(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0003994011.tif 000044
のビニル−ピロリジノンセファロスポリン誘導体の調製方法であって、
工程１）  式II：
【化２】
0003994011.tif 000045
の化合物を式III：
【化３】
0003994011.tif 000046
（式中、Ｒ1はヒドロキシ保護基であり、Ｙは、式Ｙ１：
【化４】
0003994011.tif 000047
または式Ｙ２：
【化５】
0003994011.tif 000048
または式Ｙ３：
【化６】
0003994011.tif 000049
の活性化基である）によって、塩基の存在下でアシル化し、次にカルボン酸基を保護して、式IV：
【化７】
0003994011.tif 000050
（式中、Ｒ1は上で定義したとおりであり、Ｒ2はカルボン酸保護基である）
の生成物を形成すること；
工程２）  式IVの化合物を２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシルラジカル（ＴＥＭＰＯ）の存在下で無機ヒポハライトによって、または二酸化マンガンによって酸化して、式Ｖ：
【化８】
0003994011.tif 000051
（式中、Ｒ1およびＲ2は上で定義したとおりである）
の対応するアルデヒド誘導体を得ること；
工程３）  式Ｖの化合物を式VI：
【化９】
0003994011.tif 000052
（式中、Ｐｈはフェニルであり、Ｒはアミノ保護基または式Ａ：
【化１０】
0003994011.tif 000053
の基である）
のホスホニウム塩のイリドと反応させて、式Ｉａ：
【化１１】
0003994011.tif 000054
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲは上で定義したとおりである）
のセファロスポリン誘導体を形成すること；
工程４）  Ｒがアミノ保護基である場合、保護基Ｒ1、Ｒ2およびＲを開裂させて、脱保護化合物を次に式VII：
【化１２】
0003994011.tif 000055
の化合物と反応させて、式Ｉのビニル−ピロリジノンセファロスポリン誘導体を得ること；または
工程５）  Ｒが式Ａの基である場合、酸性条件下でヒドロキシおよびカルボン酸保護基Ｒ1およびＲ2を開裂させて、式Ｉのビニル−ピロリジノンセファロスポリン誘導体を得ること；を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
式IV：
【化１３】
0003994011.tif 000056
（式中、Ｒ1はヒドロキシ保護基であり、Ｒ2はカルボン酸保護基である）の化合物の調製方法であって、
工程１）  式II：
【化１４】
0003994011.tif 000057
の化合物を、式III：
【化１５】
0003994011.tif 000058
（式中、Ｒ1は上で定義したとおりであり、Ｙは式Ｙ１：
【化１６】
0003994011.tif 000059
または式Ｙ２：
【化１７】
0003994011.tif 000060
または式Ｙ３：
【化１８】
0003994011.tif 000061
の活性化基である）
によって、塩基の存在下でアシル化し、次にカルボン酸基を保護して、式IVの生成物を形成すること、を含むことを特徴とする方法。
【請求項３】
式Ｖ：
【化１９】
0003994011.tif 000062
（式中、Ｒ1は上で定義したとおりであり、Ｒ2はカルボン酸保護基である）の化合物の調製方法であって、
式IV：
【化２０】
0003994011.tif 000063
（式中、Ｒ1およびＲ2は上で定義したとおりである）の化合物を２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシルラジカル（ＴＥＭＰＯ）の存在下で無機ヒポハライトによって、または二酸化マンガンによって酸化して、式Ｖの対応するアルデヒド誘導体を得ること、を含むことを特徴とする方法。
【請求項４】
Ｒ1がトリフェニルメチルであり、Ｒ2がベンズヒドリル、tert−ブチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジルまたはメトキシメチルであり、Ｒがtert−ブトキシカルボニルまたはアリルオキシカルボニルであり、ＹがＹ１であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
Ｒ2がベンズヒドリルであり、Ｒがtert−ブトキシカルボニルであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
Ｒ1がトリフェニルメチルであり、Ｒ2がベンズヒドリル、tert−ブチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジルまたはメトキシメチルであり、Ｒが式Ａの基であり、ＹがＹ１であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項７】
Ｒ2がベンズヒドリルであることを特徴とする、請求項６記載の方法。
【請求項８】
工程１のアシル化反応を極性非プロトン性溶媒中で、アルキル化グアニジン塩基の存在下で、約−２０℃〜約＋５０℃の温度で実施し、次のカルボン酸基の保護を約−５℃〜約＋３５℃の温度で、１〜９の範囲のpHで実施することを特徴とする、請求項１または２のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
工程２の酸化反応を、エーテル、ハロゲン化炭化水素または両溶媒の混合物中の２０〜１００モル過剰（式IVの化合物に対して）の二酸化マンガンによって実施することを特徴とする、請求項１または３のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
工程２の酸化反応を、エーテル、エステル、炭化水素またはハロゲン化炭化水素中で、約−５℃〜約＋３５℃の温度で、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシルラジカル（ＴＥＭＰＯ）の存在下で、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸カルシウムまたは次亜臭素酸ナトリウムによって実施することを特徴とする、請求項１または３のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
工程３のイリド形成を、炭化水素、ハロゲン化炭化水素または両溶媒の混合物中で、ｔ−Ｃ4Ｈ9ＯＫ、ＬｉＮ（Ｓｉ（ＣＨ3）3）2またはリチウムジイソプロピルアミドを用いて約−１００℃〜約＋３５℃の反応温度で実施し、次に式Ｖの化合物と反応させて、約−１２０℃〜約＋３５℃の反応温度で式Ｉａのセファロスポリン誘導体を形成することを特徴とする、請求項１、４または５のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
