(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
0003994007.tif 000055
の化合物又は医薬として許容可能なその塩若しくは溶媒和物であって、式中：
R1は、水素、又はフェニル及びナフチルからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で所望により置換されているC1〜C6アルキルであり、前記フェニル及びナフチルは、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ又はシアノにより所望により置換されており；
Aは、結合又はC1〜C3アルキレンであり；
R2は、（i）水素、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル又はナフチルであり、前記C3〜C7シクロアルキル、フェニル又はナフチルは、C1〜C6アルキル、フェニル、C1〜C6アルコキシ−（C1〜C6）−アルキル、R3R3N−（C1〜C6）−アルキル、フルオロ−（C1〜C6）−アルキル、フルオロ−（C1〜C6）−アルコキシ、C2〜C5アルカノイル、ハロ、−OR3、シアノ、−COOR3、C3〜C7シクロアルキル、−S（O）mR4、−NR3R3、−SO2NR3R3、−CONR3R3、−NR3COR4又は−NR3SO2R4により所望により置換されており、但しAが結合である場合、R2は水素ではないことを条件とし、
又は、（ii）Aが、C2〜C3アルキレンである場合、−NR7R8、−OR3、−COOR3、−OCOR4、−SO2R4、−CN、−SO2NR3R3、−NR3COR4又は−CONR3R3であるか、
又は、（iii）1〜4個の環の窒素原子、又は1又は2個の窒素及び1個の酸素若しくは1個の硫黄の環の原子のいずれかを有し、オキソ、C1〜C6アルコキシ−（C1〜C6）−アルキル、R3R3N−（C1〜C6）−アルキル、フルオロ−（C1〜C6）−アルキル、フルオロ−（C1〜C6）−アルコキシ、フルオロ−（C2〜C5）−アルカノイル、ハロ、シアノ、−OR5、R6、−COR5、−NR5R5、−COOR5、−S（O）mR6、−SO2NR5R5、−CONR5R5、−NR5SO2R6又は−NR5COR6によって所望によりC−置換されており、そしてC1〜C6アルコキシ−（C1〜C6）−アルキル、R3R3N−（C2〜C6）−アルキル、フルオロ−（C1〜C6）−アルキル、フルオロ−（C2〜C5）−アルカノイル、R6、−COR5、−COOR5、−S（O）mR6、−SO2NR5R5又は−CONR5R5によって所望によりN−置換されている、C−結合の4〜11員の単環又は二環の複素環であり；
R3は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル又はフェニルであり；
R4は、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル又はフェニルであり；
R5は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、ナフチル又はhetであり；
R6は、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、ナフチル又はhetであり；
R7及びR8が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル又はテトラヒドロイソキノリニルを表し、このそれぞれは、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、C1〜C6アルコキシ−（C1〜C6）−アルキル、R3R3N−（C1〜C6）−アルキル、フルオロ−（C1〜C6）−アルキル、−CONR3R3、−COOR3又はC2〜C5アルカノイルによって、環の炭素原子において所望により置換されており、そしてフルオロ−（C1〜C6）−アルコキシ、ハロ、−OR3、シアノ、−S（O）mR4、−NR3R3、−SO2NR3R3、−NR3COR4又は−NR3SO2R4によって、環の窒素に隣接していない環の炭素原子において所望により置換されており、そして前記ピペラジン−1−イル及びホモピペラジン−1−イルは、C1〜C6−アルキル、フェニル、C1〜C6アルコキシ−（C2〜C6）−アルキル、R3R3N−（C2〜C6）−アルキル、フルオロ−（C1〜C6）−アルキル、C2〜C5アルカノイル、−COOR4、C3〜C8シクロアルキル、−SO2R4、−SO2NR3R3又は−CONR3R3によって、Aに結合していない環の窒素原子において所望により置換されている、R7及びR8であるか、
又は、R7が、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルであり、そしてR8は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フルオロ−（C1〜C6）−アルキル、−CONR3R3、−COOR4、C2〜C5アルカノイル又は−SO2NR3R3であり；
mは、0、1又は2であり；そして
R5及びR6の定義において使用した“het”は、C−結合したピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、フタラジニル、ベンゾオキサゾリル又はキノキサリニルを意味し、このそれぞれは、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、シアノ又はハロによって所望により置換されている、前記化合物。
【請求項２】
R1が、水素、又はフェニル及びナフチルからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で所望により置換されているC1〜C6アルキルであり、前記フェニル及びナフチルは、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ又はシアノにより所望により置換されており；
Aは、結合又はC1〜C3アルキレンであり；
R2は、（i）水素、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル又はナフチルであり、前記C3〜C7シクロアルキル、フェニル又はナフチルは、C1〜C6アルキル、フェニル、C1〜C6アルコキシ−（C1〜C6）−アルキル、アミノ−（C1〜C6）−アルキル、フルオロ−（C1〜C6）−アルキル、フルオロ−（C1〜C6）−アルコキシ、C2〜C5アルカノイル、ハロ、−OR3、シアノ、−COOR3、C3〜C7シクロアルキル、−S（O）mR4、−NR3R3、−SO2NR3R3、−CONR3R3、−NR3COR4又は−NR3SO2R4により所望により置換されており、但しAが結合である場合、R2は水素ではないことを条件とし、
又は、（ii）Aが、C2〜C3アルキレンである場合、−NR3R3、−OR3、−COOR3、−OCOR4、−SO2R4、−CN、−SO2NR3R3、−NR3COR4又は−CONR3R3であり、
又は、（iii）1〜4個の環の窒素原子、又は1又は2個の窒素及び1個の酸素若しくは1個の硫黄の環の原子のいずれかを有し、オキソ、C1〜C6アルコキシ−（C1〜C6）−アルキル、アミノ−（C1〜C6）−アルキル、フルオロ−（C1〜C6）−アルキル、フルオロ−（C1〜C6）−アルコキシ、フルオロ−（C2〜C5）−アルカノイル、ハロ、シアノ、−OR5、R6、−COR5、−NR5R5、−COOR5、−S（O）mR6、−SO2NR5R5、−CONR5R5、−NR5SO2R6又は−NR5COR6によって所望によりC−置換されており、そしてC1〜C6アルコキシ−（C1〜C6）−アルキル、アミノ−（C2〜C6）−アルキル、フルオロ−（C1〜C6）−アルキル、フルオロ−（C2〜C5）−アルカノイル、R6、−COR5、−COOR5、−S（O）mR6、−SO2NR5R5又は−CONR5R5によって、所望によりN−置換されている、C−結合の4〜11員の単環又は二環の複素環であり；
R3は、H、C1〜C6アルキル又はフェニルであり；
R4は、C1〜C6アルキル又はフェニルであり；
R5は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、ナフチル又はhetであり；
R6は、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、ナフチル又はhetであり；
mは、0、1又は2であり；そして
R5及びR6の定義において使用した“het”は、C−結合したピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、フタラジニル、ベンゾオキサゾリル又はキノキサリニルを意味し、このそれぞれは、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、シアノ又はハロによって所望により置換されている、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Aが、結合である、請求項1又は2のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項４】
Aが、C1〜C3アルキレンである、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項５】
Aが、C2〜C3アルキレンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
Aが、−CH2CH2−である、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
R2が、C1〜C6アルキル又はフェニルである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８】
R2が、2−メチルプロプ−1−イル又はフェニルである、請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
R2が、−NR7R8である、請求項5又は6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１０】
R7が、C1〜C6アルキルであり、そしてR8が、C3〜C8シクロアルキルである、請求項9に記載の化合物。
【請求項１１】
R7が、プロプ−2−イルであり、そしてR8が、シクロペンチルである、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
R1が、フェニル及びナフチルからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基によって置換されているC1〜C6アルキルである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１３】
