(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
治効量の一つまたは複数の低用量薬物を含む薬剤学的投与単位を製造する方法であって、前記１つまたは複数の低用量薬物はステロイド骨格を有する薬物であり、該薬物を薬剤学的に許容される、０．０１重量％未満の界面活性剤を含む水溶性溶媒で造粒することを含み、選択的に、錠剤またはカプセル投与単位へと該顆粒を加工することをさらに含む方法。
【請求項２】
治効量の一つまたは複数の低用量薬剤であってステロイド骨格を有する薬物と、一つまたは複数の薬剤学的に許容される、０．０１重量％未満の界面活性剤とを水溶性溶媒中に含み、選択的に、一つまたは複数の製造用添加剤及び結合−造粒剤を含む薬学的組成物。
【請求項３】
薬剤学的に許容される担体中に低用量薬剤の活性成分を均一に分布させる方法であって、前記１つまたは複数の低用量薬物はステロイド骨格を有する薬物であり、薬剤学的に許容される、０．０１重量％未満の界面活性剤を含む水溶性溶媒で該活性成分を造粒することを含み、選択的に、該造粒の生成物を錠剤またはカプセル投与単体へと加工することを含む方法。
【請求項４】
前記ステロイド骨格を有する薬物が、エストロゲンまたはプロゲスチンである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ステロイド骨格を有する薬物が、エストロゲンまたはプロゲスチンである、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記ステロイド骨格を有する薬物が、エストロゲンまたはプロゲスチンである、請求項３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、有効成分がステロイド構造またはステロイド様構造を有する低用量薬物を経口投与するための固形の薬剤学的組成物を調製するための新規な方法に関する。
発明の背景
活性の高い薬物を、治療を必要とする患者へ投与するための薬剤学的形態へと調製する場合、担体（carrier)全体への有効成分の分布すら、適切に投与するため、そして薬物の集中による毒性効果が起こらないようにするために重要であることが、薬剤学の分野において知られている。この問題は、低用量のステロイド化合物、例えば、エストロゲン、プロゲスチン、ジギタリス、スピロノラクトンに特に当てはまる。これらは、乾燥すると担体中を移動することが知られている。
低用量薬剤学的処方の先行技術が、エストロゲン（例えば、エストラジオール）についての文献に例示されている。先行技術のほとんどに、標準的な調製方法が幅広く開示されている。例えば、パスカル(Pasquale)の米国特許第4,544,554号、またはラーナー(Lerner)の米国特許第3,568,828号などがあるが、これらは、不均一分布の問題には言及していない。後者の参照は、クロロホルムのような有機溶媒を用いた従来の湿式造粒法による低用量薬物の調製法を開示している。
デハーン(DeHaan)（アクゾ(Akzo)）の欧州特許第92103963.2号は、固形の薬剤学的投与単位中の低用量薬物の不均一分布について検討している。上述のように、この原因の一部は、薬剤の移動である。デハーン(DeHaan)はさらに、低用量薬物の固形の投与単位を調製するための液体造粒法も適当でないと述べている。それは、有機溶媒が、価格および環境の面で不利益をもたらすために、この目的の使用には適当でないためである。
デハーン(DeHaan)は、規定の薬物の賦形剤に対する結合−解離比を有する賦形剤を含む乾燥固形混合物の圧縮を使用する別の製造法を提案した。
製薬会社が利用可能な設備で行うことができる、低用量薬物の固形投与形態、主に錠剤を調製するためのその他の方法が、本技術分野において必要とされている。
発明の概要
本発明は、水溶性溶媒および適用可能な界面活性剤を用いる湿式造粒法により、低用量有効成分を含む固形の薬剤学的投与単位を調製する方法に関する。
発明の詳細な説明
