(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）、
【化１】
0003963982.tif 000007
（式中、Ｒ１は炭素数７〜１０のアラルキル基又は炭素数１〜２０のアルキル基を示し、Ｒ２、Ｒ３はそれそれ独立して同一又は異なって炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ４は水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｘは生理学的に許容される対イオンを示し、ｎは１〜３の整数を示し、ｐは平均重合度１０〜１０，０００の重合度を示す。）
で示される陰イオン交換樹脂、二酸化ケイ素、及び、結晶セルロースを含有してなる混合物を、水分を添加することなく混合し打錠された陰イオン交換樹脂を含有する錠剤。
【請求項２】
陰イオン交換樹脂がポリ（アクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ベンジルアンモニウムクロライド）である請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
添加される二酸化ケイ素の割合が０．１〜５重量％であることを特徴とする請求項１又は２に記載の錠剤。
【請求項４】
添加される結晶セルロースの割合が１〜３０重量％であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項５】
二酸化ケイ素の見かけ比重が７０ｇ／ｌ〜２０ｇ／ｌであり、結晶セルロースの平均粒径が５０〜１０ミクロンである請求項１〜４のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の錠剤を素錠として、これにコーティングを施した陰イオン交換樹脂を含有するコーティング錠剤。
【請求項７】
コーティングが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有するコーティング剤によることを特徴とする請求項６に記載のコーティング錠剤。
【請求項８】
素錠に対し１〜１０重量％のコーティング剤でコーティングを施したことを特徴とする請求項６又は７に記載のコーティング錠剤。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれか１項に記載された錠剤の製造方法。
【請求項１０】
請求項６〜８のいずれか１項に記載されたコーティング錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、コレステロール低下剤として有用な陰イオン交換樹脂、とりわけ、一般式（Ｉ）で示される非架橋型の陰イオン交換樹脂を含有する錠剤及びそれを素錠としたコーティング錠に関するものであり、更に詳しくは服用しやすいよう、少ない服用錠剤数となるよう主成分が高含有量となり、かつ、安定性の優れたコーティング錠剤に関するものである。
また、本発明は当該錠剤及びそのコーティング錠の製造方法にも関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来のコレステロール低下剤として利用される架橋型コレスチラミンは患者の服用負担（１日８ｇ〜１６ｇ）が大きく、更に、使用時に懸濁して服用する不便さから、陰イオン交換樹脂の錠剤化、コーティングに関して鋭意研究されている。例えば、含水率８〜１４％のコレスチラミン樹脂の凝集物を圧縮して錠剤化した場合に口の中での膨張などを防止するために当該コレスチラミン錠剤を無溶媒でポリエチレングリコールとステアリン酸の加熱融解物でコーティングする方法（特開平３−２３６３２６号公報）が報告されている。
また、イミダゾール系の陰イオン交換樹脂（特開昭６０−２０９５２３号公報）についても、一定量の水分を含有させて打錠する方法（特開平２−２８６６２１号公報）、一定量の水分を含有させて打錠した素錠をヒドロキシプロピルセルロースなどでコーティングする方法（特願平４−３２０１５５号公報（特開平６−１５７３２５号公報））、一定量の水分および二酸化ケイ素を含有させて打錠する方法（特開平７−９７３３０号公報）などが報告されている。
【０００３】
しかし、これらの従来の方法では、錠剤化のために吸湿性の陰イオン交換樹脂に予め一定量の水を加える必要があった。
本発明者らは、一般式（Ｉ）で示される、
【０００４】
【化２】
0003963982.tif 000002
（式中、Ｒ１は炭素数７〜１０のアラルキル基又は炭素数１〜２０のアルキル基を示し、Ｒ２、Ｒ３はそれそれ独立して同一又は異なって炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ４は水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｘは生理学的に許容される対イオンを示し、ｎは１〜３の整数を示し、ｐは平均重合度１０〜１０，０００の重合度を示す。）
