(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の（１）〜（５）の条件を満たすようにアミノ酸組成物を窒素源として配合したことを特徴とする経口経腸栄養組成物。
（１）全アミノ酸に対する必須アミノ酸の割合（重量％）は以下の通りである。
L-イソロイシン                        4.0 〜 8.0
L-ロイシン                            7.0 〜 14.0
L-リジン                              5.0 〜 10.0
L-メチオニン及びL-シスチン            3.0 〜 6.0
L-フェニルアラニン及びL-チロシン      6.0 〜 9.0
L-スレオニン                          4.0 〜 6.0
L-トリプトファン                      1.0 〜 2.0
L-バリン                              5.0 〜 10.0
L-ヒスチジン                          2.0 〜 4.0
（２）全アミノ酸に対するL-アルギニンの割合は10〜30重量％である。
（３）L-リジンに対するL-アルギニンの割合は重量比で１〜４である。
（４）全アミノ酸に対するL-アルギニンを除く非必須アミノ酸の割合（重量％）は以下の通りである。
L-アラニン                             2.5 〜 10.0
L-アスパラギン酸及びL-アスパラギン     6.0 〜 11.0
L-グルタミン酸及びL-グルタミン         7.0 〜 21.0
グリシン                               1.0 〜 8.0
L-プロリン                             3.0 〜 11.0
L-セリン                               2.0 〜 7.0
（５） L-グルタミン酸及びL-グルタミンに対するL-アルギニンの割合は重量比で１〜３である。
【請求項２】
アミノ酸組成物がアミノ酸混合物である請求項１記載の組成物。
【請求項３】
アミノ酸組成物が蛋白質加水分解物をベースとしアミノ酸で補正したものである請求項１記載の組成物。
【請求項４】
術後等の侵襲期に使用される請求項１記載の組成物。
【請求項５】
腸疾患あるいは腸管障害時に使用される請求項１記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、術後などの侵襲期、あるいは腸疾患や腸管障害時などの各種病態期に発生する低栄養状態の患者に対し、経口もしくは経腸投与される栄養組成物に関する。
本発明の経口経腸栄養組成物は、低栄養状態患者の栄養管理において、窒素源、糖質及び脂質などの各種栄養素の腸管からの吸収率及び体内利用率を高め、病状の早期治癒や回復促進の効果を有する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、ヒトにおけるアミノ酸の体外摂取必要量の決定に際しては、バランスのとれた必須アミノ酸の摂取に重点が置かれており、非必須アミノ酸（可欠アミノ酸）の体外摂取は、Roseによる動物の成長速度や窒素平衡保持を指標とした実験により、特に必要ではないとされてきた〔Physiol. Rev., vol.18, pp.109-136 (1938)〕。
【０００３】
近年、生体が生理的に最適な反応を示すために必要なアミノ酸の種類と量は、窒素平衡などで推定されたものより多いことが指摘されている。特に、各種病態下においては、例えば、侵襲期における分岐鎖アミノ酸（ロイシン、イソロイシン、バリン）（以下、特に指定していないアミノ酸については、グリシンを除きすべてＬ形アミノ酸である）やグルタミン要求量の増大が挙げられる。そして、 Seifterらは、アルギニンの摂取により創傷治癒日数が短縮されることを明らかにしており、これは、アルギニンが肉芽形成に必要なコラーゲンの構成成分であるプロリンに変換され供給されると共に、創傷治癒に効果を及ぼすインスリン、グルカゴンなどのホルモン分泌を刺激する作用を有するためであると報告している〔Surgery, vol.84, pp.224-230 (1978)〕。