(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
0003979664.tif 000021
［式中、
Ｒ1は水素であり、および
Ｒ2は低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルであるが、ただし、当該低級アルケニルまたは低級アルキニルにおいて、隣接する窒素原子に結合している炭素原子が不飽和結合の形成に参加することはなく、
ｍは３または４であり、および
ｎは２または３であるか；
または
Ｒ1およびＲ2は共にテトラメチレンであり、
ｍは３または４であり、および
ｎは２であり、
そして、上記で使用する“低級”は、最大７炭素原子を有する基を意味する］
で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）
［式中、
Ｒ1は水素であり、および
Ｒ2は低級アルキルまたは低級アルケニルであり、
ｍは３または４であり、
ｎは２または３であるか；
または
Ｒ1およびＲ2は共にテトラメチレンであり、
ｍは３または４であり、
ｎは２である］
で示される化合物またはその塩。
【請求項３】
請求項１に記載の式（Ｉ）
［式中、
Ｒ1は水素であり、および
Ｒ2は低級アルキルまたは低級アルケニルであるか；
または
Ｒ1およびＲ2は共にテトラメチレンであり；
ｍは３であり、および
ｎは２である］
で示される化合物またはその塩。
【請求項４】
請求項１に記載の式（Ｉ）
［式中、
Ｒ1は水素であり、および
Ｒ2は低級アルキルであり、
ｍは３であり、および
ｎは２である］
で示される化合物またはその塩。
【請求項５】
請求項１に記載の式（Ｉ）
［式中、
Ｒ1およびＲ2は共にテトラメチレンであり、
ｍは３であり、および
ｎは２である］
で示される化合物またはその塩。
【請求項６】
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される1-エチル-9-［2-（2-ピペリジル）-エチル］-1,5,9-トリアザノナンまたは医薬的に許容可能なその塩。
【請求項７】
請求項１に記載の式（Ｉ）で示されるＮ,Ｎ'-ビス［2-（2-ピペリジル）-エチル］-1,3-プロパンジアミン、または医薬的に許容可能なその塩。
【請求項８】
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される1-プロピル-9-［2-（2-ピペリジル）-エチル］-1,5,9-トリアザノナンまたは医薬的に許容可能なその塩。
【請求項９】
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される1-アリル-9-［2-（2-ピペリジル）-エチル］-1,5,9-トリアザノナンまたは医薬的に許容可能なその塩。
【請求項１０】
ヒトまたは動物の診断的または治療的処置法に使用する、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１１】
ａ）式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ｒ1は水素であり、Ｒ2は低級アルキルであるか、またはＲ1およびＲ2は共にテトラメチレンである）の製造のために、
式（II）
0003979664.tif 000022
［式中、Ｒ3は2-（2-ピペリジル）-エチルまたは2-（2-ピリジル）-エチルであり、
ｍは３または４であり、
ｎは２または３であり、および
Ｒ4は式（Ａ）
0003979664.tif 000023
［式中、
Ｒ1'は水素であり、
Ｒ2'は低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルである］
で示される基であるか、
または
ｍは３または４であり、
ｎは２であり、および
Ｒ4は2-ピペリジルまたは2-ピリジルである］
［ここで、式（II）で示される化合物において
（ｉ）二つの基Ｒ3およびＲ4の中、少なくとも一つは2-ピリジル基を含み、
（ii）窒素原子は遊離であるかまたは完全にまたは部分的に保護された形であり得る］
で示されるピリジル化合物を還元することによりピペリジル化合物を生成させ、存在する保護基を全て除去する；または
ｂ）式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ｒ1は水素であり、Ｒ2は低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルであり、ｍは３または４であり、ｎは２または３である）を製造するために、式（III）
0003979664.tif 000024
［式中、
Ｒ1は水素であり、および
ｎおよびｍは式（Ｉ）で示される化合物で定義した通りである］
で示されるピペリジル化合物を、式（IV）
0003979664.tif 000025
［式中、
Ｒ2'は低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルであり、およびＸは求核性脱離基である］
で示される化合物と反応させる
（式（III）で示される化合物中の一級および二級アミノ基は各々モノ保護形とし、そして、上記で使用する“低級”は、最大７炭素原子を有する基を意味する）；
および存在する保護基を全て除去するか；または
ｃ）式（Ｖ）
0003979664.tif 000026
〔式中、
ｍは３または４である］
で示されるピペリジル化合物を式（VI）
0003979664.tif 000027
［式中、
Ｒ1、Ｒ2およびｎは式（Ｉ）で示される化合物で定義した通りであり、およびＸは求核性脱離基である］
で示される化合物と反応させる
（式（Ｖ）および式（VI）で示される化合物中の一級および二級アミノ基を各々モノ保護形とする）；
および存在する全ての保護基を除去するか；または
ｄ）式（VII）
0003979664.tif 000028
で示されるピペリジル化合物を、式（VIII）
0003979664.tif 000029
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、ｍおよびｎは式（Ｉ）で示される化合物で定義した通りである］
で示される化合物と反応させる、
（式（VII）および式（VIII）で示される化合物中の一級および二級アミノ基を各々モノ保護形とする）；
および存在する全ての保護基を除去する
（塩形成基が存在する場合、工程ａ）からｄ）中の出発原料を塩の形にすることが可能である）；
そして、所望であれば、式（Ｉ）で示される化合物の得られた塩を遊離化合物または式（Ｉ）で示される化合物の別の塩へと変換し、得られた式（Ｉ）で示される遊離化合物をその塩へと変換し、および／または得られた異性体の混合物を異性体へと変換してもよい、工程を含むものである、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩の製造法。
【発明の詳細な説明】
発明の概要
本発明は、プロパン-またはブタン-ジアミン誘導体である新規環状ポリアミン類似体およびその塩、それら化合物の製造法、それら化合物を含有する医薬組成物、およびヒトまたは動物の治療的処置および医薬組成物の製造におけるそれら化合物の使用に関するものである。
発明の背景
Ｓ-アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ（ＳＡＭＤＣ）およびオルニチンデカルボキシラーゼ（ＯＤＣ）などのポリアミンの代謝に関与する酵素は徹底的に研究されている研究課題である。背景として、スペルミン、スペルミジンおよびその類似体といったポリアミンが、例えば真核細胞中で、細胞分割および調節現象に重要な役割を果たしていることがあげられる。
安定した細胞中よりも癌細胞といった分割している細胞中でより高レベルのポリアミンが見られることが初期に発見された。そのような観察からポリアミンは細胞増殖に必要であるという結論に達した。
それゆえ細胞中でのポリアミンレベルに影響を与えるという概念が認識され、例えば癌の疾病などの化学療法に使用されている。
驚くべきことに、本発明の化合物は薬理学的に使用し得る特に価値のある特質を有していることが判明した。
本発明の完全な記述
本発明に記載の化合物は、式（Ｉ）
0003979664.tif 000002
［式中、
Ｒ1は水素であり、および
Ｒ2は低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルであり、
ｍは3または4であり、および
ｎは2または3であるか；
または
Ｒ1およびＲ2は共にテトラメチレンであり、
ｍは3または4であり、および
ｎは2である］
で示される化合物またはその塩である。
本発明の内容の範囲内において、上記および下記において使用している一般用語は好ましくは以下の意味を有している：
低級アルキルは特に最大7炭素原子までを有し、分枝しているかまたは未分枝であり、好ましくはメチル、または例えばエチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、tert-ブチル、ｎ-ペンチル、ネオペンチル、ｎ-ヘキシルまたはｎ-ヘプチルといったＣ2−Ｃ7アルキルであり、特にメチルまたはより特定すると例えばエチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、ｓｅｃ-ブチルまたはイソブチルなどのＣ2−Ｃ4アルキルであり、特に好ましくはエチル、および例えばｎ-プロピルなどのプロピルである。
低級アルケニルは特に3から7個、好ましくは3または4個の炭素原子を有し、一つまたは（より好ましくない）それ以上の二重結合を有する。好ましくは、例えばアリルまたはクロチルである。
低級アルキニルは特に3から7個、好ましくは3または4個の炭素原子を有し、一つまたは（より好ましくない）それ以上の三重結合を有する。好ましくは、例えばプロピン-2-イルまたは2-ブチン-1-イルである。
低級アルケニルおよび低級アルキニルＲ2において、不安定な化合物が生成するので、Ｒ2に結合している窒素原子に結合している炭素原子から全く不飽和結合が派生していない。
Ｒ1およびＲ2により形成されるテトラメチレンは-（ＣＨ2）4-であり、両方の末端が炭素原子に結合している。
塩は、特に医薬的に許容できる、すなわち無毒性の、式（Ｉ）で示される化合物の塩であり、すなわち特に無毒性である（問題の用量で）酸アニオンとの対応する酸添加塩である。
このような塩は、例えば式（Ｉ）で示される化合物と、例えば塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸またはリン酸といった無機酸とにより、または例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、2-フェノキシ安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、エンボン酸、ニコチン酸またはイソニコチン酸などの有機カルボン、スルホン、スルホまたはリン酸またはＮ−置換スルファミン酸とにより、また例えばグルタミン酸またはアスパラギン酸のような天然のタンパク質合成に関与している20種のα-アミノ酸といったアミノ酸ならびにメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、2-または3-ホスホグリセリン酸、グルコース-6-リン酸、Ｎ-シクロヘキシルスルファミン酸（シクラメートの生成を伴う）、またはアスコルビン酸などのその他の酸性有機化合物とにより形成される。炭酸塩または炭酸水素塩も可能である。
混合塩は、例えば、クエン酸またはリン酸（ここで、例えばこれらの酸の1つまたは2つのプロトンは例えばＮａ+またはＫ+などのアルカリ金属カチオンといったカチオンにより置換されている）といった異なる解離定数をもつ酸性基を有する二または三価の酸と式（Ｉ）で示される化合物の塩を含むものであり、それゆえ対応する塩は対応するカチオンならびに式（Ｉ）で示される化合物および対応する酸アニオンを含有している。
単離または精製の目的で、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩といった医薬的に許容不可能な塩を使用することも可能である。医薬的に許容可能な、無毒性である塩のみが治療に使用され、それらが好ましい。
用語『化合物』および『塩』の表現は個々の化合物または個々の塩を含む。
式（Ｉ）で示される化合物は、純粋な異性体の形でまたは異性体の混合物の形で、例えばそれらが不斉中心を有しているのであれば、ラセミ混合物のようなエナンチオマーの混合物の形で、または純粋なエナンチオマーの形で存在し得；または2つ以上の不斉中心を有しているのであればジアステレオ異性体混合物の形でまたは純粋なジアステレオ異性体の形で存在し得る。
本発明の化合物は、特に価値のある薬理学的な特徴を示す。特に、驚くべきことに式（Ｉ）で示される化合物は、特にプトレッシン、スペルミジンおよびスペルミンなどの天然ポリアミンの細胞内濃縮（プール）における減少に効果があることが発見された。これにより細胞分割の遅延または抑制、特に成長（特に急速に成長している）細胞および組織の成長（成長はここでは細胞分割を意味すると理解される）の減少または停止をもたらす。
特にプトレシン、スペルミジンおよび／またはスペルミンといったポリアミンの細胞内レベルの減少は、おそらく、主に、式（Ｉ）で示される化合物が、ポリアミン生合成の生合成酵素、オルニチンデカルボキシラーゼ（ＯＤＣ）および／またはＳ-アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ（ＳＡＭＤＣ）の活性を減少するという事実からきている。追加的にまたは別に、式（Ｉ）で示される化合物は天然ポリアミンの代謝的分解を促進し得る；例えばスペルミジン-スペルミン-アセチル-転移酵素の誘導（これは原則的に過誘導し得る）を可能とする。
ポリアミンの細胞内濃縮における減少は、例えば以下のように実証される（C.W.Porter et al.Cancer Res.45, 2050-2057（1985）参照）。
