(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
0004015450.tif 000005
（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ１０の直鎖または分岐していてもよいパーフルオロアルキル基またはパークロロアルキル基を示し、Ｒ２はＣ１〜Ｃ８の低級アルキル基または置換基を有していてもよいベンジル基を示す。）
で表されるβ−ケトエステル類を、一般式（ＩＩ）：
【化２】
0004015450.tif 000006
（式中、＊は不斉炭素原子を示し、Ｒ３、Ｒ４は同一または互いに異なって、アルキル基またはアルキル基を有していてもよいフェニル基もしくはシクロアルキル基、あるいはＲ３およびＲ４が隣接する炭素原子と一緒になって非置換またはアルキル基で置換された脂環式環を形成することを示し、Ｒ５はメタンスルホニル基；トリフルオロメタンスルホニル基；アルキル基、アルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼンスルホニル基もしくはナフチル基；カンファースルホニル基；アルコキシカルボニル基；またはアルキル基で置換していてもよいベンゾイル基を示し、Ｒ６は水素原子またはアルキル基を示し、Ａｒはアルキル基で置換されていてもよい芳香族化合物を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表される光学活性ルテニウム−ジアミン錯体の存在下に水素移動反応を行うことを特徴とする一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
0004015450.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同意義。）
で表される光学活性アルコールの製造方法。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ７の直鎖または分岐していてもよいパーフルオロアルキル基またはパークロロアルキル基であることを特徴とする請求項１に記載の光学活性アルコールの製造方法。
【請求項３】
光学活性ルテニウム−ジアミン錯体（ＩＩ）のＲ３、Ｒ４がフェニル基、Ｒ６が水素原子、Ｘが塩素原子である請求項１または２に記載の光学活性アルコールの製造方法。
【請求項４】
光学活性ルテニウム−ジアミン錯体（ＩＩ）のＡｒがｐ−シメン、ベンゼン、メシチレンである請求項１または２に記載の光学活性アルコールの製造方法。
【請求項５】
水素供与性物質の存在下に反応を行うことを特徴とする請求項１〜４に記載の光学活性アルコールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する利用分野】
本発明は、β−ケトエステル類を光学活性触媒存在下に不斉還元することを特徴とする光学活性アルコール類の実用に優れた新規な製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、光学活性４，４，４−トリフルオロまたは４，４，４−トリクロロ−３−ヒドロキシブタン酸エステル類を合成する方法としては、１）ラセミ混合物である４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルを原料として、リパーゼを用いて、エステル基を選択的に酵素的加水分解を行うことにより、加水分解されなかった（Ｒ）エナンチオマーを抽出することで光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルを得る方法（特開平８-２８９７９９）、２）ラセミ混合物である４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルのヒドロキシ基をアセチル化した後、リパーゼを用いて酵素的加水分解を行って、加水分解された（Ｒ）エナンチオマーを得る方法（J. Org. Chem., Vol.６３, ８０５８-８０６１頁（１９９８））、３）光学活性４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸エチルエステルとアルコールとの反応をスルホン酸誘導体のアンモニウム塩の存在下に行って、エステル交換することにより光学活性４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸エステル類を得る方法（特開平３-１５１３４８）、４）４,４,４−トリフルオロ−３−オキソブタン酸エステル類または４,４,４−トリクロロ−３−オキソブタン酸エステル類をパン酵母（baker’s yeast）を用いて還元して光学活性４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸エステル類または４,４,４−トリクロロ−３−ヒドロキシブタン酸エステル類を得る方法（Tetrahedron Asymmetry, Vol.