(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0003875731.tif 000013
のベンゾイルグアニジン。
上記式において、
置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)またはＲ(４)の一つは、
【化２】
0003875731.tif 000014
〔式中、
Ｒ(５)は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
ｎは、０であり、
Ｒ(６)は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはフェニル（該基は置換されていないかまたはＦまたはＣｌからなる群からの１または２個の置換分を有している）〕であり、
そして他の置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)およびＲ(４)は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、Ｒ(１１)−ＣqＨ2q−Ｘp−〔式中、ｑは０であり、ｐは０または１であり、Ｘは酸素であり、Ｒ(１１)は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルである〕であり、
そしてＲ(１)およびＲ(４)は同時に水素であることはない。
【請求項２】
２−アミノ−３,５−ジクロロベンゾイルグアニジン塩酸塩、５−トリフルオロメチル−３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノベンゾイルグアニジン塩酸塩、４−アミノ−３,５−ジブロモベンゾイルグアニジン塩酸塩からなる群から選択された請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
式II
【化３】
0003875731.tif 000015
（式中、Ｒ(１)〜Ｒ(４)は請求項１記載の意義を有しそしてＬは求核的に容易に置換することができる離脱基である）の化合物をグアニジンと反応させることからなる請求項１記載の式Ｉの化合物の製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化６】
0003875731.tif 000002
のベンゾイルグアニジンに関するものである。
【０００２】
上記式において、
置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)またはＲ(４)の一つは、
【化７】
0003875731.tif 000003
〔式中、
Ｒ(５)は、水素またはＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ(６)は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（１個のＣＨ2基は硫黄原子または基ＮＲ(７)（式中、Ｒ(７)は、水素、メチルまたはエチルである）により置換されていてもよい）、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、フェニル（該基は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、メトキシおよび−ＮＲ(８)Ｒ(９)（式中Ｒ(８)およびＲ(９)は、Ｈ、メチルまたはエチルである）からなる群からの１、２または３個の置換分を有している）であり、
【０００３】
そしてＲ(５)およびＲ(６)は、また、窒素原子と一緒になって５、６または７員の環（該環において１個の炭素原子が酸素、ＳまたはＮＲ(１０)（式中、Ｒ(１０)は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルまたはベンジルである）により置換されていてモルホリノ、チオモルホリノおよびピペラジノを意味してもよい）を形成していてもよい〕であり、
そして他の置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)およびＲ(４)は、それぞれの場合において、
【０００４】
水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＦ3−Ｏ−、ＣmＦ2m+1−ＣＨ2−Ｏ−（式中、ｍは１、２または３である）、Ｒ(１１)−ＣqＨ2q−Ｘp−〔式中、ｑは０、１、２、３または４であり、ｐは０または１であり、Ｘは酸素またはＮＲ(１２)（式中、Ｒ(１２)はＨまたはＣ1〜Ｃ3−アルキルである）であり、Ｒ(１１)は、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、フェニル（該基は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＨ3−Ｏ−、ＮＲ(１３)Ｒ(１４)（式中Ｒ(１３)およびＲ(１４)はＨ、メチルまたはエチルである）からなる群からの１、２または３個の置換分により置換されている）である〕であり、
そしてＲ(１)およびＲ(４)は同時に水素であることはない。
【０００５】
式Ｉの好ましい化合物は、
置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)またはＲ(４)の一つが、
