(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0003928086.tif 000285
（式中、
Acylは、β−ラクタムの分野で使用可能なアシル基；
Ｔは、Ｓ、ＳＯまたはＯ；
式：
【化２】
0003928086.tif 000286
で示される基は、“―Ｙ１―Ａｒ１―Ｙ２―Ｒ１”以外の置換基で置換されていてもよい、ピリジニウム基またはカチオン性Ｎ原子を有する２環性の複素環式基；
Ｙ１は、１）単結合、２）−ＮＲ２、−ＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ３−、−ＮＲ２ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ３−、（Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素または低級アルキル）、＝Ｎ−、−Ｎ＝、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、および−ＳＯ２−からなる群から選択されるヘテロ原子含有基、または３）２）のヘテロ原子含有基が介在していてもよい、低級アルキレンまたは低級アルケニレン；
Ｙ２は単結合；
Ａｒ１は、単結合、置換されていてもよい炭素環式基、または置換されていてもよい複素環式基；
Ｒ１は、−ＣＯＮＨＣＮまたは−Ｃ（ＯＨ）＝ＮＣＮ；
波線は、シス、トランスまたはその混合を意味する。
但し、上記（Q）で示される基がカチオン性Ｎ原子を有する２環性の複素環式基である場合、Ａｒ１は単結合であるものとする。）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｔは、Ｓである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Acylが式：
【化３】
0003928086.tif 000287
（式中、
Ｘは、ＮまたはＣＹ（Ｙは水素またはハロゲン）；
Ｒは、＝ＣＨＺ（Ｚは、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよい複素環式基）または＝ＮＯＲ０（Ｒ０は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環式基）
で示される基である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
ＸがＣＨ、及び／又はＲが＝ＮＯＲ０（Ｒ０は水素もしくは置換されていてもよい低級アルキル）である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
式：
【化４】
0003928086.tif 000288
で示される基は、“―Ｙ１―Ａｒ１―Ｙ２―Ｒ１”以外の置換基で置換されていてもよい、ピリジニウム基である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｙ１は、単結合である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ａｒ１は、単結合、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
式：
【化５】
0003928086.tif 000289
で示される基は、“―Ｙ１―Ａｒ１―Ｙ２―Ｒ１”以外の置換基で置換されていてもよい、ピリジニウム基；Ｙ１及びＹ２は、単結合；Ａｒ１は、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
式：
【化６】
0003928086.tif 000290
（式中、
Ｘは、ＮまたはＣＹ（Ｙは水素またはハロゲン）；
Ｒは、＝ＣＨＺ（Ｚは、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよい複素環式基）、または＝ＮＯＲ０（Ｒ０は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環式基）で示される基；
Ｙ１は、１）単結合、２）−ＮＲ２、−ＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ３−、−ＮＲ２ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ３−、（Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素または低級アルキル）、＝Ｎ−、−Ｎ＝、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、および−ＳＯ２−からなる群から選択されるヘテロ原子含有基、または３）２）のヘテロ原子含有基が介在していてもよい、低級アルキレンまたは低級アルケニレン；
Ｙ２は単結合；
Ａｒ１は、単結合、置換されていてもよい炭素環式基、または置換されていてもよい複素環式基；
Ｒ１は、−ＣＯＮＨＣＮまたは−Ｃ（ＯＨ）＝ＮＣＮ；
波線は、シス、トランスまたはその混合を意味する）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
Ｙ１は単結合；Ａｒ１は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール；Ｙ２は単結合である、請求項９記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
Ｙ１は単結合；Ａｒ１は置換されていてもよいヘテロアリール；Ｙ２は単結合である、請求項９記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
ＸはＣＨ；Ｒは＝ＣＨＺ（Ｚは、置換されていてもよい低級アルキル）または＝ＮＯＲ０（Ｒ０は水素、置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよいアリール）；Ｙ１は単結合；Ａｒ１は置換されていてもよいヘテロアリール；Ｙ２は単結合である、請求項９記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
ＸはＣＨ；Ｒは＝ＮＯＲ０（Ｒ０は水素、置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよいアリール）；Ｙ１は単結合；Ａｒ１は、置換されていてもよく、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される同一又は異なる１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロアリール；Ｙ２は単結合である、請求項９記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１４】
ＸはＣＨ；Ｒは＝ＮＯＲ０（Ｒ０は低級アルキルまたは置換されていてもよいアリール）；Ｙ１は単結合；Ａｒ１はＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される同一又は異なる１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロアリール；Ｙ２は単結合である、請求項９記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１５】
式：
【化７】
0003928086.tif 000291
（式中、
式：
【化８】
0003928086.tif 000292
で示される基は、カチオン性Ｎ原子を有する２環性の複素環式基；
Ｘは、ＮまたはＣＹ（Ｙは水素またはハロゲン）；
Ｒは、＝ＣＨＺ（Ｚは、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよい複素環式基）または＝ＮＯＲ０（Ｒ０は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは複素環式基）で示される基；
Ｙ１は、１）単結合、２）−ＮＲ２、−ＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ３−、−ＮＲ２ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ３−、（Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素または低級アルキル）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、および−ＳＯ２−からなる群から選択されるヘテロ原子含有基、または３）２）のヘテロ原子含有基が介在していてもよい、低級アルキレンまたは低級アルケニレン；
Ｙ２は単結合；
Ａｒ１は、単結合；
Ｒ１は、−ＣＯＮＨＣＮまたは−Ｃ（ＯＨ）＝ＮＣＮ；
波線は、シス、トランスまたはその混合を意味する）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１６】
Ｙ１は単結合；Ａｒ１は単結合；Ｙ２は単結合である、請求項１５記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１７】
ＸはＣＨ；Ｒは、＝ＣＨＺ（Ｚは、置換されていてもよい低級アルキル）または＝ＮＯＲ０（Ｒ０は水素、置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよいアリール）；Ｙ１は単結合；Ａｒ１は単結合；Ｙ２は単結合である、請求項１５記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１８】
２環性の複素環式基が以下に示すいずれかである、請求項１５〜１７のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【化９】
0003928086.tif 000293
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物の７位側鎖末端のアミノ及び／又はカルボキシ部分が保護された化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２１】
式：
【化１２】
0003928086.tif 000294
（式中、式：
【化１３】
0003928086.tif 000295
で示される環は、“―Ｙ１―Ａｒ１―Ｙ２―Ｒ１”以外の置換基で置換されていてもよい、２環性ピリジン環；
Ｙ１は、１）単結合、２）−ＮＲ２、−ＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ３−、−ＮＲ２ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ３−、（Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素または低級アルキル）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、および−ＳＯ２−からなる群から選択されるヘテロ原子含有基、または３）２）のヘテロ原子含有基が介在していてもよい、低級アルキレンまたは低級アルケニレン；
Ｙ２は単結合；
Ａｒ１は、単結合；
Ｒ１は、−ＣＯＮＨＣＮまたは−Ｃ（ＯＨ）＝ＮＣＮ）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２２】
Ｙ１、Ａｒ１およびＹ２は単結合である、請求項２１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、種々の病原性細菌に対して幅広い抗菌スペクトルを示す広域セフェム化合物およびそれを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して強い抗菌力を有する注射用の広域セフェム化合物として、近年、セフェム骨格の３位側鎖上に４級アンモニウム基を有する化合物が注目されている。その中で、３−プロペニル型の側鎖を有するセフェムが公知である（例：特許文献１〜８）。
特許文献１は以下の化合物を開示する。
【化１】
0003928086.tif 000002
【化２】
0003928086.tif 000003
は第４級アンモニオ基
【化３】
0003928086.tif 000004
特許文献２は以下の化合物を開示する。
【化４】
0003928086.tif 000005
Ｒ１〜Ｒ３：低級アルキル
Ｒ４：置換基有していい５員複素環低級アルキル
（具体例）
【化５】
0003928086.tif 000006
特許文献３は以下の化合物を開示する。
【化６】
0003928086.tif 000007
A：環状又は非環状アンモニオ基
環状アンモニオ基の例：
【化７】
0003928086.tif 000008
特許文献４は以下の化合物を開示する。
【化８】
0003928086.tif 000009
R1：アミノ基またはアシルアミノ基；R2、R3：低級アルキル；R4：カルバモイル低級アルキル基
特許文献５は以下の化合物を開示する。
【化９】
0003928086.tif 000010
特許文献６は以下の化合物を開示する。
【化１０】
0003928086.tif 000011
R3：  アセチル基、適当な置換基を有していてもよいアミノ基、適当な置換基を有していてもよいカルバモイル基、ウレイド、適当な置換基を有していてもよい複素環基等。
（具体例）
【化１１】
0003928086.tif 000012
特許文献７は以下の化合物を開示する。
【化１２】
0003928086.tif 000013
R3：水素、低級アルキル、（保護）カルボキシ；  R4：水素、低級アルキル
Ａ：メチレン、プロペニレン
（具体例）
【化１３】
0003928086.tif 000014
特許文献８は以下の化合物を開示する。
【化１４】
0003928086.tif 000015
A：第四級窒素原子等。
特許文献８において「第四級窒素原子」とは以下を意味する。
【化１５】
0003928086.tif 000016
（式中、R2、R3およびR4は、N原子と一緒になって、芳香族の５もしくは６員の、酸素、硫黄および窒素から選択される追加のヘテロ原子を含有していてよい場合により縮合している複素環等を表す）
３位側鎖末端に−ＣＯＮＨＣＮ基を有するセフェム化合物は公知であるが、３−メチレン型である（参照：特許文献９）。
【化１６】
0003928086.tif 000017
（式中、HetはN、O及びSから選択される同一又は異なる原子を一個以上含有する、単環式又は多環式複素環；R1は水素、置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよい低級アルケニルを表し、Aは置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級アルケニレン又は単結合；Bは置換されていてもよいイミノ又は単結合を表し、Dは単結合又は
【化１７】
0003928086.tif 000018
を表す）
また１日１回または２回投与用の持続性注射用セフェムとしては、セフトリアキソンナトリウム（販売名：ロセフィン（Rocephine））が公知である。
【特許文献１】特開昭５９−１７２４９３
【特許文献２】特開昭６２−１９５３８６
【特許文献３】特開平１−１５６９８４
【特許文献４】特開平５−３３９２７４
【特許文献５】特開平５−５９０６５
【特許文献６】特開平７−４１４８４
【特許文献７】特開平９−１１０８７７
【特許文献８】WO 99/67255
【特許文献９】WO 97/37996
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
従来のセフェム化合物に比べて、さらに強力な抗菌活性を示すかまたは異なる抗菌パターンを示す新規な広域セフェム化合物の開発が要望されていた。特に、薬剤耐性や院内感染等が問題になっている肺炎球菌やインフルエンザ菌等の耐性菌に対しても有効な抗菌剤の開発が望まれている。より好ましくは、体内動態の良い持続性の注射用抗菌剤の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは鋭意検討した結果、セフェムの３位に、代表的にはピリジン環等の環状４級アンモニウム基等を有する３−プロペニル型側鎖を採用し、かつ３位側鎖末端の置換基として酸性基（例：−ＣＯＮＨＣＮ、−ＣＯＯＨ）を導入すれば、優れた抗菌活性を示しかつ体内動態の良いセフェム化合物が得られることを見出し、以下に示す本発明を完成した。さらに本発明は、該セフェム化合物の中間体の結晶も提供する。【０００５】
（１）式：
【化１８】
0003928086.tif 000019
（式中、
Acylは、β−ラクタムの分野で使用可能なアシル基；
Ｔは、Ｓ、ＳＯまたはＯ；
式：
【化１９】
0003928086.tif 000020
で示される基は、“―Ｙ１―Ａｒ１―Ｙ２―Ｒ１”以外の置換基で置換されていてもよい、カチオン性Ｎ原子を環内に有する複素環式基；
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立して、１）単結合、２）−ＮＲ２、−ＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ３−、−ＮＲ２ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ３−、（Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素または低級アルキル）、＝Ｎ−、−Ｎ＝、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、および−ＳＯ２−からなる群から選択されるヘテロ原子含有基、または３）２）のヘテロ原子含有基が介在していてもよい、低級アルキレンまたは低級アルケニレン；
Ａｒ１は、単結合または、置換されていてもよい炭素環式基もしくは置換されていてもよい複素環式基；
Ｒ１は、−ＣＯＮＨＣＮ、−Ｃ（ＯＨ）＝ＮＣＮ、または−ＣＯＯＨもしくはその生物学的に等価な酸性基；
波線は、シス、トランスまたはその混合を意味する；
但し、
１）カチオン性Ｎ原子を環内に有する複素環式基がピリジニウム基であり、かつＡｒ１が単結合である場合、Ｒ１は、−ＣＯＮＨＣＮまたは−Ｃ（ＯＨ）＝ＮＣＮであるものとする；
２）カチオン性Ｎ原子を環内に有する複素環式基が２環性の複素環式基であり、Ａｒ１が単結合であり、かつＲ１は−ＣＯＮＨＣＮまたは−Ｃ（ＯＨ）＝ＮＣＮのいずれでもない場合、“―Ｙ１―Ａｒ１―Ｙ２―Ｒ１”で示される基は、該２環性の複素環式基においてセフェム３位側鎖部分との結合手を有していない方の環上に存在するものとする）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【０００６】
（２）Ｔは、Ｓである、上記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【０００７】
（３）Acylが式：
【化２０】
0003928086.tif 000021
（式中、
Ｘは、ＮまたはＣＹ（Ｙは水素またはハロゲン）；
Ｒは、＝ＣＨＺ（Ｚは、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよい複素環式基）または＝ＮＯＲ０（Ｒ０は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環式基）
で示される基である、上記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【０００８】
（４）ＸがＣＨ、及び／又はＲが＝ＮＯＲ０（Ｒ０は水素もしくは置換されていてもよい低級アルキル）である、上記（３）記載の化合物。
（５）式：
【化２１】
0003928086.tif 000022
で示される基は、“―Ｙ１―Ａｒ１―Ｙ２―Ｒ１”以外の置換基で置換されていてもよい、ピリジニウム基、またはカチオンを有する２環性の複素環式基である、上記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（６）Ｙ１及び／又はＹ２は、単結合である、上記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（７）Ａｒ１は、単結合、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールである、上記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（８）Ｒ１は、−ＣＯＮＨＣＮ、−Ｃ（ＯＨ）＝ＮＣＮまたは−ＣＯＯＨである、上記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（９）Ｒ１は、−ＣＯＮＨＣＮまたは−Ｃ（ＯＨ）＝ＮＣＮである、上記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１０）Ｒ１は、−ＣＯＯＨまたはその生物学的に等価な酸性基であり、該酸性基は、−ＣＯＮＨＲ４、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ５、（Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立してアミノ残基）、−ＰＯ３Ｈ２、−ＯＨ、−ＣＯＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）ＣＦ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＣＯＮＨＣＯＭｅ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＭｅ、または置換されていてもよく環構成原子として−ＮＨ−およびその他のヘテロ原子を有する５〜６員の複素環式基である、上記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１１）式：
【化２２】
0003928086.tif 000023
で示される基は、“―Ｙ１―Ａｒ１―Ｙ２―Ｒ１”以外の置換基で置換されていてもよい、ピリジニウム基；Ｙ１及びＹ２は、単結合；Ａｒ１は、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール；Ｒ１は、−ＣＯＮＨＣＮまたは−Ｃ（ＯＨ）＝ＮＣＮである、上記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１２）式：
【化２３】
0003928086.tif 000024
（式中、
Ｘは、ＮまたはＣＹ（Ｙは水素またはハロゲン）；
Ｒは、＝ＣＨＺ（Ｚは、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよい複素環式基）、または＝ＮＯＲ０（Ｒ０は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環式基）
で示される基；
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立して、１）単結合、２）−ＮＲ２、−ＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ３−、−ＮＲ２ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ３−、（Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素または低級アルキル）、＝Ｎ−、−Ｎ＝、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、および−ＳＯ２−からなる群から選択されるヘテロ原子含有基、または３）２）のヘテロ原子含有基が介在していてもよい、低級アルキレンまたは低級アルケニレン；
Ａｒ１は、単結合または、置換されていてもよい炭素環式基もしくは置換されていてもよい複素環式基；
Ｒ１は、−ＣＯＮＨＣＮ、−Ｃ（ＯＨ）＝ＮＣＮ、または−ＣＯＯＨもしくはその生物学的に等価な酸性基；
波線は、シス、トランスまたはその混合を意味する；
但し、Ａｒ１が単結合である場合、Ｒ１は、−ＣＯＮＨＣＮまたは−Ｃ（ＯＨ）＝ＮＣＮであるものとする。）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１３）Ｒ１は、−ＣＯＮＨＣＮまたは−Ｃ（ＯＨ）＝ＮＣＮである、上記（１２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１４）Ｙ１は単結合；Ａｒ１は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール；Ｙ２は単結合；Ｒ１は、−ＣＯＮＨＣＮまたは−Ｃ（ＯＨ）＝ＮＣＮである、上記（１２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１５）Ｙ１は単結合；Ａｒ１は置換されていてもよいヘテロアリール；Ｙ２は単結合；Ｒ１は、−ＣＯＮＨＣＮまたは−Ｃ（ＯＨ）＝ＮＣＮである、上記（１２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１６）ＸはＣＨ；Ｒは＝ＣＨＺ（Ｚは、置換されていてもよい低級アルキル）または＝ＮＯＲ０（Ｒ０は水素、置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよいアリール）；Ｙ１は単結合；Ａｒ１は置換されていてもよいヘテロアリール；Ｙ２は単結合；Ｒ１は、−ＣＯＮＨＣＮまたは−Ｃ（ＯＨ）＝ＮＣＮである、上記（１２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１７）ＸはＣＨ；Ｒは＝ＮＯＲ０（Ｒ０は水素、置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよいアリール）；Ｙ１は単結合；Ａｒ１は、置換されていてもよく、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される同一又は異なる１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロアリール；Ｙ２は単結合；Ｒ１は、−ＣＯＮＨＣＮまたは−Ｃ（ＯＨ）＝ＮＣＮである、上記（１２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１８）ＸはＣＨ；Ｒは＝ＮＯＲ０（Ｒ０は低級アルキルまたは置換されていてもよいアリール）；Ｙ１は単結合；Ａｒ１はＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される同一又は異なる１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロアリール；Ｙ２は単結合；Ｒ１は−ＣＯＮＨＣＮまたは−Ｃ（ＯＨ）＝ＮＣＮである、上記（１２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１９）式：
【化２４】
0003928086.tif 000025
（式中、
式：
【化２５】
0003928086.tif 000026
で示される基は、カチオン性Ｎ原子を有する２環性の複素環式基；
Ｘは、ＮまたはＣＹ（Ｙは水素またはハロゲン）；
Ｒは、＝ＣＨＺ（Ｚは、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよい複素環式基）または＝ＮＯＲ０（Ｒ０は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは複素環式基）で示される基；
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立して、１）単結合、２）−ＮＲ２、−ＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ３−、−ＮＲ２ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ３−、（Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素または低級アルキル）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、および−ＳＯ２−からなる群から選択されるヘテロ原子含有基、または３）２）のヘテロ原子含有基が介在していてもよい、低級アルキレンまたは低級アルケニレン；
Ａｒ１は、単結合または、置換されていてもよい炭素環式基もしくは置換されていてもよい複素環式基；
Ｒ１は、−ＣＯＮＨＣＮ、−Ｃ（ＯＨ）＝ＮＣＮ、または−ＣＯＯＨもしくはその生物学的に等価な酸性基；
波線は、シス、トランスまたはその混合を意味する；
但し、Ａｒ１が単結合であり、かつＲ１は、−ＣＯＮＨＣＮまたは−Ｃ（ＯＨ）＝ＮＣＮのいずれでもない場合、“―Ｙ１―Ａｒ１―Ｙ２―Ｒ１”で示される基は、該２環性の複素環式基においてセフェム３位側鎖部分との結合手を有していない方の環上に存在するものとする）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（２０）Ｒ１は、−ＣＯＮＨＣＮまたは−Ｃ（ＯＨ）＝ＮＣＮである、上記（１９）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（２１）Ｙ１は単結合；Ａｒ１は単結合；Ｙ２は単結合；Ｒ１は、−ＣＯＮＨＣＮまたは−Ｃ（ＯＨ）＝ＮＣＮである、上記（１９）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（２２）ＸはＣＨ；Ｒは、＝ＣＨＺ（Ｚは、置換されていてもよい低級アルキル）または＝ＮＯＲ０（Ｒ０は水素、置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよいアリール）；Ｙ１は単結合；Ａｒ１は単結合；Ｙ２は単結合；Ｒ１は、−ＣＯＮＨＣＮまたは−Ｃ（ＯＨ）＝ＮＣＮである、上記（１９）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（２３）２環性の複素環式基が以下に示すいずれかである、上記（１９）〜（２２）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【化２６】
0003928086.tif 000027
（２４）上記（１）〜（２３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（２５）上記（１）〜（２３）のいずれかに記載の化合物の７位側鎖末端のアミノ及び／又はカルボキシ部分が保護された化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（２６）式：
【化２７】
0003928086.tif 000028
（式中、
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立して、１）単結合、２）−ＮＲ２、−ＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ３−、−ＮＲ２ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ３−、（Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素または低級アルキル）、＝Ｎ−、−Ｎ＝、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、および−ＳＯ２−からなる群から選択されるヘテロ原子含有基、または３）２）のヘテロ原子含有基が介在していてもよい、低級アルキレンまたは低級アルケニレン；
Ａｒ１は、単結合または、置換されていてもよい炭素環式基もしくは置換されていてもよい複素環式基；
Ｒ１は、−ＣＯＮＨＣＮまたは−Ｃ（ＯＨ）＝ＮＣＮ；
但し、Ｙ１およびＹ２が単結合でありかつＡｒ１がピロリル、ピラゾリル、またはチエニルである場合を除く）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（２７）Ｙ１およびＹ２が単結合；Ｒ１は、−ＣＯＮＨＣＮまたは−Ｃ（ＯＨ）＝ＮＣＮ；Ａｒ１が以下に示すいずれかの複素環由来の基である、上記（２６）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【化２８】
0003928086.tif 000029
（２８）式：
【化２９】
0003928086.tif 000030
（式中、式：
【化３０】
0003928086.tif 000031
で示される環は、“―Ｙ１―Ａｒ１―Ｙ２―Ｒ１”以外の置換基で置換されていてもよい、２環性ピリジン環；
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立して、１）単結合、２）−ＮＲ２、−ＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ３−、−ＮＲ２ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ３−、（Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素または低級アルキル）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、および−ＳＯ２−からなる群から選択されるヘテロ原子含有基、または３）２）のヘテロ原子含有基が介在していてもよい、低級アルキレンまたは低級アルケニレン；
Ａｒ１は、単結合または、置換されていてもよい炭素環式基もしくは置換されていてもよい複素環式基；
Ｒ１は、−ＣＯＮＨＣＮまたは−Ｃ（ＯＨ）＝ＮＣＮ）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（２９）Ｙ１、Ａｒ１およびＹ２は単結合；Ｒ１は、−ＣＯＮＨＣＮまたは−Ｃ（ＯＨ）＝ＮＣＮである、上記（２８）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（３０）Ｙ１は単結合；Ａｒ１は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール；Ｒ１は、−ＣＯＯＨである、上記（１２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（３１）Ｙ１は単結合；Ａｒ１は、置換されていてもよいヘテロアリール；Ｙ２は単結合；Ｒ１は、−ＣＯＯＨの生物学的に等価な酸性基である、上記（１２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（３２）Ｙ１は単結合；Ａｒ１は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール；Ｒ１は、−ＣＯＯＨの生物学的に等価な酸性基である、上記（１２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（３３）Ｙ１は単結合；Ａｒ１は、置換されていてもよいヘテロアリール；Ｙ２は単結合；Ｒ１は、−ＣＯＯＨの生物学的に等価な酸性基である、上記（１２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（３４）Ｙ１は単結合；Ａｒ１は、置換されていてもよいヘテロアリール；Ｙ２は単結合；Ｒ１は、置換されていてもよく、環構成原子として−ＮＨ−およびその他のヘテロ原子を有する５〜６員の複素環式基である、上記（１２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（３５）式：
【化２７３】
0003928086.tif 000032
で示される部分が以下のいずれかの構造である、上記（１２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【化２７４】
0003928086.tif 000033
（３６）以下のいずれかの化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【化２７５】
0003928086.tif 000034
（３７）式：
【化２７６】
0003928086.tif 000035
で示される化合物のトリエチルアミン塩の、結晶。
（３８）式：
【化２７７】
0003928086.tif 000036
で示される化合物の塩酸塩の、結晶。
（３９）式：
【化２７８】
0003928086.tif 000037
（式中、BHはベンズヒドリル）
で示される化合物の塩酸塩の、結晶。
（４０）式：
【化２７９】
0003928086.tif 000038
（式中、BHはベンズヒドリル）
で示される化合物の塩酸塩の、結晶。
【発明の効果】
【０００９】
本化合物は、種々の細菌に対して強い抗菌作用を示す。好ましい化合物は、特にブドウ球菌や肺炎球菌等のグラム陽性菌および大腸菌、緑膿菌、インフルエンザ菌等のグラム陰性菌に対して効果がある。さらに好ましくは、肺炎球菌やインフルエンザ菌の耐性菌、特にペニシリン耐性肺炎球菌（penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae: PRSP）やβ−ラクタマーゼ非産生アンピシリン耐性インフルエンザ菌（beta-lactamase-negative, ampicillin-resistant Haemophilus influenzae : BLNAR）に対しても有効である。またより好ましい化合物は、水溶性が高く、血中濃度−時間曲線下面積（AUC）、クリアランス、半減期等の体内動態も良いので、持続性の注射薬として好適である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明書中、各用語は特に断らない限り、単独、併用のいずれの場合も以下の意味を有する。
Ａｃｙｌは、β−ラクタムの分野で使用可能なアシル基を意味し、例えば、従来から知られているペニシリン誘導体の６位のアミノ基に置換しているアシル基や、セフェム化合物の７位アミノ基に置換しているアシル基等を意味する。そのようなアシル基の例として、有機カルボン酸から誘導されるアシル基、例えばホルミル基、アルキルカルボニル基（アルカノイル基)、好ましくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等)、Ｃ３−５アルケノイル基（例、アクリロイル、クロトノイル、マレオイル等)、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル、アダマンチルカルボニル等)、Ｃ５−６シクロアルケニル−カルボニル基（例、シクロペンテニルカルボニル、シクロペンタジエニルカルボニル、シクロヘキセニルカルボニル、シクロヘキサジエニルカルボニル等)、アリールカルボニル基（アロイル基)、好ましくは（Ｃ６〜Ｃ１４)アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル、１−又は２−ナフトイル等)、アラルキルカルボニル基、好ましくは（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキル−カルボニル基（例、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、α,α,α−トリフェニルアセチル、２−フェネチルカルボニル、１−又は２−ナフチルメチルカルボニル、ベンズヒドリルカルボニル等)、５〜６員芳香族複素環カルボニル基（例、２−又は３−テノイル、２−又は３−フロイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、４−又は５−チアゾリルカルボニル、１,２,４−チアジアゾール−３−又は−５−イルカルボニル等)、５〜６員芳香族複素環アセチル基（例、２−又は３−チエニルアセチル、２−又は３−フリルアセチル、４−チアゾリルアセチル、１,２,４−チアジアゾール−３−イルアセチル、１,３−チアゾール−４−イルアセチル、１−テトラゾリルアセチル等)、アルコキシカルボニル基、好ましくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル等)、アリールオキシカルボニル基、好ましくは（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ−カルボニル基（例、フェノキシカルボニル、１−又は２−ナフトキシカルボニル等)、アラルキルオキシカルボニル基、好ましくは（Ｃ７〜Ｃ１９）アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル等)、アミノアルキルカルボニル基（例、グリシル、アラニル、バリル、ロイシル、イソロイシル、セリル、スレオニル、システィニル、シスチニル、メチオニル、アスパラギル、グルタミル、リジル、アルギニル、フェニルグリシル、フェニルアラニル、チロシル、ヒスチジル、トリプトファニル、プロリル、２−アミノエチルカルボニル、３−アミノプロピルカルボニル等のアミノＣ１−６アルキル−カルボニル基等)、モノアルキルアミノアルキルカルボニル基(例、メチルアミノメチルカルボニル、２−エチルアミノエチルカルボニル等のモノＣ１−６アル��ルアミノＣ１−６アルキル−カルボニル基等)、ジアルキルアミノアルキルカルボニル基（例、ジメチルアミノメチルカルボニル、ジエチルアミノメチルカルボニル等のジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル−カルボニル基等)を挙げることができる。
これらアシル基はアミノ、ニトロ、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素等)、ヒドロキシル、オキソ、カルバモイル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等)、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等)、エステル化されていてもよいカルボキシル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシカルボニル等)、カルボキシル又はハロゲン等で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシイミノ（例、メトキシイミノ、エトキシイミノ、カルボキシメトキシイミノ、１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ、フルオロメトキシイミノ、フルオロエトキシイミノ等)、ヒドロキシイミノ、４−エチル−２,３−ジオキソピペラジノカルボニルアミノ、後記Ｒ（＝ＣＨＺ（Ｚは、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環式基）、または＝ＮＯＲ０（Ｒ０は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは複素環式基））等で、任意の位置が１ないし３個置換されていてもよい。
上記Ａｃｙｌは、好ましくは、式：
【化３１】
0003928086.tif 000039
で示されるアシル基である。
Ｘは、ＮまたはＣＹ（Ｙは水素またはハロゲン）であり、好ましくはＣＹ（Ｙは水素またはハロゲン）、より好ましくはＣＨである。
Ｒは、＝ＣＨＺ（Ｚは、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環式基（好ましくは５〜６員環））、または＝ＮＯＲ０（Ｒ０は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは複素環式基（好ましくは５〜６員環））である。
Ｒは好ましくは、＝ＣＨＺ（Ｚは、置換されていてもよい低級アルキル（例：エチル））または＝ＮＯＲ０であり、より好ましくは＝ＮＯＲ０である。Ｒ０は、好ましくは水素、置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよいアリールであり、より好ましくは置換されていてもよい低級アルキル（置換基の例：ハロゲン、置換されていてもよい複素環式基（好ましくは５〜６員環）、または置換されていてもよいアリール（例：ヒドロキシ等で置換されていてもよいフェニル））であり、特に好ましくは低級アルキル（例：エチル、プロピル（好ましくはイソプロピル））または置換されていてもよいアラルキル（例：ベンジル）である。また＝ＣＨＺまたは＝ＮＯＲ０部分のＺやＯＲ０の立体配置は好ましくは、シン体である。
低級アルキル基は、直鎖状又は分枝状の好ましくは炭素数１から６のアルキル基等であり、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル等が挙げられる。
低級アルケニル基は、直鎖状又は分枝状の好ましくは炭素数２から６のアルケニル基等であり、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル等が例示される。
シクロアルキルは、炭素数３から６のアルキル基等であり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
上記の置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環式基の置換基としては、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、カルバモイル基、低級アルキルチオ（例：メチルチオ、エチルチオ）、スルファモイル基、アミノ基、水酸基、シアノ基、カルバモイルオキシ基、ハロゲン（例：Ｆ、Ｃｌ）、置換されていてもよい複素環式基（好ましくは５〜６員環、例：チアゾリル、チエニル）、低級アルキル等が例示される。好ましくは、ハロゲン（例：Ｆ、Ｃｌ）または水酸基である。【００１１】
複素環式基とは、「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロアリール」を意味する。
「ヘテロシクロアルキル」は、窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子を少なくとも１個以上環内に有する、置換可能な任意の位置に結合手を有する非芳香族複素環式基（好ましくは５〜７員環）を意味し、例えば、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-イミダゾリニル、2-イミダゾリニル、4-イミダゾリニル、1-イミダゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、1-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、4-ピラゾリニル、1-ピラゾリジニル、3-ピラゾリジニル、4-ピラゾリジニル、ピペリジノ、2-ピペリジル、3-ピペリジル、4-ピペリジル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。なお、「非芳香族複素環式基」は、非芳香族であれば、飽和であってもよく、不飽和であってもよい。
「ヘテロアリール」は、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味する。
単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
縮合芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環が、１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環もしくは他の５〜８員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
「ヘテロアリール」としては、例えば、フリル（例えば、2-フリル、3-フリル）、チエニル（例えば、2-チエニル、3-チエニル）、ピロリル（例えば、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル）、イミダゾリル（例えば、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル）、トリアゾリル（例えば、1，2，4-トリアゾール-1-イル、1，2，4-トリアゾール-3-イル、1，2，4-トリアゾール-4-イル）、テトラゾリル（例えば、1-テトラゾリル、2-テトラゾリル、5-テトラゾリル）、オキサゾリル（例えば、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル）、イソキサゾリル（例えば、3-イソキサゾリル、4-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル）、チアゾリル（例えば、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、3-イソチアゾリル、4-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル）、ピリダジニル（例えば、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル）、ピリミジニル（例えば、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル）、フラザニル（例えば、3-フラザニル）、ピラジニル（例えば、2-ピラジニル）、オキサジアゾリル（例えば、1，3，4-オキサジアゾール-2-イル）、ベンゾフリル（例えば、2-ベンゾ[b]フリル、3-ベンゾ[b]フリル、4-ベンゾ[b]フリル、5-ベンゾ[b]フリル、6-ベンゾ[b]フリル、7-ベンゾ[b]フリル）、ベンゾチエニル（例えば、2-ベンゾ[b]チエニル、3-ベンゾ[b]チエニル、4-ベンゾ[b]チエニル、5-ベンゾ[b]チエニル、6-ベンゾ[b]チエニル、7-ベンゾ[b]チエニル）、ベンズイミダゾリル（例えば、1-ベンゾイミダゾリル、2-ベンゾイミダゾリル、4-ベンゾイミダゾリル、5-ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリル（例えば、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、6-キノキサリニル）、シンノリニル（例えば、3-シンノリニル、4-シンノリニル、5-シンノリニル、6-シンノリニル、7-シンノリニル、8-シンノリニル）、キナゾリル（例えば、2-キナゾリニル、4-キナゾリニル、5-キナゾリニル、6-キナゾリニル、7-キナゾリニル、8-キナゾリニル）、キノリル（例えば、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、5-キノリル、6-キノリル、7-キノリル、8-キノリル）、フタラジニル（例えば、1-フタラジニル、5-フタラジニル、6-フタラジニル）、イソキノリル（例えば、1-イソキノリル、3-イソキノリル、4-イソキノリル、5-イソキノリル、6-イソキノリル、7-イソキノリル、8-イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例えば、2-プテリジニル、4-プテリジニル、6-プテリジニル、7-プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例えば、1-アクリジニル、2-アクリジニル、3-アクリジニル、4-アクリジニル、9-アクリジニル）、インドリル（例えば、1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、4-インドリル、5-インドリル、6-インドリル、7-インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例えば、1-フェナジニル、2-フェナジニル）又はフェノチアジニル（例えば、1-フェノチアジニル、2-フェノチアジニル、3-フェノチアジニル、4-フェノチアジニル）等が挙げられる。【００１２】
Ｔは、Ｓ、ＳＯまたはＯであり、好ましくはＳである。
式：
【化３２】
0003928086.tif 000040
で示される基は、“―Ｙ１―Ａｒ１―Ｙ２―Ｒ１”以外の置換基で置換されていてもよい、カチオン性Ｎ原子（Ｎ＋）を環内に有する複素環式基である。該複素環式基とは、Ｎ原子を少なくとも１個、例えば１〜４個含有する前記の複素環式基を意味し、単環性または縮合している多環性の基を意味する。カチオン性Ｎ原子は、環上のいずれの位置に存在していてもよいが、好ましくはセフェム３位側鎖のプロペニルとの結合する位置に存在し、以下の式で示される。
【化３３】
0003928086.tif 000041
該カチオンは、好ましくは４位カルボキシアニオンの対イオンである。該カチオン性Ｎ原子を環内に有する複素環式基は好ましくは、ピリジニウム基、またはカチオンを有する２環性の複素環式基である。カチオンを有する２環性の複素環式基は、好ましくは以下の式で示される基である。
【化３４】
0003928086.tif 000042
（式中、Ａ環およびＢ環は、それぞれ独立して、置換されていてもよい飽和または不飽和の５〜７員環を示し、環構成原子としてヘテロ原子が１〜３個含まれていても良い。）
該２環性の複素環式基は、より好ましくは、ＡまたはＢのいずれかの環がピリジン環である２環性ピリジン環式基であり、特に好ましくは、Ａ環がピリジン環であり、Ｂ環はベンゼン環、シクロペンテン、シクロヘキセン、または前記の５〜６員の複素環（例：チオフェン、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール）である。
前記（Ｑ）で示されるカチオン性Ｎ原子を環内に有する複素環式基を以下に例示する。
【化３５】
0003928086.tif 000043
（Ａグループ）
【化３６】
0003928086.tif 000044
（Ｂグループ）
【化３７】
0003928086.tif 000045
（Ｃグループ）
前記（Ｑ）で示されるカチオン性Ｎ原子を環内に有する複素環式基は、より好ましくは上記Ｃグループから選択される。【００１３】
“―Ｙ１―Ａｒ１―Ｙ２―Ｒ１”以外の置換基としては、以下の置換基群Ｄから選択される、同一または異なる１〜４個、好ましくは１〜２個の置換基が例示されるが、好ましくは低級アルキルである。これらの置換基は、好ましくは前記複素環式基が縮合型の２環性基である場合、セフェム３位側鎖部分と結合している環（例：前記Ａ環）上に存在する。
（置換基群Ｄ）
低級アルキル、低級アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、置換されていてもよい低級アルキル（置換基：アミノ、低級アルキルアミノ（例：−ＮＨＣＨ３）、置換されていてもよい低級アルキルアミノ（例：−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン）、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルアミノ、置換されていてもよいアミノ（置換基：低級アルキル、アミノ低級アルキル）、低級アルキルチオ、シアノ、複素環式基、オキソ。
“―Ｙ１―Ａｒ１―Ｙ２―Ｒ１”で示される基は、前記（Ｑ）で示されるカチオン性Ｎ原子を環内に有する複素環式基の任意の位置に存在し得るが、２環性の複素環の場合には、好ましくは、セフェム３位側鎖のプロペニル部分と結合していない方の環（例：前記Ｂ環）上に存在する。
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立して、１）単結合、２）−ＮＲ２、−ＣＯ−、−ＮＲ２ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ３−、−ＮＲ２ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ３−、（Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素または低級アルキル）、＝N−、−N＝、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、および−ＳＯ２−からなる群から選択されるヘテロ原子含有基、または３）２）のヘテロ原子含有基が介在していてもよい、低級アルキレンまたは低級アルケニレンである。
低級アルキルは、直鎖又は分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルが例示される。
低級アルキレンは、低級アルキル由来の２価の基を意味し、好ましくは−（ＣＨ２）ｍ−（ｍは１〜６、好ましくは１〜３の整数）で示される。
低級アルケニレンは、上記低級アルキレンに１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜６個の直鎖状又は分枝状の低級アルケニレン基を意味し、例えば、ビニレン、プロペニレン又はブテニレンが挙げられる。好ましくは、炭素数２〜３個の直鎖状の低級アルケニレンであり、例えば、ビニレン又はプロペニレンが挙げられる。
「ヘテロ原子含有基が介在していてもよい」における「介在」とは、該ヘテロ原子含有基が、１）低級アルキレンもしくは低級アルケニレンを構成する炭素原子間に存在する場合、または２）低級アルキレンもしくは低級アルケニレンを構成する炭素原子と、隣接するＮ原子含有複素環式基および／またはＡｒ１との間に存在する場合を意味する。また該ヘテロ原子含有基（Ｍ）は、同一または異なる、１個またはそれ以上の基であってよい。例えば、低級アルキレンにヘテロ原子基が介在する場合として、−Ｍ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｍ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｍ−、−ＣＨ２−Ｍ−Ｍ−ＣＨ２−などが例示される。
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立して、好ましくは単結合、−ＮＲ２ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ３−（Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、好ましくは水素）、−ＮＨ−または低級アルキレンであり、より好ましくは単結合である。
Ａｒ１は、単結合または、置換されていてもよい炭素環式基もしくは置換されていてもよい複素環式基である。これらは飽和または不飽和のいずれでもよい。
“―Ｙ１―Ａｒ１―Ｙ２―Ｒ１”が結合する、前記（Ｑ）で示されるＮ原子含有複素環式基が単環性式基（例：ピリジン）である場合（例：化合物（Ｉ−ａ））、Ａｒ１は好ましくは、置換されていてもよい炭素環式基もしくは置換されていてもよい複素環式基である。より好ましくは不飽和の環である。
“―Ｙ１―Ａｒ１―Ｙ２―Ｒ１”が結合する、前記（Ｑ）で示されるＮ原子含有複素環式基が多環性式基（例：縮合ピリジン等の２環性基）である場合（例：化合物（Ｉ−ｂ））、Ａｒ１は好ましくは、単結合である。
Ａｒ１における飽和または不飽和の炭素環式基は、好ましくは３〜１０員環であり、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル（例：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）、Ｃ５〜Ｃ７のシクロアルケニル（例：シクロペンテニル、シクロヘキセニル）およびアリール（例：フェニル、ナフチル）が例示される。
Ａｒ１における飽和または不飽和の複素環式基は、前記のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを意味し、好ましくはヘテロアリールである。より好ましくは単環芳香族複素環式基であり、詳しくは酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１〜４個含む５〜８員、好ましくは５〜６員環式基であり、より好ましくは、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル等である。特に好ましくは、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルである。例えば、Ａｒ１がチアゾリルの場合、−Ｙ２−Ｒ１は好ましくはチアゾール環の２位に結合する。
Ａｒ１の”置換されていてもよい”における置換基は、前記置換基群Ｄから選択されるが、好ましくはＯＨ、ハロゲン、低級アルキル（例：メチル）である。【００１４】
Ｒ１は、−ＣＯＮＨＣＮ、−Ｃ（ＯＨ）＝ＮＣＮ、または−ＣＯＯＨもしくはその生物学的に等価な酸性基を示す。Ｒ１は、好ましくは、−ＣＯＮＨＣＮまたは−Ｃ（ＯＨ）＝ＮＣＮであり、両者は異性体の関係にある。Ｒ１は、本発明化合物が強い抗菌活性に加えて、高い水溶性および優れた体内動態（例：ＡＵＣ、半減期）を発揮するのにも重要である。例えば、本発明化合物を注射薬として使用する場合、アルカリ金属塩（例：Ｎａ塩）等として容易に水に溶解できる。
“−ＣＯＯＨ”の生物学的に等価な酸性基とは、一般に当業者が“−ＣＯＯＨ”の代わりに生物学的同等性を期待して置換し得る、いわゆるバイオアイソステリック（bioisosteric）な基を意味し、具体的には、“−ＣＯＯＨ”と化学構造が比較的近似し、かつ酸性度、水溶性、および／または体内動態等の物性面で“−ＣＯＯＨ”とほぼ同等の傾向が期待され、かつ酸性プロトンを有する基を意味する。該酸性プロトン部分は、塩（例：アルカリ金属塩（例：Ｎａ塩））を形成していてもよい。それらは例えば、J. Med. Chem. 1992, 35, 1176-1183, J Med. Chem. 1993, 36, 2485-2493, J Med. Chem. 1992, 35, 3691-3698, J Med. Chem. 1995, 38, 617-628, Med. Res. Rev. 1983, 3, 91-118, J Med. Chem. 2001, 44, 1560-1563, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, No. 1, 41-44, 1994等に紹介されている。好ましくは、−ＣＯＮＨＲ４、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ５、（Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立してアミノ残基（例：水素、ＯＨ、低級アルキル、置換スルホニル（例：低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ハロゲン化低級アルキルスルホニル）、アリールまたはヘテロアリール））、−ＰＯ３Ｈ２、−ＯＨ、−ＣＯＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）ＣＦ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＣＯＮＨＣＯＭｅ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＭｅ、または置換されていてもよく（置換基の例；＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ等の電子吸引性基、低級アルキル（例：メチル））、環構成原子として−ＮＨ−およびその他のヘテロ原子（例：Ｎ、ＮＲa（Ｒa＝水素、低級アルキル等）、Ｏ、Ｓ）を有する前記の複素環式基であり、より好ましくは５〜６員の複素環式基である。詳しくは、−ＮＨ−の隣接部分にＣ＝Ｎ、Ｎ＝Ｎ、＝Ｏ、＝Ｓ等の構造を有する。該複素環式基は、テトラゾールやその誘導基、またはその他の複素環式基で、以下に例示される。これらの異性体も本発明の範囲内である。
【化３８】
0003928086.tif 000046
Ｒ１が、上記−ＣＯＯＨの生物学的に等価な酸性基を示す場合、３位ピリジン側鎖部分として好ましくは以下の構造が例示される。当該部分は異性化されていてもよく、また分子内または分子間で塩を形成していてもよい。
【化１７９】
0003928086.tif 000047
本発明は、上記の３位ピリジン側鎖の中間体も提供する。これらの中間体は、例えば、ピリジン環−Ａｒ１−Ｙ３（Ａｒ１：ヘテロ環基；Ｙ３＝−ＣＮ，−ＣＯＮＨＮＨ２，−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＯＨ等）で示される化合物のＹ３部分を環形成反応に付すことにより合成される。
化合物（Ｉ）において波線は、シス、トランスまたはその混合を意味するが、好ましくはトランスである。【００１５】
化合物（Ｉ）の製法を以下に例示する。化合物（Ｉ）は基本的には、７−アミノ−３−プロペニル型セフェム化合物を原料に使用して、１）７位のアシル化反応、２）少なくとも“―Ｙ１―Ａｒ１―Ｙ２―Ｒ１”基を有する環状アミンの求核反応による３位側鎖の形成反応、および３）所望による脱保護反応、を適宜組合わせることにより合成できる。好ましくは、７−アシルアミノ−３−プロペニル型セフェムの３位に該環状アミンを反応させた後、所望により脱保護すればよい。また実施例６８等に例示されるように、３位側鎖を形成した後、７位アシル化反応を行ってもよい。アシルが前記（Ａｃｙｌ−１）で示される場合を例に、以下に説明する。
化合物（II）は、特開昭５９−１７２４９３、特開平１−１５６９８４、特開平５−３３９２７４、特開平７−４１４８４、WO９９／６７２５５等に記載の方法に準じて合成できる。R1が−CONHCNや−C（OH）＝NCNである化合物（III）は、WO９７／３７９９６に記載の方法に準じて合成できる。
【化３９】
0003928086.tif 000048
（式中、Ｒ6は水素またはアミノ保護基；Ｒ７は水素またはカルボキシ保護基；Ｙは脱離基（例：ヒドロキシ、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等）、カルバモイルオキシ、置換カルバモイルオキシ、アシルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ等））
（１）化合物（IV）の製法
化合物（II）と化合物（III）またはその塩（例：アルカリ金属塩）を反応させることにより化合物（IV）が得られる。この場合、好ましくはＲ6はアミノ保護基；Ｒ7はカルボキシ保護基である。
化合物（III）の使用量は、化合物（II）１モルに対して通常、約１〜１０モル、好ましくは約１〜２モルである。
反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸n−ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：n−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アルコール類（例：メタノール、エタノール、イソプロパノール）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、2種以上を混合して使用してもよい。
反応温度は、通常、約−２０〜１００℃、好ましくは約０〜５０℃である。
反応時間は、数時間〜数十時間である。
反応促進剤として、NaI、NaBr、KI等を使用してもよい。
（２）化合物（IV）を所望により、当業者周知の方法で脱保護することにより化合物（I）が得られる。
反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸n−ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素類（例：n−ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ニトロ類（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、2種以上を混合して使用してもよい。
反応温度は通常、約−７０〜５０ ℃、好ましくは約−５０〜０℃である。
触媒としては、ルイス酸（例：AlCl3, SnCl4, TiCl4）、プロトン酸（例：HCl, H2SO4, HClO4, HCOOH, フェノール）等が使用でき、所望によりアニソールを併用する。【００１６】
なお得られた化合物（I）を更に化学修飾して別の化合物（I）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を合成することもできる。
製薬上許容される塩としては、無機塩基、アンモニア、有機塩基、無機酸、有機酸、塩基性アミノ酸、ハロゲンイオン等により形成される塩又は分子内塩が例示される。該無機塩基としては、アルカリ金属（Ｎａ，Ｋ等）、アルカリ土類金属（Ｍｇ等）、有機塩基としては、プロカイン、２−フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、ポリヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルコサミン等が例示される。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が例示される。有機酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸等が例示される。塩基性アミノ酸としては、リジン、アルギン、オルニチン、ヒスチジン等が例示される。
溶媒和物の溶媒としては水やアルコールが例示される。  
本発明はさらに化合物（I）の製造中間体として、化合物（II）、および化合物（I）の７位側鎖末端のアミノおよび／またはカルボキシ部分が保護された化合物、その製薬上許容される塩もしくは溶媒和物も提供する。
７位側鎖末端のアミノが保護された化合物とは、例えば、前記化合物（IV）でＲ6がアミノ保護基である化合物を意味する。該アミノ保護基としては、低級アルコキシカルボニル（例：ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）、（置換）アラルカノイル（例：ｐ−ニトロベンゾイル）、アシル（例：ホルミル、クロロアセチル）、（置換）アラルキル（例：トリチル）等が例示される。 
カルボキシ部分が保護された化合物とは、前記化合物（IV）でＲ７がカルボキシ保護基であり、および／またはR1がカルボキシである場合に、それが保護されている状態の化合物を意味する。該カルボキシ保護基としては、低級アルキル（例：メチル、エチル、ｔ−ブチル）、低級アルケニル（例：アリル、プレニル）、（置換）アラルキル（例：ベンジル、ベンズヒドリル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル）、シリル型保護基（ｔ−ブチルジメチルシリル、ジフェニルｔ−ブチルシリル）等が例示される。また化合物（IV）でＲ７がカルボキシ保護基である場合、３位側鎖の（Q）で示される複素環式基は、対イオン（例：ハロゲン）を有していてもよい。【００１７】
本発明はさらに化合物（I）の製造中間体として、化合物（III）、特に前記化合物（III-1）および（III-2）を提供する。
本発明はさらに以下に示す、化合物（II）の製造中間体およびその結晶も提供する。
【化２８０】
0003928086.tif 000049
（１）  化合物（G-1）の結晶
【化２８１】
0003928086.tif 000050
化合物（G-1）は、好ましくはアミン塩、より好ましくはトリアルキルアミン塩、さらに好ましくはトリエチルアミン塩として結晶化する。該アミン塩は溶媒（例：水、アルコール）を含有していてもよい。トリエチルアミン塩の結晶は、粉末Ｘ線回折パターン（Ｘ線測定条件：管球ＣｕＫα線、管電圧４０ｋV、管電流５０ｍA）において、好ましくは、少なくとも以下に示す位置に代表的なピークを示す。
２θ＝８．９、１２．２、１５．６、１６．５、１８．３、１９．４、２０．２、２４．１、２４．７、２５．２、２６．４（単位：度）
該トリエチルアミン塩は、好ましくは化合物（G-1）を可溶性溶媒（例：ジメチルアセトアミド）に溶解させた後、トリエチルアミンを好ましくは１０〜３０℃で、数時間かけて滴下することにより調製される（参考：参考例１０）。
（２）  化合物（G-2）の結晶
【化２８２】
0003928086.tif 000051
化合物（G-２）は、好ましくは無機酸塩、より好ましくは塩酸塩として結晶化する。該塩酸塩は溶媒（例：水、アルコール）を含有していてもよい。塩酸塩の結晶は、粉末Ｘ線回折パターン（Ｘ線測定条件：管球ＣｕＫα線、管電圧４０ｋV、管電流５０ｍA、以下同様）において、好ましくは、少なくとも以下に示す位置に代表的なピークを示す。
２θ＝５．９、９．９、１１．６、１３．９、２３．４、２３．９、２７．５、２７．８（単位：度）
該塩酸塩は好ましくは、前記化合物（Ｇ-１）を有機溶媒（例：ジメチルホルムアミド、塩化メチレンまたはその混合液）中、オキザリルクロライドと、氷冷下〜−４０℃で数時間反応させることにより調製される（参考：参考例２）。
（３）化合物（G-3）の結晶
【化２８３】
0003928086.tif 000052
（式中、BHはベンズヒドリル）
化合物（G-３）は、好ましくは無機酸塩、より好ましくは塩酸塩として結晶化する。該塩酸塩は溶媒（例：水、アルコール）を含有していてもよい。塩酸塩の結晶は、粉末Ｘ線回折パターン（Ｘ線測定条件：管球ＣｕＫα線、管電圧４０ｋV、管電流５０ｍA、以下同様）において、好ましくは、少なくとも以下に示す位置に代表的なピークを示す。
２θ＝４．０、１６．１、１９．６、２０．２、２１．２（単位：度）
該塩酸塩は好ましくは、化合物（Ｇ-３）を有機溶媒（例：酢酸エチル）中、塩酸と反応させた後、濃縮し、氷冷下で数十分攪拌することにより調製される（参考：参考例１）。
（４）化合物（G-4）の結晶
【化２８４】
0003928086.tif 000053
（式中、BHはベンズヒドリル）
化合物（G-４）は、好ましくは無機酸塩、より好ましくは塩酸塩として結晶化する。該塩酸塩は溶媒（例：水、アルコール）を含有していてもよい。塩酸塩の結晶は、粉末Ｘ線回折パターン（Ｘ線測定条件：管球ＣｕＫα線、管電圧４０ｋV、管電流５０ｍA、以下同様）において、好ましくは、少なくとも以下に示す位置に代表的なピークを示す。
２θ＝６．８、８．３、１１．０、１５．７、１８．３、２１．６、２３．５、２３．７（単位：度）
該塩酸塩は好ましくは、化合物（Ｇ-４）を有機溶媒（例：酢酸エチル、メタノール）中、塩酸と反応させた後、濃縮することにより調製される（参考：参考例２）。
上記の各結晶は、不純物が少なく、安定であり、および／または取り扱い性がよい等の利点を有する。よって本発明のセフェム化合物等の合成中間体として有用である。
本発明の製造中間体は、化合物（I）が優れた抗菌作用および／または体内動態を示すのに寄与している。  
本発明化合物はスペクトルの広い抗菌活性を有し、人を含む各種哺乳動物における病原性細菌により生ずる種々の疾病、例えば気道感染症、尿路感染症、呼吸器感染症、敗血症、腎炎、胆嚢炎、口腔内感染症、心内膜炎、肺炎、骨髄膜炎、中耳炎、腸炎、畜膿、創傷感染、日和見感染等の予防又は治療のために使用され得る。
本発明化合物は、特にブドウ球菌や肺炎球菌等のグラム陽性菌および大腸菌、緑膿菌、インフルエンザ菌等のグラム陰性菌に対して効果がある。さらに好ましくは、肺炎球菌やインフルエンザ菌の耐性菌、特にペニシリン耐性肺炎球菌（penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae：PRSP）やβ−ラクタマーゼ非産生アンピシリン耐性インフルエンザ菌（beta-lactamase-negative, ampicillin-resistant Haemophilus influenzae: BLNAR）に対しても有効である。また好ましい化合物は、水溶性が高く、血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）やクリアランス等の体内動態も良いので、持続性の注射薬として好適である。
本発明化合物は、注射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤として非経口または経口的に投与できるが、好ましくは注射剤として投与される。投与量は、通常、患者または動物の体重１kg当たり、約０．１〜１００mg／日、好ましくは約０．５〜５０mg／日を、所望により１日２〜４回に分割して投与すればよい。注射剤として用いられる場合の担体は、たとえば蒸留水、生理食塩水などであり、またｐＨ調節のための塩基等を使用してもよい。カプセル剤、顆粒剤、錠剤として用いられる場合の担体は、公知の賦形剤(例：デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど)、結合剤(例：デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、結晶セルロ−スなど)、滑沢剤(例：ステアリン酸マグネシウム、タルクなど)等である。【００１８】
以下に実施例を示す。
（略号）
Me:メチル；  Et：エチル；  iPr:イソプロピル；  Buｔ:ｔ−ブチル；  Ac:アセチル；DMF:ジメチルホルムアミド；  THF:テトラヒドロフラン；  Boc:ｔ-ブトキシカルボニル；  PMB:ｐ-メトキシベンジル；  BH:ベンズヒドリル
参考例１【００１９】
【化４０】
0003928086.tif 000054
(1) a→b→c
化合物a(266.5g,0.5mol)をテトラヒドロフラン(1.5l)に溶解させ、NaI(225g,1.5mol)を加えた。反応液は室温で30分攪拌し、酢酸エチル(1.5l)と水(1.5l)中に注加した。有機層を分取し、5%Na2S2O3水溶液、ブラインの順に洗浄した。MgSO4乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、氷冷下でPPh3(1 57g,0.6mol)を加えた。室温で1時間40分攪拌し、氷冷し、更に20分攪拌した。析出した沈殿を濾取し、減圧下乾燥して化合物cを得た。淡黄色粉末。収量440g(99%)
(2)c→d
化合物c(440g,0.496mol)を塩化メチレン(2.5l)に溶解させ、氷冷化で2N-NaOH(298ml,0.595mol)を加えた。反応液は室温で35分攪拌し、塩化メチレン層を分取し、ブラインで洗浄した。MgSO4乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を塩化メチレン(375ml)に溶解させ、酢酸エチル(750ml)を加えた後、氷冷で30分攪拌した。析出した沈殿を濾取し、減圧下乾燥して化合物dを得た。茶褐色粉末。収量314g(83%)
(3) d→e
化合物d(156g,206mmol)をテトラヒドロフラン(1.4l)及びジメチルスルホキシド(160ml)に懸濁させ、BSA(25.46ml,103mmol)に次いで19.6%-ClCH2CHO/CHCl3(247g,616mmol)を加えた。反応液は室温で2時間30分攪拌した後、酢酸エチル(1.5l)と水(1.5l)を加えた。有機層を分取し、水、ブラインの順で洗浄した。M gSO4乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にイソプロパノール(1.0l)を加えた後、室温で20分攪拌した。析出した沈殿を濾取し、減圧下乾燥して化合物eを得た。淡黄色粉末。収量103.9g(90%)
(4) e→f
化合物e(103.8g,186mmol)を塩化メチレン(690ml)に溶解させ、4-クロロチオフェノール(9.4g,65mmol)に次いでAVN*(16.1g,65mmol)を加えた。反応液は還流下で3時間45分攪拌した後、イソプロパノール(250ml)を加え半分の体積まで濃縮した。更にイソプロパノール(350ml)を加えて析出した沈殿を濾取し、減圧乾燥して化合物fを得た。淡黄色粉末。収量74.09g(72%)
(5)f→g
PCl5(55.2g,265mmol)を塩化メチレン(670ml)に懸濁させ氷冷下でピリジン(23.6ml,292mmol)を5分かけて滴下した。混合液に化合物f(74.08g,133mmol)を加え、室温で20分攪拌した後、-40℃に下げメタノール(265ml)を加えた。反応液は氷冷下で15分攪拌し、水(690ml)を加えた。塩化メチレン層を分取し、水、NaHCO3水溶液(23.5g/294ml)、ブラインの順に洗浄した。溶液はMgSO4乾燥した後、4N-HCl/EtOAc(66.3ml,265mmol)及び酢酸エチル(330ml)を加えて濃縮した。400ｍｌの体積に濃縮し、氷冷下で30分攪拌した。析出した結晶を濾取し減圧乾燥して化合物gを得た。白色結晶。収量54.2g(86%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 3.76,3.98(2H, Abq, J = 17.1Hz), 4.24(2H, d, J = 6.3Hz), 5.23(1H, q, J = 4.8Hz), 5.31(1H, d, J = 5.1Hz), 5.38(1H, m), 6.90(1H, d, J = 15.6Hz), 6.99(1H, s), 7.28-7.50(10H, m), 9.22(3H, br-s).
化合物ｇ（塩酸塩結晶）の粉末Ｘ線回折パターンを図３に示す。
(6) g + h → 8
化合物g(17.36g,36.4mmol)、及び化合物h(12.62g,40mmol)を酢酸エチル(200ml)に懸濁させ、PhOP(O)Cl2(4.31ml,47.3mmol)を加えた。混合液を-30℃に冷却し、N-Methylmorpholine(18ml,164mmol)を15分かけて滴下した。反応液は10分攪拌し希塩酸を加え、有機層を分取した。有機層は5%NaHCO3、水、ブラインの順に洗浄し、MgSO4乾燥した。減圧下で濃縮して化合物8を得た。収量17.52g(102%)
1H-NMR (CDCl3) : 1.35(3H, t, J = 6.9Hz), 1.52(9H, s), 3.55,3.63(2H, Abq, J = 17.7Hz), 4.00(2H, d, J = 6.6Hz), 4.36(2H, q, J = 6.9Hz), 5.12(1H, d, J = 5.1Hz), 5.99(1H, m), 6.02(1H, dd, J = 4.8, 9.0Hz), 6.93(1H, d, J = 15.9Hz), 7.00(1H, s), 7.26-7.46(12H, m).
参考例２【００２０】
【化４１】
0003928086.tif 000055
(1) 1→2→3 
化合物1(250g,1.25mol)を塩化メチレン(2.5l)に懸濁させ、Boc2O(381.5g,1.75mol)に次いでDABCO(0.14g,1.25mmol)を加えた。室温で3日間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をエタノール(190ml)に溶解させ、氷冷しておいたNaOH(200g,5.0mol)の水(1.13l)溶液に加えた。混合液を50分攪拌した後に水(4l)で薄め、2N-塩酸(2.6l)を加えた。析出した結晶を濾取して、化合物3を得た。収量343.2g(100%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.48(9H, s), 7.90(1H, s).
(2) 3→4 
化合物3(100.5g,369mmol)をメタノール(300ml)に溶解させ、NH2OEt・HCl(40g,406mmol)とEt3N(56.6ml,406mmol)のメタノール(600ml)溶液を加えた。室温で2時間30分攪拌した後に減圧下で濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層はMgSO4乾燥後、減圧下濃縮した。結晶性の残渣に酢酸エチルとエチルエーテルを加え濾取して化合物４を得た。収量99.7g(86%)。本品のNMR解析において、オキシム部位のアンチ異性体は認められなかった。
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.21(3H, t, J = 6.9Hz), 1.47(9H, s), 4.11(2H, q, J = 6.9Hz), 7.34(1H, s).
(3) 4→5 
トリフルオロ酢酸(3ml)を氷冷しておき、化合物4(946mg,3mmol)を加えた。室温で2時間10分攪拌した後、あらかじめ氷冷しておいた4N-HCl/EtOAc(0.9ml,3.6mmol)の酢酸エチル(10ml)溶液に加えた。氷冷下で30分間攪拌し、析出晶を濾取して化合物5を得た。収量706mg(94%)。本品のNMR解析において、オキシム部位のアンチ異性体は認められなかった。
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.25(3H, t, J = 7.2Hz), 4.19(2H, q, J = 7.2Hz), 7.00(1H, s).
(4) 6→7 
化合物6(108g,0.5mol)をジメチルホルムアミド(375ml)に懸濁させ、氷冷下でEtI(60ml,0.75mol)、次いでDBU(112ml,0.75mmol)を加えた。氷冷下で30分間攪拌し、室温まで昇温させ更に1時間30分攪拌した。反応液に氷水(2l)を加え室温で30分攪拌し、析出した沈殿を濾取した。沈殿をエタノール(400ml)に懸濁させ、４N-NaOH(400ml,1.6mol)を加えた。混合液を40℃で2時間攪拌した後、氷冷下で6N-HCl(270ml,1.6mol)を加えた。氷冷で2時間攪拌して析出した結晶を濾取し、化合物7を得た。収量43.6g(41%)。本品のNMR解析において、オキシム部位のアンチ異性体は認められなかった。
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.20(3H, t, J = 6.9Hz), 4.11(2H, q, J = 7.2Hz), 6.84(1H, s), 7.23(2H, s).
(5) 7→5
化合物7(19.4g,83mmol)は酢酸(100ml)に懸濁させ、90℃に加温し完全に溶解させた。室温まで徐々に室温まで冷却し、析出した結晶を濾取した。結晶を酢酸エチルに懸濁させて4N-HCl/EtOAc(27ml,108mmol)を加えた。析出した油状沈殿を結晶化させ濾取し、化合物5を得た。収量18.5g(89%)。本品のNMR解析において、上記(3)と同様のスペクトルパターンを示した。またオキシム部位のアンチ異性体は認められなかった。
(6) 5→8 
氷冷されたジメチルホルムアミド(4.64ml,60mmol)と塩化メチレン(250ml)の混合液にオギザリルクロリド(4.8ml,55mmol)を滴下し、氷冷下で20分間攪拌した。-40℃まで冷却して化合物5(12.6g,50mmol)を加え-30 ℃で4時間攪拌した。更にジメチルホルムアミド(0.85ml)とオギザリルクロリド(0.87ml)より調整したVilsmeier試薬の塩化メチレン溶液を追加した。反応液は-30℃で更に1時間20分攪拌し、析出晶を濾取して化合物8を得た。収量11.2g(83%)。本品のNMR解析において、オキシム部位のアンチ異性体は認められなかった。
1H-NMR (CD3OD) : 1.34(3H, t, J = 7.2Hz), 4.33(2H, q, J = 7.2Hz), 7.14(1H, s). [as CD3ester]
化合物８（塩酸塩結晶）の粉末Ｘ線回折パターンを図２に示す。
(7) 8+9→10 
化合物9(2.39g,5mmol)は酢酸エチル(50ml)に懸濁させ、-30℃でN-メチルモルホリン(2.20ml,20mmol)、次いで化合物８(1.55g,5.74mmol)を加えて-30℃で1時間攪拌した。反応液に希塩酸を加え中和した後、有機層を分取して、水、NaHCO3水溶液、ブラインの順に洗浄した。MgSO4で乾燥後、3.4N-HCl/MeOH(2.21ml,7.5mmol)を加え減圧下で濃縮して化合物10を結晶として得た。収量3.36g(100%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.27(3H, t, J = 6.9Hz), 3.66, 3.91(2H, ABq, J = 17.9 Hz), 4.11-4.22(4H, m), 5.29(1H, d, J = 4.8Hz), 5.91(1H, dd. J = 5.1, 8.1Hz), 6.27(1H, m), 6.73(1H, d, J = 15.3Hz), 6.88(1H, s), 6.98(1H, s), 7.29-7.51(10H, m), 9.80(1H, d, J = 8.4Hz).
化合物１０（塩酸塩結晶）の粉末Ｘ線回折パターンを図４に示す。
参考例３【００２１】
【化４２】
0003928086.tif 000056
(1) 1-1→1-2
化合物1-1(173mg,0.31mmol)をジクロロメタン(1.6ml)に溶解して、氷冷攪拌下にてピリジン(45μl,0.56mmol)、五塩化リン(116mg,0.56mmol)加える。30分間攪拌した後、あらかじめ氷冷されたメターノル(2.4ml)を加え30分間攪拌した。反応液は水中に注加して、ジクロロメタンで抽出し、重曹水、食塩水で洗浄後、乾燥して減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル(1.5ml)に溶かし、氷冷攪拌下にて４N-塩酸の酢酸エチル溶液(77μl)を滴下した。次いで減圧下濃縮して残渣を酢酸エチル(2ml)に溶解し、エチルエーテル(2ml)を徐々に加えた。析出晶を濾取し、乾燥して化合物1-2(80mg：収率；54%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) : 3.50-4.10(4H, m), 5.00(1H, d, J = 4.7Hz), 5.17(1H, d, J = 4.7Hz), 5.76(1H, m), 6.48(0.9H, d, J = 11.3Hz), 6.92及び6.98 (合わせて1H, s), 7.18(0.1H, d, J = 16.1Hz), 7.21-7.50(10H, m) 
(2) 1-2→1-４
化合物1-2(1.56g,3.3mmol)、化合物1-3(1.43g,4.25mmol)をテトラヒドロフラン(33ml)に懸濁し、-30℃に冷却してN-メチルモルホリン(1.1ml,9.8mmol)を加え次いでジフェニールリン酸ジクロリド(685μl,4.58mmol)を加えた。反応液は1時間10分攪拌し、２N-塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄後、乾燥して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物1-４(2.0g：収率；81%)を得た。
本品のNMR解析において、セフェムの3位のプロペニル基の二重結合部位はE:Z=16:84であった。
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.47(9H, s), 3.40-4.00(4H, m), 3.92(3H, s), 5.25(0.16H, d, J = 4.9Hz), 5.30(0.84H, d, J = 4.9Hz), 5.56(1H, m), 5.94(1H, m), 6.28(0.84H, d, J = 11.0Hz), 6.70(0.16H, d, J = 15.5Hz), 6.88及び6.99 (合わせて1H, s), 7.20-7.60(10H, m), 9.72(1H, d, J = 8.5Hz), 12.09(1H, brs).
MS(ESI): 758+ (M+H)+ 
参考例４【００２２】
【化４３】
0003928086.tif 000057
(1) 1-2→1-6
化合物1-2(1.95g,4.1mmol)、化合物1-5(1.68g,5.3mmol)をテトラヒドロフラン(41ml)に懸濁し、-40℃に冷却してN-メチルモルホリン(1.34ml,12.2mmol)を加え次いでジフェニールリン酸ジクロリド(854μl,5.71mmol)を加え1時間攪拌した。更にN-メチルモルホリン(0.45ml,4.1mmol)を加え次いでジフェニールリン酸ジクロリド(305μl,2mmol)を加え40分間攪拌した。反応液は２N-塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄後、乾燥して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル-nヘキサン）に付し、化合物1-6(2.7g：収率；88%)を得た。
本品のNMR解析において、セフェムの3位のプロペニル基の二重結合部位はE:Z=17:83であった。
1H-NMR (DMSO-d6) : 1.27(3H, t, J = 7.1Hz), 1.51(9H, s), 3.41-4.10(4H, m), 4.22(2H, q, J = 7.1Hz), 5.27(0.17H, d, J = 5.0 Hz), 5.33(0.83H, d, J = 5.0Hz), 5.58(1H, m), 5.98(1H, m), 6.27(0.83H, d, J = 10.2Hz), 6.70(0.17H, d, J = 15.5Hz), 6.88及び6.99 (合わせて1H, s), 7.20-7.50(10H, m), 9.70(1H, d, J = 8.7Hz), 12.60(1H, brs).
MS(ESI): 739+ (M+H)+
参考例５【００２３】
【化４４】
0003928086.tif 000058
(1) 1-2→1-8
化合物1-2(1.64g,3.4mmol)、化合物1-7(1.41g,4.5mmol)をテトラヒドロフラン(34ml)に懸濁し、-30℃に冷却してN-メチルモルホリン(1.13ml,12.2mmol)を加え次いでジフェニールリン酸ジクロリド(721μl,4.82mmol)を加え1時間40分攪拌した。反応液は２N-塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄後、乾燥して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル-nヘキサン）に付し、化合物1-8(2.19g：収率；86%)を得た。
本品のNMR解析において、セフェムの3位のプロペニル基の二重結合部位はE:Z=16:84であった。
1H-NMR (CDCl3) : 1.37(3H, t, J = 7.1Hz), 1.54(9H, s), 3.30-3.90(4H, m), 4.38(2H, q, J = 7.1Hz), 5.12(0.16H, d, J = 4.9 Hz), 5.16 (0.84H, d, J = 4.9Hz), 5.64(1H, m), 6.06(1H, m), 6.23(0.84H, d, J = 11.4Hz), 6.93及び6.99 (合わせて1H, s), 7.00(0.16H, d, J = 15.0Hz), 7.20-7.50(11H, m)
参考例６【００２４】
【化４５】
0003928086.tif 000059
(1) 1-9→1-11
化合物1-10(1.64g,5.5mmol)を酢酸エチル(40ml)に懸濁し、-20℃に冷却してトリエチルアミン(0.98ml,7mmol)、メタンスルホニルクロリド(503μl,5.13mmol)を加え-20℃〜-10℃で1時間攪拌した。次いで-20℃冷却下、N-メチルモルホリン(1.37ml,12.5mmol)と化合物1-9(2.39g,5mmol)を順次加えて15分間攪拌した。反応液は希塩酸で酸性にした後、食塩水で洗浄後、乾燥して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル-トルエン）に付し、化合物1-11(3.49g：収率；97%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) : 1.13(3H, t, J = 7.5Hz), 1.46(9H, s), 2.57(2H, m), 3.14,3.33(2H, Abq, J = 16.5Hz), 3.97-4.08(2H, m), 5.02(1H, d, J = 4.8Hz), 5.72(1H, m), 5.87(1H, m), 6.44(3H, t, J = 7.5Hz), 6.76(1H, s), 6.85(1H, s), 6.99(1H, d, J = 15.9Hz), 7.13-7.41(10H, m), 7.95(1H, d, J = 8.1Hz).
参考例７【００２５】
【化４６】
0003928086.tif 000060
(1) 1-9→1-13
化合物1-9(1.91g, 4mmol)、化合物1-12(1.25g,4mmol)を酢酸エチル(20ml)に懸濁し、-50℃に冷却してジフェニールリン酸ジクロリド(717μl,4.8mmol)を加え次いでN-メチルモルホリン(1.76ml,16mmol)を加え30分攪拌した。反応液は２N-塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、水、重曹水、食塩水で順次洗浄後、乾燥して減圧下濃縮して、化合物1-13(3.06g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) : 0.99(3H, t, J = 7.2Hz), 1.53(9H, s), 1.50-1.58(2H, m), 2.56(2H, m), 3.17,3.35(2H, Abq, J = 17.4Hz), 3.99-4.06(2H, m), 5.03(1H, d, J = 4.5Hz), 5.74(1H, m), 5.87(1H, m), 6.47(3H, t, J = 7.5Hz), 6.77(1H, s), 6.90(1H, s), 6.99(1H, d, J = 15.9Hz), 7.25-7.44(10H, m), 7.90(1H, d, J = 8.1Hz).
参考例８【００２６】
【化４７】
0003928086.tif 000061
(1) 1-9→1-15
化合物1-9(1.43g, 3mmol)、化合物1-14(988mg, 3mmol)から、参考例７と同様の方法により化合物1-15(2.5g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) : 1.36(6H, m), 1.53(9H, s), 3.55,3.64(2H, Abq, J = 17.9Hz), 4.01(2H, d, J = 6.9Hz), 4.66(1H, m), 5.11(1H, d, J = 4.8Hz), 5.94-6.04(2H, m), 6.93(1H, d, J = 15.9Hz), 7.02(1H, s), 7.26-7.46(11H, m), 7.56(1H, d, J = 9.3Hz).
【００２７】
参考例９
【化４８】
0003928086.tif 000062
(1) 1-9→1-17
化合物1-9(1.38g, 2.9mmol)、化合物1-16(965mg, 2.9mmol)から、参考例７と同様の方法により化合物1-17(2.3g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) : 1.52(9H, s), 3.53,3.60(2H, Abq, J = 17.7Hz), 4.01(2H, d, J = 7.2Hz), 4.46-4.78(4H, m), 5.12(1H, d, J = 4.8Hz), 5.94-6.04(2H, m), 6.96(1H, d, J = 16.8Hz), 6.99(1H, s), 7.26-7.47(11H, m), 7.52(1H, d, J = 8.7Hz).
参考例１０
【化１７６】
0003928086.tif 000063
化合物１（９ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド４５ｍLに溶解させ、トリエチルアミン（６．４ｍL、４５．９８ｍL）を１０〜３０℃で滴下し、2時間反応させた。得られた結晶をろ過、酢酸塩チル２７ｍLで洗浄後、化合物２（トリエチルアミン塩結晶）を得た。収量６．８５ｇ（９０．０％）。
化合物２の粉末Ｘ線回折パターンを図１に示す。
参考例１１
【化１７７】
0003928086.tif 000064
（１）五塩化リン（２．８ｇ、１３．４１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５ｍLに溶解させた後、−５℃まで冷却し、ピリジン（１．２５ｍL、１５．２０３ｍｍｏｌ）を滴下した。この液に、化合物１（５．００ｇ、８．９４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４５ｍLに溶解させた液を−５℃で滴下した後、-５℃で１．５時間反応させた。この反応液を、メタノール５．４５ｍL、ジクロロメタン２０ｍLを−１５℃まで冷却した混液中に滴下し後、−１５〜―５℃で１時間反応させた。その後、反応液を冷水２５ｍL中に流入分液後、有機層を２０％NaCl水溶液および臭化テトラ n- ブチルアンモニウムにて洗浄した。
（２）化合物４（２．８３ｇ、８．９４３ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド８ｍLに溶解させ、−１５〜−１０℃まで冷却した。ここにメシルクロリド（０．７６ｍL、９．８３７ｍｍｏｌ）を滴下し、−１５〜−１０℃で２時間反応させた。
（３）−１５〜−１０℃まで冷却させた化合物２を含む（１）の液中に、（２）の反応液を流入し、N-メチルモルフォリン(０．９８ｍL、８．９４３ｍｍｏｌ）を滴下後、−１５〜−５℃で１.５時間反応させた。この反応液を０．５N塩酸水２５mL中に流入分液後、有機層を濃縮、酢酸エチル５０ｍLを加え濃縮し、再度酢酸エチルを５０ｍL加え濃縮を行った。この濃縮液に酢酸エチル１０ｍLを加え５％NaCl水溶液２５ｍLにて４回洗浄後、再び有機層を濃縮した。この濃縮液にエタノール２．５ｍLを２０−２５℃で加え種晶を加えた後０〜５℃に冷却し、４N塩酸―酢酸エチルを２ｍL加え５℃にて１５時間静置し、化合物３を白色結晶として得た。収量４．１２ｇ。
実施例１【００２８】
【化４９】
0003928086.tif 000065
(1) 2→3 
硝酸銀(13.8g,81.2mmol)を水(50ml)に溶液し水酸化ナトリウム(6.48g,162mmol)を加えた。得られた懸濁液に氷冷下2(5.73g,30mmol)を加え、混合液を氷冷下で1時間20分攪拌した。不溶物をセライトパッドを通して濾過し、水で洗浄した。濾液に濃塩酸を加えると結晶が析出し、これを濾取して水で洗浄した。この結晶を減圧下で乾燥して化合物3を得た。収量5.71g(92%)
1H-NMR (CDCl3) : 7.54(1H, d, J = 1.5 Hz), 7.78(1H, d, J = 1.5Hz)
(2) 3→4 
化合物3(5.64g,27.2mmol)をメタノール(50ml)に溶解し、氷冷下チオニルクロライド(3.97ml,54.4mmol)を滴下した。混合液は室温で25時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、NaHCO3水溶液、水、及びブラインの順に洗浄した。溶液を無水MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して化合物4が結晶として得た。収量5.23g(87%)
1H-NMR (CDCl3) : 3.93(3H, s), 7.44(1H, d, J = 1.5 Hz), 7.69(1H, d, J = 1.5Hz).
(3) 5+4→6 
化合物4(1.11g,5mmol)、及び化合物5(738mg,6mmol)をジオキサン(25ml)と水(5ml)の混合溶媒に懸濁させ、次いで5N-Na2CO3水溶液を加えた。混合液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(289mg,0.25mmol)を加えた後、窒素気流下100℃で1時間30分攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水2回、ブラインの順に洗浄した。溶液は無水MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた固体の残渣に酢酸エチル、及びNaHCO3水溶液を加え、析出した沈殿物を濾過により除去した。濾液は２N-塩酸を加えpHを2以下として、水層を分取した。水溶液はNaHCO3を加えpHを7以上とした後酢酸エチルで抽出した。有機層は無水MgSO4で乾燥した後減圧下で濃縮して化合物6が無色結晶として得た。収量551mg(50%)
1H-NMR (CDCl3) : 3.90(3H, s), 7.49(2H, dd, J = 1.5 Hz, 4.5Hz), 7.85(1H, d, J = 1.8Hz), 8.12(1H, d, J = 1.8Hz), 8.65(2H, d, J = 6Hz).
(4) 6→7 
化合物6(532mg,2.43mmol)をメタノール(10ml)に溶解し、シアナミド(102mg,2.43mmol)と1.02N-MeONa/MeOH(2.38ml,2.43mmol)を加えた。50℃で20時間攪拌した後、シアナミド(204mg,4.85mmol)と1.02N-MeONa/MeOH(4.76ml,4.86mmol)を追加して、更に50℃で15時間攪拌した。反応液は減圧下で濃縮後、水で希釈し２N-HClでpHを6.0に調整して沈殿を析出させた。この沈殿を濾取し、メタノールに懸濁させた。この懸濁液は1N-MeONa/MeOHを加えpHを7.3に調整し溶解させた後、溶液を減圧下で濃縮して化合物7が薄茶色粉末として得た。収量333mg(55%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 7.71(2H, d, J = 6.3Hz), 7.90(1H, d, J = 1.5 Hz), 8.12(1H, d, J = 1.8Hz), 8.55(2H, d, J = 6.0Hz).
(5) 8+7→9 
化合物8(738mg,1mmol)と化合物7(251mg,1mmol)をジメチルホルムアミド(2ml)中に懸濁し、臭化ナトリウム(309mg,3mmol)を加え室温で4時間20分攪拌した。反応液を5％食塩水(30ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を水で懸濁させ、凍結乾燥して化合物9を無定形粉末として得た。収量851mg(102%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.24(3H, t, J = 7.2Hz), 1.47(9H, s), 3.66, 3.90(2H, ABq, J = 17.7 Hz), 4.14(2H, q, J = 7.2Hz), 5.21(2H, d, J = 6.3Hz), 5.30(1H, d, J = 5.1Hz), 5.95(1H, dd. J = 4.8, 8.4Hz), 6.42(1H, m), 6.87(1H, d, J = 15.9Hz), 6.91(1H, s), 7.27-7.50(11H, m),  8.20(1H, d, J = 1.5Hz), 8.48(2H, d, J = 6.9Hz), 8.67(1H, d, J = 1.5Hz), 8.87(2H, d, J = 9 .0Hz), 9.73(1H, d, J = 7.2Hz), 11.80(1H, s)
(6) 9→1 
化合物9(845mg,1mmol)を塩化メチレン(5ml)とアニソール(1ml)に溶解し、-30℃にて2M/l-TiCl4/CH2Cl2(3ml,6mmol)を加えた。混合液を-30℃で1時間30分攪拌した後、0.3N-塩酸(30ml)とイソプロピルエーテル(30ml)に氷冷下で攪拌しながら注加した。析出した沈殿物を濾取し、希塩酸とアセトニトリルの混合溶媒で溶解させた。溶液にHP-20SSを加え濃縮し、HP-20SSカラムクロマトグラフィーに付し、水-アセトニトリルで溶離した。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、得られた残渣(266mg)を水(7ml)に懸濁させNaHCO3(34mg,0.40mmol)を加え溶解させた。溶液を凍結乾燥して化合物1を粉末として得た。収量272mg(35%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.22(3H, t, J = 7.2Hz), 3.43, 3.49(2H, ABq, J = 17.1 Hz), 4.09(2H, q, J = 7.2Hz), 5.05(1H, d, J = 4.8Hz), 5.21(2H, d, J = 7.2Hz) , 5.60(1H, dd. J = 4.8, 8.1Hz), 5.87(1H, m), 6.72(1H, s), 7.22(2H, s), 7.29(1H, d, J = 15.9Hz), 8.17(1H, d, J = 1.8Hz), 8.48(2H, d, J = 6.9Hz), 8.65(1H, d, J = 1.5Hz), 8.93(2H, d, J = 7.2Hz), 9.54(1H, d, J = 8.1Hz).
IR (KBr) cm-1:3417, 2982, 2177, 1762, 1634, 1602, 1538, 1470, 1434, 1382, 1353, 1251, 1204.
MS(ESI): 709+ (M+H)+ 
元素分析  C30H25N8O6S2Na・4.5 H2O・0.2NaHCO3
計算値： C,46.59; H,4.43 ; N,14.39 ; S,8.24 ; Na,3.54 (%)
実験値： C,46.60 ; H,4.43 ; N,14.63 ; S,7.45 ; Na,3.48 (%)
実施例２【００２９】
【化５０】
0003928086.tif 000066
(1) 11→12 
化合物11(4.02g,20mmol)をテトラヒドロフラン(30ml)に溶解し、ジフェニルジアゾメタン(3.88g,54.4mmol)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液を滴下した。混合液は室温で27時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣にヘキサンを加え析出した結晶を濾取し化合物12を得た。収量7.07g(96%)
1H-NMR (CDCl3) : 7.09(1H, s), 7.25-7.43(10H, m), 7.59(2H, d, J = 9.0Hz), 7.99(2H, d, J = 8.7Hz) 
(2) 12+13→14 
化合物12(2.94g,8mmol)、及び化合物13(1.64g,8mmol)をジオキサン(70ml)に溶解させ、次いでK3PO4(8.49g,40mmol)を加えた。混合液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(462mg,0.4mmol)を加えた後、窒素気流下100℃で4時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し無水MgSO4を加え再度濾過した。濾液を減圧下で濃縮して化合物14を得た。収量1.74g(60%)
1H-NMR (CDCl3) : 7.15(1H, s), 7.26-7.47(10H, m), 7.54(2H, d, J = 5.4Hz), 7.72(2H, d, J = 8.1Hz), 8.25(2H, d, J = 6.9Hz), 8.71(2H, d, J = 4.5Hz).
(3) 14→15
化合物14(1.1g,3mmol)をテトラヒドロフラン(5ml)とメタノール(10ml)に溶解し、2N-NaOH(4.5ml,9mmol)を加えた。反応液は60℃で30分間攪拌し、2N-HClを加えpHを3.5に調整して結晶を析出させた。懸濁液を減圧下濃縮し水と酢酸エチルを加え結晶を濾取し、化合物15を得た。収量502mg(84%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 7.78(2H, d, J = 6.0Hz), 7.87(2H, d, J = 8.7Hz), 8.07(2H, d, J = 8.7Hz), 8.69(2H, d, J = 6.3Hz).
(4) 15→16 
化合物15(489mg,2.45mmol)をジメチルホルムアミド(5ml)に懸濁し、Im2CO(753mg,3.92mmol)を加えた。50℃で30分間攪拌した後、NaNHCN(314mg,4.9mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応液は水で希釈し２N-HClでpHを弱酸性に調整して沈殿を析出させた。この沈殿を濾取し、メタノールに懸濁させた。この懸濁液は1N-MeONa/MeOHを加えpHを7.5に調整し溶解させた後、減圧下で濃縮して化合物16を白色粉末として得た。収量654mg(108％)
1H-NMR (d6-DMSO) : 7.73(2H, d, J = 6.6Hz), 7.76(2H, d, J = 8.7 Hz), 8.03(1H, d, J = 8.1Hz), 8.63(2H, d, J = 6.3Hz).
(5) 8+16→17→10 
化合物8(738mg,1mmol)と化合物16(245mg,1mmol)を用い、実施例１の(5)と同様の方法で化合物17を無定形粉末として得た。収量843mg(91%)。この化合物17(828mg,0.90mmol)を2M/l-TiCl4/CH2Cl2(2.7ml,5.4mmol)を用い、実施例１の(6)と同様の方法で化合物10を粉末として得た。収量326mg(47%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.22(3H, t, J = 6.9Hz), 3.44, 3.50(2H, ABq, J = 16.2 Hz), 4.09(2H, q, J = 7.2Hz), 5.05(1H, d, J = 4.8Hz), 5.29(2H, d, J = 6.6Hz) , 5.60(1H, dd. J = 4.5, 8.1Hz), 5.88(1H, m), 6.72(1H, s), 7.22(2H, s), 7.32(1H, d, J = 15.9Hz), 8.02(2H, d, J = 8.4Hz), 8.11( 2H, d, J = 9.0Hz), 8.51(2H, d, J = 6.6Hz), 8.93(2H, d, J = 6.6Hz), 9.53(1H, d, J = 8.1Hz).
IR (KBr) cm-1:3409, 2983, 2151, 1763, 1634, 1599, 1563, 1531, 1462, 1364, 1306, 1200.
MS(FAB+): 681+ (M+H)+ 
元素分析  C28H23N8O6S3Na・4.1 H2O・0.17NaHCO3
計算値： C,43.67 ; H,4.08 ; N,14.46 ; S,12.42 ; Na,3.47 (%)
実験値： C,43.59 ; H,4.10 ; N,14.50 ; S,12.11 ; Na,3.47 (%)
実施例３【００３０】
【化５１】
0003928086.tif 000067
(1) 17→18
化合物17(563mg,2.74mmol)をジメチルホルムアミド(10ml)に懸濁し、Im2CO(631mg,3.28mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。また、4-メトキシベンジルアルコール(0.513ml,4.11ml)をジメチルホルムアミド(5ml)に溶解させ、NaH(164mg,4.1mmol)を加えて15分間攪拌した。この溶液を前記の反応液に注加し、室温で1時間攪拌した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水で2回洗浄した。有機層は無水MgSO4で乾燥した後減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しトルエン-酢酸エチル(2:1)で溶離した。溶離液を減圧下濃縮し化合物18を白色結晶で得た。収量882mg(92%)
1H-NMR (CDCl3) : 3.82(3H, s), 5.30(2H, s), 6.92(2H, d, J = 8.7Hz), 7.39(2H, d, J = 8.7Hz), 7.47(2H, d, J = 6.3Hz), 7.84(1H, d, J = 1.5Hz), 8.10(1H, d, J = 1.8Hz), 8.63(2H, d, J = 6.0Hz)
(2) 8+18→19→16 
化合物8(738mg,1mmol)と化合物18(325mg,1mmol)を用い、実施例１の(5)と同様の方法で化合物19を無定形粉末として得た。収量985mg(89%)。この化合物19(973mg,0.88mmol)を2M/l-TiCl4/CH2Cl2(4.4ml,8.8mmol)を用い、実施例１の(6)と同様の方法で化合物16を粉末として得た。収量111mg(15%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.22(3H, t, J = 7.2Hz), 3.42, 3.48(2H, ABq, J = 17.1 Hz), 4.09(2H, q, J = 7.2Hz), 5.04(1H, d, J = 4.8Hz), 5.20(2H, d, J = 6.3Hz) , 5.59(1H, dd. J = 4.8, 8.4Hz), 5.85(1H, m), 6.71(1H, s), 7.22(2H, s), 7.27(1H, d, J = 15.9Hz), 7.90(1H, d, J = 1.5Hz), 8.42(2H, d, J = 6.9Hz), 8.53(1H, d, J = 1.5Hz), 8.88(2H, d, J = 6.9Hz), 9.52(1H, d, J = 8.1Hz).
IR (KBr) cm-1:3409, 2982, 1763, 1634, 1598, 1536, 1470, 1434, 1362, 1203.
MS(ESI): 641+ (M+H)+ 
元素分析  C27H23N6O7S3Na・6.0H2O・1.0NaHCO3
計算値： C,39.34 ; H,4.25 ; N,9.83 ; S,11.25 ; Na,5.38 (%)
実験値： C,39.34 ; H,4.22 ; N,10.09 ; S,11.77 ; Na,5.31 (%)
実施例４【００３１】
【化５２】
0003928086.tif 000068
(1) 2 1+18→22→20 
化合物21(721mg,1mmol)と化合物18(325mg,1mmol)を用い、実施例１の(5)と同様の方法で化合物22を無定形粉末として得た。収量999mg(88%)。この化合物22(983mg,0.86mmol)を2M/l-TiCl4/CH2Cl2(4.3ml,8.6mmol)を用い、実施例１の(6)と同様の方法で化合物20を粉末として得た。収量98mg(12%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.00(3H, t, J = 7.5Hz), 2.18(2H, m), 3.44, 3.50(2H, ABq, J = 16.4 Hz), 5.05(1H, d, J = 4.8Hz), 5.20(2H, d, J = 5.7Hz) , 5.59(1H, dd. J = 5.1, 8.1Hz), 5.84(1H, m), 6.20(1H, s), 6.22(1H, t, J = 8.1Hz), 7.00(2H, s), 7.28(1H, d, J = 15.9Hz), 7.90(1H, s), 8.4 2(2H, d, J = 6.6Hz), 8.53(1H, s), 8.88(2H, d, J = 6.6Hz), 9.22(1H, d, J = 7.8Hz).
