(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
0003883206.tif 000100
［式中、Ｒ1およびＲ2は独立して、
ａ）ｎ−プロピル、
ｂ）シクロプロピル−（ＣＨ2）2−、
ｃ）Ｆ−フェニル−（ＣＨ2）2−、
ｄ）ｈｅｔ−ＳＯ2ＮＨ−フェニル−、
ｅ）２−メチルプロピル、
ｆ）フェニル−（ＣＨ2）2−、および
ｇ）Ｆ3Ｃ−（ＣＨ2）2−から選択され；
Ｒ3はシクロプロピル、エチルまたはｔ−ブチルであり；
Ｒ4はｈｅｔまたはシアノフェニルであり；および
ｈｅｔは所望によりＣＨ3、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＨ2またはＣＯＮＨ2によって置換されていてもよい４−イミダゾリル、２−ピリジニルまたは８−キノリニルである］で示される化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ1がｎ−プロピルまたは２−フェニルエチルであり；
Ｒ2がｎ−プロピルまたは２−フェニルエチルであり；
Ｒ3がエチルまたはｔ−ブチルであり；および
Ｒ4がＣＨ3、ＣＮまたはＣＦ3で置換された４−イミダゾリルまたは２−ピリジニルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
５−アミノ−Ｎ−［３（ＲまたはＳ）−（１−［５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６（ＲまたはＳ）−（２−フェニルエチル）−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル）フェニル］−２−ピリジンスルホンアミドである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｎ−［３（ＲまたはＳ）−（１−［６，６−ビス（２−フェニルエチル）−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル）フェニル］−５−シアノ−２−ピリジンスルホンアミドである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｎ−［３−｛１−（４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−２−オキソ−６，６−ジプロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル｝フェニル］−５−カルバモイルピリジン−２−スルホンアミドである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｎ−［３−｛１（ＲまたはＳ）−（４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−２−オキソ−６（ＲまたはＳ）−フェニルエチル−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル｝フェニル］−５−シアノピリジン−２−スルホンアミドである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｎ−［３−｛１（ＲまたはＳ）−（４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロー２−オキソ−６，６−ジプロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル｝フェニル］−５−シアノピリジン−２−スルホンアミドである請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｎ−［３−｛１（ＲまたはＳ）−（４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−２−オキソ−６，６−ジプロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル｝フェニル］−５−アミノピリジン−２−スルホンアミドである請求項１記載の化合物。
【請求項９】
（３ＲまたはＳ）−Ｎ−［３−［１−（５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６，６−ジプロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル］フェニル］−５−トリフルオロメチル−２−ピリジンスルホンアミドである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｎ−［３（ＲまたはＳ）−［１−［５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６（ＲまたはＳ）−（２−フェニルエチル）−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル］フェニル］−５−トリフルオロメチル−２−ピリジンスルホンアミドである請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｎ−［３（ＲまたはＳ）−［１−［５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６（ＲまたはＳ）−（２−フェニルエチル）−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル］−２，２−ジメチルプロピル］フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドである請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
５−トリフルオロメチル−Ｎ−［３（Ｒ）−［１−［５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６（Ｒ）−（２−フェニルエチル）−６（Ｒ）−ｎ−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル］−プロピル］−フェニル］−２−ピリジンスルホンアミド、またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の化合物および医薬上許容される担体を含む、ＨＩＶ感染症を治療するための医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１２記載の化合物および医薬上許容される担体を含む、ＨＩＶ感染症を治療するための医薬組成物。
【請求項１５】
軟ゼラチンカプセルである、請求項１３記載のＨＩＶ感染症を治療するための医薬組成物。
【請求項１６】
軟ゼラチンカプセルである、請求項１４記載のＨＩＶ感染症を治療するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、レトロウイルス感染症を治療するのに有用な化合物に関する。
発明の背景
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、長い間ＡＩＤＳにおける原因因子として認識されてきている。レトロウイルスに寄生されたヒトにおいてかかるウイルスを阻害する十分に有効かつ安全な方法、ならびに後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）のごとき、ウイルスにより引き起こされる疾病を有効に治療する科学的研究は続けられている。
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J.Med.Chem.)第３７巻：２６６４−２６７７頁（１９９４年）は、ＨＩＶ−１プロテアーゼ・インヒビターとしての、４−ヒドロキシ−３−（３−フェノキシプロピル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンおよび構造アナログ、特に４，７−ジヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシフェニル）ブチル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンを開示している。
ＷＯ９４／１１３６１号は、レトロウイルス阻害剤として４−ヒドロキシ−ベンゾピラン−２−オンおよび４−ヒドロキシ−シクロアルキル［ｂ］ピラン−２−オンを開示している。
「ＨＩＶプロテアーゼのインヒビターとしての小有機分子の合同構造に基づく設計(Collaborative Structure-Based Design of Small Organic Molecules as Inhibitors of HIV Proteases)」キーストーン・シンポジア(Keystone Symposia)、ニューメキシコ州、サンタフェ(Santa Fe,NM)（１９９４年３月５−１１日）は、３−（α−エチルベンジル）−６−（α−エチルフェネチル）−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オンのごとき化合物とＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２プロテアーゼとの複合体の結晶像を開示している。
「ＨＩＶ−１プロテアーゼを阻害する小有機分子の発見および特性(Discovery and Properties of Small Organic Molecules Inhibiting HIV-1 Protease)」キーストン・シンポジア(Keystone Symposia)、ニューメキシコ州、サンタフェ(Santa Fe,NM)（１９９４年３月５−１１日）は、３−（α−エチルベンジル）−６−（α−エチルフェネチル）−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オンのごとき化合物の阻害活性を測定するためのアッセイを開示している。
非−ペプチド性ＨＩＶプロテアーゼ・インヒビターの構造に基づく設計(Structure-based Design of Non-peptide HIV Protease Inhibitors)」バッファロー医薬化学シンポジウム第３５回年次シンポジウム(３５th Annual Buffalo Medicinal Chemistry Symposium)ニューヨーク州、バッファロー(Buffalo,NY)（１９９４年５月２２−２５日）は、潜在的な抗−ＨＩＶ治療剤として、３−（α−エチルベンジル）−６−（α−エチルフェネチル）−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オンのごとき化合物を開示している。
発明の概要
本発明に係る新規な化合物は、請求項１中に規定する。
発明の説明
本発明の化合物は、ＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名法に従って命名されている。
本発明の化合物は、新規なヒトレトロウイルス・プロテアーゼ・インヒビターとして有用である。したがって、該化合物は、レトロウイルスのプロテアーゼを阻害し、よって該ウイルスの複製を阻害する。それは、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および/または関連疾患を引き起こすヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２）またはヒト成人Ｔ−細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ−ＩまたはＨＴＬＶ−ＩＩ）のごときヒト・レトロウイルスに感染したヒト患者を治療するのに有用である。
レトロウイルスのキャプシドおよび複製酵素（すなわち、プロテアーゼ、逆転写酵素、インテグラーゼ）は、ポリ蛋白質として、ウイルスのｇａｇおよびｐｏｌ遺伝子から翻訳され、これは、さらに、ウイルスプロテアーゼ（ＰＲ）によってプロセシングされて、ウイルスのキャプシド内に見出され、ウイルスの機能および複製に必須である成熟蛋白質となる。ＰＲが欠失または不能である場合、ウイルスは複製できない。ＨＩＶ−１ ＰＲのごときレトロウイルスＰＲは、より複雑なアスパルチル・プロテアーゼであるレニンによって示されるのと同様な活性部位特性を有するアスパルチル・プロテアーゼであると判明している。
ヒト・レトロウイルス（ＨＲＶ）なる語には、同−または関連のウイルス・ファミリーに属し、かつ種々のヒト・レトロウイルスとしてヒトに同様な生理学的効果を創る、ヒト免疫不全ウイルスＩ型、ヒト免疫不全ウイルスＩＩ型、またはそれらの株、ならびにヒト成人Ｔ細胞白血病ウイルス１および２（ＨＴＬＶ−１およびＨＴＬＶ−２）または当業者に明らかな株が含まれる。
治療すべき患者とは：
１）血清中に測定可能なウイルス抗体または抗原のいずれかが存在することによって測定されるように、１またはそれを超えるヒト・レトロウイルス株に感染し、かつ
２）ＨＩＶの場合、無症性ＨＩＶ感染、またはｉ）感染性ヒストプラズマ症、ｉｉ）イソスポラ症、ｉｉｉ）ニューモシスティス肺炎を含む気管支および肺のカンジダ症、ｉｖ）非−ホジキンリンパ腫、もしくはｖ）カポシ肉腫のごとき症候性ＡＩＤＳ定義感染のいずれかを有し、かつ６０歳未満である；あるいは、末梢血液中において５００/ｍｍ3未満の絶対ＣＤ４＋リンパ球数しか有さない個人である。治療は、常時、本発明により用いる化合物の阻害レベルを患者において維持することよりなり、別の治療が必要であることを示す二次症候性ＡＩＤＳ定義感染が発生するまで続けられよう。
さらに詳細には、かかるヒト・レトロウイルスの−例は、ヒト後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因因子であると認識されている（ピイ・デュースバーグ(P.Duesberg)、プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・イン・ユウエスエイ(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)第８６巻：７５５頁（１９８９年））ヒト免疫不全ウイルス（ＨＴＬＶ−ＩＩＩまたはＬＡＶとしても知られているＨＩＶ）である。ＨＩＶには、融合ポリペプチドを成熟ウイルス粒子の機能性蛋白質に切断する、レトロウイルスがコードするプロテアーゼ、ＨＩＶ−プロテアーゼが含まれている（イー・ピイ・リレホジ(E.P.Lillehoj)ら、ジャーナル・オブ・バイロロジー(J.Virology)第６２巻：３０５３頁（1988年）；シイ・デバック(C.Debuck)ら、プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・イン・ユウエスエイ(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)第８４巻：８９０３頁（１９８７年））。この酵素、ＨＩＶ−Ｉプロテアーゼは、アスパルチル・プロテアーゼとして分類され、レニンのごとき他のアスパルチル・プロテアーゼと相同性を有することが証明されている（エル・エイチ・パール(L.H.Pearl)ら、ネイチャー(Nature)第３２９巻：３５１頁（１９８７年）；アイ・カトー(I.Katoh)ら、ネイチャー(Nature)第３２９巻：６５４頁（１９８７年））。ＨＩＶ−Ｉプロテアーゼを阻害することにより、ＨＩＶの複製が遮断され、よって、ヒトＡＩＤＳの治療に有用である（イー・ディー・クラーク(E.D.Clerq)ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J.Med.Chem.)第２９巻：１５６１頁（１９８６年））。ＨＩＶ−Ｉプロテアーゼのインヒビターは、非症候性または症候性のＡＩＤＳであるＨＩＶに感染した個人の治療に有用である。
アスパルチル・プロテアーゼの−般的なインヒビターであるペプスタチンＡは、ＨＩＶ−Ｉプロテアーゼのインヒビターとして開示されている（エス・シールメイアー(S.Seelmeier)ら、プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・イン・ユウエスエイ(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)第８５巻：６６１２頁（１９８６年））。切断位置に還元結合イソステレまたはスタチンを含む他の基体由来のインヒビターも開示されている（エム・エル・ムーア(M.L.Moore)ら、バイオケミストリー・アンド・バイオフィジックス・リサーチ・コミューニケイションズ(Biochem.Biophys,Res.Commun.)第１５９巻：４２０頁（１９８９年）；エス・ビリッチ(S.Billich)ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J.Biol.Chem.)第２６３巻：１７９０５頁（１９８８年）；サンド(Sandoz)社、Ｄ．Ｅ．３８１２−５７６−Ａ）。
かくして、本発明の化合物は、ヒト後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）のごとき、レトロウイルスによって引き起こされる疾病を治療するのに有用である。
また、該化合物は、ネコ白血病ウイルスに感染したネコのごとき、レトロウイルスに感染した非−ヒト動物を治療するのにも有用である。ネコに感染する他のウイルスには、例えば、ネコ伝染性腹膜炎ウイルス、カリチウイルス、狂犬病ウイルス、ネコ免疫不全ウイルス、ネコパルボウイルス（白血球減少症ウイルス）、およびネコ・クラミジアが含まれる。非−ヒト動物に本発明の化合物を投与する正確な投与量、形態および様式は、獣医のごとき、当業者に明らかであろう。
本発明の式ＩおよびＩＩで示される化合物は、以下のチャート、調製例および実施例に記載のごとく調製するか、有機合成の当業者に容易に知られ、かつ入手可能なそれらに類似する方法によって調製する。
チャートＤ
このチャートでは、３−ニトロベンズアルデヒドとの塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ3）媒介縮合を介したＣ−３α分岐５，６−ジヒドロピロンの−般的な製法を記載する。かくして、販売されている３−ニトロベンズアルデヒド（式Ｄ−２）と調製例で後記するように調製した式Ｄ−１の化合物とのＡｌＣｌ3触媒反応によって、式Ｄ−３（例えば、式中、Ｒ1はフェネチルまたはプロピル；Ｒ2はフェネチルまたはプロピル）の化合物を得る。つづいて、臭化第一銅−ジメチルスルフィド錯体（ＣｕＢｒ−Ｍｅ2Ｓ）存在下のトリアルキルアルミニウムまたはグリニャール試薬と反応させて、式Ｄ−４（例えば、式中、Ｒ1はフェネチルまたはプロピル；Ｒ2はフェネチルまたはプロピル；Ｒ3はエチルまたはシクロプロピル）の化合物を得る。Ｐｄ/Ｃおよびギ酸アンモニウムで移動水素化して、式Ｄ−５（例えば、式中、Ｒ1はフェネチルまたはプロピル；Ｒ2はフェネチルまたはプロピル；Ｒ3はエチルまたはシクロプロピル）の化合物を得る。式Ｄ−５の化合物を、塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）中の式Ｄ−７（式中、Ｒ4は後記定義に同じ）の塩化スルホニルおよびピリジンで処理して、式Ｄ−６（例えば、式中、Ｒ1はフェネチルまたはプロピル；Ｒ2はフェネチルまたはプロピル；Ｒ3はエチルまたはシクロプロピル；Ｒ4は４−シアノフェニル、１−メチルイミダゾール−４−イル、キノリン−８−イル、２−ピリジルまたは４−シアノ−２−ピリジル）の化合物を得る。
チャートＱ
０℃にてテトラヒドロフラン中の水素化ナトリウムおよびｎ−ブチルリチウムで順次脱プロトン化することによって生成した、販売されているアセト酢酸メチルのジアニオンを、チャートＳ（式Ｓ−４）に記載のごとく調製した式Ｑ−１のケトンと反応させる。得られた中間体ヒドロキシ−エステルを希釈した水酸化物水溶液で、つづいて希塩酸で環化させて式Ｑ−２の化合物を得る。式Ｑ−２の化合物を、三塩化アルミニウムを触媒として用いて、テトラヒドロフラン中の販売されている３−ニトロベンズアルデヒドで縮合し、つづいて臭化第−銅−ジメチルスルフィド存在下にて、中間ベンジリデン付加物をトリエチルアルミニウムと反応させて式Ｑ−３の化合物を得る。メタノール中のＰｄ/Ｃおよびギ酸アルミニウムで移動接触水素化して式Ｑ−４の化合物を得る。式Ｑ−４の化合物をジクロロメタン中の適当な塩化スルホニルおよびピリジンで処理して、式Ｑ−５（式中、例えば、Ｒ1は５−シアノ−２−ピリジルまたは１−メチルイミダゾール−４−イル）の所望の化合物を得る。
チャートＳ
塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸を用いて、式Ｓ−１の販売されている４−ペンテン酸をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとカップリングさせて、式Ｓ−２のアミドを得る。式Ｓ−２のアミドとテトラヒドロフラン中の３−ブテニルマグネシウムブロミドとを反応させて、式Ｓ−３のケトンを得る。式Ｓ−３のケトンを亜鉛金属、塩化第一銅およびジヨードメタンで処理して、式Ｓ−４（また、式Ｑ−１、前記チャートＱ参照）のケトンを得る。
チャートＴ
式Ｔ−２（また、式Ｄ−１）の化合物（その調製は、販売されているアセト酢酸メチルおよび１−フェニル−３−ヘキサノン（式Ｔ−１）からの前記チャートＤおよび調製例１７に詳細に記載されている）を、触媒として三塩化アルミニウムを用いて、テトラヒドロフラン中の３−ニトロベンズアルデヒドで縮合し、つづいて中間体ベンジリデン付加物とｔ−ブチルＣｕ（ＣＮ）ＺｎＩ（亜鉛金属、２−ヨード−２−メチル−プロパン、シアン化銅および塩化リチウム由来の有機金属試薬）とを反応させて式Ｔ−３の化合物を得る（有機金属試薬の調製については、前記調製例Ｊに対応するテキストにさらに記載されている）。メタノール中のＰｄ/Ｃおよびギ酸アンモニウムで移動接触水素化して、式Ｔ−４の化合物を得る。式Ｔ−４の化合物を、ジクロロメタン中の適当な塩化スルホニルおよびピリジンで処理して、式Ｔ−５（式中、例えば、Ｒ1は５−シアノ−２−ピリジルまたは１−メチルイミダゾール−４−イル）の所望の化合物を得る。
チャートＵ
シアノホスホン酸ジエチルを用いて、式Ｕ−１の販売されている４−フルオロヒドロケイ皮酸をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとカップリングさせて式Ｕ−２のアミドを得る。該アミドをｎ−プロピルマグネシウムクロリドで処理して、式Ｕ−３のケトンを得る。該ケトンをアセト酢酸メチルのジアニオンで縮合し、つづいて中間体エステルを水解し、閉環させて、式Ｕ−４のジヒドロピロンを得る。ジヒドロピロンと前記チャートＢで記載したごとく調製した式Ｂ−２のアルデヒドとをＡｌＣｌ3存在下にて反応させて、式Ｕ−５のベンジリデン化合物を得；つづいて、臭化第一銅−ジメチルスルフィド錯体存在下にて、グリニャール試薬またはトリアルキルアルミニウムと反応させて、式Ｕ−６（式中、例えば、Ｒ1はエチル、tert−ブチルまたはシクロプロピル）の化合物を得る。ギ酸アンモニウムおよびチャコール・パラジウムを用いて、ベンジルオキシ−カルボニル（ＣＢＺ）保護基を除去して式Ｕ−７（式中、例えば、Ｒ1はエチル、tert−ブチルまたはシクロプロピル）のアミンを得る。該アミンを塩化メチレン中の塩化スルホニルおよびピリジンで処理して式Ｕ−８（式中、例えば、Ｒ1はエチル、tert−ブチルまたはシクロプロピルで、Ｒ2はアルキル、アリールまたはヘテロアリール）のスルホンアミドを得る。
チャートＶ
塩基性条件下にて、式Ｖ−１の販売されている４−フルオロベンズアルデヒドをアセトンで縮合して、式Ｖ−２の１，５−ビス−（４−フルオロフェニル）−ペンタ−１，４−ジエン−３−オンを得る。該ジエノンをメタノール中のマグネシウムで還元して、式Ｖ−３のケトンを得る。Ｕ−３からＵ−８の一連の反応についてチャートＵに記載したのと類似の化学を用いて、該式Ｖ−３のケトンを式Ｖ−８のジヒドロピロン生成物に転化する。
チャートＷ
塩化メチレン中の塩化オキサリルを用いて、式Ｗ−１の販売されているトランス ２−ペンテン酸を対応する酸塩化物に転化して、式Ｗ−２の生成物を得る。販売されている（Ｓ）−（＋）−４−フェニル−２−オキサゾリジノンを−７８℃にてテトラヒドロフラン中のｎ−ブチル リチウムで処理することによって容易に入手可能な式Ｗ−３のリチウムアミドを、式Ｗ−２の酸塩化物で処理して式Ｗ−４の不飽和アミドを得る。該式Ｗ−４のアミドを−２０℃にて販売されているＣｕＢｒ/（ＣＨ3）2Ｓおよび３−｛ビス（トリメチルシリル）アミノ］フェニルマグネシウムクロリドを含有するテトラヒドロフラン溶液に添加して、酸性仕上げ処理の際に、式Ｗ−５の化合物を得る（フルビー(Hruby)ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.)第５８（２６）巻：７５６７頁（１９９３年））。式Ｗ−５のアニリンを還流温度にて水/塩化メチレン混合物中の臭化ベンジルおよび炭酸ナトリウムで処理する；または還流アセトニトリル中の炭酸カリウムで処理して、式Ｗ−６の化合物を得る。式Ｗ−６のアミドを、−２０℃未満、好ましくは−７８℃にて塩化メチレンのごとき溶媒中のＴｉＣｌ4つづいてアミン塩基で処理し、ついで（サントリー(Santry)ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(J.Am.Chem.Soc.)第１１０（９）巻：２９１０頁（１９８８年）に記載のごとく調製した）式Ｗ−７の２−メトキシ−２−メチル−１，３−ジオキソリンを添加して、式Ｗ−８の化合物を得る。式Ｗ−８の化合物をプロトン酸で簡単に処理して、式Ｗ−９のβ−ケトンアミドを得る。さらに式Ｗ−９の化合物をＴｉＣｌ4、つづいてアミン塩基で処理し、ついで４−ヘプタノンまたはプロピルフェネチルケトンで処理して式Ｗ−１０（式中、Ｒ1は各々、ｎ−プロピルまたはフェネチル）の化合物を得る。該式Ｗ−１０の化合物を、エーテル中の水素化ナトリウム、または好ましくはカリウム ｔ−ブトキシドで処理して式Ｗ−１１のピロンを得る。例えば、触媒として炭素パラジウムを用いてＷ−１１の化合物を水素化して、式Ｗ−１２の化合物を得る。最後に、ピリジンのごとき有機塩基存在下、塩化メチレンのごとき有機溶媒中にて、式Ｗ−１２の化合物を式Ｄ−７（式中、Ｒ4は５−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）の塩化スルホニルで処理して、式Ｗ−１３（Ｒ1はｎ−プロピルまたはフェネチル）（Ｒ1がフェネチルである場合、それはジアステレオマー対である）の最終化合物を得る。
チャートＸ
式Ｘ−１３（式中、Ｒ1はｎ−プロピルまたはフェネチル）の最終（Ｒ）エナンチオマーは、チャートＷの方法に従って調製する。
チャートＹ
式Ｙ−１の塩化アセチルを、−７８℃にて販売されている（Ｒ）−（−）−４−フェニル−２−オキサゾリジノンをテトラヒドロフラン中のｎ−ブチル リチウムで処理することにより容易に入手可能な式Ｙ−２（また、Ｘ−３）のリチウムアミドに添加して、式Ｙ−３の生成物を得る。式Ｙ−３の化合物を最初に室温未満の塩化メチレン中のＴｉＣｌ4で処理し、つづいて第三級アミン塩基を添加し、ついで式Ｙ−４（式Ｙ−４のアルデヒドは、アセトニトリルまたは水/塩化メチレン混合液中にて、販売されている３−アミノベンズアルデヒドと臭化ベンジルおよび炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムとを反応させて容易に入手可能である）のアルデヒドを添加して、式Ｙ−５の化合物を得る。式Ｙ−５のアミドを、−２０℃にて、販売されているＣｕＢｒ/（ＣＨ3）2Ｓおよび塩化エチルマグネシウムを含有するテトラヒドロフラン溶液に添加して、式Ｙ−６の化合物を得る。別法として、式Ｙ−７の販売されている化合物を塩化オキサリルで処理して、式Ｙ−８の化合物を得る。ついで、該式Ｙ−８の化合物を、テトラヒドロフラン中、−７８℃にて、販売されている（Ｒ）−（−）−４−フェニル−２−オキサゾリジノンをｎ−ブチル リチウムで処理することによって容易に入手可能な式Ｙ−２（また、Ｘ−３）の化合物のＴＨＦ溶液に添加して、式Ｙ−９の化合物を得る。該式Ｙ−９の化合物をアルコール/水混合液中の鉄金属で還元すると式Ｙ−１０の化合物が得られる。該式Ｙ−１０の化合物を、アセトニトリルまたは塩化メチレン/水のいずれかにて、臭化ベンジルおよび炭酸カリウムまたはナトリウムで処理して式Ｙ−５の化合物を得、これを前記のごとく、式Ｙ−６の化合物に転化する。チャートＷにおいて、式Ｗ−６の化合物の式Ｗ−１３の化合物（式中、Ｒ1はプロピルまたはフェネチル）への転化について記載したごとく、式Ｙ−６の化合物を最終生成物に転化する。
