(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
0003879185.tif 000003
（式中、＊は、不斉炭素原子を示す。）
で示されるアゼチジン−２−カルボン酸の光学純度が６０％〜９４％ｅｅの範囲であるアゼチジン−２−カルボン酸の光学異性体混合物を、７３．７〜８４．７重量％のメタノール水溶液又はエタノール水溶液中に溶解させて上記光学異性体混合物を含む溶液を得、次いでこの溶液を冷却して光学純度９８％ｅｅ以上の光学活性アゼチジン−２−カルボン酸を取得する方法であって、いずれか一方の光学活性アゼチジン−２−カルボン酸の種晶を、前記光学異性体混合物を含む溶液中に添加し、当該光学異性体を優先的に結晶化させることを特徴とする光学活性アゼチジン−２−カルボン酸の取得方法。
【請求項２】
請求項１に記載の一般式（１）で示されるアゼチジン−２−カルボン酸の光学異性体混合物を、室温以上の温度で７３．７〜８４．７重量％のメタノール水溶液又はエタノール水溶液中に溶解させる請求項１に記載の取得方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は光学活性アゼチジン−２−カルボン酸の取得方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性アゼチジン−２−カルボン酸は医薬などの中間体として有用な化合物である。従来、アゼチジン−２−カルボン酸の製造方法として、二置換酪酸ベンジルエステルおよびベンズヒドリルアミンをアセトニトリル中で反応させてＮ−（ベンズヒドリル）アゼチジン−２−カルボン酸ベンジルを得、次いでこれを水添反応させる方法が知られているが［Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ６，４３５（１９６９）］、該方法で得られるアゼチジン−２−カルボン酸は光学異性体混合物であるため、さらに光学分割をして光学活性アゼチジン−２−カルボン酸とする必要があった。
【０００３】
光学分割により光学活性アゼチジン−２−カルボン酸を得る方法としては、例えばアゼチジン−２−カルボン酸の光学異性体混合物を塩化ベンジルオキシカルボニルと反応させてＮ−（ベンジルオキシカルボニル）アゼチジンカルボン酸に変換したのち、これを光学活性チロシンヒドラジドにより光学分割し、次いで水添することによって、光学活性アゼチジンカルボン酸を製造する方法［Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ６，９９３（１９６９）］、アゼチジン−２−カルボン酸の光学異性体混合物を光学活性酒石酸により光学分割した後、分解し光学活性アゼチジン−２−カルボン酸を得る方法［ＷＯ  ９７０２２４１］等が知られている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記の方法は、いずれも高価な光学活性分割剤を用いる必要があり、また多段階の工程数を必要とする等の問題があった。
【０００５】
そこで本発明者らは、高価な光学分割剤を用いず１段階でアゼチジン−２−カルボン酸の光学異性体混合物から光学純度の高い光学活性アゼチジン−２−カルボン酸を取得する方法を開発するべく鋭意検討した結果、本発明に至った。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、一般式（１）
0003879185.tif 000002
（式中、＊は、不斉炭素原子を示す。）
で示されるアゼチジン−２−カルボン酸の光学純度が６０％〜９４％ｅｅの範囲であるアゼチジン−２−カルボン酸の光学異性体混合物を、７３．７〜８４．７重量％のメタノール水溶液又はエタノール水溶液中に溶解させて上記光学異性体混合物を含む溶液を得、次いでこの溶液を冷却して光学純度９８％ｅｅ以上の光学活性アゼチジン−２−カルボン酸を取得する方法であって、いずれか一方の光学活性アゼチジン−２−カルボン酸の種晶を、前記光学異性体混合物を含む溶液中に添加し、当該光学異性体を優先的に結晶化させることを特徴とする光学活性アゼチジン−２−カルボン酸の取得方法を提供するものである。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明で用いる上式（１）で示されるアゼチジン−２−カルボン酸の光学異性体混合物（以下、単に光学異性体混合物と略する場合もある）は、Ｄ−体およびＬ−体の二種の光学異性体混合物からなるものであり、各光学異性体の混合比は、どちらか一方の光学異性体の光学純度が６０％〜９４％ｅｅの範囲である。
