(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
マトリックスの成分に対して不活性の裏当て層と、（-）-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-[プロピル-[2-(2-チエニル)エチル]アミノ]-1-ナフトールを含有する自己接着性マトリックス層と、使用前に取り外す保護層を含む貼付剤である経皮治療システムであって、前記マトリックス層は、
ａ）非水溶性、アクリレート系またはシリコン系のポリマー接着剤システムを基剤とし、ｂ）遊離塩基（-）-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-[プロピル-[2-(2-チエニル)エチル]アミノ]-1-ナフトールの溶解度が５％(w/w)以上であり、
ｃ）効果的な量の遊離塩基（-）-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-[プロピル-[2-(2-チエニル)エチル]アミノ]-1-ナフトールを含むことを特徴とする経皮治療システム。
【請求項２】
さらに0.5％(w/w)未満の無機シリケート粒子を含有する請求項１に記載の経皮治療システム。
【請求項３】
さらに0.05％(w/w)未満の無機シリケート粒子を含有する請求項１に記載の経皮治療システム。
【請求項４】
前記アクリレート系のポリマー接着剤が、アクリル酸、アクリルアミド、ヘキシルアクリレート、2-エチルヘキシルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、オクチルアクリレート、ブチルアクリレート、メチルアクリレート、グリシジルアクリレート、メタクリル酸、メタクリルアミド、ヘキシルメタクリレート、2-エチルヘキシルメタクリレート、オクチルメタクリレート、メチルメタクリレート、グリシジルメタクリレート、ビニルアセテートおよびビニルピロリドンからなる群から選択される少なくとも２つのモノマーを含み、かつ、前記モノマーのうち、ヘキシルアクリレート、2-エチルヘキシルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、オクチルアクリレート、ブチルアクリレート、メチルアクリレート、グリシジルアクリレート、ヘキシルメタクリレート、2-エチルヘキシルメタクリレート、オクチルメタクリレート、メチルメタクリレートおよびグリシジルメタクリレートからなる群から選択される少なくとも１つのモノマーを含む、請求項１〜３のいずれかに記載の経皮治療システム。
【請求項５】
前記シリコン系のポリマー接着剤が、（-）-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-[プロピル-[2-(2-チエニル)エチル]アミノ]-1-ナフトールの溶解度を高めるための添加物を、親水性ポリマーまたはグリセロールもしくはグリセロール誘導体の形で含む請求項１〜３のいずれかに記載の経皮治療システム。
【請求項６】
前記（-）-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-[プロピル-[2-(2-チエニル)エチル]アミノ]-1-ナフトールが、10〜35％（w/w）の濃度で前記アクリレート系ポリマー接着剤中に含まれているか、または5〜40％（w/w）の濃度で前記シリコン系ポリマー接着剤中に含まれている請求項４または５に記載の経皮治療システム。
【請求項７】
前記（-）-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-[プロピル-[2-(2-チエニル)エチル]アミノ]-1-ナフトールのヒト皮膚への浸透性を高める物質を含有する請求項６に記載の経皮治療システム。
【請求項８】
前記浸透性を高める物質が、脂肪族アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸アミド、グリセロールまたはその誘導体、Ｎ−メチル−ピロリドン、テルペンまたはテルペン誘導体からなる群から選択される請求項７に記載の経皮治療システム。
【請求項９】
前記浸透性を高める物質が、オレイン酸またはオレイルアルコールである請求項８に記載の経皮治療システム。
【請求項１０】
前記親水性ポリマーがポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンとビニルアセテートとのコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、またはエチレンとビニルアセテートとのコポリマーである請求項５に記載の経皮治療システム。
