(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−（３−ブロモアニリノ）ベンゾ〔ｇ〕キナゾリン；
４-（［Ｒ］−１−フェニルエチルアミノ）ベンゾ〔ｇ〕キナゾリン；
４−（３−ブロモアニリノ）ピロロ〔3,2-g〕キナゾリン；
４−（３−ブロモアニリノ）チアゾロ〔4,5-g〕キナゾリン；
４−（３−ブロモアニリノ）オキサゾロ〔4,5-g〕キナゾリン；
４−（３−ブロモアニリノ）−６Ｎ−メチルイミダゾロ〔4,5-g〕キナゾリン；
４−（３−ブロモアニリノ）−８Ｎ−メチルイミダゾロ〔4,5-g〕キナゾリン；
４−（３−ブロモアニリノ）ピラゾロ〔2,3-g〕キナゾリン；
４−（３−ブロモアニリノ）イミダゾロ〔4,5-h〕キナゾリン；
４−（３−ブロモアニリノ）ベンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミジン；
４−（３−ブロモアニリノ）−８−ニトロベンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミジン；
８−アミノ−４−（３−ブロモアニリノ）ベンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミジン；
４−（３−ブロモアニリノ）−８−メトキシベンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミジン；
４−（３−ブロモアニリノ）チアゾロ〔4’,5’：4,5〕チエノ〔3,2-d〕ピリミジン；
４−（３−ブロモアニリノ）インドロ〔3,2-d〕ピリミジン；
４−（３−ブロモアニリノ）インドロ〔2,3-d〕ピリミジン
からなる群から選択されたものである上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤。
【請求項２】
４−（３−ブロモアニリノ）ベンゾ〔ｇ〕キナゾリン；
４−（［Ｒ］−１−フェニルエチルアミノ）ベンゾ〔ｇ〕キナゾリン；
４−（３−ブロモアニリノ）ピロロ〔3,2-g〕キナゾリン；
４−（３−ブロモアニリノ）チアゾロ〔4,5-g〕キナゾリン；
４−（３−ブロモアニリノ）イミダゾロ〔4,5-g〕キナゾリン；
４−（３−ブロモアニリノ）チアゾロ〔4’,5’：4,5〕チエノ〔3,2-d〕ピリミジン；
４−（３−ブロモアニリノ）インドロ〔3,2-d〕ピリミジン；
４−（３−ブロモアニリノ）インドロ〔2,3-d〕ピリミジン
からなる群から選択された化合物またはその医薬的に許容し得る塩または水和物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、上皮増殖因子受容体および関連する受容体、特に、これらの受容体のチロシンキナーゼ酵素活性を阻害する三環式のヘテロ芳香族化合物に関するものである。
背景技術
癌は、一般に、細胞内シグナル伝達系またはシグナル変換（transduction）機構の疾患である。細胞は、細胞に対して増殖するかまたは増殖しないかを指令する多くの細胞外の源からの指令を受け取る。シグナル変換系の目的は、これらのおよび他のシグナルを細胞表面において受け取り、これらのシグナルを細胞内に伝達し、そしてそれから、これらのシグナルを、核、細胞骨格および輸送および蛋白質合成工場（machinery）に通過させることである。癌のもっとも普通の原因は、突然変異された場合のこれらの蛋白質におけるまたは生産過剰または生産不足であるような細胞内の蛋白質の量の調節における一連の欠損である。もっともしばしば、細胞内には、増殖シグナルが実際に存在しない場合に、細胞核がこの増殖シグナルを受け取る構成状態を生ずる重要な障害（lesion）がある。これは、種々な機構によって起こることができる。時には、細胞は、増殖因子がない場合に、それ自体の受容体に対する真正な増殖因子を生産すること、いわゆる自己分泌ループ機構を開始することができる。普通チロシンキナーゼによって細胞内にシグナルを伝達する細胞表面受容体に対する突然変異は、リガンドの不存在下においてキナーゼの活性化を招きそして本当にその中にないシグナルを通過させることができる。また、多くの表面キナーゼは、細胞表面において過剰発現して弱いシグナルに対して不相応な強い応答を生ずることができる。細胞の内側においては、突然変異または過剰発現が細胞内における同じ偽性シグナル発生を招くことのできる多くのレベルがありそして癌にかかわる多くの他の種類のシグナル伝達欠損がある。本発明は、記載した３つの機構で助長されそして上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼファミリー（EGFR）の細胞表面受容体が関係する癌に言及する。このファミリーは、EGF受容体（Erb-B1としても知られている）、Erb-B2受容体およびその構成的に活性な腫瘍蛋白質複合体Neu、Erb-B3受容体およびErb-B4受容体からなる。さらに、EGFファミリーの受容体のメンバー由来の生物学プロセスも、また以下に記載する本発明の化合物によって処理することができる。
EGFRは、その２種のもっとも重要なリガンドとして、上皮増殖因子（EGF）および形質転換増殖因子アルファ（TGFα）を有している。この受容体は、成人のヒトにおいては低い機能のみを有しているように思われるが、明らかにすべての癌の大部分、特に大腸癌および乳癌の疾患プロセスに関係している。密接に関連したErb-B2、Erb-B3およびErb-B4受容体は、主なリガンドとして、Heregulinsのファミリーを有しておりそして受容体の過剰発現および突然変異は、明らかに、予後の良くない乳癌における主な危険因子として証明されている。さらに、この受容体のファミリーのメンバーの４種は、すべて、ファミリーの他のメンバーとヘテロ二量体のシグナル伝達複合体を形成することができるということおよびもしファミリーの１種より多くのメンバーが悪性度において過剰発現されている場合は、相乗形質転換能を生ずることができるということが証明されている。１種より多くのファミリーメンバーの過剰発現は、ヒトの悪性度において比較的普通であることが証明されている。
増殖性の皮膚疾患である乾癬は、現在良好な治療方法はない。この乾癬は、しばしば、非常に重大な副作用を有しそして使用される毒性の制限された投与量において非常に有効でないメトトレキセートのような抗癌剤により処理されている。TGFαを過剰発現するトランスジェニックマウスの50％が乾癬を発生するので、TGFαは乾癬において過剰生産される主な増殖因子であると信じられる。これは、EGFRシグナル伝達の良好な阻害剤は、必ずしも必要ではないが好ましくは局所投与によって、抗乾癬剤として使用することができるということを示唆する。
EGFは、尿細管細胞に対する強力な分裂促進剤（mitogen）である。初期の段階のストレプトゾイシン-誘発糖尿病のマウスにおいて、EGF尿排泄およびEGF mRNAの４倍の増加がみられた。さらに、増殖性糸球体腎炎の患者において、EGFRの増加した発現がみられた（Roychaudhury等、Pathology 1993, 25, 327）。本発明の化合物は、増殖性糸球体腎炎および糖尿病-誘発腎疾患の治療に有用である。
患者の慢性膵炎が、EGFRおよびTGFαの発現における大なる増加と相互関係があることが報告されている（Korc等、Gut 1994, 35, 1468）。膵臓の頭部の膨大によって代表される厳しい形態の疾患を示す患者においては、また、erb-B2受容体が過剰発現されることが証明されている（Friess等、Ann. Surg. 1994, 220, 183）。本発明の化合物は膵炎の治療に有用であることが証明された。
未分化胚芽細胞成熟、子宮の子宮内膜に対する未分化胚芽細胞の移植および他の移植周囲の事象のプロセスにおいて、子宮の組織は、EGFおよびTGFαを生産し（Taga Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 1992, 44, 939）、EGFRの上昇したレベルを有し（Brown等、Endocrinology 1989, 124, 2882）そして停止ではなくて発育中の未分化胚芽細胞の接近によってヘパリン-結合EGFを生産することを誘発する（Das等、Development 1994, 120, 1071）。未分化胚芽細胞は、全く高いレベルのTGFαおよびEGFR発現を有している（Adamson Mol. Reprod. Dev. 1990, 27, 16）。体中のEGF分泌の主たる部位である顎下腺の外科的除去および抗-EGFRモノクローナル抗体による処理は、首尾よい未分化胚芽細胞移植を減少することによってマウスにおける受精率を非常に減少する（Tsutsumi等、J. Endocrinology 1993, 138, 437）。それ故に、本発明の化合物は、有用な避妊性を有することが証明された。
1992年５月14日に公開されたPCT特許出願NO.WO92／07844および1992年９月３日に公開されたWO92／14716は、癌の治療における化学療法剤の増強剤として2,4-ジアミノキナゾリンを記載している。
1992年11月26日に公開されたPCT公開特許出願No.WO92／20642は、EGFおよび（または）PDGF受容体チロシンキナーゼを阻害するビスモノ-および二環式アリールおよびヘテロアリール化合物を開示している。
本発明の目的は、三環式ピリミジン誘導体、特に縮合した複素環式ピリミジン誘導体の有効量を利用して上皮増殖因子の分裂促進作用を阻害せんとするものである。
本発明の他の目的は、EGF、Erb-B2およびErb-B4受容体チロシンキナーゼの阻害剤としての三環式ピリミジン誘導体、特に縮合した複素環式ピリミジン誘導体を開示せんとするものである。
さらに、本発明の他の目的は、低投与量においてEGF-誘発分裂促進の阻害剤として有用である三環式ピリミジン誘導体、特に縮合した複素環式ピリミジン誘導体を開示せんとするものである。それ故に、本発明の他の目的は、非常に低い細胞毒性を有する化合物を提供せんとするものである。
本発明の他の目的は、腫瘍、特に分裂誘発が非常にEGFRファミリーメンバーで助長される乳癌を抑制するのに有用である三環式ピリミジン誘導体、特に縮合した複素環式ピリミジン誘導体を開示せんとするものである。
本発明の他の目的は、EGF-誘発応答の阻害剤としての常習的な療法として利用される三環式ピリミジン誘導体、特に縮合した複素環式ピリミジン誘導体を開示せんとするものである。
本発明の他の目的は、限定するものではないが、関節炎における滑膜パンヌス浸潤、血管の再狭窄および脈管形成を包含する増殖性過剰増殖疾患に対する治療剤としての利用性を有する三環式ピリミジン誘導体、特に縮合した複素環式ピリミジン誘導体を開示せんとするものである。さらに追加的な利用性は、膵炎および腎疾患ならびに避妊に対する利用である。
発明の要約
次式の化合物またはその医薬的に許容し得る塩または水和物の有効な阻害量で処理を必要とする哺乳動物を処理することによって上皮増殖因子を阻害する方法を開示する。
0003965439.tif 000002
上記式において、
（１）ＹおよびＺは、両方Ｃ（炭素）であるかまたは両方Ｎであるかまたは一方はＮでありそして他方はＣであり（この場合においては、環構造は線状に縮合した6,6,（５または６）三環である）、または（２）ＹおよびＺの一方はＣ＝Ｃ、Ｃ＝ＮでありそしてＹまたはＺの他方は２個の芳香族環の間の単なる単一結合であり（この場合においては、環構造は非線状の6,6,（５または６）三環である）または（３）ＹおよびＺの一方はＮ、ＯまたはＳでありそしてＹまたはＺの他方は２個の芳香族環の間の単なる単一結合であり（この場合においては、環構造は縮合した6,5,（５または６）三環である）；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、すべてが炭素であることができ、またはこれらの２個までが窒素であることができそして残りの原子が炭素でなければならず、またはＡ-Ｅにおける何れかの２個の隣接した位置が単一の異種原子Ｎ、ＯまたはＳであって５員の縮合環を形成することができ（この場合においては２個の残りの原子の一方は炭素でなければならずそして他方は炭素または窒素であることができる）（ＡおよびＢが一緒になっておりそしてＤおよびＥが別々になっており、すべてが３個の窒素原子である場合は除く）；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、NHまたはNR9（式中、R9は、低級アルキル（炭素原子１〜４個）、OH、NH2、低級アルコキシ（炭素原子１〜４個）または低級モノアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）である）であり；
R1は、Ｈまたは低級アルキルであり；
ｎは、０、１または２であり；
ｎ＝２である場合は、R1は、独立して両方の連結炭素原子上のＨまたは低級アルキルであることができそして両方のリンカー上のＲおよびＳ立体中心をも包含し；
R2は、低級アルキル（炭素原子１〜４個）、シクロアルキル（炭素原子３〜８個）、低級アルコキシ（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシ（炭素原子３〜８個）、ニトロ、ハロゲン、低級パーフルオロアルキル（炭素原子１〜４個）、ヒドロキシ、低級アシルオキシ（炭素原子１〜４個；-O-C(O)-R）、アミノ、低級モノまたはジアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）、低級モノまたはジシクロアルキルアミノ（炭素原子３〜８個）、ヒドロキシメチル、低級アシル（炭素原子１〜４個；-C(O)R）、シアノ、低級チオアルキル（炭素原子１〜４個）、低級スルフィニルアルキル（炭素原子１〜４個）、低級スルホニルアルキル（炭素原子１〜４個）、チオシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、スルフィニルシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、スルホニルシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、メルカプト、低級アルコキシカルボニル（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシカルボニル（炭素原子３〜８個）、低級アルケニル（炭素原子２〜４個）、シクロアルケニル（炭素原子４〜８個）、低級アルキニル（炭素原子２〜４個）でありまたは２個のR2は一緒になって５〜７員の炭素環式環を形成していてもよく；
ｍは０〜３であり、Arは、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾイル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ナフチル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、インキノリニルおよびキナゾリニルであり；
R3、R4、R5およびR6は、独立して、存在しないかまたはＨ、低級アルキル（炭素原子１〜４個）、シクロアルキル（炭素原子３〜８個）、低級アルコキシ（炭素原子１〜４個）、シクロアルコキシ（炭素原子３〜８個）、ヒドロキシ、低級アシルオキシ（炭素原子１〜４個）、アミノ、低級モノまたはジアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）、低級モノまたはジシクロアルキルアミノ（炭素原子３〜８個）、低級アルキル（炭素原子１〜４個）、またはシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、カルボネート（-OC(O)OR）（Ｒは１〜４個の炭素原子のアルキルまたは３〜８個の炭素原子のシクロアルキルである）；
またはウレイドまたはチオウレイドまたはＮ-またはＯ-結合したウレタン（これらの何れも、場合によっては、モノ-またはジ-低級アルキル（炭素原子１〜４個）またはシクロアルキル（炭素原子３〜８個）によって置換されていてもよい）；
低級チオアルキル（炭素原子１〜４個）、チオシクロアルキル（炭素原子３〜８個）、メルカプト、低級アルケニル（炭素原子２〜４個）、ヒドラジノ、Ｎ-および（または）N′-モノ-またはジ-低級アルキルヒドラジノ（炭素原子１〜４個）、低級アシルアミノ（炭素原子１〜４個）、ヒドロキシルアミノ、Ｎ-および（または）Ｏ-モノ-またはジ-低級アルキルヒドロキシルアミノ（炭素原子１〜４個）であり、または隣接炭素原子上の何れかの２個の置換分は一緒になってメチレン-、エチレン-またはプロピレンジオキシであってもよく、または一緒になって縮合ピロリジン、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノまたはチオモルホリノ環を形成していてもよく；
R7およびR8は、独立して、適当である場合は、電子のローンペア、Ｈまたは低級アルキルであることができ；
このような部分を含有するR3〜R8における何れかの置換分上の何れかの低級アルキル基置換分は、場合によっては、１個または２個以上のヒドロキシ、アミノ、低級モノアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、Ｎ-ピロリジル、Ｎ-ピペリジニル、Ｎ-ピリジニウム、Ｎ-モルホリノ、Ｎ-チオモルホリノまたはＮ-ピペラジノ基で置換されていてもよく；
もしＡ〜Ｅの１個または２個がＮである場合は、R3〜R6の何れかがＮ原子の１個に隣接したＣ原子上にあるときは、置換分はOHまたはSHであることができず；そして
R10は、Ｈまたは低級アルキル（炭素原子１〜４個）、アミノまたは低級モノ-またはジアルキルアミノ（炭素原子１〜４個）であり；
置換分R1、R2、R3またはR4の何れかがキラル中心を含有する場合、またはR1が連結原子上にキラル中心を生ずる場合においては、分離された状態およびラセミ体および（または）ジアステレオ異性体混合物としてのすべての立体異性体を包含する。
本発明は、
Ａ-Ｅを含有する環が芳香族性であるという条件で；
そしてＡおよびＢが一緒になりそしてＥが窒素である場合、そしてＹもＺも異種原子でない場合そしてＸ＝NH、そしてｎ＝１、そしてR1＝ＨそしてAr＝Phである場合は、イミダゾール窒素原子の１個はローンペアまたは水素以外のR3〜R6基からの置換分を有していなければならないという条件で；
そしてＡ-Ｅが炭素でありそしてＹが単一結合であり、そしてＺが硫黄であり、そしてＸ＝NHでありそしてｎ＝０である場合は、Arは未置換のフェニル、未置換または置換されたピリジルまたは未置換または置換されたピリミジルであることはできないという条件で、化合物それ自体に関するものである。
好ましくは、化合物は、追加的な条件：
Ａ-Ｅが炭素である場合は、R3〜R6の少なくとも１個が水素でないということを除いて、ＹおよびＺは両方炭素であることはできないかまたは一方がエチリデンでありそして他方が単一結合であるという条件；および
Ａ-Ｅが炭素である場合は、ＹおよびＺの一方は水素で置換された窒素であることはできずそして他方は単一結合であるという条件；
を有す。
【図面の簡単な説明】
図１は、A431ヒト類表皮癌におけるEGF受容体自己リン酸化に対する実施例１の化合物の作用であり；
図２は、A431ヒト類表皮癌におけるEGF受容体自己リン酸化に対する実施例６および17の化合物の作用であり；
図３は、A431ヒト類表皮癌におけるEGF受容体自己リン酸化に対する実施例８の化合物の作用であり；
図４は、A431ヒト類表皮癌におけるEGF受容体自己リン酸化に対する実施例10の化合物の作用であり；
図５は、A431ヒト類表皮癌におけるEGF受容体自己リン酸化に対する実施例15の化合物の作用であり；
図６は、A431ヒト類表皮癌におけるEGF受容体自己リン酸化に対する実施例25の化合物の作用であり；
図７は、A431ヒト類表皮癌におけるEGF受容体自己リン酸化に対する実施例28の化合物の作用であり；
図８は、A431ヒト類表皮癌におけるEGF受容体自己リン酸化に対する実施例29の化合物の作用であり；そして
図９は、MDA-MB-468ヒト乳癌の軟寒天クローン形成に対する実施例６および17の化合物の作用である。
好適な実施化の説明
本明細書において使用される命名法およびナンバーリング
0003965439.tif 000003
命名法  ピリミジン環に直接縮合したベンゼン環を含有する三環は、すべて、ミナゾリン誘導体として命名した。インドールまたはベンゾチオフェンのような二環式核またはピリドチオフェンのような２つの分離した単環式複素環に縮合した他の三環は、すべてピリミジン誘導体として命名した。このような場合において、与えられた第一の環は、常にピリミジン環に対して末端の環である。
環縮合位置番号  キナゾリン誘導体に対しては、キナゾリン核は、Ｎ１-Ｃ２結合（ａ）および３つの可能な環縮合位置（ｆ、ｇおよびｈ）を使用して時計の針と反対の方向に文字番号をつける。Ｃ環は、そのもっとも高い原子量の異種原子から１-５／６の数字番号をつけるそして環縮合数字番号は、はじめにキナゾリン文字番号の時計の針と反対の方向の流れを満足する橋末端原子の数字番号によって決定される。
３つの縮合したヘテロ芳香族環を有する系に対しては、ピリミジン環（Ａ）は、常にこれらの系の基礎として選定されそして時計の針の方向の文字番号においてＢ-環にｄ-縮合している。中心のＢ-環は、異種原子から出発してそしてはじめにＢ／Ｃ環合流部そしてそれからＢ／Ａ環合流部を経て流れるように１-５／６の数字番号をつける。それは、異種原子が底部にある場合は時計の針の方向と同じ方向にまたは異種原子が頂部にある場合は時計の針の方向と反対の方向に（上述したように）数字番号をつけることができる、そして環縮合数字番号は、はじめにピリミジンの文字番号の時計の針の方向の流れを満足する橋末端原子数字番号によって決定される。Ｃ-環は、もっとも高い優先の異種原子から低い優先の異種原子（存在する場合）に向かって1′-5′／6′の数字番号をつけ、そして他の異種原子が存在しない場合は、環合流部に対してもっとも低い数字番号を与える方向で数字番号をつける。はじめのＣ-環縮合数字は、Ｂ-環数字番号系のもっとも低い数字番号を有する橋末端原子の数字である。第一の括弧〔〕内においては、Ｂ／Ｃ橋末端原子のＣ-環の数字が与えられ次いでコロンの後に同じ原子に対するＢ-環の数字を与えられる。第二の括弧〔〕は、Ａ／Ｂ-橋末端原子に対するＢ-環の数字次いでダッシュの後にＡ-環文字番号系の共有結合を含有する。すなわち、上記の例は、〔5′,4′：2,3〕〔5,6-d〕三環式系を示す。
置換分ナンバーリング  すべての実施例において、ピリミジンＡ環の底部窒素を１として数字番号をつけそしてそれからすべての非橋末端原子を、肉太数字により6,6,6-系に対して上述したように、連続的に上記点から時計の針の方向と反対の方向に数えた。
１．本発明の好ましい形態は、ｎ＝０であり、Ａ-Ｅ、ＹおよびＺが炭素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素である化合物である。適当な環構造は、
0003965439.tif 000004
である。
２．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたはＤおよびＥの一方が一緒になって酸素でありそして残りの対がＹおよびＺとともに両方炭素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子のローンペアである化合物である。適当な環構造は、
0003965439.tif 000005
である。
３．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたはＤおよびＥの一方が一緒になって硫黄でありそして残りの対がＹおよびＺとともに両方炭素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子のローンペアである化合物である。
４．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたはＤおよびＥの一方が一緒になって窒素でありそして残りの対がＹおよびＺとともに両方炭素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または窒素上にある場合は場合によっては低級アルキルである化合物である。適当な環構造は、
