(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
0003955211.tif 000030
〔式中、
Ｒ1及びＲ2は、それぞれの場合に独立して水素、ハロゲン、（Ｃ1-6）アルキル、−ＯＲ′、−ＳＲ′、−ＮＲ′Ｒ″、−ＳＯＲ′、−ＳＯ2Ｒ′、−ＣＯＯＲ′、−ＯＣＯＲ′、−ＯＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＯＳＯ2Ｒ′、−ＯＳＯ2ＮＲ′Ｒ″；−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＮＲ′ＣＯＲ″、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、−ＳＯ2（ＣＨ2）1-3ＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、シアノ、ハロゲンアルキル又はニトロであり；
Ｒ′及びＲ″は、それぞれの場合に独立して水素、（Ｃ1-6）アルキル、置換（Ｃ1-6）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール（Ｃ1-3）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1-3）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1-3）アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルであるか、又はＲ′及びＲ″は、それらが結合している窒素と一緒になって５員〜７員環（これは、場合により、Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）0-2から選択される追加の環ヘテロ原子１個を含む）を形成してもよく；
Ｒ3は、それぞれの場合に独立して（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルケニル、（Ｃ1-6）アルキニル又はシクロアルキルであり；
Ｘ、Ｙ又はＺのうちの１個は、独立して−Ｓ−、−Ｏ−又は＞Ｎ−Ｒ4であり、その他は−ＣＨ2−であり；
Ｒ4は、水素、（Ｃ1-6）アルキル、ハロゲンアルキル、アリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1-6）アルキル、−（Ｃ1-6）−ＣＲ′Ｒ′Ｒ′、−ＣＯＯＲ′、−ＳＯ2Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＳＯ2−（ＣＨ2）0-3ＮＲ′Ｒ″、−ＣＯＮＲ′Ｒ″又は−ＰＯ（ＯＲ′）2（ここで、Ｒ′及びＲ″は上記と同義である）であり；
ｐは１〜３までの整数であり；
ｍは、０〜３までの整数であり；
ｎは１〜６までの整数である〕を有する化合物、それぞれの異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
ｐが２である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｎが３である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ、Ｙ又はＺのうちの１個が＞Ｎ−Ｒ4であり、その他が−ＣＨ2−である、請求項２又は３記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ、Ｙ又はＺのうちの１個が＞Ｎ−Ｒ4であり、その他が−ＣＨ2−であり、そしてＲ4が水素である、請求項２記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ、Ｙ又はＺのうちの１個が＞Ｎ−Ｒ4であり、その他が−ＣＨ2−であり、そしてｍが１である、請求項２記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが＞Ｎ−Ｒ4であり、Ｘ及びＺが−ＣＨ2−である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが＞Ｎ−Ｒ4であり、Ｘ及びＹが−ＣＨ2−である、請求項６記載の化合物。
【請求項９】
４−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オンである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
ｍが２である、請求項２記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ、Ｙ又はＺのうちの１個が＞ＮＲ4であり、その他が−ＣＨ2−である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ4が水素である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘが＞Ｎ−Ｒ4であり、Ｙ及びＺが−ＣＨ2−である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙが＞Ｎ−Ｒ4であり、Ｘ及びＺが−ＣＨ2−である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１５】
１−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン；
４−（２−ジメチルアミノエタンスルホニル）−１−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン；及び
１−｛４−〔（７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−２−オンからなる群より選択される、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｚが＞Ｎ−Ｒ4であり、Ｘ及びＹが−ＣＨ2−である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１７】
３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホン酸７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）ブチル〕プロピルアミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルエステル；及び
４−｛５−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ペンチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オンからなる群より選択される、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
ｍが２であり、ｎが３であり、そしてＸ、Ｙ又はＺのうちの１個が−Ｏ−であり、その他が−ＣＨ2−である、請求項２記載の化合物。
【請求項１９】
３−｛４−〔（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，３〕オキサアゼパン−２−オン；及び
３−｛４−〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，３〕オキサアゼパン−２−オンからなる群より選択される、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
治療上有効な量の請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物１種以上を薬学的に許容されうる担体と混合して含む医薬組成物。
【請求項２１】
化合物がＭ２／Ｍ３ムスカリンレセプターアンタゴニストによる処置で緩和される疾患状態を有する患者への投与に適している、請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１記載の化合物の調製方法であって、一般式II：
【化２】
0003955211.tif 000031
を有する化合物を、一般式III：
【化３】
0003955211.tif 000032
の化合物と反応させて、式Ｉ：
【化４】
0003955211.tif 000033
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｐ、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ及びＺは、請求項１に定義されたものと同義である）の化合物を得ることを含む方法。
【請求項２３】
請求項２２記載の方法又は同等な方法により調製される、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
Ｍ２／Ｍ３ムスカリン性アンタゴニストにより緩和される疾患状態を処置又は予防する薬剤を製造するための請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物の１種以上の使用。
【請求項２５】
疾患状態が、尿生殖路若しくは胃腸管又は呼吸状態の疾患を含む平滑筋障害と関連する、請求項２４記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉ：
【０００２】
【化５】
0003955211.tif 000002
【０００３】
〔式中、
Ｒ1及びＲ2は、それぞれの場合に独立して水素、ハロゲン、（Ｃ1-6）アルキル、−ＯＲ′、−ＳＲ′、−ＮＲ′Ｒ″、−ＳＯＲ′、−ＳＯ2Ｒ′、−ＣＯＯＲ′、−ＯＣＯＲ′、−ＯＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＯＳＯ2Ｒ′、−ＯＳＯ2ＮＲ′Ｒ″；−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＮＲ′ＣＯＲ″、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、−ＳＯ2（ＣＨ2）1-3ＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＣＯＮＲ′Ｒ″、シアノ、ハロゲンアルキル又はニトロであり；
Ｒ′及びＲ″は、それぞれの場合に独立して水素、（Ｃ1-6）アルキル、置換（Ｃ1-6）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール（Ｃ1-3）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1-3）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1-3）アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルであるか、又はＲ′及びＲ″は、それらが結合している窒素と一緒になって５員〜７員環（場合により、Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）0-2から選択される追加の環ヘテロ原子１個を含む）を形成してもよく；
Ｒ3は、それぞれの場合に独立して（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルケニル、（Ｃ1-6）アルキニル又はシクロアルキルであり；
Ｘ、Ｙ又はＺのうちの１個は、独立して−Ｓ−、−Ｏ−又は＞Ｎ−Ｒ4であり、その他は−ＣＨ2−であり；
Ｒ4は、水素、（Ｃ1-6）アルキル、ハロゲンアルキル、アリール（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1-6）アルキル、−（Ｃ1-6）−ＣＲ′Ｒ′Ｒ′、−ＣＯＯＲ′、−ＳＯ2Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＳＯ2−（ＣＨ2）0-3ＮＲ′Ｒ″、−ＣＯＮＲ′Ｒ″又は−ＰＯ（ＯＲ′）2（ここで、Ｒ′及びＲ″は上記と同義である）であり；
ｐは１〜３までの整数であり；
ｍは、０〜３までの整数であり；
ｎは１〜６までの整数である〕を有する化合物、或いはプロドラッグ、個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物に関する。
【０００４】
驚くべきことに、式Ｉの化合物は、Ｍ２／Ｍ３選択的ムスカリンレセプターアンタゴニストであることが見出されている。
【０００５】
アセチルコリン（Ach）は、副交感神経系の主要なトランスミッターである。Achの生理作用は、ニコチン性又はムスカリンレセプターのいずれかの活性化により仲介される。これら両方の種類のレセプターは異質であり、例えば、ムスカリンレセプターファミリーは５個のサブタイプ（Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4及びＭ5）を含み、それぞれ特定の遺伝子によりコードされ、独自の薬理学及び分布を有する。
【０００６】
ほとんど全ての平滑筋組織が、ムスカリンＭ２及びＭ３レセプターの両方を発現し、その両方とも機能的な役割を持つ。Ｍ２レセプターは、約４対１の比率でＭ３レセプターの数を上回る。一般的にＭ３レセプターは、大多数の平滑筋組織においてアセチルコリンの直接の収縮作用を仲介する。一方、Ｍ２レセプターは、（βアドレノレセプター）仲介弛緩を交感的に阻害することにより、平滑筋を間接的に収縮させる。
【０００７】
ムスカリンレセプターのアンタゴニストとして作用する化合物は、平滑筋の機能の異常に関連する幾つかの疾患状態を処置するために使用されてきた。最近まで、この化合物の大多数は種々のムスカリンレセプターサブタイプに対して非選択的であり、口内乾燥、便秘、かすみ目又は頻拍のような不快な抗コリン作用性副作用を引き起こしてきた。これらの副作用のうち最も一般的なものは、唾液腺におけるムスカリンレセプターブロックの結果起こる口内乾燥である。最近開発されたＭ２又はＭ３特異的アンタゴニストでは、副作用を軽減させることが示されている。Ｍ２及びＭ３レセプターの同時ブロックが、平滑筋障害に関連する疾患状態の処置に治療上有効でありうることが証拠から示唆されている。
【０００８】
Ｍ２／Ｍ３選択的アンタゴニストはほとんど開発されていなかった。本発明は、平滑筋機能異常に関連する疾患状態の処置に有用なこの種のアンタゴニストを提供することにより、この必要性を満たす。
【０００９】
ムスカリンレセプターサブタイプ及びそのアンタゴニストに関する更なる情報は、下記の文献から入手可能である。平滑筋におけるムスカリンレセプターの特定のサブタイプが、Ehlertら、Life Sciences 1997, 61, 1729-1740に記載されている。Hedgeら、Life Sciences 1999, 64, 419-428は、膀胱における平滑筋の収縮性を調節するムスカリンレセプターサブタイプに言及している。Eglenら、Trends. Pharmacol. Sci, 1994., 15, 114-119及びEglenら、Pharmacol. Rev. 1996, 48, 531-565は、特定のムスカリンレセプターサブタイプ及び平滑筋機能に言及している。選択的ムスカリン性アンタゴニストの臨床試験が、Nilvebrantら、Life Sciences 1997, 60, 1129-1136; Alabaster, Life Sciences 1997, 60, 1053-1060; Osayuら、Drug Res. 1994, 44, 1242-1249及びHommaら、Neurourology and Urodynamics 1997, 345-346に記載されている。ムスカリンレセプターサブタイプの選択的調節が、Eglen及びHegde, Emerging Drugs 1998, 3, 67-79で報告されている。Eglenら、Curr. Opin. Chem. Biol. 1999, 3, 426-432は、ムスカリンレセプターリガンド及びその治療上の潜在能力に言及している。ムスカリン性アセチルコリンレセプターの特定の分類が、Caulfieldら、Pharmacological Reviews 1998, 50(2), 279-290に記載されている。
【００１０】
下記の文献では、一般式Ｉの化合物に関連する化合物が記載されている。エーザイ株式会社に譲渡されたUS 5,382,595、US 5,177,089、US 5,047,417及びUS 5,607,953 は、特定のブテン及びプロペン酸誘導体に言及している。Merrell Dow Pharm. Incに譲渡されたUS 4,748,182は、特定の芳香族２−アミノアルキル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド誘導体及びその抗高血圧剤及び抗不安剤としてのそれらの使用に言及している。Bayer AGに譲渡されたUS 4,880,802及びUS 5,298,513は、中枢神経系、心臓血管系又は腸管系の処置に有用な特定のアミノテトラリン誘導体を開示している。Dr. Karl Thomae GmbHに譲渡されたUS 4,584,293 は、特定のアミノテトラリン及び心拍数を下げるためのそれらの使用に言及している。ドーパミンＤ−２レセプター活性を示す特定のアミノテトラリン誘導体が、Whitby Research Inc.に譲渡されたUS 5,118,704に記載されている。Upjohn Co.に譲渡されたUS 5,545,755は、中枢神経障害を処置するために有用な特定のアミノテトラリン誘導体に言及している。F. Hoffmann-La Roche AGに譲渡されたWO 99/43657は、ムスカリンレセプターアンタゴニストとしての特定の２−アリールエチル（ピペリジン−４−イルメチル）アミン誘導体に言及している。ドーパミンＤ２、Ｄ３及びセロトニン５ＨＴ−１Ａレセプターに結合しうる特定の２−アミノテトラリンベンズアミドが、Homanら、Bioorg. Med. Chem. 1999, 7(6), 1111-1121に開示されている。Glennonら、J. Med: Chem. 1989, 32, 1921-1926は、Ｎ−フタルイミドアルキル誘導体であるセロトニン作用剤に言及している。
【００１１】
上記であろうと下記であろうと本明細書において引用した全ての出版物、特許、特許出願書は、それぞれその全体を参考文献として本明細書中に組み込まれる。
【００１２】
本発明の目的は、式Ｉのベンゾシクロアルキレニルアミン誘導体、プロドラッグ、個別の異性体、異性体のラセミ又は非ラセミ混合物及び薬学的に許容されうるその塩又は水和物である。本発明は、更に、治療上有効な量の少なくとも１種の式Ｉの化合物、又はプロドラッグ、個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物を、適切な担体の少なくとも１種と混合して含む医薬組成物に関する。更に好ましい実施態様では、医薬組成物は、ムスカリン性Ｍ２／Ｍ３レセプターアンタゴニストによる処置で緩和される疾患状態を有する患者への投与に適している。
【００１３】
他の側面では、本発明は、ムスカリン性Ｍ２／Ｍ３レセプターアンタゴニストによる処置で緩和される疾患状態を有する患者の処置におけるそれらの化合物の使用に関する。好ましい実施態様では、患者は、平滑筋障害、好ましくは尿生殖路障害、気道障害、胃腸管障害、より好ましくは過活動膀胱又は排尿筋機能高進のような尿生殖路障害及び尿意ひっ迫、頻数、膀胱容量の減少、失禁の症状等として発症する症候性変化；膀胱容量の変化、排尿閾値、不安定な膀胱収縮、括約筋痙縮等として発症する尿力学的変化のようなその症状及び排尿筋反射異常高進（神経性膀胱）として、出口閉鎖症、出口不完全症、骨盤過敏症のような状態として、又は排尿筋不安定症等のような突発性の状態として通常発症する症状を含む疾患状態を有する。他の好ましい実施態様では、疾患は、アレルギー及び喘息のような気道障害を含む。他の好ましい実施態様では、疾患状態は、胃腸障害を含む。
【００１４】
他の側面では、本発明は、式Ｉの化合物の調製方法であって、一般式II：
【００１５】
【化６】
0003955211.tif 000003
【００１６】
を有する化合物を、一般式III：
【００１７】
【化７】
0003955211.tif 000004
【００１８】
の化合物と反応させて、式Ｉ：
【００１９】
【化８】
0003955211.tif 000005
【００２０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｐ、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ及びＺは、本明細書で定義されたものと同義である）の化合物を得ることを含む方法に関する。
【００２１】
特記のない限り、明細書及び請求の範囲を含むこの出願に使用される下記の用語は、下記に示す定義を有する。明細書及び添付の請求の範囲で使用されるように、単数形"a"、"an"及び"the"は、文脈から明白に示される場合を除いて、複数対象を含むことに注意しなければならない。
【００２２】
「低級アルキル」は、特記のない限り、炭素原子１〜６個までを有する一価直鎖状又は分岐鎖状飽和炭化水素基を意味する。低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−エチルプロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２３】
「置換低級アルキル」は、置換基１〜３個、好ましくは１個を含む本明細書で定義された低級アルキルを意味し、置換基は、例えば、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、チオールである。これらの基は低級アルキル部分の任意の炭素原子に結合してよい。置換低級アルキル基の例としては、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロブチル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２４】
「アルキレン」は、特記のない限り、炭素原子１〜６個までを有する二価直鎖状又は分岐鎖状飽和炭化水素基を意味する。アルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、２−エチルブチレン等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２５】
