(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
0003946250.tif 000012
を有し、Ｒ1は−ＣＨ＝ＣＨ−または（−ＣＨ2−）nであり、ｎは零または１乃至８の整数であり、Ｒ2は１８個以下の炭素原子を含む直鎖および枝分れアルキルおよびアルキルアリール基から選ばれることを特徴とするジフェノール化合物を製造する方法であって、式
0003946250.tif 000013
を有するヒドロキシフェニルカルボン酸を、式
0003946250.tif 000014
を有するＬ−チロシンエステルと、水溶性尿素副生成物を形成することができるカルボジイミドを含有する水混和性有機反応溶媒においてカップリングさせることによりジフェノール反応生成物を形成する工程と、
反応混合物を水不混和性有機相としてジフェノールを沈降させるのに有効な量の水と組み合わせることにより、ジフェノール反応生成物を含む水不混和性有機相を形成するとともに、反応副生成物と汚染物質とを実質上含む水混和性の相を形成する工程とを備える方法。
【請求項２】
Ｒ1は（−ＣＨ2−）nであり、ｎは零または１乃至３の整数であることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ1は−ＣＨ2−ＣＨ2−であることを特徴とする請求の範囲第２項に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ2はエチル、ブチル、ヘキシル、オクチルおよびベンジル基よりなる群から選ばれることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ2はエチル基であることを特徴とする請求の範囲第４項に記載の方法。
【請求項６】
前記カルボジイミドはＥＤＣＨＣｌ、１−アルキル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（アルキル＝イソプロピル、シクロヘキシル）、１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリニル−（４）−エチル）カルボジイミド、１−シクロヘキシル−３−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、１−シクロヘキシル−３−（Ｂ−ジエチルアミノエチル）カルボジイミド、１，３−ジ−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、１−アルキル−３−（３−モルホリニル−（４）−プロピル）カルボジイミド（アルキル＝メチル、エチル）、１−ベンジル−３−（３−ジメチルアミノ−（Ｎ）−プロピル）カルボジイミド、１−エチル−３−（４−アゾニア−４，４−ジメチルフェニル）カルボジイミドよりなる群から選ばれ、、いずれの場合も、自由塩基または塩（ＨＣｌ、メチオジド、メトｐ−トルエンスルホネート）としてであることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項７】
前記カルボジイミドはＥＤＣＨＣｌであることを特徴とする請求の範囲第６項に記載の方法。
【請求項８】
前記反応溶媒はＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン、アセトン、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリルよりなる群から選ばれることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項９】
前記溶媒はＴＨＦであることを特徴とする請求の範囲第８項に記載の方法。
【請求項１０】
前記水不混和性有機相を前記水混和性反応溶媒から分離する工程を備えることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ジフェノール反応生成物を前記水不混和性有機相から沈降させる工程を備えることを特徴とする請求の範囲第１０項に記載の方法。
【請求項１２】
前記水不混和性有機相を分離する前記工程は前記水不混和性有機相を塩化メチレン、クロロホルムまたは酢酸エチルよりなる群から選ばれる溶媒に抽出する工程に特徴があることを特徴とする請求の範囲第１０項に記載の方法。
【請求項１３】
前記溶媒はＤＴＥに関しては酢酸エチルであり、他のモノマの全てに関しては塩化メチレンであることを特徴とする請求の範囲第１２項に記載の方法。
【請求項１４】
前記抽出された水不混和性有機相を水性抽出媒体で逆洗することを特徴とする請求の範囲第１２項に記載の方法。
【請求項１５】
前記水性抽出媒体は酸性であることを特徴とする請求の範囲第１４項に記載の方法。
【請求項１６】
前記水性抽出媒体は緩塩基であることを特徴とする請求の範囲第１４項に記載の方法。
【請求項１７】
前記ジフェノール反応生成物を前記水不混和性有機相から沈降させる工程を備えることを特徴とする請求の範囲第１２項に記載の方法。
【請求項１８】
