(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）寒天、（２）アルギン酸若しくはその塩、アルギン酸誘導体、カラギーナン及びペクチンから選ばれる1種以上の水溶性高分子、（３）糖、糖アルコール、多糖類及び多価アルコールから選ばれる1種以上の可塑剤、並びに（４）アミノ酸、界面活性剤、有機酸もしくはその塩類及び無機酸から選ばれる1種以上の安定化剤を含み、かつ（５）水または胃液において崩壊性を有することを特徴とするシームレスソフトカプセル皮膜。
【請求項２】
寒天１００重量部に対して、（１）水溶性高分子が１５〜１００重量部、（２）可塑剤が３０〜２３０重量部、及び（３）安定化剤が３〜２０重量部である請求項１に記載のシームレスソフトカプセル皮膜。
【請求項３】
請求項１または請求項２に記載のシームレスソフトカプセル皮膜を有するソフトカプセル剤。
【請求項４】
（１）寒天、（２）アルギン酸若しくはその塩、アルギン酸誘導体、カラギーナン及びペクチンから選ばれる1種以上の水溶性高分子、（３）糖、糖アルコール、多糖類及び多価アルコールから選ばれる1種以上の可塑剤、並びに（４）アミノ酸、界面活性剤、有機酸もしくはその塩類及び無機酸から選ばれる1種以上の安定化剤を含み、かつ（５）日本薬局方の崩壊試験法において崩壊することを特徴とするシームレスソフトカプセル剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、易崩壊性のゼラチンフリーのシームレスカプセル皮膜に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
一般に、軟カプセル剤の皮膜は牛、豚などの動物の骨や皮を材料とするゼラチンを基材とし、これにグリセリン、ソルビトールなどを配合して製造されている。しかしながら、ゼラチンはソフトカプセルの製造に優れた特性を有する反面、異種蛋白質としての抗原性の可能性、ペプタイド構造に由来する他の薬物との反応する可能性-例えばアミノカルボニル反応による着色-や崩壊延長の原因となる不溶化、過乾燥による割れ、吸湿による張り付き等の物理化学的変化、ゼラチンの特異臭などの課題を抱えている。そのため、ゼラチンの精製、ゼラチンと反応性のある物質の配合の回避、包装による調湿などで対応を図っているのが現状である。さらに、市場での天然指向の高まりとともに、ゼラチン以外の非動物性のソフトカプセル素材の開発が強く要望されている。そこで、これまでにゼラチンフリーのソフトカプセルの製造について様々な方法が提案されている。
【０００３】
このうち比較的よく知られているものに、アルギニン酸と多価金属イオン、アルギン酸とペクチン、金属イオンの組み合わせによる軟カプセル化（特開平０３ー６８５０８号、特開平０３ー２８５６５４号、特開昭６１ー４４８１０号、特開昭５８ー２１０８４１号）、カラギーナンと金属イオンによる方法（特開昭６０ー１２９４３号）、寒天ソフトカプセル（特開平０１ー１９３２１６号）、寒天と腸溶性剤皮、寒天とメタアクリル酸の組み合わせ（特開平０５ー３２５４３号、特開昭５７ー３２２３０号）などがある。これらのうち、アルギン酸、カラギーナン及びペクチンと金属イオンとの組み合わせでは、これら高分子物質とカルシウムイオンとの反応による非常に強固なイオン結合を利用してカプセル化されるため、得られる皮膜は水不溶性である。寒天及び寒天と他剤との組み合わせによるカプセル形成も寒天の水への溶解度の低さを利用している。これらの方法は、ゼラチンが抗原となる可能性及びアミノーカルボニル反応を回避できるものの、むしろ腸溶性皮膜としてのメリットが強調されている発明である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、これら技術で製造されたソフトカプセルは水及び胃液では崩壊しにくい。また、アルギン酸、カラギーナン、ペクチンなどを用いた皮膜では、製造過程で濃厚な塩化カルシウム溶液等の溶液中に浸せきされるために、金属イオン等がソフトカプセル剤皮中に結合して存在する量以外に、金属イオン及び塩素イオン等の陰イオンとして多量吸着され、通常のカプセル成型過程では、洗浄などによっても除去が困難である。これら陰イオンはカプセルに内包された薬物の安定性への悪影響を及ぼし、またカプセル保存時に皮膜構造のレオロジカルな性質の経時変化を起こすことが懸念される。
【０００５】
さらに、このようなソフトカプセル剤皮は、胃での崩壊性の良いカプセル剤皮とすることも重要な課題である。
