(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0003955468.tif 000026
による化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は水和物［式中：
Ｒ1は、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールスルフィニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールスルフィニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールスルフィニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールスルホニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールスルホニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールスルホニル−、（Ｒ4）スルフィニル−、（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）スルフィニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）スルフィニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）スルフィニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）スルフィニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）スルフィニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）スルフィニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールアミノカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールアミノカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールアミノカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールアミノカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールアミノカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールアミノカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールオキシカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールオキシカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールオキシカルボニル−、（Ｒ4）カルボニル−、（Ｒ4）オキシカルボニル−、（Ｒ4）アミノカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）カルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）オキシカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）アミノカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）カルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）オキシカルボニル−及び（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）アミノカルボニル−からなる群から選択され；
ここで、Ｒ4は：
（ａ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−又は（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−｛ここで当該アルキル−、アルケニル−及びアルキニル−基は、所望により、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、シアノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−又はニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−により置換される｝；
（ｂ）（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−｛ここで当該シクロアルキル−基は、所望により、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、シアノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−又はニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−により置換される｝；又は
（ｃ）（Ｃ3−Ｃ10）ヘテロシクロアルキル−｛ここで当該ヘテロシクロアルキル−基は、所望により、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、シアノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−又はニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−により置換される｝からなる群から選択され；そして
ここで、Ｒ1の前記（Ｃ6−Ｃ10）アリール−又は（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−基はいずれも：
（ａ）重水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、シアノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、又はニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ピペラジニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ジフルオロメチレン）−、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ3−Ｃ10）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ3−Ｃ10）ヘテロシクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−、ピペラジニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル��、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；
（ｂ）Ｒ5ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−｛ここで、Ｒ5は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−からなる群から選択される｝；又は、
（ｃ）Ｒ6（Ｃ0−Ｃ6）アルキル−｛ここで、Ｒ6は、ピペラジノ、（Ｃ1−Ｃ6）アシルピペラジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールピペラジノ−、（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリールピペラジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ−、モルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルモルホリノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルモルホリノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルモルホリノ−、チオモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルチオモルホリノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールチオモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオモルホリノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオモルホリノ−、ピペリジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルピペリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールピペリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールピペリジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペリジノ−、ピロリジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルピロリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールピロリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールピロリジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピロリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピロリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピロリジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、及び（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−からなる群から選択される｝；から選択される１〜５個の基により置換されていてもよい場合があり；
Ｒ2は、（ａ）〜（ｆ）群のメンバーからそれぞれ独立して選択される、１〜４個の所望により存在する置換基を表し；
（ａ）重水素、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−、シアノアルキル−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−、（Ｃ3−Ｃ10）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル−、アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、カルボキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、ベンジルオキシカルボニル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシアシル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノアシル−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノアシル−、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルアミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルアミノ−、トリハロメチル−、トリハロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルジハロメチレン−、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（ジハロメチレン）（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルアミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（ｂ）（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールスルフィニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールスルフィニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールスルフィニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールスルホニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールスルホニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールスルホニル−、（Ｒ4）スルフィニル−、（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）スルフィニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）スルフィニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）スルフィニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）スルフィニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）スルフィニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）スルフィニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールアミノカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールアミノカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールアミノカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールアミノカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールアミノカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールアミノカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールオキシカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールオキシカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールオキシカルボニル−、（Ｒ4）カルボニル−、（Ｒ4）オキシカルボニル−、（Ｒ4）アミノカルボニル−、（Ｃ6���Ｃ10）アリール（Ｒ4）カルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）オキシカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）アミノカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）カルボニル−、（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）オキシカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）アミノカルボニル−｛ここで、Ｒ4は上記のように定義され、前記（Ｃ6−Ｃ10）アリール−又は（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−Ｒ2基はいずれも：
（ｉ）ヒドロキシ、ハロ、アミノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、シアノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、又はニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ピペラジニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ジフルオロメチレン）−、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ3−Ｃ10）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ3−Ｃ10）ヘテロシクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−、ピペラジニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1���Ｃ6）アルキルスルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；
（ｉｉ）Ｒ5ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ここで、Ｒ5は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−からなる群から選択される）；
（ｉｉｉ）Ｒ6（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−（ここで、Ｒ6は、ピペラジノ、（Ｃ1−Ｃ6）アシルピペラジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールピペラジノ−、（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリールピペラジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ−、モルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルモルホリノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルモルホリノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルモルホリノ−、チオモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルチオモルホリノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールチオモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオモルホリノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオモルホリノ−、ピペリジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルピペリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールピペリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールピペリジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペリジノ−、ピロリジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルピロリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールピロリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールピロリジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピロリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピロリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピロリジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、及び（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−からなる群から選択される）から独立して選択される１〜５個の基により置換されていてもよい場合がある｝；