【請求項１１】
前記親水性ポリマーが、活性物質含有マトリックス層に1.5〜5％（w/w）の濃度で存在する可溶性ポリビニルピロリドンである請求項１０に記載の経皮治療システム。
【請求項１２】
前記マトリックスが、粘着性を高めるための不活性フィラーを含有する請求項１〜１１のいずれかに記載の経皮治療システム。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の経皮治療システムを調製する方法であって、
i)エタノール中（-）-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-[プロピル-[2-(2-チエニル)エチル]アミノ]-1-ナフトールヒドロクロリドの懸濁液とエタノール中アルカリ化合物とを混合して、前記ヒドロクロリドを遊離塩基に変換すること、
ii）ポリビニルピロリドンおよび接着剤の溶液を添加すること、および
iii）前記ii）で得られた混合物を乾燥させることを
含む方法。
【請求項１４】
前記工程i)で得られた懸濁液を濾過することをさらに含む請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
アルカリ化合物として、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを使用する請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
アルカリ化合物として、ナトリウムメタシリケートもしくはカリウムメタシリケート、またはナトリウムもしくはカリウムトリシリケートを使用する請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記ii）で得られた混合物を乾燥させる前に、前記混合物を、均一な膜を生成するために不活性裏当て層または保護フォイルもしくはシート上に広げる請求項１３〜１６のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、マトリックスの成分に不活性の裏当て層と、下記式（化１）で表される、効果的な量の（-）-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-[プロピル-[2-(2-チエニル)エチル]アミノ]-1-ナフトールを含有する自己接着性マトリックス層と、使用前に取り外す保護層を含む、パーキンソン症候群の治療のための経皮治療システムに関する。
【化１】
0003984785.tif 000002
【０００２】
世界中の人口の約2.5〜3％がいわゆるパーキン症候群で苦しんでいる。それは、主に58〜62歳で発症する。この疾患の症状は、振え、筋肉硬直、唾液や涙の流量増加等といった不随意な動きの障害、体温調節の乱れ、低血圧症(hypopiesia)
や膀胱や小腸の機能障害等の運動神経の障害、ならびに優柔不断や鬱状態といった精神障害として表れる。
【０００３】
パーキンソン症候群は、黒質中のドーパミン作動性ニューロンの変性によって起こる。これは、特定の大脳領域、特に脳幹神経節におけるドーパミンの枯渇をきたし、その結果として起こる神経伝達物質アセチルコリンとドーパミンの間のバランスの乱れが結局、この疾患の症状の原因となる。アセチルコリン優位状態は、いわゆるプラス症状の原因となり、ドーパミンの欠如はいわゆるマイナス症状の原因となる。
【０００４】
したがってパーキンソン症候群は、いわゆる抗コリン作動薬またはレボドーパを用いて治療することができる。抗コリン作動薬は、コリン作動性神経伝達を妨害し、レボドーパは、ドーパミンのプレカーサとして、血液・脳関門を通過し、脳においてドーパミンに変えられる。
【０００５】
パーキンソン症候群の別の治療法は、ドーパミン受容体アゴニストを用いた治療である。ドーパミンアゴニストは、構造的にはドーパミンとは異なるにもかかわらず、同じ受容体と結合し、ドーパミンと同様の作用を誘発する。それらの分子構造のために、ドーパミン受容体アゴニストは、血液・脳関門を克服することを可能とする性質を有している。ここでは、もしその物質がドーパミン受容体のサブグループ、Ｄ2受容体と選択的に結合した場合、これは副作用を減少させるので有利である。ここで、上記式で表される物質（-）-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-[プロピル-[2-(2-チエニル)エチル]アミノ]-1-ナフトールは、特に効率的な選択的Ｄ２アゴニストであることがわかっている。