マウス腹水Ｌ1210白血球細胞をＲＰＭＩ-1640培地（これはリットル当たり、Ｃa（ＮＯ3）2 100mg、ＫＣl 400mg、ＭgＳＯ4・7Ｈ2Ｏ 100mg、ＮaＣl 6000mg、ＮaＨＣＯ3 2000mg、Ｎa2ＨＰＯ4801mg、Ｌ-Ａrg・ＨＣl 242mg、Ｌ-Ａsn 50mg、Ｌ-Ａsp 20mg、Ｌ-Ｃys 50mg、Ｌ-Ｇln 300mg、Ｌ-Ｇlu 20mg、Ｇly 10mg、Ｌ-Ｈis・ＨCl・Ｈ2Ｏ 18.2mg、Ｌ-ヒドロキシプロリン20mg、Ｌ-Ｌeu 50mg、Ｌ-Ｌys・ＨＣl 40mg、Ｌ-Ｍet 15mg、Ｌ-Ｐhe 15mg、Ｌ-Ｐro 20mg、Ｌ-Ｓer 30mg、Ｌ-Ｔhr 20mg、Ｌ-Ｔrp 5mg、Ｌ-Ｔyr 20mg、Ｌ-Ｖal 20mg、1-アミノ安息香酸1mg、ビオチン0.2mg、塩化コリン3mg、葉酸1mg、i-イノシトール35mg、ニコチンアミド1mg、パントテン酸カルシウム塩0.25mg、ピリドキシン・ＨＣl 1mg、リボフラビン0.2mg、チアミン・ＨＣl 1mg、ビタミンＢ12 0.005mg、グルコース2000mg、グルタチオン1mg、およびフェノールレッド5mgを含む）で培養し、これはまた2％4-（2-ヒドロキシエチル）-1-ピペラジンエタンスルホン酸/3-（Ｎ-モルフォリノ）プロパンスルオン酸、1mＭアミノグアニジンおよび10％NuSerum（Collaborative Reseach Inc.、レキシントン、マサチューセッツ）を含む。細胞は湿度5％の二酸化炭素雰囲気下、37℃で、ガラスの培養チューブ（2ml）または25または75cm2組織培養ビン中で、それぞれ全容量15または50mlで培養する。培養物を式（Ｉ）で示される化合物または0.1mＭスペルミジン（対照：対応する化合物無し）で、対数増殖期間中（0.5から1×105細胞数/ml）に処理する。細胞数は電子粒子計測器（Model ZF Coulter Counter；Coulter Electronics、ハイアレア、フロリダ）で計測し、ヘム血球計測器により時間をおって確認する。細胞の生存率はトリパンブルー排除測定器（非緩衝0.9％塩化ナトリウム溶液中0.5％）により測定する。
ポリアミン測定のために、細胞サンプルを二度冷ＰＢＳ（＝リン酸緩衝食塩水、これはリットル当たり、ＮaＣl 8000mg、ＫＣl 200mg、Ｎa2ＨＰＯ4・2Ｈ2Ｏ 1150mg、ＫＨ2ＰＯ4 200mg、ＭgＣl2・Ｈ2Ｏ 100mg、ＭgＳＯ4・Ｈ2Ｏ 200mgおよびＣaＣl2；pＨ7.2を含む）中で洗浄し、約107個の細胞をポリアミン測定用に除去する。細胞をペレット化し、ＰＢＳ上清を綿棒を用いて注意深く除去する。ついで0.6Ｍ過塩素酸0.5mlを加えた細胞を含有するペレットを30分間4℃に保ち、ついで12000gで3分間マイクロ遠心機を用いて遠心する。上清をＨＰＬＣ解析時まで-20℃に凍らせる。その目的のために、過塩素酸抽出物50μlサンプル中のポリアミンを、直径2.8mmを有しＴＬＣ-4Ａ陽イオン交換レジンで2cmの高さまで充填されているガラスの『Microbore Column』（Durrum Chemical Corp.、Palo Alto、カリフォルニア）を用いたＨＰＬＣ系で分離する。循環水の水浴を用いてカラム温度を65℃に維持する。カラムを初期カラム圧力34.45バールで16ml/時間の流速で溶出し、この圧力は溶離緩衝液のイオン強度が増加するにつれて減少する。緩衝液1（0.2Ｍホウ酸、0.5ＭＮaＣl、0.03％Brij 35（ポリオキシエチレンモノラウリルエーテル、エチレンオキシ基の数はおよそ23である；Pierce Chemical Co.、ロックフォード、イリノイ）および0.0001％オクタン酸含有、飽和ＫＯＨを用いてpＨ6.0とする）を4分間、カラムにさっと流す。緩衝液2（0.2Ｍホウ酸、2.15ＭＮaＣl、0.03％Brij 35および0.0001％オクタン酸含有、上記のようにpＨを調節する）を6分間ポンプで流す。緩衝液3（0.2Ｍホウ酸、2.9ＭＮaＣlおよび0.0001％オクタン酸含有（上記のようにpＨを調節する））を同様に6分間流す。次のサンプルを導入する前に、緩衝液1を用いてカラムを10分間再平衡化させる。カラム溶離液を0.4Ｍホウ酸緩衝液（pH10.4）/1mＭ 2-メルカプトエタノール/0.09％Brij 35中で0.05％o-フタルアルデヒド（Durrum Chemical Corp.）を用いて誘導体化する。o-フタルアルデヒドの流速は8ml/時間である。誘導体化した溶出液を360nmの励起波長および570nmの発光波長に固定した流動測定器（Fluoro-Monitor;American Instrument Co.、Silver Spring、メリーランド）のフローセルを通過させることによりポリアミン含量を決定する。データはHewlett-Packard Model 3385A自動化システムを用いて決定する。プトレッシン、スペルミジンおよびスペルミン塩酸塩の既知濃度での系の標準偏差は5％以下である。ＨＰＬＣ系の感度は約50pmol/50μlサンプル（106細胞）である。
この方法を用いれば、本発明の式（Ｉ）で示される化合物によるポリアミンレベルの減少を観察することが可能である。特に、式（Ｉ）で示される化合物の濃度が10から50μＭであるとき、プトレッシン、スペルミジンおよびスペルミンの平均レベルは各々対照値の50％以下まで減少し、特に10μＭにおいてはプトレシンの場合10から40％まで、スペルミジンの場合5から20％まで、スペルミンの場合5から30％まで減少する。
ポリアミン代謝拮抗物質として、式（Ｉ）で示される化合物は抗増殖特性を有し、これは例えばヒトＴ24膀胱細胞癌の成長に対する阻害作用を確認することにより実証し得る。これは、5％（v/v）ウシ胎児血清が加えてあるイーグルの最小必須培地（Eagle,H.Science、130,c1432-1437（1959）参照）中で、湿潤したインキュベーター中37℃で空気中のＣＯ2容積が5％下で細胞をインキュベートすることにより実証される。癌細胞（1000-1500）を96ウェルのマイクロタイタープレートに移し、上記の条件下で一晩インキュベートする。試験化合物を第1日目に連続希釈液に加える。プレートを上記の条件下で5日間インキュベートする。その間、対照培養は少なくとも4回の細胞分割を行う。インキュベーション後、細胞を3.3％（重量/体積＝w/v）グルタルアルデヒド水溶液を用いて固定し、水で洗浄し、0.05％（w/v）メチレンブルー水溶液を用いて染色する。洗浄後、色素を3％（w/v）塩酸水溶液を用いて溶出する。ついで細胞数に正比例する、各ウェルごとの吸光度（ＯＤ）を光学計（Titertek multiskan）を用いて665nmで測定する。ＩＣ50値を式
0003979664.tif 000003
を用いてコンピューターにより計算する。
ＩＣ50値は、インキュベーション期間の終わりの各ウェルごとの細胞数が、対照培養中の細胞数のわずか50％である有効成分の濃度として定義されている。
式（Ｉ）で示される化合物については、10-5から5×10-8Ｍ、特に2×10-6から10-7Ｍの範囲のＩＣ50値が得られる。
ポリアミン濃度の減少は細胞成長の阻害をもたらすため、式（Ｉ）で示される化合物を投与することにより真核細胞および原核細胞両方の成長を阻害しまた細胞を殺滅または細胞分化開始を阻害することが可能である。例えば、モデル系で例えば腫瘍細胞の同系移植により産生された腫瘍といった腫瘍群を抑制し得る。同系移植は遺伝学的に実質上同一の個体の株内での移植を意味する。
それ自体既知（例えば、Brun,R.およびKunz,C.、Acta Tropica 46, 361-368（1989）参照）である試験系を用いて、式（Ｉ）で示される化合物のトリパノソーマに対する効果を実証することも可能である。
式（Ｉ）で示される化合物はそれゆえ、例えば増殖性疾病、特に良性および悪性の腫瘍疾病などの、細胞中のポリアミン濃度（細胞内ポリアミン濃度）における減少に応答する病理学的症状の（治療的または予防的）処置に特に適している。それは腫瘍の減退をもたらし、また腫瘍細胞の拡大（転移）および微小転移癌組織の成長を妨げる。さらに、それらは例えばトリパノソーマ症、マラリア、または例えばPneumocystis cariniiによりもたらされる肺炎のような日和見感染といった原生動物感染の処置に使用し得る。
対応する疾病は恒温動物、特に飼育哺乳動物およびヒトで処置し得る。
式（Ｉ）で示される化合物は単独でまたは薬理学的活性を有するその他の物質と組み合わせてポリアミン代謝拮抗物質として使用し得る。それらは、例えば（ａ）例えばオルニチンデカルボキシラーゼ阻害剤またはＳ-アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤などの1つまたはそれ以上のポリアミン生合成酵素阻害剤、（ｂ）プロテインキナーゼＣの阻害剤、（ｃ）チロシンプロテインキナーゼの阻害剤、（ｄ）サイトカイン、（ｅ）負の成長調節剤、（ｆ）アロマターゼ阻害剤、（ｇ）抗エストロゲンまたは（ｈ）慣用的な細胞増殖抑制性の有効成分と組み合わせ得る。
好ましくは式（Ｉ）
［式中、
Ｒ1は水素であり、および
Ｒ2は低級アルキルまたは低級アルケニルであり、
ｍは3または4であり、
ｎは2または3であるか；
または
Ｒ1およびＲ2は共にテトラメチレンであり、
ｍは3または4であり、
ｎは2である］
で示される化合物またはその塩である。
特に好ましくは、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ1は水素であり、および
Ｒ2は低級アルキル、特にエチルまたはｎ-プロピル、または低級アルケニル、特にアリルであるか；
または
Ｒ1およびＲ2は共にテトラメチレンであり、
ｍは3であり、
ｎは2である］
で示される化合物またはその塩である。
特に非常に好ましくは、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ1は水素であり、および
Ｒ2は低級アルキル、特にエチルまたはプロピルであり、
ｍは3であり、および
ｎは2である］
で示される化合物またはその塩である。
特に非常に好ましくは、また、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ1およびＲ2は共にテトラメチレンであり、
ｍは3であり、および
ｎは2である］
で示される化合物またはその塩である。
実施例で記載した式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬的に許容可能な塩は、特に大変好ましい。
本発明に記載の式（Ｉ）で示される化合物はそれ自体既知の方法、例えば
ａ）式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ｒ1は水素でありＲ2は低級アルキルであるか、またはＲ1およびＲ2は共にテトラメチレンである）の製造のために、式（II）
0003979664.tif 000004
［式中、
Ｒ3は2-（2-ピペリジル）-エチルまたは2-（2-ピリジル）-エチルであり、
ｍは3または4であり、
ｎは2または3であり
Ｒ4は式（Ａ）
0003979664.tif 000005
［式中、
Ｒ1'は水素であり、
Ｒ2'は低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルである］
で示される基であるか、
または
ｍは3または4であり、
ｎは2であり、および
Ｒ4は2-ピペリジルまたは2-ピリジルである］
［ここで、式（II）で示される化合物において
（ｉ）二つの基Ｒ3およびＲ4の中、少なくとも一つは2-ピリジル基を含み、
（ii）窒素原子は遊離であるかまたは完全にまたは部分的に保護された形であり得る］
で示されるピリジル化合物を還元することによりピペリジル化合物を生成させ、存在する保護基を全て除去する；または
ｂ）式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ｒ1は水素であり、Ｒ2は低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルであり、ｍは3または4であり、ｎは2または3である）を製造するために、式（III）
0003979664.tif 000006
［式中、
Ｒ1は水素であり、および
ｎおよびｍは式（Ｉ）で示される化合物で定義した通りである］
で示されるピペリジル化合物を、式（IV）
0003979664.tif 000007
［式中、
Ｒ2'は低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルであり、および
Ｘは求核性脱離基である］
で示される化合物と反応させる
（式（III）で示される化合物中の一級および二級アミノ基は各々モノ保護形とする）；
および存在する保護基を全て除去するか；または
ｃ）式（Ｖ）
0003979664.tif 000008
［式中、
ｍは3または4である］
で示されるピペリジル化合物を、式（VI）
0003979664.tif 000009
［式中、
Ｒ1、Ｒ2およびｎは式（Ｉ）で示される化合物で定義した通りであり、および
Ｘは求核性脱離基である］
で示される化合物と反応させる、
（式（Ｖ）および式（VI）で示される化合物中の一級および二級アミノ基を各々モノ保護形とする）；
および存在する全ての保護基を除去するか；または
ｄ）式（VII）
0003979664.tif 000010
で示されるピペリジル化合物を、式（VIII）
0003979664.tif 000011
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、ｍおよびｎは式（Ｉ）で示される化合物で定義した通りである］
で示される化合物と反応させる
（式（VII）および式（VIII）で示される化合物中の一級および二級アミノ基を各々モノ保護形とする）；
および存在する全ての保護基を除去する
（塩形成基が存在する場合、工程ａ）からｄ）中の出発原料を塩の形にすることが可能である）；
そして、所望であれば、式（Ｉ）で示される化合物の得られた塩を遊離化合物または式（Ｉ）で示される化合物の別の塩へと変換し、得られた式（Ｉ）で示される遊離化合物をその塩へと変換し、および／または得られた異性体の混合物を異性体へと変換する。
