(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
0003962091.tif 000124
〔式中、R1はC1〜C6アルキル、W-(CH2)m-基、またはQ-Z-(CH2)m-基であり、ここでＷはフタルイミドであり；Ｚは結合またはオキシ、NR6、C(O)NR6、NR6C(O)、NHC(O)NR6、OC(O)NR6、HNC(O)OまたはSO2NR6であり；Ｑは水素またはY-(CH2)n-基であり、ここでＹは水素、C6-C10アリール、C3〜C9ヘテロアリール、-C(O)OR6、-N(R6)2、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノまたはイソインドリルであり；
R2はC1〜C4アルキル、-(CH2)p-(C3〜C9)ヘテロアリール基、または-(CH2)p-Ar1基であり、ここでAr1はハロゲン、C1〜C4アルキル、-OR7、-N(R6)2、SO2N(R6)2または-NO2よりなる群から選択される置換基で場合により置換されたフェニルまたはナフチルであり；
R3は水素、C1〜C6アルキル、-CH2SCH2NHCOCH3、-(CH2)p-A基、-(CH2)m-B基または-CH2-D-R7基であり、ここでＡはC6〜C10アリール、C3〜C9ヘテロアリールまたはシクロヘキシルであり；Ｂは-N(R7)2、グアニジノ、ニトログアニジノ、-C(O)OR6または-C(O)NR6であり；そしてＤはオキシまたはチオであり；
R4は水素または-(CH2)m-S(O)pX′(R6)2基であり；
R5は水素、C1〜C6アルキルであるか、またはR4とR5はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジノ、ピロリジノまたはイソインドリルを形成し；
R6は水素またはC1〜C6アルキルであり；
R7は水素、C1〜C4アルキルまたは-(CH2)p-Ar2基であり、ここでAr2はハロゲン、C1〜C4アルキル、-OR7、-N(R6)2、SO2N(R6)2または-NO2よりなる群から選択される置換基で場合により置換されたフェニルまたはナフチルであり；
R8は水素、-C(O)R7、C(O)-(CH2)q-K基または-S-G基であり、ここでＫは下記：
0003962091.tif 000125
よりなる群から選択され；Ｇは下記：
0003962091.tif 000126
よりなる群から選択され；
R9およびR10は各々独立してC1〜C4アルキルまたは-(CH2)p-Ar2基であり；
R11は-CF3、C1〜C10アルキルまたは-(CH2)p-Ar2基であり；
R12は水素、C1〜C6アルキル、-CH2CH2S(O)pCH3またはアリールアルキルであり；
R13は水素、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、Ｎ−メチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、-CO2-R17または-OC(O)R18であり、ここでR17は水素、-CH2O-C(O)C(CH3)3、C1〜C4アルキル、-(CH2)p-Ar2基またはジフェニルメチルであり、そしてR18は水素、C1〜C6アルキルまたはフェニルであり；
R14は水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシまたはハロゲンよりなる群から独立して選択される置換基1個または2個であり；
R15は水素、C1〜C6アルキルまたは-(CH2)p-Ar2基であり；
R16は水素またはC1〜C4アルキルであり；
V1はＯ、ＳまたはNHであり；
V2はＮまたはCHであり；
V3は結合または-C(O)-であり；
V4は-(CH2)w′-、Ｏ、Ｓ、NR7またはNC(O)R11であり；
ＸおよびX′は各々独立してCHまたはＮであり；
ｍは整数２〜４であり；
ｎは０または整数１〜４であり；
ｐは０または整数１〜２であり；
ｑは０または整数１〜５であり；
ｔは整数１〜２であり；
ｗは整数１〜３であり；そして
w′は０または整数１である〕
の化合物または製薬上許容しうるその塩、立体異性体または水和物。
【請求項２】
ＸがCHである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R2がC1〜C4アルキルまたは-(CH2)p-Ar基であり、ここでArはＦ、Cl、C1〜C4アルキル、-NO2、NH2またはOR7で場合により置換されたフェニルであり、R4は水素である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
R3が水素、C1〜C6アルキル、フェニル、ベンジル、１−ナフチル、２−ナフチル、シクロヘキシルメチル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、2,3−ジヒドロキシフェニル、2,4−ジヒドロキシフェニル、3,4−ジヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、４−ブロモフェニル、3,4−ジブロモフェニル、４−フルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、３−トリル、４−トリル、４−エチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、3,4−ジアミノフェニル、Ｎ−メチル−４−アミノフェニル、２−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、４−アミノベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、３−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、3,4−ジクロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−メチルベンジル、-CH2SCH2NHCOCH3または下記式：
0003962091.tif 000127
の化合物である請求項３記載の化合物。
【請求項５】
R5が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルであり、R8が水素である請求項４記載の化合物。
【請求項６】
R1がW-(CH2)m-基、C1〜C6アルキルまたはQ-Z-(CH2)m-基である請求項２記載の化合物。
【請求項７】
R1がW-(CH2)m-基、C1〜C6アルキルまたはQ-Z-(CH2)m-基である請求項３記載の化合物。
【請求項８】
R1がW-(CH2)m-基、C1〜C6アルキルまたはQ-Z-(CH2)m-基である請求項５記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＮである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
R2がC1〜C4アルキルまたは-(CH2)p-Ar基であり、ここでArはＦ、Cl、C1〜C4アルキル、-NO2、-NH2または-OR7で場合により置換されたフェニルであり、R4は水素である請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
R3が水素、C1〜C6アルキル、フェニル、ベンジル、１−ナフチル、２−ナフチル、シクロヘキシルメチル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、2,3−ジヒドロキシフェニル、2,4−ジヒドロキシフェニル、3,4−ジヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、４−ブロモフェニル、3,4−ジブロモフェニル、４−フルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、３−トリル、４−トリル、４−エチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、3,4−ジアミノフェニル、Ｎ−メチル−４−アミノフェニル、２−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、４−アミノベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、３−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、3,4−ジクロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−メチルベンジル、-CH2SCH2NHCOCH3または下記式：
0003962091.tif 000128
の化合物である請求項10記載の化合物。
【請求項１２】
R5が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルであり、R8が水素である請求項11記載の化合物。
【請求項１３】
R1がW-(CH2)m-基、C1〜C6アルキルまたはQ-Z-(CH2)m-基である請求項９記載の化合物。
【請求項１４】
R1がW-(CH2)m-基、C1〜C6アルキルまたはQ-Z-(CH2)m-基である請求項10記載の化合物。
【請求項１５】
R1がW-(CH2)m-基、C1〜C6アルキルまたはQ-Z-(CH2)m-基である請求項12記載の化合物。
【請求項１６】
ＸがCHであり；R2がフェニル、メチルまたはエチルであり；R3がフェニル、ベンジル、シクロヘキシルメチル、イソプロピル、イソブチル、３−ピリジルメチル、４−フルオロベンジルまたは４−アミノベンジルであり；R4が水素であり；R5が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルであり；そしてR8が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
R1がW-(CH2)m-基である請求項16記載の化合物。
【請求項１８】
ＸがＮであり；R2がフェニル、メチルまたはエチルであり；R3がフェニル、ベンジル、シクロヘキシルメチル、イソプロピル、イソブチル、３−ピリジルメチル、４−フルオロベンジルまたは４−アミノベンジルであり；R4が水素であり；R5が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルであり；そしてR8が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
R1がW-(CH2)m-基である請求項18記載の化合物。
【請求項２０】
２Ｈ−イソインドール−２−ヘキサンアミド，Ｎ−〔ヘキサヒドロ−１−〔２−(メチルアミノ)−２−オキソ−１−(フェニルメチル)エチル〕−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−アゼピン−３−イル〕−1,3−ジヒドロ−α−メルカプト−1,3−ジオキソ−,〔３Ｓ−〔1(R*),３α,５α〕〕−、２Ｈ−イソインドール−２−ヘキサンアミド，Ｎ−〔ヘキサヒドロ−１−〔２−(メチルアミノ)−２−オキソ−１−(フェニルメチル)エチル〕−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−アゼピン−３−イル〕−1,3−ジヒドロ−α−メルカプト−1,3−ジオキソ−，〔３Ｓ−〔1(R*),３α,５β〕〕−または２Ｈ−イソインドール−２−ヘキサンアミド，Ｎ−〔ヘキサヒドロ−４−〔２−(メチルアミノ)−２−オキソ−１−(フェニルメチル)エチル〕−５−オキソ−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−1,4−ジアゼピン−６−イル〕−1,3−ジヒドロ−α−メルカプト−1,3−ジオキソ−,〔６Ｓ−〔4(R*),6R*(R*)〕〕−である請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１の化合物および製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１の化合物を含むマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤。
【請求項２３】
MMP−誘発組織崩壊および／またはMMP−誘発組織分解を抑制するために用いられる請求項22記載のマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤。
【請求項２４】
関節リューマチ、骨関節症、慢性炎症性疾患、新生物性疾患状態、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、角膜潰瘍、歯肉炎もしくは歯周病、多発性硬化症または慢性閉塞性肺疾患を治療するために用いられる請求項22記載のマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤。
【発明の詳細な説明】
〔発明の背景〕
マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)はコラーゲン、プロテオグリカンおよびゼラチンのような大型の生体分子を切断することのできる亜鉛含有エンドペプチダーゼの一ファミリーである。前炎症(pro-inflammatory)サイトカインおよび／または生育因子により発現が上方調節(upregulate)される。MMPは不活性チモーゲンとして分泌され、これが活性化されると内因性抑制物質、例えば、メタロプロテイナーゼ組織阻害剤(TIMP)およびα2−マクログロブリンによる調節の対象となる。Chapman, K.T.等, J. Med. Chem., 36, 4293-4301(1993); Beckett, R.P.等, DDT１, 16-26(1996)。酵素の関与する疾患の特徴は活性酵素と内因性阻害剤との間の化学量論的不均衡であると考えられ、これが過剰な組織の崩壊、そしてしばしば分解をもたらす。McCachren, S.S., Arthritis Rheum. 34, 1085-1093(1991)。
マトリックスメタロプロテイナーゼの種々のファミリー、その関連性およびその個々の特性の発現については幾つかの報告にまとめられている。Emonard, H.等, Cell Molec. Biol. 36, 131-153(1990); Birkedal-Hansen, H., J. Oral Pathol. 17, 445-451(1988); Matrisian, L. M., Trends Genet. 6, 121-125(1990); Murphy, G.J.P.等, FEBS Lett. 289, 4-7(1991); Matrisian, L.M., Bioessays 14, 455-463(1992)。分泌MMPの３種の群；即ち、基質として三重らせん間質性コラーゲンを有するコラゲナーゼ、変性コラーゲンおよびIV型コラーゲンのプロテイナーゼであるゼラチナーゼ、および当初はプロテオグリカナーゼとされたが現在はより広い蛋白分解スペクトルを有することが解っているストロメリシンが報告されている。特異的コラゲナーゼの例には腺維芽細胞コラゲナーゼ(MMP-1)、好中球コラゲナーゼ(MMP-8)およびコラゲナーゼ３(MMP-13)が包含される。ゼラチナーゼの例には72kDaゼラチナーゼ(ゼラチナーゼＡ；MMP-2)および92kDaゼラチナーゼ(ゼラチナーゼＢ；MMP-9)が包含される。ストロメリシンの例にはストロメリシン１(MMP-3)、ストロメリシン２(MMP-10)およびマトリリシン(MMP-7)が包含される。上記グループに適切に該当しない他のMMPには、メタロエラスターゼ(MMP-12)、膜型MMP(MT-MMPまたはMMP-14)およびストロメリシン３(MMP-11)が包含される。Beckett, R.P.等, 前出。
MMPの過剰発現と活性化は癌；関節リューマチ；骨関節症；慢性炎症性疾患、例えば気腫；心臓血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症；角膜潰瘍；歯科疾患、例えば歯肉炎および歯周病；および神経学的疾患、例えば多発性硬化症のような広範な疾患と関連性を有する。例えば、腺癌においては侵襲性の近接胃細胞はコラゲナーゼIV型の72kDa型を発現するが、非侵襲性の細胞は発現しない。Schwartz, G.K.等, Cancer 73, 22-27(1994)。Ha-rasおよびv-mycオンコゲンまたはHa-ras単独でトランスフォームされたラット肺細胞はヌードマウスにおいて転移性を示し、92kDaのゼラチナーゼ／コラゲナーゼ(MMP-9)を放出する。Bernhard, E.J.等, Proc. Natl. Acad. Sci, 91, 4293-4597(1994)。MMP-9の血漿中濃度は胃腸管癌および乳癌の患者122人で有意に増加していた(ｐ＜0.01)。Zucker, S.等, Cancer Res, 53, 140-146(1993)。更に、合成MMP阻害剤であるバチマスタットの腹腔内投与により、C57BL／6NマウスにおいてBl6-BL6ネズミ黒色腫の静脈内注射により誘発された肺コロニーの生長と転移拡大および数が有意に抑制された。Chirivi, R.G.S.等, Int. J. Cancer 58, 460-464(1994)。MMP-2の内因性組織阻害剤であるTIMP-2の過剰発現は免疫不全マウスの皮膚において黒色腫の生長を顕著に減少させた。Montgomery, A.M.P.等, Cancer Res. 54, 5467-5473(1994)。
関節軟骨の細胞外マトリックスの加速崩壊は関節リューマチと骨関節症の双方の病態における重要な特徴である。現在明らかになっているところによればMMPの不適切な合成が重要な事象である。Beeley, N.R.A.等, Curr. Opin. Ther. Patents, 4(1), 7-16(1994)。信頼できる診断手段の出現により多くの研究者等がストロメリシンが関節炎と関節外傷の双方における重要な酵素であることを認識できるようになった。Beeley, N.R.A.等, Id.；Hasty, K.A.等, Arthr, Rheum. 33, 388-397(1990)。ストロメリシンはプロコラゲナーゼから活性コラゲナーゼへの変換のために重要であることも解っている。Murphy, G.等, Biochem. J. 248, 265-268(1987)。
更に、一定範囲のMMPは前炎症サイトカイン腫瘍壊死因子α(TNF-α)の膜結合前駆体を加水分解できる。Gearing, A.J.H.等, Nature 370, 555-557(1994)。この分解により成熱可溶性TNF-αが生成し、MMP阻害剤はin vitroおよびin vivoの双方でTNF-αの生成をブロックできる。Gearing, A.J.H.等, Id; Mohler, K,M.等, Nature, 370, 218-220(1994); McGeehan, G.M.等, Nature 370, 558-561(1994)。この薬理学的作用が恐らくは動物モデルにおけるこのクラスの化合物の抗関節炎作用に寄与している。Beckett, R.P.等, 前出。
ストロメリシンは、過剰発現が気腫と慢性気管支炎のような慢性炎症性疾患に関連づけられているエラスターゼのような酵素の活性を調節するα1−プロテイナーゼ阻害剤を分解することが解っている。即ち適切なMMPの阻害はこの種の内因性阻害剤の阻害活性を強化することができる。Beeley, N.R.A.等., 前出; Wahl, R.C.等, Annual Reports in Medicinal Chemistry 25, 177-184(1990)。
ストロメリシンに相当するmRNAの高濃度が心臓移植患者より摘出したアテローム性動脈硬化プラーク中で観察されている。Henney, A.M.等, Proc. Natl, Acad. Sci. 88, 8154-8158(1991)。このようなプラーク中のストロメリシンの役割はプラークを封入する結合組織マトリックスの崩壊を促進することであるとされている。そしてこの崩壊が冠動脈血栓でみられる種類の凝血塊形成につながるカスケードで重要な事象となると考えられている。即ちMMP阻害はこのような血栓の予防手段である。
コラゲナーゼ、ストロメリシンおよびゼラチナーゼは角膜の細胞外マトリックスの破壊に関与するとされてきた。これは多くの潰瘍性眼科疾患、特に感染や薬品による損傷の後の疾患における病態および視力喪失の重要な機序であると考えられる。Burns, F.R.等, Invest. Opthalmo1. and Visual Sci, 32, 1569-1575(1989)。潰瘍形成中で眼に存在するMMPは浸潤白血球または腺維芽細胞から内因的に、または微生物から外因的に由来するものである。
コラゲナーゼとストロメリシンの活性は炎症歯肉から単離された腺維芽細胞中で認められており、酵素の濃度は観察された歯肉炎の重症度と相関していた。Beeley, N.R.A.等, 前出: Overall, C.M.等, J. Periodontal Res. 22, 81-88(1987)。
脳髄液中のゼラチナーゼ−Ｂの過剰濃度は多発性硬化症と他の神経学的疾患の発生率と関連づけられている。Beeley, N.R.A.等, 前出: Miyazaki, K.等, Nature 362, 839-841(1993)。酵素はこのような疾患で起こるニューロンのミエリン除去および血液脳関門の崩壊において重要な役割を果たす。