チャートＺ
式Ｚ−６の（３Ｓ）アミドの調製は、式Ｚ−２（また、Ｗ−３）の化合物を用いる以外はチャートＹに概説したのと同一の方法で行う。式Ｚ−６の化合物は、チャートＺ中で式Ｘ−６の化合物を式Ｘ−１３の化合物（式中、Ｒ1はプロピルまたはフェネチル）に転化するのに記載したごとく、最終生成物に転化する。
チャートＡＡ
３（Ｓ），６（Ｓ）ジアステレオマーＡＡ−１２およびＡＡ−１４の調製：−２０℃にて、販売されているＣｕＢｒ/（ＣＨ3）2Ｓおよび塩化エチルマグネシウムを含有するテトラヒドロフラン溶液に式ＡＡ−１（またＹ−５）の不飽和アミドを添加して、式ＡＡ−２（Ｙ−６と同一）の化合物を得る。式ＡＡ−２の化合物を金属水素化物（ホウ水素化ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム）で還元して、式ＡＡ−３の化合物を得る。式ＡＡ−３の化合物を酸化（スベルン(Swern)酸化）して、式ＡＡ−４のアルデヒドを得、これをトリメチルシリルシアニドで処理して式ＡＡ−５のトリメチルシリル保護シアノヒドリンを得る。別法として、式ＡＡ−２の化合物をトリメチルアルミニウム、つづいてＮ−メチル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンで処理して式ＡＡ−６のアミドを得、これを水素化アルミニウムリチウムで処理して式ＡＡ−４のアルデヒドを得る。式ＡＡ−５のトリメチルシリルシアノヒドリンと強塩基（例えば、ｎ−ブチル リチウム）とを反応させ、つづいて式ＡＡ−７（また、ＢＢ−１２；チャートＢＢに記載した合成物）のキラルエポキシドを付加して式ＡＡ−８の化合物を得る。式ＡＡ−８の化合物を塩化メチレン中に溶解し、−７８℃に冷却し、ＴｉＣｌ4、つづいて第三級アミン塩基を添加する。その溶液に、トリメチルオルトギ酸、つづいてさらなるＴｉＣｌ4を添加して式ＡＡ−９の化合物を得る。式ＡＡ−９の化合物を塩基、つづいて塩化トリメチルシリルで処理し、ついで酸化剤（オゾン）で処理し、つづいてフッ化テトラブチルアンモニウムで処理し、ついでエーテル溶媒中のカリウム ｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムのいずれかで処理して、式ＡＡ−１０の化合物を得る。ついで、式ＡＡ−１０の化合物を水素化して式ＡＡ−１１の化合物を得る。最後に、式ＡＡ−１１の化合物を、ピリジンのごとき有機塩基存在下、塩化メチレンのごとき有機溶媒中にて、チャートＤ中の式Ｄ−７（式中、Ｒ4は、例えば、５−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）の塩化スルホニルで処理して式ＡＡ−１２の最終化合物を得る。
さらに、−２０℃にて、式ＡＡ−１の化合物を販売されているＣｕＢｒ/（ＣＨ3）2Ｓおよび第三級塩化ブチルマグネシウムを含有するテトラヒドロフラン溶液に添加して、式ＡＡ−１３の化合物を得る。ＡＡ−１２の合成に記載した化学を用いて、該式ＡＡ−１３の化合物を最終生成物、式ＡＡ−１４の化合物に転化する。
チャートＢＢ
チャートＢＢは、式ＢＢ−７およびＢＢ−１２のエポキシドの不斉合成を記載している。販売されている臭化ベンジルで２−メチル−２−プロペン−１−オール（ＢＢ−１）をアルキル化して、式ＢＢ−２のアリルアルコールを得る（リプシュツ，ビイ・エイチ(Lipshutz,B.H.)ら；シンセシス(Synthesis)第１９１巻、１９９２年参照）。販売されている（＋）ジエチル Ｌ−酒石酸を用いてシャープレス触媒(catalytic Sharpless)エポキシ化させて、式ＢＢ−８のエポキシアルコールを得る（（ａ）フェニガー，エイ(Pfenniger.A.)；シンセシス(Synthesis)第８９巻、１９８６年）、（ｂ）ジョンソン，アール・エイ(Johnson,R.A.)；シャープレス，ケイ・ビイ(Sharpless,K.B.)「不斉触媒合成(Catalytic Asymmetric Synthesis)」；オジマ，アイ(Ojima,I.)編；ＶＨＣ：ニューヨーク、1993年；第４．１章、１０３頁参照）。式ＢＢ−８の化合物を臭化ベンジルでアルキル化して（リプシュッツ，ビイ・エイチ(Lipshutz.B.H.)ら；シンセシス(Synthesis)１９９２年、１９１頁）、式ＢＢ−９の化合物を得る。式ＢＢ−９の化合物と販売されている臭化エチルマグネシウムとを反応させて、式ＢＢ−１０の第３級アルコールを得る（ハンソン，アール・エム(Hanson,R.M.)、ケミカル・レビューズ(Chem.Rev.)１９９１年、第９１巻、４３７頁参照）。式ＢＢ−１０の化合物を接触還元して、式ＢＢ−１１のジオールを得る。標準的な方法論（隣接するジオールのエポキシドへの転化について論じている：ミツノブ，オウ(Mitsunobu,O.)「包括的有機合成(Comprehensive Organic Synthesis)」；トロスト，ビイ・エム(Trost,B.M.)編；パーガモン・プレス(Pergamon Press)社」：オックスフォード(Oxford)、１９９１年；第６巻；第１．１章、１参照）によって、式ＢＢ−１１の化合物を式ＢＢ−１２のキラルエポキシドに転化する。
類似した方法において、最終的に、式ＢＢ−７のエポキシドは、販売されている（−）ジエチル Ｄ−酒石酸を用いたアリルアルコールＢＢ−２のシャープレスエポキシ化によって順次調製した式ＢＢ−３のエポキシアルコール由来である。
別法として、標準的な条件下にて、式ＢＢ−８のエポキシアルコールと販売されている４−トルエンスルホニルクロリドとを反応させて式ＢＢ−１３のトシラートを得る。グリシドールのアレンスルホネートの求核開鎖について記載されているもの（クルンダー，ジェイ・エム(Klunder,J.M.；オナミ，ティ(Onami,T.)；シャープレス，ケイ・ビイ(Sharpless,K.B.)ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.)１９８９年、第５４巻、１２９５頁）と同様な条件下にて、式ＢＢ−１３の化合物と臭化エチルマグネシウムとを反応させて、式ＢＢ−１２の所望のエポキシドおよび式ＢＢ−１４のヒドロキシトシラートの混合物を得る。式ＢＢ−１４のヒドロキシトシラートは、メタノール中のＫ2ＣＯ3の作用によって、エポキシドＢＢ−１２に容易に転化する。
チャートＣＣ
３（Ｓ），６（Ｒ）ジアステレオマーＣＣ−１２およびＣＣ−１４の調製：これらのジアステレオマーは、式ＣＣ−７（ＢＢ−７と同一）のエポキシドを用いる以外はチャートＡＡに記載されているのと同一の方法で調製する。
チャートＤＤ
３（Ｒ），６（Ｓ）ジアステレオマーＤＤ−１２およびＤＤ−１４の調製：これらのジアステレオマーは、式ＤＤ−１のアミド（Ｚ−５と同一）を用いる以外はチャートＡＡに記載したのと同一の方法で調製する。
チャートＥＥ
３（Ｒ），６（Ｒ）ジアステレオマーＥＥ−１２およびＥＥ−１４の調製：これらのジアステレオマーは、式ＥＥ−７のエポキシド（ＢＢ−７と同一）を用いる以外はチャートＤＤに記載したのと同一の方法で調製する。
チャートＦＦ
−７８℃にて、テトラヒドロフラン中のｎ−ブチル リチウムで販売されている（Ｓ）−（＋）−４−フェニル−２−オキサゾリジノンを処理することにより容易に入手可能な式ＦＦ−２のリチウムアミドを、式ＦＦ−１の塩化アセチルで処理して式ＦＦ−３のアミドを得る。該式ＦＦ−３の化合物をＴｉＣｌ4で処理し、つづいてトリアルキルアミンで処理し、つづいて販売されているトリメチルアセトアルデヒドを添加して、式ＦＦ−４の化合物を得る。−２０℃にて、販売されているＣｕＢｒ/（ＣＨ3）2Ｓおよび３−［ビス（トリメチルシリル）アミノ］フェニルマグネシウムクロリドを含有するテトラヒドロフラン溶液に式ＦＦ−４のアミドを添加して、酸性仕上げ処理の際に式ＦＦ−５の化合物を得る。式ＦＦ−５のアニリンを、還流温度の水/塩化メチレン混合物中の臭化ベンジルおよび炭酸ナトリウムで；または、還流アセトニトリル中の炭酸カリウムで処理して、式ＦＦ−６の化合物を得る。
−７８℃にて、販売されている（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンをテトラヒドロフラン中のｎ−ブチル リチウムで処理することにより容易に入手可能な式ＦＦ−７のリチウムアミドを、式ＦＦ−１の塩化アセチルで処理して式ＦＦ−８のアミドを得る。式ＦＦ−８の化合物をＴｉＣｌ4で処理し、つづいてトリアルキルアミンで処理し、つづいて販売されているトリメチルアセトアルデヒドを添加して式ＦＦ−９の化合物を得る。−２０℃にて、式ＦＦ−９のアミドを、販売されているＣｕＢｒ/（ＣＨ3）2Ｓおよび３−［ビス（トリメチルシリル）アミノ］フェニルマグネシウムクロリドを含有するテトラヒドロフラン溶液に添加して、式ＦＦ−１０ａおよびＦＦ−１０ｂの化合物の混合物を得る。還流温度にて、式ＦＦ−１０ｂのアニリンを水/塩化メチレン混合液中の臭化ベンジルおよび炭酸ナトリウムで；または還流アセトニトリル中の炭酸カリウムで処理して式ＦＦ−１１の化合物を得る。式ＦＦ−１１の化合物を塩化メチレン中のＴｉＣｌ4で処理し、つづいて第三級アミン塩基を添加し、ついで２−メチル−２−メトキシ−１，３−ジオキソランを添加して中間体ジオキソラン（チャートＷのＷ−８参照）を得、これを温和な酸で処理して式ＦＦ−１２の化合物を得る。その式ＦＦ−１２の化合物をＴｉＣｌ4で、ついで第三級アミン塩基で処理し、つづいて４−ヘプタノンまたは１−フェニル−３−ヘキサノンのいずれかを添加して式ＦＦ−１３のアルドール生成
物を得る。この式ＦＦ−１３の化合物を、エーテル溶媒中の水素化ナトリウムまたはカリウム ｔ−ブトキシドのいずれかで処理して、式ＦＦ−１４の化合物を得る。ついで、式ＦＦ−１４の化合物を、炭素Ｐｄ触媒存在下、水素雰囲気下にて水素化して式ＦＦ−１５の化合物を得る。最後に、式ＦＦ−１５の化合物を、ピリジンのごとき有機塩基存在下、塩化メチレンのごとき有機溶媒中にて、チャートＤ中の式Ｄ−７（式中、Ｒ4は、例えば、５−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）の塩化スルホニルで処理して、式ＦＦ−１６（式中、Ｒ1は、例えば、プロピルまたはフェネチル）の最終化合物を得る。
チャートＧＧ
式ＧＧ−６の中間体および式ＧＧ−１６の最終生成物は、（Ｒ）−（−）−４−フェニル−２−オキサゾリジノンおよび（Ｒ）−（＋）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンキラル補助物を用いる以外はチャートＦＦに記載のごとく調製する。
チャートＨＨ
０℃にて、カリウム ｔ−ブトキシドをテトラヒドロフラン中の式ＨＨ−１の化合物の溶液に添加することによって、チャートＷに記載のごとく調製した式ＨＨ−１（Ｗ−６）の化合物を式ＨＨ−２（式中、Ｒはｔ−Ｂｕ）のエステルに転化する。式ＨＨ−２（式中、Ｒはｔ−Ｂｕ）の化合物は、２段階でＨＨ−１からも調製できる。最初に、０℃にてテトラヒドロフランおよび水中で水酸化リチウムおよび過酸化水素で式ＨＨ−１の化合物を処理することによって、オキサゾリジノン基を切断する。ついで、該酸中間体を還流ベンゼン中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ｔ−ブチルアセタールで処理して式ＨＨ−２（Ｒはｔ−Ｂｕ）のエステルを生成する。メタノール中の四塩化チタンおよびＨＨ−１の混合物を加熱することによって、式ＨＨ−２（式中、ＲはＭｅ）のエステルを調製する。式ＨＨ−２のエステルをリチウム ジイソプロピルアミドまたはヘキサメチルジシリルアジドナトリウムで処理することによって、式ＨＨ−３の化合物を調製してエノラートを形成させ、ついでこれをギ酸エチルでトラップして式ＨＨ−３の化合物を得る。この中間体を１，２−ジメトキシエタン中の塩化トシルで処理して式ＨＨ−４の化合物を得、ついで、テトラヒドロフラン中の水素化カリウムおよびチオフェノールの混合物で処理することによって、これを式ＨＨ−５の硫黄誘導体に転化する。ついで、低温にてテトラヒドロフラン中のｔ−ブチルリチウムを用いて式ＨＨ−５の化合物を脱プロトン化する。チャートＢＢに記載のごとく調製した式ＨＨ−６（ＢＢ−７）のエポキシド、および１当量の三フッ化ホウ素ジエチルエーテル化物を添加して、式ＨＨ−７の化合物を得る。この中間体をイン・サイチュ(in situ)で式ＨＨ−８の化合物に環化させ、またはそれを単離してテトラヒドロフラン中の水素化ナトリウムで処理して式ＨＨ−８の環状化合物を生成する。ついで、アセトニトリル中の水酸化ナトリウムまたは塩化銅水溶液のいずれかを用いて硫黄基を加水分解し、式ＨＨ−９のジヒドロピロン誘導体を得る。ついで、酢酸エチル中の１０％炭素パラジウムを用いた接触水素化によってベンジル保護基を除去する。チャートＯに記載の方法を用いて調製したジクロロメタン中の５−シアノピリジン−２−スルホニルクロリド、およびピリジンで処理することによって、式ＨＨ−１０の得られたアミンを式ＨＨ−１１の所望のスルホンアミド誘導体に転化する。
チャートＩＩ−ＯＯ
式ＩＩ−７のジアステレオマーは、チャートＨＨ中のジアステレオマー生成物の調製に記載したのと類似した方法によって、チャートＩＩに従って調製する。同様にして、式ＪＪ−１１、ＫＫ−７、ＬＬ−１１、ＭＭ−７、ＮＮ−１１およびＯＯ−７の立体異性体は、チャートＨＨに記載のものと類似した方法によって、各々、チャートＪＪ、ＫＫ、ＬＬ、ＭＭ、ＮＮおよびＯＯに従って調製する。
チャートＰＰ
また、式ＰＰ−４（ＨＨ−８）の化合物も、チャートＰＰに記載したごとく生成する。式ＰＰ−２の酸は、チャートＨＨに記載のごとき調製した式ＰＰ−１（ＨＨ−５）のｔ−ブチルエステルを水性酸で処理することによって調製する。ついで、式ＰＰ−２の化合物を低温にてテトラヒドロフラン中のｔ−ブチルリチウムで処理してジアニオン中間体を生成し、これを、チャートＢＢに記載のごとく調製した式ＰＰ−３（ＢＢ−７）のエポキシド、および１当量の三フッ化ホウ素ジエチルエーテル化物で処理して式ＰＰ−４（ＨＨ−８）の化合物を得る。
チャートＱＱ−ＷＷ
チャートＰＰのジアステレオマー生成物の調製に記載したものと類似した方法によって、チャートＱＱに従って式ＱＱ−３（ＩＩ−４）のジアステレオマーを調製する。同様にして、式ＲＲ−４（ＪＪ−８）、ＳＳ−３（ＫＫ−４）、ＴＴ−４（ＬＬ−８）、ＵＵ−３（ＭＭ−４）、ＶＶ−４（ＮＮ−８）およびＷＷ−３（ＯＯ−４）の立体異性体を、チャートＰＰに記載したものに類似した方法によって、各々、チャートＲＲ、ＳＳ、ＴＴ、ＵＵ、ＶＶおよびＷＷに従って調製する。
チャートＸＸ
また、式ＸＸ−６（ＨＨ−９）の化合物は、チャートＸＸに記載したごとく生成する。チャートＨＨに記載したごとく調製した式ＸＸ−１（ＨＨ−２）の化合物を、販売されているトリス（ジメチルアミノ）メタン、ビス（ジメチルアミノ）−メトキシメタンまたはｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン中で正味加熱して、式ＸＸ−２の中間体を生成する。低温にてテトラヒドロフラン中のこのエステルの溶液に１当量のｔ−ブチルリチウムを添加して、アニオン中間体を生成し、これを、チャートＢＢに記載したごとく調製した式ＸＸ−３（ＢＢ−７）のエポキシド、および１当量の三フッ化ホウ素ジエチルエーテル化物で処理して式ＸＸ−４の化合物を得る。式ＸＸ−４の中間体をイン・サイチュ(in situ)でジヒドロピラン中間体ＸＸ−５に環化させ、またはＸＸ−４を単離してテトラヒドロフラン中のカリウム ｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムで処理することによって環化させる。同様にして、中間体ＸＸ−５をイン・サイチュ(in situ)で加水分解して式ＸＸ−６（ＨＨ−９）の化合物を形成する、またはそれを単離して、水性酸または水性塩基で処理することによって式ＸＸ−６（ＨＨ−９）のジヒドロピロンに転化する。
チャートＹＹ−ＥＥＥ
チャートＸＸのジアステレオマー生成物の調製に記載したものに類似した方法によってチャートＹＹに従って、式ＹＹ−５（ＩＩ−５）のジアステレオマーを調製する。同様にして、チャートＸＸに記載したものに類似した方法によって、チャートＺＺ、ＡＡＡ、ＢＢＢ、ＣＣＣ、ＤＤＤおよびＥＥＥに従って、各々、式ＺＺ−６（ＪＪ−９）、ＡＡＡ−５（ＫＫ−５）、ＢＢＢ−６（ＬＬ−９）、ＣＣＣ−５（ＭＭ−５）、ＤＤＤ−６（ＮＮ−９）およびＥＥＥ−５（ＯＯ−５）の立体異性体を調製する。
チャートＦＦＦ
式ＦＦＦ−５およびＦＦＦ−７のジアステレオマーも、ジアステレオマー中間体を分割することによって調製する。チャートＷに記載したごとく調製した式ＦＦＦ−１（Ｗ−１１）のジアステレオマー混合物を、分取用光学活性ＨＰＬＣカラムを用いて式ＦＦＦ−２（低極性ジアステレオマー）よびＦＦＦ−３（高極性ジアステレオマー）の単一のジアステレオマーに分割する。ついで、酢酸エチル中の１０％炭素パラジウムを用いた接触水素化によって、化合物ＦＦＦ−２およびＦＦＦ−３のベンジル保護基を除去して、各々、式ＦＦＦ−４およびＦＦＦ−６のアミンを形成させる。ついで、チャートＯに記載した方法を用いて調製したジクロロメタン中の５−シアノピリジン−２−スルホニルクロリド、およびピリジンで処理することによって、該アミン中間体を各々式ＦＦＦ−５（ＨＨ−１１）およびＦＦＦ−７（ＩＩ−７）の所望のスルホンアミド誘導体に転化する。
チャートＧＧＧ
（販売されている酸を塩化オキサリルで処理することによって入手可能な）式ＧＧＧ−１のｍ−ニトロケイ皮酸クロリドを、（販売されている（Ｒ）−（＋）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンをｎ−ブチル リチウムで処理することによって容易に入手可能な）式ＧＧＧ−２のリチオオキサゾリジノンのエーテル溶液に添加して、式ＧＧＧ−３の化合物を得る。式ＧＧＧ−３の化合物を、塩化アンモニウムを含有するエタノール中のＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏまたはエタノール/水の混合物中の鉄粉で処理して、ニトロ基を式ＧＧＧ−４の化合物に見い出される対応するアミンに還元する。式ＧＧＧ−４の化合物を、（塩化メチレン/水も添加した）有機溶媒中の炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム存在下の過剰量の臭化ベンジルで処理して、式ＧＧＧ−５の化合物を得る。式ＧＧＧ−５の化合物のＴＨＦ溶液を、臭化エチルマグネシウムおよび臭化銅/ジメチルスルフィド錯体から調製した第二銅試薬を含有するＴＨＦ/ジメチルスルフィド混合物に添加して、式ＧＧＧ−６の化合物を得る。ついで、該ＧＧＧ−６の化合物をＴｉＣｌ4、ついで第三級アミンで処理し、つづいて式ＧＧＧ−７の２−メチル−２−メチルオキシ−１，３−ジオキソランを添加して式ＧＧＧ−８の化合物を得る。ついで、式ＧＧＧ−８の化合物を過塩酸で処理して、式ＧＧＧ−９の化合物を得る。別法として、室温未満にて、式ＧＧＧ−６の化合物をエーテル溶媒中のリチウム ジイソプロピルアミドのごとき強塩基で処理し（また、エーテル溶媒中で室温未満まで冷却した）塩化アセチルの溶液に添加して式ＧＧＧ−９の化合物を得る。式ＧＧＧ−９の化合物を塩化メチレン中のＴｉＣｌ4で処理し、つづいて第三級アミンを添加し、ついで４−ヘプタノンまたは１−フェニル−３−ヘキサノンのいずれかを添加して式ＧＧＧ−１０の化合物を得る。ついで、式ＧＧＧ−１０の化合物をエーテル溶媒中の水素化ナトリウムまたはカリウム ｔ−ブトキシドのいずれかで処理して式ＧＧＧ−１１の化合物を得る。ついで、式ＧＧＧ−１１の化合物を水素化して式ＧＧＧ−１２の化合物を得る。ついで、式ＧＧＧ−１２の化合物を、ピリジンのごとき有機塩基存在下、塩化メチレンのごとき有機溶媒中のチャートＤの式Ｄ−７（式中、Ｒ4は、例えば、５−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）の塩化スルホニルで処理することによって、最終標題化合物に転化して式ＧＧＧ−１３（式中、Ｒ1は、例えば、ｎ−プロピルまたはフェネチル）の最終化合物を得る。
別法として、０℃未満にて、式ＧＧＧ−５の化合物を、tert−ブチルマグネシウムクロリドおよび臭化第一銅/ジメチルスルフィド錯体の混合物を含有するＴＨＦ/ジメチルスルフィド溶液に添加して、式ＧＧＧ−１４ａおよびＧＧＧ−１４ｂの化合物の混合物を得る。式ＧＧＧ−１４ａおよびＧＧＧ−１４ｂの両方の化合物を、式ＧＧＧ−１３のＣ−３エチル化合物の合成についてチャートＧＧＧに記載した方法論を用いて、最終生成物ＧＧＧ−１９およびＧＧＧ−２０に転化する。
チャートＨＨＨ
式ＨＨＨ−１３、ＨＨＨ−１９およびＨＨＨ−２０の最終化合物は、チャートＧＧＧの最終化合物に記載したのと同様の方法で調製する。
チャートＩＩＩ
式ＩＩＩ−１の販売されている酸を、塩化オキサリルで処理することによって式ＩＩＩ−２の化合物に転化する。ついで、式ＩＩＩ−３の酸塩化物を（販売されている（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンをエーテル溶媒中のｎ−ブチル リチウムで処理することにより容易に入手可能な）式ＩＩＩ−３のリチオ オキサゾリジノンにカップリングさせて、式ＩＩＩ−４の化合物を得る。−２０℃にて、式ＩＩＩ−４のアミドを、販売されている臭化第一銅/ジメチルスルフィド錯体および３−［ビス（トリメチルシリル）アミノ］フェニルマグネシウムクロリドを含有するテトラヒドロフラン溶液に添加し、酸性仕上げ処理の際に、式ＩＩＩ−５ａおよびＩＩＩ−５ｂの化合物を得る。これらの化合物は、シリカゲル・クロマトグラフィーによって分離可能である。式ＩＩＩ−５ａの化合物を、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムのいずれか存在下、アセトニトリルまたは塩化メチレン/水混合物中の臭化ベンジルで処理して式ＩＩＩ−６の化合物を得る。式ＩＩＩ−６の化合物を、塩化メチレン中のＴｉＣｌ4で処理し、つづいて第三級アミンを添加し、ついで式ＩＩＩ−７の２−メチル−２−メトキシ−１，３−ジオキソランを添加して式ＩＩＩ−８の化合物を得る。式ＩＩＩ−８の化合物を過塩酸のごとき酸で処理して式ＩＩＩ−９の化合物を得る。その式ＩＩＩ−９の化合物を塩化メチレン中のＴｉＣｌ4で処理し、ついで第三級アミンを添加し、つづいて４−ヘプタノンまたは１−フェニル−３−ヘキサノンを添加して式ＩＩＩ−１０の化合物を得る。ついで、該式ＩＩＩ−１０の化合物を水素化ナトリウムまたはカリウム ｔ−ブトキシドのいずれかで処理して式ＩＩＩ−１１の化合物を得る。式ＩＩＩ−１１の化合物を水素化して、式ＩＩＩ−１２の化合物を得る。最後に、式ＩＩＩ−１２の化合物を、ピリジンのごとき有機塩基存在下、塩化メチレンのごとき有機溶媒中にて、チャートＤ中の式Ｄ−７の塩化スルホニル（式中、Ｒ4は、例えば、５−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）で処理して、式ＩＩＩ−１３（式中、Ｒ1は、例えば、プロピルまたはフェネチル）の最終化合物を得る。
類似した様式において、式ＩＩＩ−５ｂの化合物で出発して、式ＩＩＩ−１４の最終化合物も調製する。
チャートＪＪＪ
式ＪＪＪ−１３およびＪＪＪ−１４の最終化合物は、チャートＩＩＩに記載した方法論を用いて調製する。
チャートＫＫＫ
式ＫＫＫ−１の化合物（ＪＪＪ−９と同一）を、塩化メチレン中のＴｉＣｌ4で処理し、つづいて第三級アミンを添加する。その溶液に、販売されているヒドロシンナムアルデヒドを添加して、式ＫＫＫ−２の化合物を得る。式ＫＫＫ−２の化合物を酸化（例えば、Ｍｅ2ＳＯ−ＳＯ3/ピリジン）して、式ＫＫＫ−３の化合物を得る。式ＫＫＫ−３の化合物を塩化プロピルマグネシウム（式中、Ｒ1は、例えば、フェニル）で処理して式ＫＫＫ−４ａおよびＫＫＫ−４ｂの化合物を得る。特定の反応条件により、ＫＫＫ−４ａ/ＫＫＫ−４ｂに比は変動する。別法として、ＴｉＣｌ4またはｎ−Ｂｕ4ＮＦ存在下の臭化アリル亜鉛またはアリルシランを（タニグチ(Taniguchi)ら、ケミストリー・レターズ(Chem.Letters)２１３５、１９９２年参照）、式ＫＫＫ−３の化合物に添加し、つづいて水素化して、また、式ＫＫＫ−４ａおよびＫＫＫ−４ｂの化合物を得る。特定の反応条件により、ＫＫＫ−４ａおよびＫＫＫ−４ｂの比は変動する。ＫＫＫ−４ａの化合物を水素化ナトリウムまたはカリウム ｔ−ブトキシドのいずれかで処理して、式ＫＫＫ−５の化合物を得る。また、ＫＫＫ−３を臭化アリル亜鉛、アリルシランまたは塩化プロピルマグネシウムで処理する際に、該中間体金属アルコキシド（金属はマグネシウム、亜鉛およびチタン）を同時に環化させて不飽和中間体を得、これを、ＫＫＫ−４ａを単離することなく、水素化の際にＫＫＫ−５に直接誘導することも可能である。式ＫＫＫ−５の化合物を水素化して式ＫＫＫ−６の化合物を得る。最後に、式ＫＫＫ−６の化合物を、ピリジンのごとき有機塩基存在下、塩化メチレンのごとき溶媒中にて、チャートＤ中の式Ｄ−７（式中、Ｒ4は、例えば、５−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）の塩化スルホニルで処理して、式ＫＫＫ−７ａ（式中、例えば、Ｒ1およびＲ2は、各々、フェニルまたはプロピル）の最終化合物を得る。
式ＫＫＫ−４ａの化合物の式ＫＫＫ−７ａの化合物への転化について記載したものと類似する方法において、式ＫＫＫ−４ｂの化合物を式ＫＫＫ−７ｂの最終生成物に転化させる。
式ＫＫＫ−４の化合物の式ＫＫＫ−７ａおよびＫＫＫ−７ｂの最終生成物への転化で記載したものと類似する方法において、式ＫＫＫ−８（ＩＩＩ−６と同一）の化合物で出発することにより、式ＫＫＫ−１４ａおよびＫＫＫ−１４ｂの化合物（式中、Ｒ1およびＲ2は、例えば、各々、メチルまたはフェネチル）を調製する。
式ＫＫＫ−１の化合物および式ＫＫＫ−８の化合物（各々４−ベンジル−２−オキサゾリジン補助物を含む）の式ＫＫＫ−７ａおよび式ＫＫＫ−７ｂの最終生成物、ならびに、各々、式ＫＫＫ−１４ａおよびＫＫＫ−１４ｂの最終式への転化について記載したものに類似する方法において、式ＫＫＫ−１５の化合物および式ＫＫＫ−１９の化合物（各々、４−フェニル−２−オキサゾリジノン補助物を含有する）を、式ＫＫＫ−７ａおよびＫＫＫ−７ｂの最終生成物、各々、式ＫＫＫ−１４ａおよびＫＫＫ−１４ｂの最終生成物（式中、Ｒ1およびＲ2は、各々、例えば、メチルまたはフェネチル）に転化する。
チャートＬＬＬ
０℃未満にて、式ＬＬＬ−１の化合物（同様に：式中、Ｒはフェニル、ＡＡ−１；式中、Ｒはベンジル、ＧＧＧ−５）を、販売されている臭化銅/ジメチルスルフィド錯体およびtert−ブチルマグネシウムクロリドのＴＨＦ溶液に添加して、多い方のジアステレオマー生成物として式ＬＬＬ−２の化合物を得る。式ＬＬＬ−２の化合物においてＲがベンジルとして定義される場合、０℃未満にてその化合物を塩化メチレン中のＴｉＣｌ4で処理し、つづいて第三級アミンを添加し、ついで２−メチル−２−メトキシ−１，３−ジオキソランを添加して、式ＬＬＬ−３の化合物を得る。式ＬＬＬ−３の化合物をプロイックアシッド(proic acid)で処理して、式ＬＬＬ−４の化合物を得る。０℃未満にて、式ＬＬＬ−４の化合物を塩化メチレン中のＴｉＣｌ4で処理し、つづいてアミン塩基を添加し、ついで４−ヘプタノンまたは１−フェニル−３−ヘキサノンのいずれかを添加して、式ＬＬＬ−５の化合物（式中、Ｒ1は、各々、例えば、ｎ−プロピルまたはフェネチル）を得る。式ＬＬＬ−５の化合物を、エーテル溶媒中の水素化ナトリウムまたはカリウム ｔ−ブトキシドのいずれかで処理して、式ＬＬＬ−６のピロンを得る。例えば、触媒として炭素Ｐｄを用いて式ＬＬＬ−６の化合物を水素化して、式ＬＬＬ−７の化合物を得る。最後に、式ＬＬＬ−７の化合物を、ピリジンのごとき有機塩基存在下、塩化メチレンのごとき有機溶媒中のチャートＤ中の式Ｄ−７の塩化スルホニル（式中、Ｒ4は、例えば、５−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）で処理して、式ＬＬＬ−８（式中、Ｒ1は、例えば、プロピルまたはフェネチル）の最終化合物を得る。
