(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
イブプロフェンまたはその医薬上許容される塩およびコデインまたはその医薬上許容される塩を、医薬上許容される担体と一緒に含有してなる医薬組成物であって、該担体が滑沢剤、崩壊剤および希釈剤を含有してなり、その滑沢剤がステアリン酸およびステアリン酸塩のイオンを＿含まず、硬化大豆油、硬化ヒマシ油、グリセロールエステルおよびそれらの混合物より選択される硬化植物油より選択されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
硬化植物油がＣ１６−Ｃ２０のグリセロールエステルおよびグリセロールトリス１２−ヒドロキシステアレートより選択される請求項１記載の組成物。
【請求項３】
崩壊剤が架橋カルボキシメチルセルロース塩、澱粉グリコール酸塩、ポリビニルピロリドンおよびその混合物より選択される請求項１記載の組成物。
【請求項４】
崩壊剤が架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウムおよび澱粉グリコール酸ナトリウム；およびその混合物より選択される請求項３記載の組成物。
【請求項５】
崩壊剤が澱粉グリコール酸ナトリウムであるまたは澱粉グリコール酸ナトリウムを含む請求項３記載の組成物。
【請求項６】
希釈剤がラクトース、セルロースまたはその混合物を含み、水を含んでいてもよい請求項１記載の組成物。
【請求項７】
希釈剤がセラクトース（Cellactose）（登録商標）、微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロース；およびその混合物より選択される請求項６記載の組成物。
【請求項８】
希釈剤がラクトースおよびセルロースを３:１の重量比で含有し、３ないし５％ｗ／ｗの水（ラクトースおよびセルロースの重量に基づく）を含有していてもよい請求項６記載の組成物。
【請求項９】
担体がさらにコロイド状二酸化ケイ素を含有してなる前記した請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
カフェイン、うっ血除去剤、抗ヒスタミン剤および鎮咳剤；およびその混合物より選択されるさらなる有効成分を含有してなる前記した請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
５０〜２４００ｍｇのイブプロフェンおよび１０〜３００ｍｇのコデインを含有してなる前記した請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
２００ｍｇのイブプロフェンと、１３.５７ｍｇのコデイン・リン酸塩ヘミ水和物；および所望により３０ｍｇのカフェインを含有してなる前記した請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
さらに、組成物中に含まれる金属イオンが１０ｐｐｍ以下であることを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項１４】
イブプロフェンおよびコデインまたはそれらのいずれかの医薬上許容される塩を硬化植物油と組み合わせることを含む請求項１記載の組成物の製法。
【請求項１５】
請求項１記載の医薬組成物および医薬上許容される担体の有効量を含む、痛みまたは炎症の治療に用いる医薬組成物。
【請求項１６】
頭痛、神経痛、月経困難症、血小板粘着症、歯痛、変形性関節炎、リウマチ様関節炎、強直脊椎炎、血清関節症、骨液包炎、肩の被膜炎、腱炎、腱骨膜炎および癌より選択される病態を治療または予防するための請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１５記載の医薬組成物の使用に関する説明書を一緒にしてなる請求項１記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
本発明はイブプロフェンおよびコデイン（有効成分として）を含有してなる改良された医薬処方、かかる処方の製法およびその療法における使用に関する。
