(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0003994453.tif 000106
（式中、Ｘ１は、
【化２】
0003994453.tif 000107
（式中、Ａは、シアノ基又はアミジノ基を示す）を示し、
Ｘ２は、Ｃ１−６アルキル基又はＣ３−６アルケニル基を示し、
Ｙ１は、
【化３】
0003994453.tif 000108
（式中、Ｚ１は、−ＮＲ７−基を示し、Ｚ２は、Ｃ１−３アルキレン基を示し、Ｚ３は、酸素原子又は−ＮＲ９−基を示し、Ｚ４は、Ｃ１−３アルキレン基を示し、Ｚ５は、カルボキシル基、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル基、アリールＣ１−４アルキルオキシカルボニル基又はアリールオキシカルボニル基を示し、Ｒ７は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、アリールＣ１−４アルキル基又はアリール基を示し、Ｒ９は、水素原子、ホルミル基、Ｃ１−４アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、ピリジルカルボニル基、Ｃ１−６アルキル基、アリールＣ１−４アルキル基又はアリール基を示す）、
【化４】
0003994453.tif 000109
（式中、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は、前述の通り）、
【化５】
0003994453.tif 000110
（式中、Ｚ４及びＺ５は、前述の通り）又は
【化６】
0003994453.tif 000111
（式中、Ｒ７、Ｚ４及びＺ５は、前述の通り）を示し、
Ｙ２は、水素原子、ビフェニル基（該ビフェニル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−４アルキルオキシ基又はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−４アルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−４アルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキル基又はピリジル基で置換されていてもよい）又は
【化７】
0003994453.tif 000112
（式中、Ｒ１１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ベンジル基又はホルミル基を示す）を示す）により表されるピラゾロン誘導体又はその塩。
【請求項２】
Ｘ１が、
【化８】
0003994453.tif 000113
（式中、Ａは、アミジノ基を示す）を示し、Ｘ２が、Ｃ１−６アルキル基を示し、
Ｙ１が、
【化９】
0003994453.tif 000114
（式中、Ｚ１は、−ＮＲ７−基を示し、Ｚ２は、Ｃ１−３アルキレン基を示し、Ｚ３は、酸素原子又は−ＮＲ９−基を示し、Ｚ４は、Ｃ１−３アルキレン基を示し、Ｚ５は、カルボキシル基又はＣ１−４アルキルオキシカルボニル基を示し、Ｒ７は、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ９は水素原子、ホルミル基、Ｃ１−４アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、ピリジルカルボニル基又はＣ１−６アルキル基を示す）、
【化１０】
0003994453.tif 000115
（式中、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は、前述の通り）、
【化１１】
0003994453.tif 000116
（式中、Ｒ７、Ｚ４及びＺ５は、前述の通り）を示し、
Ｙ２が、水素原子、ビフェニル基（該ビフェニル基は、アミジノ基又はハロゲン原子で置換されてもよい）、フェニル基（該フェニル基はハロゲン原子、ピリジル基又はＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）又は
【化１２】
0003994453.tif 000117
（式中、Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル基を示す）を示す請求項１記載のピラゾロン誘導体又はその塩。
【請求項３】
請求項１記載のピラゾロン誘導体又はその塩を含有することを特徴とする医薬。
【請求項４】
請求項１記載のピラゾロン誘導体又はその塩を含有することを特徴とする抗血小板剤。
【請求項５】
請求項１記載のピラゾロン誘導体又は及びその塩を含有することを特徴とする血栓症諸疾患の予防及び治療薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は抗血小板作用を有する新規ピラゾロン誘導体又はその塩に関するものであり、医薬又は獣医学の分野、特に血栓症諸疾患の予防や治療に用いられるものである。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
血小板は正常な止血機構の中の重要な役割を担っているが、血小板凝集は病態との関連の面において、血栓形成に重要な役割を演じていることが明らかにされている。血栓形成が原因として発症する血栓症諸疾患の主要なものとしては脳血栓症、肺血栓症、心筋梗塞、狭心症、末梢動脈閉塞症などがあげられ、これらはいずれも有用な薬剤開発が必要とされている疾患領域である。これら血栓症の予防及び治療薬として血小板凝集阻害作用を有する抗血栓剤が注目されている。これまで長く、アスピリンの効果が広く検討されており、その他最近ではチクロピジン、シロスタゾール等が用いられているが、効力の面でさらに強力な薬剤が望まれているのが現状である。
【０００３】
血小板は、その外膜表面に種々の膜結合糖蛋白を有しており、これらの中にはインテグリンスーパーファミリーに属する接着性膜糖蛋白が含まれる。正常な血小板膜表面上にもっとも多く存在するインテグリンはＧＰIIｂ／IIIａであり、このＧＰIIｂ／IIIａは活性化された血小板表面上で、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、ビトロネクチンやvon  Willebrand因子など多数の蛋白質リガンドに結合する。フィブリノーゲンをはじめこれら各種のリガンドはトリペプチド配列Arg-Gly-Asp（ＲＧＤ）を有しており、この配列が結合認識の最も重要な部位と考えられている。近年、このＧＰIIｂ／IIIａとフィブリノーゲンとの結合を阻害する化合物が抗血小板剤として有用であると考えられ、ＲＧＤを模倣した化合物の抗血小板剤としての有用性が試験されている。
【０００４】
また、前記の血栓症諸疾患の他に、血小板との関わりが示唆されている疾患が種々指摘されている。これらの疾患として、腎炎や癌細胞転移等が挙げられるが、最近になって血小板機能を抑制する抗血小板剤のこれらの疾患に対する予防、治療効果に関し、広く研究が行われている。
【０００５】
本発明の一般式（Ｉ）の新規ピラゾロン誘導体及び薬理学上許容されるその塩と、公知文献に記載された化合物との関係を以下に示す。
（ａ）ドイツ特許公開公報 4124942号（以下、文献（a）という）ならびに4302051号（以下、文献（a'）という）には、ピラゾロン誘導体の記載があるが、その合成法、実施例及び医薬的活性についての記載もない。
（ｂ）ヨーロッパ特許公開公報 537696号（以下、文献（b）という）には、３−アルコキシピラゾール誘導体の記載がある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者は鋭意検討を行った結果、以外にも文献（a）、（a'）及び（b）に開示されているいずれの化合物とも異なる本発明のピラゾロン誘導体及び薬理学上許容されるその塩が、抗血小板剤としてさらに優れた化合物であり、上述の各種血栓症諸疾患等の予防又は治療薬の活性成分になり得ることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）
【０００８】
【化３９】
0003994453.tif 000002
【０００９】
［式中、X1及びX2の一方は、
【００１０】
【化４０】
0003994453.tif 000003
【００１１】
｛式中、Ａは、シアノ基、シアノC1-4アルキル基、アミノ基、アミノC1-4アルキル基、アミジノ基又はグアニジノ基（該アミノ基、アミノC1-4アルキル基、アミジノ基及びグアニジノ基は、窒素原子上でC1-6アルキル基、C1-4アルコキシカルボニル基、アリールC1-4アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基又はアリールカルボニル基で置換されていてもよい）を示し、
【００１２】
R1及びR2は、独立して水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、水酸基、C1-4アルキルオキシ基、C1-4アルキルスルフェニル基、C1-4アルキルスルフィニル基、C1-4アルキルスルホニル基、R3R3'N-基又はR3R3'NCO-基を示し、R3及びR3'は、独立して水素原子、C1-6アルキル基、アリールC1-4アルキル基、アリール基、C1-4アルキルカルボニル基、アリールC1-4アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、C1-4アルキルスルホニル基、アリールC1-4アルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基を示す｝、
【００１３】
Ａ−Ｂ−基（式中、Ａは、前述の通りであり、Ｂは、C1-6アルキレン基、C3-6アルケニレン基又は環状C3-7アルキレン基を示す）、
【００１４】
【化４１】
0003994453.tif 000004
【００１５】
｛式中、Ｇは、窒素原子又はCH基を示し、R4は、水素原子、C1-6アルキル基、ホルミル基、アセチル基、ベンジル基又はアミジノ基（該アミジノ基は、C1-6アルキル基、C1-4アルキルオキシカルボニル基、アリールC1-4アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基又はアリールカルボニル基で置換されていてもよい）を示し、ｌは、０、1又は２を、ｍは、１又は２を示し、R5及びR6は、独立して水素原子若しくはC1-6アルキル基を示すか、又は一緒になってメチレン基、エチレン基若しくは-CH=CH-基を示す｝又は
【００１６】
【化４２】
0003994453.tif 000005
【００１７】
（式中、R1、R2及びR4は前述の通りであり、ｎは１、２又は３を示す）を示し、
【００１８】
X1及びX2のもう一方は、C1-6アルキル基、C3-6アルケニル基、アリールC1-4アルキル基又はアリール基を示し、
【００１９】
Y1及びY2の一方は、
【００２０】
【化４３】
0003994453.tif 000006
【００２１】
｛式中、Ｑは、酸素原子又は硫黄原子を示し、Z1は、酸素原子、-NR7-基又は-CHR7-基を示し、Z2は、環状C3-7アルキレン基、C1-3アルキレン基、-CH2CO-基又は-CH2CH2CO-基（該C1-3アルキレン基、-CH2CO-基及び-CH2CH2CO-基は、R8で置換されていてもよい）を示し、Z3は、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基又は-NR9-基を示し、Z4は、C1-3アルキレン基（該C1-3アルキレン基は、R10により置換されていてもよい）を示し、Z5は、カルボキシル基、C1-4アルキルオキシカルボニル基、アリールC1-4アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、スルホ基、ホスホノ基、O-C1-4アルキルホスホノ基、O,O'-ジC1-4アルキルホスホノ基又はテトラゾール−５−イル基を示す。R7は、水素原子、C1-6アルキル基、アリールC1-4アルキル基若しくはアリール基を示すか、又はR8と一緒になってメチレン基若しくはエチレン基を示すか、又はZ2がメチレン基又はエチレン基のとき、R9と一緒になってエチレン基又は-CH2CO-基を示し、R8は、C1-6アルキル基、アリールC1-4アルキル基若しくはアリール基を示すか、又はR7と一緒になってメチレン基若しくはエチレン基を示すか、又はR9と一緒になってメチレン基又はエチレン基を示し、R9は、水素原子、ホルミル基、C1-4アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、ピリジルカルボニル基、C1-6アルキル基、アリールC1-4アルキル基若しくはアリール基を示すか、又はR8と一緒になってメチレン基若しくはエチレン基を示すか、又はZ2がメチレン基若しくはエチレン基のとき、R7と一緒になってエチレン基若しくは-COCH2-基を示し、R10はC1-6アルキル基、アリールC1-4アルキル基又はアリール基を示す｝を示し、
【００２２】
Y1及びY2のもう一方は、Ｄ−Ｅ−基［式中、Ｅは、結合、C1-4アルキレン基又はフェニレン基（該フェニレン基は、ハロゲン原子、水酸基、C1-4アルキルオキシ基又はC1-6アルキル基で置換されていてもよい）を示し、Ｄは、水素原子、C1-6アルキル基、
【００２３】
【化４４】
0003994453.tif 000007
【００２４】
（式中、R11は、水素原子、C1-6アルキル基、ベンジル基又はホルミル基を示す）、ピリジル基又はフェニル基｛該ピリジル及びフェニル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1-4アルキルオキシ基、R3R3'N-基、R3R3'NCO-基（R3及びR3'は前述の通り）、シアノ基、アミジノ基（窒素原子上でC1-6アルキル基、C1-4アルコキシカルボニル基、アリールC1-4アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基又はアリールカルボニル基で置換されてもよい）又はC1-6アルキル基で置換されていてもよい｝を示す］を示す。
【００２５】
アリール基は、フェニル基又はナフチル基｛該フェニル基及びナフチル基は、カルボキシル基、C1-4アルキルオキシカルボニル基、C1-4アルキルカルボニル基、R3R3'NCO-基、R3R3'NSO2-基、ニトロ基、R3R3'N-基、C1-4アルキルスルフェニル基、C1-4アルキルスルフィニル基、C1-4アルキルスルホニル基、C1-4アルキルカルボニル-NR3-基、フェニルC1-4アルキルカルボニル-NR3-基、フェニルカルボニル-NR3-基、C1-4アルキルスルホニル-NR3-基、フェニルC1-4アルキルスルホニル-NR3-基又はフェニルスルホニル-NR3-基（R3及びR3'は前述の通り）、ハロゲン原子、水酸基、C1-4アルキルオキシ基又はC1-6アルキル基で置換されていてもよい｝を表す］
により表されるピラゾロン誘導体又はその塩に関する。
【００２６】
以下、上記の化学構造式及び化学式についてさらに詳しく説明する。
【００２７】
Ａにおいて、シアノC1-4アルキル基とはシアノメチル、シアノエチル、シアノ−ｎ−プロピル、シアノ−ｉ−プロピル、シアノ−ｎ−ブチル、シアノ−ｉ−ブチル、シアノ−ｓ−ブチル、シアノ−ｔ−ブチル等が挙げられる。
アミノC1-4アルキル基としてはアミノメチル、アミノエチル、アミノ−ｎ−プロピル、アミノ−ｉ−プロピル、アミノ−ｎ−ブチル、アミノ−ｉ−ブチル、アミノ−ｓ−ブチル、アミノ−ｔ−ブチル等が挙げられる。
【００２８】
Ａがアミノ基、アミノC1-4アルキル基、アミジノ基、グアニジノ基を示す場合、該アミノ基、アミノC1-4アルキル基、アミジノ基、グアニジノ基に結合してもよい置換基の説明において、
【００２９】
C1-6アルキル基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル等が挙げられる。
【００３０】
C1-4アルキルオキシカルボニル基としてはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｉ−ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
【００３１】
アリールC1-4アルキルオキシカルボニル基としてはアリールメトキシカルボニル、アリールエトキシカルボニル、アリール−ｎ−プロポキシカルボニル、アリール−ｉ−プロポキシカルボニル、アリール−ｎ−ブトキシカルボニル、アリール−ｉ−ブトキシカルボニル、アリール−ｓ−ブトキシカルボニル、アリール−ｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
【００３２】
尚、アリールとはそれ自体単独でも他の基と組合わさってたとえばアリールC1-4アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールC1-4アルキル、アリールC1-4アルキルカルボニル、アリールC1-4アルキルスルホニル、アリールスルホニル等を示す場合においても下記に示す基を表す。
【００３３】