また、Barbulらは、正常人に 30gのアルギニンを投与することにより免疫機能の亢進を認め〔Surgery, vol.90, pp.244-251 (1981)〕、さらに、 Reynoldらも、アルギニンが細胞毒性Ｔリンパ球の分化促進などの免疫への作用を有していることを報告している〔Surgery, vol.104, pp.142-151 (1988) 〕。これらのことは、アルギニンはが単に体蛋白の構成成分であるばかりでなく、生理的機能の保持に必要であることを示唆している。そのため、アルギニンの生体維持に必要な量は、Roseの古典的な基準では的確でなく、さらに高いものと考えられる〔若林保良ら，外科と代謝・栄養，vol.25, pp.398-404 (1991) 〕。したがって、アルギニンの体内合成量が疾病などにより低下したり、疾病期の栄養管理において供給されるアルギニン量が必要量より少なかったりすると、疾病に対する治癒回復の遅延や症状の増悪、合併症の併発などが危惧される。
【０００４】
また、正常動物においては、全ての細胞で一様に十分量のアルギニンは合成されず、基本的にグルタミン酸から小腸と腎臓の主要臓器の分担のもと７種類の酵素により合成されて体内各部に送られ、蛋白合成や尿素回路、その他に消費されると言われている〔若林保良ら，外科と代謝・栄養，vol.25, pp.398-404 (1991) 〕。そのため、小腸の大量切除術や短腸症候群などの腸管障害を有する患者、外傷や熱傷などの高度侵襲を受け蛋白代謝が異常に亢進した患者、あるいは抗癌剤投与時の副作用として見られる腸管障害や腸管萎縮を有する患者などでは、アルギニンの合成臓器機能が著しく低下しており、アルギニンが必須となる可能性は極めて高く、通常の栄養組成物での栄養管理においてもアルギニン不足の状態を呈し、症状の憎悪や回復の遅延が危惧される。
【０００５】
なお、病態下におけるアルギニンの作用としては、創傷治癒効果や免疫賦活効果以外にも、窒素節約効果、アンモニア解毒、内分泌系刺激、クレアチン・ポリアミン合成などが知られている。そして、これらの効果を利用するものとして、例えば、アンモニア解毒作用を利用した肝不全患者用アミノ酸製剤〔特開平 1-83017号公報〕、免疫賦活作用を利用した免疫刺激性組成物〔特開平2-191213号公報〕、免疫刺激剤〔特表平5-502881号公報〕、癌用アミノ酸製剤〔特公平 5-79049号公報、特開平 3-68514号公報、特開平 6-40900号公報〕などが提案されている。
【０００６】
さらに、最近の研究により、Ｌ−アルギニン−一酸化窒素経路によってアルギニンから生成した一酸化窒素は血管拡張作用を有し、アルギニン投与量の増大に伴い、一酸化窒素の産生が著しく高まることが明らかとなり、また、一酸化窒素は局所の細胞機能の調節や細胞間の連絡に重要な役割を果たしていることが判ってきた。しかし、このアルギニンから生成される一酸化窒素は、生体内では上記の免疫賦活効力を発揮する一方、一般的にはラジカルな気体であるため、細胞障害や発癌性などの毒性作用も有し、生体に対して善悪の二面性を有する。また、アルギニンの経口もしくは経腸による過剰投与は、一酸化窒素合成やサイクリックＧＭＰ合成を介して下痢が発生することが知られており、下痢による栄養素の腸管からの吸収障害により全身の栄養状態を低下させることが懸念される。すなわち、過剰投与時のアルギニンは病態下において「両刃の剣」的な物質であり、アルギニンやアルギニンの誘導体であるオルニチンなどのこれらの作用をコントロールすることが、治療上重要な課題となってきている。
【０００７】
一方、栄養療法において、経口もしくは経腸栄養療法は、輸液などの経静脈栄養療法と比較して、投与経路がより生理的であり、安全性も高いばかりでなく、凝固機能障害、肝機能障害、呼吸障害、網内系への脂肪沈着、免疫機能に及ぼす障害、脂肪塞栓などの合併症が発生し難いなどの特徴があり注目されている。特に、経静脈栄養療法時に発生する腸管萎縮によるバクテリアルトランスロケーションは、経腸栄養療法では起こり難いことから、医療における経口もしくは経腸栄養療法のウエイトは高まってきている。
