(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１３】
0003927252.tif 000009
〔式中、Ｒ1は−Ｎ−(Ｒ8)2（ここでＲ8は相互に独立して水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである）で置換されている（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）−アリールまたはＨｅｔ（該アリールおよび該Ｈｅｔは、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキレンを介して窒素原子に結合されていてもよく、さらにＨｅｔは、窒素および酸素よりなる群から選択される同じかまたは異なるヘテロ原子１〜３個を有する単環で６員の飽和、不飽和または部分不飽和のヘテロ環基を表す）であるか、または下記式II：
【化１４】
0003927252.tif 000010
［式中ｎは６または７の整数であり、ｍは０であり、Ｒ6は相互に独立して（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、そして、Ｘは存在しないかまたは（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキレンである］の基であり、そして、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4またはＲ5は相互に独立して水素、（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル、リチウム、ナトリウムまたはカリウムである〕の化合物または生理学的に許容できるその塩であって、ただし、
Ｒ1がジエチルアミノメチル、ジイソブチルアミノメチル、モルホリノメチル、フェニルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ2〜Ｒ5は同時に（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである式Ｉの化合物は除外した上記化合物。
【請求項２】
Ｒ1が−Ｎ−(Ｒ8)2（ここでＲ8は相互に独立して水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである）で置換されている（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）−アリールまたはＨｅｔであり、（該アリールおよび該Ｈｅｔは、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキレンを介して窒素原子に結合されていてもよく、さらにＨｅｔは、窒素原子１または２個を有する単環で６員の飽和、不飽和または部分不飽和のヘテロ環基を表す）である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は同時に水素、ナトリウムまたはリチウムである請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
下記化合物群：
テトラエチルＮ−シクロヘプチルイミドビスホスフェート、
テトラエチルＮ−〔２−（Ｎ′,Ｎ′−ジイソプロピルアミノ）エチル〕イミドビスホスフェート、
テトラエチルＮ−〔２−（Ｎ′−モルホリノ）エチル〕イミドビスホスフェート、
テトラエチルＮ−〔２−（２−ピリジル）エチル〕イミドビスホスフェート、
テトラエチルＮ−〔３−（Ｎ′−モルホリノ）プロピル〕イミドビスホスフェート、
テトラエチルＮ−〔１−（シクロヘキシル）エチル〕イミドビスホスフェート、
テトラエチルＮ−ベンジルイミドビスホスフェート、
Ｎ−ベンジルイミドビスリン酸、
Ｎ−〔２−(Ｎ′,Ｎ′−ジイソプロピルアミノ）エチル〕イミドビスリン酸、
Ｎ−〔２−(Ｎ′−モルホリノ）エチル〕イミドビスリン酸、
Ｎ−〔２−（２−ピリジル）エチル〕イミドビスリン酸、
Ｎ−〔３−（Ｎ′−モルホリノ）プロピル〕イミドビスリン酸、
テトラリチウムＮ−シクロヘプチルイミドビスホスフェート、
テトラリチウムＮ−シクロヘキシルイミドビスホスフェート、
テトラリチウムＮ−〔１−（シクロヘキシル）エチル〕イミドビスホスフェート、
テトラリチウムＮ−ベンジルイミドビスホスフェート、
テトラリチウムＮ−〔２−（Ｎ,Ｎ′−ジイソプロピルアミノ）エチル〕イミドビスホスフェート、
テトラリチウムＮ−〔２−（Ｎ,Ｎ′−ジブチルアミノ）エチル〕イミドビスホスフェート、
よりなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項５】
下記式Ｉ：
【化１５】
0003927252.tif 000011
〔式中、Ｒ1は−Ｎ−(Ｒ8)2（ここでＲ8は相互に独立して水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである）で置換されている（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）−アリールまたはＨｅｔ（該アリールおよび該Ｈｅｔは、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキレンを介して窒素原子に結合されていてもよく、さらにＨｅｔは、窒素および酸素よりなる群から選択される同じかまたは異なるヘテロ原子１〜３個を有する単環で６員の飽和、不飽和または部分不飽和のヘテロ環基を表す）であるか、または下記式II：
【化１６】
0003927252.tif 000012
［式中ｎは６または７の整数であり、ｍは０であり、Ｒ6は相互に独立して（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、そして、Ｘは存在しないかまたは（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキレンである］の基であり、そして、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4またはＲ5は相互に独立して水素、（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル、リチウム、ナトリウムまたはカリウムである〕の化合物または生理学的に許容できるその塩であって、
ただし、
Ｒ1がジエチルアミノメチル、ジイソブチルアミノメチル、モルホリノメチル、フェニルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ2〜Ｒ5は同時に（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである式Ｉの化合物は除外した上記化合物の製造方法であって、下記段階：
