(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式Ｉの化合物またはその非毒性の製薬上許容しうる塩、溶媒和物または水和物。
【化１】
0004011135.tif 000019
ただし式中のＲは水素、ヒドロキシまたはフルオロであり；
Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 およびＲ4 はそれぞれ独立に水素、Ｃ1-4 アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、フェニル、ｐ−メチルフェニルまたはｐ−トリフルオロメチルフェニルであるか、あるいはＲ1 とＲ2 、Ｒ2 とＲ3 またはＲ3 とＲ4 は一緒になってベンゾ縮合環を形成し；
Ｒ5 は水素またはＣ1-4 アルキルであり；そして
Ｒ6 は塩素またはトリフルオロメチルである。
【請求項２】
式ＩＩ
【化２】
0004011135.tif 000020
をもつ請求項１の化合物またはその非毒性の製造上許容しうる塩、溶媒和物または水和物。ただしＲ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−４アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり、そしてＲ１とＲ４が水素であるときはＲ２またはＲ３はフェニル、ｐ−メチルフェニルまたはｐ−トリフルオロメチルフェニルであり；あるいはＲ１とＲ２、Ｒ２とＲ３またはＲ３とＲ４は一緒になってベンゾ縮合環を形成し；Ｒ５は水素またはＣ１−４アルキルであり；そしてＲ６は塩素またはトリフルオロメチルである。
【請求項３】
次式ＩＩＩ
【化３】
0004011135.tif 000021
をもつ請求項１の化合物またはその非毒性の製造上許容しうる塩、溶媒和物または水和物。ただしＲ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−４アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり、そしてＲ１とＲ４が水素であるときはＲ２またはＲ３はフェニル、ｐ−メチルフェニルまたはｐ−トリフルオロメチルフェニルであり；あるいはＲ１とＲ２、Ｒ２とＲ３またはＲ３とＲ４は一緒になってベンゾ縮合環を形成し；Ｒ５は水素またはＣ１−４アルキルであり；そしてＲ６は塩素またはトリフルオロメチルである。
【請求項４】
次式ＩＶ
【化４】
0004011135.tif 000022
をもつ請求項１の化合物またはその非毒性の製造上許容しうる塩、溶媒和物または水和物。ただしＲ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−４アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり、そしてＲ１とＲ４が水素であるときはＲ２またはＲ３はフェニル、ｐ−メチルフェニルまたはｐ−トリフルオロメチルフェニルであり；あるいはＲ１とＲ２、Ｒ２とＲ３またはＲ３とＲ４は一緒になってベンゾ縮合環を形成し；Ｒ５はＣ１−４アルキルであり；そしてＲ６は塩素またはトリフルオロメチルである。
【請求項５】
Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 およびＲ4 がそれぞれ独立に水素、メチル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルである請求項２の化合物、またはその非毒性の製薬上許容しうる塩、溶媒和物または水和物。
【請求項６】
Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４が水素であり、Ｒ２がハロゲン、トリフルオロメチルまたはフェニルである請求項１の化合物、またはその非毒性の製薬上許容しうる塩、溶媒和物または水和物。
【請求項７】
Ｒ1 とＲ2 、Ｒ2 とＲ3 、またはＲ3 とＲ4 が一緒になって縮合環を形成している請求項２の化合物、またはその非毒性の製薬上許容しうる塩、溶媒和物または水和物。
【請求項８】
Ｒ5 が水素である請求項２の化合物、またはその非毒性の製薬上許容しうる塩、溶媒和物または水和物。
【請求項９】
Ｒ6 が塩素である請求項２の化合物、またはその非毒性の製薬上許容しうる塩、溶媒和物または水和物。
【請求項１０】
Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 およびＲ4 はそれぞれ独立に水素、メチル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルである請求項３の化合物またはその非毒性の製薬上許容しうる塩、溶媒和物または水和物。
【請求項１１】
Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４が水素であり、Ｒ２がハロゲン、トリフルオロメチル、またはフェニルである請求項１の化合物またはその非毒性の製薬上許容しうる塩、溶媒和物または水和物。
【請求項１２】
Ｒ1 とＲ2 、Ｒ2 とＲ3 、またはＲ3 とＲ4 が一緒になってベンゾ縮合環を形成している請求項３の化合物、またはその非毒性の製薬上許容しうる塩、溶媒和物または水和物。
【請求項１３】
Ｒ5 が水素である請求項３の化合物またはその非毒性の製薬上許容しうる塩、溶媒和物または水和物。
【請求項１４】
Ｒ6 が塩素である請求項３の化合物、またはその非毒性の製薬上許容しうる塩、溶媒和物または水和物。
【請求項１５】
Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 およびＲ4 のそれぞれが独立に水素、メチル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルである請求項４の化合物、またはその非毒性の製薬上許容しうる塩、溶媒和物または水和物。
【請求項１６】
Ｒ１，Ｒ３およびＲ４が水素であり、Ｒ２がハロゲン、トリフルオロメチルまたはフェニルである請求項１の化合物またはその非毒性の製薬上許容しうる塩、溶媒和物または水和物。
【請求項１７】
Ｒ1 とＲ2 、Ｒ2 とＲ3 、またはＲ3 とＲ4 が一緒になってベンゾ縮合環を形成している請求項４の化合物、またはその非毒性の製薬上許容しうる塩、溶媒和物または水和物。
【請求項１８】
Ｒ5 がメチルである請求項４の化合物、またはその非毒性の製薬上許容しうる塩、溶媒和物または水和物。
【請求項１９】
Ｒ6 が塩素である請求項４の化合物、またはその非毒性の製薬上許容しうる塩、溶媒和物または水和物。
【請求項２０】
次の物質すなわち、
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−３−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４，６−ビス（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（−）３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（＋）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（−）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（３Ｓ）−（＋）−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；（３Ｒ）−（−）−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンズ［ｇ］インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−６−フェニル−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ［ｇ］インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−フェニル−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−ヨード−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−６−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−５−メチル−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−４，６−ビス（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−５−ブロモ−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−５−ブロモ−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−ヨード−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−６−ヨード−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンズ［ｆ］インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−ベンズ［ｆ］インドール−２−オン；および
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ［ｆ］−インドール−２オン；
からなる群からえらばれた請求項１の化合物。
【請求項２１】
次の物質すなわち、
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（３Ｓ）−（＋）−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（３Ｒ）−（−）−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンズ［ｇ］インドール−２−オン；
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−６−フェニル−２Ｈ−インドール−２−オン；および
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール−２−オン；
からなる群からえらばれた請求項２０の化合物。
【請求項２２】
請求項１の化合物の治療有効量を含むことを特徴とする大誘導カルシウム活性化カリウムチャンネルの開放に応答する疾患の治療用薬剤。
【請求項２３】
疾患が虚血性発作、けいれん、ぜんそく、尿失禁、または外傷脳傷害である請求項２２の薬剤。
【請求項２４】
疾患が脳の虚血性発作である請求項２２の薬剤。
【請求項２５】
化合物が請求項２の化合物である請求項２２の薬剤。
【請求項２６】
化合物が請求項３の化合物である請求項２２の薬剤。
【請求項２７】
化合物が請求項４の化合物である請求項２２の薬剤。
【請求項２８】
化合物が請求項２０の化合物である請求項２２の薬剤。
【請求項２９】
化合物が請求項２１の化合物である請求項２３の薬剤。
【請求項３０】
化合物が請求項２１の化合物である請求項２４の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は大誘導カルシウム活性化カリウム（Ｍａｘｉ−Ｋ）チャンネルの誘導因子であり、ニューロン細胞の保護に有用な、特に虚血性発作の治療または予防に有用な、新規な置換３−フェニルオキシインドール誘導体に関する。本発明はまたこの新規なオキシインドール誘導体を用いてなる治療剤にも関する。
【０００２】
【従来の技術】
カリウムチャンネルは細胞膜電位の調節および細胞興奮の誘導に重要な役割を演じる。カリウムチャンネルは電位、細胞代謝、カルシウムおよび受容体仲介経路によって大きく調節される。クック，エヌ・エスのＴｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８８），１０，４３１参照。カルシウム活性化カリウム（Ｋｃａ）チャンネルは細胞内カルシウムイオンに依存して活性を分ける種々のイオンチャンネル群である。Ｋｃａチャンネルの活性は細胞内［Ｃａ2+］、膜電位およびホスホリル化によって調節される。対称Ｋ+ 溶液中のそれらの単一チャンネル誘導を基準にして、Ｋｃａチャンネルは次の３つのサブ・クラスに分割される：大誘導（ｍａｘｉ−Ｋ）＞１５０ｐＳ；中誘導５０〜１５０ｐＳ；小誘導＜５０ｐＳ。大誘導カルシウム活性化カリウム（Ｍａｘｉ−Ｋ）チャンネルはニューロン、心臓細胞、および種々の種類の平滑筋肉細胞を包含する多くの興奮性細胞中に存在する。シンガー，ジェイらのＰｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ（１９８７）４０８，９８；バロらのＰｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈｉｖ（１９８９）４１４（Ｓｕｐｐｌ．１），Ｓ１６８；およびアーメド，エフらのＢｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８４）８３，２２７参照。
【０００３】
カルシウムイオンはほとんどの興奮性細胞における休止膜電位を制御する上で主要な役割を演じ、約−９０ｍＶのＫ+ 平衡電位（ＥK ）近くの膜横断電圧を保つ。カリウムチャンネルの開放は、細胞膜電位を平衡カリウム膜電位（ＥK ）に向けてシフトさせ、細胞の過分極をもたらす。クック，エヌ・エスのＴｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８８），９，２１参照。過分極細胞は脱分極刺戟の電位体損傷に対する減少した応答を示す。電圧と細胞内Ｃａ2+との双方によって調節されるＭａｘｉ−Ｋチャンネルは脱分極とカルシウム入口を限定するように作用し、損傷刺戟をブロックするのに特に有効でありうる。それ故、Ｍａｘｉ−Ｋチャンネルの開放による細胞の過分極は、虚血性症状の神経細胞の保護をもたらしうる。
【０００４】
ｍａｘｉ−Ｋ開放活性をもつある範囲の合成および天然産化合物が報告された。アベナ・サティバの通常のオート（カラスムギ）から抽出されたアベナ・パイロンは、脂質２層技術を使用してｍａｘｉ−Ｋチャンネル開放剤として確認された。１９９３年５月１３日刊行の国際特許出願ＷＯ９３／０８８００参照。６−ブロモ−８−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニトリル（ＳＣＡ−４０）は非常に限られた電気生理学的実験により、ｍａｘｉ−Ｋチャンネル開放剤として記載された。ローランド，エフらのＢｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９３）１０６，６２２−６２６参照。フラボノイド、フロレテインは外膜上パッチ形成を使用するキセノパス・ラエビスの有髄神経繊維のＣａ2+活性化カリウムチャンネルの開放可能性を増大させることが見出された。コー，デイ−エスらのＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔ．（１９９４）１６５，１６７−１７０参照。
【０００５】
