(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式
0003874306.tif 000041
（式中、R1およびR2は同一または異なり、水素、C1−C6アルキル、アリール、ベンジルまたはC3−C6シクロアルキルである）を有する化合物。
【請求項２】
R1およびR2がエチルである請求項１の化合物。
【請求項３】
次の式
0003874306.tif 000042
（式中、Ｍは水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属であり、R1はC1−C6アルキル、アリール、ベンジルまたはC3−C6シクロアルキルである）を有する化合物。
【請求項４】
Ｍがナトリウムまたはカリウムである請求項３の化合物。
【請求項５】
３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸のマンデル酸塩である化合物。
【請求項６】
マンデル酸は（Ｓ）−マンデル酸であり、３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸が（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸である請求項５の化合物。
【請求項７】
マンデル酸は（Ｒ）−マンデル酸であり、３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸が（Ｒ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸である請求項５の化合物。
【請求項８】
マンデル酸は（Ｒ）−マンデル酸であり、３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸が（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸である請求項５の化合物。
【請求項９】
マンデル酸は（Ｓ）−マンデル酸であり、３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸が（Ｒ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸である請求項５の化合物。
【請求項１０】
ａ．（±）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸と（Ｓ）−マンデル酸とを水、アルコール、または水とアルコールの混合物の中で結合させ、
ｂ．沈澱を形成するにまかせ、
ｃ．その沈澱を極性非プロトン溶媒または極性非プロトン溶媒と水との混合物の中に導入してスラリーを形成させ、
ｄ．そのスラリーから固体を採取する
ことをからなる（±）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸から（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸を得る方法。
【請求項１１】
（±）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸と（Ｓ）−マンデル酸とをイソプロピルアルコール中の水の３v/v％溶液の中で結合させる請求項10の方法。
【請求項１２】
（±）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸と（Ｓ）−マンデル酸とをメタノールおよびイソプロパノール中で結合させる請求項10の方法。
【請求項１３】
極性非プロトン溶媒がジメチルスルホキシドである請求項10の方法。
【請求項１４】
極性非プロトン溶媒がテトラヒドロフランである請求項10の方法。
【請求項１５】
ａ．イソバレルアルデヒドを
0003874306.tif 000043
と縮合させて先ず
0003874306.tif 000044
を生成させ、
ｂ．この
0003874306.tif 000045
とシアン化物原料とを反応させて
0003874306.tif 000046
を生成させ、
ｃ．この
0003874306.tif 000047
を脱カルボキシル化して
0003874306.tif 000048
を生成させ、
ｄ．この
0003874306.tif 000049
をアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物で加水分解して、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のカルボン酸塩を生成させ、
ｅ．このアルカリ金属またはアルカリ土類金属のカルボン酸塩を水素化して（±）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸を生成させることからなり、ここでＲ1およびＲ2は同一または異なり、水素、C1−C6アルキル、アリール、ベンジルまたはC3−C6シクロアルキルである、（±）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸を製造する方法。
【請求項１６】
式
0003874306.tif 000050
中のR1およびR2がエチルである請求項15の方法。
【請求項１７】
イソバレルアルデヒドと
0003874306.tif 000051
とをジ−ｎ−プロピルアミンおよび酢酸の存在下に縮合させる請求項15の方法。
【請求項１８】
シアン化物原料がシアン化カリウムである請求項15の方法。
【請求項１９】
アルカリ金属水酸化物が水酸化物カリウムである請求項15の方法。
【請求項２０】
水素化が水素および海綿状のニッケルの存在下に行われる請求項15の方法。
【請求項２１】
（±）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸を分割して（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸を得る工程を含む請求項１５の方法。
【請求項２２】
分割工程が
ａ．（±）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸と（Ｓ）−マンデル酸とを水、アルコールまたは水とアルコールの混合物の中で結合させ、
ｂ．沈澱を形成するにまかせ、
ｃ．その沈澱を極性非プロトン溶媒または極性非プロトン溶媒と水との混合物の中に導入してスラリーを形成させ、
ｄ．そのスラリーから固体を採取する
ことからなる請求項21の方法。
【請求項２３】
ａ．イソバレルアルデヒドと
0003874306.tif 000052
とを縮合させてまず