その化学名が２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸であるイブプロフェンは非ステロイド系抗炎症薬（またはＮＳＡＩＤ）としてよく知られている。イブプロフェンは抗炎症薬、抗発熱薬および鎮痛薬活性を有し、かくしてリウマチ様関節炎、頭痛、神経痛、月経困難症における痛みおよび炎症の治療または予防にて、血小板粘着の減少のために、歯痛などのために、酸そのものの形態で、またはそのナトリウム塩のような医薬上許容される塩として用いられる。
その化学名が７,８−ジデヒドロ−４,５−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチル−モルフィナン−６−オールであるコデインもまた周知であり、通常、酢酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩または、好ましくは、リン酸塩などの医薬上許容される塩の形態にて、しばしば、水和またはヘミ水和物のような一部水和された形態にて、痛み、特に激痛の治療または予防に用いられる麻酔性鎮痛薬である。
イブプロフェンとコデインの組み合わせは、鎮痛薬として特に有用な効果を有すると示唆されている。例えば、Ｃooperらは、Ｃlin．Ｐharm．and Ｔher．２７（２），２４９（１９８０）にて、歯科埋伏術後に中ないし激しい痛みを有する患者にその組み合わせを投与することの有利な効果を報告した。欧州特許明細書第３８８１２５号は、頭痛および歯痛などの急性の痛みの治療におけるその組み合わせの使用を開示する。
欧州特許明細書第５３５８４１号は、変形性関節炎、リウマチ様関節炎、強直脊椎炎、血清関節症（seroarthropathies）、骨液包炎、肩の被膜炎、腱炎、腱骨膜炎および癌などの慢性の病態の痛みの治療におけるその組み合わせの使用を開示する。
しかしながら、しばらくしてから、イブプロフェンとコデインの組み合わせを含有する医薬処方の貯蔵性は満足いくものでないことがわかった。これは、特に、その組み合わせの最も一般的な投与方法、すなわち、錠剤形の場合に言えることである。時間が経過し、温度が上昇するにつれて、イブプロフェンおよびコデインの慣用的処方は、脱色し、ひび割れまたは膨張により分解が始まるのがわかる。かくして、取り組むべき問題は、いかにして「白色」錠剤（すなわち、成分が優れた着色安定性を有し、時間または温度と共に脱色または黄変しないもの）であって、同時に貯蔵しても分解しないものを生成するかである。処方の目的のためには、該成分はまた直接圧縮可能であることが好ましい。
この同じ問題が欧州特許明細書第１５９８５２号で扱われているが、それは錠剤を調製するための湿式顆粒化工程の間に有効成分同士の物理的接触を完全に回避する観点からのものである。提案されている方法は、別の工程、すなわち：有効成分の一つを結合剤および充填剤とブレンドし；そうして得られた混合物を溶媒の存在下で湿式顆粒化し；その顆粒化混合物を乾燥し；その顆粒化混合物の大きさを揃え；そしてその混合物を１またはそれ以上の他の薬理学上活性な成分とブレンドする工程を用いることである。しかしながら、かかる多段階式工程に伴う欠点は明らかである。
この問題、特にイブプロフェンとコデインの錠剤に付随するひび割れ強度の弱さおよび長期分解時間に対する別の解決法が欧州特許明細書第２２０８０５号に開示されている。そこで提案されている方法は、例えば、コデインが、例えばイブプロフェン、ステアリン酸およびステアリン酸塩を含まないで、かつ例えば、イブプロフェンが同様に、例えばコデイン、ステアリン酸およびステアリン酸塩を含まないで、さらにはコデイン相とイブプロフェン相が共に少なくとも１つの自己滑沢性助剤（例、微結晶セルロースまたは流動性のない直接圧縮可能な澱粉）を含有する、多相錠を形成することである。しかしながら、この別法にあっても多相組成物であることによってそれ固有の問題がある。前記した欧州特許明細書第５３５８４１号もまた二層錠を開示する。
しかし、イブプロフェンとコデインの単相処方の開示は、ステアリン酸および／またはステアリン酸塩が満足のいく処方を得るのに不可欠であることを教示する。例えば、欧州特許明細書第６８８３８号は、詳細にはイブプロフェン／コデインに関するものではないが、ステアリン酸マグネシウムを含むフルルビプロフェンと麻酔性鎮痛薬の錠剤化された組み合わせを開示するにすぎない。前記した欧州特許明細書第３８８１２５号は、ステアリン酸を処方中に含む、イブプロフェンとコデインの錠剤を開示するにすぎない。同じ問題がまた欧州特許明細書第２７４８４５号で扱われており、そこで開示されている方法は、カルボキシメチルセルロースの不溶性の塩をイブプロフェンとコデインを含有する固体組成物に配合することである。しかし、この方法であっても、滑沢剤としてのステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム、特にステアリン酸の配合を教示する。