１９８５年９月１７日発行の米国特許第４，５４２，１４８号および１９８６年９月３０日発行の米国特許第４，６１４，７３９号においてエッチ・クーチらによって開示されているような神経同化剤のように多数の置換オキシインドールが記載されている。
オレセンらの１９９２年１月４日刊行の欧州特許出願ＥＰ−４７７，８１９号および１９９３年４月６日発行の対応する米国特許第５，２００，４２２号には、大動脈平滑筋肉細胞における単一チャンネルおよび全細胞パッチクランプ実験を使用することによって多数のベンズイミダゾール誘導体がｍａｘｉ−Ｋチャンネルの開放剤として開示されている。更なる研究はオレセンらによってＥｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２５１，５３−５９（１９９４）に報告されている。
【０００６】
発作は現在、米国および欧州における成人病および死亡の第３の主要原因と認識されている。過去１０年において、発作に関連する脳障害を最小にするための若干の治療上の試みが追求された。これらにはＡＭＰＡ／カイネートの阻害剤、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）およびアデノシン再とりこみ阻害剤が含まれる。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、虚血性発作中の神経傷害を減少させるのに有用なカリウムチャンネルとくに大誘導カルシウム活性化カリウム（Ｍａｘｉ−Ｋ）チャンネルを誘導する新規化合物を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明は次の一般式Ｉをもつ新規なオキシインドール誘導体、またはその非毒性の製薬上許容しうる塩、溶媒和物または水和物を提供する。
【０００９】
【化５】
0004011135.tif 000002
【００１０】
ここにＲ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 およびＲ6 を下記に定義するとおりである。これらは大誘導カルシウム活性化Ｋ+ の開放剤であり、ｍａｘｉ−ＫまたはＢＫチャンネルとしても知られている。本発明はまた上記のオキシインドール誘導体を含む医薬組成物、および虚血症、けいれん、ぜんそく、尿失禁、および外傷脳傷害のようなカリウムチャンネル開放活性に敏感な疾患の治療法、を提供する。
【００１１】
本発明は高誘導のカルシウム活性化Ｋ+ チャンネル（ＢＫチャンネル）の有力な開放剤であり次式をもつ新規なオキシインドール誘導体、またはその非毒性の製薬上許容しうる塩、溶媒和物、または水和物を提供する。
【００１２】
【化６】
0004011135.tif 000003
【００１３】
上記式中、Ｒは水素、ヒドロキシまたはフルオロであり；
Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，およびＲ4 はそれぞれは独立に水素、Ｃ1-4 アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、フェニル、ｐ−メチルフェニル、またはｐ−トリフルオロメチルフェニルであり；あるいはＲ1 とＲ2 、Ｒ2 とＲ3 、またはＲ3 とＲ4 は一緒になってベンゾ縮合環を形成する；
Ｒ5 は水素またはＣ1-4 アルキルであり；そして
Ｒ6 は塩素またはトリフルオロメチルである。
【００１４】
本発明はまた、ＢＫチャンネルに伴う疾患、とくに虚血症、けいれん、ぜんそく、尿失禁および外傷性脳傷害を治療または軽減する医薬を提供する。この医薬は通常の補薬、担体または希釈剤と共に、治療上有効な量の式Ｉの化合物またはその非毒性の製薬上許容しうる塩、溶媒和物または水和物からなる。
ここに使用する用語「Ｃ1-4 アルキル」とはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルのような直鎖または枝分かれ鎖のアルキル基を意味する。好ましくはこれらの基は１〜２個の炭素原子を含む。他に特別の記載のない限り、ここに使用する用語「ハロゲン」は塩素、臭素、ヨウ素、およびフッ素を包含し、用語「ハライド」はブロミド、クロリドおよびヨーダイドのアニオンを意味する。
【００１５】
本発明の化合物はオキシインドール環の３−位置に不斉炭素原子をもつので、本発明は式Ｉの化合物のラセミ体ならびに個々の左右対称体を包含する。（３Ｒ）または（３Ｓ）のような単一命名の使用は殆ど１つの立体異性体を含む。異性体混合物は、それ自体周知の方法たとえば分別結晶化、吸着クロマトグラフ、または他の適当な分離法により、個々の異性体に分離することができる。生成するラセミ体は好適な塩形成グループ分けの導入後に通常の方法で、たとえば光学活性塩形成剤によるジアステレオ異性体塩混合物を生成させ、その混合物をジアステレオマー塩に分離、そして分離した塩を遊離化合物に転化することによって、相反する極に分離することができる。可能な対称形体はまたチラール高圧液体クロマトグラフカラムによる分別によって分離することもできる。あるいはまた、式Ｉの化合物の光学活性対称体は立体選択性合成法によって製造することができる。そのうちの若干をここに述べる。ここに記載する適当な中間体と組合せて光学活性試剤を使用すると式Ｉの化合物の所望の対称体が得られる。
【００１６】
ここに使用する「非毒性の製薬上許容しうる塩」なる用語は無機塩基による非毒性塩基付加塩を包含する。アルカリおよびアルカリ土類金属塩基のような好適な無機塩基はナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどの金属カチオンを含む。
本発明の化合物の若干は非溶媒和形体で、ならびに１水和物、２水和物、半水和物、３水和物、４水和物などのような水和物形体を包含する溶媒和形体で存在しうる。この生成物は真の溶媒和物でありうるが、他の場合には外来の溶媒を単に保持する場合もあり、あるいは溶媒和物プラス若干の外来溶媒の混合物でありうる。溶媒和形体は非溶媒和形体と均等であり、本発明の範囲内に包含されることが当業者によって理解されるべきである。
【００１７】
本発明の方法において、「治療上有効量」なる用語は、有意義な患者の利点を示す方法のそれぞれの活性成分の合計量を意味する。すなわち大誘導カルシウム活性化Ｋ+ チャンネルの開放剤を特徴とする急性症状の治療またはこのような症状の治療速度の増大を示す量のことをいう。個々の活性成分すなわち投与成分単独に対して適用するとき、この用語はその成分単独のことをいう。組合せに適用するとき、この用語は、組合せ、順次または同時のいづれかの投与にかかわらず、治療効果をもたらす活性成分の合計量のことをいう。ここに使用する「治療する、治療用、治療」なる用語は、細胞膜の分極および誘導の異常機能に伴う病気、組織損傷および／または症候を予防もしくは軽減することをいう。
【００１８】
式Ｉの化合物は下記の実施例に示すような種々の方法によって製造することができる。反応式およびその変形は当業者にとって明らかであろう。式Ｉの種々のオキシインドール誘導体は有利にはイサチン中間体から製造することができる。これは周知であり、一般製造法は反応式１に示され、特定の実例は反応式２に示されている。
式ＶＩＩのイサチン中間体の製造法において、多数のふつうに使用され良く確立されている方法を使用することができる。たとえばサンドメイヤー，テイのＨｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，２，２３４（１９１４）；ストール，アールのＪ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．１０５，１３７（１９２２）；およびガスマン，ピーらのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４２，１３４４（１９７７）に記載されている。然しながら、式Ｖの適切に置換されたアニリンから出発する式ＶＩＩのイサチンのより好ましい製造法はヘワワサム，ピーらのＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３５，７３０３（１９９４）に一般的に記載されており、反応式１に示される。この方法は芳香環に結合する置換基の電子性に鈍感であるようにみえ、予言性のある領域化学的制御によって特徴づけられる。
【００１９】
【化７】
0004011135.tif 000004
【００２０】
式Ｖのアニリン化合物のアミノ基がたとえばＮ−ピバロイルおよびＮ−（ｔ−ブレキシカーボニル）保護基で好適に保護されているとき、それはオルソ位に直接金属化しうる、ということが当業者に理解されるであろう。ひとたびジ−アニオンが形成されると、たとえば−７８℃の低温での１．２当量のジエチルオキザレートとの反応を使用してアニリン誘導体の保護アミノ基へのα−ケトエステル部分を導入して式ＶＩの化合物を製造することができる。保護基を除去し次いで自然に結晶化させると式ＶＩＩのイサチンが有利にえられる。反応式１の方法について更に説明するために、Ｎ−ピバロイルアニリンまたはＮ−（ｔ−ブトキシカーボニル）アニリンのジアニオンを、約２．２〜２．４倍過剰のブチルリチウム試剤、たとえばＴＨＦ中のｎ−ブチル−、ｓ−ブチル−およびｔ−ブチル−リチウム試剤を約０〜−４０℃で２〜７時間使用して、有利に発生させる。
【００２１】
代表的な方法において、正味の乾燥ジエチルオキザレート（１．２当量）を窒素下−７８℃で攪拌のジアニオンの溶液に加える。３０〜４５分間攪拌した後に、１ＮのＨＣｌで反応を停止させ、エーテルで希釈して式ＶＩの化合物を得る。式ＶＩの中間体α−ケトエステルは特徴づけの目的で精製することができるけれども、この工程は必要でなく、粗生成物を有利に脱保護してイサチンをすぐれた全収率で得ることができる。Ｎ−（ｔ−ブトキシカーボニル）またはピバロイル部分の脱保護は３ＮのＨＣｌ／ＴＨＦまたは１２ＮのＨＣｌ／ＤＭＥをそれぞれ使用して還流温度で実施することができる。揮発性溶媒の蒸発後に、イサチンは一般に水性残渣から沈殿し、濾過によって分離される。
【００２２】
ガスマンらの方法を使用してイサチンを製造する別の方法は、式ＶＩＩａの４，６−ビス（トリフルオロメチル）イサチンの製造のための反応式２に示される。
【００２３】
【化８】
0004011135.tif 000005
【００２４】
反応式２に示すように、新しく製造したｔ−ブチルハイポクロライトによる３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリンのＮ−塩素化、および次のエチル（メチルチオ）アセテートおよびトリエチルアミンの逐次添加によりアミノエステルを取得し、これを沸とうヘキサン中で加熱し、結晶化にかけて式ＶＩＩＩの（メチルチオ）インドールを得る。式ＶＩＩＩの化合物のＮ−クロロスクシニミドによる塩素化は対応するα−クロロ（メチルチオ）インドロンを与え、これをＴＨＦ−Ｈ2 Ｏ中のＨｇＯ・ＢＦ3 ・ＯＥｔ2 で加水分解すると式ＶＩＩａの所望のイサチンがえられる。
【００２５】
上記の反応式１および２に述べたように製造した、または周知の文献の方法によって製造した、式ＶＩＩのイサチンを、反応式３に示すように式ＩＩａおよびＩｂのヒドロキシインドロンに転化する。アニソールからその場で誘導したグリニア試薬またはアリールリチウム試薬のＴＨＦ溶液のＴＨＦ中のＮａＨを用いて有利に製造した式ＶＩＩのイサチンのナトリウム塩への添加は、式ＩＩａの所望のヒドロキシインドロンを与えた。ヒドロキシインドロンの大部分を、再結晶化により、または好適な有機溶媒による粉砕により精製した。式ＩＩａの化合物のメチルエーテル部分を、−７８°から０℃の注意深く制御された条件下にＣＨ2 Ｃｌ2 中のＢＢｒ3 により脱メチル化して式ＩＩｂの所望のフェノールをえた。反応は有利には０℃以上に加温すべきではなく、そして脱メチル化の完了後に、飽和ＮａＨＣＯ3 による反応の停止と次の希ＨＣｌによる酸性化が必要であり、その後に有機溶媒への抽出により式ＩＩｂのヒドロキシインドロンがえられる、ということが見出された。
【００２６】
【化９】
0004011135.tif 000006
【００２７】
式ＩＩｂのヒドロキシインドロンの別の且つより直接の試みが、反応式４に示すように、式ＶＩＩのイサチンへのマグネシウム・フェノレートの添加によって開発された。
【００２８】
【化１０】
0004011135.tif 000007
【００２９】
グリニア添加反応とそれにつづくメチルエーテル生成物の脱メチル化を包含する反応式３の方法とは異なり、式ＩＩｂの遊離フェノールはこの別ルートによって直接にえられる。所望のフェノールとエチルマグネシウムブロミドを混合することによってえられるマグネシウムフェノレートと、メチレンクロライド、トルエンまたはＤＭＦ中の式ＶＩＩのイサチンとの反応を包含する反応式４の方法は、式ＩＩｂの所望のヒドロキシインドロンを与える。更に、種々の電子欠陥マグネシウムフェノレートを、有利な１つのポット反応において、式ＶＩＩのイサチンに加えて式ＩＩｂのヒドロキシインドロンを直接に製造することもできる。
【００３０】
式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂのインドロンを製造することを望む場合には、式ＩＩａの対応するヒドロキシインドロンを、反応式５に示すようにトリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）により、選択的に脱ヒドロキシル化する。
【００３１】
【化１１】
0004011135.tif 000008
【００３２】
この脱酸素化は還流ジクロロエタン中で数日行ない、ＴＦＡを加えて損失分を補充する。更に好ましくは、脱酸素化は密封管中で正味のトリエチルシランおよびＴＦＡを用いて約１１０〜１２０℃で行う。当業者によって理解されるように、脱酸素化の速度は式ＩＩａのヒドロキシインドロン中に存在する置換基の電子性に依存し、式ＩＩａの非置換の及び電子に富む化合物は式ＩＩａの電子欠陥化合物に比べてずっと容易に脱酸素化される。式ＩＩＩａの化合物のメチルエーテル部分の、ＣＨ2 Ｃｌ2 中のＢＢｒ3 による−７８℃〜０℃の注意深く制御された脱メチル化は、式ＩＩＩｂの対応するフェノールを与えた。
【００３３】
１１０〜１２０℃の温度で数日間トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸の使用を避ける式ＩＩＩａのインドロンの別のルートは反応式６に示される。反応式６に示す方法は、式ＩＩＩｃの特定のインドロンの製造を示すものである。式中のＲ1 ，Ｒ3 およびＲ4 は水素であり、Ｒ2 はトリフルオロメチルであり、そしてＲ6 はクロロである。すなわち商業的に入手しうる２−メトキシ−フェニル酢酸を酢酸中のＳＯ2 Ｃｌ2 で塩素化して５−クロロ−２−メトキシフェニル酢酸を製造し、これをＣＨ3 ＣＮ中のジメチルサルフェートおよび無水Ｋ2 ＣＯ3 を使用して式Ｘのメチルエステルに転化する。ＴＨＦ中の−７８℃での１当量の追加のカリウム・ビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）の存在下での式Ｘのエステルのカリウム・エノレートと４−フルオロ−３−ニトロベンゾトリフルオライドとの反応は式ＸＩのカリウム・エノレートの暗青色溶液の生成をもたらし、反応の検査は式ＸＩの所望エステルを７５％収率で与えた。式ＸＩの化合物中のニトロ基を酢酸中の鉄で還元し、生成アニリノエステルを自然に環状化させて式ＩＩＩｃの所望のインドロンを８４％再結晶化収率で得た。
【００３４】
