(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表されるリシン誘導体及びその塩の少なくとも１種以上を有効成分とする皮膚外用剤。
【化１】
0003962166.tif 000027
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は皮膚外用剤に関する技術分野の発明である。より具体的には、本発明は、皮膚の正常な機能維持を可能にする皮膚外用剤に関する発明である。
【０００２】
【従来の技術】
皮膚は、生体と外界との境界壁として、生体からの水分や種々の成分の損失を防ぎ、水分蒸散や体温の恒常性維持を司っている。また、外界からの物理的・ 化学的刺激（温度、湿度、紫外線等）、さらには種々の細菌から身体を保護するバリアー能も有しており、その生理的機能は生体の生命活動において大変重要である。
【０００３】
しかしながら、外環境の変化（季節変化、紫外線等）や生理機能の変動（加齢や疾患に伴う）のような生体に作用する体内外の因子によって皮膚組織の機能異常がしばしば生じる。その結果、様々な尋常性の皮膚のトラブルが生じることになる。
【０００４】
この様な皮膚のトラブルを改善し、健常な皮膚を維持する為には、起因物質や事象を除去あるいは減少させるか、ある種の成分を添加、塗布することにより皮膚のトラブルを正常化する方法が考えられる。例えば、保湿成分を塗布して皮膚の乾燥を防ぎ、皮膚の保湿能を高めたり、あるいは血行促進剤を塗布して皮膚の血行促進を促すことにより、皮膚のトラブルを予防、改善する方法等が試みられてきた。
【０００５】
しかしながら、前記方法は種々の皮膚トラブルの予防、改善における有効性、効果の持続性及び薬剤の安定性、安全性等の点で種々の問題を有している。特に、前記の方法は一般的に表皮、特に角層表面の水分を補給するもの、又は、保湿成分の一部を補うものであることから、その効果効能は一時的なものに留まり、永続的な皮膚の改善効果は期待できないものである。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
そこで、本発明が解決すべき課題は、日常生活における種々の皮膚トラブルの予防、改善効果に優れ、皮膚の正常な機能維持を可能にする皮膚外用剤を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の目的を達成するために鋭意研究を重ねた。その結果、下記一般式（１）で表されるリシン誘導体及びその塩が、皮膚機能の低下又は亢進を改善し、正常な皮膚の機能維持を可能にすることを見出した。さらに、これらを配合した毛髪化粧料が、日やけ後の肌のほてりの改善効果、肌をひきしめ、清浄にして整える効果、皮膚を健やかに保ち、皮膚にうるおいを与えて乾燥を防ぐ効果、かみそり負け防止・改善効果、肌荒れ防止・改善効果に優れることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、下記一般式（１）で表されるリシン誘導体及びその塩の少なくとも１種以上を有効成分とする皮膚外用剤（以下、本発明皮膚外用剤という）である。
【化２】
0003962166.tif 000002
【０００９】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施の形態について説明する。本発明皮膚外用剤の有効成分として用い得るリシン誘導体は、前記一般式（１）で表わされるアミノ酸誘導体であり、Ｌ体、Ｄ体、ＤＬ体、のいずれでもよい。
【００１４】
本発明皮膚外用剤の有効成分となり得るリシン誘導体は、常法により、例えば、リシン又はその反応性誘導体を分子内反応させること等により、容易に合成することができる。
【００１５】
ここで、リシンの反応性誘導体としては、例えば、酸クロライド、酸ブロマイドのような酸ハライド；ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシイミドエステルのような活性エステル；混合酸無水物等が好ましい。また、リシンのアミノ基をあらかじめ適当な保護基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基等によって保護しておき、このリシン保護体又はその反応性誘導体を分子内反応させた後に、その保護基を接触還元等により脱離することができる。
