(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
0003984315.tif 000008
［式中、Ｒ１はＣＨ３またはＣ２Ｈ５を示し、
Ｒ２とＲ３とが一緒にＯを示し、
Ｒ４は（２−５Ｃ）アルキレンを示す］
で示されるステロイド誘導体のケタールの製造方法であって、
式ＩＩ：
【化２】
0003984315.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同義］
で示される化合物を、式ＩＩＩ：
【化３】
0003984315.tif 000010
で示されるオルトエステルまたは式ＩＶ：
【化４】
0003984315.tif 000011
［式中、Ｒ４は前記と同義］
で示されるオルトエステル、またはその混合物の存在下で、一般式ＨＯＲ４ＯＨ［式中、Ｒ４は前記と同義］で示されるアルコールによって処理することを特徴とする方法。
【請求項２】
Ｒ１がＣＨ３を示し、Ｒ４が−ＣＨ２−ＣＨ２−を示すことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
オルトエステルが、２，２′−［１，２−エタンジイルビス（オキシ）］−ビス−１，３−ジオキソラン、２，２′−［１，３−プロパンジイルビス（オキシ）］−ビス−１，３−ジオキサン、２，２′−［２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイル）ビス（オキシ）］−ビス−（５，５−ジメチル）−１，３−ジオキサンまたはその混合物であることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
請求項１で定義された式Ｉ（式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は請求項１で定義の通りである）の化合物の製造方法であって、
ａ．一般式Ｖ：
【化５】
0003984315.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同義］の化合物を式ＣＨ３−Ｃ（ＯＲ４Ｏ）−（ＣＨ２）３−ＸＨａｌ［式中、Ｒ４は請求項１で定義の通りでありＨａｌはＣｌ、Ｂｒ又はＩを示し、Ｘは金属原子、特にマグネシウムを示す］の化合物と縮合させ、
ｂ．得られた生成物のヒドロキシ基を常法で酸化し、
ｃ．アルカリ性条件下で閉環し、
ｄ．酸性条件下でケタールを開裂し、
ｅ．次いで、アルカリ性条件下で閉環して、請求項１で定義された式ＩＩ（式中のＲ１、Ｒ２及びＲ３は請求項１で定義の通りである）の化合物に変換し、
ｆ．次に、得られた生成物を請求項１から３のいずれか一項に記載の方法に従って処理することを特徴とする方法。
【請求項５】
Ｒ１がＣＨ３を示すことを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式中のＲ１がＣＨ３を示し、Ｒ２がＯＨを示し、Ｒ３がＣＨ２ＨａｌまたはＣＨ２ＣＮを示す請求項１で定義された式ＩＩで示される化合物の合成方法であって、式中のＲ１がＣＨ３を示し、Ｒ２とＲ３とが一緒にＯを示す請求項４で定義された式Ｖの化合物を出発物質とし、先ず、請求項５に記載の式Ｉの化合物の製造方法を実施し、次いで、請求項２または３に記載の方法によって得られる生成物の１７−ケト基をスピロ−オキシラン基に変換し、次いでハロゲン化物またはシアン化物によって処理してオキシラン基を開環し、次に得られた反応生成物のケタール基を酸性条件下で開裂することにより、前記式Ｉの化合物を式ＩＩの化合物に変換することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ステロイド誘導体のケタールの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明のステロイド誘導体のケタールはドイツ特許出願ＤＤ−２９６９３１号に開示されている。該方法によれば、ハロゲン化シリルを触媒として添加し、ゴナジエン−誘導体をアルコールによって処理する。この方法は、３−ケト−５（１０）、９（１１）−ゴナジエン−誘導体のメチル−、エチル−、及びプロピルケタールの製造に使用される。それ以前の方法では、酸の存在下で３−ケト−ゴナジエン−誘導体とアルコールとを反応させることによってジアルキルケタールを製造していたが、得られた生成物が使用条件下で不安定であり、単離または乾燥中に部分的に分解し易かったので、上記特許出願の方法は、それ以前の方法の改良であった。安定形態のケトを得るためには、ケトを先ずアルカリで中和する必要があったが、次の段階で余剰のアルカリを再度除去しなければならないという欠点を有していた。
【０００３】
