(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
疎水性活性剤配合物を制御放出するための流体により活性化される薬剤送達装置であって、疎水性活性剤配合物が、疎水性活性剤５０〜９０ｗｔ％；ポリオキシエチレン４０ステアレート１〜２５ｗｔ％；及び、錠剤分解物質５〜３０ｗｔ％を含み、前記疎水性活性剤配合物が、流体により活性化される薬剤送達装置に、疎水性活性剤の連続的な放出のために含まれている、前記装置。
【請求項２】
疎水性活性剤が、ゲムフィブロジル、フェニトイン及びプロゲステロンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１記載の装置。
【請求項３】
錠剤分解物質がクロスカルメルロースナトリウム及びクロスポビドンから選択されることを特徴とする、請求項１記載の装置。
【請求項４】
疎水性活性剤がゲムフィブロジルであり、かつ、錠剤分解物質がクロスカルメルロースナトリウムであることを特徴とする、請求項１記載の装置。
【請求項５】
疎水性活性剤がフェニトインであり、かつ、錠剤分解物質がクロスカルメルロースナトリウムであることを特徴とする、請求項１記載の装置。
【請求項６】
疎水性活性剤がプロゲステロンであり、かつ、錠剤分解物質がクロスカルメルロースナトリウム及びクロスポビドンから選択されることを特徴とする、請求項１記載の装置。
【請求項７】
疎水性活性剤少なくとも６０ｗｔ％、ポリオキシエチレン４０ステアレート３〜２０ｗｔ％、及び、錠剤分解物質８〜２０ｗｔ％からなる、請求項１記載の装置。
【請求項８】
錠剤分解物質が、クロスカルメルロースナトリウム及びクロスポビドンから選択されることを特徴とする、請求項７記載の装置。
【請求項９】
疎水性活性剤を使用される流体環境に投与するための改良された送達装置において、前記送達装置が、内部区画を規定する外被、区画内の疎水性活性剤配合物、送達装置から活性剤配合物を送達するための外被に設けられた出口手段、及び、区画内にある流体で活性化させられる推進部分からなり、かつ、活性剤配合物が疎水性活性剤５０〜９９ｗｔ％、ポリオキシエチレン４０ステアレート１〜２５ｗｔ％、及び錠剤分解物質５〜３０ｗｔ％からなり、疎水性活性剤が少なくとも約６時間、連続的に放出されることを特徴とする前記装置。
【請求項１０】
錠剤分解物質が、クロスカルメルロースナトリウム及びクロスポビドンから選択されることを特徴とする、請求項９記載の改良された送達装置。
【請求項１１】
疎水性活性剤が、ゲムフィブロジル、フェニトイン及びプロゲステロンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項９記載の改良された送達装置。
【請求項１２】
疎水性活性剤がゲムフィブロジルであり、かつ、錠剤分解物質がクロスカルメルロースナトリウムであることを特徴とする、請求項９記載の改良された送達装置。
【請求項１３】
疎水性活性剤がフェニトインであり、かつ、錠剤分解物質がクロスカルメルロースナトリウムであることを特徴とする、請求項９記載の改良された送達装置。
【請求項１４】
疎水性活性剤がプロゲステロンであり、かつ、錠剤分解物質がクロスカルメルロースナトリウム及びクロスポビドンから選択されることを特徴とする、請求項９記載の改良された送達装置。
【請求項１５】
疎水性活性剤少なくとも６０ｗｔ％、ポリオキシエチレン４０ステアレート３〜２０ｗｔ％、及び、錠剤分解物質８〜２０ｗｔ％からなる、請求項９記載の改良された送達装置。
【請求項１６】
錠剤分解物質が、クロスカルメルロースナトリウム及びクロスポビドンから選択されることを特徴とする、請求項１５記載の改良された送達装置。
【請求項１７】
