(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式で示されるN-置換ベンジルまたはフェニル芳香族スルホンアミド化合物又はその塩。
【化１】
0004015853.tif 000024
【請求項２】
Ｒ'=H、ｘ＝0,1である場合、化合物の一般式は、
【化２】
0004015853.tif 000025
であることを特徴とする請求項１に記載のN-置換ベンジルまたはフェニル芳香族スルホンアミド化合物。
【請求項３】
Ｒ'=アルキル、ｎ＝0である場合、化合物の一般式は、
【化３】
0004015853.tif 000026
であることを特徴とする請求項1に記載のN-置換ベンジルまたはフェニル芳香族スルホンアミド化合物。
【請求項４】
（1）置換された芳香族スルフォニルクロライドとｐ-ヒドロキシベンジルアミンを反応させ、それに対応した下記芳香族スルホンアミド
【化４】
0004015853.tif 000027
を生成する工程；
（2）上記芳香族スルホンアミドは、さらにMannich法によりホルムアルデヒドと第二アミンと反応し、下記ジアミン化合物
【化５】
0004015853.tif 000028
を得る工程；及び
（3）そのジアミン化合物は無機酸または有機酸と反応し、それに対応した下記生理学的に許容できる塩
【化６】
0004015853.tif 000029
を生成する工程を含むことを特徴とする請求項２に記載のN-置換ベンジルまたはフェニル芳香族スルホンアミド化合物の製造方法。
【請求項５】
（1）下記置換された芳香族スルフォニルクロライドと下記４-アミノ-2,6-ビス-ジ置換アミノメチルフェノール
【化７】
0004015853.tif 000030
を直接に縮合させ、下記スルホンアミド
【化８】
0004015853.tif 000031
を生成する工程；
（2）上記スルホンアミドが、さらに酸と反応し、下記生理学的に許容される塩
【化９】
0004015853.tif 000032
を生成する工程を含むことを特徴とする請求項３に記載のN-置換ベンジルまたはフェニル芳香族スルホンアミド化合物の製造方法。
【請求項６】
不整脈の治療剤又は予防剤である請求項１に記載のN-置換ベンジルまたはフェニル芳香族スルホンアミド化合物。
【請求項７】
4-メチル-Ｎ-〔3，5-ビス（1-ピロリジイノメチル）-4-ヒドロキシフェニル〕ベンゼンスルホンアミド、
4-クロロ-Ｎ-〔3，5-ビス（1-ピロリジイノメチル）-4-ヒドロキシフェニル〕ベンゼンスルホンアミド、
4-アセトアミド-Ｎ-〔3，5-ビス（1-ピロリジイノメチル）-4-ヒドロキシフェニル〕ベンゼンスルホンアミド、
4-メトキシ-Ｎ-〔3，5-ビス（1-ピロリジイノメチル）-4-ヒドロキシフェニル〕ベンゼンスルホンアミド、
4-アセトアミド-Ｎ-〔3，5-ビス（1-ピロリジイノメチル）-4-ヒドロキシベンジル〕ベンゼンスルホンアミド、
4-メトキシ-Ｎ-〔3，5-ビス（1-ピロリジイノメチル）-4-ヒドロキシベンジル〕ベンゼンスルホンアミド、
4-メチル-Ｎ-〔3，5-ビス（1-ピロリジイノメチル）-4-ヒドロキシベンジル〕ベンゼンスルホンアミド、
4-クロロ-Ｎ-〔3，5-ビス（1-ピロリジイノメチル）-4-ヒドロキシベンジル〕-1-ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ‐〔3, 5‐ビス(1-ピロリジイノメチル)‐4‐ヒドロキシフェニル〕‐1‐ナフタリンスルホンアミド、
Ｎ‐〔3, 5‐ビス(1-ピぺリジノメチル〕‐4‐ヒドロキシフェニル〕‐1‐ナフタリンスルホンアミド、
4-メチル-Ｎ-エチル-Ｎ-〔3，5-ビス（1-ピロリジイノメチル）-4-ヒドロキシフェニル〕ベンゼンスルホンアミド、
4-メチル-Ｎ-メチル-Ｎ-〔3，5-ビス（1-ピロリジイノメチル）-4-ヒドロキシフェニル〕ベンゼンスルホンアミド、
4-メチル-Ｎ-メチル-Ｎ-〔3，5-ビス（1-ピロリジイノメチル）-4-ヒドロキシフェニル〕ベンゼンスルホンアミド、