R1が、2−フェニルエチル、2，2−ジフェニルエチル又は1−ナフチルメチルである、請求項12に記載の化合物。
【請求項１４】
−A−R2が、2−［（2−プロピル）（シクロペンチル）アミノ］エチル、2−メチルプロプ−1−イル又はフェニルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１５】
N−（｛9−［（2R，3R，4S，5R）−3，4−ジヒドロキシ−5−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−2−フラニル］−6−［（2，2−ジフェニルエチル）アミノ］−9H−プリン−2−イル｝メチル）−2−メチル−1−プロパンスルホンアミド；
N−｛［9−［（2R，3R，4S，5R）−3，4−ジヒドロキシ−5−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−2−フラニル］−6−（フェネチルアミノ）−9H−プリン−2−イル］メチル｝ベンゼンスルホンアミド；
N−（｛9−［（2R，3R，4S，5R）−3，4−ジヒドロキシ−5−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−2−フラニル］−6−［（1−ナフチルメチル）アミノ］−9H−プリン−2−イル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；及び
2−［シクロペンチル（イソプロピル）アミノ］−N−（｛9−［（2R，3R，4S，5R）−3，4−ジヒドロキシ−5−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−2−フラニル］−6−［（2，2−ジフェニルエチル）アミノ］−9H−プリン−2−イル｝メチル）エタンスルホンアミド；
並びに医薬として許容可能なそれらの塩及び溶媒和物
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、プリン誘導体に関する。更に特定的には、本発明は、N−［（プリン−2−イル）メチル］スルホンアミド誘導体及びこのような誘導体の調製方法、その調製に使用される中間体、それを含む組成物並びにその使用に関する。
【０００２】
これらの誘導体は、ヒトのアデノシンA2a受容体の選択的で官能性のアゴニストであり、そして特に呼吸器系の疾患の治療における、抗炎症剤として使用することができる。
【０００３】
アデノシンは、哺乳動物の中間代謝において中心的役割を有する偏在する分子である。アデノシンは、独立に多面受容体に作用して、各種の反応を生じる。アデノシン受容体の分類は、少なくとも4種類のサブタイプ：A1、A2a、A2b及びA3が存在することを明らかにした。ヒト好中球の表面におけるアデノシンA2受容体の刺激は、ある範囲の好中球の機能を強く阻害することが報告されている。活性化された好中球は、他の炎症性媒介体の中でも、反応性酸素種、例えばスーパーオキシドアニオンラジカル（O2-・）、及び顆粒産物、例えばヒト好中球エラスターゼ（HNE）の放出によって肺組織を損傷することができる。更に、活性化された好中球は、ロイコトリエンB4（LTB4）のようなアラキドン酸塩産物の新たな合成及び放出の両方を行う。LTB4は、炎症の病巣に更なる好中球を補充し、これによって放出されたO2-及びHNEが、肺の細胞外マトリックスに逆に影響させる、潜在的走化性誘起作用物質である。これらの多くの反応（O2-・及びLTB4／HNEの放出及び細胞付着）を媒介するA2受容体サブタイプは、A2aとして確立されている。他の効果を媒介するA2サブタイプ（A2a又はA2b）は、確立されないままである。
【０００４】
A2a受容体における選択的アゴニスト活性は、他のサブタイプとの相互作用が、動物実験及びヒトの組織の研究において肺に有害な影響を伴なうために、非選択的アデノシン受容体アゴニストの使用より大きい治療上の利益を提供すると考えられている。例えば、非喘息患者ではない喘息患者は、アデノシンの吸入で刺激した場合、気管支狭窄を起こす。この反応は、少なくとも一部はA1受容体サブタイプの活性化による。A1受容体の活性化は、更に好中球の内皮細胞への走化性及び付着を促進し、従って肺の損傷を促進する。更に呼吸器系疾患の多くの患者は、β2−アゴニストを共同処方されるものであり、そしてイソプレナリン及びアデニル酸シクラーゼに弱くカップリングしたアデノシン受容体間の動物実験において、否定的な相互作用が示されている。ヒトのマスト細胞の脱顆粒反応は、アデノシンA2b受容体の活性化によって促進され、従ってA2b受容体に対する選択性も更に利益がある。
【０００５】
本発明のプリン誘導体が、好中球の機能を阻害し、そしてこれらが、アデノシンA2a受容体の選択的アゴニストであることが、いまや驚くべきことに見出された。これらは、更にアデノシンA3受容体においてアンタゴニスト活性を有することができる。本発明の化合物は、それに対してアデノシンA2a受容体アゴニストが適用されるいかなる疾患の治療にも使用することができる。これらは、白血球（例えば好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、マクロファージ）誘導の組織の損傷が関係する疾患を治療するために使用することができる。これらは、成人性呼吸促迫症候群（ARDS）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎及び鼻炎のような呼吸器系の疾患の治療における抗炎症剤として有用である。本発明の化合物は、更に敗血病性ショック、男性勃起機能障害、高血圧症、癲癇、脳虚血、末梢血管疾患、虚血後再潅流障害、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、潰瘍性腸炎、ヘリコバクター・ピロリ性（Heliobacter pylori−）胃炎、非ヘリコバクター・ピロリ性（Heliobacter pylori−）胃炎、胃腸管に対する非ステロイド系抗炎症剤誘導の損傷又は精神病性疾患の治療、又は創傷の治療に使用することができる。
【０００６】
従って、本発明は、以下の式：
【０００７】
【化１９】
0003994007.tif 000002
の化合物又は医薬として許容可能なその塩若しくは溶媒和物を提供し、式中、
R1は、水素、又はフェニル及びナフチルからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で所望により置換されているC1〜C6アルキルであり、前記フェニル及びナフチルは、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ又はシアノにより所望により置換されており；
Aは、結合又はC1〜C3アルキレンであり；
R2は、（i）水素、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル又はナフチルであり、前記C3〜C7シクロアルキル、フェニル又はナフチルは、C1〜C6アルキル、フェニル、C1〜C6アルコキシ−（C1〜C6）−アルキル、R3R3N−（C1〜C6）−アルキル、フルオロ−（C1〜C6）−アルキル、フルオロ−（C1〜C6）−アルコキシ、C2〜C5アルカノイル、ハロ、−OR3、シアノ、−COOR3、C3〜C7シクロアルキル、−S（O）mR4、−NR3R3、−SO2NR3R3、−CONR3R3、−NR3COR4又は−NR3SO2R4により所望により置換されており、但しAが結合である場合、R2は水素ではないことを条件とし、
又は、（ii）Aが、C2〜C3アルキレンである場合、−NR7R8、−OR3、−COOR3、−OCOR4、−SO2R4、−CN、−SO2NR3R3、−NR3COR4又は−CONR3R3であるか、
又は、（iii）1〜4個の環の窒素原子、又は1又は2個の窒素及び1個の酸素若しくは1個の硫黄の環の原子のいずれかを有し、オキソ、C1〜C6アルコキシ−（C1〜C6）−アルキル、R3R3N−（C1〜C6）−アルキル、フルオロ−（C1〜C6）−アルキル、フルオロ−（C1〜C6）−アルコキシ、フルオロ−（C2〜C5）−アルカノイル、ハロ、シアノ、−OR5、R6、−COR5、−NR5R5、−COOR5、−S（O）mR6、−SO2NR5R5、−CONR5R5、−NR5SO2R6又は−NR5COR6によって、所望によりC−置換されており、そしてC1〜C6アルコキシ−（C1〜C6）−アルキル、R3R3N−（C2〜C6）−アルキル、フルオロ−（C1〜C6）−アルキル、フルオロ−（C2〜C5）−アルカノイル、R6、−COR5、−COOR5、−S（O）mR6、−SO2NR5R5又は−CONR5R5によって、所望によりN−置換されている、C−結合の4〜11員の単環又は二環の複素環であり；
R3は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル又はフェニルであり；
R4は、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル又はフェニルであり；
R5は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、ナフチル又はhetであり；
R6は、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、ナフチル又はhetであり；
R7及びR8が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル又はテトラヒドロイソキノリニルを表し、このそれぞれは、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、C1〜C6アルコキシ−（C1〜C6）−アルキル、R3R3N−（C1〜C6）−アルキル、フルオロ−（C1〜C6）−アルキル、−CONR3R3、−COOR3又はC2〜C5アルカノイルによって、環の炭素原子において所望により置換されており、そしてフルオロ−（C1〜C6）−アルコキシ、ハロ、−OR3、シアノ、−S（O）mR4、−NR3R3、−SO2NR3R3、−NR3COR4又は−NR3SO2R4によって、環の窒素に隣接していない環の炭素原子において所望により置換されており、そして前記ピペラジン−1−イル及びホモピペラジン−1−イルは、C1〜C6−アルキル、フェニル、C1〜C6アルコキシ−（C2〜C6）−アルキル、R3R3N−（C2〜C6）−アルキル、フルオロ−（C1〜C6）−アルキル、C2〜C5アルカノイル、−COOR4、C3〜C8シクロアルキル、−SO2R4、−SO2NR3R3又は−CONR3R3によって、Aに結合していない環の窒素原子において所望により置換されている、R7及びR8であるか、
又は、R7が、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル又はベンジルであり、そしてR8は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フルオロ−（C1〜C6）−アルキル、−CONR3R3、−COOR4、C2〜C5アルカノイル又は−SO2NR3R3であり；
