(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式で表される2-ハロゲン化インドール誘導体(II)
【化１】
0004011819.tif 000016
（式中、Ｒ１はヒドロキシメチル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基または窒素原子が置換されていてもよい カルバモイル基を意味する。Ｒ２は、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいベンゾヘテロアリール基を意味する。Ｘは、ハロゲン原子を意味する。ｎは、０または１〜６の整数を意味する。）を還元し、次いで必要に応じてアルコリシスまたはアミノリシスすることを特徴とする、下記一般式で表されるインドール誘導体(I)（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは前記と同様の意味を有する）の製造法。
【化２】
0004011819.tif 000017
【請求項２】
下記一般式で表される2-オキソインドリン誘導体(III)
【化３】
0004011819.tif 000018
（式中、Ｒ１は、ヒドロキシメチル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基または窒素原子が置換されていてもよいカルバモイル基を意味する。Ｒ２は、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいベンゾヘテロアリール基を意味する。ｎは、０または１〜６の整数を意味する。）をハロゲン化して下記一般式で表される2-ハロゲン化インドール誘導体(II)（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは前記と同様の意味を有する。Ｘは、ハロゲン原子を意味する。）とし、
【化４】
0004011819.tif 000019
次いで還元し、さらに必要に応じてアルコリシスまたはアミノリシスすることを特徴とする、下記一般式で表されるインドール誘導体(I)（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは前記と同様の意味を有する）の製造法。
【化５】
0004011819.tif 000020
【請求項３】
下記一般式で表される1,4-置換-2-ピペリジルアミノフェニル誘導体(IV)
【化６】
0004011819.tif 000021
（式中、Ｒ１は、ヒドロキシメチル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基または窒素原子が置換されていてもよいカルバモイル基を意味する。Ｒ２は、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいベンゾヘテロアリール基を意味する。ｎは、０または１〜６の整数を意味する。）を環化して下記一般式で表される2-オキソインドリン誘導体(III)（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは前記と同様の意味を有する。）とし、
【化７】
0004011819.tif 000022
次いでハロゲン化して下記一般式で表される2-ハロゲン化インドール誘導体(II)（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは前記と同様の意味を有する。Ｘは、ハロゲン原子を意味する。）とし、
【化８】
0004011819.tif 000023
次いで還元し、さらに必要に応じてアルコリシスまたはアミノリシスすることを特徴とする、下記一般式で表されるインドール誘導体(I)（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは前記と同様の意味を有する）の製造法。
【化９】
0004011819.tif 000024
【請求項４】
下記一般式で表される1,4-置換-2-アミノフェニル誘導体(V)
【化１０】
0004011819.tif 000025
（式中、Ｒ１は、ヒドロキシメチル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基または窒素原子が置換されていてもよいカルバモイル基を意味する。）を下記一般式で表されるN-置換-4-ピペリドン誘導体(VI)
【化１１】
0004011819.tif 000026
（式中、Ｒ２は、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいベンゾヘテロアリール基を意味する。ｎは、０または１〜６の整数を意味する。）と反応させて下記一般式で表される1,4-置換-2-ピペリジルアミノフェニル誘導体(IV)（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは前記と同様の意味を有する。）とし、
【化１２】
0004011819.tif 000027
次いで環化して下記一般式で表される2-オキソインドリン誘導体(III)（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは前記と同様の意味を有する。）とし、
【化１３】
0004011819.tif 000028
次いでハロゲン化して下記一般式で表される2-ハロゲン化インドール誘導体(II)（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは前記と同様の意味を有する。Ｘは、ハロゲン原子を意味する。）とし、
【化１４】