すなわちアリール基は、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基（該フェニル基、１−ナフチル基及び２−ナフチル基は、カルボキシル基、C1-4アルキルオキシカルボニル基、C1-4アルキルカルボニル基、R3R3'NCO-基、R3R3'NSO2-基、ニトロ基、R3R3'N-基、C1-4アルキルスルフェニル基、C1-4アルキルスルフィニル基、C1-4アルキルスルホニル基、C1-4アルキルカルボニル-NR3-基、フェニルC1-4アルキルカルボニル-NR3-基、フェニルカルボニル-NR3-基、C1-4アルキルスルホニル-NR3-基、フェニルC1-4アルキルスルホニル-NR3-基、フェニルスルホニル-NR3-基、ハロゲン原子、水酸基、C1-4アルキルオキシ基又はC1-6アルキル基で置換されていてもよい）を表し、該置換基の説明においてC1-4アルキルオキシカルボニル基としてはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｉ−ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
【００３４】
C1-4アルキルカルボニル基としてはメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｓ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル等が挙げられる。
【００３５】
R3R3'NCO-基、R3R3'NSO2-基、R3R3'N-基、C1-4アルキルカルボニル-NR3-基、フェニルC1-4アルキルカルボニル-NR3-基、フェニルカルボニル-NR3-基、C1-4アルキルスルホニル-NR3-基、フェニルC1-4アルキルスルホニル-NR3-基、フェニルスルホニル-NR3-基においてR3、R3'としては水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、１−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、３−フェニルブチル、２−フェニルブチル、１−フェニルブチル、２−フェニル−２−メチルエチル、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｓ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ベンジルカルボニル、２−フェニルエチルカルボニル、１−フェニルエチルカルボニル、３−フェニルプロピルカルボニル、２−フェニルプロピルカルボニル、１−フェニルプロピルカルボニル、４−フェニルブチルカルボニル、３−フェニルブチルカルボニル、２−フェニルブチルカルボニル、１−フェニルブチルカルボニル、ベンゾイル、１−ナフチルカルボニル、２−ナフチルカルボニル、メタンスルホニル、エタンスルホニル、ｎ−プロパンスルホニル、ｎ−ブタンスルホニル、ベンジルスルホニル、２−フェニルエチルスルホニル、３−フェニルプロピルスルホニル、４−フェニルブチルスルホニル、フェニルスルホニル等を挙げることができる。
【００３６】
R1及びR2においてハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子等を挙げることができる。
【００３７】
C1-6アルキル基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル等が挙げられる。
【００３８】
C1-4アルキルオキシ基としてはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ等が挙げられる。
【００３９】
C1-4アルキルスルフェニル基としてはメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、シクロプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｉ−ブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ等が挙げられる。
【００４０】
C1-4アルキルスルフィニル基としてはメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、ｉ−プロピルスルフィニル、シクロプロピルスルフィニルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、ｉ−ブチルスルフィニル、ｓ−ブチルスルフィニル、ｔ−ブチルスルフィニル等が挙げられる。
【００４１】
C1-4アルキルスルホニル基としてはメタンスルホニル、エタンスルホニル、ｎ−プロパンスルホニル、ｎ−ブタンスルホニル等を挙げることができる。
【００４２】
ＢにおいてC1-6アルキレン基としてはメチレン、エチレン、メチルメチレン、ｎ−プロピレン、ｉ−プロピレン、ジメチルメチレン、ｎ−ブチレン、ｉ−ブチレン、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、３−メチルプロピレン、ｎ−ペンチレン、１−メチルブチレン、１，２−ジメチルプロピレン、ｎ−ヘキシレン、１−メチルペンチレン、２−エチルブチレン等が挙げられる。
【００４３】
C3-6アルケニレン基としてはアリレン、２−ブテニレン、３−ブテニレン、２−ペンテニレン、４−ペンテニレン、２−ヘキセニレン、５−ヘキセニレン等が挙げられる。
【００４４】
環状C3-7アルキレン基としてはシクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロへキシレン、シクロへプチレン等が挙げられる。
【００４５】
R4においてC1-6アルキル基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル等が挙げられる。
【００４６】
R4がアミジノ基を示す場合、該アミジノ基に結合してもよい置換基の説明において、
【００４７】
C1-6アルキル基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル等が挙げられる。
【００４８】
C1-4アルキルオキシカルボニル基としてはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｉ−ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
【００４９】
アリールC1-4アルキルオキシカルボニル基としてはアリールメトキシカルボニル、アリールエトキシカルボニル、アリール−ｎ−プロポキシカルボニル、アリール−ｉ−プロポキシカルボニル、アリール−ｎ−ブトキシカルボニル、アリール−ｉ−ブトキシカルボニル、アリール−ｓ−ブトキシカルボニル、アリール−ｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
【００５０】
R5、R6においてC1-6アルキル基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル等が挙げられる。
【００５１】
Ｘ1及びＸ2のもう一方においてC1-6アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル等が挙げられる。
【００５２】
C3-6アルケニル基としてはアリル，１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２，４−ペンタジエニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２，４−ヘキサジエニル等が挙げられる。
【００５３】
R7においてC1-6アルキル基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル等が挙げられる。
【００５４】
アリールC1-4アルキル基としてはベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、１−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、３−フェニルブチル、２−フェニルブチル、１−フェニルブチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２−（１−ナフチル）エチル、１−（１−ナフチル）エチル、３−（１−ナフチル）プロピル、２−（１−ナフチル）プロピル、１−（１−ナフチル）プロピル、４−（１−ナフチル）ブチル、３−（１−ナフチル）ブチル、２−（１−ナフチル）ブチル、１−（１−ナフチル）ブチル、２−（２−ナフチル）エチル、１−（２−ナフチル）エチル、３−（２−ナフチル）プロピル、２−（２−ナフチル）プロピル、１−（２−ナフチル）プロピル、４−（２−ナフチル）ブチル、３−（２−ナフチル）ブチル、２−（２−ナフチル）ブチル、１−（２−ナフチル）ブチル等が挙げられる。
【００５５】
R7がR8と一緒になってメチレン、エチレンを示す場合において、Z1−Z2としては１，２−アジリジニレン、１，３−アゼチジニレン、１，２−アゼチジニレン、１，３−ピロリジニレン、１，３−ピペリジニレン、１，４−ピペリジニレン等が挙げられる。
【００５６】
Z2において環状C3-7アルキレン基としてはシクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロへキシレン、シクロへプチレン等が挙げられる。
【００５７】
R8においてC1-6アルキル基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル等が挙げられる。
【００５８】
アリールC1-4アルキル基としてはベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、１−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、３−フェニルブチル、２−フェニルブチル、１−フェニルブチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２−（１−ナフチル）エチル、１−（１−ナフチル）エチル、３−（１−ナフチル）プロピル、２−（１−ナフチル）プロピル、１−（１−ナフチル）プロピル、４−（１−ナフチル）ブチル、３−（１−ナフチル）ブチル、２−（１−ナフチル）ブチル、１−（１−ナフチル）ブチル、２−（２−ナフチル）エチル、１−（２−ナフチル）エチル、３−（２−ナフチル）プロピル、２−（２−ナフチル）プロピル、１−（２−ナフチル）プロピル、４−（２−ナフチル）ブチル、３−（２−ナフチル）ブチル、２−（２−ナフチル）ブチル、１−（２−ナフチル）ブチル等が挙げられる。
【００５９】
R8がR9と一緒になってメチレン、エチレンを示す場合において、Z2−Z3としては２，１−アジリジニレン、３，１−アゼチジニレン、２，１−アゼチジニレン、３，１−ピロリジニレン、３，１−ピペリジニレン、４，１−ピペリジニレン、２−オキソ−４，１−ピペリジニレン等が挙げられる。
【００６０】
R9においてC1-4アルキルカルボニル基としてはメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｓ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル等が挙げられる。
【００６１】
アリールカルボニル基としてはベンゾイル、１−ナフチルカルボニル、２−ナフチルカルボニルが挙げられる。
【００６２】
ピリジルカルボニル基としては2-ピリジルカルボニル、3-ピリジルカルボニル、4-ピリジルカルボニルが挙げられる。
【００６３】
C1-6アルキル基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル等が挙げられる。
【００６４】
アリールC1-4アルキル基としてはベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、１−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、３−フェニルブチル、２−フェニルブチル、１−フェニルブチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２−（１−ナフチル）エチル、１−（１−ナフチル）エチル、３−（１−ナフチル）プロピル、２−（１−ナフチル）プロピル、１−（１−ナフチル）プロピル、４−（１−ナフチル）ブチル、３−（１−ナフチル）ブチル、２−（１−ナフチル）ブチル、１−（１−ナフチル）ブチル、２−（２−ナフチル）エチル、１−（２−ナフチル）エチル、３−（２−ナフチル）プロピル、２−（２−ナフチル）プロピル、１−（２−ナフチル）プロピル、４−（２−ナフチル）ブチル、３−（２−ナフチル）ブチル、２−（２−ナフチル）ブチル、１−（２−ナフチル）ブチル等が挙げられる。
【００６５】
Z2がメチレン、エチレンを示し、R7がR9と一緒になってエチレン、-CH2CO-基を示す場合において、Z1−Z2−Z3としては１，３−イミダゾリジニレン、４−オキソ−１，３−イミダゾリジニレン、１，４−ピペラジニレン、３−オキソ−１，４−ピペラジニレン等が挙げられる。
【００６６】
R10においてC1-6アルキル基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル等が挙げられる。
【００６７】
アリールC1-4アルキル基としてはベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、１−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、３−フェニルブチル、２−フェニルブチル、１−フェニルブチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２−（１−ナフチル）エチル、１−（１−ナフチル）エチル、３−（１−ナフチル）プロピル、２−（１−ナフチル）プロピル、１−（１−ナフチル）プロピル、４−（１−ナフチル）ブチル、３−（１−ナフチル）ブチル、２−（１−ナフチル）ブチル、１−（１−ナフチル）ブチル、２−（２−ナフチル）エチル、１−（２−ナフチル）エチル、３−（２−ナフチル）プロピル、２−（２−ナフチル）プロピル、１−（２−ナフチル）プロピル、４−（２−ナフチル）ブチル、３−（２−ナフチル）ブチル、２−（２−ナフチル）ブチル、１−（２−ナフチル）ブチル等が挙げられる。
【００６８】
Z5においてC1-4アルキルオキシカルボニル基としてはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｉ−ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
【００６９】
アリールC1-4アルキルオキシカルボニル基としてはアリールメトキシカルボニル、アリールエトキシカルボニル、アリール−ｎ−プロポキシカルボニル、アリール−ｉ−プロポキシカルボニル、アリール−ｎ−ブトキシカルボニル、アリール−ｉ−ブトキシカルボニル、アリール−ｓ−ブトキシカルボニル、アリール−ｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
【００７０】
O-C1-4アルキルホスホノ基としてはメチルホスホノ、エチルホスホノ、ｎ−プロピルホスホノ、ｉ−プロピルホスホノ、ｎ−ブチルホスホノ、ｉ−ブチルホスホノ、ｓ−ブチルホスホノ、ｔ−ブチルホスホノ等が挙げられる。
【００７１】
O,O'-ジC1-4アルキルホスホノ基としてはジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジ−ｎ−プロピルホスホノ、ジ−ｉ−プロピルホスホノ、ジ−ｎ−ブチルホスホノ、ジ−ｉ−ブチルホスホノ、ジ−ｓ−ブチルホスホノ、ジ−ｔ−ブチルホスホノ、メチルエチルホスホノ、エチル−ｎ−プロピルホスホノ等が挙げられる。
【００７２】
ＥにおいてC1-4アルキレン基としてはメチレン、エチレン、メチルメチレン、ｎ−プロピレン、ｉ−プロピレン、ジメチルメチレン、ｎ−ブチレン、ｉ−ブチレン、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、３−メチルプロピレン、等が挙げられる。
【００７３】
Ｅがフェニレン基を示す場合、該フェニレン基に結合してもよい置換基の説明において、
【００７４】
ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子等を挙げることができる。
【００７５】
C1-4アルキルオキシ基としてはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ等が挙げられる。
【００７６】
C1-6アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル等が挙げられる。
【００７７】
Ｄにおいて、C1-6アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル等が挙げられる。
【００７８】
R11において、C1-6アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル等が挙げられる。
【００７９】
ピリジル基としては2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジルが挙げられる。
【００８０】
Ｄがピリジル基又はフェニル基を示す場合、該ピリジル及びフェニル基に結合してもよい置換基の説明において、
【００８１】
ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子等を挙げることができる。
【００８２】