既に開発されている既存のMMP阻害剤には基質に基づいた設計により開発された擬似ペプチド誘導体および化合物ライブラリーと天然物の無作為のスクリーニングにより同定された他の化合物が包含される。基質に基づいた設計においては強力な酵素阻害を得るために重要なことは活性部位の亜鉛(II)イオンを切断部位の左側(LHS)または右側(RHS)または両方の配列のペプチド類縁体とのキレートにするための亜鉛結合基(ZBG)の取り込みであった。幾つかの異なるZBG、既ち、ヒドロキサメート、カルボキシレート、アミノカルボキシレート、スルフヒドリルおよびリン酸誘導体が同定されている。ヒドロキサメート化合物例えばバチマスタット(Batimastat)は現在臨床試験中であり、in vitroで最も活性の高い化合物のいずれかであることが解っているが、それらは生体利用性に問題があり、分解してヒドロキシルアミンのような発癌性類縁体となる場合がある。
即ち、更に別のマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤を提供することが好都合である。また発癌性副生成物を形成することなく、マトリックスメタロプロテイナーゼの不均衡を制御することが好都合である。
〔本発明の要旨〕
本発明は下記式：
0003962091.tif 000002
〔式中、R1はC1〜C6アルキル、W-(CH2)m-基、またはQ-Z-(CH2)m-基であり、ここでＷはフタルイミドであり；Ｚは結合またはオキシ、NR6、C(O)NR6、NR6C(O)、NHC(O)NR6、OC(O)NR6、HNC(O)OまたはSO2NR6であり；Ｑは水素またはY-(CH2)n-基であり、ここでＹは水素、C6〜C10アリール、C3〜C9ヘテロアリール、-C(O)OR6、-N(R6)2、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノまたはイソインドリルであり；
R2はC1〜C4アルキル、-(CH2)p-(C3〜C9)ヘテロアリール基、または-(CH2)p-Ar1基であり、ここでAr1はハロゲン、C1〜C4アルキル、-OR7、-N(R6)2、SO2N(R6)2または-NO2よりなる群から選択される置換基で場合により置換されたフェニルまたはナフチルであり；
R3は水素、C1〜C6アルキル、-CH2SCH2NHCOCH3、-(CH2)p-A基、-(CH2)m-B基または-CH2-D-R7基であり、ここでＡはC6〜C10アリール、C3〜C9ヘテロアリールまたはシクロヘキシルであり；Ｂは-N(R7)2、グアニジノ、ニトログアニジノ、-C(O)OR6または-C(O)NR6であり；そしてＤはオキシまたはチオであり；
R4は水素または-(CH2)m-S(O)pX′(R6)2基であり；
R5は水素、C1〜C6アルキルであるか、またはR4とR5はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジノ、ピロリジノまたはイソインドリルを形成し；
R6は水素またはC1〜C6アルキルであり；
R7は水素、C1〜C4アルキルまたは-(CH2)p-Ar2基であり、ここでAr2はハロゲン、C1〜C4アルキル、-OR7、-N(R6)2、SO2N(R6)2または-NO2よりなる群から選択される置換基で場合により置換されたフェニルまたはナフチルであり；
R8は水素、-C(O)R7、-C(O)-(CH2)q-K基または-S-G基であり、ここでＫは下記：
0003962091.tif 000003
よりなる群から選択され；Ｇは下記：
0003962091.tif 000004
よりなる群から選択され；
R9およびR10は各々独立してC1〜C4アルキルまたは-(CH2)p-Ar2基であり；
R11は-CF3、C1〜C10アルキルまたは-(CH2)p-Ar2基であり；
R12は水素、C1〜C6アルキル、-CH2CH2S(O)pCH3またはアリールアルキルであり；
R13は水素、ヒドロキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、N-メチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、-CO2-R17または-OC(O)R18であり、ここでR17は水素、-CH2O-C(O)C(CH3)3、C1〜C4アルキル、-(CH2)p-Ar2基またはジフェニルメチルであり、そしてR18は水素、C1〜C6アルキルまたはフェニルであり；
R14は水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシまたはハロゲンよりなる群から独立して選択される置換基１または２個であり；
R15は水素、C1〜C6アルキルまたは-(CH2)p-Ar2基であり；
R16は水素またはC1〜C4アルキルであり；
V1はＯ、ＳまたはNHであり；
V2はＮまたはCHであり；
V3は結合または-C(O)-であり；
V4は-(CH2)w′-、Ｏ、Ｓ、NR7またはNC(O)R11であり；
ＸおよびX′は各々独立してCHまたはＮであり；
ｍは整数２〜４であり；
ｎは０または整数１〜４であり；
ｐは０または整数１〜２であり；
ｑは０または整数１〜５であり；
ｔは整数１〜２であり；
ｗは整数１〜３であり；そして
w′は０または整数１である〕
の新しい化合物または製薬上許容しうるその塩、立体異性体または水和物を提供する。
本発明は更に式(１)の化合物のマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)阻害有効量を患者に投与することを包含する、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害の必要な患者におけるマトリックスメタロプロテイナーゼの阻害方法を提供する。
更に本発明は不活性担体との混合物としてまたは組み合わせとして式(１)の化合物の定量可能な量を含有する組成物を提供する。本発明は更に製薬上許容しうる担体または賦形剤１種以上との混合物としてまたは組み合わせとして式(１)の化合物のMMP阻害有効量を含有する医薬組成物を提供する。
〔好ましい態様の詳細な説明〕
本明細書において、
ａ）
0003962091.tif 000005
という表記は立体化学が指定されていない結合を示す。
ｂ）
0003962091.tif 000006
という表記は紙面より前方に突出する結合を示す。
ｃ）
0003962091.tif 000007
という表記は紙面より後方に突出する結合を示す。
「製薬上許容しうる塩」という表現は、式(１)の化合物のいずれかの非毒性の有機または無機の塩を示すものとする。適当な塩を形成する無機酸の例には塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸、および酸金属塩、例えばオルトリン酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムが包含される。適当な塩を形成する有機酸の例はモノ、ジおよびトリカルボン酸を包含する。このような酸の例には、酢酸、トリフルオロ酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタール酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイヒ酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸およびスルホン酸例えばメタンスルホン酸および２−ヒドロキシエタンスルホン酸が包含される。このような塩は水和型または実質的に無水の形態で存在できる。
本明細書においては、「C1〜C4アルキル」という用語は炭素原子１〜４個の飽和の直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル基を示し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル等を包含する。「C1〜C6アルキル」という用語は炭素原子１〜６個の飽和の直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル基を示し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル等を包含する。「C1〜C10アルキル」という用語は炭素原子１〜10個の飽和の直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル基を示し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、2,3−ジメチル−２−ブチル、ヘプチル、2,2−ジメチル−３−ペンチル、２−メチル−２−ヘキシル、オクチル、４−メチル−３−ヘプチル、ノニル、デシル等を包含する。
「C1〜C4アルコキシ」という用語は炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ等を示す。
「-C(O)-」という表記は下記式：
0003962091.tif 000008
のカルボニル基を示す。
「C6〜C10アリール」という用語はＦ、Cl、C1〜C4アルキル、-OR7、-N(R6)2または-NO2よりなる群から選択される置換基１〜３個で場合により置換された共役炭素原子の環状芳香族の集合構造を示し、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル  ２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、2,3−ジヒドロキシフェニル、2,4−ジヒドロキシフェニル、3,4−ジヒドロキシフェニル、2,3,4−トリヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、2,3,4−トリクロロフェニル、４−ブロモフェニル、3,4−ジブロモフェニル、４−フルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、３−トリル、４−トリル、４−エチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、3,4−ジアミノフェニル、Ｎ−メチル−４−アミノフェニル、２−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、３−ブロモ−４−トリル等が包含される。
「C3〜C9ヘテロアリール」という用語は共役炭素原子と、窒素、酸素およびイオウ原子１〜３個の環状、または二環式、芳香族の集合構造、例えば、ピリジニル、２−キノキサリニル、キノリニル、ピリダジン、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジル、チロフィル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル等を示す。
「PhtN」または「フタルイミド」という用語は下記式：
0003962091.tif 000009
のフタルイミド官能基を示す。
「Boc」、「ｔ−ブチルオキシカルボニル」または「ｔ−ブトキシカルボニル」という用語は下記式：
0003962091.tif 000010
のｔ−ブチルオキシカルボニル官能基を示す。
「CBz」または「カルボベンジルオキシ」という用語は下記式：
0003962091.tif 000011
のカルボベンジルオキシ官能基を示す。
「C(O)NR6」、「NR6C(O)」、「NHC(O)NR6」、「OC(O)NR6」、「R6NC(O)O」または「SO2NR6」という表記はアミド結合または変性アミド結合の官能基を示し、以下の式：
0003962091.tif 000012
によりそれぞれ表される。
「Ar1」、「Ar2」または「アリール」という用語は未置換かまたはＦ、Cl、C1〜C4アルキル、-OR7、-N(R6)2、SO2N(R6)2または-NO2よりなる群から選択される置換基１〜３個で置換されたフェニルまたはナフチル基を示し；特に「アラルキル」の範囲に包含されるものは、フェニル、ナフチル、ナフチルメチル、フェニルメチルまたはベンジル、フェニルエチル、ｐ−メトキシベンジル、3,4−メチレンジオキシベンジル、ｐ−フルオロベンジルおよびｐ−クロロベンジルである。
本発明の目的のためには、以下に図示するとおり、「Ar1」がフェニルである場合は、置換基はフェニル部分の３、４または５位でのみ結合する。「Ar1」がナフチルである場合は、基は２位に結合でき、置換基は５、６、７または８位でのみ結合する。
0003962091.tif 000013
本発明の目的のためには、「Ar2」がフェニルである場合は、置換基はフェニル部分の２、３、４、５または６位に結合できる。「Ar2」がナフチルである場合は、基は１位または２位の何れかで連結でき、更に、基が１位で連結している場合は、置換基は２、３、４、５、６、７または８位のいずれでも連結でき、そして、基が２位で連結している場合は、置換基は１、２、３、４、５、６、７または８位のいずれでも連結できる。
「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示す。
「立体異性体」という用語は空間内におけるその原子の方向のみが異なる個々の分子の全ての異性体に関する一般的な用語である。これには鏡像異性体(エナンチオマー)、幾何(シス／トランス)異性体、および不斉中心を１個より多く有する相互に鏡像とならない化合物の異性体(ジアステレオマー)が包含される。式(１)の化合物の一つを本明細書で論じる場合は常に、何れの特定の立体異性体または立体異性体の混合物の何れも包含するものとする。特定の立体異性体は、Enantiomers, Racemates, and Resolutions, J. Jacques, A. ColletおよびS.H. Wilen, Wiley(1981)に記載の通り、立体特異的合成により製造可能であるか、または、この目的のために使用される試薬により形成された付加塩のクロマトグラフィー、キラル固定相上のクロマトグラフィー、分別再結晶のような当業者の知る方法により分離回収可能である。
新しい化合物の一つの実施態様はＸがCHであり、R8が水素である式(１)の化合物である。
この実施態様の一つのクラスにおいては、R1はC1〜C6アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルであり；R2はC1〜C4アルキル、-(CH2)p-Ar1基、ただしAr1はＦ、Cl、C1〜C4アルキルまたは-OR7で場合により置換されたフェニルであるもの、または-(CH2)p-(C3〜C9)ヘテロアリール基ただし(C3〜C9)ヘテロアリール基はチエニル、２−ピリジルまたはチアゾリルであるものであり；R4は水素であり；R5は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルである。
この実施態様の別のクラスにおいては、R1はW-(CH2)m-基であり；R2はC1〜C4アルキル、-(CH2)p-Ar1基、ただしAr1はＦ、Cl、C1〜C4アルキルまたは-OR7で場合により置換されたフェニルであるもの、または-(CH2)p-(C3〜C9)ヘテロアリール基、ただし(C3〜C9)ヘテロアリール基はチエニル、２−ピリジルまたはチアゾリルであるものであり；R4は水素であり；R5は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルである。
この実施態様の別のクラスにおいては、R1はQ-Z-(CH2)m-基であり；R2はC1〜C4アルキル、-(CH2)p-Ar1基、ただしAr1はＦ、Cl、C1〜C4アルキルまたは-OR7で場合により置換されたフェニルであるもの、または-(CH2)p-(C3〜C9)ヘテロアリール基、ただし(C3〜C9)ヘテロアリール基はチエニル、２−ピリジルまたはチアゾリルであるものであり；R4は水素であり；R5は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルである。
この実施態様の例は表１および２に示す式IIおよびIIIの以下の化合物である。
0003962091.tif 000014
0003962091.tif 000015
0003962091.tif 000016
0003962091.tif 000017
0003962091.tif 000018
0003962091.tif 000019
0003962091.tif 000020
0003962091.tif 000021
新しい化合物の別の実施態様は、ＸがＮであり、R8が水素である式(１)の化合物である。
この実施態様の一つのクラスにおいては、R1はC1〜C6アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルであり；R2はC1〜C4アルキル、-(CH2)p-Ar1基、ただしAr1はＦ、Cl、C1〜C4アルキルまたは-OR7で場合により置換されたフェニルであるもの、または-(CH2)p-(C3〜C9)ヘテロアリール基、ただし(C3〜C9)ヘテロアリール基はチエニル、２−ピリジルまたはチアゾリルであるものであり；R4は水素であり；R5は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルである。
この実施態様の別のクラスにおいては、R1はW-(CH2)-基であり；R2はC1〜C4アルキル、-(CH2)p-Ar1基、ただしAr1はＦ、Cl、C1〜C4アルキルまたは-OR7で場合により置換されたフェニルであるもの、または-(CH2)p-(C3〜C9)ヘテロアリール基、ただし(C3〜C9)ヘテロアリール基はチエニル、２−ピリジルまたはチアゾリルであるものであり；R4は水素であり；R5は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルである。
この実施態様の別のクラスにおいては、R1はQ-Z-(CH2)m-基であり；R2はC1〜C4アルキル、-(CH2)p-Ar1基、ただしAr1はＦ、Cl、C1〜C4アルキルまたは-OR7で場合により置換されたフェニルであるもの、または-(CH2)p-(C3〜C9)ヘテロアリール基、ただし(C3〜C9)ヘテロアリール基はチエニル、２−ピリジルまたはチアゾリルであるものであり；R4は水素であり；R5は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルである。
この実施態様の例は表３に示す式IVの以下の化合物である。
0003962091.tif 000022
0003962091.tif 000023
0003962091.tif 000024
新しい化合物の別の実施態様は、R8がR8′であり、-C(O)R7、-C(O)-(CH2)q-K基または-S-G基として定義される式(１)の化合物である。
この実施態様の一つのクラスにおいては、R1はC1〜C6アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルであり；R2はC1〜C4アルキル、-(CH2)p-Ar1基、ただしAr1はＦ、Cl、C1〜C4アルキルまたは-OR7で場合により置換されたフェニルであるもの、または-(CH2)p-(C3〜C9)ヘテロアリール基、ただし(C3〜C9)ヘテロアリール基はチエニル、２−ピリジルまたはチアゾリルであるものであり；R4は水素であり；R5は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルである。
この実施態様の別のクラスにおいては、R1はW-(CH2)-基であり；R2はC1〜C4アルキル、-(CH2)p-Ar1基、ただしAr1はＦ、Cl、C1〜C4アルキルまたは-OR7で場合により置換されたフェニルであるもの、または-(CH2)p-(C3〜C9)ヘテロアリール基、ただし(C3〜C9)ヘテロアリール基はチエニル、２−ピリジルまたはチアゾリルであるものであり；R4は水素であり；R5は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルである。
この実施態様の別のクラスにおいては、R1はQ-Z-(CH2)m-基であり；R2はC1〜C4アルキル、-(CH2)p-Ar1基、ただしAr1はＦ、Cl、C1〜C4アルキルまたは-OR7で場合により置換されたフェニルであるもの、または-(CH2)p-(C3〜C9)ヘテロアリール基、ただし(C3〜C9)ヘテロアリール基はチエニル、２−ピリジルまたはチアゾリルであるものであり；R4は水素であり；R5は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルである。
この実施態様の別のクラスにおいては、Ｋは、
0003962091.tif 000025
である。
この実施態様の別のクラスにおいては、Ｇは、
0003962091.tif 000026
である。
本実施態様の例は下記の化合物である。
0003962091.tif 000027
0003962091.tif 000028
0003962091.tif 000029
0003962091.tif 000030
0003962091.tif 000031
ＸがCHである式(１)の化合物は当業者によく知られた技術および操作法を用いることにより製造できる。これらの化合物を製造するための一般的な合成スキームをスキームＡに示すが、ここで全ての置換基は特段の記載が無い限り前に定義したとおりである。
0003962091.tif 000032
0003962091.tif 000033
0003962091.tif 000034