0003965439.tif 000006
である。
５．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になって酸素でありそしてＥが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になって酸素でありそしてＡが窒素であり、ＹおよびＺが両方炭素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子のローンペアである化合物である。
６．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になって硫黄でありそしてＥが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になって硫黄でありそしてＡが窒素であり、ＹおよびＺが両方炭素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子のローンペアである化合物である。適当な環構造は、
0003965439.tif 000007
である。
７．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になっておりそしてＥが窒素であり、ＹおよびＺが両方炭素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または窒素上にある場合は場合によっては低級アルキルまたは適当である場合は電子のローンペアである化合物である。
８．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になって酸素でありそしてＤが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になって酸素でありそしてＢが窒素であり、ＹおよびＺが両方炭素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素、低級アルキルまたは適当である場合は電子のローンペアである化合物である。
９．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になって硫黄でありそしてＤが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になって硫黄でありそしてＢが窒素であり、ＹおよびＺが両方炭素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素、低級アルキルまたは適当である場合は電子のローンペアである化合物である。
10．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になっておりそしてＤが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になっておりそしてＢが窒素であり、ＹおよびＺが両方炭素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素、低級アルキルまたは適当である場合は電子のローンペアである化合物である。適当な環構造は、
0003965439.tif 000008
である。
11．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０であり、ＡおよびＢが一緒になっておりそしてＤおよびＥが別々になっていて窒素であり、ＹおよびＺが両方炭素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または窒素上にある場合は場合によっては低級アルキルまたは適当である場合は電子のローンペアである化合物である。
12．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、Ａ、Ｂ、ＤまたはＥの１個が窒素でありそして残りの３個がＹおよびＺとともに炭素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子のローンペアである化合物である。
13．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０であり、Ａ、Ｂ、ＤまたはＥの何れかの２個が窒素でありそして残りの２個がＹおよびＺとともに炭素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環であり、そしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子のローンペアである化合物である。
14．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０であり、Ａ-ＥおよびＹおよびＺの１個が炭素でありそしてＹおよびＺの他のものが窒素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子のローンペアである化合物である。適当な環構造は、
0003965439.tif 000009
である。
15．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたはＤおよびＥの一方が一緒になって酸素でありそして残りの対がＹおよびＺの一方（ＹおよびＺの他方は窒素である）とともに炭素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8は水素または適当である場合は電子のローンペアである化合物である。適当な環構造は、
0003965439.tif 000010
である。
16．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたはＤおよびＥの一方が一緒になって硫黄でありそして残りの対がＹおよびＺの一方（ＹおよびＺの他方は窒素である）とともに炭素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子のローンペアである化合物である。
17．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたはＤおよびＥの一方が一緒になって窒素でありそして残りの対がＹおよびＺの一方（ＹおよびＺの他方は窒素である）とともに炭素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素、ピロール環中の窒素上にある場合は場合によっては低級アルキルまたは適当である場合は電子のローンペアである化合物である。
18．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になって酸素でありそしてＥが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になって酸素でありそしてＡが窒素であり、ＹおよびＺの一方が炭素でありそして他方が窒素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子のローンペアである化合物である。適当な環構造は、
0003965439.tif 000011
である。
19．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になって硫黄でありそしてＥが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になって硫黄でありそしてＡが窒素であり、ＹおよびＺの一方が炭素でありそして他方が窒素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子のローンペアである化合物である。
20．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になっておりそしてＥが窒素であり、ＹおよびＺの一方が炭素でありそして他方が窒素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素、窒素上にある場合は場合によっては低級アルキルまたは適当である場合は電子のローンペアである化合物である。
21．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になって酸素でありそしてＤが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になって酸素でありそしてＢが窒素であり、ＹおよびＺの一方が炭素でありそして他方が窒素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素、低級アルキルまたは適当である場合は電子のローンペアである化合物である。
22．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になって硫黄でありそしてＤが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になって硫黄でありそしてＢが窒素であり、ＹおよびＺの一方が炭素でありそして他方が窒素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素、低級アルキルまたは適当である場合は電子のローンペアである化合物である。
23．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になっておりそしてＤが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になっておりそしてＢが窒素であり、ＹおよびＺの一方が炭素でありそして他方が窒素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素、低級アルキルまたは適当である場合は電子のローンペアである化合物である。
24．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、Ａ、Ｂ、ＤまたはＥの１個が窒素でありそして残りの３個がＹおよびＺの一方（ＹおよびＺの他方は窒素である）とともに炭素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子のローンペアである化合物である。適当な環構造は、
0003965439.tif 000012
である。
25．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０であり、Ａ、Ｂ、ＤまたはＥの何れか２個が窒素でありそして残りの２個がＹおよびＺの一方（ＹおよびＺの他方は窒素である）とともに炭素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子のローンペアである化合物である。
26．本発明の好ましい形態は、ｎ＝０であり、Ａ-Ｅが炭素であり、ＹおよびＺが窒素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子のローンペアである化合物である。適当な環構造は、
0003965439.tif 000013
である。
27．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、Ａ-Ｅが炭素であり、ＹおよびＺの一方がエチリデンであり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素である化合物である。適当な環構造は、
0003965439.tif 000014
である。
28．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたはＤおよびＥの一方が一緒になって酸素でありそして残りの対が両方炭素であり、ＹおよびＺの一方がエチリデンであり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子のローンペアである化合物である。
29．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたはＤおよびＥの方が一緒になって硫黄であり、そして残りの対が両方炭素であり、ＹおよびＺの一方がエチリデンであり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子のローンペアである化合物である。
30．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたはＤおよびＥの一方が一緒になって窒素でありそして残りの対が両方炭素であり、ＹおよびＺの一方がエチリデンであり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または窒素上にある場合は場合によっては低級アルキルである化合物である。
31．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になって酸素でありそしてＥが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になって酸素でありそしてＡが窒素であり、ＹおよびＺの一方がエチリデンであり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子のローンペアである化合物である。
32．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になって硫黄でありそしてＥが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になって硫黄でありそしてＡが窒素であり、ＹおよびＺの一方がエチリデンであり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子のローンペアである化合物である。
33．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０であり、ＡおよびＢが一緒になっておりそしてＥが窒素であり、ＹおよびＺの一方がエチリデンであり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素、または窒素上にある場合は場合によっては低級アルキルまたは適当である場合は電子のローンペアである化合物である。適当な環構造は、
0003965439.tif 000015
である。
34．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になって酸素でありそしてＤが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になって酸素でありそしてＢが窒素であり、ＹおよびＺの一方がエチリデンであり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または低級アルキルまたは適当である場合は電子のローンペアである化合物である。
35．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になって硫黄でありそしてＤが窒素であり、またはＤおよびＥが一緒になって硫黄でありそしてＢが窒素であり、ＹおよびＺの一方がエチリデンであり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素、低級アルキルまたは適当である場合は電子のローンペアである化合物である。適当な環構造は、
0003965439.tif 000016
である。
36．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になっておりそしてＤが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になっておりそしてＢが窒素であり、ＹおよびＺの一方がエチリデンであり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素、低級アルキルまたは適当である場合は電子のローンペアである化合物である。
37．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、Ａ、Ｂ、ＤまたはＥの１個は窒素でありそして残りの３個は炭素であり、ＹおよびＺの一方がエチリデンであり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子のローンペアである化合物である。
38．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０であり、Ａ、Ｂ、ＤまたはＥの何れかの２個が窒素でありそして残りの２個が炭素であり、ＹおよびＺの一方がエチリデンであり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子のローンペアである化合物である。
39．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、Ａ-Ｅが炭素であり、ＹおよびＺの一方が硫黄であり、Ｘ＝NHであり、Arが置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子のローンペアである化合物である。適当な環構造は、
0003965439.tif 000017
である。
40．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたはＤおよびＥの一方が一緒になって酸素でありそして残りの対が両方炭素であり、ＹおよびＺの一方が硫黄であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子のローンペアである化合物である。
41．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたはＤおよびＥの一方が一緒になって硫黄でありそして残りの対が両方炭素であり、ＹおよびＺの一方が硫黄であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素、または適当である場合は電子のローンペアである化合物である。
42．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたはＤおよびＥの一方が一緒になって窒素でありそして残りの対が両方炭素であり、ＹおよびＺの一方が硫黄であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子のローンペアまたは窒素上にある場合は場合によっては低級アルキルである化合物である。
43．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になって酸素でありそしてＥが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になって酸素でありそしてＡが窒素であり、ＹおよびＺの一方が硫黄であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または電子のローンペアである化合物である。
44．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になって硫黄でありそしてＥが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になって硫黄でありそしてＡが窒素であり、ＹおよびＺの一方が硫黄であり、Ｘ＝NHであり、Arが置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子のローンペアである化合物である。適当な環構造は、
0003965439.tif 000018
である。
45．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０であり、ＡおよびＢが一緒になっておりそしてＥが窒素であり、ＹおよびＺの一方が硫黄であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または窒素上にある場合は場合によっては低級アルキルまたは適当である場合は電子のローンペアである化合物である。
46．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になって酸素でありそしてＤが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になって酸素でありそしてＢが窒素であり、ＹおよびＺの一方が硫黄であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素、低級アルキルまたは適当である場合は電子のローンペアである化合物である。
47．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になって硫黄でありそしてＤが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になって硫黄でありそしてＢが窒素であり、ＹおよびＺの一方が硫黄であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環であり、そしてR5〜R8が水素、低級アルキルまたは適当である場合は電子のローンペアである化合物である。
48．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になっておりそしてＤが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になっておりそしてＢが窒素であり、ＹおよびＺの一方が硫黄であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素、低級アルキルまたは適当である場合は電子のローンペアである化合物である。
49．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、Ａ、Ｂ、ＤまたはＥの１個が窒素でありそして残りの３個が炭素であり、ＹおよびＺの一方が硫黄であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子のローンペアである化合物である。
50．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、Ａ-Ｅが炭素であり、ＹおよびＺの一方が窒素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または窒素上にある場合は場合によっては低級アルキルである化合物である。
51．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたはＤおよびＥの一方が一緒になって酸素でありそして残りの対が両方炭素であり、ＹおよびＺの一方が窒素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子のローンペアまたは窒素上にある場合は場合によっては低級アルキルである化合物である。
52．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたはＤおよびＥの一方が一緒になって硫黄でありそして残りの対が両方炭素であり、ＹおよびＺの一方が窒素であり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子のローンペアである化合物である。
53．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたはＤおよびＥの一方が一緒になって窒素でありそして残りの対が両方炭素であり、ＹおよびＺの方が窒素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または窒素上にある場合は場合によっては低級アルキルである化合物である。
54．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になって酸素でありそしてＥが窒素であるかまたはＤおよびＥが一緒になって酸素でありそしてＡが窒素であり、ＹおよびＺの一方が窒素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子のローンペアまたは窒素上にある場合は場合によっては低級アルキルである化合物である。適当な環構造は、
