(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺へ投与する噴射剤ガスを含まない吸入可能なエアゾールを製造するための活性物質の溶液の形態である医薬調製物であって、ベータ作動薬、抗コリン作動薬、抗アレルギー薬、ＰＡＦ拮抗薬、ステロイド及びそれらの組み合わせから選ばれる該活性物質が０．００１〜５．０重量％の量で、少なくとも７０％(v/v)のエタノールを含み残りが水である噴射剤ガスを含まない溶剤に溶解している、医薬調製物。
【請求項２】
さらに香味料及び／又は薬理学的に許容される賦形剤が溶剤に溶解している、請求項１記載の医薬調製物。
【請求項３】
溶剤がさらに助溶剤を含む請求項１又は２記載の医薬調製物。
【請求項４】
該活性物質がベータ作動薬、抗コリン作動薬及び／又は抗アレルギー薬から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬調製物。
【請求項５】
該溶剤が少なくとも８５％(v/v)のエタノールを含む、請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬調製物。
【請求項６】
該溶剤が少なくとも９５％(v/v)のエタノールを含む、請求項１〜５のいずれか１項記載の医薬調製物。
【請求項７】
該溶剤が活性物質に加えてさらに１種またはそれ以上の薬理学的に許容できる佐剤又は香味料を含む、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬調製物。
【請求項８】
該溶剤が少なくとも８５％(v/v)のエタノールを含み、該医薬調製物が錯体形成剤を含む、請求項７記載の医薬調製物。
【請求項９】
該溶剤が少なくとも９６％(v/v)のエタノールを含み、該錯体形成剤がＥＤＴＡ又はその塩である、請求項８記載の医薬調製物。
【請求項１０】
該活性物質がチオトロピウムブロミド又はその酸付加塩である、請求項１〜９のいずれか１項記載の医薬調製物。
【請求項１１】
該活性物質が3-[(ヒドロキシジ-2-チエニルアセチル)オキシ]-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3,2,1]オクト-6-エン又はその酸付加塩である、請求項１〜９のいずれか１項記載の医薬調製物。
【請求項１２】
該活性物質がイプラトロピウムブロミド、オキシトロピウムブロミド又はトロスピウムクロライドである、請求項１〜７のいずれか１項記載の医薬調製物。
【請求項１３】
該活性物質がステロイドであって、該医薬調製物が有機酸又は無機酸を含む請求項１、２、３、５、６又は７のいずれか１項記載の医薬調製物。
【請求項１４】
該溶剤が少なくとも９６％(v/v)のエタノールを含む、請求項１３記載の医薬調製物。
【請求項１５】
該医薬調製物が錯体形成剤を含む、請求項１３又は１４記載の医薬調製物。
【請求項１６】
該錯体形成剤がＥＤＴＡ又はその塩である、請求項１５記載の医薬調製物。
【請求項１７】
該錯体形成剤の量が溶液の０．１〜５mg／１００mlである、請求項１３〜１６のいずれか１項記載の医薬調製物。
【請求項１８】
溶液のｐＨ値が３．２〜４．５に調製されている、請求項１３〜１６のいずれか１項記載の医薬調製物。
【請求項１９】
該活性物質がフルニソリド又はブデソニドである、請求項１３〜１８のいずれか１項記載の医薬調製物。
【請求項２０】
噴射剤ガスを含まない吸入可能なエアゾールを製造するための活性物質の溶液の形態である医薬調製物であって、溶剤として９６％(v/v)のエタノールと４％(v/v)の水を含み、溶剤１００ml当たり１．６６７ｇのフルソニリドヘミ水和物及び１mgの二ナトリウムＥＤＴＡを含み、該医薬調製物のｐＨ値が４．０に調製されている医薬調製物。
【請求項２１】
噴射剤ガスを含まない吸入可能なエアゾールを製造するための活性物質の溶液の形態である医薬調製物であって、溶剤として９０％(v/v)のエタノールと１０％(v/v)の水を含み、溶剤１００ml当たり１．６６７ｇのフルソニリドヘミ水和物及び１mgの二ナトリウムＥＤＴＡを含み、該医薬調製物のｐＨ値が４．０に調製されている医薬調製物。
【請求項２２】
噴射剤ガスを含まない吸入可能なエアゾールを製造するための活性物質の溶液の形態である医薬調製物であって、溶剤として９６％(v/v)のエタノールと４％(v/v)の水を含み、溶剤１００ml当たり１．３３３ｇのブデソニド及び１mgの二ナトリウムＥＤＴＡを含み、該医薬調製物のｐＨ値が４．０に調製されている医薬調製物。
【請求項２３】
