(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
Ｘ−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ                （１）
［式中、Ｘは水素原子又は基Ｓ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨを表す。］
で表されるＳ−置換プロピオン酸と一般式（２）
Ｒ1−ＯＨ                                 （２）
［式中、Ｒ1は炭素数１〜８の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を示す。］
で表される過剰量の脂肪族アルコールとをスルホン酸型カチオン交換樹脂の存在下でエステル化して一般式（３）
Ｙ−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＲ1               （３）
［式中、Ｙは水素原子又は基Ｓ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＲ1を表す。Ｒ1は前記のとおりである。］
で表されるＳ−置換プロピオン酸エステルを得、該エステル化物を単離することなく、該エステル化物の脂肪族アルコール溶液中に一般式（４）
Ｒ2−ＮＨ−Ｒ3                            （４）
［式中、Ｒ2、Ｒ3は同一又は異なって、水素原子、炭素数１〜１８の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、シクロアルキル基、炭素数１〜１８の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルケニル基又はアルキニル基を示す。シクロアルキル基は、炭素数１〜４のアルキル基又はハロゲン基を有していてもよい。］
で表されるアミンを仕込み、エステル−アミド交換反応することを特徴とする一般式（５）
Ｚ−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＲ2Ｒ3            （５）
［式中、Ｚは水素原子又は基Ｓ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＲ2Ｒ3を示す。Ｒ2、Ｒ3は前記のとおりである。］
で表されるＳ−置換プロピオン酸アミドの製造方法。
【請求項２】
脂肪族アルコールが、炭素数１〜４の脂肪族アルコールである請求項１に記載のＳ−置換プロピオン酸アミドの製造方法。
【請求項３】
脂肪族アルコールの添加量が、Ｓ−置換プロピオン酸１当量に対して２〜５０当量である請求項１又は請求項２に記載のＳ−置換プロピオン酸アミドの製造方法。
【請求項４】
アミンが、炭素数１〜８の脂肪族一級アミンである請求項１〜３のいずれかの請求項に記載のＳ−置換プロピオン酸アミドの製造方法。
【請求項５】
アミンの添加量が、Ｓ−置換プロピオン酸１当量に対して２〜５０当量である請求項１〜４のいずれかの請求項に記載のＳ−置換プロピオン酸アミドの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、Ｓ−置換プロピオン酸アミドの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
Ｓ−置換プロピオン酸アミドの製造方法としては、３，３’−ジチオプロピオン酸を、ピリジンの存在下、塩化チオニルを用いてジチオプロピオン酸クロリドとし、次いでトルエン中、所定のアミン類でアミド化する方法が知られている（特開平２−２７８号）。しかしながら、この方法では、中間体である酸クロリドが不安定であることから溶媒中の水分含量を厳密にコントロールせねばならず、十分な収率を得ることが困難である。
【０００３】
又、３−クロロプロピオン酸クロリドを、カリウムハイドライド塩基存在下、硫化水素と処理して３−メルカプトチオプロピオン酸とし、次にアルキルイソサイアナート類と反応させアミド化する方法も報告されている（日本歯科大学紀要、一般教育系、１０、１５５('８１)）。しかしながら、この方法は、上記と同様に水分に対して不安定な中間体を経るため、現実的な製造法とは言い難い。
【０００４】
更に、３−メルカプトプロピオン酸メチル又は３，３’−ジチオプロピオン酸ジメチルを、低級アルコール中、アミン類でアミド化する方法が提案されている（特開昭５９−３１７７２号、特開平３−９５１０３号、特開平３−２３６３８０号、特開平３−１２８３６８号）。当該方法の原料であるＳ−置換プロピオン酸エステルを得る方法として、３−メルカプトプロピオン酸や３，３’−ジチオプロピオン酸を濃硫酸の存在下でエステル化して相当するメチルエステルを製造する方法が知られている（特開平４−１１７５号）ものの、該メチルエステルを上記各アミド化の原料として用いるためには、目的とするＳ−置換プロピオン酸エステルを煩雑な工程を経て単離する必要がある。
【０００５】
