(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
茶抽出物含有キチンを含むロタウイルス、コロナウイルス、カリシウイルス、アデノウイルス、アストロウイルスの群より選ばれるウイルスに起因する感染性下痢症予防及び治療用経口投与向け組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、茶抽出物を含有するキチンを含む感染性下痢症予防及び治療用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
下痢症はヒトおよび家畜のありふれた疾病のひとつであるが、幼弱な個体、特に哺乳期においては脱水症や他の合併症を引き起こし、重篤な事態に至ることが多い。下痢症の原因としては、ウイルスや細菌による感染性のものと環境、ストレス、食餌などによる非感染性のものに分かれるが、とくに感染性下痢症は他の個体へ伝播し、集団全体に多大な被害をもたらすことが多い。
【０００３】
感染性下痢症の病原体は、大別してウイルスと細菌に分けられる。これらの病原体が食物あるいは飲料とともに経口的に腸管に侵入し、腸粘膜に定着して増殖することにより発症する。また、２種以上の病原体が複合感染し、症状をより重篤化することもまれではない。
【０００４】
ウイルス性下痢症の病原体としては、ロタウイルス、コロナウイルス、ノーウオークウイルス、カリシウイルス、アデノウイルス、アストロウイルスなどが知られているが、特に哺乳期のヒトあるいは家畜では、ロタウイルス性下痢症が問題となっている。ウイルス性下痢症に対しては、ワクチンの研究も活発に進められてはいるが、未だ有効なワクチンの成功に至っていない。臨床の現場では、専ら、脱水症を防ぐために電解質と栄養剤を補給するといった対症療法がなされているのみである。
【０００５】
また、細菌性下痢症の病原体としては、赤痢菌、サルモネラ菌、病原性大腸菌、毒素原性大腸菌、コレラ菌、腸炎ビブリオ、エルシニア菌、カンピロバクター属、ヘリコバクター属、ブドウ球菌、黄色ブドウ球菌、緑膿菌などが知られている。これら下痢症を引き起こす細菌に対しては、通常、抗生物質の投与など化学療法が施されているが、耐性菌の出現など問題点も多い。
【０００６】
一方、多くの腸管感染症の病原性細菌に対し、試験管内で抗菌作用を示す公知の天然物として、茶が報告されている（日本細菌学雑誌，４４，６６９−６７２，１９８９年））。また、乳幼児嘔吐下痢症の病原ウイルスであるロタウイルスに対して、茶の抽出物が試験管内で感染阻害活性を示すことが報告されている（第３７回日本ウイルス学会総会，１９８９年）。いずれの場合も、試験管内において、茶抽出物中に含まれる主としてポリフェノール化合物が下痢症の病原体の表面に結合することにより、病原体の活性が低下したものと考えられている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
感染性下痢症はヒトおよび家畜において多大な被害をもたらしている。感染性下痢症の主たる病原体であるウイルスに対しては、今だ有効なワクチンが開発されていない。また、病原性細菌に対しては抗生物質が用いられるが、耐性菌の出現などの問題点が多い。
一方、試験管内の実験により、これら感染性下痢症の病原体に対して有効な天然物として、現在、茶抽出物が注目されている。しかし、茶抽出物中の有効成分であるポリフェノール化合物は、食品中のタンパク質や多糖類などの高分子物質、あるいは細胞や組織に非常に吸着しやすい性質を持っている。従って、茶抽出物をそのまま経口投与したのでは、これらの病原体以外の他物質に有効成分が吸着してしまい、病原体の感染部位である腸管まで活性を保ったまま送り届けることがこれまで不可能であった。実際、乳幼児を対象にして、緑茶がロタウイルス性下痢症に有効かどうかを試験した結果、予防効果はなかったと報告されている（日本小児学会総会，１９９０年）。本発明者らもマウスを使った動物実験を行ったが、ロタウイルス性下痢症に対する有効性は実証できなかった。
【０００８】
本発明の目的は、感染性下痢症の病原体に対して有効な茶成分を、活性を保ったまま腸管まで送り届けることのできる感染性下痢症予防及び治療用組成物を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記課題を解決するために種々研究を重ねた結果、茶抽出物をキチンに含有させ、これを経口的に投与することにより、生体内において初めて、感染性下痢症の予防および治療に成功した。さらに、茶抽出物を含有するキチンを含む感染性下痢症予防及び治療用組成物の製造に成功した。すなわち、本発明は、茶抽出物含有キチンを含む感染性下痢症予防及び治療用組成物に関する。
【００１０】
本発明の茶抽出物とは、緑茶などの非発酵茶、ウーロン茶などの半発酵茶、紅茶などの発酵茶から水（熱水を含む）、エタノール、メタノール、プロピルアルコール、アセトン、酢酸エチル、又はヘキサンなどの溶媒を用いて抽出したものであるが、抽出物をさらに精製して有効成分であるポリフェノール化合物の純度を高めたものであっても全く問題ない。例えば、緑茶の熱水抽出物であるサンフェノン（太陽化学（株）製、登録商標）をあげることができる。
【００１１】
