(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
銅(I)塩及び塩基の存在下、一般式（１）
【化１】
0003972715.tif 000006
（式中、Ｒ１は、水素原子又は一般式（２）
【化２】
0003972715.tif 000007
（式中、Ｒ２及びＲ３は、水素原子又は炭化水素基を示す。）
で示されるカルボキシアルキル基を示し、Ｘは、ハロゲン原子を示す。）
で示されるフェニル酢酸誘導体と一般式（３）
【化３】
0003972715.tif 000008
（式中、Ｒ４は、炭化水素基を示す。）
で示されるチオール化合物とを、130〜250℃にて、反応中に反応混合物又はその一部が気化することによって発現する反応器内の圧力下で反応させることを特徴とする、一般式（４）
【化４】
0003972715.tif 000009
（式中、Ｒ１及びＲ４は、前記と同義である。）
で示されるスルフィド誘導体の製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬（消炎鎮痛剤等）や農薬（殺虫剤、除草剤等）等の合成中間体として有用なスルフィド誘導体の製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、フェニル酢酸誘導体とチオール化合物とを反応させてスルフィド誘導体を製造する方法としては、例えば、銅粉及び炭酸カリウムの存在下、2-(3-カルボキシメチル-4-ヨードフェニル)プロピオン酸とチオフェノールとをN,N-ジメチルホルムアミド中にて115℃で反応させ、収率49％で2-(3-カルボキシメチル-4-フェニルチオフェニル)プロピオン酸を得る方法が開示されている（特開平10-226683号公報）。しかしながら、この方法では、反応時間が長い上に、目的物の収率が低く、工業的な製法としては満足出来るものではなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、即ち、上記問題点を解決し、フェニル酢酸誘導体から、簡便な方法によって、高収率でスルフィド誘導体を製造する、工業的に好適なスルフィド誘導体の製法を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の課題は、銅(I)塩及び塩基の存在下、一般式（１）
【０００５】
【化５】
0003972715.tif 000002
【０００６】
（式中、Ｒ１は、水素原子又は一般式（２）
【０００７】
【化６】
0003972715.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｒ２及びＲ３は、水素原子又は炭化水素基を示す。）
で示されるカルボキシアルキル基を示し、Ｘは、ハロゲン原子を示す。）
で示されるフェニル酢酸誘導体と一般式（３）
【０００９】
【化７】
0003972715.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｒ４は、炭化水素基を示す。）
で示されるチオール化合物とを、130〜250℃にて自己圧下で反応させることを特徴とする、一般式（４）
【００１１】
【化８】
0003972715.tif 000005
【００１２】
（式中、Ｒ１及びＲ４は、前記と同義である。）
で示されるスルフィド誘導体の製法によって解決される。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明の反応において使用するフェニル酢酸誘導体は、前記の一般式（１）で示される。その一般式（１）において、Ｒ１は、水素原子又は一般式（２）で示されるカルボキシアルキル基である。
【００１４】
前記一般式（２）において、Ｒ２及びＲ３は、水素原子又は炭化水素基を示すが、炭化水素基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等のシクロアルキル基；ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基等のアラルキル基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１５】
又、Ｘは、ハロゲン原子であり、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であるが、好ましくは塩素原子、臭素原子である。
【００１６】
本発明の反応において使用するチオール化合物は、前記の一般式（３）で示される。その一般式（３）において、Ｒ４は、炭化水素基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等のシクロアルキル基；ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基等のアラルキル基；フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基等のアリール基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１７】
前記チオール化合物の使用量は、フェニル酢酸誘導体1molに対して、好ましくは1.0〜5.0mol、更に好ましくは1.0〜3.0molである。
【００１８】
本発明の反応において使用する銅(I)塩としては、例えば、フッ化銅(I)、塩化銅(I)、臭化銅(I)、ヨウ化銅(I)等のハロゲン化銅(I)；酢酸銅(I)、硫酸銅(I)、硝酸銅(I)等の銅酸塩(I)；酸化銅(I)；硫化銅(I)が挙げられるが、好ましくはハロゲン化銅(I)、酸化銅(I)、硫化銅(I)、更に好ましくはハロゲン化銅(I)、硫化銅(I)が使用される。なお、これらの銅(I)塩は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００１９】
前記銅(I)塩の使用量は、フェニル酢酸誘導体1molに対して、好ましくは0.001〜1mol、更に好ましくは0.01〜0.8molである。
【００２０】
本発明の反応において使用する塩基としては、例えば、アンモニア（水溶液でも良い）；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物が挙げられるが、好ましくはアルカリ金属水酸化物、更に好ましくは水酸化ナトリウムが使用される。なお、これらの塩基は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００２１】
前記塩基の使用量は、フェニル酢酸誘導体1molに対して、好ましくは1.0〜10mol、更に好ましくは1.1〜5.0molである。
【００２２】
本発明の反応においては、反応液の均一性や攪拌性を更に高めるために、溶媒を加えても良く、使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されないが、水；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、t-ブチルアルコール等のアルコール類；ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類が挙げられるが、好ましくは水、アルコール類、更に好ましくは水が使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００２３】
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、フェニル酢酸誘導体1gに対して、好ましくは1.0〜50g、更に好ましくは1.1〜20gである。
【００２４】
本発明の反応は、例えば、不活性ガス雰囲気にて、フェニル酢酸誘導体（アルカリ金属塩又はその水溶液として使用しても良い）、チオール化合物、銅(I)塩、塩基及び溶媒を混合し、130〜250℃にて自己圧力下で攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。
【００２５】
本発明の反応は、密閉された反応器内で行うのが好ましく、使用される反応器の具体例としては、例えば、オートクレーブ等が挙げられる。
【００２６】
なお、本発明における自己圧力とは、反応中に反応混合物又はその一部が気化することによって発現する反応器内の圧力であり、通常、常圧よりも高い圧力である。
【００２７】
なお、最終生成物であるスルフィド誘導体は、反応終了後、例えば、濾過、抽出、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製される。
【００２８】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
なお、実施例における定量は、以下の分析条件により高速液体クロマトグラフィーを用いて絶対検量線法で行った。
【００２９】
高速液体クロマトグラフィーの分析条件：
カラム    ；COSMOSIL 5C18-AR（ナカライテスク社製）
4.6mmφ×250mm
カラム温度；40℃
溶出溶媒  ；アセトニトリル/水(=1/2(容量比))
（前記の水とは、リン酸水素二ナトリウム水溶液1.4g/l及びリン酸でpH2.5に調整したものである。）
流速      ；1.0ml/min.
