(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
0003941883.tif 000016
［式中、ＡはＮＲ１Ｒ２−基であり、その際、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、３個までの置換基（それぞれ独立してＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ニトロ、ハロゲン）を有するフェニル又は３個までの置換基（それぞれ独立してＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ニトロ、ハロゲン）を有するベンジルを表し、
Ｒ３はエチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル又は１−メチルプロピルであり、
Ｒ４はエチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル又は１−メチルプロピルであり、かつ
Ｒ５はエチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル又は１−メチルプロピルである］のペンタペプチドの製法において、式II：
0003941883.tif 000017
［式中、Ｒ１及びＲ２は前記の意味を表す］のプロリンアミドを式III：
0003941883.tif 000018
［式中、Ｒ１及びＲ２は前記の意味を表す］のジペプチドに変え、これを式IV：
0003941883.tif 000019
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記の意味を表す］のトリペプチドに変え、これを式V：
0003941883.tif 000020
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記の意味を表す］のテトラペプチドに変え、かつこれを、式Iのペンタペプチドに変えることを特徴とする、式Iのペンタペプチドの製法。
【請求項２】
式II、III、IV、V及びIの物質をその塩の形で使用する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
式I
0003941883.tif 000021
［式中、ＡはＯＨであり、その際、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、３個までの置換基（それぞれ独立してＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ニトロ、ハロゲン）を有するフェニル又は３個までの置換基（それぞれ独立してＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ニトロ、ハロゲン）を有するベンジルを表し、
Ｒ３はエチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル又は１−メチルプロピルであり、
Ｒ４はエチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル又は１−メチルプロピルであり、かつ
Ｒ５はエチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル又は１−メチルプロピルである］のペンタペプチドの製法において、式II：
0003941883.tif 000022
［式中、Ｒ１及びＲ２は前記の意味を表す］のプロリンアミドを式III：
0003941883.tif 000023
［式中、Ｒ１及びＲ２は前記の意味を表す］のジペプチドに変え、これを式IV：
0003941883.tif 000024
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記の意味を表す］のトリペプチドに変え、これを式V：
0003941883.tif 000025
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記の意味を表す］のテトラペプチドに変え、かつこれを、式Iのペンタペプチドに変えて、こうして得られたペンタペプチドIをプロリルエンドペプチダーゼ（ＰＥＰ）を用いて加水分解してペンタペプチドカルボン酸VI：
0003941883.tif 000026
にすることを特徴とする、式Iのペンタペプチドの製法。
【請求項４】
式II、III、IV、V及びIの物質をその塩の形で使用する、請求項３記載の方法。
【請求項５】
式IV：
0003941883.tif 000027
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、３個までの置換基（それぞれ独立してＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ニトロ、ハロゲン）を有するフェニル又は３個までの置換基（それぞれ独立してＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ニトロ、ハロゲン）を有するベンジルを表し、