噴射剤ガスを含まない吸入可能なエアゾールを製造するための活性物質の溶液の形態である医薬調製物であって、溶剤として９０％(v/v)のエタノールと１０％(v/v)の水を含み、溶剤１００ml当たり１．３３３ｇのブデソニド及び１mgの二ナトリウムＥＤＴＡを含み、該医薬調製物のｐＨ値が４．０に調製されている医薬調製物。
【請求項２４】
溶液形態の医薬調製物の使用であって、請求項１記載の薬理学的に活性な物質が０．００１〜５．０重量％の量で、少なくとも７０％(v/v)のエタノールを含み残余が水である噴射剤ガスを含まない溶剤中に溶解している医薬調製物の、肺へ投与する噴射剤ガスを含まない吸入可能なエアゾールを直接製造するための使用。
【請求項２５】
さらに香味料及び／又は薬理学的に許容される賦形剤が溶剤中に溶解している、請求項２４記載の使用。
【請求項２６】
溶剤がさらに助溶剤を含んでいる、請求項２４又は２５の使用。
【請求項２７】
該医薬調製物が請求項１〜２３のいずれか１項記載の医薬調製物である、請求項２４〜２６のいずれか１項記載の使用。
【請求項２８】
該医薬調製物が、高圧下で２つの小さなノズル開口から噴出される２ジェットで溶液を霧状にする吸入器中に使用されて、粒径が１〜１０μｍの吸入可能な噴射剤を含まないエアゾールを作る、請求項２４〜２７のいずれか１項記載の使用。
【請求項２９】
粒径１〜１０μｍを有する吸入可能な粒子からなるエアゾールであって、請求項１〜２３のいずれか１項記載の活性物質の溶液の形態である医薬調製物を、高圧下で２つの小さなノズル開口から噴出される２ジェットで該溶液を霧状にする吸入器によって霧状にすることによって製造できるエアゾール。
【発明の詳細な説明】
本発明は、噴射剤（propellant）を含まないエアゾールを製造するための、活性物質の安定なエタノール性溶液の形態である医薬調製物に関する。
最近２０年間、定量（metering）エアゾールの使用が、閉塞性肺疾患、特に喘息の治療の確立した要素となってきている。通常、フルオロクロロヒドロカーボンが噴射剤として使用されている。これらの噴射剤ガスのオゾン破壊力が認められたので、代替え物を開発するためにより多くの努力が成されている。１つの代替えは、高圧下で薬理学的に活性のある物質の水溶液をスプレーして吸入することのできる粒子のミストを作るネブライザーの開発である。これらのネブライザーの利点は、いかなる噴射剤ガスも使用する必要がないことである。
幾つかのネブライザーが、例えば国際特許出願WO91/14468に開示されていて、その内容は以下に参照する。その中で記載されているネブライザーにおいて、高圧を用いて小さいノズルを通して活性物質を含む規定容量の溶液がスプレーされて、１〜１０、より好ましくは２〜５μの好適な粒度を持つ吸入可能なエアゾールを作る。
これまで、噴射剤ガスを含む慣用の定量エアゾールでは、肺に付着する粒子の至適レベルはエアゾールで得られると思われていた。驚いたことに、例えば上記のネブライザーと組み合わせて活性物質のエタノール溶液を使用することによって、噴射剤ガスを含む定量エアゾールの場合の通常よりも有意に良い吸入可能な粒子のスペクトルを発生させることができることを見出した。
本発明の範囲内にある医薬調製物のための適当な溶剤は、少なくとも７０％(v/v)のエタノールを含む溶液であり、好ましくは少なくとも８５％(v/v)含む溶液が好ましく、９５％(v/v)以上のエタノール含量を有する溶液が特に好ましい。その濃度は容量(v/v)％で示され、残りは水である。最も好ましいのは少量の水をすでに含む例えば９６％エタノールで、それはもはや吸湿性ではなく共沸的に蒸発するからである。
水とは別に、溶剤は他の助溶剤を含んでもよく、医薬調製物はまた、香味料及び他の製薬用賦形剤を含んでもよい。助溶剤の例は、水酸基又は他の極性基を含むものであって、例えばアルコール、具体的にイソプロピルアルコール、グリコール、具体的にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。助溶剤は、賦形剤及び場合によっては活性物質の溶解性を増進するのに適当である。
最終の医薬調製物において溶解させる医薬物質の割合は、０.００１〜５％、好ましくは０.０５〜３％、最も好ましくは０.０１〜２％で、これらの数値は重量％を示す。医薬物質の最高の濃度は、溶剤における溶解性、及び所望の治療効果を達成するの必要とされる投薬量に依存する。
この新規な調製物における医薬的に活性な剤としては、吸入により投与するのに適し及び特定の溶剤に溶解する任意の物質を使用することができる。これらとして、具体的にベータ作動薬（betaminetics）、抗コリン作動薬、抗アレルギー薬、ＰＡＦ拮抗薬及び特にステロイド類、及びそれらの活性物質の組み合わせが挙げられる。
