(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
スクラルファートが他の薬物と同一製剤中に分離して配合されており、他の薬物が含まれる速放部とスクラルファートを含有する遅放部とより構成されることにより、上記他の薬物がスクラルファートに吸着・トラップされることなく速やかに溶出される製剤。
【請求項２】
当該薬物がスクラルファートによって吸着・トラップされ吸収阻害を受ける薬物である請求項１記載の製剤。
【請求項３】
当該薬物が抗てんかん薬であるジアゼパム、フェニトイン；解熱鎮痛薬であるアセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン；精神神経用薬である塩酸クロルプロマジン、塩酸イミプラミン、スルピリド；鎮痙薬である臭化メチルベナクチジウム；強心薬であるジゴキシン；抗不整脈用薬である塩酸プロカインアミド、塩酸インデノロール、塩酸ベラパミル；利尿薬であるフロセミド；血圧降下薬である塩酸ニカルジピン；冠血管拡張薬である塩酸ジルチアゼム、ジピリダモール、ニフェジピン；気管支拡張薬であるテオフィリン；Ｈ２レセプターアンタゴニストであるシメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、酢酸ロキサチジンアセテート；ホルモン薬剤であるプレドニゾロン、エチニルエストラジオール、ワルファリンカリウム；糖尿病用薬であるクロルプロパミド；抗菌薬であるアルミノパラアミノサリチル酸カルシウム、エリスロマイシン、塩酸シプロフロキサン、ノルフロキサシン；または前記薬物のいずれかの組み合わせである請求項１または２記載の製剤。
【請求項４】
当該薬物がシメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジンまたは酢酸ロキサチジンアセテートから選択されるＨ２レセプターアンタゴニストである請求項３記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は薬物がスクラルファートと同時に配合される製剤において、薬物がスクラルファートに吸着・トラップされることなく本来の吸収特性を維持する製剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
スクラルファートは消化管内において、胃酸によって生体接着性のゲルを形成して消化管粘膜に付着し、局所的保護バリヤーをもたらす。炎症あるいは潰瘍部位においては、この保護バリヤーが過剰の胃酸等から消化管粘膜を保護し、生体自身の胃粘膜修復作用を促すことにより治癒効果を発揮する。そして医療の現場においては、スクラルファートの胃粘膜保護作用を期待して様々な薬と同時に投与されている。
【０００３】
しかしながら、スクラルファートが形成する生体接着性のゲル組成物は同時投与される薬物によっては、その薬物を吸着したり、あるいはゲル組成物中にトラップしたり、または、複合体を形成するなどの影響から薬物自身の吸収が阻害されたり遅延するケースが報告されている。その一例を列挙すると、例えば１９９０年、Ｂｒｏｕｗｅｒｓ等はシプロフロキサシンのＴｍａｘ、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、バイオアベイラビリティーがスクラルファートとの併用により有意に低下したとしている（Ｄｒｕｇ  Ｉｎｖｅｓｔ．，２（３）：１９７，１９９０）。同年、Ｌａｆｏｎｔａｉｎｅ等はナプロキセンのスクラルファートによる吸収遅延（Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．，９（１０）：７７３，１９９０）を、Ｃａｎｔｒａｌ等はテオフィリンのスクラルファートによるＡＵＣの低下（Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．，７（１）：５８，１９８８）を、Ａｎａｙａ等のイブプロフェンのスクラルファートによる吸収遅延（Ｂｉｏｐｈａｒｍ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｐｏｓ．，７（５）：４４３，１９８６）を、Ｍａｃｏｎｏｃｈｉｅ等はラニチジンのスクラルファート同時投与によるＡＵＣ、Ｃｍａｘの低下（Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，４１（２）：２０５，１９８７）を、吉田等はシメチジンのスクラルファート同時投与によるＡＵＣの低下（日本消化器病学会雑誌，８４（５）：１０２５，１９８７）を報告している。
【０００４】
また、ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニーの特願平４−５００４４５はスクラルファートの吸着作用を逆に利用してＨ２アンタゴニストの局所的徐放性の作用を期待している。
【０００５】
このように、スクラルファートと他の薬物を同時に配合あるいは投与することによって、その薬物の吸着あるいはトラップ等の作用により薬物の吸収に悪影響を与えうることが知られているにもかかわらず、それを回避するための有効な方法論、手段はほとんど提案されていない。実際の医療の現場においてはスクラルファートと他の薬物の併用を避ける、もしくは時間差をもうけて順次投与するなどの工夫が必要であり、これまで、スクラルファートと他の薬物の同時服用時においては薬物の高いバイオアバイラビリティーの保証は困難であった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明はスクラルファートと他の薬物が同時に配合される製剤においてスクラルファートによる薬物の作用を解消し、薬物の本来のバイオアバイラビリティーを保証することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段及び作用】
