(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式
【化１】
0003883263.tif 000030
で表されるセスキテルペン基と置換ベンジル基とがカップリングされた構造を持つマクロカルパルＣの不斉合成方法であって、次式
【化２】
0003883263.tif 000031
で表されるセスキテルペン化合物に対して、次式
【化３】
0003883263.tif 000032
で表される光学活性ベンジル化合物としてのヘキサ置換ベンゼン・クロミウムカルボニル錯体を不斉カップリングさせて次式
【化４】
0003883263.tif 000033
の化合物を合成する反応工程を含むことを特徴とするマクロカルパルＣの不斉合成方法。
【請求項２】
亜鉛塩化合物を促進剤として不斉カップリングさせる請求項１の不斉合成方法。
【請求項３】
次式
【化５】
0003883263.tif 000034
で表されるメトキシ基を持つ前駆体をリチウムｐ−チオクレゾラートと反応させてメトキシ基をヒドロキシ基に変換してマクロカルパルＣを得る請求項１または２の不斉合成方法。
【請求項４】
次式
【化６】
0003883263.tif 000035
で表わされるヘキサ置換ベンゼン・クロミウムカルボニル錯体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この出願の発明は、マクロカルパル類の不斉合成方法に関するものである。さらに詳しくは、この出願は、ＨＩＶ−ＲＴａｓｅ阻害活性を有することが報告されているマクロカルパル類について、その不斉合成を可能とするものとして有用な、マクロカルパル類の新しい不斉合成方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術とその課題】
現在、有効な治療法がなく、不治の病として世界的に蔓延し大きな問題となっているＡＩＤＳ（後天的免疫不全症候群）は、その原因となるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）が、薬物に対して容易に耐性を獲得するために、その制圧に困難を究めている伝染性疾患である。しかし最近、それぞれに耐性が獲得されてしまった２種の薬剤を併用すると大きな効果が得られることが判明するなど、薬物治療の期待は高まる一方であり、有効な治療薬の開発は社会的急務となっている。
【０００３】
このような抗ＨＩＶ活性を有する化合物の探索は活発に行なわれているが、耐性の問題を考えると、できるだけ多くの候補物質を見いだす必要がある。その手段として、抗ＨＩＶ活性を有する天然有機化合物の合成研究は、その途上において様々な中間体や、類縁物質が入手でき、優れた活性を有する化合物（リード化合物）を見いだせる可能性が高い。
【０００４】
このような状況において、ＨＩＶ−ＲＴａｓｅ阻害活性を有することが報告されたマクロカルパル(macrocarpal) 類が注目されている。この化合物は、疎水性基（セスキテルペン部）と親水性基（フロログルシノールジアルデヒド部）がカップリングした特異な構造を有する化合物であり、これまでにも、たとえば次式
【０００５】
【化７】
0003883263.tif 000002
【０００６】
で表わされる各種のマクロカルパルが知られている。
しかしながら、天然物からの分離により入手されたマクロカルパルは知られているものの、これらの各種のものを全合成することはこれまで成功していないのが実情である。このことは、前記のマクロカルパルＣをはじめとする化合物を不斉全合成することが極めて困難であることにその理由がある。
【０００７】
そこで、この出願の発明は、以上のとおりの従来技術の問題点を克服するために、抗ＨＩＶ活性物質をはじめとする医薬品や、香料、化粧品、各種合成中間体としての利用が期待されるマクロカルパルまたはその誘導体としてのマクロカルパル類の不斉合成のための新しい手段を提供することを課題としている。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
この出願の発明は、上記の課題を解決するものとして、次式
【化１】
0003883263.tif 000003
で表されるセスキテルペン基と置換ベンジル基とがカップリングされた構造を持つマクロカルパルＣの不斉合成方法であって、次式
【化２】
0003883263.tif 000004
で表されるセスキテルペン化合物に対して、次式
【化３】
0003883263.tif 000005
で表される光学活性ベンジル化合物としてのヘキサ置換ベンゼン・クロミウムカルボニル錯体を不斉カップリングさせて次式
【化４】
0003883263.tif 000006
の化合物を合成する反応工程を含むことを特徴とするマクロカルパルＣの不斉合成方法を提供する。
【０００９】
また、この出願の発明は、亜鉛塩化合物を促進剤として不斉カップリングさせる上記の不斉合成方法を提供する。
さらにまた、この出願の発明は、上記の方法の実施において、次式
【００１８】
【化１２】
0003883263.tif 000007
【００１９】
で表されるメトキシ基を持つ前駆体をリチウムｐ−チオクレゾラートと反応させてメトキシ基をヒドロキシ基に変換してマクロカルパルＣを得ることをも提供する。
そして、この出願の発明では、前記のヘキサ置換ベンゼン・クロミウムカルボニル錯体そのものも新規なものとして提供する。
【００２０】
【発明の実施の形態】
