(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
α位オキシ基置換不斉炭素を有する、一般式（ＩＩＩ）：
【化１】
0003875315.tif 000006
（式中、＊は不斉炭素原子の存在位置を示し、Ｒ1は置換基を有していてもよいフェニルを示し、Ｒ2は置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを示す）
で表わされる光学活性なカルボン酸に、塩素化剤１〜２当量を不活性溶媒中、−３０℃〜室温で反応させ、一般式（ＩＩ）：
【化２】
0003875315.tif 000007
（式中、Ｒ1とＲ2は前記と同意義である）
で表わされる酸塩化物とした後、さらに一般式（ＩＶ）：
【化３】
0003875315.tif 000008
（式中、Ｒ3は置換されていてもよいアリールを示し、Ｒ4は水素原子または低級アルキルを示す）
で表わされる化合物１〜２当量を−３０℃〜室温で、不活性溶媒中２〜８当量の無機塩基の存在下に反応させるか、または一般式（ＩＶ）で表される化合物の金属塩１〜２当量を不活性溶媒中塩基不存在下に反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）：
【化４】
0003875315.tif 000009
（式中、＊、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記と同意義である）
で表わされる、９５％以上の光学純度を持つアシルスルホンアミド類の製造法。
【請求項２】
一般式（Ｉ）において、Ｒ2が置換されていてもよいピリジルである請求項１記載の製造法。
【請求項３】
一般式（Ｉ）において、Ｒ2が置換されていてもよいフェニルである請求項１記載の製造法。
【請求項４】
一般式（ＩＶ）において、Ｒ4が水素原子である、請求項１〜３記載の製造法。
【請求項５】
塩素化剤が塩化オキザリルまたは塩化チオニルである、請求項１〜４のいずれかに記載の製造法。
【請求項６】
無機塩基がリン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである、請求項１〜５のいずれかに記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、α位オキシ基置換不斉炭素を有する光学活性なアシルスルホンアミド類の製造法に関する。
【０００２】
アシルスルホンアミド基は、対応するカルボン酸とほぼ等しい弱酸性官能基であるが、分子サイズや分配率などの諸物性が対応するカルボン酸と比較すると大きく異なることから、カルボン酸の生化学的等価体として特に医薬品の有効側鎖として有用である（Ｓｃｈａａｆ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，２２，１３４０）。
【０００３】
【従来の技術】
医薬品など生・薬理学的に有意な活性を発現する化合物においては、分子中に不斉炭素原子を有する化合物が多く存在し、不斉中心の配置と薬理作用には密接な関係があることが知られている。例えば、立体異性体同士が互いに鏡像体の関係にあるとき、両者は薬効や毒性において顕著な差異を示す場合がある。それゆえ、厚生省の医薬品製造指針（１９８５年度版）においても「該当薬物がラセミ体である場合にはそれぞれの異性体について吸収、分布、代謝、排泄動態を検討しておくことが望ましい。」と記されており、必要としない一方の鏡像異性体を極力排除した高純度な光学活性体の製造法は医薬品の製造にとって必要不可欠である。
【０００４】
このような特定の光学活性体の製造法の例としては、出発原料もしくは製造工程における適当な中間体の段階で光学活性体とし、不斉を保持したまま最終生成物に誘導する方法、または最終生成物の段階で光学分割する方法が挙げられる。最終生成物の光学純度が十分高いものであれば、再結晶法等の適当な精製手段を用いることによりさらに光学純度を上げ、最終的には光学的に純粋な医薬品を得ることも可能である。
【０００５】
カルボニル基のα位に不斉中心を有する化合物の場合、酸、塩基または熱等によって、不斉中心が非常に容易にエピマー化され立体異性体の混合物を与えることがある。アシルスルホンアミド類の製造においても、同様のエピマー化を伴う可能性があることから、光学活性体を出発原料として製造する場合は、製造工程におけるα位のエピマー化を極力おさえなければならない。
【０００６】
一般に、アシルスルホンアミド類はカルボン酸もしくはその誘導体とスルホンアミドとを縮合させるホッヘンロッヘ−オーリンゲン（Ｈｏｈｅｎｌｏｏｈｅ−Ｏｅｈｒｉｎｇｅｎ）らによる方法を基本として製造される。
カルボン酸は、アミン類と同様にラセミ体を光学分割して光学活性源とするために最も容易かつ多用される官能基の一つであるのに対し、アシルスルホンアミド類はカルボン酸と同程度の酸性度であるにもかかわらず、光学分割の対象とされた例はほとんど無い。
以上の点から、ラセミ体のカルボン酸を光学分割し、しかる後にエピマー化を最小限におさえてアシルスルホンアミド類に変換することができれば、最小限の工程で光学活性なアシルスルホンアミド類に誘導することができ、一般的製造法として極めて有用である。
以下にホッヘンロッヘ−オーリンゲン（Ｈｏｈｅｎｌｏｏｈｅ−Ｏｅｈｒｉｎｇｅｎ）らの方法を３群に分類する。
【０００７】
１）カルボン酸を高温下、スルホニルイソシアナート類と縮合させる方法（Ｋ．Ｈｏｈｅｎｌｏｏｈｅ−Ｏｅｈｒｉｎｇｅｎ，Ｍｏｎａｔｓｈ，Ｃｈｅｍ，１９７２，１０３，１５３４−１５４１）。
２）カルボン酸を縮合剤と塩基の存在下、スルホンアミド類と縮合させる方法。この場合一般的に、縮合剤としてはカルボジイミド類が、また塩基としてスルホンアミド類自体の金属塩もしくはジメチルアミノピリジンなどの有機塩基が用いられる（Ｋ．Ｈｏｈｅｎｌｏｏｈｅ−Ｏｅｈｒｉｎｇｅｎ，Ｍｏｎａｔｓｈ，Ｃｈｅｍ，１９６８，９９，１２８９−１３００）。