式ＬＬＬ−２の化合物（式中、Ｒはフェニル）をメタノール中のＴｉＣｌ4で処理して、式ＬＬＬ−９の化合物を得る。式ＬＬＬ−９の化合物を塩基で処理して加水分解させて式ＬＬＬ−１０の化合物を得る。式ＬＬＬ−１０の酸をエーテル溶媒中のメチルリチウムで処理して式ＬＬＬ−１１の化合物を得る。０℃未満にて式ＬＬＬ−１１のケトンを塩化メチレン中のＴｉＣｌ4で処理し、つづいてアミン塩基を添加し、ついで４−ヘプタノンまたは１−フェニル−３−ヘキサノンのいずれかを添加して、式ＬＬＬ−１２（式中、Ｒ1は、各々、例えば、ｎ−プロピルまたはフェネチル）の化合物を得る。０℃未満にて式ＬＬＬ−１２の化合物を塩化メチレン中のＴｉＣｌ4で処理し、つづいてアミン塩基を添加し、ついでオルトギ酸トリメチルを添加して式ＬＬＬ−１３の化合物を得る。ＴＨＦまたは塩化メチレンのごとき有機溶媒中の式ＬＬＬ−１３の化合物を、塩基で処理し、つづいて塩化トリメチルシリルを添加する。前記の反応物から溶媒を除去し、得られた保護第三級アルコールを酸化する（例えば、Ru cat./t-BuOH（ムラハシ(Murahashi)ら、ケミストリー・レターズ(Chemistry Letters)２２３７、１９９２年参照）；トリチル過塩素酸/塩化メチレン（ムカイヤマ(Mukaiyama)ら、ケミストリー・レターズ(Chemistry Letters)１２５５頁、１９８５年参照）、オゾン/塩化メチレン（カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー(Can.J.Chem.)第４９巻、２４６５頁、１９７１年参照））して、ラクトンＬＬＬ−６を直接得るか、または中間体エステルをエーテル溶媒中の水素化ナトリウム、カリウム ｔ−ブトキシドまたはｎ−Ｂｕ4ＮＦの補助でラクトン化する２工程順序で得る。式ＬＬＬ−６の化合物を前記のごとく最終生成物に転化する。
同一の戦略に従って、式ＬＬＬ−６の化合物を式ＬＬＬ−２３（式中、Ｒ1はプロピルまたはフェネチル）の最終生成物に転化する。
チャートＭＭＭ
また、式ＭＭＭ−５およびＭＭＭ−７のジアステレオマーもこれら２種の化合物のジアステレオマー混合物の分離によって調製する。別法として、分取用光学活性ＨＰＬＣカラムを用いて、チャートＸに記載のごとく調製した式ＭＭＭ−１（Ｘ−１１、式中、例えばＲ1はフェネチル）のジアステレオマー混合物を式ＭＭＭ−２およびＭＭＭ−３の単一のジアステレオマーに分離する。ついで、酢酸エチル中の１０％炭素パラジウムを用いる接触水素化により化合物ＭＭＭ−２（低極性ジアステレオマー）およびＭＭＭ−３（高極性ジアステレオマー）のベンジル保護基を除去して、各々、式ＭＭＭ−４およびＭＭＭ−６のアミンを形成する。ついで、チャートＯに記載の方法を用い調製した５−トリフルオロメチル−２−ピリジニルクロリド、および塩化メチレン中のピリジンで処理することにより、該アミン中間体を、各々、式ＭＭＭ−５およびＭＭＭ−７の所望のスルホンアミド誘導体に転化する。
チャートＮＮＮ
式ＮＮＮ−２の販売されている（１Ｒ，２Ｓ）−（−）エフェドリンをトリエチルアミン、およびチャートＷに記載のごとく調製した式ＮＮＮ−１（Ｗ−２）の酸塩化物で処理して、式ＮＮＮ−３のアミドを得る。０℃にてこのアミドのｔ−ブチル メチルエーテル溶液を、１．１当量の塩化プロピルマグネシウムおよび２．０当量の３−［ビス（トリメチルシリル）アミノ］フェニルマグネシウムクロリドで順次処理し、０℃にて３時間撹拌し、塩化アンモニウム溶液で洗浄し、真空下にて濃縮する。ついで、この残渣をクロロホルム中のシリカゲルと撹拌して式ＮＮＮ−４の化合物を得る。別法として、上記反応混合物を、塩化アンモニウム溶液の代わりに仕上げ処理の間に１Ｎ 塩酸溶液で洗浄して式ＮＮＮ−４の化合物を生成することもできる。ついで、アセトニトリル中の式ＮＮＮ−２の化合物、２．２当量の臭化ベンジルおよび２．２当量の炭酸ナトリウムの混合物を加熱することによって、該アミンを式ＮＮＮ−５の誘導体に転化する。ついで、式ＮＮＮ−５の中間体をテトラヒドロフラン中の２当量のリチウム ジイソプロピルアミドで処理してリチウムエノール化物を形成させ、これを塩化アセチルでトラップして式ＮＮＮ−６のｂ−ケトアミドを得る。低温の塩化メチレン中のこのアミドの溶液を１当量の四塩化チタンおよび１当量のジイソプロピルエチルアミンで処理し、つづいて４−ヘプタノンで処理して式ＮＮＮ−７の化合物を生成することができる。式ＮＮＮ−７のアミドの式ＮＮＮ−８のジヒドロピロンへの転化は、テトラヒドロフラン中の水素化ナトリウム、または水性酸で達成することができる。ついで、ベンジル保護基は、酢酸エチル中の１０％炭素パラジウムを用いる接触水素化によって除去できる。チャートＯに記載の方法を用いて調製した５−トリフルオロメチルピリジン−２−スルホニルクロリド、およびジクロロメタン中のピリジンで処理することによって、式ＮＮＮ−９の得られたアミンを式ＮＮＮ−１０（Ｗ−１２）の所望のスルホンアミド誘導体に転化する。
チャートＯＯＯ
また式ＯＯＯ−７（ＮＮＮ−８）の化合物は、チャートＯＯＯに記載のごとく生成することもできる。式ＯＯＯ−１（ＮＮＮ−５）のアミドを水性酸で処理して式ＯＯＯ−２の化合物を得る。メタノール中の触媒酸を用いて、式ＯＯＯ−２の化合物から式ＯＯＯ−３のメチルエステルを形成させる。式ＯＯＯ−３のメチルエステルをリチウム ジイソプロピルアミド、つづいて塩化トリメチルシリルで処理して、式ＯＯＯ−４の化合物を得る。この中間体を２−メトキシ−２−メチル−１，３−ジオキソランで処理し、つづいて加水分解するか、塩化アセチルで処理して、式ＯＯＯ−５のβ−ケトエステルを得る。チタンエノール化物（低温の塩化メチレン中の１当量の四塩化チタンおよび１当量のジイソプロピルエチルアミンを用いて形成させた）またはリチウム・ジアニオン（低温のテトラヒドロフラン中の２当量のリチウム ジイソプロピルアミド）を用いて形成させたいずれかを４−ヘプタノンで処理することによって、このβ−ケトエステルを式ＯＯＯ−６の化合物に転化する。式ＯＯＯ−６の化合物をテトラヒドロフラン中の水素化ナトリウムまたは水性塩基のいずれかで処理することによって、式ＯＯＯ−７（ＮＮＮ−８）のジヒドロピロンを形成させる。
チャートＰＰＰ
式ＰＰＰ−１の販売されている４，４，４−トリフルオロ酪酸エチルをＤｉＢＡＬ−Ｈで還元し、つづいて２−フェネチルマグネシウムブロミドまたはクロリドでイン・サイチュ(in situ)アルキル化して、式ＰＰＰ−２のアルコールを生成する。該アルコールをスベルン(Swern)酸化させて式ＰＰＰ−３のケトンを得る。アセト酢酸メチルのジアニオンでアルキル化し、つづいて酸にケン化し塩基でラクトン化することによって、このケトンを式ＰＰＰ−４のジヒドロピロンに転化する。
チャートＱＱＱ
チャートＰＰＰに記載のごとく調製した式ＱＱＱ−１（ＰＰＰ−４）のジヒドロピロンを、式ＱＱＱ−２のＣＢＺ−保護 ３−アミノベンズアルデヒド（クロロギ酸ベンジルを販売されている３−アミノベンズアルデヒドと反応させることによって入手可能である）とを三塩化アルミニウム触媒反応させ、つづいて臭化第一銅−ジメチルスルフィド錯体存在下のトリアルキルアルミニウムまたはグリニャール(Grignard)試薬と反応させて、式ＱＱＱ−３の化合物を得る。光学活性固定相を用いたＨＰＬＣによって個々のジアステレオマーを分離して、式ＱＱＱ−４、ＱＱＱ−５、ＱＱＱ−６およびＱＱＱ−７の４種の可能な立体異性体を得る。各立体異性体をＰｄ/Ｃおよびギ酸アンモニウムで移動水素化して、式ＱＱＱ−８、ＱＱＱ−９、ＱＱＱ−１０およびＱＱＱ−１１のアミンを得る。該アミンを塩化メチレン中の一般式ＱＱＱ−１２の塩化スルホニルおよびピリジンで処理して、一般式ＱＱＱ−１３、ＱＱＱ−１４、ＱＱＱ−１５およびＱＱＱ−１６（式中、Ｒ2は、例えば、５−シアノ−２−ピリジニル、１−メチル−４−イミダゾリルまたは５−アミノ−２−ピリジニル）の化合物を得る。
チャートＲＲＲ
式ＲＲＲ−１１の化合物からＲＲＲ−１５の化合物の製法をチャートＲＲＲに記載する。ピロンＲＲＲ−Ａを、ＡｌＣｌ3を入れたＴＨＦ中にてＣｂｚ保護ベンズアルデヒドＲＲＲ−Ｂにカップリングさせ、つづいて得られた中間体を、ＣｕＢｒ．Ｍｅ2Ｓを添加したＴＨＦ中のＲ1ＭｇＸ（式中、Ｘ＝ＢｒまたはＣｌ）で処理して、ＲＲＲ−１を得る。得られた中間体を、ギ酸アンモニウムを添加したメタノール中の１０％Ｐｄ/Ｃで脱保護してＲＲＲ−２を得る。ラセミ化合物ＲＲＲ−１をその４種のエナンチオマーに分離して、ＲＲＲ−３ないしＲＲＲ−６を得る。得られた中間体を、ギ酸アンモニウムを添加したメタノール中の１０％Ｐｄ/Ｃで脱保護して、遊離アミンＲＲＲ−７ないしＲＲＲ−１０を得る。アミンＲＲＲ−７ないしＲＲＲ−１０およびＲＲＲ−２を適当な塩化スルホニルで処理して、各々、スルホンアミドＲＲＲ−１１ないしＲＲＲ−１４およびＲＲＲ−１５を得る。
チャートＳＳＳ
式ＳＳＳ−７ないしＳＳＳ−９の化合物の製法をチャートＳＳＳに記載する。ピロンＳＳＳ−ＡをＡｌＣｌ3を入れたＴＨＦ中のＣｂｚ保護ベンズアルデヒドＳＳＳ−Ｂにカップリングさせ、つづいて、得られた中間体をＣｕＢｒ．Ｍｅ2Ｓを添加したＴＨＦ中のＲ1ＭｇＸ（式中、Ｘ＝ＢｒまたはＣｌ）で処理してＳＳＳ−１を得る。得られた中間体をギ酸アンモニウムを添加したメタノール中の１０％Ｐｄ/Ｃで脱保護してＳＳＳ−２を得る。ラセミ化合物ＳＳＳ−１をその２種のエナンチオマーに分離して、ＳＳＳ−３およびＳＳＳ−４を得る。得られた中間体をギ酸アンモニウムを添加したメタノール中の１０％Ｐｄ/Ｃで脱保護して、遊離アミンＳＳＳ−５およびＳＳＳ−６を得る。該アミンを適当な塩化スルホニルで処理して、スルホンアミドＳＳＳ−７ないしＳＳＳ−９を得る。
チャートＴＴＴ
式ＴＴＴ−６およびＴＴＴ−７の化合物の製法をチャートＴＴＴに記載する。ＡｌＣｌ3を入れたＴＨＦ中のＣｂｚ保護ベンズアルデヒドＴＴＴ−ＢにピロンＴＴＴ−Ａをカップリングさせ、つづいて得られた中間体をＣｕＢｒ．Ｍｅ2Ｓを添加したＴＨＦ中のＲ1ＭｇＸ（式中、Ｘ＝ＢｒまたはＣｌ）で処理してＴＴＴ−１を得る。ラセミ化合物ＴＴＴ−１をその２種のエナンチオマーに分離して、ＴＴＴ−２およびＴＴＴ−３を得る。得られた中間体を、ギ酸アンモニウムを添加したメタノール中の１０％Ｐｄ/Ｃで脱保護して、遊離アミンＴＴＴ−４およびＴＴＴ−５を得る。該アミンを適当な塩化スルホニルで処理して、スルホンアミドＴＴＴ−６およびＴＴＴ−７を得る。
チャートＵＵＵ
熱エタノール中の販売されているチオウレアと販売されている式ＵＵＵ−１の２−クロロ−５−ニトロピリジンとの間で反応させて、式ＵＵＵ−２のイソチオウレア化合物を得る。式ＵＵＵ−２の化合物を炭酸ナトリウム水溶液および水酸化ナトリウムで処理して、式ＵＵＵ−３のチオール化合物を得る。式ＵＵＵ−３の化合物を塩素ガスで酸化して、式ＵＵＵ−４の塩化スルホニル化合物を得る。ジクロロメタン中の式Ｄ−５の化合物（例えば、式Ｔ−４の化合物（式中、Ｒ1は２−フェニルエチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はtert−ブチル））を、２当量のピリジン、つづいて１当量の式ＵＵＵ−４の化合物で処理して式ＵＵＵ−５（式中、Ｒ1は２−フェニルエチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はtert−ブチル）のスルホンアミド化合物を得る。式ＵＵＵ−５の化合物を炭素パラジウムおよびギ酸アンモニウムで還元して式ＵＵＵ−６の化合物を得、これは化合物：５−アミノ−Ｎ−［３−（１−［５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（２−フェニルエチル）−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル］−２，２−ジメチルプロピル）フェニル］−２−ピリジンスルホンアミド（式ＵＵＵ−６；Ｒ1は２−フェニルエチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はtert−ブチル）である。
チャートＶＶＶ
式ＶＶＶ−１の化合物（２−メルカプト−５−カルバモイルピリジン）は、公開された方法（ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ(J.Chem.Soc.)、１９４８年、１９３９−１９４５頁）を介して調製する。希塩酸中のこの化合物の懸濁液を０℃の塩素ガスで処理して、式ＶＶＶ−２の塩化スルホニルを得る。
チャートＷＷＷ
一般式ＷＷＷ−１のアミンをクロロギ酸ベンジルと反応させて、式ＷＷＷ−２のＣＢＺ誘導体を得る。式ＷＷＷ−２の個々の立体異性体は、一般的に光学活性ＨＰＬＣ法によって分離し、ついで水素化分解を介して遊離アミンに再転化する。当業者に知られている普通の方法でアミンをスルホン化して、立体化学的に純粋な形態で、式ＷＷＷ−４の最終化合物を得る。
チャートＸＸＸ
調製例１７および８４に記載したものに類似した方法によって調製したジヒドロピロンＸＸＸ−１を、三塩化アルミニウム存在下のメタ−ニトロベンズアルデヒドで縮合してベンジリデン中間体ＸＸＸ−２を得る。ホウ水素化シアノナトリウムを用いて二重結合を共役還元し、つづいて接触還元を介してニトロ基を還元して式ＸＸＸ−４のアミンを得、ジクロロメタンおよびピリジン中の適当な塩化スルホニルで処理することによって、これをスルホンアミドＸＸＸ−５に転化する。
チャートＹＹＹ
式ＹＹＹ−１のジヒドロピロン（式中、Ｒ1およびＲ2はプロピルまたはフェネチル、調製例８４に記載のごとく合成した）を、三塩化アルミニウムを用いて式Ｂ−２のアルデヒドで縮合して式ＹＹＹ−２のベンジリデン中間体を得る。臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド存在下にて塩化ブチルマグネシウムを共役付加して式ＹＹＹ−３の化合物を得る。水素化分解脱保護して式ＹＹＹ−４のアミンを得、ピリジンを添加したジクロロメタン中の適当な塩化スルホニルを用いて、これを式ＹＹＹ−５のスルホンアミドに転化する。用いた方法は、チャートＤに記載したものと類似している。
チャートＺＺＺ
重合性−メタ−アミノベンズアルデヒドを、還流温度にてアセトニトリル中の臭化ベンジルおよび炭酸カリウムで処理することによって保護して、式ＺＺＺ−２の化合物を得る。ビニル・アニオンは、−７８℃〜−２０℃にてｔ−ブチル リチウムで処理することによって式ＺＺＺ−３の２−ブロモビニルトリメチルシランから生成する。かく生成したビニルアニオンを−７８℃に冷却し、式ＺＺＺ−２の脱保護メタ−アミノベンズアルデヒドを添加して、式ＺＺＺ−３の所望のアリル・アルコールを得る。そのアルコールは、標準的な方法（例えば、ＣＨ3ＣＯＣｌ、ピリジン、ＣＨ2Ｃｌ2、０℃）によって、式ＺＺＺ−５のアセテートまたはカーボネートに容易に転化する。これらの基体を、チャートＡＡＡＡ−ＣＣＣＣに詳細に記載されいるごときパラジウム触媒アリル置換（シイ・ジイ・フロスト(C.G.Frost)；ジェイ・ハワーズ(J.Howarth)；ジェイ・エム・ジェイ・ウイリアムス(J.M.J.Williams)、テトラヘドロン：アシンメトリー(Tetrahedron:Asymmetry)（１９９２年）、第３巻：１０８９−１１２２頁）に関与させる。
チャートＡＡＡＡ
ＤＭＦまたはＴＨＦ中、０℃にてアセト酢酸メチルを水素化ナトリウムで処理することによって生成した式ＡＡＡＡ−１のアセト酢酸メチルのナトリウム塩は、パラジウム触媒アリル置換において求核剤として作用する。この反応をパラジウム源としての式ＡＡＡＡ−３の塩化パラジウムアリル二量体および光学活性ホスフィンリガンド（ペイ・フォン・マット(P.von Matt)；アー・ファルツ(A.Pfaltz)、アンゲバンテ・ケミイ・インターナショナル・エディション・イン・イングリッシュ(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.)（１９９３年）、第３２巻：５６６−５６８頁）存在下にて行う場合、出発アリル酢酸または炭酸の動力学的分割により、式ＡＡＡＡ−４の光学的にリッチなアリル化生成物の合成が起きる。求核剤との反応が遅い場合、アリル化生成物の立体選択的合成が起きるように、ｐｉ−アリルパラジウム中間体の形成から生成したアセテートが２種の可能なジアステレオマーｐｉ−アリル錯体を異性体化する（ビイ・エム・トロスト(B.M.Trost)：ピイ・イー・ジェイ・ストレージ(P.E.J.Strege)アメリカン・ケイカル・ソサイエティ(Am.Chem.Soc.)（１９７７年）、第９９巻：１６４９頁）。得られた式ＡＡＡＡ−４のビニルシランを還流温度のアセトニトリル中のパラ−トルエンスルホン酸で処理して、式ＡＡＡＡ−５の脱シリル化オレフィンを得る。式ＡＡＡＡ−７のジヒドロピロン生成物は、標準的な条件下にてβ−ケトエステルのジアニオンを生成し（ジェイ・アール・ピーターソン(J.R.Peterson)；ティイ・ジェイ・ウィンガー(T.J.Winger)；シイ・ピイ・ミラー(C.P.Miller)、シンセティック・コミューニケイションズ(Syn.Comm.)第１８（９）巻：９４９−９６３頁）、式ＡＡＡＡ−６の適当に対称的なケトン（４−ヘプタノンのごとき）でクエンチすることによって形成する。該エステルを加水分解（０．１Ｎ ＮａＯＨ/ＴＨＦ）し、酸性仕上げ処理して、式ＡＡＡＡ−７のジヒドロピロン生成物を得る。標準的な水素化条件により、オレフィンを還元してアミンを脱プロトン化する。つづいて、該アミノ化合物を式ＡＡＡＡ−８（ピリジン、ＣＨ2Ｃｌ2）の適当な塩化スルホニルで処理して、式ＡＡＡＡ−９の所望のスルホンアミドプロテアーゼ・インヒビターを得る。
チャートＢＢＢＢ
別法として、パラジウム触媒アリル置換は、求核剤のパートナーとして式ＢＢＢＢ−１の必須のジヒドロピロン（ジヒドロピロン、ＮａＨ、ＴＨＦまたはＤＭＦ、０℃）のナトリウムアニオンで行うこともできる（ジェイ・アール・ピーターソン(J.R.Peterson)；ティイ・ジェイ・ウィンガー(T.J.Winger)；シイ・ピー・ミラー(C.P.Milller)シンセティック・コミューニケイションズ(Syn.Comm.)（１９８８年）第１８（９）巻：９４９−９６３頁）。もう１度、式ＢＢＢＢ−３の塩化パラジウムアリル二量体および光学活性ホスフィンリガンドを触媒として用いる場合（ぺ−・フォン・マット(P.von Matt；アー・ファルツ(A.Pfaltz)、アンゲバンテ・ケミイ・インターナショナル・エディション・イン・イングリッシュ(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.)（１９９３年）第３２巻：５６６−５６８頁）)、動力学的分割により、式ＢＢＢＢ−４の光学的に純粋なアリル化ジヒドロピロンの合成を起こし；ｐｉ−アリルパラジウム中間体の形成から生成したアセテートにより２種の可能なジアステレオマーｐｉ−アリル錯体の異性体化に比して求核剤との反応が遅い場合には、アリル化生成物の立体選択的合成が起きるであろう。つづいて、該アミンを脱シリル化（ｐ−ＴｓＯＨ、ＣＨ3ＣＮ）し、オレフィン還元およびアミン脱保護（Ｈ2/Ｐｄ/Ｃ）し、ついで式ＢＢＢＢ−５の化合物でスルホン化（ＡｒＳＯ2、ピリジン、ＣＨ2Ｃｌ2）して、式ＢＢＢＢ−６の所望のジヒドロピロンプロテアーゼ・インヒビターを得る。
チャートＣＣＣＣ
式ＣＣＣＣ−１のｍ−ビス（ベンジル）アミノ安息香酸を塩化オキサリルで処理して酸塩化物を形成させ、塩化メチレン中のビス（トリメチルシリル）アセチレンおよびＡｌＣｌ3と反応させて、式ＣＣＣＣ−２のプロパルギルケトンを得る。該ケトンを、ＤＩＰ塩化物［（＋）または（−）−β−クロロジイソピノカムフェニルボラン］のごとき光学活性ボランで不斉還元（エイチ・シイ・ブラウン(H.C.Brown)；ビーララガーバン・ラマチャンドラン，ピイ(Beeraraghavan Ramachandran,P)アカウンツ・オブ・ケミカル・リサーチ(Acc.Chem.Res.)（１９９２年）第２５巻：１６−２４頁）し、ＲＥＤＡＬでアセチレン還元して、主に一種のエナンチオマーとして式ＣＣＣＣ−３のアリルアルコールを得る。式ＣＣＣＣ−４（クロロギ酸メチル、ピリジン、ＣＨ2Ｃｌ2、０℃）のカーボネートを形成させ、求核剤としての式ＣＣＣＣ−５の所望のジヒドロピロンでパラジウム触媒アリル置換に付して、（立体構造保持）式ＣＣＣＣ−６のアリル化ジヒドロピロンの主に単一のエナンチオマーを得る（エイチ・ハヤシ(H.Hayashi)；ティー・ハギハラ(T.Hagihara)；エム・コニシ(M.Konishi)；エム・ジェイ・クマダ(M.J.Kumada)アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(Am.Chem.Soc.)（１９８３年）第１０５巻：７７６８−７７７０頁）。この生成物を、チャートＢＢＢＢに前記したごとく、式ＣＣＣＣ−７の所望のプロテアーゼ・インヒビターに変換する。
チャートＤＤＤＤ
式ＤＤＤＤ−１の公知のシクロアルキルピラノンは、エル・エッフェンベルガー(R.Effenberger)、テー・チーグラー(T.Ziegler)、カー−ハー・シュンバルダー(K.-H.Schonwalder)、テー・カスマルスツスキー(T.Kasmarszky)、ベー・バウエル(B.Bauer)、ケミッシュ・ベリヒテ(Chem.Ber.)第１１９巻：３３９４−３４０４頁（１９８６年）に記載のごとく、対応するシクロアルキルケトンのトリメチルシリル エノールエーテルを塩化マロニルでアシル化することによって調製する。式ＤＤＤＤ−１のシクロアルキルピラノンを、酢酸存在下にて酸化白金（ＰｔＯ2）で接触水素化して、式ＤＤＤＤ−２のシクロアルキルジヒドロピロンを生成する。ついで、式ＤＤＤＤ−２の化合物を３−ニトロベンズアルデヒドで塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ3）触媒縮合させることにより、式ＤＤＤＤ−３の中間体を形成させ、これは販売されている。つづいて、亜鉛金属、ハロゲン化アルキル、シアン化銅（ＣｕＣＮ）および塩化リチウム（ＬｉＣｌ）から生成した臭化第一銅−ジメチルスルフィド錯体（ＣｕＢｒ−Ｍｅ2Ｓ）または亜鉛試薬の存在下にて、式ＤＤＤＤ−３の中間体とトリアルキルアルミニウムとを反応させて、式ＤＤＤＤ−４の化合物を得、これにはＣ−３α分岐置換基が含まれている。式ＤＤＤＤ−４の化合物をエタノール（ＥｔＯＨ）中のＰｄ/Ｃで接触水素化して、式ＤＤＤＤ−５のアミン誘導体を得る。式ＤＤＤＤ−５の化合物を塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）中の式ＤＤＤＤ−６の塩化スルホニルおよびピリジンで処理して、式ＤＤＤＤ−７（例えば、式中、ｎは１、２または３；Ｒ1はエチルまたはｔ−ブチル；Ｒ2は４−シアノフェニルまたは５−シアノ−２−ピリジル）の化合物を得る。
本発明の化合物を調製する方法は、（双方とも出典明示して本明細書の一部とみなす）１９９３年１１月９日に出願された国際出願ＰＣＴ/ＵＳ９３/１０６４５号（１９９４年５月２６日公開、ＷＯ９４/１１３６１）、および１９９４年２月３日に出願された国際出願ＰＣＴ/ＵＳ９４/００９３８号（１９９４年８月１８日公開、ＷＯ９４/１８１８８）にも記載されている。
当業者に明らかなごとく、本発明の化合物は、不斉炭素原子周囲の立体配置に依存して、幾つかのジアステレオマー形態を生じ得る。かかる全てのジアステレオマー形態も、本発明の範囲に含まれる。
また、本発明のジヒドロピロンは、個々の立体異性体に分割でき、または個々のジアステレオマーとして調製することができる。ジアステレオマー対は、Ｃ−３αが均一中心でＣ−６が混合物であるであるよう調製できる。かかる全てのエナンチオマーおよびジアステレオマー形態、およびそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物は、請求項１中の式Ｉによって示される特定のエノール形態を含む、数種の互変異性体形態で存在し得る。かかる全ての互変異性体形態も本発明の範囲に含まれる。５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシピラン−２−オンである本発明の化合物については、エノールおよびケト形態の混合物が普通予想される。
本発明の化合物は、遊離形態、または１またはそれを超える残存（以前には保護されていなかった）カルボキシル、アミノ、ヒドロキシ、または他の反応基の保護形態のいずれかで存在し得る。該保護基は、当該分野で公知のいずれのものでもよい。窒素および酸素保護基の例は、ティー・ダブリュ・グリーネ(T.W.Greene)「有機合成における保護基(Protecting Groups in Organic Synthesis)」、ワイリー(Wiley)社、ニューヨーク(New York)（１９８１年）；ジェイ・エフ・ダブリュ・マコーミー(J.F.W.McOmie)編「有機化学における保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)」プレナム・プレス(Plenum Press)社（１９７３年）；およびジェイ・ファーホップ(J.Fuhrhop)およびゲイ・ベンツリン(G.Benzlin)、オーガニック・シンセシス(Organic Synthesis)ファーラグ・ケミー(Verlag Chemie)（１９８３年）において記載されている。窒素保護基の中に含まれているのはｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、アリル、フタリル、ベンジル、ベンゾイル、トリチル等である。
本発明は、式ＩおよびＩＩの化合物、またはその薬理学上許容される塩および/または水和物を提供する。薬理学上許容される塩とは、処方、安定性、患者の許容性および生物学的利用能のごとき特性において、親化合物に同等であると製薬化学者に自明であろう塩を示す。式Ｉで示される化合物の塩の例には、ナトリウム、カリウム、リジン、アルギニンおよびカルシウム塩のごとき酸性塩、ならびに塩酸塩（ここに、式Ｉ中のＲ置換基は塩基性基を含む）のごとき塩基性塩が含まれる。また、本発明の式Ｉの化合物の塩として、ビス−アルギニン、ビス−リジン、ビス−ナトリウム、ビス−カリウムおよびビス−カルシウム塩のごとき二塩が含まれるが、ただし、該化合物は、例えば、−ＮＨＳＯ2−、−ＳＯ3Ｈ、−ＣＯＮＨ−、−ＯＨまたはＣＯＯＨを含む。ビス−ナトリウム塩が最も好ましい。
本発明の化合物は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および関連疾患となるヒト免疫不全症候群ウイルス（ＨＩＶ）に感染した患者を治療するのに有用である。この指示について、これらの化合物は、０．１ｍｇ〜１００ｍｇ/ｋｇ体重/日で経口・鼻腔内・経皮、皮下および非経口（筋肉内および静脈内を含む）経路により投与できる。
当業者であれば、本発明の化合物をいかにして適当な医薬投与量形態に処方化するかを知っているであろう。投与量形態の例には、錠剤またはカプセル剤のご
とき経口処方、または滅菌溶液のごとき非経口処方が含まれる。
本発明の化合物を経口投与する場合、有効量は約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ/ｋｇ体重/日である。経口投与には固形または流体投与量形態のいずれかを調製することができる。圧縮錠剤のごとき固形組成物は、本発明の化合物と、タルク、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、硫酸カルシウム、デンプン、ラクトース、アカシア、メチルセルロースまたはそれらの機能的に同等な医薬希釈剤および担体のごとき慣用成分とを混合することによって調製する。カプセル剤は、本発明の化合物と不活性医薬希釈剤とを混合し、その混合物を適当な大きさとした硬ゼラチンカプセルに入れることによって調製する。軟ゼラチンカプセルは、本発明の化合物と植物油または軽質液体鉱油のごとき許容できる不活性油とのスラリーまたは溶液を機械的にカプセル化することによって調製する。
本発明の化合物の二ナトリウム塩の医薬上許容される処方には：該塩の懸濁液を含有する柔弾性カプセル（ＳＥＣ）；塩錠剤；スクロース・ビーズでスプレーコートした塩；または腸溶性もしくは非腸溶性ポリマーを有するマトリックスを噴霧乾燥した塩が含まれる。