0004011819.tif 000029
次いで還元し、さらに必要に応じてアルコリシスまたはアミノリシスすることを特徴とする、下記一般式で表されるインドール誘導体(I)（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは前記と同様の意味を有する）の製造法。
【化１５】
0004011819.tif 000030
【請求項５】
下記一般式で表される1,4-置換-2-ニトロフェニル誘導体(VII)
【化１６】
0004011819.tif 000031
（式中、Ｒ１は、ヒドロキシメチル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基または窒素原子が置換されていてもよいカルバモイル基を意味する。）を還元して下記一般式で表される1,4-置換-2-アミノフェニル誘導体(V)（式中、Ｒ１は前記と同様の意味を有する。）とし、
【化１７】
0004011819.tif 000032
次いで下記一般式で表されるN-置換-4-ピペリドン誘導体(VI)（式中、Ｒ２は、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいベンゾヘテロアリール基を意味する。ｎは、０または１〜６の整数を意味する。）と反応させて
【化１８】
0004011819.tif 000033
下記一般式で表される1,4-置換-2-ピペリジルアミノフェニル誘導体(IV)（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは前記と同様の意味を有する。）とし、
【化１９】
0004011819.tif 000034
次いで環化して下記一般式で表される2-オキソインドリン誘導体(III)（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは前記と同様の意味を有する。）とし、
【化２０】
0004011819.tif 000035
次いでハロゲン化して下記一般式で表される2-ハロゲン化インドール誘導体(II)（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは前記と同様の意味を有する。Ｘは、ハロゲン原子を意味する。）とし、
【化２１】
0004011819.tif 000036
次いで還元し、さらに必要に応じてアルコリシスまたはアミノリシスすることを特徴とする、下記一般式で表されるインドール誘導体(I)（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは前記と同様の意味を有する）の製造法。
【化２２】
0004011819.tif 000037
【請求項６】
Ｒ１が窒素原子が置換されていてもよいカルバモイル基である、請求項１ないし５記載のインドール誘導体(I)の製造法。
【請求項７】
Ｒ１がカルバモイル基、N-低級アルキルカルバモイル基、N,N-ジ低級アルキルカルバモイル基またはN,N-アルキレンカルバモイル基である、請求項１ないし６記載のインドール誘導体(I)の製造法。
【請求項８】
Ｒ２が置換されていてもよいアリール基である、請求項１ないし７記載のインドール誘導体(I)の製造法。
【請求項９】
Ｒ２がフェニル基、または下記から選ばれた１ないし５の同一または相異なる置換基を有するフェニル基である、請求項１ないし８記載のインドール誘導体(I)の製造法：
(1) ハロゲン原子
(2) 水酸基
(3) 低級アルキル基
(4) 低級アルコキシ基
(5) 低級アルコキシアルコキシ基
(6) 窒素原子が置換されていてもよいアミノ基
(7) ニトロ基
(8) シアノ基
(9) ホルミル基
(10) 低級アシル基
(11) 芳香族アシル基
(12) ヘテロアリールカルボニル基
(13) ハロゲン化低級アルキル基
(14) 低級アルコキシアルコキシ基
(15) ヒドロキシ低級アルキル基
(16) ヒドロキシ低級アルコキシ基
(17) 低級アルコキシカルボニル基
(18) 窒素原子が置換されていてもよいカルバモイル基
(19) 低級アルキルスルホニル基
(20) 低級アルキルスルフィニル基
(21) 窒素原子が置換されていてもよいスルファモイル基
(22) 低級アシルアミノ基
(23) 低級アルコキシカルボニルアミノ基
(24) 低級アルキルスルホニルアミノ基
(25) 窒素原子が置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基
(26) 低級アルキルスルホニルオキシ基
(27) アルキレンジオキシ基
(28) アラルキル基
(29) アラルキルオキシ基
(30) トリ低級アルキルシリル基。
【請求項１０】
Ｒ１がN-低級アルキルカルバモイル基であり、Ｒ２がハロゲン化フェニル基であり、ｎが０または１〜３の整数である、請求項１ないし９記載のインドール誘導体(I)の製造法。
【請求項１１】
Ｒ１がN-メチルカルバモイル基、N-エチルカルバモイル基またはN-プロピルカルバモイル基であり、Ｒ２がクロロフェニル基またはフルオロフェニル基であり、ｎが１〜３の整数である、請求項１ないし１０記載のインドール誘導体(I)の製造法。
【請求項１２】
請求項１記載の、2-ハロゲン化インドール誘導体(II)。
【請求項１３】
請求項２記載の、2-オキソインドリン誘導体(III)。
【請求項１４】
請求項３記載の、1,4-置換-2-ピペリジルアミノフェニル誘導体(IV)。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、例えばWO98/43,956号公報に開示された医薬として有用な1,4-置換環状アミン誘導体の、工業的に優れた新規製造法、およびその製造中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
