(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（１）：
【化１】
0003887893.tif 000012
（式中、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子又は水酸基を表し；Ｒ2 は炭素原子数１〜４個のアルキル基を表す。）
で示される４−［２−（４−（アルキルチオ  チオカルボニルオキシ）フェニル）エチルアミノ］ピリミジン誘導体。
【請求項２】
次式（２）：
【化２】
0003887893.tif 000013
（式中、Ｒ1 は請求項１に記載と同義である。）
で示される４−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］ピリミジン誘導体と二硫化炭素及び
次式（３）：
【化３】
0003887893.tif 000014
〔式中、Ｒ2 は請求項１に記載と同義であり；Ｘはハロゲン原子又は硫酸エステル残基（−Ｏ−ＳＯ2 −Ｏ−Ｒ2 ）を表す。〕
で示されるアルキル化剤とを反応させることを特徴とする請求項１の式（１）で示される４−［２−（４−（アルキルチオチオカルボニルオキシ）フェニル）エチルアミノ］ピリミジン誘導体の製法。
【請求項３】
請求項１の式（１）で示される４−［２−（４−（アルキルチオ  チオカルボニルオキシ）フェニル）エチルアミノ］ピリミジン誘導体とフッ化水素・ピリジンとを、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインの存在下に反応させることを特徴とする
次式（４）：
【化４】
0003887893.tif 000015
（式中、Ｒ1 は請求項１に記載と同義である。）
で示される４−［２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチルアミノ］ピリミジン誘導体の製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬・農薬などとして有用である４−［２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチルアミノ］ピリミジン誘導体の工業的な製法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
本発明で製造する４−［２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチルアミノ］ピリミジン誘導体は、殺虫剤，殺ダニ剤，殺菌剤，殺線虫剤などとして有用であることが知られている（例えば、特開平７−２５８２２３号公報、特開平８−２９１１４９号公報）。
これらの製法では、４−ハロゲノ−５−クロロ−６−（１−置換エチル）ピリミジン誘導体と、２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチルアミンとを製造中間体として使用することによって、目的化合物である４−［２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチルアミノ］ピリミジン誘導体を製造している。
しかし、２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチルアミンは、製造して入手するにはその製造工程が煩雑であり、かつ、高価で入手困難なトリフルオロメトキシ置換ベンゼン類を製造中間体の製造原料として使用しなくてはならない。また、購入するとしても高価なものとなる。
従って、２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチルアミンを製造中間体として使用する前記の開示された製法は、工業的な製造法とは言い難い。
【０００３】
【発明が解決すべき課題】
本発明は、医薬・農薬などとして有用である４−［２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチルアミノ］ピリミジン誘導体の工業的製法、並びにその製造中間体及び製法を提供することを課題とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記の課題を解決するために検討した結果、フッ化水素・ピリジンと新規な製法で得た新規な製造中間体である化合物の４−［２−（４−（アルキルチオ  チオカルボニルオキシ）フェニル）エチルアミノ］ピリミジン誘導体とを、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインの存在下に反応させることによって、医薬・農薬として有用な４−［２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチルアミノ］ピリミジン誘導体を工業的に製造する方法を見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、次の通りである。
第１の発明は、次式（１）：
【０００５】
【化５】
0003887893.tif 000002