３）カルボン酸をまず活性エステル、酸塩化物、酸無水物などに変換して活性化させた後、塩基の存在下スルホンアミド類を求核剤として縮合させる方法（Ｋ．Ｈｏｈｅｎｌｏｏｈｅ−Ｏｅｈｒｉｎｇｅｎ，Ｍｏｎａｔｓｈ，Ｃｈｅｍ，１９７２，１０３，１５３４−１５４１；Ｋ．Ｈｏｈｅｎｌｏｏｈｅ−Ｏｅｈｒｉｎｇｅｎ，Ｍｏｎａｔｓｈ，Ｃｈｅｍ，１９６８，９９，１３０１−１３１２；Ｋ．Ｈｏｈｅｎｌｏｏｈｅ−Ｏｅｈｒｉｎｇｅｎ，Ｍｏｎａｔｓｈ，Ｃｈｅｍ，１９６８，９９，１３１３−１３１９）。
【０００８】
これらの方法はラセミ体のアシルスルホンアミド類の一般的製造法である。しかし、出発原料がα位に不斉炭素を有する光学活性なカルボン酸である場合は、高温条件での反応や強塩基を用いた反応条件であることから、一般的に出発原料の立体を維持することは困難である。
【０００９】
ホッヘンロッヘ−オーリンゲン（Ｈｏｈｅｎｌｏｏｈｅ−Ｏｅｈｒｉｎｇｅｎ）法の改良法として、上記分類の１）、２）、３）にそれぞれ対応した１′）、２′）、３′）を以下に示す。
１′）より温和な条件下での反応にするために、カルボン酸を塩基触媒の存在下室温で、スルホニルイソシアナート類と縮合させる方法（Ｇ．Ｇｒａｆ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，１９６８，７，１７２−１８２，Ｍ．Ｗ．Ｗｉｎｋｌｅｙ，ＵＳ−４４３８０３１）。
２′）難溶性の副生成物の生成を防ぎ精製を容易にするために、水溶性カルボジイミドを縮合剤として用い、塩基の存在下、カルボン酸とスルホンアミド類とを縮合させる方法（Ｆ．Ｔｈｏｍａｓ，ＷＯ９５２６３６０；Ｒ．Ｔ．Ｊａｃｏｂｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１９９４，３７，１２８２−１２９７）。
３′）活性化剤として向山の４級ピリジン塩試薬を用いる方法（Ｄ．Ｐ．Ａｓｔｌｅｓ，ＥＰ４１１７０６）、ならびに水素化カリウムや１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）などの強塩基を加えて反応を促進させる方法（Ｊ．Ｌ．Ｂｅｌｌｅｔｉｅｒ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，１３１−１３４，Ｊ．Ｔ．Ｄｒｕｍｍｏｎｄ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８８，２９，１６５３−１６５６）。
【００１０】
これらの改良法は、ホッヘンロッヘ−オーリンゲン（Ｈｏｈｅｎｌｏｏｈｅ−Ｏｅｈｒｉｎｇｅｎ）法と比較すれば、反応条件はより温和で精製も容易となるが、高価な縮合剤等を必要とし、製造コストが高騰するのみならず、無水条件を必要とするなど製造工程が複雑になる。また、出発原料がα位に不斉炭素を有する光学活性なカルボン酸である場合は、前記と同様の理由で出発原料の立体を維持することは困難となり、これらの改良法もアシルスルホンアミド類の効率的かつ一般的合成法とはなり得ない。
【００１１】
上記製造方法で明らかにラセミ化が生じている具体例として、例えば２′）で示したＷＯ９５／２６３６０記載の実施例を挙げることができる。ここでは、カルボン酸からアシルスルホンアミド類へと導く際に、出発原料では(L)-tryptophanと記されているが、生成物では(D,L)-tryptophanと記されていることから、明らかにラセミ化が生じたことが推測される。
また、１′）で示したＵＳ−４４３８０３１記載の実施例にも、単一の立体配置を持つ出発原料から２種類の立体異性体の生成が記載されており、縮合過程での不斉中心の反転が示唆されている。
この他にも従来法による製造例では、光学活性体であることの証左となる旋光度の記載例が無い例、明示されていないまでも明らかにラセミ化が起きていることを示唆する例が多数存在する。
【００１２】
他方、上記とは異なる方法として、ケトンやアルデヒド誘導体を原料としてウィティッヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応を用いる方法（Ｈ．Ｊ．Ｂｅｓｔｍａｎ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ，１９８０，１１３，９１２−９１８）や、二重結合を持つ化合物を出発原料として、スルホニルイソシアナート類との親電子付加反応を用いる方法（Ｊ．Ｋ．Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９７６，７６，３８９−４０８；Ｄ．Ｍｏｓｔｗｉｃｚ，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａ．ｒｅｓ．，１９９１，２１２，２８３−２８８）等も用いられることがある。
しかし、これらの方法は出発原料がしばしば限定され、一般的なアシルスルホンアミド類の製造法とはいえない。
【００１３】
また、酸アミド類とスルホン酸塩化物との反応による、アシルスルホンアミド類の合成も原理的には可能である。
しかしこの方法でも、多くの場合Ｏ−スルホニル化が優先して進行することから、一般法として用いるには適当ではない（Ｃ．Ｒ．Ｓｔｅｐｈｅｎｓ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５５，７７，１７０１−１７０２）。
【００１４】
上記のように、従来の技術ではα位に不斉を有する光学活性なアシルスルホンアミド類を得ることは困難であり、簡便かつ効率的に、しかも一般に応用しうる該アシルスルホンアミド類製造法の開発が望まれていた。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】
