(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
鏡像体的に純粋な一般式１ａ又は１ｂ、
【化２】
0003915002.tif 000009
〔式中、ｎは整数２、３、４、５、６又は７を表す。〕のピリジルシクロアルキルエチルアミンを製造するための方法であって、
（ａ）次式２のシアノピリジンを、不活性な反応媒質中においてマグネシウムの存在下に次式３のハロメチルシクロアルカンと反応させ、反応終了後、該反応混合物を酸性条件下に加水分解し、得られた次式４
【化３】
0003915002.tif 000010
のケトンを単離し、
（ｂ）該式４のケトンを、次式５のＲ−又はＳ−フェニルエチルアミンと脱水反応させ、得られた次式６のケチミン
【化４】
0003915002.tif 000011
を単離し、
（ｃ）該式６のケチミンを、不活性の極性溶媒中において還元剤と反応させ、反応終了後、塩基性化合物の水溶液でｐＨを８より高くに調整し、前記還元反応により得られた次式７ａ及び７ｂ
【化５】
0003915002.tif 000012
のジアステレオマーを反応混合物から非極性溶媒を用いて抽出し、ジアステレオマーの混合物の形で単離し、
（ｄ）該式７ａ及び７ｂのジアステレオマー混合物を不活性溶媒中において、該ジアステレオマー混合物と塩を形成する能力のある、Ｃ１〜６の低級アルコールに予め溶解させた酸と反応させて対応するジアステレオマーの塩とし、これにより望みの該式７ａ又は７ｂのジアステレオマーの塩を濃縮して単離し、
（ｅ）該ジアステレオマーの塩を極性溶媒中に溶解又は懸濁させ、水素の転位を触媒する能力のある触媒の存在下に50乃至100 ℃の温度において、水素供与体と反応させて脱ベンジル化し、反応後、塩基性物質を用いて、塩から前記式１ａ又は１ｂ〔式中、ｎは整数２、３、４、５、６又は７を表す。〕の化合物を遊離させて単離すること、
を特徴とする方法。
【請求項２】
（ａ）該式２のシアノピリジンを、トリアルキルハロシランを含んでいてよい炭化水素又はジアルキルエーテル中において、マグネシウムの存在下に該式３のハロメチルシクロアルカンと40〜70℃の範囲の温度において反応させ、反応終了後、反応混合物を希無機酸を用いて加水分解し、得られた該式４のケトンを単離し、
（ｂ）該式４のケトンを、水との共沸混合物を形成することのできるハロアルカン又は芳香族炭化水素であってよい溶媒中において還流条件下に、縮合反応を触媒するスルホン酸誘導体の存在下に又はシリカゲルの存在下に、該式５のＲ−又はＳ−フェニルエチルアミンと脱水反応させ、得られた該式６のケチミンを単離し、
（ｃ）該式６のケチミンをアルコールに溶解させ、そしてホウ素又はアルミニウムの水素化錯体と10℃より下の温度において反応させ、反応終了後、アルカリ金属水酸化物の水溶液によってｐＨを８より上に調整し、該反応により得られた該式７ａ及び７ｂのジアステレオマーをジアルキルエーテルを用いて反応混合物から抽出し、ジアステレオマー混合物の形で単離し、
（ｄ）該式７ａ及び７ｂのジアステレオマーの混合物を低級カルボン酸の低級アルキルエステル中において、40〜60℃の温度において、該ジアステレオマー混合物と塩を形成する能力のある、Ｃ１〜６の低級アルコールに予め溶解させた有機酸と反応させて対応するジアステレオマーの塩として濃縮し、これにより望みの該式７ａ又は７ｂのジアステレオマーの塩を濃縮して単離し、
（ｅ）該ジアステレオマーの塩をＣ１〜６の低級アルカノール中に溶解又は懸濁させ、50乃至65℃の温度において溶解させ、水素の転位を触媒する能力のあるプラチナ活性炭触媒の存在下に水素供与体と反応させて脱ベンジル化し、反応後、窒素含有塩基を用いて、塩から前記式１ａ又は１ｂの化合物を遊離させて単離すること、
を特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
（ａ）該式２のシアノピリジンを、トリメチルクロロシランを含んだメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル溶媒中において、マグネシウムの存在下に該式３のブロモメチルシクロアルカンと50〜60℃の範囲の温度において反応させ、反応終了後、反応混合物を半濃塩酸又は半濃硫酸を用いて加水分解し、得られた該式４のケトンを単離し、
