(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）：
【化１】
0003965704.tif 000014
（式中、Ｒ１は、一般式（ＶＩＩ）
【化２】
0003965704.tif 000015
（式中、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、アルキル基、置換されていてもよいフェニル基を示す。）を示す。）
で表されるアルデヒド類、
下記式：
【化３】
0003965704.tif 000016
で表されるジケテン、及び一般式（ＩＶ）
【化４】
0003965704.tif 000017
（式中、Ｒ２ａは、炭素数１〜１２のアルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１５のアリール基又は置換されていてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、Ａは、ハロゲン原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示し、ｍは、１〜４の整数を示す。）
で表されるチタン化合物と光学活性なシッフ塩基、又は該チタン化合物と光学活性なシッフ塩基との反応により得られる複合化合物とを反応させた後に、反応混合物に希酸水溶液を加えることを特徴とする、
下記の一般式（ＩＩＩ）：
【化５】
0003965704.tif 000018
（式中、Ｒ１及びＲ２ａは、前記と同じ意味を示す。）
で表される光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体の製造方法。
【請求項２】
上記光学活性なシッフ塩基が、下記の一般式（ＶＩ）：
【化６】
0003965704.tif 000019
（但し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立にアルキル基、アリール基又はアラルキル基を示し、かつＲ５とＲ６に結合する炭素原子及びＲ７とＲ８に結合する炭素原子の少なくとも一方が不斉炭素原子であり、Ｒ９は、水素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基又はアシルオキシ基を示し、そしてｋが１〜３の整数を示す）
で表される請求項１記載の光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体の製造方法。
【請求項３】
上記チタン化合物と上記光学活性なシッフ塩基との複合化合物を形成後、上記反応を行う請求項１記載の光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明の製法は、光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体の新規な製法に関する。
前述の光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体は、一連の血中コレステロ−ル低下剤〔3-ヒドロキシ-3- メチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤〕を合成する際に中間体として有用である〔ブレテン  オブ  ザ  ケミカル  ソサィエテェ−  オブ  ジャパン（Bulletin of the Chemical Society of Japan,1995年,68 巻,2649 〜2656頁参照）〕。
【０００２】
【従来技術】
従来、本発明の製法による光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体を製造する方法としては、以下に示すような方法がある。▲１▼  テロラヘドロン  アシンメトリ−（Tetrahedron Asymmetry,1991年,2巻,943〜944 頁）には、酒石酸誘導体を出発物質として６工程を要して、(3R)-3,4- エポキシ-1-(tert- ブチルジメチルシリル)-1-ブチンを総収率１８％で得る方法が開示されている。
▲２▼  ブレテン  オブ  ザ  ケミカル  ソサィエテェ−  オブ  ジャパン（Bulletin of the Chemical Society of Japan,1995年,68 巻,2649 〜2656頁）には、前記で得られた(3R)-3,4- エポキシ-1-(tert- ブチルジメチルシリル)-1-ブチンを出発物質として２工程を要して、５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体を、総収率３５％で得る方法が開示されている。
この▲１▼と▲２▼を組合わせた方法は、８工程もの長い工程が必要なこと、ハンドリングの難しい化合物（例えば三臭化ホウ素など）を使用したり、総収率が６％と低い点で工業的に満足できる方法ではなかった。
【０００３】
従って、公知の製法は、本発明の製法による光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体を得る方法としては、不満があった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体の工業的な製法を確立すべく、鋭意検討した結果、金属化合物、アルデヒド類とジケテンとを光学活性なシッフ塩基との存在下、反応させた場合、光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体が、高収率で得られることを見出し本発明を完成した。
【０００５】