工程４の脱保護反応を、エーテル、ハロゲン化炭化水素中で１〜５０当量のアニソール、１〜５０当量のギ酸および０．１〜５当量のトリフルオロ酢酸または１〜５当量のトリアルキルシランの組合せによって、約−３０℃〜約６０℃の反応温度で実施することを特徴とする、請求項１、４または５のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
工程５のヒドロキシおよびカルボン酸保護基の開裂を、１〜１０当量のトリアルキルシランおよび５０〜１５０当量のトリフルオロ酢酸、または１〜１０当量のトリアルキルシランおよび５０〜１５０当量のトリフルオロ酢酸およびハロゲン化炭化水素の混合物を用いて、約−５℃〜約２０℃の反応温度で実施することを特徴とする、請求項１、６または７のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
請求項１記載の方法によって得た化合物を、薬学的に活性な担体、薬学的に許容される担体または治療的に不活性な担体と混合することを特徴とする、医薬組成物の調製方法。
【請求項１５】
式IV：
【化２１】
0003994011.tif 000064
（式中、Ｒ1は請求項１で定義したとおりであり、Ｒ2はベンズヒドリル、tert−ブチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、およびメトキシメチルからなる群より選択される）の化合物。
【請求項１６】
式Ｖ：
【化２２】
0003994011.tif 000065
（式中、Ｒ1は請求項１で定義したとおりであり、Ｒ2はベンズヒドリル、tert−ブチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、およびメトキシメチルからなる群より選択される）の化合物。
【請求項１７】
（３Ｒ、３′Ｒ）および（３Ｓ、３′Ｒ）〔１′−（５−メチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソール−４−イルメトキシカルボニル）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イル〕−トリフェニル−臭化ホスホニウムの混合物。
【請求項１８】
式Ｉ：
【化２３】
0003994011.tif 000066
のビニル−ピロリジノンセファロスポリン誘導体の調製のための、請求項１５または１６のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１９】
式Ｉ：
【化５８】
0003994011.tif 000067
のビニル−ピロリジノンセファロスポリン誘導体の調製のための、請求項１７記載の混合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉのビニル−ピロリジノンセファロスポリン誘導体の新規な調製方法に関する。
【０００２】
【化２４】
0003994011.tif 000002
【０００３】
式Ｉの化合物は既知であり、国際公開公報第９９／６５９２０号に記載されている。感染性疾患、特に細菌性病原体、特にメシチリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）および緑膿菌によって引き起こされる感染性疾患の治療と予防に有用である。式Ｉの化合物の調製方法は国際公開公報第９９／６５９２０号に記載されている。
【０００４】
式Ｉの化合物が本発明の方法によって、改良された方法で製造できることが現在わかっている。式Ｉ
【０００５】
【化２５】
0003994011.tif 000003
【０００６】
のビニル−ピロリジノンセファロスポリン誘導体の新規な調製方法は、
工程１）  式II
【０００７】
【化２６】
0003994011.tif 000004
【０００８】
の化合物を式III
【０００９】
【化２７】
0003994011.tif 000005
【００１０】
（式中、Ｒ1はヒドロキシ保護基であり、Ｙは、式Ｙ１
【００１１】
【化２８】
0003994011.tif 000006
【００１２】
または式Ｙ２
【００１３】
【化２９】
0003994011.tif 000007
【００１４】
または式Ｙ３
【００１５】
【化３０】
0003994011.tif 000008
【００１６】
の基などの活性化基である）によって、塩基の存在下でアシル化し、次にカルボン酸基を保護して、式IV
【００１７】
【化３１】
0003994011.tif 000009
【００１８】
（式中、Ｒ1は上で定義したとおりであり、Ｒ2はカルボン酸保護基である）
の生成物を形成すること；
工程２）  式IVの化合物を２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシルラジカル（ＴＥＭＰＯ）の存在下で無機ヒポハライトによって、または二酸化マンガンによって酸化して、式Ｖ
【００１９】
【化３２】
0003994011.tif 000010
【００２０】
（式中、Ｒ1およびＲ2は上で定義したとおりである）
の対応するアルデヒド誘導体を得ること；
工程３）  式Ｖの化合物を式VI
【００２１】
【化３３】
0003994011.tif 000011
【００２２】
（式中、Ｐｈはフェニルであり、Ｒはアミノ保護基または式Ａ
【００２３】
【化３４】
0003994011.tif 000012
【００２４】
の基である）
のホスホニウム塩のイリドと反応させて、式Ｉａ
【００２５】
【化３５】
0003994011.tif 000013
【００２６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲは上で定義したとおりである）
のセファロスポリン誘導体を形成すること；
工程４）  Ｒがアミノ保護基である場合、保護基Ｒ1、Ｒ2およびＲを開裂させて、脱保護化合物を次に式VII
【００２７】
【化３６】
0003994011.tif 000014
【００２８】
の化合物と反応させて、式Ｉのビニル−ピロリジノンセファロスポリン誘導体を得ること；または
工程５）  Ｒが式Ａの基である場合、酸性条件下でヒドロキシおよびカルボン酸保護基Ｒ1およびＲ2を開裂させて、式Ｉのビニル−ピロリジノンセファロスポリン誘導体を得ること；を含むことを特徴とする。
【００２９】
驚くべきことに、本発明の方法による、方法の工程の各種組合せにより、工程数を少なくし、収率を高くし、ひいては製造コストを低減することによって、式Ｉの化合物の調製が改良されることがわかっている。
【００３０】
本明細書にくさび形結合
【００３１】
【化３７】
0003994011.tif 000015
【００３２】
で表される構造式は、置換基が紙平面より上にあることを示す。
【００３３】
