(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容し得る塩：
【化５】
0003887769.tif 000132
式Ｉａにおいて、
Ｒ３，Ｒ４およびＲ５の各自は、独立してＨ，任意にペルハロまでハロゲンで置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ＮＯ２，ＳＯ２Ｆ，ＳＯ２ＣＨＦ２またはＳＯ２ＣＦ３であり、あるいは二つの隣接するＲ３，Ｒ４およびＲ５は合同してそれらが結合するベンゼン環を含むナフタレン環を形成することができ；
Ｒ６は、任意に少なくとも１個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−１０アルコキシ、任意にＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシもしくはハロゲンで置換されたフェニル、テトラヒドロフリルオキシ、チエニル、−ＣＯＯＲ１（Ｒ１はＣ１−１０アルキル、以下同じ）、−ＯＲ１ＣＯＮＨＲ１，−ＯＲ１ＣＯＮＲ１ＯＨ，−ＳＲ１，−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１）２，−ＮＲ１ＣＯＲ１，−ＯＣＯＲ１，または
【化３】
0003887769.tif 000133
もしくは
【化６】
0003887769.tif 000134
であり；
Ｒ３’，Ｒ４’，Ｒ５’およびＲ６’は、各自独立してＨ，ハロゲン、ＮＯ２，ＮＨ２，任意にペルハロまでハロゲンで置換されたＣ１−１０アルキル、またはＣ１−１０アルコキシであり、さらにＲ４’，Ｒ５’およびＲ６’の一つは−Ｘ−Ｙであることができ、ここでＸは−Ｏ−，−ＣＨ２−もしくは−Ｓ−であり、Ｙはピリジル、ベンゾチアゾリル、または任意にＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ＮＯ２、もしくは
【化４】
0003887769.tif 000135
で置換されたフェニルであり、あるいは二つの隣接するＲ４’〜Ｒ６’は合同してそれらが結合するベンゼン環を含むナフタレン環もくしはＮ−Ｃ１−１０アルキル置換カルバゾール環を形成することができ；
ただし、もしＲ３がペルハロまでハロゲンで置換されたＣ１−１０アルキルであり、Ｒ６がＣ１−１０アルコキシであれば、Ｒ３’〜Ｒ６’の各自はペルハロまでハロゲンで置換されたＣ１−１０アルキルではないことを条件とする。
【請求項２】
Ｒ３がｔ−ブチルである請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ３がトリフルオロメチルである請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がＳＯ２Ｆ，ＳＯ２ＣＨＦまたはＳＯ２ＣＦ３である請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ３およびＲ４が合同してそれらが結合するベンゼン環を含むナフタレン環を形成する請求項１の化合物。
【請求項６】
式Ｉの化合物は、
Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−フェニルオキシフェニル）尿素；
Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−（４−メトキシフェニルオキシ）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルオキシ）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルチオ）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−（４−（４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオニル）フェニル）メチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−フェニルフェニル）−Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−（３−チエニル）フェニル）−Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）メトキシフェニル）−Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）メトキシフェニル）−Ｎ’−（１−ナフチル）尿素；
Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）メトキシフェニル）−Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−（Ｎ−モルホリカルボニル）メトキシフェニル）−Ｎ’−（１−ナフチル）尿素；
Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−（３−ピリジニル）メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−（３−テトラヒドロフラニルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−メチル−２−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロ−３−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−メチル−３−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−メチル−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−フェニルオキシ−３，５−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルチオ）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルオキシ）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（３−（４−ピリジニルチオ）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−（３−メチルアミノカルボニル）フェニルオキシ）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−フルオロスルホニル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（５−（ジフルオロメタンスルホニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（５−（ジフルオロメタンスルホニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−（ジフルオロメタンスルホニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−メチル−２−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−（ジフルオロメタンスルホニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−メチル−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−（ジフルオロメタンスルホニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−メチル−３−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−（ジフルオロメタンスルホニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロ−３−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−（ジフルオロメタンスルホニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（５−（ジフルオロメタンスルホニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（２，３−ジメチルフェニル）尿素；
Ｎ−（５−（ジフルオロメタンスルホニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（３−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ’−（２−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（３−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（３−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（３−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ’−（４−メチル−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（３−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ’−（２，３−ジメチルフェニル）尿素；
Ｎ−（３−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ’−（１−ナフチル）尿素；
Ｎ−（３−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルチオ）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ’−（４−（４−メトキシフェニルオキシ）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ’−（４−（４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３−（２Ｈ）−ジオニル）フェニル）メチル）フェニル尿素；
である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
請求項１ないし６のいずれかの化合物またはその薬学的に許容し得る塩を有効成分とする、ｐ−３８によって仲介されるがん以外の疾患を治療するための医薬。
【請求項８】
疾患はサイトカインまたはｐ３８によって規制されるプロテアーゼによって仲介される請求項７記載の医薬。
【請求項９】
疾患は、ＴＮＦα、ＭＭＰ−１，ＭＭＰ−３、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８によって仲介される請求項７記載の医薬。
【請求項１０】
疾患は、炎症または免疫変調病である請求項７記載の医薬。
【請求項１１】
疾患は、変形性関節症、リウマチ性関節炎、骨粗しょう症、敗血症ショック、炎症性腸炎、またはホスト対移植反応の結果である請求項７記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【本発明の分野】
本発明は、一群のアリール尿素のサイトカイン仲介疾患およびタンパク分解酵素仲介疾患の治療における使用と、そしてそのような療法に用いるための医薬組成物に関する。
【０００２】
【本発明の背景】
リウマチ性関節炎の進行に重要なエフェクター分子の二つのクラスはサイトカインおよび組織破壊プロテアーゼである。最近、これらエフェクターをコードする構造遺伝子の転写および翻訳のコントロールに助けになるキナーゼのファミリーが記載された。
【０００３】
ミトゲン活性化タンパク（ＭＡＰ）キナーゼファミリーは構造的に関連したプロリン指向セリン／スレオニンキナーゼシリーズを生成し、それらは成長因子（ＥＧＦのような）もしくはホルボールエステル（ＥＲＫ）により、またはＩＬ−１，ＴＮＦαもしくはストレス（ｐ３８，ＪＮＫ）によって活性される。ＭＡＰキナーゼは、サイトカイン生産の転写コントロールに含まれる広範囲の種類の転写ファクターおよびタンパクの活性化に責任がある。サイトカイン合成の調節に関与する一対の新規タンパクキナーゼが最近スミスクライン、ビーチャムのグループによって記載された（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９９４，３７２，７３９）。これらの酵素は、ＳＫＢによってＣＳＡＩＤＳ（サイトカイン抑制抗炎症ドラッグ）と命名された化合物のクラスへ結合するそれらの親和性に基づいて単離れさた。ＣＳＡＩＤＳである双環ピリジニルイミダゾールは、インビトロおよびインビボの両方においてサイトカイン阻害活性を持っていることが示された。単離された酵素、ＣＳＢＰ−１および−２（ＣＳＡＩＤ結合タンパク１および２）がクローンされそして発現された。ＣＳＢＰ−２のネズミ同族体ｐ３８も報告された（Ｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｉｅｎｃｅ  １９９４，２６５，８０８）。
【０００４】
初期の研究は、ＣＳＡＩＤはサイトカイン生合成の間ｍＲＮＡ翻訳を妨害することによって機能することが示唆された。ｐ３８の阻害はインビボおよびインビトロにおいてサイトカイン生産（例えばＴＮＦα，ＩＬ−１，ＩＬ−６，ＩＬ−８）およびタンパク分解酵素（例えばＭＭＰ−１，ＭＭＰ−３）の両方を阻害することが示された。
【０００５】
臨床研究は、ＴＮＦα生産および／またはシグナリングをリウマチ性関節炎を含む多数の疾患へリンクさせた（Ｍａｉｎｉ，Ｊ．Ｒｏｙａｌ  Ｃｏｌｌ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｌｏｎｄｏｎ  １９９６，３０，３４４）。加えてＴＮＦαの過剰レベルは、急性リウマチ熱（Ｙｅｇｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  １９９７，３４９，１７０）、骨再吸収（Ｐａｃｉｆｉｃｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂｏｌ．１９９７，８２，２９）、閉経後骨粗しょう症（Ｐａｃｉｆｉｃｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒａｌ  Ｒｅｓ．１９９６，１１，１０４３）、敗血症（Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ａｎａｅｔｈ．１９９６，７７，１１０），グラム陰性敗血症（Ｄｅｂｅｔｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｇ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．１９８９，３０８，４６３），敗血症ショック（Ｔｒａｃｅｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  １９８７，３３０，６６２；Ｇｉｒａｒｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．１９８８，３１９，３８７）、エンドトキシンショック（Ｂｅｕｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９８５，２２９，８６９；Ａｓｈｋｅｎａｓｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９１，８８，１０５３５），毒性ショック症候群（Ｓａｈａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９６，１５７，３８６９；Ｌｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．ＦＥＭＳ  Ｉｍｍｕｒｏｌ．Ｍｅｄ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．１９９６，１３，８１），全身炎症応答症候群（Ａｎｏｎ，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１９９２，２０，８６４），炎症性腸病（ＳｔｏＲＲｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｎｆｆａｍｍ．１９９５−６，４７，９７），クローン病（ｖａｎ  Ｄｅｖｅｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐｅｕ．１９９６，１０（Ｓｕｐｐｌ．２），１０７；ｖａｎ  Ｄｅｖｅｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １９９５，１０９，１２９），および潰瘍性大腸炎（Ｍａｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９５，４６，１１１），Ｊａｒｉｓｃｈ−Ｈｅｒｘｈｅｉｍｅｒ反応（Ｆｅｋｅｄｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．１９９６，３３５，３１１）、ぜん息（Ａｍｒａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｖ．Ｍａｌａｄ．Ｒｅｓｐｉｒ．１９９６，１１３，５３９）、成人呼吸窮迫症候群（Ｒｏｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１９９１，１４３，５９０；Ｓｕｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１９９２，１４５，１０１６），急性肺線維症（Ｐａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｉｎｔ．１９９６，４６，９１），肺サルコイド−シス（Ｉｓｈｉｏｋａ  ｅｔ  ａｌ．Ｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ  Ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ  Ｄｉｆｆｕｓｅ  Ｌｕｎｇ  Ｄｉｓ．１９９６，１３，１３９），アレルギー性呼吸器病（Ｃａｓａｌｅ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９９６，１５，３５）、ケイ肺症（Ｇｏｓｓａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９６，１５６，１５４０；Ｖａｎｈｅｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．１９９５，８，���３４），炭鉱労働者塵肺症（Ｂｏｒｍ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１９８８，１３８，１５８９），肺胞傷害（Ｈｏｒｉｎｏｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９９６，１４，１０４４），肺不全（Ｇａｎｔｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．１９９７，２８０，５３），急性炎症の間の肝臓病（Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７，２７２，１４０２），重症アルコール性肝炎（Ｂｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１９９０，１１２，９１７），マラリア（Ｇｒａｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．１９８９，１１２，４９；Ｔａｖｅｒｎｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｐａｒａｓｔｔｏｌ．Ｔｏｄａｙ  １９９６，１２，２９０），Ｐｌａｓｏｍｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍマラリア（Ｐｅｒｌｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎｉｔ．１９９７，６５，１１６）および脳マラリア（Ｒｕｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１９９７，１５０，２５７），非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ；Ｓｔｅｐｈｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７，２７２，９７１；Ｏｆｅｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  １９９６，４５，８８１），うっ血性心不全（Ｄｏｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．１９９６，５４，２１７；ＭｃＭｕｒｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒ．Ｈｅａｒｔ  Ｊ．１９９１，６６，３５６），心臓病後損傷（Ｍａｌｋｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ  １９９６，２，３３６），アテローム性動脈硬化症（Ｐａｒｕｍｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１９９６，１７９，Ａ４６），アルツハイマー病（Ｆａｇａｒａｓａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９６，７２３，２３１；Ａｉｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ  １９９７，４３，１４３），急性脳炎（Ｉｃｈｉｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ．１９９６，２３４，４５７），脳傷害（Ｃａｎｎｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１９９２，２０，１４１４；Ｈａｎｓｂｒｏｇｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｕｒｇ．Ｃｌｉｎ．Ｎ．Ａｍ．１９８７，６７，６９；Ｍａｒａｎｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｕｒｇ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｏｂｓｔｅｔｒ．１９９０，１７０，３２），多発性硬化症（Ｍ．Ｓ．；Ｃｏｙｌｅ．Ａｄｖ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１９９６，６，１４３），Ｍａｔｕｓｅｖｉｃｉｕｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１９９６，６６，１１５），多発性硬化症における脱髄および稀突起膠細胞損失（Ｂｒｏｓｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒａｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ．１９９６，６，２４３），進行がん（Ｍｕｃ  Ｗｉｅｒｚｇｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ  Ｈｏｍｅｏｓｔａｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ  １９９６，１０，２５），リンパ悪性腫瘍（Ｌｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９６，１６，３１），膵臓炎（Ｅｘｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｕｔ  １９９２，３３，１１２６），急性膵臓炎における全身合併症（Ｍｃｋａｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．１９９６，８３，９１９），感染炎症およびがんにおける阻害された創傷治���（Ｂｕｃｋ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１９９６，１４９，１９５），脊髄形成異常症候群（Ｒａｚａ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．１９９６，６３，２６５），全身エリテマトーデス（Ｍａｕｒｙ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．１９８９，３２，１４６），胆汁性肝硬変（Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｅｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇ．１９９２，８７，４６５），腸壊死（Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９８８，８１，１３２８），乾癬（Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒｓ  Ａｕｓｔｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９６，３７，Ｓ４），放射線傷害（Ｒｅｄｌｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９６，１５７，１７０５），およびＯＫＴ３のようなモノクローナル抗体投与後の毒性（Ｂｒｏｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １９９６，４６，１６３３）を含む、多種類の炎症性および／または免疫調節病に関係している。
【０００６】