従って、本発明は、金属化合物、アルデヒド類とジケテンとを光学活性なシッフ塩基との存在下、反応させて光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体を製造する方法を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、下記の一般式（Ｉ）：
【化７】
0003965704.tif 000002
（式中、Ｒ１は、一般式（ＶＩＩ）
【化８】
0003965704.tif 000003
（式中、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、アルキル基、置換されていてもよいフェニル基を示す。）を示す。）
で表されるアルデヒド類、
下記式：
【化９】
0003965704.tif 000004
で表されるジケテン、及び一般式（ＩＶ）
【化１０】
0003965704.tif 000005
（式中、Ｒ２ａは、炭素数１〜１２のアルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１５のアリール基又は置換されていてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、Ａは、ハロゲン原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示し、ｍは、１〜４の整数を示す。）
で表されるチタン化合物と光学活性なシッフ塩基、又は該チタン化合物と光学活性なシッフ塩基との反応により得られる複合化合物とを反応させた後に、反応混合物に希酸水溶液を加えることを特徴とする、
下記の一般式（ＩＩＩ）：
【化１１】
0003965704.tif 000006
（式中、Ｒ１及びＲ２ａは、前記と同じ意味を示す。）
で表される光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体の製造方法に関する。
【０００７】
【化４】
0003965704.tif 000007
【０００８】
で表されるジケテンとを、
一般式（ＩＩ）：  −ＯＲ2a              （ＩＩ）
（式中、Ｒ2aは置換されていてもよい炭化水素基を示す）で表される基を少なくとも１つ持つチタンまたはアルミニウムよりなる金属化合物又は、該金属化合物と光学活性なシッフ塩基との反応により得られる複合化合物の存在下に反応させることにより、
下記の一般式（ＩＩＩ）：
【化５】
0003965704.tif 000008
（式中、Ｒ1 は前記と同じ意味を示し、Ｒ2 は置換されていてもよい炭化水素基を示す）で表される光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体の製造方法に関する。
【０００９】
【発明の実施の形態】
【００１０】
本発明の製法において使用する一般式（Ｉ）で表されるアルデヒド類及び本発明の製法の目的化合物である一般式（ＩＩＩ）で表される光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体におけるＲ1 は、一般式（ＶＩＩ）
【００１１】
【化１３】
0003965704.tif 000009
【００１２】
（式中、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して、アルキル基、置換されていてもよいフェニル基）で表わされるシリル基であり、アルキル基としては炭素数１〜１０のアルキル基であることが、置換されていてもよいフェニル基としては置換されていないフェニル基であることが好ましく、炭素数１〜６のアルキル基又はフェニル基であることが更に好ましい。
【００１３】
本発明の製法の目的化合物である一般式（ＩＩＩ）で表される光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体におけるＲ2 が、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１５のアリ−ル基、炭素数７〜２０のアラルキル基又はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基および炭素数１〜６のアルキル基よりなる群より選ばれる置換基を少なくとも１つ持つ炭素数６〜１５のアリ−ル基若しくは炭素数７〜２０のアラルキル基であることが好ましい。
【００１４】
本発明の製法において使用する、一般式（ＩＩ）で表される基を少なくとも１つ持つ金属化合物におけるＲ2aが、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１５のアリ−ル基、炭素数７〜２０のアラルキル基又はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基および炭素数１〜６のアルキル基よりなる群より選ばれる置換基を少なくとも１つ持つ炭素数６〜１５のアリ−ル基若しくは炭素数７〜２０のアラルキル基であることが好ましい。
【００１５】
本発明の製法において使用する、一般式（ＩＩ）で表される基を少なくとも１つ持つ金属化合物が、一般式（ＩＶ）で表されるチタン化合物であることが好ましく、Ｔｉ（ＯＲ２ａ）４、Ｔｉ（ＯＲ２ａ）３Ａ、Ｔｉ（ＯＲ２ａ）２Ａ２で表される金属化合物であることが好ましく、上記金属化合物がＴｉ（ＯＲ２ａ）４、Ｔｉ（ＯＲ２ａ）３Ａで表される金属化合物であることが更に好ましく、上記金属化合物がＴｉ（ＯＲ２ａ）４で表される金属化合物であることが最も好ましい。
【００１６】
本発明の製法において使用する、一般式（ＩＩ）で表される基を少なくとも１つ持つＴｉ（ＯＲ2a）4 で表されるチタン化合物におけるＲ2aが、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１５のアリ−ル基、炭素数７〜２０のアラルキル基又はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基および炭素数１〜６のアルキル基よりなる群より選ばれる置換基を少なくとも１つ持つ炭素数６〜１５のアリ−ル基若しくは炭素数７〜２０のアラルキル基であることが好ましい。