「ヒドロキシ保護基」という語は本明細書に使用されるように、アルキル基、シクロアルキル基またはアリールアルキル基を示す。好ましいヒドロキシ保護基は、アリールアルキル基、特に好ましくはトリフェニルメチル（トリチル）基である。
【００３４】
「活性化基」という語は本明細書に使用されるように、たとえば欧州特許第０８４９２６９号に記載された式Ｙ１（メルカプトベンゾチアゾールチオエステル）、または式Ｙ２（１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル）、またはＹ３（ジエチルチオホスホリル）などの欧州特許第０８１２８４６号に記載されているのと類似した混合無水物、または酸ハロゲン化物、特にJ. Antibiot(1984)、37(5)、557〜71に記載されているのと類似した酸塩化物の基などの活性化エステルを示し、これらは式IIIの化合物のオキソ基の炭素原子の反応性を向上させる。式IIの化合物を式IIIの活性化化合物によってアシル化した結果として、収率が高くなる。好ましい活性化基は、メルカプトベンゾチアゾールチオエステル基である。
【００３５】
「塩基」という語は本明細書に使用されるように（工程１）、３級アミン、アミジン塩基またはグアニジン塩基などの一般塩基を示す。
【００３６】
「３級アミン」という語は本明細書に使用されるように、同一または異なるアルキル基が窒素原子に結合している式Ｎ（アルキル）3の基を示す。例はトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジメチルエチルアミン、メチルジエチルアミン、トリプロピルアミンまたはトリブチルアミンである。
【００３７】
「アミジン塩基」という語は本明細書に使用されるように、１、２または３の水素が、潜在的に環も形成する同一または異なるアルキル基と置換されているアミジンまたはアルキルアミジンを示す。好ましいアミジン塩基は１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）および１，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン（ＤＢＮ）である。
【００３８】
「グアニジン塩基」という語は本明細書に使用されるように、（１、２または３位置の）１、２、３、４または５の水素が、潜在的に環も形成する同一または異なるアルキル基と置換されているグアニジンまたはアルキルグアニジンを示す。好ましいグアニジン塩基は、１，１，３，３−テトラメチルグアニジンなどのアルキルグアニジン塩基である。
【００３９】
「アルキル」という語は本明細書に使用されるように、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチルなどの、１〜７の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖炭化水素残基を示す。
【００４０】
「アルコキシ」という語は、酸素原子によって結合されている、上で定義したアルキル基を表す。例はメトキシ、エトキシ、プロピロキシ、ブトキシなどである。
【００４１】
「シクロアルキル」という語は本明細書に使用されるように、３〜７員の飽和炭素環部分、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
【００４２】
「アリール」という語は本明細書に使用されるように、フェニル基または、オルト−、メタ−またはパラ−位で置換されている１置換フェニル基を示す。フェニル基のそのような置換基はＣ1〜4アルキル基である。
【００４３】
「アリールオキシ」という語は、酸素原子によって結合されている、上で定義したアリール基を指す。例はフェニロキシなどである。
【００４４】
「アリールアルキル」という語は本明細書に使用されるように、１以上のアルキル水素原子がトリチルまたはベンズヒドリルなどのアーリル基によって置換されている炭化水素基を示す。
【００４５】
「カルボン酸保護基」は、カルボキシル基のプロトンを置換するのに通常使用される保護基を含む。そのような基の例は、Green T. Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 5, John Wiley and Sons, Inc. (1981), 152〜192頁に記載されている。そのような保護基の既知の例は：ベンズヒドリル、tert−ブチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、メトキシメチルなどである。ベンズヒドリルは好ましいカルボン酸保護基である。
【００４６】
「アミノ保護基」という語は本明細書に使用されるように、通常、アミノ基の１個のプロトンまたは両方のプロトンを置換するのに使用され、ペプチド化学で使用されるような基を指す。そのような基の例はアリルオキシカルボニル（ＡＬＬＯＣ）、tert−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）などのアルコキシカルボニル基など；トリクロロエトキシカルボニルなどの置換アルコキシカルボニル基；たとえばｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどの場合により置換されたアリールオキシカルボニル基；トリチル（トリフェニルメチル）またはベンズヒドリルなどのアリールアルキル基；ホルミルまたはアセチルなどのアルカノイル基；クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチルまたはトリフルオロアセチルなどのハロゲン−アルカノイル基；トリメチルシリル基などのシリル保護基のように、Green T. Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 5, John Wiley and Sons, Inc. (1981), 218〜287頁に記載されている。
【００４７】
好ましいアミノ保護基は、tert−ブトキシカルボニルまたはアリルオキシカルボニルである。
【００４８】
「アルコキシカルボニル」という語は、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）に結合したアルコキシ残基を示す。例はメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルなどである。
【００４９】
「アリールオキシカルボニル」という語は、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）に結合したアリールオキシ残基を示す。例はベンジルオキシカルボニルである。
【００５０】
「酸性条件」という語は本明細書に使用されるように、１〜７の範囲の、好ましくは２〜６の範囲の反応混合物のpHを示す。特に好ましいpHは３〜６の範囲である。
【００５１】