【化１２】
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【００３５】
式ＩＶのフルオロインドロンの製造を望む場合には、式ＩＩａの対応するヒドロキシインドロンを反応式７に示すようにジエチルアミノサルファトリフルオライド（ＤＡＳＴ）と反応させる。好ましくはＤＡＳＴとの反応はメチレンクロライドのような溶媒中で約−７８℃〜０℃の温度で行なわれる。式ＩＩａのヒドロキシインドロンがそれによって式ＩＶの対応するフルオロインドロンを生成することが当業者によって理解される答である。
式ＩＶのフルオロインドロンの実質的に純粋な左右対称形体は、ここに述べるチラール高圧液体クロマトグラフ法を使用するラセミ混合物の分離によって、又は他の周知の方法によって、容易に得ることができる。
【００３６】
【化１３】
0004011135.tif 000010
【００３７】
式ＩＩａおよびＩＩｂのヒドロキシインドロンの実質的に左右対称の純粋な形体を製造することを望む場合には、式ＩＩＩａの対応するインドロンを、反応式８にそれぞれ示すように、式ＩＸａまたはＩＸｂの適当な商業的に入手しうるチラール（＋）−（２Ｒ，８ａＳ）−または（−）−（２Ｓ，８ａｋ）−カンホスルホニル）オキサジリジンを使用して選択的に酸化する。
【００３８】
【化１４】
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【００３９】
反応式８の方法において、式ＩＩＩａのインドロンはＴＨＦ中のカリウム・ビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）で処理され、えられる式ＩＩＩａのインドロンのカリウムエノレートをチラール・オキサジリジンＩＸａまたはＩＸｂで約−７８℃で酸化し、次いで０℃に徐々に加温し、その次に氷酢酸で反応を停止させると、式ＩＩｃまたはＩＩｄの所望の対応するヒドロキシインドロンが、ＮＭＲチラール−シフト溶媒（Ｌ）−トリフルオロメチルフェニルカルビノールの適用によって決定して高収率および高左右対称純度でそれぞれえられる。反応式８のヒドロキシル化方法において、アルゴン雰囲気の脱ガスした乾燥ＴＨＦを使用して、分子状酸素によるヒドロキシル化を防ぎ、高度の不斉ヒドロキシル化を保持するのが最も望ましい。最後に、式ＩＩｃおよびＩＩｄのヒドロキシインドロンのメチルエステル部分はメチレンクロライド中のＢＢｒ3 で脱メチル化されて、式ＩＩｅおよびＩＩｆの対応するフェノールがそれぞれえられる。ここに述べる特定の実施例において、実施例１２の化合物および実施例１３の化合物は９５％以上の左右対称純度でそれぞれ製造される。
【００４０】
本発明の好ましい態様において、式ＩＩの化合物は次式をもつか、あるいはその非毒性の製薬上許容しうる塩、溶媒和物又は水和物である。
【００４１】
【化１５】
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【００４２】
ただし、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 およびＲ4 はそれぞれは独立に水素、メチル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり、そしてＲ1 ，Ｒ3 およびＲ4 が水素のときはＲ2 はフェニル、ｐ−メチルフェニルまたはトリフルオロメチルフェニルであり、あるいはＲ1 とＲ2 、Ｒ2 とＲ3 、またはＲ3 とＲ4 は一緒になってベンゾ縮合環を形成し；Ｒ5 は水素またはメチルであり；そしてＲ6 は塩素またはトリフルオロメチルである。
【００４３】
本発明の別の好ましい態様において、式ＩＩＩは次式をもつか、あるいはその非毒性の製薬上許容しうる塩、溶媒和物または水和物である。
【００４４】
【化１６】
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【００４５】
ただし、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 およびＲ4 はそれぞれ独立に水素、メチル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ1 ，Ｒ3 およびＲ4 が水素であるとき、Ｒ2 はフェニル、ｐ−メチルフェニルまたはトリフルオロメチルフェニルであり；あるいはＲ1 とＲ2 、Ｒ2 とＲ3 、またはＲ3 とＲ4 は一緒になってベンゾ縮合環を形成し；Ｒ5 は水素またはメチルであり；そしてＲ6 は塩素またはトリフルオロメチルである。
【００４６】
本発明の更に別の好ましい態様において、式ＩＶの化合物は次式をもつか、あるいはその非毒性の製薬上許容しうる塩、溶媒和物または水和物である。
【００４７】
【化１７】
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【００４８】
ただし、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 およびＲ4 はそれぞれ独立に水素、メチル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ1 ，Ｒ3 およびＲ4 が水素であるとき、Ｒ2 はフェニル、ｐ−メチルフェニルまたはトリフルオロメチルフェニルであり；あるいはＲ1 とＲ2 、Ｒ2 とＲ3 、またはＲ3 とＲ4 は一緒になってベンゾ縮合環を形成し；Ｒ5 はＣ1-4 アルキルであり；そしてＲ6 は塩素またはトリフルオロメチルである。
【００４９】
別の面において、本発明は治療を必要とする哺乳動物中の大誘導カルシウム活性化Ｋ+ チャンネル（ＢＫチャンネル）の開放によって仲介される疾患を治療または保護する方法を提供し、その方法は式Ｉの化合物またはその非毒性の製薬上許容しうる塩、溶媒和物または水和物の治療有効量を哺乳動物に投与することからなる。好ましくは式Ｉの化合物は虚血症、ケイレン、ぜんそく、尿失禁、および外傷性脳障害、ならびにＢＫチャンネル活性化の活性に敏感なその他の疾患の治療に有用である。最も好ましくは、式Ｉの化合物は脊椎虚血性発作の治療に有用である。
更に別の面において、本発明は少なくとも１つの式Ｉの化合物を医薬助剤、担体または希釈剤と組合せてなる医薬組成物を提供する。
【００５０】
生物学的活性
カリウム（Ｋ+ ）チャンネルは構造上および機能上、細胞のいたる所にあるＫ+ 選択性チャンネル蛋白の広範囲のファミリーであり、多数の重要な細胞機能を調節する上で中心の重要性を示す。ルーデイ，ビーのＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２５：７２９−７４９（１９８８）参照。クラスとして広く分布されているけれども、Ｋ+ チャンネルはこのクラスの個々のメンバーにとしてまたはファミリーとして別々に分布されている。ゲーラート，デイ．アールらのＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，５２；１９１−２０５（１９９３）参照。一般に、細胞中のＫ+ チャネルの活性化、とくに神経および筋肉細胞のような興奮細胞中のそれは細胞膜の過分極をもたらし、脱分極細胞の場合には再分極をもたらす。内因性膜電位クランプとして作用する他に、Ｋ+ チャンネルはＡＴＰの細胞内濃度またはカルシウム（Ｃａ2+）の細胞内濃度の変化のような重要な細胞の事件に応答しうる。多くの細胞機能を調節する上でのＫ+ チャンネルの中心の役割は、それらを治療上の特に重要な標的にする。クック，エヌ．エスの「Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｎｅｌｓ：ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ」エリス・ホルウッド、シンチェスター（１９９０）、参照。Ｋ+ チャンネルの１種である大誘導Ｃａ2+活性化Ｋ+ チャンネル（ｍａｘｉ−ＫまたはＢＫチャンネル）は、膜横断電圧、細胞内Ｃａ2+、および多くの他の因子たとえばチャンネル蛋白のホスホリル化状態によって調節される。ラトーレ，アールらのＡｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｙｓｉｏｌ．，５１：３８５−３９９（１９８９）参照。ＢＫチャンネルのＫ+ の大きな単一チャンネル誘導（一般に＞１５０ｐＳ）および高度の特異性は、小さい数のチャンネルが膜の誘導および細胞の興奮に深く影響しうる、ことを示している。また、細胞内Ｃａ2+の増大につれて開放の可能性が増大することは、分泌および筋肉収縮のようなＣａ2+依存現象の誘導におけるＢＫチャンネルの関与を示している。アサノ，エムらのＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２６７：１２７７−１２８５（１９９３）参照。
【００５１】
ＢＫの開放剤はこれらのチャンネルの開放可能性を増大することによって細胞効果を及ぼす。マッケイ，エム．シーらのＪ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，７１：１８７３−１８８２（１９９４）、およびオレセン，エス．ピーのＥｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，３：１１８１−１１８８（１９９４）参照。個々のＢＫチャンネルの開放のこの増大は、全細胞ＢＫ仲介誘導の著しい増大によって生ずる。細胞膜の過分極、とくに脱分極細胞の過分極をもたらす。
【００５２】
ＢＫチャンネルを開放し、全細胞外側（Ｋ+ ）ＢＫ仲介電流を増大させる本発明に記載の化合物の能力は、キセノパス卵母細胞中に異形的に表示されるクローン哺乳動物（ｍＳｌｏまたはｈＳｌｏ）ＢＫ仲介外側電流を増大させる能力を測定することによって電圧クランプ条件下に査定された。ブトラー，エイらのＳｃｉｅｎｃｅ，２６１：２２１−２２４（１９９３）、およびドウオレツスキ，エス．アイらのＭｅｌ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２７：１８９−１９３（１９９４）参照。使用した２つのＢＫ構造物は殆ど構造的に等しい均一蛋白を表わし、そして我々の試験において薬理学的に同一であることが証明された。生来の（背景、非ＢＫ）電流からＢＫ電流を単離するために、特定の及び有力なＢＫチャンネル−阻止性の毒イベリオトキシン（ガルベズ，エイらのＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１１０８３−１１０９０（１９９０））を超最高濃度（５０ｍＭ）で使用した。全外側電流に対するＫＢチャンネル電流の相対寄与を、すべての他の実験条件（対照標準、薬品、および洗浄）においてえられた電流輪郭からＩＢＴＸ（非ＢＫ電流）の存在で残る電流の控除によって決定した。試験濃度において、輪郭された化合物は卵母細胞中の非ＢＫ生来電流に影響を及ぼさない、ということが決定された。すべての化合物を少なくとも５個の卵母細胞中で試験し、２０μＭの単一濃度で報告した。ＢＫ電流に及ぼす式Ｉのえらばれた化合物の効果を対照標準のＩＢＴＸ感受性電流の％として表わし、表１に示す。記録は標準の２電極電圧クランプ技術を使用して達成した。スチュマー，ダブリューらのＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２０７：３１９−３３９（１９９２）参照。電圧クランプのプロトコールは２０ｍＶ工程中−６０ｍＶから＋１４０ｍＶへの保持電位からの５００〜７５０ｍｓ持続工程の分極からなるものであった。実験媒質（変性バース溶液）はＮａＣｌ（８８ｍＭ），ＮａＨＣＯ3 （２．４ｍＭ），ＫＣｌ（１．０ｍＭ），ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ），ＭｇＳＯ4 （０．８２ｍＭ），Ｃａ（ＮＯ3 ）2 （０．３３ｍＭ），ＣａＣｌ2 （０．４１ｍＭ）；ｐＨ７．５からなるものであった。
【００５３】
【表１】
0004011135.tif 000015
【００５４】
実施例３の化合物はまた、ｍＳｌｏで安定に感染した及び卵母細胞表示ｈＳｌｏからのパッチで安定に感染した双方のＣＯＳ細胞からの単一チャンネル内側−外側興奮パッチを用いて試験し、０．１μｍの濃度で双方の系の開放可能性を有効に増大させることがわかった。他の化合物は全細胞および単一チャンネルパッチ・クランプ技術を使用してＨＥＫ２９３細胞中で一時的に及び安定表示ｈＳｌｏＢＫチャンネル中で高濃度で試験し、たとえば実施例１４、３７および３８の化合物は全細胞および（内側の及び外側の）興奮パッチクランプ記録条件下でｈＳｌｏＢＫチャンネルの非常に有力で効果的な開放剤であることがわかった。
神経虚血から生ずる細胞損失を減少させるこれらの化合物の能力を決定するために、自然の高血圧症ラット（ＭＣＡＯモデル）の中枢動脈の閉塞を包含する、永久焦点の標準けっし類動物モデルを使用した。タムラ，エイらのＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｖｏｌ  １，５３−６０（１９８１）参照。
【００５５】
えらばれた化合物を、自然の高血圧ラットの永久中枢動脈閉塞（ＭＣＡＯ）を包含する焦点発作モデルで試験した。この方法はＭＣＡＯ後２４時間脳中を通る血清スライス中の絶対染料排斥によって測定される比較的大きなネオコルティカル梗塞容量をもたらす。この試験において、化合物をｉ．ｖ．またはｉ．ｐ．ルートの投与を使用して閉塞後２時間で投与した。たとえば、このモデルにおいて、実施例４の化合物は、ビヒクル処理（２％ＤＭＳＯ4 、９８％ＰＧ）の対照標準に比べての中枢動脈閉塞後２時間の単一分量として、静脈投与（０．０３ｍｇ／ｋｇ）のとき約１８％の及び腹膜内投与（１０ｍｇ／ｋｇ）のとき約２６％の梗塞容量を減少した。また、このモデルにおいて、実施例１４の化合物は、ビヒクル処理（２％ＤＭＳＯ、９８％ＰＧ）の対照標準に比べての中枢動脈閉塞後２時間の単一分量として、静脈投与（０．３ｍｇ／ｋｇ）のとき約１８％の閉塞容量を減少させた。
【００５６】
上部の試験管内および生体内の試験結果は、本発明の化合物が大誘導カルシウム活性化Ｋ+ チャンネル（ｍａｘｉ−ＫまたはＢＫチャンネル）の有力な開放剤であることを示している。従って本発明の化合物は細胞膜の分極および誘導の機能不全から生ずるヒトの疾患の治療に有用であり、虚血症、けいれん、ぜんそく、尿失禁、および外傷性脳障害、および他のＢＫチャンネル活性化性活性に敏感な疾患の治療に用いられる。最も好ましくは、式Ｉの化合物は脊椎虚血症の治療に有用である。
それ故、式Ｉの化合物またはその医薬組成物はＢＫチャンネルに付随する疾患の治療、軽減または消失に有用である。このような疾患として虚血症、けいれん、ぜんそく、尿失禁、および他のカリウムチャンネル開放剤に敏感な疾患があげられる。
【００５７】
別の態様において、本発明は式Ｉの少なくとも１つの化合物を医薬助剤、担体または希釈剤と組合せて含む医薬組成物を包含する。
更に別の態様において、本発明は哺乳動物のカリウムチャンネルの開放に対して応答する疾患の治療または予防法に関し、その方法は式Ｉの化合物またはその非毒性の製薬上許容しうる塩、溶媒和物または水和物の治療有効量を哺乳動物に投与することからなる。
更になお別の態様において、本発明は式Ｉの化合物またはその非毒性の製薬上許容しうる塩、溶媒和物または水和物の治療有効量を哺乳動物に投与することからなる、治療を必要とする哺乳動物の虚血症を治療する方法に関する。