更に、活性剤配合物と推進部分との間に隔壁層を有することを特徴とする、請求項９記載の改良された送達装置。
【請求項１８】
更に、滑剤サブコートを有することを特徴とする、請求項９記載の改良された送達装置。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は動物への活性剤の送達に関するものである。より詳細には、本発明は疎水性活性剤好ましくは薬を、動物にある期間に渡って制御して投与することに関するものであり、その送達装置は疎水性剤の高い装薬量を有する。
発明の背景
活性剤を生物学的流体の使用環境に投与するための浸透性の送達装置は当該技術において知られている。この様な装置の例は、例えば米国特許第４６２７８５０号明細書、同第４６６３１４８号明細書、同第４６６３１４９号明細書、同第４６７８４６７号明細書、同第４６９２３２６号明細書、同第４７１６０３１号明細書、同第４８１４１８０号明細書、同第４８７４３８８号明細書、同第５０２３０８８号明細書及び同第５１２６１４２号明細書に開示されている。従来技術の装置が通常それらの意図した目的には上手く働く一方、その装置は、調剤される配合が疎水性剤を非常に高い装薬量、即ち５０％以上含有する場合に、充分には機能しないことがしばしばあるということに、本発明者等は気がついた。少なくとも５０％の疎水性剤を含有する配合物が前述の装置から投薬される場合に、放出中に生物学的流体の使用環境に晒されると、その剤は装置の中で凝集することが見出された。この様な剤の凝集は、その剤を制御せずに、また不均一に放出してしまう原因であることが多く、次いでこれは不安定な放出プロフィール及び系の機能不全に帰着する。
薬を低い（４０％まで、又はより通常ではそれより少ない）装薬量を有する装置は剤の凝集という問題を解決し得るが、装置から大量の剤を送達させることが望まれている場合に、この低い装薬量は問題を生じる。この様な装置中に含有される必要がある活性剤の量は、投薬量が低い場合は非常に大量に配合されることが必要となり、それにより実用的な問題として、装置が余りに大きく、嵩高すぎて、例えばインプラント又は経口投与として有用でない。
上記のプレゼンテーションの観点から、不安定な送達放出プロフィール及び系の機能不全を克服しつつ小さい体積で大量に、疎水性活性剤を生物学的流体の使用環境に送達し得る投薬用製剤に火急の必要があるということを、本発明が関連する投薬技術の当業者は高く評価するであろう。
本発明の要約
本発明は、使用環境下で疎水性薬剤の凝集を防止しつつ、使用される流体環境に疎水性活性剤を送達するための配合物に関するものであり、その配合物は５０ｗｔ％（重量％）以上の量の疎水性活性剤、ポリオキシエチレン４０ステアレート及び錠剤分解物質からなる。
本発明はまた、流体で活性化させられる送達装置の改良に関するものであり、その送達装置は、内部区画を規定する外被、区画内の活性剤配合物、送達装置から活性剤配合物を送達するための外被に設けられた出口手段、区画内にある流体で活性化させられる膨張可能な推進部分、任意に活性剤配合物と推進部分との間に設けられる隔壁層、及び、任意に滑剤サブコートからなり、かつ、その活性剤配合物は５０ｗｔ％以上の量の疎水性活性剤、ポリオキシエチレン４０ステアレート及び錠剤分解物質からなることを特徴とする。
【図面の簡単な説明】
図１は、本発明による装置の１つの実施態様を説明する図である。
図２は、本発明による装置の他の実施態様を説明する図である。
図３Ａ及び３Ｂは、本発明のゲムフィブロジル（gemfibrozil）薬配合物（図３Ａ）の、及び、先行技術のゲムフィブロジル配合物（図３Ｂ）の放出速度プロフィールを示す棒グラフである。
図４Ａ、４Ｂ、４Ｃ及び４Ｄは、本発明のゲムフィブロジル薬配合物（図４Ａ）の、及び、本発明下では合致しないゲムフィブロジル配合物（図４Ｂ、４Ｃ及び４Ｄ）の放出速度プロフィールを示す棒グラフである。
