(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）で表される化合物または製薬上許容し得るその塩。
【化１】
0003874455.tif 000040
［式中、Ａは下記の一般式（II）、（III）または（IV）
【化２】
0003874455.tif 000041
｛式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アル（低級）アルキル、またはアリールを表し；Ｚは、酸素原子、硫黄原子、
【化３】
0003874455.tif 000042
水素原子、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アル（低級）アルキル、水酸基若しくは置換された水酸基、アミノ基若しくは置換されたアミノ基、ニトロ基、ハロゲン、チオール基若しくは置換されたチオール基またはアリールを側鎖に有する炭素原子；または、水素原子、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アル（低級）アルキル、水酸基若くは置換された水酸基、アミノ基若しくは置換されたアミノ基、ニトロ基、またはアリールを側鎖に有する窒素原子を表し；ｎ1，ｎ2およびｎ4は、それぞれ独立に０から６の整数を表し、ｎ3は、１から３の整数を表す｝で表される３級アミンであり、
Ｒ3は、水素原子、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アル（低級）アルキル、または、アリールを表し；Ｒ4は、水素原子、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ（低級）アルキル、アミノ（低級）アルキル、複素環置換低級アルキル；アリール部分が低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキシを有してもよい、アル（低級）アルキル、アル（低級）アルケニルもしくはアル（低級）アルキニル；低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキシを有してもよい、アリールもしくはヘテロサイクル；環部分が低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキシを有してもよい、３〜８員環からなるシクロアルキルもしくはそのシクロアルキルで置換された、低級アルキル、低級アルキニルもしくは低級アルケニル；または、低級アルコキシを表し；ＰおよびＱは、それぞれ独立に、低級アルキルを表わすか、または、ＰとＱが一緒になって、隣接する炭素原子とともに、シクロアルキルを形成し；Ｒ5は、水素原子、または、生体において分解可能なカルボキシル基の保護基を表し；Ｘは、窒素原子またはＣＨを表し；Ｙ1 およびＹ2 は、それぞれ独立に水素原子、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシロキシ、アシル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチルを表し；ｍは０から２の整数を表す］。
【請求項２】
Ａが一般式（III）または（IV）｛式中、Ｚ，ｎ1，ｎ2，ｎ３およびｎ4は、請求項１と同義である｝で表される３級アミンである請求項１記載の化合物または製薬上許容し得るその塩。
【請求項３】
ＰおよびＱがともにメチルを表す請求項１または２に記載の化合物または製薬上許容し得るその塩。
【請求項４】
ＰおよびＱがともにメチルを表し、ｍが１であり、ＸがＣＨを表す請求項１または２に記載の化合物または製薬上許容し得るその塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩を有効成分として含有する医薬製剤。
【請求項６】
医薬製剤が血小板凝集阻害剤である請求項５記載の医薬製剤。
【請求項７】
医薬製剤が体循環用血液凝固阻害剤である請求項５記載の医薬製剤。
【請求項８】
医薬製剤が冠状動脈再閉塞阻害剤である請求項５記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、血小板凝集阻害作用を有する新規化合物、および、該化合物を有効成分とする血小板凝集阻害剤、体循環用血液凝固阻害剤および冠状動脈再閉塞阻害剤などの医薬製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
血液中において、血小板は、損傷した血管の表面に相互に吸着して、出血を防止するという大切な役割を担っている。しかしながら、病的な環境下においては、血小板の凝集は血栓が形成される主要な原因となり、この血栓が原因で血管が閉塞することが知られている。そしてこの閉塞は、組織や臓器への酸素や栄養分の十分な供給を妨げ、これが心筋梗塞や脳卒中に代表される循環器の虚血性疾患の重大な原因となっている。そして、今日においてかかる虚血性疾患は高い死亡率を示し、大きな社会問題になっている。
【０００３】
また、外科手術時における人工心肺の使用や腎不全患者の腎透析のように、体外への血液循環を伴う医学的処置を行う場合、血液が体外に循環する際にも血小板の活性化と血小板凝集に起因する血液凝固が起こることがあり、当該医学的処置を実施する上で大きな障害となっている。
更に、心筋梗塞時の冠状動脈内血栓に対する経皮的冠状動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の急性再閉塞にも血小板凝集の関与が示唆されている。
【０００４】
従って、血小板凝集を抑制することによって、血栓や血液凝固や冠動脈の術後再閉塞を防止することは、虚血性疾患の発生の防止、治療若しくは体外循環的処置の安全な実施のために非常に重要である。また、最近では動脈硬化症の進行においても血小板凝集が重要な役割を担っていることが知られている。
血小板の凝集は、血小板自身の活性化とそれに引き続いて起こる血漿中の架橋蛋白質「フィブリノーゲン」を介した凝集の二つの過程に分けられるが、従来用いられている血小板凝集阻害剤は前半の活性化過程を標的としたものがほとんどである。これらの薬剤にはシクロオキシゲネース阻害剤であるアスピリン、アデニル酸シクラーゼ活性化剤であるチクロピジン、またはフォスフォジエステラーゼ阻害剤であるジピリダモール等が挙げられるが、作用の特異性および凝集阻害活性が高いとは言えず、より特異的で強い作用を有する薬剤の開発が求められている。
【０００５】
一方、フィブリノーゲンを介した凝集の過程を考察すると、血小板へのフィブリノーゲンの結合は、血小板膜表面に存在するフィブリノーゲン受容体である糖蛋白質「gpIIb/IIIa」への非常に特異性の高い結合に依っていることが知られている。このような血小板特異的な結合を阻害することは、特異性の高い薬剤の開発を望むことができ、さらに活性化された血小板でもこの過程を阻害されれば凝集できないことから、フィブリノーゲンの血小板への結合を阻害することは、特異性が高く、効果の強い血小板凝集阻害剤を作り出せると考えられる。
【０００６】
また、より分子的考察によれば、アンドリューらはフィブリノーゲン受容体へのフィブリノーゲンの結合は、フィブリノーゲンの分子中のアミノ酸配列、アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−フェニルアラニン（ＲＧＤＦ）に主に依存していることを見いだしている。〔アンドリュー(Andrieux)ら、ジャーナルオブバイオロジカルケミストリー (J.Biol.Chem.), 264巻, 9258- 9265頁 ,1989年発行〕。
【０００７】
そこでこの部分のペプチドおよびその類似体を合成し、フィブリノーゲンの受容体アンタゴニストとして利用しようとする試みがなされ、ＲＧＤペプチドを有するテトラペプチド誘導体に関しては、特開平１−１９０６９９号公報、特開平２−６２８９２号公報、ＥＰＯ４２２９３７  ＡＩ号、及び米国特許４９５２５６２号に記載されている。ペプチドからなる誘導体に関してはさらに、特開昭６３−２１５６９６号公報に記載されている。また、ＲＧＤペプチドの環状構造の誘導体については、特開平３−１１８３３１号公報、及び特開平２−６２８９２号公報あるいはＷ０９１／０１３３１号公報に記載されている。
【０００８】
本発明者らも、ＲＧＤペプチドは生体内で蛋白分解酵素によって生体にとって安全で有効なアミノ酸に速やかに分解される特徴があるので、体外循環や手術時などの薬剤の持続作用を必要としない用途には、この特徴を大いに利用し、天然のペプチドに可能な限り近い構造を有し、かつ高活性なペプチド性化合物の創製が、副作用の少ない血小板凝集阻害薬の開発に重要であると考え、鋭意検討の結果、特開平４−２３８６４号公報、特開平５−２０３９６２号公報、特開平６−１３９１０７号公報、特開平６−２３５７４５公報などに示す新規ペプチドの発明を行なってきた。
【０００９】
また、比較的天然のアミノ酸を含んだペプチド構造から更に構造の誘導・改変を進めた、いわゆるペプチドミメティックスの報告もあり、それらは特開平３−２４８８０８号公報、ＷＯ９３／１６６９７号公報、ＥＰ０５０３５４８号公報、ＥＰ０５０２５３６号公報、ＷＯ９３／０８１８１号公報、ＷＯ９３／０８１７４号公報、ＷＯ９３／０７８６７号公報、ＷＯ９４／０８５７７号公報、ＥＰ０４４５７９６公報およびＥＰ０５０５８６８公報に記載されている。
【００１０】
一般に持続作用が必要な薬剤では、生体内で安定な化学構造を有する化合物が求められる。また、経口投与型薬剤では、消化管内での化合物の安定性および吸収性をも考慮されなくてはならない。一般的にペプチドは、このような持続作用型薬剤にはその安定性の低さ故に適していない。
また、血小板血栓の形成を妨げる作用のある、β−アラニン残基を含む酢酸誘導体がＥＰ４４５７９６号公報に記載されている。本発明者らは、該公報と独立に、β−アラニン残基及びそのモノ置換体を含む酢酸誘導体を開発していたが、これらの化合物は、実用化に十分な程高い生理活性を有しておらず、より高い生理活性を有する化合物の開発が必要であった。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
そこで、本発明は、フィブリノーゲン受容体に拮抗し、高い血小板凝集阻害活性のみならず、生体内安定性と経口吸収性を有する新規化合物および該化合物を有効成分として含有する新規血小板凝集阻害剤の提供を課題とする。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記の課題を受けて鋭意検討した結果、α位に２個の低級アルキル基を有するβアミノ酸誘導体が高い血小板凝集阻害活性および血液凝固阻害活性を有し、さらに、この誘導体のβ位を修飾することにより、上記の生理活性がより向上することを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、下記の一般式（Ｉ）で表される化合物および製薬上許容し得るその塩を提供する。
【００１３】
【化４】
0003874455.tif 000002
【００１４】
｛式中、Ａは３級アミンを表し、
Ｒ3は、水素原子、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アル（低級）アルキル、または、アリールを表し；
Ｒ4は、水素原子、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ（低級）アルキル、アミノ（低級）アルキル、複素環置換低級アルキル；
アリール部分が低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキシを有してもよい、アル（低級）アルキル、アル（低級）アルケニルもしくはアル（低級）アルキニル；
低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキシを有してもよい、アリールもしくはヘテロサイクル；
環部分が低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキシを有してもよい、３〜８員環からなるシクロアルキルもしくはそのシクロアルキルで置換された、低級アルキル、低級アルキニルもしくは低級アルケニル；
または、低級アルコキシを表し；
ＰおよびＱは、それぞれ独立に、低級アルキルを表わすか、または、ＰとＱが一緒になって、隣接する炭素原子とともに、シクロアルキルを形成し；
Ｒ5は、水素原子、または、生体において分解可能なカルボキシル基の保護基を表し；
Ｘは、窒素原子またはＣＨを表し；
Ｙ1 およびＹ2 は、それぞれ独立に水素原子、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシロキシ、アシル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチルを表し；
ｍは０から２の整数を表す｝。
【００１５】
また、本発明は、前記化合物またはその製薬上許容し得る塩を有効成分として含有する血小板凝集阻害剤、体循環用血液凝固阻害剤、および冠状動脈再閉塞阻害剤などの医薬製剤をも提供する。
以下本発明について詳細に説明する。
本発明の化合物において、α位およびβ位はそれぞれ、β−アラニン残基、即ち３−アミノプロピオン酸残基の２位および３位を指す。
【００１６】
まず、この発明の範囲内に含まれる種々の定義の適当な例と説明を以下に述べる。
“低級”という用語は特に指示がなければ炭素原子１〜１０、有利には炭素原子１〜６、より有利には炭素原子１〜３を有する基を意味する。
一般式（Ｉ）において、Ａの適当な３級アミンは、環状または非環状の３級アミン、例えば、下記の一般式（II）、（III)または(IV)で表される３級アミンを含んでもよい。
【００１７】
【化５】
0003874455.tif 000003
【００１８】
｛式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アル（低級）アルキル、またはアリールを表し、これらの炭化水素は、その側鎖に水酸基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、メトキシなどのアルコキシ基等を有していてもよい；
Ｚは、酸素原子、硫黄原子、
【００１９】
【化６】
0003874455.tif 000004
【００２０】
水素原子、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アル（低級）アルキル、水酸基若くは置換された水酸基、アミノ基若しくは置換されたアミノ基、ニトロ基、ハロゲン、チオール基若しくは置換されたチオール基またはアリールを側鎖に有する炭素原子；
または、水素原子、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アル（低級）アルキル、水酸基若くは置換された水酸基、アミノ基若しくは置換されたアミノ基、ニトロ基、またはアリールを側鎖に有する窒素原子を表し；
ｎ1，ｎ2およびｎ4は、それぞれ独立に０から６の整数を表し、ｎ3は、１から３の整数を表す。｝
【００２１】
Ｒ1およびＲ2の適当な“低級アルキル”は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tertーブチル、ペンチル、イソペンチル、シクロペンチル、イソヘキシル、シクロヘキシル、ヘプチル、５−メチルヘキシル、シクロヘプチル、オクチル、６−メチルヘプチル、ノニル、７−メチルオクチル、デシル、８−メチルノニルなどのような炭素原子１〜１０を有する直鎖アルキル、分枝状アルキルまたは環状アルキルを含んでいてもよく、立体障害性を考慮すれば、好ましいアルキルはＣ１〜Ｃ4アルキルである。
【００２２】
Ｒ1およびＲ2の適当な“低級アルケニル”は、ビニル、プロペニルなどのような、炭素原子２〜１０を有する直鎖状アルケニル、または分枝状アルケニルを含んでいてもよく、これらのうち好ましいアルケニルは立体障害性を考慮すればＣ２〜Ｃ４アルケニルである。
Ｒ1およびＲ2の適当な“低級アルキニル”は、エチニル、プロピニル、ブチニルなどのような、炭素原子２〜１０を有する直鎖状アルキニル、または分枝状アルキニルを含んでいてもよく、これらのうち好ましいアルキニルは立体障害性を考慮すればＣ２〜Ｃ４アルキニルである。
【００２３】
Ｒ1およびＲ2の適当な“アル（低級）アルキル”はベンジル、フェネチル、などのようなフェニルアルキルやピリジル、フリルのような芳香族複素環を有するアルキルを含んでいてもよく、この場合フェニルのようなアリール部分が低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、ヒドロキシを有していてもよい。ここで、ヒドロキシは保護されたヒドロキシも含むものである。アル（低級）アルキルおよびヒドロキシ（低級）アルキルの（低級）アルキルとしては立体障害の小さなＣ１〜Ｃ３のものが良い。上記の“保護されたヒドロキシ”の適当な保護基には、アル（低級）アルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、トリチルなど）、低級アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチルなど）、アシル（例えば、アセチル、ベンゾイル）、テトラヒドロピラニル、メトキシメチルなどが含まれうる。アル（低級）アルキルの好適な例としては、フェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシメチルベンジルなどが挙げられる。
【００２４】
Ｒ1およびＲ2の適当な“アリール”とはフェニル、芳香族複素環（例えばピリジル、フリル、チオフェン、オキサゾリル、チアゾリル）または縮合多環状炭化水素（例えば、ナフチル、アントラニル）を含んでいてよく、この場合芳香環上の置換基として、低級アルキルまたはヒドロキシ（低級）アルキルまたはヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキシを有してもよい。一般に芳香環は平面構造を取るために立体障害が小さく、疎水性が大きいので本目的に有効であるが、好ましくは、フェニル基あるいはピリジル基である。また、芳香環上の置換基としての本低級アルキルおよびヒドロキシ（低級）アルキルの低級アルキルとしては立体障害の小さなＣ１〜Ｃ３のもの、メチル、エチル、プロピルが良い。
【００２５】
Ｚが炭素原子または窒素原子の場合の適当な“低級アルキル”は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tertーブチル、ペンチル、イソペンチル、シクロペンチル、イソヘキシル、シクロヘキシル、ヘプチル、５−メチルヘキシル、シクロヘプチル、オクチル、６−メチルヘプチル、ノニル、７−メチルオクチル、デシル、８−メチルノニルなどのような炭素原子１〜１０を有する直鎖アルキル、分枝状アルキルまたは環状アルキルを含んでいてもよく、立体障害性を考慮すれば、好ましいアルキルはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００２６】
Ｚが炭素原子または窒素原子の場合の適当な“低級アルケニル”は、ビニル、プロペニルなどのような、炭素原子２〜１０を有する直鎖状アルケニル、または分枝状アルケニルを含んでいてもよく、これらのうち好ましいアルケニルは立体障害性を考慮すればＣ２〜Ｃ６アルケニルである。
Ｚが炭素原子または窒素原子の場合の適当な“低級アルキニル”は、エチニル、プロピニル、ブチニルなどのような、炭素原子２〜１０を有する直鎖状アルキニル、または分枝状アルキニルを含んでいてもよく、これらのうち好ましいアルキニルは立体障害性を考慮すればＣ２〜Ｃ６アルキニルである。
【００２７】
Ｚが炭素原子または窒素原子の場合の適当な“アル（低級）アルキル”はベンジル、フェネチル、などのようなフェニルアルキルやピリジル、フリルのような芳香族複素環を有するアルキルを含んでいてもよく、この場合フェニルのようなアリール部分が低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ（低級）アルキル、ヒドロキシを有していてもよい。ここで、ヒドロキシは保護されたヒドロキシも含むものである。アル（低級）アルキルおよびヒドロキシ（低級）アルキルの（低級）アルキルとしては立体障害の小さなＣ１〜Ｃ３のものが良い。上記の“保護されたヒドロキシ”の適当な保護基には、アル（低級）アルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、トリチルなど）、低級アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチルなど）、アシル（例えば、アセチル、ベンゾイル）、テトラヒドロピ  ラニル、メトキシメチルなどが含まれうる。アル（低級）アルキルの好適な例としては、フェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシメチルベンジルなどが挙げられる。
