(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（イ）
【化１】
0003887682.tif 000007
（式中、Ｒ１は炭素数１〜１２のアルキル基若しくは炭素数３〜１２のシクロアルキル基あるいは炭素数６〜１２の芳香族基を示す。Ｒ２は、炭素数１〜８のアルキル基若しくは炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基を示し、Ｒ２が複数ある場合は、各Ｒ２は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは０または１〜４の整数である）
で表される1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物を製造する方法において、下記一般式（ロ）
【化２】
0003887682.tif 000008
（式中、Ｒ２は、炭素数１〜８のアルキル基若しくは炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基を示し、Ｒ２が複数ある場合は、各Ｒ２は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは０または１〜４の整数である。Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数３〜６のシクロアルキル基を示す）
で表される2-スルフェナモイル安息香酸エステル化合物と、下記一般式（ハ）
【化３】
0003887682.tif 000009
（式中、Ｒ１は炭素数１〜１２のアルキル基若しくは炭素数３〜１２のシクロアルキル基あるいは炭素数６〜１２の芳香族基を示す。）
で表されるアミン類を反応させることを特徴とする1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物の製造方法に関するものである。さらに詳しくは、1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物を2-スルフェナモイル安息香酸エステル化合物とアミン類を反応することにより、効率よく製造する方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物は種々の生理活性を持つ事が知られており、たとえば5-クロロおよび6-クロロ-1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンは抗菌・抗バクテリア活性があることが報告されている（Adv. Heterocycl. Chem., 14, 58 (1972)）。さらに、1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンから誘導されるさまざまな1,2-ベンゾイソチアゾール化合物のうち、イソチアゾール環部分に置換基を有する化合物も、種々の薬理作用を示す化合物が存在することが報告されているという重要な化合物である（Adv. Heterocycl. Chem., 14, 58 (1972)；J. Med. Chem., 29, 359 (1986))。特に、２位の窒素原子上に置換基を有する1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物は、抗菌・抗バクテリア作用（Bull. Chem. Soc. Jpn., 55, 1183 (1982)；J. Med. Chem., 28, 1772 (1985)）や血小板凝結防止作用（J. Med. Chem., 28, 1661 (1985)）を示すことが報告されている。
【０００３】
従来、1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物は、ジチオサリチル酸やチオサリチル酸を塩素あるいは臭素と処理をした後、アミン類と反応させる方法（米国特許第2870015号；ベルギー国特許第565380号，第617384号；ドイツ国特許第1135468号）、チオサリチル酸エステル類を塩素あるいは臭素と処理した後、アミン類と反応させる方法（特開昭46-5516号；ドイツ国特許第2119930号；J. Org. Chem.,40, 2029 (1975)）、あるいはチオサリチル酸アミド類と塩素を反応させる方法（Farmaco, Ed. Sci., 16, 509 (1961)； 18, 732 (1963)； 19, 254 (1964)； 22, 935, 989, 999 (1967)； 23, 468 (1968)；英国特許第848130号；米国特許第3761489号）により製造されていたが、有毒な塩素や臭素を用いなければならず、また製造装置の腐食の問題もあるので、安全な製造法の開発が望まれている。また、1,2-ベンゾジチオール-3-オンや1,2-ベンゾジチオール-3-オン  1-オキシドより製造する方法も知られているが（J. Chem. Soc., 123, 170 (1923)；Tetrahedron Lett., 37, 5337 (1996)）、これらの化合物はいずれも特殊な試薬であって、入手が容易ではなく工業的に実施する方法としては不適当である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物を製造するにあたり、通常の方法である有毒な塩素ガスを用いるという欠点を克服し、1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物を製造するための工業的に有利な方法を提供することを目的としてなされたものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物の製造方法について鋭意研究を重ねた結果、2-スルフェナモイル安息香酸エステル化合物とアミン類を反応させることにより環化反応を起こさせれば、安全かつ容易に1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物が得られることを見い出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明によれば下記一般式（イ）
【化４】
0003887682.tif 000002