スキームＡはＸがCHである式(１)の化合物、即ち、構造式(17)、(17a)、(18)および(18ａ)の化合物を製造するための一般的な合成法を示すものである。置換基R1、R2、R3、R4およびR5は前記の通り定義され、置換基R8′は-C(O)R7と定義される。「Me」という用語はメチルを示し、「PhtN」という用語はフタルイミドを示し、「TMS」はトリメチルシリルを示し、「TFA」はトリフルオロ酢酸塩を示す。
スキームＡ、工程ａにおいて、構造式(２)の適切なR2で置換されたシクロヘキサノンを非親核性塩基でエノール化し、クロロトリメチルシランのような適切な親電子物質でクエンチングして相当するR2−置換エノールエーテルを形成し、次にオゾン、ジメチルスルフィド、トリメチルオルトホルメートおよび適当な塩基で処理して構造式(３)の適切なR2で置換された酸を得る。
例えば、テトラヒドロフラン(THF)のような適当な有機溶媒の存在下ｎ−ブチルリチウムをジイソプロピルアミンに添加することによりリチウムジイソプロピルアミド(LDA)を形成する。次にTHFのような適当な有機溶媒中の構造式(２)のR2−置換シクロヘキサノンの溶液を−78℃で添加する。約１〜３時間の後、クロロメチルシランで反応をクエンチングし、混合物を撹拌し、次に抽出し、有機層を濃縮してシリルエノールエーテル中間体を得る。
次にシリルエノールエーテル中間体を塩化メチレン／メタノール混合物のような適当な有機溶媒または溶媒混合物に溶解し、−78℃に冷却し、オゾンで処理する。ジメチルスルフィドを添加し、10〜20時間かけて反応混合物を徐々に周囲温度に戻す。溶液を濃縮し、トリメチルオルトホルメートのようなオルトホルメート試薬およびアセチルクロリドのような酸源で処理し、還流下に加熱する。４〜６時間の後、混合物を周囲温度に冷却し、水酸化カリウムのような適当な塩基で処理する。構造式(３)の適切なR2で置換された酸は抽出や蒸発のような当該分野で良く知られた方法で単離できる。
スキームＡの工程ｂでは、構造式(３)の適切なR2で置換された酸をリチウム化された(Ｓ)−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンと反応させて構造式(４)の適切なアシルオキサゾリジノンを得る。
例えば、テトラヒドロフランのような適当な有機溶媒中の構造式(３)の適切なR2で置換された酸をトリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンのような適当な第三有機アミンで処理し、−78℃に冷却する。トリメチルアセチルクロリドのような適当な酸ハロゲン化物を添加し、混合物を0.5〜1.0時間アイスバス中に入れ、次に−78℃に再冷却する。形成したスラリーを、テトラヒドロフラン中(Ｓ)−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンにｎ−ブチルリチウムを添加することにより製造したリチウム化(Ｓ)−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンで処理し、約10〜20時間かけてゆっくり周囲温度に戻す。抽出や蒸発のような当該分野で良く知られた方法により構造式(４)の適切なアシルオキサゾリジノンを単離できる。生成物はフラッシュクロマトグラフィーのような当該分野で良く知られた方法により精製できる。
スキームＡの工程ｃでは、構造式(４)の適切なアシルオキサゾリジノンに適当なアジド転移剤とのアジドアルキル化反応を起こさせ、構造式(５)の適切なα−アジドアシルオキサゾリジノンを得る。
例えば、テトラヒドロフランのような適当な有機溶媒中のカリウムビス(トリメチルシリル)アミドのような適当なアミドの溶液を−78℃に冷却し、予め−78℃に冷却したテトラヒドロフラン中の構造式(４)の適切なアシルオキサゾリジノンの溶液で処理する。次に予め−78℃に冷却したTHFのような適当な有機溶媒中のトリイソプロピルベンゼンスルホニルアジドのような適当なアジド転移剤の溶液を添加する。溶液を撹拌し、酢酸でクエンチし、約25〜40℃の温度のオイルバスに移す。約１〜２時間の後、懸濁液を周囲温度に冷却し、水を添加して溶液とする。抽出や蒸発のような当該分野で良く知られた方法により構造式(５)の適切なα−アジドアシルオキサゾリジノンを単離できる。生成物はフラッシュクロマトグラフィーのような当該分野で良く知られた方法により精製できる。
スキームＡの工程ｄでは、構造式(５)の適切なα−アジドアシルオキサゾリジノンを相当するα−アジド酸に変換し、次に２−トリメチルシリルエタノールと反応させ、構造式(６)の相当するα−アジドエステルを得る。
例えば、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロフラン／水混合物のような適当な溶媒中の構造式(５)の適切なα−アジドアシルオキサゾリジノンを冷却し、過酸化水素および水酸化リチウムのような適当な塩基で処理する。混合物を約１〜２時間撹拌し、周囲温度に戻し、Na2SO3で処理する。抽出や蒸発のような当該分野で良く知られた方法により相当するα−アジド酸を単離する。
次にテトラヒドロフランのような適当な有機溶媒中の相当するα−アジド酸を順次、周囲温度で、２−トリメチルシリルエタノール、ピリジンのような有機アミン、そして塩酸１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド(EDC)のような縮合剤で処理する。次に混合物を約１〜３日撹拌し、その後濃縮する。抽出や蒸発のような当該分野で良く知られた方法により構造式(６)の相当するα−アジドエステルを単離できる。生成物はフラッシュクロマトグラフィーのような当該分野で良く知られた方法により精製できる。
スキームＡの工程ｅでは構造式(６)のα−アジドエステルを適当な有機酸と接触させて構造式(７)の相当するアルデヒドエステルを得る。
例えば、酢酸のような適当な有機酸およびテトラヒドロフラン／水混合物のような適当な有機溶媒の存在下の構造式(６)のα−アジドエステルの溶液を約３〜５時間約55〜約70℃の温度に加熱する。次に溶液を冷却し、抽出や蒸発のような当該分野で良く知られた方法により構造式(７)の相当するアルデヒドエステルを単離する。生成物はフラッシュクロマトグラフィーのような当該分野で良く知られた方法により精製できる。
スキームＡの工程ｆでは構造式(７)のアルデヒドエステルを構造式(７ａ)のR3−置換アミン塩とカップリングさせ、構造式(８)の相当するアミノエステルを得る。
例えば、メタノールまたはエタノールのような水酸基を有する溶媒中の構造式(７)のアルデヒドエステルおよび構造式(７ａ)のR3−置換アミン塩の溶液を粉末活性化３Ａシーブで処理する。約30分〜１時間後、溶液をナトリウムシアノボロハイドライド、リチウムシアノボロハイドライド等のような適当な還元剤と反応させる。抽出や蒸発のような当該分野で良く知られた方法により構造式(８)のアミノエステルを単離する。生成物はフラッシュクロマトグラフィーのような当該分野で良く知られた方法により精製できる。
スキームＡの工程ｇでは構造式(８)のアミノエステルを環化して、構造式(９)のシスα−アジドラクタムと構造式(10)のトランスα−アジドラクタムの混合物を得る。
例えば、テトラヒドロフランのような適当な有機溶媒中の構造式(８)のアミノエステルの溶液を周囲温度でテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリドのようなフッ素イオン源で処理し、撹拌する。約２〜４時間の後、溶液を濃縮する。次に残存物を酢酸エチルのような適当な有機溶媒中に溶解し、10％塩酸水溶液のような適当な酸およびブラインで洗浄する。次に有機層を乾燥し、濃縮して相当する粗製のアミノ酸を得る。
次に粗製のアミノ酸をテトラヒドロフランのような適当な有機溶媒に溶解し、アイスバス中で冷却し、順次、Ｎ−メチルモルホリンのような適当な第三アミン、そしてイソブチルクロロホルメートで処理する。懸濁液を約２〜３時間撹拌し、濾過する。塩を乾燥テトラヒドロフランで洗浄し、濾液を濃縮する。残存物をラジアルクロマトグラフィーのような当該分野で良く知られた方法で精製し、構造式(９)のシスα−アジドラクタムおよび構造式(10)のトランスα−アジドラクタムを別々に得る。
スキームＡの工程ｈ１およびｈ２では構造式(９)のシスα−アジドラクタムおよび構造式(10)のトランスα−アジドラクタムをそれぞれ、相当する構造式(11)のシスα−アミノラクタムおよび構造式(12)のトランスα−アミノラクタムに変換する。
例えば、メタノールまたはエタノールのようなプロトン性溶媒中の構造式(９)のシスα−アジドラクタムまたは構造式(10)のトランスα−アジドラクタムの溶液を脱気し、1,3−プロパンジチオールのようなアルキルジチオールおよびトリエチルアミンのような第三アミンで処理する。溶液を60〜72時間撹拌し、次に濃縮する。残存物をフラッシュクロマトグラフィーのような当該分野で良く知られた方法で精製し、相当する構造式(ll)のシスα−アミノラクタムまたは構造式(12)のトランスα−アミノラクタムをそれぞれ得る。
スキームＡの工程ｉ１およびｉ２では構造式(11)のシスα−アミノラクタムおよび構造式(12)のトランスα−アミノラクタムをそれぞれ構造式(12ａ)のブロモ酸とカップリングさせて、構造式(13)および(14)のブロモアミドを得る。
例えば、塩化メチレンのような適当な有機溶媒中の構造式(11)のシスα−アミノラクタムまたは構造式(12)のトランスα−アミノラクタム、構造式(12ａ)のブロモ酸、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)のようなカルボジイミド、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)の混合物を15〜25時間周囲温度で撹拌した。抽出や蒸発のような当該分野で良く知られた方法により構造式(13)のシスブロモアミドまたは構造式(14)のトランスブロモアミドを単離する。生成物はフラッシュクロマトグラフィーのような当該分野で良く知られた方法により精製できる。
スキームＡの工程ｊ１およびｊ２では構造式(13)のシスブロモアミドおよび構造式(14)のトランスブロモアミドをそれぞれ構造式(15)のシスα−チオアミドおよび構造式(16)のトランスα−チオアミドに変換する。
例えば、ジメチルホルムアミドのような適当な有機溶媒中のｐ−メトキシベンジルメルカプタンの溶液を脱気し、水素化ナトリウムのような適当な塩基で処理する。約１〜２時間の後、ジメチルホルムアミドのような適当な有機溶媒中の構造式(13)または構造式(14)のブロモアミドの溶液を上記生成直後のメルカプチドに添加し、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージドのような適当な相転移触媒も添加する。反応混合物を15〜25時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液および水を添加する。抽出や蒸発のような当該分野で良く知られた方法により構造式(15)のシスα−チオアミドまたは構造式(16)のトランスα−チオアミドを単離する。生成物はフラッシュクロマトグラフィーのような当該分野で良く知られた方法により精製できる。
スキームＡの工程ｋ１およびｋ２では構造式(15)のシスα−チオアミドおよび構造式(16)のトランスα−チオアミドをそれぞれ分解してＸがCHである式(１)の化合物である構造式(17)および(18)の化合物を得る。
例えば、塩化メチレンのような適当な有機溶媒中の構造式(15)のシスα−チオアミドおよび構造式(16)のトランスα−チオアミド、酢酸水銀およびアニソールの混合物をアイスバスで冷却し、脱気し、トリフルオロ酢酸のような適当な酸で処理する。約３〜６時間の後、約10〜20分間反応混合物中に硫化水素ガスを泡立たせる。抽出や蒸発のような当該分野で良く知られた方法によりＸがCHである式(１)の化合物である構造式(17)および(18)の化合物を単離する。生成物はフラッシュクロマトグラフィーのような当該分野で良く知られた方法により精製できる。
スキームＡの任意の工程ｌ１およびｌ２においては、化合物(17)および(18)のチオール官能基をR8′が上記で定義したとおりのR8′−アシル化剤でアシル化して化合物(17ａ)および(18ａ)を得る。
例えば、構造式(17)または(18)の適切な化合物を無水酢酸のような適切なR8′−アシル化剤１モル当量および硫酸のような酸の触媒量と接触させることができる。反応体は典型的には10分間〜10時間混合撹拌する。抽出や蒸発のような当該分野で良く知られた方法により構造式(17ａ)および(18ａ)の化合物を単離する。生成物はフラッシュクロマトグラフィーのような当該分野で良く知られた方法により精製できる。
構造式(２)のR2−置換シクロヘキサノンは当該分野で良く知られた技術および操作法を用いて製造できる。これらの化合物を製造するための一般的な合成スキームをスキームＡ１に示すが、ここで全ての置換基は特段の記載が無い限り前に定義したとおりである。
0003962091.tif 000035
スキームＡ１は特段の記載が無い限り置換基が上記の通り定義される式(２)の化合物を製造するための一般的な合成法を示すものである。
スキームＡ１の工程ａでは、当該分野で良く知られた方法で構造式(2d)のケトンを式R2Liの有機リチウム化合物または式R2Mg-Hal〔式中「Hal」はハロゲン〕のグリニャール試薬と反応させ、構造式(2c)の第三アルコールを得る。
例えば、エチルエーテルのような適当な有機溶媒中の構造R2MgBrの適切なグリニャール試薬を無水エチルエーテルのような適当な有機溶媒中の構造式(2d)のケトンの溶液に添加する。反応混合物を撹拌し、次に約０℃に冷却する。次に塩化アンモニウム飽和溶液を添加する。エーテル層を分離し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)する。溶媒を真空下に蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、構造式(2c)の第三アルコールを得る。
構造式R2Mg-Halの適切なグリニャール試薬は当該分野で良く知られた方法で製造できる。例えば、マグネシウム片と無水エチルエーテルを不活性雰囲気下に混合する。次にエチルエーテル中のHalがハロゲンである式R2-Halの化合物の溶液をマグネシウム混合物に添加する。次に混合物を金属マグネシウムが溶解するまで撹拌し、構造式R2Mg-Halのグリニャール試薬を得る。
スキームＡ１の工程ｂでは、構造式(2c)の第三アルコールを当該分野で良く知られた方法で脱水し、構造式(2b)の中間体を得る。
例えば、構造式(2c)の第三アルコールはYadav, J.S.およびMysorekar, S.V., Synth. Comm. 19, 1057-1060(1989)に記載されている方法で脱水してよい。例えば、塩化メチレン中の構造式(2c)の第三アルコールの撹拌溶液に、トリエチルアミンおよびDMAPを添加する。次に混合物を約０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリドを混合物に滴加する。形成した反応混合物を室温で約１時間撹拌する。粉砕氷を添加し、混合物を約１時間撹拌する。その後、反応混合物を塩化メチレンで抽出する。有機抽出液を合わせ、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)する。次に溶媒を蒸発させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーのような当該分野で良く知られた方法で精製し、構造式(2b)の中間体を得る。
スキームＡ１の工程ｃでは、構造式(2b)の中間体を還元して構造式(2a)のケタールとする。
例えば、メタノールのような適当な有機溶媒中の構造式(2b)の中間体の溶液を10％パラジウム／炭素触媒(Pd／Ｃ)触媒で処理し、10〜20時間水素雰囲気下に撹拌する。次に更に触媒を添加し、混合物を更に５〜10時間撹拌し、脱気し、濾過する。次に濾液を濃縮して構造式(2a)のケタールを得る。
スキームＡ１の工程ｄでは構造式(2a)のケタールを当該分野で良く知られた方法で加水分解し、構造式(２)のR2−置換シクロヘキサノンを得る。例えば、構造式(2a)の化合物のブロックされたケトン官能基をHonan, M.C., Tetrahedron Lett. 26, 6393-6396(1985)またはGreico, P.A.等, J. Amer. Chem. Soc. 99, 5773-5780(1977)に記載の方法に従って加水分解してよい。例えば、構造式(2a)のケタールをテトラヒドロフラン／５％塩酸混合物(２：１)の溶液中に溶解し、室温で約15〜25時間反応させる。次に溶媒を減圧下に除去し、構造式(２)のR2−置換シクロヘキサノンを得る。
ＸがＮである式(１)の化合物は当業者に良く知られた技術および操作法を利用することにより製造できる。これらの化合物を製造するための一般的な合成スキームをスキームＢに示すが、ここで全ての置換基は特段の記載が無い限り前に定義したとおりである。
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スキームＢはＸがＮである式(１)の化合物、即ち、構造式(32)および(32a)の化合物を製造するための一般的な合成法を示すものである。置換基R1、R2、R3、R4、R5、R8′、Me、Phth、BocおよびTFAは前記の通り定義される。「TMS」という用語はトリメチルシリルを示す。
スキームＢの工程ａでは、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−セリン(19)をＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−セリンβ−ラクトン(20)に変換する。
例えば、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−セリン(19)を当該分野で良く知られた技術および方法を用いてＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−セリンβ−ラクトン(20)に変換する。例えば、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−セリン(19)をジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)およびトリフェニルホスフィン(Ph3P)とMitsunobu条件下に反応させるか、またはPansare, S.V.等のOrg. Synth. 70, 10(1991)の記載に準じて行ない、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−セリンβ−ラクトン(20)を得る。生成物を抽出や蒸発のような当該分野で良く知られた方法で単離し、クロマトグラフィーのような当該分野で良く知られた方法で精製してよい。
スキームＢの工程ｂでは、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−セリンβ−ラクトン(20)をアリルアミンと反応させて、構造式(21)のアミノ酸を得る。
例えば、アセトニトリル(CH3CN)のような適当な有機溶媒中のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−セリンβ−ラクトン(20)の溶液をアセトニトリルのような適当な有機溶媒中のアリルアミンの溶液に添加する。構造式(21)のアミノ酸は蒸発のような良く知られた方法を用いて単離してよい。ヒドロキサミド副生成物は濾液を濃縮することにより回収してよい。
スキームＢの工程ｃでは、構造式(21)のアミノ酸を第二アミンでＺ保護し、第一アミンのBoc−保護基をフタルイミド基で置き換えて、構造式(22)の所望のフタルイミド酸を得る。
例えば、NaHCO3の飽和水溶液および水中の構造式(21)のアミノ酸の溶液をアセトンのような適当な有機溶媒中のベンジルクロロホルメートの溶液と反応させる。反応体は典型的には約２〜10時間周囲温度で一緒に撹拌する。CBz−アミノ酸中間体は当該分野で知られた抽出方法により反応領域から回収できる。更に精製することなく使用してよい。
次に塩化メチレンのような適当な有機溶媒中のCBz−アミノ酸中間体の溶液をトリフルオロ酢酸で処理する。反応体は典型的には１〜４時間周囲温度で撹拌し、濃縮する。トリフルオロ酢酸塩中間体は抽出方法により反応領域から回収し、更に精製することなく使用してよい。
水：ジオキサンのような水：エーテル系溶媒混合物中のトリフルオロ酢酸塩中間体および固体Na2CO3よりなる溶液をＮ−カルボエトキシフタルイミド(NCEP)で処理する。反応体は典型的には約30〜約50℃の温度で３〜10時間撹拌する。撹拌の後、更にNa2CO3を添加して反応混合物のpHを約８〜10とする。Ｎ−カルボエトキシフタルイミド(NCEP)を再度添加し、反応混合物を更に12〜24時間撹拌する。構造式(22)のフタルイミド酸は当該分野で知られた抽出方法により反応領域から回収してよい。これはフラッシュクロマトグラフィーのような知られた精製方法で精製してよい。
スキームＢの工程ｄでは構造式(22)のフタルイミド酸の酸官能基をトリメチルシリルエステル官能基に変換し、構造式(23)のエステルとする。
例えば、テトラヒドロフランおよび塩化メチレンのような適当な有機溶媒または溶媒混合物中の構造式(22)のフタルイミド酸の溶液を２−トリメチルシリルエタノール；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等のような適当な有機アミン；および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩で処理する。反応体は典型的には周囲温度で12〜24時間撹拌する。構造式(23)の所望のエステルは抽出および蒸発により反応領域から単離してよく、フラッシュクロマトグラフィーにより精製してよい。