次に具体例を挙げる。
チオトロピウムブロミド、3-[(ヒドロキシ-2-チエニルアセチル）オキシ]-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3,2,1]オクト-6-エン-ブロミド
ベータ作動薬として：
バムブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、フォルモテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ヘクソオプレナリン、プロカテロール、イブテロール、ピルブテロール、サルメテロール、ツロブテロール、レプロテロール、サルブタモール、スルフォンテロール、テルブタリン。
1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、
エリスロ-5'-ヒドロキシ-8'-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル）-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン、
1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert.-ブチル-アミノ)エタノール、
1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert.-ブチルアミノ)エタノール。
抗コリン作動薬として：
イプラトロピウムブロミド、オキシトロピウムブロミド、トロスピウムクロライド、N-β-フルオルエチルノルトロピン  ベンジレート  メトブロミド。
ステロイド類として：
ブデソニド、ベクロメタゾン（又はその17,21-ジプロピオネート）、デクサメタゾン-21-イソニコチネート、フルニソリド
抗アレルギー薬として：
ジソジウムクロモグリケート、ネドクロミル、エピナスチン
ＰＡＦ−拮抗薬として：
WEB 2086(4-(2-クロロフェニル)-9-メチル-2-[3-(4-モルホリニル)-3-プロパノン-1-イル]-6H-チエノ-[3,2-f][1,2,4]-トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン）
WEB 2170（6-(2-クロロフェニル)-8,9-ジヒドロ-1-メチル-8[(4-モルホリニル)カルボニル]-4H,7H-シクロペンタ[4,5]チエノ-[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン）
本発明の医薬調製物は大豆レシチンのような他の賦形剤又は界面活性物質を含むことができる。
驚いたことに、好ましくは錯体形成剤とともに有機又は無機酸を添加することで、ステロイド含有調製物の安定性（保存寿命）において改良がもたらされることが見出された。これは特に、活性物質としてフルニソリド又はその水和物又はヘミ水和物又はブデノシドを含み、及び溶剤としてエタノールを含む医薬調製物にとって有用であることが見出された。
無機酸の例として、例えば塩酸、硫酸又はリン酸が挙げられ、有機酸の例としてアスコルビン酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、蟻酸、プロピオン酸などが挙げられる。
最終の医薬調製物における酸の量は、すべての場合において塗布のｐＨが２.０〜７.０、特に３.０〜４.０であるように選択される。
好ましい実施態様では、医薬調製物はまた錯体形成剤を含む。錯体形成剤の例は、ＥＤＴＡ、クエン酸、ニトリロトリ酢酸及びそれらの塩を含む。錯体形成剤の量は最終の医薬調製物に基いて０.１〜３mg／100ml、好ましくは０.２〜２mg／100ml、特に０.９〜１.１mg／100mlである。
好ましい錯体形成剤はＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラ酢酸又は二ナトリウム塩といったその塩）である。本発明の好ましい医薬調製物は、溶剤としてエタノール（９６％v/v）中に１.６６７％のフルニソリドを含み、錯体形成剤として０.０１％(v/v)のＥＤＴＡを含み、酸の添加によりｐＨ３.０〜４.０に調製されている。
本発明の医薬調製物において活性物質として使用できるステロイド類の例は：