非架橋型の陰イオン交換樹脂がコレステロール低下剤として、極めて有用であることを既に報告してきた（ＷＯ９３／１３７８１）。この陰イオン交換樹脂は非架橋型で線状のポリマーであるため、コレスチラミン等の架橋型ポリマーでみられるような膨潤して体積膨張することもなく、それに伴う腹部膨満感や便秘などの副作用もない。また、単位重量あたりの胆汁酸有効吸着量が大きく、著しく高い有用性を示す陰イオン交換樹脂である。
【０００５】
しかし、本剤は水溶性で、強い渋みを有し、非常に吸湿性が高く潮解性がある。このために、一般式（Ｉ）で示される化合物からなる新規非架橋型コレステロール低下剤は、打錠の際の混合過程において水を必要とする従来のイオン交換樹脂の錠剤化方法では粉体の流動性、打錠性が極めて悪くなり、錠剤として充分な強度、安定性を得ることができないという問題点があった。更に、水分を添加することなく調製された錠剤においても、一般式（Ｉ）で示される化合物で示される薬物本来の強い渋みのために、錠剤化しただけでは服用時に強い渋みを感じるという難点があった。一般式（Ｉ）で示される化合物の投与量は、患者やその病態によっても異なるが、通常は１日当たり０．１〜９ｇ、好ましくは０．１〜５ｇと比較的投与量が多く、渋みを感じさせないために錠剤中に賦形剤などを多量に含有させると、１回当たりの投与錠剤数が多くなり過ぎるという問題点もあった。
一般式（Ｉ）で示される化合物からなる薬剤の有する著しく高い有用性を生かした製品化を行うために、できるだけ少ない賦形剤で、かつ、強い渋みを感じさせず安定性の優れた製剤化が求められていた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記問題に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、陰イオン交換樹脂、とりわけ、一般式（Ｉ）で示される、
【０００７】
【化３】
0003963982.tif 000003
（式中、Ｒ１は炭素数７〜１０のアラルキル基又は炭素数１〜２０のアルキル基を示し、Ｒ２、Ｒ３はそれそれ独立して同一又は異なって炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ４は水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｘは生理学的に許容される対イオンを示し、ｎは１〜３の整数を示し、ｐは平均重合度１０〜１０，０００の重合度を示す。）
非架橋型の陰イオン交換樹脂がコレステロール低下剤に、水分を加えることなく、少なくとも二酸化ケイ素及び結晶セルロースを添加した混合物を打錠することにより、工業的な錠剤化ができることを見出し、更に、この錠剤を素錠としてこれにセルロース類を含むコーティング剤でコーティングを施すことにより、前記の問題点を克服できることを見出した。すなわち、本発明は陰イオン交換樹脂に、少なくとも二酸化ケイ素及び結晶セルロースとを添加し、水分を添加していない混合物を打錠してなる陰イオン交換樹脂を含有する錠剤に関する。また、本発明は、陰イオン交換樹脂に、少なくとも二酸化ケイ素及び結晶セルロースとを添加し、水分を添加していない混合物を打錠してなる陰イオン交換樹脂を含有する錠剤の製造方法に関する。より詳細には、本発明は一般式（Ｉ）で示される化合物に、少なくとも二酸化ケイ素及び結晶セルロースとを添加し、水分を添加していない混合物を打錠してなる非架橋型の陰イオン交換樹脂を含有する錠剤に関する。また、本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物に、少なくとも二酸化ケイ素及び結晶セルロースとを添加し、水分を添加していない混合物を打錠してなる非架橋型の陰イオン交換樹脂を含有する錠剤の製造方法に関する。二酸化ケイ素又は結晶セルロースのいずれかの成分を欠くと、打錠性が悪くなるばかりでなく、錠剤重量のばらつきが大きくなったり、錠剤表面のひび割れやエッジが欠けるなど、錠剤化の歩留まりが著しく悪化する（比較例４及び５参照）。本発明者らは、意外にも二酸化ケイ素、及び、結晶セルロースの両者を適量添加することにより、水分を添加しない工業的な錠剤化が困難であると考えられていた陰イオン交換樹脂、とりわけ、一般式（Ｉ）で示される非架橋型の陰イオン交換樹脂を工業的に製造可能な錠剤とすることができることを見出した。
【０００８】
また、水分を添加して陰イオン交換樹脂の吸湿性を抑え、素錠の相対湿度に対する直径の変化率を小さくしたものを、さらにセルロース類でコーティングすることにより、加湿下での安定性に優れた陰イオン交換樹脂錠剤を製造方法が知られている（特開平７−９７３３０号、特開平６−１５７３２５号）。しかし、この方法はコアとなる素錠が一定量の水分を含有し、素錠の湿度に対する直径の変化率が小さくされているものをコーティングするためのものである。
本発明の素錠は、強い吸湿性のために水分を添加する錠剤化が困難な陰イオン交換樹脂、とりわけ、一般式（Ｉ）で示される非架橋型の陰イオン交換樹脂を水分を添加することなく錠剤化した素錠であり、吸湿性の強い本発明の素錠に前記の公知の一定量の水分を含有した素錠の製錠方法をそのまま適用することは困難であった。