4-メトキシ-Ｎ-メチル-Ｎ-〔3，5-ビス（1-ピロリジイノメチル）-4-ヒドロキシフェニル〕ベンゼンスルホンアミド、
4-アセトアミド-Ｎ-メチル-Ｎ-〔3，5-ビス（1-ピロリジイノメチル）-4-ヒドロキシフェニル〕ベンゼンスルホンアミド
及びこれらの塩からなる群より選択される化合物である請求項１記載のN-置換ベンジルまたはフェニル芳香族スルホンアミド化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、N-置換ベンジルまたはフェニル芳香族スルホンアミド化合物、さらに具体的にN-（3,5-ビス−ジ置換アミノメチル-4-ヒドロキシ）ベンジルまたはフェニル芳香族スルホンアミド化合物およびその生理学的に許容される塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】
李良泉氏などはchangrolinの合成およびその抗不整脈の活性が報告された（李良泉など、「中国科学」  7巻，723頁（1979）; 陳維洲など，「薬学学報」，  14巻, 710頁 （1979））。その後、国内外学者は相次いでchangrolinの化学構造を改変し、生理学的活性を調べた（孫存済など，「薬学学報」，16巻, 564頁 （1981）、21巻, 692頁 （1986）;林木蘭など, 「薬学学報」，17巻, 212頁 （1982）;  DM，Stoutなど, J. Med. Chem．，26巻, 808頁（1983）、 27巻,  1347頁 （1984）、28巻,  295頁 （1985）、 32巻, 1910頁 （1989）; R. J. Chorvatなど,  J. Med. Chem., 36巻, 2494頁（1993））。
【０００３】
【化１０】
0004015853.tif 000002
【０００４】
Changrolinは、有効の抗不整脈薬であるが、不整脈の患者に経口により2-3日投与した後、心室性期外収縮が消えた。静脈注射または点滴により心室性期外収縮、心室性頻拍を顕著に低下し、消失する程度にできた。しかし経口投与が1カ月以上を超える場合、患者の皮膚に可逆性色素を沈着し、薬を止めた後、色素沈着がどんどん消える。これはchangrolinの構造の中にあるグループが皮下において酸化され、または溶液中の不安定に関与している。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、不整脈に耐性し、changrolinより有効で、且つchangrolinの不足を克服できる新規な薬剤を見出すことを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
下記一般式で示されるN-置換ベンジルまたはフェニル芳香族スルホンアミド化合物：
【０００７】
【化１１】
0004015853.tif 000003
【０００８】
1. Ｒ'=H、ｎ＝0，1の場合、化合物の一般式は、
【０００９】
【化１２】
0004015853.tif 000004
【００１０】
2. Ｒ'=アルキル、ｎ＝0の場合、化合物の一般式は、
【００１１】
【化１３】
0004015853.tif 000005
【００１２】
化合物2又はその塩は以下の方法により得られる：
【００１３】
【化１４】
0004015853.tif 000006
【００１４】
化合物3又はその塩は以下の方法により得られる：
【００１５】
【化１５】
0004015853.tif 000007
【００１６】
化合物3は先にMannichにより反応し、その後、置換されたスルフォニルクロライドと反応することもできます。具体的な手順は以下の通りである。
【００１７】
【化１６】
0004015853.tif 000008
【００１８】
さらに人体に対して許容された塩を調製した。
【００１９】
【発明の実施の形態】
本発明を実施するために、もっと詳細な説明は以下のとおりである。
【００２０】