【０００８】
本発明において、光学異性体混合物を溶解させる溶媒としては、７３．７〜８４．７重量％のメタノール水溶液又はエタノール水溶液である。
【０００９】
光学異性体混合物を上記の溶媒に完全に溶解させるには、温度を６７〜８０℃の範囲で設定すればよい。
【００１０】
溶媒の使用量は、少なくとも使用する溶媒の沸点以下でアゼチジン−２−カルボン酸を溶解させる量が必要であり、また光学活性アゼチジン−２−カルボン酸の収率の観点から、溶媒の使用量はできるだけ少ない方が好ましく、６７〜８０℃の温度においてアゼチジン−２−カルボン酸の光学異性体混合物が飽和溶液となるに相当する量の１〜１．１倍の範囲がより好ましい。溶解させる温度において飽和溶液となるに相当する溶媒の量は、常法により予め決定しておけばよい。
【００１１】
アゼチジン−２−カルボン酸の光学異性体混合物を溶媒中に溶解させた後、該溶液を冷却するが、冷却速度は通常、１時間当たり１〜５０℃であり、好ましくは３〜２０℃である。また冷却速度は一定である必要はなく、連続的に変化させてもよく段階的に変化させてもよい。該溶液が冷却により到達する温度（冷却到達温度）は、−３０〜１０℃の範囲である。
【００１２】
光学異性体混合物を溶媒に溶解させた後、いずれか一方の光学活性アゼチジン−２−カルボン酸の種晶を該溶液中に添加し、当該光学異性体を優先的に結晶化させる。種晶として用いる光学活性アゼチジン−２−カルボン酸は、析出晶として取得すべき光学活性体と同種の光学活性体であるが、光学異性体混合物中にいずれか一方の光学異性体が高い比率で混合されている場合には、通常、当該光学活性体が析出晶として取得されるため、混合比率の高い光学異性体の結晶体が種晶として使用される。また、取得される光学活性アゼチジン−２−カルボン酸の光学純度の観点から、種晶として用いる光学活性アゼチジン−２−カルボン酸の光学純度は高い方が好ましく、例えば、９７％ｅｅ以上が好ましく、９８％ｅｅ以上がより好ましく、９９％ｅｅ以上が特に好ましい。
【００１３】
添加する光学活性アゼチジン−２−カルボン酸の種晶の量には特に制限はないが、通常、アゼチジン−２−カルボン酸の光学異性体混合物に対して０．０００１重量％以上、好ましくは０．００１重量％以上である。また、通常、０．１重量％以下であり、好ましくは０．０８重量％以下である。
【００１４】
光学活性アゼチジン−２−カルボン酸の結晶体を種晶として添加する場合、その添加は光学異性体混合物を溶解させた溶液の冷却前、冷却過程または冷却後等いずれの時点でもよいが、添加した種晶が添加後溶液中に完全に溶解しないようにすることが好ましく、アゼチジン−２−カルボン酸の光学異性体混合物の飽和領域または過飽和領域において添加することが好ましく、また取得される光学活性アゼチジン−２−カルボン酸の光学純度の観点から、アゼチジン−２−カルボン酸が析出する以前に種晶を添加することが好ましい。
【００１５】
したがって、種晶の添加は、通常、冷却開始直前から冷却停止直後の間のいずれかに行われるが、なかでも冷却開始時から冷却停止時の間に行うことが好ましい。種晶は、例えばアゼチジン−２−カルボン酸の光学異性体混合物の溶液を溶解させた温度よりも１〜３０℃低い温度まで一旦冷却した後添加され、種晶を添加後さらに該溶液を冷却するかまたは添加時の温度をそのまま保持することにより結晶を析出させるが、収率の観点からは、該溶液を冷却することがより好ましい。なお、種晶の添加は通常１度であるが、必要に応じて２度以上に分割してもよい。
【００１６】
かくして、光学活性アゼチジン−２−カルボン酸の結晶化物が析出してくるが、収率の観点から、該溶液をしばらく放置することがより好ましい。放置する時間は特に制限はないが、通常、２０時間程度以内、好ましくは３０分〜１０時間程度、より好ましくは１時間〜５時間程度である。このようにして得られた結晶化物は、例えば濾過操作により濾取することで、容易に溶液中の光学異性体混合物と分離することができ、光学活性アゼチジン−２−カルボン酸を取得することができる。
