(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0003886829.tif 000017
（式中、
Ｒは、水素原子か、あるいはカルボキシ基または式−ＮＲaＲbで表される基（式中、ＲaおよびＲbは、それぞれ、同じであっても異なってもよいが、水素原子または直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表すか、またはそれらを担持する窒素原子と一緒に、窒素含有複素環を形成する）で任意に置換された直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニル基または直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ、同じであっても異なってもよいが、水素原子または直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニル基、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニルオキシ基、アルキル部分が直鎖状もしくは分枝状のアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アルコキシ部分が直鎖状もしくは分枝状のアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、カルボキシ基、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アシルオキシ基、またはアリールカルボニルオキシ基を表すか、
あるいは、基Ｒ1〜Ｒ8の１個が、基Ｒ1〜Ｒ8の隣接する１個と一緒に、（Ｃ1〜Ｃ2）アルキレンジオキシ基を形成する）
で表される化合物、その光学異性体（光学異性体が存在する場合）、またはその、薬学的に許容できる酸もしくは塩基との付加塩
（ただし、Ｒが水素原子を表さないとき、基Ｒ1〜Ｒ8の少なくとも１個は、ヒドロキシ基または直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アシルオキシ基を表し、
また、式（Ｉ）で表される化合物は、インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン以外であり、
用語「アリール基」は、各基が、ハロゲン原子および直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルキル基、アミノ基（１個以上の直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で任意に置換されている）、ニトロ基、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アシル基および（Ｃ1〜Ｃ2）アルキレンジオキシ基から選択される１個以上の同じであるか、もしくは異なる原子または基で任意に置換されている、「フェニル」、「ビフェニル」、「ナフチル」または「テトラヒドロナフチル」を意味すると理解される）。
【請求項２】
２，３−ジメトキシ−８−ヒドロキシ−５−メチル−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オンである、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項３】
２，４−ジメトキシ−８−ヒドロキシ−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オンである、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項４】
２，３−ジメトキシ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−８−ヒドロキシ−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オンである、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項５】
２，３−ジメトキシ−８−ヒドロキシ−５−〔２−（４−モルホリニル）−エチル〕−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オンである、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法であって、式（II）：
【化２】
0003886829.tif 000018
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、式（Ｉ）に関して定義した通りである）
で表される化合物をＮ−ブロモスクシンイミドと反応させて式（III）：
【化３】
0003886829.tif 000019
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、先に定義した通りである）
で表される化合物を生成し、これをトリフェニルホスフィンと反応させて式（IV）：
【化４】
0003886829.tif 000020
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、先に定義した通りである）
で表される化合物を生成し、これを式（Ｖ）：
【化５】
0003886829.tif 000021
（式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、式（Ｉ）に関して定義した通りである）
で表される化合物と反応させて式（VI）：
【化６】
0003886829.tif 000022
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、先に定義した通りである）
で表される化合物を生成し、これを塩基で処理して式（VII）：
【化７】
0003886829.tif 000023
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、先に定義した通りである）
で表される化合物を生成し、これを還元剤の作用に供して、必要に応じて異性体を分割した後、式（Ｉａ）：
【化８】
0003886829.tif 000024
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、先に定義した通りである）
で表される化合物（式（Ｉ）で表される化合物の特定の場合）を生成し、これを、必要に応じて、式（VIII）：
Ｒ′−Ｚ  （VIII）