工程条件の詳細な説明
全記述における工程の記載において、Ｒ1、Ｒ2、ｎおよびｍは特記しない限り式（Ｉ）で示される化合物で定義した通りである。
工程ａ）（還元）
低級アルケニルまたは低級アルキニルＲ2は、いずれの場合においても水素化されなければならないピリジルよりも一般的により容易に還元されるので、還元は式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ｒ1は水素でありＲ2は低級アルキルであるかまたはＲ1およびＲ2は共にテトラメチレンである）の製造に特に適している。
還元は、好ましくは触媒的水素化またはアルコール中でのアルカリ金属との反応により行われる。
触媒的水素化の場合、水素との反応は好ましくは圧力0.01から20ＭＰa（これは約0.1から200気圧に相当する）、特に約0.1から1ＭＰa（1から10気圧）下で、例えば白金、酸化白金、パラジウム、酸化パラジウム、ロジウム、または酸化ロジウムまたはそれらの混合物、またはニッケル、例えば特にAdamsの二酸化白金触媒および/またはNishimuraのロジウム酸化物/酸化白金（＝Rh（III）/Pt（VI）酸化物）触媒（S.Nishimura、Bull.Chem.Soc.Japan 33,566（1960）参照）といった貴金属または貴金属酸化物のような重金属または重金属酸化物触媒の存在下で行い、これらは各々遊離形（ニッケルは例えば骨格触媒＝ラネーニッケルの形で）、合金（例えばＮi/Ａl合金）の形でまたは例えば活性炭素、硫酸バリウムまたはストロンチウム、炭酸カルシウムまたは酸化アルミニウムのような担体と結合させて、好ましくは遊離形で存在し得る。使用する溶媒としては特に例えばメタノールまたはエタノールなどの低級アルカノールといったアルコール、また水、例えば酢酸エチルなどの低級アルカン酸の低級アルキルエステル、例えばジオキサンなどの環状エーテルといったエーテル、アセトアルデヒドまたはアセトンなどのオキソ-低級アルカン、氷酢酸などの低級アルカン酸、およびそれらの溶媒の混合物である。貴金属またはその酸化物との水素化は中性または酸性媒体（例えば氷酢酸中または鉱酸を添加して）中で行うのが好ましく、ニッケルを使用するときは中性またはアルカリ性媒体が好ましい。温度は好ましくは0℃から問題の反応混合物の還流温度で、特に約18℃から約65℃である。
アルコール中、特に例えばエタノールまたはブタノールなどの低級アルカノール中での、例えばカリウムまたは特にナトリウムなどのアルカリ金属との反応は、例えば0℃から約50℃の温度といった慣用的条件下で行う。
式（II）で示される出発原料において、ピリジル基の環上原子以外の全てのアミノ基は、好ましくは非保護形または、特にモノ保護形であり；後者の場合には、式（II）で示される出発原料中の２つまたは３つの二級アミノ基は各々水素原子に結合しているのではなく保護基に結合している。しかしながら、いくつかの二級アミノ基のみを保護形とすることもまた可能である。
反応を回避すべき出発原料中のアミノ基の保護基は、ペプチド化合物およびセファロスポリンおよびペニシリンならびに核酸誘導体の合成に慣用的に用いられている保護基（慣用的な保護基）を特に含んでいる。そのような保護基は前駆体中ですでに存在し得、例えばアシル化、エステル化、酸化、加溶媒分解等の望ましくない副反応から問題の官能基を保護する意図がある。保護基の特徴は、例えば加溶媒分解、還元（存在する二重結合または全ての三重結合を同時に還元することなく）、光分解的にまたは酵素的に、例えば生理学的な条件下で、容易に、すなわち望ましくない副反応をおこさずに除去し得る。保護基の特徴は最終生成物中に存在しないことである。
このような保護基による官能基の保護、保護基およびその除去法は、例えば標準的な研究における、例えばJ.F.W.McOmie、『Protective Groups in Organic Chemistry』、Plenum Press、ロンドンおよびニューヨーク1973、Th.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、『Protective Groups in Organic Synthesis』、第2版、Wiley、ニューヨーク1991、『The Peptides』；Vol.3（E.GrossおよびJ.Meienhofer監修）、Academic Press、ロンドンおよびニューヨーク1981、『Methoden der organischen Chemie』、Houben-Weyl、第4版、VoL.15/I、Georg Thieme Verlag、シュツットガルト1974、およびH.-D.JakubkeおよびH.Jescheit、
0003979664.tif 000012
Verlag Chemie、Weinheim、Deerfield Beach and Basle 1982において記載されている。
保護アミノ基は、例えばアシルアミノ、アリールメチルアミノ、2-アシル-低級アルク-1-エニルアミノまたはシリルアミノ基の形のように一価のアミノ保護基により保護される。2つの隣接する窒素原子に架橋する二価の保護基もまた可能である。保護アミノ基に関連した用語『モノ保護』は、各保護アミノ基が保護基に対して結合しているにもかかわらず、二価の保護基が存在し得るため、これは2つの別のアミノ基に結合することを意味する。
後述する『アミノ』保護基は、常に、対応するイミノ保護基（未保護の二級アミノ基の保護基）をも意味すると理解されている。
アシルアミノ基において、アシルは例えば18までの炭素原子を有する有機カルボン酸のアシル基、特に非置換または例えばハロゲンまたはアリールなどにより置換されている低級アルカンカルボン酸のアシル基、または非置換または例えばハロゲン、低級アルコキシまたはニトロなどにより置換されている安息香酸または好ましくはカルボン酸半エステルのアシル基である。このようなアシル基は好ましくはホルミル、アセチル、プロピオニルまたはピバロイルなどの低級アルカノイル、例えば2-クロロ-、2-ブロモ-、2-ヨード-、2,2,2-トリフルオロ-または2,2,2-トリクロロアセチルなどの2-ハロアセチルといったハロ-低級アルカノイル、例えばベンゾイル、4-クロロベンゾイル、4-メトキシベンゾイルまたは4-ニトロベンゾイルのように非置換または例えばハロゲン、低級アルコキシまたはニトロにより置換されているベンゾイル、低級アルコキシカルボニル、好ましくはtert-ブトキシカルボニルなどのtert-低級アルコキシカルボニルといった低級アルキル基の1位が分枝しているかまたは1-または2-位が適当に置換されている低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、9-フルオロメトキシカルボニルまたはジ（4-メトキシフェニル）メトキシカルボニルなどのように、例えば低級アルキル、特にtert-ブチルなどのtert-低級アルキル、メトキシなどの低級アルコキシ、ヒドロキシ、塩素などのハロゲンおよび／またはニトロによりモノ-または多置換されているかまたは置換されていないフェニルであるアリール基を1つ、2つまたは3つ有するアリールメトキシカルボニル、アロイルメトキシカルボニル［ただし、アロイル基は好ましくは例えば臭素などのハロゲン、フェナシルオキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2-ブロモエトキシカルボニルまたは2-ヨードエトキシカルボニルなどの2-ハロ-低級アルコキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニルまたは2-（ジ-ｎ-ブチルメチルシリル）エトキシカルボニルなどの2-トリ-低級アルキルシリル-低級アルコキシカルボニルといった2-（3置換シリル）-低級アルコキシカルボニル、または2-トリフェニルシリルエトキシカルボニルなどのトリアリールシリル-低級アルコキシカルボニルなどにより置換されているかまたは置換されていないベンゾイルである］である。特に重要なアミノ-（およびイミノ-アシル-）保護基は、アリールスルホン酸基のような適当な有機スルホン酸基、特にフェニルスルホニル基または例えばベンゼン、トルエン-またはメシチレン-スルホニルなどのモノ-、ジ-またはトリ-低級アルキルフェニルスルホニル基、またはアリール-低級アルキルスルホニル基、特に例えばベンジル-、メシチレン-または4-メチルベンジル-スルホニルなどのアリール-低級アルキルスルホニル基、特にフェニル-、モノ-低級アルキルフェニル-、ジ-低級アルキルフェニル-またはトリ-低級アルキルフェニル-低級アルキル-スルホニル；および／または例えばジアリールホスフェニルなどの適当な有機ホスホリル基、特にジフェニルホスフィニル（［Ｐhe］2（Ｐ=Ｏ）-）、または、最も特定すると、ジエトキシホスホリル（［Ｈ3Ｃ-ＣＨ2Ｏ-］2-（Ｐ=Ｏ）-）などのジ（低級アルコキシ）ホス���リルである。
例えばモノ-、ジ-または特にトリ-アリールメチルアミノ基などのアリールメチルアミノ基において、アリール基は特に非置換または置換フェニル基である。このような基は、例えば、ベンジル-、ジフェニルメチルまたは特にトリチル-アミノである。
アミノ保護基として使用し得る2-アシル-低級アルク-1-エニル基において、アシルは、例えば、低級アルカンカルボン酸の対応する基、例えばメチルまたはtert-ブチルなどの低級アルキル、メトキシなどの低級アルコキシ、塩素などのハロゲン、および／またはニトロなどにより置換されているかまたは置換されていない安息香酸の対応する基、または特にカルボン酸低級アルキル半エステルなどのカルボン酸半エステルの対応する基である。対応する保護基は、特に例えば1-アセチル-プロップ-1-エン-2-イルなどの1-低級アルカノイル-プロップ-1-エン-2-イルといった1-低級アルカノイル-低級アルク-1-エン-2-イルであり、または例えば1-エトキシカルボニル-プロップ-1-エン-2-イルなどの低級アルコキシカルボニル-プロップ-1-エン-2-イルといった低級アルコキシカルボニル-低級アルク-1-エン-2-イルである。
シリルアミノ基は、例えばトリメチルシリルアミノまたはtert-ブチル-ジメチルシリルアミノなどのトリ-低級アルキルシリルアミノ基である。シリルアミノ基のケイ素原子を、唯2つの低級アルキル基例えばメチル基により、および式（Ｉ）の第2分子のカルボキシ基またはアミノ基により置換することが可能である。このような保護基を有する化合物は、シリル化剤として例えばジメチルクロロシランのような対応するクロロシランを用いて製造し得る。
2つの二価アミノ-保護基（好ましくは隣接する窒素原子を架橋）もまた可能であり、例えば-Ｃ（ＣＨ3）（ＯＣ2Ｈ5）-などの1-低級アルコキシ（例えばメトキシまたはエトキシ）-低級アルキレン（例えばエチレンまたは1-n-ブチレン）、特に例えば-Ｃ（ＣＨ3）2-または-ＣＨ（-フェニル）-などのモノ-またはジ-低級アルキル-またはフェニル-メチレンといった非置換またはモノ-またはジ-置換メチレンも可能であり；メチレン（-ＣＨ2-）が特に好ましい。
好ましいアミノ-保護基は低級アルコキシカルボニル、フェニル-低級アルコキシカルボニル、フルオレニル-低級アルコキシカルボニル、モノ-、ジ-またはトリ-低級アルキルフェニルスルホニル、ジ（低級アルコキシ）ホスホリル、2-低級アルカノイル-低級アルク-1-エン-2-イルまたは低級アルコキシカルボニル-低級アルク-1-エン-2-イルであり、特に好ましくはtert-ブトキシカルボニル、メシチレンスルホニル、トルエンスルホニルおよび／またはジエトキシホスホリル、特にtert-ブトキシカルボニルである。
好ましくは以下の反応条件を保護基の除去に使用する。
保護アミノ基は既知の方法および、保護基の性質に従って異なる方法で、例えば冒頭で記述した標準的な研究において記載した方法といった、好ましくは加溶媒分解または選択的還元により遊離する。tert-ブトキシカルボニルアミノなどの低級アルコキシカルボニルアミノ、（非置換または置換）ベンジルオキシカルボニルアミノなどのアリールメトキシカルボニルアミノ、またはジ（低級アルコキシ）ホスホリルは、例えば塩化水素または臭化水素などのハロゲン化水素といった鉱酸、または硫酸またはリン酸といった酸の存在下、好ましくは塩化水素の存在下、水、例えばメタノールまたはエタノールなどの低級アルカノールといったアルコール、例えば酢酸といったカルボン酸、またはエーテル、好ましくはテトラヒドロフランまたはジオキサン（ジ-低級アルコキシホスホリルを除去した場合が好ましい）のような環状エーテル、または記載した溶媒の2つ以上の混合物、特に水／メタノール混合物のような水性-アルコール性溶液といった極性溶媒中で除去し得；2-ハロ-低級アルコキシカルボニルアミノ（所望により2-ブロモ-低級アルコキシカルボニルアミノ基を2-ヨード-低級アルコキシカルボニルアミノ基に変換後）、アロイルメトキシカルボニルアミノまたは4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノは、例えば酢酸水溶液などの適当なカルボン酸の存在下で亜鉛などの適当な還元剤で処理することにより除去し得る。アロイルメトキシカルボニルアミノは、チオフェノール酸ナトリウムなどの求核性の、好ましくは塩-形成試薬で処理することにより除去し得、4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノは例えば亜ジチオン酸ナトリウムなどのアルカリ金属亜ジチオン酸塩で処理することにより除去し得る。例えば2-トリ-低級アルキルシリル-低級アルコキシカルボニルアミノなどの非置換または置換ジフェニルメトキシカルボニルアミノ、tert-低級アルコキシカルボニルアミノまたは2-（3置換シリル）-低級アルコキシカルボニルアミノは、ギ酸またはトリフルオロ酢酸などの適当な酸で処理することにより除去し得、非置換または置換トリアリールメチルアミノまたはホルミルアミノは、例えば塩酸などの鉱酸、または例えばギ酸、酢酸またはトリフルオロ酢酸などの有機酸といった酸で、水の存在下または非存在下で処理することにより除去し得、シリルアミノの形で保護したアミノ基は例えば加水分解またはアルコール分解などにより遊離し得る。例えば2-クロロアセチルなどの2-ハロアセチルにより保護されているアミノ基は、塩基の存在下チオ尿素で、またはチオ尿素の例えばアルカリ金属チオラートのようなチオラート塩で処理し、得られた置換生成物を続いて例えばアルコール分解または加水分解などの加溶媒分解により遊離し得る。2-トリ-低級アルキルシリル-低級アルコキシカルボニルなどの2-（3置換シリル）-低級アルコキシカルボニルにより保護されているアミノ基は、例えばフッ化ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属フッ化物といったフッ化物イオンを生成するフッ化水素酸の塩を用いて、大環状ポリエーテル（『クラウンエーテル』）の存在下または非存在下で処理するか、または例えばフッ化テトラエチルアンモニウムまたはフッ化テトラブチルアンモニウムなどのフッ化テトラ-低級アルキルアンモニウムまたはフッ化トリ-低級アルキルアリール-低級アルキルアンモニウムといった有機4級塩基のフッ化物を用いて、ジメチルスルホキシドまたはＮ,Ｎ-ジメチルアセトアミドなどの非プロトン性の極性溶媒の存在下で、遊離アミノ（またはイミノ）へと変換し得る。窒素などのヘテロ原子に直接結合しているトリメチルシリルのようなシリルは、フッ化物イオンを用いて同様に除去し得る。ジフェニルホスフィニルなどのジアリールホスフィニルにより保護されているアミノ基はルイス酸、例えば三フッ化ホウ素エチルエテレートまたはメチルエテレートなどの特に三フッ化ホウ素エテレートの存在下で、例えばメタノールまたはエタノールなどのアルコール、クロロホルムまたは塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、ジメチルまたはジエチルエーテルなどのエーテル、または特にメタノール／塩化メチレン／ジメチルまたはジエチルエーテルなどのそれら混合物といった適当な溶媒または溶媒混合物中、好ましくは-10℃からそれぞれの還流温度、特に0℃から室温の温度で、好ましくはＮ2のような保護ガス気流下で遊離し得る。