前記水性抽出媒体を水不混和性有機相抽出溶媒で逆洗する工程と、
前記水不混和性有機溶媒相を組み合わせる工程と、
前記ジフェノール反応生成物を前記組み合わされた水不混和性有機溶媒相から沈降させる工程とを備えることを特徴とする請求の範囲第１５項に記載の方法。
【請求項１９】
式
0003946250.tif 000015
を有するＬ−チロシン誘導ジフェノール化合物であって、Ｒ1は−ＣＨ＝ＣＨ−または（−ＣＨ2−）nであり、ｎは零、１または３乃至８の整数であり、Ｒ2は１８個以下の炭素原子を含む直鎖および枝分れアルキルおよびアルキルアリール基よりなる群から選ばれることを特徴とするジフェノール化合物。
【請求項２０】
Ｒ1は−ＣＨ2−であることを特徴とする請求の範囲第１９項に記載のジフェノール。
【請求項２１】
Ｒ1は（−ＣＨ2−）nであり、ｎは零または３であることを特徴とする請求の範囲第１９項に記載のジフェノール。
【請求項２２】
Ｒ2はエチル、ブチル、ヘキシル、オクチルおよびベンジル基よりなる群から選ばれることを特徴とする請求の範囲第１９項に記載のジフェノール化合物。
【請求項２３】
Ｒ2はエチル基であることを特徴とする請求の範囲第２２項に記載のジフェノール化合物。
【請求項２４】
請求の範囲第１９項のジフェノール化合物から重合されるポリカーボネート。
【請求項２５】
請求の範囲第１９項のジフェノール化合物から重合されるポリアリーレート。
【請求項２６】
請求の範囲第１項に記載の方法によって製造されたジフェノール化合物から重合される組織適合性生物浸食ポリマ。
【請求項２７】
請求の範囲第１９項のジフェノール化合物から重合される組織適合性生物浸食ポリマ。
【請求項２８】
Ｒ1は（−ＣＨ2−）nであることを特徴とする請求の範囲第２６項または第２７項に記載のポリマ。
【請求項２９】
Ｒ2はエチル、ブチル、ヘキシル、オクチルまたはベンジル基であることを特徴とする請求の範囲第２６項または第２７項に記載のポリマ。
【請求項３０】
ポリエーテルであることを特徴とする請求の範囲第２６項または第２７項に記載のポリマ。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、Ｌ−チロシン誘導ジフェノールモノマを有意に改善された収率と純度をもって合成することができる方法に関する。本発明はまた、新規なチロシン誘導ジフェノールモノマおよび該モノマから得られるポリマに関する。
背景技術
ジフェノールは、ポリカーボネート、ポリイミノカーボネート、ポリアリーレート、ポリウレタンなどのモノマ出発物質である。共通の所有に係る米国特許第５，０９９，０６０号には、ポリカーボネートおよびポリイミノカーボネートの重合において有用なアミノ酸誘導ジフェノール化合物が開示されている。得られるポリマは、広くは分解性ポリマとして有用であり、特に医療用の組織適合性生物侵食材料として有用である。これらのポリマのかかる目的に対する適合性は、天然に産するアミノ酸であるＬ−チロシンから誘導されるジフェノールからの重合の結果得られる。共通の所有に係る米国特許第５，２１６，１１５号には、医療用の組織適合性生物侵食材料として同じく有用なＬ−チロシン誘導ジフェノールから重合されるポリアリーレートが開示されている。
Ｌーチロシン誘導ジフェノールモノマは、Practice of Peptide Synthesis（ニューヨーク州に所在するSpringer-Verlag発行、１９８４年）の第１４５頁に掲載のBodanszkyの論文に開示されているように、カルボジイミド媒介カップリング反応により得られるとして、上記した特許に開示されている。Ｌ−チロシン誘導ジフェノールの精製は困難であることがわかった。ジフェノールは緩慢に結晶化して、カルボジイミドカップリング剤の副生成物で汚染される水不混和性オイルとして沈降する。その後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）のような補助求核剤を添加することにより、ジフェノールの純度と収率を有意に改善できることが見出された。
粗のジフェノールの純度は有意に改善するが、化合物の最終精製は問題を残している。主たる汚染物質は、カルボジイミドの尿素副生成物である。例えば、最も一般的に入手することができる最も低コストのカルボジイミドであるジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＤＣ）はＬ−チロシン誘導ジフェノール化合物の形成を媒介する場合に極めて有効であることが判明したが、水性相と水不混和性ジフェノール含有相との間に分布する副生成物のジシクロヘキシルユリア（ＤＣＵ）を生成する。抽出および／または沈降技術によっては、ＤＣＵを完全には除去することができず、これはＤＣＵは種々の物質から除去することが困難であるとするこれまでの報告と一致する。従って、ＤＣＣ媒介カップリング反応により得られるＬ−チロシン誘導ジフェノール化合物を完全に精製するにはカラムクロマトグラフィが必要となる。
