(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
0004011669.tif 000008
（ただし、式中Ｒ１は水素原子または水酸基を表す）で示される化合物またはその酸付加塩を有効成分とする脊髄損傷に対する治療剤。
【請求項２】
脊髄損傷が、外傷性の脊髄損傷であることを特徴とする請求項１記載の治療剤。
【請求項３】
外傷性の脊髄損傷が、交通事故、スポーツ、又は労災により引き起こされたものであることを特徴とする請求項２に記載の治療剤。
【請求項４】
脊髄損傷が、非外傷性の脊髄損傷であることを特徴とする請求項１記載の治療剤。
【請求項５】
非外傷性の脊髄損傷が、炎症、出血、腫瘍、又は脊椎変形により引き起こされたものであることを特徴とする請求項４に記載の治療剤。
【請求項６】
脊髄損傷に伴い生じる神経障害を治療するための請求項１〜５のいずれかに記載の治療剤。
【請求項７】
脊髄損傷に伴い生じる神経障害が、運動麻痺又は知覚麻痺であることを特徴とする請求項６に記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、脊髄損傷に対する治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
脊髄は脊柱内に保護されている神経で、脳脊髄神経系にとっても自律神経系にとっても第一の、かつ原始的な中枢をなす。脊髄神経の起始に一致して、頚椎、胸椎、腰椎、仙椎、尾椎に区別される。ひとたび脊髄が損傷すると、損傷した部位それぞれに対応する神経障害がおこる。その神経障害としては、例えば運動障害、知覚障害等である。脊髄損傷の多くは外傷性で、その原因は交通事故、スポーツ、労災などである。また、非外傷性のものとしては、炎症、出血、腫瘍、脊椎変形などが原因となる。
【０００３】
中枢神経系は、個体発生上の神経管に由来する神経系がその位置を占める（岩波生物学辞典、第４版、ｐ９１４、１９９６、八杉龍一ら編、岩波書店）。
脊髄と脳は、その神経管から発生するが、脳は神経管の前方から、脊髄は後方から分化しており、明らかに由来は異なる。ほ乳類では、大脳特に皮質が発達を遂げ、運動野、感覚野ならびにこの両者を統合する高次の連合野がそれぞれ分化し、記憶、知能などの心的活動の基盤をなす。一方、脊髄は、脳と末梢神経の間の伝導を主として司っており、その機能面においても相違する。
【０００４】
ところで、脳においては、脳保護剤、脳代謝改善剤があり（臨床科学、２５巻、１９８９、ｐ４２−５０）、頭部外傷の治療薬もある。
これに対し、脊髄損傷に対する治療薬はこれまでにない。また、脳保護剤、脳代謝改善剤が脊髄損傷に必ず効果があるとの明確な報告はない上に、現在行われている脊髄損傷の治療法が、結局下記の通りの対症療法であって、上記の脳保護剤等を用いるとの傾向は見られないことからも、脊髄損傷に対する治療薬の位置づけの特殊性が明らかである。
【０００５】
現在行われている脊髄損傷の治療法は、上述の通り、単に対症療法であって、例えば、脊椎の脱臼骨折などの脊髄損傷に対しては、脊髄を保護している脊柱の再建により損傷部の拡大防止、リハビリテ−ションによる残存機能の獲得といった方法がとられているにすぎない（大谷清ら、脊椎脊髄、第７巻、ｐ６３３−６４７、１９９４）。さらに、初期の脊髄ショックの時期には安静、固定をはじめ尿路対策、辱創予防が緊急事項となる。尿路障害に対しては、尿路の確保とともに抗生剤投与による厳重な尿路感染の予防が大切である。辱創の発生後は抗生剤投与、局所の除圧、体位変換と洗浄を行う。むちうち損傷の受傷初期は頚部の安静、免荷固定をはかるのが第一で、頚椎カラーなどにより固定するとともに消炎酵素剤、筋弛緩剤、循環促進剤、ビタミン剤などを投与する。
【０００６】
このように、脊髄と脳とは区別され、脳とは違って、脊髄損傷に対する根本治療を目的として使用されている特別な薬剤はこれまでにない。
一方、一般式（Ｉ）で示される化合物は、血管平滑筋弛緩作用、血流増加作用、血圧低下作用、脳保護作用等を示し、血管拡張剤（特に、狭心症治療剤）、脳保護剤等において有効な物質であることは既に公知である（例えば特開昭６１−１５２６５８号公報、特開昭６１−２２７５８１号公報、特開平２−２５６６１７号公報、特開平４−２６４０３０号公報、特開平６−０５６６６８号公報、特開平６−０８０５６９号公報、特公平７−８０８５４号公報、Br. J. Pharmacol., 98, 1091(1989), J. Pharmacol. Exp. Ther., 259, 738,(1991), Eur. J. Pharmacol., 195, 267(1991), Br. J. Pharmacol., 103, 193(1991), Br. J. Pharmacol., 118, 1592(1996)）。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
