(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0003890548.tif 000042
〔式中、Ａは低級アルキレン基を示す。Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、置換基として水酸基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しない低級アルキル基、置換基として水酸基、水酸基置換低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しないシクロアルキル基或いは置換基として低級アルキル基又はシクロアルキル基を有することのあるアミノ基を示す。Ｒ3は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基又は水酸基置換低級アルキル基を示す。Ｒは水素原子、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基を示す。但し、Ｒ3及びＲが水素原子を示す場合、Ｒ1及びＲ2は、同時に、置換基を有しない低級アルキル基又は置換基を有しないシクロアルキル基であってはならない。カルボスチリル骨格の３位及び４位の炭素間結合は一重結合又は二重結合を示す。〕で表されるカルボスチリル誘導体及びその塩から選ばれる少なくとも１種を含有する医薬組成物。
【請求項２】
請求項１に記載のカルボスチリル誘導体及びその塩から選ばれる少なくとも１種を含有する抗血栓用医薬組成物。
【請求項３】
請求項１に記載のカルボスチリル誘導体及びその塩から選ばれる少なくとも１種を含有する血管内膜肥厚抑制用医薬組成物。
【請求項４】
請求項１に記載のカルボスチリル誘導体及びその塩から選ばれる少なくとも１種を含有する血小板凝集抑制用医薬組成物。
【請求項５】
請求項１に記載のカルボスチリル誘導体及びその塩から選ばれる少なくとも１種を含有する血小板塊解離用医薬組成物。
【請求項６】
請求項１に記載のカルボスチリル誘導体及びその塩から選ばれる少なくとも１種を含有する脳及び末梢血流増加用医薬組成物。
【請求項７】
カルボスチリル誘導体が、
(a) ６−｛３−〔３−（トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−シクロプロピルウレイド〕プロポキシ｝カルボスチリル、
(b) （Ｓ，Ｓ）−（＋）−６−｛３−〔３−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−シクロプロピルウレイド〕プロポキシ｝カルボスチリル、
(c) （Ｒ，Ｒ）−（−）−６−｛３−〔３−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−シクロプロピルウレイド〕プロポキシ｝カルボスチリル、または
(d) ６−｛３−〔３−（２−ヒドロキシシクロブチル）−３−シクロプロピルウレイド〕プロポキシ｝カルボスチリル
のいずれかである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
カルボスチリル誘導体が、
(a) ６−｛３−〔３−（トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−シクロプロピルウレイド〕プロポキシ｝カルボスチリル、
(b) （Ｓ，Ｓ）−（＋）−６−｛３−〔３−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−シクロプロピルウレイド〕プロポキシ｝カルボスチリル、
(c) （Ｒ，Ｒ）−（−）−６−｛３−〔３−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−シクロプロピルウレイド〕プロポキシ｝カルボスチリル、または
(d) ６−｛３−〔３−（２−ヒドロキシシクロブチル）−３−シクロプロピルウレイド〕プロポキシ｝カルボスチリル
のいずれかである請求項２に記載の抗血栓用医薬組成物。
【請求項９】
カルボスチリル誘導体が、
(a) ６−｛３−〔３−（トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−シクロプロピルウレイド〕プロポキシ｝カルボスチリル、
(b)（Ｓ，Ｓ）−（＋）−６−｛３−〔３−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−シクロプロピルウレイド〕プロポキシ｝カルボスチリル、
(c) （Ｒ，Ｒ）−（−）−６−｛３−〔３−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−シクロプロピルウレイド〕プロポキシ｝カルボスチリル、または
(d) ６−｛３−〔３−（２−ヒドロキシシクロブチル）−３−シクロプロピルウレイド〕プロポキシ｝カルボスチリル
のいずれかである請求項３に記載の血管内膜肥厚抑制用医薬組成物。
【請求項１０】
カルボスチリル誘導体が、
(a) ６−｛３−〔３−（トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−シクロプロピルウレイド〕プロポキシ｝カルボスチリル、
(b)（Ｓ，Ｓ）−（＋）−６−｛３−〔３−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−シクロプロピルウレイド〕プロポキシ｝カルボスチリル、
(c)（Ｒ，Ｒ）−（−）−６−｛３−〔３−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−シクロプロピルウレイド〕プロポキシ｝カルボスチリル、または
(d) ６−｛３−〔３−（２−ヒドロキシシクロブチル）−３−シクロプロピルウレイド〕プロポキシ｝カルボスチリル
のいずれかである請求項４に記載の血小板凝集抑制用医薬組成物。
【請求項１１】
カルボスチリル誘導体が、
(a) ６−｛３−〔３−（トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−シクロプロピルウレイド〕プロポキシ｝カルボスチリル、
(b)（Ｓ，Ｓ）−（＋）−６−｛３−〔３−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−シクロプロピルウレイド〕プロポキシ｝カルボスチリル、
(c)（Ｒ，Ｒ）−（−）−６−｛３−〔３−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−シクロプロピルウレイド〕プロポキシ｝カルボスチリル、または
(d) ６−｛３−〔３−（２−ヒドロキシシクロブチル）−３−シクロプロピルウレイド〕プロポキシ｝カルボスチリル
のいずれかである請求項５に記載の血小板塊解離用医薬組成物。
【請求項１２】
カルボスチリル誘導体が、
(a) ６−｛３−〔３−（トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−シクロプロピルウレイド〕プロポキシ｝カルボスチリル、
(b)（Ｓ，Ｓ）−（＋）−６−｛３−〔３−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−シクロプロピルウレイド〕プロポキシ｝カルボスチリル、
(c)（Ｒ，Ｒ）−（−）−６−｛３−〔３−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−シクロプロピルウレイド〕プロポキシ｝カルボスチリル、または
(d) ６−｛３−〔３−（２−ヒドロキシシクロブチル）−３−シクロプロピルウレイド〕プロポキシ｝カルボスチリル
のいずれかである請求項６に記載の脳及び末梢血流増加用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬組成物に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、抗血栓作用及び血管内膜肥厚抑制作用の両作用を有し、血栓性疾患や動脈硬化性疾患の治療及び予防剤として有用な医薬組成物を提供することを課題とする。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
本発明の医薬組成物の有効成分であるカルボスチリル誘導体は、文献未記載の新規化合物であって、下記一般式（１）で表される。
【０００４】
【化２】
0003890548.tif 000002
【０００５】
〔式中、Ａは低級アルキレン基を示す。Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、置換基として水酸基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しない低級アルキル基、置換基として水酸基、水酸基置換低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しないシクロアルキル基或いは置換基として低級アルキル基又はシクロアルキル基を有することのあるアミノ基を示す。Ｒ3は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基又は水酸基置換低級アルキル基を示す。Ｒは水素原子、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基を示す。但し、Ｒ3及びＲが水素原子を示す場合、Ｒ1及びＲ2は、置換基を有しない低級アルキル基又は置換基を有しないシクロアルキル基であってはならない。カルボスチリル骨格の３位及び４位の炭素間結合は一重結合又は二重結合を示す。〕
（１）本発明によれば、上記一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導体又はその塩が提供される。
【０００６】
（２）本発明によれば、Ｒ及びＲ3が水素原子である上記（１）のカルボスチリル誘導体又はその塩が提供される。
【０００７】
（３）本発明によれば、Ｒが水素原子であり、Ｒ3が低級アルキル基、低級アルケニル基又は水酸基置換低級アルキル基である上記（１）のカルボスチリル誘導体又はその塩が提供される。
【０００８】
（４）本発明によれば、Ｒがハロゲン原子又は低級アルコキシ基であり、Ｒ3が水素原子である上記（１）のカルボスチリル誘導体又はその塩が提供される。
【０００９】
（５）本発明によれば、Ｒがハロゲン原子又は低級アルコキシ基であり、Ｒ3が低級アルキル基、低級アルケニル基又は水酸基置換低級アルキル基である上記（１）のカルボスチリル誘導体又はその塩が提供される。
【００１０】
（６）本発明によれば、Ｒ1及びＲ2が同一で、置換基として水酸基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しない低級アルキル基、置換基として水酸基、水酸基置換低級アルコキシ基、もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又有しないシクロアルキル基、置換基として低級アルキル基又はシクロアルキル基を有することのあるアミノ基である上記（２）のカルボスチリル誘導体又はその塩が提供される。
【００１１】
（７）本発明によれば、Ｒ1が置換基として水酸基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しない低級アルキル基であり、Ｒ2が置換基として水酸基、水酸基置換低級アルコキシ基、もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又有しないシクロアルキル基、置換基として低級アルキル基又はシクロアルキル基を有することのあるアミノ基である上記（２）のカルボスチリル誘導体又はその塩が提供される。
【００１２】
（８）本発明によれば、Ｒ1が置換基として水酸基、水酸基置換低級アルコキシ基、もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しないシクロアルキル基であり、Ｒ2が置換基として低級アルキル基又はシクロアルキル基を有することのあるアミノ基である上記（２）のカルボスチリル誘導体又はその塩が提供される。
【００１３】
（９）本発明によれば、Ｒ1及びＲ2が同一で、置換基として水酸基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しない低級アルキル基、置換基として水酸基、水酸基置換低級アルコキシ基、もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又有しないシクロアルキル基、置換基として低級アルキル基又はシクロアルキル基を有することのあるアミノ基である上記（３）のカルボスチリル誘導体又はその塩が提供される。
【００１４】
（１０）本発明によれば、Ｒ1が置換基として水酸基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しない低級アルキル基であり、Ｒ2が置換基として水酸基、水酸基置換低級アルコキシ基、もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又有しないシクロアルキル基、置換基として低級アルキル基又はシクロアルキル基を有することのあるアミノ基である上記（３）のカルボスチリル誘導体又はその塩が提供される。
【００１５】
（１１）本発明によれば、Ｒ1が置換基として水酸基、水酸基置換低級アルコキシ基、もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しないシクロアルキル基であり、Ｒ2が置換基として低級アルキル基又はシクロアルキル基を有することのあるアミノ基である上記（３）のカルボスチリル誘導体又はその塩が提供される。
【００１６】
（１２）本発明によれば、Ｒ1及びＲ2が同一で、置換基として水酸基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しない低級アルキル基、置換基として水酸基、水酸基置換低級アルコキシ基、もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又有しないシクロアルキル基、置換基として低級アルキル基又はシクロアルキル基を有することのあるアミノ基である上記（４）のカルボスチリル誘導体又はその塩が提供される。
【００１７】
（１３）本発明によれば、Ｒ1が置換基として水酸基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しない低級アルキル基であり、Ｒ2が置換基として水酸基、水酸基置換低級アルコキシ基、もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又有しないシクロアルキル基、置換基として低級アルキル基又はシクロアルキル基を有することのあるアミノ基である上記（４）のカルボスチリル誘導体又はその塩が提供される。
【００１８】
（１４）本発明によれば、Ｒ1が置換基として水酸基、水酸基置換低級アルコキシ基、もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しないシクロアルキル基であり、Ｒ2が置換基として低級アルキル基又はシクロアルキル基を有することのあるアミノ基である上記（４）のカルボスチリル誘導体又はその塩が提供される。
【００１９】
（１５）本発明によれば、Ｒ1及びＲ2が同一で、置換基として水酸基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しない低級アルキル基、置換基として水酸基、水酸基置換低級アルコキシ基、もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又有しないシクロアルキル基、置換基として低級アルキル基又はシクロアルキル基を有することのあるアミノ基である上記（５）のカルボスチリル誘導体又はその塩が提供される。
【００２０】
（１６）本発明によれば、Ｒ1が置換基として水酸基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しない低級アルキル基であり、Ｒ2が置換基として水酸基、水酸基置換低級アルコキシ基、もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又有しないシクロアルキル基、置換基として低級アルキル基又はシクロアルキル基を有することのあるアミノ基である上記（５）のカルボスチリル誘導体又はその塩が提供される。
【００２１】
（１７）本発明によれば、Ｒ1が置換基として水酸基、水酸基置換低級アルコキシ基、もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しないシクロアルキル基であり、Ｒ2が置換基として低級アルキル基又はシクロアルキル基を有することのあるアミノ基である上記（５）のカルボスチリル誘導体又はその塩が提供される。
【００２２】
（１８）本発明によれば、カルボスチリル骨格の３位及び４位の炭素間結合が一重結合である上記（６）〜（１７）のカルボスチリル誘導体又はその塩が提供される。
【００２３】
（１９）本発明によれば、カルボスチリル骨格の３位及び４位の炭素間結合が二重結合である上記（６）〜（１７）のカルボスチリル誘導体又はその塩が提供される。
【００２４】
血栓症や動脈硬化症等の虚血性疾患は、血流成分の変化、血流の異常及び血管壁の障害の三者の複雑な相互作用により発症、進展する。血栓症の発生要因は多様であるが、主に粥状動脈硬化時の様な血管内皮細胞の障害、それに引き続いて血小板が活性化され、粘着、凝集を起こし発症する。
【００２５】
また動脈硬化症は前記三者の複雑な相互作用の結果、血管平滑筋細胞が増殖し、血管内膜が肥厚し、発症する。
【００２６】
従って、血栓症、動脈硬化症の様な虚血性疾患の治療剤及び予防剤は、抗血栓作用及び血管内膜肥厚抑制作用の両作用を有することが極めて重要である。
【００２７】
本発明者らの研究によれば、上記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導体又はその塩は、インビボ（invivo）での強い抗血栓作用及び血管内膜肥厚抑制作用の両作用を有する物質であり、血小板凝集抑制作用、血小板塊解離作用、脳及び末梢血流増加作用等をも有している。
【００２８】
本発明化合物は、上記作用の持続時間が長い上に、心拍数増加作用、血圧降下作用等の循環作用は非常に弱く、毒性（特に心臓に対する毒性）は低い。また本発明化合物は、消化管での吸収はよく血中移行性が優れている。
