(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0003972166.tif 000015
［式中、Ｒ1は低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、フェニル低級アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、ハロゲン置換フェニルアミノ基、低級アルコキシフェニルアミノ基又はモルホリノ基を示す。Ｒ2は水素原子又は低級アルキル基を示す。またＲ1及びＲ2は結合して基−ＮＨ（ＣＨ2）2−を示してもよい。Ｒ3及びＲ4はそれぞれ低級アルキル基を示し、Ａは酸素原子又は硫黄原子を示す。］
で表わされるホスホン酸ジエステル誘導体。
【請求項２】
Ｒ1がアミノ基、低級アルキルアミノ基、フェニル低級アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、ハロゲン置換フェニルアミノ基、低級アルコキシフェニルアミノ基又はモルホリノ基を示すか、Ｒ2と結合して基−ＮＨ（ＣＨ2）2−を示すものである請求項１に記載のホスホン酸ジエステル誘導体。
【請求項３】
ジエチル ４−（チオウレイドカルボニル）ベンジルホスホナート及びジエチル ４−（３−メチルウレイン−１−カルボニル）ベンジルホスホナートである請求項１に記載のホスホン酸ジエステル誘導体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は新規なホスホン酸ジエステル誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明誘導体は文献未載の新規化合物である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は医薬品として有用な化合物を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、下記一般式（１）で表される新規なホスホン酸ジエステル誘導体が提供される。
【０００５】
【化２】
0003972166.tif 000002
【０００６】
【発明の実施の形態】
本明細書において、「低級」なる語は、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖状を意味する。従って、低級アルキル基なる語は、これが単独で用いられる場合及び他の基の一部として用いられる場合のいずれも、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等を包含する。低級アルコキシ基なる語も、同様に単独で用いられる場合及び他の基の一部として用いられる場合の両者において、それぞれ炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等を包含する。
【０００７】
低級アルキルアミノ基としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ヘキシルアミノ基等を例示できる。
【０００８】
フェニル低級アルキルアミノ基としては、ベンジルアミノ、フェネチルアミノ、フェニルプロピルアミノ、フェニルブチルアミノ基等を例示できる。
【０００９】
シクロアルキルアミノ基としては、シクロプルピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロへプチルアミノ、シクロオクチルアミノ基等を例示できる。
【００１０】
シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル及びシクロオクチル基が包含される。
【００１１】
ハロゲン置換フェニルアミノ基としては、２−，３−又は４−フルオロフェニルアミノ、２−，３−又は４−クロロフェニルアミノ、２−，３−又は４−ブロモフェニルアミノ、２−，３−又は４−ヨードフェニルアミノ、２，３−ジフルオロフェニルアミノ、２，３−ジクロロフェニルアミノ、２，３−ジブロモフェニルアミノ、２，３−ジヨードフェニルアミノ、２，４−ジフルオロフェニルアミノ、２，４−ジクロロフェニルアミノ、２，４−ジブロモフェニルアミノ、２，４−ジヨードフェニルアミノ、３，４−ジフルオロフェニルアミノ、３，４−ジクロロフェニルアミノ、３，４−ジブロモフェニルアミノ、３，４−ジヨードフェニルアミノ、３，４，５−トリフルオロフェニルアミノ、２，４，６−トリクロロフェニルアミノ、２−クロロ−３−ブロモフェニルアミノ、２−フルオロ−３−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ等の、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子から選ばれる少なくとも１種のハロゲン原子をフェニル環置換基として有するフェニルアミノ基を例示できる。
【００１２】
低級アルコキシフェニルアミノ基としては、メトキシフェニルアミノ、エトキシフェニルアミノ、プロポキシフェニルアミノ、ブトキシフェニルアミノ、ペンチルオキシフェニルアミノ、ヘキシルオキシフェニルアミノ基等を例示できる。
【００１３】
本発明に係わるホスホン酸ジエステル誘導体は、血糖降下作用、脂質低下作用等を有し、糖尿病治療剤、高脂質血症治療及び予防剤等として有用であるか、或いはかかる有用性を有する化合物の合成中間体として有用である。
【００１４】
之等医薬用途に適した本発明誘導体としては、下記一般式（１'）で表わされる化合物を例示することができる。
【００１５】
【化３】
0003972166.tif 000003
〔式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＡは前記に同じ。Ｒ1'はアミノ基、低級アルキルアミノ基又はモルホリノ基を示す。〕
上記一般式（１'）で表わされる誘導体中には、Ｒ1'がアミノ基で、Ｒ2が水素原子で、Ｒ3及びＲ4がそれぞれ低級アルキル基で、Ａが硫黄原子であるもの、及びＲ1'が低級アルキルアミノ基又はモルホリノ基で、Ｒ2が水素原子で、Ｒ3及びＲ4がそれぞれ低級アルキル基で、Ａが硫黄原子であるものが包含される。