【００５８】
治療に使用するために、式Ｉの薬学的に活性な化合物は通常は医薬組成物として投与され、その組成物は必須の活性成分として少なくとも１種のこのような化合物を固体または液体の製薬上許容しうる担体と、任意に製薬上許容しうる助剤および賦形剤と共に、標準の及び通常の技術を使用して含んでなる。
医薬組成物は、経口、非経口（皮下、筋肉内、皮膚内および静脈内を含む）、気管支または鼻孔内投与の好適な調剤形体を含む。すなわち、固体担体を使用するときは処方物は錠剤にされ、粉末またはペレット形体で硬いゼラチンカプセル中に入れられ、またはトローチもしくはロレゼンジの形体にされる。固体の担体は通常の賦形剤たとえば結合剤、充てん剤、タブレット用滑剤、崩壊剤、湿潤剤などを含むことができる。錠剤は、所望ならば、通常の技術によってフィルムコーティングすることができる。液体担体を使用する場合、処方物はシロップ、乳液、ソフトゼラチンカプセル、注射用無菌ビヒクル、水性また非水性の液体懸濁液の形体であることができ、あるいは水または他の好適なビヒクルで使用前に再構成するための乾燥生成物であることもできる。液体処方物は通常の添加物たとえば懸濁剤、乳化剤、湿潤剤、非水ビヒクル（食用油を含む）、保存剤、ならびに芳香剤および／または着色剤を含むことができる。非経口投与のために、ビヒクルは通常、少なくとも大部分の無菌水を含むが、食塩溶液、グルコース溶液などを使用することもできる。注射用懸濁液を使用することもできるが、この場合には通常の懸濁剤が使用される。通常の保存剤、緩衝剤なども非経口用調剤形体に加えることができる。特に有用なのは非経口処方物に直接に式Ｉの化合物を投与することである。医薬組成物は、活性成分すなわち本発明の式Ｉの化合物の適切量を含む所望の処方物にするに適する通常の技術によって製造される。たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ペンシルバニア州イーストンのマック・パブリッシング・カンパニー刊行、１９８５年第１７版参照。
【００５９】
治療効果を達成するための式Ｉの化合物の薬量は、患者の年令、体重および性別ならびに投与の態様のような因子に依存するのみならず、所望のカリウムチャンネル活性化用の活性度ならびに特定の疾患に使用する特定の化合物の能力にも依存する。特定の化合物の治療と薬量をユニット調剤形体で投与すること及びユニット調剤形体が活性の相対水準を反映するよう当業者によって適宜調節されることも意図される。使用する特定の薬量（および一日当りの投与回数）に関する決定は医者の判断の範囲にあり、所望の治療効果をうるための本発明の特定の事情に対する薬量の滴定によって変化しうる。
ここに記載したような症状に悩むヒトを含めた哺乳動物のための式Ｉの化合物またはその医薬組成物の好適な薬量は約０．１μｇ／ｋｇ体重〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の活性成分の量である。非経口投与にとって、その薬量は静脈投与について１μｇ／ｋｇ体重〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。活性成分は好ましくは１日に１〜４回、等しい薬量で投与される。然し、通常は少量の薬量を投与し、そして薬量を治療に最適な薬量が決定されるまで増大させる。
然しながら、実際に投与する化合物の量は、治療すべき症状、投与すべき化合物の選択、えらばれた投与ルート、年令、体重、および個々の患者の応答、ならびに患者の症状のひどさを含めた適切な事情に照らして、医者によって決定されるであろう。
【００６０】
次の実施例は本発明を説明するためのものであり、本発明の精神の範囲内で発明の多くの変更が可能であるため、いかなる場合でも本発明を限定するものと解釈すべきではない。
【００６１】
特有の実施態様の記載
次の実施例において全ての温度は摂氏で表される。融点はガレンカンプ（Ｇａｌｌｅｎｋａｍｐ）毛管融点装置で記録した。沸点は一定の圧力（ｍｍＨｇ）下で測定した。これらの温度は未補正である。プロトン核磁気共鳴（ 1Ｈ  ＮＭＲ）及び炭素核磁気共鳴（13Ｃ  ＮＭＲ）スペクトルをブルッカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＡＣ３００で記録し、フッ素核磁気共鳴（19Ｆ  ＮＭＲ）をＱＮＰプローブを備えたブルッカーＡＭ３００で記録した。全てのスペクトルを指示した溶媒で決定した。化学シフトを内部基準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）からのダウンフィールドのδ単位で示す。インタープロトンカップリング定数をヘルツ（Ｈｚ）で示す。分裂パターンを次の如く示す。Ｓ，シングレット；ｄ，ダブレット；ｔ，トリプレット；ｑ，カルテット；ｍ，マルチプレット；ｂｒ，幅広ピーク；ｄｄ，二重のダブレット；ｂｄ，幅広ダブレット；ｄｔ，三重のダブレット；ｂｓ，幅広シングレット；ｄｑ，四重のダブレット。臭化カリウムを用いる赤外吸収スペクトルを、ポリスチレンフィルムの１６０１ｃｍ-1吸収に換算し且つ逆数のセンチメートル（ｃｍ-1）で表すパーキン・エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）７８１スペクトルメーターの４０００ｃｍ-1〜４００ｃｍ-1で決定した。旋光度［α］25D を指定した溶媒中でパーキン・エルマー４１偏光計で決定した。低分解質量スペクトル（ＭＳ）及び見かけ分子（ＭＨ+ ）又は（Ｍ−Ｈ）- をフィンゲン（Ｆｉｎｎｉｇｅｎ）ＴＳＱ７００で決定した。元素分析は重量パーセントで示す。
【００６２】
次の合成例１〜６は本発明による中間体の製造及び生成物の製造の代表的な実際の方法を説明する。また、ここに記載される物質及び方法の適当な置換が下記に説明される例示及び本発明の範囲に包含される例示を作り出すであろうということは当業者にとっては明白であるとすべきである。
【００６３】
合成例１
６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
３−アミノベンゾトリフルオリド（８２．４ｇ、０．５１ｍｏｌ）と（Ｂｏｃ）2 Ｏ（１２３ｇ、０．５６ｍｏｌ）との攪拌した純粋な混合物をＣＯ2 発生が止まるまで８０℃で２〜３時間加熱した。この混合物を冷却し、ｔＢｕＯＨを回転蒸発させた。得られた白色固体をヘキサンで再結晶させ、白色針状（１１９ｇ、８９％）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノベンゾトリフルオリドを得た。
【００６４】
ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（３３８ｍＬ、０．４４ｍｏｌ、１．３Ｍシクロヘキサン中）を乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−アミノベンゾトリフルオリド（５２．２５ｇ、０．２ｍｏｌ）の冷却（−７８℃）攪拌溶液に窒素下で２０分かけて加えた。生じた黄色部分溶液を−４５℃〜−４０℃に暖め、２時間維持した。純粋な乾燥ジメチルオキサレート（３５．１ｇ、０．２４ｍｏｌ）を速やかに加えた。生じたオレンジ−ブラウン色の溶液を−７８℃で１時間攪拌した。この溶液をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、３Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）で冷却し、次いで室温まで暖めた。有機相を分離し、水、塩水で洗い、次いで乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）させた。溶媒を蒸発させ、鮮黄色オイル（８０．７ｇ）を得た。このオイルをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ＣＨ2 Ｃｌ2 ）に付して純粋なケトーエステル（６１．１ｇ、８５％）を得た。ＩＲ（フィルム，ｃｍ-1）３３２０，１７４０，１６７０，１５４０，１３７０，１３４０，１２５０，１１４０； 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５１（９Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｓ），１０．４０（１Ｈ，ｂｒｄ  ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３６２（ＭＨ+ ）．
【００６５】
ＴＨＦ（１Ｌ）中のこのケトーエステル（５７ｇ、０．１５８ｍｏｌ）と３ＮＨＣｌ（２５０ｍｌ）との攪拌溶液を６時間還流加熱した。この混合物を冷却し、ＴＨＦを回転蒸発させた。得られたオレンジ色の懸濁液を冷却した。この固体を濾過し、水で洗い、次いで一晩空気乾燥させ、所望の６−（トリフルオロメチル）イサチン（２９．６ｇ、８７％）を得た。融点１９６〜１９８℃  ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３１００，１７５０，１７１０，１３２０，１１７０，１１２５； 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ７．０９（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１１．２６（１Ｈ，ｂｒｄ  ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ２１６（ＭＨ+ ）．
元素分析：Ｃ9 Ｈ4 Ｆ3 ＮＯ2 ：
計算値  ：Ｃ，５０．２８；Ｈ，１．９１；Ｎ，６．４７．
実測値  ：Ｃ，５０．２５；Ｈ，１．８７；Ｎ，６．５１．
【００６６】
次のイサチンは類似の方法で製造された。
５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン：融点１８８〜１９０℃
【００６７】
合成例２
４，６−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
新に製造されたｔＢｕＯＣｌ（２．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を無水のＣＨ2 Ｃｌ2 （２５ｍＬ）中の３．５−ビス−（トリフルオロメチル）アニリン（４．５８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の攪拌冷却溶液（−６５℃）へ滴下した。１０分後に、純粋なエチル（メチルチオ）アセテート（２．６８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を−６５℃で１時間攪拌した。トリエチルアミン（２．６８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、次いでこの混合物を室温まで暖めた。この反応混合物を水で冷やし、有機相を分離し、次いで回転蒸発させた。オイル状の残渣（６．３５ｇ）をヘキサン中に溶解させ、数時間煮沸し、次いで冷却させた。沈殿したベージュ色の固体を濾過し、ヘキサンで洗い、３．６７ｇの純粋な（メチルチオ）インドロン中間体を得た。
【００６８】
Ｎ−クロロサクシンイミド（１．３１ｇ、９．８ｍｍｏｌ）をＣＣｌ4 （１５０ｍＬ）中の（メチルチオ）インドロン（２．９５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ加えた。この混合物を室温で６．５時間かきまぜた。この懸濁液を濾過し、ＣＣｌ4 で洗い、濾液を２５〜３０℃で回転蒸発させた。残留するライト−ブラウン色のオイルをＣＣｌ4 の最小量（〜５−１０ｍＬ）中に溶解させ、アイスバス中に維持した。サクシンイミドの沈殿した最後の痕跡を濾過してヘキサンで洗った。この濾液の蒸発によりα−クロロオキシンドールのレッド−ブラウン色のオイル（３．５６ｇ）を得た。このオイルをさらに精製することなしに次の工程で使用した。
【００６９】
純粋なＢＦ3 ・ＯＥｔ2 （１．１６ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）を４：１のＴＨＦ−Ｈ2 Ｏ（１００ｍＬ）中のＨｇＯの攪拌懸濁液へ加えた。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のα−クロロオキシンドール（３．５６ｇ）の溶液を加え、この混合物を２〜３日の間かきまぜた。この懸濁液をセライトパドを通して濾過した。濾液を飽和塩水で洗い、次いで乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）させた。ＴＨＦを蒸発させ粗製イサチンの３．２ｇを得た。このイサチンをエーテルで再結晶させ、純粋な４，６−ビス−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１．２７ｇ）を得た。融点２００〜２０３℃  ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）１７７８，１７４８，１２７８，１１３８； 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ７．４０（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｓ），１１．５２（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ２８４（ＭＨ+ ）．
【００７０】
次のイサチンを周知の文献に記載の方法で製造した。Ｐ．Ｍ．Ｍａｇｉｎｎｉｔｙ，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７３，３５７９（１９５１）ａｎｄ  Ｃ．Ｓ．Ｍａｒｖｅｌ，ｅｔ ａｌ．Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｓｔｈｅｓｉｓ Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．１，３２７−３３０．
４−（トリフロオロメチル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン：融点２１０〜２１２℃
７−（トリフロオロメチル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン：融点１９０〜１９２℃
４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン：融点２５８〜２６０℃
【００７１】
次のイサチンを次の引用文献に記載の方法によって製造することができる。
１Ｈ−ベンズ［ｇ］インドール−２，３−ジオン：融点２５６〜２５９℃（分解）［Ｈ．Ｃａｓｓｅｂａｕｍ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，９０，２８７６（１９５７）］．
１Ｈ−ベンズ［ｆ］インドール−２，３−ジオン：融点２５０〜２５５℃（分解）［Ａ．Ｅｔｉｅｎｎｅ  ｅｔ ａｌ．，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｆｒ．，６，７４３−７４８（１９５４）］．
１Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール−２，３−ジオン：融点２５２〜２５４℃（分解）［Ｗ．Ｗｅｎｄｅｌｉｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，２４，１３８１（１９８７）］．
６−フェニル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン：融点２３０〜２３５℃［Ｐ．Ｗ．Ｓａｄｌｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２１，１６９（１９５６）］．
６−ヨード−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン：融点１９６〜１９８℃［Ｖｏｎ．Ｗ．Ｌａｎｇｅｎｂｅｃｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍｉｅ．，４，ＩＶ，１３６−１４６（１９５６）］．
【００７２】
合成例３
１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシアリール）−２Ｈ−インドール−２−オンの一般的製法
【００７３】
【化１８】
0004011135.tif 000016
【００７４】
方法Ａ：  ＴＨＦ中の３−メトキシアリールグリニャール試薬（１〜２当量）の溶液を窒素雰囲気下でＴＨＦ中のイサチンのナトリウム塩の攪拌冷却（−２０℃）溶液に加えた。この混合物を室温まで暖め、イサチンがなくなるまで（１〜２時間）維持した。この反応混合物をエーテルで希釈し、アイスバス中で冷やし、次いで１Ｎ  ＨＣｌで冷却した。有機相を分離し、０．５Ｎ  ＮａＯＨ、水及び塩水で洗い、次いで乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）させた。この溶媒を蒸発させた後に単離した粗製固体をＣＨ2 Ｃｌ2 でトリチュレートし、純粋な１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシアリール）−２Ｈ−インドール−２−オンを７０〜９５％の収率で得た。
【００７５】
上記生成物のメチルエーテル部分の脱メチル化をＣＨ2 Ｃｌ2 中でＢＢｒ3 で実施した。無水のＣＨ2 Ｃｌ2 中の１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシアリール）−２Ｈ−インドール−２−オンの冷却（−７８℃）攪拌溶液にＢＢｒ3 （３当量；ＣＨ2 Ｃｌ2 中の１Ｍ）を窒素雰囲気下で加えた。この混合物をアイスバス中で暖め、攪拌物質がＴＬＣによって消失するまで（１〜２時）維持した。この反応を飽和ＮａＨＣＯ3 で冷却し、次いで１Ｎ  ＨＣｌで酸性にした。この生成物がＣＨ2 Ｃｌ2 に可溶である時、この有機相を分離し、塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）させた。もし生成物がＣＨ2 Ｃｌ2 に不溶であるならば、この有機相を室温で回転蒸発させ、この水性残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を塩水で洗い、次いで乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）させた。有機相を蒸発させて１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシアリール）−２Ｈ−インドール−２−オンを得た。この粗製生成物をトリチュレートするか又は適当な溶媒で再結晶して精製し、純粋生成物を８０〜９５％の収率で得た。
【００７６】
方法Ｂ
ブロモマグネシウムフェノレートをエーテル中のフェノールの１当量とエチルマグネシウムブロミドのエーテル溶液の１当量とを０℃で反応させて製造し、次いで室温まで暖めた。エーテル中のこのブロモマグネシウムフェノレートの生じた懸濁液を２５℃で乾燥状態まで回転蒸発させ、次いで無水のＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解させた。ＣＨ2 Ｃｌ2 中のイサチン（１当量）の溶液をブロモマグネシウムフェノレート溶液に加え、この混合物をイサチンが完全に消失（１〜２４時間）するまで室温で攪拌した。この反応を飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液又は１Ｎ  ＨＣｌのいずれかで冷却し、次いでＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。この粗製生成物をトリチュレートするか又は適当な溶媒の再結晶のいずれかで精製し、純粋な１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシアリール）−２Ｈ−インドール−２−オンを得た。
【００７７】
合成例４
１，３−ジヒドロ−３−（２−ヒドロキシアリール）−２Ｈ−インドール−２−オンズの一般的製法
【００７８】
【化１９】
0004011135.tif 000017
【００７９】
１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシアリール）−２Ｈ−インドール−２−オン（１当量）、トリエチルシラン（３当量）及びトリフルオロ酢酸（３当量）の純粋な攪拌混合物を、脱酸素化がＴＬＣ分析で完了するまで１１０〜１２０℃で１〜３日間密封管中で加熱した。加剰のＥｔ3 ＳｉＨ及びＴＦＡを回転蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ＣＨ2 Ｃｌ2 中の３％ＭｅＯＨ）に付し、所望の脱酸素化生成物１，３−ジヒドロ−３−（２−メトキシアリール）−２Ｈ−インドール−２−オン（８０〜９０％）を得た。メチルエーテル部分の脱メチル化を−７８℃〜０℃でＢＢｒ3 （３当量）で実施し、次いで合成例３に記載した如く実施して表題の生成物を得た。
合成例５
１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−３−（２−メトキシアリール）−２Ｈ−インドール−２−オンの一般的製法
【００８０】
【化２０】
0004011135.tif 000018
【００８１】
純粋なジエチルアミノサルファ  トリフルオリド（ＤＡＳＴ）を窒素雰囲気下で３−アリール−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−インドール−２−オンの冷却（−７８℃）攪拌溶液又は懸濁液に加えた。得られた混合物を０℃まで暖めた。反応の進行をＴＬＣで追跡した。反応混合物を水で０℃に冷却した。生成物がＣＨ2 Ｃｌ2 に可溶である時、有機相を分離し、塩水で洗い、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4 ）させた。もし生成物がＣＨ2 Ｃｌ2 に不溶又は一部可溶であるならば、有機相を室温で回転蒸気させ、水性残留物ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を塩水で洗い、次いで乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）させた。有機溶媒を蒸発させ３−アリール１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−２Ｈ−インドール−２−オンスを得た。粗製生成物ほトリチュレートするか又は適当な溶媒での再結晶のいずれかで精製し、純粋な生成物を９０〜９５％の収率で得た。
【００８２】
合成例６
メチル（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アセテート
純粋なＳＯ2 Ｃｌ2 （３０．５ｇ、１８ｍＬ、０．２２５ｍｏｌ）を氷ＡｃＯＨ（５００ｍＬ）中の（メトキシフェニル）酢酸（２５ｇ、０．１５ｍｏｌ）の冷却（５℃）不完全溶液に３０分かけて滴下した。この混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで激しく攪拌しながら冷却水（２．５Ｌ）に注加した。生じた白色沈殿物を室温で２〜３時間放置し、次いで濾過し、水で洗い、次いで一晩空気乾燥させ、（５−クロロ−２−メトキシフェニル）酢酸（１９．８ｇ、６６％）を得た。
【００８３】
無水のＣＨ3 ＣＮ（６０ｍＬ）中の（５−クロロ−２−メトキシフェニル）酢酸（１０ｇ、０．０５ｍｏｌ）、無水のＫ2 ＣＯ3 （８．３ｇ、０．０６ｍｏｌ）及びジメチルサルフェート（７．６ｇ、０．０６ｍｏｌ）の攪拌懸濁液を窒素雰囲気下で２時間還流加熱した。反応混合物を冷却し、加剰のジメチルサルフェートをＥｔ3 Ｎ（１ｍＬ）で冷却し、次いで濾過した。濾液を回転蒸発させ、残留物を水に懸濁させ、エーテルで抽出し、標準ＮａＨＣＯ3 、水、塩水で洗い、次いで乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）させた。エーテルの濾過及び蒸発により無色のオイルを得た。このオイルを真空蒸留に付してメチル（５−クロロ−２−メトキシフェニル）酢酸（１０．１ｇ、９４％）を得た。沸点９６〜９８℃／０．５ｔｏｒｒ；ＩＲ（フィルム，ｃｍ-1）１７４２，１２５０，１１５０，１０２８； 1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ３．５６（２Ｈ，ｓ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６  ａｎｄ  ２．５Ｈｚ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ２１５（ＭＨ+ ）．
【００８４】
実施例１
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン
融点２０７−２１０℃；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３４００，１７３０，１３２０，１２５０，１１２５，１１７０； 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ３．４１（３Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６  ａｎｄ  ２．７Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１０．６７（１Ｈ，ｓ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ５５．９５，７４．２５，１０５．２１，１１３．５２，１１８．４５，１２２．２８，１２４．２７，１２４．４６，１２６．８３，１２８．７０，１２９．４７（ｑ），１３１．３１，１３６．６０，１４３．８８，１５４．３０，１７７．２９；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３５８（ＭＨ+ ）．
元素分析  Ｃ16Ｈ11ＣｌＦ3 ＮＯ3 ：
計算値  ：Ｃ，５３．７２；Ｈ，３．０９；Ｎ，３．８３．
実測値  ：Ｃ，５３．４３；Ｈ，２．９９；Ｎ，３．８３．
【００８５】
実施例２
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン
氷ＡｃＯＨ（２５ｍＬ）中のメチル（５−クロロ−２−メトキシフェニル）［２−ニトロ−４−（トリフルメチル）フェニル］アセテート（２．０２ｇ、５ｍｍｏｌ）及び鉄粉（１．１８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液を１時間還流加熱した。この懸濁液を冷やし、次いで激しく攪拌しながら冷却水（１００ｍＬ）に注加した。生成物をエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出し、６Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）、水、塩水で洗い、次いで乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）させた。エーテルを蒸発させてベージュ色の固体を得た。この固体をエーテルでトリチュレートし所望の生成物を純白でない固体（１．６１ｇ、９５％）として得た。融点２１０〜２１３℃；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２００，１７１０，１３２０，１２５０，１１７０，１１２０，１０５０； 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ３．５７（３Ｈ，ｓ），４．９１（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７  ａｎｄ  ０．６Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｍ），１０．７７（１Ｈ，ｓ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＮＳＯ−ｄ6 ）δ４８．２５，５６．０７，１０５．０５，１１３．５８，１１８．２６，１２２．４２，１２４．１８，１２６．０３，１２７．３８，１２８．６０（ｑ），１２８．７０，１３０．６５，１３４．３７，１４３．５８，１５６．０９，１７６．７３；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３４２（ＭＨ+ ）．
元素分析  Ｃ16Ｈ11ＣｌＦ3 ＮＯ2 ：
計算値  ：Ｃ，５６．２４；Ｈ，３．２４；Ｎ，４．０９．
実測値  ：Ｃ，５６．３７；Ｈ，３．２５；Ｎ，４．０７．
【００８６】
実施例３
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン
融点２１０−２１３℃；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３００，１７２５，１３２０，１２５０，１１７０，１１４０； 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５  ａｎｄ  ２．６Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），９．７２（１Ｈ，ｓ），１０．６０（１Ｈ，ｓ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ７４．３７，１０５．１７，１１６．４８，１１８．３０，１２２．３４，１２４．３２，１２５．９２，１２６．８４，１２８．３３，１２９．１４，１２９．２６（ｑ），１３６．８７，１４４．１１，１５２．３７，１７７．３０；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３４４（ＭＨ+ ）．
元素分析  Ｃ15Ｈ9 ＣｌＦ3 ＮＯ3 ：
計算値  ：Ｃ，５２．４２；Ｈ，２．６４；Ｎ，４．０８．
実測値  ：Ｃ，５２．１９；Ｈ，２．５７；Ｎ，３．９７．
【００８７】
実施例４
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン
ＢＢｒ3 の溶液を無水のＣＨ2 Ｃｌ2 （２０ｍＬ）中の（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン（１．３７ｇ、４ｍｍｏｌ）の攪拌冷却（−７８℃）溶液に加えた。この混合物を室温まで暖めて２時間維持した。この反応液を飽和ＮａＨＣＯ3 で冷却し、次いで１Ｎ  ＨＣｌで酸性にした。有機相を分離し、水、塩水で洗い、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4 ）させた。ＣＨ2 Ｃｌ2 を蒸発させ、純白でない固体を得た。この固体を暖めたＣＨ2 Ｃｌ2 でトリチュレートし表題化合物（１．２１ｇ、９３％）を得た。融点２６６〜２６８℃；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３２０，１６９０，１３１０，１２５０，１１６０，１１２５； 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ４．８５（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６  ａｎｄ  ２．６Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．８２（１Ｈ，ｓ），１０．７３（１Ｈ，ｓ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ４８．４７，１０４．９４，１１６．８４，１１８．１６，１２２．２７，１２４．２０，１２５．６１，１２６．０６，１２８．０５，１２８．４１，１３０．７６，１３４．７２，１４３．６９，１５４．２６，１７６．９２．ＭＳ  ｍ／ｅ  ３２８（ＭＨ+ ）．
元素分析  Ｃ15Ｈ9 ＣｌＦ3 ＮＯ2 ：
計算値  ：Ｃ，５４．９８；Ｈ，２．７７；Ｎ，４．２７．
実測値  ：Ｃ，５４．８４；Ｈ，２．６４；Ｎ，４．１６．
【００８８】
実施例５
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン
融点１５６−１５８℃；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３５０，１７４０，１３２５，１２６０，１１６０，１１２０； 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５  ａｎｄ  ２．７Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１  ａｎｄ  １．２Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），９．７３（１Ｈ，ｓ），１０．７２（１Ｈ，ｓ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ７４．３７，１０９．４４，１１６．５２，１２０．１６，１２１．７５（ｑ），１２２．３７，１２６．４２，１２６．７５，１２６．９３，１２８．３７，１２９．２８，１３３．３３，１４６．９４，１５２．３６，１７７．５６；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３４４（ＭＨ+ ）．
元素分析  Ｃ15Ｈ9 ＣｌＦ3 ＮＯ3 ：
計算値  ：Ｃ，５２．４２；Ｈ，２．６４；Ｎ，４．０８．
実測値  ：Ｃ，５２．１９；Ｈ，２．４８；Ｎ，４．１３．
【００８９】
実施例６
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−インドール−２−オン
融点２３２−２３５℃（ｄｅｃ．）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３４００，１７３０，１２７５； 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５  ａｎｄ  ２．７Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），９．７１（１Ｈ，ｓ），１０．７１（１Ｈ，ｓ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ７４．７７，１０８．３１，１１６．３２，１２１．２２，１２２．０７，１２７．５５，１２８．２０，１２８．３９，１３０．４０，１３４．０５，１４６．２６，１５２．２７，１７６．８９；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３４４（ＭＨ+ ）．
元素分析  Ｃ14Ｈ8 Ｃｌ3 ＮＯ3 ：
計算値  ：Ｃ，４８．８０；Ｈ，２．３４；Ｎ，４．０６．
実測値  ：Ｃ，４８．７０；Ｈ，２．３５；Ｎ，４．０１．
【００９０】
実施例７
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン
融点２０５−２０７℃；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２５０，１７４５，１３４０，１２４０，１１７５，１１２０； 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５  ａｎｄ  ２．７Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），９．７９（１Ｈ，ｓ），１０．７９（１Ｈ，ｓ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ７３．４１，１１０．１０（ｑ），１１６．３７，１２１．４３，１２２．２７，１２５．１６，１２５．６１，１２６．８３，１２７．５３，１２８．３０，１２９．３７，１３４．４０，１４０．７２，１５２．３８，１７８．０２；  ＭＳ  ｍ／ｅ  ３４４（ＭＨ+ ）；
元素分析  Ｃ15Ｈ9 ＣｌＦ3 ＮＯ3 ・０．２Ｈ2 Ｏ：
計算値  ：Ｃ，５１．８８；Ｈ，２．７３；Ｎ，４．０３．
実測値  ：Ｃ，５１．８７；Ｈ，２．７５；Ｎ，３．９８．
【００９１】
実施例８
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン
融点２３９−２４２℃；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３００，１７２５，１３３０，１２５０，１１７０，１１４０； 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｓ），７．０７−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），９．５７（１Ｈ，ｓ），１０．７１（１Ｈ，ｓ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ７４．９３，１１３．２３，１１６．０１，１１８．２６，１２１．６０，１２１．８４，１２５．５０（ｑ），１２７．７７，１２７．９５，１２８．７６，１２９．５７，１２９．７３，１４５．００，１５２．４０，１７６．８９；  ＭＳ  ｍ／ｅ  ３４４（ＭＨ+ ）．
元素分析  Ｃ15Ｈ9 ＣｌＦ3 ＮＯ3 ：
計算値  ：Ｃ，５２．４２；Ｈ，２．６４；Ｎ，４．０８．
実測値  ：Ｃ，５２．１６；Ｈ，２．８７；Ｎ，４．０６．
【００９２】
実施例９
（±）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−３−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン
融点１７５−１７７℃； 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０２−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ），１０．４０（１Ｈ，ｓ），１０．６７（１Ｈ，ｓ）；ＭＳｍ／ｅ  ３７８（ＭＨ+ ）．
元素分析  Ｃ16Ｈ9 Ｆ6 ＮＯ3 ：
計算値  ：Ｃ，５０．９４；Ｈ，２．４０；Ｎ，３．７１．
実測値  ：Ｃ，５０．８５；Ｈ，２．３４；Ｎ，３．７６．
【００９３】
実施例１０
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４，６−ビス（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン
融点１９１−１９３℃；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３７００−２５００，１７４０，１２８０，１１７０，１１３０； 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５  ａｎｄ  ２．６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），９．７４（１Ｈ，ｓ），１１．０７（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４１２（ＭＨ+ ）．
元素分析  Ｃ16Ｈ8 ＣｌＦ6 ＮＯ3 ・０．２Ｈ2 Ｏ：
計算値  ：Ｃ，４６．２４；Ｈ，２．０５；Ｎ，３．３７．
実測値  ：Ｃ，４６．２４；Ｈ，２．１８；Ｎ，３．２７．
【００９４】
実施例１１
（−）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン
カリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（２．２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、０．５Ｍトルエン中）をアルゴン雰囲気下で乾燥脱気ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｍ−インドール−２−オン（３４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）攪拌溶液に滴下した。生じたカリウムエノレートの薄黄色溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。乾燥脱気ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（ＩＳ）−（＋）−（１０−カンファースルホニル）オキサジリジン（２５２ｍｇ、１．１ｍｏｌ）の溶液をこのエノレート溶液に−７８℃で５分間かけて滴下した。反応を氷ＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）で冷却し、エーテル（２５ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3 （１０ｍＬ）溶液を加えた。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3 、水、塩水で洗い、次いで乾燥させた（Ｎａ2 ＳＯ4 ）。溶媒を濾過し且つ蒸発させて粗製生成物の０．５４ｇを得た。この粗製物をエーテルでトリチュレートし、濾過によって不溶性の（カンファースルホニル）イミン副生物を除去した。濾液を蒸発させて副生成物によってわずかに汚染された生成物の０．３９ｇを得た。この粗製生成物（０．３９ｇ）を煮沸ＣＨ2 Ｃｌ2 で再トリチュレートし、純粋な所望のヒドロキシインダロンの２３０ｍｇを得た。ＣＨ2 Ｃｌ2 による再トリチュレート後に母液の濃縮により追加の７２ｍｇを得て、合計で３０２ｍｇ（８４％）の生成物を得た。融点２４４〜２４５℃；［α］25D −１６６．７８°（ＣＨＣｌ3 ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３００−３１００，１７２２，１３２０，１２５０，１１２５； 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ３．４２（３Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７ａｎｄ  ２．７Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１０．６７（１Ｈ，ｂｒｄ  ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３５８（ＭＨ+ ）．
元素分析  Ｃ16Ｈ11ＣｌＦ3 ＮＯ3 ：
計算値  ：Ｃ，５３．７２；Ｈ，３．１０；Ｎ，３．９２．
実測値  ：Ｃ，５３．７７；Ｈ，２．９５；Ｎ，３．９５．
【００９５】
実施例１２
（＋）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン
ＢＢｒ3 （１．４ｍＬ、１Ｍ  ＣＨ2 Ｃｌ2 中）の溶液を無水のＣＨ2 Ｃｌ2 （１０ｍＬ）中の［実施例１１で製造した］（−）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン（１７０ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）攪拌溶液に滴下した。得られた混合物をアイスバス中で暖め、２時間維持した。反応を飽和ＮａＨＣＯ3 で冷却し、次いで１Ｎ  ＨＣｌで酸性にした。濁った有機相を分離し、回転蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解し、次いで水性相と合わせた。ＥｔＯＡｃ相を分離し、水、塩水、で洗い、次いで乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）させた。濾過及び蒸発により粗製生成物の１９８ｍｇを得た。この生成物をフラシュクロマトグラフィー（ＣＨ2 Ｃｌ2 中のシリカゲル／１０％ＭｅＯＨ）に付し、純粋な表題化合物の１６４ｍｇ（１０％）を白色固体として得た。融点２００〜２０１℃；［α］25D ＋２９．９０°（ＣＨＣｌ3 ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３５４０，３３５０，１７２５，１３２０，１１６０，１１３０； 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｂｒｄ  ｓ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），９．７５（１Ｈ，ｂｒｄ  ｓ），１０．６１（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３４４（ＭＨ+ ）．
元素分析  Ｃ15Ｈ9 ＣｌＦ3 ＮＯ3 ：
計算値  ：Ｃ，５２．４２；Ｈ，２．６４；Ｎ，４．０８．
実測値  ：Ｃ，５２．６２；Ｈ，２．４８；Ｎ，４．０４．
【００９６】
実施例１３
（−）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン
融点１９８−２００℃；［α］25D −２２．１８°（ＣＨＣｌ3 ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３５４０，３３００，１７２５，１３２０，１１２５； 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｂｒｄ  ｓ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），９．７５（１Ｈ，ｂｒｄ  ｓ），１０．６１（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３４４（ＭＨ+ ）．
