(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0003874925.tif 000005
で表わされるメチルフェニル酢酸を、不活性溶媒中で光照射下又はラジカル開始剤の存在下、反応温度が７０℃以下で、塩素ガスと反応させることを特徴とする式（II）
【化２】
0003874925.tif 000006
で表わされるクロロメチルフェニル酢酸の製造方法。
【請求項２】
反応温度が２０〜５０℃であることを特徴とする請求項１記載のクロロメチルフェニル酢酸の製造方法。
【請求項３】
不活性溶媒がモノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、フルオロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、ビストリフルオロメチルベンゼン又はクロロトリフルオロメチルベンゼンから選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする請求項１又は２記載のクロロメチルフェニル酢酸の製造方法。
【請求項４】
前記式（Ｉ）で表わされるメチルフェニル酢酸が２−メチルフェニル酢酸であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載のクロロメチルフェニル酢酸の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はクロロメチルフェニル酢酸の製造方法に関し、さらに詳しくは本発明は塩素化剤として塩化スルフリルを使用せずに、高選択率かつ高収率でクロロメチルフェニル酢酸を製造しうる方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
クロロメチルフェニル酢酸類は、医薬、農薬等の原料及び中間体として有用な化合物である。
従来のクロロメチルフェニル酢酸類の製造方法としては、特開昭５４−１３８５３６号の参考例に記載されているように、３−イソクロマノンをハロゲン化水素で開環して２−ハロメチルフェニル酢酸を製造する方法が知られている。しかし、この方法では原料の３−イソクロマノンが高価であり、製造コストの面で問題がある。
また、Ｊ．ＣＨＥＭ．ＳＯＣ．，ＣＨＥＭ．ＣＯＭＭＵＮ．，１９９３の３９９頁には、２−メチルフェニル酢酸を２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）存在下、四塩化炭素中、紫外線照射下で臭素と反応させ、２−ブロモメチルフェニル酢酸とし、次いで塩化リチウムと反応させて２−クロロメチルフェニル酢酸を得る方法が報告されている。しかし、この方法は工程数が多い上、全収率も５４％と低く、工業的に実施するには好ましくない。
【０００３】
さらに、ＷＯ９７／４８６９２号には２−メチルフェニル酢酸をラジカル開始剤の存在下、塩化スルフリルと反応させて２−クロロメチルフェニル酢酸を得る方法が報告されている。しかし、この方法で得られる２−クロロメチルフェニル酢酸の収率は６２．１５％、純度が９５．７％と工業的にはまだ満足できるものではない。また、この方法で使用する塩化スルフリルは有毒であり、さらに反応で生成する亜硫酸ガスも毒性及び腐食性が高く、排ガス中の亜硫酸ガス濃度が厳しく規制されている等、工業的実施においては問題がある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
したがって本発明は、塩素化剤として塩化スルフリルを使用せず、高い収率及び選択性でクロロメチルフェニル酢酸を製造しうる方法を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、不活性溶媒中、光照射下又はラジカル開始剤の存在下、メチルフェニル酢酸類と塩素ガスとを反応させることにより、メチル基のみが高選択的に塩素化されて、目的のクロロメチルフェニル酢酸が高収率で得られることを見出し、この知見に基づき本発明をなすに至った。
すなわち本発明は、
（１）式（Ｉ）
【０００６】
【化３】
0003874925.tif 000002
【０００７】
で表わされるメチルフェニル酢酸を、不活性溶媒中で光照射下又はラジカル開始剤の存在下、反応温度が７０℃以下で、塩素ガスと反応させることを特徴とする式（II）