このことからゼラチンの持つ問題を解決し、水及び胃液で崩壊しやすく、安全で、安定な品質のゼラチンフリーのソフトカプセル皮膜とその製造法の開発が強く要望されてきている。そこで本発明者らは、これら高分子について詳細な検討を重ねた結果、以下に示す手段により課題を解決できることを見出し本発明を完成した。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、寒天及び水溶性高分子を必須成分とするシームレスソフトカプセル皮膜である。本発明はまた、シームレスソフトカプセル剤において、皮膜が寒天及び水溶性高分子を必須構成成分とするシームレスソフトカプセル剤である。本発明におけるシームレスソフトカプセル皮膜には、さらに可塑剤、安定化剤を加えることができる。
【０００７】
本発明における水溶性高分子物質とは、具体的には例えばアルギン酸、その誘導体、ペクチン及びカラギーナン等を意味し、これらの水溶性高分子物質を１種若しくは２種以上組み合わせて使用してもよい。
アルギン酸は通常ナトリウム塩であるが、遊離体であるか塩であるかには限定されず、また塩の種類にも限定されない。アルギン酸はいずれのM/G比及び重合度でもよく、皮膜の性状に合わせて選択される。また、アルギン酸誘導体は、より具体的にはアルギン酸プロピレングリコールエステル等であり、エステル化度が１０以上で、いずれのM/G比、重合度を用いてもよい。
ペクチンは種々のタイプのものが入手可能であるが、高メトキシタイプ（エステル化度５０％以上）又は低メトキシタイプ（エステル化度２５％〜４５％）のいずれのエステル化度のものを使用してもよい。
カラギーナンは分子中に硫酸基を有し、数種のタイプ（カッパ、イオタ、ラムダ）が存在するが、本発明ではいずれのタイプでも利用できる。
【０００８】
また、本発明における可塑剤とは、例えば糖、糖アルコール、多糖類及び多価アルコールから選ばれる物質を意味し、これらの物質を１種若しくは２種以上組み合わせて用いてもよい。
【０００９】
糖及び糖アルコールとしては、蔗糖、マルトース、グルコース、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、マンニトール、エリスリトール等を挙げることができ、２種以上を用いてもよい。
多価アルコールとしてはグリセリン、グリコール類としてポリエチレングリコール類（分子量４００〜６０００）等を挙げることができる。
【００１０】
多糖類としてパインデックスなどのデキストリン類、部分アルファ化でんぷん（例えば商品名PCSとして旭化成株式会社より入手できる）が使用できる。
【００１１】
本発明にはまた、安定化剤を使用することができる。安定化剤とは、アミノ酸、界面活性剤、有機酸若しくはそれらの塩類及び無機酸を意味する。アミノ酸の具体的な例としては、アスパラギン酸、リジン、グリシン、セリン、アラニン、ヒスチジン、フェニルアラニンなどを挙げることができる。また、界面活性剤は水素添加硬化ヒマシ油ポリオキシエチレン誘導体、蔗糖脂肪酸エステル類、ポリソルベートなどを挙げることができる。  有機酸、無機酸は例えば、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、乳酸、リン酸、塩酸等であり、これらは塩であってもよい。
【００１２】
本発明における水溶性高分子の寒天に対する比率は特に限定されないが、通常は寒天１００重量部に対して水溶性高分子１〜１５０重量部であり、好ましくは１０〜１２０重量部であり、より好ましくは１５〜１００重量部である。
また、可塑剤の寒天に対する比率は特に限定されないが、通常は寒天１００重量部に対して可塑剤が１０〜４５０重量部であり、好ましくは２０〜３００重量部、より好ましくは３０〜２３０重量部である。
【００１３】
安定化剤の寒天に対する比率は、特に限定されないが通常は寒天１００重量に対して、安定化剤が0.5〜３０重量部であり、好ましくは１〜２５重量部、より好ましくは３〜２０重量部である。
本発明における寒天は、市販のものをそのまま用いることができる。
【００１４】
本発明におけるソフトカプセルは次の方法で製造することができる。寒天、水溶性高分子、糖あるいはグリセリンを十分混和し、加温用ジャケット付タンクなどで予め６０〜７０℃に加温した温水中に攪拌しながら、少量ずつ加え、均一に分散させる。さらに、８０〜９８℃で攪拌下に加温し溶解させる。液の透明感、ダマの消失、溶状の均質性を確認後、穏やかに攪拌しながら冷却する。液温が５０〜７０℃に達した時点で、安定化剤を添加し、溶解させ皮膜液を得る。次いで通常の方法で目的としたシームレスカプセルを製造する。カプセル皮膜には必要により色素、保存剤などを添加することができる。