Ｉ.  下記一般式で示される化合物の場合には
【００２１】
【化１７】
0004015853.tif 000009
【００２２】
その製造方法は、
１．置換された芳香族スルフォニルクロライドをヒドロキシベンジルアミンと反応させ、それに対応する芳香族スルホンアミド4を生成する工程；
２．スルホンアミド4は、さらにMannich法によりホルムアルデヒドと第二アミンと反応し、ジアミン化合物2が得られる工程；
３．上述で得られたジアミン化合物2は無機または有機酸と反応し、それらに対応する塩5を生成する工程を含んでいる。
【００２３】
【化１８】
0004015853.tif 000010
【００２４】
II.下記一般式で示される化合物の場合には
【００２５】
【化１９】
0004015853.tif 000011
【００２６】
その製造方法は、
１．置換された芳香族スルフォニルクロライドと4-アミノ-2,6-ビス-ジ置換アミノメチルフェノール6を直接に縮合させ、スルホンアミド3を生成する工程；
２．スルホンアミド3を、さらに酸と反応し、生理学的に許容される塩7を生成する工程を含んでいる；
化合物6については、Mannich法により、置換されたアミノフェノールとホルムアルデヒドと第二アミンから得ることができます。
【００２７】
【化２０】
0004015853.tif 000012
【００２８】
化合物6も一般式2で示される化合物を製造することに類似した製造方法で取得できる。
【００２９】
【化２１】
0004015853.tif 000013
【００３０】
すなわち
１．芳香族スルフォニルクロライドは、パラアミノフェノ-ルと縮合し、それに対応するスルホンアミド4（ｎ＝0）を生成する；
２．スルホンアミド4（ｎ＝0）は、再びホルムアルデヒドと第二アミンと反応し、ジアミン3を生成する；
３．最後に、ジアミン3は酸と反応し、それに対応した塩7を生成する。
【００３１】
上述した方法を用い、それぞれに下記一般式2で示される化合物
【００３２】
【化２２】
0004015853.tif 000014
【００３３】
が得られた（表1参照）。
【００３４】
【表１】
0004015853.tif 000015
【００３５】
本発明は、下記一般式3で示される化合物
【００３６】
【化２３】
0004015853.tif 000016
【００３７】
が得られる（表２参照）。
【００３８】
【表２】
0004015853.tif 000017
【００３９】
本発明のN-置換ベンジル又は芳香族スルファミドは不整脈の予防と治療に効く薬品を製造することができます。
【００４０】
下記一般式
【００４１】
【化２４】
0004015853.tif 000018
【００４２】
で示される各化合物に対して、生理学的に許容される塩酸塩を調製した。不整脈の動物実験用モデルを用い、不整脈耐性の活性を検討し、その結果、下の通りである。
【００４３】
１.  麻酔したラットを使い、胸部を開き、心臓を露出した。冠状動脈の下行前動脈を結紮し、急性心筋を虚血させ、不整脈モデル（「薬理実験方法学」、人民衛生出版社、再版、 北京、 1022頁（1991））で、化合物B-87823は心室性期外収縮を顕著に低下できた（有効率は77％）。心室性頻拍の抑制率は73％であるが、changrolinでは心室性期外収縮の抑制率は50％であった。
【００４４】
２.  北草アコニチンの誘導による不整脈ラットモデル（陳維洲など，「中国薬理学報」、4巻、247頁、（1983））において、化合物B-87823は予防的投与し、そのED50は2.8mg/kg、予防指数は37であった。治療的投与量は5.9±0.5mg/kgで、治療指数は18であった。但し、changrolinのED50は3 mg/kgであった。
【００４５】
３.  ウアバインの誘導による不整脈モルモットモデル（陳維洲など、「中国薬理学報」、4巻、247頁、（1983））において、化合物B-87823とchangrolinは、ウアバインが心室性期外収縮、心室性頻拍及び心室振動を誘導した使用量を著しく増加した。
