(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
流体の使用環境に活性剤製剤を持続投与するための投与形態の活性剤分配製剤であって：
侵食可能な活性剤製剤マトリックス；および
該活性剤製剤マトリックスの表面上に間隔を置いた関係で配置された少なくとも２個の不溶性バンド
とを含み、各バンドの両側のマトリックスの表面が暴露される分配製剤。
【請求項２】
バンドが活性剤製剤マトリックスの表面上に配置される、請求項１記載の分配製剤。
【請求項３】
マトリックスが侵食されるにつれて、バンドが落下する、請求項２記載の分配製剤。
【請求項４】
活性剤製剤マトリックスの表面上にバンドがプリントされる、請求項１記載の分配製剤。
【請求項５】
活性剤製剤が薬物を含む、請求項１記載の活性剤分配製剤。
【請求項６】
活性剤製剤が薬物を含み、分配製剤が経口投与される、請求項１記載の活性剤分配製剤。
【請求項７】
活性剤製剤マトリックスが活性剤製剤と親水性ポリマー物質とを含む、請求項１記載の活性剤分配製剤。
【請求項８】
分配製剤が円筒形であり、不溶性バンドが活性剤製剤マトリックスを同心的に囲む、請求項１記載の分配製剤。
【請求項９】
流体の使用環境に活性剤製剤を持続投与するための投与形態の活性剤分配製剤であって：侵食可能な第１活性剤製剤マトリックスと；少なくとも２個の不溶性バンドであって、第１活性剤製剤マトリックスの表面上に間隔を置いた関係で配置され、各バンドの両側の第１活性剤製剤マトリックスの表面が流体の使用環境に曝露される不溶性バンドと；第２活性剤製剤マトリックスとを含み、
第１活性剤製剤マトリックスが第１活性剤の持続投与を可能にし、第２活性剤製剤マトリックスが第２活性剤の初期パルスを与え、第２活性剤が第１活性剤と同一であるか又は第１活性剤とは異なるものである分配製剤。
【請求項１０】
活性剤製剤の投与が約２０時間まで続く、請求項１記載の活性剤分配製剤。
【請求項１１】
不溶性バンドが約０．５〜８ｍｍの幅である、請求項１記載の活性剤分配製剤。
【請求項１２】
不溶性バンドの総数が２〜１０個である、請求項１記載の活性剤分配製剤。
【請求項１３】
流体の使用環境に活性剤製剤を持続放出するための投与形態の活性剤分配製剤の製造方法であって、
（ａ）侵食可能な活性剤製剤マトリックスを製造する工程と、
（ｂ）不溶性物質を活性剤製剤マトリックス上に施用して、少なくとも２個の不溶性バンドであって、活性剤製剤マトリックスの表面上に間隔を置いた関係で配置され、各バンドの両側のマトリックスの表面が曝露される不溶性バンドを形成する工程と
を含む方法。
【請求項１４】
工程（ｂ）において、不溶性物質の施用が活性剤製剤マトリックス上に不溶性物質をプリントすることによっておこなわれる、請求項１３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は活性剤の持続放出に関する。さらに詳しくは、本発明は有効剤を流体の使用環境に投与するために有用なバンド付き(banded)活性剤投与形である。本発明はまた、バンド付き活性剤投与形の製造方法にも関する。
発明の背景
錠剤、カプセル、カプレット(caplet)及び多くの他の種類のデバイが有効剤を流体の使用環境に分配するために用いられている。制御された予測可能な方法での活性剤の持続投与を可能にするデバイスを容易に製造することは、特に薬物投与の分野において、依然として目標である。
Ｌｕｓｃｈｅｎ等への米国特許第４，２９０，４２６号は、ディスペンサー内に含有されるポリマー剤の流体誘導弛緩(fluid induced relaxation)によって支配される速度で有効剤を流体環境に放出するための円筒形ディスペンサーを述べている。この円筒形ディスペンサーは不透過性容器を包含し、この容器はその内部に溜めとこの溜めから容器の外部までの通路とを有する。この溜めはポリマーと有効剤とを含有する。ポリマーは環境から液体を吸収して、それによって弛緩して、デバイスから有効剤を放出する。有効剤の放出量は経時的な(over time)ポリマーの弛緩速度に依存する。
長時間にわたって有効剤の制御された量を投与するために被覆された投与形も提案されている。米国特許第５，２５６，４４０号はフィルム被覆投与形の製造方法を述べている。投与形のコアには連続的な溝が刻まれている。ラテックスフィルムがコアを被覆し、溝はフィルムの固定帯と着脱可能な帯とを画定する。ラテックスフィルムの着脱可能な部分はそれが使用環境にさらされると剥離し、それによって投与形コア表面の不連続部分を暴露する。フィルムの残部は投与形コアに付着して留まる。投与形表面の露出部分は侵食されて、活性剤を使用環境に放出する。
一定の持続した薬物放出のための被覆錠剤は、Ｃｏｎｔｅ等によってＪ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，２６巻，（１９９３）３９〜４７頁に述べられている。これらのＧＥＯＭＡＴＲＩＸTMＳｙｓｔｅｍは、ポリマーバリヤー層によって被覆された又は錠剤化された膨潤可能なマトリックスである。これらの系の放出性能はポリマーバリヤー層被膜による放出面の限定の結果として調節される。系の表面の被覆度が増大すると、系の放出速度(release kinetics)は一定放出の方向へシフトする。これらの系はＣｏｌｏｍｂｏ等への米国特許第４，８３９，１７７号にさらに述べられている。
上記特許と刊行物に見ることができるように、活性剤の持続放出を可能にするデバイスは既に述べられている。しかし、確実なかつ再現可能な方法で活性剤を投与するための改良された系であって、容易にかつ安価に製造される系が依然として必要とされている。
発明の概要
