(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
生成反応を行う反応容器が複数個配列されている反応ブロックと、反応容器に試薬および溶媒を分注する試薬・溶媒分注手段と、反応ブロックにおける実測温度と目標温度とに基づいて反応ブロックでの温度を目標温度に維持する温度調整を行う温度調整手段とを備え、試薬・溶媒分注手段により試薬および溶媒が分注供給された反応容器において温度調整手段による温調下で生成反応が行われるよう構成された自動合成装置において、反応ブロックにおける実測温度と反応容器内の溶媒の沸点とを比較する温度比較手段と、温度比較手段による温度比較結果に基づき反応ブロックにおいて温度過度が生じたことを検知して必要な処置をとる温度過度対処手段とを備えていることを特徴とする自動合成装置。
【請求項２】
請求項１に記載の自動合成装置において、溶媒の種類および沸点を対応付けしたかたちで記憶する溶媒データベースを備えるとともに、反応容器へ分注する溶媒の設定に伴って溶媒データベースから設定された溶媒の沸点が読み出されて実測温度の比較相手の溶媒の沸点としてセットされるよう構成されている自動合成装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、化合物を自動的に合成する自動合成装置に係り、合成反応中の反応ブロックにおいて起こる温度過度に対処するための技術に関する。
【０００２】
【従来の技術】
製薬、ライフサイエンス、化学、材料等の研究分野において用いられる従来の自動合成装置は、図７に示すように、生成反応を行う反応容器５２が多数個配列されている反応ブロック５１を備えていて、シリンジ５３により反応容器５２に試薬や溶媒が予め設定された分注手順に従って分注されるとともに、試薬および溶媒が供給された各反応容器５２において生成反応が同時平行的に進行する構成になっている。したがって、自動合成装置では、複数の化合物が試験的に同時合成されることになる。そして、各反応容器５２で合成された化合物は、各反応容器５２毎に回収される。
【０００３】
この従来の自動合成装置の場合、反応ブロックにおける実測温度と目標温度とに従って反応ブロックでの温度を目標温度に維持する温度調整を行う温度調整機構５４が設けられている。すなわち、従来の装置は、温度センサ（図示省略）により反応ブロックの温度を実測して、この実測温度と予めセットした目標温度とを比較するとともに、温度比較結果に基づいて、目標温度となるように電気ヒータ（図示省略）を駆動するという構成を備えているのである。目標温度を生成反応に適すると思われる温度にセットしておけば、温度調整機構による温調により目標温度で生成反応が行われ、望み通りの化合物が速やかに合成されることが期待できる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、従来の自動合成装置の場合、化合物の合成に失敗した時に失敗の原因を解明することが、非常に困難であるという問題がある。ひとつの化合物の合成反応は、普通、複数の合成ステップからなることなどもあって、予測した化合物が得られないのは、反応の方に問題があったのか、予測の方に問題があったのか、分析しても中々つかめないことから、合成失敗の原因の解明は容易ではないのである。
また、合成の途中で反応容器内を頻繁に点検するようにすれば、原因が掴めることもあるかもしれないけれども、非常に手間がかかり、自動合成装置の利点が事実上失われることから、この解明の仕方は実際的とは言えず、合成失敗の原因を容易に解明できたことには全然ならない。
【０００５】
この発明は、上記の事情に鑑み、化合物の合成に失敗した時に失敗の原因を容易に解明することができる自動合成装置を提供することを課題とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