この出願の発明は、以上のとおりの不斉カップリングを特徴とする不斉合成方法からなるものであるが、不斉カップリング反応は、前記のように、セスキテルペン化合物に対して、光学活性ベンジル化合物を用いて光学活性ベンジルカチオン基をカップリング反応させること、そして、この光学活性ベンジル化合物として、光学活性ベンジル基を構成する側鎖を持つ置換ベンゼン・クロミウム錯体を用いることを特徴としている。
【００２１】
この錯体は、たとえば前記のヘキサ置換ベンゼン・クロミウムカルボニル錯体として例示されるもので、この場合のベンゼン環の置換基は、光学活性ベンジル基を構成する側鎖を除いては適宜な有機基であってよく、アルコキシ基、カルボニルアルコキシ基、アシルオキシ基、カーボネート基、アルキル基、シクロアルキル基、シアノ基等であってよい。また、配位子については、カルボニルだけに限られることはなく、オレフィン、アミン、ホスフィン等の有機配位子であってもよい。
【００２２】
光学活性ベンジル基を構成する側鎖を持つ置換ベンゼン・クロミウム錯体を用いてのセスキテルペン化合物との不斉カップリング反応による不斉ベンジル基の導入反応は、たとえば−１０℃程度以上から常温またはその近傍の温度において、適宜な有機溶媒、たとえばハロゲン化炭化水素、エーテル、アルコール、ニトリル、アミド、スルホキシド等の溶媒を用いて行うことができる。この際に反応促進剤として亜鉛塩化合物を用いることが有効でもある。たとえばＺｎＣｌ2 等が好適に用いられる。
【００２３】
カップリング反応は、たとえばＣＡＮを用いての脱錯体処理により完了させることができる。
なお、光学活性ベンジル基を構成する不斉炭素原子については、含酸素基の酸素原子等により不斉化することができる。
そして、以上の不斉カップリング以外の反応については、以下に、実施例として、前記のマクロカルパルＣの不斉全合成について詳しく説明するように、適宜に各種の手段が適用される。もちろん、この発明は、これらの例示説明に限定されるものでなく、マクロカルパルとその誘導体、たとえば通常の化学合成方法として知られている置換、付加、脱離、官能基の導入等の方法により導かれる各種の誘導体の合成をも包含するものである。
【００２４】
マクロカルパルＣの不斉全合成は、たとえば、その反応スキームとしては、表１のスキーム１に従って、公知のセスキテルペン−シリルエノールエーテル化合物（化合物５）を原料として実施することができる。また、スキーム１において示されている不斉カップリング反応のためのクロミウムカルボニル錯体（化合物７）（化合物８）については、たとえば表２に示したスキーム２に従って、公知のトリメトキシベンゼン（化合物１９）を原料として合成することができる。
【００２５】
【表１】
0003883263.tif 000008
【００２６】
【表２】
0003883263.tif 000009
【００２７】
【実施例】
前記スキームに沿って実施例を説明する。なお、文中の符号は、表１および表２における化合物の該当符号を示している。
実施例１
合成１
(+)-Dimethyl   [(1S)-1-((1S,2R,4R,7S,11R)-7-tert-Butyldimethylsiloxymethyl-3,3,11-trimethyl-10-oxotricyclo[6,3,0,02,4]undec-8-en-11-yl)-3-methylbutyl]-2,4,6-trimethoxyisophthalate(化合物9)
窒素気流下、化合物５（２７．１ｍｇ，０．０７７７ｍｍｏｌ）の無水エーテル−無水塩化メチレン（１：１，１．６ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．０２７１ｍｌ，０．１９４ｍｍｏｌ）を加えた後、氷冷下、ＴＢＳＯＴｆ（０．０３６１ｍｌ，０．１５７ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分間攪拌した。氷冷下、水を加えた後、エーテルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をアルミナカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４０：１）によりシリルジエノールエーテル（化合物６）の粗精製体（３５．３ｍｇ，９８％）を得た。
【００２８】
窒素気流下、遮光した上記シリルジエノールエーテル（化合物６）（３５．３ｍｇ，０．０７６３ｍｍｏｌ）と化合物７（２２．２ｍｇ，０．０３８１ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１ｍｌ）溶液に、室温で塩化亜鉛（１．０Ｍ  エーテル溶液，０．０５７２ｍｌ，０．０５７２ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間攪拌した。氷冷下、飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去して得られるカップリング体の粗生成物を精製することなく次の反応に付した。
【００２９】
上記カップリング体の粗生成物の無水メタノール（１．５ｍｌ）溶液に、氷冷下、ＣＡＮ(Ceric ammonium nitrate)（３２．２ｍｇ，０．０５８７ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。水を加えた後、塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、前記化合物５の１１位のメテル基が異性化した、再利用可能な化合物５′（１６．６ｍｇ，６２％）と共に、カップリング体（化合物９）（１６．４ｍｇ，６１％；化合物５′の回収考慮８２％）、（化合物１０）（０．５ｍｇ，２％；化合物５′の回収考慮３％）を得た。