【００２９】
従って、本発明化合物は、血栓性疾患や動脈硬化性疾患の治療、予防に有用である。臨床適用としては、脳粥状硬化、脳梗塞、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、回復型虚血性神経脱落症（ＲＩＮＤ）等の脳疾患、心筋梗塞、狭心症等の心疾患、バージャー病、閉塞性動脈硬化症、間欠性跛行等の慢性動脈閉塞症、糖尿病性神経症、糖尿病性皮膚潰瘍、糖尿病性腎症等の糖尿病合併症、ＰＴＣＡ、ＤＣＡやステントのインターベンション処置後の再狭窄防止、人工血管等の人工臓器や腎等の移植処置後の再閉塞の防止、また手術後、人工腎透析等の体外循環時の血栓、塞栓の発生防止等の虚血性疾患に広く使用できる。
【００３０】
また本発明化合物は、Molecular Pharmacology，第４６巻，第３９９頁〜第４０５頁（１９９４年）に記載されているホスホジエステラーゼ（以下「ＰＤＥ」と省略する）の分類方法でＰＥＤ３（cyclic-ＧＭＰ inhibited cyclic-ＡＭＰ ＰＤＥ）に対して強い阻害活性を有している。
【００３１】
このcyclic-ＡＭＰ（サイクリックアデノシン一リン酸）は生体内における代表的なセカンドメッセンジャーであり、このcyclic-ＡＭＰ分解酵素であるＰＤＥに対して阻害活性を示す物質はcyclic-ＡＭＰの代謝異常によりその低下の認められる各種疾病の予防又は治療に有用な物質となり得る。
【００３２】
従ってＰＤＥ阻害作用を有する本発明化合物は、Pharmacology＆Therapeutics，第５１巻，第１３頁〜第３３頁（１９９１年）、Trends in Pharmacological Science，第１１巻，第１５０頁〜第１５５頁（１９９０年）、Trends in Pharmacological Science，第１２巻，第１９頁〜第２７頁（１９９１年）等に記載されているように、上記の抗血栓作用及び血管内膜肥厚抑制作用に基づく臨床適応を含め、脂質代謝の促進による肥満の予防及び治療、炎症時のケミカルメディエーターの遊離を抑制することによるアレルギー性疾患及び気管支喘息の治療等にも有用である。
【００３３】
本発明によれば、上記一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩から選ばれる少なくとも１種を有効成分とする抗血栓剤が提供される。
【００３４】
本発明によれば、上記一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩から選ばれる少なくとも１種を有効成分とする血管内膜肥厚抑制剤が提供される。
【００３５】
本発明によれば、上記一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩から選ばれる少なくとも１種を有効成分とする血小板凝集抑制剤が提供される。
【００３６】
本発明によれば、上記一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩から選ばれる少なくとも１種を有効成分とする血小板塊解離剤が提供される。
【００３７】
本発明によれば、上記一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩から選ばれる少なくとも１種を有効成分とする脳及び末梢血流増加剤が提供される。
【００３８】
【発明の実施の形態】
上記一般式（１）において示される各基は、各々次の通りである。
【００３９】
低級アルキレン基としては、例えばメチレン、エチレン、メチルメチレン、トリメチレン、２−メチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、２−エチルトリメチレン、１−メチルトリメチレン基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキレン基を挙げることができる。
【００４０】
低級アルカノイルオキシ基としては、例えばアセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、ヘキサノイルオキシ基等の炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルカノイルオキシ基を挙げることができる。
【００４１】
置換基として水酸基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しない低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチル、２−ヒドロキシペンチル、３−ヒドロキシペンチル、４−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル、２−ヒドロキシヘキシル、３−ヒドロキシヘキシル、４−ヒドロキシヘキシル、１−メチル−２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、２，２−ジヒドロキシエチル、１，３−ジヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１，２，３−トリヒドロキシプロピル、１，４−ジヒドロキシブチル、２，４−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、１，２−ジヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、１，３−ジヒドロキシブチル、２，２−ジヒドロキシブチル、１，２，３−トリヒドロキシブチル、２，３，４−トリヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシペンチル、３，４−ジヒドロキシペンチル、３，５−ジヒドロキシペンチル、２，３，４−トリヒドロキシペンチル、３，４，５−トリヒドロキシペンチル、２，４，５−トリヒドロキシペンチル、２，３−ジヒドロキシヘキシル、２，５−ジヒドロキシヘキシル、２，６−ジヒドロキシヘキシル、３，４−ジヒドロキシヘキシル、４，５−ジヒドロキシヘキシル、４，６−ジヒドロキシヘキシル、５，６−ジヒドロキシヘキシル、２，３，４−トリヒドロキシヘキシル、３，４，５−トリヒドロキシヘキシル、４，５，６−トリヒドロキシヘキシル、３，４−ジアセチルオキシ−５−ヒドロキシヘキシル、アセチルオキシメチル、２−アセチルオキシエチル、３−アセチルオキシプロピル、２−アセチルオキシブチル、５−プロパノイルオキシペンチル、６−ブチリルオキシヘキシル、ペンタノイルオキシメチル、４−ヘキサノイルオキシブチル、３，４，５−トリアセチルオキシヘキシル、２，３−ジアセチルオキシプロピル、２−エトキシプロピル、２−ベンジルオキシプロピル、２−エトキシブチル、２−ベンジルオキシブチル、２−メトキシエチル、４−プロポキシブチル、２−ブトキシブチル、３−ペンチルオキシブチル、５−ヘキシルオキシペンチル、２−エトキシペンチル、３−メトキシペンチル、４−エトキシペンチル、６−メトキシヘキシル、２−エトキシヘキシル、３−エトキシヘキシル、４−メトキシヘキシル、１−メチル−２−エトキシエチル、１，１−ジメチル−２−エトキシエチル、２，３−ジエトキシプロピル、２−（２−フェニルエトキシ）エチル、４−（１−フェニルエトキシ）ブチル、２−（３−フェニルプロポキシ）ブチル、３−（４−フェニルブトキシ）ブチル、５−（５−フェニルペンチルオキシ）ペンチル、２−（６−フェニルヘキシルオキシ）ペンチル、３−ベンジルオキシペンチル、４−ベンジルオキシペンチル、６−（２−フェニルエトキシ）ヘキシル、２−（１−フェニルエトキシ）ヘキシル、３−ベ��ジルオキシヘキシル、４−ベンジルオキシヘキシル、１−メチル−２−ベンジルオキシエチル、１，１−ジメチル−２−（２−フェニルエトキシ）エチル、２，３−ジベンジルオキシプロピル基等の置換基として水酸基、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ基、アルコキシ基部分の炭素数が１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ基であるフェニルアルコキシ基又は炭素数２〜６の直鎖もしくは分枝鎖状アルカノイルオキシ基を１〜３個有し或いは有しない炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。
【００４２】
置換基として水酸基、水酸基置換低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しないシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、２−ヒドロキシシクロプロピル、３−ヒドロキシシクロブチル、２−ヒドロキシシクロペンチル、４−ヒドロキシシクロヘプチル、３−ヒドロキシシクロオクチル、３−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、２，３−ジヒドロキシシクロヘキシル、３，４−ジヒドロキシシクロヘキシル、２，４，６−トリヒドロキシシクロヘキシル、２−プロピオニルオキシシクロプロピル、２−ブチリルオキシシクロブチル、３−ペンタノイルオキシシクロペンチル、３−アセチルオキシシクロヘキシル、４−アセチルオキシシクロヘキシル、３−ヘキサノイルオキシシクロヘプチル、５−アセチルオキシシクロオクチル、２，４−ジアセチルオキシシクロヘキシル、２，３，４−トリアセチルオキシシクロヘキシル、２−ヒドロキシ−４−アセチルオキシシクロヘキシル、２−（３−ヒドロキシプロポキシ）シクロヘキシル、２−ヒドロキシメトキシシクロプロピル、３−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロブチル、２−（１−ヒドロキシエトキシ）ペンチル、４−（３−ヒドロキシプロポキシ）シクロヘプチル、３−（４−ヒドロキシブトキシ）シクロオクチル、３−（５−ヒドロキシペンチルオキシ）シクロヘキシル、４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル、２，３−ジヒドロキシメトキシシクロヘキシル、２，３，４−トリヒドロキシメトキシシクロヘキシル基等の置換基として水酸基、水酸基を１〜３個有する炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ基又は炭素数２〜６の直鎖もしくは分枝鎖状アルカノイルオキシ基を１〜３個有し或いは有しない炭素数３〜８のシクロアルキル基を例示できる。
【００４３】
低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を挙げることができる。
【００４４】
低級アルケニル基としては、例えばビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチルアリル、２−ペンテニル、２−ヘキセニル基等の炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状アルケニル基を挙げることができる。
【００４５】
低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を例示できる。
【００４６】
フェニル低級アルコキシ基としては、例えば、ベンジルオキシ、１−フェニルエトキシ、２−フェニルエトキシ、３−フェニルプロポキシ、４−フェニルブトキシ、５−フェニルペンチルオキシ、６−フェニルヘキシルオキシ、１，１−ジメチル−２−フェニルエトキシ、２−メチル−３−フェニルプロポキシ基等のアルコキシ部分の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシであるフェニルアルコキシ基を例示できる。
【００４７】
水酸基置換低級アルキル基としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチル、２−ヒドロキシペンチル、３−ヒドロキシペンチル、４−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル、２−ヒドロキシヘキシル、３−ヒドロキシヘキシル、４−ヒドロキシヘキシル、１−メチル−２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、２，２−ジヒドロキシエチル、１，３−ジヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１，２，３−トリヒドロキシプロピル、１，４−ジヒドロキシブチル、２，４−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、１，２−ジヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、１，３−ジヒドロキシブチル、２，２−ジヒドロキシブチル、１，２，３−トリヒドロキシブチル、２，３，４−トリヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシペンチル、３，４−ジヒドロキシペンチル、３，５−ジヒドロキシペンチル、２，３，４−トリヒドロキシペンチル、３，４，５−トリヒドロキシペンチル、２，４，５−トリヒドロキシペンチル、２，３−ジヒドロキシヘキシル、２，５−ジヒドロキシヘキシル、２，６−ジヒドロキシヘキシル、３，４−ジヒドロキシヘキシル、４，５−ジヒドロキシヘキシル、４，６−ジヒドロキシヘキシル、５，６−ジヒドロキシヘキシル、２，３，４−トリヒドロキシヘキシル、３，４，５−トリヒドロキシヘキシル、４，５，６−トリヒドロキシヘキシル基等の水酸基を１〜３個有する炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。
【００４８】
ハロゲン原子としては、例えば弗素原子、塩素原子、臭素原子及び沃素原子が挙げられる
置換基として低級アルキル基又はシクロアルキル基を有することのあるアミノ基としては、例えばアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘプチルアミノ、シクロオクチルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロオクチルアミノ基等の置換基として炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基又は炭素数３〜８のシクロアルキル基を１〜２個有することのあるアミノ基を挙げることができる。
【００４９】
本発明の化合物には、以下の化合物が包含される。
【００５０】
（１）Ｒ1及びＲ2が置換基として水酸基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しない低級アルキル基であり、Ｒ3が水素原子であり、Ａが低級アルキレン基である一般式（１）のカルボスチリル誘導体又はその塩。
【００５１】
（２）Ｒ1が置換基として水酸基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しない低級アルキル基であり、Ｒ2が置換基として水酸基、水酸基置換低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しないシクロアルキル基であり、Ｒ3が水素原子であり、Ａが低級アルキレン基である一般式（１）のカルボスチリル誘導体又はその塩。
【００５２】
（３）Ｒ1及びＲ2が置換基として水酸基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しない低級アルキル基であり、Ｒ3が低級アルキル基であり、Ａが低級アルキレン基である一般式（１）のカルボスチリル誘導体又はその塩。
【００５３】
（４）Ｒ1が置換基として水酸基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しない低級アルキル基であり、Ｒ2が置換基として水酸基、水酸基置換低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しないシクロアルキル基であり、Ｒ3が低級アルキル基であり、Ａが低級アルキレン基である一般式（１）のカルボスチリル誘導体又はその塩。
【００５４】
（５）Ｒ1及びＲ2が置換基として水酸基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しない低級アルキル基であり、Ｒ3が低級アルケニル基であり、Ａが低級アルキレン基である一般式（１）のカルボスチリル誘導体又はその塩。
【００５５】
（６）Ｒ1が置換基として水酸基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しない低級アルキル基であり、Ｒ2が置換基として水酸基、水酸基置換低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しないシクロアルキル基であり、Ｒ3が低級アルケニル基であり、Ａが低級アルキレン基である一般式（１）のカルボスチリル誘導体又はその塩。
【００５６】
（７）Ｒ1及びＲ2が置換基として水酸基、水酸基置換低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しないシクロアルキル基であり、Ｒ3が水素原子であり、Ａが低級アルキレン基である一般式（１）のカルボスチリル誘導体又はその塩。
【００５７】
（８）Ｒ1及びＲ2が置換基として水酸基、水酸基置換低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しないシクロアルキル基であり、Ｒ3が低級アルキル基であり、Ａが低級アルキレン基である一般式（１）のカルボスチリル誘導体又はその塩。
【００５８】
（９）Ｒ1及びＲ2が置換基として水酸基、水酸基置換低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しないシクロアルキル基であり、Ｒ3が低級アルケニル基であり、Ａが低級アルキレン基である一般式（１）のカルボスチリル誘導体又はその塩。
【００５９】
（１０）Ｒ1及びＲ2が置換基として水酸基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しない低級アルキル基であり、Ｒ3が水酸基置換低級アルキル基であり、Ａが低級アルキレン基である一般式（１）のカルボスチリル誘導体又はその塩。