「無機ヒポハライト」という語は本明細書に使用されるように、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸カルシウムまたは次亜臭素酸ナトリウムなどの化合物を示す。特に好ましい無機ヒポハライトは、次亜塩素酸ナトリウムである。
【００５２】
第１工程において、式IIの化合物（ＤＥ２１２８６０５に記載されているように調製）の適切な溶媒による溶液を、たとえば３級アミン、アミジンまたはグアニジン塩基などの塩基で処理する。好ましい塩基はアルキル化グアニジン塩基である。特に好ましいグアニジン塩基は、市販の１，１，３，３−テトラメチル−グアニジンである。適切な溶媒はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの極性非プロトン性溶媒、好ましくはＤＭＦである。溶液を約−２０℃〜約＋５０℃の温度、好ましくは０℃まで冷却し、式IIIの化合物（ＹＩは欧州特許第０８４９２６９号に記載されているように調製；Ｙ２：米国特許第５，６７２，７１１号に記載されているのと類似の方法で調製；Ｙ３：欧州特許第０８１２８４６号に記載されているのと類似の方法で調製）によって処理して、アシル化生成物を得る。カルボン酸基を保護するために、溶液を次に水で希釈し、酢酸エチルで洗浄し、生じた水層をＣＨ2Ｃｌ2などのハロゲン化炭化水素と混合する。水溶液を約−５℃〜約＋３５℃の温度、好ましくは０℃まで冷却し、１〜９の範囲のpH、好ましくは１〜７の範囲のpH、さらに好ましくは２〜５の範囲のpH、特に好ましくはpH３でジフェニルジアゾメタン（Sigma Aldrichより市販されている）と反応させて、式IVのカルボン酸保護化合物を得る。抽出の後、ペンタンまたはヘキサンなどの炭化水素を用いて、式IVの化合物を迅速に沈殿させて単離する。
【００５３】
また本発明の一部は、式IV
【００５４】
【化３８】
0003994011.tif 000016
【００５５】
（式中、Ｒ1はヒドロキシ保護基であり、Ｒ2はカルボン酸保護基である）の化合物の調製方法であり、
該方法は、
工程１）  式II
【００５６】
【化３９】
0003994011.tif 000017
【００５７】
の化合物を、式III
【００５８】
【化４０】
0003994011.tif 000018
【００５９】
（式中、Ｒ1は上で定義したとおりであり、Ｙは式Ｙ１
【００６０】
【化４１】
0003994011.tif 000019
【００６１】
または式Ｙ２
【００６２】
【化４２】
0003994011.tif 000020
【００６３】
または式Ｙ３
【００６４】
【化４３】
0003994011.tif 000021
【００６５】
の活性化基である）
によって、塩基の存在下でアシル化し、次にカルボン酸基を保護して、式IVの生成物を形成すること、を含むことを特徴とする。
【００６６】
式IVの化合物は新規であり、それゆえ本発明の一部である。
【００６７】
さらに式IVの化合物は、式Ｉ
【００６８】
【化４４】
0003994011.tif 000022
【００６９】
のビニル−ピロリジノンセファロスポリン誘導体の調製に使用できる。
【００７０】
第２工程において、式IVの化合物を適切な溶媒に溶解させ、（式IVの化合物に対して）２０〜１００モル過剰の二酸化マンガンによって酸化する。適切な溶媒は、tert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、あるいはＣＨ2Ｃｌ2などのハロゲン化炭化水素、好ましくはそのような溶媒の混合物であり、特に好ましい混合物はテトラヒドロフランとジクロロメタンである。
【００７１】
本発明の好ましい態様（工程２）において、式Ｖの化合物も以下の方法によって得られる：式IVの化合物の適切な溶媒による溶液を、ＫＢｒなどの無機塩およびＮａＨＣＯ3などの塩基性無機塩の水溶液で処理し、約−５℃〜約＋３５℃の温度、好ましくは０℃の温度まで冷却し、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシルラジカル（ＴＥＭＰＯ）（Flukaより市販されている）で処理し、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸カルシウム、次亜臭素酸ナトリウムなどの無機ヒポハライト、好ましくは次亜塩素酸ナトリウムによって酸化する（J. Org. Chemistry, Vol 56, 1991, 2416〜2421頁）。適切な溶媒は、tert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）などのエーテル、酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）などのエステル、トルエンまたはハロゲン化炭化水素などの炭化水素、好ましくはＣＨ2Ｃｌ2である。
【００７２】
また本発明の一部は、式Ｖ
【００７３】
【化４５】
0003994011.tif 000023
【００７４】
（式中、Ｒ1は上で定義したとおりであり、Ｒ2はカルボン酸保護基である）の化合物の調製方法であって、
該方法は、式Ｖの該当するアルデヒド誘導体を得るために、式IV
【００７５】
【化４６】
0003994011.tif 000024
【００７６】
（式中、Ｒ1およびＲ2は上で定義したとおりである）の化合物を２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシルラジカル（ＴＥＭＰＯ）の存在下で無機ヒポハライトによって、または二酸化マンガンによって酸化すること、を含むことを特徴とする。
【００７７】
式Ｖの化合物は新規であり、それゆえ本発明の一部である。
【００７８】
さらに式Ｖの化合物は、式Ｉのビニル−ピロリジノンセファロスポリン誘導体の調製に使用できる。
【００７９】
第３の工程において、式VIのホスホニウム塩（調製は以下を参照）を適切な溶媒に溶解させ、強塩基と反応させて、該当するイリドを形成する。適切な塩基は、ＴＨＦなどのエーテルに溶解させたｔ−Ｃ4Ｈ9ＯＫ、ＬｉＮ（Ｓｉ（ＣＨ3）3）2またはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、好ましくはｔ−Ｃ4Ｈ9ＯＫである。適切な溶媒は、トルエン、ＣＨ2Ｃｌ2などのハロゲン化炭化水素、ＴＨＦなどのエーテル、トルエン、ＣＨ2Ｃｌ2およびＴＨＦのいずれかの組合せである。生じたイリドの溶液を、ＴＨＦなどのエーテルに溶解させた式Ｖの化合物溶液と反応させて、式Ｉａのセファロスポリン誘導体を形成する。反応温度は約−１２０℃〜約＋３５℃、好ましくは約−１００℃〜＋３０℃、最も好ましくは−７０℃の温度である。
【００８０】
式VI（式中、Ｒはアミノ保護基である）の化合物は、欧州特許出願第０８４９２６９号に従って調製する。
【００８１】
式Ｉａの化合物の調製（第３工程）に使用する、化合物VI（式中、Ｒは式Ａの基：化合物VI−ａである）の調製について、以下で述べる。
【００８２】
【化４７】
0003994011.tif 000025
【００８３】