本方法は、一つまたは複数の有効成分、一つまたは複数の界面活性剤を含む水溶性の溶媒を利用する。界面活性剤は、薬物やその他の調剤のための添加剤全体に、該有効成分を均一に溶解または懸濁することができる量で含まれる。後者には、ゼラチンのような造粒−結合剤；アラビアゴム(acasia)、トラガカントのような天然ゴム；デンプン、アルギン酸ナトリウム、糖、ポリビニルピロリドン；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルオキソアゾリドン(polyvinyloxoazolidones)のようなセルロース誘導体；ラクトース、結晶セルロース(microcrystalline cellulose)、リン酸二カルシウム(dicalcium phosphate)、リン酸三カルシウム(tricalcium phosphate)、硫酸カルシウム、デキストロース、マンニトール、ショ糖のような薬剤学的賦形剤；必要に応じて、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ステロテックス(sterotex)（ステアリン酸アルカリ(alkaline stearate)）のような打錠滑沢剤が含まれる。
化合物を造粒し、得られた顆粒を、乾燥し、篩過し、そして錠剤へと圧縮するかまたはカプセルへと充填する。咀嚼錠、ロゼンジ(lozenges)、トローチ、持続性または徐放性の製剤もしくは懸濁液のようなその他の経口製剤も、同様に調製される。
有効成分には、一投与単位あたり10mg以下というような、低い有効量を有するいかなる薬物も含まれる。エストロゲンまたはプロゲスチンのような、化学構造の中にステロイド骨格、シクロペンタノペルヒドロフェナントレン環系(cyclopentanoperhydrophenanthrene ring system)を有する薬剤が、最も有用である。
前者の例として、エチニルエストラジオール、エストロン、メストラノール、17-アルファ-エチニルエストラジオール-3-メチルエーテル、エステル化エストロゲン、および特にエストラジオール、メチルテストステロンが挙げられる。これらおよびその他の有効成分の用量および適応は、「the Physician's Desk Reference」のような資料に記載されている。
プロゲスチンとは、3-ケトデソゲストレル(3-ketodesogestrel)、デソゲストレル(desogestrel)、レボ−デソゲストレル(levo-desogestrel)、ノルゲストレル(norgestrel)、ゲストデン(gestodene)、メストラノール、ノルエチンドロン(norethindrone)、酢酸ノルエチンドロン(norethindrone acetate)である。
低用量で用いられる当技術分野で知られているその他の薬物は、スピロノラクトン、ジゴキシン、グリピジド(glipizide)、エスタゾラム、クロルアジピン酸二カルシウム(clorazepate dipotassium)、硫酸アルブテロール、塩酸クロニジン、アルプラゾラムである。
本発明の第二の成分に対する「水溶性溶媒」という用語は、薬剤学の分野で通常使われている範囲の意味で用いられる。主に、それには、必要な場合にはイソプロパノールまたはエタノールのような水混和性の溶媒が添加された、有効成分または薬剤学的助剤の補助をするための水溶性溶媒が含まれる。
本発明の重要な段階の第三の成分は、薬剤学的な製造法において許容される界面活性剤であり、陽イオン性化合物、陰イオン性化合物、および非イオン性化合物という3種の界面活性剤から選択される。有用な界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、モノラウリル酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート80、ポリソルベート60、ポロキサマー407(poloxamer407)、ポロキサマー188(poloxamer188)（ポリオキシエチレン，ポリオキシプロピレンブロック共重合体）、ポリオキシル20セトステアリルエーテル(polyoxyl 20 cetostearyl ether)、ジオクチルスルホサクシネートナトリウム(dioctyl sodium sulfosuccinate)、ジオクチルスルホサクシネートカルシウム(dioctyl calcium sulfosuccinate)、ノンオキシノール(nonoxynol)、塩化ベンザルコニウム、モノオレイン酸ソルビタンが挙げられる。
造粒混合物中の界面活性剤の量は、非毒性であって、かつ溶液または懸濁液中にステロイド性の有効成分を維持することができる量である。通常これは、重量で0.01％未満というような、ほとんど触媒量のような極めて少ない量を意味する。本出願者らは、ある選択された界面活性剤が本方法に適用できるか否かを決定するための簡便な試験法を発明した。その詳細については、以下に記述する。
