(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療剤カチオンと多塩基性アニオン対イオンとを含む、投与されるべき治療剤を包含する、治療剤を体表を通して投与する電気的移送式デバイスのドナー溜めであって、
溶液中で少なくとも＋２の原子価を有する金属カチオンＭとｐＨ増強性アニオンＸとを形成する化合物を含み、カチオンＭが多塩基性アニオン対イオンと錯体を形成することを特徴とするドナー溜め。
【請求項２】
化合物が式：ＭＸを有し、式中、Ｍはアルミニウム、カルシウム、コバルト、銅、鉄、ニッケル、チタン又は亜鉛であり；Ｘはオキシド、ヒドロキシド、カーボネート、アルコキシド、アルキル、ヒドリド、アセトニルアセトネート又は混合アセトニルアセトネート−アルコキシドである、請求項１記載のドナー溜め。
【請求項３】
ＭＸが酸化亜鉛又は水酸化カルシウムである、請求項２記載のドナー溜め。
【請求項４】
化合物が溜めに、溜めのｐＨを高めるために加えられる、請求項１記載のドナー溜め。
【請求項５】
溜めが、治療剤の電気的移送式流量に対する体表の透過選択性が強化されるような範囲内のｐＨを有する、請求項４記載のドナー溜め。
【請求項６】
体表が皮膚であり、溜めのｐＨが約５〜約７の範囲内である、請求項４記載のドナー溜め。
【請求項７】
前記多塩基性アニオン対イオンがシトレート、オキサレート、マロネート、スクシネート、グルタレート、アジペート、ピメレート、マレエート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミドメタンスルホネート、フマレート、又はこれらの混合物である、請求項４記載のドナー溜め。
【請求項８】
前記多塩基性アニオン対イオンがシトレートである、請求項１記載のドナー溜め。
【請求項９】
化学量論量の前記化合物がドナー溜めに加えられる、請求項１記載のドナー溜め）。
【請求項１０】
前記治療剤がシトレート薬物である、請求項１記載のドナー溜め。
【請求項１１】
多塩基性アニオン対イオンによる金属カチオンＭの錯形成が、１ｘ１０4より大きい錯体生成定数を有する、請求項１記載のドナー溜め。
【請求項１２】
溜めが治療剤の水溶液を含む、請求項１記載のドナー溜め。
【請求項１３】
溜めが治療剤の溶液を含有するマトリックスを含む、請求項１記載のドナー溜め。
【請求項１４】
マトリックスが親水性ポリマーを含む、請求項１３記載のドナー溜め。
【請求項１５】
請求項１記載のドナー溜めを含む電気的移送式治療剤投与デバイス。
【請求項１６】
治療剤と化合物の溶液であって、治療剤が溶液中にカチオンと多塩基性アニオン対イオンとを含む溶液を用意することを含む、治療剤と電気的移送によって体表を通して投与する電気的移送式デバイスのドナー溜めの製造方法であって、
化合物が溶液中で少なくとも＋２の原子価を有する金属カチオンＭとｐＨ増強性アニオンＸとを形成し、Ｍが前記多塩基性アニオンと錯形成することができることを特徴とする上記方法。
【請求項１７】
化合物が式：ＭＸを有し、式中、Ｍはアルミニウム、カルシウム、コバルト、銅、鉄、ニッケル、チタン又は亜鉛であり；Ｘはオキシド、ヒドロキシド、カーボネート、アルコキシド、アルキル、ヒドリド、アセトニルアセトネート又は混合アセトニルアセトネート−アルコキシドである、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
ＭＸが水酸化カルシウム又は酸化亜鉛である、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
該溶液に化合物ＭＸを加えることが溶液のｐＨを少なくとも２ｐＨ単位高める、請求項１６記載の方法。
【請求項２０】
該溶液に化合物ＭＸを加えることが溶液のｐＨを、治療剤の電気的移送式流量に対する体表の透過選択性が強化されるようなレベルにまで高める、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
体表が皮膚であり、溶液が約５〜約７の範囲内のｐＨを有する、請求項１６記載の方法。
【請求項２２】
前記多塩基性アニオン対イオンがシトレート、オキサレート、マロネート、スクシネート、グルタレート、アジペート、ピメレート、マレエート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミドメタンスルホネート、フマレート、又はこれらの混合物である、請求項１６記載の方法。
【請求項２３】
前記多塩基性アニオン対イオンがシトレートである、請求項１６記載の方法。
【請求項２４】
化合物を、溶液中に非錯形成Ｍの濃度を実質的に最小にするような量で、溶液に加える、請求項１６記載の方法。
【請求項２５】
前記治療剤がシトレート薬物である、請求項１６記載の方法。
【請求項２６】
多塩基性アニオン対イオンによる金属カチオンＭの錯形成が、約１ｘ１０4より大きい錯体生成定数を有する、請求項１６記載の方法。
【請求項２７】
該溶液が水溶液を含む、請求項１６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は一般に、改良された電気的移送式薬物投与方法に関する。より詳しくは、本発明は、イオン導入式に投与される多塩基性アニオン対イオンを有する治療剤の流量(flux)を改良する方法に関する。
発明の背景
薬物又は治療剤の経皮投与は重要な薬剤投与経路である。経皮薬物投与は胃腸での分解と肝臓での代謝を回避し、同時に、患者の血流への薬物又は作用剤(agent)の緩慢であるが、制御された全身投与を可能にする。これは、狭い治療指数と、短い半減期と、強力な活性とを有する薬物又は作用剤にとって特に魅力的な投与経路である。
大抵の化合物の経皮浸透は受動的な拡散プロセスである。患者の皮膚を通る作用剤の最大流量、即ち、皮膚の一定面積を通して投与される作用剤量は主として薬物の分配係数(partition coefficient)と溶解度特性とによって決定される。しかし、経皮浸透はイオン導入(iontophoresis)によって強化されることができる。
イオン導入は、治療剤又は薬物の経皮輸送が駆動力として電気的反発作用を用いることによって強化又は制御されるプロセスである。例えば電気的移送式デバイスの作用剤含有溜めに外部電界を加えることによって、同じ電荷の薬物又は作用剤は皮膚を通しての反発力によって駆動される。経皮投与は、このようなものとして、受動的プロセスよりもむしろ、より制御可能なプロセスになるので、作用剤又は薬物の輸送流量は増加する。