式VI−ａの化合物は、（１Ｒ、３′Ｒ）および（１Ｓ、３′Ｒ）−（１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イル）−トリフェニル−臭化ホスホニウム（欧州特許出願第０８４９２６９号に従って調製）の混合物を適切な溶媒に溶解させ、たとえば二塩化ビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸および水素化トリブチルスズなどによって脱保護して、または文献からわかる同等の方法（たとえばJ. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanism and Structure", 4th ed. John Wiley and Sons）によって、遊離ビピロリジニル化合物を形成する、というように調製する。適切な溶媒は、トルエンなどの炭化水素、またはハロゲン化炭化水素、好ましくはＣＨ2Ｃｌ2である。生じた中間体をトルエンなどの炭化水素、またはＣＨ2Ｃｌ2などのハロゲン化炭化水素に溶解させ、炭酸５−メチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソール−４−イルメチルエステル４−ニトロフェニルエステル（米国特許第５，４６６，８１１号に記載されているように調製）と反応させて、（３Ｒ、３′Ｒ）および（３Ｓ、３′Ｒ）〔１′−（５−メチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソール−４−イルメトキシカルボニル）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イル〕−トリフェニル−臭化ホスホニウム（式VI−ａの化合物）の混合物を得る。
【００８４】
式VI−ａの化合物は新規であり、それゆえ本発明の一部である。
【００８５】
さらに式VI−ａの化合物は、式Ｉのビニル−ピロリジノンセファロスポリン誘導体の調製に使用できる。
【００８６】
第４工程において、式Ｉａの化合物（Ｒがアミノ保護基の場合）を、（式Ｉａの化合物に対して）１〜５当量の量のトリアルキルシラン、好ましくはトリエチルシランによって、または適切な溶媒中の（式Ｉａの化合物に対して）１〜５０当量の量のアニソール、（式Ｉａの化合物に対して）１〜５０当量の量のギ酸および（式Ｉａの化合物に対して）０．１〜５当量の量のトリフルオロ酢酸の組合せによって脱保護する。適切な溶媒はＴＨＦなどのエーテル、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素である。反応は約−３０℃〜約６０℃の温度、好ましくは３０℃の反応温度で行う。次に式Ｉａ（Ｒが水素の場合）の脱保護化合物を、国際公開公報第９９／６５９２０号に記載されている方法に従って、５−メチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソール−４−イルメチルエステル４−ニトロフェニルエーテル（米国特許第５，４５５，８１１号に記載されている調製）と反応させて、式Ｉのビニル−ピロリジノンセファロスポリン誘導体を得る。
【００８７】
第５工程において、式Ｉａの化合物（Ｒが式Ａの基である場合）のヒドロキシおよびカルボン酸保護基を酸性条件下で開裂させて、式Ｉのビニル−ピロリジノンセファロスポリン誘導体を得る。式Ｉａの化合物（Ｒが式Ａの基である場合）およびトリアルキルシラン、好ましくはトリエチルシランの混合物を、（式Ｉａの化合物に対して）１〜１０当量の量で、好ましくは４〜６当量の量で、（式Ｉａの化合物に対して）５０〜１５０当量の量の、好ましくは８５〜１１５当量の量のトリフルオロ酢酸、またはトリフルオロ酢酸とジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素の混合物に溶解させる。反応温度は約−５℃〜約２０℃であり、さらに好ましくは反応温度は０℃であり、式Ｉの化合物を５〜６０分の間で変化する反応時間の後に得る。
【００８８】
本発明の好ましい態様において、置換基Ｒ1はトリフェニルメチルであり、Ｒ2はベンズヒドリル、tert−ブチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジルまたはメトキシメチルであり、Ｒはtert−ブトキシカルボニルまたはアリルオキシカルボニルであり、Ｙは基Ｙ１である。特に好ましい態様において、Ｒ1はトリフェニルメチルであり、Ｒ2はベンズヒドリルであり、Ｒはtert−ブトキシカルボニルであり、Ｙは基Ｙ１である。
【００８９】
本発明の方法のさらに好ましい態様において、Ｒ1はトリフェニルメチルであり、ベンズヒドリル、tert−ブチル、ｐ−ニトロベンジル、Ｒ2はｐ−メトキシベンジルまたはメトキシメチルであり、Ｒは式Ａの基であり、Ｙは基Ｙ１である。Ｒ1がトリフェニルメチルであり、Ｒ2がベンズヒドリルであり、Ｒが式Ａの基であり、Ｙが基Ｙ１である方法が特に好ましい。
【００９０】
本発明で上述した方法によって得られる式Ｉのビニル−ピロリジノンセファロスポリン誘導体は、たとえば非経口投与用の薬学的調製物の形の、医薬組成物の調製に使用できる。この目的で、式Ｉのビニル−ピロリジノンセファロスポリン誘導体は好ましくは、水または等張塩または炭水化物（たとえばグルコース）溶液などの通例の薬品で希釈するための凍結乾燥剤または乾燥粉末として調製物にされる。
【００９１】
薬学的調製物は、ヒトおよび非ヒトの哺乳類の感染性疾患の予防および治療用に、式Ｉのビニル−ピロリジノンセファロスポリン誘導体を含みうる。約１０mg〜約４０００mg、特に約５０mg〜約３０００mgの日常用量が通常であり、当業者は用量が哺乳類の年齢、症状、および予防または治療する疾患の種類によって変わることを認識するであろう。日常用量は１回の投薬で投与するか、複数の投薬に分けることができる。約５０mg、１００mg、２５０mg、５００mg、１０００mgおよび２０００mgの１回の平均用量が検討できる。
【００９２】
本発明の方法のさらなる態様は、式Ｉａ
【００９３】
【化４８】
0003994011.tif 000026
【００９４】
（式中、Ｒ1はヒドロキシ保護基であり、Ｒ2はカルボン酸保護基であり、Ｒはアミノ保護基である）のビニル−ピロリジノンセファロスポリン誘導体の調製であって、
工程１）  式II
【００９５】
【化４９】
0003994011.tif 000027
【００９６】
の化合物を式III
【００９７】
【化５０】
0003994011.tif 000028
【００９８】
（式中、Ｒ1はヒドロキシ保護基であり、Ｙはたとえば式Ｙ１
【００９９】
【化５１】
0003994011.tif 000029
【０１００】
または式Ｙ２
【０１０１】
【化５２】
0003994011.tif 000030
【０１０２】
または式Ｙ３
【０１０３】
【化５３】
0003994011.tif 000031
【０１０４】
