(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
0003887785.tif 000013
［式中：
Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して水素；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；トリハロメチルカルボニル；ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル又はアリールで置換されたＣ1-6アルキルであるか；あるいはＲ1及びＲ2はそれらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリニル環又は式
0003887785.tif 000014
の基を形成することができ、
ここで：
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16はそれぞれ独立して水素、ハロ、トリフルオロメチル又はＣ1-6アルキルであり；
ｍは１、２又は３であり；
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19及びＲ20はそれぞれ独立して水素又はＣ1-6アルキルであるか；あるいは
Ｒ19及びＲ20は一緒になって二価の基Ｃ4-5アルカンジイルを形成することができ；
Ｒ21は水素；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；トリハロメチルカルボニル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；アリール；ジ（アリール）メチル；ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル又はアリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）−アミノスルホニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルであり；
Ｒ11は水素、Ｃ1-6アルキル又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ12は水素、Ｃ1-6アルキル、シアノ又はトリフルオロメチルであり；
ｎはゼロ、１、２、３、４、５又は６であり；
ＸはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）2であり；
Ｒ1，Ｒ2及びＲ21の定義中の各アリールはそれぞれ独立してフェニル；又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル及びトリフルオロメチルから選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルである］
の化合物、それらの製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩又は立体化学的異性体、あるいはそれらのＮ−オキシド形態。
【請求項２】
Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12が水素である請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが１、２又は３である請求の範囲第２項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1及びＲ2がそれぞれ独立して水素、メチル、カルボキシルで置換されたＣ1-6アルキル又はＣ1-6アルキルオキシカルボニルから選ばれるか；あるいはＲ1及びＲ2がそれらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリニル環又は式（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｅ）の基を形成する請求の範囲第３項に記載の化合物。
【請求項５】
化合物が
シス−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，３ａ−ジヒドロ−Ｎ−メチル−２Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］イソオキサゾロ［２，３−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１１−スルホンアミド；
シス−１１−クロロ−３，３ａ−ジヒドロ−２−（１−ピペラジニルメチル）−２Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］イソオキサゾロ［２，３−ｄ］［１，４］オキサゼピン；
シス−２−［［３，３ａ−ジヒドロ−１１−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］イソオキサゾロ［２，３−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３−（２Ｈ）−ジオン；又は
シス−１１−クロロ−３，３ａ−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］イソオキサゾロ［２，３−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−プロパンアミン；
それらの立体化学的異性体、製薬学的に許容され得る酸付加塩又はＮ−オキシド形態である
請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項６】
ａ）式（ＩＩＩ）のジエノフィルを式（ＩＩ）の中間体と反応させて式（Ｉ）の化合物を生成せしめ、
0003887785.tif 000015
ここで中間体（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）においてＲ1〜Ｒ12、Ｘ及びｎは請求の範囲第１項に定義されているとおりであり；そして
ｂ）得られる式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、酸で処理することにより治療的に活性な無毒性酸付加塩に転化するか又は塩基で処理することにより治療的に活性な無毒性塩基付加塩に転化し、あるいは逆に酸付加塩の形態をアルカリで処理することにより遊離の塩基に転化するか又は塩基付加塩を酸で処理することにより遊離の酸に転化し；必要に応じて、それらの立体化学的異性体又はＮ−オキシド形態を製造する
ことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の化合物の製造法。
【発明の詳細な説明】
本発明は抗精神病、心臓血管及び胃運動活性を有する置換四環状オキサゼピン及びチアゼピン誘導体、ならびにそれらの製造に関し、本発明はさらにそれらを含む組成物、ならびに薬剤としてのそれらの利用に関する。