図５Ａ及び５Ｂは、本発明のゲムフィブロジル薬配合物（図５Ａ）の、及び、本発明下では合致しないゲムフィブロジル配合物（図５Ｂ）の放出速度プロフィールを示す棒グラフである。
図６は、本発明のフェニトイン薬配合物の放出速度プロフィールを示す棒グラフである。
図７は、本発明のプロゲステロン薬配合物の放出速度プロフィールを示す棒グラフである。
本発明の詳細な説明及び好ましい実施態様
疎水性活性薬剤を高い剤装薬量（即ち、５０ｗｔ％以上の量で）で、特定の界面活性剤であるポリオキシエチレン４０ステアレート及びまた錠剤分解物質と、混合することが可能であることを、本発明者等はここで見出した。この高い装薬量は、最低量の担体中に最大量の薬剤を得て、インプラント又は経口投与形態として使用するのに便利な小さいサイズの流体で活性化させられる送達装置を与えるという利点を提供する。驚くことに、その組み合わせは、その配合物が使用される流体環境に晒される場合でも、疎水性活性剤配合物を凝集しない形に保持し、その薬剤を制御して均一に放出し、次いでこれは不安定な放出プロフィール及び系の機能不全の軽減に帰着する。
本明細書中で使用される用語「活性剤」は、健康維持に役立つことを含む、有益な又は有用な結果を生じさせるために、本発明による装置によって送達させられ得るあらゆる有益な薬剤又は化合物を記述する。この用語としては、無機系の又は有機系の薬品等の薬品、殺生物剤、殺菌剤、食品添加剤、栄養剤、ビタミン、性器消毒薬、排卵抑制剤及び排卵誘発剤等の、薬又は薬品が挙げられる。この薬剤としては、末梢神経、アドレナリン作用性のレセプター、コリン作用性のレセプター、骨格筋、心臓血管系、平滑筋、血液循環系、梗概部位（synoptic site）、神経奏効体連結部位（neuroeffector junctional site）、内分泌及びホルモン系、免疫系、生殖系、骨格系、自能性薬物系、消化系及び排泄系、ヒスタミン系及び中枢神経系に作用する薬が挙げられる。適する薬剤は、例えば蛋白質、酵素、ホルモン、ポリヌクレオチド、核蛋白質、多糖類、糖蛋白質、脂蛋白質、ポリペプチド、ステロイド、鎮痛薬、局所麻酔、抗生物質剤、抗炎症薬コルチコイド、目薬及びこれらの種の合成類自体から選択され得る。
本発明に含有される活性剤は疎水性、即ちそれらは水に不溶性か又はほんの僅かにしか可溶しないものである。この定義に合致するいかなる疎水性活性剤も本発明において使用され得る。この様な活性剤は当該技術において知られているか、又は例えばThe Merck Index又はThe Physician's Desk Reference又は他の同様の製薬学又は化学の参考書を参照することによって、過度の実験を行わずにそれらは決定され得る。現在本発明で使用するのに好ましい疎水性活性剤は、プロゲステロン、フェニトイン及びゲムフィブロジルである。
１つ以上の疎水性活性剤を本発明の活性剤配合物中に混合してもよく、用語「薬剤」の使用は２又はそれ以上のこの様な活性剤の使用をいかなる方法でも排除するものではないことを理解すべきである。用語「活性剤」及び「薬」は、本明細書中で交換して使用される。
活性剤は本発明において、電荷を帯びていない分子、分子状複合体、製薬的に許容可能な酸付加塩及び塩基付加塩等の、非常に様々な化学的形態及び物理的形態で存在し得る。エステル、エーテル及びアミド等の誘導体を使用し得る。本発明による装置中に存在する活性剤又は薬の量は一般に、約０．０５ｎｇ〜１０ｇあるいはそれ以上であり得る。本発明の装置は一般に０．１〜２００ｍｇ／ｈｒを投薬する。
疎水性活性剤は本発明においては治療上効果のある量、即ち望ましい治療上の、通常は有益な効果を提供するのに必要な量で存在する。活性剤は薬剤配合物中に、５０〜９９ｗｔ％、好ましくは少なくとも６０ｗｔ％の装薬量で存在し、８５ｗｔ％以上の量でも存在し得る。
