(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
0003891586.tif 000004
で示される化合物（Ｉ）、（II）および（III）の混合物を環化することによる８α，１２−オキシド−１３，１４，１５，１６−テトラノルラブダンの製法であって、使用する化合物（Ｉ）〜（III）の混合物に対して１０〜１００重量％の量のメタンスルホン酸の存在下に環化を行う方法。
【請求項２】
メタンスルホン酸を、使用する化合物（Ｉ）〜（III）の混合物に対して３０〜６０重量％の量で使用する請求項１記載の方法。
【請求項３】
環化を−１０〜３０℃の温度で行う請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
環化をジクロロメタン中で行う請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、８α，１２−オキシド−１３，１４，１５，１６−テトラノルラブダン（８α，１２−Ｏxido−１３，１４，１５，１６−tetranorlabdan）の製法に関する。
従来の技術
８α，１２−オキシド−１３，１４，１５，１６−テトラノルラブダン［以下、アンブロキサン（Ａmbroxan）と称する］は、鯨糞（マッコウクジラの代謝分泌物）中に存在する貴重な竜涎香香料である［ウルマンス・エンツィクロペディー・デァ・テヒニシェン・ヒェミー
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第２０巻、第２８３頁、フェアラーク・ヒェミー・ヴァインハイム（Ｖerlag  Ｃhemie  Ｗeinheim）、１９８１］。アンブロキサンは、米国特許ＵＳ３０５０５３２に従い、スクラレオールを酸化的側鎖減成に付し、生成したラクトン（スクラレオリド）を還元することによって合成し得る。スクラレオリドから無臭の８α，１２−ジヒドロキシ−１３，１４，１５，１６−テトラノルラブダン（以下、ジオールと略称する）への変換は、既知の方法で、例えば水素化リチウムアルミニウムで還元することによって［ヘルヴェティカ・ヒミカ・アクタ（Ｈelv. Ｃhim. Ａcta）、１９５０、３３、１３１０］、水素化ホウ素ナトリウムで還元することによって［ケミカル・アブストラクツ（Ｃhem. Ａbstr.）、５７、７３１６a］、または水素化ホウ素カリウム／塩化リチウム混合物で還元することによって（ケミカル・アブストラクツ、９４、１５９１３q）行う。
ジオールからアンブロキサンへの環化脱水は、酸性触媒、例えばp−トルエンスルホン酸p−トルエンスルホン酸クロリド、触媒量の硫酸および酸性イオン交換樹脂によって、種々の溶媒、例えばトルエン、ヘキサン、ピリジン、テトラヒドロフランまたはメタノール中で、好ましくは沸騰温度で行い得る。
米国特許ＵＳ３０２９２５５には、アンブロキサンの合成において、脱水触媒としてβ−ナフタレンスルホン酸またはアルミナを使用すること記載されている。この方法において、樹脂化生成物およびオレフィンの他にも、副生成物が生成するので、アンブロキサンの収率は７７％未満である。
日本国特許出願公開ＪＰ−Ａ−８６／３３１８４［タカサゴ（Ｔakasago）］には、特殊な触媒によってジオール前駆物質を環化することを含んで成るアンブロキサンの製法が記載されている。この触媒は、酸を含浸させた活性白土、アルミナまたはシリカである。酸として挙げられているものは、とりわけ、硫酸、リン酸およびポリリン酸を包含する。しかし、タカサゴの方法は、
a）  出発物質（すなわち、使用するジオール）の変換、および／または
b）  脱水生成物（副生成物）の生成、および／または
c）  閉環反応の立体選択性（イソ−アンブロキサン生成レベル）
に関して問題点を有する。
タカサゴの方法による上記問題は、より新しい本出願人の国際特許出願公開ＷＯ９０／１２７９３に開示された方法により、回避することができる。しかし、ＷＯ９０／１２７９３の方法においては、反応温度を比較的高くする必要がある。しかも、脱水生成物の生成を完全には回避できない。
ジオール前駆物質の環化によるアンブロキサン合成のための既知の方法においては、概して、脱水生成物が多少とも多量に生成すると言わなければならない。本出願人の研究によると、そのような脱水生成物は、式（Ｉ）、（II）および（III）：
0003891586.tif 000003
で示すことのできる化合物である。
そのような脱水生成物は無臭で、ジオール前駆物質の酸環化によって得られるアンブロキサンの収率を低下する。
欧州特許出願公開ＥＰ−Ａ−２１２２５４により、式（Ｉ）で示される化合物を酸性触媒の存在下に環化して、アンブロキサンを生成し得ることが知られている。しかし、該特許出願には、どのように環化を行うかを示す記載はなされていない。とりわけ、化合物（Ｉ）の効果的な環化を行うために、どのパラメータを重視すべきであるか記載されていない。
エイ・エフ・バレロ（Ａ．Ｆ．Ｂarrero）らは、化合物（Ｉ）の２種の誘導体を、酸性触媒の存在下に環化することを研究した［テトラヘドロン（Ｔetrahedron）、１９９３、第４９巻、第２８号、第６２５１−６２６２頁参照］。それら誘導体は化合物（Ｉ）とは構造的に異なり、式（Ｉ）中のgem−メチル基の一方が、基−ＣＯＯＭeまたは−ＣＨ2ＯＨで置き替えられたものである。その環化は、極性の大きい溶媒であるニトロメタン中で、０℃で充分に起こる。しかし、より高い温度においては、８−エピ−アンブロキサンが優先的に生成する。