【化８】
0003875731.tif 000004
〔式中、
Ｒ(５)は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
ｎは、０、１または２であり、そして
Ｒ(６)は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（１個のＣＨ2基は硫黄原子または基ＮＲ(７)（式中、Ｒ(７)は、Ｈ、メチルまたはエチルである）により置換されていてもよい）、Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキル、フェニル（該基は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、メトキシおよび−ＮＲ(８)Ｒ(９)（式中、Ｒ(８)およびＲ(９)は、Ｈ、メチルまたはエチルである）からなる群からの１、２または３個の置換分を有している）であり、
そしてＲ(５)およびＲ(６)は、また窒素原子と一緒になって５、６または７員の環を形成していてもよい〕であり、
【０００６】
そして他の置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)およびＲ(４)が、それぞれの場合において、
水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣmＦ2m+1−ＣＨ2−Ｏ−（式中、ｍは１、２または３である）、Ｒ(１１)−ＣqＨ2q−Ｘp−〔式中、ｑは０、１または２であり、ｐは０または１であり、Ｘは酸素であり、Ｒ(１１)は、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ5〜Ｃ6−シクロアルキル、フェニル（該基は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、メチルおよびＣＨ3−Ｏ−からなる群からの１または２個の置換分により置換されている）である〕であり、
そしてＲ(１)およびＲ(４)が同時に水素であることはない化合物である。
【０００７】
式Ｉの特に好ましい化合物は、
Ｒ(４)が水素であり、
置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)またはＲ(３)の一つが、
【化９】
0003875731.tif 000005
〔式中、
Ｒ(５)は、水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
ｎは、０、１または２であり、そして
Ｒ(６)は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ5〜Ｃ6−シクロアルキル、フェニル（該基は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌおよびメチルからなる群からの１または２個の置換分を有している）である〕であり、
そして他の置換分Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)がそれぞれの場合において、
水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｒ(１１)−ＣqＨ2q−Ｘp−〔式中、ｑは０〜２であり、ｐは０または１であり、Ｘは酸素であり、Ｒ(１１)は水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ5〜Ｃ6−シクロアルキル、フェニル（該基は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、メチルおよびＣＨ3−Ｏ−からなる群からの１または２個の置換分により置換されている）である〕であり、
そしてＲ(１)およびＲ(４)が同時に水素であることはない化合物である。
【０００８】
非常に特に好ましい化合物は２−アミノ−３,５−ジクロロベンゾイルグアニジン塩酸塩、５−トリフルオロメチル−３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノベンゾイルグアニジン塩酸塩、４−アミノ−３,５−ジブロモベンゾイルグアニジン塩酸塩およびこれらの化合物の薬理学的に許容し得る塩である。
【０００９】
置換分Ｒ(１)〜Ｒ(４)が不斉中心を含有する場合は、本発明は、Ｓ配置またはＲ配置を有する化合物を包含する。これらの化合物は、光学異性体として、ジアステレオマーとして、ラセミ体としてまたはこれらの混合物として存在することができる。
【００１０】
アルキル基は、直鎖状または分枝鎖状として存在することができる。
【００１１】
さらに、本発明は、式II
【化１０】
0003875731.tif 000006
（式中、Ｒ(１)〜Ｒ(４)は上述した意義を有しそしてＬは、容易に求核的に置換することができる離脱基である）の化合物をグアニジンと反応させることからなる化合物Ｉの製法に関するものである。
【００１２】
Ｌがアルコキシ基、好ましくはメトキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオまたは２−ピリジルチオ基、または窒素複素環、好ましくは１−イミダゾリルである式IIの活性化酸誘導体は、それ自体既知のやり方でもとになるカルボニルクロライド（式II、Ｌ＝Ｃｌ）から有利に得られる。後者のカルボニルクロライドは、それ自体既知のやり方で、例えば塩化チオニルを使用して、もとになるカルボン酸（式II、Ｌ＝ＯＨ）から製造することができる。