IR (KBr) cm-1:3409, 2969, 1761, 1633, 1602, 1536, 1470, 1435, 1362, 1252, 1223.
MS(ESI): 624+ (M+H)+ 
元素分析  C28H24N5O6S3Na・6.0H2O・0.7NaHCO3
計算値： C,42.51 ; H,4.35 ; N,8.64 ; S,11.86 ; Na,4.82 (%)
実験値： C,42.38 ; H,4.59 ; N,8.75 ; S,11.73 ; Na,4.76 (%)
実施例５【００３２】
【化５３】
0003928086.tif 000069
(1) 21+24→25→23
化合物21(721mg,1mmol)と化合物 24(236mg,1mmol)を用い、実施例１の(5)と同様の方法で化合物25を無定形粉末として得た。収量919mg(102%)。この化合物25(907mg,1.01mmol)を2M/l-TiCl4/CH2Cl2(3.0ml,6.0mmol)を用い、実施例１の(6)と同様の方法で化合物23を粉末として得た。収量246mg(32%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.00(3H, t, J = 7.5Hz), 2.16(2H, m), 3.43, 3.49(2H, ABq, J = 16.8 Hz), 5.04(1H, d, J = 4.8Hz), 5.31(2H, d, J = 6.9Hz) , 5.59(1H, dd. J = 4.5, 7.8Hz), 5.85(1H, m), 6.19(1H, s), 6.21(1H, t, J = 7.8Hz), 6.98(2H, s), 7.30(1H, d, J = 15.9Hz), 7.69(1H, s), 8.61(2H, d, J = 7.2Hz),9.15(2H, d, J = 7.2Hz), 9.20(1H, d, J = 7.8Hz).
IR (KBr) cm- 1:3420, 2969, 2171, 1761, 1610, 1530, 1475, 1437, 1359, 1256.
MS(FAB): 655+ (M+H)+ 
元素分析  C28H23N8O6S2Na・4.3H2O・0.25NaHCO3
計算値： C,45.05 ; H,4.26 ; N,14.88 ; S,8.52 ; Na,3.82 (%)
実験値： C,44.38 ; H,4.23 ; N,15.19 ; S,8.39 ; Na,3.85 (%)
実施例６【００３３】
【化５４】
0003928086.tif 000070
(1)  27
化合物27は文献記載(J.Heterocycl.Chem.1971,8,571〜580)の方法で合成した。
(2) 27→28
化合物27(3.03g,30mmol)とPOBr3(8.60g,33mmol)を100℃で1時間攪拌した。室温に冷却後、氷水についで炭酸ナトリウムを加えpHを7以上にした。混合液に塩化メチレンを加え活性炭処理をした。濾液から塩化メチレン層を分取しMgSO4乾燥後、減圧下(300mmHg,40℃)濃縮し化合物28を黄色オイルとして得た。収量3.4g(69%)
1H-NMR (CDCl3) :7.19(1H, d, J = 5.4Hz), 8.58(1H, d, J = 5.1Hz) 
(3) 28+13→29 
化合物28(1.64g,10mmol)、及び化合物13(2.05g,10mmol)を用い、実施例２の(2)と同様の方法で化合物29を得た。黄色結晶。収量1.20g(74%)
1H-NMR (CDCl3) : 7.71(1H, d, J = 4.8Hz), 7.88(2H, d, J = 6.0Hz), 8.73(2H, d, J = 5.7Hz), 8.80(1H, d, J = 4.8Hz).
(4) 29→30
i-Pr2NH(1.40ml,10mmol)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、氷冷下n-ブチルリチウムヘキサン溶液(1.6M/L,6.24ml)を加え氷冷で30分間攪拌した。その溶液を-78℃に冷却し化合物29(1.08g,6.66mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を加えた。15分間攪拌した後にClC OOMe(1.03ml,13.3mmol)を加え更に20分間攪拌した。混合液に2N-HClを加え室温に戻した後Na2CO3を加えpHを7以上とした。酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、ブラインの順に洗浄した。有機層はMgSO4乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しトルエン-酢酸エチル(3:1)で溶離した。溶離液を減圧下濃縮し化合物30を白色結晶で得た。収量450mg(31%)
1H-NMR (CDCl3) : 3.99(3H, s), 7.88(2H, d, J = 6.3Hz), 8.02(1H, s), 8.76(2H, d, J = 6.0Hz). 
(5) 30→31
化合物30(437mg,1.98mmol)をメタノール(8ml)に溶解し、NaNHCN(139mg,2.17mmol)を加えた。室温で1時間30分攪拌した後、NaNHCN(127mg,1.98mmol)を追加して、更に室温で40分攪拌した。反応液は減圧下で濃縮後、水で希釈し２N-HClでpHを2.0に調整して沈殿を析出させた。この沈殿を濾取し、メタノールに懸濁させた。この懸濁液は1N-MeONa/MeOHを加えpHを7.7に調整し溶解させた後、溶液を減圧下で濃縮して化合物31が薄茶色粉末として得た。収量501mg(100%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 7.97(2H, d, J = 6.3Hz), 8.17(1H, s), 8.65(2H, d, J = 6.3Hz).
(6) 8+31→32→26 
化合物8(738mg,1mmol)と化合物31(252mg,1mmol)を用い、実施例１の(5)と同様の方法で化合物32を無定形粉末として得た。収量871mg(93%)。この化合物32(854mg,0.92mmol)を2M/l-TiCl4/CH2Cl2(2.8,5.6mmol)を用い、実施例１の(6)と同様の方法で化合物26を粉末として得た。収量304mg(41%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.22(3H, t, J = 6.9Hz), 3.44, 3.49(2H, ABq, J = 16.8 Hz), 4.09(2H, q, J = 7.2Hz), 5.05(1H, d, J = 4.8Hz), 5.30(2H, d, J = 6.9Hz) , 5.60(1H, dd. J = 4.8, 8.4Hz), 5.87(1H, m), 6.72(1H, s), 7.22(2H, s), 7.31(1H, d, J = 15.6Hz), 8.53(1H, s), 8.72(2H, d, J = 6.9Hz), 9.09(2H, d, J = 7.2Hz), 9.53(1H, d, J = 8.1Hz).
IR (KBr) cm-1:3430, 2981, 2930, 2174, 1762, 1635, 1606, 1531, 1467, 1401, 1341, 1202.
MS(FAB): 688+ (M+H)+ 
元素分析  C27H22N9O6S3Na・4.7H2O・0.35NaHCO3
計算値： C,40.97 ; H,3.99 ; N,15.72; S,12.00 ; Na,3.87 (%)
実験値： C,40.96 ; H,3.73 ; N,15.90 ; S,11.99 ; Na,3.91 (%)
実施例７【００３４】
【化５５】
0003928086.tif 000071
(1) 34→35
化合物34(1.49g,6mmol)を2N-NaOH(4.8ml,9.6mmol)に懸濁させ、室温で45分間攪拌した。反応液に2N-HCl(4.8ml,9.6mmol)を加え結晶を析出させた。結晶を濾取して化合物35を得た。白色結晶。収量1.24g(98%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 8.11(2H, d, J = 5.4Hz), 8.76(2H, d, J = 5.4Hz), 8.92(1H, s).
(2) 35→36 
化合物35(1.24g,6.0mmol)をジメチルホルムアミド(10ml)に懸濁し、Im2CO(1.39g,7.2mmol)を加えた。室温で2時間攪拌した後、t-BuOH(2.87ml,30mmol)とt-BuOK(67mg,0.6mmol)を加え、50℃で4時間攪拌した。反応液は水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄しMgSO4乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣からヘキサンで結晶化させ、濾取して化合物36を得た。淡黄色結晶。収量1.04mg(66％)
H-NMR (CDCl3) : 1.66(9H, s), 7.88(2H, d, J = 6.3Hz), 7.95(1H, s), 8.70(2H, br-s).
(3) 21+36→37 
化合物21(721mg,1mmol)と化合物36(262mg,1mmol)をジメチルホルムアミド(2m l)中に溶解し、臭化ナトリウム(309mg,3mmol)を加え室温で4時間攪拌した。反応液は水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄しMgSO4乾燥した後、減圧下で濃縮して化合物37を得た。収量899mg(87%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.03(3H, t, J = 7.2Hz), 1.48(9H, s), 1.61(9H, s), 2.23(2H, m), 3.68, 3.93(2H, ABq, J = 17.4 Hz), 5.33(3H, m), 5.90(1H, dd. J = 4.8, 7.8Hz), 6.36(1H, t, J = 8.1Hz), 6.42(1H, m), 6.78(1H, s), 6.92(1H, d, J = 15.6Hz), 6.92(1H, s), 7.27-7.51(10H, m), 8.64(2H, d, J = 6.9Hz), 8.82(1H, s), 9.05(2H, d, J = 6.9Hz), 9.41(1H, d, J = 7.8Hz), 11.54(1H, s)
(4) 37→33
化合物37(879mg,0.86mmol)を塩化メチレン(10ml)とアニソール(0.86ml)に溶解し、-30℃にて1M/l-AlCl3/CH3NO2(8.6ml,8.6mmol)を加えた。混合液を-30℃で30分攪拌した後、0.3N-塩酸(70ml)とアセトニトリル(70ml)に氷冷下で攪拌しながら注加した。溶液にイソプロピルエーテル(50ml)とヘキサン(25ml)を加え水層(下層)を分取した。水層にHP-20SSを加え濃縮し、HP-20SSカラムクロマトグラフィーに付し、水-アセトニトリルで溶離した。所望の化合物を含むフラクションを集め攪拌しながら2N-NaOHを注意深く加え、pHが10を超えた時点でドライアイスを投入し、pHを5以下にした。溶液を減圧下濃縮し、凍結乾燥して化合物33を粉末として得た。収量85mg(13%)
1H-NMR (D2O) : 1.05(3H, t, J = 7.5Hz), 2.22(2H, m), 3.66(2H, s), 5.27(3H, m), 5.80(1H, d, J = 4.8Hz), 6.12(1H, m), 6.32(1H, t, J = 7.8Hz), 6.46(1H, s), 6.96(1H, d, J = 15.6Hz), 8.47(2H, d, J = 6.9Hz), 8.64(1H, s), 8.81(2H, d, J = 6.9Hz).
IR (KBr) cm-1:3409, 2967, 2872, 1762, 1634, 1529, 1489, 1457, 1368, 1286, 1212.
MS(ESI): 625+ (M+H)+ 
元素分析  C27H23N6O6S3Na・4.2 H2O・0.45NaHCO3
計算値： C,43.37; H,4.22 ; N,11.06 ; S,12.66 ; Na,4.39 (%)
実験値： C,43.67 ; H,4.11 ; N,10.76 ; S,11.83 ; Na,4.42 (%)
実施例８【００３５】
【化５６】
0003928086.tif 000072
(1) 39+40→41 
化合物39(1.48g,10mmol)と化合物40(2.39g,15mmol)を酢酸(20ml)に溶解し、Zn粉末(2.45g,38mmol)を加えた。反応液は室温で2時間攪拌した後、還流下、1時間40分攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で懸濁しpHが8以上になるまでNa2CO3を加えてセライトパッドを通して濾過した。濾液から有機層を分取し、ブラインで洗浄後、MgSO4乾燥した。溶液を減圧下濃縮し、残渣からエチルエーテルにより結晶化させ、濾取して化合物41を得た。淡黄色結晶。収量1.19g(52%)
1H-NMR (CDCl3) : 1.40(3H, t, J = 7.2Hz), 2.52(3H, s), 4.37(2H, q, J = 7.2Hz), 7.14(1H, d, J = 3.0Hz), 7.38(2H, d, J = 6.9Hz), 8.59(2H, d, J = 6.9Hz).
(2) 41→42 
化合物41(1.38g,6mmol)をメタノール(200ml)に溶解し、2N-NaOH(15ml,30mmol)を加えた。反応液は還流下で2時間攪拌し、減圧下でメタノールを濃縮後、2N-HCl(15ml,30mmol)を加え結晶を析出させた。結晶を濾取して化合物42を得た。白色結晶。収量1.19g(98%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 2.47(3H, s), 7.44(1H, s), 7.56(2H, d, J = 6.3Hz), 8.55(2H, d, J = 6.3Hz).
(3) 42→43
化合物42(880mg,4.4mmol)をジメチルホルムアミド(10ml)に懸濁し、Im2CO(1.1g,5.72mmol)を加えた。室温で2時間30分攪拌した後、t-BuOK(2.97g,26mmol)を加え、60℃で5時間攪拌した。反応液は水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄しMgSO4乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣からイソプロピルエーテルで結晶化させ、濾取して化合物43を得た。淡黄色結晶。収量364mg(32％)
1H-NMR (CDCl3) : 1.60(9H, s), 2.47(3H, s), 7.07(1H, d, J = 3.3Hz), 7.33(2H, d, J = 6.3Hz), 8.58(2H, d, J = 6.3Hz).
(4) 21+43→44→38 
化合物21(721mg,1mmol)と化合物43(258mg,1mmol)を用い、実施例７の(3)と同様の方法で化合物44を無定形粉末として得た。収量962mg(94%)。この化合物44(947mg,0.92mmol)を1M/l-AlCl3/CH3NO2(9.2ml,9.2mmol)を用い、実施例７の(4)と同様の方法で化合物38を粉末として得た。収量282mg(42%)
1H-NMR (d6-DMSO+D2O) : 1.00(3H, t, J = 7.5Hz), 2.18(2H, m), 3.46, 3.53(2H, ABq, J = 16.8 Hz), 5.05(1H, d, J = 5.1Hz), 5.09(2H, d, J = 6.6Hz) , 5.62(1H, d. J = 4.8Hz), 5.84(1H, m), 6.22(1H, s), 6.24(1H, t, J = 7.8Hz), 7.23(1H, d, J = 16.2Hz), 7.61(1H, s), 8.04(2H, d, J = 7.2Hz), 8.63(2H, d, J = 6.9Hz).
IR (KBr) cm-1:3407, 2966, 1761, 1633, 1565, 1533, 1472, 1442, 1402, 1334, 1216.
MS(ESI): 621+ (M+H)+ 
元素分析  C29H27N6O6S2Na・4.5H2O・0.1NaHCO3
計算値： C,47.74 ; H,4.97 ; N,11.48 ; S,8.76 ; Na,3.45 (%)
実験値： C,47.56 ; H,4.75 ; N,11.62 ; S,8.73 ; Na,3.43 (%)
実施例９【００３６】
【化５７】
0003928086.tif 000073
(1) 46→47 
i-Pr2NH(1.21ml,8.63mmol)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、氷冷下n-ブチルリチウムヘキサン溶液(2.7M/L,3.19ml)を加え氷冷で30分間攪拌した。その溶液を-78℃に冷却し化合物46(1.08g,6.66mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を加えた。15分間攪拌した後にドライアイス粉砕品を加え更に室温で1時間20分間攪拌した。酢酸エチル及び水を加えNaHCO3を加えpHを7以上とした。水層を分取し、2N-塩酸を加えpHを2.1に調整して結晶を析出させた。濾取して化合物47を白色結晶で得た。収量812mg(68%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 8.06(2H, d, J = 6.0Hz), 8.58(1H, s), 8.73(2H, d, J = 6.0Hz).
(2) 47→48 
化合物47(412mg,2mmol)を用い、実施例７の(2)と同様の方法で化合物48を白色結晶として得た。収量313mg(60%)
1H-NMR (CDCl3) : 1.62(9H, s), 7.85(2H, d, J = 6.3Hz), 8.10(1H, s), 8.74(2H, d, J = 6.0Hz)
(3) 21+48→49→45
化合物21(721mg,1mmol)と化合物48(262mg,1mmol)を用い、実施例７の(3)と同様の方法で化合物49を無定形粉末として得た。収量998mg(97%)。この化合物49(980mg,0.95mmol)1M/l-AlCl3/CH3NO2(9.5ml,9.5mmol)を用い、実施例７の(4)と同様の方法で化合物45を粉末として得た。収量152mg(21%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.00(3H, t, J = 7.5Hz), 2.17(2H, m), 3.47, 3.54(2H, ABq, J = 17.4 Hz), 5.08(1H, d, J = 5.1Hz), 5.30(2H, d, J = 6.6Hz) , 5.62(1H, dd. J = 4.8, 7.8Hz), 5.91(1H, m), 6.21(1H, s), 6.23(1H, t, J = 7.8Hz), 7.00(2H, s), 7.29(1H, d, J = 16.2Hz), 8.25(1H, s), 8.67(2H, d, J = 6.3Hz) , 9,07(2H, d, J = 6.3Hz), 9.23(2H, d, J = 8.1Hz).
IR (KBr) cm-1:3409, 2968, 1763, 1605, 1526, 1467, 1397, 1344, 1217.
MS(ESI): 625+ (M+H)+ 
元素分析  C27H23N6O6S3Na・4.4H2O・0.25NaHCO3
計算値： C,43.82 ; H,4.33 ; N,11.25 ; S,12.88 ; Na,3.85 (%)
実験値： C,43.56 ; H,3.94 ; N,11.63 ; S,12.69 ; Na,3.92 (%)
実施例１０【００３７】
【化５８】
0003928086.tif 000074
(1) 51→52
化合物51(497mg,2.61mmol)を用い、実施例７の(2)と同様の方法で化合物52を白色結晶として得た。収量161mg(25%)
1H-NMR (CDCl3) : 1.64(9H, s), 7.21(1H, s), 7.76(2H, d, J = 4.8Hz), 8.77(2H, d, J = 6.3Hz)
(2) 21+52→53→50 
化合物21(426mg,0.59mmol)と化合物52(146mg,0.59mmol)を用い、実施例７の(3)と同様の方法で化合物53を無定形粉末として得た。収量564mg(94%)。この化合物53(545mg,0.54mmol)から1M/l-AlCl3/CH3NO2(5.4ml,5.4mmol)を用い、実施例７の(4)と同様の方法で化合物50を粉末として得た。収量41mg(10%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.00(3H, t, J = 7.2Hz), 2.18(2H, m), 3.44, 3.49(2H, ABq, J = 16.6 Hz), 5.05(1H, d, J = 4.2Hz), 5.32(2H, d, J = 6.9Hz) , 5.60(1H, dd. J = 5.1, 7.5Hz), 5.84(1H, m), 6.21(1H, s), 6.22(1H, t, J = 8.1Hz), 7.05(2H, s), 7.32(1H, d, J = 15.9Hz), 7.38(1H, s), 8.60(2H, d, J = 6.3Hz), 9.13(2H, d, J = 6.6Hz), 9.22(2H, d, J = 7.8Hz).
IR (KBr) cm-1:3419, 2967, 1762, 1634, 1527, 1474, 1431, 1359, 1249.
MS(ESI): 609+ (M+H)+ 
元素分析  C27H23N6O7S2Na・3.6H2O・0.7NaHCO3
計算値： C,44.11 ; H,4.13 ; N,11.14 ; S,8.50 ; Na,5.18 (%)
実験値： C,43.81 ; H,4.01 ; N,11.47 ; S,8.41 ; Na,5.24 (%)
実施例１１【００３８】
【化５９】
0003928086.tif 000075
(1) 55→56 
化合物55(6.31g,50mmol)を酢酸(50ml)に溶解し、Br2(3.07ml,60mmol)の酢酸(25ml)溶液を加えた。反応液は室温で75時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣に水を加えエチルエーテルで抽出した。有機層をNaHCO3水溶液、ブラインの順に洗浄し、MgSO4乾燥した後、減圧下濃縮した。結晶性残渣にヘキサンを加え濾取して化合物56を白色結晶として得た。収量5.86g(57%)
1H-NMR (CDCl3) : 2.49(3H, s), 7.59(1H, s), 9.78(1H, s).
(2)  56→57
化合物56(5.13g,25mmol)を用い、実施例１の(1)と同様の方法で化合物57を白色結晶として得た。収量3.13g(57%)
1H-NMR (CDCl3) : 2.46(3H, s), 7.69(1H, s).
(3) 57→58 
化合物57(3.07g,13.9mmol)を塩化メチレン(30ml)に溶解し、ジフェニルジアゾメタン(3.51g,18.1mmol)の塩化メチレン(20ml)溶液を滴下した。混合液は室温で1時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣にヘキサンを加え析出した結晶を濾取し化合物58を得た。収量4．14g(77%）
1H-NMR (CDCl3) : 2.44(3H, s), 7.02(1H, s), 7.25-7.67(10H, m), 7.68(1H, s).
(4) 13+58→59 
化合物13(2.05g,10mmol)、及び化合物58(3.87g,10mmol)を用い、実施例2の(2)と同様の方法で化合物59を得た。無色オイル。収量3.57g(92%)
1H-NMR (CDCl3) : 2.59(3H, s); 7.07(1H, s); 7.25-7.43(12H, m), 7.84(1H, s), 7.67(2H, d, J = 5.4Hz).
(5) 21+59→60→54
化合物21(721mg,1mmol)と化合物59(385mg,1mmol)を用い、実施例７の(3)と同様の方法で化合物60を無定形粉末として得た。収量1.10g(96%)。この化合物60(1.09g,0.95mmol)から1M/l-AlCl3/CH3NO2(9.5ml,9.5mmol)を用い、実施例７の(4)と同様の方法で化合物54を粉末として得た。収量91mg(17%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.00(3H, t, J = 7.8Hz), 2.18(2H, m), 3.45, 3.51(2H, ABq, J = 16.8 Hz), 5.06(1H, d, J = 4.8Hz), 5.25(2H, d, J = 6.9Hz) , 5.60(1H, dd. J = 5.1, 8.1Hz), 5.86(1H, m), 6.21(1H, s), 6.22(1H, t, J = 7.8Hz), 7.00(2H, s), 7.30(1H, d, J = 15.9Hz), 7.49(1H, s), 8.19(2H, d, J = 6.9Hz), 8.92(2H, d, J = 6.9Hz), 9.21(2H, d, J = 7.5Hz).
IR (KBr) cm-1:3409, 2966, 1762, 1633, 1599, 1535, 1456, 1437, 1386, 1355, 1295.
MS(ESI): 638+ (M+H)+ 
元素分析  C29H26N5O6S3Na・5.1H2O・0.1NaHCO3
計算値： C,45.99 ; H,4.81 ; N,9.22 ; S,12.66 ; Na,3.33(%)
実験値： C,45.94 ; H,4.50 ; N,9.31 ; S,12.62 ; Na,3.44 (%)
実施例１２【００３９】
【化６０】
0003928086.tif 000076
(1) 62→63,13+63→64 
化合物62(2.46g,10mmol)をジメチルホルムアミド(20ml)に溶解し、NaH in Mineraloil(480mg,12mmol)を加えた。室温で30分攪拌した後、POM-I(1.94ml,12mmol)を加え、室温で30分攪拌した。反応液は水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄しMgSO4乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣(63)と化合物13(2.05g,10mmol)を用い、実施例2の(2)と同様の方法で化合物64を得た。収量1.60g(45%)
1H-NMR (CDCl3) : 1.20(9H, s), 1.38(3H, t, J = 7.2Hz), 2.28(6H, s), 4.35(2H, q, J = 7.2Hz), 6.28(2H, s), 7.21(2H, d, J = 6.3Hz), 8.64(2H, d, J = 6.0Hz).
(2) 64→65
化合物64(1.59g,4.44mmol)を用い、実施例8の(2)と同様の方法で化合物65を茶褐色結晶として得た。収量643mg(67%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 2.24(3H, s), 2.27(3H, s), 7.28(2H, d, J = 6.0Hz), 8.55(2H, d, J = 6.3Hz), 11.55(1H, s), 12.2(1H, br-s).
(3) 65→66 
化合物 65(640mg,2.96mmol)を用い、実施例８の(3)と同様の方法で化合物66を白色結晶として得た。収量242mg(30%)
1H-NMR (CDCl3) : 1.59(9H, s), 2.32(6H, s), 7.25(2H, d, J = 6.3Hz), 8.62(2H, d, J = 6.0Hz), 8.86(1H, br-s).
(4) 21+66→67→61 
化合物21(620mg,0.86mmol)と化合物66(234mg,0.86mmol)を用い、実施例７の(3)と同様の方法で化合物67を無定形粉末として得た。収量824mg(92%)。この化合物 67(807mg,0.78mmol)から1M/l-AlCl3/CH3NO2(7.8ml,7.8mmol)を用い、実施例7の(4 )と同様の方法で化合物61を粉末として得た。収量244mg(41%)
1H-NMR (D2O) : 1.03(3H, t, J = 7.5Hz), 2.20(2H, m), 2.38(6H, s), 3.64(2H, s), 5.17(2H, d, J = 6.6Hz), 5.24(1H, d, J = 4.8Hz) , 5.78(1H, d. J = 4.5Hz), 6.08(1H, m), 6.31(1H, t, J = 8.1Hz), 6.44(1H, s), 6.93(1H, d, J = 15.6Hz), 7.82(2H, d, J = 6.6Hz), 8.58(2H, d, J = 6.9Hz).
IR (KBr) cm-1:3399, 2966, 1761, 1632, 1577, 1528, 1498, 1468, 1418, 1366, 1330, 1214.
MS(ESI): 635+ (M+H)+ 
元素分析  C30H29N6O6S2Na・4.7H2O・0.2NaHCO3
計算値： C,47.84 ; H,5.13 ; N,11.08 ; S,8.46 ; Na,3.64(%)
実験値： C,47.80 ; H,4.92 ; N,11.15 ; S,8.39 ; Na,3.58 (%)
実施例１３【００４０】
【化６１】
0003928086.tif 000077
(1) 69→70 
化合物69(4.27g,30mmol)をジメチルホルムアミド(30ml)に溶解し、K2CO3(5.38g,39mmol)、次いでEtI(4.80ml,60mmol)を加えた。室温で16時間攪拌した後、水で希釈しジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄しMgSO4乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸(20ml)に溶解し、AcONa(6.40g,78mmol)を加えた。混合液は60℃に加温しBr2(3.84ml,75mmol)を加えた後、85℃で6時間攪拌した。反応液は50℃まで下げ、Zn粉末(3.92g,60mmol)を加えて更に85℃で50分攪拌した。不溶物をセライトパッドを通して濾過し、濾液に水を加えヘキサンで抽出した。有機層を水、NaHCO3水溶液の順に洗浄し、減圧下、濃縮して化合物70を得た。収量5.65g(76%)
1H-NMR (CDCl3) : 1.38(3H, t, J = 7.2Hz), 2.55(3H, s), 4.35(2H, q, J = 7.2Hz), 7.42(1H, s).
(2) 13+70→71
化合物13(2.05g,10mmol)、及び化合物70(2.49g,10mmol)を用い、実施例2の(2)と同様の方法で化合物71を得た。白色結晶。収量2.08g(84%)
1H-NMR (CDCl3) : 1.40(3H, t, J = 6.9Hz), 2.55(3H, s), 4.38(2H, q, J = 7.2Hz), 7.31(2H, d, J = 6.0Hz), 7.47(1H, s), 8.68(2H, d, J = 6.3Hz).
(3) 71→72 
化合物71(2.04g,8.25mmol)をMeOH(20ml)に溶解させ、2N-NaOH(12.4ml,24.8mmol)を加えた。室温で2時間40分間攪拌して減圧下で濃縮した後、2N-HCl(12.4ml,24.8mmol)を加え結晶を析出させた。結晶を濾取して化合物72を得た。白色結晶。収量1.71g(95%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 2.49(3H, s), 7.45(2H, d, J = 6.0Hz), 7.96(1H, s), 8.64(2H, d, J = 6.0Hz).
(4) 72→73 
化合物72(822mg,3.75mmol)を用い、実施例７の(2)と同様の方法で化合物73を白色結晶として得た。収量1.04g(100%)
1H-NMR (CDCl3) : 1.60(9H, s),2.52(3H,s), 7.29(2H, d, J = 6.3Hz), 7.42(1H, s), 8.66(2H, d, J = 6.3Hz)
(5) 21+73→74→68 
化合物21(721mg,1mmol)と化合物73(275mg,1mmol)を用い、実施例７の(3)と同様の方法で化合物74を無定形粉末として得た。収量980mg(94%)。この化合物74(960mg,0.92mmol)から1M/l-AlCl3/CH3NO2(9.2ml,9.2mmol)を用い、実施例7の(4)と同様の方法で化合物68を粉末として得た。収量293mg(42%)
1H-NMR (D2O) : 1.03(3H, t, J = 7.5Hz), 2.21(2H, m), 2.51(3H, s), 3.65(2H, s), 5.25(1H, d, J = 4.8Hz), 5.27(2H, d, J = 6.9Hz) , 5.78(1H, d. J = 4.8Hz), 6.11(1H, m), 6.31(1H, t, J = 8.1Hz), 6.45(1H, s), 6.96(1H, d, J = 15.9Hz), 7.91(1H, s), 8.05(2H, d, J = 6.9Hz), 8.77(2H, d, J = 6.6Hz).
IR (KBr) cm-1:3409, 2965, 1762, 1633, 1528, 1462, 1378, 1351, 1218.
MS(ESI): 638+ (M+H)+ 
元素分析  C29H26N5O6S3Na・4.2H2O・0.2NaHCO3
計算値： C,46.63 ; H,4.64 ; N,9.31 ; S,12.79 ; Na,3.67(%)
実験値： C,46.48 ; H,4.56 ; N,9.52 ; S,12.70 ; Na,3.61 (%)
実施例１４【００４１】
【化６２】
0003928086.tif 000078
(1) 76+59→77→75
化合物76(640mg,0.87mmol)と化合物59(335mg,0.87mmol)を用い、実施例7の(3)と同様の方法で化合物77を無定形粉末として得た。収量953mg(94%)。この化合物77(936mg,0.80mmol)から1M/l-AlCl3/CH3NO2(8.0ml,8.0mmol)を用い、実施例7の(4)と同様の方法で化合物75を粉末として得た。収量115mg(18%)
1H-NMR (D2O) : 0.89(3H, t, J = 7.5Hz), 1.45(2H, m), 2.18(2H, m), 2.63(3H, s), 3.65(2H, s), 5.25(3H, m), 5.77(1H, d. J = 4.5Hz), 6.10(1H, m), 6.31(1H, t, J = 8.1Hz), 6.43(1H, s), 6.96(1H, d, J = 15.6Hz), 7.68(1H, s), 8.03(2H, d, J = 6.6Hz), 8.73(2H, d, J = 6.0Hz).
IR (KBr) cm-1:3409, 2968, 2929, 2870, 1762, 1632, 1600, 1535, 1456, 1437, 1385, 1357, 1294, 1224.
MS(ESI): 652+ (M+H)+ 
元素分析  C30H28N5O6S3Na・3.7H2O・0.5NaHCO3
計算値： C,46.82 ; H,4.63 ; N,8.95 ; S,12.30 ; Na,4.41(%)
実験値： C,46.65 ; H,4.43 ; N,9.20 ; S,11.64 ; Na,4.22 (%)
実施例１５【００４２】
【化６３】
0003928086.tif 000079
(1) 76+48→79→78   
化合物76(735mg,1mmol)と化合物48(262mg,1mmol)を用い、実施例7の(3)と同様の方法で化合物79を無定形粉末として得た。収量985mg(95%)。この化合物79(968mg,0.93mmol)から1M/l-AlCl3/CH3NO2(9.3ml,9.30mmol)を用い、実施例7の(4)と同様の方法で化合物78を粉末として得た。収量151mg(22%)
1H-NMR (D2O) : 0.89(3H, t, J = 7.5Hz), 1.45(2H, m), 2.17(2H, m), 3.65(2H, s), 5.25(1H, d, J = 4.5Hz), 5.31(1H, d, J = 6.6Hz), 5.77(1H, d. J = 4.5Hz), 6.11(1H, m), 6.28(1H, t, J = 7.5Hz), 6.41(1H, s), 6.99(1H, d, J = 15.6Hz), 8.17(1H, s), 8.49(2H, d, J = 6.3Hz), 8.89(2H , d, J = 6.3Hz).
IR (KBr) cm-1:3410, 2958, 2930, 2870, 1763, 1608, 1527, 1466, 1396, 1344, 1293, 1217.
MS(ESI): 639+ (M+H)+ 
元素分析  C28H25N6O6S3Na・3.2H2O・0.2NaHCO3
計算値： C,46.07 ; H,4.33 ; N,11.43 ; S,13.09 ; Na,3.75(%)
実験値： C,46.19 ; H,4.49 ; N,11.17 ; S,12.04 ; Na,3.79 (%)
実施例１６【００４３】
【化６４】
0003928086.tif 000080
(1) 76+36→81→80 
化合物76(735mg,1mmol)と化合物36(262mg,1mmol)を用い、実施例7の(3)と同様の方法で化合物81を無定形粉末として得た。収量954mg(92%)。この化合物81(937mg,0.90mmol)から1M/l-AlCl3/CH3NO2(9.0ml,9.0mmol)を用い、実施例7の(4)と同様の方法で化合物80を粉末として得た。収量177mg(26%)
1H-NMR (D2O) : 0.90(3H, t, J = 7.2Hz), 1.46(2H, m), 2.19(2H, m), 3.65(2H, s), 5.26(3H, m, ), 5.78(1H, d. J = 4.8Hz), 6.11(1H, m), 6.31(1H, t, J = 7.5Hz), 6.44(1H, s), 6.96(1H, d, J = 15.9Hz), 8.46(2H, d, J = 6.6Hz), 8.62(1H, s), 8.80(2H, d, J = 6.6Hz).
IR (KBr) cm-1:3418, 2958, 2930, 2870, 1763, 1635, 1530, 1489, 1458, 1367, 1288, 1216.
MS(ESI): 639+ (M+H)+ 
元素分析  C28H25N6O6S3Na・4.1H2O・0.2NaHCO3
計算値： C,45.08 ; H,4.48 ; N,11.19 ; S,12.80 ; Na,3.67(%)
実験値： C,45.10 ; H,4.18 ; N,11.04 ; S,11.84 ; Na,3.67 (%)
実施例１７【００４４】
【化６５】
0003928086.tif 000081
(1) 83+36→84→82 
化合物83(752mg,1mmol)と化合物36(262mg,1mmol)を用い、実施例7の(3)と同様の方法で化合物84を無定形粉末として得た。収量990mg(93%)。この化合物84(974mg,0.92mmol)から1M/l-AlCl3/CH3NO2(9.2ml,9.2mmol)を用い、実施例7の(4)と同様の方法で化合物82を粉末として得た。収量139mg(19%)
1H-NMR (D2O) : 1.29(6H, m), 3.66(2H, s), 4.48(1H, m), 5.26(3H, m), 5.80(1H, d. J = 4.5Hz), 6.12(1H, m), 6.92(1H, s), 6.97(1H, d, J = 15.3Hz), 8.45(2H, d, J = 6.6Hz), 8.62(1H, s), 8.80(2H, d, J = 6.6Hz).
IR (KBr) cm-1:3410, 2977, 1764, 1635, 1532, 1488, 1456, 1368, 1292, 1210.
MS(ESI): 656+ (M+H)+ 
元素分析  C27H24N7O7S3Na・4.5H2O・0.25NaHCO3
計算値： C,41.97 ; H,4.30 ; N,12.57 ; S,12.34 ; Na,3.69(%)
実験値： C,41.97 ; H,4.25 ; N,12.64 ; S,11.80 ; Na,3.76 (%)
実施例１８【００４５】
【化６６】
0003928086.tif 000082
(1) 41→86 
化合物41(1.16g,5.74mmol)をジメチルホルムアミド(10ml)に懸濁し、Im2CO(753mg,3.92mmol)を加えた。室温で40分間攪拌した後、NaNHCN(845mg,13.1mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液は水で希釈し２N-HClでpHを6.1に調整して沈殿を析出させた。この沈殿を濾取し、メタノールに懸濁させた。この懸濁液は1N-MeONa/MeOHを加えpHを8.6に調整し溶解させた後、減圧下で濃縮して化合物86を白色粉末として得た。収量1.33g(93％)
1H-NMR (d6-DMSO) : 7.73(2H, d, J = 6.6Hz), 7.76(2H, d, J = 8.7 Hz), 8.03(1H, d, J = 8.1Hz), 8.63(2H, d, J = 6.3Hz).
(2) 21+86→87→85 
化合物21(721mg,1mmol)と化合物86(248mg,1mmol)を用い、実施例１の(5)と同様の方法で化合物87を無定形粉末として得た。収量810mg(89%)。この化合物87(800mg,0.88mmol)から1M/l-AlCl3/CH3NO2(8.8ml,8.8mmol)を用い、実施例7の(4)と同様の方法で化合物85を粉末として得た。収量214mg(32%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.00(3H, t, J = 7.2Hz), 2.18(2H, m), 2.63(3H, s), 3.44, 3.50(2H, ABq, J = 17.0 Hz), 5.06(1H, d, J = 4.8Hz), 5.12(2H, d, J = 6.6Hz) , 5.60(1H, dd. J = 5.1, 7.8Hz), 5.82(1H, m), 6.21(1H, s), 6.23(1H, t, J = 7.5Hz), 7.00(2H, s), 7.27(1H, d, J = 15.9Hz), 7.64(1H, s), 8.08(2H, d, J = 6.3Hz), 8.65(2H, d, J = 5.4Hz), 9.22(2H, d, J = 7.8Hz), 11.75(1H , br-s).
IR (KBr) cm-1:3397, 2967, 2153, 1761, 1633, 1565, 1535, 1442, 1393, 1329, 1220.
MS(FAB): 689+ (M+H)+ 
元素分析  C30H27N8O5S2Na・4.3H2O・0.15NaHCO3
計算値： C,47.85 ; H,4.76 ; N,14.81 ; S,8.47 ; Na,3.49(%)
実験値： C,47.70 ; H,4.66 ; N,14.87 ; S,8.66 ; Na,3.44 (%)
実施例１９【００４６】
【化６７】
0003928086.tif 000083
(1)  89
化合物89は文献記載(J.Org.Chem.1996,61,9068〜9069)の方法で合成した。
(2) 89→90 
化合物89(4.38g,28.6mmol)をクロロホルム(50ml)に溶解させ、NBS(5.09g,28.6mmol)を加えた。室温で90分間攪拌した後、Na2S2O4の水溶液、次いで４N-NaOH(10ml)を加えた。有機層を分取しMgSO4乾燥した後、減圧下で濃縮して化合物90を白色結晶として得た。収量6.53g(98％)
1H-NMR (CDCl3) : 1.35(3H, t, J = 7.2Hz), 2.28(3H, s), 4.30(2H, q, J = 7.2 Hz), 6.83(1H, d, J = 2.7Hz), 9.12(1H, br-s).
(3) 90→91,13+91→92→93 
化合物90(2.32g,10mmol)をジメチルホルムアミド(20ml)に溶解し、NaH in Mineraloil(440mg,11mmol)を加えた。室温で15分攪拌した後、POM-Cl(1.59ml,11mmol)を加え、室温で30時間攪拌した。反応液にNaH in Mineraloil(0.12g,3mmol)とPOM-Cl(0.43ml,3mmol)を追加し、更に17時間攪拌した。反応液は水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄しMgSO4乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣(91)と化合物13(2.05g,10mmol)を用い、実施例2の(2)と同様の方法で化合物92収量2.41g(70%)。この化合物92(2.4g,6.97mmol)を用い、実施例8の(2)と同様の方法で化合物93を淡黄色結晶として得た。収量1.33g(94%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 2.45(3H, s), 7.09(1H, d, J = 2.7Hz), 7.46(2H, d, J = 6.0Hz), 8.49(2H, d, J = 6.3Hz), 11.93(1H, s), 12.33(1H, br-s).
(4) 93→94
化合物93(809mg,4mmol)を用い、実施例18の(1)と同様の方法で化合物94を淡黄色結晶として得た。収量812mg(82%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 2.40(3H, s), 6.72(1H, d, J = 2.7Hz), 7.37(2H, d, J = 6.3Hz), 8.42(2H, d, J = 6.3Hz), 11.20(1H, s).
(5) 21+94→95→88 
化合物21(721mg,1mmol)と化合物94(248mg,1mmol)を用い、実施例１の(5)と同様の方法で化合物95を無定形粉末として得た。収量811mg(89%)。この化合物95(800mg,0.88mmol)から1M/l-AlCl3/CH3NO2(8.8ml,8.8mmol)を用い、実施例7の(4)と同様の方法で化合物88を粉末として得た。収量244mg(37%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.00(3H, t, J = 7.5Hz), 2.17(2H, m), 2.51(3H, s), 3.44, 3.50(2H, ABq, J = 16.6 Hz), 5.05(1H, d, J = 4.8Hz), 5.10(2H, d, J = 6.6Hz) , 5.59(1H, dd. J = 4.8, 7.8Hz), 5.81(1H, m), 6.20(1H, s), 6.22(1H, t, J = 7.8Hz), 7.00(2H, s), 7.06(1H,s), 7.26(1H, d, J = 15.9Hz), 8.00(2H, d, J = 7.2Hz), 8.62(2H, d, J = 7.2Hz), 9.21(2H, d,  J = 8.1Hz), 11.82(1H, s).
IR (KBr) cm-1:3399, 2967, 2152, 1761, 1633, 1578, 1525, 1497, 1464, 1365, 1319, 1222.
MS(FAB): 667+ (M+H)+ 
元素分析  C30H27N8O5S2Na・4.7H2O・0.05NaHCO3
計算値： C,47.77 ; H,4.86 ; N,14.83 ; S,8.49 ; Na,3.20(%)
実験値： C,47.74 ; H,4.61 ; N,14.79 ; S,8.92 ; Na,3.17 (%)
実施例２０【００４７】
【化６８】
0003928086.tif 000084
(1) 97→98
化合物97(24.2g,0.2mol)とシュウ酸ジエチル(27.2ml,0.2mol)をテトラヒドロフラン(200ml)に溶解させ-78℃に冷却した後、LiN(TMS)2/THF(1M/L,200ml)を30分かけて滴下した。反応液は-78℃で10分間攪拌した後、徐々に室温まで昇温させながら1時間30分攪拌した。反応後、-78℃に冷却して6N- HCl(60ml)を加え、室温に昇温させながら攪拌した。減圧下、濃縮して1N-NaOH(120ml)と酢酸エチル、及びジエチルエーテルを加え析出した沈殿を濾取した。沈殿は氷水で洗浄した後風乾して、化合物98を得た。淡黄色色粉末。収量47.01g水分含(106％)
1H-NMR (CDCl3) : 1.26(3H, t, J = 6.9Hz), 4.16(2H, q, J = 7.2 Hz), 6.41(1H, s), 7.69(2H, br-d, J=4.2Hz), 8.65(1H, br-d, J=4.2Hz).
(2) 98→99
あらかじめ-30℃に冷却した４N-HCl(36ml)に実施例20の(1)で得た化合物98(23.5g,0.1mol相当)とヒドラジン1水和物(4.4ml,90mmol)を加え、80℃で1時間攪拌した。反応液を氷冷にして1N-NaOH(65ml)加えた。析出した沈殿を濾取し化合物99を得た。淡黄色結晶。収量16.89g(78%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.33(3H, m), 4.35(2H, m), 7.47+7.53(1H, s+s), 7.84(2H, m), 8.64(2H, m).
(3) 99→100→101 
化合物99(4.34g,20mmol)をエタノール(80ml)に懸濁させ、1N-NaOH(100ml,100mmol)を加えた。反応液は60℃で2時間攪拌し、減圧下でエタノールを濃縮除去後、氷冷下2N-HCl(50ml,100mmol)を加え結晶を析出させた。結晶を濾取して化合物100を得た。収量3.90g(103%)。この化合物100(946mg,5mmol)をジメチルホルムアミド(6ml)に懸濁し、Im2CO(973mg,6mmol)を加えた。室温で1時間45分攪拌した後、酢酸エチル(15ml)を加え結晶を析出させた。この結晶を濾取し、化合物101を得た。収量1.05g(88％)
1H-NMR (d6-DMSO) : 7.17(1H, s), 7.82(1H, s), 7.93(2H, d, J = 6.3Hz), 8.04(1H, s), 8.70(2H, d, J = 6.0Hz), 8.83(1H, s).
(4) 101→102 
NaNHCN(141mg,2.2mmol)をジメチルホルムアミド(1ml)に懸濁し、101(239mg,1mmol)を加えた。反応液は室温で1時間10分攪拌した後、水(4ml)で希釈し、2N-HClによりpHを3に調整し結晶を析出させた。この結晶を濾取し、化合物102を得た。収量165mg(77％)
1H-NMR (d6-DMSO) : 7.49(1H, s), 8.19(2H, br-s), 8.79(2H, d, J = 6.6Hz).
(5) 102→103
化合物102(2.2g,10.3mmol)をメタノール(20ml)に懸濁し、氷冷下で1N-MeoNa/MeOH(10ml)を加えた。混合液は室温で1時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣にイソプロパノールを加え析出した沈殿を濾取して化合物103を得た。収量2.40g(102％)
1H-NMR (d6-DMSO) : 7.08(1H, s), 7.79(2H, d, J = 6.0 Hz), 8.56(1H, d, J = 6.3Hz).
(6) 21+103→104→96
化合物21(721mg,1mmol)と化合物103(235mg,1mmol)を用い、実施例１の(5)と同様の方法で化合物104を無定形粉末として得た。収量782mg(87%)。この化合物104(770mg,0.86mmol)から1M/l-AlCl3/CH3NO2(8.6ml,8.6mmol)を用い、実施例7の(4)と同様の方法で化合物96を粉末として得た。収量208mg(32%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.00(3H, t, J = 7.5Hz), 2.17(2H, m), 3.45, 3.52(2H, ABq, J = 17.1 Hz), 5.06(1H, d, J = 5.1Hz), 5.22(2H, d, J = 6.9Hz) , 5.61(1H, dd. J = 4.8, 7.8Hz), 5.86(1H, m), 6.20(1H, s), 6.22(1H, t, J = 7.5Hz), 7.00(2H, s), 7.28(1H, d, J = 15.9Hz), 7.44(1H, s), 8.45(2H, d, J = 6.9Hz), 8.91(2H, d, J = 6.9Hz), 9.22(2H, d, J = 8.1Hz), 14.04(1H, br-s).
IR (KBr) cm-1:3409, 2967, 2165, 1762, 1636, 1604, 1530, 1473, 1437, 1398, 1347, 1214.
MS(ESI): 632+ (M+H)+ 
元素分析  C28H24N9O5S2Na・4.8H2O・0.1NaHCO3
計算値： C,45.09 ; H,4.54 ; N,16.84 ; S,8.57 ; Na,3.38(%)
実験値： C,45.26 ; H,4.39 ; N,15.71 ; S,8.57 ; Na,3.36 (%)
実施例２１【００４８】
【化６９】
0003928086.tif 000085
(1) 59→106 
化合物59(2.17g,5.64mmol)をテトラヒドロフラン(10ml)とメタノール(20ml)に溶解し、2N-NaOH(8.5ml,17mmol)を加えた。反応液は室温で2時間20分間攪拌し、エチルエーテルに次いで2N-HCl(8.5ml,17mmol)を加えpHを7に調整して結晶を析出させた。結晶を濾取し、化合物106を得た。白色結晶。収量1.16g(94%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 2.58(3H, s), 7.52(2H, d, J =6.3Hz), 7.81(1H, s), 8.63(2H, d, J = 6.0Hz).
(2) 106→107 
化合物106(1.14g,5.2mmol)を用い、実施例18の(1)と同様の方法で化合物107を白色結晶として得た。収量1.38g(100%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 2.49(3H, s),7.46(2H, d, J =6.0Hz), 7.46(1H, s), 8.59(2H, d, J = 6.0Hz).
(3) 21+107→108→105 
化合物21(721mg,1mmol)と化合物107(265mg,1mmol)を用い、実施例１の(5)と同様の方法で化合物108を無定形粉末として得た。収量805mg(87%)。この化合物108(791mg,0.85mmol)から1M/l-AlCl3/CH3NO2(8.5ml,8.5mmol)を用い、実施例7の(4)と同様の方法で化合物105を粉末として得た。収量225mg(34%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.00(3H, t, J = 7.5Hz), 2.17(2H, m), 2.63(3H, s), 3.45, 3.51(2H, ABq, J = 17.0 Hz), 5.06(1H, d, J = 4.8Hz), 5.26(2H, d, J = 6.6Hz) , 5.60(1H, dd. J = 5.1, 7.8Hz), 5.86(1H, m), 6.20(1H, s), 6.22(1H, t, J = 7.8Hz), 7.00(2H, s), 7.30(1H, d, J = 15.9Hz), 7.73(1H, s), 8.24(2H, d, J = 6.9Hz), 8.94(2H, d, J = 6.9Hz), 9.22(2H, d, J = 7.8Hz).
IR (KBr) cm-1:3408, 2966, 2168, 2144, 1761, 1633, 1541, 1456, 1437, 1388, 1348, 1246.
MS(ESI): 662+ (M+H)+ 
元素分析  C30H26N7O5S3Na・4.6H2O・0 .2NaHCO3
計算値： C,46.30 ; H,4.55 ; N,12.52 ; S,12.28 ; Na,3.52(%)
実験値： C,46.27 ; H,4.44 ; N,12.61 ; S,12.22 ; Na,3.50 (%)
実施例２２【００４９】
【化７０】
0003928086.tif 000086
(1) 21+7→110→109
化合物21(721mg,1mmol)と化合物 7(251mg,1mmol)を用い、実施例１の(5)と同様の方法で化合物110を無定形粉末として得た。収量783mg(86%)。この化合物 110(773mg,0.85mmol)から1M/l-AlCl3/CH3NO2(8.5ml,8.5mmol)を用い、実施例7の(4)と同様の方法で化合物109を粉末として得た。収量261mg(39%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.00(3H, t, J = 7.5Hz), 2.18(2H, m), 3.44, 3.50(2H, ABq, J = 17.0 Hz), 5.05(1H, d, J = 4.8Hz), 5.21(2H, d, J = 7.2Hz) , 5.60(1H, dd. J = 5.1, 7.8Hz), 5.85(1H, m), 6.20(1H, s), 6.22(1H, t, J = 8.1Hz), 7.00(2H, s), 7.28(1H, d, J = 15.6Hz), 8.17(1H, d, J = 1.5Hz), 8.48(2H, d, J = 6.9Hz), 8.64(1H, d, J = 1.5Hz), 8.92(2H, d, J = 6.6Hz), 9.22(2H, d, J = 7.8Hz).
IR (KBr) cm-1:3408, 2967, 2172, 1761, 1634, 1539, 1469, 1435, 1351, 1250, 1223.
MS(ESI): 648+ (M+H)+ 
元素分析  C29H24N7O5S3Na・4.0H2O・0.1NaHCO3
計算値： C,46.59 ; H,4.31 ; N,13.07 ; S,12.82 ; Na,3.37(%)
実験値： C,46.55 ; H,4.15 ; N,13.28 ; S,12.59 ; Na,3.40 (%)
実施例２３【００５０】
【化７１】
0003928086.tif 000087
(1) 21+112→113→111 
化合物21(721mg,1mmol)と化合物112(345mg,1mmol)を用い、実施例１の(5)と同様の方法で化合物113を無定形粉末として得た。収量778mg(85%)。この化合物113(759mg,0.83mmol)から1M/l-AlCl3/CH3NO2(8.3ml,8.3mmol)を用い、実施例7の(4)と同様の方法で化合物111を粉末として得た。収量191mg(30%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.00(3H, t, J = 7.5Hz), 2.18(2H, m), 3.43, 3.51(2H, ABq, J = 13.4 Hz), 5.07(1H, d, J = 5.1Hz), 5.31(2H, d, J = 6.0Hz) , 5.61(1H, dd. J = 4.8, 8.1Hz), 5.86(1H, m), 6.21(1H, s), 6.22(1H, t, J = 7.8Hz), 7.01(2H, s), 7.32(1H, d, J = 15.6Hz), 8.46(1H, s), 8.59(2H, d, J = 5.7Hz), 9.07(2H, d, J = 6.3Hz), 9.23(2H, d, J = 7.8Hz).
IR (KBr) cm-1:3416, 2966, 2159, 1761, 1634, 1604, 1523, 1468, 1354, 1299, 1215.
MS(FAB): 671+ (M+H)+ 
元素分析  C28H23N8O5S3Na・4.2H2O・0.25NaHCO3
計算値： C,44.22 ; H,4.16 ; N,14.60 ; S,12.54 ; Na,3.75(%)
実験値： C,44.26 ; H,4.11 ; N,14.56 ; S,12.51 ; Na,3.71 (%)
実施例２４【００５１】
【化７２】
0003928086.tif 000088
(1) 21+115→116→114
化合物21(721mg,1mmol)と化合物115(252mg,1mmol)を用い、実施例１の(5)と同様の方法で化合物116を無定形粉末として得た。収量829mg(91%)。この化合物116(817mg,0.89mmol)から1M/l-AlCl3/CH3NO2(8.9ml,8.9mmol)を用い、実施例7の(4)と同様の方法で化合物114を粉末として得た。収量171mg(25%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.00(3H, t, J = 7.2Hz), 2.18(2H, m), 3.45, 3.51(2H, ABq, J = 16.7 Hz), 5.06(1H, d, J = 5.1Hz), 5.27(2H, d, J = 6.9Hz) , 5.60(1H, dd. J = 4.8, 7.8Hz), 5.86(1H, m), 6.21(1H, s), 6.23(1H, t, J = 7.5Hz), 7.00(2H, s), 7.31(1H, d, J = 15.9Hz), 8.59(2H, d, J = 6.9Hz), 8.97(1H, s), 9.02(2H, d, J = 6.3Hz), 9.22(2H, d, J = 7.8Hz).
IR (KBr) cm-1:3419, 2966, 2179, 2153, 1762, 1635, 1605, 1530, 1492, 1458, 1361, 1216.
MS(FAB): 671+ (M+H)+ 
元素分析  C28H23N8O5S3Na・4.1H2O・0.4NaHCO3
計算値： C,43.83 ; H,4.09 ; N,14.40 ; S,12.36 ; Na,4.14(%)
実験値： C,43.69 ; H,4.07 ; N,14.64 ; S,12.49 ; Na,4.12 (%)
実施例２５【００５２】
【化７３】
0003928086.tif 000089
(1) 21+31→118→117 
化合物21(635mg,0.88mmol)と化合物31(224mg,0.88mmol)を用い、実施例１の(5)と同様の方法で化合物118を無定形粉末として得た。収量687mg(85%)。この化合物118(6777mg,0.74mmol)から1M/l-AlCl3/CH3NO2(7.4ml,7.4mmol)を用い、実施例7の(4)と同様の方法で化合物117を粉末として得た。収量88mg(16%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.00(3H, t, J = 7.5Hz), 2.17(2H, m), 3.45, 3.51(2H, ABq, J = 17.4 Hz), 5.06(1H, d, J = 4.8Hz), 5.30(2H, d, J = 6.9Hz) , 5.61(1H, dd. J = 4.8, 7.8Hz), 5.87(1H, m), 6.21(1H, s), 6.22(1H, t, J = 7.5Hz), 7.01(2H, s), 7.31(1H, d, J = 16.5Hz), 8.53(1H, s), 8.72(2H, d, J = 6.9Hz), 9.09(2H, d, J = 7.2Hz), 9.23(2H, d, J = 7.8Hz).
IR (KBr) cm-1:3417, 2966, 2172, 1761, 1635, 1604, 1527, 1466, 1400, 1337
MS(FAB): 671+ (M+H)+ 
元素分析  C28H23N8O5S3Na・3.5H2O
計算値： C,45.83 ; H,4.12 ; N,15.27 ; S,13.11 ; Na,3.13(%)
実験値： C,45.64 ; H,4.13 ; N,15.39 ; S,12.91 ; Na,3.12 (%)
実施例２６【００５３】
【化７４】
0003928086.tif 000090
(1) 120+103→121→119 
化合物120(700mg,0.92mmol)と化合物103(239mg,1.01mmol)をジメチルアセトアミド(1.8ml)中に懸濁し、氷冷下臭化ナトリウム(949mg,9.2mmol)を加えた。反応液は氷冷で4時間20分攪拌した後、水(30ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿をエチルエーテルで洗浄、減圧下で乾燥して化合物121を無定形粉末として得た。収量798mg(92%)。この化合物121(798mg,0.85mmol)を塩化メチレン(10ml)とアニソール(0.58ml)に溶解し、-20℃にて2M/l-AlCl3/CH3NO2(2.56ml,5.12mmol)を加えた。混合液を-20℃で20分間攪拌した後、0.3N-塩酸(25ml)とアセトニトリル(30ml)中に氷冷下で攪拌しながら注加した。更にエチルエーテル(25ml)を加え水層を分取した。水層に0.3N-塩酸(25ml)とアセトニトリル(25ml)を追加し完全に溶解させた。HP-20SSを加え濃縮し、HP-20SSカラムクロマトグラフィーに付し、水-アセトニトリルで溶離した。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、析出した沈殿を濾取した。この沈殿物(184mg)を水(5ml)とアセトニトリル(2.5ml)に懸濁させNaHCO3(23mg,0.28mmol)を加え溶解させた。溶液を濃縮後、凍結乾燥して化合物119を粉末として得た。収量185mg(25%)。本品のNMR解析において、セフェムの3位のプロペニル基の二重結合部位はE:Z=55:45であった。
1H-NMR (D2O) : 3.39-3.74(2H, m), 3.97及び4.00(合わせて3H, s), 5.11-5.38(3H, m), 5.80及び5.84(合わせて1H, d, J = 4.8Hz) , 5.89及び6.13(合わせて1H, m), 6.53(0.45H, d, J = 11.4Hz) , 7.00(0.55H, d, J = 16.2Hz), 7.22及び7.25(合わせて1H, s), 8.25(2H, m), 8.71及び8.76(合わせて1H, d, J = 6.9Hz).
IR (KBr) cm-1:3410, 2165, 1762, 1637, 1605, 1538, 1472, 1437, 1399, 1349, 1216.
MS(ESI): 669+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C26H20N10O6S2ClNa・5.1H2O・0.1NaHCO3
計算値： C,39.61 ; H,3.86 ; N,17.70 ; S,8.10 ; Cl,4.48 ; Na,3.20 (%)
実験値： C,39.69 ; H,3.72 ; N,17.47 ; S,8.62 ; Cl;4.66 ; Na,3.22 (%)
実施例２７【００５４】
【化７５】
0003928086.tif 000091
(1) 123+103→124→122
化合物123(690mg,0.93mmol)と化合物103(241mg,1.03mmol)を用い、実施例７の(4)と同様の方法で化合物122を粉末として得た。収量184mg(24%)。本品のNMR解析において、セフェムの3位のプロペニル基の二重結合部位はE:Z=35:65であった。
1H-NMR (D2O) : 1.17(3H, m), 3.26-3.56(2H, m), 4.20(2H, m), 4.97-5.17(3H, m), 5.69及び5.73(合わせて1H, d, J =4 .5Hz) , 5.76及び6.02(合わせて1H, m), 6.39(0.65H, d, J = 11.1Hz) , 6.85(0.35H, d, J = 15.6Hz), 7.11及び7.15(合わせて1H, s), 8.13(2H, m), 8.57及び8.63(合わせて1H, d, J = 6.3Hz).
IR (KBr) cm-1:3417, 2983, 2165, 1762, 1637, 1602, 1533, 1473, 1401, 1351, 1216.
MS(ESI): 650+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C26H22N11O6S2ClNa・4.7H2O
計算値： C,41.29 ; H,4.18 ; N,20.37 ; S,8.48 ; Na,3.04 (%)
実験値： C,41.12 ; H,4.07 ; N,20.13 ; S,8.37 ; Na,3.31 (%)
実施例２８【００５５】
【化７６】
0003928086.tif 000092
(1) 126+103→127→125
化合物126(700mg,0.95mmol)と化合物103(245mg,1.04mmol)を用い、実施例７の(4)と同様の方法で化合物125を粉末として得た。収量225mg(27%)。本品のNMR解析において、セフェムの3位のプロペニル基の二重結合部位はE:Z=36:64であった。
-NMR (D2O) : 1.18(3H, m), 3.28-3.61(2H, m), 4.14(2H, m), 4.96-5.19(3H, m), 5.68及び5.72(合わせて1H, d, J =4 .5Hz) , 5.79及び6.04(合わせて1H, m), 6.41(0.64H, d, J = 10.8Hz), 6.82及び6.83(合わせて1H, s), 6.92(0.36H, d, J = 17.7Hz), 7.07及び7.10(合わせて1H, s), 8.13(2H, m), 8.57及び8.63(合わせて1H, d, J = 6.6Hz).
IR (KBr) cm-1:3418, 2979, 2164, 1763, 1637, 1603, 1532, 1473, 1439, 1396, 1348, 1207.
MS(FAB): 649+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C26H22N11O6S2ClNa・3.9H2O
計算値： C,43.77 ; H,4.19 ; N,18.90 ; S,8.66 ; Na,3.10 (%)
実験値： C,43.73 ; H,3.95 ; N,29.18 ; S,8.43 ; Na,3.36 (%))
実施例２９【００５６】
(1) 125→128
【化７７】
0003928086.tif 000093
化合物125(E:Z=36:64)をNa塩の状態でHP-20SSカラムクロマトグラフィーに付し、水-アセトニトリルで溶離した。Z体のみを含むフラクションを集め減圧下濃縮し、凍結乾燥して化合物128を粉末として得た。収量39mg(3%)
H-NMR (d6-DMSO) : 1.30(3H, t, J = 7.2Hz), 3.43, 3.67(2H, ABq, J = 17.7 Hz), 4.26(2H, q, J = 7.5Hz), 5.06-5.29(2H, m), 5.30(1H, d, J = 2.7Hz) , 5.83(1H, m), 5.90(1H, m), 5.51(1H, d, J = 11.1Hz), 6.98(1H, s), 7.32(1H, s), 8.29(2H, m), 8.69(2H, d, J = 5.7Hz).
IR (KBr) cm-1:3421, 2980, 2550, 2165, 1925, 1763, 1667, 1636, 1534, 1473, 1398, 1352, 1210.
MS(FAB): 649+ ( M-Na+2H)+ 
元素分析  C28H23N8O5S3Na・4.5H2O+1.8NaHCO3+0.3CitricacidNaSalt
計算値： C,37.49 ; H,3.63 ; N,14.29 ; S,6.54 ; Na,8.68(%)
実験値： C,37.10 ; H,3.55 ; N,14.69 ; S,6.44 ; Na,8.88 (%)
(2) 127→190
【化７８】
0003928086.tif 000094
化合物127(4.6g,5mmol)から2M/TiCl4/CH2Cl2(15ml,30mmol)を用い、実施例１（6）と同様の方法で化合物190を粉末として得た。収量0.61g(19%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.00(3H, t, J = 7.2Hz), 2.18(2H, m), 3.44, 3.49(2H, ABq, J = 16.6 Hz), 5.05(1H, d, J = 4.2Hz), 5.32(2H, d, J = 6.9Hz) , 5.60(1H, dd. J = 5.1, 7.5Hz), 5.84(1H, m), 6.21(1H, s), 6.22(1H, t, J = 8.1Hz), 7.05(2H, s), 7.32(1H, d, J = 15.9Hz), 7.38(1H, s), 8.60(2H, d, J = 6.3Hz), 9.13(2H, d, J = 6.6Hz), 9.22(2H, d, J = 7.8Hz).
IR (KBr) cm-1:3419, 2967, 1762, 1634, 1527, 1474, 1431, 1359, 1249.
MS(ESI): 609+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C27H2 3N6O7S2Na・3.6H2O・0.7NaHCO3
計算値： C,44.11 ; H,4.13 ; N,11.14 ; S,8.50 ; Na,5.18 (%)
実験値： C,43.81 ; H,4.01 ; N,11.47 ; S,8.41 ; Na,5.24 (%)
実施例３０【００５７】
【化７９】
0003928086.tif 000095
(1) 8+130→131→129 
化合物8(738mg,1mmol)と化合物130(234mg,1mmol)を用い、実施例1の(5)と同様の方法で化合物131を無定形粉末として得た。収量795mg(87%)。この化合物131(790mg,0.86mmol)から2M/l-TiCl4/CH2Cl2(2.5ml,5mmol)を用い、実施例1の(6)と同様の方法で化合物129を粉末として得た。収量210mg(29%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.22(3H, t, J = 6.9Hz), 3.42, 3.49(2H, ABq, J = 16.5 Hz), 4.09(2H, q, J = 6.9Hz), 5.04(1H, d, J = 4.8Hz), 5.08(2H, d, J = 6.9Hz) , 5.59(1H, dd, J = 4.8, 8.1Hz), 5.83(1H, m), 6.72(1H, s), 7.17(1H, s), 7.23-7.26(3H, m), 7.86(1H, s), 8.18(2H, d, J = 7.2Hz), 8.64(2H, d, J = 6.9Hz), 9.54(1H, d, J = 8.1Hz), 12.03(1H, s).
IR (KBr) cm-1:3398, 2984, 2154, 1761, 1635, 1572, 1530, 1475, 1393, 1335, 1296, 1219.
MS(FAB): 648+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C28H24N9O6S2Na・6.5 H2O
計算値： C,42.74 ; H,4.74 ; N,16.02 ; S,8.15 ; Na,2.92 (%)
実験値： C,43.00 ; H,4.24 ; N,15.90 ; S,8.10 ; Na,2.94 (%)
実施例３１【００５８】
【化８０】
0003928086.tif 000096
(1) 8+86→133→132
化合物8(738mg,1mmol)と化合物86(248mg,1mmol)を用い、実施例1の(5)と同様の方法で化合物133を無定形粉末として得た。収量847mg(91%)。この化合物133(840mg,0.91mmol)から2M/l-TiCl4/CH2Cl2(2.5ml,5mmol)を用い、実施例1の(6)と同様の方法で化合物132を粉末として得た。収量284mg(36%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.22(3H, t, J = 7.2Hz), 2.62(3H, s), 3.42, 3.49(2H, ABq, J = 17.1 Hz), 4.09(2H, q, J = 6.9Hz), 5.04(1H, d, J = 5.1Hz), 5.12(2H, d, J = 7.2Hz) , 5.60(1H, dd, J = 4.5, 8.1Hz), 5.83(1H, m), 6.72(1H, s), 7.23-7.28(3H, m), 7.65(1H, s), 8.08(2H, d, J = 7.2Hz), 8.66(2H, d, J = 7.2Hz), 9.54(1H, d, J = 8.1Hz), 11.76(1H, s).
IR (KBr) cm-1:3398, 2154, 1762, 1633, 1604, 1565, 1537, 1487, 1471, 1442, 1392, 1329, 1220.
MS(FAB): 684+ (M+H)+ 
元素分析  C29H26N9O6S2Na・6.0 H2O
計算値： C,43.99 ; H,4.84 ; N,15.92 ; S,8.10 ; Na,2.90 (%)
実験値： C,44.12 ; H,4.42 ; N,15.85 ; S,8.07 ; Na,2.82 (%)
実施例３２【００５９】
【化８１】
0003928086.tif 000097
(1) 8+135→136→134 
化合物8(738mg,1mmol)と化合物135(188mg,1mmol)を用い、実施例1の(5)と同様の方法で化合物136を無定形粉末として得た。収量796mg(82%)。この化合物136(790mg,0.82mmol)から2M/l-AlCl3/CH3NO2(2.5ml,5mmol)を用い、実施例７の(4)と同様の方法で化合物134を粉末として得た。収量242mg(38%)
1H-NMR (D2O) : 1.30(3H, t, J = 7.2Hz), 3.65(2H, s), 4.25(2H, q, J = 6.9Hz), 5.17(2H, d, J = 6.0Hz), 5.26(1H, d, J = 5.1Hz) , 5.82(1H, d, J = 4.8Hz), 6.10(1H, m), 6.64(1H, s), 6.93(1H, d, J = 15.6Hz), 6.97(1H, s), 7.01(1H, s), 8.20(2H, d, J = 7.2Hz), 8.54(2H, d, J = 6.9Hz).
IR (KBr) cm-1:3407, 2981, 1762, 1633, 1592, 1537, 1518, 1468, 1409, 1352, 1298, 1217.
MS(FAB): 646+ (M+H)+ 
元素分析  C27H24N7O7S2Na・6.5 H2O
計算値： C,42.52 ; H,4.89 ; N,12.85 ; S,8.41 ; Na,3.01 (%)
実験値： C,42.82 ; H,4.68 ; N,12.90 ; S,8.17 ; Na,3.20 (%)
実施例３３【００６０】
【化８２】
0003928086.tif 000098
(1) 8+138→139→137
化合物8(370mg,0.5mmol)と化合物138(177mg,0.5mmol)を用い、実施例1の(5)と同様の方法で化合物139を無定形粉末として得た。収量509mg(89%)。この化合物139(500mg,0.44mmol)から2M/l-AlCl3/CH3NO2(2.0ml,4mmol)を用い、実施例７の(4)と同様の方法で化合物137を粉末として得た。収量185mg(67%)
1H-NMR (D2O) : 1.28(3H, t, J = 7.2Hz), 3.63, 3,67(2H, Abq, J = 17.6Hz), 4.22(2H, q, J = 7.2Hz), 5.05(2H, d, J = 6.9Hz), 5.24(1H, d, J = 4.8Hz) , 5.79(1H, d, J = 4.8Hz), 6.06(1H, m), 6.90-6.95(3H, m), 7.08(1H, s), 7.66(1H, s), 7.88(2H, d, J = 6.3Hz), 8.41(2H, d, J = 6.9Hz).
IR (KBr) cm-1:3398, 2984, 1762, 1634, 1569, 1533, 1476, 1398, 1341, 1296, 1217.
MS(FAB): 624+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C27H24N7O7S2Na・7.0 H2O
計算値： C,42.02 ; H,4.96 ; N,12.70 ; S,8.31 ; Na,2.98 (%)
実験値： C,42.05 ; H,4.74 ; N,12.71 ; S,8.36 ; Na,3.35 (%)
実施例３４【００６１】
【化８３】
0003928086.tif 000099
(1) 141→142 
化合物141(2.5g,12.9mmol)とジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1.70g,14.2mmol)をジメチルホルムアミド(20ml)に溶解させ、90℃で3時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をトルエン(20ml)に溶解させ100℃で2時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、トルエン-酢酸エチルで溶離させた。溶離液を減圧濃縮して化合物142を得た。収量2.25g(70%)
1H-NMR (CDCl3) : 0.87(3H, t, J = 7.2Hz), 2.86(3H, br-s), 3.28(3H, br-s), 3.93(2H, q, J = 7.2Hz), 7.50(2H, br-d, J = 4.2Hz), 7.75(1H, s), 8.68(2H, d, J = 5.7Hz).
(2) 142→143 
化合物142(2.24g,9.0mmol)とH2NNH2・H2O(474mg,9.47mmol)をエタノール(10ml)に溶解させ、2N-HCl(0.45ml)を加えた後80℃で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、析出した結晶を濾取し、水で洗浄して化合物143を得た。収量1.71g(87%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.22(3H, t, J = 7.2Hz), 4.19(2H, q, J = 6.9Hz), 7.74(2H, d, J = 6.0Hz), 8.35(1H, s), 8.62(2H, d, J = 5.7Hz).
(3) 143→144
化合物143(888mg,4.1mmol)を4N-NaOH(10ml,40mmol)に溶解させ還流下で3時間攪拌した。室温に戻した後2N-HClを加えpHを3.5に調整し、析出した結晶を濾取して化合物144を得た。収量366mg(47%)
1H-NMR (d6-D MSO) : 7.79(2H, br-d, J = 4.5Hz), 8.38(1H, br-s), 8.62(2H, br-d, J = 3.9Hz).
(4) 144→145 
化合物144(366mg,1.93mmol)を用い、実施例18の(1)と同様の方法で化合物145を得た。収量402mg(89%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 7.95(2H, d, J = 4.2Hz), 8.01(1H, s), 8.51(2H, d, J = 4.8Hz).
(5) 8+145→146 
化合物8(672mg,0.77mmol)と化合物145(180mg,0.77mmol)を用い、実施例1の(5)と同様の方法で化合物146を無定形粉末として得た。収量714mg(101%)
(6) 146→147 
化合物146(714mg,0.78mmol)を塩化メチレン(10ml)とアニソール(0.8ml)に溶解し、-20℃にて2M/l-TiCl4/CH2Cl2(2.4ml,4.8mmol)を加えた。混合液を-20℃で30分間攪拌した後、0.3N-塩酸(30ml)とイソプロピルエーテル(30ml)に氷冷下で攪拌しながら注加した。析出した沈殿物を濾取し、希塩酸とアセトニトリルの混合溶媒に溶解させた。溶液にHP-20SSを加え濃縮し、HP-20SSカラムクロマトグラフィーに付し、水-アセトニトリルで溶離した。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物147を得た。収量72mg(14%)
(7) 147→140 
化合物147(51.8mg,0.08mmol)を水(10ml)とアセトニトリル(10ml)に懸濁させ、NaHCO3(6.7mg,0.08mmol)を加えた。完全に溶解させて減圧濃縮後、凍結乾燥し化合物140を得た。収量53mg(86%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.21(3H, t, J = 7.2Hz), 3.42, 3,48(2H, Abq, J = 16.7Hz), 4.07(2H, q, J = 7.2Hz), 5.02(1H, d, J = 4.8Hz), 5.22(2H, d, J = 6.9Hz) , 5.56(1H, dd, J = 5.1, 8.4 Hz), 5.84(1H, m), 6.70(1H, s), 7.19(2H, s), 7.28(1H, s, J = 15.9Hz), 8.13(1H, s), 8.84(2H, d, J = 7.2Hz), 8.89(2H, d, J = 7.2Hz), 9.51(1H, d, J = 8.1Hz).
IR (KBr) cm-1:3410, 2981, 2225, 2160, 1764, 1659, 1636, 1600, 1532, 1464, 1369, 1297, 1238.
MS(ESI): 649+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C27H23N10O6S2Na・5.0 H2O・0.1 NaHCO3
計算値： C,42.32 ; H,4.34 ; N,18.21 ; S,8.34 ; Na,3.29 (%)
実験値： C,41.89 ; H,4.23 ; N,17.88 ; S,8.18 ; Na,3.58 (%)
実施例３５【００６２】
【化８４】
0003928086.tif 000100
(1) 149→150
化合物149(5.0g,36.2mmol)をメタノール(40ml)に懸濁させ、チオニルクロライド(8.61g,72.4mmol)を滴下した。混合液は室温で3日間攪拌した後、更に還流下で3時間攪拌した。混合液にトルエンを加え減圧濃縮した。残渣を水に溶解させNaHCO3で中和し、析出した結晶を濾取して化合物150を得た。収量4.58g(83%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 3.74(3H, s), 6.43(1H, d, J = 8.7Hz), 6.80(2H, s), 7.80(1H, dd, J = 2.4, 8.7Hz), 8.48(1H, d, J = 2.1Hz).
(2) 150→151
BrCH2CH(OMe)2(10.65g,63mmol)を希塩酸（濃塩酸1.5mlと水70ml)に溶解させ、90℃で1時間30分攪拌した。混合液は室温に戻した後に化合物150(3.3g,21.7mmol)とNaHCO3(5g,60mmol)を加えた。60℃で30分間攪拌した後、K2CO3でpH=10にして酢酸エチルで抽出した。有機層はブラインで洗浄してMgSO4で乾燥した後に減圧下で濃縮した。残渣をエタノール(40ml)に溶解させた後、濃硫酸(1.2ml)を加えた．析出した結晶を濾取して化合物151を得た。収量3.3g(55%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 3.97(3H, s), 8.07(1H, d, J = 9.3Hz), 8.27(1H, dd, J = 1.8, 9.6Hz), 8.28(1H, d, J = 2.4Hz), 8.47(1H, d, J = 2.1Hz), 9.64(1H, m).
(3) 151→152 
化合物151(3.27g,11.9mmol)をメタノール(50ml)とテトラヒドロフラン(50ml)の混合溶媒に懸濁させ4N-NaOH(12ml,48mmol)を加えた。還流下で2時間攪拌し、室温に戻した後2N-HCl)を加えpHを3.5とした。析出した結晶を濾取して化合物152を得た。収量1.61g(83%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 7.59(2H, m), 7.65(1H, m), 8.08(1H, s), 9.26(1H, m).
(4) 152→153
化合物152(1.61g,9.93mmol)を用い、実施例18の(1)と同様の方法で化合物153を得た。収量525mg(25%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 7.42(1H, d, J = 9.3Hz), 7.54(1H, d, J = 1.2Hz), 7.69(1H, dd, J = 1.5, 9.3Hz), 8.00(1H, d, J = 1.2Hz), 9.04(1H, m).
(5) 8+153→154→155→148 
化合物8(738mg,1mmol)と化合物 153(208mg,1mmol)を用い、実施例1の(5)と同様の方法で化合物154を無定形粉末として得た。収量791mg(97%)。この化合物154(791mg,0.97mmol)から2 M/l-TiCl4/CH2Cl2(3.0ml,6mmol)を用い、実施例34の(6)と同様の方法で化合物155を粉末として得た。収量92mg(15%)。更にこの化合物155(90.1mg,0.145mmol)から実施例34の(7)と同様の方法で化合物148を粉末として得た。収量95mg(86%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.21(3H, t, J = 6.9Hz), 3.38, 3,45(2H, Abq, J = 17.4Hz), 4.08(2H, q, J = 6.6Hz), 5.01(1H, d, J = 4.8Hz), 5.12(2H, d, J = 6.3Hz) , 5.57(1H, m), 5.75(1H, m), 6.71(1H, s), 7.18-7.22(3H, m), 8.12(1H, d, J = 9.3Hz), 8.21(1H, d, J = 2.1Hz), 8.37(1H, d, J = 8.1Hz), 8.41(1H, s), 9.41(1H, s), 9.52(1H, d, J = 7.5Hz).
IR (KBr) cm-1:3419, 2983, 2157, 1761,1649, 1601, 1530, 1445, 1385, 1294, 1237.
MS(FAB): 622+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C27H24N7O7S2Na・6.0 H2O・0.1 NaHCO3
計算値： C,41.24 ; H,4.52 ; N,16.58 ; S,8.44 ; Na,3.33 (%)
実験値： C,41.26 ; H,4.10 ; N,16.49 ; S,8.55 ; Na,3.73 (%)
実施例３６【００６３】
【化８５】
0003928086.tif 000101
(1) 157→158
化合物157(2.07g,14.61mmol)とチオグリコール酸メチル(1.55g,14.61mmol)およびK2CO3(2.42g,17.53mmol)をジメチルホルムアミド(15ml)に加え、50℃で3時間攪拌した。反応液を室温に戻し不溶物を濾去し、濾液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層は水、ブラインの順に洗浄し、MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣にヘキサン-酢酸エチル(4:1)を加え結晶化させ、濾取して化合物158を得た。収量842mg(30%)
1H-NMR (CDCl3) : 3.98(3H, s), 7.37(1H, m), 8.02(1H, s), 8.17(1H, m), 8.69(1H, m).
(2) 158→159 
化合物158(842mg,4.36mmol)とNaNHCN(279mg,4.36mmol)をメタノール(10ml)に懸濁させ、室温で3日間攪拌した。反応液にイソプロパノールを加え析出晶を濾取して化合物159を得た。収量597mg(61%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 7.23(1H, dd, J = 4.8, 8.1Hz), 7.55(1H, s), 8.07(1H, dd, J = 1.5, 8.1Hz), 8.38(1H, dd, J = 1.5, 4.5Hz).
(3) 8+159→160→161→156 
化合物8(738mg,1mmol)と化合物159(225mg,1mmol)を用い、実施例1の(5)と同様の方法で化合物160を無定形粉末として得た。収量87 8mg(97%)。この化合物160(878mg,0.97mmol)から2M/l-TiCl4/CH2Cl2(2.9ml,5.8mmol)を用い、実施例34の(6)と同様の方法で化合物161を粉末として得た。収量72mg(12%)。更にこの化合物161(50.9mg,0.079mmol)から実施例34の(7)と同様の方法で化合物156を粉末として得た。収量52mg(86%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.22(3H, t, J = 6.9Hz), 3.42, 3,49(2H, Abq, J = 17.1Hz), 4.09(2H, q, J = 6.9Hz), 5.05(1H, d, J = 4.8Hz), 5.48(2H, d, J = 7.2Hz) , 5.58(1H, dd, J = 4.2, 8.1Hz), 5.85(1H, m), 6.72(1H, s), 7.20(2H, s), 7.37(1H, d, J = 15.6Hz), 8.04-8.09(2H, m), 8.98(1H, d, J = 8.1Hz), 9.15(1H, d, J = 6.3Hz), 9.52(1H, d, J = 8.4Hz).
IR (KBr) cm-1:3418, 2983, 2173, 1764, 1602, 1536, 1472, 1363, 1200.
MS(FAB): 639+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C26H21N8O6S3Na・5.0 H2O・0.2 NaHCO3
計算値： C,41.00 ; H,4.10 ; N,14.60 ; S,12.53 ; Na,3.59 (%)
実験値： C, 41.26 ; H,4.05 ; N,15.11 ; S,11.86 ; Na,3.89 (%)
実施例３７【００６４】
【化８６】
0003928086.tif 000102
(1) 163→164 
化合物163(3.15g,20mmol)とEt3N(2.02g,20mmol)をテトラヒドロフラン(35ml)に溶解させ、-15℃でClCOOEt(2.39g,22mmol)を加え15分間攪拌した。この溶液を-15℃に冷却してNaBH4(2.01g,53mmol)の水(18ml)溶液を加えて更に30分間攪拌した。反応液は水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層はブライン洗浄の後、MgSO4で乾燥して減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチルで溶離させた。溶離液を減圧濃縮して化合物164を得た。収量2.32g(81%)
1H-NMR (CDCl3) : 4.80(2H, s), 7.29(1H, m), 7.92(1H, m), 8.30(1H, m).
(2) 164→157
ClCOCOCl(4.10g,32.2mmol)を塩化メチレン(50ml)に溶解させ、-78℃でジメチルスルホキシド(2.74ml,38.6mmol)の塩化メチレン(30ml)溶液を加え、同温度で15分間攪拌した。次いで化合物164(2.32g,16.1mmol)とEt3N(8.91ml,64.4mmol)の塩化メチレン(30ml)溶液を上記の反応液に注加した。反応液は-15℃に昇温させ20分間攪拌した後、飽和NH4Cl水溶液を加えた。有機層を分取し、ブライン洗浄の後、MgSO4で乾燥して減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチルで溶離させた。溶離液を減圧濃縮して化合物157を得た。収量2.07g(91%)
1H-NMR (CDCl3) : 7.43(1H, dd, J = 4.8, 7.8Hz), 8.24(1H, dd, J = 2.1, 7.8Hz), 8.62(1H, dd, J = 2.1, 4.5Hz), 10.46(1H, m).
(3) 157→165
化合物157(1.26g,8.93mmol)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶解させ、-40℃で3mol/L-MeMgCl/THFを加え5分間攪拌した。反応液に2N-塩酸を加えた後、5%NaHCO3水溶液で中和して酢酸エチルで抽出した。有機層はブライン洗浄の後、MgSO4で乾燥して減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチルで溶離させた。溶離液を減圧濃縮して化合物165を得た。収量1.33g(95%)
1H-NMR (CDCl3) : 1.52(3H, d, J = 6.3Hz), 5.24(2H, q, J = 6.3Hz), 7.29(1H, m), 7.97(1H, m), 8.29(1H, m).
(4) 165→166 
ClCOCOCl(2.15g,16.9mmol)を塩化メチレン(25ml)に溶解させ、-78℃でジメチルスルホキシド(1.44ml,20.3mmol)を加え、-78℃で15分間攪拌した。次に化合物165(1.33g,8.46mmol)とEt3N(4.7ml,33.8mmol)の塩化メチレン(15ml)溶液を上記の反応液に注加した。反応液は-15℃に昇温させ30分間攪拌した後、飽和NH4Cl水溶液を加えた。有機層を分取し、水、ブラインの順に洗浄した後、MgSO4で乾燥して減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチルで溶離させた。溶離液を減圧濃縮して化合物166を得た。収量1.17g(89%)
1H-NMR (CDCl3) : 2.71(3H, s), 7.35(1H, dd, J = 4.5, 7.5Hz), 7.92(1H, dd, J = 1.8, 7.5Hz), 8.50(1H, dd, J = 1.8, 4.5Hz).
(5) 166→167
化合物166(707mg,4.54mmol)から、実施例36の(1)と同様の方法で化合物167を得た。収量850mg(90%)
1H-NMR (CDCl3) : 2.77(3H, s), 3.95(3H, s), 7.38(1H, dd, J = 4.5, 8.1Hz), 8.12(1H, m), 8.70(1H, d, J = 4.2Hz).
(6) 167→168
化合物167(850mg,4.1mmol)から、実施例35の(3)と同様の方法で化合物168を得た。収量699mg(88%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 2.72(3H, s), 7.54(1H, m), 8.38(1H, m), 8.71(1H, m).
(7) 168→169 
化合物168(493mg,2.55mmol)をジメチルホルムアミド(5ml)に懸濁させ、カルボニルジイミダゾール(828mg,5.1mmol)を加えた。室温で1時間攪拌した後、NaNHCN(392mg,6.1mmol)を加え、更に室温で2時間攪拌した。反応液を水で希釈し2N-HClでpHを6.1に調整して沈殿を析出させた。この沈殿を濾取し、減圧下で乾燥して化合物169を得た。収量399mg(72％)
1H-NMR (d6-DMSO) : 2.67(3H, s), 7.49(1H, m), 8.29(1H, m), 8.65(1H, m).
(8) 169→170,8+170→171→172→162 
化合物169(483mg,2.22mmol)をメタノール(5ml)に懸濁させ、1N-MeONa/MeOH(2.0ml,2mmol)を加えた。混合液を減圧下で濃縮して化合物170を得た。収量477mg(100%)。この化合物170(468mg,1.96mmol)と化合物8(1.45g,1.96mmol)を用い、実施例1の(5)と同様の方法で化合物171を無定形粉末として得た。収量1.67g(85%)。この化合物171(1.67g,1.67mmol)から2M/l-TiCl4/CH2Cl2(5.0ml,10mmol)を用い、実施例34の(6)と同様の方法で化合物172を粉末として得た。収量233mg(21%)。更にこの化合物172(233mg,0.356mmol)から実施例34の(7)と同様の方法で化合物162を粉末として得た。収量245mg(90%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.22(3H, t, J = 6.9Hz), 2.79(3H, s), 3.42, 3,50(2H, Abq, J = 17.0Hz), 4.09(2H, q, J = 7.2Hz), 5.06(1H, d, J = 4.8Hz), 5.46(2H, d, J = 7.2Hz) , 5.60(1H, dd, J = 4.8, 8.4Hz), 5.88(1H, m), 6.71(1H, s), 7.32(2H, s), 7.37(1H, d, J = 15.9Hz), 8.06(1H, dd, J = 6.0, 8.1Hz), 8.94(1H, dd, J = 1.2 , 8.1Hz), 9.15(1H, d, J = 6.0Hz), 9.52(1H, d, J = 8.1Hz).
IR (KBr) cm-1:3420, 2983, 2166, 1764, 1664, 1601, 1534, 1383, 1331, 1200.
MS(FAB): 675+ (M+H)+ 
元素分析  C27H23N8O6S3Na・5.0 H2O
計算値： C,42.40 ; H,4.35 ; N,14.65 ; S,12.58 ; Na,3.01 (%)
実験値： C,42.40 ; H,4.29 ; N,14.72 ; S,12.44 ; Na,3.37 (%)
実施例３８【００６５】
【化８７】
0003928086.tif 000103
(1) 174→175
KHCO3(2.0g,20mmol)を水に溶解させ、氷冷下で化合物174(1.26g,8.93mmol)を加えた。塩化メチレンで抽出し、有機層をMgSO4で乾燥して減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(10ml)で溶解し、-78℃に冷却されたLDA(i-Pr2NH3.5ml,25mmol+2.6MnBuLi  9.2ml,24mmol)のテトラヒドロフラン(12ml)溶液に加えた。反応液は1時間攪拌し、ジメチルホルムアミド(2.5ml,32mmol)を加えた。反応液を室温まで昇温させながら攪拌した後、水を加えた。減圧下で低沸点溶媒を濃縮した後、酢酸エチルで3回抽出した。有機層はブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥後、減圧濃縮した。
残渣はチオグリコール酸メチル(1.94g,18.3mmol)およびK2CO3(2.75g,19.9mmol)と共にジメチルホルムアミドに懸濁させ、60℃で3時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、析出した沈殿を濾取して化合物175を得た。収量725mg(19%)
1H-NMR (CDCl3) : 3.98(3H, s), 7.81(1H, m), 8.16(1H, s), 8.55(1H, d, J = 5.7Hz), 9.19(1H, s).
(2) 175→176 
化合物175(730mg,3.8mmol)から、実施例35の(3)と同様の方法で化合物176を得た。収量498mg(68%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 7.89(1H, m), 8.02(1H, s), 8.29(1H, d, J = 5.7Hz), 9.03(1H, s).
(3) 176→177 
化合物176(498mg,2.78mmol)から、実施例37の(7)と同様の方法で化合物177を得た。収量560mg(99%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 7.97(1H, s), 8.45(2H, s), 9.30(1H, s).
(4) 177→178,8+178→179→180→173 
化合物177(560mg,2.75mmol)をメタノール(10ml)に懸濁させ、1N-MeONa/MeOH  (2.48ml,2.48mmol)を加えた。混合液を減圧下で乾燥して化合物178を得た。収量602mg(97%)。この化合物178(602mg,2.68mmol)と化合物8(1.97g,2.68mmol)を用い、実施例1の(5)と同様の方法で化合物179を無定形粉末として得た。収量2.44g(92%)。次いでこの化合物179(2.43g,2.46mol)から2M/l-TiCl4/CH2Cl2(7.4ml,14.8mmol)を用い、実施例34の(6)と同様の方法で化合物180を粉末として得た。収量713mg(45%)。更にこの化合物180(720mg,1.13mmol)から実施例34の(7)と同様の方法で化合物173を粉末として得た。収量741mg(87%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.22(3H, t, J = 6.9Hz), 3.43, 3,49(2H, Abq, J = 16.8Hz), 4.09(2H, q, J = 6.6Hz), 5.04(1H, d, J = 4.5Hz), 5.34(2H, d, J = 6.9Hz) , 5.60(1H, dd, J = 4.8, 8.4Hz), 5.88(1H, m), 6.71(1H, s), 7.22(2H, s), 7.33(1H, d, J = 15.6Hz), 8.13(1H,s), 8.71(2H, s), 9.53(1H, d, J = 8.1Hz), 9.63(1H , s).
IR (KBr) cm-1:3425, 2173, 1761, 1604, 1531, 1483, 1457, 1360, 1199.
MS(FAB): 639+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C26H21N8O6S3Na・5.0 H2O
計算値： C,41.60 ; H,4.16 ; N,14.93 ; S,12.81 ; Na,3.06 (%)
実験値： C,41.75 ; H,4.22 ; N,15.01 ; S,12.25 ; Na,3.43 (%)
実施例３９【００６６】
【化８８】
0003928086.tif 000104
(1) 8+182→183→184→181
化合物8(738mg,1mmol)と化合物182(202mg,1mmol)をジメチルホルムアミド(5ml)とジメチルスルホキシド(5ml)中に懸濁させ、臭化ナトリウム(309mg,3mmol)を加え室温で4時間攪拌した。反応液を5％食塩水(30ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧下で乾燥して化合物183を無定形粉末として得た。収量952mg(97%)。この化合物183(952mg,0.97mol)から2M/l-TiCl4/CH2Cl2(2.9ml,5.8mmol)を用い、実施例34の(6)と同様の方法で化合物184を粉末として得た。収量63mg(10%)。更にこの化合物184(59mg,0.092mmol)から実施例34の(7)と同様の方法で化合物181を粉末として得た。収量62mg(88%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.22(3H, t, J = 7.2Hz), 3.42, 3,47(2H, Abq, J = 16.5Hz), 3.89(3H, s), 4.09(2H, q, J = 6.9Hz), 5.03(1H, d, J = 5.1Hz), 5.05(2H, d, J = 6.6Hz), 5.58(1H, dd, J = 4.8, 8.4Hz), 5.80(1H, m), 6.71(1H, s), 7.02(1H, d, J = 2.1Hz), 7.21-7.25(3H, m), 7.78(1H, d, J = 2.1Hz), 8.03(1H, d, J = 6.9Hz), 8.59(1H, d, J = 7.2Hz), 9.52(1H, d, J = 8.1Hz).