「アルケニル」は、特記のない限り、二重結合を含み、炭素原子２〜６個までを有する一価直鎖状又は分岐鎖状不飽和炭化水素基を意味する。アルケニル基の例としては、エテニル、アリル、１−プロペニル、２−ブテニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２６】
「アルキニル」は、特記のない限り、三重結合を含み、炭素原子２〜６個までを有する一価直鎖状又は分岐鎖状不飽和炭化水素基を意味する。アルキニル基の例としては、エチニル、１−プロピニル、２−ブチニル、プロパルギル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２７】
「アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒを意味し、ここでＲは本明細書で定義された低級アルキル基である。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２８】
「アリール」は、特記のない限り、場合によりヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される置換基の１個以上、好ましくは１又は２個で置換されうる、個別の環１個又は少なくとも１個の環が芳香族の性質を持つ縮合環１個以上よりなる一価芳香族炭素環式基を意味する。あるいはまた、アリール環の隣接する原子２個が、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基で置換されてもよい。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル、アントラキノリル、tert−ブチルフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２９】
「アリールアルキル」は、基Ｒ′Ｒ″−を意味し、ここでＲ′は、本明細書で定義されたアリール基であり、Ｒ″は本明細書で定義されたアルキル基である。アリールアルキル基の例としては、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３０】
「シクロアルキル」は、特記のない限り、場合によりヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される置換基１個以上、好ましくは１又は２個で置換されうる、環１個当たり炭素３〜８個の環１個以上、好ましくは１又は２個よりなる一価飽和炭素環式基を意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、３−エチルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３１】
「シクロアルキルアルキル」は、基Ｒ′Ｒ″−を意味し、ここでＲ′は本明細書で定義されたシクロアルキル基であり、Ｒ″は本明細書で定義されたアルキル基である。シクロアルキルアルキル基の例としては、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルエチル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３２】
「ヘテロアリール」は、特記のない限り、場合によりヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される置換基１個以上、好ましくは１又は２個で置換されうる、環１個当たり原子４〜８個を有し、（窒素、酸素又は硫黄から選択される）ヘテロ原子１個以上、好ましくは１又は２個を環内に含む環１個以上、好ましくは１〜３個を有する一価芳香族環式基を意味する。ヘテロアリール基の例としては、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ベンゼンスルホニルチオフェニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３３】
「ヘテロアリールアルキル」（又は「ヘテロアラルキル」）は、式：Ｒ′Ｒ″の基を意味し、ここで、Ｒ′は本明細書で定義されたヘテロアリール基であり、Ｒ″は本明細書で定義されたアルキレン基である。ヘテロアリールアルキル基の例としては、２−イミダゾリルメチル、３−ピロリルエチル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３４】
「ヘテロシクリル」は、特記のない限り、場合によりヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される置換基１個以上、好ましくは１又は２個で置換されうる、環１個当たり原子３〜８個を有し、（Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）0-2から選択される）環ヘテロ原子１個以上を組み込む環１個以上、好ましくは１又は２個よりなる一価飽和環式基を意味する。複素環式基の例としては、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３５】
「ヘテロシクロアルキル」（又は「ヘテロシクリルアルキル」）は、式：Ｒ′Ｒ″の基を意味し、ここでＲ′は本明細書で定義された複素環式基であり、Ｒ″は本明細書で定義されたアルキレン基である。ヘテロシクロアルキル基の例としては、１−ピペラジニルメチル、２−モルホリノメチル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３６】
「ハロゲン」は、基フルオロ、ブロモ、クロロ及び／又はヨードを意味する。
【００３７】
「ハロゲンアルキル」は、本明細書で定義されたハロゲン原子１個以上により任意の位置で置換されている、本明細書で定義された低級アルキル基を意味する。ハロゲンアルキル基の例としては、１，２−ジフルオロプロピル、１，２−ジクロロプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３８】
「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ基１個以上で置換されている、本明細書で定義された低級アルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基の例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３９】
「アシルオキシ」は、基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒを意味し、ここでＲは本明細書で定義された低級アルキル基である。アシルオキシ基の例としては、アセトキシ、プロピオニルオキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４０】
「アルコキシカルボニル」又は「アルキルエステル」は、基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒを意味し、ここで、Ｒは本明細書で定義された低級アルキル基である。アルコキシカルボニル基の例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４１】
「アリールオキシカルボニル」又は「アリールエステル」は、基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒを意味し、ここでＲは本明細書で定義されたアリール基である。アリールオキシカルボニル基の例としては、フェニルエステル、ナフチルエステル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４２】
「アリールアルコキシカルボニル」又は「アリールアルキルエステル」は、基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＲＲ′を意味し、ここでＲは本明細書で定義された低級アルキル基であり、Ｒ′は本明細書で定義されたアリール基である。アリールオキシカルボニル基の例としては、ベンジルエステル、フェニルエチルエステル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４３】
「アルキルカルボニル」（又は「アシル」）は、基Ｒ−Ｃ（Ｏ）−を意味し、ここでＲは本明細書で定義された低級アルキル基である。アルキルカルボニル基の例としては、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、sec−ブチリル、ｔ−ブチリル、イソプロピオニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】
「アリールカルボニル」は、基Ｒ−Ｃ（Ｏ）−を意味し、ここでＲは本明細書で定義されたアリール基である。アリールカルボニル基の例としては、ベンゾイル、ナフトイル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４５】
「アリールアルキルカルボニル」（又は「アラルキルカルボニル」）は、基Ｒ−Ｃ（Ｏ）−を意味し、ここでＲは本明細書で定義されたアリールアルキル基である。アリールアルキルカルボニル基の例としては、フェニルアセチル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４６】
「ヘテロアリールカルボニル」は、基Ｒ−Ｃ（Ｏ）−を意味し、ここでＲは本明細書で定義されたヘテロアリール基である。ヘテロアリールカルボニル基の例としては、ピリジノイル、３−メチルイソオキサゾロイル、イソオキサゾロイル、チエノイル、フロイル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４７】
「ヘテロシクリルカルボニル」（又は「ヘテロシクロカルボニル」）は、基Ｒ−Ｃ（Ｏ）−を意味し、ここでＲは本明細書で定義されたヘテロシクリル基である。ヘテロシクリルカルボニル基の例としては、ピペラジノイル、モルホリノイル、ピロリンジノイル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４８】
「シクロアルキルカルボニル」は、基Ｒ−Ｃ（Ｏ）−を意味し、ここでＲは本明細書で定義されたシクロアルキル基である。シクロアルキルカルボニル基の例としては、シクロブタノイル、シクロペンタノイル、シクロヘキサノイル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４９】
「アルキルアミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″を意味し、ここでＲ′は本明細書で定義された低級アルキルであり、Ｒ″は水素又は本明細書で定義された低級アルキルである。アルキルアミノカルボニルの例としては、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５０】
「アリールアミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″を意味し、ここでＲ′は本明細書で定義されたアリールであり、Ｒ″は水素又は本明細書で定義されたアリールである。アリールアミノカルボニルの例としては、フェニルアミノカルボニル、メトキシフェニルアミノカルボニル、ジフェニルアミノカルボニル、ジメトキシフェニルアミノカルボニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５１】
「ヘテロアリールアミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ′Ｒ″を意味し、ここでＲ′は本明細書で定義されたヘテロアリールであり、Ｒ″は水素又は本明細書で定義されたヘテロアリールである。ヘテロアリールアミノカルボニルの例としては、ピリジニルアミノカルボニル、チエニルアミノカルボニル、フラニルアミノカルボニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５２】
「アルキルカルボニルアミノ」は、基−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ′を意味し、ここでＲ′は本明細書で定義された低級アルキルである。アルキルカルボニルアミノの例としては、メチルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｔ−ブチルカルボニルアミノ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５３】
「アリールカルボニルアミノ」は、基−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ′を意味し、ここでＲ′は本明細書で定義されたアリールである。アリールカルボニルアミノの例としては、フェニルカルボニルアミノ、トシルカルボニルアミノ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５４】
「アルキルカルバモイル」は、基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ′Ｒ″を意味し、ここでＲ′は本明細書で定義された低級アルキルであり、Ｒ″は水素又は本明細書で定義された低級アルキルである。アルキルカルバモイルの例としては、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５５】
「アリールカルバモイル」は、基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ′Ｒ″を意味し、ここでＲ′は本明細書で定義された低級アリールであり、Ｒ″は水素又は本明細書で定義されたアリールである。アリールカルバモイルの例としては、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５６】
「アリールアルキルカルバモイル」は、基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ′Ｒ″を意味し、ここでＲ′は本明細書で定義された低級アルキルであり、Ｒ″は本明細書で定義されたアリールである。アリールアルキルカルバモイルの例としては、ベンジルカルバモイル、フェニルエチルカルバモイル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５７】
「アルキルアミノスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ′Ｒ″を意味し、ここでＲ′は本明細書で定義された低級アルキルであり、Ｒ″は水素又は本明細書で定義された低級アルキルである。アルキルアミノスルホニルの例としては、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５８】
「アリールアミノスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ′Ｒ″を意味し、ここでＲ′は本明細書で定義されたアリールであり、Ｒ″は水素又は本明細書で定義されたアリールである。アリールアミノスルホニルの例としては、フェニルアミノスルホニル、メトキシフェニルアミノスルホニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５９】
「ヘテロアリールアミノスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ′Ｒ″を意味し、ここでＲ′は本明細書で定義されたヘテロアリールであり、Ｒ″は水素又は本明細書で定義されたヘテロアリールである。ヘテロアリールアミノスルホニルの例としては、チエニルアミノスルホニル、ピペリジニルアミノスルホニル、フラニルアミノスルホニル、イミダゾリルアミノスルホニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６０】
「アルキルスルホニルアミノ」は、基−Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ′を意味し、ここでＲ′は本明細書で定義された低級アルキルである。アルキルスルホニルアミノの例としては、メチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６１】
「アリールスルホニルアミノ」は、基−Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ′を意味し、ここでＲ′は本明細書で定義されたアリールである。アリールスルホニルアミノの例としては、フェニルスルホニルアミノ、ナフチルスルホニルアミノ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６２】
「アルキルスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）2−Ｒを意味し、ここでＲは本明細書で定義された低級アルキル又は置換低級アルキルである。アルキルスルホニルの例としては、メチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、プロピルスルホニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６３】
「アリールスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）2−Ｒを意味し、ここでＲは本明細書で定義されたアリールである。アリールスルホニルの例としては、フェニルスルホニル、ニトロフェニルスルホニル、メトキシフェニルスルホニル、３，４，５−トリメトキシフェニルスルホニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６４】
「ヘテロアリールスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）2−Ｒを意味し、ここでＲは本明細書で定義されたヘテロアリールである。ヘテロアリールスルホニルの例としては、チエニルスルホニル、フラニルスルホニル、イミダゾリルスルホニル、Ｎ−メチルイミダゾリルスルホニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６５】
「ヘテロシクリルスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）2−Ｒを意味し、ここでＲは本明細書で定義されたヘテロシクリルである。ヘテロシクリルスルホニルの例としては、ピペリジニルスルホニル、ピペラジニルスルホニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６６】
「アルキルスルホニルオキシ」は、基−Ｏ−Ｓ（Ｏ）2−Ｒを意味し、ここでＲは本明細書で定義された低級アルキル又は置換低級アルキルである。アルキルスルホニルオキシの例としては、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６７】
「アリールスルホニルオキシ」は、基−Ｏ−Ｓ（Ｏ）2−Ｒを意味し、ここでＲは本明細書で定義されたアリールである。アリールスルホニルオキシの例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、４−クロロベンゼンスルホニルオキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６８】
「ヘテロアリールスルホニルオキシ」は、基−Ｏ−Ｓ（Ｏ）2−Ｒを意味し、ここでＲは本明細書で定義されたヘテロアリールである。ヘテロアリールスルホニルオキシの例としては、チエニルスルホニルオキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６９】
「ヘテロシクリルスルホニルオキシ」は、基−Ｏ−Ｓ（Ｏ）2−Ｒを意味し、ここでＲは本明細書で定義されたヘテロシクリルである。ヘテロシクリルスルホニルオキシの例としては、３，５−ジメチルイソオキサゾールスルホニルオキシ、ピロリジニルスルホニルオキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００７０】
「場合により」は、後に続く記載の事象又は状況が起こらなくてもよいか又は起こる必要がなく、記載が、事象又は状況が起こる場合及び起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「場合により結合」は、結合が存在するか又はしなくてもよく、記載は単一、二重又は三重結合を含む。
【００７１】
「離脱基」は、合成有機化学において慣習的に関連する意味を有する基、すなわちアルキル化条件下で置換されうる原子又は基を意味する。離脱基の例としては、ハロゲン、アルカン−又はアリールスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ及びチエニルオキシ、ジハロゲンホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００７２】
「保護基」は、多官能化合物において１個の反応部位を、合成化学でそれと慣習的に関連する意味において、化学反応が他の非保護反応部位で選択的に実施されうるように選択的にブロックする基を意味する。本発明の特定の方法は、反応体に存在する反応性酸素原子をブロックする保護基に依存する。連続的及び選択的に除去されてよい、アルコール又はフェノールヒドロキシル基に許容されうる保護基には、アセタート、ハロゲンアルキルカルボナート、ベンジルエーテル、アルキルシリルエーテル、ヘテロシクリルエーテル及びメチル又はアルキルエーテル等として保護される基が含まれる。カルボキシル基の保護基は、ヒドロキシ基について記載されたものと同様であり、好ましくはtert−ブチル、ベンジル又はメチルエステルである。保護基の例は、T.W. Greeneら、Protective Groups in Organic Chemistry, (J. Wiley、第２版1991) 及びHarrisonら、Compendium of Synthetic Organic Methods, １〜８巻（J. Wiley and Sons 1971-1996）で見出すことができる。