驚いたことに、疎水性活性剤を少なくとも５０ｗｔ％の量で、特定の界面活性剤であるポリオキシエチレン４０ステアレート及びまた錠剤分解物質と混合すると、動物の体内等の流体環境に晒されても、疎水性剤配合物は凝集しないことを、ここで見出した。結果として、送達系及び活性剤の送達の機能は、大いに改良され、連続的に、安定に薬剤の放出プロフィールを与える。
本発明の配合物中の、ポリオキシエチレン４０ステアレート（ＭＹＲＪ  登録商標５２−Ｓ、ＩＣＩ米国社）の量は、約１ｗｔ％〜約２５ｗｔ％、好ましくは３ｗｔ％〜約２０ｗｔ％であるであろう。
本発明で使用するための錠剤分解物質は、固体状の疎水性投薬用製剤が即座に分解するのを促進し得るものであれば、天然化学物質又はそれらの誘導体、若しくは、合成化学物質のいかなるものからも選択される。本明細書中で有用な錠剤分解物質としては、限定されるものではないが、クロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）、クロスカルメルロースナトリウム（crosscarmellulose sodium）（Ac-Di-Sol 登録商標、ＦＭＣ社）、澱粉グリコール酸ナトリウム（Explotab 登録商標、Edward Mendell社）、アルギン酸エステル、カッパー−カラゲーニン、大豆多糖類、架橋ゼラチン、イオン交換樹脂、シクロデキストリン重合体、架橋カゼイン及び低置換ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。現在本発明で使用するための好ましい錠剤分解物質は、クロスポビドン及びクロスカルメルロースナトリウムである。錠剤分解物質は、約５ｗｔ％〜約３０ｗｔ％、好ましくは約８ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の量で存在する。
上記の界面活性剤及び錠剤分解物質は当該技術分野において知られているが、これらの２つの特定の成分を、少なくとも５０ｗｔ％の高装薬量の疎水性活性剤と組み合わせて一緒に使用して、薬剤の凝集を防止するための改良された配合物を提供して、液体で活性化させられる送達装置から改良された送達を与えることは、これまでに知られていなかった。
本発明の疎水性活性剤配合物は任意に、当該技術分野において知られているような充填剤、染料、バインダー、潤滑剤、安定化剤等の更なる不活性な成分からなってもよい。
本発明の配合物は、動物の体内等の使用される流体環境に疎水性活性剤を送達するための流体で活性化させられる送達装置中で、特定に使用される。流体で活性化させられる送達装置は一般に当該技術分野において知られている。本発明は、内部区画を規定する外被、区画内の疎水性活性剤配合物、送達装置から活性剤配合物を送達するための外被に設けられた出口手段、区画内にある流体で活性化させられる膨張可能な推進部分、任意に活性剤配合物と推進部分との間に設けられる隔壁層、及び、任意に滑剤サブコートからなる、改良された送達装置に関するものであり、活性剤配合物が５０ｗｔ％以上の量の疎水性活性剤、ポリオキシエチレン４０ステアレート及び錠剤分解物質からなることを特徴とする。
図１は本発明による送達装置の１つの実施態様を説明するものである。以下の議論において、同じ参照数字は図面中の同じ要素を指すが、図面は尺度は記載されていない。図１において、装置１０は内部区画１４を取り囲むカプセル状の硬い半透性の外被１２からなる。外被１２として有用な半透性物質は、当該技術分野において知られているが、その例は、米国特許第４８７４３８８号明細書で論じられており、その全開示は参照によって本明細書中に組み入れられている。