イオン導入式デバイスは１９００年代の初期から知られている。１９３４年の英国特許明細書第４１０，００９号は初期デバイスの欠点の１つ、即ち、患者が電源の近くに固定される必要があることを克服したポータブルのイオン導入式デバイスを述べている。さらに最近では、多くの米国特許がイオン導入分野において発行されており、このことはこの形式の薬物投与モデルに対する関心が復活したことを意味する。例えば、Ｖｅｍｏｎ等の米国特許第３，９９１，７５５号；Ｊａｃｏｂｓｅｎ等の米国特許第４，１４１，３５９号；Ｗｉｌｓｏｎの米国特許第４，３９８，５４５号；及びＪａｃｏｂｓｅｎの米国特許第４，２５０，８７８号はイオン導入式デバイスの例と、それらの幾つかの応用例(applications)を述べている。
現在知られているイオン導入式デバイスでは、少なくとも２つの電極が用いられる。これらの電極の両方が、身体の皮膚の一部と密接に電気的に接触するように配置される。“アクティブ”又はドナー電極と呼ばれる一方の電極は、それからイオンの（又はイオン化可能な）作用剤、薬物先駆体又は薬物がイオン導入によって皮膚を介して身体中に投与される電極である。カウンター若しくはリターン電極と呼ばれる、他方の電極は身体を通しての電気回路を閉じるように作用する。電極によって接触される患者の皮膚と共に、電気エネルギー源、例えばバッテリーへの電極の結合によって回路が完成する。
経皮投与されるべき種の電荷に依存して、アノード又はカソードのいずれかが“アクティブ”又はドナー電極になりうる。例えば、身体中に駆動されるべきイオン物質が正に荷電されるならば、アノードがアクティブ電極であり、カソードが回路の完成に役立つ。他方では、投与されるべきイオン物質が相対的に負に荷電するならば、カソード電極がアクティブ電極であり、アノード電極はカウンター電極になる。
或いは、アノードとカソードの両方を用いて、身体中に適当な電荷の薬物を投与することができる。このような場合には、両方の電極がアクティブ電極又はドナー電極であると考えられる。例えば、アノード電極は正に荷電した物質を身体中に駆動することができ、カソード電極は負に荷電した物質を身体中に駆動することができる。
既存のイオン導入式デバイスは一般に、身体中にイオン導入式に投与される又は導入されるイオン化された又はイオン化可能な種（又はこのような種の先駆体）の溜め又は供給源を必要とする。イオン化された又はイオン化可能な種（又はこのような種の先駆体）の、このような溜め又は供給源の例は、上記Ｊａｃｏｂｓｅｎの米国特許第４，２５０，８７８号に述べられているようなポウチ、Ｗｅｂｓｔｅｒの米国特許第４，３８２，５２９号に述べられているような予成形(pre-formed)ゲル体、及びＳａｎｄｅｒｓｏｎ等の米国特許第４，７２２，７２６号の一般に円錐状又はドーム状の成形品を包含する。このような薬物溜めは、イオン導入式デバイスのアノード又はカソードに電気的に接続して、１種以上の望ましい種又は作用剤の固定した又は再生可能な供給源を与える。
さらに最近では、ドナー電極アセンブリとカウンター電極アセンブリが“マルチ−ラミネート(multi-laminate)”構造を有するイオン導入式投与デバイスが開発されている。これらのデバイスでは、ドナー電極アセンブリとカウンター電極アセンブリがそれぞれ、（通常は）ポリマーマトリックスの多重層によって形成される。例えば、Ｐａｒｓｉの米国特許第４，７３１，０４９号は、親水性ポリマーに基づく電解質溜め及び薬物溜め層と、皮膚接触ヒドロゲル層と、任意に１つ以上の半透過性膜層とを有するドナー電極アセンブリを開示している。さらに、Ａｒｉｕｒａ等の米国特許第４，４７４，５７０号は、電極アセンブリが導電性樹脂フィルム電極層と、親水性ゲル溜め層と、アルミニウムホイル導体層と、絶縁性バッキング層とを包含するデバイスを開示している。
イオン導入式投与デバイスにおける薬物溜めマトリックス及び電解質溜めマトリックスとして用いるために、ヒドロゲル類が一部にはそれらの高い平衡水含量とそれらの迅速な吸水能力とのために、特に好まれている。さらに、ヒドロゲル類は皮膚及び粘膜との良好な生体適合性を有する傾向がある。
イオン導入は薬物の局所投与及び全身投与の両方に用いられている。イオン導入プロセスは多くの薬剤又は薬物の経皮投与に用いられている。例えば、電流供給の強度、プロフィル及び期間のような電気的要素と、例えば、ｐＨ又はイオン強度のような物理化学的な要素との制御が浸透の速度及び期間を調節することを可能にする。本明細書で意図するように、投与されるべき特定の治療剤は完全に荷電（即ち、１００％イオン化）されるか、完全に無荷電であるか、又は部分的に荷電され、部分的に無荷電であることができる。治療剤又は種は電気的移動(elactromigration)、電気的浸透、又は両方の組合せによって投与されることができる。電気的浸透は一般に、治療種(therapeutic species)溜めへの動電力(electromotive force)の供給の結果としての、治療種が含有される溶媒の移動から生ずる。
中程度から重度の痛覚の全身管理のための鎮痛薬の経皮投与が特に重要である。薬物投与の速度と期間との制御は、過剰な投与量の可能な危険性と不充分な投与量の不快感とを避けるために、鎮痛薬の経皮全身投与にとって特に重要である。
経皮投与経路に適用されている鎮痛薬の１種類は合成アヘン剤、４−アニリンピペリジン類のグループである。合成アヘン剤、例えばフェンタニールとある種のその誘導体、例えばスフェンタニール及びアルフェンタニールは経皮投与に特に良好に適する。これらの合成アヘン剤はそれらの迅速な鎮痛開始と、高い効力と、短い作用期間とを特徴とする。これらはモルヒネよりもそれぞれ８０倍と８００倍大きい効力を有すると推定される。これらの薬物は、用いられる形態において、弱い塩基、即ち、その主要な部分が酸性溶液中でカチオンであるアミンである。さらに、これらの薬物又は作用剤は多塩基性アニオン・対イオン、例えば、シトレート、タルトレート及びマレエートを有する。
