(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（１）で示される置換シクロペンテンと化学式（３）を有する不飽和アルデヒドとを光学活性ビナフト−ル−チタン錯体触媒存在下に反応させて下記反応式（１）により一般式（Ｃ）で表されるブレフェルジンＡ若しくはブレフェルジンＣの中間体を合成することを特徴とするブレフェルジン類化合物の中間体の合成方法。
【化１】
0003917674.tif 000008
【請求項２】
化学式（２）で示される置換シクロペンテンと化学式（３）を有する不飽和アルデヒドとを光学活性ビナフト−ル−チタン錯体触媒の存在下に反応させて下記反応式（２）により一般式（Ｅ）で表されるブレフェルジンＡ若しくはブレフェルジンＣの中間体を合成することを特徴とするブレフェルジン類化合物の中間体の合成方法。
【化２】
0003917674.tif 000009
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は抗カビ性、抗腫瘍性、抗ウィルス性を有するブレフェルジン類化合物の中間体の合成方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ブレフェルジンＡは１９５８年にSingletonらによりPenicillium  decumbensから初めて単離され、抗カビ性、抗腫瘍性、抗ウィルス性など広範な生理活性を有する化合物として知られている。また、ブレフェルジンＣはブレフェルジンＡの生合成上の前駆体であってEupenicillium  brefeldianumから単離され、ブレフェルジンＡと同様に生理活性を有するマクロリド系抗生物質として知られている。このブレフェルジンＡ又はブレフェルジンＣ（以下、これらを単にブレフェルジン類化合物ということがある。）は次のような一般式を有する化合物である。
【０００３】
【化３】
0003917674.tif 000002
【０００４】
従来、これらの化合物の合成方法のポイントとしては次の点が挙げられている。
１．１３員環ラクトン骨格の構築２．２位、１０位のオレフィンの幾何配置の制御３．Ｃ4、Ｃ5、Ｃ7、Ｃ9及びＣ15の不斉炭素の立体制御この不斉炭素の立体制御方法についてはいくつかの報告があるが、代表的な例としてＴｒｏｓｔらのブレフェルジンＡ、又は、高野らのブレフェルジンＣの合成方法がある。Ｔｒｏｓｔ（JACS 1986, 108, 284-291）のブレフェルジンＡの合成方法は次の方法による。
【０００５】
【化４】
0003917674.tif 000003
【０００６】
この方法では立体配置の定まっているＤ−マニト−ル由来の（Ｒ）−グリセルアルデヒドを４位の不斉源とし、Ｐｄ触媒を用いるトリメチレンメタン付加環化反応で５，９位の立体配置を制御する（Ｃ：Ｃ’＝７：３）。７位の立体化学はＣをオゾン酸化後、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）と２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノ−ル（ＢＨＴ）から調製される山本試薬によるジアステレオ面選択的還元により制御する（Ｅ：Ｅ’＝６：１）。１０位の幾何配置は、Ｊｕｌｉａオレフィン化によりＥ配置に制御する（Ｇ）。２位の幾何配置は、スルホキシドの脱離反応によりＥに制御し、１５位の立体化学は、（Ｈ）をパン酵母還元によりエナンチオ選択的に得られた（Ｉ）に由来している。また、高野（Tetrahedron Letters, Vol30, pp4845-4848,1989）らの方法は次の反応による。
【０００７】
【化５】
0003917674.tif 000004
【０００８】
この方法では４位、５位、９位の立体化学をキラルなエポキシ−アリルシランＡをルイス酸（ＳｎＣｌ4）を用いて閉環させることによって制御している。１５位の立体化学は（Ｓ）−４，５−Ｏ−イソプロピリデンペンタン酸エチルに由来し９段階でＣを調製している（全体として４６％収率）。２位の幾何配置はＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬を用いてＥ配置に制御している。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
このように、これまで上鎖の導入はＷｉｔｔｉｇ反応等のオレフィン化により２，３位をＥ配置に制御して導入する方法が多かった。しかし、従来の方法ではＥ体に制御することが難しく、また、Ｅ体を制御するため、使用する反応が限られていた。本発明者は、先に下記の構造式（８）を有するビナフト−ル−チタン錯体を使用した不斉触媒的カルボニル−エン反応によりイソカルバサイクリンを合成した。
【００１０】
【化６】
0003917674.tif 000005
【００１１】