カラムクロマトグラフィ精製技術は、Ｌ−チロシン誘導ジフェノールモノマの小規模製造には満足のいくものである。しかしながら、スケールアップを行うと、収率の低下、溶離剤として多量の有機溶媒を使用する必要性および大規模なカラムクロマトグラフィの固有の難点をはじめとする幾つかの不利益が明らかとなっている。従って、副生成物を除去するのに困難を伴うことなく、Ｌ−チロシン誘導ジフェノール化合物を製造することができる方法が必要とされている。かかる副生成物を容易に除去することができる方法も所望されている。
ＷＯ９３／２５，５７１には、２乃至１０のアミノ酸を含むペプチドをカルボジイミド媒介アミノ酸カップリング反応により合成する方法が記載されている。カルボジイミドの尿素副生成物が不溶の溶媒が反応溶媒として利用されるので、尿素副生成物は沈降し、ろ過により除去される。しかしながら、この方法は、尿素副生成物が反応溶媒中にかなりの程度まで可溶の状態に保持されるので、かかる用途のＬ−チロシン誘導ジフェノールの合成には適用することができない。従って、カルボジイミド副生成物の形成を抑制し、あるいはかかる副生成物の除去を容易に行うことができるＬ−チロシンカップリング方法が依然として必要とされている。
発明の概要
本発明は、かかる要望に答えるものである。カルボジイミド媒介カップリング反応(carbodiimide mediated coupling reaction)により得られるＬ−チロシン誘導ジフェノールの純度と収率は、水混和性有機溶媒をベースとする反応混合物において水溶性尿素副生成物を形成することができるカルボジイミドを利用することにより有意に改善することができることがわかった。カップリング反応が完了して、反応混合物を水と混合すると、ジフェノール生成物は水不混和性有機相として沈降し、カルボジイミドの尿素副生成物のほとんどは水混和性反応混合物中に残留する。ジフェノール相に残留する尿素副生成物は、有機相を水性抽出媒体で逆洗することにより除去することができる。
従って、本発明の一の観点によれば、Ｌ−チロシン誘導ジフェノール化合物を製造するための改良されたカルボジイミド媒介カップリング反応が提供されている。本発明のこの観点によれば、下記の式Ｉ
0003946250.tif 000002
の構造を有するジフェノール化合物を製造する方法が提供されており、上記式において、Ｒ1は−ＣＨ＝ＣＨ−または（−ＣＨ2−）nであり、ｎは零または１乃至８の整数であり、Ｒ2は１８個以下の炭素原子を含む直鎖および枝分れアルキルおよびアルキルアリール基から選ばれることを特徴とし、この方法は下記の式ＩＩ
0003946250.tif 000003
の構造を有するヒドロキシフェニルカルボン酸を下記の式ＩＩＩ
0003946250.tif 000004
の構造を有するチロシンエステルと、水溶性尿素副生成物を形成することができるカルボジイミドを含有する水混和性有機反応溶媒においてカップリングさせることによりジフェノール反応生成物を形成する工程を備えている。カップリング反応の終了時に、反応混合物を、水混和性有機相としてジフェノールを沈降させるのに十分な量の水と組み合わせる。このようにして、２相、即ち、ジフェノール反応生成物の大部分を含む水不混和性有機相と、水溶性尿素および未反応の出発物質の大部分を含む水性相とが形成される。
本発明の好ましい方法においては、分離された水不混和性有機相は、水性抽出媒体で洗浄され、次いでこの抽出媒体から分離される。洗浄工程が行われるかどうかに拘わらず、本発明の好ましい方法は、ジフェノール反応生成物を水不混和相として沈降させる。
本発明の改良された合成方法の知得に付随して、他のヒドロキシフェニルカルボン酸をＬ−チロシンとカップリングさせることにより、生体医学用の組織適合性のある(tissue compatible)生物侵食性(bioerodible)ポリマの重合におけるモノマとして有用なジフェノール化合物を生成することができることを知得した。かかるヒドロキシフェニルカルボン酸には、ヒドロキシ桂皮酸およびある種のヒドロキシフェニルアルキルカルボン酸が含まれる。本発明のこの観点により提供されるモノマは、Ｒ1が−ＣＨ＝ＣＨ−または（−ＣＨ2−）nであり、ｎは零、１または３乃至８の整数であり、Ｒ2は１８個以下の炭素原子を含む直鎖および枝分れアルキルおよびアルキルアリール基から選ばれることを特徴とする式Ｉの構造を有するジフェノール化合物である。
本発明はまた、米国特許第５，１９８，５０７号に開示されている方法により本発明のモノマから得られるポリカーボネートおよび米国特許第５，２１６，１１５号に開示されている方法による本発明のモノマから得られるポリアリーレートとを含む。
本発明は、コストが有意に低く、十分な純度を有する、生体医学用の高分子量の組織適合性のある生物侵食性ポリマを重合するＬ−チロシン誘導ジフェノールモノマを提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