検出波長  ；250nm
保持時間  ；2-(3-カルボキシメチル-4-フェニルチオフェニル)プロピオン酸
20min.
2-フェニルチオフェニル酢酸  30min.
【００３０】
実施例１（2-(3-カルボキシメチル-4-フェニルチオフェニル)プロピオン酸の合成）
攪拌装置、温度計及び圧力ゲージを備えた内容積2000mlのオートクレーブに、純度97.5質量％の2-(4-ブロモ-3-カルボキシメチルフェニル)プロピオン酸239g(811mmol)、95質量％チオフェノール110g(950mmol)、95質量％臭化銅(I)7.3g(48mmol)、6mol/l水酸化ナトリウム水溶液500ml(3.0mol)及び水500mlを加え、窒素雰囲気下、180℃にて自己圧力下（1.2MPa(ゲージ圧)）で7時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、2-(3-カルボキシメチル-4-フェニルチオフェニル)プロピオン酸が244g生成していた(反応収率：95％)。次いで、反応液に6mol/l硫酸を加えてpH6.0とした後、水層を酢酸エチルで洗浄した。更に、水層に6mol/l硫酸を加えてpH4.0とした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤；ワコーゲルC-200(和光純薬社製)、展開溶媒；酢酸エチル）により精製して、無色針状結晶として2-(3-カルボキシメチル-4-フェニルチオフェニル)プロピオン酸226gを得た(単離収率：88％)。
なお、2-(3-カルボキシメチル-4-フェニルチオフェニル)プロピオン酸の物性値は以下の通りであった。
【００３１】
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；1.50(3H,d,J=7.3Hz)、3.71(1H,q,J=7.3Hz)、3.81(1H,d,J=16.1Hz)、3.95(1H,d,J=16.1Hz)、7.1〜7.4(8H,m)、8.0〜11.0(2H,brs)
【００３２】
実施例２（2-フェニルチオフェニル酢酸の合成）
攪拌装置、温度計及び圧力ゲージを備えた内容積2000mlのオートクレーブに、2-ブロモフェニル酢酸215g(1.0mol)、95質量％チオフェノール139g(1.2mol)、95質量％臭化銅(I)9.1g(60mmol)、6mol/l水酸化ナトリウム水溶液330ml(2.0mol)及び水600mlを加え、窒素雰囲気下、180℃にて自己圧力下（1.4MPa(ゲージ圧)）で10時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、2-フェニルチオフェニル酢酸が232g生成していた(反応収率：95％)。次いで、反応液に6mol/l硫酸を加えてpH6.0とした後、水層を酢酸エチルで洗浄した。更に、水層に6mol/l硫酸を加えてpH4.0とした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤；ワコーゲルC-200(和光純薬社製)、展開溶媒；トルエン/酢酸エチル=1/1(容量比)）により精製して、無色針状結晶として2-フェニルチオフェニル酢酸220gを得た(単離収率：90％)。
なお、2-フェニルチオフェニル酢酸の物性値は以下の通りであった。
【００３３】
1H-NMR(CD3OD,δ(ppm))；3.79(2H,s)、4.7〜5.3(1H,brs)、7.0〜7.6(9H,m)
【００３４】
比較例１（2-フェニルチオフェニル酢酸の合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積2000mlのフラスコに、2-ブロモフェニル酢酸215g(1.0mol)、95質量％チオフェノール139g(1.2mol)、95質量％臭化銅(I)9.1g(60mmol)、6mol/l水酸化ナトリウム水溶液330ml(2.0mol)及び水600mlを加え、窒素雰囲気下、100℃にて常圧下で24時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、2-フェニルチオフェニル酢酸が4.6g生成していた(反応収率：2％)。
【００３５】
【発明の効果】
本発明により、フェニル酢酸誘導体から、簡便な方法によって、高収率でスルフィド誘導体を製造する、工業的に好適なスルフィド誘導体の製法を提供することが出来る。