ＴＮＦαレベルはまた、虚血性再潅流損害（Ｃｏｌｉｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９８９，８５，１３３３）を含むホスト対グラフト反応（Ｐｉｇｕｅｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｓｅｒ．１９９２，５６，４０９）および腎臓（Ｍａｕｒｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９８７，１６６，１１３２），肝臓（Ｉｍａｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  １９９０，５０，２１９），心臓（Ｂｏｌｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  １９９２，５３，２８３）および皮膚（Ｓｔｅｖｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．Ｐｒｏｃ．１９９２，２２，１９２４）を含む同種移植拒絶、肺同種移植拒絶（ｏｂｌｉｔｅｒａｔｉｖｅ  Ｄｒｏｎｃｈｉｔｉｓ；ＬｏＣｉｃｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．１９９０，９９，１０５９），および全ヒップ置換による合併症（Ｃｉｒｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１９９６，５９，８６）にも関係している。ＴＮＦαはまた、結核（Ｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｅｄ．Ｍａｌａｄ．Ｉｎｆｅｃ．１９９６，２６，９０４），消化性潰瘍中のヘリコバクターピロリの感染（Ｂｅａｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １９９７，１１２，１３６），Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ感染から発生するＣｈａｇａ病（Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋａｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９６，２２３，３６５），Ｅ．ｃｏｌｉ感染から発生するＳｈｉｇａ様トキシンの影響（Ｈａｒｅｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９２，５６，４０），Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ感染から来るエンテロトキシンＡの影響（Ｆｉｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９０，１４４，４６６３），ｍｅｎｉｎｇｏｃｏｃｃｉ感染（Ｗａａｇｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  １９８７，３５５；Ｏｓｓｅｇｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇ．Ｓｃｉ  １９９６，１４４，１），およびＢｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉの感染（Ｂｒａｎｄｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９０，５８，９８３），Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ（Ｃｈａｍｂｅｒｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９８９，５７，２８７２），サイトメガロウイルス（ＣＭＶ；Ｇｅｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９９７，１６，３１），インフルエンザウイルス（Ｂｅｕｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｉｎ．Ｒｅｓ．１９８６，３４，４９１ａ），センダイウイルス（Ｇｏｌｄｆｉｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９８９，８７，１４９０），Ｔｈｅｉｌｅｒ脳脊髄炎ウイルス（Ｓｉｅｒｒａ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｍｕｏｌｏｇｙ  １９９３，７８，３９９），およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ；Ｐｏｌｉ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９０，８７，７８２；Ｖｙａｋａｒａｍ  ｅｔ  ａｌ．ＡＩＤＳ  １９９０，４，２１；Ｂａｄｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９７，１８５，５５）を含む、感染病（レビュー；Ｂｅｕｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１９９３，２１，５４２３；Ｄｅｇｒｅ，Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ  １９９６，８，２１９）にも関連している。
【０００７】
ｐ３８の阻害はＴＮＦα生産の阻害へ導くので、ｐ３８阻害は上に挙げた病気の治療に有用であろう。
【０００８】
多数の病気は、過剰のまたは望ましくないマトリックス破壊メタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）活性によって、またはＭＭＰ対メタロプロテイナーゼの組織インヒビター（ＴＩＭＰ）の比のインバランスによって仲介されると考えられる。これらは変形性関節炎（Ｗｏｅｓｓｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９８４，２５９，３６３３），リウマチ性関節炎（Ｍｕｌｌｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １９８３，６５９，１１７；Ｗｏｏｌｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．１９７７，２０，１２３１；Ｇｒａｖａｌｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．１９９１，３４，１０７６），敗血症関節炎（Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．１９９０，３３，５３３），腫瘍転移（Ｒｅｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９８８，４８，３３０７；Ｍａｔｒｉｓｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９８６，８３，９４１３），歯周病（Ｏｖｅｒａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｅｒｉｄｏｎｔａｌ  Ｒｅｓ．１９８７，２２，８１），角膜潰瘍化（Ｂｕｒｎｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．１９８９，３０，１５６９），たんぱく尿（Ｂａｒｉｃｏｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１９８８，２５４，６０９），動脈硬化プラック破裂からの冠血栓（Ｈｅｎｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９１，８８，８１５４），動脈瘤大動脈病（Ｖｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ．１９９１，８１，２３３），産児制限（Ｗｏｅｓｓｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  １９８９，５４，４９１），ジストロフィー性表皮剥離水疱（Ｋｒｏｎｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９８２，７９，２０８），外傷関節傷害後の退化的軟骨損失、ＭＭＰによって仲介される骨減少症、温度下顎関節病および神経系の脱髄病（Ｃｈａｎｔｒｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１９８８，５０，６８８）を含む。
【０００９】
ｐ３８の阻害はＭＭＰ生産の阻害へ導くので、ｐ３８インヒビターは上に挙げた病気の治療に有用であろう。
【００１０】
ｐ３８のインヒビターは、ＴＮＦα生産のネズミリポポリサッカライド（ＬＰＳ）モデルを含む、ＴＮＦα産生の動物モデルにおいて活性である。ｐ３８のインヒビターは、ラット肢のカラギーナン誘発浮腫ラット肢のアラキドン酸誘発浮腫、マウスのアラキドン酸誘発腹膜炎、胎児ラット長骨再吸収、ネズミタイプIIコラーゲン誘発関節炎、およびラットのＦｒｕｅｎｄアジュバンド誘発関節炎を含む、炎症病の多数の標準動物モデルにおいて活性である。このためｐ３８の阻害は上に述べたサイトカインおよび／またはたんぱく分解酵素の一以上によって仲介される病気の治療に有用であろう。
【００１１】
関節炎病の場合に新しい治療の必要性が特に重要である。変形性関節炎、リウマチ性関節炎および敗血症関節炎の主要な障害効果は関節軟骨そしてそれによる正常関節機能の進行性損失である。市販の薬剤はこの軟骨損失を防止または遅らせることはできないが、非ステロイド系抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）が痛みおよび膨潤をコントロールするために与えられている。これら病気の最終結果は関節取り換え手術によってのみ治療し得る関節機能の完全喪失である。ｐ３８は軟骨損失の進行を停止または逆転し、そして外科的介入を回避または遅らせるであろう。
【００１２】
数人の患者がｐ３８のインヒビターとしてポリアリールイミダゾール類および／またはポリアリールイミダゾールを含んでいる化合物（例えば、Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．ＷＯ９５／０７９２２，Ａｄａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．ＷＯ９５／０２５９１，Ａｄａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．ＷＯ９５／１３０６７；Ａｄａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．ＷＯ９５／３１４５１）を要求するように見えた。アリールイミダゾールはチトクロームｐ４５０ｃａｍからの第２鉄形へ錯体化し（Ｈａｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｅｎｇ．１９９５，５，１４３およびその中の参考文献）、そしてこれら化合物は構造に関連して毒性を発現し得る懸念（Ｈｏｗａｒｄ−Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｄａｔｈｏｌ．１９８７，１５，３６９）を起こすことが報告されている。それ故、改良されたｐ３８インヒビターに対する需要が残っている。
【００１３】
【本発明の概要】
本発明は、ｐ３８仲介出来事を阻害し、そしてこのためサイトカイン（ＴＮＦα，ＩＬ−１およびＩＬ−８のような）およびたんぱく分解酵素（ＭＭＰ−１およびＭＭＰ−３のような）の産生を阻害する、アリールおよびヘテロアリール類縁体を含む、アリール尿素として一般的に記載される化合物を提供する。本発明はまた、サイトカインはその生産がｐ３８によって影響されるものである、ヒトまたは哺乳類におけるサイトカイン仲介病的状態を治療する方法を提供する。そのようなサイトカインの例は、ＴＮＦα，ＩＬ−１およびＩＬ−８を含むがこれに限らない。本発明はまた、プロテアーゼはその生産がｐ３８によって影響されるものである、ヒトまたは哺乳類におけるプロテアーゼ仲介病的状態を治療する方法を提供する。そのようなプロテアーゼの例はコラーゲナーゼ（ＭＭＰ−１）およびストロメリシン（ＭＭＰ−３）を含むがこれに限らない。
【００１４】
従ってこれらの化合物は、リウマチ性関節炎、変形性関節症、敗血症関節炎、リウマチ熱、骨再吸収、閉経後骨粗しょう症、敗血症、グラム陰性敗血症、敗血症ショック、エンドトキシンショック、毒性ショック症候群、全身性炎症応答症候群、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸病、Ｊａｒｉｓｃｈ−Ｈｅｒｘｈｅｉｍｅｒ反応、ぜん息、成人呼吸窮迫症候群、急性肺栓維症、肺サルコイド−シス、アレルギー性呼吸器病、ケイ肺症、炭鉱労働者塵肺症、肺胞傷害、肝不全、急性炎症中の肝臓病、重いアルコール性肝炎、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ  マラリアおよび脳マラリアを含むマラリア、非インスリン依存糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、うっ血性心不全、心臓病後損傷、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、急性脳炎、脳傷害、多発性硬化症における脱髄および稀突起膠細胞損失を含む多発性硬化症、進行がん、リンパ悪性腫瘍、急性膵臓炎における全身合併症を含む膵臓炎、感染、炎症およびがんにおける阻害された創傷治癒、歯周病、角膜潰瘍化、たんぱく尿、脊髄形成異常症候群、全身エリテマトーデス、胆汁性肝硬変、腸壊死、乾癬、放射線傷害、ＯＫＴ３のようなモノクローナル抗体の投与後の毒性、虚血性再灌傷害および腎臓、肝臓、心臓、および皮膚同種移植拒絶を含む同種移植拒絶、急性肺同種移植拒絶（ｏｂｌｉｔｅｒａｔｉｖｅ  ｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ）を含む肺同種移植拒絶、全ヒップ置換による合併症、そして結核、消化性潰瘍病中のヘリコバクター・ピロリ感染、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ感染から来るｃｈａｇａ病、Ｅ．ｃｏｌｉ感染から来るシガ様トキシンの影響、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ感染、ｍｅｎｉｎｇｏｃｏｃｃｉ感染、およびＢｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ，Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ，サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルス、Ｔｈｅｉｌｅｒ脳脊髄炎ウイルス、およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の感染から来るエンテロトキシンＡ影響のような、急性および慢性炎症性および／または免疫変調病のための有用な治療剤である。
【００１５】
それ故本発明は、ｐ３８経路を阻害するアリールおよびヘテロアリール類縁体の両方を含む、一般にアリール尿素と記載される化合物を提供する。本発明はまた、例えばｐ３８仲介プロセスによって生産および／または活性化される一以上のサイトカインまたはたんぱく分解酵素によって仲介される病的状態のような、ヒトまたは哺乳類におけるｐ３８仲介病状態の治療方法を提供する。このように、本発明はｐ３８キナーゼによって仲介される病気の治療のための化合物および方法に向けられ、式Ｉ
【００１６】
【化２６】
0003887769.tif 000002
【００１７】
の化合物を投与することを含む。
【００１８】
式Ｉにおいて、
Ａは
【００１９】
【化２７】
0003887769.tif 000003
【００２０】
であり、
Ｂは、窒素、酸素およびイオウよりなる群の０〜４員を含んでいる少なくとも一つの６員芳香環構造を有する３０炭素原子までの三環までの未置換もしくは置換アリールまたはヘテロアリール基であって、もしＢが置換されているならば、ＢはペルハロまでのハロゲンおよびＷｎよりなる群から選ばれた１以上の置換基によって置換され、Ｗｎにおいてｎは０〜３であり、めいめいのＷは−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ7 ，Ｃ（Ｏ）ＮＲ7 Ｒ7 ，−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7 ，−ＮＯ2 ，−ＯＲ7 ，−ＳＲ7 ，−ＮＲ7 Ｒ7 ，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）ＯＲ7 ，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ，Ｃ1 −Ｃ11アルキル、Ｃ1-10アルケニル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル、Ｃ6 −Ｃ14アリール、Ｃ7 −Ｃ24アルカリール、Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘテロアリール、置換Ｃ1-10アルキル、置換Ｃ2-10アルケニル、置換Ｃ1-10アルコキシ、置換Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル、置換Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘテロアリールおよびＱ−Ａｒよりなる群から独立に選ばれ；
もしＷが置換された基であれば、それは−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ7 ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7 Ｒ7 ，−ＯＲ7 ，−ＳＲ7 ，−ＮＲ7 Ｒ7 ，−ＮＯ2 ，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）Ｒ7 およびペルハロまでのハロゲンよりなる群から独立に選ばれ；
各Ｒ7 は、Ｈ，Ｃ1 −Ｃ10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル、Ｃ6 −Ｃ14アリール、Ｃ3 −Ｃ13ヘテロアリール、Ｃ7 −Ｃ24アルカリール、Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘテロアリール、ペルハロまで置換のＣ1 −Ｃ10アルキル、ペルハロまで置換のＣ2-10アルケニル、ペルハロまで置換のＣ3 −Ｃ10シクロアルキル、ペルハロまで置換のＣ6 −Ｃ14アリールおよびペルハロまで置換のＣ3 −Ｃ13ヘテロアリールよりなる群から独立に選ばれ；
Ｑは、−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｎ（Ｒ7 ）−，−（ＣＨ2 ）m −，−Ｃ（Ｏ）−，−ＣＨ（ＯＨ）−，−（ＣＨ2 ）m Ｏ−，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）ＮＲ7 Ｒ7 −，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7 −，−（ＣＨ2 ）m Ｓ−，−（ＣＨ2 ）m Ｎ（Ｒ7 ）−，−Ｏ（ＣＨ2 ）m −，−ＣＨＸa ，−ＣＸa 2 −，−Ｓ−（ＣＨ2 ）m −またはＮ（Ｒ7 ）（ＣＨ2 ）m −であり；
ｍ＝１〜３，およびＸa はハロゲンであり；
Ａｒは、無置換のまたはペルハロまでのハロゲンおよび任意にＺｎ1 によって置換された、窒素、酸素およびイオウよりなる群の０〜２員を含んでいる５〜１０員の芳香環構造であり、ｎ1 は０ないし３であり、そして各Ｚは−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ7 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7 Ｒ7 ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ，−ＮＯ2 ，−ＯＲ7 ，−ＳＲ7 ，−ＮＲ7 Ｒ7 ，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）ＯＲ7 ，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ，Ｃ1 −Ｃ10アルキル，Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル，Ｃ6 −Ｃ14アリール，Ｃ3 −Ｃ13ヘテロアリール，Ｃ7 −Ｃ24アルカリール，Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘテロアリール，置換Ｃ1 −Ｃ10アルキル，置換Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル，置換Ｃ7 −Ｃ24アルカリールおよび置換Ｃ4 −Ｃ23アルキルヘテロアリールであり、Ｚの置換は−ＣＮ，−ＣＯ2 Ｒ7 ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7 Ｒ7 ，−ＯＲ7 ，−ＳＲ7 ，−ＮＯ2 ，−ＮＲ7 Ｒ7 ，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）Ｒ7 ，−ＮＲ7 Ｃ（Ｏ）ＯＲ7 よりなる群から選ばれた一以上の置換基であり；
Ｒ3'，Ｒ4'，Ｒ5'は各自独立にＨ，任意にペルハロまでのハロゲンで置換されたＣ1 −Ｃ10アルキル、任意にペルハロまでのハロゲンで置換されたとＣ1-10アルコキシ、ハロゲン、ＮＯ2 またはＮＨ2 であり；
Ｒ6'はＨ，Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、−ＮＨＣＯＲ1 ，−ＮＲ1 ＣＯＲ1 ，ＮＯ2 ，
【００２１】
【化２８】
0003887769.tif 000004
【００２２】
であり、Ｒ4'，Ｒ5'またはＲ6'の一つは−Ｘ−Ｙであることができ、または隣接するＲ4'〜Ｒ6'は合同して任意にＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3 −Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルカノイル、Ｃ6-12ヘテロアリールまたはＣ6-12アラルキルで置換された、５〜１２原子を有するアリールまたはヘテロアリールであることができ；
Ｒ1 は、任意にペルハロまでのハロゲンによって置換されたＣ1-10アルキルであり、
Ｘは、−ＣＨ2 −、−Ｓ−，−Ｎ（ＣＮ3 ）−，−ＮＨＣ（Ｏ）−，−ＣＨ2 −Ｓ−，−Ｓ−ＣＨ2 −，−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−であるか、またはＹがピリジルの場合は単結合であり；
Ｙは、各自任意にＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ，−ＳＣＨ3 またはＮＯ2 で置換された、またはＹがフェニルの場合
【００２３】
【化２９】
0003887769.tif 000005
【００２４】
で置換されたフェニル、ピリジル、ナフチル、ピリドン、ピラジン、ベンゾジオキサン、ベンゾピリジン、ピリミジンまたはベンゾチアゾールである、前記方法。
【００２５】
好ましくは、式Ｉの化合物は式Ｉａを有する。
【００２６】
【化３０】
0003887769.tif 000006
【００２７】
式Ｉａにおいて、
Ｒ4 ，Ｒ5 およびＲ6 は、各自独立にＨ；ハロゲン、任意にペルハロまでハロゲンによって置換されたＣ1-10アルキル；任意に少なくとも１個のヒドロキシルもしくはペルハロまでハロゲンによって置換されたＣ1-10アルコキシ；任意にＣ1-10アルコキシもしくはハロゲンによって置換されたＣ6-12アリール；任意にＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、ハロゲン、ＮＯ2 ，−ＳＯ2 Ｆ，−ＳＯ2 ＣＨp Ｘ3-p ，−ＣＯＯＲ1 ，−ＯＲ1 ＣＯＮＨＲ1 ，−ＮＨＣＯＲ1 で置換されたヘテロアリール；または任意にハロ、アルコキシ、ＮＨ2 −Ｎ（ＳＯ2 Ｒ1 ）2 ，フリルオキシ、
【００２８】
【化３１】
0003887769.tif 000007
【００２９】
によって置換されたフェニルであり；
Ｒ3 〜Ｒ6 の隣接する二つは合同して、任意にＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルカノイル、Ｃ6-12アリール、Ｃ5-12ヘテロアリール、Ｃ6-12アルカリール、ハロゲン、−ＮＲ1 ，−ＮＯ2 ，−ＣＦ3 ，−ＣＯＯＲ1 ，−ＮＨＣＯＲ1 ，−ＣＮ，−ＣＯＮＲ1 Ｒ1 ，−ＳＯ2 Ｒ2 ，−ＳＯＲ2 ，−ＳＲ2 で置換された５〜１２原子のアリールもしくはヘテロアリール環を形成することができ、そしてＲ1 はＨもしくはＣ1-10アルキールであり、Ｒ2 は任意にペルハロまでハロゲンで置換されたＣ1-10アルキルであり、前記アリールもしくはヘテロアリール環は任意に−ＳＯ2 −を含むことができ；
Ｒ4 ，Ｒ5 またはＲ6 の一つは−Ｘ−Ｙであることができ；
Ｒ1 は任意にペルハロまでハロゲンで置換されたＣ1-10アルキルであり；
ｐは０または１であり；
Ｘは−ＣＨ2 −，−Ｓ−，−Ｎ（ＣＨ3 ）−，−ＮＨＣ（Ｏ）−，−ＣＨ2 −Ｓ−，−Ｃ（Ｏ）−，または−Ｏ−であり；
Ｙは各自任意にＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、ハロゲンまたはＮＯ2 により、またはＹがフェニルの場合
【００３０】
【化３２】
0003887769.tif 000008
【００３１】
により置換されたフェニル、ピリジル、ナフチル、ピリドン、ピラジン、ベンゾジオキサン、ベンゾピリジン、ピリミジンまたはベンゾチアゾールである。
【００３２】
ただし、もしＲ3 およびＲ6 の両者がＨであれば、Ｒ4 またはＲ5 の一つはＨではない。
【００３３】
式Ｉにおいて好適なヘテロアリール基Ｂは、少なくとも一つの環が芳香環である１〜３環を含んでいる５〜１２炭素原子の芳香環もしくは環系であって、一以上の環において例えば１〜４個の炭素原子は酸素、窒素またはイオウによって置換されていることができるものを含むがこれに限らない。各環は典型的には３〜７原子を有する。例えば、Ｂは２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、２−もしくは４−トリアジニル、１−，２−もしくは３−ピロリル、１−，２−，４−もしくは５イミダゾリル、１−，３−，４−もしくは５−ピラゾリル、２−，４−もしくは５−オキサゾリル、３−，４−もしくは５−イソオキサゾリル、２−，４−もしくは５−チアゾリル、３−，４−もしくは５−イソチアゾリル、２，３−もしくは４−ピリジル、２−，４−，５−もしくは６−ピリミジル、１，２，３−トリアゾール−１−，−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−，−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル−１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは５−イル、２−，３−，４−，５−もしくは６−２Ｈ−チオピラニル、２−，３−もしくは４−４Ｈ−チオピラニル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、２−，３−，４−，５−，６−もしくは７−ベンゾフラニル、２−，３−，４−，５−，６−もしくは７−ベンゾチエニル、１−，２−，３−，４−，５−，６−もしくは７−インドリル、１−，２−，４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−，３−，４−，５−，６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−，４−，５−，６−もしくは７−ベンゾオキサゾリル、３−，４−，５−，６−もしくは７−ベンゾイソオキサゾリル、１−，３−，４−，５−，６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−，４−，５−，６−もしくは７−ベンゾイソチアゾリル、２−，４−，５−，６−，７−もしくは８−キノリニル、１−，３−，４−，５−，６−，７−もしくは８−イソキノリニル、１−，２−，３−，４−もしくは９−カルバゾリル、１−，２−，３−，４−，５−，６−，７−，８−もしくは９−アクリジニル、または２−，４−，５−，６−，７−もしくは８−キナゾリニルであり、または付加的に任意にフェニル、２−もしくは３−チエニル、１，３，４−チアジアゾリル、３−ピロイル、３−ピラゾリル、２−チアゾリルもしくは５−チアゾリル等で置換されている。例えばＢは、４−メチルフェニル、５−メチル−２−チエニル、４−メチル−２−チエニル、１−メチル−３−ピロイル、１−メチル−３−ピラゾリル、５−メチル−２−チアゾリルまたは５−メチル−１，２，４−チアジアゾール−２−イルであることができる。