本発明による活性剤配合物１５は、区画１４の一部に存在し、その配合物１５は少なくとも５０ｗｔ％以上の量の疎水性活性剤、界面活性剤であるポリオキシエチレン４０ステアレート及び錠剤分解物質からなる。出口部分１３は、内部区画１４と外部環境との間に通路を供給するために、活性剤配合物１５に近接して、外被１２のある部分に存在する。
装置１０は流体で活性化させられる推進部分１６を有する。多くの異なる型の流体で活性化させられる推進成分が当該技術分野において知られているが、その例は、米国特許第４８７４３８８号明細書で詳細に論じられており、予め本明細書中に参照によって組み入れられており、例えば、水膨張性組成物、浸透性で効果のある溶質、基本の浸透性ポンプ又は気体生成組成物等が挙げられ得る。移動可能な不活性な隔壁層（図示せず）は、任意に活性剤配合物１５と推進部分１６とを分けるために存在していてもよく、好ましい実施態様においては、その隔壁は、流体の通過に対し実質的に不浸透性である。
装置１０は任意に、水可溶性であり、使用される流体環境で溶解するサブコート１８を有していてもよい。サブコート１８は、本発明に必須ではないが、それが存在すると、水和した状態で、推進部分１６の膨張作用の結果として、それが活性剤配合物１５が区画１４内を移動し出口部分１３に向かい、そこから出るのを助けるための滑剤手段を提供する。滑剤サブコート１８は、ゼラチン等の水可溶性、水和可能な物質、１成分としてゼラチンを有する市販物質、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びそれらの誘導体等から選択され得る。
図２は本発明の他の実施態様を説明するものである。装置２０は、半透性壁１２、出口部分１３、内部区画１４及び流体で活性化させられる推進部分１６からなる。装置２０は、本発明による疎水性活性剤配合物を有し、その配合は３つの錠剤１５ａ、１５ｂ及び１５ｃとして存在している。この外形は単なる実例であり、その装置は図２に示される数以外の数の薬剤錠剤を有していてもよい。
装置２０は初期に２つの部分、本体部分１８ａ及びキャップ部分１８ｂからなり、カプセルを形成する滑剤サブコート１８を有している。半透性外被１２の添加前に、活性剤配合物の錠剤１５ａ、１５ｂ及び１５ｃ、並びに、推進部分１６を最初に受け入れて、含有するために、カプセル１８は装置２０の製造に有用である。装置２０が流体環境中に置かれると、カプセル１８は水和して連続的な滑剤サブコートを形成する。
図１及び２は本発明による様々な送達装置を説明するが、送達装置は他の形、大きさ及び本発明の疎水性活性剤を生物学的使用環境に送達させるための形態を取り得るので、これらの投薬用製剤は本発明を限定するものとして解釈されるものではないことが理解されるべきである。送達装置は、定温動物、哺乳類、人間等の動物に疎水性活性剤を送達するために使用され得る。送達装置は、病院、診療所、個人病院、家畜病院、農場、動物園、研究所及び他の使用される流体環境で使用され得る。現在好ましい使用環境は、人間の胃腸系からなる。しかしながら、その装置はこの様な使用に限定されない。使用環境は、腹膜、膣、又は反芻胃（次いで、高濃度の成分が反芻胃中で装置を維持するために利用される）等の体腔からなり得る。装置はまた、皮下インプラントとしても利用され得る。単一の投与装置又は複数の投与装置が、患者に治療プログラムの間投与され得る。
実施例１
以下に従って、図２の装置に相当する薬送達装置を、胃腸系にゲムフィブロジルを投与するために製造した。
