(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0003890618.tif 000007
で表される１，３−ジオキサン−４−オン誘導体（式中、Ｒ1 及びＲ2 は水素原子、置換若しくは無置換のアルキル基、芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基であり、このＲ1 及びＲ2 は結合している炭素原子と一体になり結合して４〜７員環の置換又は無置換のアルキル基を形成することができ、Ｒ3 は水素原子、アシル基、アルコキシカルボニル基、置換カルバモイル基又は置換若しくは無置換のアルキル基である。）。
【請求項２】
Ｒ1 及びＲ2 で表されるアルキル基が、置換若しくは無置換の直鎖状、分枝鎖状又は環状の炭素数１〜６のアルキル基である請求項１記載の１，３−ジオキサン−４−オン誘導体。
【請求項３】
Ｒ3 で表される置換アルキル基が、炭素数１〜６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基で置換した炭素数１〜６のアルキル基である請求項１又は請求項２のいずれかに記載の１，３−ジオキサン−４−オン誘導体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般式
【化２】
0003890618.tif 000002
（式中、Ｒ1 及びＲ2 は水素原子、置換若しくは無置換のアルキル基、芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基であり、このＲ1 及びＲ2 は結合している炭素原子と一体になり結合して４〜７員環の置換又は無置換のアルキル基を形成することができ、Ｒ3 は水素原子、アシル基、アルコキシカルボニル基、置換カルバモイル基又は置換若しくは無置換のアルキル基である。）で表される１，３−ジオキサン−４−オン誘導体に関する。
前記一般式（Ｉ）で表される１，３−ジオキサン−４−オン誘導体は、例えばアミン化合物との反応に付すことによりアレルギー疾患の治療に用いる２−ナフタミド化合物に誘導することができる。
【０００２】
【従来の技術】
アレルギー反応により引き起こされる気管支喘息、鼻炎、季節性結膜炎、じんましん等の疾患の治療剤として、２−ナフタミド化合物が見出された（特開平４−３６４１５６号参照）。この２−ナフタミド化合物は、ナフタレン環の３位に水酸基を有し、さらにアルコキシ基を置換基として有する化合物である。従来、この２−ナフタミド化合物の製造法としては、対応する３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸化合物の水酸基を保護した後、酸ハライド、活性エステル或いは混合酸無水物を経由し、アミン化合物と反応させ最終的に脱保護する方法が用いられている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
このような製造法においては、煩雑な操作を必要とし工程数が長く、且つ不安定な中間体を経由するため副生物が多い等工業的な方法としては満足できるものではなく、新たな収率の高い簡便な製造法が求められていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は鋭意研究した結果、前記一般式（Ｉ）で表される１，３−ジオキサン−４−オン誘導体が前記２−ナフタミド化合物を製造するための中間体として有用であることを見出し本発明を完成した。
【０００５】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される１，３−ジオキサン−４−オン誘導体は、下記式１に従い製造することができる化合物である。
【０００６】
【化３】
0003890618.tif 000003
【０００７】
（式中、Ｒ1 及びＲ2 は前記と同じであり、Ｒ4 はアシル基、アルコキシカルボニル基、置換カルバモイル基、置換若しくは無置換のアルキル基であり、Ｘは水酸基又はハロゲン原子である。）
【０００８】
（第１工程）
本工程は、前記一般式（II）で表される２−ナフトエ酸化合物と前記一般式（III)で表されるアルボニル化合物とをアシル化剤及び酸の存在下反応させることにより前記一般式（Ｉ−ａ）で表される１，３−ジオキサン−４−オン誘導体を製造するものである。
【０００９】
前記一般式（II）で表される２−ナフトエ酸化合物は、容易に入手可能な化合物であり、この化合物としては、例えば３，５−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸、３，７−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸等を挙げることができる。
【００１０】
また前記一般式（III)で表されるカルボニル化合物は、Ｒ1 及びＲ2 が水素原子、置換若しくは無置換のアルキル基、芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基であり、このＲ1 及びＲ2 は結合している炭素原子と一体になり結合して４〜７員環の置換又は無置換のアルキル基を形成することができる。このアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基、２−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等を挙げるとができる。またこのアルキル基には置換基を有していてもよく、置換基として例えば置換若しくは無置換のフェニル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子を挙げることができる。また、芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基としては、例えばフェニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基等を挙げることができる。