上述したデバイスのようなデバイスが流体の使用環境への活性剤製剤(formulation)の持続放出を可能にするが、これらのデバイスが制御された確実な放出を必ずしも可能にしないことを、我々は観察している。したがって、本発明は活性剤製剤を確実に制御可能な方法で放出し、さらに容易にかつ安価に製造される分配デバイスに関する。
本発明は活性剤を流体の使用環境に持続放出するための活性剤投与形に関する。活性剤製剤マトリックスの表面は２個以上の不溶性バンドを含有する。
１態様では、本発明は活性剤を流体の使用環境に持続放出するための活性剤投与形に関する。２個以上の不溶性バンドが活性剤製剤マトリックスを囲む。バンドは、侵食されるマトリックスから落下して、薬物が投与されるための経路長さを短縮する。
他の態様では、本発明は流体の使用環境に活性剤を持続放出するための活性剤投与形であって、投与形の表面に２個以上のバンドがプリントされた又は他のやり方で確実に貼付された活性剤投与形に関する。バンドとバンドとの間のマトリックスの表面部分は侵食されて、活性剤を流体の使用環境に投与する。環によって覆われない表面部分は時間が経つにつれて増大する。
本発明はまた、活性剤を持続投与するための活性剤投与形の製造方法にも関する。活性剤製剤マトリックスを製造して、製剤上に不溶性物質を配置するか又はプリントして、マトリックスの表面上に２個以上の不溶性バンドを形成する。
図面の説明
図面は正確な縮尺で描かれていないが、本発明の種々な実施態様を説明するために記載する。同様な番号は同様な構造を意味する。
図１は、本発明の投与デバイスの１実施態様の側面図であり、このデバイスは使用環境に配置される前の製造された形状である。
図２は、使用環境に配置された後の作用中の図１のデバイスを示し、活性剤製剤マトリックスの侵食を示す。
図３は、マトリックスの充分な侵食がデバイスのバンド付き区分を分離させた後の作用中の図１のデバイスを示す。
図４は、本発明の投与デバイスの第２実施態様の側面図であり、このデバイスは使用環境に配置される前の製造された形状である。
図５は、マトリックスの充分な侵食がデバイスのバンド付き区分を分離させた後の作用中の図４のデバイスを示す。
図６は、本発明の投与デバイスの第３実施態様の側面図であり、このデバイスは使用環境に配置される前の製造された形状である。
図７、８、９、１０及び１１（ＡとＢ）は、マトリックス上の異なる位置に配置された、変化する数のバンドを有するイブプロフェンマトリックスの性能を示すグラフである。図７Ａ、８Ａ、９Ａ、１０Ａ及び１１Ａはデバイスからの薬物の放出速度を示し、図７Ｂ、８Ｂ、９Ｂ、１０Ｂ及び１１Ｂは２０時間までの投与期間にわたる薬物の累積投与量を示す。
図６１２、１３、１４及び１５は４時間までの期間の、異なる数のバンドを有するイブプロフェンマトリックスの放出速度を示すグラフである。
発明の詳細な説明
本発明は、流体の使用環境に活性剤製剤を持続投与するために有用であるデバイスを提供する。
定義
“持続投与(prolonged delivery)”なるフレーズは、数時間から約２４時間まで、通常は約２０時間まで、しばしば約３時間から１６時間まで続く投与期間を意味する。
“不溶性”とは、投与期間中に使用環境に溶解も分解もせず、侵食もされない物質を意味する。
“塗布する(apply)”又は“塗布済み(applied)”又は“塗布(application)”とは、活性剤製剤マトリックス上に液状又は溶融状の不溶性物質が実質的に均一に付着することを意味する。不溶性物質を塗布するには、非限定的に、グラビア印刷、押出し被覆、スクリーン塗布、吹付け、塗装、及びＴＡＩＴ  Ｄｅｓｉｇｎ  ＆  Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｃｏ．（ペンシルバニア州，マンハイム）によって開発されたＣａｐｓｅａｌｅｒプロセスを含めて、種々な方法を用いることができる。
“活性剤製剤(active agent formulation)”なる用語は、任意に製薬的に受容されるキャリヤーや付加的な不活性成分と組合せた活性剤又は薬物を意味する。
本明細書で用いる“活性剤製剤マトリックス”なる用語は、親水性ポリマー物質と組合せた活性剤を含む。
“活性剤投与形”なる用語は、その表面上に塗布された不溶性物質の２個以上のバンドを有する、上記で定義した通りの活性剤製剤マトリックスを意味する。
本明細書で用いる、“治療有効(therapeutically effective)”量又は速度なる用語は、所望の薬理学的な、しばしば有効な、結果を得るために必要な、活性剤の量又は速度を意味する。
本発明の分配デバイスは例えばヒト又は他の動物に用途を見いだしている。使用環境は流体環境であり、胃、腸管、又は例えば腹膜若しくは膣のような体腔(body cavity)を含むことができる。単一分配デバイス又は数個の分配デバイスを治療プログラム中に対象に投与することができる。
図１は、側面図として、本発明による投与デバイスの１実施態様を示す。デバイスは使用環境に配置される前の製造された形状で示す。分配デバイス１は円筒形状の活性剤製剤マトリックス１２を含むように図１に示される。マトリックスの端部１４と１６は使用環境への容易な挿入を保証するために好ましくは丸みをつけられた、凸状の形状である。バンド２０、２２及び２４は円筒形マトリックス１２を同心的に囲む。
図２は、流体の使用環境に配置した後の作用中の分配デバイス１を示す。バンド２０と２２と２４との間の活性剤製剤マトリックス１２は侵食され始めており、それによって活性剤を使用環境に放出している。