mは、0、1又は2であり；そして
R5及びR6の定義において使用した“het”は、C−結合したピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、フタラジニル、ベンゾオキサゾリル又はキノキサリニルを意味し、このそれぞれは、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、シアノ又はハロによって所望により置換されている。
【０００８】
上記の定義において、ハロは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味し、そして必要な数の炭素原子を含むアルキル、アルキレン、アルカノイル及びアルコキシ基は、非分枝又は分枝鎖であることができる。上記R2のパート（iii）中で定義された通りの複素環は、芳香族又は完全に又は部分的に飽和されていてもよい。R2の定義中に使用された‘C−結合’及び“het”は、その基が環の炭素原子によって隣接した原子に結合されていることを意味する。アルキルの例は、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、sec−ブチル及びt−ブチルを含む。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシ、sec−ブトキシ及びt−ブトキシを含む。アルキレンの例は、メチレン、1，1−エチレン、1，2−エチレン、1，3−プロピレン及び1，2−プロピレンを含む。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
【０００９】
式（I）の化合物の医薬として許容可能な塩は、酸付加及びその塩基塩を含む。
適当な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成され、そして例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩及びポマトアート塩である。
【００１０】
適当な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成され、そして例は、ナトリウム塩、カリウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩及びジエタノールアミン塩である。
【００１１】
適当な塩の報告に対しては、Berge  et al，J．Pharm．Sci．，66，1−9（1977）を参照されたい。
式（I）の化合物の医薬として許容可能な溶媒和物は、その水和物を含む。
【００１２】
式（I）の化合物の本発明の範囲に更に含まれるものは、その多型である。
式（I）の化合物は、一つ又はそれ以上の更なる不斉炭素原子を含むことができ、そして従って二つ又はそれ以上の立体異性体の形で存在する。本発明は、式（I）の化合物の個々の異性体を、その混合物と共に含む。
【００１３】
ジアステレオ異性体の分離は、慣用的な方法、例えば式（I）の化合物又はその適当な塩又は誘導体の立体異性体の混合物の分別結晶、クロマトグラフィー又はH．P．L．C．によって達成することができる。式（I）の化合物の個々の鏡像異性体は、更に対応する光学的に純粋な中間体から、又は適当なキラル助剤を使用して、対応するラセミ体のH．P．L．C．によるような分割によって、又は対応するラセミ体の適当な光学的に活性な、適当な酸又は塩基との反応によって形成される、ジアステレオ異性体の塩の分別結晶によって調製することができる。
【００１４】
好ましくは、R1は、フェニル及びナフチルからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で所望により置換されているC1〜C6アルキルである。
好ましくは、R1は、フェニル及びナフチルからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されているC1〜C6アルキルである。
【００１５】
好ましくは、R1は、フェニル及びナフチルからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されているC1〜C4アルキルである。
好ましくは、R1は、フェニル及びナフチルからそれぞれ独立に選択される1又は2個の置換基で置換されているC1〜C2アルキルである。
【００１６】
好ましくは、R1は、フェニルエチル、ジフェニルエチル又はナフチルメチルである。
好ましくは、R1は、2−フェニルエチル、2，2−ジフェニルエチル又は1−ナフチルメチルである。
【００１７】
好ましくは、Aは、結合である。
好ましくは、Aは、C1〜C3アルキレンである。
好ましくは、Aは、C2〜C3アルキレンである。
【００１８】
好ましくは、Aは、C2アルキレンである。
好ましくは、Aは、−CH2CH2−である。
好ましくは、R2は、C1〜C6アルキル、フェニル又はNR7R8である。
【００１９】
好ましくは、R2は、2−メチルプロプ−1−イル、フェニル又はNR7R8である。
好ましくは、−A−R2は、2−メチルプロプ−1−イル、フェニル又は−CH2CH2NR7R8である。
【００２０】
好ましくは、R7は、C1〜C6アルキルである。
好ましくは、R7は、C1〜C3アルキルである。
好ましくは、R7は、プロピルである。
【００２１】
好ましくは、R7は、プロプ−2−イルである。
好ましくは、R8は、C3〜C8シクロアルキルである。
好ましくは、R8は、C3〜C6シクロアルキルである。
【００２２】
好ましくは、R8は、シクロペンチルである。
R2、パート（iii）の定義中に含まれる好ましい複素環は、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、フタラジニル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル、1，2−ジヒドロイソキノリニル、3，4−ジヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル及びピペラジニルである。
【００２３】
式（I）の化合物の好ましい例は、いかなる医薬として許容可能なその塩をも含む、本明細書中の以下の実施例の部のものを含む。
式（I）の化合物は、以下に与えられる一般的方法に記載される方法のような慣用的な経路又は実施例の部に記載される特定の方法、又はこれらと同様な方法によって調製することができる。本発明は、更に式（I）の化合物を調製するこれらの方法を、これらの中で使用されるいかなる新奇な中間体も加えて包含する。記載される一般的方法において、R1、R2及びAは、他に明記されない限り、先に定義した通りである。
【００２４】
全ての式（I）の化合物は、以下の式：
【００２５】
【化２０】
0003994007.tif 000003
の化合物の脱保護によって調製することができ、式中、P1、P2及びP3は、適当な保護基を表し、これらは、同一でも又は異なっていてもよく、又はP1及びP2は、所望により同一保護基の一部を形成する。適当な保護基の例は、当業者には明白であるものである［例えば‘Protecting  Groups  in  Organic  Synthesis（Second  Edition）’，Theodora  W．Green  and  Peter  G．M．Wuts，John  Wiley  and  Sons，1991を参照されたい］。好ましい個々の保護基は、シリル（アリール及びアルキルから独立に選択される三つの基で置換されている）、アルカノイル及びアロイルである。P1及びP2が同一保護基の一部を形成する好ましい保護基は、P1及びP2が一緒で、C1−C6アルキルである。特に好ましい個々の保護基は、アセチル及びベンゾイルである。脱保護のための適当な条件は、当技術において公知である［例えば‘Protecting  Groups  in  Organic  Synthesis（Second  Edition）’，Theodora  W．Green  and  Peter  G．M．Wuts，John  Wiley  and  Sons，1991を参照されたい］。典型的な方法において、P1、P2及びP3がそれぞれアセチルである場合、保護基は、式（II）の化合物の水及びメタノールの混合物のような適当な溶媒中の溶液を、炭酸ナトリウムのような塩基で、典型的には室温で処理することによって除去することができる。
【００２６】
保護基P1、P2及びP3は、単一の工程で同時に、又はいかなる順序でも連続して除去することができる。別の方法として、P1、P2及びP3のいずれか二つを単一の工程で同時に除去することができ、そして残りの基を別個の工程で、いずれかの順序で除去することができる。
【００２７】
式（II）の化合物は、スキーム1及び2に示した経路によって調製することができ、ここにおいてXは、脱離基、好ましくは塩素であり、P1、P2及びP3は上記で定義した通りである。
【００２８】
【化２１】
0003994007.tif 000004
【００２９】
【化２２】
0003994007.tif 000005
スキーム1において、式（II）の化合物は、式（III）の化合物の式（IV）の化合物との、既知の方法による反応によって調製することができる。典型的な方法において、式（III）の化合物を、1，1，1−トリクロロエタンのような不活性溶媒中でN，O−ビス（トリメチルアセトアミド）と加熱し、溶媒を除去し、そして残留物のトルエンのような適当な溶媒中の溶液を、好ましくは還流下で、式（IV）の化合物及びトリメチルシリルトリフラートと共に加熱する。式（IV）の化合物は、式（V）の化合物の加水分解によって調製することができる。典型的には、式（V）の化合物を、エタノールのような適当な溶媒に溶解し、そして塩酸のような酸で処理する。反応は、好ましくは0〜100℃、最も好ましくは20〜50℃で行われる。式（V）の化合物は、式（VI）の化合物の、式（VII）の化合物によるスルホニル化によって調製することができる。典型的な方法において、式（VI）の化合物の、ジクロロメタンのような適当な不活性溶媒中の溶液を、式（VII）の化合物で処理する。トリエチルアミンのような酸受容体を、所望により加えることができる。式（VI）の化合物は、式（VIII）の化合物の還元によって調製することができる。還元は、いかなる適当な水素化物還元剤でも又は水素化によっても行うことができる。典型的な方法において、式（VIII）の化合物の、エタノールにような適当な溶媒中の溶液を、アンモニアガスで飽和し、Pearlmannの触媒のような適当な水素化触媒で、そして水素で好ましくは約414kPa（60psi）に加圧して処理する。式（VIII）の化合物は、式（IX）の化合物を、シアン化カリウムのようなシアン化物アニオンの供給源と反応させることによって調製することができる。反応は、典型的にはN，N−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、高温で行われる。式（IX）の化合物は、式（X）の化合物の酸化によって調製することができる。典型的な方法において、過酸化一硫酸カリウムの水溶液を、式（X）の化合物及び炭酸水素ナトリウムの、水及びアセトンの混合物のような適当な溶媒中の溶液に加える。式（X）の化合物は、式（XI）の化合物中の塩化物の、チオメトキシドとの置換によって調製することができる。典型的には、反応は、N，N−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で、高温及び窒素雰囲気下で行われる。チオメトキシドは、ナトリウムチオメトキシドのようなアルカリ金属塩として使用される。式（XI）の化合物は、式（XII）の化合物の、適当な第一アミンとの反応によって調製することができる。典型的には、ジクロロプリン（XII）の、イソプロピルアルコールのような溶媒中の溶液を、アミンで処理し、そして還流下で加熱する。ジフェニルエチルアミンのような更なる酸受容体を、所望により加えることができる。化合物（XII）は、2，6−ジクロロ−9H−プリン（XIII）の、ジヒドロピランとの酢酸エチルのような適当な溶媒中の、そして4−トルエンスルホン酸のような酸触媒の存在中で、通常高温における反応によって調製することができる。
