(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
オザグレルナトリウムおよび多価アルコールを含有する、オザグレルナトリウム含有ガラスアンプル水性注射液であって、
前記多価アルコールが、ａ）その量が６w/v％〜５０％であるプロピレングリコール；ｂ）その量が５w/v％〜５０％であるグリセリン；およびｃ）その量が４w/v％〜５０％であるポリエチレングリコールからなる群より選択され、長期間の保存により不溶性異物を生じないことを特徴とするオザグレルナトリウム含有ガラスアンプル水性注射液。
【請求項２】
オザグレルナトリウム水溶液に、ａ）その量が６w/v％〜５０％であるプロピレングリコール；ｂ）その量が５w/v％〜５０％であるグリセリン；およびｃ）その量が４w/v％〜５０％であるポリエチレングリコールからなる群より選択される多価アルコールを含有させるように調整して、ガラスアンプル中に保存することを特徴とする、オザグレルナトリウム含有ガラスアンプル水性注射液中、長期間の保存による不溶性異物の形成を抑制する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、オザグレルナトリウムおよび多価アルコールを含有するオザグレルナトリウム含有注射液およびその安定化方法に関する。特に、本発明の注射液は長期間保存しても不溶性異物を生じることはない。
【０００２】
【従来の技術】
イミダゾール誘導体であるオザグレルナトリウム（化学名：ソディウム（Ｅ）−３−[ｐ−(１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル)フェニル]−２−プロペノエート）はトロンボキサン合成酵素阻害剤として研究開発された薬剤であり、クモ膜下出血後の脳血管攣縮およびこれに伴う脳虚血症状、並びに脳血栓症（急性期）に伴う運動障害の改善に使用されている。
【０００３】
例えば、オザグレルナトリウムは、クモ膜下出血後の脳血管攣縮およびこれに伴う脳虚血症状の改善には、通常成人における１日量である８０mgを適当量の電解質または糖液に溶解後、２４時間かけて静脈内に持続投与される。脳血栓症（急性期）に伴う運動障害の改善には、通常成人における１回量である８０mgを適当量の電解質液または糖液に溶解後、２時間かけて１日２回、持続静注される。
【０００４】
しかし、オザグレルナトリウムは２０mgの凍結乾燥品のバイアルでのみ販売されており、成人における１回量であるオザグレルナトリウム８０mgを投与するためには使用前に２０mgバイアル４本を溶解しなくてはならず、医療の現場において非常に手間がかかるという問題が指摘されていた。更に、凍結乾燥品には液剤に比べ異物検査において異物を発見し難いという問題がある。
【０００５】
また、オザグレルナトリウム溶液をガラス製容器に充填して保存すると不溶性異物が生じるというように、オザグレルナトリウム溶液は保存安定性に欠けるということが問題となっていた。
【０００６】
不溶性異物の発生という点において、特開平８−９２１０２号公報では、ビスホスホン酸注射液に有機酸緩衝剤成分を添加・配合することにより熱安定性を向上させ、不溶性異物の発生を抑えることに成功しているが、特開平８−９２１０２号公報は、等張化剤として添加したＤ−マンニトールやグリセリンなどの多価アルコールが等張化作用だけでなく、不溶性微粒子の発生を抑制する効果がある旨記載している。しかし、オザグレルナトリウム含有注射液のアンプル保存中における不溶性異物の発生を抑制する方法については、これまでに全く知られていなかった。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、使用前に溶解する手間を必要とせず、保存安定性に優れたオザグレルナトリウム含有注射液およびその安定化方法を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記課題を達成するため鋭意研究を重ねた結果、オザグレルナトリウム溶液に適当な多価アルコールを添加・配合することにより、ガラス容器中での長期保存および熱的に過酷な条件下においても注射液中の不溶性異物の形成を抑制することができることを見出した。即ち、本発明は、長期間保存しても不溶性異物を生じないオザグレルナトリウム含有注射液およびその安定化方法に関する。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明の注射液の有効成分であるオザグレルナトリウムは、次の化学構造式：
