(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩：
【化１】
0003927772.tif 000151
［式中、Ｒ1は、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル環または（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル環であり、該シクロアルキル環またはシクロアルケニル環のいずれかは、シアノ；ハロ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；アリール；（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル；（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール；アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；＝Ｏ；＝ＣＨＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；アミノ；ヒドロキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−；（Ｃ1−Ｃ6）アシル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−；アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−；アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−ＣＯ−；（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；ニトロ；シアノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；ニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；トリフルオロメチル；トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−；（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−；アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−；アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−；（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−；−ＣＯ2Ｒ2；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ2Ｒ2；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）2；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）2；Ｒ2ＯＮ＝；Ｒ2ＯＮ＝（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；Ｒ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；−ＮＲ2（ＯＲ2）；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＲ2（ＯＲ2）；−Ｃ（Ｏ）（ＮＲ2ＯＲ2）；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）（ＮＲ2ＯＲ2）；−Ｓ（Ｏ）mＲ2｛ここで、各Ｒ2は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−から独立して選択される｝；Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−｛Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−である｝；Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；Ｒ4Ｒ5Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−；Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−；Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−｛ここで、ｍは、０、１または２で、Ｒ4およびＲ5は、水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからそれぞれ独立して選択される｝；−Ｃ（＝ＮＲ6）（Ｎ（Ｒ4）2）；あるいは、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝ＮＲ6）（Ｎ（Ｒ4）2）｛Ｒ6はＯＲ2またはＲ2を表し、Ｒ2は上記のように定義される｝からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ここで、アリールは、ハロゲン、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）アミノ、ニトロ、シアノおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１または複数個の置換基で所望により置換されている、フェニルまたはナフチルであり；
（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、イソオキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、クロマニルから選択され；
（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールは、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、チアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニリル、１，３，５−トリアジニリル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、シンノリニル、プテリジニル、プリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノオキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサジニルから選択され；
ただし、シクロアルケニル環は芳香族ではなく；
ただし、Ｒ1は、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ2ＯＮ＝、Ｒ2ＯＮ＝（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、−ＮＲ2（ＯＲ2）、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の少なくとも１種で置換されていなければならず；
ただし、Ｒ1がＲ2ＯＮ＝の１種でのみ置換されている場合、Ｒ2は水素であってはならない］。
【請求項２】
Ｒ1が、３−もしくは４−位において置換されているシクロヘキシルまたはシクロヘキセニル環、あるいは３−位において置換されているシクロペンチルまたはシクロペンテニル環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が一置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が二置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の少なくとも１種で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、Ｒ2ＯＮ＝、Ｒ2ＯＮ＝（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−またはＲ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の少なくとも１種で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が−ＮＲ2（ＯＲ2）の少なくとも１種で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の少なくとも１種で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の少なくとも１種で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1が、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル環または（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル環であり、該シクロアルキル環またはシクロアルケニル環のいずれかが、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ2ＯＮ＝、Ｒ2ＯＮ＝（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