【００３０】
【化２３】
0003994007.tif 000006
スキーム2において、式（II）の化合物は、式（XIV）の化合物の、式（VII）の化合物によるスルホニル化によって調製することができる。典型的な方法において、式（XIV）の化合物のジクロロメタンのような適当な不活性溶媒中の溶液を、式（VII）の化合物で処理する。トリエチルアミンのような酸受容体を、所望により加えることができる。式（XIV）の化合物は、式（XV）の化合物の還元によって調製することができる。還元は、いかなる適当な水素化物還元剤又は水素化によっても行うことができる。典型的な方法において、式（XV）の化合物の、エタノールのような適当な溶媒中の溶液を、アンモニアガスで飽和し、木炭上の5w／w％のパラジウムのような適当な水素化触媒で、そして水素で好ましくは1034kPa（150psi）に加圧して処理する。式（XV）の化合物は、式（XVI）の化合物の、適当な第一アミンとの反応によって調製することができる。典型的には、化合物（XVI）のアセトニトリルのような適当な溶媒中の溶液を、アミンで室温で処理する。ジフェニルエチルアミンのような更なる酸受容体を、所望により加えることができる。式（XVI）の化合物は、式（XVII）の化合物中のヨード基の、シアン化物との置換によって調製することができる。典型的には、式（XVII）の化合物の適当な溶媒（例えばN，N−ジメチルホルムアミド）中の溶液を、シアン化銅（II）で処理し、そして好ましくは100℃を超える温度で加熱する。式（XVII）の化合物は、当技術において既知である（例えばP1、P2及びP3がそれぞれアセチルの場合、J．Med．Chem．，1992，35，248を参照されたい）。
【００３１】
別の方法として、Xが脱離基、好ましくは塩素である式（I）の化合物は、スキーム3によって、式（XVIII）の化合物の、式（VII）の化合物によるスルホニル化によって調製することができる。
【００３２】
【化２４】
0003994007.tif 000007
典型的な方法において、式（XVIII）の化合物を、1，4−ジオキサン又はテトラヒドロフランのような適当な溶媒中に溶解（必要な場合加熱して）し、そして典型的には室温で、そして窒素雰囲気下で、式（VII）のスルホニル化剤で、所望により酸受容体（例えばトリエチルアミン）の存在中で処理する。式（XVIII）の化合物は、式（XIX）の化合物の還元によって調製することができる。還元は、いかなる適当な水素化物還元剤又は水素化によっても行うことができる。典型的な方法において、式（XIX）の化合物の、エタノールにような適当な溶媒中の溶液を、アンモニアガスで飽和し、そして木炭上の5w／w％パラジウムのような適当な水素化触媒で、そして水素で好ましくは1034kPa（150psi）に加圧して処理する。式（XIX）の化合物は、式（XV）の化合物の当技術において既知の方法による脱保護によって調製することができる［例えば‘Protecting  Groups  in  Organic  Synthesis（Second  Edition）’，Theodora  W．Green  and  Peter  G．M．Wuts，John  Wiley  and  Sons，1991を参照されたい］。保護基は、一緒に、個々に又はこれらのいかなる組み合せででも除去することができる。P1、P2及びP3がそれぞれアセチルである典型的な例において、式（XV）の化合物のエタノールのような適当な溶媒中の溶液を、アンモニアのような塩基で室温で処理する。ある場合には、式（XVIII）の化合物を得るために、式（XV）の化合物の脱保護及び還元を還元条件下で、都合よく同時に行うことができる。典型的な例において、式（XV）の化合物を、エタノールのような適当な溶媒に溶解し、そして溶液をアンモニアで飽和してから、炭素上のパラジウムのような適当な水素化触媒及び水素による1034kPa（150psi）に加圧することによって処理する。
【００３３】
Aが−CH2CH2−であり、そしてR2がNR7R8である式（I）の化合物は、更にスキーム4に示す経路によって調製することができる。
【００３４】
【化２５】
0003994007.tif 000008
スキーム4において、Aが−CH2CH2−であり、そしてR2がNR7R8である式（I）の化合物は、式（XX）の化合物の、以下の式：
R7R8NH      （XXII）
の化合物との反応によって調製することができる。
【００３５】
典型的な方法において、式（XX）の化合物及び式（XXII）の化合物を、所望により適当な溶媒の存在中で混合する。好ましくは、反応混合物を、最も好ましくは式（XXII）の化合物の還流温度で加熱する。式（XXII）の化合物は、商業的に入手可能であるか、又は当業者に公知の標準的方法（例えばアミンのケトン又はアルデヒドとの還元的縮合）を使用して容易に調製するかのいずれかである。式（XX）の化合物は、式（XVIII）の化合物の、塩化2−クロロエタンスルホニルとの縮合によって調製することができる。典型的な方法において、式（XVIII）の化合物及び塩基、好ましくはトリエチルアミンのような第三アミン塩基の、ジクロロメタンのような適当な溶媒中の溶液を、塩化2−クロロエタンスルホニルで処理する。式（XVIII）の化合物は、保護基P1、P2及びP3が上記で定義した通りである式（XIV）の化合物の脱保護によって調製することができる。保護基は、同時に又はそのいかなる組み合せででも別々に除去することができる。脱保護に対する適当な条件は、当技術において公知である［例えば‘Protecting  Groups  in  Organic  Synthesis（Second  Edition）’，Theodora  W．Green  and  Peter  G．M．Wuts，John  Wiley  and  Sons，1991を参照されたい］。P1、P2及びP3がそれぞれアセチルである典型的な方法において、保護基は、式（XIV）の化合物の、水及びメタノールの混合物のような適当な溶媒中の溶液を、炭酸ナトリウムのような塩基で、典型的には室温で処理することによって除去することができる。
【００３６】
式（I）の化合物は、更に慣用的な官能基相互転換技術を使用して、相互転換することができる。
上記の方法に使用される新奇な出発物質の全ての反応及び調製は、慣用的であり、そして適当な試薬及び反応条件、並びに所望の産物を単離するための方法は、上記の文献並びに以下の実施例及び調製例の部に関して、当業者にとって公知であるものである。
【００３７】
式（I）の化合物の医薬として許容可能な塩は、式（I）の化合物の溶液及び所望の適当な酸又は塩基を一緒に混合することによって容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿させ、そして濾過によって収集することができるか、又は溶媒の蒸発によって回収することができる。
【００３８】
式（I）の化合物の抗炎症特性は、そのA2a受容体アゴニスト活性を示す好中球の機能を阻害する能力によって証明される。これは、fMLPによって活性化された好中球から、スーパーオキシドの生産が測定されるアッセイの化合物の分布を測定することによって評価される。好中球を、ヒト末梢血からデキストラン沈降、続いてFicoll−Hypaque溶液による遠心分離を使用して単離した。顆粒球ペレット中のいかなる汚染赤血球も、氷冷した蒸留水で溶菌することによって除去した。好中球からのスーパーオキシドの生産は、予備刺激濃度のサイトカラシンBの存在中でfMLPによって誘導された。アデノシンデアミナーゼをアッセイに含めて、スーパーオキシドの生産を抑制することができる、いかなる内発的に生産されるアデノシンをも除去した。fMLP誘導の反応に対する化合物の効果を、アッセイ緩衝液中のシトクロムCの減少から、比色分析的にモニターした。化合物の効力を、対照のfMLPに対する反応と比較した50％の阻害を与える濃度（IC50）によって評価した。
【００３９】
式（I）の化合物は、単独で投与することができるが、しかし一般的には意図する投与経路及び標準的な医薬的慣例に関して選択される、適当な医薬的賦形剤、希釈剤又は担体との混合物中で投与されるものである。
【００４０】
例えば、式（I）の化合物は、経口的、口内的又は舌下的に、芳香剤及び着色剤を含むことができる、錠剤、カプセル、オビュール（ovules）、エリキシル剤、溶液又は懸濁液の剤形で、即時、遅延、継続、パルス又は制御放出の適用で投与することができる。
【００４１】
このような錠剤は、賦形剤、例えば微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム及びグリシン、崩壊剤、例えばデンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン）、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース（croscarmellose）ナトリウム及びある種のケイ酸塩、並びに粒状化結合剤、例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴムを含むことができる。更に、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル及びタルクを含むことができる。
【００４２】