（ｃ）Ｒ7又はＲ7Ｙ−｛ここで、Ｒ7は、ピペラジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールピペラジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールピペラジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ−、モルホリノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルモルホリノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルモルホリノ−、チオモルホリノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールチオモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオモルホリノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオモルホリノ−、ピペリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオピペリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールチオピペリジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオピペリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオピペリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオピペリジノ−、ピロリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオピロリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールチオピロリジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオピロリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオピロリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオピロリジノ−からなる群から選択され、そしてＹは、存在する場合、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、アミノ、酸素、チオ、スルフィニル、スルホニル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、及びヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−からなる群から選択される｝；
（ｄ）ＺＲ8−｛ここで、Ｒ8は、ピペラジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールピペラジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールピペラジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ−、モルホリノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルモルホリノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルモルホリノ−、チオモルホリノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールチオモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオモルホリノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオモルホリノ−、ピペリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオピペリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールチオピペリジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオピペリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオピペリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオピペリジノ−、ピロリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオピロリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールチオピロリジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオピロリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオピロリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオピロリジノ−からなる群から選択され、そしてＺは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、アミノ、酸素、チオ、スルフィニル、スルホニル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、及びヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−からなる群から選択される｝；
（ｅ）２個又はそれ以上のＲ2｛ビシナル（隣接）である場合、一緒に、フェニル−、ナフチル−、フリル−、チエニル−、チアゾリル−、ピラゾリル−、イソチアゾリル−、オキサゾリル−、イソオキサゾリル−、ピロリル−、トリアゾリル−、テトラゾリル−、イミダゾリル−、１，３，５−オキサジアゾリル−、１，２，４−オキサジアゾリル−、１，２，３−オキサジアゾリル−、１，３，５−チアジアゾリル−、１，２，３−チアジアゾリル−、１，２，４−チアジアゾリル−、ピリジル−、ピリミジル−、ピラジニル−、ピリダジニル−、１，２，４−トリアジニル−、１，２，３−トリアジニル−、１，３，５−トリアジニル−、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル−、シンノリニル−、プテリジニル−、プリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジニル−、ベンゾ［ｂ］チオフェニル−、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル、ベンゾオキサゾリル−、ベンゾチアゾリル−、ベンゾイソチアゾリル−、ベンゾイソキサゾリル−、ベンゾイミダゾリル−、チアナフテニル−、イソチアナフテニル−、ベンゾフラニル−、イソベンゾフラニル−、イソインドリル−、インドリル−、インドリジニル−、インダゾリル−、イソキノリル−、キノリル−、フタラジニル−、キノキサリニル−、キナゾリニル−、ベンゾオキサジニル−からなる群から選択される、４、５、６又は７員原子の１つ又はそれ以上の環をさらに形成し、ここで前記環は、１つ又はそれ以上の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、アミノ−、ハロ−、ヒドロキシ−、カルボキシ−、チオール−、ニトロ−、シアノ−、スルホン−、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、及びヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−により置換されていてもよい｝；及び
（ｆ）２個又はそれ以上のＲ2｛ビシナル（隣接）である場合、一緒に、以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群から選択される、３、４、５、６、又は７員原子の１つ又はそれ以上の環をさらに形成する：
（ｉ）シクロプロピル−、シクロブチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−、シクロヘプチル−、シクロプロペニル−、シクロブテニル−、シクロペンテニル−、シクロヘキセニル−、シクロヘプテニル−、１，３−シクロブタジエニル−、１，３−シクロペンタジエニル−、１，３−シクロヘキサジエニル−、１，４−シクロヘキサジエニル−、１，３−シクロヘプタジエニル−、１，４−シクロヘプタジエニル−、ビシクロ［３．２．１］オクタン−、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−、そのノルボルン−２−エン不飽和型、等からなる群から選択される、０〜２の不飽和レベルを含む、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（ここで、前記環は、ヒドロキシ−、ハロ−、アミノ−、トリフルオロメチル−、ヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、シアノ−、ニトロ−、カルボキシ−、チオール−、スルホニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、シアノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−又はニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−により置換されていてもよい）；及び
（ｉｉ）ピロリジニル−、テトラヒドロフラニル−、ジヒドロフラニル−、テトラヒドロピラニル−、ピラニル−、チオピラニル−、アジリジニル−、オキシラニル、メチレンジオキシル−、イソオキサゾリジニル−、１，３−オキサゾリジン−３−イル−、イソチアゾリジニル−、１，３−チアゾリジン−３−イル−、１，２−ピラゾリジン−２−イル−、１，３−ピラゾリジン−１−イル−、ピペリジニル−、チオモルホリニル−、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル−、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル−、テトラヒドロチアジアジニル−、モルホリニル−、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル−、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル−、テトラヒドロアゼピニル−、ピペラジニル−、クロメニル−、クロマニル−からなる群から選択される、（Ｃ3−Ｃ10）ヘテロシクロアルキル−（ここで、前記環は、ヒドロキシ−、ハロ−、アミノ−、トリフルオロメチル−、ヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、シアノ−、ニトロ−、カルボキシ−、チオール−、スルホニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、シアノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−又はニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−により置換されていてもよい）｝；
ここで、前記１〜４個の所望により存在するＲ2置換基であるか、又はその一部を構成する、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−又は（Ｃ3−Ｃ10）ヘテロシクロアルキル−基は、それ自身、所望により、重水素−、ヒドロキシ−、アミノ−、トリフルオロメチル−、シアノ−、ニトロ−、カルボキシ−、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−、（Ｃ3−Ｃ10）ヘテロシクロアルキル−、シアノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、及び（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−により置換され；
Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、好ましくはトリフルオロメチル−であるトリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、重水素、及びフッ素からなる群から選択される、環炭素原子の１つ又はそれ以上の所望により存在する置換基を表す］。
【請求項２】
６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；及び６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンからなる群から選択される構造を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、ピリジル−、インダゾリル−、インドリル−、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン、チエニル−、オキサゾイル−、２Ｈ−ピラゾリル−、１Ｈ−ピラゾリル−、イソオキサゾイル、チアゾリル、及びイソチアゾイルからなる群から選択される（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−基であり；そして、ヒドロキシ−、ハロ−、アミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、トリハロメチル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）2）ジアルキルアミノ−、カルボキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ−、及び（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−からそれぞれ独立して選択される、１つ又はそれ以上の基により置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1がフェニルであって、ヒドロキシ−、ハロ−、アミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、好ましくはトリフルオロメチル−であるトリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）2）ジアルキルアミノ−、カルボキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ−、及び（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−からそれぞれ独立して選択される、１〜５個の置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、３，４，５−トリメトキシフェニル−；２，３−ジメチル−１Ｈ−インドル−５−イル；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル；及び６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
置換基Ｒ2の１つ又はそれ以上が以下の（ａ）及び（ｂ）からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
（ａ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、好ましくはトリフルオロメチル−であるトリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）2）ジアルキルアミノ−、アミノ−、シアノ−及びハロ−；及び
（ｂ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、好ましくはトリフルオロメチル−であるトリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）2）ジアルキルアミノ−、及びハロからなる群から選択される１つ又はそれ以上の基により置換されていてもよい、ベンジルオキシ−、フェニルスルホニル−、フェニルアミノカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールスルホニル−、及び（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールアミノカルボニル−。
【請求項７】
置換基Ｒ3の１つ又はそれ以上が、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、重水素、及びフッ素からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3がトリフルオロメチルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
以下の（ａ）〜（ｒ）からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
（ａ）１−［（２−アニリノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；
（ｂ）１−［２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；
（ｃ）１−［２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；
（ｄ）１−［２−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）］−４−ピリミジル］−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；
（ｅ）１−［２−［（４−フェノキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；
（ｆ）１−［２−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；
（ｇ）１−［２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；
（ｈ）１−［２−［（４，Ｎ−フェニルアミノフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；
（ｉ）［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン；
（ｊ）５−［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン；
（ｋ）（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドル−５−イル）−［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン；
（ｌ）［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−アミン；
（ｍ）（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン；
（ｎ）（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン；
（ｏ）（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン；
（ｐ）４−ベンジル−Ｎ，３−［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジアミン；
（ｑ）［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−メチル−チアゾル−２−イル）−アミン；及び
（ｒ）［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−アミン。
【請求項１０】
以下の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
（ａ）［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル−アミン）；
（ｂ）（１−シクロペンチル−１Ｈ−インドル−６−イル）−［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン；
（ｃ）［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−オキサゾル−４−イル−アミン；
（ｄ）（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン；及び
（ｅ）［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−イソチアゾル−３−イル−アミン。
【請求項１１】
以下の（ｉ）、（ｑ）及び（ｒ）から選択される、請求項１に記載の化合物：
（ｉ）（２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−［４−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン；
（ｑ）Ｎ2−シクロプロピル−Ｎ5−［４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２，５−ジアミン；及び
（ｒ）ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸［４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミド。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、Ｔ細胞介在性細胞プロセスの治療的モジュレーションに関する。Ｔ細胞（「胸腺由来」細胞）は、数多くの細胞介在性免疫機能の原因となり、間接的には、Ｂ細胞を刺激することによって、抗体産生に貢献する。Ｔ細胞の細胞膜は、Ｔ細胞の活性化、Ｔ細胞の様々なサブタイプへの分化、及び他の細胞若しくは細胞成分とＴ細胞の相互作用を促進する、数多くの受容体と補助タンパク分子を含有する。