0003874306.tif 000053
を生成させ
ｂ．この
0003874306.tif 000054
とシアン化物原料とを反応させて
0003874306.tif 000055
生成させ、
ｃ．この
0003874306.tif 000056
を脱カルボキシル化してアルカリ金属またはアルカリ土類金属のカルボン酸塩を生成させ、
ｄ．このアルカリ金属またはアルカリ土類金属のカルボン酸塩を水素化して（±）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸を形成させることからなる、（±）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸を製造する方法。
【請求項２４】
式
0003874306.tif 000057
中のR1およびR2がエチルである請求項23の方法。
【請求項２５】
イソバレルアルデヒドと
0003874306.tif 000058
とをジ−ｎ−プロピルアミンおよび酢酸の存在下に縮合させる請求項23の方法。
【請求項２６】
シアン化合物がシアン化カリウムである請求項23の方法。
【請求項２７】
水素化が水素および海綿状のニッケルの存在下に行われる請求項23の方法。
【請求項２８】
（±）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸を分割して（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸を得る工程をさらに含む請求項23の方法。
【請求項２９】
分割工程が
ａ．（±）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸と（Ｓ）−マンデル酸とを水、アルコール、または水とアルコールの混合物の中で結合させ、
ｂ．沈澱を形成するにまかせ、
ｃ．その沈澱を極性非プロトン溶媒または極性非プロトン溶媒と水の混合物中に導入してスラリーを形成させ、
ｄ．このスラリーから固体を採取する、
ことからなる請求項28の方法。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は（±）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸を製造する方法および（±）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸から（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸を得る方法に関する。
発明の背景
３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸はβ−イソブチル−γ−アミノ酪酸またはイソブチル−GABAとも呼ばれており、強力な鎭痙剤である。イソブチル−GABAは内因性の抑制作用のある神経伝達物質γ−アミノ酪酸またはGABAに関連し、この物質は脳神経の活性の制御に関与するものである。
痙攣は神経伝達物質γ−アミノ酪酸の代謝を制御することによって制御することが可能であると考えられている。GABAの濃度が脳内の閾値濃度以下に減少するならば、痙攣が起こり（Karlsson A.など、Biochem.Pharmacol.1974；23：3053-3061）、そのGABAの濃度が痙攣中に脳内で上昇するときには、痙攣発作が終了する（Hayashi T.Physiol.（London）,1959；145：570-578）。用語「発作」は正常の機能を混乱させる過度に非同調された神経活性を意味している。
抑制作用のある神経伝達物質としてのGABAの重要性および痙攣状態とその他の運動機能障害に対する効果ゆえに、脳内のGABAの濃度を上昇させるために多くのアプローチが行われた。そのアプローチの一としては、Ｌ−グルタミン酸デカルボキシラーゼ（GAD）およびGABAの濃度が平行して変化し、かつGADの濃度の上昇はGABAの濃度の上昇を結果として生ずるので、GADを活性化する化合物がGABAの濃度を上昇させるように使用された（Janssens de Varebecck.P.等，Biochem.Pharmacol.1983；32：2751-2755、Loscher W.,Biochem.Pharamacol.1982；31：837-842、Phillips N.など、Biochem.Pharmacol.1982；31：2257-2261）。例えば、化合物（±）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸、GAD活性物質は運動失調の望ましくない副作用を回避しながら発作を抑える機能を持っている。
イソブチル−GABAの鎭痙効果は立体特異的であることが発見されている。すなわち、イソブチル−GABAのＳ−立体異性体はＲ−立体異性体よりはより良い鎭痙活性を有している。例えば、Yuen等、Bioorganic &amp； Medicinal Chemistry Letters 1994；Vol 4（6）：823-826参照。したがって、イソブチル−GABAのＳ−立体異性体の合成のための効果的な方法を持つことは有利である。
現在（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸は２合成ルートで合成されている。これらのルート各々はｎ−ブチルリチウムを必要とする反応を使用しており、かつ両ルートは注意深くコントロールされた条件下で低温（≦−35℃）で実施しなくてはならない工程を含んでいる。最終製品に必要な立体化学的配置を導入するためには、これらの合成ルートはキラル補助剤として（4R,5S）−４−メチル−５−フェニル−２−オクサゾリジノンの使用を含んでいる。例えば、米国特許出願番号08/064,285を参照のために本明細書に引用しているので、参照すること。これらのルートは高い対掌体純度で目的とする化合物を提供するにもかかわらず、両ルートを大規模に実施することは困難であり、しかも処理が困難で高価な試薬を使用している。
さらに（±）−イソブチルGABAはAndruszkiewicz等のSynthesis 1989；953に従って合成することができる。そこに記載されている合成はニトロメタンを含む潜在的に不安定なニトロ化合物および潜在的に発熱であり危険な反応の中でアミンに還元されるニトロ官能基を含む中間体を使用している。その合成は−78℃でリチウムビス（トリメチルシリルアミド）も使用している。本方法はニトロ化合物を使用してなく、低温を必要とせず、または強い塩基性条件を必要としていない。
