(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（II）の鏡像異性体的に純粋なベンジリデン化合物または一般式（IIａ）のベンジリデン化合物を、
【化１】
0003891500.tif 000032
［式中、
Ｒ１は場合により炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシまたはヒドロ
キシルにより置換されていてもよい炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを表すか、或いは
炭素数３〜７のシクロアルキルを表し、
Ｒ２は基
【化２】
0003891500.tif 000033
を表し、
ここで
Ｒ４およびＲ５は同一もしくは相異なりそして
ハロゲン、シアノ、エチニル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、ニトロ、トリフ
ルオロメチルまたは炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルケニル
、アルキニルもしくはアルコキシを示し、そして置換基の１つは場合により水素を表
し、
そして
Ａは水素または炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは
場合によりヒドロキシル、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シよりなる系列からの同一もしくは相異なる置換基によりまたは式−ＮＲ６Ｒ７もし
くは−ＳＯ２Ｒ８の基により３個まで置換されていてもよいフェニルまたはベンジル
を表し、
ここで
Ｒ６およびＲ７は同一もしくは相異なりそして
水素、フェニルまたは炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、
そして
Ｒ８は炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを示す］
不活性溶媒中で、適宜塩基の存在下に、一般式（II）の鏡像異性体的に純粋なベンジリデン化合物の場合には一般式（III）のアミノクロトン酸エステルと反応させることにより、そして一般式（IIａ）のベンジリデン化合物の場合には一般式（IIIａ）の対応する鏡像異性体的に純粋なアミノクロトン酸エステルと反応させることにより、
【化３】
0003891500.tif 000034
［式中、
Ｒ１およびＡは上記の意味を有する］
一般式（IVａ）または（IVｂ）
【化４】
0003891500.tif 000035
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＡは上記の意味を有する］
のジアステレオマー的に純粋な１,４−ジヒドロピリジンに転化させ、そしてマレイミド基を次に穏やかな条件下で弱塩基を用いて脱離させ、適宜遊離酸を単離し、そしてカルボキシル官能基を一般的方法によりエステル化することを特徴とする、一般式（Ｉ）
【化５】
0003891500.tif 000036
［式中、
Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有し、そして
Ｒ３はＲ１と同一もしくは相異なりそして場合により炭素数６までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルコキシまたはヒドロキシルにより置換されていてもよい炭素数８まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは
炭素数３〜７のシクロアルキルを表す］
の鏡像異性体的に純粋なフェニル−置換された１,４−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボン酸誘導体またはそれらの塩の製造方法。
【請求項２】
一般式（II）
【化６】
0003891500.tif 000037
［式中、
Ｒ2は請求項１に記載の意味を有し、そして
Ａは水素または炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは
場合によりヒドロキシル、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシよりなる系列からの同一もしくは相異なる置換基によりまたは式−ＮＲ6Ｒ7もしくは−ＳＯ2Ｒ8の基により３個まで置換されていてもよいフェニルまたはベンジルを表し、
ここで
Ｒ6およびＲ7は同一もしくは相異なりそして
水素、フェニルまたは炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、
そして
Ｒ8は炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを示す］
のベンジリデン化合物。
【請求項３】
一般式（Ｖ）
Ｒ2−ＣＨＯ
［式中、
Ｒ2は請求項１に記載の意味を有する］
のアルデヒドを不活性溶媒中でそして塩基およびカルボン酸の存在下で一般式（VI）
【化７】
0003891500.tif 000038
［式中、
Ａは請求項２に記載の意味を有する］
の鏡像異性体的に純粋なアセト酢酸エステルと反応させることを特徴とする、請求項２に従う一般式（II）の鏡像異性体的に純粋なベンジリデン化合物の製造方法。
【請求項４】
一般式（IIIａ）
【化８】
0003891500.tif 000039
［式中、
Ａは請求項２に記載の意味を有する］
の鏡像異性体的に純粋なアミノクロトン酸エステル。
【請求項５】
反応混合物中にその場でアンモニアまたはアンモニウム塩を加えることにより一般式（VII）
【化９】
0003891500.tif 000040
［式中、
Ａは請求項２に記載の意味を有する］