（ｂ）該式４のケトンを、トルエンとの共沸混合物蒸留を用いて、シリカゲルの存在下に該式５のＲ−又はＳ−フェニルエチルアミンと脱水反応させ、得られた該式６のケチミンを単離し、
（ｃ）該式６のケチミンをエタノールに溶解させ、そして水素化ホウ素ナトリウム又は水素化アルミニウムリチウムと10℃より下の温度において反応させ、反応終了後、水酸化ナトリウム水溶液によってｐＨを９より上に調整し、該反応により得られた該式７ａ及び７ｂのジアステレオマーをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを用いて反応混合物から抽出し、ジアステレオマー混合物の形で単離し、
（ｄ）該式７ａ及び７ｂのジアステレオマーの混合物を低級カルボン酸の低級アルキルエステル中において、40〜60℃の温度において、予めエタノールに溶解させたフマル酸又はシュウ酸と反応させて対応するジアステレオマーのフマル酸塩又はシュウ酸塩とし、これにより望みの該式７ａ又は７ｂのジアステレオマーの塩を濃縮して単離し、
（ｅ）該ジアステレオマーの塩をエタノール中に溶解又は懸濁させ、55乃至60℃の温度において溶解させ、パラジウム活性炭（10％Ｐｄ）の存在下に水素供与体としてのシクロヘキセンと反応させて脱ベンジル化し、反応後、濃アンモニア溶液でよいアンモニア溶液を用いて、塩から前記式１ａ又は１ｂの化合物を遊離させて単離すること、
を特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項４】
鏡像体的に純粋な一般式７ａまたは７ｂ、
【化５】
0003915002.tif 000013
〔式中、ｎは整数２，３，４，５，６又は７を表す。〕のピリジルシクロアルキルアミンの塩を製造するための方法であって、式７ａ及び７ｂのジアステレオマー混合物を不活性溶媒中で二塩基酸と混合し、生成した該ジアステレオマーの一方の塩を他方のジアステレオマーの塩から結晶化によって分離することを特徴とする方法。
【請求項５】
該不活性溶媒は低級カルボン酸（Ｃ１〜６）の低級アルキルエステル（Ｃ１〜６）である請求項４記載の方法。
【請求項６】
該不活性溶媒は酢酸エチルである請求項４記載の方法。
【請求項７】
該二塩基酸はフマル酸又はシュウ酸である請求項４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般式１ａ及び１ｂ
【化６】
0003915002.tif 000002
〔式中、ｎは整数２、３、４、５、６又は７を表す。〕の、新規の鏡像体的に純粋なピリジルシクロアルキルエチルアミンに関する。
【０００２】
【従来の技術】
そのようなアミンは、ロイコトリエン生合成阻害剤でその性質故に取り分け喘息の治療に有効な薬物として使用することのできる縮合オキサゾール及びチアゾール誘導体の合成のための中間体として重要である。このタイプの化合物は、先行技術より既知である（ヨーロッパ特許出願0535521 ）。
【０００３】
そのようなアミンを製造するための方法もまた先行技術に知られている。すなわち、一つの可能性は、次式に示すように、２−ピリジンカルボキシアルデヒドを適当なアミノアルコールと反応させることによって、４位において置換された２−ピリジル−１，３−オキサゾリジン誘導体（この化合物はそのイミンと平衡している）を得ることである。
【０００４】
【化７】
0003915002.tif 000003
【０００５】
ハロゲン化シクロヘキシルメチルマグネシウムとの更なる反応によって、グリニアール付加して、対応するジアステレオマー・シクロアルキルピリジルメチルアミンを得ることができ、これは、誘導体としたヒドロキシメチル置換基の酸化的脱離の後、所望のキラルなアミンを与える。Ｙがイソプロピルを表すときは、これら２つのジアステレオマー・アミンの比率は、87：13である。
【０００６】
代わりの一合成方法は、シクロヘキシルメチル−２−ピリジルケトンから開始し、これを、縮合反応においてバリノールと反応させて対応する置換１，３−オキサゾリジン誘導体を得る。これもやはり次式のように、その対応するイミンと平衡している。