ゲムフィブロジル８５．０ｗｔ％、クロスカルメルロースナトリウム（Ac-Di-Sol 登録商標、ＦＭＣ社）８．０ｗｔ％、ポリオキシエチレン４０ステアレート（ＭＹＲＪ  登録商標５２−Ｓ）３．０ｗｔ％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｅ５）３．０ｗｔ％、コロイダル二酸化ケイ素０．５ｗｔ％及びストアリン酸マグネシウム０．５ｗｔ％を有する薬層配合物を、最初に最初の４つの成分をそれぞれ４０メッシュの篩を通し、次いでそれらを一緒に混合することによって調製した。エタノールをゆっくりと混合物に添加し、一様な濃度の湿潤した塊が得られるまで、混合物と混合した。湿潤した塊を篩に通し、次いでオーブン中で乾燥させた。次いで、二酸化ケイ素とステアリン酸マグネシウムを粒状物に添加し、混合した。薬層粒状物を、それぞれが２１２ｍｇの単層の平面−平面型の錠剤及びそれぞれが２８２ｍｇの平面−丸型の錠剤になるまで、１７／６４インチの、丸型孔あけ器を有する圧縮機を使用して、圧縮した。
カルボキシメチルセルロースナトリウム（７Ｈ４Ｆ）５８．７５ｗｔ％、塩化ナトリウム３０．０ｗｔ％、ＨＰＭＣ  Ｅ５  ５．０ｗｔ％、酸化鉄赤１．０ｗｔ％、ヒドロキシプロピルセルロース（ＥＦ）５．０ｗｔ％及びステアリン酸マグネシウム０．２５ｗｔ％を有する浸透性推進部分錠剤を、最初に最初の４つの成分をそれぞれ４０メッシュの篩を通し、次いで流動床造粒器中でそれらを一緒に混合して、均一な粒状物が形成されるまで、精製水中の溶液中のヒドロキシプロピルセルロースと共にに混合物を噴霧することによって調製した。これらの粒状物を８メッシュの篩を通し、ステアリン酸マグネシウムと混合した。浸透性の粒状物を、それぞれが２５０ｍｇの単層の平面−丸型の錠剤になるまで、１７／６４インチの、丸型孔あけ器を有する圧縮機を使用して、圧縮した。
装置を組み立てるために、２片の大きさ「０」に引き延ばされたゼラチンカプセルの一片の底に、１つの浸透性錠剤を挿入した。２つの平面−平面薬層錠剤を浸透性錠剤の上のカプセル中に挿入した。１つの平面−丸型薬層錠剤を、ゼラチンカプセルの他の部分の底に挿入し、この２つのカプセル片をしっかりと嵌め合わせた。次いで、カプセルを半透性壁でコーティングした。尚、その壁組成物は、アセチル含量が３９．８％の酢酸セルロース７５．０ｗｔ％及び分子量が３３５０のポリエチレングリコール２５．０ｗｔ％からなる。壁形成組成物をアセトン／メタノール（８０／２０、ｗｔ／ｗｔ）混合溶媒中に溶解させて、固形分４％の溶液を作った。この壁組成物をカプセル上に噴霧して、約１００ｍｇの膜重量を与えた。最後に、カプセルの薬層の端の半透膜の壁を通して、出口孔（１５５ｍｉｌ又は１９０ｍｉｌ）を機械的にあけた。残渣の溶媒を、３０℃、湿度５０％で３日間装置を乾燥することによって除去した。
装置を人工の腸内流体（ＡＩＦ）中に置くことによって、装置の放出特性を試験した。それらを除去し、一時間毎の間隔で新しいＡＩＦ中に置き、前の流体でゲムフィブロジルの存在を試験した。装置は、平均速度９０．０ｍｇ／ｈｒで、６時間で薬の９０％を放出して、ゲムフィブロジルを送達することが判った。
実施例２
実施例１の方法に従って、以下の組成物を有するゲムフィブロジル装置を調製した。
ゲムフィブロジル配合物は、ゲムフィブロジル６６．７ｗｔ％、ステアリン酸マグネシウム０．５ｗｔ％、ＭＹＲＪ  ５２−Ｓ  ５．０ｗｔ％、Ac-Di-Sol １０．０ｗｔ％、リン酸ナトリウム１２．８ｗｔ％及びＨＰＭＣ  Ｅ−５  ５．０ｗｔ％であった。装置中のゲムフィブロジル配合物の最終重量は６００ｍｇであった。
浸透性推進部分組成物は、カルボキシメチルセルロースナトリウム  ７Ｈ４Ｆ  ５８．５ｗｔ％、塩化ナトリウム３５．０ｗｔ％、ＨＰＭＣ  Ｅ−５  ６．０ｗｔ％、酸化鉄赤０．２５ｗｔ％及びステアリン酸マグネシウム０．２５ｗｔ％であった。装置中のこの組成物の最終重量は３００ｍｇであった。