0003965439.tif 000019
である。
55．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になって硫黄でありそしてＥが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になって硫黄でありそしてＡが窒素であり、ＹおよびＺの一方が窒素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子のローンペアまたは窒素上にある場合は場合によっては低級アルキルである化合物である。
56．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０であり、ＡおよびＢが一緒になっておりそしてＥが窒素であり、ＹおよびＺの一方が窒素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または窒素上にある場合は場合によっては低級アルキルまたは適当である場合は電子のローンペアである化合物である。
57．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になって酸素でありそしてＤが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になって酸素でありそしてＢが窒素であり、ＹおよびＺの一方が窒素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素、低級アルキルまたは適当である場合は電子のローンペアである化合物である。
58．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になって硫黄でありそしてＤが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になって硫黄でありそしてＢが窒素であり、ＹおよびＺの一方が窒素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素、低級アルキルまたは適当である場合は電子のローンペアである化合物である。
59．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になっておりＤが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になっておりそしてＢが窒素であり、ＹおよびＺの一方が窒素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素、低級アルキルまたは適当である場合は電子のローンペアである化合物である。
60．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、Ａ、Ｂ、ＤまたはＥの１個が窒素でありそして残りの３個が炭素であり、ＹおよびＺの一方が窒素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子のローンペアである化合物である。
61．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、Ａ-Ｅが炭素であり、ＹおよびＺの一方が酸素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子のローンペアである化合物である。適当な環構造は、
0003965439.tif 000020
である。
62．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたはＤおよびＥの一方が一緒になって酸素でありそして残りの対が両方炭素であり、ＹおよびＺの一方が酸素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子のローンペアである化合物である。
63．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたはＤおよびＥの一方が一緒になって硫黄でありそして他方の対が両方炭素であり、ＹおよびＺの一方が酸素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子のローンペアである化合物である。
64．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢまたはＤおよびＥの一方が一緒になって窒素でありそして残りの対が両方炭素であり、ＹおよびＺの一方が酸素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子のローンペアまたは窒素上にある場合は場合によっては低級アルキルである化合物である。
65．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になって酸素でありそしてＥが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になって酸素でありそしてＡが窒素であり、ＹおよびＺの一方が酸素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子のローンペアである化合物である。
66．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になって硫黄でありそしてＥが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になって硫黄でありそしてＡが窒素であり、ＹおよびＺの一方が酸素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子のローンペアである化合物である。適当な環構造は、
0003965439.tif 000021
である。
67．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０であり、ＡおよびＢが一緒になっておりそしてＥが窒素であり、ＹおよびＺの一方が酸素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環であり、そしてR5〜R8が水素または窒素上にある場合は場合によっては低級アルキルまたは適当である場合はローンペアである化合物である。
68．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になって酸素でありそしてＤが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になって酸素でありそしてＢが窒素であり、ＹおよびＺの一方が酸素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8は水素、低級アルキルまたは適当である場合は電子のローンペアである化合物である。
69．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になって硫黄でありそしてＤが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になって硫黄でありそしてＢが窒素であり、ＹおよびＺの一方が酸素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素、低級アルキルまたは適当である場合は電子のローンペアである化合物である。
70．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、ＡおよびＢが一緒になっておりそしてＤが窒素でありまたはＤおよびＥが一緒になっておりそしてＢが窒素であり、ＹおよびＺの一方が酸素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素、低級アルキルまたは適当である場合は電子のローンペアである化合物である。
71．本発明の他の好ましい形態は、ｎ＝０または１であり、Ａ、Ｂ、ＤまたはＥの１個が窒素でありそして残りの３個が炭素であり、ＹおよびＺの一方が酸素であり、Ｘ＝NHであり、Arが場合によっては置換されていてもよいベンゼン環でありそしてR5〜R8が水素または適当である場合は電子のローンペアである化合物である。
本発明のもっとも好ましい形態
１．本発明のもっとも好ましい形態は、Ａ-Ｅ、ＹおよびＺがすべて炭素であり、ｎ＝０であり、Ｘ＝NHであり、Arがフェニルであり、R2がメタ-ブロモであり、ｍ＝１でありそしてR3〜R8がすべて水素である化合物である。
２．本発明のもっとも好ましい形態は、Ａ-Ｅ、ＹおよびＺがすべて炭素であり、ｎ＝１であり、Ｘ＝NHであり、Arがフェニルであり、R1が〔R〕-CH3でありそしてR2〜R8がすべて水素である化合物である。
３．本発明のもっとも好ましい形態は、ＡおよびＢが炭素であり、ＤおよびＥが一緒になって窒素であり、ＹおよびＺが炭素であり、ｎ＝０であり、Ｘ＝NHであり、Arがフェニルであり、R2がメタ-ブロモであり、ｍ＝１でありそしてR4〜R8がすべて水素である化合物である。
４．本発明のもっとも好ましい形態は、ＡおよびＢが一緒になって硫黄であり、Ｅが窒素であり、Ｄ、ＹおよびＺが炭素であり、ｎ＝０であり、Ｘ＝NHであり、Arがフェニルであり、R2がメタ-ブロモであり、ｍ＝１でありそしてR4およびR6〜R8がすべて水素である化合物である。
５．本発明のもっとも好ましい形態は、ＡおよびＢが一緒になって酸素であり、Ｅが窒素であり、Ｄ、ＹおよびＺが炭素であり、ｎ＝０であり、Ｘ＝NHであり、Arがフェニルであり、R2がメタ-ブロモであり、ｍ＝１でありそしてR4およびR6〜R8がすべて水素である化合物である。
６．本発明のもっとも好ましい形態は、ＡおよびＢが一緒になって窒素であり、Ｅが窒素であり、Ｄ、ＹおよびＺが炭素であり、ｎ＝０であり、Ｘ＝NHであり、Arがフェニルであり、R2がメタ-ブロモであり、ｍ＝１でありそしてR4およびR6〜R8がすべて水素である化合物である。
７．本発明のもっとも好ましい形態は、ＡおよびＢが一緒になって窒素であり、ＤおよびＥが別々に窒素であり、ＹおよびＺが炭素であり、ｎ＝０であり、Ｘ＝NHであり、Arがフェニルであり、R2がメタ-ブロモであり、ｍ＝１でありそしてR6〜R8がすべて水素である化合物である。
８．本発明のもっとも好ましい形態は、ＡおよびＢが一緒になって窒素であり、Ｅが窒素であり、ＹおよびＺが炭素であり、ｎ＝０であり、Ｘ＝NHであり、Arがフェニルであり、R2がメタ-ブロモであり、ｍ＝１でありそしてR4、R7およびR8が水素でありそしてR6がメチルである化合物である。
９．本発明のもっとも好ましい形態は、ＡおよびＢが一緒になって窒素であり、Ｅが窒素であり、ＹおよびＺが炭素であり、ｎ＝０であり、Ｘ＝NHであり、Arがフェニルであり、R2がメタ-ブロモであり、ｍ＝１であり、R4、R7およびR8が水素でありそしてR5がメチルである化合物である。
10．本発明のもっとも好ましい形態は、ＡおよびＥが窒素であり、Ｂ、Ｄ、ＹおよびＺがすべて炭素であり、ｎ＝０であり、Ｘ＝NHであり、Arがフェニルであり、R2がメタ-ブロモであり、ｍ＝１でありそしてR3〜R8がすべて水素である化合物である。
11．本発明のもっとも好ましい形態は、ＡおよびＢが一緒になって窒素であり、Ｅが窒素であり、Ｚがエチリデンであり、ＹがＣ-Ｃ結合であり、ｎ＝０であり、Ｘ＝NHであり、Arがフェニルであり、R2がメタ-ブロモであり、ｍ＝１でありそしてR4およびR6〜R8がすべて水素である化合物である。
12．本発明のもっとも好ましい形態は、Ａ-Ｅがすべて炭素であり、Ｚが硫黄でありそしてＹがＣ-Ｃ結合であり、ｎ＝０であり、Ｘ＝NHであり、Arがフェニルであり、R2がメタ-ブロモであり、ｍ＝１でありそしてR3〜R6がすべて水素である化合物である。
13．本発明のもっとも好ましい形態は、Ａ-Ｅがすべて炭素であり、Ｚが硫黄でありそしてＹがＣ-Ｃ結合であり、ｎ＝０であり、Ｘ＝NHであり、Arがフェニルであり、R2がメタ-ブロモであり、ｍ＝１であり、R5がニトロであり、R3、R4およびR6がすべて水素である化合物である。
14．本発明のもっとも好ましい形態は、Ａ-Ｅがすべて炭素であり、Ｚが硫黄でありそしてＹがＣ-Ｃ結合であり、ｎ＝０であり、Ｘ＝NHであり、Arがフェニルであり、R2がメタ-ブロモであり、ｍ＝１であり、R5がアミノであり、R3、R4およびR6がすべて水素である化合物である。
15．本発明のもっとも好ましい形態は、Ａ-Ｅがすべて炭素であり、Ｚが硫黄でありそしてＹがＣ-Ｃ結合であり、ｎ＝０であり、Ｘ＝NHであり、Arがフェニルであり、R2がメタ-ブロモであり、ｍ＝１であり、R6がメトキシでありそしてR3〜R5がすべて水素である化合物である。
16．本発明のもっとも好ましい形態は、Ａが窒素であり、ＤおよびＥが一緒になっており、Ｚが硫黄でありそしてＹがＣ-Ｃ結合であり、ｎ＝０であり、Ｘ＝NHであり、Arがフェニルであり、R2がメタ-ブロモであり、ｍ＝１であり、そしてR3が水素である化合物である。
17．本発明のもっとも好ましい形態は、Ａ-Ｅがすべて炭素であり、Ｚが窒素でありそしてＹがＣ-Ｃ結合であり、ｎ＝０であり、Ｘ＝NHであり、Arがフェニルであり、R2がメタ-ブロモであり、ｍ＝１であり、そしてR3〜R6およびR8がすべて水素である化合物である。
18．本発明のもっとも好ましい形態は、Ａ-Ｅがすべて炭素であり、Ｙが窒素でありそしてＺがＣ-Ｃ結合であり、ｎ＝０であり、Ｘ＝NHであり、Arがフェニルであり、R2がメタ-ブロモであり、ｍ＝１でありそしてR3〜R6およびR8がすべて水素である化合物である。
本発明の化合物は多数の反応順序によって製造される。
式Ｉの三環式構造においては、Ａ-Ｅを有する環は、芳香族性であるということは理解されるべきである。“芳香族性”なる用語は、環のすべての構成員が電子を共有するということを意味しそして環の構成員の間には共鳴がある。
本発明の化合物に対する製造経路
スキーム１-好ましいグループ１に対する経路
商業的に入手可能な３-アミノ-２-ナフトエ酸をホルムアミドと縮合させてベンゾキナゾリン核を得る。（DMFは、ジメチルホルムアミドである）。カルボニルをハライドに変換し次いで適当なアミン側鎖で置換する。この経路により製造することのできる化合物の代表的な例は、以下の表に与えられる。
スキーム２-好ましいグループ４〔3,2-g〕異性体に対する経路
５-メチル-２-ニトロ安息香酸メチルのニトロ化および異性体分離によって、2,4-ジニトロ安息香酸エステルを得る。これを、メタノール性アンモニアで相当するベンズアミドに変換しそしてアミド窒素およびベンジルメチルの両方をDMFジ-ｔ-ブトキシアセタールと縮合させる。アミンへの両方のニトロ基のラネーニッケル還元によって、ピロールおよびピリミドン環の両方を同時に環化して所望のピロロ〔3,2-g〕キナゾロンを得る。POCl3でクロライドに変換し、次いで塩素を所望のアミンで置換する。
スキーム３-好ましいグループ５〔4,5-g〕異性体に対する経路
この〔4,5-g〕異性体に対しては、７-クロロキナゾール-４-オンを当業者に知られている方法によって６-位においてニトロ化する。それから、活性化７-ハライドをメトキシドにより置換し、メチルエーテルを開裂し、ニトロ基をアミノに還元しそしてオキサゾール環をギ酸を使用して環化する。五硫化燐次いで沃化メチルで４-位を活性化しそして適当なアミンによる４-メチルチオ基の置換によって合成を完了する。
スキーム４-好ましいグループ５〔5,4-g〕異性体に対する経路
この〔5,4-g〕異性体に対しては、既知の５-クロロ-2,4-ジニトロベンズアミドの塩素原子をKOHで置換しそしてそれから２個のニトロ基を接触的に還元してジアミノヒドロキシベンズアミドを得る。これを、過剰のオルトホルメートで処理してオキサゾールおよびピリミドン環の両方を同時に環化して所望の三環式核を得る。POCl3または他の適当な塩素化剤による４-オキソ基の活性化次いで適当なアミンによる置換によって所望の化合物を得る。
スキーム５-好ましいグループ６〔4,5-g〕異性体に対する経路
この〔4,5-g〕異性体に対しては、７-クロロキナゾール-４-オンを、当業者に知られている方法によって６-位においてニトロ化する。それから、活性化７-ハライドをメチオレートイオンにより置換しそして得られたチオメチルエーテルを反応条件下で開裂して相当するチオールを得る。ニトロ基を、ヒドロスルフィドイオンまたはZn／AcOHで処理するような非接触法により還元しそしてチアゾール環をオルトホルメートで環化する。五硫化燐次いで沃化メチルで４-位を活性化しそして適当なアミンによる４-メチルチオ基の置換よって合成を完了する。
スキーム６-好ましいグループ６〔5,4-g〕異性体に対する経路
この〔5,4-g〕異性体に対しては、既知の５-クロロ-2,4-ジニトロベンズアミドの塩素原子をNaSHで置換しそして４-ニトロ基を付随して還元してアミノニトロベンズアミドジスルフィドを得る。これを、水素化硼素化合物で処理しそしてそれからギ酸で処理してチアゾール環を環化してベンゾチアゾール誘導体を得る。第二のニトロ基の還元次いでオルトホルメートによって環化して所望の三環式ピリミドンを得る。POCl3または他の適当な塩素化剤による４-オキソ基の活性化次いで適当なアミンによる置換によって所望の化合物を得る。
スキーム７-グループ７に対する経路
当業者に知られている方法によって７-クロロキナゾール-４-オンを６-位においてニトロ化し次いで７-クロロ化合物をアンモニアで置換する。3,N-アルキル置換分が必要である場合は、適当な第一級アミンをアンモニアの代わりに使用することができる。パールマン（Pearlman）の触媒を使用した還元によって6,7-ジアミノキナゾロンを得、ギ酸による処理によってこのものを環化してイミダゾロキナゾロンを得る。五硫化燐次いで沃化メチルで４-位を活性化しそして適当なアミンによる４-メチルチオ基の置換によって合成を完了する。
スキーム８-好ましいグループ10〔4,3-g〕異性体に対する経路
2,4-ジメチルアニリンを、ジアゾ化しそして環化してベンゾピラゾールを得る。このもののニトロ化次いでクロム酸酸化およびニトロ基のRaNi還元によって所望のアントラニル酸誘導体を得る。これをホルムアミジンでピリミドンに環化しそして普通の方法で４-位において活性化しそして置換する。
スキーム９-好ましいグループ10〔3,4-g〕異性体に対する経路
2,5-ジメチルアセトアニリドを、ニトロ化しそしてアセテート基を鹸化する。ジアゾ化によって所望のベンゾピラゾールを得る。次に、このものを、相当する安息香酸誘導体に酸化する。ニトロ基をPd／Ｃを使用して接触還元し次いでホルムアミジンアセテート閉環を行う。ピリミドンを普通の方法で活性化して置換しそしてそれから適当なアミンを４-位に導入して所望の化合物を得る。
スキーム10-好ましいグループll〔4,5-g〕異性体に対する経路
スキーム７において上述したようにして6,7-ジアミノキナゾリンを製造する。この化合物をジアゾ化によりトリアゾロキナゾロンに環化しそしてそれからカルボニルを上述したようにして五硫化燐および沃化メチルで活性化しそして適当なアミンで置換して所望の生成物を得る。
スキーム11-好ましいグループ13（ＡおよびＥは窒素である）に対する経路
上述したようにして6,7-ジアミノキナゾリンを製造する。この化合物を、2,5-ジヒドロキシ-1,4-ジオキサンで処理することによって、ピラジノキナゾロンに環化しそしてそれから、カルボニルを上述したように五硫化燐および沃化メチルにより活性化しそして適当なアミンで置換して所望の生成物を得る。
スキーム12-好ましいグループ13（ＢおよびＥは窒素である）に対する経路
1,3-ジアミノベンゼンをクロラールおよびヒドロキシルアミンと反応させ次いで濃硫酸で環化してビス-イサチン型の三環を得る。過酸化水素で酸化して対称ジアミノジ酸を得る。これを、ホルムアミジンで二重に環化しそしてPOCl3または相当する塩素化剤で相当するジクロライドに変換する。所望のアミンでモノ置換し、引き続き残りのクロライドを水素化分解的にまたはR5中に導入する求核試薬によって置換する。
スキーム13-好ましいグループ33〔4,5-f〕異性体に対する経路
６-アセトアミドキナゾール-４-オンをニトロ化して５-ニトロ誘導体を得る。稀HClによるアミドの加水分解次いでパールマンの触媒を使用した還元によって5,6-ジアミノキナゾロンを得る。ギ酸によるイミダゾール環の縮合によって基環骨格を得そしてそれからカルボニルを、上述したように五硫化燐および沃化メチルで活性化しそして適当なアミンで置換して所望の生成物を得る。
スキーム14-好ましいグループ33〔4,5-h〕異性体に対する経路
当業者に明らかである手段によって７-クロロキナゾール-４-オンをニトロ化して小量の生成物として８-ニトロ誘導体を得る。これを精製しそしてこの塩素を高い温度および圧力下でアンモニアにより置換して５-アミノ化合物を得、次にパールマン触媒（炭素上の水酸化Pd）によって還元して7,8-ジアミノキナゾロンを得る。ギ酸誘導体によるイミダゾール環の縮合によって、基環骨格を得そしてそれから、カルボニルを上述したように五硫化燐および沃化メチルで活性化しそして適当なアミンで置換して所望の生成物を得る。
スキーム15-好ましいグループ39〔3,2-d〕異性体に対する経路
５-フルオロベンゾニトリルまたはその適当に置換された誘導体を、双極性の非プロトン性溶剤中においてチオグリコール酸エチルおよび塩基で処理して３-アミノベンゾチオフェン-２-カルボン酸エチル誘導体を得る。これを、ホルムアミドで所望のベンゾチエノピリミドンに環化しそしてカルボニルを標準技術を使用して塩素により置換しそしてこのクロライドを適当なアミンにより置換して所望の化合物またはこれらに容易に変換することのできるプレカーサーを得る。
スキーム16-好ましいグループ39〔3,2-d〕異性体に対する経路
スキーム15に記載した経路の変形において、適当に置換されたフルオロベンゼンを弗素原子に対してオルト位においてリチウム化し次いでクルボニル化する。このアルデヒドを、オキシム形成および脱水によって適当な２-フルオロベンゾニトリル誘導体に変換する。このようにする代わりに、初期のアニオンをカルボキシル化しそして得られた酸をアミドを経て所望のニトリルに変換することができる。それから、これをスキーム15に記載した順序を経て反応させて、２-フルオロベンゾニトリルに対する置換により得ることのできない誘導体を製造することができる。
スキーム17-好ましいグループ39〔2,3-d〕異性体に対する経路
商業的に入手可能な4,6-ジクロロピリミジンを２-ブロモベンゼンチオレートでモノ置換してジアリールスルフィドを得ることができる。この化合物を、LDAでピリミジン環の５-位において金属化しそしてMe3SnClでクエンチしてハロスタンナンを形成させる。このハロスタンナンを、分子内的にスチル（Stille）カップリングして所望の４-クロロベンゾチエノ〔2,3-d〕ピリミジンを得る。このものから、塩素を置換して所望の生成物を得る。
スキーム18-好ましいグループ41〔3′,2′：2,3〕〔4,5-d〕異性体に対する経路
低温度下エーテル中における３-ブロモチオフェン上のハロゲン-金属交換次いで硫黄そしてそれからブロモ酢酸メチルによる処理によって、（チエン-３-イルチオ）酢酸メチルを得る。Ｎ-メチルホルムアニリドを使用したビルスマイアー（Vilsmeier）ホルミル化によって、アルドール環化を誘発することなしに、チエニル環上に２-ホルミル基を導入する。アルデヒドを反応させてオキシムを得次いで塩化メシル／NEt3脱水を行って相当するニトリルを得、そしてこのものをNEt3と一緒にDMSO中で100℃に加熱することによって３-アミノチエノ〔3,2-b〕チオフェン-２-カルボン酸メチルに環化する。ピリミドン縮合をホルムアミドまたはその均等物を使用して実施しそして４-ケト置換分を、普通の方法で活性化しそして置換して所望の生成物を得る。
スキーム19-好ましいグループ41〔2′,3′：2,3〕〔5,4-d〕異性体に対する経路
LDAを使用して３-ブロモチオフェンの金属化を、２-位において行う。このアニオンを硫黄１当量次いで4,6-ジクロロピリミジン１当量でクエンチングしてチエノピリミドスルフィドを得る。ピリミジン環の５-位におけるLDAによる選択的金属化次いでスタニル化によってスチルカップリングに対するプレカーサーを得る。カップリング後、４-塩素を適当なアミンで置換して所望の生成物を得る。