【００１３】
式IIのカルボニルクロライド（Ｌ＝Ｃｌ）のほかに、式IIの他の活性化酸誘導体も、また、それ自体既知のやり方で、もとになる安息香酸（式II、Ｌ＝ＯＨ）から直接製造することができる。例えば、式IIのメチルエステル（Ｌ＝ＯＣＨ3）は、メタノール中でガス状ＨＣｌで処理することにより製造され、式IIのイミダゾリド〔Ｌ＝１−イミダゾリル、Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367（1962）〕は、カルボニルジイミダゾールによる処理により製造され、混合酸無水物IIは、不活性溶剤中トリエチルアミンの存在下においてＣｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5または塩化トシルを使用して製造されるそしてまた、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＯ−〔（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオボレート（“ＴＯＴＵ”）（Proceedings of the 21st European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991）を使用して安息香酸を活性化することもできる。式IIの活性化カルボン酸誘導体を製造する多数の適当な方法がJ. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition（John Wiley & Sons, 1985）p. 350に、詳細な原文献の下に記載されている。
【００１４】
式IIの活性化カルボン酸誘導体とグアニジンとの反応は、それ自体既知のやり方で、プロトン性または非プロトン性の極性の不活性有機溶剤中で実施される。２０℃と溶剤の沸点との間のメタノールまたはＴＨＦが、安息香酸メチル（II、Ｌ＝ＯＭｅ）とグアニジンとの反応において適当であることが証明された。化合物IIと塩を含まないグアニジンとの大部分の反応において、反応は、ＴＨＦ、ジメトキシエタンまたはジオキサンのような非プロトン性不活性溶剤中で有利に実施される。しかしながら、例えばＮａＯＨのような塩基が使用される場合は、水も、また、IIおよびグアニジンとの反応において溶剤として使用することができる。
【００１５】
Ｌ＝Ｃｌの場合は、反応は、酸掃去剤を添加して、例えばハロゲン化水素酸を結合する過剰のグアニジンの形態で、有利に実施される。
【００１６】
式IIの基礎をなす安息香酸誘導体の若干は、既知でありそして文献に記載されている。式IIの未知の化合物は、文献から知られている方法によって製造することができる。
【００１７】
Ｒ(２)がハロゲンであるかまたはＲ(３)がニトロである式IIのカルボン酸またはこれらの化合物のエステル（例えば、Ｌ＝−ＯＨまたは−Ｏ−メチル）は、式IIの他のカルボン酸に対する用途の広い出発物質として使用することができる。Ｒ(２)におけるハロゲンは、既知のやり方で、多くの求核性試薬、例えばメルカプタンＲ（１０）−ＳＨ、フェノールＲ(１０)−ＯＨまたは第１または第２アミン
【００１８】
【化１１】
0003875731.tif 000007
により非常に有利に置換してＬ＝−ＯＨまたは−Ｏ−メチルである他の安息香酸誘導体IIを形成させることができる。また、ニトロは、多数の反応（アルキル化、アシル化、ジアゾ化次いでアンドマイヤー、ウルマンまたはメールワイン反応）における還元的変換によりＮＨ2に変換してＬ＝−ＯＨまたは−Ｏ−メチルである他の安息香酸誘導体IIを得ることができる。
【００１９】
一般に、ベンゾイルグアニジンＩは、弱塩基でありそして酸と結合して塩を形成することができる。可能な酸付加塩は、すべての薬理学的に許容し得る酸の塩、例えばハロゲン化水素酸塩、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、燐酸塩、メタンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【００２０】
化合物Ｉは、置換されたアシルグアニジンである。アシルグアニジンのもっとも有望な代表的化合物は、ピラジン誘導体であるアミロリドでありそしてこのものはカリウム−保持利尿剤として治療に使用されている。アミロリド型の多数の他の化合物、例えばジメチルアミロリドまたはエチルイソプロピルアミロリドも文献に記載されている。
【００２１】
【化１２】
0003875731.tif 000008
アミロリド：Ｒ′、Ｒ″＝Ｈ
ジメチルアミロリド：Ｒ′、Ｒ″＝ＣＨ3
エチルイソプロピルアミロリド：Ｒ′＝Ｃ2Ｈ5、Ｒ″＝ＣＨ(ＣＨ3)2
【００２２】
さらに、アミロリドの抗不整脈性を指摘する研究結果が開示されている〔Circulation 79, 1257-63（1989）〕。しかしながら、抗不整脈剤としての広い使用に対する障害は、この作用が僅かに顕著であるにすぎずそして血圧低下作用および塩排泄作用を伴って起きそしてこれらの副作用は、心臓不整脈の治療において望ましくないものであるということである。
【００２３】