（式中、Ｒ′は、カルボキシ基または式−ＮＲaＲbで表される基（式中、ＲaおよびＲbは、それぞれ、同じであっても異なってもよいが、水素原子または直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表すか、またはそれらを担持する窒素原子と一緒に、窒素含有複素環を形成する）で任意に置換された、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニル基かまたは直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、Ｚは、たとえば、ハロゲン原子またはメシラート基、トシラート基またはトリフルオロメタンスルホネート基等の脱離基を表す）
で表される化合物と反応させて、式（Ｉｂ）：
【化９】
0003886829.tif 000025
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ′は、先に定義した通りである）
で表される化合物（式（Ｉ）で表される化合物の特定の場合）を生成し、この式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される化合物は、式（Ｉ）で表される化合物全体を構成し、これを、必要に応じて、精製し、適切な場合には、光学異性体に分割し、必要に応じて、薬学的に許容できる酸または塩基との付加塩に転換することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の属する技術分野】
【０００１】
本発明は、新規インデノインドロン化合物、それらの調製方法、それらを含む医薬組成物およびメラトニン作動系疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
幾つかのインデノインドロン化合物が文献、たとえば、J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1974, 13, 1523-1525に記載されているが、これらの化合物の薬理学的活性については記載がない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の化合物は新規であり、且つメラトニン作動性受容体に関して非常に有用な薬理学的特徴を示す。
【０００４】
過去１０年間の多数の研究で、多くの生理病理学的現象および概日リズムのコントロールにおけるメラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）の重要な役割が証明されている。しかし、メラトニンは、急速に代謝されるため、その半減期はかなり短い。従って、代謝的にもっと安定であり、アゴニスト特性またはアンタゴニスト特性を有し、ホルモンそれ自体の治療効果より優れた治療効果を有することが予期されるメラトニン類似体を、臨床医に提供できることに大きな関心が寄せられている。
【０００５】
メラトニン作動系のリガンドは、概日リズム障害（J. Neurosurg. 1985, 63、pp. 321-341）および睡眠障害（Psychopharmacology, 1990, 100, pp. 222-226）に対する有益な作用に加えて、中枢神経系、特に、抗不安特性および抗精神病特性（Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8(3-4), pp. 264-272）、および鎮痛特性（Pharmacopsychiat., 1987, 20, pp. 222-223）に関して、またパーキンソン病（J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341）およびアルツハイマー病（Brain Research, 1990, 528, pp. 170-174）の治療に関して、有用な薬理学的性質を有する。本化合物は、ある一定の癌（Melatonin-Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164-165）、排卵（Science 1987, 227, pp. 714-720）、糖尿病（Clinical Endocrinology, 1986, 24, pp. 359-364）、および肥満の治療（International Journal of Eating Disorders, 1996, 20(4), pp. 443-446）においても活性を示した。
【０００６】
これらの様々な効果は、特定のメラトニン受容体の介在により発揮される。そのホルモンに結合することができる多数の受容体サブタイプが存在することが、分子生物学研究で証明された（Trends Pharmacol. Sci., 1995, 16, p. 50; WO 97.04094）。これらの受容体の一部は、哺乳類を含む様々な種について、局在および特性を決定することが可能であった。これらの受容体の生理学的機能をよりよく理解できるためには、利用できる特定のリガンドを有することが非常に有利である。さらに、臨床医にとって、このような化合物は、これらの受容体の１個または別の１個と選択的に相互反応することにより、メラトニン作動系関連の病変の処置における優れた薬剤になる可能性があり、そのうちの幾つかについて上述した。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明の化合物は、新規であることに加えて、メラトニン受容体に対する強い親和性およびＭＴ3タイプの部位に対する有意な選択性を示す。
【０００８】
特に、本発明は、
式（Ｉ）：
【０００９】
【化１０】
0003886829.tif 000002
【００１０】
（式中、
Ｒは、水素原子か、あるいはカルボキシ基または式−ＮＲaＲbで表される基（式中、ＲaおよびＲbは、それぞれ、同じであっても異なってもよいが、水素原子または直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表すか、またはそれらを担持する窒素原子と一緒に、窒素含有複素環を形成する）で任意に置換された直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニル基または直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ、同じであっても異なってもよいが、水素原子または直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニル基、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニルオキシ基、アルキル部分が直鎖状もしくは分枝状のアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アルコキシ基部分が直鎖状もしくは分枝状のアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、カルボキシ基、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アシルオキシ基、またはアリールカルボニルオキシ基を表すか、