C1-4アルキルオキシ基としてはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、 ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔブトキシ等が挙げられる。
【００８３】
R3R3'N-基又はR3R3'NCO-基において、R3及びR3'としてはR3、R3'としては水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、１−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、３−フェニルブチル、２−フェニルブチル、１−フェニルブチル、２−フェニル−２−メチルエチル、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、ｓ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ベンジルカルボニル、２−フェニルエチルカルボニル、１−フェニルエチルカルボニル、３−フェニルプロピルカルボニル、２−フェニルプロピルカルボニル、１−フェニルプロピルカルボニル、４−フェニルブチルカルボニル、３−フェニルブチルカルボニル、２−フェニルブチルカルボニル、１−フェニルブチルカルボニル、ベンゾイル、１−ナフチルカルボニル、２−ナフチルカルボニル、メタンスルホニル、エタンスルホニル、ｎ−プロパンスルホニル、ｎ−ブタンスルホニル、ベンジルスルホニル、２−フェニルエチルスルホニル、３−フェニルプロピルスルホニル、４−フェニルブチルスルホニル、フェニルスルホニル等を挙げることができる。
【００８４】
一般式（Ｉ）の好ましい化合物としては、以下の化合物を挙げることができる
。
【００８５】
（１）
X1及びX2の一方が、
【００８６】
【化４５】
0003994453.tif 000008
【００８７】
｛式中、Ａは、シアノ基、アミノ基、アミジノ基又はグアニジノ基（該アミノ基、アミジノ基及びグアニジノ基は、窒素原子上でC1-6アルキル基、C1-4アルキルオキシカルボニル基、アリールC1-4アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基又はアリールカルボニル基で置換されていてもよい）を示し、
R1及びR2は、独立して水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、水酸基、C1-4アルキルオキシ基、C1-4アルキルスルフェニル基、C1-4アルキルスルフィニル基、C1-4アルキルスルホニル基、R3R3'N-基又はR3R3'NCO-基を示し、R3及びR3'は、独立して水素原子、C1-6アルキル基、アリールC1-4アルキル基、アリール基、C1-4アルキルカルボニル基、アリールC1-4アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、C1-4アルキルスルホニル基、アリールC1-4アルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基を示す｝、
Ａ−Ｂ−基（式中、Ａは、前述の通りであり、Ｂは、C1-6アルキレン基を示す）、
【００８８】
【化４６】
0003994453.tif 000009
【００８９】
｛式中、Ｇは、窒素原子又はCH基を示し、R4は、水素原子、C1-6アルキル基、ホルミル基、アセチル基、ベンジル基又はアミジノ基（該アミジノ基は、C1-6アルキル基、C1-4アルキルオキシカルボニル基、アリールC1-4アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基又はアリールカルボニル基で置換されていてもよい）を示し、ｍは、１又は２を示す｝又は
【００９０】
【化４７】
0003994453.tif 000010
【００９１】
（式中、R4は、前述の通りを示す）を示し、
X1及びX2のもう一方が、C1-6アルキル基、C3-6アルケニル基、アリールC1-4アルキル基又はアリール基を示す式（Ｉ）で表されるピラゾロン誘導体又はその塩。
【００９２】
（２）
Y1及びY2の一方が、
【００９３】
【化４８】
0003994453.tif 000011
【００９４】
｛式中、Ｑは、酸素原子又は硫黄原子を示し、Z1は、酸素原子、-NR7-基又は-CHR7-基を示し、Z2は、環状C3-7アルキレン基、C1-3アルキレン基、-CH2CO-基又は-CH2CH2CO-基（該C1-3アルキレン基、-CH2CO-基及び-CH2CH2CO-基は、R8で置換されていてもよい）を示し、Z3は、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基又は-NR9-基を示し、Z4は、C1-3アルキレン基（該C1-3アルキレン基は、R10により置換されていてもよい）を示し、Z5は、カルボキシル基、C1-4アルキルオキシカルボニル基、アリールC1-4アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、スルホ基、ホスホノ基、O-C1-4アルキルホスホノ基、O,O'-ジC1-4アルキルホスホノ基又はテトラゾール-５-イル基を示す。R7は水素原子、C1-6アルキル基、アリールC1-4アルキル基又はアリール基を示し、R9は水素原子、ホルミル基、C1-4アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、ピリジルカルボニル基、C1-6アルキル基、アリールC1-4アルキル基又はアリール基を示し、R8及びR10は、C1-6アルキル基、アリールC1-4アルキル基又はアリール基を示す｝、
【００９５】
【化４９】
0003994453.tif 000012
【００９６】
（式中、Ｑ、Z3、Z4及びZ5は前述の通り）、
【００９７】
【化５０】
0003994453.tif 000013
【００９８】
（式中、Z1’は窒素原子又はCR7基を示し、Ｑ、R7、Z4及びZ5は前述の通り）又は
【００９９】
【化５１】
0003994453.tif 000014
【０１００】
（式中、Ｑ、Z1、Z4及びZ5は前述の通り）を示し、
Y1及びY2のもう一方が、Ｄ−Ｅ−基〔式中、Ｅは、結合、C1-4アルキレン基、又はフェニレン基（該フェニレン基は、ハロゲン原子、水酸基、C1-4アルキルオキシ基又はC1-6アルキル基で置換されていてもよい）を示し、Ｄは、水素原子、C1-6アルキル基、
【０１０１】
【化５２】
0003994453.tif 000015
【０１０２】
（式中、R11は、水素原子、C1-6アルキル基、ベンジル基又はホルミル基を示す）、ピリジル基又はフェニル基｛該ピリジル基及びフェニル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1-4アルキルオキシ基、R3R3'N-基、R3R3'NCO-基（R3及びR3'は、独立して水素原子、C1-6アルキル基、アリールC1-4アルキル基、アリール基、C1-4アルキルカルボニル基、アリールC1-4アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、C1-4アルキルスルホニル基、アリールC1-4アルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基を示す）、シアノ基、アミジノ基（窒素原子上でC1-6アルキル基、C1-4アルコキシカルボニル基、アリールC1-4アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基又はアリールカルボニル基で置換されてもよい）又はC1-6アルキル基で置換されていてもよい。｝を示す〕を示す上記（１）記載のピラゾロン誘導体又はその塩。
【０１０３】
（３）
Ｑが酸素原子を示す上記（２）記載のピラゾロン誘導体又はその塩。
【０１０４】
（４）
Y1が、
【０１０５】
【化５３】
0003994453.tif 000016
【０１０６】
｛式中、Z1は、酸素原子、-NR7-基又は-CHR7-基を示し、Z2は、環状C3-7アルキレン基、C1-3アルキレン基、-CH2CO-基又は-CH2CH2CO-基（該C1-3アルキレン基、-CH2CO-基及び-CH2CH2CO-基は、R8で置換されていてもよい）を示し、Z3は、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基又は-NR9-基を示し、Z4は、C1-3アルキレン基（該C1-3アルキレン基は、R10により置換されていてもよい）を示し、Z5は、カルボキシル基、C1-4アルキルオキシカルボニル基、アリールC1-4アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、スルホ基、ホスホノ基、O-C1-4アルキルホスホノ基、O,O'-ジC1-4アルキルホスホノ基、又はテトラゾール-５-イル基を示し、R7は水素原子、C1-6アルキル基、アリールC1-4アルキル基又はアリール基を示し、R9は水素原子、ホルミル基、C1-4アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、ピリジルカルボニル基、C1-6アルキル基、アリールC1-4アルキル基又はアリール基を示し、R8及びR10は、C1-6アルキル基、アリールC1-4アルキル基又はアリール基を示す｝、
【０１０７】
【化５４】
0003994453.tif 000017
【０１０８】
（式中、Z3、Z4及びZ5は前述の通り）、
【０１０９】
【化５５】
0003994453.tif 000018
【０１１０】
（式中、Z1’は窒素原子又はCR7基を示し、R7、Z4及びZ5は前述の通り）又は
【０１１１】
【化５６】
0003994453.tif 000019
【０１１２】
（式中、Z1、Z4及びZ5は前述の通り）を示し、
Y2は、Ｄ−Ｅ−基〔式中、Ｅは、結合、C1-4アルキレン基又はフェニレン基（該フェニレン基は、ハロゲン原子、水酸基、C1-4アルキルオキシ基又はC1-6アルキル基で置換されていてもよい）を示し、Ｄは、水素原子、C1-6アルキル基、
【０１１３】
【化５７】
0003994453.tif 000020
【０１１４】
（式中、R11は、水素原子、C1-6アルキル基、ベンジル基又はホルミル基を示す）、ピリジル基又はフェニル基｛該ピリジル基及びフェニル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1-4アルキルオキシ基、R3R3'N-基、R3R3'NCO-基（R3及びR3'は、独立して水素原子、C1-6アルキル基、アリールC1-4アルキル基、アリール基、C1-4アルキルカルボニル基、アリールC1-4アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、C1-4アルキルスルホニル基、アリールC1-4アルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基を示す）、シアノ基、アミジノ基（窒素原子上でC1-6アルキル基、C1-4アルコキシカルボニル基、アリールC1-4アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基又はアリールカルボニル基で置換されてもよい）又はC1-6アルキル基で置換されていてもよい｝を示す〕を示す上記（３）記載のピラゾロン誘導体又はその塩。
【０１１５】
（５）
X1が、
【０１１６】
【化５８】
0003994453.tif 000021
【０１１７】
｛式中、Ａはシアノ基、アミノ基、アミジノ基又はグアニジノ基（該アミノ基、アミジノ基及びグアニジノ基は、窒素原子上でC1-6アルキル基、C1-4アルキルオキシカルボニル基、アリールC1-4アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基又はアリールカルボニル基で置換されていてもよい）を示し、R1及びR2は、独立して水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、水酸基、C1-4アルキルオキシ基、C1-4アルキルスルフェニル基、C1-4アルキルスルフィニル基、C1-4アルキルスルホニル基、R3R3'N-基又はR3R3'NCO-基を示し、R3及びR3'は、独立して水素原子、C1-6アルキル基、アリールC1-4アルキル基、アリール基、C1-4アルキルカルボニル基、アリールC1-4アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、C1-4アルキルスルホニル基、アリールC1-4アルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基を示す｝、Ａ−Ｂ−基（式中、Ａは、前述の通りであり、Ｂは、C1-6アルキレン基を示す）、
【０１１８】
【化５９】
0003994453.tif 000022
【０１１９】
｛式中、Ｇは、窒素原子又はCH基を示し、R4は、水素原子、C1-6アルキル基、ホルミル基、アセチル基、ベンジル基又はアミジノ基（該アミジノ基は、C1-6アルキル基、C1-4アルキルオキシカルボニル基、アリールC1-4アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基又はアリールカルボニル基で置換されていてもよい）を示し、ｍは、１又は２を示す｝又は
【０１２０】
【化６０】
0003994453.tif 000023
【０１２１】
（式中、R4は、前述の通りを示す）を示し、X2は、C1-6アルキル基、C3-6アルケニル基、アリールC1-4アルキル基又はアリール基を示す上記（４）記載のピラゾロン誘導体又はその塩。
【０１２２】
（６）
X1が、
【０１２３】
【化６１】
0003994453.tif 000024
【０１２４】
｛式中、Ａはシアノ基、アミノ基、アミジノ基又はグアニジノ基（該アミノ基、アミジノ基及びグアニジノ基は、窒素原子上でC1-6アルキル基、C1-4アルキルオキシカルボニル基、アリールC1-4アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基又はアリールカルボニル基で置換されていてもよい）を示し、R1及びR2は、独立して水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、水酸基、C1-4アルキルオキシ基、C1-4アルキルスルフェニル基、C1-4アルキルスルフィニル基、C1-4アルキルスルホニル基、R3R3'N-基又はR3R3'NCO-基を示し、R3及びR3'は、独立して水素原子、C1-6アルキル基、アリールC1-4アルキル基、アリール基、C1-4アルキルカルボニル基、アリールC1-4アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、C1-4アルキルスルホニル基、アリールC1-4アルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基を示す｝、H2N(CH2)k-基（式中、ｋは１〜６の整数を示す）、
【０１２５】
【化６２】
0003994453.tif 000025
【０１２６】
（式中、Ｇは、窒素原子又はCH基を示す）又は
【０１２７】
【化６３】
0003994453.tif 000026
【０１２８】
を示す上記（５）記載のピラゾロン誘導体又はその塩。
【０１２９】
（７）
X1が、
【０１３０】
【化６４】
0003994453.tif 000027
【０１３１】
（式中、Ａは、シアノ基又はアミジノ基を示す）、H2N(CH2)k-基（式中、ｋは１〜６の整数を示す）又は
【０１３２】
【化６５】
0003994453.tif 000028
【０１３３】
（式中、Ｇは窒素原子又はCH基を示す）を示し、
X2が、C1-6アルキル基、C3-6アルケニル基、アリールC1-4アルキル基もしくはアリール基を示し、
Y1が、
【０１３４】
【化６６】
0003994453.tif 000029
【０１３５】
｛式中、Z1は、-NR7-基を示し、Z2は、C1-3アルキレン基、-CH2CO-基又は-CH2CH2CO-基を示し、Z3は、酸素原子又は-NR9-基を示し、Z4は、C1-3アルキレン基（該C1-3アルキレン基は、R10により置換されていてもよい）を示し、Z5は、カルボキシル基、C1-4アルキルオキシカルボニル基、アリールC1-4アルキルオキシカルボニル基又はアリールオキシカルボニル基を示し、シアノ基、アミジノ基（窒素原子上でC1-6アルキル基、C1-4アルコキシカルボニル基、アリールC1-4アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基又はアリールカルボニル基で置換されてもよい）R10は、C1-6アルキル基、アリールC1-4アルキル基又はアリール基を示す｝、
【０１３６】
【化６７】
0003994453.tif 000030
【０１３７】
（式中、Z3、Z4及びZ5は、前述の通り）、
【０１３８】
【化６８】
0003994453.tif 000031
【０１３９】
（式中、Z4及びZ5は、前述の通り）又は
【０１４０】
【化６９】
0003994453.tif 000032
【０１４１】
（式中、R7、Z4及びZ5は前述の通り）を示し、