【００７３】
「アミノ保護基」は、合成処理中の望ましくない反応に対して、窒素原子を保護することを意図する有機基を言及する保護基を意味し、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリフルオロアセチル等が含まれるが、これらに限定されない。ＢＯＣ又はＣＢＺのいずれかをアミノ保護基として使用することが好ましく、その理由としては、例えば、ＢＯＣの場合は弱酸、例としては酢酸エチル中のトリフルオロ酢酸若しくは塩酸により又はＣＢＺの場合は接触水素添加により除去することが相対的に容易であるからである、。
【００７４】
「脱保護」は、選択的反応が完了した後、保護基を除去する方法を意味する。特定の保護基が、その利便性又は除去の容易さのため他のものより好ましい。保護ヒドロキシル又はカルボキシル基のための脱保護試薬には、炭酸カリウム若しくはナトリウム、アルコール溶液中の水酸化リチウム、メタノール中の亜鉛、酢酸、トリフルオロ酢酸、パラジウム触媒又は三臭化ホウ素等が含まれる。
【００７５】
「異性」は、同一の分子式を有するが、性質若しくは原子の結合序列又は空間における原子の配置が異なる化合物を意味する。空間において原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と称され、重ね合わすことのできない鏡像の立体異性体は、「鏡像異性体」と称されるか又は時には光学異性体とも称される。４個の同一でない置換基に結合している炭素原子は「キラル中心」と称される。
【００７６】
「キラル異性体」はキラル中心１個を有する化合物を意味する。それは対向するキラリティーの鏡像異性体２個の形態を有し、個別の鏡像異性体としてか、又は鏡像異性体の混合物としてのいずれかで存在してよい。対向するキラリティーの個別の鏡像異性形態の等量を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と称される。２個以上のキラル中心を有する化合物は、２n-1個（ここで、ｎはキラル中心の数である）の鏡像異性体対を有する。キラル中心２個以上を持つ化合物は、個別のジアステレオマーとして、又は「ジアステレオマー混合物」と称されるジアステレオマーの混合物としてのいずれかで存在してよい。キラル中心１個が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（Ｒ又はＳ）により特徴づけられてよい。絶対配置は、キラル中心に結合している置換基の空間における配置を意味する。考慮されるキラル中心に結合している置換基は、Sequence Rule of Cahn, Ingold and Prelog (Cahnら、Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahnら、Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn及びIngold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahnら、Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116) に従って順位付けされる。
【００７７】
「幾何異性体」は、その存在を二重結合の周囲の束縛回転に依存するジアステレオマーを意味する。これらの配置は、接頭語シス及びトランス、又はＺ及びＥにより名称が異なり、それは、Cahn-Ingold-Prelog規則に従って、基が分子中の二重結合の同一側又は反対側にあるかを示す。
【００７８】
「アトロプ異性体」は、その存在を、中心結合の周囲の大形の基の回転を束縛することにより引き起こされる束縛回転に依存する異性体を意味する。
【００７９】
「実質的に純粋」は、目的の鏡像異性体又は立体異性体が、少なくとも約８０モル％、より好ましくは少なくとも約９０モル％、最も好ましくは少なくとも約９５モル％で存在することを意味する。
【００８０】
「薬学的に許容されうる」は、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的に、それ以外にも望ましくないものでない医薬組成物の調製に有用であることを意味し、ヒトに対する薬学的使用と同様に獣医学用に許容されうることを含む。
【００８１】
化合物の「薬学的に許容されうる塩」は、本明細書で定義されたように薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩は下記を含む：
（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸により形成される酸付加塩、又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸，フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、トリフルオロ酢酸等のような有機酸により形成される酸付加塩；或いは
（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオンで置換されているか、又は有機若しくは無機塩基と配位するかのいずれかの場合に形成される塩。許容されうる有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等が含まれる。許容されうる無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムが含まれる。
【００８２】
好ましい薬学的に許容されうる塩は、塩酸、トリフルオロ酢酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸及びリン酸から形成される塩である。
【００８３】
薬学的に許容されうる塩に参照される全てのものには、同じ酸付加塩の本明細書で定義される溶剤付加形態（溶媒和物）又は結晶形（多形相）が含まれることを理解するべきである。
【００８４】
「結晶形」（又は多形相）は、化合物が異なる結晶充填配置において結晶化され得、その全てが同一の元素組成を有する結晶構造を意味する。異なる結晶形は、通常、異なるＸ線回析パターン、赤外線スペクトル、融点、密集硬度、結晶形状、光学及び電気的特性、安定性並びに溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、保存温度及び他の要素により１種類の結晶形で占められる。
【００８５】
「溶媒和物」は、溶媒の理論量又は非理論量のいずれかを含有する溶媒付加形態を意味する。幾つかの化合物は、溶媒分子を一定のモル比で結晶質固態に捕捉する傾向があり、従って溶媒和物を形成する。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、水の分子１個以上と、水がその分子状態をＨ2Ｏに維持する物質１個との組み合わせにより形成され、そのような組み合わせにより水和物１個以上が形成できる。
【００８６】
「プロドラッグ」は、目的の薬理学的効果を生み出すため、投与した後、被検者によりインビボで、例えば生物学的流体又は酵素により、薬理学的に活性の形態の化合物に代謝されなければならない、薬理学的に不活性な形態の化合物を意味する。プロドラッグは、吸収される前、吸収の間、吸収の後、又は特定の部位で代謝されうる。多くの化合物にとって代謝は主に肝臓で起きるが、他のほぼ全ての組織及び器官、特に肺が種々の程度の代謝を行うことができる。化合物のプロドラッグ形態を、例えば、生物学的利用能を向上させ、苦味又は胃腸刺激性のような不快な特徴を覆い隠すか、減少させることにより被検者の受容性を改善し、例えば静脈内使用のために溶解度を変化させ、持続性又は徐放性放出若しくは送達を提供し、配合の容易性を向上させ、又は部位特異的送達を提供するために使用してよい。プロドラッグは、The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Richard B. Silverman著、Academic Press, San Diego, 1992. 第８章: "Prodrugs and Drug delivery Systems" 352頁-401頁; Design of Prodrugs, H. Bundgaard編、Elsevier Science, Amsterdam, 1985; Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs. E. B. Roche編、American Pharmaceutical Association, Washington, 1977及びDrug Delivery Systems, R.L. Juliano編、Oxford Univ. Press, Oxford, 1980に記載されている。
【００８７】
「患者」又は「被検者」は哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ヒト、チンパンジーと他の類人猿及びサル類のような人類以外の霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタのような家畜；ウサギ、イヌ及びネコのような愛玩動物；ラット、マウス及びモルモットのような齧歯類を含む実験動物を含む哺乳類のあらゆる構成員を意味するが、これらに限定されない。非哺乳動物の例としては、トリ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００８８】
「治療上有効な量」は、化合物の量が、疾患状態を処置するために被検者に投与する場合、疾患状態にそのような処置を行うために十分な量であることを意味する。「治療上有効な量」は、化合物、処置されている疾患状態、処置される疾患の重篤度、被検者の年齢及び相対的な健康状態、投与経路及び形態、診察している医師又は獣医の判断並びに他の要因に応じて変化する。
【００８９】
本明細書で使用される「薬理学的効果」は、意図される治療目的を達成する被検者に生ずる効果を包含する。１つの好ましい実施態様において、薬理学的効果は、処置されている被検者の一次適応症が予防され、緩和され又は軽減されることを意味する。例えば、薬理学的効果は、処置される被検者における一次適応症の予防、緩和又は軽減を結果的にもたらすものであるかもしれない。他の好ましい実施態様において、薬理学的効果は、処置されている被検者の一次適応症の障害又は症状が予防され、緩和され又は軽減されることを意味する。例えば、薬理学的効果は、処置されている被検者における一次適応症の予防又は軽減を結果的にもたらすものであるかもしれない。
【００９０】
「疾患状態」は、あらゆる疾患、状態、症状又は適応症を意味する。
【００９１】
疾患状態を「処置する」又は疾患状態の「処置」は下記を含む：
（１）疾患状態の予防、すなわち疾患状態に暴露される又は罹患しやすくなっているが、まだ疾患状態の症状を経験又は表していない被検者において、疾患状態の臨床症状を進展させないこと、
（２）疾患状態の抑制、すなわち疾患状態又はその臨床症状の進展を制止すること、或いは
（３）疾患状態の緩和、すなわち疾患状態又はその臨床症状を一時的又は永久的に退行させること。
【００９２】
「アンタゴニスト」は、他の分子又はレセプター部位の作用を減退させるか若しくは防止する化合物、薬剤、酵素抑制剤又はホルモンのような分子を意味する。
【００９３】
「尿路の症状」と互換的に使用されている「尿路の障害」又は「尿路病」は、尿路の病理的変化を意味する。尿路の症状には、過活動膀胱（排尿筋機能高進としても知られている）、出口閉鎖症、出口不完全症及び骨盤過敏症が含まれる。
【００９４】
「過活動膀胱」又は「排尿筋機能高進」には、尿意ひっ迫、頻数、膀胱容量の減少、失禁の症状等として発症する症候性変化；膀胱容量の変化、排尿閾値、不安定な膀胱収縮、括約筋痙縮等として発症する尿力学的変化及び排尿筋反射異常高進（神経性膀胱）として、出口閉鎖症、出口不完全症、骨盤過敏症のような状態として、又は排尿筋不安定症等のような突発性の状態として通常発症する症状が含まれるが、これらに限定されない。
【００９５】
「出口閉鎖症」には、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、尿道狭窄症、腫瘍等が含まれるが、これらに限定されない。通常、閉塞性（低流量、排尿開始が困難等）又は刺激性（尿意ひっ迫、恥骨上部疼痛等）として症候的に発症する。
【００９６】
「出口不完全症」には、尿道運動機能高進、固有括約筋欠損又は混合型失禁が含まれるが、これらに限定されない。通常、腹圧性尿失禁として症候的に発症する。
【００９７】
「骨盤過敏症」には、骨盤疼痛、間質（細胞）膀胱炎、前立腺痛、前立腺炎、外陰痛、尿道炎、睾丸痛等が含まれるが、これらに限定されない。骨盤部の疼痛、炎症又は不快感として症候的に発症し、通常、過活動膀胱の症状が含まれる。
【００９８】
命名法：本発明の化合物の命名及び番号付けを下記に説明する。
【００９９】
【化９】
0003955211.tif 000006
【０１００】
一般的に、本出願書に使用される命名法は、IUPAC系統的命名法を生み出すBeilstein InstituteコンピュータシステムであるAUTONOM（登録商標）に基づく。例えば、Ｒ1及びＲ2がメトキシであり、Ｒ3がプロピルであり、ｐが２であり、ｎが３であり、ｍが２であり、Ｘ及びＹが−ＣＨ2−であり、そしてＺが＞ＮＨである式Ｉの化合物は、４−｛４−〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オンと命名される。
【０１０１】
発明の概要に記載された本発明の化合物のうち、式Ｉの特定の化合物、或いはプロドラッグ、個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物が好ましい。
【０１０２】
Ｒ1及びＲ2は、それぞれの場合に独立して、好ましくは水素、ハロゲン、（Ｃ1-6）アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル又はアルキルスルホニルオキシであり、より好ましくは水素、メトキシ、メチルスルホニル又はメチルスルホニルオキシである。
【０１０３】
Ｒ3は、それぞれの場合に独立して、好ましくは低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルであり、より好ましくはエチル、プロピル、イソプロピル、アリル又はプロパルギルであり、更により好ましくはエチル又はプロピルである。
【０１０４】
Ｒ4は、好ましくは水素である。
【０１０５】
ｐは、好ましくは１〜３、より好ましくは１又は２、更により好ましくは２である。
【０１０６】
ｍは、好ましくは０〜３、より好ましくは１又は２、更により好ましくは２である。
【０１０７】
ｎは、好ましくは１〜６、より好ましくは１〜３、更により好ましくは３である。
【０１０８】
Ｘ、Ｙ又はＺのうちの１個は、それぞれの場合に独立して、好ましくは−Ｓ−、−Ｏ−又は＞Ｎ−Ｒ4であり、最も好ましくは＞Ｎ−Ｒ4であり、更により好ましくは＞ＮＨである。
【０１０９】
特に好ましいものは、ｐが２である一般式Ｉの化合物である。
【０１１０】
他の好ましい実施態様において、ｐは２であり、そしてＸ、Ｙ又はＺのうちの１個は＞Ｎ−Ｒ4であり、その他は−ＣＨ2−であり、他の好ましい実施態様では、ｐは２であり、Ｘ、Ｙ又はＺのうちの１個は＞Ｎ−Ｒ4であり、その他は−ＣＨ2−であり、そしてＲ4は水素である。
【０１１１】
他の好ましい実施態様において、ｐは２であり、そしてｍは１であり、他の好ましい実施態様において、ｐは２であり、ｍは１であり、そしてＹは＞Ｎ−Ｒ4であり、その他は−ＣＨ2−であり、他の好ましい実施態様では、ｐは２であり、ｍは１であり、そしてＹは＞ＮＨであり、その他は−ＣＨ2−である。更に好ましい実施態様において、ｐは２であり、ｍは１であり、そしてＺは＞Ｎ−Ｒ4であり、その他は−ＣＨ2−であり、他の好ましい実施態様では、ｐは２であり、ｍは１であり、そしてＺは＞ＮＨであり、その他は−ＣＨ2−である。そのような化合物の例は、４−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オンである。
【０１１２】
他の好ましい実施態様において、ｐは２であり、そしてｍは２であり、他の好ましい実施態様において、ｐは２であり、ｍは２であり、そしてＸ、Ｙ又はＺのうちの１個は＞Ｎ−Ｒ4であり、その他は−ＣＨ2−であり、他の好ましい実施態様では、ｐは２であり、ｍは２であり、そしてＸ、Ｙ又はＺのうちの１個は＞ＮＨであり、その他は−ＣＨ2−である。更に好ましい実施態様では、ｐは２であり、ｍは２であり、そしてＸは＞Ｎ−Ｒ4であり、その他は−ＣＨ2−である。
【０１１３】
他の好ましい実施態様において、ｐは２であり、ｍは２であり、そしてＹは＞Ｎ−Ｒ4であり、その他は−ＣＨ2−である。以下は、そのような化合物の例である：
１−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン；
４−（２−ジメチルアミノエタンスルホニル）−１−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン；又は
１−｛４−〔（７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン。
【０１１４】
更に好ましい実施態様において、ｐは２であり、ｍは２であり、そしてＺは＞Ｎ−Ｒ4であり、その他は−ＣＨ2−であり、以下は、そのような化合物の例である：
３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホン酸７−｛〔４−（７−オキソ〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）ブチル〕プロピルアミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルエステル；又は
４−｛５−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ペンチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン。
【０１１５】
他の好ましい実施態様において、ｎは３であり、他の好ましい実施態様では、ｎは３であり、そしてＸ、Ｙ又はＺのうちの１個は＞Ｎ−Ｒ4であり、その他は−ＣＨ2−である。
【０１１６】
他の実施態様では、ｎは３であり、そしてｐは２であり、他の好ましい実施態様では、ｎは３であり、ｐは２であり、そしてＸ、Ｙ又はＺのうちの１個は＞Ｎ−Ｒ4であり、その他は−ＣＨ2−であり、他の好ましい実施態様では、ｎは３であり、ｐは２であり、そしてＸ、Ｙ又はＺのうちの１個は＞ＮＨであり、その他は−ＣＨ2−である。他の好ましい実施態様では、ｎは３であり、ｐは２であり、ｍは２であり、そしてＸ，Ｙ又はＺのうちの１個は＞Ｎ−Ｒ4であり、その他は−ＣＨ2−であり、他の好ましい実施態様では、ｎは３であり、ｐは２であり、ｍは２であり、Ｘは＞ＮＨであり、そしてＹ及びＺは−ＣＨ2−である。他の好ましい実施態様では、ｎは３であり、ｐは２であり、ｍは２であり、Ｙは＞ＮＨであり、そしてＸ及びＺは−ＣＨ2−である。他の好ましい実施態様では、ｎは３であり、ｐは２であり、ｍは２であり、Ｚは＞ＮＨであり、そしてＸ及びＹは−ＣＨ2−である。
【０１１７】
他の好ましい実施態様において、ｐは２であり、ｍは２であり、ｎは３であり、そしてＸ、Ｙ又はＺのうちの１個は−Ｏ−であり、その他は−ＣＨ2−である。以下は、そのような化合物の例である：
３−｛４−〔（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，３〕オキサアゼパン−２−オン；又は  ３−｛４−〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，３〕オキサアゼパン−２−オン。
【０１１８】
本発明の他の好ましい化合物には、本発明の化合物の薬学的に許容されうる塩が含まれ、薬学的に許容されうる塩は、塩酸、２，２，２−トリフルオロ酢酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、ナトリウム又はリン酸から形成され、より好ましくは、塩は、塩酸、２，２，２−トリフルオロ酢酸から形成される。
【０１１９】
本発明の化合物を、下記に示し記載した例示の合成反応スキームに記述されている方法によって調製してよい。
【０１２０】
これらの化合物の調製に使用される出発物質及び試薬は、一般的に、Aldrich Chemical Co.のような商業供給者から入手可能であるか、又はFieser and Fieser, Reagents for Organic Synthesis: Wiley & Sons: New York 1991,第１〜１５巻; Rodd, Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers 1989、第１〜５巻及び付録、並びにOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York 1991、第１〜４０巻のような参考文献に記載の手順に従って当業者に既知の方法により調製される。下記の合成反応スキームは、本発明の化合物が合成される幾つかの方法を例示しているに過ぎず、これらの反応スキームに対して種々の変更を行ってよく、本出願に含まれる開示内容に参考として当業者に示唆されることになる。
【０１２１】
合成反応スキームの出発物質及び中間体を、所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むが、それらには限定されない従来の技術を使用して、単離及び精製してよい。そのような物質を、物理定数やスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けしてよい。
【０１２２】
特記のない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは大気圧で約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の温度範囲、最も好ましく、かつ好都合には約室温（周囲温度）、例えば約２０℃で実施される。