本発明はイソブチル−GABAの効果的な合成方法を提供しており、また上記の問題を避けるイソブチル−GABAのＳ−立体異性体を得るためにラセミ体のイソブチル−GABAの分割方法を提供する。
発明の概要
本発明は化合物
0003874306.tif 000002
（ただし式中R1およびR2は同一または異なっており、水素、C1−C6アルキル、アリール、ベンジルまたはC3−C6シクロアルキルである）；化合物
0003874306.tif 000003
（ただし式中Ｍは水素、アルカリ金属、アルカリ土類金属である）；化合物
0003874306.tif 000004
（ただし式中Ｒ1は上に定義すみである）；および化合物
0003874306.tif 000005
を提供する。
本発明はイソバレルアルデヒドを
0003874306.tif 000006
と縮合してまず
0003874306.tif 000007
を生成させ、
0003874306.tif 000008
をシアン化物原料と反応させて、
0003874306.tif 000009
を生成させ、この
0003874306.tif 000010
を脱カルボキシル化して
0003874306.tif 000011
を生成させ、
0003874306.tif 000012
をアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物で加水分解させて、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のカルボン塩を生成させ、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のカルボン塩を水素添加して、（±）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸を生成させ、上記式中Ｒ1およびＲ2は同一または異なっており、水素、C1−C6アルキル、アリール、ベンジルまたはC3−C6シクロアルキルである（±）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸を製造する方法を提供する。
（±）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸を製造する好ましい方法はイソバレルアルデヒドを
0003874306.tif 000013
と縮合して、まず
0003874306.tif 000014
を生成させ、
0003874306.tif 000015
をシアン化物原料と反応させて、
0003874306.tif 000016
を生成させ、
0003874306.tif 000017
を脱カルボキシル化し、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩を生成させ、そのアルカリ金属またはアルカリ土類金属のカルボン酸塩を水素添加して（±）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸を生成させることからなる。
本発明はさらに（±）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸から（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸を得る方法を提供するものであり、この方法は、（±）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸と（Ｓ）−マンデル酸を水中、アルコール中でまたは水とアルコールの混合物の中で合させ、沈澱を生成させ、その沈澱を極性の非プロトン性の溶媒または極性の非プロトン性の溶媒と水との混合液体のなかにいれてスラリーを生成させ、そのスラリーから固体を採取することからなる。
発明の詳細な説明
下記のスキームＩに従って、本発明はラセミ体のイソブチル−GABAの高効率の合成方法、かつラセミ体のイソブチル−GABAから（Ｓ）−イソブチル−GABAを得るための方法を提供する。
0003874306.tif 000018
式中、R1およびR2は同一または異なり、水素、C1−C6アルキル、アリール、ベンジルまたはC3−C6シクロアルキルであり、Ｍは水素、アルキル金属またはアルカリ土類金属である。
スキームＩは（±）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸（VIIまたはラセミ体の３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸）を製造する方法を図示しており、その方法はイソバレルアルデヒド（Ｉ）を（II）縮合させて（III）を生成させ、（III）をシアン化物原料と反応させて（IV）を生成させ、（IV）を脱カルボキシル化して（Ｖ）を生成させ、（Ｖ）をアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物で加水分解して（VI）を生成させ、（VI）を水素添加して（±）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸（VII）を生成させることからなる。
本発明の好ましい実施態様においては（±）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸をイソバレルアルデヒド（Ｉ）と（II）を縮合することによって（III）を生成させ、（III）をシアン化物原料と反応させことによって（IV）を生成させ、（IV）を加水分解および脱カルボキシル化することによって（VI）を生成させ、（VI）を水素添加することによって（±）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸（VII）を生成させることによって製造することが出来る。
（±）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸（VII）から（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸（IX）を得るための方法も本発明は提供しており、その方法は（±）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸と（Ｓ）−マンデル酸を水中、アルコール中または水とアルコールの混合液中で合させ、沈澱を生成させ、その沈澱を極性の非プロトン性の溶媒または極性の非プロトン性の溶媒と水との混合液体のなかにいれてスラリーを生成し、そのスラリーから固体を採取することをよりなる。
（±）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸を製造する本方法の１工程ではイソバレルアルデヒドを化合物