のマレイミドを不活性溶媒中で５０〜１２０℃の間の温度においてジケテンまたはジケテン／アセトン付加生成物と反応させることを特徴とする、請求項４に従う一般式（IIIａ）の鏡像異性体的に純粋なアミノクロトン酸エステルの製造方法。
【請求項６】
一般式（IVａ）または（IVｂ）
【化１０】
0003891500.tif 000041
［式中、
Ｒ１およびＲ２は請求項１に記載の意味を有し、そして
Ａは請求項２に記載の意味を有する］
の１,４−ジヒドロピリジン。
【請求項７】
一般式（II）または一般式（IIａ）のベンジリデン化合物を、請求項１に従い、不活性溶媒中で、適宜塩基の存在下に、一般式（III）または一般式（IIIａ）のアミノクロトン酸エステルと反応させることを特徴とする、一般式（IVａ）または（IVｂ）のジアステレオマー性１,４−ジヒドロピリジンの製造方法。
【請求項８】
一般式（VI）
【化１１】
0003891500.tif 000042
［式中、
Ａは請求項２に記載の意味を有する］
の鏡像異性体的に純粋なアセト酢酸エステル。
【請求項９】
一般式（VII）
【化１２】
0003891500.tif 000043
［式中、
Ａは請求項２に記載の意味を有する］
の(Ｓ)−または(Ｒ)−マレイミドを不活性溶媒中でジケテンまたはジケテン／アセトン付加生成物である２,２,６−トリメチル−１,３−ジオキシン−４−オンと反応させることを特徴とする一般式（VI）のアセト酢酸エステルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は鏡像異性体的に純粋なフェニル−置換された１,４−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボン酸誘導体の新規な選択的な製造方法に関する。
【０００２】
刊行物 Angew. Chem. 103, 1991, 1587-1605 はカルシウムアンタゴニストまたはカルシウムアゴニストとしての薬理作用に関する１,４−ジヒドロピリジンの絶対立体化学の大きな重要性を記載しており、そしてそれらを鏡像異性体的に純粋な形態で製造するための現在利用できる方法のリストを提供している。全てのこれらの方法はキラルプール助剤(chiral pool auxiliaries)を使用するジアステレオマー性エステルの分離を強調しており、その選択はそれらの製造並びに分子中へのまたは分子からの加入および脱離中にしばしば遭遇する実際の困難に関して本質的に試行錯誤法である。特に大量の助剤の脱離は技術的および化学的観点からするとしばしばめんどうであり、そしてこれが収率減少をもたらす。
【０００３】
驚くべきことに、今回、マレイミドを助剤として使用することにより高度に選択的な方法が見いだされた。
【０００４】
本発明は、一般式（II）の鏡像異性体的に純粋なベンジリデン化合物または一般式（IIａ）のベンジリデン化合物を、
【０００５】
【化１３】
0003891500.tif 000002
【０００６】
［式中、
Ｒ1は場合により炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシまたはヒドロキシルにより置換されていてもよい炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは
炭素数３〜７のシクロアルキルを表し、
Ｒ2は基
【０００７】
【化１４】
0003891500.tif 000003
【０００８】
を表し、
ここで
Ｒ4およびＲ5は同一もしくは相異なりそして
ハロゲン、シアノ、エチニル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、ニトロ、トリフルオロメチルまたは炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアルコキシを示し、そして置換基の１つは場合により水素を表し、
そして
Ａは水素または炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは
場合によりヒドロキシル、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシよりなる系列からの同一もしくは相異なる置換基によりまたは式−ＮＲ6Ｒ7もしくは−ＳＯ2Ｒ8の基により３個まで置換されていてもよいフェニルまたはベンジルを表し、
ここで
Ｒ6およびＲ7は同一もしくは相異なりそして
水素、フェニルまたは炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、
そして
Ｒ8は炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを示す］
不活性溶媒中で、適宜塩基の存在下に、一般式（II）の鏡像異性体的に純粋なベンジリデン化合物の場合には一般式（III）のアミノクロトン酸エステルとの反応により、そして一般式（IIａ）のベンジリデン化合物の場合には一般式（IIIａ）の対応する鏡像異性体的に純粋なアミノクロトン酸エステルと反応させることにより、
【０００９】
【化１５】
0003891500.tif 000004
【００１０】
［式中、
Ｒ1およびＡは上記の意味を有する］
一般式（IVａ）および（IVｂ）
【００１１】
【化１６】
0003891500.tif 000005
【００１２】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2およびＡは上記の意味を有する］
のジアステレオマー的に純粋な１,４−ジヒドロピリジンに転化させ、そしてマレイミド基を次に穏やかな条件下で弱塩基を用いて脱離し、適宜遊離酸を単離し、そしてカルボキシル官能基を一般的方法によりエステル化することを特徴とする、一般式（Ｉ）
【００１３】
【化１７】
0003891500.tif 000006