元素分析  Ｃ15Ｈ9 ＣｌＦ3 ＮＯ3 ：
計算値  ：Ｃ，５２．４２；Ｈ，２．６４；Ｎ，４．０８．
実測値  ：Ｃ，５２．４０；Ｈ，２．５９；Ｎ，４．０１．
【００９７】
実施例１４
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン
融点１６８−１７０℃；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２００，１７３４，１３２０，１２６８，１１３２； 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ３．５３（３Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７  ａｎｄ  １．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８  ａｎｄ  ２．０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７  ａｎｄ  ２．６Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６  ａｎｄ  １．０Ｈｚ），９．００（１Ｈ，ｓ）．19Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ−６３．１０（６−ＣＦ3 ），−１５９．８７（３−Ｆ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３６０（ＭＨ+ ）．
元素分析  Ｃ16Ｈ10ＣｌＦ4 ＮＯ2 ：
計算値  ：Ｃ，５３．４３；Ｈ，２．８０；Ｎ，３．８９．
実測値  ：Ｃ，５３．４４；Ｈ，２．７９；Ｎ，３．８４．
【００９８】
実施例１５
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンズ［ｇ］インドール−２−オン
融点１７０−１７２℃； 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５  ａｎｄ  ２．６Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４５−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２  ａｎｄ  ２．１Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），９．５７（１Ｈ，ｂｒｄ  ｓ），１１．０３（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３２４［Ｍ−Ｈ）- ］．
元素分析  Ｃ18Ｈ12ＣｌＮＯ3 ・０．２５Ｈ2 Ｏ：
計算値  ：Ｃ，６５．４６；Ｈ，３．８２；Ｎ，４．２４．
実測値  ：Ｃ，６５．４８；Ｈ，３．６０；Ｎ，３．８９．
【００９９】
実施例１６
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−６−フェニル−２Ｈ−インドール−２−オン
融点２２１−２２５℃（ｄｅｃ．）； 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ６．７８（１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．１２−７．１６（３Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．８３（１Ｈ，ｓ），１０．５９（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３３６（ＭＨ+ ）．
元素分析  Ｃ20Ｈ14ＣｌＮＯ2 ・Ｈ2 Ｏ：
計算値  ：Ｃ，６８．２９；Ｈ，４．０１；Ｎ，３．９８．
実測値  ：Ｃ，６８．４７；Ｈ，３．８１；Ｎ，３．８９．
【０１００】
実施例１７
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ［ｇ］インドール−２−オン
融点２１１−２１５℃（ｄｅｃ．）； 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ４．９７（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１０−７．１７（３Ｈ，ｓ），７．４６−７．５３（３Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．８３（１Ｈ，ｓ），１１．２５（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３０８［Ｍ−Ｈ）- ］．
元素分析  Ｃ18Ｈ12ＣｌＮＯ2 ・Ｈ2 Ｏ：
計算値  ：Ｃ，６５．９６；Ｈ，４．３１；Ｎ，４．２７．
実測値  ：Ｃ，６５．８７；Ｈ，３．９９；Ｎ，３．８８．
【０１０１】
実施例１８
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−フェニル−２Ｈ−インドール−２−オン
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２００，１７３８，１３３８，１２６６，１１２０，７６６，６９３； 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ３．５６（３Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６  ａｎｄ  ２．３Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；19Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ−１５６．６２（３−Ｆ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３６６［Ｍ−Ｈ）- ］．
【０１０２】
実施例１９
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−ヨード−２Ｈ−インドール−２−オン
融点２０５−２１０℃；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３６００−３２００，１７３６，１２６６； 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ３．５５（３Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８  ａｎｄ  ２．５Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｂｒｄ  ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）；19Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ−２８．７５（？）（３−Ｆ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４１６［Ｍ−Ｈ）- ］．
【０１０３】
実施例２０
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−６−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−インドール−２−オン
融点２７７−２７９℃（ｄｅｃ．）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２００，１６８６； 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ２．３２（３Ｈ，ｓ），４．７８（１Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．１２−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．８７（１Ｈ，ｓ），１０．５８（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３４８［（Ｍ−Ｈ）- ］．
【０１０４】
実施例２１
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−７−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン
融点２３０−２３３℃；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２３０，１７５４，１３２２，１２１２，１１２８； 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ３．５２（３Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｔ，８．１Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５  ａｎｄ  ２．１Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｂｒｄ  ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）；19Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ−６１．０３（７−ＣＦ3 ），−１５９．５４（３−Ｆ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３５８［Ｍ−Ｈ）- ］．
元素分析  Ｃ16Ｈ10ＣｌＦ4 ＮＯ2 ：
計算値  ：Ｃ，５３．４３；Ｈ，２．８０；Ｎ，３．８９．
実測値  ：Ｃ，５３．０９；Ｈ，２．８８；Ｎ，３．７８．
【０１０５】
実施例２２
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール−２−オン
融点１５８−１６０℃； 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ５．１７（１Ｈ，ｂｒｄ  ｓ），６．７９（１Ｈ，ｂｒｄ  ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．２１−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．２９−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．８３（３Ｈ，ｍ），１０．６３（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｅ
３０８［Ｍ−Ｈ）- ］．
元素分析  Ｃ18Ｈ13ＣｌＮＯ2 ・１．２５Ｈ2 Ｏ：
計算値  ：Ｃ，６５．０７；Ｈ，４．４０；Ｎ，４．２２．
実測値  ：Ｃ，６４．７０；Ｈ，４．３８；Ｎ，４．０８．
【０１０６】
実施例２３
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−５−メチル−２Ｈ−インドール−２−オン
融点１９３−１９５℃；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２００，１７３２，１２７０，１２１６； 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ２．２２（３Ｈ，ｓ），３．５３（３Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８  ａｎｄ  ２．５Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｂｒｄ  ｓ）；19Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ−１５７．３８（３−Ｆ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３０４［Ｍ−Ｈ）- ］．
元素分析  Ｃ16Ｈ13ＣｌＦＮＯ2 ：
計算値  ：Ｃ，６２．８６；Ｈ，４．２９；Ｎ，４．５８．
実測値  ：Ｃ，６２．６７；Ｈ，４．２９；Ｎ，４．４９．
【０１０７】
実施例２４
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−４，６−ビス−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン
融点２６２−２６４℃；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２００，１７５０，１３１６，１２８０，１２０２，１１４０； 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ３．３８（３Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７ａｎｄ  １．１Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７  ａｎｄ  ２．５Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１０．９１（１Ｈ，ｂｒｄ  ｓ）；19Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ−６０．００（ＣＦ3 ），−６３．４０（ＣＦ3 ），−１６３．４２（３−Ｆ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４２６［Ｍ−Ｈ）- ］．
元素分析  Ｃ17Ｈ9 ＣｌＦ7 ＮＯ2 ：
計算値  ：Ｃ，４７．７４；Ｈ，２．１２；Ｎ，３．２７．
実測値  ：Ｃ，４７．５８；Ｈ，２．１８；Ｎ，３．１９．
【０１０８】
実施例２５
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３，５−ジフルオロ−２Ｈ−インドール−２−オン
融点２０５−２０７℃；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２００，１７３２，１２７２，１２１８，１１４４； 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ３．５３（３Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８  ａｎｄ  １．１Ｈｚ），６．７８−６．８４（２Ｈ，ｍ），６．９５−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７  ａｎｄ  ２．６Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｂｒｄ  ｓ）；19Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ−１１９．５３（５−Ｆ），−１５８．８１（３−Ｆ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３０８［Ｍ−Ｈ）- ］．
元素分析  Ｃ15Ｈ10ＣｌＦ2 ＮＯ2 ：