本発明者らは、吸湿性の強い素錠をセルロース類を含むコーティング剤でコーティングを施すことにより、陰イオン交換樹脂、とりわけ、一般式（Ｉ）で示される化合物の渋みを防止できるだけでなく、水分が添加されていない素錠の吸湿性をも防止することができ、長期間の貯蔵においても安定な錠剤となることを見出した。
【０００９】
したがって、本発明は、陰イオン交換樹脂に、水分を添加することなく、少なくとも二酸化ケイ素及び結晶セルロースを添加した混合物を打錠してなる素錠を、更に、セルロース類を含むコーティング剤でコーティングしてなる、陰イオン交換樹脂を含有するコーティング錠剤、及びその製造方法に関する。
【００１０】
より詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）で示される、
【化４】
0003963982.tif 000004
（式中、Ｒ１は炭素数７〜１０のアラルキル基又は炭素数１〜２０のアルキル基を示し、Ｒ２、Ｒ３はそれそれ独立して同一又は異なって炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ４は水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｘは生理学的に許容される対イオンを示し、ｎは１〜３の整数を示し、ｐは平均重合度１０〜１０，０００の重合度を示す。）
非架橋型の陰イオン交換樹脂に、水分を添加することなく、少なくとも二酸化ケイ素及び結晶セルロースを添加した混合物を打錠してなる錠材、及びこれに、更に、セルロース類を含むコーティング剤でコーティングしてなる非架橋型の陰イオン交換樹脂を含有するコーティング錠剤、並びに、それらの製造方法に関する。
【００１１】
本発明の製剤は、賦形剤の含有量が極微量、即ち高薬物含有量の製剤化を可能としたことを特徴とするものでもある。また、本発明の製剤は、連続生産にも十分対応するものであり、工業生産にも対応できるものでもある。
【００１２】
本発明の陰イオン交換樹脂としては、非架橋型の陰イオン交換樹脂が好ましく、一般式（Ｉ）で示される化合物が特に好ましい。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の置換基Ｒ１としては、炭素数７〜１０のアラルキル基又は炭素数１〜２０のアルキル基であり、当該アラルキル基のアリール基は置換基を有してもよいが無置換の物が好ましい、また、当該アルキル基は直鎖又は分鎖のものであってよい。より具体的には、置換基を有してもよいベンジル基、フェニルエチル基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ヘキシル基、ドデシル基、オクタデシル基、エイコシル基などが挙げられるが、より好ましくはベンジル基、メチル基、ヘキシル基、ドデシル基、オクタデシル基を挙げることができる。
置換基Ｒ２、Ｒ３はそれそれ独立して同一又は異なって炭素数１〜４の低級アルキル基であり、直鎖又は分鎖のものであってよい。より具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基などが挙げられるが、より好ましくはメチル基を挙げることができる。
置換基Ｒ４は水素原子又は炭素数１〜４の低級アルキル基であり、低級アルキル基は直鎖又は分鎖のものであってよい。より具体的には水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基などが挙げられるが、より好ましくは水素原子又はメチル基を挙げることができる。
対イオンＸは、生理学的に許容される対イオンであれば特に制限はないが、ハロゲン、硫酸塩、炭酸塩などの無機塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、マロン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩などの有機酸塩などが挙げられるが、ハロゲン、硫酸塩、リン酸塩が好ましく、より好ましくは塩素イオン、臭素イオン、フッ素イオンなどのハロゲンが挙げられる。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、対応するモノマーの四級アンモニウム塩を調製し、これをラジカル重合剤などの重合開始剤の存在下に重合させて製造することができる。
【００１３】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の具体例としては、例えば次のものを挙げることができる。
ポリ（アクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロライド）、
ポリ（メタクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロライド）、
ポリ（アクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ベンジルアンモニウムクロライド）、
ポリ（メタクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ベンジルアンモニウムクロライド）、