９, ２８５-２９２頁（１９９７））、５）ラセミ混合物である４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルとビニルエステル類を微生物由来の酵素または小麦芽由来の酵素を用いて不斉エステル交換反応を行って、光学活性４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルを得る方法（特開平５-２１９９８６）、６）４,４,４−トリフルオロ−３−オキソブタン酸エステル類を光学活性化合物を担持したニッケル触媒の存在下に水素化反応させて、光学活性４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルを得る方法（特開平９-２６８１４６）、７）４,４,４−トリクロロ−３−オキソブタン酸エステル類を光学活性Ｒｕ−ＢＩＮＡＰ触媒を用いて不斉水素化して、光学活性４,４,４−トリクロロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルを得る方法（特開昭６３-３１０８４７）、８）ラセミ混合物である４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸エステル類と無水酢酸との反応をリパーゼを用いて行い、未反応の４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸エステル類を光学活性体として得る方法（特開平３-２５４６９４）等が知られている。
【０００３】
しかしながら、上記光学活性アルコールの合成方法のうち、酵素を用いる合成方法は操作並びに工程管理が煩雑で、反応基質の種類に制約があり、しかも、絶対配置を有するアルコール類は特定のものに限られる、ラセミ混合物である４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸エステル誘導体を反応基質に用いた場合は、望む立体を持つ光学活性４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸エステルの収率は５０％以下である、４,４,４−トリフルオロ−３−オキソブタン酸エステル類または４,４,４−トリクロロ−３−オキソブタン酸エステル類をパン酵母（baker’s yeast）を用いて還元した場合には得られる４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸エステル類または４,４,４−トリクロロ−３−ヒドロキシブタン酸エステル類の光学純度が低い、光学活性化合物を担持したニッケル触媒や光学活性Ｒｕ−ＢＩＮＡＰ触媒を用いた不斉水素化で得られる４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸エステル類または４,４,４−トリクロロ−３−ヒドロキシブタン酸エステル類の光学純度が不充分である、といった問題点があった。特に、医薬品や機能性材料の分野においては、特定の絶対配置のものを光学純度良く得ることが重要であり、上記方法による問題点を解決する必要があった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、簡便な操作で、３−パーフルオロアルキル−３−オキソプロピオン酸エステル類または３−トリクロロアルキル−３−オキソプロピオン酸エステル類等のβ−ケトエステル類を不斉水素化し、所望する絶対配置の光学活性アルコール類を高い光学純度で得ることのできる新規な製造方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
このような背景のもと、本発明者らは鋭意研究を行った結果、４,４,４−トリフルオロ−３−オキソブタン酸エステル類または４,４,４−トリクロロ−３−オキソブタン酸エステル類等の一般式（Ｉ)で表されるβ−ケトエステル類を、一般式（ＩＩ）で表される光学活性ルテニウム−ジアミン錯体の存在下に水素移動型不斉還元することにより、対応する光学活性アルコールが高い光学純度で得られることを見い出し、さらに検討を重ねて、本発明を完成した。
これまでに、一般式（ＩＩ）で表される光学活性ルテニウム−ジアミン錯体を用いてカルボニル化合物を不斉水素移動型還元し、光学活性ヒドロキシ化合物を得る方法は知られている（特開平１０-２３６９８６、J. Am. Chem. Soc., Vol.１１８，２５２１-２５２２頁（１９９６））。しかし、これらはアセチレン結合を持つカルボニル化合物を不斉水素移動型還元してアセチレン結合を持つ光学活性アルコール類を製造する方法やアリールアルキルケトン等のカルボニル化合物を不斉水素移動型還元し、光学活性ヒドロキシ化合物を得る方法であり、特開平１０-２３６９８６にはβ−ケト酸誘導体について記述はあるものの、具体例の記述はなく、β−ケト酸誘導体の例としてアセト酢酸エステルを一般式（ＩＩ）で表される光学活性ルテニウム−ジアミン錯体を用いて不斉還元したところ、還元反応は進行しなかった。しかしながら、４,４,４−トリフルオロ−３−オキソブタン酸エステル類または４,４,４−トリクロロ−３−オキソブタン酸エステル類を一般式（ＩＩ）で表される光学活性ルテニウム−ジアミン錯体の存在下に水素移動型不斉還元した場合、対応する光学活性アルコールが高い光学純度で得られることを見い出し、さらに鋭意検討を行って、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、
（１）一般式（Ｉ）：
【化４】
0004015450.tif 000002
（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ１０の直鎖または分岐していてもよいパーフルオロアルキル基またはパークロロアルキル基を示し、Ｒ２はＣ１〜Ｃ８の低級アルキル基または置換基を有していてもよいベンジル基を示す。）