本発明の化合物が遊離酸形態である本発明の化合物の処方は、好ましくは、非晶性形態の遊離酸を含んでいる。かかる処方の例には：遊離酸溶液を含有する軟弾性カプセル；腸溶性または非腸溶性ポリマーを有する遊離酸の噴霧乾燥した非晶性マトリックス；または、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはゲルシレ(Gelucire)４４/１４（ガテホッセ(Gattefosse)社、フランス、セン・プリース(Saint Priest,France)）中の遊離酸の固形非晶性マトリックスが含まれる。
シロップ剤は、本発明の化合物を水性担体中に溶解し、砂糖、芳香族香料および保存料を添加することによって調製する。エリクシル剤は、エタノールのごとき親水性アルコール担体、砂糖またはサッカリンのごとき適当な甘味料、および芳香族香料を用いて調製する。懸濁剤は、水性担体、およびアカシア、トラガカント、もしくはメチルセルロースのごとき懸濁化剤で調製する。
本発明の化合物を非経口的に投与する場合、それは注射または静脈内点滴によって投与できる。有効量は約０．１ｍｇないし１００ｍｇ/ｋｇ体重/日である。非経口溶液は、本発明の化合物を液体担体中に溶解し、適当な密閉性バイアルまたはアンプルに入れる前に該溶液を濾過滅菌することによって調製する。非経口懸濁液は、滅菌懸濁担体を用い、かつ本発明の化合物を担体中に懸濁する前にそれをエチレンオキシドまたは適当な気体で滅菌すること以外は実質的に同一の方法で調製する。
正確な投与経路、用量または投与頻度は、当業者により容易に決定され、治療すべき患者に特異的な年令、体重、一般的な身体の状態、または他の臨床徴候に依存するであろう。
治療すべき患者とは：１）血清中の測定可能なウイルス抗体または抗原のいずれかの存在によって測定される１またはそれを超えるヒト免疫不全ウイルス感染し、かつ２）無症候性ＨＩＶ感染、またはｉ）感染性ヒストプラズマ症、ｉｉ）イソポラ症、ｉｉｉ）カリニ肺炎を含む気管支または肺のカンジダ症、ｉｖ）非−ホジキンリンパ腫、またはｖ）カポジ肉腫のごとき症候性ＡＩＤＳ定義感染のいずれかを有していて、６０歳未満である；または末梢血液中の絶対ＣＤ４＋リンパ球数が５００/ｍｍ3未満である個人である。治療は、患者において本発明の化合物の阻害レベルを常時維持することよりなり、別の療法が必要であることを示す二次症候性ＡＩＤＳ定義感染が発生するまで続けられるであろう。
本発明の代表的な化合物の効用は以下に記載する生物学的試験によって証明される：
ＨＩＶプロテアーゼ・スクリーニング・アッセイは、ストレプトアビジンでコートした特殊なビーズを用いて非標識切断生成物から分離できる蛍光標識基質に基づく。該基質は、アミノ末端のアルギニンでビオチン化されており、カルボキシル末端のリジンでフルオレセイン・イソチオシアネート（ＦＩＴＣ）で蛍光標識されている。このアッセイを用いて、新規な、ＨＩＶ−１プロテアーゼの非ペプチド性インヒビターを検出する。基質（０．２μＭ、２０μｌ）、試料（所望の濃度１０μｌ）および酵素（０．１μＭ、１０μｌ）を９６穴パンデックスプレートに添加する。アッセイは、１．０Ｍ塩化ナトリウムおよび０．０５％ＮＰ−４０存在下のｐＨ５．５の０．１Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液中で行い、暗所下、室温にて１時間インキュベートする。ストレプトアビジンでコートしたポリスチレンビーズ｛０．１％（ｗ/ｖ）、４０μｌ｝を添加し、そのプレートを暗所下にてさらに半時間インキュベートする。濾過を介して未反応基質から標識した切断生成物を分離し、アイデックス・スクリーン・マシーン(I dexx screen machine)上で判読する。データは、適当なコンピュータ論理式によって解析し％阻害レベルを確認する。
Ｋｉ値の決定には、％阻害実験で用いたのと同一の物質および用具を用いる。全２４、３６または４８の個々のインヒビター濃度で、２、３または４の出発濃度から所定のインヒビターの２倍一連希釈を行う。これらの希釈は、バイオメック(BioMek)ロボットシステムを用いて行う。該アッセイは、４０ｎＭ ＨＩＶ−１プロテアーゼ１０μＬ、種々の濃度のインヒビター１０μＬ、および２００μＭ基質２０μＬ（全４０μＬ）よりなる。反応は、室温にて９０分間進行させ、アビジン・ビーズ４０μＬで終結させて処理する（前掲参照）。既知のＫｉを有するインヒビターを平行して行い、該アッセイの正当性を確認する。データの非線形最小二乗法を用いるコンピュータ・プログラムを用いてデータを処理して、Ｋｉ値を算出する。
ＨＩＶプロテアーゼ・スクリーニング・アッセイで試験した本発明の代表的な化合物の％阻害値および/またはＫｉ値を後記の表Ｉに掲載する。
前記した酵素阻害アッセイにおいて、Ｋｉ値決定の感度は、高親和性を有する化合物の酵素濃度が低下し続ける能力によって一部制限される。低酵素濃度における脱−二量体化を予防するために、２個のモノマーが適当なストレッチのアミノ酸残基によって共有結合したタンデム結合酵素を調製する。後者の酵素を用いると、阻害アッセイの感度が改善される。なぜなら、野生型酵素を用いる条件に比して、非常に低い酵素濃度を用いることができるからである。
タンデムＨＩＶプロテアーゼが有するＫｉ値算出のプロトコール：ポリペプチド・ストレッチによって結合するよう２個のモノマー単位が設計されている一本鎖連結（タンデム）ＨＩＶプロテアーゼ酵素の大きな安定性（脱二量体化しない）によって、室温における非常に低濃度の酵素（０．２ｎＭ）およびインキュベート時間の増加（９６時間）インヒビターを用いるイニビターのＫｉ値の算出法が、非常に潜在的なインヒビターのＫｉ値の測定における感度を改善した。出発インヒビター濃度は、インヒビターの予想される潜在性を測定する一次酵素阻害スクリーニングの結果に基づいて決定する。ついで、バイオメック１０００（ベックマン(Beckman)社）およびクアドラ(Quadra)９６（トムテック(Tomtec.)社）を用いてインヒビター濃度を調製する。（アミノ末端のアルギニンでビオチン化し、カルボキシル末端のリジンで蛍光標識した）基質、インヒビターおよびタンデム酵素を、暗所下、ｐＨ５．５（天然の二量体酵素で用いたものと同一の緩衝液）の溶液中にて９６時間反応させる。ストレプトアビジンでコートしたポリスチレン・ビーズを添加して反応を終結させる。濾過を介して、未反応基質から標識切断生成物を分離する。残存する蛍光をアイデックスＳＭ２０００（アイデックス(Idexx)社）で定量化し、得られたデータをNLLSFプログラムを用いて解析する。
ＨＩＶプロテアーゼ・スクリーニング・アッセイおよび/またはタンデムＨＩＶプロテアーゼ・アッセイで試験した本発明の代表的な化合物の％阻害値および/またはＫｉ値を後記の表ＩＩに掲載する。
Ｎ−［３−（１−［５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（２−フェネチル）−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル］−２，２−ジメチルプロピル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドのごとき本発明のいくつかの化合物を、ヒトＴ−細胞系、例えば、ＨＩＶ−１IIIBに感染したヒトＴ−細胞系、例えば、ＭＴ４およびＨ９のごとき公知のヒト細胞系で試験し、ある種のこれらの化合物は、ＨＩＶ−１JRCSF（臨床単離）に感染した、末梢血液単核細胞（ＰＢＭＣ）でさらに試験した。化合物は、レトロウイルス複製を阻害することが認められた。
２）４−シアノ−Ｎ−［３−（ＲもしくはＳ）−［シクロプロピル（５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−（ＲもしくはＳ）−１０−プロピル−２Ｈ−シクロオクタ［ｂ］ピラン−３−イル）メチル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
３）４−シアノ−Ｎ−［３−（Ｒ−もしくはＳ）−［シクロプロピル（５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−（ＲもしくはＳ）−１０−シクロプロピルメチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−シクロオクタ［ｂ］ピラン−３−イル）メチル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
４）４−シアノ−Ｎ−［３−（ＲもしくはＳ）−［シクロプロピル（５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−（ＲもしくはＳ）−１０−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−シクロオクタ［ｂ］ピラン−３−イル）メチル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
５）Ｎ−［３−（ＲもしくはＳ）−［シクロプロピル（５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−（ＲもしくはＳ）−１０−プロピル−２Ｈ−シクロオクタ［ｂ］ピラン−３−イル）メチル］フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
６）Ｎ−［３−（ＲもしくはＳ）−［シクロプロピル（５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−（ＲもしくはＳ）−１０−シクロプロピルメチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−シクロオクタ［ｂ］ピラン−３−イル）メチル］フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
７）Ｎ−［３−（ＲもしくはＳ）−［シクロプロピル（５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−（ＲもしくはＳ）−１０−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−シクロオクタ［ｂ］ピラン−３−イル）メチル］フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
調製例６  チャートＢに示す（３−ベンズアルデヒド）−カルバミン酸，フェニルメチルエステル（式Ｂ−２）
窒素流入口を有するフラスコをＴＨＦ２００ｍＬおよび水２００ｍＬ中の重炭酸ナトリウム（１０．４ｇ）で満たし、式Ｂ−１のｍ−アミノベンズアルデヒド（１０．０ｇ）およびクロロギ酸ベンジル（１３．６ｍＬ）を順次添加する。その混合物を室温にて４０分間撹拌する。ついで、エーテルを添加し、有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して茶色油性物を得る。シリカゲル３００ｇ上のカラムクロマトグラフィーに付して、標題化合物１６．３ｇを淡黄色油性物として得る。分析試料は、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させる。
物性値は以下の通りである：
融点１００−１０４℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ9.98,7.91,7.69,7.59,7.43-7.35,6.83,5.23ppm
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ191.8,153.0,138.6,137.1,135.6,129.7,128.6,128.4,128.3,124.6,124.2,119.1,67.2ppm
ＩＲ（鉱油）3269,2954,2925,2868,2855,1729,1682,1597,1560,1465,1455,1326,1294,1237,1229,1170,1155,1048,695cm-1
元素分析、実測値：Ｃ,70.74;Ｈ,5.14;Ｎ,5.33
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ255,211,91
調製例１  チャートＤに示す５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェネチル−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−２−オン（式Ｄ−１：Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はプロピル）
０℃にて、アセト酢酸メチル（１．４７ｍＬ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中の水素化ナトリウム懸濁液（５６７ｍｇ、鉱油中の６０％分散液）に添加する。１５分後に、ｎ−ブチル リチウム（８．５ｍＬ、ヘキサン中の１．６Ｍ溶液）を滴下し、その反応物を１５分間撹拌する。ついで、注射器を介して１−フェニル−３−ヘキサノン（２．０ｇ）を該反応混合物に一度に全部添加する。その反応物をさらに１時間撹拌し、ついで飽和塩化アンモニウム溶液に注入する。ＥｔＯＡｃでそれを抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下にて蒸発させる。得られた物質をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、０．１Ｎ水酸化ナトリウム（１１３ｍＬ）溶液を添加する。３時間撹拌した後、その混合物を酢酸エチル（１×）で抽出する。その水性層を塩酸でｐＨ３に調整し、ついでＣＨ2Ｃｌ2（３×２５ｍＬ）で抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて標題生成物を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ0.96,1.21,1.48,1.72,1.98,2.73,3.43,7.15-7.32；
分析実測値：Ｃ,73.77;Ｈ,7.96
調製例２  チャートＤに示す４−ヒドロキシ−３−［−１−（３−ニトロフェニル）−プロピル］−５，６−ジヒドロ−６−フェネチル−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−２−オン（式Ｄ−４：Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル）
０℃にて、乾燥ＴＨＦ中の調製例１（式Ｄ−１：Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はプロピル）の標題生成物（１ｇ）および３−ニトロベンズアルデヒド（式Ｄ−２）（５８１mg）の溶液に、１固形部としてＡｌＣｌ3（１．０ｇ）を添加する。冷却浴を取り除き、黄色溶液を室温にて２時間撹拌させる。固形Ｎａ2ＣＯ3−１０Ｈ2Ｏ（２．２ｇ）を添加し、５分間激しく撹拌することによってその反応混合物をクエンチする。その混合物をエーテルでセライトを通して濾過し、濾液を真空下にて蒸発乾固させる。式Ｄ−３のベンジリデン中間体およびＣｕＢｒ−Ｍｅ2Ｓ（２３７ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ中に溶解し、室温にてＥｔ3Ａｌ溶液（４．２３ｍＬ；ヘキサン中の１Ｍ）を５分間にわたって滴下する。（ｔｌｃにより測定して）反応が完了したら、水を添加することによってそれをクエンチし、その反応混合物をエーテルで分離漏斗に移す。水性層をエーテル（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、真空下にて蒸発させて油性物を得る。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出して標題生成物１．１ｇを明黄色泡状物として得る。
物性値は以下の通りである：
1Ｈ ＮＭＲはジアステレオマーの存在によって複雑となった。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，CD3OD）δ0.93,1.37,1.74,1.82-2.14,2.29,2.52-2.71,4.19,6.98-7.24,7.44,7.72,8.02,8.26
調製例３  チャートＤに示す３−［１−（３−アミノフェニル）−プロピル］−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−６−フェネチル−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−２−オン（式Ｄ−５：Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル）
室温にて、ＭｅＯＨ中の調製例２の標題生成物（式Ｄ−４：Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル）（３５０ｍｇ）の溶液に、１０％Ｐｄ/Ｃ（３５ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（５２１ｍｇ）を添加する。得られた混合物を２時間撹拌し、ついでＣＨ2Ｃｌ2でセライトを通して濾過する。濾液を真空下にて蒸発させ、その残渣をＣＨ2Ｃｌ2（３×１０ｍＬ）でトリチュレートする。合わせた有機層溶液を濾過し、真空下にて蒸発させて標題化合物３２５ｍｇを明黄色泡状物として得る。
物性値は以下の通りである：
1Ｈ ＮＭＲはジアステレオマーの存在により複雑となった。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ0.89,1.40,1.64-2.07,2.20,2.62,3.94,6.54,6.72-7.25
式Ｄ−５の化合物（式中、Ｒ1はプロピル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチルまたはｔ−ブチル）は、類似の方法によって調製する。
式Ｄ−５の化合物（式中、Ｒ1およびＲ2はプロピルでＲ3はエチル）の物性値は以下の通りである：
1Ｈ ＮＭＲ：0.9,1.3,1.5-1.8,2.0,2.2,2.5,3.9,4.5,6.5,7.0ppm
ＴＬＣ f：０．３２（ジクロロメタン中の１０％酢酸エチル）
実施例１  チャートＤに示す４−シアノ−Ｎ−［３−［１−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−フェネチル−６−プロピル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−プロピル］フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（式Ｄ−６：Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は４−シアノフェニル）
室温にて、ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の調製例３の標題生成物（式Ｄ−５：Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル）（３０ｍｇ）および式Ｄ−７の４−シアノベンゼンスルホニルクロリド（式中、Ｒ4はシアノフェニル）（１６．１ｍｇ）の溶液に、注射器を介してピリジン（１３μＬ）を添加する。得られた溶液を３時間撹拌し、その後出発アミンを消費する。その混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＣＨ2Ｃｌ2中の５％ＥｔＯＡｃで溶出して標題生成物２１ｍｇを白色泡状物として得る。
物性値は以下の通りである：
1Ｈ ＮＭＲはジアステレオマーの存在によって複雑となった。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ0.6-1.1,1.2-2.2,2.4-2.7,3.86-4.01,6.89-7.45,7.66-7.92
適当な反応物を置き代える以外は実施例１の常法を用いて、以下の本発明の化合物を調製する：
実施例２  チャートＤに示すＮ−［３−［ｔ−ブチル−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−フェネチル−６−プロピル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチルフェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（式Ｄ−６：Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はｔ−ブチル、Ｒ4は１−メチルイミダゾール−４−イル）
調製例４  （３−ベンズアルデヒド）−カルバミン酸，フェニルメチルエステル
窒素流入口を有するフラスコをＴＨＦ２００ｍＬおよび水２０ｍＬ中の重炭酸ナトリウム（１０．４ｇ）で満たし、ｍ−アミノベンズアルデヒド（１０．０ｇ）およびクロロギ酸ベンジル（１３．６ｍＬ）を順次添加する。その混合物を室温にて４０分間撹拌する。ついで、エーテルを添加し、有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して茶色油性物を得る。シリカゲル３００ｇ上のクロマトグラフィーに付して、標題化合物１６．３ｇを淡黄色油性物として得る。分析試料は、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させる。
物性値は以下の通りである：
融点１００−１０４℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ9.98,7.91,7.69,7.59,7.43-7.35,6.83,5.23ppm
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ191.8,153.0,138.6,137.1,135.6,129.7,128.6,128.4,128.3,124.6,124.2, 119.1,67.2ppm
ＩＲ（鉱油）3269,2954,2925,2868,.2855,1729,1682,1597,1560,1465,1455,1326,1294,1237,1229,1170,1155,1048,695cm-1
元素分析、実測値：Ｃ,70.74;Ｈ,5.14;Ｎ,5.33
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ255,211,91
高分解能では、実測値：255.0900
調製例５  チャートＴに示す３−［２，２−ジメチル−１−（３−ニトロ−フェニル）プロピル］−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェネチル−６−プロピル−ピラン−２−オン（式Ｔ−３）
アルゴン雰囲気下にて、乾燥テトラヒドロフラン１．０ｍＬ中の活性化亜鉛金属９７７ｍｇのスラリーを含有する焦炎フラスコに、１，２−ジブロモエタン４０μＬを添加する。その混合物を４５℃超音波浴（ブランソン(Branson)２２００）に置き、撹拌しつつ超音波処理する。１０分後に、その混合物をクロロトリメチルシラン（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ）０．２５ｍＬで処理する。１０分後に、その混合物をテトラヒドロフラン４ｍＬで希釈し、２−ヨード−２−メチルプロパン１．５０ｍＬで滴下処理する。その混合物を撹拌し、４５℃にてさらに３時間超音波処理し、ついで撹拌せずに室温に冷却する。分離フラスコ中にて、無水塩化リチウム９５４ｍｇを真空下の１１０℃油浴中にて１時間加熱する。ＬｉＣｌフラスコを室温に冷却し、アルゴン雰囲気下に置き、シアン化銅（Ｉ）１．０１ｇで、続いてテトラヒドロフラン１０ｍＬで満たす。室温にて１５分間撹拌した後に、ＬｉＣｌ−ＣｕＣＮ混合物を−３０℃に冷却し、第一フラスコ中で前記のごとき調製した有機亜鉛混合物でカニューレを介して処理する。その反応フラスコを−３０℃から０℃に温め、１０分間撹拌し、ついで−７８℃に冷却する。この有機金属試薬の調製は、関連する試薬について記載している文献（オーガ・シン(Org.Syn.)第７０巻：１９５−２０３頁（１９９１年））の方法に類似する。
分離フラスコ中にて、乾燥テトラヒドロフラン２２ｍＬ中の式Ｔ−２の６−プロピル−ジヒドロ−ピラン−２，４−ジオン１．５６ｇ（前記調製例１記載のごとく式Ｔ−１の化合物から調製した）および３−ニトロベンズアルデヒド９１５ｍｇの撹拌溶液を、テトラヒドロフラン１４ｍＬ中の三塩化アルミニウム１．６０ｇの溶液で処理する。２時間後に、その反応混合物を炭酸ナトリウム１０水和物３．６ｇで処理し、５分間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、最後に硫酸マグネシウムで満たす。得られた混合物を、ジエチルエーテルで洗浄しつつ、セライトパッドを通して濾過する。濾液を合わせ、減圧下にての濃縮する。アルゴン雰囲気下にて、得られた残渣を乾燥テトラヒドロフラン９ｍＬで満たし、前記のごとく調製した冷却（−７８℃）有機金属試薬にカニューレを介して添加する。０．５時間後に、その反応混合物を０℃に温める。０℃にて０．５時間後に、その反応物を冷希釈塩化アンモニウムに注入し、希塩酸でその水相を酸性にする。その混合物を酢酸エチルで処理し、酢酸エチルで洗浄しつつ、セライトパッドを通して濾過する。層を分離し、その水層をさらに３部の酢酸エチルで抽出する。合わせた酢酸エチル抽出物をチオ硫酸ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し；硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下にて濃縮する。その残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中の３０％から５０％酢酸エチルで溶出して、標題化合物１．７３ｇを黄褐色泡状物として得る。
物性値は以下の通りである：
1Ｈ ＮＭＲδ0.9,1.1,1.3,1.6-2.0,2.5-2.8,4.3,6.9-7.3,7.8,8.0,8.5；
ＨＲＭＳ：452.2449（ＦＡＢ）
調製例６  チャートＴに示す３−［１−（３−アミノ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピル］−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェネチル−６−プロピル−ピラン−２−オン（式Ｔ−４）
メタノール２５ｍＬ中の調製例５の標題化合物（式Ｔ−３）１．７２ｇの溶液に、ギ酸アンモニウム３．０ｇおよび１０％炭素パラジウムを添加する。その黒色スラリーを窒素下にて３時間撹拌し、ついでメタノールで洗浄しつつセライトパッドを通して濾過する。濾液を合わせ、減圧下にて溶媒を除去する。その残渣を複数部のジクロロメタンで繰り返してトリチュレートし、合わせたジクロロメタン洗液を減圧下にて濃縮する。その残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中の１０％酢酸エチルで溶出して標題化合物１．４８ｇを白色泡状物として得る。
物性値は以下の通りである：
1Ｈ ＮＭＲδ0.7-0.9,1.1,1.3-2.6,4.2,6.55,6.9-7.3；
ＨＲＭＳ：422.2686（ＦＡＢ）
実施例３  チャートＴに示すＮ−［３−（１−［５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（２−フェネチル）−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル］−２，２−ジメチルプロピル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４スルホンアミド（式Ｔ−５：Ｒ1は１−メチルイミダゾール−４−イル）