Y2が、水素原子、ピリジル基、ビフェニル基（該ピリジル基及びビフェニル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1-4アルキルオキシ基又はC1-6アルキル基で置換されていてもよい）、ハロゲン原子、水酸基、C1-4アルキルオキシ基、C1-6アルキル基又はフェニル基｛該フェニル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1-4アルキルオキシ基、C1-6アルキル基、ピリジル基又は
【０１４２】
【化７０】
0003994453.tif 000033
【０１４３】
（式中、R11は、水素原子、C1-6アルキル基、ベンジル基又はホルミル基を示す）で置換されていてもよい｝を示す上記（６）記載のピラゾロン誘導体又はその塩。
【０１４４】
（８）
X1が、
【０１４５】
【化７１】
0003994453.tif 000034
【０１４６】
（式中、Ａは、シアノ基又はアミジノ基を示す）を示し、X2が、C1-6アルキル基を示し、
Y1が、
【０１４７】
【化７２】
0003994453.tif 000035
【０１４８】
（式中、Z1は、-NR7-基を示し、Z2は、C1-3アルキレン基を示し、Z3は、酸素原子又は-NR9-基を示し、Z4は、C1-3アルキレン基を示し、Z5は、カルボキシル基、C1-4アルキルオキシカルボニル基、アリールC1-4アルキルオキシカルボニル基又はアリールオキシカルボニル基を示し、R7は水素原子、C1-6アルキル基、アリールC1-4アルキル基又はアリール基を示し、R9は水素原子、ホルミル基、C1-4アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、ピリジルカルボニル基、C1-6アルキル基、アリールC1-4アルキル基又はアリール基を示す）、
【０１４９】
【化７３】
0003994453.tif 000036
【０１５０】
（式中、Z3、Z4及びZ5は、前述の通り）、
【０１５１】
【化７４】
0003994453.tif 000037
【０１５２】
（式中、Z4及びZ5は、前述の通り）又は
【０１５３】
【化７５】
0003994453.tif 000038
【０１５４】
（式中、R7、Z4及びZ5は前述の通り）を示し、
Y2が、水素原子、ビフェニル基（該ビフェニル基は、シアノ基、アミジノ基又はハロゲン原子で置換されてもよい）又はフェニル基｛該フェニル基はハロゲン原子、ピリジル基、C1-6アルキル基又は
【０１５５】
【化７６】
0003994453.tif 000039
【０１５６】
（式中、R11はC1-6アルキル基を示す）で置換されてもよい｝を示す上記（６）記載のピラゾロン誘導体又はその塩。
【０１５７】
本発明の一般式（I）で表される化合物は、アミジノ基のような塩基性官能基、カルボキシル基のような酸性官能基を有するものがあり、これらの化合物は所望によりそれぞれ適宜の酸又は塩基を用いて塩とすることもできる。
【０１５８】
以下、本発明化合物である一般式（Ｉ）で表されるピラゾロン誘導体及び薬学上許容されるその塩に包含される代表化合物を表Ｉに例示するが、本発明はこれによって何ら限定されるものではない。
【０１５９】
尚、略号であるｎはノルマル、ｉはイソ、ｔはターシャリー基、Meはメチル基、Etはエチル基、Prはプロピル基、Buはブチル基、Acはアセチル基、Phはフェニル基、Benはベンジル基、Amはアミジノ基を意味する。
【０１６０】
また、表Ｉ中のＱ１〜Ｑ３２は次に示す基を表す。
【０１６１】
【化７７】
0003994453.tif 000040
【０１６２】
【化７８】
0003994453.tif 000041
【０１６３】
表  Ｉ
【０１６４】
【化７９】
0003994453.tif 000042
【０１６５】
【表１】
0003994453.tif 000043
【０１６６】
【表２】
0003994453.tif 000044
【０１６７】
【表３】
0003994453.tif 000045
【０１６８】
【表４】
0003994453.tif 000046
【０１６９】
【表５】
0003994453.tif 000047
【０１７０】
【表６】
0003994453.tif 000048
【０１７１】
【表７】
0003994453.tif 000049
【０１７２】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、遊離の形でも、またその薬理学的に許容しうる塩のいずれでも本発明の目的に用いることができる。
【０１７３】
かかる酸付加塩の例としては、例えば鉱酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩など）、有機酸塩（ぎ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、こはく酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、りんご酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ピクリン酸塩、炭酸塩など）、スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）をあげることができ、塩基の塩としては例えば、アルカリ金属塩（リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩など）、アルミニウム塩、未置換もしくはメチル、エチル又はベンジル基で置換されていてもよいアンモニウム塩、有機アミン塩（メチルアミン塩、エチルアミン塩、ジメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、エチレンジアミン塩、ビシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ピペラジン塩、ジベンジルピペリジン塩、デヒドロアビエチルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン塩、ベンザチン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、グルカミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール塩、コリン塩、プロカイン塩など）、塩基性アミノ酸塩（リジン塩、オルニチン塩、アルギニン塩など）、ピリジン塩、コリジン塩、キノリン塩が挙げられる。これらの塩はいずれもそれぞれ公知の手段により製造することができる。
【０１７４】
【発明の実施の形態】
【０１７５】
一般式（Ｉ）で表されるピラゾロン誘導体は、下記の合成法に従って製造される。
【０１７６】
製造に用いられる溶媒としては、特に制限はないが当該反応条件下において安定であり、かつ不活性で反応を妨げないものが望ましい。かかる溶媒としては、水、アルコール類（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールやオクタノールなど）、セルソルブ類（例えばメトキシエタノールやエトキシエタノールなど）、非プロトン性極性有機溶媒類（例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセタミド、テトラメチルウレア、スルホランやＮ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノンなど）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランやジオキサンなど）、脂肪族炭化水素類（例えばペンタン、ｎ−ヘキサン、ｃ−ヘキサン、オクタン、デカリンや石油エーテルなど）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレンやテトラリンなど）、ハロゲン系炭化水素類（例えばクロロホルム、ジクロロメタンやジクロロエタンなど）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトンやメチルブチルケトンなど）、低級脂肪酸エステル類（例えば酢酸メチル、酢酸エチルやプロピオン酸メチルなど）、アルコキシアルカン類（例えばジメトキシエタンやジエトキシエタンなど）及びアセトニトリルなどの溶媒が挙げられる。これらの溶媒は反応の起こりやすさに従って適宜選択され、単一あるいは混合して用いられる。また場合によっては適当な脱水剤や乾燥剤を用いて非水溶媒として用いられる。以上述べた溶媒は本発明を実施する際の一例であって、本発明はこれらの条件になんら制限されるものではない。
【０１７７】
製法１
Z1が酸素原子又は-NR7-基を示す一般式（Ｉ）の化合物を製造するために、一般式（II）
【０１７８】
【化８０】
0003994453.tif 000050
【０１７９】
（式中、X1及びX2は前述の通り。Y1a及びY2a一方は、Ｄ−Ｅ−基｛式中、Ｅは、結合、C1-4アルキレン基又はフェニレン基（該フェニレン基は、ハロゲン原子、水酸基、C1-4アルキルオキシ基又はC1-6アルキル基で置換されていてもよい）を示し、Ｄは水素原子、C1-6アルキル基、
【０１８０】
【化８１】
0003994453.tif 000051
【０１８１】
（式中、R11は、水素原子、C1-6アルキル基、ベンジル基又はホルミル基を示す）、ピリジル基又はフェニル基（該ピリジル及びフェニル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1-4アルキルオキシ基、R3R3'N-基、R3R3'NCO-基（R3及びR3'は前述の通り）、シアノ基、又はC1-6アルキル基で置換されていてもよい）を示す｝を示し、Y1a及びY2aのもう一方は、カルボキシル基を示す）で表される化合物を、一般式（III）
HN(R7)-Z2-Z3-Z4-Z5          （III）
（式中、R7、Z2、Z3、Z4及びZ5は前述の通り）で表されるアミン又は一般式（III'）
HO-Z2-Z3-Z4-Z5              （III'）
（式中、R7、Z2、Z3、Z4及びZ5は前述の通り）で表されるアルコールと反応させて、一般式（Ｉ）（式中、Z1は酸素原子又は-NR7-基を示す）の化合物を得る方法。
【０１８２】
当該反応において、化合物（II）は遊離カルボン酸のまま用いてもよいし、その反応性誘導体として用いてもよい。
【０１８３】
反応性誘導体としては、酸ハライド（酸クロライド、酸ブロマイドなど）、混合酸無水物［モノアルキル炭酸混合酸無水物（例えば遊離酸（II）とモノメチル炭酸、モノエチル炭酸、モノイソプロピル炭酸、モノイソブチル炭酸、モノ-t-ブチル炭酸、モノベンジル炭酸などとの混合酸無水物）、アルキルカルボン酸混合酸無水物、（例えば遊離酸（II）と酢酸、シアノ酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバル酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、アセト酢酸などとの混合酸無水物）、芳香族カルボン酸混合酸無水物（例えば遊離酸（II）と安息香酸、p-トルイル酸、p-クロロ安息香酸などとの混合酸無水物）、有機スルホン酸混合酸無水物（例えば遊離酸（II）とメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などとの混合酸無水物）］、活性アミド（例えば遊離酸（II）とピラゾール、イミダゾール、ベンゾトリアゾールなどとの酸アミド）又は活性エステル（ジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステル、p-ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、１−ヒドロキシ−１Ｈ−２−ピリドンエステルなど）が挙げられる。
【０１８４】
化合物（II）の反応性誘導体は反応混合物から単離された物質として、又は単離前の化合物（II）の反応性誘導体を含有する反応混合物をそのまま化合物（III）と反応させることができる。
【０１８５】
化合物（II）を遊離カルボン酸の状態で用いる場合は適当な縮合剤を用いる。縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのＮ，Ｎ’−ジ置換カルボジイミド類、例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールなどのアゾライド類、例えばＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、アルコキシアセチレンなどの脱水剤、例えば２−クロロピリジニウムメチルアイオダイド、２−フルオロピリジニウムメチルアイオダイドなどの２−ハロゲノピリジニウム塩類などが用いられる。
【０１８６】
化合物（III）及び(III')は
【０１８７】
【化８２】
0003994453.tif 000052
【０１８８】
｛式中、R12はO又はNR7、Ｐは保護基、Ｗはハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、メシレート、トシレート、トリフレート等の脱離基を示し、Z3'は-OH基又は-NH(R9)基を示し、Z2、Z3、Z4、Z5、R9及びR7は前述の通り｝で表される経路、即ち１を適当な保護基で保護し２とした後、化合物（IV）と反応させ３とし脱保護することで得ることができる。
【０１８９】
尚、用いられる保護基ならびに脱保護の方法については、グリーン（Greene）、「有機化学における保護基」（PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY，John Wiley and Sons，ニューヨーク，１９９１）に記載された、当該分野で公知のいずれの保護基を使用することができる。R12がNR7の時の保護基としては限定するものではないが、脂肪族カーバメート（ｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルカルボニル、アリルオキシカルボニルなど）、芳香族カーバメート（ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルなど）、アシル（ホルミル、トリフルオロアセチル、パラトルエンスルホニルなど）、イミド（フタロイルなど）、ベンジルなどを含み、R12がOの時の保護基としては限定するものではないが、エーテル（ベンジル、アリル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、トリメチルシリルなど）、スルホネート（メタンスルホニル、トシルなど）、エステル（アセチル、クロロアセチル、ピバロイル、アリルオキシカルボニルなど）を含む。
【０１９０】
２から３を合成する反応に於いて、Ｗで表される脱離基が塩素原子又は臭素原子の場合は反応促進のため、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等を化合物（IV）に対し、通常約０．１〜１０モル、さらに好ましくは約０．１〜２モル存在させてもよい。
【０１９１】
本反応は、通常適当な塩基の存在下で行われる。かかる塩基の例としては、有機アミン類（例えばジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルフォリン、ピリジン、メタノールアミン、エタノールアミンなど）、金属アルコキシド類（例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、カリウム-t-ブトキシドなど）、無機アルカリ金属塩（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなど）やアルカリ金属アミド（例えばナトリウムアミドなど）などがあげられ、これらは反応の起こりやすさに従って適宜選択して用いられる。
【０１９２】
本反応は通常は適当な溶媒中で反応を行うのが好ましく、かかる溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない溶媒ならば何でもよく、適宜用いることができる。
【０１９３】
化合物（II）は一般式（Ｖ）
【０１９４】
【化８３】
0003994453.tif 000053
【０１９５】
［式中、X1及びX2は前述の通り。Y1b及びY2bの一方はＤ−Ｅ−基｛式中、Ｅは、結合、C1-4アルキレン基又はフェニレン基（該フェニレン基は、ハロゲン原子、水酸基、C1-4アルキルオキシ基又はC1-6アルキル基で置換されていてもよい）を示し、Ｄは水素原子、C1-6アルキル基、
【０１９６】
【化８４】
0003994453.tif 000054
【０１９７】
（式中、R11は、水素原子、C1-6アルキル基、ベンジル基又はホルミル基を示す）、ピリジル基又はフェニル基（該ピリジル及びフェニル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1-4アルキルオキシ基、R3R3'N-基、R3R3'NCO-基（R3及びR3'は前述の通り）、シアノ基、又はC1-6アルキル基で置換されていてもよい）を示す｝を示し、Y1b及びY2bのもう一方は、-CO2R'基（式中、R'はメチル基、エチル基、t-ブチル基、ベンジル基等を示す）等のカルボキシル基に変換しうる基を示す］で表される化合物を、加水分解、酸による処理、熱分解又は水添分解することにより得ることができる。
【０１９８】