かかる実状において、本発明者等はスクラルファートと他の薬物が同時に配合される製剤において、スクラルファートによる当該薬物の吸収阻害作用を回避するための製剤を提供すべく鋭意研究した結果、製剤が速放部と遅放部から構成され、遅放部にスクラルファートを、速放部に同時に配合される薬物を含有する製剤により、配合薬物がスクラルファートに吸着あるいはトラップ等の影響を受けることなく従来の吸収特性を維持することを見いだした。
【０００８】
すなわち、本発明はスクラルファートと他の薬物が配合された製剤中の速放部に含有される薬物が速やかに崩壊・溶出した後、これより遅れて遅放部に含有されるスクラルファートが崩壊・放出される製剤を提供するものである。この製剤によって先に崩壊・溶出した薬物は胃液等の生体分泌液中に即時に溶解もしくは分散されるため、後から崩壊し胃酸によってゲル化するスクラルファートによる吸着あるいはトラップ等の影響を受けることなく吸収部位への移行が可能である。
【０００９】
本発明は、遅放部に含有される成分をスクラルファートに限定するものであって、遅放部に使用される崩壊遅延のための技術・添加物、あるいは速放部に使用される崩壊促進のための製剤技術・添加物の種類と配合量を限定するものではない。
【００１０】
例えば、遅放部を得るための製剤技術として、硬化油、脂肪酸に代表されるワックス等の油性基剤、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体に代表される水溶性高分子等のゲル形成性基剤、エチルセルロース、アクリル酸共重合体等の疎水性基剤等に代表されるマトリックス基剤の添加による方法や先の水溶性高分子等のフィルムコーティングによる方法等がある。速放部を得るには重曹、クエン酸等に代表される発泡性基剤の添加、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ等の澱粉誘導体あるいはカルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース誘導体をはじめとする崩壊剤の添加、製剤技術としては凍結乾燥製剤、流動層造粒法等が考えられる。また、これらの速放部と遅放部の構成あるいは剤形を限定するものではない。
【００１１】
本発明で使用される薬物はスクラルファートによって吸着・トラップされ吸収阻害を受ける薬物であり、例えば抗てんかん薬であるジアゼパム、フェニトイン；解熱鎮痛薬であるアセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン；精神神経用薬である塩酸クロルプロマジン、塩酸イミプラミン、スルピリド；鎮痙薬である臭化メチルベナクチジウム；強心薬であるジゴキシン；抗不整脈用薬である塩酸プロカインアミド、塩酸インデノロール、塩酸ベラパミル；利尿薬であるフロセミド；血圧降下薬である塩酸ニカルジピン；冠血管拡張薬である塩酸ジルチアゼム、ジピリダモール、ニフェジピン；気管支拡張薬であるテオフィリン；Ｈ２レセプターアンタゴニストであるシメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、酢酸ロキサチジンアセテート；ホルモン薬剤であるプレドニゾロン、エチニルエストラジオール、ワルファリンカリウム；糖尿病用薬であるクロルプロパミド；抗菌薬であるアルミノパラアミノサリチル酸カルシウム、エリスロマイシン、塩酸シプロフロキサン、ノルフロキサシン等であり、好ましくは、Ｈ２レセプターアンタゴニストであるシメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、酢酸ロキサチジンアセテート等である。また、これら薬物の２種以上を適宜組み合わせて使用することもできる。
【００１２】
本発明を実施することができる剤形の例としては、次のようなものが挙げられるが、本発明を実施できる剤形であればその他のどのような構造のものでも良い。
【００１３】
▲１▼  速放性顆粒と遅放性顆粒とを混合して製造される、二顆粒混合製剤または二粒子混合製剤、
▲２▼  速放部の層と遅放部の層とからなる二層または三層錠剤、
▲３▼  内核錠が遅放性であり、外層錠が速放性である錠剤、
▲４▼  遅放性顆粒を分散状態で含有する速放性マトリックスからなる錠剤、
▲５▼  遅放性の核錠剤の周囲を薬物を含有する速放性フィルムでコーティングした錠剤、
▲６▼  遅放性の核顆粒の周囲に薬物を含有する速放性フィルムでコーティングした顆粒製剤、
▲７▼  遅放性の核顆粒の周囲を速放性薬物粉末でコーティングした顆粒製剤、
▲８▼  遅放性の錠剤、顆粒または粉末と速放性の錠剤、顆粒または粉末とを組み合わせた混合物を充填したカプセル剤、
▲９▼  薬物を含有する水溶液またはゼリーに遅放性粒子を分散させた液剤またはゼリー剤。
【００１４】
本発明において遅放部に含有されるスクラルファートの使用量を特に限定するものではないが、スクラルファートの常用量である１回量３００ｍｇ〜１２００ｍｇ、好ましくは５００ｍｇ〜１０８０ｍｇが望ましい。速放部に含有される薬物の使用量についても特に限定するものではなく、通常の薬効を期待できる量が望ましい。
【００１５】
【実施例】
以下に実施例を挙げて更に詳細に説明するが、本発明はこれらの製剤に限定されるものではない。
【００１６】
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スクラルファート、Ｄ−マンニトールを秤量、混合し、１０％エタノールを用いて練合した後、押し出し造粒法にて造粒、乾燥後ヒドロキシプロピルメチルセルロースにてコーティングした。
【００１７】
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シメチジン、乳糖を秤量、混合し、水を用いて練合した後、押し出し造粒法にて造粒、乾燥した。
【００１８】
各々の顆粒毎に秤量し、処方量に従って混合、二顆粒製剤を製した。