【０００６】
（式中、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子又は水酸基を表し；Ｒ2 は炭素原子数１〜４個のアルキル基を表す。）
で示される４−［２−（４−（アルキルチオ  チオカルボニルオキシ）フェニル）エチルアミノ］ピリミジン誘導体に関するものである。
第２の発明は、次式（２）：
【０００７】
【化６】
0003887893.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｒ1 は前記と同義である。）
で示される４−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］ピリミジン誘導体と二硫化炭素及び  次式（３）：
【０００９】
【化７】
0003887893.tif 000004
【００１０】
〔式中、Ｒ2 は前記と同義であり；Ｘはハロゲン原子又は硫酸エステル残基（−Ｏ−ＳＯ2 −Ｏ−Ｒ2 ）を表す。〕
で示されるアルキル化剤とを反応させることを特徴とする前記の式（１）で示される４−［２−（４−（アルキルチオ  チオカルボニルオキシ）フェニル）エチルアミノ］ピリミジン誘導体の製法に関するものである。
第３の発明は、前記の式（１）で示される４−［２−（４−（アルキルチオ
チオカルボニルオキシ）フェニル）エチルアミノ］ピリミジン誘導体とフッ化水素・ピリジンとを、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインの存在下に反応させることを特徴とする
次式（４）：
【００１１】
【化８】
0003887893.tif 000005
【００１２】
（式中、Ｒ1 は前記と同義である。）
で示される４−［２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチルアミノ］ピリミジン誘導体の製法に関するものである。
【００１３】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳細に説明する。
目的化合物である４−［２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチルアミノ］ピリミジン誘導体〔化合物（４）〕及びその製造中間体並びに原料〔化合物（１）〜（３）〕で表したＲ1 ，Ｒ2 及びＸは、次の通りである。
【００１４】
Ｒ1 としては、水素原子，ハロゲン原子，水酸基を挙げることができる。
ハロゲン原子としては、フッ素原子，塩素原子，臭素原子，ヨウ素原子などを挙げることができる。  Ｒ2 としては、炭素原子数１〜４個の直鎖状又は分岐状のアルキル基を挙げることができる。
Ｘとしては、ハロゲン原子，硫酸エステル残基（−Ｏ−ＳＯ2 −Ｏ−Ｒ2 ）を挙げることができる。
【００１５】
本発明では、目的化合物（４）は、化合物（１）とフッ化水素・ピリジンとを、次に示すように、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインの存在下に溶媒中で反応させることによって製造することができる。
【００１６】
【化９】
0003887893.tif 000006
【００１７】
（式中、Ｒ1 及びＲ2 は、前記と同義である。）
フッ化水素・ピリジンは、フッ化水素が約７０％であり、ピリジンが約３０％の組成であるものが好ましい。
溶媒の種類としては、本反応に関与しないものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メチルナフタリン、石油エーテル、リグロイン、ヘキサン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエチレン、シクロヘキサンＩ）のような塩素化された又はされない芳香族、脂肪族、脂環式の炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのようなエーテル類及び前記溶媒の混合物が好ましいが；更に好ましくは塩化メチレンである。
【００１８】
溶媒の使用量は、化合物が（１）が５〜８０重量％になるようにして使用することができるが；１０〜５０重量％が好ましい。
本発明で使用するフッ化水素・ピリジンは、入手容易で安価な市販品を使用することができる。
フッ化水素・ピリジンの使用量は、化合物（１）に対して１〜１０倍モルになるようにして使用することができるが；２〜５倍モルが好ましい。
反応温度は、−１００℃から使用する溶媒の沸点以下の温度範囲内であるが；−８０℃〜室温が好ましい。
反応時間は、前記の濃度、温度によって変化するが；通常１〜３時間で行うことができる。
【００１９】
以上のようにして製造された目的の化合物（４）は、反応終了後、抽出，濃縮，濾過などの通常の後処理を行い、必要に応じて再結晶，各種クロマトグラフィーなどの公知の手段で適宜精製することができる。
製造中間体である新規の化合物（１）は、次に示すように、化合物（２），二硫化炭素，化合物（３）を塩基の存在下に溶媒中で反応させる新規な製造法によって得ることができる。