加水分解は適当な酸（塩酸、硫酸、リン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など）又は塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）の存在下、水、アルコール（メタノール、エタノール、プロパノールなど）、エーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）あるいはこれらの混合溶媒中で-20℃〜120℃、さらに好ましくは周囲温度〜反応溶媒の沸騰温度で行うことができる。
【０１９９】
また、t-ブチルエステルは酸による処理又は熱分解によって、ベンジルエステルは水添分解によってカルボキシル基に変換できる。
【０２００】
化合物（Ｖ）のうち、ＤがC1-4アルキル基、ピリジル基、フェニル基｛該ピリジル及びフェニル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1-4アルキルオキシ基R3R3'N-基又はR3R3'NCO-基（R3及びR3'は前述の通り。）、C1-6アルキル基又はシアノ基で置換されていてもよい｝である化合物の合成は以下のような方法で行うことができる。
【０２０１】
ａ）
【０２０２】
【化８５】
0003994453.tif 000055
【０２０３】
｛式中、Ｘ1及びＸ2は前述の通り、Ｙ1c、Ｙ2cの一方はHal−Ｅ-基（Ｅは前述の通り、Halはハロゲン原子を示す）を示し、Ｙ1c、Ｙ2cのもう一方は-COOR'基（R'は前述の通り）等のカルボキシル基に変換しうる基を示す｝であらわされる化合物を遷移金属触媒、好ましくはパラジウム触媒存在下で、亜鉛試薬Ｄ−Zn−Hal（Ｄ、Halは前述の通り）或いはすず試薬Ｄ−Sn−R133（Ｄは前述の通り、R13はC1-4アルキル基）と処理する方法。
【０２０４】
かかるパラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム[０]、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ベンジルパラジウム、ビス［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム等を挙げることができる。
【０２０５】
この反応は、芳香族炭化水素類（トルエンなど）、エーテル類（テトラヒドロフランなど）、非プロトン性極性有機溶媒（ジメチルホルムアミドなど）あるいはこれらの混合溶媒中で行うことができる。
【０２０６】
ｂ）
【０２０７】
【化８６】
0003994453.tif 000056
【０２０８】
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｙ1c、及びＹ2cは前述の通り）をボロン酸試薬Ｄ−B(OH)2（Ｄは前述の通り）と処理する方法。
この反応は適当な塩基の存在させても行うことができる。
【０２０９】
かかる塩基の例としては、有機アミン類（例えばジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルフォリン、ピリジン、メタノールアミン、エタノールアミンなど）、金属アルコキシド類（例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、カリウム-t-ブトキシドなど）、無機アルカリ金属塩（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなど）やアルカリ金属アミド（例えばナトリウムアミドなど）などがあげられ、これらは適宜選択して用いてもよい。
【０２１０】
この反応は、水、アルコール（メタノール、エタノールなど）、エーテル（テトラヒドロフラン）あるいはこれらを含む混合溶媒中で行うのが好適である。
【０２１１】
ｃ）
【０２１２】
【化８７】
0003994453.tif 000057
【０２１３】
｛式中、Ｘ1及びＸ2は前述の通り、Ｙ1d、Ｙ2dの一方は-COOR'基（R'は前述の通り）等のカルボキシル基に変換しうる基を示し、Ｙ1d、Ｙ2dのもう一方がHal-Zn-Ｅ-基（Ｅは前述の通り、Halはハロゲン原子を示す）を示す｝で表される亜鉛試剤あるいは
【０２１４】
【化８８】
0003994453.tif 000058
【０２１５】
｛式中、Ｘ1及びＸ2は前述の通り、Ｙ1e、Ｙ2eの一方は-COOR'基（R'は前述の通り）等のカルボキシル基に変換しうる基を示し、Ｙ1e、Ｙ2eのもう一方がＤ-Sn-R133（Ｄ、R13は前述の通り）｝で表されるスズ試剤と、遷移金属触媒、好ましくはパラジウム触媒の存在下でＤ−Hal（Ｄは前述の通り、Halはハロゲン原子を示す）と処理する方法。
【０２１６】
かかるパラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム[０]、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ベンジルパラジウム、ビス［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム等を挙げることができる。
【０２１７】
この反応は、芳香族炭化水素類（トルエンなど）、エーテル類（テトラヒドロフランなど）、非プロトン性極性有機溶媒（ジメチルホルムアミドなど）あるいはこれらの混合溶媒中で行うことができる。
【０２１８】
ｄ）
【０２１９】
【化８９】
0003994453.tif 000059
【０２２０】
｛式中、Ｘ1及びＸ2は前述の通り、Ｙ1f、Ｙ2fの一方は-COOR'基（R'は前述の通り）等のカルボキシル基に変換しうる基を示し、Ｙ1f、Ｙ2fのもう一方が-Ｅ-B(OH)2基を示す｝で表されるボロン酸試剤をＤ−Hal（Ｄは前述の通り、Halはハロゲン原子を示す）と処理する方法。
【０２２１】
この反応は適当な塩基を存在させて行うこともできる。
【０２２２】
かかる塩基の例としては、有機アミン類（例えばジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルフォリン、ピリジン、メタノールアミン、エタノールアミンなど）、金属アルコキシド類（例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、カリウム-t-ブトキシドなど）、無機アルカリ金属塩（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなど）やアルカリ金属アミド（例えばナトリウムアミドなど）などがあげられ、これらは適宜選択して用いてもよい。
【０２２３】
この反応は、水、アルコール（メタノール、エタノールなど）、エーテル（テトラヒドロフラン）あるいはこれらを含む混合溶媒中で行うのが好適である。
【０２２４】
化合物（Ｖ）のうち、Ｄが
【０２２５】
【化９０】
0003994453.tif 000060
【０２２６】
（R11は前述の通り）である化合物は
【０２２７】
【化９１】
0003994453.tif 000061
【０２２８】
［式中Ｘ1及びＸ2は前述の通り、Ｙ1g、Ｙ2gの一方は-Ｅ-Hal基（Ｅは前述の通り、Halはハロゲン原子を示す）を示し、Ｙ1g、Ｙ2gのもう一方は-COOR'基（R'は前述の通り）等のカルボキシル基に変換しうる基を示す］であらわされる化合物と、一般式（VI）
【０２２９】
【化９２】
0003994453.tif 000062
【０２３０】
（R11は前述の通り）で表されるピペラジン誘導体との縮合反応で得ることができる。
【０２３１】
この反応は適当な溶媒によって希釈を行ってもよく、かかる溶媒としては反応に悪影響を及ぼさないものであれば何でもよく、適宜用いることができる。また、反応は適当な塩基を存在させて行うこともできる。
【０２３２】
かかる塩基の例としては、有機アミン類（例えばジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルフォリン、ピリジン、メタノールアミン、エタノールアミンなど）、金属アルコキシド類（例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、カリウム-t-ブトキシドなど）、無機アルカリ金属塩（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなど）やアルカリ金属アミド（例えばナトリウムアミドなど）などがあげられ、これらは適宜選択して用いてもよい。
【０２３３】
また、この化合物は
【０２３４】
【化９３】
0003994453.tif 000063
【０２３５】
｛式中Ｘ1及びＸ2は前述の通り、Ｙ1h、Ｙ2hの一方はＥ−NH2を示し、Ｙ1h、Ｙ2hのもう一方は-COOR'基（R'は前述の通り）等のカルボキシル基に変換しうる基を示す｝であらわされる化合物と、一般式
【０２３６】
【化９４】
0003994453.tif 000064
【０２３７】
（R11は前述の通り、Halはハロゲン原子を示す）で表されるハロゲン化物との環化反応によっても得られる。
この反応は適当な溶媒によって希釈を行ってもよく、かかる溶媒としては反応に悪影響を及ぼさないものであれば何でもよく、適宜用いることができる。また、反応は適当な塩基を存在させて行うこともできる。
かかる塩基の例としては、有機アミン類（例えばジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルフォリン、ピリジン、メタノールアミン、エタノールアミンなど）、金属アルコキシド類（例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、カリウム-t-ブトキシドなど）、無機アルカリ金属塩（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなど）やアルカリ金属アミド（例えばナトリウムアミドなど）などがあげられ、これらは適宜選択して用いてもよい。
【０２３８】
化合物（V）は一般式（VII）
HN(X1)NH(X2)                （VII）
（式中、X1及びX2は前述の通り）で表されるヒドラジン誘導体と、一般式（VIII）
【０２３９】
【化９５】
0003994453.tif 000065
【０２４０】
｛式中Y1b及びY2bは前述の通り。Ｗ'及びＷ''は独立して、ハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メシレート、トシレート、トリフレートなどの脱離基を示す｝で表されるα,β-不飽和カルボニル化合物との環化反応によっても得られる。
【０２４１】
反応は適当な溶媒で希釈して行ってもよく、かかる溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない溶媒ならば何でもよく、適宜用いることができる。また反応は、適当な塩基を存在させて行うこともできる。かかる塩基の例としては、有機アミン類（例えばジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルフォリン、ピリジン、メタノールアミン、エタノールアミンなど）、金属アルコキシド類（例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、カリウム-t-ブトキシドなど）、無機アルカリ金属塩（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなど）やアルカリ金属アミド（例えばナトリウムアミドなど）などがあげられ、これらは適宜選択して用いてもよい。
【０２４２】
製法２
Z3が酸素原子又は-NR9-基（式中、R9は前述の通り）を示す一般式（Ｉ）の化合物を製造するために、一般式（IX）
【０２４３】
【化９６】
0003994453.tif 000066
【０２４４】
［式中、X1及びX2は前述の通り。Y1i及びY2iの一方はＤ−Ｅ−基｛式中、Ｅは、結合、C1-4アルキレン基又はフェニレン基（該フェニレン基は、ハロゲン原子、水酸基、C1-4アルキルオキシ基又はC1-6アルキル基で置換されていてもよい）を示し、Ｄは、水素原子、C1-6アルキル基、
【０２４５】
【化９７】
0003994453.tif 000067
【０２４６】
（式中、R11は、水素原子、C1-6アルキル基、ベンジル基又はホルミル基を示す）、ピリジル基又はフェニル基（該ピリジル及びフェニル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1-4アルキルオキシ基、R3R3'N-基、R3R3'NCO-基（R3及びR3'は前述の通り）、シアノ基、又はC1-6アルキル基で置換されていてもよい）を示す｝を示し、Y1i及びY2iのもう一方は
【０２４７】
【化９８】
0003994453.tif 000068
【０２４８】
（式中、Z3'は-OH基又は-NH(R9)基を示し、R9、Ｑ、Z1及びZ2は前述の通り）を示す］で表される化合物を、
一般式（IV）
Ｗ−Z4-Z5                   （IV）
｛式中、Ｗはハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、メシレート、トシレート、トリフレートなどの脱離基を示し、Z4及びZ5は前述の通り｝で表される化合物と反応させて、式（Ｉ）（式中、Z3は酸素原子又は-NR9-基を示す。）の化合物を得る方法。
【０２４９】
尚、Ｗで表される脱離基が塩素原子又は臭素原子の場合は反応促進のため、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等を一般式（VIII）の化合物に対し、通常約０．１〜１０モル、さらに好ましくは約０．１〜２モル存在させてもよい。
【０２５０】
本反応は、通常適当な塩基の存在下で行われる。かかる塩基の例としては、有機アミン類（例えばジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルフォリン、ピリジン、メタノールアミン、エタノールアミンなど）、金属アルコキシド類（例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、カリウム-t-ブトキシドなど）、無機アルカリ金属塩（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなど）やアルカリ金属アミド（例えばナトリウムアミドなど）などがあげられ、これらは反応の起こりやすさに従って適宜選択して用いられる。
【０２５１】
通常は適当な溶媒中で反応を行うのが好ましく、かかる溶媒としては反応に悪影響を及ぼさない溶媒ならば何でもよく、適宜用いることができる。
【０２５２】
製法３
X1及びX2の一方が
【０２５３】
【化９９】
0003994453.tif 000069
【０２５４】
（式中、R1'及びR2'は独立して、水素原子又はC1-6アルキル基を示し、R1及びR2は前述の通り）又は
【０２５５】
【化１００】
0003994453.tif 000070
【０２５６】
（式中、R1'、R2'及びＢは前述の通り）を示し、
X1及びX2のもう一方が、C1-6アルキル基、C3-6アルケニル基、アリールC1-4アルキル基又はアリール基を示す一般式（Ｉ）の化合物を製造するために、一般式（Ｘ）
【０２５７】
【化１０１】
0003994453.tif 000071
【０２５８】
［式中、X1'及びX2'の一方は
【０２５９】
【化１０２】
0003994453.tif 000072
【０２６０】
（式中、R1及びR2は前述の通り）又は、NC-Ｂ-（式中、Ｂは前述の通り）を示し、X1'及びX2'のもう一方は、C1-6アルキル基、C3-6アルケニル基、アリールC1-4アルキル基又はアリール基を示す。Y1及びY2は前述の通り］で表される化合物を一般式（XI）
【０２６１】
【化１０３】
0003994453.tif 000073
【０２６２】
（式中、R1'及びR2'は前述の通り）で表されるアミン又はその酸付加塩と反応させる方法。
【０２６３】
反応は好ましくはそれ自体公知の方法でいくつかのステップを経由して行うことができる。
【０２６４】
すなわち、例えば、ａ）一般式（IX）のニトリルをH2Sを用いてチオアミドに変換し、続いてこれを例えばCH3Iなどのアルキル化剤を用いて対応するS-アルキルイミドチオエステルに変換し、さらにこれを一般式（Ｘ）のアミンと反応させる方法、ｂ）一般式（IX）のニトリルをアルコール（メタノール、エタノール等）を用いてHCl存在下で対応するイミドエステルに変換し、続いてこれを一般式（Ｘ）のアミンと反応させる方法、ｃ）一般式（IX）のニトリルをリチウム（ビストリメチルシリル）アミドと反応させ、続いて生成物を加水分解する方法等が挙げられる。
【０２６５】
製法４
Z5がカルボキシル基を示す一般式（Ｉ）の化合物を製造するために、一般式（XII）
【０２６６】
【化１０４】
0003994453.tif 000074
【０２６７】
［式中、X1及びX2は前述の通り。Y1j及びY2jの一方はＤ−Ｅ−基｛式中、Ｅは、結合、C1-4アルキレン基又はフェニレン基（該フェニレン基は、ハロゲン原子、水酸基、C1-4アルキルオキシ基又はC1-6アルキル基で置換されていてもよい）を示し、Ｄは、水素原子、C1-6アルキル基、
【化１０５】
0003994453.tif 000075
（式中、R11は、水素原子、C1-6アルキル基、ベンジル基又はホルミル基を示す）、ピリジル基又はフェニル基（該ピリジル及びフェニル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1-4アルキルオキシ基、R3R3'N-基、R3R3'NCO-基（R3及びR3'は前述の通り）又はC1-6アルキル基で置換されていてもよい）を示す｝を示し、Y1j及びY2jのもう一方は
【０２６８】