【０００２】
Ｔ細胞介在性の免疫応答は、通常は大変有益であるが、活性化Ｔ細胞により介在される免疫応答を抑制するか又は他のやり方でモジュレートすることが妥当である状況も存在する。重要な例は、臓器、組織又は細胞の移植であり、ここでは移植組織片（同種移植片又は異種移植片のいずれであれ）に対する免疫応答の抑制が不可欠である。さらなる例には、アレルギー、自己免疫疾患、及び炎症が関わる病的状態の治療が含まれる。Ｔ細胞は非常に多くの免疫介在性プロセスに関与していて、そのようなプロセスには、様々なＴ細胞のタンパク質及びシグナル伝達機能の重複使用が概して含まれるので、他の望ましい細胞プロセスに悪影響を及ぼすことなく、特定のＴ細胞機能だけをモジュレートすることは大変困難であった。本発明は、Ｔ細胞活性化の間に生じる特定のシグナル伝達反応に選択的に干渉し、それにより免疫応答の選択的な調節を可能にする一群の治療化合物へ向けられる。
【０００３】
背景技術（報告された開発事例）
Ｔ細胞は、抗原（一般に外来の高分子）の認識に応じて分化及び増殖し、様々な細胞介在性免疫応答を実行する。この抗原の認識に次ぐ、Ｔ細胞の機能及び形態上の諸変化は活性化と呼ばれている。分化したＴ細胞により実行される機能には、（１）ウイルスが感染した自己細胞の殺傷、（２）外来細胞の殺傷、（３）（細菌及びウイルスのような）外来粒子を貪食し得る他の細胞（例えば、マクロファージ）の活性化と、その高分子をプロセス処理してさらなるＴ細胞へ提示し、それを活性化すること、（４）例えば、免疫寛容を成立させるように機能し得る抗原に対するＢ細胞及びＴ細胞の免疫応答の抑制、（５）他のＴ細胞の活性化、及び（６）それ自身が抗原により活性化されたならば、抗体を産生し得るようにＢ細胞が外来抗原へ反応することを促進することがある。Ｔ細胞のそのターゲットとの直接接触により上記の効果が実行される場合もあれば、Ｔ細胞が多様な物質（一般にリンホカイント呼ばれる）を分泌し、離れたとこのろターゲット細胞を活性化する場合もあれば、又はその両方の機序が関与し得る。
【０００４】
上記のように、自己免疫疾患、移植拒絶、アレルギー、及び炎症は、この望ましくない臨床状態の誘導及び／又は進行に所望されない抗原特異的Ｔ細胞の活性化が必要であるらしい、病的状態を代表する。例えば、Ｔ細胞による（γ−インターフェロンのような）あるリンホカインの必要な放出は、感染若しくは組織損傷の部位へマクロファージ細胞を遊走させるだけでなく、所望されない炎症（例えば、遅延型過敏症）をゆっくりと誘発する他の可溶性因子を放出させる場合がある。従って、特定の状況、又は特定の下流シグナル伝達反応の下でＴ細胞の活性化を妨害する医薬化合物には、大きな治療上の価値があると期待される。例えば、J. H. Hanke, et al., Inflammation Research, 44, pp. 357-371, 1995 を参照のこと。
【０００５】
Ｔ細胞は、構造及び配列においてＢ細胞の抗体に一部似ている、ＴｃＲと呼ばれる、膜の糖タンパク受容体を介して抗原を認識する。この２種のタンパク群が発現される遺伝要素は紛れもなく共通の起源である。一般に、Ｔ細胞は、他の細胞の表面上で、プロセス処理された形態で、それらへ提示される抗原だけを認識する。それぞれ個別の前駆Ｔ細胞は、抗体産生Ｂ細胞と同様に、プロセス処理された抗原にある特定のアミノ酸若しくは炭水化物の配列、及び／又は他の分子構造（エピトープと呼ばれる）だけを認識し、この構造は普通この抗原に特有である。そのような抗原の特異的な認識は、広範囲の外来高分子に対する応答を可能にし、自己分子に対する免疫応答が通常は妨げられる機序に必要な特性となっている。
【０００６】
抗原のＴ細胞表面への結合に次いで、細胞膜の中とＴ細胞の内側ではたくさんの反応が起こり、その活性化を完成させる。Hanke, et al., に概説されるように、Ｔ細胞の活性化には、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ３及びＣＤ２８のような他の細胞膜糖タンパク質のＴ細胞との結合と、これらタンパク質のチロシンアミノ酸残基のリン酸化が関わる（C. H. June et al., Journal of Immunology, 144, pp. 1591-1599 (1990), 及び D. B. Strauss et al., Cell, 70, pp. 585-593, 1992 を参照のこと）。チロシンアミノ酸残基のリン酸化は、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）として知られる一群の酵素により実行される。チロシンキナーゼによるリン酸化を阻害すると、Ｔ細胞の活性化、並びにたくさんのＴ細胞介在性免疫プロセスをモジュレートすることが示されている（例えば、C. H. June et al., Proceedings of the National Academy of Sciences, USA, 87, pp. 7722-7726, 1990 を参照のこと）。従って、Ｔ細胞の活性化（又は後続のシグナル伝達反応）を、特定のＰＴＫの選択的阻害により調節することは、特に興味深い。
【０００７】
しかしながら、膜結合タンパク質及び細胞質タンパク質のチロシン残基のリン酸化は一般的な機序である。それは、数多くのシグナル伝達経路において重要な役割を担っていて、免疫系に限られたものではない。例えば、チロシンのリン酸化は、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）のような増殖因子、及びまたインスリンの結合に応じて起こる。チロシンのリン酸化に依存する数多くの細胞プロセスが存在していることからすれば、Ｔ細胞活性化及び／又は後続する免疫系のシグナル伝達反応の阻害に好ましい化合物は、チロシンキナーゼの１種のみ（又はせいぜい数種）を阻害し、それにより他の広範囲の細胞代謝経路に干渉することを回避するように設計されるべきであることが明らかであろう。
【０００８】
さらに、特定の阻害化合物の特異性をすべてのチロシンキナーゼに対して実際には試験し得ず、まだ数多くのキナーゼが発見されていない以上、特定のチロシンキナーゼに対してきわめて特異的である化合物を提供することが最も好ましい。Ｔ細胞活性化に関連していることが知られているチロシンキナーゼタンパク質に関する概論は、J. H. Hanke et al., 1995 に提供される。Ｔ細胞活性化の調節に関わるチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）には以下の（ａ）〜（ｅ）が含まれる：
（ａ）ＴｃＲ複合体と結合し、ｓｒｃ−キナーゼファミリーである、ｌｃｋ（ｐ５６lckとしても知られる、５６，０００ＭＷのタンパク質）；
（ｂ）やはりｓｒｃ−キナーゼファミリーに属する、ｆｙｎ；
（ｃ）ｓｒｃ−キナーゼと限られた相同性を共有する、Ｚａｐ−７０及びｓｙｋ；
（ｄ）ＣＤ２８受容体と結合し得る、ｉｔｋキナーゼ；及び
（ｅ）やはり他のＰＫＴの機能を負に調節し得る、ｃｓｋ様のキナーゼ。
【０００９】
かなりの証拠が、ｌｃｋのＴ細胞活性化における関与を裏付け、ｌｃｋ活性の阻害が治療介入の重要な点であることを示唆する。D. B. Strauss et al., 1992 は、受容体刺激後にカルシウムレベルの増加を示さないＪｕｒｋａｔ細胞の突然変異体（ＪｃａＭ１）で機能性ｌｃｋチロシンキナーゼの発現が乏しいことを確かめた。 T. J. Molina et al., Nature, 357, pp. 161-164, 1992 は、マウス胚性幹細胞における相同的組換えによりｌｃｋ欠損の突然変異を産生した。ｌｃｋ−欠損マウスは、明瞭な胸腺の萎縮を示し、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋、又はＣＤ４＋／ＣＤ８＋胸腺細胞はほとんど検出されなかった。さらに、F. D. Goldman et al., Journal of Clinical Investigation, 102, pp. 421-429, 1998 は、ｐ５９ｆｙｎ及びＺＡＰ−７０キナーゼが正常レベルで発現されているのに、ｌｃｋのレベルにおいては顕著な減少が認められる、ＳＣＩＤ（重症複合免疫不全）の表現型を提示する幼児患者について報告している。興味深いことに、この患者からは、ｌｃｋ遺伝子のエクソン７により提供されるキナーゼコーディングドメインを欠く、選択的にスプライスされたｌｃｋ転写物が同定された。
【００１０】
科学文献には、Ｔ細胞介在性の免疫機能をモジュレートする、及び／又は受容体及び非受容体型のチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）を阻害する化合物に関するいくつかの報告がある。例えば、公開された国際特許出願のＷＯ９８／５４１５６号及びＷＯ９８／５４１５７号は、血小板由来増殖因子のＰＴＫ及び／又はｌｃｋを阻害し、Ｔ細胞の活性化及び増殖に影響を及ぼすのに有用であるキノリン及びキノキサリン化合物について記載する。さらに、ＷＯ９７／４００１９号は、ｌｃｋの選択的阻害剤として有用な５−アミノピラゾールを開示する。ＷＯ９８／１１０９５号における開示は、置換された２−ピリミジンアミンと、ＺＡＰ−７０、プロテインキナーゼＣ及びｌｃｋのようなプロテインキナーゼの阻害剤としてのその使用について述べている。この化合物は、免疫系又は細胞の過剰増殖が関わる疾患若しくは病態に関して有用であると記載されている。注目すべき追加の公表物には、ＷＯ９９／２４０３５号、ＷＯ９８／４１５２５号、ＷＯ９７／１９０６５号、ＷＯ９８／２８２８１号及びＷＯ９８／１８７８２号が含まれる。
【００１１】
本発明は、不適切なＴ細胞活性化が関与する臨床的病態の治療に有用な医薬化合物を提供する。特に、ｌｃｋチロシンキナーゼにきわめて特異的な阻害剤が開示される。
【００１２】
発明の要約
従って、式：
【００１３】
【化４】
0003955468.tif 000002
による化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は水和物が提供される［式中：
それぞれのＡの存在は、ＣＨ又はＮから独立して選択され；
Ｘは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノカルボニルアミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニルアミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルアミノ−、フェニルスルホニルアミノ−、カルボニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）y−（ここでｙは０、１又は２である）からなる群から選択され；
−（ＣＨ2）n−のｎは、１、２又は３であり；
Ｒ1は、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールスルフィニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールスルフィニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールスルフィニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールスルホニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールスルホニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールスルホニル−、（Ｒ4）スルフィニル−、（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）スルフィニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）スルフィニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）スルフィニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）スルフィニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）スルフィニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）スルフィニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールアミノカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールアミノカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールアミノカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールアミノカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールアミノカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールアミノカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールオキシカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールオキシカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールオキシカルボニル−、（Ｒ4）カルボニル−、（Ｒ4）オキシカルボニル−、（Ｒ4）アミノカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）カルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）オキシカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）アミノカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）カルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）オキシカルボニル−及び（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）アミノカルボニル−からなる群から選択され；
ここで、Ｒ4は：
（ａ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−又は（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−｛ここで当該アルキル−、アルケニル−及びアルキニル−基は、所望により、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、シアノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−又はニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−により置換される｝；
（ｂ）（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−｛ここで当該シクロアルキル−基は、所望により、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、シアノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−又はニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−により置換される｝；又は
（ｃ）（Ｃ3−Ｃ10）ヘテロシクロアルキル−｛ここで当該ヘテロシクロアルキル−基は、所望により、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、シアノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−又はニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−により置換される｝からなる群から選択され；そして
ここで、Ｒ1の前記（Ｃ6−Ｃ10）アリール−又は（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−基はいずれも：
（ａ）重水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、シアノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、又はニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ピペラジニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ジフルオロメチレン）−、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ3−Ｃ10）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ3−Ｃ10）ヘテロシクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−、ピペラジニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル��、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；
（ｂ）Ｒ5ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−｛ここで、Ｒ5は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−からなる群から選択される｝；又は、
（ｃ）Ｒ6（Ｃ0−Ｃ6）アルキル−｛ここで、Ｒ6は、ピペラジノ、（Ｃ1−Ｃ6）アシルピペラジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールピペラジノ−、（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリールピペラジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ−、モルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルモルホリノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルモルホリノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルモルホリノ−、チオモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルチオモルホリノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールチオモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオモルホリノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオモルホリノ−、ピペリジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルピペリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールピペリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールピペリジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペリジノ−、ピロリジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルピロリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールピロリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールピロリジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピロリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピロリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピロリジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、及び（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−からなる群から選択される｝；から選択される１〜５個の基により置換されていｔもよい場合があり；
Ｒ2は、（ａ）〜（ｆ）群のメンバーからそれぞれ独立して選択される、１〜４個の所望の置換基を表し；