【００２８】
Ｚが炭素原子または窒素原子の場合の適当な“アリール”とはフェニル、芳香族複素環（例えばピリジル、フリル、チオフェン、オキサゾリル、チアゾリル）または縮合多環状炭化水素（例えば、ナフチル、アントラニル）を含んでいてよく、この場合芳香環上の置換基として、低級アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシ（低級）アルキルまたはヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキシを有してもよい。一般に芳香環は平面構造を取るために立体障害が小さく、疎水性が大きいので本目的に有効であるが、好ましくは、フェニル基あるいはピリジル基である。また、芳香環上の置換基としての本低級アルキルおよびヒドロキシ（低級）アルキルの低級アルキルとしては立体障害の小さなＣ１〜Ｃ３のもの、メチル、エチル、プロピルが良い。
【００２９】
Ｚが炭素原子または窒素原子の場合の適当な“置換された水酸基”の適当な置換基には、アル（低級）アルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、トリチルなど）、低級アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチルなど）、アシル（例えば、アセチル、ベンゾイル）、テトラヒドロピラニル、メトキシメチルなどが含まれうる。
Ｚが炭素原子または窒素原子の場合の適当な“置換されたアミノ基”の適当な置換基には、アル（低級）アルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、トリチルなど）、低級アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチルなど）、アシル（例えば、アセチル、ベンゾイル）、カルバメート（ベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニルなど）などが含まれうる。
【００３０】
Ｚが炭素原子の場合の適当な“置換されたチオール基”の適当な置換基には、アル（低級）アルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、トリチルなど）、低級アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチルなど）などが含まれうる。
【００３１】
Ｚが炭素原子の場合の適当な“ハロゲン”には、塩素原子、フッ素原子、臭素原子などが含まれうる。
ｎ1、ｎ2およびｎ4は、それぞれ独立に０から６の整数を表すが、好ましくは１から３である。ｎ3は１から３の整数を表すが、最も好ましくは１である。
【００３２】
Ｒ3の適当な“低級アルキル”は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tertーブチル、ペンチル、イソペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、ヘプチル、５−メチルヘキシル、シクロヘプチル、オクチル、６−メチルヘプチル、ノニル、７−メチルオクチル、デシル、８−メチルノニルなどのような炭素原子１〜１０を有する直鎖アルキル、分枝状アルキルまたは環状アルキルを含んでいてもよく、立体障害性を考慮すれば、好ましいアルキルはＣ１〜Ｃ６アルキルである。また、分枝や環状に比べ直鎖型のものがよい。
【００３３】
Ｒ3の適当な“低級アルケニル”は、ビニル、プロペニルなどのような、炭素原子２〜１０を有する直鎖状アルケニル、または分枝状アルケニルを含んでいてもよく、これらのうち好ましいアルケニルは立体障害性を考慮すればＣ２〜Ｃ６アルケニルである。
Ｒ3の適当な“低級アルキニル”は、エチニル、プロピニル、ブチニルなどのような、炭素原子２〜１０を有する直鎖状アルキニル、または分枝状アルキニルを含んでいてもよく、これらのうち好ましいアルキニルは立体障害性を考慮すればＣ２〜Ｃ６アルキニルである。
【００３４】
Ｒ3の適当な“アル（低級）アルキル”はベンジル、フェネチルなどのようなフェニルアルキルを含んでいてもよく、この場合フェニルのようなアリール部分が低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、ヒドロキシを有していてもよい。ここで、ヒドロキシは保護されたヒドロキシも含むものである。アル（低級）アルキルおよびヒドロキシ（低級）アルキルの（低級）アルキルとしては立体障害の小さなＣ１〜Ｃ３のものが良い。上記の“保護されたヒドロキシ”の適当な保護基には、アル（低級）アルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、トリチルなど）、低級アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチルなど）、アシル（例えば、アセチル、ベンゾイル）、テトラヒドロピラニル、メトキシメチルなどが含まれうる。アル（低級）アルキルの好適な例としては、フェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシメチルベンジルなどが挙げられる。これは以下においても共通である。
【００３５】
Ｒ3の適当な“アリール”とはフェニルまたは縮合多環状炭化水素（例えば、ナフチル、アントラニル）を含んでいてよく、この場合芳香環上の置換基として、低級アルキルまたはヒドロキシ（低級）アルキルまたはヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキシを有してもよい。一般に芳香環は平面構造を取るために立体障害が小さく、疎水性が大きいので本目的に有効であるが、好ましくは、フェニル基である。また、芳香環上の置換基としての本低級アルキルおよびヒドロキシ（低級）アルキルの低級アルキルとしては立体障害の小さなＣ１〜Ｃ３のもの、メチル、エチル、プロピルが良い。
【００３６】
一般式（Ｉ）において、Ｒ4、ＰおよびＱにより表される置換基は、分子の安定性および疎水性等の向上のために、合計の炭素数が２〜２０になるとよい。
【００３７】
Ｒ4 、ＰおよびＱの適当な“低級アルキル”は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tertーブチル、ペンチル、イソペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、ヘプチル、５−メチルヘキシル、シクロヘプチル、オクチル、６−メチルヘプチル、ノニル、７−メチルオクチル、デシル、８−メチルノニルなどのような炭素原子１〜１０を有する直鎖アルキル、分枝状アルキルまたは環状アルキルを含んでいてもよく、立体障害性を考慮すれば、好ましいアルキルはＣ１〜Ｃ６アルキルである。また、分枝や環状に比べ直鎖型のものがよい。特に、ＰおよびＱは、ともに、メチルであることが好ましい。
【００３８】
また、ＰとＱが一緒になって、隣接する炭素原子とともに、シクロアルキルを形成してもよく、そのようなシクロアルキルの例としては、３〜８員環のシクロアルキルを挙げることができるが、立体障害を考慮すれば、３〜６員環のシクロアルキルが好ましい。
Ｒ4の適当な“低級アルケニル”は、ビニル、プロペニルなどのような、炭素原子２〜１０を有する直鎖状アルケニル、または分枝状アルケニルを含んでいてもよく、これらのうち好ましいアルケニルは立体障害性を考慮すればＣ２〜Ｃ６アルケニルである。
【００３９】
Ｒ4の適当な“低級アルキニル”は、エチニル、プロピニル、ブチニルなどのような、炭素原子２〜１０を有する直鎖状アルキニル、または分枝状アルキニルを含んでいてもよく、これらのうち好ましいアルキニルは立体障害性を考慮すればＣ２〜Ｃ６アルキニルである。
Ｒ4の適当な“ヒドロキシ（低級）アルキル”の適当な低級アルキル部分は炭素原子１〜１０を有する低級アルキルを含んでもよいが、好ましい低級アルキルはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、適当なヒドロキシ（低級）アルキルとしては、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルなどが挙げられる。
【００４０】
Ｒ4の適当な“アミノ（低級）アルキル”の適当な低級アルキル部分は炭素原子１〜１０を有する低級アルキルを含んでもよいが、好ましい低級アルキルはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、適当なアミノ（低級）アルキルとしては、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、ピペリジンなどが挙げられる。また、アミノ（低級）アルキルのアミノ基は、アルキル基で修飾されていてもよく、好ましい例としては、１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル、１−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル、３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピルが挙げられる。
【００４１】
Ｒ4の適当な“複素環置換低級アルキル”は窒素のようなヘテロ原子を少なくとも一つ含む５〜６員環の複素環置換低級アルキルであってもよく、その好ましい例としてはピペリジン（低級）アルキル（例えばピペリジンメチル、ピペリジンエチルなど）、ピペラジン（低級）アルキル（例えばピペラジンメチル、ピペラジンエチルなど）が挙げられ、また窒素のようなヘテロ原子を少なくとも一つ含む不飽和縮合複素環低級アルキルであってもよく、その好ましい例としてはピリジン（低級）アルキル（例えばピリジンメチル、ピリジンエチルなど）、インドール（低級）アルキル（例えばインドールメチル、インドールエチルなど）が挙げられる。
【００４２】
Ｒ4の適当な“アル（低級）アルキル”はベンジル、フェネチルなどのようなフェニルアルキルを含んでいてもよく、この場合フェニルのようなアリール部分が低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキシを有してもよく、ここで低級アルキルおよびヒドロキシ（低級）アルキルの低級アルキルとしては立体障害の小さなＣ１〜Ｃ３で表されるメチル、エチル、プロピルが良い。具体的には、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、および、ｏ，ｐ，ｍ位の各々の置換基として独立に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、カルボキシル、ニトロ、ジメチルアミノ基を有するベンジル、フェネチル、フェニルプロピル等を挙げることができ、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、４−ヒドロキシベンジル、３−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−フルオロベンジル、４−クロロベンジル、４−ヒドロキシフェネチル、３−ヒドロキシフェネチル、４−メトキシフェネチル、４−フルオロフェネチル、４−クロロフェネチルが好ましい。
【００４３】
Ｒ4の適当な“アル（低級）アルケニル”はシンナミル、スチリルなどのフェニルアルケニルを含んでいてもよく、この場合フェニルのようなアリール部分が低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキシを有してもよく、ここで低級アルキルおよびヒドロキシ（低級）アルキルの低級アルキルとしては立体障害の小さなＣ１〜Ｃ３で表されるメチル、エチル、プロピルが良い。具体的には、シンナミル、スチリル、および、ｏ，ｐ，ｍ位の各々の置換基として独立に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、カルボキシル、ニトロ、ジメチルアミノ基を有するシンナミル、スチリル等を挙げることができ、シンナミル、スチリル、４−ヒドロキシシンナミル、３−ヒドロキシシンナミル、４−メトキシシンナミル、４−フルオロシンナミル、４−クロロシンナミル、４−ヒドロキシスチリル、３−ヒドロキシスチリル、４−メトキシスチリル、４−フルオロスチリル、４−クロロスチリルが好ましい。
【００４４】
Ｒ4の適当な“アル（低級）アルキニル”は、フェニルエチニル、フェニルプロピニルのようなフェニルアルキニルを含んでいてもよく、この場合フェニルのようなアリール部分が低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキシを有してもよく、ここで低級アルキルおよびヒドロキシ（低級）アルキルの低級アルキルとしては立体障害の小さなＣ１〜Ｃ３で表されるメチル、エチル、プロピルが良い。具体的には、フェニルエチニル、フェニルプロピニル、および、ｏ，ｐ，ｍ位の各々の置換基として独立に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、カルボキシル、ニトロ、ジメチルアミノ基を有するフェニルエチニル、フェニルプロピニル等を挙げることができ、フェニルエチニル、フェニルプロピニル、４−ヒドロキシエチニル、３−ヒドロキシエチニル、４−メトキシエチニル、４−フルオロエチニル、４−クロロエチニル、４−ヒドロキシプロピニル、３−ヒドロキシプロピニル、４−メトキシプロピニル、４−フルオロプロピニル、４−クロロプロピニルが好ましい。
【００４５】
Ｒ4の適当な“アリール”とはフェニルまたは縮合多環状炭化水素（例えば、ナフチル、アントラニル）を含んでいてよく、この場合芳香環上の置換基として、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキシを有してもよい。一般に芳香環は平面構造を取るために立体障害が小さく、疎水性が大きいので本目的に有効であるが、好ましくは、フェニル基が良い、また、芳香環上の置換基としての本低級アルキルおよびヒドロキシ（低級）アルキルの低級アルキルとしては立体障害の小さなＣ１〜Ｃ３で表されるメチル、エチル、プロピルが良い。
【００４６】
Ｒ4の適当な“ヘテロサイクル”とは、複素環式基であれば何でもよいが、具体的には、ピリジル、フリル、ピロリル、チオフェン、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テオラゾリル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、クマリル、カルバゾリル、ピラニル、ピロニル、キノリル、イソキノリル、ピリミジル、ピラジリル、ピペリジル、ピペラジル、テトラハイドロフリルを含んでいてもよく、この場合芳香環上の置換基として、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキシを有してもよく、ここで低級アルキルおよびヒドロキシ（低級）アルキルの低級アルキルとしては、立体障害の小さなＣ１〜Ｃ３で表されるメチル、エチル、プロピルが良い。好ましい“ヘテロサイクル”としては、ピリジル、ピペリジル、フリルを挙げることができる。
【００４７】
Ｒ4の適当な“３〜８員環からなるシクロアルキルで置換された低級アルキル”の適当な“低級アルキル”部分は炭素原子１〜１０を有する低級アルキルを含んでもよいが、好ましい低級アルキルはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、適当なシクロアルキルで置換された低級アルキルとしては、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロペンチルプロピルなどが挙げられる。上記の３〜８員環からなるシクロアルキルで置換された低級アルキルは、環部分が低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキシを有してもよく、ここで低級アルキルおよびヒドロキシ（低級）アルキルの低級アルキルとしては、立体障害の小さなＣ１〜Ｃ３で表されるメチル、エチル、プロピルが良い。具体的には、４−ヒドロキシヘキシルメチル、３−ヒドロキシシクロヘキシルメチル、４−メトキシシクロヘキシルメチル、４−フルオロシクロヘキシルメチル、４−クロロシクロヘキシルメチル、３−ヒドロキシシクロペンチルメチル、３−メトキシシクロペンチルメチル、３−フルオロシクロペンチルメチル、３−クロロシクロペンチルメチル、４−ヒドロキシシクロヘキシルエチル、３−ヒドロキシシクロヘキシルエチル、４−メトキシシクロヘキシルエチル、４−フルオロシクロヘキシルエチル、４−クロロシクロヘキシルエチル、３−ヒドロキシシクロペンチルエチル、３−メトキシシクロペンチルエチル、３−フルオロシクロペンチルエチル、３−クロロシクロペンチルエチル、４−ヒドロキシシクロヘキシルプロピル、３−ヒドロキシシクロヘキシルプロピル、４−メトキシシクロヘキシルプロピル、４−フルオロシクロヘキシルプロピル、４−クロロシクロヘキシルプロピル、３−ヒドロキシシクロペンチルプロピル、３−メトキシシクロペンチルプロピル、３−フルオロシクロペンチルプロピル、３−クロロシクロペンチルプロピルが好ましい。
【００４８】
Ｒ4の適当な“３〜８員環からなるシクロアルキルで置換された低級アルキニル”の適当な“低級アルキニル”部分は炭素原子１〜１０を有する低級アルキニルを含んでもよいが、好ましい低級アルキニルはＣ２〜Ｃ３アルキニルであり、適当なシクロアルキル（低級）アルキニルとしてはシクロヘキシルエチニル、シクロヘキシルプロピニルなどが挙げられる。
上記の３〜８員環からなるシクロアルキルで置換された低級アルキニルは、環部分が低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキシを有してもよく、ここで低級アルキルおよびヒドロキシ（低級）アルキルの低級アルキルとしては、立体障害の小さなＣ１〜Ｃ３で表されるメチル、エチル、プロピルが良い。具体的には、４−ヒドロキシシクロヘキシルエチニル、３−ヒドロキシシクロヘキシルエチニル、４−メトキシシクロヘキシルエチニル、４−フルオロシクロヘキシルエチニル、４−クロロシクロヘキシルエチニル、３−ヒドロキシシクロペンチルエチニル、３−メトキシシクロペンチルエチニル、３−フルオロシクロペンチルエチニル、３−クロロシクロペンチルエチニル、４−ヒドロキシシクロヘキシルプロピニル、３−ヒドロキシシクロヘキシルプロピニル、４−メトキシシクロヘキシルプロピニル、４−フルオロシクロヘキシルプロピニル、４−クロロシクロヘキシルプロピニル、３−ヒドロキシシクロペンチルプロピニル、３−メトキシシクロペンチルプロピニル、３−フルオロシクロペンチルプロピニル、３−クロロシクロペンチルプロピニルが好ましい。
【００４９】
Ｒ4の適当な“３〜８員環からなるシクロアルキルで置換された低級アルケニル”の適当な“低級アルケニル”部分は炭素原子１〜１０を有する低級アルケニルを含んでもよいが、好ましい低級アルケニルはＣ２〜Ｃ３アルケニルであり、適当なシクロアルキル（低級）アルケニルとしては、２−シクロヘキシルビニル、２−シクロペンチルビニル、３−シクロヘキシル−２−プロペニル、３−シクロペンチル−２−プロペニルなどが挙げられる。上記の３〜８員環からなるシクロアルキルで置換された低級アルケニルは、環部分が低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキシを有してもよく、ここで低級アルキルおよびヒドロキシ（低級）アルキルの低級アルキルとしては、立体障害の小さなＣ１〜Ｃ３で表されるメチル、エチル、プロピルが良い。具体的には、２−（４−ヒドロキシ）−シクロヘキシルビニル、２−（３−ヒドロキシ）−シクロヘキシルビニル、２−（４−メトキシ）−シクロヘキシルビニル、２−（４−フルオロ）−シクロヘキシルビニル、２−（４−クロロ）−シクロヘキシルビニル、２−（３−ヒドロキシ）−シクロペンチルビニル、２−（３−メトキシ）−シクロペンチルビニル、２−（３−フルオロ）−シクロペンチルビニル、２−（３−クロロ）−シクロペンチルビニル、３−（４−ヒドロキシ）−シクロヘキシル−２−プロペニル、３−（３−ヒドロキシ）−シクロヘキシル−２−プロペニル、３−（４−メトキシ）−シクロヘキシル−２−プロぺニル、３−（４−フルオロ）−シクロヘキシル−２−プロペニル、３−（４−クロロ）−シクロヘキシル−２−プロペニル、３−（３−ヒドロキシ）−シクロペンチル−２−プロペニル、３−（３−メトキシ）−シクロペンチル−２−プロペニル、３−（３−フルオロ）−シクロペンチル−２−プロペニル、３−（３−クロロ）−シクロペンチル−２−プロペニルが好ましい。