類似の構造の化合物は米国特許第４，０３９，５５８号に記載されており、それは抗ヒスタミン、鎮静及び抗うつ性を有するピロリジノジベンゾ−アゼピン、−オキサゼピン、−チアゼピン及び−ジアゼピン誘導体を開示している。ＥＰ−Ａ−０，４２１，８２３は抗−アレルギー及び抗−喘息活性を有する類似のジベンゾピラジノ−又はベンゾ−ピリド−ピラジノ−アゼピン誘導体につき記載している。本化合物はイソオキサゾリジン環の存在により、及びその薬理学的性質により、それらと異なる。
本発明は式
0003887785.tif 000002
の化合物、それらの製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩及び立体化学的異性体、ならびに又それらのＮ−オキシド形態に関し、式中：Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して水素；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；トリハロメチルカルボニル；ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル又はアリールで置換されたＣ1-6アルキルであるか；あるいはＲ1及びＲ2はそれらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリニル環又は式
0003887785.tif 000003
の基を形成することができ、
ここで：
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16はそれぞれ独立して水素、ハロ、トリフルオロメチル又はＣ1-6アルキルであり；
ｍは１、２又は３であり；
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19及びＲ20はそれぞれ独立して水素又はＣ1-6アルキルであるか；あるいは
Ｒ19及びＲ20は一緒になって二価の基Ｃ4-5アルカンジイルを形成することができ；
Ｒ21は水素；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；トリハロメチルカルボニル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；アリール；ジ（アリール）メチル；ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル又はアリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10はそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）−アミノスルホニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルであり；
Ｒ11は水素、Ｃ1-6アルキル又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ12は水素、Ｃ1-6アルキル、シアノ又はトリフルオロメチルであり；
ｎはゼロ、１、２、３、４、５又は６であり；
ＸはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）2であり；
アリールはフェニル；又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル及びトリフルオロメチルから選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されたフェニルである。
前記の定義において、Ｃ1-6アルキルは炭素数が１〜６の直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシルを定義し；Ｃ4-5アルカンジイルは炭素数が４〜５の２価の直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えば１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイルを定義し；ハロはフッ素、クロロ、ブロモ及びヨードの総称である。
上記において言及された製薬学的に許容され得る酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性酸付加塩を含むものとする。該塩は、式（Ｉ）の化合物の塩基の形態を適した酸、例えば、酸無機酸、例えば塩酸又は臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸；あるいは有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ビルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、Ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの酸で処理することにより得ることができる。
酸性部分を含有する式（Ｉ）の化合物も、適した有機及び無機塩基で処理することによりそれらの治療的に活性な無毒性の金属又はアミン付加塩の形態に転化することができる。適した塩基塩の形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸との塩、例えばアルギニン、リシンなどを含む。
逆に、該塩の形態を適した塩基又は酸で処理することにより遊離の形態に転化することができる。
上記で用いられた付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩が形成することができる溶媒和物も含む。そのような溶媒和物は例えば水和物、アルコレートなどである。
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態は、１個又は数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに、特にＲ1及びＲ2置換基を有する窒素がＮ−オキシド化されているＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含むものとする。
前記及び下記において用いられる「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物がその形態で存在することができるすべての可能な異性体を定義する。他に言及又は指示がなければ、化合物の化学的命名はすべての可能な立体化学的異性体の混合物、特にラセミ混合物を示し、該混合物は基礎となる分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマーを含有する。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体及びそのような形態の混合物は明らかに式（Ｉ）に包含されるものとする。
Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ命名法により定義される式（Ｉ）の化合物に存在する四環状環系の番号付けを式（Ｉ’）に示す。
0003887785.tif 000004
式（Ｉ）の化合物は「シス」および「トランス」異性体として存在する。該用語はイソオキサゾリジン環上の置換基の位置を言い、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ命名法に従っている。命名法は環系の一部である炭素原子３ｂが炭素原子３ａの関連する置換基として考慮されていない点で例外的である。立体配置を確定する場合、炭素原子３ａ上の置換基（すなわち「Ｚ」）及び炭素原子２上の優先性が最も高い置換基（すなわち「Ｔ」又は「Ｙ」）が考慮される。「Ｚ」及び炭素原子２上の優先性が最も高い置換基がイソオキサゾリジン環により決定される平均面の同じ側にある場合、立体配置は「シス」と命名され、そうでない場合、立体配置は「トランス」と命名される。
式（Ｉ）の化合物は少なくとも２つの不斉中心、すなわち置換基Ｒ11を有する炭素原子３ａ及び置換基Ｒ12を有する炭素原子２を有する。該不斉中心及び存在し得る他の不斉中心は記号Ｒ及びＳにより示される。
下記において用いられる場合は常に、式（Ｉ）の化合物という用語は、製薬学的に許容され得る酸付加塩、塩基付加塩及びすべての立体異性体、ならびに又Ｎ−オキシド形態も含むものとする。
式（Ｉ）の化合物の特定の群は以下の制限の１つ又はそれ以上が適用される群である：
ａ）Ｒ1及びＲ2がそれぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、トリハロメチルカルボニル、カルボキシルで置換されたＣ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシカルボニルであるか、あるいはＲ1及びＲ2がそれらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリニル環又は式（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）の基を形成する；
ｂ）Ｒ15及びＲ16が水素である；
ｃ）Ｒ17及びＲ18が水素であり、ｍが１又は２である；
ｄ）Ｒ19及びＲ20が一緒になって２価Ｃ4-5アルカンジイル基を形成する；
ｅ）Ｒ21が水素、Ｃ1-6アルキル、ジ（アリール）メチル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、トリハロメチルカルボニル、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されているＣ1-6アルキルである；
ｆ）Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6がそれぞれ独立して水素、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノスルホニル、カルボキシルである；
ｇ）Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10がそれぞれ独立して水素、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノスルホニル、カルボキシルである；
ｈ）Ｒ11及びＲ12が水素である；
ｉ）ＸがＯ、Ｓ又はＳ（＝Ｏ）である。
興味深い化合物は、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12が水素である；ならびに特にＲ4、Ｒ8及びＲ9がそれぞれ独立してＣ1-6アルキルオキシカルボニル及びカルボキシルから選ばれる、好ましくはＲ4、Ｒ8及びＲ9がそれぞれ独立して水素、ハロ、トリフルオロメチル及びＣ1-6アルキルアミノスルホニルから選ばれる式（Ｉ）の、又は上記で定義されたサブグループの化合物である。
ｎが１、２又は３であり、ＸがＯである式（Ｉ）の、又は上記で定義されたサブグループの化合物も興味深い化合物である。
さらに興味深い化合物は、ｎが１であり、ＸがＳ又はＳ（＝Ｏ）である式（Ｉ）の、又は上記で定義されたサブグループの化合物である。
より興味深い化合物は、Ｒ1及びＲ2がそれぞれ独立して水素、メチル、カルボキシルで置換されたＣ1-6アルキル又はＣ1-6アルキルオキシカルボニルから選ばれるか；あるいはＲ1及びＲ2がそれらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリニル環又は式（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｅ）の基を形成する興味深い化合物である。
好ましい化合物は、ＸがＯであり；ｎが１、２又は３であり、Ｒ1及びＲ2が両者ともメチルであるか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になってＲ15及びＲ16が両者とも水素である式（ｂ）の基又はＲ21が水素、Ｃ1-6アルキル又はトリフルオロメチルカルボニルである式（ｅ）の基を形成し；Ｒ4及びＲ9がそれぞれ独立して水素、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6アルキルアミノスルホニルから選ばれ；Ｒ3、Ｒ5〜Ｒ8及びＲ10〜Ｒ12が水素である式（Ｉ）の化合物である。
最も好ましい化合物は：
シス−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，３ａ−ジヒドロ−Ｎ−メチル−２Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］イソオキサゾロ［２，３−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１１−スルホンアミド；
シス−１１−クロロ−３，３ａ−ジヒドロ−２−（１−ピペラジニルメチル）−２Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］イソオキサゾロ［２，３−ｄ］［１，４］オキサゼピン；
シス−２−［［３，３ａ−ジヒドロ−１１−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］イソオキサゾロ［２，３−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３−（２Ｈ）−ジオン；及び
シス−１１−クロロ−３，３ａ−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］イソオキサゾロ［２，３−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−プロパンアミン；
それらの立体化学的異性体及び製薬学的に許容され得る酸付加塩、ならびにそれらのＮ−オキシド形態である。