【００１８】
本発明の製法において使用する一般式（ＶＩ）で表される光学活性なシッフ塩基は、好ましくは該光学活性なシッフ塩基におけるＲ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 が、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、アリ−ル基又はアラルキル基を示し、かつＲ5 とＲ6 に結合する炭素原子およびＲ7 とＲ8 に結合する炭素原子の少なくとも一方が不斉炭素原子であり、Ｒ9 が水素原子、アルキル基、アリ−ル基、アラルキル基、アルキルオキシ基、アリ−ルオキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アルキルオキシカルボニオル基、アリ−ルオキシカルボニル基又はアシルオキシ基を示し、そしてｋが１〜３の整数を示すような光学活性なシッフ塩基であり、
更に好ましくは、Ｒ6 は水素原子を示し、Ｒ4 およびＲ5 は水素原子、アルキル基又はフェニル基を示し、Ｒ3 、Ｒ7 、Ｒ8 及びＲ9 は、それぞれ独立に、水素原子又はアルキル基を示す光学活性なシッフ塩基である。
【００１９】
さらに、本発明の製法において、一般式（ＩＩ）で表される基を少なくとも１つ持つチタン又はアルミニウムよりなる上記金属化合物と、一般式（ＶＩ）で表される光学活性なシッフ塩基との反応による複合化合物の存在下に、反応を行うことが好ましく、該金属化合物と光学活性なシッフ塩基との複合化合物を形成後に、反応を行うことが更に好ましい。
さらに、本発明の製法において、反応を−４０〜４０℃の温度範囲で行うことが最適である。
【００２０】
本発明の製法における主な反応は、例えば、次に示すような反応式（Ｉ）
【００２１】
【化１４】
反応式（Ｉ）
0003965704.tif 000010
【００２２】
で示すことができる。
本発明の製法において使用する一般式（Ｉ）で表されるアルデヒド類〔以下化合物（Ｉ）ともいう〕におけるＲ1 は、一般式（ＶＩＩ）で表わされるシリル基であり、シリル基におけるＲ10、Ｒ11およびＲ12は、アルキル基、置換されていてもよいアリ−ル基を示す。
Ｒ10、Ｒ11およびＲ12の表す炭素数１〜１０のアルキル基とは、例えばメチル基、エチル基、プロピル基（各異性体を含む）、ブチル基（各異性体を含む）、ペンチル基（各異性体を含む）、ヘキシル基（各異性体を含む）、ヘプチル基（各異性体を含む）、オクチル基（各異性体を含む）、ノニル基（各異性体を含む  ）、デシル基（各異性体を含む）であり、炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基（各異性体を含む）、ブチル基（各異性体を含む）が更に好ましい。
【００２３】
一般式（ＶＩＩ）で表わされるＲ10、Ｒ11およびＲ12の表す置換されていてもよいアリ−ル基とは、置換されていないフェニル基又は置換されているフェニル基である。
置換されているフェニル基の置換基としては、例えば塩素原子、臭素原子、のようなハロゲン原子、メチル基、エチル基のようなアルキル基を挙げることができ、塩素原子又メチル基が好ましい。
Ｒ10、Ｒ11およびＲ12の表す置換されていてもよいアリ−ル基は、フェニル基であることが最も好ましい。
【００２４】
このような置換基を持つ一般式（Ｉ）で表わされるアルデヒド類の、具体例としては、例えば、
3-トリメチルシリル-2- プロピナ−ル
3-ジメチルエチルシリル-2- プロピナ−ル
3-ジメチルイソプロピルシリル-2- プロピナ−ル
3-tert- ブチルジメチルシリル-2- プロピナ−ル
3-トリエチルシリル-2- プロピナ−ル
3-トリイソプロピルシリル-2- プロピナ−ル
3-ジメチルオクチルシリル-2- プロピナ−ル
3-ジメチルフェニルシリル-2- プロピナ−ル
3-ジフェニルメチルシリル-2- プロピナ−ル
3-トリフェニルシリル-2- プロピナ−ル
を挙げることができ、
【００２５】
3-トリメチルシリル-2- プロピナ−ル
3-  ジメチルエチルシリル-2- プロピナ−ル
3-  ジメチルイソプロピルシリル-2- プロピナ−ル
3-  ｔ−ブチルジメチルシリル-2- プロピナ−ル
3-  トリエチルシリル-2- プロピナ−ル
3-  トリイソプロピルシリル-2- プロピナ−ル
3-  ジメチルフェニルシリル-2- プロピナ−ル
3-  ジフェニルメチルシリル-2- プロピナ−ル
3-  トリフェニルシリル-2- プロピナ−ル
が好ましく、
【００２６】
3-トリメチルシリル-2- プロピナ−ル
3-tert- ブチルジメチルシリル-2- プロピナ−ル
3-ジメチルフェニルシリル-2- プロピナ−ル
が更に好ましい。
【００２７】
本発明の製法において使用する、一般式（Ｉ）で表わされるアルデヒド類は、例えば、３−トリメチルシリルプロピン−１−ア−ルは、オルガニック  シンセシス（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８５年，６４巻，１８２〜１８８頁）に開示された方法に準じて、出発物質としてプロパギルアルコ−ルを使用して、３−トリメチルシリル−２−プロパン−１−オ−ルを得ることができ。続いて、ジャ−ナル  オブ  ジ  アメリカン  ケミカル  ソサイティ−（Journal of the American Chemical Society,1994 年,116巻,6121 〜6129頁) に開示された方法に準じて、３−トリメチルシリル−２−プロピナ−ルを得ることができる。