【０００８】
そこで、本発明者らは、上述したアルギニンの有用性を経口もしくは経腸栄養療法に応用すべく栄養組成物を調製し、小腸広範囲切除ラットなどの病態モデル動物を用いて実験を重ねてきた。しかし、それらの栄養組成物の栄養効果や創傷治癒効果などの病態回復効果は、市販の栄養剤と比較して悪い結果しか得られなかった。従来提案されているようなアルギニンを過剰に配合した栄養組成物を実験動物に投与すると投与開始後の早い時期から激しい下痢の症状を呈し、それに伴う栄養素の腸管での吸収不良が生体の栄養効果を著しく低下させたものと考えられた。また、窒素出納や体内アミノ酸プールのアミノ酸組成の分析結果から、アルギニン過剰配合によるアミノ酸インバランスが、病態下の窒素の代謝に悪影響を及ぼしたとも考えられた。そして、これらの実験から、従来提案されているようなアルギニンを過剰に配合した栄養組成物では、経口もしくは経腸栄養療法において、アルギニンの有用性を得ることができず、マイナスの効果しか現れないことが判った。すなわち、経口もしくは経腸栄養組成物においては、投与経路の違いから、これまでに公開されている文献などに記載されている輸液などの実験結果を応用できないので、アルギニンによる副作用が発生せず、かつ全体のアミノ酸バランスを考慮しながら病気の治癒や回復に適当なアルギニンの投与量を設定することは重要な課題であった。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、上述の課題や問題点を鑑み、経口もしくは経腸栄養療法において、アルギニンの有用性を最大限に発揮させることができ、かつ下痢などの副作用が発生しない栄養組成物について鋭意検討を進めていたところ、窒素源として一定の範囲で各アミノ酸を配合し、L-グルタミン酸及びL-グルタミンに対するL-アルギニンの割合が重量比で１〜３とすることにより、術後などの侵襲期、あるいは腸疾患や腸管障害時などの各種病態期に発生する低栄養状態患者に対し、窒素源、糖質及び脂質などの各種栄養素の腸管からの吸収率及び体内利用率を高め、病状の早期治癒や回復を促進することができることを見出し、本発明を完成した。したがって、本発明は、各種病態期に発生する低栄養状態の患者を対象とする経口もしくは経腸投与に適した栄養組成物を提供することを課題とする。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上述の課題を解決するべく、各種のアミノ酸組成を有する栄養組成物を調製して検討を重ねた。そして、経口もしくは経腸投与する栄養組成物においてアルギニンの有用性を最大限に発揮させるために必要なアミノ酸組成を見出した。
本発明の経口経腸栄養組成物の窒素源としてのアミノ酸組成物を以下の条件に従って調製する。
（１）必須アミノ酸組成をヒトやウシなどの乳蛋白質、あるいは卵白などの卵蛋白質の必須アミノ酸組成に近似した割合とする。その必須アミノ酸組成を表１に示す。
【００１１】
【表１】
─────────────────────────────────
必須アミノ酸                    全アミノ酸組成に対する割合
─────────────────────────────────
L-イソロイシン                           4.0  〜   8.0（重量％）
L-ロイシン                               7.0  〜  14.0
L-リジン                                 5.0  〜  10.0
L-メチオニン及びL-シスチン               3.0  〜   6.0
L-フェニルアラニン及びL-チロシン         6.0  〜   9.0
L-スレオニン                             4.0  〜   6.0
L-トリプトファン                         1.0  〜   2.0