IR (KBr) cm-1:3420, 2984, 1763, 1634, 1604, 1561, 1499, 1472, 1405, 1336, 1298, 1221.
MS(FAB): 638+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C28H26N7O7S2Na・6.0 H2O
計算値： C,43.80 ; H,4.99 ; N,12.77 ; S,8.35 ; Na,2.99 (%)
実験値： C,43.41 ; H,4.82 ; N,12.64 ; S,8.23 ; Na,3.04 (%)
実施例４０【００６７】
【化８９】
0003928086.tif 000105
(1) 182→186→187
化合物 182(408mg,2.02mmol)から、実施例37の(7)と同様の方法で化合物186を得た。収量323mg(71%)。この化合物186(323mg,1.43mmol)をメタノール(5ml)に懸濁させ、1N-MeONa/MeOH (1.35ml,1.35mmol)を加えた。混合液を減圧下で乾燥して化合物187を得た。収量342mg(96%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 4.88(1H, s), 6.99(1H, d, J = 2.1Hz), 7.46(3H, m), 8.40(2H, d, J = 6.0Hz).
(2) 8+187→188→189→185 
化合物8(1.01mg,1.37mmol)と化合物187(341mg,1.37mmol)を用い、実施例1の(5)と同様の方法で化合物188を無定形粉末として得た。収量1.04g(75%)。この化合物188(1.04g,1.03mmol)から2M/l-TiCl4/CH2Cl2(3.1ml,6.2mmol)を用い、実施例34の(6)と同様の方法で化合物189を粉末として得た。収量26mg(4%)。更にこの化合物189(25mg,0.038mmol)から実施例34の(7)と同様の方法で化合物185を粉末として得た。収量27mg(91%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.22(3H, t, J = 6.3Hz), 3.35-3.48(2H, m), 3.92(3H, s), 4.09(2H, q, J = 6.3Hz), 5.03(1H, d, J = 4.8Hz), 5.07(2H, m) , 5.58(1H, m), 5.81(1H, m), 6.72(1H, s), 7.21-7.28(4H,  m), 7.92(1H, m), 8.11(1H, d, J = 6.6Hz), 8.66(1H, d, J = 7.5Hz), 9.53(1H, d, J = 8. 4Hz).
IR (KBr) cm-1:3420, 2983, 2181, 2146, 1763, 1634, 1604, 1561, 1496, 1469, 1433, 1402, 1334, 1220.
MS(FAB): 662+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C29H26N9O6S2Na・5.0 H2O・0.1NaHCO3
計算値： C,44.68 ; H,4.65 ; N,16.12 ; S,8.20 ; Na,3.23 (%)
実験値： C,44.74 ; H,4.67 ; N,15.85 ; S,8.15 ; Na,3.50 (%)
実施例４１【００６８】
【化９０】
0003928086.tif 000106
(1) 2+3→4 
化合物2(839mg,1.50mmol)と化合物3(331mg,1.50mmol)をジメチルホルムアミド(2.5ml)中に懸濁し、臭化ナトリウム(463mg,4.50mmol)を加え室温で3時間攪拌した。反応液を5％食塩水(75ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化合物4を無定形粉末として得た。収量1.047g(98%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 3.49, 3.55(2H, ABq, J = 14.1 Hz), 3.60, 3.88(2H, ABq, J = 18.2 Hz), 5.18(1H, d, J = 4.8Hz), 5.30(2H, d, J = 6.2Hz), 5.76(1H, dd. J = 8.3, 4.8Hz), 6.40(1H, dt, J = 15.9, 6.2Hz), 6.79(1H, d, J = 15.9Hz), 6.91(1H, s), 7.20-7.50(16H, m), 7.65(1H, dd, J = 8.1, 6.0Hz), 8.42(1H, d, J = 8.1Hz), 8.66(1H, d, J = 6.0Hz), 9.17(1H, d, J = 8.3Hz), 13.1(1H, brs)
(2) 4→1 
化合物4(684mg,0.965mmol)を塩化メチレン(4.1ml)とアニソール(0.68ml)に溶解し、0℃に冷却し、TFA（トリフルオロ酢酸）2.0mlを加えた。混合液を0℃で35分攪拌した後、IPA40mlに氷冷下で攪拌しながら注加した。析出した沈殿物を濾取し、飽和NaHCO3水で溶解させた。溶液をHP-20SSカラムクロマトグラフィーに付し、水-アセトニトリルで溶離した。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、濃縮液を凍結乾燥して化合物1を粉末として得た。収量342mg(56%)
1H-NMR (D2O) : 3.50, 3.58(2H, ABq, J = 17.4 Hz), 3.61, 3.67(2H, ABq, J = 15.2 Hz), 5.05(1H, d, J = 4.5Hz), 5.41(2H, d, J = 6.6Hz), 5.59(1H, d. J = 4.5Hz), 6.12(1H, dt, J = 15.9, 6.6Hz), 6.85(1H, d, J = 15.9Hz), 7.19(1H, s), 7.26-7.40(5H, m), 7.70(1H, dd, J = 8.1, 6.0Hz), 8.47(1H, d, J = 8.1Hz), 8.59(1H, d, J = 6.0Hz).
IR (KBr) cm-1:3427, 2165, 1761, 1658, 1594, 1540, 1399, 1337, 1200, 766.
MS(FAB): 565+ (M+H)+ 
元素分析  C27H21N6O5SNa・3.9 H2O
計算値： C,51.08; H,4.57; N,13.24; S,5.05; Na,3.62 (%)
実験値： C,51.07; H,4.44; N,13.23; S,5.06; Na,3.78 (%)
実施例４２【００６９】
【化９１】
0003928086.tif 000107
(1) 2+6→7 
化合物2(839mg,1.50mmol)と化合物 6(339mg,1.50mmol)をジメチルスルホキシド(2.5ml)中に懸濁させ、臭化ナトリウム(463mg,4.50mmol)を加えて、実施例41の(1)と同様の手法にて化合物7を無定形粉末として得た。収量1.123g(103%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 3.50, 3.57(2H, ABq, J = 14.0 Hz), 3.63, 3.88(2H, ABq, J = 17.7  Hz), 5.20(1H, d, J = 4.8Hz), 5.39(2H, d, J = 6.3Hz), 5.78(1H, dd. J = 8.0, 4.8Hz), 6.43(1H, dt, J = 15.6, 6.3Hz), 6.93(1H, d, J = 15.6Hz), 6.93(1H, s), 7.15-7.52(15H, m), 8.78(1H, d, J = 6.9Hz), 8.82(1H, d, J = 6.9Hz), 9.18(1H, d, J = 8.0Hz), 9.95(1H, s).
(2) 7→5 
化合物7(1.114g,1.532mmol)を塩化メチレン(7ml)とアニソール(1.1ml)に溶解し、0℃に冷却し、TFA  3.3mlを加え、実施例41の(2)と同様の手法にて、化合物5を粉末として得た。収量482mg(48%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 3.41, 3.50(2H, ABq, J = 16.8 Hz), 3.49, 3.57(2H, ABq, J = 11.1  Hz), 4.96(1H, d, J = 4.8Hz), 5.42(2H, d, J = 6.9Hz), 5.47(1H, dd. J = 8.1, 4.8Hz), 5.91(1H, dt, J = 15.8, 6.9Hz), 7.15-7.30(6H, m), 7.34(1H, d, J = 15.8Hz), 8.83(1H, d, J = 6.6Hz), 8.87(1H, dd, J = 6.6, 1 .2Hz), 9.05(1H, d, J = 8.1Hz), 9.99(1H, d, J = 1.2Hz).
IR (KBr) cm-1:3433, 2178, 1760, 1606, 1542, 1512, 1362, 1123, 856.
MS(ESI): 561+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C26H19N6O5S2Na・3.8 H2O
計算値： C,47.97; H,4.12; N,12.91; S,9,85; Na,3.53 (%)
実験値： C,48.01; H,4.19; N,12.71; S,9,80; Na,3.73 (%)
実施例４３【００７０】
【化９２】
0003928086.tif 000108
(1) 10→11 
化合物10(3.04g,16.0mmol)を28%アンモニア水(40ml)中に懸濁させ、60℃にて7時間攪拌した。水を加え、析出物をろ過し、乾燥して化合物11を褐色結晶として得た。収量1.60g(62%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 7.18(1H, dd, J = 8.9, 4.5Hz), 7.26(1H, s), 7.54(1H, s), 7.77(1H, d, J = 8.9Hz), 8.11(1H, s), 8.38(1H, d, 4.5Hz), 11.74(1H, s).
(2) 11→12 
化合物11(1.58g、9.80mmol)をピリジン(19ml)に溶解し、メタンスルホニルクロリド(4.55ml、58.8mmol)を加えて60℃にて2時間20分攪拌した。ピリジンを減圧留去し、水、酢酸エチルを加えて抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた結晶をメタノール(16ml)で溶解し、氷冷下2N NaOH水溶液を注加し、1時間45分攪拌した。2規定塩酸を加えてpH=6とし、析出物を濾過して、化合物12を褐色粉末として得た。収量281mg(20%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 7.36(1H, dd, J = 8.4, 4.5Hz), 7.52(1H, s), 7.93(1H, d, J = 8.4Hz), 8.54(1H, d, 4.5Hz), 12.69(1H, s).
(3) 12→13
化合物12(27 4mg,1.91mmol)、アジ化ナトリウム(137mg、2.10mmol)、塩化アンモニウム(112mg、2.10mmol)をジメチルホルムアミド(3ml)中に懸濁させ、115℃にて3時間45分攪拌した。反応液に冷却後水を加えて、析出物をろ過し、化合物13を淡褐色結晶として得た。収量225mg(63%)
（DMSOに不溶で、NMRデータ-なし）
(4) 13→14 
化合物13(216mg,1.16mmol)をジメチルホルムアミド(3ml)中に溶解し、氷冷下にて水素化ナトリウム(46mg、1.1 6mmol)、トリフェニルメチルクロリド(323mg、1.16mmol)を順に加え、室温で2時間攪拌した。水、酢酸エチルを加え、不溶物を濾去して、濾液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2:1〜1:1）、化合物14を無色結晶として得た。収量101mg（20%）
1H-NMR (d6-DMSO) : 7.10-7.24(m, 8H), 7.40-7.48(m, 9H), 7.82(1H, d, J = 8.1Hz), 8.40(1H, dd, 8.1, 1.1Hz), 12.23(1H, s).
(5) 14→8 
化合物9(153mg、0.221mmol)をジクロロメタン(4ml)に懸濁させ、氷冷下炭酸水素ナトリウム水溶液(28mg、0.332mmolを水4mlに溶解)を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかに化合物14(95mg、0.221mmol)を加えて、ジメチルホルムアミド(1.8ml)に溶解し、臭化ナトリウム(68mg、0.664mmol)を加えて、室温で16時間攪拌した。反応液を5％食塩水(20ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して4級塩を無定形粉末として得た。これを塩化メチレン(1.1ml)、アニソール(0.19ml)に溶解し、0℃に冷却し、TFA  0.56mlを加え、実施例41の(2)と同様の手法にて化合物8を粉末として得た。収量13mg(7%)
1H-NMR (D2O) : 1.28(3H, t, J = 6.9Hz), 3.59, 3.66(2H, ABq, J = 17.3 Hz), 4.23(2H, q, J = 6.9 Hz), 5.22(1H, d, J = 4.8Hz), 5.42(2H, d, J = 6.0Hz), 5.80(1H, d. J = 4.8Hz), 6.17(1H, dt, J = 15.8, 6.0Hz), 6.84(1H, d, J = 15.8Hz), 6.97(1H, s), 7.32 (2H, s), 7.57(1H, dd, J =  8.4, 6.0Hz), 8.43(1H, d, J = 8.4Hz), 8.44(1H, d, J = 6.0Hz).
IR (KBr) cm-1:3419, 1760, 1616, 1532, 1384, 1358, 1202, 1037.
MS(FAB): 644+ (M+H)+ 
元素分析  C25H11N11O5S2Na・5.3 H2O・1.9NaHCO3
計算値： C,35.95; H,3.87; N,17.14 (%)
実験値： C,36.25; H,4.15; N,16.76 (%)
実施例４５【００７１】
【化９３】
0003928086.tif 000109
(1) 20→19 
化合物20(156mg,1.50mmol)、アジ化ナトリウム(107mg、1.65mmol)、塩化アンモニウム(88mg、1.65mmol)をジメチルホルムアミド(1.5ml)中に懸濁させ、115℃にて2時間攪拌した。無機塩をろ過し、ジメチルホルムアミド(1.5ml)で洗浄して、化合物21のジメチルホルムアミド溶液を得た。化合物9(1.038g、1.50mmol)をジクロロメタン(10ml)に懸濁させ、氷冷下炭酸水素ナトリウム水溶液(189mg、2.25mmolを水10mlに溶解)を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルホルムアミド(3ml)に溶解し、化合物21のジメチルホルムアミド溶液と混合して、臭化ナトリウム(463mg、4.50mmol)を加えて、室温で5時間攪拌した。反応液を5％食塩水(50ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して4級塩を無定形粉末として得た。これを塩化メチレン(5.6ml)、アニソール(0.939ml)に溶解し、0℃に冷却し、TFA  2.8mlを加え、実施例41の(2)と同様の手法にて化合物19を粉末として得た。収量45mg(4%)
1H-NMR (D2O) : 1.29(3H, t, J = 7.1Hz), 3.66(2H, s), 4.25(2H, q, J = 7.1 Hz), 5.27(1H, d, J = 4.5Hz), 5.31(2H, d, J = 6.9Hz), 5.82(1H, d, J = 4.5Hz), 6.12(1H, dt, J = 15.9, 6.9Hz), 6.97(1H, s), 6.98(1H, d, J = 15.9Hz), 8.51(2H, d, J = 7.1Hz), 8.88(2H, d, J = 7.1Hz).
IR (KBr) cm-1:3419, 1761, 1637, 1611, 1536, 1389, 1038.
MS(FAB): 605+ (M+H)+ 
元素分析  C23H21N10O5S2Na・6.0 H2O・1.0NaHCO3
計算値： C,36.18; H,4.30; N,17.58; S, 8.05; Na, 5.77 (%)
実験値： C,36.10; H,4.37; N,17.58; S, 8.63; Na, 5.60 (%)
実施例４６【００７２】
【化９４】
0003928086.tif 000110
(1) 23→24
化合物23(318mg,1.50mmol)をテトラヒドロフラン(3ml)中に溶解し、室温にてメタンスルホンアミド(143mg,1.50mmol)、次いでDBU(0.224ml,1.50mmol)を加えた。室温で2時間攪拌した後、減圧濃縮し、水、2規定塩酸でpH=4とした。さらに減圧濃縮して生じた析出物をろ過、水洗して、化合物24を淡褐色結晶として得た。収量311mg(87%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 3.33(3H, s), 7.36(1H, dd, J = 8.4, 4.8Hz), 7.52(1H, s), 7.97(1H, d, J = 8.4Hz), 8.51(1H, dd, J = 4.8, 1.4Hz), 12.27(1H, brs).
(2) 24→25 
化合物24(286mg,1.20mmol)をメタノール中に懸濁し、ナトリウムメトキシドメタノール溶液をpH=7.3となるまで滴下して、得られた溶液を減圧濃縮して、化合物25を褐色粉末として得た。収量323mg(103%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 2.92(3H, s), 6.82(1H, s), 7.09(1H, dd, J = 8.3, 4.5Hz), 7.73(1H, d, J = 8.3Hz), 8.30(1H, dd, J = 4.5, 1.5Hz), 11.33(1H, brs).
(3) 25→26
化合物9(809mg、1.20mmol)をジクロロメタン(10ml)に懸濁させ、氷冷下炭酸水素ナトリウム水溶液(151mg、0.332mmolを水10mlに溶解)を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルホルムアミド(2.4ml)に溶解し、化合物25(312mg、1.20mmol)と混合し、臭化ナトリウム(370mg、3.60mmol)を加えて、室温で2時間30分攪拌した。反応液を5％食塩水(30ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化合物26を無定形粉末として得た。収量857mg(85%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.21(3H, t, J = 6.9Hz), 2.94(3H, s), 3.61, 3.89(2H, ABq, J = 17.7  Hz), 4.09(2H, q, J = 6.9 Hz), 5.26(1H, d, J = 5.0Hz), 5.46(2H, d, J = 5.7Hz), 5.89(1H, dd, J = 8.3, 5.0Hz), 6.43(1H, dt, J = 16.2, 5.7Hz), 6.74(1H, s), 6.76(1H, d, J = 16.2Hz), 6.91(1H, s), 7.20-7.53(m, 13H), 7.65(1H, dd, J = 8.1, 5.9Hz), 8.43(1H, d, J = 8.1Hz), 8.66(1H, d, J = 5.9Hz), 9.64(1H, d, J = 8.3Hz), 13.0(1H, brs).
(4) 26→22 
化合物26(844mg,1.00mmol)を塩化メチレン(5ml)とアニソール(0.84ml)に溶解し、0℃に冷却し、TFA 2.5mlを加え、実施例41の(2)と同様の手法にて、化合物22を粉末として得た。収量479mg(59%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.21(3H, t, J = 6.9Hz), 2.94(3H, s), 3.61, 3.89(2H, ABq, J = 17.7  Hz), 4.08(2H, q, J = 6.9 Hz), 5.02(1H, d, J = 5.0Hz), 5.43(2H, d, J = 7.2Hz), 5.57(1H, dd, J = 8.0, 5.0Hz), 5.87(1H, dt, J = 15.6, 7.2Hz), 6.71(1H, s), 7.21(2H, s), 7.27(1H, d, J = 15.6Hz), 7.30(1H, s), 7.70(1H, dd, J = 8.1, 6.0Hz), 8.42(1H, d, J = 8.1Hz), 8.73(1H, d, J = 6.0Hz), 9.51(1H, d, J = 8.0Hz).
IR (KBr) cm-1:3417, 1764, 1666, 1594, 1533, 1389, 1362, 1300, 1115.
MS(FAB): 697+ (M+H)+ 
元素分析  C26H25N8O8S3Na・5.4 H2O・0.1NaHCO3
計算値： C,39.07; H,4.51; N,13.96; S, 11.99; Na 3.27 (%)
実験値： C,39.02; H,4.22; N,13.94; S, 12.09; Na 3.22 (%)
実施例４７【００７３】
【化９５】
0003928086.tif 000111
(1) 23→28 
化合物23(340mg,1.60mmol)をテトラヒドロフラン(4ml)中に溶解し、室温にてBoc-sulfamide(315mg,1.60mmol)、次いでDBU(0.240ml,1.60mmol)を加えた。室温で1時間30分、50℃で15時間攪拌した後、減圧濃縮し、水、2規定塩酸でpH=4とした。溶液をHP-20SSカラムクロマトグラフィーに付し、望むフラクションを減圧濃縮、次いで凍結乾燥し、化合物28を無色粉末として得た。収量106mg(20%)
(2) 28→29 
化合物28(101mg,0.296mmol)をメタノール中に懸濁し、ナトリウムメトキシドメタノール溶液をpH=7.7となるまで滴下して、得られた溶液を減圧濃縮して、28のナトリウム塩を得た。化合物9(199mg、0.296mmol)をジクロロメタン(6ml)に懸濁させ、氷冷下炭酸水素ナトリウム水溶液(37.3mg、0.443mmolを水6mlに溶解)を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルホルムアミド(1ml)に溶解し、28のナトリウム塩と混合し、臭化ナトリウム(208mg、0.887mmol)を加えて、室温で2時間35分攪拌した。反応液を5％食塩水(15ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化合物29を無定形粉末として得た。収量208mg(75%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.21(3H, t, J = 7.1Hz), 1.34(9H, s), 3.61, 3.88(2H, ABq, J = 17.3  Hz), 4.08(2H, q, J = 7.1 Hz), 5.25(1H, d, J = 4.8Hz), 5.45(2H, d, J = 6.0Hz), 5.87(1H, dd, J = 8.1, 4.8Hz), 6.42(1H, dt, J = 15.9, 6.0Hz), 6.73(1H, s), 6.75(1H, d, J = 15.9Hz), 6.90(1H, s), 7.15-7.53(m, 13H), 7.66(1H, dd, J = 8.3, 5.7Hz), 8.44(1H, d, J = 8.3Hz), 8.66(1H, d, J = 5.7Hz), 9.61( 1H, d, J = 8.1Hz), 9.66(1H, s).
(3) 29→27 
化合物29(201mg,0.214mmol)を塩化メチレン(1.2ml)とアニソール(0.20ml)に溶解し、-30℃に冷却し、2M塩化アルミニウムニトロメタン溶液0.5mlを加えた。混合液を-30℃で45分攪拌した後、ジイソプロピルエーテル10ml/0.2N塩酸 10mlに氷冷下で攪拌しながら注加した。析出した沈殿物を濾取し、NaHCO3水で溶解させた。溶液をHP-20SSカラムクロマトグラフィーに付し、水-アセトニトリルで溶離した。また濾液の水層も同様に精製した．両者を併せてNaHCO3水に溶解させ、再度HP-20SSカラムクロマトグラフィーに付し、水-アセトニトリルで溶離した。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、濃縮液を凍結乾燥して化合物27を粉末として得た。収量30mg(17%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.21(3H, t, J = 6.9Hz), 3.43, 3.49(2H, ABq, J = 16.5 Hz), 4.08(2H, q, J = 6.9 Hz), 5.01(1H, d, J = 4.8Hz), 5.36(2H, d, J = 6.0Hz), 5.57(1H, dd, J = 8.1, 4.8Hz), 5.77(2H, s), 5.86(1H, dt, J = 16.1, 6.0Hz), 6.70(1H, s), 7.21(2H, s), 7.26(1H, d, J = 16.1Hz), 7.52(1H, brs), 8.34(1H, d, J = 7.2Hz), 8.59(1H, brs), 9.52(1H, d , J = 8.1Hz).
IR (KBr) cm-1:3418, 1761, 1595, 1533, 1388, 1305, 1300, 1127, 1036, 770.
MS(FAB): 698+ (M+H)+ 
元素分析  C25H24N9O8S3Na・5.0 H2O・0.6NaHCO3
計算値： C,36.68; H,4.16; N,15.04; S, 11.48; Na 4.39 (%)
実験値： C,36.67; H,4.04; N,15.15; S, 11.56; Na 4.22 (%)
実施例４９【００７４】
【化９６】
0003928086.tif 000112
(1) 31→38
化合物31(1.28g,5.46mmol)をエタノール(10ml)中に懸濁し、室温にて2N水酸化ナトリウム水溶液(13.7ml,27.4mmol)を滴下した。室温にて1時間20分攪拌し、濃塩酸を加えてpH=3.5に調整した。析出物を濾取し、減圧乾燥して化合物38を淡褐色結晶として得た。収量986mg(88%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 7.96(2H, d, J = 5.6 Hz), 8.68(2H, d, J = 5.6 Hz), 8.79(1H, s).
(2) 38→39 
化合物38(975mg,4.73mmol)をジメチルホルムアミド(10ml)に懸濁させ、室温にてカルボニルジイミダゾール(1.11g,5.23mmol)を加えた。室温で3時間攪拌し、反応液を酢酸エチル(30ml)に注加した。氷冷下撹拌し、生じた沈殿を濾取して、減圧乾燥し、化合物39を淡褐色結晶として得た。収量937mg(77%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 7.23(1H, s), 8.06(2H, d, J = 6.0 Hz), 8.19(1H, s), 8.74(2H, d, J = 6.0 Hz), 9.08(1H, s), 9.11(1H, s).
(3) 39→40 
化合物39(306mg,1.20mmol)より実施例46の(1)と同様の手法にて化合物40を淡褐色結晶として得た。収量282mg(83%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 3 .37(3H, s), 8.37(2H, d, J = 5.6 Hz), 8.83(2H, d, J = 5.6 Hz), 8.79(1H, s).
(4) 40→41 
化合物40(276mg,0.976mmol)をメタノール中に懸濁し、ナトリウムメトキシドメタノール溶液をpH=7.5となるまで滴下して、得られた溶液を減圧濃縮して、40のナトリウム塩を得た。化合物9(658mg、0.976mmol)をジクロロメタン(10ml)に懸濁させ、氷冷下炭酸水素ナトリウム水溶液(123mg、1.46mmolを水10mlに溶解)を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルホルムアミド(2ml)に溶解し、40のナトリウム塩と混合し、臭化ナトリウム(301mg,2.92mmol)を加えて、室温で2時間10分攪拌した。反応液を5％食塩水(30ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化合物41を無定形粉末として得た。収量783mg(91%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.21(3H, t, J = 7.2Hz), 2.89(3H, s), 3.63, 3.89(2H, ABq, J = 17.9  Hz), 4.08(2H, q, J = 7.2 Hz), 5.25(2H, d, J = 6.9Hz), 5.27(1H, d, J = 5.1Hz), 5.90(1H, dd, J = 8.4, 5.1Hz), 6.41(1H, dt, J = 15.8, 6.9Hz), 6.73(1H, s), 6.86(1H, d, J = 15.8Hz), 6.90(1H, s ), 7.21(2H, s), 7.23-7.50(m, 10H), 8.57(2H, d, J = 7.1Hz), 8.95(2H, d, J = 7.1Hz), 9.00(1H, s), 9.62(1H, d, J = 8.4Hz).
(5) 41→37
化合物41(773mg,0.873mmol)を塩化メチレン(4.6ml)とアニソール(0.77ml)に溶解し、0℃に冷却し、TFA 2.3mlを加え、実施例41の(2)と同様の手法にて、化合物37を粉末として得た。収量387mg(54%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.22(3H, t, J = 7.1Hz), 2.90(3H, s), 3.43, 3.51(2H, ABq, J = 16.4  Hz), 4.09(2H, q, J = 7.1 Hz), 5.05(1H, d, J = 4.8Hz), 5.26(2H, d, J = 6.9Hz), 5.60(1H, dd, J = 8.4, 4.8Hz), 5.87(1H, dt, J = 16.1, 6.9Hz), 6.72(1H, s), 7.21(2H, s), 7.30(1H, d, J = 16.1 Hz), 8.58(2H, d, J = 7.2Hz), 8.98(1H, s), 9.02(2H, d, J = 7.2Hz), 9.53(1H, d, J = 8.4Hz).
IR (KBr) cm-1:3410, 1765, 1636, 1601, 1531, 1387, 1345, 1257, 1125, 1034, 969.
MS(ESI): 719+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C27H22N9O7S3Na・4.4 H2O
計算値： C,39.54; H,4.15; N,13.66; S, 15.64; Na 2.80 (%)
実験値： C,39.54; H,3.99; N,13.79; S, 15.52; Na 3.01 (%)
実施例５０【００７５】
【化９７】
0003928086.tif 000113
(1) 43→44
化合物9(675mg、1.00mmol)をジクロロメタン(10ml)に懸濁させ、氷冷下炭酸水素ナトリウム水溶液(126mg、1.50mmolを水10mlに溶解)を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルホルムアミド(2ml)に溶解し、化合物43(455mg、1.00mmol)と混合し、臭化ナトリウム(309mg、3.00mmol)を加えて、室温で5時間30分攪拌した。反応液を5％食塩水(40ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化合物44を無定形粉末として得た。収量961mg(84%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.23(3H, t, J = 6.9Hz), 3.64, 3.90(2H, ABq, J = 17.1  Hz), 3.74(3H, s), 3.76(3H, s), 4.10(2H, q, J = 6.9Hz), 5.18-5.30(7H, m), 5.91(1H, dd, J = 8.3, 4.8Hz), 6.42(1H, dt, J = 16.2, 7.2Hz), 6.74(1H, s), 6.86-6.94(7H, m), 7.20-7.54(16H, m), 8.28(1H, dd, J = 8.9, 2.3Hz), 8.33(1H, d, J = 2.3H z), 8.49(2H, d, J = 7.2Hz), 8.92(2H, d, J = 7.2Hz), 9.64(1H, d, J = 8.3Hz).
(2) 44→42
化合物44(945mg,0.831mmol)を塩化メチレン(10ml)とアニソール(0.945ml)に溶解し、-30℃に冷却し、2M塩化アルミニウムニトロメタン溶液4.2mlを加えた。混合液を-30℃で45分攪拌した後、ジイソプロピルエーテル50ml/0.2N塩酸 50mlに氷冷下で攪拌しながら注加した。析出した沈殿物と、濾液の水層を混合し、アセトニトリルを加えて溶解させた。HP-20SSを加えて減圧濃縮し、HP-20SSカラムクロマトグラフィーに付して、水-アセトニトリルで溶離した。目的のフラクションを減圧濃縮し、NaHCO3水でpH=7.8として溶解した。これの溶液を再びHP-20SSカラムクロマトグラフィーに付し、水-アセトニトリルで溶離した。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、濃縮液を凍結乾燥して化合物42を粉末として得た。収量274mg(43%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.22(3H, t, J = 6.9Hz), 3.42, 3.49(2H, ABq, J = 17.1Hz), 4.19(2H, q, J = 6.9Hz), 5.04(1H, d , J = 4.8Hz), 5.16(2H, d, J = 7.1Hz), 5.59(1H, dd, J = 8.0, 4.8Hz), 5.83(1H, dt, J = 15.9, 7.1Hz), 6.71(1H, s), 6.78(1H, d, J = 8.7Hz), 7.21(2H, s), 7.27(1H, d, J = 15.9Hz), 7.95(1H, dd, J = 8.7, 2.7Hz), 8.30(2H, d, J = 7.2Hz), 8.38(1H, d, J = 2.7Hz), 8.74(2H, d, J = 7.2Hz), 9.53(1H, d, J = 8.0Hz).
IR (KBr) cm-1:3421, 1764, 1627, 1601, 1533, 1488, 1387, 1300, 1159, 1036, 829.
MS(FAB): 673+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C29H25N6O8S2Na・4.7 H2O・0.2NaHCO3
計算値： C,39.47; H,4.16; N,15.22; S, 13.06; Na 3.75 (%)
実験値： C,39.44; H,4.01; N,15.17; S, 13.00; Na 3.78 (%)
実施例５２【００７６】
【化９８】
0003928086.tif 000114
(1) 43→51 
化合物50(765mg,1.06mmol)、化合物43(483mg,1.06mmol)をジメチルホルムアミド(2.3ml)、ジメチルスルホキシド(2.3ml)の混液に懸濁させ、臭化ナトリウム(328mg,3.18mmol)を加えた。室温で5時間40分撹拌後、反応液を5％食塩水(30ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化合物51を無定形粉末として得た。収量1.22g(94%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.03(3H, t, J = 7.2Hz), 1.47(9H, s), 2.22(2H, sept, J = 7.2Hz), 3.66, 3.91(2H, ABq, J = 17.4  Hz), 3.75(3H, s), 3.76(3H, s), 5.15-5.30(7H, m), 5.88(1H, dd, J = 7.2, 5.4Hz), 6.30-6.45(1H, m), 6.36(1H, t, J = 7.2Hz),  6.77(1H, s), 6.86-6.94(7H, m), 7.20-7. 58(14H, m), 8.28(1H, dd, J = 9.0, 2.4Hz), 8.34(1H, d, J = 2.4Hz), 8.49(2H, d, J = 7.2Hz), 8.93(2H, d, J = 7.2Hz), 9.39(1H, d, J = 7.2Hz), 11.5(1H, brs).
(2) 51→49
化合物51(1.21g,0.994mmol)を塩化メチレン(12ml)とアニソール(1.2ml)に溶解し、-30℃に冷却し、2M塩化アルミニウムニトロメタン溶液5.4mlを加え、実施例50の(2)と同様の手法にて化合物49を無定形粉末として得た。収量197mg(26%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.00(3H, t, J = 7.6Hz), 2.18(2H, sept, J = 7.6Hz), 3.43, 3.50(2H, ABq, J = 16.8Hz), 5.05(1H, d , J = 4.8Hz), 5.16(2H, d, J = 7.2Hz), 5.60(1H, dd, J = 8.0, 4.8Hz), 5.82(1H, dt, J = 15.6, 7.2Hz), 6.21(1H, s), 6.22(1H, t, 7.6Hz), 6.78(2H, d, J = 8.4Hz), 6.98(2H, s), 7.28(1H, d, J = 15.6Hz), 7.94(1H, dd, J = 8.4, 2.8Hz), 8.30(2H, d, J = 7.2Hz), 8.39(1H, d, J = 2.8Hz), 8.74(2H, d, J = 7.2Hz), 9.20(1H, d, J = 8.0Hz).
IR (KBr) cm-1:3399, 1763, 1600, 1526, 1488, 1470, 1388, 1300, 1157, 829.
MS(FAB): 656+ (M+H)+ 
元素分析  C30H26N5O7S2Na・4.4 H2O・0.2NaHCO3
計算値： C,48.25; H,4.69; N,9.32; S, 8.53; Na 3.67 (%)
実験値： C,48.17; H,4.58; N,9.73; S, 8.72; Na 3.73 (%)
実施例５３【００７７】
【化９９】
0003928086.tif 000115
( 1) 33→53
化合物33(562mg,3.00mmol)、アジ化ナトリウム(215mg、3.30mmol)、塩化アンモニウム(177mg、3.30mmol)をジメチルホルムアミド(6ml)中に懸濁させ、115℃にて2時間25分攪拌した。室温に冷却後水、次いで2N-HClを加えてpH=4とし、析出物を濾取して、化合物53を無色結晶として得た。収量764mg(111%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 8.13(2H, d, J = 6.0Hz), 8.78(2H, d, J = 6.0Hz), 8.83(1H, s).
(2) 53→52 
化合物9(1.349g、2.00mmol)をジクロロメタン(15ml)に懸濁させ、氷冷下炭酸水素ナトリウム水溶液(252mg、3.00mmolを水15mlに溶解)を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルホルムアミド(4ml)に溶解し、化合物53(461mg,2.00mmol)と混合し、ジメチルスルホキシド(12ml)、臭化ナトリウム(617mg、6. 00mmol)を加えて、室温で7時間攪拌した。反応液を5％食塩水(80ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して4級塩を無定形粉末として得た。これを塩化メチレン(16ml)、アニソール(1.6ml)に溶解し、-30℃に冷却し、2M塩化アルミニウムニトロメタン溶液4.8mlを加え、実施例50の(2)と同様の手法にて化合物52を粉末として得た。収量122mg(8%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.22(3H, t, J = 6.8Hz), 3.46, 3.54(2H, ABq, J = 17.0Hz), 4.08(2H, q, J = 6.8 Hz), 5.08(1H, d, J = 4.6Hz), 5.29(2H, d, J = 6.8Hz), 5.63(1H, dd, J = 7.6, 4.6Hz), 5.93(1H, dt, J = 16.0, 6.8Hz), 6.72(1H, s), 7.25(2H, s), 7.34(1H, d, J = 16.0Hz), 8.62(2H, d, J = 6.2Hz), 8.97(1H, s), 9.05(2H, d, J = 6.2Hz), 9.56(1H, d, J = 7.6Hz).
IR (KBr) cm-1:3398, 1762, 1635, 1530, 1388, 1300, 1155, 1036, 990.
MS(ESI): 666+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C26H22N11O5S3Na・4.6 H2O・0.2NaHCO3
計算値： C,39.97; H,4.02; N,19.57; S, 12.22; Na 3.50 (%)
実験値： C,40.08; H,3.94; N,19.36; S, 12.04; Na 3.59 (%)
実施例５４【００７８】
【化１００】
0003928086.tif 000116
(1) 55→56 
化合物50(659mg,0.913mmol)、化合物55(350mg,0.913mmol)をジメチルホルムアミド(3ml)に懸濁させ、臭化ナトリウム(282mg,2.74mmol)を加えた。室温で7時間撹拌後、反応液を5％食塩水(40ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化合物56を無定形粉末として得た。収量936mg(89%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.03(3H, t, J = 7.7Hz), 1.47(9H, s), 2.23(2H, sept, J = 7.7Hz), 3.67, 3.91(2H, ABq, J = 17.8  Hz), 5.32(1H, d, J = 4.8Hz), 5.35(2H, d, J = 6.2Hz), 5.89(1H, dd, J = 7.6, 4.8Hz), 6.36(1H, t, J = 7.7Hz), 6.45(1H, dt, J = 15.8, 6.2Hz), 6.77(1H, s), 6.92(1H, s), 6.97(1H, d, J = 15.8Hz), 7.28-7.58(20H, m), 7.80-8.28(3H, m), 8.62(1H, d, J = 6.6Hz), 9.12(2H, d, J = 6.6Hz), 9.39(1H, d, J = 7.6Hz).
(2) 56→54
化合物56(933mg,0.812mmol)を塩化メチレン(9ml)とアニソール(0.933ml)に溶解し、-30℃に冷却し、2M塩化アルミニウムニトロメタン溶液4.1mlを加え、実施例50の(2)と同様の手法にて化合物54を無定形粉末として得た。収量199mg(33%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 0.99(3H, t, J = 7.6Hz), 2.17(2H, sept, J = 7.6Hz), 3.44, 3.51(2H, ABq, J = 17.8Hz), 5.06(1H, d , J = 4.8Hz), 5.29(2H, d, J = 7.2Hz), 5.60(1H, dd, J = 7.4, 4.8Hz), 5.87(1H, dt, J = 16.0, 7.2Hz), 6.20(1H, s), 6.22(1H, t, J = 7.6Hz), 7.00(2H, s), 7.32(1H, d, J = 16.0Hz), 7.64(1H, t, J = 7.2Hz), 7.76(1H, d, J = 7.2Hz), 7.79(1H, d, J = 12.0Hz), 8.48 (1H, d, J = 6.4H z), 9.03(2H, d, J = 6.4Hz), 9.21(1H, d, J = 7.4Hz).
IR (KBr) cm-1:3408, 1763, 1603, 1526, 1406, 1371, 1155.
MS(FAB): 636+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C30H25FN5O6S2Na・4.0 H2O・0.1NaHCO3
計算値： C,48.98; H,4.52; F, 2.57; N,9.49; S, 8.69; Na 3.43 (%)
実験値： C,48.83; H,4.36; F, 2.52; N,9.67; S, 8.77; Na 3.60 (%)
実施例５５【００７９】
【化１０１】
0003928086.tif 000117
(1) 58→59 
化合物58(2.130g,6.862mmol)をメタノール(21ml)に溶解し、過塩素酸銀(1.56g,7.55mmol)のメタノール溶液(16ml)を室温にて滴下した。50分撹拌後、析出物を濾取し、化合物59を淡黄橙色結晶として得た。収量2.112g(104%)
(2) 59→60
4-ブロモピリジン塩酸塩(1.334g,6.862mmol)をジエチルエーテル/2N NaOHに溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ジメチルホルムアミド(13ml)を加えてジエチルエーテルを減圧留去し、化合物59(2.112g,6.862mmol)を加えて70℃にて1時間撹拌した。酢酸エチルを加え、不溶物をセライトパッドろ過した。濾液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、シリカゲルクロマトグラフィーに付しヘキサン：酢酸エチル＝1:3で溶出した。目的のフラクションを濃縮して、化合物60を油状物質として得た。収量812mg(44%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.34(3H, t, J = 7.2Hz), 4.43(2H, t, J = 7.2Hz), 7.65(2H, d, J = 4.8Hz), 8.65(2H, d, J = 4.8Hz).
(3) 60→61 
化合物60(298mg,1.21mmol)をメタノール(3ml)に懸濁させ、シアナミドナトリウム塩(81mg,1.27mmol)を加えて50分撹拌した。溶液を半分濃縮し、ジエチルエーテルを加えて、生じた沈殿物をろ過し、減圧乾燥して、化合物61を無色結晶として得た。収量256mg(65%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 7.54(2H, d, J = 4.6Hz), 8.60(2H, d, J = 4.6Hz).
(4) 61→62
化合物9(522mg、0.773mmol)をジクロロメタン(10ml)に懸濁させ、氷冷下炭酸水素ナトリウム水溶液(97mg、1.16mmolを水10mlに溶解)を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルホルムアミド(2ml)に溶解し、化合物61(254mg,0.773mmol)と混合し、臭化ナトリウム(239mg、2.32mmol)を加えて、室温で5時間攪拌した。反応液を5％食塩水(25ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化合物62を無定形粉末として得た。収量553mg(83%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.23(3H, t, J = 7.0Hz), 3.63, 3.86(2H, ABq, J = 17.6Hz), 4.09(2H, q, J = 7.0 Hz), 5.20(2H, d, J = 6.0Hz), 5.29(1H, d, J = 4.8Hz), 5.92(1H, dd, J = 7.0, 4.8Hz), 6.35(1H, dt, J = 16.0, 6.0Hz), 6.76(1H, s), 6.90 (1H, d, J = 16.0Hz), 6.94(1H, s), 7.26-7.43(m, 12H), 8.02(2H, d, J = 5.8Hz), 8.77(2H, d, J = 5.8Hz), 9.65(1H, d, J = 7.0Hz).
(5) 62→57
化合物62(539mg,1.04mmol)を塩化メチレン(3.2ml)に溶解し、0℃に冷却し、TFA 1.6mlを加え、実施例41の(2)と同様の手法にて、化合物57を粉末として得た。収量195mg(39%)
1H-NMR (DMSO) : 1.22(3H, t, J = 6.9Hz), 3.40, 3.47(2H, ABq, J = 16.8Hz), 4.09(2H, q, J = 6.9Hz), 5.04(1H, d, J = 4.8Hz), 5.19(2H, d, J = 6.6Hz), 5.59(1H, dd, J = 8.4, 4.8Hz), 5.78(1H, dt, J = 16.2, 6.6Hz), 6.72(1H, s), 7.23(2H, s), 7.26(1H, d, J = 16.2Hz), 8.02(2H, d, J = 7.2Hz), 8.81(2H, d, J = 7.2Hz), 9.54(1H, d, J = 8.4Hz).
IR (KBr) cm-1:3417, 2179, 2158, 1763, 1624, 1531, 1356, 1036.
MS(ESI): 699+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C26H21N10O6S4Na・3.1H2O・0.2NaHCO3
計算値： C, 39.66; H, 3.48; N, 17.65; S, 16.17; Na, 3.48 (%)
実験値： C, 39.62; H, 3.47; N, 17.64; S, 16.13; Na, 3.59 (%)
実施例５６【００８０】
【化１０２】
0003928086.tif 000118
(1) 64→65 
化合物64(330mg,1.50mmol)をテトラヒドロフラン(3.3ml)中に懸濁させ、ジフェニルジアゾメタン(320mg,1.65mmol)を加えて還流下2時間撹拌した。酢酸エチル、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルクロマトグラフィーに付して、ヘキサン:酢酸エチル＝1:4で溶出した。目的のフラクションを減圧濃縮して、化合物65を淡橙色泡状物質として得た。収量348mg(60%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 2.60(3H, s), 7.12(1H, s), 7.30-7.53(10H, m), 7.64(2H, d, J = 6.0Hz), 8.72(2H, d, J = 6.0Hz).
(2) 65→66 
化合物50(614mg,0.851mmol)、化合物65(329mg,0.851mmol)をジメチルホルムアミド(2.4ml)に懸濁させ、臭化ナトリウム(263mg,2.55mmol)を加えた。室温で7時間撹拌後、反応液を5％食塩水(30ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化合物66を無定形粉末として得た。収量883mg(90%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.03(3H, t, J = 7.6Hz), 1.47(9H, s), 2.24(2H, sept, J = 7.6Hz), 2.71(3H, s), 3.68, 3.91(2H, ABq, J = 17.6  Hz), 5.33(1H, d, J = 4.8Hz), 5.39(2H, d, J = 6.6Hz), 5.89(1H, dd, J = 7.6, 4.8Hz), 6.37(1H, t, J = 7.6Hz), 6.48(1H, dt, J = 15.2, 6.2Hz), 6.78(1H, s), 6.93(1H, s), 6.94(1H, d, J = 15.2Hz), 7.12(1H, s), 7.25- 7.54(20H, m), 8.39(1H, d, J = 6.2Hz), 9.11(2H, d, J = 6.2Hz), 9.40(1H, d, J = 7.6Hz), 11.5(1H, brs).
(3) 66→63 
化合物66(872mg,0.756mmol)を塩化メチレン(4.4ml)とアニソール(0.872ml)に溶解し、0℃に冷却し、TFA 4.4mlを加え、実施例41の(2)と同様の手法にて、化合物63を粉末として得た。収量146mg(26%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.00(3H, t, J = 7.5Hz), 2.17(2H, sept, J = 7.5Hz), 3.43, 3.51(2H, ABq, J = 17.1Hz), 5.06(1H, d , J = 4.8Hz), 5.27(2H, d, J = 6.9Hz), 5.60(1H, dd, J = 8.0, 4.8Hz), 5.84(1H, dt, J = 15.9, 6.9Hz), 6.20(1H, s), 6.22(1H, t, 7.5Hz), 7.01(2H, s), 7.30(1H, d, J = 15.9Hz), 8.20(1H, d, J = 7.2Hz), 8.95(2H, d, J = 7.2Hz), 9.23(1H, d, J = 8.0Hz).
IR (KBr) cm-1:3408, 1763, 1631, 1526, 1360, 1158.
MS(ESI): 639+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C28H25N6O6S3Na・3.4 H2O・0.2NaHCO3
計算値： C,44.76; H,4.53; N,11.10; S, 12.71; Na 3.65 (%)
実験値： C,44.78; H,4.41; N,11.02; S, 12.76; Na 3.72 (%)
実施例５７【００８１】
【化１０３】
0003928086.tif 000119
(1) 40→68 
化合物40(308mg,1.08mmol)をメタノール中に懸濁し、ナトリウムメトキシドメタノール溶液をpH=7.5となるまで滴下して、得られた溶液を減圧濃縮して、40のナトリウム塩を得た。これに化合物50（782mg,1.08mmol）を加え、ジメチルホルムアミド(3m l)に溶解し、次いで臭化ナトリウム(335mg,3.25mmol)を加えて、室温で5時間攪拌した。反応液を5％食塩水(30ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化合物68を無定形粉末として得た。収量949mg(90%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.03(3H, t, J = 7.2Hz), 1.48(9H, s), 2.23(2H, sept, J = 7.2Hz), 2.89(3H, s), 3.67, 3.91(2H, ABq, J = 17.6  Hz), 5.27(2H, d, J = 6.8Hz), 5.32(1H, d, J = 5.2Hz), 5.89(1H, dd, J = 8.0, 5.2Hz), 6.36(1H, t, J = 7.2Hz), 6.43(1H, dt, J = 16.4, 6.8Hz), 6.77(1H, s), 6.91(1H, d, J = 16.4Hz), 7.10-7.52(m, 10H), 8.58(2H, d, J = 6.0Hz), 8.96(2H, d, J  = 6.0Hz), 9.00(1H, s), 9.38(1H, d, J = 8.0Hz), 11.5(1H, brs).
(2) 68→67 
化合物68(949mg,0.980mmol)を塩化メチレン(4.7ml)とアニソール(0.949ml)に溶解し、0℃に冷却し、TFA 4.7mlを加え、実施例41の(2)と同様の手法にて、化合物67を粉末として得た。収量239mg(30%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.00(3H, t, 7.5Hz), 2.17(2H, sept, 7.5Hz), 3.43, 3.51(2H, ABq, J = 17.1Hz), 5.06(1H, d , J = 4.8Hz), 5.27(2H, d, J = 6.9Hz), 5.60(1H, dd, J = 8.0, 4.8Hz), 5.84(1H, dt, J = 15.9, 6.9Hz), 6.20(1H, s), 6.22(1H, t, 7.5Hz), 7.01(2H, s), 7.30(1H, d, J = 15.9Hz ), 8.20(1H, d, J = 7.2Hz), 8.95(2H, d, J = 7.2Hz), 9.23(1H, d, J = 8.0Hz).
IR (KBr) cm-1:3408, 1763, 1631, 1526, 1360, 1158.
MS(ESI): 639+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C28H25N6O6S3Na・3.4 H2O・0.2NaHCO3
計算値： C,44.76; H,4.53; N,11.10; S, 12.71; Na 3.65 (%)
実験値： C,44.78; H,4.41; N,11.02; S, 12.76; Na 3.72 (%)
実施例５８【００８２】
【化１０４】
0003928086.tif 000120
(1) 70→71
化合物70(496mg,3.00mmol)より実施例55の(3)と同様の手法にて化合物71を無色結晶として得た。収量398mg(72%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 3.28(2H, s), 7.21(2H, d, J = 4.4Hz), 8.41(2H, d, J = 4.4Hz).
(2) 71→69 
化合物71(183mg,1.00mmol)をジメチルホルムアミド(2ml)中に懸濁し、クロロトリメチルシラン(0.133ml,1.05mmol)を室温にて滴下した。一方、化合物9(674mg、1.00mmol)をジクロロメタン(10ml)に懸濁させ、氷冷下炭酸水素ナトリウム水溶液(126mg、1.50mmolを水10mlに溶解)を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかに先の懸濁液と混合(ジメチルホルムアミド2mlで洗いこみ)し、臭化ナトリウム(309mg、3.00mmol)を加えて、室温で3時間20分攪拌した。反応液を5％食塩水(30ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して4級塩を含む無定形粉末を得た。これを塩化メチレン(3.6ml)、アニソール(0.605ml)に溶解し、0℃に冷却し、TFA  1.8mlを加え、実施例41の(2)と同様の手法にて化合物69を粉末として得た。収量44mg(6%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.22(3H, t, J = 7.1Hz), 3.34(2H, s), 3.41, 3.49(2H, ABq, J = 15.9Hz), 4.09(2H, q, J = 7.1 Hz), 5.03(1H, d, J = 4.7Hz), 5.22(2H, d, J = 7.7Hz), 5.59(1H, dd, J = 8.1, 4.7Hz), 5.83(1H, dt, J = 15.8, 7.7Hz), 6.72(1H, s), 7.22(2H, s), 7.27(1H, d, J = 15.8Hz), 7.95(2H, d, J =  6.9Hz), 8.83(2H, d, J = 6.9Hz), 9.53(1H, d, J = 8.1Hz).
IR (KBr) cm-1:3418, 2162, 1762, 1604, 1533, 1364, 1291, 1036.
MS(ESI): 597+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C25H23N8O6S2Na・3.5 H2O・0.4NaHCO3
計算値： C, 42.65; H, 4.28; N, 15.67; S, 8.97; Na 4.50 (%)
実験値： C, 42.67; H, 4.45; N, 15.59; S, 9.13; Na 4.58 (%)
実施例５９【００８３】
【化１０５】
0003928086.tif 000121
(1) 73→74 
化合物9(675mg、1.00mmol)をジクロロメタン(10ml)に懸濁させ、氷冷下炭酸水素ナトリウム水溶液(126mg、1.50mmolを水10mlに溶解)を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルホルムアミド(3ml)に溶解し、化合物73(365mg,1.00mmol)と混合し、臭化ナトリウム(309mg、3.00mmol)を加えて、室温で4時間20分攪拌した。反応液を5％食塩水(30ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化合物74を無定形粉末として得た。収量954mg(91%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.22(3H, t, J = 7.2Hz), 3.65, 3.90(2H, ABq, J = 17.9Hz), 4.10(2H, q, J = 7.2 Hz), 5.29(1H, d, J = 4.8Hz), 5.33(2H, d, J = 6.6Hz), 5.93(1H, dd, J = 8.4, 4.8Hz), 6.44(1H, dt, J = 15.8, 6.6Hz), 6.75(1H, s), 6.93(1H, s), 6.94(1H, d, J = 15.8Hz), 7.11(1H, s), 7.20-7.60(m, 22H), 8.22(2H, d, J = 8.7Hz), 8.34(2H, d, J = 8.7Hz), 8.58(2H, d, J = 6.9Hz), 9.07 (2H, d, J = 6.9Hz), 9.66(1H, d, J = 8.4Hz).
(2) 74→72 
化合物74(946mg,0.903mmol)を塩化メチレン(5.7ml)とアニソール(0.946ml)に溶解し、0℃に冷却し、TFA 2.9mlを加え、実施例41の(2)と同様の手法にて、化合物72を粉末として得た。収量243mg(36%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.22(3H, t, J = 6.9Hz), 3.42, 3.50(2H, ABq, J = 16.8Hz), 4.09(2H, q, J = 6.9Hz), 5.04(1H, d, J = 4.9Hz), 5.28(2H, d, J = 7.8Hz), 5.59(1H, dd, J = 8.0, 4.9Hz), 5.87(1H, dt, J = 15.8, 7.8Hz), 6.72(1H, s), 7.24(2H, s), 7.30(1H, d, J = 15.8Hz), 7.97(2H, d, J  = 8.3Hz), 8.02(2H, d, J = 8.3Hz), 8.50(2H, d, J = 6.8Hz), 9.01(2H, d, J = 6.8Hz), 9.54(1H, d, J = 8.0Hz).
IR (KBr) cm-1:3408, 1763, 1631, 1526, 1360, 1158.
MS(ESI): 639+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C28H25N6O6S3Na・3.4 H2O・0.2NaHCO3
計算値： C,44.76; H,4.53; N,11.10; S, 12.71; Na 3.65 (%)
実験値： C,44.78; H,4.41; N,11.02; S, 12.76; Na 3.72 (%)
実施例６０【００８４】
【化１０６】
0003928086.tif 000122
(1) 76+77→78 
4-ブロモピリジン塩酸塩76(1.95g,10.0mmol)をジエチルエーテル/2N NaOHに溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ジメチルホルムアミド(14ml)を加えてジエチルエーテルを減圧留去し、氷冷下にて化合物77(1.66g,10.0mmol)、LiBHEt3 1Mテトラヒドロフラン溶液(11.0ml)を加えて80℃にて16時間撹拌した。酢酸エチル、水中に反応液を注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルクロマトグラフィーに付して、ヘキサン：酢酸エチル＝1:3で溶出した。目的のフラクションを濃縮し、化合物78を油状物質として得た。収量2.00g(82%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.33(3H, t, J = 7.2Hz), 4.33(2H, q, J = 7.2 Hz), 7.07(2H, d, J = 5.3Hz), 7.30(2H, d, J = 8.7Hz), 8.06(2H, d, J = 8.7Hz), 8.54(2H, d, J = 5.3Hz).
(2) 78→79 
化合物78(817mg,3.36mmol)より実施例49の(1)と同様の手法にて化合物79を無色結晶として得た。収量523mg(72%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 7.24(2H, d, J = 5.6Hz), 7.38(2H, d, J = 8.4Hz), 8.07(2H, d, J = 8.4Hz), 8.65(2H, d, J = 5.6Hz).
(3) 79→80 
化合物79(323mg,1.50mmol)より、実施例56の(1)と同様の手法にて化合物80を無色結晶として得た。収量436mg(76%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 7.06(2H, d, J = 6.0Hz), 7.07(1H, s), 7.28-7.42(8H, m), 7.53 (d, 4H, J = 7.2Hz), 8.21(2H, d, J = 8.8Hz), 8.53(2H, d, J = 6.0Hz).
(4) 80→81 
化合物9(675mg、1.00mmol)をジクロロメタン(10ml)に懸濁させ、氷冷下炭酸水素ナトリウム水溶液(126mg、1.50mmolを水10mlに溶解)を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルホルムアミド(3ml)に溶解し、化合物80(381mg,1.00mmol)と混合し、臭化ナトリウム(309mg、3.00mmol)を加えて、室温で4時間攪拌した。反応液を5％食塩水(30ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化合物81を無定形粉末として得た。収量919mg(86%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.23(3H, t,J =  7.2Hz), 3.62, 3.88(2H, ABq, J = 17.0Hz), 4.10(2H, q, J = 7.2 Hz), 5.20(2H, d, J = 6.9Hz), 5.29(1H, d, J = 5.1Hz), 5.92(1H, dd, J = 8.3, 5.1Hz), 6.37(1H, dt, J = 15.9, 6.9Hz), 6.75(1H, s), 6.87(1H, d, J = 15.9Hz), 6.93(1H, s), 7.09(1H, s), 7.20-7.85(m, 26H), 8.32(2H, d, J = 8.7Hz), 8. 84(2H, d, J = 7.5Hz), 9.65(1H, d, J = 8.3Hz).
(5) 81→75 
化合物81(911mg,0.856mmol)を塩化メチレン(5.5ml)とアニソール(0.911ml)に溶解し、0℃に冷却し、TFA 2.7mlを加え、実施例41の(2)と同様の手法にて、化合物75を粉末として得た。収量252mg(39%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.22(3H, t, J = 6.9Hz), 3.39, 3.46(2H, ABq, J = 18.0Hz), 4.09(2H, q, J = 6.9Hz), 5.03(1H, d, J = 5.0Hz), 5.17(2H, d, J = 7.2Hz), 5.59(1H, dd, J = 8.0, 5.0Hz), 5.79(1H, dt, J = 15.6, 7.2Hz), 6.72(1H, s), 7.18(2H, d, J = 8.7Hz), 7.22(1H, d, J = 15.6Hz), 7.24(2H, s), 7.53(2H, d, J = 7. 5Hz), 8.00(2H, d, J = 8.7Hz), 8.85(2H, d, J = 7.5Hz), 9.53(1H, d, J = 8.0Hz).
IR (KBr) cm-1:3398, 1765, 1639, 1604, 1560, 1534, 1511, 1383, 1292, 1200, 1159, 1035.
MS(ESI): 651+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C29H25N6O8S2Na・4.4 H2O
計算値： C,46.32; H,4.53; N,11.18; S, 8.53; Na 3.06 (%)
実験値： C,46.27; H,4.43; N,11.33; S, 8.66; Na 3.31 (%)
実施例６１【００８５】
【化１０７】
0003928086.tif 000123
(1) 43→84
化合物83(736mg,1.00mmol)、化合物43(483mg,1.06mmol)をジメチルホルムアミド(4.5ml)、に懸濁させ、臭化ナトリウム(309mg,3.00mmol)を加えた。室温で4時間35分撹拌後、反応液を5％食塩水(30ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化合物84を無定形粉末として得た。収量1.322g(94%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 0.90(3H, t, J = 7.5Hz), 1.44 (2H, sext, J = 7.5Hz), 1.47(9H, s),  2.20(2H, q, J = 7.2Hz), 3.66, 3.92(2H, ABq, J = 18.0Hz), 3.75(3H, s), 3.76(3H, s), 5.12-5.30(6H, m), 5.32(1H, d, J = 4.8Hz), 5.88(1H, dd, J = 7.8, 4.8Hz), 6.38(1H, t, J = 7.5Hz), 6.40-6.60(1H, m), 6.77(1H, s), 6.86-6.95(7H, m), 7.15-7.60(14H, m), 8.28(1H, dd, J = 8.7, 2.4Hz), 8.34(1H, d, J = 2.4Hz), 8.49(2H, d, J = 7.2Hz), 8.93(2H, d, J =  7.2Hz), 9.39(1H, d, J = 7.8Hz), 11.5(1H, brs).
(2) 84→82 
化合物84(1.31g,0.987mmol)を塩化メチレン(13ml)とアニソール(1.31ml)に溶解し、-30℃に冷却し、2M塩化アルミニウムニトロメタン溶液5.0mlを加え、実施例50の(2)と同様の手法にて化合物82を無定形粉末として得た。収量98mg(12%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 0.87(3H, t, J = 7.5Hz), 1.40(2H, sept, J = 7.5Hz), 3.41, 3.49(2H, ABq, J = 17.4Hz), 5.04(1H, d , J = 5.0Hz), 5.14(2H, d, J = 6.9Hz), 5.58(1H, dd, J = 7.7, 5.0Hz), 5.81(1H, dt, J = 15.3, 6.9Hz), 6.18(1H, s), 6.23(1H, t, 7.5Hz), 6.76(2H, d, J = 8.9Hz), 6.9 8(2H, s), 7.26(1H, d, J = 15.3Hz), 7.93(1H, dd, J = 8.9, 2.7Hz), 8.28(2H, d, J = 6.9Hz), 8.37(1H, d, J = 2.7Hz), 8.72(2H, d, J = 6.9Hz), 9.18(1H, d, J = 7.7Hz).
IR (KBr) cm-1:3408, 1762, 1626, 1601, 1527, 1489, 1389, 1301, 1158.
MS(ESI): 648+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C31H28N5O7S2Na・4.5 H2O・0.6NaHCO3
計算値： C,47.37; H,4.73; N, 8.74; S, 8.00; Na 4.59 (%)
実験値： C,47.22; H,4.64; N, 8.99; S, 8.41; Na 4.74 (%)
実施例６２【００８６】
【化１０８】
0003928086.tif 000124
(1) 86→87
化合物86(1.54g,10.0mmol)をエタノール(15ml)に懸濁させ、濃硫酸(0.15ml)を加えて還流下22時間撹拌した。エタノールを減圧留去し、水、酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、シリカゲルクロマトグラフィーに付した。ヘキサン：酢酸エチル＝1:1で溶出し、目的のフラクションを濃縮して、化合物87を油状物質として得た。収量1.72g(94%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.31(3H, t, J = 7.2Hz), 4.29(2H, q, J = 7.2 Hz), 6.05(1H, s), 7.43(2H, d, J = 8.2Hz), 7.81(2H, d, J = 8.2Hz).
(2) 76+87→88
4-ブロモピリジン塩酸塩76(2.21g,11.4mmol)をジエチルエーテル/2N NaOHに溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ジメチルホルムアミド(15ml)を加えてジエチルエーテルを減圧留去し、氷冷下にて化合物87(2.07g,11.4mmol)、LiBHEt3 1Mテトラヒドロフラン溶液(12.6ml)を加えて室温にて50分撹拌した。酢酸エチル、水中に反応液を注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルクロマトグラフィーに付して、ヘキサン：酢酸エチル＝1:1で溶出した。目的のフラクションを濃縮し、化合物88を油状物質として得た。収量2.00g(82%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.42(3H, t, J = 7.2Hz), 4.41(2H, q, J = 7.2 Hz), 7.05(2H, d, J = 6.3Hz), 7.58(2H, d, J = 8.7Hz), 8.09(2H, d, J = 8.7Hz), 8.42(2H, d, J = 6.3Hz).
(3) 88→89 
化合物88(1.06g,4.10mmol)より実施例49の(1)と同様の手法にて化合物89を無色結晶として得た。収量717mg(76%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 7.17(2H, d, J = 6.0Hz), 7.64(2H, d, J = 8.4Hz), 8.02(2H, d, J = 8.4Hz), 8.44(2H, d, J = 6.0Hz), 13.0(1H, brs).
(4) 89→90 
化合物89(578mg,2.50mmol)より、実施例56の(1)と同様の手法にて化合物90を淡褐色結晶として得た。収量892mg(90%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 6.99(1H, s), 7.20(2H, d, J = 6.2Hz), 7.29-7.56(10H, m), 7.69 (d, 2H, J = 8.4Hz), 8.18(2H, d, J = 8.4Hz), 8.45(2H, d, J = 6.2Hz).
(5) 90→91 
化合物9(675mg、1.00mmol)をジクロロメタン(10ml)に懸濁させ、氷冷下炭酸水素ナトリウム水溶液(126mg、1.50mmolを水10mlに溶解)を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルホルムアミド(3ml)に溶解し、化合物90(398mg,1.00mmol)と混合し、臭化ナトリウム(309mg、3.00mmol)を加えて、室温で8時間30分攪拌した。反応液を5％食塩水(30ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化合物91を無定形粉末として得た。収量970mg(90%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.23(3H, t, J = 7.2Hz), 3.61, 3.85(2H, ABq, J = 17.6Hz), 4.10(2H, q, J = 7.2 Hz), 5.14(2H, d, J = 6.9Hz), 5.28(1H, d, J = 5.1Hz), 5.92(1H, dd, J = 8.1, 5.1Hz), 6.32(1H, dt, J = 15.9, 6.9Hz), 6.75(1H, s), 6.86(1H, d, J = 15.9Hz), 6.92(1H, s), 7.11(1H, s), 7.24-7.58(m, 22H), 7.70(2H, d, J = 7.4Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.7Hz), 8.31(2H, d, J = 8.7Hz), 8.61(2H, d, J = 7.4Hz), 9.65(1H, d, J = 8.1Hz).
(6) 91→85 
化合物91(958mg,0.888mmol)を塩化メチレン(5.8ml)とアニソール(0.958ml)に溶解し、0℃に冷却し、TFA 2.9mlを加え、実施例41の(2)と同様の手法にて、化合物85を粉末として得た。収量228mg(33%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.22(3H, t, J = 7.0Hz), 3.37, 3.45(2H, ABq, J = 17.1Hz), 4.09(2H, q, J = 7.0Hz), 5.01(1H, d, J = 4.8Hz), 5.17(2H, d, J = 6.9Hz), 5.58(1H, dd, J = 8.1, 4.8Hz), 5.75(1H, dt, J = 15.9, 6.9Hz), 6.71(1H, s), 7.21(1H, d, J = 15.9Hz), 7.22(2H, s),  7.56(2H, d, J = 8.4Hz), 7.58(2H, d, J = 7.2Hz), 8.03(2H, d, J = 8.4Hz), 8.64(2H, d, J = 7.2Hz), 9.51(1H, d, J = 8.1Hz).
IR (KBr) cm-1:3398, 1764, 1625, 1594, 1560, 1538, 1384, 1105, 1036.
MS(ESI): 667+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C29H25N6O7S3Na・4.5 H2O・0.1NaHCO3
計算値： C,44.91; H,4.42; N,10.80; S, 12.36; Na 3.25 (%)
実験値： C,44.95; H,4.38; N,10.95; S, 12.19; Na 3.25 (%)
実施例６３【００８７】
【化１０９】
0003928086.tif 000125
(1) 39→93
化合物39(308mg,1.20mmol)、エタンスルホンアミド(131mg,1.20mmol)より実施例46の(1)と同様の手法にて化合物93を無色結晶として得た。収量282mg(83%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.28(3H, d, J = 7.2Hz), 3.47(2H, q, J = 7.2Hz), 8.22(2H, d, J = 5.6 Hz), 8.76(2H, d, J = 5.6 Hz), 8.91(1H, s).
(2) 93→94
化合物93(333mg,1.12mmol)をメタノール中に懸濁し、ナトリウムメトキシドメタノール溶液をpH=8.9となるまで滴下して、得られた溶液を減圧濃縮して、93のナトリウム塩を得た。化合物9(756mg、1.12mmol)をジクロロメタン(10ml)に懸濁させ、氷冷下炭酸水素ナトリウム水溶液(141mg、1.68mmolを水10mlに溶解)を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルホルムアミド(4ml)に溶解し、93のナトリウム塩と混合し、臭化ナトリウム(346mg,3.36mmol)を加えて、室温で4時間15分攪拌した。反応液を5％食塩水(30ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化合物94を無定形粉末として得た。収量836mg(83%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.13(3H, t, J = 7.4Hz), 1.22(3H, t, J = 7.2Hz), 3.10(2H, q, J = 7.4 Hz), 3.65, 3.91(2H, ABq, J = 17.6Hz), 4.10(2H, q, J = 7.2Hz), 5.27(2H, d, J = 6.6Hz), 5.29(1H, d, J = 4.8Hz), 5.92(1H, dd, J = 8.3, 4.8Hz), 6.43(1H, dt, J = 15.8, 6.6Hz), 6.75(1H, s), 6.87(1H, d, J = 15.8Hz), 6.92(1H, s), 7.24(2H, s), 7.24-7.52(m, 10H), 8.59(2H, d, J = 6.9Hz), 8.97(2H, d, J = 6.9Hz), 9.01(1H, s), 9.65(1H, d, J = 8.3Hz).
(3) 94→92 
化合物94(829mg,0.873mmol)を塩化メチレン(5 ml)とアニソール(0.83ml)に溶解し、0℃に冷却し、TFA 2.5mlを加え、実施例41の(2)と同様の手法にて、化合物92を粉末として得た。収量386mg(50%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.13(3H, t, J = 7.5Hz), 1.22(3H, t, J = 6.9Hz), 3.09(2H, q, J = 7.5Hz), 3.43, 3.51(2H, ABq, J = 16.5Hz), 4.09(2H, q, J = 6.9Hz), 5.05(1H, d, J = 5.0Hz), 5.27(2H, d, J = 7.2Hz), 5.60(1H, dd, J = 8.1, 5.0Hz), 5.87(1H, dt, J = 15.9, 6.9Hz), 6.72(1H, s), 7.22(2H, s), 7.30(1H, d, J = 15.9Hz), 8.59(2H, d, J = 7.1Hz), 9.02(2H, d, J = 7.1Hz), 8.98(1H, s), 9.54(1H, d, J = 8.1Hz).
I R (KBr) cm-1:3422, 1764, 1636, 1600, 1531, 1388, 1341, 1255, 1218, 1113, 1035, 827.
MS(ESI): 733+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C28H27N8O8S4Na・3.8 H2O・0.1NaHCO3
計算値： C, 40.58; H, 4.21; N, 13.47; S, 15.42; Na, 3.04 (%)
実験値： C, 40.71; H, 4.15; N, 13.60; S, 15.15; Na, 3.08 (%)
実施例６４【００８８】
【化１１０】
0003928086.tif 000126
(1) 39→96
化合物39(308mg,1.20mmol)、トリフルオロメタンスルホンアミド(179mg,1.20mmol)より実施例46の(1)と同様の手法にて化合物96を無色結晶として得た。収量282mg(90%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 8.55(2H, d, J = 6.4Hz), 8.97(2H, d, J = 6.4Hz), 9.02(1H, s).
(2) 96→97 
化合物96(358mg,1.06mmol)をメタノール中に懸濁し、ナトリウムメトキシドメタノール溶液をpH=8.2となるまで滴下して、得られた溶液を減圧濃縮して、96のナトリウム塩を得た。化合物9(715mg、1.06mmol)をジクロロメタン(10ml)に懸濁させ、氷冷下炭酸水素ナトリウム水溶液(134mg、1.59mmolを水10mlに溶解)を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルホルムアミド(4ml)に溶解し、96のナトリウム塩と混合し、臭化ナトリウム(327mg,3.18mmol)を加えて、室温で4時間35分攪拌した。反応液を5％食塩水(30ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化合物97を無定形粉末として得た。収量943mg(95%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.22(3H, t, J = 7.0Hz), 3.65, 3.90(2H, ABq, J = 17.6Hz), 4.10(2H, q, J = 7.0Hz), 5.28(2H, d, J = 6.9Hz), 5.29(1H, d, J = 4.7Hz), 5.92(1H, dd, J = 8.3, 4.7Hz), 6.42(1H, dt, J = 16.1, 6.9Hz), 6.75(1H, s), 6.87(1H, d, J = 16.1Hz), 6.92(1H, s), 7.24(2H, s), 7.24-7.53(m, 10H), 8.60(2H, d, J = 7.1Hz), 8 .98(2H, d, J = 7.1Hz), 9.10(1H, s), 9.65(1H, d, J = 8.3Hz).
(3) 97→95
化合物97(933mg,0.994mmol)を塩化メチレン(5.6 ml)とアニソール(0.93ml)に溶解し、0℃に冷却し、TFA 2.8mlを加え、実施例41の(2)と同様の手法にて、化合物95を粉末として得た。収量270mg(31%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.22(3H, t, J = 6.9Hz), 3.43, 3.51(2H, ABq, J = 16.5Hz), 4.09(2H, q, J = 6.9Hz), 5.05(1H, d, J = 4.8Hz), 5.28(2H, d, J = 7.0Hz), 5.60(1H, dd, J = 8.3, 4.8Hz), 5.86(1H, dt, J = 15.8, 7.0Hz), 6.72(1H, s), 7.22(2H, s), 7.31(1H, d, J = 15.8Hz), 8.61(2H, d, J = 6.9Hz), 9.04( 2H, d, J = 6.9Hz), 9.08(1H, s), 9.54(1H, d, J = 8.3Hz).
IR (KBr) cm-1:3422, 1764, 1636, 1600, 1531, 1388, 1341, 1255, 1218, 1113, 1035, 827.
MS(ESI): 773+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C27H22F3N8O8S4Na・3.8 H2O・0.3NaHCO3
計算値： C, 37.52; H, 3.26; F, 6.52; N, 12.82; S, 14.67; Na, 3.42 (%)
実験値： C, 37.71; H, 3.37; F, 6.14; N, 13.02; S, 14.79; Na, 3.29 (%)
実施例６５【００８９】
【化１１１】
0003928086.tif 000127
(1) 34→99 
化合物34(1.758g,7.98mmol)をジメチルホルムアミド(18ml)中に懸濁させ、1,1’-チオカルボニルジイミダゾール(1.56g,8.78mmol)を加え、1時間20分撹拌した。水を加え、析出した沈殿をろ過し、減圧乾燥して化合物99を淡褐色結晶として得た。収量2.44g(93%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 7.13(1H, dd, J = 1.7, 1.2Hz), 7.84(2H, s), 8.05(1H, t, J = 1.7Hz), 8.08(2H, d, J = 6.3Hz), 8.67-8.74(4H, m).
(2) 99→100
化合物99(2.428g,7.349mmol)より、テトラヒドロフラン(24ml)中に懸濁させ、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯塩(4.62ml,36.7mmol)を室温で滴下し、室温で1時間45分、70℃で1時間撹拌した。半量になるまで減圧濃縮し、水、ついで飽和NaHCO3水を加えてpH=3.5とした。生じた沈殿をろ過し、減圧乾燥して化合物100を淡黄色結晶として得た。収量2.07g(107%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 8.34(2H, d, J = 5.6Hz), 8.88(2H, d, J = 5.6Hz), 8.97(1H, s).
(3) 100→98 
化合物100(394mg,1.50mmol)をメタノール中に懸濁し、ナトリウムメトキシドメタノール溶液でpH=8.3に調整し、得られた溶液を減圧濃縮して、100のナトリウム塩を得た。化合物9(1.012mg、1.50mmol)をジクロロメタン(15ml)に懸濁させ、氷冷下炭酸水素ナトリウム水溶液(189mg、1.80mmolを水15mlに溶解)を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、100のナトリウム塩と混合し、臭化ナトリウム(463mg,4.50mmol)を加えて、室温で3時間20分攪拌した。反応液を5％食塩水(45ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して4級塩を含む無定形粉末を得た。これを塩化メチレン(7.2ml)とアニソール(1.20ml)に溶解し、0℃に冷却し、TFA 3.6mlを加え、実施例41の(2)と同様の手法にて、化合物98を粉末として得た。収量46mg(4%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.22(3H, t, J = 7.2Hz), 3.42, 3.50(2H, ABq, J = 16.8Hz), 4.09(2H, q, J = 7.2Hz), 5.04(1H, d, J = 4.8Hz), 5.27(2H, d, J = 6.3Hz), 5.59(1H, dd, J = 8.4, 4.8Hz), 5.86(1H, dt, J = 15.6, 6.3Hz), 6.72(1H, s), 7.22(2H, s), 7.30(1H, d, J = 15.6Hz), 8.60(2H, d, J = 6.9Hz), 9.04(2H, d, J = 6.9Hz), 9.54(1H, d, J = 8.4Hz).
IR (KBr) cm-1:3419, 1762, 1633, 1604, 1532, 1387, 1158, 1036.
MS(ESI): 698+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C27H22N9O5S4Na・5.2 H2O・0.4NaHCO3
計算値： C, 38.85; H, 3.90; N, 14.88; S, 15.14; Na, 3.80 (%)
実験値： C, 39.06; H, 3.95; N, 14.73; S, 14.64; Na, 3.81 (%)
実施例６６【００９０】
【化１１２】
0003928086.tif 000128
(1) 102→103 
化合物102(789mg,3,35mmol)をジメチルホルムアミド(8ml)中に溶解し、炭酸カリウム(509mg,3.69mmol)、さらにp-メトキシベンジルブロミド(741mg,3.69mmolのジメチルホルムアミド(2ml)溶液)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を水、酢酸エチル中にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物103を液状物質として得た。収量1.18g(99%)
1H-NMR (CDCl3) : 3.82(3H, s), 5.30(2H, s), 6.91(2H, d, J = 8.7Hz), 7.38(2H, d, J = 8.7Hz), 7.42(1H, dd, J = 8.4, 2.1Hz), 7.63(1H, d, J = 2.1Hz), 7.71(1H, d, J = 8.4Hz).
(2) 103→105
化合物103(1.154g,3,439mmol)、化合物104(917mg, 4.47mmol)、燐酸カリウム(2.19g,10.3mmol)をジオキサン(12ml)中に懸濁させ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(199mg,0.172mmol)を加え、マイクロウェーブ照射した(120℃x15分)。反応液を水、酢酸エチル中にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル＝1:3で溶出した。目的のフラクションを濃縮し、化合物105を無色結晶として得た。収量787mg(65%)
1H-NMR (CDCl3) : 3.83(3H, s), 5.34(2H, s), 6.93(2H, d, J = 8.7Hz), 7.42(2H, d, J = 8.7Hz), 7.48(2H, d, J = 6.2 Hz), 7.54(1H, dd, J = 8.3, 1.8Hz), 7.71(1H, d, J = 1.8Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.71(2H, d, J = 6.2 Hz).
(3) 105→106 
化合物9(675mg、1.00mmol)をジクロロメタン(10ml)に懸濁させ、氷冷下炭酸水素ナトリウム水溶液(126mg、1.50mmolを水10mlに溶解)を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルホルムアミド(4ml)に溶解し、化合物105(354mg,1.00mmol)と混合し、臭化ナトリウム(309mg、3.00mmol)を加えて、室温で2時間20分攪拌した。反応液を5％食塩水(30ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化合物106を無定形粉末として得た。収量874mg(84%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.22(3H, t, J = 6.9Hz), 3.64, 3.90(2H, ABq, J = 17.4Hz), 3.77(3H, s), 4.10(2H, q, J = 6.9 Hz), 5.29(1H, d, J = 5.1Hz), 5.32(2H, d, J = 6.6Hz), 5.34(2H, s), 5.92(1H, dd, J = 8.1, 5.1Hz), 6.43(1H, dt, J = 15.9, 6.6Hz), 6.75(1H, s), 6.92(1H, d, J = 15.9Hz),  6.92(1H, s), 6.98(2H, d, J = 8.7Hz), 7.21-7.58(15H, m), 8.12(1H, dd, J = 8.4, 1.8Hz), 8.31(1H, d, J = 1.8Hz), 8.61(2H, d, J = 7.1Hz), 9.09(2H, d, J = 7.1Hz), 9.65(1H, d, J = 8.1Hz).
(4) 106→101 
化合物106(868mg,0.837mmol)を塩化メチレン(5.2 ml)とアニソール(0.87ml)に溶解し、0℃に冷却し、TFA 2.6mlを加え、実施例41の(2)と同様の手法にて、化合物101を粉末として得た。収量167mg(26%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.22(3H, t, J = 7.1Hz), 3.41, 3.49(2H, ABq, J = 17.1Hz), 4.09(2H, q, 7.1Hz), 5.04(1H, d, J = 5.1Hz), 5.27(2H, d, J = 7.2Hz), 5.60(1H, dd, J = 8.3, 5.1Hz), 5.86(1H, dt, J = 16.1, 7.2Hz), 6.72(1H, s), 7.23(2H, s), 7.30(1H, d, J = 16.1Hz), 7.44(1H, d, J = 8.1Hz), 7.88(1H, dd, J = 8.1, 1.7Hz), 8.00(1H, d, J = 1.7Hz), 8.10(2H, d, J = 6.8Hz), 9.01(2H, d, J = 6.8Hz), 9.54(1H, d, J = 8.3Hz).
IR (KBr) cm-1:3418, 1764, 1634, 1598, 1531, 1386, 1298, 1158, 1035.
MS(ESI): 669+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C29H24ClN6O7S2Na・4.8 H2O
計算値： C, 44.79; H, 4.36; N, 10.81; S, 8.25; Na, 2.96 (%)
実験値： C, 44.83; H, 4.24; N, 10.90; S, 8.27; Na, 3.21 (%)
実施例６７【００９１】
【化１１３】
0003928086.tif 000129
(1) 108→109
化合物108(645mg,3.00mmol)より実施例66の(1)と同様の手法にて化合物109を液状物質として得た。収量923mg(92%)
1H-NMR (CDCl3) : 2.57(3H, s), 3.82(3H, s), 5.26(2H, s), 6.91(2H, d, J = 8.7Hz), 7.33-7.41(4H, m), 7.78(1H, d, J = 8.4Hz).
(2) 109→110
化合物109(874mg,2.60mmol)より、実施例66の(2)と同様の手法にて化合物110を無色結晶として得た。収量721mg(83%)
1H-NMR (CDCl3) : 2.68(3H, s), 3.83(3H, s), 5.33(2H, s), 6.93(2H, d, J = 8.9Hz), 7.41(2H, d, J = 8.9Hz), 7.45-7.53(4H, m), 7.94 (1H, d, J = 8.7Hz), 8.68(2H, d, J = 6.0 Hz).
(3) 110→111 
化合物9(675mg、1.00mmol)をジクロロメタン(10ml)に懸濁させ、氷冷下炭酸水素ナトリウム水溶液(126mg、1.50mmolを水10mlに溶解)を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルホルムアミド(4ml)に溶解し、化合物110(333mg,1.00mmol)と混合し、臭化ナトリウム(309mg、3.00mmol)を加えて、室温で4時間攪拌した。反応液を5％食塩水(30ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化合物111を無定形粉末として得た。収量877mg(86%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.22(3H, t, J = 7.1Hz), 2.63(3H, s), 3.64, 3.90(2H, ABq, J = 18.2Hz), 3.77(3H, s), 4.10(2H, q, J = 7.1Hz), 5.27-5.37(5H, m), 5.92(1H, dd, J = 8.3, 4.8Hz), 6.44(1H, dt, J = 15.3, 6.6Hz), 6.75(1H, s), 6.92(1H, d, J = 15.3Hz), 6.92(1H, s), 6.98(2H, d, J = 8.7Hz), 7.22-7.57(15H, m), 7.95-8.07(2H, m), 8.56(2H, d, J = 7.1Hz), 9.05(2H, d, J  = 7.1Hz), 9.65(1H, d, J = 8.3Hz).
(4) 111→107
化合物111(868mg,0.855mmol)を塩化メチレン(5.2 ml)とアニソール(0.87ml)に溶解し、0℃に冷却し、TFA 2.6mlを加え、実施例41の(2)と同様の手法にて、化合物107を粉末として得た。収量248mg(38%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.22(3H, t, J = 7.1Hz), 2.52(3H, s), 3.41, 3.49(2H, ABq, J = 17.1Hz), 4.09(2H, q, J = 7.1Hz), 5.04(1H, d, J = 5.0Hz), 5.26(2H, d, J = 6.8Hz), 5.59(1H, dd, J = 8.0, 5.0Hz), 5.86(1H, dt, J = 15.6, 6.8Hz), 6.72(1H, s), 7.23(2H, s), 7.30(1H, d, J = 15.6Hz), 7.53(1H, d, J = 7.8Hz), 7.72-7.78(2H,  m), 8.45(2H, d, J = 7.2Hz), 8.96(2H, d, J = 7.2Hz), 9.54(1H, d, J = 8.0Hz).
IR (KBr) cm-1:3408, 1765, 1633, 1586, 1531, 1385, 1159, 1035.
MS(ESI): 649+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C30H27N6O7S2Na・4.7 H2O
計算値： C, 47.70; H, 4.86; N, 11.13; S, 8.49; Na, 3.04 (%)
実験値： C,  47.66; H, 4.63; N, 11.36; S, 8.28; Na, 2.85 (%)
実施例６８【００９２】
【化１１４】
0003928086.tif 000130
化合物5(130mg,力価0.195mmol)を水(5.2ml)に溶解し、5%NaHCO3水でpH=7.2に調整した。これにPenicillin G amidase (carrier fixed, 146U)(44.5mg)を加え、5%NaHCO3水でpHを7-8に調整しながら、室温で3時間撹拌した。Amidaseを濾別し、水(3ml)洗いしたのち、0.2N HClでpH=6.5とし、アセトニトリル(4ml)を添加した。これに化合物113(79.0mg,0.293mmol)を10分毎に15.8mgずつ5回に分けて加えた。アセトニトリルを減圧留去し、HP-20SSカラムクロマトグラフィーに付して、水-アセトニトリルで溶離した。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、濃縮液を凍結乾燥して化合物114を粉末として得た。収量104mg(見かけ81%)
実施例６９【００９３】
【化１１５】
0003928086.tif 000131
(1) 1→2
1(27.6 g)のメタノール(500 mL)溶液に氷浴撹拌下ヒドロキシルアミン塩酸塩(17.9 g)を加えた。室温まで自然昇温させ、さらに室温で２時間撹拌した。終夜静置後メタノールを減圧留去しEt2O(400 mL)を加えて結晶性の沈殿を吸引濾取した。減圧乾燥後化合物2(39.6g, 収率100%)を淡桃色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO) δ: 8.11 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.41 (2H, s), 8.87 (2H,q, J = 6.9 Hz), 12.7 (1H, brs).
(2) 2→3
2(39.8 g)のDMF(500 mL)溶液に室温でN-クロロコハク酸イミド(33.4 g)を加えた。室温で３時間撹拌後、-20℃庫で終夜静置した。DMFを減圧留去し水(500 mL)加えて氷浴にて冷却した。pHを3.5付近に調整し沈殿を吸引濾取した。減圧乾燥後化合物3(30.9 g, 収率79%)を淡黄色の粉末として得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 7.77 (2H, d, J = 5.1 Hz), 8.71 (2H, brs), 13.0 (1H, s).
(3) 3→4
3(34.91 g)のTHF(400 mL)溶液に氷浴撹拌下プロピオール酸エチル(45.2 mL)を加えた後、トリエチルアミン(37.3 mL)のTHF(300 mL)を5時間かけて滴下した。氷冷で１時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水(100 mL)、水(200 mL)、酢酸エチル(500 mL)を加えて減圧下有機層を約300mL（有機層として）まで濃縮した。酢酸エチル(300 mL)を加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。この有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製(ヘキサン-酢酸エチル)し化合物4(28.0 g, 収率57%)を淡茶色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.48 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.31 (1H, s), 7.73 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.77 (2H, d, J = 6.0 Hz).
(4) 4→5
4(27.96 g)のメタノール(300 mL)溶液に氷浴撹拌下シアナミドのモノナトリウム塩(9.84 g)を加えた。室温で1.5時間撹拌後、メタノールを約50ｍLまで減圧濃縮した。イソプロパノール(300 mL)を加えて沈殿を吸引濾取した。減圧乾燥後、化合物5(31.5 g, 収率82%)を淡茶色の粉末として得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 7.43 (1H, s), 7.89 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.73 (2H, d, J = 6.0 Hz).
(5) 6→7→8
窒素雰囲気下、化合物6 (4.36 g, 5.0 mmol)のジメチルホルムアミド (15 mL)溶液に臭化ナトリウム (2.57 g, 25 mmol)を加え、室温下6時間攪拌した。この反応液に化合物5(984 mg, 4.17 mmol)を加えさらに６時間攪拌した。ジメチルホルムアミド(10 mL）を加えて希釈しあらかじめ氷浴にて冷却した撹拌下の5%食塩水(180 mL)に注加した。同温で20分撹拌後、沈殿を吸引濾取し、減圧下五酸化リンを用いて乾燥して、黄土色粉末状の粗生成物7(4.57 g)を得た。この粗生成物を塩化メチレン(60 mL)に溶解し、窒素雰囲気下アニソール (3.26 mL, 30 mmol)を加え-4 0℃に冷却した。-40℃下、塩化チタニウム(IV) (2.0M 塩化メチレン溶液, 15 mL, 30 mmol)を滴下した後、- 20℃で１時間攪拌した。この反応液を氷浴攪拌下の水 (200 mL)に注ぎ、ジイソプロピルエーテル(150 mL)を加えた。析出物を吸引濾取して得られた沈殿を重曹水で溶解させHP20ssカラムクロマトグラフィーに付して集めた分画(水−アセトニトリル)を減圧濃縮し、さらにODSカラムクロマトグラフィーにより精製、濃縮、凍結乾燥した。化合物8 (520 mg, 収率14%)を粉末として得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.1), 3.67 (2H, s), 4.22 (2H,q, J = 7.1), 5.26 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.37 (1H, d, J = 6.9 Hz), 5.80 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.12 (1H, dt, J = 6.9, 15.6 Hz), 6.92 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.47 (1H, s), 8.47 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.99 (2H, d, J = 6.6).
IR (KBr) cm-1: 3411, 2982, 2171, 1763, 1607, 1561, 1532, 1475, 1439, 1389, 1357, 1299, 1201, 1150, 1091, 1034, 1000.
MS(ESI): 650+ (M - Na + 2H)+ 
元素分析  C27H22N9NaO7S2・4.9 H2O
計算値： C,42.67 ; H,4.22 ; N,16.59 ; S,8.44 ; Na,3.03 (%)
実験値： C,42.60 ; H,4.03 ; N,16.41 ; S,9.04 ; Na,3.46 (%)
実施例７０【００９４】
【化１１６】
0003928086.tif 000132
(1) 9→10
化合物9(14.9 g, 67.4 mmol)のメタノール(180 mL)溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩(97 %)(9.96g, 134.7 mmol)を加え、室温にて１時間撹拌した。メタノールを減圧留去した後に2規定水酸化ナトリウムを加えてpHを3付近に調整した。酢酸エチルで２回抽出し、有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮した。化合物10(13.68ｇ, 収率86%)を橙色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.24 and 3.54 (2H, ABq, J = 18.3 Hz), 4.36 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.48 (2H, d, J = 4.8 Hz), 8.45 (2H, d, J = 4.8 Hz).
(2) 10→11
化合物10(13.9 g, 56.1 mmol)の酢酸エチル(100 mL)溶液に４規定HCl-AcOEt(14 mL, 56.1 mmol)を加えた。酢酸エチルを減圧留去し、残渣にジメチルアセトアミド(150 mL)を加え150℃にて３時間撹拌した。室温まで冷却後、終夜静置した。ジメチルアセトアミドを減圧留去し酢酸エチル-飽和重曹水で抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製し化合物11(6.33 g, 収率52%)を無色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.49 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.13 (1H, s), 7.69 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.80 (2H, d, J = 6.0 Hz).
(3) 11→12
化合物11(6.33g, 29 mmol)のメタノール(45 mL)溶液にシアナミド(1.28 g, 30.5 mmol)を加え、氷浴下、1.0N NaOMe/MaOH(30.5 mL, 30.5 mmol)を加えて室温まで昇温後、同温にて１時間撹拌した。減圧下メタノールを留去し、水(80 mL)を加え、1N HClでpHを３付近に調整した。沈殿を吸引濾取して減圧乾燥し、淡黄土色の粉末(4.32 g)を得た。この粉末にメタノール(70 mL)を加えた懸濁液に1N NaOMe/MeOH(29 mL)をpHを注意深く確認しながら加えた。メタノールを減圧濃縮しEt2Oを加えて沈殿を吸引濾取し、化合物12(6.55 g, 収率96%)を無色の無定形粉末として得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 7.43 (1H, s), 7.89 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.72 (2H, d, J = 6.3 Hz).
(4) 6→13
化合物6(4.3 g)と12(708mg, 3.0 mmol)を用い、実施例69の(5)と同様の方法で化合物13(405 mg, 収率18%)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.67 (2H, s), 4.22 (2H,q, J = 7.1 Hz), 5.26 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.35 (1H, d, J = 6.6 Hz), 5.80 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.11 (1H, dt, J = 6.6, 15.6 Hz), 6.93 (1H, s ), 7.00 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.51 (1H, s), 8.42 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.97 (2H, d, J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3424, 2980, 2171, 1763, 1606, 1532, 1468, 1387, 1338, 1200, 1150, 1091, 1035.
