(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0003883567.tif 000012
［式中、
Ｒ1はハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ基、アミノ基、モノメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、シアノ基またはニトロ基によってモノ置換またはジ置換されたフェニル基またはチエニル基を表わし、
Ｒ2は水素原子を表わし、
ｎは１、２、３または４であり、
Ａは基：
【化２】
0003883567.tif 000013
を表わし、
Ｒ3は水素原子またはヒドロキシ基を表わし、
Ｒ4は水素原子を表わすか、または
Ｒ3およびＲ4は一緒になって、酸素原子を表わし、
Ｒ5はフッ素または塩素によって置換されたチエニル基またはナフチル基を表わし、
Ｒ6は水素原子またはメチル基を表わし、
Ｒ7はフッ素、塩素、ヒドロキシまたはメトキシによってジ置換されたか、またはアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノまたはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノによってモノ置換されたフェニル基を表わすか、またはフッ素、塩素またはニトロによって置換されていてよいチエニル基、ナフチル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、Ｎ−メチルインドリル基またはインデニル基またはＣ3〜Ｃ6−シクロアルキル基を表わし、
Ｒ8は水素、フッ素、塩素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、メトキシまたはアミノを表わし、
Ｒ9は水素またはメチル基を表わし、および
Ｒ10は水素またはメチル基を表わすか、または
Ｒ9およびＲ10は環内Ｃ原子と一緒になってスピロシクロプロパン環を表わし、
Ｒ11はフッ素または塩素によって置換されていてよいフェニル基もしくはベンジル基を表わすか、またはシアノ基を表わす］で示されるＮ−置換３−アザビシクロ［３．２．０］−ヘプタン−誘導体およびその生理学的に相容性の酸との塩。
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規のＮ置換アザビシクロヘプタン誘導体、該化合物の製造および薬剤を製造するための使用に関する。
塩基性の置換されたブチロフェノン誘導体もしくは安息香酸アミド誘導体が、神経弛緩剤もしくは脳保護薬としての作用を有することは、公知である（米国特許第４６０５６５５号明細書、欧州特許第４１０１１４号明細書、ドイツ連邦共和国特許第１２８９８４５号明細書、欧州特許第４００６６１号明細書、ドイツ連邦共和国特許第２９４１８８０号明細書、欧州特許第１９０４７２号明細書、ドイツ連邦共和国特許第４２１９９７３号明細書）。
この場合には、ドーパミン受容体サブタイプおよびセロトニン受容体サブタイプに対しての認められる親和性が重要であると思われる。
さて、式Ｉ：
0003883567.tif 000002
［式中、
Ｒ1は場合によってはハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ基、アミノ基、モノメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、シアノ基またはニトロ基によってモノ置換またはジ置換されたフェニル基またはチエニル基を表わし、
Ｒ2は水素原子を表わし、
ｎは１、２、３または４であり、
Ａは水素原子であるか、または基：
0003883567.tif 000003
0003883567.tif 000004
を表わし、
Ｒ3は水素原子またはヒドロキシ基を表わし、
Ｒ4は水素原子を表わすか、または
Ｒ3およびＲ4は一緒になって、酸素原子を表わし、
Ｒ5は場合によってはフッ素または塩素によって置換されたチエニル基またはナフチル基を表わし、
Ｒ6は水素原子またはメチル基を表わし、
Ｒ7はフッ素、塩素、ヒドロキシまたはメトキシによってジ置換されたか、またはアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノまたはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノによってモノ置換されたフェニル基を表わすか、または場合によってはフッ素、塩素またはニトロによって置換されたチエニル基、ナフチル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、Ｎ−メチルインドリル基またはインデニル基またはＣ3〜Ｃ6−シクロアルキル基を表わし、
Ｒ8は水素、フッ素、塩素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、メトキシまたはアミノを表わし、
Ｒ9は水素またはメチル基を表わし、および
Ｒ10は水素またはメチル基を表わすか、または
Ｒ9およびＲ10は環内Ｃ原子と一緒になってスピロシクロプロパン環を表わし、
Ｒ11は場合によってはフッ素または塩素によって置換されたフェニル基もしくはベンジル基を表わすか、またはシアノ基を表わす］で示されるＮ−置換３−アザビシクロ［３．２．０］−ヘプタン誘導体、およびこの化合物の生理学的に相容性の酸との塩、但し、例６０〜６３および６５の化合物を除外するものとする、が、価値のある薬理学的性質を有することが見い出された。
式Ｉ中で置換基Ｒ1〜Ｒ10ならびにｎは、有利に次の意味を表わす：
Ｒ1：場合によってはフッ素、塩素、ヨウ素、メトキシ、トリフルオルメチルまたはニトロによって置換されたフェニルおよびチエニル
Ｒ2：水素
ｎ：１および２
Ｒ3：水素
Ｒ4：水素
Ｒ5：１−ナフチル
Ｒ6：水素
Ｒ7：ｏ−アミノフェニル、ｏ−Ｎ−メチルアミノフェニル、５−クロル−チエン−１−イル、１−ナフチル、３−インデニル、シクロヘキシル、３−クロル−１−ベンゾチエン−２−イル
Ｒ8：水素
Ｒ9：水素、メチル
Ｒ10：水素、メチル
Ｒ11：フェニル。
本発明による式Ｉの化合物は、式ＩＩ：
Ｎｕ−（ＣＨ2）ｎ−Ａ        （ＩＩ）
［式中、Ａおよびｎは前述の意味を表わし、Ｎｕは求核性脱離基を表わす］で示される化合物と、式ＩＩＩ：
0003883567.tif 000005
［式中、
Ｒ1はハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ基、アミノ基、モノメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、シアノ基またはニトロ基によってモノ置換またはジ置換されたフェニル基またはチエニル基を表わし、および
Ｒ2は水素原子を表わすで示される３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン誘導体とが反応させられ、およびこのようにして得られた化合物が場合によっては生理学的に相容性の酸との酸付加塩へと交換されることによって、製造されることができる。
Ｎｕの求核性脱離基としては、有利にハロゲン原子、殊に臭素または塩素が該当する。
反応は、有利に不活性溶剤、例えば環状飽和エーテル、殊にテトラヒドロフランまたはジオキサン、またはベンゼン系炭化水素、例えばトルオールまたはキシロール中の酸結合性薬剤として、不活性塩基、例えばトリエチルアミンまたは炭酸カリウムの存在下に行なわれる。
変換は、一般に２０〜１５０℃の温度、および一般的には１〜１０時間で終了する。
本発明による式Ｉの化合物は、再結晶によって常用の有機溶剤、有利に低級アルコール、例えばエタノールから再結晶されてよいか、あるいはカラムクロマトグラフィーによって浄化されることができる。
ラセミ化合物は、簡単な方法で、不活性溶剤、例えば低級アルコール中で光学活性カルボン酸、例えば酒石酸誘導体を用いて典型的に分割することによって、エナンチオマーへと分離されることができる。