で表されるβ−ケトエステル類を、一般式（ＩＩ）：
【化５】
0004015450.tif 000003
（式中、＊は不斉炭素原子を示し、Ｒ３、Ｒ４は同一または互いに異なって、アルキル基またはアルキル基を有していてもよいフェニル基もしくはシクロアルキル基、あるいはＲ３およびＲ４が隣接する炭素原子と一緒になって非置換またはアルキル基で置換された脂環式環を形成することを示し、Ｒ５はメタンスルホニル基；トリフルオロメタンスルホニル基；アルキル基、アルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼンスルホニル基もしくはナフチル基；カンファースルホニル基；アルコキシカルボニル基；またはアルキル基で置換していてもよいベンゾイル基を示し、Ｒ６は水素原子またはアルキル基を示し、Ａｒはアルキル基で置換されていてもよい芳香族化合物を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表される光学活性ルテニウム−ジアミン錯体の存在下に水素移動反応を行うことを特徴とする一般式（ＩＩＩ）：
【化６】
0004015450.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同意義。）
で表される光学活性アルコールの製造方法、
（２）Ｒ１がＣ１〜Ｃ７の直鎖または分岐していてもよいパーフルオロアルキル基またはパークロロアルキル基であることを特徴とする前記（１）に記載の光学活性アルコールの製造方法、
（３）光学活性ルテニウム−ジアミン錯体（ＩＩ）のＲ３、Ｒ４がフェニル基、Ｒ６が水素原子、Ｘが塩素原子である前記（１）または（２）に記載の光学活性アルコールの製造方法、
（４）光学活性ルテニウム−ジアミン錯体（ＩＩ）のＡｒがｐ−シメン、ベンゼン、メシチレンである前記（１）または（２）に記載の光学活性アルコールの製造方法、
（５）水素供与性物質の存在下に反応を行うことを特徴とする前記（１）〜（４）に記載の光学活性アルコールの製造方法、
に関する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明に用いられるβ−ケトエステル類としては、一般式（Ｉ）に沿って説明すると、式中のＲ１はＣ１〜Ｃ１０の直鎖または分岐していてもよいパーフルオロアルキル基またはパークロロアルキル基であり、より具体的には、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、ノナフルオロブチル基、ウンデカフルオロペンチル基、トリデカフルオロヘキシル基、ペンタデカフルオロヘプチル基、トリフルオロメチル基、もしくはトリクロロメチル基等が挙げられる。
Ｒ２は、具体的に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基等や、置換基を有していてもよいベンジル基、例えば、ベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、または、ｐ−ニトロベンジル基等が挙げられる。特に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、すなわちメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、またはｔｅｒｔ−ブチル基が好ましい。
【０００８】
本発明に使用される光学活性ルテニウム−ジアミン錯体については、一般式（ＩＩ）に沿って説明すると、式中Ｒ３、Ｒ４は同一または互いに異なってもよく、▲１▼アルキル基または▲２▼アルキル基またはアルコキシ基を置換基として有していてもよいフェニル基もしくはシクロアルキル基であるか、もしくは▲３▼Ｒ３およびＲ４が隣接する炭素原子と一緒になって非置換またはアルキル基で置換された脂環式環を形成する。より詳しくは、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ、例えばアルキル基（好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルキル基）であって、直鎖または枝分れのアルキル基であってよい。Ｒ３およびＲ４としては、具体的に、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、またはｔｅｒｔ−ブチル基が例示される。より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基である。
Ｒ３およびＲ４が隣接する炭素原子と一緒になって非置換またはアルキル基で置換された脂環式環を形成する場合、Ｃ５〜Ｃ７員環であってよく、これを置換してもよいアルキル基は、例えばＣ１〜Ｃ４−アルキル基であってよく、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、またはｔｅｒｔ−ブチル基等でよく、特にメチル基の場合が好ましい。
Ｒ３およびＲ４がアルキル基またはアルコキシ基を有していてもよいフェニル基としてのＲ３およびＲ４は、具体的には、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル基、ｏ−、ｍ−またはｐ−アニシル基が挙げられる。より好ましい具体例は、Ｒ３およびＲ４はそれぞれフェニルであるか、Ｒ３およびＲ４が合わさってテトラメチレン基（−（ＣＨ２）４−）を表す場合である。