図３は、流体使用環境での一定長さの時間後の作用中の分配デバイス１を示す。活性剤製剤マトリックス１２はバンド２０と２２と２４との間でマトリックス１２が今や３個の小片３０、３２及び３４の状態であるような程度に侵食されている。各小片のマトリックス部分が完全に侵食されるまで、侵食が続く。その後、バンド２０、２２及び２４は流体の使用環境から排除される。
図４は、側面図として、本発明による投与デバイスの第２実施態様を示す。デバイスは使用環境に配置する前の製造された形状で示す。分配デバイス５０は、凸状端部５４と５６を有する円筒形状の活性剤製剤マトリックス５２を含む。バンド６０、６２、６４及び６６は円筒形マトリックス５２を同心的に囲む。
図５は、流体の使用環境における一定長さの時間後の作用中の分配デバイス５０を示す。活性剤製剤マトリックス５２はバンド６０と６６の露出端部から、マトリックス１２が今や３個の小片７０、７２及び７４の状態であるような程度に侵食されている。矢印はマトリックスの侵食を示し、それ故、活性剤投与の程度を示す。侵食はバンド６２と６４の露出端部から、マトリックスが完全に侵食されるまで、侵食が続く。その後、バンド６０、６２、６４及び６６は流体の使用環境から排除される。
活性剤自体は液状、固体状又は半固体状のいずれでもよい。活性剤製剤は付加的な物質を含有することができ、特定の薬物投与プロフィルを生じるように多くの方法で設計されることができる。１実施態様は、環境流体中に徐々に分散することができる生物学的に受容される親水性ポリマーを含有する製剤を含む。他の実施態様では、製剤は環境において侵食されやすいように親水性ポリマーと界面活性剤とを含有することができる。さらに他の実施態様では、製剤は固体の界面活性剤を包含して、微細に分散された形状で薬物投与することができる。さらに他の実施態様では、製剤は活性剤とアジュバントとの被覆微小球を包含することができる。活性剤とアジュバントとは微小球から拡散又は浸透のいずれかによって同時に投与されることができる。活性剤キャリヤー及び賦形剤として有用な、適当な物質は当該技術分野において知られており、例えば米国特許第４，５９５，５８３号及び第４，８７４，３８８号に開示されている。
“活性剤”と“薬物”なる用語は本明細書において相互交換可能に用いられ、ある程度の薬理学的な、しばしば有効な、効果を生じる作用剤、薬物、化合物、物質の組成物(composition of matter)又はこれらの混合物を意味する。これは有害生物殺滅剤、除草剤、殺菌剤、殺生物剤、アルジサイド、殺齧歯類剤(rodenticide)、殺真菌剤、殺虫剤、酸化防止剤、植物生長促進剤、植物生長抑制剤、防腐剤、アンチ防腐剤(anti-preservative)、消毒薬、滅菌剤(sterilization agent)、触媒、化学反応物、発酵作用剤、食品、食品補助物、栄養物、コスメティック、薬物、ビタミン、性的不妊薬(sex sterilant)、生殖抑制剤(fertility inhibitor)、生殖促進剤、微生物アテニュエーター(attenuator)、及び使用環境のためになる他の作用剤を包含する。本明細書で用いる限り、これらの用語は、温血動物、ヒト及び霊長類；家禽類；人に飼われる家庭内若しくは飼育場の動物、例えば猫、犬、羊、山羊、牛、馬及び豚；実験動物、例えばマウス、ラット及びモルモット；魚類；爬虫類；動物園及び野生の動物等を包含する動物において局所又は全身効果（単数又は複数）を生じる生理的又は薬理学的活性物質をさらに包含する。投与されることができる活性薬物は、非限定的に、末梢神経、アドレナリン作用性受容体、コリン作用性受容体、骨格筋、心臓血管系、平滑筋、血液循環系、シノプティク(synoptic)部位、ノイロエフェクター接合部位(neuroeffector junctional site)、内分泌腺及びホルモン系、免疫系、生殖系、骨格系、オータコイド系、消化器系と排泄管系、ヒスタミン系及び中枢神経系に作用する薬物を含めた、無機及び有機化合物を包含する。適当な作用剤は、例えば、タンパク質、酵素、ホルモン、ポリヌクレオチド、核タンパク質、多糖類、糖タンパク質、リポタンパク質、ポリペプチド、ステロイド、催眠薬と鎮静剤、精神興奮薬、トランキライザー、抗痙攣薬、筋肉弛緩薬、抗パーキンソン病薬、鎮痛薬、炎症抑制剤、局部麻酔薬、筋肉収縮薬(muscle contractant)、抗菌剤、抗マラリア薬、避妊薬を含めたホルモン剤、交感神経様作用薬、生理的効果を誘出することができるポリペプチドとタンパク質、利尿薬、脂質調節剤(lipid regulating agent)、抗アンドロゲン剤、駆虫薬、ネオプラスチック(neoplastic)、抗腫瘍薬、血糖降下薬(hypoglycemic)、栄養補給剤と栄養剤(supplement)、脂肪、目薬(ophthalmic)、抗腸炎剤、電解質及び診断剤から選択することができる。
本発明に有用な有効剤の例は、プロクロルペラジンエディシレート(prochlorperazine edisylate)、硫酸第１鉄、アミノカプロン酸、メカミルアミン塩酸塩、プロカインアミド塩酸塩、硫酸アンフェタミン、塩酸メタアンフェタミン、塩酸ベンズフェタミン、硫酸イソプロテレノール、塩酸フェンメトラジン、ベタネコールクロリド、メタコリンクロリド、ピロカルピン塩酸塩、硫酸アトロピン、スコポラミンブロミド、イソプロパミドヨージド、トリジヘキセチルクロリド、フェンホルミン塩酸塩、メチルフェニダート塩酸塩、テオフィリンコリネート、セファレキシン塩酸塩、ジフェニドール、塩酸メシジン(mecizine hydrochloride)、プロクロルペラジンマレエート、フェノキシベンズアミン、チエチルペラジンマレエート(thiethylperazine