アミロリドの抗不整脈性の適用は、また単離された動物の心臓に対する実験において得られている〔Eur. Heart J. 9（suppl. 1）：167（1988）〕（book of abstracts）。例えば、ラットの心臓において、人工的に誘発された心室細動はアミロリドにより完成に抑制されるということが見出されている。
【００２４】
上述したアミロリド誘導体であるエチルイソプロピルアミロリドは、このモデルにおいて、アミロリドよりより強力でさえある。
【００２５】
米国特許第５,０９１,３９４号は、基Ｒ(１)およびＲ(４)に相当する位置に水素原子を有するベンゾイルグアニジンを記載している。
【００２６】
他のベンゾイルグアニジンが、文献Kumamoto Pharm. Bull.〔1966〕、7-13頁に記載されている。
【００２７】
米国特許第３,７８０,０２７号においては、式Ｉの化合物と構造的に類似しそしてブメタニドのような商業的に入手できるループ利尿剤から誘導されたアシルグアニジンが請求されている。また、それに応じて、強力な塩利尿活性がこれらの化合物について報告されている。
【００２８】
それ故に、本発明による化合物が、例えば酸素欠乏症候群の場合において起きるような、望ましくないそして不利な塩利尿性を有していないで、非常に良好な抗不整脈性を有しているということは驚くべきことである。化合物の薬理学的性の結果として、これらの化合物は、梗塞の予防および梗塞の治療ならびに狭心症の治療に対する心臓保護成分を有する抗不整脈医薬として顕著に適している。この場合、これらの化合物は、虚血的に誘発される損傷の形成、特に虚血的に誘発される心臓不整脈の生成における、病理生理学的プロセスを予防的に阻害しそして非常に減少する。病理学的低酸素症および虚血状態に対する化合物の保護作用のために、本発明による式Ｉの化合物は、細胞のＮａ+／Ｈ+交換機構の阻害の結果として、虚血により起こるすべての急性または慢性の損傷またはそれにより誘発された一次的または二次的疾患の治療に対する医薬として使用することができる。これは、外科的介入、例えば器官移植における医薬としての化合物の使用に関係する。この場合において、化合物は、除去前および除去中の供与者における器官の保護、例えば生理浴液中における処理または生理浴液中における貯蔵中の除去された器官の保護、および受容体の体への移植中の器官の保護に対して使用することができる。同様に、これらの化合物は、例えば心臓および末梢血管に対する血管形成術外科介入の遂行中の有用な保護医薬である。虚血的に誘発される損傷に対する化合物の保護作用によって、これらの化合物は、また、神経系特にＣＮＳの虚血の治療に対する医薬として適している。この場合において、化合物は、例えば発作または脳浮腫の治療に適している。さらに、本発明による式Ｉの化合物は、また、ショックの形態、例えばアレルギー性、心臓性、血液量減退性および細菌性ショックの治療にも適している。
【００２９】
さらに、本発明による式Ｉの化合物は、細胞の増殖、例えば線維芽細胞の増殖および血管平滑筋細胞の増殖に対する強力な阻害作用によって特徴づけられる。その故に、式Ｉの化合物は、細胞増殖が一次的または二次的原因である疾患に対する有用な治療剤とみなすことができそしてそれ故に、抗アテローム性動脈硬化症剤としておよび糖尿病後発併発症、癌、線維症疾患、例えば肺の線維症、肝臓の線維症または腎臓の線維症、器官の肥大および過形成、特に前立腺過形成または前立腺肥大に対する剤として使用することができる。さらに、化合物Ｉは、胃分泌の阻害の結果として、胃保護性を示す。
【００３０】
本発明による化合物は、例えば赤血球、血小板または白血球のような測定することが容易である細胞においてさえも、多数の疾患（本態性高血圧、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など）において生ずる細胞のナトリウム−プロトン交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換）の有効な阻害剤である。それ故に、本発明による化合物は、例えばある形態の高血圧、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、増殖性疾患などの決定および鑑別のための診断剤として使用されるすぐれた且つ簡単な科学的手段（tool）として適当である。さらに、式Ｉの化合物は、高血圧、例えば本態性高血圧の形成を予防するための予防治療に適している。
【００３１】
化合物Ｉを含有する医薬は、経口的に、非経口的に、静脈内的に、直腸的にまたは吸入により投与することができそして好ましい投与は、疾患の特定の型に依存する。化合物Ｉは、それ自体でまたは医薬的補助剤と一緒に、家畜およびヒトの医薬に使用することができる。
【００３２】
所望の医薬処方に適した補助剤は、専門的知識を基にして当業者によく知られている。溶剤、ゲル化剤、坐剤基剤、打錠補助剤および他の活性化合物の賦形剤のほかに、例えば、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、泡止め剤、風味矯正剤、防腐剤、可溶化剤または着色剤を使用することができる。
【００３３】