したがって、貯蔵の問題を生じさせるかまたは悪化させると考えられる、ステアリン酸／ステアリン酸塩を処方にて回避する唯一の方法が多相処方を用いることのようであった。しかしながら、本発明者らは、意外にも、ステアリン酸またはステアリン酸塩を用いることなく、滑沢剤として硬化植物油を用いることで単相の直接圧縮可能な、イブプロフェンとコデインの処方に今まで付随していた安定性および貯蔵性の問題を解決する処方を調製できることを見いだした。
かくして、本発明は、イブプロフェンおよびコデイン（またはそれらのいずれかの医薬上許容される塩）を医薬上許容される担体と一緒に含有してなる医薬処方であって、該担体が滑沢剤、崩壊剤および希釈剤を含有してなり、その滑沢剤がステアリン酸およびステアリン酸塩のイオンを実質的に含まず、硬化植物油より選択されることを特徴とする医薬処方を提供するものである。
好ましくは、該滑沢剤は、さらに好ましくは、該処方は、マグネシウムなどの金属イオンまたはアルミニウムおよび鉄などの他の微量不純物を実質的に含まない。本明細書中の「実質的に含まない」なる語は、金属イオンが、好ましくは、百分率ではなく、百万分率（しかし、好ましくは約１０ｐｐｍ以下である）で含まれていてもよいことを意味する。
好ましい硬化植物油は、硬化大豆油および硬化ヒマシ油ならびにグリセロールエステルのようなその混合物より選択される。このような好ましい油の一例は、Ｃ16−Ｃ20のグリセロールエステルおよびグリセロールトリス１２−ヒドロキシステアレートである。このような好ましい油の一つは、イギリス、ハルＨＵ１０ＱＡ、Ｋarlshamnsより入手可能な「Ｓterotex Ｋ」の商品名で市販されている。また、Ｃastorwax、Ｃastorwax ＭＰ70、Ｃastorwax ＭＰ80、Ｃenwachs Ｇ、Ｃerit ＣＨ、Ｏpalwax、ＣeroxinおよびＣutinaも適当である。
特に驚くべきことは、本発明の処方にて、架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、クロスカルメロースナトリウムおよび澱粉グリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤はすべてかかる処方にて十分に用いることができることである。特に、クロスカルメロースナトリウム、とりわけ澱粉グリコール酸ナトリウムまたはその混合物がこれらの処方にて用いるための好ましい崩壊剤である。本発明者らの驚きは、有効量の列挙した崩壊剤を含有する処方を５０℃で貯蔵し、脱色について、および膨張または割裂について定期的に観察したとする前記した欧州特許明細書第２７４８４５号における教示にいくらかよるものである。カルボキシメチルセルロースカルシウム含有の組成物だけが満足のいく結果をもたらし、他のすべての処方は１２週間以内に一またはそれ以上の脱色、膨張または割裂を示すため、満足のいく貯蔵性を示さなかった。逆に、滑沢剤として硬化植物油を配合すると、錠剤の項で列挙した崩壊剤の存在下で、「白色」を保持し、時間および温度（例えば、４０℃で３カ月間）に対して安定な満足のいく貯蔵結果が得られることが見いだされた。
したがって、本発明は、さらには、前記した処方であって、崩壊剤が、好ましくは、クロスカルメロースナトリウム；澱粉グリコール酸ナトリウム（Ｔunnel Ａvebe Ｓtarches Ｌtd.より入手）などの澱粉グリコール酸塩；および架橋ＰＶＰなどのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；およびその混合物より選択される処方を提供する。澱粉グリコール酸ナトリウムおよび／または処方６６０ｍｇに付き２０ｍｇまでのクロスカルメロースナトリウムが崩壊剤であることがさらに好ましい。
好ましくは、処方は、さらには、ラクトースおよびセルロース、またはその混合物、好ましくはβ−ラクトース・モノ水和物および／またはセルロース、さらに好ましくは、所望によりラクトースとセルロースの重量に基づき３−５％の水が存在してもよい、７２−７６％ラクトース・モノ水和物と２３−２７％セルロース（実質的に３：１）、例えば、Ｃellactose 80（ドイツ、Ｍeggleより入手可能）のようなセラクトース（Ｃellactose）（登録商標）；および所望により微結晶セルロースＰＨ102（Ｆ.Ｍ.Ｃ.に由来のＡvicelとして入手可能）などの微結晶セルロースおよび／またはカルボキシメチルセルロースより選択される希釈剤のような容易に圧縮できる希釈剤を含有してなる。セラクトースが特に好ましい希釈剤である。