式Ｉの遊離３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン誘導体は、常法により、有利に相応する酸の等量を溶液に添加することによって、製薬学的に相容性の酸の添付加塩へと変換されることができる。製薬学的に相容性の酸は、例えば塩酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、アミドスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸またはクエン酸である。
本発明による化合物は、価値の高い薬理学的性質を有する。この化合物は、神経弛緩剤（殊に異型性）、抗抑鬱剤、鎮静剤、催眠薬、ZNS-保護剤または筋弛緩剤として使用されることができる。数多くの記載された作用の性状は、組合わされて本発明の化合物の場合に生じることができる。薬理学的な作用の検証は、インビボならびにインビトロでも行なわれ、この場合、物質の特性決定は、殊に受容体のサブタイプ、例えばドーパミンＤ1−受容体、Ｄ2−受容体、Ｄ3−受容体および特にＤ4−受容体；セロトニン（Serotonin）１Ａ−受容体、１Ｄ−受容体および２−受容体；アルファ１−受容体および２−受容体；ヒスタミン１−受容体ならびにムスカリン−受容体に対する部分的に極めて高くかつ選択的な親和性によって可能である。
新規物質のインビボでの特性決定については、次の方法を採用した：
ａ）見当識の固有運動性の影響
マウスは、新しい周囲環境の中でより頻繁に探索挙動を示し、この挙動は、上昇した運動性の活動で現われる。この運動性の活動を照明付きの飼育用ケージの中で、ケージの中に動物（ＮＭＲＩマウス、雌）を入れた後０〜３０分の時間で測定する。
ＥＤ５０：プラセボ（Placebo）処理した対照標準と比較して運動性の活動を約５０％減少させる投与量。
ｂ）アポモルフィン−アンタゴニスムス（Apomorphin-Antagonismus）
雌のＮＭＲＩマウスにアポモルヒン１．２１ｍｇ／ｋｇ皮下を与える。アポモルヒンは、この投与量で、動物が金網の飼育用ケージ内に保管されている場合には、絶え間ないよじ登りが現われるような運動性の活動をもたらす。よじ登りを評点を用いて評価する（２分毎３０分に亙って）：
０：動物は４本の足を床につけている。
１：動物は２本の足を金網につけている。
２：動物は４本の足を金網につけている（よじ登っている）。
抗精神病薬を用いた前処理によって、よじ登り挙動は抑制されることができる。
ＥＤ５０：動物のよじ登り活動を、プラセボ処理された対照標準と比較して約５０％抑制している投与量。
ｃ）Ｌ−５−ＨＴＰ−アンタゴニスムス
雌のスプラーグ（Sprague）−ドウリー（Dawley）−マウスにＬ−５−ＨＴＰを３１６ｍｇ／ｋｇ腹腔内の投与量で与える。この動物は、これに対して興奮症候群を展開し、この症候群から
−足踏み（paw treading）、および
−震えについて
の症候を、評点（０＝存在しない、１＝中程度、２＝顕著）を用いて、Ｌ−５−ＨＴＰ投与後１０分毎に２０〜６０分の時間に亙って評価する。平均でＬ−５−ＨＴＰ投与後に評点１７が達せられる。試験物質経口をＬ−５−ＨＴＰの６０分前に与える。ＥＤ５０として、平均で対照標準評点に対して約５０％減少した投与量を算出する。
前述の方法は、物質を抗精神病薬として特徴付けるのに適当である。Ｌ−５−ＨＴＰ症候群の抑制によって、セロトニン−アンタゴニスト作用が示されることができ、抗力は、例えば所謂異型性神経弛緩剤にとって特徴的である。
本発明による物質は、この試験において良好な作用を示している。
従って、本発明はまた、式Ｉの化合物の含量または常用の坦持剤および希釈剤とともに作用物質としての、式Ｉの化合物の薬理学的に相容性の酸付加塩の含量によって特徴付けられる薬剤、ならびに病気を抑制する場合の新規の化合物の使用にも関する。
本発明による化合物は、一般に経口的または非経口的、静脈内または筋肉内に投薬されてよい。
投与量は、患者の年令、状態および体重、ならびに使用法に依存する。一般に１日当たりの作用物質投与量は、経口投与の場合１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、非経口投与の場合０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重である。
新規の化合物は、常用のガレーン式使用形の場合、固体または液体で、例えば錠剤、被膜錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、施糖衣剤、座薬、溶液、軟膏、クリーム剤またはスプレー剤として使用されてよい。これらは常法により製造される。この場合、作用物質は常用のガレーン式助剤、例えば錠剤結合剤、充填剤、防腐剤、錠剤砕解剤、流動調節剤、軟化剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延剤、酸化防止剤および／または噴射ガスを用いて加工されることができる（H.Sucker他：Pharmazeutische Technologie, Thieme出版、シュツットガルト、1978参照）。このようにして得られた使用型は作用物質を、一般には１〜９９重量％の量で含有する。
出発物質として新規化合物の合成に必要な式ＩＩの物質は、公知であるか、または文献に公知の方法により製造されることができる。
式ＩＩＩの物質は、式ＩＶ：
0003883567.tif 000006
［式中、Ｒ1およびＲ2は前記の意味を表わし、Ｒ12は水素、アセチル、ベンジルまたはトリフルオルアセチルを表わす］で示されるアミンを、光化学的に２＋２環状付加させ、かつ引続き場合によってはアシル基またはベンジル基を分離することによって製造されることができる。
光反応は、不活性溶剤、有利にアセトン中で、２０〜８０℃の温度で良好に行なわれることができる。光源としては、特に高圧水銀ランプが好適である。場合によっては、石英装置中で窒素雰囲気下に、場合によってはアミン１モル当たり塩酸約１モルを添加しながら光環状付加を実施するのが有利である。
光環状付加は、大抵の場合、Ｒ1およびＲ2に関してエキソ配置を有する二環状化合物ＩＩＩに対して高ジアステレオ選択性である：
0003883567.tif 000007
例えば、光学活性酒石酸誘導体を用いたラセミ化合物分離によって、２つのエナンチオマーは、純粋に単離されることができる。
アクリル基（Ｒ12）の分離は、有利に公知の方法による鹸化によって行なわれる。同様のことがベンジル基の分離に当てはまる。
式ＩＶのアミンは、文献に公知であるか、またはアルデヒドＲ1−ＣＨＯと塩化ビニルマグネシウムとをアリルアルコールＶ：
0003883567.tif 000008
に変換し、引き続き塩化水素を用いて塩化アリルＶＩ：
0003883567.tif 000009
に転移させ、最後に相応するアリルアミンＶＩＩ：
0003883567.tif 000010
と反応させることによって製造するか、またはケイ皮アルデヒドＶＩＩＩ：
0003883567.tif 000011
を直接アリルアミンＶＩＩを用いて還元アミン化させることによって製造することができる。
次の例につき本発明を詳説する：
Ａ）出発物質の製造
１．エキソ−６−（ｐ−フルオル）−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
アセトン１３０ｍｌ中Ｎ−アリル−Ｎ−［３−（４−フルオルフェニル）アリル］アミン１９．４ｇ（１０２ｍＭ）に１０％塩酸１３０ｍｌならびにミヒラーケトン６００ｍｇを添加し、窒素下に５５時間、石英装置中で１５０ワットの高圧水銀ランプを用いて室温で照射した。引続き、反応バッチ量を蒸発濃縮し、残滓を塩化メチレンと水の間に配分した。アンモニア水溶液を用いてアルカリ性に調節し、水相をなお２回塩化メチレンを用いて後抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、かつ蒸発濃縮した。収量  １９．３ｇ（９９％）、融点１６５〜１６６℃（マレイン酸塩）。