MS(ESI): 650+ (M - Na + 2H)+ 
元素分析  C27H22N9NaO7S2・4.9 H2O
計算値： C,43.71 ; H,4.05 ; N,16.99 ; S,8.64 ; Na,3.10 (%)
実験値： C,43.64 ; H,3.93 ; N,16.87 ; S,8.79 ; Na,3.35 (%)
実施例７１【００９５】
【化１１７】
0003928086.tif 000133
化合物14(1.26g)と5(354 mg)を用い、実施例69の(5)と同様の方法で化合物15(152 mg, 収率14%)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 3.67 (2H, s), 3.95 (3H, s), 5.26 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.37 (1H, d, J = 6.6 Hz), 5.80 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.13 (1H, dt, J = 6.6, 15.9 Hz), 6.95 (1H, s ), 7.01 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.48 (1H, s), 8.48 (2H, d, J = 6.9 Hz), 9.00 (2H, d, J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3481, 2940, 2170, 1763, 1608, 1561, 1532, 1474, 1439 1356, 1212, 1175, 1149, 1036, 1001.
MS(ESI): 636+ (M - Na + 2H)+ 
元素分析  C26H20N9NaO7S2・4.4 H2O
計算値： C,42.38 ; H,3.94 ; N,17.11 ; S,8.70 ; Na,3.12 (%)
実験値： C,42.30 ; H,3.91 ; N,17.04 ; S,8.92 ; Na,3.48 (%)
実施例７２【００９６】
【化１１８】
0003928086.tif 000134
化合物14(1.26 g)と化合物12(354 mg)を用い、実施例69の(5)と同様の方法で化合物16(118 mg, 収率11%)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 3.67 (2H, s), 3.95 (3H, s), 5.25 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.35 (1H, d, J = 6.6 Hz), 5.79 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.11 (1H, dt, J = 6.6, 15.6 Hz), 6.95 (1H, s ), 7.00 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.52 (1H, s), 8.42 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.97 (2H, d, J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3422, 2940, 2171, 1763, 1606, 1532, 1467, 1389, 1338, 1214, 1179, 1149, 1036, 1000.
MS(ESI): 636+ (M - Na + 2H)+ 
元素分析  C26H20N9NaO7S2・3.2 H2O
計算値： C,43.66 ; H,3.72 ; N,17.62 ; S,8.97 ; Na,3.21 (%)
実験値： C,43.72 ; H,4.02 ; N,17.62 ; S,9.24 ; Na,3.32 (%)
実施例７３【００９７】
【化１１９】
0003928086.tif 000135
(1) 17→18
Heterocycles 1998, 48, 1237の方法に従い合成した17(2.70 g)より、実施例69の(4)と同様の方法で化合物18(2.47 g, 収率84 %)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1.97 (2H, m), 2.86 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.14 - 3.19 (4H, m), 7.41 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.22 (1H, d, J = 5.1 Hz).
(2) 6+18→19
6(1.31 g)と18(313 mg)を用いて実施例69の(5)と同様の方法で化合物19(122 mg, 11%)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.29 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.30 (2H, m), 3.30 - 3.40 (4H, m), 3.62 (2H, s), 4.25 (2H, q, J = 6.9), 5.21 (1H, d, J = 6.3 Hz), 5.25 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.81 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.00 (1H, dt, J = 6.3, 15.9 Hz), 6.98 (1H, s ), 7.93 (1H, d, J = 6.3 Hz), 8.54 (1H, d, J = 6.3 Hz).
IR(KBr) cm-1: 3424, 2976, 2164, 1763, 1607, 1568, 1532, 1444, 1374, 1297, 1198, 1165, 1090, 1035.
MS(ESI): 645+ (M - Na + 2H)+ 
元素分析  C27H25N8NaO6S2・3.7 H2O
計算値： C,45.59 ; H,4.59 ; N,15.75 ; S,9.02 ; Na,3.23 (%)
実験値： C,45.54 ; H,4.58 ; N,15.65 ; S,9.20 ; Na,3.46 (%)
実施例７４【００９８】
【化１２０】
0003928086.tif 000136
(1) 19→20
化合物19(2.0 g, 10.5 mmol)のEtOH(30 mL)溶液に2N 水酸化ナトリウム水溶液(26.3 mL)を加えて室温で２時間撹拌した。5N 塩酸水溶液(10.5 mL)を加えた後、EtOHを減圧留去した。残渣に水(30 mL)を加えて氷冷し1N 塩酸水溶液を加えてpHを３付近に調整した。沈殿を吸引濾取、減圧乾燥し20(1.76 g, 収率100%)を淡茶色の粉末として得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 7.15 (1H, s), 7.26 (1H, dd, J = 4.5, 8.4 Hz), 7.80 - 7.84 (1H, m), 8.44 (1H, brs), 12.0 (1H, brs).
(2) 20→21
化合物20(1.76 g, 10.9 mmol)のDMF(20 mL)溶液にカルボニルジイミダゾール(1.94 g, 11.9 mmol)を加え、室温で１時間撹拌後、氷冷した。シアナミド(958mg, 22.8 mmol)のDMF(10 mL)溶液に氷冷下水素化ナトリウム(60%w/w, 912mg, 22.8mmol)を加え同温で20分撹拌した懸濁液を先の反応液に注加した。室温にて１時間撹拌後2N 塩酸(11.4 mL)を加え、減圧下DMFを留去した。残渣に水(60 mL)を加えて氷冷下撹拌し、1N 塩酸水溶液を加えてpHを３付近に調整した。析出した沈殿を吸引濾取、減圧乾燥し21(1.18 g, 58 %)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 7.01 (1H, s), 7.63 (1H, dd, J = 5.7, 8.1 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.65 (1H, d, J = 5.7 Hz), 12.8 (1H, brs).
(3) 21→22
化合物21(1.18 g)のメタノール(7 mL)溶液に1.0N NaOMe/MeOH(4.5 mL)を加え濃縮乾固した。得られた淡桃色の粉末22を次反応に用いた。
(4)6+22→23
化合物6(872 mg)と22(208 mg)を用いて、実施例69の(5)と同様の方法で化合物23(87mg, 収率12%)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.27 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.62 (2H, s), 4.22 (2H,q, J = 6.9 Hz), 5.22 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.43 (2H, d, J = 6.3 Hz), 5.79 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.15 (1H, dt, J = 6.3, 15.9 Hz), 6.87 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.93 (1H, s), 7.23 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J = 6.0, 8.5 Hz), 8.48 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.59 (1H, d, J = 6.0 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3409, 2984, 2164, 1762, 1664, 1592, 1532, 1460, 1335, 1201, 1160, 1122, 1091, 1036.
MS(ESI): 644+ (M + H)+ 
元素分析  C26H22N9NaO6S2・4.3 H2O・0.2 NaHCO3
計算値： C,42.65 ; H,4.21 ; N,17.08 ; S,8.69 ; Na,3.74 (%)
実験値： C,42.66 ; H,4.13 ; N,16.87 ; S,9.18 ; Na,3.77 (%)
実施例７５【００９９】
【化１２１】
0003928086.tif 000137
(1) 24→25
化合物24(2.57 g, 20 mmol)のTHF(40 mL)溶液にトリエチルアミン(2.79 mL, 20 mmol)を加え氷浴にて冷却し撹拌した。この溶液にクロログリオキシル酸エチル(2.23 mL, 20 mmol)のTHF(20 mL)溶液を10分間かけて滴下した。室温まで昇温し、さらに同温で30分間撹拌後、酢酸エチル−水で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮、減圧乾燥した。化合物25(4.62g, 収率100%)を淡黄土色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.46 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.37 (1H, d, J = 5.4 Hz), 9.34 (1H, brs), 9.64 (1H, s).
(2) 25→26
化合物25(1.14g, 5.0 mmol)のトルエン(10 mL)溶液にLawesson試薬(2.43g, 6.0 mmol)を加え１時間還流した。室温まで冷却後、酢酸エチル-重曹水で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物26(534 mg, 収率51%)を黄土色結晶として得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ: 1.39 (3H, t, J = 6.9). 4.46 (2H, q, J = 6.9 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 0.9, 5.7 Hz), 8.67 (1H, d, J = 5.7 Hz), 9.51 (1H, d, J = 0.9 Hz).
(3) 26→27
化合物26(18.25 g, 87.6 mmol)のメタノール(300 mL)溶液に氷浴撹拌下、NaNHCN(5.89 g, 90.2 mmol)を加えた後、室温で２時間撹拌した。析出物を吸引濾趣しイソプロパノール−エタノール混液で洗浄した。濾取物を減圧乾燥し化合物27(9.75g, 収率49%)を得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ: 8.13 (1H, dd, J = 0.9, 5.4 Hz), 8.52 (1H, d, J = 5.4 Hz), 9.29 (1H, d, J = 0.9 Hz).
(4) 6+27→28
6(689 mg)と27(149 mg)を用いて、実施例69の(5)と同様の方法で化合物28(35 mg, 収率7%)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.67 (2H, s), 4.22 (2H,q, J = 7.2 Hz), 5.26 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.47 (1H, d, J = 6.6 Hz), 5.80 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.17 (1H, dt, J = 6.6, 15.6 Hz), 6.93 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 15.6 Hz), 8.67 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.74 (1H, d, J = 6.6 Hz), 9.72 (1H, s).
IR (KBr) cm-1: 3425, 2180, 1762, 1606, 1532, 1363, 1304, 1200, 1166, 1123, 1084, 1036.
MS(ESI): 662+ (M + H)+ 
元素分析  C25H20N9NaO6S3・3.9 H2O
計算値： C,41.02 ; H,3.83 ; N,17.22 ; S,13.14 ; Na,3.14 (%)
実験値： C,40.98 ; H,3.72 ; N,17.21 ; S,13.11 ; Na,3.47 (%)
実施例７６【０１００】
【化１２２】
0003928086.tif 000138
(1) 29→30, 31
濃塩酸(2 mL)、水(4 mL)の混合溶液を-30℃に冷却し、化合物29(2.21g, 10 mmol)、メチルヒドラジン(0.51 mL, 9.5 mmol)を順次加えた。室温まで昇温後80℃で１時間撹拌した。氷浴で冷却し1N NaOH水溶液を用いてpHを５付近に調整した。酢酸エチル(100 mL)、クロロホルム(50 mL)を加えて抽出した。水層を再度クロロホルムで抽出し、有機層は合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し化合物30(509 mg, 収率22%)、化合物31(591 mg, 収率26%)をそれぞれ無色の結晶として得た。
30: 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.25 (3H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.21 (1H, s), 7.68 (2H, dd, J = 1.8, 4.8 Hz), 8.63 (2H, dd, J = 1.8, 4.8 Hz).
31: 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.03 (3H, s), 4.45 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.97 (1H, s), 7.37 (2H, dd, J = 1.5, 4.5 Hz), 8.74 (2H, dd, J = 1.5, 4.5 Hz).
(2) 30→32
化合物30(505 mg, 2.18 mmol)のメタノール(4 mL)溶液に氷浴撹拌下、シアナミド(96 mg, 2.19 mmol)、1.0N NaOMe/MeOHを順次加え室温まで昇温した。室温で３時間撹拌した後50℃で６時間撹拌し、室温下で一夜静置した。シアナミド(96 mg, 2.19 mmol)及び1.0N NaOMe/MeOHを追加し50℃で８時間撹拌した。室温で一夜終夜静置した後、メタノールを減圧留去し、水(5 mL)を加え氷冷、撹拌した。2N HClでpHを３付近に調整し沈殿を吸引濾取した。濾取物を減圧乾燥して化合物32(369mg, 収率74%)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 4.20 (3H, s), 7.50 (1H, s), 8.29 (2H, brs), 8.81 (2H, brs).
(3) 32→33
化合物32(369mg, 1.62 mmol)のメタノール(3 mL)懸濁液に1.0N NaOMe/MeOH(1.62 mL)を加え溶液とした後に濃縮乾固して白色粉末の化合物33(455 mg)を得た。
(4) 6+33→34
化合物6(1.08g)と化合物33(258 mg)を用いて、実施例69の(5)と同様の方法で化合物34(120 mg, 収率15%)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.64 (1H, d, J = 17.7 Hz), 3.71 (1H, d, J = 17.7 Hz), 4.11 (3H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.25 - 5.26 (2H, m), 5.80 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.12 (1H, dt, J = 6.9, 15.6 Hz), 6.91 (1H, s ), 6.99 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.23 (1H, s), 8.22 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.97 (2H, d, J = 7.2 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3419, 2980, 2186, 2151, 1764, 1636, 1604, 1522, 1475, 1437, 1388, 1347, 1301, 1201, 1155, 1035, 1001.
MS(ESI): 663+ (M - Na + 2H)+ 
元素分析  C28H25N10NaO6S2・4.6  H2O
計算値： C,43.81 ; H,4.49 ; N,18.25 ; S,8.36 ; Na,3.00 (%)
実験値： C,43.81 ; H,4.28 ; N,18.15 ; S,8.24 ; Na,3.26 (%)
実施例７７【０１０１】
【化１２３】
0003928086.tif 000139
(1) 35→36
化合物35(10.0 g, 72.4 mmol)のエタノール(145 mL)溶液にブロモピルビン酸エチルエステル(90%w/w, 12.1 mL, 86.8 mmol)を加え、還流下1.5時間撹拌した。エタノールを半量減圧留去し、析出した沈殿を吸引濾取した。この粉末に酢酸エチル(200 mL)、飽和重曹水(200 mL)を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え沈殿を吸引濾取して化合物36(8.45 g, 収率50%)を桃色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (3H, t, J = 6.9 Hz), 4.47 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.89 (2H, dd, J = 1.5, 4.5 Hz), 8.28 (1H, s), 8.75 (2H, d, J = 5.4 Hz).
(2) 36→37-1→37-2
化合物36(8.44g, 36 mmol)をメタノール(100 mL)で懸濁させNaNHCN(3.53 g, 54 mmol)を加えた。50℃で30分間撹拌し、メタノールを減圧留去した。エタノールを加えて、不溶物を濾取し、化合物37-1(7.82g, 収率86%)を淡黄土色粉末として得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ: 7.89 (2H, dd, J = 1.8, 4.5 Hz), 8.18 (1H, s), 8.70 (2H, dd, J = 1.8, 4.5 Hz).
化合物37-1(1.26g, 5 mmol)を水15mlに溶解して2NHCl(2.5mL)を加えて中和した。析出物を濾取、乾燥して1.2gの粉末を得た。このうち0.6gをメタノール(10mL)に懸濁して、1M テトラメチルグアニジンのメタノール溶液を加えて、pH5.7に調製した。反応液を濃縮して、イソプロピルエーテルから結晶化して化合物37-2(698mg)を得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ: 2.89 (12H, s), 7.78 (1H, s), 7.88 (2H, dd, J = 1.5, 4.5 Hz), 8.70 (2H, dd, J = 1.5, 4.5 Hz).
(3) 6+37-1→38-1
化合物6(806 mg)と化合物37-1(202 mg)を用いて、実施例69の(5)と同様の方法で化合物38-1(41mg, 収率7%)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.65 (1H, d, J = 17.4 Hz), 3.71 (1H, d, J = 17.4 Hz), 4.22 (2H,q, J = 7.2 Hz), 5.26 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.33 (1H, d, J = 6.9 Hz), 5.80 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.14 (1H, dt, J = 6.9, 15.3 Hz), 6.93 (1H, s), 7.01 (1H, d, J = 15.3 Hz), 8.40 (1H, s), 8.47 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.91 (2H, d, J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3846, 3418, 3055, 2984, 2162, 1762, 1635, 1598, 1532, 1469, 1440, 1357, 1300, 1203, 1156, 1124, 1091, 1037, 1002.
MS(ESI): 688+ (M + H)+ 
元素分析  C27H22N9NaO6S3・5.3 H2O
計算値： C,41.41 ; H,4.20 ; N,16.10 ; S,12.28 ; Na,2.94 (%)
実験値： C,41.31 ; H,4.20 ; N,16.08 ; S,12.36 ; Na,3.24 (%)
(4) 6-2+37-2→38-2
化合物6-2(674mg、1.00mmol)をジクロロメタン(10ml)に懸濁させ、氷冷下炭酸水素ナトリウム水溶液(126mg、1.50mmolを水10mlに溶解)を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルホルムアミド(2ml)に溶解し、化合物37-2(345mg,1.00mmol)と混合し、ヨウ化ナトリウム(450mg、3.00mmol)を加えて、室温で2時間30分攪拌した。反応液を5％食塩水(30ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して無定形粉末(874mg)を得た。この無定形粉末(874mg)を塩化メチレン(5 ml)とアニソール(0.97ml)に溶解し、0℃に冷却し、TFA（トリフルオロ酢酸）5mlを加え、45分間攪拌した後濃縮した。残渣をイソプロピルエーテルで洗浄した後、水とアセトニトリルの混合液に溶解して、HP-20SSカラムクロマトグラフィーに付して、水-アセトニトリルで溶離した。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮して化合物38−2を粉末として得た。収量286mg(41%)
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1.22 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.65,3.71 (2H, ABq, J = 17.6 Hz), 4.10 (2H,q, J = 6.9 Hz), 5.22 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.4 (1H, m), 5.81 (1H, dd, J = 5.1 Hz,8.1 Hz), 6.33 (1H, m), 6.74 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 15.3 Hz), 7.22 (2H, s), 8.48 (1H, s), 8.61 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.91 (2H, d, J = 6.9 Hz), 9.60 (1H, d, J = 8.1 Hz). 
元素分析  C27H23N9O6S3・3.8 H2O
計算値： C,44.17 ; H,4.20 ; N,17.17 ; S,13.10 (%)
実験値： C,44.24 ; H,4.32 ; N,17.10 ; S,13.26 (%)
実施例７８【０１０２】
【化１２４】
0003928086.tif 000140
(1 ) 39→40
アセチルピリジン39(22.1 g, 200 mmol)を30%HBr-AcOH(225 mL)に溶解し氷浴にて冷却した。臭素(11.3 mL, 220 mmol)を滴下し、室温まで昇温後同温で２時間撹拌した。さらに60℃に加熱し１時間撹拌した。室温まで冷却後この反応液を氷冷撹拌下のジエチルエーテル(1 L)中に注加した。析出した沈殿を濾取しジエチルエーテル、アセトンで洗浄した。得られた粉末を減圧乾燥し化合物40(53.8 g, 96%)を淡黄色粉末として得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ: 5.04 (2H, s), 8.06 (2H, dd, J = 1.5, 4.8 Hz), 8.95 (2H, dd, J = 1.5, 4.8 Hz).
(2) 40→41
化合物40(53.8g, 192 mmol)をエタノール(500 mL)に懸濁させethyl thioozamate(26.8 g, 201 mmol)を加え、60℃で４時間撹拌した。反応液を氷冷下で30分間撹拌し、析出物を濾取した。得られた粉末を酢酸エチル(500 mL)、NaHCO3(19.3 g)/H2O( 500 mL)で撹拌、溶解し、有機層は水、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して化合物41(30.7g, 収率68%)を茶褐色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.53 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.93 (2H, dd, J = 1.5, 4.5), 7.99 (1H, s), 8.70 (2H, d, J = 6.0 Hz).
(3) 4 1→42
化合物41(2.38g, 10.2 mmol)のメタノール(30 mL)溶液にNaNHCN(650 mg, 10.2 mmol)を加え室温にて１時間撹拌した。NaNHCN(195 mg)を追加し40℃で１時間撹拌した。反応液を氷冷し、析出した沈殿を濾取して減圧乾燥することにより化合物42(1.30 g, 収率51%)を無色の粉末として得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ: 7.91 (2H, dd, J = 1.5, 4.5 Hz), 8.43 (1H, s), 8.63 (2H, dd, J = 1.5, 4.5 Hz).
(4) 6+42→43
化合物6(1.05 g)と化合物42(252 mg)を用いて、実施例69の(5)と同様の方法で化合物43(31 mg, 収率4%)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.27 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.65 (1H, d, J = 17.4 Hz), 3.72 (1H, d, J = 17.4 Hz), 4.22 (2H,q, J = 6.9 Hz), 5.25 - 5.30 (2H, m), 5.80 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.14 (1H, dt, J = 7.2, 15.3 Hz), 6.92 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 15.3 Hz), 8.39 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.56 (1H, s), 8.81 (2H, d, J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3419, 2983, 2183, 2154, 1763, 1636, 1602, 1532, 1491, 1461, 1364, 1291, 1203, 1155, 1090, 1036, 1001.
MS(ESI): 688+ (M + H)+ 
元素分析  C27H22N9NaO6S3・4.9 H2O・0.1 NaHCO3
計算値： C,41.50 ; H,4.10 ; N,16.07 ; S,12.26 ; Na,3.22 (%)
実験値： C,41.40 ; H,3.96 ; N,16.22 ; S,12.31 ; Na,3.42 (%)
実施例７９【０１０３】
【化１２５】
0003928086.tif 000141
(1) 31→45
実施例76の(2)と同様の方法で化合物31(586 mg)から化合物44(503 mg)を得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ: 4.04 (3H, s), 7.23 (1H, brs), 7.67 (2H, brs), 8.75 (2H, brs).
(2) 44→45
実施例76の(3)と同様の方法で化合物44(500 mg)から化合物45(568 mg)を得た。
(3) 45+46→47→48
化合物45(180 mg, 0.722 mmol)のDMF(3.0 mL)溶液に46(664 mg, 0.90 mmol)、臭化ナトリウム(278 mg, 2.7 mmol)を加えて室温で６時間撹拌した。DMF(3 mL)を加えて希釈し氷冷撹拌下の5%食塩水(80 mL)に注加した。同温で20分間撹拌後沈殿を濾取し、減圧下五酸化リンを用いて乾燥した。黄土色粉末状の粗成生物47(777 mg)を得た。この粗生成物を塩化メチレン (15 mL)に溶解し、窒素雰囲気下アニソール (0.47 mL, 4.32 mmol)を加え-40℃に冷却した。-40℃下、塩化チタニウム(IV) (2.0M 塩化メチレン溶液, 2.16 mL, 4.32 mmol)を滴下した後、- 20℃で１時間攪拌した。この反応液を氷浴撹拌下の水 (40 mL)に注ぎ、ジイソプロピルエーテル(80 mL)を加えた。析出物を吸引濾取して得られた沈殿を重曹水で溶解させODSカラムクロマトグラフィーに付して集めた分画(水−アセトニトリル)を減圧濃縮し、凍結乾燥した。化合物48 (62 mg, 収率10%)を粉末として得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.67 (2H, brs), 4.08 (3H, s), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.26 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.33 (1H, d, J = 6.9 Hz), 5.80 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.12 (1H, dt, J = 6.9, 15.6 Hz), 6.94 (1H, s ), 6.99 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.14 (1H, s), 8.19 (2 H, d, J = 6.9 Hz), 8.89 (2H, d, J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3427, 2168, 1762, 1636, 1606, 1536, 1475, 1388, 1368, 1338, 1294, 1201, 1157, 1090, 1038.
MS(ESI): 707+ (M + H)+ 
元素分析  C28H25N10NaO6S2・6.0 H2O・0.4 NaHCO3
計算値： C,41.28 ; H,4.56 ; N,16.95 ; S,7.76 ; Na,3.89 (%)
実験値： C,41.14 ; H,4.26 ; N,17.13 ; S,7.90 ; Na,3.98 (%)
実施例８０【０１０４】
【化１２６】
0003928086.tif 000142
(1) 48→49
化合物48(1.48g, 4.90 mmol)のメタノール(20 mL)溶液を氷浴にて冷却し5N水酸化ナトリウム水溶液(3.9 mL)を加えた。室温で１時間撹拌後、5N水酸化ナトリウム水溶液(0.98 mL)を追加し、さらに1.5時間撹拌した。再度氷冷し5N 塩酸水溶液(4.8 mL)を加えて、メタノールを減圧留去した。残渣のpHを3.5付近に調整し、析出物を濾取し、減圧乾燥して化合物49(580 mg, 収率66%)を黄土色粉末として得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ: 7.42 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.38 (1H, d, J = 6.0 Hz), 9.20 (1H, brs), 12.8 (1H, brs).
(2) 49→50
実施例74の(2)と同様の方法で行い、化合物49(580 mg)から化合物50(578 mg, 収率87%)を得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ: 7.24 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.37 (1H, d, J = 6.9 Hz), 9.25 (1H, s), 12.9 (1H, brs).
(3) 50→51
実施例74の(3)と同様の方法で化合物51を淡黄土色粉末として得、そのまま次反応に用いた。
(4) 46+51→52
化合物46(738 mg)と化合物51(208 mg)を用いて、実施例79の(3)と同様の方法で化合物52(69 mg, 収率9%)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.28 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.65 (2H, ABq, J = 17.8 Hz), 4.22 (2H,q, J = 6.9 Hz), 5.24 (3H, d, J = 4.8 Hz), 5.79 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.13 (1H, dt, J = 6.9, 15.9 Hz), 6.89 - 6.94 (2H, m), 7.27 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.29 (1H, d, J = 7.2 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3425, 2160, 1762, 1598, 1535, 1372, 1333, 1202, 1165, 1120, 1092, 1036, 1003.
MS(ESI): 644+ (M + H)+ 
元素分析  C26H22N9NaO6S2・5.3 H2O・0.2 NaHCO3
計算値： C,41.63 ; H,4.37 ; N,16.68 ; S,8.48 ; Na,3.65 (%)
実験値： C,41.76 ; H,4.33 ; N,16.16 ; S,8.88 ; Na,3.85 (%)
実施例８１【０１０５】
【化１２７】
0003928086.tif 000143
(1) 53→54
化合物53(1.37 g)から実施例75の(3)と同様の方法で化合物54(1.04 g, 収率61%)を得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ: 7.30 - 7.34 (1H, m), 8.14 - 8.18 (1H, m), 8.52 - 54 (1H, m), 9.00 (1H, m).
(2) 46+54→55
化合物46(1.86 g)と化合物54(338 mg)を用いて、実施例79の(3)と同様の方法で化合物55(236 mg, 18%)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.65 (2H, s), 4.25 (2H,q, J = 7.2 Hz), 5.26 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.36 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.82 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.11 (1H, dt, J = 6.9, 13.5 Hz), 6.96 (1H, d, J = 13.5 Hz), 6.99 (1H, s), 8.10 (1H, t, J = 7.2 Hz), 8.51 - 8.94 (2H, m), 9.29 (1H, s).
IR (KBr) cm-1: 3418, 2984, 2168, 1763, 1636, 1601, 1533, 1380, 1304, 1203, 1166, 1136, 1037, 1002.
MS(ESI): 605+ (M + H)+ 
元素分析  C24H21N8NaO6S2・3.7 H2O
計算値： C,42.94 ; H,4.26 ; N,16.69 ; S,9.55 ; Na,3.42 (%)
実験値： C,42.99 ; H,4.14 ; N,16.61 ; S,9.36 ; Na,3.49 (%)
実施例８２【０１０６】
【化１２８】
0003928086.tif 000144
(1) 56→57
化合物56(1.51 g)から実施例75の(3)と同様の方法で化合物57(939 mg, 収率56%)を得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ: 7.74 (2H, dd, J = 1.5, 4.5 Hz), 8.55 (2H, dd, J = 1.5, 4.5 Hz).
(2) 4 6+57→58
化合物46(1.86 g)と化合物57(338 mg)を用いて化合物58(253 mg, 収率19%)で得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.64 (2H, s), 4.25 (2H,q, J = 7.2 Hz), 5.26 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.34 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.82 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.09 (1H, dt, J = 7.2, 15.6 Hz), 6.97 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.98 (1H, s), 8.37 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.91 (2H, d, J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3420, 3055, 2982, 2160, 1762, 1605, 1561, 1533, 1457, 1367, 1301, 1200, 1150, 1122, 1036, 1001.
MS(ESI): 605+ (M + H)+ 
元素分析  C24H21N8NaO6S2・3.6 H2O
計算値： C,43.06 ; H,4.25 ; N,16.74 ; S,9.58 ; Na,3.43 (%)
実験値： C,43.09 ; H,4.22 ; N,16.73 ; S,9.48 ; Na,3.64 (%)
実施例８４【０１０７】
【化１２９】
0003928086.tif 000145
(1) 20→63
化合物20(1.62, 10 mmol)のテトラヒドロフラン(20 mL)懸濁液にジフェニルジアゾメタン( 2.14 g, 11 mmol)を加え３時間還流した。室温まで冷却後テトラヒドロフランを減圧留去し、残渣にジエチルエーテル、ヘキサンを加えて沈殿を濾取、減圧乾燥した。化合物63(2.70 g, 収率82%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.14 (1H, s), 7.27 - 7.46 (11H, m), 7.55 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.58 (1H, brs), 9.11 (1H, brs).
(2) 46+63→64
化合物46(1.24 g)と化合物63(493 mg)を用いて、実施例79の(3)と同様の方法で化合物64(487 mg, 収率46%)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.62 (2H, s), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.23 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.45 (2H, d, J = 6.6 Hz), 5.80 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.15 (1H, dt, J = 6.6, 15.9 Hz), 6.83 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.96 (1H, s), 7.23 (1H, brs), 7.68 (1H, dd, J = 5.7, 8.4 Hz), 8.50 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.58 (1H, d, J = 5.7).
IR (KBr) cm-1: 3407, 1763, 1604, 1532, 1460, 1390, 1336, 1201, 1161, 1123, 1035.
MS(ESI): 620+ (M + H)+ 
元素分析  C25H22N7NaO7S2・4.8 H2O
計算値： C,42.53 ; H,4.51 ; N,13.89 ; S,9.08 ; Na,3.26 (%)
実験値： C,42.49 ; H,4.25 ; N,14.01 ; S,8.80 ; Na,3.29 (%)
実施例８５【０１０８】
【化１３０】
0003928086.tif 000146
(1) 65→66
化合物65(832 mg, 4.0 mmol)のDMF(10 mL)溶液にメタノール(2 mL)、酢酸パラジウム(II)、dppp(412 mg, 1.0 mmol)、トリエチルアミン(5.6 mL, 40 mmol)を加え一酸化炭素雰囲気下80℃で14時間撹拌した。反応液は室温まで冷却後酢酸エチル(100 mL)、水(20 mL)を加え抽出し、有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。化合物66(621 mg, 収率83%)を結晶として得た。dppp:1,3-Bis(diphenyl phospino)propane
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.03 (3H, s), 7.66 (1H, dd, J = 7.5, 8.4 Hz), 8.18 (1H, m), 8.46 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz), 8.65 (1H, d, J = 6.3 Hz), 8.78 (1H, m), 9.302 (1H, s).
(2) 66→67
化合物66(620 mg)から実施例75の(3)と同様の方法で化合物67(544 mg, 75%)を粉末として得た。
(3) 46+67→68
化合物46(830 mg)と化合物67(219 mg)を用いて、実施例79の(3)と同様の方法で化合物68(49 mg, 収率6%)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.29 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.67 (2H, s), 4.24 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.27 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.44 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.82 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.17 (1H, dt, J = 6.9, 15.6 Hz), 6.96 (1H, s), 7.04  (1H, d, J = 15.6 Hz), 8.01 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.45 - 8.48 (2H, m), 8.54 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.95 (1H, d, J = 7.2 Hz), 9.73 (1H, s).
IR (KBr) cm-1: 3418, 2984, 2162, 1763, 1607, 1535, 1474, 1456, 1390, 1365, 1293, 1243, 1202, 1168, 1133,  1090, 1037, 1001.
MS(ESI): 655+ (M + H)+ 
元素分析  C28H23N8NaO6S2・2.8 H2O・0.6 NaHCO3
計算値： C,45.47 ; H,3.90 ; N,14.83 ; S,8.49 ; Na,4.87 (%)
実験値： C,45.36 ; H,4.11 ; N,15.01 ; S,8.91 ; Na,4.73 (%)
実施例８６【０１０９】
【化１３１】
0003928086.tif 000147
(1) 69→71
アミノピリジン69(1.15g, 12.2 mmol)の酢酸(11 mL)溶液に化合物70(2.0 g, 11.1 mmol)を加え、３時間還流した。反応液を室温まで冷却後酢酸を減圧留去し飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物71(964 mg, 収率46%)を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.88 (1H, m), 7.24 (1H, m), 7.38 (2H, dd, J = 1.8, 4.8 Hz), 7.82 (1H, m), 8.72 (2H, dd, J = 1.8, 4.8 Hz), 9.90 (1H, s).
(2) 71→72
NaClO2(1.39g, 12.3 mmol)とNH2SO3H(1.19g, 12.3 mmol)を水(13 mL)に溶解し氷浴にて冷却、撹拌下、化合物71(960 mg, 5.58 mmol)のメタノール(13 mL)溶液を滴下した。氷浴にて1.5時間撹拌した後NaClO2(315 mg)及びNH2SO3H(271 mg)を追加してさらに１時間撹拌した。Na2S2O3・5H2O(4.15 g)を加え、さらに20分撹拌後メタノールを減圧留去し1N塩酸を加えてpHを3付近に調整した。沈殿を濾取し減圧乾燥して化合物72(1.07 g, 収率100%)を淡黄色粉末として得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ: 6.67 (1H, m), 7.71 (1H, m), 7.82 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.22 (1H, m), 8.64 (1H, d, J = 6.3 Hz).
(3) 72→73
実施例74の(2)と同様の方法で行い、化合物72(1.06 g)から化合物73(1.20 g, 収率100%)を白色粉末として得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ: 6.84 (1H, m), 7.74 - 7.78 (3H, m), 8.38 (1H, m), 8.67 (2H, d, J = 6.3 Hz).
(4) 73→74→75
化合物73(212 mg, 1.0 mmol)のDMF(3.0 mL)懸濁液にN, O-ビストリメチルシリルアセトアミド(0.49 mL, 2.0 mL)を加えて激しく撹拌し溶液とした。この溶液に化合物46(830 mg, 1.0 mmol, f = 0.89)、臭化ナトリウム(309 mg, 3.0 mmol)を加え室温で8時間撹拌した。DMF(3 mL)を加えて希釈し、氷冷撹拌下の5%食塩水(80 mL)中に注加した。同温で20分間撹拌後沈殿を濾取し、減圧下五酸化リンを用いて乾燥して黄土色粉末状の粗成生物74(996 mg)を得た。この粗生成物を塩化メチレン(15 mL)に溶解し、窒素雰囲気下アニソール (0.65 mL, 6.0 mmol)を加え-40℃に冷却した。-40℃下、塩化チタニウム(IV) (2.0M 塩化メチレン溶液, 3.0 mL, 6.0 mmol)を滴下した後、-  20℃で１時間攪拌した。この反応液を氷浴撹拌下の水 (50 mL)に注ぎ、ジイソプロピルエーテル(60 mL)を加えた。析出物を吸引濾取して得られた沈殿を重曹水で溶解させODSカラムクロマトグラフィーに付して集めた分画(水−アセトニトリル)を減圧濃縮し、凍結乾燥した。化合物75 (263 mg, 収率34%)を粉末として得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.28 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.65 and 3.73 (2H, ABq, J = 17.4 Hz), 4.22 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.21 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.26 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.80 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.12 (1H, dt, J = 7.2, 15.9 Hz), 6.60 (1H, m), 6.93 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.42 (1H, m), 7.97 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.73 (2H, d, J = 7.2 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3418, 2983, 2154, 1762, 1639, 1587, 1558, 1529, 1496, 1389, 1333, 1254, 1215, 1160, 1089, 1037, 1002.
MS(ESI): 670+ (M + H)+ 
元素分析  C28H24N9NaO6S3・5.3 H2O
計算値： C,43.95 ; H,4.56 ; N,16.48 ; S,8.38 ; Na,3.00 (%)
実験値： C,44.00 ; H,4.60 ; N,16.57 ; S,8.27 ; Na,3.10 (%)
実施例８７【０１１０】
【化１３２】
0003928086.tif 000148
(1) 76→77
実施例91の(1)と同様の方法で、76(4.74 mL)から化合物77(8.15 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.24 (2H, s), 7.29 (1H, dd, J = 1.2, 4.8 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 1.2, 4.8 Hz), 7.42 - 7.44 (1H, m), 7.72 - 7.76 (2H, m), 7.78 - 7.82 (2H, m).
( 2) 77→79
実施例91の(2)と同様の方法で、化合物77(11.2 g)と化合物78(12.7 g)から化合物79(14.3 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 5.26 (2H, s), 7.09 (1H, dd, J = 1.2, 4.8 Hz), 7.22 - 7.25 (1H, m), 7.29 - 7.33 (2H, m).
(3) 79→81
実施例91の(3)と同様の方法で、化合物79(3.07 g)と化合物80(3.82 g)から化合物81(5.71 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (9H, s), 3.45 (2H, s), 4.01 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.06 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.32 (2H, t-like), 5.91 - 6.01 (2H, m), 6.93 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.00 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.22 - 7.45 (13H, m). 
(4) 81+57→82
化合物81(888 mg)と化合物57(169 mg)を用いて、実施例79の(3)と同様の方法で化合物82(212 mg)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 3.50 and 3.57 (2H, ABq, J = 17.4 Hz), 5.18 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.30 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.37 (2H, s), 5.73 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.02 (1H, dt, J = 6.9, 15.9 Hz), 6.94 - 7.04 (3H, m), 7.19 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.43 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.32 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.86 (2H, d, J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3418, 2159, 1764, 1667, 1604, 1561, 1533, 1457, 1368, 1302, 1198, 1148, 1060, 1047.
MS(ESI): 673+ (M + H)+ 
元素分析  C27H21N8NaO6S2・3.5 H2O
計算値： C,44.08 ; H,3.84 ; N,15.23 ; S,13.07 ; Na,3.12 (%)
実験値： C,43.98 ; H,3.69 ; N,15.49 ; S,12.81 ; Na,3.18 (%)
実施例８８【０１１１】
【化１３３】
0003928086.tif 000149
化合物81(888 mg)と化合物5(236 mg)を用いて、実施例79の(3)と同様の方法で化合物83(253 mg)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 3.50 and 3.58 (2H, ABq, J = 17.1 Hz), 5.16 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.31 (3H, m), 5.70 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.00 (1H, dt, J = 7.2, 15.6 Hz), 6.85 (1H, s), 7.15 (1H, m), 7.38 - 7.42 (2H, m), 8.67 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.89 (2H, d, J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3420, 2170, 1764, 1608, 1561, 1532, 1474, 1438, 1357, 1300, 1257, 1199, 1149, 1059.
MS(ESI): 740+ (M + H)+ 
元素分析  C30H22N9NaO7S3・4.1 H2O
計算値： C,44.29 ; H,3.74 ; N,15.49 ; S,11.82 ; Na,2.83 (%)
実験値： C,44.16 ; H,3.68 ; N,15.49 ; S,12.18 ; Na,2.83 (%)
実施例８９【０１１２】
【化１３４】
0003928086.tif 000150
(1) 26→84
化合物26(2.0 g, 9.6 mmol)のTHF(15 mL)溶液に5N NaOH水溶液(3.9 mL, 19.5 mmol)を加え室温にて撹拌した。１時間後5N NaOH水溶液(8.0 mL)を追加しさらに室温にて２時間撹拌した。THFを減圧留去し5N塩酸を加えてpHを1.5に調整した。析出した沈殿を濾取し、減圧乾燥して化合物84(1.60 g, 収率92%)を得た。
(2) 84→85
化合物84(1.47 g, 8.17 mmol)の塩化メチレン(15 mL)溶液にジフェニルジアゾメタン(1.62 g, 8.32 mmol)、メタノール(5 mL)、THF(15 mL)を加え70℃で１時間撹拌した。ジフェニルジアゾメタン(1.08 g)を追加し70℃でさらに１時間撹拌した。室温めで冷却後減圧濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物85(2.75 g, 収率97%)を得た。
(3) 81+85→86
化合物81(888 mg)と化合物85(346 mg)を用いて、実施例79の(3)と同様の方法で化合物86(265 mg)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 3.52 and 3.60 (2H, ABq, J = 17.7 Hz), 5.18 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.35 (2H, s), 5.43 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.72 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.10 (1H, dt, J = 6.9, 15.6 Hz), 6.89 (1H, s), 7.00 - 7.05 (2H, m), 7.18 (1H, m), 7.42 (1H, m), 8.60 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.63 (1H, d, J = 6.9 Hz), 9.66 (1H, s).
IR (KBr) cm-1: 3417, 1764, 1637, 1532, 1506, 1465, 1362, 1303, 1197, 1118, 1058.
MS(ESI): 684+ (M - Na + 2H)+ 
元素分析  C27H20N7NaO7S4・4.4 H2O
計算値： C,41.31 ; H,3.70 ; N,12.49 ; S,16.34 ; Na,2.93 (%)
実験値： C,41.23 ; H,3.64 ; N,12.56 ; S,16.45 ; Na,3.13 (%)
実施例９０【０１１３】
【化１３５】
0003928086.tif 000151
化合物81(888 mg)と化合物27(226 mg)を用いて、実施例79の(3)と同様の方法で化合物87(171 mg)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 3.51 and 3.58 (2H, ABq, J = 17.4 Hz), 5.15 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.29 (2H, s), 5.42 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.69 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.07 (1H, dt, J = 6.9, 15.6 Hz), 6.82 (1H, s), 6.96 - 6.99 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.14 (1H, m), 7.36 - 7.38 (1H, m), 8.57 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.63 (1H, d, J = 6.6 Hz), 9.66 (1H, s).
IR (KBr) cm-1: 3420, 3111, 2178, 1763, 1606, 1532, 1465, 1363, 1196, 1171, 1123, 1082, 1062.
MS(ESI): 730+ (M + H)+ 
元素分析  C28H20N9NaO6S4・4.1 H2O
計算値： C,41.85 ; H,3.54 ; N,15.69 ; S,15.96 ; Na,2.86 (%)
実験値： C,41.80 ; H,3.40 ; N,15.76 ; S,15.79 ; Na,2.41 (%)
実施例９１【０１１４】
【化１３６】
0003928086.tif 000152
(1) 88→89
化合物88(2.36 g, 20 mmol)のTHF(35 mL)溶液にN-ヒドロキシフタルイミド(3.26g, 20 mmol)、トリフェニルホスフィン(5.25 g)を加えて氷浴にて冷却撹拌した。この溶液にDEADのトルエン溶液(11.1 mL)を滴下し、室温まで昇温後同温で３時間撹拌した。THFを減圧留去し、トルエンを加えて不溶物を濾去した。トルエンを減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマーにより精製し化合物89(4.42 g, 収率84%)を結晶で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.04 - 2.15 (2H, m), 2.23 - 2.32 (2H, m), 2.52 - 2.61 (2H, m), 2.96 - 3.03 (2H, m), 4.22 - 4.28 (1H, m), 7.74 - 7.79 (2H, m), 7.81 - 7.86 (2H, m).
(2) 78→90
化合物89(4.42g, 16.8 mmol)の塩化メチレン(30 mL)溶液を氷冷し、メチルヒドラジン(0.89 mL, 16.8 mmol)を加えた。同温で1.5時間撹拌し析出した沈殿を濾去した。塩化メチレンを約20 mLまで減圧留去し、メタノールを加え氷冷した。この溶液に化合物78(4.57 g, 16.8 mmol)を加え室温まで昇温後２時間撹拌した。メタノールを減圧留去し、酢酸エチル(120 mL)を加え、0.2N塩酸、水、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。ジエチルエーテルとヘキサンを加えて析出した沈殿を濾取し、減圧乾燥して化合物90(4.95 g, 収率76%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.98 - 2.09 (2H, m), 2.16 - 2.25 (2H, m), 2.46 - 2.54 (2H, m), 2.77 - 2.86 (2H, m), 4.37 (1H, m), 7.33 (1H, s).
(3) 90→91
化合物90(2.32g, 6.0 mmol)の塩化メチレン(30 mL)溶液を-30℃に冷却し化合物80(2.86 g, 6.0 mmol)、フェニルリン酸ジクロライド(1.08 mL, 7.2 mmol)、N-メチルモルホリン(1.98 mL)を順に加え-20℃で２時間撹拌した。10%クエン酸水溶液(30 mL)を加え室温まで昇温した後、塩化メチレンを約20mLまで濃縮した。酢酸エチル(100 mL)を加えて抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮によって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物91(2.88 g, 収率56%)を淡褐色泡状で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 1.92 - 2.05 (2H, m), 2.26 - 2.34 (2H, m), 2.56 - 2.65 (2H, m), 2.78 - 2.88 (2H, m), 3.56 and 3.68 (2H, ABq, J = 17.8 Hz), 4.00 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.36 (1H, m), 5.12 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.96 - 6.06 (2H, m), 6.91 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.02 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.29 - 7.45 (11H, m).
(4) 91→92
化合物91(863 mg)と化合物27(226 mg)を用いて、実施例79の(3)と同様の方法で化合物92(382 mg, 収率47%)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.91 - 1.97 (2H, m), 2.11 - 2.21 (2H, m), 2.53 - 2.60 (2H, m), 2.78 - 2.84 (2H, m), 3.64 and 3.72 (2H, ABq, J = 17.7 Hz), 4.29 (1H, m), 5.27 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.47 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.80 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.17 (1H, dt, J = 6.9, 15.6 Hz), 6.89 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 15.6 Hz), 8.66 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.74 (1H, d, J = 6.9 Hz), 9.71 (1H, s).
IR (KBr) cm-1: 3410, 2940, 2178, 1764, 1604, 1531, 1362, 1190, 1122, 1081, 1061, 1022.
MS(ESI): 712+ (M - Na + 2H)+ 
元素分析  C28H24N9NaO6S4・4.7 H2O
計算値： C,41.09 ; H,4.11 ; N,15.40 ; S,15.67 ; Na,2.81 (%)
実験値： C,40.91 ; H,3.98 ; N,15.34 ; S,15.77 ; Na,3.11 (%)
実施例９２【０１１５】
【化１３７】
0003928086.tif 000153
(1) 91→93
化合物91(863 mg)と化合物85(341 mg)を用いて、実施例79の(3)と同様の方法で化合物9 3(259 mg, 収率32%)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.95 - 2.04 (2H, m), 2.12 - 2.22 (2H, m), 2.53 - 2.62 (2H, m), 2.80 - 2.88 (2H, m), 3.64 and 3.71 (2H, ABq, J = 17.7 Hz), 4.29 - 4.35 (1H, m), 5.28 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.46 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.83 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.16 (1H, dt, J = 6.9, 15.6 Hz), 6.94 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 15.6 Hz), 8.66 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.71 (1H, d, J = 6.9 Hz), 9.69 (1H, s).
IR (KBr) cm-1: 3399, 2938, 1765, 1636, 1531, 1362, 1191, 1118, 1058, 1022.
MS(ESI): 688+ (M - Na + 2H)+ 
元素分析  C27H24N7NaO7S4・4.1 H2O・0.3 NaHCO3
計算値： C,40.54 ; H,4.05 ; N,12.12 ; S,15.86 ; Na,3.70 (%)
実験値： C,40.52 ; H,4.03 ; N,11.99 ; S,15.90 ; Na,3.66 (%)
実施例９３【０１１６】
【化１３８】
0003928086.tif 000154
化合物91(863 mg)と化合物57(169 mg)を用いて、実施例79の(3)と同様の方法で化合物94(272 mg, 収率36%)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.94 - 2.05 (2H, m), 2.13 - 2.23 (2H, m), 2.54 - 2.62 (2H, m), 2.80 - 2.87 (2H, m), 3.62 and 3.69 (2H, ABq, J = 17.4 Hz), 4.30 - 4.37 (1H, m), 5.27 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.33 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.83 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.09 (1H, dt, J = 6.9, 15.9 Hz), 6.95 - 6.99 (2H, m), 8.36 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.91 (1H, d, J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3410, 3055, 2940, 2159, 1764, 1667, 1604, 1561, 1532, 1455, 1365, 1240, 1196, 1146, 1060, 1022.
MS(ESI): 677+ (M + H)+ 
元素分析  C27H25N8NaO6S3・4.0 H2O・0.1 NaHCO3
計算値： C,42.99 ; H,4.41 ; N,14.80 ; S,12.70 ; Na,3.34 (%)
実験値： C,42.74 ; H,4.26 ; N,14.79 ; S,12.98 ; Na,3.47 (%)
実施例９４【０１１７】
【化１３９】
0003928086.tif 000155
(1) 41→95
実施例74の(1)と同様の方法で化合物41(2.34 g)から化合物95(1.92 g, 収率93%)を得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ: 7.96 (2H, dd, J = 1.8, 4.8 Hz), 8.68 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.78 (1H, s).
(2) 95→96
実施例84の(1)と同様の方法で化合物95(1.92 g)から化合物96(3.08 g, 収率88%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.20 (1H, s), 7.31 - 7.49 (10H, m), 7.92 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.02 (1H, s), 8.72 (2H, d, J = 4.8 Hz).
(3) 81+96→97
化合物81(888 mg)と化合物96(372 mg)を用いて、実施例79の(3)と同様の方法で化合物97(145 mg, 収率18%)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 3.46 and 3.57 (2H, ABq, J = 17.1 Hz), 5.15 - 5.20 (3H, m), 5.33 and 5.38 (2H, ABq, J = 13.2 Hz), 5.69 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.95 (1H, dt, J = 6.9, 15.6 Hz), 6.81 (1H, s), 6.97 - 7.02  (2H, m), 7.13 (2H, d, J = 2.7 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 1.2, 5.1 Hz), 8.33 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.54 (1H, s), 8.67 (2H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3408, 1763, 1635, 1532, 1487, 1458, 1367, 1292, 1200, 1156, 1109, 1064.
M S(ESI): 710+ (M - Na + 2H)+ 
元素分析  C29H22N7NaO7S4・4.4 H2O
計算値： C,42.95 ; H,3.83 ; N,12.09 ; S,15.81 ; Na,2.83 (%)
実験値： C,42.74 ; H,3.65 ; N,11.80 ; S,15.72 ; Na,2.74 (%)
実施例９５【０１１８】
【化１４０】
0003928086.tif 000156
(1) 98→99
実施例91の(1)と同様の方法で化合物98(2.28g)から化合物99(2.06g, 収率57%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.24 (2H, s), 7.29 (1H, dd, J = 1.2, 4.8 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 1.2, 4.8 Hz), 7.42 - 7.44 (1H, m), 7.72 - 7.76 (2H, m), 7.78 - 7.82 (2H, m).
(2) 78→100
実施例91の(2)と同様の方法で化合物93(2.95 g)と化合物78(3.25 g)から化合物100(4.33 g, 収率99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)  δ: 1.54 (9H, s), 5.26 (2H, s), 7.09 (1H, dd, J = 1.2, 4.8 Hz), 7.22 - 7.25 (1H, m), 7.29 - 7.33 (2H, m).
(3) 100→101
実施例91の(3)と同様の方法で化合物100(4.33 g)と化合物80(5.39 g)から化合物101(7.92 g, 収率81%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (9H, s), 3.45 (2H, s), 4.01 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.06 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.32 (2H, t-like), 5.91 - 6.01 (2H, m), 6.93 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.00 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.22 - 7.45 (13H, m). 
(4) 101+96→102
化合物101(860 mg)と化合物96(372 mg)を用いて、実施例79の(3)と同様の方法で化合物102(315 mg, 収率39%)を得た。
1H -NMR (D2O) δ: 3.46 and 3.55 (2H, ABq, J = 17.4 Hz), 5.15 (1H, d, J = 9.5 Hz), 5.17 (2H, s), 5.22 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.70 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.99 (1H, dt, J = 6.9, 15.6 Hz), 6.82 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.16 (1H, m), 7.37 (1H, m), 7.44 (1H, m), 8.36 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.55 (1H, s), 8.70 (2H, d, J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3399, 1764, 1635, 1531, 1487, 1458, 1365, 1199, 1155, 1109, 1063, 1001.
MS(ESI): 710+ (M -Na + 2H)+ 
元素分析  C29H22N7NaO7S4・4.5 H2O
計算値： C,42.85 ; H,3.84 ; N,12.06 ; S,15.78 ; Na,2.83 (%)
実験値： C,42.69 ; H,3.49 ; N,12.24 ; S,15.79 ; Na,2.95 (%)
実施例９６【０１１９】
【化１４１】
0003928086.tif 000157
(1) 36→103
実施例74の(1)と同様の方法で化合物36(5.21 g)から化合物103(4.47 g, 収率97%)を得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ: 7.76 (2H, dd, J = 1.5, 4.8 Hz) , 8.46 (1H, s), 8.57 (2H, d, J = 1.5, 4.8 Hz).
(2) 103→104
実施例84の(1)と同様の方法で化合物103(2.06 g)から化合物104(3.49 g, 収率94%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.18 (1H, s), 7.25 - 7.47 (10H, m), 7.94 (2H, dd, J = 1.8, 4.5 Hz), 8.37 (1H, s), 8.75 (2H, dd, J = 1.8, 4.5 Hz).
(3) 101+104→105
化合物101(860 mg)と化合物104(372 mg)を用いて、実施例79の(3)と同様の方法で化合物105(329 mg, 収率40%)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 3.49 and 3.57 (2H, ABq, J = 17.1 Hz), 5.17 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.20 (2H, s), 5.28 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.72 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.02 (1H, dt, J = 6.9, 15.6 Hz), 6.87 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 1.2, 5.1 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 3.0, 5.1 Hz), 7.46 (1H, m), 8.37 (1H, s), 8.45 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.82 (2H, d, J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3399, 1763, 1634, 1599, 1531, 1466, 1437, 1357, 1294, 1199, 1155, 1060, 1011.
MS(ESI): 710+ (M + H)+ 
元素分析  C29H22N7NaO7S4・4.3 H2O・0.2 NaHCO3
計算値： C,42.46 ; H,3.76 ; N,11.87 ; S,15.53 ; Na,3.34 (%)
実験値： C,42.42 ; H,3.72 ; N,11.68 ; S,15.60 ; Na,3.34 (%)
実施例９７【０１２０】
【化１４２】
0003928086.tif 000158
化合物 81(1.05 g)と化合物104(440 mg)を用いて実施例79の(3)と同様の方法で化合物106(230 mg, 収率23%)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 3.51 and 3.59 (2H, ABq, J = 17.4 Hz), 5.18 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.27 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.34 (2H, s), 5.72 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.02 (1H, dt, J = 6.9, 15.6 Hz), 6.89 (1H, s), 6.98 - 7.04 (2H, m), 7.18 (2H, d, J = 3.0), 7.43 (1H, dd, J = 1.2, 5.1 Hz), 8.38 (1H, s), 8.44 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.81 (2H, d, J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3408, 1763, 1633, 1602, 1531, 1467, 1436, 1358, 1295, 1200, 1156, 1061, 1010.
MS(ESI): 710+ (M - Na + 2H)+ 
元素分析  C29H22N7NaO7S4・5.2 H2O・0.1 NaHCO3
計算値： C,41.91 ; H,3.93 ; N,11.76 ; S,15.38 ; Na,3.03 (%)
実験値： C,41.86 ; H,3.70 ; N,11.94 ; S,15.38 ; Na,3.12 (%)
実施例９９【０１２１】
【化１４４】
0003928086.tif 000159
(1) 110→111
アルデヒド体110(3.87 g, 34.2 mmol)のエタノール(40 mL)溶液に氷冷撹拌下、NaBH4(92%w/w, 1.41g, 34.2 mmol)を加え、室温まで昇温した。同温で１時間撹拌した後水(50 mL)を加えてクロロホルムで４回抽出し、有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮、減圧乾燥した。化合物111(2.96 g, 収率99%)を油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.98 (2H, s), 7.34 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 3.3 Hz).【０１２２】
(2) 111→112
実施例91の(1)と同様の方法で化合物111(3.90g)から化合物 112(6.98g, 収率79%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.49 (2H, s), 7.49 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.73 - 7.83 (5H, m).
(3) 112→113
実施例91の(2)と同様の方法で化合物112(3.12 g)と化合物78(3.43 g)から化合物113(5.24 g, 収率99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (9H, s), 5.62 (2H, s), 7.36 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.40 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 3.3 Hz).【０１２３】
(4) 113→114
実施例91の(3)と同様の方法で化合物113(5.24 g)と化合物80(5.69 g)から化合物114(7.94 g, 収率78%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52 (9H, s), 3.50 and 3.58 (2H, ABq, J = 17.6 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.13 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.64 and 5.71 (2H, ABq, J = 15.3 Hz), 5.92 - 6.02 (2H, m), 6.88 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.01 (1H, s), 7.25 - 7.46 (12H, m), 7.69 (1H, d, J = 3.4 Hz), 9.59 (1H, d, J = 8.1 Hz).【０１２４】
(5) 114+96→115
化合物114(857 mg)と化合物96(372 mg)を用いて実施例79の(3)と同様の方法で化合物115(408mg, 収率50%)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 3.57 (2H, brs), 5.20 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.25 (2H, d, J = 6.6 Hz), 5.47 (2H, s), 5.76 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.06 (1H, dt, J = 6.6, 15.6 Hz), 6.95 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.75 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.42 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.59 (1H, s), 8.77 (2H, d, J = 7.2 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3408, 1764, 1635, 1533, 1488, 1458, 1366, 1293, 1200, 1153, 1110, 1064, 1023, 1001.
MS(ESI): 711+ (M -Na + 2H)+ 
元素分析  C28H21N8NaO7S4・5.0 H2O
計算値： C,40.87 ; H,3.80 ; N,13.62 ; S,15.59 ; Na,2.79 (%)
実験値： C,40.79 ; H,3.64 ; N,13.71 ; S,15.59 ; Na,2.94 (%)
実施例１０１【０１２５】
【化１４６】
0003928086.tif 000160
(1) 化合物117(721 mg)と化合物57(169 mg)を用いて実施例79の(3)と同様の方法で化合物118(127mg, 収率18%)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.05 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.23 (2H, m), 3.64 (2H, s), 5.26 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.34 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.80 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.09 (1H, dt, J = 7.2, 15.9 Hz), 6.35 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.48 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 15.9 Hz), 8.37 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.91 (2H, d, J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3418, 3056, 2967, 2160, 1761, 1607, 1562, 1528, 1456, 1368, 1145, 1063, 1003.
MS(ESI): 588+ (M + H)+ 
元素分析  C25H22N7NaO5S2・3.7 H2O・0.4 NaHCO3
計算値： C,44.35 ; H,4.37 ; N,14.25 ; S,9.32 ; Na,4.68 (%)
実験値： C,44.35 ; H,4.16 ; N,14.08 ; S,9.53 ; Na,5.01 (%)
実施例１０３【０１２６】
【化１４８】
0003928086.tif 000161
(1) 125→126
化合物125(589 mg, 3.0 mmol)のメタノール(3.0 mL)溶液にシアナミド(126 mg, 3.0 mmol)を加え氷冷し、1N NaOMe(3.0 mL)を滴下した。室温まで昇温後、同温にて２時間撹拌しメタノールを減圧留去した。水(6 mL)を加えて氷冷し5N塩酸、1N塩酸を用いてpHを3.5付近に調整した。析出した沈殿を濾取し、五酸化リンを用いて減圧乾燥して化合物126(535 mg, 収率93%)を淡黄色固体として得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ: 7.76 (1H, s), 8.08 (1H, s), 9.74 (1H, s).
(2) 46→127
化合物46(803 mg)と化合物126(192 mg)を用いて、実施例86の(4)と同様の方法で化合物127(195 mg, 収率33%)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.29 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.66 (2H, s), 4.25 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.11 (2H, d, J = 6.6 Hz), 5.40 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.81 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.09 (1H, dt, J = 6.6, 15.9 Hz), 6.88 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.97 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.12 (1H, s), 9.69 (1H, d, J = 1.5 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3426, 2980, 2167, 1763, 1606, 1576, 1534, 1369, 1311, 1237, 1163, 1111, 1092, 1036.
MS(ESI): 628+ (M + H)+ 
元素分析  C24H20N9NaO6S3・4.8 H2O
計算値： C,39.16 ; H,4.05 ; N,17.12 ; S,13.07 ; Na,3.12 (%)
実験値： C,39.08 ; H,3.55 ; N,17.21 ; S,12.88 ; Na,3.30 (%)
実施例１０４【０１２７】
【化１４９】
0003928086.tif 000162
(1) 128→130
化合物128(19.9 g, 133 mmol)のDMF(40 mL)溶液を氷冷し,水素化ナトリウム(60%w/w, 5.3g, 132 mmol)を加えた。一方、化合物129(6.2 g, 44.2 mmol)のDMF(30 mL)溶液は氷冷し、水素化ナトリウム(60%w/w, 1.77g, 44.2 mmol)を加え氷冷で30分撹拌した後、先の溶液に加えた。反応液は130℃に加熱し８時間撹拌した。室温まで冷却後、DMFを減圧留去し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物130(1.34g, 収率14%)を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.46 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.05 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.76 (2H, dd, J = 1.5, 4.5 Hz), 8.72 (2H, d, J = 2.7 Hz), 8.72 (1H, d, J = 5.4 Hz).
(2) 130→131
実施例74の(1)と同様の方法で化合物130(1.34 g)から化合物131(1.36 g, 収率99%)を得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ: 7.03 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.94 (2H, dd, J = 1.8, 4.8 Hz), 8.76 (2H, dd, J = 1.8, 4.8 Hz), 8.81 (1H, d, J = 2.7 Hz).
(3) 131→132
実施例74の(2)と同様の方法で行い、化合物131(1.36 g)から化合物132(1.50 g, 収率98%)を得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ: 7.17 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.05 (2H, dd, J = 1.5, 4.8 Hz), 8.78 (2H, dd, J = 1.8, 4.8 Hz), 8.90 (1H, d, J = 2.7 Hz).
(4) 46→133
化合物46(803 mg)と化合物132(213 mg)を用いて、実施例86の(4)と同様の方法で化合物133(215 mg, 収率27%)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.29 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.67 (2H, s), 4.23 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.26 - 5.28 (3H, m), 5.81 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.07 - 6.17 (1H, m), 6.95 - 6.99 (3H, m), 8.31 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.85 (2H, d, J = 7.2 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3420, 2981, 2162, 1764, 1638, 1599, 1536, 1475, 1446, 1384, 1332, 1203, 1158, 1036.
MS(ESI): 649+ (M - Na + 2H)+ 
元素分析  C27H23N10NaO6S3・6.5 H2O
計算値： C,41.17 ; H,4.61 ; N,17.78 ; S,8.14 ; Na,2.92 (%)
実験値： C,41.04 ; H,4.09 ; N,17.77 ; S,8.31 ; Na,3.06 (%)
実施例１０５【０１２８】
【化１５０】
0003928086.tif 000163
(1) 134→137
化合物134(1.46 g, 10 mmol)のTHF(50 mL)溶液を-70℃に冷却しn-ブチルリチウム(1.58 M ヘキサン溶液, 6.96 mL, 11 mmol)を滴下した。同温で１時間撹拌後、エチルシアノホルメート(0.87 mL, 11 mmol)を滴下し-70℃で１時間撹拌後室温まで昇温した。飽和塩化アンモニウム水溶液(20 mL)を加えてクエンチし、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮、減圧乾燥して化合物135と化合物134の混合物(1.94 g)として得た。この残渣はそのまま次の反応に使用した。
この混合物をメタノール(20 mL)に溶かして、氷冷下2N NaOH水溶液(9.5 mL)を加えて、1.5時間撹拌した。5N塩酸を加えて中和した。メタノールを減圧留去して氷冷下、1N塩酸でpHを3.5付近に調整した。析出した沈殿を濾取し減圧乾燥して化合物136と化合物134の混合物(1.25 g)として得た。
この混合物のDMF(15 mL)懸濁液にカルボニルジイミダゾール(1.59 g, 9.86 mmol)を加えて終夜で撹拌した。シアナミド(690 mg, 16.4 mmol)のDMF(10 mL)溶液に氷冷撹拌下水素化ナトリウム(60%w/w, 526 mg, 13.1 mmol)を加え同温で30分撹拌した。この溶液を先の反応液に氷冷下加え、室温まで昇温して２時間撹拌した。DMFを減圧留去し水(20 mL)を加え1N塩酸を用いてpHを3.5付近に調整した。析出した沈殿を濾取し五酸化リンを用いて減圧乾燥し化合物137(1.19 g, 134より収率56%)を黄土色粉末として得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ: 8.04 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.27 (1H, s), 8.83 (2H, d, J = 6.6 Hz).【０１２９】
(2) 137→138
化合物46(803 mg)と化合物137(214 mg)を用いて、実施例86の(4)と同様の方法で化合物138(246 mg, 収率31%)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.66 (2H, s), 4.22 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.26 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.29 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.79 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.10 (1H, dt, J = 6.9, 15.6 Hz), 6.92 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 15.6 Hz), 8.17 (1H, s), 8.29 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.85 (2H, d, J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3424, 2981, 2169, 1764, 1637, 1607, 1531, 1496, 1463, 1382, 1334, 1291, 1201, 1146, 1035,.
MS(ESI): 650+ (M - Na + 2H)+ 
元素分析  C27H22N9NaO7S2・6.1 H2O
計算値： C,41.49 ; H,4.41 ; N,16.13 ; S,8.21 ; Na,2.94 (%)
実験値： C,41.38 ; H,4.86 ; N,16.35 ; S,8.21 ; Na,3.08 (%)
実施例１０７【０１３０】
【化１５２】
0003928086.tif 000164
(1) 144→146
化合物144(986 mg)と化合物 104(372 mg)を用いて、実施例79の(3)と同様の方法で化合物146(172 mg, 収率19%)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 3.59 and 3.66 (2H, ABq, J = 17.7 Hz), 5.10 (2H, s), 5.21 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.31 (2H, d, J = 6.6 Hz), 5.78 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.82 (1H, s), 6.13 (1H, dt, J = 6.6, 15.9 Hz), 6.97 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.01 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.52 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.89 (2H, d, J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3419, 1762, 1631, 1522, 1468, 1359, 1295, 1200, 1156, 1062, 1011.
MS(ESI): 711+ (M + H)+ 
元素分析  C28H20N8Na2O9S3・5.8 H2O・0.3 NaHCO3
計算値： C,38.43 ; H,3.64 ; N,12.67 ; S,10.88 ; Na,5.98 (%)
実験値： C,38.61 ; H,3.51 ; N,12.85 ; S,10.58 ; Na,6.19 (%)
実施例１０８【０１３１】
【化１５３】
0003928086.tif 000165
(1) 144→147
化合物144(986 mg)と化合物27(226 mg)を用いて、実施例79の(3)と同様の方法で化合物147(394 mg, 収率43%)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 3.59 and 3.66 (2H, ABq, J = 17.4 Hz), 5.09 (2H, s), 5.20 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.47 (2H, d, J = 6.6 Hz), 5.78 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.81 (1H, s), 6.18 (1H, dt, J = 6.6, 15.9 Hz), 6.98 - 7.03 (2H, m), 8.67 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.72 (1H, d, J = 6.6 Hz), 9.72 (1H, s).
IR (KBr) cm-1: 3419, 2182, 1763, 1610, 1510, 1363, 1120, 1028, 1001.
MS(ESI): 709+ (M + H)+ 
元素分析  C27H18N10Na2O8S3・9.0 H2O・0.1 NaHCO3
計算値： C,35.26 ; H,3.94 ; N,15.17 ; S,10.42 ; Na,5.23 (%)
実験値： C,34.99 ; H,3.13 ; N,15.08 ; S,10.17 ; Na,5.38 (%)
実施例１０９【０１３２】
【化１５４】
0003928086.tif 000166
(1) 148→149
化合物148(2.07 g, 10 mmol)のTHF(20 mL)溶液にジフェニルジアゾメタン(2.33 g, 12 mmol)を加え室温で30分撹拌した。ジフェニルジアゾメタン(388 mg)を追加しさらに１時間撹拌した。THFを減圧留去しヘキサンを加えて析出物を濾取、減圧乾燥し、化合物149(790 mg, 収率21%)を得た。さらに濾液を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し化合物149(合計2.95 g, 収率79%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)  δ: 7.03 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.29 - 7.41 (10H, m), 7.62 (1H, d, J = 3.9 Hz).
(2) 149→150
化合物149(1.87 g, 5.0 mmol)のトルエン(50 mL)溶液に、4-アミノピリジン(565 mg, 6.0 mmol)、BINAP(311 mg, 0.5 mmol)、炭酸セシウム(2.28 g, 7.0 mmol)を加えた。脱気、窒素置換の後、酢酸パラジウム(II)(112 mg, 0.5 mmol)を加えて110℃で15時間撹拌した。室温まで冷却後セライトを通してろ過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。化合物150(291 mg, 収率15%)を与えた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.03 - 7.46 (15H, m), 7.62 (1H, d, J = 4.2 Hz).
(3) 150→151
化合物46(605 mg)と化合物150(291 mg)を用いて、実施例79の(3)と同様の方法で化合物151(350 mg, 収率62%)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.29 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.63 (2H, s), 4.25 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.91 (2H, d, J = 6.3 Hz), 5.24 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.80 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.03 (1H, dt, J = 6.9, 15.9 Hz), 6.79 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.97 (1H, m), 7.18 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.45 (1H, d, J = 3.9 Hz), 8.15 (2H, d, J = 7.2 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3409, 2978, 1763, 1645, 1602, 1528, 1461, 1361, 1209, 1167, 1034,.
MS(ESI): 656+ (M - Na + 2H)+ 
元素分析  C27H24N7NaO7S3・4.1 H2O
計算値： C,43.15 ; H,4.32 ; N,13.05 ; S,12.80 ; Na,3.06 (%)
実験値： C,43.16 ; H,4.25 ; N,13.11 ; S,12.71 ; Na,3.21 (%)
実施例１１０【０１３３】
【化１５５】
0003928086.tif 000167
(1) 152→153
チオウレア体152(2.30 g, 15 mmol)のエタノール(30 mL)溶液にブロモピルビン酸エチルエステル(90%w/w, 2.92 mL, 16.5 mmol)を加え1.5時間還流した。エタノールを減圧留去し、ジエチルエーテルを加えて析出してくる沈殿を濾取し、減圧乾燥して化合物153(3.83 g, 収率77%)を得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ: 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.05 (2H, brs), 8.18 (1H, s), 8.66 (2H, d, J = 7.2 Hz), 12.1 (1H, brs).
(2) 153→154
実施例74の(1)と同様の方法で化合物 153(3.83 g)から化合物154(2.58 g, 収率100%)を得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ: 7.62 (2H, dd, J = 1.5, 4.8 Hz), 8.40 (2H, dd, J = 1.5, 4.8 Hz).
(3) 154→155
化合物154(1.11 g, 5.0 mmol)のDMF(10 mL)溶液にカルボニルジイミダゾール(973 mg, 6.0 mmol)を加え室温で２時間撹拌した。カルボニルジイミダゾール(639 mg)を追加しさらに１時間撹拌した。t-ブタノール(2.4 mL)、KOBut(56 mg)を加えて室温で１時間撹拌後さらにKOBut(560 mg)を追加した。30分間撹拌の後、飽和塩化アンモニウムを加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた析出物をヘキサンと酢酸エチルを用いて濾取した。減圧乾燥の後、化合物155(258 mg, 収率19%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.60 (9H, s), 7.49 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.60 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 6.6 Hz).
(4) 46→156
化合物46(746 mg)と化合物155(258 mg)を用いて、実施例79の(3)と同様の方法で化合物156(101 mg, 収率13%)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.29 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.65 (2H, brs), 4.24 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.02 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.25 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.81 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.07 (1H, dt, J = 6.9, 15.9 Hz), 6.84 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.97 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.97 (2H, brs), 8.37 (2H, d, J = 7.8 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3417, 2979, 1763, 1642, 1604, 1517, 1440, 1385, 1281, 1177, 1118, 1037,.
MS(ESI): 657+ (M - Na + 2H)+ 
元素分析  C26H23N8NaO7S3・7.0 H2O
計算値： C,38.80 ; H,4.63 ; N,13.92 ; S,11.95 ; Na,2.86 (%)
実験値： C,38.68 ; H,3.94 ; N,13.85 ; S,12.03 ; Na,2.95 (%)
実施例１１１【０１３４】
【化１５６】
0003928086.tif 000168
(1) 157→159
ジアミノピリジン157(20.23 g, 185 mmol)とグリコール酸(31g, 407 mmol)を混合し150℃で64時間撹拌した。室温まで冷却後、重曹水を加えてCHCl3-MeOH-THF(10:1:2)の混合液で洗浄してた水層は減圧下濃縮乾固した．残渣に水を加えて不溶性の結晶を濾取し、減圧乾燥して化合物159(19.2 g, 収率70%)を得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ: 4.71 (2H, s), 7.17 (1H, dd, J = 4.2, 7.2 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 1.5, 7.2 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 1.5, 4.2 Hz).
(2) 159→160
過マンガン酸カリウム(9 g)の水(190 mL)溶液を沸騰させ、この溶液に化合物159(5 g)と炭酸ナトリウム(3.8 g)の沸騰水(120 mL)溶液を加えた。５時間還流後60℃まで冷却しセライトを通して濾過した。濾液に濃塩酸を加えてpH2とし、析出物を濾取、減圧乾燥して化合物160(3.49 g, 収率64%)を得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ: 7.37 (1H, dd, J = 4.8, 8.1 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.52 (1H, d, J = 4.8 Hz).
(3) 160→161
実施例74の(1)と同様の方法で行い、化合物160(1.63 g)から化合物161(2.03 g, 収率100%)を得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ: 7.57 (1H, dd, J = 4.8, 8.1 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.64 (1H, d, J = 4.8 Hz).
(4) 161→162
化合物161(2.18g, 11.6 mmol)のメタノール(100 mL)懸濁液に1.0 M NaOMe/MeOH(11 mL)を室温滴下しメタノールを減圧濃縮した。化合物162(2.2 g, 収率95%)を得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ: 7.21 (1H, dd, J = 4.5, 7.8 Hz), 7.89 (1H, brs Hz), 8.35 (1H, d, J = 4.5Hz).
(5) 162→163
化合物46(2.28 g)と化合物162(627 mg)を用いて、実施例79の(3)と同様の方法で化合物163(229 mg, 収率10%)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1.21 (3H, t, J = 6.9), 3.37 and 3.48 (2H, ABq, J = 16.8 Hz), 4.07 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.01 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.28 (1H, dd, J = 6.6, 14.7 Hz), 5.49 - 5.61 (2H, m), 5.85 (1H, m), 6.70 (1H, s), 7.25 - 7.35 (4H, m), 8.29 (1H, d, J = 7.2 Hz), 9.51 (1H, d, J = 8.5 Hz),.
IR (KBr) cm-1: 3418, 2981, 2341, 2260, 2168, 1762, 1585, 1532, 1482, 1440, 1370, 1300, 1201, 1162, 1121, 1090, 1036.
MS(ESI): 667+ (M + H)+ 
元素分析  C25H20N10Na2O6S2・6.7 H2O
計算値： C,38.14 ; H,4.28 ; N,17.79 ; S,8.15 ; Na,5.84 (%)
実験値： C,38.10 ; H,3.94 ; N,17.75 ; S,8.34 ; Na,5.98 (%)
実施例１１２【０１３５】
【化１５７】
0003928086.tif 000169
(1) 164a→164
化合物164a(3.0 g, 27.2 mmol)と化合物173(24 g, 109 mmol)を混合し100℃で30時間撹拌した。室温まで冷却後酢酸エチルを加え不溶物を濾去し、濾液を水洗した後硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物164(748 mg, 収率14%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52 (3H, t, J = 6.9 Hz), 4.59 (2H,d, J = 6.9 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 1.2, 5.7 Hz), 8.74 (1H, d, J = 5.7 Hz), 9.26 (1H, d, J = 1.2 Hz).
(2) 164→165
化合物164(430 mg)から実施例75の(3)と同様の方法で化合物165(385 mg)を得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ: 7.85 (1H, dd, J = 1.2, 5.7), 8.60 (1H, d, J = 5.7 Hz), 9.09 (1H, d, J = 1.2 Hz).
(3) 165→166
化合物46(1.35 g)と化合物165(385 mg)を用いて、実施例79の(3)と同様の方法で化合物166(89 mg, 収率26%)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1.22 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.42 and 3.49 (2H, ABq, J = 17.4 Hz), 4.09 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.04 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.40 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.60 (1H, dd, J = 5.1, 8.4 Hz), 5.91 (1H, m), 6.71 (1H, s), 7.21 (2H, brs), 7.30 (1H, d, J = 15.9 Hz), 8.58 (1H, d, J = 6.9 Hz), 9.05 (1H, dd, J = 1.2, 6.9 Hz), 9.52 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.88 (1H, brs).
IR (KBr) cm-1: 3426, 2174, 1762, 1615, 1532, 1474, 1442, 1369, 1286, 1255, 1187, 1151, 1118, 1092, 1036, 1002.
MS(ESI): 624+ (M - Na + 2H)+ 
元素分析  C25H20N9NaO7S2・5.8 H2O
計算値： C,40.03 ; H,4.25 ; N,16.81 ; S,8.55 ; Na,3.06 (%)
実験値： C,39.90 ; H,3.86 ; N,16.61 ; S,8.26 ; Na,3.00 (%)
実施例１１３【０１３６】
【化１５８】
0003928086.tif 000170
(1) 85→167
化合物46(599 mg)と化合物85(281 mg)を用いて、実施例79の(3)と同様の方法で化合物167(281 mg, 収率14%)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1.22 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.42 and 3.50 (2H, ABq, J = 16.8 Hz), 4.09 (2H, q, J = 6.9), 5.02 - 5.05 (1H, m), 5.40 (2H, d, J = 6.3 Hz), 5.57 - 5.62 (1H, m), 5.87 - 5.96 (1H, m), 6.72 (1H, s), 7.21 (2H, brs), 7.32 (1H, d, J = 15.9 Hz), 8.76 - 8.82 (2H, m), 9.53 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.88 (1H, s).
IR (KBr) cm-1: 3418, 2158, 1763, 1638, 1533, 1506, 1363, 1303, 1200, 1166, 1119, 1036, 1002.
MS(ESI): 616+ (M - Na + 2H)+ 
元素分析  C24H20N7NaO7S3・4.7 H2O
計算値： C,39.91 ; H,4.10 ; N,13.57 ; S,13.32 ; Na,3.18 (%)
実験値： C,39.87 ; H,3.99 ; N,13.69 ; S,13.13 ; Na,3.29 (%)
実施例１１４【０１３７】
【化１５９】
0003928086.tif 000171
(1) 168→169
実施例74の(1)と同様の方法で行い、化合物168(942 mg, 5.77 mmol)から化合物169(1.02 g, 収率95%)を得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ: 7.90 (1H, d, J = 6.3 Hz), 8.51 (1H, d, J = 6.3 Hz), 9.34 (1H, brs).
(2) 169→170
化合物169(1.02 g, 5.46 mmol)のメタノール(50 mL)懸濁液に1N NaOMe/MeOH(5.5 mL)を加え濃縮乾固後、イソプロパノール、エタノールを加えて不溶の沈殿を濾取、減圧乾燥した。化合物170(1.08 g, 収率87%)を得た。
H-NMR (d6- DMSO) δ: 7.39 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.79 (1H, brs).
(3) 170→171
化合物46(2.21 mg)と化合物170(679 mg)を用いて、実施例79の(3)と同様の方法で化合物171 (70 mg, 収率4%)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.42 and 3.49 (2H, ABq, J = 17.4 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.03 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.23 (2H, d, J = 6.3 Hz), 5.59 (1H, dd, J = 4.8, 8.4 Hz), 5.89 (1H, m), 6.71 (1H, s), 7.20 - 7.25 (3H, m), 7.86 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.27 (1H, d, J = 6.6 Hz), 9.17 (1H, s), 9.52 (1H, d, J = 8.1 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3433, 2170, 1761, 1617, 1532, 1473, 1364, 1313, 1243, 1201, 1160, 1120, 1035.
MS(ESI): 645+ (M + H)+ 
元素分析  0.6(C25H21N10NaO6S2)・0.4(C25H21N10NaO6S2)・6.0 H2O
計算値： C,39.43 ; H,4.32 ; N,18.39 ; S,8.42 ; Na,4.23 (%)
実験値： C,39.34 ; H,3.94 ; N,18.20 ; S,8.48 ; Na,4.53 (%)
実施例１１５【０１３８】
【化１６０】
0003928086.tif 000172
(1) 172→174
化合物172(7.76 g, 63 mmol)に化合物173(41.63 g, 189 mmol)を加え100℃で７時間加熱した。室温まで冷却し水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。化合物174(900 mg, 収率7%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.70 (3H,s), 4.59 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.15 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.52 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.85 (1H, s).
(2) 174→175
化合物174(884 mg, 4.3 mmol)のメタノール(8 mL)溶液にNaNHCN(296 mg, 4.53mmol)を加えて50℃で14時間撹拌した。室温まで冷却後沈殿を濾取した。得られた固体を水に懸濁させ6N塩酸でpHを２付近に調整した。析出した沈殿を濾取し、減圧乾燥によって化合物175(539 mg, 収率62%)を得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ: 3.53 (3H, s), 7.48 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.38 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.59 (1H, brs).
(3) 175→176
化合物46(738 mg)と化合物175(201 mg)を用いて、実施例86の(4)と同様の方法で化合物176(370mg, 収率25%)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1.22 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.40 and 3.48 (2H, ABq, J = 17.1 Hz), 3.55 (3H, s), 4.09 (2H, q, J = 6.9), 5.04 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.14 (1H, d, J = 6.6 Hz), 5.58 (1H, dd, J = 4.5, 8.1 Hz), 5.82 - 5.92 (1H, m), 6.71 (1H, s), 7.21 (2H, brs), 7.25 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.69 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.34 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.71 (1H, brs), 9.52 (1H, d, J = 8.1 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3417, 2983, 2151, 1763, 1683, 1626, 1570, 1517, 1485, 1394, 1291, 1185, 1143, 1084, 1034, 1002.
MS(ESI): 659+ (M + H)+ 
元素分析  C26H23N10NaO6S2・4.5 H2O
計算値： C,42.22 ; H,4.36 ; N,18.94 ; S,8.67 ; Na,3.11 (%)
実験値： C,42.25 ; H,4.40 ; N,18.98 ; S,8.83 ; Na,3.13 (%)
実施例１１６【０１３９】
【化１６１】
0003928086.tif 000173
(1) 177→178
化合物177(2.50 g, 21.2 mmol)の塩化メチレン(40mL)溶液にベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(0.13g, 0.55 mmol)を加え氷浴にて冷却した。この溶液にNaOH(powder, 2.54g)、ベンゼンスルホニルクロライド(3.4 mL)を加え氷浴で15分間攪拌した後、更に室温で2.5時間撹拌した。反応液中の不溶物ををセライトを通して濾去した。濾液は濃縮し、析出してきた結晶をヘキサン−酢酸エチルを用いて濾取した。減圧乾燥して化合物178(4.58g, 収率84%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.59 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 4.8, 7.8 Hz), 7.44 - 7.59 (3H, m), 7.72 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 1.2, 7.8 Hz), 8.17 - 8.20 (2H, m), 8.42 (1H, dd, J = 1.2, 4.8).
(2) 178→179
ジイソプロピルアミン(4.9 mL)のTHF(10 mL)溶液を氷冷し、窒素雰囲気下n-ブチルリチウム(1.6 Mヘキサン溶液, 19.8 mL)を15分かけて滴下した後、同温で40分間撹拌した。この溶液は窒素雰囲気下、予め-70℃に冷却された化合物178(4.55 g)のTHF(35 mL)溶液中に滴下した。-70℃で1.5時間撹拌後、ドライアイスからCO2ガス発生させ10分間反応液に吹き込んだ。-5℃まで昇温後2N HCl(9 mL)を加えた。THFを減圧留去し残渣に2N塩酸を加えてpHを４付近に調整した。酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して得られた結晶性の固体にジエチルエーテルを加えて洗浄、濾取して化合物179(4.19g, 収率79%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.11 (1H, s), 7.25 (1H, dd, J = 4.8, 7.8 Hz), 7.51 - 7.64 (3H, m), 7.92 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 8.40 - 8.43 (2H, m), 8.55 (1H, dd, J = 1.8, 4.8 Hz).
(3) 179→180
実施例74の(1)と同様の方法で行い、化合物179(1.56 g, 5.0 mmol)から化合物180(1.44 g, 収率88%)を得た。
H-NMR (CDCl3) δ: 7.08 (1H, s), 7.21 (1H, dd, J = 4.2, 7.8 Hz), 7.45 - 7.57 (3H, m), 7.85 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.24 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.52 (1H, d, J = 4.2 Hz).
(4) 180→181
化合物180(1.41 g)のエタノール(14 mL)溶液に2N NaOH水溶液(10.8 mL)を加え室温で４時間撹拌した。氷浴にて冷却し2N塩酸(14 mL)を加え、析出した沈殿を濾取した。減圧乾燥して化合物181(567 mg, 収率70%)を得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ: 7.20 (1H, dd, J = 4.5, 7.8 Hz), 7.33 (1H, s) , 8.20 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 8.44 (1H, brd, J = 4.5 Hz).
(5) 181→182
化合物1 81(448 mg)のメタノール(9 mL)懸濁液に1N NaOMe/MeOH(2.4 mL)を加え濃縮乾固して化合物182(552 mg)を得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ: 6.76 (1H, s), 7.03 (1H, dd, J = 4.5, 7.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.22 (1H, d, J = 4.5 Hz), 11.6 (1H, brs).
(6) 182→183
化合物46(1.52 g)と化合物182(460 mg)を用いて、実施例79の(3)と同様の方法で化合物183 (120mg, 収率7%)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1.21 (3H, t, J = 6.9 Hz), 4.08 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.01 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.24 (1H, dd, J = 6.3, 14.4 Hz), 5.52 - 5.62 (2H, m), 5.90 (1H, m), 6.71 (1H, s), 7.02 - 7.07 (2H, m), 7.21 (2H, brs), 7.31 (1H, d, J = 15.6 Hz), 8.18 (1H, d, J = 6.3 Hz), 8.28 (1H, d, J = 7.8 Hz), 9.53 (1H, d, J = 7.8 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3409, 2981, 2286, 2153, 1762, 1611, 1533, 1475, 1456, 1394, 1365, 1301, 1259, 1200, 1163, 1122, 1089, 1037.
MS(ESI): 622+ (M - 2Na + 3H)+ 
元素分析  C26H21N9Na2O6S2・4.7 H2O
計算値： C,41.62 ; H,4.08 ; N,16.08 ; S,8.55 ; Na,6.13 (%)
実験値： C,41.47 ; H,3.75 ; N,16.86 ; S,8.52 ; Na,6.18 (%)
実施例１１７【０１４０】
【化１６２】
0003928086.tif 000174
(1) 184→185
実施例78の(1)と同様の方法で化合物184(4.06 g)から化合物185(7.45 g, 収率84%)を得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ: 1 .86 (3H, d, J = 6.3 Hz), 5.92 (2H, q, J = 5.9 Hz), 8.26 (2H, d, J = 6.3 Hz), 9.06 (2H, brs).
(2) 185→186
実施例78の(2)と同様の方法で化合物185(6.78 g)から化合物 186(4.41 g, 収率77%)を得た。
H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.70 (3H, s), 4.49 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.64 (2H, dd, J = 1.5, 4.8 Hz), 8.72 (2H, brs).
(3) 186→187a
実施例78の(3)と同様の方法で化合物186(2.20 g)から化合物187a(703 mg, 収率30%)を得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ: 2.61 (3H, s), 7.69 (2H, dd, J = 1.5, 4.2 Hz), 8.64 (2H, dd, J = 1.5, 4.2 Hz).
(4) 187a→187b
化合物187a(455 mg, 1.71mmol)を水6mlに溶かし２N-塩酸で0.86ml(1.71mmol)を加える．析出晶を濾取し、乾燥する．得られた結晶はメタノール7mlに懸濁させ、１M-テトラメチルグアニジンのメタノール溶液を加えてpH6.2に調整した．反応液は十分に減圧下、乾固して化合物187b(681mg)を得て、そのまま次の反応に用いた。
(5) 187b→189(ATZアミンfree、TFA脱保護法)
化合物188(1.15g、1.71mmol)をジクロロメタン(10ml)に懸濁させ、氷冷下炭酸水素ナトリウム水溶液(216mg、2.57mmolを水10mlに溶解)を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかに化合物187b(663mg、1.71mmol)を加えて、ジメチルスルホキシド(5ml)に溶解し、ヨウ化ナトリウム(769mg、5.13mmol)を加えて、室温で3時間攪拌した。反応液を5％食塩水(80ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して4級塩を無定形粉末として得た。これを塩化メチレン(10ml)、アニソール(1.6ml)に溶解し、0℃に冷却し、TFA  5mlを加えた。混合液を0℃で1時間攪拌した後、IPA50mlに氷冷下で攪拌しながら注加した。析出した沈殿物を濾取し、飽和NaHCO3水で溶解させた。溶液をHP-20SSカラムクロマトグラフィーに付し、水-アセトニトリルで溶離した。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、濃縮液を凍結乾燥して化合物189を粉末として得た。収量145mg(9%)
1H-NMR (D2O) : 1.27 (3H, t, J = 6.8 Hz), 2.70 (3H, s), 3.73, 3.99 (2H, ABq, J = 17.3 Hz), 4.21 (2H, q, J = 6.8 Hz), 5.26 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.27-5.30 (2H, m), 5.79 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.14 (1H, dt, J = 15.5, 7.2 Hz), 6.89 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 15.5 Hz), 8.25 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.80 (2H, d, J = 6.8 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3408, 2981, 2153, 1763, 1635, 1598, 1530, 1463, 1366, 1295, 1200, 1148, 1090, 1035, 1002.
MS(ESI): 702+ (M + H)+ 
元素分析  C28H24N9NaO6S3・5.2 H2O
計算値： C,42.28 ; H,4.36 ; N,15.85 ; S,12.09 ; Na,2.89 (%)
実験値： C,42.17 ; H,4.17 ; N,15.85 ; S,12.07 ; Na,3.24 (%)
実施例１１８【０１４１】
【化１６３】
0003928086.tif 000175
(1) 186→190
実施例74の(1)と同様の方法で化合物186(825 mg)から化合物190(661 mg, 収率100%)を得た。
H-NMR (D2O-DCl) δ: 2.88 (3H, s), 8.39 (2H, dd, J = 1.2, 5.4 Hz), 8.87 (2H, d, J = 1.2, 5.4 Hz).
(2) 19 0→191
化合物190(230 mg)のメタノール(2 mL)溶液に1.0M NaOMe/MeOH(1.0 mL)を加え室温にて撹拌後濃縮乾固して化合物191(250mg)を得た。
(3) 191→192(ATZアミンfree、TFA脱保護法)
化合物188(702 mg)と化合物191(250 mg)を用いて、実施例117の(5)と同様の方法で化合物192 (114 mg, 収率13%)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.22 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.73 (3H, s), 3.45-3.53 (2H, m), 4.09 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.05 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.29 (2H, d, J = 6.6 Hz), 5.60 (1H, dd, J = 5.1, 8.4 Hz), 5.87 (1H, dt, J = 15.6, 6.6 Hz), 6.72 (1H, s), 7.23 (2H, s), 7.29 (1H, d, J = 15.6 Hz ), 8.38 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.99 (2H, d, J = 6.9 Hz), 9.55 (1H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3410, 2982, 1763, 1635, 1531, 1458, 1371, 1298, 1200, 1152, 1115, 1037.