本発明のキチンとは、ポリＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン及びその脱アセチル化物、キトサン、さらにはキチンと酸類とで形成された塩、例えば酢酸塩、塩酸塩、硝酸塩、リン酸塩など、またグルコサミン残基の−ＯＨ基又は−ＣＨ2 ＯＨ基がエステル化、エーテル化、カルボキシメチル化、ヒドロキシメチル化、あるいはＯ−エチル化されたキチン誘導体も含まれる。
【００１２】
前記のポリＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンの脱アセチル化物の場合の脱アセチル化は、ポリＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンをアルカリ処理するという公知の方法により行うことができる。この際に使用するアルカリ濃度、処理温度、処理時間などを適宜変えることによって、脱アセチル化度を調整することができる。
【００１３】
本発明に使用するキチンは粉末のままで使用することもできるし、また成形体として使用することもできる。成形体とは例えば繊維、フィブリル、フィルム、多孔体、マイクロビーズなどであって、キチン粉末を適当な溶剤に溶かしドープとし、凝固成形するなど公知の方法により作成することができる。
【００１４】
本発明の茶抽出物含有キチンとは、キチンに茶抽出物を吸着あるいは化学的に結合させたものをいう。またその形態としては粉末状、繊維状、フィブリル状、フィルム状、多孔体状、マイクロビーズ状などいかなる形態にも加工できる。
【００１５】
ポリフェノール類を含む茶抽出物をキチンに含有させる方法としては、茶抽出物がキチンに吸着または化学結合できるような混和方法であれば、特に限定されない。例えば以下のような方法が例示される。
１）茶抽出物を水などの溶媒に溶解し、この溶液にキチンを浸漬した後、乾燥する方法。
２）キチン成形体を成形する際に、茶抽出物を予め練り込む方法。
３）アルデヒド等の架橋剤を用い、キチン又はキチン成形体と茶抽出物を結合させる方法。
【００１６】
キチンに含有される茶抽出物の濃度は、対象とする病原体により適宜選択されるため、一定の範囲に規定されるものではなく、いかなる濃度にも作成できる。例えば、多量の茶抽出物を含有したものを必要とする場合には、全体の重量に対する茶抽出物の重量を％で表した場合、５０％以上吸着させることも可能である。
【００１７】
本発明でいう感染性下痢症とは、ロタウイルス、コロナウイルス、ノーウオークウイルス、カリシウイルス、アデノウイルス、アストロウイルスなどを病原体とするウイルス性下痢症、および赤痢菌、サルモネラ菌、病原性大腸菌、毒素原性大腸菌、コレラ菌、腸炎ビブリオ、エルシニア菌、カンピロバクター属、ヘリコバクター属、ブドウ球菌、黄色ブドウ球菌、緑膿菌などを病原体とする細菌性下痢症をいう。
【００１８】
本発明の感染性下痢症予防及び治療用組成物を投与または給与される対象としては、ヒトまたは家畜があげられる。ヒトの場合は、感染性下痢症、特にロタウイルス性下痢症に罹りやすい３才以下の乳児または幼児が第一対象となるが、食中毒その他による下痢を起こす病原体の場合には、成人もその範疇にいれることができ、年齢の面で特に限定されない。また家畜の場合は、下痢症による被害が問題となっている牛、馬、豚、鶏、羊、山羊を対象とすることができるが、特に哺乳期の牛、馬、豚はロタウイルス、コロナウイルス、毒素原性大腸菌などに感染しやすく、被害状況も深刻である。
【００１９】
本発明の感染性下痢症予防及び治療用組成物とは、茶抽出物含有キチンを含むヒト用人工調整乳、家畜用代用乳、家畜用飼料、食品または医薬品（動物用医薬品を含む）のことをいう。ヒト用人工調整乳及び家畜用代用乳の場合は、粉末またはマイクロビーズ状の茶抽出物含有キチンを人工調整乳粉末または代用乳粉末に混合し、給与時期に水又は温湯に懸濁して与えればよい。家畜用飼料の場合は、茶抽出物含有キチンを通常の飼料原料と混合した後、必要によりペレット化すればよい。食品へ添加する場合は、菓子、パン、ゼリー、プリン、飲料、流動食、経口経管栄養食などの素材に茶抽出物含有キチンを混合することにより添加することができる。医薬品の場合は、茶抽出物含有キチンを一定量含有した錠剤、顆粒剤又は経口経管栄養剤として投与すればよい。
【００２０】
本発明の感染性下痢症予防及び治療用組成物中の茶抽出物含有キチンの添加量については、感染性下痢症の予防及び治療に有効な量の茶抽出物が含まれていればよく、特に限定されない。さらに詳しく言えば、感染性下痢症の病原体に有効な成分は茶抽出物中のポリフェノール化合物であるため、茶抽出物含有キチンに含まれるポリフェノール化合物の濃度に合わせて適宜選択すればよい。
以下、実施例及び試験例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら制限されるものではない。
【００２１】
【実施例】
実施例１．感染性下痢症予防及び治療用乳幼児調整粉乳の作製
茶抽出物としてサンフェノン（太陽化学製）を５０％含有させた茶抽出物含有キチン粉末５０ｇと市販の乳幼児調整粉乳９，９５０ｇを均質に混合し、感染性下痢症予防及び治療用乳幼児調整粉乳１０ｋｇを得た。
【００２２】
実施例２．感染性下痢症予防及び治療用焼菓子の作製