上記に鑑み、本発明者らは、α位に不斉を有する光学活性アシルスルホンアミド類の一般的製造法を確立すべく研究を行ってきた。
【００１６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意研究の結果、安価な試薬のみを用い、かつ単純な製造工程で、α位オキシ基置換不斉炭素を有する光学活性カルボン酸を対応する酸塩化物を中間体として、立体を保持したまま光学活性なアシルスルホンアミド類に変換することのできる製造法を見出した。以下本発明について詳細に説明する。
【００１７】
即ち本発明は、α位オキシ基置換不斉炭素を有する、一般式（ＩＩＩ）：
【化５】
0003875315.tif 000002
（式中、＊は不斉炭素原子の存在位置を示し、Ｒ1は置換基を有していてもよいフェニルを示し、Ｒ2は置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを示す）
で表わされる光学活性なカルボン酸に、塩素化剤１〜２当量を不活性溶媒中、塩基の不存在下−３０℃〜室温で反応させ、一般式（ＩＩ）：
【化６】
0003875315.tif 000003
（式中、Ｒ1とＲ2は前記と同意義である）
で表わされる酸塩化物とした後、さらに一般式（ＩＶ）：
【化７】
0003875315.tif 000004
（式中、Ｒ3は置換されていてもよいアリールを示し、Ｒ4は水素原子または低級アルキルを示す）
で表わされる化合物１〜２当量を−３０℃〜室温で、不活性溶媒中２〜８当量の無機塩基の存在下に反応させるか、または一般式（ＩＶ）で表される化合物の金属塩１〜２当量を不活性溶媒中塩基不存在下に反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）：
【化８】
0003875315.tif 000005
（式中、＊、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記と同意義である）
で表わされる、９５％以上の光学純度を持つアシルスルホンアミド類の製造法に関する。
【００１８】
本明細書中、「低級アルキル」とは、直鎖状または分枝状のＣ1〜Ｃ6アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを意味する。
本明細書中、「低級アルケニル」とは、Ｃ2〜Ｃ6直鎖状または分枝状のアルケニル、例えば、ビニル、アリル、プロペニル、およびブテニルを意味する。
本明細書中、「アリール」とは、単環状または縮合環状芳香族炭化水素、例えば、フェニル、ナフチル、およびインデニルを意味する。
本明細書中、「ヘテロアリール」とは、５〜７員環でＮ、ＯまたはＳ原子を環内に1個以上含み、炭素環もしくは他の複素環と縮合していてもよいヘテロ芳香族、例えば、ピリジル、キノリル、チエニル、フリル、インドリル、もしくはベンゾフリルを意味する。
本明細書中、「アルキルオキシ」とは、アルキル部分が低級アルキルであるアルキルオキシ、例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、およびｔｅｒｔ−ブチルオキシを意味する。
本明細書中、「アルキルオキシカルボニル」とは、アルキル部分が低級アルキルであるアルキルオキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、およびブトキシカルボニルを意味する。
本明細書中、「アラルキル」とは、低級アルキルにアリールが置換したもので、例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、およびナフチルメチルを意味する。
【００１９】
本明細書中、「置換基を有していてもよいフェニル」とは、低級アルキル基、低級アルケニル基、アルキルオキシ基、ニトロ基、水酸基、アルキルオキシカルボニル基、アラルキル基、カルボキシル基、アミド基またはハロゲンで１ケ所以上置換されていてもよいフェニルを意味する。例えば、１，３−ジベンゾオキソリル、メトキシフェニル、フルオロフェニル、およびカルボキシフェニルが挙げられる。
【００２０】
本明細書中、「置換されていてもよい低級アルキル」における置換基としては、アルキルオキシ基、アリール部分がニトロ基もしくはハロゲンで置換されていてもよいアリールオキシ基、アラルキル基、ニトロ基およびハロゲンが挙げられる。
【００２１】
本明細書中、「置換されていてもよいアリール」とは、低級アルキル基、低級アルケニル基、アルキルオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アラルキル基、アルキル部分が低級アルキル基もしくは低級アルケニル基であるアシルオキシ基、ニトロ基またはハロゲンにより１ケ所以上置換されていてもよいアリールを意味する。例えば、トリル、クメニル、メシチル、イソプロピルフェニル、tert-ブチルフェニル、ビフェニル、ダンシル、シクロヘキシルフェニル、カルボキシフェニル、インダニル、およびテトラヒドロナフチルが挙げられる。
【００２２】
本明細書中、「置換されていてもよいヘテロアリール」とは、低級アルキル基、低級アルケニル基、アルキルオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アラルキル基、ニトロ基またはハロゲンにより１ケ所以上置換されていてもよいヘテロアリールを意味する。例えば、２−メチル−４−プロピル−３―ピリジル、および４−プロピル−３―ピリジルが挙げられる。
【００２３】
【発明の実施の形態】
本発明は、二工程からなる。