興味深いことに、式（Ｉ）の化合物は合成が非常に単純である。一般にそれらは式（ＩＩＩ）のジエノフィルと式（ＩＩ）の中間体の１，３−双極環状付加により製造することができる。中間体（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）、ならびに下記において言及する他の中間体において、Ｒ1〜Ｒ12、Ｘ及びｎは他に示されなければ上記で定義された通りである。該１，３−双極環状付加は、場合により反応に不活性な溶媒、例えば芳香族溶媒、例えばトルエン；エーテル、例えばテトラヒドロフラン又はそのような溶媒の混合物中で、反応物を混合することにより簡単に行うことができる。撹拌及び加温又は加圧は反応の速度を向上させ得る。実際に中間体（ＩＩＩ）との中間体（ＩＩ）の反応は式（Ｉ）の化合物を位置選択的に与える。
0003887785.tif 000005
この製造及び続く製造において、反応生成物は当該技術分野において一般に既知の方法、例えば抽出、結晶化、摩砕及びクロマトグラフィーにより反応媒体から単離し、必要ならさらに精製することができる。
式（Ｉ）の化合物は当該技術分野において既知の変換法に従って互いに転化することもできる。例えば
ａ）Ｒ1及びＲ2がそれらが結合している窒素原子と一緒になって式（ｂ）の基を形成する式（Ｉ）の化合物は、ヒドラジン又はアルカリ水溶液で処理することにより対応する第１アミンに転化することができる；
ｂ）Ｒ1又はＲ2がトリフルオロメチルカルボニルである式（Ｉ）の化合物は、アルカリ水溶液を用いる加水分解により対応する第１又は第２アミンに転化することができる；
ｃ）Ｒ1又はＲ2がＣ1-6アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1又はＲ2がヒドロキシで置換されたＣ1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物に加水分解することができる；
ｄ）Ｒ1及びＲ2が両者とも水素である式（Ｉ）の化合物は対応するアミンの形態にモノ−もしくはジ−Ｎ−アルキル化することができる；
ｅ）Ｒ1及びＲ2が両者とも水素である式（Ｉ）の化合物は、対応するアミドにＮ−アシル化することができる；
ｆ）Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル基を含有する式（Ｉ）の化合物は、対応するカルボン酸に加水分解することができる。
ＸがＳ以外である式（Ｉ）の化合物は、３価の窒素をＮ−オキシド形態に転化するための当該技術分野において既知の方法に従って、対応するＮ−オキシド形態に転化することができる。該Ｎ−オキシド化反応は一般に、式（Ｉ）の出発材料を３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）−オキサジリジンと、又は適した有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより行うことができる。適した無機過酸化物は例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含み；適した有機過酸化物は過酸、例えばベンゼンカーボペルオキソ酸又はハロ置換ベンゼンカーボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカーボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含むことができる。適した溶媒は、例えば水、低級アルカノール類、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、及びそのような溶媒の混合物である。
ＸがＯ、Ｓ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）2である式（ＩＩ）の中間体は式（ＩＩ−ａ）により示され、式（ＩＶ）の中間体を適した酸化剤、例えば２−ベンゼンスルホニル−３−フェニル−オキサジリジン、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロキシペルオキシド又はメタクロロ過安息香酸を用いて酸化することにより製造することができる。
0003887785.tif 000006
該酸化は反応に不活性な溶媒中で、−２０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜室温の範囲の温度において行われる。適した溶媒は、例えば水；塩素化炭化水素、例えばクロロホルム；芳香族炭化水素、例えばトルエン；アルコール類、例えばメタノール；ケトン類、例えば４−メチル−２−ペンタノン；あるいはそのような溶媒の混合物である。過酸化物酸化剤を用いる場合、場合により例えばアルゴンなどの反応に不活性な雰囲気下で、例えばＮａ2ＷＯ4、ＶＯ（アセチルアセトネート）2、Ｔｉ（ＯＢｕ）4及びＭｏＯ2（アセチルアセトネート）2などの金属性触媒を用いることにより反応速度を向上させることができる。
別の場合、Ｒ11が水素であり、Ｒ3〜Ｒ10が上記の通りに定義されるがニトロ以外である式（ＩＩ）の中間体は式（ＩＩ−ｂ）により示され、式（Ｖ）の中間体のニトロ基を水及び適した還元剤、例えば亜鉛又は鉄の存在下で還元し；続いて弱酸、例えば塩化アンモニウム又は酢酸の存在下に、その場で分子内環化することにより製造することができる。該還元的環化は反応に不活性な溶媒、例えば１，４−ジオキサン中で行われる。撹拌及び加温は反応の速度を向上させることができる。中間体（Ｖ）において、Ｒ3〜Ｒ10は式（ＩＩ−ｂ）の中間体における通りに定義される。
0003887785.tif 000007
式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体は、当該技術分野において既知の方法を適用することにより得ることができる。ジアステレオマーは、選択的結晶化及びクロマトグラフィー法、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーなどの物理的方法により分離することができる。
上記で記載された方法で製造される式（Ｉ）の化合物は一般にエナンチオマーのラセミ混合物であり、それは当該技術分野において既知の分割法に従って互いに分割することができる。十分に塩基性又は酸性である式（Ｉ）のラセミ化合物は、それぞれ適したキラル酸又はキラル塩素との反応により、対応するジアステレオマー塩の形態に転化することができる。続いて該ジアステレオマー塩の形態を、例えば選択的又は分別結晶化により分離し、アルカリ又は酸によりエナンチオマーをそれから遊離させる。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの形態を分離する別の方法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体は、反応が立体特異的に起これば、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導されることもできる。特定の立体異性体が望ましい場合、立体特異的製造法により該化合物を合成するのが好ましい。これらの方法は、エナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるのが有利である。