0003874306.tif 000019
（ただし式中R1、R2は同一か異なっており、水素、C1−C6アルキル、アリール、ベンジルまたはC3−C6シクロアルキルである）と縮合させる。この反応のタイプはクネベルゲル（Knoevenagel）縮合として当業者には公知であり、クネベルゲル縮合が実施できる条件は当業者には公知である。例えば、縮合はジ−ｎ−プロピルアミンのような塩基を触媒量使用して、達成することが出来る。その他の適当な触媒は文献には公知である。例えば、Tietze L.F.およびBeifuss U.著、Comprehensive Organic Synthesis 1991；２：341-394（Trost B.M.編）ペルガモン出版社を参照すること。適当な触媒の代表的な例はピロリジン、β−アラニン、酢酸アンモニウム、ジ−イソプロピルアミン、ジ−ｎ−プロピルアミンを含んでいる。これらの塩基性触媒はｐ−トルエンスルフォン酸または酢酸ののような酸と共に使用することもできる。本方法のなかで好ましい触媒システムはジ−ｎ−プロピルアミンと酢酸である。
一般的に反応はトルエン、ヘキサン、ヘプタン、メチルｔ−ブチルエーテルまたはシクロヘキサン（ただしこれらに限定されない）などのリフラックスしている炭化水素の中で水の共沸除去をともなって行う。好ましい溶媒はヘキサンである。注意すべきことはオレフィンの同系列異性体が反応中に生成することもあるが、一連の反応の中のその後の工程の中で所望の生成物に転換されることである。
C1−C6アルキル基の代表的な例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
C3−C6シクロアルキルの代表的な例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
アリールグループの代表的な例はフェニルおよび置換したフェニル、ナフチル、ピリジニルなどを含む。アリール部分は同一であっても異なっていても良い１種以上の置換基で置換されていても良い。そのようなグループの例はC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシおよびハロゲンを含んでいる。好ましくはR1およびR2はエチルである。一般的に、イソバレルアルデヒドと化合物
0003874306.tif 000020
は触媒と一緒に溶媒に添加され、かつ水の共沸除去剤とリフラックスする。共沸の水の採取速度が遅くなったときに、追加の触媒を添加してもよいことも考えられる。縮合反応の経過は当業者に公知の方法でモニターしてもよい。好ましいモニター方法はガスクロマトグラフィー（GC）である。
本方法のもう１つの工程は
0003874306.tif 000021
をシアン化物原料と反応させて
0003874306.tif 000022
を生成させる。一般的には
0003874306.tif 000023
をエタノール、メタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、水とアルコールの混合物のような極性プロトン性の溶媒の中で、またはジメチルスルホキシド（DMSO）のような極性非プロトン溶媒またはDMSO／水の中でシアン化物原料と反応させ、その後に酸で処理する。適当なシアン化物原料の例は、特にこれらに限定しないが、シアン化水素、アセトンシアンヒドリンまたはシアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化マグネシウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属シアン化物を包含する。
この工程中の
0003874306.tif 000024
を精製すること無く、すなわち粗生成物のままで次工程で使用しても良いが、または精製しても良い。適当な酸の例は酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、安息香酸、マンデル酸、ｐ−トルエンスルホン酸などである。
0003874306.tif 000025
を脱カルボニル化して、塩と一緒に溶媒中で
0003874306.tif 000026
を加熱することによって
0003874306.tif 000027
を生成させる。
適当な溶媒の例は水とエタノールのような極性溶媒の混合物またはジメチルスルホキシド（DMSO）を包含している。適当な塩の例は食塩のようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属のハロゲン化物およびシアン化ナトリウム、シアン化マグネシウムなどのようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属のシアン化物を包含する。
0003874306.tif 000028
はアルカリ金属の水酸化物またはアルカリ土類金属の水酸化物で加水分解させて、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のカルボン酸塩を生ずる。
アルカリ金属の水酸化物またはアルカリ土類金属の水酸化物は当業者に公知のいかなるアルカリ金属またはアルカリ土類金属であってもよい。
適当なアルカリ金属の水酸化物の例は水酸化ナトリウム、水酸化リチウムおよび水酸化カリウムである。
適当なアルカリ土類金属の水酸化物の例は水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムを包含する。反応は通常は水のようなプロトン性溶媒または水とメタノール、エタノールまたはプロパノールのような極性プロトン溶媒の混合物の中で行われる。
カルボン酸塩は還元することができて、その結果（±）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩を生ずる。カルボン酸塩を鉱酸またはカルボン酸でプロトン化することができて、カルボン酸を生じ、その後にカルボン酸のニトリル基を還元することができる。逆に、カルボン酸塩のニトリル基も還元することができて、その後にプロトン化してカルボン酸を生ずる。塩を鉱酸またはカルボン酸で処理しても良く、（±）−３−（アミノメチル−５−メチルヘキサン酸を生ずる。当業者はニトリル官能基の還元には通暁している。ニトリルを還元する一般的な１方法は水素の存在下に海綿状のニッケルのような水素添加触媒を使用することである。他の触媒はパラジウム、白金、ロジウム、コバルトおよびニッケルを包含する。一般的に、反応は水と極性のプロトン性の溶媒の混合物のような溶媒系の中で行われる。