従来より、脊髄損傷の改善に好ましい効果を期待し得る新たな医薬の提供が望まれていた。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
発明者らは、このような脊髄損傷の治療について鋭意研究を重ねた結果、驚くべきことに、下記の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその酸付加塩が、脊髄損傷の治療に有効であることを見い出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）
【０００９】
【化２】
0004011669.tif 000002
【００１０】
（ただし、式中Ｒ1 は水素原子または水酸基を表す）で示される化合物またはその酸付加塩を有効成分とする脊髄損傷に対する治療剤である。
一般式（Ｉ）で示される化合物またはその酸付加塩は前述の通り公知であり、血管平滑筋弛緩作用、血流増加作用、血圧低下作用、脳保護作用等の作用を示すことが知られている。しかし、本発明が対象とする脊髄は、これら脳と発生から相違し、かつ脳とは違って特別に有効とされる薬剤も無い状態である。また、一般式（Ｉ）で示される化合物またはその酸付加塩は、従来のいずれの報告からも、情報伝導路である脊髄の損傷の改善に、特に好ましい効果を示すことは開示も示唆もされていない。したがって、上述の本発明は新規且つ有用な治療剤であることが明らかである。
【００１１】
本発明の治療剤は、脊髄損傷を治すという効果を示し、脊髄の損傷部位の拡大を有効に抑止できる。
脊髄損傷としては、特に限定されないが、外傷性の脊髄損傷が好ましい例として挙げられ、この典型的な例は、その原因として交通事故、スポーツ、労災などがあり、これらによって、脊椎の骨折、脱臼、捻挫等が生じ、脊髄損傷に至るものと考えられている。また、その他に非外傷性の脊髄損傷もあり、原因としては、例えば、炎症、出血、腫瘍、脊椎変形等が挙げられる。
【００１２】
ところで、脊髄損傷は、臨床症状としては、神経障害を引き起こす。神経障害としては、もともと脊髄が、脳と末梢神経の間の主要伝導路であるが故に、臨床症状は、脳が障害された場合に現れる症状とほぼ同じであって、例えば、運動麻痺、知覚麻痺等が挙げられる。さらに、二次的に、尿路、性器、気道障害、自律神経機能、代謝にも障害をきたすことがある。
【００１３】
即ち、本発明の治療剤は、脊髄損傷を治療し、脊髄損傷に伴い生じてくる神経障害を、予防もしくは治療し、さらに、これに伴う二次的な障害を予防もしくは治療することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法、例えば、Chem. Pharma. Bull., 40, (3) 770-773 (1992) 、特開昭６１−１５２６５８号公報等に記載されている方法にしたがって合成することができる。また、その酸付加塩は、薬学上許容される非毒性の塩が好ましく、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等の無機酸、および酢酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタルスルホン酸等の有機酸の塩を挙げることができる。
【００１４】
本発明の、脊髄損傷の治療剤を、投与に適した形の製剤として調製するに際しては、上述の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその酸付加塩と、公知の医薬上許容される担体とを混合すればよい。この担体としては、例えば、ゼラチン；乳糖、グルコース等の糖類；小麦、米、とうもろこし澱粉等の澱粉類；ステアリン酸等の脂肪酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩；タルク；植物油；ステアリルアルコール、ベンジルアルコール等のアルコール；ガム；ポリアルキレングリコール等が挙げられる。
【００１５】
また、液状担体としては、一般に水、生理食塩液、デキストロースまたは類似の糖溶液、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等のグリコール類が挙げられる。カプセル剤となす場合には、通常ゼラチンを用いてカプセルを調製することが好ましい。
本発明の脊髄損傷治療剤中には、通常、0.01〜80重量％、好ましくは0.01〜60重量％の有効成分を含む例が挙げられる。
【００１６】