（ａ）重水素、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−、シアノアルキル−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−、（Ｃ3−Ｃ10）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル−、アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、カルボキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、ベンジルオキシカルボニル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシアシル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノアシル−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノアシル−、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルアミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルアミノ−、トリハロメチル−、トリハロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルジハロメチレン−、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（ジハロメチレン）（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルアミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（ｂ）（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールスルフィニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールスルフィニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールスルフィニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールスルホニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールスルホニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールスルホニル−、（Ｒ4）スルフィニル−、（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）スルフィニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）スルフィニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）スルフィニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）スルフィニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）スルフィニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）スルフィニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）スルホニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールアミノカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールアミノカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールアミノカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールアミノカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールアミノカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールアミノカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールオキシカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールオキシカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールオキシカルボニル−、（Ｒ4）カルボニル−、（Ｒ4）オキシカルボニル−、（Ｒ4）アミノカルボニル−、（Ｃ6���Ｃ10）アリール（Ｒ4）カルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）オキシカルボニル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｒ4）アミノカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）カルボニル−、（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）オキシカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｒ4）アミノカルボニル−｛ここで、Ｒ4は上記のように定義され、前記（Ｃ6−Ｃ10）アリール−又は（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−Ｒ2基はいずれも：
（ｉ）ヒドロキシ、ハロ、アミノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、シアノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、又はニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ピペラジニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ジフルオロメチレン）−、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ3−Ｃ10）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ3−Ｃ10）ヘテロシクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−、ピペラジニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1���Ｃ6）アルキルスルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；
（ｉｉ）Ｒ5ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ここで、Ｒ5は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−からなる群から選択される）；
（ｉｉｉ）Ｒ6（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−（ここで、Ｒ6は、ピペラジノ、（Ｃ1−Ｃ6）アシルピペラジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールピペラジノ−、（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリールピペラジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ−、モルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルモルホリノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルモルホリノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルモルホリノ−、チオモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルチオモルホリノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールチオモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオモルホリノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオモルホリノ−、ピペリジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルピペリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールピペリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールピペリジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペリジノ−、ピロリジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルピロリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールピロリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールピロリジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピロリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピロリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピロリジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、及び（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−からなる群から選択される）から独立して選択される１〜５個の基により置換されていｔもよい場合がある｝；
（ｃ）Ｒ7又はＲ7Ｙ−｛ここで、Ｒ7は、ピペラジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールピペラジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールピペラジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ−、モルホリノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルモルホリノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルモルホリノ−、チオモルホリノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールチオモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオモルホリノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオモルホリノ−、ピペリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオピペリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールチオピペリジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオピペリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオピペリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオピペリジノ−、ピロリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオピロリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールチオピロリジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオピロリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオピロリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオピロリジノ−からなる群から選択され、そしてＹは、存在する場合、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、アミノ、酸素、チオ、スルフィニル、スルホニル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、及びヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−からなる群から選択される｝；
（ｄ）ＺＲ8−｛ここで、Ｒ8は、ピペラジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールピペラジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールピペラジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジノ−、モルホリノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルモルホリノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルモルホリノ−、チオモルホリノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールチオモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオモルホリノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオモルホリノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオモルホリノ−、ピペリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオピペリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールチオピペリジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオピペリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオピペリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオピペリジノ−、ピロリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオピロリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールチオピロリジノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオピロリジノ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオピロリジノ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオピロリジノ−からなる群から選択され、そしてＺは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、アミノ、酸素、チオ、スルフィニル、スルホニル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、及びヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−からなる群から選択される｝；
（ｅ）２個又はそれ以上のＲ2｛ビシナル（隣接）である場合、一緒に、フェニル−、ナフチル−、フリル−、チエニル−、チアゾリル−、ピラゾリル−、イソチアゾリル−、オキサゾリル−、イソオキサゾリル−、ピロリル−、トリアゾリル−、テトラゾリル−、イミダゾリル−、１，３，５−オキサジアゾリル−、１，２，４−オキサジアゾリル−、１，２，３−オキサジアゾリル−、１，３，５−チアジアゾリル−、１，２，３−チアジアゾリル−、１，２，４−チアジアゾリル−、ピリジル−、ピリミジル−、ピラジニル−、ピリダジニル−、１，２，４−トリアジニル−、１，２，３−トリアジニル−、１，３，５−トリアジニル−、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル−、シンノリニル−、プテリジニル−、プリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジニル−、ベンゾ［ｂ］チオフェニル−、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル、ベンゾオキサゾリル−、ベンゾチアゾリル−、ベンゾイソチアゾリル−、ベンゾイソキサゾリル−、ベンゾイミダゾリル−、チアナフテニル−、イソチアナフテニル−、ベンゾフラニル−、イソベンゾフラニル−、イソインドリル−、インドリル−、インドリジニル−、インダゾリル−、イソキノリル−、キノリル−、フタラジニル−、キノキサリニル−、キナゾリニル−、ベンゾオキサジニル−からなる群から選択される、４、５、６又は７員原子の１つ又はそれ以上の環をさらに形成し、ここで前記環は、１つ又はそれ以上の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、アミノ−、ハロ−、ヒドロキシ−、カルボキシ−、チオール−、ニトロ−、シアノ−、スルホン−、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、及びヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−により置換されていｔもよい｝；及び
（ｆ）２個又はそれ以上のＲ2｛ビシナル（隣接）である場合、一緒に、以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群から選択される、３、４、５、６、又は７員原子の１つ又はそれ以上の環をさらに形成する：
（ｉ）シクロプロピル−、シクロブチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−、シクロヘプチル−、シクロプロペニル−、シクロブテニル−、シクロペンテニル−、シクロヘキセニル−、シクロヘプテニル−、１，３−シクロブタジエニル−、１，３−シクロペンタジエニル−、１，３−シクロヘキサジエニル−、１，４−シクロヘキサジエニル−、１，３−シクロヘプタジエニル−、１，４−シクロヘプタジエニル−、ビシクロ［３．２．１］オクタン−、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−、そのノルボルン−２−エン不飽和型、等からなる群から選択される、０〜２の不飽和レベルを含む、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−。ここで、前記環は、ヒドロキシ−、ハロ−、アミノ−、トリフルオロメチル−、ヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、シアノ−、ニトロ−、カルボキシ−、チオール−、スルホニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、シアノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−又はニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−により置換されていｔもよい｝；及び
（ｉｉ）ピロリジニル−、テトラヒドロフラニル−、ジヒドロフラニル−、テトラヒドロピラニル−、ピラニル−、チオピラニル−、アジリジニル−、オキシラニル、メチレンジオキシル−、イソオキサゾリジニル−、１，３−オキサゾリジン−３−イル−、イソチアゾリジニル−、１，３−チアゾリジン−３−イル−、１，２−ピラゾリジン−２−イル−、１，３−ピラゾリジン−１−イル−、ピペリジニル−、チオモルホリニル−、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル−、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル−、テトラヒドロチアジアジニル−、モルホリニル−、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル−、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル−、テトラヒドロアゼピニル−、ピペラジニル−、クロメニル−、クロマニル−からなる群から選択される、（Ｃ3−Ｃ10）ヘテロシクロアルキル−。ここで、前記環は、ヒドロキシ−、ハロ−、アミノ−、トリフルオロメチル−、ヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、シアノ−、ニトロ−、カルボキシ−、チオール−、スルホニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、シアノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−又はニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−により置換されていｔもよい｝；