【０００７】
【化８】
0003915002.tif 000004
【０００８】
該イミン官能基の触媒水素添加は、対応するジアステレオマー・アミンをもたらす。Ｒ−アミノアルコールより始めると、２種のジアステレオマーの比率ＳＲ：ＲＲは、98：２となる（ここに置換基Ｙはフェニル基である）。続く過ヨウ素酸ナトリウムによる酸化的脱離が、反応の最終ステップにおいて望みのアミンを与える〔C.K. Miao, R. Sorcek and P.-J. Jones, Tetrahedron Lett. 34 (14), 2259 〕。
【０００９】
加えて、先行技術において知られている別の一方法は、α−（シクロヘキシルメチル）−２−ピリジルメチルアミンのラセミ混合物が、（適当なアミノ酸と反応させることによって）対応するジアステレオマー・アミドを介して分離される〔C.K. Miao, R. Sorcek and J. H. Nagel, Org. Prep. Preced. Int. 24(1), 1987.〕。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
先行技術において知られているこれらの方法の全ての欠点は、特に、種々の反応経路によって得られた鏡像体アミンを、例えばラセミ体の反復結晶化などのような時間と経費を要する方法によって個々の鏡像体に分離しなければならないことである。
【００１１】
本発明の目的は、従って、先行技術に知られている方法の欠点を克服することである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
この目的を達成するため、本発明によれば、第１の反応ステップとし、次式２のシアノピリジンを、次式３のシクロアルキルハロメタンと反応させる。
【化９】
0003915002.tif 000005
【００１３】
この種の反応は、それ自身先行技術において既知である〔J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition, John Wiley & Sons, New York 1985, p. 828.及び引用文献〕。そこにおいて使用されているハロゲン化合物は、好ましくは対応するブロモシクロアルカンである。グリニアール試薬の添加は、例えば石油エーテル画分又はトルエン等のようなアルキル芳香族化合物その他の炭化水素、又はジエチルエーテル等のようなジアルキルエーテルを含む、不活性な反応媒質中において行われる。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを反応媒質として用いるのが特に好ましい。また、これらの溶媒の混合物を用いることもできる。
【００１４】
反応温度は広い範囲内において自由に選択することができ、過度に低温では不十分な反応速度であるということと、過度に高温では副生成物や分解物物の形成があるということと、そして反応媒質の物理的性質とによってのみ、温度範囲が制限される。反応温度としては40〜70℃が好ましく、温度範囲50〜60℃が特に好ましい。グリニアール反応は、好ましくはトリアルキルハロシランの存在下において行われ、そのうちトリメチルクロロシランが最も好ましい。
【００１５】
この方法によって製造されるケチミンは、酸の助けを借りて加水分解される。該酸としては薄めた無機酸が好ましく、最も好ましいのは半濃塩酸又は半濃硫酸である。
【００１６】
この加水分解反応で得られた式４のケトンを、次のステップにおいて、鏡像体的に純粋な次式５のフェニルエチルアミンと、共沸混合物による脱水反応条件下すなわち、水と共沸混合物を形成することのできる溶媒と共に還流条件下に反応させて、対応する式６のケチミンを得る。
【００１７】
【化１０】
0003915002.tif 000006
【００１８】
そのような溶媒としては、例えば、クロロホルム等のようなハロゲン化炭化水素、ベンゼンやトルエン等のような炭化水素が含まれる、これらのうちトルエンが特に好ましい。同時に加えられる溶媒は、好ましくは、例えばジクロロメタン又はクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素、又は芳香族若しくはアルキル芳香族化合物であり、トルエンが特に好ましい。