今回この反応を利用することによってジアステレオ及びエナンチオ制御を図りながら、ブレフェルジン類化合物のＣ1〜Ｃ4の炭素骨格を直接構築することができるとの知見を得、この知見に基づいてより効果的にブレフェルジン類鍵中間体を製造し、これよりブレフェルジン類化合物を合成する方法を提供することを目的とする。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明の要旨は化学式（１）で示されるシクロペンテンと化学式（３）を有する不飽和アルデヒドとを光学活性ビナフト−ル−チタン錯体触媒の存在下に反応させて下記の反応式（１）により一般式（Ｃ）で表されるブレフェルジンＡ若しくはブレフェルジンＣの中間体を合成することを特徴とするブレフェルジン類化合物の中間体の合成方法である。
【００１３】
【化７】
0003917674.tif 000006
【００１４】
また、化学式（２）で示されるシクロペンテンと化学式（３）を有する不飽和アルデヒドとを光学活性ビナフト−ル−チタン錯体触媒存在下に反応させて一般式（Ｅ）で表されるブレフェルジンＡ若しくはブレフェルジンＣの中間体を合成することを特徴とするブレフェルジン類化合物の中間体の合成方法である。
【００１５】
【化８】
0003917674.tif 000007
【００１６】
次に更に詳細に本発明について説明する。
反応式（Ｉ）は化学式（１）の置換シクロペンテンをエン体とし、化学式（３）の不飽和アルデヒドを親エン体とする新規なカルボニル−エン反応であって、使用する原料の量比としては、オレフィン／アルデヒド＝１．２：１程度である。この反応では触媒として光学活性ビナフト−ル−チタン錯体触媒を使用する。光学活性ビナフト−ル−チタン錯体触媒は先に示した構造式（８）を有し、Ｘはハロゲン基で、例えば塩化物や臭化物が使用される。使用量としては約２０ｍｏｌ％程度である。
反応式（Ｉ）において、化学式（１）の置換シクロペンテンのＸがＨの場合、使用する溶媒としては、ジクロロメタン、トルエン等が用いられるが、好ましい溶媒としてはジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）である。反応温度としては０℃〜室温の温度範囲において行う。この反応においては比較的高い光学純度のものが得られるが、生成物は化学式（４）及び（４’）の位置異性体の混合物である。
化学式（１）の置換基Ｘがｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ基を有する化合物を使用する場合には、位置選択性の向上が見られ、目的とするエキソメチレン体のみが得られる。
【００１７】
エン体としてトリメチルシリルメチル基を有するシクロペンテンを使用し、当該化合物と親エン体として化学式（３）を有する不飽和アルデヒドとを光学活性ビナフト−ル−チタン錯体触媒存在下でカルボニル−エン反応を行わせると、反応式（II）に示されるような一般式（５）、（６）、（７）で示される化合物の混合物である生成物（Ｅ）が収率５０％程度で得られる。（５）、（６）及び（７）の不斉収率は４４％、３０％及び８６％程度である。
この場合の反応条件としては、反応温度を前記反応式（Ｉ）の場合より低く、約−２０℃〜室温程度であり、その他の条件は反応式（Ｉ）の場合と同じである。
この反応の生成物（Ｅ）のうち主成分は化学式（７）を有する化合物であって、この化合物は化合物（５）及び（６）よりエナンチオ選択性が高い。
（Ｓ）−ビナフト−ル−チタンハロゲン化物触媒を使用すると、７のエナンチオマ−ができる。
この化合物を原料としてＴｒｏｓｔ或いは高野らの方法、即ち、ＯＨ基の保護、ハイドロボレ−ション−酸化、酸化、エピ化、Ｈｏｒｎｏｒ−Ｅｍｍｏｎｓ等の反応によって目的とするブレフェルジン類化合物を合成する。
次に実施例をもって本発明について更に具体的に説明する。
【００１８】
【実施例】
実施例１
モレキュラ−シ−ブ４Ａのジクロロメタン懸濁液へ、２０ｍｏｌ％量の（Ｒ）−ビナフト−ル−チタン二塩化物触媒、１−メチル−１−シクロシクロペンテン０．６〜０．８ｍｍｏｌ、（Ｅ）−３−ホルミルアクリル酸エチル０．５ｍｍｏｌを加え、０℃〜室温で約１日反応させ反応式（Ｉ）により生成物（Ｃ）を得た。生成物は化学式（４）の化合物と化学式（４’）の化合物とが２９：７１の混合物であった。１−メチルシクロシクロペンテンの代わりに１−メチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−シクロペンテンを使用し同様に反応を行ったところ、生成物は化学式（４）の化合物と化学式（４’）の化合物とが１００：０の割合で化学式（４）を有する化合物が選択的に得られた。化学式（４）を有する化合物を原料としてＴｒｏｓｔ或いは高野らの方法によってブレフェルジン類化合物を合成することが出来る。
【００１９】
実施例２
１−トリメチルシリルメチル−１−シクロペンテン０．６〜０．８ｍｍｏｌと実施例１で使用したアルデヒド０．５ｍｍｏｌとをジクロロメタンに溶解し、（Ｒ）−ビナフト−ル−チタン二臭化物触媒の存在下−２０℃〜室温の温度範囲で約１日反応させると、前述の反応式（II）により収率約４９％で生成物が得られた。得られた生成物は化学式（５）、（６）、（７）の化合物が３７：６：５７の割合よりなる混合物であった。
【００２０】
【発明の効果】
以上述べたように、本発明は光学活性ビナフト−ル−チタン錯体触媒を使用し、置換シクロペンテンをエン体とし、不飽和アルデヒドを親エン体とするカルボニル−エン反応を行うことによってブレフェルジン類の中間体であるエキソメチレン体が得られ、これよりブレフェルジン類化合物を合成することが出来る。