拮抗体を分離するため、ラセミ化合物１５．０ｇ（７８．５ｍＭ）に沸騰するエタノール３００ｍｌ中に（−）−ジ−Ｏ−トルオイル−Ｌ−酒石酸３１．７ｇ（７８．５ｍＭ）の溶液を添加した。撹拌下に冷却する場合に沈澱する結晶（１３．８ｇ）をエタノールで後洗浄しながら吸引濾過し、エタノール２００ｍｌから水２００ｍｌの添加下に再結晶させた。塩基の遊離によって［α］D＝＋９７．０°を有する（＋）対掌体（５．５ｇ）
（ＥｔＯＨ，ｃ＝０．９６９）が生じた。
前記の母液から１晩で塩１４．２ｇを晶出させ、この塩をエタノール４００ｍｌから（沸騰加熱時に不溶性含分を濾別）再結晶させた（３００ｍｌに蒸発濃縮）。塩基を遊離することによって（−）−対掌体４．０ｇ、［α］D＝−９６．０°
（ＥｔＯＨ，ｃ＝０．９４０）が得られた。
エキソ−フェニル−配置をＸ線構造分析によって検出した。
２．エキソ−６−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
アセトン１６００ｍｌ中にＮ−シンナミル−Ｎ−アリルアミン５０．０ｇ（２８．９ｍＭ）に１０％塩酸３００ｍｌを添加し、窒素化に４８時間、石英装置中で１５０ワットの高圧水銀ランプを用いて室温で照射した。引続き、反応バッチ量を蒸発濃縮し、残滓を塩化メチレンと水との間に配分した。アンモニア水溶液を用いてアルカリ性に調節し、水相をなお２回塩化メチレンを用いて後抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、かつ蒸発濃縮した。
収量  粘性の油４９．０ｇ（９８％）、融点１７７〜１７８℃（マレイン酸塩）。
３．エキソ−６，７−ジフェニル−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
アセトン２５００ｍｌ中にビス−（Ｎ−シンナミル）−ベンジルアミン７０．０ｇ（２０６ｍＭ）にミヒラーケトン０．８ｇを添加し、窒素雰囲気下に２５時間、膨張系数の小さい特殊ガラス装置中で１５０ワットの高圧水銀ランプを用いて室温で照射した。引続き、反応バッチ量を蒸発濃縮し、残滓を塩化メチレンと水との間に配分した。アンモニア水溶液を用いてアルカリ性に調節し、水相をなお２回塩化メチレンを用いて後抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、かつ蒸発濃縮した。未精製生成物（６５．０ｇ）の精製をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開剤  トルオール、エタノール  ９８／２）によって行なう。生成物５８．０ｇ（８３％）、融点：２３０〜２３２℃（塩酸塩）が得られた。
４．エキソ−６，７−ジフェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
ｎ−プロパノール３００ｍｌと水１６ｍｌとからなる混合液中にエキソ−６，７−ジフェニル−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン１２．０ｇ（３５．４ｍＭ）にギ酸アンモニウム１６．０ｇ（２５４ｍＭ）ならびに（１０％の）パラジウム２．０ｇｌを石炭上で添加し、かつ反応混合物を４時間、還流下で沸騰させた（二酸化炭素の発生）。冷却後触媒から吸引濾過し、プロパノールおよび塩化メチレンを用いて後洗浄し、濾液を蒸発濃縮した。残滓を塩化メチレンと水の間に配分し、アンモニア水溶液を用いてアルカリ性に調節し、水相をなお２回塩化メチレンを用いて後抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、かつ蒸発濃縮した。生成物８．１ｇ（９２％）、
融点１４０〜１４２℃（マレイナート）が得られた。
５．エキソ−６−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
アセトン１１００ｍｌ中にＮ−シンナミル−Ｎ−アリル−ベンジルアミン９．２ｇ（３５．０ｍＭ）にミヒラーケトン１００ｍｇを添加し、窒素雰囲気下に５時間、膨張係数の小さい特殊ガラス装置中で１５０ワットの高圧水銀ランプを用いて室温で照射した。引続き、反応バッチ量を蒸発濃縮した。未精製生成物（９．４ｇ）の精製をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開剤  塩化メチレン／メタノール  ９８／２）によって行なった。生成物３．３ｇ（３６％）、融点１２６〜１２８℃（マレイン酸塩）が得られた。
６．２，２，２−トリフルオロ−１−［エキソ−６−（３−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル］−エタノン
アセトン１４０ｍｌ中にＮ−アリル、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（３−ピリジル）−アリル］−アセトアミド１４．０ｇ（５１．８ｍＭ）を溶解し、１０％塩酸水溶液３０ｍｌを添加し、窒素雰囲気下に４８時間、膨張係数の小さい特殊ガラス装置中で１５０ワットの高圧水銀ランプを用いて室温で照射した。その後、反応溶液を蒸発濃縮し、水１５０ｍｌ中に取り、アンモニア水溶液を用いてｐＨ８〜９に調節した。水相をなお２回ｔ−ブチルメチルエーテルを用いて抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、かつ蒸発濃縮した。残った残滓をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン＋メタノール２％）を介して分留した。不変のＮ−アリル−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（３−ピリジル）−アリル］−アセトアミド６．２ｇおよび２，２，２−トリフルオロ−１−［エキソ−６−（３−ピリジル）−３−アザビシクロ（３．２．０）ヘプト−３−イル］エタノン３．７ｇ（２６％）が濃い色の油として得られた。
７．エキソ−６−（３−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
エタノール５０ｍｌ中に２，２，２−トリフルオロ１−［エキソ−６−（３−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル］エタノン３．７ｇ（１３．７ｍＭ）に水酸化カリウム−錠剤を入れた。反応溶液を室温でなお２時間後撹拌し、引続き氷水１００ｍｌ上に注いだ。水相をｔ−ブチル−メチルエーテルを用いて３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ蒸発濃縮した。収量は黄色の油２．３ｇ（９６％）、融点２０２〜２０５℃（塩酸塩）。
同様に次の物質を製造した：
８．エキソ−６−（ｍ−フルオル−フェニル）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
９．エキソ−６−（ｏ−フルオル−フェニル）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、融点１１８〜１２０℃（マレイン酸塩）
１０．エキソ−６−（ｐ−クロル−フェニル）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、融点１５２〜１５４℃（マレイン酸塩）
１１．エキソ−６−（ｍ−クロル−フェニル）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、融点１３０〜１３２℃（マレイン酸塩）
１２．エキソ−６−（ｐ−メトキシ−フェニル）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
１３．エキソ−６−（ｍ−メトキシ−フェニル）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
１４．エキソ−６−（ｐ−ニトロ−フェニル）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
融点１５８〜１６０℃（マレイン酸塩）
