(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0003972163.tif 000019
［式中、式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって低級アルキル基又は水素原子、Ｒ3は水素原子、低級アルキル基又はフェニル低級アルキル基、Ｒ6は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、フェニル基又は基−ＮＲ7Ｒ8（式中、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ低級アルキル基であるか又は一方が水素原子で他方が水素原子、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、モルホリノ低級アルキル基、イミダゾリル低級アルキル基又は置換基としてハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基及びカルボキシル基からなる群から選ばれる基の１〜２個を有することのあるフェニル基を示す）、環Ａ'はベンゼン環、ピラジン環又はチオフェン環、Ｒ4'及びＲ5'は、環Ａ'がピラジン環又はチオフェン環のとき、それぞれ水素原子であり、環Ａ'がベンゼン環のとき、それぞれ同一又は異なってハロゲン原子であるか又は一方が水素原子で他方が水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、ニトロ基、アミノ基又はハロゲン原子であり、Ｑは単結合又は置換基として低級アルキル基もしくはハロゲン原子を有することのあるフェニレン基、及びｎは１〜６の整数をそれぞれ示す。］で表わされるホスホン酸ジエステル誘導体。
【請求項２】
環Ａ'がベンゼン環である請求項１に記載のホスホン酸ジエステル誘導体。
【請求項３】
Ｒ1及びＲ2がそれぞれ低級アルキル基で、Ｒ3が水素原子で、Ｒ4'及びＲ5'がそれぞれハロゲン原子であるか或いはＲ4'が水素原子でＲ5'が水素原子又はハロゲン原子であり且つＱが単結合又は置換基として低級アルキル基を有することのある１，４−フェニレン基である請求項２に記載のホスホン酸ジエステル誘導体。
【請求項４】
(i)Ｒ4'が水素原子で、Ｒ5'が水素原子又はハロゲン原子で、Ｒ6が低級アルキル基、ヒドロキシ基又は基−ＮＨＲ8a（式中、Ｒ8aは低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、モルホリノ低級アルキル基又はフェニル基を示す）で、Ｑが１，４−フェニレン基で、且つｎが１である化合物、及び(ii)Ｒ4'及びＲ5'がそれぞれ水素原子で、Ｒ6が基−ＮＨＲ8b（式中、Ｒ8bは置換基として低級アルコキシ基を有するフェニル基を示す）で、且つＱが単結合である化合物から選ばれる、請求項３に記載のホスホン酸ジエステル誘導体。
【請求項５】
ジエチル ４−［Ｎ−［２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］スルファモイル］ベンジルホスホナート及びジエチル４−［Ｎ−［３−クロロ−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］スルファモイル］ベンジルホスホナートから選ばれる化合物である請求項４に記載のホスホン酸ジエステル誘導体。
【請求項６】
請求項１記載のホスホン酸ジエステル誘導体の有効量を製剤学的に許容される担体と共に含む血糖降下剤。
【請求項７】
請求項１記載のホスホン酸ジエステル誘導体の有効量を製剤学的に許容される担体と共に含む糖尿病予防及び治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は新規なホスホン酸ジエステル誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明誘導体は文献未載の新規化合物である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は医薬品として有用な化合物を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、下記一般式（１）で表される新規なホスホン酸ジエステル誘導体が提供される。
【０００５】
【化３】
0003972163.tif 000002
【０００６】
［式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって低級アルキル基又は水素原子、Ｒ3は水素原子、低級アルキル基又はフェニル低級アルキル基、Ｒ4及びＲ5は同一又は異なって水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、ニトロ基、アミノ基又はハロゲン原子、Ｒ6は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、フェニル基又は基−ＮＲ7Ｒ8（式中、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ低級アルキル基であるか又は一方が水素原子で他方が水素原子、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、モルホリノ低級アルキル基、イミダゾリル低級アルキル基又は置換基としてハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基及びカルボキシル基からなる群から選ばれる基の１〜２個を有することのあるフェニル基を示す）、環Ａは芳香環又は複素環、Ｑは単結合又は置換基として低級アルキル基もしくはハロゲン原子を有することのあるフェニレン基、及びｎは１〜６の整数をそれぞれ示す。］