前記課題を解決するために、請求項１の発明の自動合成装置は、生成反応を行う反応容器が複数個配列されている反応ブロックと、反応容器に試薬および溶媒を分注する試薬・溶媒分注手段と、反応ブロックにおける実測温度と目標温度とに基づいて反応ブロックでの温度を目標温度に維持する温度調整を行う温度調整手段とを備え、試薬・溶媒分注手段により試薬および溶媒が分注供給された反応容器において温度調整手段による温調下で生成反応が行われるよう構成された自動合成装置において、反応ブロックにおける実測温度と反応容器内の溶媒の沸点とを比較する温度比較手段と、温度比較手段による温度比較結果に基づき反応ブロックにおいて温度過度が生じたことを検知して必要な処置をとる温度過度対処手段とを備えている。
【０００７】
また、請求項２の発明は、請求項１に記載の自動合成装置において、溶媒の種類および沸点を対応付けしたかたちで記憶する溶媒データベースを備えるとともに、反応容器へ分注する溶媒の設定に伴って溶媒データベースから設定された溶媒の沸点が読み出されて実測温度の比較相手の溶媒の沸点としてセットされるよう構成されている。
【０００８】
〔作用〕
次に、この発明の自動合成装置において合成反応中に溶媒の沸点に対する温度過度が発生した際の作用を説明する。
この発明の自動合成装置における化合物の合成反応では、試薬および溶媒が分注供給された反応容器において温度調整手段による温調下で生成反応が行われる。温度調整手段は、反応ブロックにおける実測温度と目標温度とに基づいて目標反応ブロックでの温度を常に目標温度に維持するので、生成反応は目標温度下で行われることから、目標温度が生成反応に適する温度に設定されていたとしたならば、望む化合物が速やかに合成されることになる。
【０００９】
一方、この発明の自動合成装置による合成が行われている間、反応ブロックにおける温度が反応容器内の溶媒の沸点を越えると、例えば溶媒蒸発が激しくなり（極端な場合は全部蒸発して反応容器がカラッポになり）、望み通りの合成化合物が得られなくなる。そこで、この発明の自動合成装置の場合、合成反応中、実測温度と反応容器内の溶媒の沸点とが温度比較手段により比較されて反応ブロックで温度過度が生じた（例えば実測温度が反応容器内の溶媒の沸点に達した）場合は、温度過度対処手段により必要な処置（例えば、反応停止や警報放出など）がとられるのである。
したがって、この発明の自動合成装置で化合物の合成に失敗した場合、温度過度対処手段による必要な処置がとられておれば、反応ブロックにおいて溶媒の沸点に対する温度過度が合成失敗の原因であると分かるし、温度過度対処手段による必要な処置がとられていなければ、合成失敗の原因を温度過度以外のものであると分かる。
【００１０】
また、請求項２の自動合成装置では、予め溶媒の種類および沸点が対応付けられたかたちで溶媒データベースに予め記憶させられる。さらに、請求項２の自動合成装置の場合、合成反応を実行するにあたり、反応容器に分注供給する溶媒の設定に伴って自動的に溶媒データベースから設定された溶媒の沸点が読み出され、実測温度の比較相手の溶媒の沸点として自動的にセットされる。
【００１１】
【発明の実施の形態】
続いて、この発明の一実施例を図面を参照しながら説明する。図１は実施例に係る有機自動合成装置の全体構成を示すブロック図、図２は実施例装置の反応系の構成を示す平面図、図３は実施例装置の反応ブロックの要部構成を示す概略図である。
【００１２】
実施例の自動合成装置は、図１に示すように、実際に生成反応が行われる反応系と反応系の動きを司る制御系とからなる。以下、実施例装置の反応系の構成から先に説明する。
実施例装置は、生成反応を行う反応容器２が多数個配列されている反応ブロック１と、予め定められた分注手順（分注プロトコル）に従って反応容器（反応ベッセル）２に試薬および溶媒を分注する液体分注部３を備えている。各反応容器２は、図２に示すように、縦横マトリックス状の配列で反応ブロック１に設置される。反応ブロック１に設置される反応容器２の数は、特定の数に限られないが、例えば２４個あるいは９６個といった数十から百前後の容器数が例示される。実施例装置の場合、試薬および溶媒が共通の分注機構により反応容器２に分注供給される形態であるが、試薬と溶媒がそれぞれ別の分注機構によって分注供給されるような形態でもよい。