本発明に係る方法は、出発物質としてのＬ−チロシンから誘導されるジフェノール化合物を製造するものである。Ｌ−チロシンは、天然に産するアミノ酸である。本発明の方法により製造されるジフェノールは、Ｒ1およびＲ2が式Ｉに関して上記したように同じである式Ｉの構造を有する。式Ｉの好ましいＬ−チロシン誘導体には、Ｒ1が−ＣＨ2−ＣＨ2−である誘導体がある。これらの好ましい化合物は、デスアミノチロシル−チロシンアルキルエステルとして公知のチロシンジペプチド類似体である。デスアミノチロシン（Ｄａｔ）自体は、天然において植物中に産する。この好ましいグループにおいては、ジフェノールは、Ｎ−末端アミノ基が除去されているチロシル−チロシンジペプチドの誘導体とみなすことができる。
本発明の方法によりつくられるデスアミノチロシル−チロシン化合物は、デスアミノチロシル−チロシンアルキルまたはアルキルアリールエステルと呼ぶのが一層適当である。デスアミノチロシル−チロシンアルキルエステルのグループの好ましいモノマは、エチル、ブチル、ヘキシル、オクチルおよびベンジルエステルである。最も好ましいエステルはエチルエステルであり、これはデスアミノチロシル−チロシンエチルエステル、即ち、ＤＴＥと呼ばれる。新たな洞察によれば、ＤＴＥはほとんどの細胞−ポリマ相互作用に関してデスアミノチロシル−チロシンヘキシルエステル即ちＤＴＨよりも適しているものと考えられる。しかしながら、全ての先行特許においては、ＤＴＨが最も好ましいとみなされている。
本発明の方法は、式ＩＩのヒドロキシフェニルカルボン酸をＣ−末端保護チロシンと反応させることにより、式Ｉのジフェノール化合物を製造するものであり、式ＩＩにおいてＲ1は式Ｉに関して上記したものと同じである。本発明に関して使用するのに適したＣ−末端保護チロシンは式ＩＩＩに示されており、該式において、Ｒ2は式Ｉに関して上記したものと同じである。かかるＣ−末端保護が、Ｃ−末端のアルキルおよびアルキルアリールエステルの形成により得られる。８個以下の炭素原子を含むチロシンのＣ−末端保護アルキルおよびアルキルアリールエステルは、Chemistry of the Amino Acids（ニューヨーク州に所在するJohn Wiley & Sons発行、１９６１年）の第９２７−９２９頁に掲載のJ.P. GreensteinおよびM. Winitzの論文に開示されている手順に従って得られる。８個よりも多い炭素原子を含むチロシンのＣ−末端保護アルキルおよびアルキルアリールエステルは、Overellの米国特許第４，４２８，９３２号に開示されている手順に従って得られる。
チロシンアルキルまたはアルキルアリールエステルがはじめに塩の形で得られる場合には、塩は水性塩基で簡単に処理することにより除去される。次に、ジフェノール化合物は、、水溶性尿素副生成物を形成することができるカルボジイミドにより媒介されるカップリング反応をカルボジイミド、ヒドロキシフェニルカルボン酸およびチロシンエステルが可溶の水混和性有機反応溶媒において行わせることにより得られる。本発明において使用するのに適した、水溶性尿素副生成物を形成するカルボジイミドには、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＨＣｌ）、１−アルキル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（アルキル＝イソプロピル、シクロヘキシル）、１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリニル−（４）−エチル）カルボジイミド、１−シクロヘキシル−３−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、１−シクロヘキシル−３−（Ｂ−ジエチルアミノエチル）カルボジイミド、１，３−ジ−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、１−アルキル−３−（３−モルホリニル−（４）−プロピル）カルボジイミド（アルキル＝メチル、エチル）、１−ベンジル−３−（３−ジメチルアミノ−（Ｎ）−プロピル）カルボジイミド、１−エチル−３−（４−アゾニア−４，４−ジメチルフェニル）カルボジイミドが含まれ、いずれの場合も、自由塩基または塩（ＨＣｌ、メチオジド、メトｐ−トルエンスルホネート）としてである。好ましいカルボジイミドは、ＥＤＣＨＣｌである。
適宜の水混和性有機溶媒には、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジメトキシエタン、アセトン、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリルが含まれる。好ましい溶媒はＴＨＦである。
本発明の方法は、その他の点では、上記したPractice of Peptide Synthesisに開示されているようなペプチド化学の標準的な手順に従う。一般的には、等モル量のヒドロキシフェニルカルボン酸とチロシンエステルを、攪拌手段を装備した反応容器に入れる。この容器を封止しかつ窒素のような不活性ガスでガスシールし、十分な量の溶媒を加えてヒドロキシフェニルカルボン酸とチロシンエステルを溶解するとともに、カルボジイミドを添加する。溶媒のこの量は、過度の実験を必要とすることなく当業者が容易に定めることができる。