【０１２３】
一般的に式Ｉの化合物は、下記の反応スキームに記載の方法により調製できる。
【０１２４】
スキームＡ
スキームＡは、一般的に、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｐ、ｍ及びｎが本明細書で上記に記載された式Ｉの化合物の調製方法を記載している。
【０１２５】
【化１０】
0003955211.tif 000007
【０１２６】
式Ｉの化合物は、一般的に、カルボキシアルデヒド１を、還元アミノ化条件下、ベンゾシクリルアミン２とカップリングして調製できる。適切な還元条件には、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、チタンイソプロポキシド及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素及び金属触媒、並びにシクロヘキセン、ギ酸及びその塩、亜鉛及び塩酸、ギ酸又はボランジメチルスルフィドのような水素移動剤、続いてギ酸による処理が含まれる。反応に適切な不活性有機溶媒には、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アルコール類又は酢酸エチル等が含まれる。好ましくは、反応は、１，２−ジクロロエタン中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて塩基条件下で実施される。
【０１２７】
還元アミノ化の手順は、化学文献に記載されている。例えば、J. Org: Chem. 1996, 61, 3849及びTetrahedron Letters 1996, 37, 3977は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを試薬として使用して、アルデヒドを多種多様のアミン類で還元アミノ化する方法を記載している。例えば、J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2897及びOrg. Synth. Coll, 1988, 6, 499は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを試薬として使用して、カルボニル化合物を還元アミノ化する方法を記載している。
【０１２８】
スキームＡの従来の出発物質は、市販されているか若しくは既知であるか、又は当業者により容易に合成できる。例えば、出発カルボキシアルデヒド１は、下記の反応スキーム（１）、（２）及び（３）に示されるように容易に合成できる。
【０１２９】
【化１１】
0003955211.tif 000008
【０１３０】
Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ及びｎが本明細書で定義されたカルボキシアルデヒド１は、化合物ａのアミド基を、塩基条件下、式：Ｌ（ＣＨ2）ｎＣＨ＝ＣＨ2（式中、Ｌはハロゲン又はメタンスルホニルオキシ、好ましくはクロロのような離脱基である）のアルキル化剤と反応させて、化合物ｂを得ることにより調製できる。アルキル化反応に続いて、化合物ｂの末端アルケン基のアルデヒド基への酸化／開裂により、カルボキシアルデヒド１を得る。アルケンのアルデヒドへの酸化／開裂に使用される種々の酸化剤が、化学文献に記載されている。例えば、J. Org. Chem. 1956, 21, 478は、四酸化オスミウム及びメタ過ヨウ素酸ナトリウムを使用した方法を記載し、Syn. Comm. 1982, 12, 1063は、過マンガン酸カリウム及びメタ過ヨウ素酸ナトリウムを使用した方法を記載し、J. Org; Chem. 1987, 52, 3698は、過マンガン酸カリウム及びシリカゲルを使用した方法を記載し、 Chem. Rev. 1958, 58, 925は、オゾンを使用した方法を記載し、J. Org. Chem. 1986, 51, 3213は、過マンガン酸カリウムのみを使用した方法を記載し、J. Org. Chem. 1987, 52, 2875は、メタ過ヨウ素酸ナトリウム及び触媒ルテニウムを使用した方法を記載している。好ましくは、反応は、四酸化オスミウム及びメタ過ヨウ素酸ナトリウム又はオゾンを用いて実施される。
【０１３１】
【化１２】
0003955211.tif 000009
【０１３２】
あるいはまた、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ及びｎが本明細書で上記に記載されたカルボキシアルデヒド１は、化合物ａの遊離アミン基を、式：Ｌ（ＣＨ2）nＣ（ＯＲ）2（式中、Ｒは低級アルキルであり、Ｌはハロゲン、好ましくはブロモのような離脱基である）のアルキル化剤と反応させて、化合物ｃを得ることにより調製できる。アルキル化反応に続いて、化合物ｃのアセタール基を酸性条件下で加水分解して、カルボキシアルデヒド１を得る。
【０１３３】
【化１３】
0003955211.tif 000010
【０１３４】
あるいはまた、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ及びｎが本明細書で上記に記載されたカルボキシアルデヒド１は、アミノアセタールｄ（ここで、Ｒは低級アルキルである）を、適切なアシル化剤、例えば、式：Ｌ（ＣＨ2）nＣＯＬ′又はＬ（ＣＨ2）nＯＣＯＬ′又はＬ（ＣＨ2）nＮ＝Ｃ＝Ｏ（式中、それぞれの場合、Ｌ′はハロゲン、好ましくはクロロのような離脱基である）のアシル化剤で処理して、化合物ｅを得ることにより調製できる。アシル化反応に続いて、化合物ｅの内部Ｎ−アルキル化を行い、その後、化合物ｆのアセタール基を加水分解して、カルボキシアルデヒド１を得る。
【０１３５】
例えば、出発ベンゾシクリルアミン２は、下記の反応スキーム（４）に示されるように合成できる。
【０１３６】
【化１４】
0003955211.tif 000011
【０１３７】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が本明細書で上記に記載されたベンゾシクリルアミン２は、ベンゾシクリロンｇを、還元アミノ化条件下、式：Ｒ3ＮＨ2の第一級アミンで処理して調製してよい。ベンゾシクリルアミン２の種々の合成方法が化学文献、例えばJ. Med. Chem. 1980, 23, 745-749; J. Med. Chem. 1981, 24, 429-434; J. Med. Chem. 1989, 32, 2128-2134, J. Org. chem. 1996, 61, 3849-3862及びBioorg. Med Chem. Lett. 1997, 15, 1995-1998に記載されている。
【０１３８】
スキームＢ
スキームＢは、特に、Ｘが＞Ｎ−Ｒ4、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、Ｙ及びＺがそれぞれ−ＣＨ2−であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｐ、ｍ及びｎが本明細書で上記に記載された式Ｉの化合物の調製方法を記載している。
【０１３９】
【化１５】
0003955211.tif 000012
【０１４０】
式IBの化合物は、スキームＡに記載の手順により調製できる。好ましくは、式IBの化合物は、カルボキシアルデヒド1bを、スキームＢに記載の還元アミノ化条件下、ベンゾシクリルアミン２と反応させて調製できる。
【０１４１】
式IBの化合物の例示的な調製は、実施例１に示されている。
【０１４２】
スキームＣ
スキームＣは、特に、Ｘ及びＺがそれぞれ−ＣＨ2−であり、Ｙが＞Ｎ−Ｒ4、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｐ、ｍ及びｎが本明細書で上記に記載された式Ｉの化合物の調製方法を記載している。
【０１４３】
【化１６】
0003955211.tif 000013
【０１４４】
式ICa、ICｂ又はICｃの化合物は、スキームＣに記載の手順により調製できる。
【０１４５】
好ましくは、式Ｉ（式中、Ｙは−Ｏ−又は−Ｓ−である）の化合物は、カルボキシアルデヒド1cを、スキームＣに記載の還元アミノ化条件下、ベンゾシクリルアミン２と反応させて調製できる。
【０１４６】
あるいはまた、式Ｉ（式中、Ｙは＞Ｎ−Ｒ4である）の化合物も、窒素保護カルボキシアルデヒド1d（ここで、Ｐは適切な窒素保護基である）を、上記に記載の条件下、ベンゾシクリルアミン２とカップリングして調製できる。この反応に続いて、酸性条件下、化合物３の窒素保護基を除去して、式ICa（式中、Ｙは＞ＮＨである）の化合物を得る。次に式Ｉ（式中、Ｙは＞ＮＨである）の化合物を、適切なアルキル化剤、アシル化剤又はスルホニル化剤と当業者に既知の手順で更に反応させて、式ICb（式中、Ｙは＞Ｎ−Ｒ4（ここで、Ｒ4はＨ以外である）である）の化合物を得る。
【０１４７】
式ICa、ICｂ又はICcの化合物の例示的な調製が実施例２，３及４に示されている。
【０１４８】
スキームＤ
スキームＤは、特に、Ｘ及びＹがそれぞれ−ＣＨ2−であり、Ｚが＞Ｎ−Ｒ4、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｐ、ｍ及びｎが本明細書で上記に記載された式Ｉの化合物の調製方法を記載している。
【０１４９】
【化１７】
0003955211.tif 000014
【０１５０】
式IDa、IDｂ又はIDｃの化合物は、スキームＤに記載の手順により調製できる。
【０１５１】
好ましくは、式IDc（式中、Ｚは−Ｏ−又は−Ｓ−である）の化合物は、カルボキシアルデヒド1eを、スキームＤに記載の条件下、ベンゾシクリルアミン２と反応させて調製できる。
【０１５２】
あるいはまた、式Ｉ（式中、Ｚは＞Ｎ−Ｒ4である）の化合物は、アミノ保護カルボキシアルデヒド1f（ここで、Ｐは適切な窒素保護基である）を、上記のようにベンゾシクリルアミン２とカップリングして調製できる。この反応に続いて、酸性条件下、化合物４の窒素保護基を除去して、式IDa（式中、Ｚは＞ＨＮである）の化合物を得る。場合により、次に式IDaの化合物を、適切なアルキル化剤、アシル化剤又はスルホニル化剤と当業者に既知の手順で更に反応させて、式IDb（式中、Ｚは＞ＮＲ4（ここで、Ｒ4はＨ以外である）である）の化合物を得る。
【０１５３】
式IDa、IDb又はIDcの化合物の例示的な調製が実施例５、６及７に示されている。
【０１５４】
本発明の化合物は、ムスカリンレセプターアンタゴニストである。ムスカリンレセプターのアンタゴニストとして作用する化合物は、平滑筋の機能の異常に関連する幾つかの疾患状態を処置するために使用されてきた。最近まで、この化合物の大多数は種々のムスカリンレセプターサブタイプに対して非選択的であり、口内乾燥、便秘、かすみ目又は頻拍のような不快な抗コリン作用性副作用を引き起こし、これらの副作用のうち最も一般的なものは、唾液腺におけるムスカリンレセプターブロックの結果起こる口内乾燥である。最近開発されたＭ２又はＭ３特異的アンタゴニストでは、副作用を軽減させることが示されている。Ｍ２及びＭ３レセプターの機械学的な同時ブロックが、尿生殖路障害、気道障害、胃腸管障害及び平滑筋障害のような平滑筋障害に関連する疾患状態の処置に、Ｍ５レセプターより治療上有効でありうることが証拠から示唆されている。
【０１５５】
本発明の化合物で処置しうる尿生殖路障害には、特に、過活動膀胱又は排尿筋機能高進及びその症状、例えば、尿意ひっ迫、頻数、膀胱容量の減少、失禁の症状等として発症する症候性変化；膀胱容量の変化、排尿閾値、不安定な膀胱収縮、括約筋痙縮等として発症する尿力学的変化及び排尿筋反射異常高進（神経性膀胱）として、出口閉鎖症、出口不完全症、骨盤過敏症のような状態として、又は排尿筋不安定症等のような突発性の状態として通常発症する症状が含まれる。
【０１５６】
本発明の化合物で処置しうる胃腸管障害には、特に、過敏性腸管症候群、憩室疾患、痙攣、胃腸機能高進障害及び下痢が含まれる。本発明の化合物で処置しうる気道障害には、特に、慢性閉塞性肺疾患、喘息及び肺線維症が含まれる。
【０１５７】
これら及び他の治療上の使用は、例えば、Goodman & Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第９版、McGraw-Hill, New York 1996, 第２６章、601-616及びColeman, R.A., Pharmacological Reviews 1994, 46, 205-229に記載されている。
【０１５８】
試験化合物のムスカリンレセプター親和性は、組換え型ヒトムスカリンレセプター（Ｍ1〜Ｍ5）を発現するチャイニーズハムスターの卵巣細胞から調製した細胞膜を使用するインビトロレセプター結合アッセイにより測定でき、それは実施例１５においてより詳細に記載されている。
【０１５９】
試験化合物のムスカリン性アンタゴニスト特性は、麻酔をかけたラットにおけるムスカリンレセプター仲介唾液分泌に対する阻害活性を測定する、インビボアッセイにより同定でき、それは、実施例１６の麻酔をかけたラットにおけるオキソトレモリン／ピロカルピン誘発唾液分泌（OIS/PIS）モデルでより詳細に記載されている。
【０１６０】
試験化合物のムスカリン性アンタゴニスト特性は、麻酔をかけたラットにおけるムスカリンレセプター仲介膀胱収縮に対する阻害活性を測定する、インビボアッセイにより同定でき、それは、実施例１７の容量誘発収縮阻害アッセイにおいてより詳細に記載されている。
【０１６１】
試験化合物のムスカリン性アンタゴニスト特性は、麻酔をかけたイヌにおけるムスカリンレセプター仲介膀胱収縮及び唾液分泌に対する阻害活性を測定する、インビボアッセイにより同定でき、それは、実施例１８においてより詳細に記載されている。
【０１６２】
本発明は、本発明の化合物の少なくとも１種又はプロドラッグ、個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又は薬学的に許容されうるその塩若しくは溶媒和物を、薬学的に許容されうる担体の少なくとも１種、場合により他の治療及び／又は予防成分と一緒に含む医薬組成物を含む。
【０１６３】
一般的に、本発明の化合物は、同様の効用をもつ薬剤の許容されているあらゆる投与方法によって、治療上有効な量を投与される。適切な用量範囲は、典型的には、処置される疾患の重篤度、被検者の年齢及び相対的な健康状態、使用する化合物の効力、投与経路及び形態、投与が目的とする適応症並びに係る医師の選択及び判断のような数多くの要因に応じて、１日当たり１〜５００mg、好ましくは１日当たり１〜１００mg、最も好ましくは１日当たり１〜３０mgである。そのような疾患を処置する当該技術に通常の技術のうちの１つにより、必要以上に試験を行うことなく、かつ個人的な知識及び本出願の開示に依存することなしに、ある特定の疾患に対する本発明の化合物の治療上有効な量を確認することが可能となる。一般的に、本発明の化合物は、経口（頬側及び舌下を含む）、直腸、鼻腔、局所、肺、膣若しくは非経口（筋肉内、動脈内、鞘内、皮下及び静脈内を含む）投与に適切なもの又は吸入若しくは通気による投与に適切な形態のものを含む医薬製剤として投与される。好ましい投与方法は、一般的に、苦痛の程度に従って調整できる都合のよい１日用量レジメンを使用する経口である。
【０１６４】
本発明の化合物の１種又は複数を、従来の佐薬、担体又は希釈剤の１種以上と一緒に医薬組成物及び単位用量の形態にしてよい。医薬組成物及び単位用量形態は、従来の成分を従来の割合で、追加の活性化合物若しくは有効成分と共に又はなしで含んでよく、単位用量形態は、使用される１日用量の意図される範囲と釣り合う有効成分のあらゆる適切な有効量を含んでよい。医薬組成物は、錠剤若しくは充填カプセル剤、半固形剤、粉末剤、持続放出製剤のような固体又は溶剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤のような液体として、又は経口用の充填カプセル剤として、又は直腸若しくは膣投与用の座剤の形態、又は非経口使用の注射用滅菌溶剤の形態で使用してよい。したがって、１錠当たり活性成分約１mg、より広義には約０．０１〜約１００mg含有する製剤が、適切な代表的単位用量形態である。
【０１６５】
本発明の化合物を、多種多様の経口投与量形態で配合してよい。医薬組成物及び用量形態は、本発明の混合物の１種若しくは複数又は薬学的に許容されうるその塩を活性成分として含んでよい。薬学的に許容されうる担体は、固体又は液体のいずれかであってよい。固体形態の調製物には、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、座剤及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても作用する物質の１種以上であってよい。粉末剤では、一般的に、担体は微細活性成分と混合している微細固体である。錠剤では、一般的に、活性成分は適切な割合で必要な結合能力を有する担体と混合され、所望の形状及び大きさに詰められる。粉末剤及び錠剤は、好ましくは活性化合物を約１〜約７０％含有する。適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点蝋、ココアバター等が含まれるが、これらに限定されない。用語「調製物」は、担体を有する又は有しない活性成分がそれと関連する担体により周囲を囲まれているカプセル剤を提供する、担体としてカプセル化材料を有する活性化合物の製剤を含むことを意図している。同様に、カシェ剤及びロゼンジ剤が含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びロゼンジ剤は、経口投与に適切な固体形態であってよい。
【０１６６】
経口投与に適切な他の形態には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性溶剤、水性懸濁剤のような液体形態調製物、又は使用の直前に液体形態調製物に変換されることが意図されている固体形態の調製物が含まれる。乳剤は、溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液で調製されてよいか、又は例えばレシチン、ソルビタンモノオレアート若しくはアカシアのような乳化剤を含有してよい。水性溶剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えて調製できる。水性懸濁剤は、微細活性成分を、天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び他の周知の懸濁剤のような粘性材料と共に水に分散して調製できる。固体形態の調製物には、溶剤、懸濁剤及び乳剤が含まれ、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人口及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有してよい。
【０１６７】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例としてはボーラス注射（bolus injection）又は持続注入による）のために配合されてよく、アンプル剤、予備充填注射器（pre-filled syringes）、防腐剤を添加した小型注入容器又は多用量容器に単位用量形態で存在してよい。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、溶剤又は乳剤、例えばポリエチレングリコール水溶液における溶剤のような形態であってよい。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用有機エステル類（例えば、エチルオレアート）が含まれ、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、安定剤及び／又は分散助剤のような配合剤を含有してよい。あるいはまた、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によるか、又は適切なビヒクル、例えば滅菌であり発熱物質を含まない水を用いて、使用前の構成用溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってよい。
【０１６８】
本発明の化合物を、軟膏、クリーム剤若しくはローション剤として又は経皮パッチ剤として表皮に局所投与するために配合してよい。例えば、軟膏及びクリーム剤を、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えて、水性又は油性基剤を用いて配合してよい。ローション剤を、水性又は油性基剤を用いて配合してよく、一般的に、乳化剤、安定剤、分散助剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤の１種以上もまた含有する。口腔内の局所投与に適切な製剤には、風味付けした基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むロゼンジ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含む香剤；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
【０１６９】
本発明の化合物は座剤として投与するために配合してよい。脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物のような低融点蝋を、最初に溶融して、活性成分を例えば撹拌により均質に分散する。次に均質溶融混合物を、都合のよい大きさの金型に注ぎ、冷却させ、凝固させる。
【０１７０】
本発明の化合物は鼻腔投与するために配合してよい。溶剤又は懸濁剤を、従来の方法、例えば、ドロッパー、ピペット又はスプレーを用いて鼻腔に直接適用する。製剤は単回投与又は多回投与形態で提供される。後者のドロッパー又はピペットの場合、これは、溶剤又は懸濁剤の適切な所定の容量を患者に投与することで達成される。スプレーの場合、これは、例えば計量噴霧スプレーポンプを用いて達成される。
【０１７１】