半透膜壁は、酢酸セルロース３９８−１０（アセチル含量が３９．８％）７０．０ｗｔ％及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  Ｋ２９−３２）３０．０ｗｔ％であった。膜の最終重量は７４．６ｍｇであった。出口孔は１９０ｍｉｌであった。
これらの装置のゲムフィブロジル放出を、実施例１の方法に従って、人工の胃内流体（ＡＧＦ）中で試験した。放出速度プロフィールを図３Ａに示す（ｎ＝４）。
比較の目的のために、ＭＹＲＪ  ５２−Ｓもクロスカルメルロースも用いない、従来技術のゲムフィブロジル配合物を有する装置を調製した。このゲムフィブロジル配合物の組成は、ゲムフィブロジル６６．７ｗｔ％、ステアリン酸マグネシウム０．５ｗｔ％、リン酸ナトリウム２７．８ｗｔ％及びＨＰＭＣ  Ｅ−５  ５．０ｗｔ％であった。装置のゲムフィブロジル放出を上述の通りに試験し、放出速度プロフィールを図３Ｂに示す（ｎ＝４）。
実施例３
実施例１の方法に従って、下記表Ａの配合を有するゲムフィブロジルを含有する装置を調製した。
0004015184.tif 000002
比較の目的のために、実施例２のゲムフィブロジル装置に対する、装置のゲムフィブロジルの放出をＡＧＦ中で試験した。放出速度プロフィールを図４Ａ（界面活性剤と錠剤分解物質を有する、配合Ａ；図３Ａと同様のグラフ；ｎ＝４）、図４Ｂ（界面活性剤を有さない、配合Ｂ；ｎ＝３）、図４Ｃ（錠剤分解物質を有さない、配合Ｃ；ｎ＝４）、及び、図４Ｄ（界面活性剤も錠剤分解物質も有さない、配合Ｄ；ｎ＝４）に示す。
実施例４
実施例１の方法に従って、下記表Ｂの配合を有するゲムフィブロジルを含有する装置を調製した。
0004015184.tif 000003
比較の目的のために、装置のゲムフィブロジルの放出をＡＧＦ中で試験した。放出速度プロフィールを図５Ａ（界面活性剤と錠剤分解物質を有する、配合Ａ；ｎ＝３）、及び、図４Ｂ（界面活性剤を有さない、配合Ｂ；ｎ＝３）に示す。
実施例５
一般的には実施例１の方法に従って、本発明に従い、図１の装置に相当するフェニトインを含有する装置を調製した。
フェニトイン薬錠剤組成は、フェニトイン６０．０ｗｔ％、ソルビトール１６．０ｗｔ％、ＭＹＲＦ  ５２−Ｓ  １０．０ｗｔ％、Ac-Di-Sol １０．０ｗｔ％、ステアリン酸マグネシウム１．５ｗｔ％及びＰＶＰ  Ｋ２９−３２  ２．５ｗｔ％であった。フェニトイン組成物を、４６０．０ｍｇの単層の引き延ばされた平面−丸型錠剤に圧縮した。
浸透性推進部分錠剤の組成は、実施例１と同様であった。装置中の推進部分の最終重量は１８４．０ｍｇであった。
装置を組み立てるために、実験室用のカーバー（Carver）圧縮機又は垂直圧縮機のどちらかを使用して、上記のフェニトイン配合物４６０ｍｇ及び浸透性組成物１８４ｍｇを一緒に圧縮して、２層のカプセルを形成させた。次いで、Natrosol９５．０ｗｔ％及びＰＥＧ  ３３５０  ５．０ｗｔ％からなる滑剤積層サブコートを、２層の薬／浸透性カプセル上に噴霧コーティングした。積層コーティングされたカプセルを乾燥し、次いで外層の半透性の壁をコーティングした。半透膜組成は、酢酸セルロース３９８−１０  ８５．０ｗｔ％及びＰＥＧ  ３３５０  １５．０ｗｔ％であった。装置を覆う膜の最終重量は４９．０ｍｇであった。次いで、１９０ｍｉｌの出口孔をカプセルの薬の端の壁にあけた。
これらの装置のフェニトイン放出を、実施例１の方法に従って、ＡＩＦ中で試験した。放出速度プロフィールを図６に示す（ｎ＝５）。
実施例６
一般的には実施例１の方法に従って、図１の装置に相当する、本発明によるプロゲステロンを含有する装置を調製した。