【００３０】
カップリング体（化合物９）の物性値は次のとおり同定された。
【００３１】
【表３】
0003883263.tif 000010
【００３２】
合成２
(+)-Dimethyl   [(1R)-1-((1S,2R,4R,7S,11R)-7-tert-Butyldimethylsiloxymethyl-3,3,11-trimethyl-10-oxotricyclo[6,3,0,02,4]undec-8-en-11-yl)-3-methylbutyl]-2,4,6-trimethoxyisophthalate(化合物10)
窒素気流下、化合物５（３５．７ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）の無水エーテル−無水塩化メチレン（１：１，２ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．０３５７ｍｌ，０．２５６ｍｍｏｌ）を加えた後、氷冷下、ＴＢＳＯＴｆ（０．０４２８ｍｌ，０．１８６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。氷冷下、水を加えた後、エーテルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をアルミナカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４０：１）によりシリルジエノールエーテル（化合物６）の粗精製体（４４．６ｍｇ，９４％）を得た。
【００３３】
窒素気流下、遮光した上記シリルジエノールエーテル（化合物６）（４４．６ｍｇ，０．０９６４ｍｍｏｌ）と化合物８（２８．１ｍｇ，０．０４８２ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１ｍｌ）溶液に、室温で塩化亜鉛（１．０Ｍ  エーテル溶液，０．０７２３ｍｌ，０．０７２３ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間攪拌した。氷冷下、飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去して得られるカップリング体の粗生成物を精製することなく次の反応に付した。
【００３４】
上記カップリング体の粗生成物の無水メタノール（２ｍｌ）溶液に、氷冷下、ＣＡＮ（３９．６ｍｇ，０．０７２２ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。水を加えた後、塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、エノン（化合物５′）（２１．２ｍｇ，６３％）と共に、カップリング体（化合物１０）（１９．９ｍｇ，５９％；化合物５′の回収考慮８０％）、（化合物９）（０．５ｍｇ，２％；化合物５′の回収考慮２％）を得た。
【００３５】
カップリング体（化合物１０）の物性値は次のとおり同定された。
【００３６】
【表４】
0003883263.tif 000011
【００３７】
合成３
(-)-Dimethyl   5-[(1S)-1-((1R,2R,4R,7S,8R,11S)-7-Hydroxymethyl-3,3,11-trimethyl-10-oxotricyclo[6,3,0,02,4]undec-11-yl)-3-methylbutyl]-2,4,6-trimethoxyisophthalate(化合物11)
化合物９（１１９ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１．７ｍｌ）溶液に、パラジウム炭素（Ｐｄ：１０％，１３．２ｍｇ）を加え、５気圧で接触還元を行った。２７時間後、触媒をろ別し、溶媒を留去して得られる粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、ケトアルコール（化合物１１）（８８．３ｍｇ，８８％）を得た。
【００３８】
このものの物性値は次のとおりであった。
【００３９】
【表５】
0003883263.tif 000012
【００４０】
合成４
(+)-Dimethyl   5-[(1S)-1-((1R,2R,4R,7S,8R,10S,11S)-10-Hydroxy-7-hydroxymethyl-3,3,11-trimethyltricyclo[6,3,0,02,4]undec-11-yl)-3-methylbutyl]-2,4,6-trimethoxyisophthalate(化合物12)
窒素気流下、ケトアルコール（化合物１１）（５４．２ｍｇ，０．０９２１ｍｍｏｌ）の無水メタノール（２ｍｌ）溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（４３．５ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、ジオール（化合物１２）（５２．２ｍｇ，９６％）を得た。
【００４１】
このものの物性値は次のとおりであった。
【００４２】
【表６】
0003883263.tif 000013
【００４３】
合成５