あるいは、基Ｒ1〜Ｒ8の１個が、基Ｒ1〜Ｒ8の隣接する１個と一緒に、（Ｃ1〜Ｃ2）アルキレンジオキシ基を形成する）
で表される化合物、それらの光学異性体（光学異性体が存在する場合）、およびその薬学的に許容できる酸または塩基との付加塩（ただし、Ｒが水素原子を表さないとき、基Ｒ1〜Ｒ8の少なくとも１個は、ヒドロキシ基または直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アシルオキシ基を表し、また、式（Ｉ）で表される化合物は、インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン以外である）
に関する。
【００１１】
用語「アリール基」は、各基が、ハロゲン原子および直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルキル基、アミノ基（１個以上の直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で任意に置換されている）、ニトロ基、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アシル基および（Ｃ1〜Ｃ2）アルキレンジオキシ基から選択される１個以上の同じであるか、もしくは異なる原子または基で任意に置換されている、「フェニル」、「ビフェニル」、「ナフチル」または「テトラヒドロナフチル」を意味すると理解される。
【００１２】
用語「窒素含有複素環」は、５〜７員を有し、１個、２個または３個のヘテロ原子を有し、それらのヘテロ原子の１個が窒素原子であり、任意に存在する補足的なヘテロ原子が、酸素原子、窒素原子およびイオウ原子から選択される、飽和単環式基を意味すると理解される。好ましい窒素含有複素環は、ピロリジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基およびピペラジニル基である。
【００１３】
薬学的に許容できる酸の中で、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トルフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸、シュウ酸などを非限定的な例として挙げることができる。
【００１４】
薬学的に許容できる塩基の中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミンなどを非限定的な例として挙げることができる。
【００１５】
本発明は、式（II）：
【００１６】
【化１１】
0003886829.tif 000003
【００１７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、式（Ｉ）に関して定義した通りである）
で表される化合物をＮ−ブロモスクシンイミドと反応させて式（III）：
【００１８】
【化１２】
0003886829.tif 000004
【００１９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、先に定義した通りである）
で表される化合物を生成し、これをトリフェニルホスフィンと反応させて式（IV）：
【００２０】
【化１３】
0003886829.tif 000005
【００２１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、先に定義した通りである）
で表される化合物を生成し、これを式（Ｖ）：
【００２２】
【化１４】
0003886829.tif 000006
【００２３】
（式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、式（Ｉ）に関して定義した通りである）
で表される化合物と反応させて式（VI）：
【００２４】
【化１５】
0003886829.tif 000007
【００２５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、先に定義した通りである）
で表される化合物を生成し、これを塩基で処理して式（VII）：
【００２６】
【化１６】
0003886829.tif 000008
【００２７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、先に定義した通りである）
で表される化合物を生成し、これを還元剤の作用に供して、必要に応じて異性体を分割した後、式（Ｉａ）：
【００２８】
【化１７】
0003886829.tif 000009
【００２９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、先に定義した通りである）
で表される化合物（式（Ｉ）で表される化合物の特定の場合）を生成し、これを、必要に応じて、式（VIII）：
Ｒ′−Ｚ  （VIII）
（式中、Ｒ′は、カルボキシ基または式−ＮＲaＲbで表される基（式中、ＲaおよびＲbは、それぞれ、同じであっても異なってもよいが、水素原子または直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表すか、またはそれらを担持する窒素原子と一緒に、窒素含有複素環を形成する）で任意に置換された、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニル基かまたは直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、Ｚは、たとえば、ハロゲン原子またはメシラート基、トシラート基またはトリフルオロメタンスルホネート基等の脱離基を表す）
で表される化合物と反応させて、式（Ｉｂ）：
【００３０】
【化１８】
0003886829.tif 000010
【００３１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ′は、先に定義した通りである）