１５．エキソ−６−（ｍ−ニトロ−フェニル）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
１６．エキソ−６−（ｐ−トリフルオルメチル−フェニル）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、融点１５５〜１５６℃（マレイン酸塩）
１７．エキソ−６−（ｍ−トリフルオルメチル−フェニル）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
１８．エキソ−６−（３，４−ジフルオル−フェニル）−３−アザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン
１９．エキソ−６−（３，５−ジクロル−フェニル）−３−アザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン、融点＞２５０℃（塩酸塩）
２０．エキソ−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−アザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン
２１．エキソ−６−（ｍ−ヒドロキシ−フェニル）−３−アザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン
２２．エキソ−６−（ｐ−ヒドロキシ−フェニル）−３−アザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン
２３．エキソ−６−（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−３−アザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン
２４．エキソ−６−（ｐ−メチル−フェニル）−３−アザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン
２５．エキソ−６−（ｍ−メチル−フェニル）−３−アザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン
２６．エキソ−６−（ｐ−ｔ−ブチル−フェニル）−３−アザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン、融点＞２５５℃（塩酸塩）
２７．エキソ−６−（ｍ−アミノ−フェニル）−３−アザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン
２８．エキソ−６−（ｐ−アミノ−フェニル）−３−アザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン
２９．エキソ−６−（ｐ−シアノ−フェニル）−３−アザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン、融点１６８〜１７０℃（マレイナート）
３０．エキソ−６−チエン−２−イル−３−アザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン
融点１８０〜１８２℃（塩酸塩）
３１．エキソ−６−チエン−３−イル−アザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン、融点１４３〜１４５℃（塩酸塩）
３２．エキソ−６−（５−クロル−チエン−２−イル）−３−アザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン、融点１５６〜１５７℃（マレイン酸塩）
□Ｂ）最終生成物の製造
例１
Ｎ−（２−エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］−ヘプタン−３−イル］エチル）−ベンゾスルホンアミド塩酸塩
キシロール６０ｍｌ中のエキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン３．０ｇ（１５．７ｍＭ）に、Ｎ−（２−クロルエチル）−ベンゾスルホンアミド３．５ｇ（１５．７ｍＭ）ならびに微粉末化された炭酸カリウム２．２ｇ（１５．７ｍＭ）とともにヨウ化カリウム０．５ｇを添加し、良好に撹拌しながら還流下に４時間沸騰させた。
冷却後、回転蒸発器で蒸発濃縮し、残滓を塩化メチレンと水との間に配分した（ｐＨ＝１０）。
水相を２回塩化メチレンを用いて後抽出し、かつその上で有機相を水を用いて１回洗浄した後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発濃縮した。未精製生成物（７．６ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、滑剤  塩化メチレン／メタノール  ９８／２）によって精製した。遊離塩基を氷酢酸３０ｍｌ中に取り、不溶性の綿状沈澱物を濾別し、エーテル溶液に過剰のエーテル性塩酸を添加した。１時間の撹拌後、エーテル１５０ｍｌを添加し、１晩放置した。引続き、冷時に固体を吸引濾過し、塩酸塩を十分にエーテルを用いて後洗浄した。生成物４．１ｇ（６４％）、融点１３３〜１３５℃が単離された。
次のものは同様に製造される：
２．Ｎ−（２−エキソ−６−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−ベンゾスルホンアミド、融点１１６〜１１８℃（塩酸塩）、
３．Ｎ−（２−エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］−ヘプタン−３−イル］−エチル）−Ｎ−メチル−ベンゾスルホンアミド、融点６３〜６５℃（塩酸塩）、
４．Ｎ−（２−エキソ−６−（５−クロル−チエン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．０］−ヘプタン−３−イル］−エチル）−４−フルオル−ベンゾスルホンアミド、
５．３−（エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−１−フェノキシ−プロパン、融点１２８〜１３０℃（塩酸塩）、
６．２−（エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−１−ｐ−フルオル−フェノキシ−エタン、融点１７７〜１７８℃（塩酸塩）、
７．３−（エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−１−（１−ナフチルオキシ）−プロパン、
８．３−（エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−１−ｐ−ｔ−ブチル−フェノキシ−プロパン、
９．３−（エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−１−ｐ−フルオル−フェノキシ−プロパン、融点１４４〜１４６℃（トシラート）。
例１０
Ｎ−（２−[エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−チオベンズアミド  トシラート
トルオール５０ｍｌ中Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル−ベンズアミド（ドイツ連邦共和国特許第４２１９９７３号明細書）２．４ｇ（７．１ｍＭ）に、ローソン−レーゲンス（Lawesson-Ragens）１．５ｇ（３．６ｍＭ）を添加し、良好に撹拌しながら還流下に４時間沸騰させた。冷却後、回転蒸発器で蒸発濃縮し、残滓を塩化メチレンと水の間に配分し、１０％の荷性カリ溶液を用いてアルカリ性に調節した。水相を２回塩化メチレンを用いて後抽出し、その上で有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、蒸発濃縮した。未精製生成物（３．５ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、滑剤  塩化メチレン／メタノール  ９９／１）によって精製した。精製した遊離塩基をエーテル１５０ｍｌ中に溶解させ氷冷却下および撹拌下に、氷酢酸中にｐ−トルオールスルホン酸１．０ｇの溶液をゆっくり滴加した。沈澱した塩を窒素雰囲気下に吸引濾過し、エーテルを用いて後洗浄し、窒素雰囲気下に乾燥させた。トシラートとしての生成物２．７ｇ（７２％）、融点１１９〜１２２℃が単離された。