【化１０６】
0003994453.tif 000076
【０２６９】
（式中、Ｑ、Z1、Z2、Z3及びZ4は前述の通り。Z5'は-CO2R'基（式中、R'はメチル基、エチル基、t-ブチル基、ベンジル基等を示す）等のカルボキシル基に変換しうる基を表す）を示す］で表される化合物を、加水分解、酸による処理、熱分解又は水添分解することにより得ることができる。
【０２７０】
加水分解は適当な酸（塩酸、硫酸、リン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など）、又は塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）の存在下、水、アルコール（メタノール、エタノール、プロパノールなど）、エーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）あるいはこれらの混合溶媒中で-20℃から120℃、さらに好ましくは周囲温度〜反応溶媒の沸騰温度で行うことができる。また、t-ブチルエステルは酸による処理又は熱分解によって、ベンジルエステルは水添分解によってカルボキシル基に変換できる。
【０２７１】
本発明は、一般式（Ｉ）で表わされる化合物の有効な量を含む医薬組成物を提供する。
【０２７２】
本発明に係る化合物の投与形態としては、注射剤（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内注射）、軟膏剤、坐剤、エアゾール剤等による非経口投与又は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液剤等による経口投与をあげることができる。
【０２７３】
本発明に係る化合物を含有する上記の薬学的又は獣医学的組成物は、全組成物の重量に対して、本発明に係る化合物を約０．０１〜９９．５％、好ましくは、約０．１〜３０％を含有する。
【０２７４】
本発明に係る化合物に又は該化合物を含有する組成物に加えて、他の薬学的に又は獣医学的に活性な化合物を含ませることができる。また、これらの組成物は、本発明に係る化合物の複数を含ませることができる。
【０２７５】
本発明化合物の臨床的投与量は、年令、体重、患者の感受性、症状の程度等により異なるが、通常効果的な投与量は、成人一日０．００１〜１．５ｇ、好ましくは、０．００５〜０．６ｇ程度である。しかし必要により上記の範囲外の量を用いることもできる。
【０２７６】
本発明化合物は、製薬の慣用手段によって投与用に製剤化される。
即ち、経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤は、賦形剤、例えば白糖、乳糖、ブドウ糖、でんぷん、マンニット；結合剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばでんぷん、カルボキシメチルセルロース又はそのカルシウム塩、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール；滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、シリカ；潤滑剤、例えばラウリル酸ナトリウム、グリセロール等を使用して調製される。
【０２７７】
注射剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤及びエアゾール剤は、活性成分の溶剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール；界面活性剤、例えばソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、水素添加ヒマシ油のポリオキシエチレンエーテル、レシチン；懸濁剤、例えばカルボキシメチルナトリウム塩、メチルセルロース等のセルロース誘導体、トラガント、アラビアゴム等の天然ゴム類；保存剤、例えばパラオキシ安息香酸のエステル、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸塩等を使用して調製される。
【０２７８】
経皮吸収型製剤である軟膏には、例えば白色ワセリン、流動パラフィン、高級アルコール、マクロゴール軟膏、親水軟膏、水性ゲル基剤等が用いられる。
坐剤は、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ラノリン、脂肪酸トリグリセライド、ココナット油、ポリソルベート等を使用して調製される。
【０２７９】
【実施例】
【０２８０】
以下、本発明について、実施例（合成例、製剤例、試験例）を挙げて詳述するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
尚、「ｍｐ」、「ＮＭＲ」、「ＭＳ」の各記号は、それぞれ「融点」、「核磁気共鳴スペクトル」、「質量スペクトル」を表す。
【０２８１】
合成例
【０２８２】
参考例１
４−シアノフェニルヒドラジン
４−アミノベンゾニトリル１００ｇ、水５００ｍｌ、濃塩酸３６０ｇの混合物に亜硝酸ナトリウム６０．２ｇ、水２４０ｍｌの混合溶液を０℃で加え、さらに３０分間攪拌した。塩化第一スズ二水和物３８２ｇ、濃塩酸４８０ｇの混合溶液に、上で調整した混合溶液を１５℃で加え、生じた結晶を濾取水洗後、水１，０００ｍｌに懸濁させた。この混合物に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３００ｍｌを加え、１．５時間撹拌した後、濾取し水で洗浄した。得られた粗生成物をベンゼンより再結晶し、標題化合物７０．２ｇを微褐色結晶として得た。
mp 84-87℃
1H-NMR(CDCl3)δ:3.60(2H, br s), 5.72(1H, br s), 6.75(2H, d, J=9.0Hz), 7.34(2H, d, J=9.0Hz).
Rf=0.27（シリカゲル；ベンゼン／酢酸エチル＝３：１）
【０２８３】
参考例２
１−（４−シアノフェニル）−２−メチル−ヒドラジン
【０２８４】
ａ）（１−（４−シアノフェニル）−２−メチルヒドラジノ）トリフェニルホスホニウムブロマイドの合成
４−シアノフェニルヒドラジン７８．９ｇ、ジブロモトリフェニルホスホラン２５０ｇ、トリエチルアミン７１．９ｇ、ベンゼン１，２００ｍｌの混合物を８０℃で３０分間撹拌した。生じた結晶を濾取し、ベンゼン、水の順番で洗浄し、無色粉末の目的化合物２６１．０ｇを得た。
【０２８５】
ｂ）１−（４−シアノフェニル）−２−メチル−ヒドラジン
（１−（４−シアノフェニル）−２−メチルヒドラジノ）トリフェニルホスホニウムブロマイド２６０ｇ及びテトラヒドロフラン２，０００ｍｌの混合物に０℃でｎ−ブチルリチウム（１．６６Ｍ，ヘキサン溶液）３４７ｍｌを加え、室温でさらに１時間撹拌した。これにヨウ化メチル８５．６ｇを加え、２０時間撹拌した後に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１，４００ｍｌを加え、５０℃でさらに１時間撹拌した。分液後、水層をベンゼンで抽出し、あわせた有機層を１Ｎ塩酸で逆抽出し、さらにクロロホルムで洗浄した。この酸性水溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０〜１２に調整し、ベンゼンで抽出した後、飽和食塩水で洗浄して、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別した後、減圧下溶媒を留去して、微黄色液体の標題化合物６０．８ｇを得た。
MS(EI) m/e: 147(M+), 132(100%), 117, 102．
1H-NMR(CDCl3)δ:2.63(3H, s), 3.59(1H, br s), 5.62(1H, br s), 6.87(2H, d, J=9.0Hz), 7.36(2H, d, J=9.0Hz)．
Rf=0.43（シリカゲル；ベンゼン／酢酸エチル＝３：１）
【０２８６】
参考例３
４−t−ブチル−ベンゾイルマロン酸ジエチル
４−t−ブチル−ベンゾイルクロライド２５．３ｇ、マロン酸ジエチル３０．９ｇ、テトラヒドロフラン５００ｍｌの混合物を氷冷下で撹拌し、５５％水素化ナトリウム５．９ｇを加えさらに１時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液２００ｍｌを加え、テトラヒドロフランを減圧留去に付し、得られる残留物をクロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、淡黄色油状物として標題化合物３６．２ｇを得た。
MS(EI)m/e: 320(M+), 275, 161(100%).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.10(6H, t, J=7.1Hz), 1.32(9H, s), 4.21(4H, q, J=7.1Hz), 5.21(1H, s), 7.25(4H, s).
Rf=0.49（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル＝５：１）
【０２８７】
参考例４
３−（４−t−ブチルフェニル）−３−クロロ−２−エトキシカルボニル−アクリル酸エチル
４−t−ブチル−ベンゾイルマロン酸ジエチル７２．５ｇ、オキシ塩化リン３３７．７ｇの混合物にジイソプロピルエチルアミン４８．９ｇを加えさらに１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧留去に付し、得られる残留固形物をジエチルエーテルで抽出し、さらに残渣に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。あわせた抽出液を減圧濃縮後、１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液，水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７：１）により精製し、黄色油状物として標題化合物７３．１９ｇを得た。
MS(EI)m/e:338(M+), 323(100%), 293.
1H-NMR(CDCl3)δ:0.98(6H, t, J=7.0Hz), 1.32(9H, s), 1.34(3H, t, J=7.0Hz), 3.98(2H, q, J=7.0Hz), 4.39(2H, q, J=7.0Hz), 7.37(4H, s).
Rf=0.43（シリカゲル；酢酸エチル／ヘキサン＝７：１）
【０２８８】
参考例５
３−（４−t−ブチルフェニル）−１−（４−シアノフェニル）−４−エトキシカルボニル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−５−オン
３−（４−t−ブチルフェニル）−３−クロロ−２−エトキシカルボニル−アクリル酸エチル７３．１９ｇ、１−（４−シアノフェニル）−２−メチル−ヒドラジン３３．６ｇ、ジイソプロピルエチルアミン４４．３ｇ、１−プロパノール５００ｍｌの混合物を７日間加熱還流した。反応混合物を減圧留去に付し、得られた残留物に１Ｎ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸、飽和食塩水の順に洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルから再結晶し、無色結晶として標題化合物３４．９ｇを得た。
mp 202-204℃.
MS(EI)m/e:403(M+), 358, 330, 214, 158(100%), 115, 102.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.19(3H, t, J=7.0Hz), 1.37(9H, s), 3.09(3H, s), 4.21(2H, q, J=7.0Hz), 7.40-7.90(8H, m).
Rf=0.61（シリカゲル；クロロホルム／メタノール＝１０：１）
【０２８９】
参考例６
１−（４−シアノフェニル）−４−エトキシカルボニル−２−メチル−３−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−５−オン
参考例５と同様に３−クロロ−２−エトキシカルボニル−３−フェニル−アクリル酸エチル１４．６ｇ、１−（４−シアノフェニル）−２−メチル−ヒドラジン１１．０ｇ及びトルエンより無色結晶の標題化合物４．７ｇを得た。
mp 218-220℃.
MS(EI)m/e 347(M+), 318, 302, 275, 158, 129(100%), 102.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.14(3H, t, J=8.6Hz), 3.10(3H, s), 4.16(2H, q, J=8.6Hz), 7.47-7.64(5H, m), 7.62(2H, d, J=10.6Hz), 7.79(2H, d, J=10.6Hz).
Rf=0.18（シリカゲル；ベンゼン／酢酸エチル＝３：１）
【０２９０】
参考例７
２−（４−シアノフェニル）−４−エトキシカルボニル−１−メチル−３−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−５−オン
３−エトキシ−２−エトキシカルボニル−３−フェニル−アクリル酸エチル９．０ｇ、１−（４−シアノフェニル）−２−メチル−ヒドラジン５．０ｇ、トルエン５０ｍｌの混合物を３日間加熱還流した。室温まで冷却後、生じた結晶を濾取し、無色結晶として標題化合物１．５ｇを得た。
mp 235-236℃.
MS(EI)m/e 347(M+), 302, 274, 129, 102(100%).
1H-NMR(d-DMSO)δ:0.95(3H, t, J=8.6Hz), 3.11(3H, s), 3.97(2H, q, J=8.6Hz), 7.29-7.42(5H, m), 7.56(2H, d, J=10Hz), 7.86(2H, d, J=10Hz).
Rf=0.76（シリカゲル；クロロホルム／メタノール＝３：１）
【０２９１】
参考例８
１−（４−シアノフェニル）−４−エトキシカルボニル−２−メチル−３−［４−（４−メチルピペラジノ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−５−オン
１−（４−シアノフェニル）−４−エトキシカルボニル−２−メチル−３−（４−２−フルオロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−５−オン８７２ｍｇ、Ｎ−メチルピペラジン２．３９ｇの混合液を１００℃で３６時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチル５ｍｌを加え析出した結晶を濾取し、減圧乾燥することにより淡黄色結晶として標題化合物５１９ｍｇを得た。
mp 278-280℃
MS(m/e);446([M+1]+), 400(100%).〔FAB〕
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.27(3H, t, J＝7.14Hz), 2.37(3H, s), 2.56-2.60(4H,  m), 3.09(3H, s), 3.35-3.38(4H, m), 4.25(2H, q, J=7.14Hz), 6.98(2H, d, J=9.06), 7.42(2H, d, J=9.06Hz), 7.64(2H, d, J=8.78Hz), 7.77(2H, d, J=8.88Hz)
【０２９２】
参考例９
３−（４−t−ブチルフェニル）−１−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシ  カルボニル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−５−オン
３−（４−t−ブチルフェニル）−１−（４−シアノフェニル）−４−エトキシカルボニル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−５−オン３４．５ｇ、炭酸カリウム２３．６ｇ、エタノール６２１ｍｌ、水６９ｍｌの混合物を９時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、希塩酸を加えてｐＨ１〜２として得られた結晶を濾取し、減圧下乾燥した。得られた粗結晶をメタノール−酢酸エチルから再結晶し、無色結晶として標題化合物１２．２ｇを得た。さらに母液を濃縮し、得られた残渣をクロロホルム−ジエチルエーテルから結晶化して、淡黄色結晶として標題化合物８．３ｇを得た。
Rf=0.53（シリカゲル；クロロホルム／メタノール＝１０：１）
【０２９３】
参考例１０
３−（４−t−ブチルフェニル）−４−クロロカルボニル−１−（４−シアノフェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−５−オン
３−（４−t−ブチルフェニル）−１−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシカルボニル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−５−オン１２．１ｇ、塩化チオニル１００ｍｌの混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残留物をｎ−ヘキサン−トルエンの混合溶液より再結晶し、淡黄色結晶として標題化合物１４．０ｇを得た。
mp 165-170℃.