【００２８】
本発明の製法において一般式（ＩＩ）で表される−Ｒ２ａ基を少なくとも１つ持つチタンよりなる金属化合物は、一般式（ＩＶ）
【化１５】
0003965704.tif 000011
（但し、Ｒ２ａ、Ａは、前記と同じ意味を示す）
で表される金属化合物［以下、金属化合物（ＩＶ）ともいう］である。
【００２９】
一般式（ＩＶ）で表される金属化合物（ＩＶ）におけるＲ2aの示す置換されていてもよい炭化水素基とは、アルキル基、置換されていてもよいアリ−ル基及び置換されていてもよいアラルキル基からなる群より選ばれる少なくとも一種の基を示す
【００３０】
一般式（ＩＶ）で表される金属化合物（ＩＶ）におけるＲ2aの示すアルキル基としては、例えば炭素数１〜１２の直鎖状または分枝状のアルキル基を挙げることができ、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基（各異性体を含む）、ブチル基（各異性体を含む）、ペンチル基（各異性体を含む）である。
一般式（ＩＶ）で表される金属化合物（ＩＶ）におけるＲ2aの示す置換されていてもよいアリ−ル基は、置換されていないアリ−ル基、置換されているアリ−ル基である。
金属化合物（ＩＶ）における『Ｒ2aの示す置換されていないアリ−ル基』としては、例えば炭素数６〜１５のアリ−ル基を挙げることができ、フェニル基、ナフタレン基のようなアリ−ル基が好ましく、フェニル基が更に好ましい。
金属化合物（ＩＶ）における『Ｒ2aの示す置換されているアリ−ル基』のアリ−ル基としては、上記アリ−ル基を挙げることができ、『Ｒ2aの示す置換されているアリ−ル基』の置換基としては、例えばハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルキル基を挙げることができる。
【００３１】
一般式（ＩＶ）で表される金属化合物（ＩＶ）におけるＲ2aの示す置換されていてもよいアラルキル基は、置換されていないアラルキル基、置換されているアラルキル基である。
金属化合物（ＩＶ）における『Ｒ2aの示す置換されていないアラルキル基』としては、例えばベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基のような炭素数７〜２０のアラルキル基を挙げることができ、好ましくはベンジル基である。
金属化合物（ＩＶ）における『Ｒ2aの示す置換されているアラルキル基』のアラルキル基は、上記アラルキル基を挙げることができ、『Ｒ2aの示す置換されているアラルキル基』の置換基としては、例えばハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、炭素数１〜６のアルキル基を挙げることができる。
【００３２】
一般式（ＩＶ）で表される金属化合物（ＩＶ）におけるＡは、ハロゲン原子又はアルキル基を示す。金属化合物（ＩＶ）におけるＡの示すハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨード原子などのハロゲン原子を挙げることができ、好ましくは塩素原子である。金属化合物（ＩＶ）におけるＡの示すアルキル基としては、例えば、炭素数１〜６の直鎖状または分枝状のアルキル基を挙げることができ、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基（各種異性体を含む）、ブチル基（各種異性体を含む）、ペンチル基（各種異性体を含む）である。金属化合物（ＩＶ）におけるＡは、前記ハロゲン原子が好ましい。
【００３３】
化合物（ＩＶ）で表される金属化合物（ＩＶ）におけるｎは１、２、３又は４の整数を表し、好ましくは２、３又は４であり、更に好ましくは３又は４であり、最も好ましくは４である。
【００３４】
このようなＲ2a、Ａを有する金属化合物（ＩＶ）は、チタンテトラエトキシド、チタンテトラｎ−プロポキサイド、チタンテトライソプロポキサイド、チタンｎ−ブトキシサイド、チタンテトラｎ−ペントキサイドのようなチタンテトラアルコキサイド及びチタンハロトリアルコキサイドのようなチタンハロアルコキサイドが好ましく、上記のチタンテトラアルコキサイドがさらに好ましい。
このような金属化合物（ＩＶ）は、例えばチタンモノクロロトリイソプロポキサイドは、ケミシュ  ベリヒテ（Chemische Berichte、第１１８巻、第４号、１４２１−１４４０頁、１９８５年）に記載された方法に準じて作成できる。
【００３８】
本発明において使用される一般式（ＶＩ）で表される光学活性なシッフ塩基におけるＲ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 は、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、アリ−ル基、又はアラルキル基を示す。
Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 の示すアルキル基、アリ−ル基、アラルキル基は前記のアルキル基、アリ−ル基又はアラルキル基である。また、Ｒ5 とＲ6 に結合する炭素原子およびＲ7 とＲ8 に結合する炭素原子の少なくとも一方が不斉炭素原子である。
【００３９】
一般式（ＶＩ）で表される光学活性なシッフ塩基におけるＲ9 は、水素原子、アルキル基、アリ−ル基、アルキルオキシ基、アラルキル基、アリ−ルオキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アルキルオキシカルボニル基、アリ−ルオキシカルボニル基又はアシルオキシ基を示す。
Ｒ9 の示すアルキル基、アリ−ル基、アラルキル基、ハロゲン原子としては、前記のアルキル基、アリ−ル基、アラルキル基、ハロゲン原子を挙げることができる。