スキーム20-好ましいグループ44〔4′,5′：2,3〕〔4,5-d〕異性体に対する経路
チアゾリジン-2,4-ジオンを、POCl3およびDMFと反応させて2,4-ジクロロチアゾール-５-カルボアルデヒドを得る。アルデヒドをアセタールとして保護し次いでハロゲン-金属交換および加水分解によって２-塩素を選択的に除去する。アルデヒドを、オキシム形成および脱水によって相当するニトリルまで酸化しそして４-クロロ-５-シアノチアゾールを塩基性条件下で２-メルカプトアセトアミドで処理して６-アミノチエノ〔2,3-d〕チアゾール-５-カルボキサミドを得る。このものを、オルトギ酸エチルで環化して三環を得そしてカルボニルを普通の方法でPOCl3により置換しそしてそれからクロライドを適当なアミンで置換して所望の生成物を得る。
スキーム21-好ましいグループ45〔4′,5′：2,3〕〔4,5-d〕異性体に対する経路
1,N-ベンジル-4,5-ジブロモイミダゾールを、ブチルリチウムでリチウム化しそしてDMFでホルミル化する。このブロモアルデヒドを、DMSO中でチオグリコール酸エチルおよび塩基と反応させて所望のアミノチエノイミダゾールを得る。次に、この化合物を、再びホルムアミドまたはその均等物で環化しそして三環式ピリミドンを、４-位において塩素化しそして適当なアミンで置換して所望の生成物を得る。
スキーム22-好ましいグループ49〔2′,3′：2,3〕〔4,5-d〕異性体に対する経路
２-クロロニコチノニトリルを、チオグリコール酸メチルと反応させて３-アミノピリド〔2,3-d〕チオフェン-２-カルボン酸メチルを得る。ホルムアミドでピリミドン環の縮合を行って相当するピリドチエノピリミドンを得る。それからカルボニルに対して塩素化しそして普通の方法で適当なアミンで置換して所望の化合物を得る。
スキーム23-好ましいグループ50〔3,2-d〕異性体に対する経路
適当に置換されたアントラニロニトリル誘導体を、ブロモ酢酸エチルでＮ-アルキル化しそして反応生成物をKOButで処理することによってピロール環を閉環して、３-アミノインドール-２-カルボン酸エチルを得る。これに、ホルムアミドを使用して、ピリミドン環を縮合しそしてカルボニルをPOCl3でクロライドに変換する。塩素を適当なアミンで置換して所望の化合物を得る。
スキーム24-好ましいグループ50〔2,3-d〕異性体に対する経路
２-フルオロニトロベンゼンのフルオライドをシアノ酢酸メチルおよびKOButから誘導されたアニオンによって置換する。アミノへのニトロ基のおだやかな還元は、ピロール環の同時的閉環を伴って、２-アミノインドール-３-カルボン酸エチルを与える。これに、ホルムアミドによって、ピリミドン環を縮合しそしてカルボニルをPOCl3でクロライドに変換する。この塩素を適当なアミンで置換して所望の化合物を得る。
スキーム25-好ましいグループ61〔3,2-d〕異性体に対する経路
２-シアノフェノールをブロモ酢酸メチルでＯ-アルキル化し次いで強塩基で処理して３-アミノベンゾフラン-２-カルボン酸エチルを得る。これに、ホルムアミドによって、ピリミドン環を縮合しそしてカルボニルをビルスマイアー試薬でクロライドに変換する。塩素を適当なアミンで置換して所望の化合物を得る。
生物学
これらの化合物は、ヒトのEGF受容体チロシンキナーゼおよびERB-B2、ERB-B3およびERB-B4受容体キナーゼを包含するEGF受容体ファミリーの他のメンバーの強力な且つ選択的な阻害剤でありそして哺乳動物における増殖性疾患の治療に有用である。これらの阻害剤は、分裂誘発が１または２以上の受容体ファミリーのキナーゼで助長される細胞における分裂誘発を阻止する。これは、EGFR、ERB-B2およびERB-B3の過剰発現または腫瘍蛋白質NEUへのERB-B2の突然変異が細胞形質転換の主な因子である貧弱な予後の乳癌により例示されるような、このキナーゼファミリーの過剰発現または突然変異により形質転換された細胞によって例示される分裂誘発を阻止することが望ましい正常な細胞を包含することができる。EGFRキナーゼファミリーの阻害に対する高い特異性のために、好ましい化合物は高度に細胞毒性でなくそして強力な成長阻害性を示さないので、これらの化合物は、大部分の抗癌薬剤および抗増殖薬剤よりも非常にはっきりした毒性のプロフィルを有している。現在使用されている抗癌薬剤と比較したときのこれらの化合物の非常に異なった作用機構は、利用可能な剤との相乗作用が予期される場合の多剤治療に使用することを可能にする。
本発明の化合物は、キナーゼのアデノシントリホスフェート（ATP）結合部位において高い親和力をもって結合することによって、EGF受容体チロシンキナーゼの非常に強力な可逆性阻害剤であることが証明された。これらの化合物は、既知のEGFRリン酸化基質である蛋白質PLCgammalのリン酸化部位に由来するペプチドのリン酸化を試験する検査を基にして、チロシンキナーゼ酵素活性に対して10ミクロモル〜50ピコモルの強力なIC50を示す。このデータは、表１に示される通りである。
生物学的データ
材料および方法
上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼの精製-以下の方法によって、EGF受容体を過剰発現するA431ヒト類表皮癌細胞から、ヒトEGF受容体チロシンキナーゼを単離した。細胞を、ローラーびんを使用して、10％のウシ胎仔血清を含有する50％Delbuco's Modified Eagleおよび50％HAM F-12栄養培地（Gibco）中で培養した。約109の細胞を、20mMの２-（４Ｎ-〔２-ヒドロキシエチル〕ピペラジン-１-イル）エタンスルホン酸（Hepes）（pH7.4）、５mMのエチレングリコールビス（２-アミノエチルエーテル）N,N,N′,N′-テトラ酢酸、１％のTriton X-100、10％のグリセロール、0.1mMのオルトバナジン酸ナトリウム、５mMの弗化ナトリウム、４mMのピロホスフェート、４mMのベンズアミド、１mMのジチオトレイトール、80μｇ／mlのアプロチニン、40μｇ／mlのロイペプチンおよび１mMのフェニルメチルスルホニルフルオライドを含有する緩衝液の２つの容量中で溶解した。25,000×gで10分遠心分離した後、上澄液を、予め50mMのHepes、10％のグリセロール、0.1％のTriton X-100および150mMのNaCl（pH7.5）（平衡化緩衝液）で平衡化した小麦幼芽アグルチニンセファロース10mlで４℃で２時間平衡化した。不純化蛋白質を平衡化緩衝液中の１Ｍ  NaClで樹脂から洗浄除去しそして酵素を平衡化緩衝液中の0.5Ｍ Ｎ-アセチル-１-Ｄ-グルコサミンで次いで１mM尿素で溶離した。酵素を0.1ｇ／mlのEGFで溶離した。受容体は、クーマシーブルー染色したポリアクリルアミド電気泳動ゲルによって評価して均質であると思われる。
IC50値の測定-IC50測定に対する酵素定量は、25mMのHepes（pH7.4）、５mMのMgCl2、２mMのMnCl2、50μＭのバナジン酸ナトリウム、EGF受容体チロシンキナーゼ５〜10ng、200μＭのアミノ酸由来の基質ペプチド（Ac-Lys-His-Lys-Lys-Leu-Ala-Glu-Gly-Ser-Ala-Tyr472-Glu-Glu-Val-NH2）｛Tyr472は、EGF受容体チロシンキナーゼによりリン酸化されるPLC（ホスホリパーゼＣ）-ガンマ１の中の４つのチロシンの１つであることが証明された〔Wah1, M. I. ；Nishibe S. ；Kim J. W. ；Kim H. ；Rhee S. G. ；Carpenter G., J. Biol. Chem.(1990), 265, 3944-3948〕そしてこの部位を取り囲む酵素配列から誘導されたペプチドは、酵素に対するすぐれた基質である｝、〔32P〕ATP １μCiを含有する10μＭのATPを含有する0.1mlの全容量中で遂行しそして室温で10分培養した。反応は、75mMの燐酸２mlの添加によって終了しそして2.5cmのホスホセルロースフィルターディスクを通して通過させてペプチドを結合させた。フィルターを、75mMの燐酸が５回洗浄しそしてシンチレーション液（Ready gel Beckman）５mlと一緒にバイアルに入れた。
0003965439.tif 000022
細胞
スイス3T3マウス線維芽細胞、A431ヒト類表皮癌細胞およびMCF-7（Michigan Cancer Foundationのヒト乳癌の癌細胞）、SK-BR-3（ヒト乳癌の癌細胞）、MDA-MB-231およびMDA-MB-468（ヒト乳癌の癌細胞）乳癌を、メリーランド、ロックビルのAmerican Type Culture Collectionから得そして10％のウシ胎仔血清を含有するdMEM（Dulbeccoの変性イーグル培地）／F12（50：50）（Gibco／BRL）中で単層として維持した。ならし培地（conditioned medium）を得るために、MDA-MB-231細胞を850cm2ローラーびん中で集密的に（confluency）増殖させそして培地を、血清を含有していない培地50mlで置換した。３日後に、ならし培地を取り出し、アリコートで凍結しそしてerbB-2、3、4を刺激するヘレグリン源として使用した。
抗体
ホスホチロシンに対して高められたモノクローナル抗体は、NY, Lake PlacidのUpstate Biotechnology Inc．から得た。抗-EGF受容体抗体は、NY, UniondaleのOncogene Scienceから得た。
免疫沈降およびウエスタンブロット
細胞を、100mmのべトリー皿（Corning）中で100％の集密的に（confluency）に増殖させた。細胞をEGF（上皮増殖因子）、PDGFまたはbFGF（原線維芽細胞増殖因子）またはMDA-MB231細胞からのならし培地１mlで５分処理した後、培地を除去しそして単層を氷冷溶解緩衝液（50mMのHepes（pH7.5）、150mMのNaCl、10％のグリセロール、１％のTriton X-100、１mMのEDTA、１mMのEGTA、10mMのピロ燐酸ナトリウム、30mMのｐ-ニトロフェニルホスフェート、１mMのオルトバナジン酸塩、50mMの弗化ナトリウム、１mMのフェニルメチルスルホニルフルオライド、10μｇ／mlのアプロチニンおよび10μｇ／mlのロイペプチン）１ml中にばらばらにして入れた（scraped）。溶解産物を、ミクロ遠心分離管（microfuge tube)(１〜２mlのプラスチック遠心分離管を保持する小さな遠心分離機）に移し、氷上に15分おきそして10,000×ｇで５分遠心分離した。上澄液を、きれいなミクロ遠心分離管に移しそして抗体５μｇを選定された試料に加えた。管を４℃で２時間回転し、その後プロテインＡ（protein Ａ）セファロース25μｌを加えそしてそれから、回転を少なくとも２時間続けた。プロテインＡセファロースを、50mMのHepes（pH7.5）、150mMのNaCl、10％のグリセロールおよび0.02％のナトリウムアジドで５回洗浄した。沈澱を、Laemmli緩衝液（Laemmli, Nature Vol. 727, 680-685頁，1970）30μｌで再懸濁し、100℃に５分加熱しそして遠心分離して上澄液を得た。６個のウエルを有するプレートのウエル中で増殖した細胞を沸騰Laemmli緩衝液0.2mlにばらばらにして入れることによって全細胞（Whole cell)抽出液を製造した。この抽出液をミクロ遠心分離管に移しそして100℃に５分加熱した。免疫沈降からの全体の上澄液または全細胞抽出液の35μｌを、ポリアクリルアミドゲル（４〜20％）上に負荷しそして電気泳動をLaemmliの方法（Laemmli，1970）により実施した。ゲル中の蛋白質をニトロセルロースに電気泳動的に移しそして膜を、10mMのTris緩衝液（pH7.2）、150mMのNaCl、0.01％のアジド（TNA）中で一度洗浄しそして５％の牛血清アルブミンおよび１％の卵アルブミンを含有するTNA（ブロッキング緩衝液）中で一夜ブロックした。膜を、一次的抗体（ブロッキング緩衝液中の１μｇ／ml）で２時間ブロット（blot）しそしてそれから、順次にTNA、0.05％のTween-20および0.05％のNonidet P-40（商業的に入手できる清浄剤）を含有するTMおよびTNAで２回洗浄した。それから、膜を〔125Ｉ〕プロテインＡ0.1μCi／mlを含有するブロッキング緩衝液中で２時間培養しそしてそれから、再び上述したように洗浄した。ブロットが乾燥された後、これらをフィルムカセットに負荷しそしてX-AR Ｘ-線フィルムに１〜７日間露出した。プロテインＡは、あるIgGサブタイプに特異的に結合する細菌蛋白質でありそして抗体-抗原複合体に結合しそして単離するのに有用である。
増殖阻害検定
細胞（２×104）を、24-ウエルプレート（1.7×1.6cm、平らな底部）中において、薬剤の種々な濃度を有しているかまたは有していない培地２mlに接種した。プレートを、空気中にCO2５％を含有する湿った大気中で37℃で３日間培養した。細胞の増殖を、Coulter Model AM電子細胞カウンター（Coulter Electronics Inc., Hialeah, FL）で細胞カウントすることによって測定した。
0003965439.tif 000023
実験の部に詳述したようにして展開された図面に示されたゲル（gel）は、全細胞におけるあるEGF-刺激分裂促進シグナル伝達事象をブロッキングする本発明の化合物の効能を示す。ゲルの左の数字は、キロダルトンで示される分子量標準の位置を示す。レーン（lane）標識した比較対照は、EGF刺激の不存在下における増殖-関連シグナルの発現の程度を示し、これに対して、レーン標識したEGF（またはPDGFまたはb-FGF）は、増殖因子-刺激シグナルの大きさを示す。他のレーンは、測定される増殖因子-刺激活性に対する指定された薬剤の指定された量の作用を示し、本発明の化合物がEGF受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する能力と一致する全細胞内における強力な作用を有していることを証明する。
図１〜８に示されたような結果も、また参照される。
0003965439.tif 000024
B104-1-1-NEU癌遺伝子によってトランスフェクションされたNIH-3T3マウス線維芽細胞。Stern等、Science, 234, 321-324頁（1987）。
SK-BR-3-erbB-2およびerbB-3を過剰発現するヒトの乳癌。
MDA-468-EGF受容体を過剰発現するヒトの乳癌。
軟寒天クローン原性（clonogenic）検定
細胞単層を、１〜３日間適当な化合物にさらしそしてそれから、温かい血清を含有していない培地で洗浄して薬剤を除去した。この細胞を、トリプシン化しそして10,000／mlを、10％のウシ胎仔血清および0.4％のアガロースを含有する（薬剤は含有していない）DMEM／F12培地に接種した。この溶液１mlを、35mmペトリー皿中の0.8％のアガロースを含有する同じ培地の底部層上におきそして空気中に５％の二酸化炭素を含有する湿った大気中で37℃で培養した。３週間後に、コロニーを定量のためにイメージアナライザーを使用してカウントした。図９参照。
本発明の化合物は、活性を増強するために、他の化合物と一緒に使用することができるということが判った。このような追加的な化合物は、ドキソルビシン、タキソール、シスプラチンなどのような抗新生物物質である。
本発明の化合物は、erb-B2およびerb-B4受容体の両方を阻害することができそしてそれ故に、上述した抗新生物剤と組み合わせて、有意に増加された臨床活性を有するということが見出された。
J. Basalga等：抗-上皮増殖因子受容体モノクローナル抗体と組み合わされたドキソルビシンの抗腫瘍作用、JNCI，1993，85，1327およびZ. Fanら：よく確立されたA431細胞異種移植に対する抗-上皮増殖因子受容体モノクローナル抗体＋シスジアミンジクロロプラチナムの抗腫瘍作用、Cancer Res. 1993, 53, 463参照。
化学的実験
以下に好ましい実施化を記載する。以下の実施例において、とくにことわらない限りは、温度はすべて℃でありそして部はすべて重量部である。
実施例  １
４-（３-ブロモアニリノ）ベンゾ〔g〕キナゾリン塩酸塩
3H-ベンゾ〔g〕キナゾール-４-オン
撹拌したホルムアミド中の３-アミノ-２-ナフトエ酸（3.74ｇ、-20ミリモル）を、N2下で135℃で30分および175℃で２時間加熱した。反応混合物を、氷を含有するはげしく撹拌した希NaOH溶液（0.2Ｍ、50ml）に注加しそして固体を真空濾過によって集め、水（２×25ml）ですすぎそして真空かま中で60℃で乾燥して淡カーキ色の固体としてベンゾ〔9〕-3H-キナゾール-４-オン（3.49ｇ、89％）を得た。1H NMR(DMSO)δ12.08(1H, brs), 8.84(1H, s), 8.24(1H,s), 8.21(1H, d, J=7Hz), 8.10(1H, d, J=7Hz), 8.09(1H, s), 7.62(2H,ペンテットの見掛けのd, Jd=1.3Hz, Jp=6.7Hz)。
４-クロロベンゾ〔g〕キナゾリン
POCl3（40ml）中のベンゾ〔g〕-3H-キナゾール-４-オン（3.49ｇ、18ミリモル）の懸濁液を、N2下で３時間還流した。揮発性物質を減圧下で除去しそして残留物を、クロロホルム（200ml）と希Na2HPO4水溶液（１Ｍ、50ml）との間に分配した。有機相をシリカゲルプラグ（50ｇ）を通して濾過しそしてそれからプラグをCHCl3中の20％EtOAc（500ml）で溶離した。合した溶離液を減圧下で濃縮してオレンジ色〜黄色の固体として４-クロロベンゾ〔g〕キナゾリン（1.20ｇ、31％）を得た。1H NMR(DMSO)δ9.04(1H, s), 8.91(1H, s), 8.65(1H, s), 8.20-8.09(2H, m), 7.75-7.60(2H, m)。
４-（３-ブロモアニリノ）ベンゾ〔g〕キナゾリン塩酸塩
撹拌したメトキシエタノール（５ml）中の４-クロロベンゾ〔g〕キナゾリン（214mg、1.0ミリモル）、３-ブロモアニリン（213mg、1.25ミリモル）およびNEt3（202mg、2.0ミリモル）を、N2下95℃で６時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去しそして残留する固体をMeOHと一緒にすりつぶした。固体をEtOH／希塩酸混合物（１：４、0.05Ｍ酸、50ml）から０℃で再結晶し、セライト濾過後、黄色〜緑色の固体として４-（３-ブロモアニリノ）ベンゾ〔ｇ〕キナゾリン塩酸塩（71mg、18％）を得た。1H NMR(DMSO)δ14.0(1H brs), 9.65(1H, s), 9.01(1H, s), 8.47(1H, s), 8.29(1H, d, J=8.4Hz), 8.24(1H, d, J=8.4Hz), 8.18(1H, slbrs), 7.9-7.82(2H, m), 7.78(1H, t, J=7.5Hz), 7.58(1H, d, J=8Hz), 7.51(1H, t, J=8Hz)。
0003965439.tif 000025
実施例  ２
４-（〔R〕-１-フェニルエチルアミノ）ベンゾ〔g〕キナゾリン塩酸塩
撹拌したメトキシエタノール（２ml）中の４-クロロベンゾ〔g〕キナゾリン（107mg、0.5ミリモル）、〔R〕-１-フェニルエチルアミン（72mg、0.6ミリモル）およびNEt3（202mg、2.0ミリモル）を、N2下100℃で90分加熱した。冷後、反応混合物をCHCl3（10ml）でうすめそして希塩酸（0.2Ｍ、15ml）とともに振盪した。重質の黄色の沈殿をブフナー濾過によって集め、水（５ml）ですすぎそして真空中で60℃で乾燥して、黄色の固体として４-（〔R〕-１-フェニルエチルアミノ）ベンゾ〔g〕キナゾリン塩酸塩水和物（122mg、64％）を得た。1H NMR DMSO)δ14.75(1H, brs), 10.85(1H, d, J=8.0Hz), 9.61(1H, s), 8.90(1H, s), 8.36(1H, s), 8.18(1H, d, J=8.2Hz), 7.82(1H, t, J=7.6Hz), 7.74(1H, t, J=7.4Hz), 7.56(2H, d, J=7.5KHz), 7.39(2H, t, J=7.6Hz), 7.30(1H, t, J=7,4Hz), 5.92(1H, ペンテット,J=7.2Hz), 1.76(3H, d, J=7.2Hz)。
実施例  ３
４-（３-ブロモアニリノ）ピロロ〔3,2-g〕キナゾリン
Ｎ-（５-（E,2-ジメチルアミノエトテニル）-2,4-ジニトロベンゾイル）-N′,N′-ジメチルホルムアミジン
DMF（10ml）中の５-メチル-2,4-ジニトロベンズアミド（Blatt. A. H. J. Org. Chem. 1960, 25, 2030）（2.25ｇ、10ミリモル）の溶液に、ｔ-ブトキシ-ビス（ジメチルアミノ）メタン（6.2ml、30ミリモル）を加えた。反応混合物を、55℃で２時間撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発しそして残留物を水に懸濁した。沈殿を濾過しそして水およびエチルエーテルで洗浄してＮ-（５-（E,2-ジメチルアミノエトテニル）-2,4-ジニトロベンゾイル）-N′,N′-ジメチルホルムアミジン2.76ｇ（84％）を得た。1H NMR(DMSO)δ8.55(1H, s), 8.47(1H, s), 8.04(1H, d, J=13.0Hz), 7.76(1H, s), 5.95(1H, d, J=13.0Hz), 3.21(3H, s), 3.00(9H, m)。
４-オキソ-3H-ピロロキナゾリン
THF-MeOH（25：25ml）中のＮ-（５-（E,2-ジメチルアミノエトテニル）-2,4-ジニトロベンゾイル）-N′,N′-ジメチルホルムアミジン（600mg、1.79ミリモル）およびラネーニッケル（200mg）の混合物を、ロッキングオートグレーブ中において1500psiで室温で22時間水素添加した。触媒を濾去しそして濾液を真空中で濃縮した。粗製生成物を、イソプロパノール中ですりつぶしそして濾過した。それから、固体をイソプロパノールおよびエチルエーテルで洗浄しそして真空かま中で40℃で乾燥して明るい赤色の固体として４-オキソ-3H-ピロロキナゾリン（190mg、58％）を得た。1H NMR(DMSO)δ11.8(1H, brs), 11.6(1H, brs), 8.43(1H, s), 7.95(1H, s, J=3.1Hz), 7.73(1H, d, J=3.4Hz), 7.55(1H, s), 6.58(1H, d, J=3.4Hz)。
４-（３-ブロモアニリノ）ピロロ〔3,2-g〕キナゾリン
POCl3（５ml）中の４-オキソ-3H-ピロロキナゾリン（100mg、0.54ミリモル）を、N2下で20時間還流した。得られた暗赤色の溶液を、室温に冷却しそして酢酸エチル（２×20ml）で抽出した。有機層を乾燥（Na2SO4）しそして濃縮して赤色の固体（30mg）を得た。さらに精製することなしに、これを、ｍ-ブロモアニリン（0.1ml、0.8ミリモル）を含有する２-プロパノール（２ml）に懸濁した。それから、反応混合物を１時間還流した。得られた明るい黄色の沈殿を濾過しそして水およびエーテルで洗浄して４-（３-ブロモアニリノ）ピロロ〔3,2-g〕キナゾリン（15mg、８％）を得た。1H NMR(DMSO)δ11.7(1H, brs), 10.5(1H, brs), 8.89(1H, s), 8.73(1H, brs), 8.16(1H, s), 7.80(3H, m), 7.35(2H, s), 6.77(1H, s)。
実施例  ４
４-（３-ブロモアニリノ）チアゾロ〔5,4-g〕キナゾリン
5,5′-ジチオビス（４-アミノ-２-ニトロベンズアミド）
水性MeOH中のNaSHの溶液（“Elementary Practical Organic Chemistry Part 1”、Vogelにより製造）を、THF／MeOHの混合物（１：１、200ml）中の５-クロロ-2,4-ジニトロベンズアミド（5.00ｇ、0.020ミリモル）の溶液に、撹拌しながら反応が観察されなくなる（TLC分析）まで滴加した。それから、溶液を水でうすめそしてCH2Cl2で洗浄した。水性部分を濃HClで酸性にし、EtOAcで抽出しそして抽出液を処理して油状の固体を得、これをMeOHと一緒に３時間はげしく撹拌した。得られた沈殿を濾過により除去して、黄褐色の粉末として5,5′-ジチオビス（４-アミノ-２-ニトロベンズアミド）（3.11ｇ、64％）を得た。1H NMR(DMSO)δ8.88(1H, brs), 8.33(1H, brs), 7.99(1H, s), 7.94(1H, s), 3.6-3.3(2H, brs)。