茶抽出物としてサンフェノン（太陽化学製）を５０％含有させた茶抽出物含有キチン粉末を添加した焼菓子（クッキー）を作製した。また、対照としてサンフェノンのみ添加したクッキーも作製し、これらについて官能試験を行い、比較した。処方を表１に、官能試験の結果を表２に示す。
【００２３】
【表１】
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【００２４】
【表２】
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【００２５】
実施例３．感染性下痢症予防及び治療用水菓子（ゼリー）の作製
茶抽出物としてサンフェノン（太陽化学製）を５０％含有させた茶抽出物含有キチン粉末を添加した水菓子（ゼリー）を作製した。また、対照としてサンフェノンのみ添加したゼリーも作製し、これらについて官能試験を行い、比較した。処方を表３に、官能試験の結果を表４に示す。
【００２６】
【表３】
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【００２７】
【表４】
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【００２８】
実施例４．感染性下痢症予防及び治療用子豚代用乳の作製
茶抽出物としてサンフェノン（太陽化学製）を５０％含有させた茶抽出物含有キチン粉末を添加した子豚代用乳を作製した。処方を表５に示す。
【００２９】
【表５】
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【００３０】
実施例５．感染性下痢症予防及び治療用錠剤の作製
茶抽出物としてサンフェノン（太陽化学製）を５０％含有させた茶抽出物含有キチンを有効成分とする感染性下痢症予防及び治療用の錠剤を作製した。また、対照としてサンフェノンのみ添加した錠剤も作製し、これらについて官能試験を行い、比較した。処方を表６に、官能試験の結果を表７に示す。
【００３１】
【表６】
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【００３２】
【表７】
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【００３３】
実施例６．感染製下痢症予防及び治療用経口経管栄養食の作製
茶抽出物としてサンフェノン（太陽化学製）を５０％含有させた茶抽出物含有キチン粉末を添加した経口経管栄養食を作製した。また、対照としてサンフェノンのみ添加した経口経管栄養食も作製し、これらについて官能試験を行い、比較した。処方を表８に、官能試験の結果を表９に示す。
【００３４】
【表８】
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【００３５】
【表９】
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【００３６】
試験例１．茶抽出物含有キチンのロタウイルス性下痢症予防効果
茶抽出物としてサンフェノン（太陽化学製）を５０％含有させた茶抽出物含有キチン粉末の懸濁液（４０ｍｇ／ｍｌＰＢＳ）を５０μｌ生後５日齢のｄｄｙマウスに経口投与した。１時間後、同マウスに対して、ロタウイルス４ｘ１０7 ＦＣＦＵ／ｍｌを含む培養上清液５０μｌ経口感染させ、その後の下痢発症の有無を５日間観察した。また、対照としてサンフェノン２０ｍｇ／ｍｌＰＢＳを経口投与した後、同様の感染実験を行った。その結果、表１０のように茶抽出物含有キチンを投与した群では、ロタウイルスによる下痢の発症がほとんど抑制されたのに対して、キチンを含まないサンフェノンのみ投与した群では、下痢の予防効果は全くなかった。
【００３７】
【表１０】
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【００３８】
試験例２．茶抽出物含有キチンのロタウイルス性下痢症治療効果
試験例１で用いたロタウイルス培養上清液５０μｌを生後５日齢のｄｄｙマウスに経口感染させた後、１時間後及び２４時間後に試験例１と同じサンプルを５０μｌ経口投与して、その後の下痢発症の有無を５日間観察した。その結果、表１１のように茶抽出物含有キチンを投与した群では下痢が３日目には治癒しているのに対して、キチンを含まないサンフェノンのみ投与した群では、５日目でも全個体に下痢が見られた。
【００３９】
【表１１】
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【００４０】
【発明の効果】
感染性下痢症の主病原体はウイルスと細菌である。これらの病原体に対して、試験管内の実験から茶抽出物の有効性が指摘されている。しかし、その主たる有効成分であるポリフェノール化合物は、タンパク質などに吸着しやすい性質を持っており、そのまま投与しても感染部位である腸管まで活性を保ったまま送り届けることができなかった。このような現状において、本発明では、茶抽出物含有キチンを経口的に生体内へ投与することにより感染性下痢症の予防及び治療に初めて成功した。本発明の茶抽出物含有キチンを含む組成物を用いれば、感染性下痢症を効果的に予防及び治療することができる。