次のものは同様に製造される：
１１．Ｎ−（２−エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−４−フルオル−チオベンズアミド
１２．Ｎ−（２−エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−４−クロル−チオベンズアミド
例１３
Ｏ−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−ベンゾエート  マレイナート
ａ）ＴＨＦ２００ｍｌ中クロルエタノール１１．５ｇ（１４２ｍＭ）の溶液に、良好に撹拌しながら室温で塩化ベンゾイル２０．０ｇ（１４２ｍＭ）を滴加し、引続きなおトリエチルアミン１４．４ｇ（１４２ｍＭ）を滴加した（発熱反応）。１時間の後撹拌後、回転蒸発器で蒸発濃縮し、残滓を塩化メチレンと水の間に配分し、１０％の塩酸を用いて酸性化した。水相を２回塩化メチレンを用いて後抽出し、その上で有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、蒸発濃縮した。２−クロル−エチル−ベンゾエート２６．０ｇ（９９％）が単離された。
ｂ）トルオール５０ｍｌ中のエキソ−６−（ｐ−フルオル−フェニル）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン３．０ｇ（１５．７ｍＭ）に、２−クロル−エチル−ベンゾエート３．０ｇ（１５．７ｍＭ）ならびに微粉末化された炭酸カリウム２．２ｇ（１６ｍＭ）とともにヨウ化カリウム０．４ｇを添加し、良好に撹拌しながら還流下に１５時間沸騰させた。冷却後、回転蒸発器で蒸発濃縮し、残滓を塩化メチレンと水の間に配分した。水相をｐＨ＝１０に調節後、２回塩化メチレンを用いて後抽出し、その上で有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた後、蒸発濃縮した。未精製生成物（８．９ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、滑剤  塩化メチレン／メタノール  ９９／１）によって精製した。精製された遊離塩基（２．８ｇ）をエーテル１５０ｍｌ中に溶解し、氷冷却下および撹拌下にアセトン１０ｍｌ中にマレイン酸１．０ｇの溶液をゆっくり滴加した。沈澱した塩を窒素雰囲気下に吸引濾過し、エーテルを用いて後洗浄し、窒素雰囲気下に乾燥させた。マレイン酸塩としての生成物３．９ｇ（５３％）、融点１３９〜１４１℃が単離された。
次のものは同様に製造される：
１４．Ｏ−（２−エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル−４−フルオル−ベンゾエート。
例１５
Ｎ−（２−エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン
キシロール５０ｍｌ中のエキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン２．５ｇ（１３．１ｍＭ）に、１−（２−クロルエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン３．０ｇ（１３．１ｍＭ）ならびに微粉末化された炭酸カリウム１．９ｇ（１３．１ｍＭ）およびヨウ化カリウム０．５ｇを添加し、良好に撹拌しながら還流下に３時間沸騰させた。冷却後、回転蒸発器で蒸発濃縮し、残滓を塩化メチレンと水の間に配分した（ｐＨ＝１０）。水相を２回塩化メチレンを用いて後抽出し、かつその上で有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた後、蒸発濃縮した。未精製生成物（６．０ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、滑剤  塩化メチレン／メタノール  ９８／２）によって精製した。
遊離塩基（３．４ｇ）を僅かな酢酸エチルエステル中に溶解し、氷冷却下に過剰のエーテル性塩酸を添加した。ジエチルエーテルの添加によって沈澱を完了し、その後１０分間０℃で後撹拌した。沈澱した塩酸塩を窒素雰囲気下に吸引濾過し、ジエチルエーテルを用いて後洗浄し、その後真空乾燥箱内で４０℃で乾燥させた。明るい色の粉末２．７ｇ（４９％）、融点＞２５０℃（塩酸塩）が得られた。
次のものは同様に製造される：
１６．Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−クロル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、融点２３３〜２３５℃（塩酸塩）、
１７．Ｎ−（２−［エキソ−６−ｍ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
１８．Ｎ−（２−［エキソ−６−ｍ−クロル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃｄ］インドール−２−オン、
１９．３，３−ジメチル−１−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−インドリノン−２、融点１９８〜２００℃（塩酸塩）、
２０．３，３−ジメチル−１−（２−［エキソ−６−ｐ−クロル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−インドリノン−２、分解点１０２℃（マレイナート）、
２１．３，３−ジメチル−１−（２−［エキソ−６−ｍ−クロル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−インドリノン−２、
２２．１−（２−［エキソ−６−ｐ−クロル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−３，３，５−トリメチル−インドリノン−２、融点２２７〜２２９℃（塩酸塩）、
２３．３，４−ジクロル−Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−ニトロ−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−ベンズアミド、
２４．２，５−ジフルオル−Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−ベンズアミド、
２５．２−アミノ−Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−ベンズアミド、融点１３８〜１３９℃、
２６．２−アミノ−Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−クロル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−ベンズアミド、融点１２７〜１２８℃、
２７．Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−２−メチルアミノ−ベンズアミド、融点１０５〜１１０℃（ジヒドロクロリド）、
２８．Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−クロル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−２−メチルアミノ−ベンズアミド、分解点１０７℃（ジヒドロクロリド）、
２９．３−アミノ−Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−クロル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−ベンズアミド、
