(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
陰イオン交換樹脂を活性成分とし、径が３〜４ｍｍの素粒に対し、被覆内層が水溶性高分子セルロースであり、被覆外層がエチルセルロースである経口粒製剤
【請求項２】
陰イオン交換樹脂を活性成分とし、径が３〜４ｍｍの素粒に対し、水溶性高分子セルロース溶液をコーティングし次いでエチルセルロース水分散液をコーティングしてなる経口粒製剤
【請求項３】
陰イオン交換樹脂が２−メチルイミダゾールエピクロロヒドリン共重合体であることを特徴とする請求項１又は２記載の経口粒製剤
【請求項４】
素粒重量に対し総コーティング量が５．５〜８．５重量％であり、水溶性高分子セルロース溶液を３．５〜８重量％及びエチルセルロース水分散液を０．５〜４重量％コーティングしてなる請求項１〜３のいずれか１項に記載の経口粒製剤
【請求項５】
素粒重量に対し総コーティング量が６〜８重量％であり、水溶性高分子セルロース溶液を４〜６重量％及びエチルセルロース水分散液を１〜２重量％コーティングしてなる請求項１〜４のいずれか１項に記載の経口粒製剤
【請求項６】
水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースであることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の経口粒製剤
【請求項７】
エチルセルロース水分散液がエチルセルロースを基剤としたラテックスタイプの水系コーティング剤であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の経口粒製剤
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は経口粒製剤に関し、更に詳しくは、服用性に優れた経口粒製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、陰イオン交換樹脂は服用量が多いため、用時懸濁して服用するドライシロップが市販されているが、服用時手間がかかること、１回の服用量が多いこと等の不便がある。また、錠剤の検討もなされているが、いずれも錠剤の大きさやコーティング処方と服用性の関係については検討されておらず、更にコンプライアンスの良いものが求められていた。
【０００３】
陰イオン交換樹脂を主成分とする錠剤は、口中では崩壊せず、体内では速やかに崩壊してその薬効を示す必要がある。口中でどの程度崩壊させなければ十分かは成書には記載がないが、薬物の不快な味のマスキングを目的とした粒剤の設計（ＰＨＡＲＭ  ＴＥＣ  ＪＡＰＡＮ，ＶＯＬ．６，Ｎｏ７，ｐ７７（１９９０））では、２０〜３０秒その味を感じないようにする事を目標として、実際の官能試験では、薬剤を約２０秒間口中に含んで吐き出し、評価している。陰イオン交換樹脂を活性成分とする錠剤のコーティングに関しては、コレスチラミン樹脂を用い無溶媒でポリエチレングリコール中にステアリン酸を加熱溶解しコーティングする方法（特開平３−２３６３２６号公報）が知られているが、解放状態では保存安定性が悪く、室温下、数時間で錠剤が崩壊してしまい、包装を開封した後の安定性が極めて悪いという難点があった。さらに、コーティング膜強度が弱く、摩損度が大きい為、錠剤の包装工程や輸送中に破損が生じるという難点もあった。
【０００４】
またヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液をコーティングする方法（特開平７−９７３３０号公報）もあるが、セルロース類のみでコーティングした錠剤は、口中で錠剤表面のセルロース類が溶けてぬめりを生じる。服用する錠剤が大きく、また数錠服用する場合は、このぬめりは服用性において直接の問題を生じない。服用量が多い陰イオン交換樹脂で服用しやすくするため１回の投与量を５０粒から１００粒程度としたものは、粒製剤の表面のセルロース類が溶解し、口中で粒製剤同士が付着及び凝集し、著しく服用感を損ねる。
【発明の開示】
【０００５】
本発明者らは、上記問題に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、陰イオン交換樹脂を活性成分とし、径が３〜４ｍｍの素粒に対し、水溶性高分子セルロース溶液でコーティングし次いでエチルセルロース水分散液をコーティングすることにより、服用性に優れた経口粒製剤が得られることを見いだした。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