【０００９】
Ｒ５は▲１▼メタンスルホニル基、▲２▼トリフルオロメタンスルホニル基、▲３▼アルキル基（例えばＣ１〜Ｃ３アルキル基）、アルコキシ基（例えばＣ１〜Ｃ３アルコキシ基）、もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼンスルホニル基もしくはナフチル基、▲４▼カンファースルホニル基、▲５▼アルコキシカルボニル基、または▲６▼アルキル基（例えば、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基）で置換されていてもよいベンゾイル基を示す。
Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換していてもよいベンゼンスルホニル基としてのＲ５は、具体的には、ベンゼンスルホニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トルエンスルホニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルベンゼンスルホニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルベンゼンスルホニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシベンゼンスルホニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシベンゼンスルホニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロルベンゼンスルホニル、ｐ−フルオロベンゼンスルホニル、２,４,６−トリメチルベンゼンスルホニルまたは２,４,６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル等であり、より好ましくはベンゼンスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニルである。
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基としてのＲ５は、具体的にはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、またはｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル等であり、より好ましくは、メトキシカルボニルまたはｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルである。
Ｃ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいベンゾイル基としてのＲ５は、具体的には、ベンゾイル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルベンゾイル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルベンゾイル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルベンゾイル、またはｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル等であり、より好ましくは、ベンゾイルまたはｐ−メチルベンゾイルである。
最も好ましい具体例においては、Ｒ５はメタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、またはｐ−トルエンスルホニルである。
【００１０】
水素原子、またはアルキル基（例えばＣ１〜Ｃ４アルキル基）を表すＲ６は具体的には水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル等であり、より好ましくは水素またはメチルである。
さらに、光学活性ルテニウム−ジアミン錯体（ＩＩ）の中で、Ａｒで示されるアルキル基（好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル基）で置換されていてもよい芳香族化合物とは、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、ヘキサメチルベンゼン、エチルベンゼン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、ｐ−シメン、クメン等が挙げられる。好ましくはベンゼン、メシチレン、またはｐ−シメンである。
【００１１】
この発明における前記光学活性ルテニウム−ジアミン錯体の使用量は、反応容器の大きさ、経済性によっても異なるが、反応基質である一般式（Ｉ）に対してモル比で約１／１０〜１／１０，０００程度用いることができ、好ましくは約１／１００〜１／５，０００程度である。
【００１２】
本発明には、通常、水素供与性物質を反応系内に存在させるのが好ましい。この発明における水素移動型還元による光学活性ヒドロキシ化合物の製造に用いる水素供与性化合物は、有機または無機化合物であって、反応系内で、例えば熱的作用によって、あるいは触媒作用によって、水素を供与できる化合物ならばどのようなものでもよい。