ａ）  下記式III：
【化１７】
0003927252.tif 000013
〔式中Ｒ1は前記した意味を有し、そしてＲ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルである〕のアルキルイミドビスホスファイトを酸素伝達剤と反応させて式Ｉの化合物とすること、
ｂ）  場合によりこのようにして得られた化合物を不活性溶媒中アルキルハロシランを用いて反応させてテトラトリメチルシリルイミドビスホスフェートとすること、および、
ｃ）  次に場合により加水分解または塩基性塩を用いて相当する塩に変換すること、
を包含する上記方法。
【請求項６】
製薬的に適し、生理学的に許容できる補助剤および賦形剤、希釈剤並びに、請求項１に記載の化合物の少なくとも１つ、または、該化合物の生理学的に許容できる塩の少なくとも１つの有効量を含有する骨粗鬆症または高カルシウム血症の予防および治療のための医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
骨粗鬆症は頻繁に発生する骨の疾患である。種々の形態の骨粗鬆症では、骨組織の重度の損失が起こり、最終的には骨の機械的安定性が損なわれる。健常人では、破骨細胞および骨芽細胞が形成される速度は骨の形成と骨の再吸収が平衡状態であるような速度である。骨粗鬆症では、平衡状態が乱れ、骨の崩壊が起こる。
【０００２】
欧州特許出願０３５４８０６号、欧州特許出願０５４６５４８号および欧州特許出願０５２２５７６号は、例えば骨粗鬆症のような骨疾患の治療のためのビスリン酸の使用を記載している。
【０００３】
Riesel等のZ. Anorg. Allg. Chem. 430, 227〜233(1977)；Pinchuk等のJ. Gen. Chem. USSR, 45, 1975, 2352〜2354；Arbuzov等のIZU Akad. Nauk. SSSR Ser. Khim., 1956, 953〜957およびGer. Fed. Pat. 10 41 044号は、アルキルイミドビスホスフェートの調製のための合成方法を記載しており、そして、米国特許２,７９８,０８６号およびArbozov等のIZU Akad. Nauk. SSSR Ser. Khim., 1954, 913〜916は殺虫剤としての個々のアルキルイミドビスホスフェートの使用を記載している。
【０００４】
変形性関節疾患と骨粗鬆症を同時に治療したり予防するための副作用の少ない活性化合物を得るための試みにおいて、本発明のイミドビスリン酸がヒドロキシアパタイトからのカルシウムの放出をインビトロで抑制することが意外にも今回解った。
【０００５】
即ち本発明は、下記式Ｉ：
【化７】
0003927252.tif 000002
〔式中、Ｒ1は（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカノイル、（Ｃ6〜Ｃ10）−アリールまたはＨｅｔであり、各々はハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ7、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ7および−Ｎ−(Ｒ8)2で１〜６回置換されていることができ、ここでＲ7は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、そしてＲ8は相互に独立して水素または（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであるか、または下記式II：
【化８】
0003927252.tif 000003
｛式中ｎは３〜１０の整数であり、ｍは０〜３であり、Ｒ6は相互に独立して（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、これは場合によりハロゲンまたは−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ7で１〜６回置換されており、ここでＲ7は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、そして、Ｘは存在しないかまたは（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルである｝の基であり、そして、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4またはＲ5は相互に独立して水素、（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル、リチウム、ナトリウム、カリウム、またはＳｉ（Ｒ）であり、ここでＲは（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルである〕の化合物および生理学的に許容できるその塩であって、ただし、
Ｒ1がメチルでありＲ2〜Ｒ5は同時にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルであるか、または、Ｒ2およびＲ3はエチルまたはイソプロピルであり、そして、Ｒ4およびＲ5はメチルである式Ｉの化合物、
Ｒ1がエチルであり、Ｒ2〜Ｒ5は同時にエチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルであるか、または、Ｒ2およびＲ3はエチルであり、そしてＲ4およびＲ5がメチルである式Ｉの化合物、
Ｒ1がイソプロピルであり、Ｒ2およびＲ3がイソプロピルであり、そしてＲ4およびＲ5はメチルである式Ｉの化合物、
Ｒ1がブチルであり、そしてＲ2〜Ｒ5は同時にエチル、イソプロピルまたはブチルである式Ｉの化合物、
Ｒ1がイソブチルであり、そしてＲ2〜Ｒ5は同時にエチルである式Ｉの化合物、
Ｒ1がペンチルであり、そしてＲ2〜Ｒ5は同時にエチル、プロピルまたはブチルである式Ｉの化合物、
Ｒ1が１−ｔ−ブチル−１,１′−ジメチルプロピルであり、そしてＲ2〜Ｒ5は同時にエチルである式Ｉの化合物、および
Ｒ1がドデシルであり、そしてＲ2〜Ｒ5が同時にブチルである式Ｉの化合物は除外した上記化合物に関する。
【０００６】
式IIの基は例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルまたはシクロデシルのような基を指すものであり、これらは、場合により炭素原子１〜６個を有するアルキル基１個以上で置換されていることができるものとする。
【０００７】