経口的投与の形態においては、活性化合物を、この目的に適した添加剤、例えば賦形剤、安定剤または不活性稀釈剤と混合しそして慣用の方法により適当な投与形態、例えば錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプセルまたは水性、アルコール性もしくは油性の溶液にする。使用することのできる不活性賦形剤は、例えばアラビヤゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコースまたは澱粉、特にとうもろこし澱粉である。製造は、乾式顆粒および湿式顆粒として実施することができる。適当な油性賦形剤または溶剤は、例えば植物油または動物油、例えばヒマワリ油または魚肝油である。
【００３４】
皮下的または静脈内投与に際しては、活性化合物を、必要に応じてこの目的に対して慣用の物質、例えば可溶化剤、乳化剤または他の補助剤を使用して、溶液、懸濁液または乳濁液にする。適当な溶剤は、例えば水、生理学的食塩溶液、またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、そしてまた、糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液、または上述した種々な溶剤の混合物である。
【００３５】
エーロゾルまたはスプレーの形態で投与するのに適した医薬処方は、例えば医薬的に許容し得る溶剤、例えば特にエタノールまたは水またはこのような溶剤の混合物中の式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または乳濁液である。
【００３６】
必要に応じ、これらの処方は、また表面活性剤、乳化剤および安定剤、ならびに、発射剤を含有することができる。このような製剤は、慣用的に、約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３重量％の濃度の活性化合物を含有する。
【００３７】
投与される式Ｉの活性化合物の投与量および投与の頻度は、使用される化合物の力価および作用期間、さらに処理される疾患の型および程度、ならびに処理される哺乳動物の性別、年令、体重および個々の応答性に依存する。平均して、体重約７５kgの患者における式Ｉの化合物の１日の投与量は、少なくとも０.００１mg／kg、好ましくは０.０１mg／kg〜１０mg／kg、好ましくは１mg／kgである。急性エピソードの疾患の場合、例えば心筋梗塞にかかった直後においては、例えば１日当り４回までの個々の投与量のより高いそしてより頻度の多い投与量が必要である。特に、例えば集中治療の梗塞患者の場合において静脈内投与する場合、１日当り２００mgまでが必要である。
【００３８】
実験の部
安息香酸（II、Ｌ＝ＯＨ）からベンゾイルグアニジン（Ｉ）を製造する一般的操作
式IIの安息香酸誘導体０.０１モルを、無水のＴＨＦ６０mlに溶解または懸濁しそしてそれからカルボニルジイミダゾール１.７８ｇ（０.０１１モル）で処理する。室温で２時間撹拌した後に、グアニジン２.９５ｇ（０.０５モル）を反応溶液に導入する。一夜撹拌した後、ＴＨＦを減圧下で留去（ロータベーパー）し、残留物を水で処理し、混合物を２Ｎ ＨＣｌでpH６〜７に調節しそして相当するベンゾイルグアニジン（式Ｉ）を濾去する。このようにして得られたベンゾイルグアニジンは、水性またはメタノール性塩酸または他の薬理学的に許容し得る酸で処理することにより相当する塩に変換することができる。
【００３９】
実施例１
【化１３】
0003875731.tif 000009
２−アミノ−３,５−ジクロロベンゾイルグアニジン塩酸塩は、一般的操作によって、２−アミノ−３,５−ジクロロ安息香酸から得られた。無色の結晶性物質；融点１９０℃（分解）。
【００４０】
実施例２
【化１４】
0003875731.tif 000010
３−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩は、一般的操作によって、３−アミノ−５−トリフルオロメチル安息香酸から得られた。無色の結晶性の物質；融点２２５℃。
【００４１】
実施例３
【化１５】
0003875731.tif 000011
５−トリフルオロメチル−３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノベンゾイルグアニジン塩酸塩は、一般的操作によって、５−トリフルオロメチル−３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ安息香酸から得られた。無色の結晶性物質；融点２７７℃。
【００４２】
５−トリフルオロメチル−３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ安息香酸（融点１９４〜１９７℃）は、６０℃で微細な無水の炭酸カリウムの存在下でＤＭＦ中で３−アミノ−５−トリフルオロメチル安息香酸を３倍の相当する量の沃化メチルと数時間反応させそしてこのようにして得られた５−トリフルオロメチル−３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ安息香酸メチル（融点５５〜６０℃）を水性の水酸化ナトリウムのメタノール溶液で加水分解しそして次に２Ｎ ＨＣｌでpH１〜２に酸性化することにより得られた。
【００４３】
実施例４
【化１６】
0003875731.tif 000012
４−アミノ−３,５−ジブロモベンゾイルグアニジン塩酸塩は、一般的操作によって、４−アミノ−３,５−ジブロモ安息香酸から得られた。結晶性物質；融点２６６〜２６９℃。
【００４４】
実施例５