５-ニトロベンゾチアゾール-６-カルボキサミド
NaBH4（0.50ｇ、0.013ミリモル）を、MeOH(60ml）中の5,5′-ジチオビス（４-アミノ-２-ニトロベンズアミド）（3.00ｇ、7.13ミリモル）のはげしく撹拌した懸濁液に加えた。10分後に、溶液を濃HClで酸性にし、EtOAcで抽出しそして急速に処理して不安定な固体として４-アミノ-５-メルカプト-２-ニトロベンズアミドを得、これを直接使用した。粗製物質をギ酸（50ml）に溶解し、おだやかな還流下で２時間加熱しそしてそれから、濃縮乾固した。残留物を、MeOH／EtOAc（１：19）とともにすりつぶしそして未反応のジスルフィド（1.41ｇ）を濾過により回収した。濾液を、濃縮しそしてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。EtOAc／石油エーテル（４：１）で溶離して前流を得、そしてEtOAcで溶離して黄色の粉末として５-ニトロベンゾチアゾール-６-カルボキサミド（1.31ｇ、41％）を得た。1H NMR(DMSO)δ9.70(1H, s), 8.71(1H, s), 8.52(1H, s), 8.25(1H, brs), 7.78(1H, brs)。
チアゾロ〔5,4-g〕キナゾール-4(3H)-オン
MeOH／EtOAc（１：１、25ml）中の５-ニトロベンゾチアゾール-６-カルボキサミド（0.30ｇ、1.34ミリモル）の溶液を、５％Pd/C上で60psiで１時間水素添加して５-アミノベンゾチアゾール-６-カルボキサミドを得た。これを直接オルトギ酸トリエチル（30ml）に溶解しそして混合物を、おだやかな還流下で18時間加熱した。等容量の石油エーテルを、冷却した溶液に加えて、黄褐色の粉末としてチアゾロ〔5,4-g〕キナゾール-4(3H)-オン（0.17ｇ、57％）を沈殿させる。1H NMR(DMSO)δ12.30(1H, brs), 9.67(1H, s), 9.00(1H, s), 8.31(1H, s), 8.14(1H, s)。
４-（３-ブロモアニリノ）チアゾロ〔5,4-g〕キナゾリン
POCl3（20ml）中のチアゾロ〔5,4-g〕キナゾール-4(3H)-オン（0.25ｇ、1.23ミリモル）の懸濁液を、３時間加熱還流しそしてそれから濃縮乾固した。残留物を、飽和水性NaHCO3とEtOAcとの間に分配しそして有機層を処理して黄色の固体として４-クロロチアゾロ〔4,5-g〕キナゾリン（0.21ｇ、0.95ミリモル）を得、これを直接使用した。この粗製生成物および３-ブロモアニリン（0.21ml、1.90ミリモル）を、微量の濃HClを含有するTHF／プロパン-２-オール（１：１、20ml）中で45分加熱還流しそしてそれから濃縮乾固した。EtOAcと一緒にすりつぶした後、残留物を飽和水性NaHCO3とEtOAcとの間に分配しそして有機部分を処理して、４-（３-ブロモアニリノ）チアゾロ〔5,4-g〕キナゾリン（0.19ｇ、49％）を得た。1H NMR(DMSO)δ10.05(1H, brs), 9.74(1H, s), 9.38(1H, s), 8.71(1H, s), 8.48(1H, s), 8.31(1H, brs), 7.96(1H, d, J=7.7Hz), 7.39(1H, t, J=7.7Hz), 7.33(1H, d, J=7.7Hz)。
実施例  ５
４-（３-ブロモアニリノ）オキサゾロ〔5,4-g〕キナゾリン
2,4-ジニトロ-５-ヒドロキシベンズアミド
ｐ-ジオキサン／メタノール（１：１、120ml）および６Ｎ水性KOH（20ml）中の５-クロロ-2,4-ジニトロベンズアミド（5.50ｇ、0.022ミリモル）の溶液を、室温で２時間撹拌した。濃HClで酸性にした後、混合物を水でうすめそしてEtOAcで抽出した。処理して、黄色の立方体として2,4-ジニトロ-５-ヒドロキシベンズアミド（4.91ｇ、98％）を得た。1H NMR(DMSO)δ8.64(1H, s), 8.16(1H, brs), 7.81(1H, brs), 7.13(1H, s), 5.80(1H, brs)。
４-オキソ-3H-オキサゾロ〔5,4-g〕キナゾリン
MeOH／EtOAc（１：１、50ml）中の2,4-ジニトロ-５-ヒドロキシベンズアミド（4.00ｇ、0.018ミリモル）の溶液を、５％Pd／C上で60psiで３時間水素添加して2,4-ジアミノ-５-ヒドロキシベンズアミドを得、これを直接使用した。ギ酸（50ml）を加えそして溶液を48時間加熱還流し、それから揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をEtOAcと一緒にすりつぶして黄褐色の粉末として粗製の４-オキソ-3H-オキサゾロ〔5,4-g〕キナゾリン（3.27ｇ、97％）を得、これを直接使用した。
４-クロロオキサゾロ〔5,4-g〕キナゾリン
POCl3（30ml）中の４-オキソ-3H-オキサゾロ〔5,4-g〕キナゾリン（0.98ｇ、5.24ミリモル）の懸濁液を、はげしく撹拌しながら、18時間加熱還流しそしてそれから濃縮乾固した。残留物を、EtOAcと飽和水性NaHCO3との間に分配しそして有機部分を処理して黄色の固体として４-クロロオキサゾロ〔5,4-g〕キナゾリン（0.24ｇ、22％）を得、これを直接使用した。
４-（３-ブロモアニリノ）オキサゾロ〔5,4-g〕キナゾリン
濃HClの微量を含有するTHF／プロパン-２-オール混合物（１：１、40ml）中の４-クロロオキサゾロ〔5,4-g〕キナゾリン（0.24ｇ、1.16ミリモル）および３-ブロモアニリン（0.25ml、2.33ミリモル）の混合物を、15分加熱還流し、それから減圧下で濃縮乾固した。残留物を、EtOAcと一緒にすりつぶしそしてそれから、飽和水性NaHCO3とEtOAcとの間に分配した。有機部分を処理して黄色の粉末として４-（３-ブロモアニリノ）オキサゾロ〔5,4-g〕キナゾリン（0.18ｇ、33％）を得た。融点（MeOH）232℃（分解）。
実施例  ６
４-（３-ブロモアニリノ）イミダゾロ〔4,5-g〕キナゾリン
イソプロパノール（200ml）中の４-メチルチオ-6H-イミダゾ〔4,5-g〕キナゾリン〔Leonard N.J．；Morrice A.G．；Sprecker M.A．；J. Org. Chem. 1975, 40, 356-863〕（0.5ｇ、1.6ミリモル）、３-ブロモアニリン（0.35ｇ、2.0ミリモル）および３-ブロモアニリン塩酸塩（0.4ｇ、1.9ミリモル）の混合物を、１時間加熱還流して４-（３-ブロモアニリノ）-6H-イミダゾ〔4,5-g〕キナゾリン塩酸塩の沈殿（0.63ｇ、72％）を得た。1H NMR(DMSO)δ9.93(1H, brs), 9.01(1H, s), 8.66(2H, s), 8.39(1H, s), 8.04(2H, m), 7.39(1H, t, J=7.9Hz), 7.31(1H, brd, J=8.0Hz)。
0003965439.tif 000026
実施例  ７
４-（３-ブロモアニリノ）トリアゾロ〔4,5-g〕キナゾリン塩酸塩
４-オキソ-3H-トリアゾロ〔4,5-g〕キナゾリン
0.1Ｍ HCl（250ml）中の6,7-ジアミノ-４-オキソ-3H-キナゾリン〔Leonard N.J．；Morrice A.G．；Sprecker M.A．；J. Org. Chem. 1975, 40, 356-363〕（91ｇ、5.7ミリモル）の溶液を、10℃以下に冷却しそして水（10ml）中のNaNO2（0.41ｇ、６ミリモル）の溶液を２分にわたって加えた。15分後に、溶液を0.1Ｍ KOH溶液で中和して４-オキソ-3H-トリアゾロ〔4,5-g〕キナゾリン（1.01ｇ、94％）を得た。1H NMR(DMSO)δ12.22(2H, m), 8.76(1H, s), 8.12(1H, s), 8.07(1H, s)。
４-チオノ-3H-リアゾロ〔4,5-g〕キナゾリン
ピリジン（20ml）中の４-オキソ-3H-トリアゾロ〔4,5-g〕キナゾリン（0.56ｇ、３ミリモル）およびP2S5（1.3ｇ、６ミリモル）の混合物を、２時間加熱還流しそして溶剤を減圧下で除去した。残留物を、沸騰水（30ml）で処理して黄色の固体を得、これを濾過により集めそして0.1Ｍ KOH溶液に溶解した。濾過によって不溶性物質を濾過した後、透明な黄色の溶液を希HClで中和して４-チオノ-3H-トリアゾロ〔4,5-g〕キナゾリン（0.26ｇ、43％）を得た。1H NMR(DMSO)δ9.20(1H, s), 8.15(1H, s), 8.14(1H, s)。
４-メチルチオトリアゾロ〔4,5-g〕キナゾリン
50％MeOH-H2O（15ml）中の４-チオノ-3H-トリアゾロ〔4,5-g〕キナゾリン（0.203ｇ、１ミリモル）およびKOH（0.15ｇ、2.7ミリモル）の溶液を、MeI(65μl、1.0ミリモル）で処理しそして混合物を室温で一夜撹拌した。MeOHを真空下で除去しそして溶液を希HClで中和して粗製の４-メチルチオトリアゾロ〔4,5-g〕キナゾリン（0.12ｇ、55％）を得た。1H NMR(DMSO)δ8.96(1H, s), 8.79(1H, s), 8.40(1H, s), 2.74(3H, s)。
４-（３-ブロモアニリノ）-トリアゾロ〔4,5-g〕キナゾリン塩酸塩
イソプロパノール（400ml）中の４-メチルチオトリアゾロ〔4,5-g〕キナゾリン（0.30ｇ、1.38ミリモル）、３-ブロモアニリン（2.1ミリモル）および３-ブロモアニリン塩酸塩（2.1ミリモル）の混合物を、６時間加熱還流しそして溶液を濃縮して４-（３-ブロモアニリノ）-トリアゾロ〔4,5-g〕キナゾリン塩酸塩（0.33ｇ、63％）を得た。1H NMR(DMSO)δ12.01(1H, brs), 9.86(1H, s), 9.02(1H, s), 8.63(1H, s), 8.39(1H, s), 8.13(1H, dd, J=1.9, 1.5Hz), 7.85(1H, ddd, J=7.7, 1.9, 1.5Hz), 7.56(1H, ddd, J=8.0, 1.7, 1.5Hz), 7.41(1H, t, J=7.8Hz)。
実施例  ８
４-（３-ブロモアニリノ）-8,N-メチルイミダゾロ〔4,5-g〕キナゾリン
8,N-メチル-3H-イミダゾ〔4,5-g〕キナゾリン-４-チオン
ピリジン（25ml）中の8,N-メチル-3H-イミダゾ〔4,5-g〕キナゾリン-４-オン〔Lee, C.H．；Gilchrist J.H．；Skibo, E.B．；J. Org. Chem. 1986, 51, 4784-4792〕（2.32ｇ、11.1ミリモル）およびP2S5（3.96ｇ、17.8ミリモル）の混合物を、16時間加熱還流した。ピリジンを真空下で除去しそして残留物を沸騰水（50ml）で処理した。沈殿を集め、水で洗浄しそして0.1Ｍ KOHに溶解した。濾過によって不溶性物質を除去した後、透明な黄色の溶液をAcOHで酸性にして8,N-メチル-3H-イミダゾ〔4,5-g〕キナゾリン-４-チオン（2,12ｇ、88％）を得た。1H NMR(DMSO)δ8.91(1H, s), 8.53(1H, s), 8.12(1H, s), 7.91(1H, s), 3.93(3H, s)。
8,N-メチル-４-メチルチオイミダゾ〔4,5-g〕キナゾリン
MeI（0.61ml、9.5ミリモル）を、50％MeOH-H2O 100ml中の8,N-メチル-3H-イミダゾ〔4,5-g〕キナゾリン-４-チオン（1.87ｇ、8.65ミリモル）およびKOH（0.58ｇ、10ミリモル）の溶液に加えそして得られた混合物を室温で30分撹拌した。沈殿した生成物を濾去しそして乾燥して8,N-メチル-４-メチルチオイミダゾ〔4,5-g〕キナゾリン（1.89ｇ、82％）を得た。1H NMR(DMSO)δ8.96(1H, s), 8.64(1H, s), 8.39(1H, s), 8.16(1H, s), 3.98(3H, s), 2.74(3H, s)。
４-（３-ブロモアニリノ）-8,N-メチルイミダゾロ〔4,5-g〕キナゾリン
イソプロパノール（400ml）中の8,N-メチル-４-メチルチオイミダゾ〔4,5-g〕キナゾリン（1.50ｇ、6.5ミリモル）、３-ブロモアニリン（1.7ｇ、10ミリモル）および３-ブロモアニリン塩酸塩（2.1ｇ、10ミリモル）の混合物を、４時間加熱還流して生成物塩酸塩の沈殿を得、これを水性NH3で処理して４-（３-ブロモアニリノ）-8,N-メチルイミダゾ〔4,5-g〕キナゾリン（1.22ｇ、52％）を得た。1H NMR(DMSO)δ9.86(1H, s), 9.02(1H, s), 8.63(1H, s), 8.54(1H, s), 8.37(1H, s), 8.01(2H, m), 7.36(1H, t, J=8.0Hz), 7.28(1H, brd), 3.96(3H, s)。
0003965439.tif 000027
実施例  ９
４-（３-ブロモアニリノ）-6,N-メチルイミダゾロ〔4,5-g〕キナゾリン
2,4-ジニトロ-５-メチルアミノベンズアミド
エタノール（80ml）中の５-クロロ-2,4-ジニトロベンズアミド〔Goldstein H．；Stamm R．；Helv. Chim. Acta, 1952, 35, 1330-1333〕（6.14ｇ、25ミリモル）および40％水性メチルアミン（20ml）の溶液を、密閉加圧容器中で100℃で２時間加熱した。冷却後、水でうすめて2,4-ジニトロ-５-メチルアミノベンズアミド（5.89ｇ、98％）を得た。1H NMR(DMSO)δ8.88(1H, q, J=4.9Hz), 8.76(1H, s), 8.07(1H, brs), 7.77(1H, brs), 6.98(1H, s), 3.07(3H, d, J=5.0Hz)。
6,N-メチル-3H-イミダゾ〔4,5-g〕キナゾリン-４-オン
エタノールおよびギ酸（2.5ml、66ミリモル）中の2,4-ジニトロ-５-メチルアミノベンズアミド（4.80ｇ、20ミリモル）の懸濁液を、５％Pd/C上で水素添加しそして溶剤を減圧下で除去した。得られた粗製の塩をギ酸（100ml）に溶解しそして混合物を２時間加熱還流した。ギ酸を減圧下で除去しそして残留物を最小容量の0.1Ｍ HClに溶解した、木炭で清浄化しそしてセライトを通して濾過した後、水溶液を希水性NH3で中和しそして一夜放置して6,N-メチル-3H-イミダゾ〔4,5-g〕キナゾリン-４-オン（2.99ｇ、75％）を得た。1H NMR(DMSO)δ11.91(12H, brs), 8.50(1H, s), 8.33(1H, s), 8.00(1H, s), 7.89(1H, s), 3.95(3H, s)。
6,N-メチル-3H-イミダゾ〔4,5-g〕キナゾリン-４-チオン
ピリジン（30ml）中の6,N-メチル-3H-イミダゾ〔4,5-g〕キナゾリン-４-オン（2.50ｇ、12.5ミリモル）およびP2S5（5.55ｇ、25ミリモル）の混合物を、16時間加熱還流しそしてピリジンを減圧下で除去した。残留物を沸騰水（50ml）で処理しそして得られた黄色の沈殿を濾過によって集めそして0.1Ｍ KOH溶液に溶解した。濾過により不溶性物質を除去した後、溶液をNH4Clで中和して、6,N-メチル-3H-イミダゾ〔4,5-g〕キナゾリン-４-チオン（1.58ｇ、59％）を得た。1H NMR(DMSO)δ13.65(1H, brs), 8.76(1H, s), 8.61(1H, s), 8.11(1H, s), 7.98(1H, s), 3.99(3H, s)。
6,N-メチル-４-メチルチオイミダゾ〔4,5-g〕キナゾリン
50％水性MeOH（100ml）中の6,N-メチル-3H-イミダゾ〔4,5-g〕キナゾリン-４-チオン（1.08ｇ、５ミリモル）およびKOH（0.40ｇ、７ミリモル）の溶液を、MeI（0.33ml、5.3ミリモル）で処理しそして得られた混合物を室温で１時間撹拌した。それから、メタノールを減圧下で除去しそして残留水溶液を５℃に一夜保持して、6,N-メチル-４-メチルチオイミダゾ〔4,5-g〕キナゾリンの結晶（0.62ｇ、54％）を得た。1H NMR(DMSO)δ8.93(1H, s), 8.67(1H, s), 8.22(1H, s), 8.21(1H, s), 4.01(3H, s), 2.74(3H, s)。
４-（３-ブロモアニリノ）-6,N-メチルイミダゾ〔4,5-g〕キナゾリン塩酸塩
イソプロパノール（400ml）中の6,N-メチル-４-メチルチオイミダゾ〔4,5-g〕キナゾリン（0.3ｇ、1.3ミリモル）、３-ブロモアニリン（0.34ｇ、1.95ミリモル）および３-ブロモアニリン塩酸塩（0.41ｇ、1.95ミリモル）の混合物を、６時間加熱還流した。冷後、沈殿した固体を濾過によって集めそしてEtOHから再結晶して４-（３-ブロモアニリノ）-6,N-メチルイミダゾ〔4,5-g〕キナゾリン塩酸塩（0.43ｇ、85％）を得た。1H NMR(DMSO)δ11.66(1H, brs), 9.43(1H, s), 8.96(1H, s), 8.80(1H, s), 8.19(1H, s), 8.16(1H, brs), 7.89(1H, brd, J=7.1Hz), 7.54-7.43(2H, m), 4.05(3H, s)。
実施例  10
４-（３-ブロモアニリノ）ピラジノ〔2,3-g〕キナゾリン
７-アセトアミド-６-ニトロ-3H-キナゾリン-４-オン
氷酢酸（300ml）および無水酢酸（100ml）の混合物中の７-アミノ-６-ニトロ-3H-キナゾリン-４-オン〔Leonard, N.J．；Morrice A.G．；Sprecker M.A．；J. Org. Chem. 1975, 40, 356-363〕（5.90ｇ、28.6ミリモル）の溶液を、６時間加熱還流しそして水（100ml）を加えた。それから、溶液を濃縮して小容量となして、７-アセトアミド-６-ニトロ-3H-キナゾリン-４-オン（5.37ｇ、76％）を得た。1H NMR(DMSO)δ10.51(1H, brs), 8.57(1H, s), 8.24(1H, s), 7.97(1H, s), 2.15(3H, s)。
７-アセトアミド-４-（３-ブロモアニリノ）-６-ニトロキナゾリン
POCl3（250ml）中の７-アセトアミド-６-ニトロ-3H-キナゾリン-４-オン（5.00ｇ、20ミリモル）の溶液を、２時間加熱還流し、過剰のPOCl3を真空中で除去しそして残留物をCH2Cl2に溶解しそしてNa2CO3溶液で洗浄した。処理して粗製の４-クロロ誘導体を得、これを、上述したようにイソプロパノール中において３-ブロモアニリンと直接カップリングさせそして得られた塩酸塩を水性NH3で処理することによって直接遊離塩基に変換させて７-アセトアミド-４-（３-ブロモアニリノ）-６-ニトロキナゾリン（3.60ｇ、45％）を得た。1H NMR(DMSO)δ10.56(1H, s), 10.29(1H, s), 9.34(1H, s), 8.70(1H, s), 8.19(1H, brs), 7.97(1H, s), 7.88(1H, d, J=6.0Hz), 7.43-7.35(2H, m), 2.13(3H, s)。
７-アミノ-４-（３-ブロモアニリノ）-６-ニトロキナゾリン
MeOH（190ml）およびH2O（10ml）中の７-アセトアミド-４-（３-ブロモアニリノ）-６-ニトロキナゾリン（1.50ｇ、3.73ミリモル）およびKOH（２ｇ）の溶液を、30分加熱還流しそして溶剤の容量を減少させて７-アミノ-４-（３-ブロモアニリノ）-６-ニトロキナゾリン（1.17ｇ、87％）を得た。1H NMR(DMSO)δ10.17(1H, brs), 9.43(1H, s), 8.43(1H, s), 8.15(1H, m brs), 7.86(1H, d, J=7.1Hz), 7.42(2H, brs), 7.40-7.31(2H, m), 7.12(1H, s)。
４-（３-ブロモアニリノ）-6,7-ジアミノキナゾリン
溶解性を確保するのに十分な量の水性HClを含有する65％水性EtOH中の７-アミノ-４-（３-ブロモアニリノ）-６-ニトロキナゾリン（0.5ｇ、1.4ミリモル）の鉄粉末還元によって、４-（３-ブロモアニリノ）-6,7-ジアミノキナゾリン（0.30ｇ、65％）を得た。1H NMR(DMSO)δ9.14(1H, s), 8.27(1H, s), 8.23(1H, brs), 7.85(1H, d, J=8.0Hz), 7.31-7.14(2H, m), 7.29(1H, s), 6.79(1H, s), 5.73(2H, s),5.13(2H, brs)。
４-（３-ブロモアニリノ）ピラジノ〔2,3-g〕キナゾリン
MeOH（20ml）中の４-（３-ブロモアニリノ）-6,7-ジアミノキナゾリン（90mg、0.27ミリモル）および1,4-ジオキサン-2,3-ジオール〔Venuti M.C．；Synthesis 1982, 61-63〕（0.2ｇ、1.6ミリモル）の混合物を、室温で一夜撹拌して４-（３-ブロモアニリノ）ピラジノ〔2,3-g〕キナゾリンの沈殿（80mg、83％）を得た。1H NMR(DMSO)δ10.45(1H, brs), 9.52(1H, s), 9.09(1H, d, J=1.6Hz), 9.06(1H, d, J=1.6Hz), 8.71(1H, s), 8.44(1H, s), 8.32(1H, brs), 7.99(1H, m), 7.45-7.34(2H, m)。
0003965439.tif 000028
実施例  11
４-（３-ブロモアニリノ）イミダゾロ〔4,5-h〕キナゾリン塩酸塩
６-メチルチオイミダゾ〔4,5-h〕キナゾリン
50％MeOH-H2O（50ml）中の3H-イミダゾ〔4,5-h〕キナゾリン-４-チオン〔Morrice A.G．；Sprecker M.A．；Leonard N.J．；J. Org. Chem. 1975, 40, 363-366〕（0.41ｇ、２ミリモル）およびKOH（0.15ｇ、27ミリモル）の溶液を、MeI（0.13ml）で処理しそして混合物を室温で３時間撹拌して、４-メチルチオイミダゾ〔4,5-h〕キナゾリンの沈殿（0.35ｇ、80％）を得た。1H NMR(DMSO)δ13.80(1H, brs), 9.09(1H, s), 8.49(1H, s), 7.98(1H, d, J=8.8HzH), 7.85(1H, d, J=8.8Hz), 2.72(3H, s)。
４-（３-ブロモアニリノ）イミダゾロ〔4,5-h〕キナゾリン
Ｎ-メチルピロリドン（50ml）中の４-メチルチオイミダゾ〔4,5-h〕キナゾリン（0.216ｇ、１ミリモル）、３-ブロモアニリン（0.25ｇ、1.5ミリモル）および３-ブロモアニリン塩酸塩（0.31ｇ、1.5ミリモル）の混合物を、120℃で２時間加熱した。溶剤を真空下で除去しそして残留物をEtOHと一緒にすりつぶして固体を得、これをMeOHから再結晶して４-（３-ブロモアニリノ）イミダゾ〔4,5-h〕キナゾリン塩酸塩（0.23ｇ、61％）を得た。1H NMR(DMSO)δ11.11(1H, brs), 8.93(2H, s), 8.66(1H, d, J=9.0Hz), 8.11(1H, brs), 8.07(1H, d, J=9.0Hz), 7.83(1H, brd, J=6.8Hz), 7.50-7.40(2H, m)。
実施例  12
４-（３-ブロモアニリノ）イミダゾロ〔4,5-f〕キナゾリン
４-メチルチオイミダゾ〔4,5-f〕キナゾリン
50％MeOH-H2O（50ml）中の3H-イミダゾ〔4,5-f〕キナゾリン-４-チオン〔Morrice A.G．；Sprecker M.A．；Leonard N.J．；J. Org. Chem. 1975, 40, 363-366〕（1.01ｇ、５ミリモル）およびKOH（0.36ｇ、6.5ミリモル）の溶液を、MeI（0.34ml）で処理しそして混合物を室温で一夜撹拌した。MeOHを真空下で除去して４-メチルチオイミダゾ〔4,5-f〕キナゾリンの沈殿（0.61ｇ、57％）を得た。1H NMR(DMSO)δ13.23(1H, m), 9.05(1H, s), 8.60(1H, s), 8.24(1H, d, J=8.7Hz), 7.81(1H, d, J=8.9Hz), 2.71(3H, s)。
４-（３-ブロモアニリノ）イミダゾ〔4,5-f〕キナゾリン