【００１６】
医薬用途に最も適した本発明誘導体の具体例としては、例えばジエチル ４−（チオウレイドカルボニル）ベンジルホスホナート及びジエチル ４−（３−メチルウレイン−１−カルボニル）ベンジルホスホナートを挙げることができる。
【００１７】
以下、本発明誘導体の製法につき詳述する。本発明誘導体は、例えば下記反応工程式−１〜４に示す各方法に従って製造することができる。
【００１８】
【化４】
0003972166.tif 000004
［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＡは前記に同じ。Ｒ1aは水素原子、低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン置換フェニル基又は低級アルコキシフェニル基を示し、Ｒ1bは水素原子を示すか、或いは両者で之等が結合する窒素原子と共にモルホリノ基を示す。］
反応工程式−１においては、酸塩化物（２）と化合物（３）とを、不活性溶媒中、脱酸剤の存在下に反応させることにより、所望の化合物（１ａ）を得ることができる。酸塩化物（２）及び化合物（３）はいずれも公知である。
【００１９】
上記において不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、石油エーテル等の芳香族乃至脂肪族炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン、アセトフェノン等のケトン類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等を例示できる。また、脱酸剤としては、好ましくは例えばトリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の第３級アミン類等を例示できる。
【００２０】
上記反応における酸塩化物（２）と化合物（３）との使用割合は、特に限定されず適宜決定できる。通常後者に対して前者をほぼ等モル量〜小過剰量とするのが好適である。また、脱酸剤は、通常酸塩化物（２）に対して、等モル量〜過剰量用いるのが好適である。反応は、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも進行する。通常０℃〜溶媒の還流温度の範囲の温度条件を採用するのがよく、一般には、０．５〜１０時間程度で反応は終了する。
【００２１】
【化５】
0003972166.tif 000005
［式中、Ｒ3、Ｒ4及びＸは前記に同じ。Ｙは基ＮＨ4又はアルカリ金属原子を示す。］
上記反応工程式−２においては、酸塩化物（２）と公知のチオシアン酸塩（４）とを不活性溶媒中で反応させて化合物（５）を得、次いで、該化合物（５）に公知の化合物（６）を反応させることにより、所望の本発明化合物（１ｂ）を得ることができる。
【００２２】
上記において、チオシアン酸塩（４）としては、好ましくはチオシアン酸アンモニウム、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム等を使用することができる。不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、石油エーテル等の芳香族乃至脂肪族炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン、アセトフェノン等のケトン類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等を例示できる。
【００２３】
酸塩化物（２）に対するチオシアン酸塩（４）の使用割合は、通常等モル量〜過剰量、好ましくは約１〜１．５倍モル量とされるのがよく、反応は、一般に室温〜溶媒の還流温度範囲の温度条件下に、約５分〜１時間を要して実施できる。
【００２４】
上記に引き続く化合物（５）と公知化合物（６）との反応は、上記と同様の不活性溶媒中で、化合物（５）に対して等モル量〜過剰量、好ましくは約１〜１．５倍モル量の化合物（６）を用いて、室温下に、約１〜２４時間を要して実施できる。
【００２５】
【化６】
0003972166.tif 000006
［式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記に同じ。Ｒ1cは低級アルコキシ基を示す。］
反応工程式−３によれば、酸塩化物（２）に公知化合物（７）を不活性溶媒中、脱酸剤の存在下に反応させることにより本発明化合物（１ｃ）を得ることができる。
【００２６】
上記において、不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、石油エーテル等の芳香族乃至脂肪族炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン、アセトフェノン等のケトン類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等を例示できる。また、脱酸剤としては、好ましくは例えばトリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の第３級アミン類等を例示できる。
【００２７】
酸塩化物（２）に対する化合物（７）の使用割合は、特に制限されず、通常後者に対して前者をほぼ等モル量〜少過剰量、好ましくは約１〜１．５倍モル量とされるのがよい。反応は、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも進行する。通常０℃〜溶媒の還流温度範囲の温度条件下に行なわれるのがよく、約１〜２４時間で反応は終了する。
【００２８】
【化７】
0003972166.tif 000007
〔式中、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記に同じ。〕
反応工程式−４によれば、本発明化合物（１ｃ）に公知化合物（８）を適当な不活性溶媒中で触媒の存在下に反応させることにより本発明化合物（１ｄ）を得ることができる。