（式中、Ｒ１は炭素数１〜１２のアルキル基若しくは炭素数３〜１２のシクロアルキル基あるいは炭素数６〜１２の芳香族基を示す。Ｒ２は、炭素数１〜８のアルキル基若しくは炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基を示し、Ｒ２が複数ある場合は、各Ｒ２は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは０または１〜４の整数である）
で表される1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物を製造する方法において、下記一般式（ロ）
【化５】
0003887682.tif 000003
（式中、Ｒ２は、炭素数１〜８のアルキル基若しくは炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基を示し、Ｒ２が複数ある場合は、各Ｒ２は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは０または１〜４の整数である。Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数３〜６のシクロアルキル基を示す）
で表される2-スルフェナモイル安息香酸エステル化合物と、下記一般式（ハ）
【化６】
0003887682.tif 000004
（式中、Ｒ１は炭素数１〜１２のアルキル基若しくは炭素数３〜１２のシクロアルキル基あるいは炭素数６〜１２の芳香族基を示す。）
で表されるアミン類を反応させることを特徴とする1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物の製造方法が提供される。
【０００７】
【発明実施の形態】
本発明の製造目的化合物である1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物を示す前記一般式（イ）において、Ｒ１は炭素数１〜１２のアルキル基若しくは炭素数３〜１２のシクロアルキル基あるいは炭素数６〜１２の芳香族基を示す。これらのアルキル基は、ヒドロキシル基、アルコキシル基、ジアルキルアミノ基等の置換基を有していてもよい。前記アルキル基若しくはシクロアルキル基の具体例を示すと、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、ヒドロキシエチル基、エトキシエチル基、ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。また、前記芳香族基の具体例を示すと、フェニル基、ベンジル基、ナフチル基等が挙げられ、これらの芳香族基にはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシル基、ジアルキルアミノ基等の置換基を有していてもよい。
【０００８】
また、Ｒ２は炭素数１〜８のアルキル基若しくは炭素数３〜８のシクロアルキル基、若しくは炭素数１〜８のアルコキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基を示す。前記アルキル基若しくはシクロアルキル基の具体例を示すと、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ペンチル基、ブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、シクロブチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、ベンジル基等が挙げられる。前記アルコキシル基の具体例を示すと、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ヘキシロキシ基等が挙げられる。ｎは０または１〜４の整数を示す。
【０００９】
また、反応基質として用いる2-スルフェナモイル安息香酸エステル化合物を示す前記一般式（ロ）において、Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数３〜６のシクロアルキル基を示す。前記アルキル基若しくはシクロアルキル基の具体例を示すと、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ペンチル基、ブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、エトキシエチル基、ベンジル基等が挙げられる。
【００１０】
本発明の新規な合成反応は次のような反応式（ニ）によって表すことができる。
【化７】
0003887682.tif 000005
【００１１】
1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物の製造は、好ましくは反応溶媒の存在下で実施されるが、この場合の反応溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、アニソール等の溶媒中で行われる。また、これらの溶媒は単独または混合溶媒の形で使用される。
【００１２】
前記製造方法における温度は２０℃〜１５０℃付近の温度で行うことができるが、あまり低温すぎると反応時間が遅くなり、高すぎると分解反応や副反応が多くなるので、５０℃〜１００℃の範囲で実施するのが好ましい。反応時間は反応温度により左右され、一概に定めることはできないが、通常は２〜８時間で十分である。
【００１３】
このようにして、本発明の反応によって例えば化学式（１）〜（５）で示される1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物を製造することができる。
【化８】
0003887682.tif 000006
【００１４】
【実施例】
次に、本発明を実施例により詳細に説明する。なお、本発明の実施例は本発明の理解を容易にするために代表的な物をあげたものであり、本発明はこれだけに限定されるものではない。また下記実施例によって製造された化合物（１）〜（５）は前記で示した化合物（１）〜（５）に対応するもので、融点および各種スペクトルデータを既知のものと比較することにより同定した。
【００１５】
実施例１