スキームＢの工程ｅでは、構造式(23)のエステルを酸化して構造式(24)のアルデヒドとする。
例えば、塩化メチレンおよびメタノールのような適当な有機溶媒または溶媒混合物中の構造式(23)のエステルの溶液をアルゴンのような不活性雰囲気下約−78℃に冷却する。次に十分な時間、典型的には青色が持続的に観察されるようになるまで、溶液にオゾンを通過させる。過剰なオゾンは、10〜20分間溶液にアルゴンを泡立たせることにより、溶液からパージしてよい。次にジメチルスルフィドのような適当な還元剤を添加し、約６〜20時間かけて溶液を徐々に周囲温度に戻した。構造式(24)のアルデヒドは抽出や蒸発により反応領域から回収してよく、フラッシュクロマトグラフィーにより精製してよい。
スキームＢの工程ｆでは、構造式(24)のアルデヒドを構造式(7a)のR3−置換アミン塩とカップリングさせ、構造式(25)の相当するアミノエステルを得る。
例えば、メタノールまたはエタノールのようなプロトン性溶媒中の構造式(24)のアルデヒドおよび構造式(7a)のR3−置換アミン塩の溶液を典型的には10〜20分間撹拌し、ナトリウムシアノボロハイドライドで処理し、次いで、約３〜６時間撹拌する。構造式(25)のアミノエステルは抽出や蒸発により反応領域から回収し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
スキームＢの工程ｇでは、構造式(25)のアミノエステルをスキームＡの工程ｇに記載したものと類似の操作法で環化し、構造式(26)のCBz−ラクタムを得る。
スキームＢの工程ｈでは、構造式(26)のＺ−ラクタムのCBz−保護アミン官能基を脱保護して構造式(27)のラクタムとする。
例えば、メタノールのような適当な有機溶媒中のＺ−ラクタムの溶液を10％パラジウム／炭素触媒(Pd/C)で処理し、10〜20時間水素雰囲気下撹拌する。その後更に触媒を添加し、混合物を更に５〜10時間撹拌し、脱気し、濾過する。次に濾液を濃縮し、構造式(27)のラクタムを得る。
スキームＢの工程ｉでは、構造式(27)のラクタムを「Hal」がCl、BrまたはＩである式R2-HalのR2-置換ハロゲン化物と反応させ、構造式(28)のR2-置換ラクタムを得る。
例えば、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドのような適当な有機溶媒または溶媒混合物中の構造式(27)のラクタムの溶液を適切なR2−置換ハロゲン化物および固体K2CO3で処理する。約12〜24時間の後、構造式(28)の所望のラクタムを抽出や蒸発により反応領域から単離し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
スキームＢの工程ｊでは、構造式(28)のラクタムのフタルイミド保護アミン官能基を脱保護して構造式(29)のアミンを得る。
例えば、メタノールのような適当な有機溶媒中の構造式(28)のラクタムの溶液をメタノールのような適当な有機溶液中のヒドラジン水和物２モル当量と接触させる。反応は典型的には周囲温度で行なう。次に反応混合物を約60〜90時間撹拌し、次に濾過する。濾液を濃縮して構造式(29)のアミンを得る。
スキームＢの工程ｋでは、構造式(29)のアミンをスキームＡの工程i1およびi2の操作法と類似の方法により構造式(12a)のブロモ酸とカップリングさせ、構造式(30)のブロモアミドを得る。
スキームＢの工程ｌでは、構造式(30)のブロモアミドを構造式(31)のα−チオアミドに変換する。
例えば、ジメチルホルムアミドのような適当な有機溶媒中のブロモアミド(30)およびｐ−メトキシベンジルメルカプタンの溶液を脱気し、周囲温度で炭酸セシウムで処理する。12〜24時間の後、構造式(31)のα−チオアミドを抽出や蒸発により反応領域から単離し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
あるいは、構造式(30)のブロモアミドをスキームＡの工程j1およびj2の操作法と類似の方法で構造式(31)のα−チオアミドに変換してよい。
スキームＢの工程ｍでは構造式(31)のα−チオアミドをスキームＡの工程k1およびk2の操作法と類似の方法で分解し、ＸがＮでありR8がＨである式(Ｉ)の化合物に相当する構造式(32)の化合物とする。
スキームＢの任意の工程ｎでは、構造式(32)の化合物のチオール官能基をスキームＡの工程l1およびl2の操作法と類似の方法でアシル化し、構造式(32)の化合物を得る。
スキームＡおよびスキームＢの出発物質は当業者が容易に入手できるものである。例えば、構造式(２)の特定のR2−置換シクロヘキサノンは市販されており、例えば、４−フェニルシクロヘキサノン、４−メチルシクロヘキサノン、４−エチルシクロヘキサノン、４−ｔ−ブチルシクロヘキサノンはAldrich Chemical Co., Inc., Milwaukee, Wisconsin 53233から入手可能である。
構造式(7a)のR3−置換アミン塩は、当業者の良く知る技術および操作法を利用することにより製造できる。一般的な合成スキームをスキームＣに示すが、ここで全ての置換基は特段の記載が無い限り前に定義したとおりである。
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工程ａでは、構造式(7c)の保護アミノ酸をアミド化して構造式(7b)のアミノアミドを得る。
例えば、テトラヒドロフランのような適当な有機溶媒中の構造式(7c)の保護アミノ酸の溶液を約−25℃〜約−40℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリンのような第三アミンの僅かにモル過剰量、そしてイソブチルクロロホルメートの僅かにモル過剰量で順次処理する。約10〜20分の後、反応混合物をR4およびR5が前に定義したものである式H2NR4R5のアミンのモル過剰量で処理し、約１〜４時間撹拌し、濃縮する。残存物を塩化メチレンのような適当な有機溶媒に溶解し、塩酸のような適切な酸、および炭酸ナトリウム(NaHCO3)で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムのような適当な乾燥剤で乾燥し、濃縮して構造式(7b)の粗製アミノアミドを得る。
スキームＣの工程ｂでは、構造式(7b)のアミノアミドを脱保護して構造式(7a)のR3−置換アミン塩を得る。
例えば、塩化メチレンおよびトリフルオロ酢酸のような適当な有機溶媒中の構造式(7b)の粗製のアミノアミドの溶液を約２〜約４時間周囲温度で撹拌し、濃縮する。残存するトリフルオロ酢酸は、四塩化炭素およびトルエンのような適当な溶媒混合物とともにロータリーエバポレーターで共蒸発させることにより除去してよい。次に構造式(7a)のR3−置換アミン塩を、当業者の良く知る方法で単離および精製する。
スキームＣにおいて使用する出発物質は、当業者が容易に入手できるものである。例えば、構造式(7c)のＮ−保護アミノ酸は市販のものを用いるか、または当業者が容易に製造できるものである。更に、R4およびR5が前述のとおり定義される式H2NR4R5のアミンは市販のものを用いるか、または当業者が容易に製造できるものである。Aldrich Chemical Co., Incから入手できる市販の式H2NR4R5のアミンの例は、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、Ｒ(−)−sec−ブチルアミン、(±)−sec−ブチルアミン、Ｓ−(＋)−sec−ブチルアミン、ｔ−ブチルアミン、ヘキシルアミン、モルホリン、ピペリジンおよびピロリジンである。
構造式(12a)のブロモ酸は市販のものを用いるか、または当業者が良く知る材料技術および操作法を利用して製造できる。市販の構造式(12a)のブロモ酸の例には、２−ブロモプロピオン酸、２−ブロモ酪酸、２−ブロモ吉草酸、２−ブロモヘキサン酸、６−(ベンゾイルアミノ)−２−ブローモヘキサン酸、α−ブロモヘプタン酸、２−ブロモオクタン酸、２−ブロモ−３−メチル酪酸、α−ブロモイソカプロン酸、α−ブロモ−β−(５−イミダゾイル)プロピオン酸、(Ｒ)−(＋)−２−ブロモプロピオン酸、(Ｓ)−(−)−２−ブロモプロピオン酸が包含される。
R1がＷ−(CH2)m−基である構造式(12a)のブロモ酸はスキームＤに従って合成する。構造式(35)のブロモ酸はR1がＷ−(CH2)m−基である構造式(12a)のブロモ酸に相当する。
0003962091.tif 000040
スキームＤの工程ａにおいては、水または水：エーテル系溶媒混合物のような適当な極性溶媒中の構造式(33)のアミノカルボン酸をNa2CO3およびＮ−カルボエトキシフタルイミド(NCEP)で処理する。反応混合物は典型的には１〜５時間周囲温度で撹拌し、当該分野で知られた抽出方法で抽出する。次に水層を冷却し、濃塩酸のような酸を用いて約pH１まで酸性化する。次に沈殿を濾取し、水で洗浄し、次に乾燥して構造式(34)のフタルイミドカルボン酸を得る。
スキームＤの工程ｂでは、構造式(34)のフタルイミドカルボン酸をブロモ化して構造式(35)の２−ブロモ−フタルイミドカルボン酸を得る。例えば、構造式(34)のフタルイミドカルボン酸と乾燥赤リンとの混合物を約−20℃〜約10℃の温度で臭素を滴加して処理する。次に反応混合物を室温に加温し、その後約２〜５時間約80℃に加熱する。次に反応混合物を室温まで冷却し、NaHSO3を含有する水に注ぎこみ、固体のNaHCO3で中和する。水層をジエチルエーテルのようなエーテル系溶媒で洗浄し、濃塩酸のような適当な酸で酸性化する。沈殿を濾取し、乾燥して構造式(35)のブロモ酢酸を得る。
あるいは、構造式(35)のブロモ酢酸はスキームＤの工程a1、a2およびb1に記載の操作法に従って、Baldwin, J.E.等、Tetrahedron 44, 2633-2636(1988)およびBezas, B.およびZervas, L.のJ. Am. Chem. Soc. 83, 719-722(1961)が同様に報告した通り製造することができる。
例えば、スキームＤの工程a1では、Ｌ−リジンのような適当なα−アミノ酸の選択的Ｎ−α−保護は、ベンジリデンイミンの形成によるε−アミノ基のマスキングにより行なうことができる。ベンジリデンイミンは水酸化リチウム中にＬ−リジン一塩酸塩を溶解し、溶液を約０〜10℃の温度に冷却することにより形成する。次に新たに蒸留したベンズアルデヒドを添加し、溶液を振とうする。Ｎ−ε−ベンジリデン−Ｌ−リジンを濾過および蒸発により回収する。
次にＮ−ε−ベンジリデン−Ｌ−リジンのα−アミノ基をウレタン保護し、次いで、系中でイミンの加水分解を行なうことにより、Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジンを得る。例えば、Ｎ−ε−ベンジリデン−Ｌ−リジンを水酸化ナトリウムとエタノールの混合物に添加し、約−５℃〜約−25℃の温度に冷却する。次に水酸化ナトリウムとエタノールのようなアルカリ性溶媒中のベンジルオキシカルボニルクロリドの予め冷却した溶液を反応混合物に添加する。添加の間温度を約−10℃〜約−25℃に維持し、次に撹拌しながら僅かに昇温させる(約−５℃)。次に反応混合物を予め冷却した塩酸のような適当な酸で酸性化し、そしてｍが４である構造式(34a)に相当するＮ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジンを濾過および再結晶により回収する。
スキームＤの工程a2ではＮ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジンまたは構造式(34a)の他の化合物を炭酸ナトリウム水溶液中のＮ−カルボエトキシフタルイミドと反応させ、構造式(34a)の化合物の光学的に純粋なフタロイル誘導体を得る。
次に構造式(34a)の化合物のフタロイル誘導体をカルボベンゾキシ水添分解と同時に還元して構造式(34b)のＮ−ε−フタロイルアミノ酸を得る。例えば、構造式(34a)の個々のフタロイル誘導体を10％パラジウム／炭素のような水素化触媒の触媒量と接触させる。反応体は典型的にはテトラヒドロフラン／水のような適当な溶媒混合物中で接触させる。反応体は典型的には５〜24時間、室温で35〜45psiの水素雰囲気下振とうする。溶媒を蒸発させることにより反応領域から構造式(34b)の個々のＮ−ε−フタロイルアミノ酸を回収する。
スキームＤの工程b1では、構造式(34b)の個々のＮ−ε−フタロイルアミノ酸を脱アミノブロモ化して構造式(35)のブロモ酸を得る。この反応はCompagnone, R.S.およびRapoport, H., J. Org. Chem., 51, 1713-1719(1986); U.S. Pat. No.5,322,942, 21, 1994; Overberger, C.G.およびCho, I., J. Org. Chem., 33, 3321-3322(1968); またはPfister, K.等, J. Am. Chem. Soc., 71, 1096-1100(1949)に記載のタイプの反応を利用して行なうことができる。
例えば、硫酸のような酸溶液中の構造式(34b)のＮ−ε−フタロイルアミノ酸および臭化水素または臭化カリウムのような適当な臭化物の混合物を亜硝酸ナトリウムで処理する。過剰な臭素イオンにより起こるラセミ化を避けたい場合は、添加および撹拌の間、反応温度を−５℃〜０℃に維持する。1.5時間〜５時間反応混合物を撹拌した後、構造式(35)のブロモ酸を抽出および蒸発により回収してよい。
R1がC1〜C6アルキルまたはQ′-Z′-(CH2)m-基〔ｍが前記の通り定義されQ′は水素またはY′-(CH2)n-基であり、ここでY′は-C(O)OR6であり；Z′は結合、オキシまたはアミノである〕である構造式(12a)のブロモ酸はスキームＥに従って合成される。構造式(37)のブロモ酸はR1がC1〜C6アルキルまたはQ′-Z′-(CH2)m-基である構造式(12a)のブロモ酸に相当する。
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スキームＥは構造式(37)に示すR1がC1〜C6アルキルまたはQ′-Z′-(CH2)m-基である構造式(12a)のブロモ酸の製造のための一般的な合成法を示す。置換基R1′はC1〜C6アルキルまたはQ′-Z′-(CH2)m-基として定義される。
スキームＥでは、スキームＤの工程b1で既に記載したとおり、構造式(36)の適切なアミノ酸を脱アミノブロモ化して構造式(37)のR1′−置換ブロモ酸を得る。
構造式(36)のアミノ酸、およびそのＮ−保護型は市販のものを用いるか、または、当業者が良く知る技術および操作法により容易に製造できる。例えば、Ｌ−アラニン、Ｄ−アラニン、Ｌ−バリン、Ｄ−バリン、Ｄ−ノルバリン、Ｌ−ロイシン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ｔ−ロイシン、グリシン、Ｌ−グルタミン酸、Ｄ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン、Ｄ−グルタミン、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−オルニチン、Ｄ−オルニチン、(Ｄ)−(−)−２−アミノ酪酸、Ｄ−スレオニン、Ｄ−ホモセリン、Ｄ−アロスレオニン、Ｄ−セリン、Ｄ−２−アミノアジピン酸、Ｄ−アスパラギン酸、Ｄ−グルタミン酸、Ｄ−リジン水和物、2,3−ジアミノプロピオン酸一臭化水素酸塩、Ｄ−オルニチン塩酸塩、D,L−2,4−ジアミノ酪酸二塩酸塩、Ｌ−メタ−チロシン、Ｄ−４−ヒドロキシフェニルグリシン、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、D,L−２−フルオロフェニルアラニン、β−メチル−D,L−フェニルアラニン塩酸塩、D,L−３−フルオロフェニルアラニン、４−ブロモ−D,L−フェニルアラニン、Ｄ−２−フェニルグリシン、D,L−４−フルオロフェニルアラニン、４−ヨード−Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、D,L−２−フルオロフェニルグリシン、D,L−４−クロロフェニルアラニン等は全て、Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo.またはAldrich Chemical Co., Inc.より市販されている。
R1がQ′2-Z′2-(CH2)m-基〔Q′2はY′2-(CH2)n-基であり、ここでY′2は-N(R6)2である〕である構造式(15)のシスα−チオアミド、構造式(16)のトランスα−チオアミドおよび構造式(31)のα−チオアミドは当業者が良く知る技術に従って合成できる。これらの化合物を製造するための一般的な合成スキームをスキームＦに示すが、ここで全ての置換基は特段の記載が無い限り前に定義したとおりである。構造式(38)のα−チオアミドは一般的にR1がQ′2-Z′2-(CH2)m-基〔Q′2はY′2-(CH2)n-基であり、ここでY′2は-N(R6)2である〕である構造式(15)のシスα−チオアミド、構造式(16)のトランスα−チオアミドおよび構造式(31)のα−チオアミドを示す。
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0003962091.tif 000043
スキームＦはR1がQ′2-Z′2-(CH2)m-基〔Q′2はY′2-(CH2)n-基であり、ここでY′2は-N(R6)2である〕である構造式(15)、(16)および(31)の化合物を製造するための一般的な合成法である。C1〜C6アルキルと定義されるR6′を除き、置換基は全て上記の通り定義される。
スキームＦの工程ａでは構造式(38)の適切な個々のα−チオアミド化合物のフタルイミド基をモル過剰量のヒドラジン一水和物と接触させる。反応体は典型的にはメタノールのようなプロトン性有機溶媒中で接触させる。反応体は典型的には５〜24時間室温で一緒に撹拌する。構造式(39)の相当する遊離アミン化合物は、溶媒の蒸発、CHCl3中への再溶解、濾過によるフタルヒドラジドの除去、およびCHCl3の真空下除去により反応領域から回収される。
スキームＦの任意の工程ｂでは、構造式(39)の個々の遊離アミンを還元的アルキル化により構造式(40)のR6′−置換アミンに変換する。
例えば、メタノールのようなプロトン性有機溶媒中の構造式(39)の遊離アミンの混合物をメタノール中、R6′CHO、ナトリウムシアノボロハイドライドおよび１％ブロモクレゾールグリーン１滴と接触させる。反応混合物のpHはメタノール中１Ｎ塩酸で維持する。構造式(40)のR6′−置換アミンは抽出および溶媒蒸発により反応領域から回収する。
スキームＦの任意の工程ｃでは、スキームＥの任意の工程ｂで記載したとおり、構造式(40)のR6′−置換アミンを構造式(41)のジ−R6′−置換アミンに変換する。
R1がQ′3-Z′3-(CH2)m-基〔Q′3はY′3-(CH2)n-基であり、Z′3はCONR6であり、Y′3はＨ、C6〜C10アリール、C3〜C9ヘテロアリール、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノまたはイソインドリルである〕である構造式(15)のシスα−チオアミド、構造式(16)のトランスα−チオアミドおよび構造式(31)のα−チオアミドは当業者が良く知る技術に従って合成できる。構造式(43)の化合物として示すこれらの化合物の製造のための一般的な合成スキームをスキームＧに示すが、ここで全ての置換基は特段の記載が無い限り前に定義したとおりである。
0003962091.tif 000044
スキームＧはR1がQ′3-Z′3-(CH2)m-基〔Q′3はY′3-(CH2)n-基であり、Z′3はCONR6であり、Y′3はＨ、C6〜C10アリール、C3〜C9ヘテロアリール、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノまたはイソインドリルである〕である構造式(15)、(16)および(31)の化合物を製造するための一般的な合成法を示すものである。他の置換基は全て前に定義したとおりである。
スキームＧにおいて構造式(43)の化合物は構造式(39)の遊離アミンまたは構造式(40)のR6′−置換アミンを構造式(42)の酸とカップリングさせることにより製造する。特に、構造式(42)の酸をテトラヒドロフランのような適当な溶媒中、Ｎ−メチルモルホリンのような適当な塩基1.2〜1.7当量と接触させる。反応混合物を−50℃〜０℃、好ましくは−25℃〜−20℃の温度に冷却した後、イソブチルクロロホルメート1.2〜1.7当量を添加する。反応混合物を30分〜３時間撹拌放置して混合無水物、活性中間体を形成させる。温度を−50℃〜０℃に維持しながら、構造式(39)の適切な遊離アミンまたは構造式(40)の適切なR6′−置換アミンを添加する。構造式(39)または(40)のアミンの添加の後、反応混合物を室温に加温する。反応には２〜48時間を要する。生成物(43)は抽出、蒸発、クロマトグラフィー、および再結晶のような当該分野で良く知られた技術により単離精製できる。
あるいは、例えば、構造式(42)の酸をチオニルクロリドまたはオキサリルクロリドと接触させて、酸クロリド中間体とする。反応は溶媒としてチオニルクロリドまたはオキサリルクロリドを用いて行なうか、または反応はトルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、四塩化炭素またはクロロホルムのような適当な溶媒中で行なうことができる。反応はジメチルホルムアミドまたはピリジンのような適当な触媒の存在下行なってよい。反応は−40℃〜溶媒還流温度で行なう。反応には一般的に30分〜24時間を要する。酸クロリド中間体は蒸発、抽出、クロマトグラフィー、および再結晶のような当該分野で知られた技術により単離精製できる。