ポリ（アクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ヘキシルアンモニウムクロライド）、
ポリ（メタクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ヘキシルアンモニウムクロライド）、
ポリ（アクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ドデシルアンモニウムクロライド）、
ポリ（メタクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ドデシルアンモニウムクロライド）、
ポリ（アクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−オクチルアンモニウムクロライド）、
ポリ（メタクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−オクチルアンモニウムクロライド）、
特に好ましい化合物としては、ポリ（アクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ベンジルアンモニウムクロライド）が挙げられる。
【００１４】
本発明の陰イオン交換樹脂、とりわけ、一般式（Ｉ）で示される化合物の含有量は、素錠の全重量に対して５０〜９５重量％、好ましくは７０〜９０重量％、より好ましくは７５〜９０重量％である。
【００１５】
本発明で使用される二酸化ケイ素、結晶セルロースは経口的に摂取を認められているものであれば特に制限はないが、経口投与の医薬品として使用前例があるものが工業的には好ましい。
二酸化ケイ素としては、流動性の付与を目的とするものであり、例えは、含水二酸化ケイ素（別名：ホワイトカーボン）、二酸化ケイ素（別名：シリカゲルあるいは無水ケイ酸）などが使用され、その中でも含水系でない微粒子二酸化ケイ素または軽質無水ケイ酸が好ましい。尚、使用される二酸化ケイ素は、見掛け比重が７０ｇ／ｌ〜２０ｇ／ｌ、好ましくは５０ｇ／ｌ〜２０ｇ／ｌであり、見掛け比重が小さい軽質無水ケイ酸が好ましい。その添加量は素錠の全重量の０．０１〜５重量％、好ましくは０．１〜３重量％、より好ましくは０．１〜１重量％である。
結晶セルロースとしては、微結晶セルロースが好ましく、平均粒径が５〜５０ミクロン、好ましくは１０〜５０ミクロン、より好ましくは１０〜３０ミクロンの結晶セルロースが好ましい。その添加量は、素錠の全重量の０．１〜３０重量％、好ましくは１〜３０重量％、より好ましくは１０〜３０重量％である。
【００１６】
本発明で使用する二酸化ケイ素、とりわけ軽質無水ケイ酸に関しては、その含有量が増えるに従って、また、二酸化ケイ素の見掛け比重（カサ密度）が小さくなるに従って粉体流動性の向上がみられるが、他方打錠性（圧縮性）は低下してくるようである。したがって、二酸化ケイ素を一般式（Ｉ）で示される化合物に対して、５部以上添加すると打錠性が低下して出来上がりの錠剤にはひび割れが多く見られるようになる。
本発明で使用する結晶セルロースに関しては、その含有量が増えるに従って、また、結晶セルロースの平均粒度が小さくなるに従って打錠性（圧縮性）は向上してくるが、他方粉体流動性の低下がみられる。微結晶セルロースでは、その含有量が３０部を越えると著しく錠剤重量のばらつきが大きくなってくる。結晶セルロースを一般式（Ｉ）で示される化合物に対し３０部を越えて使用する格別の有用性はみられないので、さらに多量の賦形剤を必要とする場合には、ラクトースのような安価な賦形剤を加える方が望ましい。
【００１７】
したがって、本発明をより詳細に述べれば、本発明は陰イオン交換樹脂、好ましくは一般式（Ｉ）で示される非架橋型の陰イオン交換樹脂と、見掛け比重が７０ｇ／ｌ〜２０ｇ／Ｉ、好ましくは５０ｇ／ｌ〜２０ｇ／ｌで見掛け比重が小さい軽質無水ケイ酸、及び、平均粒径が５０ミクロン〜１０ミクロン、好ましくは３０ミクロン〜１０ミクロンの結晶セルロースを少なくとも含有し、水分を添加していない混合物を打錠してなる陰イオン交換樹脂を含有する錠剤、及び、その製造方法に関する。
さらに詳細には本発明は、一般式（Ｉ）で示される非架橋型の陰イオン交換樹脂と、見掛け比重が５０ｇ／ｌ〜２０ｇ／ｌ、好ましくは４０ｇ／ｌ〜２０ｇ／ｌで見掛け比重が小さい二酸化ケイ素、及び、平均粒径が５０ミクロン〜１０ミクロン、好ましくは３０ミクロン〜１０ミクロンの結晶セルロースを少なくとも含有し、水分を添加していない混合物を打錠してなる、当該陰イオン交換樹脂が錠剤の全重量に対して５０〜９５重量％、好ましくは７０〜９０重量％、さらに好ましくは７５〜９０重量％を含有する錠剤、及び、その製造方法に関する。
さらに本発明は、前記錠剤に更に、セルロース類を含むコーティング剤でコーティングしてなる、非架橋型の陰イオン交換樹脂を含有するコーティング錠剤、及び、その製造方法に関する。
【００１８】