スルホンアミドの形で保護したアミノ基は好ましくは例えば臭化水素酸などの特にハロゲン化水素酸のような鉱酸の存在下で、アルコール中、特にフェノールのようなアリールアルコール中、例えば酢酸などの低級アルカン酸といったカルボン酸の存在下または非存在下で、好ましくは60℃から還流温度にて酸加水分解により、または濃硫酸を用いた酸加水分解により遊離し得る。
ジ（低級アルコキシ）ホスホリルにより保護されたアミノ基は、例えば臭化水素または特に塩化水素（ガスの形で導入するのが好ましい）などのハロゲン化水素の存在下、エーテル、特にテトラヒドロフランのような環状エーテル中で、好ましくは-10℃から問題の反応混合物の還流温度で、例えば約0℃からおよそ室温の温度で、好ましくは酸加水分解により遊離する。
2つの隣接する窒素原子に架橋している2価の保護基により保護された窒素原子は、好ましくは例えば塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸といった鉱酸を用いた酸的開裂により、または例えばマロン酸またはシアノ酢酸を用いてピリジンなどの3級窒素塩基の存在下といった（例えばNagarajan et al.、J.Org.Chem.50, 5735-5737（1985）参照）、ケネベナーゲン条件と類似の穏やかな条件下で酸的開裂により遊離する。
保護官能基が遊離する温度は好ましくは-80℃から還流温度で、特に-20℃から50℃または80℃から110℃、0℃から室温といった例えば0℃から35℃でまたはおよそ還流温度である。
出発原料の製造における以下の記載において、必要とされる場合は保護基を適当な段階（後述の『一般方法条件』参照）で導入し、保護基は好ましくは上記から選択し、そこで記載した適当な段階で除去する。
式（II）で示される出発原料はそれ自体既知の方法により製造し得る。例えば、式（IX）
0003979664.tif 000013
〔式中、
Ｒ3は2-（2-ピリジル）-エチルまたは2-（2-ピペリジル）-エチルでありｍは3または4である］
で示される化合物を、式（Ｘ）
0003979664.tif 000014
［式中、
Ｒ4およびｎは式（II）で示される化合物で定義した通りでありＸは求核性脱離基である］
で示される化合物と、式（IV）で示される化合物での工程ｂ）で下記に詳細に定義した方法で反応させ、式（IX）で示される化合物および式（Ｘ）で示される化合物中の二級アミノ基および、所望により式（IX）で示される化合物中の一級アミノ基を各々モノ保護形とし、ただし基Ｒ3およびＲ4の中少なくとも１つは2-ピリジル基を含む。
反応は式（IV）で示される化合物を用いて式（III）で示される化合物で下記に記載した好ましい条件（工程ｂ））と全く同じように行い、式（III）で示される化合物の代わりに式（IX）で示される化合物を使用し、式（IV）で示される化合物の代わりに式（Ｘ）で示される化合物を使用する。
式（II）で示される化合物（式中、ｍは3または4であり、ｎは2であり、Ｒは2-（2-ピリジル）-エチルまたは2-（2-ピペリジル）-エチルであり、Ｒ4は2-ピリジルである）の非保護前駆体は式（XI）
0003979664.tif 000015
［式中、
ｍは3または4である］
で示されるジアミン（これは商業的に得られ得る（例えばAldrich、Buchs、スイス）を、商業的に得られ得る2-ビニルピリジン（例えばFluka、Buchs、スイス）と、好ましくは50℃から還流温度、例えば約100℃の温度で、溶媒中、特に水中で簡単に加熱するなどの反応により製造される。
適当なモル量比を用いたとき、すなわち例えば2-ビニルピリジンを式（XI）で示される化合物のモル量のわずかに多いモル量、例えば約1.05から5倍のモル量、特に約1.5から約2.5倍のモル量を用いたとき、最後に記述した反応は付加的に式（IX）で示される化合物（式中、Ｒ3は2-（2-ピリジル）-エチルでありその他の基および記号は式（IX）で定義した通りである）の非保護前駆体を生じる。式（II）で示される化合物の水素化の条件と同様にして水素化すると式（IX）で示される化合物（ただし、Ｒ3は2-（2-ピペリジル）-エチルである）の対応する非保護前駆体を生じる。対応する保護されたまたは部分的に保護された式（IX）で示される化合物は非保護前駆体から得られ得、−保護基の導入は好ましくは後述の『一般反応条件』で記載の方法により行い、保護基として原則的に式（II）で示される化合物で前記した類が適当であり、特にtert-ブトキシカルボニルである。
式（Ｘ）で示される化合物は、例えば式（XII）
0003979664.tif 000016
［式中、
Ｒ4およびｎは式（Ｘ）で示される化合物で定義した通りであり、二級アミノ基は保護形である］
で示される対応するヒドロキシ前駆体を、穏やかな条件下で酸Ｈ-Ｘの活性誘導体（ただし、Ｘは式（Ｘ）で示される化合物で定義した通りであり（Ｈ-Ｘがヒドラゾン酸またはハロゲン化水素酸である場合を除いて））、例えば式Ｃl-ＸまたはＢr-Ｘで示される酸塩化物または酸臭化物を用いて、必要であれば酸に弱い保護基の除去を防ぐためにトリエチルアミンなどの3級窒素塩基の存在下、またはＸが例えば塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲンのときは、臭化スクシンイミドのような対応するハロスクシンイミドを用いた反応による穏やかな条件下で、トリアリールホスフィン、特にトリフェニルホスフィンの存在下、クロロホルムまたは塩化メチレンなどの塩化炭化水素といった適当な溶媒中、好ましくは-20℃から50℃、特に約0℃から約20℃の温度で反応することより製造し得る。ついで式（Ｘ）で示される化合物（Ｘはヒドラゾン酸によりエステル化されたヒドロキシである）が、慣用的な条件下で例えば式（Ｘ）で示される化合物（式中、基Ｘは臭素またはヨウ素である）の求核置換により得られる。
式（XII）で示される化合物は既知であり、これは既知方法または商業的に得られ得、例えば2-（2-ヒドロキシエチル）-ピリジンおよび2-（2-ヒドロキシエチル）-ピペリジンは商業的に得られ（Aldrich、Buchs、スイス）、一方対応するＮ-低級アルキル-、Ｎ-低級アルケニル-またはＮ-低級アルキニル-アミノ-（ＣＨ2）-アルコールも同様に既知であり、商業的に得られるかまたは既知方法により製造し得る。保護しなければならない二級窒素原子が存在する場合、対応する保護された式（Ｘ）で示される化合物は、後述の『一般反応条件』で後述した条件と同様にして保護基を導入することにより得られる。
式（II）で示される化合物（式中、ｍは3およびｎは2であるか、またはｍは4およびｎは3であり、Ｒ3は2-（2-ピリジル）-エチルでありＲ4は式（II）で定義した式（Ａ）で示される基である）もまた式（XIII）
0003979664.tif 000017
［式中、
ｍは3または4でありｎは2または3であり（好ましくは、ｍは3でありｎは2であるか、またはｍは4でありｎは3である）、Ｒ1'は水素である］
で示されるトリアミン（これは既知化合物であり、それ自体既知の方法により製造し得るか、または商業的に（例えばビス（3-アミノプロピル）アミンFluka、Buchs、スイス）得られる）から、例えば溶媒中、特に水中、酢酸などの低級アルカン酸、またはそれらの混合物中で好ましくは50℃から還流温度で、例えば約90℃から110℃で、単に加熱することにより、商業的に得られ得る2-ビニルピリジン（例えばFluka、Buchs、スイス）を用いて反応させることにより、製造し得る。
適当なモル量の比を用いたとき、例えば2-ビニルピリジンを式（XIII）で示される化合物のモル量に比しておよそ僅かに多いモル量で使用したとき、例えば約0.95から1.4倍、特に約1.0から約1.2倍のモル量を使用したとき、最後に記述した反応で式（XIV）
0003979664.tif 000018
［式中、
Ｒ3は2-（2-ピリジル）-エチルでありその他の基は式（XIII）で示される化合物で定義した通りである］
で示される化合物が得られる。
式（XIV）で示される（ｍは3であり、ｎは3であり；またはｍは4であり、ｎは2である）不斉化合物の製造において、必要であればより良好な収率を得るために適当に一級アミノ基の１つを保護することが可能である。
対応する保護した式（XIV）で示される化合物（これは各々の一級および二級窒素原子に単結合の保護基を有している）は非保護または部分的に保護した前駆体から製造し得、保護基の導入は好ましくは後述の『一般方法条件』で後述した方法で行い、保護基として原則的に式（II）で示される化合物で上記した類、特にtert-ブトキシカルボニルを使用する。
続いて式（XIV）の保護化合物と工程ｂ）で定義した式（IV）で示される化合物とを、そこで記載したのと同様の条件下で反応させると、対応する式（II）で示される化合物が生成する。式（XIV）で示される化合物を経由する式（XIII）で示される化合物から対応する（保護形の）式（II）で示される化合物を形成する反応は中間体を単離することなく行い得る。
工程ｂ）（求核置換）
式（III）で示されるピペリジル化合物において、窒素原子は各々モノ保護形である（１つの窒素原子に対して保護基に１つ結合）。保護基として特に工程ａ）で記載したアミノ保護基を考慮する。保護基は好ましくは後述の『一般反応条件』で記載した方法で導入する。
次の条件を適用する（得られた式（Ｉ）で示される化合物の残基Ｒ2を上記に定義したので）：式（IV）で示される化合物において、低級アルケニルまたは低級アルキニルＲ2'中には求核性脱離基Ｘに結合している炭素原子から不飽和結合は全く派生していない。
式（IV）で示される化合物中の求核性脱離基Ｘは特に強無機酸または有機酸、特に塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸などのハロゲン化水素酸といった鉱酸によりエステル化されたヒドロキシ、非置換またはフッ素などのハロゲンにより置換されている低級アルカンスルホン酸といった強有機スルホン酸、または例えばメタンスルホン酸、ｐ-ブロモベンゼンスルホン酸またはｐ-トルエンスルホン酸のように、非置換またはメチルなどの低級アルキル、臭素などのハロゲン、および／またはニトロにより置換されているベンゼンスルホン酸といった芳香族スルホン酸などによりエステル化されたヒドロキシ、またはヒドラゾン酸によりエステル化されたヒドロキシからなる群から選択された脱離基である。問題の化合物は例えばＣlなどの残基Ｘを例えばＩ（好ましくはＮaＩなどのアルカリ金属ヨウ化物）といった別の残基Ｘでで置換することによりその場で製造し得、ついでさらにそれを得られた反応混合物中で反応させる。
式（IV）で示される出発原料において、Ｘは好ましくは例えば塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン、特に臭素またはヨウ素である。
反応は、好ましくは、例えば水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、またはナトリウムアミドなどのアルカリ金属アミド、またはリチウムジイソプロピルアミドなどのアルカリ金属ジ-低級アルキルアミドなどの強塩基の存在下、特に水素化ナトリウムまたは水素化カリウムの存在下で（これは例えば油中に懸濁した形でまたは例えばヘキサンなどの液状炭化水素を用いて油を抽出後に加え得る）、式（III）で示される化合物のモル量に比して等量、または好ましくは過剰の塩基、例えば1から20倍量の、特に2から10倍量を用いて、好ましくは-10℃から反応混合物の還流温度で、特に約5℃から約60℃、または（ホスホリルで保護したアミノ基を有する出発原料を使用するときには）10℃から還流温度で、例えば20℃から80℃で、例えば酸アミドのような非プロトン性の、特に極性の溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2（1Ｈ）-ピリミジノン（ＤＭＰＵ）またはヘキサメチルリン酸トリアミド、トルエンまたはベンゼン（この場合例えば臭化テトラ（n-ブチル）アンモニウムなどのハロゲン化テトラ-低級アルキルアンモニウムといった相間移動触媒の存在下が好ましい）などの芳香族炭化水素、例えばジオキサンのような環状エーテルといったエーテル、またはそのような溶媒の混合物中、アルゴンまたは窒素などの保護ガスの存在下または非存在下で行い；塩基としてアルカリ金属アミドを例えば0.1から100、特に0.5から10トルの減圧で適用することで生成するアンモニアを除去することも可能である。