【００６０】
（１１）Ｒ1が置換基として水酸基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しない低級アルキル基であり、Ｒ2が置換基として水酸基、水酸基置換低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しないシクロアルキル基であり、Ｒ3が水酸基置換低級アルキル基であり、Ａが低級アルキレン基である一般式（１）のカルボスチリル誘導体又はその塩。
【００６１】
（１２）Ｒ1及びＲ2が置換基として水酸基、水酸基置換低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しないシクロアルキル基であり、Ｒ3が水酸基置換低級アルキル基であり、Ａが低級アルキレン基である一般式（１）のカルボスチリル誘導体又はその塩。
【００６２】
（１３）Ｒ1及びＲ2が置換基として低級アルキル基又はシクロアルキル基を有することのあるアミノ基であり、Ｒ3が水素原子であり、Ａが低級アルキレン基である一般式（１）のカルボスチリル誘導体又はその塩。
【００６３】
（１４）Ｒ1が置換基として低級アルキル基又はシクロアルキル基を有することのあるアミノ基であり、Ｒ2が置換基として水酸基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しない低級アルキル基であり、Ｒ3が水素原子であり、Ａが低級アルキレン基である一般式（１）のカルボスチリル誘導体又はその塩。
【００６４】
（１５）Ｒ1が置換基として低級アルキル基又はシクロアルキル基を有することのあるアミノ基で有り、Ｒ2が置換基として水酸基、水酸基置換低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しないシクロアルキル基であり、Ｒ3が水素原子であり、Ａが低級アルキレン基である一般式（１）のカルボスチリル誘導体又はその塩。
【００６５】
（１６）Ｒ1及びＲ2が置換基として低級アルキル基又はシクロアルキル基を有することのあるアミノ基であり、Ｒ3が低級アルキル基であり、Ａが低級アルキレン基である一般式（１）のカルボスチリル誘導体又はその塩。
【００６６】
（１７）Ｒ1が置換基として低級アルキル基又はシクロアルキル基を有することのあるアミノ基であり、Ｒ2が置換基として水酸基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しない低級アルキル基であり、Ｒ3が低級アルキル基であり、Ａが低級アルキレン基である一般式（１）のカルボスチリル誘導体又はその塩。
【００６７】
（１８）Ｒ1が置換基として低級アルキル基又はシクロアルキル基を有することのあるアミノ基であり、Ｒ2が置換基として水酸基、水酸基置換低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しないシクロアルキル基であり、Ｒ3が低級アルキル基であり、Ａが低級アルキレン基である一般式（１）のカルボスチリル誘導体又はその塩。
【００６８】
（１９）Ｒ1及びＲ2が置換基として低級アルキル基又はシクロアルキル基を有することのあるアミノ基であり、Ｒ3が低級アルケニル基であり、Ａが低級アルキレン基である一般式（１）のカルボスチリル誘導体又はその塩。
【００６９】
（２０）Ｒ1が置換基として低級アルキル基又はシクロアルキル基を有することのあるアミノ基であり、Ｒ2が置換基として水酸基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しない低級アルキル基であり、Ｒ3が低級アルケニル基であり、Ａが低級アルキレン基である一般式（１）のカルボスチリル誘導体又はその塩。
【００７０】
（２１）Ｒ1が置換基として低級アルキル基又はシクロアルキル基を有することのあるアミノ基であり、Ｒ2が置換基として水酸基、水酸基置換低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しないシクロアルキル基であり、Ｒ3が低級アルケニル基であり、Ａが低級アルキレン基である一般式（１）のカルボスチリル誘導体又はその塩。
【００７１】
（２２）Ｒ1及びＲ2が置換基として低級アルキル基又はシクロアルキル基を有することのあるアミノ基であり、Ｒ3が水酸基置換低級アルキル基であり、Ａが低級アルキレン基である一般式（１）のカルボスチリル誘導体又はその塩。
【００７２】
（２３）Ｒ1が置換基として低級アルキル基又はシクロアルキル基を有することのあるアミノ基であり、Ｒ2が置換基として水酸基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しない低級アルキル基であり、Ｒ3が水酸基置換低級アルキル基であり、Ａが低級アルキレン基である一般式（１）のカルボスチリル誘導体又はその塩。
【００７３】
（２４）Ｒ1が置換基として低級アルキル基又はシクロアルキル基を有することのあるアミノ基であり、Ｒ2が置換基として水酸基、水酸基置換低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しないシクロアルキル基であり、Ｒ3が水酸基置換低級アルキル基であり、Ａが低級アルキレン基である一般式（１）のカルボスチリル誘導体又はその塩。
【００７４】
（２５）６−｛３−〔３−（トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−シクロプロピルウレイド〕プロポキシ｝カルボスチリル。
【００７５】
（２６）（Ｓ，Ｓ）−（＋）−６−｛３−〔３−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−シクロプロピルウレイド〕プロポキシ｝カルボスチリル。
【００７６】
（２７）（Ｒ，Ｒ）−（−）−６−｛３−〔３−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−シクロプロピルウレイド〕プロポキシ｝カルボスチリル。
【００７７】
（２８）６−｛３−〔３−（２−ヒドロキシシクロブチル）−３−シクロプロピルウレイド〕プロポキシ｝カルボスチリル。
【００７８】
上記一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導体は、種々の方法により製造され得るが、その一例を示せば下記反応式で示される方法に従い容易に製造される。
【００７９】
【化３】
0003890548.tif 000003
【００８０】
〔式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ並びにカルボスチリル骨格の３位及び４位の炭素間結合は前記に同じ。Ｘはハロゲン原子、低級アルカンスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基又はアラルキルスルホニルオキシ基を示す。〕
一般式（２）の化合物と一般式（３）の化合物との反応は、適当な溶媒中、好ましくは塩基性化合物を脱ハロゲン化水素剤とし、通常室温〜２００℃、好ましくは室温〜１５０℃の温度条件下、１〜７５時間程度で行なわれる。上記において適当な溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等を例示できる。また脱ハロゲン化水素剤として利用できる塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、カリウムエトキサイド、水素化ナトリウム、金属カリウム、ナトリウムアミド等の無機塩基、ピリジン、キノリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン等の有機塩基等を例示できる。該反応においては、反応促進剤として沃化カリウム、沃化ナトリウム等の沃化アルカリ金属化合物を反応系内に添加することもできる。一般式（３）の化合物の使用量は、特に制限はないが、一般式（２）の化合物に対して通常等モル〜５倍モル量、好ましくは等モル〜３倍モル量とするのがよい。
【００８１】
前記反応式−１において、Ｘで示されるハロゲン原子としては、具体的には弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子等を例示でき、低級アルカンスルホニルオキシ基としては、具体的にはメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、イソプロパンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシ、ブタンスルホニルオキシ、tert−ブタンスルホニルオキシ、ペンタンスルホニルオキシ、ヘキサンスルホニルオキシ基等を例示でき、アリールスルホニルオキシ基としては、具体的にはフェニルスルホニルオキシ、４−メチルフェニルスルホニルオキシ、２−メチルフェニルスルホニルオキシ、４−ニトロフェニルスルホニルオキシ、４−メトキシフェニルスルホニルオキシ、３−クロルフェニルスルホニルオキシ、α−ナフチルフェニルスルホニルオキシ基等の置換もしくは未置換のアリールスルホニルオキシ基を例示でき、またアラルキルスルホニルオキシ基としては、具体的にはベンジルスルホニルオキシ、２−フェニルエチルスルホニルオキシ、４−フェニルブチルスルホニルオキシ、４−メチルベンジルスルホニルオキシ、２−メチルベンジルスルホニルオキシ、４−ニトロベンジルスルホニルオキシ、４−メトキシベンジルスルホニルオキシ、３−クロルベンジルスルホニルオキシ、α−ナフチルメチルスルホニルオキシ基等の置換もしくは未置換のアラルキルスルホニルオキシ基を例示できる。
【００８２】
【化４】
0003890548.tif 000004
【００８３】
〔式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、Ｘ並びにカルボスチリル骨格の３位及び４位の炭素間結合は前記に同じ。Ｘ1はハロゲン原子を示す。〕
一般式（４）の化合物と一般式（５）の化合物との反応は、無溶媒又は適当な溶媒中、塩基性化合物の存在又は非存在下に行なわれる。該反応は、通常室温〜２００℃、好ましくは室温〜１５０℃にて行なわれ、一般に１〜３０時間程度にて終了する。ここで使用される溶媒としては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、水、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ピリジン、アセトン、アセトニトリル等の極性溶媒又はこれらの混合溶媒等を例示できる。また使用される塩基性化合物としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キノリン等の有機塩基等を例示できる。該反応の反応系内には、沃化カリウム、沃化ナトリウム等のアルカリ金属沃化物等を添加すれば、上記反応は有利に進行する。一般式（５）の化合物は、一般式（４）の化合物に対して通常少なくとも等モル量、好ましくは大過剰量使用するのがよい。一般式（５）の化合物が気体の場合には、該反応は封管中で行ってもよい。
【００８４】
前記反応式−２において、Ｘ1で示されるハロゲン原子としては、具体的には弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子等を例示できる。
【００８５】
一般式（６）の化合物と一般式（７）の化合物との反応は、前記反応式−１における一般式（２）と一般式（３）の化合物との反応と同様の反応条件下に行われる。
【００８６】
【化５】
0003890548.tif 000005
【００８７】
〔式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｘ1並びにカルボスチリル骨格の３位及び４位の炭素間結合は前記に同じ。Ｒ3'は低級アルキル基、低級アルケニル基又は水酸基置換低級アルキル基を示す。〕
一般式（８）の化合物と一般式（９）の化合物との反応は、適当な溶媒中イミダゾールの存在下で行われる。ここで溶媒としては、前記反応式−２における化合物（４）と化合物（５）との反応で用いられる溶媒をいずれも使用することができる。一般式（９）の化合物の使用量は、一般式（８）の化合物に対して通常少なくとも等モル、好ましくは等モル〜１．５倍モル量とするのがよい。またイミダゾールの使用量は、一般式（８）の化合物に対して通常少なくとも等モル、好ましくは等モル〜４倍モル量とするのがよい。該反応は、通常−２０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃付近にて行なわれ、一般に１〜３０時間程度にて終了する。
【００８８】
一般式（１０）の化合物と一般式（１１）の化合物との反応は、適当な溶媒中で行われる。ここで溶媒としては、前記反応式−２における化合物（４）と化合物（５）との反応で用いられる溶媒をいずれも使用することができる。一般式（１１）の化合物の使用量は、一般式（１０）の化合物に対して通常少なくとも等モル、好ましくは等モル〜１．５倍モル量とするのがよい。該反応は、通常室温〜１５０℃、好ましくは室温〜１００℃付近にて行なわれ、一般に１〜１５時間程度にて終了する。
【００８９】
一般式（１ａ）の化合物と一般式（１２）の化合物との反応は、一般式（１２）の化合物の使用量を一般式（１ａ）の化合物に対して通常少なくとも等モル、好ましくは等モル〜５倍モル量とする以外は、前記反応式−１における一般式（２）と一般式（３）の化合物との反応と同様の反応条件下に行われる。
【００９０】
【化６】
0003890548.tif 000006
【００９１】
〔式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3'、Ａ及びＸは前記に同じ。Ｘ2はハロゲン原子を示す。〕
一般式（１３）の化合物と一般式（９）の化合物との反応は、前記反応式−３における一般式（８）と一般式（９）の化合物との反応と同様の反応条件下に行われる。
【００９２】
一般式（１４）の化合物と一般式（１１）の化合物との反応は、前記反応式−３における一般式（１０）と一般式（１１）の化合物との反応と同様の反応条件下に行われる。
【００９３】
一般式（１５）の化合物と一般式（１２）の化合物との反応は、前記反応式−３における一般式（１ａ）と一般式（１２）の化合物との反応と同様の反応条件下に行われる。
【００９４】
一般式（１６）の化合物を一般式（１ｂ）の化合物に導く反応及び一般式（１５）の化合物を一般式（１ａ）の化合物に導く反応は、一般式（１６）の化合物又は一般式（１５）の化合物を例えば塩酸、臭化水素酸等のハロゲン化水素酸類、硫酸、リン酸等の無機酸類、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等の無機アルカリ化合物、酢酸等の有機酸等の存在下に、通常５０〜１５０℃、好ましくは７０〜１２０℃にて、０．５〜２４時間程度加熱することにより行われる。
【００９５】
【化７】
0003890548.tif 000007
【００９６】
〔式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、Ｘ1並びにカルボスチリル骨格の３位及び４位の炭素間結合は前記に同じ。〕
一般式（１ｃ）の化合物と一般式（１７）の化合物との反応及び一般式（１ｄ）の化合物と一般式（１８）の化合物との反応は、いずれも前記反応式−３における一般式（１ａ）と一般式（１２）の化合物との反応と同様の反応条件下に行われる。
【００９７】
【化８】
0003890548.tif 000008
【００９８】
〔式中、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、Ｘ1並びにカルボスチリル骨格の３位及び４位の炭素間結合は前記に同じ。Ｒ1aは置換基として水酸基を有する低級アルキル基を示す。Ｒ1bは置換基として低級アルカノイルオキシ基を有する低級アルキル基を示す。Ｒ1cは置換基として水酸基を有するシクロアルキル基を示す。Ｒ1dは置換基として低級アルカノイルオキシ基を有するシクロアルキル基を示す。Ｒ4は低級アルカノイル基を示す。〕
一般式（１ｅ）の化合物と一般式（１９）の化合物との反応及び一般式（１ｇ）の化合物と一般式（１９）の化合物との反応は、一般に適当な不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下又は非存在下にて行なわれる。用いられる不活性溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等の低級アルコール類、酢酸、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。また塩基性化合物としては例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物、水素化ナトリウム、カリウム、ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等の金属アルコラート、ピリジン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基等を挙げることができる。一般式（１ｅ）の化合物と一般式（１９）の化合物との使用割合及び一般式（１ｇ）の化合物と一般式（１９）の化合物との使用割合としては、特に限定がなく広い範囲で適宜選択すればよいが、前者に対して後者を少なくとも等モル量程度、好ましくは等モル〜１０倍モル量程度用いるのがよい。該反応は通常０〜２００℃程度、好ましくは０〜１００℃程度にて行なわれ、一般に３０分〜７５時間程度で反応は終了する。該反応系内には沃化ナトリウム、沃化カリウム等のアルカリ金属ハロゲン化合物、銅粉等を添加してもよい。
【００９９】
一般式（１ｅ）の化合物と一般式（２０）の化合物との反応及び一般式（１ｇ）の化合物と一般式（２０）の化合物との反応は、無溶媒又は適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下もしくは非存在下、好ましくは存在下に行なわれる。ここで適当な溶媒としては例えば前述した芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、プロパノール等の低級アルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の他、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類、アセトン、ピリジン等を使用できる。塩基性化合物としては例えばトリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等やこれらの混合物を例示できる。上記反応はまた酢酸等の溶媒中、硫酸等の鉱酸の存在下に実施することもできる。化合物（２０）の使用割合は出発原料に対して等モル量〜大過剰量とすればよく、反応は通常０〜２００℃程度、好ましくは０〜１５０℃程度下に、０．５〜２０時間程度で完結する。