maleate)、アニシンジオン、ジフェナジオンエリトリチルテトラニトレート、ジゴキシン、イソフルロフェイト、アセタゾールアミド、メタゾールアミド、ベンドロフルメチアジド、クロルプロパミド、トラザミド、酢酸クロルマジノン、フェナグリコドール、アロプリノール、アルミニウムアスプリン、メトトレキセート、アセチルスルフイソキサゾール、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチコステロン、酢酸コルチゾン、デキサメタゾンと例えばベータメタゾンのようなその誘導体、トリアムシノロン、メチルテストステロン、１７−β−エストラジオール、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール  ３−メチルエーテル、プレドニゾロン、１７−β−ヒドロキシプロゲステロンアセテート、１９−ノル−プロゲステロン、ノルゲストレル、ノルエチンドロン、ノルエチステロン、ノルエチエデロン、プロゲステロン、ノルゲステロン、ノルエチノドレル、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン、ナプロキセン、フェノプロフェン、スリンダク、インドプロフェン、ニトログリセリン、イソソルビドジニトレート、プロプラノロール、チモロール、アテノロール、アルプレノロール、シメチジン、クロニジン、イミプラミン、レボドーパ、クロルプロマジン、メチルドーパ、ジヒドロキシフェニルアラニン、グルコン酸カルシウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、セファレキシン、エリスロマイシン、ハロペリドール、ゾメピラク(zomepirac)、乳酸第１鉄、ビンカミン、フェノキシベンズアミン、ジルチアゼム、ミルリノン、カプトロプリル、マンドール、クアンベンズ、ヒドロクロロチアジド、ラニチジン、フルルビプロフェン、フェンプフェン、フルプロフェン、トルメンチン、アルクロフェナク、メフェナミク(mefenamic)、フルフェナミク、ジフニナール、ニモジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニカルジピン、フェロジピン、リドフラジン、チアパミル、ガロパミル、アムロジピン、ミオフラジン、リシノプリル、エナラプリル、カトプリル、ラミプリル、エナラプリラート(enalaprilat)、ファモチジン、ニザチジン、スクラルフェート、エチンチジン、テトラトロール、ミノキシジル、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、アミトリプチリン及びイミプラミンを包含する。他の例は、非限定的に、インシュリン、コルチシン(colchicine)、グルカゴン、甲状腺刺激ホルモン(thyroid stimulating homone)、上皮小体ホルモンと下垂体ホルモン、カルシトニン、レニン、プロラクチン、コルチコトロフィン、甲状腺刺激ホルモン(thyrotropic hormone)、卵胞刺激ホルモン、絨毛性性腺刺激ホルモン、ゴナドトロピン放出ホルモン、ウシソマトトロピン(bovine somatotropin)、ブタソマトロピン(porcine somatropin)、オキシトシン、バソプレシン、プロラクチン、ソマトスタチン、リプレシン、パンクレオジミン、黄体形成ホルモン、ＬＨＲＨ、インターフェロン、インターロイキン、例えばヒト成長ホルモン、ウシ成長ホルモン及びブタ成長ホルモンのような成長ホルモン、例えばプロスタグランジンのような生殖抑制剤、生殖促進剤、成長因子、及びヒト膵臓ホルモン放出因子を包含する、タンパク質及びペプチドである。
本発明のデバイス中の活性剤製剤中に２種以上の活性剤を混入することができ、“作用剤”又は“薬物”なる用語の使用が２種以上のこのような作用剤又は薬物の使用を決して除外しないことを理解すべきである。
作用剤は例えば無荷電分子、分子錯体の成分又は非刺激性の薬理学的に許容される塩のような、種々な形態でありうる。また、身体のｐＨ、酵素等によって容易に加水分解される、作用剤の単純な誘導体（例えば、エーテル、エステル、アミド等）も使用可能である。
投与デバイス中の活性剤の使用量は、治療有効量の作用剤を投与して、投与部位において所望の結果を得るために必要な量である。実際に、これは特定の作用剤、投与部位、症状の重症度及び所望の治療効果に依存して変化する。したがって、デバイスに組み入れる活性剤の治療有効量の特定の範囲を定めることは、実際的でない。
本発明に有用な親水性ポリマー物質は、多糖類、メチルセルロース、ナトリウム若しくはカリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ニトロセルロース、カルボキシメチルセルロース及びその他のセルロースエーテル、及びポリエチレンオキシド（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）、Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ）を含むことができる。親水性ポリマー物質として有用な他の物質は、非限定的に、メチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、プロピオン酸セルロース、ゼラチン、コラーゲン、澱粉、マルトデキストリン、プルラン(pullulan)、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、エタクリル酸若しくはメタクリル酸のコポリマー（ＥｕｄｒａｇｉｔTM）又は他のアクリル酸誘導体、ソルビタンエステル、天然ガム、レシチン、ペクチン、アルジネート(alginate)、アンモニアアルジネート、アルギン酸ナトリウム若しくはアルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、プロピレングリコールアルジネート、アルギン酸カリウム、寒天、アラビアゴム、カラヤガム、イナゴマメガム、トラガカントガム、カラジーナン、ガッチガム(gum ghatti)、グァーガム、キサンタンガム、スクレログルカン及び上記物質のブレンドを包含する。