また、本発明によれば、上記ホスホン酸ジエステル誘導体の有効量を製剤学的に許容される担体と共に含む医薬組成物、殊に血糖降下剤、並びに糖尿病予防及び治療剤が提供される。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本明細書において、「低級」なる語は、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖状を意味する。従って、低級アルキル基なる語には、これが単独で用いられる場合及び他の基の一部として用いられる場合のいずれも、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４の直鎖上又は分枝鎖状アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等が包含される。また低級アルコキシ基なる語も、同様に単独で用いられる場合及び他の基の一部として用いられる場合の両者において、炭素数１〜６の直鎖上又は分枝鎖状アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等が包含される。更に、ハロゲン原子には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子が包含される。
【０００８】
フェニル低級アルキル基としては、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル基等を例示できる。
【０００９】
低級アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等を例示できる。
【００１０】
Ｎ−低級アルキルカルバモイル基としては、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−イソブチルカルバモイル、Ｎ−tert−ブチルカルバモイル、Ｎ−ペンチルカルバモイル、Ｎ−ヘキシルカルバモイル基等を例示できる。
【００１１】
ハロゲン置換低級アルキル基としては、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、３−クロロプロピル、４−クロロブチル、５−クロロペンチル、６−クロロヘキシル基等を例示できる。
【００１２】
モルホリノ低級アルキル基としては、モルホリノメチル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、４−モルホリノブチル、５−モルホリノペンチル、６−モルホリノヘキシル基等を例示できる。
【００１３】
イミダゾリル低級アルキル基としては、１−イミダゾリルメチル、２−（１−イミダゾリル）エチル、３−（１−イミダゾリル）プロピル、４−（１−イミダゾリル）ブチル、５−（１−イミダゾリル）ペンチル、６−（１−イミダゾリル）ヘキシル基等を例示できる。
【００１４】
置換基としてハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基及びカルボキシル基からなる群から選ばれる基の１〜２個を有することのあるフェニル基としては、無置換のフェニル基に加えて、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−フルオロフェニル、２−ヨードフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−プロポキシフェニル、４−ブトキシフェニル、４−ペンチルオキシフェニル、４−ヘキシルオキシフェニル、２−エトキシカルボニルフェニル、３−エトキシカルボニルフェニル、４−エトキシカルボニルフェニル、２−メトキシカルボニルフェニル、２−カルボキシフェニル、３−カルボキシフェニル、４−カルボキシフェニル、２−カルボキシ−４−クロロフェニル、４−カルボキシ−２−クロロフェニル、４−ブロモ−２−カルボキシフェニル、４−クロロ−２−エトキシカルボニルフェニル、４−クロロ−２−メトキシフェニル、２−エトキシカルボニル−４−メトキシフェニル、２−カルボキシ−４−メトキシフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジカルボキシフェニル、３，５−ジカルボキシフェニル、３，４−ビス（エトキシカルボニル）フェニル、３，５−ビス（エトキシカルボニル）フェニル基等を例示できる。
【００１５】
芳香環には、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、アズレン等の芳香族炭化水素系の単環及び多環が含まれる。
【００１６】
複素環には、フラン、チオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピラン等の、窒素、酸素及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子の少なくとも一つを有する５〜６員環が含まれる。
【００１７】
置換基として低級アルキル基もしくはハロゲン原子を有することのあるフェニレン基としては、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン及び１，４−フェニレン基の無置換フェニレン基に加えて、３−クロロ−１，２−フェニレン、４−クロロ−１，２−フェニレン、５−クロロ−１，２−フェニレン、２−クロロ−１，３−フェニレン、４−クロロ−１，３−フェニレン、５−クロロ−１，３−フェニレン、２−クロロ−１，４−フェニレン、３−クロロ−１，４−フェニレン、３−メチル−１，２−フェニレン、４−メチル−１，２−フェニレン、５−メチル−１，２−フェニレン、２−メチル−１，３−フェニレン、４−メチル−１，３−フェニレン、５−メチル−１，３−フェニレン、２−メチル−１，４−フェニレン、３−メチル−１，４−フェニレン基等の低級アルキル基及びハロゲン原子から選ばれる置換基を有するフェニレン基を例示できる。