【００２０】
【化１０】
0003887893.tif 000007
【００２１】
（式中、Ｒ1 及びＲ2 は、前記と同義である。）
化合物（３）のアルキル化剤としては、ヨウ化メチル，ヨウ化エチル，ヨウ化プロピル，ジメチル硫酸，ジエチル硫酸などを挙げることができるが；好ましくは、ヨウ化メチル，ジメチル硫酸である。
【００２２】
溶媒の種類としては、本反応に関与しないものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メチルナフタリン、石油エーテル、リグロイン、ヘキサン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエチレン、シクロヘキサンのような塩素化された又はされない芳香族、脂肪族、脂環式の炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのようなエーテル類及び前記溶媒の混合物が好ましいが；更に好ましくは塩化メチレン、テトラヒドロフランである。
【００２３】
溶媒の使用量は、化合物（２）が５〜８０重量％になるようにして使用することができるが；１０〜５０重量％が好ましい。
化合物（３）の使用量は、化合物（２）に対して１〜１０倍モルになるようにして使用することができるが；１〜３倍モルが好ましい。
反応温度は、０℃から使用する溶媒の沸点以下の温度範囲内であるが；０℃〜室温が好ましい。
反応時間は、前記の濃度，温度によって変化するが；通常２〜３時間で行うことができる。
【００２４】
以上のようにして製造された目的の化合物（１）は、反応終了後、抽出，濃縮，濾過などの通常の後処理を行い、必要に応じて再結晶，各種クロマトグラフィーなどの公知の手段で適宜精製することができる。
化合物（２）は、次に示すように、特開平７−１１７７０号公報に記載された方法で、化合物（５）と化合物（６）とを塩基の存在下に無溶媒又は溶媒中で反応させることのよって容易に製造することができる。
【００２５】
【化１１】
0003887893.tif 000008
【００２６】
（式中、Ｒ1 及びＸは前記と同義である。）
化合物（６）は、入手容易で安価な市販品を使用することができる。
【００２７】
【実施例】
以下、本発明を参考例及び実施例によって具体的に説明する。なお、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。
【００２８】
参考例１〔化合物（２）の合成〕
（１）（±）５−クロロ−６−エチル−４−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］ピリミジン  〔化合物（２-1）〕合成
チラミン（１．４ｇ）とトリエチルアミン（１．２ｇ）をトルエン（３０ｍｌ）に溶解し、４，５−ジクロロ−６−エチルピリミジン（１．８ｇ）を加え、約４０℃で４時間撹拌した。
反応終了後、水を加え、トルエンで抽出した。
抽出液を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、トルエン：酢酸エチル＝３：１溶出）によって無色粉状結晶である目的物を２．３ｇ得た。
【００２９】
・ｍ．ｐ．１９１〜１９３℃
・ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）  δｐｐｍ
１．２１〜１．２０（ｔ，３Ｈ），２．７１〜２．７７（ｑ，２Ｈ），
２．７９〜２．８４（ｔ，２Ｈ），３．６２〜３．７０（ｍ，２Ｈ），
５．９８〜６．１５（ｍ，１Ｈ），６．７４〜６．７８（ｄ，２Ｈ），
７．０３〜７．０５（ｄ，２Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），
８．８３（ｓ，１Ｈ）
【００３０】
（２）（±）５−クロロ−６−（１−フルオロエチル）−４−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］ピリミジン  〔化合物（２-5）〕の合成
チラミン（１．４ｇ）とトリエチルアミン（１．２ｇ）をトルエン（３０ｍｌ）に溶解し、４，５−ジクロロ−６−（１−フルオロエチル）ピリミジン（２．０ｇ）を加え、約４０℃で４時間撹拌した。
反応終了後、水を加え、トルエンで抽出した。
抽出液を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、トルエン：酢酸エチル＝３：１溶出）によって無色粉状結晶である目的物を２．５ｇ得た。
【００３１】
・ｍ．ｐ．１７２〜１７４℃
・ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）  δｐｐｍ
１．５９〜１．７０（ｄ−ｄ，３Ｈ），２．８１〜２．８７（ｔ，２Ｈ），
３．６７〜３．７４（ｍ，２Ｈ），５．７４〜６．００（ｄ−ｑ，１Ｈ），
６．１２〜６．２８（ｍ，１Ｈ），６．７７〜６．８０（ｄ，２Ｈ），
７．０１〜７．０７（ｄ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），
８．７８（ｓ，１Ｈ）
【００３２】