第一工程では、本発明法の出発原料である光学活性カルボン酸（ＩＩＩ）１当量を、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ベンゼン、またはトルエンなどの溶媒、好ましくは塩化メチレンまたはアセトニトリルに溶解し、１〜２当量、好ましくは１．０５〜１．２０当量の塩素化剤、好ましくは塩化オキザリルまたは塩化チオニルを、−３０℃〜室温条件下、好ましくは氷冷下で滴下し、5分〜5時間、好ましくは１５分間攪拌した後、揮発物をすべて減圧下留去し目的とする酸塩化物とする。触媒として少量のジメチルホルムアミドを適宜加えてもよい。
【００２４】
第二工程は、上記酸塩化物とスルホンアミドを無機塩基存在下縮合する工程であり、以下に示す試薬を加える順序が異なる２種類の方法およびスルホンアミドの金属塩を使用する方法が挙げられるが、いずれの方法を用いても結果に相違はない。
【００２５】
第一の方法では、スルホンアミド（ＩＶ）１〜２当量、好ましくは１．０５当量と、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸三ナトリウム、もしくはリン酸三カリウムなどの無機塩基を粉末状、または４０〜５０％水溶液として２〜８当量、好ましくは２．２〜３．３当量を塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどの溶媒中に、好ましくは塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン中に加えておき、−３０℃〜室温条件下、好ましくは氷冷下〜室温下にて、上記有機溶媒に溶解した該塩化物１当量を含む溶液を滴下し、引き続き同温で１５分〜５時間、好ましくは1時間攪拌する。その後水、１規定塩酸を順次加え、有機溶媒で抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムなどの乾燥剤で乾燥する。溶媒を減圧留去することにより光学活性なアシルスルホンアミドを得ることができる。
【００２６】
第二の方法では、該塩化物１当量を塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキサンなどの溶媒、好ましくは塩化メチレンまたはテトラヒドロフランに溶解し、これに−３０℃〜室温条件下、好ましくは氷冷下〜室温下にて水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸三ナトリウム、もしくはリン酸三カリウムなどの無機塩基を粉末状、または４０〜５０％水溶液として２〜８当量、好ましくは２．２〜３．３当量加え、さらに上記の溶媒に溶解したスルホンアミド１〜２当量、好ましくは１．０５当量をゆっくり滴下し、１５分〜５時間、好ましくは1時間攪拌する。その後、水、１規定塩酸を順次加え、有機溶媒で抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムなどの乾燥剤で乾燥する。溶媒を減圧留去することにより光学活性なアシルスルホンアミドを得ることができる。
【００２７】
第三の方法では、スルホンアミド（ＩＶ）１〜２当量、好ましくは１．１０当量と、２〜５当量、好ましくは２〜３．５当量の水素化ナトリウムをテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどの溶媒、好ましくはテトラヒドロフランに懸濁し、−３０℃〜室温条件下、好ましくは氷冷下にて、上記有機溶媒に溶解した酸塩化物１当量を含む溶液を滴下し、引き続き同温で１５分〜５時間、好ましくは1時間攪拌する。その後水、１規定塩酸を順次加え攪拌後、有機溶媒で抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムなどの乾燥剤で乾燥し、溶媒を減圧留去することにより光学活性なアシルスルホンアミドを得る。
ただし、反応に支障をきたす置換基が存在する場合は、適当な保護基によりその置換基を保護し、適当な段階にて脱保護を行う。
上記のようにして得られた光学活性な粗製アシルスルホンアミド類は、直接再結晶することにより、または適当な塩を形成したのち再結晶精製することにより、光学純度をさらに上げることができる。
【００２８】
反応がラセミ化せずに進行したかどうか、あるいは反応の過程でどの程度ラセミ化したのかを正確に定量する方法として、出発原料と反応生成物のそれぞれの鏡像異性体比を別個に定量し、比較する方法がある。本明細書では、その鏡像異性体比を光学純度として表しているが、光学純度は両鏡像体の存在比から以下の式に従って決定することができる。
【式１】
光学純度（％）＝１００Ｘ（Ａ−Ｂ）／（Ａ＋Ｂ）        （１）
（式中、ＡおよびＢはそれぞれの鏡像異性体の存在比を示す）
両鏡像異性体の存在比は、光学活性な物質を担体とするカラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法で決定することができる。
ＨＰＬＣ法で光学純度を決定するためには、両鏡像異性体の保持時間を正確に決定することができ、かつピークがベースライン上で分離していなくてはならない。そこで、まず出発原料に該化合物のラセミ体を用いて同様の反応を行い、反応生成物をラセミ体として得た後に、化合物個々の至適分析条件を決定しなければならない。
本分析法で得られる保持時間は、分析時における環境変化によって変動する可能性がある。そこで、検体を分析する直前に該ラセミ検体をあらかじめ分析し、保持時間の較正を行うのが望ましい。以下の実施例にあげる保持時間は、あくまでも平均的な保持時間であり、恒常的に保持時間が正確に再現されるとは限らない。
また、実施例に示した３種の分析条件は、すべての化合物に汎用的に適用されるものではない。
【００２９】
【実施例】