【００１３】
液体分注部３は、シリンジ４およびシリンジ４を左右（Ｘ）・前後（Ｙ）・上下（Ｚ）に移動させるシリンジ移動機構部５を備え、制御系側からの指令信号に従ってシリンジ移動機構部５が作動してシリンジ４が必要な位置へ移動させられる構成になっている。
一方、反応ブロック１の傍らには、使用量の多い薬液などが入っている大きめの頻用試薬容器（頻用試薬バイアル）６と、使用量の少ない薬液などが入っている小さめの常用試薬容器（常用試薬バイアル）７とが、それぞれ必要本数設置されている。また、溶媒が入っている溶媒容器（ガロンビン）８も、反応ブロック１の傍らに必要本数設置されており、各溶媒容器８はそれぞれ送液ライン９によってシリンジ４と接続されている。
【００１４】
薬液を反応容器２に分注供給する場合、図１の中に点線で図示するように、シリンジ４を分注対象の薬液が入っている頻用試薬容器６あるいは常用試薬容器７の位置まで移動させてシリンジ針４ａから薬液を吸引させた後、シリンジ４を薬液分注対象の反応容器２の位置へ移動させてから、吸引薬液をシリンジ針４ａから反応容器２へ注入させる。
溶媒を反応容器２に分注供給する場合、分注対象の溶媒が入っている溶媒容器８から送液ライン９経由で溶媒をシリンジ４に導入させるとともに、シリンジ４を溶媒分注対象の反応容器２の位置へ移動させて、導入溶媒をシリンジ針４ａから反応容器２へ注入させる。
【００１５】
なお、通常は上述のように、頻用試薬容器６あるいは常用試薬容器７の位置で液の吸引を行い、反応容器２の位置で液の注入を行うようシリンジ４を移動させるのであるが、実施例装置の場合、逆に、反応容器２の位置で液の吸引を行い、頻用試薬容器６あるいは常用試薬容器７の位置で液の注入を行うようシリンジ４を移動させることも可能な構成となっている。
【００１６】
実施例装置の反応ブロック１の場合、図３に示すように、各反応容器２の注入口を蓋するシート状の共通セプタム１０と、反応容器２の底側内部を塞ぐよう各反応容器毎に取り付けられた加圧透液型フィルタ１１と、反応容器２の底に連通するよう各反応容器毎に配管されたドレイン１２が設けられているとともに、反応容器２の注入口側にガスボンベＧＢからの加圧気体（例えば高圧不活性ガス）を導入するガス導入ライン１３が設けられている。したがって、試薬注入あるいは溶媒注入の際には、シリンジ針４ａが共通セプタム１０を貫通して反応容器２の中まで進入することになる。また、各反応容器２の中には適当量の固相反応用のレジン粒１４がそれぞれ投入されている他、ガス導入ライン１３の末端には、開閉弁１５が設けられており、反応容器２に加圧気体を導入する時は開閉弁１５が閉じられるよう構成されている。
【００１７】
また、実施例装置には、生成反応実施中の反応ブロック１を振動させて各反応容器２の中のレジン粒１４を揺する振動部１６が設置されている他、反応過程で各反応容器２に生じる不要物を排出する排出用トレイ１７、および、生成反応により各反応容器２で得られた化合物を各反応容器毎に回収する回収用ブロック１８も、それぞれ反応ブロック１の下側位置と待機位置の間を移動可能に配設されている。
【００１８】
さらに、実施例装置の反応ブロック１には、反応ブロック１を暖める電気ヒータＨＴと３個の温度センサＴＳとが設けられている。電気ヒータＨＴは制御系側から送られてくる駆動信号に従って反応ブロック１に熱を供給する構成となっている。温度センサＴＳは反応ブロック１の中に離れて設置されていて、各温度センサＴＳから実測温度が制御系側へ電気信号のかたちで送られる構成となっている。
【００１９】