式（IV）で示される化合物を好ましくは式（III）で示される化合物に比して等量または過剰量、特に式（III）の化合物に比して1から20倍、特に2から10倍のモル量で使用する。
Ｒ2'によりアルキル化されている窒素原子についている保護基が、例えばアリールスルホニルなどの有機スルホン酸基、特にフェニルスルホニルまたは例えばベンゼン-またはトルエン-スルホニルなどの低級アルキルフェニル-スルホニル、またはアリール-低級アルキルスルホニル、特に例えばベンジル-または4-メチルベンジル-スルホニルなどのフェニル-または低級アルキルフェニル-低級アルキルスルホニルであるときは、式（IV）で示される化合物を用いたアルキル化は好ましくは、例えば水酸化ナトリウムまたはカリウムなどの例えば特に金属水酸化物といった特に金属水酸化物または炭酸塩、または例えば炭酸ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ土類金属炭酸塩またはアルカリ金属炭酸塩といった弱塩基の存在下、好ましくは最後に記載した溶媒中、特に塩化メチレンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素中で、より特定するとジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドなどのカルボン酸アミド中で、指示された温度で好ましくは窒素またはアルゴンなどの保護ガス気流下で行い得る。
得られた式（Ｉ）の保護化合物からの保護基、特にtert-ブトキシカルボニル保護基の除去は、好ましくは工程ａ）で記載した条件下で行う。
上記に定義したように、式（II）で示される化合物の水素化と同様の条件下で、式（XIV）で示される化合物から式（III）の出発原料が水素化により得られ得、対応する式（III）の（非保護の）化合物が得られる。式（XIV）の対応する保護化合物（一級および二級の窒素原子の各々は単結合の保護基を有している）は非保護または部分的に保護した前駆体から得ることができ、保護基の導入は好ましくは後述の『一般方法条件』で記載している方法にて行い、保護基としては原則的に上記の式（II）で示される化合物について記載したもの、特にtert-ブトキシカルボニルが適当である。
式（IV）で示される化合物は既知であり、それ自体既知の方法により製造し得るかまたは商業的に得られ得る。
もちろん、少なくとも１つの2-ピリジル基が存在しなければならないという工程ａ）の条件は、式（III）で示される化合物および出発原料の関点から適用されない。
工程ｃ）（求核置換）
式（Ｖ）で示されるピペリジル化合物および式（VI）で示される化合物において、窒素原子は各々モノ保護形（１つの窒素原子に対して保護基に１つ結合）である。保護基として特に工程ａ）で記載したアミノ-保護基を保護基として考慮する。保護基は好ましくは後述の『一般反応条件』で記載した方法により導入する。
式（VI）で示される化合物中の求核性脱離基Ｘは、特に強無機酸または有機酸によりエステル化されたヒドロキシ、特に例えば塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水、素酸などのハロゲン化水素酸といった鉱酸により、または非置換またはフッ素などの例えばハロゲンにより置換されている低級アルカンスルホン酸、または例えばメタンスルホン酸、ｐ-ブロモベンゼンスルホン酸またはｐ-トルエンスルホン酸のような、非置換または例えばメチルなどの低級アルキル、臭素などのハロゲン、および／またはニトロにより置換されているベンゼンスルホン酸といった芳香族スルホン酸といった強有機スルホン酸によりエステル化されたヒドロキシ、またはヒドラゾン酸によりエステル化されたヒドロキシからなる群から選択された脱離基である。問題の化合物はまた例えばＣlなどの残基Ｘを例えばＩ（好ましくはＮaＩなどのアルキル金属ヨウ化物により）などの別の残基Ｘに置換し、ついでそれをさらに得られた反応混合物中で反応させることによりその場で製造し得る。
式（VI）の出発原料において、Ｘは好ましくは塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン、特に臭素またはヨウ素である。
反応は好ましくは例えば水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、またはナトリウムアミドなどのアルカリ金属アミド、またはリチウムジイソプロピルアミドなどのアルカリ金属ジ-低級アルキルアミドなどの強塩基の存在下、特に水素化ナトリウムまたは水素化カリウムの存在下で、これは例えば油中に懸濁した形でまたは例えばヘキサンなどの液状炭化水素を用いて油を抽出後に加え得、式（Ｖ）で示される化合物のモル量に比して等量、または好ましくは過剰の塩基、例えば1から20倍量の、特に2から10倍量を用いて、好ましくは-10℃から反応混合物の還流温度で、特に約5℃から約60℃、または（ホスホリル保護アミノ基を有する出発原料を使用するとき）10℃から還流温度で、例えば20℃から80℃で、例えば酸アミドのような非プロトン性の、特に極性の溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2（1Ｈ）-ピリミジノン（ＤＭＰＵ）またはヘキサメチルリン酸トリアミド、トルエンまたはベンゼン（この場合例えば臭化テトラ（n-ブチル）アンモニウムなどのハロゲン化テトラ-低級アルキルアンモニウムといった相間移動触媒の存在下が好ましい）などの芳香族炭化水素、例えばジオキサンのような環状エーテルといったエーテル、またはそのような溶媒の混合物中、アルゴンまたは窒素などの保護ガスの存在下または非存在下で行い；塩基としてアルカリ金属アミドを例えば0.1から100、特に0.5から10トルの減圧で適用することで生成するアンモニアを除去することも可能である。
式（VI）で示される化合物を好ましくは式（Ｖ）で示される化合物に比しておよそ等量または過剰量、特に式（Ｖ）の化合物に比して1から20倍、特に2から5倍のモル量で使用する。
式（VI）で示される化合物によりアルキル化されている窒素原子についている保護基が、例えばアリールスルホニルなどの有機スルホン酸基、特にフェニルスルホニルまたは例えばベンゼン-またはトルエン-スルホニルなどの低級アルキルフェニル-スルホニル、またはアリール-低級アルキルスルホニル、特に例えばベンジル-または4-メチルベンジル-スルホニルなどのフェニル-または低級アルキルフェニル-低級アルキルスルホニルであるときは、式（VI）で示される化合物を用いたアルキル化は好ましくは、例えば水酸化ナトリウムまたはカリウムなどの例えば特に金属水酸化物といった特に金属水酸化物または炭酸塩、または例えば炭酸ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ土類金属炭酸塩またはアルカリ金属炭酸塩といった弱塩基の存在下、好ましくは最後に記載した溶媒中、特に塩化メチレンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素中で、より特定するとジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドなどのカルボン酸アミド中で、指示された温度で好ましくは窒素またはアルゴンなどの保護ガス気流下で行い得る。
得られた式（Ｉ）の保護化合物からの保護基、特にtert-ブトキシカルボニル保護基の除去は、好ましくは工程ａ）で記載した条件下で行う。
保護一級および二級アミノ基を含む式（Ｖ）の出発原料は工程ａ）で上記した式（IX）の保護出発原料に対応し（ここでＲ3はＮ-保護2-（2-ピペリジル）-エチルでありｍは3または4である）、ここで記載した方法により得られる。
保護二級アミノ基を含む式（VI）の出発原料は工程ａ）で記載した式（Ｘ）の保護出発原料に対応し（ここで、Ｒ4は定義した通りであり、ｎは式（II）で示される化合物で定義した通りであり、Ｘは式（IV）で示される化合物において工程ｂ）でより詳細に定義した求核性脱離基である）、本明細書で記載した方法により得られる。
もちろん、少なくとも１つの2-ピリジル基が存在しなければならないという工程ａ）の条件は、式（Ｖ）および（VI）で示される化合物および出発原料の関点から適用されない。
工程ｄ）（求核置換）
式（VII）で示されるピペリジル化合物および式（VIII）で示される化合物において、窒素原子は各々モノ保護形（１つの窒素原子に対して保護基に１つ結合）である。保護基として特に工程ａ）で記載したアミノ-保護基を保護基として考慮する。保護基は好ましくは後述の『一般反応条件』で記載した方法により導入する。
式（VIII）で示される化合物中の求核性脱離基Ｘは特に強無機酸または有機酸によりエステル化されたヒドロキシ、特に例えば塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸などのハロゲン化水素酸といった鉱酸により、または非置換またはフッ素などの例えばハロゲンにより置換されている低級アルカンスルホン酸、または例えばメタンスルホン酸、ｐ-ブロモベンゼンスルホン酸またはｐ-トルエンスルホン酸のような、非置換または例えばメチルなどの低級アルキル、臭素などのハロゲン、および／またはニトロにより置換されているベンゼンスルホン酸といった芳香族スルホン酸といった強有機スルホン酸によりエステル化されたヒドロキシ、またはヒドラゾン酸によりエステル化されたヒドロキシからなる群から選択された脱離基である。問題の化合物はまた例えばＣlなどの残基Ｘを例えばＩ（好ましくはＮaＩなどのアルキル金属ヨウ化物により）などの別の残基Ｘに置換し、ついでそれをさらに得られた反応混合物中で反応させることによりその場で製造し得る。
式（VIII）の出発原料において、Ｘは好ましくは塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン、特に臭素またはヨウ素である。
反応は好ましくは例えば水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、またはナトリウムアミドのようなアルカリ金属アミド、またはリチウムジイソプロピルアミドなどのアルカリ金属ジ-低級アルキルアミドなどの強塩基の存在下、特に水素化ナトリウムまたは水素化カリウムの存在下で（これは例えば油中に懸濁した形でまたは例えばヘキサンなどの液状炭化水素を用いて油を抽出後に加え得る）、式（VII）で示される化合物のモル量に比して等量、または好ましくは過剰の塩基、例えば1から20倍量の、特に2から10倍量を用いて、好ましくは-10℃から反応混合物の還流温度で、特に約5℃から約60℃、または（ホスホリル保護アミン基を有する出発原料を使用するとき）10℃から還流温度で、例えば20℃から80℃で、例えば酸アミドのような非プロトン性の、特に極性の溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2（1Ｈ）-ピリミジノン（ＤＭＰＵ）またはヘキサメチルリン酸トリアミド、トルエンまたはベンゼン（この場合例えば臭化テトラ（n-ブチル）アンモニウムなどのハロゲン化テトラ-低級アルキルアンモニウムといった相間移動触媒の存在下が好ましい）などの芳香族炭化水素、例えばジオキサンのような環状エーテルといったエーテル、またはそのような溶媒の混合物中、アルゴンまたは窒素などの保護ガスの存在下または非存在下で行い；塩基としてアルカリ金属アミドを例えば0.1から100、特に0.5から10トルの減圧で適用することで生成するアンモニアを除去することも可能である。
式（VIII）で示される化合物を好ましくは式（VII）で示される化合物に比しておよそ等量または過剰量、特に式（VII）の化合物に比して1から20倍、特に2から5倍のモル量で使用する。
式（VIII）で示される化合物によりアルキル化されている式（VII）で示される化合物中の窒素原子についている保護基が、例えばアリールスルホニルなどの有機スルホン酸基、特にフェニルスルホニルまたは例えばベンゼン-またはトルエン-スルホニルなどの低級アルキルフェニル-スルホニル、またはアリール-低級アルキルスルホニル、特に例えばベンジル-または4-メチルベンジル-スルホニルなどのフェニル-または低級アルキルフェニル-低級アルキルスルホニルであるときは、式（VIII）で示される化合物を用いたアルキル化は好ましくは、例えば水酸化ナトリウムまたはカリウムなどの例えば特に金属水酸化物といった特に金属水酸化物または炭酸塩、または例えば炭酸ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ土類金属炭酸塩またはアルカリ金属炭酸塩といった弱塩基の存在下、好ましくは最後に記載した溶媒中、特に塩化メチレンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素中で、より特定するとジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドなどのカルボン酸アミド中で、指示された温度で好ましくは窒素またはアルゴンなどの保護ガス気流下で行い得る。
得られた式（Ｉ）の保護化合物からの保護基、特にtert-ブトキシカルボニル基の除去は、好ましくは工程ａ）で記載した条件下で行う。
式（VII）の保護2-（2-アミノエチル）-ピペリジンは2-（2-アミノエチル）-ピリジン（これは既知方法により製造し得るかまたは商業的（例えばAldrich、Buchs、スイス）に得られる）から、工程ａ）での式（II）で示される化合物の水素化条件と同様の条件下で水素化し、続いてそこで記載されているのと同様の条件下で保護基を導入することにより製造し得る。
式（VIII）で示される化合物はそれ自体既知の方法により製造し得る。例えば、式（VIII）で示される化合物は工程ｃ）で定義したような式（VI）で示される化合物と式（XV）