【０１００】
一般式（１ｆ）の化合物及び一般式（１ｈ）の化合物の加水分解反応は、適当な溶媒中又は無溶媒で、酸又は塩基性化合物の存在下に実施することができる。用いられる溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、酢酸、ギ酸等の脂肪酸類、之等の混合溶媒等を挙げることができる。酸としては例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸やギ酸、酢酸、芳香族スルホン酸等の有機酸等を挙げることができ、また塩基性化合物としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の金属炭酸塩や水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物等を挙げることができる。該反応は、通常室温〜２００℃程度、好ましくは室温〜１５０℃程度にて好適に進行し、一般に１０分〜２５時間程度で終了する。
【０１０１】
上記各反応式において出発原料として用いられる一般式（３）の化合物、一般式（７）の化合物、一般式（８）の化合物、一般式（１１）の化合物及び一般式（１３）の化合物は、例えば下記反応式に示す方法により容易に製造される。
【０１０２】
【化９】
0003890548.tif 000009
【０１０３】
〔式中、Ｒ、Ａ、Ｘ1、Ｘ2並びにカルボスチリル骨格の３位及び４位の炭素間結合は前記に同じ。Ｍはナトリウム、カリウム等のアルカリ金属原子を示す。〕
一般式（２）の化合物と一般式（２１）の化合物との反応及び一般式（２）の化合物と一般式（２３）の化合物との反応は、いずれも前記反応式−１における一般式（２）と一般式（３）の化合物との反応と同様の反応条件下に行われる。
【０１０４】
一般式（２４）の化合物と一般式（２５）の化合物との反応は、適当な溶媒中、通常室温〜２００℃、好ましくは室温〜１５０℃の温度条件下、１〜１５時間程度で行われる。ここで溶媒としては、前記反応式−１における化合物（２）と化合物（３）との反応で用いられる溶媒をいずれも使用することができる。一般式（２５）の化合物の使用量は、一般式（２４）の化合物に対して通常少なくとも等モル、好ましくは等モル〜２倍モル量とするのがよい。該反応においては、反応系内に反応促進剤として沃化ナトリウム、沃化カリウム等の沃化アルカリ金属化合物、銅粉等を添加してもよい。
【０１０５】
一般式（２４）の化合物と一般式（２６）の化合物との反応は、いずれも前記一般式（２４）と一般式（２５）の化合物との反応と同様の反応条件下に行われる。
【０１０６】
一般式（２２）の化合物を一般式（８）の化合物に導く反応は、適当な溶媒中で一般式（２２）の化合物にヒドラジンを反応させるか、又は一般式（２２）の化合物を加水分解することにより行われる。
【０１０７】
一般式（２２）の化合物にヒドラジンを反応させる際に使用される溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール類、水、酢酸、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等を挙げることができる。ヒドラジンの使用量は、一般式（２２）の化合物に対して通常少なくとも等モル量程度、好ましくは等モル〜５倍モル量とするのがよい。該反応は、通常室温〜１２０℃、好ましくは０〜１００℃付近にて行なわれ、一般に０．５〜１５時間程度にて終了する。
【０１０８】
一般式（２２）の化合物の加水分解は、前記反応式−６における一般式（１ｆ）の加水分解と同様の反応条件下に行われる。
【０１０９】
一般式（２７）の化合物を一般式（８）の化合物に導く反応は、例えば適当な溶媒中接触還元触媒を用いて一般式（２７）の化合物を還元することにより行なわれる。使用される溶媒としては、例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素類、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等やこれらの混合溶媒等が挙げられる。使用される接触還元触媒としては、例えばパラジウム、パラジウム黒、パラジウム炭素、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネ−ニッケル等が用いられる。触媒の使用量としては、化合物（２７）に対して０．０２〜１倍重量とするのがよい。反応は、通常−２０〜１００℃付近、好ましくは０〜８０℃付近、水素圧は１〜１０気圧で行なわれ、反応は０．５〜２０時間程度で終了する。
【０１１０】
また 一般式（２７）の化合物を一般式（８）の化合物に導くには、水素化還元剤を用いる還元法も適用される。用いられる水素化還元剤としては、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化硼素リチウム、水素化硼素ナトリウム、ジボラン等が挙げられ、その使用量は一般式（２７）の化合物に対して少なくとも等モル、好ましくは等モル〜１０倍モルの範囲である。この還元反応は、通常適当な溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジグライム等のエーテル類やこれらの混合溶媒等を用い、通常約−６０〜１５０℃、好ましくは−３０℃〜室温程度にて、約１０分間〜５時間程度で行なわれる。尚、還元剤として水素化アルミニウムリチウムやジボランを用いた場合は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジグライム等の無水の溶媒を用いるのがよい。
【０１１１】
【化１０】
0003890548.tif 000010
【０１１２】
〔式中、Ａ、Ｘ1及びＸ2は前記に同じ。〕
一般式（２）の化合物を一般式（２８）の化合物に導く反応は、適当な不活性溶媒中又は無溶媒下、一般式（２）の化合物にハロゲン化剤を作用させることにより行い得る。用いられるハロゲン化剤としては、例えばＮ，Ｎ−ジエチル−１，２，２−トリクロルビニルアミド、五塩化リン、五臭化リン、オキシ塩化リン、チオニルクロリド等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。一般式（２）の化合物とハロゲン化剤との使用割合は、前者に対して後者を少なくとも等モル、通常は過剰量とするのがよい。該反応は、通常室温〜１５０℃、好ましくは室温〜１２０℃付近にて行なわれ、一般に１〜６時間程度にて終了する。
【０１１３】
一般式（２８）の化合物と一般式（２１）の化合物との反応は、前記反応式−１における一般式（２）と一般式（３）の化合物との反応と同様の反応条件下に行われる。
【０１１４】
一般式（２９）の化合物を一般式（１３）の化合物に導く反応は、前記反応式−７における一般式（２２）の化合物を一般式（８）の化合物に導く反応と同様の反応条件下に行われる。
【０１１５】
【化１１】
0003890548.tif 000011
【０１１６】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＸ1は前記に同じ。〕
一般式（１１）の化合物を一般式（７）の化合物に導く反応は、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下に一般式（１１）の化合物とカルボニル化剤とを反応させることにより実施される。ここで使用される溶媒としては例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、ｐ−クロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、３−メトキシ−１−ブタノール、エチルセロソルブ、メチルセロソルブ等のアルコール類、水、アセトン、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。また塩基性化合物としては例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基等を挙げることができる。使用されるカルボニル化剤としては、ホスゲン、ダイホスゲン、トリホスゲン等を例示できる。カルボニル化剤の使用量は、化合物（１１）に対して、通常０．０５〜１０倍モル、好ましくは０．１〜等モル量とするのがよい。該反応は、通常室温〜２００℃、好ましくは室温〜１５０℃付近にて、１〜１０時間程度にて終了する。
【０１１７】
【化１２】
0003890548.tif 000012
【０１１８】
〔式中、Ｒ1及びＲ2は前記に同じ。Ｒ1e及びＲ2aは、それぞれ置換基として水酸基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しない低級アルキル基を示す。Ｒ5は水素原子を示す。またＲ1e及びＲ5並びにＲ2a及びＲ5は、これらが結合する基−ＣＯ−を介して、置換基として水酸基、水酸基置換低級アルコキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ基を有し又は有しないシクロアルキル基を形成してもよい。〕
一般式（３０）の化合物と一般式（３１）の化合物との反応及び一般式（３３）の化合物と一般式（３４）の化合物との反応は、無溶媒又は適当な溶媒中、脱水剤の不存在下又は存在下に行なわれる。ここで使用される溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。脱水剤としては、例えばモレキュラーシーブ等の通常の溶媒の脱水に用いられる乾燥剤、塩酸、硫酸、三弗化硼素等の鉱酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸等を挙げることができる。該反応は、通常室温〜２００℃程度、好ましくは室温〜１５０℃程度にて行なわれ、一般に１〜４８時間程度で終了する。一般式（３１）の化合物又は一般式（３４）の化合物の使用量は、特に限定されないが、通常一般式（３０）の化合物又は一般式（３３）の化合物に対して少なくとも等モル量程度、好ましくは等モル〜１５倍モル量程度とするのがよい。また脱水剤の使用量は、乾燥剤の場合には通常大過剰量、酸を用いる場合には触媒量とするのがよい。斯くして得られた一般式（３２）の化合物又は一般式（３５）の化合物は、単離されることなく、次の還元反応に供される。
【０１１９】
一般式（３２）の化合物又は一般式（３５）の化合物の還元反応には、種々の方法が適用できるが、例えば水素化還元剤を用いる還元法が好適に利用される。用いられる水素化還元剤としては、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化硼素ナトリウム、ジボラン等を挙げることができる。還元剤の使用量は、一般式（３２）の化合物又は一般式（３５）の化合物に対して少なくとも等モル量程度、好ましくは等モル〜１０倍モル量程度とするのがよい。この還元反応は、通常適当な溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジグライム等のエーテル類等を用い、通常−６０〜５０℃程度、好ましくは−３０℃〜室温程度にて、１０分〜５時間程度で行なわれる。尚、還元剤として水素化アルミニウムリチウムやジボランを使用する場合には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグライム等の無水の溶媒を使用するのがよい。
【０１２０】
一般式（３２）の化合物又は一般式（３５）の化合物の還元は、適当な溶媒中触媒の存在下、接触水素添加することによっても行なうことができる。使用される溶媒としては、例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。また使用される触媒としては、例えばパラジウム、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネーニッケル等を挙げることができる。触媒の使用量は、一般式（３２）の化合物又は一般式（３５）の化合物に対して、一般に０．０２〜１倍量程度とするのがよい。該反応の反応温度は通常−２０〜１５０℃付近、好ましくは０〜１００℃付近、水素圧は通常１〜１０気圧程度とするのがよく、該反応は一般に０．５〜１０時間程度で完結する。
【０１２１】
【化１３】
0003890548.tif 000013
【０１２２】
〔式中、Ｒ1は前記に同じ。ｎは１〜６の整数を示す。Ｒ6は低級アルキル基を示す。〕
一般式（３６）の化合物と一般式（３４）の化合物との反応及び一般式（３７）の化合物と一般式（３４）の化合物との反応は、適当な溶媒中で行われる。ここで溶媒としては、前記反応式−１における化合物（２）と化合物（３）との反応で用いられる溶媒をいずれも使用することができる。一般式（３４）の化合物の使用量は、一般式（３６）の化合物又は一般式（３７）の化合物に対して通常少なくとも等モル、好ましくは等モル〜１．５倍モル量とするのがよい。該反応は、通常室温〜１５０℃、好ましくは室温〜１００℃付近にて行なわれ、一般に１〜１０時間程度にて終了する。
【０１２３】
【化１４】
0003890548.tif 000014
【０１２４】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＸ1は前記に同じ。〕
一般式（３４）の化合物と一般式（１８）の化合物及び一般式（３１）の化合物と一般式（１７）の化合物との反応は、各々前記反応式−２における一般式（４）と一般式（５）の化合物との反応と同様の反応条件下に行われる。
【０１２５】
【化１５】
0003890548.tif 000015
【０１２６】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びＡは前記に同じ。〕
一般式（３８）の化合物と一般式（１１）の化合物との反応は、前記反応式−２における化合物（４）と化合物（５）との反応で用いられる溶媒と同様の溶媒中、通常室温〜１００℃、好ましくは室温〜７０℃付近にて行なわれ、一般に０．５〜５時間程度で該反応は完結する。一般式（１１）の化合物の使用量は、一般式（３８）の化合物に対して通常等モル〜２倍モル量、好ましくは等モル〜１．５倍モル量とするのがよい。
【０１２７】
一般式（１１）の化合物において、Ｒ1及びＲ2の少なくとも一つが置換基として水酸基を有する低級アルキル基又は置換基として水酸基を有するシクロアルキル基を示す化合物は、適当な溶媒中、酸の存在下に光学活性化合物を反応させ、一般式（１１）の化合物の水酸基と光学活性体との付加体とし、得られた光学活性な化合物を加水分解するか、又は適当な溶媒中、光学活性化合物と反応させ光学分割することにより、光学活性化合物（１１）に誘導され得る。ここで溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグライム等のエーテル類、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン等の飽和炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶媒又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。酸としては、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸や蟻酸、酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸を挙げることができる。また光学活性化合物としては、例えば（＋）及び（−）の酒石酸、（＋）及び（−）のジパラトルオイル酒石酸、（＋）及び（−）のリンゴ酸、（＋）及び（−）のマンデル酸、Ｄ及びＬのカンファー−１０−スルホン酸等の光学活性な酸を挙げることができる。光学活性化合物の使用量は、原料化合物に対して通常少なくとも等モル、好ましくは等モル〜１．５倍モル量とするのがよい。該反応は、通常室温〜２００℃、好ましくは室温〜１５０℃付近にて行なわれ、一般に１〜１０時間程度にて終了する。引き続き行われる加水分解反応は、前記反応式−６における一般式（１ｆ）の化合物の加水分解反応と同様の反応条件下に行われる。
【０１２８】
光学分割は、例えば適当な溶媒中、該化合物に光学活性化合物を反応させて一般式（１１）の化合物の塩を形成させ、これを分別結晶後、得られた光学活性な一般式（１１）の化合物の塩を脱塩化することにより行われる。
【０１２９】
塩形成反応で使用される光学活性化合物は、一般式（１１）の化合物と塩を形成し得る化合物である限り公知のものを広く使用でき、例えば前記光学活性化合物を例示できる。
【０１３０】
塩形成反応で使用される溶媒としては、通常の光学分割において使用される溶媒がいずれも使用可能であり、前記化合物（１１）の水酸基と光学活性体との付加体との反応で用いた溶媒をいずれも使用可能である。
【０１３１】
一般式（１１）の化合物に対する光学活性化合物の使用量としては、通常０．３〜３倍モル程度、好ましくは０．５倍モル〜等モル程度とするのがよい。該反応は、通常１〜１００℃程度、好ましくは室温〜５０℃付近にて好適に進行する。
【０１３２】
上記で形成された一般式（１１）の化合物の塩を分別結晶する方法としては、従来公知の方法をいずれも適用でき、斯くして光学活性な一般式（１１）の塩を単離することができる。
【０１３３】
引続き行なわれる光学活性な一般式（１１）の塩の脱塩化反応は、塩基性化合物の存在下、適当な溶媒中で行われる。ここで使用される溶媒としては、水に加えて前記塩形成反応で使用される溶媒をいずれも使用することができる。また塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等を挙げることができる。斯かる塩基性化合物は、通常大過剰量使用するのがよい。
【０１３４】
【化１６】
0003890548.tif 000016
【０１３５】
〔式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＡは前記に同じ。〕