なお、実施例の自動合成装置による生成反応プロセスでは、必要な試薬や溶媒が分注供給された各反応容器２のレジン粒１４の内で固相反応が進行して目的の化合物が得られる。生成反応終了後は、レジン粒１４の内部に生成した化合物を取り出す抽出用（酸性）薬液を注入口から送り込む。化合物が抽出されたら、ガスボンベＧＢの加圧気体をガス導入ライン１３から導入し、化合物を抽出用薬液と一緒に加圧透液型フィルタ１１を透過させてドレイン１２から回収用ブロック１８へ押し流す。
【００２０】
次に、実施例装置の制御系の構成を説明する。実施例の自動合成装置の場合、装置稼働に必要な種々の画面を表示する映像表示モニタ１９や装置稼働に必要な種々の制御を適時に実行するコントロール部２０を備えるとともに、入力操作用のキーボード（操作卓）２１やマウス（ポインティングデバイス）２２を備えている他、反応ブロック１において温度過度が生じた場合に必要な処置を行うための特徴的な構成を備えている。以下、この特徴的な構成を中心として具体的に説明してゆく。
【００２１】
実施例装置のコントロール部２０は、装置稼働に必要な画面を映像表示モニタ１９に映し出す画面表示部２３と、キーボード２１やマウス２２による入力操作により予め設定された薬剤および溶媒を分注手順（分注プロトコル）通り分注させるための指令信号を液体分注部３へ送出する分注制御部２４を備えている。
分注手順を設定する場合、図４に示す選択指定用マーク表示画面Ｐ１を映像表示モニタ１９に映し出す。選択指定用マーク表示画面Ｐ１の方には、図４に示すように、頻用試薬マークＭＡと常用試薬（合成試薬）Ｍａと溶媒マークＭＢおよび反応容器マークＭＣとが選択指定用マークとして一覧表示されている。実施例装置の場合、マウス２２でもって必要な試薬および溶媒と反応容器の各マークを選択指定する等すれば、試薬および溶媒の分注手順が設定できる構成となっている。合成反応の実行の際は、設定された分注手順に応じて分注制御部２４から指令信号が液体分注部３へ送られる。
【００２２】
また、実施例装置のコントロール部２０は、溶媒の名称（種類）および沸点といった溶媒データを消去可能に記憶する溶媒データベース２５と、キーボード２１やマウス２２でもって溶媒データベース２５に対して溶媒データの書き込み・消去が行える構成とを備えている。溶媒データの登録を行う場合、図５に示す溶媒登録用画面Ｐ２を映像表示モニタ１９に映し出しておいて、キーボード２１やマウス２２で未登録済エリアＰ２ａに溶媒の名称（種類）や沸点を書き込んだり、登録済エリアＰ２ｂの溶媒データを削除あるいは訂正したりすれば、溶媒のデータが簡単に登録できる。
【００２３】
なお、この発明の自動合成装置による合成反応で使われる溶媒としては、メタノール（沸点６５℃），テトラヒドロフラン（沸点６４℃），メチレンクロライド（沸点４０℃），ジメチルホルムアミド（沸点１５３℃）などが挙げられるが、勿論、この発明の自動合成装置による合成反応で使われる溶媒は例示の溶媒に限らないことは言うまでもない。
【００２４】
さらに、コントロール部２０は、キーボード２１やマウス２２の入力操作によって予め設定される反応ブロック１における目標温度を保持する目標温度保持部２６と、反応ブロック１の３個の温度センサＴＳから送られてくる実測温度の平均値と目標温度の差が０となるよう電気ヒータＨＴへ駆動信号を送出する温度調整部２７を備えている。目標温度保持部２６の目標温度は反応容器２内で行われる反応に応じて予めオペレータがキーボード２１やマウス２２を使ってセットすることになる。
したがって、反応系側の電気ヒータＨＴと温度センサＴＳ、および、制御系側の目標温度保持部２６と温度調整部２７によって、反応ブロック１における温度が目標温度となるよう温度制御する温度調整機構が構成されており、普通、この温度調整機構による温調下で化合物の生成反応が行われることになる。
【００２５】
そして、また実施例装置のコントロール部２０は、反応ブロック１の３個の温度センサＴＳからの実測温度の平均値と反応容器２の内の溶媒の沸点とを比較する温度比較部２８を備えるとともに、温度比較部２８による温度比較に基づき、実測温度の平均値が反応容器２の内の溶媒の沸点に達したことを検知すれば、電気ヒータＨＴの駆動停止とブザー３０による警報報知とを、反応ブロック１における温度過度に対する処置として行う温度過度対処部２９を備えている。