【００５０】
Ｒ4の適当な“低級アルコキシ”の適当な低級アルキル部分は炭素原子１〜１０を有する低級アルキルを含んでもよいが、好ましい低級アルキルはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、適当な低級アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシなどが挙げられる。
Ｒ5の“生体において分解可能なカルボキシル基の保護基”には、生体において分解可能であることが知られているあらゆるカルボキシル基の保護基が含まれるが、具体的には、前述の「医薬品の開発」第１３巻、「薬物送達法」（瀬崎仁編集、広川書店、平成元年７月発行）１１６頁の表２．２９に記載されているような結合様式による保護基であればよく、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、またはブチルエステルなどのエステルを形成するアルコキシ基、遊離のアミノ基を有するアミノ酸およびその保護アミノ酸、もしくは１−アシロキシアルコキシなどを挙げることができる。特に、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、アシロキシメトキシ基などが好ましい。
【００５１】
Ｘは、窒素原子またはＣＨを表すが、炭素原子がより好ましい。
Ｙ1 およびＹ2 は前記の原子または基を表すが、Ｈまたはハロゲンが好ましい。そして、Ｙ1 およびＹ2 が低級アルキルの場合、この低級アルキルは、立体障害の小さなＣ１〜Ｃ３で表されるメチル、エチル、プロピルが良い。Ｙ1 およびＹ2 のハロゲンは、フッ素または塩素が良い。Ｙ1 およびＹ2 の低級アルコキシとしては、メトキシ、エトキシなどが挙げられるが、立体障害の小さいメトキシが好ましい。Ｙ1 およびＹ2 の低級アシロキシとしては、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシなどが挙げられるが、立体障害の小さいアセトキシが好ましい。Ｙ1 およびＹ2 のアシルとしては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイルなどが挙げられるが、アセチル基が好ましい。Ｙ1 およびＹ2 の低級アルコキシカルボニルとしては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなどが挙げられるが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルが好ましい。具体的には、２−メチル、３−メチル、２−クロロ、２、６−ジクロロ、２−フルオロ、２、６−ジフルオロ、２−ヒドロキシ、２−メトキシ、２−アセトキシ、２−アセチル、２−ベンゾイル、２−カルボキシ、２−メトキシカルボニル、２−ニトロ、３−ニトロ、２−トリフルオロメチルが好ましい。
ｍは、０から２の整数を表すが、最も好ましくは１である。
一般式（Ｉ）によって表される化合物の中でも、ＰおよびＱがともにメチルで、ｍが１で、ＸがＣＨである以下の一般式（Ｖ）で表される化合物が好ましい。
【００５２】
【化７】
0003874455.tif 000005
【００５３】
｛式中、Ａ、Ｙ1、Ｙ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は先に定義したとおりである。｝
好適な化合物の例は、エチル  Ｎ−（Ｎ−（４−（４−モルホリノイミドイル）ベンゾイル−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート,   Ｎ−（Ｎ−（４−（４−モルホリノイミドイル）ベンゾイル−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−モルホリノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート、Ｎ−（Ｎ−（４−（４−モルホリノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート、Ｎ−（Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（１−ピペリジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート、Ｎ−（Ｎ−（４−（１−ピペリジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（１−ピロリジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート、Ｎ−（Ｎ−（４−（１−ピロリジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（１−４−ピペリドノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート、Ｎ−（Ｎ−（４−（１−４−ピペリドノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−ハイドロキシ−１−ピペリジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート、Ｎ−（Ｎ−（４−（４−ハイドロキシ−１−ピペリジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（３−チアゾリジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート、Ｎ−（Ｎ−（４−（３−チアゾリジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（１−ヘキサメチレンイミノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート、Ｎ−（Ｎ−（４−（１−ヘキサメチレンイミノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（Ｎ−チオモルホリノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−��、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート、Ｎ−（Ｎ−（４−（Ｎ−チオモルホリノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−メチル−１−ピペラジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート、Ｎ−（Ｎ−（４−（４−メチル−１−ピペラジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−フェニル−１−ピペラジノ）イミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテ−ト、Ｎ−（Ｎ−（４−（４−フェニル−１−ピペラジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート、Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、ベンジル−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−モルホリノイミドイル）ベンゾイル−β−フェニル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート、Ｎ−（Ｎ−（４−（４−モルホリノイミドイル）ベンゾイル−β−フェニル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、メチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（１−ピロリジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート、Ｎ−（Ｎ−（４−（N−テトラハイドロイソキノリノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（４−フェニル−１−ピペラジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−（m−ハイドロキシフェニル）−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（４−フルオロ−１−ピペリジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−（３、５−ジフルオロフェニル）−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（ジフェニルアミノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−メチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（N−インドリルイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−n−ブチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（４−フェニル−１−ピペラジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペラジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−ピリミジル）−１−ピペラジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−シクロプロピル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（４−メチル−１−ホモピペラジノイミドイル）−２−クロロ��ンゾイル）−β−n−ブチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（N−（４、４’−ジピペリジノ）イミドイル）−ベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（３−トリフルオロフェニル）−１−ピペラジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（２−キノリル）−１−ピペラジノイミドイル）−２−メトキシベンゾイル）−β−フェニル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（Ｎ−（３−ヒドロキシピロリジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（Ｎ−cis-３、４−ジヒドロキシピロリジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−フェニル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（Ｎ−３−ヒドロキシピペリジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（Ｎ−cis-３、４−ジヒドロキシピペリジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（Ｎ−（４−（メチルアミノ）ピペリジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（Ｎ−メチルピペコニルイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（Ｎ−メチルニペコチニルイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−メチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（Ｎ−（２、２、６、６−ペンタメチルピペリジノ）イミドイル）ベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（１−（１、４、８、１１−テトラアザシクロテトラデカニル）イミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−（４−ハイドロキシフェニル）−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（N−テトラハイドロイソキノリニルイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−２−モルホリニル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（N−オキサゾリジノイルイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−３−ヒドロキシフェニル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（N−４、５−ジヒドロ−オキサゾリジノイルイミドル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（N−チアゾリジノイルイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（N−４、５−ジヒドロ−チアゾリジノイルイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−メチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン��酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（N−３−メトキシ−ピペリジニルイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（１、２−ジヒドロ−トリアジニルイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（１８−クラウン−６−モルホリノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（アゼチジニルイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（アゼチジニルイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペラジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（２−ヒドロキシ−ピペリジニルイミドイル）ベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（N−イミダゾリルイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（N−イミダゾリルイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（１−（４−ヒドロキシピペラジニル）イミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（１−cis−３、４−ジヒドロキシピロリジニルイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（N−ピロリジニルイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（N−３、４−デヒドロピロリジニルイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸である。
【００５４】
本発明の化合物の製薬上許容し得る適当な塩類は、通常の無毒性塩類であり、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など）；アンモニウム塩；有機塩基との塩、例えば有機アミン（例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン塩など）；無機酸付加塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）；有機カルボン酸またはスルホン酸付加塩（例えばギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グリコール酸塩など）；塩基性または酸性アミノ酸（例えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩などのような塩基との塩または酸付加塩を含んでもよい。
【００５５】
本発明の化合物は合成によって製造することができる。以下本発明の化合物の製造法を詳細に説明する。
本発明の化合物はその構造を３つの部分に分けて合成し、それぞれのユニットを結合することで製造することができる。３つの部分とは一般式（Ｉ）の左側に位置する４−置換アミジノベンゾイック部分（ａ）、中央部に位置する置換β−アミノ酸残基部分（ｂ）、および右側に位置するカルボン酸若しくはカルボキシアルキルを４位に有するピペリジンもしくはピペラジン部分（ｃ）である。これらのユニットが市販の場合はそのまま、あるいは反応に関与しない官能基を保護することで、またそうでない場合は、各ユニットを適当な方法で合成した後で、以下に述べるペプチド化学における一般的な手法によって製造できる（下式）。
【００５６】
【化８】
0003874455.tif 000006
【００５７】
さらに、各ユニットの合成前駆体を縮合後に、必要な官能基への誘導を行って目的の化合物を得ることもできる。
本発明の化合物は、分子内に２つのペプチド結合を有することから、各アミノ酸様ユニットをペプチド化学において通常用いられる方法、例えば、「ザ ペプチド(The Peptides)」第１巻〔Schroder and Luhke著, Academic Press, New York, U.S.A.(1966 年)〕、「ペプチド合成の基礎と実験」〔泉屋信夫ら著丸善（株）(1985年)〕等に記載されている方法によって製造することが可能であり、液相法及び固相法のいずれによっても製造できる。さらに、カラム法、バッチ法のいずれの方法も用いることができる。
【００５８】
ペプチド結合を形成するための縮合方法として、アジド法、酸ハライド法、酸無水物法、カルボジイミド法、カルボジイミド−アディティブ法、活性エステル法、カルボニルイミダゾール法、酸化還元法、酵素法、ウッドワード試薬Ｋ、ＨＡＴＵ試薬、Ｂｏｐ試薬を用いる方法等を例示することができる。なお、固相法での縮合反応は上記した方法のうち、酸無水物法、カルボジイミド法、及び活性エステル法が主な方法として挙げられる。
【００５９】
さらに、固相法でペプチド鎖を延長するときは、Ｃ末端アミノ酸を用いる有機溶媒に対して不溶な樹脂等の支持体に結合する。ここでは、アミノ酸を樹脂に結合させる目的で官能基を導入した樹脂や、樹脂と官能基の間にスペーサーを挿入したもの、更に条件によって種々の箇所で切断できるハンドル（handle）と称する鎖を導入した樹脂を目的に応じて用いることもできる。このような樹脂としては、例えば、クロロメチル樹脂などのハロメチル樹脂、オキシメチル樹脂、４−(オキシメチル)−フェニルアセトアミドメチル樹脂、４−(オキシメチル)−フェノキシメチル樹脂、Ｃ末アミド化用樹脂などを挙げることができる。
なお、これらの縮合反応を行なう前に、通常公知の手段によって当該縮合反応に関与しないカルボキシル基やアミノ基や水酸基やアミジノ基等の保護手段を施すことができる。また逆に当該縮合反応に直接関与するカルボキシル基やアミノ基を活性化することもできる。
【００６０】