Ｒ9 の示すアルキルオキシ基として、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基（各異性体を含む）を挙げることができる。
Ｒ9 の示すアリ−ルオキシ基としては、例えばフェノキシ基、ナフチルオキシ基を挙げることができる。
Ｒ9 の示すアルキルオキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基を挙げることができる。
Ｒ9 の示すアリ−ルオキシカルボニル基としては、例えばフェノキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基を挙げることができる。
Ｒ9 の示すアシルオキシ基としては、例えばアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基を挙げることができる。
一般式（ＶＩ）で表される光学活性なシッフ塩基におけるｋは１、２、３の整数であり、好ましくは１である。
なお、Ｒ9 の置換位置は任意である。
【００４０】
一般式（ＶＩ）で表される光学活性なシッフ塩基として、好適なＲ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 およびＲ9 の組み合わせとしては、Ｒ6 は水素原子を表し、Ｒ4 とＲ5 は水素原子、アルキル基又はフェニル基を示し、Ｒ3 、Ｒ7 、Ｒ8 及びＲ9 は、それぞれ独立に水素原子又はアルキル基を示す組み合わせである。
【００４１】
本発明の製法において使用される一般式( ＶＩ）で表される光学活性なシッフ塩基において、このようなＲ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 およびＲ9 を有する『一般式( ＶＩ）で表される光学活性なシッフ塩基』としては、以下のような化合物が好ましい。
【００４２】
(S)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-3- メチル-1- ブタノ−ル、
(R)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-3- メチル-1- ブタノ−ル、
(S)-2-〔Ｎ- サリチリデンアミノ〕-3- メチル-1- ブタノ−ル、
(R)-2-〔Ｎ- サリチリデンアミノ〕-3- メチル-1- ブタノ−ル、
(S)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-3,3- ジメチル-1- ブタノ−ル、
(R)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-3,3- ジメチル-1- ブタノ−ル、
(S)-2-〔Ｎ-(3',5'-ジ-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-3- メチル-1- ブタノ−ル、
(R)-2-〔Ｎ-(3',5'-ジ-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-3- メチル-1- ブタノ−ル、
(S)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-1- プロパノ−ル、
(R)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-1- プロパノ−ル、
(S)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-1- ブタノ−ル、
(R)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-1- ブタノ−ル、
(S)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-4- メチル-1- ペンタノ−ル、
(R)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-4- メチル-1- ペンタノ−ル、
(S)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-2- フェニル-1- エタノ−ル、
(R)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-2- フェニル-1- エタノ−ル、
(S)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-1-tert-ブチル-1- エタノ−ル、
(R)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-1-tert-ブチル-1- エタノ−ル、
(S)-2-〔Ｎ-(3',5'-ジ-tert-ブチル-7'-フェニルサリチリデン) アミノ〕-3- メチル -1-ブタノ−ル
(R)-2-〔Ｎ-(3',5'-ジ-tert-ブチル-7'-フェニルサリチリデン) アミノ〕-3- メチル -1-ブタノ−ル、
(S)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチル-7'-フェニルサリチリデン) アミノ〕-3- メチル-1- ブタナ−ル、
(R)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチル-7'-フェニルサリチリデン) アミノ〕-3- メチル-1- ブタナ−ル、
(S)-2-〔Ｎ-(3',5'-ジ-tert-ブチル-7'-メチルサリチリデン) アミノ〕-3- メチル-1- ブタナ−ル、
(R)-2-〔Ｎ-(3',5'-ジ-tert-ブチル-7'-メチルサリチリデン) アミノ〕-3- メチル-1- ブタナ−ル、