【０００６】
しかし、この化合物の半減期および高い初回通過効果のために、この物質を経口投与することは非常に問題がある。半減期が短ければ、物質を頻繁に服薬することが必要となり、初回通過効果が高いと高用量が必要となる。服薬回数は、適切な経口調剤物によって克服することが可能かもしれないが、初回通過効果が高いという問題は、主に前記活性物質を非経口投与することによってのみ解決可能となる。
【０００７】
上記式で表されるＤ２−アゴニストを投与するためにデザインされた経皮システムは、ＷＯ94-07468にすでに記載されている。このシステムは、親水性薬物塩を吸収するために、水和したシリケートを分散させた連続相として存在し、かつ疎水性溶媒、浸透性を高める物質および分散性物質を追加的に含有する、または含有してもよい疎水性ポリマー材料によって実質的に形成される二相マトリックス中にヒドロクロリドとして前記活性物質を含有している。
【０００８】
このシステムは、前記活性物質塩を水溶液中でシリケートと混合しなければならないこと、およびこの水溶液と、有機溶媒（通常は、ヘキサン、ヘプタンまたはエチルアセテート）中に溶解している親油性ポリマーとを乳化させるために、さらなる乳化剤が必要であることが不都合である。コーティングの問題があるため、この乳剤を用いて経皮システムを製造することはさらに困難である。さらに、そのようなシステムにおいては、前記塩だけが使用可能である。なぜなら、前記塩だけが水に溶解し得るに十分親水性だからである。
【０００９】
したがって本発明は、ＷＯ94-07468に記載のシステムの不利な点をなくして、（-）-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-[プロピル-[2-(2-チエニル)エチル]アミノ]-1-ナフトールのシステムを開発することを目的とする。
【００１０】
ここで、本発明は特にシステムの活性物質の吸収および皮膚への移動を最適化することに焦点をおいている。
【００１１】
冒頭に述べ、上記にしたがって開発された種類の、本発明の経皮治療システムは、本質的に、マトリックスが、アクリレート系またはシリコン系の非水溶性ポリマー接着剤システムを基剤とするマトリックスであって、遊離Ｄ２アゴニスト塩基、（-）-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-[プロピル-[2-(2-チエニル)エチル]アミノ]-1-ナフトールの溶解度が５％以上(w/w)であり、そのマトリックスが効果的な量の遊離塩基（-）-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-[プロピル-[2-(2-チエニル)エチル]アミノ]-1-ナフトールを含み、実質的に無機シリケート粒子を含まないことを特徴とする。前記溶解度は、室温で測定する。
前記経皮システムは、任意に0.5％(w/w)未満の、より好ましくは0.05％(w/w)未満の無機シリケート粒子を含有する。または、前記経皮システムのマトリックスは、無機シリケート粒子を本質的に含まない。
【００１２】
最も簡単な実施形態によれば、前記マトリックスシステムは、単相マトリックスである。それらは裏当て層、活性物質含有自己接着マトリックスおよび使用前に取り外す保護フィルムからなる。より複雑な実施形態は、非接着性層およびコントロール膜をも含み得る多層マトリックを含有する。任意に、前記マトリックはまた、粘着性を改善するために不活性フィラーを含有することもできる。
【００１３】
ポリアクリレートは、アクリル酸誘導体またはメタクリル酸誘導体のラジカル重合によって生成される。それはまた、例えば、ビニルアセテート等の好適な化合物を追加モノマーとして使用することもできる。対応するモノマーを選択することによって、それぞれ得られた接着剤に特定の性質を付与することができる。
【００１４】
接着剤の物性を高め、またはそれを所与の要件に適応させるために、ポリアクリレートと多価金属イオンを架橋結合することは一般的なことである。前記金属イオンは、有機溶媒に可溶な金属キレートの形で使用されることがほとんどである。好適な化合物は、特に、アルミニウムアセチルアセトネートまたはチタニウムアセチルアセトネートである。
【００１５】