本発明の素錠となるコーティング前の錠剤には、前記の二酸化ケイ素及び結晶セルロースのほかに従来から錠剤化において慣用されている成分を本発明の目的を阻害しない範囲において添加することもできる。例えば、ラクトース（乳糖）、ショ糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビット等の二糖類又は単糖類や馬鈴薯でんぷん、小麦でんぷん、コーンスターチ、米でんぷん等のでんぷん類などの賦形剤、リン酸カルシウム及び硫酸カルシウム等の無機物質、高級脂肪酸及びその金属塩（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム）、高級アルコール、タルク、合成ケイ酸アルミニウム等の滑沢剤、でんぷん、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩又はカルシウム塩、メチルセルロース、カルボキシメチルスターチ、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、でんぷん、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリメチルピロリドン等の結合剤などを必要に応じて添加することもできる。
【００１９】
本発明の素錠となるコーティング前の錠剤は、各成分を混合し、この混合物を打錠することにより製造することができる。各成分の添加順序は特に制限はないが、最初に結晶セルロースと二酸化ケイ素とを混合し、次いで一般式（Ｉ）で示される化合物を、好ましくは徐々に添加混合し、これらの混合物に必要に応じてその他の成分を添加混合するのが好ましい。
打錠の際の杵圧は、特に制限はないが、２トン以下で行うのが好ましい。
【００２０】
本発明のコーティング工程で使用するコーティング剤に含有されるセルロース類としては、ｐＨ非依存性であり、かつ、水溶性であるセルロース類であれば、特に制限はない。具体的には、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等が挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。
本発明においては、これらのセルロース類を単独で使用してもよいが、必要に応じて少量のワックス、酸化チタン、タルク、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチルなどを加えて使用することもできる。得られるコーティング膜の強度、経済性などの点から、ポリエチレングリコール（マクロゴール）を添加するのが好ましい。
コーティング液中のセルロース類の濃度は、濃度が高いとコーティングされるセルロース類の量が多くなり過ぎるので、高濃度での使用は好ましくなく、２０重量％未満であることが好ましく、より好ましくは６〜１５重量％程度である。ポリエチレングリコール（マクロゴール）を添加する場合には、その濃度はセルロース類に対し、１〜５０重量％程度が好ましく、より好ましくは５ないし４０重量％程度である。
また、他にコーティング剤として、酸溶解性皮膜剤を用いることができる。例えば、ジエチルアミノメタクリレート、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（ＡＥＡ）、ジメチルアミノエチルメタクリレート−メチルメタクリレート共重合体（商品名：オイドラギットＥ（メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体））、セルロースアセテートＮ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルヒドロキシプロピルエーテル（ＣＡＢＰ）等の胃酸中において溶解するコーティング剤を用いることができる。
コーティングの方法としては、特に制限はないが、スブレーコーティングが好ましい。
コーティングの量は、コーティング膜自体が錠剤（素錠）に対し１〜１０重量％の量をコーティングするのが好ましい。渋みのマスキングを目的としたコーティングにおいては、１重量％以上でその効果を示すが１０重量％以上のコーティングをしても格別の有用性はなく、３重量％前後のコーティングがもっとも好ましい。また、コーティングの際には素錠の水分含有量を計測し、水分増加が認められなくなるまでコーティングを継続することが好ましい。
【００２１】
【実施例】
次に本発明を実施例において更に詳細に説明するが本発明はその要旨を越えない限り以下の実施例に限定されないことは明らかである。
【００２２】
実施例１
（１）  混合工程
各成分の混合には次の混合装置を使用した。
混合装置            パウレック    Ｖ型混合機  ＦＭＶ１００
（１−１）  混合方法
以下の混合処方に示す結晶セルロース１０００ｇ、軽質無水ケイ酸５０ｇを秤取し、混合機に入れ５分間混合する。
ポリ（アクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ベンジルアンモニウムクロライド）（一般式（Ｉ）中、Ｒ１がベンジル基、Ｒ２及びＲ３がメチル基、Ｒ４が水素原子、ｎが２、Ｘが塩素イオンである化合物。以下、「化合物１」という。）の総量を４分割しそれそれ５分間ずつに分けて前記混合物中に添加し混合する。
その後、ステアリン酸マグネシウム５０ｇを秤取し、混合機に入れ１分間混合する。
（１−２）  混合処方（１０ｋｇ）
