(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
0003963475.tif 000025
［式中、
Ｒ1およびＲ2は互いに独立して水素；Ｃ1-6アルキル；ジフルオロメチル；トリフルオロメチル；Ｃ3-6シクロアルキル；酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環；インダニル；ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル；Ｃ1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；またはアリール、ピリジニル、チエニル、フラニル、Ｃ3-7シクロアルキルおよび酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環から互いに独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ1-10アルキルであり、
Ｒ3は水素、ハロまたはＣ1-6アルキルオキシであり、
Ｒ4は水素；シアノ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；アリールまたはアリール、シアノ、カルボキシルもしくはＣ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルであり、
Ｒ5は水素；シアノ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；アリールまたはアリール、シアノ、カルボキシルもしくはＣ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルであり、
Ｙは直接結合またはＣ1-3アルカンジイルであり、
−Ａ−Ｂ−は式：
−ＣＲ6＝ＣＲ7−        （ａ−１）；または
−ＣＨＲ6−ＣＨＲ7−    （ａ−２）
の２価の基であり、
ここでＲ6およびＲ7は各々独立して水素またはＣ1-4アルキルであり、Ｌは水素；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルオキシ、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アリールおよびＨｅｔよりなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ1-6アルキル；Ｃ3-6アルケニル；アリールで置換されたＣ3-6アルケニル；ピペリジニル；Ｃ1-4アルキルもしくはアリールＣ1-4アルキルで置換されたピペリジニル；Ｃ1-6アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルであり、
アリールはフェニルまたはハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニルおよびＣ1-4アルキルカルボニルアミノから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔはモルホリニル；ピペリジニル；Ｃ1-4アルキルもしくはアリールＣ1-4アルキルで置換されたピペリジニル；ピペラジニル；Ｃ1-4アルキルもしくはアリールＣ1-4アルキルで置換されたピペラジニル；ピリジニル；Ｃ1-4アルキルで置換されたピリジニル；フラニル；Ｃ1-4アルキルで置換されたフラニル；チエニルまたはＣ1-4アルキルもしくはＣ1-4アルキルカルボニルアミノで置換されたチエニルである］
の化合物、その製薬学的に許容可能な酸もしくは塩基付加塩または立体化学的異性体。
【請求項２】
Ｒ1およびＲ2が互いに独立して水素、Ｃ1-6アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ3-6シクロアルキルまたはビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニルであり、
Ｒ4が水素、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アリールまたはアリールＣ1-6アルキルであり、
Ｒ5が水素、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アリールまたはアリールＣ1-6アルキルであり、
Ｌが水素；Ｃ1-6アルキル；ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルオキシ、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アリールまたはＨｅｔで置換されたＣ1-6アルキル；Ｃ3-6アルケニル；アリールで置換されたＣ3-6アルケニル；ピペリジニル；Ｃ1-4アルキルもしくはアリールＣ1-4アルキルで置換されたピペリジニル；Ｃ1-6アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルであり、
アリールがフェニルまたはハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、トリフルオロメチル、アミノおよびＣ1-4アルキルカルボニルアミノから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルである
請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ4がシアノ；Ｃ1-6アルキル；アリールまたはアリール、シアノ、カルボキシルもしくはＣ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルであるか、或いはＲ5がシアノ；Ｃ1-6アルキル；アリールまたはアリール、シアノ、カルボキシルもしくはＣ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルである請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が水素；酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環；ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニル；Ｃ1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；またはピリジニル、チエニル、フラニル、Ｃ3-7シクロアルキルおよび酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環から互いに独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ1-10アルキルである請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ4がアリールまたはアリール、シアノ、カルボキシルもしくはＣ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルであるか、或いはＲ5がアリールまたはアリール、シアノ、カルボキシルもしくはＣ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルである請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が水素；Ｃ1-6アルキル；ジフルオロメチル；トリフルオロメチル；酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環；インダニル；ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル；Ｃ1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；またはアリール、ピリジニル、チエニル、フラニル、Ｃ3-7シクロアルキルおよび酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環から互いに独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ1-10アルキルである請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ4が水素；シアノ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルまたはシアノ、カルボキシルもしくはＣ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルであるか、或いはＲ5が水素；シアノ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルまたはシアノ、カルボキシルもしくはＣ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルである請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が水素；酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環；インダニル；ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル；Ｃ1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；またはアリール、ピリジニル、チエニル、フラニル、Ｃ3-7シクロアルキルおよび酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環から互いに独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ1-10アルキルである請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ4がシアノ、カルボキシルもしくはＣ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルであるか、或いはＲ5がシアノ、カルボキシルもしくはＣ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルである請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1が水素；酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環；ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニル；Ｃ1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；またはピリジニル、チエニル、フラニル、Ｃ3-7シクロアルキルおよび酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環から互いに独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ1-10アルキルである請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1がＣ1-6アルキルまたはＣ3-6シクロアルキルでありそしてＲ2がＣ1-6アルキルである請求の範囲第１または２項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ3が水素である請求の範囲第１、２または１１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙが直接結合、メチレンまたは１，２−エタンジイルである請求の範囲第１、２、１１または１２項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌが水素またはＣ1-6アルキルである請求の範囲第１もしくは２または１１〜１３項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
−Ａ−Ｂ−が式（ａ−１）の２価の基であり、ここでＲ6およびＲ7の両者が水素である請求の範囲第１もしくは２または１１〜１４項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