【０２９４】
参考例１１
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン
４−ヒドロキシピペリジン５０ｇと水５０ｍｌの混合物中に二炭酸ジ−ｔ−ブチル１３１ｇとテトラヒドロフラン５００ｍｌの混合物を室温で１時間かけて滴下した後２２．５時間撹拌した。反応液を減圧留去に付し得られた残渣に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層は硫酸ナトリウムで乾燥した後不溶物を濾別し溶媒を留去した。得られた残留物をノルマルヘキサン：ジエチルエーテル=１：１から結晶化し白色結晶として標題化合物１０１ｇを得た。
mp 89-91℃
MS(EI) m/e:201(M+), 127, 100, 83, 57(100%)
1H-NMR(60MHz, CDCl3)σ:1.45(9H, s), 1.2-2.0(5H, m), 2.75-3.2(2H, m), 3.6-4.1(3H, m)
【０２９５】
参考例１２
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−エトキシカルボニルメトキシピペリジン
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン１０．０５ｇとテトラヒドロフラン５０ｍｌの混合液に室温で水素化ナトリウム２．６ｇを加え３０分撹拌した。０℃にした後にブロモ酢酸エチル１０．０２ｇとテトラヒドロフラン５０ｍｌの混合液を加え１３．５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウムを加えクロロホルムで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥し不溶物を濾別の後溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ノルマルヘキサン=１：３→１：１）で精製し薄黄色液体として標題化合物６．２８ｇを得た。
MS(EI) m/e:287(M+), 214, 184, 84(100%)
1H-NMR(60MHz, CDCl3)σ:1.45(9H, s), 1.5-2.0(4H, m), 2.75-4.0(5H, m), 4.08(2H, s), 4.19(2H, q, J=7.1Hz)
【０２９６】
参考例１３
エチル−４−ピペリジノキシアセテート
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−エトキシカルボニルメトキシピペリジン１０ｇと飽和塩酸エタノール３０ｍｌ混合液を室温で１４時間攪拌した。反応液を減圧留去し標題化合物を薄黄色油状物として９．４８ｇ得た。
MS(EI) m/e:187(M+), 100, 84(100%)
【０２９７】
実施例１
３−（４−t−ブチルフェニル）−４−｛［４−（エトキシカルボニルメチルオキシ）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−１−（４−シアノフェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−５−オン（化合物Ｎｏ．６６）
３−（４−t−ブチルフェニル）−４−クロロカルボニル−１−（４−シアノフェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−５−オン３．５ｇ、トリエチルアミン１．８ｇ、テトラヒドロフラン５０ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌ、エチル−４−ピペリジノキシアセテート２．３８ｇの混合物を室温で２０時間撹拌した。反応液を減圧留去に付し、得られた残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して不溶物を濾別した後溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル／クロロホルム＝１：１）により精製し、無色無定形固形物として標題化合物１．３８ｇを得た。
MS(EI)m/e 544(M+), 471, 441, 427, 358, 214, 186(100%).
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.27(3H, t, J=7.4Hz), 1.36(9H, s), 3.04(3H, s), 3.09(3H, s), 3.54-3.81(4H, m), 4.03(2H, br s), 4.17(2H, q, J=7.4Hz), 7.47(4H,s), 7.68(4H, s).
Rf=0.20（シリカゲル；酢酸エチル／クロロホルム＝１：１）
【０２９８】
実施例２
１−（４−アミジノフェニル）−３−（４−t−ブチルフェニル）−４−｛［４−（エトキシカルボニルメチルオキシ）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−５−オン・１塩酸塩（化合物Ｎｏ．２９）
３−（４−t−ブチルフェニル）−４−｛［４−（エトキシカルボニルメチルオキシ）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−１−（４−シアノフェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−５−オン１．１９ｇ、無水エタノール１５ｍｌの混合物に氷冷下で乾燥塩化水素を２時間導入し、氷冷下さらに１５時間撹拌した。これに炭酸アンモニウム３８．５ｇを加えｐＨ７〜８とし、さらに室温で２２時間撹拌した。析出した不溶物を濾別し、母液にエタノール性塩酸を加えてｐＨ３とした。再び析出した結晶を濾別し、母液を減圧下濃縮し得られた残留物をＣ−１８逆相シリカゲルクロマトグラフィー（水／メタノール＝２：１）により精製した。得られた粗結晶をメタノール−クロロホルム−酢酸エチルから再結晶し、無色結晶として標題化合物５４３ｍｇを得た。
mp 265-267℃.
MS(FAB)m/e: 562([M+1-HCl]+), 375(100%).
1H-NMR(d-DMSO)δ:1.20(3H, t, J=7.1Hz), 1.33(9H, s), 1.71-1.81(4H, m), 3.05(3H, s), 3.55-3.80(4H, m), 4.11(2H, q, J=7.1Hz), 4.12(2H, s), 4.12(2H, s), 7.54-7.62(4H, m), 7.83(2H, d, J=8.7Hz), 8.01(2H, d, J=8.7), 9.52(3H, br s).
Rf=0.37（シリカゲル；クロロホルム／メタノール／水／酢酸＝10：４：１：0.5）
【０２９９】
実施例３
１−（４−アミジノフェニル）−３−（４−t−ブチルフェニル）−４−｛［４−（カルボキシメチルオキシ）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−５−オン・塩酸塩（化合物Ｎｏ．２８）
１−（４−アミジノフェニル）−３−（４−t−ブチルフェニル）−４−｛［４−（エトキシカルボニルメチルオキシ）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−５−オン１００ｍｇ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．３６ｍｌ、エタノール０．７２ｍｌの混合物を室温で１時間撹拌した後、反応液に希塩酸を加えｐＨ３とし、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を水から再結晶し、無色結晶として標題化合物７０．７ｍｇを得た。
mp 247-252℃.
MS(EI)m/e 516([M-HCl-OH]+, [M-HCl-NH3]+), 441, 358, 158.
1H-NMR(CD3CO2D)δ:1.19-1.87(4H, m), 1.39(9H, s), 3.30(3H, s), 3.32-3.76(4H, m), 3.94-4.03(1H, m), 4.19(2H, s), 7.59(2H, d, J=8.4Hz), 7.65(2H, d, J=8.4Hz), 7.87(2H, d, J=8.8Hz), 8.11(2H, d, J=8.8Hz).
Rf=0.57（シリカゲル；クロロホルム／メタノール／水／酢酸＝10：6：2：1）
【０３００】
参考例１４
４−ヨードベンゾイル−マロン酸ジエチル
マロン酸ジエチル４１．８ｇ、テトラヒドロフラン１００ｍｌの混合物に６０％水素化ナトリウム１１．０ｇを加えて室温で１時間撹拌した混合物を、４−ヨードベンゾイルクロライド６９．５ｇ、テトラヒドロフラン３００ｍｌの混合物に、ドライアイス−アセトン冷却化でゆっくりと滴下し、３時間撹拌した後に、水３００ｍｌ加えた。この反応混合物から減圧下にテトラヒドロフランを留去し、ジエチルエーテルで抽出した。この抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、常圧下に濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル−ヘキサンより再結晶し、無色結晶として標題化合物２８．５ｇを得た。
MS(EI)m/e:390(5%, M+), 231(100%), 203(14%)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(t, 6H, J=7Hz), 4.23(q, 4H, J=7Hz), 5.16(s, 1H), 7.55(d, 2H, J=8Hz), 7.77(d, 2H, J=8Hz)
【０３０１】
参考例１５
３−（４−ヨードフェニル）−３−クロロ−２−エトキシカルボニルアクリル酸エチル
４−ヨードベンゾイル−マロン酸ジエチル２８．３ｇ、ジイソプロピルエチルアミン１４．６ｇオキシ塩化リン２０ｍｌの混合物を１００℃にて２時間撹拌した後、氷にそそぎ込んだ。この反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、活性炭処理し、濾過後、常圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、微黄色液体として標題化合物２０．１４ｇを得た。
MS(EI)m/e:408(44%, M+), 363(26%), 255(37%), 231(37%), 128(100%)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.07(t, 3H, J=7Hz), 1.35(t, 3H, J=7Hz), 4.03(q, 2H, J=7Hz), 4.33(q, 2H, J=7Hz), 7.02(d, 2H, J=8Hz), 7.64(d, 2H, J=8Hz)
【０３０２】
参考例１６
３−（４−ヨードフェニル）−１−（４−シアノフェニル）−４−エトキシカルボニル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−５−オン
１−（４−シアノフェニル）−２−メチルヒドラジン２９．３４ｇ、３−（４−ヨードフェニル）−３−クロロ−２−エトキシカルボニルアクリル酸エチル６５．１７ｇ、ジイソプロピルエチルアミン３０．９ｇ、１−プロパノール３００ｍｌの混合物を１７時間加熱還流し、冷後、酢酸エチル２００ｍｌを加えて、室温下で２０時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄し、微黄色結晶として標題化合物４２．２１ｇを得た。
MS(EI)m/e:473(20%, M+), 428(21%), 401(7%), 284(47%), 184(100%)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.19(t, 3H, J=7Hz), 3.07(s, 3H), 4.17(q, 2H, J=7Hz), 7.21(d, 2H, J=8Hz), 7.59(d, 2H, J=8Hz), 7.68(d, 2H, J=8Hz), 7.82(d, 2H, J=8Hz)
【０３０３】
参考例１７
１−（４−シアノフェニル）−４−エトキシカルボニル−２−メチル−３−｛４−（２−ピリジル）フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−５−オン
アルゴン気流下、リチウム１．０６ｇ、ナフタレン２０ｇ、テトラヒドロフラン１００ｍｌの混合物を室温にて２．５時間撹拌した。この反応液中に０．５Ｍの塩化亜鉛−テトラヒドロフラン溶液１５０ｍｌを３０分かけて加えた後、更に１時間撹拌し黒色の沈殿物を得た。この黒色沈殿物をテトラヒドロフランで洗浄した後、２ブロモピリジン６．７ｇとテトラヒドロフラン１００ｍｌを系内に加え室温にて１４．５時間撹拌した。反応液を静止し、得られた橙色の上澄み溶液、１−（４−シアノフェニル）−４−エトキシカルボニル−３−（４−ヨードフェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−５−オン３．０ｇ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム５００ｍｇの混合液をアルゴン気流下、室温にて３．５時間撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去に付した後、水を加えクロロホルムにて抽出を行った。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後不溶物を濾別し減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）にて精製し薄橙色の粉末結晶として標題化合物２．６４ｇを得た。mp 205-211℃（分解）
MS(EI) m/e:424(M+), 379, 352, 235, 206, 83(100%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3)σ:1.01(3H, t, J=7.1Hz), 3.37(3H, s), 4.02(2H、q, J=7.1Hz), 7.44(1H, dd, J=4.6, 6.6Hz), 7.77(2H, d, J=8.4Hz)、7.79(2H, d, J=8.8Hz), 7.96(1H, m), 8.07(2H, d, J=8.8Hz), 8.12(1H, d, J=8.1Hz), 8.29(2H, d, J=8.4Hz), 8.74(1H, d, J=4.6Hz)
【０３０４】
参考例１８
１−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシカルボニル−２−メチル−３−［４−（２−ピリジル）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−５−オン
１−（４−シアノフェニル）−４−エトキシカルボニル−２−メチル−３−［４−（２−ピリジル）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−５−オン２．７ｇ、炭酸カリウム１．８ｇ、エタノール７３ｍｌ、水８ｍｌの混合物を９時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、析出した結晶を濾取し、減圧乾燥した。得られた粗結晶を、クロロホルムに懸濁し、希塩酸を加えてｐＨ２〜３とした。結晶を濾取し、減圧乾燥することにより、淡灰色結晶として標題化合物１．６ｇを得た。
mp 155-166℃
1H-NMR(CDCl3)δ:3.30(3H, s), 7.21-7.29(1H, m), 7.66(2H, d, J=7.51Hz), 7.74-7.89(6H, m), 8.19(2H, d, J=7.51hz), 8.70-8.74(1H, m), 12.0-14.0(1H, br s)
MS(FAB)m/e 397(M+1), 379
【０３０５】
実施例４
４−｛［４−（カルボキシメチルオキシ）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−１−（４−シアノフェニル）−２−メチル−３−［４−（２−ピリジル）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−５−オン（化合物Ｎｏ．１４９）
ａ）１−（４−シアノフェニル）−４−クロロカルボニル−２−メチル−３−［４−（２−ピリジル）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−５−オンの合成
１−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシカルボニル−２−メチル−３−［４−（２−ピリジル）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−５−オン１．６ｇ、塩化チオニル１６ｍｌの混合物を室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残留物をｎヘキサン−トルエンの混合液より結晶化し、淡黄色固形物として目的化合物１．６５ｇを得た。
【０３０６】
ｂ） ４−｛［４−（カルボキシメチルオキシ）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−１−（４−シアノフェニル）−２−メチル−３−［４−（２−ピリジル）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−５−オンの合成
１−（４−シアノフェニル）−４−クロロカルボニル−２−メチル−３−［４−（２−ピリジル）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−５−オン１．６２ｇ、トリエチルアミン２．０４ｇ，テトラヒドロフラン２０ｍｌ、エチル−４−ピペリジノキシアセテート１．３５ｇの混合物を室温で１６時間撹拌する。反応液を減圧留去に付し、得られた残留物をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して不溶物を濾別した後、溶媒を留去した。得られた残留物をクロロホルム−メタノール−酢酸エチルより再結晶し、淡黄色結晶として標題化合物２５０ｍｇを得た。母液を減圧下留去に付し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：メタノール＝９：１）により精製した。得られた粗結晶をクロロホルム−メタノール−酢酸エチルより再結晶し、淡桃色結晶として標題化合物６０１ｍｇを得た。
mp 156-159℃
MS(FAB)m/e 566(M+1, 100%), 379
Rf=0.51（シリカゲル；酢酸エチル／メタノール＝９：１）
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(3H, t, J=7.1Hz), 1.58(1H, m), 1.69(1H, m), 1.77(1H,m), 1.87(1H, m), 3.09(3H, s), 3.34(1H, m), 3.57(1H, m), 3.63(1H, m), 3.69(1H, m), 3.92(1H, m), 4.08(2H, d,J=0.9Hz), 4.19(2H, q, J=7.1Hz), 7.32(1H,m), 7.68(2H, d, J=8.4Hz), 7.71(2H, d, J=8.8Hz), 7.79(2H, d, J=8.8Hz),7.80(1H, m), 7.83(1H, m), 8.15(2H, d, J=8.4Hz), 8.74(1H, m)
【０３０７】
実施例５
１−（４−アミジノフェニル）−４−｛［４−（カルボキシメチルオキシ）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−２−メチル−３−［４−（２−ピリジル）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−５−オン・１塩酸塩（化合物Ｎｏ．１３２）
４−｛［４−（カルボキシメチルオキシ）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−１−（４−シアノフェニル）−２−メチル−３−［４−（２−ピリジル）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−５−オン３．８３ｇ、無水エタノール３８ｍｌの混合物に氷冷下で乾燥塩化水素を４０分間導入した後、室温でさらに３．５時間撹拌した。反応液を減圧留去に付し、得られた粗結晶に無水エタノール１５ｍｌ、炭酸アンモニウム６．４４ｇを加えｐＨ７〜８とし、室温で１３時間撹拌し、さらに５０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して、得られた残留物に希塩酸を加え室温で１０分間撹拌とした。反応液を減圧下濃縮して、得られた残留物をＣ−１８逆相シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；水→水：メタノール＝４：１）にて精製した。得られた粗結晶をエタノール−酢酸エチルから再結晶し、黄色結晶として標題化合物３．１ｇを得た。
mp 205-232℃(DEC.)