特に避妊並びに閉経期及び閉経期後の女性のホルモン投与療法に使用されるプロゲストゲン（progestagenic ）活性を有するステロイドの合成中間体として、ある種のステロイド誘導体のケタール、特に環状ケタールの優れた製造方法が要望されている。しかしながら、ＤＤ−２９６９３１に開示された方法は、経済的に採算の合うケタールの製造には適していないと考えられていた。
【０００４】
該方法によって得られるエストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオンの環状３−エチレンケタールの収率は、通常は５０〜６５％の範囲であり、例外的には約７５％という突発的な高い値が得られた。尚、後者の場合には、望ましくない３，１７−ジケタールがかなりの量（５０％まで）で形成された。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
量産が可能であり、安定なケタールを高収率で生成し、同時に３，１７−ジケト−ステロイド誘導体の場合にジケタールを形成しないような３−ケト−５（１０），９（１１）−ステロイドジエン誘導体のケタール、特に環状ケタールの製造方法が要望されている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
一般式Ｉ：
【０００７】
【化７】
0003984315.tif 000002
【０００８】
［式中、Ｒ1 はＣＨ3 またはＣ2 Ｈ5 を示し、
Ｒ2 はＯＨを示し、
Ｒ3 は
【０００９】
【化８】
0003984315.tif 000003
【００１０】
を示すか、あるいは、Ｒ2 とＲ3 とが一緒にＯを示し、
Ｒ4 は（２−５Ｃ）アルキレンを示し、
ＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩを示す］
で示されるステロイド誘導体のケタールを製造するために、
式ＩＩ：
【００１１】
【化９】
0003984315.tif 000004
【００１２】
［式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前記と同義］
で示される化合物を、式ＩＩＩ：
【００１３】
【化１０】
0003984315.tif 000005
【００１４】
［式中、Ｒ4 は（２−５Ｃ）アルキレンを示す］で示されるオルトエステルまたは式ＩＶ：
【００１５】
【化１１】
0003984315.tif 000006
【００１６】
［式中、Ｒ4 は前記と同義］
で示されるオルトエステルまたはその混合物の存在下で、一般式ＨＯＲ4 ＯＨ［式中、Ｒ4 は前記と同義］で示されるアルコールによって処理することを特徴とする本発明の方法は、上述の要望に応える方法である。
【００１７】
【発明の実施の形態】
好ましくは、Ｒ4 が１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイルまたは２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイルである。
【００１８】
一般式ＨＯＲ4 ＯＨで示されるアルコールを、反応条件下で遊離アルコールを与える前駆物質を出発物質としてその場で調製してもよい。常用の酸性条件下でケタール化を生起する。
【００１９】
本発明の方法は、式中のＲ1 がＣＨ3 を示し、Ｒ2 とＲ3 とが一緒にＯを示し、Ｒ4 が−ＣＨ2 −ＣＨ2 −を示す式Ｉのケタールの製造に特に好適に使用され得る。
【００２０】
この生成物はプロゲストゲン性ジエノゲスト（ｐｒｏｇｅｓｔａｇｅｎｉｃ  ｄｉｅｎｏｇｅｓｔ）の製造中間体として極めて好適である。
【００２１】
（２−５Ｃ）アルキレンなる用語は、エチレン、プロピレン、２，２−ジメチルプロピレンなどのような炭素原子２〜５個を有するアルキレン基を意味する。
【００２２】
Ｈａｌなる用語は、塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲンを意味する。塩素が好ましい。
【００２３】
オルトエステルは水の掃去剤として使用される。適当なオルトエステルは、２，２′−［１，２−エタンジイルビス（オキシ）−ビス−１，３−ジオキソラン、２，２′−［１，３−プロパンジイルビス（オキシ）］−ビス−１，３−ジオキサン、及び、２，２′−［２，２−ジメチル−１，３−プロパンジイル）ビス（オキシ）］−ビス−（５，５−ジメチル）−１，３−ジオキサンまたはその混合物である。これらのオルトエステルは、当業界で公知の方法、例えば、トリメチル−またはトリエチルオルトホーメートのようなトリアルキルオルトホーメートをエチレングリコールのようなジオールと共に加熱することによって容易に製造され得る。上記のオルトエステルの使用によって反応が一定速度で進行し、夾雑物の生成量を低減し得る。
【００２４】
本発明は更に、式中のＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＨａｌが前記と同義である化合物を製造するために、