L-バリン                                 5.0  〜  10.0
L-ヒスチジン                             2.0  〜   4.0
─────────────────────────────────
【００１２】
（２）非必須アミノ酸組成については、アルギニンが全アミノ酸に対して10〜30重量％の割合、好ましくは12〜20重量％の割合とする。
（３）リジンに対するアルギニンの割合が重量比で１〜４とする。
（４）アルギニンを除く非必須アミノ酸組成をヒトやウシなどの乳蛋白質、あるいは卵白などの卵蛋白質、さらには大豆蛋白質の非必須アミノ酸組成に近似した割合とする。その非必須アミノ酸組成を表２に示す。
【００１３】
【表２】
0004011638.tif 000002
【００１４】
さらに、好ましくは、グルタミン酸及びグルタミンに対するアルギニンの割合を重量比で１〜３とする。
本発明の経口経腸栄養組成物においては、表１に示した必須アミノ酸組成の範囲で、術後の栄養管理に十分なアルギニンの有効性を引き出すことが可能となる。すなわち、表１の必須アミノ酸の組成範囲において、一種類のアミノ酸がその範囲を外れた組成である栄養組成物では、アルギニンの有効性が著しく減じるばかりか、成長の抑制や生体の窒素保持の低下を引き起こす危険性が極めて高いので、表１の範囲内の必須アミノ酸組成であることは重要である。特に、分岐鎖アミノ酸であるロイシン、イソロイシン、バリンの組成比率が表１に対して低値となる栄養組成物では著しい成長の低下が認められるので注意を要する。
また、リジンとアルギニンは、腸管からの吸収や細胞膜間の輸送において、相互に拮抗障害を起こすために、その比率は１〜４が好ましい。この範囲を外れるとアルギニンの有効性の低下やリジンの利用低下による栄養状態の不良がみられるので、その率は重要である。
一方、表２に示した非必須アミノ酸組成の範囲で、輸液等の経静脈用の栄養組成物と異なる本発明の特徴は、アスパラギン酸及びアスパラギンの組成比とグルタミン酸及びグルタミンの組成比であり、経静脈栄養療法でみられるアスパラギン酸やグルタミン酸の投与による痙攣や頻脈等の副作用の発生が、本発明の経口経腸栄養組成物では表２の範囲内においてはみられないどころか、成長促進や窒素出納の改善作用を有し、術後の栄養管理に十分なアルギニンの有効性を引き出すことが可能となる。
さらに、本発明者らの研究によれば、アルギニンの有効性や下痢等の副作用において、グルタミン酸及びグルタミンの組成比率が密接に関与していることがわかった。好ましいグルタミン酸及びグルタミンに対するアルギニンの割合は１〜３であり、この範囲を外れるとアルギニンの有効性の低下や下痢等の副作用の発生が高くなる危険性がある。その理由は不明であるが、おそらく、グルタミン酸もしくはグルタミンがアルギニンの代謝を制御していることが推察される。
【００１５】
以上のような条件に従って窒素源を配合することにより、本発明の経口経腸栄養組成物は、広範囲の疾患患者に対し、蛋白代謝亢進に伴う体内のアルギニン不足状態を速やかに解消させ、栄養状態の改善、病状の早期治癒や回復を促進すると共に、下痢などの副作用や体内のアミノ酸インバランスも発生しない状態で、アルギニンの有する生理作用、すなわち、免疫賦活作用、窒素節約作用、内分泌系の刺激作用などを最大限に発揮させることができる。
【００１６】
本発明の経口経腸栄養組成物に用いる窒素源としては、遊離型の結晶アミノ酸やその薬理学的に許容される塩、例えば、ナトリウム塩などの金属塩、塩酸塩などの鉱酸塩、酢酸塩などの有機酸塩の形態のものが使用可能である。また、遊離型の結晶アミノ酸の一部もしくは全部をＮ−アシル誘導体の形態としたものを使用してもよく、２種類のアミノ酸が塩結合した物質、例えば、Ｌ−アルギニン−Ｌ−グルタミン酸塩やＬ−リジン−Ｌ−アスパラギン酸塩などを使用してもよい。さらに、カゼインやホエー蛋白質などの乳蛋白質、あるいは卵白などの卵蛋白質、またはそれらの加水分解物をベースとして、遊離のアルギニンやアルギニンを含む合成ペプチド、あるいは、魚類の白子蛋白質であるプロタミンなどのアルギニンを高度に含有している蛋白質やその加水分解物などで補正したものを使用してもよい。特に、遊離の結晶アミノ酸のみから成る窒素源や乳蛋白質加水分解物あるいは卵蛋白質加水分解物をベースとして、遊離のアルギニンやアルギニンを含むペプチドで補正したペプチド及び遊離のアミノ酸を主体とした窒素源を使用すると、腸管からの吸収が速やかであるため、さらに良好な効果を得ることが期待できる。