本出願人の知る限りでは、化合物（II）および（III）の環化は、文献に記載されていない。また、そのような環化は、ＥＰ−Ａ−２１２２５４、およびエイ・エフ・バレロらの前記文献による知識から当業者に自明でもない。なぜなら、ある化合物に対して有効な反応を、異性体または類似体化合物にそのまま適用しても、同様の効果を得られるわけではないということが、当業者に知られているからである。このことは、とりわけ、アンブロキサンの立体異性体の合成についても知られている。例えば、ピー・エフ・ブラッド（Ｐ．Ｆ．Ｖlad）およびエヌ・ディ・アンガー）（Ｎ．Ｄ．Ｕngur）は、対応する１，４−ジオール前駆物質をジメチルスルホキシド／クロロトリメチルシランで閉環することによる、８−エピ−および９−エピ−アンブロキサンの合成並びにアンブロキサンの合成を研究した［シンセシス（Ｓynthesis）、１９８３、第２１６−２１９頁参照］。彼らは、環化収率は、出発物質の立体化学に大きく影響されることを見出した。アンブロキサンおよびその９−エピ−異性体は８５％および９０％の収率で得られ、８−エピ−異性体はわずか４６％の収率で得られている。
発明の説明
本発明の課題は、酸環化によるアンブロキサンの効果的な生成を可能にする、化合物（Ｉ）、（II）および（III）の混合物の環化方法を提供することであった。本発明のもう一つの課題は、閉環反応によって生成するアンブロキサン中の、香料として価値の無いエピマー（８−エピ−および９−エピ−アンブロキサン）の含量を、確実に少量とすることであった。本発明において「少量」とは、環化後の反応混合物中に、アンブロキサンのエピマーが、アンブロキサン、８−エピ−アンブロキサンおよび９−エピ−アンブロキサンの総量に対して３０重量％までの量で存在することを意味すると理解される。
本発明による、化合物（Ｉ）、（II）および（III）（構造は前記の通り）の混合物の環化による８α，１２−オキシド−１３，１４，１５，１６−テトラノルラブダンの製法によって、前記課題が解決された。本発明によると、使用する化合物（Ｉ）〜（III）の混合物に対して１０〜１００重量％の量のメタンスルホン酸の存在下に、環化を行う。
すなわち、本発明は、化合物（Ｉ）〜（III）の混合物を、使用する化合物（Ｉ）〜（III）の混合物に対して１０〜１００重量％のメタンスルホン酸の存在下に環化することにより、８α，１２−オキシド−１３，１４，１５，１６−テトラノルラブダンを合成する方法に関する。化合物（Ｉ）〜（III）の混合物は、該混合物に対して化合物（Ｉ）〜（III）のそれぞれを少なくとも１０重量％含有すべきである。
本発明の方法においては原則的に、酸環化を行う際の反応温度は重要な事項ではない。しかし、−１０〜３０℃の温度で反応を行うことが好ましい。これは、一方では実際的に充分な反応速度が得られること、他方では目的物の望ましくないエピ化を起こさないことを考慮したものである。特に好ましい態様においては、０〜２０℃の温度で反応を行う。
本発明の方法において、環化触媒をジオールに対して１０〜１００重量％の量で使用する。３０〜６０重量％の範囲の量が好ましい。
本発明の方法に適当な溶媒は、例えば、トルエンおよび／またはキシレン、およびハロゲン化炭化水素である。特に好ましい溶媒は、ジクロロメタンである。
以下の実施例は、本発明を制限することなく説明するものである。
実施例
１．一般
１．１．化合物（Ｉ）〜（III）の混合物の調製
８α，１２−ジヒドロキシ−１３，１４，１５，１６−テトラノルラブダン（１００g）を、撹拌しながら無水酢酸（５００ml）に入れた。濃硫酸（３０滴）を加えると、アセチル化反応が始まり、これは、変色、および反応混合物の約５０℃への温度上昇に反映した。７時間後、水（３００ml）を加え、反応混合物をメチル−t−ブチルエーテル（１００ml）で３回抽出した。合したエーテル抽出物を炭酸水素ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、１５０℃／０．０４ミリバールで蒸留した。得られた主フラクション（７５g）に、メタノール（２００ml）に溶解した水酸化カリウム（２５g）を撹拌しながら加えた。２４時間撹拌後、水（３００ml）を加え、全体をジクロロメタン（２００ml）で３回抽出した。次いで、有機相を減圧下に濃縮した。収量［化合物（Ｉ）〜（III）の総量］は６４gであった。13Ｃ−ＮＭＲによると、異性体（Ｉ）、（II）および（III）が、２：３．５：３の比で存在していた。
１．２．分析
生成物の定量は、ガスクロマトグラフ分析によって行った［５０m ＷＧ１１石英キャピラリー；インジェクター温度：２２０℃、検出器温度：２５０℃、オーブン温度：８０→２２０℃（加熱速度８℃／分）；キャリヤーガス：窒素；圧力：２０psi］。
２．実験
実施例１（比較）
化合物（Ｉ）〜（III）の混合物（１．１参照）（２．５g）をジクロロメタン（２５ml）に溶解し、得られた溶液にp−トルエンスルホン酸（１．６g）を加えた。室温で７時間撹拌後、反応混合物のガスクロマトグラムは、アンブロキサン６３％および８−エピ−アンブロキサン２０％を示した。
実施例２
触媒としてメタンスルホン酸（０．８g）を用いたことを除いては、実施例１の手順を行った。室温で２時間撹拌後、反応混合物は、アンブロキサン８３％および８−エピ−アンブロキサン６％を含有していた。