Ｈｅｔとは、窒素、酸素およびイオウよりなる群から選択される同じかまたは異なるヘテロ原子１〜３個を有する、単環で５員または６員の、または、２環で８員から１０員の、飽和、不飽和または部分不飽和のヘテロ環基を指す。Ｈｅｔは好ましくは窒素原子１または２個を有する。
【０００８】
単環のヘテロ環基は、例えば、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピラゾール、イミダゾール、ピラゾリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、チアゾール、イソチアゾール、チアゾリン、イソチアゾリン、チアジン、フラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、チオラン、ジオキサン、ピラン、チオピラン、１,３−ジオキソレン、１,２−オキサチオラン、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、１,２,４−チアジアゾール、１,３,４−チアジアゾール、１,３,５−、１,２,４−および１,２,３−トリアジンが挙げられる。好ましい基は、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピラゾール、イミダゾール、ピラゾリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、モルホリンおよび１,３,５−トリアジンである。
【０００９】
２環のヘテロ環基は、例えば、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、クロマン、４Ｈ−クロメン、クマロン、チオナフテン、ピロロ〔１,５−ａ〕ピリミジン、イミダゾ〔２,１−ｂ〕オキサゾール、プリンおよびプテリジンが挙げられる。
【００１０】
アルキルは直鎖または分枝鎖であることができる。同様のことをこれらから誘導された基、例えばアルカノイルなどにも適用する。
【００１１】
特段の記載が無い限り、ハロゲンは塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素、好ましくは、フッ素、塩素または臭素を指すものとする。
【００１２】
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ1が（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカノイル、（Ｃ6〜Ｃ10）−アリールまたは窒素原子１または２個を有するＨｅｔであり、各々はハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ7、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ7および−Ｎ−(Ｒ8)2にあり１〜６回置換されていることができ、ここでＲ7は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、そしてＲ8は相互に独立して水素または（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであるか、または下記式II：
【化９】
0003927252.tif 000004
〔式中ｎは３〜１０の整数であり、ｍは１であり、Ｒ6は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、これは場合によりハロゲンまたは−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ7で１〜６回置換されており、ここでＲ7は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、そして、Ｘは存在しないか、または（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルである〕の基であり、
Ｒ2およびＲ3、Ｒ4およびＲ5は水素、リチウム、ナトリウムまたは（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルである化合物であって、ただし、
Ｒ1がメチルでありＲ2〜Ｒ5は同時にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルであるか、または、Ｒ2およびＲ3はエチルまたはイソプロピルであり、そして、Ｒ4およびＲ5はメチルである式Ｉの化合物、
Ｒ1がエチルであり、Ｒ2〜Ｒ5は同時にエチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルであるか、または、Ｒ2およびＲ3はエチルであり、そしてＲ4およびＲ5がメチルである式Ｉの化合物、
Ｒ1がイソプロピルであり、Ｒ2およびＲ3がイソプロピルであり、そしてＲ4およびＲ5はメチルである式Ｉの化合物、
Ｒ1がブチルであり、そしてＲ2〜Ｒ5は同時にエチル、イソプロピルまたはブチルである式Ｉの化合物、
Ｒ1がイソブチルであり、そしてＲ2〜Ｒ5は同時にエチルである式Ｉの化合物、
Ｒ1がペンチルであり、そしてＲ2〜Ｒ5は同時にエチル、プロピルまたはブチルである式Ｉの化合物、および
Ｒ1が１−ｔ−ブチル−１,１′−ジメチルプロピルであり、そしてＲ2〜Ｒ5は同時にエチルである式Ｉの化合物は除外した上記化合物である。
【００１３】
特に好ましい式Ｉの化合物は、ｎが整数７、８、９または１０であり、ｍが１であり、Ｒ1が（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル、フェニル、ナフチルまたはピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、モルホリニル、イミダゾールおよびピラゾールよりなる群から選択される基であり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は同時に水素、ナトリウムまたはリチウムである化合物である。
【００１４】
特に好ましい化合物は、下記群：
テトラエチルＮ−シクロヘプチルイミドビスホスフェート、
テトラエチルＮ−〔２−（Ｎ′,Ｎ′−ジイソプロピルアミノ）エチル〕イミドビスホスフェート、
テトラエチルＮ−〔２−（Ｎ′−モルホリノ）エチル〕イミドビスホスフェート、
テトラエチルＮ−〔２−（２−ピリジル）エチル〕イミドビスホスフェート、
テトラエチルＮ−〔３−（Ｎ′−モルホリノ）プロピル〕イミドビスホスフェート、
テトラエチルＮ−シクロヘキシルイミドビスホスフェート、
テトラエチルＮ−〔１−(シクロヘキシル）エチル〕イミドビスホスフェート、
テトラエチルＮ−ヘプチルイミドビスホスフェート、
テトラエチルＮ−ベンジルイミドビスホスフェート、
Ｎ−ベンジルイミドビスリン酸、