【００１７】
本発明の経口経腸栄養組成物は、上記した窒素源を混合することにより調製することができるが、糖質、脂質、ビタミン及びミネラルなどの栄養素を適当量、すなわち、必要量添加配合した栄養剤とすることが実際上好ましい。
【００１８】
本発明の経口経腸栄養組成物の調製法は、通常の経口経腸栄養組成物の調製法と実質的には異ならず、例えば、上記した成分を含有する原材料を粉体混合して調製したり、溶解して液剤に調製したり、適当な乳化剤を添加して乳化液剤に調製することができる。さらに、必要に応じて、エリソルビン酸などの安定化剤、クエン酸、リンゴ酸、炭酸ナトリウムなどのpH調整剤、あるいはその他の添加剤を加えることもできる。なお、液剤においては、加熱滅菌または無菌濾過などの手段により無菌化しておくことが望ましい。また、粉体においては、投与直前に水または温湯で溶解もしくは懸濁して投与することができる形態にしておくことが望ましい。
【００１９】
本発明の経口経腸栄養組成物については、窒素源濃度が２〜12重量％の溶液となるように調製して投与することが望ましい。また、糖質や脂質などのエネルギー源を配合する場合、窒素源由来の窒素量に対する糖質や脂質由来のカロリー量の比率（Non-protein Cal/N 比) を90〜200 の範囲に納まるよう調製し、かつ糖質や脂質の濃度を 0.5〜2kcal/mlの範囲内に調製し、投与することが望ましい。
【００２０】
本発明の経口経腸栄養組成物に配合することができる糖質としては、特に限定されるものではなく、グルコース、フルクトース及びデキストリンなどを使用すればよい。特に、デキストリンを使用すると経口経腸栄養組成物の浸透圧を低く抑えることができ、投与時の高浸透圧に由来する下痢の発生を減少させることができる。
【００２１】
本発明の経口経腸栄養組成物に配合することができる脂質としては、特に限定されるものではなく、大豆油、サフラワー油、コーン油、シソ油などを使用すればよい。なお、脂質は必須脂肪酸であるリノール酸の供給源となることが望ましいので、リノール酸を含有する大豆油やサフラワー油などを配合することが好ましい。その配合量については特に限定されないが、総カロリーに対して２〜４カロリー％のリノール酸を配合すると必須脂肪酸は欠乏しない。また、近年、もう一つの必須脂肪酸であることが確認されているn-３系の多価不飽和脂肪酸であるα−リノレン酸をリノール酸と共に、好ましくは、α−リノレン酸／リノール酸比で 1/5〜1/3 程度の比率でするとよい。すなわち、α−リノレン酸を配合すると、臨床的にn-３系多価不飽和脂肪酸の欠乏症状として認識されているしびれ、まひ、筋力低下、視力障害などの発生が防止できる。
【００２２】
本発明の経口経腸栄養組成物は、経口もしくは経腸投与されるが、その投与量は、通常の経口経腸栄養組成物の投与量と同様にすればよく、一般的には、成人で１日当たり窒素源量で20〜120gとすればよい。また、糖質や脂質などを任意に配合した経口経腸栄養組成物で、それらの配合量が1kcal/mlとなるよう調製したものであれば、 200〜2,400ml を目安とし、投与される患者の病態、栄養状態、年齢、体重などに応じて適宜に増減させればよい。
【００２３】
以下、実施例を示し、本発明を詳しく説明する。
【実施例１】
表３、表４及び表５の配合表に従い、表６の実施例１の欄に示したアミノ酸組成の窒素源をその他の原料と共に溶解、懸濁し、クエン酸でpHを中性付近に調整した後、高圧ホモジナイザーで乳化した。次いで、この乳化液剤を合成樹脂バッグに充填し、空間部を窒素置換した後、密封し、常法により加熱滅菌して目的の経口経腸栄養組成物を製造した。
【００２４】
【表３】
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なお、ミネラル類の配合を表４に示し、ビタミン類の配合を表５に示した。