例えばWO98/43,956号公報に開示された1,4-置換環状アミン誘導体のうち、本発明の対象であるインドール誘導体は、主としてまず対応するインドリン誘導体を合成し、次いでこれを酸化して得てきた。
これは、インドールのNH基は反応性が低く、側鎖を直接付加させるのは難しいためである。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
上記インドールの酸化においては、各種酸化剤を利用することができるが、通常汎用される二酸化マンガンでは、不均一反応であるため攪拌律速であり、工業的に大量処理することが難しいことに加え、触媒活性化度に反応性が依存し、通常数時間、場合によっては一昼夜以上を要することもあった。また二酸化マンガンは反復再利用すると活性が低下するので、製造コストに対する影響も大きかった。
【０００４】
一方、過マンガン酸塩、過酸化水素、硝酸、四酢酸鉛、酢酸水銀、ニトロソジスルホン酸カリウム(フレミー塩)、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(DDQ)、テトラクロロベンゾキノン(クロラニル)等の、その他の酸化剤は反応性においては優れるものの、逆に活性が強く副反応も起こしやすい問題点と、保存性が悪い問題点、毒性や安全性上の問題点、あるいは一般に高価であるなどの問題点があり、必ずしも工業的には適してはいなかった。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者らは、原料安定性、製造コスト、操作性(作業性・安全性・非毒性)、最終製品純度などの観点から有用性を有する新規製造法を求め、鋭意研究を重ねてきた。
その結果、以下に詳述する製法が前記課題を一挙に解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
従って本発明の目的は、医薬品等のファイン・ケミカルズとして有用なインドール誘導体の製造に有用な新規方法、ならびにその製造中間体を提供することにある。
【０００６】
ここで、本発明にかかるインドール誘導体(I)は、下記一般式で表される。
【０００７】
【化８】
0004011819.tif 000002
【０００８】
式中、R1はヒドロキシメチル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基または窒素原子が置換されていてもよいカルバモイル基を意味する。
R2は、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいベンゾヘテロアリール基を意味する。
nは、0または1〜6の整数を意味する。）
【０００９】
上記定義におけるヒドロキシメチル基とは式-CH２OHで表される基を意味し、カルボキシ基とは式-COOHで表される基を意味する。
低級アルコキシカルボニル基とは、式-COORで表される基を意味し、式中Rは炭素数1〜6の直鎖または分枝状の低級アルキル基を意味する。
【００１０】
置換されていてもよいカルバモイル基とは、窒素原子が低級アルキル基等で置換されていてもよいカルバモイル基を意味し、窒素原子が環状アミンの一部である場合も含まれる。具体的には例えばカルバモイル基(-CONH２)、N-メチルカルバモイル基(-CONHCH３)、N,N-ジメチルカルバモイル基[-CON(CH３)２]、N-エチルカルバモイル基(-CONHC２H５)、N,N-ジエチルカルバモイル基[-CON(C２H５)２]、N-メチル-N-エチルカルバモイル基[-CON(CH３)C２H５]、N-プロピルカルバモイル基(-CONHC３H７)、1-ピロリジニルカルボニル基、1-ピラゾリニルカルボニル基、1-ピペリジルカルボニル基、1-ピペラジニルカルボニル基、4-モルホリニルカルボニル基、4-チオモルホリニルカルボニル基等を挙げることができる。これらの中でもN-メチルカルバモイル基、N-エチルカルバモイル基またはN-プロピルカルバモイル基が、薬理活性および安全性上、より好ましい。
【００１１】
続いて置換されていてもよいアリール基とは、無置換あるいは置換基を有する、フェニル基あるいはナフチル基等の芳香環から誘導される基を意味し、置換基としては、例えば以下の基を挙げることができる。
(1) ハロゲン原子
(2) 水酸基
(3) 低級アルキル基
(4) 低級アルコキシ基
(5) 低級アルコキシアルコキシ基
(6) 窒素原子が置換されていてもよいアミノ基
(7) ニトロ基
(8) シアノ基
(9) ホルミル基
(10) 低級アシル基
(11) 芳香族アシル基
(12) ヘテロアリールカルボニル基
(13) ハロゲン化低級アルキル基
(14) 低級アルコキシアルコキシ基
(15) ヒドロキシ低級アルキル基
(16) ヒドロキシ低級アルコキシ基
(17) 低級アルコキシカルボニル基
(18) 窒素原子が置換されていてもよいカルバモイル基
(19) 低級アルキルスルホニル基
(20) 低級アルキルスルフィニル基
(21) 窒素原子が置換されていてもよいスルファモイル基
(22) 低級アシルアミノ基
(23) 低級アルコキシカルボニルアミノ基
(24) 低級アルキルスルホニルアミノ基
(25) 窒素原子が置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基
(26) 低級アルキルスルホニルオキシ基
(27) アルキレンジオキシ基
(28) アラルキル基
(29) アラルキルオキシ基
(30) トリ低級アルキルシリル基