Ｎ−〔２−(Ｎ′,Ｎ′−ジイソプロピルアミノ）エチル〕イミドビスリン酸、
Ｎ−〔２−(Ｎ′−モルホリノ）エチル〕イミドビスリン酸、
Ｎ−〔２−（２−ピリジル）エチル〕イミドビスリン酸、
Ｎ−〔３−（Ｎ′−モルホリノ）プロピル〕イミドビスリン酸、
テトラリチウムＮ−シクロヘプチルイミドビスホスフェート、
テトラリチウムＮ−シクロヘキシルイミドビスホスフェート、
テトラリチウムＮ−〔１−（シクロヘキシル）エチル〕イミドビスホスフェート、
テトラリチウムＮ−ヘプチルイミドビスホスフェート、
テトラリチウムＮ−ベンジルイミドビスホスフェート、
テトラリチウムＮ−〔２−（Ｎ,Ｎ′−ジイソプロピルアミノ）エチル〕イミドビスホスフェート、
テトラリチウムＮ−〔２−（Ｎ,Ｎ′−ジブチルアミノ）エチル〕イミドビスホスフェート、
より選択される化合物である。
【００１５】
式Ｉの化合物の適当な生理学的に許容できる塩は、例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属、または、アンモニウムの塩、および、生理学的に許容できる、有機アンモニウムまたはトリエチルアミン塩基の塩である。
【００１６】
本発明は更に、下記式Ｉ：
【化１０】
0003927252.tif 000005
〔式中、Ｒ1は（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカノイル、（Ｃ6〜Ｃ10）−アリールまたはＨｅｔであり、各々はハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ7、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ7および−Ｎ−(Ｒ8)2で１〜６回置換されていることができ、ここでＲ7は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、そしてＲ8は相互に独立して水素または（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであるか、または下記式II：
【化１１】
0003927252.tif 000006
｛式中ｎは３〜１０の整数であり、ｍは０〜３であり、Ｒ6は相互に独立して（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、これは場合によりハロゲンまたは−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ7で１〜６回置換されており、ここでＲ7は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり、そして、Ｘは存在しないかまたは（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキルである｝の基であり、そして、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4またはＲ5は相互に独立して水素、（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル、リチウム、ナトリウム、カリウム、またはＳｉ（Ｒ）であり、ここでＲは（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルである〕の化合物および生理学的に許容できるその塩の製造方法であって、ただし、下記段階：
ａ）  L. K. Nikonorova等のJ. Gen. Chem. USSR 46, 1976, 1012〜1014に記載の方法により得ることのできる下記式III：
【化１２】
0003927252.tif 000007
〔式中Ｒ1は前記した意味を有し、そしてＲ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルである〕のアルキルイミドビスホスファイトを酸素伝達剤と反応させて式Ｉの化合物とすること、
ｂ）  場合によりこのようにして得られた化合物を不活性溶媒中アルキルハロシランを用いて反応させてテトラトリメチルシリルイミドビスホスフェートとすること、および、
ｃ）  次に場合により加水分解または塩基性塩を用いて相当する塩に変換すること、
を包含する上記方法に関する。
【００１７】
反応段階ａ）においては、式IIの化合物を、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｉ−ブタノールのようなアルコール中の過酸化水素（３５％）の等モル、または、７０％までの過剰量と反応させて、相当する式ＩのＮ−置換テトラアルキルイミドビスホスフェートとする方法が最も良く用いられる。ここでの反応温度は、−５０℃〜＋７０℃、特に３０℃であり、そして、反応時間は１５分〜４時間、特に１〜３時間である。得られた粗生成物を、蒸留、結晶化または分取用カラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製することができる。
【００１８】
反応段階ｂ）では、反応段階ａ）で得られた化合物を例えばクロロ−、ブロモ−またはヨードトリメチルシランのようなアルキルシランの４倍〜６倍過剰量と反応させる工程が最も良く用いられる。この目的のために適する溶媒は、トルエン、ｏ−、ｍ−またはｐ−キシレン、クロロベンゼンまたはアセトニトリルであり、アセトニトリルが好ましく、乾燥形態で溶媒を用いることが可能である。ここでの反応温度は、０℃〜７０℃、好ましくは２０℃〜３０℃である。反応時間は１時間〜２４時間、好ましくは４時間〜１８時間である。次に個々の溶媒と過剰量のシランを真空下に除去する。式Ｉの所望の生成物は残存物として得られる。
【００１９】
反応段階ｃ）では、反応段階ｂ）で得られた化合物を、例えばアルコール、好ましくはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｉ−ブタノールのような溶媒中、特に好ましくはメタノール、エタノールまたはｉ−プロパノール中に溶解し、式Ｉの化合物が結晶化するまで１０〜３０℃、好ましくは２５℃の温度に放置するか、または、水４モル当量〜１００モル当量、好ましくは４モル当量〜２０モル当量を１０〜３０℃、好ましくは２５℃の温度で溶液に添加し、化合物が結晶化するまでこれを放置する。このようにして得られた化合物を次に、例えばｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、メチルクロロヘキサン、石油エーテル（４０〜６０℃）のような不活性溶媒、好ましくはｎ−ヘキサンまたは石油エーテル（４０〜６０℃）に懸濁し、濾過するかまたは、反応段階ｂ）で得られた化合物を、例えばｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、メチルシクロヘキサンまたは石油エーテル（４０〜６０℃）のような溶媒、好ましくはｎ−ヘキサンまたは石油エーテル（４０〜６０℃）に直接溶解する。アルコール、例えばメタノールまたはエタノール、好ましくはメタノールに溶解したアルカリ金属アルコキシド、例えばリチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、好ましくはリチウムメトキシド、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、特に好ましくはリチウムメトキシドまたはナトリウムメトキシド４〜１０モル当量、好ましくは４モル当量をこの溶液に添加する。反応温度は、−１０〜４０℃、好ましくは−５〜３０℃である。反応時間は１時間〜２０時間、好ましくは１時間〜１４時間である。原則として式Ｉの化合物は高純度の形態で反応溶液から結晶化する。