化合物１                                                  ８９００ｇ
結晶セルロース
（商品名：アビセルＰＨ−Ｆ２０（平均粒径１７ミクロン））  １０００ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                      ５０ｇ
軽質無水ケイ酸（見掛け比重（カサ密度）３０ｇ／ｌ）            ５０ｇ
【００２３】
（２）  打錠工程
打錠工程には次の打錠装置を使用した。
打錠装置        畑鉄工所    ロータリー式打錠機  ＨＴ−ＡＰ１５ＳＳ
（２−１）  打錠条件
回転数              毎分３５回転
厚み                      ５ｍｍ
硬度                      ７以上
上下杵圧                  ２トン以下
強制フィーダー              使用
【００２４】
（３）  コーティング工程
コーティング工程には、次のコーティング機を使用した。
コーティング機  パウレック        ドリアコーター６５０
（３−１）  コーティング方法
前記（２）で得られた錠剤７ｋｇをパンに投入し、コーティングパン回転数を０ｒｐｍ、吸気温度を８０度に設定し、排気温度が一定になるまで待つ。この時、排気温度が５０度以上であることを確認する。２０錠取り錠剤重量を測定後、粉砕し水分量を測定する。回転数を７ｒｐｍにして、１２ｇ／ｍｉｎで以下に示す処方のコーティング液のスプレーを開始する。３０分後から回転数を１５ｒｐｍにして、約１８ｇ／ｍｉｎでスプレーする。適時、２０錠をサンプリングし、錠剤重量、水分量を測定する。水分増加がなく錠剤重量が素錠に対して３％になったらスプレーを止め回転数を５ｒｐｍにし、約６０分間乾燥する。
（３−２）  コーティング液処方
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０        ４００ｇ
マクロゴール６０００                              １２０ｇ
イオン交換水                                    ４６００ｇ
【００２５】
実施例２
（１）  混合工程
各成分の混合には次の混合装置を使用した。
混合装置            パウレック    Ｖ型混合機  ＦＭＶ１００
（１−１）  混合方法
以下の混合処方に示す結晶セルロース２０００ｇ、軽質無水ケイ酸５０ｇを秤取し、混合機に入れ５分間混合する。
化合物１の総量を４分割しそれそれ５分間ずつに分けて前記混合物中に添加し混合する。
その後、ステアリン酸マグネシウム５０ｇを秤取し、混合機に入れ１分間混合する。
（１−２）  混合処方（１０ｋｇ）
化合物１                                                  ７９００ｇ
結晶セルロース
（商品名：アビセルＰＨ−３０１（平均粒径４０ミクロン））  ２０００ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                      ５０ｇ
軽質無水ケイ酸（見掛け比重（カサ密度）５０ｇ／ｌ）            ５０ｇ
（２）  打錠工程、コーティング工程
打錠工程及びコーティング工程は実施例１と同様に行った。
【００２６】
実施例３
（１）  混合工程
各成分の混合には次の混合装置を使用した。
混合装置            パウレック    Ｖ型混合機  ＦＭＶ１００
（１−１）  混合方法
以下の混合処方の結晶セルロース１０００ｇ、乳糖５５０ｇ、軽質無水ケイ酸５０ｇを秤取し、混合機に入れ５分間混合する。
化合物１の総量を４分割し、それそれ５分間ずつに分けて前記混合物中添加し混合する。
その後、ステアリン酸マグネシウム５０ｇを秤取し、混合機に入れ１分間混合する。
（１−２）  混合処方（１０ｋｇ）
化合物１                                                  ８３５０ｇ
結晶セルロース
（商品名：アビセルＰＨ−Ｆ２０（平均粒径１７ミクロン））  １０００ｇ
乳糖                                                        ５５０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                      ５０ｇ
軽質無水ケイ酸（見掛け比重（カサ密度）５０ｇ／ｌ）            ５０ｇ
（２）  打錠工程、コーティング工程
打錠工程及びコーティング工程は実施例１と同様に行った。
【００２７】
実施例４
（１）  混合工程、打錠工程
混合工程及び打錠工程は実施例１と同様に行った。
（２）  コーティング工程
（２−１）  コーティング方法
コーティング方法は乾燥まで実施例１と同様に行い、さらにカルナウバロウを５ｇ添加し、回転数を５ｒｐｍにして５分間運転する。
（２−２）  コーティング液処方