【００１４】
［式中、
Ｒ1およびＲ2は上記の意味を有し、そして
Ｒ3はＲ1と同一もしくは相異なりそして場合により炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシまたはヒドロキシルにより置換されていてもよい炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは
炭素数３〜７のシクロアルキルを表す］
の鏡像異性体的に純粋なフェニル−置換された１,４−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボン酸誘導体およびそれらの塩の製造方法に関する。
【００１５】
本発明に従う方法は例えば下記の反応式により説明できる：
【００１６】
【化１８】
0003891500.tif 000007
【００１７】
【化１９】
0003891500.tif 000008
【００１８】
驚くべきことに、本発明に従う方法は一般式（Ｉ）のキラル化合物を洗練された方法で非常に高い収率と組み合わされた非常に高い鏡像異性体純度で与える。
【００１９】
上記の先行技術とは対照的に、本発明に従う方法は両者とも鏡像異性体的に純粋な形態で存在する一般式（IV）および（IVａ）の化合物中のマレイミド基を助剤として使用することによる鏡像異性体的に純粋な置換された４−フェニル−１,４−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボン酸誘導体の合成用の高度に鏡像異性選択方式を提供する。次にマレイミドは対応する(Ｒ)−または(Ｓ)−マレイン酸から１回の簡単な化学反応により得られる。本発明に従う方法はまた、先行技術とは対照的に助剤としてのマレイミドを一般式（II）のベンジリデン化合物中にまたは一般式（IIIａ）のアミノクロトン酸エステル中に加えられることにより特徴づけられる。さらに、マレイミド基は全ての化合物から高度に洗練された方法で非常に穏やかな条件下で弱塩基を使用して選択的に脱離することができる。さらに、一般式（IV）および（IVａ）のマレイミド中での基Ａの簡単で且つ系統的な変更により当該ジヒドロピリジンに関する問題点を最適な方式で解決可能となる。マレイミドの堅固な環式構造のために、一般式（IV／IVａ）の対応するジアステレオマー的に純粋なジヒドロピリジンは非常に高い収率で結晶化するだけでなく実質的に異なる結晶化行動により特徴づけられる。
【００２０】
最終的には本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物の非常に高い収率も可能にするこれらの利点は既知の助剤によっては得られない。
【００２１】
特に価格に関する本発明に従う方法の他の利点は、全体的反応工程が非常に短く且つ複雑でないこと並びに種々の中間生成物でも非常に良好な収率および高いジアステレオマーまたは鏡像異性体純度で得られることである。
【００２２】
本発明に従う方法は鏡像異性体的に純粋なジヒドロピリジン−３,５−カルボン酸誘導体の合成用に原則として適する。
【００２３】
式（IIａ）および（IIIａ）の化合物の反応に適する溶媒は一般的には反応条件下で変化を受けない全ての不活性有機溶媒である。これらには好適にはアルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノールもしくはイソプロパノール、またはエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテル、アセトニトリル、またはアミド類、例えばヘキサメチル燐酸トリアミドもしくはジメチルホルムアミド、または酢酸もしくはエステル類、例えば酢酸エチル、またはハロゲン化された炭化水素類、例えば塩化メチレン、四塩化炭素、または炭化水素類、例えばベンゼン、キシレンもしくはトルエンが包含される。同様に、上記の溶媒の混合物を使用することもできる。イソプロパノールが好ましい。
【００２４】
反応温度は実際的な範囲内で変えることができる。一般的には、該方法は２０℃〜１２０℃の間で、好適には６０℃〜９０℃の間で行われる。
【００２５】
反応は大気圧で行うことができるが、高められたまたは減じられた圧力（例えば０.５〜８０バール）において行うこともできる。一般的には、大気圧で行われる。
【００２６】
式（II）および（III）の化合物の反応に適する溶媒は酢酸エチルまたはイソプロパノールである。
【００２７】
一般式（IIａ）の化合物の一部は既知であるか、または一般的方法により、例えば対応するアルデヒドをアセト酢酸２−アルコキシアルキルと反応させることにより製造できる。
【００２８】
一般式（III）の化合物はそれ自体既知である。
【００２９】
一般式（II）の鏡像異性体的に純粋なベンジリデン化合物は新規であり、そして一般式（Ｖ）
Ｒ2−ＣＨＯ
［式中、
Ｒ2は上記の意味を有する］
のアルデヒドを不活性溶媒中でそして塩基およびカルボン酸の存在下で一般式（VI）
【００３０】
【化２０】
0003891500.tif 000009
【００３１】
［式中、
Ａは上記の意味を有する］
の鏡像異性体的に純粋なアセト酢酸エステルと反応させることにより製造できる。
【００３２】
第一工程に適する溶媒は反応条件下で変化を受けない全ての不活性有機溶媒である。これらには好適にはアルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノールもしくはイソプロパノール、またはエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテル、アセトニトリル、またはアミド類、例えばヘキサメチル燐酸トリアミドもしくはジメチルホルムアミド、または酢酸もしくはエステル類、例えば酢酸エチル、またはハロゲン化された炭化水素類、例えばジクロロメタン、四塩化炭素、または炭化水素類、例えばベンゼンもしくはトルエンが包含される。同様に、上記の溶媒の混合物を使用することもできる。ジクロロメタンが好ましい。