この発明に好ましく用いられるアミン薬物は、例えばフェンタニールクエン酸、スフェンタニールクエン酸のような、クエン酸塩として製薬的に入手可能である。これらの鎮痛性クエン酸塩のイオン導入式投与のｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究とｉｎ  ｖｉｖｏ研究とが報告されている。例えば、ＴｈｙｓｍａｎとＰｒｅａｔ，Ａｎｅｓｔｈ．Ａｎａｌｇ．，７７巻（１９９３），６１〜６６を参照のこと。血漿濃度を測定するｉｎ  ｖｉｖｏ研究において、ＴｈｙｓｍａｎとＰｒｅａｔは、ｐＨ５のクエン酸塩緩衝剤中においてイオン導入式投与のためのフェンタニール及びスフェンタニールの単純拡散を比較した。単純拡散は検出可能な血漿濃度を生じなかった。到達可能な血漿濃度は、皮膚を横切ることができる薬物の最大流量と、薬物の薬物動力学クリアランス変数とに依存した。イオン導入式投与は受動的な経皮パッチに比べて顕著に減少した遅延時間(lag time)（即ち、ピーク血漿レベルに達するために要する時間）を有することが報告された（１．５時間対１４時間）。したがって、これらの薬物の受動的投与を凌駕する、薬物のアクティブ電気的移送式(electrotranstophoretic)投与には、多くの問題がまだある。例えば、フェンタニールは酸性溶液中でカチオンＦＨ+（Ｆはフェンタニールを表す）として存在する。多塩基性クエン酸アニオンを有するフェンタニールの製薬的に入手可能な形であるフェンタニールクエン酸は、フェンタニールによる塩形成にクエン酸の３つのカルボン酸基の１つのみを関係させるように思われる。皮膚の最適化透過選択性(optimized permselectivity)のためのｐＨ、即ち、ｐＨ＝６．０において、残りの２つのカルボン酸基はイオン化して、イオン化において発生したプロトン（Ｈ+）が電気的移送プロセスにおける投与に関してＦＨ+と競合する。この競合はＦＨ+剤の投与の総合効率を低下させる。
以前の研究は例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような塩基によるフェンタニールクエン酸の中和を含めていた。水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような塩基によるフェンタニールクエン酸のこのような中和が、プロトンと同様に、電気的移送プロセス中の投与に関してフェンタニールカチオンと競合する、他の小さい一価カチオンを導入することと殆ど同じであることが判明している。
現在までに、当該技術分野は、電気的移送プロセスにおいて競合イオンを減ずるというこの問題に対して解決策で答えていない。
発明の概要
本発明は、治療剤が溶液中に作用剤カチオンと多塩基性アニオン対イオンとを含む場合に、電気的移送によって体表を通して治療剤を投与するための改良された電気的移送式デバイスと方法を提供する。電気的移送式デバイスは投与されるべき治療剤と、溶液中で金属カチオンＭとｐＨ増強性アニオンＸとを形成する化合物との溶液を含有するドナー溜めを含み、金属カチオンＭは少なくとも＋２の電荷を有し、前記多塩基性アニオン対イオンと反応して、錯体(complex)を形成する。この方法は該溶液を体表に対して治療剤−伝達関係に置くことと、電気的移送によって治療剤を体表を通して投与することを含む。
本発明の他の態様は、電気的移送式投与デバイスのドナー溜め中の治療剤の溶液のｐＨを調節する方法である。この方法は治療剤の溶液中に、式：
ＭＸ                                    （Ｉ）
［式中、Ｍは少なくとも＋２の原子価を有し、前記多塩基性アニオン対イオンと反応して、錯体を形成する金属カチオンであり、ＸはｐＨ増強性アニオンである］で示される多価金属化合物を加えることを含む。
Ｍは好ましくはアルミニウム、カルシウム、コバルト、銅、鉄、ニッケル、チタン又は亜鉛から成る群から選択される。Ｘは好ましくは、オキシド、ヒドロキシド、カーボネート、アルコキシド、アルキル、ヒドリド、アセトニルアセトネート又は混合アセトニルアセトネート−アルコキシドから成る群から選択される。最も好ましいのは、Ｍがカルシウム、亜鉛又はアルミニウムであり、Ｘがオキシド又はヒドロキシドであるような式Ｉ化合物である。治療剤は好ましくは塩であり、より好ましくはアミンであり、最も好ましくはフェンタニールクエン酸、スフェンタニールクエン酸及びアルフェンタニールクエン酸から成る群から選択されるアミン塩である。
別の態様では、本発明は式：
0003916669.tif 000002
［式中、Ｒ1とＲ2は同じ又は異なるものであることができ、−Ｈ、−ＯＨ、低級アルキル、カルボキシル又はアルコキシから成る群から選択され；Ｒ3は−Ｈ、−ＯＨ、低級アルキル又はアルコキシから成る群から選択され；Ｒ4とＲ5は同じ又は異なるものであることができ、−Ｈ、−ＯＨ、アルキル、低級アルキル、アルコキシ又はカルボキシルから成る群から選択され；Ｙは投与されるべきアミン薬物であり；Ｍは金属カチオンであり；ｎは２以上の値を有する整数である］
で示されるアミン薬物錯体である。好ましくは、式（ＩＩ）のアミン錯体の生成定数は１ｘ１０4である。
好ましい態様では、本発明は式：
0003916669.tif 000003
［式中、Ｍはアルミニウム、カルシウム、コバルト、銅、鉄、ニッケル、チタン及び亜鉛から成る群から選択される金属カチオンであり；Ｙはフェンタニール、スフェンタニール又はアルフェンタニールであり；ｎは２以上の値の整数である］で示される錯体であり、この金属錯体（ＩＩＩ）の生成定数は約１ｘ１０4より大きい。式（ＩＩＩ）の好ましい錯体は、水素（−Ｈ）を含む、式（ＩＩ）のＲ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5と、ヒドロキシル（−ＯＨ）を含むＲ3とを有する。
さらに他の態様では、本発明はイオン導入式デバイスのための薬物溜めを提供する。この溜めは、イオン導入によって投与されるべき作用剤と、この作用剤によって飽和された、両面(opposite sides)を有するヒドロゲルディスクと、該ヒドロゲルディスクの片面(one side)上に層状に重ねられた式（Ｉ）の多価金属化合物とを包含する。投与されるべき作用剤はフェンタニール、スフェンタニール又はアルフェンタニールであり、適当には、ポリカルボン酸の塩の形状である。或いは、ヒドロゲルディスクが作用剤の塩と、式（Ｉ）の金属化合物の両方を含有する。ヒドロゲルディスクは本質的に任意の適当なヒドロゲルを含むことができる。好ましくは、このディスクは例えばポリ（アクリルアミド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルアクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシプロピルアクリレート）、ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）、ポリ（ｎ−メチロールアクリルアミド）、ポリ（ジアセトンアクリルアミド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ビニルアルコール）及びポリ（アリルアルコール）から成る群から選択されるヒドロゲルを含む。ヒドロキシル官能性縮合ポリマー（即ち、ポリエステル類、ポリカーボネート類、ポリウレタン類）も、適当な合成ポリマーの例である。ゲルマトリックスとしての使用に適した天然生成ポリマー（又はその誘導体）はセルロースエーテル、メチルセルロースエーテル、セルロースとヒドロキシレートセルロース(hydroxylate cellulose)、メチルセルロースとヒドロキシル化メチルセルロース、例えばグアー、イナゴマメ(locust)、カラヤ、キサンタン、ゼラチン及びこれらの誘導体のようなガムによって例示される。