（３）表１中のその他の化合物（２）の合成
前記の（１）又は（２）に記載の方法に準じて、表１中のその他の化合物（２）を合成した。
以上のようにして合成した化合物及びその物性を表１に示す。
【００３３】
【表１】
0003887893.tif 000009
【００３４】
実施例１〔化合物（４）の合成〕
（１）（±）５−クロロ−６−（１−フルオロエチル）−４−［２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミノ］ピリミジン  〔化合物（５-5）〕の合成
１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（２．３ｇ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に懸濁させ、エタノール／ドライアイス浴中で−７８℃に冷却撹拌し、フッ化水素・ピリジン（５ｍｌ）を加えた。
次いで、５−クロロ−６−（１−フルオロエチル）−４−［２−（４−（メチルチオチオカルボニルオキシ）フェニル）エチルアミノ］ピリミジン（１．０ｇ）を塩化メチレン（５ｍｌ）の溶液を滴下した。
滴下終了後、０℃まで昇温し、１時間撹拌を続けた。
反応終了後、炭酸水素ナトリウム（１０ｇ）の水（５０ｍｌ）溶液をゆっくりと加え、塩化メチレンで抽出した。
抽出液を、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に酢酸エチルを留去した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、トルエン：酢酸エチル＝９：１溶出）によって無色粉状結晶である目的物を０．６７ｇ得た。
【００３５】
・ｍ．ｐ．９５〜９７℃
・ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）  δｐｐｍ
２．０１〜２．０３（ｄ，３Ｈ），２．９３〜２．９８（ｔ，２Ｈ），
３．７５〜３．８２（ｑ，２Ｈ），５．３８〜５．４６（ｑ，１Ｈ），
５．５５（ｓ，１Ｈ），７．１６〜７．２７（ｍ，５Ｈ），
８．５４（ｓ，１Ｈ）
【００３６】
（２）表２中のその他の化合物（４）の合成
前記の（１）に記載の方法に準じて、表２中のその他の化合物（４）を合成した。
以上のようにして合成した化合物及びその物性を表２に示す。
【００３７】
【表２】
0003887893.tif 000010
【００３８】
実施例２〔化合物（１）の合成〕
（１）（±）５−クロロ−６−（１−フルオロエチル）−４−［２−（４−（メチルチオチオカルボニルオキシ）フェニル）エチルアミノ］ピリミジンの合成
５−クロロ−６−（１−フルオロエチル）−４−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］ピリミジン（２．１ｇ）とテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩を塩化メチレン（２０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の溶液に溶解し、５０％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｇ）を加えた。
室温で激しく撹拌しながら、二硫化炭素（１．２ｇ）とヨウ化メチル（１．３ｇ）を一度に加えた。加えた後、３時間撹拌を続けた。
反応終了後、水（５０ｍｌ）溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。
抽出液を、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に酢酸エチルを留去した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、トルエン：酢酸エチル＝９：１溶出）によって淡黄色粉状態結晶である目的物を２．２ｇ得た。
【００３９】
・ｍ．ｐ．７２〜７４℃
・ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）  δｐｐｍ
１．６１〜１．７２（ｄ−ｄ，３Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），
２．９４〜２．９９（ｔ，２Ｈ），３．７７〜３．８５（ｍ，２Ｈ），
５．５１〜５．５９（ｍ，１Ｈ），５．７６〜６．０２（ｄ−ｑ，１Ｈ），
７．０５〜７．０８（ｄ，２Ｈ），７．２６〜７．２９（ｄ，２Ｈ），
８．５５（ｓ，１Ｈ）
【００４０】
（２）表３中のその他の化合物（１）の合成
前記の（１）に記載の方法に準じて、表３中のその他の化合物（１）を合成した。
【００４１】
【表３】
0003887893.tif 000011
【００４２】
【発明の効果】
本発明によって、医薬・農薬などとして有用である５−クロロ−６−（１−置換エチル）−４−［２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチルアミノ］ピリミジン誘導体を工業的に製造することができる。