ここで、前記１〜４個の所望のＲ2置換基であるか、又はその一部を含む、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−又は（Ｃ3−Ｃ10）ヘテロシクロアルキル−基は、それ自身、所望により、重水素−、ヒドロキシ−、アミノ−、トリフルオロメチル−、シアノ−、ニトロ−、カルボキシ−、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−、（Ｃ3−Ｃ10）ヘテロシクロアルキル−、シアノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、及び（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−により置換され；
Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−からなる群から選択される、環炭素原子（Ｘが−ＣＨ2−である場合のＸを含む）の１つ又はそれ以上の所望される置換基を表し、好ましくは、トリフルオロメチル−、重水素、及びフッ素である］。
【００１４】
本発明の実施によれば、
【００１５】
【化５】
0003955468.tif 000003
により表される、式Ｉの化合物の構造成分に関して好ましい例には、それぞれ以下に示されるように、環構造が１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン；３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリンとも呼ばれる）；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジンにより与えられるものが含まれる：
【００１６】
【化６】
0003955468.tif 000004
上記６種の構造の好ましい例には、６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；６−ベンジルオキシ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；６，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン；１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン；１−フェニルスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン；６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン；５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；及び３、３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールが含まれる。本発明の追加の態様では、
【００１７】
【化７】
0003955468.tif 000005
の構造が、例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］［１，２，３］トリアジン；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］［１，２，３］トリアジン；１，４，５，７−テトラアザ−インダン；１，４，６，７−テトラアザ−インダン；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリダジン；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン；５，６，７，８−テトラヒドロ−プテリジン；１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン；１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］ピラジン；１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラジノ［２，３−ｃ］ピリダジン；５，６，７，８−テトラヒドロ−プテリジン；１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン；５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラジノ［２，３−ｃ］ピリダジン；１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン；５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラジノ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン；５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラジノ［２，３−ｄ］［１，２，３］トリアジン；５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラジノ［２，３−ｄ］［１，２，３］トリアジン；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，５−ジアザ−ナフタレン；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキサ−１，６−ジアザ−ナフタレン；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４，６−ジアザ−ナフタレン；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４，５−ジアザ−ナフタレン；７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−１，２，８−トリアザ−ナフタレン；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４，６，７−トリアザ−ナフタレン；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−８−オキサ−１，２，５−トリアザ−ナフタレン；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４，５，８−トリアザ−ナフタレン；７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−８−オキサ−１，２，３，５−テトラアザ−ナフタレン；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−８−オキサ−１，２，４，５−テトラアザ−ナフタレン；７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−１，２，３，８−テトラアザ−ナフタレン；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−８−オキサ−１，２，４，５−テトラアザ−ナフタレン；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−チア−１，６−ジアザ−ナフタレン；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−チア−４，６−ジアザ−ナフタレン；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン；７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−チア−１，２，８−トリアザ−ナフタレン；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−チア−４，６，７−トリアザ−ナフタレン；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−８−チア−１，２，５−トリアザ−ナフタレン；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］チアジン；７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］チアジン；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−チア−４，５，８−トリアザ−ナフタレン；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−８−チア−１，２，４，５−テトラアザ−ナフタレン；７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−チア−１，２，４，８−テトラアザ−ナフタレン；７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−チア−１，２，３，８−テトラアザ−ナフタレン；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−８−チア−１，２，３，５−テトラアザ−ナフタレン；５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン；１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン；５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン；５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアジン；５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアジン；５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］［１，２，３］トリアジン；及び５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］［１，２，３］トリアジンにより定義される。
【００１８】
置換基Ｒ2の１つ又はそれ以上が以下の（ａ）及び（ｂ）からなる群から選択されることがさらに好ましい：
（ａ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、好ましくはトリフルオロメチル−であるトリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）2）ジアルキルアミノ−、アミノ−、シアノ−及びハロ−；及び
（ｂ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、好ましくはトリフルオロメチル−であるトリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）2）ジアルキルアミノ−、及びハロからなる群から選択される１つ又はそれ以上の基により置換されていｔもよい、ベンジルオキシ−、フェニルスルホニル−、フェニルアミノカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールスルホニル−、及び（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールアミノカルボニル−。
【００１９】
本発明の実施によれば、Ｒ1の好ましい例には、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−及び（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールが含まれ、ここで前記Ｒ1基は、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、好ましくはトリフルオロメチル−であるトリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）2）ジアルキルアミノ−、カルボキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ−、及び（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−からそれぞれ独立して選択される、１つ又はそれ以上の基より置換されていｔもよい。
【００２０】
本発明の好ましい態様では、Ｒ1が、ピリジル−、インダゾリル−、インドリル−、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン、チエニル−、オキサゾイル−、２Ｈ−ピラゾリル−、１Ｈ−ピラゾリル−、イソオキサゾイル、チアゾリル、及びイソチアゾイルからなる群から選択される（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−基であり；そして、ヒドロキシ−、ハロ−、アミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、好ましくはトリハロメチル−であるトリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）2）ジアルキルアミノ−、カルボキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ−、及び（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−からそれぞれ独立して選択される、１つ又はそれ以上の基により置換されていｔもよい。
【００２１】
本発明の追加的に好ましい態様では、Ｒ1がフェニルであり、ヒドロキシ−、ハロ−、アミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、好ましくはトリフルオロメチル−であるトリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）2）ジアルキルアミノ−、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ−、及び（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−からそれぞれ独立して選択される、１〜５個の置換基で置換されていｔもよい。
【００２２】
特に好ましいＲ1の例には、３，４，５−トリメトキシフェニル−；２，３−ジメチル−１Ｈ−インドル−５−イル；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル；及び６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルが含まれる。
【００２３】
本発明の代表的な化合物には：
（ａ）１−［（２−アニリノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；
（ｂ）１−［２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；
（ｃ）１−［２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；
（ｄ）１−［２−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）］−４−ピリミジル］−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；
（ｅ）１−［２−［（４−フェノキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；
（ｆ）１−［２−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；
（ｇ）１−［２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；
（ｈ）１−［２−［（４，Ｎ−フェニルアミノフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；
（ｉ）［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン；
（ｊ）５−［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン；
（ｋ）（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドル−５−イル）−［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン；
（ｌ）［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−アミン；
（ｍ）（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン；
（ｎ）（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン；
（ｏ）（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン；
（ｐ）４−ベンジル−Ｎ，３−［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジアミン；
（ｑ）［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−メチル−チアゾル−２−イル）−アミン；及び（ｒ）［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−アミンが含まれる。
【００２４】
本発明の追加の好ましい化合物には、［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル−アミン）；（１−シクロペンチル−１Ｈ−インドル−６−イル）−［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン；［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−オキサゾル−４−イル−アミン；（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン；及び［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−イソチアゾル−３−イル−アミンが含まれる。
【００２５】
本発明の追加の好ましい化合物には：
２−（｛５−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミノ）エタノール；
Ｎ−｛５−［４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド；
３−クロロ−Ｎ−［４−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンズアミド；
［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−オキサゾル−４−イル−アミン；
Ｎ−［４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
［４−（５，６−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
６−メトキシ−１−［２−（ピリダジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
２−｛５−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−インドル−１−イル｝−エタノール；
（２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−［４−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン；
１−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，５］ナフチリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−３−エチル−尿素；
１−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−３−（２−エトキシ−エチル）−尿素；
［４−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−シアノ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンズアミド；
イソオキサゾル−４−イル−［４−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン；
（６−アジリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−［４−（５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン；
Ｎ2−シクロプロピル−Ｎ5−［４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−２，５−ジアミン；及び
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸［４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミドが含まれる。
【００２６】