さらに他の態様では、本発明はイオン導入式デバイスを提供する。このデバイスは薬物溜めを包含するドナー電極と；カウンター電極と；ドナー電極とカウンター電極とに電気的に結合した電気エネルギー源とを包含する。薬物溜めはイオン導入によって投与されるべき作用剤と、この作用剤によって飽和された、両面を有するヒドロゲルディスクと、該ヒドロゲルディスクの片面上に層状に重ねられた式（Ｉ）の多価金属化合物とを包含する。投与されるべき作用剤はフェンタニール、スフェンタニール又はアルフェンタニールであり、ポリカルボン酸の塩の形状である。或いは、ヒドロゲルディスクが作用剤の塩と、式（Ｉ）の金属化合物の両方を含有する。ヒドロゲルディスクは上述したようなヒドロゲルを含む。多価金属化合物も上述したものあり、好ましくは式（Ｉ）の化合物を含む。
本明細書で用いるかぎり、“処理する”なる用語は、非限定的に、“反応させる”、“沈降させる”、“錯形成する(complexing)”、“キレート化する”及び“混合する”を包含するものと広範囲に解釈すべきである。
本明細書で用いるかぎり，、“多塩基性アニオン対イオン”なる用語は、典型的にカルボン酸に関連して、塩形成のために利用可能な２個以上の水素原子を有する任意のカルボン酸を意味するものと意図される。ジカルボン酸、トリカルボン酸及びテトラカルボン酸（及びそれ以上のカルボン酸）が本発明によって考えられるが、これらを本発明を限定するものと解釈すべきではない。例えば、非限定的に、この用語はその範囲内にポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、及び一般に任意のポリカルボン酸を含む。多塩基性アニオン対イオンの他のファミリーは、スチレン／マレイン酸のコポリマー類であると考えられる。当業者はこの定義を他の化学種に適用することができるであろう。
本明細書で用いるかぎり、及び当該技術分野で一般的に用いられるように、“ポリデンテート(polydentate)”又は“ジデンテート(didentate)”なる用語は、単一リガンドが金属イオンと共に形成する配位結合の数を意味する。これらの用語は大ざっぱには、上記で定義した“多塩基性”なる用語と同義語である。
本発明の他の利点と、特定の適用、組成的変化及び物理的性質(physical attributes)についてのより詳細な理解とは、以下の図面、好ましい実施態様の詳細な説明、及び添付請求の範囲を検討するならば得られると考えられる。図面は例示と説明のためのみのものであり、本発明の範囲を限定するものとは意図されないことが明白に理解される。
【図面の簡単な説明】
本発明の好ましい典型的な実施態様を以下において添付図面に関連して説明する：
図１は、本発明による電気的移送式薬物投与デバイスの分解組み立て図である。
発明を実施するための態様
本発明は広範囲には、治療剤をイオン導入式投与するための改良された方法と、そのための投与系とに関する。より詳しくは、本発明はある一定の薬物又は治療剤の電気的移送式投与による投与に特に良好に適する。本発明の実施における好ましい治療剤は塩基性であり、好ましくはアミンであり、最も好ましくは上述したようなフェンタニールと関連種である。したがって、本発明を次にこのような好ましい種に関連して詳細に説明する。しかし、本発明のこのような説明が例示であることのみを意味し、発明の全範囲を限定するもと見なすべきでないことを、当業者は理解するであろう。
本発明は、その態様の１つにおいて、アミン薬物塩又はアミン治療剤のイオン導入式薬物投与における流量を増加させる方法である。本発明の好ましい実施による治療のためのアミン薬物塩は４−アニリンピペリジン類の合成アヘン剤から選択される。多くの治療剤と同様に、これらの化合物は水溶液中でカチオンとして存在する。これらの合成アヘン剤はクエン酸塩として製薬的に入手可能である。本発明による好ましい合成アヘン剤は、例えばフェンタニールクエン酸、スフェンタニールクエン酸及びアルフェンタニールクエン酸のアミンクエン酸塩である。
フェンタニールクエン酸（遊離フェンタニール塩基２０ｍｇ／ｍｌ）の水溶液は約３．８のｐＨを有する。アミン塩を例えば酸化物又は水酸化物、例えば酸化亜鉛又は水酸化カルシウムのような多価金属化合物によって処理する、即ち、中和するならば、ｐＨは上昇し、薬物カチオンの電気的移送は増強されることが判明している。化学量論量の金属化合物の添加（即ち、金属化合物１モル／モルクエン酸アニオン）はｐＨを約５〜６、皮膚の透過選択性のための最適ｐＨにまで高める。
例えばフェンタニールクエン酸のようなアミンクエン酸塩では、クエン酸のカルボン酸基の１つのみがアヘン剤アミンとの塩形成に関係する。残りの２つのカルボン酸基はイオン化され、プロトンが電気的移送に関してフェンタニールカチオン、ＦＨ+と競合する。しかし、例えばクエン酸のようなポリカルボン酸はポリデンテートリガントとしても作用する、即ち、カルボン酸基はリガンドとして作用する。一般に、多価金属イオンはポリデンテートリガンドに強く結合する。それ故、理論によって縛られるのを意図するわけではないが、本発明の方法によって得られた結果に関して提案された機構は、カルボン酸基と多価金属塩基との反応が金属イオンとカルボン酸基との間の錯形成(complexation)を生じる、即ち、酸基が金属イオンを錯化する(complex)ためのビデンテートリガンドとして作用するということである。このような中和／錯形成は、塩としてのフェンタニールクエン酸と多価金属塩基化合物としての酸化亜鉛とを示す下記式によって生じる：
0003916669.tif 000004
このような反応において、水溶液中の多価金属イオンの濃度は、例えば、酸基の中和に水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを用いる場合のナトリウム又はカリウムのような非錯形成金属イオンに比べて、大きく減少する。溶液中の金属イオン濃度が無視できる程度であるならば、フェンタニールカチオンの電気的移送は低下しない。
