(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
0003879025.tif 000007
で表される３（Ｓ）−１−ブロモ−３−［（Ｒ）−１’−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−アゼチジノンの結晶。
【請求項２】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角５．２６°付近、７．００°付近、１３．３４°付近、１３．６４°付近、１６．３２°付近、１６．６２°付近、１８．７６°付近及び２１．１０°付近に、回折強度のピークを示す、請求項１に記載の結晶。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ブロモ置換アゼチジノン化合物の結晶に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ＷＯ０１／７２７０４号に記されているように、式（１）
【０００３】
【化２】
0003879025.tif 000002
で表される３（Ｓ）−１−ブロモ−３−［（Ｒ）−１’−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−アゼチジノンは、一般式（２）
【０００４】
【化３】
0003879025.tif 000003
［式中、Ｒは水素原子又はＣ1-4アルキル基を示す。］
で表されるカルバペナム抗生物質を製造するための中間体として有用である。
【０００５】
ＷＯ０１／７２７０４号の実施例２において、上記式（１）で表されるブロモ置換アゼチジノン化合物の製造例が示されている。この製造例によれば、式（１）のブロモ置換アゼチジノン化合物は、反応終了後に抽出及び濃縮を行うことにより無色液体の形態で製造されている。
【０００６】
しかしながら、本発明者の研究によれば、液状の式（１）のブロモ置換アゼチジノン化合物は、極めて不安定であり、例えば２０℃前後の室内で遮光条件下に保管しておいた場合でも数時間も経過しないうちに該化合物の分解が始まり、２４時間後には全体の約１０％程度が分解し、純度等の品質が大きく低下することが判明した。更に、本発明者の研究によれば、時間の経過と共に、式（１）のブロモ置換アゼチジノン化合物の分解が加速され、４８時間後には全体の３０％以上が、１００時間後には全体の７０％以上が分解することも判明した。この原因は、式（１）のブロモ置換アゼチジノン化合物は、分子内に反応活性な臭素原子を有しており、この臭素原子が分解の際に臭化水素酸となり、自己分解を促進するためであると考えられる。
【０００７】
式（１）のブロモ置換アゼチジノン化合物は、カルバペナム抗生物質を製造するための中間体として有用な化合物であるが、特に高純度であることが要望されていることから、長時間に亘って分解が生じ難い式（１）のブロモ置換アゼチジノン化合物の開発が望まれている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、長時間に亘って分解が生じ難い式（１）のブロモ置換アゼチジノン化合物を提供することを課題とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、液状形態の上記式（１）で表されるブロモ置換アゼチジノン化合物を特定の有機溶剤に溶解し、この溶液を水に添加することにより、結晶形態の上記式（１）で表されるブロモ置換アゼチジノン化合物が得られ、該化合物が長時間に亘って分解が生じ難い安定な化合物であることを見い出した。本発明は、このような知見に基づき完成されたものである。
１．本発明は、上記式（１）で表される３（Ｓ）−１−ブロモ−３−［（Ｒ）−１’−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−アゼチジノンの結晶である。
２．本発明は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角５．２６°付近、７．００°付近、１３．３４°付近、１３．６４°付近、１６．３２°付近、１６．６２°付近、１８．７６°付近及び２１．１０°付近に、回折強度のピークを示す、上記１に記載の結晶である。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明の結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角５．２６°付近、７．００°付近、１３．３４°付近、１３．６４°付近、１６．３２°付近、１６．６２°付近、１８．７６°付近及び２１．１０°付近に、回折強度のピークを示すことを特徴とする。
【００１１】
本発明の結晶は、例えば、液状形態の上記式（１）で表されるブロモ置換アゼチジノン化合物を有機溶剤に溶解し、この溶液を水に添加することにより得られる。
【００１２】
液状形態の上記式（１）で表されるブロモ置換アゼチジノン化合物は、公知であり、例えばＷＯ０１／７２７０４号の実施例２に記載されている方法に従い製造される。
【００１３】