各ユニットの縮合反応に関与しない官能基の保護手段に用いる保護基としては有機化学において通常用いられている保護基、例えば、「プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)〔Greene著、John Wiley & Sons, Inc.(1981年）〕等に記載されている保護基によって保護することが可能である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、各種のメチルエステル、エチルエステル、ベンジルエステル、ｐ−ニトロベンジルエステル、ｔ−ブチルエステル、シクロヘキシルエステル等の通常公知の保護基を挙げることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、イソボルニルオキシカルボニル基、9-フルオレニルメトキシカルボニル基等を挙げることができる。
【００６１】
水酸基を含む置換β−アミノ酸残基中の水酸基の保護基としては、例えばｔ−ブチル基、ベンジル基、トリメチルシリル基、テトラハイドロピラニル基等を挙げることができる。
【００６２】
アミジノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基等を挙げることができる。
カルボキシル基の活性化されたものとしては、例えば、当該カルボキシル基に対応する酸無水物；アジド；ペンタフルオロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、シアノメチルアルコール、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等との活性エステル等を挙げられる。
【００６３】
アミノ基の活性化されたものとしては、当該アミノ基に対応する燐酸アミド等を挙げることができる。
ペプチド合成の際の縮合反応は、通常溶媒中で行なわれる。当該溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン、水、メタノール等、または、これらの混合物を挙げることができる。また、当該縮合反応の反応温度は、通常の場合と同様に、−３０℃〜５０℃の範囲で行なうことができる。
【００６４】
さらに、本発明のペプチドの製造工程における保護基の脱離反応の種類は、ペプチド結合に影響を与えずに保護基を離脱させることができる限りにおいて、用いる保護基の種類に応じて選択することができる。例えば、塩化水素、臭化水素、無水フッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、またはこれらの混合物等による酸処理、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ヒドラジン、ジエチルアミン、ピペリジン等によるアルカリ処理；、液体アンモニア中におけるナトリウム処理やパラジウム炭素による還元；及び、トリメチルシリルトリフラート、トリメチルシリルブロマイド等のシリル化処理等が挙げられる。なお、上記の酸またはシリル化剤処理による脱保護基反応においては、アニソール、フェノール、クレゾール、チオアニソール、エタンジチオールの如きカチオン補足剤を添加するのが脱保護基反応が効率的に実行されるという点において好ましい。
【００６５】
なお、固相法で合成した本発明ペプチドの固相からの切断方法も通常公知の方法に従う。例えば、上記の酸またはシリル化剤による処理等を当該切断方法として挙げることができる。
このようにして製造された本発明ペプチドに対しては、上記の一連の反応の終了後に通常公知の分離、精製手段を駆使することができる。例えば、抽出、分配、再沈澱、再結晶、カラムクロマトグラフィー等によって、より純粋なかたちで本発明ペプチドを収得することができる。
【００６６】
次に各ユニットの合成法に関して記す。ユニットａは、４−置換アミジノベンゾイックアシッドのままでも、ユニットの縮合に供与できるが、４−シアノ安息香酸として縮合を行い、後に、シアノ基を適当な２級アミンを用いて置換アミジノ基に変換することもできる（下式）。
【００６７】
【化９】
0003874455.tif 000007
【００６８】
また、ユニットｂは置換β−アミノ酸の一般的な合成法にしたがって得ることができる。例えば、「Enantioselective Synthesis of β−Amino acids」 Eusebio Juaristi ら, アルドリチミカ(Aldrichimica)  アクタ(Acta), 第27巻(No.1),  3-11 ページ、1994年発行およびその中で引用されている文献等に記載されている方法などによって製造することができる。また、β−ラクタムの誘導体は、そのラクタム環の加水分解による開環によって、置換β−アミノ酸を与えることから、「合成化学的見知から見た最近のβ−ｌａｃｔａｍ環形成反応の進歩 II 」仲井功一、有機合成化学  第５０巻、第２号、１１２〜１３０頁、１９９２年発行、「The Ester Enolate-Imine Condensation Route to beta-Lactams」David J. Hart とDeok-Chan Ha、ケミカルレビューズ(Chemical Reviews)、第89巻(No.7)、1447〜1465頁、1989年発行およびそれらの中で引用されている文献等に記載されている方法などによってβ−ラクタムを製造後、加水分解によってユニットｂを容易にまた安価に得ることができる。さらに、ユニットｃは相当する4−カルボキシアルキルピリジンの還元によって、あるいは、カルボン酸の炭素を含めた同数の側鎖炭素数を有する４−ヒドロキシアルキルピリジンの水酸基の酸化、およびピリジン環の還元などによって容易に得ることができる。
【００６９】
本発明の化合物は、血小板凝集阻害剤として、血小板凝集に起因する、若しくはそれを一因とする種々の疾患の治療若しくは予防に効果的である。特に心筋梗塞や、脳梗塞などの、血栓形成による血管の閉塞を阻害若しくは予防する薬剤として有効である。また、心筋梗塞時の冠状動脈内血栓に対する経皮的冠状動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の急性再閉塞阻害剤、ウロキナーゼ等の血栓溶解剤による、梗塞巣への血栓溶解療法時の放出血小板による再閉塞阻害剤として、さらに、体外への血液循環を伴う医学的処置時の、血液凝固阻害剤として有効である。
【００７０】
また本発明の化合物は、細胞接着阻害剤、抗炎症剤、抗リューマチ剤、骨そしょう症治療薬または癌転移抑制剤等への応用も可能である。
上記のようにして得られる本発明の化合物を例えば上記の血液凝固阻害剤として用いる場合には、その有効成分として、本発明の化合物またはその製薬上許容し得る塩を固体若しくは液体の医薬用担体または希釈剤と共に、すなわち賦形剤や安定剤等と共に含む製剤とするのが好ましい。当該製剤において、前記有効成分の担体成分に対する割合は、１〜９０重量％の間で変動させることができる。当該製剤の剤形及び投与形態としては、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、カプセル剤、丸剤若しくは液剤等の剤形にして用いることができる。またさらに、原末のまま経口投与することも可能であり、さらに、注射剤として、静脈内投与、筋肉内投与、または皮下投与することもできる。なお、注射剤として用いる場合には、本発明の化合物を注射用の粉末として、用時調製することもできる。
【００７１】
経口、経腸若しくは非経口投与に適した有機または無機の、さらに固体または液体の医薬用に用いられる担体か希釈剤を、本発明血小板凝集阻害剤を調製するために用いることができる。水、ゼラチン、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、動植物油脂、ベンジルアルコール、ガム、ポリアルキレングリコール、石油樹脂、やし油、ラノリンその他医薬に用いられる他の担体は全て、本発明の血小板凝集阻害剤の担体若しくは希釈剤として用いることができる。また、安定剤や湿潤剤や乳化剤を加えたり、浸透圧調整剤またはｐＨ調整剤として塩を補助薬として、適宜用いることができる。
【００７２】
さらに、本発明の血液凝固阻害剤は、種々の疾患の治療において、前記有効成分の他に、必要に応じて他の医薬として有効な成分、例えば他の種類の血小板凝集阻害成分を含有させることもできる。
顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、またはカプセル剤の形態をとる場合には、前記有効成分を５〜８０重量％含有させるのが好ましい。液剤の場合には、前記有効成分を１〜３０重量％の割合で含有させるのが好ましい。さらに、非経口投与剤のうち、注射剤として用いる場合には、前記有効成分を１〜１０重量％の割合で含有させるのが好ましい。
【００７３】
臨床投与量は、経口投与の場合、成人に対し上記有効成分として、１日当たり１００〜１０００ｍｇを内服するのが好ましい。しかしながら、患者の年令、症状等によって適宜投与量を増減させることもできる。前記の本発明の血小板凝集阻害剤は、１日１回投与も可能であるが、適当な間隔を２〜３回に分けて投与することもできる。さらに、注射剤として用いる場合には、上記有効成分として、成人に対し１回当たり量１〜数１００ｍｇ投与するのが好ましい。また、その投与は注射による段階投与、あるいは、点滴等による持続投与で行うことが可能である。なお、体外循環用に本発明の化合物を用いる場合には、上記の注射剤の形態で用いることができる。投与量も上記の注射剤の投与量に準ずる。
【００７４】
【発明の実施の形態】
比較例に示されるように、一般に、α位が１置換されたβアミノ酸誘導体の生理活性は高くなく、さらに、この誘導体のβ位に置換基を導入すると、生理活性は大きく低下する。一方、α位が２個の低級アルキルで置換された本発明のβアミノ酸誘導体は、一般に、未置換のβアミノ酸誘導体と比較して、１０倍程生理活性が高く、さらに、β位に置換基を導入すると、生理活性が大きく上昇する。これは、本発明のβアミノ酸誘導体においては、β位の置換基を２個のα位の置換基とアミド基で挟むことによって、受容体と相互作用できる位置にβ位の置換基の空間的位置が固定されるためと考えられる。
【００７５】
本発明の化合物のβ−アミノ酸残基は、ペプチド結合を形成するアミノ酸残基の部分を、一般に生体において蛋白質を構成するα型アミノ酸残基から、非天然に近いβ型アミノ酸残基に変換したものである。これにより生体内で蛋白質分解酵素に対するペプチド結合の安定性を非常に強化することができ、本発明の化合物の体内での分解を抑制し、薬剤としての作用時間を延長できる。また、β−アミノ酸残基への置換基の導入は、蛋白分解酵素に対する安定性をさらに強化すると共に、分子の疎水性を高めることができ、一般に本発明の化合物のようなペプチド結合を有する化合物が持つ、ペプチド結合の親水性に起因する経口吸収性の悪さを改善し、経口投与等での吸収能を高めることができる。
【００７６】
ところで、フィブリノーゲン受容体に拮抗する化合物は、一定の空間的な距離を隔てて分子内に塩基性部位と酸性部位を有し、これらが受容体に結合することが必要である。本発明の化合物では、塩基性部位にはアミジノ基、酸性部位にはピペリジンの４位に結合した脂肪酸が相当する。β−アミノ酸残基の置換基としては、置換基自体の有する立体的なかさ高さによって、これら２つの受容体認識部位の受容体への結合を阻害することなく、さらに、生体内安定性および疎水性の上昇による経口吸収性を向上するものならば基本的にはよいわけであるが、血小板凝集抑制能力を高く保つためには、以下の理由で本記載の置換基が好ましい。即ち、本記載の置換基はそれ自身の持つ疎水的な性質によって、受容体との新たな相互作用部位を提供することができ、本発明の化合物の受容体との結合力をさらに高めることができる。また、本記載の置換基の導入は、自由度の大きい直鎖状構造を有する化合物の運動性を規制し、その立体的な分子構造を固定することで、高活性発現に必要な立体的構造を安定に保持することを可能とし、受容体との結合能を高めている。従って、本記載の置換基の導入は化合物の有用性を高めるために極めて重要である。
【００７７】
また、化合物の有する経口吸収能は、その分子が有する官能基の性質によって、影響をうけるが、アミジノ基は、一般に経口吸収能に関してはマイナスの因子である。本発明の化合物では、アミジノ基中のアミノ基をフリーから３級アミンへ置換することで、無置換のアミジノ基よりも疎水性を増強でき、その結果としてさらに高い経口吸収能を獲得している。
【００７８】
一方、製造に関して、本発明の化合物のβ-アミノ酸残基の合成は、抗生物質として使われるβ-ラクタム類の合成法をそのまま利用することができる。β-ラクタム類については既に幅広い合成法が開発されていることから、本発明の化合物は容易に、また安価に合成することができる。
以上の観点から置換β-アミノ酸残基を有する新規な本発明の化合物はフィブリノーゲン受容体拮抗剤として明らかに有意なものである。
【００７９】
以下に実施例により本発明について具体的に説明するが、本発明はこれらの実施に限定されるものではない。
【００８０】
【実施例】
＜化合物の合成＞
〔実施例１〕
エチル  Ｎ−（Ｎ−（４−（４−モルホリノイミドイル）ベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート
【００８１】
【化１０】
0003874455.tif 000008
【００８２】
β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニン塩酸塩(2.0g, 11.07mmol) を１０％炭酸ナトリウム水溶液(11.7ml)に溶解後、氷冷下でジ−ｔ−ブチルジカーボネート(2.9g, 13.21mmol)のジオキサン溶液(40ml)を加え、室温で一晩攪拌後、溶媒を留去した。残渣を水に溶解し、エーテルで洗浄した後、氷冷下で水層をクエン酸でｐＨ３とし、これより、酢酸エチルで抽出した。集めた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。エーテル−ヘキサンの混液から、Ｎ−ボック−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニン(2.7g, quant.)の結晶を得た。
【００８３】
この結晶(1.2g, 4.89mmol) を塩化メチレン(50ml)に溶解し、これに氷冷下でＨＡＴＵ試薬(2.8g, 7.37mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(5.2ml, 29.35mmol)を添加し、３０分間攪拌後、４−ピペリジン酢酸エチルエステル(1.26g, 7.34mmol)を加え、一晩攪拌した。溶媒の留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、５％クエン酸水溶液、５％重炭酸水素ナトリウム水溶液、ついで飽和食塩水にて、それぞれ３回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の留去後、シリカゲルカラム(2.2x15cm)に添加し、ヘキサン：酢酸エチル=5：1の溶液で溶出した。相当する画分を集め、溶媒を留去し、Ｎ−（Ｎ−ボック−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸エチルエステル(1.77g, 90.8%)の粉末を得た。
ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+   計算値399.286、実測値399.5
【００８４】
得られたＮ−（Ｎ−ボック−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸エチルエステル(0.38g, 0.95mmol)にアニソール(0.3ml)およびＴＦＡ(10ml)を加え、氷冷下で１時間撹拌した。ＴＦＡを室温にて留去後、残渣をヘキサンで３回洗浄し、氷冷下にＤＭＦ(20ml)に溶解した。この溶液をトリエチルアミンで中和後に、４−（４−モルホリノイミドイル）安息香酸(0.25g, 1.05mmol)、ＨＯＢＴ(0.14 g, 1.05mmol)、およびＷＳＤＣ(0.22g, 1.14mmol)を加え、一晩撹拌した。溶媒の留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、５％クエン酸水溶液、５％重炭酸水素ナトリウム水溶液、ついで飽和食塩水にて、それぞれ３回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の留去後、シリカゲルカラム(2.1 φx20cm)に添加し、クロロホルム：メタノール=30：1の溶液で溶出した。相当する画分を集め、溶媒を留去し、表題の化合物(108 mg, 22 %)の粉末を得た。
【００８５】
ＮＭＲ：  1H (270MHz: CDCl3: 25℃) 0.92, t, J=7.3Hz, 3H: 1.11-1.24, m, 2H: 1.26, t, J=6.8Hz, 3H: 1.31, s, 3H: 1.38, s, 3H: 1.62-1.88, m, 4H: 1.95-2.15, m, 1H: 2.25, d, J=7.3Hz, 2H: 2.68-2.95, m, 2H: 3.33-3.45, m, 2H: 3.64-3.75, m, 2H: 3.83-4.08, m, 5H: 4.13, q, J=7.3Hz, 2H: 4.40, br-d, J=12.7Hz, 2H: 7.53, d, J=7.8Hz, 2H: 7.90, d, J=7.8Hz, 2H  13C (67.5MHz: CDCl3: 25℃ ) 11.62, 14.22, 23.80, 24.13, 24.27, 31.96, 32.20, 33.10, 40.80, 44.99, 45.37, 46.49, 47.34, 50.12, 60.39, 61.03, 65.79, 66.32, 128.00, 128.37, 130.76, 138.85, 164.55, 166.19, 172.19, 175.14
ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+   計算値 515.323、実測値515.5
HRMS: C28H43N4O5 [M+H]+の計算値 515.3233 、実測値 515.3257
【００８６】
〔実施例２〕
Ｎ−（Ｎ−（４−（４−モルホリノイミドイル）ベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル−）−４−ピペリジン酢酸
【００８７】
【化１１】
0003874455.tif 000009
【００８８】
実施例１のエチル  Ｎ−（Ｎ−（４−（４−モルホリノイミドイル）ベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル−）−４−ピペリジンアセテート(28mg, 54.4mmol )をエタノール(10ml)に溶解し、氷冷下に４Ｎ  ＮａＯＨ水溶液(3ml)を加え、３時間撹拌した。氷冷下に、酢酸で中和し、エタノールを留去後に、水に溶解し、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)[カラム：ODS 5C１８(μbondasphere, φ19×150 mm)、移動相：(A)0.1%TFA水溶液, (B)100%CH３CN/0.1%TFA、グラジエントは(A):(B)=76:24から(A):(B)=74:26、 6分間、流速17ml/min]にて精製し、目的の画分を集め、これを凍結乾燥することにより表題の化合物(20.3 mg, 77%)を得た。
【００８９】
ＮＭＲ：  1H (400MHz: CD3OD: 25℃) 0.93, t, J=7.2Hz, 3H: 1.13-1.35, m, 2H: 1.27, s, 3H: 1.30, s, 3H: 1.51-1.68, m, 2H: 1.84, br-t, J=13.6Hz, 2H: 1.98-2.12, m, 1H: 2.25, d, J=6.8Hz, 2H: 2.60-3.10, m, 2H: 3.45, t, J=4.4Hz, 2H: 3.73, t, J=4.8Hz, 2H: 3.81, t, J=4.4Hz, 2H: 3.92, t, J=4.4Hz, 2H: 4.46, dd, J=10.4Hz, 4.0Hz, 1H: 4.54, br-d, J=13.6Hz, 2H: 7.72, d, J=8.4Hz, 2H: 8.02, d, J=8.4Hz, 2H   13C(100MHz: CD3OD: 25℃) 12.73, 24.16, 24.60, 25.00, 34.02, 34.16, 35.17, 42.34, 48.00, 48.89, 52.20, 59.24, 67.12, 68.13, 130.29, 130.52, 133.58, 140.66, 166.97, 170.37, 176.81, 177.10
ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+   計算値 487.292、実測値487.4
HRMS: C26H39N4O5 [M+H]+の計算値 487.2920 、実測値 487.2897
【００９０】
ＨＰＬＣ分析
Wakosil-II5C18HG(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速 1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10〜55%(30分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保持時間18.63分の単一ピークを示した。
【００９１】
〔実施例３〕
エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−モルホリノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート
【００９２】
【化１２】
0003874455.tif 000010
【００９３】
実施例１に記載したＮ−ボック−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル−４−ピペリジン酢酸メチルエステル(1.0g, 2.51mmol) にアニソール(1.0ml)およびＴＦＡ(30ml)を加え、氷冷下で１時間攪拌した。ＴＦＡを室温にて留去後、残渣をヘキサンで３回洗浄し、氷冷下にＤＭＦ(50ml)に溶解した。この溶液をトリエチルアミンで中和後に、２−フルオロ−４−シアノ安息香酸(0.46g, 2.76mmol)、ＨＯＢＴ(0.37g, 2.76mmol)、およびＷＳＤＣ(0.63g, 3.26mmol)を加え、一晩攪拌した。溶媒の留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、５％クエン酸水溶液、５％重炭酸水素ナトリウム水溶液、ついで飽和食塩水にて、それぞれ３回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の留去後、シリカゲルカラム(2.2x15cm)に添加し、ヘキサン：酢酸エチル=3：1の溶液で溶出した。相当する画分を集め、溶媒を留去し、Ｎ−（Ｎ−２−フルオロ−４−シアノベンゾイル−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル−４−ピペリジン酢酸エチルエステル(855mg, 76.5%)の粉末を得た。
ＭＳ：［Ｍ+Ｎａ］+   計算値 446.246、実測値446.5
【００９４】
得られたエチル−Ｎ−（Ｎ−（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート(4.1g, 9.8mmol)をピリジン(200ml)に溶解し、トリエチルアミン(50ml)を添加後に、硫化水素を飽和させ、密栓後室温で一晩撹拌した。ピリジンを留去後、残渣をトルエンで２回共沸留去した後、アセトン(200ml)に溶解し、ヨウ化メチル(20ml)を添加し、３０分間還流した。反応液の留去後、残渣をメタノール(200ml)に溶解し、モルホリン(20ml)を添加し、２時間還流した。溶媒の留去後、残渣をクロロホルムに溶解し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の留去後、残渣をシリカゲルカラム(1.5x14cm)に添加し、クロロホルム：メタノール=30： 1 の溶液で溶出した。相当する画分を集め、溶媒を留去し、表題の化合物(1.4g, 28%)の粉末を得た。
【００９５】
ＮＭＲ：1H (270MHz: CDCl3: 25℃) 0.93, m, 3H:1.12-1.41, m, 8H: 1.26, t, J=7.0Hz, 3H: 1.57-1.89, m, 4H: 1.92-2.16, m, 1H: 2.24, d, J=6.8Hz, 2H: 2.82, m, 2H: 3.41, br-s, 2H: 3.70, br-s, 2H: 3.85-3.97, m, 4H: 4.03-4.19, m, 1H: 4.13, q, J=7.3Hz, 2H: 4.27-4.47, m, 2H: 7.32-7.43, m, 2H: 7.68-7.82, m, 1H: 8.00, t, J=7.6Hz,1H  13C(67.5MHz: CDCl3: 25℃) 11.56, 14.22, 23.83, 23.93, 24.09, 31.97, 32.15, 32.96, 33.10, 40.60, 40.82, 40.07, 45.07(br), 46.46, 47.24, 50.11, 60.42, 60.72, 65.59, 66.20, 77.21, 116.41, 11.80, 124.22, 126.39, 126.58, 132.05, 132.18, 132.65, 157.86, 161.59, 162.74, 163.06, 172.26, 174.81
ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+   計算値533.314、実測値533.4
HRMS: C28H42FN4O5 [M+H]+ の計算値 533.3139 、実測値 533.3136
【００９６】
〔実施例４〕
Ｎ−（Ｎ−（４−（４−モルホリノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸
【００９７】
【化１３】
0003874455.tif 000011
【００９８】
実施例２と同様の方法によって、実施例３の化合物、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−モルホリノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート(200mg, 0.38mmol)から、表題の化合物(160mg, 84%)を得た。
ＮＭＲ：1H (400MHz: CD3OD: 25℃) 0.97, t, J=7.6Hz, 3H: 1.12-1.25, m, 2H: 1.26, s, 3H: 1.34, s, 3H: 1.50-1.63, m, 2H: 1.78-1.91, m, 2H: 2.06, br-s, 1H: 2.26, d, J=7.2Hz, 2H: 2.78-3.08, m, 2H: 3.39-3.50, m, 2H: 3.65-3.76, m, 2H: 3.76-3.84, m, 2H: 3.86-3.95, m, 2H: 4.37-4.45, m, 1H: 4.52, br-d, J=12.4Hz, 2H: 7.53, d, J=7.6Hz,1H: 7.58, d, J=10.4Hz: 7.85, t, J=7.6Hz, 1H:
13C (100MHz: CD3OD: 25 ℃)  12.68, 24.14, 24.71, 25.28, 34.04, 34.13, 35.15, 42.34, 47.30, 47.75, 48.92, 49.29, 52.20, 59.93, 67.05, 68.03, 118.47, 118.73, 126.45, 129.77, 129.92, 133.45, 134.51, 134.58, 160.35, 162.86, 165.60, 167.01, 176.77, 177.05
ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+   計算値 505.283、実測値505.5
HRMS: C26H38FN4O5 [M+H]+ の計算値 505.2826 、実測値 505.2827
【００９９】
ＨＰＬＣ分析
Wakosil-II5C18HG(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10〜55%(30分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保持時間 19.46分の単一ピークを示した。
【０１００】
〔実施例５〕
エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート
【０１０１】
【化１４】
0003874455.tif 000012
【０１０２】
実施例３と同様の方法によって、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート(1.4g, 3.1mmol)から、アミンとしてジエチルアミン(3.2ml)を用い、表題の化合物(224mg, 15%)を得た。
ＮＭＲ：  1H (270MHz: CDCl3: 25℃) 0.94, t,  J=7.4Hz, 3H: 1.17, t, J=7.0Hz, 3H: 1.26, t, J=7.0Hz, 3H: 1.12-1.39, m, 11H: 1.55-1.76, m, 2H: 1.80, br-d, J=11.9Hz, 1.96-2.15, m. 1H: 2.25, d, J=6.8Hz, 2.72-2.91, m, 2H: 3.29, q, J=6.1Hz, 2H: 3.74, q, J=6.8Hz, 2H: 4.13, q, J=J=7.3Hz, 2H: 4.39-4.18, m, 1H: 4.42, br-d, J=12.7Hz, 2H: 7.27, br-t, J=8.6Hz, 7.61, br-t, J=8.5Hz, 1H: 7.98, t, J=7.6Hz, 1H  13C(67.5MHz: CDCl3: 25 ℃) 11.17, 11.48, 13.62, 14.18, 23.64, 23.83, 23.93, 31.97, 32.12, 33.10, 40.82, 43.55, 45.02, 45.37, 46.53, 46.85, 60.22, 60.35, 76.53, 77.00, 77.21, 77.47, 115.48, 115.87, 123.28, 123.33, 125.76, 125.96, 132.50, 132.97, 133.11, 157.80, 161.51, 162.84, 172.21, 174.70
ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+   計算値 519.335、実測値519.5
HRMS: C28H44FN4O4  [M+H]+ の計算値 519.3346 、実測値 519.3360
【０１０３】
〔実施例６〕
Ｎ−（Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル−）−４−ピペリジン酢酸
【０１０４】
【化１５】
0003874455.tif 000013
【０１０５】
実施例２と同様の方法によって、実施例５の化合物、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート(56mg, 0.11 mmol)から、表題の化合物(29mg, 54.7%)を得た。
ＮＭＲ：1H (400MHz: CD3OD: 25℃) 0.97, t, J=7.2Hz, 3H: 1.13-1.27, m, 2H: 1.19, t, J=7.2Hz, 3H: 1.26, s, 3H: 1.34, s, 3H: 1.38, t, J=7.2Hz, 3H: 1.50-1.63, m, 2H: 1.77-1.92, m, 2H: 1.98-2.13, m, 1H:  2.25, d, J=6.8Hz, 2H: 2.60-3.05, m, 2H: 3.34, q, J=7.6Hz, 2H: 3.69, q, J=7.6Hz, 2H: 4.37-4.45, m, 1H: 4.52, br-d, J=12.8Hz, 2H: 7.49, dd, J=7.6Hz, 1.2Hz, 1H: 7.57, d, J=10.4Hz, 1H: 7.84, t, J=6.8Hz, 1H   13C (100MHz: CD3OD: 25℃)  12.16, 12.68, 14.52, 24.14, 24.73, 25.28, 34.05, 34.15, 35.19, 42.45, 45.45, 47.37, 47.77, 59.91, 117.74, 118.00, 125.70, 129.32, 129.46, 133.38, 135.35, 165.40, 167.08, 168.20, 176.88, 177.07
ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+   計算値 491.303、実測値491.4
HRMS: C26H40FN4O4  [M+H]+ の計算値491.3033、実測値 491.3013
【０１０６】
ＨＰＬＣ分析
Wakosil-II5C18HG(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速 1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10〜55%(30分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保持時間21.19分の単一ピークを示した。
【０１０７】
〔実施例７〕
エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（１−ピペリジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート
【０１０８】
【化１６】
0003874455.tif 000014
【０１０９】
実施例３と同様の方法によって、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート(1.4g, 3.1mmol)から、アミンとしてピペリジン(3.1ml)を用い、表題の化合物(487mg, 30%)を得た。
ＮＭＲ：  1H (270MHz: CDCl3: 25℃) 0.95, t, J=7.3Hz, 3H: 1.09-1.46, m, 2H: 1.26, t, J=7.2Hz, 3H: 1.34, s, 3H: 1.39, s, 3H: 1.59-1.96, m, 8H: 1.96-2.19, m, 1H: 2.23-2.30, m, 2H: 2.74-2.92, m, 2H: 3.39, br-t, J=5.4Hz, 2H: 3.79-3.86, m, 2H: 4.02-4.19, m, 1H: 4.14, q, J=7.0Hz, 2H: 4.40, br-d, J=12.2Hz,   2H: 7.22-7.37, m, 2H: 8.06, t, J=7.6Hz, 1H  13C(67.5MHz: CDCl3: 25 ℃) 11.56, 14.23, 20.80, 23.14, 23.83, 24.03, 24.15, 24.93, 26.24, 31.94, 32.17, 33.07, 40.79, 45.16, 45.40, 46.46, 48.73, 51.71, 60.48, 61.26, 77.20, 115.89, 116.29, 123.76, 126.31, 126.51, 132.79, 133.06, 133.11, 162.14, 162.64, 172.27, 174.78, 175.10
ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+   計算値531.335、実測値531.3
HRMS: C29H44FN4O4  [M+H]+ の計算値 531.3346 、実測値 531.3352
【０１１０】
〔実施例８〕
Ｎ−（Ｎ−（４−（１−ピペリジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸
【０１１１】
【化１７】
0003874455.tif 000015
【０１１２】
実施例２と同様の方法によって、実施例７の化合物、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（１−ピペリジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート(100 mg, 0.188mmol)から、表題の化合物(85.8 mg, 91 %)を得た。
ＮＭＲ： 1H (400MHz: CD3OD: 25℃) 0.97, t, J=7.2Hz, 3H: 1.13-1.25, m, 2H: 1.26, s, 3H: 1.34, s, 3H: 1.48-1.71, m, 4H: 1.72-1.94, m, 6H: 2.06, br-s, 1H: 2.26, d, J=6.4Hz, 2H: 2.65-3.10, m, 2H: 3.40, br-s, 2H: 3.76, br-s, 2H: 4.37-4.46, m, 1H: 4.53, br-d, J=12Hz, 2H: 7.50, d, J=7.6Hz, 1H: 7.56, d, J=9.6Hz, 1H: 7.84, t, J=6.8Hz, 1H  13C (100MHz: CD3OD: 25 ℃)  12.68, 24.03, 24.65, 25.08, 25.20, 26.83, 27.84, 34.02, 34.15, 35.15, 42.34, 47.31, 47.73, 53.44, 59.62, 118.11, 118.36, 126.08, 129.76, 133.30, 135.24, 135.32, 162.82, 164.54, 167.19, 176.81, 176.98
ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+   計算値503.303、実測値503.3
HRMS: C27H40FN4O4  [M+H]+ の計算値 503.3033 、実測値 503.3048
【０１１３】
ＨＰＬＣ分析
Wakosil-II5C18HG(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速 1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10〜55%(30分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保持時間22.14分の単一ピークを示した。
【０１１４】
〔実施例９〕
エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（１−ピロリジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート
【０１１５】
【化１８】
0003874455.tif 000016
【０１１６】
実施例３と同様の方法によって、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート(1.4g, 3.1mmol)から、アミンとしてピロリジン(2.6ml)を用い、表題の化合物(398mg, 25%)を得た。
ＮＭＲ：  1H (270MHz: CDCl3: 25℃)  1.16-1.42, m, 2H: 1.26, t, J=7.3Hz, 6H: 1.31, s, 3H: 1.37, s, 3H: 1.59-1.89, m, 4H: 1.91-2.30, m, 5H: 2.25, d, J=7.3Hz, 2H: 2.71-2.91, m, 2H: 3.43, br-t, J=6.3Hz, 2H: 3.76, br-s, 2H: 4.06-4.48, m, 1H: 4.13, q, J=6.9Hz, 2H: 4.41, br-d, J=12.7Hz, 2H: 7.28-7.43, m, 2H: 7.66, br-d, J=8.2Hz, 1H: 8.00, br-t, J=8.2Hz, 1H   13C(67.5MHz: CDCl3: 25℃) 11.54, 14.20, 23.81, 23.86, 24.06, 24.85, 24.96, 25.51, 29.66, 31.99, 32.17, 32.29, 33.12, 40.83, 45.05, 45.37, 46.47, 49.13, 52.12, 60.39, 60.67, 77.20, 115.70, 116.10, 12.62, 125.94, 126.13, 132.60, 133.23, 133.35, 157.82, 160.89, 161.02, 161.53, 162.74, 172.24, 174.79
ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+   計算値517.319、実測値517.4
HRMS: C28H42FN4O4  [M+H]+ の計算値 517.3189 、実測値 517.3207
【０１１７】
〔実施例１０〕
Ｎ−（Ｎ−（４−（１−ピロリジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸
【０１１８】
【化１９】
0003874455.tif 000017
【０１１９】
実施例２と同様の方法によって、実施例９の化合物、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（１−ピロリジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート(100 mg, 0.194 mmol)から、表題の化合物(36.4 mg, 38.5%)を得た。
ＮＭＲ：1H (400MHz: CD3OD: 25℃) 0.97, t, J=7.2Hz, 3H: 1.14-1.28, m, 2H: 1.26, s, 3H: 1.34, s, 3H: 1.50-1.62, m, 2H: 1.78-1.91, m, 2H: 1.94-2.13, m, 3H: 2.13-2.3, m, 2H: 2.26, d, J=7.2Hz, 2H: 3.48, t, J=6.8Hz, 2H: 3.63, t, J=7.2Hz, 2H: 4.38-4.46, m, 1H: 4.53, br-d, J=12.8Hz, 2H: 7.53, d, J=8.0Hz, 1H: 7.57, d, J=10.4Hz, 1H: 7.83, t, J=6.8Hz, 1H
13C (100MHz: CD3OD: 25 ℃)  12.68, 24.09, 24.69, 25.24, 26.68, 27.29, 34.05, 34.15, 35.17, 42.34, 47.39, 47.75, 50.93, 54.03, 59.77, 117.81, 118.07, 125.86, 129.50, 129.66, 133.25, 135.70, 135.79, 160.22, 163.28, 167.17, 167.21, 176.79, 177.03
ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+   計算値489.288、実測値489.1
HRMS: C26H38FN4O4  [M+H]+ の計算値 489.2876 、実測値 489.2862
【０１２０】
ＨＰＬＣ分析
Wakosil-II5C18HG(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速 1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10〜55%(30分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保持時間20.70分の単一ピークを示した。
【０１２１】
〔実施例１１〕
エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（１−４−ピペリドノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート
【０１２２】
【化２０】
0003874455.tif 000018
【０１２３】
実施例３と同様の方法によって、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート(1.4g, 3.1mmol)から、アミンとして４−ピペリドン１水和物塩酸塩(4.8g)をメタノールに溶解し、トリエチルアミンで中和したものを用い、表題の化合物(183mg, 11%)を得た。
ＮＭＲ：  1H (270MHz: CDCl3: 25℃)  0.93, t, J=7.0Hz, 3H: 1.09-1.43, m, 2H: 1.26, t, J=7.0Hz, 3H: 1.31, s, 3H: 1.36, s, 3H: 1.59-1.84, m, 2H: 1.80, br-d, J=10.8Hz, 2H: 1.96-2.15, m, 1H: 2.25, d, J=6.8Hz, 2H: 2.57, m, 2H: 2.82, br-s, 4H: 3.75, m, 2H: 4.02-4.19, m, 4H: 4.13, q, J=7.1Hz, 2H: 4.37, br-d, J=12.2Hz, 2H: 7.43, br-d, J=8.6Hz, 2H: 7.70, br-t, J=8.2Hz, 1H: 7.96, br-t, J=7.0Hz, 1H  13C(67.5MHz: CDCl3: 25 ℃) 11.53, 14.20, 23.77, 23.89, 24.09, 31.94, 32.14, 33.09, 38.08, 39.46, 40.80, 44.79, 45.00, 45.42, 46.41, 47.34, 60.39, 60.82, 77.20, 116.36, 116.76, 124.20, 126.54, 12.74, 132.24, 132.36, 157.72, 161.44, 162.81, 163.61, 172.21, 174.82
ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+   計算値545.314、実測値545.3
HRMS: C29H42FN4O5  [M+H]+ の計算値 545.3139 、実測値 545.3147
【０１２４】
〔実施例１２〕
Ｎ−（Ｎ−（４−（１−４−ピペリドノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸
【０１２５】
【化２１】
0003874455.tif 000019
【０１２６】
実施例２と同様の方法によって、実施例１１の化合物、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（１−４−ピペリドノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート(30mg, 0.06mmol)から、表題の化合物(15 mg, 53%)を得た。
ＮＭＲ： 1H (400MHz: CD3OD: 25℃) 0.97, t, J=7.2Hz, 3H: 1.13-1.28, m, 2H: 1.26, s, 3H: 1.34, s, 3H: 1.50-1.63, m, 2H: 1.75-1.90, m, 4H: 1.94-2.12, m, 3H: 2.25, d, J=6.8Hz, 2H: 2.68-3.10, m, 2H: 3.40-3.50, m, 2H: 3.74-3.85, m, 2H: 4.36-4.45, m, 1H: 4.52, br-d, J=12.8Hz, 2H: 7.52, d, J=8.0Hz, 1H: 7.58, d, J=9.6Hz, 1H: 7.84, t, J=7.2Hz, 1H
13C(100MHz: CD3OD: 25 ℃)  12.68, 24.12, 24.71, 25.26, 34.05, 34.15, 35.17, 36.27, 37.11, 42.39, 46.40, 47.35, 47.79, 59.88, 96.09, 118.22, 118.49, 126.21, 129.66, 129.83, 133.40, 135.13, 135.21, 160.33, 162.84, 165.05, 167.08, 176.85, 177.05
ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+   計算値517.283、実測値517.2,   および  535.3(１水和物)
HRMS: C27H38FN4O5  [M+H]+ の計算値 517.2826 、実測値 517.2823
【０１２７】
ＨＰＬＣ分析
Wakosil-II5C18HG(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速 1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10〜55%(30分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保持時間18.49分の単一ピークを示した。
【０１２８】
〔実施例１３〕
エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−ハイドロキシ−１−ピペリジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート
【０１２９】
【化２２】
0003874455.tif 000020
【０１３０】
実施例３と同様の方法によって、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート(1.4g, 3.1mmol)から、アミンとして４−ハイドロキシピペリジン(3.1g)を用い、表題の化合物(440mg, 26%)を得た。
ＮＭＲ：  1H (270MHz: CDCl3: 25℃)  0.92, t, J=7.3Hz, 3H: 1.09-1.39, m, 2H: 1.25, t, J=7.0Hz, 6H: 1.29, s, 3H: 1.35, s, 3H: 1.55-1.92, m, 7H: 1.92-2.13, m, 2H: 2.24, d, J=6.8Hz, 2H: 2.74-2.93, m, 2H: 3.22-3.36, m, 1H: 3.53-3.68, m, 1H: 3.68-3.83, m, 1H: 3.94-4.19, m, 3H: 4.12, q, J=7.2Hz, 2H: 4.37, br-d, J=11.6Hz, 2H: 7.29-7.39, m, 2H: 7.72, br-t, J=8.1Hz, 1H: 7.94, t, J=7.6Hz, 1H  13C(67.5MHz: CDCl3: 25 ℃)  11.50, 14.18, 23.77, 23.98, 31.94, 32.09, 32.46, 33.07, 33.39, 40.79, 43.83, 45.03, 45.45, 46.47, 47.30, 60.42, 60.64, 63.91, 77.20, 113.76, 116.09, 116.48, 118.07, 123.97, 126.14, 126.34, 132.41, 132.74, 132.88, 157.80, 160.29, 160.84, 161.53, 162.26, 163.03, 172.29, 174.90
ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+   計算値547.330、実測値547.4
HRMS: C29H44FN4O5  [M+H]+ の計算値 547.3295 、実測値 547.3309
【０１３１】
〔実施例１４〕
Ｎ−（Ｎ−（４−（４−ハイドロキシ−１−ピペリジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸
【０１３２】
【化２３】
0003874455.tif 000021
【０１３３】
実施例２と同様の方法によって、実施例１３の化合物、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−ハイドロキシ−１−ピペリジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート(200mg, 0.37 mmol)から、表題の化合物(162mg, 86%)を得た。
ＮＭＲ： 1H (400MHz: CD3OD: 25℃) 0.91-1.04, m, 3H: 1.12-1.28, m, 2H: 1.26, s, 3H: 1.34, s, 3H: 1.50-1.67, m, 3H: 1.74-1.95, m, 4H: 2.09, br-s, 2H: 2.26, br-d, J=6.4Hz, 2H: 2.70-3.10, m, 2H: 3.30-3.38, br-s, 1H: 3.55-3.74, m, 2H: 3.90-4.08, m, 2H: 4.42, br-s, 1H: 4.53, br-d, J=12.0Hz, 2H: 7.51, br-d, J=7.6Hz, 1H: 7.57, br-d, J=10.0Hz, 1H: 7.84, m, 1H
13C(100MHz: CD3OD: 25℃)   12.68, 24.03, 24.65, 25.20, 34.02, 34.15, 34.31, 35.15, 35.35, 42.32, 45.67, 47.37, 47.68, 59.66, 66.08, 118.14, 118.40, 126.12, 129.66, 129.83, 133.34, 135.13, 135.21, 160.30, 162.80, 164.81, 167.17, 176.79, 176.98
ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+   計算値519.298、実測値519.3
HRMS: C27H40FN4O5  [M+H]+ の計算値 519.2982 、実測値 519.2981
【０１３４】
ＨＰＬＣ分析
Wakosil-II5C18HG(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速 1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10〜55%(30分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保持時間18.62分の単一ピークを示した。
【０１３５】
〔実施例１５〕
エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（３−チアゾリジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート
【０１３６】
【化２４】
0003874455.tif 000022
【０１３７】
実施例３と同様の方法によって、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート(1.48g, 3.3mmol)から、アミンとしてチアゾリジン(2.5ml)を用い、表題の化合物(314mg, 23%)を得た。
ＮＭＲ：1H (400MHz: CDCl3: 25℃) 0.92, t, J=7.2Hz, 3H: 1.16, br-q, J=12.0Hz, 2H: 1.24, t, J=7.2Hz, 3H: 1.30, s, 3H: 1.35, s, 3H: 1.59-1.73, m, 2H: 1.78, br-d, J=12.0Hz, 2H: 1.97-2.09, m, 1H: 2.23, d, J=6.8Hz, 2H: 2.70-2.93, m, 2H: 3.05, t, J=6.4Hz, 1H: 3.31, t, J=6.0Hz, 1H: 3.72, t, J=5.6Hz, 1H: 4.02-4.08, m, 2H: 4.12, q, J=6.8Hz, 2H: 4.37, br-d, J=13.2Hz, 2H: 4.41, s, 1H: 4.79, s, 1H: 7.34, t, J=8.4Hz, 1H: 7.38, t, J=8.0Hz, 1H: 7.98, q, J=8.0Hz, 1H
13C (100MHz: CDCl3: 25 ℃)  11.65, 14.34, 23.99, 24.10, 24.23, 30.23, 30.54, 32.11, 32.29, 33.25, 40.95, 45.24, 45.55, 46.65, 51.06, 51.79, 54.42, 55.23, 60.51, 61.06, 61.14, 114.57, 115.85, 115.98, 116.13, 116.26, 117.44, 123.61, 123.70, 123.73, 126.83, 126.95, 132.79, 132.88, 133.03, 158.63, 160.73, 161.12, 161.32, 161.61, 162.71, 162.80, 172.31, 175.11
ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+   計算値535.275、実測値535.4
HRMS: C27H40FN4O4S [M+H]+ の計算値 535.2754 、実測値 535.2750
【０１３８】
〔実施例１６〕
Ｎ−（Ｎ−（４−（３−チアゾリジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸
【０１３９】
【化２５】
0003874455.tif 000023
【０１４０】
実施例２と同様の方法によって、実施例１５の化合物、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（３−チアゾリジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート(150mg, 0.28mmol)から、表題の化合物(101mg, 71%)を得た。
ＮＭＲ：  1H(400MHz: CD3OD: 25℃) 0.97, t, J=7.6Hz, 3H: 1.12-1.28, m, 2H: 1.26, s, 3H: 1.34, s, 3H: 1.49-1.62, m, 2H: 1.84, br-t, J=11.2Hz, 2H: 1.98-2.12, m, 1H: 2.26, d, J=7.6Hz, 2H: 2.69-3.08, m, 2H: 3.13, t, J=6.4Hz, 1H: 3.38, t, J=6.4Hz, 1H: 3.79, t, J=6.0Hz, 1H: 3.92, t, J=6.0Hz, 1H: 4.42, dd, J=8.8Hz, 4.8Hz, 1H: 4.52, br-d, J=14.8Hz, 2H:  4.56, s, 1H: 4.71, s, 1H: 7.57, ddd, J=7.6Hz, 4.0Hz, 1.6Hz, 1H: 7.61, ddd, J=9.6Hz, 4.0,Hz, 1.6Hz, 1H: 7.85, t, J=7.6Hz, 1H
13C(100MHz: CD3OD: 25℃)  12.68, 24.05, 24.65, 25.20, 31.81, 34.02, 35.15, 47.33, 47.77, 52.31, 53.68, 55.98, 57.24, 59.68, 117.14, 117.34, 117.85, 117.98, 118.11, 118.23, 125.82, 125.95, 129.90, 130.07, 133.36, 135.11, 135.21, 135.72, 160.21, 162.71, 162.99, 163.44, 163.73, 167.10, 076.79, 176.98
ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+   計算値507.244、実測値507.2
HRMS: C25H36FN4O4S [M+H]+ の計算値 507.2441 、実測値 507.2426
【０１４１】
ＨＰＬＣ分析
Wakosil-II5C18HG(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速 1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10〜55%(30分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保持時間20.97分の単一ピークを示した。
【０１４２】
〔実施例１７〕
エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（１−ヘキサメチレンイミノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート
【０１４３】
【化２６】
0003874455.tif 000024
【０１４４】
実施例３と同様の方法によって、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート(1.48g, 3.3mmol)から、アミンとしヘキサメチレンイミン(3.7ml)を用い、表題の化合物(469mg, 26%)を得た。