本発明の化合物は、特に、鼻内投与を含む、気道へのエアゾール投与のために配合してよい。化合物は、一般的に、例えば５μ以下のオーダーの小さい粒径を有する。そのような粒径は、当該技術に既知の方法、例えば超微粉砕により得られる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）のような適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン又は二酸化炭素或いは他の適切なガスを用いた加圧パックで提供される。エアゾールは、また、レシチンのような界面活性剤を都合よく含んでよい。薬剤の用量は、計量弁により制御される。あるいはまた、活性成分は、乾燥粉末の形態、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物で提供される。粉末担体は、鼻腔内にゲルを形成する。粉末組成物は、吸入器により粉末剤が投与される、例えばゼラチン又はブリスターパックのカプセル又はカートリッジのような単位用量形態で存在してよい。
【０１７２】
本発明の化合物は、経皮又は皮下薬剤送達器具に配合できる。これらの送達システムは、化合物の持続放出が必要であり、患者の処置レジメンに対するコンプライアンスが重要である場合に有利である。経皮送達システムにおける化合物は、多くの場合、皮膚付着固体支持体に結合されている。目的の化合物は、また、浸透向上剤、例えばアゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。持続放出送達システムは、手術又は注射により皮下層に皮下挿入される。皮下インプラントは、脂質可溶膜、例えばシリコーンゴム又は生物分解性ポリマー、例えばポリ酢酸で化合物を包み込む。
【０１７３】
医薬調製物は、好ましくは単位用量形態である。そのような形態では、調製物は、活性成分の適切な量を含有する単位用量に再分割されている。単位用量形態は、パッケージ調製物であることができ、パッケージは、パケット錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の粉末剤のような調製物の分離量を含有する。また、単位用量形態は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はロゼンジ剤であることができるか、又はこれらのうちのいずれかの適切な数のパッケージ形態であることができる。
【０１７４】
他の適切な医薬担体及びその製剤は、Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 1995, E. W. Martin編, Mack Publishing Company,第１９版, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤は、実施例９〜１５に記載されている。
【０１７５】
【実施例】
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。
【０１７６】
調製例１（式１の化合物の調製）
４−（５−オキソ〔１，４〕オキサアゼパン−４−イル）ブチルアルデヒド
ジメチルホルムアミド（５０mL）中の水素化ナトリウム（０．９ｇ、３７．５mmol）の撹拌した懸濁液に、１，４−オキサアゼパン−２−オン（３０mmol）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、次に５−ブロモ−１−ペンテン（５．０３ｇ、３３．７mmol）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で３０分間、次に８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水を残渣に加えた。混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して、１−ペント−４−エニルオキサアゼパン−２−オン（５．５ｇ）を油状物として得た。
【０１７７】
四酸化オスミウム（１７mg、０．０７mmol）を、テトラヒドロフラン（１００mL）と水（５０mL）の混合物中の１−ペント−４−エニルオキサアゼパン−２−オン（５．５ｇ、２８．３mmol）に周囲を水浴冷却しながら加えた。混合物を５分間撹拌し、固体過ヨウ素酸ナトリウム（１５．１１ｇ、７０．６５mmol）を１５分間かけて少量ずつ加えた。反応混合物を３時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、固体塩化ナトリウムで飽和し、塩化メチレンで抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。クロロホルムで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−（２−オキソ−オキサアゼパン−１−イル）ブチルアルデヒド（４．６ｇ）を得た。
【０１７８】
同様に、場合により１，４−オキサアゼパン−２−オンを式ａの他の適切な化合物と代え、場合により５−ブロモ−１−ペンテンを式：Ｌ（ＣＨ2）nＣＨ＝ＣＨ2（式中、Ｌはハロゲンのような離脱基である）の他の適切なアルキル化剤と代え、そして当業者に既知の変更を加える以外は上記の手順に従って、式Ｉの追加の化合物、例えば５−オキソー４−（４−オキソブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを調製した。
【０１７９】
調製例２（式１の化合物の代替的調製）
５−オキソ−４−（４−オキソブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６mL）中の鉱油（０．２ｇ、５mmol）中６０％水素化ナトリウムの懸濁液に、５−オキソ〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．０ｇ、４．６７mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で５分間、次に室温で１５分間温めた。得られた溶液に、４−ブロモブチルアルデヒドジメチルアセタール（０．９９ｇ、５mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、溶媒を除去し、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残渣をジエチルエーテルに溶解し、懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。クロロホルム中の２％メタノールで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−（４，４−ジメトキシブチル）−５−オキソ〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．８ｇ）を濃厚なシロップとして得た。Nmr: (クロロホルム-d) δ (ppm) 1.49, s, (9H); 2.64, m, 3H; 3.32, s (3H); 4.37, m, (1H)
【０１８０】
水０．５mLを含有する氷酢酸中の４−（４，４−ジメトキシブチル）−５−オキソ〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３ｇ、９．０８mmol）の溶液（１０mL）を、室温で２４時間撹拌した。溶液を減圧下、３５℃で濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とジエチルエーテルに分配した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮し、残渣をジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶させて、５−オキソ−４−（４−オキソブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．８５ｇ）、融点８６〜８７℃を得た。
【０１８１】
調製例３（式１の化合物の代替的調製）
４−（２−オキソ〔１，３〕オキサアゾカン−３−イル）ブチルアルデヒド
トルエン（３１mL、６０mmol）中の１．９３Mホスゲンの氷冷溶液に、トルエン（４０mL）中の５−クロロ−１−ペンタノール（４．９ｇ、４０mmol）及びＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（５．９７ｇ、４０mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、濾過し、溶液を酢酸エチル（６０mL）中の４−アミノブチルアルデヒドジエチルアセタール（７．０９ｇ、４４mmol）及びトリエチルアミン（４．４５ｇ、４４mmol）の氷冷溶液に滴加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（４，４−ジエトキシブチル）カルバミン酸５−クロロペンチルエステル（１１．４ｇ）を油状物として得た。
【０１８２】
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００mL）に溶解した（４，４−ジエトキシブチル）カルバミン酸５−クロロペンチルエステル（１１．４ｇ、４４mmol）の溶液に、脱油水素化ナトリウム（１．０１ｇ、４２．３mmol）を加えた。反応混合物を室温で１５時間、次に７０℃で３時間撹拌した。混合物を水で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−（４，４−ジエトキシブチル）−〔１，３〕オキサアゾカン−２−オン（２．０３ｇ）を粘性の油状物として得た。
【０１８３】
３％テトラヒドロフラン水溶液（３０mL）中の３−（４，４−ジエトキシブチル）−〔１，３〕オキサアゾカン−２−オン（２ｇ、７．３mmol）及びDowex 50W2-200イオン交換樹脂１．５ｇの混合物を還流下、２４時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、ジクロロメタンに溶解した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、４−（２−オキソ〔１，３〕オキサアゾカン−３−イル）ブチルアルデヒド（１．４５ｇ）を粘性の油状物として得て、それを凝固させた。
【０１８４】
３−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１−イル）プロピオンアルデヒド
ジエチルエーテル（３５mL）中の３−アミノプロピオンアルデヒドジエチルアセタール（５．８８ｇ、４０mmol）の撹拌した氷冷溶液に、３−クロロプロピルイソシアナート（４．７８ｇ、４０mmol）を滴加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０mL）に溶解した。この溶液に、脱油水素化ナトリウム（０．９６ｇ、４０mmol）を加えた。反応混合物を７０℃で１８時間撹拌し、濃縮し、ジエチルエーテル（４０mL）に取り、濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサン−酢酸エチル−メタノール（１０：９．７：０．３）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−（３，３−ジエトキシプロピル）テトラヒドロピリミジン−２−オン（９．０５ｇ）を油状物として得た。
【０１８５】
３％テトラヒドロフラン水溶液（３０mL）中の１−（３，３−ジエトキシプロピル）テトラヒドロピリミジン−２−オン（１ｇ、４．３５mmol）及びDowex 50W2-200イオン交換樹脂１．０ｇの混合物を還流下、２４時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をジクロロメタン（３０mL）に溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、３−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１−イル）プロピオンアルデヒド（０．４６ｇ）を得た。
【０１８６】
調製例３（式２の化合物の調製）
（Ｒ1、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝プロピル、ｐ＝２）
プロピル−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミン
１，２−ジクロロエタン（２５０mL）中の３，４−ジヒドロ−１−Ｈ−ナフタレン−２−オン（５ｇ、３４mmol）の溶液に、プロピルアミン（２．８mL、３４mmol）を加え、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２ｇ、１０２mmol）を加えた。反応を窒素下、周囲温度で２４時間撹拌し、その時点で、真空下で濃縮した。残留した固体を１M水酸化ナトリウムと酢酸エチルに分配した。酢酸エチルをブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液をエーテル中の１MＨＣｌで酸性化し、プロピル−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミン６．３ｇを、淡いピンク色の沈殿物として収集した。
【０１８７】
実施例１
（スキームＢに記載した式IBの化合物の調製）
３−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，３〕オキサジナン−２−オン（１９）
【０１８８】
【化１８】
0003955211.tif 000015
【０１８９】
１，２−ジクロロエタン（１５０mL）中の７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１−Ｈ−ナフタレン−２−オン（５．０ｇ、２８．４mmol）及びプロピルアミン（２．８mL、３４mmol、１．２当量）の溶液に、不活性雰囲気下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５ｇ、７１mmol、２．５当量）を一度に加えた。反応を室温で２０時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣を１０％ＫＯＨ水溶液（１５０mL）と酢酸エチル（７５mL）に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた物質をジエチルエーテル（１００mL）に溶解し、エーテル（２８．４mL）中の１MＨＣｌで処理した。固体を収集し、真空下で乾燥させて、（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミン６．２３ｇを塩酸塩として得た。
【０１９０】
（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミン（約１３mg、５０μmol）に、４−（２−オキソ〔１，３〕オキサジナン−３−イル）ブチルアルデヒド（１，２−ジクロロエタン中０．１２５M）の溶液４４０μL、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）３０μL及び１，２−ジクロロエタン中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．２５Mスラリー３００μLを加えた。反応を室温で４８時間振とうした。２％ＮａＯＨ  ２mLでクエンチした後、反応混合物を水０．５mL及び酢酸エチルと共に処理フラスコに移した。有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィーにより精製して、３−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，３〕オキサジナン−２−オン１９、ＭＳ：３７５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）を得た。
【０１９１】
同様に、場合により４−（２−オキソ〔１，３〕オキサジナン−３−イル）ブチルアルデヒドを式1bの他の適切な化合物に代え、場合により（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミンを式２の他の適切な化合物に代え、そして当業者に既知の変更を加えることを除いて、上記に記載の手順に従って、Ｘが−Ｏ−である下記の式Ｉの追加の化合物をトリフルオロ酢酸塩として調製した：
３−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，３〕オキサゼパン−２−オン  ２０，ＭＳ：３８９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
３−｛４−〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，３〕オキサゼパン−２−オン  ２８，ＭＳ：４１９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
３−｛４−〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，３〕オキサジナン−２−オン  ２９，ＭＳ：４０５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；３−｛４−〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，３〕オキサゾカン−２−オン  ３１，ＭＳ：４０３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
３−｛４−〔（５，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，３〕オキサジナン−２−オン  ５７，ＭＳ：３８１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
３−｛４−〔（５，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，３〕オキサゼパン−２−オン  ５８，ＭＳ：３９５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
３−｛４−〔（５，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，３〕オキサゾカン−２−オン  ６０，ＭＳ：４０９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
３−｛４−〔（７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，３〕オキサゼパン−２−オン  ６９，ＭＳ：４０４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
３−｛４−〔（７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，３〕オキサジナン−２−オン  ７０，ＭＳ：３９０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
３−｛４−〔（７−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，３〕オキサジナン−２−オン  １１８，ＭＳ：３８９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
３−｛４−〔（６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，３〕オキサゼパン−２−オン  １４５，ＭＳ：４０３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
３−｛４−〔（６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，３〕オキサジナン−２−オン  １４７，ＭＳ：３８９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
３−｛４−〔（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，３〕オキサジナン−２−オン  １６１，ＭＳ：４２５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
３−｛４−〔（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，３〕オキサゼパン−２−オン  １６２，ＭＳ：４３９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；又は
３−｛４−〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，３〕オキサゼパン−２−オン  １７４，ＭＳ：４１９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０１９２】
実施例２
（スキームＣに記載した式ICaの化合物の調製）
１−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン（３）
【０１９３】
【化１９】
0003955211.tif 000016
【０１９４】
１，２−ジクロロエタン（２０mL）中の実施例１の記載により調製された（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミン塩酸塩（５００mg、２mmol、１当量）及びトリエチルアミン（０．３mL、２．２mmol、１．１当量）の溶液に、不活性雰囲気下、３−オキソ−４−（４−オキソブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５５０mg、２mmol、１当量）を一度に加え、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６５０mg、３mmol、１．５当量）を加えた。反応を室温で２０時間撹拌し、真空下で濃縮し、次に１０％ＫＯＨ（４０mL）と酢酸エチル（７５mL）に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。クロマトグラフィーにより精製して、４−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−３−オキソ〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル８５８mgを得た。