Ｒ３はエチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル又は１−メチルプロピルであり、
Ｒ４はエチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル又は１−メチルプロピルである］を有する中間体。
【請求項６】
式V：
0003941883.tif 000028
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、３個までの置換基（それぞれ独立してＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ニトロ、ハロゲン）を有するフェニル又は３個までの置換基（それぞれ独立してＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ニトロ、ハロゲン）を有するベンジルを表し、
Ｒ３はエチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル又は１−メチルプロピルであり、
Ｒ４はエチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル又は１−メチルプロピルである］を有する中間体。
【請求項７】
式中のＲ３、Ｒ４及びＲ５がイソプロピル基である式VIの化合物のドラスタチン１５の製造のための使用。
【発明の詳細な説明】
本発明は、特殊なペンタペプチドの新規製法及び該方法を実施する際に生ずる新規の中間体に関する。
ドラスタチン１５であるアメフラシDolabella auricularia（G.R.Pettit et al.,J.Org.Chem.54（1989）,6005）から単離されるペプチド系作用物質及び国際公開ＷＯ／９３−２３４２４号明細書中に記載されている構造的に類似の合成ペプチドは非常に有望な新規の作用物質であり、そのうちのいくつかは、臨床試験中である。天然資源からの単離が問題外であるために（アメフラシ１６００ｋｇから６．２ｍｇ）、関心は、作用物質を工業的規模で十分な量と純度で入手可能にする適当な合成方法に向かっている。
２つの方法がドラスタチン１５の製造のために記載されている：G.R.Pettit et al.の優れた合成（J.Am.Chem.Soc.113（1991）、6692及びTetorahedron50（1994）、12097）はドラスタチン１５をプロリンメチルエステルヒドロクロリドから出発して製造する（式１）。
0003941883.tif 000002
しかしながら、上記の方法は、次の欠点を有している：
１．出発化合物のプロリンメチルエステルヒドロクロリドは、非常に高い吸湿性を有する化合物である。これは湿気の厳密な排除下に製造せねばならず、さもなければ微結晶物質は部分的なエステル加水分解を伴って分解する。これは工業的製造を難しくしている。
２．ジペプチドVIIIは環化してジケトピペラジンXIIIになる傾向を有する：
0003941883.tif 000003
この環化反応は、実験室ではわずかな収率の損失をもたらすだけであるが、工業的規模での大量の物質の製造ではかなりの障害となる。
３．VIII、IX及びXの製造の際に、メチルエステルがそれぞれ使用される。これらの行程で必要な水性後処理で、これらのエステルのカルボン酸への部分的なけん化が生ずる。この副反応も、規模の拡大に重要役割を有し、それというのも、生成物が水と接触している時間は反応規模が拡大すれば増加するためである。
４．単離の際及び最終生成物の製造の際の２回水と接触するデプシペプチド成分XIIも加水分解過敏性である。工業的方法の長引く滞留時間はこの場合にも生成物の損失をもたらす。
ドラスタチン１５の第２の製法をPoncet et.al.（Tetrahedron 48,20,4115-4112）が記載しており、その製法は、プロリンのｔ−ブチルエステルから出発する（式２）。
0003941883.tif 000004
プロリン−ｔ−ブチルエステルの塩酸塩は式１で使用されるメチルエステルよりも低い吸湿性を有する。ジペプチドXVは、メチルエステルXIIIよりもジケトピペラジンを形成する傾向がやや少ない。高価で製造に経費のかかる成分XXを後続の合成行程で使用するので、少量のこれらの化合物が使用される。
Poncetの方法（式２）の欠点は、ｔ−ブチルエステルは製造する際にメチルエステルよりもかなり経費を必要とすることである。同様に、これらのエステルをトリフルオロ酢酸を用いて分離するのに経費がかかり、その際、燃焼性で爆発性のガス及びフッ素含有で廃棄困難な沈殿物が生ずる。
加えてXIX及びXXのドラスタチン１５への結合後に、更にＺ−基を２つのメチル基で置換しなければならない（式３）。これらの操作の際に、後続の合成行程で更に２０％の有用な物質が失われる。
0003941883.tif 000005