ニトリルの還元の後に生じたアミノカルボン酸塩はアミノカルボン酸塩を酸で処理する事によって酸の形で得ることが出来る。塩酸のような鉱酸を使用することができる。酢酸のようなカルボン酸も使用することができる。好ましくは、反応によって生じた副生成物がNOAcであり、ただしＭはアルカリ金属イオン（ナトリウム、カリウムなど）であり、OAcは酢酸イオンであるので、酸は酢酸である。塩OMAcは食塩、塩化カリウムなどのような無機塩よりもアルコール系の水溶液の中でより溶解しやすい。したがって、生成物の単離は簡単であり、しかも過剰の塩を除去するためにイオン交換樹脂処理の必要性は避けられる。
海綿状のニッケルおよび水素のような、適当な水素添加触媒をメタノール、エタノールまたはイソプロパノールのような極性溶媒中でアンモニアまたはアンモニアと水の組み合わせの中で使用することによって、シアン酸も還元することもできる。その他の適当な水素添加触媒の例はパラジウム、白金、ロジウム、コバルトおよびニッケルを包含している。
好ましい方法では、
0003874306.tif 000029
は中間体を分離すること無く、（±）−３−（アミノメチル−５−メチルヘキサン酸に利用されるのである。例えば、
0003874306.tif 000030
を脱炭酸を促進する水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物をアルコール性溶媒中で使用することによって、加水分解することができる。水、アルコールまたは水とアルコールの混合液の中でのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物を使ったその後の加水分解はカルボン酸塩（IV）を生じ、これは水素添加触媒によって還元することができ、その後に鉱酸による処理によって、ラセミ体の３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸を生じるのである。
ラセミ体の３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸を（Ｓ）−マンデル酸を使った選択的結晶化によって分割することができる、すなわち鏡像異性体が分割される。ラセミ体の３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸と（Ｓ）−マンデル酸を水またはアルコールまたは水とアルコールの混合物のような溶媒の中で結合することができて、それで塩を生じるのである。適当なアルコールの例はメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール等を包含する。一般的に、S,S塩が溶液から沈澱し、ジアステレオマー、R,S塩が溶液中に残存する。S,S塩のジアステレオマー純度はさらに結晶化することによって向上する。ジアステレオマーの濃縮を向上するために余分の（Ｓ）−マンデル酸を再結晶化物の中に含ませることができる。一般的に、過剰のマンデル酸が使用される。マンデル酸は当業界で公知のポープ−ピーチ（Pope-Peachy）方法に従って他の酸と一緒に使用することができることも注意することである。
（Ｓ）−マンデル酸をその塩から除去して濃縮した（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸を得ることはジメチルスルホキシドのような極性非プロトン溶媒またはジメチルスルホキシドと水の混合液またテトラヒドロフランと水を使用して約０℃ないし約100℃の範囲内の温度で典型的に行うことができる。Ｓ−エナンチオマーを得るための粉砕は操作が簡単であって、伝統的な酸／塩基またはイオン交換方法よりは遥かに経済的であると言う長所を有している。
または、（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸は（±）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸と（Ｒ）−マンデル酸を合させる事によって得ることができるのであって、溶液から析出するR,R塩を生じ、結果的には（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸を濃縮した溶液を残し、その後に当業者に公知の方法で溶液から単離することができる。
（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸の（Ｒ）−マンデル酸塩を中間体として単離し、極性の非プロトン性溶媒または水と極性の非プロトン性溶媒の混合液で処理し、（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸を生ずる。
当業者に公知の標準的な分割方法によってラセミ体のイソブチル−GABAから（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸を得ることも可能である。単離した固体を分割の各段階で乾燥してもよく、または匹敵できる結果を有する溶媒で湿っている固体として次の工程に運んでもよいことも注意すべきである。
本発明によって次の新規な化合物
0003874306.tif 000031
（式中、R1およびR2は同一または異なり、水素、C1−C6アルキル、アリール、ベンジルまたはC3−C6シクロアルキルである）
0003874306.tif 000032
（式中、Ｍは水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属である）
0003874306.tif 000033
（式中、R1は上に定義した通りのものである）および
0003874306.tif 000034
が提供される。
本方法の化合物はまた、水和物または溶媒和物の形態で見いだし得るか、単離し得るものであることが意図され、これらは本発明の範囲内に入るものであると考えられる。
以下の実施例は本発明の特定の実施態様を示すことを目的とするものであって、いかなる意味においても、特許請求の範囲を含む明細書に記載の発明の範囲を限定することを意図するものではない。
実施例
２−カルボキシエチル−５−メチルヘキサ−２−エン酸エチルエステル
0003874306.tif 000035
イソバレルアルデヒド（361.6kg、4198.3モル）を4000リットルの反応器内でマロン酸ジエチル（640.8kg、4000.7モル）、ヘキサン（1000Ｌ）、ジ−ｎ−プロピルアミン（20.0kg、197.6モル）および氷酢酸（24.0kg、399.7モル）と混合した。この混合物をリフラックスするために加熱し（ジャケット設定温度90℃）、水分の採取速度が顕著に低下するまで、水分を連続的に除去する（理論予想値72.0kgに対して69.4kgを採取した）。