水素供与性化合物については、特にその種類に限定は無いが、好ましいものとしては、ギ酸またはその塩、例えば、ギ酸とアミンの組み合わせからなるもの、ヒドロキノンあるいは亜リン酸等がある。なかでもギ酸またはギ酸とアミンとの組み合わせからなるものが好ましい。アミンとしてはトリメチルアミン、トリエチルアミン等が挙げられる。ギ酸またはギ酸とアミンの組み合わせからなるものを水素源として用いる場合は、溶媒を用いなくてもよい。本反応で反応を阻害しない限り、どのような溶媒でも使用可能である。溶媒として、具体的には、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール化合物、トルエン、キシレン等の芳香族化合物、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等の脂肪酸エステル化合物、ジクロロメタン等のハロゲン化合物、ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族化合物、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル化合物、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはアセトニトリル等の有機化合物を用いることができる。
【００１３】
反応温度は、約−２０〜１００℃程度とすることができるが、経済性を考慮して、より実際的には約２５〜４０℃程度の室温付近で反応を実施することができる。
【００１４】
反応時間は反応基質濃度、触媒濃度、温度等の反応条件によって異なるが、数分から１００時間程度で反応は終了する。
【００１５】
本発明方法によって、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物が高い光学純度で得られる。例えば、式（Ｉ）の化合物がＣＦ３−ＣＯ−ＣＨ２-ＣＯＯＲ２で示される場合に、式（ＩＩ）の化合物が（Ｒ，Ｒ）である場合は、式（ＩＩＩ）で表される目的物が（Ｒ）−（＋）体で得られる。
【００１６】
【実施例】
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
実施例に用いた光学活性ルテニウム−ジアミン錯体は特開平１０−１３０２８９またはJ. Am. Chem. Soc., Vol.１１８, ２５２１-２５２２頁（１９９６））に示された方法より調製した。
また、実施例に用いた４,４,４−トリフルオロ−３−オキソブタン酸メチル、４,４,４−トリフルオロ−３−オキソブタン酸エチル、４,４,４−トリフルオロ−３−オキソブタン酸イソプロピルおよび４,４,４−トリクロロ−３−オキソブタン酸エチルは市販品（東京化成工業（株）品）を用いた。
また、３−オキソ−４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１０−ペンタデカフルオロデカン酸メチルは文献（J.Fluorine Chem., Vol. ２０，１８７−２０２頁（１９８２））記載の方法により合成した。
さらに、化学純度、転化率および光学純度は以下に示す機械、方法により求められた。
また、実施例、参考例において、Ｔｓはトルエンスルホニル基を示す。
【００１７】
化学純度および転化率：
ガスクロマトグラフ：ＧＣ  ３５３Ｂ（ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅ社製）
カラム：ＴＣ−５ＨＴ（０.２５ｍｍ×３０ｍ）
（ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅ社製）
Injection Temperature：１３０℃
Detector Temperature ：１５０℃
Initial Temperature  ：５０℃
Final Temperature    ：１２０℃
Rate                 ：３．０℃／ｍｉｎ
光学純度：
ガスクロマトグラフ：５８９０ ＳＥＲＩＥＳ ＩＩ
（ＨＥＷＬＥＴＴ  ＰＡＣＫＡＲＤ社製）
カラム：ＣｈｉｒａｌＤｅｘ−Ｂ−ＴＡ （０.２５ｍｍ×３０ｍ）
（Ａｓｔｅｃ社製）
Injection Temperature：１８０℃
Detector Temperature ：２００℃
Initial Temperature  ：５０℃
Final Temperature    ：１２０℃
Rate                 ：３.０℃／ｍｉｎ
【００１８】
〔参考例１〕
アセト酢酸メチル（１．００ｇ）を、ギ酸−トリエチルアミンの混合物（５：２）（モル比）（５ｍＬ）および光学活性ルテニウム−ジアミン錯体RuCl[(1R,2R)−p−TsNHCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](p−cymene)（１１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した溶液に加え、３５℃にて２１時間撹拌を行った後に、反応液をガスクロマトグラフで分析したところ、反応の進行は見られなかった。
【００１９】
〔参考例２〕