本発明に有用な、製薬的に受容されるキャリヤーは、例えば、緩衝剤、粘度調節ビヒクル、界面活性剤、染料、透過促進剤、プロテイナーゼ阻害剤、又は当該技術分野で知られた、他の製剤成分及び添加剤のような、２種以上の成分を含むことができる。
特定の薬物投与プロフィルを生じるような活性剤製剤の設計に加えて、活性剤製剤マトリックス上に施用される不溶性バンドの数、サイズ及び配置を所望の薬物投与プロフィルを生じるように変えることができる。例えば、約０．１ｍｍ〜約１２ｍｍの幅、好ましくは約０．５〜８ｍｍの幅のバンドを活性剤製剤マトリックスの表面に施用することができる。さらに、約２〜１０個のバンドを用いることができるが、一般には約２〜６個のバンドがマトリックスに貼付される(affixed)。これらのバンドは共に接近させて（即ち、相互から約０．５ｍｍの範囲内に）配置することも、マトリックスの向かい合う端部に（即ち、約８〜１２ｍｍの間隔をおいて）配置することもできる。不溶性物質は、身体組織に対して無毒性、生物学的に不活性、非アレルギー性及び非刺激性であり、その物理的及び化学的な完全な状態を維持する任意の物質であることができる；即ち、バンドは分配期間中に使用環境において侵食されず、分解もされない。バンドを製造することができる不溶性物質は、例えば、ポリエチレン、ポリスチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリカプロラクトン及びＨｙｔｒｅｌ（登録商標）ポリエステルエラストマー（ＤｕＰｏｎｔ）を包含する。この他のバンド材料は、非限定的に、多糖類、セルロース化合物、粉状セルロース、微小結晶質セルロース、酢酸セルロース、酢酸セルロースシュードラテックス(cellulose acetate pseudolatex)（例えば、米国特許第５，０２４，８４２号に記載）、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、エチルセルロース、エチルセルロースシュードラテックス（例えば、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ（ペンシルバニア州、ウェストポイント）によって供給されるＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）又はＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ペンシルバニア州，フィラデルフィア）によって供給されるＡｑｕａｃｏａｔTM）、ニトロセルロース、ポリ乳酸(polylactic acid)、ポリグリコール酸、ポリラクチド  グリコリドコポリマー、コラーゲン、ポリカプロラクトン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレン酢酸ビニル、ポリエチレンテレフタレート、ポリブタジエンスチレン、ポリイソブチレン、ポリイソブチレンイソプレンコポリマー、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン−塩化ビニルコポリマー、アクリル酸とメタクリル酸エステルとのコポリマー、メチルメタクリレートとエチルアクリレートとのコポリマー、アクリレートエステルのラテックス（例えば、ＲｏｅｈｍＰｈａｒｍａ（ドイツ、Ｗｅｉｔｅｒｓｔａｄｔ）によって供給されるＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））、ポリプロピレン、プロピレンオキシドとエチレンオキシドとのコポリマー、プロピレンオキシド−エチレンオキシドブロックコポリマー、エチレンビニル  アルコールコポリマー、ポリスルホン、エチレンビニル  アルコールコポリマー、ポリキシリレン、ポリアミド、天然及び合成ワックス、パラフィン、カルナウバワックス、石油ワックス、白色又は黄色みつろう、キャスターワックス(caster wax)、キャンデリラワックス、米糠ワックス、微小結晶質ワックス、ステアリルアルコール、セチルアルコール、漂白(bleached)セラック、エステル化セラック、キチン、キトサン、シリカ、ポリアルコキシ���ラン、ポリジメチルシロキサン、ポリエチレングリコール−シリコーンエラストマー、架橋ゼラチン、ゼイン、電磁線照射架橋アクリル樹脂、シリコーン又はポリエステル、熱架橋したアクリル樹脂、シリコーン又はポリエステル、ブタジエン−スチレンゴム、部分的ダイマー化ロジンのグリセロールエステル、部分的水素化ウッドロジンのグリセロールエステル、トール油ロジンのグリセロールエステル、ウッドロジンのグリセロールエステル、部分的水素化ウッドロジンのペンタエリスリトールエステル、ウッドロジンのペンタエリスリトールエステル、天然又は合成テルペン樹脂、及び上記物質のブレンドを包含する。
バンド形成材料(banding material)には、しばしば、可塑剤が配合され、任意に湿潤剤、界面活性剤、不透明剤、着色剤、フレーバー剤(flaverant)、テイスト−マスキング剤(taste-masking agent)等が配合される。典型的な可塑剤の例は下記の通りである：多価アルコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、プロピレングリコールアセテートエステル、グリセロールトリアセテート、トリエチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、グリセリド、アセチル化モノグリセリド、オイル、鉱油、ひまし油等。