リガンドとの金属錯体の安定性は生成定数、Ｋによって表され、生成定数Ｋは以下に示すように、錯化金属イオンと非錯化金属イオンとの間の平衡の尺度を与える。
Ｍn+＋Ｌ3-⇔ＭＬ+n-3
式中、Ｍn+は上記で説明したように金属カチオンであり、Ｌは例えばシトレートのような−３の電荷を有するリガンドである。それ故、生成定数Ｋは下記のように表される：
0003916669.tif 000005
リガンドによる金属イオンの錯形成に関するＫが大きいならば、溶液中の金属イオンの濃度は小さい。この場合に、本発明による金属イオンは例えばフェンタニールクエン酸の２つのカルボン酸基に強く結合する。それ故、アミン塩薬物による錯形成から生ずる遊離金属イオンの濃度は典型的に＜０．０５ｍＭ（又は治療剤の約０．０１％未満）であり、生成定数Ｋは約１ｘ１０+4〜約１ｘ１０+8又はそれ以上の範囲内である。
他の態様では、本発明は、対象(subject)に対する水性媒質中のアミン薬物の強化されたイオン導入式投与を生じるアミン薬物の組成物である。この組成物は、水性媒質中に、下記式の錯体を含む：
0003916669.tif 000006
式中、ＹＨ+はフェンタニール、スフェンタニール及びアルフェンタニールから成る群から選択されるカチオン薬物であり；Ｍはアルミニウム、カルシウム、コバルト、銅、鉄、ニッケル、チタン及び亜鉛から成る群から選択される多価金属イオンであり；ｎは２以上の値の整数であり；Ｍ−ＣＯＯ-結合の生成定数は１ｘ１０4より大きい。Ｍが亜鉛、カルシウム及びアルミニウムであり、水性媒質中の式（ＩＩＩ）の錯体のｐＨが約５〜６であるような、式（ＩＩＩ）の組成物が好ましい。
フェンタニールに構造的に類似した化合物であるＮ−メチルピペリジンを式（Ｉ）の化合物と反応させたモデル化合物研究によって初めて、錯体形成と改良された電気的移送とが確認された。Ｎ−メチルピペリジンクエン酸の赤外（ＩＲ）スペクトルを、Ｎ−メチルピペリジンクエン酸の水溶液に化学量論量の酸化亜鉛を添加することによって形成された錯体のＩＲスペクトルと比較した。このＩＲスペクトルは誘導された化合物(derived compound)に一致したが、クエン酸亜鉛及びＮ−メチルピペリジンクエン酸のＩＲスペクトルとは明らかに異なった。
アヘン剤アミンクエン酸(opiate amine citrate)の改良された電気的移送は本発明によって実証されている。式（Ｉ）の化合物によって中和されたフェンタニールクエン酸を電気的移送式デバイスに供給して、電気的移送式流量を測定した。式（Ｉ）化合物による処理がフェンタニールの電気的移送流量（ｍｇ／ｃｍ2−時）を約２５％〜約１５０％改良することが判明している。
本発明の方法は電気的移送式薬物投与系に関して如何なる意味でも限定されないので、本発明の方法を非常に多様な電気的移送式薬物投与系と共に用いることができることは、当業者によって理解されるであろう。電気的移送式薬物投与系の例に関しては、Ｔｈｅｅｕｗｅｓ等への米国特許第５，１４７，２９６号、Ｔｈｅｅｕｗｅｓ等への米国特許第５，０８０，６４６号、Ｔｈｅｅｕｗｅｓ等への米国特許第５，１６９，３８２号及びＧｙｏｒｙ等への米国特許第５，１６９，３８３号を参照することができ、これらの特許の開示は本明細書に援用される。
図１は、本発明の方法と共に用いることができる典型的な電気的移送式投与デバイスを説明する。デバイス１０は上部ハウジング１６と、回路板アセンブリ１８と、下部ハウジング２０、アノード電極２２と、カソード電極２４と、アノード溜め２６と、カソード溜め２８と、皮膚適合性接着剤３０とを含む。上部ハウジング１６は、患者の皮膚上のデバイス１０の保持を容易にする側方ウィング１５を有する。上部ハウジング１６は好ましくは射出成形可能なエラストマー（例えば、エチレンビニルアセテート）から構成される。印刷回路板アセンブリ１８は個別な要素４０に結合した集積回路１９とバッテリー３２とを含む。回路板アセンブリ１８は開口１３ａと１３ｂを貫通するポスト（図１に示さず）によってハウジング１６に取り付けられ、ポストの末端はハウジング１６に回路板アセンブリ１８を熱固定する(heat stake)ために加熱／溶融される。下部ハウジング２０は上部ハウジング１６に接着剤３０によって結合し、接着剤３０の上面３４は下部ハウジング２０と、ウィング１５の底面を含めた上部ハウジング１６とに付着する。
ボタンセルバッテリー３２は、回路板アセンブリ１８の下側に（部分的に）示す。デバイス１０に電力を与えるために他の種類のバッテリーを用いることもできる。
デバイス１０は一般に、バッテリー３２と、電子回路１９、４０と、電極２２、２４と、薬物／化学物質溜め２６、２８から構成され、これらの全ては自立型ユニット中に組み込まれる。回路板アセンブリ１８の出力（図１に示さず）は下部ハウジング２０中に形成されたくぼみ２５、２５’中の開口２３、２３’を通して、導電性接着剤４２、４２’によって電極２４と２２に電気的に接触する。その結果として、電極２２と２４は薬物溜め２６と２８の上面４４’、４４と直接機械的及び電気的に接触する。薬物溜め２６、２８の底面４６’、４６は接着剤３０中の開口２９’、２９を通して患者の皮膚に接触する。
デバイス１０は任意に、患者が薬物の投与量を電気的移送によって自己投与することを可能にする特徴を有する。プッシュボタン・スイッチ１２を圧し下げると、回路板アセンブリ１８上の電子回路が予め定められたＤＣ電流を電極／溜め２２、２６と２４、２８とに予め定められた長さの投与間隔(delivery interval)にわたって供給する。プッシュボタン・スイッチ１２は便利にはデバイス１０の上面に配置され、衣服を通して容易に作動される。短時間（例えば、３秒間）内のプッシュボタン・スイッチ１２の二重押圧を用いて、デバイスに薬物投与を開始させ、それによってデバイス１０の不注意な始動の可能性を最小にすることが好ましい。好ましくは、デバイスは、持ち上げられるＬＥＤ１４及び／又は、例えば“ビーパー”からの可聴音シグナルによって、薬物投与間隔の開始の視覚による及び／又は聴覚による確認を使用者に伝達する。薬物は予め定められた投与間隔にわたって例えば腕上での電気的移送によって患者の皮膚を介して投与される。
アノードドナー電極２２は好ましくは銀から構成され、カソードカウンター電極２４は好ましくは塩化銀から構成される。溜め２６と２８の両方は好ましくはポリマーヒドロゲル材料から構成される。電極２２、２４と溜め２６、２８は下部ハウジング２０によって保持される。