４-メチルチオイミダゾ〔4,5-f〕キナゾリン（0.43ｇ、２ミリモル）、３-ブロモアニリン（0.5ｇ、３ミリモル）および３-ブロモアニリン塩酸塩（0.63ｇ、３ミリモル）の溶液を、16時間加熱還流した。塩酸塩の沈殿を、水性NH3で直接遊離塩基に変換しそしてEtOHから再結晶して４-（３-ブロモアニリノ）イミダゾ〔4,5-f〕キナゾリン（0.52ｇ、77％）を得た。1H NMR(DMSO)δ11.53(1H, brs), 8.79(1H, s), 8.68(1H, s), 8.53(1H, dd, J=1.8, 1.9Hz), 8.15(1H, d, J=8.8Hz), 7.81(1H, brd, J=8.6Hz), 7.71(1H, d, J=8.9Hz, 1H), 7.41(1H, t, J=8.0Hz), 7.32(1H, brd, J=7.8Hz)。
実施例  13
４-ベンジルアミノベンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミジン
撹拌した２-プロパノール（２ml）中の４-クロロベンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミジン（111mg、0.5ミリモル）（以下の実験参照）およびベンジルアミン（114mg、1.0ミリモル）（111mg、1.1ミリモル）を、N2下で26時間加熱還流した。混合物を冷却しそして沈殿をブフナー濾過によって集め、２-プロパノールおよび水ですすぎそしてかま中で乾燥して白色の粉末として４-ベンジルアミノベンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミジン（100mg、68％）を得た。1H NMR(DMSO)δ8.60(1H, s), 8.51(1H, t, J=5.9Hz), 8.31(1H, ddd, J=0.7, 1.4, 8.0Hz), 8.17(1H, ddd, J=0.7, 1.8, 8.1Hz), 7.68(1H, ddd, J=1.2, 7.0, 8.1Hz), 7.59(1H, ddd, J=1.0, 7.0, 8.1,Hz), 7.36(2H, d, J=7.4Hz), 7.33(2H, t, J=7.3Hz), 7.24(1H, t, J=7.2Hz), 4.79(2H, d, J=6.0Hz)。
実施例  14
４-（〔R〕-１-フェニルエチルアミノ）ベンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミジン
３-アミノベンゾチオフェン-２-カルボン酸エチル
２-フルオロベンゾニトリル（0.61ｇ、５ミリモル）、チオグリコール酸エチル（0.60ｇ、５ミリモル）およびNEt3（1.52ｇ、15ミリモル）を、N2下DMSO（５ml）中で100℃で３時間撹拌した。反応混合物を、氷-水（50ml）に注加しそして固体を吸引濾過により集め、水ですすぎそして空気乾燥して灰色〜褐色の固体として３-アミノベンゾチオフェン-２-カルボン酸エチル（0.78ｇ、70％）を得た。1H NMR(DMSO)δ8.14(1H, d, J=7.7Hz), 7.88(1H, d, J=8.1Hz), 7.50(1H, dt, Jd=1.2Hz, Jt=7.5Hz), 7.39(1H, dt, Jd=1.2Hz, Jt=7.6Hz), 7.17(2H, brs), 4.26(2H, q, J=7.1Hz), 1.29(3H, t, J=7.1Hz)。
ベンゾチエノ〔3,2-d〕-3H-ピリミド-４-オン
３-アミノベンゾチオフェン-２-カルボン酸エチル（764mg、3.45ミリモル）を、ホルムアミド（２ml）中においてN2下で140℃で２時間そして180℃で20時間加熱した。溶液を、25℃に冷却しそしてスラリーをEtOH（５ml）でうすめた。固体を吸引濾過により集め、EtOH（２×５ml）ですすぎそして空気乾燥して、高度に結晶性の暗褐色の固体としてベンゾチエノ〔3,2-d〕-3H-ピリミド-４-オン（0.55ｇ、79％）を得た。1H NMR(DMSO)δ12.85(1H, brs), 8.35(1H, s), 8.16(1H, d, J=7.3Hz), 7.67(1H, dt, Jd=1.6Hz, Jt=7.5Hz), 7.59(1H, dt, Jd=1.2Hz, Jt=7.5Hz)。
４-クロロベンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミジン
DMF（0.27ｇ、3.5ミリモル）を、N2下25℃で撹押した1,2-ジクロロエタン（10ml）中の塩化オキザリル（0.44ｇ、3.5ミリモル）の溶液に滴加した。はげしいガス発生が止んだときに、ベンゾチエノ〔3,2-d〕-3H-ピリミド-4-オン（337mg、1.53ミリモル）を加えそして反応混合物を加熱還流した。20分後に、反応混合物を冷却しそしてそれから、飽和NaHCO3水溶液（20ml）でクエンチした。相を分離しそして水性相を、CHCl3（３×10ml）で抽出した。合した有機相を水（２×10ml）、飽和ブライン（10ml）で洗浄しそして乾燥（Na2SO4）した。溶剤を減圧下で除去して明るい褐色の固体として４-クロロベンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミジン（249mg、74％）を得た。1H NMR(CDCl3)δ9.09(1H, s), 8.53(1H, dd, J=1.8, 7.6Hz), 7.95(1H, d, J=7.8Hz), 7.73(1H, dt, Jd=1.4Hz, Jt=7.7Hz), 7.62(1H, dt, Jd=1.2Hz, Jt=7.5Hz)。
４-（〔R〕-１-フェニルエチルアミノ）ベンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミジン
撹拌したプロパノール（２ml）中の４-クロロベンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミジン（110.1mg、0.5ミリモル）、〔R〕-１-フェニルエチルアミン（74mg、0.6ミリモル）およびNEt3（111mg、1.1ミリモル）を、N2下で９時間加熱還流した。混合物を冷却しそしてそれから、シリカ上の分取用TLCにかけそしてCHCl3中の２％MeOHで１回溶離することによって精製した。黄色の固体を０℃でEtOHから再結晶して淡黄色の立方体結晶として４-（〔R〕-１-フェニルエチルアミノ）ベンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミジン（75mg、49％）を得た。1H NMR(DMSO)δ8.53(1H, s), 8.30(1H, d, J=7.2Hz), 8.15(1H, d, J=8.2Hz), 7.68(1H, dt, Jd=1.2Hz, Jt=7.5Hz), 7.58(1H, dt, Jd=1Hz, Jt=7.5Hz), 7.44(1H, dd, J=1.8Hz), 7.31(2H, t, J=7.7Hz), 7.21(1H, tt, J=1, 7.7Hz), 5.58(1H, q, J=7Hz), 1.58(3H, d, J=7Hz)。
実施例  15
４-（３-ブロモアニリノ）ベンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミジン
撹拌したエトキシエタノール（２ml）中の４-クロロベンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミジン（110.0mg、0.5ミリモル）（上述した実施例参照）、３-ブロモアニリン（107.2mg、0.62ミリモル）およびNEt3（102.8mg、1.0ミリモル）を、N2下110℃で18時間加熱した。溶剤を減圧下で除去しそして暗色の油状残留物を分取用層クロマトグラフィーにかけ、CHCl3中の２％MeOHで１回溶離することにより精製した。主バンドRf 0.40を抽出して黄色の固体（147mg）を得、これをEtOH（20ml）から再結晶して、淡ベージュ色のきらきらかがやく板状物質として４-（３-ブロモアニリノ）ベンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミジン（70mg、39％）を得た。1H NMR(CDCl3)δ8.88(1H, s), 8.49(1H, dd, J=1.7, 7.1Hz), 7.96(1H, t, J=1.9Hz), 7.89(1H, dd, J=1.6, 7.0Hz), (1H, d, J=7.8Hz), 7.65(1H, dt, Jd=1.5Hz, Jt=7Hz), 7.60(1H, dd, J=1.5, 7.5Hz), 7.57(1H, dt, Jd=1.5Hz, Jt=7Hz), 7.40(1H, dt, Jd=1.7Hz, Jt=8Hz), 7.28(1H, t, J=7.8Hz), 6.90(1H, brs)。
0003965439.tif 000029
実施例  16
４-（３-ブロモアニリノ）-８-ニトロベンゾ〔b〕チエノ〔3,2-d〕ピリミジン
２-フルオロ-５-ニトロベンゾニトリル
70％硝酸および濃硫酸の混合物（１：１、30ml）を、N2下０℃で撹拌した濃硫酸（50ml）中の２-フルオロベンゾニトリル（12.11ｇ、0.10モル）の溶液に30分にわたって滴加した。さらに０℃で３時間後に、黄色の溶液を氷（400ｇ）上に注加しそして固体をブフナー濾過により集め、水（４×50ml）ですすぎそして真空中で乾燥して、淡黄色の結晶性固体として２-フルオロ-５-ニトロベンゾニトリル（15.43ｇ、93％）を得た。1H NMR(CDCl3)δ8.56(1H, dd, J=2.8, 5.5Hz), 8.51(1H, ddd, J=2.8, 4.4, 9.1Hz), 7.44(1H, dd, J=7.8, 9.0Hz)。
３-アミノ-５-ニトロベンゾチオフェン-２-カルボン酸エチル
２-フルオロ-５-ニトロベンゾニトリル（1.664ｇ、10ミリモル）、チオグリコール酸エチル（1.21ｇ、10ミリモル）およびNEt3（3.06ｇ、30ミリモル）を、DMSO（５ml）中においてN2下100℃でｈ時間撹拌した。深緑色-赤色の反応混合物を、氷水（50ml）に注加しそして固体を吸引濾過により集め、水ですすぎそして真空かま中で60℃で乾燥して、明るい黄色の固体として３-アミノ-５-ニトロベンゾチオフェン-２-カルボン酸エチル（2.675ｇ、100％）を得た。1H NMR(DMSO)δ9.23(1H, d, J=2.1Hz), 8.28(1H, dd, J=2.3, 8.9Hz), 8.10(1H, d, J=9.0Hz), 7.45(2H, brs), 4.29(2H, q, J=7.1Hz), 1.30(3H, t, J=7.1Hz)。
８-ニトロベンゾ〔b〕チエノ〔3,2-d〕-3H-ピリミド-４-オン
３-アミノ-５-ベンゾチオフェン-２-カルボン酸エチル（2.66ｇ、10ミリモル）を、ホルムアミド（10ml）中においてN2下190℃で４時間加熱しそして２時間後に沈殿した。溶液を25℃に冷却しそして固体を吸引濾過によって集め、EtOH（２×５ml）ですすぎそして真空かま中で60℃で乾燥して、高度に結晶性のオレンジ色-褐色の固体として８-ニトロベンゾ〔b〕チエノ〔3,2-d〕-3H-ピリミド-４-オン（1.91ｇ、77％）を得た。1H NMR(DMSO)δ13.00(1H, brs), 8.85(1H, s), 8.45(3H, s)。
４-クロロ-８-ニトロベンゾ〔b〕チエノ〔3,2-d〕ピリミジン
DMF（0.75ｇ、10.3ミリモル）を、N2下25℃で撹拌した1,2-ジクロロエタン（25ml）中の塩化オキザリル（1.27ｇ、10ミリモル）の溶液に滴加した。はげしいガス発生が止んだときに、８-ニトロベンゾ〔b〕チエノ〔3,2-d〕-3H-ピリミド-４-オン（1.236ｇ、５ミリモル）を加えそして反応混合物を加熱還流した。40分後に、熱反応混合物をセライト濾過しそしてそれから０℃で再結晶して、明るい褐色の固体として４-クロロ-８-ニトロベンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミジン（759mg、57％）を得た。1H NMR(DMSO)δ9.24(1H, s), 8.99(1H, d, J=20Hz), 8.57, 8.53(1H, 1H, ABq of d, JAB=9.0Hz, Jd=2,0Hz)。
４-（３-ブロモアニリノ）-８-ニトロベンゾ〔b〕チエノ〔3,2-d〕ピリミジン
撹拌した１-プロパノール（４ml）中の４-クロロ-８-ニトロベンゾ〔b〕チエノ〔3,2-d〕ピリミジン（2.66mg、1.0ミリモル）、３-ブロモアニリン（187.4mg、1.1ミリモル）およびNEt3（200mg、2.0ミリモル）を、N2下110℃で48時間加熱した。濃厚な黄色のペーストになる。混合物を０℃に冷却しそして固体をブフナー濾過により集めそして空気乾燥して、明るい黄色の固体として４-（３-ブロモアニリノ）-８-ニトロベンゾ〔b〕チエノ〔3,2-d〕ピリミジン（275mg、69％）を得た。1H NMR(DMSO)δ10.12(1H, brs), 9.03(1H, s), 8.88(1H, d, J=1.8Hz), 8.54, 8.52(1H, 1H, ABq of d, JAB=7.5Hz, Jd=0, 1.8Hz), 8.18(1H, d, J=1.7Hz), 7.83(1H, dd, J=1.5, 7.7Hz)), 7.37, 7.34(1H, 1H, ABq of d, JAB=7.7Hz, Jd=7.7, 1.5Hz)。
実施例  17
８-アミノ-４-（３-ブロモアニリノ）ベンゾ〔b〕チエノ〔3,2-d〕ピリミジン
THF（75ml）中の４-(3-ブロモアニリノ）-８-ニトロベンゾ〔b〕チエノ〔3,2-d〕ピリミジン（上述した実験参照）（97mg、0.24ミリモル）を、ラネーニッケル（５mg）の存在下において、52psiで３時間水素添加した。反応混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して小容量となしそして残留物を、溶離剤としてCHCl3中の５％MeOHを使用したシリカ上の分取用の薄層クロマトグラフィー処理により精製する。バンドRf 0.28を抽出して、黄色の固体として８-アミノ-４-（３-ブロモアニリノ）ベンゾ〔b〕チエノ〔3,2-d〕ピリミジン（47.2mg、53％）を得た。1H NMR(DMSO)δ9.66(1H, brs), 8.72(1H, s), 8.18(1H, t, J=1.9Hz), 7.84(1H, ddd, J=1.2, 2.0, 8.1Hz), 7.78(1H, d, J=8.5Hz), 7.50(1H, d, J=2.2Hz), 7.33(1H, t, J=8.1Hz), 7.27(1H, ddd, J=1.2, 1.8, 8.0Hz), 7.02(1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 5.47(2H, brs)。
0003965439.tif 000030
実施例  18
４-（３-ブロモアニリノ）-９-メトキシベンゾ〔b〕チエノ〔3,2-d〕ピリミジン塩酸塩
２-フルオロ-６-メトキシベンズアルドキシム
NH2OHHCl4（334mg、4.76ミリモル）を、室温の水（10ml）中のNaHCO3（395mg、4.7ミリモル）の溶液に小量ずつ加えた。この溶液に、２-フルオロ-６-メトキシベンズアルデヒド（Tetrahedron Lett. 1992, 33, 7499に記載されているようにして３-フルオロアニソールから製造した）（725mg、4.7ミリモル）およびEtOH（10ml）の混合物を滴加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。沈殿を濾過によって集めそして真空かま中で〜50℃で一夜乾燥して、２-フルオロ-６-メトキシベンズアルドキシム（720mg、89％）を得た。1H NMR(DMSO)δ11.44(1H, s), 8.16(1H, s), 7.40(1H, m), 6.85-6.95(2H, m), 3.84(3H, s)。
２-フルオロ-６-メトキシベンゾニトリル
Ac2O（3.6ml）中の２-フルオロ-６-メトキシベンズアルドキシム（714mg、4.2ミリモル）の溶液を４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却しそして揮発性物質を除去してベージュ色の固体を得、これを真空かま中で50℃で乾燥して、２-フルオロ-６-メトキシベンゾニトリル（635mg、84％）を得た。1H NMR(DMSO)δ7.8-7.7(1H, m), 7.14-7.07(2H, m), 3.95(3H, s)。
３-アミノ-４-メトキシベンゾチオフェン-２-カルボン酸メチル
チオグリコール酸メチル（0.18ml、1.9ミリモル）を、N2下で25℃で撹拌したDMSO（５ml）中のNaH（60％油懸濁液、176mg、4.4ミリモル）の懸濁液に滴加した。ガス発生が止んだときに、DMSO ５ml中の２-フルオロ-６-メトキシベンゾニトリル（266mg、1.76ミリモル）を一度に加えた。３時間後に、反応混合物を氷-水に注加しそしてベージュ色の沈殿を吸引濾過により集め、すすぎそして空気乾燥して、３-アミノ-４-メトキシベンゾチオフェン-２-カルボン酸メチル（345mg、83％）を得た。1H NMR(DMSO)δ7.44-7.37(2H, m), 7.00(2H, brs), 6.90(1H, d, =7.7Hz), 3.95(3H, s), 3.76(3H, s)。
９-メトキシ-４-オキソ-3H-ベンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミジン
３-アミノ-４-メトキシベンゾチオフェン-２-カルボン酸メチル（202mg、0.85ミリモル）およびホルムアミド（２ml）の混合物を、135℃で１時間加熱しそして温度を190℃に上昇させた。８時間後に、反応混合物を室温に冷却した。冷却によって黒色の固体が形成される。これを濾過によって集めた。沈殿を空気乾燥して９-メトキシ-４-オキソ-3H-ベンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミジン（45mg、22.5％）を得た。1H NMR(DMSO)δ12.0(1H, brs), 8.31(1H, s), 7.70-7.55(2H, m), 7.10(1H, d, J=7.7Hz), 3.97(3H, s)。
４-クロロ-９-メトキシベンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミジン
DMF（0.125ml、1.7ミリモル）を、室温の1,2-ジクロロエタン（4.5ml）中の（COCl）2（0.15ml、1.68ミリモル）の溶液に滴加した。ガス発生が止んだ後に、９-メトキシ-４-オキソ-3H-ベンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミジン（73.2mg、0.32ミリモル）を加えた。得られた混合物を、４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却した後に、黒色のタールを濾去した。濾液を濃縮乾固しそしてそれから水と混合した。黄色の固体が形成する。これを濾過によって集めた。固体を水で洗浄しそして空気乾燥して４-クロロ-９-メトキシベンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミジン（53mg、66％）を得た。1H NMR(DMSO)δ9.17(1H, s), 7.82-7.78(2H, m), 7.3-7.2(1H, m), 4.06(3H, s)。
４-（３-ブロモアニリノ）-９-メトキシベンゾ〔b〕チエノ〔3,2-d〕ピリミジン塩酸塩
４-クロロ-９-メトキシベンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミジン（53mg、0.21ミリモル）、２-メトキシエタノール（３ml）およびｍ-ブロモアニリン（0.03ml、0.28ミリモル）の混合物を、80℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却しそして黄色の固体を沈殿させた。固体を、濾過によって集めそして真空かま中で〜50℃で一夜乾燥して４-（３-ブロモアニリノ）-９-メトキシベンゾ〔b〕チエノ〔3,2-d〕ピリミジン塩酸塩（60mg、68％）を得た。1H NMR(DMSO)δ11.14(1H, brs), 8.95(1H, s), 8.07(1H, d, J=1.7Hz), 7.87(1H, d, J=8.2Hz), 7.80(1H, d, J=8.2Hz), 7.76(1H, d, J=7.5Hz), 7.49(1H, d, J=8.2Hz), 7.44(1H, t, J=8.0Hz), 7.25(1H, d, J=8.0Hz), 4.10(3H, s)。
実施例  19
４-（３-ブロモアニリノ）チアゾロ〔4′,5′；4,5〕チエノ〔3,2-d〕ピリミジン
５-クロロチアゾロ〔4′,5′；4,5〕チエノ〔3,2-d〕ピリミジン（AthmaniおよびIddon, Tetrahedron, 48, 7689, 1992により記載されているようにして製造）（66mg、0.29ミリモル）、３-ブロモアニリン（0.033ml、0.3ミリモル）および２-メトキシエタノール（３ml）の混合物を、95℃で2.5時間加熱しそしてそれから室温に冷却した。反応混合物を水に加えそして沈殿をブフナー濾過により集めそしてシリカゲル上の分取用TLC（２％MeOH／CHCl3）により精製した。主バンドを20％MeOH／CHCl3で抽出した。減圧下における溶剤の除去後、４-（３-ブロモアニリノ）チアゾロ〔4′,5′；4,5〕チエノ〔3,2-d〕ピリミジン（25mg、23％）を得た。1H NMR(DMSO)δ9.98(1H, s), 9.67(1H,s), 8.75(1H, s), 8.17(1H, s), 7.82(1H, d, J=7.8Hz), 7.38-7.31(2H, m)。
0003965439.tif 000031
実施例  20
４-（３-クロロアニリノ）ピリド〔3′,2′；4,5〕チエノ〔3,2-d〕ピリミジン
３-アミノピリド〔3,2-b〕チオフェン-２-カルボン酸エチル
DMSO（２ml）中の２-クロロ-３-シアノピリジン（0.14ｇ、1.0ミリモル）の溶液を、N2下25℃で撹拌したチオグリコール酸エチル（0.12ml、1.1ミリモル）、NaH（0.06ｇ、1.5ミリモル）およびDMSO（１ml）の混合物に滴加した。３時間後に、反応混合物を撹拌した氷水に注加することによって処理した。明るい黄色の沈殿をブフナー濾過によって集めそして真空かま中で乾燥して３-アミノピリド〔3,2-b〕チオフェン-２-カルボン酸エチル（197mg、89％）を得た。1H NMR(DMSO)δ8.68(1H, dd, J=4.6, 1.6Hz), 8.54(1H, dd, J=8.2, 1.6Hz), 7.46(1H, dd, J=8.2, 4.5Hz), 7.31(2H, brs), 4.3(2H, q, J=7.1Hz), 1.29(3H, t, J=7.1Hz)。
3H-ピリド〔3′,2′；4,5〕チエノ〔3,2-d〕ピリミド-４-オン
３-アミノピリド〔3,2-b〕チオフェン-２-カルボン酸エチル（0.92ｇ、4.14ミリモル）およびホルムアミド（10ml）の混合物を、135℃で１時間加熱しそしてそれから190℃で４時間加熱した。反応混合物を25℃に冷却して沈殿を生成させた。固体を真空濾過によって集めそして水で洗浄しそして真空かま中で60℃で乾燥して黄色〜褐色の針状物質として3H-ピリド〔3′,2′；4,5〕チエノ〔3,2-d〕ピリミド-４-オン（0.61ｇ、72.6％）を得た。1H NMR(DMSO)δ13.0(1H, brs), 8.86(1H, dd, J=4.6, 1.6Hz), 8.63(1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 8.4(1H, s), 7.68(1H, dd, J=8.1, 4.6Hz)。
４-クロロピリド〔3′,2′；4,5〕チエノ〔3,2-d〕ピリミジン