化合物が１−［２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−フェニルエテニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、
３−（シクロペンチルオキシ）−β−［（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチレン］−４−メトキシベンゼンプロパン酸エチル、
１−［２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−プロペニル］−３−（ジフェニルメチル）−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、それらの製薬学的に許容可能な酸もしくは塩基付加塩またはそれらの立体異性体である請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項１７】
製薬学的に許容可能な担体および、活性成分として治療的に有効な量の請求の範囲第１〜１６項のいずれかに記載の化合物を含んでなる組成物。
【請求項１８】
製薬学的に許容可能な担体を治療的に有効な量の請求の範囲第１〜１６項のいずれかに記載の化合物と緊密に混合する請求の範囲第１７項に記載の組成物の製造方法。
【請求項１９】
薬品として使用するための請求の範囲第１〜１６項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
式
0003963475.tif 000026
［式中、Ｒ1〜Ｒ5、Ｙ、−Ａ−Ｂ−およびＬは請求の範囲第１項で定義されている通りである］
の中間体を反応−不活性溶媒中で酸の存在下に、または塩化メシルもしくはその官能性誘導体を使用して塩基の存在下に脱水し、
そしてさらに所望に応じて、式（Ｉ）の化合物を酸で処理することにより酸付加塩に転化し、または塩基で処理することにより塩基付加塩に転化し、或いは逆に酸付加塩をアルカリで処理することにより遊離塩基に転化し、または塩基付加塩を酸で処理することにより遊離酸に転化することを特徴とする請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法。
【請求項２１】
式
0003963475.tif 000027
［式中、Ｒ5、Ｙ、−Ａ−Ｂ−およびＬは請求の範囲第１項で定義されている通りであり、Ｘは適当な対イオンでありそしてＬ’はＬと同じであるが水素以外である］
のウィッティッヒ（wittig）試薬または式（IV−ａ）のホスホン酸エステル同族体を、反応−不活性溶媒中でそして適当な塩基の存在下に、式
0003963475.tif 000028
［式中、Ｒ1〜Ｒ4は請求の範囲第１項で定義されている通りである］の中間体と反応させ、
そしてさらに所望に応じて、式（Ｉ−ａ）の化合物を酸で処理することにより酸付加塩に転化し、または塩基で処理することにより塩基付加塩に転化し、或いは逆に酸付加塩をアルカリで処理することにより遊離塩基に転化し、または塩基付加塩を酸で処理することにより遊離酸に転化することを特徴とする式
0003963475.tif 000029
の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
本発明はＰＤＥ IVおよびサイトカイン（cytokine）阻害活性を有する１，３−ジヒドロ−１−（フェニルアルケニル）−２Ｈ−イミダゾール−２−オン誘導体およびそれらの製造に関し、本発明はさらにそれらを含んでなる組成物並びに薬品としてのそれらの使用に関する。
ＷＯ９４／１２４６１、ＷＯ９４／２０４５５およびＷＯ９４／１４８００はホスホジエステラーゼIV型（ＰＤＥ IV）の選択的阻害剤として多数の１−（フェニルアルケニル）−２−ヒドロキシ−イミダゾール誘導体を一般的に開示している。
予期せぬことに、特定の１，３−ジヒドロ−１−（フェニルアルケニル）−２Ｈ−イミダゾール−２−オン誘導体は当該技術分野の化合物より改良されたＰＤＥ IV阻害活性を示す。さらに、本発明の化合物はサイトカイン阻害活性を示すことも見いだされた。これらの薬理学的性質の点からみて、本化合物はＰＤＥ IVの異常な酵素または触媒活性に関連する疾病状態、および／または生理学的に有害なサイトカイン類に関連する疾病状態、特にアレルギー性、アトピー性および炎症性疾患の処置における治療用途を有する。
本発明は式
0003963475.tif 000002
［式中、
Ｒ1およびＲ2は互いに独立して水素；Ｃ1-6アルキル；ジフルオロメチル；トリフルオロメチル；Ｃ3-6シクロアルキル；酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環；インダニル；ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル；Ｃ1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；またはアリール、ピリジニル、チエニル、フラニル、Ｃ3-7シクロアルキルおよび酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環から互いに独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ1-10アルキルであり、
Ｒ3は水素、ハロまたはＣ1-6アルキルオキシであり、
Ｒ4は水素；シアノ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；アリールまたはアリール、シアノ、カルボキシルもしくはＣ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルであり、
Ｒ5は水素；シアノ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；アリールまたはアリール、シアノ、カルボキシルもしくはＣ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルであり、
Ｙは直接結合またはＣ1-3アルカンジイルであり、
−Ａ−Ｂ−は式：
−ＣＲ6＝ＣＲ7−        （ａ−１）；または
−ＣＨＲ6−ＣＨＲ7−    （ａ−２）
の２価の基であり、
ここで各々のＲ6およびＲ7は独立して水素またはＣ1-4アルキルであり、
Ｌは水素；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルオキシ、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、アリールおよびＨｅｔよりなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ1-6アルキル；Ｃ3-6アルケニル；アリールで置換されたＣ3-6アルケニル；ピペリジニル；Ｃ1-4アルキルもしくはアリールＣ1-4アルキルで置換されたピペリジニル；Ｃ1-6アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルであり、
アリールはフェニルまたはハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニルおよびＣ1-4アルキルカルボニルアミノから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔはモルホリニル；ピペリジニル；Ｃ1-4アルキルもしくはアリールＣ1-4アルキルで置換されたピペリジニル；ピペラジニル；Ｃ1-4アルキルもしくはアリールＣ1-4アルキルで置換されたピペラジニル；ピリジニル；Ｃ1-4アルキルで置換されたピリジニル；フラニル；Ｃ1-4アルキルで置換されたフラニル；チエニルまたはＣ1-4アルキルもしくはＣ1-4アルキルカルボニルアミノで置換されたチエニルである］
を有する１，３−ジヒドロ−１−（フェニルアルケニル）−２Ｈ−イミダゾール−２−オン誘導体、それらのＮ−オキシド形、製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩および立体化学的異性体形に関する。
式（Ｉ）の化合物のあるものはそれらの互変異性体形で存在しうる。上記の式で明確には示されていないがそのような形は本発明の範囲内に含まれると考えられる。
Ｒ1およびＲ2において、酸素、硫黄または窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環は、例えば、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびテトラヒドロピラニルの如き複素環から適当に選択することができる。該複素環基はＣ1-10アルキル基と炭素原子により、または適宜窒素原子により結合されている。
以上の定義で使用されているハロという語はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを総称し、Ｃ1-4アルキルという語は炭素数１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素類、例えば、メチル、エチル、１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、プロピル、２−メチルプロピルおよびブチルを含むことを意味し、Ｃ1-6アルキルという語はＣ1-4アルキルおよび炭素数５もしくは６のそれより高級な同族体、例えば、２−メチルブチル、ペンチルおよびヘキシルを含むことを意味し、Ｃ3-6アルケニルという語は１個の二重結合を含有する炭素数３〜６の直鎖状および分枝鎖状の炭化水素基、例えば、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルなどを定義するものであり、そして窒素原子と結合する該Ｃ3-6アルケニルの炭素原子は好適には飽和されており、Ｃ3-6アルケニルという語はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを総称し、Ｃ1-3アルカンジイルという語は炭素数１〜３の直鎖状および分枝鎖状の飽和２価炭化水素基、例えば、メチレン、１，２−エタンジイル、１，１−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，２−プロパンジイルおよび１，１−プロパンジイルを含むことを意味する。
上記の製薬学的に許容可能な酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物の塩基形を適当な酸類、例えば無機酸類、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸および同様な酸類、または有機酸類、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸および同様な酸類で処理することにより一般的に得られる酸付加塩形を含んでなることを意味する。逆に、該酸付加塩形を適当な塩基で処理することにより遊離塩基形に転化することもできる。
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は、適当な有機および無機塩基で処理することによりそれらの無毒の金属またはアミン付加塩形に転化することもできる。適当な塩基塩形は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンの如き有機塩基との塩類、ヒドラバミン塩、並びに例えばアルギニン、リシンなどの如きアミノ酸との塩類を含んでなる。
付加塩という語は式（Ｉ）の化合物が生成しうる水和物および溶媒付加形態を含んでなる。そのような形態の例は例えば水和物、アルコレート類などである。
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形は１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含んでなる。
ここで使用される「立体化学的異性体形」という語はここでは式（Ｉ）の化合物が有することができる全ての可能な異性体形を定義する。他の言及または指示のない限り、化合物の化学的表示は全ての可能な立体化学的異性体形の混合物を示し、該混合物は基本分子構造の全てのジアステレオマー類および鏡像異性体類を含有する。より特に、ステレオジェン中心（stereogenic centers）はＲ−またはＳ−立体配置を有していてもよい。式（Ｉ）の化合物はＥ−およびＺ−形の混合物としてまたは純粋なＥ−形もしくは純粋なＺ−形として生じうる。