【００１９】
この反応を触媒する補助剤は、先行技術において周知である。好ましくはスルホン酸誘導体が用いられ、それらのうちｐ−トルエンスルホン酸水和物が特に好ましい。
【００２０】
シリカゲルの存在下に脱水反応を行うのが特に好ましい。
【００２１】
脱水反応後、反応混合物を吸引濾過し、減圧下、好ましくは水流ジェット減圧下に蒸発させて濃縮する。
【００２２】
得られた該式６のケチミンを次式７ａ及び７ｂへと還元するためには、それを先ず、還元反応条件において不活性である極性溶媒に溶解させる。低級アルカノールが好ましく、それらのうちエタノールが最も好ましい。
【００２３】
【化１１】
0003915002.tif 000007
【００２４】
ケチミンの還元はそれ自体先行技術において既知であり、水素化錯体を用いて行うことができる。ホウ素又はアルミニウムの水素化錯体が好ましい。還元剤として水素化ホウ素ナトリウム又は水素化アルミニウムリチウムを使用するのが特に好ましい〔N.G. Gaylord, Reduction with Comploex Metal Hydrides, Wiley, New York 1965; A. Hajos, Complex Hydrides, Elsevier, New York, 1979;  V . Bazant, M. Capka, M. Cerny, V. Chvalovsky, K. Kochloefl, M. Kraus and J. Malek, Tetrahedron Lett., 2, 2303.〕。
【００２５】
好ましくは、還元剤の溶液を添加するとき、例えば水素化ホウ素ナトリウムを用いるときには、温度は10℃を超えるべきではない。それを加えた後、反応溶液を室温、すなわち約25℃まで加熱し、次いで、塩基性化合物、好ましくはアルカリ金属水酸化物、特にこのましくは１Ｎ水酸化ナトリウム溶液により、ｐＨを８より上、好ましくは９より上に調節する。溶媒を溜去した後、残渣を非極性溶媒、好ましくはジアルキルエーテル、最も好ましくはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで、水に対して抽出する。
【００２６】
得られた式７ａ及び７ｂのジアステレオマー・アミン混合物を、望みのアミンの濃縮を達成するよう、好ましくはフマル酸又はシュウ酸等のような、適当な酸と反応させる。フマル酸が特に好ましい。
【００２７】
ジアステレオマー塩を得るためには、アミン７ａ及び７ｂを先ず不活性溶媒に溶解させる。好ましい溶媒は、低級カルボン酸（Ｃ１〜６）の低級アルキルエステル（Ｃ１〜６）であり、それらのうち酢酸エチルが特に好ましい。僅かに加温した溶液に、好ましくは40〜60℃、最も好ましくは50℃の温度において、アミン７ａ又は７ｂと塩を形成するのに適した二塩基酸（ＨＸＸＨ）の極性溶媒中の溶液を加える。用いる溶媒は、好ましくは低級アルカノール、最も好ましくはエタノールである。
【００２８】
こうして得られた望みのジアステレオマーの塩を単離し、極性溶媒、好ましくは低級アルカノール、最も好ましくはエタノールに、50乃至100 ℃、好ましくは50〜65℃、最も好ましくは55〜60℃の範囲の温度にて溶解させ、水素の転位を触媒することのできる触媒の存在下に水素供与体と反応させる。
【００２９】
【化１２】
0003915002.tif 000008
【００３０】
触媒及び適当な水素供与体は、先行技術において知られている〔例えば、G. Brieger and T.J. Nestrick, Chem. Rev., 74 (1974) 567 〕。好ましい触媒は、パラジウム活性炭であり、10％パラジウムを含むそのような触媒が特に好ましい。
【００３１】
シクロヘキセンが、水素供与体として好ましく使用される。
【００３２】