本発明の化合物及び医薬組成物には、式Ｉの化合物のあらゆる配座異性体（例えば、二重結合を含むか、又は含まない、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体）が含まれる。本発明の化合物には、式Ｉの化合物のあらゆる光学異性体（例えば、鏡像異性体及びジアステレオマー）、並びにそのような異性体のラセミ、ジアステレオマー、及び他の混合物が含まれる。本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物の互変異性体及び立体異性体、並びに上記諸形態の混合物に関する。
【００２７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製剤的に許容される酸付加塩に関する。本発明の上記塩基性化合物の製剤的に許容される酸付加塩を製造するために使用され得る酸は、無毒の酸付加塩を形成するもの、即ち、塩酸塩、臭酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモエート［即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフタレンカルボン酸塩］のような、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩である。
【００２８】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製剤的に許容される塩基付加塩に関する。本来酸性である式（Ｉ）の化合物の製剤的に許容される塩基性の塩を製造するための試薬として使用され得る化学塩基は、そのような化合物と無毒の塩基性塩を形成するものである。そのような無毒の塩基性塩の例には、限定しないが、アルカリ金属カチオン（例、カリウム及びナトリウム）及びアルカリ土類金属カチオン（例、カルシウム及びマグネシウム）のような薬理学的に許容されるカチオン、アンモニウム、又はＮ−メチルグルカミン−（メグルミン）のような水溶性アミン付加塩、及び低級アルカノールアンモニウムと他の製剤的に許容される有機アミンの塩基性塩に由来するものが含まれる。
【００２９】
本発明にはまた、同位体標識化合物が含まれるが、これは、１つ又はそれ以上の原子が通常天然に見出される原子量若しくは質量数とは異なる原子量若しくは質量数を有する原子により置き換えられていることを除けば、式（Ｉ）に引用されるものと同一である。本発明の化合物へ取込まれ得る同位体の例には、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、及び36Ｃｌのような、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体が含まれる。上記の同位体、及び／又は他原子の他の同位体を含有する、本発明の化合物、そのプロドラッグ、及び前記化合物又は前記プロドラッグの製剤的に許容される塩も本発明の範囲内にある。本発明のある同位体標識化合物、例えば、3Ｈ及び14Ｃのような放射活性同位体が取り込まれた化合物は、薬物及び／又は基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、即ち3Ｈと、炭素−１４、即ち14Ｃの同位体は、その調製のし易さと検出可能性のために特に好ましい。さらに、重水素、即ち2Ｈのようなより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性、例えば in vivo 半減期の増加、又はより少ない必要投与量から生じるある種の治療有利性を提供し得るので、ある状況で好ましい場合がある。一般に、本発明の式（Ｉ）の同位体標識化合物とそのプロドラッグは、容易に入手し得る同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代用とすることによって、以下のスキーム及び／又は実施例及び製法に開示される方法を実行することによって製造し得る。
【００３０】
本発明の実施において、哺乳動物の患者は、好ましくはヒトであるが、本発明は、家畜動物や伴侶動物のような、他の動物の治療にも広く適用可能である。
本発明は、式Ｉによる化合物の有効量と医薬担体を含んでなる、哺乳動物の患者の病態を治療又は予防するための医薬組成物に関し、ここで治療上の利益は、Ｔ細胞介在性免疫応答をダウンレギュレートすることにより達成される。
【００３１】
本発明は、式Ｉによる化合物の有効量と医薬担体を含んでなる、哺乳動物の移植拒絶を治療又は予防するための医薬組成物に関する。
本発明は、式Ｉによる化合物の有効量と医薬担体を含んでなる、哺乳動物の自己免疫疾患を治療又は予防するための医薬組成物に関する。
【００３２】
本発明はまた、式Ｉによる化合物の有効量と医薬担体を含んでなる、哺乳動物の炎症性疾患を治療するための医薬組成物に関する。
本発明はまた、式Ｉによる化合物の有効量と医薬担体を含んでなる、哺乳動物のアレルギーを治療するための医薬組成物に関する。
【００３３】
本発明はまた、式Ｉによる化合物の有効量と医薬担体を含んでなる、哺乳動物のＴ細胞白血病及びＴ細胞リンパ腫を治療するための医薬組成物に関する。
本発明はまた、式Ｉによる化合物の有効量と医薬担体を含んでなる、哺乳動物の疾患を治療するための医薬組成物に関し、ここで治療は、Ｔ細胞の活性化、又は前記活性化の諸結果を阻害することにより達成され得る。
【００３４】
本発明は、哺乳動物の移植拒絶を治療又は予防する方法に関する。
さらに本発明は、哺乳動物の自己免疫疾患を治療又は予防する方法に関する。さらに本発明は、哺乳動物のアレルギー疾患を治療又は予防する方法に関する。
【００３５】
さらに本発明は、哺乳動物の炎症性疾患を治療又は予防する方法に関する。
本発明はまた、哺乳動物の患者においてＴ細胞介在性の免疫応答を阻害することに関し、ここでこのことは、前記免疫機能が正常範囲にあったとしてもその哺乳動物にとって有益である。
【００３６】
前記の諸方法の実施では、式Ｉによる化合物と医薬担体を含んでなる本発明の医薬組成物が投与される。
本発明の追加の態様には、抗炎症効果を有するか、又は哺乳動物免疫系の１つ又はそれ以上の成分若しくはプロセスをそれ自身モジュレートし得る１種又はそれ以上の追加の薬剤と組み合わせて、製剤的に許容される形態で投与される、式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は水和物が含まれる。
【００３７】
定義
本発明の実施に関連して、以下の諸定義が全般に適用される。
「治療する」という用語は、本明細書で使用されるように、その用語が適用される障害若しくは病態、又はそのような障害若しくは病態の１つ又はそれ以上の症状を逆転する、軽減する、その進行を阻害する、又は予防することを意味する。「治療」という用語は、本明細書で使用されるように、「治療する」が直前に定義されるように、治療する行為を意味する。
【００３８】
「移植」という用語は、移植される細胞、組織、臓器、又は臓器の一部を意味する。「移植」という用語はまた、本来は細胞内、膜結合、又は細胞外のいずれかで、移植される細胞、組織及び臓器に普通結合している高分子を意味する。この点で、特に興味深い高分子のカテゴリーは、移植される組織の細胞外マトリックスに結合しているものを意味する。そのような高分子に対するＴ細胞介在性免疫応答は、全体として、移植の失敗を引き起こし得る。「移植」には同種移植片と異種移植片の両方が含まれる。
【００３９】
「アルキル」という用語には、本明細書で使用されるように、特に断らなければ、直線、分岐、又は環状の部分、又はその組み合わせを有する飽和の単価炭化水素残基が含まれる。同様に、「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、それぞれ少なくとも１つの二重結合と少なくとも１つの三重結合が存在する、直線、分岐、又は環状の部分を有する炭化水素残基を意味する。そのような定義は、アルキル、アルケニル又はアルキニル基がアルコキシ又はアルキルアミンのような別の基の中に存在している場合にも適用される。
【００４０】
「アルコキシ」という用語には、本明細書で使用されるように、Ｏ−アルキル基が含まれ、ここで「アルキル」は上記に定義される通りである。
「ハロ」という用語には、本明細書で使用されるように、特に断らなければ、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードが含まれる。
【００４１】
本明細書で使用される「アリール」基には、特に断らなければ、アリール化合物の環炭素から１個の水素残基の除去により単環式若しくは二環式（Ｃ6−Ｃ10）芳香族炭化水素化合物から誘導される有機の残基が含まれる。アリール基は所望により１つ又はそれ以上の置換基により置換され、ここでそれぞれの所望される置換基の選択は、特に断らなければ、他の所望される置換基の選択に無関係であり、所望の置換基の数は、好ましくは０〜３、より好ましくは０〜２である。好ましい置換基の数は合成の容易さによりいくらかは決定されることが理解されよう。代表的なアリール基は、フェニルとナフチルである。
【００４２】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」基には、特に断らなければ、ヘテロアリール化合物の環原子から１個の水素残基の除去により単環式若しくは二環式（Ｃ1−Ｃ9）芳香族ヘテロ環式化合物から誘導される有機の残基が含まれる（前記環原子は、前記化合物において荷電していない）。ヘテロアリール基は所望により１つ又はそれ以上の置換基により置換され、ここでそれぞれの所望される置換基の選択は、特に断らなければ、他の所望される置換基の選択に無関係であり、所望の置換基の数は、好ましくは０〜３、より好ましくは０〜２である。好ましい置換基の数は合成の容易さによりいくらかは決定されることが理解されよう。代表的なヘテロアリール−基には、フリル−、チエニル−、チアゾリル−、ピラゾリル−、イソチアゾリル−、オキサゾリル−、イソオキサゾリル−、ピロリル−、トリアゾリル−、テトラゾリル−、イミダゾリル−、１，３，５−オキサジアゾリル−、１，２，４−オキサジアゾリル−、１，２，３−オキサジアゾリル−、１，３，５−チアジアゾリル−、１，２，３−チアジアゾリル−、１，２，４−チアジアゾリル−、ピリジル−、ピリミジル−、ピラジニル−、ピリダジニル−、１，２，４−トリアジニル−、１，２，３−トリアジニル−、１，３，５−トリアジニル−、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル−、シンノリニル−、プテリジニル−、プリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジニル−、ベンゾ［ｂ］チオフェニル−、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル、ベンゾオキサゾリル−、ベンゾチアゾリル−、ベンゾイソチアゾリル−、ベンゾイソキサゾリル−、ベンゾイミダゾリル−、チアナフテニル−、イソチアナフテニル−、ベンゾフラニル−、イソベンゾフラニル−、イソインドリル−、インドリル−、インドリジニル−、インダゾリル−、イソキノリル−、キノリル−、フタラジニル−、キノキサリニル−、キナゾリニル−、及びベンゾオキサジニル−；等が含まれる。
【００４３】
本明細書で使用される「シクロアルキル」基には、特に断らなければ、シクロアルキル化合物の環原子から１個の水素残基の除去により単環式（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル化合物から誘導される有機の残基が含まれる。シクロアルキル基は所望により１つ又はそれ以上の置換基により置換され、ここでそれぞれの所望される置換基の選択は、特に断らなければ、他の所望される置換基の選択に無関係であり、所望の置換基の数は、好ましくは０〜３、より好ましくは０〜２である。好ましい置換基の数は合成の容易さによりいくらかは決定されることが理解されよう。代表的なシクロアルキル−基には、シクロプロピル−、シクロブチル−、シクロペンチル−、シクロヘキシル−、シクロヘプチル−、シクロプロペニル−、シクロブテニル−、シクロペンテニル−、シクロヘキセニル−、シクロヘプテニル−、１，３−シクロブタジエニル−、１，３−シクロペンタジエニル−、１，３−シクロヘキサジエニル−、１，４−シクロヘキサジエニル−、１，３−シクロヘプタジエニル−、１，４−シクロヘプタジエニル−、ビシクロ［３．２．１］オクタン−、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−、及びそのノルボルン−２−エン不飽和型が含まれる。シクロアルキル−という用語にはまた、１又は２個の二重結合を有するシクロアルケニル−基が含まれる。
【００４４】
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」基には、特に断らなければ、ヘテロシクロアルキル化合物の環炭素から１個の水素残基の除去により単環式（Ｃ3−Ｃ10）ヘテロシクロアルキル化合物から誘導される有機の残基が含まれる。シクロアルキル基は所望により１つ又はそれ以上の置換基により置換され、ここでそれぞれの所望される置換基の選択は、特に断らなければ、他の所望される置換基の選択に無関係であり、所望の置換基の数は、好ましくは０〜３、より好ましくは０〜２である。好ましい置換基の数は合成の容易さによりいくらかは決定されることが理解されよう。代表的なヘテロシクロアルキル−基には、ピロリジニル−、テトラヒドロフラニル−、ジヒドロフラニル−、テトラヒドロピラニル−、ピラニル−、チオピラニル−、アジリジニル−、オキシラニル、メチレンジオキシル−、クロメニル、イソオキサゾリジニル−、１，３−オキサゾリジン−３−イル−、イソチアゾリジニル−、１，３−チアゾリジン−３−イル−、１，２−ピラゾリジン−２−イル−、１，３−ピラゾリジン−１−イル−、ピペリジニル−、チオモルホリニル−、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル−、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル−、テトラヒドロチアジアジニル−、モルホリニル−、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル−、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル−、テトラヒドロアゼピニル−、ピペラジニル−及びクロマニル−が含まれる。
【００４５】
本明細書で定義されるような「アリール」基、「ヘテロアリール」基、「シクロアルキル」基及び「へテロシクロアルキル」基に関連する、「置換されていｔもよい」という用語は、１つ又はそれ以上の化学的及び製剤的に許容される官能基がそれらへ結合し得ることを意味する。そのような基は、本発明の化合物の生成、保存、又は医薬品としての使用に有用な諸特性に貢献し、少なくともその薬理学的活性を実質的には無効にしない。そのような好適な置換基は当業者により決定され得る。好適な置換基の代表的な例には、限定しないが、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、シアノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ピペラジニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ジフルオロメチレン）−、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（ジフルオロメチレン）（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ3−Ｃ10）ヘテロシクロアルキル−、（Ｃ3−Ｃ10）ヘテロシクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ（Ｃ2−Ｃ6）アル���ル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−、ピペラジニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、及び（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルが含まれる。
【００４６】
本発明とその追加の態様を、以下にすぐ続く本発明の詳細な説明においてさらに記載する。
発明の詳細な説明
発明の実施
その最も広い意味において、本発明は、Ｔ細胞介在性の免疫応答をダウンレギュレートすることによって治療利益が達成され得る病態を認知することへ向けられる。関わる臨床状態により、ダウンレギュレートされる免疫応答は、正常若しくは異常であり得るか、又はさもなければ有益であり得る。本発明の好ましい態様では、Ｔ細胞介在性プロセスの治療的モジュレーションは、Ｔ細胞の活性化、及び／又はそのような活性化から生じる他のＴ細胞機能に干渉するか、又は他のやり方でそれを修飾する化合物の投与により、哺乳動物において達成される。一般的に言えば、Ｔ細胞へ（自己抗原を含む）抗原が結合するような反応である。
【００４７】
Ｔ細胞介在性免疫応答は、例えば、遅延型過敏症、腫瘍細胞又はウイルス抗原を発現する細胞の溶解、細胞内病原体への抵抗、アレルギー性接触皮膚炎、同種移植片及び異種移植片の拒絶、対宿主性移植片反応、ある種の自己免疫疾患、及び様々なタイプのアレルギーに関与する。このように、Ｔ細胞の活性化を予防することは、このことが治療上適切である場合、細胞介在性免疫応答への重要な介入点となる。
【００４８】
説明のために、本発明の実施により治療され得る臨床病態は、３種の主要カテゴリーへ分割され得る：
（１）移植拒絶の予防；この場合、細胞、組織、又は臓器（又はその一部）が患者へ移植され、その移植組織片に対する正常で、他の場合は適切な免疫応答を予防しなければならない；
（２）様々な病的状態の治療；この場合、「正常な」免疫系の作用により、所望されない臨床症状、例えば、傷害性の炎症及びアレルギーが関わる状況へ直接的若しくは間接的に導かれる；及び
（３）全体的若しくは部分的に自己免疫疾患として特徴づけられる、様々な病的状態；この場合、免疫応答が身体の自己組織に対して発動される。
【００４９】
本発明は、以下に論じられる疾患、臨床病態、等のすべてに関して実施される。
当然ながら、多くの病的状態又は臨床病態の複雑な性質に照らせば、特定の諸状況は上記カテゴリーの１つ以上に関連する場合がある。強調されるべきは、上記のカテゴリーが恣意的で、説明のためでしかないことである。例えば、インスリン依存性（若年性／Ｉ型）糖尿病（以下参照）に関して言えば、発症時の治療は自己免疫疾患の予防として最もよく特徴づけられるが、成熟した疾患の免疫抑制は、移植された膵臓β細胞を保護するためのものであり得る。
【００５０】
追加のカテゴリーは、患者へ投与される（又は患者において発現される）治療用高分子に対する免疫応答の抑制に関し、ここで前記高分子は、他の場合、患者にとって異物である。この例には、遺伝子治療から発現されるタンパク質とＰＥＧ化タンパク質のような共有的に修飾されたタンパク質が含まれる。銘記すべきは、時々、患者自身のゲノムによりコード化されるものと同一のアミノ酸配列を有するタンパク質に対してさえ免疫応答が起こり得ることである。こういった状況では、これらのタンパク質が、非典型的なレベル若しくは場所において、又は他の高分子と非典型的な組み合わせで、身体において発現された可能性があるか、又は免疫応答は、未知の理由で起こり得る。
【００５１】
上記の代表的なカテゴリーの詳述において、Ｔ細胞の活性化を予防する、及び／又はＴ細胞介在性免疫応答をダウンレギュレートすることが適切である状況の例は以下の通りである：
（１）同一種の個体間の臓器、組織、及び細胞移植組織片（同種移植片）が、しばしば、他に代わるものがない（例えば、腎臓、心臓、骨髄、肺又は肝臓の複雑な機能は複製し得ない）重要な医療手段である場合。残念ながら、個体間の移植は、ごく頻繁に、移植組織片の拒絶で終わってしまう。例えば、ドナー皮膚の同種移植片がレシピエント患者の切開領域上へ置かれると、移植片ははじめのうちは上首尾に血管を形成し、増殖する。しかしながら、しばしの時間（おそらく７〜１０日）の後で、通常、この部位はひどい炎症にさらされて、移植された皮膚は活気を失い、抜け落ちてしまう。同じドナーからの反復移植は、より速やかな拒絶を受ける。そのような現象が、おそらくは２０種の遺伝子から発現される主要組織適合性複合体の糖タンパク質（ＭＨＣ，ヒトではＨＬＡとも呼ばれる）を含む、移植抗原により介在されることはよく知られている。ＨＬＡタンパク産物は、細胞表面で発現されると、抗原のペプチドフラグメントをＴ細胞の抗原特異的受容体であるＴｃＲでそれへ提示することにおいて主要な役割を担う。ＨＬＡ糖タンパク質は個体ごとに多様に変化するので、受容性Ｔ細胞により認識されると、ドナー組織の通常は完全な拒絶の原因となる。Ｔ細胞の活性化に干渉することにより、より多様な移植法が上首尾に実施されることが可能になる。
【００５２】
異種移植組織片も拒絶を受ける。そのような移植の重要な例には、サルからヒト、及びブタからヒトが含まれ、限定しないが、心臓及び心臓弁、腎臓、皮膚、膵臓、等を含む数多くの臓器及び組織が関わる。
（２）抗原が、循環する抗体のレベルとは必ずしも相関しない強さを有する炎症反応を誘発し得ることはよく知られている。遅延型過敏症（ＤＴＨ）反応はそのような応答の１例であり、そこには活性化Ｔ細胞が関わる。
【００５３】
一般的な意味において、炎症は局所損傷又は他の異常な状態への防御反応であり、血管、血管内に循環する細胞、及び近隣の結合組織が関わる。炎症反応の初期は、典型的には、うっ血、浮腫、そして循環白血球の遊走で始まる。次いで、（食細胞性白血球とリンパ球を含む）白血球が血管壁の内皮細胞を貫通し、組織に入る。水分及びタンパク質の傷害領域への漏出（浮腫）はまた、抗体のエントリーを可能にし、有毒物質及び壊死組織片の洗浄除去を促進し、食細胞を含む防御性白血球の感染体との直接接触を可能にする。局所の炎症反応はまた、発熱と循環白血球数の増加を含む、全身の変化にも関連する。
【００５４】