セラトロダスト、マイコフェノレートモフェチル、プランルカスト、ジロイトン、ブチキソコート、ブデソニド、デフラザコート、フルチカゾン、プロメドロール、モメタゾンフロエート、チプレダン、ベクロメタゾン、ドーグラス、イコメタゾンエンブテート、シクロメタゾン、クロプレドノール、フルオコルチンブチル、ハロメタゾン、デフラザコート、アルクロメタゾン、シクロメタゾン、アリサクチド、プレドニカルベート、ヒドロコルチゾンブチレート、チクソコルトールピヴァレート、アルクロメタゾンジプロピオネート、ロトリゾン、カネステン−ＨＣ、デプロドン、フルチカゾンプロピオネート、メチルプレドニソロン−アセポネート、ハロプレドンアセテート、モメタゾン、モメタゾンフロエート、ヒドロコルチゾンアセポネート、モメタゾンアミノグルテチミド、ウロベタゾールプロピオネート、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、メプレドニソン、フルオロメトロン、デクサメタゾン、ベタメタゾン、メドリソン、フルクロルロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、パラメタゾンアセテート、デプロドンプロピオネート、アリストコートジアセテート、フルオシノニド、マジプレドン、ジフルプレドネート、ベタメサゾンバレレート、デキサメタゾンイソニコチネート、ベクロメタゾンジプロピオネート、フルオコルトロンカプロネート、フォルモコルタール、トリアムシノロンヘキサアセトニド、クロプレドノール、フォルメボロン、クロベタゾン、エンドリソン、フルニソリド、ハルシノニド、フルアザコート、クロベタゾール、ヒドロコルチゾン-17-ブチレート、ジフロラゾン、フルコルチン、アムシノニド、ベタメタゾンジプロピオネート、クロチヴァゾール、ベタメタゾンアダマントエート、フルオデキサン、トリイソタン、ブデソニド、クロベタゾン、デメテックス、トリマシノロンベネトニド、
９α−クロロ−６α−フルオロ−11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-1,4-アンドロタジエン-17β-カルボン酸メチルエステル-17-プロピオネートである。
表１は、標準の市販の定量エアゾールであるインハコート(登録商標、Inhacort、フルニソリド、ジクロロメタン、トリクロロフルオロメタン、クリオフルオラン、ソルビタントリオレート）＝ＭＤＩと、９６％(v/v)エタノール中にフルニソリドを含有する本発明の医薬調製物で上記の国際特許出願WO91/14468に記載されているネブライザー（ＢＩＮＥＢ  登録商標；技術データ：薬剤調製物の投与用量15μl、圧力約300バール、５×８μmの２つのノズル開口から出る２ジェット）を用いて実施される沈積試験の比較を示す。
0003875993.tif 000002
表は明らかに、記載されたネブライザーで投与した本発明の医薬調製物の利点を示している。
実施例：
フルニソリドヘミ水和物−６α−フルオロ−11β，16α，17α，21−テトラヒドロプレグナ−1,4-ジエン-3,20-16アセトニド  ヘミハイドレートは分子量442.5を有する。ＢＩＮＥＢで使用した場合、投薬量１５μlの溶液当たり250μgのフルニソリドを溶解させて１.６６７％（ｇ／100ml）の濃度を与える。
９６％エタノールを溶剤として使用する。加えて、最終の医薬調製物は１mg／100mlの二ナトリウム−ＥＤＴＡを含む。医薬調製物のｐＨ値は０.１ＮのＨＣｌを使用してｐＨ４に調整する。
上記の実験と同様にして、活性物質としてブデソニドを含む処方を調製した。
医薬調製物の次の混合物を作り、それは活性物質としてフルニソリド−ヘミ水和物を含有する。
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フルニソリド−ヘミ水和物の含量は、1.666,7mg/100mlであった。その溶液のｐＨを１ＮのＨＣｌを使用して調整しｐＨメーター（ｐＨ1162ラジオメーター  コペンハーゲン）を使用して測定した。サンプルを５mlのガラスのアンプルに移して遮光して８０℃で保存した。組み合わせＡＣが、３０日保存後、分解生成物の最も低い量を示した。
錯体形成剤として二ナトリウムＥＤＴＡを更に含む処方の更なる例を表IIIに示す。
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助剤であるメントールはステロイドの若い風味を隠すために必要に応じて加えた。
上記の処方を５mlのガラスのアンプルに包装して８０℃で保存した。好ましい調製物は分解生成物が少量である理由から調製物IIIである。
表IVはブデソニドの処方の幾つかの例を示す。
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シールしたガラスのアンプルにおける８０℃での３ヶ月の保存後、分解生成物の量をＨＰＬＣで測定した。処方IV及びＶは最も少量の分解生成物を示した。