【０１９５】
塩化メチレン（２５mL）中の４−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−３−オキソ〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（８５８mg、１．６４mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５mL）を一度に加え、反応を室温で３０分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮乾固し、水に溶解し、１５％ＫＯＨ水溶液で処理した。溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮乾固した。遊離塩基（６８２mg、１．７mmol）をジエチルエーテル（３０mL）に取り、１MＨＣｌ／エーテル（３．４mL）で処理した。固体を収集し、真空下で乾燥させて、生成物３（７６７mg、収率９８％）、ＭＳ３７４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）を二塩酸塩として得た。
【０１９６】
同様に、場合により３−オキソ−４−（４−オキソブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを式1dの他の適切な化合物に代え、場合により（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミンを式２の他の適切な化合物に代え、そして当業者に既知の変更を加える以外は、上記に記載の手順に従って、Ｙが＞ＮＨである下記の式Ｉの追加の化合物を調製した：
１−｛４−〔（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン  １，ＭＳ：３８８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
１−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−ピペラジン−２−オン  １２，ＭＳ：３７４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
１−｛４−〔エチル−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン  １５，ＭＳ：３７４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
１−｛３−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−プロピル｝−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン  ２３，ＭＳ：３７４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
１−｛４−〔（７−メタンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン  ２５，ＭＳ：４１８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
１−｛４−〔（７−イソプロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−ピペラジン−２−オン  ３６，ＭＳ：４０２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
１−｛４−〔（５，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−ピペラジン−２−オン  ５４，  ＭＳ：４８０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
１−｛４−〔（５，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン  ６３，ＭＳ：３９４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
１−｛４−〔（７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン  ７２，ＭＳ：４０３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
１−｛３−〔（７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−プロピル｝−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン  ７４，ＭＳ：３８９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
１−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−ピペラジン−２−オン  ８９，ＭＳ：３７４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
１−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−ピペラジン−２−オン  ９１，ＭＳ：３７４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
１−｛４−〔（Ｒ）−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン  ９２，ＭＳ：３８８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
１−｛４−〔（Ｓ）−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン  ９３，ＭＳ：３８８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
１−｛４−〔（７−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−ピペラジン−２−オン  １１１，ＭＳ：３８８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
１−｛４−〔（７−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン  １１２，ＭＳ：４０２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
１−｛４−〔（６−イソプロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−ピペラジン−２−オン  １１４，ＭＳ：４０２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
１−｛４−〔（６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−ピペラジン−２−オン  １４８，ＭＳ：３８８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
１−｛５−〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ペンチル｝−ピペラジン−２−オン  １５４，ＭＳ：４１８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
１−｛５−〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ペンチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン  １５５，ＭＳ：４３２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
１−｛４−〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン  １５６，ＭＳ：４１８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
１−｛４−〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−ピペラジン−２−オン  １６６，ＭＳ：４０４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
１−｛４−〔（７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン  １７１，ＭＳ：４３６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；又は
１−｛４−〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン  １７３，ＭＳ：４１８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０１９７】
実施例３
（スキームＣに記載した式ICbの化合物の代替調製）
４−（２−ジメチルアミノエタンスルホニル）−１−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン（６４）
【０１９８】
【化２０】
0003955211.tif 000017
【０１９９】
塩化メチレン（１０ml）中の（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミン塩酸塩（１５０mg、０．３mmol）とトリエチルアミン（０．２mL、１．３mmol）に、不活性雰囲気下、２−クロロエタンスルホニルクロリド（０．０３mL、０．３mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、２％炭酸ナトリウムでクエンチした。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮して、４−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−３−オキソ〔１，４〕ジアゼパン−１−スルホニルクロリドを黄色の油状物として得た。
【０２００】
塩化メチレン（１５ml）中の４−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−３−オキソ〔１，４〕ジアゼパン−１−スルホニルクロリド（０．３mmol）とトリエチルアミン（０．１mL、０．６mmol）に、不活性雰囲気下、ＴＨＦ（０．１７mL、０．３４mmol）中の２Mジエチルアミンを加えた。反応を室温で２０時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留した油状物をシリカゲル上で精製し、明澄な油状物を得て、それをジエチルエーテル（１０mL）に取り、エーテル中の１MＨＣｌで処理した。固体を収集し、真空下で乾燥させて、４−（２−ジメチルアミノエタンスルホニル）−１−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン（８３mg）６４、ＭＳ：５２３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）を二塩酸塩として得た。
【０２０１】
同様に、場合により１−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−２−オンを式ICaの他の遊離アミン化合物と代え、場合により２−クロロエタンスルホニルクロリドを他の適切なアシル化、アルキル化又はスルホニル化剤と代え、そして当業者に既知の変更を加える以外は、上記に記載の手順に従って、Ｙが＞Ｎ−Ｒ4である下記の式ICbの追加の化合物を調製した：
４−（２−ジメチルアミノ−エタンスルホニル）−１−｛４−〔（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−２−オン  ２，ＭＳ：５２３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−ピペラジン−２−オン  １２１，ＭＳ：４９６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−１−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−ピペラジン−２−オン  １２２，ＭＳ：４５８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
４−イソブチリル−１−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−ピペラジン−２−オン  １２３，ＭＳ：４４４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
１−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−２−オン  １２４，ＭＳ：４８４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
４−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ジエチルアミド  １２５，ＭＳ：４７３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
４−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド  １２６，ＭＳ：４４５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
４−アセチル−１−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−ピペラジン−２−オン  １２７，ＭＳ：４１６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−１−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−ピペラジン−２−オン  １２８，ＭＳ：４９７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
１−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−４−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン  １２９，ＭＳ：５２０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
１−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−４−トリフルオロメタンスルホニル−ピペラジン−２−オン  １３０，ＭＳ：５０６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
４−ベンゼンスルホニル−１−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−ピペラジン−２−オン  １３１，ＭＳ：５１４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
４−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−３−オキソ−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド  １３２，ＭＳ：４８１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
４−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド  １３３，ＭＳ：４９３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
４−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸  tert−ブチルアミド  １３４，ＭＳ：４７３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
４−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕ブチル｝−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸メチルアミド  １３５，ＭＳ：４３１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
１−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−４−チオフェン−２−イルメチル−ピペラジン−２−オン  １３６，ＭＳ：４７０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
４−エチル−１−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−ピペラジン−２−オン  １３７，ＭＳ：４７０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
４−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−１−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−ピペラジン−２−オン  １３８，ＭＳ：５４９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；又は
４−メタンスルホニル−１−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−ピペラジン−２−オン  １３９，ＭＳ：４５２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２０２】
実施例４
（スキームＣに記載した式ICcの化合物の調製）
４−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，４〕オキサゼパン−３−オン（１７）
【０２０３】
【化２１】
0003955211.tif 000018
【０２０４】
実施例１に記載の（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミン（約１３mg、５０μmol）に、４−（２−オキソ〔１，４〕オキサゼパン−４−イル）ブチルアルデヒド（１，２−ジクロロエタン中０．１２５M）の溶液４４０μL、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）３０μL及び１，２−ジクロロエタン中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．２５Mスラリー３００μLを加えた。反応を室温で４８時間振とうした。２％ＮａＯＨ  ２mLでクエンチした後、反応混合物を水０．５mL及び酢酸エチルと共に処理フラスコに移した。有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィーにより精製して、４−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，４〕オキサゼパン−３−オン１７、ＭＳ：３８９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）を得た。
【０２０５】
同様に、場合により４−（２−オキソ〔１，４〕オキサゼパン−４−イル）ブチルアルデヒドを式1cの他の適切な化合物に代え、場合により（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミンを式２の他の適切な化合物に代え、そして当業者に既知の変更を加えることを除いて、上記に記載の手順に従って、Ｙが−Ｏ−である下記の式ICcの追加の化合物を調製した：
４−｛４−〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕オキサゼパン−５−オン  ２７，ＭＳ：４１９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
４−｛４−〔（５，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕オキサゼパン−３−オン  ５５，ＭＳ：３９５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
１−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−４−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペラジン−２−オン  １２０，ＭＳ：４８７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；又は
４−｛４−〔（６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕オキサゼパン−３−オン  １４４，ＭＳ：４０３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２０６】
実施例５
（スキームＤに記載した式IDaの化合物の調製）
４−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン（５）
【０２０７】
【化２２】
0003955211.tif 000019
【０２０８】