流れ促進剤または別の滑沢剤、例えばドイツ、Ｗacker-Ｃhemie ＧmbＨ／Ｄegussa由来のＡerosilとして入手可能なコロイド状二酸化ケイ素などのコロイド状シリカのような他の成分もまた、当該分野にて慣用的なものとして（ステアリン酸またはステアリン酸塩を除くが）、好ましくはイブプロフェン２００ｍｇに付き約３ｍｇまでで処方中に添加することができる。他の成分は、限定するものではないが、前ゼラチン化されたトウモロコシ澱粉、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越／ダウより入手可能）、微結晶セラクトース、ポリビニルピロリドン、ゼラチンおよびガムなどの結合剤または圧縮助剤；ラクトース、塩化ナトリウム、ソルビトール、マンニトール、微結晶セラクトース、リン酸カルシウムおよび硫酸カルシウムなどの希釈剤または充填剤；ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ400およびＰＥＧ6000）などの別の滑沢剤（ただし、前記したように、ステアリン酸またはその塩は除く）；イブプロフェン２００ｍｇに付き好ましくは約２ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムおよび市販されているＴween 80（商標）などの界面活性剤または湿潤剤；油；脂肪；ワックス；および着色剤およびフレーバー剤を包含する。
好ましい別の成分は、コロイド状二酸化ケイ素、トウモロコシ澱粉、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、油、脂肪、ワックス、着色剤およびフレーバー剤より選択される。
カフェインまたはイブプロフェンおよびコデインと一緒に用いるのに適する他の有効成分、例えばプソイドエフェドリン、ジフェンヒドラミンなどのうっ血除去剤、抗ヒスタミン剤および鎮咳剤のような他の有効成分もまた配合されていてもよい。
前記より明らかなように、種々の形態の処方を適用することができるが、固体投与形が好ましく、最も好ましい形態は単相錠の形態である。かかる錠剤は、好ましくは、本発明の錠剤コアとその上のコーティング剤を含有してなり、そのコーティング剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのフィルム形成ポリマー、ポリエチレングリコール（例、ＰＥＧ ４００）などの可塑剤および所望により着色分散剤のフィルムからなることが好ましい。圧縮前に着色剤を顆粒コアに配合するよりも着色されたフィルムコーティング剤を用いて、着色剤を錠剤に塗布することが好ましい。好ましくは、そのフィルムコーティング剤は処方全体の約１重量％を含有してなる。所望により、その後、標準的な食品グレードのインクを用いて錠剤を印刷することができる。また、錠剤に浮き出し模様を付すこともできる。
イブプロフェンおよびコデインは、例えば、前記した医薬上許容される塩の形態にて、治療上有効な量で配合されてもよい。例えば、イブプロフェンは５０−２４００ｍｇ、例えば、３００−１２００ｍｇ、好ましくは２００−８００ｍｇの範囲で配合することができる。特に好ましい単位投与処方は２００ｍｇ、３００ｍｇまたは６００ｍｇの、特に２００ｍｇのイブプロフェンを含有する。コデインは１０−３００ｍｇ、好ましくは１０−１００ｍｇ；例えば、リン酸塩ヘミ水和物として１２−２２.５ｍｇ、例えば約１３.５ｍｇの範囲で配合されていてもよい。
特に好ましい処方は、約６００ｍｇ、例えば６６３ｍｇの錠剤コア中に約２００ｍｇのイブプロフェンと、約１３.５７ｍｇのコデイン・リン酸塩ヘミ水和物（コデイン１０ｍｇに対応）を含有してなる。さらに、所望により６５ｍｇまでの、好ましくは約３０ｍｇのカフェインが配合されていてもよい。
好ましくは、最大ヒト投与量が、２単位用量を一日に４回投与することからなる程度で処方を提供する。
本明細書に記載のあらゆる材料の量または成分の重量は、有用な医薬上許容される誤差を受ける。かかる誤差は、通常、±５％で許容される。例えば、イブプロフェンおよびコデインの好ましい量は特定の数値の９５％−１０５％の範囲にある。