非常に多くの追加の細胞成分が炎症反応に参画する。この点で、補体系が言及されるべきである。補体は約２５〜３０種のタンパク質からなり、血漿に循環するものもあれば、膜に結合しているものもある。ある補体タンパク質は、ターゲット細胞上の抗原−抗体複合体へ一定の順序で結合し、細胞融解を促進する。他の補体タンパク質は、抗体−抗原複合体の身体からのクリアランスを促進し、別の補体は、細胞融解や過剰な炎症を防ぐが、ある補体タンパク質のペプチドフラグメントは炎症を促進する。
【００５５】
活性化された補体タンパク質（及びそのフラグメント）の特定の炎症促進活性には：ヒスタミン及び他の血管作用性メディエーターをマスト細胞から放出して罹患部位で毛細管の透過性を高めること；多形核白血球及びマクロファージを炎症部位へ引きつけ、その活性を亢進させること；グラム陰性菌の溶解と、外来抗原を担う、自己細胞を含む他の数多タイプの標的細胞の膜への傷害；及び、（細菌及びウイルス、又は自己細胞のような）摂取の標的とされる細胞の表面への抗原−抗体複合体を介した白血球及びマクロファージの付着を促進することが含まれる。
【００５６】
免疫系、補体系、及び炎症状態の一般的な相互関係は当技術分野でよく認識されている。例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞は、γ−インターフェロンのようなリンホカインを放出することが知られていて、これがマクロファージを刺激して、罹患部位での炎症を高める物質を放出し、侵入する病原体の破壊を可能にする。このように、炎症反応と細胞介在性の免疫プロセスが損傷及び感染への反応を可能にする相互関連機序の複合セットを反映することは明らかである。残念ながら、この複合系の成分経路は時々身体へ不都合なやり方で作用し、病的状態への適切な反応を妨げたり、あるいは病的状態そのものを実際に引き起こす。本発明の化合物の特異性がその治療上の価値へ貢献するのはこのためである。
【００５７】
本発明の実施により治療され得る特定の炎症性疾患には、乾癬と、潰瘍性大腸炎及びクローン病のような胃腸管の炎症性疾患が含まれる。
不適当な免疫応答の追加カテゴリーには、抗体介在性（中間型）過敏反応（典型的には、ＩｇＥ抗体が関与する）が関わり、しばしばアレルギーと呼ばれるプロセスが含まれる。一般的に言えば、アレルギー若しくは過敏症は、ある抗原により誘発された、ある変化した状態として定義され得る。ここでは、後にその抗原、又は構造的に類似した物質へ曝露されることで病的な反応が誘発され得る。代表的な例には、喘息、枯草熱、蕁麻疹、小児湿疹、アトピー性皮膚炎、及び胃腸障害が含まれる。活性化Ｔ細胞はまた、これらの不適当な免疫応答にも関与する。
（３）かなり多くの病的状態には、自分自身のタンパク質若しくは細胞への抗体やそれへ反応するＴ細胞を個体が産生する状況が関与する。そのような状況は、自己分子は免疫応答を誘発しないという自己寛容の一般原則に対する重要な例外である。自己抗原への自己免疫反応が引き金となり得る、かなり多くの機序が認識されている。自己抗原は、リボソーム上で産生された後で変性したか、又は他のやり方で修飾され、それにより新規なエピトープ（免疫認識されるドメイン、典型的には短いペプチド若しくは炭水化物の配列である）を曝露する、自己タンパク質の代表となり得る。このエピトープは、抗原提示細胞により拾われて処理され、受容性Ｔ細胞へ利用されるようになる。甲状腺の慢性炎症後に甲状腺機能が損失すること（橋本病）には、そのような自己免疫の経路が関与する可能性がある。もう１つの甲状腺の病理である甲状腺炎と後続の甲状腺機能亢進症は、細胞表面受容体の甲状腺刺激ホルモンへの免疫認識により説明され得る（認識される細胞への抗体の結合により、その死ではなく刺激をもたらすという非典型的な結果が生じる）。
【００５８】
同様に、自己免疫反応は、自己抗原の変化した分布により発動される場合がある。例えば、ある臓器由来の自己抗原は重篤な損傷の後でのみ曝露される場合があり、次いで、免疫介在性の炎症（以下参照）により一次反応が増強及び継続され得る。永続的なウイルス感染も自己免疫様の疾患を誘発し得る。宿主の抗体がウイルス粒子へ結合してもそれを中和しないことは稀ではなく、生じたウイルス−抗体複合体により、やがて、抗自己抗体と思われるものが産生されることがあり得る。さらに、サプレッサー細胞（ＴS）と呼ばれるある種のＴ細胞は特定の自己抗原に対する免疫応答を抑制するように作用し得ると考えられている。そのようなＴS細胞の産生が欠損すると、自己反応性Ｔ細胞の活性化が可能になり、その作用を治療的介入により抑制しなければならなくなる。
【００５９】
最後に、広汎かつ重篤な自己免疫疾患の多くは、その起源を抗原擬態の現象に有する可能性がある。感染性の細菌及びウイルスの抗原エピトープ（免疫認識されるドメイン）は、哺乳動物タンパク質にあるのと同様の構造モチーフ（例えば、ペプチド配列）にかなり似ている可能性がある。従って、侵入病原体の構造特性に対して特異的であるとされる免疫応答が、不運にも、それと同一又はほとんど同一な自己タンパク質の高分子構造要素も標的とするのかもしれない。
【００６０】
ある種のウイルスの感染が、統計的に、重症筋無力症及びインスリン依存型（若年性／Ｉ型）糖尿病の発症に関連している。Ｉ型糖尿病では、インスリンを産生する膵臓β（島）細胞が選択的に破壊される。ヒトの疾患では、活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞に依存するようであり、患者に遺伝的に存在する特定のＨＬＡ対立遺伝子（例えば、ＤＲ３若しくはＤＲ４ホモ接合体；ＤＲ４／ＤＲ３へテロ接合体は、この疾患に罹る確率が高い）と相関する。正確なβ細胞の自己抗原及び自己抗原エピトープは知られていないが、コクサッキーＢウイルスのタンパク質との相同性が疑われている。特定のＨＬＡ対立遺伝子を有する、感受性の高い個体では、ウイルス抗原のＴ細胞への提示が不運にも免疫系によるβ細胞表面タンパク質の交差認識につながり、その結果、β細胞集団全体の漸進的な死をもたらすと提唱されている。
【００６１】
従って、Ｉ型疾患が進行するにつれて、患者はインスリン依存性になる。しかしながら、Ｉ型疾患への感受性の診断法が当技術分野で知られていて、高リスク患者を、自己免疫疾患の完全発症を予防する（それにより、生存しているインスリン産生膵臓細胞を保護する）ための終生免疫抑制プログラムに置くことが可能である。インスリン産生細胞が生存していない（完全なＩ型疾患）場合、この疾患は膵臓島細胞の移植により治療され得る。そのような場合、本発明のアプローチは、移植拒絶の予防として最もよく特徴づけられる。
【００６２】
慢性関節リウマチの原因及び進行の機序はＩ型糖尿病のそれと共通の特徴を共有するらしい。慢性関節リウマチでは、関節腔を囲む滑膜が、リンパ球、マクロファージ及び他の細胞のきわめて明瞭な滲出を受けている。対照集団と比較すると、慢性関節リウマチ患者は、ＤＲ４、ＤＲ１、及びＤＲｗ１０のＨＬＡハプロタイプを高頻度で発現する傾向がある。ここでも、特定の表面ＨＬＡ分子による受容性Ｔ細胞への自己ペプチドの提示がこの疾患の発達に不可欠であるらしい。従って、生じるＴ細胞活性化と下流のシグナル伝達反応の抑制が治療介入の重要な戦略となる。本発明の実施により治療され得る追加の自己免疫疾患には、狼瘡（全身紅斑性狼瘡及び狼瘡腎炎を含む）、尋常性天疱瘡（認識される自己抗原が上皮細胞に見出される）、血小板減少性紫斑（機能性血小板のレベルが非常に低いレベルへ落ちる）、及び多発性硬化症（適当な抗原をＴ細胞と接触させる、ウイルスによる神経系の感染から脱髄活性が生じ得る）が含まれる。
【００６３】
本発明は、Ｔ細胞ｌｃｋチロシンキナーゼのきわめて特異的な阻害剤を提供する。そのような化合物の投与は、Ｔ細胞の活性化と後続のシグナル伝達反応に干渉し、それによって上記に同定された細胞介在性免疫応答への介入に有効な手段を提供する。
【００６４】
本発明はまた、Ｔ細胞白血病、Ｔ細胞リンパ腫、及び他のＴ細胞の悪性腫瘍を、罹患した細胞が主に循環性であれ、非循環性であれ、治療若しくは予防する方法を提供する。本発明のこの態様では、関わるＴ細胞が活性化されていることは必要でない。
【００６５】
本発明はまた、アルツハイマー病の多面的な病理とその合併症を治療する方法を提供する。
医薬製剤
本来塩基性である本発明の化合物は、様々な無機及び有機の酸と多種多様な塩を形成し得る。そのような塩は動物への投与について製剤的に許容されなければならないが、実際には、はじめに本発明の化合物を製剤的に許容されない塩として反応混合物から単離し、次いで、後者をアルカリ試薬での処理によりフリーの塩基性化合物へ戻して変換し、引き続き、このフリー塩基を製剤的に許容される酸付加塩へ変換することがしばしば望ましい。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、例えば、水性溶媒か、又はメタノール若しくはエタノールのような好適な有機溶媒において実質的に等量の選択される鉱酸若しくは有機酸でこの塩基性化合物を処理することによって、容易に製造される。溶媒を慎重に蒸発させると、所望の固形塩が容易に得られる。所望される酸塩もまた、フリー塩基の有機溶媒溶液へ適当な鉱酸若しくは有機酸を加えることによってこの溶液から沈殿され得る。
【００６６】
本来酸性である本発明の化合物は、薬理学的に許容される様々なカチオンと塩基性の塩を形成し得る。そのような塩の例には、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属塩、特に、ナトリウム及びカリウム塩が含まれる。これらの塩はいずれも従来の技術により製造される。本発明の製剤的に許容される塩基性塩を製造するための試薬として使用される化学塩基は、本発明の酸性化合物と無毒の塩基性塩を形成するものである。そのような無毒の塩基性塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウム等のような薬理学的に許容されるカチオンから誘導されるものが含まれる。これらの塩は、所望の薬理学的に許容されるカチオンを含有する水溶液で対応する酸性化合物を処理し、次いで生じた溶液を、好ましくは減圧下で蒸発乾固させることによって、容易に製造し得る。他のやり方では、それらは、この酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで、生じた溶液を先述と同じやり方で蒸発乾固させることによっても製造し得る。いずれの場合でも、反応の完全性と所望される最終生成物の最大収量を保証するには、好ましくは、化学量論量の試薬が利用される。
【００６７】
本発明の組成物は、１種又はそれ以上の製剤的に許容される担体を使用して、従来法で製剤化され得る。従って、本発明の活性化合物は、経口、頬内、経鼻、腸管外（例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下）又は直腸投与用に、又は吸入若しくは通気による投与に適した形態で製剤化され得る。本発明の活性化合物はまた持続デリバリーのために製剤化され得る。
【００６８】
経口投与では、医薬組成物は、例えば、結合剤（例、プレゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例、ラクトース、微結晶性セルロース、又はリン酸カルシウム）；潤滑剤（例、ステアリン酸マグネシウム、タルク、又はシリカ）；崩壊剤（例、ジャガイモデンプン又はグリコール酸ナトリウムデンプン）；又は湿潤剤（例、ラウリル硫酸ナトリウム）のような製剤的に許容される賦形剤を用いる従来手段により製造される、例えば錠剤又はカプセル剤の形態をとり得る。錠剤は、当技術分野でよく知られている方法により被覆され得る。経口投与用の液体調製物は、例えば、溶液、シロップ又は懸濁液の形態をとり得るか、又はそれらは、水又は他の好適な担体で使用前に復元される乾燥生成物として提示され得る。そのような液体調製物は、懸濁剤（例、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、又は水素添加された食用脂肪）；乳化剤（例、レシチン又はアカシア）；非水性担体（例、ヘントウ油、又はエチルアルコールの油状エステル）；及び保存剤（例、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル、又はソルビン酸）のような製剤的に許容される添加物を用いる従来手段により製造され得る。
【００６９】
頬内投与では、組成物は、従来手段により製剤化される錠剤若しくはトローチ剤の形態をとり得る。
本発明の活性化合物は、従来のカテーテル法技術の使用を含む注射、又は注入による腸管外投与用に製剤化され得る。注射用製剤は、追加の保存剤を含む、単位剤形（例えば、アンプル）又は多用量容器において提示され得る。この組成物は、油状若しくは水性担体の懸濁液、溶液又はエマルジョンとしての形態をとる場合があり、懸濁剤、安定化剤、及び／又は分散剤のような製剤用の薬剤を含有し得る。他のやり方では、有効成分は、好適な担体（例えば、発熱物質フリーの滅菌水）で使用前に復元される粉末の形態であり得る。
【００７０】
本発明の活性化合物はまた、例えばココア脂又は他のグリセリドのような従来の坐剤基剤を含有する、坐剤若しくは保留浣腸剤のような直腸投与用組成物にも製剤化され得る。
【００７１】
経鼻投与又は吸入による投与では、本発明の活性化合物は、好便にも、患者により圧縮又は圧迫されるポンプ式スプレー容器からの溶液若しくは懸濁液の形態、又は加圧容器若しくはネブライザーからのエアゾールスプレーの形態として、好適な噴霧剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適な気体の使用により、デリバリーされる。加圧エアゾールの場合、投与単位は、目盛量をデリバリーするための栓を提供することによって決定され得る。加圧容器若しくはネブライザーは、活性化合物の溶液若しくは懸濁液を含有し得る。吸入器若しくは通気器に使用される（例えば、ゼラチンから製造される）カプセル及びカートリッジは、本発明の化合物とラクトース若しくはデンプンのような好適な粉末基剤の粉末混合物を含有して製剤化され得る。
【００７２】
上記の病態（例、慢性関節リウマチ）の治療用に平均的な成人へ経口、腸管外又は頬内投与される本発明の活性化合物の提唱量は、単位用量あたり０．１〜１００ｍｇの有効成分であり、例えば、１日１〜４回投与され得る。
【００７３】
平均的な成人における上記の病態（例、喘息）の治療用エアゾール製剤は、好ましくは、各目盛量又はエアゾールの「パフ」が本発明の化合物の２０μｇ〜１０００μｇを含有するように設計される。エアゾールの１日全体量は、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲であろう。投与は、１日数回、例えば２、３、４又は８回であり得て、１回につき例えば１、２又は３用量が与えられる。
【００７４】
十分認識されているように、正確な用量とその投与の方法及び時機は当業者により決定され得て、治療化合物の活性、その製剤の特性、ターゲット組織の性質及び位置、特定の患者に存在するような病態の特殊性を含む、多種多様な因子に依存する。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物は、製剤的に許容される形態で、単独でか、又は哺乳動物の免疫系をモジュレートする１種又はそれ以上の追加薬剤、又は１種又はそれ以上の抗炎症剤と組み合わせて投与される。そのような追加薬剤には、限定しないが、シクロスポリンＡ（例、サンディミュン（登録商標）又はネオラール（登録商標））、ラパマイシン、ＦＫ−５０６（タクロリムス）、レフルノミド、ＣＤ４０Ｌ  Ａｂ、メトトレキセート、ＦＴＹ７２０、デオキシスペルグアリン（deoxyspergualin）及びその類似体、ミコフェノレート（例、セルセプト（登録商標））、アザチオプリン（例、イムラン（登録商標））、ダクリツマブ（例、Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標））、ＯＫＴ３（例、オルトコロン（登録商標））、ＡｔＧａｍ、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、及び抗炎症性ステロイド（例、プレドニゾロン又はデキサメタゾン）が含まれる。そのような薬剤は、標準的な薬物療法により、同じか又は別の剤形の一部として、同じか又は異なる投与経路により、同じか又は異なる投与スケジュールに基づいて投与され得る。
【００７６】
例えば、ＦＫ５０６（タクロリムス）は、例えば術後最初の４８時間以内に、１２時間ごとに、０．１０〜０．１５ｍｇ／体重ｋｇで経口投与され得る。血清タクロリムスの谷レベルの測定により、用量を監視する。
【００７７】
シクロスポリンＡ（サンディミュン（登録商標）経口若しくは静脈内の製剤、又はネオラール（登録商標）、経口の溶液若しくはカプセル）は、術後４８時間以内に、１２時間ごとに、５ｍｇ／ｋｇで経口投与され得る。血中シクロスポリンＡの谷レベルの測定により、用量を監視する。
【００７８】
本発明の化合物は、当業者に周知の方法により、持続性デリバリー用に製剤化され得る。そのような製剤の例は、米国特許第３，５３８，２１４号、４，０６０，５９８号、４，１３７，６２６号、３，１１９，７４２号、及び３，４９２，３９７号に見出し得る。さらに、本発明の化合物は、例えば米国特許第４，６１２，００８号に記載されるような浸透系を含む、消化管を介した連続投与を提供する技術を使用して製剤化され得る。
【００７９】
本発明の化合物の合成
以下の反応スキームは、本発明の化合物の製造を図示する。
【００８０】
【化８】
0003955468.tif 000006
【００８１】
【化９】
0003955468.tif 000007
一般的な反応条件
一般的に言えば、本発明の化合物は２工程法で製造される。はじめに、化合物（４）の反応性窒素原子（上記の矢印により示される）は、塩基性条件下で、２，４−ジクロロピリミジン（化合物（３））の４−クロロ基を選好的に置換し、化合物（２）を形成する。第二の工程では、概して酸触媒の存在下で、化合物（２）をアミンで処理し、化合物（１）を形成する。ここでは、アミンの窒素がピリミジンの２−クロロ原子を置換する。
【００８２】
化合物（４）と（３）の反応は、塩基性の条件下で最もよく実施される。好適な条件の例には、エタノールのようなアルコール溶媒においてトリエチルアミンのようなトリアルキルアミンとともに還流することが含まれる。上記のように、２，４−ジクロロピリミジンの４−クロロ基は、化合物（２）の形成において選択的に置換される。
【００８３】
引き続き化合物（２）をアミンで処理すると、生成物としての化合物（１）が産生される。適当なアミンの選択は、必要とされる生成物の構造により決定される。反応溶媒は、アミンの溶解性とその後続の反応をいずれも促進するために選択される。例えば、アニリン又は置換されたアニリンの場合、このアミンは、触媒量のＨＣｌの存在下でアセトン／水溶液に溶かした後で、例えば５０℃で１８時間加熱し得る。ＴＨＦ／水の混合物も、概して有用である溶媒の組み合わせと反応条件を提供する。特定のアミンの反応に適した条件は容易に決定される。
【００８４】
本発明のいくつかの化合物はスキームＩＩに示される２工程法で製造され、ここでは、第一の工程において、化合物（４）の反応性窒素が、塩基性条件下で、２−アミノ−４−クロロピリミジン（化合物（５））の４−クロロ基を置換し、化合物（６）を形成する。第二の工程では、所望によりトリエチルアミンのような三級アミン塩基の存在下で、アシル化若しくはスルホニル化剤のような好適な薬剤で化合物（６）を処理し、化合物（１）を得る。好適なアシル化剤の例には、限定しないが、酸クロリド、アリール若しくはヘテロアリールスルホニルクロリドのようなスルホニルクロリド、カルバモイルクロリド、クロロホルメート、及びイソシアネート、又はＴＨＦのような好適な溶媒における１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸のような好適なカップリング剤の存在下でのカルボン酸が含まれる。このことに関して言えば、アシル化剤は、一般式ＩによりＲ1をデリバリーするために選択されると理解される。
【００８５】
化合物（３）（２，４−ジクロロピリミジン）と化合物（５）（２−アミノ−４−クロロピリミジン）はいずれも容易に製造され、市販されている。
化合物（４）も容易に製造されるか、又は市販されていて、１つ又はそれ以上の所望の置換基Ｒ2と１つ又はそれ以上の所望の置換基Ｒ3を含有する場合がある。ここでＲ3基は、以下に示されるように、環原子（Ｘがメチレン基であればＸも含む）へ付くと理解される。
【００８６】
【化１０】
0003955468.tif 000008
化合物（４）の代表的な環構造には、それぞれ以下に示されるような、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン；３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン）；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（３，４−２Ｈ−２Ｈ−ベンゾ（１，４）オキサジン−６−オール）；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジンが含まれる。
【００８７】
【化１１】
0003955468.tif 000009
例えば、Ｒ2とＲ3が水素である、上記の構造４ａ〜４ｆは市販されている。市販品を容易に利用できる追加の分子種には、７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；２，３−ジクロロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；２，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；５−メタンスルフィニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；５−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；及び２，３−ジヒドロベンゾチアゾールが含まれる。
【００８８】
（４）型の構造に関する追加の合成アプローチには以下が含まれる：
（１）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール環系：