【００２５】
【表４】
────────────────────────────────
リン酸一カリウム                         64    (g/100l)
リン酸二カリウム                         77
クエン酸ナトリウム・一水和物            382
塩化カリウム                            137
塩化カルシウム・二水和物                 43
グルコン酸カルシウム・二水和物          475
硫酸マグネシウム・七水和物              193
硫酸亜鉛・七水和物                        3
硫酸マンガン・五水和物                    0.6
グルコン酸鉄                              6.5
硫酸銅・五水和物                          0.5
ヨウ化カリウム                            0.008
────────────────────────────────
【００２６】
【表５】
────────────────────────────────
ビタミンＡ油                            1.15   (g/100l)
ビタミンＤ油                            0.13
トコフェロール                          0.70
フィトナジオン                          0.06
塩酸チアミン                            0.60
塩酸ピリドキシン                        0.50
アスコルビン酸                         30.0
リン酸リボフラビンナトリウム            0.35
ニコチン酸アミド                        2.60
パントテン酸カルシウム                  1.10
シアノコバラミン                        0.00032
葉酸                                    0.042
ビオチン                                0.004
────────────────────────────────
【００２７】
【表６】
0004011638.tif 000004
【００２８】
【比較例１】
表３、表４及び表５の配合表に従って、表６の比較例１の欄に示したアミノ酸組成の窒素源をその他の原料と共に溶解、懸濁し、クエン酸でpHを中性付近に調整した後、高圧ホモジナイザーで乳化した。次いで、この乳化液剤を合成樹脂バッグに充填し、空間部を窒素置換した後、密封し、常法により加熱滅菌して目的の経口経腸栄養組成物を製造した。
なお、この経口経腸栄養組成物は、一般に使用されている経口経腸栄養組成物の例である。この経口経腸栄養組成物には、アルギニンが全アミノ酸組成に対する重量比で７％配合されている。
【００２９】
【比較例２】
表３、表４及び表５の配合表に従って、表６の比較例２の欄に示したアミノ酸組成の窒素源をその他の原料と共に溶解、懸濁し、クエン酸でpHを中性付近に調整した後、高圧ホモジナイザーで乳化した。次いで、この乳化液剤を合成樹脂バッグに充填し、空間部を窒素置換した後、密封し、常法により加熱滅菌して目的の経口経腸栄養組成物を製造した。
なお、この経口経腸栄養組成物は、癌用アミノ酸製剤として提案された輸液剤〔特公平 5-79049号公報〕のアミノ酸組成に準じて調製されたものであり、アルギニンを高度に含有し、免疫賦活作用や抗癌作用を有する経口経腸栄養組成物の例である。この経口経腸栄養組成物には、アルギニンが全アミノ酸組成に対する重量比で30％配合されている。
【００３０】
【試験例１】
実施例１及び比較例１、比較例２で調製した経口経腸栄養組成物を用い、動物実験を行った。