(S)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチル-7'-メチルサリチリデン) アミノ〕-3- メチル-1- ブタナ−ル、
(R)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチル-7'-メチルサリチリデン) アミノ〕-3- メチル-1- ブタナ−ル
【００４３】
『一般式( ＶＩ）で表される光学活性なシッフ塩基』としては、以下のような化合物が更に好ましい。
(S)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-3- メチル-1- ブタノ−ル、
(S)-2-〔Ｎ- サリチリデンアミノ〕-3- メチル-1- ブタノ−ル、
(S)-2-〔Ｎ-(3',5'-ジ-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-3- メチル-1- ブタノ−ル、
(S)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-1- プロパノ−ル、
(S)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-1- ブタノ−ル、
(R)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-1- ブタノ−ル、
(S)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-4- メチル-1- ペンタノ−ル、
(S)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-2- フェニル-1- エタノ−ル、
(S)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-3,3- ジメチル-1- ブタノ−ル、
(R)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-3,3- ジメチル-1- ブタノ−ル。
(S)-2-( Ｎ-3,5- ジ-t- ブチル-7- フェニルサリチリデン) アミノ-3- メチル -1-ブタノ−ル
(R)-2-( Ｎ-3,5- ジ-t- ブチル-7- フェニルサリチリデン) アミノ-3- メチル -1-ブタノ−ル
(R)-2-〔Ｎ-(3',5'-ジ-tert-ブチル-7'-メチルサリチリデン) アミノ〕-3- メチル-1- ブタナ−ル、
(S)-2-〔Ｎ-(3',5'-ジ-tert-ブチル-7'-メチルサリチリデン) アミノ〕-3- メチル-1- ブタナ−ル、
【００４４】
本発明の製法において使用される一般式（ＶＩ）で表される光学活性なシッフ塩基は、例えば(S)-2-〔Ｎ-(3'-tert-ブチルサリチリデン) アミノ〕-3- メチル-1- ブタノ−ルは、ジャ−ナル  オブ  オルガニック  ケミストリ−(Journal of Organic Chemistry,1993年, 第58巻, 第6 号,1515-1522頁) に記載された製法に準じて以下のように製造することができる。
【００４５】
その製造方法としては、例えば一般式（ＶＩＩＩ）
【００４６】
【化８】
0003965704.tif 000012
【００４７】
（式中、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ9 およびｋは上記と同じ意味を示す）で表されるヒドロキシアルデヒドと、一般式（ＩＸ）
【００４８】
【化９】
0003965704.tif 000013
【００４９】
（式中、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 およびＲ8 は上記と同じ意味を示す）で表される光学活性なβ−アミノアルコ−ルとを反応させる方法で容易に製造することができる。
【００５０】
本発明の製法において使用される一般式（ＶＩ）で表される光学活性なシッフ塩基は、いずれか一方の光学異性体のみを用い、それに従って光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体のいずれか一方の光学異性体が生成される。本発明では、いずれの光学活性なシッフ塩基を用いてもよい。
【００５１】
本発明の製法によって製造される目的化合物である一般式（ＩＩＩ）で表される５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体において、Ｒ1 は前記と同じ意味を示す。Ｒ2 はＲ2aと同じ意味を有するアルキル基、置換されていてもよいアリ−ル基及び置換されていてもよいアラルキル基からなる群より選ばれる少なくとも一種の基を示してもよく、Ｒ2 とＲ2aは同一の基であることが好ましい。
このようなＲ1 、Ｒ2 を有する『一般式（ＩＩＩ）で表される５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体』としては、原料物質であるアルデヒド類と金属化合物（ＩＶ）〔又は金属化合物（Ｖ）〕によって決められることもある。
また、一般式（ＩＩＩ）で表される５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体には、ケト体、エノ−ル体の互変異性体が存在するが、本発明の製法における５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体はケト体、エノ−ル体のいずれでもよい。
【００５２】