【００３３】
第一工程に好適である塩基は環式アミン類、例えばピペリジン、Ｃ1−Ｃ3-トリ−およびジアルキルアミン類、例えばジ−およびトリエチルアミンまたはピリジンまたはジメチルアミノピリジンである。ピペリジンが好ましい。
【００３４】
一般的には、塩基は１モルのアルデヒド当たり０.０１モル〜０.１０モルの、好適には０.０５モル〜０.０８モルの量で使用される。
【００３５】
好適な酸はＣ1−Ｃ4−アルキルカルボン酸、例えば酢酸である。
【００３６】
一般的には、酸は１モルのアルデヒド当たり０.０１モル〜０.１０モル、好適には０.０５モル〜０.０８モルの量で使用される。
【００３７】
第一工程における反応温度は実際的な範囲内で変えることができる。一般的には、該方法は２０℃〜１２０℃の、好適には３０℃〜６０℃の範囲で行われる。
反応は大気圧、高められた圧力または減じられた圧力（例えば０.５〜５バール）、好適には大気圧、で行うことができる。
【００３８】
一般式（Ｖ）のアルデヒドは既知であるかまたは一般的方法により製造できる。
【００３９】
一般式（VI）の鏡像異性体的に純粋な化合物は新規でありそして一般式（VII）
【００４０】
【化２１】
0003891500.tif 000010
【００４１】
［式中、
Ａは上記の意味を有する］
の(Ｓ)−または(Ｒ)−マレイミドを不活性溶媒中でジケテンまたはジケテン／アセトン付加生成物（２,２,６−トリメチル−１,３−ジオキシン−４−オン）と反応させることにより製造できる。
【００４２】
一般的に適する溶媒は炭化水素類、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレンである。トルエンが好ましい。
【００４３】
反応は９０℃〜１４０℃の、好適には１００℃〜１１０℃の温度範囲で行われる。
【００４４】
反応は一般的に大気圧で行われる。しかしながら、反応を大気圧以上または大気圧以下の圧力（例えば０.５〜５バールの範囲）で行うこともできる。
【００４５】
一般式（VII）の鏡像異性体的に純粋なイミド類の一部は既知であるか［例えば、THL 1990, 4949; J. Am. Chem. Soc., 2589, 1989 参照］、または(Ｓ)−(−)−もしくは(Ｒ)−(−)−マレイン酸を上記の溶媒の１種、好適にはキシレン中で１００℃〜１８０℃の、好適には１３０℃〜１５０℃の温度範囲で対応するアミンと反応させることにより製造できる。
【００４６】
ジケテンおよび２,２,６−トリメチル−１,３−ジオキシン−４−オンは既知である。
【００４７】
一般式（IIIａ）の鏡像異性体的に純粋なアミノクロトン酸エステル類は新規であり、そして例えば一般式（VI）の上記のアセト酢酸エステル類の製造においてその場でアンモニアまたはアンモニウム塩を加えることにより製造できる。
【００４８】
適する溶媒は一般式（VI）の化合物の製造において挙げられているものである。アンモニウム塩との反応はトルエン中で水分離器の中で還流下で行われる。
【００４９】
反応は５０℃〜１２０℃の、好適には５℃〜８０℃の温度範囲で行われる。
【００５０】
反応は一般的には０.１〜０.５バールの大気圧以下の圧力で行われる。しかしながら、反応を大気圧または大気圧以上の圧力（例えば１〜５バールの範囲）で行うこともできる。
【００５１】
適するアンモニウム塩は一般的には有機または無機酸のアンモニウム塩、例えば酢酸アンモニウムまたは蟻酸アンモニウムである。酢酸アンモニウムが好ましい。
【００５２】
一般式（IV）の鏡像異性体的に純粋な化合物は新規であり、そして上記の如くして製造できる。
【００５３】
置換されたピロリジン−２,５−ジオン−３−イル基は一般式（IV）の鏡像異性体的に純粋な１,４−ジヒドロピリジンから上記の不活性溶媒の１種中で脱離される。酢酸エチル、テトラヒドロフランまたはこれら２種の混合物が好ましい。
【００５４】
適する塩基は一般的にはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、または有機塩基、例えばトリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンもしくはジイソプロピルエチルアミン、またはジメチルアミノピリジン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）もしくは１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノネ−５−エン（ＤＢＮ）である。１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセ−７−エンが好ましい。
【００５５】
塩基は各場合とも１モルの一般式（IV）の鏡像異性体的に純粋な化合物当たり１モル〜５モルの、好適には１モル〜２モルの量で適用される。
【００５６】
反応は０℃〜５０℃の温度範囲で、好適には室温において行われる。
【００５７】
反応は一般的には大気圧で行われる。しかしながら、反応を大気圧以上または大気圧以下の圧力（例えば０.５〜５バールの範囲）で行うこともできる。
【００５８】
鏡像異性体的に純粋な遊離酸を単離せずに、一般式（IV）または（IVａ）の化合物を次に上記の溶媒の１種中で酢酸エチルの存在下において助剤を用いる活性化により一般式（VIII）
【００５９】
【化２２】
0003891500.tif 000011
【００６０】
［式中、
Ｒ1およびＲ2は上記の意味を有し、
そして
Ｄは活性化基、例えばイミダゾリルを表す］