同様な種類の固体組成物は、更にゼラチンカプセルの充填物として使用することができる。これに関する好ましい賦形剤は、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖又は高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁液及び／又はエリキシル剤において、式（I）の化合物は、各種の甘味剤又は芳香剤、着色物質又は染料、乳化剤及び／又は懸濁剤、及び希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコール又はグリセリン、並びにこれらの混合物と組み合わせることができる。
【００４３】
式（I）の化合物は、更に非経口的に、例えば静脈内、動脈内、腹膜内、胞膜内、心室内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内又は皮下に投与することができ、又はこららは、点滴技術によって投与することができる。これらは、他の物質、例えば溶液を血液と等張にする、充分な塩又はグルコースを含むことができる、滅菌水溶液の剤形で最良に使用される。水溶液は、必要な場合、適当に緩衝（好ましくは3〜9のpHに）されなければならない。適当な非経口製剤の滅菌条件下の調製は、等業者にとって公知の標準的製薬技術によって、容易に達成することができる。
【００４４】
ヒトの患者に対する経口又は非経口投与において、式（I）の化合物の毎日の投与量水準は、通常0．01〜100mg／kg、好ましくは0．1〜100mg／kg（一回又は分割投与で）であるものである。
【００４５】
従って、式（I）の化合物の錠剤又はカプセルは、一度に1個又は2個又はそれ以上を適当であるように投与するために、5〜500mgの活性化合物を含むことができる。いかなる場合も、医師は、いかなる個々の患者に対しても最も適したものである実際の投与量を決定するものであり、そしてこれは、特定の患者の年齢、体重及び反応によって変化するものである。上記の投与量は、平均的な場合の例示である。もちろん、より高い又はより低い投与量の範囲に利益がある個々の場合があり得て、そしてこのようなことも、本発明の範囲内である。
【００４６】
式（I）の化合物は、更に鼻腔内に又は吸入法によって投与することができ、そしてこれは、乾燥散剤吸入器又は適当な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、1，1，1，2−テトラフルオロエタン（HFA  134A［商標］）又は1，1，1，2，3，3，3−ヘプタフルオロプロパン（HFA  227EA［商標］）のようなヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素又は他の適当なガスの使用を伴なう又は伴なわない加圧式容器、ポンプ、噴霧器、アトマイザー又はネブライザーからのエアゾール噴霧供与の剤形で都合よく放出される。加圧エアゾールの場合、投与量単位は、計量された量が放出されるように弁を備えることによって決定することができる。加圧式容器、ポンプ、噴霧器、アトマイザー又はネブライザーは、例えばエタノール及び噴射剤の混合物を溶媒として使用する、活性化合物の溶液又は懸濁液を含むことができ、これは更に滑剤、例えば三オレイン酸ソルビタンを含むことができる。吸入器又は空気吸入器に使用するためのカプセル又はカートリッジ（例えばゼラチンから製造される）は、式（I）の化合物及びラクトース又はデンプンのような適当な粉末基剤の粉末混合物を含むように処方することができる。
【００４７】
エアゾール又は乾燥粉末製剤は、それぞれの計量された投与又は“一吹き”が、好ましくは20〜4000μgの式（I）の化合物を患者に放出するために含むように準備される。エアゾールによる毎日の全体の投与量は、20μg〜20mgの範囲であるものであり、これは、一回の投与又は、より普通には一日にわたって分割された投与で投与することができる。
【００４８】
別の方法として、式（I）の化合物は、座薬又はペッサリーの剤形で投与することができ、又はローション、溶液、クリーム、軟膏又は散布剤の剤形で局所的に適用することができる。式（I）の化合物は、更に例えば皮膚貼布の使用により、経皮的に投与することができる。
【００４９】
皮膚に対する局所的な使用において、式（I）の化合物は、例えば一つ又はそれ以上の次の：鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋及び水との混合物中に懸濁又は溶解された活性化合物を含む適当な軟膏として処方することができる。別の方法として、これらは、例えば一つ又はそれ以上の次の：鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステル蝋、セテアリル（cetearyl）アルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水の混合物中に懸濁又は溶解された適当なローション又はクリームとして処方することができる。
【００５０】
式（I）の化合物は、更にシクロデキストリンとの組み合わせで使用することができる。シクロデキストリンは、薬物分子と包接又は非包接複合体を形成することで知られている。薬物−シクロデキストリン複合体の製剤は、薬物分子の溶解度、溶解速度、生体利用率及び／又は安定特性を改質することができる。薬物−シクロデキストリン複合体は、一般的に殆んどの投与剤形及び投与経路に対して有用である。薬剤との直接の複合体化の別の方法として、シクロデキストリンは、補助添加剤、例えば担体、希釈剤又は可溶化剤として使用することができる。アルファ−、ベータ−及びガンマ−シクロデキストリンが最も普通に使用され、そして適当な例は国際特許出願公開WO−A−91／11172、WO−A−94／02518及びWO−A−98／55148中に記載されている。
【００５１】
本明細書中における治療に対する言及は、治療的、緩和的及び予防的治療を含むことは、認識されるべきである。
従って、本発明は：
（i）式（I）の化合物又は医薬として許容可能なその塩若しくは溶媒和物；
（ii）式（I）の化合物又は医薬として許容可能なその塩若しくは溶媒和物の調製のための方法；
（iii）式（I）の化合物又は医薬として許容可能なその塩若しくは溶媒和物を、医薬として許容可能な賦形剤、希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物；
（iv）製剤として使用するための式（I）の化合物又は医薬として許容可能なその塩、溶媒和物又は組成物；
（v）A2a受容体アゴニストが適用される疾患を治療する製剤の製造のための、式（I）の化合物又は医薬として許容可能なその塩、溶媒和物又は組成物の使用；
（vi）抗炎症剤の製造のための、式（I）の化合物又は医薬として許容可能なその塩、溶媒和物又は組成物の使用；
（vii）呼吸器系疾患の治療のための製剤の製造のための、式（I）の化合物又は医薬として許容可能なその塩、溶媒和物又は組成物の使用；
（viii）疾患が成人性呼吸促迫症候群（ARDS）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎及び鼻炎からなる群から選択される（vii）における使用；
（ix）敗血病性ショック、男性勃起機能障害、高血圧症、癲癇、脳虚血、末梢血管疾患、虚血後再潅流障害、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、潰瘍性腸炎、Heliobacter pylori−胃炎、非Heliobacter pylori−胃炎、胃腸管に対する非ステロイド系抗炎症剤誘導の損傷又は精神病性疾患の治療のため、又は創傷の治療のための製剤の製造のための、式（I）の化合物又は医薬として許容可能なその塩、溶媒和物又は組成物の使用；
（x）A2a受容体アゴニストが適用される疾患を治療するヒトを含む哺乳動物の治療方法であり、前記哺乳動物を式（I）の化合物又は医薬として許容可能なその塩、溶媒和物又は組成物の有効な量で治療することを含む、治療方法；
（xi）炎症性疾患を治療するヒトを含む哺乳動物の治療方法であり、前記哺乳動物を式（I）の化合物又は医薬として許容可能なその塩、溶媒和物又は組成物の有効な量で治療することを含む、治療方法；
（xii）呼吸器系疾患を治療するヒトを含む哺乳動物の治療方法であり、前記哺乳動物を式（I）の化合物又は医薬として許容可能なその塩、溶媒和物又は組成物の有効な量で治療することを含む、治療方法；
（xiii）疾患が成人性呼吸促迫症候群（ARDS）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎及び鼻炎からなる群から選択される、（xii）の通りの方法；
（xiv）敗血病性ショック、男性勃起機能障害、高血圧症、癲癇、脳虚血、末梢血管疾患、虚血後再潅流障害、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、潰瘍性腸炎、Heliobacter pylori−胃炎、非Heliobacter pylori−胃炎、胃腸管に対する非ステロイド系抗炎症剤誘導の損傷又は精神病性疾患を治療し、又は創傷を治療するヒトを含む哺乳動物の治療方法であり、前記哺乳動物を式（I）の化合物又は医薬として許容可能なその塩、溶媒和物又は組成物の有効な量で治療することを含む、治療方法；
（xv）本明細書中で開示されたある種の新規な中間体；
を提供する。
【００５２】
以下の実施例は、式（I）の化合物の調製を例示する。
1H核磁気共鳴（NMR）スペクトルは、全ての場合、提案した構造と一致した。特性化学シフト（δ）は、テトラメチルシランからの間隔、パーツパーミリオンで与えられ、主要ピークの呼称のための慣用的略語が使用される；例えば、s、単一線；d、二重線；t、三重線；q、四重線；m、多重線；br、ブロード。質量スペクトル（m／z）は、サーモスプレーイオン化法で記録した。通常の溶媒に対して次の略語を使用している：CDCl3、ジューテロクロロホルム；DMSO、ジメチルスルホキシド。psiの略語は、平方インチ当たりのポンドを意味する。薄層クロマトグラフィー（TLC）が使用された場合、これはシリカゲル60F254プレートを使用したシリカゲルTLCを指し、Rfは、化合物が移動した距離を、溶媒の前端が移動した距離で割ったものである。Acの略語は、アセチルの代わりに使用され、そしてTBDMSは、tetr−ブチルジメチルシリルを意味する。
【００５３】
実施例1：
N−（｛9−［（2R，3R，4S，5R）−3，4−ジヒドロキシ−5−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−2−フラニル］−6−［（2，2−ジフェニルエチル）アミノ］−9H−プリン−2−イル｝メチル）−2−メチル−1−プロパンスルホンアミド
【００５４】
【化２６】
0003994007.tif 000009