一般式（１ｉ）の化合物の還元には、通常の接触還元条件が適用される。用いられる触媒としてはパラジウム、パラジウム−炭素、プラチナ、ラネ−ニッケル等の金属を例示でき、かかる金属は通常の触媒量で用いられる。また用いられる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、酢酸エチル等のエステル類、酢酸等の脂肪酸を挙げることができる。該還元反応は常圧及び加圧下のいずれでも行うことができるが、通常常圧〜２０ｋｇ／ｃｍ2程度、好ましくは常圧〜１０ｋｇ／ｃｍ2にて行うのがよい。また反応温度は通常０〜１５０℃程度、好ましくは室温〜１００℃程度とするのがよい。
【０１３６】
また一般式（１ｊ）の化合物の脱水素反応は、適当な溶媒中、酸化剤を使用して行われる。用いられる酸化剤としては例えば２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン、クロラニル（２，３，５，６−テトラクロロベンゾキノン）等のベンゾキノン類、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、臭素等のハロゲン化剤、二酸化セレン、パラジウム−炭素、パラジウム−黒、酸化パラジウム、ラネ−ニッケル等の水素化触媒等を挙げることができる。ハロゲン化剤の使用量としては特に限定されず広い範囲から適宜選択すればよいが、通常一般式（１ｊ）の化合物に対して通常１〜１５倍モル量程度、好ましくは１〜１０倍モル量程度使用するのがよい。また水素化触媒を用いる場合には、通常の触媒量とするのがよい。溶媒としては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、メトキシエタノール、ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ブタノール、アミルアルコール、ヘキサノール等のアルコール類、酢酸等の極性プロトン溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の極性非プロトン溶媒類等を例示できる。該反応は通常室温〜３００℃程度、好ましくは室温〜２００℃程度にて行われ、一般に１〜４０時間で完結する。
【０１３７】
【化１７】
0003890548.tif 000017
【０１３８】
〔式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ1及びＡは前記に同じ。〕
化合物（８）と化合物（３９）との反応は、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下に行われる。ここで溶媒及び塩基性化合物としては、前記反応式−２における化合物（４）と化合物（５）との反応で用いられる溶媒及び塩基性化合物をいずれも使用することができる。該反応は、通常−２０〜５０℃、好ましくは−２０〜室温付近にて行われ、一般に３０分〜５時間程度にて終了する。化合物（３９）の使用量は、化合物（８）に対して通常少なくとも等モル量、好ましくは等モル〜２倍モル量とするのがよい。
【０１３９】
化合物（４０）と化合物（１１）との反応は、前記反応式−３における化合物（１０）と化合物（１１）との反応と同様の反応条件下に行われる。
【０１４０】
【化１８】
0003890548.tif 000018
【０１４１】
〔式中、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ1c、Ａ、Ｘ1並びにカルボスチリル骨格の３位及び４位の炭素間結合は前記に同じ。Ｒ1fは置換基としてテトラヒドロピラニルオキシ低級アルコキシ基を有するシクロアルキル基を示す。Ｒ7はテトラヒドロピラニルオキシ低級アルキル基を示す。Ｒ1gは水酸基置換低級アルコキシ基を有するシクロアルキル基を示す。〕
化合物（１ｋ）と化合物（４１）との反応は、前記反応式−６における化合物（１ｇ）と化合物（１９）との反応と同様の反応条件下に行われる。
【０１４２】
化合物（４２）を化合物（１ｌ）に導く反応は、前記反応式−６における化合物（１ｈ）の加水分解反応と同様の反応条件下に行われる。該反応は、酸の存在下行うのがよい。
【０１４３】
【化１９】
0003890548.tif 000019
【０１４４】
〔式中、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ1c、Ａ、Ｒ1f、Ｘ1、Ｘ2及びＲ1gは前記に同じ。Ｒ8は低級アルコキシ低級アルキル基を示す。〕
化合物（１ｋ）と化合物（４３）との反応は、前記反応式−６における化合物（１ｇ）と化合物（１９）との反応と同様の反応条件下に行われる。
【０１４５】
化合物（４４）と化合物（４１）との反応は、前記反応式−６における化合物（１ｇ）と化合物（１９）との反応と同様の反応条件下に行われる。
【０１４６】
化合物（４５）を化合物（１ｌ）に導く反応は、前記反応式−１６における化合物（４２）を化合物（１ｌ）に導く反応と同様の反応条件下に行なわれる。
【０１４７】
【化２０】
0003890548.tif 000020
【０１４８】
〔式中、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ1a、Ｘ1、Ａ並びにカルボスチリル骨格の３位及び４位の炭素間結合は前記に同じ。Ｒ1hは低級アルコキシ基もしくはフェニル低級アルコキシ基を有する低級アルキル基を示す。Ｒ9は低級アルキル基又はフェニル低級アルキル基を示す。〕
化合物（１ｍ）と化合物（４６）との反応は、前記反応式−６における化合物（１ｅ）と化合物（１９）との反応と同様の反応条件下に行われる。
【０１４９】
【化２１】
0003890548.tif 000021
【０１５０】
〔式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ａ並びにカルボスチリル骨格の３位及び４位の炭素間結合は前記に同じ。Ｒ3aは低級アルケニル基を示す。Ｒ3bは低級アルキル基を示す。〕
化合物（１ｏ）の還元反応は、前記反応式−７における化合物（２７）を化合物（８）に導くときの接触還元触媒を用いる反応と同様の反応条件下に行われる。
【０１５１】
【化２２】
0003890548.tif 000022
【０１５２】
〔式中、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ1h、Ｒ9及びＸ1は前記に同じ。〕
化合物（４７）と化合物（４６）との反応は前記反応式−６における化合物（１ｅ）と化合物（１９）との反応と同様の反応条件下に行われる。
【０１５３】
【化２３】
0003890548.tif 000023
【０１５４】
〔式中、Ｒ10は置換基として低級アルキル基又はシクロアルキル基を有するアミノ基を示す。〕
化合物（４９）を化合物（１ｅ）に導く反応は、第１に、水等の適当な溶媒中、酸の存在下、亜硝酸ナトリウムや亜硝酸カリウム等の亜硝酸金属類と反応させた後、第２に、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下ホルムアミジンスルフィン酸と反応させることにより行われる。
【０１５５】
第１の反応で使用される酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、テトラフルオロホウ酸、ヘキサフルオロリン酸等の酸を例示できる。該反応は、通常室温〜１５０℃、好ましくは室温〜１００℃付近にて行われ、一般に１〜５時間程度で終了する。亜硝酸金属の使用量は、化合物（４９）に対して通常１〜５倍モル、好ましくは１〜３倍モル程度とするのがよい。
【０１５６】
第２の反応で使用される溶媒及び塩基性化合物としては、前記反応式−２における化合物（４）と化合物（５）との反応で使用した溶媒及び塩基性化合物をいずれも使用することができる。該反応は、通常室温〜１５０℃、好ましくは室温〜１００℃付近にて行われ、一般に１〜５時間程度にて終了する。ホルムアミジンスルフィン酸の使用量は、化合物（４９）に対して通常１〜５倍モル、好ましくは１〜３倍モル程度とするのがよい。
【０１５７】
本発明の一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導体のうち酸性基を有する化合物は、医薬的に許容される塩基性化合物を作用させることにより容易に塩を形成させることができる。該塩基性化合物としては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等を挙げることができる。
【０１５８】
斯くして得られる各々の工程での目的化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製することができる。該分離手段としては、例えば溶媒抽出法、稀釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、プレパラテイブ薄層クロマトグラフィー等を例示できる。
【０１５９】
尚本発明は幾何異性体、光学異性体も当然に包含するものである。
【０１６０】
一般式（１）の化合物は通常、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、潤沢剤等の稀釈剤或いは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠或いは二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例示できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げられる。注射剤として調製される場合には液剤及び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、丸剤及び懸濁剤の形態に成形するのに際しては、稀釈剤としてこの分野において慣用されているものを全て使用でき、例えば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げられる。尚、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖或いはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を該製剤中に含有せしめてもよい。
【０１６１】
本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般式（１）の化合物の量は特に限定されず広範囲に選択されるが、通常全組成物中１〜７０重量％、好ましくは１〜３０重量％である。
【０１６２】
本発明の医薬製剤の投与方法には特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与される。また注射剤の場合には単独で或いはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。
【０１６３】
本発明の医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常有効成分である一般式（１）の化合物の量は１日当り体重１ｋｇ当り約０．１〜１０ｍｇとするのがよい。また、投与単位形態中に有効成分を１〜２００ｍｇ含有するのがよい。
【０１６４】
【実施例】
以下に製剤例、参考例、実施例及び薬理試験例を掲げる。
【０１６５】
0003890548.tif 000024
上記本発明の化合物、乳糖、コーンスターチ及び結晶セルローズを充分混合し、メチルセルローズの５％水溶液で顆粒化し、２００メッシュの篩に通して注意深く乾燥し、これを常法により打錠して錠剤１０００錠を調製する。
【０１６６】
0003890548.tif 000025
上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物になるように充分撹拌したのち所望の寸法を有する経口投与用のゼラチンカプセルに充填し、カプセル１０００個を調製する。
【０１６７】
0003890548.tif 000026
上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び塩化ナトリウムを撹拌しながら８０℃で上記の約半量の蒸留水に溶解し、その溶液を４０℃まで冷却し、本発明の化合物、ポリエチレングリコール及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートをその溶液中に溶解し、その溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に調製し、適当なフィルターペーパーを用いて滅菌濾過することにより滅菌して注射剤を調製する。
【０１６８】
参考例１
６−ヒドロキシカルボスチリル３００ｇ及び炭酸カリウム３０８ｇのジメチルホルムアミド懸濁液２リットルを７０〜８０℃で１時間加熱撹拌する。この懸濁液にＮ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド４９８ｇを加え、更に同温度にて９時間撹拌する。反応液を氷水にあけ、得られた結晶を濾取し、水、エタノール、ジエチルエーテルの順に洗浄後、乾燥し、４１０ｇの６−（３−フタルイミドプロポキシ）カルボスチリルを得る。
【０１６９】
白色粉末状
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；２．００−２．１８（２Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．７５−７．９４（５Ｈ，ｍ），１２．０８（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１７０】
参考例２
６−（３−フタルイミドプロポキシ）カルボスチリル３００ｇのエタノール懸濁液３リットルにヒドラジン１水和物４６ｇを加え８時間加熱還流する。放冷後、析出晶を濾取し、更に水に懸濁させ濃塩酸で酸性にし、１時間撹拌する。不溶物を濾去し、濾液を減圧下留去する。残渣に１５％水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ＝７になるよう中和する。析出晶を濾取し、エタノール、ジエチルエーテルの順に洗浄後、乾燥し、１４０ｇの６−（３−アミノプロポキシ）カルボスチリルを得る。
【０１７１】
白色粉末状
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；２．０２−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．８８−３．０８（２Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），８．１５−８．５０（３Ｈ，ｍ），１１．７５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１７２】
参考例３
Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール１３９ｇ及びイミダゾール１１７ｇのジメチルスルホキシド２リットル溶液に氷冷撹拌下、６−（３−アミノプロポキシ）カルボスチリル２００ｇを少量ずつ添加する。更に室温にて１日撹拌後、氷水にあけ析出晶を濾取、水洗する。エタノール、ジエチルエーテルの順に洗浄後、乾燥し、１６２ｇの６−〔３−（１−イミダゾリル）カルボニルアミノプロポキシ〕カルボスチリルを得る。
【０１７３】
白色粉末状
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．９４−２．１８（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．６３（２Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），１１．６８（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１７４】
参考例４
６−ヒドロキシカルボスチリル５０ｇ及び１−ブロモ−３−クロロプロパン１２０ｍｌのジメチルホルムアミド懸濁液６００ｍｌに室温で炭酸カリウム６５ｇを少量ずつ添加する。室温で３日間撹拌後、不溶物を濾取し、ｎ−ヘキサンにて洗浄する。得られた結晶を更に水、アセトン、ｎ−ヘキサンの順に洗浄後、乾燥して５０．７ｇの６−（３−クロロプロポキシ）カルボスチリルを得る。
【０１７５】
白色粉末状
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；２．１９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２０−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），１１．６０（１Ｈ，ｂｒ）。
【０１７６】
参考例５
６−（３−クロロプロポキシ）カルボスチリル１７０ｇ及び沃化ナトリウム１２９．５ｇのジメチルホルムアミド１．７リットル懸濁液を６０℃で１時間加熱撹拌する。更にフタルイミドカリウム１５９ｇを加え、７０℃で６時間加熱撹拌する。放冷後、析出晶を濾取、水洗する。エタノール、ジエチルエーテルの順に洗浄後、乾燥し、２２２ｇの６−（３−フタルイミドプロポキシ）カルボスチリルを得る。
【０１７７】
白色粉末状
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；２．００−２．１８（２Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．７５−７．９４（５Ｈ，ｍ），１２．０８（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１７８】
参考例６
６−（３−クロロプロポキシ）カルボスチリル１００ｇ及びアジ化ナトリウム３３ｇのジメチルホルムアミド懸濁液を８０℃で４時間加熱還流する。放冷後、氷水を加え析出晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して１００ｇの６−（３−アジドプロポキシ）カルボスチリルを得る。
【０１７９】
白色粉末状
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；２．００（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．１２−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），１１．６９（１Ｈ，ｓ）。