また、実施例装置の温度比較部２８は、反応容器２の溶媒の設定に伴って溶媒データベース２５から設定された溶媒の沸点が読み出されて実測温度の比較相手の溶媒の沸点として用いられる構成にもなっている。つまり、選択指定用マーク表示画面Ｐ１の溶媒マークＭＢが選択指定されるのに伴って、設定された溶媒の沸点が自動的に必要な箇所へセットされるのである。
なお、上記の実施例装置の制御系の構成は、パーソナルコンピュータおよびソフトウエア（コンピュータプログラム）を中心に構築されているものである。
【００２６】
続いて、以上に詳述した構成の自動合成装置において、反応ブロックの温調プロセスを実行する時の装置動作を、図面を参照しながら説明する。図６は、実施例装置の反応ブロック１における温調プロセス実行時の状況を経時的に示すフローチャートである。
薬剤と溶媒の分注を行う反応ステップ（反応プロトコル）における薬剤と溶媒の分注手順や反応ブロック１における目標温度の設定が既に終わっているとともに、溶媒の設定に伴って実測温度の比較相手となる溶媒の沸点のセットも行われ、合成反応の準備は完了している段階であるとする。
【００２７】
〔ステップＳ１〕実施例装置における合成反応が始まるのに伴って、ひとつの反応ステップがスタートする。
【００２８】
〔ステップＳ２〕実行が開始された反応ステップにおける反応ブロックの温調の必要の有無がチェックされ、温調の必要があれば、次のステップＳ３に進む。反応ブロックの温調の必要がなければ、温調プロセスは実施されないまま完了となる。
【００２９】
〔ステップＳ３〕反応ブロック１における温度を目標温度に維持する温調が始まると同時に、実測温度と溶媒の沸点との温度比較が始まる。
【００３０】
〔ステップＳ４〕実測温度が溶媒の沸点に達したか否かがチェックされる。実測温度が溶媒の沸点に達していなければステップＳ５に進む。実測温度が溶媒の沸点に達していれば、ステップＳ６に進む。
【００３１】
〔ステップＳ５〕反応ステップが終了したか否かチェックする。反応ステップが終了であれば、温調プロセスは完了となる。反応ステップが継続中であれば、ステップＳ４を繰り返す。
【００３２】
〔ステップＳ６〕反応ブロック１における温度を目標温度に維持する温調を停止すると同時に、ブザー３０から反応ブロック１で温度過度が生じたことを知らせる警報を出させた後、温調プロセスを強制的に完了させる。
勿論、次の反応ステップに移行すると、再び図６の温調プロセスが実行されることになる。
【００３３】
以上に詳述したように、実施例の自動合成装置によれば、合成反応中、反応ブロックで温度過度が生じた場合は反応ブロックの温調が停止されると同時に、警報が発せられるので、反応ブロックでの温度過度により合成失敗が起こったことを確実かつ速やかに知ることができる。
また、実施例装置によれば、溶媒データベースへ溶媒の種類および沸点を対応付けたかたちで一度記憶させておけば、後は分注手順における溶媒設定に伴って溶媒データベースから設定溶媒の沸点が自動的に読み出され、実測温度の比較相手の溶媒の沸点として自動的にセットされる構成になっているので、溶媒の沸点データを毎回入力する必要がなくて非常に便利である。特に、各反応ステップでの使用溶媒が異なる場合には有用である。
【００３４】
この発明は、上記実施の形態に限られることはなく、下記のように変形実施することができる。
（１）実施例装置では、反応ブロックでの温度過度に対する必要処置が反応ブロックの温調停止と警報報知であったが、反応ブロックでの温度過度に対する必要処置が、反応ブロックの温調停止と警報報知のいずれか一方だけとなっている構成の装置が変形例として挙げられる。
【００３５】
（２）この発明の装置における反応ブロックでの温度過度に対する必要処置は、実施例のように反応ブロックの温調停止や警報報知に限られず、例えば、目標温度の引下げや、単に反応ブロックでの温度過度があったことの記録といった処置の場合もある。