プロゲステロン薬錠剤組成は、プロゲステロン６０．０ｗｔ％、ポリエチレンオキサイド（Polyox  登録商標  Ｎ１０）９．５ｗｔ％、ＭＹＲＪ  ５２−Ｓ  １２．０ｗｔ％、架橋ポリビニルピロリドン（ＸＬ−１０；クロスポビドン）１５．０ｗｔ％、ステアリン酸マグネシウム０．５ｗｔ％及びＨＰＭＣ  Ｅ−５  ３．０ｗｔ％であった。
浸透性推進部分錠剤の組成は、実施例１と同様であった。
装置を組み立てるために、実施例４の方法に従って、上記のプロゲステロン配合物５００ｍｇ及び浸透性組成物２５０ｍｇを一緒に圧縮して、２層のカプセル型の錠剤を形成させた。Natrosol  ９５．０ｗｔ％及びＰＥＧ  ３３５０  ５．０ｗｔ％からなる滑剤積層サブコート（４３．４ｍｇ）を、半透膜でコーティングする前に、薬／浸透性の２層のカプセル上にコーティングした。半透膜組成は、酢酸セルロース３９８−１０  ９０．０ｗｔ％及びＰＥＧ  ３３５０  １０．０ｗｔ％であった。装置を覆う膜の最終重量は８５．０ｍｇであった。出口孔は１９０ｍｉｌであった。
これらの装置のプロゲステロン放出を、実施例１の方法に従って、ＡＩＦ中で試験した。放出速度プロフィールを図７を示す（ｎ＝３）。
実施例７
実施例１の方法に従ってゲムフィブロジルを含有する装置を調製した。装置の薬層及び浸透性層組成物は、実施例１のものと同様であった。半透性壁組成は、酢酸セルロース３９８−１０  ８５．０ｗｔ％及びＰＥＧ  ３３５０  １５．０ｗｔ％であり、重量は１２５ｍｇであった。
この装置のゲムフィブロジル放出を、ＡＩＦ中で試験したところ、それらは、平均速度３０．０ｍｇ／ｈｒで、１８時間で薬の９０％を放出して、薬を伝達した。
実施例８
実施例１の方法に従って、異なるゲムフィブロジルを含有する装置を調製した。浸透性層の組成は、実施例１のものと同様であり、浸透性錠剤は３００ｍｇであった。半透性壁膜組成もまた、実施例６のものと同様であり、この実施例の装置中で１５０ｍｇであった。
ゲムフィブロジル薬層配合物の組成は、ゲムフィブロジル６６．７ｗｔ％、クロスカルメルロースナトリウム１４．３ｗｔ％、ポリオキシエチレン４０ステアレート５．０ｗｔ％、ポリエチレンオキサイド（Polyox  登録商標  Ｎ１０）９．５ｗｔ％、ＨＰＭＣ  ３５  ３．０ｗｔ％、コロイダル二酸化ケイ素１．０ｗｔ％及びステアリン酸マグネシウム０．５ｗｔ％であった。この実施例の装置中の薬配合物は、１つの平面−丸型錠剤と、２つの平面−平面型錠剤とからなり、それぞれ１３３ｍｇであった。
この装置のゲムフィブロジル放出を、ＡＩＦ中で試験したところ、それらは、平均速度２０．０ｍｇ／ｈｒで、１８時間で薬の９０％を放出して、薬を送達した。
実施例９
実施例１の方法に従って、本発明によるプロゲステロンを含有する装置を調製した。
プロゲステロン薬錠剤の組成は、プロゲステロン６０．０ｗｔ％、ＭＹＲＪ  ５２−Ｓ  １６．５ｗｔ％、Aci-Di-Soi  ２０．０ｗｔ％、ＨＰＭＣ  Ｅ−５  ３．０ｗｔ％及びステアリン酸マグネシウム０．５ｗｔ％であった。この装置中の薬錠剤の全重量は５００ｍｇであった。
浸透性の推進部分錠剤の組成は実施例１と同様であった。装置中の推進部分の重量は２５０ｍｇであった。
装置を組み立てるために、１つの浸透性錠剤と２つの薬錠剤（２２０ｍｇの１つの平面−平面型錠剤及び２８０ｍｇの１つの平面−丸型の錠剤）を大きさ「０」のゼラチンカプセル中に挿入した。カプセルを、この実施例の装置中で、実施例６のものと同じであり、１００ｍｇの半透性壁膜組成物を用いてコーティングした。
この装置のプロゲステロン放出を、ＡＩＦ中で試験したところ、それらは、平均速度１３．５ｍｇ／ｈｒで、２０時間で薬の９０％を放出して、薬を送達した。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
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