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０              ４００ｇ
マクロゴール６０００                                    １２０ｇ
酸化チタン                                                ２８ｇ
イオン交換水                                          ４０００ｇ
（２−３）  光沢化剤
粉末カルナウバロウ                                          ５ｇ
【００２８】
比較例１
（１）  混合工程
各成分の混合には次の混合装置を使用した。
混合装置            パウレック    Ｖ型混合機  ＦＭＶ１００
（１−１）  混合方法
以下に示す混合処方の結晶セルロース１０００ｇ、軽質無水ケイ酸５０ｇを秤取し、混合機に入れ５分間混合する。
化合物１の総量を４分割しそれそれ５分間ずつに分けて前記混合物中に添加し混合する。
その後、ステアリン酸マグネシウム５０ｇを秤取し、混合機に入れ１分間混合する。
化合物１を水と混合することは困難であったため、水８９０ｇをスプレーしながら添加した。
（１−２）  混合処方（１０ｋｇ）
化合物１                                                  ８０１０ｇ
水                                                          ８９０ｇ
結晶セルロース
（商品名：アビセルＰＨ−Ｆ２０（平均粒径１７ミクロン））    １０００ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                      ５０ｇ
軽質無水ケイ酸（見掛け比重（カサ密度）３０ｇ／ｌ）            ５０ｇ
【００２９】
比較例２
（１）  混合工程
各成分の混合には次の混合装置を使用した。
混合装置            パウレック    Ｖ型混合機  ＦＭＶ１００
（１−１）  混合方法
以下の混合処方の結晶セルロース１０００ｇ、軽質無水ケイ酸５０ｇを秤取し、混合機に入れ５分間混合する。
化合物１の総量を４分割しそれそれ５分間ずつに分けて前記混合物中に添加し混合する。
その後、ステアリン酸マグネシウム５０ｇを秤取し、混合機に入れ１分間混合する。
（１−２）  混合処方（１０ｋｇ）
化合物１                                                  ８９００ｇ
結晶セルロース
（商品名：アビセルＰＨ−３０１（平均粒径４０ミクロン））  １０００ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                      ５０ｇ
軽質無水ケイ酸（見掛け比重（カサ密度）３０ｇ／ｌ）            ５０ｇ
（２）  打錠工程、コーティング工程
打錠工程及びコーティング工程は実施例１と同様に行った。
【００３０】
比較例３
（１）  混合工程
各成分の混合には次の混合装置を使用した。
混合装置            パウレック    Ｖ型混合機  ＦＭＶ１００
（１−１）  混合方法
以下の混合処方の結晶セルロース１０００ｇ、軽質無水ケイ酸５０ｇを秤取し、混合機に入れ５分間混合する。
化合物１の総量を４分割しそれそれ５分間ずつに分けて前記混合物中に添加し混合する。
その後、ステアリン酸マグネシウム５０ｇを秤取し、混合機に入れ１分間混合する。
（１−２）  混合処方（１０ｋｇ）
化合物１                                                  ８９００ｇ
結晶セルロース
（商品名：アビセルＰＨ−３０２（平均粒径１２０ミクロン））１０００ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                      ５０ｇ
軽質無水ケイ酸（見掛け比重（カサ密度）３０ｇ／ｌ）            ５０ｇ
（２）  打錠工程、コーティング工程
打錠工程及びコーティング工程は実施例１と同様に行った。
【００３１】
比較例４
（１）  混合工程
各成分の混合には次の混合装置を使用した。
混合装置            パウレック    Ｖ型混合機  ＦＭＶ１００
（１−１）  混合方法
以下の混合処方の軽質無水ケイ酸５０ｇを秤取し、混合機に入れる。
化合物１の総量を４分割しそれそれ５分間ずつに分けて混合機に入れ混合する。
その後、ステアリン酸マグネシウム５０ｇを秤取し、混合機に入れ１分間混合する。
（１−２）  混合処方（１０ｋｇ）
化合物１                                                  ９９００ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                      ５０ｇ
軽質無水ケイ酸（見掛け比重（カサ密度）３０ｇ／ｌ）            ５０ｇ