【００１６】
このようにして製造され得るリシン誘導体は、所望により塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩；あるいは酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩等とすることができる。
かかるリシン誘導体の塩も、本発明皮膚外用剤の有効成分として用いることができる（以下、上記のリシン誘導体と、このリシン誘導体の塩を併せて、リシン誘導体等ということもある）。
なお、製薬学上、許容される限り、本発明皮膚外用剤の有効成分となり得る、リシン誘導体の塩が、上記の酸塩のみに限定されるものではない。
【００１７】
本発明皮膚外用剤の有効成分として用いられ得るリシン誘導体等を、具体的に例示すれば、例えば、Ｌ−リシンラクタム塩酸塩、Ｄ−リシンラクタム塩酸塩、ＤＬ−リシンラクタム塩酸塩等が挙げられる。
【００１８】
本発明皮膚外用剤においては、上述のリシン誘導体を少なくとも１種以上、有効成分として配合され、その配合量は、皮膚外用剤全量中０．００１〜２０．０重量％が好ましく、特に好ましくは同０．０１〜７．０重量％、極めて好ましくは同０．１〜５．０重量％である。この配合量が、皮膚外用剤全量中０．００１重量％未満では、本発明皮膚外用剤における所期の効果（例えば、皮膚機能の低下又は亢進を改善し、正常な皮膚の機能維持を可能にする効果、日やけ後の肌のほてりの改善効果、肌をひきしめ、清浄にして整える効果、皮膚を健やかに保ち、皮膚にうるおいを与えて乾燥を防ぐ効果、かみそり負け防止・改善効果、肌荒れ防止・改善効果等）を十分に発揮することができず、好ましくなく、同２０．０重量％を超えて配合しても、配合量の増量に見合った、前記の本発明皮膚外用剤における所期の効果の増強を見込むことができず、好ましくない。
【００１９】
このように、上述のリシン誘導体を有効成分とすることにより、皮膚機能の低下又は亢進を改善し、正常な皮膚の機能維持を可能にする効果、日やけ後の肌のほてりの改善効果、肌をひきしめ、清浄にして整える効果、皮膚を健やかに保ち、皮膚にうるおいを与えて乾燥を防ぐ効果、かみそり負け防止・改善効果、肌荒れ防止・改善効果等を発揮し得る、本発明皮膚外用剤が提供される。
【００２０】
本発明皮膚外用剤には上記した必須構成成分の他に通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる他の成分、例えば、粉末成分、液体油脂、固体油脂、ロウ、炭化水素油、高級脂肪酸、高級アルコール、エステル類、シリコーン、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、保湿剤、水溶性高分子化合物、増粘剤、皮膜剤、紫外線吸収剤、金属イオン封鎖剤、低級アルコール、多価アルコール、糖類、アミノ酸類（リシン誘導体等を除く）、有機アミン類、ｐＨ調整剤、皮膚栄養剤、ビタミン類、酸化防止剤、香料、水等を必要に応じて適宜配合することができる。
【００２１】
本発明の皮膚外用剤の剤形は特に限定されず、例えば水溶液系、可溶化系、乳化系、粉末分散系、水−油２層系、水−油−粉末３層系等、皮膚外用剤全般にわたって本発明を適用することが可能である。また、その用途も軟膏剤等の医薬品や医薬部外品や、クリーム、乳液、化粧水、ゼリー、パック等の基礎化粧料、ファンデーション、口紅等のメーキャップ化粧料、ヘアトニック、シャンプー、リンス、染毛剤等の毛髪化粧料、ボディーローション、ボディーシャンプーなどのボディー化粧料など、多くの種類の皮膚外用剤にわたるものである。
【００２２】
【実施例】
以下、実施例により、本発明をさらに具体的に説明するが、これらの実施例は、本発明の技術的範囲を限定するものではない。なお、これらの実施例における配合量は、特に断わらない限り、その配合成分が配合される対象全体に対する重量％で表示される。
【００２３】
（１）日やけ後の肌のほてり改善効果試験
試験方法
日やけ後の肌のほてりの病状で悩む被験者各５０名において、パネルテストを実施した。実施例１〜３及び比較例１の処方の皮膚外用剤を、朝と夜の１日２回、洗顔後、顔面に塗布し、２週間後、肌状態を目視で判定した。結果を第２表に示す。ただし、実施例１〜２は、補正により、本発明の範囲外となった。