で表される化合物（式（Ｉ）で表される化合物の特定の場合）を生成し、この式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される化合物は、式（Ｉ）で表される化合物全体を構成し、これを、必要に応じて、従来の精製技術によって精製し、適切な場合には、従来の分割技術によって光学異性体に分割し、必要に応じて、薬学的に許容できる酸または塩基との付加塩に転換することを特徴とする、式（Ｉ）で表される化合物の調製方法にも関する。
【００３２】
基Ｒ1〜Ｒ8の１個がヒドロキシ基を表す式（Ｉ）で表される化合物は、対応するベンジルエーテルの触媒的水素化または対応するメチルエーテルの脱メチル化によっても得られる。
【００３３】
本発明の化合物およびそれらを含む医薬組成物は、メラトニン作動系障害の処置に有用であることが証明されている。
【００３４】
本発明の化合物の薬理学的研究で、本発明の化合物は非毒性であり、メラトニン受容体に対して高い選択的親和性を有し、中枢神経系に対して十分な活性を有することが証明されており、また、特に、睡眠障害に関する治療特性、抗不安、抗精神病および鎮痛特性、ならびに微小循環に関する特性が確認されており、本発明の化合物は、ストレス、睡眠障害、不安、季節性情動障害、心血管病変、消化系の病変、時差ぼけによる不眠および疲労、精神分裂病、パニック発作、鬱病、食欲障害、肥満、不眠症、精神障害、癲癇、糖尿病、パーキンソン病、老人性痴呆症、正常なまたは病的な加齢に関連した様々な障害、偏頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病、および脳循環障害の処置に有用であることを認めさせることができた。活性の別の分野において、本発明の化合物は、性的機能不全の処置に使用することができ、排卵阻害特性および免疫調節特性を有し、また、癌の処置に使用できると考えられる。
【００３５】
本化合物は、好ましくは季節性情動障害、睡眠障害、心血管病変、時差ぼけによる不眠および疲労、食欲障害および肥満の処置に使用されるであろう。たとえば、本化合物は、季節性情動障害および睡眠障害の処置に使用されるであろう。
【００３６】
本発明は、１種以上の薬学的に許容できる賦形剤と組合せた、式（Ｉ）で表される化合物を含む医薬組成物にも関する。
【００３７】
本発明による医薬組成物の中で、経口投与、非経口投与、鼻投与、経皮投与、直腸投与、経舌投与、眼投与または呼吸投与に適したもの、特に錠剤または糖衣錠、舌下錠、薬袋（sachet）、パケット（paquet）、ゼラチンカプセル、グロセッテ（glossette）、トローチ剤、座薬、クリーム剤、皮膚用ゲル剤および飲用または注射用アンプルを、特に挙げることができる。
【００３８】
投与量は、患者の性、年齢および体重、投与経路、治療適応症の性質、および関連する処置によって様々であり、１回以上の投与で、２４時間当たり０．０１mg〜１ｇの範囲である。
【００３９】
【実施例】
以下の実施例は、本発明を、例を挙げて説明するが、本発明を決して制限しない。
【００４０】
使用される出発材料は、既知の生成物であるか、または既知の調製手順に従って調製される。
【００４１】
実施例に記載の化合物の構造は、通例の分光光度技術（赤外、ＮＭＲ、質量分析法）によって決定した。
【００４２】
実施例１：８−ベンジルオキシ−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン
【００４３】
【化１９】
0003886829.tif 000011
【００４４】
ステップＡ：３−ブロモ−５，６−ジメトキシ−フタライド
Ｎ−ブロモスクシンイミド１２mmolを、ジクロロメタンに溶解した５，６−ジメトキシフタライド１０mmolに加え、次いで、ハロゲンランプで照射したこの反応混合物を、５時間還流させた。次いで、この混合物を室温に戻し、濾過し、濾液を蒸発させ、トルエンを加え、得られた懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させた。得られた残渣をシリカ越しに濾過して、予期した生成物を生成した。
【００４５】
ステップＢ：（５，６−ジメトキシ−フタリジル）トリフェニルホスホニウムブロマイド
トリフェニルホスフィン１０mmolを、トルエンに溶解した、前ステップで得られた化合物１０mmolに加え、次いで、この混合物を３時間還流させた。室温に戻した後、この混合物を濾過し、次いで、得られたケークを洗浄し、乾燥させて、予期した生成物を生成した。
融点：＞２６０℃
【００４６】
ステップＣ：３−（５−ベンジルオキシ−２−ニトロ−ベンジリデン）−５，６−ジメトキシ−フタライド
ジメチルホルムアミドに溶解した５−ベンジルオキシ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド１０mmolにトリエチルアミン１０mmolを加え、次いで何回かに分けて、前ステップで得られた化合物１０mmolを加えた。次いで、この反応混合物を５０℃にて１時間３０分加熱し、室温に戻し、蒸発させた。次いでエーテルを加え、混合物を一晩攪拌し、次いで濾過した。次に、得られたケークを洗浄して、予期した生成物を生成した。
融点：１７０℃
【００４７】
ステップＤ：２−（５−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニル）−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インデン−１，３（２Ｈ）−ジオン
４Ｎ水酸化ナトリウム１０mlを、メタノールに溶解した、前ステップで得られた化合物１０mmolに加えた。次いで、この混合物を４０℃にて１時間加熱し、０℃に冷却し、４Ｎ塩酸溶液（１２ml）でｐＨ＝１にさせた。室温で一晩攪拌した後、生じた白色沈澱を濾別し、洗浄し、乾燥させ、シリカカラムを用いたクロマトグラフィーで精製し（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール  ９９／１）、予期した生成物を生成した。
融点：１２０℃
【００４８】
ステップＥ：８−ベンジルオキシ−２，３−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン
ジメチルホルムアミドに溶解した、前ステップで得られた化合物（１０mmol）の溶液を、ラニーニッケルの存在下、水素雰囲気に置いた。濾過で触媒を除去した後、溶媒を蒸発で除去し、残渣を乾燥させて、予期した生成物を生成した。
融点：２３５℃
【００４９】
実施例２：２，３−ジメトキシ−８−ヒドロキシ−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン
メタノール／ジメチルホルムアミド  ７０／３０の混合物中に溶解した、実施例１に記載の化合物（１０mmol）の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリム溶液２０mmolを加え、次いで、１０％パラジウム−炭１ｇを加えた。次いで、この混合物を、室温にて、８０mbarの水素圧下に２時間置き、触媒を濾別し、１Ｎ塩酸液（２０ml）を濾液に加え、溶媒を蒸発で除去した。次いで、生じた残渣をイソプロパノール中に回収し、得られた懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させ、生じた残渣を洗浄して、予期した生成物を生成した。
融点：＞２６０℃
【００５０】
実施例３：２，３−ジメトキシ−８−ヒドロキシ−５−メチル−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン
ジメチルホルムアミドに溶解した、実施例２に記載の化合物（１０mmol）の溶液に、炭酸カリウム１１mmolを加え、次いで、この反応混合物を９０℃にさせ、ヨードメタン１１mmolを加えた。次いで、この反応混合物を６０℃に一晩保ち、次いで溶媒を蒸発で除去し、水を加え、得られた懸濁液を濾過した。次いで、ケークをエタノールから再結晶させて、予期した生成物を生成した。
融点：２４１℃
元素微量分析：
0003886829.tif 000012
【００５１】
実施例４：７−ベンジルオキシ−８−メトキシ−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン
フタライドおよび４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−ニトロ−ベンズアルデヒドから出発し、実施例１に記載の方法に従って、予期した生成物を得た。
【００５２】
実施例５：７−ヒドロキシ−８−メトキシ−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン
実施例４に記載の化合物から出発し、実施例２に記載の方法に従って、予期した生成物を得た。
融点：＞２６０℃
元素微量分析：
0003886829.tif 000013
【００５３】
実施例６：８−ベンジルオキシ−１，４−ジメトキシインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン
４，７−ジメトキシ−フタライドおよび５−ベンジルオキシ−２−ニトロ−ベンズアルデヒドから出発し、実施例１に記載の方法に従って、予期した生成物を得た。
【００５４】
実施例７：１，４−ジメトキシ−８−ヒドロキシ−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン
実施例６に記載の化合物から出発し、実施例２に記載の方法に従って、予期した生成物を得た。
融点：＞２６０℃
【００５５】
実施例８：１，４−ジメトキシ−８−ヒドロキシ−５−メチル−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン
実施例７に記載の化合物から出発し、実施例３に記載の方法に従って、予期した生成物を得た。
【００５６】
実施例９：８−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−４−メトキシ−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン
Tet. 1996, 52(43), 13623-640に記載の方法に従って、実施例６に記載の化合物の選択的脱メチル化によって、予期した生成物を得た。
【００５７】
実施例１０：１，８−ジヒドロキシ−４−メトキシ−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン
実施例９に記載の化合物から出発し、実施例２に記載の方法に従って、予期した生成物を得た。
【００５８】
実施例１１：２，３−ジメトキシ−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン
５，６−ジメトキシ−フタライドおよび２−ニトロ−ベンズアルデヒドから出発し、実施例１に記載の方法に従って、予期した生成物を得た。
融点：２６０℃
【００５９】
実施例１２：２，３−ジメトキシ−７，８−メチレンジオキシ−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン
５，６−ジメトキシ−フタライドおよび４，５−メチレンジオキシ−２−ニトロ−ベンズアルデヒドから出発し、実施例１に記載の方法に従って、予期した生成物を得た。
【００６０】
実施例１３：７，８−メチレンジオキシ−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン
フタライドおよび４，５−メチレンジオキシ−２−ニトロ−ベンズアルデヒドから出発し、実施例１に記載の方法に従って、予期した生成物を得た。
【００６１】
実施例１４：８−ベンジルオキシ−１，３−ジメトキシ−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン
４，６−ジメトキシ−フタライドおよび５−ベンジルオキシ−２−ニトロ−ベンズアルデヒドから出発し、実施例１に記載の方法に従って進行させることにより、予期した生成物を、８−ベンジルオキシ−２，４−ジメトキシ−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オンとの混合物の状態で得た。
【００６２】
この混合物を、シリカカラムを用いたクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール  ９８／２）で分離させ、溶離した第２分画を蒸発させることにより、予期した生成物を得た。
【００６３】
実施例１５：１，３−ジメトキシ−８−ヒドロキシ−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン
実施例１４に記載の化合物から出発し、実施例２に記載の方法に従って、予期した生成物を得た。
【００６４】
実施例１６：８−ベンジルオキシ−２，４−ジメトキシ−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン
４，６−ジメトキシ−フタライドおよび５−ベンジルオキシ−２−ニトロ−ベンズアルデヒドから出発し、実施例１に記載の方法に従って進行させることにより、予期した生成物を、８−ベンジルオキシ−１，３−ジメトキシ−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オンとの混合物の状態で得た。
【００６５】