シリコン接着剤は、たいていの場合、ポリジメチルシロキサンである。しかし、原理的には、メチル基の代わりに他の有機残基、例えばエチル基またはフェニル基を存在させてもよい。そのようなシリコン接着剤は、2つの異なった性質を持つ(in two variants)１成分接着剤、いわゆるアミン抵抗性および非アミン抵抗性接着剤として利用可能である。（-）-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-[プロピル-[2-(2-チエニル)エチル]アミノ]-1-ナフトールの塩基性から、この活性物質を含有するシリコン接着剤としてはアミン抵抗性接着剤が使用される。
【００１６】
そのようなアミン抵抗性シリコン接着剤は、遊離シラノール作用を持たないことが特徴である。特別な方法においては、Ｓｉ−ＯＨ基は、アルキル残基をもつ。そのような接着剤およびそれらの製造はＥＰ0180377に詳細に記載されている。
【００１７】
その接着剤の、前記活性物質に対する溶解能は、前記活性物質のマトリックス中での可動性、および分散係数および皮膚吸収によって略決定される接触面から皮膚への移動と同様、マトリックスシステムの開発にとっての重要なパラメータである。このため、比較的複雑な一連の影響が生じ、それを考慮しなければならない。
【００１８】
前記活性物質が一部分だけ溶解しているシステムにおいては、その溶解した活性物質の濃度は飽和濃度に等しく、したがって、これらの条件下で最大の熱力学活性をもつ。通常、結局それは、ポリアクリレート接着剤の溶解能にとって重要な接着剤における遊離官能基の種類と量となる。しかし、（-）-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-[プロピル-[2-(2-チエニル)エチル]アミノ]-1-ナフトールに関しては、遊離塩基の溶解度はそれに大きく依存しており、その濃度は15〜35％（w/w）の範囲にある。したがってそのようなシステムは、熱力学活性の最大値に十分近づくように前記活性物質を少なくとも10％（w/w）の濃度で含有しなければならない。（-）-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-[プロピル-[2-(2-チエニル)エチル]アミノ]-1-ナフトールのヒドロクロリドについては、ポリアクリレート中の溶解度は5〜10％（w/w）よりはるかに低く、その結果、そのようなシステムにおいては、前記活性物質は一部分だけ溶解していることが好ましい。
【００１９】
その親水性特性ゆえ、前記ヒドロクロリドは、角質層のバリアを不完全に通過するだけなので、この場合には、親油性の一価の酸、例えば、オレイン酸を使用する必要がある。これは、貼付剤マトリックスにおいて部分的に前記ヒドロクロリドをより親油性のオレイン酸塩（oleate）に変え、さらに、通常皮膚への浸透性を高める機能を果たす。
【００２０】
アクリレート系のポリマー接着剤は、アクリル酸、アクリルアミド、ヘキシルアクリレート、2-エチルヘキシルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、オクチルアクリレート、ブチルアクリレート、メチルアクリレート、グリシジルアクリレート、メタクリル酸、メタクリルアミド、ヘキシルメタクリレート、2-エチルヘキシルメタクリレート、オクチルメタクリレート、メチルメタクリレート、グリシジルメタクリレート、ビニルアセテートまたはビニルピロリドンのうちの少なくとも２つのモノマーを含むことが有利である。
【００２１】
シリコン接着剤は、ほとんどの活性物質に対して、比較的溶解能が低い。塩基（-）-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-[プロピル-[2-(2-チエニル)エチル]アミノ]-1-ナフトールおよびそのヒドロクロリドの飽和能は、それぞれ約５％（w/w）であって、対応する塩はそれに対して実質的に不溶性である。したがって、シリコン接着剤との関連においては、前記活性物質塩基のみが好適である。前記活性物質の溶解度が上昇した好適な物質を前記シリコン接着剤に添加すると、そのようなマトリックス中の前記遊離塩基の溶解能を、マトリックスの物性に悪影響を及ぼすことなく、40％（w/w）まで上昇させることができる。好適な物質としては、例えば、可溶性のポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンとビニルアセテートのコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロールまたはグリセロールの脂肪酸エステル、またはエチレンとビニルアセテートのコポリマーが挙げられるが、ポリビニルピロリドンが特に好適であることがわかっている。
【００２２】