【００３４】
好適なアルキル基および例えばアルコキシ等の基のアルキル部分はメチル、エチル、プロピル、ブチル等を含み、すべての直鎖およびイソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル等の分岐異性体を含む。好適なアリール基は例えばフェニル、１−および２−ナフチルを含む。ここで使用する「シクロアルキル」の用語は、アルキル置換基ありもしくはなしの環状構造を意し、例えば「Ｃ4 シクロアルキル」はメチル置換シクロプロピルおよびシクロブチル基を含む。「シクロアルキル」なる用語は飽和複素環基も含んでいる。
【００３５】
好適なハロゲン基はＦ，Ｃｌ，Ｂｒおよび／またはＩを含み、アルキル基がハロゲンにより置換される場合、１個からペルハロ置換まで（すなわち基上のすべてのＨ原子がハロゲン原子で置換された）可能であり、また与えられた基上にハロゲン原子タイプの混合置換も可能である。
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ3 がＨ、ハロゲンまたは任意にペルハロまでハロゲンで置換されたＣ1-10アルキル、ＮＯ2 ，−ＳＯ2 Ｆ，−ＳＯ2 ＣＨＦ2 または−ＳＯ2 ＣＦ3 であり、Ｒ4 がＨ，Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、ハロゲンまたはＮＯ2 であり、Ｒ5 がＨ，任意にペルハロまでハロゲンで置換されたＣ1-10アルキルであり、Ｒ6 がＨ，ヒドロキシ、任意に少なくとも１個のヒドロキシで置換されたＣ1-10アルコキシ、−ＣＯＯＲ1 ，−ＯＲ1 ＣＯＮＨＲ1 ，−ＮＨＣＯＲ1 ，−ＳＲ1 ，任意にハロもしくはＣ1-10アルコキシで置換されたフェニル、ＮＨ2 ，−Ｎ（ＳＯ2 Ｒ1 ）2 、フリルオキシである場合を含んでいる。
【００３６】
好ましくは、Ｒ3 はＣｌ，Ｆ，Ｃ4-5 分岐アルキル、−ＳＯ2 Ｆまたは−ＳＯ2 ＣＦ3 であり、そしてＲ6 はヒドロキシ、任意に少なくとも１個のヒドロキシにより置換されたＣ1-10アルコキシ、−ＣＯＯＲ1 ，−ＯＲ1 ＣＯＮＨＲ1 ，−ＮＨＣＯＲ1 ，−ＳＲ1 ，任意にハロもしくはＣ1-10アルコキシで置換されたフェニル、ＮＨ2 ，−Ｎ（ＳＯ2 Ｒ1 ）2 、フリルオキシである。
【００３７】
もっと好ましくは、Ｒ6 はｔ−ブチルまたはＣＦ3 であり、Ｒ6 は−ＯＣＨ3 である。好ましくはＲ4'はＣ1-10アルキルまたはハロゲンであり、Ｒ5'はＨ，Ｃ1-10アルキル、ハロゲン、ＣＦ3 ，ＮＯ2 またはＮＨ2 であり、Ｒ6'はＨ，Ｃ1-10アルキル、ハロゲン、−ＮＨＣＯＣＨ3 ，−Ｎ（ＣＨ3 ）ＣＯＣＨ3 ，ＮＯ2 ，
【００３８】
【化３３】
0003887769.tif 000009
である。
【００３９】
本発明はまた、式IIの化合物自体にも関する。
【００４０】
【化３４】
0003887769.tif 000010
【００４１】
式IIにおいて、
Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 およびＲ6 は、各自独立にＨ、ハロゲン、任意にペルハロまでハロゲンにより置換されたＣ1-10アルキル、任意に少なくとも１個のヒドロキシ基で置換されたＣ1-10アルコキシ、ＮＯ2 ，ＳＯ2 Ｆ，−ＳＯＣＨn Ｘ3-n ，−ＣＯＯＲ1 ，−ＯＲ1 ＣＯＮＨＲ1 ，−ＮＨＣＯＲ1 ，−ＳＲ1 ，任意にＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシもしくはハロゲン置換されたＣ6-12アリール、任意にＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシもしくはハロゲン置換されたＣ5-12ヘテロアリール，ＮＨ2 ，−Ｎ（ＳＯ2 Ｒ1 ）2 ，フリルオキシ，
【００４２】
【化３５】
0003887769.tif 000011
【００４３】
であり、二つのＲ3 〜Ｒ6 は合同して任意にＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ1-16アルカノイル、Ｃ6-11アリール、Ｃ5-12ヘテロアリール、Ｃ6-12アラルキル、Ｃ6-12アルカリール、ハロゲン，−ＮＲ1 Ｒ1 ，ＮＯ2 ，ＣＦ3 ，−ＣＯＯＲ1 ，−ＮＨＣＯＲ1 ，−ＣＮ，−ＣＯＮＲ1 Ｒ1 ，−ＳＯ2 Ｒ2 ，−ＳＯＲ2 ，−ＳＲ2 で置換された５〜１２原子のアリールまたはヘテロアリール環を形成することができ、そしてＲ1 はＨまたはＣ1-10アルキルであり、Ｒ2 はＣ1-10アルキルであり；
Ｒ3'，Ｒ4'およびＲ5'は各自独立に、Ｈ，任意にペルハロまでハロゲンにより置換されたＣ1-10アルキル、ＮＯ2 またはＮＨ2 であり；
Ｒ6'はＨ，Ｃ1-10アルキル、ハロゲン、−ＮＨＣＯＲ1 ，−ＮＲ1 ＣＯＲ1 ，ＮＯ2 ，
【００４４】
【化３６】
0003887769.tif 000012
【００４５】
であるか、または二つの隣接するＲ4'〜Ｒ6'は合同して５〜１２原子のアリールまたはヘテロアリールを形成することができ；
Ｒ1 はＣ1-10アルキルであり；
ｎは０または１である。ただし、
（ａ）もしＲ3 およびＲ6 が共にＨであれば、Ｒ4 またはＲ5 の一つはＨでなく、そして
（ｂ）Ｒ6 はアルコキシまたはハロゲンにより置換されたフェニル、ヒドロキシルにより置換されたアルコキシ、−ＳＯ2 ＣＦＨ，−ＯＲ1 ＣＯＮＨＲ1 、
【００４６】
【化３７】
0003887769.tif 000013
【００４７】
フリルオキまたは−Ｎ（ＳＯ2 Ｒ1 ）2 であり、またはＲ6'は
【００４８】
【化３８】
0003887769.tif 000014
【００４９】
であり、そして
（ｃ）もしＲ6 がアルコキシもしくはハロゲンで置換されたフェニルであれば、化合物は１０より大きい、例えば１２より大きい、好ましくは１５より大きいｐＫａを持っていることを条件とする。
【００５０】
好ましい５−ｔ−ブチルフェニル尿素
Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−フェニルオキシフェニク）尿素；
Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−（４−メトキシフェニルオキシ）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルオキシ）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルチオ）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−（４−（４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオニル）メチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−フェニルフェニル）−Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−（３−チエニル）フェニル）−Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）メトキシフェニル）−Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）メトキシフェニル）−Ｎ’−（１−ナフチル）尿素；
Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）メトキシフェニル）−Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）メトキシフェニル）−Ｎ’−（１−ナフチル）尿素；
Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−（Ｎ−モルホリノカルボニル）メトキシフェニル）−Ｎ’−（２，３−ジクロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−（Ｎ−モルホリノカルボニル）メトキシフェニル）−Ｎ’−（１−ナフチル）尿素；
Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−（３−ピリジニル）メチルフェフェニル）尿素。
【００５１】
好ましい５−トリフルオロメチルフェニル尿素
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−メチル−２−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロ−３−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−メチル−３−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−メチル−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−フェニルオキシ−３，５−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルチオ）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルオキシ）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（３−（４−ピリジニルチオ）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−（３−メチルアミノカルボニル）フェニルオキシ）フェニル）尿素。
【００５２】
好ましい５−スルホニルフェニル尿素
Ｎ−（５−フルオロスルホニル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（５−（ジフルオロメタンスルホニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（５−（ジフルオロメタンスルホニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−（ジフルオロメタンスルホニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−メチル−２−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−（ジフルオロメタンスルホニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−メチル−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−（ジフルオロメタンスルホニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−メチル−３−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−（ジフルオロメタンスルホニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロ−３−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−（ジフルオロメタンスルホニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（５−（ジフルオロメタンスルホニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（２，３−ジメチルフェニル）尿素；
Ｎ−（５−トリフルオロメタンスルホニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素。
【００５３】
好ましい２−ナフチル尿素
Ｎ−（３−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ’−（２−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（３−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（３−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（３−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ’−（４−メチル−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（３−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ’−（２，３−ジメチルフェニル）尿素；
Ｎ−（３−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ’−（１−ナフチル）尿素；
Ｎ−（３−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルチオ）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ’−（４−（４−メトキシフェニルオキシ）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ’−（４−（４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオニル）メチル）フェニル）尿素。
【００５４】
他の好ましい尿素
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−ニトロ−５−クロロフェニル）−Ｎ’−フェニル尿素；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−ニトロ−５−クロロフェニル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジルメチル）フェニル）尿素。
【００５５】
本発明は式Ｉの薬学的に許容し得る塩にも関する。好適な薬学的に許容し得る塩は当業者には良く知られており、そして塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ホルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸のような無機酸および有機の塩基塩を含む。加えて、薬学的に許容し得る塩はアルカリカチオン（例えばＬｉ+ ，Ｎａ+ またはＫ+ ）、アルカリ土類カチオン（例えばＭｇ+2，Ｃａ+2またはＢａ+2）、アンモニウムカチオンを含んでいる無機塩基の塩、および脂肪族および芳香族置換アンモニウム、およびトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチアミンピリジン（ＤＭＡＰ）、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン〔ＤＡＢＣＯ〕，１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン（ＤＢＮ）および１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデ−７−セン（ＤＢＵ）のプロトン化またはペルアルキル化から発生するような４級アンモニウムカチオンを含む有機塩基の酸塩を含んでいる。
【００５６】
式Ｉの化合物の多数は非対称炭素を有しており、それ故ラセミおよび光学活性形で存在し得る。エナンチオマーおよびジアスステレオマー混合物の分離方法は当業者は良く知られている。本発明はｐ３８阻害活性を有する式Ｉに記載した化合物の単離されたラセミまたは光学活性形を含んでいる。
【００５７】
一般的調製方法
式Ｉの化合物は、あるものは市販の出発原料から既知の化学反応および操作を使用して調製することができる。それにもかかわらず、当業者がこれら化合物を合成するのを助けるため以下一般的調製方法が提示される。もっと詳細な特定の実施例は作業実施例を記載する実験セクションに提示されている。
【００５８】
【化３９】
0003887769.tif 000015
【００５９】
スキームＩ．ニトロアリールのアリールアミンへの反応
ニトロアリールは共通してＨＮＯ3 または代りのＮＯ2 + 源を使用して求電子性芳香族ニトロ化によって生成される。ニトロアリールは還元前にさらに手を加えてもよい。このためニトロアリールは、
【００６０】
【化４０】
0003887769.tif 000016
【００６１】
により置換され、可能性ある脱離基（例えばＦ，Ｃｌ，Ｂｒ等）はチオレート（スキームIIに例示）またはフエノキサイドのような求核試薬との処理において置換反応を受けることができる。ニトロアリールはウルマンタイプのカップリング反応（スキームII）を受けることもできる。
【００６２】
【化４１】
0003887769.tif 000017
【００６３】
スキームII．ニトロアリール使用する選択した求核芳香族置換
ニトロアリールは遷移金属仲介クロスカップリング反応を受けることもできる。例えば、ニトロアリールブロマイド、ヨウダイドまたはトリフレートのようなニトロアリール求核試薬は、アリールボロン酸（鈴木反応、以下に例示）、アリールスズ（ｓｔｉｌｌ反応）またはアリール亜鉛（根岸反応）のようなアリール求核試験とパラジウム仲介クロス反応を受け、ビアリール（５）を与える。
【００６４】
【化４２】
0003887769.tif 000018
【００６５】
ニトロアリールまたはアニリンのどちらかもクロロスルホン酸との処理において対応するアレーンスルホニルクロライド（７）へ変換し得る。スルホニルクロライドとＫＦのようなフッ化物源との反応はその時スルホニルフロライド（８）を与える。スルホニルフロライド（８）のフッ化物源の存在下トリス（ジメルアミノ）スルホニウムジフロロトリメチルシリコネート（ＦＡＳＦ）のようなトリメチルシリルトリフロロメタンとの反応は対応するトリフロロメチルスルホン（９）へ導く。代って、スルホニルクロライド（７）は例えば亜鉛アマルガムによりアレーンチオール（１０）へ還元される。チオール（１０）の塩基の存在下ＣＨＣｌＦ2 との反応はジフロロメチルメルカプタン（１１）を与え、これはＣｒＯ3 無水酢酸（Ｓｅｄｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．１９７０，６，５６８）を含む任意の種類の酸化剤でスルホン（１２）へ酸化し得る。
【００６６】
【化４３】
0003887769.tif 000019
【００６７】
スキームIII ．フッ化アリールスルホン合成の選択された方法
スキームIVに示すように、非対称尿素生成はアリールイソシアネート（１４）とアリールアミン（１３）との反応を含むことができる。ヘテロアリールイソシアネートは、ホスゲン、またはトリクロロメチルクロロホルメート（ジホスゲン）、ビス（トリクロロメチル）カーボネート（トリホスゲン）、もしくはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなホスゲン均等物での処理によってヘテロアリールアミンから合成することができる。イソシアネートは、エステル、酸ハライドまたは無水物のような複素環カルボキシル酸誘導体からクルチウスタイプ転位によって得ることもできる。このように酸誘導体（１６）のアジト源との反応および続いての転位はイソシアネートを与える。対応するカルボキシル酸（１７）はジフェニルフォスフォリルアジト（ＯＰＰＡ）または類似の試薬を使用してクルチウムタイプ転位へかけることもできる。
【００６８】
【化４４】
0003887769.tif 000020
【００６９】
スキームIV．非対称尿素生成の選択された方法
最後に、尿素は当業者には良く知られた方法を使用してさらに処理することができる。
【００７０】
本発明はまた、式Ｉの化合物および生理学的に許容し得る担体を含んでいる薬剤組成物を含んでいる。
【００７１】
化合物は、経口的、局所的、非経口的、吸収もしくはスプレーにより、経膣的、経直腸的または舌下的に投与単位製剤において投与することができる。注射による投与は、静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射、および注入技術の使用を含む。皮膚投与は局所適用および経皮投与を含むことができる。一以上の化合物は一以上の薬学的に許容し得る担体およびもし望むならば他の活性成分と組合せて存在することができる。
【００７２】
経口使用を意図する組成物は、薬剤組成物の製造のための当業者に知られた適当な方法に従って調製することができる。そのような組成物は希釈剤、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤よりなる群から選ばれた一以上の剤を服用可能な製剤を調製するために含むことができる。錠剤は錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容し得る補助剤との混合物中の活性成分を含有する。これら補助剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；例えばコーンスターチまたはアルギン酸のような顆粒化および崩壊剤；および例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような結合剤であることができる。錠剤は未被覆か、またはそれらは胃腸管において崩壊および吸収を遅らせ、それにより長期間にわたって持続作用を提供するため公知技術によって被覆されることができる。例えばグリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような時間遅延材料を使用することができる。これらの化合物は固形の速放形に調製することもできる。
【００７３】
経口使用のための製剤は、活性成分が例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンのような不活性個体希釈剤と混合された硬化ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水または油性媒体、例えばピーナッツオイル、流状パラフィンもしくはオリーブ油と混合された軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【００７４】
水性懸濁液の製造に適した補助剤との混合物中の活性成分を含有する水性懸濁液も使用し得る。そのような補助剤は懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガム、アカシアガムであり、分散または湿潤剤は天然に存在するフォスファチド、例えばレシチン、または長鎖脂肪族アルコールとのエチレンオキシドの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような脂肪酸とヘキシトールから得られた部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物、または脂肪酸と無水ヘキシトールから得られた部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。水性懸濁液は一以上の保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル；一以上の着色剤；一以上の香味剤、およびショ糖もしくはサッカリンのような一以上の甘味剤を含むことができる。
【００７５】
水の添加により水性懸濁液の調製に適した分散し得る粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁剤および一以上の保存剤との混合物の活性成分を提供する。適切な分散もしくは湿潤剤および分散剤は既に上述したものによって例示されている。追加の補助剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤も存在することができる。
【００７６】
化合物は非水性液体製剤の形、例えば活性成分を植物油、例えばアラキス油、オリーブ油もしくはピーナッツ油中に、または液状パラフィンのような鉱油中に分散することによって製剤化することができる油性懸濁液の形であってもよい。油性懸濁液は増粘剤、例えば蜜ロウ、硬パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。服用し得る経口製剤を提供するため、上で述べたような甘味剤および香味剤を加えることができる。これら組成物はアスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存することができる。
【００７７】
本発明の化合物は、当業者に既知の方法（例えば、Ｃｈｉｅｎ，”Ｔｒｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ”；Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ．１９８７；Ｌｉｐｐ  ｅｔ  ａｌ．ＷＯ９４／０４１５７，１９９４年３月４日を見よ。）を使用して経皮的に投与することもできる。例えば、任意に浸透促進剤を含んでいる適当な揮発性溶媒中の式Ｉの化合物の溶液または懸濁液は、マトリックス材料および殺バクテリア剤のような当業者に既知の追加の添加剤と組合せることができる。滅菌後、得られる混合物は既知の操作に従って投与形態に製剤化することができる。加えて、乳化剤および水との処理により、式Ｉの化合物の溶剤もしくは懸濁液はローションまたはザルベに製剤化することができる。
【００７８】
経皮放出システムを処理するための適切な溶剤は当業者に既知であり、そしてエタノールまたはイソプロピルアルコールのような低級アルコール、アセトンのような低級ケトン、酢酸エチルのような低級カルボキシル酸エステル、テトラヒドロフランのような極性エーテル、ヘキサン、シクロヘキサンまたはベンゼンのような低級炭化水素、またはジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロトリフロロエタンもしくはトリクロロフロロエタンのようなハロゲン化炭化水素を含む。好適な溶媒はまた、低級アルコール、低級ケトン、低級カルボキシル酸エステル、極性エーテル、低級炭化水素、ハロゲン化炭化水素から選ばれた一以上の物質の混合物を含むことができる。
【００７９】
経皮放出システムのための好適な浸透促進剤は当業者に既知であり、そして例えばエタノール、プロピレングリコールもしくはベンジルアルコールのようなモノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール；ラウリルアルコールまたはセチルアルコールのような飽和もしくは不飽和Ｃ8-18脂肪アルコール；ステアリン酸のような飽和もしくは不飽和Ｃ8-18脂肪酸；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルのような２４炭素までの飽和もしくは不飽和脂肪エステル；酢酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸またはパルミチン酸のモノグリセリンエステル；またはジイソプロピルアジペート、ジイソブチルアジペート、ジイソプロピルセバケート、ジイソプロピルマレエートもしくはジイソプロピルフマレートのようなトータルで２４炭素までの飽和もしくは不飽和ジカルボン酸のジエステルを含む。追加の浸透促進剤は、レシチンもしくはセファリンのようなフォスファチジル誘導体、テルペン、アミド、ケトン、尿素およびその誘導体、およびジメチルイソソルビッドおよびジエチレングリコールモノエチルエーテルのようなエーテルを含む。好適な浸透促進製剤はまた、モノヒドロキシもしくはポリヒドロキアルコール、飽和もしくは不飽和Ｃ8-18脂肪アルコール、飽和もしくは不飽和Ｃ8-18脂肪酸、２４炭素までの飽和もしくは不飽和脂肪エステル、トータルで２４炭素までの飽和もしくは不飽和ジカルボン酸のジエステル、フォスファチジル誘導体、テルペン、アミド、ケトン、尿素およびその誘導体およびエーテルから選ばれた一以上の物質の混合物も含むことができる。