次に、反応混合物を、カルボジイミドの添加に先立ち約０℃の温度まで冷却し、次いで、不活性ガスシールの状態でカルボジイミドを反応混合物に加える。次に、反応混合物を低温で少なくとも１時間攪拌し、少なくとも１時間、好ましくは１９時間攪拌しながら室温まで徐々に戻す。
その後、反応混合物を、ジフェノール反応生成物を水不混和性有機相として沈降させるのに十分な量の水と組み合わせる。反応溶媒に対して少なくとも２容量の水、好ましくは約１０容量の水を利用する。
あるいは、反応溶媒を蒸発させて濃縮されたシロップ状の残留物を残すことができる。次に、この残留物を水で洗浄して、ジフェノール反応生成物を水不混和性有機相として沈降されるとともに、尿素副生成物を水性相に抽出する。
次に、ジフェノール含有水不混和性有機相を、多くの場合は塩化メチレン、クロロホルムまたは酢酸エチルのような水不混和性有機相を添加することにより、水性相から分離する。この段階で水不混和性溶媒を添加するのは、高度に濃縮されたジフェノール含有残留物を希釈するとともに、水性相からのジフェノールの分離を容易にするためである。ＤＴＥを得るのに好ましい溶媒は、酢酸エチルであり、他の全てのモノマの場合には塩化メチレンである。使用される反応溶媒の元の量に対して、少なくとも２容量の抽出溶媒を利用すべきである。
この段階で、有機相を、ＭｇＳＯ4またはＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、オイルに濃縮し、オイルをヘキサンの下に置くことにより、ジフェノール反応生成物の極めて純粋な結晶を沈降させることができる。好ましくは、水不混和性有機相を酸と緩塩基(mild base)のいずれかまたは双方で逆洗し、水溶性汚染物質の有機相を更に精製する。好ましくは、有機相は、酸と双方の水性抽出媒体の複数部(multiple portions)で最終的に洗浄する。例えば、有機相を先づ０．１ＭのＮａ2ＣＯ3の複数部で洗浄し、次いで、飽和ＮａＣｌの複数部、０．１Ｍのくえん酸または塩化水素酸の複数部および飽和ＮａＣｌの複数部で洗浄することができる。各部に利用されるべき抽出媒体の容量は、当業者に周知であり、有機相の容量よりもわずかに多くすべきである。
水性相は好ましくは、等容量の有機相溶媒で更に逆洗される。次に、有機相を合わせ、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、濃縮してオイルとし、このオイルからジフェノール反応生成物を上記したようにヘキサンの下で回収することができる。米国特許第５，２１６，１１５号に記載のジフェノールのほかに、本発明の方法は、Ｒ1が−ＣＨ＝ＣＨ−または（−ＣＨ2−）nであり、ｎは零もしくは１または３乃至８の整数であり、Ｒ2は１８個以下の炭素原子を含む直鎖および枝分れアルキルおよびアルキルアリール基から選ばれることを特徴とする式Ｉのジフェノール化合物を得るのに利用することができる。Ｒ1はｎが２であることを特徴とする（−ＣＨ2−）nであるのが好ましし。Ｒ2はエチル、ブチル、ヘキシル、オクチルまたはベンジルであるのが好ましい。最も好ましくは、Ｒ2はエチルである。これらのジフェノール化合物はまた、上記した米国特許第５，２１６，１１５号に記載の方法を利用して得ることもでき、本明細書においてはこの米国特許を引用してその説明に代える。
次に、ジフェノール化合物を重合に供して、医学用の組織適合性生物侵食ポリマを形成する。例えば、ジフェノール化合物は、米国特許第４，９８０，４４９号に開示されている適宜の方法の１つにより重合に供して、ポリイミノカーボネートを形成することができる。本明細書においてはこの米国特許を引用してその説明に代える。一の方法によれば、ジフェノールの一部は、適宜のジシアネートに変わり、次に、等モル量のジフェノールとジシアネートとを、金属アルコキシドまたは金属水酸化物のような強塩基触媒の存在下で重合に供する。得られるポリイミノカーボネートは、下記の式ＩＶ
0003946250.tif 000005
の構造を有し、該式においてＲ1およびＲ2は式Ｉに関して上記したものと同じである。
米国特許第４，９８０，４４９号にはまた、式ＩＶのポリイミノカーボネートを合成することができる界面重合方法が記載されている。この方法においては、ジフェノールと強塩基触媒とを含む水性相を、水不混和性溶媒に溶解するジシアネートを含む有機相と接触させる。相転移(phase transfer)触媒を先づジシアネート溶液に加え、次に、これを激しく混合しながらジフェノール水溶液と接触させる。２つの相を十分に混合すると、ポリイミノカーボネート沈降物が形成する。
米国特許第４，９８０，４４９号に記載の更に別の方法によれば、ジフェノールを界面重合において臭化シアノゲンと反応させて、Ｒ1およびＲ2が式Ｉに関して上記したものと同じである式ＩＶに示す構造を実質上有するポリイミノカーボネートを形成することができる。