(+)-Dimethyl   5-[(1S)-1-((1R,2R,4R,7S,8R,10S,11S)-7-Acetoxymethyl-10-Hydroxy-3,3,11-trimethyltricyclo[6,3,0,02,4]undec-11-yl)-3-methylbutyl]-2,4,6-trimethoxyisophthalate(化合物13)
窒素気流下、ジオール（化合物１２）（１７０ｍｇ，０．２８８ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（１５８ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（６ｍｌ）溶液に、氷冷下、無水酢酸（０．０８１５ｍｌ，０．８６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１．５：１）で精製し、化合物１３（１８２ｍｇ，１００％）を得た。
【００４４】
物性値は次のとおりであった。
【００４５】
【表７】
0003883263.tif 000014
【００４６】
合成６
(-)-Dimethyl   5-[(1R)-1-((1R,2R,4R,7S,8R,11S)-7-Hydroxymethyl-3,3,11-trimethyltricyclo[6,3,0,02,4]undec-9-en-11-yl)-3-methylbutyl]-2,4,6-trimethoxyisophthalate(化合物14)
化合物１３（２６９ｍｇ，０．４２５ｍｍｏｌ）と２−ニトロフェニルセレノシアネート（９６５ｍｇ，４．２５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８．５ｍｌ）溶液に、トリブチルホスフィン（１．０６ｍｌ，４．２５ｍｍｏｌ）を加え、封管中７５℃で２０時間攪拌した。氷冷下、３０％過酸化水素水（１．２０ｍｌ，１０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物からカラムクロマトグラフィー（四塩化炭素：酢酸エチル＝５０：１）によりオレフィンアセテートの粗生成物を得た。
【００４７】
上記化合物に、氷冷下、ナトリウムメトキシド（０．１００Ｍ  メタノール溶液，８．３０ｍｌ，０．８３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６．５時間攪拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、オレフィンアルコール（化合物１４）（１５７ｍｇ，６４％ｆｒｏｍ化合物１３）を得た。
【００４８】
物性値は次のとおりであった。
【００４９】
【表８】
0003883263.tif 000015
【００５０】
(-)-Dimethyl   5-[(1R)-1-((1R,2R,4R,7S,8R,11S)-7-Hydroxymethyl-3,3,11-trimethyltricyclo[6,3,0,02,4]undec-11-yl)-3-methylbutyl]-2,4,6-trimethoxyisophthalate(化合物15)
オレフィンアルコール（化合物１４）（２１．８ｍｇ，０．０３８１ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１．５ｍｌ）溶液に、パラジウム炭素（Ｐｄ：１０％，１．５ｍｇ）を加え、５気圧で接触還元を行った。１５時間後、触媒をろ別し、溶媒を留去して得られる粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、アルコール（化合物１５）（２１．９ｍｇ，１００％）を得た
。
【００５１】
物性値は次のとおりであった。
【００５２】
【表９】
0003883263.tif 000016
【００５３】
合成８
(+)-Dimethyl   5-[(1R)-1-((1R,2R,4R,8R,11S)-3,3,11-Trimethyl-7-methylenetricyclo[6,3,0,02,4]undec-11-yl)-3-methylbutyl]-2,4,6-trimethoxyisophthalate(化合物16)
窒素気流下、アルコール（化合物１５）（７３．９ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）と２−ニトロフェニルセレノシアネート（７４．８ｍｇ，０．３２９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、トリブチルホスフィン（０．０８０１ｍｌ，０．３２１ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１２時間攪拌した。氷冷下、３０％過酸化水素水（０．０７２９ｍｌ，０．６４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物からカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により化合物１６の粗生成物を得た。さらにＰＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、化合物１６（５４．８ｍｇ，７７％）を得た。
【００５４】
物性値は次のとおりであった。
【００５５】
【表１０】
0003883263.tif 000017
【００５６】
(+)-Dimethyl   5-[(1R)-1-((1R,2R,4R,8R,11S)-3,3,11-Trimethyl-7-methylenetricyclo[6,3,0,02,4]undec-11-yl)-3-methylbutyl]-2,4,6-trimethoxy-1,3-benzenedimethanol(化合物17)