この混合物を、シリカカラムを用いたクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール  ９８／２）で分離させ、溶離した第１分画を蒸発させることにより、予期した生成物を得た。
【００６６】
実施例１７：２，４−ジメトキシ−８−ヒドロキシ−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン
実施例１６に記載の化合物から出発し、実施例２に記載の方法に従って、予期した生成物を得た。
【００６７】
実施例１８：５−アリル−２，３−ジメトキシ−８−ヒドロキシ−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン
実施例２に記載の化合物から出発し、ヨードメタンをアリルブロマイドと取り替え、実施例３に記載の方法に従って、予期した生成物を得た。
【００６８】
実施例１９：１，３−ジメトキシ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−８−ヒドロキシ−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン
実施例１５に記載の化合物から出発し、ヨードメタンを２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンと取り替え、実施例３に記載の方法に従って、予期した生成物を得た。
【００６９】
実施例２０：１，４−ジメトキシ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−８−ヒドロキシ−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン
実施例７に記載の化合物から出発し、ヨードメタンを２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンと取り替え、実施例３に記載の方法に従って、予期した生成物を得た。
【００７０】
実施例２１：２，３−ジメトキシ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−８−ヒドロキシ−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン
実施例２に記載の化合物から出発し、ヨードメタンを２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンと取り替え、実施例３に記載の方法に従って、予期した生成物を得た。
融点：２１６℃
元素微量分析：
0003886829.tif 000014
【００７１】
実施例２２：２，３−ジメトキシ−８−ヒドロキシ−５−〔２−（４−モルホリニル）−エチル〕−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン
実施例２に記載の化合物から出発し、ヨードメタンを４−（２−クロロエチル）−モルホリンと取り替え、実施例３に記載の方法に従って、予期した生成物を得た。
融点：２２８−２３２℃
元素微量分析：
0003886829.tif 000015
【００７２】
実施例２３：２，３，８−トリメトキシ−インデノ〔１，２−ｂ〕インドール−１０（５Ｈ）−オン
５−ベンジルオキシ−２−ニトロ−ベンズアルデヒドを５−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒドと取り替え、実施例１に記載の方法に従って、予期した生成物を得た。
【００７３】
実施例２４：（８−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−１０−オキソインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−５（１０Ｈ）−イル）酢酸ナトリウム塩：
ステップＡ：メチル（８−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−１０−オキソインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−５（１０）Ｈ−イル）酢酸
実施例２に記載の化合物から出発し、ヨードメタンをメチルクロロアセテートと取り替え、実施例３に記載の方法に従って、予期した生成物を得た。
【００７４】
ステップＢ：（８−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−１０−オキソインデノ〔１，２−ｂ〕インドール−５（１０Ｈ）−イル）酢酸ナトリウム塩：
前ステップＡで得られたエステルを水酸化ナトリウムで加水分解することにより、予期した生成物を得た。
融点：＞２６０℃
元素微量分析：
0003886829.tif 000016
【００７５】
本発明の化合物の薬理学的研究
実施例２５：メラトニンＭＴ3結合部位への結合に関する研究
ＭＴ3部位への結合を、際立って急速な会合および解離キネティクスならびに組織局在（脳）によって特性決定した。
P. Paul et al.（J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999, 290, 334）により記載のプロトコールに従って、２−〔125Ｉ〕ヨードメラトニンを放射性リガンドとして使用して、ＭＴ3部位への結合実験をハムスター脳膜で実施した。この膜を、２−〔125Ｉ〕ヨードメラトニンと共に、異なる被験化合物濃度にて、４℃で３０分間インキュベートした。インキュベーション後、膜を急速濾過し、次いで、濾過システムを使用して冷緩衝液で洗浄した。シンチレーションカウンターを使用して、固定された放射能を測定した。
【００７６】
本発明の化合物のＩＣ50値は、ＭＴ3タイプの部位に対する強い親和性を証明し、それらの値は、０．２〜１００nMであった。比較のため、メラトニンは、このテストで、４５nMというＩＣ50を示した。
【００７７】
実施例２６：医薬組成物
各錠が有効成分１０mgを含む１０００錠を調製するための処方
実施例１の化合物                            １０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                  ２ｇ
小麦デンプン                                １０ｇ
ラクトース                                １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム                      ３ｇ
タルク                                        ３ｇ