ジフェノール化合物はまた、米国特許第５，０９９，０６０号に記載の方法によりホスゲンと反応させてポリカーボネートを形成することができる。本明細書においてはこの米国特許を引用してその説明に代える。この記載の方法は、実質上、ジフェノールをポリカーボネートに重合する従来の方法である。適宜の方法、関連する触媒および溶媒は本技術分野において公知であり、Chemistry and Physics of Polcarbonates（ニューヨーク州に所在するInterscience発行、１９６４年）に掲載のSchnellの論文に教示されている。本明細書においてはこの記載を引用してその説明に代える。本発明のジフェノールを利用してこれらの方法に従って得られるポリカーボネートは、下記の式Ｖ
0003946250.tif 000006
の構造を有する繰り返し構造単位を有し、上記式において、Ｒ1およびＲ2は式Ｉに関して上記したものと同じである。
ジフェノール化合物はまた、米国特許第５，２１６，１１５号に開示の方法に従って反応させてポリアリーレートを形成することができる。本明細書においてはこの米国特許を引用してその説明に代える。
米国特許第５，２１６，１１５号に記載のように、ジフェノール化合物は、４−（ジメチル−アミノ）ピリジウム−ｐ−トルエンスルホネート（ＤＰＴＳ）を触媒として使用し、カルボジイミド媒介直接ポリエステル化において脂肪族または芳香族ジカルボン酸との反応に供される。ポリアリーレートの重合に適したジカルボン酸は、下記の式ＶＩまたはＶＩＩ
0003946250.tif 000007
の構造を有し、上記式において、脂肪族ポリアリーレートの場合には、Ｒは炭素原子が１８個以下、好ましくは２乃至１２個の飽和および不飽和の置換および未置換のアルキルまたはアルキルアリール基から選ばれる。芳香族のポリアリーレートの場合には、Ｒは１８個の炭素原子好ましくは６乃至１２個の炭素原子を含むアリール基から選ばれる。得られる脂肪族ポリアリーレートは下記の式ＶＩＩＩの構造を有し、一方、得られる芳香族ポリアリーレートは下記の式ＩＸの構造を有し、
0003946250.tif 000008
上記式において、Ｒは式ＶＩに関して上記したものと同じであり、Ｒ1およびＲ2は式Ｉに対して上記したものと同じである。
本発明のジフェノールは、更なる補正にないポリスチレン標準に対するゲル透過クロマトグラフィ（ＧＰＣ）からの算出に基づき、約６０，０００ダルトンを越え約２００、０００ダルトン以下の重量平均分子量およびこれを越えるポリイミノカーボネートを提供するものである。本発明のジフェノールは、更なる補正のないポリスチレン標準に対するＧＰＣからの算出に基づき、約５０，０００ダルトンを越え、好ましくは１００，０００ダルトンを越える重量平均分子量を有するポリカーボネートを形成する。本発明のジフェノール化合物は、更なる補正のないポリスチレン標準に対するＧＰＣからの算出に基づき、約５０，０００ダルトンを越え、好ましくは１００，０００ダルトンを越える重量平均分子量を有するポリアリーレートを提供するものである。
ポリマは、合成ポリマの分野において広く使用されている公知の方法により形成されて、組織適合性のあるモノマからいずれも誘導される、貴重な物理的および化学的特性を有する種々の有用な製品をつくることができる。かかる有用な製品は、押し出し、圧縮成形、射出成形、溶液流延、湿式紡糸などのような従来のポリマ形成技術により成形することができる。ポリマから得られる成形製品は、特に、医学移植用の分解性生体材料として有用である。かかる用途には、脈管移植片およびステンツ、骨盤、縫合材料、植込み可能なセンサ、手術癒着防止用バリヤ、植込み可能な薬剤供給装置、組織再生用基体、並びに、既知の期間内に害を及ぼすことなく分解するその他の補助剤および製品が含まれる。
ポリイミノカーボネートは低分子量の種に急速に分解するが、そのポリカーボネート対応物は分解が緩慢である。ポリアリーレート対応物は、中程度の加水分解速度を有する。ポリイミノカーボネートとポリカーボネートはまた、混合して中程度の生分解速度を有する物質を提供することができる。
以下において説明する非限定的な実施例は、本発明の観点を示すものである。部とパーセントはいずれも、別に指定されない限り重量に関するものであり、温度は全て摂氏である。Ｌ−チロシン、Ｄａｔ、ヘキサノール、オクタノール、ブタノール、ＨＯＢｔおよびＤＣＣはAldrich（ウイスコンシン州、ミルウオーキー）から購入した。ヘキサンはFisher（ニューヨーク州、スプリングフィールド）から購入した。Fluka（ニューヨーク州、ロンコンコマ(Ronkonkoma)）はホスゲンの供給元であった。ＥＤＣＨｌはJBL Scientific（カリフォルニア州、サンキスオブスポ(San Kuis Obspo））から入手した。溶媒は全てＨＰＬＣ等級であった。ＴＨＦは、ナトリウムとベンゾフェノンから蒸留した。その他の試薬はいずれも分析等級であり、受け入れたままの状態で使用した。
実施例
実施例においては、下記の製品特性手順が使用されている。
分光分析
1Ｈ ＮＭＲスペクトルの記録を、１０％（ｗ／ｖ）ジュウテリウム置換(deuterated)溶媒５ｍｍチューブのVarian Gemini 200を用い１９９．９８ＭＨｚで行った。
分子量