１，２−ジクロロエタン（４０mL）中の、実施例１に記載のように調製された（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミン（８００mg、３．３mmol、１当量）の溶液に、不活性雰囲気下、５−オキソ−４−（４−オキソブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．０ｇ、３．６mmol、１．１当量）を一度に加え、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．７ｇ、８．２５mmol、２．５当量）を加えた。反応を室温で２０時間撹拌し、真空下で濃縮し、次に１０％ＫＯＨ（５０mL）と酢酸エチル（１００mL）に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−５−オキソ〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１．１ｇを得た。
【０２０９】
塩化メチレン（１５mL）中の、４−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−５−オキソ〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（８００mg、１．６４mmol）に、トリフルオロ酢酸（５mL）を一度に加え、反応を室温で３０分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮乾固し、水（４０mL）に溶解し、１５％ＫＯＨ水溶液（２０mL）で処理した。溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮した。遊離塩基（６３６mg、１．６４mmol）をジエチルエーテル（３０mL）に取り、エーテル（３．３mL）中の１MＨＣｌで処理した。固体を収集し、真空下で乾燥させて、４−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン５  ７３２mg、ＭＳ：３７４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）を二塩酸塩として得た。
【０２１０】
同様に、場合により５−オキソ−４−（４−オキソブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを式1fの他の適切な化合物に代え、場合により（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミンを式２の他の適切な化合物に代え、そして当業者に既知の変更を加える以外は、上記に記載の手順に従って、Ｚが＞ＮＨである下記の式IDaの追加の化合物を調製した：
４−｛４−〔（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン  ４，ＭＳ：３８８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
Ｎ−（２−｛エチル−〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−アミノ｝−インダン−５−イル）−４−メタンスルホニル−ベンズアミド  ７，ＭＳ：３８８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
４−（４−｛プロピル−〔６−（チアゾール−２−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−アミノ｝−ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン  ８，ＭＳ：５０５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
４−｛４−〔エチル−（５−メトキシ−インダン−２−イル）−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン  ９，ＭＳ：３６０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
４−｛４−〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン  １０，ＭＳ：４１８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
４−〔４−（エチル−インダン−２−イル−アミノ）−ブチル〕−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン  １１，ＭＳ：３３０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
１−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−ピペラジン−２−オン  １３，ＭＳ：３７４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
４−｛４−〔エチル−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン  １６，ＭＳ：３７４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
４−｛４−〔（７−イソプロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン  ２２，ＭＳ：４１６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
メタンスルホン酸７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル  ３８，ＭＳ：４５２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
エタンスルホン酸７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル  ３９，ＭＳ：４６６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
プロパン−１−スルホン酸７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル  ４０，ＭＳ：４８０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
プロパン−２−スルホン酸７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル  ４１，ＭＳ：４８０  （〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
トリフルオロ−メタンスルホン酸７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル  ４２，ＭＳ：５０６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；ベンゼンスルホン酸７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル  ４３，ＭＳ：５１４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
チオフェン−２−スルホン酸７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル  ４４，ＭＳ：５２０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
フェニル−メタンスルホン酸７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル  ４５，ＭＳ：５２８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸  ７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル  ４６，ＭＳ：５３３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
４−メトキシ−ベンゼンスルホン酸７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル  ４７，ＭＳ：５４４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
４−クロロ−ベンゼンスルホン酸７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル  ４８，ＭＳ：５４８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
４−クロロ−ベンゼンスルホン酸７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル  ４９，ＭＳ：５４８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
３−クロロ−ベンゼンスルホン酸７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル  ５０，ＭＳ：５４８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
ジメチル−スルファミン酸７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル  ５１，ＭＳ：４８１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
ピロリジン−１−スルホン酸７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル  ５２，ＭＳ：５０７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
４−｛４−〔（５，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン  ６１，ＭＳ：４９４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
４−｛４−〔（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン  ６５，ＭＳ：３７４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル  ６６，ＭＳ：５１８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
４−｛４−〔（７−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン  ６７，ＭＳ：４５０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
トリフルオロ酢酸；４−｛４−〔（７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン  ７１，ＭＳ：４０３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
４−｛５−〔（７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ペンチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン  ７３，ＭＳ：４１７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
４−｛４−〔（７−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン  ７５，ＭＳ：４０２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
Ｎ−（７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピオンアミド  ７６，ＭＳ：４２９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
シクロプロパンカルボン酸（７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミド  ７７，ＭＳ：４４１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
Ｎ−（７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−イソブチルアミド  ７８，ＭＳ：４４３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
２，２−ジメチル−Ｎ−（７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピオンアミド  ７９，ＭＳ：４５７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
３，３−ジメチル−Ｎ−（７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ブチルアミド  ８０，ＭＳ：４５７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
ピロリジン−１−スルホン酸（７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミド  ８１，ＭＳ：５０６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
４−（４−｛〔７−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−プロピル−アミノ｝−ブチル）−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン  ８２，ＭＳ：４４３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
４−｛４−〔（７−シクロヘキシルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン  ８３，ＭＳ：４５５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
１−イソプロピル−３−（７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−尿素  ８４，ＭＳ：４５８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
１−tert−ブチル−３−（７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−尿素  ８５，ＭＳ：４７２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
１−ベンゾイル−３−（７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−尿素  ８６，ＭＳ：５２０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
４−｛４−〔（Ｓ）−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン  ８７，ＭＳ：３８８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
４−｛５−〔（Ｒ）−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ペンチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン  ８８，ＭＳ：４０２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
４−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン  ９０，ＭＳ：３８８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
エタンスルホン酸６−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル  ９４，ＭＳ：４６６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
プロパン−２−スルホン酸６−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル  ９５，ＭＳ：４６６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
ベンゼンスルホン酸６−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル  ９６，ＭＳ：５１４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
フェニル−メタンスルホン酸６−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル  ９７，ＭＳ：５２８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
４−メトキシ−ベンゼンスルホン酸  ６−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル  ９８，ＭＳ：５４４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
２−クロロ−ベンゼンスルホン酸６−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル  ９９，ＭＳ：５４８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
ピロリジン−１−スルホン酸６−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル  １００，ＭＳ：５０７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
メタンスルホン酸６−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル  １０１，ＭＳ：４５２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
プロパン−２−スルホン酸６−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル  １０２，ＭＳ：４８０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
トリフルオロ−メタンスルホン酸６−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル  １０３，ＭＳ：５０６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸６−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル  １０４，ＭＳ：５１８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
チオフェン−２−スルホン酸６−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル  １０５，ＭＳ：５２０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸６−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル  １０６，ＭＳ：５３３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
４−クロロ−ベンゼンスルホン酸６−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル  １０７，ＭＳ：５４８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
３−クロロ−ベンゼンスルホン酸６−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル  １０８，ＭＳ：５４８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
ジメチル−スルファミン酸６−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル  １０９，ＭＳ：５４８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
４−｛４−〔（７−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン  １１０，ＭＳ：４０２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
４−｛４−〔（６−イソプロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン  １１３，ＭＳ：４１６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；トリフルオロ−メタンスルホン酸６−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル  １４０，ＭＳ：５０８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
４−｛４−〔（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン  １４１，ＭＳ：４３６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