脱ベンジル化が終了した後、反応混合物を約50℃の温度まで冷却し、触媒を除去し、水で洗浄する。こうして得られた鏡像体アミンを減圧溜去し次いで水非混和性の抽出溶媒で抽出する。抽出剤としては、好ましくは、ジアルキルエーテルが用いられ、それらのうちメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルが特に好ましい。
【００３３】
水で洗浄すると、タイプ１の（本実施例１ａの）アミンは、例えばコハク酸塩の形で、水相へ移る。この水相を、塩基性化合物、好ましくはアンモニア溶液、最も好ましくは濃アンモニア溶液でアルカリ性とし、そして水非混和性の溶媒、好ましくはハロゲン化炭化水素、最も好ましくはジクロロメタンで、抽出する。抽出液を乾燥させた後、合わせた抽出液を減圧溜去し、望みのアミンを粗生成物として得、これを極性溶媒、好ましくはケトン、最も好ましくはアセトンに溶解させた後、例えばシュウ酸で対応する結晶性シュウ酸塩に変える。
【００３４】
前記の目的は、以下の実施例に記述されたステップによって達成される。本明細書を読むことにより当業者に明らかとなる該方法の他の具体化もある。しかしながら、これらの実施例及びそれに関連した詳細は、単に説明のためにのみ提示されており、本発明を限定するものと解してはならない。
【００３５】
記述された方法を用いて、例えば、１−Ｓ−（２−ピリジル）−２−シクロヘキシルアミンを96.1％の割合で、半シュウ酸塩の形で単離することができる。しかしながら、本発明の方法はまた、他の所望の鏡像体又はジアステレオマーを合成するのにも使用できる。
【００３６】
【実施例】
〔１〕  （２−ピリジル）−シクロヘキシルメチルケトン
73ｇ（３グラム原子）のマグネシウムと532 ｇ（3.0 モル）のブロモメチルシクロヘキサンとを1540ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中で、44ｇ（0.2 モル）の塩化トリメチルシリルを加えて52〜58℃にて穏やかに18乃至20時間還流させることにより調製したグリニアール溶液に、1200ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに溶解させた208 ｇ（２モル）の２−シアノピリジンを、０〜20℃の範囲の温度にて加え、混合物を更に１時間反応させた。得られた粘稠な懸濁液を更なる800 ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈した。反応終了後、混合物を1500ｍｌの水で５℃にて分解し、次いで冷却しつつ450 ｍｌの半濃塩酸で15〜25℃にて30分間処理した。１時間後、各相を分離した。有機相を水で洗浄し、乾燥させそして回転式エバポレーターを用いて約500 ｍｂａｒの圧力下に40℃にて蒸発させた。
【００３７】
ピリジルシクロヘキシルメチルケトンが、粗油状物として粗収率108 〜109 ％で得られ、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）含量80〜89％であり、87〜96％の理論収率に相当した。
【００３８】
＜薄層クロマトグラフィー＞
市販のシリカゲルプレートMerck Si 60 F 254
展開溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル＝80／20（Ｖ／Ｖ）
試薬：ＵＶ光、254 ｎｍ
ドラーゲンドルフ試薬
【００３９】
〔２〕  １−（Ｓ）−１−（１’−（Ｓ）−フェニルエタン−１−イル）アミノ−１−（ピリジン−２−イル）−２−シクロヘキシルアミン（「Ｓ，Ｓ−ジアステレオマー」）
207 ｇのピリジル−シクロヘキシルメチルケトン（ＧＣ＝89.2％、0.91モルに対応）を、136 ｇ（1.12モル）のＳ−（−）−１−フェニルエチルアミン、500 ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸水和物及び136 ｇのMerck シリカゲル（0.063 〜0.2 ｍｍ）と共に、2100ｍｌのトルエン中で４〜５時間、水分離装置を用いて還流させた。
【００４０】