プッシュボタン・スイッチ１２、回路板アセンブリ１８上の電子回路及びバッテリー３２は上部ハウジング１６と下部ハウジング２０との間に接着剤によって“シールされる”。上部ハウジング１６は好ましくはゴム又は他のエラストマー材料から構成される。下部ハウジング２０は好ましくは、くぼみ２５、２５’を形成するように容易に成形され、開口２３、２３’を形成するために容易にカットされることができるプラスチック又はエラストマーシート材料（例えば、ポリエチレン）から構成される。組み立てられたデバイス１０は好ましくは耐水性（即ち、耐スプラッシ性）であり、最も好ましくは防水性である。この系は身体に容易に順応する低いプロフィルを有するので、装着部位における及び装着部位周囲の動きの自由を可能にする。溜め２６と２８はデバイス１０の皮膚接触面に配置され、正常な取り扱い及び使用中の偶発的な電気的ショートを防止するために十分に分離されている。
デバイス１０は、上面３４と身体接触面３６とを有する周辺接着剤３０によって体表（例えば、皮膚）に接着する。接着面３６は、デバイス１０が正常な使用者の活動中に身体上の適所に留まることを保証し、予定の（例えば２４時間）装着期間後の妥当な除去をなお可能にするような接着性を有する。上部接着面３４は下部ハウジング２０に接着し、ハウジングくぼみ２５、２５’内に電極と薬物溜めとを保持し、上部ハウジング１６に付着した下部ハウジング２０を保持する。
溜め２６と２８は一般に、アノード溜め２６中に均一に分配された薬物溶液と共に、ゲルマトリックスを含む。約１ｘ１０-4Ｍ〜１．０Ｍ以上の範囲内の薬物濃度を用いることができ、この範囲の低い部分内の薬物濃度が好ましい。ゲルマトリックスのために適したポリマーは本質的に任意の合成及び／又は天然生成ポリマー材料を含むことができる。活性剤の溶解性を強化するために、活性剤が極性及び／又はイオン化可能である場合には、極性が好ましい。任意に、ゲルマトリックスは水膨潤性である。適当な合成ポリマーの例は、非限定的に、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルアクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシプロピルアクリレート）、ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）、ポリ（ｎ−メチロールアクリルアミド）、ポリ（ジアセトンアクリルアミド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ビニルアルコール）及びポリ（アリルアルコール）を包含する。ヒドロキシル官能性縮合ポリマー（即ち、ポリエステル類、ポリカーボネート類、ポリウレタン類）も、適当な極性合成ポリマーの例である。ゲルマトリックスとしての使用に適した極性天然生成ポリマー（又はその誘導体）はセルロースエーテル、メチルセルロースエーテル、セルロースとヒドロキシル化セルロース、メチルセルロースとヒドロキシル化メチルセルロース、例えばグアー、イナゴマメ、カラヤ、キサンタン、ゼラチン及びこれらの誘導体のようなガムによって例示される。イオン性ポリマー(ionic polymer)も、利用可能な対イオンが薬物イオン又は、活性剤に比べて反対に荷電した他のイオンであるならば、マトリックスに使用可能である。
本発明のｐＨ調節された薬物溶液は薬物溜め、例えば直前に述べたゲルマトリックス中に組み込まれて、上記で例示したような電気的移送式薬物投与系を任意に用いて、患者に投与される。薬物溶液の組み込みは多様な方法で、即ち、溶液を溜めマトリックス中に吸収させることによって、薬物溶液をヒドロゲル形成前のマトリックス材料と混合することによって、又はマトリックス形成後の溜めマトリックス中に溶液を吸収させることによっておこなうことができる。或いは、薬物と化合物ＭＸとを乾燥した溜めマトリックス中に入れて、後で液体溶媒（例えば、水）を乾燥マトリックスに加えることができる（例えば、使用時に）。
化合物ＭＸを好ましくはドナー溜め２６の全体中に分配する。最も好ましくは、化合物ＭＸのモル装入量(molar loading)は溜め２６中の治療剤のモル装入量に等しい。組成(formulation)のｐＨが調節される方法(way)のために、競合イオン又は異質の(extraneous)汚染物は避けられ、薬物流量は最適化する。
ドナー溜め２６は典型的に約１ｃｍ2〜約５０ｃｍ2の範囲内の皮膚接触面積を有する。一般的にいうと、約５０〜５０００μＡの範囲内の電流が薬物投与中に用いられる。
上述したように、本発明は、作用剤カチオンと多塩基性アニオン対イオンとを含む本質的に任意の治療種の電気的移送式投与に適用可能である。本発明が有望である他の治療種の例は、非限定的に、リスリド・マレエート(lisride maleate)、ロキサピン・スクシネート(loxapine succinate)、メタラミノール・ビタルトレート及びオキサレート二水和物(mataraminol bitartrate and oxalate dihydrate)、エピネフリン・ビタルトレート(epinephrine bitartrate)、ブロビンカミン・フマレート(brovincamine fumarate)、ジエチルカルバマジン・シトレート(diethylcarbamazine citrate)、ジメチデン・マレエート(dimethidene maleate)、デクストロモラミド・タルトレート(dextromoramide tartrate)、アセプロマジン・シトレート(acepromazine citrate)、ジエチルカルバマジン・シトレートを包含する。一般的にいうと、酸化亜鉛が、選択された治療剤と反応させるために好ましい種ＭＸである。本発明の全範囲を理解する当業者は、本発明を適用することができる他の多くの治療種が存在することを恐らく認識するであろう。本発明を下記実施例によってさらに説明するが、これらの実施例を本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。実施例に述べたプロセス工程は、他に指定しないかぎり、室温及び大気圧において実施される。
実施例１
水酸化カルシウムによる中和と錯体形成の実証
アミンクエン酸塩と水酸化カルシウムとの反応を研究するために、即ち、特に、クエン酸塩溶液のｐＨを調節する水酸化カルシウムの能力を評価するために、モデル化合物試験を開始した。選択したアミンは合成アヘン剤とのその構造的類似性のためにＮ−メチルピペリジンであった。