有機溶剤としては、液状形態の上記式（１）で表されるブロモ置換アゼチジノン化合物を溶解することができ、且つ水と混和性のある有機溶剤を広く使用でき、例えばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒等を、好ましくはアセトン等を挙げることができる。これら有機溶剤は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【００１４】
有機溶剤の使用量は、液状形態の上記式（１）で表されるブロモ置換アゼチジノン化合物に対して、通常１〜１０倍重量程度、好ましくは２〜１０倍重量程度である。
【００１５】
上記アゼチジノン化合物の有機溶剤溶液に対する水の添加量は、該有機溶剤溶液当たり、少なくとも１０倍重量程度以上、通常１０〜１０００倍重量程度、好ましくは１０〜３００倍重量程度である。
【００１６】
上記有機溶剤溶液を水に添加するに際しては、該溶液を水に徐々に添加するのがよく、好ましくは撹拌下に該溶液を水に滴下するのがよい。また、添加に当たり、水及び上記溶液は、通常１〜１０℃程度、好ましくは３〜５℃程度に冷却しておくのがよい。このようにして、上記アゼチジノン化合物の結晶化が速やかに進行する。
【００１７】
上記有機溶剤溶液の水への添加時間は、通常５〜１２０分程度、好ましくは１０〜６０分程度である。
【００１８】
斯くして上記アゼチジノン化合物の結晶が溶液中に析出してくるので、この結晶を公知の単離精製手段により、単離、精製すればよい。単離精製手段としては、濾過、洗浄、乾燥等を挙げることができる。
【００１９】
【発明の効果】
本発明のブロモ置換アゼチジノン化合物結晶は、安定性に優れており、長時間に亘って分解が生じ難い性質を備えている。
【００２０】
上記式（１）のブロモ置換アゼチジノン化合物は、カルバペナム抗生物質を製造するための中間体として有用な化合物であり、特に高純度であることが要求されていることから、安定性に優れた上記結晶は、工業的に利用価値が極めて高い。
【００２１】
本発明の上記方法に従えば、上記所望の性質を備えた結晶を簡易に製造することができる。
【００２２】
【実施例】
以下に実施例及び試験例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。
【００２３】
実施例１
２００ｍｌのナス型フラスコに蒸留水８０ｍｌを入れ、予め３℃に冷却した。
これとは別に、液状の３（Ｓ）−１−ブロモ−３−［（Ｒ）−１’−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−アゼチジノン１０ｇをアセトン２０ｍｌに溶解し、この溶液を３℃に冷却しておいた。３〜５℃に冷却した蒸留水中に上記アセトン溶液を滴下し、撹拌したところ、３（Ｓ）−１−ブロモ−３−［（Ｒ）−１’−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−アゼチジノンが結晶として析出した。
【００２４】
この結晶を減圧下に濾取し、含水アセトン洗浄（水／アセトン＝９／１）を行った後、減圧下且つ遮光条件下にて５時間乾燥を行うと、３（Ｓ）−Ｎ−ブロモ−３−［（Ｒ）−１’−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−アゼチジノンの結晶が９．１ｇ（純度９９．３％、ＨＰＬＣ面積百分率）得られた。
【００２５】
得られた結晶のＮＭＲは、以下の通りであった。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：０．０５（ｓ，６Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄｑ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【００２６】
得られた結晶の元素分析結果は、以下の通りであった。
【００２７】
0003879025.tif 000004
得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表１に示す。尚、粉末Ｘ線回折の測定条件は、次の通りであった。
【００２８】
測定条件
対陰極：Ｃｕ
フィルター：モノクロメーター
管電圧：４０ＫＶ
管電流：４０Ｍａ
検出器：シンチレーションカウンター
ピーク強度しきい値（６００ｃｐ）
【００２９】
【表１】
0003879025.tif 000005
試験例（安定性試験）
本発明の結晶及び液状の３（Ｓ）−１−ブロモ−３−［（Ｒ）−１’−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−アゼチジノン（以下「液状化合物」という）につき、安定性を調べた。
【００３０】
即ち、本発明の結晶及び液状化合物をそれぞれ遮光容器に入れ、２０℃の室内に放置した。放置前、放置から２６時間後、放置から４８時間後及び放置から１００時間後に、容器内の結晶又は液状化合物の一部を取り出し、ＨＰＬＣを用いて本発明の結晶又は液状化合物の残存率（％）を求めた。分解率（％）は、１００％から残存率（％）を差し引いた値とした。
【００３１】
結果を表２に示す。
【００３２】
【表２】
0003879025.tif 000006