その他の薬剤学的に許容される添加剤が、第一段階の造粒において用いられるが、本発明にとっては重要ではないと考えられる。これらには、ポリアクリルアミド、ポリビニルオキソアゾリドン、ショ糖、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムのような結合−造粒剤；ラクトース、タルク、セルロシック(cellulosics)、二塩基性リン酸カルシウム(dibasic calcium phosphate)、デンプンのような賦形剤、錠剤またはカプセルを形成する場合には、クロスカルメロースナトリウム(croscarmellose sodium)、デンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウム(sodium carboxymethyl starch)、ビーガム、イオン交換樹脂（アンバーライト）、二カルボン酸ナトリウム(sodium bicarbonate)のような崩壊剤；またはポリエチレングリコール4000および5000、水素化植物油、軽質鉱油のような打錠のための滑沢剤が含まれる。
本発明の実施は、低用量薬物、薬剤学的に許容される量の界面活性剤、および水溶性溶媒を用いることの新規性、実用的な有用性による。好ましい成分は、エストラジオール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびポビドン溶液由来の水である。最終的な剤形は、一錠に2.00mgの薬物を含む錠剤である。治療における有用性は、例えば更年期障害の治療が必要な患者へ一日に1〜5回、投与単位を経口投与することにより示される。
具体的には、エストラジオールを、ほんのわずかな(0.005％）界面活性剤を含む1％ポピドン溶液中に懸濁する。水溶性懸濁液を賦形剤と混和し、造粒機で造粒する。顆粒を乾燥し、選別し、そして賦形剤、崩壊剤、および滑沢剤と混合する。それから、顆粒を錠剤へと圧縮する。
または、乾燥した顆粒を、カプセルに充填する。持続性または徐放性の低用量薬物が望ましい場合には、顆粒またはカプセルを、当技術分野で知られている方法で被包する。
以下の実施例は、本発明の実施を開示するためものである。
実施例1
エストラジオール2mg錠
処方
0003883204.tif 000002
方法
1.0.005％のラウリル硫酸ナトリウムを拡散させた1％ポビドン溶液中に、エストラジオールを懸濁する。
2.カル−スター(Cal-Star)およびラクトースを均質になるまで混和する。
3.段階2の混合物を、段階1のポビドン溶液中にエストラジオールを懸濁したものと共に造粒する。
4.上記の顆粒を乾燥させる。
5.段階4の乾燥させた顆粒を、選別し、その他の成分と混和する。
6.段階5の混和物を、164mgの錠剤へと圧縮する。各錠剤は、2mgのエストラジオールを含む。
実施例2
低用量薬物懸濁液のための界面活性剤を選別する方法
I.1％ポビドンストック水溶液を調製する。
II.1％ポビドン−0.005％ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)の基準溶液を調製する。
A.SLS溶液およびエストラジオールを含む14.3％w/w溶液を調製する。
B.SLS溶液およびスピロノラクトンを含む14.3％w/w溶液を調製する。
C.エストラジオール溶液とスピロノラクトン溶液を比較する。もし両者が同じ様相を示せば、スピロノラクトンをモデル薬物として用い、エストラジオールを確認用に用いることができる。
III.ポビドンストック溶液を用いて、検定すべきその他の界面活性剤を含む溶液を調製する。界面活性剤には、ジオクチルスルホサクシネートナトリウム、ジオクチルスルホサクシネートカルシウム、ノンオキシノール、塩化ベンザルコニウム、モノオレイン酸ソルビタンなどが含まれるが、これらに限定されない。
A.1％ポビドン−1％界面活性剤溶液を調製する。
1.界面活性剤およびステロイド由来薬物を含む14.3％w/w溶液を調製する。
2.基準溶液と比較する。
3.界面活性剤／ステロイド溶液が、基準溶液と同様であれば、
a.0.5％ずつの1％ポビドン溶液で、界面活性剤溶液を希釈してゆく。
b.懸濁液の凝集が形成されうる界面活性剤の最低濃度を決定する。