などの活性化基である）の化合物によって、塩基の存在下でアシル化し、次にカルボン酸基の脱保護を行って、式IV
【０１０５】
【化５４】
0003994011.tif 000032
【０１０６】
（式中Ｒ1およびＲ2は上で定義したとおりである）
の生成物を形成すること；と
工程２）  式IVの化合物を２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシルラジカル（ＴＥＭＰＯ）の存在下で無機ヒポハライトによって、または二酸化マンガンによって酸化して、式Ｖ
【０１０７】
【化５５】
0003994011.tif 000033
【０１０８】
（式中、Ｒ1およびＲ2は上で定義したとおりである）の該当するアルデヒド誘導体を得ること；と
工程３）  式Ｖの化合物を式VI
【０１０９】
【化５６】
0003994011.tif 000034
【０１１０】
（式中、Ｐｈはフェニルであり、Ｒはアミノ保護基または式Ａ
【０１１１】
【化５７】
0003994011.tif 000035
【０１１２】
の基である）のホスホニウム塩のイリドと反応させて、式Ｉａのセファロスポリン誘導体を形成すること、を含むことを特徴とする。
【０１１３】
本発明の好ましい態様において、置換基Ｒ1はトリフェニルメチルであり、Ｒ2はベンズヒドリル、tert−ブチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジルまたはメトキシメチルであり、Ｒはtert−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニルまたは式Ａの基であり、Ｙは基Ｙ１である。特に好ましい態様において、Ｒ1はトリフェニルメチルであり、Ｒ2はベンズヒドリルであり、Ｒはtert−ブトキシカルボニルまたは式Ａの基であり、Ｙは基Ｙ１である。
【０１１４】
本発明によって調製した式Ｉの化合物は、感染性疾患、特に細菌性病原体、特にメシチリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）および緑膿菌によって引き起こされる感染性疾患の治療と予防に有用である。
【０１１５】
以下の実施例で使用した略語は、以下の意味を有する。
ＭＳ  質量分析法
ＮＭＲ  核磁気共鳴分析法
ＩＲ  赤外分光法
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＴＥＭＰＯ  ２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシルラジカル
ｒｔ  室温
ｍｉｎ  分
ｈ  時間
すべての温度は摂氏（℃）で示す。
【０１１６】
実施例１（工程１）
７−〔２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−ヒドロキシメチル−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの調製
１５．００ｇの（６Ｒ、７Ｒ）−７−アミノ−３−ヒドロキシメチル−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸（ＤＥ  ２１２８６０５に記載されている調製）の、１５０mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）による溶液を１５℃で、８．２mlの１，１，３，３−テトラメチル−グアニジン（Flukaより市販）で処理し、溶液が得られるまで（１０分間）懸濁液を撹拌した。この溶液を０℃で３８．９５ｇの（Ｚ）−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−トリチルオキシイミノ−チオ酢酸Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエステルで処理し、撹拌を４℃で４時間続け、その後、ＨＰＬＣは反応の完了を示した。溶液を３００mlの水で希釈し、水層を３００mlの酢酸エチルで３回洗浄した。水層を０℃まで冷却し、３５０mlのジクロロメタンと、１６０mlのジフェニルジアゾメタン（Sigma Aldrichより市販）の０．５モルジクロロメタン溶液で希釈し、１N塩酸を加えてpHを３に調整し、撹拌を０℃で２時間続けた。その後、ＨＰＬＣは反応の完了を示した。層を分離し、有機層を３００mlの冷塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過して、濾液を２７００mlのヘキサンで希釈すると、ガムの沈殿が生じた。溶媒をデカンテーションし、ガムを１２５０mlのヘキサンで消化した。懸濁液を濾過し、残渣を２２℃／１１mbarで１６時間乾燥させて、４７．６８ｇの表題化合物を融点１５６℃（dec.）の淡黄色固体として得た。ＩＲ（Nujol）：３４２９ｍおよび３２４０ｍ（ＯＨ、ＮＨ、ＮＨ2）、１７８６ｓ、１７２１ｍ、１６６２ｓ（Ｃ＝Ｏ）。
【０１１７】
【表１】
0003994011.tif 000036
【０１１８】
実施例２（工程２：式IVの化合物の酸化）
７−〔２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−ホルミル−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの調製
２．１（ＴＥＭＰＯ、ＮａＯＣｌによる）：２２．４７ｇの７−〔２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−ヒドロキシメチル−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの、１１０mlのジクロロメタンによる懸濁液を、３６９mgのＫＢｒと９５８mgのＮａＨＣＯ3の、７０mlの水による溶液で処理して、混合物を０℃まで冷却して、３９１mgのＴＥＭＰＯ（Flukaより市販またはSynthesis、1971、190頁に記載）の、２mlのジクロロメタンによる溶液で処理した。混合物を２９mlのＮａＯＣｌ水溶液（９．９３％）とともに２時間激しく撹拌し、撹拌を２時間続けた後、ＨＰＬＣは反応の完了を示した。反応混合物をセライトで濾過し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4および木炭で処理して濾過した。濾液を２５ｇのシリカとともに１０分間撹拌して濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させて、１６．６１ｇのＮＭＲ−純７−〔２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−ホルミル−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルを泡として得た。ＩＲ（neat）：３４３２ｗ（ＮＨ2，ＮＨ）、１８００ｍ、１７８３ｍ、１６７０ｍ（Ｃ＝Ｏ）
【０１１９】
【表２】
0003994011.tif 000037