（2R，3R，4R，5R）−4−（アセチルオキシ）−2−［（アセチルオキシ）メチル］−5−（6−［（2，2−ジフェニルエチル）アミノ］−2−｛［（イソブチルスルホニル）アミノ］メチル｝−9H−プリン−9−イル）テトラヒドロ−3−酢酸フラニル（188mg、0．26mmol）（調製例9）及び炭酸ナトリウム（140mg、1．32mmol）の、水（2ml）及びメタノール（10ml）の混合物中の溶液を、室温で6時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を酢酸エチル及び食塩水間に分配した。有機相を分離し、そして溶媒を減圧下で除去した。次いで残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン：メタノール：0．88アンモニア（体積で95：5：0．5）の勾配系で、ジクロロメタン：メタノール：0．88アンモニア（体積で90：10：1）に徐々に変化させて溶出して精製して、標題化合物（77mg）を得た。
【００５５】
【数１】
0003994007.tif 000010
実施例2：
N−｛［9−［（2R，3R，4S，5R）−3，4−ジヒドロキシ−5−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−2−フラニル］−6−（フェネチルアミノ）−9H−プリン−2−イル］メチル｝ベンゼンスルホンアミド
【００５６】
【化２７】
0003994007.tif 000011
塩化ベンゼンスルホニル（0．067g、0．38mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（2ml）中の溶液を、（2R，3R，4S，5R）−2−［2−（アミノメチル）−6−（フェネチルアミノ）−9H−プリン−9−イル］−5−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−3，4−フランジオール（0．19g、0．48mmol）（調製例12）及びトリエチルアミン（0．14g、1．39mmol）の、乾燥テトラヒドロフラン（10ml）中の0℃の窒素の雰囲気下の撹拌された溶液に10分間にわたって加えた。混合物を0℃で15分間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をジクロロメタンと共沸（×3）した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン：メタノール：0．88アンモニア（体積で92：8：0．4）で溶出して精製して、産物を得て、これをジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、そして乾燥して、標題化合物を固体（200mg）として得た。
【００５７】
【数２】
0003994007.tif 000012
実施例3：
N−（｛9−［（2R，3R，4S，5R）−3，4−ジヒドロキシ−5−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−2−フラニル］−6−［（1−ナフチルメチル）アミノ］−9H−プリン−2−イル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド
【００５８】
【化２８】
0003994007.tif 000013
（2R，3R，4S，5R）−2−｛2−（アミノメチル）−6−［（1−ナフチルメチル）アミノ］−9H−プリン−9−イル｝−5−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−3，4−フランジオール（0．16g、0．37mmol）（調製例15）の、ジオキサン（28ml）中の懸濁液を、溶液を達成するまで穏やかに加熱した。溶液を室温まで冷却し、そしてトリエチルアミン（0．12g、1．19mmol）で処理し、続いてジオキサン（2ml）中の塩化ベンゼンスルホニル（0．060g、0．34mmol）の溶液を10分間にわたって加えた。次いで混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をジクロロメタンと共沸した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン：メタノール：0．88アンモニア（体積で92：8：0．4）で溶出して精製して、標題化合物を白色の固体（150mg）として得た。
【００５９】
【数３】
0003994007.tif 000014
実施例4：
2−［シクロペンチル（イソプロピル）アミノ］−N−（｛9−［（2R，3R，4S，5R）−3，4−ジヒドロキシ−5−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−2−フラニル］−6−［（2，2−ジフェニルエチル）アミノ］−9H−プリン−2−イル｝メチル）エタンスルホンアミド
【００６０】
【化２９】
0003994007.tif 000015
N−（｛9−［（2R，3R，4S，5R）−3，4−ジヒドロキシ−5−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−2−フラニル］−6−［（2，2−ジフェニルエチル）アミノ］−9H−プリン−2−イル｝メチル）エチレンスルホンアミド（60mg、0．11mmol）（調製例16）を、N−イソプロピルシクロペンタンアミン（2ml）（調製例17）中に溶解し、そして反応混合物を還流下で2時間加熱した。過剰の試薬を減圧下で除去し、そして残留物をジクロロメタン（50ml）及び水（30ml）間に分配した。有機層を蒸発し、そして乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、そして残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（体積で92：7：1）で溶出して精製して、標題化合物（13mg）を油状物として得た。
【００６１】
【数４】
0003994007.tif 000016
以下の調製例は、前記の実施例中で使用された一定の中間体の調製について記載する。
【００６２】
調製例1：
2，6−ジクロロ−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン
【００６３】
【化３０】
0003994007.tif 000017
2，6−ジクロロ−9H−プリン（20g、0．11mol）及び4−トルエンスルホン酸一水塩（0．2g）を、酢酸エチル（300ml）中に溶解し、混合物を50℃に加熱し、そして2，3−ジヒドロピラン（12．6ml、0．14mol）の酢酸エチル（50ml）中の溶液を30分間にわたってゆっくりと加えた。次いで反応混合物を室温まで冷却し、水（100ml）を加え、そして溶液のpHを、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で7に調節した。各層を分離し、そして有機層を水及び食塩水で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発した。残留物をペンタンから共沸（×2）して、標題化合物を僅かに不純な白色の固体（30．9g）として得た。
【００６４】
【数５】
0003994007.tif 000018
調製例2：
2−クロロ−N−（2，2−ジフェニルエチル）−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−6−アミン
【００６５】
【化３１】
0003994007.tif 000019
2，6−ジクロロ−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン（調製例1）（30．9g、0．11mol）の、イソプロピルアルコール（600ml）中の溶液を、N−エチル−N−イソプロピル−2−プロパンアミン（47．5ml、0．27mol）及び2，2−ジフェニルエチルアミン（24．8g、0．13mol）で処理し、そして得られた混合物を還流で3時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を酢酸エチルから共沸した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチル：ヘキサン（体積で40：60）の勾配系で、酢酸エチル：ヘキサン（体積で60：40）に徐々に変化させて溶出して精製して、標題化合物を泡状物（49．7g）として得た。
【００６６】
【数６】
0003994007.tif 000020
調製例3：
N−（2，2−ジフェニルエチル）−2−（メチルスルファニル）−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−6−アミン
【００６７】
【化３２】
0003994007.tif 000021
2−クロロ−N−（2，2−ジフェニルエチル）−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−6−アミン（調製例2）（49．7g、0．11mol）の、乾燥N，N−ジメチルホルムアミド（200ml）中の溶液を、ナトリウムチオメトキシド（10g、0．14mol）で処理し、そして得られた混合物を窒素雰囲気下で、100℃で90分間加熱した。混合物を室温で72時間撹拌し、そして次いで100℃で更に2時間再加熱した。反応混合物を冷却し、そして水（1000ml）で希釈した。懸濁液が形成され、これをジエチルエーテル（×2）で抽出した。混合した有機層を水及び食塩水で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発した。残留物をジエチルエーテル、次いでペンタンから共沸して、標題化合物を泡状物（48．9g）として得た。
【００６８】
【数７】
0003994007.tif 000022
調製例4：
N−（2，2−ジフェニルエチル）−2−（メチルスルフォニル）−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−6−アミン
【００６９】
【化３３】
0003994007.tif 000023
Oxone（商標）（過酸化一硫酸カリウム）（44g、71．7mmol）の、水（200ml）中の溶液を、N−（2，2−ジフェニルエチル）−2−（メチルスルファニル）−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−6−アミン（調製例3）（25g、56．2mmol）及び炭酸水素ナトリウム（20g、238mmol）の、アセトン（1000ml）及び水（250ml）中の溶液に、滴下により2時間にわたって加えた。得られた混合物を、室温で24時間撹拌し、濾過し、そして残留物をアセトンで洗浄した。アセトンを濾液から減圧下で除去し、そして得られた水性残留物を酢酸エチルで、そして次いでジクロロメタンで抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発した。残留物をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、ジエチルエーテル及びペンタンで洗浄し、そして次いで乾燥して、標題化合物を白色の固体（20．32g）として得た。
【００７０】
【数８】
0003994007.tif 000024