本発明においては、ジケテンは液体物質であり、アルデヒド類、金属化合物（ＩＶ）〔又は化合物（Ｖ）〕が液体物質である場合は、反応を行うために特に有機溶媒を必要とはしないが、有機溶媒を用いても反応を行うことができる。またアルデヒド類、化合物（ＩＶ）〔又は化合物（Ｖ）〕が液体物質でない場合は、溶媒に溶解して、反応に加えてもよい。本発明において使用される溶媒は、反応に関与しなければ特に制限はないが、例えば塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族溶媒、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素溶媒、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフランなどのエ−テル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル系溶媒などを挙げることができる。
【００５３】
本発明の製法において使用される一般式（Ｉ）で表されるアルデヒド類は、その使用量が、光学活性なシッフ塩基１モルに対して、通常０．２〜１０モルの割合になる量であればよく、０．５〜５．０モルの割合になる量が好ましい。
【００５４】
本発明の製法において使用されるジケテンは、その使用量が、光学活性なシッフ塩基１モルに対して、通常０．１〜１５モルの割合になる量であればよく、０．２〜１０．０モルの割合になる量が好ましい。
【００５５】
本発明の製法において使用される一般式（ＩＶ）で表される金属化合物（ＩＶ）は、その使用量が、光学活性なシッフ塩基１モルに対して、０．８〜１．２モルの割合になる量であればよく、０．８５〜１．１５モルの割合になる量が好ましい。
【００５６】
本発明の製法における反応方法としては、光学活性なシッフ塩基と金属化合物〔化合物（ＩＶ）又は化合物（Ｖ）〕とを混合した前記の溶媒よりなる混合溶液に、アルデヒド類、ジケテンを、そのまま添加してもよく、また、前記の溶媒に溶解して添加してもよい。
【００５７】
本発明の製法における反応溶媒は、前記の有機溶媒が用いられ、溶媒の使用量には特に制限はないが、その使用量が、光学活性なシッフ塩基（重量）に対して、０．０１倍〜１００倍（重量比）の割合になる量であればよく、０．１倍〜５０倍（重量比）の割合になる量が好ましく、１倍〜２０倍（重量比）の割合になる量が更に好ましい。
【００５８】
本発明の製法における反応温度は、溶媒の使用量、種類によっても異なるが、通常−４０〜４０℃であることが一般的であり、−３０〜３０℃であることが好ましく、−２５〜２５℃であることが更に好ましい。
【００５９】
本発明の製法における反応は、例えば窒素ガス、ヘリウムガス、アルゴンガスのような不活性ガスを通気させた条件下で行うことができるが、好ましくは窒素ガス、アルゴンガスを通気させた条件下で行う。
【００６０】
本発明の製法において、精製した光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体を含む反応混合物から該目的化合物を得る方法は、通常の洗浄操作、分離操作を組み合わせればよく、例えば反応混合物に希酸水溶液を加えて中和した後、溶媒抽出、洗浄、減圧濃縮、カラムクロマトグラフィ−を用いる方法などで目的化合物を得ることが好ましい。
【００６１】
単離操作において、使用する酸としては、例えば塩酸、硝酸、硫酸などの無機酸を挙げることができ、好ましくは塩酸である。
また、使用する酸の濃度は特に制限はないが、０．０５Ｎ〜１０Ｎの濃度の酸を使用することがよく、０．１Ｎ〜１０Ｎの濃度の酸を使用することが好ましく、０．３〜２．０Ｎの濃度の酸を使用することが更に好ましい。
これら酸は、その使用量が、酸の濃度・種類によって異なるが、例えば１Ｎ−塩酸を使用した場合、反応混合物（容量）に対して、１倍〜５０倍（容量比）の割合になる量がよく、２倍〜２５倍（容量比）の割合になる量が好ましい。
【００６２】
上記本発明の好ましい態様は以下のとうりである。
【００６３】
（１）  一般式（Ｉ）で表されるアルデヒド類および一般式（ＩＩＩ）で表される光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体におけるＲ1 が、シリル基を示す前記に記載の光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体の製造方法。
【００６４】
（２）  金属化合物におけるＲ2aが、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１５のアリ−ル基、炭素数７〜２０のアラルキル基又はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基および炭素数１〜６のアルキル基よりなる群より選ばれる置換基を少なくとも１つ持つ炭素数６〜１５のアリ−ル基若しくは炭素数７〜２０のアラルキル基を示す前記に記載の光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体の製造方法。
【００６５】
（３）  金属化合物がチタンテトラアルコキサイド又はチタンハロトリアルコキサイドである前記に記載の光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体の製造方法。
【００６６】
（４）  金属化合物がチタンテトラアルコキサイドである前記に記載の光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体の製造方法。
【００６７】
（５）  チタンテトラアルコキサイドが、チタンテトラエトキシド、チタンテトラｎ−プロポキサイド、チタンテトライソプロポキサイド、チタンｎ−ブトキシサイド、チタンテトラｎ−ペントキサイドである前記に記載の光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体の製造方法。