３０．４−アミノ−Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−クロル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−ベンズアミド、
３１．Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−チオフェン−２−カルボン酸アミド、融点１８５〜１８６℃（塩酸塩）
３２．５−クロル−Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−チオフェン−２−カルボン酸アミド、融点１２９〜１３１℃、
３３．５−クロル−Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−クロル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−チオフェン−２−カルボン酸アミド、融点１３６〜１３８℃、
３４．５−クロル−Ｎ−（２−［エキソ−６−（５−クロル−２−チエニル）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−チオフェン−２−カルボン酸アミド、
３５．Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボン酸アミド、融点２５０〜２５１℃（塩酸塩）、
３６．３−クロル−Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸アミド、融点１０４〜１０６℃、
３７．３−クロル−Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−クロル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸アミド、
３８．３−クロル−Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−ニトロ−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸アミド、
３９．Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−インデン−３−カルボン酸アミド、融点１０７〜１０９℃、
４０．Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−クロル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−インデン−３−カルボン酸アミド、
４１．Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−シクロプロパン−カルボン酸アミド、融点１０４〜１０５℃、
４２．Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−シクロペンタン−カルボン酸アミド、融点７８〜８２℃、
４３．Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−クロル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−シクロペンタン−カルボン酸アミド、
４４．Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−シクロへキサン−カルボン酸アミド、融点１１１〜１１３℃、
４５．Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−クロル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−シクロヘキサン−カルボン酸アミド、融点１０６〜１０７℃、
４６．Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−ナフタリン−１−カルボン酸アミド、融点２０２〜２０４℃（塩酸塩）、
４７．Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−インドール−２−カルボン酸アミド、
４８．Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−クロル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−インドール−３−カルボン酸アミド、
例４９
エキソ−６−ｐ−フルオルフェニル−３−［２−（１−ナフチル）−エチル］−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン
キシロール５０ｍｌ中のエキソ−６−ｐ−フルオルフェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン２．５ｇ（１３．１ｍＭ）に、１−（２−ブロムエチル）−ナフタリン３．２ｇ（１３．６ｍＭ）ならびに微粉末化された炭酸カリウム１．９ｇ（１３．１ｍＭ）およびヨウ化カリウム０．５ｇを添加し、良好に撹拌しながら還流下に２時間沸騰させた。冷却後、回転蒸発器で蒸発濃縮し、残滓を塩化メチレンと水との間に配分した（ｐＨ＝１０）。水相を２回塩化メチレンを用いて後抽出し、その上で有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた後、蒸発濃縮した。未精製生成物（６．７ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開剤  塩化メチレン／メタノール  ９７．５／２．５）によって精製した。
遊離塩基（３．３ｇ）をジエチルエーテルおよび僅かな酢酸エチレンエステル中に溶解し、氷冷却下に過剰のエーテル性塩酸を添加した。沈澱した塩酸塩を窒素下に吸引濾過し、ジエチルエーテルを用いて後洗浄し、その後に真空乾燥箱内で４０℃で乾燥させた。このようにして白い微粉末１．２ｇ（２４％）、融点２１２〜２１４℃（塩酸塩）が得られた。
次のものは同様に製造される：
５０．エキソ−６−ｐ−クロル−フェニル−３−［２−（１−ナフチル）−エチル）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、融点２１５〜２１６℃（塩酸塩）、
５１．エキソ−６−ｍ−クロル−フェニル−３−［２−（１−ナフチル）−エチル］−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、融点１８５〜１８７２℃（塩酸塩）、
５２．エキソ−６−（５−クロル−２−チエニル）−３−［２−（１−ナフチル）−エチル］−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、融点２０９〜２１０℃（塩酸塩）、
５３．エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−［２−（２−ナフチル）−エチル］−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、融点１６３〜１６４℃（塩酸塩）、
５４．エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−［１−ナフチル−メチル］−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、融点１１４〜１１６℃（マレイナート）、
５５．エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−［１−ナフチル−メチル］−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、融点１５３〜１５５℃（塩酸塩）、
５６．４−（６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル）−１−（チオフェン−２−イル）−ブタン−１−オン、融点１９７〜１９９℃（塩酸塩）、