この点で、この混合物を60℃未満に冷却し、ジ−ｎ−プロピルアミン（20.0kg,197.6モル）および氷酢酸（24.0kg、399.7モル）の投入によって、第２の触媒の添加をおこなった（第２の触媒の添加は任意であるが、反応を早く完結させることに役立っている。この変更はより良い純度の一面を示し、ある場合には１回の触媒投入よりも収量がよい）。
水分を連続的に除去しながら混合物をリフラックス温度に22.5時間ジャケット設定温度90℃）、または反応がGC検査で反応完了（90％超の生成物および異性体）が判明するまで加熱した。混合物を40℃未満にして、水で洗浄した（800Ｌで２回）。大部分のヘキサンを除去できるまで、有機層を常圧蒸溜して濃縮した。残留している油分を更に40℃の真空蒸溜によって２−18時間かかって濃縮した。
生成物は無色の液体として得られ（810.0kg、88.7％収率）、オレフィン系異性体の混合物を含んでいる（両者は次の合成工程で同じ生成物に転換される）。最も多い異性体は２−カルボキシエチル−５−メチルヘキサー２−エン酸のエチルエステルである。少ない異性体（典型的にはGCによって10−13％）は２−カルボキシエチル−５−メチルヘキサ−３−エン酸のエチルエステルと考えられる。
性状：無色ないし黄色の液体
GC分析結果：２−カルボキシエチル−５−メチルへキサ−２−エン酸のエチルエステル74−76％、２−カルボキシシエチル−５−メチルヘキサ−３−エン酸のエチルエステル10−13％、両異性体の合計は87-88％
1H NMR：ケミカルシフトおよび多重度は上記の方法によって合成した混合物試料について観測した通りに報告する。２種類のオレフィン系の異性体の存在のために測定した積分値の結果は純粋の２−カルボキシエチル−５−メチルヘキサ−２−エン酸のエチルエステルに予測値よりやや異なっている。したがって、積分値は２−カルボキシシエチル−５−メチルヘキサ−２−エン酸エチルエステルの純粋な試料について予測されるであろうものとして報告する。
1H NMR（CDCl3、200MHz）：δ0.91-1.02（m,6H）、1.23-1.37（m,6H）、1.78-1.85（m,1H）、2.16-2.23（m,2H）、4.19-4.36（m,4H）、7.02（t,1H,J=7.9Hz）
沸点：精製物を真空蒸溜によって得ることができた。101−104℃（1.1−1.2mmHg）あるいは132℃（５mmHg）
２−カルボキシエチル−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸、エチルエステル
0003874306.tif 000036
２−カルボキシエチル−５−メチルヘキサ−２−エン酸エチルエステル（692.7kg,303４モル）をシアン化カリ（172.6kg、2650モル）と２Ｂエタノール（700kg）を入れた4000Ｌの容器に投入した。得られたスラリーを25−40℃で少くとも18時間あるいは工程内にあるHPLCの分析結果が２−カルボキシエチル−５−メチルヘキサ−２−エン酸エチルエステルが５％未満になるまで（典型的には22−24時間）攪拌した。ヘキサン（890Ｌ）をこのスラリーに加える。温度を35℃未満に維持しながら、氷酢酸（175kg,2914モル）を徐々に加え、得られた濃厚なスラリーに攪拌しながら水を加えた（820Ｌ）。層を分離した。水溶液層をヘキサン（890Ｌで２回）で抽出した。有機層を併せて、水で洗浄した（420Ｌで１回）。水溶液層を分離して、大部分のヘキサンを除去できるまで残っている有機層を大気圧下で蒸溜した。油分を２−19時間40℃での真空蒸溜によって更に濃縮した。製品は液体として得られた（752.6kg,93.8％）。
性状：無色ないしオレンジ色の液体
HPLC分析結果：83−86％の２−カルボキシエチル−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸、エチルエステル
1H NMR（DMSO-d6,200MHz）：δ0.92（t,6H,J=6.1Hz）、1.15-1.21（m,6H）、1.23-1.36（m,1H）、1.54-1.68（m,2H）、3.25-3.33（m,1H）、3.97（d,1H,J=6.5Hz）、4.10-4.25（m,4H）
３−シアノ−５−メチルヘキサン酸  エチルエステルの合成
0003874306.tif 000037
800Ｌの蒸溜器に食塩（21kg,359モル）、２−カルボキシエチル−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸エチルエステル（80.0kg,313モル）ジメチルスルホキシド（238kg）、水（10.8kg,600モル）を投入した。その混合物を8.5時間137-148℃に加熱した。その混合物を50℃未満に冷却し、メチルｔ−ブチルエーテル（125kg）で処理した。混合物を０−10℃に冷却し、温度を40℃未満に維持するような水量（160Ｌ）で処理した。15−30分間攪拌後に相を分離した。水溶液相をメチルｔ−ブチルエーテル（125Ｌ）で抽出した。有機抽出物は容器の洗浄液（メチルｔ−ブチルエーテル25kg）と混合させ、水（110Ｌ）で抽出した。水溶液相を廃棄した。メチルｔ−ブチルエーテル相を約65℃の反応釜の温度にあげて大気圧蒸溜によって濃縮した。その反応釜内容物を30−40℃に冷却し、溶媒含有量が承認可能になるまで（GC分析の面積％によって５％未満のメチルｔ−ブチルエーテル）真空蒸溜によって更に濃縮した。生成物は褐色の油として得られた（51.3kg,85.7％）。
性状：無色ないし暗い褐色の油
GC分析結果（面積％）：86.20％
沸点：精製物は真空蒸溜によって得ることができる。99−103℃（1.3−1.5mmHg）
1H NMR（CDCl3,200MHz）：δ0.88-0.99（m,6H）、1.19-1.40（m,4H）、1.57-1.69（m,1H）、1.72-1.84（m,1H）、2.53（dd,1H,J=6.8Hz、J=16.6Hz）、2.70（dd,1H,J=7.4Hz,J=16.5Hz）、2.99-3.10（m,1H）、4.21（q,2H,J=7.1Hz）
ラセミ体３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸の合成
0003874306.tif 000038
800Ｌの蒸溜器に３−シアノ−５−メチルヘキサン酸  エチルエステル（50.1kg,273モル）とエチルアルコール２Ｂ（53kg）を投入した。水酸化カリウム（17.8kg,317モル）を水（56Ｌ）に溶解した溶液を反応釜の温度を25℃未満に維持するように添加速度をコントロールしながら、添加した。混合物を20−25℃で約1.5時間攪拌した。反応釜内容物を海綿状のニッケル（15.0kg,50％水湿潤）含む水素添加釜に移転し、その後にエチルアルコール２Ｂ（27kg）で洗浄した。その混合物約50psiの圧力で約19時間水素で処理した（水素の吸収終了）。