体重 150〜160gのＳＤ系ラット（１群12匹）に小腸広範囲切除術（小腸トライツ靱帯の10cm肛門側から回盲部の５cm口側までの小腸を切除し、残存腸管を端々吻合法により縫合）及び十二指腸カテーテル留置術を施した。
術後、一晩絶食絶飲し、翌日から十二指腸に留置したカテーテルより、各経口経腸栄養組成物を無拘束下に10日間持続投与した。投与期間中、毎日、体重及び投与量を測定し、縫合部の治癒状態及び糞便の性状を観察した。また、投与早期（投与２〜４日目）と後期（投与８〜10日目) の各３日間の糞便及び尿を採取し、糞便及び尿中の窒素排泄量を測定し、窒素出納を求めた。
【００３１】
投与終了後、一晩絶食させて解剖を行い、血液、大腿骨骨格筋及び胸腺を採取し、血清生化学検査、血漿及び骨格筋中遊離アミノ酸組成の分析、胸腺重量の測定を実施した。なお、血清生化学検査は、日立7150型血清自動分析装置を用いて行った。また、血漿中遊離アミノ酸組成の分析は、血漿に４重量％のスルホサリチル酸溶液を等量添加して除蛋白処理し、日立L-8500型アミノ酸自動分析計を用いて行った。さらに、骨格筋中遊離アミノ酸組成の分析は、骨格筋をホモジネートした後、４重量％のスルホサリチル酸溶液を等量添加して除蛋白処理し、日立L-8500型アミノ酸自動分析計を用いて行った。
【００３２】
図１に投与期間中における各群の投与カロリーと体重変化率を示す。これによると、各群の投与カロリーには差はなかったが、体重変化率については、実施例１の経口経腸栄養組成物投与群が投与早期から高値を示した。
【００３３】
図２に投与早期（投与２〜４日目）と後期（投与８〜10日目) における窒素出納を示す。これによると、窒素の体内保持量についても実施例１の経口経腸栄養組成物投与群が比較例１及び２に対して高値を示した。
【００３４】
表７に血清生化学検査の結果を示す。
【表７】
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【００３５】
なお、健常ラット群は、動物実験に供したラットと同一週齢の未手術ラットに通常のラット固形飼料CRF-1(オリエンタル酵母工業株式会社) を自由摂取させ、同様に飼育した群（６匹）であり、参考値とした。健常ラット群の血清中アルブミン量を正常値と見なすことができる。
【００３６】
以上の結果から、本発明の経口経腸栄養組成物は、優れた栄養効果を示すことが判った。
【００３７】
表８に投与期間中における手術時の縫合部不良（傷口の再開口）が生じた割合を示す。
【表８】
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この結果から、本発明の経口経腸栄養組成物は、優れた創傷治癒効果を示すことが判った。
【００３８】
図３に投与期間中における糞便性状の経時的変化を示す。これによると、実施例１の経口経腸栄養組成物投与群は、下痢及び軟便の発生頻度について明らかに最低値を示した。特に、術後早期においてその傾向は顕著であった。
図４に投与期間中における糞便重量を示す。これによると、実施例１の経口経腸栄養組成物投与群は、投与早期（投与２〜４日目）において、湿重量及び乾燥重量共に最低値を示した。
以上の結果から、本発明の経口経腸栄養組成物は、下痢の発生頻度が低く、かつ腸管からの栄養吸収率が高いことが判った。
【００３９】
表９に胸腺重量の測定結果を示す。
【表９】
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【００４０】
なお、健常ラット群は、動物実験に供したラットと同一週齢の未手術ラットに通常のラット固形飼料CRF-1(オリエンタル酵母工業株式会社) を自由摂取させ、同様に飼育した群（６匹）であり、参考値とした。健常ラット群の胸腺重量を正常値と見なすことができる。
小腸切除術施行後、各栄養剤で飼育したラットは、健常ラットと比較して、いずれの群も胸腺の萎縮を示した。
しかし、健常ラットに対する各栄養剤投与群の胸腺平均重量対比は、比較例１および比較例２投与群がそれぞれ46％および59％であるのに対して、実施例１では68％となり、実施例１において胸腺萎縮の度合いはもっとも抑制されていた。この結果から、本発明の経口経腸栄養組成物は、胸腺の萎縮に伴う免疫能低下を抑制することが判った。