の鏡像異性体的に純粋な化合物に転化させ、そして最終工程で生成物を上記の塩基の１種、好適にはＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下で適当なアルコール（Ｒ3−ＯＨ）と当該アルコールの還流温度において反応させて本発明に従う一般式（Ｉ）の鏡像異性体的に純粋な化合物を与える。
【００６１】
カルボン酸の活性化用に好適に使用される助剤は縮合剤である。好適に使用される縮合剤は一般的な縮合剤、例えばカルボジイミド類、例えばＮ,Ｎ′−ジエチル−、Ｎ,Ｎ′−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ′−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−(３−ジメチルアミノイソプロピル)−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩、またはカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、または１,２−オキサゾリウム化合物、例えば３−スルホン酸２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウムもしくは過塩素酸２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−イソキサゾリウム、またはアシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン、または無水プロパンホスホン酸、またはクロロ蟻酸イソブチル、またはヘキサフルオロホスホン酸ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムである。Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびカルボニルジイミダゾールが好ましい。
【００６２】
一般的には、助剤は各場合とも１モルの遊離カルボン酸当たり１モル〜３モルの、好適には１モル〜１.５モルの量で使用される。
【００６３】
該方法は大気圧、高められたまたは減じられた圧力（例えば０.５モル〜５バール）、好適には大気圧で行うことができる。
【００６４】
一般式（VIII）の活性化された鏡像異性体的に純粋な１,４−ジヒドロピリジン類は既知であるかまたは上記の如くして製造できる。
【００６５】
本発明に従う方法により製造される一般式（Ｉ）の好ましい鏡像異性体的に純粋な化合物は、
Ｒ1およびＲ3が同一もしくは相異なりそして
場合により炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシまたはヒドロキシルにより置換されていてもよい炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表し、
そして
Ｒ2が基
【００６６】
【化２３】
0003891500.tif 000012
【００６７】
を表し、
ここで
Ｒ4およびＲ5が同一もしくは相異なりそして各場合とも
弗素、臭素、塩素、シアノ、エチニル、トリフルオロメトキシ、メチル、ニトロ、メチルチオ、トリフルオロメチルまたは炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを示し、そして適宜置換基の１つが水素を表す
もの
並びにそれらの塩である。
【００６８】
本発明に従う方法により製造される一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、
Ｒ1およびＲ3が同一もしくは相異なりそして
場合によりメトキシまたはヒドロキシルにより置換されていてもよい炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、
或いはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表し、
そして
Ｒ2が基
【００６９】
【化２４】
0003891500.tif 000013
【００７０】
を表し、
ここで
Ｒ4およびＲ5が同一もしくは相異なりそして
弗素、塩素、シアノ、エチニル、トリフルオロメトキシ、メチル、メチルチオ、ニトロ、トリフルオロメチルまたは炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを示し、そして適宜置換基の１つが水素を表す
もの
並びにそれらの塩である。
【００７１】
本発明に従う方法により特に非常に好ましく製造される鏡像異性体的に純粋な化合物は(４Ｒ)−および(４Ｓ)−イソプロピル−(２−メトキシエチル)−４−(２−クロロ−３−シアノ−フェニル)−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−ピリジン−３,５−ジカルボキシレートである。
【００７２】
本発明に従う方法により、価値ある大脳活性製剤である一般式（Ｉ）の鏡像異性体的に純粋なハロゲンフェニル−置換された１,４−ジヒドロピリジンが高度に鏡像異性選択方法で且つ非常に高い収率で得られる。
【００７３】
【実施例】
出発化合物
実施例Ｉ（式VI）
(３Ｓ)−１−ベンジル−３−(３−オキソブチリルオキシ)−ピロリジン−２,５−ジオン
【００７４】
【化２５】
0003891500.tif 000014
【００７５】
２,２,６−トリメチル−１,３−ジオキシン−４−オン（６.６ｇ、４.３８ミリモル、９５％純度）をＮ−ベンジル−(Ｓ)−マレイミド（９.０ｇ、４３.８ミリモル）［THL, 1990, 4949］のキシレン（１８ｍｌ）中溶液に１３０℃において滴々添加した。生成したアセトンを反応混合物から蒸留除去した。撹拌を１３０℃において２時間続け、反応溶液を５０℃に冷却し、そして溶媒を真空中でストリッピングした。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジエチルエーテル）により精製した。生成物留分を濃縮した後に、１１.８ｇ（９３％）の標記化合物が得られた。