本発明における式（Ｉ）の化合物の一部および中間体の一部は非対称性炭素原子を含有しうる。該化合物および該中間体の純粋な立体化学的異性体形は当該技術分野で既知の工程の適用により得られる。例えば、ジアステレオマー類は物理的方法、例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーおよび同様な方法により分離することができる。鏡像異性体類はラセミ混合物から、最初に該ラセミ混合物を適当な分解剤、例えば、キラル酸類を用いてジアステレオマー塩または化合物の混合物に転化し、次にジアステレオマー塩または化合物の該混合物を例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィーおよび同様な方法により物理的に分離し、そして最後に該分離したジアステレオマー塩または化合物を対応する鏡像異性体に転化することにより得られる。介在する反応が立体特異的に起きる場合、純粋な立体化学的異性体形は適当な中間体および出発物質の純粋な立体化学的形からも得られる。式（Ｉ）の化合物の純粋なおよび混合された立体化学的異性体形は本発明の範囲内に含まれると考えられる。
以下で使用される式（Ｉ）の化合物および中間体の鏡像異性体形の別の分離方法は液体クロマトグラフィー、特にキラル静止相を使用する液体クロマトグラフィーを含む。
以下で使用する場合いつでも、式（Ｉ）の化合物はＮ−オキシド形、製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩類およびそれらの立体異性体形も含むことを意味する。
式（Ｉ）の化合物の第一の特定群は、１つもしくはそれ以上の下記の条件が適用されるものである：
ａ）Ｒ1がＣ1-6アルキルまたはＣ3-6シクロアルキルでありそしてＲ2がＣ1-6アルキルである。
ｂ）Ｒ3が水素である。
ｃ）Ｙが直接結合、メチレンまたは１，２−エタンジイルである。
ｄ）Ｌが水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニルまたはジアリールＣ1-6アルキルであり、好適にはＬが水素またはジアリールＣ1-6アルキルである。
ｅ）−Ａ−Ｂ−が式（ａ−１）の２価の基、好適にはＲ6およびＲ7の両者が水素である式（ａ−１）の２価の基である。
式（Ｉ）の化合物の第二の特定群は、１つもしくはそれ以上の下記の条件が適用されるものである：
ａ）Ｒ1が水素；酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環；ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニル；Ｃ1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；またはピリジニル、チエニル、フラニル、Ｃ3-7シクロアルキルおよび酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環から互いに独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ1-10アルキルである。
２）Ｒ2が水素；Ｃ3-6シクロアルキル；酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環；インダニル；ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル；Ｃ1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；またはアリール、ピリジニル、チエニル、フラニル、Ｃ3-7シクロアルキルおよび酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環から互いに独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ1-10アルキルである。
３）Ｒ3がハロまたはＣ1-6アルキルオキシである。
４）Ｒ4がシアノ；Ｃ1-6アルキル；アリールまたはアリール、シアノ、カルボキシルもしくはＣ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルである。
５）Ｒ5がシアノ；Ｃ1-6アルキル；アリールまたはアリール、シアノ、カルボキシルもしくはＣ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルである。
６）Ｒ4がシアノ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；アリールまたはアリール、シアノ、カルボキシルもしくはＣ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルであり、そしてＲ5が水素以外である。
７）Ｒ5がシアノ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；
アリールまたはアリール、シアノ、カルボキシルもしくはＣ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルであり、そしてＲ4が水素以外である。
８）−Ａ−Ｂ−が式（ａ−２）の２価の基である。
９）ＬがＣ1-6アルキルカルボニル；ヒドロキシもしくはＣ1-4アルキルオキシで置換されたＣ1-6アルキル；Ｃ3-6アルケニル；アリールで置換されたＣ3-6アルケニル；Ｃ1-6アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである。
該第二の群の中の興味のあるサブグループは、Ｒ4がシアノ；Ｃ1-6アルキル；アリールまたはアリール、シアノ、カルボキシルもしくはＣ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルであるか、或いはＲ5がシアノ；Ｃ1-6アルキル；アリールまたはアリール、シアノ、カルボキシルもしくはＣ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物からなる。
該第二の中の別の興味あるサブグループは、Ｒ1が水素；酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環；ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニル；Ｃ1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；またはピリジニル、チエニル、フラニル、Ｃ3-7シクロアルキルおよび酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環から互いに独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ1-10アルキルである式（Ｉ）の化合物からなる。
式（Ｉ）の化合物の第三の特定群は、１つもしくはそれ以上の下記の条件が適用されるものである：
１）Ｒ1が水素；Ｃ1-6アルキル；ジフルオロメチル；トリフルオロメチル；酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環；インダニル；ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル；Ｃ1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；またはアリール、ピリジニル、チエニル、フラニル、Ｃ3-7シクロアルキルおよび酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環から互いに独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ1-10アルキルである。
２）Ｒ2が水素；Ｃ3-6シクロアルキル；酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環；インダニル；ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル；Ｃ1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；またはアリール、ピリジニル、チエニル、フラニル、Ｃ3-7シクロアルキルおよび酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環から互いに独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ1-10アルキルである。
３）Ｒ3がハロまたはＣ1-6アルキルオキシである。
４）Ｒ4がアリールまたはアリール、シアノ、カルボキシルもしくはＣ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルである。
５）Ｒ5がアリールまたはアリール、シアノ、カルボキシルもしくはＣ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルである。
６）−Ａ−Ｂ−が式（ａ−２）の２価の基である。
該第三の群の中で興味あるサブグループは、Ｒ4がアリールまたはアリール、シアノ、カルボキシルもしくはＣ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルであるか、或いはＲ5がアリールまたはアリール、シアノ、カルボキシルもしくはＣ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物からなる。
該第三の群の中で別の興味あるサブグループは、Ｒ1が水素；Ｃ1-6アルキル；ジフルオロメチル；トリフルオロメチル；酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環；インダニル；ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル；Ｃ1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；またはアリール、ピリジニル、チエニル、フラニル、Ｃ3-7シクロアルキルおよび酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環から互いに独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ1-10アルキルである式（Ｉ）の化合物からなる。
式（Ｉ）の化合物の第四の特定群は、１つもしくはそれ以上の下記の条件が適用されるものである：
１）Ｒ1が水素；酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環；インダニル；ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル；Ｃ1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；またはアリール、ピリジニル、チエニル、フラニル、Ｃ3-7シクロアルキルおよび酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環から互いに独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ1-10アルキルである。
２）Ｒ2が水素；Ｃ3-6シクロアルキル；酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環；インダニル；ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル；Ｃ1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；またはアリール、ピリジニル、チエニル、フラニル、Ｃ3-7シクロアルキルおよび酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環から互いに独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ1-10アルキルである。