【００８０】
経皮放出システムに適した結合剤は当業者に既知であり、そしてポリアクリレート、シリコーン、ポリウレタン、ブロック共重合体、スチレンブタジエン共重合体および天然および合成ゴムを含む。セルロースエーテル、誘導体化ポリエチレンおよびシリケートもマトリックス成分として使用し得る。粘性樹脂もしくはオイルのような追加の添加剤はマトリックスの粘度を増すために添加することができる。
【００８１】
本発明の薬剤組成物は水中油型のエマルジョンの形にあることができる。油相は植物油例えばオリーブ油もしくはアラキス油、または鉱油例えば液状パラフィン、またはこれらの混合物でよい。好適な乳化剤は天然ガム例えばアカシアガムもしくはトラガントガム、天然フォスファチド例えば大豆レシチン、および脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されたエステルもしくは部分エステル例えばソルビタンモノオレエート、および前記エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを含む。エマルジョンは甘味剤および香味剤を含むことができる。
【００８２】
シロップおよびエリキサーは甘味剤例えばグリセロース、プロピレングリコール、ソクビトールもしくはショ糖で処方することができる。そのような処方は緩和剤、保存剤、香味剤および着色剤を含有することができる。
【００８３】
化合物は薬物の直腸投与のための坐剤の形で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を常温で固体であるがしかし直腸または膣温度では液体であり、そして直腸または膣内で溶融して薬物を放出する適当な非刺激性補助剤と混合することによって調製することができる。そのような材料はココアバターおよびポリエチレングリコールを含む。
【００８４】
式Ｉの化合物のためのここに記載した使用のすべての療法のため、１日当りの経口投与療法は好ましくは０．０１ないし２００ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射、および注入技術の使用を含む注射による投与のための１日当り投与量は、好ましくは０．０１ないし２００ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。１日当りの経膣投与療法は好ましくは０．０１ないし２００ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。１日当りの直腸投与療法は好ましくは０．０１ないし２００ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。経皮濃度は、好ましくは１日当り０．０１ないし２００ｍｇ／ｋｇの投与量を維持するのに要する濃度であろう。１日当りの局所投与療法は好ましくは毎日１ないし４回投与される０．１ないし２００ｍｇであろう。１日当りの吸入投与療法は好ましくは０．０１ないし１０ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。
【００８５】
当業者には、特定の投与方法は種々のファクターに依存し、そのすべての治療剤を投与する時日常的に考慮されるものであることが認められるであろう。しかしながら、与えられた患者に対する特定の投与量レベルは、投与される化合物の特定の活性、患者の年令、患者の体重、患者の一般的健康、患者の性別、患者の食事、投与時間、投与ルート、排泄速度、薬物併用、および治療を受ける症状の重篤度等を含む、種々のファクターに依存することが理解されるであろう。さらに当業者には、最適の治療コース、すなわち処置モードおよび限られた日数について式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩の日毎の投与回数は慣用の処置テストコースを使用して当業者により確かめることができることが認められるであろう。
【００８６】
式Ｉの化合物は既知化合物から（または既知化合物から製造し得る出発原料から）例えば上に示した一般的調製方法を通って製造することができる。ｒａｆキナーゼを阻害する与えられた化合物の活性は、例えば以下に開示する操作に従って日常的にアッセイすることができる。以下の実施例は例証目的のみのためであり、本発明をいか様にも制限することを意図しないし、そのように解してはならない。１９９７年１２月２２日に出願番号０８／９９５，７４９として提出され、１９９８年１２月２２日に変更された代理人整理番号バイエル１０−Ｖ１の仮出願を含む、以上および以下に引用するすべての出願、特許および発表の全体の開示は参照としてここに取り入れられる。
【００８７】
【実施例】
すべての反応は乾燥アルゴンまたは乾燥窒素の陽圧のもとで炎乾燥またはオーブン乾燥されたガラス器具内で実施され、そして特記しない限り磁気的に攪拌された。敏感な液体および溶液はシリンジまたはカニューレにより移され、そしてゴム栓を通って反応容器へ導入された。特記しない限り、「減圧下の濃縮」の用語は約１５ｍｍＨｇにおけるＢｕｃｈｉロータリエバポレーターの使用を指す。
【００８８】
すべての温度は未補正の摂氏（℃）で報告される。特記しない限り、すべての部およびパーセントは重量による。
【００８９】
市販グレードの試薬および溶剤がさらに精製することなく使用された。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はＷｈａｔｍａｎプレコートガラスバックシリカゲル６０Ａ  Ｆ−２５４の２５０μｍプレートを使用して実施した。プレートの可視化は次の技術の一以上によって実施された。（ａ）紫外線照射、（ｂ）ヨウ素ガスへ曝露、（ｃ）エタノール中リンモリブデン酸１０％溶液中プレートの浸漬および続いて加熱、（ｄ）硫酸セリウム溶液中プレートの浸漬および続いて加熱、（ｅ）２，４−ジニトロフェニルヒドラジンの酸性エタノール溶液中プレートの浸漬および続いて加熱。カラムクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー）は２３０−４００メッシュＥＭサイエンスシリカゲルを使用して実施された。
【００９０】
融点（ｍｐ）は、Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ融点装置またはＭｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ６６自動融点装置を使用して決定され、補正しなかった。フーリエ変換赤外スペクトルはＭａｔｔｓｏｎ  ４０２０  Ｇａｌａｘｙシリーズ分光光度計を使用して得られた。プロトン（ 1Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ＧＮ−オメガ３００（３００ＭＨｚ）スペクトロメータにより、標準としてＭｅ4 Ｓｉ（ｄ０．００）またはプロトン化溶媒（ＣＨＣｌ3 δ７．２６；ＭｅＯＨ  δ３．３０；ＤＭＳＯ  δ２．４９）で測定された。炭素（13Ｃ）ＮＭＲスペクトルはＧｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ＧＮ−オメガ３００（７５ＭＨｚ）スペクトロメータと、標準として溶媒（ＣＤＣｌ3 δ７７．０；ＭｅＯＤ−ｄ3 ；δ４９．０；ＤＭＳＯ−ｄ6 δ３９．５）で測定された。低解像質量スペクトルは、電子インパクト（ＥＩ）質量スペクトルとして、または高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量スペクトルとして得られた。電子インパクト質量スペクトル（ＥＩ−ＭＳ）はサンプル導入のためＶａｃｕｍｅｔｒｉｃ脱着化学的イオン化プローブを備えたヒューレット−パッカード５９８９Ａ質量スペクトル計で得られた。イオン源は２５０℃に維持された。電子インパクトイオン化は電子エネルギー７０ｅＶおよびトラップ電流３００μＡで実施された。液体セリウム二次イオン質量スペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）すなわち高速原子衝撃の最新型はＫｒａｔｏｓ  Ｃｏｎｃｅｐｔ  １−Ｈスペクトル計を用いて得られた。化学的イオン化質量スペクトル（ＣＩ−ＭＳ）は試薬ガスとして（１×１０-4トルないし２．５×１０-4トル）メタンまたはアンモニアを使用し、ヒューレット−パッカードＭＳ−エンジン（５９８９Ａ）を使用して得られた。直接挿入脱着化学的イオン化（ＤＣＩ）プローブ（Ｖａｃｕｍｅｔｒｉｃｓ，Ｉｎｃ．）は１０秒で０〜１５Ａから立ち上げられ、サンプルの痕跡すべてが消失するまで（〜１〜２分）１０Ａに保たれた。スペクトルは２秒／走査において５０〜８００ａｍｕから走査された。ＨＰＬＣエレクトロスプレー質量スペクトル（ＨＰＬＣ  ＥＳ−ＭＳ）は、四級ポンプ、可変波長検出器、Ｃ−１８カラム、およびエレクトロスプレーイオン化を有するＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱイオントラップ質量スペクトル計を備えたヒューレット−パッカード１１００ＨＰＬＣを使用して得られた。スペクトルはソースのイオンの数に従って可変イオン時間を使用して１２０〜８００ａｍｕから走査された。ガラスクロマトグラフィー／イオン選択性質量スペクトル（ＧＣ−ＭＳ）は、ＨＰ−１メチルシリコーンカラム（０．３３ｍＭコーティング；２５ｍ×０．２ｍｍ）を備えたヒューレット−パッカード５８９０ガスクロマトグラフ、およびヒューレット−パッカード５９７１質量選択性検出器（イオン化エネルギー７０ｅＶ）で得られた。元素分析はＲｏｂｅｒｔｓｏｎ  Ｍｉｃｒｏｌｉｔ  Ｌａｂｓ．Ｍａｄｉｓｏｎ  ＮＪによって実施された。
【００９１】
すべての化合物は、帰属された構造と一致するＮＭＲスペクトル、ＬＲＭＳおよび元素分析もしくはＨＲＭＳをディスプレーした。
【００９２】
略号のリスト
ＡｃＯＨ                酢酸
ａｎｈ                  無水
ＢＯＣ                  ｔ−ブトキシカルボニル
ｃｏｎｃ                濃縮
ｄｅｃ                  分解
ＤＭＰＵ                １，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン
ＤＭＦ                  ジメチルホルムアミド
ＤＰＰＡ                ジフェニルフォスフォリルアジド
ＥｔＯＡｃ              酢酸エチル
ＥｔＯＨ                エタノール（１００％）
Ｅｔ3 Ｎ                トリエチルアミン
ｍ−ＣＰＢＡ            ３−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＯＨ                メタノール
ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ      石油エーテル（沸騰範囲３０〜６０℃）
ＴＨＦ                  テトラヒドロフラン
ＴＦＡ                  トリフルオロ酢酸
Ｔｆ                    トリフルオロメタンスルホニル
【００９３】
Ａ．置換アニリンの一般的合成方法
Ａ１．２．５−ジオキソピロリジニルアニリンの合成
【００９４】
【化４５】
0003887769.tif 000021
【００９５】
ステップ１．４−ｔ−ブチル−１−（２，５−ジオキソ−１−ヒロリジニル）−２−ニトロベンゼン
キシレン（２５ｍＬ）中の４−ｔ−ブチル−２−ニトロベンゼン（１．０４ｇ，５．３５ｍｍｏｌ）溶液へ、無水コハク酸（０．０５３５ｇ，５．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７５ｍＬ，５．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流温度で２４時間加熱し、室温で冷却し、Ｅｔ2 Ｏ（２５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を１０％ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）、飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で順次洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＨ／４０％ヘキサン）により精製し、黄色固体としてスクシンイミド（１．２ｇ，８６％）を得た。ｍｐ１３５−１３８℃； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ3 ）δ１．３８（ｓ，９Ｈ），２．９４−２．９６（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．７８（ｍ，１Ｈ），８．１８−８．１９（ｍ，１Ｈ）
【００９６】
【化４６】
0003887769.tif 000022
【００９７】
ステップ２．５−ｔ−ブチル−２−（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）アニリン
ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中の４−ｔ−ブチル−１−（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）−２−ニトロベンゼン（１．１ｇ，４．２ｍｍｏｌ）溶液へ、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を加えた。得られたスラリーを脱気−クエンチプロトコールの３サイクルを使用してＨ2 雰囲気下にし、Ｈ2 雰囲気下８時間攪拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、残渣をＣＨＣｌ3 で洗った。合併した濾液を減圧濃縮し、灰白色固体として所望のアニリン（０．７５％，７８％）を得た。ｍｐ２０８−２１１℃； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．２３（ｓ，９Ｈ），２．６２−２．７６（ｍ，４Ｈ），５．１０（ｂｒｓ，２Ｈ），６．５２−６．５６（ｍ，１Ｈ），６．６７０６．７０（ｍ，２Ｈ）
【００９８】
Ａ２．テトラヒトロフラニルオキシアニリンの一般的合成法
【化４７】
0003887769.tif 000023
【００９９】
ステップ１．４−ｔ−ブチル−１−（３−テトラヒドロフラニルオキシ）−２−ニトロベンゼン
無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中４−ｔ−ブチル−２−ニトロベンゼン（１．０５ｇ，５．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（０．４７ｇ，５．４ｍｍｏｌ）とトリフェニルフォスフィン（１．５５ｇ，５．９ｍｍｏｌ）、次にジエチルアゾジカルボキレート（０．９３ｍＬ，５．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。得られた混合物をＥｔ2 Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、そして減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサン）で精製し、黄色固体として所望のエーテル（１．３ｇ，９１％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ3 ）δ１．３０（ｓ，９Ｈ），２．１８−２．２４（ｍ，２Ｈ），３．９１−４．０９（ｍ，４Ｈ），５．００−５．０２（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）
【０１００】
【化４８】
0003887769.tif 000024
【０１０１】
ステップ２．４−ｔ−ブチル−１−（３−テトラヒドロフラニルオキシ）アニリン
ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中４−ｔ−ブチル−１−（３−テトラヒドロフラニルオキシ）−２−ニトロベンゼン（１．１７ｇ，４．４ｍｍｏｌ）へ１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を加えた。得られたスラリーを脱−クエンチプロトコールの３サイクルを用いてＨ2 雰囲気下に置き、Ｈ2 雰囲気下８時間攪拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＣＨＣｌ3 で洗った。合併した濾液を減圧濃縮し、黄色固体として所望のアニリン（０．８９ｇ，８６％）を得た。ｍｐ７９−８２℃； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ3 ）δ１．３０（ｓ，９Ｈ），２．１６−２．２０（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８５−４．１０（ｍ，４Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．８２（ｍ，３Ｈ）
【０１０２】
Ａ３．トリフルオロメタンスルホニルアニリンの一般的合成法
【化４９】
0003887769.tif 000025
【０１０３】
ステップ１．２−メチル−５−（フルオロスルホニル）アセトアニリン
無水酢酸（０．９０ｍＬ，９．６ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍＬ）中の４−メトキシメタニルフロライド（１．０ｇ，４．８ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。室温で４時間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 （２５ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（２５ｍＬ）で洗い、乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、そして減圧濃縮し、泡を得た。これをＥｔ2 Ｏ／ヘキサン溶液でこね、標題化合物（０．８５ｇ）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ２．１３（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
【０１０４】
【化５０】
0003887769.tif 000026
【０１０５】
ステップ２．２−メトキシ−５−（トリフルオロメタンスルホニル）アセトアニリン
ＴＨＦ（４ｍＬ）中トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロメチルシリコネート（０．０９４ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液へ、ＴＨＦ（３ｍＬ）中（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１．０ｍＬ，６．８８ｍｍｏｌ）の溶液と、続いてＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−メトキシ−５−（フルオロスルホニル）アセトアニリドの溶液を加えた。反応混合物を氷浴上２時間攪拌し、室温へ暖め、次に減圧濃縮した。残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 （２５ｍＬ）に溶かし、水（２５ｍＬ）で洗い、乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、減圧濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／９７％ＣＨ2 Ｃｌ2 ）で精製し、白色固体として標題化合物（０．６２ｇ）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ２．１３（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ２９８（（Ｍ＋１）+ ）
【０１０６】
【化５１】
0003887769.tif 000027
【０１０７】
ステップ２．２−メトキシ−５−（トリフルオロメタンスルホニル）アニリン
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中２−メトキシ−５−（トリフルオロメタンスルホニル）アセトアニリド（０．５１７ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）の溶液と１Ｎ  ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）を還流温度で４時間加熱し、得られた混合物を減圧濃縮した。残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 （３０ｍＬ）に溶かし、水（３０ｍＬ）で洗い、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧濃縮してガムとして標題化合物（０．３３ｇ）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ３．９０（ｓ，３Ｈ），５．５７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．１１−７．２７（ｍ，３Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ２５６（（Ｍ＋１）+ ）この化合物はさらに精製することなく尿素生成に用いた。
【０１０８】
Ａ４．フェノールニトロ化次いでエーテル生成および還元によるアリールアミン生成の一般的方法
【化５２】
0003887769.tif 000028
【０１０９】
ステップ１．２−ニトロ−５−ｔ−ブチルフェノール
氷酢酸（１０ｍＬ）中の発煙硝酸（３．２４ｇ，７７．１ｍｍｏｌ）の混合物を氷酢酸（１５ｍＬ）中のｍ−ｔ−ブチルフェノール（１１．５８ｇ，７７．１ｍｍｏｌ）の溶液へ０℃において滴下した。混合物を℃において１５分間攪拌し、その後室温へ暖めた。１時間後混合物を氷水（１００ｍＬ）中へ注ぎ、Ｅｔ2 Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサン）により精製し、所望のフェノール（４．６０ｇ，３１％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．２３（ｓ，９Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝１．８４，８．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ），１０．７４（ｓ，１Ｈ）
【０１１０】
【化５３】
0003887769.tif 000029
【０１１１】
ステップ２．２−ニトロ−５−ｔ−ブチルアニソール
無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中２−ニトロ−５−ｔ−ブチルフェノール（３．６８ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）とＫ2 ＣＯ3 （３．２６ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）のスラリーを室温で１５分攪拌し、シリンジによりヨウ化メタン（２．８０ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次に水で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮して所望のエーテル（３．９５ｇ，１００％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．２９（ｓ，９Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．８４，８．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）この化合物はさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０１１２】
【化５４】
0003887769.tif 000030
【０１１３】
ステップ３．４−ｔ−ブチル−２−メトキシアニリン
ＭｅＯＨ（６５ｍＬ）中５−ｔ−ブチルアニソール（３．９５ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）の溶液をＭｅＯＨ中の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４００ｇ）を入れたフラスコへ加え、Ｈ2 雰囲気（バルーン）下に置いた。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、セライトのパッドを通して濾過し、減圧濃縮して暗色の粘稠固体として所望生成物（３．４０ｇ，９９％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．２０（ｓ，９Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．２１，８．０９Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）
【０１１４】
Ａ５．カルボキシル酸エステル化続いて還元によるアリールアミン生成の一般的方法
【化５５】
0003887769.tif 000031
【０１１５】
ステップ１．２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
ＮｅＯＨ（１５０ｍＬ）中２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（４．０ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）の溶液へ室温で濃Ｈ2 ＳＯ4 （２．５ｍＬ）を加えた。混合物を還流温度で２４時間加熱し、室温へ冷却し、減圧濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１４％ＥｔＯＨ／８６％ヘキサン）により精製し、淡黄色オイルとして所望エステル（４．１７ｇ，９８％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ３．８７（ｓ，３Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．１１，８．０９Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝１．１１Ｈｚ，１Ｈ）
【０１１６】
【化５６】
0003887769.tif 000032
【０１１７】
ステップ２．２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（３．９０ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４００ｍｇ）へ加え、次にＨ2 雰囲気（バルーン）下に置いた。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次にセライトのパッドを通して濾過し、減圧濃縮し、白色結晶性固体として所望生成物（３．２０ｇ，９３％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ３．７９（ｓ，３Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．８４，８．４６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ）