【０００８】
【化４】
0003874925.tif 000003
【０００９】
で表わされるクロロメチルフェニル酢酸の製造方法、
（２）反応温度が２０〜５０℃であることを特徴とする（１）項記載のクロロメチルフェニル酢酸の製造方法、
（３）不活性溶媒がモノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、フルオロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、ビストリフルオロメチルベンゼン又はクロロトリフルオロメチルベンゼンから選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする（１）又は（２）項記載のクロロメチルフェニル酢酸の製造方法、及び
（４）前記式（Ｉ）で表わされるメチルフェニル酢酸が２−メチルフェニル酢酸であることを特徴とする（１）〜（３）のいずれか１項に記載のクロロメチルフェニル酢酸の製造方法
を提供するものである。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明において出発原料として用いるメチルフェニル酢酸は、前記式（Ｉ）で表わされ、具体的には２−メチルフェニル酢酸、３−メチルフェニル酢酸又は４−メチルフェニル酢酸のいずれか、またはこれらのうちの２種以上の混合物である。
本発明で得られるクロロメチルフェニル酢酸は、前記式（II）で表わされ、上記した出発原料に対応して２−クロロメチルフェニル酢酸、３−クロロメチルフェニル酢酸又は４−クロロメチルフェニル酢酸のいずれか、またはこれらのうちの２種以上の混合物である。
【００１１】
本発明においては塩素化剤として塩素ガスを用い、使用量は、式（Ｉ）で表わされるメチルフェニル酢酸１モルに対し０．２〜２モルが好ましく、０．８〜１．２モルがさらに好ましい。
本発明方法では、上記式（Ｉ）の化合物と塩素ガスとを、光照射下又はラジカル開始剤の存在下に反応させる。光照射の方法は特に制限はないが、紫外域を含む光が好ましく用いられ、例えば水銀ランプ等を光源として行うことができる。ラジカル開始剤も通常用いられるものを特に制限なく用いることができ、具体的には例えば過酸化ベンゾイル、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル等があげられる。ラジカル開始剤の使用量は通常、式（Ｉ）で表わされる化合物１モルに対し０．００５〜０．１モルである。
【００１２】
本発明で用いることのできる不活性溶媒は、ハロゲン化炭化水素、好ましくはハロゲン化アリール（例えばハロゲン化ベンゼンなど）であって、通常、ラジカル塩素化反応に不活性溶媒として用いることができるものであれば特に制限はない。このハロゲン化アリールには、側鎖がハロゲン化されたものも含む。このような不活性溶媒の具体例としては、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、フルオロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、ビストリフルオロメチルベンゼンもしくはクロロトリフルオロメチルベンゼンのいずれか、またはこれらのうちの２種以上を混合溶媒として用いることができる。さらに好ましくは、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼンもしくは４−クロロトリフルオロメチルベンゼンから選ばれる少なくとも１種である。
本発明における溶媒の使用量は特に制限はないが、工業的実施においては式（Ｉ）で表わされる化合物１モルに対して０．０５〜１０リットルが好ましく、０．２〜３リットルがさらに好ましい。
【００１３】
本発明における塩素化反応は、７０℃以下、好ましくは２０〜５０℃の温度で行われる。
【００１４】
反応終了後、反応液を冷却し、析出した目的の化合物を反応系から濾過、分離することにより、容易に高収率で高純度のクロロメチルフェニル酢酸が得られる。さらに純度を上げる目的で、得られた化合物を再結晶法等により精製してもよい。
【００１５】
【実施例】
次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明する。