【００３６】
（３）実施例装置では３個の温度センサＴＳの実測温度を平均して温調あるいは温度比較を行う構成であったが、３個の温度センサＴＳの実測温度の中の最高温度を選んで温調あるいは温度比較を行う構成であってもよい。また、反応ブロック設ける温度センサの数は特定の数に限られず、例えば１個であってもよい。
【００３７】
（４）実施例装置では実測温度が溶媒温度に達すると温度過度と認定する構成であったが、実測温度が溶媒温度より一定温度下の温度に達した時に温度過度と認定する構成であってもよい。
【００３８】
（５）実施例装置では（電気ヒータによる）加熱機構のみで反応ブロックにおける温度を調整する構成であったが、加熱機構と冷却機構の両方を用いて反応ブロックにおける温度をより広範囲に精度よく調整する構成の装置が、変形例として挙げられる。
【００３９】
（６）実施例装置では、反応系が１組であったが、１組の制御系でコントロールされる同一の反応系が二組設けられている構成の装置が、変形例として挙げられる。
【００４０】
（７）実施例装置は有機自動合成装置であり、また固相反応により化合物が合成される構成であったが、この発明の装置は、無機自動合成装置であってもよいし、また液相反応により化合物が合成される構成の装置であってもよい。
【００４１】
【発明の効果】
以上に詳述したように、請求項１の発明の自動合成装置によれば、合成反応中、反応ブロックにおける実測温度と反応容器内の溶媒の沸点とが比較されて反応ブロックで温度過度が生じた場合は必要な処置がとられる構成となっていて、化合物の合成に失敗した場合、温度過度対処手段による必要な処置がとられておれば、反応ブロックにおいて溶媒の沸点に対する温度過度が合成失敗の原因であると分かり、また温度過度対処手段による必要な処置がとられていなければ、合成失敗の原因を温度過度以外のものであることが分かるから、化合物の合成失敗原因を容易に解明することができるようになる。
【００４２】
また、請求項２の発明の自動合成装置によれば、溶媒データベースへ溶媒の種類および沸点を対応付けしたかたちで一度記憶させておけば、後は溶媒の設定に伴って自動的に溶媒データベースから設定された溶媒の沸点が自動的に読み出され、実測温度の比較相手の溶媒の沸点としてセットされる構成になっているので、溶媒の沸点データを入力する手間が省けて非常に便利である。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例に係る有機自動合成装置の全体構成を示すブロック図である。
【図２】実施例装置の反応系の構成を示す平面図である。
【図３】実施例装置の反応ブロックの要部構成を示す概略図である。
【図４】実施例装置の選択指定用マーク表示画面を示す正面図である。
【図５】実施例装置の溶媒登録用画面を示す正面図である。
【図６】実施例装置の反応ブロックにおける温調プロセス実行時の状況を経時的に示すフローチャートである。
【図７】従来の自動合成装置の要部構成を示す概略図である。
【符号の説明】
１              …反応ブロック
２              …反応容器
３              …液体分注部
１９            …映像表示モニタ
２１            …キーボード
２２            …マウス
２５            …溶媒データベース
２６            …目標温度保持部
２７            …温度調整部
２８            …温度比較部
２９            …温度過度対処部
ＨＴ            …電気ヒータ
ＴＳ            …温度センサ
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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