【００１８】
また、基−ＮＲ7Ｒ8としては、例えばアミノ基に加えて、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、Ｎ−（ハロゲン置換低級アルキル）アミノ、Ｎ−（フェニル低級アルキル）アミノ、Ｎ−（モルホリノ低級アルキル）アミノ、Ｎ−（イミダゾリル低級アルキル）アミノ、ベンゼン環上に置換基の１〜２個を有することのあるＮ−フェニルアミノ基等を例示できる。ここでＮ−フェニルアミノ基のベンゼン環上置換基としては、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基及びカルボキシル基からなる群から選ばれる基を例示できる。尚、かかるる置換基の例は、それぞれ前述したとおりである。
【００１９】
本発明に係わるホスホン酸ジエステル誘導体は、血糖降下作用、脂質低下作用等を有し、血糖降下剤や脂質低下剤として有用であり、また糖尿病や高脂質血症の治療及び予防剤として有用である。
【００２０】
之等医薬用途に適した本発明誘導体としては、下記一般式（１’）で表わされるものを例示することができる。
【００２１】
【化４】
0003972163.tif 000003
【００２２】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｑ及びｎは前記に同じ。環Ａ'はベンゼン環、ピラジン環又はチオフェン環を示し、Ｒ4'及びＲ5'は、環Ａ'がピラジン環又はチオフェン環のとき、それぞれ水素原子であり、環Ａ'がベンゼン環のとき、それぞれ同一又は異なってハロゲン原子であるか又は一方が水素原子で他方が水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、ニトロ基、アミノ基又はハロゲン原子を示す。］
之等の内では、環Ａ'がベンゼン環であるホスホン酸ジエステル誘導体が好ましい。
【００２３】
上記好ましい誘導体中には、Ｒ1及びＲ2がそれぞれ低級アルキル基で、Ｒ3が水素原子で、Ｒ4'及びＲ5'がそれぞれハロゲン原子であるもの、及びＲ4'が水素原子でＲ5'が水素原子又はハロゲン原子であり且つＱが単結合又は置換基として低級アルキル基を有することのある１，４−フェニレン基であるものが包含され、之等の内でも特に下記(i)及び(ii)のものは好ましい。
(i)Ｒ4'が水素原子で、Ｒ5'が水素原子又はハロゲン原子で、Ｒ6が低級アルキル基、ヒドロキシ基又は基−ＮＨＲ8a（式中、Ｒ8aは低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、モルホリノ低級アルキル基又はフェニル基を示す）で、Ｑが１，４−フェニレン基で、且つｎが１である化合物、及び
(ii)Ｒ4'及びＲ5'がそれぞれ水素原子で、Ｒ6が基−ＮＨＲ8b（式中、Ｒ8bは置換基として低級アルコキシ基を有するフェニル基を示す）で、且つＱが単結合である化合物。
【００２４】
医薬用途に最も適した本発明誘導体の具体例としては、ジエチル  ４−［Ｎ−［２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］スルファモイル］ベンジルホスホナート及びジエチル  ４−［Ｎ−［３−クロロ−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］スルファモイル］ベンジルホスホナートを挙げることができる。
【００２５】
以下、本発明誘導体の製法につき詳述する。本発明誘導体は、例えば下記反応工程式に示す方法に従って製造することができる。
【００２６】
【化５】
0003972163.tif 000004
【００２７】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ及びｎは前記に同じ。Ｒ1a及びＲ2aは同一又は異なって低級アルキル基を、Ｑ'は置換基として低級アルキル基もしくはハロゲン原子を有することのあるフェニレン基を、Ｘはハロゲン原子をそれぞれ示す。］
反応工程式−１においては、まず化合物（２）を、過剰量のハロ硫酸（３）と、０℃〜室温付近の温度で１０〜１００時間処理することにより、化合物（４）に変換できる。該処理反応では、ハロ硫酸（３）が溶媒も兼ねるので、特に他の溶媒を必要としない。
【００２８】
次に得られる化合物（４）をアミン誘導体（５）と反応させることにより、本発明化合物（１ａ）を得ることができる。該反応は、無溶媒又は不活性溶媒中、脱酸剤の存在下に行われる。ここで脱酸剤としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ルチジン等の３級アミン類を好ましく例示できる。これらは１〜過剰モル量で使用できる。上記脱酸剤は、溶媒を兼ねることもできるため、特に他の溶媒は必要としないが、勿論他の不活性溶媒を用いて上記反応を行わせることもできる。ここで用い得る溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、石油エーテル等の芳香族乃至脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等の鎖状乃至環状エーテル類、アセトン、エチルメチルケトン、アセトフェノン等のケトン類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類等を例示できる。化合物（４）は、アミン誘導体（５）に対して１〜少過剰量用いるのがよく、反応は０℃〜溶媒の還流温度にて３〜１００時間を要して行われる。
【００２９】
【化６】
0003972163.tif 000005