ギ酸−トリエチルアミンの混合物（５：２）（モル比）（５ｍＬ）及び、光学活性ルテニウム−ジアミン錯体RuCl[(1R,2R)−p−TsNHCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](p−cymene)（７．７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した溶液に４−クロロアセト酢酸エチル（１.００ｇ）を加え、３５℃にて１９．５時間撹拌を行った後に、ガスクロマトグラフを測定したところ、転化率は５２％であった。
【００２０】
〔実施例１〕
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に、ギ酸−トリエチルアミンの混合物（５：２）（モル比）（５０ｍＬ）およびRuCl[(1R,2R)−p−TsNHCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](p−cymene)（７０．１ｍｇ）を溶解した溶液を３５℃にて撹拌し、これに４,４,４−トリフルオロ−３−オキソブタン酸エチル（１０．０ｇ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解した溶液を３０分かけて滴下した。この反応液を同温度にて２１時間撹拌したところ、ヒドロキシ体への転化率は１００％であった。反応液をエバポレーターを用いて減圧濃縮した後、得られた濃縮物に水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、撹拌しながら飽和炭酸ナトリウム水溶液をｐＨ≧７になるまで加えた。分液を行い、酢酸エチル層を分離した後、水層はさらに酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出を行い、先の酢酸エチル層と合わせて濃縮を行った。得られた濃縮物を減圧蒸留（８８〜８９℃／２６６０Ｐａ）して光学活性４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸エチル（８.９６ｇ：収率８８．６％）を得た。得られた光学活性４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸エチルの光学純度を上記の条件で測定したところ９４．２％ｅｅであった。
【００２１】
〔実施例２〕
アセトニトリル（１０ｍＬ）に、ギ酸−トリエチルアミンの混合物（５：２）（モル比）（５ｍＬ）、RuCl[(1R,2R)−p−TsNHCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](p−cymene)（７ｍｇ）および４,４,４−トリフルオロ−３−オキソブタン酸エチル（１.０ｇ）を加え、３５℃にて１５時間撹拌した後、エバポレーターを用いて減圧濃縮した。得られた濃縮物に水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、撹拌しながら飽和炭酸ナトリウム水溶液をｐＨ≧７になるまで加えた後、分液を行った。得られた酢酸エチル層を濃縮し、光学活性４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸エチルを得た。上記の条件で、光学純度および転化率を測定したところ、それぞれ９５．０％ｅｅ、９９．９％であった。
【００２２】
〔実施例３〕
４−プロパノール（１０ｍＬ）に、ギ酸−トリエチルアミンの混合物（５：２）（モル比）（５ｍＬ）、RuCl[(1R,2R)−p−TsNHCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](p−cymene)（７ｍｇ）および４,４,４−トリフルオロ−３−オキソブタン酸エチル（１．０ｇ）を加え、３５℃にて１５時間撹拌した後、エバポレーターを用いて減圧濃縮した。得られた濃縮物に水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、撹拌しながら飽和炭酸ナトリウム水溶液をｐＨ≧７になるまで加えた後、分液を行った。得られた酢酸エチル層を濃縮し、光学活性４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸エチルを得た。上記の条件で、光学純度および転化率を測定したところ、それぞれ９４．８％ｅｅ、９９．９％であった。
【００２３】
〔実施例４〕
メタノール（６ｍＬ）に、ギ酸−トリエチルアミンの混合物（５：２）（モル比）（５ｍＬ）、４,４,４−トリフルオロ−３−オキソブタン酸メチル（１．０ｇ）およびRuCl[(1R,2R)−p−TsNHCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](p−cymene)（７．５ｍｇ）を加え、３５℃にて１５時間撹拌した後、エバポレーターを用いて減圧濃縮した。得られた濃縮物に水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、撹拌しながら飽和炭酸ナトリウム水溶液をｐＨ≧７になるまで加えた後、分液を行った。得られた酢酸エチル層を濃縮し、光学活性４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸メチルを得た。上記の条件で、光学純度および転化率を測定したところ、それぞれ９４．６％ｅｅ、１００％であった。
【００２４】
〔実施例５〕