Pettit及びPoncetの方法は、構造的にドラスタチン１５に類似している国際公開ＷＯ９３／２３４２４号明細書の数多くの作用物質の製造のためにも使用することができる。例えば、テトラペプチド酸XIをプロリンベンジルアミドと結合させて国際公開ＷＯ９３／２３４２４号明細書の作用物質第２３４番にすることができる（式４）。
0003941883.tif 000006
同様の方法で、式２のペンタペプチド酸XIXをジペプチドと反応させて、ヘプタペプチドXXIIにし、次いでこれから国際公開ＷＯ９３／２３４２４号明細書の作用物質第１番を製造することができる（式５）。
0003941883.tif 000007
XIX及びXIを介しての作用物質の製造の際に前記の問題が、ペプチド合成の収率及び工業的実施性を損なう。
さて、前記の作用物質の入手を容易にし、更に天然物質ドラスタチン１５の合成を簡単にする新規の方法を発見した。
本発明の目的は、式Ｉ
0003941883.tif 000008
［式中、ＡはＯＨ又はＮＲ１Ｒ２−基であり、その際、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、１、２、又は３個の置換基（それぞれ独立してＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ニトロ、ハロゲン）を有するフェニル又は３個までの置換基（それぞれ独立してＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ニトロ、ハロゲン）を有するベンジルを表し、
Ｒ３はエチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル又は１−メチルプロピルであり、
Ｒ４はエチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル又は１−メチルプロピルであり、かつ
Ｒ５はエチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル又は１−メチルプロピルである］のペンタペプチドの製法であり、この製法は、式II：
0003941883.tif 000009
［式中、Ｒ１及びＲ２は前記の意味を表す］のプロリンアミドを式III：
0003941883.tif 000010
［式中、Ｒ１及びＲ２は前記の意味を表す］のジペプチドに変え、これを式IV：
0003941883.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記の意味を表す］のトリペプチドに変え、これを式V：
0003941883.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記の意味を表す］のテトラペプチドに変え、かつこれを、式Iのペンタペプチドに変えて、こうして得られたペンタペプチドIをプロリルエンドペプチダーゼ（ＰＥＰ）を用いて加水分解してペンタペプチドカルボン酸VI：
0003941883.tif 000013
にする。
この方法は、式IIのプロリンアミドから出発して、それから、ペプチドIII、IV及びVを介して作用物質Iに達することを特徴とする。
化合物II、III、IV、V及びIは遊離塩基として使用することができる。これらの化合物と種々の酸との塩を使用するのが有利な場合が多い。
酸としては例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２ＳＯ４、マロン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸がこれに該当する。
化合物I及びVIは国際公開ＷＯ９３／２３４２４号明細書から公知である。これらは有用なペプチド作用物質であり、かつ更に、天然物質ドラスタチン１５のような別の作用物質にすることができる。このためには、VIを慣用の方法により活性化し、かつPoncet et al（Tetrahedron 48.4115-4122,1992）により記載されたように成分XXと反応させる。
0003941883.tif 000014
国際公開ＷＯ９３／２３４２４号明細書のそのほかの作用物質は、VI及びアミノ酸もしくはペプチドからペプチド結合の慣用の方法により得られる。
前記の化合物及び殊に天然物質ドラスタチン１５の新規製法の利点は次の点にある：
出発化合物は、その結晶塩酸塩の形でも吸湿性ではない容易に入手可能なプロリンアミドである。
ジペプチドの製造の際に、ジケトピペラジンが生じる危険はほんの僅かな程度にすぎない。Pettitの方法の場合にもPoncetの合成方法の場合にも、特に工業的合成の比較的長い滞留時間ではジケトピペラジンの形成を伴ってしまう。
新規の方法の経過ではすべての結合行程で、末端カルボキシル基はアミドとして非常に有効に保護され、かつプロリルエンドペプチド（ＰＥＰ）を用いて高特異的にかつ簡単に分離される。これに対してPettitにより使用されたメチルエステルは部分的に分離され、一方で、Poncetにより使用されるｔ−ブチルエステルは工業的に製造するのが難しく、かつ分離の際に問題が生ずる。
成文XXを新規の方法では、最後の合成行程で初めて必要とするので、多大な経費をかけてのみ実施しうるPoncetの方法の場合に比べてこれらはより少なくて済む。