４−｛５−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ペンチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン  １４２，ＭＳ：４０２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
４−｛４−〔（６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン  １５０，ＭＳ：４０２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
４−｛５−〔（６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ペンチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン  １５２，ＭＳ：４１６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
４−｛３−〔（６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−プロピル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン  １５３，ＭＳ：３８８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
４−｛５−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ペンチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン  １５７，ＭＳ：４３６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
ジメチル−カルバミン酸７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル  １６７，ＭＳ：４４５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
モルホリン−４−カルボン酸７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル  １６８，ＭＳ：４８７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
イソプロピル−カルバミン酸７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル  １６９，ＭＳ：４５９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
プロピル−カルバミン酸７−｛〔４−（７−オキソ−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル）−ブチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル  エステル  １７０，ＭＳ：４５９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；又は４−｛５−〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ペンチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン  １７２，ＭＳ：４３２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２１１】
実施例６
（スキームＤに記載した式IDbの化合物の調製）
1−（２−ジメチルアミノエタンスルホニル）−４−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン（２４）
【０２１２】
【化２３】
0003955211.tif 000020
【０２１３】
塩化メチレン（２０ml）中の、実施例１で調製された４−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン二塩酸塩（７３２mg、１．６mmol）及びトリエチルアミン（０．７８mL、５．６mmol）の溶液に、不活性雰囲気下、２−クロロエタンスルホニルクロリド（０．１７mL、１．６mmol）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、２％炭酸ナトリウムでクエンチした。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮して、クロロエチルスルホンアミドを黄色の油状物として得た。
【０２１４】
塩化メチレン（３０mL）中のクロロエチルスルホンアミド（１．６mmol）とトリエチルアミン（０．５mL、３．６mmol）に、不活性雰囲気下、ジメチルアミン塩酸塩（１４８mg、１．８mmol）を加えた。反応を室温で２０時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留した油状物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して、遊離塩基を明澄な油状物として得た。遊離塩基（２１５mg、０．４１mmol）をジエチルエーテルに取り、エーテル（０．８２mL）中の１MＨＣｌで処理した。固体を収集し、減圧下で乾燥させて、１−（２−ジメチルアミノ−エタンスルホニル）−４−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン２４（２３８mg）、ＭＳ：５２３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）を二塩酸塩として得た。
【０２１５】
同様に、場合により１−（２−ジメチルアミノ−エタンスルホニル）−４−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オンを式IDaの他の遊離アミンと代え、場合によりクロロエチルスルホンアミドを他の適切なアシル化、アルキル化又はスルホニル化剤と代え、そして当業者に既知の変更を加える以外は、上記に記載の手順に従って、Ｚが＞Ｎ−Ｒ4である式IDbの追加の化合物、例えば１−（２−ジメチルアミノエタンスルホニルメチル）−４−｛４−〔（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，４〕ジアゼパン−５−オン６、ＭＳ：５２３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）を調製した。
【０２１６】
実施例７
（スキームＤに記載した式IDcの化合物の調製）
４−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，４〕オキサゼパン−５−オン（１８）
【０２１７】
【化２４】
0003955211.tif 000021
【０２１８】
実施例１の記載により調製した（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミン（約１３mg、５０μmol）に、４−（６−オキソ〔１，４〕オキサゼパン−４−イル）ブチルアルデヒド（１，２−ジクロロエタン中０．１２５M）の溶液４４０μL、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）３０μL及び１，２−ジクロロエタン中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．２５Mスラリー３００μLを加えた。反応を室温で４８時間振とうした。２％ＮａＯＨ  ２mLでクエンチした後、反応混合物を水０．５mL及び酢酸エチルと共に処理フラスコに移した。有機相を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィーにより精製して、４−｛４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミノ〕ブチル｝−〔１，４〕オキサゼパン−５−オン１８、ＭＳ：３７５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）を得た。
【０２１９】
同様に、場合により４−（６−オキソ〔１，３〕オキサゼパン−４−イル）ブチルアルデヒドを式1eの他の適切な化合物に代え、場合により（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロピルアミンを式２の他の適切な化合物に代え、そして当業者に既知の変更を加えることを除いて、上記の実施例７に記載の手順に従って、Ｚが−Ｏ−である下記の式IDcの追加の化合物を調製した：
４−｛４−〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕オキサゼパン−５−オン  ２６，ＭＳ：４１９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；４−｛４−〔（７−イソプロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕オキサゼパン−５−オン  ３４，ＭＳ：４１７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
４−｛４−〔（５，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕オキサゼパン−５−オン  ５６，ＭＳ：３９５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
４−｛４−〔（７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕オキサゼパン−５−オン  ６８，ＭＳ：４０４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
４−｛４−〔（７−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕オキサゼパン−５−オン  １１６，ＭＳ：４０３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；
４−｛４−〔（６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕オキサゼパン−５−オン  １４３，ＭＳ：４０３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）；又は４−｛４−〔（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−ブチル｝−〔１，４〕オキサゼパン−５−オン  １６０，ＭＳ：４３９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
【０２２０】
実施例８
経口投与組成物
【０２２１】
【表１】
0003955211.tif 000022
【０２２２】
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに調剤した。１カプセルが１日用量のほぼ全てとなる。
【０２２３】
実施例９
経口投与組成物
【０２２４】
【表２】
0003955211.tif 000023
【０２２５】
成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して粒状にする。次に配合物を乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成する。
【０２２６】
実施例１０
経口投与組成物
【０２２７】
【表３】
0003955211.tif 000024
【０２２８】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
【０２２９】
実施例１１
非経口配合物（IV)
【０２３０】
【表４】
0003955211.tif 000025
【０２３１】
活性成分を注射用の水の一部に溶解する。次に塩化ナトリウムの十分な量を撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用の水の残りで溶液の重量にして、０．２μ膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。
【０２３２】
実施例１２
座剤配合物
【０２３３】
【表５】
0003955211.tif 000026
【０２３４】
成分を一緒に溶融し、蒸気浴で混合し、全重量２．５ｇを含有する金型に注ぐ。
【０２３５】
実施例１３
局所用配合物
【０２３６】
【表６】
0003955211.tif 000027
【０２３７】
水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に、十分な量の水を激しく撹拌しながら約６０℃で加え、成分を乳化し、次に、約１００ｇにするのに十分な量の水を加える。
【０２３８】
実施例１４
鼻腔スプレー配合物
活性化合物を約０．０２５〜０．５％含有するいくつかの水性懸濁液を、鼻腔スプレー配合物として調製する。配合物は、場合により例えば、微晶質セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース等のような不活性成分を含む。塩酸を加えてｐＨを調整してよい。鼻腔スプレー配合物は、鼻腔スプレー計量ポンプを介して、典型的には１回の作動で配合物を約５０〜１００μl送達する。典型的な投与スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。
【０２３９】
実施例１５
放射性リガンド結合試験
本発明の化合物のインビトロでの阻害活性を、Hegde, S.S.ら, Br. J. Pharmacol, 1997, 120, 1409-1418に記載の方法の変更を使用して測定した。
【０２４０】
組換え型ヒトムスカリンレセプター（ｍ1〜ｍ5）を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞の細胞膜を使用した。アッセイは、Tris-Krebs緩衝液の最終容量０．２５mL中の放射能リガンド〔3Ｈ〕Ｎ−メチルスコポラミン（０．４nM、特異的活性８４Ci・mmol-1）を用いて実施した。非特異的結合は１μMアトロピンにより同定した。アッセイは、シンチレーション近接アッセイ技術を使用して実施した。競争置換曲線を、試験化合物の濃縮物１０個を使用して作成し、ロジスティック等式の４個のパラメータに適合する反復曲線により分析した。ｐＩＣ50値（ＩＣ50の マイナス対数）を、Cheng-Prusoff等式を使用してｐＫｉ値に変換した。
【０２４１】
本発明の幾つかの例示的な化合物のムスカリン性阻害活性（ｐＫｉ値として表す）は下記である：
【０２４２】
【表７】
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【０２４３】
実施例１６
麻酔をかけたラットにおけるオキソトレモリン／ピロカルピン誘発唾液分泌（ＯＩＳ／ＰＩＳ）モデル
雌Sprague-Dawleyラット（Charles-River、２００〜３００ｇ）にウレタン（１．５ｇ/kg、皮下）により麻酔をかけ、気管を切開した。薬剤投与のために大腿静脈１本にカニューレ挿入を行った。１時間の安定化期間の後、Ｍ2レセプター仲介徐脈を拮抗するメトクトラミン（ＯＩＳにのみ）でラットを前処理した。それぞれの動物にビヒクル又は参照化合物の単回用量を静脈内投与した。１０分後、予め計量したコットンパッドを動物の口腔内に置き、続いてビヒクル又はオキソトレモリン（０．１mg/kg、静脈内）／ピロカルピン（１mg/kg、静脈内）を投与した。新たなコットンパッドをオキソトレモリン／ピロカルピン投与の５分後に置き、更に５分間唾液を集収した。次にコットンパッド（５分間及び１０分間）を再計量して、１０分間に分泌した唾液の量を測定した。
【０２４４】
全てのオキソトレモリン／ピロカルピン処置群を、一元配置分散分析法を使用して比較した。Dunnett試験を使用して、一対比較を行った。順位付けしたデータ（非パラメータ技術）又は実際水準のデータ（パラメータ技術）を、分散の均質度を試験するBartlett試験の結果に応じて適用する。ビヒクル／オキソトレモリン群及びビヒクル／ピロカルピンを、Wilcox順位和検定を使用してビヒクル／ビヒクル群と比較した。それぞれの動物の１０分間の総分泌量に対する各化合物のＩＤ50の推定値を得た。Ｓ字状モデルは、下記式：
応答＝min＋（max−min）/（１＋（用量/ＩＤ50）**Ｎ）
の形態であり、ここで、ＩＤ50は最大応答の半分を達成する用量であり、Ｎは曲率パラメータであり、そしてmaxは用量応答曲線の最大反応である。最小応答はこのモデルでは０に固定された。
【０２４５】
本発明の化合物は本アッセイにおいて活性であった。
【０２４６】
実施例１７
ラットにおける容量誘発収縮の阻害
本発明の化合物のインビボでのムスカリンレセプター阻害活性を、Hegde, S. S.ら、Proceedings of the 26th Annual Meeting of the International Continence Society 1996, (August 27th - 30th), Abstract 126に記載の方法の変更を使用してラットにおいて測定した。
【０２４７】
雌Sprague-Dawleyラットにウレタンにより麻酔をかけ、薬剤の静脈内投与、場合によっては動脈圧、心拍数及び膀胱内圧を測定する機器を準備した。容量誘発膀胱収縮に対する試験化合物の効果は、個別の動物群で測定した。容量誘発膀胱反射収縮は、膀胱を食塩水で充填して誘発した。試験化合物を、１０分間隔で累積的に静脈内投与した。アトロピン（０．３mg/kg、静脈内）を陽性対照として試験の終了時に投与した。
【０２４８】
本発明の化合物は本アッセイにおいて活性であった。
【０２４９】
実施例１８
麻酔をかけたイヌにおける抗ムスカリン性活性
本発明の化合物のインビボでのムスカリンレセプター阻害活性を、Newgreen, D. T.ら、J. Urol. 1996, 155 (Suppl. 5), 1156に記載の方法の変更を使用してイヌにおいて測定した。
【０２５０】
雌ビーグル犬（Marshall Farms, North Rose, NY）を試験の１８時間前に絶食させ、水は適宜に与えた。試験の当日、イヌに麻酔をかけ、ペントバルビタール（最初に３６mg/kg、静脈内、次に維持するため５〜１０mg/kg、静脈内）で維持した。試験の残りの間、静脈内輸液もイヌに投与した。イヌを、Harvard人工呼吸機（Model 613）により気管内挿入管を介して人工的に換気した。数本の大腿静脈と１本の大腿動脈の両方に薬剤投与のためにカニューレを挿入し、それぞれの血圧を測定した。血圧は、Gouldトランスデューサ（Model P23XL）で測定し、Gouldレコーダ（Model 3400）に記録した。舌下切開により左下顎管を露出させ、次にカニューレを挿入して、予め計量したバイアルに唾液を収集した。左唾液腺を舌下切開により露出させた。舌索神経（chorda-lingual nerve）を単離し、双極電極を刺激のためにその上に置いた。舌索神経の刺激に対する試験応答により、電極の適切な設置が確認された。
【０２５１】
手術の完了後、フィソスチグミン（１８０μg/kg/hr、静脈内）（コリンエステラーゼ阻害剤）を、試験の残りの間に注入した。１時間の安定期間に続いて、舌索神経の制御刺激を、１２Hz、１０V、０．５ミリ秒間（Grass S48）で２回実施した。舌索神経を、各刺激の組の間に最低１０分間の間隔を置いて２０秒間及び２分間それぞれ刺激した。２回の一致した制御応答が得られた後、ビヒクル又は参照化合物を、舌索神経の刺激のそれぞれ３分前に累積的に投与した。一致した唾液分泌応答が得られなかった試験は、分析に含まなかった。アトロピン（１．０mg/kg、静脈内）を陽性対照として試験の終了時に投与した。
【０２５２】
平均動脈血圧を、拡張期動脈圧＋（収縮期動脈圧−拡張期動脈圧）／３として計算した。心拍数は脈圧から導き出した。唾液を予め計量したバイアルに収集し、それぞれの収集後に計量して唾液分泌量を測定した。唾液腺反応の阻害は、アトロピン（１mg/kg、静脈内）の効能率として表した。
【０２５３】
ＥＤ50推定値
唾液分泌に対する最大阻害率のため、パラメータ推定を、非線形混合モデルを使用して実施した。最初にPROC NLINを使用し、そしてPROC MIXEDを反復使用する方法を適用した。この手順は、下記式：
【０２５４】
【数１】
0003955211.tif 000029
【０２５５】
（ここで、反応は膀胱のピーク時収縮に対する最大阻害率であり、ｘはlog10（処置用量）であり、４個のパラメータは、log10ＥＤ50（μ）、最大及び最小応答（Max及びMin)、及び曲率（σ）である）のＳ字状用量応答モデルと仮定した。最小は０％と想定した。この方法は共分散構造に対称の化合物を想定した。これは、同じ動物の多重測定間の依存を説明し、被検者の相関関係内で説明される計算の誤差を調整して、所望のパラメータ及びその信頼限界を推定する反復曲線適合手順であった。
【０２５６】
ベースライン比較
それぞれの用量を全ての変数によりベースライン対照と比較するため、被検者及び処置に対する主要な効果による二方向ANOVAを実施し、続いてそれぞれの用量水準において一対のｔ試験を実施した。ANOVAにおいて全体的な処置効果が有意ではない場合（ｐ値＞０．０５）、ｐ値のBonferroni調整を、それぞれの用量における一対ｔ試験のｐ値に使用した。
【０２５７】
本発明の化合物は本アッセイにおいて活性であった。
【０２５８】
本発明を特定の実施態様を参照して記載してきたが、種々の変更を行ってよく、本発明の精神及び範囲から逸脱しない限り同等物を置換してよいことが、当業者により理解されるべきである。加えて、多くの変更を、特定の状況、材料、物質の組成、方法、加工工程、本発明の目的、精神及び範囲に適合するように行ってよい。そのような変更の全ては、本明細書に添付された特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。