次に構造式(39)または(40)の適切なアミンに酸クロリド中間体を接触させる。反応はトルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ピリジンまたはクロロホルムのような適当な溶媒中で行なうことができる。反応はトリエチルアミン、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、ピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンのような適当な塩基の僅かにモル過剰量の存在下に行なう。反応は−70℃〜溶媒還流温度で行なう。反応には一般的に30分〜24時間を要する。構造式(43)の生成物は抽出、蒸発、クロマトグラフィー、および再結晶のような当該分野で良く知られた技術により単離精製できる。
あるいは構造式(42)の酸を、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)または１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド(EDC)のようなカップリング剤の僅かにモル過剰量の存在下、構造式(39)または(40)の適切なアミンの僅かにモル過剰量および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物と接触させる。反応はジイソプロピルエチルアミンのような適当な塩基の存在下行なう。反応はジクロロメタンまたはクロロホルムのような適当な溶媒中で行なう。生成物は抽出、蒸発、クロマトグラフィー、および再結晶のような当該分野で良く知られた技術により単離精製できる。
構造式(42)の化合物およびその活性化中間体は市販のものを用いるか当業者が良く知る技術および操作法により容易に製造できる。例えば、安息香酸、１−ナフトエ酸、２−ナフトエ酸、キナルジン酸、４−ピリダジンカルボン酸、４−ピラゾールカルボン酸、２−フランカルボン酸、３−フランカルボン酸、２−ピラジンカルボン酸、２−チオフェンカルボン酸、４−モルホリンカルボニルクロリド、Boc−イソニペコン酸、イソニコチン酸、およびピコリン酸はAldrich Chemical Co., IncおよびBaychem Incより市販されている。
R1がQ′3-Z′4-(CH2)m-基〔ここでQ′3はスキームＧの通り定義され、ｍは前記の通りであり、Z′4はNHC(O)NR6である〕である構造式(15)のシスα−チオアミド、構造式(16)のトランスα−チオアミドおよび構造式(31)のα−チオアミドは当業者が良く知る技術に従って合成できる。構造式(45)の化合物として示されるこれらの化合物を製造するための一般的な合成スキームをスキームＨに示すが、ここで全ての置換基は特段の記載が無い限り前に定義したとおりである。
0003962091.tif 000045
スキームＨはR1がQ′3-Z′4-(CH2)m-基〔ここでQ′3はスキームＧの通り定義され、ｍは前記の通りであり、Z′4はNHC(O)NR6である〕である構造式(15)、(16)および(31)の化合物を製造するための一般的な合成法を示すものである。他の置換基は全て前に定義したとおりである。
スキームＨでは、構造式(45)の化合物は、構造式(39)の遊離アミンまたは構造式(40)のR6′−置換アミンを構造式(44)のイソシアネートと反応させることにより製造する。例えば、構造式(44)の適切なイソシアネートの当量、または僅かにモル過剰量を無水ベンゼンまたは無水トルエンのような適当な乾燥芳香族溶媒中の構造式(39)の適切な遊離アミンまたは構造式(40)の適切なR6′−置換アミンの溶液に添加する。次に混合物を２〜24時間還流する。構造式(45)の適切な化合物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィー、および再結晶のような当該分野で知られた技術により単離精製できる。
構造式(44)の化合物およびその活性化中間体は市販のものを用いるか当業者が良く知る技術および操作法により容易に製造できる。例えば、フェニルイソシアネートおよび１−ナフチルイソジアネートはAldrich Chemical Co., Incより市販されている当該分野で知られた構造式(44)の他の化合物には、４−メチルフェニルイソシアネート、４−メトキシフェニルイソシアネート、２−ナフチルイソシアネート、４−アミノフェニルイソシアネート、４−フルオロフェニルイソシアネート、３−クロロフェニルイソシアネート、４−クロロフェニルイソシアネート、3,4−ジクロロフェニルイソシアネート、2,6−ジメチルフェニルイソシアネート、２−メトキシ−１−ナフチルイソシアネート、2,4,6−トリメチルフェニルイソシアネートおよび４−ニトロフェニルイソシアネートが包含される。
R1がQ′3-Z′5-(CH2)m-基〔ここでQ′3はスキームＧの通り定義され、ｍは前記の通りであり、Z′5はOC(O)NR6である〕である構造式(15)のシスα−チオアミド、構造式(16)のトランスα−チオアミドおよび構造式(31)のα−チオアミドは当業者が良く知る技術に従って合成できる。構造式(48)の化合物として示されるこれらの化合物を製造するための一般的な合成スキームをスキームＩに示すが、ここで全ての置換基は特段の記載が無い限り前に定義したとおりである。
0003962091.tif 000046
スキームＩはR1がQ′3-Z′5-(CH2)m-基〔ここでQ′3はスキームＧの通り定義され、ｍは前記の通りであり、Z′5はOC(O)NR6である〕である構造式(15)、(16)および(31)の化合物を製造するための一般的な合成法を示すものである。他の置換基は全て前に定義したとおりである。
スキームＩの工程ａでは、構造式(39)の適切な遊離アミンまたは構造式(40)の適切なR6′−置換アミンをトルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ピリジンまたはクロロホルムのような適当な溶媒の存在下、構造式(46)のクロロホルメートとカップリングさせる。反応はトリエチルアミン、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、ピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンのような適当な塩基の僅かにモル過剰量の存在下に行なう。反応は−70℃〜溶媒還流温度で行なう。反応には一般的に30分〜24時間を要する。構造式(48)の生成物は抽出、蒸発、クロマトグラフィー、および再結晶のような当該分野で知られた技術により単離精製できる。
構造式(46)のクロロホルメートは市販のものを用いるか当業者が良く知る技術および操作法により容易に製造できる。例えば、フェニルクロロホルメート、ベンジルクロロホルメート、４−クロロフェニルクロロホルメート、４−ニトロフェニルクロロホルメート、４−メチルフェニルクロロホルメート、４−ブロモフェニルクロロホルメート、４−フルオロフェニルクロロホルメート、４−メトキシフェニルクロロホルメートおよびクロロギ酸２−ナフチルエステルはAldrich Chemical Co., Incより市販されているか、当該分野で知られたものである。
あるいは、スキームＩの工程a1では、構造式(39)の適切な遊離アミンまたは構造式(40)の適切なR6′−置換アミンをスキームＧにおいて既に記載した無水カップリング法に従って構造式(47)の無水物と反応させる。
構造式(47)の無水物は当業者が良く知る技術および操作法により容易に製造される。例えばPope, B.M.等, Org. Synth., VI, 418(1988); Dean, C.S.等, Chem. Comm., 728(1969); Tarbell, D.S.等, Proc. Natl. Acad. Sci.(USA)69, 730(1972)またはDean, C.S.等, J. Org. Chem. 35, 3393(1970)を参照。
R1がQ′3-Z′5-(CH2)m-基〔ここでQ′3はスキームＧの通り定義され、ｍは前記の通りであり、Z′6はSO2NR6である〕である構造式(15)のシスα−チオアミド、構造式(16)のトランスα−チオアミドおよび構造式(31)のα−チオナミドは当業者が良く知る技術に従って合成できる。構造式(51)の化合物として示されるこれらの化合物を製造するための一般的な合成スキームをスキームＪに示すが、ここで全ての置換基は特段の記載が無い限り前に定義したとおりである。
0003962091.tif 000047
スキームＪはR1がQ′3-Z′6-(CH2)m-基〔ここでQ′3はスキームＧの通り定義され、ｍは前記の通りであり、Z′rはSO2NR6である〕である構造式(15)、(16)および(31)の化合物を製造するための一般的な合成法を示すものである。他の置換基は全て前に定義したとおりである。
スキームＪでは、構造式(39)の適切な遊離アミンまたは構造式(40)の適切なR6′−置換アミンを構造式(49)のクロリドまたは構造式(50)の無水物と、スキームＧにおいて前述した無水物カップリング法に従って反応させる。
構造式(49)のクロリドは市販のものを用いるか当業者が良く知る技術および操作法により容易に製造できる。例えば、ベンゼンスルホニルクロリド、１−ナフタレンスルホニルクロリド、２−ナフタレンスルホニルクロリド、ダンシルクロリド、８−キノリンスルホニルクロリド、２−ジベンゾフランスルホニルクロリド、1,2−ナフトキノン−２−ジアジド−４−スルホニルクロリド、Ｎ−モルホリニルスルホニルクロリド、Ｎ−ピペリジニルスルホニルクロリド、2,4,5−トリクロロベンゼンスルホニルクロリド、2,5−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、2,4−ジニトロベンゼンスルホニルクロリド、3,5−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド、2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド、２−メシチレンスルホニルクロリド、３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド、４−クロロベンゼンスルホニルクロリド、４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、2,3,4−トリクロロベンゼンスルホニルクロリド、2,5−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド、４−エチルベンゼンスルホニルクロリド、3,4−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド、2,6−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド、３−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、４−メトキシ−２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドおよび４−ｎ−ブチルベンゼンスルホニルクロリドはAldrich Chemical Co., Inc.、他のメーカー、例えばLancaster、SalorまたはMaybridgeより入手可能であり、あるいは当該分野で知られたものである。
構造式(50)の無水物は市販のものを用いるか当業者が良く知る技術および操作法により容易に製造できる。例えば、無水ベンゼンスルホン酸、無水４−トルエンスルホン酸、無水２−メチレンスルホン酸および無水４−ニトロベンゼンスルホン酸はAldrich Chemical Co., Inc.より入手可能であり、あるいは当該分野で知られたものである。
R1がQ′3-Z′7-(CH2)m-基〔ここでQ′3はスキームＧの通り定義され、ｍは前記の通りであり、Z′7はNR6C(O)である〕である構造式(15)のシスα−チオアミド、構造式(16)のトランスα−チオアミドおよび構造式(31)のα−チオアミドは当業者が良く知る技術に従って合成できる。構造式(54)の化合物として示されるこれらの化合物を製造するための一般的な合成スキームをスキームＫに示すが、ここで全ての置換基は特段の記載が無い限り前に定義したとおりである。
0003962091.tif 000048
スキームＫはR1がQ′3-Z′7-(CH2)m-基〔ここでQ′3はスキームＧの通り定義され、ｍは前記の通りであり、Z′7はNR6C(O)である〕である構造式(15)、(16)および(31)の化合物を製造するための一般的な合成法を示すものである。他の置換基は全て前に定義したとおりである。
スキームＫの工程ａでは構造式(52)の適切なエステルを当該分野で知られた条件下脱保護し、構造式(53)の酸とする。例えばR6′がメチルまたはエチルである場合は、構造式(52)のエステルをエタノールのような適当な有機溶媒に溶解し、ほぼ等しい容量の水で処理する。この溶液に、撹拌しながら、水酸化リチウム１〜２当量を添加し、反応混合物を１〜６時間撹拌放置する。次に形成した酸を当該分野で知られた方法で単離精製する。例えば、有機溶媒を真空下除去し、残存する水溶液を希塩酸で酸性化する。次に水層を酢酸エチルのような適当な有機溶媒で抽出し、合わせた有機抽出液を無水硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。次に残存物をメタノール／クロロホルムのような適当な溶離剤を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、構造式(53)の酸を得る。
スキームＫの工程ｂでは、構造式(53)の酸を当該分野で知られた条件下構造式(53a)のアミンとカップリングさせて構造式(54)のレトロアミドを得る。例えば、構造式(53)の酸を、窒素のような不活性雰囲気下、塩化メチレンのような適当な有機溶媒中に溶解する。次に溶液をＮ−メチルモルホリンのような適当なアミン１〜４当量で処理し、約−20℃に冷却し、イソブチルクロロホルメート１当量を添加する。反応混合物を約10〜30分間撹拌放置し、構造式(53a)のアミン１〜４当量を反応混合物に添加する。約−20℃で30分〜２時間反応混合物を撹拌し、次に室温に戻し、１〜３時間撹拌する。次に抽出およびフラッシュクロマトグラフィーのような当該分野で知られた方法でレトロアミド(54)を単離精製する。例えば、反応混合物を塩化メチレンのよう適当な有機溶媒で希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。残存物を酢酸エチル／ヘキサンのような適当な溶離剤を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、レトロアミド(54)を得る。
あるいは、構造式(53a)のアミンを窒素のような不活性雰囲気下、塩化メチレンのような適当な無水有機溶媒中に溶解する。この溶液に、塩化メチレンのような適当な無水有機溶媒中に溶解したＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール１当量、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１当量および構造式(53)の酸１当量を添加する。次に反応混合物を約１〜15時間撹拌放置する。次に構造式(54)のレトロアミドを抽出およびフラッシュクロマトグラフィーのような当該分野で知られた方法で単離精製する。例えば、反応混合物を酢酸エチルのような適当な有機溶媒で希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。残存物を酢酸エチル／ヘキサンのような適当な溶離剤を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、レトロアミド(54)を得る。
R1がQ′3-Z′8-(CH2)m-基〔ここでQ′3はスキームＧの通り定義され、ｍは前記の通りであり、Z′8はHNC(O)Oである〕である構造式(15)のシスα−チオアミド、構造式(16)のトランスα−チオアミドおよび構造式(31)のα−チオアミドは当業者が良く知る技術に従って合成できる。構造式(56)の化合物として示されるこれらの化合物を製造するための一般的な合成スキームをスキームＬに示すが、ここで全ての置換基は特段の記載が無い限り前に定義したとおりである。
0003962091.tif 000049
スキームＬはR1がQ′3-Z′8-(CH2)m-基〔ここでQ′3はスキームＧの通り定義され、ｍは前記の通りであり、Z′8はHNC(O)Oである〕である構造式(15)、(16)および(31)の化合物を製造するための一般的な合成法を示すものである。他の置換基は全て前に定義したとおりである。
スキームＬの工程ａでは、構造式(52)の適切なエステルを当該分野で良く知られた条件下還元して構造式(55)のアルコールとする。例えば、構造式(52)のエステルをヘキサン、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはトルエンのような適当な溶媒中、好ましくはテトラヒドロフランに溶解し、リチウムボロハイドライド、ナトリウムボロハイドライド、リチウムアルミニウムハイドライド、ジイソブチルアルミニウムハイドライド、９−ボラビシクロ〔3.3.1〕ノナンのような適当な還元剤、好ましくはリチウムボロハイドライドと接触させる。反応は適切な還元剤の溶液に適切なエステル(52)の溶液を添加するか、または、構造式(52)の適切なエステルの溶液に適切な還元剤の溶液を添加することにより行なう。添加は約−30℃〜約10℃の温度で行なう。反応は約０℃〜約30℃の温度で行なう。反応には一般的に２〜５時間を要する。生成物はクエンチングおよび抽出により単離できる。クエンチングは約−15℃〜約０℃の温度で行なう。構造式(55)のアルコールは抽出および蒸発のような当該分野で良く知られた方法により単離できる。構造式(55)のアルコールはクロマトグラフィーおよび蒸留により、当該分野で良く知られるとおり精製できる。
スキームＬの工程ｂでは、構造式(55)のアルコールを上記スキームＨで記載した操作法に従って構造式(44)のイソシアネートと反応させ、構造式(56)の適切な化合物を得る。
あるいは、構造式(15)のシスα−チオアミド、構造式(16)のトランスα−チオアミドおよび構造式(31)のα−チオアミドは当業者が良く知る技術に従って合成できる。これらの化合物を製造するための別の一般的な合成スキームをスキームＭに示すが、ここで全ての置換基は特段の記載が無い限り前に定義したとおりである。
0003962091.tif 000050
スキームＭは構造式(15)、(16)および(31)の化合物を製造するための別の一般的な合成法を示すものである。全ての置換基は前に定義したとおりである。
スキームＭの工程ａでは、ジメチルホルムアミドのような適当な有機溶媒中の構造式(57a)のチオールを脱気し、エチルブロモアセテート(57a)およびジイソプロピルエチルアミンのような適当な第三アミンで処理する。反応混合物を冷却バス中に入れ、約20分間〜約1時間撹拌し、沈殿生成を確認する。次に冷却バスを取り外し、反応混合物を更に48〜72時間撹拌する。構造式(57)のスルフィドエステルは、抽出および蒸発のような当該分野で知られた方法で単離できる。構造式(57)のスルフィドエステルは、クロマトグラフィーおよび蒸留により、当該分野で知られるとおり精製できる。
スキームＭの工程ｂではテトラヒドロフランのような適当な有機溶媒中の構造式(57)のスルフィドエステルをリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのようなアミド塩基で処理する。次に得られた中間体をR1−置換アルキルハライド(R1CH2-Hal)と反応させて構造式(58)のR1−置換スルフィドエステルを得る。構造式(58)のR1−置換スルフィドエステルは抽出および蒸発のような当該分野で良く知られた方法で単離できる。構造式(58)のR1−置換スルフィドエステルはクロマトグラフィーおよび蒸留により、当該分野で良く知られるとおり精製できる。
スキームＭの工程ｃでは、スキームＫの工程aで記載した操作法に従って、構造式(58)のR1−置換スルフィドエステルを脱保護して構造式(59)のR1−置換スルフィド酸とする。
スキームＭの工程ｄではスキームＧで記載した操作法に従って、構造式(59)のR1−置換スルフィド酸を構造式(11)、(12)または(29)の適切な化合物とカップリングさせて、構造式(15)、(16)または(31)の適切な化合物を得る。
R8が-C(O)-(CH2)q-K基であるような式(１)の化合物は、1995年6月13日発行の米国特許No. 5,424,425に開示されているとおり、当業者が良く知る技術に従って合成できる。構造式(61)の化合物として示されるこれらの化合物を製造するための一般的な合成スキームをスキームＮに示すが、ここで全ての置換基は特段の記載が無い限り前に定義したとおりである。
0003962091.tif 000051
であり、R7″がBoc、C1〜C4アルキルまたは-(CH2)p-Ar2基である構造式(61)の化合物を製造するための一般的な合成方法を示す。他の置換基は前に定義したとおりである。
スキームＮではジメチルホルムアミドのような適当な非プロトン性溶媒中水素化ナトリウム、硫化水素のような塩基性条件下構造式(60または60a)の適切なトリフェニルメチルアミノチオールアセテートに構造式(13)、(14)または(30)の適切なブロモアミドを反応させて構造式(61)の適切なチオアセチル化合物を製造することができる。