計算値  ：Ｃ，５８．１７；Ｈ，３．２５；Ｎ，４．５２．
実測値  ：Ｃ，５８．０２；Ｈ，３．４５；Ｎ，４．４１．
【０１０９】
実施例２６
（±）−５−ブロモ−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−２Ｈ−インドール−２−オン
融点２０６−２０８℃；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２００，１７３８，１３００，１２６２，１２１６，１１２６，８２０； 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ３．５３（３Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５  ａｎｄ  ２．３Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｂｒｄ  ｓ）；19Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ−１５８．５５（３−Ｆ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３６８［Ｍ−Ｈ）- ］．
元素分析  Ｃ15Ｈ10ＢｒＣｌＦＮＯ2 ：
計算値  ：Ｃ，４８．６１；Ｈ，２．７２；Ｎ，３．７８．
実測値  ：Ｃ，４８．７１；Ｈ，２．３６；Ｎ，３．５８．
【０１１０】
実施例２７
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−インドール−２−オン
融点２２１−２２５℃；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２７８，１６８６，１３２６，１２７６； 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ４．８１（１Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．１８−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．７７−７．８４（３Ｈ，ｍ），９．８３（１Ｈ，ｓ），１０．６４（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４０２［Ｍ−Ｈ）- ］．
元素分析  Ｃ21Ｈ13ＣｌＦ3 ＮＯ2 ・０．２５Ｈ2 Ｏ：
計算値  ：Ｃ，６１．７８；Ｈ，３．３３；Ｎ，３．４３．
実測値  ：Ｃ，６１．９７；Ｈ，３．６３；Ｎ，３．６２．
【０１１１】
実施例２８
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
融点２５６−２５８℃；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３００，３２００，１６８０，８２０，７５０； 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ４．７５（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．１１−７．１７（２Ｈ，ｍ），８．７８（１Ｈ，ｓ），１０．４６（１Ｈ，ｓ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ４８．０４，１０９．０９，１１６．８７，１２１．３１，１２２．２０，１２３．７２，１２６．６１，１２７．６４，１２７．９９，１３０．０１，１３０．０５，１４２．７８，１５４．４０，１７７．１７；ＭＳ  ｍ／ｅ  ２６０（ＭＨ+ ）．
元素分析  Ｃ14Ｈ10ＣｌＮＯ2 ：
計算値  ：Ｃ，６４．７５；Ｈ，３．８８；Ｎ，５．３９．
実測値  ：Ｃ，６４．６３；Ｈ，３．９３；Ｎ，５．２３．
【０１１２】
実施例２９
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン
融点２１８−２２０℃；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３５０，１７３０，１３２５，１２６０，１１５０，１１２０； 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ３．４１（３Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７  ａｎｄ  ２．７Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１  ａｎｄ  １．１Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１０．７７（１Ｈ，ｓ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ５５．９７，７４．２６，１０９．５１，１１３．６１，１２０．０６，１２０．１１，１２１．８（ｍ，ＣＦ3 ），１２４．５０，１２６，３７，１２６．９４，１２８．７２，１３１．３８，１３３．１０，１４６．７０，１５４．３１，１７７．５５；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３５８（ＭＨ+ ）．
元素分析  Ｃ16Ｈ11ＣｌＦ3 ＮＯ3 ：
計算値  ：Ｃ，５３．７２；Ｈ，３．１０；Ｎ，３．９２．
実測値  ：Ｃ，５３．５１；Ｈ，３．００；Ｎ，３．９１．
【０１１３】
実施例３０
（±）−５−ブロモ−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−インドール−２−オン
融点２４５−２４７℃；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３４５０−３２００，１７１２，１２４６； 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ３．４２（３Ｈ，ｓ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１０．５０（１Ｈ，ｓ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ５５．９５，７４．６０，１１１．２５，１１２．８２，１１３．４９，１２４．４１，１２６．２５，１２６．８５，１２８．５９，１３１．５８，１３１．６８，１３４．６２，１４２．３４，１５４．３２，１７７．１２；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３７０（ＭＨ+ ）．
元素分析  Ｃ15Ｈ11ＢｒＣｌＮＯ3 ：
計算値  ：Ｃ，４８．８８；Ｈ，３．０１；Ｎ，３．８０．
実測値  ：Ｃ，４９．５２；Ｈ，３．０３；Ｎ，３．５８．
【０１１４】
実施例３１
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
融点２３８−２４０℃；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３４００，１６９４，１３１８； 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ４．８３（１Ｈ，ｂｒｄ  ｓ），６．７０（１Ｈ，ｂｒｄ  ｓ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７  ａｎｄ  ２．４Ｈｚ），７．４（１Ｈ，ｂｒｄ  ｓ），９．７０（１Ｈ，ｂｒｄ  ｓ），１０．８２（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３２８（ＭＨ+ ）．
【０１１５】
実施例３２
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−ヨード−２Ｈ−インドール−２−オン
融点２０９−２１１℃； 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ３．４２（３Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７  ａｎｄ  １．４Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８  ａｎｄ  ２．７Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１０．４６（１Ｈ，ｓ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ５５．９９，７４．３４，９４．４３，１１３．４８，１１７．５５，１２４．３６，１２５．６０，１２６．７６，１２８．４８，１２９．９９，１３１．７５，１３２．０６，１４４．６０，１５４．３３，１７７．２８；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４１６（ＭＨ+ ）．
元素分析  Ｃ15Ｈ11ＣｌｌＮＯ3 ・０．２５ＣＨ2 Ｃｌ2 ：
計算値  ：Ｃ，４１．９３；Ｈ，２．６５；Ｎ，３．２１．
実測値  ：Ｃ，４１．９８；Ｈ，２．７３；Ｎ，３．１９．
【０１１６】
実施例３３
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−６−ヨード−２Ｈ−インドール−２−オン
融点１９９−２０３℃（ｄｅｃ．）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３８６（ＭＨ+ ）．
元素分析  Ｃ14Ｈ9 ＣｌｌＮＯ2 ・Ｈ2 Ｏ：
計算値  ：Ｃ，３９．０４；Ｈ，２．７１；Ｎ，３．１４．
実測値  ：Ｃ，３８．８２；Ｈ，２．４０；Ｎ，３．０４．
【０１１７】
実施例３４
（±）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンズ［ｆ］インドール−２−オン
融点３０５−３０７℃（ｄｅｃ．）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３５６，１７２８，１２４８； 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ３．３２（３Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．３５−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１０．７１（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３５７（Ｍ＋ＮＨ4 ）+ ．
【０１１８】
実施例２５
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−ベンズ［ｆ］インドール−２−オン
融点１６０−１６５℃（ｄｅｃ．）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３４００，１７０６； 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 −ＣＤ3 ＯＤ）δ６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４  ａｎｄ  １．４Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．２２（２Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６４−７．６９（３Ｈ，ｍ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３２４（Ｍ−Ｈ）- ．
【０１１９】
実施例３６
（±）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ［ｆ］インドール−２−オン
融点２５４−２５６℃（ｄｅｃ．）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３００，１６９０，１２５０，７４０； 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ４．８８（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．２２−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），９．７５（１Ｈ，ｓ），１０．７７（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３０８（Ｍ−Ｈ）- ．
【０１２０】
実施例３７
（３Ｓ）−（＋）−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン
実施例１４のラセミ化合物を溶離溶媒として０．７５ｍＬ／分の流速で９：１ヘキサン／イソプロピルアルコールを用いるキラセル（Ｃｈｉｒａｃｅｌ）−ＯＤ分析用ＨＰＬＣカラム（２５０×４．６ｍｍ）を使用してその鏡像異性体に分離した。検出方法は２２０ｎｍの波長のダイオードアレイを備えるＨＰ１０９０ＵＶ検出器を採用した。カラムから溶離された第一の鏡像異性体は約８．２２分の保持時間を持ち、表題化合物の（＋）−鏡像異性体であると決定された。分取スケールで、ラセミ化合物の１グラムまでが基線分離によって８５ｍＬ／分の流速で９：１ヘキサン／イソプロピルアルコールを用いる５×５０ｃｍキラセル−ＯＤ分取ＨＰＬＣカラム上への一回の注入で分割し得る。塩化メチレン／ヘキサンからの鏡像異性体の再結晶化により単結晶Ｘ−線分析に適する結晶を得た。塩素原子からの異常散乱を使用して、不整炭素原子での絶対配置がこの（＋）−鏡像異性体のためにＳとして定められた。この鏡像異性体はＮＭＲ、質量スペクトル、ＴＬＣ及びＩＲに関してラセミ化合物と同一であった。この表題化合物は融点１９８〜２００℃及び［α］２５Ｄ＋１４９．８４°（ＭｅＯＨ）を持つことが明らかにされた。
【０１２１】
実施例３８
（３Ｒ）−（−）−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン
実施例１４のラセミ化合物を溶離溶媒として０．７５ｍＬ／分の流速で９：１ヘキサン／イソプロピルアルコールを用いるキラセル−ＯＤ分析用ＨＰＬＣカラム（２５０×４．６ｍｍ）を使用してその鏡像異性体をに分離した。検出方法は２２０ｎｍの波長のダイオードアレイを備えるＨＰ１０９０ＵＶ検出器を採用した。
実施例３７に記載した実験方法から、第二の鏡像異性体を約１１．５８分の保持時間の同一のカラムから溶離し、表題化合物の（−）−鏡像異性体であることを決定した。分取スケールで、ラセミ化合物の１グラムまでが基線分離によって８５ｍＬ／分の流速で９：１ヘキサン／イソプロパノールを用いる５×５０ｃｍキラセル−ＯＤ分取ＨＰＬＣカラム上への一回の注入で分割し得る。塩化メチレン／ヘキサンからの個々の鏡像異性体の再結晶化により単結晶Ｘ−線分析に適する結晶を得た。塩素原子からの異常散乱を使用して、不整炭素原子での絶対配置がこの（−）−鏡像異性体のためにＲとして定められた。その鏡像異性体はＮＭＲ、質量スペクトル、ＴＬＣ及びＩＲに関してラセミ化合物と同一であった。表題化合物は融点１９９〜２０１℃及び［α］25D −１４９．４３°（ＭｅＯＨ）を持つことが明らかにされた。