実施例１
ガス吹き込み管、還流冷却器、撹拌機を備えた１００ｍｌフラスコに、２−メチルフェニル酢酸３０ｇ、モノクロロベンゼン６０ｇを仕込み、水銀ランプによる紫外線照射下、反応温度を４５℃に調整し、塩素ガスを吹き込んで反応を開始した。塩素ガスは１９ｇを８時間かけて供給した。
反応終了後の反応液をガスクロマトグラフで分析したところ、表１に示した割合で原料の２−メチルフェニル酢酸と目的化合物である２−クロロメチルフェニル酢酸、及び副生成物である２−メチル−α−クロロフェニル酢酸、２−ジクロロメチルフェニル酢酸、２−クロロメチル−α−クロロフェニル酢酸が存在していた。２−クロロメチルフェニル酢酸の選択率（生成物中の２−クロロメチルフェニル酢酸の割合）は８８．７％であった。
反応終了後、反応液を２０℃まで冷却し、析出物を濾過、分離して２−クロロメチルフェニル酢酸２６．６ｇ（純度９８．５％、収率７２％）を得た。
【００１６】
実施例２〜４
モノクロロベンゼンに代えて表１に示した溶媒を使用した以外は実施例１と全く同様にして２−クロロメチルフェニル酢酸を製造した。反応終了後の反応液をガスクロマトグラフ分析したところ、表１に示した割合で各化合物が存在していた。２−クロロメチルフェニル酢酸の選択率も表１に併せて示した。
【００１７】
実施例５〜８
反応温度及び／又は溶媒量を表１に示したように変えた以外は実施例１と全く同様にして２−クロロメチルフェニル酢酸を製造した。反応終了後の反応液をガスクロマトグラフ分析したところ、表１に示した割合で各化合物が存在していた。２−クロロメチルフェニル酢酸の選択率も表１に併せて示した。
【００１８】
実施例９
２−メチルフェニル酢酸に代えて４−メチルフェニル酢酸３０ｇを用い、モノクロロベンゼンを９０ｇとした以外は実施例１と全く同様にして４−クロロメチルフェニル酢酸を製造した。
反応終了後の反応液をガスクロマトグラフで分析したところ、原料の４−メチルフェニル酢酸６．８％と目的化合物である４−クロロメチルフェニル酢酸７４．８％、及び副生成物である４−メチル−α−クロロフェニル酢酸０．５％、４−ジクロロメチルフェニル酢酸５．８％、４−クロロメチル−α−クロロフェニル酢酸７．７％が存在していた。４−クロロメチルフェニル酢酸の選択率は８０．２％であった。
反応終了後、反応液を２０℃まで冷却し、析出物を濾過、分離して４−クロロメチルフェニル酢酸２６．２ｇ（純度９６．４％、収率７１％）を得た。
【００１９】
比較例１
還流冷却器、撹拌機及び温度計を備えた２００ｍｌフラスコに、２−メチルフェニル酢酸３０ｇ、モノクロロベンゼン６０ｇ、及びラジカル開始剤として２，２’−アゾビスイソブチロニトリルを仕込み、反応温度を７０℃に調整し、塩化スルフリル２９．７ｇを５時間かけて滴下した。
反応終了後の反応液をガスクロマトグラフで分析したところ、表１に示した割合で各化合物が存在していた。２−クロロメチルフェニル酢酸の選択率は７５．４％であった。
反応終了後、反応液を２０℃まで冷却し、析出物を濾過、分離して２−クロロメチルフェニル酢酸２３．０ｇ（純度９６．８％、収率６２％）を得た。
【００２０】
比較例２
反応温度を８０℃とした以外は実施例１と全く同様にして２−クロロメチルフェニル酢酸を製造した。反応終了後の反応液をガスクロマトグラフ分析したところ、表１に示した割合で各化合物が存在していた。２−クロロメチルフェニル酢酸の選択率は７０．０％であった。
【００２１】
【表１】
0003874925.tif 000004
【００２２】
【発明の効果】
本発明によれば、有毒の塩化スルフリルを塩素化剤として用いることなく、高い選択率でメチルフェニル酢酸のメチル基を塩素化し、ジクロロ体やα−クロロ体の副生を抑制して、高収率で高純度のクロロメチルフェニル酢酸を製造することができる。本発明方法は反応条件が穏和で工程数も少ないので、製造コストを低減して工業的に実施しうる。本発明により製造される２−クロロメチルフェニル酢酸は、公知の方法（Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ［１９７３］９（１０）２１４５）により、塩基と処理することにより容易に医薬、農薬の中間体として用いられる３−イソクロマノンにも変換することができる。