次いで、反応混合物を吸引濾過し、回転式エバポレーターを用いて蒸発させた。残渣を2100ｍｌのエタノールと合わせ38.6（1.02モル）の固形のＮａＢＨ4 を溶液に40分間かけて加え、その間、温度を約10℃に維持した。混合物を更に3.5 時間反応させ、その間内部温度は25℃に上昇した。これを60ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ９に調製し、80ｍｂａｒの圧力下に40℃にてエタノールを溜去した。残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（800 ｍｌ＋400 ｍｌ）及び水（1800ｍｌ）で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過して溜去した。285 ｇの粗油状物が、鏡像体含量ＳＳ：ＲＳ＝９０：１０で単離された。
【００４１】
＜薄層クロマトグラフィー＞
市販のシリカゲルプレートMerck Si 60 F 254
展開溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル／エタノール＝80／20／３（Ｖ／Ｖ／Ｖ）
【００４２】
ジアステレオマー混合物を、粗油状物（約285 ｇ）として3990ｍｌの酢酸エチルに室温にて攪拌しつつ溶解させ、1800ｍｌのエタノール中の107 ｇのフマル酸（0.924 モル）の温溶液（50℃）と合わせた。
【００４３】
混合物を室温にて更に２時間攪拌し、吸引濾過した。
【００４４】
こうして単離された結晶を真空乾燥カップボード中で約120 ｍｂａｒの圧力下に約６時間かけて60℃にて、重力が一定になるまで乾燥させた。
収率：  201.6 ｇのＳ，Ｓ−ジアステレオマー・フマル酸塩（１：１）＝ピリジルケトンに基づき52.4％。
【００４５】
融点：  98−102 ℃
キラルＨＰＬＣ：  Ｓ，Ｓ−鏡像体99.7％
【００４６】
〔３〕  １−Ｓ−（２−ピリジル）−２−シクロヘキシルエチルアミン
40ｇ（0.094 モル）のＳ，Ｓ−ジアステレオマー・フマル酸（１：１）を、800 ｍｌのエタノール中に内部温度55〜60℃にて溶解させた。80ｇ（0.94モル）のシクロヘキセンをこれに素早く加え、そして12.8ｇのパラジウム／活性炭（Degussa AGの10％ E 10 ND）及び120 ｍｌの水を加えた。混合物を４〜５時間還流させた。次いで反応混合物を50℃まで冷却し、吸引濾過して触媒を除去し、これを20ｍｌの脱イオン水で濯いだ。回転式エバポレーターを用いて40℃にて120 ｍｂａｒの圧力下に、この澄明な溶液を蒸発させて油状の残渣を得た。これをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２×100 ｍｌ）で抽出し、水（１×80ｍｌ）で洗浄した。このアミンは、コハク酸塩の形で水相に含まれる。
【００４７】
これを15ｍｌの濃アンモニア水でアルカリ性とし、ジクロロメタンで抽出（２×100 ｍｌ）した。有機抽出液を合わせ硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、回転式エバポレーターを用いて40℃にて600 ｍｂａｒの圧力下に蒸発させて油状の残渣とした。11.9ｇ（0.0582モル）の粗生成物が油状物として得られた。これを150 ｍｌのアセトンに溶解させ、35ｍｌのアセトン中の2.62ｇのシュウ酸（0.0291モル）の溶液と合わせた。１時間の攪拌の後、析出した中性のシュウ酸塩を吸引濾過し、少量（20ｍｌ）の冷アセトンで洗浄し、真空乾燥器中60℃にて100 ｍｂａｒの圧力下に５時間乾燥させた。
【００４８】
収率：  11.92 ｇの１−Ｓ−（２−ピリジル）−２−シクロヘキシルエチルアミン×１／２シュウ酸塩。用いたフマル酸塩に基づき57.1％の理論収率に対応する。
融点：  161 〜164 ℃
キラルＨＰＬＣ：  １−Ｓ−（２−ピリジル）−２−シクロヘキシルエチルアミンの含量96.1％
＜薄層クロマトグラフィー＞
市販のシリカゲルプレートMerck Si 60 F 254
展開溶媒：ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア水＝90／10／0.5 （Ｖ／Ｖ／Ｖ）
Ｒｆ値：  約0.5 〜0.6