【００４６】
４.  酸素欠乏-酸素再供給によるin  vitroモルモットの心臓灌流によって、誘導された不整脈をB-87823は、有意に抑制された（董月麗など、「薬学学報」、30巻、577頁、（1995））。
【００４７】
５.  化合物B-87823は北草アコニチンによって、誘導したin  vitroモルモット乳頭筋の異所性リズムも抑制した（陳紅専など，「上海第二医科大学学報」、9巻、105頁、（1989））。Amesによる試験は陰性となり、各化合物による薬理的作用は表3に示した。
【００４８】
６.  化合物B-87823は、モルモット乳頭筋細胞による敏速反応の活動電位モデル（「薬理実験方法学」、人民衛生出版社、再版、北京、 563頁（1991））に活動電位の振幅を低下できる。零相で最大限脱分極速率を低下し、且つ活動電位再分極90％の過程と有効不応期を延長できた（表4を参照）。
【００４９】
７.  ウサギ洞房結節における優勢P細胞による緩慢反応の活動電位モデル（「薬理実験方法学」、人民衛生出版社、再版、 北京、 563頁（1991））において、化合物B-87823は、零相で、その最大限脱分極速率を低下させ、且つ4相で、自動脱分極速率を低下させ、活動電位の振幅を小さくさせた（表5を参照）。
【００５０】
８.  イヌHarrisの覚醒状態における二次冠状動脈の結紮による遅延性不整脈モデル（Harris，A. S. Delayed development of ventricular ectopic rhythms  following experimental coronary occlusion. Circulation Res. 1巻、1318-1328頁、（1950））で、化合物B-87823による経口投与は顕著に結節性及び心室性期外収縮を降下させ、発作性心室性頻拍を降下させることができる（表6を参照）。
【００５１】
９.  in vitroモルモットの心臓における虚血再供給による損傷モデル（Woodward,  B. A  model of ventricular fibrillation in the isolated rat  heart、 J  Pharmac Meth、  6巻、219-231頁（1981））で、化合物B-87823は虚血再供給による損傷が起こった心室性振動が有意に抑制された（表7を参照）。
【００５２】
【表３】
0004015853.tif 000019
【００５３】
【表４】
0004015853.tif 000020
【００５４】
【表５】
0004015853.tif 000021
【００５５】
【表６】
0004015853.tif 000022
【００５６】
【表７】
0004015853.tif 000023
【００５７】
表3の予防指数と治療指数はラットに対する急性毒性試験において、50％致死量（LD50）が求められた。アコニチンの投与による不整脈ラットモデルでそれぞれに予防的試験を行い、50％有効量（ED50）を求めた。治療的試験では有効量（ED）を求めた。次にLD50/ED50を予防指数とし、LD50/EDを治療指数とし、これらの化合物による抗不整脈の活性を調べた。表3よりB-87823塩酸塩の予防及び治療指数は最高であることがわかった。
【００５８】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はそれに限定されるものではない。
【００５９】
実施例1
N-[3,5-ビス（1-ピペリジイノメチル）-4-ヒドロキシ]フェニル-1-ナフタレンスルホンアミド（B-87836）
1.  攪拌によってジオキサン溶液20ml に含まれている1-ナフタレンスルフォニルクロライド4.4ｇをジオキサン溶液40mlに含まれているパラアミノフェノール4.5ｇにドロップし、室温で4.5時間攪拌を継続した。水の中に反応液を注ぎ、濾過によって、固体を取った。アルコールでその固体はエタナールで重結晶して、活性炭による脱色して、N-（パラヒドロキシフェニル）-1-ナフタレンスルホンアミドを4.2ｇ得た。ｍｐは195-196℃である。