本化合物の薬理学的活性は以下の試験の１つ又はそれ以上により明らかにされる；試験管内５−ＨＴ2レセプター結合試験；Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．，２２７，２３８−２５３（１９７７）に記載のラットへのアポモルフィン、トリプタミン及びノレピネフィリン組み合わせ試験；「ラットにおけるｍＣＰＰ試験」（“ｍＣＰＰ  Ｔｅｓｔ  ｏｎ  Ｒａｔｓ”）；ならびに「ラットにおける隆起及び照明プラス迷路試験」（“Ｅｌｅｖａｔｅｄ  ａｎｄ  Ｉｌｌｕｍｉｎａｔｅｄ  Ｐｌｕｓ  Ｍａｚｅ  Ｔｅｓｔ  ｏｎ  Ｒａｔｓ”）。後者の２つの試験は両方とも下記において説明する。さらに本化合物は「尾懸濁試験」（“Ｔａｉｌ  Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  Ｔｅｓｔ”）において、ならびにＤｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１８，１１９−１４４（１９８９）に記載されている「ＬＳＤ薬物弁検査」（“ＬＳＤ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔ”）においても興味深い薬理学的活性を示す。式（Ｉ）の化合物の他の興味深い性質は、それらがラットにおいてアンフェタミン−誘導の常同的挙動を抑制することである。
それらの薬理学的性質の観点から、式（Ｉ）の化合物は、不安、うつ病及び軽度のうつ病（ｍｉｌｄ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、両極性障害（ｂｉｐｏｌａｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、睡眠−及び性的障害、精神病、境界線精神病、精神分裂病、片頭痛、人格障害又は強迫障害（ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ−ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、社会への恐怖症又はパニック発作、器質性精神障害、小児における精神障害、攻撃性、老人における記憶障害又は姿勢障害（ａｔｔｉｔｕｄｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、嗜癖、肥満症、過食症、ならびに類似の障害などの中枢神経系障害の処置又は予防における治療薬として有用である。特に本化合物は抗不安薬、抗うつ剤として、及び乱用薬物の常用性を制圧する可能性を有する薬剤として用いることができる。
式（Ｉ）の化合物は運動障害の処置における治療薬としても用いることができる。本発明の化合物をそのような障害のための古典的治療薬と組み合わせて用いるのが有利であり得る。
本発明の化合物は、外傷、卒中、神経変性性の病気などにより引き起こされる神経系への損傷；高血圧、血栓症、卒中などの心臓血管障害；ならびに胃腸系の運動の機能不全などの胃腸障害などの処置又は予防における治療薬としても働くことができる。本化合物は抗痙攣薬としても有用である。
式（Ｉ）の化合物の上記の利用の観点から、本発明はそのような病気に罹った温血動物の処置の方法も提供し、該方法は上記の障害の処置に有効な治療的量の式（Ｉ）の化合物の全身的投与を含むことになる。
かくして本発明は薬剤として用いるための、特に上記の障害の処置のための薬剤として用いるための上記で定義された式（Ｉ）の化合物にも関している。
そのような疾患の処置における熟練者は、下記に示す試験結果から治療的に有効な１日量を決定することができる。治療的に有効な１日量は体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜１０ｍｇ、より好ましくは体重１ｋｇ当たり約０．００５ｍｇ〜約１ｍｇである。
投与の容易さのために、本化合物は投与目的の種々の製薬学的形態に調製されることができる。本発明の製薬学的組成物の調製のために、治療的に有効量の、場合により付加塩の形態の特定の化合物が活性成分として製薬学的に許容され得る担体と合わされて緊密な混合物とされ、担体は投与に望ましい調剤の形態に依存して多様な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、好ましくは経口、直腸内、経皮、又は非経口注射による投与に適した単一投薬形態であるのが望ましい。例えば経口投薬形態の組成物の調製において、懸濁剤、シロップ、エリキサー及び溶液などの経口液体調剤の場合には水、グリコール、油、アルコールなどの通常の製薬学的媒体のいずれかを用いることができ；あるいは粉末、丸薬、カプセル及び錠剤の場合には澱粉、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体を用いることができる。投与の容易さの理由で、錠剤及びカプセルは最も有利な経口投薬単位形態となり、その場合明らかに固体の製薬学的担体が用いられる。非経口組成物の場合、担体は通常、少なくとも大部分において無菌の水を含むが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含む注射用溶液を調製することができる。式（Ｉ）の化合物を含有する注射用溶液は、長期間の作用のために油中において調製することができる。この目的のために適した油は、例えばピーナツ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステル、ならびにこれら及び他の油の混合物である。注射用懸濁剤も調製することができ、その場合適した液体担体、沈澱防止剤などを用いることができる。経皮投与に適した組成物の場合、担体は場合により浸透促進剤及び／又は適した湿潤剤を、場合により小さい割合のいずれかの性質の適した添加剤と組み合わせて含むことができ、その添加剤は皮膚に有意な不利な影響を引き起こさないものである。該添加剤は皮膚への投与を促進することができ、及び／又は所望の組成物の調製の助けとなることができる。これらの組成物は種々の方法で、例えば経皮パッチとして、スポット−オンとして、又は軟膏として投与することができる。式（Ｉ）の化合物の酸又は塩基付加塩は、対応する塩基又は酸の形態を越えるそれらの高い水溶性の故に、明らかに水性組成物の調製において、より適している。
製薬学的組成物における式（Ｉ）の化合物の溶解度及び／又は安定性を向上させるために、α−、β、γ−シクロデキストリン類又は他の誘導体、特にヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン類、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを用いるのが有利であり得る。アルコールなどの補助溶媒も製薬学的組成物における式（Ｉ）の化合物の溶解度及び／又は安定性を向上させることができる。
