(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
感光性薬物を患者の体内に導入するためのカテーテル（2）と、
超音波源に結合されて超音波エネルギーを発生させる超音波放出器（3）を含む超音波装置とを有し、前記超音波放出器（3）は、中空の円筒状超音波素子（4）と、この超音波素子（4）の内側表面上及び外側表面上にそれぞれ設けられた内側電極（5）及び外側電極（6）とを有し、これらの内側電極（5）の内表面及び外側電極（6）の外表面は外部から電気絶縁され、さらに、前記超音波放出器（3）は前記カテーテル（2）の先端部に配設され、
前記感光性薬物の少なくとも一部が、選択された組織部位で吸収され、
また、前記超音波放出器（3）が、前記感光性薬物を活性化させるために超音波エネルギーを前記超音波装置の軸に対して直角に放射して前記選択された組織部位に差し向けるように構成されている、薬物供給ツール。
【請求項２】
前記超音波放出器（3）が、超音波エネルギーを血管壁の中に差し向けるように構成されている、請求の範囲第１項に記載のツール。
【請求項３】
前記超音波放出器（3）が、機械的な血管形成の後に、超音波エネルギーを血管壁に差し向けるように構成されている、請求の範囲第１項に記載のツール。
【請求項４】
前記カテーテル（2）が、前記感光性薬物を患者の循環系の中に注入するように構成されている、請求の範囲第１項に記載のツール。
【請求項５】
前記カテーテル（2）が、前記感光性薬物を患者の血管の中に注入するように構成されている、請求の範囲第１項に記載のツール。
【請求項６】
前記超音波放出器（3）が、20kHz〜10MHzの周波数で0.02〜10W/cm2を発生するように構成されている、請求の範囲第１項に記載のツール。
【請求項７】
前記超音波放出器（3）が、1.3MHzの周波数で0.3W/cm2を発生するように構成されている、請求の範囲第１項に記載のツール。
【請求項８】
前記超音波放出器（3）の少なくとも一部が生体適合性材料で被覆されている、請求の範囲第１項に記載のツール。
【請求項９】
前記超音波放出器（3）が、前記カテーテル（2）の外部に配設されている、請求の範囲第１項に記載のツール。
【請求項１０】
前記超音波放出器（3）が、前記カテーテル（2）の外部に配設され且つ超音波エネルギーを血管病巣に集中させるように構成されている、請求の範囲第１項に記載のツール。
【請求項１１】
前記超音波放出器（3）が、カテーテル（2）の先端から近い前記カテーテル（2）の外部に配設されている、請求の範囲第１項に記載のツール。
【請求項１２】
前記超音波発生器（3）が前記カテーテル（2）の壁の中に配設されている、請求の範囲第１項に記載のツール。
【請求項１３】
前記超音波放出器（3）が患者の体内に配置される、請求の範囲第１項に記載のツール。
【請求項１４】
前記超音波放出器（3）が、患者の血管内に配置されるように構成されている、請求の範囲第１項に記載のツール。
【請求項１５】
前記超音波放出器（3）が、血管病巣に隣接した血管の内部に配置されるように構成されている、請求の範囲第１項に記載のツール。
【請求項１６】
前記超音波放出器（3）が、超音波エネルギーを血管病巣に供給するために、血管の内部に配置されるように構成されている、請求の範囲第１項に記載のツール。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
発明の分野
この超音波治療装置は、血栓症、アテローム性動脈硬化症及びその他の疾患のために用いることができ、また、ＰＴＣＡ、ＤＣＡ、ステント、レーザ、ロータ等を用いた血管形成治療後の再閉塞を治療するために用いることができる。本発明は特に、感光性薬物に超音波を照射することができる、先端に装着された超音波放出素子を備えたカテーテルによって使用することができる。
関連技術の説明
従来技術：例えば、急性心筋梗塞の場合、冠動脈は血栓またはアテローム硬化性変化によって閉塞を生じ、心筋への酸素供給を阻害して壊死を生じる可能性がある。
内科での心筋梗塞の治療方法の一つは、血栓溶解剤を投与することである。この治療手段は、薬物を経口的にまたは注射により投与して、凝血塊を溶解するものである。しかしながら、この非外科的な血栓溶解療法薬は全身を循環するので、標的への十分な薬物吸収が妨げられる。従って、病巣での薬物投与量は全体の投与量に比較して極めて少なく、効率的な薬物投与法の問題として論じられている。また、効果を得るために薬物濃度を増大させれば、他の器官に重篤な副作用を生じる可能性がある。