【００２４】
0003962166.tif 000003
＜製法＞水相、アルコール相を調製後、可溶化した。
【００２５】
0003962166.tif 000004
【００２６】
（評価方法）
使用後の、日やけ後の肌のほてりの改善効果を、下記の判定基準に基づいて判定した。
（判定基準）
著    効：肌のほてりが消失したもの
有    効：肌のほてりが弱くなったもの
やや有効：肌のほてりがやや弱くなったもの
無    効：肌のほてりに変化を認めないもの
【００２７】
（判定）
◎：被験者のうち著効及び有効の示す割合が８０％以上の場合
○：被験者のうち著効及び有効の示す割合が５０％以上、８０％未満の場合
△：被験者のうち著効及び有効の示す割合が３０％以上、５０％未満の場合
×：被験者のうち著効及び有効の示す割合が３０％未満の場合
【００２８】
0003962166.tif 000005
【００２９】
第２表より明らかなように、リシン誘導体等を配合しない比較例１の皮膚外用剤に比べて、実施例の皮膚外用剤の方が、明らかに、日やけ後の肌のほてりに対して優れた改善効果を示すことが認められた。
【００３０】
（２）肌状態改善効果試験
上記の実施例１〜３（実施例１〜２は、補正により、本発明の範囲外となった）、及び、比較例１の皮膚外用剤を用いて、肌状態改善効果についてのパネルテストを行った。すなわち、女性健常人の顔面の皮膚表面状態を、ミリスン樹脂によるレプリカ法に基づいて肌のレプリカを取り、顕微鏡（17倍）で観察し、皮紋の状態及び角層の剥離状態から、第３表に示す基準に基づいて肌状態評価１、２と判断された者（肌状態不良パネル）、各２０名によるパネルテストを実施した。具体的には、実施例１〜３又は比較例１の皮膚外用剤を、顔面左右半々に１日２回、２週間、塗布した。２週間後、再び上述のレプリカ法にて肌の状態を観察し、第３表の判定基準に基づいて評価した。結果を第４表に示す。
【００３１】
0003962166.tif 000006
【００３２】
0003962166.tif 000007
【００３３】
第４表から明らかな様に、比較例の皮膚外用剤に比べて、実施例の皮膚外用剤の方が、肌状態改善に対して優れた効果、すなわち、肌をひきしめ、清浄にして整える効果、皮膚を保護して健やかに保ち、皮膚にうるおいを与えて乾燥を防ぐ効果を示すことが認められた。
【００３４】
（３）かみそり負けに対する改善効果試験
試験方法
かみそり負けする男性被験者各３０名において、かみそり負けに対する改善効果に関するパネルテストを実施した。具体的には、上記の実施例１〜３（実施例１〜２は、補正により、本発明の範囲外となった）又は比較例１の皮膚外用剤を、髭剃り直後に、髯剃り箇所に塗布し、かみそり負けに対する効果を、下記の判定基準に基づいて判定した。結果を第５表に示す。
【００３５】
（判定基準）
著    効：かみそり負けが消失したもの
有    効：かみそり負けが非常に改善したもの
やや有効：かみそり負けがやや改善したもの
無    効：かみそり負けに変化を認めないもの
【００３６】
（判定）
◎：被験者のうち著効及び有効の示す割合が８０％以上の場合
○：被験者のうち著効及び有効の示す割合が５０％以上、８０％未満の場合
△：被験者のうち著効及び有効の示す割合が３０％以上、５０％未満の場合
×：被験者のうち著効及び有効の示す割合が３０％未満の場合
【００３７】
0003962166.tif 000008
【００３８】
第５表より明らかなように、比較例の皮膚外用剤に比べて、実施例の皮膚外用剤の方が、かみそり負けに対して優れた改善効果を示すことが認められた。
【００３９】
（４）肌荒れ防止、改善効果試験
試験方法
女性被験者各２０名において、肌荒れ防止、改善効果に関するパネルテストを実施した。朝と夜の２回、洗顔後、上記実施例１〜３の皮膚外用剤（実施例１〜２は、補正により、本発明の範囲外となった）を、適量、顔面左側に、比較例１の皮膚外用剤を、適量、顔面右側に、２週間にわたって塗布することにより行った。結果を第６表に示す。
【００４０】
（評価方法）
３項目（肌のうるおい、肌のハリ、翌朝の肌のうるおい）の有効性について下記の判定基準に基づいて判定した。
（判定基準）
著    効：非常に改善したもの
有    効：改善したもの
やや有効：やや改善したもの
無    効：変化を認めないもの
【００４１】
