(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0004011956.tif 000005
の（３ａＳ）−５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジンの合成方法であって、式（II）
【化２】
0004011956.tif 000006
の５，５−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジンを、
−トルエンとイソプロパノールとの混合物中、
−４〜２５バールの水素圧下、
−４０〜９０℃で、
−式（II）の化合物１molあたり０．８〜１．５molの量の、前記イソプロパノールに溶解した塩基、たとえばカリウム又はナトリウムtert−ブトキシドの存在下において、
−前記トルエンとイソプロパノールとの混合物中のトルエンの比率が１０〜９０容量％である条件下、
式（II）の化合物１molあたり０．４〜２mmolの量の式（III）
【化３】
0004011956.tif 000007
の触媒（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ  ＲｕＣｌ2（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮの存在下で水素化して、単離し、次いで再結晶させたのち、８０％を超えるエナンチオマー過剰率を有する式（Ｉ）の化合物を直接的に得ることを特徴とする方法。
【請求項２】
トルエン／イソプロパノール混合物中のトルエンの比率が７０〜８０容量％である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
水素圧が１０〜１５バールである、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
水素化温度が６５〜７５℃である、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
使用される塩基の量が式（II）の化合物１molあたり１〜１．２molである、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、式（Ｉ）
【０００２】
【化４】
0004011956.tif 000002
【０００３】
の（３ａＳ）−５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩の新規な工業的合成方法に関する。
【０００４】
【従来の技術】
式（Ｉ）の化合物及びその塩は、ＡＭＰＡ受容体のレベルでグルタミン酸によって生じる活性化を促進する強力な活性を有して、グルタミン酸作動性神経伝達の機能不全に伴う疾病、たとえば加齢ならびに不安及びうつ症の症候群に伴う記憶及び認識障害、進行性神経変性疾患における記憶の欠損及び急性神経変性疾患の後遺症の治療及び予防に有用である。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物、治療におけるその使用及び調製方法が、特許明細書ＥＰ０６９２４８４に記載されている。
【０００６】
本化合物における薬学的関心及び（Ｓ）異性体だけがＡＭＰＡの流れ（flux）に対して促進活性を有するという事実を考慮すると、（Ｓ）異性体を良好な収率及び優れた純度で選択的に得ることを可能にし、工業規模で容易に応用することができる効果的な合成方法によってこれを調製できるということがきわめて重要である。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物の調製方法は二つが公知である。しかし、これらの方法は工業規模で使用することはできない。
【０００８】
特許明細書ＥＰ０６９２４８４は、ホウ水素化ナトリウムを使用して５，５−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジンを非エナンチオ選択的に還元したのち、得られたラセミ混合物をキラル相で分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって分離することによる、式（Ｉ）の化合物の調製を記載している。
【０００９】
しかし、この分離手段は、その非常に低い生産性のため、工業的規模では実用的ではない。
【００１０】
Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 3003は、水素化アルミニウムリチウムのキラルな錯体を使用して５，５−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジンを還元することによる、式（Ｉ）の化合物の調製を記載している。しかし、還元の低いエナンチオ選択性のため、式（Ｉ）の化合物をその光学的に純粋な形態で得るためには、困難な濃縮を要する。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本出願人は今や、５，５−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジンのエナンチオ選択的な接触水素化によって式（Ｉ）の化合物を工業的に合成して、（Ｓ）異性体を優れた収率及び優れた化学的かつエナンチオマー純度で直接的に得ることを可能にする方法を開発した。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）の化合物の工業的合成方法であって、式（II）
【００１３】
【化５】
0004011956.tif 000003
【００１４】
の５，５−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジンを、
−トルエンとイソプロパノールとの混合物中、
−４〜２５バール、好ましくは１０〜１５バールの水素圧下、
−４０〜９０℃、好ましくは６５〜７５℃で、
−式（II）の化合物１molあたり０．８〜１．５mol、好ましくは式（II）の化合物１molあたり１〜１．２molの量の、前記イソプロパノールに溶解した塩基、たとえばカリウム又はナトリウムtert−ブトキシドの存在下において、
−前記トルエンとイソプロパノールとの混合物中のトルエンの比率が１０〜９０容量％、好ましくは７０〜８０容量％である条件下、
式（II）の化合物１molあたり０．４〜２mmolの量の式（III）
【００１５】
【化６】
0004011956.tif 000004
【００１６】
の触媒（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ  ＲｕＣｌ2（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮの存在下で水素化して、単離し、次いで再結晶させたのち、８０％を超えるエナンチオマー過剰率を有する式（Ｉ）の化合物を直接的に得ることを特徴とする方法に関する。
【００１７】
【実施例】
以下の実施例が本発明を非限定的に例示する。
【００１８】
HYPERSIL BDS C18カラムで水／アセトニトリル２５／７５の混合物を溶離剤として使用するＨＰＬＣクロマトグラフィーにより、式（Ｉ）の化合物の化学的純度を測定した。検出器：２１０nm、オーブン：３０℃、流速：１ml/分
【００１９】
CHIRALPACK AS（Daicel）カラムでエタノール／ヘプタン７０／３０の混合物を溶離剤として使用するＨＰＬＣクロマトグラフィーにより、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー純度を測定した。検出器：２１２nm、オーブン：２５℃、流速：１ml/分
【００２０】
略号
ＢＩＮＡＰ：２，２′−（ビス（ジフェニルホスフィノ））−１，１′−ビナフチル
ＤＰＥＮ：ジフェニルエチレンジアミン
【００２１】
実施例：（３ａＳ）−５，５−ジオキソ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン
反応はオートクレーブで実施した。窒素を使用して予めガス抜きしておいたトルエン４５０mlに溶解した５，５−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン４０gに式（III）の触媒（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ  ＲｕＣｌ2（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ９０．５mgを加え、次いで、イソプロパノール１５０ml中カリウムtert−ブトキシド２０．２gの、予め５０℃に加熱しておいた溶液を加えた。窒素で浄化したのち、混合物を攪拌しながら７０℃に加熱し、なおも攪拌しながら１５バールの水素圧を２０時間加えた。減圧し、窒素で浄化したのち、反応混合物を乾燥させ、得られた残渣をアセトンから再結晶させた。これにより、９０％を超える化学的純度及び８３％のエナンチオマー過剰率を有する式（Ｉ）の化合物が定量収率で直接的に得られた。