【０１８０】
参考例７
６−（３−アジドプロポキシ）カルボスチリル１７．５ｇの酢酸エチル−メタノール（１：１）混液７００ｍｌの溶液に１０％パラジウム−炭素１．７５ｇを加え室温、常圧にて水素を吸収させる。反応終了後、触媒を濾去し溶媒を留去する。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、１４．７ｇの ６−（３−アミノプロポキシ）カルボスチリルを得る。
【０１８１】
白色粉末状
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；２．０２−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．８８−３．０８（２Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），８．１５−８．５０（３Ｈ，ｍ），１１．７５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１８２】
参考例８
水素化アルミニウムリチウム１．９ｇの無水テトラヒドロフラン５０ｍｌ懸濁液に６−（３−アジドプロポキシ）カルボスチリル１０ｇの無水テトラヒドロフラン２００ｍｌの溶液を氷冷撹拌下、滴下する。室温にて更に１時間撹拌後、水２ｍｌ、１５％水酸化ナトリウム２ｍｌ及び水６ｍｌを滴下する。不溶物を濾取し、クロロホルム−メタノール（８：１）混合溶媒に加え加熱し、冷後不溶物を濾去する。溶媒を留去し残渣にジエチルエーテルを加え、析出晶を濾取し、６．２ｇの６−（３−アミノプロポキシ）カルボスチリルを得る。
【０１８３】
白色粉末状
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；２．０２−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．８８−３．０８（２Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），８．１５−８．５０（３Ｈ，ｍ），１１．７５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１８４】
参考例９
シクロヘキセンオキシド１４３ｍｌ及びシクロプロピルアミン８２ｇをメタノール１リットルに溶解し５時間加熱還流する。溶媒を留去し、減圧蒸留し、１２６ｇのトランス−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−シクロプロピルアミンを得る。
【０１８５】
無色油状、沸点：７９−８５℃／０．５−１ｍｍＨｇ。
【０１８６】
参考例１０
トランス−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−シクロプロピルアミン１５０ｇ、（Ｒ）−（−）−マンデル酸１４７ｇ及びｐ−トルエンスルホン酸・１水和物２０３ｇをトルエン１．５リットルに加えディーンスタークの装置で水を抜きながら６時間、加熱還流する。氷水にあけ炭酸水素ナトリウム９８ｇの水溶液を加え１時間撹拌する。トルエン層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／１）で精製後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：１）で結晶化させる。酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：２）で再結晶し、２５ｇの（Ｓ，Ｓ）−（＋）−トランス−Ｎ−（２−マンデロイルオキシシクロヘキシル）−Ｎ−シクロプロピルアミンを得る。
【０１８７】
無色柱状、融点：１０２−１０３℃。
【０１８８】
参考例１１
（Ｓ）−（＋）−マンデル酸を用い、参考例１０と同様にして、（Ｒ，Ｒ）−（−）−トランス−Ｎ−（２−マンデロイルオキシシクロヘキシル）−Ｎ−シクロプロピルアミンを得る。
【０１８９】
酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：２）で再結晶、無色柱状、融点：１０１−１０３℃。
【０１９０】
参考例１２
（Ｓ，Ｓ）−（＋）−トランス−Ｎ−（２−マンデロイルオキシシクロヘキシル）−Ｎ−シクロプロピルアミン２５ｇのメタノール２５０ｍｌ懸濁液に３Ｎ−水酸化カリウム溶液８７ｍｌを室温撹拌下、滴下する。更に室温下、０．５時間撹拌後、塩化メチレンで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、減圧蒸留して１３．４ｇの（Ｓ，Ｓ）−（＋）−トランス−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−シクロプロピルアミンを得る。
【０１９１】
無色油状、沸点：８７℃／２ｍｍＨｇ
放置後、結晶化。無色柱状、融点：４３−４５℃
〔α〕D24＝＋５９．４°（ｃ＝１．０，メタノール）。
【０１９２】
参考例１３
（Ｒ，Ｒ）−（−）−Ｎ−トランス−（２−マンデロイルオキシシクロヘキシル）−Ｎ−シクロプロピルアミンを用い、参考例１２と同様にして、（Ｒ，Ｒ）−（−）−トランス−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−シクロプロピルアミンを得る。
【０１９３】
無色油状、沸点：７９℃／０．５ｍｍＨｇ
放置後、結晶化。無色柱状、融点：４３−４５℃
〔α〕D24＝−５９．３°（ｃ＝１．０，メタノール）。
【０１９４】
参考例１４
１−アミノ−２−ブタノール１２０ｇを室温下、シクロヘキサノン１３２ｇのエタノール６００ｍｌの溶液に滴下し、同温度で１日撹拌する。その後、反応液に１０％パラジウム−炭素６ｇを加え６０℃、４気圧の水素圧で接触水素添加する。触媒を濾去し、溶媒を留去し、減圧蒸留して２２３ｇのＮ−（２−ヒドロキシブチル）−Ｎ−シクロヘキシルアミンを得る。
【０１９５】
無色油状、沸点：８７−９３℃／０．３５−０．４ｍｍＨｇ。
【０１９６】
参考例１５
１，２−エポキシブタン７２．２ｇ、シクロヘキシルアミン９９．２ｇをメタノール２００ｍｌに加え６時間加熱還流する。溶媒を留去し減圧蒸留して１０５ｇのＮ−（２−ヒドロキシブチル）−Ｎ−シクロヘキシルアミンを得る。
【０１９７】
無色油状、沸点：８７−９３℃／０．３５−０．４ｍｍＨｇ。
【０１９８】
参考例１６
トリフォスゲン４．３５ｇのトルエン７０ｍｌ溶液にＮ−メチルシクロヘキシルアミン５ｇを滴下する。次いでピリジン３．５ｇを滴下し４時間加熱還流する。放冷後、有機層を０．１Ｎ塩酸で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒留去し、７．６２ｇのＮ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニルクロリドを得る。
【０１９９】
無色油状
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．００−２．００（１０Ｈ，ｍ），２．９及び３．１（全３Ｈ，各ｓ），４．１０（１Ｈ，ｍ）。
【０２００】
参考例１７
６−（３−クロロプロポキシ）カルボスチリル２０ｇを４０％メチルアミンのメタノール溶液２００ｍｌに加え封管中、１００℃で終夜加熱撹拌する。溶媒を留去後、析出晶をクロロホルム／ジエチルエーテルの混合溶媒で洗浄する。次いでシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液；塩化メチレン／メタノール／アンモニア水＝５０／１０／１）で精製し、クロロホルム−ジエチルエーテルより再結晶し、１５．４ｇの６−（３−メチルアミノプロポキシ）カルボスチリルを得る。
【０２０１】
融点：１６０−１６１．５℃。
【０２０２】
参考例１８
適当な出発原料を用い、参考例１７と同様にして以下の化合物を得る。
【０２０３】
（１）６−（３−エチルアミノプロポキシ）カルボスチリル
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８５−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．１０−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）。
【０２０４】
（２）６−（３−アリルアミノプロポキシ）カルボスチリル
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；２．１５−２．２０（２Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．３５−５．５５（２Ｈ，ｍ），５．８５−６．０５（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．１０−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）。
【０２０５】
参考例１９
６−ヒドロキシカルボスチリル１００ｇをオキシ塩化リン５００ｍｌに加え５時間、加熱還流する。オキシ塩化リンを留去後、残渣を少量のクロロホルムに溶解させ氷水にあける。析出晶を濾取、水、アセトン、ｎ−ヘキサンの順に洗浄後、乾燥し、１２７ｇの２−クロロ−６−ヒドロキシキノリン・塩酸塩を得る。
【０２０６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；７．５０−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
【０２０７】
参考例２０
２−クロロ−６−ヒドロキシカルボスチリル・塩酸塩２５ｇ及び炭酸カリウム３８ｇのジメチルホルムアミド懸濁液６００ｍｌにＮ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド３１ｇを加え６０℃にて終夜、加熱撹拌する。反応液を氷水にあけ、得られた結晶を濾取し、水で洗浄、乾燥し、１９．３ｇの２−クロロ−６−（３−フタルイミドプロポキシ）キノリンを得る。
【０２０８】
白色粉末状
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；２．１０−２．２５（２Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８５（４Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
【０２０９】
参考例２１
２−クロロ−６−（３−フタルイミドプロポキシ）キノリン９．０ｇのエタノール懸濁液２５０ｍｌにヒドラジン・１水和物１．４ｇを加え７．５時間加熱還流する。放冷後、析出晶を濾取し、更に水に懸濁させ濃塩酸で酸性にし、１時間撹拌する。１０％水酸化カリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、クロロホルムで抽出する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、４．７ｇの２−クロロ−６−（３−アミノプロポキシ）キノリンを得る。
【０２１０】
白色粉末状
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．８０−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．４０−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
【０２１１】
参考例２２
Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール２．１ｇ及びイミダゾール１．９ｇのクロロホルム１００ｍｌ溶液に−１０℃で撹拌下、２−クロロ−６−（３−アミノプロポキシ）キノリン３ｇのクロロホルム溶液４０ｍｌを滴下する。更に室温にて終夜撹拌後、Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）−Ｎ−シクロヘキシルアミン２．９ｇのクロロホルム溶液１０ｍｌを滴下する。室温で１時間撹拌後、２．５時間加熱還流する。放冷後、クロロホルム溶液を希塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、６．８ｇの２−クロロ−６−｛３−〔３−シクロヘキシル−３−（２−ヒドロキシブチル）ウレイド〕プロポキシ｝キノリンを得る。
【０２１２】
無色油状
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９０−１．８５（１１Ｈ，ｍ），１．９０−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４０−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
【０２１３】
参考例２３
２−クロロ−６−｛３−〔３−シクロヘキシル−３−（２−ヒドロキシブチル）ウレイド〕プロポキシ｝キノリン６．３ｇ、４−ジメチルアミノピリジン０．１ｇ及びトリエチルアミン２．３ｇの塩化メチレン８０ｍｌ溶液に無水酢酸１．８ｇを室温撹拌下、滴下する。塩化メチレン層を希塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、６．７ｇの２−クロロ−６−｛３−〔３−シクロヘキシル−３−（２−アセチルオキシブチル）ウレイド〕プロポキシ｝キノリンを得る。
【０２１４】
無色油状
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；０．８１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９０−１．８０（１１Ｈ，ｍ），１．８０−２．１０（５Ｈ，ｍ），３．００−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．５５−３．７０（１Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．３５−５．００（１Ｈ，ｍ），６．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．３５−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
【０２１５】
参考例２４
２−クロロ−６−｛３−〔３−シクロヘキシル−３−（２−アセチルオキシブチル）ウレイド〕プロポキシ｝キノリン５．６ｇのジメチルホルムアミド８０ｍｌ溶液に水素化ナトリウム（６０％油状）０．８ｇを加え室温で１時間撹拌する。反応液に沃化メチル１．１ｍｌを加え１時間撹拌する。更に沃化メチル２ｍｌを加え室温で終夜撹拌する。反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水で洗浄し、無水酢酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；塩化メチレン／メタノール＝２０／１）で精製し、５．５ｇの２−クロロ−６−｛３−〔１−メチル−３−シクロヘキシル−３−（２−アセチルオキシブチル）ウレイド〕プロポキシ｝キノリンを得る。
【０２１６】
無色油状
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；０．７９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９０−１．８５（１１Ｈ，ｍ），１．９０−２．１５（５Ｈ，ｍ），２．７５（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．００−３．４５（５Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．６５−４．８０（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
【０２１７】
参考例２５
（Ｒ，Ｒ）−（−）−６−｛３−〔３−（トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−シクロプロピルウレイド〕プロポキシ｝カルボスチリル１０ｇ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５．６６ｇを無水塩化メチレン２００ｍｌに溶解させ、氷冷撹拌下にクロロメチルメチルエーテル２．２８ｇを滴下し、氷冷下１時間撹拌後、室温で終夜撹拌する。反応液に飽和重曹水を加え塩化メチレンで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；塩化メチレン：メタノール＝５０：１〜３０：１）で精製後、ジエチルエーテル−石油エーテルで再結晶し、３．３３ｇの（Ｒ，Ｒ）−（−）−６−｛３−〔３−（トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−シクロプロピルウレイド〕プロポキシ｝−２−メトキシメトキシキノリンを得る。
【０２１８】
白色粉末状
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；０．６７−１．０２（４Ｈ，ｍ），１．１５−１．４０（３Ｈ，ｍ），１．６３−１．９５（４Ｈ，ｍ），２．０５−２．１８（３Ｈ，ｍ），２．３５−２．４８（１Ｈ，ｍ），３．３９−３．８３（８Ｈ，ｍ，３．５８（ｓ）），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．６６（２Ｈ，ｓ），５．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
【０２１９】
参考例２６
（Ｒ，Ｒ）−（−）−６−｛３−〔３−（トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−シクロプロピルウレイド〕プロポキシ｝−２−メトキシメトキシキノリン２．８３ｇをジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解させ、アルゴン気流下、室温にて水素化ナトリウム（６０％油性）０．３８３ｇを加え、室温にて１時間撹拌する。１−ブロモ−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）プロパン２．１４ｇを加え７０〜９０℃で５時間加熱撹拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製し、１．７ｇの（Ｒ，Ｒ）−（−）−６−｛３−〔３−｛トランス−２−〔３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）プロポキシ〕シクロヘキシル｝−３−シクロプロピルウレイド〕プロポキシ｝−２−メトキシメトキシキノリンを得る