３）Ｒ3がハロまたはＣ1-6アルキルオキシである。
４）Ｒ4が水素；シアノ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルまたはシアノ、カルボキシルもしくはＣ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルである。
５）Ｒ5が水素；シアノ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルまたはシアノ、カルボキシルもしくはＣ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルである。
６）−Ａ−Ｂ−が式（ａ−２）の２価の基である。
該第四の群の中の興味のあるサブグループは、Ｒ4が水素；シアノ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルまたはシアノ、カルボキシルもしくはＣ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルであるか、或いはＲ5が水素；シアノ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルまたはシアノ、カルボキシルもしくはＣ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物からなる。
該第四の中の別の興味あるサブグループは、Ｒ1が水素；酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環；インダニル；ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル；Ｃ1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；またはアリール、ピリジニル、チエニル、フラニル、Ｃ3-7シクロアルキルおよび酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環から互いに独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ1-10アルキルである式（Ｉ）の化合物からなる。
Ｒ4がシアノ、カルボキシルもしくはＣ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルであるか、或いはＲ5がシアノ、カルボキシルもしくはＣ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物が好適な化合物である。
Ｒ1が水素；酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環；ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニル；Ｃ1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；またはピリジニル、チエニル、フラニル、Ｃ3-7シクロアルキルおよび酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環から互いに独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ1-10アルキルである式（Ｉ）の化合物も好適な化合物である。
化合物：
１−［２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−フェニルエテニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、
３−（シクロペンチルオキシ）−β−［（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチレン］−４−メトキシベンゼンプロパン酸エチル、
１−［２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−プロペニル］−３−（ジフェニルメチル）−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、それらのＮ−オキシド形、それらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩形およびそれらの立体異性体形が最も好適である。
以下で使用される場合いつでも、Ｒ1〜Ｒ7、Ｙ、−Ａ−Ｂ−およびＬは断らない限り式（Ｉ）で定義されている通りである。
式（Ｉ）の化合物は、一般的には当該技術分野で既知の脱水技術を使用して式（II）の中間体を脱水することにより製造することができる。
0003963475.tif 000003
例えば、該脱水は反応−不活性溶媒中でそして酸、例えば塩酸またはｐ−トルエンスルホン酸、の存在下に実施することができる。該脱水はまた反応−不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で、そして例えば塩化メシルもしくはその官能性誘導体の存在下に、且つ塩基、例えばジエチルエタンアミンの存在下に実施することもできる。撹拌および高温が反応速度を促進させるかもしれない。
この製造および下記の製造において、反応生成物は、反応媒体から単離しそして必要なら当該技術分野で一般的に既知である方式、例えば、抽出、結晶化、粉砕およびクロマトグラフィーに従い精製することができる。
Ｌ′により表されるＬが水素以外である式（Ｉ−ａ）により表される式（Ｉ）の化合物は、式（III）の中間体を反応−不活性溶媒中でそして適当な塩基、例えばブチルリチウムまたは水素化ナトリウムの存在下に式（IV−ａ）［式中、Ｘは適当な対イオン、例えばハロゲンである］のウィッティッヒ試薬（Wittig reagent）と反応させることにより製造することができる。式（IV−ａ）のホスホニウム塩−タイプの中間体が反応性のより大きい式（IV−ａ）のホスホン酸エステル−タイプの中間体により置換されうる。
0003963475.tif 000004
Ｌが水素である式（Ｉ−ｂ）により表される式（Ｉ）の化合物は、上記の反応においてＧが適当な保護基である式（IV−ｂ）の中間体を使用し、そして次にかくして得られる中間体を当該技術分野で既知の脱保護技術に従い脱保護することにより得られる。
0003963475.tif 000005
Ｙ′により表されるＹがＣ1-3アルカンジイルに限定されている式（Ｉ−ａ−１）により表される式（Ｉ−１）の化合物は、式（Ｖ）のウィッティッヒ試薬を反応−不活性溶媒中でそして適当な塩基、例えばブチルリチウムまたは水素化ナトリウムの存在下に式（VI−ａ）の中間体と反応させることにより製造することができる。式（VI−ａ）のホスホニウム塩−タイプの中間体を反応性のより大きい式（VI−ａ）のホスホン酸エステル−タイプの中間体により置換しうる。
0003963475.tif 000006
ＹがＹ′である式（Ｉ−ｂ−１）により表される式（Ｉ−ｂ）の化合物は、上記の反応においてＧが適当な保護基である式（VI−ｂ）の中間体を使用しそして次にかくして得られる中間体を当該技術分野で既知の脱保護技術に従い脱保護することにより得られる。
0003963475.tif 000007
ＹがＹ′である式（Ｉ−１）により表される式（Ｉ）の化合物は、式（VIII）の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン誘導体を式（VII）［式中、Ｗ1は反応性脱離基、例えばハロゲンである］の中間体を用いてＮ−アルキル化することにより製造することができる。
0003963475.tif 000008
該Ｎ−アルキル化は一般的には塩基、例えばブチルリチウム、水素化ナトリウムまたはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下に、場合により氷浴上で冷却されていてもよい反応−不活性溶媒、例えばテトラヒドロフランの中で実施することができる。反応は好適には反応不活性雰囲気、例えば酸素を含まない窒素下で行われる。反応混合物にクラウンエーテル、例えば１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカンなどまたは錯体形成剤、例えばトリス［２−（２−メトキシエトキシ）］エタンアミンなどを加えることも有利である。撹拌が反応速度を促進させるかもしれない。
或いは、式（Ｉ−１）の化合物は、式（IX）［式中、Ｍは金属イオンまたは金属錯イオン、例えば、Ｌｉ+、（ＭｇＢｒ）+、Ｂ（ＯＨ）2+またはＳｎ（ＣＨ3）3+、である］の有機金属中間体を式（Ｘ）［式中、Ｗ2は反応性脱離基、例えばハロゲンである］の適当な１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン誘導体と反応させることにより製造される。
0003963475.tif 000009
該反応はJ. Med. Chem., 37(11), 1550(1994)に記載されている。
−Ａ−Ｂ−が式（ｃ−１）の基である式（Ｉ−ｂ−１−１）により表される（Ｉ−ｂ−１）の化合物は、適当な酸、例えば塩酸の存在下における式（XI）の中間体またはその官能性誘導体の環化により、簡便に製造することができる。
0003963475.tif 000010
該環化は反応不活性溶媒、例えば水、メタノールまたはそれらの混合物中で実施することができる。撹拌および加熱が反応速度を高めるかもしれない。
式（Ｉ−ｂ−１−１）の化合物は、適当なイソシアナート、例えばカリウムイソシアナートまたはトリメチルシリルイソシアナートの存在下における式（XII）の中間体またはその官能性誘導体の環化によっても製造することができる。
0003963475.tif 000011
或いは、式（XII）の中間体またはその官能性誘導体を適当なシアン化物、例えばシアン化カリウムと反応させて対応するＮ−シアン化物誘導体を得、それを酸、例えば塩酸の存在下にさらに加水分解し、反応混合物のｐＨを塩基性に保つことによっても、式（Ｉ-ｂ-１-１）の化合物を製造することできる。このようにして製造される対応するウレウム（ureum）誘導体を次に過剰の酸、例えば塩酸の存在下に式（Ｉ-ｂ-１-１）の化合物にさらに環化する。
0003963475.tif 000012
−Ａ−Ｂ−が式（ａ−２）の基である式（Ｉ-ｂ-１-２）で表される式（Ｉ-ｂ-１）の化合物は、反応−不活性溶媒中でそして適当な試薬、例えばホスゲン、ウレウムまたはＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールの存在下における式（XIII）の中間体またはその官能性誘導体の環化により得られる。
0003963475.tif 000013
式（Ｉ）の化合物を当該技術分野で既知の官能基転換に従い互いに転化させることもできる。
例えば、式（Ｉ−ａ）の化合物は式（Ｉ−ｂ）の化合物をＬ′−Ｗ3（XIV）［式中、Ｗ3は反応性脱離基、例えばハロゲンである］と反応させることによっても製造することができる。
0003963475.tif 000014
３価窒素をそのＮ−オキシド形に転化させるための当該技術分野で既知の工程に従い、式（Ｉ）の化合物を対応するＮ−オキシド形に転化させることもできる。該Ｎ−酸化反応は、一般的には式（Ｉ）の出発物質を３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジンまたは適当な有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより実施することができる。適当な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり、適当な有機過酸化物はペルオキシ酸類、例えばベンゼンカルボペルオキシ酸またはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキシ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキシ酸、ペルオキソアルカン酸類、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含んでなる。適当な溶媒は、例えば、水、低級アルカノール類、例えばエタノールなど、炭化水素類、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化された炭化水素類、例えばジクロロメタン、並びにそのような溶媒の混合物である。