ニッケルを濾過によって除き、濾過ケークを39kgのエチルアルコール２Ｂと水111Ｌで洗浄した。反応釜内容物の温度を40℃未満に維持しながら濾液に氷酢酸（22.8kg,380Ｌ）を添加した。固体を溶解するために、反応釜内容物を70−75℃に加熱した。生成物を結晶化させるために、反応釜内容物を徐々に０−５℃に冷却した。
固体を遠心分離機にかけて採取し、事前に０−５℃に冷却しておいた160Ｌのイソプロピルアルコールで洗浄した。
湿った固体を真空トレイ乾燥機の中で真空中で35−45℃（28時間）で乾燥し、ラセミ体３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸31.4kg（75.1％）を生じた。
生成物をHPLCおよびNMRで確認した。
この生成物の水分含有量は9.51重量％（カール  フィッシャー法）であった。生成物はほぼ無水物から約10.2％（１水和物）にわたる変動する水分含有量を含んでいてもよい。
性状：白色ないし灰色がかった白色の固体
HPLC分析：102.05w/w％
融点：166.0−167.5℃
1H NMR（D2O,200MHz）：δ0.86-0.90（m,6H）、1.21（t,2H,J=7.0Hz）、1.62-1.69（m,1H）、2.12-2.35（m,3H）、2.94-3.00（m,2H）
ラセミ体３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸の合成
0003874306.tif 000039
2000Ｌの蒸溜器に２−カルボキシメチル−３−シアノ−５−メチルヘキサン酸エチルエステル（286kg,1120モル）とメチルアルコール（100Ｌ）を投入した。反応釜内容物の温度を約20-35℃に維持出来るように添加速度をコントロールしながら、水酸化カリウム（60.8kg,1046モル）をメチルアルコール（260Ｌ）に溶解した溶液を添加した。40Ｌのメチルアルコールの洗浄液を反応釜内容物に添加し、その混合物を４−５時間リフラックスするように加熱した。その反応釜内容物を20−30℃に冷却し、反応釜内容物の温度を50℃未満に維持しながら、水酸化カリウム（121.6kg,216７モル）を水（200Ｌ）に溶解した溶液を添加した。
反応釜内容物を真空蒸溜で約580Ｌの体積に濃縮した。水（100Ｌ）を添加し、約510Ｌの体積にまでその蒸溜を継続した。
反応釜内容物を海綿状のニッケル44.8kg（50％水湿潤）を有する800Ｌの水素添加釜に洗浄液としての水20Ｌとエチルアルコール２Ｂ30kgの混合液と一緒に移した。その混合物を約50psiの圧力で約18−19時間水素で処理した（水素の吸収終了）。
この反応釜内容物に58kgのエチルアルコール２Ｂを添加し、ニッケルを濾過によって除いた。濾過ケークを100kgのエチルアルコール２Ｂと水270Ｌで洗浄した。
濾液を222kg（3697モル）の氷酢酸を有する2000Ｌの蒸溜器にガス発生をコントロールするためにおよび50−60℃に温度を維持するために添加速度をコトロールしながら50−60℃で移した。40Ｌの洗浄液を反応釜内容物に添加し、その後に固体を溶解するために、70−75℃に温度を上げた。生成物を結晶化させるために、反応釜内容物を徐々に０−５℃冷却した。
固体を遠心分離機にかけて採取し、その後に570Ｌのイソプロピルアルコールで洗浄した。
湿った固体を真空トレイ乾燥機の中で真空中で35−45℃（22時間）で乾燥し、ラセミ体３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸108.1kg（72.7％）を生じた。製品をHPLCおよびNMRで確認した。製品はほぼ無水物（本実施例では1.68重量％）から約10.2％（１水和物）にわたる変動する水含有量を含んでいてもよい。
性状：白色ないし灰色がかった白色の固体
HPLC分析：99.67w/w％
融点：166.0−167.5℃
1H NMR（D2O,200MHz）：δ0.88-0.92（m,6H）、1.23（t,2H,J=6.9Hz）、1.64-1.70（m,1H）、2.13-2.37（m,3H）、2.96-3.01（m,2H）
ラセミ体３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸の分割
0003874306.tif 000040
イソプロピルアルコールに水を溶解した３v/v％溶液を水９kgとイソプロピルアルコール（291Ｌ）を400Ｌの反応器の中で混合して製造した。これを繰返した。溶媒をプラスチック容器に貯蔵し、必要に応じて使用した（以下に記載する）。
400Ｌの蒸溜器にラセミ体３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸（29.7kg,168モル）、Ｓ−（＋）−マンデル酸（39.3kg,258モル）および事前に調製しておいた３v/v％の水／イソプロピルアルコール溶液（244kg）を注入した。この固体を溶解するためにこの混合物を加熱し（約65−80℃）、冷却し、S,S−塩で種付けし、S,S−異性体が富化されたジアステレオマーマンデレート塩の混合物を結晶化させた。遠心分離機によって固体を採取し、３％の水／イソプロピルアルコール（21.5kg）で洗浄した。S／R異性体比：93.7％、Ｓ：6.3％Ｒ。固体はこの段階では任意に乾燥してもよく、溶媒で湿潤した固体としてその後も継続使用してもよい）。
湿潤した塩を400Ｌの蒸溜器にＳ−（＋）−マンデル酸（5.8kg,38モル）および３％水／イソプロピルアルコール121kgと一緒に投入した。この固体を溶解するためにこの混合物を加熱し（約65−80℃）、冷却し、必要ならば、S,S−塩で種付けし、S,S−異性体が富化されたジアステレオマーマンデレート塩の混合物を結晶化させた。遠心分離機によって固体を採取し、３％の水／イソプロピルアルコール（33.3kg）で洗浄した。固体はこの段階では任意に乾燥してもよく、溶媒で湿潤した固体としてその後に継続使用してもよい（S/R異性体比：99.5％、Ｓ：0.5％Ｒ）。乾燥されたS,S−塩は典型的には以下のような特徴を持っている：
性状：白色ないし灰色がかった白色の固体
融点：133−134℃
1H NMR（D2O,200MHz）：δ0.87-0.92（m,6H）、1.24（t,J=7.2Hz,2H）、1.55-1.76（m,1H）、2.11-2.52（m,3H）、3.00（d,J=6.2Hz,2H）、5.07（s,1H）、7.43（s,5H）