他方、機械的な血管拡張法のように、血栓−アテローム硬化病巣を局部的に治療する他の方法が知られている。ＰＴＣＡ（経皮的に管腔を貫通させる冠動脈血管形成術）と称される血管拡張療法は、Ｘ線でモニターしながらガイドワイヤを大腿動脈から冠状動脈へと挿入し、先端に膨張可能なバルーンを備えたカテーテルを配設するものである。このバルーンは狭窄病巣を拡張して、血流の増大をもたらすことができる。レーザおよびドリルのような、病巣を除去する他の方法も存在する。
しかしながら、これらの処置の後、患者の３０％〜５０％の高率で、治療後数ヶ月の間に再狭窄が生じる。治療後の冠動脈血管造影による定型的な検査が繰り返され、もし再狭窄が存在すれば、血管形成術が繰り返し行われる。幾つかの症例では他の拡張治療が必要とされ、それが不可能な場合には、冠動脈のバイパス手術が行われる。
狭窄を予防するためには、ステントと称する金属ネットの円筒状器具を狭窄位置に配置する方法があり、該ステントは、バルーンカテーテルによる拡張後の血管壁を支持する。それでもなお、再閉塞が発生する率は高い。
再狭窄は、バルーンまたはステントを挿入する際に作られた血管内壁の損傷によって誘導される。新生内膜の肥厚（neointimal hyperplasia）が再狭窄の原因であると思われる。最近、再狭窄を防止するために、フォトフリン（Photofrin）、ＵｐＤ、ＤＨＥ／Ｅ（ジヘマトポルフィリンおよびエーテル）、クロロアルヌム・スルホン酸化フタロシアニン（Chloroalunm sulfonated phthaloyanine）、８−メトキシプロラーレン（8-methoxypsoralen）、５−アミノレブリン酸等のような感光性薬物を用いた光力学的治療が研究されている。パオロ・オルツ等（Paolo Ortu et al.）の論文、「動脈循環系の光力学的治療」（アメリカ心臓学会誌、1992, vol. 85, pp.1189-1196）を参照されたい。
感光性薬物は、光に曝されたときに活性化して有効な薬剤になる。従って、当該薬物が体内に投与された後に光が標的病巣に照射されると、その位置でのみ、有効な薬物が誘導される。このように、感光性薬物を用いた光力学的療法は、非病変部に対して副作用を生じる傾向が少ないという利益がある。
しかしながら、光力学的療法の場合には、身体外から光を照射しなければならない問題がある。光が人の組織の中へ侵入する距離はせいぜい１cmであるから、治療効果は体表面の近傍部分で得られるに過ぎない。加えて、身体表面から更に大きな距離に亘って光を浸透させようとすると、露光エネルギーを増大させる必要がある。その場合、患者が熱せられて組織の分解を生じる可能性があった。装置の大規模化によるコスト高の問題がある。更に、光力学的療法が血管治療に用いられるときは、赤血球細胞による光吸収の問題がある。血管に対する現在の光力学的療法では、病巣で血流が停止されて透明な液体で置換されるが、これは複雑な方法である。
発明の概要
本発明の目的は、光エネルギーを使用することなく、局部的に疾病を治療するための薬物供給ツールを提供することである。
超音波治療装置を身体の血管内に挿入して、感光性薬物に対して超音波を照射し、該感光性薬物を活性化する。また、超音波治療装置は身体外から超音波を照射して、血流中に注射された感光性薬物に対して超音波を照射することができるが、該装置は上記感光性薬物を活性化する手段である。
当該感光性薬物は、カテーテルを介して、または従来の注射によって、血流中に供給することができる。当該カテーテル先端に設けたられ超音波放出器は、血管内の感光性薬物を活性化させることができる。当該薬物は、光エネルギーと同様に、超音波エネルギーによっても活性化することができる。従って、感光性薬物は患部付近でのみ有効になり、部位特異的に治療することを可能にする。
加えて、超音波エネルギーは、身体外から照射することも可能である。光エネルギーに比較して、超音波は組織を通過する際のエネルギー喪失が少ないから、身体表面からより遠く且つより深くに位置する病巣まで到達して、該病巣で感光性薬物を活性化させることを可能にする。
【図面の簡単な説明】
図１は、本発明の超音波治療装置を示す模式図である。
図２は、超音波発生装置の拡大横断面図である。
図３は、血管の肥厚を示す模式図である。
図４ａおよび図４ｂは図３の血管の断面図であり、それぞれ、ＸＸ線およびＹＹ線に沿って血管の長手軸に直角に切断した図である。
好ましい実施例の詳細な説明
使用の例：
以下は、図を参照した、本発明の使用例に関する具体的かつ詳細な説明である。
図１は、本発明の超音波装置が如何にして使用され得るかを示す模式図である。テフロンまたはシリコーン製のカテーテル装置２は、その先端に超音波放出素子３を有しており、血管１の中に挿入される。