【００２０】
本発明はまた、製薬的に適し、生理学的に許容できる補助剤および賦形剤、希釈剤および／またはその他の活性化合物に加えて、式Ｉの化合物の少なくとも１つ、または、生理学的に許容できるその塩の少なくとも１つを含有する薬剤に関する。
【００２１】
本発明は更に、骨粗鬆症および高カルシウム血症、好ましくは骨粗鬆症の予防および治療のための式Ｉの化合物および生理学的に許容できるその塩の使用に関する。
【００２２】
本発明の薬剤は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、関節内、関節周囲、直腸または経口で投与できる。
【００２３】
変形性関節症の治療のための本発明の薬剤は、式Ｉの化合物および／または生理学的に許容できるその塩の少なくとも１つを適切には別の補助剤および／または賦形剤を用いて適当な投与形態にすることにより調製される。補助剤および賦形剤は、賦形剤、保存料およびその他の慣用的な補助剤よりなる群から選択される。
【００２４】
例えば、経口投与形態のためには、例えばバレイショ澱粉、コーンスターチ、または小麦澱粉のような澱粉類、セルロースまたはその誘導体、特に微結晶セルロース、シリカ、乳糖のような種々の糖類、炭酸マグネシウムおよび／またはリン酸カルシウムのような補助剤を用いることができる。経口投与形態には薬剤の耐容性を改良する補助剤、例えば粘液発生剤および樹脂等を添加するのが更に有利である。耐容性を改良するには、薬剤は腸内耐性カプセルの形態で投与することもできる。更に、投与形態または複合製剤の成分に、放出遅延剤を、適切には例えばセルロース系またはポリスチレン樹脂系の透過性膜またはイオン交換剤の形態で添加するのが好都合である場合がある。
【００２５】
投与すべき本発明の薬剤の用量は薬剤の投与形態、患者の症状、体重および疾患の重症度のような種々の要因に応じて変化する。本発明の薬剤の一日当たり用量約５０００mgは、短期間であれば超過してもよい。好ましい用量は体重約７０kgのヒトの場合、一日当たり、約１０〜２５００mgである。本発明の薬剤の一日当たりの用量は、単回投与するか、または、低用量で数回投与できる。一日当たり３〜８回投与するのが好ましい。
【００２６】
本発明の式Ｉの化合物の以下に示す実験においてインビトロで測定される。
【００２７】
ヒドロキシアパタイト吸着試験(Shinoda等、Calcf. Tissue Int. 1983, Vol. 35, 87〜99)
ヒドロキシアパタイト６５mgを０.１１５Ｍ ＫＣｌを含有する０.０１ｍバルビタール緩衝液（pH７）２００ml中に懸濁し、２４時間３７℃で撹拌した。次に試験すべき物質（ヒドロキシアパタイトのモル当たり０.０７５モル）を平衡化された懸濁液に添加し、更に２時間撹拌した。懸濁液を濾紙（０.４５μｍ孔径）に通し、ヒドロキシアパタイトを濾紙から掻き取り、次に再度同じバルビタール緩衝液７５mlに懸濁し、３７℃で撹拌した。１時間後、緩衝液のカルシウム濃度を自動カルシウム濃度分析器(Hitachi 7050型)で測定した。この値から被験化合物がカルシウムの放出を抑制する能力を計算した。測定は各化合物につき３回反復した。メタンジホスホン酸の値を標準物質として提示した。
結果を表１にまとめる。
【００２８】
【表１】
0003927252.tif 000008
【００２９】
被験化合物は全てヒドロキシアパタイトからのカルシウムの放出を有意に抑制した。
【００３０】
【実施例】
１）  テトラエチルＮ−シクロヘプチルイミドビスホスフェート
ａ）  テトラエチルＮ−シクロヘプチルイミドビスホスファイト
シクロヘプチルアミン８.０ｇ（７１ミリモル）およびトリエチルアミン１４.８ｇ（１４２ミリモル）をまず０℃でジクロロメタン８０ml中に導入した。これにジクロロメタン２０ml中に溶解したジエチルモノクロロホスファイト２２.０ｇ（１４２ミリモル）を０℃で滴下添加した。添加終了後、反応溶液を室温に戻し、一夜撹拌した。次に形成した塩を濾過した。この工程でトリエチルアミン塩酸塩１６.５ｇ（理論値の８５％）が単離された。更に塩酸塩を単離するために、溶液を４時間−３０℃で冷却した。新しく沈殿した塩酸塩をパーライトを通して吸引濾過し、溶液を濃縮（１２mbar)した。この方法でテトラエチルＮ−シクロヘプチルイミドビスホスファイト（31P-NMR(CDCl3)：δ＝146.7ppm）２０.７ｇが粗生成物として得られた。この粗生成物を直接、ｂ）で記載するとおり更に反応させた。
【００３１】
ｂ）  テトラエチルＮ−シクロヘプチルイミドビスホスフェート
ａ）の粗生成物２０.７ｇ（５８ミリモル）をメタノール１５０mlに溶解し、メタノール１００ml中の３５％濃度の過酸化水素２２ｇ（約５０％過剰）の溶液に、反応温度が３０℃を超えないような速度で滴下添加した。滴下添加が終了した後、混合物を１時間撹拌し、メタノール２００mlを真空下に除去した（１２mbar、乾固させない）。残存物をジクロロメタン２００ml中に溶解し、水各々で３回抽出した。ジクロロメタン層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、蒸発させた（１２mbar)。粗生成物１８ｇを油状物として得た。粗生成物を蒸留により精製した。
C15H33NO6P2(385.4), 収量：10.0ｇ(44.1％); 沸点137〜139℃／0.06 mbar；MS (FAB) 386(70) M+, 290(30)〔Ｍ−シクロヘプチル〕+；
元素分析値：
計算値：Ｃ  ４６.８％    Ｈ  ８.６％    Ｎ  ３.６％
測定値：Ｃ  ４６.９％    Ｈ  ８.４％    Ｎ  ３.７％