以下に本発明の実施例を示して本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
まず、本実施例にあげた各化合物の光学純度を決定するための、ＨＰＬＣの分析条件３種類を以下に示す。
Ａ）カラム：住友化学製SumichiralOA4900(4.6x250mm)；移動層：２０mM酢酸アンモニウム含有メタノール；流速：１．０ｍｌ／分；検出：ＵＶ（２４０ｎｍ）
Ｂ）カラム：住友化学製SumichiralOA4900(4.6x250mm)；移動層：２０mM酢酸アンモニウム含有メタノール；流速：１．０ｍｌ／分；検出：ＵＶ（２８６ｎｍ）
Ｃ）カラム：ダイセル化学製CHIRALPAC  OD(4.6x250mm)；移動層：ヘキサン：エタノール：トリフルオロ酢酸（８５０：１５０：１）；流速：０．５ｍｌ／分；検出：ＵＶ（２８６ｎｍ）
以上の分析条件での測定結果について、両鏡像異性体に由来するピークの面積比より存在比を求め、光学純度を式（１）により決定した。
【００３０】
参考例１
（−）−α−メトキシフェニル酢酸の調製
市販の（ラセミ）−α−メトキシフェニル酢酸をＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６２，１５１９記載の方法により、エフェドリンで光学分割して合成した。
融点：１８７−１８９℃
［α］D＝−７４．６°（ｃ＝１．１６，メタノール，２３℃）
光学純度：１００％（Ａ法による）（ただしラセミ体の保持時間は１６．８分および１８．０分）
【００３１】
参考例２
（＋）−α−（４−メチルフェノキシ）フェニル酢酸の調製
６０％水素化ナトリウム１．１７ｇ（２９．３mmol）のジメチルホルムアミド懸濁液（１０ｍｌ）中に、室温下ｐ−クレゾール１．５１ｇ（１３．９５mmol）のジメチルホルムアミド溶液（２０ｍｌ）を加えた。３０分間攪拌した後、同温度でα−ブロモフェニル酢酸３．０ｇ（１３．９５mmol）のジメチルホルムアミド溶液（３０ｍｌ）を滴下した。１時間後、ｐ−クレゾール０．１５ｇ（１．４０mmol）、６０％水素化ナトリウム０．１２ｇ（２．９３mmol）を加えさらに室温で１６時間攪拌した。氷水を反応液に加え、１規定塩酸水溶液でｐＨ３にした後エーテルで３回抽出した。エーテル層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られる固形残渣を酢酸エチル−ｎ-ヘキサンで再結晶して無色結晶のラセミ酸１．９９ｇ（５９％）を得た。
融点：１１１−１１２℃
上記で得られた（±）−α−（４−メチルフェノキシ）フェニル酢酸１．５０ｇ（６．１９mmol）、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール１．０４ｇ（６．１９mmol）を９５％エタノール９ｍｌに溶かし、室温で３時間放置した後、析出する結晶を濾取した。この操作を２回繰り返し、白色結晶７１７ｍｇを得た。得られた結晶のうち５４７ｍｇ（１．３４mmol）に水を加え、１規定塩酸水溶液でｐＨ３にして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチル−ｎ-ヘキサンで再結晶して無色結晶の（＋）−体２９６ｍｇを得た。
融点：１０９．５−１１０．５℃
［α］D＝＋１２６．２°（ｃ＝１．００，メタノール，２５℃）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２７（３Ｈ，ｓ），５．６０（１Ｈ，ｓ），６．８４（２Ｈ，ｄ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），７．３６−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．５４−７．５９（２Ｈ，ｍ）
元素分析：Ｃ１５Ｈ１４Ｏ３
計算値：Ｃ；７４．３６，  Ｈ；５．８２
実測値：Ｃ；７４．５２，  Ｈ；５．８４
光学純度：１００％（Ａ法による）（ただしラセミ体の保持時間は１７．７分および１９．３分）
【００３２】
参考例３
（−）−α−（６−メチル−２−プロピル−３−ピリジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−酢酸の調製
特願平７−２６２３３７記載の方法で製造した（±）−α−（６−メチル−２−プロピル−３−ピリジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−酢酸１０００ｇ、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−ノルエフェドリン４５９ｇを、アセトニトリル（１０Ｌ）−イソプロパノール（１Ｌ）に溶解した。室温で放置後、析出した結晶を濾取し、アセトニトリル２．５Ｌで洗浄し粗結晶１０３６ｇ（７１．０％）を得た。この粗結晶をアセトニトリル：イソプロパノール＝１：１の混液に溶解した後、アセトニトリル８Ｌを加えて再結晶し、濾過後、アセトニトリル２Ｌで２回洗浄し、乾燥して有機塩９２３ｇ（６３．３％）を得た。
融点：１８０−１８２℃
［α］D＝−５０．２°（ｃ＝１．００，メタノール，２５℃）
得られた有機塩９２２ｇを水３．７Ｌに懸濁し、２規定塩酸水溶液９５９ｍｌを加えた後、氷冷し、生じた結晶を濾取し、冷水２Ｌで洗浄した。さらにこの結晶をメタノール２．４６Ｌに溶解し、酢酸エチル２．４６Ｌを加え減圧濃縮して（−）−酸５７２ｇ（９０．６％）を得た。
融点：１５６−１５８℃
［α］D＝−１１２．０°（ｃ＝１．００，メタノール，２３℃）
光学純度：１００％（Ｃ法による）（ただしラセミ体の保持時間は２４．８分および２８．４分）
元素分析：Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ５