アミン抵抗性シリコン接着剤中約1.5〜5％（w/w）のポリビニルピロリドンは、（-）-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-[プロピル-[2-(2-チエニル)エチル]アミノ]-1-ナフトールの溶解度を約10〜15％（w/w）に上昇させる。これは、塗布重量50g/m2のマトリックスを有する20cm2大の貼付剤に10 mgの活性物質を溶解させるに十分である。経皮的貼付剤システムによって、用いられている前記活性物質の約50％だけが貼付している間に利用できると仮定しなければならないので、前記活性物質の1日用量が１〜10mgであるとすれば、プラスターのサイズが２〜40cm2であれば、治療できる血漿濃度に達すると考えられる。
【００２３】
シリコン接着剤中に分散しているポリビニルピロリドンは、シリコン接着剤から公知の、いわゆる低温流を減少させるという利点をさらに持つ。ここで低温流という言葉は、マトリックスが強い粘性液のように振る舞い、そのため流れによって大きな面積を占める傾向があることを意味する。これによって一定時間後、貼付剤の裏当て層より大きな表面を占めることになり、貼付剤において、第一の包装材料に凝集する傾向がある。ポリビニルピロリドンのこの利点は、ＥＰ0524776に既に記載されている。
【００２４】
本発明の前記貼付剤を製造するために、（-）-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-[プロピル-[2-(2-チエニル)エチル]アミノ]-1-ナフトール、またはそのヒドロクロリドをエタノールまたは別の好適な有機溶媒中に溶解または懸濁させ、その後、攪拌しながら接着剤溶液に添加する。前記接着剤が好適な溶媒システムを持つ場合、前記活性物質を前記接着剤溶液に直接添加することもできる。追加的な補助物質を、前記接着剤溶液、前記活性物質溶液、または前記活性物質含有接着剤溶液に添加することもできる。有利には前記活性物質溶液に直接添加される補助物質は、例えば、前記活性物質ヒドロクロリドを前記遊離活性物質塩基に変えるのに好適なアルカリ物質である。より特に、アルカリ物質として、ナトリウムもしくはカリウムヒドロキシド、または、例えば、ナトリウムもしくはカリウムトリシリケート、またはナトリウムもしくはカリウムメタシリケート等のアルカリ金属シリケートを使用することが好ましい。反応後、任意にその溶液は濾過し、それによって、前記活性物質塩基を除く反応物を量的に実用的に除去してもよい。ナトリウムヒドロキシドまたはカリウムヒドロキシドが使用される場合、前記反応物は、それぞれナトリウムクロリドまたはカリウムクロリドである。ナトリウムシリケートまたはカリウムシリケートが使用される場合、前記反応物はそれぞれナトリウムクロリドまたはカリウムクロリドおよびポリマー状二酸化ケイ素である。得られた活性物質含有接着剤溶液を好適なシート上に塗布し、前記溶媒は乾燥工程において除去する。その後、貼付剤の裏当て層を、実質的に溶媒を含まないマトリックス層上に積層する。そして、その貼付剤を積層体全体から打ち抜く。
【００２５】
浸透性は、脂肪族アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸アミド、グリセロールまたはその脂肪酸エステル、Ｎ−メチル−ピロリドン、リモネン、α−ピネン、α−テルピネオール、カルボン、カルベオール、リモネンオキシド、ピネンオキシド、1，8−ユーカリプトール等のテルペン類からなる群から選択される浸透性を高める物質によって有利に高められる。
【００２６】
製造の詳細および完成した貼付剤により達成された浸透速度の詳細を、実施例および浸透性実験によって説明する。実施例１〜２に記載のポリアクリレート接着剤は例示であり、薬用に好適な他のアクリレート接着剤と容易に換えることができる。
【００２７】
完成したプラスターを、フランツ分散細胞およびヒト上皮を用いた浸透性実験において使用した。その結果を図１にリストする。全てのプラスターは、十分な量の活性物質を皮膚を介して全身に提供することができることがわかる。本発明は、遊離塩基の場合、活性物質放出は、塩を使用した場合に比べて著明に改善されていることを示す。シリコン接着剤ベースのプラスターは、活性物質含有量がかなり低いにもかかわらず、ポリアクリレート接着剤を基剤としたシステムとして皮膚を介して、略同じ量の活性物質を送達する。
【００２８】