一般に、Ｓ含有化合物は不快臭を有しており、従来知られているＳ−置換プロピオン酸アミドの製造方法は、作業衛生環境、作業効率、収率、製造コストなどの点に鑑みて、尚、改善の余地が認められる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、Ｓ−置換プロピオン酸アミドを効率よく、高純度、且つ高収率で製造しうる工業的に優れた新規な製造方法を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、かかる課題を解決すべく努力を重ねた結果、以下の事実を見出し、かかる知見に基づいて本発明を完成するに至った。
（１）従来、提案されていたＳ−置換プロピオン酸のエステル化とＳ−置換プロピオン酸エステルのアミド化とを別々に行うのではなく、一連の工程として行うこと、具体的には、先ず、Ｓ−置換プロピオン酸を特定の触媒の存在下、過剰量の脂肪族アルコールを用いてエステル化し、得られたＳ−置換プロピオン酸エステルを単離又は精製することなく、引き続いて過剰の脂肪族アルコールを含む系（エステル化生成水を含んでいても良い。）においてエステル−アミド交換反応することにより、目的とするＳ−置換プロピオン酸アミドを穏和な条件下で高純度・高収率で得ることができる。
（２）上記エステル化工程において、スルホン酸型カチオン交換樹脂は、優れたエステル化触媒性能を有し、且つ容易に分離可能であるため、作業性に優れる。
【０００８】
即ち、本発明に係るＳ−置換プロピオン酸アミドの製造方法は、一般式（１）
Ｘ−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ                （１）
［式中、Ｘは水素原子又は基Ｓ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨを表す。］
で表されるＳ−置換プロピオン酸と一般式（２）
Ｒ1−ＯＨ                                 （２）
［式中、Ｒ1は炭素数１〜８の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を示す。］
で表される過剰量の脂肪族アルコールとをスルホン酸型カチオン交換樹脂の存在下でエステル化して一般式（３）
Ｙ−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＲ1               （３）
［式中、Ｙは水素原子又は基Ｓ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＲ1を表す。Ｒ1は前記のとおりである。］
で表されるＳ−置換プロピオン酸エステルを得、該エステル化物を単離することなく、該エステル化物の脂肪族アルコール溶液中に一般式（４）
Ｒ2−ＮＨ−Ｒ3                            （４）
［式中、Ｒ2、Ｒ3は同一又は異なって、水素原子、炭素数１〜１８の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、シクロアルキル基、炭素数１〜１８の直鎖状又は分岐鎖状のアルケニル基又はアルキニル基を示す。シクロアルキル基は、炭素数１〜４のアルキル基又はハロゲン置換基を有していてもよい。］
で表されるアミンを仕込み、エステル−アミド交換反応せしめることにより、一般式（５）
Ｚ−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＲ2Ｒ3            （５）
［式中、Ｚは水素原子又は基Ｓ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＲ2Ｒ3を示す。Ｒ2、Ｒ3は前記のとおりである。］
で表されるＳ−置換プロピオン酸アミドを製造することを特徴とする。
【０００９】
【発明の実施の形態】
［エステル化工程］
本発明に係るエステル化工程は、一般式（１）で表されるＳ−置換プロピオン酸と一般式（２）で表される過剰量の脂肪族アルコールとをスルホン酸型カチオン交換樹脂の存在下、常法に従って、例えば、加熱撹拌下にエステル化して一般式（３）で表されるＳ−置換プロピオン酸エステルを得る工程である。
【００１０】
一般式（１）で表されるＳ−置換プロピオン酸としては、３−メルカプトプロピオン酸及び３，３’−ジチオプロピオン酸が挙げられる。
【００１１】
一般式（２）で表される脂肪族アルコールとしては、炭素数１〜８の直鎖状又は分岐鎖状の脂肪族アルコール、具体的には、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｎ−ヘキサノール、ｎ−オクタノールなどが例示され、特にメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどの炭素数１〜４の脂肪族アルコールが好ましい。炭素数が４を越える場合には、沸点が高くなり、常圧における留去が困難となる。
【００１２】
脂肪族アルコールの添加量としては、Ｓ−置換プロピオン酸１当量に対して２〜５０当量が推奨され、特に１０〜３０当量が好ましい。２当量未満では反応速度が遅く、５０当量を越えて用いた場合には生産性が低下して、いずれの場合にも好ましくない。
【００１３】