投与の容易さ及び投薬量の均一性のために前記の製薬学的組成物を投薬単位形態で調製するのが特に有利である。明細書及び本明細書中の請求の範囲において用いられる投薬単位形態は、１回の投薬量として適した物理的に分離された単位を言い、各単位は所望の治療効果を与えるために算出されたあらかじめ決められた量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような投薬単位形態の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉末包、ウェハース、注射用溶液又は懸濁剤、小さじ、大さじなど、ならびにそれらの分離された倍数（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）である。
以下の実施例は本発明の例示を目的とし、本発明の範囲を制限することを目的としていない。
実験の部
Ａ．中間体の製造
下記において「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「ＲＴ」は室温を意味する。
実施例１
ａ）エタノール（１００ｍｌ）中の１−（２−プロペニル）ピペラジン（６．６ｇ）及び２−プロペン酸エチル（１１．３ｍｌ）の混合物を１時間３０分、撹拌し、還流させた。溶媒を蒸発させ、９．６ｇ（８０％）の４−（２−プロペニル）−１−ピペラジン−プロパン酸エチル（中間体１）を得た。
ｂ）塩酸溶液（３５％）（２０ｍｌ）、酢酸（２０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）中の中間体１（７．５ｇ）の混合物を４時間、撹拌し、還流させた。混合物を氷浴上で冷却し、ＮａＯＨ（５０％）を加えて混合物を約６のｐＨとし、溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃで処理し、沈澱を濾過し、濾液を蒸発させた。油状の残留物をトルエンに溶解し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短解放カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤；ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ８／２）。純粋な画分を集め、蒸発させ、５．３ｇ（８１％）の４−（２−プロペニル）−１−ピペラジンプロパン酸を得た（中間体２）。
実施例２
ＤＭＦ中の２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１６．７ｇ）及びＡｌ2Ｏ3／ＫＦ（６５．５ｇ）の混合物をＮ2雰囲気下で１２０℃に加熱し、ＤＭＦ中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（３０ｇ）を加えた。混合物を１２０℃で３時間撹拌した。沈澱を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の解放カラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤１：ヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ  ８／１／１；溶離剤２：ＣＨ2Ｃｌ2／２−プロパノン  ９／１）、純粋な画分を集め、２６ｇ（５９％）の２−（４−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）ベンズアルデヒドを得た（中間体３）。
同様にして、５−クロロ−２−（２−ニトロフェノキシ）ベンズアルデヒド（中間体４）を製造した。
実施例３
ａ）１，４−ジクロロ−２−ニトロベンゼン（３１．６ｇ）をメタノール（８２０ｍｌ）中の２，２’−ジチオジベンズアルデヒド（４１ｇ）及び炭酸カリウム（４１．３ｇ）の混合物に加え、反応混合物を２時間、撹拌し、還流させた。さらに１，４−ジクロロ−２−ニトロベンゼン（３１．６ｇ）を加え、反応混合物を２時間、撹拌し、還流させた。水を加え、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。分離された有機層を蒸発させ、残留物をシリカゲル上の解放カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９７．２／２．５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、３７ｇ（８４％）の２−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）チオ］ベンズアルデヒドを得た（中間体５）。
同様にして２−［［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］ベンズアルデヒド（中間体６）を製造した。
ｂ）水（１２０ｍｌ）中のペルオキシモノ硫酸カリウム（３５．６ｇ）の混合物を、氷浴上で冷却されたメタノール（１２０ｍｌ）中の中間体５（８．５ｇ）の混合物に滴下し、混合物をＲＴにおいて７時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水を加え、沈澱を濾過した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９８／２）。純粋な画分を集め、蒸発させ、４．８ｇ（５１％）の２−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）スルフィニル］−ベンズアルデヒドを得た（中間体７）。
実施例４
ａ）テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ4（１Ｍ）を１，４−ジオキサン（４００ｍｌ）中の３−クロロジベンズ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン−１１（１０Ｈ）−オン（１２．３ｇ）（Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９７４，１２（３），２２７−３５に記載の通りに製造）の混合物に、Ｎ2雰囲気下で滴下した。混合物を１時間３０分、撹拌し、還流させ、冷却し、水を滴下した。混合物を酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上の解放カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2）。純粋な画分を集め、蒸発させ、９．７４ｇ（８４％）の３−クロロ−１０，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピンを得た（中間体８）。