（判定）
◎：被験者のうち著効及び有効の示す割合が８０％以上の場合
○：被験者のうち著効及び有効の示す割合が５０％以上、８０％未満の場合
△：被験者のうち著効及び有効の示す割合が３０％以上、５０％未満の場合
×：被験者のうち著効及び有効の示す割合が３０％未満の場合
【００４２】
0003962166.tif 000009
【００４３】
第６表より明らかなように、肌のうるおい、肌のハリ、翌朝の肌のうるおいの効果は、比較例の皮膚外用剤に比べて、実施例の皮膚外用剤の方が優れていることが認められた。
【００４４】
以下に、本発明皮膚外用剤のその他処方を、実施例として列挙する。これらはいずれも実施例１〜３（実施例１〜２は、補正により、本発明の範囲外となった）で行った日焼け後の肌のほてり改善効果試験、肌状態改善効果試験、かみそり負けに対する改善効果試験及び肌荒れ防止、改善効果試験において、極めて優れた効果が認められた。なお、下記の実施例４〜５、実施例７〜１１、実施例１３、実施例１５、実施例１７〜１８、及び、実施例２０は、補正により本発明の範囲外となった。
【００４５】
0003962166.tif 000010
【００４６】
＜製法＞イオン交換水にプロピレングリコールと水酸化カリウムを加え、溶解し、加熱して、７０℃に保った（水相）。また、その他の成分を混合し、加熱融解して、７０℃に保った（油相）。次いで、水相に油相を徐々に加え、全部加え終わってから、しばらくその温度に保ち反応をおこさせた。その後、ホモミキサーで均一に乳化し、よくかきまぜながら３０℃まで冷却して、クリームを得た。
【００４７】
0003962166.tif 000011
【００４８】
＜製法＞イオン交換水にプロピレングリコールと水酸化カリウムを加え、溶解し、加熱して、７０℃に保った（水相）。また、その他の成分を混合し、加熱融解して、７０℃に保った（油相）。次いで、水相に油相を徐々に加え、全部加え終わってから、しばらくその温度に保ち反応をおこさせた。その後、ホモミキサーで均一に乳化し、よくかきまぜながら３０℃まで冷却して、クリームを得た。
【００４９】
0003962166.tif 000012
【００５０】
＜製法＞イオン交換水にプロピレングリコールを加え、溶解し、加熱して、７０℃に保った（水相）。また、その他の成分を混合し、加熱融解して、７０℃に保った（油相）。次いで、水相に油相を加え予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくかきまぜながら３０℃まで冷却して、クリームを得た。
【００５１】
0003962166.tif 000013
【００５２】
＜製法＞イオン交換水にプロピレングリコールを加え、溶解し、加熱して、７０℃に保った（水相）。また、その他の成分を混合し、加熱融解して、７０℃に保った（油相）。次いで、水相に油相を加え予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくかきまぜながら３０℃まで冷却して、クリームを得た。
【００５３】
0003962166.tif 000014
【００５４】
＜製法＞イオン交換水にプロピレングリコールを加え、溶解し、加熱して、７０℃に保った（水相）。また、その他の成分を混合し、加熱融解して、７０℃に保った（油相）。次いで、水相に油相を加え予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくかきまぜながら３０℃まで冷却して、クリームを得た。
【００５５】
0003962166.tif 000015
【００５６】
＜製法＞イオン交換水にプロピレングリコールを加え、溶解し、加熱して、７０℃に保った（水相）。また、その他の成分を混合し、加熱融解して、７０℃に保った（油相）。次いで、水相に油相を加え予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくかきまぜながら３０℃まで冷却して、クリームを得た。
【００５７】
0003962166.tif 000016
【００５８】
＜製法＞少量のイオン交換水に、カルボキシビニルポリマーを溶解した（Ａ相）。そして、残りのイオン交換水に、ポリエチレングリコール１５００とトリエタノールアミンを加え、加熱溶解して、７０℃に保った（水相）。また、その他の成分を混合し、加熱融解して、７０℃に保った（油相）。水相に油相を加え、予備乳化を行い、これにＡ相を加え、ホモミキサーで均一に乳化し、乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却し、乳液を得た。