【００６９】
（７）  上記一般式（ＶＩ）における、Ｒ6 は水素原子を示し、Ｒ4 及びＲ5 は水素原子、アルキル基又はフェニル基を示し、Ｒ3 、Ｒ7 、Ｒ8 及びＲ9 は、それぞれ独立に、水素原子又はアルキル基を示す前記に記載の光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体の製造方法。
【００７０】
（８）  上記金属化合物と上記光学活性なシッフ塩基との複合化合物の存在下、上記反応を行う前記に記載の光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体の製造方法。
【００７１】
（９）  上記反応を−４０〜４０℃の温度範囲で行う前記に記載の光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体の製造方法。
【００７２】
【発明の効果】
本発明によれば、上記一般式（Ｉ）のアルデヒド類、ジケテンと、一般式（ＩＶ）の金属化合物（ＩＶ）とを、一般式（ＶＩ）の光学活性なシッフ塩基の存在下に反応させれば、一般式（ＩＩＩ）の光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸誘導体を容易に得ることができる。光学活性な５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体は、血中コレステロール低下剤［３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤］を合成する際に中間体として有用であり、容易に光学活性な血中コレステロール低下剤を製造できる。
【００７３】
【実施例】
以下に実施例を示して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明の範囲をこれらに限定されるものではない。なお、実施例中の光学純度（％ｅｅ）は以下に述べるＨＰＬＣ分析を行って決定した。分析条件は、カラム；ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ、溶出溶媒；（ヘキサン：エタノ−ル＝９９：１）＋０．０１％トリフルオロ酢酸、流速；１．０ミリリットル／ｍｉｎ、検出波長；２５４ｎｍ、保持時間、１１分（minor 成分) 、１２分（major 成分) 。また、実施例中の収率（％）は式（Ｉ）〔〔５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプチン酸エステル誘導体（モル）／アルデヒド誘導体（モル）〕Ｘ１００〕で算出した。
【００７４】
実施例１
アルゴンガスを通気させながら、シュレンク管内に、（Ｓ）-2-(Ｎ-3,5- ジ- tert- ブチル-7- フェニルサリチリデン) アミノ-3- メチル-1- ブタノ−ル０．８５ｇ（２．１５ミリモル）および塩化メチレン５ミリリットルを添加し、チタンテトライソプロポキシド０．５８ミリリットル（１．９５ミリモル）をさらに室温（２０℃）で添加して、同温度で１時間攪拌混合した。その後該シュレンク管を−４０℃まで冷却した。該塩化メチレン溶液に、さらに３−トリメチルシリル-2- プロピナ−ル０．３ミリリットル（１．９５ミリモル）およびジケテン０．３ミリリットル（３．９ミリモル）を加え、−４０℃で９６時間攪拌して反応させた。
反応終了後、得られた反応混合物を、１Ｎ−塩酸＋エ−テル混合溶液の混合溶液中に添加し、酢酸エチルで抽出して有機層を得た。得られた有機層を、減圧乾燥して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製して、7-トリメチルシリル-5- ヒドロキシ-3- オキソへプチン酸イソプロピル３３０ｍｇを薄黄色油状物として得た（收率：６９％、光学純度：９２％ｅｅ）。
【００７５】
〔α〕D 22  −３２．０°（ｃ１．０，ＣＨＣｌ3 ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）  ３５００，２９６８，１７１４，１２５２，８４２ｃｍ-1
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
δ：０．１６（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），
３．４６（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）
【００７６】
実施例２
アルゴンガスを通気させながら、シュレンク管内に、（Ｓ）-2-(Ｎ-3- ジ- tert- ブチル-7- サリチリデン) アミノ-3- メチル-1- ブタノ−ル０．２８ｇ（１．０７ミリモル）および塩化メチレン５ミリリットルを添加し、チタンテトライソプロポキシド０．３ミリリットル（０．９７ミリモル）をさらに室温（２０℃）で添加して、同温度で１時間攪拌混合した。その後該シュレンク管を−４０℃まで冷却した。該塩化メチレン溶液に、さらに3-トリメチルシリル-2- プロピナ−ル０．１５ミリリットル（０．９７ミリモル）およびジケテン０．１５ミリリットル（１．９５ミリモル）を加え、−４０℃で９６時間攪拌して反応させた。
反応終了後、得られた反応混合物を、１Ｎ−塩酸＋エ−テル混合溶液の混合溶液中に添加し、酢酸エチルで抽出して有機層を得た。得られた有機層を、減圧乾燥して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製して、7-トリメチルシリル-5- ヒドロキシ-3- オキソヘプチン酸イソプロピル１００ｍｇを薄黄色油状物として得た（收率：４４％、光学純度：８１％ｅｅ）。