MS(FAB)m/e  583(M+1, 100%), 396
1H-NMR(d-DMSO)δ：1.19(3H, t, J=7.14Hz), 1.35-1.88(4H, m), 3.12(3H, s), 3.14-3.93(4H, m), 3.58-3.63(1H, m), 4.09(2H, q, J=7.14Hz), 4.14(2H, s), 7.42-7.46(1H, m), 7.76(2H, d, J=8.60Hz), 7.88(2H, d, J=8.60Hz), 7.93-7.98(1H, m), 8.02(2H, d, J=8.79Hz), 8.10-8.13(1H, m), 8.31(2H, d, J=8.60Hz), 8.72-8.74(1H, m), 9.16(2H, br s), 9.45(2H, br s)
【０３０８】
実施例６
１−（４−アミジノフェニル）−４−｛［４−（カルボキシメチルオキシ）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−２−メチル−３−［４−（２−ピリジル）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−５−オン
１−（４−アミジノフェニル）−４−｛［４−（カルボキシメチルオキシ）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−２−メチル−３−［４−（２−ピリジル）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−５−オン３．０ｇ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０．６ｍｌ、水１０ｍｌの混合物を室温で４時間撹拌した。さらに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０．６ｍｌ、水２０ｍｌを加えて室温で２０時間撹拌した。反応液に希塩酸を加えｐＨ３とし、Ｃ−１８逆相シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；水→水：メタノール＝４：１→２：１）にて精製した。得られた粗結晶をエタノールで洗浄することにより、無色結晶として標題化合物１．５６ｇを得た。
mp 238-249℃
MS(FAB)m/e  577(M+Na), 555(M+1, 100%), 538
1H-NMR(d-DMSO)δ：1.35-1.88(4H, m), 3.12(3H, s), 3.18-3.95(4H, m), 3.60-3.68(1H, m), 3.93(2H, s), 7.42-7.46(1H, m), 7.76(2H, d, J=8.42Hz), 7.87(2H, d, J=8.60Hz), 7.92-7.98(1H, m), 8.06(2H, d, J=8.79Hz), 8.08-8.13(1H, m), 8.31(2H, d, J=8.42Hz), 8.72-8.74(1H, m), 9.12(2H, br s), 10.9-12.8(1H, br s)
【０３０９】
実施例６′
１−（４−アミジノフェニル）−４−｛［４−（カルボキシメチルオキシ）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−２−メチル−３−［４−（２−ピリジル）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−５−オン・２塩酸塩（化合物Ｎｏ．１３１）
水１００ｍｌと１−（４−アミジノフェニル）−４−｛［４−（カルボキシメチルオキシ）−１−ピペリジニル］カルボニル｝−２−メチル−３−［４−（２−ピリジル）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−５−オン５．２５ｇの混合物に濃塩酸５ｍｌを加えて溶解した。この溶液にアセトニトリル１２００ｍｌを加えて１５時間撹拌した後、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を６０℃で減圧下に乾燥し、標題化合物５．５５ｇを淡黄色結晶として得た。
mp 235-245℃.(dec.)
【０３１０】
参考例１９
３−（4−t−ブチルフェニル）−１−（４−シアノフェニル）−４−（Ｎ−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−５−オン
３−（４−t−ブチルフェニル）−４−クロロカルボニル−１−（４−シアノフェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−５−オン１５０ｍｇ、テトラヒドロフラン３ｍｌの混合液に室温でＮ−メチルエタノールアミン７２ｍｇを加え、そのままの温度でさらに１時間撹拌した。減圧下濃縮した後に１Ｎ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、減圧下濃縮して得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して、無色結晶の標題化合物１１０ｍｇを得た。
mp 210-213℃.
MS(EI)m/e:432(M+), 402, 358(100%), 270, 214, 158, 116.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.32(9H, s), 3.05(6H, 2s), 3.51-3.90(5H, m), 7.43(4H, s), 7.65(4H, s).
Rf=0.24（シリカゲル；酢酸エチル／メタノール＝２０：１）
【０３１１】
実施例７
４−（Ｎ−t−ブチルオキシカルボニルメチルオキシエチル−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−３−（4−t−ブチルフェニル）−１−（４−シアノフェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−５−オン（化合物Ｎｏ．４９）
３−（4−t−ブチルフェニル）−１−（４−シアノフェニル）−４−（Ｎ−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−５−オン２００ｍｇ、テトラヒドロフラン４ｍｌ、ブロム酢酸−t−ブチル１０８ｍｇの混合物に０℃で水素化ナトリウム１２．２ｍｇを加え、３日間加熱還流した。室温に戻した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を濃縮して得られた残渣をクロロホルム−エーテル−ヘキサンより再結晶して無色結晶の標題化合物１００ｍｇを得た。
mp 218-222℃.
MS(EI)m/e:546(M+), 489, 415, 387, 358(100%).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(9H, s), 2.75(1H, br s), 3.35(3H, s), 3.42-3.76(4H, m), 3.93(2H, s), 7.41(2H, d, J=9.0Hz), 7.73(2H, d, J=9.0Hz), 8.12(1H, s).
Rf=0.59（シリカゲル；酢酸エチル）
【０３１２】
実施例８
３−（4−t−ブチルフェニル）−１−（４−シアノフェニル）−４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチルオキシエチル−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−５−オン（化合物Ｎｏ．６５）
４−（Ｎ−t−ブチルオキシカルボニルメチルオキシエチル−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−３−（4−t−ブチルフェニル）−１−（４−シアノフェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−５−オン９００ｍｇ、エタノール１０ｍｌの混合物に濃硫酸４滴を加え、２．５時間加熱還流した。減圧下エタノールを留去した後、水を加えクロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別した後、濾液を濃縮して得られた残渣をクロロホルム−エーテル−ヘキサンより再結晶して無色結晶の標題化合物４４０ｍｇを得た。
mp 192-194℃.
MS(EI)m/e:518(M+), 414, 386, 358(100%).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.27(3H, t, J=7.4Hz), 1.36(9H, s), 3.04(3H, s), 3.09(3H, s), 3.54-3.81(4H, m), 4.03(2H, br s), 4.17(2H, q, J=7.4Hz), 7.47(4H, s), 7.68(4H, s).
Rf=0.50（シリカゲル；酢酸エチル）
【０３１３】
上記実施例に準じて合成した化合物の機器データを表II及び表IIIに示した。化合物の構造は、表Ｉに示した化合物番号により参照される。
【０３１４】
【表８】
0003994453.tif 000077
【０３１５】
【表９】
0003994453.tif 000078
【０３１６】
【表１０】
0003994453.tif 000079
【０３１７】
【表１１】
0003994453.tif 000080
【０３１８】
【表１２】
0003994453.tif 000081
【０３１９】
【表１３】
0003994453.tif 000082
【０３２０】
【表１４】
0003994453.tif 000083
【０３２１】
【表１５】
0003994453.tif 000084
【０３２２】
【表１６】
0003994453.tif 000085
【０３２３】
【表１７】
0003994453.tif 000086
【０３２４】
【表１８】
0003994453.tif 000087
【０３２５】
【表１９】
0003994453.tif 000088
【０３２６】
【表２０】
0003994453.tif 000089
【０３２７】
【表２１】
0003994453.tif 000090
【０３２８】
【表２２】
0003994453.tif 000091
【０３２９】
【表２３】
0003994453.tif 000092
【０３３０】
【表２４】
0003994453.tif 000093
【０３３１】
【表２５】
0003994453.tif 000094
【０３３２】
【表２６】
0003994453.tif 000095
【０３３３】
【表２７】
0003994453.tif 000096
【０３３４】
【表２８】
0003994453.tif 000097
【０３３５】
0003994453.tif 000098
上記成分を常法により混合した後、１錠中に５０ｍｇの活性成分を含有する糖衣錠とした。
【０３３６】
0003994453.tif 000099
上記成分を常法により混合した後、ゼラチンカプセルに充填し、１カプセル中に５０ｍｇの活性成分を含有するカプセル剤とした。
【０３３７】
0003994453.tif 000100
上記成分を混合した後、常法により軟カプセル剤とした。
【０３３８】
0003994453.tif 000101
上記成分を常法により混合し、１％軟膏とした。
【０３３９】
0003994453.tif 000102
上記組成物（Ａ）を混合し、得られた混合液をバルブを備えた容器に仕込み、噴射剤（Ｂ）を２０℃で約２．４６〜２．８１mg/cm2ケージ圧までバルブノズルから圧入しエアゾル懸濁剤とした。
【０３４０】
試験方法
in vitro血小板凝集阻害作用
【０３４１】
（Ａ）モルモット血小板凝集阻害作用
ハートレー系雄性モルモット（体重３００ｇ前後）の腹部大動脈より３．８％クエン酸ナトリウム１容量を入れた注射筒で９容量の血液を採取し、これを２００×ｇ、１０分間室温で遠心し多血小板血漿（ＰＲＰ）を得た。さらに残渣を２，０００×ｇ、１５分間遠心して乏血小板血漿（ＰＰＰ）を調整した。測定にはＰＲＰをＰＰＰで３０万／ｍｍ3に希釈したものを用いた。凝集用セルにＰＲＰ又はＰＰＰを入れ透過度測定範囲をＰＲＰは０％、ＰＰＰは１００％に調整し、Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ（１：２）に溶解した被検薬をＰＲＰに添加した。これを３７℃、１，０００ｒｐｍで２分間インキュベートした後、凝集剤を添加して凝集曲線を記録した。被検薬による凝集阻害作用はコントロールに対する５０％凝集阻害濃度（ＩＣ50：μＭ）で表した。凝集剤コラーゲンは最大凝集を示す最小濃度（１〜２μｇ／ｍｌ）を用いた。尚、血小板凝集測定にはNBS  HEMA  TRACER 601を使用した。
【０３４２】
（Ｂ）ヒト血小板凝集阻害作用
健常人の肘前の静脈を穿刺することにより同様に血液を採取し、２００×ｇ、１０分間室温で遠心し多血小板血漿（ＰＲＰ）を得た。さらに残渣を２，０００×ｇ、１５分間遠心して乏血小板血漿（ＰＰＰ）を調整した。モルモットの試験と同様に測定用ＰＲＰを調整し、Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ（１：２）に溶解した被検薬を添加し、コントロールに対する５０％凝集阻害濃度（ＩＣ50：μＭ）を算出した。尚、凝集剤コラーゲンは最大凝集を示す最小濃度（１〜２μｇ／ｍｌ）を用いた。
【０３４３】
試験結果
in vitro血小板凝集阻害試験；（Ａ），（Ｂ）
表IV−１〜２に供試化合物の血小板凝集阻害作用をＩＣ50値（μＭ）で示した。化合物の構造は、表Ｉに示した化合物番号により参照される。
【０３４４】
【表２９】
0003994453.tif 000103
【０３４５】
【表３０】
0003994453.tif 000104
0003994453.tif 000105
【０３４６】
【発明の効果】
本発明化合物は、血小板凝集阻害作用を有し、血栓症諸疾患の予防、治療薬として有用である。