【００７６】
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝２.２８（ｓ,３Ｈ）；２.７７（ｄｄ,Ｊ＝１８Ｈｚ,５Ｈｚ,１Ｈ）；３.１９（ｄｄ,Ｊ＝１８Ｈｚ,８Ｈｚ,１Ｈ）；３.５６（ｓ,２Ｈ）；４.６８（ＡＢシステム,２Ｈ）；５.４９（ｄｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,５Ｈｚ,１Ｈ）；７.２５−７.４２ｐｐｍ（ｍ,５Ｈ）；エノールＨ；１１.６８ｐｐｍにおける弱い一重項）。
【００７７】
実施例II
(３Ｓ)−３−(３−アミノクロトニルオキシ)−１−ベンジル−ピロリジン−２,５−ジオン
【００７８】
【化２６】
0003891500.tif 000015
【００７９】
Ｎ−ベンジル−(Ｓ)−マレイミド（１７００ｇ、８.２８モル）のトルエン（６.８ｌ）中懸濁液を１０５℃に加熱し、そして２,２,６−トリメチル−１,３−ジオキシン−４−オン（８５％純度、１４４７ｇ、８.６５モル）を約２０分間にわたり加え、生成したアセトンをトルエンと一緒に蒸留除去した。撹拌を１００−１０５℃において２時間続け、さらにアセトン／トルエンを蒸留除去した。トルエン（１ｌ）を反応溶液中に加え、そしてバッチを７０℃に冷却した。酢酸アンモニウム（１２０７ｇ、１５.７モル）を加えた後に、混合物を水分離器の中で６５℃および２５０−３００ミリバールにおいて３時間還流した。酢酸エチル（３.４ｌ）を加え、バッチを室温に冷却しそして飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして溶媒を真空中で３５−４０℃において蒸留除去した。残渣をイソプロパノール（４.２ｌ）中に加え、そして溶媒を真空中で２５−６５℃において蒸留除去した。残渣を再びイソプロパノール（２.５ｌ）中に加えた。懸濁液を還流し、その工程中に固体が溶解した。混合物を５−７℃に冷却した後に、水（１.８ｌ）を加え、沈澱した生成物を濾別しそしてイソプロパノール／水（１：１、３.４ｌ）で洗浄し、生成物を真空中で５０℃において乾燥した。
【００８０】
収量  １９９０ｇ（８３％）
融点：１０４−１０５℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１.９４（ｓ,３Ｈ）；２.７１（ｄｄ,Ｊ＝１８Ｈｚ,５Ｈｚ,１Ｈ）；３.１２（ｄｄ,Ｊ＝１８Ｈｚ,８Ｈｚ,１Ｈ）；４.５７（ｓ,１Ｈ）；４.７１（ＡＢシステム,２Ｈ）；４.７４（ｓ,広い,１Ｈ）；５.４０（ｄｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,５Ｈｚ,１Ｈ）；７.２０−７.４４（ｍ,５Ｈ）；７.８８ｐｐｍ（ｓ,広い,１Ｈ）。
【００８１】
実施例III（式II）
(３′Ｓ)−２−アセチル−３−(２−クロロ−３−シアノフェニル)−２−プロペン酸１−ベンジルピロリジン−２,５−ジオン−３−イル
【００８２】
【化２７】
0003891500.tif 000016
【００８３】
実施例Ｉの化合物（１２.６ｇ、４３.６ミリモル）および２−クロロ−３−シアノ−ベンズアルデヒド（７.２ｇ、４３.６ミリモル）のジクロロメタン（８０ｍｌ）中溶液をピペリジン（２４６ｍｇ、２.８ミリモル）および氷酢酸（１６８ｍｇ、２.８ミリモル）で処理し、そして混合物を水分離器の中で１８時間還流した。ジクロロメタン溶液を室温に冷却した後に、それを水（４０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥しそして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（溶離剤：エーテル）により精製した。生成物留分を濃縮した後に、１３.０ｇ（６８％）の標記化合物がＥ／Ｚ異性体の混合物として得られた。
【００８４】
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝２.３０,２.５１（２ｓ,３Ｈ）；２.７０−２.８７（ｍ,１Ｈ）；３.０８−３.３３（ｍ,１Ｈ）；４.６３−４.８０（ｍ,２Ｈ）；５.５１−５.６９（ｍ,１Ｈ）；７.２７−７.９２（ｍ,９Ｈ）。
【００８５】
実施例IV（式IV）
(４Ｒ,３′Ｓ)−(１−ベンジル−ピロリジン−２,５−ジオン−３−イル)−(２−メトキシエチル)−４−(２−クロロ−３−シアノ−フェニル)−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−ピリジン−３,５−ジカルボキシレート
【００８６】
【化２８】
0003891500.tif 000017
【００８７】
変法Ａ：
実施例IIの化合物（８０.０ｇ、０.２４４モル）および２−アセチル−３−(２−クロロ−３−シアノ−フェニル)−２−プロペン酸２−メトキシエチル（８３.２９ｇ、０.２４３モル）をイソプロパノール（１１００ｍｌ）で処理し、そして混合物を８.５時間還流した。それを室温に冷却し、そして沈澱した粗製生成物を各場合とも１００ｍｌのイソプロパノールを使用して２回洗浄しそして真空中で４０℃において乾燥した。粗製生成物を酢酸エチル（２００ｍｌ）中に懸濁させ、そして懸濁液を１時間還流した。混合物を室温に冷却した後に、生成物を濾別し、酢酸エチル（４０ｍｌ）で洗浄しそして真空中で５０℃において乾燥した。
【００８８】
収量：５７.８ｇ（４１％）
ジアステレオマー過剰率≧９９.５％（ＨＰＬＣ、キラセル(Chiracel)ＯＤ−Ｈ）
融点：２３９−２４０℃