0003979664.tif 000019
［式中、
ｍは3または4であり、ヒドロキシ基は、保護形（ヒドロキシ基保護基、性質およびその除去法は後述の『一般反応条件』に記載）である］
で示される化合物とから、式（III）および（IV）で示される化合物との反応で記載したのと同様の反応条件下で、求核置換により得られ得、アミノ保護基を工程ａ）で記載したのと同様の条件下で導入し得、ついでヒドロキシ保護基を除去し得、残基Ｘを式（XII）で示される化合物から式（Ｘ）で示される化合物を製造するのと同様の方法で導入し得る。
式（XV）で示される化合物は既知であり、例えば商業的に（例えばAldrich、Buchs、スイスから）得られる。
追加の方法（所望により行う）：
塩の変換および異性体の分割
式（Ｉ）で示される化合物の塩の式（Ｉ）で示される化合物の遊離化合物または別の塩への変換は、例えば溶媒中、特に有機溶媒中、より特定すると極性有機溶媒中、最も特定すると酢酸エチルなどの低級アルカノイル-低級アルキルエステルといったエステル中、ジメチルホルムアミドなどのＮ,Ｎ-ジ-低級アルキル-低級アルカノイルアミドといったアミド中、例えばメタノール、エタノール、エチレングリコールまたはグリコールなどのヒドロキシ-低級アルカンといったアルコール中、または例えばフェノールなどのフェノール類といったアリールアルコール中またはジメチルスルホキシド中で、水の存在下または非存在下、好ましくは水の存在下、または水中のみで行う。特に好ましくは最後に記載したヒドロキシ-低級アルカンなどのアルコール中、そのようなアルコールおよび水の混合物中、または水中での反応である。
変換は、例えば遊離溶液中で行われるが、それはまた例えばゲル濾過などのクロマトグラフィーカラム、イオン交換体または透析などの浸透法といった半透膜を使用することにより行い得る。
変換は、問題となっている溶液の凝固点から沸点間の温度で、好ましくは0から50℃、特に20℃から40℃で、例えば室温で、窒素またはアルゴンなどの保護ガスの存在下または非存在下で行われる。
別の塩へと変換する場合において、式（Ｉ）で示される化合物および塩形成酸を適当なモル比で使用するか、または酸を過剰に使用する。好ましくは、個々の成分を、得られた塩に存在する式（Ｉ）の塩基および酸のモル濃度の比に対応するモル比で使用する。
形成された塩は、ある場合においては冷却後にのみ、例えば自然に沈澱するか、または溶媒、特に例えばジエチルエーテルなどのエーテルといった非極性溶媒、または水の添加により沈澱し、および／または留去により部分的にまたは完全に濃縮することで得られる。
反応はまた、例えば式（Ｉ）の塩基の出発原料として使用した酸性塩を始めに酸および例えばＮaＯＨまたはＫＯＨなどのアルカリ金属水酸化物といったヒドロキシ塩基のような塩基を用いて、または上記に定義したように有機溶媒の存在下または非存在下で水性溶液中ＯＨ-荷電イオン交換体を用いて遊離塩基へと変換して製造した式（Ｉ）の遊離塩基を介して行われ；続いて遊離塩基を例えば上記の方法で変換することによりまた行うことができる。
混合塩は、例えば式（Ｉ）で示される化合物を緩衝溶液から凍結乾燥したときに得られ得る。
対応する塩からの式（Ｉ）で示される化合物の遊離塩基の製造は好ましくは先程記載した方法で、また例えばゲル濾過などのクロマトグラフィーにより、またはイオン交換体上で行われる。
本発明により得られる異性体の混合物はそれ自体既知の方法により個々の異性体に分割し得；ジアステレオ異性体は、例えば多相溶媒混合物間での分配、再結晶および／または例えばシリカゲル上でのクロマトグラフィーによる分割などにより分割し得、ラセミ体は例えば任意の純粋-塩形成試薬を用いた塩の形成および例えば分画結晶または光学活性カラム物質のクロマトグラフィーなどにより得られるジアステレオ異性体の混合物の分割により分割し得る。
一般方法条件
一般に以下を全述の全方法において適用する。
出発原料に関して合成法が特記されていなければ、出発原料は既知であり、既知方法により製造し得、および／または商業的に得られる。
式（Ｉ）で示される化合物およびその塩間および遊離型および塩の形の出発原料（出発原料および中間体）間での緊密な関係から、遊離化合物またはその塩についての前後全ての記述は、適当で便宜の場合には、それぞれ対応する塩または遊離化合物も意味すると理解される。
上記の全ての反応段階はそれ自体既知の反応条件下で行い得、好ましくは特記した条件下で、溶媒または希釈剤の非存在下または、慣用的には存在下で、好ましくは使用する試薬に対して不活性である溶媒または希釈剤であり、そのための溶媒であり、例えば反応および／または反応物の性質に依存して、Ｈ+形またはＯＨ-形の陽イオン交換体などのイオン交換体といった、触媒、縮合剤または中和剤の存在下または非存在下において、低温、常温または高温で、例えば約-100℃から約190℃で、好ましくは約-80℃から約150℃で、例えば-80℃から-60℃、室温、-20℃から40℃または還流温度で、大気圧下または密封容器中で、適当な場合には加圧下で、および／または例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で不活性雰囲気下で行い得る。
反応の全段階において、生成した異性体混合物を例えばジアステレオ異性体またはエナンチオマーなどの個々の異性体へと、または例えばラセミ体またはジアステレオ異性体混合物などのあらゆる所望の異性体混合物へと、例えば『塩の変換および異性体の分割』で記載した方法と同様にして分割し得る。
どのような特定の反応にも適当な溶媒は、特記しない限り、以下の溶媒から選択し得、その溶媒は、例えば水、例えば酢酸エチルなどの低級アルキル-低級アルカン酸塩といったエステル、例えばジエチルエーテルなどの脂肪族エーテルといったエーテル、または例えばテトラヒドロフランなどの環状エーテル、ベンゼンまたはトルエンなどの液状芳香族炭化水素、メタノール、エタノールまたは1-または2-プロパノールなどのアルコール、アセトニトリルなどのニトリル、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミドなどの酸アミド、例えばピリジンなどのヘテロ環状窒素塩基といった塩基、例えば無水酢酸などの低級アルカン酸無水物といったカルボン酸無水物、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタンなどの環状、直鎖または分枝炭化水素、または例えば水性溶液といったそれら溶媒の混合物である。このような溶媒混合物は、例えばクロマトグラフィーまたは分配などの後処理においても使用し得る。
化合物（塩も含む）は、水和物の形で得られ得るか、またはその結晶は例えば結晶化に使用した溶媒を含有している。
必要であれば、保護出発原料を全ての反応段階で使用し得、保護基は反応の適当な段階で除去し得る。
いくつかの保護官能基が存在する場合には、保護基を、所望により、そのような基を同時に除去することができるように選択し得る。逆に、全てを同時ではなく、所望の順序で除去し得るように選択し得、その場合は対応する中間体が得られる。
保護出発原料の製造に必要なアミノ-保護基の導入はそれ自体既知の方法、例えば工程ａ）で前述した標準的な研究で記載した方法などで行われ、段階的に、または一度に行い得る。
低級アルコキシカルボニルなどのカルボン酸半エステルのアシル保護基の導入のために、特に例えばジ-tert-ブチル重炭酸塩などのジ-低級アルキル重炭酸塩といった対称または混合カルボン酸無水物が適当であり、またはtert-ブトキシカルボン酸アジドなどの低級アルコキシカルボン酸アジド、または例えばtert-ブトキシ-カルボン酸1-イミダゾリドなどの低級アルコキシ-、または2-（tert-ブトキシカルボニル-オキシ-イミノ）-2-フェニルアセトニトリル、特にジ-tert-ブチル重炭酸塩などのイミダゾリドといったその他の活性化カルボン酸半エステル誘導体が適当である。
例えばアリールスルホン酸基などの有機スルホン酸基、特に例えばベンゼン-、トルエン-またはメシチレン-スルホニルなどのフェニルスルホニル基またはモノ-、ジ-またはトリ-低級アルキルフェニルスルホニル基、または低級アルキルスルホニル基の導入には、特に例えば塩化トルエンスルホン酸などの塩化スルホニルまたは臭化スルホニルといった対応するハロゲン化スルホニルが適当である。
例えばジアリールホスフィニルなどの適当な有機ホスホリル基、特にジフェニルホスフィニルまたは特に例えばジエトキシホスホリルといったジ（低級アルコキシ）ホスホリルの導入において、塩化ジフェニルホスフィニルなどの塩化ホスホリル（Osborn、H.M.I.et al、Synlett 2, 145-147（1994）参照）、またはヨウ化ジ-低級アルコキシホスホリルといったヨウ化ホスホリル（これは例えば臭化テトラエチルアンモニウムなどのハロゲン化テトラ-低級アルキルアンモニウムといった電解質を支え、白金電極上でアセトニトリル中、電気化学的にその場で製造し得る、J.Gen.Chem.（USSR）62, 370（1992）参照）といった対応するハロゲン化ホスホリルとの反応において特に適しており；または（特にジ（低級アルコキシ）ホスホリルの導入において）例えばジ（低級アルキル）亜リン酸塩などの対応する、亜リン酸塩、特にジエチル亜リン酸塩から、例えば臭化テトラ（n-ブチル）アンモニウムなどのハロゲン化テトラ-低級アルキルアンモニウムといった相間移動触媒の存在下、相間移動触媒などの実質上無水な条件下で；炭酸カリウムなどの脱水無機塩、および相間移動触媒により固体から炭酸水素カリウムなどの有機溶液へと変換し得る塩基の存在下（各場合共、保護すべき塩基に比して例えば2から20倍モル過剰といった好ましくは過剰で）；例えば塩化メチレンまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素といった適当な有機溶媒または溶媒混合物中、またはそれらの混合物中で；例えば約10℃から約30℃のように好ましくは0℃から40℃の温度で（J.Org.Chem. 56, 4904-4907（1991）参照）；相間移動触媒を用いない反応もまた可能である。
例えば-Ｃ（ＣＨ3）（ＯＣ2Ｈ5）-のような1-低級アルコキシ（例えばメトキシまたはエトキシ）-低級アルキレン（例えばエチレンまたは1-ｎ-ブチレン）といった非置換またはモノ-またはジ-置換メチレン基などの二価アミノ-保護基の導入のために、慣用的な方法を使用する。特に例えば-Ｃ（ＣＨ3）2-または-ＣＨ（-フェニル）-、特に-ＣＨ2-などのモノ-またはジ-低級アルキル-またはフェニル-メチレンの導入のために、例えばベンズアルデヒドまたは特にアセトンまたはより特定するとホルムアルデヒドなどの上記に示した式中で示した2つの結合の代わりがオキソ基であるような対応するアルデヒドまたはケトンが適当である。
導入は慣用的な条件下で、好ましくは例えばジメチル-またはジエチル-ホルムアミドなどのカルボン酸アミド中、四塩化炭素、クロロホルムまたは塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素中、または例えばテトラヒドロフランなどの環状エーテルといったエーテル中、またはそれらの混合物中で行われ、追加的に水の存在下（二相系）でのスルホニル基の導入の場合および所望により追加的にまたは完全に水の存在下での非置換、モノ-またはジ-置換メチレン基の場合には、各場合共、水には例えば水酸化ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属水酸化物といった塩基を含むことが可能であり、必要により窒素またはアルゴンなどの保護ガス気流下で、および必要により例えばトリエチルアミン、ピリジンまたは4-ジメチルアミノピリジンなどの3級窒素塩基のような塩基、またはモルフォリン、または水酸化アンモニウムまたは例えば水酸化ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属水酸化物といった水酸化物の存在下で行う。
好ましい温度は-10℃から50℃、特に0℃から30℃である。
出発原料中に存在するヒドロキシ基は必要であれば、保護基により保護し得る。保護基は適当な段階で導入し除去する。
ヒドロキシ基は、例えばアセチルまたは2,2-ジクロロアセチルのように、非置換または塩素などのハロゲンにより置換されている例えば低級アルカノイルといったアシル基のような一価の保護基により、または特に保護アミノ基で記載したカルボン酸半エステルのアシル基により保護し得る。好ましいヒドロキシ-保護基は、例えば2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカルボニルまたはジフェニルメトキシカルボニルである。ヒドロキシ基はまた例えばトリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert-ブチル-ジメチルシリルまたは特にジメチル-（2，3-ジメチル-2-ブチル）シリル（=tert-ヘキシル-ジメチルシリル）などのトリ-低級アルキルシリルにより、例えばtert-ブチルなどのtert-低級アルキルといったアルキル基のような容易に除去し得るエーテル化基により、例えばメトキシメチル、1-メトキシエチル、1-エトキシエチル、メチルチオメチル、1-メチルチオエチルまたは1-エチルチオエチルなどの1-低級アルコキシ-低級アルキルまたは1-低級アルキルチオ-低級アルキルといったオキサ-またはチア-脂肪族または-シクロ脂肪族、特に2-オキサ-または2-チア-脂肪族または-シクロ脂肪族により、または2-テトラヒドロフリルまたは2-テトラヒドロピラニルなどの5から7環状原子を有する2-オキサ-、または2-チアシクロアルキルにより、または対応するこの類似体により、ならびにベンジル、ジフェニルメチルまたはトリチルなどの1-フェニル-低級アルキル（ただし、フェニル基は例えば塩素などのハロゲン、メトキシなどの低級アルコキシ、および／またはニトロにより置換されていてもされていなくてもよい）により保護し得る。
保護ヒドロキシ基は好ましくは低級アルコキシカルボニルまたはトリ-低級アルキルシリル、特にトリメチルシリル、tert-ブチル-ジメチルシリル、ジメチル-（2,3-ジメチル-2-ブチル）シリルまたはtert-ブトキシカルボニルにより保護される。