【００３０】
［式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ、Ｘ及びｎは前記に同じ。Ｒ2bはＲ1aと同じ基を示す。Ｑ"は単結合を示し、Ｙはハロゲン原子を示す。］
反応工程式−２において、アミン誘導体（５）とスルホン酸ハライド（６）との反応は、前記反応工程式−１におけるアミン誘導体（５）と化合物（４）との反応と同様にして行い得る。
【００３１】
かくして得られる化合物（７）は、次いでこれを亜リン酸ジエステル（８）と反応させることによって、本発明化合物（１ｂ）に変換することができる。また、上記化合物（７）は、これを亜リン酸トリエステル（９）と反応させることによって、本発明化合物（１ｃ）に変換することもできる。
【００３２】
上記化合物（７）と亜リン酸ジエステル（８）との反応は、不活性溶媒中、塩基の存在下、０〜室温で１０分〜１０時間程度を要して行われる。上記不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、石油エーテル等の芳香族乃至脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等の鎖状乃至環状エーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等を例示できる。また、塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物やナトリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等を例示できる。亜リン酸ジエステル（８）及び塩基の使用割合は、通常化合物（７）に対しそれぞれ１〜過剰モル量とするのがよい。
【００３３】
一方、化合物（７）と亜リン酸トリエステル（９）との反応は、過剰量の亜リン酸トリエステル（９）を用いて１００〜２００℃の温度で１〜２０時間処理することにより実施される。尚、亜リン酸トリエステル（９）は溶媒も兼ねるので、特に他の溶媒を必要としないが、前述した芳香族乃至脂肪族炭化水素類やＤＭＦ等を溶媒として用いてもよい。
【００３４】
【化７】
0003972163.tif 000006
【００３５】
［式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ、Ｑ及びｎは前記に同じ。］
反応工程式−３によれば、化合物（１ｄ）は、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム等のハロゲン化リチウムと反応させた後に、塩酸、硫酸等の鉱酸水溶液で処理することにより、化合物（１ｅ）に変換することができる。該反応は、アセトニトリル、ＤＭＦ等の不活性溶媒中、過剰量のハロゲン化リチウムを用いて、室温〜溶媒の還流温度下に５〜１００時間程度を要して行われる。
【００３６】
【化８】
0003972163.tif 000007
【００３７】
［式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ、Ｑ及びｎは前記に同じ。］
反応工程式−４によれば、化合物（１ｄ）は、クロロトリメチルシラン、クロロトリエチルシラン等のハロゲン化トリアルキルシランと反応させ、後処理段階で、塩酸、硫酸等の鉱酸水溶液で処理することにより、化合物（１ｆ）に変換することができる。該反応は、アセトニトリル、プロピオニトリル等の不活性溶媒中、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ヨウ化物塩の存在下で実施できる。化合物（１ｄ）に対するハロゲン化トリアルキルシラン及びアルカリ金属ヨウ化物の使用量は、それぞれ２倍モル量以上とするのがよく、反応は、室温〜溶媒の還流温度下に２〜５０時間程度で終了する。
上記各反応工程式に示す各工程における目的化合物及び本発明化合物は、通常の単離、精製手段により容易に単離精製できる。その手段としては、例えば吸着クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、溶媒抽出、再結晶、蒸留等の方法が例示できる。
【００３８】
本発明のホスホン酸ジエステル誘導体は、これを医薬として実用するに当たっては、通常適当な製剤担体を用いて一般的な医薬製剤組成物の形態とされる。該製剤担体としては製剤の使用形態に応じて、通常この分野で使用されている充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤乃至賦形剤を例示でき、之等は得られる製剤の投与単位形態に応じて適宜選択使用される。
【００３９】
上記医薬製剤の投与単位形態としては、各種の形態が治療目的に応じて選択できる。その代表的なものとしては錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等を例示できる。
【００４０】
錠剤の形態に成形するに際しては、上記製剤担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、リン酸カリウム等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム等の崩壊剤、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド等の界面活性剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【００４１】
丸剤の形態に成形するに際しては、製剤担体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
【００４２】