すなわち、本発明の要旨は、陰イオン交換樹脂を活性成分とし、径が３〜４ｍｍの素粒に対し、総コーティング量が６〜８．５重量％（以下、コーティング量は素粒に対する重量％で示す。）とし、水溶性高分子セルロース溶液を２〜８重量％及びエチルセルロース水分散液（例えば商品名アクアコート；旭化成工業（株）製）を０．５〜４重量％コーティングして得られる経口粒製剤に存する。陰イオン交換樹脂は服用量が多いため径が３〜４ｍｍのように小さくなると１回の服用粒数は５０〜１００個程度に及ぶが、水溶性高分子セルロース溶液だけコーティングすると独特のぬめり感のため、口中で粒同士の付着が生じる。一般にぬめり感を解消するため、コーティング基材である水溶性高分子セルロース溶液に粉末のエチルセルロースや低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを３〜５割添加してコーティングすることがよく行われる。しかしながら、このような水に不溶な固形成分を加えることによりコーティング膜の強度が低下し、加湿下の錠剤の安定性が著しく悪くなることが知られている（特開平７−９７３３０号公報）。本発明者らは、水溶性高分子セルロースによりアンダーコーティングし、さらにエチルセルロース水分散液で適量をオーバーコーティングすることにより、ぬめり感がない安定な粒製剤ができることを見いだした。但し、総コーティング量が８．５％を越える大量のコーティングは、コーティング時間がかかり過ぎ、生産性が悪く実用的でない。更に水溶性高分子セルロース溶液３重量％とエチルセルロース水分散液４または５％のコーティングを施した粒製剤は水に不要な成分を多く含む膜に小さな割れが生じ、膜強度が低下する。
【０００７】
また、陰イオン交換樹脂は、砂のような味を有し、口中で崩壊すると服用感が著しく低下する。即ち水を強く吸湿膨潤するため、口中の粘膜に付着するとともに、口中で膨れ上がり嚥下が困難となる。従って、服用中に口中で崩壊しないようにしなければならない。鋭意検討により水溶性高分子セルロース溶液とエチルセルロース水分散液を組み合わせてコーティングすると粒製剤の崩壊時間が延長、コントロールできることが分かった。以上のことから、我々は水中で２０〜３０秒間崩壊しない製剤を可能とした。こうして得られた経口コレステロール低下剤は、服用時、大きな錠剤のような違和感もなく、また、顆粒剤に比べ、密度が大きいことから服用量が少なく、良好な服用感を示した。
【０００８】
更に本発明の要旨は、下記工程からなる経口粒製剤の製造方法に存する。
工程１：陰イオン交換樹脂に対し１４〜２０重量％の水を加えて混合し、更に陰イオン交換樹脂に対し２重量％以下の二酸化ケイ素を加え混合する。取り出し後、滑沢剤を加え打錠し径３〜４ｍｍの素粒を得る。
工程２：素粒に水溶性高分子セルロース溶液を２〜８重量％次いでエチルセルロース水分散液（固形分３０重量％）を０．５〜４重量％コーティングする。
【０００９】
本発明において、活性成分として用いられる口中膨潤する薬剤としては陰イオン交換樹脂が挙げられる。陰イオン交換樹脂としては、特に限定されないが、特開昭６０−２０９５２３号公報に記載の方法により得られる２−メチルイミダゾールエピクロロヒドリン共重合体（以下ＭＣＩ−１９６と称する）が特に好ましいものとして挙げられる。
活性成分をもとに径が３〜４ｍｍの素粒を製造するが、素粒は、丸剤等の他、圧縮製剤、例えば錠剤でも良い。
【００１０】
これらの陰イオン交換樹脂に対し、１４〜２０重量％の水、好ましくは１５〜１９重量％の水を加えて混合する。更に陰イオン交換樹脂に対し、２重量％以下、好ましくは０．２〜１．０重量％の二酸化ケイ素を加え混合した後、スピードミルで整粒する。これに硬化油等の滑沢剤を加え混合後３〜４ｍｍの杵、臼を用いて打錠する。
【００１１】
こうして製造された陰イオン交換樹脂を含む素粒に対し、水溶性高分子セルロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むコーティング液をハイコーターＨＣＴ−３０（フロイント産業（株）製）等のコーティング機を用いて、吸気温度８０〜９０℃、スプレー速度５〜１０ｇ／ｍｉｎのような条件でコーティングを行う。特に径の小さい素粒は顆粒用のパンチングをつけたコーティング機でコーティングを行う。
【００１２】