【０１２０】
２．２（ＭｎＯ2による）：１０．００ｇ（１２．３６ｍモル）の７−〔２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−ヒドロキシメチル−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの、１００mlのテトラヒドロフランと１００mlのジクロロメタンとの溶液に、６５ｇ（０．７５モル）の二酸化マンガンを１３部に分けて、１５分間隔で撹拌しながら加えた。生じた懸濁液に１０．０ｇの活性炭と５００mlの酢酸エチルを加えた。混合物を体積２００mlまで濃縮した。生じた懸濁液に１００mlのｎヘキサンを加え、混合物を５００ｇのシリカゲルによるクロマトグラフィーで、ｎヘキサン：酢酸エチルの１：２混合物を溶出液として用いて精製した。生成物画分を収集し、吸引器による真空下で乾燥するまで蒸発させた。生じた泡を３０mlのｔ−ブチルメチルエーテルで粉砕し、実施例２．１と同一の分析特性を持つ黄色がかった粉末として、５．２ｇの表題化合物を得た。
【０１２１】
実施例３（式VI−ａのホスホニウム塩の調製）
（３Ｒ、３′Ｒ）および（３Ｓ、３′Ｒ）〔１′−（５−メチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソール−４−イルメトキシカルボニル）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イル〕−トリフェニル−臭化ホスホニウムの混合物の調製
（１Ｒ、３′Ｒ）および（１Ｓ、３′Ｒ）−（１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イル）−トリフェニル−臭化ホスホニウム（１：１）（１０．０ｇ、１７．２５ｍモル）（欧州特許第１０６７１３１Ａ１号に従って調製）の、１００mlのジクロロメタンの混合物による溶液に、０．３６４ｇの二塩化ビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび５．００mlの酢酸を加えた。生じた混合物に１０．００mlの水素化トリブチルチンを加え、混合物を室温で４５分間撹拌した。固体を濾過で除去し、母液を１．５０ｌの酢酸エチルに注入した。生じた沈殿を濾過によって収集し、酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄して、吸引器による真空下で一定重量になるまで乾燥させて、５．５８ｇの白色固体を得た。これを６０mlのジクロロメタンに溶解させた。生じた溶液に２．９０ｇの炭酸５−メチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソール−４−イルメチルエステル４−ニトロフェニルエステル（１０ｍモル）（国際公開公報第９９／６５９２０号に記載されている方法によって入手）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。溶液を１．００ｌジエチルエーテルに滴下し、懸濁液を室温で１０分間撹拌した。固体を濾過によって収集し、６０mlの水と６０mlの酢酸エチルに溶解させた。相を分離し、有機相を水で抽出して、水相を酢酸エチルで逆洗浄した。合わせた水相を１００mlのジクロロメタンで２回抽出した。合わせたジクロロメタン相を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥するまで蒸発させた。生じた固体を酢酸エチルで粉砕し、濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄して、一定重量まで乾燥させて、やや薄茶色の粉末として、３．０ｇの表題化合物を得た。ＭＳ：Ｍ+＝５７１．１．ＩＲ：１８１７（環状炭酸塩）
【０１２２】
【表３】
0003994011.tif 000038
【０１２３】
実施例４（工程３：式VIのホスホニウム塩との反応）
７−〔２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔１′−（５−メチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソール−４−イルメトキシカルボニル）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの調製
４．１：１．２２ｇ（１．８７５ｍモル）の（３Ｒ、３′Ｒ）および（３Ｓ、３′Ｒ）〔１′−（５−メチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソール−４−イルメトキシカルボニル）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イル〕−トリフェニル−臭化ホスホニウムの混合物の、６．０mlのジクロロメタンと６．０mlのトルエンによる溶液に、０．１９５ｇ（１．７３２ｍモル）のｔ−Ｃ4Ｈ9ＯＫの、６．００mlのテトラヒドロフランによる溶液を、−３０℃で５分間にわたって加え、混合物をこの温度で４５分間撹拌した。生じた溶液に５分間に渡って、１．００８ｇ（１．２４９ｍモル）の７−〔２−（５−アミノ−〔１，２，４〕−チアジアゾール−３−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−ホルミル−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの、３．０mlのテトラヒドロフランによる溶液を加え、混合物を−３０℃で４５分間撹拌した。混合物を１０％クエン酸によってクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル：ジクロロメタン＝４：１から酢酸エチルまでを溶出液として、シリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を収集し、乾燥するまで蒸発させて、薄茶色粉末として、０．６０２５ｇの表題化合物を得た。ＭＳ（ＣＩ）：Ｍ＋＝１０９９．ＩＲ：１７８８（カルノリル  ベータ−ラクタム）、１８１８（環状炭酸塩）
【０１２４】
【表４】
0003994011.tif 000039
【０１２５】
（６Ｒ、７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−１′−tert−ブトキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸の調製