坐剤の形態に成形するに際しては、製剤担体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を使用できる。
【００４３】
カプセル剤は常法に従い通常本発明の有効成分化合物を上記で提示した各種の製剤担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
【００４４】
本発明薬剤が液剤、乳剤、懸濁剤等の注射剤として調製される場合、之等は殺菌され且つ血液と等張であるのが好ましく、之等の形態にするに際しては、希釈剤として例えば水、エタノール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。尚、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを本発明薬剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。
【００４５】
更に、本発明医薬組成物中には、必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有させることもできる。
【００４６】
上記医薬製剤の投与方法は特に制限がなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与され、注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じ単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与され、坐剤は直腸内投与される。
【００４７】
本発明薬剤中に含有されるべき一般式（１）で表される有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲より適宜選択されるが、通常医薬製剤中に約１〜７０重量％程度含有されるものとするのがよい。上記医薬製剤の投与量は、その用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常有効成分である本発明化合物の量が１日成人体重１ｋｇ当り約０．０５〜１００ｍｇ程度とするのがよく、該製剤は１日に１回又は２〜４回に分けて投与することができる。
【００４８】
【実施例】
以下、本発明化合物の製造例を実施例として挙げる。各実施例で得られた化合物は、その構造及び融点を第１表に記載する。そして、油状物については、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータを同表に示す。尚、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用いて測定し、測定溶媒としては、重クロロホルムを用いた。
【００４９】
【実施例１】
ジエチル  ４−［Ｎ−［３−クロロ−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］スルファモイル］ベンジルホスホナートの製造
０℃に冷却したクロロ硫酸１５３ｇに、ジエチルベンジルホスホナート６０ｇをゆっくりと滴下した。滴下終了後、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ込み、クロロホルムで抽出した。有機層を集めて飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、ジエチル４−クロロスルホニルベンジルホスホナート８０ｇを得た。
【００５０】
次に、６−クロロ−Ｎ−メチルアントラニルアミド１．８５ｇのピリジン１０ｍｌ溶液に、上記で得られた化合物３．６ｇを０℃で滴下した。その後、室温で４１時間攪拌した後、反応混合物中に水５０ｍｌを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液…クロロホルム：酢酸エチル＝１：１）で精製し、更に酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶して、目的化合物の無色結晶１．１ｇを得た。
【００５１】
【実施例２〜４３】
実施例１と同様にして、第１表に記載の各実施例Ｎｏ．の化合物を製造した。
【００５２】
【実施例４４】
ジエチル  ２−［Ｎ−［３−クロロ−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］スルファモイル］エチルホスホナートの製造
６−クロロ−Ｎ−メチルアントラニルアミド１．８５ｇのピリジン１０ｍｌ溶液に、２−クロロエタンスルホニル  クロリド１．７９ｇを０℃で滴下した。その後室温で２４時間攪拌した後、反応混合物中に１０％塩酸５０ｍｌを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物１．３ｇを得た。
【００５３】
次に、６０％水素化ナトリウムのＴＨＦ７ｍｌ懸濁液に、亜リン酸ジエチル１．６６ｇのＴＨＦ３ｍｌ溶液を０℃でゆっくり滴下し、０℃で１時間攪拌した。続いて、上記で得られた粗生成物１．３ｇのＴＨＦ１０ｍｌ溶液をゆっくりと滴下し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を１０％塩酸５０ｍｌ中に注ぎ込み、クロロホルムで抽出した。有機層を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液…クロロホルム：酢酸エチル＝１：１）で精製し、更にクロロホルム−ｎ−ヘキサンより再結晶して、目的化合物の無色結晶０．６９ｇを得た。
【００５４】
【実施例４５〜５３】
実施例４４と同様にして、第１表に記載の各実施例Ｎｏ．の化合物を製造した。
【００５５】
【実施例５４】
ジエチル  ３−［Ｎ−［２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］スルファモイル］プロピルホスホナートの製造