０℃にて、ジクロロメタン２５ｍｌ中の調製例６の標題化合物（式Ｔ−４）１．４８ｇの溶液に、ピリジン０．５７ｍＬを、つづいて１−メチルイミダゾール−４−スルホニルクロリド６３２ｍｇを添加する。３時間後に、その反応混合物を室温に温め、減圧下にて濃縮する。ピリジンは、トルエンで３回共沸させる。得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中の２％から６％メタノールで溶出して、標題化合物１．７ｇを白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
1Ｈ ＮＭＲδ0.8-1.0,0.97,1.35,1.6-2.0,2.5-2.7,3.6,4.1,6.9-7.5；
ＨＲＭＳ：566.2684
本化合物の個々のジアステレオマーは以下のごときである：
チャートＫＫに示すＮ−［３−（１（Ｓ）−［５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６（Ｒ）−（２−フェネチル）−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル］−２，２−ジメチルプロピル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（式ＫＫ−８）（式中、Ｒ4は１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）；
チャートＬＬに示すＮ−［３−（１（Ｒ）−［５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６（Ｒ）−（２−フェネチル）−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル］−２，２−ジメチルプロピル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（式ＬＬ−８）（式中、Ｒ4は１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）；
チャートＭＭに示すＮ−［３−（１（Ｓ）−［５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６（Ｓ）−（２−フェネチル）−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル］−２，２−ジメチルプロピル）フェニル］−１−メチル−ｌＨ−イミダゾール−４−スルホンアミド（式ＭＭ−８）（式中、Ｒ4は１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）；および
チャートＮＮに示すＮ−［３−（１（Ｒ）−［５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６（Ｓ）−（２−フェネチル）−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−２Ｈ−ピラン−３−イル］−２，２−ジメチルプロピル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（式ＮＮ−８、式中Ｒ4は１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）。
調製例７  チャートＵに示すＮ−メトキシ，Ｎ−メチル ３−（４−フルオロフェニル）プロピオンアミド（式Ｕ−２）
ジクロロメタン４０ｍｌ中の式Ｕ−１の３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸５．０ｇ、（Ｎ，Ｏ）−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩３．２ｇおよびジイソプロピルエチルアミン１１．４ｍｌの冷却（０℃）撹拌溶液に、ジクロロメタン１０ｍｌ中のシアノホスホン酸ジエチル５．０ｍｌの溶液を徐々に添加する。１８時間後に、その溶液を減圧下にて濃縮する。その残渣を酢酸エチル中に溶解し、その溶液を希ＨＣｌ、水、重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。減圧下にて溶媒を除去して標題化合物６．９４ｇを得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲδ2.7,2.9,3.17,3.61,7.0,7.2ppm
ＩＲ 1665,1511,1222,1033,990cm-1；
ＴＬＣ Ｒfは0.34（ジクロロメタン中の５％酢酸エチル）
調製例８  チャートＵに示す１−（４−フルオロフェニル）−３−ヘキサノン（式Ｕ−３）
アルゴン下にて、乾燥ＴＨＦ２５ｍｌ中の調製例７の標題化合物（式Ｕ−２）４．６８ｇの撹拌溶液を−１５℃に冷却し、その溶液に、エーテル中の塩化プロピルマグネシウムの１Ｍ溶液１７ｍｌを添加する。生じた固形物塊を０°に温め、その温度にて９０分間維持し、ついでエーテルおよび冷希ＨＣｌの間に分配させる。その水相をさらに１部のエーテルで抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥する。大気圧下の蒸留によって溶媒を除去した後に、その残渣を蒸発蒸留(evaporative distillation)（約１６０°＠、１３ｍｍＨｇ）によって精製して、標題化合物３．５１ｇを無色液体として得る。
物性値は以下の通りである：
1Ｈ ＮＭＲδ0.89,1.6,2.36,2.7,2.9,6.9,7.1ppm；
ＩＲ2965,1714,1511,1222cm-1
調製例９  チャートＵに示す５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−２−オン（式Ｕ−４）
アルゴン下にて、乾燥ＴＨＦ３０ｍｌ中の水素化ナトリウム９５０ｍｇ（鉱油中の６０％分散液）の冷却（０℃）撹拌スラリーに、アセト酢酸メチル２．３ｍｌを滴下する。５分後に、ブチルリチウム１３．５ｍｌ（ヘキサン中の１．６Ｍ）を添加し、ＴＨＦ４ｍｌ中の調製例８（式Ｕ−３）の標題化合物３．５１ｇの溶液を添加する前に、その混合物をさらに５分間撹拌する。その溶液を１時間撹拌し、ついで酢酸エチルおよび冷希ＨＣｌの間に分配させる。その有機相をさらに２部の酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。減圧下にて溶媒を除去して、以下の物性値を有する中間エステルを得る：
ＴＬＣ Ｒfは0.45（ヘキサン中の50%酢酸エチル）
１Ｍ水酸化ナトリウム２０ｍｌ、水８０ｍｌおよびメタノール４０ｍｌ中で該エステルを９０分間撹拌し、ついで減圧下にてメタノールを除去する。その水相をエーテルで洗浄し、エーテル相を破棄し、ついで希ＨＣｌで酸性化する。生じた沈殿を４部のジクロロメタンで抽出し、その抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下にて濃縮する。その残渣を１：１エーテル−ヘキサンに溶解し、その溶液を冷凍して結晶を得、これを濾過し、エーテル−ヘキサンで洗浄し、真空下にて乾燥して標題化合物３．２４ｇを得る。
物性値は以下の通りである：
1Ｈ ＮＭＲδ0.96,1.4,1.8,2.0,2.5,2.7,7.0,7.1ppm；
ＩＲ2962,1655,1604,1510,1211cm-1；
分析実測値：Ｃ,68.85;Ｈ,6.99;
ＭＳ：Ｍ＋278;
Ｒfは0.44（ジクロロメタン中の5%メタノール）
調製例１０  チャートＵに示す３−（１−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル）−２，２−ジメチルプロピル）−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−２−オン（式Ｕ−６：Ｒ1はtert−ブチル）
乾燥ＴＨＦ３０ｍｌの中の調製例９（式Ｕ−４）の標題化合物３．０６ｇおよび前記調製例４の標題化合物（式Ｂ−２）２．８１ｇの撹拌溶液に、ＴＨＦ２０ｍｌ中のＡｌＣｌ3２．９３ｇの溶液を添加する。２時間後に、炭酸ナトリウム１０水和物６．４ｇを添加し、５分後にその混合物を、エーテルで濯ぎつつセライトを通して濾過する。減圧下にて溶媒を除去した後に、式Ｕ−５の中間体ベンジリデン化合物を得る。
アルゴン下にて、これに臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド錯体１．１３ｇおよびＴＨＦ３０ｍｌを添加し、その混合物を０℃に冷却してtert−ブチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ）１８．１ｍlを滴下する。１０分後に、その反応物をエーテルおよび希ＨＣｌの間に分配させる。その有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下にて濃縮する。その残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中の３０−３５％酢酸エチルで溶出して標題化合物１．８３ｇを泡状物として得る。
物性値は以下の通りである：
1Ｈ ＮＭＲδ0.87,1.1,1.3,1.6-2.2,2.5,5.12,6.8-7.6ppm；
ＨＲＭＳ：574.2955
Ｒfは0.29（ヘキサン中の35%酢酸エチル）
調製例１１  チャートＵに示す３−（１−（３−アミノフェニル）−２，２−ジメチルプロピル）−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−２−オン（式Ｕ−７：Ｒ1はtert−ブチル）
アルゴン下にて、メタノール２５ｍｌ中の調製例１０の標題化合物（式Ｕ−６）１．８３ｇ、ギ酸アンモニウム２．０ｇおよび１０％炭素パラジウム４００ｍｇの混合物を９０分間撹拌し、ついでセライトを通して濾過する。減圧下にて溶媒を除去し、その残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中の１０％酢酸エチルで溶出して標題化合物１．２４ｇを白色泡状物として得る。
物性値は以下の通りである：
Ｒfは0.28（ジクロロメタン中の10%酢酸エチル）
Ｕ−７（式中、Ｒ1はtert−ブチル）調製例１０および１１の調製に類似した方法によって、Ｕ−４から式Ｕ−７の化合物（式中、Ｒ1はエチル）を調製する。
実施例４  チャートＵに示すＮ−［３−｛１−（４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−２−オキソ−６−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル）−２，２−ジメチルプロピル｝フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（式Ｕ−８：Ｒ１はtert−ブチル、Ｒ2は１−メチルイミダゾール−４−イル）
ジクロロメタン０．５ｍｌ中の調製例１１の標題化合物（式Ｕ−７）８８ｍｇおよびピリジン３２μｌの冷却（０℃）撹拌溶液に、１−メチルイミダゾール−４−スルホニルクロリド３６ｍｇを添加する。９０分後に、その反応混合物をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中の３−４％メタノールで溶出して標題化合物１１２ｍｇを白色泡状物として得る。
物性値は以下の通りである：
1Ｈ ＮＭＲδ0.8-1.0,0.96,1.3,1.7,2.35,2.5,3.6,3.7,6.8-7.5ppm；
ＨＲＭＳ：583.2525
Ｒfは0.31（ジクロロメタン中の5%メタノール）
実施例５  チャートＤに示すＮ−［３−｛１−（４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−２−オキソ−６，６−ジプロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル｝フェニル］−５−シアノピリジン−２−スルホンアミド（式Ｄ−６：Ｒ1はプロピル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は５−シアノピリジン−２−イル）
実施例４のスルホン化の常法を用いて、調製例４の式Ｄ−５のアミン（Ｒ1およびＲ2はプロピル、Ｒ3はエチル）６７ｍｇを、式Ｄ−７の５−シアノピリジン−２−スルホニルクロリド（Ｒ4は５−シアノピリジン−２−イル）とカップリングさせ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付してジクロロメタン中の１０％酢酸エチルで溶出した後に、標題化合物７８ｍｇを非晶質固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
1Ｈ ＮＭＲδ0.6-1.0,1.2-1.8,3.4,3.5,6.9-7.4,8.0-8.2,8.9ppm；
ＨＲＭＳ：498.2072
Ｒfは0.38（ジクロロメタン中の15%酢酸エチル）
実施例６  チャートＤに示すＮ−［３−｛１−（４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−２−オキソ−６−フェネチル−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル｝フェニル］−５−シアノピリジン−２−スルホンアミド（式Ｄ−６：Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は５−シアノピリジン−２−イル）
実施例４のスルホン化の常法を用いて、調製例４の式Ｄ−５のアミン７９ｍｇを式Ｄ−７の５−シアノピリジン−２−スルホニルクロリド（Ｒ4は５−シアノピリジン−２−イル）とカップリングさせ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付してジクロロメタン中の１０％酢酸エチルで溶出した後に、標題化合物１０２ｍｇを非晶質固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
1Ｈ ＮＭＲδ0.7-1.0,1.2-2.6,3.4,3.5,6.9-7.3,7.9-8.2,8.9ppm；
ＨＲＭＳ：560.2231；
Ｒfは0.37（ジクロロメタン中の１５％酢酸エチル）
調製例１２  ２−メルカプト−４−トリフルオロメチルピリジン
２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリジン（ランカスタ・ケミカル・コーポレイション(Lancaster Chemical Co)社）１．０ｇに、無水エタノール１０ｍｌおよびチオ尿素４１７ｍｇを添加する。その反応混合物を４時間加熱還流し、水２０ｍｌ中のＫＯＨ７．４４ｇの溶液１．２５ｍｌを添加する。その溶液をさらに１時間加熱還流する。反応溶液を冷却し、０．１Ｎ ＮａＯＨ溶液１００ｍｌに注入する。得られた溶液を塩化メチレン１００ｍｌで３回抽出し、得られた水性溶液を氷酢酸を添加することによってｐＨ４に酸性化する。水性溶液を塩化メチレン１００ｍｌで３回抽出し、有機溶液を無水硫ナトリウム上で乾燥する。濾過につづいて蒸発乾固させて黄色結晶性固形物５０１ｍｇを得る。
物性値は以下の通りである：
実測値Ｃ,40.22;Ｈ:2.33;N,8.07;S:17.59
ＨＲＭＳ：179.0019
調製例１３  ２−クロロスルホニル−４−トリフルオロメチルピリジン
調製例１２の２−メルカプト−４−トリフルオロメチルピリジン４２５ｍｇに、１Ｎ希ＨＣｌ１０ｍｌを添加する。その反応混合物を０°に冷却し、その冷反応混合物にＣｌ2ガスを１５分間バブリングさせる。その反応混合物を濾過し、得られた固形物を水でよく洗浄する。その白色固形物を塩化メチレンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で２回洗浄し、つづいて水で１回洗浄する。有機溶液を硫酸ナトリウム（無水和物）上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させて２−クロロスルホニル−４−トリフルオロメチルピリジン３００ｍｇを得、これをさらに精製することなしに直接用いて、使用の用意をするまで−７８℃にて保存する。
調製例１４  ２−クロロスルホニル−５−トリフルオロメチルピリジン
調製例１３の前記反応において、２−メルカプト−５−トリフルオロメチルピリジンを２−メルカプト−４−トリフルオロメチルピリジンに置き代えて、徐々に結晶化する２−クロロスルホニル−５−トリフルオロメチルピリジンを無色油性物として得る。この物質をさらに精製することなしに用いて、使用する準備まで−７８℃にて保存する。
調製例１５  チャートＳＳＳに示す３−［１−｛５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６，６−ジ−ｎ−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル］フェニル−カルバミン酸（式ＳＳＳ−１；Ｒ1はエチル）
Ｎ2下、−７０℃にてＡｌＣｌ3７．２ｇに、ＴＨＦ１８０ｍｌを添加する。その混合物を０℃にて１５分間撹拌し、調製例１７記載の方法に類似した方法によって調製した（チャートＳＳＳに示す）式ＳＳＳ−Ａの化合物５．３８ｇを添加する。その反応混合物を１５分間撹拌し、３−アミノＣｂＺ−ベンズアルデヒド（式ＳＳＳ−Ｂ；チャートＳＳＳに示す）６．８８ｇを添加する。その反応混合物を０℃にて１５分間撹拌し、続いて室温にて３時間撹拌する。その反応物を０℃に冷却し、炭酸ナトリウム一水和物３５ｇを激しく撹拌しつつ添加し、つづいて水１．６ｍｌを添加する。０℃にてさらに１５分間撹拌した後、ＴＨＦ１２０ｍｌを添加し、その混合物をセライトを通して濾過する。そのセライトをＴＨＦでよく洗浄し、そのＴＨＦ溶液を真空下にて蒸発乾固させて、琥珀色泡状物を得る。その残渣をＴＨＦ１８０ｍｌに溶解し、その溶液を−５℃に冷却し、ＣｕＢｒ．Ｍｅ2Ｓ ３．２ｇを添加する。その混合物を１５分間撹拌し、温度を０℃より上に上昇させないように、ＴＨＦ中の２Ｍ塩化エチルマグネシウム溶液６５ｍｌを滴下する。その反応物をさらに１５分間撹拌し、水９ｍｌ、つづいて１Ｎ ＨＣｌ４５ｍｌを徐々に添加する。これらの添加は０℃にて行う。その反応混合物をエチルエーテル２Ｌに注入し、水２００ｍｌを添加する。水層を分離し、有機層を１０％炭酸アンモニウム水溶液で３回、水で１回抽出する。その有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させて粗製非晶質泡状物１０．２ｇを得る。この粗製物質をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン中の２％酢酸エチルで溶出して、３−［１−［５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６，６−ジ−ｎ−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル］フェニル−カルバミン酸４．７４ｇを得る。
調製例１６  チャートＲＲＲに示す３−［１−［５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−フェネチル−６−プロピル）−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル］フェニル−カルバミン酸（式ＲＲＲ−１；Ｒ1はエチル）
調製例１５の方法に従い、調製例１の化合物から開始して標題化合物を調製する。
物性値は以下の通りである：
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ6.9-7.5,5.1,4.0,1.4-2.7,0.9；
ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）：Ｒf＝0.28（ヘキサン中の30%酢酸エチル）
調製例１７  チャートＳＳＳに示す３−［１−［５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６，６−ジ−ｎ−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル］フェニル−カルバミン酸（式ＳＳＳ−１；Ｒ1はエチル）から２種の異性体、３（ＲもしくはＳ）−［１−］５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６，６−ジ−ｎ−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル］フェニル−カルバミン酸（式ＳＳＳ−３およびＳＳＳ−４；Ｒ1はエチル）の分取キラル分割
調製例１５の標題化合物の試料を２．１×２５ｃｍキラルセルＯＤカラムに注射し、１０ｍＬ/分にて、ヘキサン中の２０％イソプロパノール（ｖ/ｖ）で溶出する。１９．１分付近に溶出された物質は、３（ＲもしくはＳ）−［１−［５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６，６−ジ−ｎ−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル］フェニル−カルバミン酸，（α）２５Ｄ＋２６°（メタノール）、（式ＳＳＳ−３；チャートＳＳＳに示す）であり、３７．７分付近に溶出されるものは３（ＲもしくはＳ）−［１−［５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６，６−ジ−ｎ−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル］−プロピル］−カルバミン酸（（α）25DＩＴＩ２７°（メタノール、（式ＳＳＳ−４）（ピーク２）））であり、白色非晶質固形物を得る。
調製例１８  チャートＳＳＳに示す３（ＲもしくはＳ）−［１−（３−アミノフェニル）プロピル］−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−６，６−ジプロピル−２Ｈ−ピラン−２−オン（式ＳＳＳ−５に示す；Ｒ1はエチル）
調製例１７の生成物のキラル分割のピーク１として同定した化合物、調製例１７の３（ＲもしくはＳ）−［１−［５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６，６−ジ−ｎ−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル］フェニル−カルバミン酸（式ＳＳＳ−３）１．０４ｇに、メタノール２０ｍｌおよびギ酸アンモニウム１．２９ｇを添加する。溶解が完了したら、１０％Ｐｄ/Ｃ２７５ｍｇを添加し、その反応混合物を室温にて６０分間撹拌する。その反応混合物を濾過（セライト）し、メタノールを含む溶液を蒸発乾固させて粗製固形物を得る。その粗製固形物を塩化メチレンおよび水の間に分配させる。その有機層を水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。その塩化メチレン溶液を濾過し蒸発乾固させて、３（ＲもしくはＳ）−［１−（３−アミノフェニル）プロピル］−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−６，６−ジプロピル−２Ｈ−ピラン−２−オン６２５ｍｇを非晶質泡状物として得る。
物性値は以下の通りである：
ＭＳ（ＥＩ）：331；
（α）25D＋３８°（ｃ＝.3715、メタノール）
調製例１９  チャートＳＳＳに示す３（ＲもしくはＳ）−［１−（３−アミノフェニル）プロピル］−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−６，６−ジ−ｎ−プロピル−２Ｈ−ピラン−２−オン（式ＳＳＳ−６；Ｒ1はエチル）
調製例１７の生成物のキラル分割からピーク２として同定された化合物、調製例１７の３（ＲもしくはＳ）−［１−（３−アミノフェニル）プロピル］−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−６，６−ジプロピル−２Ｈ−ピラン−２−オン（式ＳＳＳ−４；
チャートＳＳＳに示す）８２５ｍｇに、メタノール２０ｍｌおよびギ酸アンモニウム１．０２ｇを添加する。溶解が完了したら、１０％Ｐｄ/Ｃ２１０ｍｇを添加し、その反応混合物を室温にて６０分間撹拌する。その反応混合物を濾過（セライト）し、メタノールを含む溶液を蒸発乾固させる。その粗製固形物を塩化メチレンおよび水の間に分配させる。有機層を水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。その塩化メチレン溶液を濾過し、蒸発乾固させて標題化合物４８３ｍｇを非晶質泡状物として得る。
物性値は以下の通りである：
ＭＳ（ＥＩ）：331
（α）25D−３９°（ｃ＝.2680、メタノール）
実施例７  チャートＳＳＳに示す５−トリフルオロメチル−Ｎ−［３−［３−［１−［４−ヒドロキシ−２−オキソ−６，６−ジ−ｎ−プロピル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル］フェニル］−２−ピリジンスルホンアミド（式ＳＳＳ−９；Ｒ1はエチル；Ｒ2は５−トリフルオロメチルピリジン）
調製例１５の標題化合物を調製例１８と同様に脱保護して式ＳＳＳ−２の化合物を得る。式ＳＳＳ−２の化合物１３２ｍｇを−５℃に冷却し、２−クロロスルホニル−５−トリフルオロメチルピリジン９８ｍｇ（調製例１４の生成物）９８ｍｇを添加する。０℃にて６０分間撹拌した後、その溶液をシリカゲルカラム上に置き、５−トリフルオロメチル−Ｎ−［３−［１−［４−ヒドロキシ−２−オキソ−６，６−ジ−ｎ−プロピル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−プロピル］−フェニル］−２−ピリジンスルホンアミドを収集するまで、塩化メチレン中の１０％酢酸エチルで溶出する。塩化メチレン中の１０％酢酸エチルでＲf＝０．６。有機溶液を蒸発乾固させて、５−トリフルオロメチル−Ｎ−［３−［１−［４−ヒドロキシ−２−オキソ−６，６−ジ−ｎ−プロピル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−プロピル］−フェニル］−２−ピリジンスルホンアミド１７７ｍｇを得る。
物性値は以下の通りである：
ＭＳ（ＥＩ）：540,497,411,401,383,342,331,197,174,146,133
ＨＲＭＳ：540.1938；
塩化メチレン中の１０％酢酸エチルにおいてＲf＝０．６；
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ8.91,8.21-8.19,7.12,6.98-6.96,6.86-6.83,3.85-3.79,2.46,2.10-1.98,1.84-1.75,1.58-1.47,1.27-1.15,.82-.72ppm；
実施例８  チャートＳＳＳに示す５−トリフルオロメチル−Ｎ−［３−（ＲもしくはＳ）−［１−［４−ヒドロキシ−２−オキソ−６，６−ジ−ｎ−プロピル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル］フェニル］−２−ピリジン−スルホンアミド（式ＳＳＳ−７；Ｒ1はエチル；Ｒ2は５−トリフルオロメチルピリジン）
調製例１８からの標題化合物（式ＳＳＳ−５；チャートＳＳＳ）６６ｍｇに、塩化メチレン８ｍｌおよびピリジン３３μＬを添加する。その反応溶液を−５℃に冷却し、２−クロロスルホニル−５−トリフルオロ−メチルピリジン（調製例１４の生成物）４９ｍｇを添加する。０℃にて６０分間撹拌した後、その溶液をシリカゲルカラム上に置き、５−トリフルオロメチル−Ｎ−［３−（ＲもしくはＳ）−［１−［４−ヒドロキシ−２−オキソ−６，６−ジ−ｎ−プロピル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル］フェニル］−２−ピリジンスルホンアミドを収集するまで、塩化メチレン中の１０％酢酸エチルで溶出する。塩化メチレン中の１０％酢酸エチルにおいてＲf＝０．６。有機溶液を蒸発乾固させて標題化合物６９ｍｇを得る。
物性値は以下の通りである：
ＭＳ（ＥＩ）：540,497,411,401,383,342,331,197,174,146,133；