内容積３０ｍｌのガラス製容器中に2-スルフェナモイル安息香酸メチル（１４６ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）とベンジルアミン（２１４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）に溶解させ、１００℃で４時間加熱した。トルエンを減圧下留去させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒  塩化メチレン：アセトン：メタノール＝１００：５：１）で精製することにより前記化合物（１）の1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンを収量１２０ｍｇ、収率６４％で得た。この化合物はイソプロパノールを用いて再結晶することによりさらに精製することができた。
【００１６】
実施例２
実施例１において、2-スルフェナモイル安息香酸メチルの代わりに2-スルフェナモイル安息香酸エチルを用いて同様な反応を行い、前記化合物（１）の1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンを収率４３％で得た。
【００１７】
実施例３
内容積３０ｍｌのガラス製容器中に2-スルフェナモイル安息香酸メチル（１４６ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）とp-メトキシベンジルアミン（２７４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）に溶解させ、４時間加熱還流した。トルエンを減圧下留去させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒  塩化メチレン：アセトン：メタノール＝１００：５：１）で精製することにより前記化合物（２）の1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンを収量１３２ｍｇ、収率６１％で得た。この化合物はエタノールを用いて再結晶することによりさらに精製することができた。
【００１８】
実施例４
実施例３において、2-スルフェナモイル安息香酸メチルの代わりに2-スルフェナモイル安息香酸エチルを用いて同様な操作を行い、６時間反応させることにより前記化合物（２）の1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンを収率５３％で得た。
【００１９】
実施例５
内容積３０ｍｌのガラス製容器中に2-スルフェナモイル安息香酸メチル（１４６ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）とp-クロロベンジルアミン（２８３ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）に溶解させ、１００℃で４時間加熱した。トルエンを減圧下留去させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒  塩化メチレン：アセトン：メタノール＝１００：５：１）で精製することにより前記化合物（３）の1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンを収量１５０ｍｇ、収率６８％で得た。この化合物はエタノールを用いて再結晶することによりさらに精製することができた。
【００２０】
実施例６
実施例５において、2-スルフェナモイル安息香酸メチルの代わりに2-スルフェナモイル安息香酸エチルを用いて同様な操作を行い、６時間反応させることにより前記化合物（３）の1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンを収率５３％で得た。
【００２１】
実施例７
内容積３０ｍｌのガラス製容器中に2-スルフェナモイル安息香酸エチル（１５８ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）とエタノールアミン（１２２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）に溶解させ、１００℃で５時間加熱した。トルエンを減圧下留去させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒  塩化メチレン：アセトン：メタノール＝１００：２０：４）で精製することにより前記化合物（４）の1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンを収量８３ｍｇ、収率５３％で得た。この化合物は酢酸エチルを用いて再結晶することによりさらに精製することができた。
【００２２】
実施例８
内容積３０ｍｌのガラス製容器中に2-スルフェナモイル安息香酸メチル（１４６ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）と3-ヒドロキシ-1-プロピルアミン（１５０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）に溶解させ、１００℃で４時間加熱した。トルエンを減圧下留去させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒  塩化メチレン：アセトン：メタノール＝１００：２０：４）で精製することにより前記化合物（５）の1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンを収量９６ｍｇ、収率５７％で得た。この化合物は酢酸エチルを用いて再結晶することによりさらに精製することができた。
【００２３】
実施例９
実施例８において、2-スルフェナモイル安息香酸メチルの代わりに2-スルフェナモイル安息香酸エチルを用いて同様な反応を行い、前記化合物（５）の1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オンを収率７１％で得た。
【００２４】
【発明の効果】
本発明における2-スルフェナモイル安息香酸エステル化合物とアミン類の反応により、1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物を収率よく製造することができる。しかも、有毒な塩素ガスを用いることなく安全に製造できるので、工業的な1,2-ベンゾイソチアゾリン-3-オン化合物の合成法として最適である。