【００５９】
0003962166.tif 000017
【００６０】
＜製法＞少量のイオン交換水に、カルボキシビニルポリマーを溶解した（Ａ相）。そして、残りのイオン交換水に、ポリエチレングリコール１５００とトリエタノールアミンを加え、加熱溶解して、７０℃に保った（水相）。また、その他の成分を混合し、加熱融解して、７０℃に保った（油相）。水相に油相を加え、予備乳化を行い、これにＡ相を加え、ホモミキサーで均一に乳化し、乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却し、乳液を得た。
【００６１】
0003962166.tif 000018
【００６２】
＜製法＞少量のイオン交換水に、カルボキシビニルポリマーを溶解した（Ａ相）。そして、残りのイオン交換水に、ポリエチレングリコール１５００とトリエタノールアミンを加え、加熱溶解して、７０℃に保った（水相）。また、その他の成分を混合し、加熱融解して、７０℃に保った（油相）。水相に油相を加え、予備乳化を行い、これにＡ相を加え、ホモミキサーで均一に乳化し、乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却し、乳液を得た。
【００６３】
0003962166.tif 000019
【００６４】
＜製法＞油相部を７０℃にて溶解した。また、水相部を７０℃にて溶解し、この水相部に、油相部を混合し、乳化機で乳化後、熱交換機で３０℃まで冷却して、乳液を得た。
【００６５】
0003962166.tif 000020
【００６６】
＜製法＞油相部を７０℃にて溶解した。また、水相部を７０℃にて溶解し、この水相部に、油相部を混合し、乳化機で乳化後、熱交換機で３０℃まで冷却して、乳液を得た。
【００６７】
0003962166.tif 000021
【００６８】
＜製法＞イオン交換水に、カルボキシビニルポリマーを均一に溶解し、一方、９５％エタノールに、Ｌ−リシンメチルアミド二塩酸塩、ポリオキシエチレン（５０モル）オレイルエーテルを溶解し、水相に添加した。次いで、これに、その他の成分を加えた後、水酸化ナトリウムで中和させ増粘し、ゼリーを得た。
【００６９】
0003962166.tif 000022
【００７０】
＜製法＞イオン交換水に、カルボキシビニルポリマーを均一に溶解し、一方、９５％エタノールに、Ｌ−リシンラクタム塩酸塩、ポリオキシエチレン（５０モル）オレイルエーテルを溶解し、水相に添加した。次いで、これに、その他の成分を加えた後、水酸化ナトリウムで中和させ増粘し、ゼリーを得た。
【００７１】
0003962166.tif 000023
【００７２】
＜製法＞Ａ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ｃ相にＡ相を加えて可溶化した。次いで、これにＢ相を加えた後、充填を行い、美容液を得た。
【００７３】
0003962166.tif 000024
【００７４】
＜製法＞Ａ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ｃ相にＡ相を加えて可溶化した。次いで、これにＢ相を加えた後、充填を行い、美容液を得た。
【００７５】
0003962166.tif 000025
【００７６】
＜製法＞Ａ相、Ｂ相及びＣ相を、それぞれ均一に溶解し、Ａ相にＢ相を加えて可溶化した。次いで、これをＣ相に加えた後、充填を行い、パックを得た。
【００７７】
0003962166.tif 000026
【００７８】
＜製法＞Ａ相、Ｂ相及びＣ相を、それぞれ均一に溶解し、Ａ相にＢ相を加えて可溶化した。次いで、これをＣ相に加えた後、充填を行い、パックを得た。
【００７９】
【発明の効果】
本発明より、▲１▼皮膚機能の低下又は亢進を改善し、正常な皮膚の機能維持を可能にし、日やけ後の肌のほてりの改善効果、肌をひきしめ、清浄にして整える効果、▲２▼皮膚を健やかに保ち、皮膚にうるおいを与えて乾燥を防ぐ効果、▲３▼かみそり負け防止・ 改善効果、▲４▼肌荒れ防止・改善効果を併せ持った皮膚外用剤が提供される。