したがって、本発明のシステムは、上記構造を持つドーパミンアゴニストの1日の必要用量を、サイズ約20cm2の貼付剤によって、皮膚から経皮投与することを可能とする。前記貼付剤は容易に製造することができるので、また、それらは前記活性物質を皮膚に、マトリックス全体の表面から送達するので、そしてそれらは、前記活性物質塩にも前記活性物質塩基にも好適であるので、ＷＯ94/07468に記載の公知のシステムと比較してかなり改良されている。
【００２９】
【実施例】
実施例１：（-）-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-[プロピル-[2-(2-チエニル)エチル]アミノ]-1-ナフトールを有するポリアクリレートシステム
エチルアセテート中ユードラジット（Eudragit）E100の50％溶液66ｇを、固体含有量50％のポリアクリレート接着剤の溶液264ｇ中に添加し、オレイルアルコール36gを添加した後、それを攪拌しながら均質化する。
その後、89.65ｇの（-）-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-[プロピル-[2-(2-チエニル)エチル]アミノ]-1-ナフトールを200mlのメチルエチルケトンに溶解し、攪拌しながら上記均質化したものに添加する。それを均質化した後、好適なドクターナイフを用いて、シリコン処理したポリエステルフィルム上に塗布する。前記湿潤フィルムの厚さを、50℃で30分乾燥させて溶媒を除去した後の塗布重量が60g/m2となるように調整する。
その後、前記乾燥したマトリックフィルムを厚さ13μｍのポリエステルフィルムに積層する。得られた貼付剤積層物から、完成した貼付剤を望ましいサイズに打ち抜き、包装材料バッグ内に包装する。
（-）-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-[プロピル-[2-(2-チエニル)エチル]アミノ]-1-ナフトール塩基の貼付剤マトリックス中の濃度は、30.8％である。
好適なポリアクリレート接着剤としては、例えば、デュロタック（Durotak）387-2051、デュロタック387-2287、デュロタック 387-2353、デュロタール(Durotal) 387-2516（すべてナショナル スターチアンド ケミカル（National Starch &Chemical））が挙げられる。
生体外の条件下でのヒト上皮の浸透速度を図１に示す。
【００３０】
実施例２：（-）-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-[プロピル-[2-(2-チエニル)エチル]アミノ]-1-ナフトールを有するシリコンシステム
40gのエタノール中に溶解させた18ｇの（-）-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-[プロピル-[2-(2-チエニル)エチル]アミノ]-1-ナフトールをコリドン（Kollidon）90Fの25％溶液24ｇ中に添加し、均質化する。その後それに固体含有量70％のアミン抵抗性シリコン接着剤251gを添加し、それをさらに攪拌しながら均質化する。
次にそれを好適なドクターナイフを用いて、粘着性を付与されたポリエステルフィルム（スコッチパック(Scotchpak 1022)）上に、50℃で30分乾燥させて溶媒を除去した後の塗布重量が50g/m2となるような厚さに塗布する。
その後、前記乾燥したマトリックフィルムを厚さ13μｍのポリエステルフィルムに積層する。得られた貼付剤積層物から、完成した貼付剤を望ましいサイズに打ち抜き、包装材料バッグ内に包装する。
（-）-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-[プロピル-[2-(2-チエニル)エチル]アミノ]-1-ナフトール塩基の貼付剤マトリックス中の濃度は、9％である。
好適なアミン抵抗性シリコン接着剤としては、例えば、ＢＩＯ−ＰＳＡ Ｑ7-4301およびＢＩＯ−ＰＳＡ Ｑ7-4201（双方ともダウコーニング（Dow Corning））が挙げられる。
生体外の条件下で達成されるヒト上皮の浸透速度を図１に示す。
【００３１】
実施例３：
20ｇの（-）-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-[プロピル-[2-(2-チエニル)エチル]アミノ]-1-ナフトールヒドロクロリドを、8.0ｇのナトリウムメタシリケートまたは9.1ｇのナトリウムトリシリケートと共に、35 mlのエタノール中で48時間室温で攪拌する。この時、任意に、その活性物質溶液を直ちに濾過し、エタノール中25％(w/w)溶液の形で、6.0gのポリビニルピロリドン（コリドンF90、バイエル）を、また。ヘプタン中アミン抵抗性シリコン接着剤（Ｑ7-4301、ダウコーニング）の70％溶液25ｇを添加し、それを機械的攪拌によって均質化する。