４．２（小規模）：２．４５ｇの（１′−tert−ブトキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕−（Ｒ）−ビピロリジニル−３−（Ｒ，Ｓ）−イル）−トリフェニル−臭化ホスホニウム（欧州特許第１０６７１３１Ａ１号に従って調製）の、６mlのジクロロメタンと１５mlのトルエンによる溶液に、−７８℃で４３２mgのｔ−Ｃ4Ｈ9ＯＫの、６mlのＴＨＦによる溶液を１０分間にわたって加え、撹拌を−７８℃で１０分間続けた。溶液を−７８℃で、３．５０ｇの７−〔２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−ホルミル−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの、６mlのＴＨＦによる溶液で１５分間にわたって処理し、撹拌を−７８℃で６時間、−５０℃で１時間続けた後、ＨＰＬＣは反応がほぼ完了したことを示した。反応を０．９５ｇのクエン酸の、９mlの水による溶液でクエンチし、続いて１２mlの酢酸エチルを加えて、有機層をＮａＨＣＯ3と塩水によって洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して、濾液を蒸発させた。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン  １０：１を用いて、シリカゲルでクロマトグラフィーにかけて、泡として１．８２ｇの表題化合物を得た。ＩＲ（Nujol）：３４５０ｍ（ＮＨ２，ＮＨ）、１７７９ｓ、１７２４ｓ、１６７８ｓ、１６５３ｓ（Ｃ＝Ｏ）
【０１２６】
【表５】
0003994011.tif 000040
【０１２７】
４．２（大規模）：１４．６４ｇの（１′−tert−ブトキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕−（Ｒ）−ビピロリジニル−３−（Ｒ，Ｓ）−イル）−トリフェニル−臭化ホスホニウム（欧州特許第１０６７１３１Ａ１号に従って調製）の、３０mlのジクロロメタンと７５mlのトルエンによる溶液に、−７８℃で２．５８１ｇのｔ−Ｃ4Ｈ9ＯＫの、３０mlのＴＨＦによる溶液を３０分間にわたって加え、撹拌を−７８℃で３０分間続けた。溶液を−７８℃で、１９．００ｇの７−〔２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−ホルミル−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの、３０mlのＴＨＦによる溶液で２０分間にわたって処理し、撹拌を−７８℃で３時間続けた後、ＨＰＬＣは反応がほぼ完了したことを示した。反応を−２０℃で、１６ｇのクエン酸の、１４０mlの水による溶液でクエンチし、水溶液を２００mlの酢酸エチルで２回洗浄した。有機層をＮａＨＣＯ3と塩水によって洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して、濾液を乾燥するまで蒸発させた。残渣を１２５mlのエタノールで２回消化し、懸濁液を濾過し、残渣を乾燥させて、１８．９７ｇの粗生成物を褐色固体として得た。生成物は、ジクロロメタン／ｔ−ブチルメチルエステルからの結晶化によって、または酢酸エチル／ヘキサン  １０：１を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、さらに精製できる。実施例４．２（小規模）と同一のＩＲ、ＮＭＲおよびＭＳ特性。
【０１２８】
実施例５（工程４：Ｒがアミノ保護基である場合の脱保護反応）
（６Ｒ、７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸の調製
５．１（小規模）：１４９mgの（６Ｒ、７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−１′−tert−ブトキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸と０．２４mlのメチルフェニルエーテルの、０．８mlのギ酸による懸濁液を、２％のトリフルオロ酢酸を含む０．２６mlのジクロロメタンによって処理し、溶液を３０℃まで３時間加熱し、その後、ＨＰＬＣは反応の完了を示した。混合物を３mlのトルエンで希釈し、乾燥するまで蒸発させた。残渣を２mlのメタノールと６mlの水で希釈し、希アンモニアを加えてpHを９に調整して、水層を酢酸エチルで３回洗浄した。希塩酸を加えて水層のpHを３に調整し、溶液を乾燥するまで蒸発させた。残渣をｔ−ブチルメチルエーテルで消化し、濾過し、残渣を乾燥させて、７３mgのＮＭＲ−純の表題混合物を淡黄色固体として得た。
【０１２９】
【表６】
0003994011.tif 000041
【０１３０】
５．２（大規模）：５．７８５ｇの（６Ｒ、７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−１′−tert−ブトキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸と１．６９mlのトリエチルシランの、２５mlのジクロロメタンによる懸濁液を−１５℃で、７．２１mlのトリフルオロ酢酸で処理し、溶液を３０℃まで３０分間加熱し、その後、ＨＰＬＣは反応の完了を示した。混合物を乾燥するまで蒸発させ、残渣を６０mlの酢酸エチルで消化し、懸濁液を濾過して、残渣を乾燥させ、約１．４当量の酢酸エチルを含む３．４３ｇの粗表題化合物を、褐色固体として得た。
【０１３１】
【表７】
0003994011.tif 000042
【０１３２】
実施例６（工程５：Ｒが式Ａの基である場合の脱保護反応）
（６Ｒ、７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−（Ｒ）−１′−（５−メチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソール−４−イルメトキシカルボニル）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸の調製
４０mgの７−〔２−（５−アミノ−〔１，２，４〕チアジアゾール−３−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ〕−３−〔１′−（５−メチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソール−４−イルメトキシカルボニル）−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルと２０mgのトリエチルシランの混合物を０．３０mlのトリフルオロ酢酸に溶解させた。生じた溶液を０℃で１５分間撹拌した。溶媒を吸引器による真空下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで粉砕した。固体を濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄して、２３mgの表題化合物を薄茶色粉末として得た。ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝６８９．３
【０１３３】
【表８】
0003994011.tif 000043