【００６０】
2.  2.0ｇの-N-（パラヒドロキシフェニル）-1-ナフタレンスルホンアミド、37％ホルムアルデヒド水溶液4.5ｇおよびピペリジン5.6ｇをアルコール100ｍｌの中に50時間還流加熱し、アルコールを蒸発除去し、クロロホルムを加えた。有機層が水洗し、無水Na2SO4により乾燥させた。減圧によりクロロホルムを蒸発除去し、残留物に水を加え、引っ掻き、固体になった。アルコールで重結晶し、生成物を1.4ｇ得た。ｍｐは197-198℃であった。
【００６１】
1HNMR（CDC13）：1.30-1.50（m,12H）,2.10-2.21（m,8H），3.28（S,4H），6.45（S,2H），7.24-8.04（m,6H）,8.56（m,1H）。
【００６２】
元素分析（C28H35N3O3Sとして）:
理論値％：C 68.12；H 7.15；N 8.51
実験値％：C 67.96；H 7.16；N 8.56
B-86835も上述した製造方法によって得られる。
【００６３】
実施例2
N-[3,5-ビス（1-ピロリジイノメチル）-4-ヒドロキシ]フェニル-4-クロロベンゼンスルホンアミド（B-86810）
テトラヒドロフラン5mlに含まれているp-クロロベンゼンスルホニルクロリド1.0gをテトラヒドロフラン5mlに含まれている2,6-ビス（1-ピロリジイノメチル）-4-アミノフェノール1.3ｇにドロップし、室温にて4.5時間攪拌を継続した。減圧により溶媒を蒸発除去した。残留物を水に溶解した後、2N  KOH溶液で中和した。混合物は酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後、NaCl溶液で洗浄し、無水Na2SO4により乾燥した。減圧で溶媒を除き、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CH3COOEt/CH3OH/NH4OH＝9/1/0.05）によって行われ、得られた固体を酢酸エチルで重結晶し、生成物が1.3ｇ得られた。ｍｐは187-188℃であった。
【００６４】
1HNMR（CDC13）：1.72-2.08（m,8H）, 2.56-2.88（m,8H），3.88（ｓ,4H），6.90（ｓ,2H），7.36（d,2H），7.64（d,2H），10.18（brs,2H）。
【００６５】
元素分析(C22H28N3ClO3Sとして)：
理論値％：C 58.71；H 6.27；N 9.34；C l17.88
実験値％：C 58.87；H 6.39；N 9.44；C l17.79
B-86808、B-86816、B-86818も上述した製造方法によって得られる。
【００６６】
実施例3
N-[3,5-ビス（1-ピロリジイノメチル）-4-ヒドロキシ]フェニル-N-エチル-4-メチルベンゼンスルホンアミド（B-86809）
1.  テトラヒドロフラン5mlに含まれている2,6-ビス（1-ピロリジイノメチル）-4-アセトアミノフェノール5.6ｇを、攪拌しながらテトラヒドロフラン25mlに含まれている2.7ｇの水素化リチウムアルミニウムにドロップし、5時間還流加熱した。氷で冷却し、反応物に水と20％NaOH水溶液をドロップし、吸引濾過を経て、濾過性沈降物はテトラヒドロフランで洗浄した。洗浄液は濾過液と合わせ、減圧により溶媒を除去した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CH3COOEt：CH3OH：NH4OH＝5：1：0.1）により精製し、2,6-ビス（1-ピロリジイノメチル）-4-エチルアミノフェノールが3.9ｇ得られた。
【００６７】
１HNMR（CDC13）：1.16（t，3H），1.44-1.94（m,8H）,2.24-2.66（m,8H），2.98（q,2H），3.52（s,4H），6.17（s,2H）。
【００６８】