（２）  打錠工程、コーティング工程
打錠工程及びコーティング工程は実施例１と同様に行った。
【００３２】
比較例５
（１）  混合工程
各成分の混合には次の混合装置を使用した。
混合装置            パウレック    Ｖ型混合機  ＦＭＶ１００
（１−１）  混合方法
以下の混合処方の結晶セルロース１０００ｇを秤取し、混合機に入れる。
化合物１の総量を４分割しそれそれ５分間ずつに分けて前記混合物中に添加し混合する。
その後、ステアリン酸マグネシウム５０ｇを秤取し、混合機に入れ１分間混合する。
（１−２）  混合処方（１０ｋｇ）
化合物１                                                  ８９５０ｇ
結晶セルロース
（商品名：アビセルＰＨ−Ｆ２０（粒径１７ミクロン））      １０００ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                      ５０ｇ
（２）  打錠工程、コーティング工程
打錠工程及びコーティング工程は実施例１と同様に行った。
【００３３】
比較例６
（１）  混合工程
各成分の混合には次の混合装置を使用した。
混合装置            パウレック    Ｖ型混合機  ＦＭＶ１００
（１−１）  混合方法
以下に示す混合処方の化合物１の９９５０ｇ、ステアリン酸マグネシウム５０ｇを秤取し、混合機に入れ１分間混合する。
（１−２）  混合処方（１０ｋｇ）
化合物１                                                  ９９５０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                      ５０ｇ
（２）  打錠工程、コーティング工程
打錠工程及びコーティング工程は実施例１と同様に行った。
【００３４】
比較例７
実施例１の打錠工程のみで得られるコーティングを施さない錠剤。
【００３５】
試験例１
粉体流動性は素錠重量のばらつきで、圧縮性は２トン以下の打錠圧で得られる錠剤がコーティングに際し欠けやひび割れの生じる頻度で示した。本品は吸湿性が高く摩損性試験中に重量増加が観られるためこの外観試験で圧縮性を示した。
試験結果を表１に示す。
【００３６】
【表１】
0003963982.tif 000005
【００３７】
水を加えた比較例１は水分による潮解、糸引きのため十分な混合ができず打錠さえも不可能であった。
水を用いない処方では、打錠及びコーティングはどの実施例、比較例でも可能であったが、粉体流動性及び圧縮性の点で実施例１、実施例２及び実施例３で問題のない錠剤が得られた。
一方、比較例４に結晶セルロースを添加しない処方、比較例５に軽質無水ケイ酸を添加しない処方、比較例６にはこれらの両者を添加しない処方を示した。結晶セルロースを添加しない場合、著しく打錠性（圧縮性）は低下し、錠剤表面にはひびが観られるようになる。軽質無水ケイ酸を添加しない処方では粉体流動性が低下し錠剤重量のばらつきが非常に大きくなる。両者を添加しない場合には、錠剤重量のばらつきも非常に大きいし、ひび割れ、欠けも多く、打錠性の悪いものとなる。
また、比較例２には平均粒径４０ミクロンの結晶セルロースを添加した処方、比較例３には平均粒径１２０ミクロンの結晶セルロースを添加した処方を示し、両者共、軽質無水ケイ酸としては見掛け比重（カサ密度）３０ｇ／ｌのものを処方した例を示した。添加する結晶セルロースの平均粒径が大きくなっても、軽質無水ケイ酸の見掛け比重（カサ密度）の小さなものを添加することにより錠剤化はできるが（実施例２）、軽質無水ケイ酸の見掛け比重（カサ密度）の大きなものを添加した場合にはひび割れや欠けが多くなると同時に打錠性も好ましくなくなることがこの比較例により示されている。
さらに、実施例１で示されるように見掛け比重（カサ密度）の小さい軽質無水ケイ酸と平均粒径の小さい結晶セルロースを使用することで高薬物含有量の錠剤を製造することができ、製剤としての服用量を低く設定することに貢献した。本発明の錠剤処方は造粒工程なしで混合工程のみで安定した直接打錠が可能で連続生産にも十分対応するものである。
【００３８】
試験例２
本錠剤は水分量７％を越えると形状変化を招き、更に吸湿すると潮解する。そこでコーティングによる安定性の増加を６０℃、９０％の相対湿度で２０分保存した後の形状の変化で比較した。また、口腔内に３０秒間含んだ時の渋みを比較した。
試験の結果を表２に示す。
【００３９】
【表２】
0003963982.tif 000006
【００４０】
コーティングにより安定性の増加、また渋みのマスキングが達成され服用しやすい製剤が得られたことがわかる。
【００４１】
【発明の効果】
本発明はこれまでの陰イオン交換樹脂の経口コレステロール低下剤よりも服用量、服用方法の点で優れた錠剤を提供するもので、更には製造時においても造粒工程を必要としないなど大きな利点を有するものである。また、得られた錠剤をさらにセルロース類を用いてコーティングすることにより、薬剤の渋みを感じることのない服用のしやすい錠剤を得ることができる。