【００２９】
上記において、不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、石油エーテル等の芳香族乃至脂肪族炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン、アセトフェノン等のケトン類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等を例示できる。また、触媒としては、通常のもの、例えば好ましくは塩化スズ（ＩＶ）、四塩化チタン、塩化アルミニウム等を使用でき、これは通常触媒量で用い得る。
【００３０】
本発明化合物（１ｃ）に対する化合物（８）の使用割合は、通常等モル量〜少過剰量、好ましくは約１〜１．２倍モル量の範囲から選ばれるのがよい。反応は、室温〜溶媒の還流温度範囲の温度条件下に、約１〜７４時間を要して完結する。
【００３１】
上記各反応工程式に示す各工程における目的化合物及び本発明化合物は、通常の単離、精製手段により容易に単離精製できる。その手段としては、例えば吸着クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、溶媒抽出、再結晶、蒸留等の方法が例示できる。
【００３２】
本発明のホスホン酸ジエステル誘導体は、これを医薬として実用するに当たっては、通常適当な製剤担体を用いて一般的な医薬製剤組成物の形態とされる。該製剤担体としては製剤の使用形態に応じて、通常この分野で使用されている充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤乃至賦形剤を例示でき、之等は得られる製剤の投与単位形態に応じて適宜選択使用される。
【００３３】
上記医薬製剤の投与単位形態としては、各種の形態が治療目的に応じて選択できる。その代表的なものとしては錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等を例示できる。
【００３４】
錠剤の形態に成形するに際しては、上記製剤担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、リン酸カリウム等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム等の崩壊剤、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド等の界面活性剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【００３５】
丸剤の形態に成形するに際しては、製剤担体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
【００３６】
坐剤の形態に成形するに際しては、製剤担体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を使用できる。
【００３７】
カプセル剤は常法に従い通常本発明の有効成分化合物を上記で提示した各種の製剤担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
【００３８】
本発明薬剤が液剤、乳剤、懸濁剤等の注射剤として調製される場合、之等は殺菌され且つ血液と等張であるのが好ましく、之等の形態にするに際しては、希釈剤として例えば水、エタノール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。尚、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを本発明薬剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。
【００３９】
更に、本発明医薬組成物中には、必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有させることもできる。
【００４０】
上記医薬製剤の投与方法は特に制限がなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与され、注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じ単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与され、坐剤は直腸内投与される。
【００４１】
本発明薬剤中に含有されるべき一般式（１）で表される有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲より適宜選択されるが、通常医薬製剤中に約１〜７０重量％程度含有されるものとするのがよい。上記医薬製剤の投与量は、その用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常有効成分である本発明化合物の量が１日成人体重１ｋｇ当り約０．０５〜１００ｍｇ程度とするのがよく、該製剤は１日に１回又は２〜４回に分けて投与することができる。
【００４２】
【実施例】
以下、本発明化合物の製造例を実施例として挙げる。尚、各例で得られた化合物は、その構造及び融点を第１表に記載する。そして、油状物については、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータを同表に示す。尚、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用いて測定し、測定溶媒としては、重クロロホルムを用いた。
【００４３】
【実施例１】
ジエチル  ４−（チオウレイドカルボニル）ベンジルホスホナートの合成
４−（（ジエトキシホスホリル）メチル）ベンゾイル クロリド１４５．３ｇ（０．５モル）のジクロロメタン５００ｍｌ溶液を、０℃に冷却したチオ尿素４２．０ｇ（０．５５モル）のピリジン５００ｍｌ溶液中にゆっくりと滴下した。室温で４．５時間攪拌後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−酢酸エチル＝１：１で溶出）に付し、得られた粗結晶を塩化メチレン−エタノールより再結晶して、目的化合物の無色結晶３５．２ｇを得た。その構造及び物性を第１表に示す。