K′が
0003962091.tif 000052
〔式中R3″はBocである〕である構造式(61)のチオアセチ化合物では、Boc保護基をトリフルオロ酢酸を用いて除去し、R7が水素である相当する化合物を得ることができる。
更に、Ｋが
0003962091.tif 000053
である構造式(61)のチオアセチル化合物のスルフィド官能基は、マグネシウムモノパーオキシフタル酸六水和物のような当該分野で良く知られた技術および操作法を用いて酸化し、Ｋが
0003962091.tif 000054
〔式中p′は１または２〕である構造式(61)のチオアセチル化合物を得ることができる。
スキームＯは構造式(60)および(60a)のトリフェニルメチルアミノチオールアセテートを製造するための一般的な合成スキームを示すものである。
0003962091.tif 000055
スキームＯはK″が
0003962091.tif 000056
であり；
K″′が
0003962091.tif 000057
であり；
R7″がBoc、C1〜C4アルキルまたは-(CH2)p-Ar2基である構造式(64)および(64a)の化合物を製造するための一般的な合成方法を示す。他の全ての置換基は前に定義した通りである。
スキームＯの工程ａでは、トリフェニルメルカプタン(62)とブロモアセチルブロミド(63)を塩化メチレンのような非プロトン性溶媒中ピリジンのような塩基性条件下に反応させて構造式(64)のトリフェニルメチルブロモチオールアセテートを得る。
スキームＯの工程ｂでは構造式(64)のトリフェニルメチルブロモアセテートを塩化メチレンのような非プロトン性溶媒中のピリジンのような塩基性条件下構造式(65)の適切なアミノ化合物と反応させて、構造式(66)の適切なトリフェニルメチルアミノチオールアセテート化合物を得る。
スキームＯの任意の工程ｃではＫが
0003962091.tif 000058
である構造式(66)のチオアセチル化合物のスルフィド官能基を、マグネシウムモノパーオキシフタル酸六水和物のような当該分野で良く知られた技術および操作法を用いて酸化し、Ｋが
0003962091.tif 000059
〔式中p′は１または２〕である構造式(66a)のチオアセチル化合物を得ることができる。
あるいは、R8が-C(O)-(CH2)q-K基である式(１)の化合物はスキームＰに記載の通り製造してよい。スキームＰにおいては、全ての置換基は特段の記載が無い限り前述の通り定義される。
0003962091.tif 000060
スキームＰは構造式(61)の化合物を製造するための一般的な合成方法を示し、ここで全ての置換基は前に定義したとおりである。
スキームＰでは、構造式(17)、(18)または(32)のチオール化合物のチオール官能基を適当なカップリング剤の存在下構造式(68)の適切な酸とカップリングさせて、構造式(61)の適切なチオアセチル化合物を得る。例えば、構造式(17)、(18)または(32)の適切なチオール化合物を塩化メチレンのような適当な非プロトン性溶媒中２−フルオロ−１−メチルピリジニウムｐ−トルエンスルフェート、EDC(１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩基塩)、カルボニルジイミダゾール、EEDQ(１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン)、DCCまたはジエチルシアノホスホネートのようなカップリング剤の存在下構造式(68)の適切な酸と反応させて、構造式(61)の適切なチオアセチル化合物を得る。
R8が-S-G基の式(１)の化合物は1995年8月17日に公開されたPCT国際公開WO 95／21839号に記載の通り、当業者が良く知る技術に従って合成できる。構造式(71)の化合物として示される化合物を製造するための一般的な合成スキームをスキームＱに示すが、ここで全ての置換基は特段の記載が無い限り前に定義したとおりである。
0003962091.tif 000061
構造式(69)のジスルフィドは当該分野で知られた方法または参考文献Roques, B. P.等のJ. Med. Chem. 33, 2473-2481(1992)記載の類似の方法により得ることができる。
スキームＱでは、構造式(69)の適切なジスルフィドを構造式(17)、(18)または(32)の適切なチオールと接触させて構造式(70)のジスルフィドまたはその保護された形態を得る。構造式(70)の適切なジスルフィドは、Ｇが式(１)の最終生成物における所望の状態であるか、または脱保護により式(１)の最終生成物における所望のＧを与えるものである。
例えば、構造式(69)の適切なジスルフィドを構造式(17)、(18)または(32)の適切なチオールに接触させる。反応はエタノール、メタノール、ジクロロメタンまたはエタノールまたはメタノールとジクロロメタンの混合物のような適当な溶媒中行なう。溶媒に15分間窒素ガス流を通して脱気した後に、反応を行なう。反応は構造式(69)の適切な化合物の1.0〜4.0モル当量を用いて行なう。反応は０℃〜溶媒還流温度、好ましくは10℃〜30℃の温度で行なう。反応には一般的に１〜48時間を要する。生成物は抽出、蒸発および沈澱のような当該分野で良く知られた技術により単離できる。構造式(70)の適切なジスルフィドまたは保護されたジスルフィドはクロマトグラフィーおよび再結晶により精製できる。
構造式(70)の保護ジスルフィドは当該分野で良く知られた技術に従って脱保護できる。T. GreeneによるProtecting Groups in Organic Synthesisに記載のような、保護基の選択、使用および除去、および適当な保護基を用いた逐次的な保護基の除去は当業者が良く知るとおりである。
以下の実施例はスキームＡ〜Ｑに記載の典型的な合成を示すものである。これらの実施例は単なる例示であり、本発明の範囲を限定する意図はない。本明細書においては、用語の意味として、「ｇ」はグラム；「mol」はモル；「mmol」はミリモル；「Ｌ」はリットル；「ml」はミリリットル；「bp」は沸点；「℃」は摂氏；「mmHg」は水銀柱ミリメートル；「mp」は融点；「mg」はミリグラム；「μM」はマイクロモル；「μg」はマイクログラム；「ｈ」または「hrs」は時間；「min」は分；「HOBt」はヒドロキシベンゾトリアゾール；「EDC」は１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；「NCEP」はＮ−カルボエトキシフタルイミド；そして「MTBE」はメチル：ｔ−ブチルエーテルとする。
実施例  １
2H−イソインドール−２−ヘキサンアミド，Ｎ−〔ヘキサヒドロ−１−〔２−(メチルアミノ)−２−オキソ−１−(フェニルメチル)エチル〕−２−オキソ−５−フェニル−1H−アゼピン−３−イル〕−1,3−ジヒドロ−α−メルカプト−1,3−ジオキソ,〔3S−〔1(R*),3α,5α〕〕−：化合物II−１(MDL 108, 180)の製造
0003962091.tif 000062
スキムームＣ、工程ａ；テトラヒドロフラン中のBoc-Phe-OH(8.00g、30.2ミリモル)の溶液を−30℃に冷却し、順次Ｎ−メチルモルホリン(3.5ml、32ミリモル)そしてイソブチルクロロホルメート(4.5ml、35ミリモル)で処理した。10分後、反応混合物を40％メチルアミン水溶液(13ml、380ミリモル)で処理し、２時間撹拌し、濃縮した。残存物を塩化メチレン(125ml)に溶解し、１Ｎ塩酸および飽和NaHCO3(各々75ml)で洗浄した。有機層を乾燥(NaSO4)し、濃縮して粗製の標題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。
0003962091.tif 000063
スキームＣ、工程ｂ；３時間周囲温度で塩化メチレン(100ml)およびトリフルオロ酢酸(20ml)中の実施例1.1の粗製生成物の溶液を撹拌し、濃縮した。ロータリーエバポレーターを用いて四塩化炭素およびトルエンと共蒸発することにより残存トリフルオロ酢酸を除去した。粘着性の残存物をジエチルエーテルで磨砕し、白色固体として標題化合物(9.12g、100％)を得た。
0003962091.tif 000064
スキームＤ、工程ａ；H2O(100ml)中の６−アミノカプロン酸(8.0g、60ミリモル)をNa2CO3(6.84g、64ミリモル)およびNCEP(14.0g、64ミリモル)で処理した。反応混合物を90分間周囲温度で撹拌し、酢酸エチル(100ml)で抽出した。アイスバス中で水層を冷却し、濃塩酸で約pH1まで酸性化した。白色沈殿を濾過して集め、水で洗浄し、真空オーブンで一夜乾燥し、６−フタルイミドカプロン酸(12.7g、80％収率)を得た。
0003962091.tif 000065
スキームＤ、工程ｂ；６−フタルイミドカプロン酸(12.7g、48ミリモル)および乾燥赤リン(1.95g、63ミリモル)の混合物を０℃で臭素(12.7ml、246ミリモル)で滴加処理した。得られた塊状の混合物を室温まで加温し、３時間80℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、NaHSO3を含有する水(300ml)に注ぎこみ、固体NaHCO3で中和した。水層をジエチルエーテル(150ml)で洗浄し、濃塩酸で酸性化した。淡黄色の沈殿を濾取し、乾燥して２−ブロモ−６−フタルイミドカプロン酸(15g、91.5％収率)を得た。
0003962091.tif 000066
スキームＡ、工程ａ；０℃のテトラヒドロフラン(100ml)中のジイソプロピルアミン(16.2ml、116ミリモル)の溶液をｎ−ブチルリチウム(44ml、110ミリモル、2.5Ｍヘキサン)で滴加処理した。30分間撹絆した。溶液を−78℃に冷却しカニューレを用いてテトラヒドロフラン(40ml)中の、４−フェニルシクロヘキサノン(17.42g、100ミリモル)の溶液を添加した。１時間後、クロロトリメチルシラン(14ml、110ミリモル)で反応をクエンチした。混合物を45分間撹拌し、冷却バスを外した。２時間後、反応混合物を氷水(100ml)およびNaHCO3飽和水溶液(100ml)に注ぎこんだ。混合物をペンタン(300ml)で抽出した。有機層をブライン(150ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して淡黄色の油状物としてシリルエノールエーテル(25.6g、104％)を得た。
塩化メチレン(200ml)／メタノール(300ml)の溶媒混合物中に上記粗製シリルエノールエーテルを溶解し、−78℃に冷却し、青色が持続するようになるまでオゾンで処理した(55分)。20分間溶液にアルゴンガスを泡立たせるごとにより系から過剰のオゾンをパージした。ジメチルスルフィド(40ml、540ミリモル)を添加し、反応混合物を一夜かけて徐々に周囲温度に戻した。16時間後、溶液を約150mlに濃縮し、トリメチルオルトホルメート(50ml、460ミリモル)およびアセチルクロリド(10ml、140ミリモル)を添加した。混合物を４時間還流下に加熱し、周囲温度に冷却した。水(100ml)中の水酸化カリウム(22g、600ミリモル)の溶液を添加した。２時間60℃で反応混合物を加熱し、周囲温度に冷却し、濃縮し、MTBE(２×125ml)および水(75ml)に分配した。水層をアイスバスで冷却し、濃塩酸でpH１〜２まで酸性化した。塩化メチレン(250ml)で抽出した。有機層をブライン(75ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、淡橙色の油状物として標題化合物(20.3g、全体で80％)を得た。
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スキームＡ、工程ｂ；テトラヒドロフラン(200ml)中の実施例1.3の生成物(16.0g、63.4ミリモル)をトリエチルアミン(10.6ml、76.1ミリモル)で処理し、−78℃に冷却した。トリエチルアセチルクロリド(8.6ml、70ミリモル)を滴加した。15分後、混合物を45分間アイスバスに入れ、その後、−78℃に再冷却した。得られたスラリーに対し、テトラヒドロフラン(200ml)中の(Ｓ)−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン(12.94ml、73.0ミリモル)にｎ−ブチルリチウム(28.4ml、71.0ミリモル、2.5Ｍ−ヘキサン)を添加し、−78℃に冷却し、１時間撹拌することにより製造したリチウム化した補助剤の溶液でカニューレを用いて処理した。反応混合物を一夜かけて徐々に周囲温度に戻した。18時間後、水(５ml)を添加し、溶液を濃縮した。残存物を塩化アンモニウム飽和水溶液(75ml)と塩化メチレン(200＋125ml)との間に分配した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル(３：１〜３：２)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗製生成物を精製し、明褐色の油状物として所望のアシルオキサゾリジノン(22.13g、85％)を得た。
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スキームＡ、工程ｃ；テトラヒドロフラン(50ml)中のカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(58ml、29ミリモル、0.5Ｍ−トルエン)の溶液を−78℃に冷却し、予め−78℃に冷却したテトラヒドロフラン(100ml)中のアシルオキサゾリジノン(10.58g、25.71ミリモル)の溶液でカニューレを用いて滴加処理した。30分後、予め−78℃に冷却したテトラヒドロフラン(50ml)中のトリイソプロピルベンゼンスルホンアジド(9.90g、32ミリモル)の溶液をカニューレを用いて10分間かけて添加した。３分間溶液を撹拌し、酢酸(6.9ml、120ミリモル)でクエンチし、５分間撹拌し、オイルバス(35℃)に入れた。1.5時間後、懸濁液を周囲温度に冷却し、水を添加し、溶液とした。溶液を濃縮し、残存物を塩化アンモニウム飽和水溶液(75ml)と酢酸エチル(350ml)との間に分配した。有機層をNaHCO3飽和水溶液：ブライン(１：１＝75ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。残存物をクロロホルム／塩化メチレンで磨砕し、濾過した。濾液を濃縮し、粗製の物質をヘキサン：酢酸エチル(３：１〜３：２)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の油状物として所望のα−アジドアシルオキサゾリジノン(9.96g、86％)を得た。
0003962091.tif 000069
スキームＡ、工程ｄ；アイスバス中でテトラヒドロフラン(300ml)／水(90ml)中のα−アジドアシルオキサゾリジノン(9.86g、21.8ミリモル)を冷却し、順次、30％過酸化水素水(8.8ml、77ミリモル)次いで水酸化リチウム(1.05g、43.8ミリモル)で処理した。混合物を周囲温度で1.5時間撹拌し、水(68ml)中のNa2SO3(12g、95ミリモル)を添加した。ロータリーエバポレーターを用いてテトラヒドロフランを除去した。水層をジエチルエーテル(２×125ml)で抽出し、アイスバス中で冷却し、６Ｎ HClでpH１〜２に酸性化し、塩化メチレン(２×200ml)で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮して淡黄色の油状物として所望の酸(7.19g、112％)を得た。
テトラヒドロフラン(120ml)中の上記α−アジド酸(21.8ミリモル)を周囲温度で順次、２−トリメチルシリルエタノール(9.4ml、66ミリモル)、ピリジン(5.3ml、66ミリモル)およびEDC(8.40g、44ミリモル)で処理した。混合物を2.5日間撹拌し、濃縮した。混合物をMTBE(150ml)に溶解し、溶液を順次、５％硫酸水溶液、飽和NaHCO3、そしてブライン(各50ml)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル(７：１〜６：１)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより残存物を精製し、無色の油状物として標題化合物(7.09g、83％)を得た。
0003962091.tif 000070
スキームＡ、工程ｅ；４時間60℃でオイルバス中酢酸(30ml)、水(10ml)およびテトラヒドロフラン(10ml)中の実施例1.3.3の生成物(3.00g、7.62ミリモル)の溶液を加熱した。溶液を周囲温度に冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮した(バス温度＝40℃)。残存物をMTBE(125ml)とブライン(50ml)との間に分配した。NaHCO3飽和水溶液：ブライン(１：１＝50ml)で有機層を洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル(６：１)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより残存物を精製し、無色の油状物として標題化合物(2.52g、95％)を得た。
0003962091.tif 000071
スキームＡ、工程ｆ；メタノール(20ml)中の実施例1.3.4の生成物(717mg、2.06ミリモル)および工程1.1.1のアミン塩生成物(1.81g、6.19ミリモル)の溶液を粉末活性化3Aシーブで処理した。30分後、ナトリウムシアノボロハイドライド(0.73ml、0.73ミリモル、1.0Ｍ−THF)を添加した。反応混合物を2.5時間撹拌し、CeliteRパッドで濾過し、濃縮した。残存物を塩化メチレン(100ml)に溶解し、NaHCO3飽和水溶液：ブライン(１：１＝30ml)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル(１：１〜１：２)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより生成物混合物を精製し、粘稠で無色の油状物として標題化合物(737mg、70％)を得た。
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スキームＡ、工程ｇ；周囲温度でテトラヒドロフラン(15ml)中の実施例1.3.5の生成物(737mg、1.45ミリモル)の溶液をテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド(2.2ml、2.2ミリモル、1.0Ｍ−THF)で処理し、撹拌した。３時間後、溶液を濃縮した。残存物を酢酸エチル(125ml)に溶解し、10％HCl水溶液(30ml)およびブライン(25ml)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮して粗製アミノ酸(0.72g、122％)を得た。この物質をテトラヒドロフラン(27ml)に溶解し、アイスバス中で冷却し、順次、Ｎ−メチルモルホリン(0.35ml、3.2ミリモル)そしてイソブチルクロロホルメート(0.24ml、1.85ミリモル)で処理した。懸濁液を2.5時間撹拌し、濾過した。塩を乾燥テトラヒドロフランで洗浄し、濾液を濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル(１：１〜２：３)を用いたラジアルクロマトグラフィーにより残存物を精製し、標題化合物のシス異性体(230mg、41％)およびトランス異性体(290mg、51％)を別々に得た。
0003962091.tif 000073
スキームＡ、工程h1；メタノール(6ml)中の実施例1.3.6の生成物のシス異性体(145mg、0.370ミリモル)の溶液を脱気(真空−N2)し、1,3−プロパンジチオール(0.20ml、1.99ミリモル)およびトリエチルアミン(0.27ml、1.94ミリモル)で処理した。66時間溶液を撹拌し、濃縮した。塩化メチレン：メタノール(100：１、次いで95：５〜90：10)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより残存物を精製し、無色の油状物として標題化合物(140mg、104％)を得た。
0003962091.tif 000074
スキームＡ、工程i1；18時間周囲温度で塩化メチレン(８ml)中の実施例1.3.7の生成物(135mg、0.370ミリモル)、２−ブロモ−6−フタルイミドカプロン酸(189mg、0.56ミリモル、実施例1.2.1)、EDC(106mg、0.55ミリモル)およびHOBt(75mg、0.56ミリモル)の混合物を撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル(60ml)と５％硫酸水溶液(15ml)との間に分配した。有機層を飽和NaHCO3次いでブライン(各15ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル(２：３〜１：３)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗製生成物を精製し、白色泡状物として標題化合物(220mg、87％)を得た。
0003962091.tif 000075