【００１７】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、高価な光学分割剤を用いず１段階でアゼチジン−２−カルボン酸の光学異性体混合物から光学活性アゼチジン−２−カルボン酸を回収することができ、さらに回収された光学活性アゼチジン−２−カルボン酸の光学純度は９９％ｅｅ以上と高いものである。
【００１８】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれにより限定されるものではない。
【００１９】
実施例１
アゼチジン−２−カルボン酸（８．５９ｇ；Ｌ体８６．８％ｅｅ）を水１８．０ｇ、メタノール５４．０ｇの混合溶媒（７５．０重量％水溶液）に加え７０℃で完全に溶解させた。この溶液を６０℃まで８℃／ｈｒで降温後、種晶としてＬ−アゼチジン−２−カルボン酸（０．５ｍｇ、光学純度９９．９％ｅｅ）を加え、つづいて同降温速度で−１０℃まで冷却した後、同温度で２時間保温した。得られた結晶化物を濾取してＬ−アゼチジン−２−カルボン酸（５．６４ｇ；Ｌ体＞９９．９％ｅｅ）を得た（対アゼチジン−２−カルボン酸光学異性体混合物収率６６％、対Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸収率７０％）。
【００２０】
実施例２
アゼチジン−２−カルボン酸（４．８１ｇ；Ｌ体８８．３％ｅｅ）を水１２．１ｇ、メタノール６２．２ｇの混合溶媒（８３．７重量％水溶液）に加え７０℃で完全に溶解させた。この溶液を６５℃まで８℃／ｈｒで降温後、種晶としてＬ−アゼチジン−２−カルボン酸（０．５ｍｇ、光学純度９９．９％ｅｅ）を加え、つづいて同降温速度で−２℃まで冷却した後、同温度で４時間保温した。得られた結晶化物を濾取してＬ−アゼチジン−２−カルボン酸（３．３３ｇ；Ｌ体＞９９．９％ｅｅ）を得た（対アゼチジン−２−カルボン酸光学異性体混合物収率６９％、対Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸収率７４％）。
【００２１】
実施例３
アゼチジン−２−カルボン酸（３．７６ｇ；Ｌ体９４．０％ｅｅ）を水７．３ｇ、メタノール２０．５ｇの混合溶媒（７３．７重量％水溶液）に加え７０℃で完全に溶解させた。この溶液を６５℃まで８℃／ｈｒで降温後、種晶としてＬ−アゼチジン−２−カルボン酸（０．５ｍｇ、光学純度９９．９％ｅｅ）を加え、つづいて同降温速度で−２℃まで冷却した後、同温度で４時間保温した。得られた結晶化物を濾取してＬ−アゼチジン−２−カルボン酸（２．６８ｇ；Ｌ体＞９９．９％ｅｅ）を得た（対アゼチジン−２−カルボン酸光学異性体混合物収率７１％、対Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸収率７３％）。
【００２２】
実施例４
アゼチジン−２−カルボン酸（９．１２ｇ；Ｌ体８９．９％ｅｅ）を水１６．６ｇ、エタノール７４．６ｇの混合溶媒（８１．８重量％水溶液）に加え８０℃で完全に溶解させた。この溶液を７０℃まで７℃／ｈｒで降温後、種晶としてＬ−アゼチジン−２−カルボン酸（１ｍｇ、光学純度９９．９％ｅｅ）を加え、つづいて同降温速度で０℃まで冷却した後、同温度で２時間保温した。得られた結晶化物を濾取してＬ−アゼチジン−２−カルボン酸（５．９５ｇ；Ｌ体＞９９．９％ｅｅ）を得た（対アゼチジン−２−カルボン酸光学異性体混合物収率６５％、対Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸収率６９％）。
【００２３】
実施例５
アゼチジン−２−カルボン酸（３１．６ｇ；Ｄ体７４．９％ｅｅ）を水４１．６ｇ、メタノール２３０．９ｇの混合溶媒（８４．７重量％水溶液）に加え６７℃で完全に溶解させた。この溶液を６５℃まで１０℃／ｈｒで降温後、種晶としてＤ−アゼチジン−２−カルボン酸（１ｍｇ、光学純度９９．９％ｅｅ）を加え、つづいて同降温速度で０℃まで冷却した後、同温度で２時間保温した。得られた結晶化物を濾取してＤ−アゼチジン−２−カルボン酸（１４．２ｇ；Ｄ体＞９９．９％ｅｅ）を得た（対アゼチジン−２−カルボン酸光学異性体混合物収率４５％、対Ｄ−アゼチジン−２−カルボン酸収率５１％）。