【００１５】
本発明によるソフトカプセルは以下のような点で優れた性質を有する。
１）易崩壊性で、水、胃液においても容易に崩壊する。２）吸湿性が少ない。軟化しずらい。カプセル同志のハリツキが起こりにくい。３）アミノカルボニル反応に起因する皮膜の着色、劣化を起こしにくい。４）動物素材に起因するアレルギーの可能性が回避される。
【００１６】
本発明によるカプセル皮膜の構成のメカニズムは以下のように考えられる。
寒天は加温溶存時、分子がランダムコイル状態で存在する。温度の低下とともにダブルへリックス構造の三次元ネットワークを取り、ゲルが形成される（ゾルーゲル転移３０〜５０℃）。これは熱可塑性である（融点８５〜９３℃）。すなわち寒天ゲルはその構成成分のひとつであるアガロペクチンの酸性基を利用し強アルカリ性にするか、融点以上に加温しない限り、水への溶解は難しい。
本発明においては寒天の強固なネットワーク構造がカプセル皮膜の骨格を形成しているものと考えられる。
一方、アルギン酸、ペクチン、カラギーナンは、これら単独ではもろいゲルとなり成型性に劣る。ゲル強度の強い寒天をベースとして比較的強いネットワークを造り、そのネットワークの中へアルギン酸、ペクチン等の親水性物質を入り込ませることにより、ネットワーク内への水の導入経路が構築され、皮膜の崩壊性を高めることが可能となったと考えられる。ここで用いられる親水性物質は、前述の水溶性高分子のアルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール、ペクチン、カラギーナンであり、さらに可塑剤の糖、糖アルコール、多価アルコール、多糖類、安定化剤のアミノ酸、有機酸塩、無機酸塩である。
【００１７】
【実施例】
以下に本発明を実施例を挙げて詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。
実施例１
寒天２８ｇ、ソルビット１５ｇを精製水２０００ｍｌに分散させ、煮沸溶解する。寒天が完全に溶解した後、６０〜７０℃に冷却し、次いでアルギン酸プロピレングリコール６ｇ、グリセリン２０ｇ、リンゴ酸ナトリウム１ｇの混和物を加えて溶解し皮膜液とする。常法にしたがって薬物を溶解した綿実油を内溶液とするシームレスソフトカプセルを得た。
【００１８】
実施例２
寒天５０ｇ、ソルビット３０ｇを精製水２０００ｍｌに分散させ、煮沸溶解する。寒天が完全に溶解した後、約６０℃に冷却、保温し、次いでアルギン酸プロピレングリコール１８ｇ、グリセリン３４ｇ、アスパラギン酸２ｇ、ソルビット５ｇおよびクエン酸二水素ナトリウム1.5ｇ のの混和物を均一に溶解し、皮膜液とし、実施例１と同様にして、内溶液とするシームレスソフトカプセルを得た。
【００１９】
実施例３
寒天４５ｇを精製水１５００ｍｌに分散させ、蒸発溶解する。寒天が完全に溶解した後、５０〜６０℃に冷却、保温し、ペクチン１３ｇ、グリセリン２０ｇ、アラニン2.5gの混和物を溶解して皮膜液を製造し、実施例１と同様にシームレスソフトカプセルを得た。
【００２０】
実施例４
寒天４０ｇとグリセリン２５ｇを混和後、精製水２１００ｍｌに分散させ、煮沸溶解する。寒天が完全に溶解した後、６０〜７０℃に冷却、保温し、次いでカラギーナン３０ｇ、ソルビット５ｇ、グリシン４ｇ、クエン酸二水素ナトリウム１ｇの混和物を加えて溶解し皮膜液を得た。実施例１と同様にしてシームレスソフトカプセルを得た。
【００２１】
比較例１
寒天５０ｇ、グリセリン２５ｇを精製水２０００ｍｌに分散させ、煮沸溶解する。これを比較皮膜とし、実施例１と同様にシームレスソフトカプセルを得た。比較例２
ゼラチン２０ｇ、グリセリン６ｇを精製水１０００ｍｌに分散させ、７０〜８０℃に加温、溶解する。これを比較皮膜とし、実施例１と同様にシームレスソフトカプセルを得た。
実施例１〜４及び比較例１〜２について、製造直後、冷凍庫（ー２０℃）、４５℃、４０℃７５％ＲＨの各条件での１週間、１〜３ヶ月間保存後のカプセルの諸物性を測定し表１〜４に示した。表５には、ゼラチンカプセルと本発明による寒天系カプセルの特徴を要約した。
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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