必要であれば、ヒドロキシ保護基を既知方法により出発原料に導入する。適当な反応条件の例は例えばJ.F.W.McOmieおよびT.W.GreeneおよびP.G.M.Wutsの上記した標準的な研究に記載されている。
例えば、トリ-低級アルキルシリル保護基は、出発原料中のヒドロキシ基を例えば塩化トリ-低級アルキルシリルなどのハロゲン化トリ-アルキルシリルと、例えばアセトニトリルなどの低級アルキルシアン化物といった不活性溶媒中、例えば1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデック-7-エンなどの3級窒素塩基の存在下、0℃から50℃、特に15℃から30℃の温度で反応させることによりトリ-低級アルキルシリルにより保護されたヒドロキシ基へと変換する。
ヒドロキシ保護基は、例えば以下のように適当な段階で除去する。
適当なアシル基または非置換または置換1-フェニル-低級アルキルにより保護されたヒドロキシ基は対応する保護アミノ基と同様にして遊離される。2,2-ジクロロアセチルにより保護されたヒドロキシ基は、例えば塩基性加水分解などにより遊離され、tert-低級アルキルまたは2-オキサ-または2-チア-脂肪族または-シクロ脂肪族炭化水素基により保護されたヒドロキシ基は、例えばトリフルオロ酢酸などの鉱酸または強カルボン酸で処理するといった酸分解により遊離される。
トリメチルシリルまたはジメチル-（2,3-ジメチル-2-ブチル）シリルなどのトリ-低級アルキルシリルは、好ましくは例えばメタノールまたはエタノールなどのアルコールなどでの加溶媒分解により、20℃から還流温度において除去される。トリ-低級アルキルシリル基は、鉱酸、特にブッ化水素酸、またはトリフルオロ酢酸などの強カルボン酸での酸分解により除去され、または金属のフッ化物塩または例えばフッ化水素および窒素酸添加塩などのフッ化物イオンを遊離する塩基、または例えばフッ化ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属フッ化物といった金属フッ化物と、大環状ポリエーテル（『クラウンエーテル』）の存在下または非存在下で反応させることにより除去され、または例えばフッ化テトラエチルアンモニウム、フッ化テトラブチルアンモニウムまたはフッ化Ｎ-ベンジル-トリメチルアンモニウムなどのフッ化テトラ-低級アルキルアンモニウムまたはフッ化トリ-低級アルキルアリールアンモニウムといった有機4級塩基のフッ化物と、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、ジメチルスルホキシドまたはＮ,Ｎ-ジメチルアセトアミドといった非プロトン性極性溶媒の存在下、好ましくは約-20℃から50℃、例えば0℃から室温で反応させることにより除去される。
ヒドロキシ保護基としての2-ハロ-低級アルコキシカルボニルは、例えば亜鉛などの還元金属、クロム塩（II）などの還元金属塩といった還元剤により、または例えば亜ジチオン酸ナトリウムまたは好ましくは硫化ナトリウムまたは二硫化炭素などの硫黄化合物により除去される。
上記のようにヒドロキシ保護基としてのトリ-低級アルキルシリルの導入および除去は、分子内に存在するアミノ基がカルボン酸半エステル基、特に低級アルコキシカルボニルにより保護されているときに特に好ましい。
特記しない限り、出発原料は上記の方法と同様にして製造し得、これは既知物質であり、それ自体既知の方法により製造し得るか、または商業的に入手できる。
特記している場合は、各々の特定の場合おいて特記した反応条件が好ましい。
本発明は工程の各段階で中間体として得られる化合物を出発原料として使用し、残りの工程段階を行うという工程の型、または出発原料を反応条件下で生成するかまたは出発原料を例えば保護形または塩の形といった誘導体の形で使用するか、または本発明に記載の工程により得られる化合物を工程条件下で生成しさらにその場で加工するという工程の型にも関するものである。本発明の工程において、特に価値のあるとして記載した式（Ｉ）で示される化合物が得られる出発原料が好ましい。本発明は新規な出発原料にも関するものである。実施例に記載した反応条件に類似するものが好ましい。
医薬組成物および方法
本発明は有効成分として式（Ｉ）で示される化合物を含有する医薬組成物にも関するものである。経腸、特に経口、および非経口投与の組成物が特に好ましい。組成物は有効成分単独で、または好ましくは医薬的に許容できる担体を共に含有している。有効成分の用量は処置する疾病、および種、年令、体重および個々の状態、および投与の形態に依存する。
好ましくは、特に例えばプトレッシン、スペルミジンおよびスペルミンなどの天然ポリアミンの細胞内濃度における減少に応答する疾病、例えば癌の疾病、日和見感染または原生動物感染といった前述した疾病の１つに応答する疾病にかかっている恒温動物、特にヒトへの投与に適した医薬組成物であり、この組成物は少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体と組み合わせて、記載した疾病処置に有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を含有するものである。
医薬組成物は約5％から約95％の有効成分を含有し、一服の薬剤形が好ましくは約20％から約90％の有効成分を含有し、一服でない薬剤形が好ましくは約5％から約20％の有効成分を含有するものである。糖衣錠、錠剤またはカプセル剤などの単位薬剤形は約0.05gから約1.5gの有効成分を含有する。
本発明の医薬組成物は例えば慣用的な混合、顆粒化、糖衣化、溶解または凍結乾燥などの既知方法により調製される。例えば、経口投与の医薬組成物は有効成分と１つ以上の担体とを結合させ、所望により得られた混合物を顆粒化し、混合物または顆粒を加工し、所望により適当な場合には追加補形剤を添加して錠剤または糖衣コアを形成することにより得られ得る。
適当な担体は、特に例えばラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトールなどの糖といった充填剤、セルロース調製物および／または例えばリン酸トリカルシウムまたはリン酸水素カルシウムなどのリン酸カルシウム、および例えばコーン、小麦、米またはじゃがいもデンプンなどのデンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドンといった結合剤、および／または所望により、上記のデンプンおよびカルボキシメチルデンプン、架橋したポリビニルピロリドンまたはアルギン酸または例えばアルギン酸ナトリウムなどのその塩といった崩壊剤である。追加補形剤は特に例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸または例えばステアリン酸ナトリウムまたはカルシウムなどのその塩、および／またはポリエチレングリコールまたはその誘導体といった流度調整剤および滑沢剤である。
糖衣コアに、適当な任意の腸溶性コーティングを施し、ここで、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングルコールおよび／または二酸化チタニウムを含有し得るいわゆる濃縮糖溶液を使用、または適当な有機溶媒または溶媒混合物中でコーティング溶液を使用、または腸溶性コーティングの調製のための例えばフタル酸アセチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの適当なセルロース調製物溶液を使用する。色素を、例えば識別にまたは異なる薬用量の有効成分を示すためなどの目的で錠剤または糖衣コーティングに加え得る。
経口投与用の医薬組成物は硬ゼラチンカプセル、および例えばグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤およびゼラチンからなる軟シールカプセルである。硬ゼラチンカプセルは例えばコーンスターチなどの充填剤、結合剤および／または例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤および適当な場合には安定化剤を混合した、顆粒形の有効成分を含有し得る。軟カプセルにおいては有効成分は好ましくは例えば水性溶液、ゴマ油などの脂肪油、例えばラウリルグリコール（登録商標）
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またはごま油といったエチレングリコールまたはプロピレンググリコール型の脂肪酸エステル、パラフィンオイルまたは例えばＰＥＧ300または400（Fluka、スイス）などの液状ポリエチレングリコールといった適当な液状補形薬中に好ましくは溶解または懸濁し、これは同様に安定化剤または医薬的に許容可能な界面活性剤を加えることが可能である。
その他の経口薬剤形は、例えば慣用的な方法で調製したシロップであり、これは有効成分を例えば分散形で含有および約5％から20％の濃度で、好ましくは約10％、または例えば5mlまたは10mlで投与した場合に適当な一服の用量を提供するような濃度で含有している。他に適当なものとしては、例えばミルク中でのシェイクの調製のための粉末状または液状濃縮物である。そのような濃縮物は一服の用量で包装し得る。
適当な経腸投与し得る医薬組成物は、例えば有効成分と坐剤基質との組み合わせからなる坐薬である。適当な坐剤基質は例えば天然または合成トリグリセライド、炭化水素パラフィン、ポリエチレングリコールまたは高級アルカノールである。
非経口投与に適当なものは、特に例えば水溶性塩の形などの水溶性形の有効成分水溶液、または例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストランなどの粘性増加物質および所望により安定化剤を含有する注射懸濁水溶液である。有効成分（適当な場合には補形剤を組み合わせて）は凍結乾燥形でもあり得、非経口投与する前に適当な溶媒を加え溶液とし得る。
例えば非経口投与に使用する溶液は点滴溶液としても使用し得る。
本発明は上記の病理学的状況の処置、特にポリアミンの細胞内濃度の減少に応答する疾患の処置のための、工程または方法に関するものである。本発明の化合物を予防的にまたは治療的に、好ましくは記載した疾病に対する有効量を、処置を必要とする例えばヒトまたは商業的に価値のある動物などの恒温動物に投与し得、好ましくはこの化合物を医薬組成物の形で使用する。約70kgの体重では、例えば約0.1gから約7gなどのような1日量1mgから8000mgを、好ましくは約0.5gから約5gの本発明の化合物を投与する。
実施例
以下の実施例は本発明を説明するものであり、いずれにおいてもその範囲を限定するものではない。
温度は摂氏で記載してある。
溶媒混合物の組成比が与えられている場合、比は常時容積（v/v）で示す。
以下の略号を使用する：ＢＯＣ：tert-ブトキシカルボニル；ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド；ヘキサン＝n-ヘキサン；1Ｈ-ＮＭＲ＝1Ｈ核磁気共鳴分光法（化学シフトはδ値でｐｐｍで示す）；Ｒf＝薄層クロマトグラフィーにおいて溶媒線の浸透の広がりに対する化合物の浸透の広がりの比（先端の比）；食塩水＝飽和塩化ナトリウム溶液
実施例１：1-ニチル-9-［2-（2-ピペリジル）-エチル］-1,5,9-トリアザノナンテトラ塩酸塩
酸化ロジウム／酸化白金（Nishimura触媒）0.18gを1-エチル-9［2-（2-ピリジル）-エチル］-1,5,9-トリ-ＢＯＣ-1,5,9-トリアザノナン0.54g（0.956mmol）のメタノール20ml溶液に加え、水素の吸収が止まるまで20℃から50℃の温度範囲で水素化を行う。ついで触媒を濾別し、濾液を約2mlの容量となるまで濃縮し、3Ｎメタノール性塩酸15mlを加え、混合物を20℃で15時間撹拌する。得られた表題化合物を濾過して単離しエタノールから再結晶する。m.p.＞250℃。1Ｈ-ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ＝1.22（t, 3H）;1.33-1.73（m, 3H）;1.73-2.15（m, 9H）;2.88-3.41（m,15H）。
出発原料は以下のように製造する：
ａ）1-エチル-9-［2-（2-ピリジル）-エチル］-1,5,9-トリ-ＢＯＣ-1,5,9-トリアザノナン
Ｎ,Ｎ'-ジ-ＢＯＣ-Ｎ-［2-（2-ピリジル）-エチル］-1,3-プロパンジアミン1.85g（5.1mmol）のジオキサン20ml溶液に、撹拌しながら水素化ナトリウム分散物（約60％油性；Fluka、Buchs、スイス）0.4g（10mmol）を加え、20分後にＮ-ＢＯＣ-Ｎ-エチル-3-ブロモ-プロピルアミン1.23g（6mmol）のジオキサン2ml溶液を加える。反応混合物を50℃で18時間撹拌し、さらに水素化ナトリウム分散物（約60％）0.4g（10mmol）およびＮ-ＢＯＣ-Ｎ-エチル-3-ブロモ-プロピルアミン1.23g（6mmol）を25℃で加え、混合物を50℃でさらに18時間撹拌し、ついで室温まで冷却し、水50mlを加え、反応混合物を塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ留去により濃縮し、残渣をtert-ブチルメチルエーテルを用いて粒子サイズ0.04-0.063mmのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。留去により生成物を含む分画を濃縮した後、表題化合物が油状で得られる。Ｒf値＝0.37（シリカゲル／tert-ブチルメチルエーテル）。
ｂ）Ｎ,Ｎ'-ジ-ＢＯＣ-Ｎ-［2-（2-ピリジル）-エチル］-1,3-プロパンジアミンおよびＮ,Ｎ'-ジ-ＢＯＣ-Ｎ,Ｎ'-ビス［2-（2-ピリジル）-エチル］-1,3-プロパンジアミン