処方は当該分野にていずれか公知の方法のより調製される。例えば、単相錠は、錠剤コアのすべての成分を一緒に篩にかけ、ブレンドし、ついで圧縮する直接圧縮法により調製できる。この直接圧縮法は、湿式顆粒化に付し、つづいて乾燥させるような成分を粉末にする前処理の必要がない。好ましくは、圧縮に付すことでカプセル形錠剤または「カプレット」を得る。
さらなる態様にて、本発明は、したがって、本発明の処方の製法であって、イブプロフェンおよびコデイン（またはそのいずれの塩）を硬化植物油と一緒にすることからなる方法を提供する。好ましくは、成分中におよび工程の間に存在する水分量は最小限に保持され；さらに好ましくは、その水分含量は処方の約５％ｗ／ｗ以下である。
調製後、本発明の「カプレット」のような錠剤をガラスまたはプラスチック製の瓶、または好ましくは、アルミニウムホイルでヒートシールしたポリ塩化ビニル製の「ブリスター」などのいわゆる「ブリスター」パックなどの適当な容器に詰める。特に、いわゆる「患者用パック」で提供される場合、その容器はさらに該処方の使用および投与量に関する情報を記載した患者用の指示リーフレットを有するカートンにパーケージされる。
本発明は、さらに、特に前記したいずれかの病態、とりわけ緩やかないし中程度の痛みまたは激痛の治療または予防の療法にて、本発明に係る処方の使用を提供する。かくして、本発明はかかる病態の治療法であって、その治療を必要とする患者に有効量の本発明の医薬処方を投与することからなる方法を提供する。本発明はさらにまた、本発明の医薬の製造におけるイブプロフェンおよびコデインの使用を提供する。
以下の実施例を用いて本発明を説明する。
実施例１−錠剤
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ナトリウム（Ａc-di-sol）
成分を一緒に篩にかけ、ブレンドし、直接圧縮法を用いて圧縮する。
実施例２−錠剤
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錠剤を実施例１の方法にしたがって調製する。
実施例３−フィルム被覆錠
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錠剤コアを実施例１の方法により調製する。ついで、以下の配合量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＰＥＧ４００および適当な着色分散剤を含有してなるフィルムコーティング剤で錠剤コアを被覆する。
フィルムコーティング剤Ａ
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フィルムコーティング剤Ｂ
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実施例４−フィルム被覆錠
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錠剤コアを実施例１の方法により調製する。ついで、以下の配合量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＰＥＧ４００および適当な着色分散剤を含有してなるフィルムコーティング剤で錠剤コアを被覆する。
フィルムコーティング剤Ａ
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フィルムコーティング剤Ｂ
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実施例５−フィルム被覆錠
0003874793.tif 000010
錠剤コアを実施例１の方法により調製し、ついで実施例４Ａおよび４Ｂのコーティングにしたがってフィルム被覆する。
実施例６−カフェイン含有錠
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錠剤コアを実施例１の方法により調製した。実施例４Ａおよび４Ｂの方法に係るフィルムコーティングに付し、フィルム被覆錠を生成することができる。
実施例７−患者用パック
実施例３ないし６で調製したフィルム被覆錠を、白く不透明な２００ミクロンのポリ塩化ビニル製ブリスターに詰め、２０ミクロンのアルミニウムホイルでヒートシールする。そのブリスターストリップを厚紙のカートンに入れ、それに患者用情報リーフレット（ＰＩＬ）を入れる。