前記一般式（III)で表されるカルボニル誘導体としては、例えばアセトン、２−ブタノン、シクロブタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、３−ペンタノン、３−メチル−２−ブタノン、４−メチル−３−ペンタノン、アセトフェノン、プロピオフェノン、アセトアルデヒド、ベンズアルデヒド等を挙げることができる。
【００１１】
本反応に用いるアシル化剤としては、例えば無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、無水トリクロロ酢酸、無水プロピオン酸、無水フェニル酢酸、無水トリメチル酢酸、無水イソ酪酸、無水イソ吉草酸、無水安息香酸等の酸無水物、アセチルクロリド、プロピオニルクロリド、ピバロイルクロイド等のハロゲン化アシル化合物、プロペニルアセテート、プロペニルプロピオネート、プロペニルピバロエート、イソプロペニルアセテート、イソプロペニルプロピオネート、イソプロペニルピバロエート等のカルボン酸エステル化合物等を使用することができる。このアシル化剤は、前記一般式（II）で表される２−ナフトエ酸誘導体１モルに対して２〜４当量用いることが好ましい。また、反応中に添加する酸としては、例えば硫酸、塩酸等の鉱酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、等の有機酸を用いることもできる。この酸は、反応溶液中に触媒量を添加し行うことができるが、前記一般式（II）で表される２−ナフトエ酸誘導体１モルに対して０．１〜０．５当量用いることが好ましい。
【００１２】
また反応は前記原料化合物を溶媒を用いずに混合して反応を行うことができるが、溶媒中で反応を行う場合には、溶媒として例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等のアミド類等を単独又は混合して用いることができる。
反応は、通常−７８℃〜２００℃で行うことができるが、効率よく反応を行うには０℃〜５０℃で行うことが好ましい。尚本反応を行うには無水条件下でかつ不活性ガス、例えば窒素ガス、アルゴンガス等の雰囲気下で反応を行うことが目的物を収率よく得るためには好ましい。
【００１３】
（第２工程）
本工程は、前記一般式（Ｉ−ａ）で表される１，３−ジオキサン−４−オン誘導体と前記一般式（IV）で表される化合物とを縮合反応に付すことにより前記一般式（Ｉ−ｂ）で表される１，３−ジオキサン−４−オン誘導体を製造するものである。
前記一般式（IV）で表される化合物は、Ｒ4 がアシル基、アルコキシカルボニル基、置換カルバモイル基、置換若しくは無置換の炭素数１〜６の直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルキル基であり、Ｘが水酸基又はハロゲン原子で表される化合物である。このアシル基としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ベンゾイル基、トルオイル基、フロイル基等を挙げることができる。アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、フェノキカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等を挙げることができる。置換カルバモイリ基としては、例えばメチルカルバモイルオキシ基、エチルカルバモイルオキシ基、プロピルカルバモイルオキシ基、ブチルカルバモイルオキシ基、ベンジルカルバモイルオキシ基、ナフチルカルバモイルオキシ基、ジメチルカルバモイルオキシ基、ジエチルカルバモイルオキシ基等を挙げることができる。直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基、２−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を挙げることができる。又このアルキル基は置換基を有していてもよく、置換基として例えばフリル基、チエニル基、フェニル基、ピリジル基等の芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基を挙げることができる。さらにＸのハロゲン原子としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を挙げることができる。
【００１４】
又、Ｘがハロゲン原子で表される前記一般式（IV）で表される化合物を用い反応を行うには、例えばトリエチルアミン、ピリジン、ピペリジン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、ヒドラジン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基の存在下に行うことが好ましい。
【００１５】
反応は、無溶媒又は不活性溶媒中行うことが好ましく、溶媒を用いる場合には例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類等を単独又は混合して用いることができる。
反応は、通常−７８〜２００℃で行うことができるが、効率よく反応を行うには０℃〜２００℃で行うことが好ましい。
【００１６】
さらに、Ｘが水酸基で表される前記一般式（IV）で表される化合物を用い反応を行うには、例えばＭｉｔｓｕｎｏｂｕ試薬等の縮合試薬の存在下に行うことが好ましい。反応は、前記Ｘがハロゲン原子の場合と同じ溶媒、同じ反応温度で行うことができる。
以上の反応により得られた前記一般式（Ｉ−ｂ）で表される１，３−ジオキサン−４−オン誘導体は、アミン化合物を反応させることにより、前記２−ナフタミド化合物に誘導することができる（下記参考例参照）。
【００１７】
【実施例】