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.35(t, 3JHH＝7.0 Hz, 12H), 1.40〜1.50(m, 2H), 1.50〜1.60(m, 4H), 1.67〜1.79(m, 2H), 1.84〜1.96(m, 2H), 2.20〜2.35(m, 2H), 3.58(m, 1H), 4.13(m, 8H) ppm；13C-NMR(CDCl3)：δ＝16.0(CH3(OEt)), 25.5(CH2), 26.9(CH2), 34.8(CH2), 61.9(CH), 62.8(CH2(OEt)) ppm；31P-NMR(CDCl3)：δ＝3.55 ppm
【００３２】
以下の実施例２〜１０の化合物を同様の方法で調製した。蒸留により精製できなかった化合物の場合は、精製は分取用カラムクロマトグラフィーにより実施した。
【００３３】
２）  テトラエチルＮ−ブチルイミドビスホスフェート
C12H29NO6P2（345.3), 収量：15.5ｇ(84.7％)，沸点120〜123℃／0.1 mbar；MS (FAB) 345(70) M+；
元素分析値：
計算値：Ｃ  ４１.７％    Ｈ  ８.４％    Ｎ  ４.１％
測定値：Ｃ  ４１.７％    Ｈ  ８.４％    Ｎ  ４.８％
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.93(t, 3HHH＝7.3 Hz, 3H), 1.30(m, 2H), 1.35(t, 3JHH＝7.0 Hz, 12H), 1.69(m, 2H), 3.31(m, 2H), 4.15(m, 8H) ppm；13C-NMR(CDCl3)：δ＝13.60(CH3), 15.96(CH3(OEt)), 19.81(CH2), 32.95(CH2), 47.57(CH2), 63.08(CH2(OEt)) ppm；31P-NMR(CDCl3)：δ＝3.98 ppm
【００３４】
３）  テトラエチルＮ−〔２−Ｎ′,Ｎ′−ジイソプロピルアミノ）エチル〕イミドビスホスフェート
粗生成物はアセトン／シリカゲルカラム上で精製した。
C16H38N2O16P2（416.5), 収量：14.9ｇ(71.2％)；MS (FAB) 416(60) M+；1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.03(d, 3JHH＝6.4 Hz, 12H), 1.36(t, 3JHH＝7.0 Hz, 12H), 2.67(m, 2H), 2.98(m, 3JHH＝6.4 Hz, 2H), 3.24(m, 2H), 4.15(m, 8H) ppm；13C-NMR(CDCl3)：δ＝16.00(CH3(OEt)), 20.66(CH3), 45.69(CH2), 48.64(CH2), 49.62(CH), 63.14(CH2(OEt)) ppm；31P-NMR(CDCl3)：δ＝4.33 ppm
【００３５】
４）  テトラエチルＮ−〔２−（Ｎ′−モルホリノ）エチル〕イミドビスホスフェート
粗生成物は酢酸エチル／エタノール（１：１）を用いたシリカゲルカラム上で精製した。
C14H32N2O7P2（402.4), 収量：11.3ｇ(40.1％)；MS (FAB)：402(70) M+；1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.36(t, 3JHH＝7.4 Hz, 12H), 2.52(m, 4H), 2.63(m, 2H), 3.48(m, 2H), 3.68(m, 4H), 4.16(m, 8H) ppm；31P-NMR(CDCl3)：δ＝4.54 ppm
【００３６】
５）  テトラエチルＮ−〔２−（２−ピリジル）エチル〕イミドビスホスフェート
粗生成物は酢酸エチル／エタノール（１：１）を用いたシリカゲルカラム上で精製した。
C15H28N2O6P2（394.4), 収量：14.7ｇ(53.3％)；1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.37(t, 3JHH＝7.0 Hz, 12H), 3.22(m, 2H), 3.73(m, 2H), 4.18(m, 8H), 7.12(m, 1H), 7.23(m, 1H), 7.59(m, 1H), 8.52(m, 1H) ppm；31P-NMR(CDCl3):δ＝4.24 ppm
【００３７】
６）  テトラエチルＮ−〔３−（Ｎ′−モルホリノ）プロピル〕イミドビスホスフェート
粗生成物は酢酸エチル／エタノール（１：１）を用いたシリカゲルカラム上で精製した。
C15H34N2O7P2（416.4), 収量：14.9g(54.5％)；1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.35(t, 3JHH＝7.0 Hz, 12H), 1.91(m, 2H), 2.35(t, 2H), 2.43(m, 4H), 3.39(m, 2H), 3.70(m, 4H), 4.14(m, 8H) ppm；31P-NMR(CDCl3)：δ＝4.46 ppm
【００３８】
７）  テトラエチルＮ−シクロヘキシルイミドビスホスフェート
C14H31NO6P2（371.4), 収量：18ｇ(69.4％)；沸点136℃／0.1 mbar；1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.20(m, 4H), 1.34(t, 3JHH＝7.0 Hz, 12H), 1.80(m, 4H), 2.16(m, 2H), 3.50(m, 3JHH＝19.1 Hz, 1H), 4.13(m, 8H) ppm；31P-NMR(CDCl3)：δ＝4.08 ppm
【００３９】
８）  テトラエチルＮ−〔１−（シクロヘキシル）エチル〕イミドビスホスフェート
C16H35NO6P2（399.3), 沸点142℃／0.1 mbar；収量：19.7g(69.8％)；1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.19(m, 4H), 1.34(t, 3JHH＝7.0 Hz, 12H), 1.42(d, 3H), 1.69(m, 4H), 2.06(m, 2H), 3.51(m, 1H), 4.05(m, 1H), 4.13(m, 8H) ppm；31P-NMR(CDCl3)：δ＝4.75 ppm
【００４０】
９）  テトラエチルＮ−ヘプチルイミドビスホスフェート
C15H35NO6P2（387.4), 収量：29ｇ(56％), 沸点147〜150℃／0.1 mbar；1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.88(t, 3H), 1.28(m, 8H), 1.35(t, 3JHH＝7.0 Hz, 12H), 1.69(m, 2H), 3.30(m, 2H), 4.15(m, 8H) ppm；31P-NMR(CDCl3)：δ＝4.24 ppm