MS(ESI): 700+ (M + Na)+ 
元素分析  C27H24N7NaO7S3・6.6 H2O・0.4NaHCO3
計算値： C,39.64 ; H,4.56 ; N,11.81 ; S,11.59 ; Na,3.88 (%)
実験値： C,39.33 ; H,4.18 ; N,12.05 ; S,11.98 ; Na,4.08 (%)
実施例１１９【０１４２】
【化１６４】
0003928086.tif 000176
(1) 193, 194→195
化合物194(6.66g, 50 mmol)のエタノール(50 mL)溶液に氷冷撹拌下、ブロモアセトン193(4.25 mL, 50.5 mmol)を加え50℃に加温して１時間撹拌した。ブロモアセトン(0.85 mL)を追加しさらに１時間撹拌した後室温まで冷却した。この反応液を10%炭酸ナトリウム水溶液(100 mL)に注加しエタノールを減圧留去して酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。減圧乾燥して化合物195(8.60 g, 収率100%)を得た。
H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.55 (3H, s), 4.48 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.19 (1H, s).
(2) 195→19 6
化合物195(8.60g, 50 mmol)の四塩化炭素(80 mL)溶液に鉄粉(279 mg, 5.0 mmol)、臭素(6.41 mL, 125 mmol)を加え窒素雰囲気下室温で21時間撹拌した。1M Na2S2O3水溶液(500 mL)に反応液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物196(4.07g, 収率33%)を得た。
H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.50 (3H, s), 4.47 (2H, q, J = 7.2 Hz).
(3) 196→198
化合物196(1.97 g, 7.89 mmol)のトルエン(70 mL)溶液に化合物197(2.29 g, 9.47 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(913 mg, 0.79 mmol)を加え120℃で24時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し化合物198(2.17 g)を得た。
H-N MR (CDCl3) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.58 (3H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.62 (2H, dd, J = ), 8.71 (2H, dd, J = 1.8, 4.8 Hz).
(4) 198→199
実施例74の(1)と同様の方法で化合物198(825 mg)から化合物199(757 mg)を得た。
H-NMR (D2O-DCl) δ: 8.25 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.87 (2H, d, J = 6.9 Hz).
(5) 199→200
化合物199(379 mg)のメタノール(3 mL)溶液に1.0M NaOMe/MeOH(1.5 mL)を加え室温にて撹拌後濃縮乾固して化合物200(364mg)を得た。
(6) 200→201
化合物188(1.01 g)と化合物200(364 mg)を用いて、実施例117の(5)と同様の方法で化合物201 (77 mg, 収率6%)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.22 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.62 (3H, s), 3.42 - 3.47 (2H, m), 4.09 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.04 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.27 (2H, d, J = 6.6 Hz), 5.60 (1H, dd, J = 5.1, 8.4 Hz), 5.86 (1H, dt, J = 15.9, 6.6 Hz), 6.71 (1H, s), 7.22 (2H, s), 7.30 (1H, d, 15.9 Hz),  8.19 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.95 (2H, d, J = 6.6Hz), 9.55 (1H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3409, 2982, 1762, 1632, 1531, 1434, 1361, 1298, 1200, 1160, 1120, 1037.
MS(ESI): 656+ (M - Na + 2H)+ 
元素分析  C27H24N7NaO7S3・8.0 H2O・0.1NaHCO3
計算値： C,39.20 ; H,4.87 ; N,11.81 ; S,11.59 ; Na,3.05 (%)
実験値： C,38.94 ; H,5.55 ; N,12.18 ; S,11.65 ; Na,3.02 (%)
実施例１２０【０１４３】
【化１６５】
0003928086.tif 000177
(1) 202→203
化合物202(3.40 g, 15.5 mmol)のジオキサン(100 mL)溶液に化合物197(3.18 g, 15.5 mmol)、K3PO4(16.5 g, 77.5 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(896 mg, 0.775 mmol)を加え窒素雰囲気下100℃で１時間撹拌した。反応液を氷冷撹拌下の5%クエン酸水溶液(200 mL)中に加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し化合物203(3.43 g, 収率96%)を得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ: 3.90 (3H, s), 7.80 - 7.91 (4H, m), 8.03 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.71 (2H, dd, J =  1.8, 4.8 Hz).
(2) 203→204
実施例74の(1)と同様の方法で化合物203(1.39 g)から化合物204(938 mg)を得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ: 7.74 - 7.91(4H, m), 7.84 (1H, m), 7.98 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.70 (2H, brs).
(3) 204→205
実施例84の(1)と同様の方法で化合物204(938 mg)から化合物 205(1.45 g, 収率88%)を得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ: 7.09 (1H, s), 7.29 - 7.34 (2H, m), 7.40 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.54 (4H, d, J = 7.5 Hz), 7.83 (2H, dd, J = 2.1, 3.6 Hz), 7.92 (1H, d, J = 12.6 Hz), 8.15 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.72 (2H, dd, J = 2.1, 3.6 Hz).
(4) 205→206
化合物188(1.88 g)と化合物 205(1.07 g)を用いて、実施例117の(5)と同様の方法で化合物206 (724 mg, 収率33%)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.21 (3H, t, J = 6.9Hz), 3.46 (2H, Abq, J = 16.5 Hz), 4.09 (2H, q, J = 6.9Hz), 5.04 (1H, d, J = 4.8Hz), 5.28 (2H, d, J = 6.9Hz), 5.60 (1H, dd, J = 4.8, 7.8Hz), 5.88 (1H, dt, J = 15.9, 6.9 Hz), 6.71 (1H, s), 7.24 (2H, s), 7.30 (1H, d, 15.9 Hz), 7.61-7.83 (3H, m) 8.50 (2H, d, J = 6.9Hz), 9.03 (2H, d, J = 6.9 Hz), 9.54 (1H, d, J = 7.8Hz).
IR (KBr) cm-1: 3399, 2982, 1763, 1601, 1530, 1463, 1376, 1306, 1200, 1157, 1110, 1036.
MS(ESI): 653+ (M - Na + 2H)+ 
元素分析  C29H24FN6NaO7S2・4.7 H2O・0.2NaHCO3
計算値： C,45.19 ; H,4.36 ; N,10.83 ; S,8.26 ; F,2.45 ; Na,3.55 (%)
実験値： C,44.96 ; H,4.06 ; N,10.96 ; S,8.55 ; F,2.27 ; Na,3.77 (%)
実施例１２１【０１４４】
【化１６６】
0003928086.tif 000178
(1) 198→207
実施例78の(3)と同様の方法で化合物198(877 mg)から化合物207(458 mg, 収率49%)を得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ: 2.50 (3H, s), 7.53 (2H, dd, J = 1.5, 4.5 Hz), 8.64 (2H, dd, J = 1.5, 4.5 Hz).
(2) 207→208
化合物207(455 mg, 1.71 mmol)の水(6 mL)懸濁液に2N塩酸(0.86 mL, 1.71 mmol)を加え析出した沈殿を濾取した。この固体にメタノール(7 mL)を加え1Mのテトラメチルグアニジンのメタノール溶液を(1.71 mL)加えた。この反応液を濃縮し化合物208(681 mg)を得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ: 2.51 (3H, s), 2.89 (12H, s), 3.37 (3H, s), 7.54 (2H, brs), 7.79 (2H, brs), 8.66 (2H, brs).
(3) 208→209
化合物188(1.15 g)と化合物208(663 mg)を用いて、実施例117の(5)と同様の方法で化合物209 (145 mg, 収率9%)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz),2.63 (3H, s), 3.46 (2H, ABq, J = 16.5 Hz), 4.09 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.04 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.28 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.60 (1H, dd, J=5.1, 8.1 Hz), 5.86 (1H, dt, J = 16.2, 6.9 Hz), 6.72 (1H, s), 7.22 (2H, s), 7.30 (1H, d, J = 16.2 Hz), 8.25 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.98 (2H, d, J = 6.6 Hz) , 9.54 (1H, d, J = 8.1Hz).
IR (KBr) cm-1: 3425, 2982, 2163, 1763, 1632, 1530, 1442, 1358, 1200, 1160, 1090, 1036, 1001.
MS(ESI): 680+ (M - Na + 2H)+ 
元素分析  C28H24N9NaO6S3・6.0 H2O・1.0NaHCO3
計算値： C,38.97 ; H,4.17 ; N,14.10 ; S,10.76 ; Na,5.15 (%)
実験値： C,38.87 ; H,3.82 ; N,14.11 ; S,10.92 ; Na,4.94 (%)
実施例１２２【０１４５】
【化１６７】
0003928086.tif 000179
(1) 3→4 
化合物3(2.17g,10.0mmol)を28% アンモニア水（25ml）に懸濁させ、60℃に加熱し、8時間攪拌した。固体をろ取し4を固体として得た。収量1.41g(75%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 7.36(1H, s),7.50(1H, bs),7,73(2H, d, J = 4.5Hz),7.87(1H, bs), 8.63(2H, d, J = 4.5Hz).
(2) 4→5
化合物4(188mg,1mmol)をテトラヒドロフラン5mlに懸濁させ、無水トリフルオロ酢酸(141μL,1mmol)とピリジン(81μL,1mmol)を滴下し一夜攪拌し減圧留去した。精製水を加え、炭酸水素ナトリウムで中和して5を固体として得た。収量170mg
1H-NMR (d6-DMSO) : 7.70(1H, s),7.80(2H, d, J = 5.4Hz), 8.71(2H, d, J = 5.4Hz).
(3) 5→6
化合物5(492mg,2.89mmol)、アジ化ナトリウム(207mg、3.18mmol)、塩化アンモニウム(170mg、3.18mmol)をジメチルホルムアミド(5ml)中に懸濁させ、115℃にて1時間35分攪拌した。室温に冷却後水を加えて、2N HClでpH=3.5とし、析出物をろ過して、化合物6を無色結晶として得た。収量553mg(90%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 7.59(1H, s), 7.89(2H, d, J = 4.4Hz), 8.71(2H, d, J = 4.4Hz),14.4(1H, br s).
(4) 6→7
化合物2(1.387g、2.06mmol)をジクロロメタン(20ml)に懸濁させ、氷冷下炭酸水素ナトリウム水溶液(259mg、3.08mmolを水20mlに溶解)を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルホルムアミド(4ml)に溶解し、化合物6(438mg、1.20mmol)と混合し、さらにジメチルスルホキシド(3ml)、次いで臭化ナトリウム(635mg、6.17mmol)を加えて、室温で5時間攪拌した。反応液を5％食塩水(60ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化合物7を無定形粉末として得た。収量1.799g(107%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.23(3H, t, J = 7.1Hz), 3.66, 3.91(2H, ABq, J = 18.2Hz), 4.10(2H, q, J = 7.1Hz), 5.28(2H, d, J = 7.7Hz), 5.29(1H, d, J = 4.8Hz), 5.93(1H, dd, J = 8.1, 4.8Hz), 6.44(1H, dt, J = 15.3, 7.7Hz), 6.75(1H, s), 6.91(1H, d, J = 15.3Hz), 6.93(1H, s), 7.20-7.55(m, 12H), 8. 00(1H, br s), 8.60(2H, m), 9.02(2H, m), 9.66(1H, d, J = 7.7Hz).
(5) 7→1
化合物7(1.782g,2.19mmol)を塩化メチレン(11ml)とアニソール(1.78ml)に溶解し、0℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸5.3mlを加えた。混合液を0℃で55分攪拌した後、イソプロパノール 80mlに氷冷下で攪拌しながら注加した。析出した沈殿物を濾取し、飽和NaHCO3水で溶解させた。溶液をHP-20SSカラムクロマトグラフィーに付し、水-アセトニトリルで溶離した。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、濃縮液を凍結乾燥して化合物1を粉末として得た。収量133mg(8%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.22(3H, t, J = 7.1Hz), 3.43, 3.51(2H, ABq, J = 16.8Hz), 4.09(2H, q, J = 7.1 Hz), 5.05(1H, d, J = 5.0Hz), 5.24(2H, d, J = 6.8Hz), 5.60(1H, dd, J = 8.0, 5.0Hz), 5.86(1H, dt, J = 16.1, 6.8Hz), 6.72(1H, s), 7.23(2H, s), 7.30(1H, d, J = 16.1Hz), 7.51(1H, s), 8.52(2H, d, J = 7.1Hz), 8.93(2H, d, J = 7.1Hz), 9.54(1H, d, J = 8.0Hz), 14.2(1H, br s).
IR (KBr) cm-1:3408, 1763, 1636, 1535, 13899, 1369, 1036, 970.
MS(ESI): 649+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C26H23N12O5S2Na・5.2H2O・0.1NaHCO3
計算値： C,40.57; H,4.37; N,21.75; S,8.30; Na,3.27 (%)
実験値： C,40.60; H,4.34; N,21.50; S,8.45; Na,3.26 (%)
実施例１２３【０１４６】
【化１６８】
0003928086.tif 000180
(1) 9→10
化合物9(4.69g,20.0mmol)を28% アンモニア水（71ml）に懸濁させ、60℃に加熱し、1時間30分攪拌した。固体をろ取し10を固体として得た。収量3.1g(76%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 7.74(1H, br),8.01(3H, dd, J = 1.8, 4.8Hz), 8.45(1H, s), 8.75(2H, dd, J = 1.8, 4.8Hz).
(2) 10→11 
化合物10(3.0g,14.6mmol)をピリジン(36.5mL)に溶解させ、無水トリフルオロ酢酸(6.75g, 32.1mmol)を滴下した。60℃で2時間攪拌後、トルエン(35ml)を加えピリジンを減圧留去した。精製水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を精製水、飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留居し、粗生成物をジイソプロピルエーテルで洗浄し11を褐色固体として得た。収量2.50g(92%）
1H-NMR (d6-DMSO) : 7.96(2H, dd, J = 1.5, 4.5Hz),8.77(2H, dd, J = 1.5, 4.5Hz), 9.07(1H, s). 
(3) 11→12 
化合物11(562mg,3.00mmol)、アジ化ナトリウム(215mg, 3.30mmol)と塩化アンモニウム(177mg, 3.30mmol)をジメチルホルムアミド(6.00mL)に溶解させ、110℃で２時間攪拌した。0℃に冷却後、精製水(10ml)を加え,２M塩酸によりpHを3.5とした。析出した固体をろ取し、12を黄白色固体として得た。収量669mg(97%） 
1H-NMR (d6-DMSO) : 8.02(2H, dd, J = 1.8, 4.5Hz), 8.74 (1H, s), 8.81(2H, dd, J = 1.8, 4.5Hz), 9.07(1H, s).
(4) 12→8 
実施例１２２の化合物2(1.68g、2.50mmol)をジクロロメタン(20ml)に懸濁させ、氷冷下炭酸水素ナトリウム水溶液(315mg、3.75mmolを水20mlに溶解)を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルスルホキシド(10ml)に溶解し、化合物12(576mg,2.50mmol)と混合し、ヨウ化ナトリウム(1.10g、7.50mmol)を加えて、室温で4時間半攪拌した。反応液を冷却下、5％食塩水(100ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して無定形粉末(2.48g)を得た。無定形粉末(2.48g)をジクロロメタン(25.0ml)に溶解し、アニソール(2.50ml)を加え、-30℃に冷却した。2M四塩化チタン（ジクロロメタン溶液 5.24ml）を滴下し、混合液を-20℃で2時間15分攪拌した。水（120ml）に氷冷下で攪拌しながら注加した後、ジイソプロピルエーテル120mlを加えて、析出した沈殿物を濾過した。濾取物を水中に懸濁させ、飽和重曹水を加えてpH=7.5とし、さらにアセトニトリルを加えて不溶物を濾去した。得られた濾液にHP-20SSを加えて減圧濃縮し、HP-20SSカラムクロマトグラフィーに付して、水-アセトニトリルで溶離した。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、濃縮液を凍結乾燥して化合物8を粉末として得た。収量103mg(4.9% in 2steps)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.22(3H, t, J = 6.9Hz), 3.43, 3.51(2H, ABq, J = 17.1Hz), 4.09(2H, q, 6.9Hz), 5.06(1H, d, J = 4.8Hz), 5.33(2H, d, J = 6.9Hz), 5.60(1H, dd, J = 8.7, 4.8Hz), 5.86(1H, dt, J = 15.9, 6.9Hz), 6.72(1H, s), 7.23(2H, s), 7.27(1H, d, J = 15.9Hz), 7.44(1H, d, J = 8.1Hz), 8.37(1H, s), 8.63(2H, d, J = 6.9Hz), 9.09 (2H, d, J = 6.9Hz),  9.55(1H, d, J = 8.7Hz).
IR (KBr) cm-1:3408, 1761, 1634, 1532
MS(ESI): 667+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C26H22N11O5S3Na・5.7 H2O・0.5(NaHCO3)
計算値： C, 38.24; H, 4.10; N, 18.51; S, 11.56; Na, 4.14 (%)
実験値： C, 38.27; H, 4.13; N, 18.36; S, 11.50; Na, 4.27 (%)
実施例１２４【０１４７】
【化１６９】
0003928086.tif 000181
(1) 14→15
化合物14(562mg,3.00mmol)をピリジン(6.8ml)に懸濁させ、トリフルオロ酢酸無水物(0.847ml,6.00mmol)を加えて60℃にて4時間攪拌した。トルエンを加えて減圧濃縮し、水、酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。水層を2N  NaOHでアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。全ての有機層を併せて、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して、化合物15を淡褐色結晶として得た。収量264mg(52%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 7.56(1H, t, J = 1.8Hz), 7.62(2H, d, J = 6.3Hz), 7.91(1H, dd, J = 3.0, 1.8Hz), 8.50(2H, d, J = 6.3Hz), 12.4(1H, br s).
(2) 15→16
化合物15(346mg,2.05mmol)、アジ化ナトリウム(146mg、2.25mmol)、塩化アンモニウム(120mg、2.25mmol)より、実施例１２２(3)と同様の手法にて化合物16を無色結晶として得た。収量346mg(80%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 7.47(1H, t, J = 1.8Hz), 7.93(2H, d, J = 6.6Hz), 8.06(1H, dd, J = 3.0, 1.8Hz), 8.63(2H, d, J = 6.6Hz), 12.8(1H, br s).
(3) 16+2→17 
実施例１２２の化合物2(1.082g、1.60mmol)をジクロロメタン(15ml)に懸濁させ、氷冷下、炭酸水素ナトリウム水溶液(202mg、2.41mmolを水15mlに溶解)を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルスルホキシド(6ml)に溶解し、化合物16(340mg、1.60mmol)と混合し、次いでヨウ化ナトリウム(720mg、4.81mmol)を加えて、室温で4時間攪拌した。反応液を5％食塩水(50ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化合物17を無定形粉末として得た。収量1.544g。
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.23(3H, t, J = 7.2Hz), 3.65, 3.91(2H, ABq, J = 18.0Hz), 4.11(2H, q, J = 7.2Hz), 5.16(2H, d, J = 6.0Hz), 5.29(1H, d, J = 4.8Hz), 5.92(1H, dd, J = 8.4, 4.8Hz), 6.41(1H, dt, J = 15.5, 6.0Hz), 6.75(1H, s), 6.86(1H, d, J = 15.5Hz), 6.92(1H, s), 7.25-7.60(m, 12H), 8.21(1H, m) , 8.25(2H, d, J = 6.9Hz), 8.32(1H, m), 8.74(2H, d, J = 6.9Hz), 9.76(1H, d, J = 8.4Hz), 13.1(1H, brs).
(4) 17→13 
化合物17(1.532g,1.882mmol)を塩化メチレン(15ml)とアニソール(1.53ml)に溶解し、-30℃に冷却し、2M四塩化チタンジクロロメタン溶液7.5mlを加えた。混合液を-30℃で15分攪拌した後、ニトロメタン(6ml)を加えて、さらに45分撹拌後、水（40ml）に氷冷下で攪拌しながら注加した。ジイソプロピルエーテル40mlを加えて、析出した沈殿物を濾過した。濾取物を水中に懸濁させ、飽和重曹水を加えてpH=7.5とし、さらにアセトニトリルを加えて不溶物を濾過した。得られた濾液にHP-20SSを加えて減圧濃縮し、HP-20SSカラムクロマトグラフィーに付して、水-アセトニトリルで溶離した。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、濃縮液を凍結乾燥して化合物13を粉末として得た。収量308mg(2より通算25%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.22(3H, t, J = 7.1Hz), 3.42, 3.56(2H, ABq, J = 16.8Hz), 4.09(2H, q, J = 7.1 Hz), 5.04(1H, d, J = 5.1Hz), 5.09(2H, d, J = 7.5Hz), 5.59(1H, dd, J = 8.1, 5.1Hz), 5.83(1H, dt, J = 15.6, 7.5Hz), 6.72(1H, s), 7.11(1H, d, J = 1.8Hz), 7.23(2H, s), 7.25(1H, d, J = 15.6Hz), 7.95(1H, d, J = 1.8Hz), 8.20(2H, d, J = 6.9Hz), 8.63(2H, d, J = 6.9Hz), 9.54(1H, d, J = 8.1Hz), 12.3(1H, br s).
IR (KBr) cm-1:3398, 1762, 1634, 1612, 1549, 1385, 1357, 1166, 1143, 1035.
MS(ESI): 648+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C27H24N11O5S2Na・5.0H2O・0.2NaHCO3
計算値： C,42.07; H,4.44; N,19.84; S,8.24; Na,3.55 (%)
実験値： C,42.08; H,4.46; N,19.64; S,8.44; Na,3.61 (%)
実施例１２５【０１４８】
【化１７０】
0003928086.tif 000182
(1) 5→20
塩化ヒドロキシアンモニウム（2.78g, 40.0mmol)をジメチルスルホキシド(8ml）に溶解し、トリエチルアミン(4.04g, 40.0mmol)を加えた。不溶物を濾去し、化合物5を加え、75℃で一晩攪拌した。精製水を加え、pHを5.1に調整し、析出物をろ取し20を褐色粉末として得た。収量(1.20g, 68%)
(2) 20→21
化合物20(610mg, 3.00mmol)をジメチルホルムアミド(6ml)に懸濁させ、チオカルボニルジイミダゾール(588mg, 3.30mmol)を加え、1時間半攪拌し、精製水（10mL）を加えた。析出した固体をろ取し、21を得た。収量(723mg, 77%)
(3) 21→22
化合物21(723mg, 2.31mmol)をジメチルホルムアミド(7.5ml)に懸濁させ、三フッ化ホウ素エーテル錯体(1.64g, 11.2mmol)を滴下し、室温で6時間攪拌後、60℃で1時間攪拌した。反応液に精製水（7.5ml）を加え、pHを3.5とし、析出した固体をろ取し22を得た。収量(353mg, 62%) 
(4) 22+19→23
化合物19(1.24g、1.31mmol)と化合物22(328mg, 1.34mmol)をジメチルスルホキシド(2.6ml)に溶解させ、ヨウ化ナトリウム(601mg, 4.01mmol)を加え、遮光下、室温で6時間半攪拌した。反応液を冷却下、5％食塩水(30ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して無定形粉末として23を得た(1.27g)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.25(3H, t, J = 7.2Hz), 1.45(9H, s), 3.66, 3.91(2H, ABq, J = 18.0Hz), 4.14(2H, q, J = 7.2Hz), 5.26-5.31(3H, m), 5.95(1H, dd, J = 8.1, 4.8Hz), 6.42(1H, dt, J = 15.1, 6.6Hz), 6.92(1H, s), 7.29-7.50(13H, m).7.86(1H, s),  8.46(1H, br), 9.05(2H, d, J = 7.1Hz), 9.73(1H, d, J = 8.1Hz).
(5) 23→18
無定形粉末23(1.24g)をジクロロメタン(12.5ml)に溶解し、アニソール(1.25ml)を加え、-30℃に冷却した。2M四塩化チタン（ジクロロメタン溶液）を滴下し(5.24ml)、実施例１２３(3)と同じ方法で化合物18を粉末として得た。収量273mg(25% in 2 steps)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.22(3H, t, J = 7.2Hz), 3.44, 3.51(2H, ABq, J = 17.1Hz), 4.09(2H, q, J = 7.2Hz), 5.05(1H, d, J = 4.8Hz), 5.23(2H, d, J = 7.2Hz), 5.60(1H, dd, J = 8.1, 4.8Hz), 5.86(1H, dt, J = 15.6, 7.2Hz), 6.72(1H, s), 7.23(2H, s), 7.30(1H, d, J = 15.6Hz), 7.48(1H, s), 8.48(2H, d, J = 6.6Hz), 8.92 (2H, d, J = 6.6Hz),  9.54(1H, d, J = 8.1Hz).
IR (KBr) cm-1:3397, 1761, 1636, 1603, 1535, 1391
MS( ESI): 681+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C27H23N10O6S3Na・4.4 H2O・0.5(NaHCO3)
計算値： C, 40.08; H, 3.95; N, 17.00; S, 11.67; Na, 4.19 (%)
実験値： C, 40.09; H, 4.10; N, 17.17; S, 11.52; Na, 4.26 (%)
実施例１２６【０１４９】
【化１７１】
0003928086.tif 000183
(1) 25→26
化合物25(1.17g,5.0mmol)をエタノール(12ml)に懸濁させ、ヒドラジン一水和物(1.30g, 25.0mmol)を加え、1時間攪拌した。析出物をろ取し26を固体として得た。収量890mg(81%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 8.04(2H, d, J = 6.0Hz),8.69(2H, d, J = 6.0Hz), 8.72(1H, s).
(2) 26→27
化合物26(853mg,3.89mmol)をテトラヒドロフラン(100ml)に懸濁させ、トリエチルアミン(433mg, 4.28mmol)を加え、0℃に冷却した。反応液にカルボニルジイミダゾール（883mg, 5.44mmol）を加え室温で4時間半攪拌した。テトラヒドロフランを90ml留去し、精製水を加えpHを3.5とし、析出した固体をろ取し、27を得た。収量901mg(94%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 7.97(2H, d, J = 4.5Hz),8.70(2H, d, J = 4.5Hz), 8.77(1H, s).
(3) 27→28 
実施例１２２の化合物2(1.01g、1.50mmol)をジクロロメタン(10ml)に懸濁させ、氷冷下炭酸水素ナトリウム水溶液(189mg、3.75mmolを水10mlに溶解)を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルスルホキシド(6ml)に溶解し、化合物27(369mg,1.50mmol)と混合し、ヨウ化ナトリウム(675mg、4.50mmol)を加えて、室温で5時間半攪拌した。反応液を冷却下、5％食塩水(45ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して無定形粉末として28(1.21g)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.23(3H, t, J = 7.2Hz), 3.65, 3.90(2H, ABq, J = 17.7Hz), 4.10(2H, q, J = 7.2Hz), 5.29(1H, d, J = 5.1), 5.839-5.941(1H, m), 6.43(1H, m), 6.75-7.50(14H, m), 7.97(1H, d, J = 6.0Hz), 8.70(1H, d, J = 6.0Hz), 8.76(1H, s), 9.63(1H, d, J = 8.1Hz).
(4) 28→24
化合物28(1.21g)をジクロロメタン(7.20ml)に溶解し、アニソール(1.21ml)を加え、-30℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(3.6ml)を滴下し、実施例１２３(3)と同じ方法で化合物24を粉末として得た。収量184mg(15.0% in 2steps)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.22(3H, t, J = 6.9Hz), 3.43, 3.51(2H, ABq, J = 16.5Hz), 4.09(2H, q, J = 6.9Hz), 5.05(1H, d, J = 5.1Hz), 5.27(2H, d, J = 6.0Hz), 5.59(1H, dd, J = 8.4, 5.1Hz), 5.87(1H, dt, J = 16.2, 6.9Hz), 6.72(1H, s), 7.27(2H, s), 7.30(1H, d, J = 16.2Hz), 8.58(2H, d, J  = 6.0Hz), 8.92(1H, s), 9.03 (2H, d, J = 6.0Hz), 9.54(1H, d, J = 8.4Hz).
IR (KBr) cm-1:3419, 1762, 1667, 1634, 1531, 1387
MS(ESI): 682+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C27H22N9O7S3Na・4.8 H2O・0.3(NaHCO3)
計算値： C, 40.21; H, 3.94; N, 15.46; S, 11.80; Na, 3.67 (%)
実験値： C, 40.40; H, 3.99; N, 15.39; S, 11.50; Na, 3.61 (%)
実施例１２７【０１５０】
【化１７２】
0003928086.tif 000184
(1) 6+30→31
化合物30(802mg、1.07mmol)と化合物6(227mg, 1.07mmol)をジメチルスルホキシド(1.5ml)とジメチルホルムアミド(2.0ml)に溶解させ、臭化化ナトリウム(269mg, 3.20mmol)を加え、室温で一昼夜攪拌した。反応液を冷却下、5％食塩水(30ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して無定形粉末として31を得た(959mg)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.24(6H, m), 3.66, 3.92(2H, ABq, J = 18.0Hz), 4.35(2H, m, J = 6.3Hz), 5.23(1H, d, J = 6.3Hz), 5.31(2H, d, J = 5.1Hz), 5.95(1H, dd, J = 8.4, 5.1Hz), 6.43(1H, m), 6.93(2H, s), 7.28-7.48(14H, m), 8.52(2H, d, 6.9Hz), 8.89(2H, d, J = 6.9Hz), 9.69(1H, d, J =8.4Hz), 11.81(1H, s).
(2) 31→29
化合物31(959mg)をジクロロメタン(10.0ml)に溶解し、アニソール(1.00ml)を加え、-30℃に冷却した。四塩化チタン（2M ジクロロメタン溶液, 4.1ml）を加え、実施例１２３(3)と同じ方法で化合物29を粉末として得た。収量(248mg, 29.0% in 2 steps)
1H- NMR (d6-DMSO) : 1.20(6H, m), 3.43, 3.51(2H, ABq, J = 16.8Hz), 4.30(1H, m, J = 6.3Hz), 5.05(1H, d, J = 5.1Hz), 5.23(2H, d, J = 7.2Hz), 5.60(1H, dd, J = 8.1, 6.3Hz), 5.89(1H, dt, J = 15.9, 5.1Hz), 6.70(1H, s), 7.22(2H, s), 7.30(1H, d, J = 15.9Hz), 8.50(2H, d, J = 6.9Hz), 8.92(2H, d, J = 6.9Hz), 9.47(1H, d, J = 8.1Hz).
IR (KBr) cm-1:3408, 1761, 1636, 1535, 1371
MS(ESI): 663+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C27H25N12O5S2Na・5.2 H2O・0.3(NaHCO3)
計算値： C, 40.80; H, 4.48; N, 20.92; S, 7.98; Na, 3.72 (%)
実験値： C, 40.89; H, 4.55; N, 20.65; S, 8.21; Na, 3.78 (%)
実施例１２８【０１５１】
【化１７３】
0003928086.tif 000185
(1) 3→36
化合物3(869mg、4.00mmol)をエタノール(9ml)に懸濁させ、ヒドラジン一水和物(0.623ml、20.0 mmol)を加えて室温で5時間、次いで70℃にて17時間40分攪拌した。氷冷し、析出物を濾過して、化合物36を無色粉末として得た。収量715mg(88%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 4.51(2H, br s), 7.34(s, 1H), 7.72(2H, d, J = 6.0Hz), 8.63(2H, d, J = 6.0Hz), 9.73(1H, br s), 13.9(1H, br s).
(2) 36→37
化合物36(699mg,3.44mmol)をテトラヒドロフラン(7ml)に懸濁させ、トリエチルアミン(0.671ml、4.82mmol)、1,1’-カルボニルジイミダゾール(803mg、3.78mmol)を加えた。室温にて2時間50分、60℃にて15分攪拌し、室温に冷却後水を加え、2N HClでpH=3.5に調整した。析出物をろ過し、化合物37を淡褐色結晶として得た。収量739mg(93%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 7.50(1H, s), 7.89(2H, m), 8.69(2H, d, J = 6.3Hz), 12.6(1H, br s), 14.4(1H, br s).
(3) 37+20→38
化合物20(1.698g、2.00mmol)、化合物37(458mg、2.00mmol)をジメチルホルムアミド(6ml)に溶解し、臭化ナトリウム(617mg,6.00mmol)を加えて、室温で4時間35分攪拌した。反応液を5％食塩水(60ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化合物38を無定形粉末として得た。収量2.107g。
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.24(3H, t, J = 7.2Hz), 3.66, 3.79(2H, ABq, J = 17.6Hz), 4.17(2H, q, J = 7.2Hz), 5.28(2H, d, J = 8.1Hz), 5.31(1H, d, J = 5.0Hz), 5.95(1H, dd, J = 8.1, 5.0Hz), 6.43(1H, dt, J = 16.5, 8.1Hz), 6.90(1H, d, J = 16.5Hz), 6.92(1H, s), 7.28-7.54(m, 10H), 7.29(s, 1H), 8.58(2H, m), 8.97(2H, m), 9.75(1H, d, J = 8.1Hz), 11.8(1H, br s).
(4) 38→35
化合物38(2.098g,2.253mmol)を塩化メチレン(21ml)とアニソール(2.10ml)に溶解し、-30℃に冷却し、2M四塩化チタンジクロロメタン溶液11.3mlを加えた。混合液を-30℃で45分攪拌した後、氷冷下にて水80mlに注加し、実施例１２３(3)と同様の手法にて化合物35を粉末として得た。収量129mg(20より通算7%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.23(3H, t, J = 7.2Hz), 3.43, 3.51(2H, ABq, J = 16.8Hz), 4.09(2H, q, J = 7.2 Hz), 5.04(1H, d, J = 5.1Hz), 5.08(2H, d, J = 7.5Hz), 5.60(1H, dd, J = 8.3, 5.1Hz), 5.84(1H, dt, J = 15.6, 7.5Hz), 6.72(1H, s), 7.18(1H, s), 7.22(2H, s), 7.27(1H, d, J = 15.6Hz), 8.24(2H, d, J = 6.8Hz), 8.60(2H, d, J = 6.8Hz), 9.54(1H, d, J = 8.3Hz).
IR (KBr) cm-1:3418, 1762, 1633, 1535, 1389, 1164, 1037.
MS(ESI): 665+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C27H23N10O7S2Na・6.2H2O・0.9NaHCO3
計算値： C,38.34; H,4.19; N,16.03; S,7.34; Na,5.00 (%)
実験値： C,38.27; H,4.34; N,15.85; S,7.89; Na,4.93 (%)
実施例１２９【０１５２】
【化１７４】
0003928086.tif 000186
(1) 9→40
化合物9(937mg、4.00mmol)をエタノール(9ml)に懸濁させ、ヒドラジン一水和物(0.623ml、20.0 mmol)を加えて室温で2 時間、次いで70℃にて2時間攪拌した。氷冷し、析出物を濾取して、化合物40を無色粉末として得た。収量7 98mg(91%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 4.61(2H, brs), 8.02(2H, d, J = 6.2Hz), 8.44(s, 1H), 8.75(2H, d, J = 6.2Hz), 9.88(1H, brs).
(2) 40→41
化合物40(786mg,3.57mmol)をテトラヒドロフラン(8ml)に懸濁させ、氷冷下にてトリエチルアミン(0.700ml、4.99mmol)、1,1’-カルボニルジイミダゾール(833mg、3.92mmol)を加えた。室温にて2時間45分攪拌し、氷冷下にて水を加え、2N HClでpH=3.5に調整した。析出物をろ過し、化合物41を淡褐色結晶として得た。収量739mg(93%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 7.95(2H, d, J = 6.0Hz), 8.56(1H, s), 8.77(2H, d, J = 6.0Hz), 12.8(1H, brs).
(3) 41+19→42
化合物19(1.698g、2.00mmol)、化合物41(492mg、2.00mmol)をジメチルホルムアミド(6.8ml)に溶解し、臭化ナトリウム(617mg,6.00mmol)を加えて、室温で9時間35分攪拌した。反応液を5％食塩水(50ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化合物42を無定形粉末として得た。収量2.078g。
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.24(3H, t, J = 7.0Hz), 3.66, 3.91(2H, ABq, J = 17.7Hz), 4.14(2H, q, J = 7.0Hz), 5.31(1H, d, J = 4.8Hz), 5.37(2H, d, J = 8.4Hz), 5.95(1H, dd, J = 8.1, 4.8Hz), 6.44(1H, dt, J = 16.1, 8.4Hz), 6.92(1H, d, J = 16.1Hz), 6.92(1H, s), 7.27-7.52(m, 10H), 8.68(2H, d, J = 7.1Hz), 8.84(s, 1H), 9 .11(2H, d, J = 7.1Hz),  9.74(1H, d, J = 8.1Hz), 11.9(1H, brs), 12.9(1H, brs).
(4) 42→39
化合物42(2.066g,2.179mmol)を塩化メチレン(20ml)とアニソール(2.07ml)に溶解し、-30℃に冷却し、2M四塩化チタンジクロロメタン溶液11.3mlを加えた。混合液を-30℃で45分攪拌した後、氷冷下にて水80mlに注加し、実施例１２３(3)と同様の手法にて化合物39 を粉末として得た。収量509mg(19より通算31%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.22(3H, t, J = 7.2Hz), 3.42, 3.50(2H, ABq, J = 16.2Hz), 4.09(2H, q, J = 7.2 Hz), 5.05(1H, d, J = 5.0Hz), 5.33(2H, d, J = 6.9Hz), 5.60(1H, dd, J = 8.1, 5.0Hz), 5.87(1H, dt, J = 15.9, 7.5Hz), 6.72(1H, s), 7.22(2H, s), 7.32(1H, d, J = 15.9Hz), 8.25(1H, s), 8.61(2H, d, J = 6.9Hz), 9.09(2H, d, J = 6.9Hz), 9.54(1H, d, J = 8.1Hz).
IR (KBr) cm-1:3410, 1764, 1664, 1634, 1531, 1389, 1363, 1037.
MS(ESI): 682+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C27H22N9O7S3Na・5.3H2O・0.2NaHCO3
計算値： C,40.04; H,4.05; N,15.45; S,11.79; Na,3.38 (%)
実験値： C,40.04; H,4.10; N,15.47; S,11.86; Na,3.29 (%)
実施例１３０【０１５３】
【化１７５】
0003928086.tif 000187
(1) 44→45
化合物44(1.00g,4.27mmol)を28%アンモニア水(15ml)中に懸濁させ、実施例１２２(2)と同様の手法にて化合物45を淡橙色結晶として得た。収量715mg(82%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 8.00(1H, s), 8.03(2H, d, J = 6.0Hz), 8.34(1H, s), 8.69(2H, d, J = 6.0 Hz), 8.73(1H, s).
(2)  45→46
化合物45(715mg,3.48mmol)をピリジン(8.5ml)に懸濁させ、トリフルオロ酢酸無水物(0.984ml,6.91mmol)を加えて60℃にて5時間攪拌した。トルエンを加えて減圧濃縮し、水、酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄して、化合物46を黄褐色結晶として得た。収量583mg(89%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 7.98(2H, d, J = 6.3Hz), 8.71(2H, d, J = 6.3 Hz), 8.99(1H, s).
(3) 46→47 
塩酸ヒドロキシルアミン(1.42g,20.4mmol)をジメチルスルホキシド(5m l)に溶解し、室温にてトリエチルアミン(2.85ml,20.4mmol)を滴下した。生じた析出物をろ過し、テトラヒドロフランで洗浄後、濾液中のテトラヒドロフランを減圧濃縮した。得られた溶液に化合物46(765mg,4.09mmol)を加え、75℃にて13時間30分攪拌し、室温に冷却後、水を加え析出物を濾取し、次いで減圧乾燥して化合物47を無色結晶として得た。収量787mg(87%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 6.14(2H, s), 8.01(2H, d, J = 6.3Hz), 8.44(1H, s), 8.66(2H, d, J = 6.3 Hz), 10.24(1H, s).
(4) 47→48
化合物47(768mg,3.45mmol)をジメチルホルムアミド(6ml)に溶解し、氷冷下にてピリジン(0.31ml,3.8mmol)、クロロぎ酸2-エチルヘキシル(0.75ml,3.8mmol)を加え1時間攪拌した。酢酸エチル、水を加え酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、キシレン(8ml)に溶解し、150℃にて2時間攪拌した。室温に冷却後、析出物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物48を淡褐色粉末として得た。収量717mg(84%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 8.02(2H, d, J = 6.2Hz), 8.72(2H, d, J = 6.2 Hz), 8.82(1H, s).
(5) 48+2→49→43
化合物48(369mg,1.50mmol)をメタノール中に懸濁し、ナトリウムメトキシドメタノール溶液をpH=7.8となるまで滴下して、得られた溶液を減圧濃縮して、48のナトリウム塩を得た。実施例１２２の化合物2(1.012g、1.50mmol)をジクロロメタン(12ml)に懸濁させ、氷冷下炭酸水素ナトリウム水溶液(189mg、2.25mmolを水12mlに溶解)を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルホルムアミド(3ml)に溶解し、48のナトリウム塩と混合し、臭化ナトリウム(463mg、4.50mmol)を加えて、室温で2時間攪拌した。反応液を5％食塩水(40ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化合物49の無定形粉末を得た。これを塩化メチレン(6.6ml)、アニソール(1.1ml)に溶解し、0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸3.3mlを加えた。混合液を0℃で45分攪拌した後、イソプロパノール60mlに氷冷下で攪拌しながら注加した。析出した沈殿物を濾取し、飽和NaHCO3水で溶解させた。溶液をHP-20SSカラムクロマトグラフィーに付し、水-アセトニトリルで溶離した。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、濃縮液を凍結乾燥して化合物43を粉末として得た。収量184mg(17%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.22(3H, t, J = 7.1Hz), 3.43, 3.51(2H, ABq, J = 16.5 Hz), 4.09(2H, q, J = 7.1 Hz), 5.05(1H, d, J = 5.0Hz), 5.28(2H, d, J = 6.9Hz), 5.60(1H, dd, J = 8.1, 5.0Hz), 5.87(1H, dt, J = 15.9, 6.9Hz), 6.72(1H, s), 7.23(2H, s), 7.30(1H, d, J = 15.9Hz), 8.60(2H, d, J = 6.9Hz), 9.05(2H, d, J = 6.9Hz), 9.05(1H, s), 9.54(1H, d, J = 8.1Hz).
IR (KBr) cm-1:3418, 1763, 1672, 1635, 1529, 1387, 1364, 1036.
MS(FAB): 704+ (M+H)+ 
元素分析  C27H22N9O7S3Na・4.8 H2O・0.3NaHCO3
計算値： C,40.21; H,3.94; N,15.46; S, 11.80; Na 3.67 (%)
実験値： C,40.21; H,3.87; N,15.40; S, 11.75; Na 3.93 (%)
実施例１３１
【化１７８】
0003928086.tif 000188
（１）3→4
化合物3(5.19g,30mmol)をジメチルホルムアミド（30ml）に溶解して、炭酸カリウム (4.97g, 36mmol)と臭化パラ-メトキシベンジル(4.76ml,3.3mmol.)を加え室温で一夜攪拌した。反応液に水を加えエチルエーテルで抽出し、水洗、乾燥した後、濃縮して４を結晶として得た。収量6.47g(74%)。
1H-NMR (CDCl3) : 3.82(3H, s), 5.31(2H, s), 6.92(2H, d, J = 8.7Hz), 7.37(2H, d, J = 8.7Hz), 7.68(1H, d, J = 5.1Hz), 7.85(1H, d, J = 5.1Hz).
（２） 4→5
化合物4(6.42g,22mmol)をEtOH200mlに溶解して、塩化アンモニウム(3.5g,66mmol)の水溶液（10ml）を加え還流した。次いで鉄粉(11g,198mmol)を少量づつに分けて加え、4.5時間還流した。不溶物を濾去して濃縮した。残渣に水を加え酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥して４NＨＣlの酢酸エチル溶液(6.7ml)を加え,濃縮して５を結晶として得た。収量4.04g(62%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 3.75(3H, s), 5.11(2H, s), 5.89(1H, d, J = 3.9Hz), 6.93(2H, d,J = 8.7Hz), 7.33(2H, d,J = 9.0Hz),  7.35(1H, d, J = 4.2Hz).
（３）5+6→7
化合物５(1.80g, 6mmol)をジメチルホルムアミド（5ml）に溶解して、トリエチルアミン(0.91ml, 6.5mmol)と化合物6(601mg, 5mmol)を加えて室温で1.5時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて抽出し、水洗、乾燥、濃縮して７を結晶として得た。収量965mg(50%
)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 3.76(3H, s), 5.20(2H, s), 6.66(1H, d, J = 4.2Hz) ,6.96(2H, d, J = 8.7Hz), 7.37(2H, d, J = 8.7Hz), 7.46(2H, d, J =6.3Hz), 7.59(1H, d, J = 4.2Hz),  8.39(2H, d, J = 6.3Hz), 9.45(1H, bs), 10.51(1H, bs).
（４）７＋２→８
化合物７(383mg、1mmol)と化合物２(738mg、1mmol)をジメチルホルムアミド(2ml)に溶解した。次いでNaBr(309mg、3mmol)を加えて、室温で６時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水の混合液に注加した。有機層を水洗、乾燥、濃縮して化合物８(969ｍg)を粉末として得た。
（５）8→1
化合物8(957mg)を塩化メチレン(10ml)とアニソール(0.82ml)に溶解し、-30℃に冷却した。１MAlCl3のニトロメタン溶液（8.2ml）を加え４０分間攪拌した。反応液を希塩酸-アセトニトリルの混合液に氷冷下で攪拌しながら注加した。水層をイソプロピルエーテル−ヘキサン混合液で洗浄した後、HP-20SSカラムクロマトグラフィーに付し、希NaHCO3水-アセトニトリルで溶離した。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、２NＨＣlで中和して析出物を濾取した。析出物は希NaOH水溶液に溶解し、凍結乾燥して化合物1を粉末として得た。収量367mg(48%)
1H-NMR (D2O) : 1.25(3H, t, J = 7.2Hz), 3.61, 3.68(2H, ABq, J = 17.8Hz), 4.19(2H, q, J = 7.2 Hz), 4.91(2H, m), 5.23(1H, d, J = 4.8Hz), 5.78(1H, d J = 5.1Hz), 6.01(1H, m), 6.45(1H, m), 6.81(1H, d, J = 15.6Hz),  6.91(1H, s), 7.16(1H, m), 7.65(2H, d, J = 5.1Hz), 8.20(2H, d, J = 7.2Hz).
IR (KBr) cm-1: 3407, 2981, 1763, 1715, 1609, 1531, 1459, 1374, 1304.
MS(ESI): 699+ (M+H)+ 
元素分析  C28H25N8O8S3Na・1.1NaCl・0.4NaHCO3・6H2O
計算値： C,36.81; H,4.07; N,12.09; S,10.38; Cl,4.21; Na,6.20 (%)
実験値： C,36.83; H,4.08; N,12.32; S,10.63; Cl,4.25; Na,6.11 (%)
実施例１３２
【化１７９】
0003928086.tif 000189
（６）10→11
化合物10(5.73g,30mmol)をトルエン(50ml)に溶解してエチレングリコール(10ml)とp-トルエンスルホン酸(571mg, 3mmol)を加え、6.5 時間還流した。反応液を水洗、乾燥後濃縮して 11を得た。収量7.08g。
1H-NMR (CDCl3) : 3.97-4.13(4H, m), 6.02(1H, s), 6.90(1H, d, J = 4.5Hz), 6.93(1H, d, J = 3.6Hz).
（７）11＋12→13
化合物11(3.53g,15mmol)をテトラヒドロフラン(30ml)に溶解する。-78℃にて2.7Nn-ブチルリチウム-ヘキサン溶液(5.8ml)を加えて30分間攪拌して、予め-78℃に冷却された化合物12(1.86ml,19.5mmol)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液の中に注加した。同温で45分間攪拌した後、塩化アンモニウム水溶液、次いで酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮して13を結晶として得た。収量1.79g(45%)
1H-NMR (CDCl3) : 3.97-4.13(4H, m), 6.01(1H, s), 6.03(1H, s), 6.85(1H, d, J = 4.2Hz), 7.02(1H, d, J = 4.2Hz) , 7.41(2H, d, J = 6.9Hz), 8.54(1H, d, J = 6.0Hz).
（８）13→14
化合物13(1.77g、6.7mmol)をクロロホルム(30ml)に懸濁させ、二酸化マンガン (5.84g、67mmol)を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応液中の不溶物を濾去し、濃縮して化合物14(1.74g)を結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) : 4.04-4.18(4H, m), 6.16(1H, s), 7.22(1H, d, J = 4.5Hz), 7.54(1H, d, J = 3.9Hz) , 7.66(2H, d, J = 6.0Hz), 8.82(2H, d, J = 6.0Hz).
（９）14→15
化合物14(1.66g,6.4mmol.)を２NHCｌ(9.5ml)を加えて、室温で2時間攪拌した。反応液をNaHCO3で中和して、酢酸エチルで抽出して化合物15を結晶として得た。収量1.33g(96%)
1H-NMR (CDCl3) :  7.69(2H, d, J = 6.0Hz), 7.72(1H, d, J = 3.9Hz), 7.82(1H, d, J = 3.9Hz) , 8.87(2H, d, J = 6.0Hz), 10.04(1H, s).
（１０）15→16
硝酸銀(2.93g)を水(6ml)に溶解して、８NNaOH(3.5ml)を加えて攪拌した。反応液を氷冷して化合物15(1.22g,5.6mmol.)を加えて2時間攪拌した。不溶物を濾去し、６NHCｌで中和して、析出物を濾取、乾燥して化合物16を得た。収量265mg(20%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 7.76-7.82(4H, m), 8.86(2H, d, J = 7.5Hz).
（１２）16→17
化合物16(265mg,1.1mmol.)をジメチルホルムアミド(2ml)に溶解して、カルボニルジイミダゾール(370mg,2.2mmol.)を加えて30分間攪拌した。次いでt−ブタノール(0.55ml)とt−ブトキシカリウム(265mg,0.1mmol.)を加えて、50℃で30分間攪拌した。反応液を冷却して塩化アンモニウム水溶液、次いで酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮して17を結晶として得た。収量201mg(63%)
1H-NMR (CDCl3) : 1.60(9H, s), 7.58(1H, d, J = 3.9Hz), 7.69(2H, d, J = 6.0Hz) , 7.73(1H, d, J = 3.9Hz), 8.85(2H, d, J = 5.7Hz).
（１３）17＋２→18
化合物17(199mg、0.69mmol)と化合物２(509mg、0.69mmol)から（４）と同様して化合物18(663ｍg)を粉末として得た。
（１４）18→9
化合物 18(957mg)から（５）と同様して化合物９を粉末として得た。収量247mg(52%)
1H-NMR (D2O) : 1.29(3H, t, J = 7.2Hz), 3.67(2H, bs), 4.25(2H, q, J = 7.2 Hz) , 5.27(1H, d, J = 4.5Hz), 5.43(2H, d, J = 7.2Hz), 5.82(1H, d J =4.8Hz), 6.14(1H, dt, J = 15.6, 7.2Hz) ,  6.97(1H, s), 7.02(1H, d, J = 15.6Hz), 7.58(1H, d, J = 3.9Hz), 7.67(2H, d, J = 4.2Hz), 8.39(2H, d, J = 6.6Hz) , 9.10(2H, d, J = 6.6Hz).
IR (KBr) cm-1: 3410, 2982, 1765, 1603, 1532, 1454, 1365, 1333. 
MS: 669+ (M+H)+ 
元素分析  C28H23N6O8S3Na・0.3NaHCO3・4H2O
計算値： C,43.14; H,4.00; N,10.67; S,12.21; Na,3.79 (%)
実験値： C,43.42; H,3.95; N,10.32; S,12.39; Na,3.81 (%)
実施例１３３
【化１８０】
0003928086.tif 000190
（１５）20→21
化合物20(5.35g,29mmol)を塩化メチレン（50ml）に溶解して、ジフェニルジアゾメタンを加え室温で攪拌した。反応液を濃縮して21を得た。収量10.5g
1H-NMR (CDCl3) : 7.16(1H, s), 7.29-7.47(11H, m), 8.39-8.44(1H, m), 8.88-8.91(1H, m). 
（１６）21→22
化合物21(10.5g,29mmol)を（２）と同様にして22を結晶として得た。収量6.28g(68%)。
1H-NMR (CDCl3) : 6.95-7.09(2H, m), 7.08(1H, s), 7.23-7.45(10H, m), 7.52-7.55(1H, m).
（１７）22+6→23
化合物22(1.93g, 6mmol)を（３）と同様にして23を得た。収量1.66g(75%)
1H-NMR (CDCl3) : 7.01-7.07(2H, m), 7.18-7.43(10H, m), 7.50(2H, d, J = 6.6Hz), 7.70(1H, m), 7.91(1H, m), 8.20(2H, d, J = 6.3Hz), 8.58(1H, bs), 9.20(1H, bs).
（１８）23＋２→24
化合物 23(383mg、1mmol)と化合物２(738mg、1mmol) から（４）と同様して化合物 24(1.18g)を粉末として得た。
（１９）24→19
化合物 24(1.16g) から（５）と同様して化合物19を粉末として得た。収量530mg(56%)
1H-NMR (D2O) : 1.27(3H, t, J = 7.2Hz), 3.63(2H, m), 4.22(2H, q, J = 6.9Hz), 5.02(2H, d, J = 6.6Hz), 5.25(1H, d, J = 4.5Hz), 5.80(1H, d J = 4.8Hz), 6.03(1H, dt, J = 16.2, 6.6Hz), 6.83(1H, d, J = 15.3Hz), 6.94(1H, s), 7.10(1H, m), 7.44-7.53(2H, m), 7.79(2H, d, J = 6.6Hz), 8.37(2H, d, J = 6.9Hz).
IR (KBr) cm-1: 3407, 2980, 1764, 1725, 1609, 1530, 1490, 1374, 1313.
MS: 711+ (M+H)+ 
元素分析  C30H26F1N8O8S2Na・2.6NaCl・6H2O
計算値： C,36.30; H,3.86; N,11.29; S,6.46; F,1.91; Cl,9.29; Na,8.34 (%)
実験値： C,36.31; H,3.69; N,11.33; S,6.49; F,1.80; Cl,9.15; Na,8.64 (%)
実施例１３４
【化１８１】
0003928086.tif 000191
（２０） 26→27
化合物26(6.31g,50mmol)を酢酸(50ml)に溶解して臭素(3.07ml)の酢酸(25ml)溶液を滴加
した後、一夜攪拌した。反応液を濃縮して、エチルエーテルと水を加え、有機層を水洗、乾燥、濃縮して化合物27を結晶として得た。収量5.86g(57%)。
1H-NMR (CDCl3) : 2.49(3H, s), 7.59(1H, s), 9.77(1H, s).
（２１）27→28
硝酸銀(11.47g)を水に溶解して、NaOH(5.4g)を加えて攪拌した。反応液を氷冷して化合物27(5.13g,25mmol.)を加えて3時間攪拌した。不溶物を濾去し、HCｌで中和して、析出物を濾取、乾燥して化合物28を得た。収量265mg(57%)
1H-NMR (CDCl3) : 2.46(3H, s), 7.69(1H, s).
（２２）28→29
化合物28(3.07g,13.9mmol.)を（１５）と同様にして化合物29を結晶として得た。収量4.14g(77%)
1H-NMR (CDCl3) : 2.44(3H, s), 7.02(1H, s), 7.25-7.41(10H, m), 7.68(1H, s).
（２３）29＋30→31
化合物29(3.87g,10mmol.)と化合物30(2.05g,10mmol.)をジオキサン(80ml)に溶解する。K3PO4(10.61g,50mmol.)とPd(PPh3)4を加えて、100℃で5時間攪拌する。反応液は冷却して不溶物を濾去した後、濃縮する。残渣をカラムクロマトで精製して化合物31を得た。収量3.57g(85%)
1H-NMR (CDCl3) : 2.59(3H, s), 7.07(1H, s), 7.16-7.43(12H, m), 7.84(1H, s), 8.67(2H, d, J = 5.4Hz).
（２４）31＋33→32
化合物31(340mg、0.88mmol)と化合物33(662mg、0.88mmol)から（４）と同様して化合物32(1.0g)を粉末として得た。
（２５）32→25
化合物32(957mg)から（５）と同様して化合物25を粉末として得た。収量334mg(48%)
1H-NMR (D2O) : 1.28(6H, bd, J = 6.0Hz), 2.63(3H, s), 3.67(2H, m), 4.47(1H, m), 5.21-5.27(3H, m), 5.79(1H, d J = 4.5Hz), 6.11(1H, m) , 6.90(1H, s), 6.98(1H, d, J = 15.6Hz), 7.66(1H, s),8.02(2H, bd, J = 5.1Hz), 8.73(2H, bd, J = 5.7Hz).
IR (KBr) cm-1: 3399, 2976, 1762, 1634, 1596, 1537, 1437, 1386, 1356.
MS: 669+ (M+H)+ 
元素分析  C29H27N6O7S3Na・0.5NaHCO3・4.7H2O
計算値： C,43.36; H,4.51; N,10.29; S,11.77; Na,4.22 (%)
実験値： C,43.53; H,4.54; N,10.01; S,11.17; Na,4.39 (%)
実施例１３５
【化１８２】
0003928086.tif 000192
（２６）35→36
化合物35(946mg,5mmol)をジメチルホルムアミド(10ml)に溶解してp−メトキシベンジルアルコール(0.62ml,5mmol)を加えた後、エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩(1.15g,6mmol)と4-ジメチルアミノピリジン(183mg,0.15mmol)を加えて室温から50℃で3.5時間攪拌した。反応液に酢酸エチル-水を加え、有機層を水洗、乾燥後、濃縮して36を結晶として得た。収量878mg(57%)。
1H-NMR (CDCl3) : 3.82(3H, s), 5.33(2H, s), 6.92(2H, d, J = 8.7Hz), 7.25(1H, s), 7.39(2H, d, J = 8.7Hz), 7.75(2H, d, J = 6.0Hz), 8.70(2H, d, J = 6.3Hz). 
（２７）36＋33→37
化合物 36(309mg、1mmol)と化合物33(752mg、1mmol)から（４）と同様して化合物37(1.0g)を粉末として得た。
（２８）37→34
化合物37(1.0g)から（５）と同様して化合物34を粉末として得た。収量374mg(54%)
1H-NMR (D2O) : 1.28(6H, d, J = 6.0Hz), 3.65, 3.68(2H, ABq, J = 17.3Hz), 4.47(1H, m), 5.26(3H, m), 5.80(1H, d J = 4.5Hz), 6.11(1H, dt, J = 7.2, 15.6Hz) , 6.90(1H, s), 6.98(1H, d, J = 15.9Hz), 7.28(1H, s), 8.28(2H, d, J = 6.0Hz), 8.75(2H, d, J = 5.7Hz).
IR (KBr) cm-1: 3409, 2977, 1763, 1635, 1604, 1532, 1472, 1438, 1398, 1347, 1301.
MS: 639+ (M+H)+ 
元素分析  C27H25N8O7S2Na・0.3NaHCO3・4.7H2O
計算値： C,42.56; H,4.54; N,14.54; S,8.32; Na,3.88 (%)
実験値： C,42.53; H,4.67; N,14.56; S,8.30; Na,3.70 (%)
実施例１３６
【化１８３】
0003928086.tif 000193
（２９） 39→40
化合物39(1.37g,10mmol)をテトラヒドロフラン(30ml)に溶解してトリエチルアミン(1.67ml,12mmol)を加えた後、ClCOCOOBut(1.81g,11mmol)を加えて5時間還流した。反応液に酢酸エチル-水を加え、有機層を水洗、乾燥後、濃縮して、析出晶をイソプロピルエーテルとヘキサン混液で洗浄して40を結晶として得た。収量1.54g(62%)。
1H-NMR (CDCl3) : 1.69(9H, s), 8.05(2H, d, J = 5.7Hz), 8.82(2H, d, J = 6.0Hz).
（３０）40＋33→41
化合物40(247mg、1mmol)と化合物33(752mg、1mmol)から（４）と同様して化合物41(0.91g)を粉末として得た。
（３１）41→38
化合物41(0.91g)から（５）と同様して化合物38を粉末として得た。収量189mg(28%)
1H-NMR (D2O) : 1.28(6H, d, J = 6.0Hz), 3.67(2H, m), 4.48(1H, m), 5.27(1H, d, J = 4.5Hz), 5.40(2H, d, J = 6.3Hz), 5.81(1H, d J = 4.8Hz), 6.13(1H, dt, J = 6.9, 15.6Hz) , 6.93(1H, s), 7.02(1H, d, J = 15.3Hz), 8.65(2H, d, J = 6.9Hz), 9.06(2H, d, J = 6.6Hz).
IR (KBr) cm-1: 3410, 2978, 2935, 2170, 1764, 1669, 1610, 1533, 1456, 1384, 1347.
MS: 641+ (M+H)+ 
元素分析  C26H23N8O8S2Na・0.3NaHCO3・4.3H2O
計算値： C,41.20; H,4.20; N,14.64; S,8.38; Na,3.91 (%)
実験値： C,41.26; H,4.29; N,14.78; S,8.57; Na,3.84 (%)
実施例１３７
【化１８４】
0003928086.tif 000194
（３２）43＋45→44
化合物43(291mg、0.78mmol)と化合物45(618mg、0.78mmol)から（４）と同様して化合物44を粉末として得た。
（３３）44→42
化合物44から（５）と同様して化合物42を粉末として得た。収量204mg(31%)
1H-NMR (D2O) : 3.66(2H, m), 4.64-4.72(1H, m), 5.26(3H, m), 5.79(1H, d J = 3.9Hz), 6.11(1H, dt, J = 8.1, 15.0Hz), 7.00(1H, d, J = 15.6Hz), 7.02(1H, s), 8.43(2H, d, J = 6.3Hz), 8.60(1H, s), 8.79(2H, d, J = 5.7Hz).
IR (KBr) cm-1: 3408, 1764, 1636, 1533, 1488, 1458, 1368, 1301.
MS: 696+ (M+H)+ 
元素分析  C26H19F3N7O7S3Na・0.2NaHCO3・5.5H2O
計算値： C,37.75; H,3.65; N,11.76; S,11.54; F,6.84; Na,3.31 (%)
実験値： C,37.71; H,3.23; N,11.50; S,11.16; F,6.46; Na,3.23 (%)
実施例１３８
【化１８５】
0003928086.tif 000195
（３４）47→48
化合物 47(8.24g,50mmol)をジメチルホルムアミド(50ml)に溶解してトリフェニルホスフィン(13.2g,50mmol)を加え80℃にて１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え析出晶を濾取して48を得た。収量14.9g(69%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 5.69(2H, d, J=17.1Hz), 7.47(2H, d, J = 6.6Hz), 7.76-7.97(15H, m), 8.70(2H, d, J = 6.3Hz).
（３５）48＋49→50
化合物48(1.1g、2.6mmol)と化合物49(647mg、2mmol)をジメチルホルムアミド(10ml)に溶解する。DBU(0.9ml、6mmol)を加えて、室温で1時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え水洗、乾燥、濃縮した後カラムクロマト精製して50(E/Z混合物)を得た。収量402mg(48%)。
（３６）50→51
化合物50(391mg,0.94mmol)を塩化メチレン(5ml)に溶解する。2,2’-アゾビス(2,4-ジメチルバレロニトリル)(117mg,0.47mmol)と4−クロロチオフェノール(68mg,0.47mmol)を加えて5時間還流した。反応液に少量の活性炭を加えて、濾過した。濾液を濃縮した後カラムクロマト精製して化合物51を得た。収量156mg(40%)
1H-NMR (CDCl3) : 7.17-7.57(16H, m), 8.59(2H, d, J = 5.1Hz).
（３７）51＋2→52
化合物51(156mg、0.38mmol)と化合物2(281mg、0.38mmol)から（４）と同様して化合物52を粉末として得た。
（３８）52→46
化合物52から（５）と同様して化合物46を粉末として得た。収量127mg(41%)
1H-NMR (D2O) : 1.27(3H, t, J = 7.2Hz), 3.66(2H, m), 4.22(2H, q, J = 7.2Hz) , 5.19(2H, d, J = 6.6Hz), 5.26(1H, d, J = 5.1Hz), 5.80(1H, d J = 5.1Hz), 6.07(1H, dt, J = 7.5, 15.6Hz) , 6.94(1H, s), 6.95(1H, d, J = 15.9Hz), 7.41(1H, d, J = 16.2Hz), 7.69(1H, d, J = 15.9Hz), 7.89(1H,s), 8.00(2H, d, J = 6.3Hz), 8.61(2H, d, J = 6.3Hz).
IR (KBr) cm-1: 3408, 2981, 1763, 1621, 1532, 1470, 1367.
MS: 668+ (M+H)+ 
元素分析  C28H24N7O7S3Na・0.2NaHCO3・6H2O
計算値： C,41.58; H,4.48; N,12.04; S,11.81; Na,3.39 (%)
実験値： C,41.18; H,4.38; N,11.96; S,11.82; Na,3.33 (%)
実施例１３９
【化１８６】
0003928086.tif 000196
（３９）54＋55→56
化合物54(1.78g,10mmol)を塩化メチレン(20ml)に溶解して化合物55(1.29ml,10mmol)を加え、次いでピリジン(1.7ml,21mmol)を加えて氷冷下１時間攪拌した。さらに室温で１時間攪拌した後、反応液に酢酸エチルを加え、水洗、乾燥、濃縮した。析出晶をイソプロピルエーテルで洗浄しながら濾取して56を得た。収量2.07g(81%)。
1H-NMR (CDCl3) : 3.99(3H, s), 7.19(1H, m), 7.64(1H, m),7.92(2H, d, J = 6.9Hz), 8.12(1H, m), 8.85(2H, d, J = 6.0Hz), 8.90(1H, d, J = 8.4Hz).
（４０）56→57→58
化合物56(1.99g、7.8mmol)をメタノール(10ml)に溶解して、2NNaOH(8.5ml)を加えて、室温で45分間攪拌した。反応液を2NHCl(8.5ml)で中和して、析出晶を濾取して57を得た。
次いでクロロホルム(30ml)に溶解してジフェニルジアゾメタンを加えて化合物58を結晶として得た。収量3.08g(97%)。
1H-NMR (CDCl3) : 7.18-7.46(12H, m), 7.66(1H, m), 7.86(2H, d, J = 6.0Hz), 8.32(1H, m), 8.82(2H, d, J = 6.3Hz), 8.90(1H, d, J = 8.7Hz).
（４１）58＋2→59
化合物 58(613mg、1.5mmol)と化合物2(1.11g、1.5mmol)から（４）と同様して化合物59を粉末として得た。
（４２）59→53
化合物59から（５）と同様して化合物53を粉末として得た。収量127mg(41%)
1H-NMR (D2O) : 1.29(3H, t, J = 7.2Hz), 3.68(2H, m), 4.24(2H, q, J = 7.2Hz) , 5.28(1H, d, J = 4.8Hz), 5.35(2H, d, J = 6.3Hz), 5.83(1H, d,  J = 4.8Hz), 6.10(1H, dt, J = 6.9, 15.9Hz) , 6.96(1H, s), 7.04(1H, d, J = 15.6Hz), 7.22(1H, m), 7.50(1H, m), 7.92(1H, m), 8.31(2H, d , J = 6.9Hz), 8.33(1H, m), 8.98(2H, d, J = 6.9Hz).
IR (KBr) cm-1: 3408, 3055, 2981, 1765, 1668, 1586, 1505, 1439, 1371, 1307.
MS: 678+ (M+H)+ 
元素分析  C30H26N7O8S2Na・0.6NaHCO3・2H2O
計算値： C,46.75; H,3.92; N,12.47; S,8.16; Na,4.68 (%)
実験値： C,47.86; H,4.31; N,11.86; S,5.93; Na,4.56 (%)
実施例１４０
【化１８７】
0003928086.tif 000197
（４３） 61→62
化合物61(1.83g,10mmol)をジメチルホルムアミド(30ml)に溶解して炭酸カリウム (3.45g, 25mmol)と臭化p-メトキシベンジル(3.03ml,21mmol)を加え室温で一夜攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥した後、濃縮して62を結晶として得た。収量1.58g（37%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 3.75(3H, s), 3.77(3H, s), 5.24(2H, s), 5.27(2H, s), 6.89(2H, d, J = 8.7Hz) , 6.93(2H, d, J = 9.0Hz) , 7.31(2H, d, J = 8.7Hz) , 7.37(2H, d, J = 8.7Hz) , 7.49(1H, d, J = 9.6Hz), 8.41(1H, dd, J = 3.0, 9.3Hz), 8.47(1H, d, J = 2.7Hz).
（４４）62→63
化合物62(1.56g,3.68mmol)を（２）と同様にして63を結晶として得た。収量1.50g
1H-NMR (CDCl3) : 3.80(6H, s), 4.97(2H, s), 5.25(2H, s), 6.77(1H, dd, J = 2.4, 8.4Hz), 6.85(5H, m) , 7.16(1H, d, J = 2.7Hz) , 7.31(4H, m).
（４５）54＋63→64
化合物54(765mg,10mmol)と化合物63(1.46g,3.6mmol) を（３９）と同様にして64を得た。収量1.57g(88%)。
1H-NMR (CDCl3) : 3.80(3H, s), 3.81(3H, s), 5.08(2H, s), 5.25(2H, s), 6.83-6.88(4H, m) , 7.04(1H, d, J = 9.0Hz), 7.29-7.35(4H, m), 7.69(2H, d, J = 5.7Hz) , 7.83(1H, d, J = 3.0Hz) , 7.97(2H, m), 8.77(2H, d, J = 5.7Hz).
（４６）64＋2→65
化合物64(748mg、1.5mmol)と化合物2(1.11g、1.5mmol)から（４）と同様して化合物65を粉末として得た。
（４７）65→60
化合物65から（５）と同様して化合物60を粉末として得た。収量618mg(50%)
1H-NMR (D2O) : 1.29(3H, t, J = 7.2Hz), 3.66(2H, m), 4.24(2H, q, J = 7.2Hz) , 5.26(1H, d, J = 4.5Hz), 5.38(2H, d, J = 6.9Hz), 5.82(1H, d,  J = 4.5Hz), 6.11(1H, dt, J = 6.9, 15.6Hz), 6.90(1H, d, J = 9.0Hz), 6.97(1H, s), 7.00(1H, d, J = 15.3Hz), 7.60(1H, dd, J = 2.7, 8.7Hz), 7.87(1H, d, J = 2.7Hz), 8.33(2H, d, J = 6 .6Hz), 8.99(2H, d, J = 6.9Hz).
IR (KBr) cm-1: 3420, 3056, 2982, 1764, 1633, 1538, 1492, 1436, 1377, 1316.
MS: 694+ (M+H)+ 
元素分析  C30H26N7O9S2Na・0.3NaHCO3・5H2O
計算値： C,43.88; H,4.41; N,11.82; S,7.73; Na,3.60 (%)
実験値： C,43.98; H,4.33; N,11.60; S,7.15; Na,3.59 (%)
実施例１４１
【化１８８】
0003928086.tif 000198
（４８）67→68
化合物67(2.21g,10mmol)をテトラヒドロフラン(50ml)に溶解してジフェニルジアゾメタンを加えて攪拌した後、濃縮して68を結晶として得た。収量3.99g
1H-NMR (CDCl3) : 7.15(1H, s), 7.31-7.44(10H, m), 8.13(2H d, J = 8.7Hz), 8.36(2H, d, J = 9.0Hz).
（４９）68→69
4−アミノピリジン(1.24g,13.2mmol)をピリジンに溶解して、化合物68(3.41g,8.8mmol)を加えて50℃で１時間攪拌した。反応液を濃縮した後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトで精製して69を結晶として得た。収量645mg（16%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 6.93(2H, d, J = 7.2Hz), 7.05(1H, s), 7.27-7.53(10H, m), 7.95(4H, m), 8.20(2H, d, J = 8.4Hz).
（５０）69＋2→70
化合物 69(595mg、0.98mmol)と化合物2(724mg、0.98mmol)から（４）と同様して化合物70を粉末として得た。
（５１）70→66
化合物70から（５）と同様して化合物66を粉末として得た。収量171mg(20%)
1H-NMR (D2O) : 1.29(3H, t, J = 7.2Hz), 3.60(2H, m), 4.26(2H, q, J = 7.2Hz), 4.82(2H, d, J = 6.6Hz), 5.24(1H, d, J = 4.2Hz), 5.82(1H, d, J = 5.4Hz), 5.95(1H, dt, J = 6.9, 16.5Hz), 6.80(1H, d, J = 16.2Hz), 6.99(1H, s), 7.05(2H, d, J = 6.3Hz), 7.94(4H, s), 8.00(2H, d, J = 6.6Hz).
IR (ATR) cm- 1: 3333, 2324, 2050, 1759, 1635, 1596, 1531, 2504, 1380, 1353.
MS: 714+ (M+H)+ 
元素分析  C29H26N7O9S3Na2・7H2O
計算値： C,39.37; H,4.57; N,11.08; S,10.87; Na,5.20 (%)
実験値： C,49.19; H,4.31; N,11.21; S,10.71; Na,5.21 (%)
実施例１４２
【化１８９】
0003928086.tif 000199
（１）3→4
化合物3(886mg,5mmol)をジメチルホルムアミド（10ml）に溶解して、モノ-t-ブチルマロン酸エステル(927mg, 5.5mmol)とエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩(1.15g,6mmol)を加えて室温で一夜攪拌した。反応液を5％食塩水に注加して、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化合物４を粉末として得た。収量1.37g(86%)
1H-NMR (CDCl3) : 1.54 (9H, s), 3.52 (2H,s),7.43 (1H, s), 7.79 (2H, dd, J = 1.8, 4.8 Hz), 8.65 (2H, dd, J = 1.8, 4.8 Hz), 11.0 (1H, s). 
（２）４＋２→５
化合物４(479mg、1.5mmol)をジメチルホルムアミド(5ml)に溶解した。次いで化合物２(1.20g、1.5mmol)とNaBr(463mg、4.5mmol)を加えて、室温で一夜攪拌した。反応液を5％食塩水攪拌下にて注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化合物５(1.60g)を粉末として得た。
（３）５→1
化合物5(1.60g)を塩化メチレン(20ml)、アニソール(0.98ml)に溶解し、-40℃に冷却した。２MTiCl4の塩化メチレン溶液（4.5ml）を加えた後、氷冷下、45分間攪拌した。反応液に２NHCｌ（５ml）-イソプロピールエーテル(60ml)を加えて攪拌した。反応液を静置して後、上澄み液を傾斜して、さらにイソプロピールエーテルで沈殿物を洗浄した。沈殿物は0.5ＮＨＣl−アセトニトリルに溶解してHP-20SSカラムクロマトグラフィーに付し、水-アセトニトリルで溶離した。溶離液はさらに0.2NNaOHで中和し濃縮した後、ODSカラムクロマトに付し、水-アセトニトリルで溶離した。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、濃縮液を凍結乾燥して化合物1を粉末として得た。収量515mg(41%)
1H-NMR (D2O) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.50 (2H, brs), 3.66 (2H, brs), 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.22 - 5.26 (3H, m), 5.78 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.10 (1H, dt, J = 6.9, 15.6 Hz), 6.90 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 15.6 Hz), 8.13 (1H, s), 8.32 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.73 (2H, d, J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm-1 : 3309, 2324, 1756, 1634, 1593, 1538, 1458, 1371, 1216, 1154, 1034.
MS(ESI): 699+ (M + H)+
元素分析  C28H25N8NaO8S3・6.9 H2O・0.1 NaHCO3
計算値： C,39.55 ; H,4.59 ; N,13.13 ; S,11.27 ; Na,2.96 (%)
実験値： C,39.54 ; H,4.23 ; N,13.23 ; S,10.96 ; Na,3.09 (%)
実施例１４３
【化１９０】
0003928086.tif 000200
（４）７→８
化合物７(1.03g, 5mmol)をジメチルホルムアミド(10ml)に溶解して、グリシン-t-ブチルエステル(923mg,5.5mmol)、エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩(1.15g,6mmol)とトリエチルアミン(0.77ml, 5.5mmol)を加え、０℃〜室温で一夜攪拌した。反応液に水-酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮後、カラムクロマト精製して８を得た。収量548mg(34%)
1H-NMR (CDCl3) : 1.53 (9H, s), 4.19 (2H,d, J = 5.4 Hz),7.79 (1H, brs), 7.86 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.97 (1H,s), 8.71 (2H, d, J = 6.3 Hz). 
（５）８＋２→９
化合物２(1.20g,1.5mmol) と化合物８(479mg,1.5mmol) から（２）と同様にして９を得た。収量1.70g
（６）９→６
化合物９(1.70g)を塩化メチレン(20ml)、アニソール(0.98ml)に溶解し、-40℃に冷却した。２MTiCl4の塩化メチレン溶液（4.5ml）を加えた後、氷冷下、45分間攪拌した。反応液に２NHCｌ（５ml）-イソプロピールエーテル(60ml)を加えて攪拌した。反応液を静置して後、上澄み液を傾斜して、さらにイソプロピールエーテルで沈殿物を洗浄した。沈殿物は0.5ＮＨＣl−アセトニトリルに溶解してHP-20SSカラムクロマトグラフィーに付し、水-アセトニトリルで溶離した。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、濃縮液を凍結乾燥して化合物６を粉末として得た。収量739mg(60%)
1H-NMR (D2O) δ: 1.27 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.67 (2H, brs), 4.01 (2H, brs), 4.22 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.25 - 5.30 (3H, m), 5.79 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.12 (1H, dt, J = 6.9, 15.9 Hz), 6.91 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 15.9 Hz), 8.50 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.76 (1H, s), 8.83 (2H, d, J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm-1 : 3362, 29970, 1751, 1634, 1593, 1531, 1456, 1377, 1216, 1156, 1034.
MS(ESI): 699+ (M + H)+
元素分析  C28H25N8NaO8S3・5.4 H2O・0.1 NaHCO3
計算値： C,40.84 ; H,4.38 ; N,13.56 ; S,11.64 ; Na,3.06 (%)
実験値： C,40.85 ; H,4.33 ; N,13.67 ; S,11.36 ; Na,3.23 (%)
実施例１４４
【化１９１】
0003928086.tif 000201
（７）７→11
化合物７(1.03g, 5mmol)にチオニルクロリド(12ml)を加えて、1時間加温還流した。反応液にエチルエーテルを加えて、析出晶を濾取した。この析出晶に塩化メチレン(15ml)を加えて、アラニン−t−ブチルエステル塩酸塩(999mg,5.5mmol)とピリジン(1.5ml,15.5mmol)を加えて、0℃で攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を水洗、乾燥、濃縮して結晶性残渣を得た。残渣にイソプロピルエーテルとヘキサンを加えて濾取して11を得た。収量1.06g(64%)
1H-NMR (CDCl3) : 1.52 (9H, s), 1.56 (3H, d, J = 6.9 Hz), 4.68 (1H, m), 7.89 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.98 (1H,s), 8.71 (2H, d, J = 6.3 Hz).
（８）11＋２→12
化合物２(1.20g,1.5mmol) と化合物11(500mg,1.5mmol) から（２）と同様にして12を得た。収量1.67g
（９）12→10
化合物12(1.67g) から（６）と同様にして化合物10を粉末として得た。収量719mg(58%)
1H-NMR (D2O) δ: 1.28 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.51 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.67 (2H, brs), 4.22 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.25 - 5.30 (3H, m), 5.79 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.12 (1H, dt, J = 6.6, 15.6 Hz), 6.92 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 15.6 Hz), 8.51 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.76 (1H, s), 8.83 (2H, d, J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm-1 : 3360, 2970, 1750, 1635, 1590, 1531, 1456, 1365, 1217, 1158, 1034.
MS(ESI): 713+ (M + H)+
元素分析  C29H27N8NaO8S3・5.0 H2O・0.1 NaHCO3
計算値： C,41.95 ; H,4.49 ; N,13.45 ; S,11.54 ; Na,3.04 (%)
実験値： C,41.96 ; H,4.54 ; N,13.51 ; S,11.52 ; Na,3.05 (%)
実施例１４５
【化１９２】
0003928086.tif 000202
（１０）14→15
化合物14(2.16 g, 5mmol)から（４）と同様にして15を結晶として得た。収量1.77g(65%)
1H-NMR (CDCl3) : 1.45 (9H, s), 3.39 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.77 (1H, t, J = 4.8 Hz), 6.97 (1H, s), 7.16 - 7.33 (15H, m), 7.59 (2H, dd, J = 1.5, 4.5 Hz), 8.57 (2H, dd, J = 1.5, 4.5 Hz).
（１１）15＋２→16
化合物２(1.20g,1.5mmol) と化合物15(817mg,1.5mmol) から（２）と同様にして16を得た。収量1.91g
（１２）16→13
化合物16(931mg,5mmol) から（６）と同様にして13を粉末として得た。収量512mg(41%)。
1H-NMR (D2O) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.66 (2H, brs), 3.96 (2H, s), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.23 - 5.26 (3H, m), 5.80 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.10 (1H, dt, J = 6.6, 15.6 Hz), 6.93 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.47 (1H, s), 8.28 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.73 (2H, d, J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm-1 : 3323, 1755, 1634, 1587, 1532, 1474, 1385, 1295, 1216, 1154, 1034.
MS(ESI): 682+ (M + H)+
元素分析  C28H26N9NaO8S2・4.8 H2O・0.4 NaHCO3
計算値： C,41.41 ; H,4.40 ; N,15.30 ; S,7.79 ; Na,3.91 (%)
実験値： C,41.20 ; H,4.59 ; N,15.34 ; S,7.79 ; Na,4.21 (%)
実施例１４６
【化１９３】
0003928086.tif 000203
（１３）18→19
化合物18(579mg,2.1mmol)とモノ-t-ブチルマロン酸エステル(368mg, 2.3mmol)から（１）と同様にして化合物19を得た。収量612mg(72%)
1H-NMR (CDCl3) : 1.51 (9H, s), 3.37 (2H, s), 3.78 (3H, s), 5.33 (2H, s), 6.85 (2H, dd, J = 2.1, 6.6 Hz), 6.97 (1H, s), 7.24 (2H, dd, J = 2.1, 6.6 Hz), 7.81 (2H, dd, J = 1.5, 4.8 Hz), 8.60 (2H, dd, J = 1.5, 4.8 Hz), 9.94 (1H, brs).
（１４）19＋２→20
化合物２(1.20g,1.5mmol) と化合物19(612mg,1.5mmol) から（２）と同様にして20を得た。収量1.70g
（１５）20→17
化合物20(1.70g) から（６）と同様にして17を粉末として得た。収量271mg(23%)。
1H-NMR (D2O) δ: 1.27 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.40 (2H, s), 3.66 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.23 - 5.28 (3H, m), 5.79 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.09 (1H, dt, J = 6.9, 15.6 Hz), 6.92 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 15.6 Hz), 8.22 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.75 (2H, d, J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm-1 : 3291, 1752, 1636, 1586, 1533, 1475, 1373, 1216, 1155, 1034.
MS(ESI): 682+ (M + H)+
元素分析  C28H26N9NaO8S3・4.6 H2O・0.1 NaHCO3
計算値： C,42.46 ; H,4.48 ; N,15.86 ; S,8.07 ; Na,3.18 (%)
実験値： C,42.48 ; H,4.55 ; N,15.69 ; S,7.96 ; Na,3.43 (%)
実施例１４７
【化１９４】
0003928086.tif 000204
（１６）22→23
化合物22(1.21g,3mmol)を塩化メチレン(12ml)に溶解して、氷冷下でピリジン(0.26ml,3.15mmol)とt-ブチル蓚酸クロリド(518mg, 3.15mmol)を加えて、1時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を水洗、乾燥、濃縮して結晶性残渣を得た。残渣にイソプロピルエーテルを加えて濾取して23を粉末として得た。収量1.37g(86%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.29 (9H, s), 7.13 - 7.16 (6H, m), 7.23 (1H, s), 7.36 - 7.44 (9H, m), 7.54 (2H, d, J = 5.7 Hz), 8.26 (1H, brs), 8.58 (2H, d, J = 5.7 Hz).
（１７）23＋２→24
化合物２(1.20g,1.5mmol) と化合物23(796mg,1.5mmol) から（２）と同様にして24を得た。収量1.86g
（１８）24→21
化合物24(1.86g) から（６）と同様にして21を粉末として得た。収量291mg(16%)。
1H-NMR (D2O) δ: 1.28 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.66 (2H, brs), 4.22 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.25 (3H, m), 5.80 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.10 (1H, dt, J = 6.6, 15.9 Hz), 6.93 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 15.9 Hz), 8.24 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.77 (2H, d, J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm-1 : 3284, 1753, 1636, 1595, 1531, 1366, 1205, 1154, 1033.
MS(ESI): 668+ (M + H)+
元素分析  C27H24N9NaO8S2・6.8 H2O
計算値： C,39.93 ; H,4.67 ; N,15.52 ; S,7.90 ; Na,2.83 (%)
実験値： C,39.95 ; H,4.38 ; N,15.39 ; S,7.83 ; Na,3.12 (%)
実施例１４８
【化１９５】
0003928086.tif 000205
（１９）26＋２→27
化合物２(1.20g,1.5mmol) と化合物26(463mg,1.5mmol) から（２）と同様にして27を得た。収量1.70g
（２０）27→25
化合物27(1.70g) から（６）と同様にして25を粉末として得た。収量250mg(34%)。
1H-NMR (D2O) δ: 1.29 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.67 (2H, brs), 4.24 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.26 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.32 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.81 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.12 (1H, dt, J = 7.2, 15.9 Hz), 6.95 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 15.9 Hz), 8.38 (1H, s), 8.52 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.75 (2H, d, J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm-1 : 3309, 1752, 1590, 1523, 1466, 1352, 1216, 1156, 1034.
MS(ESI): 642+ (M + H)+
元素分析  C26H22N7NaO7S3・4.1 H2O・0.1 NaHCO3
計算値： C,42.02 ; H,4.09 ; N,13.14 ; S,12.90 ; Na,3.39 (%)
実験値： C,41.95 ; H,4.15 ; N,13.18 ; S,12.97 ; Na,3.72 (%)
実施例１４９
【化１９６】
0003928086.tif 000206
（３７） 48+49→50
化合物48(6.59g,70mmol)と化合物49(16.6g,77mmol)を混合して、110℃にて3時間加温攪拌した。生成したエタノールを留去し、残渣をカラムクロマト精製して50を結晶として得た。収量17.9g(97%)
1H-NMR (CDCl3) : 1.32 - 1.41 (6H, m), 4.24 - 4.36 (4H, m), 7.02 (2H, dd, J = 1.5, 4.5 Hz), 8.49 - 8.54 (3H, m), 10.9 (1H, d, J = 13.2 Hz).
（３８）50→51
化合物50(5.29g,20mmol)をジフェニルエーテル(20ml)と共に240℃にて20分間加温攪拌した。反応液にイソプロピルエーテルを加えて、析出物として51を得た。収量990mg
1H-NMR (CDCl3) : 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.51 (2H, d, J = 5.4 Hz), 8.63 - 8.65 (2H, m), 9.24 (1H, s).
（３９）51→52
化合物51(1.0g,4.5mmol)をエタノール(10ml)に溶解して、２NNaOH(6.5ml)を加えて、70℃にて1.5時間攪拌した。反応液を6NHClで中和した後エタノールを留去した。水溶液の残渣をpＨ2.6に調製して析出物を濾取、乾燥して化合物52を得た。収量544mg(64%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 7.72 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.84 (1H, d, J = 6.0 Hz), 9.01 (1H, s), 9.46 (1H, s), 13.5 (1H, brs), 14.7 (1H, brs).
（４０）52→53
化合物52(544mg,2.9mmol) をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解して、ジフェニルジアゾメタン(1.95g)を加えて還流攪拌した。反応液を濃縮して、残渣にイソプロピルエーテルを加えて析出晶を濾取、乾燥して化合物53を得た。収量654mg(64%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 7.00 (1H, s), 7.24 - 7.60 (11H, m), 7.19 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.74 (1H, s), 9.32 (1H, s).
（４１）53＋２→54
化合物２(1.20g,1.5mmol) と化合物54(535mg,1.5mmol) から（２）と同様にして54を得た。収量1.67g
（４２）54→47
化合物54(1.67g) から（６）と同様にして47を粉末として得た。収量241mg(21%)。
1H-NMR (D2O) δ: 1.30 (3H, t, J = 7.8 Hz), 3.66 (2H, brs), 4.25 (2H, q, J = 7.8 Hz), 5.23 - 5.27 (3H, m), 5.82 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.12 (1H, dt, J = 6.9, 13.8 Hz), 6.96 (1H, d, J = 13.8 Hz), 6.99 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.33 (1H, dd, J = 1.5, 7.2 Hz), 8.70 (1H, s), 9.39 (1H, d, J = 1.5 Hz).
IR (KBr) cm-1 : 3315, 1750, 1650, 1587, 1536, 1474, 1366, 1314, 1201, 1173, 1114, 1034.
MS(ESI): 626+ (M + H)+
元素分析  C26H21N7Na2O8S2・4.5 H2O・0.1 NaHCO3
計算値： C,41.30 ; H,4.00 ; N,12.92 ; S,8.45 ; Na,6.36 (%)
実験値： C,41.33 ; H,3.91 ; N,12.76 ; S,8.40 ; Na,6.52 (%)
実施例１５０
【化１９７】
0003928086.tif 000207
（１） 3+4→5
化合物4(1.63g,10.8mmol)をジメチルホルムアミド（9ml）に溶解して、化合物3(1.08g, 9mmol)を加えて室温にて１時間攪拌後、一夜放置した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥した後、シリカゲルクロマトで精製して５を結晶として得た。収量1.8g(74%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 3.69(3H, s),7.25-7.31(2H,m),7.4-7.5(2H, m),8.03(1H, m), 
8.18-8.21(2H, m),8.99(1H, bs).
（２）5→6
化合物5(1.76g,6.5mmol)をEtOH10ml懸濁させ、2N NaOH 7mlを滴下し  4.5時間攪拌した。反応液に2N HCl 7mlで中和した後、さらに水40mlを追加した。析出物を濾取、乾燥して６を固体として得た。収量（1.75g）
（３）6→7
化合物6(1.75g,6.5mmol)にジメチルホルムアミド(10ml)溶解した後、カルボニルジイミダゾール(2.1g,13mmol)を加えて40℃で30分間攪拌した。次いでプレニルアルコール6.7ml、4−ジメチルアミノピリジン5mgを加えて、60℃で3.5時間攪拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルと水を加えて抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液、水で洗浄後、乾燥して濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトで精製して７を得た。収量1.１g(52%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.75(6H, m), 4.79(2H,d,J=7.2Hz), 5.44(1H, m),7.4-7.47(2H, m), 7.6-7.7.7(2H, m), 8.15(H, m), 8.36-7.38(2H, m) 9.19(1H, bs).
（４）７＋２→８
化合物2(674mg、１mmol)をジクロロメタン(10ml)に懸濁させ、氷冷下炭酸水素ナトリウム水溶液(126mg、1.5mmolを水10mlに溶解)を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルホルムアミド(2ml)に溶解し、化合物7(325mg、1.0mmol)と混合し、臭化ナトリウム(309mg、3mmol)を加えて、室温で4時間攪拌した。反応液を5％食塩水(40ml)攪拌下にて注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化合物８(896mg)を粉末として得た。
（５）8→1
化合物8(896mg)を塩化メチレン(5ml)とアニソール(0.8ml)に溶解し、0℃に冷却し、TFA  2.4mlを加えた。混合液を0℃で2時間攪拌した後、イソプロピールエーテル 50mlに氷冷下で攪拌しながら注加した。析出した沈殿物を濾取し、飽和NaHCO3水で溶解させた。溶液をHP-20SSカラムクロマトグラフィーに付し、水-アセトニトリルで溶離した。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、濃縮液を凍結乾燥して化合物1を粉末として得た。収量361mg(45%)
1H-NMR (D2O) : 1.16(3H, t, J = 7.2Hz), 3.52(2H, ABq, J = 18.3Hz), 4.11(2H, q, J = 7.2 Hz), 4.89(2H, d, J = 6.6Hz), 5.13(1H, d, J = 4.8Hz), 5.69(1H, d J =4.8Hz), 5.91(1H, dt, J = 15.9, 6.6Hz), 6.70(1H, d, J = 15.9Hz) 6.84(1H, s), 7.29(1H, m), 7.4-7.5(2H, m), 7.64(1H,m),7.68(2H, d, J = 7.2Hz), 8.24(2H, d, J = 7.2Hz).