これらの中でもハロゲン原子がより好ましい。またハロゲン原子として、さらに具体的にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができ、薬理活性および安全性上、塩素原子、フッ素原子がより好ましい。
【００１２】
置換されていてもよいヘテロアリール基とは、無置換あるいは置換基を有する、ヘテロ芳香環から誘導される基を意味し、具体的には例えばフリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基等を挙げることができ、置換基としては、前記置換されていてもよいアリール基と同様の基を挙げることができる。
【００１３】
置換されていてもよいベンゾヘテロアリール基とは、無置換あるいは置換基を有する、ベンゾヘテロ芳香環から誘導される基を意味し、具体的には例えばインドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基等を挙げることができ、置換基としては、前記置換されていてもよいアリール基と同様の基を挙げることができる。
【００１４】
ここで、本発明にかかるインドール誘導体(I)として、さらに具体的には、例えば以下の化合物を挙げることができるが、限定されない。
(1) 1-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-6-メチルカルバモイルメチルインドール
(2) 1-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-6-(N,N-ジメチルカルバモイル)メチルインドール
(3) 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-6-メチルカルバモイルメチルインドール
(4) 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-6-エチルカルバモイルメチルインドール
(5) 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-6-(1-ピペリジニルカルボニル)メチルインドール
【００１５】
次に、本発明にかかる2-ハロゲン化インドール誘導体(II)は、下記一般式で表される。（式中、Xはハロゲン原子を意味し、R1、R2およびnは前記と同様の意味を有する。）
【００１６】
【化９】
0004011819.tif 000003
【００１７】
2-ハロゲン化インドール誘導体(II)は新規化合物であり、本発明にかかるインドール誘導体(I)の新規製造法において、製造中間体として有用である。
2-ハロゲン化インドール誘導体(II)としてさらに具体的には例えば以下の化合物を挙げることができるが、これらに限定されない。
(1) {1-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-2-クロロインドール-6-イル}酢酸エチル
(2) {1-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-2-ブロモインドール-6-イル}酢酸エチル
(3) {1-[1-(3-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-2-クロロインドール-6-イル}酢酸エチル
(4) {1-[1-(3-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-2-ブロモインドール-6-イル}酢酸エチル
(5) {1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-2-クロロインドール-6-イル}酢酸エチル
(6) {1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-2-ブロモインドール-6-イル}酢酸エチル
(7) {1-[1-(2-クロロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-2-クロロインドール-6-イル}酢酸エチル
(8) {1-[1-(2-クロロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-2-ブロモインドール-6-イル}酢酸エチル
(9) {1-[1-(3-クロロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-2-クロロインドール-6-イル}酢酸エチル
(10) {1-[1-(3-クロロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-2-ブロモインドール-6-イル}酢酸エチル
(11) {1-[1-(4-クロロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-2-クロロインドール-6-イル}酢酸エチル
(12) {1-[1-(4-クロロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-2-ブロモインドール-6-イル}酢酸エチル
【００１８】
続いて、本発明にかかる2-オキソインドリン誘導体(III)は、下記一般式で表される。（式中、R1、R2およびnは前記と同様の意味を有する。）
【００１９】
【化１０】
0004011819.tif 000004
【００２０】
2-オキソインドリン誘導体(III)は新規化合物であり、本発明にかかるインドール誘導体(I)の新規製造法において、製造中間体として有用である。
2-オキソインドリン誘導体(III)としてさらに具体的には例えば以下の化合物を挙げることができるが、これらに限定されない。