窒素気流下、化合物１６（３２．０ｍｇ，０．０５７５ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍｌ）溶液に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０１Ｍ  トルエン溶液，０．４５５ｍｌ，０．４６０ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間攪拌した。飽和ロッシェル塩水溶液を加えた後、室温まで昇温し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をＰＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、ジオール（化合物１７）（２８．８ｍｇ，１００％）を得た。
【００５７】
物性値は次のとおりであった。
【００５８】
【表１１】
0003883263.tif 000018
【００５９】
合成１０
(+)-5-[(1R)-1-((1R,2R,4R,8R,11S)-3,3,11-Trimethyl-7-methylenetricyclo[6,3,0,02,4]undec-11-yl)-3-methylbutyl]-2,4,6-trimethoxyisophthalaldehyde(化合物18)
アルゴン気流下、ジオール（化合物１７）（２２．２ｍｇ，０．０４４３ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブズ４Ａ粉末（２２．５ｍｇ）、ＮＭＯ（２６．９ｍｇ，０．２２９ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（０．９ｍｌ）溶液に、室温でＴＰＡＰ（３．７ｍｇ，０．０１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液をシリカゲルでろ過した後、溶媒を留去して得られる粗生成物をＰＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、trimethylmacrocarpal-C（化合物１８）（１９．２ｍｇ，８７％）を得た。
【００６０】
物性値は次のとおりであった。
【００６１】
【表１２】
0003883263.tif 000019
【００６２】
合成１１
(-)-Macrocarpal-C ：(-)-5-[(1R)-1-((1R,2R,4R,8R,11S)-3,3,11-Trimethyl-7-methylenetricyclo[6,3,0,02,4]undec-11-yl)-3-methylbutyl]-2,4,6-trihydroxyisophthalaldehyde(化合物3)
窒素気流下、trimethyl macrocarpal Ｃ（化合物１８）（１５．２ｍｇ，０．０３０６ｍｍｏｌ）、リチウム  ｐ−チオクレゾラート（４０．６ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）、ＨＭＰＡ（０．２７０ｍｌ，１．５５ｍｍｏｌ）の無水トルエン（０．６５ｍｌ）溶液を、５時間加熱還流した。冷却後、反応液を塩化メチレン（５ｍｌ）で希釈した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）で５回抽出した。水層を塩化メチレン（２．５ｍｌ）で２回洗浄後、氷冷下、１０％塩酸を加えｐＨ＝１にし、エーテル（５ｍｌ）で１０回抽出した。有機層を飽和食塩水（１ｍｌ）で３回洗浄後、乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をＰＴＬＣ（クロロホルム：酢酸＝２００：１）で精製し、 (-)-macrocarpal-C（化合物３）（８．１ｍｇ，５８％）を得た。
【００６３】
物性値は次のとおりであった。
【００６４】
【表１３】
0003883263.tif 000020
【００６５】
実施例２
合成１
2,4,6-Trimethoxyisovalerophenone(化合物20)
窒素気流下、1,3,5-trimethoxybenzene（化合物１９）（１０．０ｇ，５９．５ｍｍｏｌ）とイソバレリルクロリド（７．６０ｍｌ，６２．０ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１２０ｍｌ）溶液に、氷冷下、塩化アルミニウム（６．８０ｇ，５０．１ｍｍｏｌ）を２時間かけて少しずつ加えた後、１．５時間攪拌した。水（１２ｍｌ）を加え、エーテル（１２０ｍｌ）で希釈した。有機層を飽和重曹水（１５ｍｌ）で４回、水（６ｍｌ）で３回、飽和食塩水で１回洗浄後、乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、ケトン（化合物２０）（１２．１ｇ，８１％）を得た。
【００６６】
物性値は次のとおりであった。
【００６７】
【表１４】
0003883263.tif 000021
【００６８】
合成２
3-Methyl-1-(2,4,6-trimethoxyphenyl)butanol(化合物21)