【００４１】
表10に骨格筋の遊離アミノ酸組成中のアルギニン、プロリン、オルニチン及びリジン濃度を示す。
【表１０】
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なお、健常ラット群は、動物実験に供したラットと同一週齢の未手術ラットに通常のラット固形飼料CRF-1(オリエンタル酵母工業株式会社) を自由摂取させ、同様に飼育した群（６匹）であり、参考値とした。健常ラット群の胸腺重量を正常値と見なすことができる。
なお、健常ラット群は、動物実験に供したラットと同一週齢の未手術ラットに通常のラット固形飼料CRF-1(オリエンタル酵母工業株式会社) を自由摂取させ、同様に飼育した群（６匹）であり、健常ラット群のアミノ酸濃度を正常値と見なすことができる。また、アルギニン、プロリン、オルニチン、リジン以外のアミノ酸濃度はいずれの群間においても顕著な差は認められなかった。
【００４２】
表10から明らかのように骨格筋中のアルギニン、プロリン、オルニチン、リジン濃度は比較例１で最低値を示し、比較例２で最高値となった。その中で実施例１の各アミノ酸濃度が、正常値（健常ラット群）と最も近い値を示し、各アミノ酸の組成比率も実施例１が正常値ともっとも近似した値となった。
この結果から、本発明の経口経腸栄養組成物は、術後の栄養管理において既存品（比較例１および２）と比べ、体内の主アミノ酸貯蔵プールである骨格筋中のアミノ酸組成を変動させることが少ない。特に、アルギニン、プロリン、オルニチン、リジンの過不足が実施例１において最も少なくアミノ酸バランスが優れていることが判った。
【００４３】
【試験例２】
実施例１および比較例１、比較例２で調製した経口経腸栄養組成物を用い、試験例１の対照となる動物実験を行った。
すなわち、小腸広範囲切除術を行わないこと以外は試験例１と同様の手順で実験を実施した。また、栄養剤の投与方法及び投与量も試験例１と同一とした。この試験例２で飼育したラットは、小腸広範囲切除術を施行しないために、消化管手術の侵襲をほとんど受けていない健常のラットと見なすことができる。
図５に試験例２における飼育10日間の摂取カロリーと体重変化率を示した。各群の投与カロリーに差がなく、しかも、試験例１とも差がないものの、試験例１の結果と異なり、体重変化率は実施例１、比較例１及び比較例２ともに投与早期から飼育期間を通じて同様に推移し、差はみられなかった。
一方、窒素出納に関しては、比較例１に対して実施例１は投与早期から高値を示したが、比較例２との間には差が認められなかった。
これらの結果から、実施例１の経口経腸栄養組成物は消化管術後等の侵襲期の栄養管理において顕著に効果を発揮することがわかった。
【００４４】
【発明の効果】
本発明の経口経腸栄養組成物は、術後などの侵襲期、あるいは腸疾患や腸管障害時などの各種病態期に発生する低栄養状態の患者に対し、窒素源、糖質及び脂質などの各種栄養素の腸管からの吸収率及び体内利用率を高めることができ、即効性の栄養療法として、病状の早期治癒や回復を促進することを目的とする栄養組成物として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】試験例１における術後１０日間の摂取カロリーと体重変化率を示す。
【符号の説明】
＊  実施例に対して危険率0.05で有意差あり
【図２】試験例１における各投与期間中の窒素出納を示す。
【符号の説明】
＊  有意差あり
Ａ  比較例１
Ｂ  実施例１
Ｃ  比較例２
【図３】試験例１における糞便性状の経時的変化を示す。
【図４】試験例１における糞便の湿重量及び乾燥重量を示す。
【符号の説明】
＊  有意差あり
Ａ  比較例１
Ｂ  実施例１
Ｃ  比較例２
【図５】試験例２における摂取カロリーと体重変化率を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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