【０１１８】
Ａ６．エーテル生成次いでエステル鹸化、クルチウス転位およびカルバメート脱保護によるアリールアミン生成の一般的方法
【化５７】
0003887769.tif 000033
【０１１９】
ステップ１．３−メトキシ−２−ナフトエ酸メチル
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸メチル（１０．１ｇ，５０．１ｍｍｏｌ）とＫ2 ＣＯ3 （７．９６ｇ，５７．６ｍｍｏｌ）のスラリーを室温で１５分攪拌し、次にヨウ化メチル（３．４３ｍＬ，５５．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で一夜攪拌し、次に水（２００ｍＬ）で処理した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮（約０．４ｍｍＨｇで一夜）し、こはく色オイルとして所望のエーテル（１０．３０ｇ）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ２．７０（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），７．３８（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ａｐｐ  ｔｐＪ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ）
【０１２０】
【化５８】
0003887769.tif 000034
【０１２１】
ステップ２．３−メトキシ−２−ナフトエ酸
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中３−メトキシ−２−ナフトエ酸メチル（６．２８ｇ，２９．１０ｍｍｏｌ）と水（１０ｍＬ）の溶液を室温において１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（３３．４ｍＬ，３３．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を還流温度で３時間加熱し、室温へ冷却し、１０％クエン酸溶液で酸性化した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣をヘキサンでこね、ヘキサンで数回洗い、白色結晶性固体として所望のカルボキシル酸（５．４０ｇ，９２％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ３．８８（ｓ，３Ｈ），７．３４−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
【０１２２】
【化５９】
0003887769.tif 000035
【０１２３】
ステップ３．２−（Ｎ−（カルボベンジルオキシ）アミノ−３−メトキシナフタレン
無水トルエン（７０ｍＬ）中の３−メトキシ−２−ナフトエ酸（３．３６ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）とＥｔ3 Ｎ（２．５９ｍＬ，１８．６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１５分攪拌し、次にピペットによりトルエン（１０ｍＬ）中のジフェニルフォスフォリルアジト（５．１２ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。得られた混合物を８０℃で２時間加熱した。混合物を室温へ冷却後、ベンジルアルコール（２．０６ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）をシリンジにより加えた。次に混合物を８０℃へ一夜暖めた。得られた混合物を室温へ冷却し、１０％クエン酸溶液でクエンチしＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマグラフィー（１４％ＥｔＡＯｃ／８６％ヘキサン）により精製し、淡黄色オイルとしてベンジルカルバメート（５．１ｇ，１００）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ３．８９（ｓ，３Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），７．２７−７．４４（ｍ，８Ｈ），７．７２−７．７５（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ）
【０１２４】
【化６０】
0003887769.tif 000036
【０１２５】
ステップ４．２−アミノ−３−メトキシナフタレン
ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）中の２−（Ｎ−（カルボベンゾイルオキシ）アミノ−３−メトキシナフタレン（５．０ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）のスラリーをＨ2 雰囲気（バルーン）下に室温で一夜保った。得られた混合物をセライトを通して濾過し、減圧濃縮し、淡ピンク色粉末として所望のアミン（２．４０ｇ，８５％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ３．８６（ｓ，３Ｈ），６．８６（ｓ，２Ｈ），７．０４−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ１７３（Ｍ+ ）
【０１２６】
Ａ７．金属仲介クロスカップリング次いで還元によるアリールアミンの一般的合成法
【化６１】
0003887769.tif 000037
【０１２７】
ステップ１．５−ｔ−ブチル−２−（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ−１−ニトロベンゼン
ＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ｍＬ）中の４−ｔ−ブチル−２−ニトロフェノール（６．１４ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）とピリジン（１０ｍＬ，１２５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液へ、シリンジによりトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０ｇ，３５．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を１５分攪拌し、室温へ暖め、ＣＨ2 Ｃｌ2 （１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（３×１００ｍＬ）と、１Ｎ  ＨＣｌ（３×１００ｍＬ）で順次洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮して標題化合物（８．６８ｇ，８４％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．３９（ｓ，９Ｈ），７．３０８．２０（ｍ，３Ｈ）
【０１２８】
【化６２】
0003887769.tif 000038
【０１２９】
ステップ２．５−ｔ−ブチル−２−（３−フルオロフェニル）−１−ニトロベンゼン
３−フルオロベンゼンボロン酸（３．８０ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）と、ＫＢｒ（２．４３ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）と、Ｋ3 ＰＯ4 （６．１ｇ，２８．８ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ3 ）4 （１．０ｇ，０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（１００ｍＬ）中の５−ｔ−ブチル−２−（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ−１−ニトロベンゼン溶液へ加えた。反応混合物を飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３％ＥｔＯＡｃ／９７％ヘキサン）により精製し、標題化合物（４．０７ｇ，８１％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．４０（ｓ，９Ｈ），６．９０−７．９０（ｍ，７Ｈ）
【０１３０】
【化６３】
0003887769.tif 000039
【０１３１】
ステップ３．５−ｔ−ブチル−２−（３−フルオロフェニル）アニリン
ＥｔＡＯｃ（９６ｍＬ）中５−ｔ−ブチル−２−（３−フルオロフェニル）−１−ニトロベンゼン（３．５ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２４ｍＬ）の溶液へ５％Ｐｄ／Ｃ（０．３５０ｇ）を加え、得られたスラリーをＨ2 雰囲気下２４時間攪拌した。この時ＴＬＣは出発原料の完全消費を指示した。反応混合物をセライトのパッドを通って濾過し、所望生成物（２．２ｇ，７２％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．３５（ｓ，９Ｈ），３．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．９０−７．５０（ｍ，７Ｈ）
【０１３２】
Ａ８．ニトロアニリンの一般的合成法
【化６４】
0003887769.tif 000040
【０１３３】
ステップ１．４−（４−プロポキシカルボニルアミノ）フェニル）メチルアニリン
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中ジ−ｔ−ブチルカーボネート（２．０ｇ，９．２ｍｍｏｌ）と４．４’−メチレンジアニリン（１．８ｇ，９．２ｍｍｏｌ）の溶液を還流温度において２時間加熱し、室温へ冷却した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で順次洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサン）により精製し、所望カルバメート（１．３ｇ，４８％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ１．５１（ｓ，９Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），６．６０−７．２０（ｍ，８Ｈ）
【０１３４】
【化６５】
0003887769.tif 000041
【０１３５】
ステップ２．４−（４−（２−プロポキシカルボニルアミノ）フェニル）メチル−１−ニトロベンゼン
ＣＨ2 Ｃｌ中の４−（４−（２−プロポキシカルボニルアミノ）フェニル）メチルアニリン（１．０５ｇ，３．５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液へｍ−ＣＰＢＡ（１．２ｇ，７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくり室温へ暖め、４５分攪拌した。この時ＴＬＣは出発原料の完全消失を指示した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で順次洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／８０％ヘキサン）により精製し、所望のニトロベンゼン（０．９２０ｇ）を得た。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３２８（Ｍ+ ）
【０１３６】
【化６６】
0003887769.tif 000042
【０１３７】
ステップ３．４−（４−ニトロフェニル）メチルアニリン
ジオキサン（１０ｍＬ）中４−（４−（２−プロポキシカルボニルアミノ）フェニル）メチル−１−ニトロベンゼン（０．９２０ｇ，２．８ｍｍｏｌ）へ濃ＨＣｌ溶液（４．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を８０℃で１時間加熱した。この時ＴＬＣは出発原料の消失を指示した。反応混合物を室温へ冷却した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（３×５０ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、所望のアニリン（０．５７０ｍｇ，８９％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ３．７０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）
【０１３８】
Ａ９．ニトロフェノールのアルキル化次いで還元によるアリールアニリンの一般的合成法
【化６７】
0003887769.tif 000043
【０１３９】
ステップ１．４−（α−ブロモアセチル）モルホリン
ＣＨ2 Ｃｌ2 （７０ｍＬ）中モルホリン（２．１７ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（３．２１ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液へ、ＣＨ2 Ｃｌ2 （８ｍＬ）中のブロモアセチルブロマイド（５．０５ｇ，２５ｍｍｏｌ）溶液をシリンジにより加えた。得られた溶液を０℃に４５分保ち、次に室温へ暖めた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液（２５０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２５０ｍＬ）で順次洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）して所望生成物（３．２ｇ，６２％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ３．４０−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，４Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ）
【０１４０】
【化６８】
0003887769.tif 000044
【０１４１】
ステップ２．２−（Ｎ−モルホリニルカルボニル）メトキシ−５−ｔ−ブチル−１−ニトロベンゼン
ＤＭＦ（７５ｍＬ）中４−ｔ−ブチル−２−ニトロフェノール（３．９ｇ，２０ｍｍｏｌ）とＫ2 ＣＯ3 （３．３１ｇ，２４ｍｍｏｌ）のスラリーを室温で１５分攪拌し、次にＤＭＦ（１０ｍＬ）中４−（α−ブロモアセチル）モルホリン（４．１６ｇ，２０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ溶液（４×２００ｍＬ）と１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（４００ｍＬ）で順次洗った。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（７５％ＥｔＯＡｃ／２５％ヘキサン）により精製し、ニトロベンゼン（２．１３ｇ，３３％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．２５（ｓ，９Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，４Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．８０（ｍ，２Ｈ）
【０１４２】
【化６９】
0003887769.tif 000045
【０１４３】
ステップ３．２−（Ｎ−モルホリニルカルボニル）メトキシ−５−ｔ−ブチルアニリン
ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中の２−（Ｎ−モルホリニルカルボニル）メトキシ−５−ｔ−ブチル−１−ニトロベンゼン（２．１３ｇ，６．６ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の溶液へ５％Ｐｄ／Ｃ（０．２１５ｇ）を加えた。得られたスラリーをＨ2 雰囲気下６時間攪拌した。この時ＴＬＣは出発原料の完全消費を指示した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、所望生成物（１．９ｇ，９８％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．１８（ｓ，９Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，４Ｈ），４．６７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），６．４０−６．７０（ｍ，３Ｈ）
【０１４４】
Ａ１０．ニトロフェノールアルキル化続いて還元によるアリールアミン生成の一般的方法
【０１４５】
【化７０】
0003887769.tif 000046
【０１４６】
ステップ１．５−ｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−ニトロベンゼン
エチレンカーボネート（１０．２４ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）中４−ｔ−ブチル−２−ニトロフェノール（３０ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）とフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．７７１ｇ，３．０ｍｍｏｌ）の溶液を１５０℃において１８時間加熱し、室温へ冷却し、水（５０ｍＬ）とＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ｍＬ）との間に分離した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／８０％ヘキサン）により精製し、褐色オイルとして所望生成物（３５．１ｇ，９０％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．２５（ｓ，９Ｈ），３．６６−３．６９（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．１４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）
【０１４７】
【化７１】
0003887769.tif 000047
【０１４８】
ステップ２．５−ｔ−ブチル−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エトキシ）−１−ニトロベンゼン
ＣＨ2 Ｃｌ2 （１５ｍＬ）中の５−ｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−ニトロベンゼン（０．４０１ｇ，１．６８ｍｍｏｌ）と、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（０．４６ｇ，２．０ｍｍｏｌ）と、ジメチルアミノピリジン（０．００６ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分攪拌した。この時ＴＬＣは出発原料の消費を指示した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／９７％ＣＨ2 Ｃｌ2 ）により精製し、所望生成物（０．２９１ｇ，５１％）を黄色オイルとして得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．２５（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），４．３１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）
【０１４９】
【化７２】
0003887769.tif 000048
【０１５０】
ステップ３．５−ｔ−ブチル−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エトキシ）アニリン
５−ｔ−ブチル−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エトキシ−１−ニトロベンゼン（０．２９０ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）と５％Ｐｄ／Ｃ（０．０５８ｇ）とのＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の混合物へギ酸アンモニウム（０．２１６ｇ，３．４２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１２時間攪拌し、次にＥｔＯＨの助けによりセライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／９８％ＣＨ2 Ｃｌ2 ）により精製し、淡黄色オイルとして所望生成物（０．２３２ｇ，８７％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．１７（ｓ，９Ｈ），４．０３−４．０６（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．６７（ｍ，２Ｈ）
【０１５１】
Ａ１１．ニトロアレーンの水素化による置換アニリン生成の一般的方法
【化７３】
0003887769.tif 000049
【０１５２】
４−（４−ピリジルメチル）アニリン
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中４−（４−ニトロベンジル）ピリジン（７．０ｇ，３２．６８ｍｍｏｌ）の溶液へ１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７ｇ）を加え、得られたスラリーをＰａｒｒシェーカーを用いてＨ2 雰囲気下（５０ｐｓｉ）を振とうした。１時間後部分標本のＴＬＣおよび 1Ｈ−ＮＭＲは完全な反応を指示した。混合物をセライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を減圧濃縮した白色固体（５．４ｇ，９０％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ３．７４（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，２Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ１８４（Ｍ+ ）この化合物はさらに精製することなく尿素生成反応に使用した。
【０１５３】
Ａ１２．ニトロアレーンの溶解金属還元による置換アニリン生成の一般的方法
【化７４】
0003887769.tif 000050
【０１５４】
４−（２−ピリジルチオ）アニリン
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の４−（２−ピリジルチオ）−１−ニトロベンゼン（Ｍｅｎａｉ  ＳＴ３３５５Ａ；０．２２０ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）とＨ2 Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液へ鉄粉（０．３１７ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）を加え、得られたスラリーを室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）とＨ2 Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、固体Ｋ2 ＣＯ3 分割して加えることによってｐＨ１０へ塩基性化した（注意：発泡）。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣固体をＭＰＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサン）により精製し、粘稠オイルとして所望生成物（０．１３５ｇ，７０％）を得た。ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサン）Ｒｆ０．２０
【０１５５】
Ａ１３ａ．求核芳香族置換によるニトロアレーン生成次いて還元による置換アニリン生成の一般的方法
【化７５】
0003887769.tif 000051
【０１５６】
ステップ１．１−メトキシ−４−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼン
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（９５％，１．５０ｇ，５９ｍｍｏｌ）の懸濁液へ室温においてＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−メトキシフェノール（７．３９ｇ，５９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応液を１時間攪拌し、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１−フロロ−４−ニトロゼン（７．０ｇ，４９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、暗緑色溶液を生成した。反応液を９５℃において一夜加熱し、室温へ冷却し、Ｈ2 Ｏでクエンチし、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の間に分配し、有機層をＨ2 Ｏ（２×２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（２００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液で順次洗い、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣をこね（Ｅｔ2 Ｏ／ヘキサン）、１−メトキシ−４−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼン（１２．２ｇ，１００％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ３．８３（ｓ，３Ｈ），６．９３−７．０４（ｍ，６Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ２４５（Ｍ+ ）
【０１５７】
【化７６】
0003887769.tif 000052
【０１５８】
ステップ２．４−（４−メトキシフェノキシ）アニリン
ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中１−メトキシ−４−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼン（１２．０ｇ，４９ｍｍｏｌ）の溶液へＰｄ／Ｃ（１．５ｇ）を加え、得られたスラリーをＨ2 雰囲気下（５０ｐｓｉ）１８時間振とうした。反応混合物をＥｔＯＡｃの助けによりセライトのパッドを通して濾過し、減圧濃縮し、ゆっくり固化すくオイル（１０．６ｇ，１００％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ３．５４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）６．７９−６．９２（ｍ，６Ｈ）；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ２１５（Ｍ+ ）