活性剤投与形からの活性剤の放出速度は主として、マトリックスが流体の使用環境と接触することによって形成される水性ゲルの侵食によって制御される。時間ｔに放出される薬物ｍは系の表面積に比例し、次式によって表されることができる：
ｄｍ／ｄｔ＝ＫＡ              （式１）
Ｋは侵食定数（ｍｇ／ｃｍ2時）であり、マトリックスの親水性ポリマーの分子量、粒度及び親水性度(hydrophilicity)、使用環境における薬物の溶解度、並びに侵食性媒質の水力学的条件によって変化する。
Ａは侵食面積である。
放出プロフィルｄｍ／ｄｔは、ＫとＡが一定に留まるならば、一定である。
円筒形マトリックスの面積を式１に代入すると、無視できる最終効果で次式になる：
ｄｍ／ｄｔ＝Ｋ２πＲＬ        （式２）
Ｌは円筒形の長さである。
Ｒは時間ｔにおける円筒形の半径である。
時間ｔにおける放出量(mass release)は次式の通りである：
ｍ＝π［Ｒ02−Ｒ2］ＬＣ0      （式３）
Ｒ0は円筒形の初期半径であり、
Ｃ0は円筒形中の薬物の初期濃度である。
式３を式２に代入すると、次式が生ずる：
ｄＲ／ｄｔ＝−Ｋ／Ｃ0        （式４）
式４を積分すると、次式になる：
Ｒ＝Ｒ0−（Ｋ／Ｃ0）ｔ        （式５）
次のように、式５を式３に代入することによって、薬物放出量率(fraction amount of drug release)Ｆを定めることができる：
Ｆ＝ｍ／ｍ0＝π［Ｒ02−Ｒ2］ＬＣ0／（πＲ02ＬＣ0）
＝１−［１−Ｋｔ／（Ｃ0Ｒ0）］2        （式６）
ｄＦ／ｄｔ＝２Ｋ／Ｃ0Ｒ0−（２Ｋ2／Ｃ02Ｒ02）ｔ  （式７）
式７は、バンドのない円筒形投与形からの活性剤の放出速度の時間に対するプロットが線状であり、図７に示すように、時間と共に低下することを示す。薬物がバンドのないカプセルから放出されるにつれて、円筒形の直径並びに侵食面積は減少する。対照的に、本発明のバンドのある円筒形のポリマーコアが縮小すると、新たな表面積が形成され、使用環境に暴露される（図２参照）。その結果、活性剤の放出量は時間が経過しても定に留まるか、又は新たな表面積が形成される速度に依存して時間が経つにつれて増加することができる。投与形上のバンドの数、サイズ及び位置の取り決め(arrangement)によって、侵食によって生じる新たな総表面積を予測することができ、所望の放出プロフィルを得ることができる。
マトリックスが侵食されるに従って、バンドが緩やかになり、マトリックスから落下するように、バンドをマトリックスの表面に配置することができる。これらのバンドは胃腸管から容易に除去される。マトリックスの表面上に残留するバンド数が減少すると、さらに大きなマトリックス表面積が暴露される。それ故、マトリックスは、零次(zero order)に近づくような形式で、暴露される。バンドをマトリックス表面上にプリントすることもできる。マトリックスは図１〜５に関連して上述したように、バンドによって覆われない箇所で侵食される。本発明のデバイスを製造するためには、活性剤製剤を最初に製造して、所望のサイズと形状のマトリックスに形成する。その最初に製造された形のマトリックスは、大体、硬質ゼラチンカプセルのサイズ“５”からサイズ“０００”までのサイズと寸法である。マトリックスの横断面形状は円形であっても、楕円形、三角形、方形、六角形又は、特に限定された器用さを有する患者によって容易に取り扱われる他の形状であってもよい。次に、環又はバンドを活性剤製剤マトリックスの表面上に配置するか、又は慣用的なバンド形成方法若しくはプリンティング方法によって印刷することができる。
上述したデバイスの他に、不均質なマトリックスを含む実施態様も考えられる。これらのデバイスは２種以上の活性剤又は２種以上の製薬的に受容されるキャリヤーを有するマトリックスを包含することができる。不均質なマトリックスを有するデバイス８０の例を図６に示す。マトリックス物質の下部８２は、流体の使用環境に暴露されると時間が経つにつれて侵食される上述した親水性ポリマー物質から形成される。マトリックス物質の上部８４は、流体の使用環境に配置されると崩壊する。マトリックスの後者の部分は、物質が膨潤し、マトリックスの残部から分離するときに活性剤の初期パルスを供給する。上述したようなバンド８６と８８を有するデバイスの残留部分は同じ又は異なる活性剤の持続投与を可能にする。流体の使用環境に配置されるや否や膨潤し、崩壊する物質は、非限定的に、７〜１６重量％のヒドロキシプロポキシル含量を有するヒドロキシプロピルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン、架橋澱粉、微小結晶質セルロース、キチン、セルロース繊維等を包含する。
下記実施例は本発明を例示する。これらの実施例を本発明の範囲を限定するものと見なすべきではない。これらの実施例の変更と同等物は、本発明の開示と、図面と、本明細書の請求の範囲とを考慮するならば、当業者に明らかになるであろう。
実施例１