(1) {1-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-2-オキソインドリン-6-イル}酢酸エチル
(2) {1-[1-(3-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-2-オキソインドリン-6-イル}酢酸エチル
(3) {1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-2-オキソインドリン-6-イル}酢酸エチル
(4) {1-[1-(2-クロロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-2-オキソインドリン-6-イル}酢酸エチル
(5) {1-[1-(3-クロロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-2-オキソインドリン-6-イル}酢酸エチル
(6) {1-[1-(4-クロロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-2-オキソインドリン-6-イル}酢酸エチル
【００２１】
続いて、本発明にかかる1,4-置換-2-ピペリジルアミノフェニル誘導体(IV)は、下記一般式で表される。（式中、R1、R2およびnは前記と同様の意味を有する。）
【００２２】
【化１１】
0004011819.tif 000005
【００２３】
1,4-置換-2-ピペリジルアミノフェニル誘導体(IV)は新規化合物であり、本発明にかかるインドール誘導体(I)の新規製造法において、製造中間体として有用である。
1,4-置換-2-ピペリジルアミノフェニル誘導体(IV)としてさらに具体的には例えば以下の化合物を挙げることができるが、これらに限定されない。
(1) 2-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]アミノベンゼン-1,4-ジ酢酸エチル
(2) 2-[1-(3-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]アミノベンゼン-1,4-ジ酢酸メチル
(3) 2-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]アミノベンゼン-1,4-ジ酢酸プロピル
(4) 2-[1-(2-クロロフェネチル)ピペリジン-4-イル]アミノベンゼン-1,4-ジ酢酸エチル
(5) 2-[1-(3-クロロフェネチル)ピペリジン-4-イル]アミノベンゼン-1,4-ジ酢酸メチル
(6) 2-[1-(4-クロロフェネチル)ピペリジン-4-イル]アミノベンゼン-1,4-ジ酢酸プロピル
【００２４】
続いて、本発明にかかる1,4-置換-2-アミノフェニル誘導体(V)は、下記一般式で表される。（式中、R1は前記と同様の意味を有する。）
【００２５】
【化１２】
0004011819.tif 000006
【００２６】
続いて、本発明にかかるN-置換-4-ピペリドン誘導体(VI)は、下記一般式で表される。（式中、R2およびnは前記と同様の意味を有する。）
【００２７】
【化１３】
0004011819.tif 000007
【００２８】
最後に、本発明にかかる1,4-置換-2-ニトロフェニル誘導体(VII)は、下記一般式で表される。（式中、R1は前記と同様の意味を有する。）
【００２９】
【化１４】
0004011819.tif 000008
【００３０】
続いて、本発明にかかるインドール誘導体(I)の新規製造法を化学反応式で表せば、以下の通りである。（式中、R1、R2、Xおよびnは前記と同様の意味を有する。）
【００３１】
【化１５】
0004011819.tif 000009
【００３２】
以下に、上記製造法をさらに詳しく述べる。（上記［化１５］参照）
(1) 工程１
本工程は、1,4-置換-2-ニトロフェニル誘導体(VII)を還元して、1,4-置換-2-アミノフェニル誘導体(V)を得る工程である。
本反応は、通常実施されるニトロ基の還元法であれば限定されないが、接触還元により簡便・高収率に実施することができる。
【００３３】
(2) 工程２
本工程は、1,4-置換-2-アミノフェニル誘導体(V)とN-置換-4-ピペリドン誘導体(VI)を、還元的アミノ化反応させて、1,4-置換-2-ピペリジルアミノフェニル誘導体(IV)を得る工程である。
この場合は、例えば丸善発行、新実験化学講座14-III,1380頁に記載された方法に従って実施することができる。
この際の還元方法あるいは還元剤も限定されないが、具体的には例えばボラン、水素化リチウムアルミニウム、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等を利用することができる。
また本反応においては、三ふっ化ほう素／ジエチルエーテル錯体、四塩化チタン等のルイス酸存在下において、より速やかに、選択性高く、反応を進行させることもできる。
【００３４】
(3) 工程３
本工程は、1,4-置換-2-ピペリジルアミノフェニル誘導体(IV)を環化させて、2-オキソインドリン誘導体(III)を得る工程である。
本反応は、硫酸、ポリリン酸、塩酸、p-トルエンスルホン酸・一水和物等の酸性条件下に、常法に従って行うことができる。
【００３５】
(4) 工程４
本工程は、2-オキソインドリン誘導体(III)をハロゲン化して、2-ハロゲン化インドール誘導体(II)を得る工程である。
本反応は、通常有機合成において用いられるハロゲン化剤により実施することができるが、具体的には例えば塩化ホスホリル(オキシ塩化リン)、塩化チオニル、塩化スルフリル、三塩化リン、五塩化リン、塩化オキサリル、臭化チオニル、三臭化リン等を挙げることができる。