白色粉末状
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；０．６０−０．９５（４Ｈ，ｍ），１．０２−１．４７（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．９５（１４Ｈ，ｍ），２．０２−２．２６（５Ｈ，ｍ），２．４９−２．６３（１Ｈ，ｍ），３．３３−３．５２（６Ｈ，ｍ），３．５８（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．９６（４Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．４５−４．６０（１Ｈ，ｍ），５．５２−５．６０（１Ｈ，ｍ），５．６７（２Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．２０−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
【０２２０】
参考例２７
適当な出発原料を用い、参考例９と同様にして以下の化合物を得る。
【０２２１】
（１）トランス−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−シクロヘプチルアミン
無色油状、沸点：１４０℃／３ｍｍＨｇ。
【０２２２】
（２）トランス−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−シクロオクチルアミン
白色結晶、沸点：１５０℃／１ｍｍＨｇ。
【０２２３】
参考例２８
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）アミン３ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶かし、氷冷下撹拌しながら水素化ナトリウム（６０％油性）２．１ｇを加え、６０℃にて１時間加熱撹拌する。次にこの溶液を氷冷下撹拌しながら臭化エチル２．１ｇを滴下し、室温にて４時間撹拌後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出する。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；塩化メチレン：メタノール：アンモニア水＝１００：１０：１）にて精製し、１．６ｇのＮ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−エトキシブチル）アミンを得る。
【０２２４】
無色油状
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．００−１．９５（１１Ｈ，ｍ），２．３５−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．７４（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．６４（２Ｈ，ｍ）。
【０２２５】
参考例２９
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）アミン４９．２ｇのテトラヒドロフラン１リットル溶液に、０℃撹拌下、水素化ナトリウム（６０％油性）１２．６ｇを少しづつ加える。同温で１時間撹拌後、ベンジルブロマイド３４ｍｌを滴下する。室温で終夜撹拌後、溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；塩化メチレン：メタノール：アンモニア水＝２００：１０：１）で精製し、２５．８ｇのＮ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−ベンジルオキシブチル）アミンを得る。
【０２２６】
無色油状
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．００−１．３５（５Ｈ，ｍ），１．５０−１．９５（８Ｈ，ｍ），２．３０−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．６０（１Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ）。
【０２２７】
参考例３０
６−（３−クロロプロポキシ）カルボスチリル５ｇ及び１−アミノ−２−プロパノール２４ｍｌを２−プロパノール１００ｍｌに溶かし、４時間加熱還流する。放冷後、析出晶を濾取し、エタノールで洗浄、乾燥して３．１ｇの６−〔３−（２−ヒドロキシプロピル）アミノプロポキシ〕カルボスチリルを得る。
【０２２８】
白色粉末状
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．８０−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４３（２Ｈ，ｍ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．６０−３．７０（１Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．４０−４．５０（１Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．１１−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）。
【０２２９】
参考例３１
６−（３−クロロプロポキシ）カルボスチリル５．０ｇ及び３−アミノ−１−プロパノール２４ｍｌのメタノール２５ｍｌ溶液をオートクレーブ中、１００℃で４時間加熱する。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；塩化メチレン：メタノール：アンモニア水＝７０：１０：１）で精製し、メタノール−ジエチルエーテルより再結晶し、４．４ｇの６−〔３−（３−ヒドロキシプロピル）アミノプロポキシ〕カルボスチリルを得る。
【０２３０】
白色粉末状
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．４５−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．７５（４Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．１０−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）。
【０２３１】
参考例３２
適当な出発原料を用い、参考例１と同様にして以下の化合物を得る。
【０２３２】
（１）６−（３−フタルイミドプロポキシ）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル
淡黄色粉末状
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；２．０３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．３６−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．７４−７．９６（４Ｈ，ｍ），９．９１（１Ｈ，ｓ）。
【０２３３】
（２）６−（３−フタルイミドプロポキシ）−８−メトキシカルボスチリル
淡黄色粉末状
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；２．０２−２．１５（２Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．８５−７．８６（５Ｈ，ｍ），７．８０−７．９０（５Ｈ，ｍ）。
【０２３４】
参考例３３
適当な出発原料を用い、参考例３と同様にして以下の化合物を得る。
【０２３５】
（１）６−〔３−（１−イミダゾリル）カルボニルアミノプロポキシ〕−８−フルオロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル
白色粉末状
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．９７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．３８−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．３３−３．４７（２Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），９．９３（１Ｈ，ｓ）。
【０２３６】
（２）６−〔３−（１−イミダゾリル）カルボニルアミノプロポキシ〕−８−フルオロカルボスチリル
白色粉末状
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；２．０２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．３５−３．５０（２Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．０５−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝１０Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１１．６７（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２３７】
（３）６−〔３−（１−イミダゾリル）カルボニルアミノプロポキシ〕−８−メトキシカルボスチリル
淡黄色粉末状
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；２．００−２．０５（２Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．５５−８．６５（１Ｈ，ｍ）。
【０２３８】
（４）６−〔２−（１−イミダゾリル）カルボニルアミノエトキシ〕カルボスチリル
白色粉末状
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；３．６０−３．７２（２Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．７０−８．８５（１Ｈ，ｍ）。
【０２３９】
（５）６−〔４−（１−イミダゾリル）カルボニルアミノブトキシ〕カルボスチリル
白色粉末状
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．６２−１．９０（４Ｈ，ｍ），３．２５−３．５０（２Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．４８−８．６０（１Ｈ，ｍ），１１．６５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２４０】
参考例３４
適当な出発原料を用い、参考例４と同様にして以下の化合物を得る。
【０２４１】
（１）６−（３−クロロプロポキシ）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル
白色粉末状
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；２．２２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．５０−６．６３（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２４２】
（２）６−（３−クロロプロポキシ）−８−フルオロカルボスチリル
淡黄色粉末状
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；２．１８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．０７−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝１０Ｈｚ），１１．６５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２４３】
（３）６−（２−ブロモエトキシ）カルボスチリル
白色粉末状
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．１４−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），１１．６１（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２４４】
（４）６−（４−ブロモブトキシ）カルボスチリル
白色粉末状
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．７５−２．１０（４Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．１０−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），１１．６６（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２４５】
参考例３５
適当な出発原料を用い、参考例５と同様にして以下の化合物を得る。
【０２４６】
（１）６−（３−フタルイミドプロポキシ）−８−フルオロカルボスチリル
淡黄色粉末状
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；２．０８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７６−７．９６（４Ｈ，ｍ），１１．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２４７】
（２）６−（２−フタルイミドエトキシ）カルボスチリル
白色粉末状
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．１０−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．７５−７．７９（５Ｈ，ｍ）。
【０２４８】
（３）６−（４−フタルイミドブトキシ）カルボスチリル
淡黄色粉末状
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．６７−１．９０（４Ｈ，ｍ），３．５５−３．７６（２Ｈ，ｍ），３．９１−４．１６（２Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．０８−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．７６−７．９５（５Ｈ，ｍ）。
【０２４９】
参考例３６
適当な出発原料を用い、参考例２と同様にして以下の化合物を得る。
【０２５０】
（１）６−（３−アミノプロポキシ）−８−フルオロカルボスチリル塩酸塩
白色粉末状
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；２．０６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．８７−３．１０（２Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．０７−７．２６（２Ｈ，ｍ），８．８８（１Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），８．０５−８．４５（３Ｈ，ｍ），１１．４０−１１．８８（１Ｈ，ｍ）。
【０２５１】
（２）６−（３−アミノプロポキシ）−８−メトキシカルボスチリル塩酸塩
淡黄色粉末状
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；２．０４−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．８１−６．８４（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），８．１０−８．３５（３Ｈ，ｍ）。
【０２５２】
（３）６−（２−アミノエトキシ）カルボスチリル
白色粉末状
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．１１−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）。
【０２５３】
（４）６−（４−アミノブトキシ）カルボスチリル
淡黄色粉末状
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．６７−１．９７（４Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．１０−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）。
【０２５４】
参考例３７
Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン１７ｇの６Ｎ塩酸水溶液９０ｍｌに６０℃で亜硝酸ナトリウム２０．７ｇの水溶液６０ｍｌを滴下する。同温で２時間撹拌後、メタノール３００ｍｌで希釈し、水酸化ナトリウム４５ｇの水溶液１００ｍｌ及び、ホルムアミジンスルフィン酸３９ｇを加える。２時間加熱還流後、水４００ｍｌで希釈し、塩化メチレンで３回抽出する。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を減圧蒸留して１０ｇの１−メチル−１−シクロヘキシルヒドラジンを得る。
【０２５５】
無色油状、沸点：７６−７８℃／１９ｍｍＨｇ。
【０２５６】
適当な出発原料を用い、参考例３７と同様にして以下の化合物を得る。
【０２５７】
１−シクロプロピル−１−シクロヘキシルヒドラジン
淡黄色油状