スルホン酸型カチオン交換樹脂としては、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体をスルホン化して得られる樹脂が例示され、中でも酸交換容量が２meq／ｇ以上の樹脂が好ましく、特に３〜６meq／ｇの樹脂が推奨される。又、該樹脂の直径としては特に限定されるものではないが、０．１〜２mmが推奨される。
【００１４】
本発明において適用されるスルホン酸型カチオン交換樹脂としては、ダイヤイオンＰＫ２０８、同ＰＫ２２０、同ＰＫ２２８（以上、三菱化学社製商品名）、アンバーリスト１５、同１５Ｅ、同３５（以上、ローム・アンド・ハース社製商品名）、ダウエックス５０ＷＸ４、同５０ＷＸ８（以上、ダウケミカル社製商品名）などのカチオン交換樹脂が例示される。
【００１５】
推奨される触媒量としては、Ｓ−置換プロピオン酸に対して５〜５０重量％が挙げられ、特に１０〜３０重量％が好ましい。
【００１６】
エステル化温度としては、２５〜２００℃が例示され、特に５０〜１５０℃が好ましい。
【００１７】
反応時間としては、２〜１０時間が例示され、好ましくは３〜６時間である。
【００１８】
反応雰囲気としては、窒素、アルゴンなどの不活性ガス雰囲気下が好ましい。
【００１９】
反応終了後、触媒を分離する。分離方法としては、濾過、遠心分離など、従来公知の方法が適用される。中でも密閉系における減圧濾過が推奨される。
【００２０】
本発明に係るＳ−置換プロピオン酸エステルは、上記触媒を充填したカラム型反応器（反応塔）にＳ−置換プロピオン酸の脂肪族アルコール溶液を連続的に通液して製造することもできる。又、Ｓ−置換プロピオン酸と脂肪族アルコールとを別経路で仕込み、反応塔内で接触せしめることによっても製造できる。
【００２１】
かくして得られるＳ−置換プロピオン酸エステルの中、特に３−メルカプトプロピオン酸メチル、３−メルカプトプロピオン酸エチル、３−メルカプトプロピオン酸ｎ−プロピル、３−メルカプトプロピオン酸ｎ−ブチル、３，３’−ジチオプロピオン酸ジメチル、３，３’−ジチオプロピオン酸ジエチル、３，３’−ジチオプロピオン酸ジｎ−プロピル及び３，３’−ジチオプロピオン酸ジｎ−ブチルなどが引き続いて行われるエステル−アミド交換反応の原料として推奨される。
【００２２】
［エステル−アミド交換反応］
本発明においては、上記エステル化反応粗物中のエステル化生成水及び一般的には過剰の脂肪族アルコールを除去することなく、Ｓ−置換プロピオン酸エステルとアミンとを原料としてエステル−アミド交換反応し、目的とするＳ−置換プロピオン酸アミドを製造する。尚、使用する装置の大きさが制限されているなどの場合には、過剰の脂肪族アルコールの一部を常圧又は減圧下で留去しても良い。
【００２３】
該反応系中において、前記エステル反応で生成した水を混在せしめることは、該反応を促進する上で好ましい。この水は、該反応系中において均一に溶解していることが好ましく、推奨される水の混在量としては、Ｓ−置換プロピオン酸１当量に対して０．１〜１当量が挙げられる。
【００２４】
本発明に係るアミンとしては、一般式（４）で表される一級若しくは二級の脂肪族アミン又は脂環族アミンが例示される。又、該一般式におけるＲ2及びＲ3としては、水素原子、炭素数１〜１８のアルキル基、炭素数５〜２０のシクロアルキル基、炭素数２〜１８のアルケニル基又は炭素数２〜１８のアルキニル基よりなる群から選ばれた基又は原子が好ましく、特にＲ2、Ｒ3のいずれかが水素原子であり、他方がメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチルなどの炭素数１〜１０の直鎖飽和脂肪族アルキル基であるアミンが推奨される。
【００２５】
該アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、sec−ブチル、ペンチル、ヘキシル、、２−エチルヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどが例示される。
【００２６】
該シクロアルキル基としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、２−メチルシクロヘキシルなどが例示される。
【００２７】
該アルケニル基としては、ビニル、アリル、イソプロペニルなどが例示される。
【００２８】
該アルキニル基としては、エチニル、プロピニルなどが例示される。
【００２９】
一級アミンとしては、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−ヘキシルアミン、ｎ−オクチルアミン、デシルアミン、ドデシルアミンなどの脂肪族アミン、及びシクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、２−メチルシクロヘキシルアミン、４−メチルシクロヘキシルアミンなどの脂環族アミンなどが例示される。
【００３０】
二級アミンとしては、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジｎ−プロピルアミン、ジｎ−ブチルアミン、ジｎ−ヘキシルアミン、ジシクロペンチルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどが例示される。