計算値：Ｃ；６５．６４，  Ｈ；５．８２，  Ｎ；４．２５
実測値：Ｃ；６５．５５，  Ｈ；５．８２，  Ｎ；４．４６
【００３３】
参考例４
（＋）−α−（６−メチル−２−プロピル−３−ピリジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−酢酸の調製
参考例３で得た再結晶母液を濃縮し、氷冷下１規定塩酸水溶液でｐＨ４とし、クロロホルム：メタノール＝９：１で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を９５％エタノールで再結晶して、無色結晶の（＋）−酸を得た。
融点：１５５−１５７℃
［α］D＝＋１１１．２°（ｃ＝１．００，メタノール，２３℃）
光学純度：１００％（Ｃ法による）（ただしラセミ体の保持時間は２４．８分および２８．４分）
【００３４】
参考例５
（−）−α−（２−プロピル−３−ピリジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−酢酸の調製
特願平７−２６２３３７記載の方法で製造した（±）−α−（２−プロピル−３−ピリジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−酢酸を、参考例３と同様の方法で光学分割した。
融点：１０７−１１０℃
［α］D＝−１０９．０°（ｃ＝１．００，メタノール，２３℃）
光学純度：１００％（Ｃ法による）（ただしラセミ体の保持時間は２０．４分および２２．７分）
元素分析：Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ５
計算値：Ｃ；６４．７５，  Ｈ；５．４３，  Ｎ；４．４４
実測値：Ｃ；６４．７０，  Ｈ；５．４４，  Ｎ；４．７２
【００３５】
実施例１
（−）−Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−メトキシフェニルアセトアミドの調製
参考例１で得た（−）−α−メトキシフェニル酢酸５０ｍｇ（０．３３１mmol）を塩化メチレン２ｍｌにとかし、ジメチルホルムアミドを一滴加えた後０℃に冷却した。塩化オキザリル０．０２８ｍｌ（０．３１６mmol）を滴下し、同温度で１時間攪拌後、減圧下溶媒を留去し、無色油状の酸塩化物を得た。この化合物はこれ以上の精製を行わずに次の反応に用いた。４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド６６ｍｇ（０．３０１mmol）、粉末状の水酸化カリウム４４ｍｇ（８５％、０．６６２mmol）を塩化メチレン中（１ｍｌ）室温で１時間攪拌した。この反応溶液に、上記の方法で得た酸塩化物の塩化メチレン溶液（１ｍｌ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。氷水、１規定塩酸水溶液０．１８ｍｌを加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製した。
光学純度：１００％（Ａ法による）（ただしラセミ体の保持時間は２８．９分および３１．９分）
分析用サンプルを得るために、アセトン−イソプロピルエーテルで１回再結晶し、無色結晶５９ｍｇ（５６％）を得た。
融点：８９−９１℃
［α］D＝−１６．４°（ｃ＝１．００，メタノール，２５℃）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２５（６Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｍ），３．３３（３Ｈ，ｓ），４．５９（１Ｈ，ｓ），７．２２−７．３５（７Ｈ，ｍ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），９．１２（１Ｈ，ｂｒ）
元素分析：Ｃ18Ｈ21ＮＳＯ4．０．１Ｈ2Ｏ
計算値：Ｃ；６１．９１，Ｈ；６．１２，Ｎ；４．０１，Ｓ；９．１８
実測値：Ｃ；６１．９２，Ｈ；６．０８，Ｎ；４．２６，Ｓ；８．９４
【００３６】
実施例２
（＋）−Ｎ−（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−メチルフェノキシ）フェニルアセトアミドの調製
参考例２で得た（＋）−α−（４−メチルフェノキシ）フェニル酢酸１００ｍｇ（０．４１３mmol）を塩化メチレン２ｍｌにとかし、ジメチルホルムアミドを１滴加え氷冷した。塩化オキザリル０．０３８ｍｌ（０．４３３mmol）を滴下し、同温でさらに１時間攪拌した。揮発物を減圧留去し無色油状の酸塩化物をえた。このものはこれ以上の精製を行うことなく以下の反応に用いた。４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド９１ｍｇ（０．４５４mmol）、粉末状の水酸化カリウム６０ｍｇ（８５％、０．９０９mmol）を塩化メチレン中（２ｍｌ）室温で１時間攪拌した。この反応溶液に、上記の方法で得た酸塩化物の塩化メチレン溶液（２ｍｌ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。氷水、１規定塩酸水溶液０．５ｍｌを加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製した。
光学純度：１００％（Ａ法による）（ただしラセミ体の保持時間は３６．１分および４０．０分）
分析用サンプルを得るために、酢酸エチル−ｎ-ヘキサンで１回再結晶し、無色結晶１０５ｍｇ（６０％）を得た。
融点：１３７−１３８．５℃