RuCl[(1R,2R)−p−TsNHCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](p−cymene)（７．５ｍｇ）、ギ酸−トリエチルアミンの混合物（５：２）（モル比）（５ｍＬ）および４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタン酸メチル（１．０ｇ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、３５℃にて１５時間撹拌した。エバポレーターを用いて減圧濃縮した。得られた濃縮物に水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、撹拌しながら飽和炭酸ナトリウム水溶液をｐＨ≧７になるまで加えた後、分液を行った。得られた酢酸エチル層を濃縮し、光学活性４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸メチルを得た。上記の条件で、光学純度および転化率を測定したところ、それぞれ９６．４％ｅｅ、１００％であった。
【００２５】
〔実施例６〕
実施例５で用いた溶媒のテトラヒドロフランをトルエンにかえて、同じ反応条件下で反応を行ったところ、光学純度および転化率は、それぞれ９６．１％ｅｅ、７４．５％であった。
【００２６】
〔実施例７〕
RuCl[(1R,2R)−p−TsNHCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](p−cymene)（６．４ｍｇ）、ギ酸−トリエチルアミンの混合物（５：２）（モル比）（５ｍＬ）および４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタン酸イソプロピル（１．０ｇ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、３５℃にて１５時間撹拌した。エバポレーターを用いて減圧濃縮した。得られた濃縮物に水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、撹拌しながら飽和炭酸ナトリウム水溶液をｐＨ≧７になるまで加えた後、分液を行った。得られた酢酸エチル層を濃縮し、光学活性４,４,４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸イソプロピルを得た。上記の条件で、光学純度および転化率を測定したところ、それぞれ９６．２％ｅｅ、１００％であった。
【００２７】
〔実施例８〕
実施例７で用いた溶媒のテトラヒドロフランを酢酸エチルにかえて、同じ反応条件下で反応を行ったところ、光学純度および転化率は、それぞれ９６．１％ｅｅ、１００％であった。
【００２８】
〔実施例９〕
実施例７で用いた溶媒のテトラヒドロフランをメタノールにかえて、同じ反応条件下で反応を行ったところ、光学純度および転化率は、それぞれ９５．９％ｅｅ、９９．８％であった。
【００２９】
〔実施例１０〕
実施例７で用いた４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタン酸イソプロピル（１．０ｇ）にかえて、４，４，４−トリクロロ−３−オキソブタン酸エチル（１．０ｇ）を用いて、同じ反応条件下で反応を行ったところ、光学純度および転化率は、それぞれ９７．２％ｅｅ、９５．２％であった。
【００３０】
〔実施例１１〕
テトラヒドロフラン（１．２５ｍＬ）にギ酸−トリエチルアミンの混合物（５：２）（モル比）（２．５ｍＬ）、RuCl[(1R,2R)−p−TsNHCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](p−cymene)（６．８ｍｇ）および３−オキソ−４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１０−ペンタデカフルオロデカン酸メチル（０．５０ｇ）を加え，３５℃にて１７時間攪拌を行ったところ、ヒドロキシ体への転化率は９８．８％であった。反応液をエバポレーターを用いて減圧濃縮した後、得られた濃縮物に水（１ｍＬ）とジエチルエーテル（２ｍＬ）を加え、攪拌しながら飽和炭酸ナトリウム水溶液をｐＨ≧７になるまで加えた。分液を行い、ジエチルエーテル層を分離した後、水層はさらにジエチルエーテル（５ｍＬ）で抽出を行い、先のジエチルエーテル層と合わせて濃縮を行った。得られた濃縮物を減圧蒸留（６５℃／５３Ｐａ）して光学活性３−ヒドロキシ−４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１０−ペンタデカフルオロデカン酸メチル（０．２２ｇ：収率４３．８％）を得た。得られた光学活性３−ヒドロキシ−４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１０−ペンタデカフルオロデカン酸メチルをトリフルオロアセチル化して光学純度を上記条件で測定したところ９１．６％ｅｅであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ：ＣＤＣｌ３）δ＝２．６−２．７５（２Ｈ，ｍ）３．６８（３Ｈ，ｓ）３．７８（１Ｈ，ｂｒｓ）４．５−４．６５（１Ｈ，ｍ）
【００３１】
【発明の効果】
本発明の光学活性アルコールの製造方法を用いれば、光学純度が高い光学活性アルコールが、簡便に高収率で得ることができるので、医薬品や機能性材料の分野において非常に有用である。