1,2-ジクロロエタン（75ml）中の（COCl）2（1.3ml、15ミリモル）の溶液に、DMF（1.1ml、15ミリモル）を滴加しそしてN2下25℃で撹拌した。ガス発生が止んだ後、3H-ピリド〔3′,2′；4,5〕チエノ〔3,2-d〕ピリミド-４-オン（0.61ｇ、3.0ミリモル）を混合物に加えそして温度を85℃に上昇させた。２時間後に、反応混合物を25℃に冷却しそしてCHCl3で抽出した。合した抽出液を水、飽和ブラインで洗浄しそして乾燥（MgSO4）した。溶剤を真空中で除去して黄色の固体として４-クロロピリド〔3′,2′；4,5〕チエノ〔3,2-d〕ピリミジン（0.64ｇ、96％）を得た。1H NMR(DMSO)δ9.3(1H, brs), 9.0(1H, d, J=1.7Hz), 8.9(1H, dd, J=7.3, 0.8Hz), 7.8(1H, dd, J=4.7, 0.8Hz)。
４-（３-クロロアニリノ）ピリド〔3′,2′；4,5〕チエノ〔3,2-d〕ピリミジン
４-クロロピリド〔3′,2′；4,5〕チエノ〔3,2-d〕ピリミジン（0.12ｇ、0.54ミリモル）、３-クロロアニリン（0.06ml、0.5ミリモル）および２-エトキシエタノール（５ml）の混合物を、N2下で撹拌しながら、135℃で３時間加熱した。冷却によって固体を沈殿させた。固体を濾過により集め、アセトンで洗浄しそして真空かま中で〜80℃で乾燥して、４-（３-クロロアニリノ）ピリド〔3′,2′；4,5〕チエノ〔3,2-d〕ピリミジン（46mg、27％）を得た。1H NMR(DMSO)δ9.97(1H, s), 8.88(1H, dd, J=4.6, 1.7Hz), 8.85(1H, s), 8.72(1H, dd,J=8.0, 1.7Hz), 8.08(2H, t, J=2.0Hz), 7.79(1H, ddd, J=8.3, 2.0, 0.8Hz), 7.69(1H, dd, J=8.0, 4.6Hz), 7.43(1H, t, J=8.0Hz), 7.19(1H,ddd, J=8.0, 2.0, 0.8Hz)。
実施例  21
４-（３-ブロモアニリノ）ピリド〔3′,2′；4,5〕チエノ〔3,2-d〕ピリミジン
４-クロロピリド〔3′,2′；4,5〕チエノ〔3,2-d〕ピリミジン（72mg、0.32ミリモル）（上述した実験参照）、３-ブロモアニリン（0.04ml、0.37ミリモル）および２-エトキシエタノール（５ml）の混合物を、N2下撹拌しながら、135℃で３時間加熱した。冷却により固体を沈殿させた。個体を濾過により集め、アセトンで洗浄しそして真空かま中で〜80℃で乾燥して、４-（３-ブロモアニリノ）ピリド〔3′,2′；4,5〕チエノ〔3,2-d〕ピリミジン（45mg、39.4％）を得た。1H NMR(DMSO)δ9.96(1H, s), 8.88(1H, dd, J=4.6, 1.7Hz), 8.85(1H, s), 8.72(1H, dd, J=8.0, 1.7Hz), 8.20(1H, t, J=2.0Hz), 7.84(1H, ddd, J=8.0, 2.0, 1.3Hz), 7.69(1H, dd, J=8.0, 4.7Hz), 7.39-7.31(2H,m)。
実施例  22
４-アニリノインドロ〔3,2-d〕ピリミジン
エタノール（１ml）中の４-クロロインドロ〔3,2-d〕ピリミジン塩酸塩〔Monge A．；Palop J.A．；Goni T．；Martinez-Cresps F．；Recalde I., J. Het. Chem. 1986, 23, 647-9〕（240mg、1.0ミリモル）およびアニリン（0.273ml、３ミリモル）の溶液を、３時間加熱還流した。この時間の間に、反応混合物は粘稠な懸濁液になる。25℃に冷却しそしてエタノール（４ml）でうすめた後、混合物を濾過しそして粗製生成物を水（15ml）およびエタノール（15ml）で洗浄して黄褐色の固体を得た。これをDMF／水から再結晶して純粋な４-アニリノインドロ〔3,2-d〕ピリミジン塩酸塩（82mg、27％）を得た。1H NMR(DMSO)δ12.79(1H, brs), 11.04(1H, brs), 8.94(1H, s), 8.27(1H, d, J=8.2Hz), 7.96(2H, d, J=7.5Hz), 7.85(1H, d, J=8.4Hz). 7.71(1H, t, J=7.7Hz), 7.49(2H, t, J=8.0Hz), 7.41(1H, t, J=7.6Hz), 7.24(1H, t, J=7.4Hz)。
実施例  23
４-ベンジルアミノインドロ〔3,2-d〕ピリミジン
４-クロロインドロ〔3,2-d〕ピリミジン塩酸塩（240mg、１ミリモル）およびベンジルアミン（１ml）を、乾燥した窒素雰囲気下で150℃で６時間撹拌しそしてそれから減圧下で濃縮して油状の軟質の固体を得、これをEtOAc（20ml）に溶解しそして飽和重炭酸ナトリウム溶液（20ml）、水（３×15ml）およびブライン（20ml）で洗浄した。溶液を乾燥（MgSO4）しそして溶剤を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタンと一緒にすりつぶして、４-ベンジルアミノインドロ〔3,2-d〕ピリミジン（190mg、69％）を得た。1H NMR(CDCl3）δ10.58(1H, brs), 8.60(1H, s), 8.08(1H, d, J=8.0Hz), 7.47-7.14(8H, m), 4.82(2H, d, J=5.6Hz), 2.41(1H, brs)。
実施例  24
４-（〔R〕-１-フェニルエチルアミノ）インドロ〔3,2-d〕ピリミジン塩酸塩
４-クロロインドロ〔3,2-d〕ピリミジン塩酸塩（240mg、１ミリモル）および(R)-（＋）-メチルベンジルアミン（１ml）を、乾燥した窒素雰囲気下で150℃で５時間撹拌しそしてそれから、減圧下で濃縮して油を得た。この油をEtOAc（20ml）に溶解しそして16時間撹拌した。形成した沈殿を濾過により集め、EtOAcで洗浄しそして真空下90℃で乾燥して、４-（〔R〕-１-フェニルエチルアミノ）インドロ〔3,2-d〕ピリミジン塩酸塩（37mg、11％）を得た。1H NMR(DMSO)δ10(1H, s), 9.14(1H, brs), 8.64(1H, s), 8.16(1H, d, J=8.0Hz), 7.74(1H, d, J=8.5Hz), 7.63-7.79(1H, m), 7.50(2H, d, J=7.2Hz), 7.38-7.24(4H, m), 5.59(1H, p, J=7.0Hz), 1.64(3H, d, J=7.0Hz)。
実施例  25
４-（３-ブロモアニリノ）インドロ〔3,2-d〕ピリミジン塩酸塩
エタノール（３ml）中の４-クロロインドロ〔3,2-d〕ピリミジン塩酸塩（240mg、１ミリモル）および３-ブロモアニリン（0.33ml、３ミリモル）を、窒素雰囲気下で２時間加熱還流した。濾過しそして集めた固体をエタノールで洗浄しそしてDMFから再結晶して４-（３-ブロモアニリノ）インドロ〔3,2-d〕ピリミジン塩酸塩（288mg、77％）を得た。1H NMR(DMSO)δ12.73(1H, s), 11.42(1H, s), 9.02(1H, s), 8.41(1H, s), 8.28(1H, d, J=7.9Hz), 7.95-7.92(1H, m),7.84-7.82(1H, d, J=8.6Hz), 7.74-7.69(1H, m), 7.40-7.47(3H, m)。
0003965439.tif 000032
実施例  26
４-（３-ブロモアニリノ）-5,N-メチルインドロ〔3,2-d〕ピリミジン塩酸塩
0.5％のHClガスを含有する２-プロパノール（７ml）中の４-クロロ-5,N-メチルインドロ〔3,2-d〕ピリミジン〔Kadushkin A.V．；Nesterova I.N．；Golovko T.V．；Nikolaeva I.S．；Pushkina T.V．；Fomina A.N．；Sokolova A.S．；Chernov V.A．；Granik V.G., Khim. Farm. Zh, 1990, 24, 18-22〕（218mg、１ミリモル）および３-ブロモアニリン（0.33ml、３ミリモル）の溶液を３時間加熱還流し、25℃に冷却しそして固体を濾過しそして２-プロパノールで洗浄しそして乾燥して、明るい黄色の固体として４-（３-ブロモアニリノ）-5,N-メチルインドロ〔3,2-d〕ピリミジン塩酸塩（379mg、97％）を得た。1H NMR(DMSO)δ9.80(1H, s), 8.83(1H, s), 8.34(1H, d, J=8.0Hz), 7.95-7.90(2H, m), 7.79-7.68(3H, m), 7.45-7,41(3H, m), 4.27(3H, s)。
実施例  27
４-アニリノインドロ〔2,3-d〕ピリミジン
エタノール（１ml）中の４-クロロインドロ〔2,3-d〕ピリミジン塩酸塩〔R.G. Glushkov等，Khim. Farm. Zh. 1967, 1(9), 25-32〕（240mg、１ミリモル）およびアニリン（0.27ml、３ミリモル）を、６時間加熱還流した。溶剤を減圧下で蒸発しそして残留物をEtOAcと一緒にすりつぶして黄褐色の粉末を得、これを濾過しそして冷エタノールで洗浄した。アセトン／石油エーテルから再結晶して４-アニリノインドロ〔2,3-d〕ピリミジン（49mg、19％）を得た。1H NMR(DMSO)δ(1H, s), 8.84(1H, s), 8.43(1H, s), 8.37(1H, d, J=8.0Hz), 7.74(2H, d, J=7.7Hz), 7.52-7.08(6H, m)。
実施例  28
４-（３-ブロモアニリノ）インドロ〔2,3-d〕ピリミジン塩酸塩
エタノール（３ml）中の４-クロロインドロ〔2,3-d〕ピリミジン塩酸塩（240mg、１ミリモル）および３-ブロモアニリン（0.33ml、３ミリモル）を２時間加熱還流した。固体を吸引濾過により集め、エタノールで洗浄しそして乾燥して４-（３-ブロモアニリノ）インドロ〔2,3-d〕ピリミジン塩酸塩（248mg、73％）を得た。1H NMR(DMSO)δ(1H, s), 9.02(1H, s), 8.51(1H, s), 8.42(1H, d, J=7.7Hz), 8.08(1H, t, J=1.9Hz), 7.82(1H, d, J=8.0Hz), 7.53(1H, d, J=7.9Hz), 7.46(1H, dt, Jd=1.0Hz, Jt=7.6Hz), 7.36-7.27(3H, m)。
0003965439.tif 000033
実施例  29
４-（３-ブロモアニリノ）-9,N-メチルインドロ〔2,3-d〕ピリミジン
0.5（w/w）％のHClガスを含有する２-プロパノール中の４-クロロ-9,N-メチルインドロ〔2,3-d〕ピリミジン（Portnov Yu.N．；Bulaga S.N．；Zabrodnyaya V.G．；Smirnov L.D. Khim. Geterotsikl. Soedin., 1991, 3, 400-2）（200mg、１ミリモル）および３-ブロモアニリン（0.33ml、３ミリモル）を、６時間加熱還流した。溶剤を減圧下で除去した後、残留物を、CHCl3（50ml）に懸濁しそして１％NaOH水溶液（25ml）およびＨ2O（２×20ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）しそして減圧下で濃縮した。CHCl3を使用してカラムクロマトグラフィー処理（SiO2）して明るい黄褐色のフォーム状物質として生成物を得た。このものは、25℃で放置すると、徐々に結晶化する。ジイソプロピルエーテル（〜30ml）から再結晶して、綿毛状の白色の固体として４-（３-ブロモアニリノ）-9,N-メチルインドロ〔2,3-d〕ピリミジン（220mg、65％）を得た。1H NMR(CDCl3)δs,s,m, 3.96(3H, s)。
0003965439.tif 000034
実施例  30
４-（３-ブロモアニリノ）-9N-（２-N,N-ジエチルアミノエチル）ピリミド〔2,3-d〕インドールビス塩酸塩
４-クロロ-9N-（２-（N,N-ジエチルアミノ）エチル）-インドロ〔2,3-d〕ピリミジン
アセトン（６ml）中の４-クロロインドロ〔2,3-d〕ピリミジン塩酸塩（407mg、２ミリモル）、２-N,N-ジエチルアミノエチルクロライド塩酸塩（413mg、2.4ミリモル）、無水の炭酸セシウム（1.95ｇ、６ミリモル）および４分子ふるい（1.5ｇ）の懸濁液を窒素雰囲気下で1.5時間加熱還流した。混合物をセライトを通して濾過し、フィルターケーキをアセトン（４×10ml）で洗浄し次いで濾液を減圧下で濃縮して粘稠なコハク色の油を得た。この油をCH2Cl2（20ml）に溶解しそして水（２×25ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）しそして溶剤を真空中で除去した。粗製生成物を、溶離剤として４％メタノール／クロロホルムを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理して、淡黄色の油として４-クロロ-9N-（２-（N,N-ジエチルアミノ）エチル）インドロ〔2,3-d〕ピリミジン（495mg、82％）を得た。1H NMR(DMSO)δ8.79(1H, s), 8.41(1H, d, J=8.0Hz), 7.66-7.58(2H, m), 7.46-7.42(1H, m), 4.57(2H, t, J=6.8Hz), 2.90(2H, t, J=7.1Hz), 2.63(4H, d, J=7.0Hz), 0.99(6H, t, J=7.0Hz)。
４-（３-ブロモアニリノ）-9N-（２-N,N-ジエチルアミノエチル）ピリミド〔2,3-d〕インドールビス塩酸塩
0.5％のHClガスを含有する２-プロパノール（７ml）中の４-クロロ-9N-（２-（N,N-ジエチルアミノ）エチル）インドロ〔2,3-d〕ピリミジン（240mg、１ミリモル）および３-ブロモアニリン（0.33ml、３ミリモル）の懸濁液を、６時間加熱還流しそしてそれから、濃縮して粘稠な褐色の油を得、これをクロロホルム（75ml）に溶解しそしてNaOH水溶液（50ml）、水（50ml）で洗浄しそして乾燥（MgSO4）した。溶剤を減圧下で除去しそして残留物を、溶離剤としてCHCl3中の２％MeOHを使用してSiO2上でクロマトグラフィー処理して、淡黄色の油として生成物の遊離塩基（411mg、93％）を得た。この遊離塩基を温エタノール（５ml）に溶解しそしてHClガスで飽和したエタノール（２ml）で処理して、４-（３-ブロモアニリノ）-9N-（２-N,N-ジエチルアミノエチル）インドロ〔2,3-d〕ピリミジンビス塩酸塩を得た。1H NMR(DMSO)δ10.64(1H, brs), 9.17(1H, s), 8.60(1H, s), 8.52(1H, d, J=8.0Hz), 8.07(1H, s), 7.93(1H, d), 7.80(1H, d, J=7.7Hz), 7.58(1H, t, J=7.7Hz), 7.41(1H, t, J=7.2Hz), 7.37-7.39(2H, m), 4.90(2H, t, J=7.0Hz), 3.51(2H, dd, J=12.8, 6.5Hz), 3.31-3.28(4H, m), 1.25(6H, t, J=7.2Hz)。
実施例  31
４-（３-ブロモアニリノ）-６-メトキシインドロ〔3,2-d〕ピリミジン
シアノ-（５-メトキシ-２-ニトロフェニル）酢酸エチルエステル
N2下で無水のTHF（170ml）中のシアノ酢酸エチル（10.9ml、102.4ミリモル）の氷冷溶液に、カリウム第３-ブトキシド（12.07ｇ、107.5ミリモル）を加えた。形成した白色の懸濁液を、15分撹拌し、それから３-フルオロ-４-ニトロアニソール〔Halfpenny P.R．；Horwell D.C．；Hughes J．；Hunter J.C；Rees D.C., J. Med. Chem．(1990), 33, 286-91〕（8.86ｇ、51.2ミリモル）で処理した。懸濁液を、1.5時間加熱還流した。溶液をH2Oに注加しそして水性混合物を濃HClで酸性にしてpH２にした。混合物をエーテルで３回抽出し、それから合した有機相を乾燥（MgSO4）しそして濃縮して油を得、これを0.3mmで２日間ポンプ処理した。この油をジクロロメタンに溶解しそして溶離剤としてジクロロメタンを使用してフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを合しそして濃縮して、明るい黄色の油（純度約93〜95％）としてシアノ-（５-メトキシ-２-ニトロフェニル）酢酸エチルエステル（14.5ｇ）を得た。1H NMR(CDCl3)δ8.29(1H, d, J=9.2Hz), 7.22(1H, d, J=2.7Hz), 7.04(1H, dd, J=9.2, 2.7Hz), 5.69(1H, s), 4.31(2H, q, J=7.0Hz), 1.34(3H, t, J=7.2Hz)。
２-アミノ-５-メトキシ-1H-インドール-３-カルボン酸エチルエステル
氷酢酸（185ml）中のシアノ-（５-メトキシ-２-ニトロフェニル）酢酸エチルエステル（13.2ｇ、46.3ミリモル、純度93〜95％）の溶液を、亜鉛未（12.1ｇ、185ミリモル）の１回の充填で処理した。混合物を55℃で45分加熱し、それから、さらに亜鉛（４ｇ）で処理した。さらに105分加熱した後、褐色の混合物をフラッシュシリカゲルの床を通して濾過した。床を酢酸でよく洗浄しそして濾液を濃縮し、残留物をジクロロメタンとH2Oとの間に分配した。有機相を、５％水性重炭酸ナトリウムで洗浄しそして濃縮して残留物を得た。この残留物は、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（３：１のジクロロメタン：EtOAc）によって生成物の約１：１混合物を示す。この混合物を、溶離剤として順次に100：０、95：５および90：10のジクロロメタン：EtOAcを使用してフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な高いRfの生成物を含有するフラクションを合しそして濃縮して固体を得、これを第３-ブチルメチルエーテル中で超音波処理した。固体を濾過により集めて、灰白色の固体として純粋な２-アミノ-５-メトキシ-1H-インドール-３-カルボン酸エチルエステル（2.07ｇ）を得た。さらに、合した母液および不純なフラクションのクロマトグラフィー処理によって、追加生成物120mgを得た。全体の収量＝2.19ｇ（20％）。1H NMR(DMSO)δ10.44(1H, br s, D2Oで交換), 7.11(1H, d, J=2.2Hz), 6.98(1H, d, J=8.4Hz), 6.61(2H, br s, D2Oで交換), 6.48(1H, dd, J=8.4, 2.7Hz), 4.20(2H, q, J=7.0Hz), 3.71(3H, s), 1.32(3H, t, J=7.2Hz)。
６-メトキシ-3H-インドロ〔2,3-d〕ピリミジン-４-オン
２-アミノ-５-メトキシ-1H-インドール-３-カルボン酸エチルエステル（2.15ｇ、9.2ミリモル）、ナトリウムメトキシド（0.5ｇ、9.3ミリモル）およびホルムアミド（200ml）の溶液を、N2下220℃で1.5時間加熱した。溶液を室温に冷却し、2.5日間貯蔵しそして濾過した。溶剤を、95℃／0.8mmにおけるKugelrohr蒸留により蒸発した。残留する固体をH2Oで洗浄し、それから沸騰N,N-ジメチルホルムアミド35mlで加熱した。熱懸濁液を、フラッシュシリカゲルの床上で熱時濾過した。冷却した濾液を真空中で濃縮して固体を得、これをMeOH約30ml中で超音波処理した。固体を濾過し、MeOHで洗浄しそして乾燥して６-メトキシ-3H-インドロ〔2,3-d〕ピリミジン-４-オン（1.71ｇ、72％）を得た。純度約83％。1H NMR(DMSO)δ12.16(1H, br s, D2Oで交換), 12.04(1H, br s, D2Oで交換), 8.08(1H, d, J=3.4Hz, sに対してD2Oで交換), 7.46(1H, d, J=1.9Hz), 7.37(1H, d, J=8.7Hz), 6.95(1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 3.81(3H, s)。
４-クロロ-６-メトキシインドロ〔2,3-d〕ピリミジン
６-メトキシ-3H-インドロ〔2,3-d〕ピリミジン-４-オン（800mg、3.08ミリモル、純度〜83％）およびPOCl3（７ml）の懸濁液を、90℃で６時間加熱した。懸濁液を、濃縮して固体を得そしてこの固体を１mmで１時間排気した。固体を−78℃の浴中で冷却しそれから冷H2Oで滴加処理した。浴を除きそして凍結した固体を徐々に解凍した。固体を濾過し、冷H2Oでよく洗浄しそして乾燥して４-クロロ-６-メトキシインドロ〔2,3-d〕ピリミジン（733mg、81％）を得た。このものの純度で約80％である。1H NMR(DMSO)δ12.64(1H, br s, D2Oで交換), 8.74(1H, s), 7.74(1H, d, J=2.4Hz), 7.57(1H, d, J=8.9Hz), 7.28(1H, dd, J=8.9, 2.4Hz), 3.88(3H, s)。
４-（３-ブロモアニリノ）-６-メトキシインドロ〔2,3-d〕ピリミジン
４-クロロ-６-メトキシインドロ〔2,3-d〕ピリミジン（107mg、0.37ミリモル、純度80％）、３-ブロモアニリン（0.15ml、1.4ミリモル）、N,N-ジメチルアセトアミド（１ml）およびHCl中の8.5モルである２-プロパノールの溶液１滴の混合物を、N2下120℃で５時間加熱した。溶液を真空中で濃縮して油状の固体を得、これを５％水性重炭酸ナトリウム中ですりつぶした。固体を濾過により集め、それから順次にH2OおよびEtOAcで洗浄した。固体を小容量のN,N-ジメチルホルムアミド中で加温しそして濾過した。濾液を、溶離剤として３：２のジクロロメタン：EtOAcを使用して薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物バンドを集めそしてEtOAc中で超音波処理した。混合物を濾過しそして濾液を濃縮して固体を得、これをMeOH中で超音波処理した。固体を集め、MeOHで洗浄しそして乾燥して純粋なH2O 0.7当量で水和化された４-（３-ブロモアニリノ）-６-メトキシインドロ〔2,3-d〕ピリミジン（39mg、28％）を得た。1H NMR(DMSO)δ11.99(1H, br s, D2Oで交換), 8.97(1H, br s, D2Oで交換) 8.44(1H, s), 8.02(1H, s), 7.91(1H, d, J=2.4Hz), 7.76(1H, d, J=8.0Hz), 7.42(1H, d, J=8.7Hz), 7.36-7.24(2H, m), 7.08(1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 3.87(3H, s)。
実施例  32
２-アミノ-４-（３-ブロモアニリノ）ピリミド〔2,3-d〕インドール
２-グアニジノインドール-３-カルボン酸エチルエステル塩酸塩
ジオキサン（91ml）中の２-アミノインドール-３-カルボン酸エチルエステル（2.04ｇ、10.0ミリモル）、シアナミド（534mg、12.7ミリモル）および濃塩酸（１ml）の懸濁液を、48時間加熱還流した。反応混合物を25℃に冷却した後、それを濾過しそして固体を乾燥ジエチルエーテルでよく洗浄しそしてそれから空気乾燥して灰白色の固体として２-グアニジノインドール-３-カルボン酸エチルエステル塩酸塩（1.08ｇ、38％）を得た。融点＞250℃。
２-アミノ-４-オキソ-3H-インドロ〔2,3-d〕ピリミジン
水（50ml）中の２-グアニジノインドール-３-カルボン酸エチルエステル塩酸塩（1.00ｇ、3.5ミリモル）および水酸化ナトリウム（1.5ｇ）の混合物を、おだやかな還流下で６時間加熱し次いで溶液をpH１に調節するのに十分な量の５％HClを加えそして得られた混合物をセライトを通して濾過しそして床を水で洗浄した。濾液を、酢酸エチル（３×25ml）で抽出しそしてそれから固体の炭酸ナトリウムで塩基性にした。徐々に形成する黄褐色の沈殿を、濾過により集め、水で洗浄しそして真空中で乾燥して、明るい黄褐色の結晶として２-アミノ-４-オキソ-3H-インドロ〔2,3-d〕ピリミジン（561mg、78％）を得た。融点＞275℃。