［α］D＝＋１４．５°（ｃ＝１．００，メタノール，２５℃）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２５−１．２８（６Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．９７（１Ｈ，ｍ），５．４２（１Ｈ，ｓ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６）、７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），７．３０−７．３６（７Ｈ，ｍ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６）
元素分析：Ｃ２４Ｈ２５ＮＯ４Ｓ
計算値：Ｃ；６８．０６，Ｈ；５．９５，Ｎ；３．３１，Ｓ；７．５７
実測値：Ｃ；６７．９２，Ｈ；５．９４，Ｎ；３．３１，Ｓ；７．５０
【００３７】
実施例３
（−）−Ｎ−（４−イソプロピルフェニルスルホニル）−α−（６−メチル−２−プロピル−３−ピリジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−アセトアミドの調製
参考例３で得た（−）−α−（６−メチル−２−プロピル−３−ピリジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−酢酸（５１９ｍｇ，１．５８mmol）を１，２−ジクロロエタン（８ｍｌ）に懸濁し、室温で攪拌しながら塩化オキザリル（０．１４ｍｌ、１．５８mmol）をゆっくり滴下した。１５分攪拌後揮発物をすべて減圧留去し、酸塩化物を得た。このものはこれ以上の精製は行わず以下の反応に用いた。１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）にイソプロピルベンゼンスルホンアミド（３２５ｍｇ，１．５６mmol）と粉末状の水酸化カリウム（純度８６％、３２５ｍｇ、１．６３mmol）を懸濁し、氷冷下約１時間攪拌した。ここに酸塩化物を１，２−ジクロロエタン（８ｍｌ）にとかして約１５分で滴下した。その後さらに１時間攪拌を続けた後、水、１規定塩酸水を順次加えしばらく攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、無色油状の粗製物（８４０ｍｇ）を得た。
光学純度：９８％（Ｂ法による）（ただしラセミ体の保持時間は１８．９分および２１．９分）
さらに、この粗製物を９５％エタノールに溶解し、過剰の４規定塩酸酢酸エチル溶液を加え塩酸塩とした。
融点：１８５℃（分解）
［α］D＝−７７．６°（ｃ＝１．０１，メタノール，２２．５℃）
元素分析：Ｃ２７Ｈ３１Ｎ２Ｏ６ＳＣｌ
計算値：Ｃ；５９．２８，Ｈ；５．７１，Ｎ；５．１２，Ｓ；５．８６，Ｃｌ；６．４８
実測値：Ｃ；５９．５８，Ｈ；５．７７，Ｎ；５．２０，Ｓ；５．９２，Ｃｌ；６．４４
光学純度：＞９９％（Ｂ法による）（ただしラセミ体の保持時間は１８．９分および２１．９分）
【００３８】
実施例４
（−）−α−Ｎ−（４−イソプロピルフェニルスルホニル）−α−（２−プロピル−３−ピリジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−アセトアミドの調製
参考例５で得た（−）−α−（２−プロピル−３−ピリジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−酢酸（６．６０ｇ，０．０２０９ｍｏｌ）を実施例３と全く同様に対応する酸塩化物とした。引き続き実施例３と同様の方法により粗製の（−）−α−Ｎ−（４−イソプロピルフェニルスルホニル）−α−（２−プロピル−３−ピリジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−アセトアミド（９．０ｇ，８６％）を得た。
光学純度：９６％（Ｂ法による）（ただしラセミ体の保持時間は１８．０分および２０．８分）
分析用サンプルは、エタノールから再結晶した。
融点：１７０−１７２℃
元素分析：Ｃ２６Ｈ２８Ｎ２Ｏ６Ｓ
計算値：Ｃ；６２．８９，Ｈ；５．６８，Ｎ；５．６４，Ｓ；６．４６
実測値：Ｃ；６２．９４，Ｈ；５．７０，Ｎ；５．７３，Ｓ；６．４６
［α］D＝−７９．３°（ｃ＝１．００６，メタノール，２２℃）
上記で得た化合物（５．３ｇ）をさらに９５％エタノール中、過剰の４規定塩酸酢酸エチル溶液を加えて、塩酸塩（４．７ｇ，７１％）とした。
融点：１８５℃（分解）
元素分析：Ｃ２６Ｈ２９Ｎ２Ｏ６ＳＣｌ
計算値：Ｃ；５８．５９，Ｈ；５．４８，Ｎ；５．２６，Ｓ；６．０２，Ｃｌ；６．６５
実測値：Ｃ；５８．４３，Ｈ；５．４９，Ｎ；５．３４，Ｓ；６．１０，Ｃｌ；６．５８
［α］D＝−８１．９°（ｃ＝１．００２，メタノール，２２．５℃）
光学純度：＞９９％（Ｂ法による）（ただしラセミ体の保持時間は１８．０分および２０．８分）
【００３９】
実施例５
（＋）−α−Ｎ−（４−イソプロピルフェニルスルホニル）−α−（６−メチル−２−プロピル−３−ピリジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−アセトアミドの調製
参考例４で得た（＋）−α−（６−メチル−２−プロピル−３−ピリジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−酢酸（６．５８ｇ，０．０２０９ｍｏｌ）を実施例３と同様の方法で塩化メチレン中、酸塩化物（８．５６ｇ）とした。引き続き実施例３と同様の方法によりイソプロピルベンゼンスルホニルアミド（４．３８ｇ，０．０２２mmol）、粉末水酸化ナトリウム（３．３７ｇ，６０mmol）とともに塩化メチレン中反応させ、粗製の（＋）−α−Ｎ−（４−イソプロピルフェニルスルホニル）−α−（６−メチル−２−プロピル−３−ピリジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−アセトアミド（９．２３ｇ，９０％）を得た。