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：δ＝２.２６（ｓ,６Ｈ）；２.６８（ｄｄ,Ｊ＝１８Ｈｚ,５Ｈｚ,１Ｈ）；３.０９（ｄｄ,Ｊ＝１８Ｈｚ,８Ｈｚ,１Ｈ）；３.１６（ｓ,３Ｈ）；３.３７−３.５０（ｍ,２Ｈ）；３.９５−４.１２（ｍ,２Ｈ）；４.５２,４.６４（ＡＢシグナル,ＪAB＝１５Ｈｚ,２Ｈ）；５.２５（ｓ,１Ｈ）；５.５３（ｄｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,５Ｈｚ,１Ｈ）；７.２２−７.７７（ｍ,８Ｈ）。
【００８９】
変法Ｂ（IIおよびIIIを介する）
実施例IIIの化合物（３.０ｇ、６.９ミリモル）および３−アミノクロトン酸２−メトキシエチル（１.１ｇ、６.９ミリモル）を酢酸エチル（３８ｍｌ）で処理し、そして混合物を５時間還流した。沈澱した生成物を濾別し、酢酸エチル（３ｍｌ）で洗浄しそして真空中で４０℃において乾燥した。
【００９０】
収量：１.３ｇ（３３％）
ジアステレオマー過剰率≧９９.５％（ＨＰＬＣ、キラセル(Chiracel)ＯＤ−Ｈ）
実施例Ｖ
(４Ｒ)−イミダゾリル−２−メトキシエチル−４−(２−クロロ−３−シアノ−フェニル)−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−ピリジン−３,５−ジカルボキシレート
【００９１】
【化２９】
0003891500.tif 000018
【００９２】
実施例IVの化合物（７３.９ｇ、０.１２８モル）を酢酸エチル（４８０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（９６ｍｌ）の中に懸濁させ、そして懸濁液を１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ、２９.０ｍｌ、０.９１２モル）で処理しそして室温で１２時間撹拌した。次に１Ｎ ＨＣｌ（３００ｍｌ）を加え、そして混合物を１５分間激しく撹拌した。酢酸エチル相を分離し、１Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ水溶液を用いて各場合とも１回ずつ洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を真空中でストリッピングさせそして残渣を酢酸エチル（４２０ｍｌ）中に加えた。Ｎ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（２５.０ｇ、０.１５４モル）の添加後に、混合物を室温で１２時間そして０−５℃で３０分間撹拌した。沈澱した生成物を濾別し、酢酸エチル（２５ｍｌ）で洗浄しそして真空中で乾燥した。
【００９３】
収量：４２.６ｇ（７６％）
融点：１８０℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１.９０（ｓ,３Ｈ）；２.４８（ｓ,３Ｈ）；３.２２（ｓ,３Ｈ）；３.４０−３.５２（ｍ,２Ｈ）；４.１０（ｔ,２Ｈ）；５.５８（ｓ,１Ｈ）；６.０２（ｓ,１Ｈ）；７.０８（ｄ,１Ｈ）；７.２５−７.５８（ｍ,４Ｈ）；７.９１（ｓ,１Ｈ）。
【００９４】
式（Ｉ）のジヒドロピリジン
実施例１
(４Ｒ)−イソプロピル２−メトキシエチル４−(２−クロロ−３−シアノ−フェニル)−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−ピリジン−３,５−ジカルボキシレート
【００９５】
【化３０】
0003891500.tif 000019
【００９６】
実施例Ｖの化合物（７３.２ｇ、１６６ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０.９３ｇ、７.６ミリモル）をイソプロパノール（５３０ｍｌ）中で２０時間還流した。反応混合物を０−５℃にゆっくり冷却しそして０−５℃において１時間撹拌した。結晶化した粗製生成物を濾別し、冷たいイソプロパノール（３５ｍｌ）で洗浄しそして真空中で乾燥した。酢酸エチル（１５０ｍｌ）／シクロヘキサン（４５０ｍｌ）からの粗製生成物の再結晶化後に、５３.２ｇ（７４％）の標記化合物が得られた。
【００９７】
融点：１３８−１４０℃
[α]D20＝＋１３.９（ｃ＝１、ＣＨＣｌ3）
本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。
【００９８】
１．一般式（II）の鏡像異性体的に純粋なベンジリデン化合物または一般式（IIａ）のベンジリデン化合物を、
【００９９】
【化３１】
0003891500.tif 000020
【０１００】
［式中、
Ｒ1は場合により炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシまたはヒドロキシルにより置換されていてもよい炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは
炭素数３〜７のシクロアルキルを表し、
Ｒ2は基
【０１０１】
【化３２】
0003891500.tif 000021
【０１０２】
を表し、
ここで
Ｒ4およびＲ5は同一もしくは相異なりそして
ハロゲン、シアノ、エチニル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、ニトロ、トリフルオロメチルまたは炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアルコキシを示し、そして置換基の１つは場合により水素を表し、
そして
Ａは水素または炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは
場合によりヒドロキシル、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシよりなる系列からの同一もしくは相異なる置換基によりまたは式−ＮＲ6Ｒ7もしくは−ＳＯ2Ｒ8の基により３個まで置換されていてもよいフェニルまたはベンジルを表し、
ここで