投与方法は、経口投与や非経口投与が挙げられる。経口投与に適した剤形としては、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、エリキシル剤等が挙げられ、非経口投与に適した剤形としては、液剤が挙げられる。
非経口的に筋肉内注射、静脈内注射、皮下注射で投与する場合、等張にするために、食塩または、グルコース等の他の溶質を添加した無菌溶液として投与されることが好ましい。
【００１７】
注射により投与する場合には、滅菌水、塩酸リドカイン溶液（筋肉内注射用）、生理食塩液、ブドウ糖、静脈内注射用溶液、電解質溶液（静脈内注射用）等で溶解することも好ましい。このように溶解した場合には、通常0.01〜20重量％、好ましくは0.1 〜10重量％の有効成分を含むように調製されることがある。経口投与の液剤の場合、0.01〜20重量％の有効成分を含む懸濁液またはシロップが好ましい例として挙げられる。この場合における担体としては、香料、シロップ、製剤的ミセル体等の水様賦形剤が挙げられる。
【００１８】
本発明の脊髄損傷の治療剤の投与量は、被投与者の年齢、健康状態、体重、症状の程度、同時処置があるならばその種類、処置頻度、所望の効果の性質、あるいは投与経路や投与計画などによって異なるが、一般には、有効成分として非経口投与で0.01〜20mg/kg ・日、経口投与で0.02〜40mg/kg ・日が挙げられる。
【００１９】
【実施例】
以下に実施例及び参考例を挙げ、この発明をさらに具体的に説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２０】
【実施例１】
Sprague - Dawley（ＳＤ）ラット（雌、体重２００ｇ前後）をペントバルビタール麻酔し、第２胸椎レベルの脊髄を４０ｇの杉田クリップで１分間圧迫することによって脊髄損傷モデルを作成した。
被験薬（一般式（Ｉ）塩酸塩、式中Ｒ1 は水素原子）を生理食塩液に溶解し、10 mg/kgの用量を腹腔内に投与した。被験薬の投与は、１日１回７日間行った。
【００２１】
脊髄損傷モデル作成４週間後に、contact place responceを用い、神経障害を測定した。contact place responceは、これまで論文で報告されている方法（Gale K. et al., Exp. Neurol., 88(1), 123-34 ）で、皮質−脊髄路の伝導を反映しているといわれている。具体的には、ラット後肢甲をプラットホ−ムの突起の無い滑らかな側面に当てると、通常であれば足をプラットホ−ムに乗せるが、障害を受けていると乗せられないという現象を利用している。プラットホ−ムに足を乗せる動作が正常もしくは、障害が軽度の場合をスコア０、かなり反応が鈍い、もしくは反応しないものを障害が重度と判断し、その場合をスコア１として表した。
【００２２】
その結果を表１に示す。
【００２３】
【表１】
0004011669.tif 000003
【００２４】
一般式（Ｉ）塩酸塩（式中Ｒ1 は水素原子）は、脊髄損傷モデルにおいて、神経障害を改善した。
【００２５】
【実施例２】
ＳＤラット（雌、体重２００ｇ前後）をペントバルビタール麻酔し、第２胸椎レベルの脊髄を４０ｇの杉田クリップで１分間圧迫することによって脊髄損傷モデルを作成した。
被験薬（一般式（Ｉ）塩酸塩、式中Ｒ1 は水素原子）を生理食塩液に溶解し、10 mg/kgの用量を腹腔内に投与した。被験薬の投与は、１日１回７日間行った。
【００２６】
脊髄損傷モデル作成４週間後に、ラットをペントバルビタール麻酔下に、４％パラホルムアルデヒドを用いて潅流固定し、脊髄の組織標本を作成した。Luxol fast blue-hematoxylin and eosin 染色し、損傷部の面積を測定した。
その結果を表２に示す。
【００２７】
【表２】
0004011669.tif 000004
【００２８】
（式中Ｒ1は水素原子）
一般式（Ｉ）塩酸塩（式中Ｒ1 は水素原子）は、脊髄損傷モデルにおいて、損傷部の発生を抑制した。
【００２９】
【実施例３】
本発明の化合物の急性毒性試験を、ラット（Jcl:Wistar,５週齢）およびマウス（Slc:ddY,５週齢）を用いて実施した結果、低毒性であることが確認された。その結果を表３に示す。
【００３０】
【表３】
0004011669.tif 000005
【００３１】
【実施例４】
製剤例（無菌注射剤）
下記表４の成分を注射用蒸留水に溶解し、その後、注射用蒸留水を添加し、必要な最終重量とし、この溶液２ｍｌをアンプルに密封し、加熱滅菌した。
【００３２】
【表４】
0004011669.tif 000006
【００３３】
【実施例５】
製剤例（錠剤）
下記表５の成分を含む錠剤を常法により調製した。
【００３４】
【表５】
0004011669.tif 000007
【００３５】
【発明の効果】
本発明によれば脊髄損傷に対する有用な治療剤が提供できる。