【化１】
0003917820.tif 000002
で表される。かかるオザグレルナトリウム製剤は、例えば凍結乾燥品が商品名：キサンボン（２０mgバイアル；キッセイ薬品工業株式会社）およびカタクロット（２０mgバイアル；小野薬品株式会社）として市販されている。
【００１０】
本発明の注射液に適する多価アルコールは、プロピレングリコール、グリセリン（例えば濃グリセリン）、デキストラン４０、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、イノシトール、キシリトール、ポリエチレングリコール（例えば、マクロゴール４００）、果糖およびブドウ糖である。これらから選択される多価アルコールを単独でも２種以上組み合わせて使用してもよいが、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコールまたはこれらの組合せが好ましい。これら多価アルコールの注射液中の量は、アルコールにより異なるが、例えばプロピレングリコールでは６w／v％〜１００％、好ましくは６〜５０w／v％、さらに好ましくは６〜３０w／v％であり、グリセリンでは５w／v％〜１００％、好ましくは５〜５０w／v％、さらに好ましくは５〜３０w／v ％であり、ポリエチレングリコールでは４w／v％〜１００％、好ましくは４〜５０w／v％、さらに好ましくは４〜３０w／v％である。なお、本明細書において多価アルコール１００％とはオザグレルナトリウムを多価アルコールのみに溶解したことを意味する。
【００１１】
本発明の注射液は、通常、オザグレルナトリウムを注射用水、例えば注射用蒸留水に溶解し、これに多価アルコールを添加し、さらに液量調整のために注射用水を添加して攪拌混合することにより調製されるが、これに限定されるものではない。１００％のプロピレングリコールの場合には、注射用水を使用せず、プロピレングリコールのみにオザグレルナトリウムを溶解して調製する。１００％のポリエチレングリコールおよび１００％のグリセリンの場合も同様にこれらの多価アルコールのみに溶解する。また、本発明の水性注射剤には、医薬上許容されうる種々の添加剤、例えば防腐剤、ＰＨ調整剤、緩衝剤等を添加することもできる。
【００１２】
本発明を下記の実施例によって説明するが、これらの実施例により本発明が限定されるものではない。
【００１３】
【実施例】
１．プロピレングリコール含有注射液
(1) 注射剤の調製
オザグレルナトリウム１.００ｇに注射用蒸留水を約２０ml加えて溶解した後、５ｇのプロピレングリコールを添加し、更に注射用蒸留水を添加して全量を１００mlとして攪拌混合し、プロピレングリコールを５w／v％含有するオザグレルナトリウム含有注射液を調製した。同様にして、プロピレングリコールを６、８、１０、１５、２０、３０w／v％含有する注射剤を調製した。プロピレングリコール１００％の注射液は、オザグレルナトリウム１.００ｇを直接１００ｇのプロピレングリコールに溶解させて調製した。なお、本実施例においては、オザグレルナトリウムを注射用蒸留水に溶解し、全量を１００mlに調整したものを対照とした。
【００１４】
(2) 安定性試験
このように調製した注射液を孔径０.２０μｍのメンブランフィルターで濾過後、２mlの通常（未処理）のガラスアンプルに充填して熔閉し、これを１２０℃で２０分間オートクレーブし、プロピレングリコール（ＰＧ）を含有するアンプル剤を得た。
得られたアンプルを、熱的に過酷な条件である６０℃で２週間または４週間保管し、アンプル観察機（エーザイ社製  APK01)を用いてアンプル中の不溶性異物の生成につき検査した。不溶性異物の検査は、アンプルの下部から強烈な白色光線を照射し、アンプルを回転させて異物の存在を目で観察した。各試料について９本のアンプルを検査し、下記の式：
不溶性異物の発生率＝(異物の発生が確認された本数／検査本数)×100(％)
により不溶性異物の発生率を算出した。
【００１５】
更に、日本薬局方一般試験法液体クロマトグラフ法試験に従い、アンプル内の溶液をＨＰＬＣにより検査し、保管後のオザグレルナトリウムの残存率を調べた。これらの結果を表１に示す。
【００１６】
【表１】
0003917820.tif 000003
【００１７】