IR (KBr) cm-1: 1766, 1725, 1614, 1522.
MS: 693+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C30H27N8O8S2Na・4.5H2O
計算値： C,45.28; H,4.56; N,14.08; S,8.06; Na,2.87 (%)
実験値： C,45.43; H,4.46; N,14.04; S,8.15; Na,3.28 (%)
実施例１５１
【化１９８】
0003928086.tif 000208
（６）3+10→11
化合物10(1.63g,10.8mmol)と化合物3(1.08g, 9mmol)から（１）と同様にして11を結晶として得た。収量1.76g(72%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 3.38(3H, s),7.42-7.44(2H, m),7,58(2H, d, J =9Hz), 7,89(2H, d, J =9Hz)8.35-8.37(2H,m), 9.25(1H, bs) , 9.29(1H, bs).
（７）11→12
化合物 11(1.48g,5.5mmol)から（２）と同様にして12を固体として得た。収量（1.30g）
（８）12→13
化合物 12(1.2g,4.6mmol)を（３）と同様にして13を得た。収量1.18g(72%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.74(6H, m), 4.75(2H,d,J=7.2Hz), 5.43(1H, m),7.44-7.46(2H, m), 7.59(2H, J=8.7Hz), 7.89(2H, J=8.7Hz), 8.36-7.38(2H, m) 9.27(2H, bs).
（９）13＋２→14
化合物2(674mg、１mmol)と化合物13(325mg、1.0mmol)から（４）と同様にして化合物 14(914mg)を得た。
（１０）14→9
化合物14(914mg)を（５）と同様にして化合物９を粉末として得た。収量410mg(51%)
1H-NMR (D2O) : 1.27(3H, t, J = 6.9Hz), 3.65(2H, bs), 4.21(2H, q, J = 6.9 Hz), 5.00(2H, d, J = 6.9Hz), 5.25(1H, d, J = 4.2Hz), 5.81(1H, d J =4.8Hz), 6.05(1H, dt, J = 16.2, 6.9Hz), 6.80(1H, d, J = 16.2Hz) 6.95(1H, s), 7.41(1H, bd, J=8.1Hz), 7.78(4H, bd+bd, J= 6.9Hz ,8.1Hz),8.35(2H, d, J = 6.9Hz).
IR (KBr) cm-1: 1765, 1601, 1518.
MS: 693+ (M-Na+2H)+
元素分析  C30H27N8O8S2Na・4.6H2O
計算値： C,45.18; H,4.57; N,14.05; S,8.04; Na,2.88 (%)
実験値： C,44.94; H,4.38; N,14.14; S,7.98; Na,3.19 (%)
実施例１５２
【化１９９】
0003928086.tif 000209
（１１） 16+4→17
化合物16(1.23g,11mmol)をジメチルホルムアミド（10ml）に懸濁して、カルボニルジイミダゾール(1.62g,10mmol)を加えて攪拌する。次いで化合物4(1.69g,11mmol)を加え室温で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチル-水-重炭酸ナトリウムを加え攪拌した。析出物を濾取、乾燥して17を得た。収量0.70g(27%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 3.88(3H, s),7.54(1H, t),7.74(1H, d),7.89(2H, m), 8.07(1H, m),8.46(1H, m),8.81(2H, m).
（１２）17→18
化合物17(927mg,3.62mmol) から（２）と同様にして18を得た。収量813mg(93%)。
（１３）18→19
化合物18(813mg,3.36mmol) を（３）と同様にして19を得た。収量926mg(90%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.76(6H, m), 4.81(2H,d,J=7.2Hz), 5.45(1H, m),7.53(1H, m), 7.72(1H, m), 7.89(2H, m), 8.09(1H, m), 8.40(1H, m) 8.80(2H, m).
（１４）19＋２→20
化合物2(674mg、１mmol) と化合物19(310mg、1.0mmol)から（４）と同様にして化合物20(918mg)を粉末として得た。
（１５）20→15
化合物20(918mg)を（５）と同様にして化合物15を粉末として得た。収量175mg(20%)
1H-NMR (D2O) : 1.18(3H, t, J =7.2Hz), 3.54(2H, bs), 4.13(2H, q, J = 7.2 Hz), 5.15(1H, d, J = 4.8Hz), 5.28(2H, d, J = 6.6Hz), 5.70(1H, d J =4.8Hz), 6.00(1H, dt, J = 15.6, 6.6Hz), 6.85(1H, d, J = 15.6Hz) 6.86(1H, s), 7.41(1H, m), 7.62-7.68(4H, m),8.32(2H, d, J = 6.9Hz), 8.93(2H, d, J = 6.9Hz).
IR (KBr) cm-1: 1765, 1667, 1608, 1557.
MS: 678+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C30H26N7O8S2Na・4.5H2O
計算値： C,46.15; H,4.52; N,12.56; S,8.21; Na,2.94 (%)
実験値： C,45.94; H,4.24; N,12.58; S,8.04; Na,3.48 (%)
実施例１５３
【化２００】
0003928086.tif 000210
（１６） 22+4→23
窒素雰囲気下、ジオキサン45mlにPd(dba)2169mg、1,3-Bis(2,6-diisopripylphenyl) imidazolium chloride 126mg、カリウムt−ブトオキサイド 166mg、炭酸セシウム 9.64g
加えた後、化合物22(1.68g,14.8mmol)と化合物4(2.68g,17.7mmol)を加えて100℃で8時間攪拌した。反応液を冷却後、１NHCｌ 30mlと水、酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を水洗後、乾燥して濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトで精製して23を結晶として得た。収量1.04g(31%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 3.86(3H, s),6.93(2H, m),7.48(2H, m),7.59(1H, m), 7.75(1H, m),8.23(2H, m),9.01(1H, s).
（１７）23→24
化合物23( 1.04g,4.5mmol) から（２）と同様にして24を得た。収量949mg(98%)。
（１８）24→25
化合物24(914mg,4.3mmol) を（３）と同様にして25を得た。収量803mg(67%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.73(6H, m), 4.77(2H,d,J=7.2Hz), 5.42(1H, m), 6.91(2H, m),7.46(2H, m),7.56(1H, m), 7.71(1H, m),8.21(2H, m),8.99(1H, s).
（１９）25＋２→26
化合物2(675mg、１mmol) と化合物25(282mg、1.0mmol)から（４）と同様にして化合物26(873mg)を粉末として得た。
（２０）26→21
化合物26(873mg)を（５）と同様にして化合物21を粉末として得た。収量307mg(32%)
1H-NMR (D2O) : 1.18(3H, t, J =6.9Hz), 3.51(2H, ABq, J = 18.5Hz), 4.13(2H, q, J =6.9Hz), 4.75(2H, d, J = 6.3Hz), 5.12(1H, d, J = 4.8Hz), 5.69(1H, d J =4.8Hz), 5.90(1H, m), 6.65(1H, d, J = 15.6Hz), 6.86(1H, s), 6.97(2H, J = 7.5Hz), 7.33(1H, m), 7.40(1H,m), 7.65(2H,m),7.95(2H, d, J = 7.5Hz).
IR (KBr) cm-1: 1763, 1647, 1606, 1541.
MS: 650+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C29H26N7O7S2Na・4H2O
計算値： C,46.83; H,4.61; N,13.18; S,8.62; Na,3.09 (%)
実験値： C,46.81; H,4.54; N,13.31; S,8.80; Na,3.35 (%)
実施例１５４
【化２０１】
0003928086.tif 000211
（２１）3+28→29
化合物28(1.78g,10.8mmol)と化合物3(1.08g, 9mmol)から（１）と同様にしてして29を結晶として得た。収量565mg(81%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 2.35(3H, s),3.82(3H, s),7.27(1H, m),7.42(2H, m),7.46(1H, m)
,7.84(1H, m),8.30(1H, bs), 8.34(2H, m),9.43(1H, bs).
（２２）29→30
化合物29(2.07g,7.3mmol) から（２）と同様にして30を得た。収量1.79g(91%)。
（２３）30→31
化合物30(1.79g,6.6mmol) を（３）と同様にして31を得た。収量1.88g(84%)。
1H-NMR (CDCl3) : 1.76(6H, m), 2.41(1H, s),4.77(2H,d,J=6.9Hz), 5.43(1H, m),
7.23(1H,m), 7.43(2H, m),7.47(1H,bs),7.63(1H,m),7.72(1H, m), 8.33(2H, m),8.77(1H, s).
（２４）31＋２→32
化合物2(675mg、１mmol) と化合物31(339mg、1.0mmol)から（４）と同様にして化合物32(936mg)を粉末として得た。
（２５）32→27
化合物32(936mg)を（５）と同様にして化合物27を粉末として得た。収量437mg(51%)
1H-NMR (D2O) : 1.30(3H, t, J=7.2Hz),2.26(3H,s), 3.64(2H, bs), 4.25(2H, q, J =7.2Hz), 5.06(2H, d, J = 6.6Hz), 5.25(1H, d, J = 4.8Hz), 5.81(1H, d J =4.8Hz), 6.06(1H, m), 6.83(1H, d, J = 15.6Hz), 6.99(1H, s),7.25-7.38(3H, m), 7.88(2H, d,J=7.2Hz), 8.44(2H, d, J = 7.2Hz).
I R (KBr) cm-1: 1765, 1723, 1604, 1519.
MS: 707+  (M-Na+2H)+ 
元素分析  C29H26N7O7S2Na・4H2O
計算値： C,46.50; H,4.66; N,13.99; S,8.01; Na,2.87 (%)
実験値： C,46.47; H,4.56; N,13.97; S,7.71; Na,3.24 (%)
実施例１５５
【化２０２】
0003928086.tif 000212
（２６） 22+10→34
化合物22(897mg,7.9mmol)と化合物10(1.43g,9.5mmol)から（１６）と同様にして34を結晶として得た。収量1.06g(59%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 3.82(3H, s),7.06(2H, m),7.27(2H, d, J =8.7Hz), 7.90(2H, d, J =8.7Hz),8.30(2H,m), 9.25(1H, bs) , 9.27(1H, bs).
（２７）34→35
化合物34(1.05g,4.6mmol) から（２）と同様にして3 5を得た。収量824mg(84%)。
（２８）35→36
化合物35(817mg,3.8mmol) を（３）と同様にして36を得た。収量772mg(72%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.74(6H, m), 4.75(2H,d,J=6.9Hz), 5.43(1H, m),7.06(2H, m), 7.27(2H, J=9Hz), 7.89(2H, J=9Hz), 8.30(2H, m) 9.27(1H, bs).
（２９）36＋２→37
化合物2(675mg,１mmol) と化合物36(282mg,1.0mmol)から（４）と同様にして化合物37(859mg)を粉末として得た。
（３０）37→33
化合物37(859mg)を（５）と同様にして化合物33を粉末として得た。収量351mg(43%)
1H-NMR (D2O) : 1.29(3H, t, J = 6.9Hz), 3.64(2H, bs), 4.25(2H, q, J = 6.9 Hz), 4.88(2H,d,J=6Hz),5.24(1H, d, J = 4.8Hz), 5.80(1H, d, J = 4.8Hz), 6.03(1H, m,), 6.77(1H, d,J=15.6Hz), 6.97(1H, s), 7.16(2H, d, J = 6Hz), 7.36(2H, d, J = 8.4Hz), 7.92(2H, d, J = 8.4Hz), 8.09(1H, d, J =7Hz).
IR (KBr) cm-1: 1762, 1648, 1602, 1536.
MS: 650+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C29H26N7O7S2Na・4.5H2O
計算値： C,46.27; H,4.69; N,13.03; S,8.52; Na,3.05 (%)
実験値： C,46.14; H,4.58; N,13.08; S,8.60; Na,3.06 (%)
実施例１５６
【化２０３】
0003928086.tif 000213
（３１）4+39→40
化合物4(1.51g,10mmol)を酢酸エチル（30ml）に懸濁して、トリエチルアミン3.1mlを加え、次いで化合物39(1.78g,10mmol)を加え室温で攪拌した。一夜放置後、反応液にさらに酢酸エチルを加えて水-重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトで精製して40を結晶として得た。収量1.05g(41%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 3.88(3H,s),7.54(1H, m),7.59(1H, m),7.72(1H, m),8.07(1H, m), 8.32(1H, m),8.47(1H,m),8.78(1H,m),9.14(1H,m),10.66(1H,bs).
（３２）40→41
化合物40(1.05g,4.1mmol) を（２）と同様にして41を得た。収量898mg(91%)。
（３３）41→42
化合物41(898mg,3.7mmol) を（３）と同様にして42を得た。収量1.13g(93%)。
1H-NMR (d6-CDCl3) : 1.78(6H, m), 4.82(2H,d,J=6.6Hz), 5.47(1H, m), 7.47(1H, m),
7.51(1H, m),7.86(1H, m),8.10(1H, m),8.16(1H, m),8.30(1H, m),8.33(1H,bs),
8.79(1H,m),9.21(1H,bs).
（３４）42＋２→43
化合物2(675mg、１mmol) と化合物42(310mg、1.0mmol)から（４）と同様にして化合物43(882mg)を粉末として得た。
（３５）43→38
化合物43(882mg)を（５）と同様にして化合物38を粉末として得た。収量292mg(36%)
1H-NMR (D2O) : 1.29(3H, t, J = 6.9Hz), 3.66(2H, bs), 4.24(2H, q, J = 6.9Hz), 5.26(1H, d, J = 4.5Hz), 5.42(2H, d, J = 6.6Hz), 5.81(1H, d, J = 4.5Hz),6.14(1H, m), 6.99(1H, s), 6.98(1H, d,J=15.9Hz), 7.52(1H, m),7.7-7.8(2H, m), 7.96(1H,m), 8.21(1H, m), 8.97-9.04(2H, m), 9.39(1H, bs).
IR (KBr) cm-1: 1765, 1670, 1609, 1559.
MS: 678+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C30H26N7O8S2Na・4.5H2O
計算値： C,46.15; H,4.52; N,12.56; S,8.21; Na,2.94 (%)
実験値： C,46.29; H,4.37; N,12.73; S,8.21; Na,3.29 (%)
実施例１５７
【化２０４】
0003928086.tif 000214
（３６） 45+4→46
化合物45(0.96ml,10mmol)と化合物4 (1.81g,12mmol)を（１６）と同様にして46を結晶として得た。収量375mg(16%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 3.84(3H,s),7.27-7.53(4H, m),7.65(1H, m),8.10(1H, m),8.38(1H, m), 8.62(1H, s).
（３７）46→47
化合物46(372mg,1.6mmol) から（２）と同様にして47を得た。収量338mg(97%)。
（３８）47→48
化合物47(338mg,1.6mmol) を（３）と同様にして48を得た。収量406mg(91%)。
1H-NMR (d6-CDCl3) : 1.79(6H, m), 4.81(2H,d,J=7.2Hz), 5.46(1H, m), 6.01(1H,bs),
7.20-7.48(3H, m),7.66(1H, m),7.74(1H, m),8.20(1H, m),8.42(1H, m).
（３９）48＋２→49
化合物2(675mg、１mmol) と化合物48(282mg、1.0mmol)から（４）と同様にして化合物49(878mg)を粉末として得た。
（４０）49→44
化合物49(878mg)を（５）と同様にして化合物44を粉末として得た。収量352mg(44%)
1H-NMR (D2O) : 1.30(3H, t, J = 7.2Hz), 3.63(2H, bs), 4.25(2H, q, J = 7.2Hz), 5.14(2H,d,J=7.2Hz),5.26(1H, d, J = 4.8Hz), 5.82(1H, d, J = 4.8Hz),6.07(1H, m), 6.86(1H,d,J=15.9Hz), 6.99(1H, s), 7.38(1H,m),7.48(1H, m), 7.64-7.75(2H, m), 7.96(1H, m),8.11(1H,m),8.30(1H,bs).
I R (KBr) cm-1: 1764, 1565, 1509.
MS: 650+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C29H26N7O7S2Na・4H2O
計算値： C,46.83; H,4.61; N,13.18; S,8.62; Na,3.09 (%)
実験値： C,46.78; H,4,46; N,13.31; S,8.79; Na,3.31 (%)
実施例１５８
【化２０５】
0003928086.tif 000215
（４１）10+39→51
化合物10(1.51g,10mmol)と化合物39(1.78g,10mmol)を（３１）と同様にして51を得た。収量885mg(35%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 3.85(3H,s),7.59(1H,m),7.96(2H, m),8.31(1H, m),8.79(1H, m),9.12(1H, m).
（４２）51→52
化合物51(881mg,3.4mmol) を（２）と同様にして52を得た。収量777mg(93%)。
（４３）52→53
化合物52(777mg,3.2mmol) を（３）と同様にして53を得た。収量675g(63%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.74(6H, m), 4.78(2H,d,J=7.2Hz), 5.44(1H, m), 7.59(1H,m),
7.95(4H, m),8.31(1H, m),8.78(1H, m),9.12(1H, m).
（４４）53＋２→54
化合物2(675mg,１mmol) と化合物53(310mg、1.0mmol)から（４）と同様にして化合物54(896mg)を粉末として得た。
（４５）54→50
化合物54(896mg)を（５）と同様にして化合物50を粉末として得た。収量316mg(40%)
1H-NMR (D2O) : 1.28(3H, t, J = 6.9Hz), 3.66(2H, ABq,J=19.4,17.6Hz), 4.22(2H, q, J = 6.9Hz), 5.26(1H, d, J = 4.8Hz), 5.41(2H,d,J=6.6Hz), 5.81(1H, d, J = 4.8Hz),6.14(1H, m), 6.96(1H, s), 6.99(1H,d,J=12.9Hz), 7.64(2H, d,J=8.1Hz),7.87(2H, d,J=8.1Hz), 8.19(1H,m), 8.94(1H, d,J=8.1Hz) ,9.03(1H,d,J=6Hz), 9.36(1H,bs).
IR (KBr) cm-1: 1765, 1669, 1603, 1532.
MS: 678+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C30H26N7O8S2Na・5.5H2O
計算値： C,45.11; H,4.67; N,12.27; S,8.03; Na,2.88 (%)
実験値： C,45.15; H,4.44; N,12.44; S,8.28; Na,3.34 (%)
実施例１５９
【化２０６】
0003928086.tif 000216
（４６） 56→57
化合物56(1.38g,10mmol)にジメチルホルムアミド(15ml)溶解した後、カルボニルジイミダゾール(1.95g,12mmol)を加えて55℃で30分間攪拌した。次いでプレニルアルコール10mlを加えて、55℃で8時間攪拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルと水を加えて抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液、水で洗浄後、乾燥して濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトで精製して57を得た。収量1.48g(72%)。
1H-NMR (CDCl3) : 1.79(6H, m), 4.78(2H, d, J = 7.8Hz), 5.45(1H, m),6.48(1H, d, J = 8.4Hz), 8.03(1H, dd, J = 2.4,8.4Hz),8.72(1H, d, J = 2.4Hz).
（４７）3+57→58
化合物57(1.24g,6mmol)と化合物3(720mg, 6mmol)から（１）と同様にして58を結晶と
して得た。収量620mg(32%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.74(6H, m), 4.79(2H,d,J=7.2Hz), 5.44(1H, m), 7.53(2H,m),
7.73(1H, d, J = 8.7Hz), 8.24(1H, dd, J = 2.4,8.7Hz), 8.41(2H,m),8.84(1H, dd, J = 0.6,2.4Hz).
（４８）58＋２→59
化合物2(674mg,１mmol)と化合物58(326mg,1mmol)から（４）と同様にして化合物59(944mg)を得た。
（４９）59→55
化合物59(944mg)を（５）と同様にして化合物55を粉末として得た。収量290mg(36%)
1H-NMR (D2O) : 1.27(3H, t, J = 7.2Hz), 3.66(2H, bs), 4.21(2H, q, J = 7.2 Hz), 5.08(2H, d, J = 6.9Hz),5.25(1H, d, J = 4.5Hz), 5.81(1H, d, J = 4.5Hz), 6.07(1H, m), 6.88(1H, d, J = 15.6Hz), 6.94(1H, s), 7.30(1H, d, J =9.3Hz), 7.93(2H, d, J =7Hz), 8.12(1H, d, J = 8.7Hz), 8.47(2H, d, J = 7Hz), 8.67(1H, br s).
IR (KBr) cm-1: 1766, 1590, 1516.
MS: 694+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C29H26N8O8S2Na・5H2O
計算値： C,43.23; H,4.50; N,15.64; S,7.96; Na,2.85 (%)
実験値： C,43.35; H,4.40; N,15.75; S,8.12; Na,3.49 (%)
実施例１６０
【化２０７】
0003928086.tif 000217
（５０） 56-1 + 57-1→58-1
化合物57-1(1.8g,10mmol)をジメチルホルムアミド（15ml）に懸濁して、カルボニルジイミダゾール(1.63g,10mmol)を加えて攪拌する。次いで化合物56-1(940mg,10mmol)を加え100℃で９時間攪拌した。反応液に酢酸エチル-水を加えた。有機層を水洗、乾燥後濃縮して58-1を得た。収量1.21g(47%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 3.91(3H,s),7.42(1H,m),8.11(4H, m),8.20(1H, m),8.34(1H, dd,),8.93(1H, d,J=2.4Hz).
（５１）58-1→59-1
化合物58-1(1.21g,4.7mmol) から（２）と同様にして59-1を得た。収量1.08g(95%)。
（５２）59-1→60-1
化合物59-1(1.08g,4.5mmol) を（３）と同様にして60-1を得た。収量1.23g(84%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.76(6H, m), 4.80(2H,d), 5.46(1H, m),7.42(1H,m),8.09(4H, m),8.19(1H, m),8.33(1H, dd),8.92(1H, dd,).
（５３）60-1 ＋ ２→61-1
化合物2(675mg、１mmol) と化合物60-1(310mg、1.0mmol)から（４）と同様にして化合物61-1(916mg)を粉末として得た。
（５４）61-1→55-1
化合物61-1(916mg)を（５）と同様にして化合物55-1を粉末として得た。収量346mg(44%)
1H-NMR (D2O) : 1.27(3H, t, J = 7.2Hz), 3.67(2H, ABq, J = 17.4,20.4Hz), 4.21(2H, q, J = 7.2 Hz), 5.26(1H, d, J = 4.5Hz), 5.32(2H, d, J = 6.9Hz), 5.80(1H, d, J = 4.5Hz), 6.13(1H, m), 6.95(1H, s), 7.99(1H, dd), 8.55(1H, d), 8.60(1H, d), 9.35(1H,s).
IR (KBr) cm-1: 1765, 1669, 1594, 1552, 1506.
MS: 678+ (M-Na+2H)+ 元素分析  C30H26N7O8S2Na・5H2O
計算値： C,45.62; H,4.59; N,12.41; S,8.12; Na,2.91 (%)
実験値： C,45.59; H,4,53; N,12.55; S,8.26; Na,3.27 (%)
実施例１６１
【化２０８】
0003928086.tif 000218
（５５） 22+61→62
化合物22(947mg,8.3mmol)と化合物61(1.58g,9.6mmol)から（１６）と同様にして62を結晶として得た。収量1.33g(66%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 2.28(3H,s),3.83(3H,s),6.90(2H,m),7.40(1H,d,J=8.4Hz),7.77(1H, dd,J=2.1,8.4Hz),7.86(1H, d,J=1.5Hz),8.23(2H, m),8.41(1H,s).
（５６）62→63
化合物62(1.32g,5.5mmol) から（２）と同様にして63を得た。収量1.19g(96%)。
（５７）63→64
化合物35(1.19g,5.2mmol) を（３）と同様にして64を得た。収量1.3g(84%)。
1H-NMR (CDCl3) : 1.79(6H, m), 2.31(3H,s), 4.81(2H,d,J=7.2Hz), 5.47(1H, m),
6.12(1H,bs),6.83(2H,m),7.37(1H,d,J=8.4Hz),7.89(1H,m),7.94(1H,bs)8.32(2H, m).
（５８）64＋２→65
化合物2(675mg,１mmol) と化合物64(310mg,1.0mmol)から（４）と同様にして化合物65(827mg)を粉末として得た。
（５９）65→60
化合物65(827mg)を（５）と同様にして化合物60を粉末として得た。収量339mg(44%)
1H-NMR (D2O) : 1.29(3H, t, J = 6.9Hz), 3.63(2H, bs), 4.26(2H, q, J = 6.9 Hz), 4.9(2H,d,J=6Hz),5.26(1H, d, J = 4.2Hz), 5.80(1H, d, J = 4.2Hz), 6.02(1H, m,), 6.77(1H, d,J=15.6Hz), 6.92(2H, bd), 6.99(1H, s), 7.35(1H,d, J = 8.1Hz), 7.76(1H, d, J = 8.1Hz), 7.85(1H,bs)8.06(1H, d, J =6.6Hz).
IR (KBr) cm-1: 1765, 1647, 1536.
MS: 664+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C30H28N7O7S2Na・4.5H2O
計算値： C,46.99; H,4.86; N,12.79; S,8.36; Na,3.00 (%)
実験値： C,46.77; H,4.81; N,12.84; S,8.21; Na,3.27 (%)
実施例１６２
【化２０９】
0003928086.tif 000219
（６０） 67→68
化合物67(7.55g,50mmol) を（３）と同様にして68を得た。収量9.4g(88%)。
1H-NMR (CDCl3) : 1.78(6H, m),2.19(3H,s), 4.76(2H, d, J = 7.2Hz), 5.45(1H, m),6.65(1H, d, J = 8.4Hz), 7.75(1H, dd, J = 2.1,8.4Hz),7.76(1H, bs).
（６１）16+68→69
化合物16(369mg,3mmol)をジメチルホルムアミド（3ml）に懸濁して、カルボニルジイミダゾール(486mg,3mmol)を加えて攪拌する。次いで化合物68(788mg,3.6mmol)を加え120℃で加温攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え水洗、乾燥、濃縮後シリカゲルクロマトで精製して69を得た。収量348mg(36%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.75(6H, m), ,2.33(3H,s) 4.79(2H, d, J = 6.9Hz), 5.45(1H, m),7.61(1H, d, J = 8.4Hz), 7.83(1H, dd, J = 1.8,8.4Hz),7.88(1H, bs). 7.88(2H, m ), 8.80(2H, m).
（６２）69＋２→70
化合物2(675mg,１mmol) と化合物69(324mg,1.0mmol)から（４）と同様にして化合物70(922mg)を粉末として得た。
（６３）70→66
化合物 70(827mg)を（５）と同様にして化合物66を粉末として得た。収量272mg(33%)
1H-NMR (D2O) : 1.30(3H, t, J = 7.1Hz), 2.33(3H,s),3.43, 3.66(2H, bs), 4.25(2H, q, J = 7.1 Hz), 5.27(1H, d, J = 5.1Hz), 5.42(2H, d, J = 6.3Hz), 5.83(1H, d, J = 5.1Hz), 6.13(1H, m),6.98(1H,d,J=15.3Hz), 6.99(1H, s), 7.42(1H, d, J = 8.1Hz), 7.75(1H,dd,J=1.2,8.1Hz),7.82(1H, bs), 8.48(2H, m), 8.99(2H, m).
IR (KBr) cm-1:1765, 1666, 1594, 1532.
MS: 692+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C31H28N7O8S2Na・5.5H2O
計算値： C,45.81; H,4.84; N,12.06; S,7.89; Na,2.83 (%)
実験値： C,45.52; H,4.71; N,12.20; S,8.25; Na,3.48 (%)
実施例１６３
【化２１０】
0003928086.tif 000220
（６４） 22+72→73
化合物22(908mg,8mmol)と化合物72(1.78g,9.6mmol)から（１６）と同様にして73を得た。収量357mg(17%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 3.85(3H,s),7.06(2H, m),7.56(1H, d,J=8.7Hz),7.86(2H, dd, J = 2.1,8.4Hz),8.00(1H, d,J=2.1Hz), 8.31(2H, m),8.78(1H,bs).
（６５）73→74
化合物73(349mg,1.3mmol) から（２）と同様にして74を得た。収量257mg(78%)。
（６６）74→75
化合物74(257mg,1.0mmol) を（３）と同様にして75を得た。収量257mg(79%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.75(6H, m),4.78(2H, d, J = 7.2Hz), 5.43(1H, m),
7.05(2H, m),7.56(1H, d,J=8.7Hz),7.84(2H, dd, J = 2.1,8.7Hz),7.98(1H, d,J=2.1Hz), 8.30(2H, m),8.78(1H,bs).
（６７）75＋２→76
化合物2(540mg,0.8mmol) と化合物75(257mg,0.8mmol)から（４）と同様にして化合物76(718mg)を粉末として得た。
（６８）76→71
化合物76(827mg)を（５）と同様にして化合物71を粉末として得た。収量239mg(38%)
1H-NMR (D2O) : 1.29(3H, t, J = 7.2Hz), 3.64(2H, bs), 4.25(2H, q, J = 7.2 Hz), 4.91(2H, d, J = 6.6Hz), 5.24(1H, d, J = 5.4Hz), 5.81(1H, d, J = 5.4Hz), 5.03(1H, m), 6.78(1H, d, J = 15.3Hz), 6.99(1H,bs),7.06(2H, d, J = 7.2Hz), 7.53(1H, d, J = 8.1Hz), 7.85(1H, d, J = 8.1Hz), 8.02(1H,bs),7.86 (2H, d, J = 7.2Hz).
IR (KBr) cm-1: 1764, 1647, 1597, 1534.
MS: 684+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C29H25N7O7S2Na・4.5H2O
計算値： C,44.25; H,4.35; N,12.46; Cl,4.50 S,8.15; Na,3.27 (%)
実験値： C,44.11; H,4.31; N,12.46; Cl,4.44 S,8.24; Na,2.92 (%)
実施例１６４
【化２１１】
0003928086.tif 000221
（６９）16+57→78
化合物16(492mg,4mmol)と化合物57(824mg,4mmol)から（６１）と同様にして78を得た。収量772mg(62%)。
1H-NMR (CDCl3) : 1.79(6H,m),4.85(2H,d,J=7.2Hz),5.48(1H,m),7.79(2H,m), 8.38-8.47 (2H, m), 8.86(2H, m),8.95(1H, m).
（７０）78＋２→79
化合物2(675mg,１mmol) と化合物78(311mg,1.0mmol)から（４）と同様にして化合物79(887mg)を粉末として得た。
（７１）79→77
化合物79(887mg)を（５）と同様にして化合物77を粉末として得た。収量119mg(15%)
1H-NMR (D2O) : 1.28(3H, t, J = 7.2Hz), 3.65(2H, bs), 4.22(2H, q, J = 7.2 Hz), 5.26(1H, d, J = 4.5Hz),  5.42(2H, d, J = 6.6Hz), 5.51(1H, d, J = 4.5Hz), 6.12(1H, m), 6.95(1H,bs),6.99(1H, d, J = 15.9Hz), 8.00(1H, d, J = 8.4Hz), 8.31(1H, d, J = 8.4Hz), 8.47(2H, d,J=6.3Hz), 8.79(1H,bs),9.08(2H, d, J = 6.3Hz).
IR (KBr) cm-1: 1765, 1670, 1607, 1532.
MS: 679+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C29H25N8O8S2Na・5H2O
計算値： C,44.05; H,4.46; N,14.17; S,8.11; Na,3.29 (%)
実験値： C,44.26; H,4.36; N,14.24; S,8.07; Na,3.48 (%)
実施例１６５
【化２１２】
0003928086.tif 000222
（７２） 56-1+81→82
化合物81(1.58g,8.1mmol)をジメチルホルムアミド（8ml）に懸濁して、56-1(762mg,8.1mmol)を加えた。次いでエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩(1.56g,8.1mmol)を加えて５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル-水を加え、有機層を水洗、乾燥後濃縮して82を得た。収量1.87g(85%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.37(3H,t,J=6.9Hz),4.41(2H,q,J=6.9Hz),7.40-7.44(1H, m),
8.29-8.36(3H,m),8.55(2H, dd, J = 2.1,8.1Hz),9.08(1H, m), 9.19(1H,m).
（７３）82→83
化合物82(1.87g,6.9mmol) から（２）と同様にして83を得た。収量1.55g(93%)。
（７４）83→84
化合物83(1.55g,6.4mmol)をジメチルホルムアミド(10ml)溶解した後、プレニルアルコール１mlを加えた。次いでエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩(1.46g,7.6mmol)と 4−ジメチルアミノピリジン233mgを加えて、室温で5.5時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて抽出した。有機層を水洗後、乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトで精製して84を得た。収量1.55g(73%)。
1H-NMR (CDCl3) : 1.81(6H,m),4.90(2H,d,J=7.2Hz),5.49(1H,m),7.38(1H,dd,J=5.1,8.4Hz), 8.35-8.55 (3H, m), 8.86(1H, m),9.22(1H, m).
（７５）84＋２→85
化合物2(675mg、１mmol) と化合物84(311mg、1.0mmol)から（４）と同様にして化合物85(894mg)を粉末として得た。
（７６）85→80
化合物85(916mg)を（５）と同様にして化合物80を粉末として得た。収量162mg(21%)
1H-NMR (D2O) : 1.24(3H, t, J = 7.2Hz), 3.68(2H, bs),3.98(2H, q, J = 7.2 Hz), 5.26(1H, d, J = 4.8Hz),  5.35(2H, d, J = 6.3Hz), 5.80(1H, d, J = 4.8Hz), 6.34(1H, m), 6.89(1H, s),7.02(1H, d, J = 15.3Hz), 8.02(1H, dd,), 8.13(1H, d, J = 8.4Hz), 8.32(2H, d,J=8.1Hz), 8.63(2H,m),9.00(1H,bs),9.49(1H,bs).
IR (KBr) cm-1: 1765, 1668, 1604, 1532.
MS: 679+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C29H25N8O8S2Na・4.5H2O
計算値： C,44.56; H,4.38; N,14.33; S,8.20; Na,2.94 (%)
実験値： C,44.44; H,4,17; N,14.36; S,8.45; Na,3.31 (%)
実施例１６６
【化２１３】
0003928086.tif 000223
（１） 3→4
化合物3(4.7g,20mmol)をジメチルホルムアミド（30ml）に溶解して、炭酸ナトリウム (3.04g, 22mmol)を加えて攪拌して、臭化パラ-メトキシベンジルを加え室温で1.5時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥して４を得た。収量8.4g。
1H-NMR (d6-DMSO) : 3.77(3H, s), 5.34(2H, s), 6.95-6.98(2H, m), 7.40-7.43(2H, m), 8.12(1H, d, J=8.4 Hz), 8.54(1H, d, J=2.4 Hz), 8.61(1H, dd, J=8.4, 2.4 Hz).
（２）4→5
化合物4(8.4g,20mmol)をエタノール160mlに溶解して、塩化アンモニウム(3.2g,60mmol)の水溶液（14ml）を加えた。次いで鉄粉(10.1g,180mmol)を加えた後1.5時間還流した。不溶物を濾去して濃縮した。残渣に水を加え酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥して５を得た。収量7.3g。
1H-NMR (d6-DMSO) : 3.76(3H, s), 5.17(2H, s), 6.32(2H, s), 6.76(2H, dd, J=8.7, 2.1 Hz), 6.92-6.97(2H, m), 6.99(1H, d, J=2.1 Hz), 7.34-7.39(2H, m), 7.68(1H, d, J=8.7 Hz).
（３）5+6→7
化合物５(1.83g, 5mmol)を塩化メチレン(15ml)に溶解した後、化合物６(1.18g, 6.6mmol)、ピリジン(1.05ml, 13mmol)を加えて0℃で2時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルと水を加えて抽出し、水洗、乾燥して７を得た。収量2.25g。
1H-NMR (d6-DMSO) : 3.77(3H, s), 5.28(2H, s), 6.97(2H, d, J=8.4 Hz), 7.41(2H, d, J=8.4 Hz), 7.88-7.90(2H, m), 7.95(1H, d, J=8.7 Hz), 8.20(1H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 8.36(1H, d, J=1.5 Hz), 8.82-8.84(2H, m), 11.00(1H, s).
（４）７＋２→８
化合物７(646mg、1.5mmol)をジメチルホルムアミド(5ml)に溶解した。次いで化合物２(1.28g、1.5mmol)とNaBr(463mg、4.5mmol)を加えて、室温で18時間攪拌した。反応液を5％食塩水攪拌下にて注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化合物８(1.91g)を粉末として得た。
（５）8→1
化合物8(1.88g)を塩化メチレン(19ml)、ニトロメタン(9ml)とアニソール(1.88ml)に溶解し、-30℃に冷却した。２MTiCl4の塩化メチレン溶液（6ml）を加え１時間攪拌した。反応液を水（40ml）-イソプロピールエーテル(50ml)に氷冷下で攪拌しながら注加した。析出した沈殿物を濾取し、NaHCO3水で溶解してHP-20SSカラムクロマトグラフィーに付し、水-アセトニトリルで溶離した。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、濃縮液を凍結乾燥して化合物1を粉末として得た。収量490mg(37%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.23(3H, t, J=7.2 Hz), 3.50(2H, m), 4.10(2H, q, J=7.2 Hz), 5.05(1H, d, J=5.1Hz), 5.38(2H, d, J=8.7 Hz), 5.63(1H, dd, J=8.1, 5.1 Hz), 5.92(1H, dt, J=15.9, 8.7 Hz), 6.72(1H, s), 7.23(1H, s), 7.29(1H, d, J=15.9 Hz), 7.45-7.50(1H, m), 7.89-7.91(1H, m), 8.18(1H, m), 8.63(2H, d, J=6.3 Hz), 9.21(2H, d, J=6.3Hz), 9.56(1H, d, J=8.1 Hz), 10.87(1H, s).
IR (KBr) cm-1: 3298, 1761, 1588, 1534, 1381, 1320, 1118, 1035.
MS: 746+ (M+H)+ 
元素分析  C31H25F3N7O8S2Na・5.4H2O・0.3NaHCO3
計算値： C,42.23; H,4.09; F,6.40; N,11.01; S,7.20; Na,3.36 (%)
実験値： C,42.02; H,4.00; F,6.15; N,11.31; S,7.48; Na,3.33 (%)
実施例１６７
【化２１４】
0003928086.tif 000224
（６）５→10
CuBr2(1.34g,6mmol)をアセトニトリル(7ml)に溶解して、亜硝酸t-ブチル(891μl,7.5mmol)と化合物５(1.83g, 5mmol)を加え、０℃で２時間攪拌した。氷水中に反応液を加え、酢酸エチルで抽出した。水洗、乾燥後濃縮して 10を得た。収量1.94g。
1H-NMR (d6-DMSO) : 3.77(3H, s), 5.28(2H, s), 6.94-6.98(2H, m), 7.37-7.42(2H, m), 7.78(1H, d, J=8.1 Hz), 8.03(1H, dd, J=8.1, 2.1 Hz), 8.07(1H, d, J=2.1 Hz).
（７）10＋11→12
化合物10(1.91g,4.9mmol)と化合物11(1.31g,6.38mmol)をジオキサン(20ml)に溶解する。K3PO4(3.12g,14.7mmol)とPd(PPh3)4 (289mg,0.25mmol)を加えて室温で1時間後、110℃で３時間攪拌した。さらにPd(PPh3)4 (289mg,0.25mmol)を加えて120℃で１時間攪拌した。反応液を水に注加して、酢酸エチルで抽出、水洗、乾燥、濃縮後、カラムクロマト精製して12を得た。収量1.43g(75%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 3.77(3H, s), 5.32(2H, s), 6.96-6.99(2H, m), 7.41-7.44(2H, m), 7.84-7.86(2H, m), 7.98(1H, d, J=8.7 Hz), 8.20-8.23(2H, m), 8.71-8.73(2H, m).
（８）12＋13→14
化合物13(1.01g、1.5mmol)を酢酸エチル(9ml)に懸濁させ、炭酸水素ナトリウム水溶液(252mg、3mmolを水16mlに溶解)を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルホルムアミド(2ml)に溶解し、化合物12(581mg、1.5mmol)と混合し、臭化ナトリウム(309mg、3mmol)を加えて、室温で７時間攪拌した。反応液を5％食塩水(70ml)攪拌下にて注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化合物14(1.43g)を粉末として得た。
（９）14→９
化合物14(1.42g)を（５）と同様にして化合物９を粉末として得た。収量301mg(25%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.22(3H, t, J=6.9 Hz), 3.33, 3.35(2H, ABq, J=16.8 Hz), 4.09(2H, q, J=6.9 Hz), 5.05(1H, d, J=4.8 Hz), 5.30(2H, m), 5.60(1H, dd, J=8.1, 4.8 Hz), 5.88(1H, dt, J=15.6, 7.2 Hz), 6.71(1H, s), 7.23(1H, s), 7.32(1H, d, 15.6 Hz), 7.54(1H, d, J=8.4 Hz), 8.15-8.17(2H, m), 8.55(2H, d, J=6.9 Hz), 9.04(2H, d, J=6.9 Hz), 9.53(1H, d, J=8.1 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3330, 1758, 1592, 1529, 1379, 1331, 1261, 1128, 1038.
MS: 703+ (M+H)+ 
元素分析  C30H24F3N6O7S2Na・4.5H2O
計算値： C,44.72; H,4.13; F,7.07; N,10.43; S,7.96; Na,2.85 (%)
実験値： C,44.93; H,4.16; F,6.78; N,10.67; S,8.12; Na,3.12 (%)
実施例１６８
【化２１５】
0003928086.tif 000225
（１０）16→17
化合物16(9.55g,50mmol)とヒドロキシルアミン塩酸塩(6.25g,90mmol)をN−メチルピロリジン(70ml)に溶解する。110℃で7時間攪拌した。反応液を水に注加して、酢酸エチルで抽出、水洗、乾燥、濃縮後、カラムクロマト精製して17を得た。収量7.75g(82%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 8.09-8.10(1H, m), 8.18-8.19(1H, m).
（１１）17+11→18
化合物17(1.88g,10mmol)と化合物11(2.67g,13mmol)をジオキサン(30ml)に溶解する。K3PO4(6.37g,30mmol)とPd(PPh3)4 (578mg,0. 5mmol)を加えて室温で30分間攪拌した後、120℃で30分間攪拌した。反応液を水に注加して、酢酸エチルで抽出、水洗、乾燥、濃縮後、カラムクロマト精製して18を得た。収量1.91g
1H-NMR (d6-DMSO) : 7.77-7.79(2H, m), 8.60-8.61(2H, m), 8.64-8.68(2H, m).
（１２）18→19
化合物18(931mg,5mmol)をジメチルホルムアミド(7ml)に溶解して、NaN3(488mg,7.5mmol)と塩化アンモニウム(401mg,7.5mmol)を加えて115℃で2時間攪拌した。反応液を冷却後水(10ml)を加え、次いで２ＮＨＣlで中和して析出物を濾取、乾燥して19を得た。収量923mg(81%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 7.80-7.82(2H, m), 8.31(1H, d, J=1.8 Hz), 8.52(1H, d, J=1.8 Hz), 8.66-8.68(2H, m).
（１３）19+13→20
化合物13(1.01g,1.5mmol) と化合物19(344mg,1.5mmol) から（８）と同様にして20を得た。収量1.45g
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.23(3H, t, J=7.2 Hz), 3.66, 3.91(2H, ABq, J=18.0 Hz), 4.10(2H, q, J=7.2 Hz), 5.27-5.30(3H, m), 5.92(2H, dd, J=8.4, 4.8 Hz), 6.45(1H, dt, J=16.5, 6.6 Hz), 6.75(1H, s), 6.89(1H, d, J=16.5 Hz), 6.92(1H, s), 7.29-7.50(10H, m), 8.49-8.53(2H, m), 8.74 (1H, m), 9.00-9.02(3H , m), 9.65(1H, d, J=8.4 Hz).
（１４）20→15
化合物20(1.45g)を トリフロロ酢酸(7.3ml)とアニソール(1.5ml)に溶解し、0℃で１時間攪拌した。反応液をイソプロピールエーテル30mlに氷冷下で攪拌しながら注加した。析出した沈殿物を濾取し、飽和NaHCO3水で溶解させた。溶液をHP-20SSカラムクロマトグラフィーに付し、水-アセトニトリルで溶離した。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、濃縮液を凍結乾燥して化合物15を粉末として得た。収量321mg(27%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.22(3H, t, J=7.2 Hz), 3.43, 3.52(2H, ABq, J=17.1 Hz), 4.09(2H, q, J=7.2 Hz),5.05(1H, d, J=4.8 Hz), 5.23(2H, d, J=6.9 Hz), 5.60(2H, dd, J=8.1, 4.8 Hz), 5.88(1H, dt, J=15.3, 6.9 Hz), 6.72(1H, s), 7.23(2H, s), 7.30(1H, d, J=15.3 Hz),8.15(1H, m), 8.52(2H, d, J=7.2 Hz), 8.61 (1H, m), 8.95(2H, d, J=7.2 Hz), 9.54(1H, d, J=8.1 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3326, 1759, 1633, 1599, 1530, 1386, 1297, 1157, 1034.
MS: 665+ (M+H)+ 
元素分析  C27H23N10O5S3Na・6.2H2O・0.1NaHCO3
計算値： C ,40.34; H,4.43; N,17.36; S,11.92; Na,3.13 (%)
実験値： C,40.32; H,4.45; N,17.33; S,12.07; Na,3.23 (%)
実施例１６９
【化２１６】
0003928086.tif 000226
（１５）22→23
化合物22(4.78 g,25mmol)から（１０）と同様にして23を得た。収量3.79g(81%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 7.46(1H, d, J=4.2 Hz), 7.85(1H, d, J=4.2 Hz).
（１６）23+11→24
化合物 23(1.88g,10mmol)から（１１）と同様にして24を得た。収量1.69g(91%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 7.75-7.77(2H, m), 7.97(1H, d, J=3.9 Hz), 8.09(1H, d, J=3.9 Hz), 8.67-8.69(2H, m).
（１７）24→25
化合物24(931mg,5mmol) から（１２）と同様にして25を得た。収量1.11g(97%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 7.78-7.80(2H, m), 7.86(1H, d, J=3.9 Hz), 7.98(1H, d, J=3.9 Hz), 8.65-8.67(2H, m).
（１８）25→26
化合物25(688mg,3mmol)をジメチルホルムアミド(10ml)に溶解する。氷冷下、水素化ナトリウム(203mg,5mmol)を加えて攪拌した。次いでベンジルオキシメチルクロリド(BOM-Cl)(0.42ml,3mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液を水中に注加して、酢酸エチルで抽出、水洗、乾燥、濃縮して26を得た。収量424mg(40%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 4.72(2H, s), 6.16(2H, s), 7.30-7.36(5H, m), 7.75-7.77(2H, m), 7.91(1H, d, J=3.9 Hz), 7.95(1H, d, J=3.9 Hz), 8.63-8.65(2H, m).
（１９）26+13→27
化合物13(810mg,1.2mmol) と化合物26(420mg,1.2mmol) から（８）と同様にして27を得た。収量1.45g
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.23(3H, t, J=6.9 Hz), 3.65, 3.91(2H, ABq, J=17.7 Hz), 4.11(2H, q, J=6.9 Hz), 4.73(2H, s), 5.27-5.31(3H, m), 5.93(2H, dd, J=8.4, 4.8 Hz), 6.20(2H, s), 6.44(1H, dt, J=15.9, 6.3 Hz), 6.81(1H, s), 6.90(1H, d, J=15.9 Hz), 6.93(1H, s), 7.28-7.51(15H, m), 8.09(1H, d, J=3.9 Hz), 8.41(1H, d, J= 3.9 Hz), 8.51(2H, d, J=7.2 Hz), 8.97(2H, d, J=7.2 Hz), 9.66(1H, d, J=8.4Hz).
（２０）27→21
化合物27(1.13g)を（５）と同様にして化合物21を粉末として得た。収量268mg(28%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.22(3H, t, J=6.9 Hz), 3.44, 3.51(2H, ABq, J=16.8 Hz), 4.09(2H, q, J=6.9 Hz),5.05(1H, d, J=4.8 Hz), 5.18(2H, d, J=6.9 Hz), 5.60(2H, dd, J=8.1, 4.8 Hz), 5.86 (1H, dt, J=15.9, 6.9 Hz), 6.72(1H, s), 7.21(2H, s), 7.29(1H, d, J=15.9 Hz),7.62(1H, d, J=3.9 Hz), 8.21(1H, d, J=3.9 Hz), 8.31(2H, d, J=6.9 Hz), 8.83(2H, d, J=6.9 Hz), 9.53(1H, d, J=8.1Hz).
IR (KBr) cm-1: 3312, 1754, 1632, 1523, 1381, 1226, 1160, 1034.
MS: 665+ (M+H)+ 
元素分析  C27H23N10O5S3Na・5.2H2O・0.3NaHCO3
計算値： C,40.70; H,4.22; N,17.39; S,11.94; Na,3.71 (%)
実験値： C,40.63; H,4.29; N,17.38; S,12.21; Na,3.74 (%)
実施例１７０
【化２１７】
0003928086.tif 000227
（１）1→3
化合物1(890 mg)のDMF(10 mL)溶液を氷冷し、化合物2(1.50 g)、トリエチルアミン(2.30 mL)を加えた後、室温で５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル、水で抽出し得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し3(191 mg)を淡茶色結晶で得た。
H-NMR (CDCl3) δ: 3.82 (3H, s), 5.27 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 4.2 Hz), 6.91 (2H, d, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.37 (2H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.67 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.73 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.77 (1H, brs), 8.84 (2H, d, J = 6.0 Hz).
（２）  4→5
化合物3 (190 mg)のDMF(1.2 mL)溶液に4(414 mg)、臭化ナトリウム(159 mg)を加えて室温で12時間撹拌した。DMF(3 mL)を加えて希釈し氷冷撹拌下の5%食塩水(80 mL)に注加した。同温で20分間撹拌後沈殿を濾取し、減圧乾燥した。得られた粗成生物(594 mg)を塩化メチレン (8 mL)に溶解し、窒素雰囲気下アニソール (0.34 mL)を加え-40℃に冷却した。-40℃下、塩化チタニウム(IV) (2.0M 塩化メチレン溶液, 1.56 mL)を滴下した後、氷冷で１時間攪拌した。この反応液を氷浴撹拌下の水 (40 mL)に注ぎ、ジイソプロピルエーテル(60 mL)を加えた。析出物を吸引濾取して得られた沈殿を重曹水で溶解させHP20ssカラムクロマトグラフィーに付して集めた分画を減圧濃縮し、再度ODSカラムクロマトグラフィーに付して集めた分画を減圧濃縮し、凍結乾燥した。化合物5 (154 mg)を粉末として得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.29 (3H, t, J = 6.9), 3.62 and 3.68 (2H, ABq, J = 6.9 Hz), 4.25 (2H, q, J = 6.9), 5.26 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.32 (2H, d, J = 6.6 Hz), 5.82 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.10 (1H, dt, J = 6.6, 15.6 Hz), 6.90 (1H, d, J = 4.2 Hz), 6.97 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.39 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.89 (2H, d, J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm-1 : 3398, 1762, 1631, 1536, 1454, 1432, 1374, 1330, 1200, 1158, 1118, 1036, 1002.
MS(ESI): 684+ (M + H)+ 
元素分析  C28H23N7Na2O8S3・6.2 H2O
計算値： C,40.06 ; H,4.25 ; N,11.68 ; S,11.46 ; Na,5.48 (%)
実験値： C,40.02 ; H,4.02 ; N,11.68 ; S,11.61 ; Na,4.69 (%)
実施例１７１
【化２１８】
0003928086.tif 000228
（３）  6→8
化合物6(1.78 g)のTHF(20 mL)懸濁液を氷冷し、化合物7(2.53 g)、トリエチルアミン(8.35 mL)を加えた後、加熱還流下で14時間攪拌した。反応液を酢酸エチル、水で抽出し得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過、濃縮して化合物 8(2.79 g)を淡茶色固体で得た。
H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (3H, t, J = 6.9 Hz), 4.29 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.88 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.91 (1H, s), 8.89 (2H, d, J = 6.0 Hz).
（４）  8→9
化合物8(2.79 g)のエタノール(30 mL)溶液を氷冷し、2規定水酸化ナトリウム(10 mL)を加え、同温で1時間攪拌の後、室温で１時間攪拌した。2規定水酸化ナトリウム(5 mL)を追加して室温で一晩静置した。5規定塩酸で中和しエタノールを減圧留去した。氷冷下希塩酸でpH3.0にして析出した沈殿を吸引濾取した。得られた固体をイソプロパノール、ジエチルエーテル(1:1)の混液に懸濁させた後吸引濾取して減圧乾燥した。化合物9(2.60 g)を淡黄色固体として得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ: 8.06 (2H, d, J = 5.4 Hz), 8.11 (1H, s), 8.85 (2H, brs), 13.4 (1H, brs).
（５）  9→10
化合物9(748 mg)のDMF(6 mL)懸濁液にp-メトキシベンジルアルコール(0.37 mL)、WSCD(690 mg)、ジメチルアミノピリジン(110 mg)を加え室温で３時間攪拌した。反応液を水(50 mL)に注加し析出した沈殿を吸引濾取した。減圧乾燥して化合物10(907 mg)を淡桃色結晶として得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ: 3.76 (3H, s), 5.23 (2H, s), 6.94 - 6.99 (2H, m), 7.38 - 7.42 (2H, m), 7.99 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.19 (1H, s), 8.81 (2H, d, J = 6.0 Hz), 13.3 (1H, brs).
（６）  ４＋10→11
化合物10 (369 mg)のDMF(3.0 mL)溶液に4(802 mg)、臭化ナトリウム(309 mg)を加えて室温で14時間撹拌した。DMF(3 mL)を加えて希釈し氷冷撹拌下の5%食塩水(80 mL)に注加した。同温で20分間撹拌後、沈殿を濾取し減圧乾燥した。得られた粗成生物(1.12 g)を塩化メチレン (15 mL)に溶解し、窒素雰囲気下アニソール (0.65 mL)を加え-40℃に冷却した。-40℃下、塩化チタニウム(IV) (2.0M 塩化メチレン溶液, 3.0 mL)を滴下した後、氷浴で１時間攪拌した。この反応液を氷浴撹拌下の水 (40 mL)に注ぎ、ジイソプロピルエーテル(60 mL)を加えた。析出した沈殿を吸引濾取し、1規定塩酸、アセトニトリルを用いて溶解しHP20ssを加えて濃縮した後、HP20ssカラムクロマトグラフィーに付して集めた分画に攪拌下0.2規定水酸化ナトリウムを滴下しpH9を超えた時点で微量のドライアイスを投入した。濃縮後凍結乾燥して化合物11 (227 mg)を粉末として得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.29 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.65 (2H, brs), 4.25 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.02 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.32 (1H, d, J = 6.9 Hz), 5.83 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.10 (1H, dt, J = 6.9, 15.6 Hz), 6.98 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.66 (1H, s), 8.49 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.88 (2H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr) cm-1 : 3398, 1763, 1586, 1538, 1454, 1382, 1290, 1197, 1157, 1123, 1036, 1001.
MS(ESI): 685+ (M + H)+ 
元素分析  C27H22N8Na2O8S3・4.4 H2O・0.1(NaHCO3)
計算値： C,39.87 ; H,3.82 ; N,13.73 ; S,11.78 ; Na,5.91 (%)
実験値： C,39.95 ; H,3.89 ; N,13.61 ; S,11.64 ; Na,6.11 (%)
実施例１７２
【化２１９】
0003928086.tif 000229
（７）  13→14
化合物12(1.88 g)のDMF(40 mL)溶液を氷冷し、化合物13(4.56 g)、WSCD(4.60 g)を加えた後室温で６時間攪拌した。DMFを減圧留去し酢酸エチル、水で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。析出した固体を酢酸エチル‐ジエチルエーテル混液で洗浄し減圧乾燥して化合物14(5.09 g)を淡茶色結晶として得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ: 7.41 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.74 (2H, dd, J = 1.5, 4.5 Hz), 7.91 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.48 (2H, dd, J = 1.5, 4.5 Hz), 10.6 (1H, brs).
（８）  14→15
化合物14(1.42 g)のDMF(10 mL)溶液にp-メトキシベンジルアルコール(1.25 mL)、Pd(OAc)(225 mg)、dppp(412 mg)、トリエチルアミン(5.58 mL)を加え一酸化炭素雰囲気下80℃で7時間攪拌した。反応液を酢酸エチル、水で抽出し有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し化合物15(631 mg)を乳白色結晶で得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ: 3.77 (3H, s), 5.29 (2H, s), 6.97 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.42 (2H, d, J = 9.0), 7.72 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.90 (1H, d, J = 3.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 3.9 Hz), 8.49 (2H, d, J = 6.3 Hz), 10.8 (1H, brs).
（９）  ４＋15→16
化合物15 (368 mg)、 化合物4(802 mg)のDMF(3.0 mL)溶液に、臭化ナトリウム(309 mg)を加えて室温で12時間撹拌した。DMF(3 mL)を加えて希釈し氷冷撹拌下の5%食塩水(80 mL)に注加した。同温で20分間撹拌後、沈殿を濾取し減圧乾燥した。得られた粗成生物(1.16 g)を塩化メチレン (15 mL)に溶解し、窒素雰囲気下アニソール (0.65 mL)を加え-40℃に冷却した。-40℃下、塩化チタニウム(IV) (2.0M 塩化メチレン溶液, 3.0 mL)を滴下した後、氷浴で１時間攪拌した。この反応液を氷浴撹拌下の水 (40 mL)に注ぎ、ジイソプロピルエーテル(80 mL)を加えた。1規定塩酸(50 mL)−アセトニトリル(50 mL)を加えて分液し、有機層を１規定塩酸、アセトニトリル(1:1)で抽出した。合わせた水層をHP20ssカラムクロマトグラフィーに付し、水‐アセトニトリル‐NaHCO3で溶離して集めた分画を濃縮した。濃縮液をODSカラムクロマトグラフィーに付し水‐アセトニトリルで溶離して集めた分画を濃縮、凍結乾燥した。化合物16 (492 mg)を粉末として得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.26 (3H, t, J = 6.3 Hz), 3.62 and 3.69 (2H, ABq, J = 17.4 Hz), 4.20 (2H, q, J = 6.3 Hz), 5.13 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.25 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.79 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.08 (1H, dt, J = 6.9, 15.6 Hz), 6.90 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.92 (1H, s), 7.44 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.83 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.18 (2H, d, J = 7.2 Hz) , 8.55 (2H, d, J = 7.2 Hz).
IR (KBr) cm-1 : 3398, 1764, 1674, 1596, 1515, 1463, 1365, 1324, 1261, 1204, 1161, 1112, 1034.
MS(ESI): 684+ (M + H)+
元素分析  C28H24N7NaO8S3・5.7 H2O
計算値： C,41.60 ; H,4.41 ; N,12.13 ; S,11.90 ; Na,2.84 (%)
実験値： C,41.62 ; H,4.11 ; N,12.20 ; S,11.78 ; Na,2.87 (%)
実施例１７３
【化２２０】
0003928086.tif 000230
（１０）  12→19
化合物12(1.41 g)のDMF(30 mL)溶液に化合物17(2.97 g)、WSCD(3.45 g)を加え室温で12時間攪拌した。反応液を水(160 mL)に注加し析出した沈殿を吸引濾取し、水及びエーテルで洗浄して18を得た。この粗製の18をエタノール(40 mL)に懸濁させ、氷冷下2規定水酸化ナトリウム水溶液(22.5 mL)を加えて室温で2時間攪拌後、2規定水酸化ナトリウム(20 mL)を加えて室温で6時間攪拌した。5規定塩酸でpH3に調整し沈殿を吸引濾取した。減圧乾燥の後化合物19(3.1 g)を無色の固体として得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ: 7.79 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.10 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.50 (2H, d, J = 6.0 Hz), 10.8 (1H, brs).
（１１）  19→20
化合物19(3.10 g)のDMF(25 mL)懸濁液にp-メトキシベンジルアルコール(1.60 mL)、WSCD(2.94 g)、ジメチルアミノピリジン(469 mg)を加え室温で14時間攪拌した。反応液を酢酸エチル‐水で抽出し有機層を水、食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮して得られた固体をエーテル‐酢酸エチルで洗浄、濾取した。減圧乾燥後、化合物20(3.17 g)を無色固体として得た。
H-NMR (CDCl3) δ: 3.82 (3H, s), 5.33 (2H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.69 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.16 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.25 (1H, brs), 8.55 (2H, d, J = 5.4 Hz).
（１２）  ４＋20→21
化合物5と同様な方法で化合物4(802 mg)と化合物20(362 mg)から化合物21(445 mg)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.29 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.65 (2H, brs), 4.23 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.16 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.25 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.81 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.08 (1H, dt, J = 6.9, 15.6 Hz), 6.88 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.96 (1H, s), 7.95 (4H, s), 8.20 (2H, d, J = 7.2 Hz) , 8.61 (2H, d, J = 7.2 Hz).
IR (KBr) cm-1 : 3410, 1765, 1596, 1518, 1459, 1384, 1325, 1256, 1204, 1160, 1089.
MS(ESI): 678+ (M + H)+
元素分析  C30H26N7NaO8S2・5.8 H2O・0.2(NaHCO3)
計算値： C,44.18 ; H,4.64 ; N,11.94 ; S,7.81 ; Na,3.36 (%)
実験値： C,44.06 ; H,4.47 ; N,12.05 ; S,7.98 ; Na,3.40 (%)
実施例１７４
【化２２１】
0003928086.tif 000231
（１３）  22→24
化合物22(2.05 g)の1,4-ジオキサン(80 mL)溶液に化合物23(1.99 g)、K3PO4(10.6 g)を加えて脱気した後、Pd(PPh3)4(578 mg)を加えて6時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後セライトを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶離して化合物24(2.03 g)を無色の結晶として得た。
H-NMR (CDCl3) δ: 2.66 (3H, s), 7.62 (2H, dd, J = 1.5, 4.8 Hz), 7.75 (2H, dd, J = 1.5, 6.0 Hz), 8.09 (2H, dd, J = 1.5, 6.0 Hz), 8.73 (2H, dd, J = 1.5, 4.8 Hz).
（１４）  24→25
化合物24(1.02 g)のTHF(20 mL)溶液を-70℃に冷却し、リチウムヘキサメチルジシラジド(1.0 M in THF)(5.2 mL)を滴下しながら加えた。同温で30分攪拌した後トリフルオロ酢酸エチル (0.68 mL)を加えて-50℃で3時間攪拌した。1規定塩酸(5.2 mL)を加えてTHFを減圧留去した。1規定塩酸を用いてpH3に調整した後エーテルを加えて析出した沈殿を吸引濾取した。減圧乾燥して化合物25(1.13 g)を黄色粉末として得た。
H-NMR (DMSO) δ:  7.02 (1H, brs), 7.85 (2H, d, J = 5.4 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.25 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.72 (2H, d, J = 5.4 Hz).
（１５）  ４＋25→26
化合物25(293 mg)のDMF(2 mL)の懸濁液にN, O-ビストリメチルシリルアセトアミド(0.49 mL)を加えて室温で15分攪拌した。この反応液に化合物4(802 mg)、DMF(1 mL)、臭化ナトリウム(309 mg)を加えて6時間攪拌した後、DMF(3 mL)を加えて希釈し氷冷攪拌下の5 %食塩水(80 mL)に注加した。同温で20分攪拌した後吸引濾取して減圧乾燥し淡茶色の固体(1.07 g)を得た。この固体を塩化メチレン(15 mL)で溶解し、窒素雰囲気下アニソール (0.65 mL)を加え-40℃に冷却した。-40℃下、塩化チタニウム(IV) (2.0M 塩化メチレン溶液, 3.0 mL)を滴下した後、氷浴で１時間攪拌した。この反応液を氷浴撹拌下の水 (50 mL)に注ぎ、ジイソプロピルエーテル(60 mL)を加えた。析出物を吸引濾取し重曹水で溶解させODSカラムクロマトグラフィー(水‐アセトニトリル)に付して集めた分画を減圧濃縮し、凍結乾燥した。化合物26 (445 mg)を粉末として得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.28 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.65 (2H, brs), 4.22 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.24 - 5.28 (3H, m), 5.79 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.05 - 6.15 (2H, m), 6.93 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.88 (4H, s), 8.26 (2H, d, J = 6.6 Hz) , 8.78 (2H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr) cm-1 : 3418, 2982, 1766, 1632, 1576, 1554, 1237, 1175, 1122, 1035, 1011.
MS(ESI): 729+ (M + H)+
元素分析  C32H26F3N6NaO7S2・4.5 H2O・0.2(NaHCO3)
計算値： C,45.58 ; H,4.18 ; F,6.72 ; N,9.90 ; S,7.56; Na,3.25 (%)
実験値： C,45.29 ; H,3.89 ; F,6.44 ; N,9.98 ; S,7.65; Na,3.33 (%)
実施例１７５
【化２２２】
0003928086.tif 000232
（１６）  27→28
化合物27(1.95 g)のDMF(30 mL)懸濁液にトリエチルアミン(1.58 mL)、N-メトキシ-N-メチルアミン塩酸塩(1.11 g)を加え氷冷下WSCD(2.18 g)を加え室温で16時間攪拌した。DMFを減圧留去し酢酸エチル‐水で抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、濃縮後得られた固体にジイソプロピルエーテルを加えて不溶物を濾取し、減圧乾燥した。化合物28(1.03 g)を淡茶色結晶として得た。
H-NMR (CDCl3) δ: 3.95 (3H, s), 7.87 (2H, d, J = 5.4 Hz), 8.00 (1H, s), 8.70 (2H, brs).
（１７）  28→29
化合物28(1.90 g)のTHF(25 mL)懸濁液に氷冷攪拌下メチルマグネシウムクロライド(3.0 M in THF)(3.3 mL)を加えて、同温で45分攪拌した。2規定塩酸で中和したのち酢酸エチル‐水で抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後濾過、濃縮した。得られた固体をヘキサン‐ジイソプロピルエーテルを用いて吸引濾取し減圧乾燥して化合物29(1.48 g)を淡茶色結晶として得た。
H-NMR (CDCl3) δ: 2.81 (3H, s), 7.88 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.06 (1H, s), 8.74 (2H, brs).
（１８）  29→30
化合物29(1.48 g)のTHF(20 mL)溶液を-50℃に冷却し、リチウムヘキサメチルジシラジド(8.0 mL)を滴下した。-50℃で30分攪拌した後、トリフルオロ酢酸エチル(2.13 mL)を加え氷冷で1時間攪拌した。1規定塩酸で中和した後THFを減圧留去し1規定塩酸でpH3に調整した。エーテルを加えて析出した沈殿を濾取し減圧乾燥して化合物30(1.62 g)を淡黄色固体として得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ: 6.33 (1H, brs), 8.36 (2H, d, J = 5.7 Hz), 8.85 (2H, d, J = 5.7 Hz), 9.06 (1H, brs).
（１９）  ４＋30→31
化合物26と同様な方法で化合物4(802 mg)、化合物30(300 mg)から化合物31(162 mg)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.64 and 3.71 (2H, ABq, J = 17.4 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.24 - 5.27 (3H, m), 5.79 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.11 (1H, dt, J = 6.9, 15.6 Hz), 6.43 (1H, s), 6.91 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 15.6 Hz), 8.38 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.60 (1H, s) , 8.78 (2H, d, J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm-1 : 3480, 2982, 1633, 1516, 1388, 1392, 1206, 1180, 1131, 1036.
MS(ESI): 758+ (M + Na + H)+
元素分析  C29H23F3N7NaO7S2・6.1 H2O・0.2(NaHCO3)
計算値： C,39.65 ; H,4.03 ; F,6.44 ; N,11.09 ; S,10.88; Na,3.12 (%)
実験値： C,39.62 ; H,3.40 ; F,6.20 ; N,11.16 ; S,10.86; Na,3.29 (%)
実施例１７６
【化２２３】
0003928086.tif 000233
（２０）  20＋32→33
化合物5と同様な方法で化合物32(752 mg)と化合物20(362 mg)から化合物33(319 mg)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.26 - 1.29 (6H, m), 3.62 and 3.68 (2H, ABq, J = 17.7 Hz), 4.47 (1H, m), 5.15  (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.25 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.80 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.08 (1H, dt, J = 7.2, 15.6 Hz), 6.89 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.94 (1H, s), 7.94 (4H, s), 8.18 (2H, d, J = 7.2 Hz) , 8.60 (2H, d, J = 7.2 Hz).
IR (KBr) cm-1 : 3417, 2976, 1765, 1596, 1518, 1459, 1383, 1325, 1255, 1204, 1160, 1117, 1090, 1042, 1014.
MS(ESI): 692+ (M + H)+
元素分析  C31H28N7NaO8S2・4.5 H2O
計算値： C,46.85 ; H,4.69 ; N,12.34 ; S,8.07 ; Na,2.89 (%)
実験値： C,46.64 ; H,4.39 ; N,12.43 ; S,7.94 ; Na,3.13 (%)
実施例１７７
【化２２４】
0003928086.tif 000234
（２１）  10＋32→34
化合物11と同様な方法で化合物32(752 mg)と化合物10(369 mg)から化合物34(192 mg)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.27 - 1.31 (6H, m), 3.54 (2H, brs), 4.37 (1H, m), 5.27 (1H, d, J = 6.9 Hz), 5.33 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.83 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.11 (1H, dt, J = 6.9, 15.6 Hz), 6.97 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.66 (1H, s), 8.49 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.89 (2H, d, J = 6. 3 Hz).
IR (KBr) cm-1 : 3399, 2978, 1763, 1631, 1586, 1540, 1454, 1381, 1290, 1197, 1157, 1119, 1062, 1043.
MS(ESI): 699+ (M + H)+
元素分析  C28H24N8Na2O8S3・3.3 H2O・0.2(NaHCO3)
計算値： C,41.36 ; H,3.79 ; N,13.68 ; S,11.75 ; Na,6.18 (%)
実験値： C,41.56 ; H,4.12 ; N,13.75 ; S,11.24 ; Na,6.25 (%)
実施例１７８
【化２２５】
0003928086.tif 000235
32＋35→36
化合物11と同様な方法で化合物32(752 mg)と化合物35(310 mg)から化合物36(260 mg)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.27 - 1.30 (6H, m), 3.62 and 3.69 (2H, ABq, J = 17.7 Hz), 4.49 (1H, m), 5.27  (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.40 (1H, d, J = 6.9 Hz), 5.82 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.12 (1H, dt, J = 6.9, 15.6 Hz), 6.96 (1H, s), 6.97(1H, d, J = 15.6 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.43 (2H, d, J = 6.9 Hz) , 9.05 (2H, d, J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm-1 : 3418, 3055, 2976, 1765, 1668, 1604, 1532, 1455, 1381, 1326, 1201, 1175, 1117, 1041.
MS(ESI): 692+ (M + H)+
元素分析  C31H28N7NaO8S2・5.1 H2O・0.2 NaHCO3
計算値： C,45.57 ; H,4.71 ; N,11.92 ; S,7.80 ; Na,3.35 (%)
実験値： C,45.52 ; H,4.73 ; N,12.05 ; S,7.81 ; Na,3.31 (%)
実施例１７９
【化２２６】
0003928086.tif 000236
（２３）  32＋37→38
化合物11と同様な方法で化合物32(752 mg)と化合物37(310 mg)から化合物38(275 mg)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.27 - 1.31 (6H, m), 3.66 (2H, brs), 4.49 (1H, m), 5.27  (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.40 (1H, d, J = 6.9 Hz), 5.82 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.12 (1H, dt, J = 6.9, 15.6 Hz), 6.96 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.74 - 7.98 (2H, m) , 7.97 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.44 (2H, d, J = 7.2 Hz), 9.05 (2H, d, J = 7.2 Hz).
IR (KBr) cm-1 : 3409, 3057, 2977, 1765, 1669, 1610, 1559, 1455, 1431, 1382, 1300, 1201, 1162, 1118, 1041.
MS(ESI): 692+ (M + H)+
元素分析  C31H28N7NaO8S2・4.3 H2O・0.2 NaHCO3
計算値： C,46.38 ; H,4.59 ; N,12.13 ; S,7.94 ; Na,3.41 (%)
実験値： C,46.37 ; H,4.35 ; N,12.02 ; S,7.74 ; Na,3.44 (%)
実施例１８０
【化２２７】
0003928086.tif 000237
（２４）  39→40
化合物39(10 g)のTHF(50 mL)溶液にジフェニルジアゾメタン(11.6 g)のTHF(50 mL)溶液を30分かけて滴下した。反応液を室温で30分攪拌し減圧濃縮、乾燥することにより化合物40(20 g)を黄色油状物質として得た。
H-NMR (CDCl3) δ: 4.33 (2H, s), 6.99 (1H, s), 7.30 - 7.41 (10H, m).
（２５）  40→42
化合物40(3.33 g)のTHF(20 mL)溶液に化合物41(95% w/w)(1.40 g)を加えて加熱還流下6時間攪拌した。室温まで冷却後酢酸エチル、重曹水を加えて抽出し、有機層は食塩水で洗浄した。水層は酢酸エチルで抽出し、集めた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し化合物42(1.67 g)をクリーム色の結晶として得た。
H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.49 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.17 (1H, s), 7.26 - 7.45 (10H, m), 8.45 (1H, s).
（２６）  42→43
化合物42(4.85 g)にアニソール(2.87 mL)、トリフルオロ酢酸(20 mL)を加えて室温で45分間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加えて析出した沈殿を濾取し、減圧乾燥することにより化合物43(1.73 g)を無色の結晶として得た。
H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.52 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.53 (1H, s).
（２７）  43→44
4-アミノピリジン(809 mg)のDMF(17 mL)溶液に化合物43(1.73 g)を加えて氷冷した。WSCD(1.98 g)を加えた後室温まで昇温し12時間攪拌した。酢酸エチル、水を加え不溶物を濾取し、減圧乾燥することにより化合物44(1.08 g)を無色の粉末として得た。先の有機層は水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥の後濾過、濃縮した。得られた固体状の残渣をエーテル‐酢酸エチルで洗浄、濾取し、減圧乾燥することにより化合物44(340 mg)を無色の結晶として得た。
H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.54 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.79 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.53 (1H, s), 8.58 (2H, d, J = 6.6 Hz), 9.48 (1H, brs).
（２８）  44→45
化合物44(1.42 g)のエタノール(10 mL)溶液を氷冷し、2規定水酸化ナトリウム(5.1 mL)を加えて同温で1.5時間攪拌した。2規定塩酸(5.1 mL)を加えて中和し、エタノールを減圧留去後析出した沈殿を濾取、減圧乾燥して化合物45(1.29 g)を無色の固体として得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ: 7.91 (2H, d, J = 5.4 Hz), 8.50 (2H, brs), 8.77 (1H, s), 10.7 (1H, brs).
（２９）  45→46
化合物45(1.29 g)のDMF(10 mL)懸濁液にp-メトキシベンジルアルコール(0.70 mL)、WSCD(1.18 g)、N, N-ジメチルアミノピリジン(188 mg)を順次加えて、DMF(10 mL)を追加した後室温で16時間攪拌した。反応液を氷冷攪拌下の水(150 mL)に加えて20分間攪拌し、析出した不溶物を濾取、減圧乾燥することにより化合物46(738 mg)を淡茶色の固体として得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ: 3.75 (3H, s), 5.38 (2H, 2), 6.96 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.83 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.46 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.83 (1H, s).
（３０）  ４＋46→47
化合物5と同様な方法で化合物4(820 mg)と化合物46(369 mg)から化合物47(388 mg)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.16 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.54 (2H, brs), 4.11 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.04 (2H, d, J = 7.2 Hz) 5.14 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.69 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.97 (1H, dt, J = 7.2, 15.9 Hz), 6.80 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.83 (1H, s), 8.12 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.46 (1H, s), 8.50 (2H, d, J = 7.5 Hz).
IR (KBr) cm-1 : 3412, 2979, 1765, 1631, 1521, 1461, 1363, 1328, 1120, 1161, 1111, 1035.
MS(ESI): 685+ (M + H)+
元素分析  C27H23N8NaO8S2・5.6 H2O・0.1 NaHCO3
計算値： C,39.89 ; H,4.24 ; N,13.73 ; S,11.79 ; Na,3.10 (%)
実験値： C,39.86 ; H,4.04 ; N,13.71 ; S,11.66 ; Na,3.20 (%)
実施例１８１
【化２２８】
0003928086.tif 000238
（３１）  48→51
化合物49(19.8 g)のエタノール(80 mL)溶液に化合物48(11.1 g)を加え加熱還流下10時間攪拌した。エタノールを減圧留去し酢酸エチルを加えて析出した沈殿を濾取、乾燥し粗製の50を得た。得られた50にエタノール(80 mL)を加えて氷冷し2規定水酸化ナトリウム水溶液(40 mL)を加え室温で2時間攪拌後、2規定水酸化ナトリウム水溶液(20 mL)を追加して45℃で2時間攪拌した。反応液を氷冷下5規定塩酸を用いて中和し、エタノールを減圧留去後、希塩酸でpH2に調整して析出した沈殿を濾取、減圧乾燥した。化合物51(8.67 g)をクリーム色の固体として得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ: 2.71 (3H, s), 7.92 (2H, dd, J = 1.8, 4.8 Hz), 8.74 (2H, dd, J = 1.8, 4.8).
（３２）  51→52
化合物51(2.20 g)のTHF(30 mL)懸濁液にジフェニルジアゾメタン(2.33 g)を加え加熱還流下4時間攪拌した。室温まで冷却後溶媒を減圧留去し、ジイソプロピルエーテル‐ヘキサンから再結晶して化合物52(3.48 g)を得た。
H-NMR (CDCl3) δ: 2.82 (3H, s), 7.08 (1H, s), 7.29 - 7.44 (10H, m), 7.86 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.74 (2H, d, J = 6.0 Hz).
（３３）  ４＋52→53
化合物52 (386 mg)、 化合物4(820 mg)のDMF(3.0 mL)溶液に、臭化ナトリウム(3 09 mg)を加えて室温で7時間撹拌した。DMF(3 mL)を加えて希釈し氷冷撹拌下の5%食塩水(80 mL)に注加した。同温で20分間撹拌後、沈殿を濾取し減圧乾燥した。得られた粗成生物(1.24 g)を塩化メチレン (15 mL)に溶解し、窒素雰囲気下アニソール (0.65 mL)を加え-40℃に冷却した。-40℃下、塩化チタニウム(IV) (2.0M 塩化メチレン溶液, 3.0 mL)を滴下した後、氷浴中で１時間攪拌した。この反応液を氷冷撹拌下の水 (40 mL)に注ぎ、ジイソプロピルエーテル(80 mL)を加えた。1規定塩酸(50 mL)、アセトニトリル(50 mL)を加えて分液し、有機層を１規定塩酸−アセトニトリル(1:1)で抽出した。合わせた水層をHP20ssカラムクロマトグラフィーに付し、水‐アセトニトリルで溶離して集めた分画に0.2規定水酸化ナトリウム水溶液を注意深く加えpHが9.0になった時点でドライアイスを投入し濃縮後凍結乾燥した。化合物53 (256 mg)を粉末として得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.28 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.69 (3H, s), 3.67 (2H, brs), 4.22 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.26 (1H, d, J = 4.8 Hz) 5.31 (2H, d, J = 6.6 Hz), 5.77 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.10 (1H, dt, J = 6.6, 15.6 Hz), 6.91 (1H, s) , 7.00 (1H, d, J = 15.6 Hz), 8.39 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.88 (2H, d, J = 7.2 Hz).
IR (KBr) cm-1 : 3426, 1765, 1632, 1602, 1530, 1465, 1360, 1297, 1208, 1156, 1033.
MS(ESI): 656+ (M + H)+
元素分析  C27H24N7NaO7S3・4.7 H2O
計算値： C,42.54 ; H,4.42 ; N,12.86 ; S,12.62 ; Na,3.02 (%)
実験値： C,42.55 ; H,4.35 ; N,12.94 ; S,12.59 ; Na,3.27 (%)
実施例１８２
【化２２９】
0003928086.tif 000239
（３４）  54→56
化合物55(13.4 g)のエタノール(50 mL)溶液に化合物54(6.91 g)を加え80℃で6時間攪拌した。室温まで冷却後エタノールを減圧留去し酢酸エチル‐重曹水で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後減圧濃縮した。得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し化合物56を淡茶色の結晶として得た。
H-NMR (CDCl3) δ:  1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.46 (3H, s), 3.82 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.77 (2H, dd, J = 1.8, 4.8 Hz), 8.67 (2H, dd, J = 1.8, 4.8 Hz).
（３５）  56→57
化合物56(1.31 g)に2規定水酸化ナトリウム水溶液(5 mL)を加え室温で2時間攪拌した。2規定塩酸を用いて中和しpH2.7に調整した。氷浴中で20分攪拌の後不溶物を濾取、減圧乾燥し化合物57(1.09 g)を無色の固体として得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ: 2.37 (3H, s), 3.91 (2H, s), 7.81 (2H, dd, J = 1.5, 4.2 Hz), 8.67 (2H, dd, J = 1.5, 4.2).
（３６）  57→58
化合物57(1.09 g)のTHF(14 mL)懸濁液にジフェニルジアゾメタン(1.08 g)を加え加熱還流下2.5時間攪拌した。室温まで冷却後溶媒を減圧留去し残渣をジイソプロピルエーテル‐ヘキサンから再結晶し、化合物58(1.78 g)を淡茶色結晶として得た。
H-NMR (CDCl3) d:2.42 (3H, s), 3.93 (2H, s), 6.92 (1H, s), 7.27 - 7.37 (10H, m), 7.75 (2H, dd, J = 1.8, 4.5 Hz), 8.67 (2H, dd, J = 1.8, 4.5 Hz).
（３７）  32＋58→59
化合物53と同様な方法で化合物32(855 mg)と化合物58(369 mg)から化合物59(330 mg)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.27 - 1.30 (6H, m), 2.43 (3H, s), 3.66 (2H, brs), 3.80 (2H, brs), 4.48 (1H, m), 5.25 - 5.29 (3H, m) 5.80 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.10 (1H, dt, J = 6.9, 16.2 Hz), 6.92 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 16.2 Hz) , 8.34 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.81 (2H, d, J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm-1 : 3409, 2976, 2932, 1766, 1632, 1599, 1531, 1467, 1371, 1275, 1206, 1152, 1119, 1030.
MS(ESI): 684+ (M + H)+
元素分析  C29H28N7NaO7S3・3.8 H2O・0.3 NaHCO3
計算値： C,44.02 ; H,4.53 ; N,12.26 ; S,12.03 ; Na,3.74 (%)
実験値： C,43.76 ; H,4.60 ; N,12.29 ; S,12.10 ; Na,4.04 (%)
実施例１８３
【化２３０】
0003928086.tif 000240
（３８）  ４＋58→60
化合物53と同様な方法で化合物4(869 mg)と化合物58(400 mg)から化合物60(317 mg)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.28 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.43 (3H, s), 3.66 (2H, brs), 3.80 (2H, s), 4.23 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.25 - 5.28 (3H, m) 5.80 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.10 (1H, dt, J = 6.9, 15.3 Hz), 6.92 (1H, s), 6.98 (1H, dt, J = 15.3 Hz), 8.34 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.80 (2H, d, J = 7.2 Hz).
IR (KBr) cm-1 : 3419, 2980, 1765, 1632, 1599, 1532, 1467, 1373, 1276, 1205, 1156, 1090, 1032, 1000.
MS(ESI): 670+ (M + H)+
元素分析  C28H26N7NaO7S3・4.5 H2O・0.1 NaHCO3
計算値： C,43.20 ; H,4.53 ; N,12.55 ; S,12.31 ; Na,3.24 (%)
実験値： C,43.23 ; H,4.51 ; N,12.63 ; S,12.04 ; Na,3.26 (%)
実施例１８４
【化２３１】
0003928086.tif 000241
（３９）  32＋52→61
化合物53と同様な方法で化合物32(855 mg)と化合物52(309 mg)から化合物61(330 mg)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.26 - 1.30 (6H, m), 2.69 (3H, s), 3.63 and 3.70 (2H, ABq, J = 17.1 Hz), 4.47 (1H, m), 5.23 (1H, d, J = 4.8 Hz) 5.31 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.80 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.11 (1H, dt, J = 7.2, 15.6 Hz), 6.91 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 15.6 Hz), 8.39 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.88 (2H, d, J = 7.2 Hz).
IR (KBr) cm-1 : 3410, 2976, 1765, 1632, 1600, 1529, 1465, 1360, 1296, 1208, 1150, 1119, 1061, 1031.
MS(ESI): 670+ (M + H)+
元素分析  C28H26N7NaO7S3・4.7 H2O・0.1 NaHCO3
計算値： C,43.00 ; H,4.56 ; N,12.49 ; S,12.26 ; Na,3.22 (%)
実験値： C,42.92 ; H,4.41 ; N,12.41 ; S,12.46 ; Na,3.38 (%)
実施例１８５
【化２３２】
0003928086.tif 000242
（４０）  32＋3→62
化合物11と同様な方法で化合物32(855 mg)と化合物3(368 mg)から化合物62(148 mg)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.27 - 1.30 (6H, m), 3.62 and 3.69 (2H, ABq, J = 17.4 Hz), 4.49 (1H, m), 5.26 (1H, d, J = 4.8 Hz) 5.32 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.82 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.10 (1H, dt, J = 7.2, 15.6 Hz), 6.90 (1H, d, J = 4.2 Hz), 6.96 (1H, s), 6.97 (1H, d, 15.6 Hz), 7.41 (1H, d, J =  4.2 Hz), 8.38 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.89 (2H, d, J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm-1 : 3398, 2977, 1763, 1631, 1536, 1454, 1433, 1373, 1330, 1201, 1156, 1117, 1038.
MS(ESI): 698+ (M + H)+
元素分析  C29H25N7Na2O8S3・5.4 H2O
計算値： C,41.51 ; H,4.30 ; N,11.69 ; S,11.47 ; Na,5.48 (%)
実験値： C,41.57 ; H,4.24 ; N,11.52 ; S,11.50 ; Na,5.14 (%)
実施例１８６
【化２３３】
0003928086.tif 000243
（４１）  63→64
化合物63(3.14 g)のTHF(40 mL)溶液にジフェニルジアゾメタン(4.27 g)を注意深く加え室温で30分攪拌した。溶媒を減圧留去し、析出した結晶をヘキサン‐ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して化合物64(7.12 g)を得た。
H-NMR (CDCl3) d:7.12 (1H, s), 7.33 - 7.40 (10H, m), 7.50 (1H, s), 11.5 (1H, brs).
（４２）  64→65
化合物64(7.12 g)のエタノール(210 mL)溶液にNH4Cl(3.21 g)の水(12 mL)溶液、鉄粉(10.1 g)を加えて加熱還流下5時間攪拌した。室温まで冷却後セライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。酢酸エチル‐水を加えて抽出し、有機層を食塩水で洗浄の後無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、4規定塩酸‐酢酸エチル(6 mL)を加えて析出した沈殿を濾取、減圧乾燥した。化合物65(5.40 g)を無色の粉末で得た。
H-NMR (d6-DMSO) d:6.56 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.27 - 7.41 (6H, m), 7.51 - 7.53 (4H, m).
（４３）  65→66
化合物6(890 mg)の塩化メチレン(10 mL)懸濁液を氷冷し、攪拌下、化合物65(1.65 g)、トリエチルアミン(2.23 mL)を加えて室温まで昇温した。室温で3時間攪拌した後酢酸エチル‐水で抽出し、有機層は食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し減圧濃縮した。残渣に塩化メチレン(20 mL)を加え氷冷攪拌下、40%メチルアミン‐メタノール溶液(0.255 mL)を加え同温で10分攪拌し、化合物6(354 mg)、ピリジン(0.49 mL)を加えた。氷浴中で2時間攪拌後、酢酸エチル‐水で抽出し有機層は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた結晶性残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥の後、化合物66(1.23 g)を淡黄色結晶として得た。
H-NMR (d6-DMSO) d:7.06 (1H, s), 7.28 - 7.53 (6H, m), 7.53 - 7.55 (4H, m), 7.91 (2H, dd, J = 1.5, 4.2 Hz), 8.78 (2H, dd, J = 1.5, 4.2 Hz), 11.5 (1H, brs), 13.9 (1H, brs).
（４４）  4＋66→67
化合物11と同様な方法で化合物4(869 mg)と化合物66(398 mg)から化合物67(201 mg)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.65 (2H, brs), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.27 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.38 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.82 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.12 (1H, dt, J = 6.9, 15.9 Hz), 6.82 (1H, brs), 6.97 (1H, dt, J = 15.9 Hz), 6.99 (1H,s), 8.43 (2H, d, J = 6.6 H z), 9.01 (2H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr) cm-1 : 3410, 1764, 1669, 1599, 1534, 1455, 1362, 1342, 1302, 1200, 1164, 1132, 1035.
MS(ESI): 668+ (M + H)+
元素分析  C27H24N9NaO8S2・4.2 H2O・0.8 NaHCO3
計算値： C,40.11 ; H,4.02 ; N,15.14 ; S,7.70 ; Na,4.97 (%)
実験値： C ,40.01 ; H,4.16 ; N,15.38 ; S,7.72 ; Na,5.09 (%)
実施例１８７
【化２３４】
0003928086.tif 000244
（４５）  32＋66→68
化合物11と同様な方法で化合物32(855 mg)と化合物66(398 mg)から化合物68(216 mg)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.27 - 1.30 (6H, m), 3.62 and 3.69 (2H, ABq, J = 17.4 Hz), 4.49 (1H, m), 5.27 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.39 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.82 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.12 (1H, dt, J = 6.9, 15.6 Hz), 6.83 (1H, brs), 6.96 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 15.6 Hz), 8.43 (2H, d, J = 6.9 Hz), 9.02 (2H, d, J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm-1 : 3408, 2978, 1766, 1596, 1533, 1456, 1397, 1342, 1304, 1200, 1119, 1041.
MS(ESI): 682+ (M + H)+
元素分析  C28H26N9NaO8S2・4.5 H2O・0.8 NaHCO3
計算値： C,40.60 ; H,4.24 ; N,14.80 ; S,7.53 ; Na,4.86 (%)
実験値： C,40.46 ; H,4.31 ; N,14.79 ; S,7.82 ; Na,4.85 (%)
実施例１８８
【化２３５】
0003928086.tif 000245
（４６）  69→71
化合物69(301 mg)の塩化メチレン(3 mL)溶液に氷冷攪拌下、ピリジン(0.144 mL)、化合物70(294 mg)の塩化メチレン(2 mL)溶液を加え、同温で3時間攪拌した。酢酸エチル‐水で抽出し有機層は食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた結晶性残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥の後、化合物71(470 mg)をクリーム色の粉末として得た。
H-NMR (CDCl3) d:1.63 (9H, s), 7.53 (1H, s), 7.79 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.68 (1H, brs), 10.3 (1H, brs).
（４７）  4＋71→72
化合物71 (458 mg)のDMF(4.5 mL)溶液に4(1.23 g)、臭化ナトリウム(463 mg)を加えて室温で8.5時間撹拌した。DMF(4 mL)を加えて希釈し氷冷撹拌下の5%食塩水(100 mL)に注加した。同温で20分間撹拌後、沈殿を濾取し減圧乾燥した。得られた粗成生物(1.62 g)を塩化メチレン (20 mL)に溶解し、窒素雰囲気下アニソール (0.98 mL)を加え-40℃に冷却した。-40℃下、塩化チタニウム(IV) (2.0M 塩化メチレン溶液, 4.5 mL)を滴下した後、氷浴で１時間攪拌した。この反応液に2規定塩酸(5 mL)、ジイソプロピルエーテル(40 mL)を加えて10分攪拌後、デカントによって有機層を除いた。残渣をジイソプロピルエーテル(20 mL)を用いてデカントにより3回洗浄した。残渣に1規定塩酸、アセトニトリルを用いて溶解しHP20ssを加えて濃縮した後、HP20ssカラムクロマトグラフィーに付して集めた分画に攪拌下0.2規定水酸化ナトリウムを滴下しpH9を超えた時点で微量のドライアイスを投入した。濃縮後凍結乾燥して化合物72 (453 mg)を粉末として得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.63 and 3.70 (2H, ABq, J = 17.7 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.22 - 5.26 (3H, m), 5.79 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.11 (1H, dt, J = 6.9, 15.3 Hz), 6.89 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 15.3 Hz), 8.16 (1H, s), 8.31 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.73 (2H, d, J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm-1 : 3421, 1762, 1663, 1634, 1451, 1458, 1380, 1274, 1206, 1155, 1035, 1001.