本発明による投与デバイスを次のように製造した。鎮痛薬（イブプロフェン）５８ｇと、９，２００ｇ／モルの数平均分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース２５ｇと、２４２，０００ｇ／モルの分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース１５ｇとを、４０ワイヤ／インチのメッシュサイズを有するスクリーンに通した。セルロースはそれぞれ、８重量％の平均ヒドロキシル含量と、２２重量％の平均メトキシル含量とを有した。得られた同じサイズの(sized)粉末をタンブル混合した。混合した粉末に無水エチルアルコールを、ドウ稠度が得られるまで、撹拌しながら徐々に加えた。次に、湿った塊を２０メッシュスクリーンに通して押出し、一晩風乾させた。生じた乾燥物質を２０メッシュスクリーンに通して再ふるい分けして、最終顆粒を形成した。次に、８０メッシュスクリーンに通して分粒した(sized)製錠用潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム）２ｇを顆粒中にタンブル混入した(tumbled)。
得られた顆粒６９０ｍｇを９／３２インチの内径を有するダイキャビティに入れ、２トンの圧力ヘッドを用いて、深い凹型パンチツール(deep concave punch tooling)によって圧縮した。これは丸みをつけた端部を含めて０．６９１インチの全長を有する縦形カプセルコアを形成した。カプセルの円筒体、錠剤ランドから錠剤ランドまで(from tablet land to tablet land)は１２ｍｍの距離に及んだ。各コアは４００ｍｇの薬物の単位投与量を含有した。次に、９／３２インチの内径と、０．０１３インチの肉厚と、２ｍｍの幅とを有するポリエチレンの環を製造した。これらの環又はバンドをカプセル上にプレス嵌めして、投与形を完成した。
実施例２
投与形をスロット付きバスケットに入れることによって、薬物放出試験をおこなった。このバスケットの内径は１４ｍｍであり、長さは５０ｍｍであった。このバスケットを往復モーターに取り付けた。次に、このバスケットを５０ｍｌの模擬腸液中に３７℃において浸漬し、この媒質中で３．８ｃｍの振幅及び９９〜１０１サイクル／分の頻度で垂直に振とうした。１時間振とうした後に、バスケットを新たな５０ｍｌの試験媒質に移した。この操作を１時間毎に(hour by hour)９時間続けた。次に、系をさらに１３時間連続的に放出させて、２４時間の試験期間を完了した。次に、放出レセプター溶液を薬物含量に関して紫外線分光法によって分析した。時間の関数としての放出速度と、時間の関数としての累積放出量をコンピュータで算出した。
図７Ａ〜１０Ａは、実施例１に述べたイブプロフェン円筒形マトリックス製剤の放出速度を示し、図７Ｂ〜１０Ｂは薬物の累積放出量を示す。図７ＡとＢはバンドのない０．２８１インチＸ０．６９１インチの縦形カプセルを示す。図８ＡとＢはカプセルの中央に配置された２ｍｍバンド１個を有するカプセルを示す。図９ＡとＢは、バンド間に８ｍｍの間隔を有してカプセルの各端部に１個ずつ配置された２個の２ｍｍバンドを有するカプセルを示す。図１０ＡとＢは、バンド間に３ｍｍの間隔を有して、カプセルの中央に１個配置され、カプセルの各端部に１個ずつ配置された、３個の２ｍｍバンドを有するカプセルを示す。含まれるバンド数が多くなるにつれて、投与速度は零次に近づく。さらに、不溶性物質によって覆われる表面積が大きくなるにつれて、放出速度は延長される(prolonged)。初期投与量の９０％を放出するための総投与時間は次の通りである：バンドなしでは、６．６時間；１個の２ｍｍバンドでは、１０．７時間；２個の２ｍｍバンドでは、１７．６時間；及び３個の２ｍｍバンドでは、１９．２時間。
実施例３
図１１Ａは実施例１に述べたイブプロフェン円筒形マトリックス製剤の時間の関数としての放出速度を示す、但し、この場合には、２個の環を有するバンド付き系を環の位置を変えて試験した。図１１Ｂは対応する累積放出量対時間を示す。２個の環は、ランド(land)と環との間の２．７ｍｍと、環と環との間の２．７ｍｍとを有して、１２ｍｍの円筒体に沿って等間隔であるように配置された。これらのパターンと、図９ＡとＢに示したパターンとの比較は、異なるパターンが異なる環形態で得られることができることを実証する。投与量の９０％を放出するための総投与時間は１７．６時間ではなく１０．２時間である。
実施例４
迅速放出(fast-release)薬物顆粒を次のように製造した：イブプロフェン８７ｇと、１１重量％のヒドロキシプロポキシル含量を有するヒドロキシプロピルセルロース１０ｇと、８重量％のヒドロキシプロポキシル含量と２２重量％のメトキシ含量とを有し、９，２００ｇ／モルの数平均分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース１ｇとを、４０メッシュシーブに通してふるい分けした。分粒した粉末を混合し、均質な湿った塊が得られるまで、無水エタノールを撹拌しながら加えた。この混合物を２０メッシュシーブに通して押出した。得られた縦形顆粒を風乾させた。乾燥した顆粒を２０メッシュシーブに通して再ふるい分けした。これらの顆粒中に予め８０メッシュシーブに通したステアリン酸２ｇを３分間タンブル混入した。
実施例１の顆粒６９０ｍｇを９／３２インチの内径を有するダイキャビティに充填し、深い凹型パンチツールによって軽く圧縮した。上部パンチを除去して、軽く圧縮されたコア上に迅速放出顆粒２３０ｍｇを入れた。上部パンチをダイキャビティに戻し、２トンの圧縮力を加えて、これによって２層状錠剤を形成した。実施例３に述べた方法にしたがって、投与形の６９０ｍｇ量上に２個の環をプレス嵌めした。
バンドを付けた２層状錠剤に耐摩耗性保護被膜を次のように塗布した。１０重量％のヒドロキシプロポキシル含量と２９重量％のメトキシ含量とを有し、１１，９００ｇ／モルの数平均分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース６３ｇと、３，３５０ｇ／モルの分子量を有するポリエチレングリコール７ｇとを水９３０ｇ中に溶解することによって、コーティング溶液を製造した。環を嵌めた(ringed)錠剤を次にパンコーティング装置(pan coating machine)中に入れた。環を嵌めた錠剤上にコーティング溶液を温風流中で、４０ｍｇのフィルムが各錠剤に付着するまで吹き付けた。