調製例5：
6−［（2，2−ジフェニルエチル）アミノ］−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−2−カルボニトリル
【００７１】
【化３４】
0003994007.tif 000025
N−（2，2−ジフェニルエチル）−2−（メチルスルフォニル）−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−6−アミン（調製例4）（20．1g、42．1mmol）の、乾燥N，N−ジメチルホルムアミド（100ml）中の溶液を、シアン化カリウム（5．5g、84．6mmol）で処理し、そして混合物を120℃で24時間、窒素雰囲気下で加熱した。次いで混合物を室温まで冷却し、水（1000ml）中に注ぎ、そして更に1時間撹拌した。得られた固体をゆっくり濾過し、そして水で数回洗浄した。次いで固体をジクロロメタン中に溶解し、そして得られた溶液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発した。残留物をジエチルエーテルから2回共沸して、標題化合物を油状物（17g）として得た。
【００７２】
【数９】
0003994007.tif 000026
調製例6：
N−［2−（アミノメチル）−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−6−イル］−N−（2，2−ジフェニルエチル）アミン
【００７３】
【化３５】
0003994007.tif 000027
6−［（2，2−ジフェニルエチル）アミノ］−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−2−カルボニトリル（5．70g、13．18mmol）（調製例5）の、アンモニアガスで飽和されたエタノール（200ml）中の溶液を、Pearlmannの触媒（1．00g）で処理し、密閉容器内で水素で約414kPa（60psi）に加圧し、そして室温で30時間撹拌した。混合物をArbocel（商標）のパッドを通して濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタンから共沸（×2）し、そして次いでシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン：メタノール（体積で95：5）溶出し、ジクロロメタン：メタノール：0．88アンモニア（体積で90：10：0．5）に徐々に変化して精製して、標題化合物（4．34g）を得た。
【００７４】
【数１０】
0003994007.tif 000028
調製例7：
N−（｛6−［（2，2−ジフェニルエチル）アミノ］−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−2−イル｝メチル）−2−メチル−1−プロパンスルホンアミド
【００７５】
【化３６】
0003994007.tif 000029
N−［2−（アミノメチル）−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−6−イル］−N−（2，2−ジフェニルエチル）アミン（3．70g、8．63mmol）（調製例6）及びトリエチルアミン（2．20g、21．78mmol）の、乾燥ジクロロメタン（20ml）中の溶液を、塩化2−メチル−1−プロパンスルホニル（1．48g、9．46mmol）で処理し、そして混合物を室温で18時間撹拌した。TLCは、ある程度の出発物質がなお残存していることを示し、従って更に塩化2−メチル−1−プロパンスルホニル（0．2g、1．28mmol）を加え、そして混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン：メタノール（体積で98：2）で溶出して精製して、標題化合物を泡状物（4．4g）として得た。
【００７６】
【数１１】
0003994007.tif 000030
調製例8：
N−（｛6−［（2，2−ジフェニルエチル）アミノ］−9H−プリン−2−イル｝メチル）−2−メチル−1−プロパンスルホンアミド塩酸塩
【００７７】
【化３７】
0003994007.tif 000031
N−（｛6−［（2，2−ジフェニルエチル）アミノ］−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−2−イル｝メチル）−2−メチル−1−プロパンスルホンアミド（4．30g、7．84mmol）（調製例7）の、エタノール（100ml）中の溶液を、37℃に加熱し、そして次いで塩酸（2N、15ml）で処理した。混合物を室温で18時間静置し、その時間後、結晶状沈殿物を濾過し、エタノール（10ml）で洗浄し、そして乾燥して、標題化合物を固体（3．0g）として得た。
【００７８】
【数１２】
0003994007.tif 000032
調製例9：
（2R，3R，4R，5R）−4−（アセチルオキシ）−2−［（アセチルオキシ）メチル］−5−（6−［（2，2−ジフェニルエチル）アミノ］−2−｛［（イソブチルスルホニル）アミノ］メチル｝−9H−プリン−9−イル）テトラヒドロ−3−酢酸フラニル
【００７９】
【化３８】
0003994007.tif 000033
N−（｛6−［（2，2−ジフェニルエチル）アミノ］−9H−プリン−2−イル｝メチル）−2−メチル−1−プロパンスルホンアミド塩酸塩（調製例8）（0．21g、0．42mmol）の、1，1，1−トリクロロエタン（10ml）中の懸濁液を、N，O−ビス（トリメチルアセトアミド）（0．6ml、2．45mmol）で処理し、そして混合物を還流下で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をトルエンと共沸（×2）した。残留物をトルエン（10ml）中に溶解し、そしてβ−D−リボフラノース−1，2，3，5−四酢酸（0．16g、0．5mmol）及びトリメチルシリルトリフラート（0．1ml、0．5mmol）で処理した。次いで混合物を還流下で4時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で連続して洗浄し、そして減圧下で蒸発した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン：メタノール（体積で98：2）の勾配系で溶出し、ジクロロメタン：メタノール（体積で95：5）に徐々に変化して精製して、標題化合物を、α−及びβ−アノマーの1：3の混合物（188mg）として得た。
【００８０】
【数１３】
0003994007.tif 000034
調製例10：
（2R，3R，4R，5R）−4−（アセチルオキシ）−2−［（アセチルオキシ）メチル］−5−（6−クロロ−2−シアノ−9H−プリン−9−イル）テトラヒドロ−3−酢酸フラニル
【００８１】
【化３９】
0003994007.tif 000035
（2R，3R，4R，5R）−4−（アセチルオキシ）−2−［（アセチルオキシ）メチル］−5−（6−クロロ−2−ヨード−9H−プリン−9−イル）テトラヒドロ−3−酢酸フラニル（J．Med．Chem．，1992，35，248）（0．5g、0．93mmol）及びシアン化銅（II）（0．11g、1．23mmol）の、N，N−ジメチルホルムアミド中の混合物を、115℃で90分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン：酢酸エチル（体積で4：1）で溶出して精製して、産物を得て、次いでこれをジクロロメタン及びジエチルエーテルと連続して共沸して、標題化合物を固体（0．22g）として得た。
【００８２】
【数１４】
0003994007.tif 000036
調製例11：
（2R，3R，4R，5R）−4−（アセチルオキシ）−2−［（アセチルオキシ）メチル］−5−［2−シアノ−6−（フェネチルアミノ）−9H−プリン−9−イル］テトラヒドロ−3−酢酸フラニル
【００８３】
【化４０】
0003994007.tif 000037
（2R，3R，4R，5R）−4−（アセチルオキシ）−2−［（アセチルオキシ）メチル］−5−（6−クロロ−2−シアノ−9H−プリン−9−イル）テトラヒドロ−3−酢酸フラニル（1．96g、4．48mmol）（調製例10）及びトリエチルアミン（1．8g、17．8mmol）の、アセトニトリル（20ml）中の溶液を、フェネチルアミン（0．60g、4．96mmol）で処理し、そして混合物を室温で、窒素雰囲気下で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をジクロロメタン（75ml）及び水（20ml）間に分配した。有機相を分離し、そして溶媒を減圧下で除去した。泡状物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン：酢酸エチル（体積で4：1）で溶出して精製して、産物を得て、次いでこれをジエチルエーテルで共沸して、標題化合物を泡状物（2．05g）として得た。
【００８４】
【数１５】
0003994007.tif 000038
調製例12：
（2R，3R，4S，5R）−2−［2−（アミノメチル）−6−（フェネチルアミノ）−9H−プリン−9−イル］−5−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−3，4−フランジオール
【００８５】
【化４１】
0003994007.tif 000039
（2R，3R，4R，5R）−4−（アセチルオキシ）−2−［（アセチルオキシ）メチル］−5−［2−シアノ−6−（フェネチルアミノ）−9H−プリン−9−イル］テトラヒドロ−3−酢酸フラニル（1．0g、1．91mmol）（調製例11）の、アンモニアガスで飽和されたエタノール（40ml）中の溶液を、木炭上の5w／w％のパラジウムで処理し、密閉容器内で水素で1034kPa（150psi）に加圧し、そして室温で18時間撹拌した。TLC分析は、ある程度の出発物質がなお残存することを示し、そして従って更に木炭上の5w／w％のパラジウム（0．25g）及びアンモニアで飽和されたエタノール（20ml）を加え、そして混合物を密閉容器内で水素で1034kPa（150psi）に再度加圧し、そして室温で18時間撹拌した。混合物をArbocel（商標）のパッドを通して濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発した。残留物をジクロロメタンから共沸し、次いでシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン：メタノール：0．88アンモニア（体積で90：10：0．5）で溶出して精製して、標題化合物を白色の固体（340mg）として得た。
【００８６】
【数１６】
0003994007.tif 000040
調製例13：
（2R，3R，4R，5R）−4−（アセチルオキシ）−2−［（アセチルオキシ）メチル］−5−｛2−シアノ−6−［（1−ナフチルメチル）アミノ］−9H−プリン−9−イル｝テトラヒドロ−3−酢酸フラニル