ａ．一般式Ｖ：
【００２５】
【化１２】
0003984315.tif 000007
【００２６】
［式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前記と同義］の化合物を式ＣＨ3 −Ｃ（ＯＲ4 Ｏ）−（ＣＨ2 ）3 −ＸＨａｌ［式中、Ｒ4 及びＨａｌは前記と同義、Ｘは金属原子、特にマグネシウム］の化合物と縮合させ、
ｂ．得られた生成物のヒドロキシ基を常法で酸化し、
ｃ．アルカリ性条件下で閉環し、
ｄ．酸性条件下でケタールを開裂し、
ｅ．次いで、アルカリ性条件下で閉環して、式中のＲ1 、Ｒ2 及びＲ3 が前記と同義の式ＩＩの化合物に変換し、
ｆ．次いで、得られた生成物を上記のケタール化方法によって処理することを特徴とする方法に関する。
【００２７】
この方法の利点は、廉価な出発物質を使用し、形成されたステロイドＡ−及びＢ−環が正しい酸化状態を有することである。この方法は、ジエノゲストを製造するための好適な中間体の製造に特に有利に使用できる。この場合には、Ｒ1 がＣＨ3 を示し、Ｒ2 とＲ3 とが一緒にＯを示す一般式ＩＶの化合物を出発物質とする。
【００２８】
常用のヒドロキシ基の酸化方法は、ハンドブックに開示されており当業者には自明である。適当な酸化方法の例としては、酸化クロム／ピリジン、塩素／ピリジン、重クロム酸カルシウム、クロム酸ピリジン及びＮ−ブロモスクシンイミドによる処理、並びに、オッペンナウアー酸化がある。
【００２９】
反応段階（ｅ）の閉環はアルカリ性条件下にて行う。概して、どの試薬によってもこの条件が得られる。カリウムｔｅｒｔ−ブチレートによる処理が特に好適である。
【００３０】
本発明は更に、式中のＲ1 がＣＨ3 を示し、Ｒ2 がＯＨを示し、Ｒ3 がＣＨ2 ＨａｌまたはＣＨ2 ＣＮを示す式ＩＩの化合物の製造方法に関する。この方法の特徴は、式Ｉのケタールステロイド誘導体の１７−ケト基を１７−スピロ−オキシラン基に変換し、次いで、ハロゲン化物またはシアン化物によって処理することによってオキシラン基を開環し、次に、得られた反応生成物のケタール基を酸性条件下で開裂することである。
【００３１】
１７−スピロ−オキシランステロイド誘導体を製造するための１７−スピロ−オキシランへの変換は、トリメチルスルホニウムヨージド及びカリウムｔｅｒｔ−ブチレートを用いて、常法、例えばＰｏｎｓｏｌｄら，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  ３３（１９７８），７９２に記載の方法に従って行う。他の適当な方法としては、トリメチルスルホキソニウムヨージド及びカリウムｔｅｒｔ−ブチレートによって処理する方法がある。ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン及びジメチルスルホキシドのような溶媒中では水素化ナトリウム、リチウムアミドまたはナトリウムメトキシドも塩基として使用し得る。
【００３２】
オキシラン環の開環はハロゲン化物またはシアン化物によって行う。ハロゲン化物またはシアン化物としてはハロゲン化カリウムもしくはハロゲン化ナトリウムまたはシアン化カリウムもしくはシアン化ナトリウムを使用するのが好ましい。好適なハロゲン化物としてはヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウムが使用される。適当な方法は前出のＰｏｎｓｏｌｄの文献に開示されている。
【００３３】
ケタールの開裂は適当な溶媒中で酸を用いて常法で行うことができる。例えば、塩酸、硫酸などを、任意に水と混合したアルコール、ケトン（例えばアセトン）、酢酸エチル中などで使用する。
【００３４】
最後に、本発明は、式中のＲ1 がＣＨ3 を示し、Ｒ2 がＯＨを示し、Ｒ3 がＣＨ2 ＨａｌまたはＣＨ2 ＣＮを示す式ＩＩの化合物の合成方法に関する。この方法の特徴は、式Ｖの化合物を出発物質とし、式Ｖの化合物を上述の方法でケタール化することによって式Ｉの化合物を合成し、得られた式Ｉの化合物を上述の方法で変換することによって、式中のＲ1 がＣＨ3 を示し、Ｒ2 がＯＨを示し、Ｒ3 がＣＨ2 ＨａｌまたはＣＨ2 ＣＮを示す式ＩＩの化合物を合成することである。
【００３５】
本発明を以下の実施例によって更に説明する。
【００３６】
【実施例】
実施例１
（＋）−５α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−４α−［７，７−（ジメチルプロピレン−ジオキシ）−３−オキソ−オクチル］−２，３，３ａα，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