テトラヒドロフラン（195Ｌ）および水（10kg）を有する400Ｌの反応器に湿潤した塩を移す。混合物を60−65℃に加熱し、その後に０−５℃に冷却した。未精製の（Ｓ）−イソブチルGABA固体を遠心分離機によって採取し、テトラヒドロフラン（28Ｌ）／水（１kg）の混合物で洗浄した。固体はこの段階では任意に乾燥してもよく、溶媒で湿潤した固体としてその後に継続使用してもよい（S/R異性体比：100％、Ｓ：＜0.5％Ｒ異性体、ただし検出せず）。
湿潤した塩をイソプロピルアルコール（113Ｌ）と水（38kg）を有する200Ｌの蒸溜器に移した。この固体を溶解するためにこの混合物を加熱し（約75−80℃）、熱時濾過し、（Ｓ）−イソブチルGABAを結晶化させるために０−５℃に冷却した。遠心分離機によって固体を採取し、イソプロピルアルコール25Ｌで洗浄した。湿潤した固体を真空トレー乾燥器内で35−45℃で乾燥し、74kgの（Ｓ）−イソブチルGABAを生じた。
性状：白色ないし灰色がかった白色の固体
HPLC検査：99.4w/w％
キラル純度（HPLC）：100％、Ｒ異性体は検出せず。
（検出限界：0.05％）
融点：177−179℃（分解）
1H NMR（D2O,200MHz）：δ0.88-0.92（m,6H）、1.23（t,2H,J=6.9Hz）、1.64-1.70（m,1H）、2.13-2.32（m,3H）、2.96-3.01（m,2H）
ラセミ体３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸の分割
イソプロピルアルコールに水を溶解した３v/v％溶液を水（5.7kg）とイソプロピルアルコール（184Ｌ）を400Ｌの反応器の中で混合して製造した。溶媒をプラスチック容器に貯蔵し、必要に応じて使用した（下記）。
2000Ｌの反応器にラセミ体３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸（117.6kg,673モル）を投入した。2000Ｌの蒸溜器に水（36Ｌ）、Ｓ−（＋）−マンデル酸（153kg,1006モル）およびイソプロピルアルコール（1170Ｌ）を投入した。マンデル酸混合物を約55−65℃に加熱し、得られた溶液をラセミ体３−アミノ−５−メチルヘキサン酸を有する反応器に移した。固体を溶解するのに十分な長い時間反応釜内容物を50−65℃に加熱した。
［注意：反応釜内容物の加熱および温度は対応するラクタムへのラセミ体３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸の酸触媒分解を極小にするために、固体を溶解するに必要な最低に維持すること。この分解は生成物の収率を低下させるので、好ましくない］
この混合物を40−45℃に冷却し、S,S−塩（20ｇ）で種付けし、S,S−異性体を濃縮したジアステレオマーマンデレート塩の混合物を結晶化させた。少なくとも12時間20−25℃に温度を維持した後に、遠心分離機によって固体を採取し、事前に作成しておいた３％の水／イソプロピルアルコール（100kg）で洗浄した。
［注意：S／R異性体比：92.5％、Ｓ：7.5％Ｒ。この固体はこの段階では任意に乾燥してもよく、溶媒で湿潤した固体としてその後に継続使用してもよい］
溶媒で湿潤したS,S塩を800Ｌの反応器に投入した。800Ｌの蒸溜器に水（14.4kg）とＳ−（＋）−マンデル酸（23.0kg,151モル）およびイソプピルアルコール（468Ｌ）を投入した。マンデル酸混合物を65−70℃に加熱し、得られた溶液を溶媒で湿潤した塩を含有した反応器に移した。固体を溶解するのに十分な長さの時間50-65℃に反応釜内容物を加熱した、または固体が溶解しないならば、反応釜内容物が70℃に達するまで加熱した。
［注意：反応釜内容物の加熱および温度は対応するラクタムへの酸触媒分解を極小にするために、固体を溶解するに必要な最低に維持すること。この分解は製品の収率を低下させるので、好ましくない］
この混合物を50−55℃に冷却し、この温度範囲でS,S−塩で種つけすることは任意であるが、しかしながら典型的には結晶化またはその後のジアステレオマーの濃縮化を誘導するためには必要ではない。S,S−異性体を濃縮にしたジアステレオマーマンデレート塩の混合物を結晶化するために、さらに反応釜内容物を０−５℃に冷却した。少くとも12時間０−５℃に温度を維持した後に、遠心分離機によって固体を採取し、事前に作成しておいた３％の水／イソプロピルアルコール（100kg）で洗浄した。
［注意：S／R異性体比：98.6％、Ｓ：1.4％Ｒ。固体をこの段階で任意に乾燥してもよく、溶媒で湿潤した固体としてその後に継続使用してもよい］乾燥したS,S−塩は典型的に以下のような特徴を持っている：
性状：白色ないし灰色がかった白色の固体
融点：133−134℃［36832×88］
1H NMR（D2O,200MHz）：δ0.87-0.92（m,6H）、1.24（t,J=7.2Hz,2H）、1.55-1.76（m,1H）、2.11-2.52（m,3H）、3.00（d,J=6.2Hz,2H）、5.07（s,1H）、7.43（s,5H）
800Ｌの反応器に水（31Ｌ）、溶媒で湿潤したS,S−塩およびテトラヒドロフラン（595Ｌ）を投入した。その混合物を50−55℃に加熱し、０−５℃に冷却した。少なくとも12時間０−５℃に維持した後に、遠心分離機によって固体を採取し、テトラヒドロフラン（50Ｌ）でその後にイソプロピルアルコール（50Ｌ）で洗浄した。
［Ｓ／Ｒ異性体比：99.94％Ｓ：0.06％Ｒ。固体をこの段階で場合によっては乾燥してもよく、また湿潤した固体としてその後に使用してもよい］
800Ｌの反応器に水（155Ｌ）、溶媒で湿潤したCI-1008およびイソプロピルアルコール（465Ｌ）を投入した。固体を溶解するためにその混合物を加熱（75-80℃）し、熱時濾過し、40−45℃に冷却し、CI-1008（10ｇ）で種付けし、更にCI-1008を結晶化するために、０℃ないし−５℃に冷却した。固体を遠心分離機を使って採取し、イソプロピルアルコール（50Ｌ）で洗浄した。湿潤した固体を真空トレー乾燥器内で真空中で35−45℃で乾燥し、その結果32.4kgのCI-1008（収率60.4％）を生じた。
性状：白色ないし灰色がかった白色の固体
HLPC分析：100.32w/w％
キラル純度（HPLC）：100％Ｓ；Ｒ−異性体  検出せず
（検出限界0.05％）
融点：133−134℃［36832×88］
1H NMR（D2O,200MHz）：δ0.86-0.90（m,6H）、1.21（t,2H,J=7.1Hz）、1.62-1.65（m,1H）、2.15-2.35（m,3H）、2.94-2.99（m,2H）、［CD2586］
融点：177-179℃（分解）