得られた２層フィルム被覆系を実施例２に述べた方法にしたがって薬物放出に関して試験した、但し、この場合には、放出試験媒質は約１．２のｐＨを有する模擬胃液であった。この試験では、迅速放出層は２００ｍｇのイブプロフェンを１０分間以内に分配し、残りの４００ｍｇの投与量は実施例３に述べた放出特徴にしたがって徐々に分配された。
実施例５
イブプロフェン７８ｇと、９，２００ｇ／モルの数平均分子量を有し、８重量％のヒドロキシル含量と２２重量％のメトキシル含量とを有するヒドロキシプロピルメチルセルロース２０ｇとを、４０メッシュスクリーンに通した。得られた分粒した粉末をタンブル混合した。ドウ稠度が得られるまで、粉末に無水エタノールを撹拌しながら徐々に加えた。次に、この湿った塊を２０メッシュスクリーンに通して押出し、一晩風乾させた。得られた乾燥物質を２０メッシュスクリーンに通して再ふるい分けして、最終顆粒を形成し、予め８０メッシュスクリーンに通した製錠用潤滑剤、ステアリン酸２ｇを顆粒中にタンブル混入した。
得られた顆粒５１３ｍｇを９／３２インチの内径を有するダイキャビティに入れ、２トンの圧力ヘッドを用いて、深い凹型パンチツールによって圧縮して、丸みをつけた端部を含めて０．５４３インチの全長を有する縦形カプセルを形成した。カプセルの円筒体、錠剤ランドから錠剤ランドまでは９ｍｍの長さに及んだ。各カプセルは４００ｍｇの薬物の単位投与量を含有した。次に、９／３２インチの内径と、０．０１３インチの肉厚と、２ｍｍの幅とを有するポリエチレンの環を製造した。これらの環又はバンドをカプセル上にプレス嵌めして、投与形を完成した。
薬物放出試験を実施例２に述べたように実施した。図１２〜１５は上述したイブプロフェン円筒形マトリックス製剤の放出速度を示す。図１２はバンドのないマトリックスの放出速度を示す。図１３は、バンド間に２ｍｍの間隔を有する、カプセルの中央に配置された２個の２ｍｍバンドを有するマトリックスを示す。図１４は、バンド間に２ｍｍの間隔を有して、カプセルの中央に１個配置され、カプセルの各端部に１個ずつ配置された、３個の２ｍｍバンドを有するカプセルを示す。図１５は、０．３３ｍｍの間隔でそれぞれ分離された、各端部に１個ずつ配置され、中央に２個配置された、４個の２ｍｍバンドを有するマトリックスを示す。
前記実施例に述べたように、図１２〜１５に示す投与速度は、含まれるバンド数が多くなるにつれて、投与速度は零次に近づく。さらに、不溶性物質によって覆われる表面積が大きくなるにつれて、放出速度は延長される。初期投与量の９０％を分配するための総投与時間は次の通りである：バンドなしでは、２．３時間；２個のバンドでは、２．８時間；３個のバンドでは、２．８時間；４個のバンドでは、３．７時間。
実施例６
鎮痛薬、アセトアミノフェンの持続放出のための５５０ｍｇ単位投与量を次のように製造する。アセトアミノフェン７８ｇを４０ワイヤ／インチを有するサイジングスクリーンに通す。８重量％のヒドロキシプロピル含量と２２重量％のメトキシル含量とを有し、２７，８００ｇ／モルの数平均分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース２０ｇを１００ワイヤ／インチを有するサイジングスクリーンに通す。分粒した粉末を５分間タンブル混合する。この混合物に無水エタノールを、湿った塊が形成されるまで、撹拌しながら加える。湿った塊を２０ワイヤ／インチを有するサイジングスクリーンに通す。得られる湿った顆粒を一晩風乾させ、次に再び２０メッシュシーブに通す。製錠用潤滑剤、ステアリン酸マグネシウム２ｇを８０ワイヤ／インチを有するサイジングスクリーンに通す。分粒したステアリン酸マグネシウムを乾燥した顆粒中にブレンドして、最終顆粒を形成する。
最終顆粒の７５０ｍｇ量ずつを０．２８１インチの内径を有するダイキャビティに入れる。これらの量を１トンの圧力ヘッド下で深い凹型パンチで圧縮して、縦形カプセル形状の錠剤を形成する。
カプセルをＴａｉｔ  Ｃａｐｓｅａｌｅｒ  Ｍａｃｈｉｎｅ（Ｔａｉｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｃｏ．ペンシルバニア州，マンハイム）に供給し、ここで各カプセル上に３個のバンドをプリントする。バンドを形成する物質は５０重量％のエチルセルロース分散液（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標），Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，ウェストポイント）と５０重量％のエチルアクリレートメチルメタクリレート（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ，ＲｏｅｈｍＰｈａｒｍａ，ドイツ，Ｗｅｉｔｅｒｓｔａｄｔ）との混合物である。バンドを水溶液として塗布し、過剰な水分を温風流中で除去する(driven off)。バンドの直径は２ｍｍである。
上記説明は理解を容易にするためにのみ提供するものである。変更は当業者に自明であると思われるので、不必要な限定が加えられないことを理解すべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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