ｂ）３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジン（３６．４ｇ）をトリクロロメタン（７００ｍｌ）中の中間体８（１５．４ｇ）の混合物に加え、混合物をＲＴで１時間、撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上の解放カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2）。純粋な画分を集め、蒸発させ、８．６ｇ（３４％）の３−クロロジベンズ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン，１０−オキシドを得た（中間体９）。
実施例５
１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）中の中間体３（１０ｇ）及び亜鉛（１０．３ｇ）の混合物をＲＴで撹拌した。水（１７ｍｌ）中の塩化アンモニウム（４．３ｇ）を２５℃より低温で滴下し、混合物をＲＴで１時間、撹拌した。沈澱を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を水で処理し、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９／１で抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上の解放カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤１：ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５／４／１；溶離剤２：ＣＨ2Ｃｌ2／２−プロパノン  ９／１）。純粋な画分を集め、蒸発させ、２．２ｇ（２４％）の８−ブロモジベンズ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン，１０−オキシドを得た（中間体１０）。
同様にして製造した：
0003887785.tif 000008
Ｂ．式（Ｉ）の化合物の製造
実施例６
トルエン（４０ｍｌ）中の中間体１５（２．６ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−２−プロペン−１−アミン（２．９ｍｌ）の混合物を８０℃において２時間、撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2ＣＨ3ＯＨ  ３．５／６／０．５）。純粋な画分を集め、蒸発させた。残留物をＣ2Ｈ5ＯＨ中においてＲＴでシュウ酸塩（１：１）に転化し、１ｇ（６３％）の（±）−３，３ａ−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］イソオキサゾロ［２，３−ｄ］［１，４］−オキサゼピン−２−メタナミン  エタン二酸塩（１：１）；融点１７９．６℃を得た（化合物１）。
実施例７
実施例６におけると同様の方法に従い、しかし溶媒としてテトラヒドロフランを用い、（±）−シス−１１−クロロ−３，３ａ−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］イソオキサゾロ［２，３−ｄ］［１，４］−オキサゼピン−２−メタナミン  エタン二酸塩（１：１）；融点１５４．４℃も製造した（化合物２）。
実施例８
メタノール（３００ｍｌ）及び水（４３ｍｌ）中の、実施例７の方法に従って製造された（±）−シス−１−［（１１−クロロ−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］イソオキサゾロ［２，３−ｄ］［１，４］−オキサゼピン−２−イル）メチル］−４−（トリフルオロアセチル）ピペラジン（７．１ｇ）及び炭酸カリウム（４．２ｇ）の混合物をＲＴにおいて２時間、撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を水で処理し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、分離された有機層を蒸発させた。残留物（５．１ｇ）をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９／１、８／２〜７／３）、純粋な画分を集め、蒸発させた。残留物（４．２ｇ）をＣ2Ｈ5ＯＨ中において室温でシュウ酸塩（２：３）に転化し、３．９ｇ（４７％）の（±）−シス−１１−クロロ−３，３ａ−ジヒドロ−２−（１−ピペラジニルメチル）−２Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］イソオキサゾロ［２，３−ｄ］［１，４］−オキサゼピン  エタン二酸塩（２：３）；融点＞２５０．０℃を得た（化合物３）。
実施例９
エタノール（６０ｍｌ）中の、実施例７の方法に従って製造された（±）−シス−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］イソオキサゾロ［２，３−ｄ］［１，４］−オキサゼピン−１１−カルボン酸メチル  エタン二酸塩（１：１）（１．５３ｇ）を、水（７．５ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（０．３ｇ）の混合物に滴下し、混合物を２時間、撹拌し、還流させた。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をＨＣｌ（４Ｎ）を用いて３．６のｐＨに酸性化した。沈澱を濾過し、Ｐ2Ｏ5を用いて乾燥し、シリカゲル上の短パッドカラムクロマドラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）７／３）。純粋な画分を集め、蒸発させ、残留物（１ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2／Ｃ2Ｈ5ＯＨ／Ｈ2Ｏ  ２５ｍｌ／５ｍｌ／５ｍｌで処理した。沈澱を濾過し、乾燥し、０．５ｇ（３８％）の（±）−シス−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，３ａ−ジヒドロ−２Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］イソオキサゾロ［２，３−ｄ］［１，４］−オキサゼピン−１１−カルボン酸  半水和物；融点２２９．８℃を得た（化合物４）。
実施例１０
エタノール（３０ｍｌ）中の、実施例７の方法に従って製造された（±）−シス−２−［［３，３ａ−ジヒドロ−１１−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］イソオキサゾロ［２，３−ｄ］［１，４］−オキサゼピン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２．５３ｇ）及びヒドラジンハイドレート（０．２８ｍｌ）の混合物を８０℃で５時間、撹拌した。沈澱を濾過し、濾液を蒸発させた。油状残留物（３．３ｇ）をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９．５／０．５）。純粋な画分を集め、蒸発させ、油状残留物（０．７ｇ）をＣ2Ｈ5ＯＨ中で、ＲＴにおいてシュウ酸塩（１：１）に転化し、０．８ｇ（３５％）の（±）−シス−３，３ａ−ジヒドロ−１１−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］イソオキサゾロ［２，３−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−メタナミン  エタン二酸塩（１：１）；融点２５０℃を得た（化合物５）。