２-アミノ-４-クロロインドロ〔2,3-d〕ピリミジン塩酸塩
ジオキサン（13ml）中の２-アミノ-４-オキソ-3H-インドロ〔2,3-d〕ピリミジン（490mg、2.5ミリモル）および塩化スルホリル（７ml、75ミリモル）の懸濁液を、４時間加熱還流し、それから真空中で濃縮した。残留物を、エタノールと一緒にすりつぶし、濾過しそして固体を10：１のエタノール：酢酸エチルで洗浄して、灰色の固体として２-アミノ-４-クロロインドロ〔2,3-d〕ピリミジン塩酸塩170mg（27％）を得た。融点＞250℃。
２-アミノ-４-（３-ブロモアニリノ）インドロ〔2,3-d〕ピリミジン
２-プロパノール（６ml）中の２-アミノ-４-クロロインドロ〔2,3-d〕ピリミジン塩酸塩（123mg、0.6ミリモル）および３-ブロモアニリン（0.3ml、2.8ミリモル）の混合物を、４時間加熱還流し、セライト床を通して濾過しそして真空中で濃縮した。残留物を、酢酸エチル（25ml）と水（25ml）との間に分配した。水性相をさらに酢酸エチル（２×20ml）で抽出し次いで合した抽出液を、１％水性水酸化ナトリウム（25ml）、水（２×40ml）、飽和ブライン（40ml）で洗浄しそして乾燥（Na2SO4）した。この溶液を減圧下で蒸発乾固して、黄褐色の粉末として粗製生成物105mgを得た。この固体を最小量のメタノールに溶解し、濾過しそしてさらに、分取用プレートクロマトグラフィー（SiO2；１：１のEtOAc：CH2Cl2；Rf＝0.40）により精製した。生成物を酢酸エチルでシリカゲルから抽出した後、温溶液の容量を最小に減少させそしてそれをセライトを通して濾過しそして溶剤を減圧下で除去した。このようにして得られた油状の固体を、最小量の２-プロパノールに溶解しそして３℃で18時間にわたって結晶化させた。結晶を吸引濾過によって集め、小量の冷２-プロパノールで洗浄しそして真空中で乾燥して２-アミノ-４-（３-ブロモアニリノ）インドロ〔2,3-d〕ピリミジン（34mg、17％）を得た。1H NMR(DMSO)δbrs), 8.57(1H, s), 8.11(1H, d, J=8.0Hz), 8.01(1H, s), 7.94(1H, d, J=8.2Hz), 7.34-7.12(5H, m), 6.41(2H, brs)。
実施例  33
４-（３-ブロモアニリノ）-9N-（２-N,N-ジエチルアミノエチル）-６-メトキシインドロ〔2,3-d〕ピリミジンビス塩酸塩
４-クロロ-６-メトキシ-9H-（２-N,N-ジエチルアミノエチル）インドロ〔2,3-d〕ピリミジン
４-クロロ-６-メトキシインドロ〔2,3-d〕ピリミジン（773mg、2.5ミリモル、純度〜80％）、２-ジエチルアミノエチルクロライド塩酸塩（582mg、3.4ミリモル）、無水の炭酸セシウム（2.3ｇ、7.1ミリモル）、４分子ふるい（2.1ｇ）およびアセトン：N,N-ジメチルホルムアミド（２：１、12ml）の懸濁液を、N2下で16.5時間加熱還流した。混合物をセライト▲Ｒ▼上で濾過しそして濾過器の床をアセトンでよく洗浄した。濾液を真空中で濃縮して粘稠な油を得、これをジクロロメタンとH2Oとの間に分配した。有機相を乾燥（MgSO4）しそして濃縮して油を得、この油を、溶離剤としてはじめにジクロロメタンそれからジクロロメタン：MeOH(98：２）を使用して、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを合しそして真空中で濃縮して、黄色の油として４-クロロ-６-メトキシ-9H-（２-N,N-ジエチルアミノエチル）インドロ〔2,3-d〕ピリミジン（667mg、80％）を得た。1H NMR(CDCl3)δ8.75(1H, s),7.87(1H, d, J=2.4Hz), 7.47(1H, d, J=8.9Hz), 7.25(1H, dd, J=8.9, 2.4Hz),4.50(2H, t, J=7.2Hz), 3.96(3H, s), 2.86(2H, t, J=7.1Hz), 2.59(4H, q, J=7.1Hz), 0.96(6H, t, J=7.1Hz)。
４-（３-ブロモアニリノ）-６-メトキシ-9H-（２-N,N-ジエチルアミノエチル）インドロ〔2,3-d〕ピリミジンビス塩酸塩
４-クロロ-６-メトキシ-9H-（２-N,N-ジエチルアミノエチル）インドロ〔2,3-d〕ピリミジン（660mg、1.98ミリモル）、３-ブロモアニリン（0.52ml、4.8ミリモル）、HCl中の8.5モルである２-プロパノールの溶液0.25mlおよびN,N-ジメチルアセトアミド（４ml）の溶液を、N2下で120℃で２時間加熱した。溶液を真空中で濃縮しそして残留物を、ジクロロメタンと１％水性水酸化ナトリウムとの間に分配した。ジクロロメタン相を、H2Oで洗浄し、乾燥（MgSO4）しそして濃縮して油を得、この油を、溶離剤としてはじめにEtOAcそれからEtOAc：MeOH：トリエチルアミン（95：５：１）を使用してフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物フラクションを合しそして濃縮して油を得、これを室温で一夜貯蔵した。半固体を、HCl中の8.5モルである２-プロパノールの溶液の過剰で処理した。室温で数時間貯蔵した後、固体を濾過により集め、２-プロパノールで洗浄しそして乾燥して、HCl 2.1当量との塩およびH2O 0.9当量との溶媒和物として４-（３-ブロモアニリノ）-６-メトキシ-9H-（２-N,N-ジエチルアミノエチル）インドロ〔2,3-d〕ピリミジン（727mg、65％）を得た。1H NMR(DMSO)δ10.55(1H, br s, D2Oで交換), 9.28(1H, br s, D2Oで交換), 8.55(1H, s), 8.02(1H, d, J=2.2Hz), 7.99(1H, s), 7.84(1H, d, J=8.7Hz), 7.74(1H, d, J=7.2Hz), 7.39-7.32(2H, m), 7.21(1H, dd, J=8.9, 2.2Hz), 5.30(3H, br s, D2Oで交換), 4.85(2H, t, J=7.2Hz), 3.90(3H, s), 3.48(2H, dd, J=12.2, 6.4Hz), 3.35-3.21(4H, m), 1.23(6H, t, J=7.2Hz)。
実施例  34
４-（３-ブロモアニリノ）ベンゾフラノ〔3,2-d〕ピリミジン
２-（２-シアノフェノキシ）エタン酸メチル
ブロモ酢酸メチル（1.95ml、20ミリモル）を、N2下で25℃で撹拌したアセトン（100ml）中の２-シアノフェノール（2.38ｇ、20ミリモル）およびK2CO3（2.78ｇ、20.1ミリモル）の溶液に滴加した。24時間後に、固体を濾去しそして濾液を真空濃縮しそして残留物を真空かま中で乾燥して、ベージュ色の固体として２-（２-シアノフェノキシ）エタン酸メチル（3.82ｇ、100％）を得た。1H NMR(DMSO)δ7.76(1H, dd, J=7.6, 1.7Hz), 7.64(1H, dt, Jd=1.6Hz, Jt=8.0Hz), 7.20-7.10(2H, m), 5.04(2H, brs), 3.70(3H, s)。
３-アミノベンゾ〔b〕フラン-２-カルボン酸メチル
DMSO（40ml）中の２-（２-シアノフェノキシ）エタン酸メチル（3.82ｇ、20ミリモル）の溶液を、N2下25℃で撹拌したNaH（0.84ｇ、21ミリモル）およびDMSO（10ml）の懸濁液に滴加した。10分後に、混合物を水に注加しそしてエーテルで抽出した。合した抽出液を水、飽和ブラインで洗浄しそして乾燥（MgSO4）した。溶剤を減圧下で除去した後、黄色の固体として３-アミノベンゾ〔b〕フラン-２-カルボン酸メチル（2.15ｇ、56％）を得た。1H NMR(DMSO)δ7.95(1H, d, J=7.7Hz), 7.48(2H, d, J=3.4Hz), 7.29-7.22(1H, m), 6.40(2H, brs), 3.80(3H, s)。
3H-ベンゾフラノ〔3,2-d〕ピリミド-４-オン
ホルムアミド（５ml）中の３-アミノベンゾ〔b〕フラン-２-カルボン酸メチル（0.28ｇ、1.36ミリモル）の溶液を、135℃で４時間加熱し、それから温度を170℃に上昇させた。４時間後に、反応混合物を25℃に冷却しそして暗色の紫色の固体を沈殿させた。この固体を真空濾過によって集めそして空気乾燥して、3H-ベンゾフラノ〔3,2-d〕ピリミド-４-オン（118mg、46.6％）を得た。1H NMR(DMSO)δ13.0(1H, brs), 8.25(1H, s), 8.05(1H, d, J=8.1Hz), 7.84(1H, d, J=8.3Hz), 7.68(1H, t, J=7.7Hz), 7.51(1H, t, J=7.7Hz)。
４-クロロベンゾフラノ〔3,2-d〕ピリミジン
DMF（0.23ml、3.1ミリモル）を、25℃の1,2-ジクロロエタン（15ml）中の（COCl）2（0.28ml、3.1ミリモル）の溶液に滴加した。ガス発生が止んだ後に、3H-ベンゾフラノ〔3,2-d〕ピリミド-４-オン（113mg、0.61ミリモル）を加えた。得られた混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を25℃に冷却した後、水を加えそして得られた混合物をCHCl3で抽出した。合した抽出液を水、飽和ブラインで洗浄しそして乾燥（MgSO4）した。溶剤を減圧下で除去して、黄色の固体として４-クロロベンゾフラノ〔3,2-d〕ピリミジン（116mg、93％）を得た。1H NMR(DMSO)δ9.08(1H, s), 8.30(1H, d, J=8.1Hz), 8.02(1H, d, J=8.5Hz), 7.90(1H, dt, Jd=1.3Hz, Jt=7.1Hz), 7.64(1H, dt, Jd=1.0Hz, Jt=7.8Hz)。
４-（３-ブロモアニリノ）ベンゾフラノ〔3,2-d〕ピリミジン
４-クロロベンゾフラノ〔3,2-d〕ピリミジン（116mg、0.57ミリモル）および３-ブロモアニリン（0.07ml、0.6ミリモル）の混合物を、N2下で撹拌した２-エトキシエタノール中で135℃で３時間加熱した。混合物から、冷却によって固体を沈殿させそして固体を集めそしてEtOHから再結晶して、４-（３-ブロモアニリノ）ベンゾフラノ〔3,2-d〕ピリミジン（15.7mg、８％）を得た。1H NMR(DMSO)δ10.35(1H, s), 8.73(1H, s), 8.34(1H, t, J=1.9Hz), 8.17(1H, ddd, J=7.2, 1.2, 0.7Hz), 7.93(1H, ddd,J=8.2, 2.2, 1.0Hz), 7.88(1H, d, J=8.4Hz), 7.77(1H, dt, Jd=1.4Hz, Jt=7.2Hz), 7.56(1H, dt, Jd=0.8Hz, Jt=8.0Hz), 7.34(1H, t, J=8.0Hz), 7.27(1H, ddd, J=8.0, 2.0, 1.0Hz)。
本発明の医薬組成物は、広範囲の種々な経口的および非経口的投与形態の何れかの投与形態にすることができる。これらの投与形態は、活性成分として上述した阻害剤を含有する。
医薬組成物の製造に際しては、固体であっても液体であってもよい不活性の医薬的に許容し得る担体を使用する。固体形態の製剤は、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシエー剤および坐剤を包含する。固体の担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用し得る１種または２種以上の物質であることができる。それは、また封入物質であってもよい。粉末においては、担体は、微細な活性化合物と混合される微細な固体である。錠剤においては、活性化合物を、適当な割合で、必要な結合性を有する担体と混合しそして所望の形状および大きさに圧縮する。粉末および錠剤は、好ましくは活性成分約５％または約10％〜約70％を含有する。適当な固体の担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、殿粉、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバター等である。製剤なる用語は、活性成分（他の担体を有しているかまたは有していない）が担体により囲まれそしてその結果担体が活性成分と一緒になったカプセルを与える担体のような封入物質と活性化合物との処方を包含するよう企図するものである。同様に、カシエー剤も包含される。錠剤、粉末、カシエー剤およびカプセルは、経口的投与に適した固体の投与形態として使用することができる。
液状形態の製剤は、溶液懸濁液および乳濁液を包含する。例として、非経口的注射用の水または水-プロピレングリコール溶液をあげることができる。液状製剤は、また、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として処方することもできる。経口的使用に適した水溶液は、活性成分を水に溶解しそして必要に応じて適当な着色剤、風味料、安定剤および粘稠化剤を加えることによって製造することができる。経口的使用に適した水性懸濁液は、微細な活性成分を、粘稠物質、例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび他の公知の懸濁剤と一緒に、水に分散させることによって製造することができる。
好ましくは、医薬製剤は単位使用形態にある。このような形態においては、製剤は、個々にまたは組み合わせ、すなわち混合物として適当な量の阻害剤および他の抗癌物質を含有する単位投与量に小分けすることができる。単位使用形態は、不連続な量の製剤を含有する包装された製剤、例えば包装された錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアンプル中の粉末であることができる。単位使用形態は、またカプセル、カシエー剤または錠剤それ自体であってもよく、またはそれは、包装された形態のこれらの何れかの適当な数であってもよい。さらに、単位使用形態は、分割したカプセル、分割したパッケージまたは２つの部分のアンプルまたはバイアルのような一方の部分には阻害剤を有しそして他方の部分には他の抗癌物質を有する分割された形態にあってもよい。
製剤の単位投与量における阻害剤の量は、阻害剤約0.01mg／kg〜100.0mg／kg、好ましくは0.03mg／kg〜1.0mg／kgに変化または調節することができる。
医薬組成物は、好ましくは、これらの組成物を非経口的または経口的に投与することができるように構成される。遊離塩基および遊離酸または医薬的に許容し得る塩としての活性化合物の溶液は、好ましくはヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と混合した水中で製造することができる。また、分散液は、グリセロール、液状ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物中および油中で製造することができる。貯蔵および使用の普通の条件下において、これらの製剤は、微生物の成長を防止するために防腐剤を含有する。
注射用の使用に適した医薬形態は、滅菌した水溶液または分散液および滅菌した注射用溶液または分散液の即時製剤に対する滅菌した粉末を包含する。すべての場合において、これらの形態は滅菌されていなければならないそして容易な注射可能性が存在する程度に液体でなければならない。それは、製造および貯蔵の条件下において安定でなければならないそして細菌およびかびのような微生物の汚染作用に対して防腐されたものでなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコールなど）、これらの混合物および植物油を含有する溶剤または分散媒質であることができる。適当な流動性は、例えばレシチンのようなコーティングの使用によって、分散液の場合における必要な粒子の大きさの維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、種々な抗菌剤および抗かび剤、たとえばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって行うことができる。多くの場合において、等張剤、例えば糖または塩化ナトリウムを含有することが好ましい。吸収を遅延させる剤、例えばゼラチンは、注射用組成物の吸収を延長する。
滅菌された注射用溶液は、必要な量の活性化合物を、必要に応じて、上述した種々の他の成分と一緒に適当な溶剤に混入し次いで濾過滅菌することによって製造される。一般に、分散液は、基本分散媒質および上述したものからの必要な他の成分を含有する滅菌したベヒクルに種々の滅菌された活性成分を混入することによって製造される。滅菌された注射用溶液を製造するための滅菌された粉末の場合においては、好ましい製造方法は、予め滅菌濾過した溶液から活性成分＋追加的な望ましい成分の粉末を与える真空乾燥および凍結乾燥技術である。
本明細書において使用される“医薬的に許容し得る担体”なる用語は、何れかのおよびすべての溶剤、分散媒質、コーティング、抗菌剤および抗かび剤、等張剤および吸収遅延剤などを包含する。医薬的に活性な物質に対するこのような媒質および剤の使用は、当該技術においてよく知られている。何れかの普通の媒質または剤が活性成分と非相容性である場合を除いては、治療的組成物におけるその使用が企図される。補助的な活性成分も、また、組成物に混入することができる。
投与の容易性および投与量の一様性を与える投与単位形態で非経口的組成物を処方することは特に有利である。本明細書において使用される投与単位形態なる用語は、処理される哺乳動物の患者に対する単一の投与量として適した物理的に不連続の単位を意味する。それぞれの単位は、必要な医薬担体と一緒に、望ましい治療作用を与えるように計算された予定された量の活性物質を含有する。本発明の新規な投与単位形態に対する明細は、（ａ）活性物質の特有の特性および達成されるべき特定の治療効果および（ｂ）本明細書に開示したような、身体の健康をそこなう病的状態を有する生体の疾患を治療するために、このような活性物質を配合する技術における固有の制限によってきまってくるか、または直接的に左右される。
主な活性成分は、上述したような投与単位形態において適当な医薬的に許容し得る担体と一緒に有効な量で使用される有利なおよび有効な投与のために配合される。非経口的単位投与形態は、例えば、約0.5〜約100mg、好ましくは約0.1〜50mgの範囲の量の主な活性化合物、すなわち阻害剤を含有することができる。処理される哺乳動物の患者に対する１日当りの非経口的投与量は、阻害剤0.01mg／kg〜10mg／kgの範囲にある。好ましい１日の投与量範囲は、0.1mg／kg〜1.0mg／kgである。
経口的投与量に対しては、１日当りの量は、哺乳動物の患者の１kg当り0.01〜100mg、好ましくは患者の１kg当り0.1〜10mgの範囲にある。
上述した阻害剤は、アルカリ金属および他の普通の塩基性塩または酸付加塩などのような普通知られている医薬的に許容し得る塩を形成することができる。それ故に、塩基物質についての言及は、もとの化合物およびその水和物と実質的に均等であることが知られている普通の塩を包含するように企図されているものである。
上述した活性化合物は、医薬的に許容し得る酸付加塩および（または）塩基塩を形成することができる。これらの形態は、すべて本発明の範囲に包含される。
活性化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩は、非毒性の無機酸、例えば塩酸、硝酸、燐酸、硫酸、臭化水素酸、沃化水素酸、弗化水素酸、亜燐酸などから誘導された塩、ならびに、非毒性の有機酸、例えば脂肪族モノ-およびジカルボン酸、フェニル置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などから誘導された塩を包含する。このような塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、第二燐酸塩、第一燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマール酸塩、マイレン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタール酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などを包含する。また、アミノ酸の塩、例えばアルギネートなどおよびグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩も、また企図される。〔例えば、Berge S.M．等、“Pharmaceutical Salts”，Journal of Pharmaceutical Science, 66, 1-19頁（1977）参照〕。
上記塩基性化合物の酸付加塩は、普通の方法で遊離塩基形態を塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触させることによって製造される。好ましくは、活性化合物は、得られるpHが４以下であるように所望の酸の水溶液で処理することによって酸塩に変換することができる。溶液を、C18カートリッジを通して通過させて化合物を吸収させ、多量の水で洗浄し、化合物を例えばメタノール、アセトニトリルなどのような極性有機溶剤で溶離しそして減圧下で濃縮し次いで凍結乾燥することにより単離することができる。遊離塩基形態は、普通の方法で、塩形態を塩基と接触させそして遊離塩基を単離することによって再生することができる。遊離塩基形態は、極性溶剤中における溶解性のようなある物理的性質において塩形態とは若干異なっているけれども、塩は、本発明の目的に対して遊離塩基と均等である。
医薬的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン、例えばアルカリおよびアルカリ土類金属または有機アミンを使用して形成される。カチオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどである。適当なアミンの例は、N,N′-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ-メチルグルカミンおよびプロカインである〔例えば、Berge S.M．等、“Pharmaceuticel Salts”，Journal of Pharmaceutica1 Science 66, 1-19頁（1977）参照〕。
上記酸性化合物の塩基付加塩は、普通の方法で、遊離酸形態を塩を生成するのに十分な量の所望の塩基と接触させることによって製造される。好ましくは、活性化合物は、得られるpHが９以上であるように所望の塩基の水溶液で処理することによって、塩基塩に変換することができる。溶液をC18カートリッジを通して通過させて化合物を吸収させ、多量の水で洗浄し、化合物を例えばメタノール、アセトニトリルなどのような極性有機溶剤で溶離しそして減圧下で濃縮し次いで凍結乾燥することによって単離することができる。遊離酸形態は、普通の方法で塩形態を酸と接触させそして遊離酸を単離することによって再生することができる。遊離酸形態は、極性溶剤中における溶解性のような物理的性質において塩形態とは若干異なっているけれども、塩は、本発明の目的に対して遊離酸と均等である。
本発明の化合物のあるものは、非溶媒和形態ならびに水和形態を包含する溶媒和形態で存在することができる。一般に、水和形態を包含する溶媒和形態は非溶媒和形態と均等でありそして本発明の範囲に包含されるように企図されている。
本発明の化合物のあるものは、１個または２個以上のキラル中心を有しそしてこのような中心はR(D)またはS(L)配置で存在することができる。本発明は、すべてのエナンチオマーおよびエピマー形態ならびにこれらの適当な混合物を包含する。
本明細書に記載した本発明の形態は、好ましい実施化を構成するけれども、多くの他の形態が可能である。本発明の可能な均等な形態および枝分れのすべてを述べるつもりはない。本明細書に使用される用語は限定ではなくて単なる説明でありそして本発明の精神および範囲から脱離することなしに種々な変化をなし得ることは理解されるべきである。
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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