【００８９】
【化１２】
0003955468.tif 000010
の合成に関する方法は、E. C. Taylor et al., Tetrahedron, 43, p. 5145 (1987) に開示される；
（２）３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン環系：
【００９０】
【化１３】
0003955468.tif 000011
の合成に関する方法は、R. W. Holley, et al., J. A. Chem. Soc., 74, p. 3069, 1952 及び R. E. TenBrink, J. Med. Chem. 37, p. 758, 1994 に開示される；
（３）１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン環系：
【００９１】
【化１４】
0003955468.tif 000012
の合成に関する方法は、C. E. Neipp et al., Tetrahedron Letters, 38, p. 7499, 1997 に開示される；
（４）６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン環系：
【００９２】
【化１５】
0003955468.tif 000013
の合成に関する方法は、E. M. Hawes et al., Tetrahedron, 10, p. 39, 1973 に開示される；
（５）５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン環系：
【００９３】
【化１６】
0003955468.tif 000014
の合成に関する方法は、S. Kobayashi, Bull. Chem. Soc. Jpn., 46, p. 2835, 1973 に開示され、δ−バレロラクタムのホルミアミドとの反応を含む；
（６）５，６，７，８−テトラヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン環系：
【００９４】
【化１７】
0003955468.tif 000015
の合成に関する方法は、S. Kobayashi, Bull. Chem. Soc. Jpn., 46, p. 2835, 1973 に開示され、γ−ブチロラクタムのホルミアミドとの反応を含む；
（７）ピリドピリジンの大系列は市販されていて、N. Ikekawa, et al., Chem. Pharm. Bull., 6, p. 408, 1958; W. L. F. Armarego, J. Chem. Soc. (C), VIOL? p. 377, 1967 及び H. Rapoport et al., J. Org. Chem.., 28, p. 1753, 1963 に引用される方法を含む既知の還元法を使用して、対応する環式アミンへ還元され得る。例えば、
【００９５】
【化１８】
0003955468.tif 000016
【００９６】
【化１９】
0003955468.tif 000017
（８）環式アミドの大系列は市販されていて、水素化アルミニウムリチウム、又は当技術分野で認知されているような他の好適な還元剤で還元され得て、対応するアミンを生じる。例えば、
【００９７】
【化２０】
0003955468.tif 000018
上記のように、好ましいＲ2基には、例えばハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、及びベンジルオキシが含まれ、それらを含有する、スキームＩ及びＩＩの化合物（４）は、市販されているか、又は容易に合成される。
【００９８】
さらに、化合物（４）が１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（４ｂ）である場合、その環窒素原子は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、又はフェニルスルホニル、等により置換され得る。そのような場合、他の全化学反応の完了後に、例えば（Ｃ1−Ｃ6）アルキルブロミド、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルクロリド、又はフェニルスルホニルクロリドを使用してこの置換基を付けることが好ましい場合がある。
【００９９】
本発明は、以下の実施例により明示される。
【０１００】
【実施例】
実施例１  １−［（２−アニリノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの製造
６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（３３．７ミリモル）を、２，４−ジクロロピリミジン（３３．５ミリモル）及びトリメチルアミン（３７ミリモル）のＥｔＯＨ（６２ｍＬ）混合物へ加えた。この反応混合物を３時間還流し、室温へ冷やし、回転蒸発により揮発性物質を除去した。残った固形物をＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、次いで回転蒸発により揮発性物質を除去した。残渣の固形物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させ、以下に示される化合物（６）、１−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得た。
【０１０１】
【化２１】
0003955468.tif 000019
２，４−ジクロロピリミジンの４−クロロ基が選択的に置換された。
【化２２】
0003955468.tif 000020
【０１０２】
好適なアミン（この場合、アニリン）での化合物（８）の後処理により生成物（７）が生じる。（７）では、ピリミジンの２−クロロ原子が所望の置換基により置換されている。１−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．１５４ミリモル）のアセトン／水／塩酸（１０：１５：０．２）の３ｍＬ溶液へアニリン（０．１７３ミリモル）を加え、５０℃まで１８時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、次いで、沈殿した固形物を濾過し、酢酸エチルから再結晶させて、１−［（２−アニリノ）−４−ピリミジニル］−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得た。
【０１０３】
【化２３】
0003955468.tif 000021
以下の実施例２〜１８では、ピリミジン環の２−クロロ位で反応させるのに適したアミンの選択以外は、合成法が非常に似ていた。
【０１０４】
実施例２  １−［２−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【０１０５】
【化２４】
0003955468.tif 000022
実施例３  １−［２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【０１０６】
【化２５】
0003955468.tif 000023
実施例４  １−［２−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）］−４−ピリミジル］−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【０１０７】
【化２６】
0003955468.tif 000024
実施例５  １−［２−［（４−フェノキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【０１０８】
【化２７】
0003955468.tif 000025
実施例６  １−［２−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
ｍ／ｚ：３７７（Ｍ＋１）
実施例７  １−［２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋１）
実施例８  １−［２−［（４，Ｎ−フェニルアミノフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
ｍ／ｚ：４０８（Ｍ＋１）
実施例９  ［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−アミン
ｍ／ｚ：４０３（Ｍ＋１）
実施例１０  ５−［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン
ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋１）
実施例１１  （２，３−ジメチル−１Ｈ−インドル−５−イル）−［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋１）
実施例１２  ［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−アミン
ｍ／ｚ：３２１（Ｍ＋１）
実施例１３  （６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
ｍ／ｚ：３４８（Ｍ＋１）
実施例１４  （４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
ｍ／ｚ：３４９（Ｍ＋１）
実施例１５  （５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン
ｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋１）
実施例１６  ４−ベンジル−Ｎ，３−［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジアミン
実施例１７  ［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−メチル−チアゾル−２−イル）−アミン
ｍ／ｚ：３３８（Ｍ＋１）
実施例１８  ［４−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−アミン
ｍ／ｚ：３２１（Ｍ＋１）
式（Ｉ）の化合物の、免疫系の機能をダウンレギュレートする能力を以下のさらなる実施例により明示する。
【０１０９】
実施例１９  ｌｃｋ、ＺＡＰ−７０及びｉｔｋ酵素を阻害する化合物の短期全細胞アッセイ
このアッセイは、既知の作動薬である抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８抗体によるＴ細胞への（ＴｃＲでの）結合に続いて刺激されたＴ細胞から分泌されるインターロイキン−２（ＩＬ−２）を測定する。ＰＴＫ阻害性化合物は、抗原の結合から本来生じる（ＴｃＲへの結合に続く）下流のシグナル伝達反応に必要であるＴ細胞ポリペプチドのリン酸化を阻害することによって、下流のシグナル伝達とターゲット細胞の活性化を妨げる。
【０１１０】
このアッセイでは、Ｊｕｒｋａｔ細胞を候補薬物とともに１時間インキュベートし、次いで、回復可能な磁気ビーズ上に供された抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８抗体で刺激する。１８時間の刺激後、細胞上澄液をイムノアッセイによりインターロイキン−２についてアッセイする。このアッセイでは以下の試薬を使用する。
（ａ）ヒツジ−抗マウスＩｇＧ（Ｄｙｎａｌ社、製品番号１１０．０２）でコートしたＤｙｎａｂｅａｄｓ（登録商標）Ｍ−４５０；
（ｂ）架橋形成時にＴ細胞受容体複合体を介してシグナル伝達し得る、「ＯＫＴ３」のような抗ＣＤ３モノクローナル抗体；
（ｃ）架橋形成時にＴ細胞受容体複合体を介してシグナル伝達し得る、抗ＣＤ２８モノクローナル抗体；
（ｄ）ＲＰＭＩ培地（ギブコ）；
（ｅ）１０％胎仔血清、非必須アミノ酸（ギブコ＃００４６７、最終濃度はストックの１／１００である）、十分なペニシリン／ストレプトマイシン、及び、所望により、％（ｗ／ｗ）のＬ−グルタミンを加えた、補充ＲＰＭＩ；
（ｆ）ヒトＩＬ−２アッセイキット（Ｒ＆Ｄシステムズ、カタログ番号：Ｄ２０５０）；
（ｇ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、シグマケミカル社、カタログ番号：Ｄ２６５０；
（ｈ）９６穴平底プレート（コスター、カタログ番号：３５９６）；及び
（ｉ）９６穴ポリプロピレンプレート（Ｕ底、コスター、カタログ番号：３３６５）。
【０１１１】
１ｍｌ量の補充ＲＰＭＩ溶液において、６マイクログラムの抗ＣＤ２８抗体と１２０マイクログラムの抗ＣＤ３抗体を４ｘ１０8個のビーズへ加えることによって、Ｄｙｎａｂｅａｄｓ（登録商標）をアッセイ用に調製し、次いで、穏やかに揺らしながら室温で１〜３時間インキュベーションする。次いで、完全に複合したビーズを１ｍｌのＲＰＭＩ培地で３回洗浄し、補充ＲＰＭＩの１ｍｌにつき２．５ｘ１０7個のビーズ密度へ希釈する。このビーズは４℃で保存し得る。理解されるように、このヒトＣＤ３及びＣＤ２８の糖タンパク表面抗原には、それに対してモノクローナル抗体が産生され得て、このアッセイの適切な実行を可能にするのに十分な親和性を保有するエピトープがあり得る。一般に、この抗体は約１０-8又はそれ以下のＫＡを有することが好ましい。追加の抗ヒトＣＤ３及び抗ＣＤ２８抗体が当技術分野で知られていて、及び／又は購入可能である。
【０１１２】
アッセイに先立って、薬物の希釈プレートも調製しておかねばならない。１／２対数希釈を使用して、９６穴ポリプロピレンプレート上で試験化合物を９６０マイクロモルから９６０ナノモルへ系列希釈（同一３検体）する。この希釈溶液は、希釈の間に試験化合物が９．６％  ＤＭＳＯ（ｖ／ｖ）に維持されることを保証するのに適した濃度でＤＭＳＯを含有する。アッセイそのものがＤＭＳＯにより阻害されるので、ＤＭＳＯの濃度を一定に保つことが不可欠である。
【０１１３】
試験プロトコールは以下の通りである。典型的なアッセイでは、試験化合物の５マイクロリットル（最終希釈プレートの濃度範囲は９６０マイクロモルから９６０ナノモルの間である）を、最終希釈プレートからＪｕｒｋａｔ細胞試験プレート（９６穴平底プレート）へ移し、補充ＲＰＭＩを用いてこれを１５０マイクロリットルの最終量とする。１〜３０倍の希釈により、最終ＤＭＳＯ濃度は０．３２％（ｖ／ｖ）となる。次いで、各ウェルへ（１ｘ１０6個／ｍｌの細胞密度を含有する、１２５マイクロリットルの補充ＲＰＭＩ培地を介して）１．２５ｘ１０5個のＪｕｒｋａｔ細胞を加える。試験阻害化合物とともに細胞を３７℃で１時間インキュベートする。
【０１１４】
このインキュベーションの後で、２０マイクロリットル量の完全複合ビーズ懸濁液（補充ＲＰＭＩ溶液１ｍｌにつき２．５ｘ１０7個のビーズ密度）を各試験ウェルへ加え（結果として、ウェルあたり５ｘ１０5個のビーズが使用される）、このインキュベーションを３７℃で１８時間続ける。各ウェルからの上澄液を９６穴Ｖ底プレートへ移し、細胞及びビーズをペレットにする。次いで、ヒトＩＬ−２キット（Ｒ＆Ｄ，＃Ｄ２０５０）をそこに含まれる指示書に従って使用して、この上澄液をインターロイキン−２についてアッセイする。
【０１１５】
このアッセイは、ｌｃｋ、ＺＡＰ−７０及びｉｔｋのＰＴＫ酵素、又はそれらの組み合わせの阻害により引き起こされるＴ細胞活性化の阻害を特に区別しないが、有望な化合物の有用なスクリーンとして役立つ。データは、多項回帰により解析し、ＭＡＣＲＯプログラムを使用して解析する。約５μＭ未満のＩＣ50値が好ましい。
【０１１６】
実施例２０  ｌｃｋ酵素のキナーゼ活性を阻害する免疫抑制化合物のスクリーン
以下のアッセイでは、試験化合物の効力を、ＩＣ50値（即ち、アッセイ条件下でｌｃｋリン酸化活性の５０％を阻害するのに必要とされる化合物の濃度）として決定する。このアッセイでは、ｌｃｋ基質は「ＰＧＴ」、ポリ（ｇｌｕ−ｔｙｒ）のナトリウム塩である。このアッセイでは以下の試薬を使用する。
（ａ）ＤＭＳＯ（シグマ、カタログ番号：Ｄ２６５０）；
（ｂ）ＰＢＳで１：１希釈したダルベッコ培地（シグマ、カタログ番号：１４１９０−１３６）；
（ｃ）Ｔｗｅｅｎ−２０  界面活性剤（シグマ、カタログ番号：Ｐ１３７９）；（ｄ）ウシ血清アルブミン（シグマ、カタログ番号：Ａ−７０３０）；
（ｅ）ＡＴＰ（シグマ、カタログ番号：Ａ５３９４）；
（ｆ）ＰＧＴ（シグマ、カタログ番号：Ｐ−０２７５）；
（ｇ）Ｎｕｎｃ  Ｍａｘｉｓｏｒｐプレート（Ｖａｎ  Ｗａｔｅｒｓ  ＆  Ｒｏｇｅｒｓ，カタログ番号：６２４０９−００４）；
（ｈ）ｌｃｋ−ＧＳＴ酵素（バキュロウイルスベクター系から発現され、グルタチオンアフィニティーカラムで精製した、ｌｃｋ／グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼの融合タンパク質）；
（ｉ）プレートコーティング緩衝液（ＰＧＴ  １００μｇ／ＰＢＳ  １ｍｌ）；
（ｊ）阻止緩衝液（３％ウシ血清アルブミン／ＰＢＳ）；
（ｋ）リン酸化緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．４，１２５ｍＭ  ＮａＣｌ，２４ｍＭ  ＭｇＣｌ2）；
（ｌ）アッセイ緩衝液（０．３μＭ  ＡＴＰ／緩衝液（ｋ））；
（ｍ）洗浄緩衝液（０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０／ＰＢＳ）；
（ｎ）検出抗体用抗ホスホチロシン抗体、ＰＹ−２０（西洋ワサビペルオキシダーゼ（「ＨＲＰ」）コンジュゲートとして提供される）（ＩＣＮ，カタログ番号：６９−１５１−１）；
（ｏ）ＴＭＢマイクロウェルペルオキシダーゼ基質（キルケゴール・アンド・ペリー、カタログ番号：５０−７６−０５）；
（ｐ）停止溶液（０．０９Ｍ  Ｈ2ＳＯ4）；及び
（ｑ）９６穴ポリプロピレンプレート（コスター、Ｕ底、カタログ番号：３３６５）。
【０１１７】
試験化合物のプレート上での系列希釈
試験化合物をＤＭＳＯ（１００％）に溶かし、ストック溶液として１０ｍＭとする。この代表的な設計では、各９６穴ポリプロピレン薬物希釈プレートには、各希釈につき４の希釈度を有する、８倍系列希釈された３種の化合物が含まれる。５０％  ＤＭＳＯを用いて希釈を実施し、各系列希釈が同一３検体でなされるように設定する。
【０１１８】
希釈１の前に、試験化合物は２５０μＭ（５０％  ＤＭＳＯ  １９５μｌへ化合物  １０ｍＭの５μｌを加えて調製する）で存在する。ここから連続４倍希釈を行なう。例えば、希釈１の２５μｌを５０％  ＤＭＳＯの７５μｌと混合することによって希釈２をつくり、希釈２の２５μｌをＤＭＳＯの７５μｌと混合することによって希釈３をつくる、といった具合である。こうすれば、２５０μＭ，６２．５μＭ，１５．６μＭ，３．９μＭ，０．９８μＭ，０．２４μＭ，０．０６μＭ，及び０．０１５μＭで連続系列４倍希釈液が作製される。従って、試験化合物１では、連続系列希釈液がウェルＡ（１〜３）からＡ（４〜６）、Ａ（７〜９）、Ａ（１０〜１２）、Ｂ（１〜３）、Ｂ（４〜６）、Ｂ（７〜９）、Ｂ（１０〜１２）へ続く。試験化合物２では、連続系列希釈液がウェルＣ（１〜３）からＣ（４〜６）、Ｃ（７〜９）、Ｃ（１０〜１２）、Ｄ（４〜６）、Ｄ（１０〜１２）、Ｅ（１〜３）、Ｅ（４〜６）へ続く。試験化合物３では、連続系列希釈液がウェルＥ（７〜９）からＥ（１０〜１２）、Ｆ（１〜３）、Ｆ（４〜６）、Ｆ（７〜９）、Ｆ（１０〜１２）、Ｇ（１〜３）、Ｇ（４〜６）へ続く。さらに、ウェルＤ（１〜３）とＤ（７〜９）は、５０％  ＤＭＳＯのみ（化合物なし）を含有し、陽性及び陰性対照として使用する。プレート上の他のウェル、Ｇ（７〜１２）とＨ（１〜１２）は未使用のままである。次いで、生じた試験化合物サンプル（５μｌ）を薬物希釈プレートから、それぞれ１２０μｌのアッセイ成分を含有するアッセイプレートウェル（以下参照）へ移し、さらに２５倍希釈を実施する。このようにして、このアッセイにおける試験化合物の濃度は、１０μＭ，２．５μＭ，０．６２５μＭ，０．１５６μＭ，０．０３９μＭ，０．００９８μＭ，０．００２４μＭ及び０．０００６μＭとなる。上記の調製の後で、以下のようにアッセイそのものを実施する。
【０１１９】
Ｍａｘｉｓｏｒｐアッセイプレートをプレートコーティング緩衝液の１００μｌでコートし、蓋をして蒸発を防ぎ、３７℃で一晩インキュベートする。使用するＰＧＴの濃度は飽和しているべきである。一晩のインキュベーションの後で、アッセイプレートを洗浄緩衝液（３５０μｌ／濯ぎ）で３回濯ぐ。
【０１２０】
試験化合物のプレートから、試験化合物溶液の５μｌサンプルを適当なウェルへ加える。次いで、アッセイ緩衝液の１００μｌを各ウェルへ加える（アッセイ緩衝液は、アッセイ直前にリン酸化緩衝液へＡＴＰを加えることにより調製する）。最後に、滴定により決定される適量のＬＣＫを、２０μｌ量の各ウェルへ加える（一般に、ＬＣＫレベルは、直線応答範囲の頂点付近、即ちその約８０％とする）。次いで、このロードされたアッセイプレートを室温で３０分穏やかに揺り動かし（カバーは必要ない）、その後プレートを再び洗浄緩衝液で３回洗浄する。
【０１２１】
次いで、各プレートウェルへ阻止緩衝液の１５０μｌを加え、３７℃で３０分、反応阻止を実施し、その間、プレートは揺り動かして、蒸発を防ぐためにカバーをする。このプレートを洗浄緩衝液で再び３回洗浄する。
【０１２２】
次いで、検出抗体のストック溶液を阻止緩衝液で２０００倍希釈し、その５０μｌ量を各ウェルへ加え、その後再びプレートを（室温で２５分間）揺り動かす。カバーは必要とされない。洗浄緩衝液でウェルを３回洗浄する方法を繰り返す。
【０１２３】
次いで、各ウェルへＴＭＢマイクロウェルペルオキシダーゼ基質の５０μｌを加え、陽性対照のＯＤ値（４５０ｎｍ）が約１．０になるまで、青色を発色させる（約１〜５分間）。この時点で停止溶液の５０μｌを各ウェルへ加え、プレートリーダー（Ｓｏｆｔｍａｘ  Ｐｒｏ）の４５０ｎｍでプレートを読み取る。
【０１２４】
ＩＣ50値を多項回帰により決定し、ＭＡＣＲＯプログラムを使用して解析する。約３μＭ未満のＩＣ50値が好ましい。