一般的操作によって、４−アミノ−３,５−ジメチル安息香酸から、４−アミノ−３,５−ジメチルベンゾイルグアニジンジ塩酸塩を得た。結晶性物質；融点＞３３０℃。
実施例６
一般的操作によって、３−ブロモ−５−メチル安息香酸から、３−ブロモ−５−メチルベンゾイルグアニジンジ塩酸塩を得た。結晶性物質；融点＞３００℃。
【００４５】
実施例７
一般的操作によって、３,５−ジブロモ−４−（１−ブチルアミノ）安息香酸から、３,５−ジブロモ−４−（１−ブチルアミノ）ベンゾイルグアニジンジ塩酸塩を得た。結晶性物質；融点２１４〜２１５℃。
実施例８
一般的操作によって、３−アミノ−５−クロロ安息香酸から、３−アミノ−５−クロロベンゾイルグアニジンジ塩酸塩を得た。結晶性物質；融点２７０℃。
【００４６】
実施例９
一般的操作によって、３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−５−クロロ安息香酸から、３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−５−クロロベンゾイルグアニジンジ塩酸塩を得た。結晶性物質；融点２１７℃。
実施例１０
一般的操作によって、３,５−ジメチル−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−５−クロロ安息香酸から、３,５−ジメチル−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−５−クロロベンゾイルグアニジンジ塩酸塩を得た。結晶性物質；融点２０３℃。
【００４７】
実施例１１
一般的操作によって、２−アミノ−４,５−ジメトキシ安息香酸から、２−アミノ−４,５−ジメトキシベンゾイルグアニジンジ塩酸塩を得た。結晶性物質；融点１７７℃。
実施例１２
一般的操作によって、２−アミノ−４,５−ジブロモ安息香酸から、２−アミノ−４,５−ジブロモベンゾイルグアニジンジ塩酸塩を得た。結晶性物質；融点＞３１０℃。
【００４８】
実施例１３
一般的操作によって、５−クロロ−３−（４−クロロベンジルアミノ）安息香酸から、５−クロロ−３−（４−クロロベンジルアミノ）ベンゾイルグアニジンジ塩酸塩を得た。結晶性物質；融点１６８℃。
実施例１４
一般的操作によって、４−アミノ−３−クロロ−５−メチル安息香酸から、４−アミノ−３−クロロ−５−メチルベンゾイルグアニジンジ塩酸塩を得た。結晶性物質；融点２３２〜２３４℃。
【００４９】
実施例１５
一般的操作によって、４−アミノ−３,５−ジクロロ安息香酸から、４−アミノ−３,５−ジクロロベンゾイルグアニジンジ塩酸塩を得た。結晶性物質；融点２７３℃。
実施例１６
一般的操作によって、４−アミノ−３,５−ジクロロ安息香酸から、４−アミノ−３,５−ジクロロベンゾイルグアニジンジ塩酸塩を得た。結晶性物質；融点２７３℃。
【００５０】
実施例１７
一般的操作によって、３−クロロ−５−エチルアミノ安息香酸から、３−クロロ−５−エチルアミノベンゾイルグアニジンジ塩酸塩を得た。結晶性物質；融点２３５℃。
実施例１８
一般的操作によって、５−クロロ−２−ジメチルアミノ安息香酸から、５−クロロ−２−ジメチルアミノベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。結晶性物質；融点１３５℃。
【００５１】
実施例１９
一般的操作によって、３−ブロモ−４−メチル−５−ジメチルアミノ安息香酸から、３−ブロモ−４−メチル−５−ジメチルアミノベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。結晶性物質；融点１８５℃。
実施例２０
一般的操作によって、３−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル安息香酸から、３−メチルアミノ−５−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジンジ塩酸塩を得た。結晶性物質；融点１６３℃。
【００５２】
実施例２１
一般的操作によって、３−クロロ−５−メチル−４−ジメチルアミノ安息香酸から、３−クロロ−５−メチル−４−ジメチルアミノベンゾイルグアニジンジ塩酸塩を得た。結晶性物質；融点１７１℃。
実施例２２
一般的操作によって、３,５−ジクロロ−４−ジメチルアミノ安息香酸から、３,５−ジクロロ−４−ジメチルアミノベンゾイルグアニジンジ塩酸塩を得た。結晶性物質；融点１８３℃。
【００５３】
実施例２３
一般的操作によって、２−アミノ−３−メチル安息香酸から、２−アミノ−３−メチルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。結晶性物質；融点＞２７０℃。
実施例２４
一般的操作によって、３−クロロ−４−メトキシ−５−ジメチルアミノ安息香酸から、３−クロロ−４−メトキシ−５−ジメチルアミノベンゾイルグアニジンジ塩酸塩を得た。結晶性物質；融点１４８℃。
【００５４】
実施例２５
一般的操作によって、３,５−ジブロモ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）安息香酸から、３,５−ジブロモ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）ベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。結晶性物質；融点２０６℃。