貼付剤マトリックスを製造するために、その後前記均質化したものを接着性を有する好適なフィルム上に塗布する。前記溶媒は、50℃で20分乾燥させて除去する。乾燥させたマトリックスフィルムの塗布重量は約50g/m2である。
その後、前記乾燥したマトリックフィルムを厚さ23μｍのポリエステルフィルムに積層する。完成した積層体から個別の貼付剤を打ち抜く。活性物質溶液を濾過した場合、完成した貼付剤の組成は実施例２の貼付剤の組成と一致する。
【００３２】
実施例４：
25ｇの（-）-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-[プロピル-[2-(2-チエニル)エチル]アミノ]-1-ナフトールヒドロクロリドを、14.7ｇのナトリウムメタシリケートまたは16.8ｇのナトリウムトリシリケートと共に、40mlのエタノール中で48時間室温で攪拌する。この時、任意に、前記活性物質溶液を直ちに濾過し、オレイルアルコール9.2ｇ、ポリアクリレート接着剤の52％溶液（デュロタック387-2287、ナショナルスターチアンドケミカル）63.2ｇおよびユードラジットE100（レーム−ファルマ）の40％溶液22.8ｇを添加し、その後それを機械的攪拌によって均質化する。
貼付剤マトリックスを製造するために、その後前記均質化したものを接着性を有する好適なフィルム上に塗布する。前記溶媒(solution)は、50℃で20分乾燥させて除去する。乾燥させたマトリックスフィルムの塗布重量は約80g/m2である。
前記乾燥させたマトリックフィルムを厚さ23μｍのポリエステルフィルムに積層する。完成した積層体から個別の貼付剤を打ち抜く。
【００３３】
実施例５：
20ｇの（-）-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-[プロピル-[2-(2-チエニル)エチル]アミノ]-1-ナフトールヒドロクロリドを、等モル量の塩基（それぞれ2.27ｇＮａＯＨ、3.19ｇＫＯＨ）を含有するエタノール性ＮａＯＨまたはＫＯＨ溶液に添加する。前記溶液は、1.5mol/lの濃度であることが好ましい。前記活性物質塩の変換は数分以内に起こる。それによって、ＮａＣｌの大部分が析出物を形成し、前記活性物質塩基は完全に溶解する。
この時任意に、生じ得る余剰塩基を除去するために活性物質にパッファ（puffer）溶液を添加する。この時、同様に任意に、前記活性物質溶液を直ちに濾過し、エタノール中25％(w/w)溶液の形でポリビニルピロリドン（コリドンF90、バイエル）6.0gを、およびアミン抵抗性シリコン接着剤（Ｑ7-4301、ダウコーニング）の70％ヘプタン溶液250ｇを添加し、その後それを機械的攪拌によって均質化する。
貼付剤マトリックスを製造するために、その後前記均質化したものを接着性を有する好適なフィルム上に塗布する。前記溶媒は、50℃で20分乾燥させて除去する。乾燥させたマトリックスフィルムの塗布重量は約50 g/m2である。
その後、前記乾燥したマトリックフィルムを厚さ23μｍのポリエステルフィルムに積層する。完成した積層体から個別の貼付剤を打ち抜く。前記活性物質溶液を濾過した場合、完成した貼付剤の組成は実施例２の貼付剤の組成と一致する。
【００３４】
実施例６：
実施例５と同様に、25ｇの（-）-5,6,7,8-テトラヒドロ-6-[プロピル-[2-(2-チエニル)エチル]アミノ]-1-ナフトールヒドロクロリドを、エタノール溶液中で、それぞれ2.84ｇのＮａＯＨ、3.99ｇのＫＯＨと反応させた。実施例５に記載のように、任意にパッファを前記活性物質溶液に添加し、それぞれ溶液を濾過し、続いて、オレイルアルコール9.2ｇ、ポリアクリレート接着剤の52％溶液（デュロタック387-2287、ナショナルスターチアンドケミカル）63.2ｇおよびユードラジットE100（レーム−ファルマ）の40％(w/w)溶液22.8ｇを添加し、その後それを機械的攪拌によって均質化する。
貼付剤マトリックスを製造するために、その後前記均質化したものを接着性を有する好適なフィルム上に塗布する。前記溶媒は、50℃で20分乾燥させて除去する。乾燥させたマトリックスフィルムの塗布重量は約80g/m2である。
前記乾燥させたマトリックフィルムを厚さ23μｍのポリエステルフィルムに積層する。完成した積層体から個別の貼付剤を打ち抜く。
【図１】
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