2.  2.6ｇの2,6-ビス（1-ピロリジイノメチル）-4-エチルアミノフェノールと1.1ｇのパラメチルベンゼンスルフォニルクロライドをテトラヒドロフラン20mlに溶解し、60℃で3時間攪拌した。精製の方法は実施例2と同様であった。固体は酢酸エチルで重結晶し、生成物が1.9ｇ得られた。mpは119-120℃であった。
【００６９】
1HNMR（CDC13）：1.21（t,3H），1.60-2.12（m,8H）,2.51（s,2H），2.68-3.20（m,10H），3.85（s,4H）,6.92（s,2H），7.39（d,2H），7.77（d,2H）。
【００７０】
元素分析（C25H15N3O4Sとして）：
理論値％：C 65.61；H 7.70；N 9.18
実験値％：C 65.46；H 7.80；N 8.95
実施例4
N-[3,5-ビス（1-ピロリジイノメチル）-4-ヒドロキシ]ベンジル-4-クロロベンゼンスルホンアミド（B-87829）
1.   アルコール10mlに含まれているp-オキシベンジルアミン0.68ｇにはそれぞれにトリエチルアミン0.77mlとパラクロロベンゼンスルホクロリド1.2ｇを加えた。反応物は室温で4時間攪拌した後、減圧により溶媒を蒸発除去した。残った固体を水洗した後、アルコールで重結晶し、N-（4-ヒドロキシベンジル）-パラクロロベンゼンスルホンアミドが1.2ｇ得られた。mpは187-189℃であった。
【００７１】
2.   0.74ｇのN-（4-ヒドロキシベンジル）-パラクロロベンゼンスルホンアミド、0.68mlのピロリジン及び37％ホルムアルデヒド水溶液0.85mlをアルコール5mlに3時間還流加熱し、減圧により溶媒を蒸発した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CH3COOEt：CH3OH：NH4OH＝9/1/0.05）により精製し、得られた固体がアルコールで重結晶し、生成物を0.84ｇ得た。mpは112-113℃であった。
【００７２】
1HNMR（CDC13）：1.57-1.97（m，8H），2.33-2.72（m,8H）,2.63（s,4H），3.97（s,2H），6.81（s,2H），7.42（d,2H），7.75（d,2H）
元素分析(C23H30N3ClO3Sとして)：
理論値％：C 59.53；H 6.52；N 9.06；C l7.64
実験値％：C 59.50；H 6.63；N 8.99；C l7.57
実施例5
N-[3,5-ビス（1-ピロリジイノメチル）-4-ヒドロキシ]ベンジル-4-メトキシルベンゼンスルホンアミド（B-87823）硫酸塩
1.  ジメチルホルムアミド溶液410mlに含まれているp-オキシベンジルアミン59ｇは氷で冷却し、パラメトキシルベンゼンスルフォクロライド100ｇを加えた。固体の溶解まで混合物を攪拌した。10℃以下でトリエチルアミン76mlをドロップし、その後、1時間攪拌を継続した。反応混合物を水5Ｌに注ぎ、攪拌均質化の後、固体を吸引濾過し、水洗した。濾過ケークは水1Ｌに懸濁し、30％NaOH溶液でpHは12に調整した。混合物を濾過した後、濾過した液に濃塩酸でpHは2-3に調整した。30分間静置した後、分離後の固体は、吸引濾過、水洗、乾燥によって、N-（4-ヒドロキシベンジル）-パラメトキシルベンゼンスルホンアミドが112g得られ、白色固体で、mpは161-162℃であった。
【００７３】
1HNMR（CD3OD）：3.70（s,3H），3.76（s,2H），6.48（d,2H），6.82（d,2H），6.8（d,2H），7.56（d,2H）。
【００７４】
元素分析(C14H15NO4Sとして)：
理論値％：C 57.34；H 5.12；N 4.78
実験値％：C 57.22；H 5.16；N 4.65