【００１９】
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遅放部、速放部各々の粉末を秤量、混合し、直接打錠法によって二層錠を製する。
【００２０】
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遅放部、速放部各々の粉末を秤量、混合し直接打錠法にて二層錠を製した。
【００２１】
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内核錠：スクラルファート、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウムの粉末を秤量、混合し直打法にて１錠  １４７ｍｇの錠剤を製し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをコーティングし内核錠を製する。
【００２２】
外核錠：混合粉末をヒドロキシプロピルセルロースの７０％エタノール溶液を用いて造粒、乾燥後ステアリン酸マグネシウムを混合し有核錠剤機を用いて、内核錠を含有する１錠  ６５０ｍｇの有核錠剤を製する。
【００２３】
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内核錠を直打法で１錠  ３２０ｍｇに製し、コーティング層成分をイソプロパノールに溶解、分散させコーティングを行い所要量の塩酸ロキサジンアセテートがコーティングできていることを確認した。
【００２４】
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遠心流動コーティング造粒装置を用いて球形顆粒にヒドロキシプロピルセルロース水溶液を定量スプレーしながらスクラルファートを自動粉末散布装置より定量散布、乾燥を繰返しスクラルファートの散布終了後、コーティング層のヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピレングリコールの５０％アルコール溶液を定量スプレーし、ファモチジン、Ｄ−マンニトール混合粉末を定量散布、乾燥を繰返し球形コーティング顆粒を製する。
【００２５】
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遅放部、速放部各々の粉末を秤量、混合し、直打法にて二層錠を製する。
【００２６】
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上記粉末を秤量、混合し１０％エタノールにて練合した後、押し出し造粒法により造粒、乾燥工程を経て顆粒剤を製した。
【００２７】
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上記粉末を秤量、混合し直接打錠法によって錠剤を製する。
【００２８】
［試験例］
実施例１の顆粒１９２７ｍｇ（速放部８００ｍｇ、遅放部１１２７ｍｇの二顆粒混合製剤）及び比較例１の顆粒１５８３ｍｇをそれぞれ日局第１液９００ｍｌを用いて日局溶出試験、回転バスケット法にて試験を実施したところ、実施例の薬物、シメチジンは速やかに放出し、その後５〜１０分後スクラルファートがペーストを形成し付着性が発生した。それに対して比較例はすぐにスクラルファートのペーストが形成され、シメチジンの溶出は５０％溶出時間に於いて５０分以上の遅延が認められ（図９）、ペースト中に薬物が残留していることを定量的に確認した。なお、水による崩壊試験の結果を表に示す。
【００２９】
実施例２の錠剤１錠（５８５．３ｍｇ）及び比較例２の錠剤１錠（５１９ｍｇ）をそれぞれビーカー中に３７℃の日局第１液２００ｍｌを撹拌下投入し、経時的に上澄み液をサンプリング、濾過後、分光光度計にて吸光度を測定した。実施例の薬物、ファモチジンは速やかに放出し、その後スクラルファートがペーストを形成し付着性が発生した。それに対して比較例はすぐにスクラルファートのペーストが形成され、ファモチジンの溶出は７５％溶出時間に於いて１０分以上の遅延が認められ（図１０）、ペースト中に薬物が残留していることを定量的に確認した。水による日局崩壊試験の結果を表に示す。
【００３０】
また、実施例３〜実施例７の製剤についても同様な試験を行った。これら製剤の水による日局崩壊試験の結果も下記の表に示す。
【００３１】
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【００３２】
【発明の効果】
以上のように、本発明によれば薬物とスクラルファートを同時に配合する製剤にも関わらず、薬物をスクラルファートに吸着・トラップされることなく薬物本来のバイオアベイラビリティーを保証することが期待出来る。
【図面の簡単な説明】
【図１】速放性顆粒と遅放性顆粒とを混合して成る本発明の二顆粒混合製剤または二粒子混合製剤。
【図２】  速放部の層と遅放部の層とからなる本発明の二層または三層錠剤。
【図３】内核錠が遅放性であり外層錠が速放性である本発明の錠剤。
【図４】遅放性顆粒を分散状態で含有する速放性マトリックスからなる本発明の錠剤。
【図５】遅放性の核錠剤の周囲を薬物を含有する速放性フィルムでコーティングした錠剤。
【図６】遅放性の核顆粒の周囲に薬物を含有する速放性フィルムでコーティングした顆粒製剤。
【図７】遅放性の核顆粒の周囲を速放性薬物粉末でコーティングした顆粒製剤。
【図８】遅放性の錠剤、顆粒または粉末と速放性の錠剤、顆粒または粉末とを組み合わせた混合物を充填したカプセル剤。
【図９】実施例及び比較例の顆粒製剤におけるシメチジンの溶出曲線を示すグラフである。
【図１０】実施例及び比較例の錠剤におけるファモチジンの溶出曲線を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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