図２に示されているように、超音波放出素子３は、シリンダ状の電気素子４を有している。シリンダ状の電気素子４の内側表面は、例えば円筒状に形成された銀電極５を有しており、シリンダ状の電気素子４の外側表面は、同様に円筒状に形成された外側電極６を有しており、更に、電極５の内表面および電極６の外表面は、外部からの電気的絶縁を維持するようにコートされている。これらリードワイヤ７および８の両者は、カテーブル２の内側を通って身体外のカテーテル基部にまで延設されている。また、超音波発生装置３２の先端は、円盤９の内側に封入されている。カテーテル先端の直径は約１mmであり、長手軸方向の長さは約１mmである。しかし、寸法は患部の種類または状態に従って変化させてもよく、この特定の寸法に限定されるものではない。
超音波周波数の電気信号が超音波発生装置３の電極５および６の間に入力され、電気素子４は、物理的振動によって矢印Ｐの方向に超音波を発生させる。超音波振動は、血管１内の血流１ｄ中および血管壁の内膜層１ａ中にある感光性薬物に照射される。超音波は、超音波素子表面４に直角な、図１にＱで示す方向に伝達される。換言すれば、超音波は超音波発生装置３の軸に対して直角に放射されて、超音波振動が効率的に内膜に照射される。内膜層１ａが超音波振動に曝されると、組織は超音波によって弛緩し、薬剤を容易に吸収されるようになる。
実験例：
以下は、上記で説明したこの超音波発生装置を用いることによって、内弾性板過形成抑制効果が得られることを証明する実験である（実験Ａ）。
日本白色ウサギの腹部大動脈内膜層１ａを、ネンブタール（24mg／kg）を用いて麻酔をかけた状態で、７cmに亘ってバルーンで傷付けた（fogarty, 4f）。線図１Ａは、血管内膜層の損傷の範囲を示している。１ｂは平滑筋層であり、１ｃは外層である。動脈が損傷した直後に、感光性薬物として公知のフォトフリンII（5mg／kg）を耳静脈に注入した。同時に、図１に示すように、損傷した動脈の中央に１cmにわたって、超音波発生装置を用いて超音波を10分間照射した。図１におけるＢは、超音波照射部であり、ｌｄは感光性薬物を含んだ血液を示す。超音波の強度は0.3W/cm2とし、周波数は1.3MHzとした。
４週間後に、超音波照射部Ｂ、並びに超音波非照射部ＢおよびＣを切開し、切断し、ＥＶＧ染色により染色した。画像分析のために、過形成領域をコンピュータ（マッキントッシュ・クワドラ800）で測定した。内膜面積（intimal area）および中膜面積（media area）の面積比を測定した。
図３は、過形成の状態を示す模式図である。図４（ａ）（ｂ）は、Ｘ−Ｘ線およびＹ−Ｙ線のように、長手方向に直交する方向に切断した断面図を示している。
加えて、超音波だけの効果を測定するために、血管壁を損傷させた直後に、フォトフリンIIの投与以外、上記と同じ処理手順を実行した（実験Ｂ）。
スチューデントのｔ検定（対の（paired）、0＜0.05）を用いて、超音波照射試験群と超音波非照射試験群との間の比較を行った。他の比較にはＡＮＯＶＡを用いた。
過形成内膜面積は、表面から内膜層までの断面領域とし、また、中膜面積は、内膜から外層までの断面領域とした。その結果を下記に示す。
0003955897.tif 000002
実験Ａおよび実験Ｂの結果によって、フォトフリンII単独、または超音波単独の場合には、過形成抑制効果の無いことを確認した。しかしながら、超音波照射とフォトフリンII投与との併用によって、顕著な治療効果が確認された。
なお、超音波は身体の外部から血管に照射した。しかし、米国特許第5,158,071号に詳細に記載されているように、超音波は、感光性薬物への体外超音波エネルギー照射（extracorporeal ultrasound energy irradiation）によって、身体内の所定位置に集中させてもよい。
発明の効果
上記のように、本発明によれば、感光性薬物が超音波に対しても感受性であることから、光の代わりに超音波が適用された。この方法によって、体表面から遠く離れた患部をも、治療に有効な薬物の効果によって局部的に治療することができる。
本発明の好ましい実施例に関する上記の説明は、例示および説明の目的で提示されたものである。本発明は、開示された通りの形態が全てではなく、この形態に限定されるものではない。多くの改良および変形が当業者には明らかであろう。本発明の範囲は、後述する請求の範囲およびその均等物によってのみ限定されるものである。
【図１】
0003955897.tif 000003
【図２】
0003955897.tif 000004
【図３】
0003955897.tif 000005
【図４ａ】
0003955897.tif 000006
【図４ｂ】
0003955897.tif 000007