【０１５９】
Ａ１３ｂ．求核芳香族置換によるニトロアレーンの生成次いて還元による置換アニリン生成の一般的方法
【化７７】
0003887769.tif 000053
【０１６０】
ステップ１．３−（トリフルオロメチル）−４−（４−ピリジニルチオ）ニトロベンゼン
無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の４−メルカプトピリジン（２．８ｇ，２４ｍｍｏｌ）と、２−フロロ−５−ニトロベンゾトリフロライド（５ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（６．１ｇ，４４．３ｍｍｏｌ）の溶液を室温においてアルゴン下一夜攪拌した。ＴＬＣは完全な反応を指示した。混合物をＥｔ2 Ｏ（１００ｍＬ）とＨ2 Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔ2 Ｏ（２×１００ｍＬ）で逆抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。固体残渣をＥｔ2 Ｏとこね、茶褐色固体として所望生成物（３．８ｇ，５４％）を得た。ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサン）Ｒｆ０．０６； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５４−８．５６（ｍ，３Ｈ）
【０１６１】
【化７８】
0003887769.tif 000054
【０１６２】
ステップ２．３−（トリフルオロメチル）−４−（４−ピリジニルチオ）アニリン
３−トリフルオロメチル−４−（４−ピリジニルチオ）ニトロベンゼン（３．８ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）、鉄粉（４．０ｇ，７１．６ｍｍｏｌ），酢酸（１００ｍＬ）および水（１ｍＬ）のスラリーを室温で４時間攪拌した。混合物をＥｔ2 Ｏ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で希釈した。水層を４Ｎ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ４へ調節した。合併した有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣をシリカのパッド（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサンから６０％ＥｔＯＡｃ／４０％ヘキサンまでの勾配）を通して濾過し、所望生成物（３．３ｇ）を得た。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）Ｒｆ０．１０； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ６．２１（ｓ，２Ｈ），６．８４−６．８７（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）
【０１６３】
Ａ１３ｃ．求核芳香族置換によるニトロアレーン生成次いて還元による置換アニリン生成の一般的方法
【化７９】
0003887769.tif 000055
【０１６４】
ステップ１．４−（２−（４−フェニル）チアゾリル）チオ−１−ニトロベンゼン
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２−メルカプト−４−フェニルチアゾール（４．０ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）の溶液を１−フロロ−４−ニトロベンゼン（２．３ｍＬ，２１．７ｍｍｏｌ）次いでＫ2 ＣＯ3 （３．１８ｇ，２３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を約６５℃において一夜加熱した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で順次洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。固体残渣をＥｔ2 Ｏ／ヘキサン溶液でこね、所望生成物（６．１ｇ）を得た。ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／７５％ヘキサン）Ｒｆ０．４９； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ７．３５−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．５８−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）
【０１６５】
【化８０】
0003887769.tif 000056
【０１６６】
ステップ２．４−（２−（４−フェニル）チアゾリール）チオアニリン
３−（トリフルオロメチル）−４−（４−ピリジニル）アニリンの調製に使用したものと類似の態様で４−（２−（４−フェニル）チアゾリル）チオ−１−ニトロベンゼンを還元した。ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／７５％ヘキサン）Ｒｆ０．１８； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ３．８９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７２−６．７７（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．５３（ｍ，６Ｈ），７．８５−７．８９（ｍ，２Ｈ）
【０１６７】
Ａ１３ｄ．求核芳香族置換によるニトロアレーン生成次いで還元による置換アニリン生成の一般的方法
【化８１】
0003887769.tif 000057
【０１６８】
ステップ１．４−（６−メチル−３−ピリジニルオキシ）−１−ニトロベンゼン
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（５．０ｇ，４５．８ｍｍｏｌ）と１−フロロ−４−ニトロベンゼン（６．５ｇ，４５．８ｍｍｏｌ）の溶液へ一度にＫ2 ＣＯ3 （１３．０ｇ，９１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流温度において攪拌下１８時間加熱し、次に室温へ冷却した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）中へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を水（３×１００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２×１００ｍＬ）で順次洗い、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧濃縮し、所望生成物（８．７ｇ，８３％）を得た。この化合物はさらに精製することなく次のステップへ運んだ。
【０１６９】
【化８２】
0003887769.tif 000058
【０１７０】
ステップ２．４−（６−メチル−３−ヒリジニルオキシ）アニリン
ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中４−（６−メチル−３−ピリジニルオキシ）−１−ニトロベンゼン（４．０ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）の溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５００ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）へ加え、得られた混合物をＨ2 雰囲気（バルーン）下に置き、室温で１８時間攪拌した。次に混合物をセライトのパッドを通して濾過し、減圧濃縮して茶褐色固体として所望生成物（３．２ｇ，９２％）を得た。ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ２００（Ｍ+ ）
【０１７１】
Ａ１３ｅ．求核芳香族置換によるニトロアレーン生成次いで還元による置換アニリン生成の一般的方法
【化８３】
0003887769.tif 000059
【０１７２】
ステップ１．４−（３，４−ジメトキシフェニルオキシ）−１−ニトロベンゼン
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中３，４−ジメトキシフェノール（１．０ｇ，，６．４ｍｍｏｌ）および１−フロロ−４−ニトロベンゼン（７００μＬ，６．４ｍｍｏｌ）の溶液へ一度にＫ2 ＣＯ3 （１．８ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流温度において攪拌下１８時間加熱し、次に室温へ冷却した。混合物を水（１００ｍＬ）中へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を水（３×５０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２×５０ｍＬ）で順次洗い、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧濃縮して所望生成物（０．８ｇ，５４％）を得た。粗生成物はさらに精製することなく次のステップへ廻した。
【０１７３】
【化８４】
0003887769.tif 000060
【０１７４】
ステップ２．４−（３，４−ジメトキシフェニルオキシ）アニリン
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の４−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼン（０．８ｇ，３．２ｍｍｏｌ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１００ｇ）へ加え、得られた混合物をＨ2 雰囲気（バルーン）下に置き、室温において１８時間攪拌した。混合物を次にセライトのパッドを通して濾過し、減圧濃縮し、白色固体として所望生成物（０．６ｇ，７５％）を得た。ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ２４５（Ｍ+ ）
【０１７５】
Ａ１３ｆ．求芳香族置換によるニトロアレーン生成次いで還元による置換アニリン生成の一般的方法
【化８５】
0003887769.tif 000061
【０１７６】
ステップ１．３−（３−ピリジニルオキシ）−１−ニトロベンゼン
無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中３−ヒドロキシピリジン（２．８ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−ニトロベンゼン（５．９ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）、および臭化銅（Ｉ）（５．０ｇ，３４．８ｍｍｏｌ）の溶液へ一時にＫ2 ＣＯ3 （８．０ｇ，５８．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流温度において攪拌下１８時間加熱し、次いで室温へ冷却した。混合物を水（２００ｍＬ）中へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を水（３×１００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２×１００ｍＬ）で順次洗い、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。得られたオイルをフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサン）により精製し、所望生成物（２．０ｇ，３２％）を得た。この化合物はさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０１７７】
【化８６】
0003887769.tif 000062
【０１７８】
ステップ２．３−（３−ピリジニルオキシ）アニリン
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の３−（３−ピリジニルオキシ）−１−ニトロベンゼン（２．０ｇ，９．２ｍｍｏｌ）の溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２００ｇ）へ加え、得られた混合物をＨ2 雰囲気（バルーン）下に置き、室温で１８時間攪拌した。混合物を次にセライトのパッドを通して濾過し、減圧濃縮して赤色オイルとして所望生成物（１．６ｇ，９４％）を得た。ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ１８６（Ｍ+ ）
【０１７９】
Ａ１３ｇ．求核芳香族置換によるニトロアレーン生成次いで還元による置換アニリン生成の一般的方法
【化８７】
0003887769.tif 000063
【０１８０】
ステップ１．３−（５−メチル−３−ピリジニルオキシ）−１−ニトロベンゼン
無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中３−ヒドロキシ−５−メチルピリジン（５．０ｇ，４５．８ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−ニトロベンゼン（１２．０ｇ，５９．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１０．０ｇ，７３．３ｍｍｏｌ）の溶液へＫ2 ＣＯ3 （１３．０ｇ，９１．６ｍｍｏｌ）を１度に加えた。混合物を還流温度において攪拌下１８時間加熱し、室温へ冷却した。次に混合物を水（２００ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を水（３×１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（３×１００ｍＬ）で順次洗い、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。得られたオイルをフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサン）により精製し、所望生成物（１．２ｇ，１３％）を得た。
【０１８１】
【化８８】
0003887769.tif 000064
【０１８２】
ステップ２．３−（５−メチル−３−ピリジニルオキシ）−１−ニトロベンゼン
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中３−（５−メチルピリジニルトキシ）−１−ニトロベンゼン（１．２ｇ，５．２ｍｍｏｌ）の溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１００ｇ）へ加え、得られた混合物をＨ2 雰囲気（バルーン）下に置き、室温で１８時間攪拌した。次に混合物をセライトのパッドを通して濾過し、減圧濃縮し、赤色オイルとして所望生成物（０．９ｇ，８６％）を得た。ＣＩ−ＭＳｍ／ｚ２０１（（Ｍ＋１）+ ）
【０１８３】
Ａ１３ｈ．求核芳香族置換によるニトロアレーン生成次いで還元による置換アニリン生成の一般的方法
【化８９】
0003887769.tif 000065
【０１８４】
ステップ１．５−ニトロ−２−（４−メチルフェノキシ）ピリジン
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中２−クロロ−５−ニトロピリジン（６．３４ｇ，４０ｍｍｏｌ）の溶液へ４−メチルフェノール（５．４ｇ，５０ｍｍｏｌ，１．２５当量）およびＫ2 ＣＯ3 （８．２８ｇ，６０ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた。混合物を室温において一夜攪拌した。得られた混合物を水（６００ｍＬ）で処理し、沈澱を生成させた。この混合物を１時間攪拌し、固体を分離し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、および石油エーテル（２５ｍＬ）で順次洗い、所望生成物（７．０５ｇ，７６％）を得た。ｍｐ８０−８２℃，ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／７０％石油エーテル）Ｒｆ０．７９； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ２．３１（ｓ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，２Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．９４，８．８２Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝２．９８Ｈｚ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ（ｒｅ１  ａｌｂｕｎｄａｎｃｅ）２３１（（Ｍ＋Ｈ）+ ），１００％）
【０１８５】
【化９０】
0003887769.tif 000066
【０１８６】
ステップ２．５−アミノ−２−（４−メチルフェノキシ）ヒリジンジ塩酸塩
ＥｔＯＡｃ（１９０ｍＬ）中５−ニトロ−２−（４−メチルフェノキシ）ピリジン（６．９４ｇ，３０ｍｍｏｌ，１当量）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の溶液をアルゴンでパージし、次に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６０ｇ）で処理した。反応混合物を次にＨ2 雰囲気下に置き、２．５時間激しく攪拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過した。Ｅｔ2 Ｏ中のＨＣｌ溶液を濾液へ滴下した。得られた沈澱を分離し、ＥｔＯＡｃで洗い、所望生成物（７．５６％，９２％）を得た。ｍｐ２０８−２１０℃（ｄｅｃ）；ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％石油エーテル）Ｒｆ０．４２； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ２．２５（ｓ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，２Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．５７，８．４６Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（ｒｅｌ  ａｂｕｎｄａｎｃｅ）（Ｍ+ ，１００％）
【０１８７】
Ａ１３ｉ．求核芳香族置換によるニトロアレーン生成次いで還元による置換アニリン生成の一般的方法
【化９１】
0003887769.tif 000067
【０１８８】
ステップ１．４−（３−チエニルチオ）−１−ニトロベンゼン
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−ニトロチオフェノール（純度８０％１．２ｇ，６．１ｍｍｏｌ）、３−ブロモチオフェン（１．０ｇ，６．１ｍｍｏｌ）および酸化銅（II) （０．５ｇ，３．７ｍｍｏｌ）の溶液へＫＯＨ（０．３ｇ，６．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１３０℃において攪拌下４２時間加熱し、室温へ冷却した。次に反応混合物を氷と６Ｎ  ＨＣｌ水溶液の混液（２００ｍＬ）へ注ぎ、得られた水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ（２×１００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２×１００ｍＬ）で順次洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残ったオイルをＭＰＬＣ（シリカゲル，１０％ＥｔＯＡｃ／９０％ヘキサンから５％ＥｔＯＡｃ／９５％ヘキサンまでの勾配）によって精製し、所望生成物（０．５ｇ，３４％）を得た。ＧＣ−ＭＳｍ／ｚ２７３（Ｍ+ ）
【０１８９】
【化９２】
0003887769.tif 000068
【０１９０】
ステップ２．４−（３−チエニルチオ）アニリン
方法Ｂ１に記載したのと類似の態様で４−（３−チエニルチオ）−１−ニトロベンゼンを還元した。
【０１９１】
Ａ１３ｊ．求核芳香族置換によるニトロアレーン生成次いで還元による置換アニリン生成の一般的方法
【化９３】
0003887769.tif 000069
【０１９２】
４−（５−ピリミニルオキシ）アニリン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に４−アミノフェノール（１．０ｇ，９．２ｍｍｏｌ）を溶かし、５−ブロモピリミジン（１．４６ｇ，９．２ｍｍｏｌ）およびＫ2 ＣＯ3 （１．９ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃へ１８時間そして１３０℃において４８時間加熱した。その時ＧＣ−ＭＳ分析はいくらかの残存出発原料を指示した。反応混合物を室温へ冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（２×５０ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣固体をＭＤＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）により精製し、所望のアミン（０．６５０ｇ，３８％）を得た。
【０１９３】
Ａ１３ｋ．求核芳香族置換によるニトロアレーン生成次いで還元による置換アニリン生成の一般的方法
【化９４】
0003887769.tif 000070
【０１９４】
ステップ１．５−ブロモ−２−メトキシピリジン
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中２，５−ジブロモピリジン（２．５ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）とＮａＯＭｅ（３．７６ｇ，６９．６ｍｍｏｌ）の混合物をシールした反応容器中で７０℃において４２時間加熱し、室温へ冷却した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧濃縮して淡黄色揮発性オイル（４１．９ｇ，９５％収率）を得た。ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／９０％ヘキサン）Ｒｆ０．５７
【０１９５】
【化９５】
0003887769.tif 000071
【０１９６】
ステップ２．５−ヒドロキシ−２−メトキシピリジン
−７８℃において攪拌下のＴＨＦ（１７５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシピリジン（８．９ｇ，４７．９ｍｍｏｌ）溶液へブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ；２８．７ｍＬ，７１．８ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を−７８℃において４５分攪拌した。シリンジによりトリメチルボレート（７．０６ｍＬ，６２．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をさらに２時間攪拌した。明るいオレンジ色の反応混合物を０℃へ暖め、３Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２５ｍＬ，７１．７７ｍｍｏｌ）と過酸化水素溶液（３０％，約５０ｍＬ）との混合物で処理した。得られた黄色の少し濁った反応混合物を３０分間で室温へ暖め、還流温度へ１時間加熱した。反応混合物を次に室温へ冷却した。水層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で中和し、Ｅｔ2 Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧濃縮した粘稠な黄色オイル（３．５ｇ，６０％）を得た。
【０１９７】
【化９６】
0003887769.tif 000072
【０１９８】
ステップ３．４−（５−（２−メトキシ）ピリジニル）オキシ−１−ニトロベンゼン
無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（９７％，１．０ｇ，４２ｍｍｏｌ）へ攪拌ＦＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−２−メトキシピリジン（３．５ｇ，２８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した後、４−フルオロニトロベンゼン（３ｍＬ，２８ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。反応混合物を９５℃へ一夜加熱し、次に水（２５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残った褐色オイルを結晶化（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）し、黄色結晶（５．２３ｇ，７５％）を得た。
【０１９９】
【化９７】
0003887769.tif 000073
【０２００】
ステップ４．４−（５−（２−メトキシ）ピリジル）オキシアニリン
方法Ｂ3 ｄ，ステップに記載のと類似の態様で４−（５−（２−メトキシ）ピリジニル）オキシ−１−ニトロベンゼンを還元した。
【０２０１】
Ａ１４ａ．ハロピリジンを用いる求核芳香族置換による置換アニリンの一般的合成方法
【化９８】
0003887769.tif 000074
【０２０２】
３−（４−ピリジニルチオ）アニリン
ＤＭＦ（９０ｍＬ）中の３−アミノチオフェノール（３．８ｍＬ，３４ｍｍｏｌ）の溶液へ、４−クロロピリジン塩酸塩（５．４ｇ，３５．６ｍｍｏｌ）と、次にＫ2 ＣＯ3 （１６．７ｇ，１２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を水（１００ｍＬ）で希釈した。水層はＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で逆抽出した。合併した有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣をシリカのパッド（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサンから７０％ＥｔＯＡｃ／３０％ヘキサンまでの勾配を通して濾過し、得られた材料をＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液でこね、所望生成物（４．６ｇ，６６％）を得た。ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）Ｒｆ０．２９； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ５．４１（ｓ，２Ｈ），６．６４−６．７４（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝４．８，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝４．８，２Ｈ）