スキームＡ、工程j1；ジメチルホルムアミド(３ml)中のｐ−メトキシベンジルメルカプタン(0.09ml、0.65ミリモル)の溶液を脱気(真空−N2)し、水素化ナトリウム(20mg、0.50ミリモル、60％油中分散液)で処理した。１時間後、ジメチルホルムアミド(２ml＋３ml洗浄液)中の実施例1.3.8の生成物(220mg、0.320ミリモル)の溶液をカニューレを用いてメルカプチドに添加した。スパチュラ一杯分のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージドを触媒として添加した。反応混合物を20時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液(25ml)および水(５ml)を添加した。酢酸エチル(75ml)で溶液を抽出し、有機層をブライン(25ml)で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル(50ml)で逆抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、高真空下においた。塩化メチレン：酢酸エチル(２：１〜１：２)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗製生成物を精製し、白色泡状物として標題化合物(194mg、80％)を得た。
0003962091.tif 000076
スキームＡ、工程k1；アイスバス中の塩化メチレン(８ml)中の実施例1.3.9の生成物(194mg、0.255ミリモル)、酢酸水銀(102mg、0.32ミリモル)およびアニソール(0.28ml、2.55ミリモル)の混合物を冷却し、脱気(真空−N2)し、トリフルオロ酢酸(2.5ml)で処理した。４時間後、15分間反応混合物にH2Sガスを泡立たせた。黒色沈澱を濾過し、塩化メチレンで洗浄した。濾液を濃縮し、残存するトリフルオロ酢酸を四塩化炭素と共蒸留して除去した。残存物をヘキサンで磨砕し、明褐色の固体として標題化合物(MDL 108 180)(150mg、92％)を得た。
IR(KBr)702，721，752，962，1045，1173，1209，1366，1398，1437，1494，1643，1711，1773，2862，2940，3028，3380cm-1；1H NMR(CDCl3)δ1.34-1.81(m，6)，1.87-2.11(m，4)，2.82(d，3，J=4.9)，2.90-3.06(m，2)，3.13-3.34(m，3)，3.48(dd，1，J=11.16)，3.67(t，2，J=7.3)，3.69-3.76(m，1)，4.59-4.66(m，1)，5.03(t，1，J=8.1)，6.32-6.39(m，1)，7.00-7.03(m，2)，7.15-7.35(m，8)，7.60-7.65(m，1)，7.68-7.73(m，2)，7.78-7.84(m，2)。
C36H40N4O5Sの分子量理論値＝640.8。
実測値(M＋H＋)＝641。
実施例  ２
2H−イソインドール−２−ヘキサンアミド，Ｎ−〔ヘキサヒドロ−１−〔２−(メチルアミノ)−２−オキソ−１−(フェニルメチル)エチル〕−２−オキソ−５−フェニル−1H−アゼピン−３−イル〕−1,3−ジヒドロ−α−メルカプト−1,3−ジオキソ，〔3S−〔1(R*),3α,5β〕〕−：化合物III−１(MDL 106，540)製造
0003962091.tif 000077
スキームＡ、工程h2；実施例1.3.6のトランス異性体(290mg、0.740ミリモル)を用いて実施例1.3.7の方法により製造した。メチレン：メタノール(100：１、次いで95：５〜90：10)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(249mg、92％)を得た。
0003962091.tif 000078
スキームＡ、工程i2；17時間周囲温度で塩化メチレン(８ml)中の実施例2.1の生成物(125mg、0.342ミリモル)、２−ブロモ−6−フタルイミドカプロン酸(189mg、0.56ミリモル)、EDC(106mg、0.55ミリモル)およびHOBT(75mg、0.56ミリモル)の混合物を撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル(60ml)と５％硫酸水溶液(20ml)との間に分配した。有機層をNaHCO3飽和水溶液：ブライン(１：１＝20ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル(２：３〜１：２)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗製生成物を精製し、白色泡状物として標題化合物(187mg、80％)を得た。
0003962091.tif 000079
スキームＡ、工程j2；ジメチルホルムアミド(３ml)中の実施例2.2の生成物(150mg、0.22ミリモル)、ｐ−メトキシベンジルメルカプタン(0.08ml、0.57ミリモル)、およびテトラｎ−ブチルアンモニウムヨージド(スパチュラ一杯分、触媒)の溶液を脱気し、炭酸セシウム(94mg、0.29ミリモル)で周囲温度で処理した。24時間後、塩化アンモニウムの飽和水溶液(20ml)および水(５ml)を添加した。溶液を酢酸エチル(75ml)で抽出し、有機層をブライン(２×20ml)で洗浄した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、高真空下に置いた。ヘキサン：酢酸エチル(２：３〜１：２)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗製生成物を精製し、白色泡状物として標題化合物(160mg、77％)を得た。
0003962091.tif 000080
スキームＡ、工程k2；アイスバス中の塩化メチレン(6.6ml)中の実施例2.3の生成物(160mg、0.210ミリモル)、酢酸水銀(84mg、0.26ミリモル)およびアニソール(0.23ml、2.10ミリモル)の混合物を冷却し、脱気し、トリフルオロ酢酸(３ml)で処理した。４時間後、15分間反応混合物にH2Sガスを泡立たせた。黒色沈澱を濾過し、塩化メチレンで洗浄した。濾液を濃縮し、残存するトリフルオロ酢酸を四塩化炭素と共蒸留することにより除去した。残存物をヘキサン：酢酸エチル(１：１〜１：２)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、明褐色の固体として標題化合物(MDL 106,540、96mg、71％)を得た。
IR(KBr)702，721，1337，1366，1398，1437，1454，1468，1497，1530，1645，1678，1710，1770，2938，3380cm-1；1H NMR(CDCl3)δ1.35-1.80(m，7)，1.94-2.10(m，2)，1.96(d，0.5，J=8.7)，1.97(d，0.5，J=8.8)，2.50-2.70(m，2)，2.81(d，1.5，J=4.8)，2.82(d，1.5，J=4.8)，2.91-3.00(m，1)，3.22-3.29(m，1)，3.31-3.39(m，1)，3.47-3.58(m，1)，3.67(t，2，J=7.2)，3.72-3.80(m，1)，4.82-4.90(m，1)，5.25(t，1，J=7.8)，6.07-6.10(m，1)，7.15-7.30(m，10)，7.48-7.55(m，1)，7.66-7.72(m，2)，7.78-7.84(m，2)。
C36H40N4O5Sの分子量理論値＝640.8。
実測値(M＋H)＋＝641。
実施例  ３
2H−イソインドール−２−ヘキサンアミド，Ｎ−〔ヘキサヒドロ−４−〔２−(メチルアミノ)−２−オキソ−１−(フェニルメチル)エチル〕−５−オキソ−１−(フェニルメチル)−1H−1,4−ジアゼピン−６−イル〕−1,3−ジヒドロ−α−メルカプト−1,3−ジオキソ，〔6S−〔4(R*),6R*(R*)〕〕−：化合物IV-１の製造
0003962091.tif 000081
スキームＢ、工程ｂ；CH3CN(100ml)中のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−セリンβ−ラクトン(1.00g、5.82ミリモル；Pansare, S.V.等、Org. Synth. 70, 10(1991))の溶液をCH3CN(200ml)中のアリルアミン(10ml、133ミリモル)の溶液に1.5時間かけて滴加した。１時間後、溶液を濃縮し、固体の残存物をCH3CNで磨砕し、白色固体として所望のアミノ酸(648mg、46％)を得た。濾液を濃縮し、白色固体としてヒドロキシアミド副生成物(632mg、44％)を得た。
0003962091.tif 000082
スキームＢ、工程ｃ；NaHCO3飽和水溶液(7.5ml)および水(１ml)中の工程3.1のアミノ酸生成物(640mg、2.62ミリモル)の溶液を５分間かけてアセトン(１ml)中のベンジルクロロホルメート(0.42ml、2.94ミリモル)の溶液で周囲温度で処理した。白濁した反応混合物を２時間撹拌した。得られた溶液をMTBE(40ml)と水(25ml)との間に分配した。水層をアイスバスで冷却し、５％HCl水溶液でpHを約２とし、NaClで飽和させ、塩化メチレン(２×45ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮して無色の油状物としてCBz−保護アミノ酸(1.14g)を得た。塩化メチレン(100ml)およびトリフルオロ酢酸(20ml)中のCBz−保護アミノ酸(1.14g)の溶液を１時間周囲温度で撹拌し、濃縮した。残存するトリフルオロ酢酸は、ロータリーエバポレーターを用いて四塩化炭素と共蒸留することにより除去し、アミノ酸のtfa塩(1.27g)を得た。
水(25ml)、ジオキサン(10ml)および固体Na2CO3(306mg、2.88ミリモル)中のアミノ酸tfa塩(1.27g)の溶液をNCEP(945mg、4.32ミリモル)で処理し、40℃で撹拌した。４時間後、更にNa2CO3(306mg)を添加して混合物のpHを約４から約８〜10まで上昇させた。NCEP(630mg、2.87ミリモル)を添加し、反応混合物を16時間撹拌し、濃縮した。水(40ml)を添加し、混合物をMTBE(40ml)で抽出した。水層をアイスバスで冷却し、６Ｎ HClでpHを約１とし、塩化メチレン(60ml)次いで酢酸エチル(60ml)で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し濃縮した。生成物混合物をヘキサン：酢酸エチル：酢酸(１：１：0.1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望のフタルイミド酸(1.2g)を得た。
0003962091.tif 000083
スキームＢ、工程ｄ；テトラヒドロフラン(25ml)および塩化メチレン(10ml)中の工程3.2のフタルイミド酸生成物(1.2g)を周囲温度で順次トリメチルシリルエタノール(1.2ml、8.4ミリモル)、ピリジン(0.68ml、8.4ミリモル)そしてEDC(1.26g、6.55ミリモル)で処理した。混合物を18時間撹拌し、濃縮した。残存物をMTBE(75ml)に溶解し、溶液を順次５％硫酸水溶液そしてNaHCO3飽和水溶液：ブライン＝１：１(各40ml)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。残存物を塩化メチレン：酢酸エチル(100：０〜95：５)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、無色油状物として所望のエステル(1.12g、全体で84％)を得た。
0003962091.tif 000084
スキームＢ、工程ｅ；塩化メチレン(30ml)およびメタノール(３ml)中の工程3.3のエステル生成物(1.12g、2.20ミリモル)の溶液をアルゴン下−78℃に冷却した。青色が持続して観察されるようになるまで溶液にオゾンを通した。15分間溶液にアルゴンを泡立たせることにより過剰のオゾンをパージした。ジメチルスルフィド(３ml)を添加し、溶液を一夜かけて徐々に周囲温度に戻した。15時間後、反応混合物を塩化メチレン(100ml)で希釈し、ブライン(40ml)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル(３：２〜１：１)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより生成物混合物を精製し、所望のアルデヒド(1.11g、99％)を得た。
0003962091.tif 000085
スキームＢ、工程ｆ；メタノール(23ml)中のアルデヒド(1.11g、2.17ミリモル)および工程1.1.1のアミン塩生成物(1.84g、6.29ミリモル)の溶液を10分間撹拌し、ナトリウムシアノボロハイドライド(2.2ml、2.2ミリモル、1.0Ｍ−THF)で処理した。反応混合物を３時間撹拌し、濃縮した。残存物を塩化メチレン(1250ml)に溶解し、NaHCO3飽和水溶液：ブライン(１：１＝40ml)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル(３：２〜１：２)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより生成物混合物を精製し、白色泡状物としての所望のアミノエステル(1.32g、90％)を得た。
0003962091.tif 000086
スキームＢ、工程ｇ；テトラヒドロフラン(20ml)中の工程3.5のシリルエステル生成物(1.30g、1.93ミリモル)の溶液を周囲温度でテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド(3.0ml、3.0ミリモル、1.0Ｍ−THF)で処理し、撹拌した。1.5時間後、溶液を濃縮した。残存物を酢酸エチル(125ml)に溶解し、10％塩酸水溶液(30ml)およびブライン(25ml)で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し濃縮して粗製アミノ酸(1.54g)を得た。この物質をテトラヒドロフラン(36ml)に溶解し、アイスバス中で冷却し、順次、Ｎ−メチールモルホリン(0.47ml、4.27ミリモル)そしてイソブチルクロロホルメート(0.32ml、2.47ミリモル)で処理した。懸濁液を４時間撹拌し、Celite(登録商標)パッドで濾過した。塩を乾燥テトラヒドロフランで洗浄し、濾液を濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル(３：２〜１：１)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより残存物を精製し、ラクタム(954mg、89％)を得た。
0003962091.tif 000087
スキームＢ、工程ｈ；メタノール(17ml)中の工程3.6のＺ−ラクタム生成物(954mg、1.72ミリモル)の溶液を脱気(真空−N2)し、10％Pd／C(500mg)で処理し、15時間H2雰囲気下(バルーン)撹拌した。更に触媒(250mg)を添加し、混合物を７時間撹拌し、脱気し、濾過した。濾液を濃縮し、所望の生成物(720mg、100％)を得た。
0003962091.tif 000088
スキームＢ、工程ｉ；CH3CN(10ml)およびジメチルホルムアミド(３ml)中の工程3.7のアミン生成物(720mg、1.71ミリモル)の溶液をベンジルブロミド(0.30ml、2.5ミリモル)および固体K2CO3(130mg、0.94ミリモル)で処理した。18時間後、混合物を濃縮し、残存物を酢酸エチル(75ml)と水(15ml)との間に分配した。有機層を乾燥(Na2SO4)し濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル(１：２)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより生成物混合物を精製し、所望の生成物(500mg、57％)を得た。
0003962091.tif 000089
スキームＢ、工程ｊ；メタノール(10ml)中の工程3.8のフタルイミドラクタム(500mg、0.979ミリモル)の溶液をヒドラジン水和物(2.0ml、2.0ミリモル、1.0Ｍメタノール)で周囲温度で処理した。反応混合物を72時間撹拌し、Celiteで濾過した。濾液を濃縮して白色固体(400mg、107％)を得た。
0003962091.tif 000090
スキームＢ、工程ｋ；ジメチルホルムアミド(５ml)中の工程3.9のアミン(400mg、1.05ミリモル)および2R−ブロモ−６−フタルイミドカプロン酸(500mg、1.47ミリモル)の溶液を順次、Ｎ−メチルモルホリン(0.33ml、3.0ミリモル)、EDC(288mg、1.50ミリモル)およびHOBt(203mg、1,50ミリモル)で処理した。反応混合物を18時間周囲温度で撹拌し、濃縮した。残存物を酢酸エチル(75ml)とブライン(15ml)との間に分配し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗製生成物を精製し、泡状物として所望のブロモアミド(500mg、71％)を得た。
0003962091.tif 000091
スキームＢ、工程ｌ；ジメチルホルムアミド(５ml)中の工程3.10のブロモアミド(500mg、0.714ミリモル)およびｐ−メトキシベンジルメルカプタン(0.35ml、2.5ミリモル)の溶液を脱気(真空−N2)し、炭酸セシウム(400mg、1.22ミリモル)で周囲温度で処理した。18時間後、オレンジ色の懸濁液を濃縮し、残存物を酢酸エチル(75ml)と水(15ml)との間に分配した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗製生成物を精製し、α−チオアミド(326mg、59％)を得た。
0003962091.tif 000092
スキームＢ、工程ｍ；塩化メチレン(12ml)中の工程3.11のα−チオアミド(326mg、0.420ミリモル)、酢酸水銀(234mg、0.734ミリモル)およびアニソール(0.45ml、4.2ミリモル)の混合物をアイスバス中で冷却し、脱気(真空−N2)し、トリフルオロ酢酸(５ml)で処理した。３時間後、15分間反応混合物にH2Sガスを泡立たせた。黒色沈澱を濾過し、塩化メチレンで洗浄した。濾液を濃縮し、残存するトリフルオロ酢酸を四塩化炭素と共蒸留することにより除去した。残存物をヘキサンで磨砕し、褐色の固体(350mg)として生成物混合物を得た。この混合物を、溶離剤として30％CH3CN／水(0.1％tfa)を用いた逆相分離用HPLCで精製し、所望の生成物(130mg、47％)を得た。
実施例  ４
化合物II−２の製造
0003962091.tif 000093
スキームＣ、工程ａ；エチルアミンを用いて実施例１の工程1.1の方法により製造し、標題化合物を得た。
0003962091.tif 000094
スキームＣ、工程ｂ；実施例４の工程4.1の生成物を用いて実施例１の工程1.1.1の方法により製造し、標題化合物を得た。
0003962091.tif 000095
スキームＡ、工程ｆ；実施例４の工程4.1.1の生成物を用いて実施例１の工程1.3.5の方法により製造し、標題化合物を得た。
0003962091.tif 000096
スキームＡ、工程ｇ；実施例４の工程4.2の生成物を用いて実施例１の工程1.3.6の方法により製造し、標題のシス−およびトランス−化合物を得た。
0003962091.tif 000097
スキームＡ、工程h1；実施例４の工程4.3のシス異性体生成物を用いて実施例１の工程1.3.7の方法により製造し、標題化合物を得た。
0003962091.tif 000098
スキームＡ、工程i1；実施例４の工程4.4の生成物を用いて実施例１の工程1.3.8の方法により製造し、標題化合物を得た。
0003962091.tif 000099
スキームＡ、工程j1；実施例４の工程4.5の生成物を用いて実施例１の工程1.3.9の方法により製造し、標題化合物を得た。
0003962091.tif 000100
スキームＡ、工程k1；実施例４の工程4.6の生成物を用いて実施例１の工程1.3.10の方法により製造し、標題化合物を得た。
実施例  ５
化合物III−９の製造
0003962091.tif 000101
スキームＣ、工程ａ；Boc-Val-OHを用いて実施例１の工程1.1の方法により製造し、標題化合物を得た。
0003962091.tif 000102
スキームＣ、工程ｂ；実施例５の工程5.1の生成物を用いて実施例１の工程1.1.1の方法を用いて製造し、標題化合物を得た。
0003962091.tif 000103
スキームＡ、工程ｆ；実施例５の工程5.1.1の生成物を用いて実施例１の工程1.3.5の方法により製造し、標題化合物を得た。
0003962091.tif 000104
スキームＡ、工程ｇ；実施例５の工程5.2の生成物を用いて実施例１の工程1.3.6の方法により製造し、標題のシス−およびトランス−化合物を得た。
0003962091.tif 000105
スキームＡ、工程h1；実施例５の工程5.3の生成物を用いて実施例１の工程1.3.7の方法により製造し、標題化合物を得た。
0003962091.tif 000106
スキームＡ、工程i1；実施例５の工程5.4の生成物を用いて実施例１の工程1.3.8の方法により製造し、標題化合物を得た。
0003962091.tif 000107
スキームＡ、工程j1；実施例４の工程4.5の生成物を用いて実施例１の工程1.3.9の方法により製造し、標題化合物を得た。
0003962091.tif 000108
スキームＡ、工程k1；実施例５の工程5.6の生成物を用いて実施例１の工程1.3.10の方法により製造し、標題化合物を得た。