1,3-プロパンジアミン（Aldrich、Buchs、スイス）6.5ml（0.0779mol）、水12mlおよび2-ビニルピリジン（95％；Fluka、Buchs、スイス）19.5ml（0.1716mol）からなる混合物を100℃で10時間撹拌しながら加熱する。エマルションを室温まで冷却し、ついでジ-tert-ブチル重炭酸塩35g（0.16mol）の塩化メチレン60ml溶液を滴下し加える。2時間20℃で撹拌した後、反応混合物を真空留去により濃縮し、残渣を塩化メチレン、tert-ブチルメチルエーテルおよびtert-ブチルメチルエーテル/メタノール（9：1）を用いて粒子サイズ0.04-0.063mmのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。留去により生成物を含む分画を濃縮すると、一番目の表題化合物［Ｒf値＝0.57（シリカゲル／tert-ブチルメチルエーテル：メタノール（9：1）］および二番目の表題化合物［Ｒf値＝0.35（シリカゲル／tert-ブチルメチルエーテル：メタノール（9：1）］が油状で得られる。
ｃ）Ｎ-ＢＯＣ-Ｎ-エチル-3-ブロモ-プロピルアミン
Ｎ-ブロモスクシンイミド11g（0.0618mol）を5分間かけて撹拌しながら、0℃に冷却した3-（Ｎ-ＢＯＣ-エチルアミノ）-1-プロパノール10.49g（0.0516mol）およびトリフェニルホスフィン16.23g（0.0619mol）の塩化メチレン160ml溶液に加える。反応混合物をさらに30分間0-20℃で撹拌しついで真空留去して濃縮する。暗色油状残渣をヘキサン200mlを用いて撹拌すると茶色の沈殿が生成する。濾過し、濾液を真空で留去し濃縮すると、表題化合物が油状で得られる。Ｒf値＝0.71（シリカゲル／tert-ブチルメチルエーテル）。
ｄ）3-（Ｎ-ＢＯＣ-エチルアミノ）-1-プロパノール
ジ-tert-ブチル重炭酸エステル12.6g（0.05773mol）を塩化メチレン60mlに溶解し、30分間かけて撹拌しながら3-エチルアミノ-1-プロパノール（J.Am.Chem.Soc.80, 5023（1958））5.5g（0.05331mol）の塩化メチレン20ml溶液に滴下し加える。反応混合物を15時間室温で撹拌し、ついで真空で留去し濃縮する。油状残渣をアンモニアで飽和したメタノール25mlに溶解し、混合物を室温で15分間放置し、ついで40℃で真空留去により濃縮する。得られた残渣は無色の油状の粗表題化合物である。Ｒf値＝0.12（シリカゲル／tert-ブチルメチルエーテル）。
実施例２：Ｎ,Ｎ'-ビス［2-（2-ピペリジル）-エチル］-1,3-プロパンジアミンテトラ塩酸塩
酸化白金（Adames触媒）0.5gをＮ,Ｎ'-ジ-ＢＯＣ-Ｎ,Ｎ'-ビス［2-（2-ピリジル）-エチル］-1,3-プロパンジアミン（実施例１ｂ参照）2g（4.13mmol）のメタノール20ml溶液に加え、水素化を温度範囲20℃から最大52℃で常圧下で26時間行う。酸化ロジウム/酸化白金（Nishimura触媒）0.2gを加えた後、水素の吸収が止まるまでさらに2時間50℃で水素化を行う。ついで触媒を濾別し、濾液を約4mlの容量となるまで濃縮し、3Ｎメタノール性塩酸18mlを加え、混合物を8℃で15時間放置する。得られた表題化合物を濾過して単離しメタノールから再結晶する。m.p.＞250℃、水分含量：6.42％。1Ｈ-ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ＝1.32-1.75（m, 6H）；1.75-2.16（m, 12H）；2.88-3.41（m, 14H）。
実施例３：1-プロピル-9-［2-（2-ピペリジル）-エチル］-1,5,9-トリアザノナンテトラ塩酸塩
3Ｎメタノール性塩酸30mlを1-プロピル-9-［2-（2-ピペリジル）-エチル］-1,5,9-トリ-ＢＯＣ-1,5,9-トリアザノナン2.07g（3.54mmol）のメタノール5ml溶液に加え、反応混合物を室温で15時間撹拌する。結晶物を濾別し、濾液残渣を熱メタノール15mlに懸濁する。室温まで冷却後、濾過し、結晶物を氷で冷したメタノールで洗浄し、100℃の高真空下で乾燥させると表題化合物が得られる。m.p.＞270℃。1Ｈ-ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ＝0.92（t, 3H）；1.41-2.18（m, 14H）；2.90-3.42（m, 15H）。
出発原料は以下のように製造する：
ａ）1-プロピル-9-［2-（2-ピペリジル）-エチル］-1,5,9-トリ-ＢＯＣ-1,5,9-トリアザノナン
1-プロピル-9-［2（2-ピリジル）-エチル］-1,5,9-トリ-ＢＯＣ-1,5,9-トリアザノナン2.084（3.6mmol）、メタノール20mlおよび予備水素化した酸化ロジウム/酸化白金（Nishimura触媒）0.2gからなる混合物を室温、常圧下で水素の吸収が止まるまで水素化する。濾過し、メタノールで触媒を洗浄後、濾液を真空留去により濃縮すると無色の樹脂様の形の表題化合物が得られる。Ｒf値＝0.51（シリカゲル／tert-ブチルメチルエーテル）。
ｂ）1-プロピル-9-［2-（2-ピリジル）-エチル］-1,5,9-トリ-ＢＯＣ-1,5,9-トリアザノナン
1-［2-（2-ピリジル）-エチル］-1,5,9-トリ-ＢＯＣ-1,5,9-トリアザノナン3g（5.59mmol）のＤＭＦ 30ml溶液に、撹拌しながら水素化ナトリウム拡散物（約60％）0．448g（11．2mmol）を加え、10分後に1-ブロモプロパン1.02ml（11.2mmol）を加える。反応混合物を室温で4時間、40℃で18時間および50℃で24時間撹拌し、ついで真空留去により濃縮し、残渣を食塩水および塩化メチレン間に分配する。有機層を食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させついで留去により濃縮し、残渣をtert-ブチルメチルエーテル/ヘキサン混合物（1：1および7：3）を用いて粒子サイズ0.04-0.063mmのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。留去により生成物を含む分画を濃縮した後、表題化合物が樹脂様の形で得られる。Ｒf値＝0．50（シリカゲル／tert-ブチルメチルエーテル）。
ｃ）1-［2-（2-ピリジル）-エチル］-1,5,9-トリ-ＢＯＣ-1,5,9-トリアザノナン
ビス（3-アミノプロピル）アミン（Fluka、Buchs、スイス）12.2ml（0.0863mol）、2-ビニルピリジン（約95％）11.36ml（0.1mol）、水10mlおよび氷酢酸10mlからなる混合物を100℃で1.5時間撹拌しながら加熱し、ついで室温まで冷却し、2Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性とし、50℃で真空濃縮する。ついで残渣を塩化メチレン100mlおよび2Ｎ水酸化ナトリウム溶液150ml間に分配し、ジ-tert-ブチル重炭酸塩70g（0.32mol）の塩化メチレン150ml溶液を2相混合物に激しく撹拌しながら加える。20℃で15時間撹拌した後、30％水酸化ナトリウム溶液10mlを反応混合物に加えさらに3時間撹拌する。ついで有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し留去し濃縮する。残渣を溶出液としてtert-ブチルメチルエーテルを用い粒子サイズ0.04-0.063mmのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。留去により生成物含む分画を濃縮した後、表題化合物が樹脂様の形で得られる。Ｒf値＝0.17（シリカゲル／塩化メチレン：メタノール（30：1））。
実施例４：1-アリル-9-［2-（2-ピペリジル）-エチル］-1,5,9-トリアザノナンテトラ塩酸塩
3Ｎメタノール性塩酸20mlを1-アリル-9-［2-［（Ｎ-ＢＯＣ）-2-ピペリジル］-エチル］-1,5,9-トリ-ＢＯＣ-1,5,9-トリアザノナン0.94g（1.376mmol）のメタノール5ml溶液に加え、反応混合物を室温で15時間撹拌する。生成した結晶物を濾過して単離し、氷で冷したメタノールで洗浄し80℃の高真空下で乾燥させる。得られた表題化合物の融点は＞280℃である。1Ｈ-ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ＝1.40-2.18（m, 12Ｈ）；2.90-3.43（m, 13H）；3.65（d, 2H）；5.45-5.54（m, 2H）；5.78-5.98（m, 1Ｈ）。
出発原料は以下のように製造する。
ａ）1-アリル-9-［2-［（Ｎ-ＢＯＣ）-2-ピペリジル］-エチル］-1,5,9-トリ-ＢＯＣ-1,5,9-トリアザノナン
1-［2-［（Ｎ-ＢＯＣ）-2-ピペリジル］-エチル］-1,5,9-トリ-ＢＯＣ-1,5,9-トリアザノナン1.13g（1.758mmol）のＤＭＦ 11．3ml溶液に、撹拌しながら水酸化ナトリウム拡散物（約60％）0.14g（3.5mmol）を加え、10分後にアリルブロマイド（Fluka、Buchs、スイス）0.296ml（3.5mmol）を加える。反応混合物を室温で15時間撹拌し、ついでさらに水素化ナトリウム拡散物（約60％）の元の量の1/3およびさらにアリルブロマイドの元の量の1/3を加え、反応混合物を室温でさらに24時間撹拌し、ついで真空留去により濃縮する。残渣を水および塩化メチレン間に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ留去により濃縮する。残渣をヘキサン/tert-ブチルメチルエーテル混合物（7：3）を用いて粒子サイズ0．04-0．063mmのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製後、表題化合物が樹脂様の形で得られる。Ｒf値＝0.34（シリカゲル／塩化メチレン：メタノール（30：1））。
ｂ）1-［2-［（Ｎ-ＢＯＣ）-2-ピペリジル］-エチル］-1,5,9-トリ-ＢＯＣ-1,5,9-トリアザノナン
ビス（3-アミノプロピル）アミン84.84ml（0.6mol）、2-ビニルピリジン（約95％）11.36ml（0.1mol）および氷酢酸5.72ml（0.1mol）からなる混合物を110℃で3時間撹拌しながら加熱し、ついで室温まで冷却する。過剰または未反応の出発原料を浴温度20℃から最大180℃で高真空蒸留により反応混合物から分離し、樹脂様の蒸留残渣をメタノール200mlおよび濃塩酸40mlからなる混合物中に懸濁する。予備水素化した酸化ロジウム/酸化白金（Nishimura触媒）1.9gを加えた後、水素の吸収が止まるまで26-29℃の常圧下で水素化を行う。メタノール50mlおよび水を反応混合物に加え、触媒を濾別し、ついで水で洗浄する。濾液は回転蒸発機（水流ポンプ）を用いて極力濃縮し、残渣を撹拌しながら塩化メチレン300mlおよび過剰の30％水酸化ナトリウム溶液間に分配する。ジ-tert-ブチル重炭酸塩70.5g（0.323mol）の塩化メチレン100ml溶液を得られた粗1-［2-（2-ピリジル）-エチル］-1,5,9-トリアザノナンのエマルションに滴下し加え、反応混合物をさらに15時間室温で撹拌する。ついで有機層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空留去により濃縮し、油状残渣をtert-ブチルメチルエーテルまたはヘキサン/tert-ブチルメチルエーテル混合物（1：1）を用いて粒子サイズ0.04-0.063mmのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで2度精製する。そのような方法で油状の表題化合物が得られるＲf値＝0.26（シリカゲル/塩化メチレン：メタノール（30：1））。
実施例５：1-エチル-9-［2-（2-ピリジル）-エチル］-1,5,9-トリアザノナンテトラ塩酸塩
1-［2-［（Ｎ-ＢＯＣ）-2-ピペリジル］-エチル］-1,5,9-トリ-ＢＯＣ-1,5,9-トリアザノナン（実施例４ｂ参照）5.25g（8.2mmol）のＤＭＦ 52ml溶液に撹拌しながら、水素化ナトリウム拡散物（約60％）0.654g（16.3mmol）を加え10分後にエチルブロマイド1.22ml（16.3mmol）を加える。反応混合物を室温で15時間撹拌し、ついで真空留去により濃縮する。残渣を水および塩化メチレン間に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ留去により濃縮する。残渣をヘキサン/tert-ブチルメチルエーテル混合物（7：3）を用いて粒子サイズ0.04-0.063mmのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製する。所望の生成物を含む分画は留去により濃縮し樹脂様残渣［1-エチル-9-［2-［（Ｎ-ＢＯＣ）-2-ピペリジル］-エチル］-1,5,9-トリ-ＢＯＣ-1,5,9-トリアザノナン、Ｒf値＝0.22（シリカゲル／tert-ブチルメチルエーテル：ヘキサン（1：1））］を3Ｎメタノール性塩酸80mlに溶解する。反応混合物を室温で15時間撹拌し、結晶物を濾過により単離し、メタノールで洗浄する。得られた表題化合物の融点は＞250℃である。1Ｈ-ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ＝1.22（t, 3Ｈ）；1.33-1.73（m, 3H）；1.73-2.15（m, 9H）；2.87-3.40（m, 15H）。
実施例６：カプセル剤
有効成分、すなわち実施例１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物1gを含有するカプセル剤は以下のように調製する：
組成（1250個のカプセル剤）：
有効成分                              1250g
タルク                                180g
小麦デンプン                          120g
ステアリン酸マグネシウム              80g
ラクトース                            20g
粉末物質はメッシュサイズ0.6mmのふるいを通し、混合する。混合物の1．32部をカプセル充填器を用いてゼラチンカプセルに導入する。