【０２０３】
Ａ１４ｂ．ハロピリジンを用いる求核芳香族置換による置換アニリンの一般的合成法
【化９９】
0003887769.tif 000075
【０２０４】
４−（２−メチル−４−ピリジニルオキシ）アニリン
無水ＤＭＰＵ（５０ｍＬ）中の４−アミノフェノール（３．６ｇ，３２．８ｍｍｏｌ）と４−クロロピコリン（５．０ｇ，３９．３ｍｍｏｌ）溶液へカリウムｔ−ブトキサイド（７．４ｇ，６５．６ｍｍｏｌ）を少しづつ加えた。反応混合物を攪拌下１００℃に１８時間加熱し、室温へ冷却した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を水（３×１００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２×１００ｍＬ）で順次洗い、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。得られたオイルとフラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）により精製し、黄色オイルとして所望生成物（０．７ｇ，９％）を得た。ＣＩ−ＭＳｍ／ｚ２０１（（Ｍ＋Ｈ）+ ）
【０２０５】
Ａ１４ｃ．ハロピリジンを使用する求核芳香族置換による置換アニリンの一般的合成法
【化１００】
0003887769.tif 000076
【０２０６】
ステップ１．メチル（４−ニトロフェニル）−４−ピリジルアミン
ＤＭＰＵ（３０ｍＬ）中のＮ−メチル−４−ニトロアニリン（２．０ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）とＫ2 ＣＯ3 （７．２ｇ，５２．２ｍｍｏｌ）の懸濁液へ４−クロロピリジン塩酸塩（２．３６ｇ，１５．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃において２０時間加熱し、室温へ冷却した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗い、乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）そして減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０％ＥｔＯＡｃ／２０％ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃまでの勾配）により精製し、メチル（４−ニトロフェニル）−４−ピリジンアミン（０．４２ｇ）を得た。
【０２０７】
【化１０１】
0003887769.tif 000077
【０２０８】
ステップ２．メチル（４−アミノフェニル）−４−ピリジルアミン
方法Ｂ１に記載したのと類似の態様でメチル（４−ニトロフェニル）−４−ピリジルアミンを還元した。
【０２０９】
Ａ１５．フェノールアルキル化続いてニトロアレーンの還元による置換アニリンの一般的合成法
【化１０２】
0003887769.tif 000078
【０２１０】
ステップ１．４−（４−ブトキシフェニル）チオ−１−ニトロベンゼン
無水ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の４−（４−ニトロフェニルチオ）フェノール（１．５０ｇ，６．０７ｍｍｏｌ）の溶液へ０℃においてＮａＨ（鉱油中６０％，０．２６７ｇ，６．６７ｍｍｏｌ）を加えた。褐色の懸濁液を０℃においてガス発生が止まるまで（１５分間）攪拌し、無水ＤＭＭ（２０ｍＬ）中のヨウ化ブタン（１．１２ｇ，６９０ｍＬ，６．０７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応液を室温において１８時間攪拌し、その時ＴＬＣを未反応フェノールの存在を指示したので、追加のヨウ化ブタン（５６ｍｇ，０．０３５ｍＬ，０．３０３ｍｍｏｌ，０．０５当量）とＮａＨ（１３ｍｇ，０．０３３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温においてさらに６時間攪拌し、水（４００ｍＬ）により反応を停止した。得られた混合物をＥｔ2 Ｏ（２×５００ｍＬ）で抽出し、合併した有機層を水（２×４００ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮し、透明黄色オイルを得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／８０％ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサンまでの勾配）により精製し、黄色固体として生成物（１．２４ｇ，６７％）を得た。ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／８０％ヘキサン）Ｒｆ０．７５； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ａｐｐ．ｂｅｘ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）
【０２１１】
【化１０３】
0003887769.tif 000079
【０２１２】
ステップ２．４−（４−ブトキシフェニル）チオアニリン
３−（トリフルオロメチル）−４−（４−ピリジニルチオ）アニリンの調製（方法Ｂ３ｂ，ステップ２）に使用したのと類似の態様で４−（４−ブトキシフェニル）チオ−１−ニトロベンゼンを還元した。ＴＬＣ（３３％ＥｔＯＡｃ／７７％ヘキサン）Ｒｆ０．３８
【０２１３】
Ａ１６．ジアミノアレーンのアシル化による置換アニリンの一般的合成法
【化１０４】
0003887769.tif 000080
【０２１４】
４−（４−ｔ−ブトキシカルバモイルベンジル）アニリン
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４，４’−メチレンジアニリン（３．００ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）溶液へ室温でＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（３．３０ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物を還流温度へ３時間加熱した。その時ＴＬＣは未反応メチレンジアニリンの存在を指示した。追加のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（０．６６４ｇ，３．０３ｍｍｏｌ，０．０２当量）を加え、反応液を還流温度で１６時間攪拌した。得られた混合物をＥｔ2 Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（１００ｍＬ）と、水（１００ｍＬ）と、飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）とで順次洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。得られた白色固体をシリカゲルクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／６７％ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサンまでの勾配）により精製し、白色固体として所望生成物（２．０９ｇ，４６％）を得た。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）Ｒｆ０．４５； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．４３（ｓ，９Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），９．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ２９８（Ｍ+ ）
【０２１５】
Ａ１７．求電子ニトロ化続いて還元によるアリールアミンの一般的合成法
【化１０５】
0003887769.tif 000081
【０２１６】
ステップ１．３−（４−ニトロベンジル）ピリジン
３−ブンジルピリジン（４．０ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）と７０％硝酸（３０ｍＬ）の溶液を５０℃において一夜加熱した。反応混合物を室温へ冷却し、水（３５０ｍＬ）へ注いだ。水性混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、Ｅｔ2 Ｏ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合併した抽出液を水（３×１００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２×１００ｍＬ）で順次洗い、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残ったオイルをＭＰＬＣ（シリカゲル；５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）により精製し、再結晶（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して所望生成物（１．０ｇ，２２％）を得た。ＧＣ−ＭＳｍ／ｚ２１４（Ｍ+ ）
【０２１７】
【化１０６】
0003887769.tif 000082
【０２１８】
ステップ２．３−（４−ピリジニル）メチルアニリン
方法Ｂ１に記載したのと類似の態様で３−（４−ニトロベンジル）ピリジンを還元した。
【０２１９】
Ａ１８．ニトロベンジルハライドの置換続いて還元によるアリールアミンの一般的合成法
【化１０７】
0003887769.tif 000083
【０２２０】
ステップ１．４−（１−イミダゾリルメチル）−１−ニトロベンゼン
無水アセトニトリル（３０ｍＬ）中のイミダゾール０．５ｇ，７．３ｍｍｏｌ）と４−ニトロベンジルブロマイド（１．６ｇ，７．３ｍｍｏｌ）の溶液へＫ2 ＣＯ3 （１．０ｇ，７．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間攪拌し、水（２００ｍＬ）へ注ぎ、得られた水溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を水（３×５０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（２×５０ｍＬ）で順次洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残ったオイルをＭＰＬＣ（シリカゲル；２５％ＥｔＯＡｃ／７５％ヘキサン）により精製し、所望生成物（１．０ｇ，９１％）を得た。ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ２０３（Ｍ+ ）
【０２２１】
【化１０８】
0003887769.tif 000084
【０２２２】
ステップ２．４−（１−イミダゾリルメタル）アニリン
方法Ｂ２に記載したのと類似の態様で４−（１−イミダゾリルメチル）−１−ニトロベンゼンを還元した。
【０２２３】
Ａ１９．ニトロベンジル化合物の酸化続いて還元による置換ヒドロキシメチルアニリンの生成
【化１０９】
0003887769.tif 000085
【０２２４】
ステップ１．４−（１−ヒドロキシ−１−（４−ピリジル）メチル−１−ニトロベンゼン
ＣＨ2 Ｃｌ2 （９０ｍＬ）中の３−（４−ニトロベンジル）ピリジン（６．０ｇ，２８ｍｍｏｌ）の溶液へ、攪拌下１０℃においてｍ−ＣＰＢＡ（５．８０ｇ，３３．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を１０％ＮａＨＳＯ3 溶液（５０ｍＬ）と、飽和Ｋ2 ＣＯ3 溶液（５０ｍＬ）と、飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で順次洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。得られた黄色固体（２．６８ｇ）を無水酢酸（３０ｍＬ）に溶かし、還流温度において一夜加熱した。混合物を減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶かし、２０％アンモニア水（３０ｍＬ）で処理した。混合物を室温で１時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）とＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ｍＬ）の混合物へ注ぎ、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／２０％ヘキサン）して白色固体として所望生成物（０．５３ｇ，８％）を得た。ｍｐ１１０−１１８℃；ＴＬＣ（８０％ＥｔＯＡｃ／２０％ヘキサン）Ｒｆ０．１２；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３６７（（Ｍ＋Ｈ）+ ，１００％）
【０２２５】
【化１１０】
0003887769.tif 000086
【０２２６】
ステップ２．４−（１−ヒドロキシ−１−（４−ピリジル）メチルアニリン
方法Ｂ３ｄ，ステップ２に記載したのと類似の態様で４−（１−ヒドロキシ−１−（４−ピリジル）メチル−１−ニトロベンゼンをアニリンへ還元した。
【０２２７】
Ａ２０．メニスシ反応による２−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピリジンの生成
【化１１１】
0003887769.tif 000087
【０２２８】
ステップ１．２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−クロロピリジン（注意：これは高度に危険であり、爆発反応の可能性がある。）
アルゴン下のＮ−メチルホルムアミド（２５０ｍＬ）中の４−クロロピリジン（１０．０ｇ）の溶液へ環境温度において濃Ｈ2 ＳＯ4 （３．５５ｍＬ）を加えた（発熱）。これへＨ2 Ｏ2 （１７ｍＬ，３０％水溶液）と、次いでＦｅＳＯ4 ・７Ｈ2 Ｏ（０．５５ｇ）を加えた。再び発熱した。反応液を暗所で環境温度において１時間攪拌し、次に４時間を要して４５℃へゆっくり加熱した。発泡がおさまった時、反応液を６０℃において１６時間加熱した。不透明な褐色溶液をＨ2 Ｏ（７００ｍＬ）、次いで１０％ＮａＯＨ溶液（２５０ｍＬ）で希釈した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（３×１５０ｍＬ）で別々に洗った。合併した有機層をシリカゲルのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。減圧下溶媒を除去し、褐色の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサンから８０％ＥｔＯＡｃ／２０％へキサンまでの勾配）によって精製した。得られた黄色オイルを０℃において７２時間にわたって結晶化させ、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−クロロピリジン（０．６１ｇ，５．３％）を得た。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）Ｒｆ０．５０； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ＣＨＮ），８．２１（ｓ，１Ｈ，ＣＨＣＣＯ），７．９６（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，５．４Ｈｚ，ＣｌＣＨＣＮ），３．０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，メチル）；ＣＩ−ＭＳｍ／ｚ１７１（（Ｍ＋Ｈ）+ ）
【０２２９】
Ａ２１．ω−スルホニルフェニルアニリンの一般的合成法
【化１１２】
0003887769.tif 000088
【０２３０】
ステップ１．４−（４−メチルスルホニルフェノキシ）−１−ニトロベンゼン
ＣＨ2 Ｃｌ2 （７５ｍＬ）中の４−（４−メチルチオフェノキシ）−１−ニトロベンゼン（２ｇ，７．６６ｍｍｏｌ）の溶液へ０℃においてｍＣＰＢＡ（５７−８６％，４ｇ）をゆっくり加え、反応混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２５ｍＬ）で処理した。有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（２５ｍＬ）で順次洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮して４−（４−メチルスルホニルフェノキシ）−１−ニトロゼンを固体として（２．１ｇ）得た。
【０２３１】
ステップ２．４−（４−メチルスルホニルフェノキシ）−１−アニリン
方法Ｂ３ｄ，ステップ２に記載のと類似の態様で４−（４−メチルスルホニルフェノキシ）−１−ニトロベンゼンを還元した。
【０２３２】
Ａ２２．ω−アルコキシ−ω−カルボキシフェニルアリニンの一般的合成法
【化１１３】
0003887769.tif 000089
【０２３３】
ステップ１．４−（３−メトキシカルボニル−４−メトキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼン
アセトン（５０ｍＬ）中の４−（３−カルボキシ−４−ヒドロキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼン（方法Ｂ３ａ、ステップ１に記載したのと類似の態様で調製，１２ｍｍｏｌ）の溶液へＫ2 ＣＯ3 （５ｇ）とジメチル硫酸（３．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を還流温度で１夜加熱し、室温へ冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。得られた溶液を減圧濃縮し、シリカゲルへ吸収し、そしてカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）により精製し、黄色粉末として４−（３−メトキシカルボニル−４−メトキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼン（３ｇ）を得た。ｍｐ１１５−１１８℃
【０２３４】
【化１１４】
0003887769.tif 000090
【０２３５】
ステップ２．４−（３−カルボキシ−４−メトキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼン
ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中の４−（３−メトキシカルボニル−４−メトキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼン（１．２ｇ）とＫＯＨ（０．３３ｇ）と水（５ｍＬ）の混合物を室温において一夜攪拌し、次に還流温度において４時間加熱した。得られた混合物を室温へ冷却し、減圧濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）に溶かし、水性混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮して４−（カルボキシ−４−メトキシフェノキシ）−１−ニトロベンゼン（１．０４ｇ）を得た。
【０２３６】
Ｂ．尿素生成の一般的方法
Ｂ１ａ．アリールアミンとアリールイソシアネートとの反応のための一般方法
【化１１５】
0003887769.tif 000091
【０２３７】
Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−（３−テトラヒドロフラニルオキシ）フェニル−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素
トルエン（２．０ｍＬ）中の５−ｔ−ブチル−２−（３−テトラヒドロフラニルオキシ）アニリン（０．０７８ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）溶液へｐ−トリルイソシアネート（０．０４ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で８時間攪拌し、沈澱を生成させた。反応混合物を濾過し、残渣をトルエンとヘキサンで順次洗い、白色固体として所望の尿素（０．０９１ｇ，７５％）を得た。ｍｐ２２９−２３１℃； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．３０（ｓ，９Ｈ），１．９９−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．２３（ｍ，４Ｈ），３．８６−３．９３（ｍ，３Ｈ），４．９８−５．０１（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）、９．２６（ｓ，１Ｈ）
【０２３８】
Ｂ１ｂ．アリールアミンとアリールイソシアネートとの反応のための一般的方法
【化１１６】
0003887769.tif 000092
【０２３９】
Ｎ−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメタンスルホニル）フェニル）−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素
ｐ−トリルイソシアネート（０．１９ｍＬ，１．５５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の２−メトキシ−５−（トリフルオロメタンスルホニル）アニリン（０．３３０ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）溶液へ加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。生成した沈澱を濾過により集め、Ｅｔ2 Ｏで洗って白色固体（０．２８ｇ）を得た。この物質をＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム，５０％ＣＨ3 ＣＮ／５０％Ｈ2 Ｏ）により精製し、得られた固体をＥｔ2 Ｏでこね、標題化合物（０．１９８ｇ）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３８９（（Ｍ＋１）+ ）
【０２４０】
Ｂ１ｃ．アリールアミンとアリールイソシアネートとの反応のための一般的方法
【化１１７】
0003887769.tif 000093
【０２４１】
Ｎ−（２−メトキシ−５−（ジフルオロメタンスルホニル）フェニル）−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素
ｐ−トリルイソシアネート（０．０５８ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）中の２−メトキシ−５−（ジフルオロメタンスルホニル）アニリン（０．１００ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の溶液へ加え、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。生成した沈澱を濾過し、Ｅｔ2 Ｏで洗い、白色固体として標題化合物（０．０９２ｇ）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ２．２２（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），７．０２−７．３６（ｍ，６Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ）；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ３７０（Ｍ+ ）
【０２４２】
Ｂ１ｄ．アリールアミンとアリールイソシアネートとの反応のための一般的方法
【化１１８】
0003887769.tif 000094
【０２４３】
Ｎ−（２，４−ジメトキシ−５−（トルフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素
ｐ−トリルイソシアネート（０．１６ｍＬ，１．２４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の２，４−ジメトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（０．２５ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）溶液へ加え、得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。生成した沈澱をＥｔ2 Ｏで洗い、白色固体として標題化合物（０．３６ｇ）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ２．２１（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３５５（（Ｍ＋１）+ ）
【０２４４】
Ｂ１ｅ．アリールアミンとアリールイソシアネートとの反応のための一般的方法
【化１１９】
0003887769.tif 000095
【０２４５】
Ｎ−（３−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ’−（１−ナフチル）尿素
ＣＨ2 Ｃｌ2 （３ｍＬ）中の２−アミノ−３−メトキシナフタレン（０．２３５ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）の溶液へＣＨ2 Ｃｌ2 （２ｍＬ）中の１−ナフチルイソシアネート（０．２４７ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）の溶液を室温において加え、得られた混合物を一夜攪拌した。生成した沈澱を分離し、ＣＨ2 Ｃｌ2 で洗い、白色粉末として所望の尿素（０．４５０ｇ，９０％）を得た。ｍｐ２３５−２３６℃； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ４．０４（ｓ，３Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．７２（ｍ，６Ｈ），７．９０−７．９３（ｍ，１Ｈ），８．０５−８．０８（ｍ，１Ｈ），８．２１−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３４３（（Ｍ＋Ｈ）+ ）
【０２４６】
Ｂ１ｆ．アリールアミンとアリールイソシアネートとの反応のための一般的方法
【化１２０】
0003887769.tif 000096
【０２４７】
Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エトキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素
ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の５−ｔ−ブチル−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エトキシ）アニリン（方法Ａ１０，，０．２３２ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）とｐ−トリルイソシアネート（０．０９９ｍＬ，０．７９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３日間攪拌し、生成した固体を分離した。濾液をカラムクロマトグラフィー（１００％ＣＨ2 Ｃｌ2 ）により精製し、残渣をこね（Ｅｔ2 Ｏ／ヘキサン）、所望の生成物（０．２６７ｇ，７９％）を得た。ｍｐ１５５−１５６℃；ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／８０％ヘキサン）Ｒｆ０．４９； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．２２（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），４．２２４．２３（ｍ，２Ｈ），４．３３−４．３５（ｍ，２Ｈ），６．８９−７．００（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ（ｒｅｌ  ａｂｕｎｄａｎｃｅ）４４３（（Ｍ＋Ｈ）+ ，６％）
【０２４８】
Ｂ２ａ．アリ−ルアミンとホスゲン続いて第２のアリ−ルアミン付加の反応のための一般的方法
【化１２１】
0003887769.tif 000097
【０２４９】
Ｎ−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（３−（４−ピリジニルチオ）フェニル）尿素
ＣＨ2 Ｃｌ2 （２０ｍＬ）中ピリジシ（０．６１ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ，３．０当量）とホスゲン（トリエン中２０％，２．６５ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ，２．０当量）の溶液へ０℃において２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（０．４８ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室内へ暖め，３時間攪拌し，無水トルエン（１００ｍＬ）で処理し，減圧濃縮した。残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 （１０ｍＬ）とピリジン（１０ｍＬ）の混液に懸濁し，３−（４−ピリジニルチオ）アニリン（０．６１ｇ，２．５ｍｍｏｌ，１．０当量）で処理した。混合物を室温で一夜攪拌し，水（５０ｍＬ）へ注ぎ，ＣＨ2 Ｃｌ2 （３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を乾燥し，減圧濃縮した。残渣を最少量のＣＨ2 Ｃｌ2 に溶かし，石油エ−デルで処理し，白色沈殿として所望の生成物（０．７４ｇ，７０％）を得た。ｍｐ２０２℃；ＴＬＣ（５％アセトン／９５％ＣＨ2 Ｃｌ2 ）Ｒｆ０．０９，１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈ2 ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，２Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．２Ｈｚ，２Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ４２０（（Ｍ＋Ｈ）+ ，の０％）
【０２５０】
Ｂ２ｂ．  アリ−ルアミンとホスゲン続いて第２のアリ−ルアミン付加の反応のための一般的方法
【化１２２】
0003887769.tif 000098
【０２５１】
Ｎ−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−（ピリジニルチオ）フェニル尿素
ＣＨ2 Ｃｌ2 （２０ｍＬ）中のピリジン（０．６１ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ，３．０当量）とホスゲン（トルエン中２０％，２．６５ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ，２．０当量）の溶液へ０℃において４−（４−ピリジニルチオ）アニリン（０．５０６，２．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌後，混合物を無水トルエン（１００ｍＬ）で処理し，減圧濃縮した。残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 （１０ｍＬ）とピリジン（１０ｍＬ）の混液に懸濁し，２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（０．５０ｇ，２．５ｍｍｏｌ，１．０当量）で処理した。混合物を室温で一夜攪拌した後，ＩＮ  ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）へ注ぎ，ＣＨ2 Ｃｌ2 （３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し，減圧濃縮して所望の尿素（０．７４ｇ，７１％）を得た。ｍｐ２１５℃；ＴＬＣ（５％アセトン／９５％ＣＨ2 Ｃｌ2 ）Ｒｆ０．０８；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９６（ｓ，３Ｈ，６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．１，４，８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０（（Ｍ＋Ｈ）+ ）
【０２５２】
Ｂ３ａ．  イソシアネ−トを単離するアリ−ルアミンとホスゲンとの反応続いて第２のアリ−ルアミンとの反応のための一般的方法
【化１２３】
0003887769.tif 000099
【０２５３】
ステップ１．  ５−（ジフルオロメタンスルホニル）−２−メトキシフェニルイソシアネ−ト
ＣＨ2 Ｃｌ2 （４０ｍＬ）中のホスゲン（トルエン中１．９５Ｍ；３．０ｍＬ，５．９ｍｍｏｌ）の溶液へ０℃においてＣＨ2 Ｃｌ2 （１０ｍＬ）中の５−（ジフルオロメタンスルホニル）−２−メトキシアニリンとピリジン（０．４４ｍＬ，８．８５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。０℃において３０分そして室温で３時間攪拌した後，反応混合物を減圧濃縮し，次にＥｔ2 Ｏ（５０ｍＬ）で処理し，沈殿（ピリジン塩酸塩）を生成させた。得られた濾液を減圧濃縮し，白色固体として標題化合物（０．３３）を得た。この化合物はさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２５４】
【化１２４】
0003887769.tif 000100
【０２５５】
ステップ２．  Ｎ−（２−メトキシ−５−（ジフルオロメタンスルホニル）フェニル）−Ｎ’−（２−フロロ−４−メチルフェニル）尿素
２−フロロ−４−メチルアニリン（０．０２２ｍＬ，０．１９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の５−（ジフルオロメタンスルホニル）−２−メトキシフェニルイソシアネ−ト（０．０４６ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。反応混合物を室温で３日間攪拌した。得られた沈殿をＥｔ2 Ｏで洗い，白色固体として標題化合物（０．０５５）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ２．２４（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２，４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９（（Ｍ＋１）+ ）
【０２５６】
Ｂ３ｂ．  イソシアネ−トを単離するアリ−ルアミンとホスゲンの反応続いて第２のアリ−ルアミンとの反応のための一般的方法
【化１２５】
0003887769.tif 000101
【０２５７】
ステップ１．  ２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネ−ト
ＣＨ2 Ｃｌ2 （１２０ｍＬ）中のホスゲン（トルエン中１．９３Ｍ，１６ｍＬ，３１．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃においてＣＨ2 Ｃｌ2 （３０ｍＬ）中の２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（３．０ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．３ｍＬ，  ４７．１ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下した。得られた混合物を０℃において３０分間そして室温で３時間攪拌し，減圧濃縮した。残渣をトルエン（３０ｍＬ）で希釈し，減圧濃縮し，Ｅｔ2 Ｏで処理した。生成した沈殿（ピリジン塩酸塩）を除去し，濾液を減圧濃縮して，黄色オイルとして標題化合物（３．０ｇ）を得た。このものは室温で数日放置する時結晶化した。
【０２５８】
【化１２６】
0003887769.tif 000102
ステップ２．  Ｎ−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−フロロフェニル）尿素
４−フロロアニリン（０．２４ｍＬ，２．５３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中の２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネ−ト（０．５０ｇ，２．３０ｍｍｏｌ）の溶液へ加え，反応混合物を室温で３日間攪拌した。生成した沈殿をＥｔ2 Ｏで洗い，白色固体として標題化合物（０．６０ｇ）を得た。ＮＭＲ：３．９４（ｓ，３Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２９  （（Ｍ＋１）+ ）
【０２５９】
Ｂ４．  クルチウス転位続いてアミンでトラッピングによる尿素生成のための一般的方法
【化１２７】
0003887769.tif 000103
【０２６０】
Ｎ−（３−メトキシ−２−ナフチル）−ン’−（４−メチルフェニル）尿素
無水トルエン（２０ｍＬ）中３−メトキシ−２−ナフテン酸（方法Ａ６，ステップ２；０．７６２ｇ，３．８０ｍｍｏｌ）およびＥｔ3 Ｎ（０．５８８ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）の溶液へ，トルエン（５ｍＬ）中のジフエニルホスホリルアジド（１．１６ｇ，４．２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で加えた。得られたっ混合物を８０℃へ２時間加熱し，室温へ冷却し，ｐ−トルイジン（０．４５５ｇ，４．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で一夜加熱し、１０％クエン酸溶液で反応を止め、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（２５ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 でこね、白色粉末として所望の尿素（０．７００ｇ，６１％）を得た。ｍｐ１７１−１７２℃； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ２．２２（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．６７−７．７２（ｍ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３０７（（Ｍ＋Ｈ）+ ）
【０２６１】
Ｂ５．置換アニリンとＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールとの反応続いて第２のアミンとの反応のための一般的方法
【化１２８】
0003887769.tif 000104
【０２６２】
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルメチル）フェニル）尿素
Ｃ2 Ｃｌ2 （１０ｍＬ）中の４−（４−ピリジニルメチル）アニリン（０．３００ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．２６８ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間攪拌した。その時ＴＬＣ分析は出発アニリンを指示しなかった。反応混合物を次に２−アミノ−４−クロロ−５−ニトロフェノール（０．３１８ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）で処理し、４０−４５℃で４８時間攪拌した。得られた混合物を室温へ冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。生成した沈澱を分離し、所望生成物（０．４１６ｇ，６４％）を得た。ＴＬＣ（５０％アセトン／５０％ＣＨ2 Ｃｌ2 ）Ｒｆ０．４０； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ３．９０（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），８．４３−８．４５（ｍ，３Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），１１．８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ（ｒｅｌ  ａｂｕｎｄａｎｃｅ）３９９（（Ｍ＋Ｈ）+ ，１０％）
【０２６３】
Ｂ６．尿素生成反応の副生物として対称ジフェニル尿素の一般的合成法
【化１２９】
0003887769.tif 000105
【０２６４】
ビス（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル尿素
無水トルエン中５−アミノ−３−ｔ−ブチルイソオキサゾール（０．１００ｇ）の溶液へ４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（０．３９５ｇ）を加えた。反応容器をシールし、８５℃において２４時間加熱し、室温へ冷却した。反応混合物をＣＨ2 Ｃｌ2 （４０ｍＬ）中のＤｏｗｅｘ  ５０ＷＸＺ−１００樹脂（０．５ｇ）のスラリーへ加え、得られた混合物を激しく７２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１００％ＣＨ2 Ｃｌ2 から５％ＭｅＯＨ／９５％ＣＨ2 Ｃｌ2 まで勾配）により精製し、ビス（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素と、次にＮ−（３−ｔ−ブチル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ’−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素を得た。対称尿素分画からの残渣をこね（Ｅｔ2 Ｏ／ヘキサン）、白色固体として該尿素（０．１１０ｇ）を得た。ＴＬＣ（３％ＭｅＯＨ／９７％ＣＨ2 Ｃｌ2 ）Ｒｆ０．５５；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ４１７（Ｍ＋Ｈ）+ 
【０２６５】
Ｃ．尿素相互変換およびその他の反応
Ｃ１．ヒドロキシフェニル尿素のアルキル化のための一般的方法
【化１３０】
0003887769.tif 000106
【０２６６】
ステップ１．Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素
ｐ−トリルイソシアネート（０．０６６ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチルチオ）アニリン（０．１００ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の溶液へ加え、反応混合物を室温で２日間攪拌した。生成した沈澱をＥｔＯＡｃで洗い、標題化合物（０．１３ｇ）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ２．２４（ｓ，３Ｈ），７．４４−７．０３（ｍ，６Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３４３（（Ｍ＋Ｈ）+ ）この化合物は精製することなく次のステップに使用した。
【化１３１】
0003887769.tif 000107
【０２６７】
ステップ２．Ｎ−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素
アセトン（２ｍＬ）中のＮ−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチチオ）フェニル−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素（０．１２５ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）と、ヨードメタン（０．０４５ｍＬ，０．７３ｍｍｏｌ）と、Ｋ2 ＣＯ3 （１００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）の溶液を還流温度において６時間加熱し、室温へ冷却し、そして減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨの最少量に溶かし、シリカゲルへ吸収し、フラッシュクロマトグラフィー（３％Ｅｔ2 Ｏ／９７％ＣＨ2 Ｃｌ2 ）により精製し、白色固体として標題化合物（６８ｍｇ）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ２．２２（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．０５−７．３２（ｍ，６Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３５７（（Ｍ＋Ｈ）+ ）
【０２６８】
Ｃ２．ニトロ含有尿素の還元のための一般的方法
【化１３２】
0003887769.tif 000108
【０２６９】
Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（２−アミノ−４−ソチルフェニル）尿素
Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（２−ニトロ−４−メチルフェニル）尿素（方法Ｂ１ａに類似の態様で調製，４．０ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４０ｇ）のスラリーへ加え、得られた混合物をＨ2 雰囲気（バルーン）下室温で１８時間攪拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、減圧濃縮して粉末として所望生成物（３．４２ｇ，９０％）を得た。ｍｐ１６５−１６６℃； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．３０（ｓ，９Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），６．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．２１，８．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３２８（（Ｍ＋Ｈ）+ ）
【０２７０】
Ｃ３．チオイソシアネートとの反応によりチオ尿素生成の一般的方法
【化１３３】
0003887769.tif 000109
【０２７１】
Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（１−ナフチル）チオ尿素
トルエン（５ｍＬ）中の５−ｔ−ブチル−２−メトキシアニリン（０．３７２ｇ，２．０７ｍｍｏｌ）の溶液へ１−ナフチルチオイソシアネート（０．３８４ｇ，２．０７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で８時間攪拌し、沈澱を生成させた。固体を分離し、トルエンとヘキサンで順次洗い、灰白色粉末として所望生成物（０．３６４ｇ，４８％）を得た。ｍｐ１５８−１６０℃； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．３１（ｓ，９Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．２１，８．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６２（ｍ，４Ｈ），７．８８−７．９５（ｍ，４Ｈ），８．０６−８．０８（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３６５（（Ｍ＋Ｈ）+ ）
【０２７２】
Ｃ４．ｔ−ブチルカーボネート含有尿素の脱保護のための一般的方法
【化１３４】
【０２７３】
Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素
ＣＨ2 Ｃｌ2 （２ｍＬ）中のＮ−（５−ｔ−ブチル−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エトキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素（方法Ｂ１ｆ；０．２３７ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．２１ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１８時間攪拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ3 溶液（２ｍＬ）で洗った。有機層を１ＰＳフィルターペーパー（Ｗｈａｔｍａｎ）を通過させることにより乾燥し、減圧濃縮した。得られた白い泡をこね（Ｅｔ2 Ｏ／ヘキサン）、再結晶（Ｅｔ2 Ｏ）し、所望生成物（３．７ｍｇ）を得た。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）Ｒｆ０．６２； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．２２（ｓ，９Ｈ），３．７５−３．７６（ｍ，２Ｈ），４．００−４．０３（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．８９（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），；ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ（ｒｅｌ  ａｂｕｎｄａｎｃｅ）３４３（（Ｍ＋Ｈ）+ ，１００％）
上に挙げた一般的方法に従って以下の化合物が合成された。
【０２７４】
２−置換−５−ｔ−ブチル尿素
【化１３５】
0003887769.tif 000110
【０２７５】
【表１】
0003887769.tif 000111
【０２７６】
【表２】
0003887769.tif 000112
【０２７７】
【表３】
0003887769.tif 000113
【０２７８】
【表４】
0003887769.tif 000114
【０２７９】
【表５】
0003887769.tif 000115
【０２８０】
【表６】
0003887769.tif 000116
【０２８１】
【表７】
0003887769.tif 000117
【０２８２】
２−置換−５−（トリフルオロメチル）フェニル尿素
【化１３６】
0003887769.tif 000118
【０２８３】
【表８】
0003887769.tif 000119
【０２８４】
【表９】
0003887769.tif 000120
【０２８５】
【表１０】
0003887769.tif 000121
【０２８６】
【表１１】
0003887769.tif 000122
【０２８７】
Ｓ−置換−２−メトキシ−５−置換フェニル尿素
【化１３７】
0003887769.tif 000123
【０２８８】
【表１２】
0003887769.tif 000124
【０２８９】
【表１３】
0003887769.tif 000125
【０２９０】
３−置換−２−ナフチル尿素
【化１３８】
0003887769.tif 000126
【０２９１】
【表１４】
0003887769.tif 000127
【０２９２】
【表１５】
0003887769.tif 000128
【０２９３】
【表１６】
0003887769.tif 000129
【０２９４】
他の尿素
【表１７】
0003887769.tif 000130
【０２９５】
【表１８】
0003887769.tif 000131
【０２９６】
生物学的実施例
ｐ３８キナーゼアッセイ
化合物のインビトロ阻害活性はｐ３８キナーゼ阻害アッセイを用いて決定された。ｐ３８活性は９６ウエルマイクロタイタープレートで行ったインビトロキナーゼアッセイを用いて検出された。組み換えヒトｐ３８（０．５μｇ／ｍＬ）をキナーゼバッファー（２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ，２０ｍＭ  ＭｇＣｌ2 ，１５０ｍＭ  ＮａＣｌ）中の基質（ミエリン塩基性タンパク，５μｇ／ｍＬ）および化合物と混合した。33Ｐ標識ＡＴＰ（１０μＭ）の１μＣｉ／ウエルを１００μＬの最終容積へ加えた。反応は３２℃において３０分行い、１Ｍ  ＨＣｌ溶液で停止した。基質へ取り込まれた放射能を１％リン酸溶液を使用して負へ帯電したガラス繊維フィルターペーパー上へ標識された基質をトラップすることによって決定された。ネガティブ対照は基質プラスＡＴＰのみを含んでいる。
【０２９７】
例示したすべての化合物は１μＭないし１０μＭの間のｐ３８  ＩＣ50を示した。
【０２９８】
マウスにおけるＬＰＳ誘発ＴＮＦα生産
選ばれた化合物のインビボ阻害性質は、ネズミＬＰＳ誘発ＴＮＦα生産インビボモデルを使用して決定された。１０群のＢＡＬＢ／ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｂｒｅｅｄｉｎｇ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｋｉｎｇｓｔｏｎ，ＮＹ）を記録したルートにより担体のみまたは化合物で処理した。１時間後、エンドトキシン（Ｅ．ｃｏｌｉリポポリサッカライド（ＬＰＳ）１００μｇ）を腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。９０分後、動物を二酸化炭素窒息により安楽死させ、血漿をヘパリン化試験管中へ心臓穿刺により個々の動物から得た。サンプルを１２，５００×ｇにおいて５分４℃にといて遠心することにより清澄化した。上清を新しい試験管へ傾しゃし、必要なとき−２０℃で貯蔵した。血清中のＴＮＦαレベルを市販のネズミＴＮＦ  ＥＬＩＳＡキット（Ｇｅｎｚｙｍｅ）を用いて測定した。
【０２９９】
以上の実施例は、本発明の一般的にまたは特定的に記載された反応剤および／または作業条件をもって以上の実施に用いたそれらに置き換えることによって同様の成功度をもってくり返すことができる。
【０３００】
以上の議論から、当業者は本発明の本質的特徴を確かめることができ、そしてその精神および範囲から逸脱することなく、本発明を種々の使用および条件に適応させるため種々の変更および修飾を加えることができる。