【００３１】
これら本アミン類のなかでも、特に炭素数１〜８の脂肪族一級アミンが推奨される。
【００３２】
エステル−アミド交換反応において、使用されるアミンの量は、Ｓ−置換プロピオン酸１当量に対して、通常２〜５０当量、好ましくは３〜５当量である。２当量未満では反応速度が小さく、反応時間が長くなる傾向が生じ、一方、２０当量を越えて使用した場合には生産性が低下するため、好ましくない。
【００３３】
反応温度としては、１０〜１５０℃が推奨され、特に２０〜６０℃が好ましい。
【００３４】
反応時間は、２〜３０時間、好ましくは５〜１０時間程度で反応は完結する。
【００３５】
本発明の特徴の一つは、推奨される実施形態として、エステル化の際に用いた過剰の脂肪族アルコールとアミド化の際に用いる過剰のアミンとをエステル−アミド交換反応における反応溶媒として用いることである。しかしながら、このことは、他の溶媒の使用を禁止するものではない。
【００３６】
必要に応じて適用できる溶媒としては、反応を阻害するものでなければ、特に限定されるものではない。適用できる溶媒としては、エチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの環状エーテル類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化アルキル類、クロルベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒が例示される。
【００３７】
反応は、窒素、アルゴンなどの不活性ガス雰囲気下で行うのが好ましい。
【００３８】
反応終了後、エステル化生成水、過剰の脂肪族アルコール、過剰のアミンを、例えば減圧留去することにより、高純度のＳ−置換プロピオン酸アミドを得ることができる。又、このものは、必要に応じて蒸留、再結晶などの手段を用いることにより更に精製することができる。
【００３９】
かくして得られるＳ−置換プロピオン酸アミドは、医薬、農薬、殺菌剤などに使われる重要な中間体として、特に工業用殺菌剤の中間体として有用である。
【００４０】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を詳しく説明する。尚、各例における反応生成物が目的とするアミド類であることは、ＭＳ、ＦＴ−ＩＲによって確認した。
【００４１】
実施例１
磁気的攪拌装置、還流冷却器、窒素流入アダプターを備えた３つ口２００ｍｌフラスコに３−メルカプトプロピオン酸１０ｇ（０．０９モル）、メタノール３０ｇ（０．９４モル）及びスルホン酸型カチオン交換樹脂（アンバーリスト１５Ｅ、酸交換容量４meq／ｇ以上、ローム・アンド・ハース社製）１．５ｇを入れ、窒素雰囲気下、３時間加熱還流を行った。触媒を濾過分離後、濾液として、エステル化生成水とメタノールを含んだ３−メルカプトプロピオン酸メチル溶液を得た。ＧＣ内部標準法を用いて、エステル化収率を算出した結果、９９．１％であった。上記溶液に、窒素雰囲気下、ｎ−ヘキシルアミン２８．６ｇ（０．２８モル）を加え、その後室温で１０時間攪拌を行った。水、メタノール、ｎ−ヘキシルアミンを減圧留去し、３−メルカプトプロピオン酸ｎ−ヘキシルアミド１７．５ｇ（収率９８．３％）を得た。得られたアミドを高速液体クロマトグラフ（ＯＤＳカラム；テトラヒドロフラン：水：酢酸＝１０：１０：０．１）分析した結果、純度９８．５％の単一ピークが観測された。
【００４２】
実施例２
ｎ−ヘキシルアミンに代えて、ｎ−オクチルアミン３６．５ｇ（０．２８モル）を用いた他は実施例１と同様に行い、３−メルカプトプロピオン酸ｎ−オクチルアミド２０ｇ（収率９７．６％）を得た。高速液体クロマトグラフ分析の結果、純度は９８．８％であった。
【００４３】
実施例３
３−メルカプトプロピオン酸アミドに代えて、３，３’−ジチオプロピオン酸１０ｇ（０．０５モル）を用いた他は実施例２と同様に行い、３，３’−ジチオプロピオン酸ジｎ−オクチルアミド１９．８ｇ（収率９６％）を得た。高速液体クロマトグラフ分析の結果、純度は９８．９％であった。
【００４４】
比較例１
実施例１と同様の反応器に３−メルカプトプロピオン酸２０ｇ（０．１９モル）、メタノ−ル６０ｇ（１．８８モル）及びエステル化触媒として濃硫酸０．５ｇを加えて、６時間加熱還流を行った。冷却後、炭酸ナトリウム溶液で中和、次にエ−テルを加えて抽出し、エ−テルを留去すると３−メルカプトピロピオン酸メチル１７．５ｇ（収率７７．４％）を得た。高速液体クロマトグラフ分析の結果、純度は９８．４％であった。このプロピオン酸メチル１７．５ｇ（０．１４モル）に、イソプロピルアルコ−ル２０ｍｌ、ｎ−ヘキシルアミン１４．２ｇ（０．１４モル）を加え、窒素雰囲気下、２４時間、室温で攪拌を行った。イソプロピルアルコ−ル、ｎ−ヘキシルアミンを減圧留去後、３−メルカプトプロピオン酸ｎ−ヘキシルアミド１５．０ｇ（収率５６．６％）を得た。高速液体クロマトグラフ分析の結果、純度は９７．８％であった。
【００４５】
【発明の効果】
本発明方法を適用することにより、工業的に有利な条件下で目的とするＳ置換プロピオン酸アミド類を簡便、且つ効率的に収率よく製造することができる。