塩化メチレン中の１０％酢酸エチルにおいてＲf＝０．６；
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ8.91,8.21-8.19,7.12,6.98-6.96,6.86-6.83,3.85-3.79,2.46,2.10-1.98,1.84-1.75,1.58-1.47,1.27-1.15,.82-.72ppm；
実施例９  チャートＳＳＳに示す５−トリフルオロメチル−Ｎ−［３−（ＲもしくはＳ）−［１−［４−ヒドロキシ−２−オキソ−６，６−ジ−ｎ−プロピル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル］−フェニル］−２−ピリジンスルホンアミド（式ＳＳＳ−８；Ｒ1はエチル；Ｒ2は５−トリフルオロメチルピリジン）
調製例１９の生成物に置き代える以外は実施例８の方法に従って、５−トリフルオロメチル−Ｎ−［３−（ＲもしくはＳ）−［１−［４−ヒドロキシ−２−オキソ−６，６−ジ−ｎ−プロピル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル］フェニル］−２−ピリジンスルホンアミドを非晶質泡状物として得る。
物性値は以下の通りである：
ＭＳ（ＥＩ）：540,497,411,401,383,342,331,197,174,146,133；
塩化メチレン中の１０％酢酸エチルにおいてＲf＝０．６；
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）：δ8.91,8.21-8.19,7.12,6.98-6.96,6.86-6.83,3.85-3.79,2.46,2.10-1.98,1.84-1.75,1.58-1.47,1.27-1.15,.82-.72ppm
調製例２０  チャートＲＲＲに示すＮ−［３−［１−［５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（２−フェネチル）−６−ｎ−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル］−２，２−ジメチルプロピル］フェニル−カルバミン酸，フェニルメチルエステル（式ＲＲＲ−１；Ｒ1はｔ−ブチル）
Ｎ2下、−７０℃にてＡｌＣｌ3４．８ｇにＴＨＦ１２０ｍｌを添加する。その混合物を０℃にて１５分間撹拌し、調製例１の（式ＲＲＲ−Ａ）の化合物４．６８ｇを添加する。その反応混合物を１５分間撹拌し、３−アミノＣｂＺ−ベンズアルデヒド（式ＲＲＲ−Ｂ）４．５９ｇを添加する。その反応混合物を０℃にて１５分間撹拌し、つづいて室温にて３時間撹拌する。その反応物を０℃に冷却し、激しく撹拌しつつ炭酸ナトリウム一水和物２６ｇ（．２１Ｍ）を添加し、つづいて水１．０８ｍｌを添加する。０℃にてさらに１５分間撹拌した後、その混合物をＴＨＦ１２０ｍｌで処理し、セライトを通して濾過する。そのセライトをＴＨＦでよく洗浄し、そのＴＨＦ溶液を真空下にて蒸発乾固させて琥珀色泡状物を得る。この残渣をＴＨＦ１２０ｍｌに溶解し、その溶液を−５℃に冷却し、ＣｕＢｒ．Ｍｅ2Ｓ２．１ｇを添加する。その混合物を１５分間撹拌し、温度を０℃より上昇させないように、ＴＨＦ中の１Ｍｔ−ブチルマグネシウムクロリド溶液６５ｍｌを滴下する。その反応物を０℃にてさらに１５分間撹拌し、水６ｍｌを、つづいて１Ｎ ＨＣｌ３０ｍｌを徐々に添加する。その反応混合物をエチルエーテル１．３Ｌに注入する。水相を分離し、その有機相を１０％炭酸アンモニウム水溶液で３回、つづいて水で１抽出する。その有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させて非晶質泡状物を得る。この粗製物質をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出して標題化合物６．１５ｇを得る。
調製例２１  ４種の異性体（式ＷＷＷ−２：Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル）を得るためのＮ−［３−［１−（４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−２−オキソ−６−フェネチル−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル］フェニル］−カルバミン酸，フェニルメチルエステルの分割
調製例１６の生成物の４の異性体（式ＲＲＲ−１；Ｒ1＝エチル）を、（システムＢ上の保持時間が長くなって行く順番で）（約１６．９分）（異性体１）、（約２８．０分）（異性体２）、異性体３（約３８．２分）および（約４９．８分）（異性体４）
システムＢは、０．４６×２５ｃｍキラルセルＯＤ−Ｈカラム（キラル・テクノジーズ，インコーポレイテッド社）よりなり、０．５ｍＬ/分にてヘキサン中の２５％イソプロパノールで溶出する。
完全な分割のフェーズ１において、調製例１６の生成物の試料５５ｍｇを２．１×２５ｃｍ(R,R)ウェルク−Ｏ １カラム（レジス・テクノロジーズ，インコーポレイテッド社）上に繰り返して注射する。異性体を１０ｍＬ/分にて、ヘキサン中の３５％イソプロパノールおよび０．５％酢酸（ｖ/ｖ）で溶出する。溶出された（１２分付近）３本発明のピークの第一番目は、システムＢのアリコットを注射することによって示されたごとく異性体１（チャートＲＲＲの式ＲＲＲ−４）および２（チャートＲＲＲの式ＲＲＲ−３）の混合物である。この混合物を下記のフェーズ２で分割する。
第２フェーズは、３０°に維持した２．１×２５ｃｍキラルセルＯＤカラムよりなる。第一フェーズで得た混合物の６０ｍｇバッチを注射し、９ｍＬ/分にて２５％イソプロパノールおよび０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ/ｖ）でエナンチオマーを溶出する。別々に保存し、濃縮し、１４．５および２３．９分付近に溶出された画分から、各々、異性体１（チャートＲＲＲの式ＲＲＲ−４、式中Ｒ1はエチル）および２を得る。
調製例２２  チャートＲＲＲに示す３−（ＲもしくはＳ）−［１−（３−アミノフェニル）−プロピル］−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−６−（ＲもしくはＳ）−フェネチル−６（ＲもしくはＳ）−プロピル−２Ｈ−ピラン−２−オン（式ＲＲＲ−７；Ｒ1はエチル）
調製例２１の生成物の光学活性分割からのピーク２として同定されたピーク（チャートＲＲＲの式ＲＲＲ−３；Ｒ1はエチル）で開始する調製例１８の方法に従って、標題化合物を調製する。
物性値は以下の通りである：
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ6.5-7.3,3.9-4.0,2.5-2.7,1.2-2.3,0.8-1.0；
ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒf＝0.31（ヘキサン中の40%酢酸エチルにおいて）
実施例１０  チャートＲＲＲに示す５−トリフルオロメチル−Ｎ−［３−（ＲもしくはＳ）−［１−［５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６（ＲもしくはＳ）−（２−フェネチル）−６（ＲもしくはＳ）−ｎ−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル］フェニル］−２−ピリジンスルホンアミド（式ＲＲＲ−１１；Ｒ1はエチル；Ｒ2は５−トリフルオロメチル）
調製例２２の生成物に置き代える以外は実施例８の方法に従って、５−トリフルオロメチル−Ｎ−［３（ＲもしくはＳ）−（−（１−［５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６（ＲもしくはＳ）−（２−フェネチル）−６（ＲもしくはＳ）−ｎ−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル）フェニル］−２−ピリジンスルホンアミドを非晶質泡状物として得る。
物性値は以下の通りである：
ＭＳ（ＥＩ）：605,604,603,602,286,585,393,201,133,91；
ＨＲＭＳ：603.2153
実施例１１  チャートＲＲＲに示す５−トリフルオロメチル−Ｎ−［３（ＲもしくはＳ）−［−１−［５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６（ＲもしくはＳ）−（２−フェネチル）−６（ＲもしくはＳ）−ｎ−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル］フェニル］−２−ピリジンスルホンアミド（式ＲＲＲ−１２；Ｒ1はエチル；Ｒ2は５−トリフルオロメチル）
（調製例２２の方法に従って誘導した）調製例２１の異性体１由来のアミンに置き代える以外は実施例８の方法に従って、標題化合物を非晶質泡状物として得る。
物性値は以下の通りである：
1Ｈ ＮＭＲ（CD3OD）：δ8.9,8.2,8.0,7.0-.3,3.9,2.4-2.7,1.2-2.2,0.8-1.0；
ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）：Ｒf＝0.19（ヘキサン中の40%酢酸エチルにおいて）
調製例２３  チャートＵＵＵに示す（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−イソチオ尿素塩酸塩（式ＵＵＵ−２）
熱無水エタノール７５ｍＬ中のチオ尿素３．８１ｇの溶液を、２−クロロ−５−ニトロピリジン（式ＵＵＵ−１）７．６１ｇで処理し、６時間加熱還流する。ついで、その混合物を０℃に冷却し、沈殿固形物を採取する。その固形物を冷無水エタノールおよびクロロホルムで順次洗浄する。その固形物を真空下にて乾燥して、標題化合物６．９１ｇを明茶色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点１７５℃（分解）；
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ7.9,8.6,9.4ppm
調製例２４  チャートＵＵＵに示す５−ニトロ−２−チオピリジン（式ＵＵＵ−３）
水５０ｍＬ中の炭酸ナトリウム１．６５ｇの溶液を調製例２３の標題化合物２．３５ｇで処理する。その混合物に、水５０ｍＬ中の水酸化ナトリウム２．７５ｇの溶液を注入し、得られた混合物を室温に温める。１時間撹拌した後、その混合物を９５℃に１時間加熱し、最終的に室温に冷却する。その水性混合物をジエチルエーテル２部で抽出し、ついで６Ｎ希塩酸で注意深く酸性化する。橙色の沈殿固形物を採取し、冷希塩酸および水で順次洗浄する。その固形物を真空下にて乾燥させて標題生成物１．２７ｇを橙色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点１６７−１７０℃；
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＣＤ3ＯＤ）δ7.4,7.9,8.5ppm
調製例２５  チャートＵＵＵに示す５−ニトロ−２−ピリジンスルホニルクロリド（式ＵＵＵ−４）
０℃にて１Ｎ希塩酸２５ｍＬおよび酢酸５ｍＬ中の調製例２４の標題化合物１．２７ｇの懸濁液に、塩素ガスを激しくバブリングさせる。１５分後に、塩素ガス添加を中止して窒素ガスで置き代える。生じた固形物を採取し、冷希塩酸および水で順次洗浄する。その固形物を真空下にて乾燥して標題生成物１．６０ｇを黄褐色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点：７７−８０℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ8.3,8.8,9.6ppm
調製例２６  チャートＵＵＵに示すＮ−［３−（１−［５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（２−フェニルエチル）−６−プロピル］−２Ｈ−ピラン−３−イル］−２，２−ジメチルプロピル）フェニル］−５−ニトロ−２−ピリジンスルホンアミド（式ＵＵＵ−５：Ｒ1は２−フェニルエチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はtert−ブチル）
０℃にてジクロロメタン２ｍＬ中の調製例６の標題化合物（式Ｔ−４）２１０ｍｇの溶液に、ピリジン８０μＬ、つづいて調製例２５の標題化合物（式ＵＵＵ−４）１１１ｍｇを添加する。室温に一晩温めた後に、その反応混合物をフラッシュシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中の３％から９％酢酸エチルで溶出して標題化合物３０３ｍｇを黄色泡状物として得る。
物性値は以下の通りである：
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＣＤ3ＯＤ）δ0.8-1.0,1.2-1.4,1.6-1.9,2.4-2.7,4.0,6.9-7.4,8.0,8.5,9.4ppm；
ＨＲＭＳ608.2412（ＥＩ）
実施例１２  チャートＵＵＵに示す５−アミノ−Ｎ−［３−（１−［５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（２−フェニルエチル）−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル］−２，２−ジメチルプロピル）フェニル］−２−ピリジンスルホンアミド（式ＵＵＵ−６：Ｒ1はフェニルエチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はtert−ブチル）
アルゴン下にてメタノール５ｍＬ中の調製例２６の標題化合物（式ＵＵＵ−５）３００ｍｇの溶液に、ギ酸アンモニウム５００ｍｇつづいて１０％炭素パラジウム１００ｍｇを添加する。１時間後に、その反応混合物をメタノールで洗浄しつつ、セライトパッドを通して濾過する。合わせた濾液を減圧下にて濃縮し、その残渣を数部のジクロロメタンで繰り返してトリチュレートする。合わせたジクロロメタン洗液を減圧下にて濃縮して、その残渣をフラッシュシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中の５０％酢酸エチルで溶出して標題化合物２４６ｍｇを白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＣＤ3ＯＤ）δ0.8-1.0,1.2-1.4,1.5-2.0,2.4-2.6,4.0,6.7,6.8-7.3,7.4,7.9ppm；
ＨＲＭＳ：577.2617（ＥＩ）
実施例１３−２０
前記の方法および調製に従い、かつ有機合成における当業者に知られ入手可能な出発物質を用いて、本発明の表３中の以下のさらなる化合物を以下の調製例で調製した化合物から作成する。
調製例２７  ４種の異性体を得るためのＮ−［３−［１−［５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（２−フェネチル）−６−ｎ−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル］−２，２−ジメチルプロピル］フェニル−カルバミン酸フェニルメチルエステルの分取分割
調製例２０の標題化合物を４種の構造異性体に単離し、これは（システムＡの溶出順で）４種の異性体：各々以下のおおよその認められた保持時間１０．５、１４．９、２１．４および６５．２分を有する異性体１、異性体２、異性体３および異性体４。システムＡは、０．５ｍＬ/分にて、ヘキサン中の２０％イソプロパノールおよび０．１％トリフルオロ酢酸で溶出する０．４６×２５ｃｍキラルセル(Chiralcel)ＯＤ−Ｈカラムよりなる（キラルセル ＯＤ−Ｈは、ペンシルベニア州19341、エクストンのキラル・テクノロジー・インコーポレイテッド(Chiral Technologies,Inc.)社の登録商標である）。
分割の第一フェーズは、１２ｍＬ/分にて２０％イソプロパノール（ｖ/ｖ）で溶出する２．１×２５ｃｍ（Ｒ，Ｒ）ウェルク(Whelk)−Ｏ １カラムで達成する（（Ｒ，Ｒ）ウェルク−Ｏ １はイリノリ州60053、モートン・グローブのレジス・テクノロジーズ・インコーポレイテッド(Regis Technologies,Inc.)社の登録商標である）。約３５および４１分に溶出されるピークが、前記のシステムＡから判断するに、各々、異性体３および４の混合物、ならびに異性体１および２の混合物である。２種の混合物を以下のごとくさらに処理する。
分割の第二フェーズにおいて、４１分付近に溶出された前記の混合物を2.1×25ｃｍキラルセル(Chiralcel)ＯＤカラム（キラル・テクノロジーズ，インコーポレイテッド(Chieral Technologies,Inc.)社）に注射し、９．０ｍＬ/分にてヘキサン（ｖ/ｖ）中の１５％イソプロパノールおよび０．０５％トリフルオロ酢酸で溶出する。１１．０および２２．０分付近に溶出されたピークが、システムＡから判断するに、各々異性体１および異性体２である。
分割の最終フェーズにおいて、３５分付近に（Ｒ，Ｒ）ウェルク−Ｏ １から溶出された混合物を２．２×２５ｃｍキラルセル ＯＤカラムに注射し、９．０ｍＬ/分にてヘキサン中の３５％イソプロパノールおよび０．１％トリフルオロ酢酸（ｖ/ｖ）で溶出する。９．７分付近に溶出された異性体が異性体３であり、１６．６分付近に溶出されたものが異性体４である。
立体異性体の分割の両フェーズにおいて、システムＡでアッセイした後に画分を保存し、その保存液をロータリーエバポレーター上で濃縮乾固させる。
調製例２８  ２種の異性体を得るためのＮ−［３−（１−［６，６−ビス（２−フェニルエチル）−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル）フェニル］カルバミン酸，フェニルメチルエステルの分割
（各実験１．３ｇまでの）出発化合物の試料を５．１×５０ｃｍキラルセルＯＤカラム（キラル・テクノロジーズ，インコーポレイテッド社）上に注射する。最初のエナンチオマーが溶出されるまで、そのエナンチオマーを６０ｍＬ/分にてヘキサン中の２０％イソプロパノールおよび０．０２５％酢酸（ｖ/ｖ）で溶出する。この時点（開始して約１２０分）で、流速を９０ｍＬ/分に上昇して第二のエナンチオマーの溶出を促進する。エナンチオマーは、９１．２分付近（これは、アミン異性体１の対応するベンジルオキシカルボニルである）および１３２分付近（これは、アミン異性体２の対応するベンジルオキシカルボニルである）に溶出される。純度は、０．４６×２５ｃｍキラルセル ＯＤ−Ｈカラム上でチェックする。移動相は、ポンプ送出されるヘキサン中の３０％イソプロパノール（ｖ/ｖ）である。
調製例２９  チャートＶＶＶに示す５−カルバモイルピリジン−２−スルホニルクロリド（式ＶＶＶ−２）
１Ｎ ＨＣｌ７．５ｍｌ中の式ＶＶＶ−１の２−メルカプト−５−カルバモイルピリジン４００ｍｇの冷（０°）撹拌懸濁液に、塩素ガスの勢いのよい蒸気を通過させる。１０分後に、その懸濁液を濾過して、その固形物を水でよく洗浄し、真空下にて乾燥する。標題５１７ｍｇをほぼ白色の固形物として得る。
実施例２１  チャートＤに示すＮ−［３−｛１−（４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−２−オキソ−６，６−ビス（２−フェニルエチル）−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル｝フェニル］−５−シアノピリジン−２−スルホンアミド（式Ｄ−６：Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はフェネチル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は５−シアノピリジン−２−イル）
実施例４のスルホン化の常法を用いて、式Ｄ−５のアミン７７ｍｇ（式中、Ｒ1およびＲ2はフェネチルであって、Ｒ3はエチル）を、５−シアノピリジン−２−スルホニルクロリドと反応させる。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中の１０％酢酸エチルで溶出して標題化合物８８．３ｍｇを結晶性白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
1Ｈ ＮＭＲδ0.85,1.8-2.2,2.5-2.7,3.97,6.9-7.4,7.9,8.8ppm；
ＨＲＭＳ：622.2355
Ｒf＝0.28（ジクロロメタン中の10%酢酸エチルにおいて）
実施例２２  チャートＤに示すＮ−［３−｛１−（４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−２−オキソ−６，６−ジプロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル｝フェニル］−５−カルバモイルピリジン−２−スルホンアミド（式Ｄ−６；Ｒ1はプロピル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は５−カルバモイルピリジン−２−イル）
実施例４のスルホン化の常法を用いて、式Ｄ−５のアミン（Ｒ1およびＲ2はプロピル、Ｒ3はエチル）６６ｍｇを調製例２９の５−カルバモイルピリジン−２−スルホニルクロリドとカップリングさせ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付してジクロロメタン中の３−６％メタノールで溶出した後に、標題化合物８３．８ｍｇを非晶質白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
1Ｈ ＮＭＲδ0.7-0.9,1.2-2.1,3.87,7.0-7.3,8.2ppm；
ＨＲＭＳ:516.2156;
Ｒf＝0.22（ジクロロメタン中の5%メタノール）
実施例２３  チャートＷＷＷに示すＮ−［３−｛１（ＲもしくはＳ）−（４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−２−オキソ−６（ＲもしくはＳ）−フェネチル−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル｝フェニル］−５−シアノピリジン−２−スルホンアミド（式ＷＷＷ−４：Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は５−シアノピリジン−２−イル）［異性体１］
実施例４のスルホン化の常法を用い、式ＷＷＷ−３のアミン（式ＷＷＷ−３、式中Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル）を用いて標題化合物を調製する。該アミンは、調製例２１のキラルセルＯＤ光学活性ＨＰＬＣカラムから溶出された式ＷＷＷ−２の第１構造異性体由来である。標題化合物は、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付してジクロロメタン中の１０％酢酸エチルで溶出した後に非晶質固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
1Ｈ ＮＭＲδ0.7-1.0,1.2-2.6,3.3-3.6,6.9-7.3,7.7-8.2,8.8-9.0ppm；
ＨＲＭＳ:560.2210;
Ｒf＝0.41（ジクロロメタン中の15%酢酸エチル）
実施例２４  チャートＷＷＷに示すＮ−［３−｛１（ＲもしくはＳ）−（４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−２−オキソ−６（ＳもしくはＲ）−フェネチル−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル｝フェニル］−５−シアノピリジン−２−スルホンアミド（式ＷＷＷ−４：Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は５−シアノピリジン−２−イル）［異性体１］
実施例４のスルホン化の常法を用い、調製例２２の標題生成物であるアミン（式ＷＷＷ−３、式中Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル）を用いて標題化合物を調製する。該アミンは、調製例２２のキラルセルＯＤ光学活性ＨＰＬＣカラムから溶出した式ＷＷＷ−２の第２の立体異性体由来である。標題化合物は、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付してジクロロメタン中の１０％酢酸エチルで溶出した後に非晶質固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
1Ｈ ＮＭＲδ0.6-2.6,3.3-3.6,6.9-7.3,7.7-8.2,8.8-9.0ppm；
ＨＲＭＳ：560.2215
Ｒf＝0.41（ジクロロメタン中の15%酢酸エチル）
実施例２５  チャートＷＷＷに示すＮ−［３−｛１−（ＳもしくはＲ）−（４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−２−オキソ−６（ＲもしくはＳ）−フェネチル−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル｝フェニル］−５−シアノピリジン−２−スルホンアミド（式ＷＷＷ−４：Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は５−シアノピリジン−２−イル）［異性体３］
実施例４のスルホン化の常法を用い、式ＷＷＷ−３のアミン（式中、Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル）を用いて標題化合物を調製する。該アミンは、調製例２１のキラルセルＯＤ光学活性ＨＰＬＣカラムから溶出された式ＷＷＷ−２の第３の立体異性体由来である。標題化合物は、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン中の１０％酢酸エチルで溶出した後に非晶質固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
1Ｈ ＮＭＲδ0.6-2.6,3.3-3.6,6.9-7.3,7.7-8.2,8.8-9.0ppm；
ＨＲＭＳ：560.2210
Ｒf＝0.41（ジクロロメタン中の15%酢酸エチル）
実施例２６  チャートＷＷＷに示すＮ−［３−｛１（ＳもしくはＲ）−（４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−２−オキソ−６（ＳもしくはＲ）−フェネチル−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル｝フェニル］−５−シアノピリジン−２−スルホンアミド（式ＷＷＷ−４：Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は５−シアノピリジン−２−イル）［異性体４］
実施例４のスルホン化の常法を用い、式ＷＷＷ−３のアミン（式中、Ｒ1はフェネチル、Ｒ2はプロピル、Ｒ3はエチル）を用いて標題化合物を調製する。該アミンは、調製例２１のキラルセスＯＤ光学活性ＨＰＬＣカラムから溶出された式ＷＷＷ２の第４の立体異性体由来である。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付してジクロロメタン中の10%酢酸エチルで溶出した後に、標題化合物を非晶質固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
1Ｈ ＮＭＲδ0.7-1.0,1.2-2.6,3.3-3.6,6.9-7.3,7.7-8.2,8.8-9.0ppm；
ＨＲＭＳ：560.2210
Ｒf＝0.41（ジクロロメタン中の15%酢酸エチル）
調製例３０  Ｎ−［３−［１−（４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−２−オキソ−６，６−ジプロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル］フェニル］カルバミン酸の分割