式（II）の中間体は当該技術分野で既知の技術に従い製造することができる。例えば、式（II）の中間体は式（XV）の中間体を反応−不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中でＲ4−Ｍ（XVI）［式中、Ｍは金属イオンまたは金属錯イオン、例えばＬｉ+または（ＭｇＢｒ）+である］と反応させることにより製造することができる。該反応は場合により例えば酸素を含まない窒素の如き不活性雰囲気中で実施することもできる。
0003963475.tif 000015
式（XV）の中間体は、中間体（VII）および（VIII）から出発する式（Ｉ−１）の化合物の製造と同様な方法で、式（XVII）の中間体を式（XVIII）の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン誘導体と反応させることにより製造することができる。
0003963475.tif 000016
−Ａ−Ｂ−が式（ａ−１）の基である式（XV−１）により表される式（XV）の中間体は、上記の式（XI）の中間体から出発する式（Ｉ-ｂ-１-１）の化合物の製造と同様な方法で、式（XVIII）の中間体を環化することにより製造することができる。
0003963475.tif 000017
或いは、（XV−１）の中間体は、上記の式（XIII）の中間体から出発する式（Ｉ-ｂ-１-１）の化合物の製造と同様な方法で、式（XIX）の中間体を環化することにより製造することができる。
0003963475.tif 000018
−Ａ−Ｂ−が式（ａ−２）の基である式（XV−２）により表される式（XV）の中間体は、上記の式（Ｉ-ｂ-１-２）の化合物の製造と同様な方法で、式（XX）の中間体を環化することにより製造することができる。
0003963475.tif 000019
特に、式（XIII）の中間体は最初に式（XXI）のアミンをクロロ蟻酸フェニルまたはその官能性誘導体でＮ−アシル化することにより製造することができる。該Ｎ−アシル化は簡便には場合により置換されていてもよい氷浴上で冷却されていてもよい反応不活性溶媒、例えばジクロロメタン、ベンゼンまたはトルエン中でそして塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンまたは炭酸水素ナトリウムの存在下に実施することができる。そのようにして得られる中間体を次に２，２−（ジＣ1-4アルキルオキシ）エタンアミンまたはその官能性誘導体と反応させて式（VI）の中間体を生成せしめる。該反応は簡便には反応不活性溶媒、例えば１，４−ジオキサン中で、塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンの存在下に、そして場合により触媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−ピリジンアミンの存在下に実施することができる。撹拌および高温が反応速度を高めるかもしれない。
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また、式（XVIII）の中間体は式（XXI）の中間体を適当な試薬、例えば２，２−（ジＣ1-4アルキルオキシ）エタンイソシアナート、［２，２−ジ（Ｃ1-6アルキルオキシ）エチル）カルバミン酸フェニルまたは該試薬のいずれかの官能性誘導体と反応させることによって直接製造することができる。
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式（XIX）の中間体は式（XXI）のアミンを式（XXII）［式中、Ｗ4は反応性脱離基、例えばハロゲンである］の中間体と反応させることにより製造することができる。
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式（XXI）の中間体は当該技術分野で既知の工程に従い製造することができる。式（XXI）の中間体の一部およびそれらの製造はＷＯ９２／００９６８、ＷＯ９３／１５０４４およびＷＯ９３／１５０４５に記載されている。
Ｒ5が水素であり、Ｙが直接結合でありそしてＬが水素である式（II−ａ）により表される式（II）の中間体は、反応式１に記載された反応工程に従い製造することができる。
0003963475.tif 000023
反応式１における段階ｉ）は、式（III）の中間体を適当な触媒、例えば塩化亜鉛の存在下にそして反応−不活性溶媒、例えばジクロロメタン中でシアン化トリメチルシリルまたはその官能性誘導体と反応させて式（XXIII）［式中、Ｐはトリメチルシリル保護基またはその官能性誘導体である］の中間体を生成することを含む。Ｒ1〜Ｒ4変動因子の性質により、Ｐは水素であってもよい。次に、段階ii）において、式（XXIII）のニトリル誘導体を当該技術分野で既知の技術、例えば、ラネーニッケルの如き適当な触媒中での水素を用いる還元を使用して対応する式（XXIV）のアミンに還元することができる。さらに、段階iii）において、式（XVIII）の中間体の製造に関して以上に記載されている工程に従い式（XXV）の中間体を式（XXIV）の中間体から製造する。該工程の変法は、反応−不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中の好適には室温〜還流温度の範囲内の温度における式（XXIV）の中間体と式（XXVI）のイミダゾール誘導体との反応である。最後に、段階iv）は式（XVIII）の中間体からの式（XV-1）の中間体の製造に関して記載された方法と同様な方法による式（XXV）の中間体から式（II-ａ）の中間体への環化を含む。
式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形、製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩および立体化学的異性体形は、IV族（ｃＡＭＰ−特異的な族）のホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）イソ酵素の有効な阻害剤である。
ｃＡＭＰ（アデノシン環式３′，５′−モノホスフェート）は重要な第二メッセンジャーであり、その濃度は例えばキナーゼ類の如き酵素の活性化により特定の細胞活性に影響を与える。ＰＤＥ IVはｃＡＭＰをその対応する不活性な５′−モノホスフェート代謝物質へ加水分解することが知られている。従って、ＰＤＥ IVの阻害は、例えば呼吸円滑筋細胞の如き特定細胞中並びに広範囲の炎症細胞、例えばある種のリンパ球、例えば好塩基球、好中球および好酸球、単球並びに肥満細胞中でｃＡＭＰ水準の上昇をもたらす。多くのアレルギー性、アトピー性および炎症性疾患は正常より高いＰＤＥ IV濃度により引き起こされると思われており、それが低いｃＡＭＰ水準およびこのようにして影響を受ける細胞の興奮性刺激に対する過敏症をもたらす。（該過敏症の例は例えば好塩基球および肥満細胞からの過剰なヒスタミン放出または好酸球による過剰な超過酸化物アニオン基生成である。）従って、有効なホスホジエステレーゼIV阻害特性を有する本化合物はアレルギー性、アトピー性および炎症性疾患の緩和および／または治療における有用な試薬である。ＰＤＥ IV阻害剤の機能的効果は例えば呼吸円滑筋弛緩、気管支拡張、小板凝集抑制および白血球メディエーター放出の抑制である。アレルギー性疾病の例は気管支喘息、口唇炎、結膜炎、接触皮膚炎および湿疹、過敏症腸疾病、デスヒドロホルム（deshydroform）湿疹、蕁麻疹、脈管炎、外陰炎であり、アトピー性疾患の例は皮膚炎および湿疹、ウィンターフィート（winterfeet）、喘息、アレルギー性鼻炎であり、そして関連する症状は例えば乾癬および他の過剰増殖性疾患である。
本発明は、それ故、薬品としての使用のための、特に抗−喘息薬としてのまたはアトピー性疾患を処置するための薬品としての以上で定義された式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。それ故、本化合物は喘息またはアトピー性疾患、より特にアトピー性皮膚炎を処置するための薬物の製造のために使用することができる。
式（Ｉ）の化合物のＰＤＥ IV阻害活性は「昆虫細胞中でのバキュロウィルスベクターを用いて製造される組み換えヒト単核リンパ球（ＭＮＬ）ホスホジエステラーゼIV B型の抑制」試験で示すことができる。数種の生体内および試験管内試験を使用して上記のアレルギー性、アトピー性および炎症性疾患を処置する際の式（Ｉ）の化合物の有用性を示すことができる。そのような試験は例えば、「試験管内でのモルモット気管の気管支収縮」、「生体内でのモルモット気管の気管支収縮」および生体内試験である「マウスの耳内でのデキストラン誘発性浮腫の生成」である。
さらに、本化合物はIII族（ｃＧＭＰ−阻害された族）のホスホジエステラーゼイソ酵素に対する非常に低い阻害活性しか有していない。特にＰＤＥ IIIは心筋中のｃＡＭＰの上昇をもたらし、それにより心臓の収縮力並びに心臓弛緩に対する影響を引き起こす。上記のアレルギー性、アトピー性および炎症性疾患の処置では、心臓血管効果は明らかに望ましくない。従って、本化合物はＰＤＥ IVをそれらがＰＤＥ IIIを阻害するよりはるかに低い濃度で阻害するため、それらの治療的使用を調節して心臓血管副作用を避けることができる。
当該技術分野で既知のＰＤＥ IV阻害剤はしばしば胃腸への副作用を引き起こす。しかしながら、本化合物のほとんどは胃腸管に対してわずかな影響しか有しておらず、それは「ラットのカロリー食の胃による放出」試験で示すことができる。
ここで使用されるＰＤＥ IIIおよびIVという表示はJ. A. Beavo and D. H. Reifsnyder, TIPS Reviews, April 1990, pp. 150-155による分類をさす。
本発明の化合物はサイトカイン阻害活性も有する。サイトカインは免疫または炎症応答における細胞間の相互作用を調整することにより他の細胞の機能に影響を与える分泌ポリペプチドである。サイトカイン類の例はモノカイン類およびリンホカイン類であり、そしてそれらは広範囲の細胞により製造することができる。例えば、モノカイン類は一般的には単核細胞、例えば大食細胞および／または単球により製造および分泌されると言われているが、他の多くの細胞、例えば天然キラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳星状細胞、骨髄基質細胞、表皮角質細胞、およびβ−リンパ細胞もモノカイン類を製造する。リンホカイン類は一般的にリンパ基質細胞により製造されると言われている。サイトカイン類の例にはインターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、アルファ−腫瘍壊死因子（αＴＮＦ）およびベータ−腫瘍壊死因子（βＴＮＦ）が包含される。
抑制が特に望まれるサイトカインはαＴＮＦである。過度のまたは未調節のＴＮＦ生成はリュウマチ様関節炎、リュウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎、および他の関節症状；敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、慢性肺炎症疾病、珪肺症、肺類肉腫症、骨吸収疾病、再灌流外傷、移植物対宿主反応、同種移植片拒絶、例えばインフルエンザの如き感染症による発熱および筋肉痛、感染症または悪性腫瘍から派生する悪液質、後天的免疫不全症候群（エイズ）から派生する悪液質、エイズ、ＡＲＣ（エイズ関連合併症）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、または発熱を含む多数の疾病の介在または病状悪化に含まれる。例えばαＴＮＦ生成の抑制の如き式（Ｉ）の化合物のサイトカイン抑制活性は「人間の全血培養におけるサイトカイン生成」試験管内試験に示されている。
さらに、本発明の化合物は内分泌学的副作用を全く示さないかまたは少ししか示さないと予期される。これは、例えば、「テストステロン生体内」試験、「アロマターゼ活性の試験管内抑制」−試験および「アロマターゼ活性の生体内抑制」試験により証明できる。