【００３６】
(5) 工程５
本工程は、2-ハロゲン化インドール誘導体(II)を還元して、目的とするインドール誘導体(I)を得る工程である。
本反応も工程１と同様に、通常実施されるハロゲン原子の還元法であれば限定されないが、接触還元により簡便・高収率に実施することができる。
また、目的とするインドール誘導体(I)は、定法によりカラムクロマトグラフィーなどで精製することができる。この化合物は結晶化により精製することもでき、結晶化溶媒は通常使用されるものであれば限定されないが、特にヘプタン、エタノール、酢酸イソプロピル、ノルマルプロパノール、およびイソプロパノールからなる群より選ばれた１またはそれ以上の混合溶媒を使用することにより回収率、純度の点で優れた化合物を得ることができる。この場合、混合溶媒としてはヘプタン−エタノール、ヘプタン−酢酸イソプロピル、ヘプタン−ノルマルプロパノール、ヘプタン−イソプロパノールなどを例示することができる。
【００３７】
続いて本発明を具体的に説明するため、以下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されないことは言うまでもない。
【００３８】
実施例１  1-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-6-メチルカルバモイルメチルインドールの合成
1-1) 2-ニトロベンゼン-1,4-ジ酢酸エチル
【００３９】
【化１６】
0004011819.tif 000010
【００４０】
特開昭57-183,740号公報等に従って得た、ベンゼン-1,4-ジ酢酸エチル[CAS登録番号: 36076-26-3] 14.0g(55.937mmol)／濃硫酸(28ml)溶液をエタノール／ドライアイスで冷やし、-5〜10℃で、90%硝酸 4.0g(57.134mmol)を滴下した。10分後、反応液を酢酸エチル(140ml)／氷水(140ml)溶液に滴下した後、有機層を分離し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム、活性炭を加えた。濾過後溶媒を留去し、標題化合物 16.16g(54.726mmol,97.8%)を得た。
【００４１】
融点；50-51℃
1H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.27(3H,t,J=7.1Hz)、1.28(3H,t,J=7.1Hz)、3.70(2H,s)、4.00(2H,s)、4.17(2H,q,J=7.1Hz)、4.18(2H,q,J=7.1Hz)、7.32(1H,d,J=7.9Hz)、7.53(1H,dd,J=7.9,1.5Hz)、8.05(1H,d,J=1.5Hz).
【００４２】
1-2) 2-アミノベンゼン-1,4-ジ酢酸エチル
【００４３】
【化１７】
0004011819.tif 000011
【００４４】
氷冷下、2-ニトロベンゼン-1,4-ジ酢酸エチル 16.16g(54.726mmol)／酢酸エチル(100ml)溶液に、10%パラジウム-炭素(50%):1.6gを加え、系内を水素置換(常圧)した後、氷浴を取り除き４時間水添した。反応液に無水硫酸マグネシウムを加え、濾過後溶媒を留去し、標題化合物 14.32g(53.977mmol,98.6%)を得た。
【００４５】
融点；46-47℃
1H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.25(6H,t,J=7.1Hz)、3.50(2H,s)、3.52(2H,s)、4.13(2H,q,J=7.1Hz)、4.14(2H,q,J=7.1Hz)、4.25(2H,bs)、6.65(1H,d,J=1.5Hz)、6.66(1H,dd,J=8.2,1.5Hz)、7.03(1H,d,J=8.2Hz).
【００４６】
1-3) 2-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]アミノベンゼン-1,4-ジ酢酸エチル
【００４７】
【化１８】
0004011819.tif 000012
【００４８】
室温下、2-アミノベンゼン-1,4-ジ酢酸エチル 10.0g(37.693mmol)／酢酸エチル(100ml)溶液に、WO98/43,956号公報の実施例348-1)に記載された1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-オン 9.34g(42.211mmol)、三ふっ化ほう素／ジエチルエーテル錯体 5.5ml(43.402mmol)を加えた。20分撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(95%) 10.3g(46.169mmol)を加え、一晩撹拌した。反応液を2N-水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム、活性炭を加えた。濾過後溶媒を留去し、油状の標題化合物 18.7gを(定量的)得た。
【００４９】
1H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.22-1.28(6H,m)、1.54-1.68(2H,m)、2.04-2.12(2H,m)、2.30(2H,bt,J=9.9Hz)、2.59-2.65(2H,m)、2.82-2.89(2H,m)、2.89-2.97(2H,m)、3.40(1H,bs)、3.48(2H,s)、3.53(2H,s)、4.08-4.17(4H,m)、4.46-4.54(1H,m)、6.59(1H,s)、6.98-7.09(3H,m)、7.15-7.26(3H,m).