分子量は、Perkin-Elmer Model 410ポンプと、Waters Model 410屈折率検出器と、Perkin-Elmer Model 2600コンピュータ化データステーションとからなるクロマトグラフ系のＧＰＣにより測定した。２つのＰＬ−ゲルＧＰＣカラム（細孔サイズが１０5および１０3オングストローム、長さ３０ｃｍ）を、ＴＨＦにおいて１ｍＬ／分の流速で直列作動させた。ポリマ溶液（５ｍｇ／ｍＬ）を調製し、ろ過（０．４５ミクロンの膜フィルタ）を行い、３０分間平衡状態にしてから注入を行った。注入量は２５マイクロリットルであった。分子量の算出を、更なる補正を行うことなくポリスチレン標準(Polymer Laboratories, Inc.)に対して行った。
熱分析
生成物の純度の測定は、インジウムで検量したTA Instruments 910示差走査熱量計（ＤＳＣ）で測定した融点降下に基づくものであった。溶融温度の測定は、２．０ｍｇのサンプルを１℃／分の加熱速度で６０℃の範囲に亘って一回のランに供することにより行った。
薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）
ＴＬＣは、蛍光指示器を有する２５０ミクロンシリカゲルのアルミニウム裏打ちプレートでランに供した。プレートに対して１００：１０の塩化メチレン：メタノールを用いて溶離を行い、化合物を燐モリブデン酸で可視化した。
下記の表は、以下の実施例を示すジフェノールに関して用いた略語である。
0003946250.tif 000009
チロシンのエチル、ブチル、ヘキシルおよびオクチルエステルは、J. Biomed. Mater. Res.、第２８巻、第９１９頁（１９９４年）に掲載のErtel等の報告を使用して合成した。
実施例１
ＤＴＨの製造
チロシンヘキシルエステル（９．６３ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）とＤａｔ（６．０４ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）とを、磁気攪拌棒を備えた三口丸底フラスコに入れた。フラスコを封止し、窒素でフラッシした。新しく蒸留したＴＨＦ６０ｍＬを注射器により添加した。反応混合物を、氷浴において１０分間冷却した。次に、ＥＤＣＨＣｌ（７．６７ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を、窒素ガスシール状態に保持したまま添加した。反応混合物を、氷浴中で１時間および室温で１９時間攪拌した。
反応混合物を、攪拌しながら、６００ｍＬの水に注入した。オイルが形成され、これを抽出により１２０ｍＬの塩化メチレンに取り出した。有機相を、０．１ＭのＮａ2ＣＯ3２００ｍＬ２部と、２００ｍＬの飽和ＮａＣｌ２部と，０．１Ｍのクエン酸２００ｍＬ２部と、飽和ＮａＣｌ２００ｍＬ２部とで洗浄した。水性相全てを塩化メチレン１０ｍＬで逆洗した。有機相を組み合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過を行い、オイルに濃縮した。黄色のオイルをヘキサンの下に置き、ほとんど無色の結晶を得た。生成物の収率と純度を表ＩＩに示す。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．８６（ｔ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，６Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，４Ｈ）、４．１０（ｔ，２Ｈ）、４．８０（ｑ，１Ｈ）、６．００（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｍ，６Ｈ）、６．９５（ｄ，２Ｈ）。
実施例２
ＤＴＥの製造
チロシンヘキシルエステルの代わりにチロシンエチルエステル（４．００ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の手順を繰り返した。抽出溶媒として、塩化メチレンの代わりに酢酸エチルを使用した。生成物の収率と純度を表ＩＩに示す。元素分析：計算：６７．０％Ｃ、６．８％Ｈ、３．９％Ｎ；実験：６６．９％Ｃ、６．６％Ｈ、３．７％Ｎ。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２４（ｔ，３Ｈ）、２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，４Ｈ）、４．２０（ｑ，２Ｈ）、４．８３（ｑ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｍ，６Ｈ）、７．００（ｄ，２Ｈ）。
実施例３
ＤＴＢの製造