【００４１】
１０）  テトラエチルＮ−ベンジルイミドビスホスフェート
後処理の間、低沸点成分を１３０℃／１０-3mbarで除去し、これによりテトラエチルＮ−ベンジルイミドビスホスフェートが純粋な形態で得られた。
C15H27NO6P2（379.3)；収量：17.1ｇ(86.3％)；1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.21(t, 3JHH＝7.0 Hz, 12H), 4.08(m, 8H), 4.56(t, 3JPH＝12.5 Hz, 2H), 7.29(m, 3H), 7.53(m, 2H) ppm；31P-NMR(CDCl3)：δ＝3.98 ppm
【００４２】
１１）  Ｎ−〔２−（Ｎ′,Ｎ′−ジイソプロピルアミノ）エチル〕イミドビスリン酸
ａ）  テトラトリメチルシリルＮ−〔２−（Ｎ′,Ｎ′−ジイソプロピルアミノ）エチル〕イミドビスホスフェート
テトラエチルＮ−〔２−（Ｎ′,Ｎ′−ジイソプロピルアミノ）エチル〕イミドビスホスフェート２.２ｇ（５.３ミリモル）を無水アセトニトリル３０mlに溶解した。この溶液に、ブロモトリメチルシラン４.９ｇ＝４.２ml（３１.８ミリモル）を２５℃で１時間かけて添加した。次に反応液をこの温度で１８時間撹拌した。反応終了時に、溶媒および過剰なブロモトリメチルシランを０.０６mbar／４０℃で蒸発させた。残存物はワックス状物質であった。
【００４３】
ｂ）  Ｎ−〔２−（Ｎ′,Ｎ′−ジイソプロピルアミノ）エチル〕イミドビスリン酸
段階ａ）のシリルエステル１.５ｇ（０.７６ミリモル）をｉ−プロパノール３０mlに溶解した。この溶液に水２.１ml（１２０ml）を滴下添加し、これを２５℃で４時間撹拌した。次に酢酸エチル２０mlを添加し、混合物を約１週間放置して結晶を形成させた。沈着した結晶を保護ガス下で吸引濾過し、０.０６mbar／２５℃で乾燥した。
C8H22N2O16P2（304.1), 収量：420mg(26.3％), 融点：143℃；MS (FAB)：304(90)M+；
元素分析値(3H2O)
計算値：Ｃ  ２６.８％    Ｈ  ７.８％    Ｎ  ７.８％
測定値：Ｃ  ２７.１％    Ｈ  ６.８％    Ｎ  ７.７％
1H-NMR(D2O)：δ＝1.36(dd, 3JHH＝6.6 Hz, 12H), 3.29(t, 2H), 3.62(tt, 3JPH＝13.5 Hz, 2H), 3.73(m, 2H) ppm；31P-NMR(D2O)：δ＝3.88 ppm
【００４４】
１２）  Ｎ−〔２−（Ｎ′−モルホリノ）エチル〕イミドビスリン酸
ａ）  テトラトリメチルシリルＮ−〔２−（Ｎ′−モルホリノ）エチル〕イミドビスホスフェート
テトラエチルＮ−〔２−（Ｎ′−モルホリノ）エチル〕イミドビスホスフェート２.１２ｇ（５.２６ミリモル）を１１ａに記載のとおり反応させた。
【００４５】
ｂ）  Ｎ−〔２−（Ｎ′−モルホリノ）エチル〕イミドビスリン酸
メタノール３０mlをａ）で得られた残存物に添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。この工程の間、生成物が無色の粉末として結晶化した。物質を空気中でフィルターで濾過し、石油エーテル（４０〜６０℃）で洗浄し、風乾した。
C6H16N2O7P2（290.2), 収量：990mg(64.7％); 融点：203℃；MS (FAB)：290(95)M+；
元素分析値：
計算値：Ｃ  ２４.８％    Ｈ  ５.５％    Ｎ  ９.４％
測定値：Ｃ  ２４.９％    Ｈ  ５.３％    Ｎ  ９.４％
1H-NMR(D2O)：δ＝3.20(m, 2H), 3.36(t, 2H), 3.60(m, 2H), 3.62(tt, 3JPH＝13.5 Hz, 2H), 3.81(m, 2H) 4.12(m, 2H) ppm；31P-NMR：δ＝3.32 ppm
【００４６】
１３）  Ｎ−〔２−（２−ピリジル）エチル〕イミドビスリン酸
ａ）  テトラトリメチルシリルＮ−〔２−（２−ピリジル）エチル〕イミドビスホスフェート
テトラエチルＮ−〔２−（２−ピリジル）エチル〕イミドビスホスフェート１.６１ｇ（５.２６ミリモル）を１１ａ）に記載のとおり反応させた。
【００４７】
ｂ）  Ｎ−〔２−（２−ピリジル）エチル〕イミドビスリン酸
メタノール３０mlをａ）で得られた残存物に添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。この間、生成物が無色の粉末として結晶化した。物質を空気中でフィルターで濾過し、石油エーテル（４０〜６０℃）で洗浄し、風乾した。
C7H12N2O6P2（282.1), 収量：650mg(46.6％), 融点：186℃；MS(FAB)：282(90)M+；
元素分析値(1/2 H2O)
計算値：Ｃ  ２８.８％    Ｈ  ４.５％    Ｎ  ９.６％
測定値：Ｃ  ２８.８％    Ｈ  ４.３％    Ｎ  ９.４％
1H-NMR(D2O)：δ＝3.39(t, 2H), 3.65(tt, 3JPH＝13.5 Hz, 2H), 7.88(m, 1H) 7.96(m, 1H), 8.47(m, 1H), 8.63(m, 1H) ppm；31P-NMR(D2O)：δ＝3.26 ppm
【００４８】
１４）  Ｎ−〔３−（Ｎ′−モルホリノ）エチル〕イミドビスリン酸
ａ）  テトラトリメチルシリルＮ−〔３−（Ｎ′−モルホリノ）プロピル〕イミドビスホスフェート
テトラエチルＮ−〔３−（Ｎ′−モルホリノ）プロピル〕イミドビスホスフェート２.１９ｇ（５.３ミリモル）を１１ａ）に記載のとおり反応させた。
【００４９】
ｂ）  Ｎ−〔３−（Ｎ′−モルホリノ）プロピル〕イミドビスリン酸
メタノール２０mlをａ）で得られた残存物に添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。この間、生成物が無色の粉末として結晶化した。物質を濾過し、メタノール１０ml次いで石油エーテル（４０〜６０℃）で洗浄し、風乾した。
C7H18N2O7P2（304.2), 収量：450mg(31.3％); 融点：75℃；MS (FAB)：304(60)M+；1H-NMR(D2O)：δ＝2.09(m, 2H), 3.14(m, 2H), 3.26(m, 2H), 3.39(tt, 3JPH＝13.5 Hz, 2H), 3.53(m, 2H), 3.81(m, 2H), 4.12(m, 2H) ppm；31P-NMR(D2O)：δ＝3.72 ppm
【００５０】
１５）  テトラリチウムＮ−シクロヘプチルイミドビスホスフェート
ａ）  テトラトリメチルシリルＮ−シクロヘプチルイミドビスホスフェート