Ｎ−メチルピペリジニウムクエン酸(N-methylpiperidinium citrate)は、エタノール中でのクエン酸とＮ−メチルピペリジンとの反応によって製造した。クエン酸とエタノールとを２５℃において完全に溶解するまで混合した。Ｎ−メチルピペリジンをクエン酸溶液に５分間にわたって滴加した。塩を熱エタノールから再結晶し、ＩＲスペクトルを測定し、目的化合物と一致することを発見した。
１０ｍｌの０．０５ｍＭ  Ｎ−メチルピペリジニウムクエン酸水溶液中に、（等モル量）０．３７ｇの水酸化カルシウムを加えた。この溶液を２５℃において約５分間攪拌した後に、透明な溶液が形成された。約３０分間後に、白色沈殿が形成された。単離した沈殿のＩＲスペクトルはクエン酸カルシウムのスペクトルと一致した。カルシウムイオンがクエン酸塩分子の２つの酸基と結合した中間体は単離されなかった。水酸化カルシウムの添加は溶液のｐＨを３．７から６．１に調節した。これらの結果は、水酸化カルシウムがクエン酸薬物塩のｐＨを調節するために有用であることを示した。
実施例２
酸化亜鉛による中和と錯体形成の実証
Ｎ−メチルピペリジニウムクエン酸の水溶液のｐＨを調節するＺｎＯの能力を評価するために、実施例１と同様な研究を開始した。酸化亜鉛の添加は、この反応がクエン酸亜鉛を沈殿として生じなかった点でやや異なる結果をもたらした。
Ｎ−メチルピペリジニウムクエン酸は実施例１に述べたように製造した。１０ｍｌの０．０５ｍＭ  Ｎ−メチルピペリジニウムクエン酸水溶液中に、等モル量（０．００５モル）の酸化亜鉛を加えた。イソプロピルアルコールによる沈降によって亜鉛錯体を単離させ、熱イソプロピルアルコール／水から再結晶した。得られた錯体のＩＲスペクトルは目的生成物、即ち、２つの酸基に結合した亜鉛イオンと一致したが、クエン酸亜鉛のＩＲスペクトルとは明らかに異なった。酸化亜鉛の添加は溶液のｐＨを３．７から５．７に調節した。これらの結果は、酸化亜鉛がクエン酸薬物塩のｐＨを調節するために有用であることを示した。
実施例３
水酸化カルシウムを塗布したヒドロゲル溜めを用いた中和と錯体形成
この実験では、Ｎ−メチルピペリジニウムクエン酸を含有するヒドロゲル（ドナー溜めとして適切）のｐＨを水酸化カルシウムの添加によって調節した。下記組成を有する電気的移送式デバイスに用いるために適したヒドロゲルディスクを下記のように当該技術分野において公知の方法によって製造した。
0003916669.tif 000007
Ｎ−メチルピペリジニウムクエン酸を１枚の秤量紙上で秤量して、ヒドロゲルディスクの表面に移した。非常に水溶性である、このアミンクエン酸塩は５分間未満でヒドロゲルディスク中に拡散した。これらの吸収済みゲルディスクを密封ポウチに入れて５℃において貯蔵した。このゲルのｐＨを２４時間後に測定した。水酸化カルシウムをヒドロゲルディスクの片面上にスパチュラで均一に広げた。これらのヒドロゲルのｐＨを水酸化カルシウムの塗布後７２時間と１６８時間目に測定した。結果は表１に示す。
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ヒドロゲル中での反応は、実施例１の溶液中に観察された反応と相互に関係した。表１から分かるように、水酸化カルシウムの添加はヒドロゲルのｐＨを中和した。表１はまた、金属化合物のクエン酸塩に対するモル比率が１：１に接近するにつれて、強化された中和が生ずることを示す。７日間後に、白色固体がディスクの表面上に観察された。この固体は未反応水酸化カルシウム及び／又はクエン酸カルシウムの混合物であった。
実施例４
酸化亜鉛を塗布したヒドロゲル溜めを用いた中和と錯体形成
実施例１に述べたように製造したヒドロゲルディスクにＮ−メチルピペリジニウムクエン酸を吸収させた。密封ポウチに入れたゲルを５℃において２４時間貯蔵した後に、ゲルのｐＨを測定した。次に、酸化亜鉛をヒドロゲルディスクの片面上にスパチュラで均一に広げた。これらのゲルを密封ポウチに入れてさらに２４時間貯蔵して、ｐＨを測定した。６日間と７日間後に（即ち、塗布後１４４時間と１６８時間目に）、ゲルのｐＨを再度測定した。結果は表２に示す。ゲルの表面上に未反応酸化亜鉛は観察されなかった。
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ヒドロゲル中での反応は、実施例２の溶液中で観察された反応と相互に関係した。酸化亜鉛はＮ−メチルピペリジニウムクエン酸と反応して、ヒドロゲルを効果的に中和した。表２はまた、金属化合物のクエン酸塩に対するモル比率が１：１に接近するにつれて、強化された中和が生ずることを示す。ゲル中で観察された比較的大きいｐＨシフトはゲル中にＮ−メチルピペリジニウムクエン酸と反応しないで残留する若干の酸化亜鉛に起因するものであった。より多くの酸化亜鉛が反応すると、ｐＨは低下した。
実施例５
フェンタニール吸収済みヒドロゲルを用いた中和と錯体形成
酸化亜鉛又は水酸化カルシウムのいずれかを含有するヒドロゲルディスクを下記組成を有する混合物から製造した：
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これらのヒドロゲルディスクにゲル中の金属化合物に対して１：１のモル比率でフェンタニールクエン酸を吸収させた。金属作用剤を含まないこの組成のヒドロゲルは３．８のｐＨを示す。ヒドロゲル中への水酸化カルシウム又は酸化亜鉛の添加はこのｐＨを５．８に上昇させた。
この実施例のヒドロゲルを次に、ヒト表皮サンプルを横切るフェンタニール投与を評価するために電気的移送式デバイスに組み入れた。これらの系は１ｃｍ2の薬物放出面積を通して１００μＡの電流を与えた、電気的移送式流量を測定して、結果を表３に示す。
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表３は、定常状態において、酸化亜鉛と水酸化カルシウムの両方が皮膚を通してのフェンタニール流量を高めることを示す。しかし、水酸化カルシウムの添加は、錯体形成なしの同じ条件下で実施したデバイスに比べて、系のフェンタニール流量を非常に高めた。
実施例６
エピネフリン・ビタルトレートを水中に溶解して、水溶液を製造する。このエピネフリン・ビタルトレート溶液にさらに酸化亜鉛を混合する。エピネフリン・ビタルトレート溶液への酸化亜鉛の添加は、そのｐＨを高め、錯体を形成する。この錯体は電気的移送による投与の増強を示す。
要約すると、本発明は塩基性の、主としてアミン薬物塩、主として合成アヘン剤の電気的移送を、塩形成に関与しない酸基を、イオン導入式投与の前に加熱する、即ち、中和して、錯体形成することによって改良する方法を提供する。本発明はまた、合成アヘン剤のそれらのカチオン形での電気的移動を促進する、合成アヘン剤のアミン金属クエン酸塩錯体形をも提供する。本発明の方法を用いたイオン導入式デバイスも提供される。