本発明の方法で、ドラスタチン１５が良好に得られるだけでなく、国際公開ＷＯ９３／２３４２４号明細書中に挙げられている数多くの作用物質の非常に合理的な合成も可能である。前記の特許出願は、固相合成を介する非新形成（antineoplastische）ペプチドの製造を記載している。この方法は、工業的規模での製造にはほとんど適していない。
次の例で本発明の方法を詳述する。
構造IIのプロリンアミドを式XXIのプロリン誘導体から製造する［式中、Ａはメトキシカルボニル又はピバロイルのような活性化物質であり、かつＰは保護基、例えばｔ−ブトキシ（ＢＯＣ）又はベンジルオキシカルボニル（Ｚ）である。］
0003941883.tif 000015
例１：プロリンベンジルアミド−ヒドロクロリド
ＣＨ２Ｃｌ２１ｌ中のＺ−プロリン９９．７ｇ及びトリエチルアミン５８ｍｌの溶液に、−１０℃〜１５℃で塩化ピバリン酸４８．２ｇを添加した。−１０℃で４５分間後攪拌し、次いで、−１０℃で０．５時間かけてＣＨ２Ｃ１２５００ｍ１中のベンジルアミン４２．８ｇを添加した。室温で１時間後攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を引き続き、水５００ｍｌで２回、１０％ＮａＨＣＯ３−水溶液５００ｍｌで２回、水５００ｍｌで２回、５％クエン酸水溶液５００ｍｌで２回及び水５００ｍｌで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、かつ蒸発濃縮させた。残留物１２０ｇが残留し、これを酢酸エステル２００ｍ１中で後処理した。酢酸エステル溶液にｎ−ヘプタン１．２１を添加し、１時間攪拌し、吸引濾過し、かつ真空中５０℃で乾燥させた。このように得られたＺ−プロリンベンジルアミド（１１０ｇ、融点９３〜９４℃）をメタノール１．５ｌ中に溶かした。Ｐｄ／Ｃ（１０％）０．５ｇの添加の後に、水素を導入した。この溶液にＨ２０．５ｌを室温で１．５時間かけて吸収させた。触媒の濾別及び蒸発の後に、更に精製することなく使用することができた黄色油状物４．６ｇが残留した。高純度生成物がプロリンベンジルアミド−ヒドロクロリドの沈殿により取得された。これに、イソプロパノール４００ｍ１中のプロリンベンジルアミド４．１ｇを溶かした。イソプロパノール中のＨＣｌ飽和溶液６３ｍｌを添加し、生じた懸濁液を０℃〜−５℃で２時間攪拌し、吸引濾過し、かつイソプロパノール２５０ｍｌで２回洗浄した。残留物を、真空中５０℃で乾燥させた。プロリンベンジルアミド−ヒドロクロリド４ｇ、［α］２０Ｄ＝−４５℃が得られた。
プロリンアミドII及び好適なプロリン誘導体からペプチド結合に慣用の方法で構造IIIのジペプチドを製造した。
例２：Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨＢｚ×ＨＣｌ
ＣＨ２Ｃｌ２２ｌ中のＺ−プロリン２４９ｇ及びトリエチルアミン２０２．４ｇの溶液に−５℃〜−１０℃で２０分かけて塩化ピバリン酸１２０．６ｇを滴加した。−５５℃で６０分攪拌し、引き続き−５℃〜−１０℃で３０分かけてメタノール３００ｍｌ中のプロリンベンジルアミド−ヒドロクロリド２４６ｇの溶液を添加した。０℃未満で１時間、かつ室温で１５時間攪拌した。溶液をＨ２Ｏ１ｌ、１０％酢酸１ｌ、Ｈ２Ｏ１ｌ、１０％ＮａＯＨ１ｌ及びＨ２Ｏ１ｌで洗浄した。有機相を蒸発濃縮させた。残留物をメタノール１ｌ中に入れ、かつ環流に１時間加熱した。メタノールをイソプロパノール２．５ｌと取り替えた。Ｐｄ／Ｃ（５％）３０ｇを添加した後に、４時間飽和するまで水素を導入した。ＨＣｌの飽和イソプロパノール溶液１２０ｍｌの添加の後に、触媒を濾別した。母液を濃縮し、かつ残留物にイソプロパノール４００ｌを添加した。結晶化の開始後に、メチル−ｔ−ブチルエーテル２ｌを添加した。室温で１５時間攪拌し、吸引濾過し、メチル−ｔ−ブチルエーテルで洗浄し、かつ真空下に乾燥させた。収量：２７７ｇ（８１．３％、融点１８５．５〜１８７℃、［α］２０Ｄ＝−９６℃）。
ペプチド結合に慣用の方法で、ジペプチドIII及び好適なＮ−メチルアミノ酸の誘導体（例えばＮ−メチルバリン、Ｎ−メチルロイシン、Ｎ−メチルイソロイシン、Ｎ−メチル−ｔ−ロイシン）から構造IVのトリペプチドを製造した。
例３：ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨＢｚ×ＨＣｌ
Ｚ−Ｍｅ−Ｖａｌ１９９．５ｇ及びＰｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨＢｚ×ＨＣｌ２５３ｇ及びジイソプロピルエチルアミン４１７ｇの溶液に−５℃〜−１０℃で４０分かけて、酢酸エステル中のプロパンリン酸無水物の５０％溶液６３６ｇを滴加した。室温で１５時間攪拌し、水１ｌを添加し、かつ有機相を１０％酢酸７５０ｍｌ、水７５０ｍｌ、１０％ＮａＯＨ７５０ｍｌ及び水７５０ｍｌで洗浄した。有機相を濃縮し、かつ残留物をイソプロパノール２．５ｌに添加した。Ｐｄ／Ｃ（５％）９０ｇの添加の後に８時間Ｈ２を導入した。触媒の濾別の後に蒸発させた。残留物をイソプロパノール８００ｍｌ中に溶かし、ＨＣｌのイソプロパノール溶液１００ｍｌを添加し、かつ４５℃で種入れをした。メチル−ｔ−ブチルエーテル２ｌの添加の後に、室温で一晩攪拌し、吸引濾過し、イソプロパノールで洗浄し、かつ乾燥させた。収量３１３ｇ（９２．５％）、融点２４３〜２４４℃、［α］２０Ｄ＝−１４１℃。