MS(ESI): 685+ (M + H)+
元素分析  C27H23N8NaO8S3・4.9 H2O・0.2 NaHCO3
計算値： C,40.24 ; H,4.10 ; N,13.80 ; S,11.85 ; Na,3.40 (%)
実験値： C,40.28 ; H,4.10 ; N,13.81 ; S,11.64 ; Na,3.44 (%)
実施例１８９
【化２３６】
0003928086.tif 000246
（４８）  48→74, 75
化合物48(6.91 g)のエタノール(70 mL)溶液に化合物73(11.6 g)のエタノール(30 mL)溶液を加え加熱還流下2時間攪拌した。室温まで冷却後エタノールを減圧留去し、酢酸エチル‐重曹水を加えて抽出した。有機層は食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。クロロホルムを加えて不溶物を濾去し、再度濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより化合物74(2.54 g)、化合物75(4.17 g)をそれぞれ淡茶色結晶として得た。
74 : H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.68 (3H, s), 4.52 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.89 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.79 (2H, d, J = 6.0 Hz).
75 : H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.88 (3H, s), 4.46 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.97 (2H, d, J = 4.8 Hz), 8.78 (2H, d, J = 4.8 Hz).
（４９）  74→77
化合物56から化合物58を得る方法と同様に、化合物74(2.54 g)から化合物77(2.15 g)を得た。
76 : H-NMR (d6-DMSO) δ: 2.63 (3H, s), 7.96 (2H, dd, J = 1.8, 4.5 Hz), 8.78 (2H, dd, J = 1.8, 4.5 Hz).
77 : H-NMR (CDCl3) δ:  2.45 (3H, s), 7.20 (1H, s), 7.30 - 7.49 (10H, m), 7.91 (2H, d, J = 5.7 Hz), 8.80 (2H, brs).
（５０）  4＋77→78
化合物71と同様な方法で化合物4(1.22 g)と化合物77(623 mg)から化合物78(546 mg)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.70 (3H, s), 3.66 (2H, brs), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.27 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.34 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.81 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.12 (1H, dt, J = 7.2, 15.6 Hz), 6.96 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 15.6 Hz), 8.54 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.96 (2H, d, J = 7.2 Hz).
IR (KBr) cm-1 : 3410, 1763, 1633, 1530, 1463, 1359, 1289, 1210, 1153, 1032, 1000.
MS(ESI): 684+ (M + H)+
元素分析  C28H24N7NaO8S3・3.1 H2O・0.1 NaHCO3
計算値： C,43.83 ; H,3.97 ; N,12.73 ; S,12.49 ; Na,3.28 (%)
実験値： C,43.79 ; H,4.22 ; N,12.87 ; S,12.56 ; Na,3.30 (%)
実施例１９０
【化２３７】
0003928086.tif 000247
（５１）  75→80
化合物56から化合物58を得る方法と同様に、化合物75(4.17 g)から化合物80(4.42 g)を得た。
79 : H-NMR (d6-DMSO) δ: 2.73 (3H, s), 7.97 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.74 (2H, d, J = 6.0 Hz).
80 : H-NMR (CDCl3) δ: 2.84 (3H, s), 7.04 (1H, s), 7.30 - 7.47 (10H, m), 7.92 (2H, dd, J = 1.5, 4.8 Hz), 8.76 (2H, dd, J = J = 1.5, 4.8 Hz).
（５２）  4＋80→81
化合物71と同様な方法で化合物4(1.22 g)と化合物80(623 mg)から化合物81(133 mg)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.76 (3H, s), 3.67 (2H, brs), 4.21 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.25 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.34 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.78 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.11 (1H, dt, J = 7.2, 16.2 Hz), 6.89 (1H, s), 7.01 (1H, d, J = 16.2 Hz), 8.50 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.94 (2H, d, J = 6.9 Hz).
IR (KBr) cm-1 : 3419, 2982, 1763, 1633, 1531, 1481, 1381, 1325, 1209, 1155, 1034.
MS(ESI): 684+ (M + H)+
元素分析  C28H24N7NaO8S3・4.9 H2O・0.3 NaHCO3
計算値： C,41.49 ; H,4.20 ; N,11.97 ; S,11.74 ; Na,3.65 (%)
実験値： C,41.37 ; H,4.20 ; N,12.23 ; S,11.79 ; Na,3.77 (%)
実施例１９１
【化２３８】
0003928086.tif 000248
（５３）  82→89
化合物46を得る方法と同様にして化合物89を合成した。
83 : H-NMR (CDCl3) δ: 1.81 (3H, d, J = 6.9 Hz) 5.16 (2H, d, J = 6.9 Hz), 6.99 (1H, s), 7.26 - 7.48 (10H, m).
84 : H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.82 (3H, s), 4.46 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.14 (1H, s), 7.27 - 7.47 (10H, m).
85 : H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.89 (3H, s), 4.48 (2H, q, J = 6.9 Hz).
87 : H-NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.84 (3H, s), 4.42 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.84 (2H, dd, J = 1.5, 4.8 Hz), 8.47 (2H, dd, J = 1.5, 4.8 Hz), 10.6 (1H, brs).
88 : H-NMR (d6-DMSO) δ: 2.87 (3H, s), 8.47 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.79 (2H, d, J = 7.2 Hz)11.7 (1H, brs).
89 : H-NMR (d6-DMSO) δ: 2.80 (3H, s), 3.75 (3H, s), 5.35 (2H, s), 6.96 (2H, dd, J = 2.1, 6.6 Hz), 7.41 (2H, dd, J = 2.1, 6.6 Hz), 7.80 (2H, dd, J = 1.5, 4.8 Hz), 8.44 (2H, dd, J = 1.5, 4.8 Hz), 10.6 (1H, brs).
（５４）  4＋89→90
化合物5と同様な方法で化合物4(1.27 g)と化合物89(575 mg)から化合物90(335 mg)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.77 (3H, s), 3.64 and 3.71 (2H, ABq, J = 17.4 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.14 (2H, d, J = 6.6 Hz), 5.26 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.81 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.10 (1H, dt, J = 6.6, 15.6 Hz), 6.91 - 6.96 (2H, m), 8.13 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.57 (2H, d, J = 7.5 Hz).
IR (KBr) cm-1 : 3418, 2981, 1764, 1616, 1519, 1458, 1369, 1328, 1196, 1165, 1108, 1038.
MS(ESI): 699+ (M + H)+
元素分析  C28H25N8NaO8S3・5.2 H2O
計算値： C,41.29 ; H,4.38 ; N,13.76 ; S,11.81 ; Na,2.82 (%)
実験値： C,41.10 ; H,4.47 ; N,13.69 ; S,12.11 ; Na,2.56 (%)
実施例１９２
【化２３９】
0003928086.tif 000249
（５５）  91＋92→93
化合物91(881 mg)のTHF(15 mL)溶液に化合物92(1.11 g)、カリウム-tert-ブトキシド(617 mg)を加え室温で1.5時間攪拌した。化合物92(405 mg) 、カリウム-tert-ブトキシド(224 mg)を追加しさらに30分攪拌した後、THFを減圧留去した。2規定塩酸を加えてpH3.0に調整し、ジイソプロピルエーテルを加えて氷浴中で15分攪拌した後不溶物を濾取、減圧乾燥した。化合物93(1.53 g)を淡茶色固体として得た。
H-NMR (d6-DMSO) δ: 1.54 (9H, s), 6.80 (1H, s), 7.92 (2H, dd, J = 1.8, 4.5 Hz), 8.47 (1H, brs), 8.64 (2H, dd, J = 1.8, 4.5 Hz).
（５６）  4＋93→94
化合物93(457 mg)のDMF(4 mL)の懸濁液にN, O-ビストリメチルシリルアセトアミド(0.37 mL)を加えて室温で15分攪拌した。この反応液に化合物4(1..22 g)、DMF(0.5 mL)、臭化ナトリウム(463 mg)を加えて室温終夜で攪拌した後、DMF(4 mL)を加えて希釈し氷冷攪拌下の5 %食塩水(80 mL)に注加した。同温で20分攪拌した後吸引濾取して減圧乾燥し淡茶色の固体(1.69 g)を得た。この固体を塩化メチレン(3 mL)で溶解し、窒素雰囲気下アニソール(0.98 mL)を加え氷冷し、トリフルオロ酢酸(7.5 mL)を加えて同温で2時間攪拌した。TFA(5 mL)を追加してさらに室温で2.5時間攪拌した後、溶媒を減圧留去し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えて析出した沈殿を濾取した。この固体をアセトニトリル、水、塩酸を用いて溶解しHP20ssを加えて濃縮後、HP20ssカラムクロマトグラフィーに付し、集めた分画を濃縮した。濃縮液をpH8にし、ODSカラムクロマトグラフィーに付して集めた分画を濃縮後凍結乾燥した。化合物94 (208 mg)を粉末として得た。
1H-NMR (D2O) δ: 1.24 - 1.29 (3H, m), 3.65 - 3.67 (2H, m), 4.17 - 4.25 (2H, m), 5.24 - 5.26 (3H, m), 5.79 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.07 - 6.14 (1H, m), 6.89 - 7.02 (2H, m), 8.21 - 8.49 (3H, m), 8.71 - 8.77 (2H, m).
IR (KBr) cm-1 : 3408, 1763, 1634, 1605, 1532, 1457, 1389, 1207, 1156, 1090, 1036.
MS(ESI): 684+ (M + H)+
元素分析  C28H24N7NaO8S3・4.9 H2O
計算値： C,42.36 ; H,4.29 ; N,12.35 ; S,12.12 ; Na,2.90 (%)
実験値： C,42.26 ; H,4.33 ; N,12.32 ; S,12.33 ; Na,3.15 (%)
実施例１９３
【化２４０】
0003928086.tif 000250
（５）9→1 0
化合物9(946mg,5mmol)をジメチルホルムアミド（8ml）に溶解して、カルボニルジイミダゾール (1.06g, 6.5mmol)を加えて３時間攪拌した。次いでトリフロロメタンスルファミド(745mg, 5mmol)とDBU (0.75ml, 5mmol)を加えて60℃で２時間攪拌した。反応液を氷冷して６N HClで中和し、析出物を濾取、乾燥して化合物10を得た。収量1.33g(67%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 7.53(1H, s), 8.44(2H, d, J=6.6Hz), 8.86(2H, d, J=6.6Hz).
（６）10→11
化合物10(0.79g,2mmol)をメタノール8ml懸濁して、１Mナトリウムメチラート1.8mlを加えた。反応液を濃縮して11を得、このまま次の反応に用いた。収量0.88g。
（７）11＋8→12
化合物8(1.7g、2mmol)をジメチルホルムアミド(6.5ml)に溶解し、化合物11(0.88g、2mmol)と混合し、臭化ナトリウム(617mg、6mmol)を加えて、室温で６時間攪拌した。反応液を5％食塩水(60ml)攪拌下にて注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化合物12(2.32g)を粉末として得た。
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.22(3H, t, J = 7.2Hz), 1.48(9H, s), 3.67, 3.92(2H, ABq, J = 18.0Hz), 4.15(2H, q, J =7.2Hz), 5.26(2H, d, J=6.4Hz), 5.31(1H, d, J=5.2Hz), 5.95(1H, dd, J =8.0, 5.2Hz), 6.44(1H, dt, J=15.6, 6.4Hz), 6.89(1H, d, J=15.6Hz), 6.93(1H, s), 7.27-7.52(11H, m), 7.96(1H, s), 8.51(2H, d, J=6.4Hz), 8.91(2H, d, J=6.4Hz), 9.74(1H, d, J= 8.0Hz).
（８）12→7
化合物12(2.31g)を塩化メチレン(23ml)とアニソール(2.3ml)に溶解し、-30℃に冷却した。２MTiCl4の塩化メチレン溶液（11ml）を加え１時間攪拌した。反応液を水-イソプロピールエーテルに氷冷下で攪拌しながら注加した。析出した沈殿物を濾取し、NaHCO3水で溶解してHP-20SSカラムクロマトグラフィーに付し、水-アセトニトリルで溶離した。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、濃縮液を凍結乾燥して化合物7を粉末として得た。収量0.94g(48%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.22(3H, t, J = 6.9Hz), 3.42, 3.50(2H, ABq, J = 16.5Hz), 4.09(2H, q, J =6.9Hz), 5.04(1H, d, J=4.8Hz), 5.22(2H, d, J=6.8Hz), 5.59(1H, dd, J =8.1, 4.8Hz), 5.84(1H, dt, J=15.9, 6.8Hz), 6.72(1H, s), 7.22(2H, s), 7.29(1H, d, J=15.9Hz), 7.52(1H, s), 8.49(2H, d, J=6.8Hz), 8.91(2H, d, J=6.8Hz), 9.53(1H, d, J=8.1Hz).
IR (KBr) cm-1: 3420, 1763, 1636, 1533, 1394, 1299, 1203, 1119, 1035, 963, 819, 608.
MS(ESI): 756+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C27H23F3N9O8S3Na・4.5H2O・0.1NaHCO3
計算値： C,37.53; H,3.73; N,14.54; F,6.57; S,11.09; Na,2.92 (%)
実験値： C,37.45; H,3.84; N,14.56; F,6.40; S,11.36; Na,3.11 (%)
実施例１９４
【化２４１】
0003928086.tif 000251
（１４） 21→22
化合物21(3.04g,15mmol)をジメチルホルムアミド(30ml)に懸濁して、カルボニルジイミダゾール (3.51g, 21.7mmol)を加えて２時間攪拌した。反応液を氷冷下で酢酸エチルに注加して、不溶物を濾去した後、28％アンモニア水(15ml)を加えた。反応液に酢酸エチルを加え、水洗、乾燥、濃縮して22を結晶として得た。収量2.14g(70%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 2.43(3H, s), 7.06(2H, brs), 7.30(1H, s), 7.41(2H, d, J=6.0Hz), 8.50(2H, d, J=6.0Hz), 11.5(1H, brs).
（１５）22→23
化合物22(1.12g,5.6mmol)をピリジン(13ml)に溶解して、無水トリフロロ酢酸 (0.91ml, 6.7mmol)を加えて1.5時間攪拌した。反応液を濃縮した後、酢酸エチルと水の混合液を加え、不溶物を濾去した後、母液を水洗、乾燥、濃縮して23を結晶として得た。収量0.46g(45%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 2.35(3H, s), 7.06(2H, brs), 7.48(2H, d, J=6.2Hz), 7.63(1H, s), 8.54(2H, d, J=6.2Hz), 12.4(1H, brs).
（１６）23→24
化合物23(971mg,5.3mmol)をジメチルホルムアミド(10ml)に溶解して、NaN3(379mg,5.83mmol)と塩化アンモニウム(312mg,5.83mmol)を加え、4時間後にさらにNaN3(379mg,5.83mmol)と塩化アンモニウム(312mg,5.83mmol)を加えて115℃で一夜攪拌した。反応液を冷却後、2N HClで中和して析出物を濾取、乾燥して24を結晶として得た。収量870mg(73%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 2.48(3H, s), 7.50-7.56(2H, m), 8.54(2H, d, J=6.3Hz), 11.9(1H, brs).
（１７）24＋8→25
化合物8(1.527g、1.8mmol)と化合物24(407mg、1.8mmol)をジメチルスルホキシド(9ml)に溶解して、ヨウ化ナトリウム(809mg、5.4mmol)を加えて5時間攪拌した。反応液を5％食塩水(50ml)攪拌下にて注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化合物25(2.23g)を粉末として得た。
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.24(3H, t, J = 6.9Hz), 1.47(9H, s), 2.54(3H, s), 3.66, 3.92(2H, ABq, J = 17.3Hz), 4.14(2H, q, J =6.9Hz), 5.18(2H, d, J=6.6Hz), 5.30(1H, d, J=4.8Hz), 5.95(1H, dd, J =8.3, 4,8Hz), 6.43(1H, dt, J=15.6, 6.9Hz), 6.87(1H, d, J=15.6Hz), 6.92(1H, s), 7.25-7.54(11H, m), 8.06(1H, s), 8.18(2H, d, J=7.1Hz), 8.71(2H, d, J=7.1Hz), 9.74(1H, d, J=8.3Hz), 11.80(1H, s), 12.6(1H, brs).
（１８）25→20
化合物25(2.22g)を（８）と同様にして化合物20を粉末として得た。収量464 mg(28%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.22(3H, t, J = 7.2Hz), 2.69(3H, s), 3.42, 3.51(2H, ABq, J = 16.5Hz), 4.09(2H, q, J =7.2Hz), 5.04(1H, d, J=5.1Hz), 5.11(2H, d, J=6.9Hz), 5.60(1H, dd, J=8.1, 5.1Hz), 5.84(1H, dt, J=16.1, 6.9Hz), 6.72(1H, s), 7.23(2H, s), 7.27(1H, d, J=16.1Hz), 7.80(1H, s), 8.13(2H, d, J=7.2Hz), 8.64(2H, d, J=7.2Hz), 9.54(1H, d, J=8.1Hz), 12.1(1H, brs).
IR (ATR) cm-1: 3308, 1758, 1633, 1602, 1537, 1385, 1150, 1033.
MS(ESI): 662+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C28H26N11O5S2Na・5.0H2O・0.1NaHCO3
計算値： C,43.15; H,4.65; N,19.70; S,8.20; Na,3.23 (%)
実験値： C,43.15; H,4.71; N,19.73; S,8.22; Na,3.28 (%)
実施例１９５
【化２４２】
0003928086.tif 000252
（１９） 27→28
化合物27(10.37g,71mmol)を酢酸(12.4ml)に溶解して、氷冷下で亜硝酸ナトリウム(5.63g,82mmol)水溶液(68ml)を滴加する。1時間攪拌後、反応液にエチルエーテルを加えて水洗、乾燥、濃縮する。残渣をヘキサンから結晶化させて28を得た。収量6.72g(54%)
1H-NMR (CDCl3) : 3.48(3H, s), 3.92(3H, s), 4.55(2H, s), 9.97(1H, brs).
（２０）28+29→30
化合物28(5.51g,31.5mmol)と化合物29(3.11g,21mmol)を酢酸(44ml)に溶解して、亜鉛末(3.1g,47mmol)を加える。２時間攪拌後、反応液に酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液を加えた。不溶物を濾去し、有機層は水洗、乾燥、濃縮する。残渣をカラムクロマトで精製して30を結晶として得た。収量1.83g(35%)
1H-NMR (CDCl3) : 3.47(3H, s), 3.93(3H, s), 4.68(2H, s), 7.20(1H, d, J=3.3Hz), 7.53(2H, d, J=6.2Hz), 8.60(2H, d, J=6.2Hz), 9.52(1H, brs).
（２１）30→31
化合物30(1.78g,7.23mmol)をエタノール(14ml)に溶解して、２NNaOH(18ml)を加えて70℃で1.5時間攪拌する。反応液を濃縮して水を加え冷却し、希HClで中和する。析出晶を濾取、乾燥して31を得た。収量1.21g(72%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 3.30(3H, s), 4.72(2H, s), 7.67(1H, d, J=3.3Hz), 7.81(2H, d, J=6.0Hz), 8.54-8.75(2H, m), 12.3(1H, brs).
（２２）31+8→32
化合物 31(348mg、1.5mmol)をジメチルホルムアミド(5ml)に溶解して、bis-トリメチルシリルトリフロロアテトアミド (0.4ml、1.5mmol)を加えて1時間攪拌する。次いで化合物８(1.18g、1.5mmol)と臭化ナトリウム(463mg、4.5mmol)を加えて６時間攪拌した。反応液を5％食塩水(50ml)攪拌下にて注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化合物32(1.36g)を粉末として得、そのまま次の反応に用いた。
（２３）32→26
化合物32(2.22g)を（８）と同様にして化合物26を粉末として得た。収量149mg(13%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.22(3H, t, J = 6.9Hz), 3.27(3H, s), 3.41, 3.50(2H, ABq, J = 16.8Hz), 4.09(2H, q, J =6.9Hz), 5.03(2H, s), 5.04(1H, d, J=5.1Hz), 5.08(2H, d, J=6.9Hz), 5.59(1H, dd, J=8.1, 5.1Hz), 5.82(1H, dt, J=15.9, 6.9Hz), 6.72(1H, s), 7.23(2H, s), 7.25(1H, d, J=15.9Hz), 7.67(1H, s), 8.12(2H, d, J=7.2Hz), 8.65(2H, d, J=7.2Hz), 9.53(1H, d, J=8.1Hz).
IR (ATR) cm-1: 3300, 1760, 1633, 1581, 1537, 1393, 1335, 1152, 1034.
MS(ESI): 667+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C29H28N7O8S2Na・5H2O・0.1Na2HPO4
計算値： C,43.87; H,4.84; N,12.35; S,8.08; Na,3.47 (%)
実験値： C,43.78; H,4.71; N,12.43; S,8.14; Na,3.42 (%)
実施例１９６
【化２４３】
0003928086.tif 000253
（２４）33→34
化合物33(14.42g,100mmol)から（１９）と同様にして34を結晶として得た。収量10.19g(59%)
1H-NMR (CDCl3) : 1.13(3H, t, J=7.2Hz), 1.36(3H, t, J=7.2Hz), 2.82(2H, q, J=7.2Hz), 4.39(2H, q, J=7.2Hz), 9.09(1H, brs).
（２５）34+29→35
化合物34(6.49g,37.5mmol)と化合物29(4.14g,25mmol)から（２０）と同様にして35を結晶として得た。収量1.35g(22%)
1H-NMR (CDCl3) : 1.23(3H, t, J=7.5Hz), 1.40(3H, t, J=7.4Hz), 2.93(2H, q, J=7.5Hz), 4.38(2H, q, J=7.4Hz), 7.09(1H, d, J=3.0Hz), 7.35(2H, d, J=6.2Hz), 8.59(2H, d, J=6.2Hz), 9.44(1H, brs).
（２６）35→36
化合物35(1.30g,5.32mmol)から（２１）と同様にして36を結晶として得た。収量0.84g(73%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.13(3H, t, J=7.5Hz), 2.92(2H, q, J=7.5Hz), 7.36(1H, d, J=3.3Hz), 7.49(2H, d, J=6.2Hz), 8.54(2H, d, J=6.2Hz), 11.9(1H, brs), 12.4(1H, brs).
（２７）36→37
化合物36(0.83g,15mmol) から（１４）と同様にして37を結晶として得た。収量0.66g(80%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.10(3H, t, J=7.5Hz), 2.91(2H, q, J=7.5Hz), 7.05(2H, s), 7.25(1H, s), 7.38(2H, d, J=6.2Hz), 8.50(2H, d, J=6.2Hz), 11.4(1H, brs).
（２８）37→38
化合物37(652mg,3mmol) から（１５）と同様にして38を結晶として得た。収量529mg(89%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.13(3H, t, J=7.5Hz), 2.77(2H, q, J=7.5Hz), 7.45(2H, d, J=5.9Hz), 7.55(1H, d, J=3.3Hz), 8.55(2H, d, J=5.9Hz), 12.5(1H, brs).
（２９）38→39
化合物38(463mg,2.3mmol)をジメチルホルムアミド(5ml)に溶解して、NaN3(764mg,11.8mmol)とトリエチルアミン塩酸塩(1.62g,11.8mmol)を加え、115℃で6時間攪拌した。反応液を冷却後、2N HClで中和して析出物を濾取、乾燥して39を結晶として得た。収量506mg(90%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.11(3H, t, J=7.5Hz), 2.98(2H, q, J=7.5Hz), 7.47(1H, d, J=3.0Hz),  7.50(2H, d, J=6.3Hz), 8.54(2H, d, J=6.3Hz), 11.9(1H, brs).
（３０）39＋2→40
化合物２(1.214g、1.8mmol)を酢酸エチル(20ml)に懸濁させ、炭酸水素ナトリウム水溶液(227mg、2.7mmolを水20mlに溶解)を加え、酢酸エチルで抽出し、乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、化合物39(432mg、1.8mmol)と混合し、臭化ナトリウム(556mg、5.4mmol)を加えて、室温で7.5時間攪拌した。反応液を5％食塩水(50ml)攪拌下にて注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して化合物40(1.492g)を粉末として得た。
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.17(3H, t, J=7.2Hz), 1.23(3H, t, J=7.2Hz), 3.14(2H, q, J=7.2Hz), 3.65, 3.92(2H, ABq, J=17.7Hz), 4.10(2H, q, J =7.2Hz), 5.18(2H, d, J=6.6Hz), 5.29(1H, d, J=4.8Hz), 5.92(1H, dd, J =8.3, 4,8Hz), 6.43(1H, dt, J=16.5, 6.6Hz), 6.75(1H, s), 6.88(1H, d, J=16.5Hz), 6.92(1H, s), 7.20-7.55(12H, m), 8.06(1H, d, J=3.3Hz), 8.15(2H, d, J=6.6Hz), 8.73(2H, d, J=6.6Hz), 9.65(1H, d, J=8.3Hz), 12.7(1H, brs).
（３１）40→32-1
化合物40(1.48g)を（８）と同様にして化合物32-1を粉末として得た。収量460mg(34%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.15(3H, t, J=7.5Hz), 1.22(3H, t, J = 7.2Hz), 3.24(2H, q, J =7.5Hz), 3.43, 3.51(2H, ABq, J = 17.0Hz), 4.09(2H, q, J =7.2Hz), 5.04(1H, d, J=5.1Hz), 5.11(1H, d, J=5.1Hz), 5.11(2H, d, J=7.2Hz), 5.59(1H, dd, J=8.1, 5.1Hz), 5.84(1H, dt, J=15.9, 7.2Hz), 6.72(1H, s), 7.22(2H, s), 7.27(1H, d, J=15.9Hz), 7.76(1H, s), 8.08(2H, d, J=7.2Hz), 8.64(2H, d, J=7.2Hz), 9.53(1H, d, J=8.1Hz), 12.0(1H, brs).
IR (ATR) cm-1: 3299, 1758, 1632, 1599, 1533, 1354, 1149, 1033.
MS(ESI): 675+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C29H26N11O5S2Na・0.1NaCl・4.2H2O
計算値： C,44.70; H,4.71; N,19.77; S,8.23; Na,3.25 Cl,0.45(%)
実験値： C,44.75; H,4.61; N,19.70; S,8.23; Na,3.24 Cl,0.63 (%)
実施例１９７
【化２４４】
0003928086.tif 000254
（３２）42→43
化合物42(4.32g,20mmol)をテトラヒドロフラン(34ml)に溶解して、ジフェニルジアゾメタンを加えて、加温攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えて水洗、乾燥、濃縮する。残渣をカラムクロマト精製して43を得た。収量6.25g(82%)
1H-NMR (CDCl3) : 5.7(2H, brs), 6.56(1H, d, J=6.0Hz), 7.05(1H, s), 7.25-7.45(11H,m), 8.12(1H, d, J=2.4Hz).
（３３）43→44
化合物43(1.5g,3.9mmol)を塩化メチレン(12ml)に溶解して、ピリジン(1.65ml)とメタンスルフォニルクロリド(1.59ml)を分割して加えて還流下攪拌した。反応液に酢酸エチルと2N HClを加えた後、重曹水で中和して水洗、乾燥、濃縮する。結晶性残渣をヘキサン-酢酸エチルで洗浄して44を結晶として得た。収量1.56g(86%)
1H-NMR (CDCl3) : 3.00(3H, s), 7.09(1H, s), 7.05(1H, s), 7.30-7.46(10H, m), 7.62-7.70(2H, m), 8.29-8.33(1H, m), 10.31(1H, s).
（３４）44＋45→46
化合物44(1.40g,3mmol)と化合物45(811mg,4mmol)をジオキサン(14ml)に溶解する。K3PO4(1.93g,9mmol)とPd(PPh3)4(176mg,0.15mmol)を加えて5時間還流する。反応液に酢酸エチルを加えて水洗、乾燥して濃縮する。残渣をカラムクロマトで精製して化合物46を結晶として得た。収量688mg(49%)
1H-NMR (CDCl3) : 3.07(3H, s), 7.15(1H, s), 7.30-7.46(10H, m), 7.49(2H, d, J=6,0Hz), 7.81-7.91(2H, m), 8.48(1H, d, J=1.8Hz), 8.70(2H, d, J=6,0Hz),10.51(1H, s).
（３５）46＋2→47
化合物2(919mg、1.4mmol)と化合物46(625mg、1.4 mmol) から（３０）と同様にして化合物47(1.492g)を粉末として得た。
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.23(3H, t, J=7.2Hz), 3.32(3H, s), 3.65, 3.91(2H, ABq, J=17.6Hz), 4.10(2H, q, J =7.2Hz), 5.30(1H, d, J=4.8Hz), 5.32(2H, d, J=6.9Hz), 5.93(1H, dd, J =8.4, 4.8Hz), 6.45(1H, dt, J=15.5, 6.9Hz), 6.75(1H, s), 6.92(1H, s), 6.92(1H, d, J=15.5Hz), 7.12(1H, s), 7.23-7.66(22H, m), 7.85(1H, d, J=9.0Hz), 8.35(1H, dd, J=9.0, 2.6Hz), 8.56(2H, d, J=6.9Hz), 8.70(1H, d, J=2.6Hz), 9.01(2H, d, J=6.9Hz), 9.65(1H, d, J=8.4Hz), 10.4(1H, s) .
（３６）47→41
化合物47(1.5g)を塩化メチレン(8ml)とアニソール(1.5ml)に溶解し、0℃に冷却し、TFA  7.5mlを加えた。混合液を0℃で攪拌した後、イソプロピールアルコール 40mlの混合液に氷冷下で攪拌しながら注加した。析出した沈殿物を濾取し、飽和NaHCO3水で溶解させた。溶液をHP-20SSカラムクロマトグラフィーに付し、水-アセトニトリルで溶離した。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、濃縮液を凍結乾燥して化合物41を粉末として得た。収量497mg(46%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.22(3H, t, J=6.9Hz), 2.97(3H, s), 3.42, 3.50(2H, ABq, J=16.8Hz), 4.09(2H, q, J=6.9Hz), 5.05(1H, d, J=5.0Hz), 5.22(2H, d, J=6.9Hz), 5.60(1H, dd, J =8.4, 5.0Hz), 5.85(1H, dt, J=15.9, 6.9Hz), 6.72(1H, s), 7.22(2H, s), 7.29(1H, d, J=15.9Hz), 7.57(1H, d, J=9.0Hz), 8.07(1H, dd, J=9.0, 2.6Hz), 8.40(2H, d, J=7.2Hz), 8.59(1H, d, J=2.6Hz), 8.87(2H, d, J=7.2Hz), 9.53(1H, d, J=8.4Hz).
IR (ATR) cm-1: 3315, 1760, 1615, 1531, 1487, 1354, 1298, 1144, 1034, 969.
MS(ESI): 727+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C30H28N7O9S3Na・0.1NaHCO3・0.1NaCl・3.6H2O
計算値： C,43.62; H,4.29; N,11.83; S,11.61; Na,3.33 Cl,0.43(%)
実験値： C,43.39; H,4.35; N,11.93; S,12.24; Na,3.16 Cl,0.54 (%)
実施例１９８
【化２４５】
0003928086.tif 000255
（３７）43→49
化合物43(1.58g,4.1mmol)を塩化メチレン(13ml)に溶解して、ピリジン(0.5ml,6.2mmol)とアセチルクロリド(0.44ml,6.2mmol)を加えて、攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えた後、中和して水洗、乾燥、濃縮する。結晶性残渣をヘキサンで洗浄して49を結晶として得た。収量1.56g(89%)
1H-NMR (CDCl3) : 2.19(3H, s), 7.08(1H, s), 7.28-7.45(10H,m), 7.64(1H, dd, J=9.3, 2.4Hz),8.29(1H, d, J=2.4Hz), 8.65(1H, d, J=9.3Hz), 10.90(1H, s).
（３８）49＋45→50
化合物49(1.27g,3mmol)と化合物45(801mg,4mmol)から（３４）と同様にして化合物50を結晶として得た。収量589mg(46%)
1H-NMR (CDCl3) : 2.23(3H, s), 7.14(1H, s), 7.30-7.47(10H, m), 7.50(2H, d, J=6.3Hz), 7.84(1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 8.48(1H, d, J=2.3Hz), 8.68(2H, d, J=6.3Hz), 8.87(1H, d, J=8.9Hz), 11.04(1H, s).
（３９）50＋2→51
化合物2(857mg、1.3mmol)と化合物50(537mg、1.3mmol) から（３０）と同様にして化合物51(1.723g)を粉末として得、そのまま次の反応に用いた。
（４０）51→48
化合物51(1.72g)を（３６）と同様にして化合物48を粉末として得た。収量419mg(33%)
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.22(3H, t, J=6.9Hz), 2.11(3H, s), 3.42, 3.50(2H, ABq, J=16.5Hz), 4.09(2H, q, J=6.9Hz), 5.05(1H, d, J=5.1Hz), 5.24(2H, d, J=6.8Hz), 5.59(1H, dd, J =8.0, 5.1Hz), 5.86(1H, dt, J=16.1, 6.8Hz), 6.72(1H, s), 7.23(2H, s), 7.30(1H, d, J=16.1Hz), 8.07(1H, dd, J=8.6, 2.7Hz), 8.42(2H, d, J=7.2Hz), 8.64(1H, d, J=8.6Hz), 8.65(1H, d, J=2.7Hz), 8.91(2H, d, J=7.2Hz), 9.53(1H, d, J =8.0Hz),  .
IR (ATR) cm-1: 3313, 1763, 1584, 1499, 1370, 1288, 1161, 1035, 829.
MS(ESI): 691+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C30H28N7O9S3Na・0.2NaHCO3・4.2H2O
計算値： C,46.48; H,4.58; N,12.16; S,7.95; Na,3.42 (%)
実験値： C,46.48; H,4.68; N,12.36; S,8.00; Na,3.35 (%)
実施例１９９
【化２４６】
0003928086.tif 000256
（１）３→４
4-ブロモフタル酸３(735mg, 3.00mmol)をジメチルホルムアミド(7.50ml)に溶解し、炭酸カリウム(912mg, 6.60mmol）とパラメトキシベンジルブロマイド(1.33g, 6.60mmol）を加え、3時間撹拌した。精製水(7.50ml)を加え、酢酸エチルで有機層を抽出した。抽出した有機層を精製水、及び飽和食塩水洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。硫酸ナトリウムをろ過し、溶媒を留去し、ジリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル系で溶離し、化合物４を得た。775mg(53%)。
1H-NMR (CDCl3) : 3.80 (6H, s), 5.15 (2H, s), 5.16(2H, s), 6.89(4H, m), 7.29 (4H, m), 7.61 (2H, m), 7.78(1H, m).
（２）４→５
化合物４を1,4-ジオキサンに溶解させ、燐酸三カリウム（987mg, 4.65mmol）、4-ピリジルボロン酸ピナコールエステル（414mg, 2.02mmol）及び、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（89mg, 0.0775mmol）を加え、マイクロウェーブ照射下、120℃で35分間攪拌した。精製水を加え、酢酸エチルにより水層から抽出し、有機層を精製水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで脱水した。硫酸ナトリウムをろ過し、溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル系で溶離し、化合物５を得た。501mg(67%)。
1H-NMR (CDCl3) : 3.80 (6H, s), 5.20 (4H, s), 6.89(4H, m), 7.30(4H, m), 7.29 (4H, m), 7.55 (2H, d, J = 5.1Hz), 7.76(1H, dd, J = 8.1, 1.5Hz), 7.86(1H, d, J = 8.1Hz),  7.95(1H, d, J = 1.5Hz).
（３）５＋２→６→１
化合物２(1.38g、2.04mmol)をジクロロメタン(10ml)に懸濁させ、氷冷下炭酸水素ナトリウム水溶液(257mg、3.06mmolを水10mlに溶解)を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で脱水後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルホルムアミド(6ml)に溶解し、化合物５(465mg,0.9634mmol)と混合し、臭化ナトリウム(297mg、2.89mmol)を加えて、室温で4時間攪拌した。反応液を冷却下、5％食塩水(30ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して無定形粉末化合物６(1.10g)を得た。化合物６(1.10g)をジクロロメタン(6.0ml)に溶解し、アニソール(1.00ml)を加え、-30℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(3ml)を滴下し、1時間15分攪拌した。反応液をジイソプロピルエーテル/2-プロパノールの混合溶媒(1/1, 40ml)に注加し、析出した固体をろ取した。この固体を精製水（40ml）に懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて、pHを7.2とした。この溶液をろ過し、HP-20SSカラムクロマトグラフィー及び、ODSクロマトグラフィーに付し水-アセトニトリルで溶離した。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、濃縮液を凍結乾燥して化合物１を粉末として得た。収量273mg(34%)。
1H- NMR (D2O) : 1.17(3H, t, J = 6.9Hz), 3.54(2H, s), 4.13(2H, q, J = 6.9Hz), 5.15(1H, d, J = 4.5Hz), 5.16(2H, d, J = 6.9Hz), 5.70(1H, d, J = 4.5Hz), 6.00(1H, dt, J = 17.1, 6.9Hz), 6.84(1H, s), 6.86(1H, d, J = 17.1Hz), 7.50(1H, d, J = 6.0Hz), 7.80(1H, d, J = 6.0Hz), 7.89(1H, s), 8.18(2H, d, J = 7.2Hz), 8.68(2H, d, J = 7.2Hz).
IR (KBr) cm-1:3407, 2324, 1762, 1636, 1609, 1584, 1532, 1463, 1396, 1300.
MS(ESI): 679+ (M-2Na+4H)+ 
元素分析  C30H24N6O9S2Na2・5.3H2O・0.3(NaHCO3)
計算値： C, 43.15; H, 4.17; N, 9.97; S, 7.60; Na, 6.27 (%)
実験値： C, 43.02; H, 4.35; N, 10.43; S, 7.75; Na, 5.92 (%)
実施例２００
【化２４７】
0003928086.tif 000257
（４）９→10
化合物９(4.24g, 19.5mmol)をジメチルホルムアミド(42.0ml)に溶解し、炭酸カリウム(5.94g, 43.0mmol）とパラメトキシベンジルブロマイド(8.65g, 643.0mmol）を加え、一昼夜撹拌した。精製水を加え、酢酸エチルで水層から抽出した。抽出した有機層を精製水、及び飽和食塩水洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。硫酸ナトリウムをろ過し、溶媒を留去し、ジリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル系で溶離し、化合物10を得た。1.22g(53%)。
1H-NMR (CDCl3) :3.81 (3H, s), 3.82(3H, s), 5.05 (2H, s),5.24 (2H, s), 6.82-6.90(4H, m), 7.11 (1H, dd, J = 1.8, 8.1Hz), 7.18(1H, d, J = 1.8Hz), 7.25-7.34(4H, m), 7.69(1H, d, J = 8.1Hz).
（５）10→11
化合物10(1.22g, 2.67mmol)を1,4-ジオキサン(12.0ml)に溶解させ、燐酸三カリウム（987mg, 4.65mmol）、4-ピリジルボロン酸ピナコールエステル（1.22g, 2.67mmol）及び、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（154mg, 0.134mmol）を加え、2時間加熱還流した。精製水を加え、酢酸エチルにより水層から抽出し、有機層を精製水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで脱水した。硫酸ナトリウムをろ過し、溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル系で溶離し、化合物11を得た。651mg(54%)。
1H-NMR (CDCl3) :3.81 (3H, s), 3.82(3H, s), 5.17 (2H, s),5.29 (2H, s), 6.86(2H, d, J = 9.0Hz), 6.80 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.24-7.27(2H, m), 7.32(2H, d, J = 9.0Hz), 7.36(2H, d, J = 9.0Hz), 7.62(2H, d, J = 6.3Hz), 7.94(1H, d, J = 8.4Hz), 8.71(2H, d, J = 6.3Hz).
（６）11＋８→12→７
化合物8(1.06g、1.43mmol)と化合物11(652mg, 1.43mmol)をジメチルホルムアミド(4.5ml)に溶解させ、臭化ナトリウム(442mg4.29mmol)を加え、6時間攪拌した。反応液を冷却下、5％食塩水(45ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して無定形粉末として化合物12 (1.80g)を得た。化合物12(1.80g)をジクロロメタン(18.0ml)に溶解し、アニソール(1.80ml)を加え、-30℃に冷却した。2M四塩化チタン（ジクロロメタン溶液）を滴下し(5.70ml)、50分攪拌した。反応液を精製水(50ml)に注加し、ジイソプロピルエーテル(50ml)を加え析出した固体をろ取した。この固体を精製水（50ml）に懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にてpHを7.3とし、HP-20SSカラムクロマトグラフィーに付し、水-アセトニトリルで溶離した。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、濃縮液を凍結乾燥して化合物７を粉末として得た。収量284mg(26%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.22(3H, t, J = 6.9Hz), 3.42, 3.50(2H, ABq, J = 16.8Hz), 4.09(2H, q, J = 6.9Hz), 5.04(1H, d, J = 4.8Hz), 5.27(2H, d, J = 6.9Hz), 5.59(1H, dd, J = 4.8, 8.1Hz), 5.86(1H, dt, J = 15.3, 4.8Hz), 6.72(1H, s), 7.21(2H, s), 7.25(1H, dd, J = 1.8, 7.8Hz), 7.31(1H, d, J =  15.3Hz), 7.32(1H, d, 1.8Hz), 7.84(1H, d, J = 8.1Hz),  8.46(2H, d, J = 6.9Hz), 8.97(2H, d, J = 6.9Hz), 9.52(1H, d, J = 8.1Hz).
IR (KBr) cm-1:3418, 2324, 1762, 1634, 1525, 1425, 1376.
MS(ESI): 651+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C29H25N6O8S3Na・4.3 H2O・0.2(NaHCO3)
計算値： C, 45.73; H, 4.44; N, 10.96; S, 8.36; Na, 3.60 (%)
実験値： C, 45.64; H, 4.42; N, 11.08; S, 8.64; Na, 3.53 (%)
実施例２０１
【化２４８】
0003928086.tif 000258
（７）14→15
化合物14(2.37g, 10.0mmol)をジメチルホルムアミド(25.0ml)に溶解し、炭酸カリウム(1.52g, 11.0mmol）を加え、パラメトキシベンジルブロマイド(2.21g, 11.0mmol）を加え、2時間撹拌した。精製水(25ml)を加え、酢酸エチルで水層から抽出した。抽出した有機層を精製水、及び飽和食塩水洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。硫酸ナトリウムをろ過し、溶媒を留去し、得られた個体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物15を白色個体として得た。2.51g(70%)。
1H-NMR (CDCl3) :3.82 (3H, s), 5.32 (2H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.14(1H, d, J = 7.2Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.7Hz).
（８）15→16
化合物15(2.42g, 6.77mmol)を1,4-ジオキサン(25.0ml)に溶解させ、燐酸三カリウム（4.31g, 20.4mmol）、4-ピリジルボロン酸ピナコールエステル（1.80g, 8.80mmol）及び、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（391mg, 0.339mmol）を加え、3時間加熱還流した。精製水(25ml)を加え、酢酸エチルにより水層から抽出し、有機層を精製水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで脱水した。硫酸ナトリウムをろ過し、溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン-酢酸エチル系で溶離し、化合物16を黄白色ガム状物質として得た。2.35g(98%)。
1H-NMR (CDCl3) :3.82 (3H, s), 5.36 (2H, s),6.92 (2H, d, J =  8.7Hz), 7.12(2H, d, J = 8.4Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.45(2H, dd, J = 1.8, 4.5Hz), 8.72(2H, dd, J = 1.8, 4.5Hz).
（９）16＋８→17→13
化合物8(1.48g、2.00mmol)と化合物16(711mg, 2.00mmol)をジメチルホルムアミド(6.0ml)に溶解させ、臭化ナトリウム(617mg, 6.00mmol)を加え、5時間攪拌した。反応液を冷却下、5％食塩水(80ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して無定形粉末として化合物17 (2.19g)を得た。化合物17 (2.19g)をジクロロメタン(22.0ml)に溶解し、アニソール(2.20ml)を加え、-30℃に冷却した。2M四塩化チタンのジクロロメタン溶液(8.00ml)を滴下し、75分攪拌した。反応液を精製水(80ml)に注加し、ジイソプロピルエーテル(80ml)を加え析出した固体をろ取した。この固体を精製水（20ml）に懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にてpHを7.3とし、HP-20SSカラムクロマトグラフィーに付し、水-アセトニトリルで溶離した。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、濃縮液を凍結乾燥して化合物13を粉末として得た。収量274mg(17%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.22(3H, t, J = 6.9Hz), 3.41, 3.49(2H, ABq, J = 16.8Hz), 4.09(2H, q, J = 6.9Hz), 5.04(1H, d, J = 5.1Hz), 5.27(2H, d, J = 6.9Hz), 5.59(1H, dd, J = 5.1, 8.1Hz), 5.86(1H, dt, J = 15.9, 4.8Hz), 6.72(1H, s), 7.22(2H, s), 7.30(1H, d, J = 15.9Hz), 8.53(2H, d, J = 7.2Hz), 9.05(2H, d, J = 7.2Hz), 9.53(1H, d, J = 8.1Hz).
IR (KBr) cm-1:3408, 1763, 1611, 1531, 1411, 1375, 1032.
MS(ESI): 671+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C29H23F2N6O7S2Na・5.2H2O・0.1(NaHCO3)
計算値： C, 43.98; H, 4.25; N, 10.57; S, 8.07; Na, 3.18; F, 4.78 (%)
実験値： C, 43.83; H, 4.23; N, 10.57; S, 8.37; Na, 3.32; F, 4.71 (%)
実施例２０２
【化２４９】
0003928086.tif 000259
（１０）18→19
化合物18(4.98g, 30.0mmol)をジメチルホルムアミド(50.0ml)に溶解し、炭酸カリウム(9.12g, 66.0mmol）とパラメトキシベンジルブロマイド(13.3g, 66.0mmol）を加え、一昼夜撹拌した。精製水(50.0ml)を加え、酢酸エチルで水層から抽出した。有機層を精製水、及び飽和食塩水洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。硫酸ナトリウムをろ過し、溶媒を留去し、得られた個体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物19を白色個体として得た。収量3.22g(91%)。
1H-NMR (d6-DMSO) :3.78 (6H, s), 5.23 (4H, s), 6.88 (2H, d, J =  8.7Hz), 6.92(2H, d, J =8.7Hz),  7.31 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.46(1H, d, J = 8.7Hz), 8.07(1H, dd, J = 2.1, 8.7Hz), 8.19(1H, d, J = 2.1Hz), 9.90(1H, s).
（１１）19→20
化合物19(7.84g, 19.3mmol)を2-メチル-2-プロパノール(60.0ml)に懸濁し、2-メチル-2-ブテン(20.0ml）、精製水（25ml）を加えた。反応液を0℃に冷却し、亜塩素酸ナトリウムを5分かけて滴下し、24時間攪拌した。1Mチオ硫酸ナトリウム水溶液（190ml, 190mmol）と酢酸エチルを加え攪拌した。析出した固体をろ取し、化合物20を白色固体として得た。収量5.83g(13.8mmol).
1H-NMR (d6-DMSO) :3.76 (6H, s), 5.18 (2H, s), 5.21(2H, s), 6.89 (2H, d, J =  8.7Hz), 6.92(2H, d, J =8.7Hz),  7.31 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.35 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.46(1H, d, J = 8.7Hz), 8.06(1H, dd, J = 2.4, 9.0Hz), 8.21(1H, d, J = 2.4Hz).
（１２）20→21
化合物20(5.83g, 13.8mmol)、4-アミノピリジン(1.30g, 13.8mmol)、4-ジメチルアミノピリジン（193mg, 15.2mmol）をジクロロメタン（60.0ml）に懸濁させた。1-エチル-3-(ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩(2.91g, 15.2mmol)を加え、2日間攪拌した。精製水（60ml）を加え、ジクロロメタンを留去し、析出した固体をろ取し、化合物21を白色固体として得た。収量(6.51g, 95%).
1H-NMR (d6-DMSO) :3.76 (6H, s), 5.20(2H, s), 5.23(2H, s), 6.88 (2H, d, J =  8.7Hz), 6.91(2H, d, J =8.7Hz),  7.31 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.41 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.76(2H, d, J = 6.3Hz), 8.17(1H, dd, J = 9.0, 2.1), 8.28(1H, d, J = 2.1Hz), 8.45(2H, d, J = 6.3Hz).
（１３）21＋２→22→17-1
化合物２(2.02g、3.00mmol)を酢酸エチル(21ml)に懸濁させ、氷冷下炭酸水素ナトリウム水溶液(378mg、4.50mmolを水21mlに溶解)を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で脱水後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルホルムアミド(9ml)に溶解し、化合物21(1.45g,3.00mmol)と混合し、臭化ナトリウム(926mg、9.00mmol)を加えて、室温で1時間攪拌した。反応液を冷却下、5％食塩水(100ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して無定形粉末として化合物22(3.38g)を得た。化合物22 (3.38g)にアニソール(3.30ml)を加え、0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(16.5ml)を滴下し、2時間攪拌した。反応液を2-プロパノール/ジイソプロピルエーテルの混合溶媒(1/1, 90ml)に注加し、析出した固体をろ取した。この固体を精製水（20ml）に懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて、pHを7.3とした。この溶液をろ過し、HP-20SSカラムクロマトグラフィーに付し、水-アセトニトリルで溶離した。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、濃縮液を凍結乾燥して化合物17-1を粉末として得た。収量1.10g(46% in 2steps)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.23(3H, t, J = 7.2Hz), 3.42, 3.51(2H, ABq, J = 16.8Hz), 4.15(2H, q, J = 7.2Hz), 5.03(1H, d, J = 4.8Hz), 5.10(2H, d, J = 6.9Hz), 5.60(1H, dd, J = 4.8, 7.8Hz), 5.81(1H, dt, J = 15.0, 4.8Hz), 6.716(1H, d, J = 8.7Hz), 6.721(1H, s), 7.22(2H, s), 7.25(1H, d, J = 15.0Hz), 7.89(1H, dd, J = 8.7, 2.7Hz), 8.31(2H, d, J = 6.6Hz), 8.50(1H, d, J = 2.7Hz), 8.72(2H, d, J = 6.6Hz), 9.54(1H, d, J = 7.8Hz), 11.52(1H, br).
IR (ATR) cm-1:3566, 1749, 1594, 1514, 1375, 1203.
MS(ESI): 694+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C30H26N7O9S2Na・3.8 H2O・0.1(NaHCO3)
計算値： C, 45.62; H, 4.29; N, 12.37; S, 8.09; Na, 3.19 (%)
実験値： C, 45.63; H, 4.34; N, 12.53; S, 8.11; Na, 3.14 (%)
実施例２０３
【化２５０】
0003928086.tif 000260
（１４）23→24
化合物23(4.74g, 20.0mmol)をジメチルホルムアミド(47.0ml)に溶解し、炭酸カリウム(3.04g, 22.0mmol）を加え、パラメトキシベンジルブロマイド(4.42g, 22.0mmol）を加え、2時間撹拌した。精製水(50.0ml)を加え、酢酸エチルで水層から抽出した。抽出した有機層を精製水、及び飽和食塩水洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。硫酸ナトリウムをろ過し、溶媒を留去し、化合物24を緑色油状物質として得た。収量7.54g(quant.).
1H-NMR (CDCl3) :3.82 (3H, s), 3.88(3H, s), 5.14 (2H, s), 6.91 (2H, dd, J =  2.1, 6.6Hz), 7.39(1H, s), 7.45 (2H, dd, J = 2.1, 6.6Hz).
（１５）24→25
化合物24(7.54g, 21.1mmol)をメタノール(75.0ml)とテトラヒドロフラン(25.0ml)に溶解し、2規定水酸化ナトリウム水溶液（53ml, 105.5mmol）を加え、室温で2時間攪拌した。メタノール及びテトラヒドロフランを留去し、水層を酢酸エチルで洗浄した。水層のpHを1とし、酢酸エチルで水層から抽出し、精製水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで脱水した。硫酸ナトリウムをろ過し、溶媒を留去し、析出した固体をヘキサンで洗浄し、化合物25黄色固体として得た。収量6.20g(86%).
1H-NMR (CDCl3) :3.82 (3H, s), 5.24 (2H, s), 6.91 (2H, d, J =  8.7Hz), 7.41(2H, d, J = 8.7Hz), 7.52(1H, s).
（１６）25→26
化合物2 5(6.20g, 18.2mmol)をジメチルホルムアミド(60.0ml)に溶解し、炭酸カリウム(2.76g, 20.0mmol）を加え、パラメトキシベンジルブロマイド(4.02g, 20.0mmol）を加え、3時間撹拌した。精製水(60.0ml)を加え、酢酸エチルで水層から抽出した。抽出した有機層を精製水、及び飽和食塩水洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。硫酸ナトリウムをろ過し、溶媒を留去し、析出した固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し化合物26を茶褐色の固体として得た。収量4.87g(58%).
1H-NMR (d6-DMSO) :3.75 (3H, s), 3.77(3H, s), 5.02(2H, s), 5.26(2H, s), 6.87 (2H, d, J =  8.7Hz), 6.96(2H, d, J =8.7Hz),  7.24 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.7Hz), 8.04(1H, s). 
（１７）26→27
化合物26(2.32g, 5.00mmol)とトリメチル(4-ピリジル)チン(1.45g, 6.00mmol)をトルエン(23.0ml)に懸濁させ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(578mg, 0.50mmol）を加え、5時間加熱還流した。溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物27を黄色油状物質として得た。収量1.57g(68%).
1H-NMR (d6-DMSO) :3.72 (3H, s), 3.77(3H, s), 4.91(2H, s), 5.28(2H, s), 6.78 (2H, d, J =  8.7Hz), 6.97(2H, d, J =8.7Hz),  7.05 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.55 (2H, dd, J = 1.8, 4.5Hz), 8.24(1H, s), 8.56(2H,  dd, J = 1.8, 4.5Hz).
（１８）27＋２→28→22-1
化合物2(1.35g、2.00mmol)を酢酸エチル(15ml)に懸濁させ、氷冷下炭酸水素ナトリウム水溶液(252mg、3.00mmolを水15mlに溶解)を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で脱水後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、速やかにジメチルホルムアミド(6ml)に溶解し、化合物27(923mg,2.00mmol)と混合し、臭化ナトリウム(617mg、6.00mmol)を加えて、室温で6時間攪拌した。反応液を冷却下、5％食塩水(60ml)攪拌中に注加し、析出した沈殿を濾取した。沈殿を減圧乾燥して無定形粉末として化合物28(2.05g)を得た。化合物28 (1.91g)にアニソール(2.00ml)を加え、0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(10.0ml)を滴下し、1時間攪拌した。反応液を2-プロパノール/ジイソプロピルエーテルの混合溶媒(1/1, 90ml)に注加し、析出した固体をろ取した。この固体を精製水（60ml）に懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて、pHを7.3とした。この溶液をろ過し、HP-20SSカラムクロマトグラフィーに付し、水-アセトニトリルで溶離した。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、濃縮液を凍結乾燥して化合物22-1を粉末として得た。収量510mg(32%)。
1H-NMR (d6-DMSO) : 1.22(3H, t, J = 7.2Hz), 3.42, 3.50(2H, ABq, J = 16.8Hz), 4.09(2H, q, J = 7.2Hz), 5.04(1H, d, J = 4.8Hz), 5.16(2H, d, J = 6.6Hz), 5.59(1H, dd, J = 4.8, 8.1Hz), 5.81(1H, dt, J = 15.9, 6.6Hz), 6.71(1H, s), 7.21(2H, s), 7.26(1H, d, J = 15.9Hz), 8.60(1H, s), 8.75(2H, d, J = 6.9Hz), 8.84(2H, d, J = 6.9Hz), 9.52(1H, d, J = 8.1Hz).
IR (ATR) cm-1:3324, 1759, 1633, 1599, 1566, 1538, 1384.
MS(ESI): 656+ (M-Na+2H)+ 