ＬＡＨ（１２６ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ）を無水エーテル（２５ｍｌ）に懸濁しておき、氷冷下、ケトン（化合物２０）（１．０３ｇ，４．０９ｍｍｏｌ）の無水エーテル（５ｍｌ）溶液を加え、２時間攪拌した。反応液に水（０．１２５ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１２５ｍｌ）、水（０．３７５ｍｌ）を順次加え、室温で３時間攪拌した。反応液をセライトでろ過し、乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、アルコール（化合物２１）（９４９ｍｇ，９１％）を得た。
【００６９】
物性値は次のとおりであった。
【００７０】
【表１５】
0003883263.tif 000022
【００７１】
合成３
Tricarbonyl-[3-methyl-1-(2,4,6-trimethoxyphenyl)butanol]chromium(化合物22)
窒素気流下、遮光したアルコール（化合物２１）（１４３ｍｇ，０．５６１ｍｍｏｌ）とクロムヘキサカルボニル（３０７ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン−ｎ−ブチルエーテル−ｎ−ヘプタン（５：５：１，２２ｍｌ）溶液を、１２０℃で３４時間攪拌した。反応液をセライトでろ過した後、溶媒を留去して得られる粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、化合物２１（７５．２ｍｇ，５３％）と共に、クロム錯体（化合物２２）（９５．１ｍｇ，４３％；２１の回収考慮９２％）を得た。
【００７２】
物性値は次のとおりであった。
【００７３】
【表１６】
0003883263.tif 000023
【００７４】
合成４
Tricarbonyl-[dimethyl   5-(1-Hydroxy-3-methylbutyl)-2,4,6-trimethoxyis
ophthalate]chromium(化合物23)
窒素気流下、クロム錯体（化合物２２）（６０３ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）とＴＭＥＤＡ（０．９５０ｍｌ，６．２９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．５８Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液，２．５０ｍｌ，３．９５ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間攪拌した後、乾燥した二酸化炭素ガスを３０分間バブリングした。０℃にゆっくり昇温した後、５％塩酸を加えｐＨ＝１にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物を精製することなく次の反応に用いた。
【００７５】
上記の粗生成物のベンゼン−メタノール（４：１，２０ｍｌ）溶液に、ＴＭＳジアゾメタン（２．０Ｍ  ヘキサン溶液，３．８５ｍｌ，７．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を留去して得られる粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、モノメトキシカルボニル体の混合物（１：２；７１９ｍｇ）を得た。
【００７６】
窒素気流下、上記のモノメトキシカルボニル体とＴＭＥＤＡ（０．９５０ｍｌ，６．２９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、−７８℃でＬＤＡ（０．５Ｍ  ｎ−ヘキサン−ＴＨＦ溶液，９．６５ｍｌ，４．８３ｍｍｏｌ）を滴下し、−５０℃で３時間攪拌した後、−７８℃で乾燥した二酸化炭素ガスを３０分間バブリングした。０℃にゆっくり昇温した後、５％塩酸を加えｐＨ＝１にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物を精製することなく次の反応に用いた。
【００７７】
上記の粗生成物のベンゼン−メタノール（４：１，２０ｍｌ）溶液に、ＴＭＳジアゾメタン（２．０Ｍ  ヘキサン溶液，４．８０ｍｌ，９．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を留去して得られる粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、ジメトキシカルボニル体（化合物２３）（５８８ｍｇ，７５％ｆｒｏｍ２２）を得た。
【００７８】
物性値は次のとおりであった。
【００７９】
【表１７】
0003883263.tif 000024
【００８０】
黄色針状晶：mp 156-157℃(decomposition, n-hexane-AcOEt). IR(KBr)cm-1:3552,2956,2870,1981,1911,1732,1581,1497,1456,1437,1404,1367,1315,1240,1200,1159,1088,993,933.  1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.00(6H,d,J=6.7Hz, C3′-Me),1.51(1H,ddd,J=2.4,9.8,16.5Hz,  C2′-H),2.02(1H,ddd,J=3.7,9.8,14.0Hz, C3′-H),2.46(1H,d,J=9.2Hz,OH),3.85,3.88,3.91,3.93,3.94(each 3H,s,CO2Me,OMe),6.11(1H,d,J=9.2Hz, C1′-H).