サルファ処理したアンプルは、通常（未処理）のガラスアンプルよりも不溶性異物が生成しにくいことが知られているため（特開平８−９２１０２号公報）、(1)にて調製した処方１および４〜８のプロピレングリコール含有溶液をサルファ処理したアンプルに充填して熔閉した。これを１２０℃で２０分間オートクレーブし、プロピレングリコール（ＰＧ）を含有するアンプル剤を得て、同様の試験を行った。その結果を下記の表２に示す。
【００１８】
【表２】
0003917820.tif 000004
【００１９】
表１および２に示されているように、プロピレングリコールを添加していない対照では、保管後の全てのアンプルで不溶性異物が観察されている。これに対し、プロピレングリコールを６w／v％以上添加したアンプルでは不溶性異物は観察されず、プロピレングリコールの添加によって不溶性異物の生成が抑制されたことがわかる。なお、ＨＰＬＣによる分析は、保管後でもオザグレルナトリウムは分解されることなく存在することを示している。
【００２０】
２．グリセリン含有注射液
(1) 注射剤の調製
オザグレルナトリウム１.００ｇに注射用蒸留水を約２０ml加えて溶解した後、３ｇ、５ｇ、７ｇ、１０ｇまたは１５ｇの濃グリセリンを添加し、更に注射用蒸留水を添加して全量を１００mlとして攪拌混合した。また、オザグレルナトリウム１.００ｇを直接１００ｇのグリセリンに溶解させた。このようにして種々の量のグリセリンを含有するオザグレルナトリウム含有注射液を調製した。なお、本実施例においても、オザグレルナトリウムを注射用蒸留水に溶解し、全量を１００mlとしたものを対照とした。
【００２１】
(2) 安定性試験
このように調製した注射液を孔径０.２０μｍのメンブランフィルターで濾過後、２mlのサルファ処理したガラスアンプルに充填して熔閉した。得られたアンプル剤を各試料につき６本用いて、プロピレングリコールと同様に安定性試験を実施した。この結果を下記の表３に示す。
【００２２】
【表３】
0003917820.tif 000005
【００２３】
対照では全てのアンプルで不溶性異物が観察されているが、グリセリンを添加したものでは不溶性異物の生成が抑えられ、特にグリセリンを５w／v％以上添加したアンプルでは、不溶性異物は全く観察されなかった。
【００２４】
３．ポリエチレングリコール含有注射液
(1) 注射剤の調製
オザグレルナトリウム１.００ｇに注射用蒸留水を約２０ml加えて溶解した後、２ｇ、４ｇ、６ｇ、８ｇ、１０ｇ、２０ｇ、４０ｇのポリエチレングリコールを添加し、更に注射用蒸留水を添加して全量を１００mlとして攪拌混合した。また、オザグレルナトリウム１.００ｇに約５mlの注射用蒸留水を添加して溶解した後、９０ｇのポリエチレングリコールを添加し、さらに注射用蒸留水を添加して全量を１００mlとして攪拌混合した。このようにして種々の量のポリエチレングリコールを含有するオザグレルナトリウム含有注射液を調製した。なお、本実施例においても、オザグレルナトリウムを注射用蒸留水に溶解し、全量を１００mlとしたものを対照とした。なお、本実施例においては、ポリエチレングリコールとしてマグロゴール４００を用いた。
【００２５】
(2) 安定性試験
このように調製した注射液を孔径０.２０μｍのメンブランフィルターで濾過後、２mlの通常（未処理）のガラスアンプルに充填して熔閉した。得られたアンプル剤を各試料につき２０本用いて、プロピレングリコールと同様に安定性試験を実施した。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）についての結果を下記の表４に示す。
【００２６】
【表４】
0003917820.tif 000006
【００２７】
対照では全てのアンプルで不溶性異物が観察されているが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を添加したものでは不溶性異物の生成が抑えられ、特にＰＥＧを４w／v％以上添加したアンプルでは、不溶性異物は全く観察されなかった。
【００２８】
表１〜４の試験結果から、多価アルコールを添加した本発明のオザグレルナトリウム含有注射液は、過酷な条件下での保存においても不溶性異物を生成せず、本発明のオザグレルナトリウム含有注射液は優れた保存安定性を有することが確認された。
【００２９】
【発明の効果】
本発明において、オザグレルナトリウム含有注射液にプロピレングリコール、グリセリンまたはポリエチレングリコールなどの多価アルコールを添加することにより、保存中に不溶性異物を生成しない安定なオザグレルナトリウム含有注射液を提供することができる。このような注射液は、使用時に溶解の手間がかからず、且つ長期保存が可能なため非常に有用である。