【００８７】
【化４２】
0003994007.tif 000041
（2R，3R，4R，5R）−4−（アセチルオキシ）−2−［（アセチルオキシ）メチル］−5−（6−クロロ−2−シアノ−9H−プリン−9−イル）テトラヒドロ−3−酢酸フラニル（3．0g、6．86mmol）（調製例10）、1−ナフタレンメチルアミン（1．2g、7．63mmol）、及びトリエチルアミン（2．8g、27．72mmol）の、アセトニトリル（30ml）中の溶液を、室温で2時間静置し、この間に微細な沈殿物がゆっくりと形成された。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をジクロロメタン（150ml）及び水（50ml）間に分配した。有機相を分離し、そして溶媒を減圧下で蒸発した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン：酢酸エチル（体積で4：1）で溶出して精製して、産物を得て、これをジクロロメタンと共沸して、標題化合物を泡状物（3．6g）として得た。
【００８８】
【数１７】
0003994007.tif 000042
調製例14：
9−［（2R，3R，4S，5R）−3，4−ジヒドロキシ−5−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−2−フラニル］−6−［（1−ナフチルメチル）アミノ］−9H−プリン−2−カルボニトリル
【００８９】
【化４３】
0003994007.tif 000043
（2R，3R，4R，5R）−4−（アセチルオキシ）−2−［（アセチルオキシ）メチル］−5−｛2−シアノ−6−［（1−ナフチルメチル）アミノ］−9H−プリン−9−イル｝テトラヒドロ−3−酢酸フラニル（3．5g、6．27mmol）（調製例13）の、エタノール（120ml）中の溶液を、アンモニアガスで飽和し、そして室温で4日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を水（100mls）で摩砕し、濾過し、そして乾燥して、標題化合物を固体（2．4g）として得た。
【００９０】
【数１８】
0003994007.tif 000044
調製例15：
（2R，3R，4S，5R）−2−｛2−（アミノメチル）−6−［（1−ナフチルメチル）アミノ］−9H−プリン−9−イル｝−5−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−3，4−フランジオール
【００９１】
【化４４】
0003994007.tif 000045
9−［（2R，3R，4S，5R）−3，4−ジヒドロキシ−5−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−2−フラニル］−6−［（1−ナフチルメチル）アミノ］−9H−プリン−2−カルボニトリル（0．75g、1．74mmol）（調製例14）の、エタノール（30ml）中の溶液を、アンモニアガスで飽和し、木炭上の5w／w％のパラジウムで処理し、密閉容器中で、水素で1034kPa（150psi）に加圧し、そして室温で42時間撹拌した。TLC分析は、ある程度の出発物質がなお残存していることを示し、そして従って更に、木炭上の5w／w％のパラジウム（0．30g）及びアンモニアガスで飽和されたエタノール（10ml）を加えた。混合物を密閉容器内で水素で1034kPa（150psi）に再加圧し、そして室温で24時間撹拌した。混合物をArbocel（商標）のパッドを通して濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン：メタノール：0．88アンモニア（体積で90：10：0．5）の勾配系で溶出し、ジクロロメタン：メタノール：0．88アンモニア（体積で85：15：0．75）に徐々に変化して精製して、標題化合物（0．18g）を得た。
【００９２】
【数１９】
0003994007.tif 000046
調製例16：
N−（｛9−［（2R，3R，4S，5R）−3，4−ジヒドロキシ−5−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−2−フラニル］−6−［（2，2−ジフェニルエチル）アミノ］−9H−プリン−2−イル｝メチル）エチレンスルホンアミド
【００９３】
【化４５】
0003994007.tif 000047
塩化2−クロロエタンスルホニル（0．06ml、0．58mmol）を、（2R，3R，4S，5R）−2−｛2−（アミノメチル）−6−［（2，2−ジフェニルエチル）アミノ］−9H−プリン−9−イル｝−5−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−3，4−フランジオール（250mg、0．52mmol）（調製例19）及びトリエチルアミン（0．15ml、1．1mmol）の、ジクロロメタン（5ml）中の溶液に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで更なるジクロロメタン（50ml）で希釈し、そして水（50ml）で洗浄した。有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、そして溶媒を蒸発して、残留物を得て、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、メタノール：ジクロロメタン（体積で1：19）で溶出し、メタノール：ジクロロメタン（体積で1：9）に極性を上昇して精製した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物（65mg）を油状物として得た。
【００９４】
【数２０】
0003994007.tif 000048
調製例17：
N−イソプロピルシクロペンタンアミン
【００９５】
【化４６】
0003994007.tif 000049
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（33．76g、0．16mol）を、シクロペンチルアミン（15ml、0．15mol）の、アセトン（500ml）中の溶液に加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、次いで除去し、そして反応混合物を酢酸エチル（400ml）及び2Mの水酸化ナトリウム水溶液（150ml）間に分配した。有機層を分離し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、そして減圧下で蒸発して、標題化合物（12g）を液体として得た。
【００９６】
【数２１】
0003994007.tif 000050
調製例18：
（2R，3R，4R，5R）−4−（アセチルオキシ）−2−［（アセチルオキシ）メチル］−5−｛2−シアノ−6−［（2，2−ジフェニルエチル）アミノ］−9H−プリン−9−イル｝テトラヒドロ−3−酢酸フラニル
【００９７】
【化４７】
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N，O−ビストリメチルシリルアセトアミド（44ml、0．18mol）を、6−［（2，2−ジフェニルエチル）アミノ］−9H−プリン−2−カルボニトリル（10．0g、0．03mol）（国際特許出願公開WA−A−00／23457を参照）の、1，1，1−トリクロロエタン（250ml）中の懸濁液に加えた。懸濁液を還流下で加熱した。全ての懸濁した固体が溶解した時点で、反応混合物を室温まで冷却させ、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をトルエン（50ml）に2回溶解し、そして溶媒を減圧下で除去した。次いで残留物をトルエン（100ml）中に溶解し、そして（2R，3R，4R，5S）−4，5−ビス（アセチルオキシ）−2−［（アセチルオキシ）メチル］テトラヒドロ−3−酢酸フラニル（10．3g、0．032mol）を加えた。溶液を室温で撹拌し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（16ml、0．088mol）を注意深く加えた。得られた溶液を還流下で2時間加熱し、そして次いで室温まで冷却させた。反応混合物を酢酸エチル（100ml）の添加により希釈し、そして次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100mlで10回）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（100ml）で洗浄した。水性抽出物を混合し、そして酢酸エチル（100mlで3回）で洗浄した。混合した有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、そして溶媒を減圧下で除去して、固体を得て、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン：メタノール：0．88濃アンモニア水（体積で97：3：0．5から体積で80：20：3に徐々に変化）で溶出して精製して、標題化合物を泡状物（8．5g）として得た。
【００９８】
【数２２】
0003994007.tif 000052
調製例19：
（2R，3R，4S，5R）−2−｛2−（アミノメチル）−6−［（2，2−ジフェニルエチル）アミノ］−9H−プリン−9−イル｝−5−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−3，4−フランジオール
【００９９】
【化４８】
0003994007.tif 000053
炭素上の10w／w％のパラジウム（200mg）を、（2R，3R，4R，5R）−4−（アセチルオキシ）−2−［（アセチルオキシ）メチル］−5−｛2−シアノ−6−［（2，2−ジフェニルエチル）アミノ］−9H−プリン−9−イル｝テトラヒドロ−3−酢酸フラニル（調製例18）（1．9g、3．2mmol）の、アンモニアで飽和されたエタノール（100ml）中の溶液に加えた。反応混合物を414kPa（60psi）の水素雰囲気下で、16時間室温で撹拌した。固体をArbocel（商標）を通す濾過によって除去し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン：メタノール：0．88濃アンモニア水（体積で90：10：1から体積で80：20：2に徐々に変化）で溶出して精製して、標題化合物を固体（770mg）として得た。
【０１００】
【数２３】
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薬理学的活性：
全ての実施例1〜4の化合物を、本願明細書（原文20頁）に記載した方法によって、好中球機能（A2a受容体アゴニスト活性を示すもの）を阻害するその能力によって抗炎症活性を試験し、そして全て1マイクロモルより小さいIC50を有していた。