チロシンヘキシルエステルの代わりにチロシンブチルエステル（７．５０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の手順を繰り返した。生成物の収率と純度を表ＩＩに示す。元素分析：計算：６８．４％Ｃ、７．３％Ｈ、３．６％Ｎ；実験：６８．５％Ｃ、７．２％Ｈ、３．４％Ｎ。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９３０（ｔ，３Ｈ）、１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，４Ｈ）、４．１０（ｔ，２Ｈ）、４．８０（ｑ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｍ，６Ｈ）、６．９５（ｄ，２Ｈ）。
実施例４
ＤＴＯの製造
チロシンヘキシルエステルの代わりにチロシンオクチルエステル（２．００ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１の手順を繰り返した。生成物の収率と純度を表ＩＩに示す。元素分析：計算：７０．６％Ｃ、８．２％Ｈ、３．２％Ｎ；実験：７０．０％Ｃ、８．０％Ｈ、３．０％Ｎ。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．８８（ｔ，３Ｈ）、１．２８（ｓ，１０Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，４Ｈ）、４．１０（ｔ，２Ｈ）、４．８０（ｑ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｍ，６Ｈ）、７．００（ｄ，２Ｈ）。
比較例
ＤＴＢ、ＤＴＥ、ＤＴＨおよびＤＴＯを、Ertel等の報告に従い、カップリング剤としてＤＣＣ／ＨＯＢｔを使用したカップリング反応において製造した。実施例１−４のジフェノールと比較した生成物の収率、純度および融点を表ＩＩに示す。
0003946250.tif 000010
ＥＤＣＨＣｌをカップリング剤として使用して得られたジフェノールの純度と収率は、カップリング剤としてＤＣＣ／ＨＯＢｔを使用して得られたジフェノールについて得られた値に匹敵するものであった。ＥＤＣＨＣｌにより得られたジフェノールをＴＬＣ分析したところ、ＤＣＣ／ＨＯＢｔにより得られたデスアミノチロシル−チロシンアルキルエステルよりもＲf値が高い幾つかの微量不純物の存在が判明した。これらの汚染物質が重合反応に及ぼす影響を検討するために、実施例１−４のモノマの重合を、ホスゲンを用いて行った。
実施例５−８
実施例１−４のジフェノールの重合を、Biopolmers、第３２巻、第４１１頁（１９９２年）に掲載のPulapura等の論文に記載のようにして、ホスゲンを含む溶液中で行った。ポリマの１０％（ｗ／ｖ）塩化メチレン溶液を２倍容量のメタノール中に入れて沈降させることによりポリマの精製を行った。ポリマの代表的なバッチの重量平均および数平均分子量を表ＩＩＩに示す。
0003946250.tif 000011
重合反応はフェノール性ヒドロキシル基における縮合を介して進行するので、何らかの一官能価化合物の存在が、連鎖生長反応の早期終結を引き起こすとともに、低分子量のポリマの形成をもたらす。しかしながら、表ＩＩＩは、カップリング剤としてＥＤＣＨＣｌを使用して得られるモノマが高分子量のポリマを提供することを示している。初期の評価によれば、ＥＤＣＨＣｌカップリング剤を用いて得られたモノマは、カップリング剤としてＤＣＣ／ＨＯＢｔを使用して得られるモノマからのポリマと同じ物理機械的特性を有するポリマを提供することが示されている。
カップリング反応においてＥＤＣＨＣｌを使用すると、ＤＣＣ／ＨＯＢｔを使用した場合に比べて幾つかの有意な利点が得られる。先づ、ＥＤＣＨＣｌによれば、ＨＯＢｔのような補助求核剤が存在しないから比較的純粋な生成物が得られる。これは、多数の研究者が低コストを理由に他のカルボジイミドカップリング剤ではなくＤＣＣを選択しているので有意である。しかしながら、モル基準では、ＤＣＣ／ＨＯＢｔの組み合わせは、コストの点でＥＤＣＨＣｌに匹敵するものである。また、ＤＣＣの代わりにＥＤＣＨＣＬを使用すると、生成物の精製に関する主な技術として、有機溶媒におけるカラムクロマトグラフィの代わりに、水性媒体における簡単な沈降／抽出技術を使用することが可能となる。有機溶媒の大規模な使用に関連する環境問題を考えると、これは有意な利点である。
このように、大規模な合成において、便宜性とコストが重要な因子となる場合には、水溶性尿素副生成物を形成することができるカルボジイミドを利用する本発明の方法は、Ｌ−チロシン誘導ジフェノールモノマを合成することができる有利な手段を提供する。本発明の方法は、高分子量のポリマを重合するのに十分な純度のジフェノールモノマを有意に低コストで、環境的に許容することができる手順で生成することができる。
上記した実施例および好ましい実施例の説明は、請求の範囲に記載の本発明を限定するのではなく、例示するものであると理解されるべきである。容易に理解することができるように、上記した構成の数多くの変更と組み合わせを、請求の範囲に記載の本発明から逸脱することなく利用することができるものである。かかる変更は本発明の精神と範囲とから逸脱するものとしてみなされるものではなく、かかる全ての修正は下記の請求の範囲内に含まれるものである。