６−クロロ−Ｎ−メチルアントラニルアミド２．５５ｇのピリジン２０ｍｌ溶液に、３−クロロプロパンスルホニル  クロリド２．２９ｇのジクロロメタン５ｍｌ溶液を０℃で滴下した。その後、室温で１８時間攪拌した後、反応混合物中に１０％塩酸５０ｍｌを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルム−ジエチルエーテルより再結晶して、３−クロロ−Ｎ−［２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］プロピルスルホンアミドの無色結晶４．０ｇを得た。
【００５６】
次に、上記で得られた結晶１．７ｇに亜リン酸トリエチル３．０ｍｌを加え、１６０℃で５時間加熱攪拌した。冷却後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液…クロロホルム：酢酸エチル＝１：１）で精製し、更に酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶して、実施例４５と同一化合物の無色結晶０．９１ｇを得た。
【００５７】
【実施例５５〜６３】
実施例５４と同様にして、第１表に記載の実施例Ｎｏ．４４及び４６〜５３と同一化合物を製造した。
【００５８】
【実施例６４】
エチル  ４−［Ｎ−［３−クロロ−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］スルファモイル］ベンジルホスホナートの製造
実施例１で得られた化合物２０ｇと臭化リチウム１．８２ｇとをアセトニトリル５０ｍｌに懸濁させ、７２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、析出した結晶を濾取して、アセトニトリル１０ｍｌで２回洗浄した。次に、この結晶を水５０ｍｌに溶かし、室温攪拌下、濃塩酸を加えてｐＨ２とした。析出した結晶を濾取し、水１０ｍｌで２回洗浄して、目的化合物の無色結晶０．６４ｇを得た。
【００５９】
【実施例６５】
４−［Ｎ−［２−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］スルファモイル］ベンジルホスホン酸の製造
実施例６で得られた化合物４．４ｇとヨウ化ナトリウム９．０ｇとをアセトニトリル５０ｍｌに懸濁させ、室温攪拌下、クロロトリメチルシラン６．５２ｇをゆっくりと滴下した。室温で１８時間攪拌後、反応混合物中に１０％塩酸５０ｍｌを加えた。減圧下にアセトニトリルを留去後、析出した結晶を濾取し、アセトン−ジエチルエーテルより再結晶して、目的化合物の無色結晶１．５ｇを得た。
【００６０】
【表１】
0003972163.tif 000008
【００６１】
【表２】
0003972163.tif 000009
【００６２】
【表３】
0003972163.tif 000010
【００６３】
【表４】
0003972163.tif 000011
【００６４】
【表５】
0003972163.tif 000012
【００６５】
【表６】
0003972163.tif 000013
【００６６】
【表７】
0003972163.tif 000014
【００６７】
【表８】
0003972163.tif 000015
【００６８】
次に、本発明化合物を用いた製剤例及び薬理試験例を挙げる。
【００６９】
【製剤例１】  錠剤の調製
有効成分として、実施例１で得られた化合物を用い、１錠当りその２５０ｍｇを含有する錠剤（１０００錠）を、次の処方により調製した。
【００７０】
0003972163.tif 000016
即ち、上記処方に従い、実施例１で得た化合物、乳糖、コーンスターチ及びカルボキシメチルセルロースカルシウムを充分に混合し、メチルセルロース水溶液を用いて顆粒化し、２４メッシュの篩を通し、ステアリン酸マグネシウムと混合して錠剤にプレス成形した。
【００７１】
【製剤例２】
カプセルの調製
有効成分として、実施例６で得られた化合物を用い、１カプセル当りその２５０ｍｇを含有する硬質ゼラチンカプセル（１０００個）を、次の処方により調製した。
【００７２】
0003972163.tif 000017
即ち、上記処方に従い、各成分を細かく粉末にし、均一な混合物となるように混和した後、所望の寸法を有する経口投与用ゼラチンカプセルに充填して、目的のカプセルを得た。
【００７３】
【薬理試験例１】
ラットにおける本発明化合物の血糖降下作用を以下の通り試験した。
【００７４】
即ち、６週齢ウィスター系雄性ラットの１群５匹（試験群）に、デキサメタゾン（デカドロンＳ注射液；萬有製薬社製）０．５ｍｇ／ｋｇを１日1回４日間腹腔内投与し、その投与直後に供試化合物１００ｍｇ／ｋｇを５％アラビアゴム溶液に溶解して毎日経口投与した。４日目のデキサメタゾン投与の４時間後に断頭採血し、遠心分離（３０００ｒｐｍ、４℃、１５分した後、得られた血清中のグルコース量をグルコースｃIIテストワコー（和光純薬工業社製）を用いて測定した。ラットは自由摂餌させ、採血の２４時間前より絶食させた。
【００７５】
尚、対照群として供試化合物の代わりに５％アラビアゴム溶液を投与した群と、通常群として自由摂餌のみを行わせた群とを設け、同様に血清中のグルコース量を測定し、各群の値（平均値）より、血中グルコース低下率を下式により求めた。
血中グルコース低下率（％）＝〔（対照群値）−（試験群値）〕／〔（対照群値）−（通常群値）〕×１００
得られた結果を下記第２表に示す。
【００７６】
【表９】
0003972163.tif 000018
【００７７】
上記表より、本発明に係わるホスホン酸ジエステル誘導体はいずれも血中グルコース低下作用を有しており、血糖降下剤として有用であることが判る。