１，２−ジブロモメタン（３．２ｇ）を、１９．６ｇのマグネシウム削り屑と１０５ｍｌの無水エチルエーテルとの混合物に２２℃で添加する。反応の開始後、温度が約３２℃まで上昇し、ガスの発生が生じた。混合物を更に３０分間撹拌した。１７．５ｇの５−クロロ−２−ペンタノン−ネオペンチルアセタールと３．２ｇの１，２−ジブロモメタンとの混合物を反応混合物にゆっくりと撹拌しながら約３０分間で添加した。温度が還流温度（約３６℃）まで上昇した。混合物を更に１５分間撹拌した。１３２．７ｇの５−クロロ−２−ペンタノン−ネオペンチルアセタールと１０５ｍｌのテトラヒドロフランとの混合物を反応混合物に約２時間で添加し、反応混合物を還流下に維持した。反応混合物を加熱しないで温度が再度低下するまで撹拌した。４００ｍｌのテトラヒドロフランを反応混合物に約１時間で添加した。グリニャール混合物を還流下で更に３時間加熱し、２０℃に冷却した。余剰のマグネシウムを除去し、グリニャール溶液のモル濃度を測定した。
【００３７】
０．８Ｍの２−ペンタノン−ネオペンチルアセタール−５−塩化マグネシウムを含む７５０ｍｌのテトラヒドロフラン溶液を、１２６．７ｇの（＋）−５α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−２，３，３ａα，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン−４α−（３−プロピオン酸）−ラクトン（米国特許第４，７８４，９５３号、該特許の記載内容は本発明に含まれるものとする）に−３０℃で約２時間で添加した。−３０℃で更に９０分間撹拌した。反応混合物を、５２５ｍｌの水中に５２５ｇの塩化アンモニウムを含む溶液に０℃で１時間で添加した。この混合物に５５０ｍｌの水を添加した。減圧下に水を加えながらテトラヒドロフランを蒸留するとｐＨが７．７に上昇した。５０℃で８４０ｍｌのトルエンを添加し、３０分間撹拌後に層を分離した。トルエン層を５０℃で水及び０．１％のピリジンで洗浄し、２０ｇの硫酸ナトリウムをトルエン層に添加し、２０℃で３０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、０．１容量％のピリジンを濾液に添加した。乾燥残渣からトルエン溶液の正味重量を測定した。
【００３８】
実施例２
（＋）−３，３−（ジメチルプロピレンジオキシ）−４，５−ｓｅｃｏ−エストラ−９−エン−５，１７−ジオン
２３６ｇの（＋）−５α−ヒドロキシ−７ａβ−メチル−４α−［７，７−（ジメチルプロピレンジオキシ）−３−オキソ−オクチル］−２，３，３ａα，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを１５００ｍｌのトルエンと２８５ｍｌのピリジンとに溶解した溶液に、７２ｇの塩素ガスを０℃で７〜８時間で導入した。反応混合物を０℃で更に１時間撹拌した。反応混合物を２７４ｇの亜硫酸ナトリウム及び２２８ｇの炭酸ナトリウムを２５００ｍｌの水に溶解した溶液に注いだ。層を分離し、トルエン層を水洗した。２４６ｇの水酸化ナトリウムを３４５ｍｌの水に溶解した溶液と８１０ｍｌのメタノールとをトルエン溶液に添加した。反応混合物を６５℃で更に２時間撹拌した。５０℃に冷却後、層を分離し、トルエン層を５０℃で５０％メタノール溶液及び水によって順次洗浄した。３７５ｍｌのピリジンをトルエン溶液に添加し、溶液を蒸発乾固した。１１００ｍｌのエタノールと４ｍｌのピリジンとを乾燥残渣に添加し、この混合物を５０分間沸騰させた。４０℃に冷却後、溶液を活性炭（Ｎｏｒｉｔ（登録商標））で処理した。エタノール溶液を濾過後にそのまま使用した。
【００３９】
実施例３
エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオン
５００ｍｌのアセトン中に１００ｇの（＋）−３，３−ジメチルプロピレンジオキシ−４，５−ｓｅｃｏ−エストラ−９−エン−５，１７−ジオンと１８．７ｍｌの２Ｎの塩酸とを含む溶液を、窒素下、２３℃で２．５時間撹拌した。１１２０ｍｌの水中の４．５ｇの酢酸ナトリウムの溶液を反応混合物に添加した。水を添加して容量を一定に維持しながらアセトンを蒸留させた。５（容量）％の塩化ナトリウムと２００ｍｌのトルエンとを５０℃で添加した。層を分離し、水層をトルエンで抽出した。収集したトルエン抽出物を５％塩化ナトリウム溶液で洗浄し、容量５００ｍｌまで蒸発させた。この溶液を次の段階で使用した。
【００４０】
（＋）−４，５−ｓｅｃｏ−エストラ−９−エン−３，５，１７−トリオンのトルエン溶液を、２４０ｍｌのトルエンと７７ｍｌのｔｅｒｔ．−ブタノールとの中に８ｇのカリウムｔｅｒｔ．−ブチレートを含む懸濁液に、窒素下、１８℃で添加した。この混合物を１８℃で更に４．５時間撹拌した。８ｍｌの酢酸次いで７６８ｍｌの水を反応混合物に順次添加した。層を分離し、トルエン層を５％塩化ナトリウム溶液で洗浄した。トルエン溶液を容量１７５ｍｌまで蒸発させ、４４０ｍｌのヘキサンを添加した。懸濁液を３０分間沸騰させた。冷却後、０℃で２時間撹拌した。濾過及び乾燥後に６６ｇの粗エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオンが得られた。シリカカラムで精製し、酢酸エチルとヘキサンとの混合物から結晶化させると４０ｇの純粋なエストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオンが得られた。