本発明を今までに幾らか専門的に説明し、例示してきたが、当業者は、説明してきたことにおいてなされうる変化、添加及び削除を含めた種々な改変を理解するであろう。したがって、これらの改変も本発明に包括されること及び本発明の範囲が、添付請求の範囲と法律的に適合しうる最も広い解釈によってのみ限定されることが意図される。
本発明の実施態様は、次のとおりである。
１．治療剤カチオンと多塩基性アニオン対イオンとを含む、投与されるべき治療剤を包含する、治療剤を体表を通して投与する電気的移送式デバイス（１０）のドナー溜め（２６、２８）であって、
溶液中で少なくとも＋２の原子価を有する金属カチオンＭとｐＨ増強性アニオンＸとを形成する化合物を含み、カチオンＭが多塩基性アニオン対イオンと錯体を形成することを特徴とするドナー溜め（２６、２８）。
２．化合物が式：ＭＸを有し、式中、Ｍはアルミニウム、カルシウム、コバルト、銅、鉄、ニッケル、チタン又は亜鉛であり；Ｘはオキシド、ヒドロキシド、カーボネート、アルコキシド、アルキル、ヒドリド、アセトニルアセトネート又は混合アセトニルアセトネート−アルコキシドである、上記１記載のドナー溜め（２６、２８）。
３．ＭＸが酸化亜鉛又は水酸化カルシウムである、上記２記載のドナー溜め（２６、２８）。
４．化合物が溜めに。溜めのｐＨを高めるために加えられる、上記１記載のドナー溜め（２６、２８）。
５．溜め（２６、２８）が、治療剤の電気的移送式流量に対する体表の透過選択性が強化されるような範囲内のｐＨを有する、上記４記載のドナー溜め（２６、２８）。
６．体表が皮膚であり、溜めのｐＨが約５〜約７の範囲内である、上記４記載のドナー溜め（２６、２８）。
７．前記多塩基性アニオン対イオンがシトレート、オキサレート、マロネート、スクシネート、グルタレート、アジペート、ピメレート、マレエート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミドメタンスルホネート、フマレート、又はこれらの混合物である、上記４記載のドナー溜め（２６、２８）。
８．前記多塩基性アニオン対イオンがシトレートである、上記１記載のドナー溜め（２６、２８）。
９．化学量論量の前記化合物がドナー溜め（２６、２８）に加えられる、上記１記載のドナー溜め（２６、２８）。
１０．前記治療剤がシトレート薬物である、上記１記載のドナー溜め（２６、２８）。
１１．多塩基性アニオン対イオンによる金属カチオンＭの錯形成が、１ｘ１０4より大きい錯体生成定数を有する、上記１記載のドナー溜め（２６、２８）。
１２．溜め（２６、２８）が治療剤の水溶液を含む、上記１記載のドナー溜め（２６、２８）。
１３．溜め（２６、２８）が治療剤の溶液を含有するマトリックスを含む、上記１記載のドナー溜め（２６、２８）。
１４．マトリックスが親水性ポリマーを含む、上記１３記載のドナー溜め（２６、２８）。
１５．上記１記載のドナー溜め（２６、２８）を含む電気的移送式治療剤投与デバイス（１０）。
１６．式：
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［式中、Ｒ1とＲ2は同じ又は異なるものであることができ、Ｈ、−ＯＨ、低級アルキル、カルボキシル又はアルコキシであり；Ｒ3は−Ｈ、−ＯＨ、低級アルキル又はアルコキシであり；Ｒ4とＲ5は同じ又は異なるものであることができ、−Ｈ、−ＯＨ、アルキル、低級アルキル、アルコキシ又はカルボキシルであり；Ｙはフェンタニール、スフェンタニール又はアルフェンタニールであり；Ｍは金属カチオンであり；ｎは２以上の値を有する整数である］
で示されるアミン薬物錯体。
１７．金属錯体の生成定数が１ｘ１０4より大きい、上記１６記載のアミン薬物錯体。
１８．式：
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［式中、Ｍはアルミニウム、カルシウム、コバルト、銅、鉄、ニッケル、チタン及び亜鉛から成る群から選択される金属カチオンであり；Ｙはフェンタニール、スフェンタニール又はアルフェンタニールである］で示され、この金属錯体の生成定数は約１ｘ１０4より大きいアミン薬物錯体の組成物。
１９．治療剤と化合物の溶液であって、治療剤が溶液中にカチオンと多塩基性アニオン対イオンとを含む溶液を用意することを含む、治療剤と電気的移送によって体表を通して投与する電気的移送式デバイス（１０）のドナー溜め（２６、２８）の製造方法であって、
化合物が溶液中で少なくとも＋２の原子価を有する金属カチオンＭとｐＨ増強性アニオンＸとを形成し、Ｍが前記多塩基性アニオンと錯形成することができることを特徴とする上記方法。
２０．化合物が式：ＭＸを有し、式中、Ｍはアルミニウム、カルシウム、コバルト、銅、鉄、ニッケル、チタン又は亜鉛であり；Ｘはオキシド、ヒドロキシド、カーボネート、アルコキシド、アルキル、ヒドリド、アセトニルアセトネート又は混合アセトニルアセトネート−アルコキシドである、上記１９記載の方法。
２１．ＭＸが水酸化カルシウム又は酸化亜鉛である、上記１記載の方法。
２２．該溶液に化合物ＭＸを加えることが溶液のｐＨを少なくとも２ｐＨ単位高める、上記１記載の方法。
２３．該溶液に化合物ＭＸを加えることが溶液のｐＨを、治療剤の電気的移送式流量に対する体表の透過選択性が強化されるようなレベルにまで高める、上記２２記載の方法。
２４．体表が皮膚であり、溶液が約５〜約７の範囲内のｐＨを有する、上記１９記載の方法。
２５．前記多塩基性アニオン対イオンがシトレート、オキサレート、マロネート、スクシネート、グルタレート、アジペート、ピメレート、マレエート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミドメタンスルホネート、フマレート、又はこれらの混合物である、上記１９記載の方法。
２６．前記多塩基性アニオン対イオンがシトレートである、上記１９記載の方法。
２７．化合物を、溶液中に非錯形成Ｍの濃度を実質的に最小にするような量で、溶液に加える、上記１９記載の方法。
２８．前記治療剤がシトレート薬物である、上記１９記載の方法。
２９．多塩基性アニオン対イオンによる金属カチオンＭの錯形成が、約１ｘ１０4より大きい錯体生成定数を有する、上記１９記載の方法。
３０．該溶液が水溶液を含む、上記１９記載の方法。
【図１】
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