Ｒ6およびＲ7は同一もしくは相異なりそして
水素、フェニルまたは炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、
そして
Ｒ8は炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを示す］
不活性溶媒中で、適宜塩基の存在下に、一般式（II）の鏡像異性体的に純粋なベンジリデン化合物の場合には一般式（III）のアミノクロトン酸エステルとの反応により、そして一般式（IIａ）のベンジリデン化合物の場合には一般式（IIIａ）の対応する鏡像異性体的に純粋なアミノクロトン酸エステルと反応させることにより、
【０１０３】
【化３３】
0003891500.tif 000022
【０１０４】
［式中、
Ｒ1およびＡは上記の意味を有する］
一般式（IVａ）および（IVｂ）
【０１０５】
【化３４】
0003891500.tif 000023
【０１０６】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2およびＡは上記の意味を有する］
のジアステレオマー的に純粋な１,４−ジヒドロピリジンに転化させ、そしてマレイミド基を次に穏やかな条件下で弱塩基を用いて脱離し、適宜遊離酸を単離し、そしてカルボキシル官能基を一般的方法によりエステル化することを特徴とする、一般式（Ｉ）
【０１０７】
【化３５】
0003891500.tif 000024
【０１０８】
［式中、
Ｒ1およびＲ2は上記の意味を有し、そして
Ｒ3はＲ1と同一もしくは相異なりそして場合により炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシまたはヒドロキシルにより置換されていてもよい炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは
炭素数３〜７のシクロアルキルを表す］
の鏡像異性体的に純粋なフェニル−置換された１,４−ジヒドロピリジン−３,５−ジカルボン酸誘導体およびそれらの塩の製造方法。
【０１０９】
２．一般式（II）
【０１１０】
【化３６】
0003891500.tif 000025
【０１１１】
［式中、
Ｒ2は上記１に記載の意味を有し、そして
Ａは水素または炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは
場合によりヒドロキシル、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシよりなる系列からの同一もしくは相異なる置換基によりまたは式−ＮＲ6Ｒ7もしくは−ＳＯ2Ｒ8の基により３個まで置換されていてもよいフェニルまたはベンジルを表し、
ここで
Ｒ6およびＲ7は同一もしくは相異なりそして
水素、フェニルまたは炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、
そして
Ｒ8は炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを示す］
のベンジリデン化合物。
【０１１２】
３．一般式（Ｖ）
Ｒ2−ＣＨＯ
［式中、
Ｒ2は上記１に記載の意味を有する］
のアルデヒドを不活性溶媒中でそして塩基およびカルボン酸の存在下で一般式（VI）
【０１１３】
【化３７】
0003891500.tif 000026
【０１１４】
［式中、
Ａは上記２に記載の意味を有する］
の鏡像異性体的に純粋なアセト酢酸エステルと反応させることを特徴とする、上記２に従う一般式（II）の鏡像異性体的に純粋なベンジリデン化合物の製造方法。
【０１１５】
４．一般式（IIIａ）
【０１１６】
【化３８】
0003891500.tif 000027
【０１１７】
［式中、
Ａは上記２に記載の意味を有する］
の鏡像異性体的に純粋なアミノクロトン酸エステル。
【０１１８】
５．反応混合物中にその場でアンモニアまたはアンモニウム塩を加えることにより一般式（VII）
【０１１９】
【化３９】
0003891500.tif 000028
【０１２０】
［式中、
Ａは上記２に記載の意味を有する］
のマレイミドを不活性溶媒中で５０〜１２０℃の間の温度においてジケテンまたはジケテン／アセトン付加生成物と反応させることを特徴とする、上記４に従う一般式（IIIａ）の鏡像異性体的に純粋なアミノクロトン酸エステルの製造方法。
【０１２１】
６．一般式（IVａ）および（IVｂ）
【０１２２】
【化４０】
0003891500.tif 000029
【０１２３】
［式中、
Ｒ1およびＲ2は上記１に記載の意味を有し、そして
Ａは上記２に記載の意味を有する］
の１,４−ジヒドロピリジン。
【０１２４】
７．一般式（II）または一般式（IIａ）のベンジリデン化合物を上記１に従い不活性溶媒中で、適宜塩基の存在下に、一般式（III）または一般式（IIIａ）のアミノクロトン酸エステルと反応させることを特徴とする、一般式（IVａ）および（IVｂ）のジアステレオマー性１,４−ジヒドロピリジンの製造方法。
【０１２５】
８．一般式（VI）
【０１２６】
【化４１】
0003891500.tif 000030
【０１２７】
［式中、
Ａは上記２に記載の意味を有する］
の鏡像異性体的に純粋なアセト酢酸エステル。
【０１２８】
９．一般式（VII）
【０１２９】
【化４２】
0003891500.tif 000031
【０１３０】
［式中、
Ａは上記２に記載の意味を有する］
の(Ｓ)−または(Ｒ)−マレイミドを不活性溶媒中でジケテンまたはジケテン／アセトン付加生成物である２,２,６−トリメチル−１,３−ジオキシン−４−オンと反応させることを特徴とする一般式（VI）のアセト酢酸エステルの製造方法。
【０１３１】
１０.鏡像異性体性ジヒドロピリジン化合物の製造における上記８に従う一般式（VII）の光学的に活性なマレイミドの誘導体の使用。