表２〜５は上記の実施例の１つにおけると同様の方法で製造される化合物を挙げている。
0003887785.tif 000009
0003887785.tif 000010
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Ｃ．薬理学的実施例
実施例１１：「ラットにおけるｍＣＰＰ試験」（“ｍＣＰＰ  Ｔｅｓｔ  ｏｎ  Ｒａｔｓ”）
５〜４８０分で変化する試験前時間Ｔに、体重１ｋｇ当たり０．００２５〜４０ｍｇで変化する投薬量における試験化合物でラットを処理し、試験の１５分前に１ｍｇ／ｋｇのｍＣＰＰ（メタクロロフェニルピペラジン）を静脈内に注射した。試験前時間Ｔが経過した後、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１８，１１９−１４４（１９８９）に記載されている通りであるが、ＫｌｅｖｅｒｌｕｘR（１２Ｖ／２０Ｗ）光源の代わりに赤外光源を用いる「ラットにおけるオープンフィールド試験」（“Ｏｐｅｎ  Ｆｉｅｌｄ  Ｔｅｓｔ  ｏｎ  Ｒａｔｓ”）を処置ラットに受けさせた。試験されたラットの４０％がｍＣＰＰ誘導効果の抑制、すなわちｍＣＰＰ−拮抗性を示す投薬量を活性投薬量として定義した。試験化合物の活性範囲は、ＨＡＤ（最高活性投薬量）対ＬＡＤ（最低活性投薬量）の比率により測定した。９及び１１の番号を有する化合物は４か又はそれより高い比率（ＨＡＤ対ＬＡＤ）を有した。２、３、５〜７、１０、１３、１４ね１６、１８〜２１、２６、２８、３３、３８、４４、４８、５０及び５２の番号を有する化合物は、少なくとも１つの試験投薬量においてｍＣＰＰ−拮抗性を示した。
実施例１２：「ラットにおける隆起及び照明プラス迷路試験」（“Ｅｌｅｖａｔｅｄ  ａｎｄ  Ｉｌｌｕｍｉｎａｔｅｄ  Ｐｌｕｓ  Ｍａｚｅ  Ｔｅｓｔ  ｏｎ  Ｒａｔｓ”）
「ラットへの隆起及び照明プラス迷路試験」はＤｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１８，１１９−１４４（１９８９）に記載されている。該試験における試験化合物の活性投薬量は、試験されたラットの４０％が迷路の照明された分枝を探査する投薬量として定義された。活性範囲は実施例１１におけると同様にした測定された。３、８．１７、１９、２１、４０、５１、５３及び５４の番号を有する化合物は４か又はそれより高い比率（ＨＡＤ対ＬＡＤ）を有した。１、２、４〜６、９〜１３、１６、１８、２２、２６〜３０、３２、３３、３６、３９、４１、４３、４４、４６。４７、４９、５０及び５２の番号を有する化合物は１個又はそれ以上の試験ラットにおいて少なくとも１つの投薬量で活性を示した。
Ｄ．組成物実施例
これらの実施例を通じて用いられる「活性成分」（Ａ．Ｉ．）は、式（Ｉ）の化合物、それらの製薬学的に許容され得る酸付加塩、立体化学的異性体、又はそれらのＮ−オキシド形態に関する。
実施例１３：経口ドロップ
５００グラムのＡ．Ｉ．を０．５ｌの２−ヒドロキシプロパン酸及び１．５ｌのポリエチレングリコールに６０〜８０℃で溶解した。３０〜４０℃に冷却した後、３５ｌのポリエチレングリコールを加え、混合物を十分に撹拌した。次いで２．５ｌの精製水中の１７５０グラムのサッカリンナトリウムの溶液を加え、撹拌しながら２．５ｌのココア風味料及び５０ｌの体積とするのに十分な量のポリチレングリコールを加え、１０ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含む経口ドロップ溶液を得た。得られる溶液を適した容器に充填した。
実施例１４：経口溶液
９グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチル及び１グラムの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを４ｌの沸騰精製水に溶解した。この溶液の３ｌに最初に１０グラムの２，３−ジヒドロキシブタン二酸及びその後２０グラムのＡ．Ｉ．を溶解した。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合わせ、そこに１２ｌの１，２，３−プロパントリオール及び３ｌのソルビトール７０％溶液を加えた。４０グラムのサッカリンナトリウムを０．５ｌの水に溶解し、２ｍｌのラズベリー及び２ｍｌのグースベリーエッセンスを加えた。後者の溶液を前者と合わせ、２０ｌの体積とするのに十分な量の水を加え、小さじ（５ｍｌ）当たりに５ｍｇの活性成分を含む経口溶液を得た。得られる溶液を適した容器に充填した。
実施例１５：フィルムコーティング錠
錠剤芯の製造
１００グラムのＡ．Ｉ．、５７０グラムのラクトース及び２００グラムの澱粉の混合物を十分に混合し、その後約２００ｍｌの水中の５グラムのドデシル硫酸ナトリウム及び１０グラムのポリビニルピロリドンの溶液で加湿した。湿潤粉末混合物をふるい、乾燥し、再度ふるった。次いで１００グラムの微結晶セルロース及び１５グラムの水添植物油を加えた。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、それぞれ１０ｍｇの活性成分を含有する１０．０００個の錠剤を得た。
コーティング
７５ｍｌの変性エタノール中の１０グラムのメチルセルロースの溶液に１５０ｍｌのジクロロメタン中の５グラムのエチルセルロースの溶液を加えた。次いで７５ｍｌのジクロロメタン及び２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを加えた。１０グラムのポリエチレングリコールを溶融し、７５ｍｌのジクロロメタンに溶解した。後者の溶液を前者に加え、次いで２．５グラムのオクタデカン酸マグネシウム、５グラムのポリビニルピロリドン及び３０ｍｌの濃着色剤懸濁液を加え、全体を均質化した。かくして得られる混合物をコーティング装置で錠剤芯にコーティングした。
実施例１６：注射用溶液
１．８グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチル及び０．２グラムの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを約０．５ｌの注射用の沸騰水に溶解した。約５０℃に冷却した後、撹拌しながら４グラムの乳酸、０．０５グラムのプロピレングリコール及び４グラムのＡ．Ｉ．を加えた。溶液を室温に冷却し、１ｌとするのに十分な量の注射用水を補足し、４ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含有する溶液を得た。溶液を濾過により滅菌し、無菌の容器に充填した。