元素分析  C27H23N6O8S3Na・5.‷㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾菣セㄮ⠱慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾戼㹲袨껧ꒀ볯ₚⱃ㐠⸱㠱※ⱈ㐠㐮㬰丠‬〱㘮㬳匠‬㈱ㄮ㬷丠ⱡ㌠㈮″┨㰩牢ਾ껥鎨胥骼䌠‬〴㤮㬱䠠‬⸴㜴※ⱎㄠ⸰㤸※ⱓㄠ⸲㔴※慎‬⸳ㄵ⠠⤥戼㹲㰊牢ਾ껥붖뻤銼볯钼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㤳㠲㠰⸶楴≦〾〰㤳㠲㠰⸶楴쉦゠〰㘲㰱愯㰾䐯噉ਾ袼볯馼볯㎉銆ㄳ戼㹲隌郥ꦉ〳㘨㔮朲㌬⸰洰潭⥬苣뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉㔶〮汭ꮁ蟦膿臣鮁胣璁隃菣궂苣ꮂ菣Ꚃ菣袼⸴㐰Ⱨ㌠⸶洰潭覼苣ꂊ臣膀㔲裥鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣ꞁ菣Ꚃ賥ꆃ菣ꮃ볯㎈㘮朹‬⸱㈶汭볯銂諥袁胣ㆁ駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥늶臣뺲ꏨ뒰㘨⸵洰⥬苣ꂊ臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ鳦龩뇥銂諦몇臣龁胣붊蟥鞁臣覜ꧦ꒱苣뺲ꏨ뒰胣誏臣붣鋥龣ꇥ뒰듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ蓨뒰臣龁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ苣趂臩鞁胣뚺ꫥ銂闧뮎臣膀苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ臣鞴뗦銂ꇨ蒁胣㎁銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀迥辇⸴㌱⡧〶⤥胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾㐠㌮‹㈨ⱈ焠‬⁊‽⸷䠲⥺‬⸷㘲⠵䠱‬⥳‬⸷㐷⠠䠲‬摤‬⁊‽⸱ⰸ㐠㠮穈Ⱙ㨠㠠㘮‴㈨ⱈ搠Ɽ䨠㴠ㄠ㠮‬⸴䠸⥺㰮牢ਾ戼㹲袼볯邼볯㎉銆㈳戼㹲隌郥ꦉㄳ㌨㔮朰‬㔱ㄮ浭汯銂菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣⢳㘱㔮汭ꢁ菣뾂菣벃菣袼㘱㔮汭볯ꮁ뫦ꎧ臣鮁胣뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯㊈ꛨ骮‬㌲〮汭볯銂諥袁臣꒮룦ꞁ〳裥ꪔ详貾胣閁苣ꮁ諥놆苩膵臣龁胣趏뿥늶苣랆跥鞁臣膀䡰苣㖒〮臣鞁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣ꢁ菣뾂菣벃菣銂闧뮎臣龁胣邞蟥鞁臣몛뷤銂苣随臣膀㈳苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩㊏㘮朲㠨┵芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ䵄体 ›⸴㘱⠠䠳‬⥳‬⸷〵ㄨⱈ猠Ⱙ㜠㜮‴㈨ⱈ搠Ɽ䨠㴠ㄠ㠮‬⸴䠸⥺‬⸸〶⠠䠲‬摤‬⁊‽⸱ⰸ㐠㠮穈⸩戼㹲㰊牢ਾ볯銼볯覼㈳蛢㎒㰳牢ਾ賥袐觧㎩⠲⸲㘳Ⱨㄠ⸱洶潭⥬苣뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉㔲〮汭ꮁ蟦膿臣鮁胣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꒂ菣肃苣벃菣⢫⸲〱Ⱨㄠ⸲洸潭銂諥袁껥ꦸ臣㞧蚈雩ꪔ详鞁臣芀곦蒁臣㊧┸丠㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵뒰뫦늶볯ㆈ⸵洰覼苣ꂊ臣膀鋦貋臣龁뻥膀닧붣냦⢴㔲汭銂諥袁臣芀黦몇臣龁鯥鎽苣趂迥鞁胣㎁銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀迥辇볯㊈〮Ⱨ㠠┶볯芀戼㹲㰊牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒搨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢䐭卍⥏㨠㐠ㄮ″㌨ⱈ猠Ⱙ㜠㐮⠳䠱‬⥳‬⸷㔶⠠䠱‬牢Ⱙ㜠㘮‹㈨ⱈ搠Ɽ䨠㴠ㄠ㔮‬⸴䠵⥺‬⸸㔰ㄨⱈ戠⥲‬⸸ㄶ⠠䠲‬摤‬⁊‽⸱ⰵ㐠㔮穈⸩戼㹲㰊牢ਾ볯銼볯覼㌳蛢㎒㰴牢ਾ賥袐觧㎩⠳⸱㌹Ⱨ㤠㔮洴潭⥬苣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃㈨⸰洰⥬臣뢇뿦閁臣膀菣ꪃ苣뎃㈨㈮朳‬㠲㘮浭汯ꢁ菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅蓧뒰觧⢩⸲〶Ⱨㄠ⸲洴潭⥬苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣㎧蚈雩ꪔ详鞁臣芀닧붣냦⢴〲〮汭銂諥袁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣袂苣뒰뇥讁苣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂닧붣냦誏臣膀ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵뻥膀ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣袂苣놄냦鞁臣芀ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ苣趂臩鞁胣覜ꧦ꒱苣莿룧鞁胣㎁銂뻥龁胣躏蟩⢏⸱㈷Ⱨ㤠┸㰩牢ਾ戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ䵄体 ›⸴〱⠠䠳‬⥳‬⸷㠷⠠䠲‬摤‬⁊‽⸱ⰵ㐠㠮穈Ⱙ㜠㠮⠴䠱‬⥳‬⸸㐶⠠䠲‬摤‬⁊‽⸱ⰵ㐠㠮穈⸩戼㹲㰊牢ਾ볯銼볯覼㐳蛢㎒㰵牢ਾ賥袐觧㎩⠴⸱〷Ⱨ㤠㈮洲潭⥬胣ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣⢠㐵洳Ⱨㄠ⸰洱潭⥬臣ꊂ苣隌菣袃菣Ꚃ菣⢠㘶洰Ⱨ〱ㄮ浭汯銂苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣⢟㜱汭ꮁ蟦膿臣鮁胣ㆁ〱蓢ꞁ볯芙雩認铦貋臣龁胣뺲ꏨ뒰〲汭苣ꂊ臣膀䡰苣㒒㌮臣뾪闦鞁臣芀黦몇臣龁鯥鎽苣趂迥鞁賥袐觧㎩銂뻥龁胣躏蟩㊏ㄮ螽焨慵瑮⤮胣㲂牢ਾ戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ䵄体 ›⸴㠲⠠䠳‬⥳‬⸷㐵⠠䠱‬⥳‬⸷㔹⠠䠲‬Ɽ䨠㴠㘠〮穈Ⱙ㠠㘮‸㈨ⱈ搠‬⁊‽⸶䠰⥺㰮牢ਾ戼㹲袼볯钼볯㎉銆㘳戼㹲隌郥ꦉ㔳㤨㔰杭‬⸴〰浭汯銂苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃ㄨ洰⥬臣뚺꟨鞁胣뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣⢠〱洶Ⱨ⸴〴浭汯銂諥袁胣め蓢ꞁ铦貋臣龁胣ꆬ臣ꞁ菣뎃苣ꮃ苣궃菣ꆃ菣ꮃ苣벃菣ꮃ㘨㤸杭‬⸴〴浭汯銂諥袁胣㎁駦鎖铦貋臣龁胣閁苣ꮁ냦ꂴ賥誃菣ꪃ苣ꂃㄨ㈹杭‬⸸〰浭汯ꢁ菣뎃苣ꮃ苣궃菣ꆃ菣ꮃ苣벃菣ꮃㄨ㈮朵‬⸸〰浭汯銂諥袁胣ㆁ駦鎖跥ꪔ详鞁臣芀迥鲿뛦ꮁ닧붣냦⢴〱〮汭銂諥袁胣뒰뇥讁苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂닧붣냦ꢁꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ蓨뒰臣龁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ苣趂臩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ苣馕軥鞁臣芀뻥覂苣龁苣ꂃ諧ꦉ돨銂菣궂苣뎃臣鞴뗦鞁胣隌郥ꦉ㘳苣鞾臣芀迥辇㘷洳⡧㔵⤥胣㲂牢ਾ戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ䵄体 戼㹲䴊橡牯椠潳敭⁲㐺㈮⠷䠳‬⥳‬⸴㐷㈨ⱈ猠Ⱙ㘠㈮⠱䠲‬⥳‬⸷〳㜭㌮‸㔨ⱈ洠Ⱙ㜠㘮‶ㄨⱈ猠Ⱙ㜠㠮‹㈨ⱈ搠Ɽ䨠㴠㘠〮穈Ⱙ㠠㘮″㈨ⱈ搠Ɽ䨠㴠ㄠ㈮‬⸶䠳⥺㰮牢ਾ楍潮⁲獩浯牥㨠㐠ㄮ⠵䠳‬⥳‬⸴㤶㈨ⱈ猠Ⱙ㘠〮⠵䠲‬⥳‬⸷〳㜭㌮‸㔨ⱈ洠Ⱙ㜠㔮‶ㄨⱈ猠Ⱙ㜠㜮‹㈨ⱈ搠‬⁊‽⸴䠸⥺‬⸸㔶⠠䠲‬Ɽ䨠㴠㐠㠮穈⸩戼㹲㰊牢ਾ볯銼볯覼㘳볯銼蛢㎒銆㤲戼㹲隌郥ꦉ⠲⸱㠳膀⸲㐰浭汯銂藩뢅苣膃菣⢫〱汭ꮁ蟦膿臣鮁胣랰蛥许苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶㈨㜵杭胣㎁〮洶潭銂냦ㆴ洰ꮁ뫦ꎧ銂諥袁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁胣붣鋥龣ꇥ뒰臣놄냦貾胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣龁胣뚺ꫥ銂闧뮎뻥膀胩蒂臣ꮁ苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃㘨汭ꮁ뫦ꎧ臣膀賥袐觧㎩⠶〷洹Ⱨ⸲㐰浭汯ꢁ럦袐臣膀蟨隌菣袃菣Ꚃ菣⢠㌶洰膀⸶㈱浭汯銂諥袁臣膀껥ꦸ臣㊧駦鎖跥ꪔ详鞁臣芀迥鲿뛦銂蛥뒍룤膀薼ꏩꦡ냦⢴〱洰⥬铦貋룤ꮁ돦ꂊ臣膀黦몇臣龁닦뾮苣뺿迥鞁臣芀닦뾮苣鮸鳥뺹蟧鞁臣ꆄ껥ꊽ닧ꮜ臣鞁臣隌郥ꦉ㜳⠠⸱㤸⥧苣鞾臣芀賥袐觧㎩‷ㄨ㠮朸銂苣꾂菣궃菣뾂菣⢳〲〮汭ꮁ뫦ꎧ臣膀苣讃苣벃菣⢫⸲〰汭銂諥袁胣ⶁ〳蓢ꮁ蛥뒍臣龁胣㊂鮛ꇥ隌菣뾂菣꺁苣꾂菣궃菣뾂菣뚺뛦⢲⸸〰汭銂믦许臣膀芙雩㆓蚈铦貋臣龁胣趏뿥늶苣뺲ꏨ뒰㘨洰⥬臣ꢳ諥鞁胣邞蟥鞁臣몛뷤銂苣随臣龁胣鎁臣몛뷤銂닧붣냦袼洶覼臣뢇뿦閁臣膀ꏩ貒苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶臣ꚁ胣炁銂⸷ꢁ臣龁胣鎁臣뚺뛦銂苣躁臣膀偈㈭匰ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ믤鞁胣뒰ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ臣뚺鯩鞁臣芀触鮜臣隌郥ꦉ苣ꮐ苣閃菣꾂苣ꞃ菣銂룦Ꞝ룤莿룧鞁胣莿룧늶苣趇뗧뺹蟧鞁臣隌郥ꦉ㤲苣覲鳦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩㊏㤳杭ㄨ┵芀戼㹲㰊牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒搨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢䐭卍⥏㨠ㄠ㈮⠱䠳‬ⱴ䨠㴠㘠㤮穈Ⱙ㌠㐮ⰱ㌠㔮⠰䠲‬䉁ⱱ䨠㴠ㄠ⸶䠸⥺‬⸴㜱㈨ⱈ焠‬⁊‽⸶䠹⥺‬⸴㈳㌨ⱈ猠Ⱙ㔠〮⠳䠱‬Ɽ䨠㴠㔠ㄮ穈Ⱙ㔠㈮⠲䠲‬Ɽ䨠㴠㘠㘮穈Ⱙ㔠㔮⠷䠱‬摤‬⁊‽⸷ⰸ㔠ㄮ穈Ⱙ㔠㠮⠵䠱‬瑤‬⁊‽㔱㤮‬⸵䠱⥺‬⸶ㄷㄨⱈ猠Ⱙ㜠㈮⠱䠲‬⥳‬⸷㠲ㄨⱈ搠‬⁊‽㔱㤮穈Ⱙ㜠㔮⠷䠱‬⥳‬⸸㠴㈨ⱈ搠‬⁊‽⸶䠰⥺‬⸸㈹㈨ⱈ搠‬⁊‽⸶䠰⥺‬⸹㜴ㄨⱈ搠‬⁊‽㜠㠮穈⸩戼㹲䤊⁒䄨剔 浣猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ⴾ㰱猯灵㨾㌳㐳‬㌲㐲‬㜱㜵‬㘱㐳‬㘱㈰‬㔱㜳‬㐱㠷‬㌱㈶㰮牢ਾ卍䔨䥓㨩㘠㈶猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾㰠猯灵⠾ⵍ慎㈫⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰠牢ਾ藥ꂴ裥邞†㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜲⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔲⼼畳㹢㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈱⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵匾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢慎菣㚻㘮䠠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢뮃⸰⠱慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾戼㹲袨껧ꒀ볯ₚⱃ㐠⸰㤰※ⱈ㐠㜮㬵丠‬〲㜮㬰匠‬⸷〹※慎‬⸳ㄱ⠠⤥戼㹲龮꣩ꒀ볯ₚⱃ㐠⸰㘱※ⱈ㐠㘮㬰丠‬〲㐮㬶匠‬⸸㐱※慎‬⸳㠲⠠⤥戼㹲㰊牢ਾ껥붖뻤銼볯閼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㤳㠲㠰⸶楴≦〾〰㤳㠲㠰⸶楴쉦゠〰㘲㰲愯㰾䐯噉ਾ袼볯隼볯㎉銆〴戼㹲隌郥ꦉ㤳㐨㘮朹㈬洰潭⥬苣㊒┸苣뎃菣讃苣뒰㜨洰⥬臣뢇뿦閁臣膀〶蓢ꞁ⸱芙雩ꂊ룦릒详鞁臣芀黦몇觧銂뿦随胣뒰듦膀매ꖇ臣ꚁ〴苣鞾臣芀迥辇⸳朱㜨┶芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ䵄体 ›⸷㐷ㄨⱈ戠⥲㠬〮⠱䠳‬摤‬⁊‽⸱ⰸ㐠㠮穈Ⱙ㠠㐮⠵䠱‬⥳‬⸸㔷㈨ⱈ搠Ɽ䨠㴠ㄠ㠮‬⸴䠸⥺㰮牢ਾ戼㹲袼볯鞼볯㒉銆ㄴ戼㹲隌郥ꦉ〴㌨〮Ⱨㄠ⸴洶潭⥬苣钃菣뢂菣⢳㘳㔮汭ꮁ뫦ꎧ臣鮁胣ꆄ냦袃菣閃菣궃藩뢅㐨㔮洴ⱬ㌠⸲洱潭⥬苣뒻諥鞁臣芀迥鲿뛦銂〶蓢ꞁ芙雩ꪔ详鞁臣貾胣莿룧鞁臣芀迥鲿뛦ꮁ苣궃菣鮃菣ꂃ臣뒰苣ꂊ臣ꚁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱臣뒰듦膀매ꖇ胣莿룧鞁臣议룦銂뻥龁胣ꒂ苣鞃菣醃菣벃菣ꞁ듦蒵臣膀鯥鎽苣趂迥鞁臣㒦銂뻥龁胣躏蟩㊏㔮朰㤨┲芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ䵄体 ›⸷㘹㈨ⱈ搠Ɽ䨠㴠ㄠ㔮‬⸴䠵⥺㠬㜮⠷䠲‬摤‬⁊‽⸱ⰵ㐠㔮穈Ⱙ㤠〮⠷䠱‬⥳‮戼㹲㰊牢ਾ볯銼볯覼ㄴ蛢㒒㰲牢ਾ賥袐觧㒩⠱㘵趽Ⱨ㌠浭汯讁苣袼볯鎼볯ꢁ郥颧臣鞁臣㒦銂뻥龁胣躏蟩⢏㘶洹Ⱨ㤠┷㰩牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒搨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢䐭卍⥏㨠㠠〮⠲䠲‬摤‬⁊‽⸱ⰸ㐠㔮穈Ⱙ㠠㜮‴ㄨⱈ猠Ⱙ㠠㠮⠱䠲‬摤‬⁊‽⸱ⰸ㐠㔮穈Ⱙ㤠〮⠷䠱‬⥳㰮牢ਾ戼㹲袼볯馼볯㒉讼볯銆㌴蛢㎒㰸牢ਾ賥袐觧㊩ㄨ㘮朸胣㊁㔮浭汯ꢁ賥袐觧㒩⠲㜵洶Ⱨ⸲洵潭⥬臣覂볯銼볯覼臣貐꟦ꮁ臣ꚁ賥袐觧㒩″㈨㐮朸銂뻥ꚁ胣ꆬ臣ꞁ賥袐觧㎩銂닧ꮜ臣鞁臣鞾臣芀迥辇〱洳⡧┵芀戼㹲㰊牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒搨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢䐭卍⥏㨠ㄠ㈮⠲䠳‬ⱴ䨠㴠㘠㤮穈Ⱙ㌠㐮ⰳ㌠㔮⠱䠲‬䉁ⱱ䨠㴠ㄠ⸷䠱⥺‬⸴㤰㈨ⱈ焠‬⸶䠹⥺‬⸵㘰ㄨⱈ搠‬⁊‽⸴䠸⥺‬⸵㌳㈨ⱈ搠‬⁊‽⸶䠹⥺‬⸵〶ㄨⱈ搠Ɽ䨠㴠㠠㜮‬⸴䠸⥺‬⸵㘸ㄨⱈ搠ⱴ䨠㴠ㄠ⸵ⰹ㘠㤮穈Ⱙ㘠㜮⠲䠱‬⥳‬⸷㌲㈨ⱈ猠Ⱙ㜠㈮⠷䠱‬Ɽ䨠㴠ㄠ⸵䠹⥺‬⸷㐴ㄨⱈ搠‬⁊‽‸ㄮ穈Ⱙ㠠㌮⠷䠱‬⥳‬⸸㌶㈨ⱈ搠‬⁊‽⸶䠹⥺‬⸹㤰⠠䠲‬Ɽ䨠㴠㘠㤮穈Ⱙ†⸹㔵ㄨⱈ搠‬⁊‽⸸䠷⥺㰮牢ਾ剉⠠䉋⥲挠㱭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄭ⼼畳㹰㌺〴ⰸㄠ㘷ⰱㄠ㌶ⰴㄠ㌵㰲牢ਾ卍䔨䥓㨩㘠㜶猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾㰠猯灵⠾ⵍ慎㈫⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰠牢ਾ藥ꂴ裥邞†㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘲⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈲⼼畳㹢㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄱ⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵匾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢慎菣㖻㜮䠠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢뮃⸰⠵慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾戼㹲袨껧ꒀ볯ₚⱃ㌠⸸㐲※ⱈ㐠ㄮ㬰丠‬㠱㔮㬱匠‬ㄱ㔮㬶丠ⱡ㐠ㄮ‴┨㰩牢ਾ껥鎨胥骼䌠‬㠳㈮㬷䠠‬⸴㌱※ⱎㄠ⸸㘳※ⱓㄠ⸱〵※慎‬⸴㜲⠠⤥戼㹲㰊牢ਾ껥붖뻤銼볯隼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㤳㠲㠰⸶楴≦〾〰㤳㠲㠰⸶楴쉦゠〰㘲㰳愯㰾䐯噉ਾ袼볯邼볯㒉銆㘴戼㹲隌郥ꦉ㔴㔨㘮朵‬〳浭汯銂菣ꪃ苣뎃㘨洰⥬臣뚺꟨閁臣膀냦랆룤膀菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ苣궃菣覃ㄨ⸳洹ⱬㄠ〸浭汯銂믦ꂊ臣龁胣趏뿥늶苣㚒莄臣㊧駦鎖铦貋臣龁뻥膀뿦꺸臣龁胣趏뿥늶臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뒰苣ꂊ臣ꚁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱臣뒰듦膀매ꖇ胣莿룧鞁臣议룦銂뻥龁胣颃苣떂菣ⶳ苣膃菣ꢂ菣蚃菣ꞁ듦蒵臣膀鯥鎽苣趂迥鞁臣㒦銂뻥龁胣躏蟩㎏㌮朸㘨┶芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ䵄体 ›⸷〷ㄨⱈ猠Ⱙ㜠㜮⠹䠲‬摤‬⁊‽⸱ⰸ㐠㠮穈Ⱙ㠠㜮⠱䠲‬摤‬⁊‽⸱ⰸ㐠㠮穈Ⱙㄠ⸴⠸䠱‬牢⸩戼㹲㰊牢ਾ볯鎼볯覼㘴蛢㒒㰷牢ਾ菣覃菣궂苣ꮃ苣龃菣ꦡ藩ꦡ㈨㜮朸‬〴浭汯銂苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃㠨汭ꮁ뫦ꎧ臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃㔨㔮洷ⱬ㐠洰潭⥬苣ꂊ臣ꚁ铦貋臣龁胣趸뫦ꦉ苣뺿軥鞁臣趯뛦ꮁ賥袐觧㒩⠶⸱㘳Ⱨ㠠浭汯銂諥袁臣膀㔷蓢ꞁ諥ꦸ铦貋臣龁胣趏뿥늶臣뒰苣ꂊ臣ꚁ룤貒臣ꚁ胣邞蟥ꦉ苣趂迥膀매ꖇ臣ꚁ㜴苣鞾臣芀迥辇⸱朲㘨┸芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ䵄体 菣벃苣貁鷩뢸臣隃菣벃菣뚊臣芁苣ꎧꫨ趸菨㲽牢ਾ戼㹲袼볯銼볯㒉銆㠴戼㹲隌郥ꦉ㜴㘨〱杭‬洳潭⥬苣뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉洶⥬臣뚺꟨鞁胣膃苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꒂ菣肃苣벃菣⢫㠵洸Ⱨ㌠㌮浭汯銂諥袁臣꒮룦ꞁ芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿뛦ꮁ냦銂諥袁臣膀黦몇觧銂苣随胣뺹蟧鞁臣㒦銂뻥龁胣躏蟩㞏㌷杭㜨┷芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ䵄体 菣벃苣貁鷩뢸臣隃菣벃菣뚊臣芁苣ꎧꫨ趸菨㲽牢ਾ戼㹲袼볯鎼볯㒉銆㤴戼㹲隌郥ꦉ㠴㜨㌲杭‬⸲洳潭⥬苣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃㜨㔮汭ꮁ뫦ꎧ臣膀䙂猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢菣䖻㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾ㄨ㐮洵ⱬㄠ⸱洵潭⥬苣ꂊ臣ꚁ껥ꦸ臣覂〶蓢ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿뛦ꮁ냦銂諥袁臣膀黦몇觧銂苣随胣뺹蟧鞁臣㒦銂뻥龁胣躏蟩㎏㌵杭㘨┲芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ䵄体 菣벃苣貁鷩뢸臣隃菣벃菣뚊臣芁苣ꎧꫨ趸菨㲽牢ਾ戼㹲袼볯钼볯㒉讼銆〵蛢㒒㰴牢ਾ賥袐觧₩⠸㠹洷膀⸱洳潭⥬臣隌郥ꦉ㤴㌨㠲杭ㄬ㌮浭汯讁苣袼볯覼臣貐꟦ꮁ臣ꚁ賥袐觧㖩‰ㄨ㈮朷銂뻥ꚁ胣ꆬ臣ꞁ賥袐觧㒩銂닧ꮜ臣鞁臣鞾臣芀迥辇㜲洳⡧㔲⤥胣㲂牢ਾ戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⴾ䵄体 ›⸱㈲㌨ⱈ琠‬⁊‽⸷䠲⥺‬⸳㐴‬⸳ㄵ㈨ⱈ䄠煂‬⁊‽㜱ㄮ穈Ⱙ㐠〮⠹䠲‬ⱱ䨠㴠㜠㈮穈Ⱙ㔠〮⠵䠱‬Ɽ䨠㴠㐠㠮穈Ⱙ㔠㈮⠳䠲‬Ɽ䨠㴠㜠㈮穈Ⱙ㔠㘮⠰䠱‬摤‬⁊‽⸸ⰱ㐠㠮穈Ⱙ㔠㠮⠶䠱‬瑤‬⁊‽㔱㘮‬⸷䠲⥺‬⸶㈷ㄨⱈ猠Ⱙ㜠㈮⠳䠲‬⥳‬⸷〳ㄨⱈ搠‬⁊‽㔱㘮穈Ⱙ㜠㐮⠸䠱‬⥳‬⸸㠴㈨ⱈ搠‬⁊‽⸶䠶⥺‬⸸㈹⠠䠲‬Ɽ䨠㴠㘠㘮穈Ⱙ†⸹㐵ㄨⱈ搠‬⁊‽⸸䠱⥺㰮牢ਾ剉⠠䉋⥲挠㱭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄭ⼼畳㹰㌺㤳ⰷㄠ㘷ⰱㄠ㌶ⰶㄠ〶ⰳㄠ㌵ⰵㄠ㤳㰱牢ਾ卍䔨䥓㨩㘠ㄸ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾㰠猯灵⠾ⵍ慎㈫⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰠牢ਾ藥ꂴ裥邞†㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜲⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌲⼼畳㹢㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〱⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵匾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢慎菣㒻㐮䠠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢뮃⸰⠵慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾戼㹲袨껧ꒀ볯ₚⱃ㐠⸰㠰※ⱈ㌠㤮㬵丠‬㜱〮㬰匠‬ㄱ㘮㬷丠ⱡ㐠ㄮ‹┨㰩牢ਾ껥鎨胥骼䌠‬〴〮㬹䠠‬⸴〱※ⱎㄠ⸷㜱※ⱓㄠ⸱㈵※慎‬⸴㘲⠠⤥戼㹲㰊牢ਾ껥붖뻤銼볯鞼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㤳㠲㠰⸶楴≦〾〰㤳㠲㠰⸶楴쉦゠〰㘲㰴愯㰾䐯噉ਾ袼볯銼볯㚉銆㔶戼㹲隌郥ꦉ㐶㘨㔱杭‬洳潭⥬苣뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉洶⥬臣뢇뿦鞁臣膀苣ꮃ菣讃菣뢂苣龃菣뺂菣ꮃ㔨㔳杭‬⸳洳潭⥬苣ꂊ臣龁뻥膀菣袃菣Ꚃ菣랂苣誃菣覃㈨ㄱ杭‬⸳洳潭⥬苣ꂊ臣ꚁ껥ꦸ臣㚧㔮駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥늶臣뒰苣ꂊ臣龁뻥膀룥ꦡ藩ꞁ룤貒臣龁胣邞蟥ꦉ苣趂迥膀매ꖇ臣ꚁ㔶苣鞾臣芀迥辇㈵洹⡧㜷⤥胣㲂牢ਾ戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢‶⼼畳㹢䵄体 菣㞻㈮‵ㄨⱈ搠Ɽ䨠㴠㔠ㄮ‬⸳‷穈Ⱙ㜠㜮‵ㄨⱈ搠Ɽ䨠㴠㔠ㄮ‬⸱′穈Ⱙ㜠㜮‹ㄨⱈ搠Ɽ䨠㴠㌠㜮‬⸱′穈Ⱙ㠠㔮′ㄨⱈ琠‬⁊‽⸲‱穈Ⱙ㠠㤮‵ㄨⱈ搠‬⁊‽⸲‰穈Ⱙ㤠ㄮ‶ㄨⱈ搠‬⁊‽⸲‱穈⸩戼㹲㰊牢ਾ볯钼볯覼㔶볯銼蛢㚒銆㌶戼㹲隌郥ꦉ⠲⸱㔳膀洲潭⥬臣隌郥ꦉ㔶㐨㤵杭㈬浭汯讁苣袼볯閼볯ꢁ郥颧臣鞁臣隌郥ꦉ㘶⠠⸱㈳⥧苣鞾臣膀곦蒁臣隌郥ꦉ㌶苣覲鳦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩㎏㈲杭㈨┱芀戼㹲㰊牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒搨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾㰠猯扵䐾卍⥏뮃⸱㈲⠠䠳‬ⱴ䨠㴠㜠〮䠠⥺‬⸳㐴⠠䠲‬䉁뷯ⲑ䨠㴠ㄠ⸷‴穈Ⱙ㐠〮‸㈨ⱈ焠‬⁊‽⸷‰穈Ⱙ㔠〮‴ㄨⱈ搠‬⁊‽⸵‰穈Ⱙ㔠㌮‸㈨ⱈ搠‬⁊‽⸶‶穈Ⱙ㔠㔮‸ㄨⱈ搠Ɽ䨠㴠㠠ㄮ‬⸵‰穈Ⱙ㔠㤮‰ㄨⱈ搠ⱴ䨠㴠ㄠ⸵ⰶ㘠㘮䠠⥺‬⸶ㄷ⠠䠱‬⥳‬⸷〲⠠䠲‬⥳‬⸷㤲⠠䠱‬摤‬⁊‽⸳ⰷ㔠〮䠠⥺‬⸷ㄳ⠠䠱‬Ɽ䨠㴠ㄠ⸵䠶⥺‬⸷㤸⠠䠱‬⁤Ɽ䨠㴠㔠〮‬⸱‰穈Ⱙ㜠㤮‷ㄨⱈ搠Ɽ䨠㴠㌠㜮‬⸱‰穈Ⱙ㠠㤮‱ㄨⱈ猠Ⱙ㤠㈮‴ㄨⱈ猠Ⱙ㤠㐮″ㄨⱈ猠Ⱙ㤠㔮′ㄨⱈ搠‬⁊‽⸸‱穈⸩戼㹲䤊⁒䄨剔 浣猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ⴾ㰱猯灵㨾㌳㔲‬ㄲ㐶‬㜱ㄵ‬㔱㈸‬㔱〳‬㌱㌷㰮牢ਾ卍䔨䥓㨩㘠㐶猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾㰠猯灵⠾ⵍ慎㈫⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰠牢ਾ藥ꂴ裥邞†㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㠲⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌲⼼畳㹢㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢㱓畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵举뮃⸴‴㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾戼㹲袨껧ꒀ볯ₚⱃ㐠⸳〹※ⱈ㐠ㄮ㬸丠‬㐱㘮㬳匠‬㈱㔮㬶丠ⱡ㌠〮‰┨㰩牢ਾ껥鎨胥骼䌠‬㌴㤮㬲䠠‬⸳㔹※ⱎㄠ⸴㘶※ⱓㄠ⸲〴※慎‬⸳㜰⠠⤥戼㹲㰊牢ਾ껥붖뻤銼볯颼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㤳㠲㠰⸶楴≦〾〰㤳㠲㠰⸶楴쉦゠〰㘲㰵愯㰾䐯噉ਾ袼볯钼볯㚉銆㤶戼㹲隌郥ꦉ㠶㘨ㄲ杭‬洳潭⥬讁苣袼볯銼볯ꢁ郥颧臣鞁臣隌郥ꦉ㤶苣鞾臣芀迥辇〶洸⡧㘹⤥胣㲂牢ਾ戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢‶⼼畳㹢䵄体 菣㚻㌮‷㈨ⱈ琠‬⁊‽⸲′穈Ⱙ㜠㔮‶㈨ⱈ琠‬⁊‽⸲′穈Ⱙ㠠㐮‴ㄨⱈ搠Ɽ䨠㴠㈠㘮‬⸱‹穈Ⱙ㠠㠮‸ㄨⱈ搠‬⁊‽⸱‹穈Ⱙ㤠ㄮ‴ㄨⱈ搠‬⁊‽⸲‶穈⸩戼㹲㰊牢ਾ볯钼볯覼㤶볯銼蛢㞒銆㜶戼㹲隌郥ꦉ⠲⸱㔳膀洲潭⥬臣隌郥ꦉ㤶㐨㐲杭㈬浭汯讁苣袼볯閼볯ꢁ郥颧臣鞁臣隌郥ꦉ〷⠠⸱㠶⥧苣鞾臣膀곦蒁臣隌郥ꦉ㜶苣覲鳦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩㎏㌴杭㈨┳芀戼㹲㰊牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒搨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾㰠猯扵䐾卍⥏뮃⸱ㄲ⠠䠳‬ⱴ䨠㴠㜠〮䠠⥺‬⸳㐴⠠䠲‬䉁ⱱ䨠㴠ㄠ⸶‸穈Ⱙ㐠〮‸㈨ⱈ焠‬⁊‽⸷‰穈Ⱙ㔠〮‴ㄨⱈ搠‬⁊‽⸴‹穈Ⱙ㔠㌮ⴵ⸵㜳⠠䠲‬⥭‬⸵㠵⠠䠱‬摤‬⁊‽⸸ⰰ㐠㤮䠠⥺‬⸵ㄹ⠠䠱‬瑤‬⁊‽㔱㤮‬⸷‰穈Ⱙ㘠㐮″㈨ⱈ琠‬⁊‽⸲‱穈Ⱙ㘠㜮‱ㄨⱈ猠Ⱙ㜠㈮‰㈨ⱈ猠Ⱙ㜠㌮′ㄨⱈ搠‬⁊‽㔱㤮䠠⥺‬⸷ㄷ⠠䠲‬ⱴ䨠㴠㈠ㄮ䠠⥺‬⸸㌹⠠䠱‬⥳‬⸹ㄲ⠠䠱‬⥳‬⸹㘴⠠䠱‬⥳‬⸹㈵⠠䠱‬Ɽ䨠㴠㠠〮䠠⥺㰮牢ਾ剉⠠呁⥒挠㱭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄭ⼼畳㹰㌺㌳ⰶ㈠㘱ⰷㄠ㔷ⰴㄠ㠵ⰴㄠ㌵ⰰㄠ〵ⰵㄠ㜳⸵戼㹲䴊⡓卅⥉›㐶㰸畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢‫⼼畳㹰䴨中⭡䠲㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾戼㹲莅듧蚈黦ₐ䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰸猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰴猯扵举猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㤾⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵匾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢慎菣㒻㘮‰㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾菣セㄮ丨䍡⥬戼㹲袨껧ꒀ볯ₚ⁃‬㐴㌮㬴䠠‬⸴ㄴ※ⱎㄠ⸶㈶※ⱓ㠠㐮㬶丠ⱡ㌠㌮″┨㰩牢ਾ껥鎨胥骼䌠‬㐴㌮㬶䠠‬⸴ㄳ※ⱎㄠ⸶㤳※ⱓ㠠㘮㬴丠ⱡ㌠㘮‰┨㰩牢ਾ戼㹲龮雦设볯邼볯㲙牢ਾ䐼噉邀賥銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㈹〸㘸琮晩㸢〰㌰㈹〸㘸琮晩ꃂ〰㈰㘶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯醼볯₉銼볯鎼蛢醼戼㹲隌郥ꦉ볯⢒〸洲Ⱨㄠ〮洰潭⥬臣隌郥ꦉ볯⢓㌳洹Ⱨㄠ〮洰潭⥬苣뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉⸲洰⥬臣뚺꟨閁臣膀蟨隌菣袃菣Ꚃ菣⢠〳洹Ⱨ㌠〮洰潭⥬苣ꂊ臣膀芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿뛦銂蛥뒍룤膀薼ꏩꦡ냦⢴〳汭ꪔ详궸臣ꢳ諥鞁胣邞蟥鞁臣袲껦銂뿦随臣龁胣袲껦銂룦Ꞝ매ꖇ臣ꚁ蓧骮뷥覲鳦⢫⸱ㄱ⥧苣鞾臣芀蓧骮뷥覲鳦⢫⸱〱⥧苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃㠨〮汭ꮁ뫦ꎧ臣鮁胣ꊂ菣붂菣ꮃㄨ〮洰⥬苣ꂊ臣膀ㄭ莄臣랆跥鞁臣芀䴲鮛ꇥ隌菣뾂菣袼苣꾂菣궃菣뾂菣뚺뛦Ⲳ㐠㤮洰覼苣ꂊ臣膀⸱芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿뛦銂蛥뒍룤膀瑅猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏〳汭誁苣뎁⸰丳䠭汃㌨洰⥬臣랷郥늶臣뒻룤鞁胣邞蟥鞁臣몛뷤銂苣随臣龁胣鎁臣몛뷤ꮁ냦膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣膀볯互䠭汃苣ꂊ臣ꚁ뫦ꎧ臣鮁胣䢁ⵐ〲卓苣ꂊ臣莿룧鞁胣䢁ⵐ〲卓苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣颻臣膀냦ⶴ苣뮂菣讃菣ꪃ菣ꞁ뫦ꊛ臣龁胣肉鳦꺁賥袐觧銂郥肂菣ꦃ苣랂菣뎃苣蚛苣ꪔ详鞁臣貁苣㊉ⵎ慎䡏苣ꢳ蓦놷臣ꂊ臣膀䡰臣ㆌ銂뛨袁臣芙苧ꞁ菣ꦃ苣ꊂ苣릂苣ꂊ臣膀䡰苣㖒믤许臣鞁臣芀뫦늶苣鮸鳥许뿦꺸臣膀蟥邵매ꖇ臣ꚁ賥袐觧醼苣覲鳦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩㆏㠳杭ㄨ┹芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾 ›⸱㤲㌨ⱈ琠‬⁊‽⸶䠶⥺‬⸲㠲㌨ⱈ猠Ⱙ㌠㐮ⰴ㌠㔮⠳䠲‬䉁ⱱ䨠㴠ㄠ⸷䠷⥺‬⸴㔲㈨ⱈ焠‬⁊‽⸶䠶⥺‬⸵㌰㈨ⱈ搠‬⁊‽⸶䠶⥺‬⸵㔲ㄨⱈ搠‬⁊‽⸴䠵⥺‬⸵ㄸㄨⱈ搠‬⁊‽⸴䠵⥺‬⸶㐰ㄨⱈ搠ⱴ䨠㴠ㄠ⸴ⰱ㘠㘮穈Ⱙ㘠㠮⠴䠱‬Ɽ䨠㴠ㄠ⸴䠱⥺‬⸶㠹ㄨⱈ猠Ⱙ㜠㌮⠳䠱‬Ɽ䨠㴠㜠㔮穈Ⱙ㜠㘮⠶䠱‬Ɽ䨠㴠㜠㔮穈Ⱙ㜠㠮⠱䠲‬Ɽ䨠㴠㘠㘮穈Ⱙ㜠㠮⠴䠱‬⥳‬⸸㠳 䠲‬Ɽ䨠㴠㘠㘮穈⸩戼㹲䤊⁒䬨牂 浣猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ⴾ㰱猯灵㨾㌳㜸‬㜱㐶‬㘱ㄱ‬㔱〳‬㌱㈸㰮牢ਾ卍䘨䉁㨩㜠㤲猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾㰠猯灵⠾⭍慎䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾戼㹲莅듧蚈黦ₐ䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰱猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰹猯扵举猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵匾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢慎菣㖻㔮㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾菣セ㠮慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵뮃⸰丳䍡⹬戼㹲袨껧ꒀ볯ₚⱃㄴ㠮㬵䠠㐬㔮㬱丠ㄬ⸲㠲※ⱓ⸷㌰※慎㔬㈮㬹䌠ⱬ⸱㜱⠠⤥戼㹲龮꣩ꒀ볯ₚⱃㄴ㜮㬶䠠㐬㐮㬳丠ㄬ⸲〳※ⱓ⸷㜰※慎㔬㐮㬰䌠ⱬ⸱㠱⠠⤥戼㹲㰊牢ਾ껥붖뻤銼볯邼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㤳㠲㠰⸶楴≦〾〰㤳㠲㠰⸶楴쉦゠〰㘲㰷愯㰾䐯噉ਾ袼볯覼†볯讼볯銆볯㲔牢ਾ賥袐觧銼㠨㈰杭‬⸱〰浭汯ꢁ賥袐觧閼㌨〱杭‬⸱〰浭汯讁苣袼볯覼臣貐꟦ꮁ臣ꚁ賥袐觧钼苣覲鳦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩㆏〷杭㈨┴‬猲整獰芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾 ›⸱㤲㌨ⱈ琠‬⁊‽⸷䠲⥺‬⸳㔶㈨ⱈ猠Ⱙ㐠㈮⠴䠲‬ⱱ䨠㴠㜠㈮穈Ⱙ㔠㈮⠶䠱‬Ɽ䨠㴠㐠㔮穈Ⱙ㔠㐮⠰䠲‬Ɽ䨠㴠㘠㤮穈Ⱙ㔠㠮⠲䠱‬Ɽ䨠㴠㐠㔮穈Ⱙ㘠ㄮ⠲䠱‬Ɽ䨠㴠ㄠ⸵ⰰ㘠㤮穈Ⱙ㘠㤮⠷䠱‬⥳‬⸶㜹ㄨⱈ搠‬⁊‽㔱〮穈Ⱙ㜠㘮⠶䠲‬Ɽ䨠㴠㠠ㄮ穈Ⱙ㜠㤮⠰䠲‬Ɽ䨠㴠㠠ㄮ穈Ⱙ㠠㐮⠲䠲‬Ɽ䨠㴠㔠㐮穈Ⱙ㤠〮⠴䠲‬Ɽ䨠㴠㔠㐮穈⸩戼㹲䤊⁒䬨牂 浣猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ⴾ㰱猯灵㨾㐳㠰‬㜱㐶‬㘱㠶‬㘱㐰‬㔱㈳‬㌱㈸㰮牢ਾ卍䘨䉁㨩㜠㈲猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾㰠猯灵⠾⭍串⥡猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰠牢ਾ藥ꂴ裥邞†㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〳⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘲⼼畳㹢㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢㱓畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵举뮃⸴䠹猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢뮃⸰丱䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢菣セㄮ慎汃㰮牢ਾ꣨鞮胥骼䌠㐬⸵㜰※ⱈ⸴ㄵ※ⱎ㈱㈮㬲匠㜬㤮㬹丠ⱡ⸳㐴※汃〬㐮‴┨㰩牢ਾ껥鎨胥骼䌠㐬⸵㔱※ⱈ⸴㔴※ⱎ㈱㈮㬸匠㜬㘮㬴丠ⱡ⸳㤴※汃〬㔮‱┨㰩牢ਾ戼㹲龮雦设볯醼볯㲑牢ਾ䐼噉邀賥銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㈹〸㘸琮晩㸢〰㌰㈹〸㘸琮晩ꃂ〰㈰㠶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯鎼볯₉銼볯鞼蛢隼戼㹲隌郥ꦉ볯⢒〸洲Ⱨㄠ〮洰潭⥬臣隌郥ꦉ볯⢗㘳洰Ⱨㄠ〮洰潭⥬讁苣袼볯覼臣貐꟦ꮁ臣ꚁ賥袐觧隼苣覲鳦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩㒏㤵杭㘨┱‬猲整獰芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾 ›⸱㠲㌨ⱈ琠‬⁊‽⸷䠲⥺‬⸳㈶‬⸳㘶㈨ⱈ䄠煂‬⁊‽㘱㠮穈Ⱙ㐠㈮⠳䠲‬ⱱ䨠㴠㜠㈮穈Ⱙ㐠㤮⠶䠲‬Ɽ䨠㴠㘠㤮穈Ⱙ㔠㈮⠴䠱‬Ɽ䨠㴠㐠㠮穈Ⱙ㔠㠮⠰䠱‬Ɽ䨠㴠㐠㠮穈Ⱙ㘠〮⠲䠱‬瑤‬⁊‽㔱〮‬⸶䠹⥺‬⸶㜸ㄨⱈ搠‬⁊‽㔱〮穈Ⱙ㘠㤮⠶䠱‬⥳‬⸷㤳ㄨⱈ搠‬⁊‽⸸䠱⥺‬⸷㌵ㄨⱈ搠‬⁊‽⸸䠱⥺‬⸷㘶㈨ⱈ搠‬⁊‽⸶䠶⥺‬⸸〲ㄨⱈ猠Ⱙ㠠㈮⠷䠲‬Ɽ䨠㴠㘠㘮穈⸩戼㹲䤊⁒䬨牂 浣猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ⴾ㰱猯灵㨾㐳㈱‬㜱㔶‬㘱㤰‬㔱〷‬㔱〲‬㌱㤷‬ㄱ㔹‬ㄱ㔶㰮牢ਾ卍䘨䉁㨩㜠㤴猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾㰠猯灵⠾⭍慎䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾戼㹲莅듧蚈黦ₐ䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㰰猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰶猯扵䌾乬猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵匾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢慎菣㒻㈮㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾菣セ㌮慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⸾戼㹲袨껧ꒀ볯ₚⱃ㈴㠮㬱䠠㐬ㄮ㬱丠ㄬ⸳㠱※ⱓ⸷㐵※慎㌬㔮㬲䌠ⱬ⸴㜱⠠⤥戼㹲龮꣩ꒀ볯ₚⱃ㈴㠮㬶䠠㐬ㄮ㬲丠ㄬ⸳㔲※ⱓ⸷㔴※慎㌬㔮㬴䌠ⱬ⸴㈰⠠⤥戼㹲㰊牢ਾ껥붖뻤銼볯銼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㤳㠲㠰⸶楴≦〾〰㤳㠲㠰⸶楴쉦゠〰㘲㰹愯㰾䐯噉ਾ袼볯覼†볯銆〱戼㹲隌郥ꦉ⠹⸱ㄲⱧㄠ⸰洰潭⥬臣㎫┰䉈⵲捁䡏ㄨ洱⥬苣ꂊ臣ꚁ뫦ꎧ臣鮁胣랆跥许胣궇듧⢠㘵츴沼‬ㄱ〮浭汯銂믦许臣龁胣꒮룦뺁臣螘룦鞁胣ㆁ駦鎖铦貋臣龁胣뢇뿦늶苣芁苣讁臣膂蛥뒍臣ꚁ臣蒁臣䖟㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾㘨洰⥬臣ꂊ臣膀鯥鎽苣趂迥鞁臣芀룦Ꞝ매ꖇ臣膀賥袐觧ㆩ銂뻥龁胣躏蟩㊏㤮朰焨慵瑮芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠䵄体 ›⸵㔰㈨ⱈ猠Ⱙ㜠㠮⠲䠱‬摤‬⁊‽⸷ⰸ㔠ㄮ穈Ⱙ㠠㔮⠸䠱‬Ɽ䨠㴠㜠㠮穈Ⱙ㠠㤮⠴䠱‬Ɽ䨠㴠㔠ㄮ穈Ⱙ㤠㈮⠸䠱‬⥳戼㹲袼볯覼†〱蛢㆒㰱牢ਾ賥袐觧ㆩ⠰⸲〸Ⱨㄠ⸰洰潭⥬臣ꢂ菣ꮃ菣ꪂ苣궂苣ꆃ菣袃ㄨ㐮朰‬〱〮浭汯銂瑅䡏㐨洵⥬臣뢇뿦閁臣㦛莄臣ㆧ駦鎖铦貋臣龁뻥膀룦Ꞝ룤莿룧鞁臣芀껦ꎸ臣붣鋥二䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢냦銂諥袁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂닧붣냦膀ꏩ貒ꏩꦡ냦ꮁ苣誂듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧閁臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ闧뮎臣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣颻臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ뫦ꊛ臣膀賥袐觧ㆩ銂뻥龁胣躏蟩㊏〮朶㠨┸볯㲉牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾㨠ㄠ㐮⠸䠳‬ⱴ䨠㴠㜠㈮穈Ⱙ㐠㔮⠳䠲‬ⱱ䨠㴠㜠㈮穈Ⱙ㜠㐮⠲䠱‬摤‬⁊‽⸷ⰹ㔠〮穈Ⱙ㜠㠮⠷䠱‬⥳‬⸸㌳ㄨⱈ搠Ɽ䨠㴠㜠㤮‬⸲䠱⥺‬⸸㌶ㄨⱈ搠Ɽ䨠㴠㔠〮‬⸲䠱⥺‬⸹㘱ㄨⱈ搠‬⁊‽⸲䠱⥺㰮牢ਾ볯隼볯₉ㄠ銆㈱戼㹲隌郥ꦉㄱㄨ㤮朵‬⸸㈳浭汯銂苣뾂菣벃菣⢫〴汭ꮁ뫦ꎧ臣鮁胣㊁ⵎ慎䡏㠨㌮汭銂諥袁胣㚁莄臣㎧蚈雩ꪔ详鞁臣芀苣뾂菣벃菣銂闧뮎臣龁뻥ꮁ胣㊁ⵎ䍈⡬⸸洳⥬苣ꂊ臣膀黦몇臣龁苣꺁苣趂迥鞁胣鮸鳥뺹蟧鞁臣膀賥袐觧ㆩ銂뻥龁胣躏蟩㆏㘮朹㤨┹볯㲉牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒䐨卍⥏㨠㜠㔮⠳䠱‬⥭‬⸸㘳ㄨⱈ搠摤‬⁊‽⸸ⰱ㈠㐮‬⸱䠸⥺‮⸸〶ㄨⱈ搠Ɽ䨠㴠㐠㠮‬⸱䠸⥺‬⸸㐶ㄨⱈ猠Ⱙ㤠㈮⠱䠱‬摤‬⁊‽⸲ⰴ〠㤮穈㰩牢ਾ볯鞼볯₉ㄠ銆㌱戼㹲隌郥ꦉ㈱⠠⸱㤶Ⱨ㠠㈮洰潭⥬苣뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉㈱汭ꮁ뫦ꎧ臣鮁胣醃菣ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣ꊂ菣뎂菣ꮃㄨ〮洲ⱬ㠠㈮洰潭⥬胣垁䍓⡄⸱㤸Ⱨ㤠㠮洴潭⥬胣㒁뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃㌨㄰杭‬⸲㘴浭汯銂諥袁胣꒮룦ꞁ㤲駦鎖铦貋臣龁胣뺲ꏨ뒰苣ꂊ臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣뺲ꏨ뒰胣붣鋥龣ꇥ뒰臣袂苣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀뫦銪苣鮸鳥馕軥鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ믤鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ裢颃苣떂菣뮳臣뚺鯩鞁胣隌郥ꦉ㌱苣鞾臣芀迥辇⸱㤵⡧㤵覼戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 ›⸳㈸㌨ⱈ猠Ⱙ㔠㐮⠲䠲‬⥳‬⸶㌹㈨ⱈ搠‬⁊‽⸶䠶⥺‬⸷ㄴ㜭㐮⠷䠱‬⥭‬⸷㐴㈨ⱈ搠‬⁊‽⸶䠶⥺‬⸷㜸ㄨⱈ猠Ⱙ㠠㌮⠵䠱‬Ɽ䨠㴠㘠㌮穈Ⱙ㠠㘮⠲䠱‬Ɽ䨠㴠㐠㠮穈Ⱙ㤠ㄮ⠶䠱‬⥳㰮牢ਾ볯颼볯₉銼볯ㆋ銆볯㲘牢ਾ賥袐觧銼㜨㈲杭‬⸰〹浭汯ꢁ賥袐觧ㆩ⠳㤲洴Ⱨ〠㤮洰潭⥬讁苣袼볯覼臣貐꟦ꮁ臣ꚁ賥袐觧颼苣覲鳦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩㊏㈰杭㌨┴芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠䵄体 ›⸱ㄲ㌨ⱈ琠‬⁊‽⸷䠲⥺‬⸳㈴‬⸳㈵㈨ⱈ䄠煂‬⁊‽㜱㐮穈Ⱙ㐠〮⠸䠲‬ⱱ䨠㴠㜠㈮穈Ⱙ㔠〮⠴䠱‬Ɽ䨠㴠㐠㠮穈Ⱙ㔠㐮⠱䠲‬Ɽ䨠㴠㘠〮穈Ⱙ㔠㘮⠱䠱‬摤‬⁊‽⸸ⰱ㐠㠮穈Ⱙ㔠㤮⠸䠱‬⁊‽㔱㌮‬⸶䠰⥺‬⸶ㄷㄨⱈ猠Ⱙ㜠㈮⠴䠲‬⥳‬⸷㘳ㄨⱈ搠‬⁊‽㔱㌮穈Ⱙ㠠ㄮ⠹䠱‬摤‬⁊‽⸷ⰸ㔠㐮穈Ⱙ㠠㔮⠳䠱‬⥳‬⸸㠹ㄨⱈ搠‬⁊‽⸵䠴⥺‬⸹㌰ㄨⱈ搠‬⁊‽⸷䠸⥺‬⸹㐵ㄨⱈ搠‬⁊‽⸸䠱⥺‬⸹㘶ㄨⱈ猠⸩戼㹲䤊⁒䬨牂 浣猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ⴾ㰱猯灵㨾㐳㜰‬㜱㐶‬㘱㐱‬㔱ㄳ‬㌱㜶㰮牢ਾ卍䘨䉁㨩㘠㐶猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾㰠猯灵⠾⭍慎䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾戼㹲莅듧蚈黦ₐ䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰶猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰲猯扵举猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯扵匾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢慎菣㒻㈮㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾菣セ〮丶䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰮牢ਾ꣨鞮胥骼䌠㐬⸲㔰※ⱈ⸴㈱※ⱎ㌱ㄮ㬷匠ㄬ⸲㈹※慎㌬㈮‷┨㰩牢ਾ껥鎨胥骼䌠㐬⸲㔰※ⱈ⸴〱※ⱎ㌱㌮㬸匠ㄬ⸲㜸※慎㌬㈮‷┨㰩牢ਾ戼㹲龮雦设볯醼볯㲓牢ਾ䐼噉邀賥銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㈹〸㘸琮晩㸢〰㌰㈹〸㘸琮晩ꃂ〰㈰〷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯馼볯₉ㄠ銆㘱戼㹲뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣龃菣⢳㌶츱沼‬⸴〵浭汯銂䡔⡆洶⥬臣ꂊ臣膀莄臣溧䈭䱵⡩⸲䴷菣궂苣뎃뫦늶‬⸱〷汭‬⸴〵浭汯볯銂믦许臣膀〴裥鎖铦貋臣龁胣ⶂ㠷蓢ꢁ臣膀룤風迥鲿뛦ꮁ胣隌郥ꦉ㔱㐨㔸杭‬⸳〰浭汯꺁䡔袼洶覼뫦늶苣ꂊ臣龁胣ⶂ㠷뫥ꞁ〲裥ꪔ详鞁臣貾胣覃菣ꒂ苣ꒂ苣覲苣ꂊ臣邼蓢뺁臣螘룦鞁芙雩ꪔ详鞁臣芀藩뢅苣膃菣膀ꏩ貒蟩릛냦銂諥袁胣뒰뇥銂裥随臣龁胣뒰뇥ꮁ串䠭汃苣ꂊ臣炈⁈ꢁ臣龁뻥膀黦몇臣讂臣ꞁ룦Ꞝ뿦꺸苣財臣龁胣趂迥鞁胣鮸鳥许매ꖇ苣馁苣鎁臣ꞁ賥袐觧ㆩ銂뻥龁胣躏蟩㒏〹杭㜨┹㰩牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒䐨卍⥏㨠㜠㔮⠴䠱‬摤‬⁊‽⸷ⰸ㔠〮穈Ⱙ㠠㐮⠶䠱‬摤‬⁊‽⸷ⰸㄠ㠮穈Ⱙ㠠㔮⠴䠱‬⥳‬⸸㘶ㄨⱈ搠Ɽ䨠㴠㔠〮‬⸱䠸⥺‬⸹㠲ㄨⱈ搠‬⁊‽⸱䠸⥺㰮牢ਾ볯醼볯覼†㘱蛢㆒㰷牢ਾ賥袐觧ㆩ⠶㠴洰Ⱨ㈠㌮洳潭⥬苣䒒䙍⠠洵⥬臣뚺꟨閁臣膀菣ꦃ菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ苣ꮃ苣벃菣⢫㤲츱沼‬⸲㌳浭汯膀南䑃㔨㘳杭‬⸲〸浭汯膀ⴴ苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣钃菣뢂菣⢳㔸杭‬⸰〷浭汯銂諥袁胣꒮룦ꞁ㌲駦鎖铦貋臣龁胣뺲ꏨ뒰苣ꂊ臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣뺲ꏨ뒰胣붣鋥龣ꇥ뒰臣袂苣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀뫦銪苣鮸鳥馕軥鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ믤鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ裢袃菣ꢂ菣뮳臣뚺鯩鞁胣隌郥ꦉ㜱苣鞾臣芀迥辇㤵洸⡧㤵覼戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 ›⸳㌸㌨ⱈ猠Ⱙ㔠㌮⠴䠲‬⥳‬⸶㐹㈨ⱈ搠‬⁊‽⸸䠷⥺‬⸷〴ㄨⱈ搠‬⁊‽⸸䠷⥺‬⸷㐴ㄨⱈ搠摤‬⁊‽⸸ⰱ㐠㠮‬⸰䠹⥺‬⸸〳ㄨⱈ搠摤‬⁊‽⸸ⰱ㈠ㄮ‬⸲䠱⥺‬⸸㜶ㄨⱈ搠Ɽ䨠㴠㐠㠮‬⸲䠱⥺‬⸹㜱ㄨⱈ搠Ɽ䨠㴠㈠ㄮ‬⸰䠹⥺㰮牢ਾ볯醼볯覼†볯讼㜱蛢㆒㰴牢ਾ賥袐觧㊩㜨㈲杭‬⸰〹浭汯ꢁ賥袐觧ㆩ⠷㤲洴Ⱨ〠㤮洰潭⥬讁苣袼볯覼臣貐꟦ꮁ臣ꚁ賥袐觧ㆩ銂닧ꮜ臣鞁臣鞾臣芀迥辇㔳洰⡧㤵Ⱕ㈠瑳灥⥳胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒䐨卍⥏㨠ㄠ㈮⠲䠳‬ⱴ䨠㴠㜠㈮穈Ⱙ㌠㐮ⰳ㌠㐮⠹䠲‬䉁ⱱ䨠㴠ㄠ⸶䠵⥺‬⸴㤰㈨ⱈ焠‬⁊‽⸷䠲⥺‬⸵㐰ㄨⱈ搠‬⁊‽⸴䠸⥺‬⸵㠳㈨ⱈ搠‬⁊‽⸶䠹⥺‬⸵〶ㄨⱈ搠Ɽ䨠㴠㠠ㄮ‬⸴䠸⥺‬⸵㌹ㄨⱈ搠ⱴ䨠㴠ㄠ⸵ⰶ㘠㤮穈Ⱙ㘠㜮⠱䠱‬⥳‬⸷㌲㈨ⱈ猠Ⱙ㜠㌮⠳䠱‬Ɽ䨠㴠ㄠ⸵䠶⥺‬⸸㐱ㄨⱈ猠Ⱙ㠠㈮⠰䠱‬摤‬⁊‽⸸ⰱ㘠〮穈Ⱙ㤠〮⠲䠱‬Ɽ䨠㴠㘠〮穈Ⱙ㤠ㄮ⠱䠱‬Ɽ䨠㴠㠠ㄮ穈Ⱙ㤠㔮⠴䠱‬Ɽ䨠㴠㠠ㄮ穈Ⱙ㤠㜮⠱䠱‬⥳戼㹲䤊⁒䬨牂 浣猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ⴾ㰱猯灵㨾㌳㠹‬㜱㌶‬㘱㌰‬㔱ㄳ‬㌱㠹‬㌱㘴㰮牢ਾ卍䘨䉁㨩㘠㘸猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾㰠猯灵⠾⭍串⥡猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰠牢ਾ藥ꂴ裥邞†㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘲⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈲⼼畳㹢㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹢㱓畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵举뮃⸳䠷猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢뮃⸰ㄲ慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⸾戼㹲袨껧ꒀ볯ₚⱃ㈴〮㬹䠠㌬㤮㬹丠ㄬ⸳ㄱ※ⱓ㈱㠮㬶丠ⱡ⸳㈷⠠⤥戼㹲龮꣩ꒀ볯ₚⱃ㈴〮㬰䠠㐬〮㬵丠ㄬ⸳㤳※ⱓ㈱㤮㬴丠ⱡ⸳㌷⠠⤥戼㹲㰊牢ਾ껥붖뻤銼볯钼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㤳㠲㠰⸶楴≦〾〰㤳㠲㠰⸶楴쉦゠〰㜲㰱愯㰾䐯噉ਾ袼볯銼볯₉㈠讼ㄲ蛢㊒㰲牢ਾ賥袐觧㊩⠰⸴〱Ⱨ㈠⸰洰潭⥬胣隌郥ꦉㄲ㌨㈮朸‬〲〮浭汯ꮁ苣ꪂ苣떂菣⢳〲洰⥬苣ꂊ臣膀蟧뢅苣ꪃ苣ꂃ㈨⸱朲‬〱洰潭⥬胣傁⡤偐㱨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢ㄨㄮ朵‬⸱〰浭汯銂諥袁胣ㆁ〰蓢ꞁ⸲芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿뛦銂苣躁臣膀苣늶苣鮸鳥莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ㜨洰⥬臣뚺꟨閁臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ苣ꂊ臣膀蛥ꚺ苣躁臣龁胣趂뛦銂뿦꺸臣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣颻臣膀藩뢅苣膃菣銈菣ꮃ苣뎃돧ꞁ뫦ꊛ臣膀賥袐觧㊩銂뻥龁胣躏蟩㊏ㄮ朷㘨┷볯㲉牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒䐨卍⥏㨠㜠㠮⠲䠲‬Ɽ䨠㴠㐠㔮穈Ⱙ㜠㤮⠴䠱‬Ɽ䨠㴠㐠㠮穈Ⱙ㠠㔮⠴䠲‬Ɽ䨠㴠㐠㔮穈Ⱙ㤠〮⠸䠱‬Ɽ䨠㴠㐠㠮穈⸩戼㹲袼볯鎼볯₉㈠銆㌲戼㹲隌郥ꦉ㈲㈨ㄮ朶‬㌱㌮浭汯꺁䡔袼㔲汭볯讁苣袼볯覼臣貐꟦ꮁ臣ꚁ賥袐觧㊩銂뻥龁胣躏蟩㊏㈮朹㠨┳㰩牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒䐨卍⥏㨠㠠〮⠸䠲‬Ɽ䨠㴠㐠㔮穈Ⱙ㠠㘮⠰䠱‬⥳‬⸸㐷㈨ⱈ搠‬⁊‽⸴䠵⥺㰮牢ਾ볯醼볯覼†㌲蛢㊒㰴牢ਾ賥袐觧㊩⠳⸲㠲Ⱨㄠ⸱洱潭⥬讁苣袼볯邼볯ꢁ郥颧臣鞁臣隌郥ꦉ㐲苣鞾臣芀迥辇⸲㐶⡧㌷覼戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 ›⸳㌸㌨ⱈ猠Ⱙ㔠㌮⠴䠲‬⥳‬⸶㌹㈨ⱈ搠‬⁊‽⸸䠹⥺‬⸷〴㈨ⱈ搠‬⁊‽⸸䠹⥺‬⸷㈸㈨ⱈ搠‬⁊‽⸶䠰⥺‬⸸㜱ㄨⱈ猠Ⱙ㠠㜮⠳䠲‬Ɽ䨠㴠㘠〮穈⸩戼㹲袼볯閼볯₉ㄠ讼㐲蛢㆒㰸牢ਾ賥袐觧ㆩ⠹㌷洸Ⱨㄠ〮洰潭⥬臣隌郥ꦉ㐲㌨㘲杭‬⸱〰浭汯 臣覂볯醼볯ꢁ郥颧臣鞁臣隌郥ꦉ㠱苣覲鳦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩㊏㔶杭㌨┹‬猲整獰芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠䵄体 ›⸱ㄲ㌨ⱈ搠‬⁊‽⸵䠷⥺ㄬ㈮⠳䠳‬Ɽ䨠㴠㔠㜮穈Ⱙ㌠㐮ⰳ㌠㔮⠰䠲‬䉁ⱱ䨠㴠ㄠ⸶䠲⥺‬⸴〳ㄨⱈ⥭‬⸵㔰ㄨⱈ搠‬⁊‽⸴䠸⥺‬⸵㤲㈨ⱈ搠‬⁊‽⸶䠹⥺‬⸵ㄶㄨⱈ搠Ɽ䨠㴠㠠ㄮ‬⸴䠸⥺‬⸵㠸ㄨⱈ搠ⱴ䨠㴠ㄠ⸵ⰰ㘠㤮穈Ⱙ㘠㜮⠰䠱‬⥳‬⸷㐲㈨ⱈ猠Ⱙ㜠㌮⠰䠱‬Ɽ䨠㴠ㄠ⸵䠰⥺‬⸸㔲ㄨⱈ猠Ⱙ㠠㘮⠷䠲‬Ɽ䨠㴠㘠㘮穈Ⱙ㤠〮⠶䠲‬Ɽ䨠㴠㘠㘮穈Ⱙ㤠㐮⠹䠱‬Ɽ䨠㴠㠠ㄮ⁈⥺㰮牢ਾ剉⠠䉋⥲挠㱭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄭ⼼畳㹰㌺ㄴⰸㄠ㘷ⰰㄠ〶ⰷㄠ㌵ⰰㄠ㤳ⰶㄠ㐳⸴戼㹲䴊⡓䅆⥂›〷㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢‫⼼畳㹰䴨㈫慎㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾戼㹲莅듧蚈黦ₐ䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰶猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰲猯扵举猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯扵匾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢慎菣㒻㐮㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾菣セ㈮慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵뮃⸰临䍡⹬戼㹲袨껧ꒀ볯ₚⱃ〴ㄮ㬸䠠㌬㤮㬹丠ㄬ⸲㈵※ⱓ㈱㈮㬸丠ⱡ⸴〷※汃ㄬ㠮‱┨㰩牢ਾ껥鎨胥骼䌠㐬⸰㤴※ⱈ⸴㘲※ⱎ㈱ㄮ㬳匠ㄬ⸱㜷※慎㐬㘮㬲䌠ⱬ⸱〸⠠⤥戼㹲㰊牢ਾ껥붖뻤銼볯閼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㤳㠲㠰⸶楴≦〾〰㤳㠲㠰⸶楴쉦゠〰㜲㰲愯㰾䐯噉ਾ袼볯隼볯₉㈠볯㊋銆㔲戼㹲隌郥ꦉ⠲㌷洸Ⱨㄠ〮洰潭⥬臣隌郥ꦉ㐲㈨㐹杭‬⸰〹浭汯 臣覂볯醼볯ꢁ郥颧臣鞁臣隌郥ꦉ㔲苣覲鳦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩㆏ㄲ杭㈨┰‬猲整獰芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠䵄体 ›⸱㈲㌨ⱈ琠‬⁊‽⸷䠲⥺‬⸳㌴‬⸳㤴㈨ⱈ䄠煂‬⁊‽㜱〮穈Ⱙ㐠〮⠹䠲‬ⱱ䨠㴠㜠㈮穈Ⱙ㔠〮⠵䠱‬Ɽ䨠㴠㐠㠮穈Ⱙ㔠㈮⠹䠲‬Ɽ䨠㴠㘠㤮穈Ⱙ㔠㘮⠰䠱‬摤‬⁊‽⸸ⰱ㐠㠮穈Ⱙ㔠㠮⠷䠱‬瑤‬⁊‽㔱㘮‬⸶䠹⥺‬⸶㈷ㄨⱈ猠Ⱙ㜠㈮⠳䠲‬⥳‬⸷〳ㄨⱈ搠‬⁊‽㔱㘮穈Ⱙ㠠㈮⠵䠱‬⥳‬⸸㜶㈨ⱈ搠‬⁊‽⸶䠹⥺‬⸹㘰㈨ⱈ搠‬⁊‽⸶䠹⥺‬⸹㐵ㄨⱈ搠‬⁊‽⸸䠱⥺戼㹲䤊⁒䬨牂 浣猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ⴾ㰱猯灵㨾㌳㠹‬㜱㌶‬㘱㔰‬㔱〳‬㌱㔹‬㌱㌴㰮牢ਾ卍䘨䉁㨩㘠㘸猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾㰠猯灵⠾⭍串⥡猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰠牢ਾ藥ꂴ裥邞†㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘲⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈲⼼畳㹢㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹢㱓畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵举뮃⸴䠵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢뮃⸰㔵慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵뮃⸰㔱慎汃㰮牢ਾ꣨鞮胥骼䌠㌬⸹㜸※ⱈ⸳㠹※ⱎ㈱㈮㬶匠ㄬ⸲㌰※慎㐬㠮㬹䌠ⱬ⸰㘶⠠⤥戼㹲龮꣩ꒀ볯ₚⱃ㤳㜮㬸䠠㌬㤮㬰丠ㄬ⸲㘳※ⱓ㈱〮㬵丠ⱡ⸴㈹※汃〬㜮‸┨㰩牢ਾ戼㹲龮雦设볯醼볯㲖牢ਾ䐼噉邀賥銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㈹〸㘸琮晩㸢〰㌰㈹〸㘸琮晩ꃂ〰㈰㌷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯醼볯覼†㠲蛢㊒㰹牢ਾ賥袐觧㊩⠸⸱㐰Ⱨ㌠㌮洰潭⥬臣㊫ⵎ慎䡏㈨㔮汭銂諥袁胣꒮룦ꞁ芙雩ꪔ详鞁臣芀串䠭汃㈨㔮汭銂諥袁胣邞蟥鞁臣몛뷤銂苣随臣龁胣鮸鳥뺹蟧鞁臣膀賥袐觧㊩銂뻥龁胣躏蟩㚏㔶杭⠠㜹覼戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 ›⸸㜲㈨ⱈ搠‬⁊‽⸶䠰⥺‬⸸㔸㈨ⱈ搠‬⁊‽⸶䠰⥺‬⸹㐰ㄨⱈ猠⸩戼㹲袼볯颼볯₉㈠銆〳戼㹲隌郥ꦉ㤲㘨〵杭‬⸳〲浭汯 臣覂볯醼볯覼臣貐꟦ꮁ臣ꚁ賥袐觧㎩銂뻥龁胣躏蟩㖏㔸杭㔨┷볯㲉牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾㨠㌠㠮⠲䠳‬⥳‬⸵㈴㈨ⱈ猠Ⱙ㘠㤮⠳䠲‬Ɽ䨠㴠㠠㜮穈Ⱙ㜠㐮⠳䠲‬Ɽ䨠㴠㠠㜮穈Ⱙ㜠㤮⠸䠱‬⥳‬⸸〷㈨ⱈ搠‬⁊‽⸶䠰⥺‬⸷㠸㈨ⱈ搠‬⁊‽⸶䠰⥺㰮牢ਾ볯醼볯覼†㜲볯㎋銆㘲戼㹲隌郥ꦉ㜲㘨㜷杭‬⸰〹浭汯ꢁ賥袐觧㎩⠰㤲洴Ⱨ〠㤮洰潭讁苣袼볯覼臣貐꟦ꮁ臣ꚁ賥袐觧㊩銂닧ꮜ臣鞁臣鞾臣芀迥辇〱洱⡧㜱⤥胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒䐨卍⥏㨠〠㠮⠸䠳‬ⱴ䨠㴠㜠㔮穈Ⱙㄠ㘮⠳䠲‬瑱‬⁊‽⸷ⰵ㘠㘮穈Ⱙ㌠㐮ⰳ㌠㐮⠹䠲‬䉁ⱱ䨠㴠ㄠ⸷䠱⥺‬⸳㤹㈨ⱈ琠‬⁊‽⸶䠶⥺‬⸵㔰ㄨⱈ搠‬⁊‽⸴䠸⥺‬⸵㔲㈨ⱈ搠‬⁊‽⸷䠲⥺‬⸵〶ㄨⱈ搠Ɽ䨠㴠㜠㠮‬⸴䠸⥺‬⸵㠸ㄨⱈ搠ⱴ䨠㴠ㄠ⸵ⰹ㜠㈮穈Ⱙ㘠㜮⠰䠱‬⥳‬⸷㌲㈨ⱈ猠Ⱙ㜠㈮⠹䠱‬Ɽ䨠㴠ㄠ⸵䠹⥺‬⸸㘵㈨ⱈ搠‬⁊‽⸶䠶⥺‬⸸〹ㄨⱈ猠 ‬⸹㄰㈨ⱈ搠‬⁊‽⸶䠶⥺‬⸹㐵ㄨⱈ搠‬⁊‽⸷䠸⥺㰮牢ਾ剉⠠䉋⥲挠㱭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄭ⼼畳㹰㌺〴ⰷㄠ㘷ⰴㄠ㌶ⰵㄠ㌵ⰲㄠ㘳⸷戼㹲䴊⡓䅆⥂›㜶㰸畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢‫⼼畳㹰䴨丫⭡⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰠牢ਾ藥ꂴ裥邞†㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜲⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐲⼼畳㹢㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹢㱓畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵举뮃⸴䠸猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢뮃⸰㔳慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵뮃⸰㔲慎汃㰮牢ਾ꣨鞮胥骼䌠㐬⸰㔶※ⱈ⸴㌲※ⱎ㈱ㄮ㬳匠ㄬ⸱〹※慎㐬㔮㬵䌠ⱬ⸱〱⠠⤥戼㹲龮꣩ꒀ볯ₚⱃ〴㜮㬲䠠㐬ㄮ㬶丠ㄬ⸲㌲※ⱓㄱ㜮㬰丠ⱡ⸴〶※汃ㄬ〮′┨㰩牢ਾ戼㹲龮雦设볯醼볯㲗牢ਾ䐼噉邀賥銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㈹〸㘸琮晩㸢〰㌰㈹〸㘸琮晩ꃂ〰㈰㐷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯銼볯覼†㜲볯㊋銆ㄳ戼㹲隌郥ꦉ㜲㘨㜷杭‬⸰〹浭汯ꢁ賥袐觧㊩⠴㤲洴Ⱨ〠㤮洰潭⥬臣覂볯醼볯ꢁ郥颧臣鞁臣隌郥ꦉㄳ苣覲鳦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩㊏㠲杭㌨┷‬猲整獰芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠䵄体 ›⸰㤸㌨ⱈ琠‬⁊‽⸷䠵⥺‬⸱㌶㈨ⱈ焠ⱴ䨠㴠㜠㔮‬⸶䠶⥺‬⸳㌴‬⸳㤴㈨ⱈ䄠煂‬⁊‽㜱ㄮ穈Ⱙ㌠㤮⠹䠲‬ⱴ䨠㴠㘠㘮穈Ⱙ㔠〮⠵䠱‬Ɽ䨠㴠㔠㐮穈Ⱙ㔠㈮⠹䠲‬Ɽ䨠㴠㜠㔮穈Ⱙ㔠㘮⠰䠱‬摤‬⁊‽⸷ⰸ㔠㐮穈Ⱙ㔠㠮⠸䠱‬瑤‬⁊‽㔱㤮‬⸷䠵⥺‬⸶ㄷㄨⱈ猠Ⱙ㜠㈮⠴䠲‬⥳‬⸷〳ㄨⱈ搠‬⁊‽㔱㤮穈Ⱙ㠠㈮⠶䠱‬⥳‬⸸㠶㈨ⱈ搠‬⁊‽⸶䠳⥺Ⱐ㤠〮⠶䠲‬Ɽ䨠㴠㘠㌮穈Ⱙ㤠㔮⠴䠱‬Ɽ䨠㴠㜠㠮穈⸩戼㹲䤊⁒䬨牂 浣猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ⴾ㰱猯灵㨾㐳㤰‬㜱㌶‬㘱㔰‬㔱〳‬㌱㔹‬㌱㌴㰮牢ਾ卍䘨䉁㨩㘠㠷猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾㰠猯灵⠾⭍慎䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾戼㹲莅듧蚈黦ₐ䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰷猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰴猯扵举猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯扵匾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢慎菣㒻㜮㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾菣セㄮ慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵뮃⸰㔱慎汃㰮牢ਾ꣨鞮胥骼䌠㐬⸱㔷※ⱈ⸴㌳※ⱎ㈱㔮㬸匠ㄬ⸲㐳※慎㌬㘮㬹䌠ⱬ⸰㠶⠠⤥戼㹲龮꣩ꒀ볯ₚⱃㄴ㜮㬶䠠㐬ㄮ㬰丠ㄬ⸲㠷※ⱓ㈱ㄮ㬸丠ⱡ⸳〶※汃〬㜮′┨㰩牢ਾ戼㹲龮雦设볯醼볯㲘牢ਾ䐼噉邀賥銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㈹〸㘸琮晩㸢〰㌰㈹〸㘸琮晩ꃂ〰㈰㔷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯銼볯覼†㌳蛢㎒㰴牢ਾ賥袐觧㎩⠳⸵㌷Ⱨ㌠⸰洰潭⥬臣袃菣ꢂ菣⢳〵汭膀苣膃菣뎃苣ꪃ苣벃菣⢫⸴洰⥬胣₁獔䡏㔨ㄷ杭‬⸳〰浭汯銂諥袁芙雩ꂊ蛧蒂뗦鞁臣芀苣膃菣뎃苣ꪃ苣벃菣⢫⸲洰⥬苣붿諥鞁胣閁苣ꮁ芙雩ꂊ蛧蒂뗦鞁臣芀┲苧뢅菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶㔨洰⥬苣ꂊ臣膀苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ諦몇苣財臣龁胣㲂牢ਾ鳦龩뇥銂닧붣냦膀ꏩ貒ꏩꦡ냦ꮁ苣誂듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧閁臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ闧뮎臣膀賥袐觧㎩銂뻥龁胣躏蟩㞏㘮朸焨慵瑮㰩牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾㨠㐠〮ⴰ⸴㘱㐨ⱈ洠Ⱙ㘠〮⠲䠱‬⥳‬⸶ㄹㄨⱈ搠‬⁊‽⸳䠶⥺‬⸶㐹ㄨⱈ搠‬⁊‽⸳䠶⥺㰮牢ਾ볯銼볯覼†㐳볯㎋銆㘳戼㹲隌郥ꦉ㐳㌨㔮朳‬㔱〮浭汯銂䡔⡆〳汭ꮁ뫦ꎧ臣鮁㜭莄臣溧䈭䱵⡩⸱㐵颃苣떂菣뚺뛦Ⲳㄠ⸰〲汭‬㔱㠮浭汯볯銂믦许臣膀〳裥鎖铦貋臣龁胣骶臣ꚁ迥鲿뛦ꮁ賥袐觧㎩⠵⸱㌹Ⱨㄠ⸸洰潭⥬臣咮䙈볯ㆈ洰覼뫦늶苣ꂊ臣龁胣ⶂ㠷蓢ꞁ芙雩ꪔ详鞁胣붣鋥ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶苣ꂊ臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣뺲ꏨ뒰胣붣鋥龣ꇥ뒰臣袂苣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀뫦銪苣鮸鳥馕軥鞁胣隌郥ꦉ㘳苣鞾臣芀迥辇⸲〶⡧㘶⤥戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 ›⸳㜹㐭ㄮ⠳䠴‬⥭‬⸶㄰ㄨⱈ猠Ⱙ㘠〮⠳䠱‬⥳‬⸶㔸ㄨⱈ搠‬⁊‽⸳䠶⥺‬⸷㄰ㄨⱈ搠‬⁊‽⸳䠶⥺‬⸷㤳㈨ⱈ搠‬⁊‽⸶䠰⥺㠬㔮⠴䠲‬Ɽ䨠㴠㘠〮穈⸩戼㹲袼볯鎼볯₉㌠銆㜳戼㹲隌郥ꦉ㘳㈨㘮朰‬⸹㜸浭汯銂苣궃菣鮃菣ꂃ㐨洵⥬臣뚺꟨閁臣膀뫤뢅賥麃菣겂菣⢳㈱㠮朷‬㐱⸸洱潭⥬苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣ㆧ㔮駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥늶苣뮂菣ꒂ菣趂臩鞁胣趂뛦銂뿦꺸臣膀賥袐觧㎩銂뻥龁胣㊂㘮朰焨慵瑮㰩牢ਾ볯銼볯覼†㜳蛢㎒㰸牢ਾ賥袐觧㎩⠷⸲〶Ⱨ㤠㠮洷汯ꮁ串䠭汃ㄨ⸴洷⥬苣ꂊ臣꒮룦ꞁ芙雩ꪔ详鞁臣芀苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣銂朦㭴䡰㜠臣ꪁ苣뺁臣ꂊ臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣뺲ꏨ뒰胣붣鋥龣ꇥ뒰臣袂苣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀뫦銪苣鮸鳥馕軥鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ믤鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ裢袃菣ꢂ菣뮳臣뚺鯩鞁胣隌郥ꦉ㠳苣鞾臣芀迥辇⸲㤰⡧㠹覼戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 ›⸷㠶㜭㜮⠳䠳‬⥭‬⸷㈸ㄨⱈ搠‬⁊‽⸳䠶⥺‬⸸㜸㈨ⱈ搠‬⁊‽⸵䠷⥺‬〱〮⠵䠱‬⥳㰮牢ਾ볯銼볯覼†㠳蛢㎒㰹牢ਾ慎汃㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾⸲㤳Ⱨ㈠⸱洱潭⥬臣亨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵䠾㈨〮朵‬ㄲㄮ浭汯ꮁ닧붣냦⢴〵汭銂諥袁胣랆跥鞁铦貋苣財臣龁胣隌郥ꦉ㠳苣ꂊ臣膀芙雩ꪔ详鞁臣芀慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㔨㌮朲‬㈴㈮浭汯꺁냦뚺뛦⢲㔲汭銂迥鲿뛦ꮁ諥袁胣閁苣ꮁ〳裥鎖铦貋臣龁胣趂臩鞁胣鮸鳥뺹蟧馁苣鎁臣ꞁ賥袐觧㎩銂뻥龁胣躏蟩㆏㐮朰㘨┳㰩牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒䐨卍⥏㨠㜠㜮ⴵ⸷ㄸ㐨ⱈ洠Ⱙ㠠㠮⠵䠲‬Ɽ䨠㴠㘠〮穈⸩戼㹲袼볯隼볯₉㌠銆〴戼㹲隌郥ꦉ㤳ㄨ㌮朸‬⸵㈹浭汯銂苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃ㄨ洰⥬臣뚺꟨閁臣膀菣ꦃ菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ苣ꮃ苣벃菣⢫㌷츶沼‬⸵㈹浭汯膀南䑃ㄨ㌮朶‬⸷㠰浭汯膀ⴴ苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣钃菣뢂菣⢳ㄲ洶Ⱨㄠ㜮洷潭⥬苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣㎧㔮駦鎖铦貋臣龁胣뺲ꏨ뒰苣ꂊ臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣뺲ꏨ뒰胣붣鋥龣ꇥ뒰臣袂苣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀뫦銪苣鮸鳥馕軥鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ믤鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ裢袃菣ꢂ菣뮳臣뚺鯩鞁胣隌郥ꦉ〴苣鞾臣芀迥辇⸱〴⡧㜶覼戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 ›⸳㈸㌨ⱈ猠Ⱙ㔠㌮⠱䠲‬⥳‬⸶㈹㈨ⱈ搠‬⁊‽⸸䠷⥺‬⸷㠳㈨ⱈ搠‬⁊‽⸸䠷⥺‬⸷㤵ㄨⱈ搠‬⁊‽⸳䠹⥺‬⸷㔶㈨ⱈ搠‬⁊‽⸵䠷⥺‬⸷ㄸㄨⱈ搠‬⁊‽⸳䠹⥺‬⸸㐸㈨ⱈ搠‬⁊‽⸵䠷⥺㰮牢ਾ볯銼볯覼†㤱볯㒋銆㈳戼㹲隌郥ꦉ㤱㠨㔵杭‬⸱〰浭汯ꢁ賥袐觧㒩⠰㔳洳Ⱨㄠ〮洰潭⥬苣뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉⸲洰⥬臣뚺꟨閁臣膀蟨隌菣袃菣Ꚃ菣⢠〳洹Ⱨ㌠〮洰潭⥬苣ꂊ臣膀芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿뛦銂蛥뒍룤膀薼ꏩꦡ냦⢴〳汭ꪔ详궸臣ꢳ諥鞁胣邞蟥鞁臣袲껦銂뿦随臣龁胣袲껦銂룦Ꞝ매ꖇ臣ꚁ蓧骮뷥覲鳦⢫⸱㌲⥧苣鞾臣芀蓧骮뷥覲鳦⢫⸱㈲⥧苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃ㄨ⸲洰⥬臣뚺꟨閁臣膀苣讃苣벃菣⢫⸱洰⥬苣ꂊ臣膀㌭莄臣랆跥鞁臣芀䴱ꦡ賥ꊂ菣龃볯讃菣궃菣뾂菣뚺뛦膀〱汭볯銂諥袁胣ⶁ〱蓢뺁臣螘룦閁臣ꪁ臣覂芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿뛦銂胣䶁䍥⡎〵汭誁苣뎁⸰丳䠭汃㔨洰⥬臣뚺뛦ꮁ냦랆룤ꞁ铦貋臣ꪁ臣覂믦许臣龁胣䖂㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾苣ꂊ臣膀냦꒱苣蚈迥鞁臣芀偈㈭匰銂諥袁뿦꺸臣膀偈㈭匰ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ믤鞁胣뒰ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ臣뚺鯩鞁臣芀触鮜臣隌郥ꦉ苣ꮐ苣閃菣꾂苣ꞃ菣銂鯩膂铦貋臣ꪁ臣覂串中佡銂돦辄럦辁諥袁胣炁貁〱苣薶臣龁駦릂臣覃菣ꒂ苣ꒂ苣銂諥袁胣炁銂ꖻ룤ꮁ臣龁胣鮸鳥许뿦꺸臣膀蟥邵매ꖇ臣ꚁ賥袐觧㎩銂닧ꮜ臣鞁臣鞾臣芀迥辇㠲洴⡧〴Ⱕ㈠瑳灥⥳胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒䐨猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⥏㨠ㄠ㈮⠸䠳‬Ɽ䨠㴠㌠㌮穈Ⱙㄠ㌮⠰䠳‬Ɽ䨠㴠㌠㌮穈Ⱙ㌠㘮ⰶ㌠㘮⠶䠲‬䉁ⱱ䨠㴠ㄠ⸹䠵⥺‬⸴㤴ㄨⱈ洠Ⱙ㔠㈮⠷䠱‬Ɽ䨠㴠㐠㔮穈Ⱙ㔠㐮⠴䠲‬Ɽ䨠㴠㘠㤮穈Ⱙ㔠㠮⠱䠱‬Ɽ䨠㴠㐠㔮穈Ⱙ㘠ㄮ⠳䠱‬瑤‬⁊‽㔱㌮‬⸶䠹⥺‬⸶㐹ㄨⱈ猠Ⱙ㜠〮⠳䠱‬Ɽ䨠㴠ㄠ⸵䠳⥺‬⸷㠵ㄨⱈ搠‬⁊‽⸳䠳⥺‬⸷㘶ㄨⱈ搠‬⁊‽⸳䠳⥺‬⸸㠳㈨ⱈ搠‬⁊‽⸵䠴⥺‬⸹〱㈨ⱈ搠‬⁊‽⸵䠴⥺㰮牢ਾ剉⠠䉋⥲挠㱭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄭ⼼畳㹰㌺ㄴⰷㄠ㘷ⰵㄠ〶ⰴㄠ㈵ⰱㄠ㘳ⰶㄠ㈳ⰱㄠ㤲⸷戼㹲䴊⡓䅆⥂›〷㰵畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢‫⼼畳㹰䴨丫⭡⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰠牢ਾ藥ꂴ裥邞†㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㤲⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔲⼼畳㹢㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢㱓畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵举뮃⸴䠴猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢뮃⸰串䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰮牢ਾ꣨鞮胥骼䌠㐬⸳〸※ⱈ⸴㠲※ⱎ〱㐮㬹匠ㄬ⸲㄰※慎㌬㐮‵┨㰩牢ਾ껥鎨胥骼䌠㐬⸳㘹※ⱈ⸴㌱※ⱎ〱㐮㬲匠ㄬ⸱㐶※慎㌬㐮‷┨㰩牢ਾ戼㹲龮雦设볯醼볯㲙牢ਾ䐼噉邀賥銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㈹〸㘸琮晩㸢〰㌰㈹〸㘸琮晩ꃂ〰㈰㘷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯銼볯覼†㐳볯㒋銆㌴蛢㒒銆㔴戼㹲隌郥ꦉ㐳㌨㔮朳‬㔱〮浭汯ꢁ㈴ㄨ㠮洴ⱬㄠ⸹洵潭⥬臣覂볯銼볯覼胣袼볯鎼볯誁苣뎁볯銼볯覼臣貐꟦ꮁ臣ꚁ賥袐觧㒩膀賥袐觧㒩銂뗧ꚁ賥袐觧㒩銂뻥龁胣躏蟩㆏㐮朴㐨┴映潲㍭⤴戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 ›⸷〵㜭㔮⠴䠱‬⥭‬⸷㌷ㄨⱈ搠‬⁊‽⸳䠹⥺‬⸷㌸ㄨⱈ搠‬⁊‽⸳䠹⥺‬⸸〲ㄨⱈ搠摤‬⁊‽⸸ⰱ㈠ㄮ‬⸱䠸⥺‬⸸㌸ㄨⱈ戠⁲⥳‬⸹㈱ㄨⱈ戠⁲⥳‬〱〮⠴䠱‬⥳㰮牢ਾ볯銼볯覼†㔴蛢㒒㰶牢ਾ賥袐觧㒩⠵⸱㌴Ⱨ㘠㔮洸潭⥬讁苣袼볯閼볯ꢁ郥颧臣鞁臣隌郥ꦉ㘴苣鞾臣躏蟩㆏ㄮ朵㜨┵芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 ›⸷㌶ㄨⱈ搠Ɽ䨠㴠㜠㠮‬⸵䠰⥺‬⸷㠷ㄨⱈ搠‬⁊‽⸳䠹⥺‬⸷ㄸㄨⱈ搠‬⁊‽⸳䠹⥺‬⸸㔲ㄨⱈ搠摤‬⁊‽⸷ⰸㄠ㠮‬⸲䠱⥺‬⸸㘸ㄨⱈ搠Ɽ䨠㴠⸵ⰱㄠ㠮穈Ⱙ㤠〮⠱䠱‬Ɽ䨠㴠㈠ㄮ穈⸩戼㹲袼볯邼볯₉㐠銆㜴戼㹲隌郥ꦉ㘴ㄨㄮ朵‬⸴㌹浭汯 臣覂볯銼볯覼臣貐꟦ꮁ臣ꚁ賥袐觧㒩銂뻥龁胣躏蟩㆏ㄮ朴㘨┶볯㲉牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾㨠㌠㠮⠳䠳‬⥳‬⸵㈳㈨ⱈ猠Ⱙ㘠㤮⠲䠲‬Ɽ䨠㴠㤠〮穈Ⱙ㜠㌮⠹䠲‬Ɽ䨠㴠㤠〮穈Ⱙ㜠㐮⠹䠱‬摤‬⁊‽⸷ⰸ㐠㠮穈Ⱙ㜠㘮⠱䠱‬Ɽ䨠㴠㌠㤮穈Ⱙ㜠㠮⠲䠱‬Ɽ䨠㴠㌠㤮穈Ⱙ㠠ㄮ⠷䠱‬摤Ɽ䨠㴠㜠㠮‬⸱ⰵㄠ㈮穈Ⱙ㠠㠮⠵䠱‬摤‬⁊‽⸴ⰸㄠ㈮穈Ⱙ㤠〮⠹䠱‬Ɽ䨠㴠ㄠ㔮穈⸩戼㹲袼볯醼볯₉銼볯㒋銆ㄴ戼㹲隌郥ꦉ볯⢒ㄸ洲膀⸱〱浭汯ꢁ賥袐觧㒩⠷㔳洳Ⱨㄠ〮洰潭⥬讁苣袼볯鞼볯ꢁ郥颧臣鞁臣隌郥ꦉㄴ苣覲鳦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩㎏㜰杭㐨┴‬猲整獰芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾 ›⸱㤲㌨ⱈ琠‬⁊‽⸷䠲⥺‬⸳㔶‬⸳㔶⠠䠲‬䉁ⱱ䨠㴠ㄠ⸸䠳⥺‬⸴ㄲ㈨ⱈ焠‬⁊‽⸷䠲⥺‬⸵㘲ㄨⱈ搠‬⁊‽⸴䠸⥺‬⸵㐴㈨ⱈ搠‬⁊‽⸷䠲⥺‬⸵〸ㄨⱈ搠‬⁊‽⸴䠸⥺‬⸶㐱ㄨⱈ搠ⱴ䨠㴠ㄠ⸵ⰰ㜠㈮穈Ⱙ㘠㤮⠶䠱‬⥳‬⸷〰ㄨⱈ搠‬⁊‽㔱〮穈Ⱙ㜠㔮⠸䠱‬Ɽ䨠㴠㐠㈮穈Ⱙ㜠㜮⠰䠱‬Ɽ䨠㴠㐠㈮穈Ⱙ㠠㈮⠶䠱‬摤‬⁊‽⸶ⰹ㔠㜮穈Ⱙ㠠㤮⠵䠱‬Ɽ䨠㴠㘠㤮穈Ⱙ㤠ㄮ⠰䠱‬Ɽ䨠㴠㔠㜮穈Ⱙ㤠㌮⠴䠱‬⥳㰮牢ਾ剉⠠䉋⥲挠㱭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄭ⼼畳㹰㌺㤳ⰷㄠ㘷ⰴㄠ〶ⰱㄠㄵⰹㄠ㘳ⰲㄠㄳ⸶戼㹲䴊⡓䅆⥂›ㄷ㰳畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢‫⼼畳㹰䴨㈫慎㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾戼㹲莅듧蚈黦ₐ䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰸猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰳猯扵举猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵匾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢慎菣㎻㐮㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾菣セ㈮慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⸾戼㹲袨껧ꒀ볯ₚⱃ㐴〮㬶䠠㌬㤮㬳丠ㄬ⸰㌹※ⱓ㈱㔮㬱丠ⱡ⸳㤵⠠⤥戼㹲龮꣩ꒀ볯ₚⱃ㐴㈮㬷䠠㌬㤮㬰丠ㄬ⸰ㄷ※ⱓ㈱〮㬸丠ⱡ⸳㔶⠠⤥戼㹲㰊牢ਾ껥붖뻤銼볯邼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㤳㠲㠰⸶楴≦〾〰㤳㠲㠰⸶楴쉦゠〰㜲㰷愯㰾䐯噉ਾ袼볯銼볯₉㐠讼㔳蛢㖒銆ㄵ戼㹲隌郥ꦉ㤴㌨㐮朴‬㔱〮浭汯銂䡔⡆〳汭ꢁ賥袐觧㎩⠵⸱㌹Ⱨㄠ⸸洰潭⥬讁苣袼볯銼볯ꢁ郥颧臣鞁臣隌郥ꦉ〵苣鞾臣⢟⸴㤶⥧胣㲂牢ਾ賥袐觧㖩‰㐨㘮朹銂볯銼볯覼臣貐꟦ꮁ臣ꚁ賥袐觧㖩銂뻥龁胣躏蟩㊏㈮朴㔨┹‬猲整獰㰩牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾㨠㐠〮ⴳ⸴㜱㐨ⱈ洠Ⱙ㔠㠮⠶䠱‬⥳‬⸷㔵ㄨⱈ搠Ɽ䨠㴠㜠㠮‬⸷䠸⥺‬⸷〶㈨ⱈ搠‬⁊‽⸶䠰⥺‬⸷㜷ㄨⱈ搠‬⁊‽⸷䠸⥺‬⸷㈸ㄨⱈ搠‬⁊‽⸷䠸⥺‬⸷㌹ㄨⱈ戠⁲⥳‬⸸㈸㈨ⱈ搠‬⁊‽⸶䠰⥺㰮牢ਾ볯鎼볯覼†ㄵ蛢㖒㰲牢ਾ賥袐觧㖩⠱⸲㌲Ⱨ㠠㜮洴潭⥬銂볯銼볯覼臣貐꟦ꮁ臣ꚁ賥袐觧㖩銂뻥龁胣躏蟩㆏㜮朲㤨┳㰩牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾㨠㜠㘮⠱䠲‬Ɽ䨠㴠㔠㜮穈Ⱙ㜠㜮⠳䠱‬摤‬⁊‽⸷ⰸ㜠㠮䠠⥺‬⸸ㄱㄨⱈ搠‬⁊‽⸷䠸⥺‬⸸㠱ㄨⱈ搠‬⁊‽⸷䠸⥺‬⸸〳ㄨⱈ猠Ⱙ㠠㠮⠶䠲‬Ɽ䨠㴠㔠㜮穈Ⱙㄠ⸰ㄱㄨⱈ猠⸩戼㹲袼볯钼볯₉㔠銆㌵戼㹲隌郥ꦉ㈵ㄨ㜮朲‬⸸㐱浭汯 苣袼볯閼볯ꢁ郥颧臣鞁臣隌郥ꦉ㌵苣鞾臣芀迥辇⸱㌷⡧㌹⤥胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒䐨卍⥏㨠㜠㘮⠶䠲‬Ɽ䨠㴠㔠㜮穈Ⱙ㜠㜮⠴䠱‬Ɽ䨠㴠㜠㠮穈Ⱙ㠠〮⠴䠱‬Ɽ䨠㴠㐠㠮穈Ⱙ㠠㈮ⴵ⸸㠲㈨ⱈ洠Ⱙ㠠㠮⠴䠲‬Ɽ䨠㴠㔠㜮穈⸩戼㹲袼볯閼볯₉㔠銆㐵戼㹲隌郥ꦉ㌵ㄨ㜮朲‬⸷㜵浭汯銂볯銼볯覼臣貐꟦ꮁ臣ꚁ賥袐觧㖩銂뻥龁胣躏蟩㆏㈮朵㐨┸볯㲉牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾㨠㌠㠮⠲䠳‬⥳‬⸵㌳㈨ⱈ猠Ⱙ㘠㤮⠱䠲‬Ɽ䨠㴠㘠㘮穈Ⱙ㜠㌮⠸䠲‬Ɽ䨠㴠㘠㘮穈Ⱙ㜠㔮ⴸ⸷㌶㌨ⱈ洠Ⱙ㠠〮⠱䠱‬Ɽ䨠㴠㠠ㄮ穈Ⱙ㠠㌮⠱䠱‬Ɽ䨠㴠㜠㠮穈Ⱙ㠠㐮⠵䠱‬⥳‬⸸㐸㈨ⱈ搠‬⁊‽⸶䠶⥺㰮牢ਾ戼㹲袼볯隼볯₉銼볯㖋銆㠴戼㹲隌郥ꦉ⠲㠸洶Ⱨㄠ㈮洰潭⥬臣隌郥ꦉ㐵㌨㜴杭‬⸱〰浭汯讁苣袼볯鞼볯ꢁ郥颧臣鞁臣隌郥ꦉ㠴苣覲鳦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩㎏㤰杭㐨┵‬猲整獰芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾 ›⸱〳㌨ⱈ琠‬⁊‽⸶䠹⥺‬⸳㜶㈨ⱈ猠Ⱙ㐠㈮⠵䠲‬ⱱ䨠㴠㘠㤮穈Ⱙ㔠㈮⠷䠱‬Ɽ䨠㴠㐠㔮穈Ⱙ㔠㐮⠴䠲‬Ɽ䨠㴠㜠㈮穈Ⱙ㔠㠮⠳䠱‬Ɽ䨠㴠㐠㔮穈Ⱙ㘠ㄮ⠵䠱‬瑤‬⁊‽㔱㌮‬⸷䠲⥺‬⸶㠹ㄨⱈ猠Ⱙ㜠〮⠳䠱‬Ɽ䨠㴠ㄠ⸵䠳⥺‬⸷㜶ㄨⱈ搠Ɽ䨠㴠㠠ㄮ‬⸷䠸⥺‬⸷㤹ㄨⱈ搠‬⁊‽⸸䠱⥺‬⸸㈲ㄨⱈ搠‬⁊‽⸷䠸⥺‬⸸㌲ㄨⱈ⥳‬⸸㌳㈨ⱈ搠‬⁊‽⸵䠱⥺‬⸹㤰㈨ⱈ搠‬⁊‽⸵䠱⥺㰮牢ਾ剉⠠䉋⥲挠㱭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄭ⼼畳㹰㌺㤳ⰹㄠ㘷ⰵㄠ㘶ⰸㄠ〶ⰵㄠ㘵ⰴㄠ㌵ⰳㄠ㠳⸳戼㹲䴊⡓䅆⥂›㠶㰵畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢‫⼼畳㹰䴨丫⭡⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰠牢ਾ藥ꂴ裥邞†㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〳⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔲⼼畳㹢㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢㱓畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵举뮃⸵䠳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢뮃⸰丱䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰮牢ਾ꣨鞮胥骼䌠㐬⸵㔸※ⱈ⸴㘵※ⱎ〱㘮㬶匠㠬ㄮ㬳丠ⱡ⸳ㄲ⠠⤥戼㹲龮꣩ꒀ볯ₚⱃ㔴㠮㬶䠠㐬㌮㬷丠ㄬ⸰㠷※ⱓ⸷㜹※慎㌬ㄮ‴┨㰩牢ਾ戼㹲龮雦设볯銼볯㲑牢ਾ䐼噉邀賥銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㈹〸㘸琮晩㸢〰㌰㈹〸㘸琮晩ꃂ〰㈰㠷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯鎼볯覼†㘵볯㖋銆㠵戼㹲隌郥ꦉ㘵ㄨㄮ朱‬⸷㤴浭汯膀賥袐觧㖩⠷⸱㤷Ⱨㄠ⸱㐲浭汯ꮁ藩뢅ㄨ洵⥬苣ꂊ臣龁胣뒰뗦랆跥许胣鲺觩⢛⸱㐸Ⱨ㈠⸸洱潭⥬苣蚂臣辁苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣㎧蚈雩ꪔ详貾胣㒁蚈雩ꂊ蛧蒂뗦鞁臣芀뫦銪闧뮎뻥膀닧붣냦膀藩뢅苣膃菣銂諥袁臣貾胣궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ苣⚒瑧瀻⁈ꢁ臣讂臣ꞁ諥袁臣芀鯥ꊽ觧銂苣躁臣袂苣꒙臣膀苣늶苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣袂苣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂닧붣냦膀ꏩ貒ꏩꦡ냦ꮁ苣誂듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧閁臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ闧뮎臣膀껦ꎸ臣䖫㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾苣ꂊ臣趂迥鞁胣隌郥ꦉ㠵苣鞾臣芀迥辇⸱〰⡧㠵覼戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 ›⸱㤳㌨ⱈ琠‬⁊‽⸷䠰⥺‬⸲ㄵ㌨ⱈ猠Ⱙ㐠㌮⠷䠲‬ⱱ䨠㴠㜠〮穈Ⱙ㜠ㄮ⠲䠱‬Ɽ䨠㴠㌠㌮穈Ⱙ㜠㌮⠵䠲‬Ɽ䨠㴠㘠〮穈Ⱙ㠠㘮⠰䠲‬Ɽ䨠㴠㘠〮穈Ⱙ㤠㌮⠲䠱‬牢猠⸩戼㹲袼볯颼볯₉㔠銆㤵戼㹲隌郥ꦉ㠵ㄨ〮朰‬⸴㐳浭汯銂苣뾂菣벃菣⢫㔱汭ꮁ뫦ꎧ臣鮁胣㊁ⵎ慎䡏ㄨ⸰洹⥬苣ꂊ臣膀〷蓢ꞁ芙雩ꪔ详鞁臣芀苣뾂菣벃菣銂闧뮎臣龁뻥ꮁ胣㊁ⵎ䍈⡬〱㤮汭銂諥袁胣邞蟥鞁臣몛뷤銂苣随臣膀룦Ꞝ매ꖇ臣ꚁ胣隌郥ꦉ㤵苣鞾臣芀迥辇㌶‰杭㜨┲볯㲉牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾㨠㈠㐮⠶䠳‬⥳‬⸷㔳ㄨⱈ搠‬⁊‽⸳䠳⥺‬⸷㔴㈨ⱈ搠‬⁊‽⸶䠰⥺‬⸸ㄵ㈨ⱈ戠⁲⥳㰮牢ਾ볯鎼볯覼†㤱볯㖋銆㔵戼㹲隌郥ꦉ㤱㠨㔵杭‬⸱〰浭汯ꢁ賥袐觧㖩⠹〲洲Ⱨㄠ〮洰潭⥬讁苣袼볯鞼볯ꢁ郥颧臣鞁臣隌郥ꦉ㔵苣覲鳦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩㎏㠲杭㐨┹‬猲整獰芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾 ›⸱㠲㘨ⱈ搠‬⁊‽⸳䠳⥺‬⸲㈵㌨ⱈ猠Ⱙ㌠㘮ⰵ㌠㘮⠵䠲‬䉁ⱱ䨠㴠ㄠ⸹䠵⥺‬⸴㜴ㄨⱈ洠Ⱙ㔠ㄮ⠳䠲‬⥭‬⸵㔲ㄨⱈ洠Ⱙ㔠㜮⠹䠱洬Ⱙ㘠〮⠸䠱‬⥭‬⸶〹ㄨⱈ猠Ⱙ㘠㤮⠲䠱‬Ɽ䨠㴠ㄠ⸵䠳⥺‬⸷㔵ㄨⱈ猠Ⱙ㜠㤮⠳䠲‬牢猠Ⱙ㠠㐮⠷䠲‬牢猠⸩戼㹲䤊⁒䬨牂 浣猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ⴾ㰱猯灵㨾㌳㠸‬㜱㌶‬㘱㌳‬㔱㘶‬㔱㐳‬㐱㌰‬㌱㐳㰮牢ਾ卍䘨䉁㨩㘠㐷猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾㰠猯灵⠾⭍慎䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾戼㹲莅듧蚈黦ₐ䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰹猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰸猯扵举猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯扵匾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢慎菣㖻ㄮ㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾菣セㄮ丷䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰮牢ਾ꣨鞮胥骼䌠㐬⸴㌹※ⱈ⸴㘹※ⱎ㈱㔮㬷匠㠬㈮㬲丠ⱡ⸳㔴⠠⤥戼㹲龮꣩ꒀ볯ₚⱃ㐴㠮㬹䠠㐬㠮㬲丠ㄬ⸲㈵※ⱓ⸸㜱※慎㌬㐮‱┨㰩牢ਾ戼㹲龮雦设볯銼볯㲒牢ਾ䐼噉邀賥銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㈹〸㘸琮晩㸢〰㌰㈹〸㘸琮晩ꃂ〰㈰㤷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯钼볯覼†ㄶ볯㖋銆㈶戼㹲隌郥ꦉㄶ㔨㈮朸‬〳〮浭汯ꢁ賥袐觧㖩⠷⸷㜱Ⱨ㐠⸵洰潭⥬讁苣袼볯鞼볯ꢁ郥颧臣鞁臣隌郥ꦉ㈶苣鞾臣芀迥辇㈹洰⡧㈱覼戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 ›⸱〴㌨ⱈ琠‬⁊‽⸷䠲⥺‬⸲㜶㌨ⱈ猠Ⱙ㐠㌮⠹䠲‬ⱱ䨠㴠㜠㈮穈Ⱙ㜠ㄮ⠹䠱‬Ɽ䨠㴠㌠㘮穈Ⱙ㜠㔮⠶䠲‬Ɽ䨠㴠㔠㜮穈Ⱙ㠠㜮⠷䠲‬Ɽ䨠㴠㔠㜮穈⸩戼㹲袼볯醼볯₉㘠銆㌶戼㹲隌郥ꦉ㈶㤨〱杭‬⸳〵浭汯銂볯鎼볯覼臣貐꟦ꮁ臣ꚁ賥袐觧㚩銂뻥龁胣躏蟩㒏㘲杭㔨┳볯㲉牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒䐨卍⥏㨠㈠㔮⠷䠳‬⥳‬⸷㔲ㄨⱈ搠‬⁊‽⸳䠶⥺‬⸷㠵㈨ⱈ搠‬⁊‽⸴䠵⥺‬⸸㔷㈨ⱈ戠⁲⥳㰮牢ਾ볯钼볯覼†㤱볯㚋銆〶戼㹲隌郥ꦉ㤱㤨〴杭‬⸱〱浭汯ꢁ賥袐觧㚩⠳㌲洰Ⱨㄠ〮洰潭⥬讁苣袼볯鞼볯ꢁ郥颧臣鞁臣隌郥ꦉ〶苣覲鳦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩㒏㐲杭㘨┰‬猲整獰芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾 ›⸱㤲㘨ⱈ搠‬⁊‽⸲䠱⥺‬⸲㜵㌨ⱈ猠Ⱙ㌠㘮ⰶ㌠㘮⠶䠲‬䉁ⱱ䨠㴠ㄠ⸸䠳⥺‬⸴〵ㄨⱈ洠Ⱙ㔠㈮⠶䠱‬Ɽ䨠㴠㐠㈮穈Ⱙ㔠㐮⠰䠲‬Ɽ䨠㴠㜠㈮穈Ⱙ㔠㠮⠱䠱‬Ɽ䨠㴠㐠㈮穈Ⱙ㘠ㄮ⠲䠱‬瑤‬⁊‽㐱㜮‬⸷䠲⥺‬⸶㔹ㄨⱈ猠Ⱙ㘠㤮⠸䠱‬Ɽ䨠㴠ㄠ⸴䠷⥺‬⸷㘲ㄨⱈ猠Ⱙ㠠㘮⠸䠲‬Ɽ䨠㴠㌠㤮穈Ⱙ㤠〮⠱䠲‬Ɽ䨠㴠㌠㤮穈⸩戼㹲䤊⁒䬨牂 浣猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ⴾ㰱猯灵㨾㌳㠹‬㜱㔶‬㘱㤲‬㔱㈳‬㐱㌰‬㌱ㄲ㰮牢ਾ卍䔨䥓㨩㘠〸猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾㰠猯灵⠾ⵍ慎㈫⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰠牢ਾ藥ꂴ裥邞†㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〳⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㠲⼼畳㹢㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰷猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢㱓畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵举뮃⸶䠱猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢뮃⸰丱䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰮牢ਾ꣨鞮胥骼䌠㐬⸴㤰※ⱈ⸴㔹※ⱎㄱ㤮㬶匠㜬㠮㬲丠ⱡ⸳㠰⠠⤥戼㹲龮꣩ꒀ볯ₚⱃ㐴〮‰ⱈ⸴〶※ⱎ㈱〮㬴匠㜬㤮㬱丠ⱡ⸳㤰⠠⤥戼㹲㰊牢ਾ껥붖뻤銼볯鎼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㤳㠲㠰⸶楴≦〾〰㤳㠲㠰⸶楴쉦゠〰㠲㰰愯㰾䐯噉ਾ袼볯鎼볯₉㘠讼㘶蛢㚒㰷牢ਾ賥袐觧㚩⠵⸵〰Ⱨㄠ⸵洰潭⥬胣隌郥ꦉ㘶ㄨ㌮朵‬㔱〮浭汯꺁䡔⡆〶汭뚺뛦ꮁ胣뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃㈨㘮洰ⱬㄠ⸵洰潭⥬苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣ㆧ㔮駦鎖铦貋臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ闧뮎臣膀껦ꎸ臣䖫㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾胣뺲ꏨ뒰苣ꂊ臣뢇뿦閁臣龁뻥膀닦뾮苣趂迥鞁胣ꮂ菣鞃菣뎃苣鎽苣鞾臣⢟⸳㘰⥧胣鎁臣ꮂ菣鞃菣뎃苣鎽볯㊈㠮朸‬⸸〴浭汯볯銂䡔⡆〳汭ꮁ뫦ꎧ臣鮁胣咁佳뮃㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾ㄨ〶杭‬⸰㐸浭汯銂諥袁胣㚁莄臣㊧駦鎖諥놆铦貋臣龁胣鮸鳥莿룧貾胣䖁㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾苣ꂊ臣趂迥鞁胣隌郥ꦉ㜶苣鞾臣芀迥辇⸲㐶⡧㘹⤥戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 ›⸲㜹㌨ⱈ搠‬⁊‽⸳䠰⥺‬⸶㠹ㄨⱈ戠⁲⥳‬⸷㄰ㄨⱈ猠Ⱙ㜠㈮ⴵ⸷㠴ㄨ䠰‬⥭㰮牢ਾ볯钼볯覼†㜶蛢㚒㰸牢ਾ賥袐觧㚩⠷⸲㐷Ⱨ㠠㐮洵潭⥬胣ꒂ苣讃苣膃菣뢅苣궃菣ꒂ菣ꦡ藩ꦡㄨ㔮朰‬⸸㔴浭汯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣⢳〲汭뚺뛦ꮁ胣䖁㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵举㌨㔮洳ⱬ㈠⸵洴潭⥬苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣㊧駦鎖铦貋臣龁胣閁苣ꮁ〴뫥ꞁ芙雩ꪔ详鞁臣芀닧붣냦銂諥袁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂닧붣냦膀ꏩ貒ꏩꦡ냦ꮁ苣誂듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧閁臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ闧뮎臣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣颻臣膀藩뢅苣膃菣銈菣ꮃ苣뎃돧ꞁ뫦ꊛ臣膀賥袐觧㚩銂뻥龁胣躏蟩㊏㤮㈠⡧〸覼戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 ›⸳〷㌨ⱈ猠Ⱙ㜠ㄮ⠴䠱‬⥳‬⸷㘲㜭㐮⠶㈱ⱈ洠Ⱙ㠠〮⠶䠱‬⥳‬⸸ㄸ㈨ⱈ搠‬⁊‽⸶䠰⥺㰮牢ਾ볯钼볯覼†讼㠶蛢㚒㰴牢ਾ賥袐觧㊩㠨㘸杭‬⸱〲浭汯ꢁ賥袐觧㚩⠸㈴洹Ⱨㄠ〮洰潭⥬讁苣袼볯鞼볯ꢁ郥颧臣鞁臣隌郥ꦉ㐶苣覲鳦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩㎏㐳杭㐨┶‬猲整獰芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾 ›⸱〳㌨ⱈ琠‬⁊‽⸷䠲⥺‬⸳㈶㌨ⱈ猠Ⱙ㌠㘮⠶䠲‬⥭‬⸴㘲㈨ⱈ焠‬⁊‽⸷䠲⥺‬⸵㜲ㄨⱈ搠‬⁊‽⸴䠸⥺‬⸵㈴㈨ⱈ戠⁲⥳‬⸵㌸ㄨⱈ搠‬⁊‽⸴䠸⥺‬⸶㈱ㄨⱈ洠Ⱙ㘠㤮⠹䠱‬⥳‬⸷㄰ㄨⱈ搠‬⁊‽㐱㜮穈Ⱙ㜠㠮⠹䠱‬⥳‬⸸〳㈨ⱈ戠⁲⥳‬⸹〱㈨ⱈ戠⁲⥳㰮牢ਾ剉⠠䉋⥲挠㱭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄭ⼼畳㹰㌺〴ⰸㄠ㘷ⰵㄠ㌶ⰷㄠ㤵ⰹㄠ㜳ⰷㄠ㤲⸰戼㹲䴊⡓䅆⥂›㈷㰱畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢‫⼼畳㹰䴨丫⭡⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰠牢ਾ藥ꂴ裥邞†㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㠲⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㔲⼼畳㹢㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢㱓畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵举뮃⸵䠷猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⹏戼㹲袨껧ꒀ볯ₚⱃ〴㠮㬴䠠㐬㐮㬶丠ㄬ⸳ㄶ※ⱓㄱ㘮㬸丠ⱡ⸲㤷⠠⤥戼㹲龮꣩ꒀ볯ₚⱃ〴㠮㬴䠠㐬㌮㬲丠ㄬ⸳㜵※ⱓㄱ㔮㬳丠ⱡ⸲㈷⠠⤥戼㹲㰊牢ਾ껥붖뻤銼볯钼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㤳㠲㠰⸶楴≦〾〰㤳㠲㠰⸶楴쉦゠〰㠲㰱愯㰾䐯噉ਾ袼볯邼볯₉㜠銆㜷戼㹲隌郥ꦉ㘷ㄨ㌮朱‬⸵〰浭汯ꢁ菣膃菣ꮂ菣邃菣벃菣⢈⸱㌱Ⱨㄠ⸵洰潭⥬臣咮䙈뫦늶ㄨ洵⥬臣膀菣ꪃ苣뎃㠨〹볎ⱬㄠ⸱洰潭⥬苣ꂊ臣膀芙雩ꂊ蛧蒂뗦鞁臣芀뫦銪闧뮎뻥膀닧붣냦膀串䠭汃胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ苣ꂊ臣膀닦뾮苣趂迥鞁胣隌郥ꦉ㜷苣鞾臣芀迥辇㜲洰⡧〴⤥戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠䵄体 ›⸳〸㌨ⱈ猠Ⱙ㠠㜮⠲䠲‬Ɽ䨠㴠㘠㘮穈Ⱙ㤠〮⠱䠲‬Ɽ䨠㴠㘠㘮穈Ⱙ㤠㈮⠷䠱‬⥳‬ㄱ㐮⠴䠱‬⥳㰮牢ਾ볯閼볯覼†㜨銆㠷⬩銆㔷戼㹲隌郥ꦉ㜷㌨〰杭‬⸱〰浭汯꺁菣뾂菣벃菣뚺뛦ꮁ䴱蚃菣ꦃ菣膃菣낂苣讃苣뎃苣⢒菣뾂菣벃菣뚺뛦⦲䡰臣㞌苣薶臣讂臣ꞁ諥袁臣貾胣ㆁⵎ䍈ꞁ䡰苣㚒㌮臣鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ闧뮎臣膀賥袐觧㞩銂뻥龁胣隌郥ꦉ⠲ㄸ洱Ⱨㄠ〮洰潭⥬臣隌郥ꦉ㠷ꢅ蟩ⲏㄠ〮洰潭ꢁ臣龁 臣覂볯銼볯覼臣貐꟦ꮁ臣ꚁ賥袐觧㞩銂닧ꮜ臣鞁臣鞾臣芀迥辇㘲洰⡧㜳Ⱕ㌠瑳灥⥳胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒䐨卍⥏㨠⸱㈲㌨ⱈ琠‬⁊‽⸶䠹⥺‬⸳㔴‬⸳㈵㈨ⱈ䄠煂‬⁊‽㜱㈮穈Ⱙ㌠㠮⠰䠳‬⥳‬⸴㤰㈨ⱈ焠‬⁊‽⸶䠹⥺‬⸵㘰ㄨⱈ搠‬⁊‽⸵䠱⥺‬⸵ㄳ㈨ⱈ搠‬⁊‽⸶䠰⥺‬⸵ㄶㄨⱈ搠Ɽ䨠㴠㜠㠮‬⸵䠱⥺‬⸵㐹ㄨⱈ搠ⱴ䨠㴠ㄠ⸴ⰵ㘠〮穈Ⱙ㘠㜮⠲䠱‬⥳‬⸷㈲㌨ⱈ洠Ⱙ㠠㠮⠷䠲‬Ɽ䨠㴠㘠㘮穈Ⱙ㤠ㄮ⠶䠲‬Ɽ䨠㴠㘠㘮穈Ⱙ㤠㌮⠴䠱‬⥳‬⸹㐵ㄨⱈ搠‬⁊‽⸷䠸⥺戼㹲䤊⁒䬨牂 浣猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ⴾ㰱猯灵㨾㌳㤸‬㜱〷‬㘱㘳‬㘱㔰‬㔱〳‬㌱㔸‬㌱㐰‬㈱㈰㰮牢ਾ卍䔨䥓㨩㘠㤹猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾㰠猯灵⠾⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰠牢ਾ藥ꂴ裥邞†㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㠲⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘲⼼畳㹢㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㠾⼼畳㹢㱓畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵뮃⸴䠱猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⹏戼㹲袨껧ꒀ볯ₚⱃ㌴㔮㬳䠠㐬㐮㬶丠ㄬ⸴〵※ⱓ㈱㐮‵┨㰩牢ਾ껥鎨胥骼䌠㐬⸳〵※ⱈ⸴ㄴ※ⱎ㐱㔮㬴匠ㄬ⸲㘴⠠⤥戼㹲㰊牢ਾ껥붖뻤銼볯閼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㤳㠲㠰⸶楴≦〾〰㤳㠲㠰⸶楴쉦゠〰㠲㰲愯㰾䐯噉ਾ袼볯銼볯₉銼볯㖋銆㤷戼㹲隌郥ꦉ⠲㐸洹Ⱨㄠ〮洰潭⥬臣隌郥ꦉ㤵㈨㈰杭‬⸱〰浭汯臣鞁臣⦟讁苣袼볯鞼볯ꢁ郥颧臣鞁臣隌郥ꦉ㤷苣覲鳦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩㎏㘹杭㘨┰‬猲整獰芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾 ㄺ㈮⠸䠳‬ⱴ䨠㴠㘠㤮穈Ⱙ㈠㔮⠰䠳‬⥳‬⸳㔶‬⸳㔶㈨ⱈ䄠煂‬⁊‽㠱㔮穈Ⱙ㐠㈮⠲䠲‬ⱱ䨠㴠㘠㤮穈Ⱙ㔠ㄮ⠱䠲‬Ɽ䨠㴠㔠㐮穈Ⱙ㔠㈮⠴䠱‬Ɽ䨠㴠㐠㔮穈Ⱙ㔠㜮⠸䠱‬Ɽ䨠㴠㐠㔮⥈‬⸶㜰ㄨⱈ搠ⱴ䨠㴠ㄠ⸶ⰵ㔠㐮穈Ⱙ㘠㤮⠰䠱‬⥳‬⸶㌹ㄨⱈ搠‬⁊‽㘱㔮穈Ⱙ㜠㔮⠲䠱‬⥳‬⸷〹㈨ⱈ†Ɽ䨠㴠㔠㐮穈Ⱙ㠠㐮⠵䠲‬Ɽ䨠㴠㔠㐮穈⸩戼㹲䤊⁒䄨剔 浣猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ⴾ㰱猯灵㨾㌳㤰‬㜱㠵‬㘱㈳‬㔱ㄶ‬㔱ㄳ‬㌱㜹‬㌱㈳㰮牢ਾ卍䔨䥓㨩㘠㠳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾㰠猯灵⠾ⵍ慎㈫⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰠牢ਾ藥ꂴ裥邞†㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㠲⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘲⼼畳㹢㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰸猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㜾⼼畳㹢㱓畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵举뮃⸵䠰猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢뮃⸰串䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰮牢ਾ꣨鞮胥骼䌠㐬⸴㤱※ⱈ⸴㘷※ⱎ㈱㜮㬹匠㠬㌮㬷丠ⱡ⸳〶⠠⤥戼㹲龮꣩ꒀ볯ₚⱃ㐴ㄮ㬴䠠㐬㜮㬸丠ㄬ⸲㘸※ⱓ⸸㔵※慎㌬㘮‵┨㰩牢ਾ戼㹲ꚩ꣩设볯㲑牢ਾ†賥袐觧袼볯覼臣鞊迨뮴胦ꮁ臣蒁臣뾪臣龁胣㲂牢ਾ볯ꚩ꣩릖돦覼戼㹲 肜냥몙苨뮘귦莿뫥袼볯ꦼ볯骼볎⽧汭볯꺁룦骮臣ꖗ鳦隌귥芙돦ꚭ볤馨뫦閳臣隺臣膀軦꺨迨辇臣ㆯ〰‰晣⽵灳瑯볯ꚩ꣩릟鳥꾁蓦鞏胦螃苣릂苣릟鳥銂铧蒁臣膀꿥ꦤ맥뾝룥袇돦ꮁ苣誂껥붖臣龁胣뺯藧ꢁ臣ꚁ胣랼볯馼볯込볯鞼볯馼볯랏꣨覼臣龮雦设볯風볨꺁賥袐觧袼賥袐觧ꆼ볯銂뷤ꢔ臣龁胣뺁臣鎽蛥開藦袼볯꒼볯ꖼ볯ꢁ臣ꚁ胣떂菣ꮁꋨ鎨賥袐觧銂볯趽뷯込뷯螽臣馝蓨薆諦躸臣ꚁ볯떼볯覭苣뾪臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㈹〸㘸琮晩㸢〰㌰㈹〸㘸琮晩ꃂ〰㈰㌸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㈹〸㘸琮晩㸢〰㌰㈹〸㘸琮晩ꃂ〰㈰㐸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†鳦몙飦隌郥ꦉ臣膀苣ꦃ菣붙胦貏臣袂臣낂菣ꂃ駩Ꞁ迨ꮁ꿥鞁臣랼臣鞊迨鲽铧銂ꓧ鞁臣芀觧ꮁ菣讃苣ꪃ菣邀胦몂苧莐迨袼数楮楣汬湩爭獥獩慴瑮匠牴灥潴潣捣獵瀠敮浵湯慩骼剐偓볯蒂닎裢ꦃ苣뾂菣벃苣麝铧龔苣뎃菣랂菣뎃胨Ꞁ苣뎃菣ꮃ苣뎃苣貏볯抈瑥ⵡ慬瑣浡獡ⵥ敮慧楴敶‬浡楰楣汬湩爭獥獩慴瑮䠠敡潭桰汩獵椠普畬湥慺㩥䈠乌剁볯覭臣뺯臣ꚁ苣覜諥ꞁ臣讂胣뺁臣鎽蛥開藦节ꇩ鞑臣릔雥閁苣龁胣ꪁ臣钯볨ꢁ臣ꚁ胣隌郥ꦉ볯ꦼ볯꺁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꮁ鯧鎽臣讂뷧鮏鿥貁胣銈볯꾼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢胣銈볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢⁩倭覭臣芁苣隌郥ꦉ臣ꒁ臣ꚁ苣貐꟦ꮁꫨ릁臣貁胣鎽蛥開藦覭臣붥臣鞁臣ꪁ臣ꎁ臣芀⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀鯥ꊝ臣ꆰ跥ꪁꫨ躘胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀鯥醼胣뎛볯꾁胣隌郥ꦉ볯Ꞽ裢醼볯꺁菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃ꇥ邵駦꺁닧ꮜ볯骷鯥颊菣뾂菣뎃苣몤臣芀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醀鯥銼臣膀賥袐觧袼볯銈볯覼臣ꦡ藩ꦡ뗧뚙臣覲鳦뢼럧麛諦醃苣벃菣銂ꓧ馁胣㲂䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼胣뎛볯꾁胣隌郥ꦉ볯Ꞽ裢鎼볯꺁ꇥ뢅ꇥ邵駦꺁닧ꮜ볯骷鯥颊菣뾂菣뎃苣몤臣芀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醀鯥钼臣膀賥袐觧袼볯銈볯覼臣ꦡ藩ꦡ뗧뚙臣覲鳦뢼럧麛諦醃苣벃菣銂ꓧ馁胣㲂䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀鯥醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㈹〸㘸琮晩㸢〰㌰㈹〸㘸琮晩ꃂ〰㈰㘹⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㤳㠲㠰⸶楴≦〾〰㤳㠲㠰⸶楴쉦゠〰㤲㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㌰㈹〸㘸琮晩㸢〰㌰㈹〸㘸琮晩ꃂ〰㈰㠹⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㤳㠲㠰⸶楴≦〾〰㤳㠲㠰⸶楴쉦゠〰㤲㰹愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊戯摯㹹㰊栯浴㹬