光学純度：９８％（Ｂ法による）（ただしラセミ体の保持時間は１８．９分および２１．９分）
粗生物を９５％エタノール中、過剰の４規定塩酸酢酸エチル溶液を加えて、塩酸塩として精製した。
融点：１８５−１９２℃（分解）
元素分析：Ｃ２７Ｈ３１Ｎ２Ｏ６ＳＣｌ
計算値：Ｃ；５９．２８，Ｈ；５．７１，Ｎ；５．１２，Ｓ；５．８６，Ｃｌ；６．４８
実測値：Ｃ；５９．２３，Ｈ；５．９６，Ｎ；４．９１，Ｓ；５．６７，Ｃｌ；６．２１
［α］D＝＋７５．６°（ｃ＝１．００７，メタノール，２３℃）
光学純度：＞９９％（Ｂ法による）（ただしラセミ体の保持時間は１８．９分および２１．９分）
【００４０】
実施例６
（−）−α− Ｎ−（４−イソプロピルフェニルスルホニル）−α−（６−メチル−２−プロピル−３−ピリジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−アセトアミドの調製
実施例３と同様の方法で合成した酸塩化物をイソプロピルベンゼンスルホンアミド（１３３ｍｇ，０．６６８mmol）、リン酸三カリウム・ｘ水和物（５６８ｍｇ）をジメトキシエタン（２ｍｌ）中室温で攪拌しながら、酸塩化物のジメトキシエタン溶液（３ｍｌ）を滴下した。４５分後水を加え、攪拌しながら１規定塩酸でｐＨ４とし酢酸エチルで抽出した。有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、目的化合物（２９８ｍｇ）を得た。
光学純度：；９５％（Ｂ法による）（ただしラセミ体の保持時間は１８．９分および２１．９分）
【００４１】
実施例７
（−）−α−Ｎ−（４−イソプロピルフェニルスルホニル）−α−（６−メチル−２−プロピル−３−ピリジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−アセトアミドの調製
４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド（１３３ｍｇ，０．６６８ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（８０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン中室温で１時間攪拌した。実施例３と同様の方法で、カルボン酸（２００ｍｇ，０．６０７ｍｍｏｌ）から酸塩化物を合成し、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解して上記懸濁液中に滴下し２時間攪拌した。その後、氷水と１規定塩酸（０．７９ｍｌ）を順次加え酢酸エチルで抽出した。有機層は水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、無色油状物（３２４ｍｇ）を得た。
光学純度：９５％（Ｂ法による）（ただしラセミ体の保持時間は１８．９分および２１．９分）
【００４２】
以下に従来法におけるアシルスルホンアミド化法による比較例を示す。
比較例１（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８８、２９、１６５３−１６５６記載の方法）
Ｎ−（４−イソプロピルフェニルスルホニル）−α−（６−メチル−２−プロピル−３−ピリジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−アセトアミドの調製
カルボン酸（５０ｍｇ，０．１５２mmol）およびカルボニルジイミダゾール（２５ｍｇ，０．１５２mmol）を無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中、窒素気流下室温で３０分攪拌し、引き続き３０分環流した。放冷後、イソプロピルベンゼンスルホニルアミド（３０ｍｇ，０．１５２mmol）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（２３ｍｇ，０．１５２mmol）を加え１時間攪拌した。その後氷水を加えておき、クロロホルム抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去し無色油状物質８０ｍｇを得た。
光学純度：２％（Ｂ法による）（ただしラセミ体の保持時間は１８．９分および２１．９分）
【００４３】
比較例２（向山試薬を用いた方法）
Ｎ−（４−イソプロピルフェニルスルホニル）−α−（６−メチル−２−プロピル−３−ピリジルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−５−アセトアミドの調製
窒素気流下２−クロルピリジン・よう化メチル塩（４７ｍｇ，０．１８２mmol）とカルボン酸（５０ｍｇ，０．１５２mmol）を塩化メチレン（２ｍｌ）に懸濁し攪拌した。そこにイソプロピルベンゼンスルホニルアミド（３０ｍｇ，０．１５２mmol）とトリエチルアミン（３７ｍｇ，０．３６５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ml）溶液を滴下した。固形物は徐々に溶解し１時間で均一溶液にかわった。反応混合物に氷水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層は水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、無色油状物１２ｍｇを得た。
光学純度：４％（Ｂ法による）（ただしラセミ体の保持時間は１８．９分および２１．９分）
【００４４】
【発明の効果】
本発明を用いれば、α位オキシ基置換された不斉炭素を有する光学活性カルボン酸を出発原料とし、不斉を保持したまま、医薬品として繁用されるアシルスルホンアミド類へと変換することができる。