水溶性高分子セルロースは、水溶性である高分子セルロースであれば構わないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースが好ましく、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが特に好ましい。
【００１３】
エチルセルロース水分散液は、エチルセルロースの水分散液であれば構わないが、エチルセルロースを基剤としたラテックスタイプの水系コーティング剤の水分散液が好ましい。例えばアクアコート（商品名；旭化成工業（株）製）が挙げられる。
【００１４】
水溶性高分子セルロースのコーティング（以下、アンダーコーティングという）量は２〜８重量％特に４〜６重量％が好ましい。更にエチルセルロース水分散液のコーティング（以下、オーバーコーティングという）量は、例えばアクアコート（商品名；信越化学（株）製）を０．５〜４重量％コーティング、更に、好ましくは１〜２重量％コーティングする。
【００１５】
本発明の経口粒製剤は３〜４ｍｍの径を有し、セルロース独自のぬめり感がなく、服用時、口中で粒同士の付着せず、また大きな錠剤のような違和感がなく服用感にすぐれている。
本発明の経口粒製剤の服用量は、成人１日量１〜１０ｇ、好ましくは１．５〜４ｇであり、１日１〜３回に分けて、食前、食後または食間に服用する。
【実施例】
【００１６】
以下、実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はその要旨を越えない限り、以下に限定されるものではない。
（実施例１）
スピードニーダー（岡田精工（株）製）にＭＣＩ−１９６（水分５％）５２６ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース４．５ｇ、含水二酸化ケイ素２．５ｇをいれ、混合する。精製水５２．８ｇを入れ練合する。取り出し後、スピードミル（岡田精工（株）製）で整粒する。これに硬化油１．８８ｇを加え混合後３ｍｍの杵、臼を装着した打錠機で打錠し素粒を得る。
【００１７】
得られた素粒に対し、ハイコーターＨＣＴ−３０を用いて、吸気温度８０℃、スプレー速度５ｇ／ｍｉｎの条件でコーティングを行う。コーティングは２回に分けて行う。最初のコーティング液の組成は、処方１に示すが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを水に溶解後、酸化チタン、タルク、ポリエチレングリコールを加えよく混合し、８０メッシュ篩を通した後、コーティングに供した。コーティング量は素粒に対し、４．２５重量％とした。更に、続けて処方２に示すコーティング液の組成でコーティングを行った。コーティング量は素粒に対し、２．１７重量％とした。コーティング後、硬化油０．１２ｇを加えポリッシングを行った。
【００１８】
処方１  アンダーコーティング液処方
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                  ４．０重量％
酸化チタン                                          ０．５
タルク                                              ０．５
ポリエチレングリコール                              ０．８
精製水                                            ９４．２
計                                            １００．０重量％
【００１９】
処方２  オーバーコーティング液処方
エチルセルロース水分散液                          ５０．０重量％
（商品名アクアコート、固形分３０％）
トリアセチン                                        ４．５
精製水                                            ４５．５
計                                              １００．０重量％
【００２０】
（実施例２）
素粒は実施例１と同様に製造し、コーティング液の組成は同様とし、アンダーコーティング量及びオーバーコーティング量（各重量％）を変更した。
アンダーコーティング量                  オーバーコーティング量
４％                      ２、３％
５％                      １、２、３％