それらの有用なＰＤＥ IVおよびサイトカイン阻害性質に関すると、主題化合物は投与目的のための種々の製薬学的形態に調合できる。本発明の製薬学的組成物を製造するためには、活性成分としての有効量の塩基または酸付加塩形態の特定化合物を投与に望ましい調合物の形態に依存する広範囲の形態をとることができる製薬学的に許容可能な担体と密に混合して一緒にする。これらの製薬学的組成物は望ましくは好適には経口的、局部的、皮下、吸入または非経口的注射に適する単位薬用量形態である。例えば、組成物を経口的薬用量形態に製造するには、一般的な製薬学的媒体のいずれか、例えば、懸濁剤、シロップ剤剤、エリキシル剤および液剤の如き経口的液体調合物の場合の水、グリコール類、油類、アルコール類など、または粉剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合の固体担体、例えば澱粉、糖類、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤など、を使用できる。それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口的薬用量単位形態であり、その場合にはもちろん固体の製薬学的担体が使用される。非経口的組成物用には、担体は一般的には少なくとも大部分の殺菌水を含んでなるが、例えば溶解性を助けるための他の成分を含んでいてもよい。例えば、担体が食塩水溶液、グルコース溶液または食塩水およびグルコース溶液の混合物を含んでなる注射溶液を製造することができる。注射懸濁液も製造でき、その場合には適当な液体担体、懸濁剤などを使用してもよい。皮下投与に適する組成物中では、担体は場合により浸透促進剤および／または適当な湿潤剤を、場合により少割合のいずれかの性質の皮膚に意義ある悪影響を与えない適当な添加剤と組み合わせて含んでなっていてもよい。該添加剤は皮膚への投与を促進させおよび／または所望する組成物の製造を助けるかもしれない。これらの組成物は種々の方法で、例えば皮膚パッチとして、滴下剤としてまたは軟膏として投与できる。局部的適用に適する組成物としては、薬品を局部的に投与するために一般的に使用されている全ての組成物、例えばクリーム、ゼリー、塗布剤、シャンプー、チンキ剤、パスト剤、軟膏（ointments）、軟膏剤（salves）、粉剤などが挙げられる。該組成物の適用はエーロゾルにより、例えば窒素、二酸化炭素、フレオンの如き抛射剤を用いてまたは例えばポンプスプレー、ドロップ剤、ローションのように射剤を用いずに、またはスワブにより適用できる濃厚組成物の如き半固体によるものであってよい。特に、例えば軟膏剤、クリーム、ゼリー、軟膏の如き半固体が一般的に使用されるであろう。
製薬学的組成物中での式（Ｉ）の化合物の溶解性および／または安定性を増加させるためには、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリン類またはそれらの誘導体、特にヒドロキシアルキル置換されたシクロデキストリン類、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、を使用することが有利でありうる。例えばアルコール類の如き共−溶媒も製薬学的組成物中での式（Ｉ）の化合物の溶解性および／または安定性を改良するかもしれない。水性組成物の製造では、当該化合物の付加塩の方がそれらの増加した水溶解性のために明らかに適する。
上記の製薬学的組成物を投与の容易さおよび薬用量の均一性のために薬用量単位形態に調合することが特に有利である。薬用量単位形態は各々が所望する治療効果を生ずると計算された予め決められた量の活性成分を必要な製薬学的担体と組み合わせて含有する単位薬用量として適する物理的に分離している単位をさす。そのような薬用量単位形態の例は錠剤（刻線付きもしくはコーテイング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエファー、注射溶液または懸濁液など、並びにそれらの分離されている複数分である。
本発明はまた、ＰＤＥ IVの異常な酵素もしくは触媒活性に関連する疾病状態、および／または生理学的に有害な過剰なサイトカイン類に関連する疾病状態、特にアレルギー性、アトピー性および炎症性疾患、より特に喘息およびアトピー性疾患、最も特にアトピー性皮膚炎に罹っている温血動物の処置方法に関する。該方法は製薬学的担体と混合した治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはそのＮ−オキシド形、製薬学的に許容可能な酸もしくは塩基付加塩または立体化学的異性体形の投与を含んでなる。
一般的には有効な１日量は０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの体重、より好適には０．０４ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの体重であると考えられる。この有効な１日量は処置する患者の応答によりおよび／または本発明の化合物を処方する医師の評価により低下または増加させてもよい。上記の有効な１日量範囲は従って単なる指針でありそして本発明の範囲または使用を何ら限定しようとする意図はない。
下記の実施例は本発明の範囲を説明するものであり限定するものではない。
実験の部
式（Ｉ）の化合物および一部の中間体はステレオジェン中心を有する。ラセミ体がその鏡像異性体に分離される場合には、実際の立体化学的立体配置に関してそれは特別な照会なしに最初に単離された立体化学的異性体形が「Ａ」と表示されそして第二のものが「Ｂ」と表示される。
以下では、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＲＴ」は室温を意味しそして「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味する。
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ．１
ａ）Ｎ2流下で、ジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム（７８ｇ）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）中溶液を１−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］エタノン（２６．３ｇ）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）中混合物に撹拌しながら加えた。生じた反応混合物をＲＴにおいて１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させそして残渣をジエチルエーテル（３００ｍｌ）中に再溶解させた。混合物を５％Ｎａ2Ｓ2Ｏ4溶液（４００ｍｌ）に滴下した。水層をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で２回抽出した。一緒にした有機層を水（５００ｍｌ）で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。粗製油をヘキサンから結晶化させた。沈澱を濾別し、ヘキサンで洗浄しそして乾燥して、１１ｇの２−クロロ−１−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］エタノンを生成した。濾液を蒸発させそして残渣をヘキサンから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥して、７．４ｇ（２４．６％）の２−クロロ−１−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］エタノン（中間体１）を生成した。
ｂ）ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（５ｍｌ）を１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（０．８４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中溶液に加え、Ｎ2流下で撹拌しそして氷浴中で冷却した。反応混合物を３０分間撹拌した。中間体１（２．６９ｇ）を一部分ずつ加えそして生じた反応混合物をＲＴにおいて１６時間にわたり、次に５０℃で２時間にわたり撹拌した。反応混合物をメチルイソブチルケトン／水（２００ｍｌ／５０ｍｌ）の中で撹拌した。溶媒を蒸発させそしてメチルイソブチルケトン（１００ｍｌ）を加えそして回転蒸発器上で共沸させた。混合物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９７／３）精製した。所望する画分を集めそして溶媒を蒸発させた。白色固体をＤＩＰＥの中で撹拌し、濾別し、ＤＩＰＥで洗浄しそして乾燥して、０．４ｇ（１２．６％）の１−［２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−オキソエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（中間体２、融点２０１．１℃）を生成した。
ｃ）中間体２（１ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中混合物をＮ2流下で−７８℃において撹拌した。フェニルリチウム（３．５２ｍｌ、シクロヘキサン／エーテル ７０／３０中１．８Ｍ溶液）を滴下しそして混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。混合物をＲＴに放冷しそして撹拌を１時間続けた。さらにフェニルリチウム（１．５ｍｌ）をＲＴにおいて滴下しそして混合物をさらに２時間撹拌した。反応混合物を１時間撹拌しそして還流し、次に氷浴上で冷却しそして飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチングした。この混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）で３回抽出した。分離した有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を短カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９０／５／５）精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＤＩＰＥの中で粉砕した。沈澱を濾別し、ＤＩＰＥで洗浄しそして乾燥して、０．２ｇ（１６％）の（±）−１−［２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（中間体３）を生成した。
実施例Ａ．２
ａ）１−（ジフェニルメチル）−２−イミダゾリジノン（１０ｇ）および水酸化ナトリウム（１００ｍｇ）のメタノール（５０ｍｌ）およびホルモル（５０ｍｌ、３７％）中溶液をＲＴにおいて６時間撹拌した。溶媒を蒸発させそして残渣を水中に加えそしてＣＨＣｌ3で３回抽出した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をエーテル中で撹拌し、濾別しそして乾燥して、９．７ｇ（８６．６％）の生成物を生成した。サンプル（２．５ｇ）を酢酸エチルから再結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥して、０．４９ｇの１−（ジフェニルメチル）−３−（ヒドロキシメチル）−２−イミダゾリジノン（中間体４、融点１３３．５℃）を生成した。
ｂ）中間体４（８．４ｇ）および臭化トリフェニルホスホニウム（１０．３ｇ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）中混合物を１時間撹拌しそして還流した。溶媒を蒸発させそして残渣をトルエン中に加えそして沸騰させた。沈澱を濾別しそして乾燥して、１７．５ｇ（９６．２％）の臭化トリフェニル［３−（ジフェニルメチル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１−メチル］ホスホニウム（中間体５）を生成した。
実施例Ａ．３