トリペプチドIV及び好適なアミノ酸の誘導体バリン、α−アミノ酪酸、ロイシン、ｔ−ロイシン及びイソロイシンから構造Vのテトラペプチドを製造した。
例４：Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨＢｚ×ＨＣｌ
ＣＨ２Ｃｌ２１．５ｌ中のＺ−バリン１８８．５ｇ及びトリエチルアミン１５１．２ｇの溶液に−５℃〜−１０℃で２０分かけて、塩化ピバリン酸９４．５ｇを滴加した。−５〜−１０℃での９０分の攪拌の後に、−５℃〜−１０℃で４０分かけて、ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨＢｚ×ＨＣｌ３３７．５ｇを滴加した。室温で１５時間攪拌し、水７５０ｍｌを添加し、有機相を１０％酢酸７５０ｍｌ、水７５０ｍｌ、１０ＮａＯＨ７５０ｍｌで洗浄した。有機相を濃縮した。残留物をメタノール２ｌ中に溶かし、環流に１時間加熱した。Ｐｄ／Ｃ（５％）３０ｇの添加の後に水６０ｍｌ中でスラリー状にし、飽和まで（２．５時間）水素を導入した。触媒の濾別の後に、濃縮乾固させた。残留物にイソプロパノール６００ｍｌを添加し、ＨＣｌの３０％イソプロパノール溶液１２０ｍｌで酸性にした。種入れの後に、室温で１５時間攪拌した。結晶液にメチル−ｔ−ブチルエーテル２１を添加した。２時間の攪拌の後に吸引濾過し、イソプロパノールで洗浄し、かつ乾燥させた。３０６ｇ（収率７４．１％）が得られた；融点２０５〜２０８（５℃）、［α］２０Ｄ＝−１７９．５℃。
テトラペプチド及びアミノ酸の好適な誘導体バリン、アミノイソ酪酸、ロイシン、ｔ−ロイシン及びイソロイシンから構造Ｖのペンタペプチドを製造した。末端メチル基をカップリングによりペンタペプチドに導入することができた。場合により、Ｎ，Ｎ−ジメチルバリン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノイソ酪酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルロイシン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｔ−ロイシン及びＮ，Ｎ−ジメチルイソロイシンの好適な誘導体も使用することができた。
例５：Ｍｅ２Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨＢｚ×ＨＣｌ（国際公開ＷＯ９３／２３４２４号明細書の第２３４番の作用物質）
ＣＨ２Ｃｌ２１００ｍｌ中のＮ，Ｎ−ジメチルバリン８．７ｇ、Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨＢｚ×ＨＣｌ２７．４ｇ及びトリエチルアミン２１．６ｇに酢酸エステル中のプロパンリン酸無水物の５０％溶液４２．４ｇを０〜−６℃で２０分かけて滴加した。冷却下に１時間、かつ室温で一晩攪拌した。有機相を水５０ｍｌで洗浄し、かつ濃縮した。残留物をイソプロパノール５０ｍｌ中に溶かし、かつＨＣｌの３０％イソプロパノール溶液１０ｍｌで酸性にした。種入れし、６０℃でメチル−ｔ−ブチルエーテル１５０ｍｌを添加し、一晩攪拌し、吸引濾過し、イソプロパノールで洗浄し、かつ乾燥させた。２９．９ｇ（収率８８．３％）が得られた；［α］２０Ｄ＝−１８０．３℃。
ペンタペプチドアミドＶからプロリルエンドペプチターゼを用いての加水分解によりペンタペプチド酸ＶＩを取得した（T.Yoshimoto et al.,J.Biol.Chem.,255,4786（1980）,J.Biochem.110,873（1991））。
特に好適な置換基はこの場合ベンジルアミドである。アルキルアミドも加水分解することができるが、かなり緩慢に反応する。
ペンタペプチドカルボン酸ＶＩａ＝Ｍｅ２Ｖａｌ−Ｖａ１−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−ＰｒｏＯＨは、天然物質ドラスタチン１５の好適な前駆物質である。これのためには、ＶＩａをヒドロキシ酸アミドXXとカップリングさせる。XXの好適な合成は、J.Poncet et a1（Tetrahedron 48（20）4115-4122）が記載している。
例６:ドラスタチン１．５の製造
塩化メチル１５０ｍｌ中のＶＩａ６ｇ、ＸＸ３．０ｇ、ＤＭＡＰ＋２．０ｇ及びトリエチルアミン２．０ｇの溶液に、０℃で塩化メチレン２０ｍｌ中のイソプロペニルクロロホルミエート２．４ｇの溶液を添加した。０℃で１５分、かつ室温で４時間攪拌した。水、５％ＮａＨＣＯ３−水溶液及び水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、かつ濃縮させた。残留物をヘキサン／酢酸エステル中に溶かし、かつシリカゲルを介して、クロマトグラフィー処理した。収量５．８ｇ；非晶質固体。