【００２１】
（対照例１）
素粒は実施例１と同様に製造し、コーティング液の組成は同様とし、アンダーコーティング量及びオーバーコーティング量（各重量％）を変更した。
アンダーコーティング量                  オーバーコーティング量
３％                      ０、１、２、３％
４％                      ０、１％
５％                      ０％
【００２２】
（対照例２）
実施例１において、素粒の径を４．５ｍｍとした。各コーティング液の組成及び各コーティング量は実施例１と同様とした。
【００２３】
（対照例３）
素粒は実施例１と同様に製造し、水溶性高分子セルロースを混合し、処方３に示す組成で素粒に対し７重量％コーティングした。
処方３
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                  ４．０重量％
酸化チタン                                          ０．５
タルク                                              ０．５
トリアセチン                                        ４．５
精製水                                            ４０．５
計                                          １００．０重量％
【００２４】
（試験例１）
実施例２、対照例１において、各製剤の水中での崩壊開始時間を比較した。本発明のアンダーコーティングに次ぐ少量のオーバーコーティングにより、水中での製剤の崩壊開始時間が著しく延長する事が分かる。第１図中の製剤の崩壊開始時間は、１００ｍｌビーカー中に３７℃の精製水５０ｍｌを入れ、製剤６個を加えた後、コーティング膜が破れる時間を測定し、その平均を示した。
【００２５】
（試験例２）
実施例１、２、対照例１〜３において、製造した製剤の官能試験を行った。なお官能試験に供した製剤は以下の５種類及び上市中の５００ｍｇ錠である。実施例に該当するのは製剤Ｂ、Ｃである。
【００２６】
【表１】
0003883505.tif 000002
【００２７】
官能試験は、被験者８名を用い、服用量は２ｇ（５００ｍｇ錠のみは３錠）とし、以下の項目について行なった。５００ｍｇ錠については、アンダーコーティング処方（処方１）で、素粒に対し約２．７重量％コーティングを行っている。官能評価は３段階とし、下記の通り、好ましい結果について高い勾配点数を設定した。各試験項目に対する合計点を表−２にまとめた。
【００２８】
（括弧内の数字は点数）
外観（見た目）；服用しやすい（３）、やや服用しにくい（２）、服用しにくい（１）
口中でのぬめり；付着なし（３）、付着あり（２）、やや付着あり（１）
口中での崩壊  ；速くない（３）、やや速い（２）、速い（１）
飲み易さ      ；飲みやすい（３）、やや飲みやすい（２）、飲みにくい（１）
【００２９】
その結果、粒製剤及び錠剤の径とぬめりは服用感に大きな影響を及ぼし、径３ｍｍでは服用しやすく、径４．５ｍｍでは服用しにくい評価となった。また水溶性高分子セルロースとエチルセルロース水分散液を混合して錠剤にコーティングすると、ぬめり感は消えず、ぬめり感を取るためには、二重にコーティングする必要が示された。ぬめり感はオーバーコーティングを１重量％以上にすることにより解消された。
以上より、実施例である粒製剤Ｂ、Ｃが他の製剤に比べ高いポイント示し、良好な結果となった。
【表２】
0003883505.tif 000003
【産業上の利用可能性】
【００３０】
本発明は、陰イオン交換樹脂を活性成分とし、径が３〜４ｍｍの素粒に対し、被覆内層が水溶性高分子セルロースで、被覆外層がエチルセルロースとすることにより、セルロース独自のぬめり感がなく、服用時、口中で粒同士付着せず、また大きな錠剤のような違和感がなく服用感にすぐれる経口粒製剤を提供することができる。
なお、本出願は日本特許出願  特願２０００−２６９５２６号を優先権主張して出願されたものである。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
第１図はコーティング錠剤のコーティング量（対素粒重量％）と崩壊開始時間（ｓｅｃ）の関係を示す。
【図１】
0003883505.tif 000004