ＮＭＲ：  1H (270MHz: CDCl3: 25℃) 0.95, t, J=9.7Hz, 3H: 1.18, br-q, J=12.4Hz, 2H: 1.26, t, J=6.8Hz, 3H: 1.31, s, 3H: 1.36, s, 3H: 1.52-1.87, m, 10H: 1.87-2.16, m, 3H: 2.25, d, J=6.8Hz, 2H: 2.65-3.00, m, 2H: 3.41, br-t, J=5.4Hz, 2H: 3.74-3.86, m, 2H: 4.13, q, J=7.3Hz, 2H: 4.06-4.22, m, 1H: 4.42, br-d, J=13.2Hz, 2H: 7.20-7.37, m, 2H: 7.98, t, J=7.8Hz, 1H
13C (67.5MHz: CDCl3: 25℃)  11.51, 14.20, 23.70, 23.84, 23.96, 25.17, 26.33, 27.40, 28.84, 32.00, 32.15, 33.13, 40.83, 45.04, 45.39, 46.56, 50.46, 51.88, 60.28, 60.36, 77.20, 115.61, 116.01, 123.45, 123.50, 125.82, 126.02, 132.56, 133.11, 133.23, 157.82, 160.55, 161.10, 161.54, 162.87, 163.13, 172.22, 174.75
ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+   計算値545.350、実測値545.3
HRMS: C30H46FN4O4  [M+H]+ の計算値 545.3502 、実測値 545.3512
【０１４５】
〔実施例１８〕
Ｎ−（Ｎ−（４−（１−ヘキサメチレンイミノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸
【０１４６】
【化２７】
0003874455.tif 000025
【０１４７】
実施例２と同様の方法によって、実施例１７の化合物、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（１−ヘキサメチレンイミノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート(150mg, 0.28mmol)から、表題の化合物(103mg, 72%)を得た。
ＮＭＲ：  1H(400MHz: CD3OD: 25℃)  0.97, t, J=7.6Hz, 3H: 1.13-1.28, m, 2H: 1.26, s, 3H: 1.34, s, 3H: 1.48-1.60, m, 2H: 1.60-1.72, m, 4H: 1.72-1.79, m, 2H: 1.85, br-t, J=11.6Hz, 2H: 1.91-2.01, m, 2H: 2.01-2.13, m, 1H: 2.26, d, J=7.6Hz, 2H: 2.74-3.09, m, 2H: 3.47, t, J=5.6Hz, 2H: 3.74, t, J=6.0Hz, 2H: 4.42, t, J=5.6Hz, 1H: 4.52, br-d, J=13.2Hz, 2H: 7.49, dd, J=8.0Hz, 1.6Hz, 1H: 7.55, dd, J=10.4Hz, 1.6Hz, 1H: 7.84, t, J=6.8Hz, 1H
13C(100MHz: CD3OD: 25 ℃)  12.68, 24.03, 24.65, 25.22, 27.14, 28.04, 29.28, 30.38, 34.04, 34.15, 35.15, 42.34, 47.35, 47.70, 52.05, 54.04, 59.62, 117.63, 117.81, 118.07, 125.79, 129.26, 129.41, 133.30, 135.52, 135.61, 165.60, 167.21, 176.81, 176.99
ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+   計算値517.319、実測値517.4
HRMS: C28H42FN4O4  [M+H]+ の計算値 517.3189 、実測値 517.3177
【０１４８】
ＨＰＬＣ分析
Wakosil-II5C18HG(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速 1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10〜55%(30分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保持時間23.23分の単一ピークを示した。
【０１４９】
〔実施例１９〕
エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（Ｎ−チオモルホリノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート
【０１５０】
【化２８】
0003874455.tif 000026
【０１５１】
実施例３と同様の方法によって、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート(1.48g, 3.3mmol)から、アミンとしチオモルホリン(3.3ml)を用い、表題の化合物(275 mg, 15%)を得た。
ＮＭＲ：  1H (270MHz: CDCl3: 25℃) 0.94, t, J=7.6Hz, 3H: 1.18, br-q, J=13.2Hz, 2H: 1.26, t, J=6.8Hz, 3H: 1.31, s, 3H: 1.37, s, 3H: 1.55-1.89, m, 4H: 1.95-2.15, m, 1H: 2.25, d, J=6.8Hz, 2H: 2.58-2.70, m, 2H: 2.72-3.00, m, 4H: 3.60-3.73, m, 2H: 3.85-4.26, m, 3H: 4.13, q, J=6.8Hz, 2H: 4.40, br-d, J=12.4Hz, 2H: 7.25-7.39, m, 2H: 8.00, t, J=8.9Hz, 1H  13C (67.5MHz: CDCl3: 25℃)  11.54, 14.22, 23.84, 24.06, 26.68, 27.97, 31.97, 32.15, 33.12, 40.82, 45.04, 45.39, 46.47, 50.05, 52.83, 60.41, 60.68, 77.20, 114.07, 116.10, 116.50, 118.39, 123.85, 123.89, 126.39, 126.58, 132.34, 132.48, 132.74, 157.92, 160.80, 161.35, 161.64, 162.71, 163.16, 172.24, 174.81
ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+   計算値549.291、実測値549.4
HRMS: C28H42FN4O4S [M+H]+ の計算値 549.2910 、実測値 549.2931
【０１５２】
〔実施例２０〕
Ｎ−（Ｎ−（４−（Ｎ−チオモルホリノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸
【０１５３】
【化２９】
0003874455.tif 000027
【０１５４】
実施例２と同様の方法によって、実施例１９の化合物、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（Ｎ−チオモルホリノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート(50mg,0.091mmol)から、表題の化合物(40mg, 84 %)を得た。
ＮＭＲ：  1H (400MHz: CD3OD: 25℃) 0.97, t, J=7.2Hz, 3H: 1.16-1.27, m, 2H: 1.26, s, 3H: 1.34, s, 3H: 1.53-1.61, m, 2H: 1.85, br-t, J=11.8Hz, 2H: 2.01-2.13, m, 1H: 2.26, d, J=7.2Hz, 2H: 2.71-2.74, m, 2H: 2.94-2.96, m, 2H: 2.80-3.02, m, 2H: 3.68-3.71, m, 2H: 4.05-4.08, m, 2H: 4.41, dd, J=4.8Hz, 8.8Hz, 2H: 4.52, br-d, J=13.2Hz, 2H: 7.53, dd, J=1.2Hz, 7.6Hz, 1H: 7.59, dd, J=1.6Hz, 10.4Hz, 1H: 7.85, t, J=7.2Hz, 1H  13C(100MHz: CD3OD: 25℃)  12.68, 24.05, 24.65, 25.22, 28.00, 29.28, 34.02, 24.13, 35.15, 42.32, 47.37, 47.70, 51.74, 55.09, 59.71, 118.23, 118.49, 126.71, 129.70, 129.85, 133.45, 134.84, 134.93, 160.35, 162.86, 165.49, 167.08, 176.79, 176.99
ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+   計算値521.260、実測値521.3
HRMS: C26H38FN4O4S [M+H]+ の計算値 521.2597 、実測値 521.2598
【０１５５】
ＨＰＬＣ分析
Wakosil-II5C18HG(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速 1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10〜55%(30分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保持時間21.49分の単一ピークを示した。
【０１５６】
〔実施例２１〕
エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−メチル−１−ピペラジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート
【０１５７】
【化３０】
0003874455.tif 000028
【０１５８】
実施例３と同様の方法によって、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート(1.48g, 3.3mmol)から、アミンとして１−メチルピペラジン(3.7ml)を用い、表題の化合物(514 mg, 28 %)を得た。
ＮＭＲ：  1H (270MHz: CDCl3: 25℃)0.90, t, J=7.3Hz, 3H: 1.03-1.40, m, 2H: 1.25, t, J=7.3Hz, 3H: 1.28, s, 3H: 1.32, s, 3H: 1.48-1.92, m, 4H: 2.03, br-s, 1H: 2.23, d, J=6.5Hz, 2H: 2.65-3.00, m, 2H: 2.88, s, 3H: 3.42, br-s, 2H: 3.61, br-s, 2H: 3.78, br-s, 2H: 3.95-4.17, m, 1H: 4.11, q, J=6.8Hz, 2H: 4.19-4.50, m, 4H: 7.44, m, 2H: 7.86, m, 1H  13C (67.5MHz: CDCl3: 25 ℃)  11.42, 14.15, 23.75, 23.92, 31.86, 32.02, 33.03, 40.76, 42.87, 43.83, 45.00, 45.48, 46.39, 46.82, 51.28, 51.87, 60.42, 60.70, 77.20, 113.90, 116.65, 117.03, 118.18, 124.38, 126.83, 127.03, 131.38, 131.50, 132.22, 157.66, 160.44, 160.98, 161.39, 161.51, 162.05, 162.98, 164.10, 172.27, 174.88
ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+   計算値546.346、実測値546.4
HRMS: C29H45FN5O4  [M+H]+ の計算値 546.3455 、実測値 546.3443
【０１５９】
〔実施例２２〕
Ｎ−（Ｎ−（４−（４−メチル−１−ピペラジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸
【０１６０】
【化３１】
0003874455.tif 000029
【０１６１】
実施例２と同様の方法によって、実施例２１の化合物、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−メチル−１−ピペラジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート(60mg, 0.11mmol)から、表題の化合物(43mg,76 %)を得た。
ＮＭＲ：  1H(400MHz: CD3OD: 25℃) 0.97, t, J=7.6Hz, 3H: 1.14-1.27, m, 2H: 1.26, s, 3H: 1.34, s, 3H: 1.50-1.63, m, 2H: 1.84, br-t, J=10.0Hz, 2H: 2.01-2.13, m, 1H: 2.25, d, J=6.8Hz, 2H: 2.78-3.02, m, 2H: 2.93, s, 3H: 3.36, br-s, 2H: 3.54, br-s, 2H: 3.74, br-s, 2H: 4.09, br-s, 2H: 4.40, dd, J=4.4Hz, 10.0Hz, 1H: 4.51, br-d, J=13.6Hz, 2H: 7.56, dd, J=1.2Hz, 7.6Hz, 1H: 7.61, dd, J=1.2Hz, 10.0Hz, 1H: 7.88, t, J=7.2Hz, 1H   13C(100MHz: CD3OD: 25℃) 12.68, 24.12, 24.67, 25.18, 34.02, 34.11, 35.13, 42.32, 44.59, 45.87, 47.73, 53.53, 54.39, 59.87, 118.58, 118.86, 126.56, 130.34, 133.60, 133.94, 162.84, 163.79, 166.61, 166.90, 176.79, 176.99, 186.89
ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+   計算値518.314、実測値518.4
HRMS: C27H41FN5O4  [M+H]+ の計算値 518.3142 、実測値 518.3125
【０１６２】
ＨＰＬＣ分析
Wakosil-II5C18HG(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速 1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10〜55%(30分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保持時間16.69 分の単一ピークを示した。
【０１６３】
〔実施例２３〕
エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−フェニル−１−ピペラジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート
【０１６４】
【化３２】
0003874455.tif 000030
【０１６５】
実施例３と同様の方法によって、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート(1.48g, 3.3mmol)から、アミンとして１−フェニルピペラジン(5.0g)を用い、表題の化合物(237mg, 12%)を得た。
ＮＭＲ：  1H (270MHz: CDCl3: 25℃) 0.94, t, J=7.3Hz, 3H: 1.09-1.22, m, 2H: 1.26, t, J=7.0Hz, 3H: 1.31, s, 3H: 1.36, s, 3H: 1.57-1.22, m, 2H: 1.79, br-d, J=11.3Hz, 2H: 1.95-2.12, m, 1H: 2.24, d, J=7.0Hz, 2H: 2.71-2.91, m, 2H: 3.21, br-s, 2H: 3.43, br-s, 2H: 3.57, br-s, 2H: 4.04-4.20, m, 3H: 4.13, q, J=7.1Hz, 2H: 4.40, br-d, J=13.5Hz, 2H: 6.90-6.98, m, 3H: 7.26-6.99, m, 4H: 8.00, t, J=7.3Hz, 1H    13C (67.5MHz:  CDCl3: 25℃)  11.60, 14.30, 23.83, 24.00, 24.13, 31.99, 32.21, 33.14, 40.87, 45.29, 45.62, 46.56, 46.91, 49.00, 49.81, 50.02, 60.57, 61.19, 116.42, 116.80, 117.41, 122.54, 124.24, 126.62, 126.82, 129.66, 132.12, 132.25, 132.84, 148.84, 157.99, 160.42, 160.97, 161.72, 162.94, 163.11, 172.37, 175.17
ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+   計算値608.361、実測値608.4
【０１６６】
〔実施例２４〕
Ｎ−（Ｎ−（４−（４−フェニル−１−ピペラジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸
【０１６７】
【化３３】
0003874455.tif 000031
【０１６８】
実施例２と同様の方法によって、実施例２３の化合物、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−フェニル−１−ピペラジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート(50mg,0.082 mmol)から、表題の化合物(41mg, 86%)を得た。
ＮＭＲ： 1H (400MHz: CD3OD: 25℃) 0.98, t, J=6.8Hz, 3H: 1.14-1.31, m, 2H: 1.27, s, 3H: 1.35, s, 3H: 1.52-1.64, m, 2H: 1.79-1.92, m, 2H: 2.06, br-s, 1H: 2.26, d, J=6.4Hz, 2H: 2.60-3.10, m, 2H: 3.48, br-s, 2H: 3.62, br-s, 2H: 3.96, br-s, 2H: 4.37-4.46, m, 1H: 4.52, br-d, J=12.8Hz, 2H: 6.89, t, J=7.2Hz, 1H : 6.99, d, J=7.6Hz, 2H: 7.27, t, J=7.6Hz, 2H: 7.56, d, J=7.6Hz, 1H: 7.62, d, J=9.6Hz, 1H: 7.87, t, J=7.6Hz, 1H
13C (100MHz: CD3OD: 25 ℃)  12.68, 24.18, 24.73, 25.28, 34.05, 34.13, 35.15, 42.34, 47.33, 47.73, 51.89, 60.02, 111.32, 118.49, 118.62, 118.75, 122.79, 126.46, 129.76, 131.09, 133.47, 134.73, 134.82, 152.38, 157.85, 160.39, 162.89, 165.42, 166.97, 176.77, 177.07
ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+   計算値580.330、実測値580.3
HRMS: C32H43FN5O4  [M+H]+ の計算値 580.3298 、実測値 580.3310
【０１６９】
ＨＰＬＣ分析
Wakosil-II5C18HG(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速 1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10〜55%(30分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保持時間26.52分の単一ピークを示した。
【０１７０】
〔実施例２５〕
エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート
【０１７１】
【化３４】
0003874455.tif 000032
【０１７２】
実施例３と同様の方法によって、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート(1.48g, 3.3mmol)から、アミンとして１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン(5.9g)を用い、表題の化合物(396mg, 19%)を得た。
ＮＭＲ： 1H (400MHz: CDCl3: 25℃) 0.92, t, J=7.2Hz, 3H: 1.16, br-q, J=12.0Hz, 2H: 1.24, t, J=7.0Hz, 3H: 1.30, s, 3H: 1.35, s, 3H: 1.60-1.72, m, 2H: 1.78, br-d, 11.6Hz, 2H: 1.97-2.08, m, 1H: 2.23, d, J=6.8Hz, 2H: 2.82, br-s, 2H: 3.15, m, 2H: 3.37, m, 2H: 3.59, m, 2H: 4.02-4.14, m, 3H: 4.11, q, J=7.2Hz, 2H: 4.35, br-d, J=12.4Hz, 2H: 6.92, dd, J=4.4Hz, 9.6Hz, 2H: 6.99, t, J=8.4Hz, 2H: 7.33, dd, J=10.8Hz, 14.0Hz, 2H: 7.96, t, J=7.2Hz, 1H   13C (67.5MHz: CDCl3: 25℃)  11.60, 14.28, 23.83, 24.00, 24.14, 31.99, 32.21, 33.14, 40.86, 45.20, 45.56, 46.53, 46.98, 49.81, 49.96, 50.80, 60.57, 61.19, 115.99, 116.32, 116.42, 116.81, 119.36, 119.49, 124.25, 126.59, 126.79, 132.14, 132.26, 132.80, 145.74, 145.77, 156.79, 157.96, 160.35, 160.97, 161.69, 162.94, 163.11, 172.36, 175.14
ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+   計算値626.352、実測値626.4
【０１７３】
〔実施例２６〕
Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸
【０１７４】
【化３５】
0003874455.tif 000033
【０１７５】
実施例２と同様の方法によって、実施例２５の化合物、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート(80mg,  0.13mmol)から、表題の化合物(55mg, 72%)を得た。
ＮＭＲ：  1H(400MHz: CD3OD: 25℃)  0.98, t, J=7.6Hz, 3H: 1.15-1.28, m, 2H: 1.26, s, 3H: 1.35, s, 3H: 1.51-1.62, m, 2H: 1.84, br-t, J=11.2Hz, 2H: 1.98-2.15, m, 1H: 2.25, d, J=7.2Hz, 2H: 2.75-3.07, m, 2H: 3.20, t, J=4.8Hz, 2H: 3.40, t, J=4.8Hz, 2H: 3.61, t, J=4.4Hz, 2H: 3.95, t, J=4.8Hz, 2H: 4.41, dd, J=5.2Hz, 9.6Hz, 1H: 4.52, br-d, J=13.2Hz, 2H: 7.01, d, J=6.8Hz, 4H: 7.56, dd, J=1.2Hz, 7.6Hz, 1H: 7.61, d, J=10.4Hz, 1H: 7.87, t, J=6.8Hz, 1H   13C(100MHz: CD3OD: 25℃)  12.68, 24.09, 24.67, 25.20, 34.04, 34.13, 35.15, 42.32, 47.31, 47.73, 50.86, 51.89, 51.96, 59.77, 117.27, 117.48, 118.49, 118.75, 120.67, 120.76, 126.46, 129.77, 129.92, 133.41, 134.71, 134.80, 149.14, 165.40, 167.06, 176.79, 176.98
ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+   計算値598.320、実測値598.1
【０１７６】
ＨＰＬＣ分析
Wakosil-II5C18HG(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速 1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10〜55%(30分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保持時間27.32分の単一ピークを示した。
【０１７７】
〔実施例２７〕
ベンジル−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−モルホリノイミドイル）ベンゾイル−β−フェニル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート
【０１７８】
【化３６】
0003874455.tif 000034
【０１７９】
実施例１と同様の方法で、Ｎ−ボック−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニンに４−ピペリジン酢酸ベンジルエステルを縮合させて得たＮ−（Ｎ−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸ベンジルエステル(0.5g 、0.98mmol) から、実施例１と同様の方法によって、表題の化合物(270 mg, 44%)の粉末を得た。
ＮＭＲ：  1H (270MHz: CDCl3: 25℃) 0.73-1.38, m, 2H: 1.30, s, 3H: 1.45, s, 3H: 1.63-1.82, m, 2H: 1.92-2.12, m, 1H: 2.25, d, J=7.6Hz, 2H: 2.32-2.88, m, 2H: 3.28-3.42, m, 2H: 3.58-3.73, m, 2H: 3.81-4.05, m, 4H: 4.16-4.45, m, 2H: 5.05-5.16, m, 1H: 5.10, s, 2H: 7.20-7.49, m, 12H: 7.79-7.91, m, 2H:   13C (67.5MHz: CDCl3: 25℃)  24.93, 26.21, 29.68, 31.74, 32.04, 32.09, 32.95, 32.99, 40.62, 45.42, 45.65, 46.93, 47.42, 50.14, 62.84, 65.74, 66.30, 77.20, 127.10, 127.67, 128.22, 128.31, 128.57, 128.95, 129.76, 130.83, 135.77, 135.93, 138.49, 139.19, 161.57, 164.42, 164.83, 171.93, 175.42
ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+   計算値625.338、実測値625.4
【０１８０】
〔実施例２８〕
Ｎ−（Ｎ−（４−（４−モルホリノイミドイル）ベンゾイル−β−フェニル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸
【０１８１】
【化３７】
0003874455.tif 000035
【０１８２】
実施例２７の化合物、ベンジル−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−モルホリノイミドイル）ベンゾイル−β−フェニル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート(54mg, 0.086mmol)を２％酢酸含有８０％メタノール水溶液(10ml)に溶解し、５％パラジウムカーボン(10mg)を添加後、水素雰囲気下一晩撹拌した。溶媒を留去し、１規定酢酸水溶液に溶解後、実施例２と同様にＨＰＬＣで精製し、表題の化合物(32mg, 69%l)を得た。
ＮＭＲ：  1H(400MHz: CD3OD: 25℃)  1.07, dq, J=1.4Hz, 9.2Hz, 1H: 1.22, dq, J=1.3Hz, 9.2Hz, 1H: 1.30, s, 3H: 1.35, s, 3H: 1.74-1.85, m, 2H: 1.93-2.08, m, 1H: 2.13-2.24, m, 2H: 2.80-2.97, m, 2H: 3.44, t, J=4.4Hz, 2H: 3.73, t, J=4.8Hz, 2H: 3.80, t, J=3.6Hz, 2H: 3.92, dd, J=3.6Hz, 5.6Hz, 2H: 4.50, br-t, J=9.2Hz, 2H: 5.57, s, 1H: 7.26-7.35, m, 4H: 7.43, br-d, J=8.8Hz, 1H: 7.72, d, J=8.0Hz, 2H: 7.98, dt, J=8.4Hz, 2.0Hz, 2H  13C(100MHz: CD3OD: 25℃)  25.29, 25.99, 33.89, 33.94, 35.02, 42.28, 47.61, 47.75, 47.92, 48.67, 52.18, 61.98, 67.10, 68.11, 129.57, 129.96, 130.36, 130.35, 133.65, 140.56, 140.66, 144.75, 163.30, 164.47, 166.92, 169.00, 176.79, 176.92
ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+   計算値535.292、実測値535.3
HRMS: C30H39N4O5 [M+H]+ の計算値 535.2920 、実測値 535.2935
【０１８３】
ＨＰＬＣ分析
Wakosil-II5C18HG(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速 1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10〜55%(30分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保持時間23.61 分の単一ピークを示した。
【０１８４】
〔実施例２９〕
メチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（１−ピロリジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート
【０１８５】
【化３８】
0003874455.tif 000036
【０１８６】
実施例１と同様の方法で、Ｎ−ボック−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニンに４−ピペリジン酢酸メチルエステルを縮合させて得たＮ−（Ｎ−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸メチルエステルを、実施例３と同様の方法で、メチル−Ｎ−（Ｎ−（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテートに導き、この化合物（1.0g、2.3mmol)から、実施例３と同様の方法によって、アミンとしてピロリジン(1.9ml) を用いて、表題の化合物(248mg、21%)を得た。
ＮＭＲ： 1H (400MHz: CDCl3: 25℃) 0.92, t, J=7.4Hz, 3H: 1.15, q, J=12.6Hz, 2H:1.29, s, 3H: 1.34, s, 3H: .161-1.69, m, 2H: 1.77, br-d, J=12Hz, 2H: 1.96, br-t, J=6.6Hz, 2H: 1.98-2.07, m, 1H: 2.13, br-t, J=6.4Hz, 2H: 2.24, d, J=7.2Hz, 2H: 2.81, br-s, 2H: 3.41, t, J=6.6Hz, 2H: 3.65, s, 3H: 3.73, m, 2H: 4.08, br-t, J=8.8Hz, 1H: 4.38, br-d, J=12.8Hz, 2H: 7.31, br-d, J=10.8Hz, 1H: 7.36, br-d, J=8.0Hz, 1H: 7.98, t, J=7.6Hz, 1H    13C (100MHz: CDCl3: 25℃)  11.65, 23.96, 24.05, 24.16, 24.96, 25.60, 32.11, 32.29, 33.23, 40.67, 45.19, 45.50, 46.67, 49.28, 51.59, 52.27, 60.81, 115.87, 116.13, 123.66, 123.70, 126.26, 126.39, 132.77, 133.35, 133.45, 158.59, 161.10, 162.85, 172.73, 175.00
ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+   計算値503.303、実測値503.4
【０１８７】
〔比較例１〕
Ｎ−（Ｎ−４−アミジノ−２−フルオロベンゾイル−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸エチルエステル
【０１８８】
【化３９】
0003874455.tif 000037
【０１８９】
実施例３と同様の方法によって、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート（0.42mg、0.94mmol) から、アミンとして酢酸アンモニウム(500mg) を用い、表題の化合物(200mg、48%)を得た。
ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+   計算値463.272、実測値463.4
【０１９０】
〔試験例１〕  本発明の化合物の血小板凝集阻害能
（PRPを用いたin-vitroヒト血小板凝集）
少なくとも２週間以上いかなる薬も服用していない健康な男性を被験者とした。採血は、１９号の注射針と1/10容量の3.8%クエン酸ナトリウム溶液を予め入れておいたプラスチックシリンジを用い、空腹時に下はく部の静脈から採血を行った。採血後速やかに、シリンジを軽く攪拌して両液を混合した。この血液を室温で１５分間遠心分離し(1100rpm, 250g)、ブレーキをかけずに回転を止めた後、上清を駒込ピペットで取り、多血小板血漿(ＰＲＰ)とし室温で保存した。遠心後の残りの血液をさらに室温で１５分間遠心分離し(3500rpm, 1500g)、ブレーキをかけずに停止させた後の上清を取り、寡血小板血漿(ＰＰＰ)とした。ＰＲＰ調製後血小板数を計測し、血小板数が２×１０8／ｍｌ以上のものについてのみ以下に述べる実験を行った。
【０１９１】
血小板の凝集は、８チャンネルの血小板凝集測定機(Hematracer, Nikoh Bioscience, Tokyo, Japan)を用いてＰＲＰの光の透過度の変化から測定した。まず、200μlのＰＰＰ，ＰＲＰをガラスキュベットにいれ、３７℃でインキュベート後、透過度を測定しＰＰＰの透過度を１００％、ＰＲＰの透過度を０％とした。次に、生理食塩水またはサンプルを含む生理食塩水をＰＲＰに10μl 加え３７℃で１分間インキュベートした後、さらに 100μg/mlのコラーゲン溶液を10μl 加え（終濃度 5μg/ml）凝集を誘発し、以後７分間透過度を測定した。実験は、最初にコラーゲンとＡＤＰを用いて凝集が起こることを確認し、コラーゲンの最大凝集率が７０％以上のものについてのみ、実験に用いた。
【０１９２】
サンプルは2.2 ×10-2M  になるように生理食塩水に溶解し、これを基に２倍の希釈系列を調製し実験に用いた。生理食塩水に不溶のサンプルについては１０％のＤＭＳＯ(Dimethyl sulfoxide)を含む生理食塩水に溶解した。
結果は下式に従って計算する。
【０１９３】
【数１】
0003874455.tif 000038
【０１９４】
サンプルの濃度に対し凝集抑制率をプロットした図を作図し、この図から凝集を５０％抑制する濃度（IC50）を計算した。表１に各サンプルのIC50を示す。
【０１９５】
【表１】
0003874455.tif 000039
【０１９６】
表１から、本発明の化合物は、高い血小板凝集阻害活性を有することがわかる。
また、実施例１、３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、２５、２７および２９の化合物は、プロドラッグとして製造されたものである。
【０１９７】
〔試験例２〕
経口投与後の血漿中濃度変化（経口投与試験）
実験には、前日から絶食させたＳＤ系雄性ラットを用いた。被験物質である実施例４の化合物及び比較例１の化合物を蒸留水に溶解し、経口ゾンデを用い胃内投与を行った。投与量は、両化合物ともラット体重１キログラムあたり、１０ミリグラムとした。投与後、３０分、６０分または１２０分後に採血を行い、血漿中の各化合物の活性体（カルボン酸フリー体）の濃度をＨＰＬＣを用いて測定した。
【０１９８】
図１に結果を示す。本図の横軸は経口投与後の時間、縦軸は血漿中の活性体化合物濃度を示している。また各点は、ラット３匹の平均値及び標準誤差を表している。本発明の化合物である、実施例４の化合物は、比較例１の化合物に比べ、全ての測定ポイントで有意に高い血漿中濃度を示した。経口投与３０分後のピーク値で比較すると約１０倍の違いが見られた。このことは、本発明実施例４の化合物が比較例１の化合物に比べ、明らかに生物学的利用能（バイオアベイラビリティー）が高いことを示している。
【０１９９】
〔試験例３〕  急性毒性試験
実施例３の化合物の急性毒性試験に関しては、マウスに対して、１ｇ／ｋｇの経口投与では、何等毒性は観察されなかった。
〔製剤例１〕
実施例１〜２９で得られた本発明の化合物の各々１００ｍｇを生理的食塩水１００ｍｌに溶解し、得られた溶液を無菌的に２．５ｍｌ容のアンプルに充填、封入し、注射液製剤とした。
〔製剤例２〕
実施例１〜２９で得られた本発明の化合物の各々５００ｍｇ、結晶セルロース５０ｍｇ、乳糖４５０ｍｇからなる混合物に、エタノールと水の混液１ｍｌを加え練合した。この練合物を常法に従って造粒して、顆粒剤とした。
【０２００】
【発明の効果】
本発明によれば、フィブリノーゲン受容体に拮抗して高い血小板凝集阻害活性を有し、かつ生体内での蛋白質分解酵素に対する安定性、ならびに経口吸収性に優れた化合物が提供され、これらの化合物は血小板凝集阻害剤として有用である。該製剤は、血栓崩壊治療中及び治療後の血小板血栓症、血栓塞栓症及び再閉塞の予防及び冠動脈や他の動脈の血管形成術後及び冠動脈バイパス処理後の血小板血栓症、血栓塞栓症及び再閉塞の予防、不安定狭心症の予防、心筋梗塞の予防、末梢循環血流の改善、または体外循環時の血液凝固の抑制に非常に有効である。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は実施例４の化合物の経口投与後の血中濃度の推移を示す。
【図１】
0003874455.tif 000043