以下、参考例及び実施例により本発明を更に詳細に説明する。
実施例１
２，２−ジメチル−９−ヒドロキシナフト〔２，３−ｅ〕−１，３−ジオキサン−４−オン
【００１８】
【化４】
0003890618.tif 000004
【００１９】
窒素気流下、３，５−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸１ｇ（４．９ｍｍｏｌ）、アセトン１．５ｍｌ（１９．６ｍｍｏｌ）及び無水トリメチル酢酸２．０ｍｌ（９．８ｍｍｏｌ）の混合物に、氷冷下触媒量の硫酸を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応終了後、反応液に５％炭酸カリウム水溶液を加え１０分撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２，２−ジメチル−９−ヒドロキシナフト〔２，３−ｅ〕−１，３−ジオキサン−４−オン０．９ｇ（収率７５％）を得た。
【００２０】
ＩＲ（ｃｍ-1，ＫＢｒ）：１７０８
ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：１．７７（６Ｈ，ｓ），５．４３（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｓ）
質量分析（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ２４４（Ｍ+ ），１８６，１５８，１０２
融点（℃）：２２６−２２７
【００２１】
参考例２
２，２−ジメチル−９−（３−ピリジルメトキシ）ナフト〔２，３−ｅ〕−１，３−ジオキサン−４−オン
【００２２】
【化５】
0003890618.tif 000005
【００２３】
窒素気流下、実施例１で製造した２，２−ジメチル−９−ヒドロキシナフト〔２，３−ｅ〕−１，３−ジオキサン−４−オン１ｇ（４．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン４０ｍｌ溶液にトリフェニルフォスフィン１．３ｇ（４．９２ｍｍｏｌ）、ピリジンメタノール０．４６ｍｌ（４．７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルカルボキシラート０．９３ｍｌ（５．８ｍｍｏｌ）を順次加え、５時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去後、残留物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２，２−ジメチル−９−（３−ピリジルメトキシ）ナフト〔２，３−ｅ〕−１，３−ジオキサン−４−オン１．２３ｇ（収率８９％）を得た。
【００２４】
ＩＲ（ｃｍ-1，ＫＢｒ）：１７４４
ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：１．７６（６Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，７Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈｚ，７Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，５Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
質量分析（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３３５（Ｍ+ ），２７７，１８５，１５７，１０１，９２
融点（℃）：１８４−１８５
【００２５】
参考例１
Ｎ−〔２−〔４−（ベンズヒドリルオキシ）ピペリジノ〕エチル〕−３−ヒドロキシ−５−（３−ピリジルメトキシ）−２−ナフタミド
【００２６】
【化６】
0003890618.tif 000006
【００２７】
実施例２で製造した２，２−ジメチル−９−（３−ピリジルメトキシ）ナフト〔２，３−ｅ〕−１，３−ジオキサン−４−オン５００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のトルエン５ｍｌ溶液に１−（２−アミノエチル）−４−ベンズヒドリルオキシピペリジン５５５ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）を加え７時間加熱環流した。溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、Ｎ−〔２−〔４−（ベンズヒドリルオキシ）ピペリジノ〕エチル〕−３−ヒドロキシ−５−（３−ピリジルメトキシ）−２−ナフタミド８００ｍｇ（収率９０％）を得た。
【００２８】
ＩＲ（ｃｍ-1，ＫＢｒ）：１６６０
ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：１．７０−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．８１−２．９２（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．５７（３Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｓ），５．５４（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１９−７．４２（１４Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
【００２９】
【発明の効果】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される１，３−ジオキサン−４−オン誘導体は、アミン化合物を反応させることにより、簡便な操作で収率よく前記２−ナフタミド化合物に導くことができる。