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；０．４６−０．６０（４Ｈ，ｍ），１．０１−１．４３（５Ｈ，ｍ），１．５６−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．７３−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．８１−２．０８（３Ｈ，ｍ），２．４３−２．５８（１Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２５８】
参考例３８
Ｎ−（トランス−２−ヒドロキンシクロヘキシル）−Ｎ−シクロプロピルアミン２０ｇのメチルエチルケトン２６０ｍｌ溶液に、室温撹拌下、Ｄ−ジパラトルオイル酒石酸４９．８ｇのメチルエチルケトン２００ｍｌ溶液を加える。更に室温で１．５時間撹拌後、析出晶を濾取しメチルエチルケトン、アセトンの順に洗浄する。メタノール−アセトニトリルで再結晶し、２２．０ｇの（Ｒ，Ｒ）−（−）−トランス−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−シクロプロピルアミン−Ｄ−ジパラトルオイル酒石酸塩を得る。
【０２５９】
白色粉末状、融点：１６５℃。
【０２６０】
参考例３９
水酸化ナトリウム４ｇの水溶液８０ｍｌに、室温撹拌下、（Ｒ，Ｒ）−（−）−Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−シクロプロピルアミン−Ｄ−ジパラトルオイル酒石酸塩２０ｇを加える。更に室温で０．５時間撹拌後、酢酸エチル４０ｍｌで２回抽出する。水層に水４０ｍｌ加えた後、更に塩化メチレン２０ｍｌで３回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し５．２ｇの（Ｒ，Ｒ）−（−）−トランス−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−シクロプロピルアミンを得る。
【０２６１】
無色柱状、融点：４３−４５℃
〔α〕D24＝−５９．３°（ｃ＝１．０，メタノール）。
【０２６２】
参考例４０
６−（３−アミノプロポキシ）カルボスチリル塩酸塩５．０ｇ及び炭酸カリウム３．４ｇを、水５０ｍｌとアセトニトリル５０ｍｌとの混液に室温で加える。更に室温で２時間撹拌後、−５℃に冷却し、クロル炭酸フェニル３．９ｇを０℃を越えないように滴下する。同温で１時間撹拌後、水１００ｍｌ加え更に０．５時間撹拌する。析出晶を濾取し、水、アセトンの順に洗浄して、６．０ｇの６−（３−フェノキシカルボニルアミノプロポキシ）カルボスチリルを得る。
【０２６３】
白色粉末状
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．９５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．２０−３．３５（２Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．０５−７．４０（８Ｈ，ｍ），７．７５−７．９５（２Ｈ，ｍ），１１．６５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２６４】
実施例１
６−〔３−（１−イミダゾリル）カルボニルアミノプロポキシ〕カルボスチリル１００ｇ及びトランス−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−シクロプロピルアミン４９．６ｇをクロロホルム１リットルに懸濁し１０時間加熱還流する。不溶物をセライトで濾去し濾液を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；塩化メチレン／酢酸エチル／メタノール＝１０／１０／１）で精製後、エタノールより再結晶して８３ｇの６−｛３−〔３−（トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−シクロプロピルウレイド〕プロポキシ｝カルボスチリルを得る。
【０２６５】
白色粉末状、融点：１６３．５−１６４．５℃。
【０２６６】
適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして後記実施例７〜３１の化合物を得る。
【０２６７】
実施例２
６−｛３−〔Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−シクロプロピルアミノ〕カルボニルアミノプロポキシ｝カルボスチリル５ｇ、トリエチルアミン４．２ｍｌ及び４−ジメチルアミノピリジン０．４８ｇの塩化メチレン１００ｍｌ溶液に室温撹拌下、無水酢酸３．１７ｍｌを滴下する。室温で更に２時間撹拌後、２５％アンモニア水２０ｍｌ加え１時間撹拌する。有機層を分取し水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；塩化メチレン／メタノール＝２０／１）で精製しエタノール−ジエチルエーテルより再結晶し、４．２８ｇの６−｛３−〔３−（トランス−２−アセチルオキシシクロヘキシル）−３−シクロプロピルウレイド〕プロポキシ｝カルボスチリルを得る。
【０２６８】
白色粉末状、融点：１８０−１８３℃。
【０２６９】
適当な出発原料を用い、実施例２と同様にして後記実施例１１及び１４の化合物を得る。
【０２７０】
実施例３
６−（３−メチルアミノプロポキシ）カルボスチリル３ｇをジメチルホルムアミド１５０ｍｌに溶解し、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニルクロリド２．３ｇ及び炭酸カリウム２ｇを加え終夜、室温で撹拌する。更に８０℃で２時間加熱撹拌後、反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出する。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；塩化メチレン／メタノール＝３０／１）で精製し酢酸エチルより再結晶し、２．３ｇの６−〔３−（１，３−ジメチル−３−シクロヘキシルウレイド）プロポキシ〕カルボスチリルを得る。
【０２７１】
白色粉末状、融点：１１３−１１４℃。
【０２７２】
実施例４
２−クロロ−６−｛３−〔１−メチル−３−シクロヘキシル−３−（２−アセチルオキシブチル）ウレイド〕プロポキシ｝キノリン５．５ｇを酢酸１００ｍｌに加え、４時間加熱還流する。酢酸を留去後、残渣を塩化メチレンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝２０／１）で精製し、塩化メチレン−ジエチルエーテルより再結晶し、２．７ｇの６−｛３−〔１−メチル−３−シクロヘキシル−３−（２−アセチルオキシブチル）ウレイド〕プロポキシ｝カルボスチリルを得る。
【０２７３】
白色粉末状、融点：１６４−１６６℃。
【０２７４】
実施例５
６−｛３−〔１−メチル−３−シクロヘキシル−３−（２−アセチルオキシブチル）ウレイド〕プロポキシ｝カルボスチリル１．６３ｇをメタノール１０ｍｌに加え、１０％水酸化カリウム１０ｍｌを滴下する。室温で終夜撹拌後、メタノールを減圧下留去し、残渣を水にあけクロロホルムで抽出する。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；塩化メチレン／メタノール＝２０／１）で精製し、塩化メチレン−ジエチルエーテルより再結晶し、０．６ｇの６−｛３−〔１−メチル−３−シクロヘキシル−３−（２−ヒドロキシブチル）ウレイド〕プロポキシ｝カルボスチリルを得る。
【０２７５】
白色粉末状、融点：１７３−１７５℃。
【０２７６】
適当な出発原料を用い、実施例５と同様にして後記実施例６及び８〜１０の化合物を得る。
【０２７７】
適当な出発原料を用い、前記実施例３又は４と同様にして下記表１〜表７に示す各化合物を得る。
【０２７８】
【表１】
0003890548.tif 000027
【０２７９】
【表２】
0003890548.tif 000028
【０２８０】
【表３】
0003890548.tif 000029
【０２８１】
【表４】
0003890548.tif 000030
【０２８２】
【表５】
0003890548.tif 000031
【０２８３】
【表６】
0003890548.tif 000032
【０２８４】
【表７】
0003890548.tif 000033
【０２８５】
実施例３２
（Ｒ，Ｒ）−（−）−６−〔３−｛トランス−２−〔３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）プロポキシ〕シクロヘキシル｝−３−シクロプロピルウレイド〕プロポキシ｝−２−メトキシメトキシキノリン１．７ｇをエタノール１７ｍｌに溶解させ、室温撹拌下、２Ｎ−塩酸１７ｍｌを滴下する。室温で２時間撹拌後、減圧下にエタノールを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製し、塩化メチレン−ジエチルエーテルより再結晶して１．２ｇの（Ｒ，Ｒ）−（−）−６−｛３−〔３−｛トランス−２−（３−ヒドロキシプロポキシ）シクロヘキシル｝−３−シクロプロピルウレイド〕プロポキシ｝カルボスチリルを得る。
【０２８６】
白色粉末状、融点：１０５−１０８℃
〔α〕D21＝−２１．９°（ｃ＝１．００，メタノール）。
【０２８７】
実施例３３
６−〔３−（３−シクロヘキシル−３−メチル−１−アリルウレイド）プロポキシ〕カルボスチリル３．０ｇをエタノール９０ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ０．３ｇを加え常温、１気圧の水素雰囲気下、接触水素添加を行う。反応終了後、触媒を濾去し、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；塩化メチレン：メタノール＝２０：１）で精製し、エタノール−ジエチルエーテルより再結晶して２．１ｇの６−〔３−（３−シクロヘキシル−３−メチル−１−プロピルウレイド）プロポキシ〕カルボスチリルを得る。
【０２８８】
無色リン片状、融点：１１９−１１９．５℃。
【０２８９】
適当な出発原料を用い、実施例３３と同様にして、前記実施物１５の化合物を得る。
【０２９０】
実施例３４
６−（３−フェノキシカルボニルアミノプロポキシ）カルボスチリル５．０ｇ及び（Ｒ，Ｒ）−（−）−Ｎ−（トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−シクロプロピルアミン２．４ｇをジメチルホルムアミド４５ｍｌ及び水５ｍｌの混液に加え、８５℃で６時間加熱撹拌する。８０℃で水８０ｍｌを加え終夜撹拌しながら放冷する。析出晶を濾取し水で洗浄する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；塩化メチレン：メタノール：酢酸エチル＝５：１：５）で精製し、エタノールより再結晶し２．９ｇの（Ｒ，Ｒ）−（−）−６−｛３−〔３−（トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−シクロプロピルウレイド〕プロポキシ｝カルボスチリルを得る。
【０２９１】
白色粉末状、融点：１５８．５−１６０℃
〔α〕D24＝−１．３°（ｃ＝１．０，メタノール）。
【０２９２】
適当な出発原料を用い、実施例３４と同様にして、前記実施例６〜８及び１０〜３１の化合物を得る。
【０２９３】
薬理試験１（血小板凝集抑制作用）
（１）多血小板血漿（ＰＲＰ）の調製
無麻酔下にて、雄性ウサギ（ＮＺＷ種，体重２〜３ｋｇ）の頚動脈からクエン酸採血を行い、クエン酸と血液とのボリューム比が１対９になるように調製した。この抗凝固血をプラスチック試験管に約７ｍｌずつ分注し、室温にて低速遠心（９００ｒｐｍ，１５分）後、その白濁した上清を多血小板血漿（ＰＲＰ）とした。乏血小板血漿（ＰＰＰ）はＰＲＰ採取後の残渣を３０００ｒｐｍで１０分遠心し、その上清を用いた。ＰＲＰは５×１０5ｃｅｌｌｓ／μｌになるようにＰＰＰにて希釈し、凝集能の測定に用いた。
【０２９４】
（２）凝集測定方法
血小板の凝集は、Ｂｏｒｎの比濁法を用いて測定した。ジメチルホルムアミドに溶解した薬物溶剤１μｌをキュベットに入れ、更に２００μｌのＰＲＰを添加後、直ちに血小板凝集能測定装置ＰＡＭ−８Ｔ（メバニクス社）に入れ、３７℃で保温した。正確に３分間後、生理食塩水に溶解したＡＤＰ（ＰＡテストＡＤＰ「ＭＣＭ」ＭＣメディカル社）又はコラーゲン溶液（コラーゲンリエージエントホルム，ＭＣメディカル社）を２０μｌ添加した。ＡＤＰ溶液又はコラーゲン溶液の最終濃度は、それぞれ７．５μＭ、２０μｇ／ｍｌであった。
【０２９５】
また、最大凝集率、凝集抑制率の算出は以下の式に従った。
【０２９６】
【数１】
0003890548.tif 000034
【０２９７】
【数２】
0003890548.tif 000035
【０２９８】
ＩＣ50は薬物濃度の異なる２点間の凝集抑制率から求めた。結果を下記表８に示す。
【０２９９】
【表８】
0003890548.tif 000036
【０３００】
薬理試験２（抗血栓作用）
抗血栓作用は、マウスにコラーゲンを静脈内投与して誘発される肺塞栓致死に対して薬物（経口投与）による抑制作用（肺塞栓抑制作用）で判定した。
【０３０１】
雄性ＩＣＲ系マウス（５週齢、体重約２５ｇ）を１夜絶食し、群分け及びナンバリングを行った（各群１５匹）。１％ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ＴＣ−５（ＨＰＭＣ，信越化学工業株式会社）に懸濁した薬物溶液を経口投与した後、１０分後に尾静脈より一定速度でコラーゲン溶液（調製、用量は後記）を注入した。その後１時間以内に死亡した個体数より致死率を計算した。薬物の評価はこのマウスの致死率の抑制％で行った。コラーゲン溶液は、コラーゲン（シグマケミカル社製、タイプIII）を２ｍＭ塩化カルシウム及び５％グルコースを含む０．０５Ｍ酢酸溶液に２．５ｍｇ／ｍｌになるように４℃にて溶解しておき、使用する前日に水酸化ナトリウムでｐＨを７．４に合わせた。３７℃にて撹拌しながら２時間加温し、その後、室温にて更に一夜撹拌した。使用する直前に再度ｐＨを７．４に合わせて実験に供した。尾静脈注するコラーゲン溶液の量は、肺塞栓による致死率が約７５％になるように予備実験を行って決定した。結果を下記表９に示す。
【０３０２】
【表９】
0003890548.tif 000037
【０３０３】
薬理試験３（血管内膜肥厚抑制作用）
雄性ＳＤ系ラット（６週齢）を群分け（各群８匹）及びナンバリング後、１％ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ＴＣ−５（ＨＰＭＣ，信越化学工業株式会社）に懸濁した薬物溶液を経口投与した。またコントロール群には１％ＨＰＭＣを経口投与した。１〜２時間後に２フレンチバルーンカテーテル（バクスタートラベノール社）を左総頚動脈に挿入し、５回擦過することによるバルーン傷害を行い、この日をＤａｙ０とした。次の日（Ｄａｙ１）に朝夕２回薬物を経口投与した。Ｄａｙ２に薬物投与約１時間後、バルーン傷害後の時間が各個体間で正確に一定になるように、１．４８ＭＢｑ／ｍｌの3Ｈ−チミジン（ＮＥＮリサーチプロダクツ社製）を体重１ｋｇ当たり５ｍｌ尾静脈注射した。正確に3Ｈ−チミジン尾静脈注射後４５分に総頚動脈を摘出した。尚、薬物投与群はバルーン傷害した左総頚動脈のみ、コントロール群は左右の総頚動脈を摘出した。摘出した総頚動脈は、正確に１ｃｍにカットし、外膜及び神経等不要物をきれいに除去した。総頚動脈をガラスのバイアル瓶に移し、０．５Ｎ水酸化ナトリウム０．５ｍｌを添加し、３７℃にて一夜加温し、可溶化を行った。５Ｎ塩酸を０．０５ｍｌ加え中和し、更に過酸化水素水を０．１ｍｌ添加した。１０ｍｌのアクアゾール２（デュポン社製）を添加し、よく撹拌後３０分静置し、次いで液体シンチレーションカウンターにてトリチウムのカウントを測定した。肥厚抑制作用を、以下の式に従い調べた。
【０３０４】
【数３】
0003890548.tif 000038
【０３０５】
結果を下記表１０に示す。
【０３０６】
【表１０】
0003890548.tif 000039
【０３０７】
薬理試験４（ＰＤＥ３活性阻害作用）
本発明化合物のＰＤＥ３活性阻害作用を、バイオキミカ・エ・バイオフィジカ・アクタ（Biochimica et Biophysica Acta），第４２９巻，第４８５頁〜第４９７頁（１９７６年）及びバイオケミカル・メディスン（Biochemical Medicine），第１０巻，第３０１頁〜第３１１頁（１９７４年）に記載の方法に準じて測定した。
ＰＤＥ酵素はＰＤＥ３のｃＤＮＡ３よりバキュロウィルスエクスプレッションシステムで昆虫細胞Ｓｆ９に発現させ調製したリコンビナント酵素を使用した（Diabetes, 1995,44:67）。使用したｃＤＮＡはヒト心筋のサイクリックＧＭＰ抑制ＰＤＥ（hcGIP2, Proc. Natl. Acad. Sci., USA,1992,89:3721,GenBank M91667）である。
【０３０８】
ＰＤＥ活性の測定は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ８．０，０．５ｍＭＭｇＣｌ2，２ｍＭ  ＥＧＴＡ，０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ，０．４μＭ〔８−3Ｈ〕ｃＡＭＰ，ＰＤＥ酵素及び試験化合物を含む反応液（２００μｌ）で行った。３０℃、１５分間のインキュベーションにより酵素を反応させた後、１００℃、６分間のインキュベーションで反応を停止、ＰＤＥ酵素を失活させた。反応液を冷却後、ヘビの毒物を終濃度０．１ｍｇ／ｍｌになるよう添加し、３０℃、１０分間のインキュベーションにより〔８−3Ｈ〕アデノシンを生成させた。陽イオン交換カラムにより〔８−3Ｈ〕アデノシンを回収し、その放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。
【０３０９】
試験化合物は全てＤＭＦに溶解し、反応液に対して終濃度０．５％になるように添加した。測定結果より、各濃度での試験化合物のＰＤＥ活性値（Ｖｓ）を求め、コントロール（試験化合物を含まないＤＭＦを添加したもの）の活性値（Ｖｃ）から、次式によってＰＤＥ活性阻害率（％）を算出した。５０％阻害する濃度をＩＣ50値として求め、結果を表１１に示す。
【０３１０】
【数４】
0003890548.tif 000040
【０３１１】
【表１１】
0003890548.tif 000041