５７．４−（６−ｐ−クロル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル）−１−（チオフェン−２−イル）−ブタン−１−オン、融点１７６〜１７７℃（塩酸塩）。
例５８
Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−４−フェニル−ピロリジノン−２  酒石酸塩
ａ）ＴＨＦ３５０ｍｌ中のエキソ−６−（ｐ−フルオルフェニル）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン２５．０ｇ（１３１ｍＭ）に、１−ブロム−２−クロル−エタン７４．０ｇ（５２３ｍＭ）ならびに微粉末化された炭酸カリウム１８．０ｇ（１３１ｍＭ）を添加し、良好に撹拌しながら還流下に１５時間沸騰させた。冷却後、回転蒸発器で蒸発濃縮し、残滓を塩化メチル−ｔ−ブチル−エーテルと水の間に配分した。
水相をｐＨ＝１０に調節後、２回メチル−ｔ−ブチル−エーテルを用いて後抽出し、その上で有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた後、蒸発濃縮した。未精製生成物（３４．８ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開剤  塩化メチレン）によって精製した。明るい色の油として３−（β−クロルエチル）−エキソ−６−（ｐ−フルオル−フェニル）−３−アザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン２１．９ｇ（６６％）が単離された。
ｂ）ＤＭＦ５０ｍｌ中４−フェニル−ピロリジノン−２  １．５６ｇ（９．９ｍＭ）に窒素雰囲気下に室温で８０％の水素化ナトリウム０．３０ｇ（９．９ｍＭ）を添加し、良好に撹拌しながら混合液を１２０℃まで１時間加熱した。冷却後、３−（β−クロル−エチル）−エキソ−６−（ｐ−フルオルーフェニル）−３−アザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン２．５ｇ（９．９ｍＭ）を添加し、再び１４０℃の浴温度で２時間後撹拌させた。冷却後、回転蒸発器で蒸発濃縮し、残滓をメチル−ｔ−エーテルと水との間に配分した。水相をｐＨ＝１０に調節後、２回メチル−ｔ−ブチルエーテルを用いて後抽出し、その上で有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた後、蒸発濃縮した。未精製生成物（３．５ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開剤  塩化メチレン／メタノール  ９７／３）によって精製した。精製された遊離塩基（２．５ｇ）をエーテル１５０ｍｌ中に溶解し、氷冷却下および撹拌下にエタノール１０ｍｌ中に酒石酸１．０ｇからなる溶液をゆっくり添加した。沈澱した塩を窒素化に吸引濾過し、エーテルを用いて後洗浄し、窒素雰囲気下に乾燥させた。酒石酸塩として生成物３．２ｇ（６１％）、融点７４〜７７℃が単離された。
例５９
Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−ベンゾオキサゾリノン−２
ａ）１，２−ジクロルエタン１５０ｍｌ中のベンズオキサゾリノン−２  １０ｇ（７４ｍＭ）に、水酸化カリウム粉末（８８％）７．１ｇ（１１１ｍＭ）ならびにベンジル−トリエチル−塩化アンモニウム（ＴＥＢＡＣ）０．５ｇを添加し、良好に撹拌しながら還流下に４時間沸騰させた。冷却後、回転蒸発器で蒸発濃縮し、残滓を塩化メチレンと水の間に配分した。
水相を２回塩化メチレンを用いて後抽出し、その上で有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた後、蒸発濃縮した。未精製生成物（１１．７ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開剤  塩化メチレン）によって精製した。Ｎ−（２−クロル）−エチル−ベンゾオキサゾリノン−２  ８．２ｇ（５６％）が単離された。
ｂ）キシロール４０ｍｌ中エキソ−６−（ｐ−フルオル−フェニル）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン２．５ｇ（１３．１ｍＭ）にＮ−（２−クロル）−エチル−ベンゾオキサゾリノン−２  ３．０ｇ（１５．２ｍＭ）ならびに微粉末化された炭酸カリウムとともにヨウ化カリウム１．８ｇ（１３．１ｍＭ）を添加し、良好に撹拌しながら７時間撹拌下に沸騰させた。冷却後、回転蒸発器で蒸発濃縮し、残滓を塩化メチレンと水の間に配分した。
水相をｐＨ＝９に調節後、２回塩化メチレンを用いて後抽出し、その上で有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた後、蒸発濃縮した。未精製生成物（６．５ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開剤  塩化メチレン／メタノール  ９８／２）によって精製した。生成物３．５ｇ（７６％）、融点１３８〜１４０℃（フマル酸塩）が単離された。
例６０
Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−イソインドリノン
ａ）１，２−ジクロルエタン２００ｍｌ中のフタルイミジン１３．３ｇ（１００ｍＭ）に、水酸化カリウム粉末（８８％）９．６ｇ（１５０ｍＭ）ならびにベンジル−トリエチル−塩化アンモニウム（ＴＥＢＡＣ）０．５ｇを添加し、良好に撹拌しながら還流下に５時間沸騰させた。冷却後、回転蒸発器で蒸発濃縮し、残滓を塩化メチレンと水の間に配分した。
水相をｐＨ＝６に調節後、２回塩化メチレンを用いて後抽出し、その上で有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた後、蒸発濃縮した。未精製生成物（１５．０ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開剤  塩化メチレン／メタノール９７／３）によって精製した。Ｎ−（２−クロル）−エチル−イソインドリノン９．８ｇ（５０％）が単離された。
ｂ）キシロール５０ｍｌ中エキソ−６−（ｐ−フルオル−フェニル）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン  ２．５ｇ（１３．１ｍＭ）に、Ｎ−（２−クロル）−エチル−イソインドリノン２．７５ｇ（１４．０ｍＭ）ならびに微粉末化された炭酸カリウム２．０ｇ（１４．０ｍＭ）とともにヨウ化カリウム０．５ｇを添加し、良好に撹拌しながら８時間窒素雰囲気下に沸騰させた。冷却後、回転蒸発器で蒸発濃縮し、残滓を塩化メチレンと水との間に配分した。
水相をｐＨ＝１０に調節後、２回塩化メチレンを用いて後抽出し、その上で有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた後、蒸発濃縮した。未精製生成物（５．６ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開剤  塩化メチレン／メタノール  ９６／４）によって精製した。生成物３．５ｇ（７６％）、融点２２３〜２２５℃（塩酸塩）が単離された。
次のものは例６０と同様に製造された：
６１．１−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−インダゾール、融点１６４〜１６６℃（塩酸塩）、
６２．１−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−１，８−ナフタリンスルタム、融点２０６〜２０８℃（塩酸塩）、
６３．４−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−１，４−ベンズオキサジン−３−オン、融点１６６〜１６８℃（トシラート）、