続いて、窒素気流下、遮光した化合物２３（２１９ｍｇ，０．４３３ｍｍｏｌ）と塩化銅（Ｉ）（４３．０ｍｇ，０．４３４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４．５ｍｌ）溶液に、 (R)-(-)-1-(1-naphthyl)ethylisocyanate（０．１５１ｍｌ，０．８６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。水（５ｍｌ）を加え、エーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、化合物２４及び化合物２５の混合物（３０２ｍｇ，９９％）を得た。さらにカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル：イソプロパノール＝１００：２：１）で精製し、低極性カルバメート（化合物２５）と高極性カルバメート（化合物２４）に分割した。
【００８１】
物性値は次のとおりであった。
【００８２】
【表１８】
0003883263.tif 000025
【００８３】
合成５
(-)-(1S)-Tricarbonyl-[dimethyl   5-(1-Hydroxy-3-methylbutyl)-2,4,6-tri
methoxyisophthalate]chromium(S-15)
窒素気流下、高極性カルバメート（化合物２４）（４３．９ｍｇ，０．０６２４ｍｍｏｌ）と水（０．０３００ｍｌ，１．６６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍｌ）溶液に、氷冷下、三フッ化ホウ素エーテル錯体（０．０７９０ｍｌ，０．６２３ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。氷冷下、飽和重曹水（１．５ｍｌ）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、化合物２６（２５．５ｍｇ，８１％）を得た。
【００８４】
物性値は次のとおりであった。
【００８５】
【表１９】
0003883263.tif 000026
【００８６】
合成６
(+)-(1R)-Tricarbonyl-[dimethyl   5-(1-Hydroxy-3-methylbutyl)-2,4,6-trimethoxyisophthalate]chromium(R-15)
窒素気流下、低極性カルバメート（化合物２５）（９８．０ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）と水（０．０７００ｍｌ，３．８８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍｌ）溶液に、氷冷下、三フッ化ホウ素エーテル錯体（０．１７５ｍｌ；１．３８ｍｍｏｌ）を加え、４時間攪拌した。氷冷下、飽和重曹水（３．５ｍｌ）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、化合物２７（６０．７ｍｇ，８６％）を得た。
【００８７】
物性値は次のとおりであった。
【００８８】
【表２０】
0003883263.tif 000027
【００８９】
合成７
(-)-(1S)-Tricarbonyl-[dimethyl   5-(1-chloracetoxy-3-methylbutyl)-2,4,6-trimethoxyisophthalate]chromium(化合物7)
窒素気流下、化合物２６（２３．５ｍｇ，０．０４６４ｍｍｏｌ）とピリジン（０．０３７５ｍｌ，０．４６４ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（２．５ｍｌ）溶液に、氷冷下、無水クロロ酢酸（１．０Ｍ  塩化メチレン溶液，０．１４０ｍｌ；０．１４０ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間攪拌した。氷冷下、水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：塩化メチレン：酢酸エチル＝６：３：１）で精製し、化合物７（２４．８ｍｇ，９２％）を得た。
【００９０】
物性値は次のとおりであった。
【００９１】
【表２１】
0003883263.tif 000028
【００９２】
合成８
(+)-(1R)-Tricarbonyl-[dimethyl   5-(1-chloracetoxy-3-methylbutyl)-2,4,
6-trimethoxyisophthalate]chromium(化合物8)
窒素気流下、化合物２７（２７．８ｍｇ，０．０５４９ｍｍｏｌ）とピリジン（０．０４４４ｍｌ，０．５４９ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（２．５ｍｌ）溶液に、氷冷下、無水クロロ酢酸（１．０Ｍ  塩化メチレン溶液，０．１６５ｍｌ；０．１６５ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。氷冷下、水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：塩化メチレン：酢酸エチル＝６：３：１）で精製し、化合物８（３１．２ｍｇ，９８％）を得た。
【００９３】
物性値は次のとおりであった。
【００９４】
【表２２】
0003883263.tif 000029
【００９５】
【発明の効果】
以上詳しく説明したとおり、この出願の発明によって、これまで実現されていなかったマクロカルパル類の不斉合成を可能とする。
これにより、マクロカルパル並びにその誘導体の、経済的で、効率的な化学合成が可能となる。