実施例２７  チャートＷＷＷに示すＮ−［３−｛１（ＲもしくはＳ）−（４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−２−オキソ−６，６−ジプロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル｝フェニル］−５−シアノピリジン−２−スルホンアミド（式ＷＷＷ−４、Ｒ1およびＲ2はプロピル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は５−シアノピリジン−２−イル）［エナンチオマー１］
調製例３０のエナンチオマー１を用いる以外は前記の方法に類似した方法に従って、標題化合物を得る。
物性値は以下の通りである：
1Ｈ ＮＭＲδ0.8-1.0,1.2-2.2,3.90,6.9-7.2,8.0,8.15,8.9ppm；
ＨＲＭＳ：497.1984
Ｒf＝0.38（ジクロロメタン中の15%酢酸エチル）
実施例２８  チャートＷＷＷに示すＮ［３−｛１−（ＳもしくはＲ）−（４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−２−オキソ−６，６−ジプロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル｝フェニル］−５−シアノピリジン−２−スルホンアミド（式ＷＷＷ−４、Ｒ1およびＲ2はプロピル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は５−シアノピリジン−２−イル）［エナンチオマー２］
調製例３０のエナンチオマー２を用いる以外は前記した方法に類似した方法に従って、標題化合物を得る。
物性値は以下の通りである：
1Ｈ ＮＭＲδ0.8-1.0,1.2-2.2,3.90,6.9-7.2,8.0,8.15,8.9ppm；
ＨＲＭＳ：497.1980
Ｒf＝0.38（ジクロロメタン中の15%酢酸エチル）
実施例２９  チャートＷＷＷに示すＮ−［３−｛１（ＲもしくはＳ）−（４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−２−オキソ−６，６−ジプロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル｝フェニル］−５−アミノピリジン−２−スルホンアミド（式ＷＷＷ−４、Ｒ1およびＲ2はプロピル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は５−アミノピリジン−２−イル）［エナンチオマー１］
調製例３０のエナンチオマー１を用いる以外は前記した方法に類似した方法に従って、標題化合物を得る。
物性値は以下の通りである：
1Ｈ ＮＭＲδ0.7-0.9,1.2-2.2,3.8,6.8-7.2,7.5,7.9ppm；
ＨＲＭＳ：487.2122;
Ｒf＝0.28（ジクロロメタン中の5%メタノール）
実施例３０  チャートＷＷＷ−に示すＮ−［３−｛１（ＳもしくはＲ）−（４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−２−オキソ−６，６−ジプロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル｝フェニル］−５−アミノピリジン−２−スルホンアミド（式ＷＷＷ−４、Ｒ1およびＲ2はプロピル、Ｒ3はエチル、Ｒ4は５−アミノピリジン−２−イル）［エナンチオマー２］
調製例３０のエナンチオマー２を用いる以外は前記した方法に類似した方法に従って、標題化合物を得る。
物性値は以下の通りである：
1Ｈ ＮＭＲδ0.7-0.9,1.2-2.2,3.8,6.8-7.2,7.5,7.9ppm；
ＨＲＭＳ：487.2140;
Ｒf＝0.28（ジクロロメタン中の5%メタノール）
調製例３１  チャートＷに示す（３（２Ｅ），４Ｓ）−３−（２−ペンテニル）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（式Ｗ−４）
窒素流入口および添加漏斗を備えた１Ｌ丸底フラスコを、（Ｓ）−（＋）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン６．９２ｇおよびテトラヒドロフラン２５０ｍＬで満たし、ついで−７８℃に冷却する。前記の溶液に、ｎ−ブチルリチウム２５．６ｍＬを添加し、その間に反応溶液から白色沈殿Ｗ−３が分離する。少量のＴＨＦ中の式Ｗ−２のトランス−２−ペンテノイルクロリド（販売されている式Ｗ−１のトランス−２−ペンテノイル酸を塩化オキサリルで処理して調製する）４．８８ｇをその懸濁液に添加する。生じた淡黄色均一溶液を放置して室温とし、さらに２０分間撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液を添加することによってその反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、食塩水および水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して白色固形物を得る。熱ヘキサンから再結晶化させて、標題化合物９．１３ｇを得る。
物性値は以下の通りである：
融点８６−８８℃；
１Ｈ ＮＭＲδ7.42-7.23,7.18-7.09,5.49,4.70,4.28,2.28,1.08ppm；
［α］D（ＣＨＣｌ3）＝＋109；
分析実測値：Ｃ,68.59;Ｈ,6.25;Ｎ,5.70
調製例３２  チャートＷに示す（３（３Ｒ），４Ｓ）−３−［３−（３−アミノフェニル）−１−オキソペンチル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（式Ｗ−５）
窒素流入口および添加漏斗を有する１Ｌ３首丸底フラスコに、臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド錯体８．９０ｇおよびＴＨＦ１２５ｍＬを満たし、ついで−４０℃に冷却する。（ＴＨＦ中の）３−［ビス（トリメチルシリル）アミノ］フェニルマグネシウムクロリドの１Ｍ溶液４３ｍＬを１５分間にわたってその懸濁液に滴下する。その反応混合物を０℃に３０分間温め、ついで調製例３１（式Ｗ−４）の（３（２Ｅ），４Ｓ）−３−（２−ペンテノイル）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン８．８５ｇを含有するＴＨＦ２５ｍＬ溶液を添加する。その反応混合物を０℃にて３０分間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌを添加することによってクエンチし、ついで１Ｎ ＮａＯＨでｐＨをｐＨ８に調整する。その反応物を水、食塩水で洗浄し、有機物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）する。真空下にて有機溶媒を蒸発させ、得られた油性物をシリカゲル６００ｇ上のクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル/ヘキサンで溶出して標題生成物７．９１ｇを得る。
物性値は以下の通りである：
融点９４−９５℃；
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ7.28-7.25,7.07-6.99,6.60-6.51,5.38,4.63,4.16,3.52-3.44,3.10-2.92,1.65-1.53,0.76ppm；
ＩＲ（鉱油）3437,3355,1773,1696,1605,1337,1322,1299,1263,1212,1096,1070,791,762,704cm-1；
分析実測値：Ｃ,71.00;Ｈ,6.67;Ｎ,8.17;
ＥＩ−ＭＳ：［Ｍ+］＝338；
［α］D（19.87mg/2mL ＣＨＣｌ3）＝+60°
調製例３３  チャートＷに示す３−［３−（３−［ビス（フェニルメチル）アミノ］フェニル）−１−オキソペンチル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノン，（３Ｒ）（４Ｓ）（式Ｗ−６）
Ｎａ2ＣＯ3２５ｍＬおよび塩化メチレン８０ｍＬの混合物に、調製例３２（式Ｗ−５）の（３（３Ｒ），４Ｓ）−３−［３−（３−アミノフェニル）−１−オキソペンチル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノン７．９０ｇ、つづいて臭化ベンジル１５．９４ｇを添加する。その混合物を６５℃に１８時間加熱し、塩化メチレン層を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を蒸発させて粗製生成物を暗色粘性油性物として得る。その油性物をシリカゲル７００ｇ上のクロマトグラフィーに付し、２５％酢酸エチル/ヘキサンで溶出して標題化合物８．５５ｇを得る。
物性値は以下の通りである：
融点９２−３℃；
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ7.24,7.02,6.53,5.34,4.59,4.14,3.44,3.07,2.89,1.50,0.64ppm；
分析実測値：Ｃ,78.47；Ｈ,6.68;Ｎ,5.26;
［α］D（19.602mg/2mL ＣＨＣｌ3＝+32°
調製例３４  チャートＷに示す（３Ｒ）（４Ｓ）３−［３−（３−［ビス（フェニルメチル）アミノ］フェニル）−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−オキソペンチル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（式Ｗ−８）
塩化メチレン２５ｍＬに調製例３３の式Ｗ−６のアミド２．１ｇを添加し、得られた溶液を窒素雰囲気下にで７８℃に冷却する。その溶液に、正味ＴｉＣｌ4８７２μＬを添加し、つづいてジイソプロピルエチルアミン７３２μＬを添加する。得られた混合物を０℃に３０分間温め、ついで−７８℃に再冷却し、式Ｗ−７の２−メトキシ−２−メチル−１，３−ジオキソラン１．３ｇを添加し、得られた反応物を０℃に温めて１時間撹拌し、ついで飽和塩化アンモニウムでクエンチし、塩化メチレンで抽出する。有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下にて溶媒を除去して粗製物質を得る。担持体１００ｇを用いたシリカゲルクロマトグラフィーに付し、１０％ヘキサン/塩化メチレンで溶出して標題生成物１．７６ｇを得る。
物性値は以下の通りである：
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ7.36,7.08,5.99,5.42,4.80,4.68,4.60,4.25,3.68,3.57,3.48,3.07,2.90,1.5,0.86,0.54ppm；
分析実測値：Ｃ,75.34;Ｈ,6.99;Ｎ,4.87；
［α］D（18.086mg/2mL ＣＨＣｌ3）＝+25°；
調製例３５  チャートＷに示す（３Ｒ）（４Ｓ）−３−［２−アセチル−３−［３−（ビス（フェニル）アミノ）フェニル］−１−オキソペンチル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（式Ｗ−９）
テトラヒドロフラン２５ｍＬおよび３０％ＨＣｌＯ4１０ｍＬに、調製例３４（式Ｗ−８）の標題化合物５．０ｇを添加し、得られた溶液を４０℃にて３時間撹拌する。その反応物を飽和ＮａＨＣＯ3でｐＨ８に中和し、ついでエーテル４００ｍＬで抽出する。そのエーテル層を水、食塩水で洗浄し、ついで乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下にて溶媒を除去して油性物を得る。シリカゲル３００ｇ上のクロマトグラフィーに付し、１５％アセトン/ヘキサンで溶出して標題化合物４．１２ｇを得る。
物性値は以下の通りである：
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ7.31,7.08,6.59,6.55,5.42,4.67,4.61,4.22,3.09,1.63,1.56,0.61ppm；
分析実測値：Ｃ,77.11;Ｈ,6.76;Ｎ,4.98;
［α］D(20.172mg/2mL ＣＨＣｌ3)＝-10°
調製例３６  チャートＷに示す（３Ｒ）（４Ｓ）３−［２−［１−（３−［ビス（フェニルメチル）アミノ］フェニル）プロピル］−５−ヒドロキシ−１，３−ジオキソ−５−プロピルオクチル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（式Ｗ−１０）
塩化メチレン２５ｍＬに、調製例３５（式Ｗ−９）の化合物１．３２ｇを添加し、得られた溶液を窒素雰囲気下にて−７８℃に冷却する。その溶液に、ＴｉＣｌ4２７９μＬおよびジイソプロピルエチルアミン４５０μＬを添加し、１時間撹拌を続ける。この溶液に、ヘプタノン６８９μＬを添加し、反応温度を０℃に１．５時間上昇させる。ついで、飽和塩化アンモニウム溶液を添加することによって反応物をクエンチし、その混合物を塩化メチレンで抽出する。その有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下にて蒸発させて粗製生成物を得る。シリカゲル１００ｇ上のクロマトグラフィーに付し、５％ヘキサン/塩化メチレンで溶出して標題化合物１．１６ｇを灰色がかった泡状物として得る。物性値は以下の通りである：
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ7.36,7.07,6.58,6.54,5.44,5.24,4.69,4.61,4.27,3.21,3.01,2.48,1.90,1.54,1.15,0.81,0.76,0.58ppm；
分析実測値：Ｃ,76.62;Ｈ,7.63;Ｎ,4.17;
［α］D（15.380mg/2mL ＣＨＣｌ3）＝+16°
調製例３７  チャートＷに示す（３Ｓ）−３−［１−（３−（ビス（フェニルメチル）アミノ）フェニル）プロピル］−６，６−ジプロピル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン（式Ｗ−１１）
乾燥テトラヒドロフラン１０ｍＬに調製例３６の標題化合物（式Ｗ−１０）７７０ｍｇを添加し、得られた溶液を窒素雰囲気下にて０℃に冷却する。その溶液に水素化ナトリウム１５０ｍｇの６０％油性懸濁液を添加し、その反応物を２０℃に温め、１６時間撹拌を続ける。その反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出する。その抽出物を乾燥し、真空下にて蒸発させて粗製生成物を得る。シリカゲル１００ｇ上のクロマトグラフィーに付し、１５％ＥｔＯＡｃ/ヘキサンで溶出して標題生成物５６０ｍｇを得る。
物性値は以下の通りである：
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）7.34,6.69,5.87,4.69,4.60,4.09,2.28,2.17,1.89,1.73,1.55,1.32,0.88ppm；
［分析実測値：Ｃ,79.71;Ｈ,8.07;Ｎ,2.61］；
［［α］D（15.988mg/2mL ＣＨＣｌ3）＝-56°］
調製例３８  チャートＷに示す（３Ｓ）−３−［１−（３−アミノフェニル）プロピル］−６，６−ジプロピル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン（式Ｗ−１２）
調製例３７の標題化合物（式Ｗ−１１）（（３Ｒ）−３−［１−（３−ビス−ベンジルアミノフェニル）プロピル］−６，６−ビスプロピル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシピラン−２−オン）１１０ｍｇを、酢酸エチル２０ｍＬに添加する。その溶液に、１０％Ｐｄ/Ｃ５０ｍｇを添加し、得られた混合物を５０psiにて６時間水素添加する。その半劫物をセライトして濾過して標題生成物８３ｍｇを得る。
物性値は以下の通りである：
ＩＲ2957,2922,2855,2871,2854,1378,1605,1459,1617,1262,1319,1251,1282,1107cm-1；
［α］D（6.526mg/2mL  ＣＨＣｌ3）=-34°；
調製例３９  チャートＸに示す（４Ｒ）−３−（１−オキソ−２−ペンテニル）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（式Ｘ−４）
窒素流入口および添加漏斗を備えた２Ｌ３首丸底フラスコに、（Ｒ）−（−）４−フェニル−２−オキサゾリジノン（３１．２ｇ）およびテトラヒドロフラン（１．２Ｌ）を満たし、−７８℃に冷却する添加漏斗をｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ、１１７ｍＬ）で満たし、これを反応混合物に２０分間にわたって滴下する。白色の沈殿が形成され、これがＸ−３である。その反応混合物を−７８℃にてさらに３０分間撹拌する。ついで、式Ｘ−１の酸から調製した式Ｘ−２のトランス−２−ペンテノイルクロリド（２４．４ｇ）、およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で添加漏斗を満たし、その溶液を１０分間にわたって反応混合物に滴下する。得られた淡黄色均一溶液を放置して室温とし、さらに３０分間撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液を添加することによってその反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（２５００ｍＬ）で抽出する。有機相を分離し、食塩水および水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して白色固形物４８ｇを得る。その固形物を酢酸エチル（１００ｍＬ）およびヘキサン（２００ｍＬ）から再結晶化させて標題生成物３８．０ｇを白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点８６−８８℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ7.42-7.23,7.18-7.09,5.49,4.70,4.28,2.28,1.08ppm；
ＩＲ（鉱油）1785,1764,1686,1638,1349,1336,1329,1257,1234,1214,1087,1076,756,716,699cm-1；
ＥＩ−ＭＳ：［Ｍ＋］＝245
調製例４０  チャートＸに示す（３（３Ｓ），４Ｒ）−３−［３−（３−アミノフェニル）−１−オキソペンチル］−４−フェニル−２−オキサゾリジン（式Ｘ−５）
窒素流入口および添加漏斗を備えた２Ｌ３首丸底フラスコに、臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド錯体（２５．１ｇ）およびテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）を満たし、−４０℃に冷却する。３−［ビス（トリメチルシリル）アミノ］フェニルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、１２２ｍＬ）を添加漏斗に満たし、反応混合物にそれを２０分間にわたって滴下する。ついで、その反応混合物を放置して−４０℃から２０℃に２０分間にわたって温める。添加漏斗に調製例３９の標題化合物（式Ｘ−４）２５ｇおよびテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を満たし、この溶液を反応混合物に、０℃にて３０分間にわたって滴下する。ついで、その反応混合物を０℃にて１５分間撹拌し、（水酸化アンモニウムを添加することによってｐＨ８に調整した）飽和塩化アンモニウム溶液を添加することによってクエンチする。その反応混合物をエーテル（２Ｌ）に注入し、水相がもはや青色でなくなるまで、塩化アンモニウムで洗浄する。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色油性物５８ｇを得る。ついで、その粗製反応混合物を、シリカゲル（７５ｇ）および塩化メチレン（１００ｍＬ）のスラリー中で室温にて１時間撹拌する。その混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮して油性物４９ｇを得る。３００ｇシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１０−７５％酢酸エチル−ヘキサン、１００％酢酸エチルで溶出する）に付して、黄色油性物３０．９ｇを得る。その油性物を酢酸エチル（７５ｍＬ）およびヘキサン（１５０ｍＬ）から結晶化させて標題化合物２１．４ｇを白色固形物として得る。物性値は以下の通りである：
融点９４−９７℃；
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ7.28-7.25,7.07-6.99,6.60-6.51,5.38,4.63,4.16,3.52-3.44,3.10-2.92,1.65-1.53,0.76ppm；
ＩＲ（鉱油）3437,3355,1773,1696,1605,1337,1322,1299,1263,1212,1096,1070,791,762,704cm-1；
ＥＩ−ＭＳ：［Ｍ＋］＝338
調製例４１  チャートＸに示す（３（３Ｓ），４Ｒ）−３−［３−（３−（フェニルメチル）アミノ）フェニル）−１−オキソペンチル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（式Ｘ−６）
Ｎａ2ＣＯ3８０ｍＬおよび塩化メチレン２８０ｍＬの混合物に、調製例４０の（３（３Ｓ），４Ｒ）−３−［３−（３−アミノフェニル）−１−オキソペンチル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（式Ｘ−５）２１．０ｇ、つづいて臭化ベンジル２３．４ｇを添加する。その混合物を６５℃にて１８時間加熱し、塩化メチレン層を分離し、乾燥（Ｎａ2ＣＯ3）し、溶媒を蒸発させて粗製生成物を暗色粘性油性物として得る。その油性物をシリカゲル７００ｇ上のクロマトグラフィーに付し、２５％酢酸エチル/ヘキサンで溶出して標題化合物３１．４２ｇを得る。
物性値は以下の通りである：
融点91.8-93.5；
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3δ7.32,7.08,6.60,5.34,4.67,4.15,3.43,3.02,2.91,1.56,0.65ppm
調製例４２  チャートＸに示す（３Ｓ）（４Ｓ）−３−［３−［３−（ビス（フェニルメチル）アミノ）フェニル］−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル］−１−オキソペンチル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（式Ｘ−８）
窒素下にて、塩化メチレン１２ｍＬに、調製例４１の（３（３Ｓ），４Ｒ）−３−［３−（３−ビスベンジルアミノフェニル）ペンタノイル］−４−フェニル−２−オイサゾリジノン（式Ｘ−６）１．５５ｇを添加し、得られた溶液を−７８℃に冷却する。前記溶液にＴｉＣｌ4６４６μＬを添加し、つづいてジイソプロピルエチルアミン５２５μＬを添加する。０℃にて３０分間撹拌した後、その反応物を−７８℃に再冷却し、２−メトキシ−２−メチル−１，３−ジオキソラン（式Ｘ−７）８８６μｌを添加する（これもまたＷ−７）。その反応物を１時間撹拌し、ついで飽和ＮＨ4Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ3（ｐＨ８）を添加することによってクエンチし、最後に塩化メチレンおよびエチルエーテルの両方で水相を抽出する。溶媒を蒸発させて粘性油性物を得、これをシリカゲル１５０ｇ上のクロマトグラフィーに付し、７％ヘキサン/塩化メチレンで溶出して標題化合物１．１４ｇを得る。
物性値は以下の通りである：
ＩＲ（鉱油）2920,2954,2854,2870,1776,1376,1453,1196,699cm-1；
分析実測値：Ｃ,75.27;Ｈ,6.68;Ｎ,4.55
調製例４３  チャートＸに示す（３Ｓ）（４Ｒ）３−［２−アセチル−３−［３−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−フェニル］−１−オキソペンチル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（式Ｘ−９）
ＴＨＦ１５ｍＬに調製例４２の（３（３Ｓ），４Ｒ−３−［２−（２−メチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−３−（３−ビスベンジルアミノフェニル）ペンタノイル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノン）（式Ｘ−８）を添加する。その溶液に、３０％過塩素酸４ｍＬを添加し、得られた混合物を４０℃にて２時間撹拌する。その反応物を室温に冷却し、過剰量の飽和ＮａＨＣＯ3を添加してクエンチする。その反応物をエチルエーテル２００ｍＬで抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下にて溶媒を蒸発させて粗製生成物９８１ｍｇを得る。シリカゲル１００ｇ上のクロマトグラフィーに付し、１０％ペンタン/塩化メチレンで溶出して標題化合物８５４ｍｇを得る。
物性値は以下の通りである：
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ7.40,7.08,6.61,6.6,5.41,4.96,4.66,4.61,4.21,3.09,1.63,1.65,0.61；
ＩＲ（鉱油）1778,1718,1600,1695,1452,1335,1385,1200cm-1；
ＥＩ−ＭＳ：［Ｍ＋］＝560；
分析実測値：C,76.81;Ｈ,6.59;Ｎ,4.84
調製例４４  チャートＸに示す（３Ｓ）（４Ｒ）３−［２−［１−［３−［ビス（フェニルメチル）アミノ］フェニル］プロピル］−５−ヒドロキシ−１，３−ジオキソ−５−プロピルオクチル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（式Ｘ−１０）
窒素下にて、塩化メチレン８ｍＬに、調製例４３の（３（３Ｓ），４Ｒ）−３−［２−（アセチル）−３−（３−ビスベンジルアミノフェニル）ペンタノイル］−フェニル−２−オキサゾリジノン（式Ｘ−９）を添加し、その溶液を−７８℃に冷却する。その溶液に、ＴｉＣｌ4９０μｌを添加し、つづいてジイソプロピルエチルアミン１４３μｌを添加する。その溶液を０℃に４０分間温め、ついで−７８℃に再冷却し、その時点で４−ヘプタノン１２６μｌを添加し、反応温度を０℃に上昇させて、１．５時間撹拌を続ける。その反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌを添加し、続いて飽和ＮａＨＣＯ3を添加することによってクエンチする。その反応物を塩化メチレン（３×６０ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下にて蒸発させて粗製生成物を油性物として得る。その物質をシリカゲル（１００ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、１０％ぺンタン/塩化メチレンで溶出して標題化合物２９３ｍｇを得る。
物性値は以下の通りである：
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ7.28,7.07,6.56,5.44,4.68,4.61,4.26,3.21,3.10,2.48,1.90,1.55,1.21,0.81,0.74,0.58；
ＩＲ（鉱油）2959,2931,1779,1720,1690,1600,1494,1452,1385,1359,1334,1238,698cm-1；