ａ）ＴＨＦ（１０５ｍｌ）中でブロモベンゼン（１８．８４ｇ）、マグネシウム屑片（２．９ｇ）、ヨウ素（触媒量）およびアルミニウム（触媒量）とのグリニヤール錯体を製造した。ブロモベンゼンのＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液をＮ2流下でマグネシウム屑片およびヨウ素のＴＨＦ（５ｍｌ）中の撹拌されている溶液に滴下した。反応混合物を撹拌しそして加熱した。全てのブロモベンゼンを加えた後に、反応混合物を１時間撹拌しそして還流した。混合物を氷浴上で冷却した。３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド（２２．０３ｇ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）中溶液を０℃において滴下した。反応混合物をＲＴにおいて２時間撹拌し、次に０℃に冷却した。飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（２００ｍｌ）を滴下しそしてこの混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）で２回抽出した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させて、２９．３ｇ（９８％）の（±）−３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシ−α−フェニルベンゼンメタノール（中間体６）を生成した。
ｂ）中間体６（２９．３ｇ）および酸化マンガン（IV）（８５ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍｌ）中混合物をＲＴにおいて４８時間にわたり撹拌した。反応混合物をジカライト（dicalite）上で濾過しそして濾液を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾別し、ＤＩＰＥで洗浄し、次に乾燥して、１４ｇ（４８％）の［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］フェニルメタノン（中間体７、融点７６．４℃）を生成した。
実施例Ａ．４
ａ）ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ（５５ｍｌ、２Ｍ）中溶液をＲＴにおいて撹拌されている２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボン酸エチル（１．５８ｇ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）中混合物に加えた。混合物を冷却しそしてＴＨＦ（５０ｍｌ）中の２−ブロモ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エタノン（２．６ｇ）を加えた。混合物を１時間撹拌しそして水を用いて分解させた。水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、そして有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾別しそして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９８／２）精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルから結晶化させ、濾別しそして乾燥して、１．５７ｇ（４６．７％）の３−［２−［３，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−１−イミダゾリジン−１−カルボン酸エチル（中間体８、融点１３３．９℃）を生成した。
ｂ）中間体８（０．５ｇ）および炭酸カリウム（０．５ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）中混合物を３０分間撹拌しそして還流し、次に冷却し、水中に注ぎそしてＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。有機層を分離しそして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９５／５）精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ3ＣＮから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥して、１．６２ｇ（３７．５％）の１−［２−［３，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル］−２−イミダゾリジノン（中間体９、融点１６６．６℃）を生成した。
ｃ）実施例Ａ．１．ｃに記載された工程に従い（±）−１−［２−［３，４−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−２−イミダゾリジノン（中間体１０、融点１５４．４℃）が製造された。
Ｂ．式（Ｉ）の化合物の製造
実施例Ｂ．１
工程１
ａ）塩化チオニル（０．５ｇ）を中間体３（１ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中溶液にＲＴにおいて滴下した。反応混合物を３０℃において３時間撹拌し、その後に溶媒を蒸発させた。残渣をトルエンと共に蒸発させそして残りの混合物をジクロロメタン中に加えそしてＫ2ＣＯ3（１０％溶液）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして減圧下で濃縮して、０．８ｇの粗製１−［２−［３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］エテニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾロン（化合物１、Ｅ／Ｚ異性体比＝６０／４０）を生成した。
ｂ）化合物（１）をさらに精製しそしてシリカゲルカラム（溶離剤ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９８／２）上でその純粋なＥおよびＺ異性体に分離して、５０ｍｇのＥ−１−［２−［３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］エテニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾロン（化合物２）および５０ｍｇのＺ−１−［２−［３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］エテニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾロン（化合物３）を生成した。
工程２
中間体３（１ｇ）およびトリエチルシラン（１ｍｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）中溶液を０−３℃において撹拌した。トリフルオロ酢酸（０．６８ｍｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）中溶液を２時間にわたり滴下した。生じた反応混合物をＲＴに放冷し、次に４８時間撹拌した。溶液を固体Ｎａ2ＣＯ3で中和し、濾過し、そして濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でガラスフィルター上で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９０／１０）。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ3ＣＮから結晶化させた。沈澱を濾別し、ＣＨ3ＣＮ、ＤＩＰＥで洗浄し、次に乾燥して、０．４ｇ（４１．６％）の（Ｅ）−１−［２−［３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−フェニルエテニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（化合物２）を生成した。
実施例Ｂ．２
ａ）水素化ナトリウム（２．８８ｇ、５０％）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）中混合物をＲＴにおいてＮ2流下で撹拌した。温度を１５℃より低く保ちながら、（ジエチルホスホノ）酢酸エチル（１３．４５ｇ）を滴下した。反応混合物を３０分間撹拌した。中間体２（６．３２ｇ）を一部分ずつ加えた。撹拌を１時間続けた。反応混合物を氷浴上で冷却しそしてＮＨ4Ｃｌ溶液を用いて分解させた。水層をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／Ｃ2Ｈ5ＯＨ ９５／５）精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ3ＣＮから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥して、１．１９ｇ（１５．４％）の（Ｅ）−３−（シクロペンチルオキシ）−β−［（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチレン］−４−メトキシベンゼンプロパン酸エチル（化合物４、融点１６４．１℃）を生成した。濾液を蒸発させて、１０ｇの（Ｚ）−３−（シクロペンチルオキシ）−β−［（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチレン］−４−メトキシベンゼンプロパン酸エチル（化合物５）を生成した。
同様な方法で、（Ｅ）−３，４−ジメトキシ−β−［（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）メチレン］−４−メトキシベンゼンプロパン酸エチル（化合物６）が製造された。
ｂ）化合物５（１０ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）中混合物をＲＴにおいて撹拌した。水酸化ナトリウム（５０ｍｌ、１Ｎ）を滴下した。撹拌を１６時間続けた。溶媒を蒸発させそして残渣を水中に加えそしてＣＨ2Ｃｌ2で３回洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化しそしてＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９５／５）精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ3ＣＮから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥して、２．２ｇ（３６．１％）の（Ｚ）−３−（シクロペンチルオキシ）−β−［（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチレン］−４−メトキシベンゼンプロパン酸（化合物７、融点１９３．７℃）を生成した。
実施例Ｂ．３
中間体１０（２．０４ｇ）のＴＨＦ（１２０ｍｌ）および塩酸（６ｍｌ、１Ｎ）中混合物を８時間撹拌しそして還流した。反応混合物を冷却し、Ｋ2ＣＯ3溶液で塩基性としそして溶媒を蒸発させた。残渣を水中に加えそしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で（溶離剤：（水中０．５％酢酸アンモニウム）／ＣＨ3ＣＮ ９９．５／０．５）精製した。所望する画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥの中で撹拌し、濾別しそして乾燥して、０．３８ｇ（１１．７％）の１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−フェニルエテニル］−２−イミダゾリジノン（化合物８、融点１５５．３℃）を生成した。
実施例Ｂ．４
中間体１０（２ｇ）の無水酢酸（２０ｍｌ）中混合物を６時間撹拌しそして還流した。溶媒を蒸発させそしてトルエンを２回加えそして再び蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９８／２）精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させて、１．２ｇの生成物を生成した。この画分をＨＰＬＣによりシリカゲル上で（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９８／２）精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させて、１．０２ｇの生成物を生成した。この画分を酢酸エチルから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥して、０．５３ｇ（２４．８％）の１−アセチル−３−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−フェニルエテニル］−２−イミダゾリジノン（化合物９）を生成した。