2.  アルコール溶液300mlに含まれている50gのN-（4-ヒドロキシベンジル）-パラメトキシルベンゼンスルホンアミド、36gピロリジンおよび37％のホルムアルデヒド水溶液65mlの混合物を3時間還流加熱し、減圧により溶媒を蒸発させ、得られた油状物をクロロホルム200mlに溶解した。希塩酸で抽出し、酸溶液をクロロホルムで洗浄した後、濃アンモニア水過剰で用いた。分離した油状物をクロロホルムで数回抽出して、得られた有機相を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させた。減圧により溶媒を蒸発させた後、油状物をアセトン-エーテルで重結晶し、N-[3,5-ビス（1-ピロリジノメチル）-4-ヒドロキシ]ベンジル-4-メトキシルベンゼンスルホンアミドを65g得た。ｍpは102-103℃であった。
【００７５】
1HNMR（CDC13）：1.77-1.86（m，8H），2.53-2.63（m,8H）,3.68（s,4H），3.86（s,3H），3.97（s,2H），6.86（s,2H），6.95（dd,2H），7.78（dd,2H）。
【００７６】
元素分析(C24H33N3O4Sとして)：
理論値％：C 62.72；H 7.24；N 9.14
実験値％：C 62.67；H 7.49；N 9.22
化合物B-87822、B-87828、B-87829も上述した製造方法によって得られる。
【００７７】
3.  上述した遊離アルカリ75gは2M硫酸の中に硫酸塩を86g生成し、その中に3分子結晶水を含んで、水-イソプロパノ-ルで重結晶して、mpは125-140℃であった。
【００７８】
1HNMR（D2O）：2.00-2.13（m，4H），2.14-2.25（m,4H）,3.12-3.22（m,4H）, 3.45-3.55（m,4H）,3.90（s,3H），4.20（s,2H），4.33（s,4H），7.02（d,2H），7.28（s,2H），7.66（d,2H）。
【００７９】
元素分析（C24H33N3O4S・H2SO4・3H2Oとして）：
理論値％：C 47.06；H 6.70；N 6.86; S 10.48
実験値％：C 47.00；H 6.98；N 6.87; S 10.65
実施例6
N-[3,5-ビス（1-ピロリジイノメチル）-4-ヒドロキシ]フェニル-N-メチル-4-アセトアミノベンゼンスルホンアミド（B-87827）
1.  均等分子量パラメチルアミノフェノール硫酸塩とパラアセトアミノベンゼンスルホクロリドと2倍のモル重量のトリエチルアミンはエタノールの中に室温で4時間反応し、減圧により溶媒を蒸発させた後、残留物にエーテルにより抽出し、エーテル層を2N塩酸、飽和NaHCO3水溶液および水順次に洗浄した。有機層は無水Na2SO4により乾燥させ、溶媒を蒸発させた。その後、固体をエタノールで重結晶し、N-（4-ヒドロキシベンジル）-N-メチル-パラアセトアミノベンゼンスルホンアミドが得られた。mpは202-203℃であった。
【００８０】
１HNMR（CDCl3）：2.07（s,3H），3.03（s,3H），6.64（d,2H），6.82（d,2H），7.36（d,2H），7.70（d,2H）。
【００８１】
元素分析(C15H16N2O4Sとして)：
理論値％：C 56.23；H 5.03；N 8.75
実験値％：C 56.21；H 4.99；N 8.74
2.  実施例4と同様にして、N-（4-ヒドロキシベンジル）-N-メチル-パラアセトアミノベンゼンスルホンアミドはピロリジンとホルムアルデヒド水溶液とエタノールの中に室温で5時間反応した。得られた固体を水-エタノールで重結晶し、生成物を得た。mpは96-97℃であった。
【００８２】
1HNMR（CDC13）：1.64-1.89（m，8H），2.17（s,3H）,2.39-2.68（m,8H）, 3.09（s,3H），3.64（s,4H），6.73（s,2H），7.43（d,2H），7.57（d,2H），8.02（brs,1H）。
【００８３】
元素分析(C25H34N4O4S・ 1/2H2Oとして)：
理論値％：C 60.58；H 7.12；N 11.30
実験値％：C 60.58；H 7.18；N 11.42
上述した製造方法も化合物B-87825、B-87826、B-87830に適用できる。