【００４４】
【実施例２】
ジエチル  ４−［３−（３−ブロモフェニル）チオウレイン−１−カルボニル］ベンジルホスホナートの合成
４−（（ジエトキシホスホリル）メチル）ベンゾイル クロリド６．４ｇ（２２ミリモル）のジクロロメタン２５ｍｌ溶液に、室温攪拌下に、チオシアン酸アンモニウム１．８ｇ（２４ミリモル）のアセトン２０ｍｌ溶液をゆっくりと滴下し、更に還流下に５分間攪拌した。室温まで冷却後、続いて３−ブロモアニリン３．８ｇ（２２ミリモル）のアセトン１０ｍｌ溶液をゆっくりと滴下し、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水２００ｍｌに注ぎ込み、クロロホルムで抽出した。
【００４５】
クロロホルム層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−酢酸エチル＝１：１で溶出）に付し、得られた粗結晶を塩化メチレン−ｎ−ヘキサンより再結晶して、目的化合物の無色結晶４．７ｇを得た。その構造及び物性を第１表に示す。
【００４６】
【実施例３】
ジエチル  ４−（（Ｎ−エトキシカルボニル）カルバモイル）ベンジルホスホナートの合成
４−（（ジエトキシホスホリル）メチル）ベンゾイル クロリド８７．２ｇ（０．３モル）のジクロロメタン３００ｍｌ溶液に、０℃で攪拌下に、カルバミド酸エチル５３．５ｇ（０．６モル）のピリジン３００ｍｌ溶液をゆっくりと滴下した。室温で１６時間攪拌後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３００ｍｌを加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を１０％塩酸１００ｍｌで２回洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加えて析出した目的化合物の無色結晶３５．０ｇを濾取した。その構造及び物性を第１表に示す。
【００４７】
【実施例４】
ジエチル  ４−（３−フェネチルウレイレン−１−カルボニル）ベンジルホスホナートの合成
実施例３で得られた化合物５．２ｇ（１５ミリモル）とフェネチルアミン１．８２ｇ（１５ミリモル）のベンゼン３０ｍｌ溶液に、触媒量の塩化スズ(IV)を加えて８０℃で７６時間攪拌した。反応混合物に水５０ｍｌを加えて減圧下に濃縮し、析出した結晶を濾取した。得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝２０：１で溶出）に付し、得られた結晶をクロロホルム−ｎ−ヘキサンより再結晶して、目的化合物の無色結晶２．２ｇを得た。その構造及び物性を第１表に示す。
【００４８】
【実施例５〜８】
実施例１と同様にして、第１表に記載の各実施例Ｎｏ．の化合物を製造した。その構造及び物性を第１表に示す。
【００４９】
【実施例９及び１０】
実施例２と同様にして、第１表に記載の各実施例Ｎｏ．の化合物を製造した。その構造及び物性を第１表に示す。
【００５０】
【実施例１１〜１６】
実施例３と同様にして、第１表に記載の画実施例Ｎｏ．の化合物を製造した。その構造及び物性を第１表に示す。
【００５１】
【表１】
0003972166.tif 000008
【００５２】
【表２】
0003972166.tif 000009
【００５３】
【表３】
0003972166.tif 000010
【００５４】
【表４】
0003972166.tif 000011
次に、本発明化合物を用いた製剤例及び薬理試験例を挙げる。
【００５５】
【製剤例１】
錠剤の調製
有効成分として、実施例１で得られた化合物を用い、１錠当りその２５０ｍｇを含有する錠剤（１０００錠）を、次の処方により調製した。
【００５６】
0003972166.tif 000012
即ち、上記処方に従い、実施例１で得た化合物、乳糖、コーンスターチ及びカルボキシメチルセルロースカルシウムを充分に混合し、メチルセルロース水溶液を用いて顆粒化し、２４メッシュの篩を通し、ステアリン酸マグネシウムと混合して錠剤にプレス成形した。
【００５７】
【製剤例２】
カプセルの調製
有効成分として、実施例６で得られた化合物を用い、１カプセル当りその２５０ｍｇを含有する硬質ゼラチンカプセル（１０００個）を、次の処方により調製した。
【００５８】
0003972166.tif 000013
即ち、上記処方に従い、各成分を細かく粉末にし、均一な混合物となるように混和した後、所望の寸法を有する経口投与用ゼラチンカプセルに充填して、目的のカプセルを得た。
【００５９】
【薬理試験例１】
ラットにおける本発明化合物の血糖降下作用を以下の通り試験した。
【００６０】
即ち、６週齢ウィスター系雄性ラットの１群５匹（試験群）に、デキサメタゾン（デカドロンＳ注射液；萬有製薬社製）０．５ｍｇ／ｋｇを１日1回４日間腹腔内投与し、その投与直後に供試化合物１００ｍｇ／ｋｇを５％アラビアゴム溶液に溶解して毎日経口投与した。４日目のデキサメタゾン投与の４時間後に断頭採血し、遠心分離（３０００ｒｐｍ、４℃、１５分した後、得られた血清中のグルコース量をグルコースｃIIテストワコー（和光純薬工業社製）を用いて測定した。ラットは自由摂餌させ、採血の２４時間前より絶食させた。
【００６１】
尚、対照群として供試化合物の代わりに５％アラビアゴム溶液を投与した群と、通常群として自由摂餌のみを行わせた群とを設け、同様に血清中のグルコース量を測定し、各群の値（平均値）より、血中グルコース低下率を下式により求めた。
血中グルコース低下率（％）＝〔（対照群値）−（試験群値）〕／〔（対照群値）−（通常群値）〕×１００
得られた結果を下記第２表に示す。
【００６２】
【表５】
0003972166.tif 000014
上記表より、本発明に係わるホスホン酸ジエステル誘導体はいずれも血中グルコース低下作用を有しており、血糖降下剤として有用であることが判る。