調製例４５  チャートＸに示す（３Ｒ）３−［１−［３−［ビス（フェニルメチル）アミノ］フェニル］プロピル］−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６，６−ジプロピル−２Ｈ−ピラン−２−オン（式Ｘ−１１）
窒素下にて、ＴＨＦ３ｍＬにＮａＨ２８ｍｇを添加する。２０℃にて、その懸濁液に、ＴＨＦ３ｍＬ中の調製例４４の（３（３Ｓ），４Ｒ）−３−［２−（（３−ヒドロキシ−３−プロピル）ヘキサノイル）−３−（３−ビスベンジルアミノフェニル）ペンタノイル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（式Ｘ−１０）４１８ｍｇを添加する。その反応物を１６時間撹拌し、０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌを添加することによってクエンチする。ついで、飽和ＮａＨＣＯ3を添加してその反応物を塩基性とする。その水性相を酢酸エチルで数回抽出し、その有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下にて溶媒を蒸発させて粗製生成物５１８ｍｇを得る。シリカゲル上のクロマトグラフイーに付し、１５％ＥｔＯＡｃ/ヘキサンで溶出して標題化合物１２８ｍｇを得る。
物性値は以下の通りである：
ＩＲ（鉱油）2959,2931,2873,1636,1599,1451,1465,1386,1363,1328,1249,1260,696cm-1；
ＥＩ−ＭＳ：［Ｍ＋］＝511；
調製例４６  チャートＸに示す（３Ｒ）３−［１−［３−［アミノ］フェニル］プロピル］−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６，６−ジプロピル−２Ｈ−ピラン−２−オン（式Ｘ−１２）
調製例４５の式Ｘ−１１のジヒドロピロン（（３Ｒ）−３−［１−（３−ビスベンジルアミノフェニル）−プロピル］−６，６−ビスプロピル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシピラン−２−オン）１１０ｍｇを酢酸エチル２０ｍＬに添加する。その溶液に、１０％Ｐｄ/Ｃ５０ｍｇを添加し、得られた混合物を５０psiにて６時間水素添加する。その反応物をセライトを通して濾過して標題生成物８３ｍｇを得る。
物性値は以下の通りである：
ＩＲ（鉱油）2961,2932,2873,1682,1623,1604,1458,1384,1369,1319,1282,1259,1150,1108cm-1；
ＥＩ−ＭＳ：［Ｍ＋］＝331
調製例４７  チャートＷに示す（３（３Ｒ），４Ｓ）−３−［２−［１−［３−［ビス（フェニルメチル）アミノ］フェニル］プロピル］−５−ヒドロキシ−１，３−ジオキソ−５−（２−フェニルエチル）オクチル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（式Ｗ−１０、式中、Ｒ1は２−フェニルエチル）
塩化メチレン１００ｍＬに、調製例４４（Ｗ−８）の標題化合物５．０ｇを添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下にて−７８℃に冷却する。その溶液にＴｉＣｌ4１．０ｍＬおよびジイソプロピルエチルアミン１．６３ｍＬを添加し、得られた溶液を１時間撹拌する。ついで、１−フェニル−３−ヘキサノン３．３０ｇを添加し、反応温度を０℃に２．５時間上昇する。ついで、飽和塩化アンモニウム溶液を添加することによってその反応物をクエンチし、その混合物を塩化メチレンで抽出する。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、真空下にて蒸発させて黄色油性物９．７ｇを得る。シリカ９００ｇ上のカラムクロマトグラフィーに付して（１０％ヘキサン−塩化メチレン、１００％塩化メチレンで溶出して）標題化合物３．３０ｇを黄色泡状物として得る。
物性値は以下の通りである：
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ7.33-7.23,7.14,7.04,6.61-6.50,5.45,5.22,4.71,4.60,4.48,4.26,3.33,3.15-3.03,2.58,2.47-2.31,1.93,1.40-1.28,1.24-1.13,1.11-0.96,0.88-0.77,0.62-0.57ppm
融点１２１−１２６℃；
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ167.2,167.1,153.7,142.6,141.0,138.2,138.1,129.6,129.5,129.2,128.9,128.8,128.6,128.4,128.3,127.0,125.8,125.6,125.6,73.1,70.0,69.9,63.9,57.9,54.8,54.7,51.5,51.4,48.3,41.3,41.0,40.8,40.5,29.8,29.6,27.1,26.9,16.8,16.6,14.6,11.7,11.6ppm；
ＩＲ（鉱油）3525,3061,3026,1777,1720,1690,1601,1495,1361,1335,1238,1199,1104,735,698cm-1；
ＥＩ−ＭＳ：［Ｍ＋］＝736；
分析実測値：Ｃ,78.03;Ｈ,7.11;Ｎ,3.79
調製例４８  チャートＷに示す（３Ｓ）−３−［１−［３−ビス（フェニルメチル）アミノ］フェニル］プロピル］−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）−６−プロピル−ピラン−２−オン（式Ｗ−１１、式中、Ｒ1は２−フェニルエチル）
乾燥テトラヒドロフラン５ｍＬに調製例４７の標題化合物２．７ｇを添加し、得られた溶液を窒素雰囲気下にて０℃に冷却する。その溶液にテトラヒドロフラン中のカリウム ｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液０．４５ｍＬを添加する。ついで、その反応混合物を２０℃に温め、２時間撹拌する。飽和塩化アンモニウムでその反応物をクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を水で洗浄し、乾燥し、真空下にて蒸発させて黄色油性物０．２８ｇを得る。シリカゲル８０ｇ上のカラムクロマトグラフィーに付して（１０−３０％アセトン/ヘキサンで溶出する）黄色泡状物０．１９５ｇを得る。酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させて標題化合物０．１４６ｇを得る。
物性値は以下の通りである：
融点１２８−１３１℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ7.35-7.12,6.73-6.64,5.84,4.73-4.57,4.12,2.69-2.61,2.38-2.20,1.95-1.65,1.41-1.32,0.98-0.87ppm；
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ204.1,204.0,171.7,171.4,169.6,140.9,140.8,140.6,140.5,140.4,139.9,139.8,138.3,129.7,129.6,129.5,128.9,128.6,128.5,128.4,128.2,128.1,127.1,126.9,126.8,126.7,126.5,126.4,126.3,126.2,126.0,125.9,116.8,112.6,112.5,112.4,112.3,112.2,112.1,112.0,82.0,81.9,81.8,80.4,80.3,58.6,58.5,54.5,51.4,50.4,50.1,49.9,47.8,47.4,47.0,46.6,43.0,42.9,42.2,41.9,40.2,40.1,40.0,39.2,29.8,29.6,29.1,29.0,26.8,26.7,24.7,24.6,24.3,16.9,16.5,14.0,12.3ppm；
ＩＲ（鉱油）3023,1637,1599,1584,1575,1494,1347,1300,1257,1243,1234,920,731,704,695cm-1；
ＥＩ−ＭＳ：［Ｍ＋］＝573；
分析実測値：Ｃ,81.53;Ｈ,7.82;Ｎ,2.34;
［ａ］D（ＣＨＣｌ3）＝−８３°
調製例４９  チャートＷに示す（３Ｓ）−３−［１−（３−アミノフェニル）プロピル］−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−２−オン（式Ｗ−１２、式中Ｒ1は２−フェニルエチル）
調製例４８の標題化合物０．６３ｇを酢酸エチル４５ｍＬおよびメタノール１５ｍＬ中に溶解する。その溶液に１０％Ｐｄ/Ｃ０．４７ｇを添加し、得られた混合物を５０psi下にて２．５時間水素化する。ついで、その反応物をセライトを通して濾過し、真空下にて濃縮して灰色がかった泡状物０．４６６ｇを得る。シリカゲル８０ｇ上のカラムクロマトグラフィーに付して（２０−５０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出する）標題化合物０．３８９ｇを灰色がかった固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点１５５−１５９℃；
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ7.26-7.20,7.15-7.04,6.95,6.81,6.74,6.54-6.51,3.98-3.91,2.68-2.54,2.25-2.17,2.02-1.67,1.43-1.28,0.99-0.87ppm；
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ171.2,171.0,148.5,148.2,143.9,130.4,130.2,127.8,120.8,117.8,115.3,107.4,82.7,44.6,44.4,41.8,41.7,41.5,38.4,31.8,26.8,26.7,18.8,15.6,14.3ppm
ＩＲ（鉱油）3085,3061,3026,1617,1605,1495,1314,1258,1168,1119,1065,1030,923,776,699cm-1；
ＥＩ−ＭＳ：［Ｍ＋］＝393；
分析実測値：Ｃ,76.13;Ｈ,8.16;Ｎ,3.37;
［ａ］D（ＭｅＯＨ）＝−４１°
実施例３１  チャートＷに示すＮ−［３−［１−（Ｓ）−［５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（２−フェニルエチル）−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンスルホンアミド（式Ｗ−１３、式中、Ｒ1は２−フェニルエチル）
塩化メチレン５ｍＬ中の調製例４９の標題化合物０．２００ｇの溶液に、ピリジン０．１２ｍＬを添加する。得られた混合物を０℃に冷却し、５−トリフルオロメチルピリジン−２−スルホニルクロリド０．１３２ｇを添加する。ついで、その反応混合物を室温にて１．５時間撹拌し、真空下にて濃縮して、酢酸エチルおよび水の間に分配させる。その有機相を、桃色油性物０．３９ｇに真空下にて濃縮する。シリカゲル５０ｇ上のカラムクロマトグラフィーに付して（２０−５０％酢酸エチル/ヘキサンで溶出する）標題化合物０．２５２ｇを白色泡状物として得る。
融点１７０−１７３℃；
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ8.95-8.92,8.23-8.16,8.04-8.00,7.25-6.90,4.86,3.98-3.90,3.31,3.30,2.69-2.46,2.18-2.09,1.96-1.65,1.41-1.28,0.99-0.81ppm；
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ167.3,147.7,147.5,142.9,142.8,137.7,137.0,129.5,129.2,126.9,126.2,126.1,124.1,122.6,122.5,120.3,120.2,81.8,81.7,43.6,43.2,40.9,40.5,37.5,30.9,25.8,25.6,17.9,14.7,13.3,13.2ppm
ＩＲ（鉱油）3087,3027,1642,1606,1595,1327,1260,1173,1142,1110,1074,1016,720,700,613cm-1；
ＦＡＢ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝603；
分析実測値：Ｃ,61.79;Ｈ,5.86;Ｎ,4.48;Ｓ,5.16;
［ａ］D（ＭｅＯＨ）＝−３１°
調製例５０  チャートＦＦＦに示す（３Ｓ，６Ｒ）−３−［１−［３−ビス（フェニルメチル）アミノ］フェニル］プロピル］−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル−６−プロピル−ピラン−２−オン（式ＦＦＦ−２）
調製例４８の標題化合物を、自動クロマトグラフィー・システム、ならびに０．１％ジエチルアミンおよび０．０５％氷酢酸（ｖ/ｖ）を含有するアセトニトリルの移動相を用いて注射当たり９０ｍｇにて、氷浴中の５．１×３０ｃｍシクロボンド(Cyclobond)１２０００カラム上のクロマトグラフィーに付す。溶出液を２６０ｎｍにてモニターし、流速は４５ｍＬ/分で、複数注射からの適当な画分を合わせ真空下にて濃縮して暗色油性物０．３００ｇを得る。該油性物を酢酸エチル、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水の間に分配させる。有機層を分離し、真空下にて濃縮する。シリカゲル５０ｇ上のカラムクロマトグラフィーに付して（１０−２０％アセトン/ヘキサンで溶出する）化合物の標題化合物０．２２ｇを無色油性物として得る。
物性値は以下の通りである：
標題化合物の保持時間は、５７分である。
調製例５１  チャートＦＦＦに示す（３Ｓ，６Ｓ）−３−［１−［３−ビス（フェニルメチル）アミノ］フェニル］プロピル］−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル−６−プロピル−ピラン−２−オン（式ＦＦＦ−３）
調製例４８の標題化合物を調製例１６３で前記したごとく分離する。調製例１６３に記載のごとくさらに精製して、標題化合物０．１１７ｇを無色油性物として得る。
物性値は以下の通りである：
標題化合物の保持時間は６６分である。
調製例５２  チャートＦＦＦに示す（３Ｓ，６Ｒ）−３−［１−（３−アミノフェニル）プロピル］−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）−６−プロピル−ピラン−２−オン（式ＦＦＦ−４）
調製例５０の標題生成物を調製例４８の標題生成物に置き代える以外は重要でない変形を施し、調製例４９の常法に従って題化合物０．０２２ｇを得る。
物性値は以下の通りである：
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ7.25-7.18,7.15-7.12,7.07-7.05,6.97,6.82,6.76-6.71,6.53,4.00-3.92,2.67-2.54,2.29-2.15,2.06-1.92,1.90-1.62,1.46-1.28,0.97-0.88ppm
実施例３２  チャートＦＦＦに示す（３Ｓ，６Ｒ）−Ｎ−［３−［１［５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（２−フェニルエチル）−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンスルホンアミド（式ＦＦＦ−５）
調製例５２の標題生成物を調製例４９の標題生成物に置き代える以外は重要でない変形を施し、実施例３１の常法に従って標題化合物０．０２４ｇを白色泡状物を得る。
物性値は以下の通りである：
融点１５６−１５９℃；
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ8.90,8.20-8.17,8.02-7.99,7.28-6.88,4.00-3.90,2.71-2.46,2.20-2.10,1.98-1.67,1.41-1.28,0.98-0.81ppm；
実施例３３  チャートＷに示す（３Ｓ）−Ｎ−［３−［１−（５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６，６−ジプロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジン−スルホンアミド（式Ｗ−１３）
調製例３８の標題化合物（式Ｗ−１２）１８２ｍｇを塩化メチレン５ｍＬに溶解し、ピリジン１３３μＬを添加する。その反応物を０℃に冷却し、５−トリフルオロメチル−２−ピリジンスルホニルクロリド１４２ｍｇを添加する。その反応物を３０分間撹拌し、塩化メチレンを蒸発させて得られた物質を酢酸エチルで希釈する。その有機溶液を水、食塩水で洗浄し、ついで硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を蒸発させて粗製生成物５８０ｍｇを得る。シリカゲルクロマトグラフィー（５０ｇ）に付し５０％酢酸エチル/ヘキサンで溶出して所望の生成物２１１ｍｇを白色泡状物として得る。
物性値は以下の通りである：
分析実測値：Ｃ,57.80;Ｈ,5.95;Ｎ,5.01;Ｓ,5.64;
［ａ］D（18.094mg/2mL ＣＨＣｌ3）＝-30°
実施例３４  チャートＸに示す（３Ｒ）−Ｎ−［３−［１−（５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６，６−ジプロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンスルホンアミド（式Ｘ−１３）
調製例４６の標題化合物（式Ｘ−１２）１７０ｍｇを塩化メチレン５ｍＬに溶解し、ピリジン１３６μＬを添加する。その反応物を０℃に冷却し、５−トリフルオロメチル−２−ピリジンスルホニルクロリド１３２ｍｇを添加する。その反応物を３０分間撹拌し、塩化メチレンを蒸発させて、得られた物質を酢酸エチルで希釈する。有機溶液を水、食塩水で洗浄し、ついで硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これをシリカ５０ｇ上のクロマトグラフィーに付し５０％酢酸エチル/ヘキサンで溶出して所望の生成物を白色泡状物２２５ｍｇとして得る。
物性値は以下の通りである：
［α］D（mg/2mL CHCl2）=+29°
調製例５３  チャートＸに示す（３Ｓ）（４Ｒ）３−［２−［１−［３−［ビス（フェニルメチル）アミノ］フェニル］プロピル］−５−ヒドロキシ−１，３−ジオキソ−５−フェネチルオクチル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（式Ｘ−１０、式中、Ｒ1はフェネチル）
調製例４３の標題化合物１．１２ｇに、塩化メチレン２０ｍＬを添加し、得られた溶液を−７８℃に冷却する。その溶液にＴｉＣｌ4２３７μＬ、つづいてジイソプロピルエチルアミン４００μＬを添加し、得られた溶液を−７８℃にて１時間撹拌する。前記の溶液に１−フェニル−３−ヘキサノン７７６μＬを添加し、−４０℃にて４０分間撹拌を続け、ついで温度を−１０℃に１．５時間上昇する。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加してその反応物をクエンチし、ついで塩化メチレンで抽出して有機抽出物を蒸発させる。その粗製物質をシリカゲル２００ｇ上のクロマトグラフィーに付し、１０％ヘキサン/塩化メチレンで溶出して標題化合物８７０ｍｇを得る。
物性値は以下の通りである：
ＩＲ（鉱油）2956,2926,2854,1777,1600,1494,1452,698cm-1；
［α］D（CHCl3中の16.578mg）＝+4°；
質量分析：736にて分子イオン
分析実測値：Ｃ,78.00;Ｈ,7.14;Ｎ,3.61
調製例５４  チャートＸに示す（３Ｒ）３−［１−［３−［ビス（フェニルメチル）アミノ］フェニル］プロピル］−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェネチル−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−２−オン（式Ｘ−１１、式中Ｒ1はフェネチル）
調製例５３の化合物（７５０ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ５ｍＬに添加し、カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ；１．２ｍＬ）を添加する。その反応物を２０℃にて３０分間撹拌し、ついで飽和塩化アンモニウム溶液を添加することによってクエンチする。その反応物を酢酸エチルで抽出し、その有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、最終的に蒸発させて粗製生成物を得る。シリカゲル１００ｇ上のシリカゲルクロマトグラフィーに付し、１５％酢酸エチル/ヘキサンで溶出して標題生成物５１１ｍｇを得る。
物性値は以下の通りである：
ＩＲ（鉱油）2956,2855,1628,1599,1577,1494,1385,1364,697cm-1；
分析実測値：Ｃ,81.30;Ｈ,7.68;Ｎ,2.30;
質量分析：573にて分子イオン；
［α］D（18.116mg/2mL CH3OH）＝+38°
調製例５５  チャートＸに示す（３Ｒ）３−［１−［３−アミノフェニル］プロピル］−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−フェネチル−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−２−オン（式Ｘ−１２、式中、Ｒ1はフェネチル）
調製例５４（３７０ｍｇ）の化合物を酢酸エチル３５ｍＬおよびメタノール６ｍＬに溶解する。その溶液に、１０％炭素パラジウム触媒２００ｍｇを添加し、その反応物を５０psi（３４５kPa）水素下にて２時間水素化する。その反応物を蒸発させ、シリカゲル６０ｇ上のクロマトグラフィーに付して標題化合物２４４ｍｇをえう。
物性値は以下の通りである：
ＩＲ（鉱油）3025,2954,2871,2854,1635,1629,1604,1494,1456,1383,1378,1256ｃｍ-1；
［α］D（CH3OH中の16.764mg/mL）＝+39°；
質量分析：393にて分子イオン；
分析実測値：Ｃ,75.79;Ｈ,8.05;Ｎ,3.27
実施例３５  チャートＸに示す（３Ｒ）−Ｎ−［３−［１−（５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−プロピル−６−フェネチル−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンスルホンアミド（式Ｘ−１３、式中、Ｒ1はフェネチル）
調製例５５の生成物（１５６ｍｇ）を塩化メチレン５ｍＬに添加する。その溶液にピリジン９６μＬを添加し、ついでその反応物を０℃に冷却する。前記の溶液に、５−トリフルオロメチル−２−ピリジニルスルホニルクロリド１０２ｍｇを添加する。その反応物を１時間撹拌し、ついで酢酸エチルに注入し、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥する。その溶液を真空下にて蒸発させて、得られた物質をシリカゲル１００ｇ上のクロマトグラフィーに付して５０％酢酸エチル/ヘキサンで溶出して標題化合物２００ｍｇを得る。
物性値は以下の通りである：
質量分析：602にて分子イオン；
ＩＲ（鉱油）2953,2922,2870,2853,1642,1605,1459,1457,1326,1259,1180,1171,1141cm-1；
ＵＶ（ＥｔＯＨ）λmax（ε）216(22300),264sh(10700),270(11500),279(12100)；
分析実測値：Ｃ,57.53;Ｈ,5.98;Ｎ,4.84
実施例３６  （３Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−［３−［１−（５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−プロピル−６−フェネチル−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンスルホンアミド（式Ｘ−１３、式中、Ｒ１はフェネチル）
実施例３５の生成物をイソプパノールに添加し、０．４６×２５ｃｍシクロボンド(Cyclobond)I2000カラム（ニュージャージー州、ウィパニ−(Whippany,NJ)のアドバンスド・セパレーションズ・テクノロイーズ，インコーポレイテッド(Advanced Separations Technolyies, Inc.)）上に注射する。そのカラムを氷水浴に入れる。試料を１．０ｍＬ/分にて０．１％ジエチルアミンおよび０．６％氷酢酸（ｖ/ｖ）を含有するアセトニトリルで溶出する。早く溶出されたジアステレオマーは実施例１０と同一である。２番目に溶出されるジアステレオマーを、シリカゲル６０ｇ上に付して４０％酢酸エチル/ヘキサンで溶出することによって精製して標題化合物１３ｍｇを得る。
物性値は以下の通りである：
実施例１０の化合物に対してＣ−６で反対の立体化学
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ8.91,8.19,8.16,8.02,7.99,7.25,7.18,7.15,7.13,7.11,7.04,6.97,6.89,6.75,3.95,2.69,2.64,2.53,2.48,2.13,1.91,1.71,1.68,1.37,1.19,1.17,1.14,0.94,0.92,0.89,0.85,0.83,0.80,0.93
調製例５６  チャートＦＦＦに示す（３Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（３−アミノフェニル）プロピル］−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（２−フェニルエチル）−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−２−オン（式ＦＦＦ−６）
調製例５１の標題生成物を調製例４８の標題生成物に置き代える以外は重要ではない変形を施し、調製例４９の常法に従って粗製標題生成物０．０４０ｇを得る。この化合物は、さらに精製することなく次工程で直ちに用いる。
実施例３７  チャートＦＦＦに示す（３Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−［３−［１−［５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（２−フェニルエチル）−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンスルホンアミド（式ＦＦＦ−７）
調製例５６の標題生成物を調製例４４の標題生成物に置き代える以外は重要でない変形を施し、実施例３１の常法に従って標題化合物０．０１５ｇを白色泡状物として得る。
物性値は以下の通りである：
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ8.95,8.25-8.21,8.07-8.02,7.25-6.93,3.94-3.88,2.70-2.51,2.20-2.18,1.97-1.66,1.40-1.30,0.92-0.81ppm
0003883206.tif 000002
0003883206.tif 000003
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