【００４１】
実施例４
エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン３，３−エチレンケタール
５００ｍｌのシクロヘキサンと１８３ｍｌのトリエチル−オルトホーメートと９２ｍｌのエチレングリコールと０．９ｇのｐ−トルエン−スルホン酸との混合物を室温で３０分間撹拌後、還流まで加熱した。シクロヘキサンを添加して容量を一定に維持しながら、形成されたエタノールをシクロヘキサンと共に蒸留した。４．５時間後、残りのシクロヘキサンを蒸留し、窒素雰囲気下、−１０℃で、１ｇのエストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオン、ジオキサン中の０．１当量の塩化水素、１５ｍｌのジメトキシエタン中の１．５当量のエチレングリコールに、１当量の残渣を水掃去剤としてそのままで添加した。７５分後、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に注いだ。１５分間乾燥後に結晶塊を濾別し、水洗し、減圧下に乾燥すると、１．１ｇのエストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン３，３−エチレンケタールが得られた。エタノールから結晶化させると、９７％を上回る純度を有する１ｇの生成物が得られた。
【００４２】
実施例５
１７β−スピロ−１′，２′−オキシラン−エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３−オン３−エチレンケタール
３００ｍｌのジメチルホルムアミド中に３０．０ｇのエストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３，１７−ジオン３−エチレンケタールと４２．２ｇのトリメチルスルホニウムヨージドとを含む溶液にカリウム−ｔ−ブチレート（３２．７ｇ）を３５℃以下の温度で添加した。混合物を約３０℃で７５分間撹拌後、反応混合物を２．７リットルの水にゆっくりと注いだ。水層を３００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水洗し、蒸発乾固し、減圧下に５０℃で乾燥すると、２９．８ｇの１７β−スピロ−１′，２′−オキシラン−エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３−オン３−エチレンケタールが得られた。
【００４３】
実施例６
１７α−シアノメチル−１７β−ヒドロキシ−エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３−オン３−エチレンケタール
１２９ｍｌの水中に６４．５ｇのシアン化カリウムを含む溶液を、６４５ｍｌのエタノール中に２５．８ｇの１７β−スピロ−１′，２′−オキシラン−エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３−オン３−エチレンケタールを含む溶液に添加した。混合物を２５℃で５時間撹拌後、６５０ｍｌの水をゆっくりと添加した。混合物を１５分間静置した後、透明な溶液を油状残渣から傾瀉によって分離した。油状残渣を１５０ｍｌの酢酸エチルに溶解後、有機溶液を水洗し、蒸発乾固すると、２０．２ｇの１７α−シアノメチル−１７β−ヒドロキシ−エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３−オン３−エチレンケタールが得られた。
【００４４】
実施例７
１７α−シアノメチル−１７β−ヒドロキシ−エストラ−４，９−ジエン−３−オン（ジエノゲスト）
３６２ｍｌのアセトン中の１７．０ｇの１７α−シアノメチル−１７β−ヒドロキシ−エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−３−オン３−エチレンケタールの溶液に塩酸（１１．０ｍｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌後、混合物を２０．８ｍｌのトリエチルアミンで中和し、１１０ｍｌの水を添加した。アセトン（３２０ｍｌ）を留去し、２０℃に冷却後減圧下、５０℃で乾燥すると、１３．０ｇの粗１７α−シアノメチル−１７β−ヒドロキシ−エストラ−４，９−ジエン−３−オンが得られた。粗生成物をアセトンから２回晶出させると、純度９８％以上の７．４ｇの１７α−シアノメチル−１７β−ヒドロキシ−エストラ−４，９−ジエン−３−オンが得られた。