テトラエチルＮ−シクロヘプチルイミドビスホスフェート２.０３ｇ（５.２６ミリモル）を１１ａ）に記載のとおり反応させた。
【００５１】
ｂ）  テトラリチウムＮ−シクロヘプチルイミドビスホスフェート
１７ｂ）に記載のとおり反応を実施した。
C7H13NO6P2Li4（296.9), 収量：1.7ｇ(77％), 融点：＞230℃；
元素分析値(4CH3OH)：
計算値：Ｃ  ３１.０％    Ｈ  ６.８％    Ｎ  ３.３％
測定値：Ｃ  ３１.８％    Ｈ  ６.２％    Ｎ  ３.８％
1H-NMR：δ＝1.34〜1.68(m, 8H), 1.82〜2.12(m, 4H), 3.41(m, 3JPH＝20.8 Hz, 1H) ppm；31P-NMR(D2O)：δ＝8.01 ppm
【００５２】
１６）  テトラリチウムＮ−シクロヘキシルイミドビスホスフェート
ａ）  テトラトリメチルシリルＮ−シクロヘキシルイミドビスホスフェート
テトラエチルＮ−シクロヘキシルイミドビスホスフェート１.９５ｇ（５.２６ミリモル）を１１ａ）に記載のとおり反応させた。
【００５３】
ｂ）  テトラリチウムＮ−シクロヘキシルイミドビスホスフェート
１７ｂ）に記載のとおり反応を実施した。
C6H11NO6P2Li4（282.8), 収量：1.8ｇ(90％), 融点：＞230℃；
元素分析値(3 CH3OH)：
計算値：Ｃ  ２８.５％    Ｈ  ６.１％    Ｎ  ３.７％
測定値：Ｃ  ２８.８％    Ｈ  ５.７％    Ｎ  ３.８％
1H-NMR(D2O)：δ＝1.00〜1.33(m, 3H), 1.53(m, 1H), 1.74(m, 4H), 1.94(m, 2H), 3.27(m, 3JPH＝21.0 Hz, 1H) ppm；31P-NMR(D2O)：δ＝7.96 ppm
【００５４】
１７）  テトラリチウムＮ−〔１−（シクロヘキシル）エチル〕イミドビスホスフェート
ａ）  テトラトリメチルシリルＮ−〔１−（シクロヘキシル）エチル〕イミドビスホスフェート
テトラエチルＮ−〔１−（シクロヘキシル）イミドビスホスフェート１.０５ｇ（２.６３ミリモル）を１１ａ）に記載のとおり反応させた。
【００５５】
ｂ）  テトラリチウムＮ−〔１−（シクロヘキシル）エチル〕イミドビスホスフェート
段階ａ）の残存物を石油エーテル（４０〜６０℃）１５ml中に溶解し０℃に冷却した。メタノール３ml中に溶解したリチウムメトキシド０.４ｇをこの溶液に添加し、混合物を更に１時間０℃で、次いで１２時間２５℃で撹拌した。ゼラチン状の沈澱が形成した。石油エーテルを０.０６mbar／２５℃で留去し、残存物をメタノール１５ml中に溶解し、溶液を更に１時間２５℃で撹拌した。沈澱を濾過した後、更に石油エーテル（４０〜６０℃）１５mlを添加し、撹拌して固体を沈澱させ、再度濾過した。この工程により無色の粉末が得られ、これを０.０６mbar／２５℃で乾燥させた。
C8H15NO6P2Li4（310.8), 収量：890ｇ(90％), 融点：＞230℃；
元素分析値(2 CH3OH)：
計算値：Ｃ  ３２.０％    Ｈ  ６.２％    Ｎ  ３.７％
測定値：Ｃ  ３２.６％    Ｈ  ６.０％    Ｎ  ３.８％
1H-NMR(D2O)：δ＝0.8(m, 2H), 1.17(m, 2H), 1.28(d, 3H), 1.55〜1.95(m, 6H), 2.21(m, 1H), 3.13(m, 3JPH＝20.2 Hz, 1H) ppm；31P-NMR(D2O)：δ＝8.04 ppm
【００５６】
１８）  テトラリチウムＮ−ヘプチルイミドビスホスフェート
ａ）  テトラトリメチルシリルＮ−ヘプチルイミドビスホスフェート
テトラエチルＮ−ヘプチルイミドビスホスフェート１.０２ｇ（２.６３ミリモル）を１１ａ）に記載のとおり反応させた。
【００５７】
ｂ）  テトラリチウムＮ−ヘプチルイミドビスホスフェート
１７ｂ）に記載のとおり反応を実施した。結晶化させるために、生成物をメタノール１５mlに溶解し、濾過し、０.０６mbar／２５℃で乾燥させた。
C7H15NO6P2Li4（298.9), 収量：450mg(52％), 融点：＞230℃；
元素分析値(CH3OH)：
計算値：Ｃ  ２９.０％    Ｈ  ５.８％    Ｎ  ４.２％
測定値：Ｃ  ２９.２％    Ｈ  ５.９％    Ｎ  ３.８％
1H-NMR(D2O)：δ＝0.87(t, 3H), 1.12〜1.39(m, 8H), 1.62(m, 2H), 3.00(m, 3JPH＝13.9 Hz, 2H) ppm；31P-NMR(D2O)：δ＝8.01 ppm
【００５８】
１９）  テトラナトリウムＮ−ベンジルイミドビスホスフェート
ａ）  テトラトリメチルシリルＮ−ベンジルイミドビスホスフェート
テトラエチルＮ−ベンジルイミドビスホスフェート１.０５ｇ（２.６３ミリモル）を１１ａ）に記載のとおり反応させた。
【００５９】
ｂ）  テトラナトリウムＮ−ベンジルイミドビスホスフェート
残存物を石油エーテル（４０〜６０℃）１０mlに溶解し、溶液を０℃に冷却した。メタノール３mlに溶解したナトリウムメトキシド０.２５ｇをこの溶液に１０分間かけて添加した。添加終了後、２相系が形成し、これを３０分以内に均質化させた。２〜３時間の間にワックス状の生成物が形成し、これは２日後に結晶化した。この生成物をSchlenkフリットを用いて吸引濾過し、アセトン各々２０mlで２回洗浄した。この工程で無色の結晶生成物が得られ、これを０.０６mbar／２５℃で乾燥した。
C7H7NO6P2Na4（354.7), 収量：770mg(78.5％), 融点：＜230℃；1H-NMR(D2O)：δ＝4.40(t, 3JPH＝12.5 Hz, 2H), 7.20〜7.65(m, 5H) ppm；31P-NMR(D2O)：δ＝7.60 ppm
【００６０】
２０）  Ｎ−ベンジルイミドビスリン酸
１）および１１）に記載の工程と類似の方法で調製した。
C7H11NO6P2（267.1), 収量：526mg(75％)；31P-NMR(D2O)：δ＝3.86 ppm
【００６１】
２１）  テトラリチウムＮ−〔２−Ｎ′,Ｎ′−ジイソプロピルアミノ）エチル〕イミドビスホスフェート
１）および１７）に記載の工程と類似の方法で調製した。
C8H18N2O6P2Li4（327.2), 収量：631mg(80％)；31P-NMR(D2O)：δ＝7.13 ppm
【００６２】
２２）  テトラリチウムＮ−〔２−Ｎ′,Ｎ′−ジブチルアミノ）エチル〕イミドビスホスフェート
１）および１７）に記載の工程と類似の方法で調製した。
C10H22N2O6P2Li4(355.9), 収量：673mg(72％)；31P-NMR(D2O)：δ＝6.95 ppm
この化合物は骨粗鬆症および高カルシウム血症の予防および治療における薬剤として用いられる。