実施例Ｂ．５
ＴＨＦ（２００ｍｌ）をＲＴにおいてＮ2流下で撹拌した。水素化ナトリウム（０．８４ｇ、５０％）を加えた。中間体５（６．０５ｇ）を一部分ずつ加えた。撹拌を２．５時間続けた。中間体７（２．９６ｇ）を加えそして反応混合物を１６時間撹拌した。混合物を氷浴上で冷却しそしてＮＨ4Ｃｌ水溶液を用いて分解させた。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９９／１）精製した。所望する画分を集めそして溶媒を蒸発させて、６ｇの生成物を生成した。この画分をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９９．９／０．１）精製した。所望する画分を集めそしてそれらの溶媒を蒸発させて、１．２ｇの画分１および１．１ｇの画分２を生成した。画分１をＤＩＰＥの中で撹拌し、濾別し、そして乾燥して、０．８２ｇ（１５％）の（Ｅ）−１−［２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−フェニルエテニル］−３−（ジフェニルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（化合物１０）を生成した。画分２をＤＩＰＥの中で撹拌し、濾別し、そして乾燥して、０．５７ｇ（１０．５％）の（Ｚ）−１−［２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−フェニルエテニル］−３−（ジフェニルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（化合物１１）を生成した。
同様な方法で、
（Ｚ）−１−［２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−プロペニル］−３−（ジフェニルメチル）−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（化合物１２）、
（Ｅ）−１−［２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−プロペニル］−３−（ジフェニルメチル）−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（化合物１３）
が製造された。
Ｃ．薬理学的実施例
実施例Ｃ．１：バキュロベクターを用いて昆虫細胞中で製造された組み換えヒト単核リンパ球（ＭＮＬ）ホスホジエステラーゼIV Ｂ型の阻害。
組み換えヒト単核リンパ球（ＭＮＬ）ホスホジエステラーゼIV Ｂ型の阻害効果を検知するための試験管内評価系によりアレルギー性およびアトピー性疾患に対する本化合物の緩和および／または治療効果を評価した。
組み換えバクロベクターの感染から７２時間後に、昆虫細胞を回収しそして５００ｇで５分間にわたりペレット化した。細胞を２０ｍＭトリス、１０ｍＭ ＥＧＴＡ、２ｍＭ Ｎａ2ＥＧＴＡ、１％トリトン−Ｘ−１００、１ｍＭ Ｎａ3ＶＯ4、１０ｍＭ ＮａＦ、２μｇ／ｍｌのロイペプチン、ペプスタチンおよびアプロチニン、０．３μｇ／ｍｌのベンズアミジン並びに１００ｇ／ｍｌのＴＰＣＫからなる１０ｍｌのｐＨ７．５の溶菌−緩衝液の中に溶解させる。氷上での５分間後に、溶解した細胞を４０００ｒｐｍで１５分間にわたり４℃において遠心した。生じた上澄み液を０．４５μｍフィルター（ミリポア）を通して濾過しそしてＴＢＳ緩衝液（５０ｍＭトリス、１５０ｍＭ ＮａＣｌ ｐＨ７．５）とする。
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）IV Ｂ型を含有する上澄み液を次に５ｍｌの抗−ＦＬＡＧ−Ｍ2親和ゲルカラム上に充填し、５ｍｌのｐＨ７．４の１００ｍＭグリシンで予め活性化しそして２０ｍｌのｐＨ７．４の５０ｍＭトリス、１５０ｍＭ ＮａＣｌで平衡化した。カラムを平衡化緩衝液で洗浄した後に、ＰＤＥ IVを３７．５μｌのｐＨ８の１Ｍトリスを含有する１．５ｍｌ画分の中で溶離した。これらの画分を２０ｍＭトリス、２ｍＭ Ｎａ2ＥＤＴＡおよび４０ｍＭ ＮａＣｌ ｐＨ７．５に対して一夜透析しそしてＰＤＥ IVに関して試験した。ＳＤＳ ＰＡＧＥおよびウェスターンブロット（抗−ＦＬＡＧ−Ｍ2）に対して同定を行った。活性断片をプールし、１０％グリセロールとしそして−７０℃において貯蔵した。
培養混合物（ｐＨ８）（２００μｌ）は２０ｍＭトリス、１０ｍＭ硫酸マグネシウム、０．８μＭ 3Ｈ−ｃＡＭＰ（３１０ｍＣｉ／ミリモル）およびホスホジエステラーゼIV型を含有しており、その量は酵素活性に依存する。３７℃で最高１０分間の培養期間でホスホジエステラーゼ活性の線状増加を示し且つ最初の基質の１０％以下が加水分解されるように蛋白質濃度が選択された。ホスホジエステラーゼ活性に対する種々の化合物の影響を試験した時には、ｃＡＭＰなしの培地を１種もしくは複数の化合物またはその担体（ＤＭＳＯ−１％最終濃度）を用いて５分間培養した。酵素反応を3Ｈ−ｃＡＭＰの添加により開始しそして微量滴定板を水浴中で１００℃で５分間にわたり移してから１０分後に停止させた。室温に冷却した後に、アルカリ性ホスファターゼ（０．２５μｇ／ｍｌ）を加えそして混合物を３７℃で２０分間培養した。１００μｌの混合物を次に３００μｌのＤＥＡＥ−セファデックス−Ａ２５懸濁液を充填させたＧＦ−Ｂフィルター−微量滴定板に適用した。板を７５μｌの２０ｍＭトリス ｐＨ７．５で３回洗浄しそして濾液をパッカード・トップ・カウント・シンチレーション・カウンターで計数するために集めた。
組み換えヒトＭＮＬホスホジエステラーゼＰＤＥ IV Ｂに対する本化合物の阻害効果を本化合物の種々の濃度で測定した。ＩＣ50値（Ｍで表示される）をこのようにして得られた抑制値からグラフにより計算した。化合物番号１および４は１×１０-6Ｍより低いＩＣ50値を有していた。他の化合物は１×１０-6Ｍ以上のＩＣ50値を有していた。
実施例Ｃ．２：マウスの耳内のデキストラン−誘発性浮腫生成。
正常な非敏感性マウスへのデキストランＴ５００の全身的注射が血管透過性の増加を誘発して、溢出および四肢の浮腫をもたらす。デキストランを青色染料と一緒に注射する時には、耳の青色化が浮腫応答の最も顕著な特徴である。
体重が２４−２６ｇの雄のスイスマウスを種々の濃度のＰＥＧ−２００または溶媒中に溶解させた試験化合物で予備処理した。１時間後に、マウスに１２ｍｇ／ｍｌのデキストランＴ５００および１．６ｍｇ／ｍｌのポンタミンスカイブルー染料を含有する等張食塩水溶液を、１０ｇの体重当たり０．１ｍｌの量で静脈内注射した。１時間４５分後に、動物をエーテルで殺しそしてそれらの耳を除去する。溢出した染料の抽出および定量化はVan Wauwae and Goossens（Drug Dev. Res. 1986, 8, 213-218）により記載されている通りにして行われる。
染料の溢出は両耳の中で抽出された染料の濃度として定義される青色値により同定される。背景青色値は、デキストランＴ５００および青色染料だけを含有する食塩水溶液をマウス群に注射することにより平均青色値が得られた時に測定された。表１は試験化合物を５ｍｇ／ｋｇの薬用量で投与した時の染料の背景溢出と比較した時の染料の溢出の百分率抑制を示す。
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Ｄ．組成物実施例
下記の調合物は本発明に従う動物および人間患者に対する全身的または局部的投与に適する代表的な製薬学的組成物を例示する。これらの実施例全体で使用されている「活性成分」（Ａ．Ｉ．）は式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容可能な付加塩に関する。
実施例Ｄ．１：フィルム−コーテイング錠剤
錠剤芯の製造
１００ｇの活性成分、５７０ｇのラクトースおよび２００ｇの澱粉の混合物を良く混合しそしてその後に５ｇのドデシル硫酸ナトリウムおよび１０ｇのポリビニルピロリドンの約２００ｍｌの水中溶液で湿らせた。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥しそして再びふるいにかけた。次に１００ｇの微結晶性セルロースおよび１５ｇの水素化植物油を加えた。全体を良く混合しそして錠剤に圧縮して、各々が１０ｍｇの活性成分を含んでなる１０．０００個の錠剤を与えた。
コーテイング
１０ｇのメチルセルロースの７５ｍｌの変性エタノール中溶液に５ｇのエチルセルロースの１５０ｍｌのジクロロメタン中溶液を加えた。次に７５ｍｌのジクロロメタンおよび２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを加えた。１０ｇのポリエチレングリコールを溶融しそして７５ｍｌのジクロロメタン中に溶解させた。後者の溶液を前者に加えそして次に２．５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドンおよび３０ｍｌの濃縮カラー懸濁液を加えそして全体を均質化した。コーテイング装置中で錠剤芯をこのようにして得られた混合物でコーテイングした。
実施例Ｄ．２：２％クリーム
７５ｍｇのステアリルアルコール、２ｍｇのセチルアルコール、２０ｍｇのモノステアリン酸ソルビタンおよび１０ｍｇのミリスチン酸イソプロピルを二重壁被覆容器の中に加えそして混合物が完全に溶融するまで加熱する。この混合物を精製水、２００ｍｇのプロピレングリコールおよび１５ｍｇのポリソルベート６０の別個に製造された７０〜７５℃の温度を有する混合物に連続的に混合しながら加える。次に２０ｍｇの活性成分、１ｍｇのポリソルベート８０および精製水からなる溶液並びに２ｍｇの無水亜硫酸ナトリウムの精製水中溶液をエマルションに連続的に混合しながら加える。クリーム、すなわち１ｇの活性成分、を均質化しそして適当な管の中に充填する。
実施例Ｄ．３：２％局部用ゲル
２００ｍｇのヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンの精製水中溶液に２０ｍｇの活性成分を撹拌しながら加える。塩酸を完全に溶解するまで加えそして次に水酸化ナトリウムをｐＨ６．０となるまで加える。この溶液を１０ｍｇのカラゲナンＰＪの５０ｍｇのプロピレングリコール中分散液に混合しながら加える。ゆっくり混合しながら、混合物を５０℃に加熱しそして約３５℃に放冷し、その時点で５０ｍｇの９５％（容量／容量）エチルアルコールを加える。１ｇにするために不足する量の精製水を加えそして混合物を均質となるまで混合する。
実施例Ｄ．４：２％局部用クリーム
２００ｍｇのヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンの精製水中溶液に２０ｍｇの活性成分を撹拌しながら加える。塩酸を完全に溶解するまで加えそして次に水酸化ナトリウムをｐＨ６．０となるまで加える。撹拌しながら、５０ｍｇのグリセロールおよび３５ｍｇのポリソルベート６０を加えそして混合物を７０℃に加熱する。生じた混合物を１００ｍｇの鉱油、２０ｍｇのステアリルアルコール、２０ｍｇのセチルアルコール、２０ｍｇのモノステアリン酸グリセロールおよび１５ｍｇのソルベート６０の７０℃の温度を有する混合物にゆっくり混合しながら加える。２５℃以下に冷却した後に、１ｇにするために不足する量の精製水を加えそして混合物を均質となるまで混合する。
実施例Ｄ．５：２％リポソーム調合物
１０ｇのホスファチジルコリンおよび１ｇのコレステロールの７．５ｇのエチルアルコール中混合物を撹拌しそして完全に溶解するなるまで４０℃で加熱する。２ｇの活性成分微細物質を４０℃において加熱しながら混合することにより精製水中に溶解させる。１０分間にわたり均質化しながらアルコール溶液を水溶液にゆっくり加える。膨潤が完了するまで精製水中の１．５ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを混合しながら加える。生じた溶液を１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ５．０に調節しそして１００ｇにするために不足する量の精製水で希釈する。