【００５０】
1-4) {1-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-2-オキソインドリン-6-イル}酢酸エチル
【００５１】
【化１９】
0004011819.tif 000013
【００５２】
室温下、2-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]アミノベンゼン-1,4-ジ酢酸エチル 15.8g(33.576mmol)／エタノール(160ml)溶液に、濃硫酸 7.6g(73.613mmol)を滴下し、一晩撹拌した(結晶析出)。エタノールを留去後、酢酸エチルを加え、2N-水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム、活性炭を加えた。濾過後溶媒を留去し、標題化合物 14.08g(33.168mmol,98.8%)を得た。
【００５３】
融点；119-120℃
1H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.28(3H,t,J=7.1Hz)、1.69-1.75(2H,m)、2.23(2H,td,J=12.0,2.2Hz)、2.43-2.54(2H,m)、2.62-2.68(2H,m)、2.85-2.91(2H,m)、3.15(2H,bd,J=12.0Hz)、3.49(2H,s)、3.63(2H,s)、4.17(2H,q,J=7.1Hz)、4.29-4.39(1H,m)、6.93(1H,dd,J=7.5,1.3Hz)、7.02(1H,ddd,J=10.0,8.2,1.3Hz)、7.07(1H,dd,J=7.5,1.3Hz)、7.09(1H,d,J=1.3Hz)、7.16-7.26(3H,m).
【００５４】
1-5) {1-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-2-クロロインドール-6-イル}酢酸エチル
【００５５】
【化２０】
0004011819.tif 000014
【００５６】
{1-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-2-オキソインドリン-6-イル}酢酸エチル 32.5g(76.559mmol)／塩化ホスホリル(75.0ml)懸濁液を、2.5時間加熱還流した(30分後溶解)。溶媒を留去後、酢酸エチル(100ml)、2N-水酸化ナトリウム水溶液を加え有機層を分離し、2N-水酸化ナトリウム、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム、活性白土を加えた。濾過後溶媒を留去し、標題化合物 33.2g(74.952mmol,97.9%)を得た。
【００５７】
融点；82-83℃
1H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.26(3H,t,J=7.1Hz)、1.82-1.89(2H,m)、2.27(2H,td,J=11.8,2.1Hz)、2.62-2.74(4H,m)、2.88-2.94(2H,m)、3.21(2H,d,J=11.8Hz)、3.71(2H,s)、4.16(2H,q,J=7.1Hz)、4.42-4.51(1H,m)、6.41(1H,s)、7.05-7.07(2H,m)、7.10(1H,dd,J=7.5,1.3Hz)、7.17-7.27(2H,m)、7.45(1H,d,J=8.2Hz)、7.50(1H,bs).
【００５８】
1-6) 1-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-6-メチルカルバモイルメチルインドール
【００５９】
【化２１】
0004011819.tif 000015
【００６０】
室温下、{1-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-2-クロロインドール-6-イル}酢酸エチル 33.0g(74.501mmol)／メタノール(330ml)溶液に、10%パラジウム-炭素(50%) 3.3gを加え、5時間水添(常圧下)した。反応液をセライト濾過後溶媒を留去し、得られた個体を40%メチルアミンメタノール溶液(330ml)に溶解し、室温下、一晩撹拌した。メタノールを留去後、酢酸エチルを加え、2N-水酸化ナトリウム、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム、活性白土を加えた。濾過後溶媒留去し、得られた残査を酢酸イソプロピルから再結晶して、標題化合物 20.36g(51.741mmol,76.7%)を得た。
【００６１】
融点；146-147℃
1H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 2.07-2.13(4H,m)、2.25-2.37(2H,m)、2.66-2.72(2H,m)、2.73(3H,d,J=4.8Hz)、2.87-2.92(2H,m)、3.20(2H,bd,J=12.5Hz)、3.72(2H,s)、4.20-4.29(1H,m)、5.41(1H,bd,J=4.6Hz)、6.52(1H,d,J=3.1Hz)、6.96(1H,dd,J=8.1,1.5Hz)、7.00-7.06(1H,m)、7.06-7.10(1H,m)、7.17-7.28(4H,m)、7.61(1H,d,J=8.1Hz).