実施例  ６
化合物IV−28の製造
0003962091.tif 000109
スキームＢ、工程ｋ；実施例３の工程3.9のアミン生成物を２−ブロモペンタン酸と反応させ、実施例３の工程3.10の方法により製造し、標題化合物を得た。
0003962091.tif 000110
スキームＢ、工程ｌ；実施例６の工程6.1の生成物を用いて実施例３の工程3.11の方法により製造し、標題化合物を得た。
0003962091.tif 000111
スキームＢ、工程ｍ；実施例６の工程6.2の生成物を用いて実施例３の工程3.12の方法により製造し、標題化合物を得た。
実施例  ７
化合物II−37の製造
0003962091.tif 000112
スキームＡ、工程ａ；４−メチルシクロヘキサノンを用いて実施例１の工程1.3の方法により製造し、標題化合物を得た。
0003962091.tif 000113
スキームＡ、工程ｂ；実施例７の工程7.1の生成物を用いて実施例１の工程1.3.1の方法により製造し、標題化合物を得た。
0003962091.tif 000114
スキームＡ、工程ｃ；実施例７の工程7.2の生成物を用いて実施例１の工程1.3.2の方法により製造し、標題化合物を得た。
0003962091.tif 000115
スキームＡ、工程ｄ；実施例７の工程7.3の生成物を用いて実施例１の工程1.3.3の方法により製造し、標題化合物を得た。
0003962091.tif 000116
スキームＡ、工程ｅ；実施例７の工程7.4の生成物を用いて実施例１の工程1.3.4の方法により製造し、標題化合物を得た。
0003962091.tif 000117
スキームＡ、工程ｆ；実施例７の工程7.5の生成物を用いて実施例１の工程1.3.5の方法により製造し、標題化合物を得た。
0003962091.tif 000118
スキームＡ、工程ｇ；実施例７の工程7.6の生成物を用いて実施例１の工程1.3.6の方法により製造し、標題化合物のシス−およびトランス−異性体を製造した。
0003962091.tif 000119
スキームＡ、工程h1；実施例７の工程7.7の生成物を用いて実施例１の工程1.3.7の方法により製造し、標題化合物を得た。
0003962091.tif 000120
スキームＡ、工程i1；実施例７の工程7.8の生成物を用いて実施例１の工程1.3.8の方法により製造し、標題化合物を得た。
0003962091.tif 000121
スキームＡ、工程j1；実施例７の工程7.9の生成物を用いて実施例１の工程1.3.9の方法により製造し、標題化合物を得た。
0003962091.tif 000122
スキームＡ、工程k1；実施例７の工程7.10の生成物を用いて実施例１の工程1.3.10の方法により製造し、標題化合物を得た。
更に別の実施態様においては、本発明は式(１)の化合物のマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)阻害有効量をマトリックスメタロプロテイナーゼの阻害の必要な患者に投与することからなる前記酵素の阻害方法を提供する。
本明細書においては「患者」とはモルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、ウサギおよびヒトを含む霊長類のような温血動物または哺乳類を指す。活性MMPの生理学的作用を低減することが患者にとって有益である場合に、患者はMMP阻害のための治療を必要とする。例えば、過剰な組織の崩壊または組織の分解を特徴とする疾患の状態に患者がある場合に患者はMMP阻害のための治療を必要とするが、そのような状態の例としては、新生物性疾患状態またはガン；関節リューマチ；骨関節症；慢性炎症性疾患、例えば、肺気腫または慢性気管支炎；心臓血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症；角膜潰瘍；歯科疾患、例えば歯肉炎または歯周病；および神経学的疾患、例えば多発性硬化症が挙げられる。
MMP阻害治療を要する患者の同定は当業者の能力と知識の範囲内で行える。専門医師は臨床試験、身体検査および病歴／家族歴に基づいて、過剰な組織の崩壊または組織の分解を特徴とする疾患の状態にある患者を容易に同定することができる。
式(１)の化合物の「マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害有効量」とは、単一回投与または複数回投与を患者に行った場合にMMPに関る症状を緩和させ、従ってMMP誘発組織崩壊および／またはMMP誘発組織分解を抑制させるのに有効な量である。本明細書においては、MMP媒介病状の「症状の緩和」とは処置なしで予想されるものを上回る重症度の低下を指し、疾患の完全な消失または治癒を必ずしも指すものではない。症状の緩和はまた予防も含むものとする。
有効なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害は従来の方法を使用することにより、そして、同様の状況下で得られた結果を観察することにより、容易に決定することができる。有効投与量を決定する際には、投与対象の種；体格、年齢および一般的な健康状態；関係する特定の疾患；関与の程度または疾患の重症度；個々の患者の応答；投与する特定の化合物；投与形式；投与する製剤の生体利用性；選択された用法用量；および併用療法の有無のような種々の要因を考慮する。
式(１)の化合物のマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害有効量は一般的に約0.1mg／kg体重／日〜約300mg／kg体重／日の範囲である。約１mg／kg〜約100mg／kgの１日当たり用量が好ましい。
本明細書においては、「新生物性疾患状態」とは急速に増殖する細胞生長または新生物により特徴づけられる異常な状態または病状を指す。式(１)の化合物による治療が特に有用である新生物性疾患の状態には、白血病、例えば、急性リンパ芽球性、慢性リンパ球性、急性骨髄芽球性および慢性骨髄芽球性のもの；癌および腺癌、例えば頸癌、食道癌、胃癌、小腸癌、結腸癌、肺癌(小および大細胞)、乳癌および前立腺癌；肉腫、例えば骨腫、骨肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、血管腫瘍および血管肉腫；黒色腫、例えば、非メラニン性およびメラニン性のもの；および混合型の新生物形成、例えばカルシノサルコーマ、リンパ様組織型、濾胞性網状組織、細胞肉腫およびホジキン病が含まれる。式(１)の化合物による治療が特に好ましい新生物性疾患の状態には癌および腺癌、特に乳癌、前立腺癌および肺癌がある。
アテローム性動脈硬化症はアテローム性動脈硬化性の患部またはプラークの発生と生長により特徴づけられる疾患の状態である。アテローム性動脈硬化症の治療の必要な患者の同定は、当業者の能力と知識の範囲内で行える。例えば、臨床的に明らかなアテローム性動脈硬化症に罹患しているか、または臨床的に明らかなアテローム性動脈硬化症の発症の危険性のある者がアテローム性動脈硬化症の治療の必要な患者である。専門医は臨床試験、身体検査および病歴／家族歴に基づいて、ある者がアテローム性動脈硬化症の治療の必要な患者であるかどうか容易に決定できる。
「慢性炎症性疾患」とは同定可能な刺激源または微生物病原体の非存在下の持続性の炎症により特徴づけられる疾患または病状を指す。式(１)の化合物による治療が特に有用である炎症性疾患には、肺気腫、慢性気管支炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患および慢性炎症が包含される。
患者の治療を行なう際には、式(１)の化合物は化合物の有効量が生体利用されるような何らかの形態または様式で投与でき、例えば経口および非経腸で投与できる。例えば、化合物は経口、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所、鼻内、直腸等に投与できる。経口投与が一般的に好ましい。製剤分野の当業者は治療対象となる疾患の状態、疾患の段階、および他の関係する状況に応じて投与の適切な形態および様式を容易に選択できる。
Remington's Pharmaceutical Sciences, 18版, Mack Publishing Co.(1990)。
式(１)の化合物は、式(１)の化合物を製薬上許容しうる担体または賦形剤と組合わせることにより得られる医薬組成物または薬剤の形態で投与でき、その組合わせの比率と性質は選択される投与経路および標準的な製薬慣行により決定される。
医薬組成物または薬剤は製薬分野で良く知られた方法で製造する。担体または賦形剤は、固体、半固体または液体の物質であってよく、これらは活性成分のための溶媒または媒体として機能することができる。適当な担体または賦形剤は当該分野で知られている。医薬組成物は、経口または非経腸の用途に適合させてよく、錠剤、カプセル、坐薬、溶液、懸濁液、ゲル、軟膏、エアロゾル等の形態で患者に投与してよい。
医薬組成物は例えば不活性の希釈剤または食用担体とともに経口投与してよい。これらはゼラチンカプセルに封入するか、または圧縮して錠剤としてよい。治療を目的とした投与のためには、式(１)の化合物に賦形剤を混合し、錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハース、チューインガム等の形態で使用してよい。このような製剤は式(１)の化合物、即ち、活性成分を少なくとも４％含有するが、特定の剤形により変動してよく、好都合には投与単位の４％〜約70％である。組成物中に存在する活性成分の量は、投与に適する単位剤形が得られるようなものとする。
錠剤、丸薬、カプセル、トローチ等は１種以上の補助剤、即ち、バインダー、例えば微結晶セルロース、トラガカントガムまたはゼラチン；賦形剤、例えば澱粉または乳糖、錠剤崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモゲル、コーンスターチ等；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス；滑沢剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；および甘味剤、例えば、スクロースまたはサッカリンを含有してよく、フレーバー剤、例えばペパーミント、メチルサリシレートまたはオレンジフレーバーも添加してよい。単位剤形がカプセルである場合は、これは上記物質の他に、ポリエチレングリコールまたは油脂のような液体担体も含有してよい。他の単位剤形は、投与単位の物理的形態を変える他の種々の物質を、例えばコーティングとして含有してよい。即ち、錠剤または丸薬は砂糖、シェラックまたは他の腸溶性コーティング剤でコーティングしてよい。シロップは活性成分の他に、甘味剤としてスクロースそして特定の保存料、染料および着色料、そしてフレーバーを含有してよい。これらの種々の組成物を製造する際に使用する物質は、製薬上純粋であり、使用量において非毒性でなければならない。
非経腸投与の目的のためには、式(１)の化合物を溶液または懸濁液に配合してよい。このような製剤は本発明の化合物を少なくとも0.1％含有するが、0.1〜約50重量％の範囲で変化してよい。このような組成物中に存在する活性成分の量は、適当な用量が得られるようなものである。
溶液または懸濁液は式(１)の化合物の溶解度および他の特性に応じて１種以上の以下の補助剤、即ち、滅菌希釈剤、例えば、注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；抗微生物剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム；キレート化剤、例えばエチレンジアミン４酢酸；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩および毒性調節剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロースも含有してよい。非経腸製剤は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジまたは複合用量バイアルに封入できる。
実施例  ８
MMP阻害剤の特性化方法
Ａ．プロMMP-3の原料と活性化
プロMMP-3(EC3.4.24.17；ストロメリシン−１)はOkada, Y.等、J. Biol. Chem. 261, 14245-14255(1986)に従ってマクロファージ条件培地で刺激したヒトリューマチ様滑膜腺維芽細胞の培養液から精製した。活性MMP-3は30分間37℃でトリプシン(５μg／ml)でプロMMP-3を処理することにより得、次いで大豆トリプシンインヒビター(50μg／ml)を添加した。活性化プロMMP-3を小分けにして−20℃で保存した。
Ｂ．MMP-3の阻害定数(Ki)の測定
活性化MMP-3は50mMトリス、pH7.6、0.2M NaCl、50mM CaCl2および0.02％Brij-35を含有する検定緩衝液中、37℃で、蛍光発生基質、Mca-Pro-Leu-Cly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2, Knight, C.G.等FEBS Lett. 296, 263-266(1992)を用いて検定した。MMPによるGly-Leuペプチド結合の切断による蛍光の増加をPerkin-Elmer LS50B蛍光光度計(λex 328nm、λem 393mm、励起スリット2.5、発光スリット10)でモニターした。基質および阻害剤の保存溶液はそれぞれDMFおよび0.1％HCl-DMF中に調製した。MMP-3阻害剤のKi値を求めるために、一連の中間体阻害剤溶液を0.1％HCl-DMF中に調製し、希釈した阻害剤溶液の１または２μLを検定緩衝液２mlの入った石英キュベット中、DMF中の2mM基質溶液１μLと混合した。酵素(検定緩衝液中0.2μM MMP-3希釈液10μL)を最後に添加し、反応を開始した。可逆競合阻害剤のKi値の通常の測定のために、少なくとも４種の阻害剤濃度(Kiより高い２種の濃度、Kiより低い２種の濃度)の存在下の初期速度を〔S〕＝１μM(＜＜Km)および〔MMP-3〕＝１nMを用いて測定した。これらの条件下では、測定されたKi、appは真のKiに近い。
Ｃ．プロMMP-2の原料と活性化
組み込みMMP-2遺伝子を自分の染色体に取り込む酵母菌Pichia pastorisの醗酵ブロスから組み換えMMP-2を精製した。操作法としては、MMP-2の全長cDNAを、配列特異的オリゴヌクレオチドを用いて逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)によりヒト黒色腫A375M細胞系統からRNAの逆転写により得た。ヌクレオチドの配列はTaqサイクル配列決定により確認した。プロMMP-2の発現がメタノール誘発性アルコールオキシダーゼプロモーターの制御下にあるようにcDNAをPichia pastoris発現ベクターpHIL-D2に連結した。発現構築物をSallまたはNsiIで切断し、Pichia pastoris株KM71およびSMD1168をトランスフォームするために用いた。24Sと命名した選択クローンの大規模培養を高細胞濃度醗酵器で行い、組み換えMMP-2をゼラチン−セファロース4B(Pharmacia社製)を用いて培養上澄みから精製した。酵素は通常の阻害測定のためにはこの段階で十分な純度である。ただし所望によりAcA 44ゲル濾過(Spectra社製)により酵素を更に精製してよい。
Ｄ．MMP-2の阻害定数((Ki)の測定
活性MMP-2を得るために、１時間37℃でプロMMP-2の活性化を４−アミノフェニル酢酸水銀を用いて行い、これは後でSephadex G-50スピンカラムで除去した。酵素は50mMトリス、pH7.6、0.2M NaCl、50mM CaCl2、0.02％Brij-35および50μMβ−メルカプトエタノールを含有する検定緩衝液2.0ml中、37℃で、蛍光発生基質、Mca-Pro-Leu-Cly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2を用いて検定した。蛍光の増加をモニターした(λex 328nm、λem 393nm)。基質および阻害剤の保存溶液はDMF中に調製した。酵素を最後に添加して反応を開始した。可逆競合阻害剤のKi値の通常の測定のために、少なくとも４種の阻害剤濃度(Kiより高い２種の阻害剤濃度、Kiより低い２種の阻害剤濃度)の存在下の初期速度を〔S〕＝１μM(＜＜Km)および〔MMP-2〕＝0.4nMを用いて測定した。これらの条件下では、測定されたKi、appは真のKiに近い。
Ｅ．MMP-2の原料(マクロファージメタロエラスターゼ)
Shapiro, S.D.等、J. Biol. Chem, 268, 23824-23829(1993)の記載に従って、MMP-12(EC 3.4.24.65)をクローニングし、発現させ、精製した。自己活性化により完全にプロセシングされた酵素の活性型が得られた。MMP-12を小分けにして−70℃で保存した。
Ｆ．MMP-12の阻害定数((Ki)の測定
MMP-12の阻害剤力価は石英キュベットまたはマイクロプレートの何れかを用いて測定した。MMP-12の活性は50mMトリス、pH7.6、0.2M NaCl、50mM CaCl2および0.02％Brij-35を含有する検定緩衝液中、25℃で、蛍光発生基質、Mca-Pro-Leu-Cly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2, Knight, C.G.等FEBS Lett. 296, 263-266(1992)を用いて検定した。MMP-12によるGly-Leuペプチド結合の切断による蛍光の増加は、キュベット法ではPerkin-Elmer LS50B蛍光光度計(λex 328nm、λem 393nm、励起スリット2.5、発光スリット10)を用いて、マイクロプレート法ではMolecular Devices Fmax蛍光プレートリーダ(λex 320nm、λem 405nm)を用いてモニターした。基質および阻害剤の保存溶液はそれぞれN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)および0.1％HCl-DMF中に調製した
Ki値を求めるために、一連の中間体阻害剤溶液を0.1％HCl-DMF中に調製し、検定緩衝液２mlの入った石英キュベット中で阻害剤を基質(最終濃度２μM)と混合した。MMP-12を２nMの濃度で添加することにより反応を開始し、進行曲線を求めた。可逆競合阻害剤のKi値の通常の測定のためには、少なくとも４種の阻害剤濃度(Kiより高い２種の濃度、Kiより低い２種の濃度)の存在下の初期速度を〔S〕＝２μM(＜＜Km)および〔MMP-12〕＝２nMで測定した。これらの条件下では、測定されたKi、appは真のKiに近い。
Ki値はキュベット法で記載した操作法にいくらか変更を加えながらマイクロプレート法を用いて測定した。各化合物を４種の阻害剤濃度(検定緩衝液中50μl)でマイクロプレートの個別ウエルに添加し、基質を添加して(100μl)最終濃度４μMとした。MMP-12を添加して最終濃度２nM(50μl)とし、反応を開始した。基質の分解は30秒おきに30分間記録し、進行曲線を求めた。
Ｇ．Ki値の計算
競合阻害剤のKi値の計算には、vo／vi＝(1＋〔I〕／Ki, app)およびKi＝Ki, app／(1＋〔S〕／Km)、{式中voは阻害剤非存在下の初期速度、viは〔I〕の濃度の阻害剤の存在下の初期速度、〔S〕は基質濃度、そして、Kmはミハエリス定数}を用いた。緩除な結合が観察される場合(即ち、結合平衡に至る過程が遅い)初期速度ではなく最終定常状態速度をviとみなした。
0003962091.tif 000123
式(１)の化合物は任意の適切なモデルによりin vivoの薬剤吸収について調べることができる。式(１)の化合物のin vivoの吸収は、Blanchard, J.等、Journal of Pharmaceutical Science, 79, 411-414(1990)に記載のin situラット腸試験を用いて確認できる。この試験法では、式(１)の化合物の吸収は、腸管からの消失、灌流空腸セグメントへの結合、および腸管膜(空腸)静脈への出現を測定するこのin situラット腸灌流法を用いて評価する。
同様に、式(１)の化合物がマトリックスメタロプロテイナーゼをin vivo阻害する能力も、任意の適切なモデルによりマトリックスメタロプロテイナーゼのin vivo阻害について調べることができる。マトリックスメタロプロテイナーゼのin vivo阻害並びに式(１)の化合物の抗腫瘍作用は、卵巣異種移植片をヌードマウス内で生長させるDavies, B.等のCancer Research 53, 2087-2091(1993)に記載の方法を用いて確認できる。酵素の阻害は腫瘍細胞の生長を遅延させると同時に腫瘍ストロマを発生させる固定腫瘍への腹水の移行により示される。
同様に、式(１)の化合物のマトリックスメタロプロテイナーゼのin vivo阻害はプロテオグリカンモノマー(Lark, M.W.等、Biochem Pharmacol. 39, 2041-2049(1990))または3Hカルボキシメチルトランスフェリン(Chapman, K.T.等、Bioorg, Med. Chem. Lett. 6, 803-806(1996))とともに活性化マトリックスメタロプロテイナーゼをマウスまたはラットの胸膜腔に注射し、胸膜腔液中の基質の分解を測定することにより測定できる。軟骨分解のin vivo抑制はアジュバント誘発関節炎モデル(Conway, J.G.等、J. Exp. Med. 182, 449-457)または種々の関節炎動物モデルを用いて示すことができる。