６４．１−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−キノオキザリン−２（１Ｈ）−オン、融点５４〜５６℃（酒石酸塩）。
□例６５
１−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−インドリノン−２
ａ）１，２−ジクロルエタン１５０ｍｌ中オキシインドール１３．３ｇ（１００ｍＭ）に、水酸化カリウム粉末（８８％）１１．０ｇ（１７３ｍＭ）ならびにベンジル−トリエチル−塩化アンモニウム（ＴＥＢＡＣ）０．５ｇを添加し、良好に撹拌しながら還流下に６時間沸騰させた。冷却後、回転蒸発器で蒸発濃縮し、残滓を塩化メチレンと水との間に配分した。
水相を２回塩化メチレンを用いて後抽出し、その上で有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた後、蒸発濃縮した。未精製生成物（１５．５ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開剤  塩化メチレン／メタノール９９／１）によって精製した。Ｎ−（２−クロル）−エチル−オキシインドールと相応するスピロシクロプロピル誘導体からなる混合液７．１ｇが単離された。
ｂ）キシロール５０ｍｌ中のエキソ−６−（ｐ−フルオル−フェニル）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン  ３．４ｇ（１７．８ｍＭ）に、前記の生成物混合物５．２ｇならびに微粉末化された炭酸カリウム３．３ｇ（２４．０ｍＭ）とともにヨウ化カリウム０．５ｇを添加し、良好に撹拌しながら窒素雰囲気下に９時間沸騰させた。冷却後、回転蒸発器で蒸発濃縮し、残滓を塩化メチレンと水との間に配分した。
水相をｐＨ＝１０に調節後、２回塩化メチレンを用いて後抽出し、その上で有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた後、蒸発濃縮した。未精製生成物（８．４ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開剤  塩化メチレン／メタノール  ９９／１）によって精製した。生成物混合物（１：１）３．５ｇが単離され、この混合物をもう１度微細に分離するため、カラムクロマトグラフィー処理した（シリカゲル、展開剤  ｎ−ヘキサン／酢酸エステル１／１）。
極性物質として、１−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−インドリノン−２、融点９１〜９３℃  （酒石酸塩）が単離された。
例６６
１−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−スピロ［シクロプロパン−１’，３−インドリノン−２］
例６５ｂからの生成物混合物の非極性成分として、１−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−スピロ［シクロプロパン−１’，３−インドリノン−２］１．４ｇ（２１％）が単離され、この化合物は酒石酸塩中に移行された後、１２９℃以上で分解する。
例６７
５−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−２−フェニルアミノ−３，６−ジメチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン
キシロール６０ｍｌ中のエキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−７−メチル−１，５−シス−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン３．０ｇ（１５．７ｍＭ）に、５−βークロルエチル−２−フェニルアミノ−３，６−ジメチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン（フェニルグアニジンとα−アセチル−γ−ブチロラクトンとから、欧州特許第１１０４３５中の合成に相応して製造される）４．４ｇ（１５．７ｍＭ）ならびに微粉末化された炭酸カリウム２．２ｇ（１５．７ｍＭ）およびヨウ化カリウム０．４ｇを添加し、良好に撹拌しながら還流下に１０時間沸騰させた。
冷却後、回転蒸発器で蒸発濃縮し、残滓を塩化メチレンと水の間に配分した（ｐＨ＝１０、不溶性の綿状沈澱物を吸引濾過）。水相を２回塩化メチレンを用いて後抽出し、その上で有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた後、蒸発濃縮した。未精製生成物（８．２ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、展開剤  塩化メチレン／メタノール  ９３／７）によって精製した。融点６１〜６３℃を有する生成物５．３ｇ（７８％）が単離された。
次のものは同様に製造された：
６８．５−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−２−ベンジルアミノ−３，６−ジメチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、融点１４４〜１４６℃（ジヒドロクロリド）
６９．５−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−２−シアノアミノ−３，６−ジメチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
７０．５−（２−［エキソ−６−ｐ−クロル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−２−フェニルアミノ−３，６−ジメチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
７１．５−（２−［エキソ−６−ｍ−クロル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−２−フェニルアミノ−３，６−ジメチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
７２．５−（２−［エキソ−６−（５−クロル−チエン２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−２−フェニルアミノ−３，６−ジメチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン、
７３．５−（２−［エキソ−６−チエン−３−イル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−２−フェニルアミノ−３，６−ジメチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン。
例７４
５−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）−アミノ−３，６−ジメチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン
ＤＭＦ３０ｍｌ中５−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオル−フェニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル］−エチル）−２−フェニルアミノ−３，６−ジメチル４（３Ｈ）−ピリミジノン２．９ｇ（６．７ｍＭ）に、回分して良好に撹拌しながら水酸化ナトリウム（８０％）０．２１ｇ（７．０ｍＭ）を添加した（発熱反応）。なお７０℃で０．３時間後撹拌し、引続きヨウ化メチル１．０ｇ（７．０ｍＭ）を添加した。反応混合物を９０℃で２時間後撹拌し、その後、真空中で蒸発濃縮した。残滓を水とメチル−ｔ−ブチル−エーテルとの間に配分し（ｐＨ＝１０）、水相を２回メチル−ｔ−ブチル−エーテルを用いて後抽出した。有機相の乾燥および蒸発濃縮によって、生成物１．２ｇ（４０％）、融点１１５〜１１７℃が得られた（塩酸塩×２Ｈ2Ｏ）。