、−ＮＲ2（ＯＲ2）、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の１種で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1が、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル環または（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル環であり、該シクロアルキル環またはシクロアルケニル環のいずれかが、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ2ＯＮ＝またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−の１種で置換されている、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1が、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−で置換されている、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1が、Ｒ2ＯＮ＝、Ｒ2ＯＮ＝（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−またはＲ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−で置換されている、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1がＲ2ＯＮ＝で置換されている、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ1が−ＮＲ2（ＯＲ2）で置換されている、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ1が、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−で置換されている、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ1が、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル置換基が式の基である、請求項１に記載の化合物：
【化２】
0003927772.tif 000152
［式中、ｍは、０、１または２であり、そして
Ｚは、ＣＨ2、ＮＲ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2である］。
【請求項１９】
Ｏ−ベンジル−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンオキシム；
（±）−Ｎ−［３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メタンスルホンアミド；
（±）−Ｏ−メチル−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンオキシム；
（±）−Ｏ−ベンジル−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンオキシム；
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
【請求項２０】
Ｏ−メチル−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンオキシム；
（±）−４−［３−（ヒドロキシアミノ）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼンジオール；
ｃｉｓ−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−１−ブタンスルホンアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メタンスルホンアミド；
ｃｉｓ−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メタンスルホンアミド；
［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メチルプロピオネート；
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−［４−（ヒドロキシアミノ）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼンジオール；
ｔｒａｎｓ−４−［４−（メトキシアミノ）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼンジオール；
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の属する分野
本発明は、ある種のレゾルシノール誘導体の皮膚美白剤(skin lightening agents)としての使用に関する。
【０００２】
発明の背景
本書類の全体をとおして、“美白剤”および“脱色剤”という用語を互換的に使用する。
【０００３】
ヒトの皮膚の色は、メラニン細胞とよばれる特有の細胞集団内で起こる一連の複雑な細胞工程に由来する。メラニン細胞は表皮の基底部にあり、その機能は、紫外線の損傷作用から身体を守るメラニンという色素を合成することである。
【０００４】
皮膚が紫外線（日光に含まれるものなど）に暴露されると、メラニン細胞はそのメラニン合成を増強する。メラニンは、細胞内にみられる小水疱であるメラノソームに沈着する。メラノソームは細胞から排出され、メラニンを含有するメラノソームを内在化するケラチノサイトにより、皮膚表面に運ばれる。最終的結果として皮膚の可視層は褐色を示し、これが典型的に“日焼け”として知られている。皮膚で観察される色の暗さは、メラニン細胞に合成され、ケラチノサイトに運ばれるメラニンの量に比例する。
【０００５】
皮膚色素沈着の形成機序であるメラニン産生は特に複雑で、以下の図式に示す主要段階を包含する：チロシン→Ｌ−ドーパ→ドーパキノン→ドーパクロム→メラニン。この一連のうち最初の２つの反応では、チロシナーゼという酵素が触媒として作用する。チロシナーゼの活性は、α−メラニン細胞刺激ホルモンの作用または紫外線により促進され、最終的にメラニンを皮膚の異常色素沈着として形成させる。ある物質が、表皮のメラニン細胞（通常ここでメラニン産生が起こる）の活力に直接作用する場合、および／またはメラニンの生合成段階の１種を阻害する場合、その物質は脱色作用を有するということが、十分に立証されている。本発明のさまざまな方法および組成物に用いる活性化合物はチロシナーゼを阻害するので、メラニンの生合成を阻害または低減する。
【０００６】
斑点またはそばかすなどの後天性沈着部位を、正常な皮膚の色に回復させることができる薬剤に対する需要は、非常に高い。この目的のために、さまざまな薬剤および方法が開発され、販売されている。そのような方法の例は、（ａ）優れた還元性を示すビタミンＣ（Ｌ−アスコルビン酸）を大量に経口投与する方法、（ｂ）グルタチオンを非経口投与する方法；（ｃ）過酸化水素、過酸化亜鉛、過酸化ナトリウムなどの過酸化物（メラニンの漂白作用を有すると考えられている）を投与する方法：および（ｄ）ビタミンＣまたはシステインを、軟膏、クリーム、ローションなどの形状で局所投与する方法、である。ビタミンＣは安定性の点で問題を有し、含水系において非常に不安定になり、香りと色が変化する。グルタチオンおよびシステインのようなチオール化合物は、作用の発現が非常に緩慢なので、十分な脱色作用を示さない。
【０００７】
脱色剤としてもっとも幅広く用いられている物質は、とりわけヒドロキノンおよびその誘導体、詳細にはそのエーテル（ヒドロキノンモノメチルエーテルなど）である。これらの化合物は、有効である一方、危険でありうる副作用を引き起こすことが知られている。ヒドロキノンは、使用濃度が２％に制限されており、メラニン細胞に対し刺激性および細胞毒性の両方を示す。
【０００８】
米国特許第４５２６１７９号には、優れた活性を有し、ヒドロキノンに比べて刺激性が弱く安定性が高い、ある種のヒドロキノン脂肪酸エステルについて記載されている。
【０００９】
日本国特願昭６１−２７９０９号には、ヒドロキノンの難点はないが、有効性が比較的劣る、他のヒドロキノン誘導体について記載されている。
米国特許第５４４９５１８号では、２，５−ジヒドロキシフェニルカルボン酸誘導体を、皮膚脱色剤として記載している。
【００１０】
欧州特許出願ＥＰ３４１６６４Ａ１では、ある種のレゾルシノール誘導体を、チロシナーゼ阻害剤および皮膚脱色剤として記載している。
ＰＣＴ国際公開ＷＯ９９／１５１４８では、ある種のレゾルシノール誘導体を、チロシナーゼ阻害剤および皮膚脱色剤として記載している。
【００１１】
有効性が高く、無害である局所脱色剤の使用は、以下の治療に特に望ましい：メラニン細胞の機能亢進により引き起こされる局所色素過剰｛妊娠中（黒皮症もしくは肝斑）またはエストロゲン−プロゲステロン避妊後のいずれかに起こる、特発性メラニン沈着など｝；メラニン細胞の良性の機能亢進および増殖により引き起こされる局所色素過剰（老年性ほくろまたは肝斑など）；偶発性色素過剰（損傷後の光感作および瘢痕形成など）；および白斑（vitiligo）のようなある形状の白斑（leukoderma）（損傷した皮膚に色素が再び沈着することができない場合、正常皮膚の残りの部位を脱色し、皮膚全体を均質な白色にする）。
発明の概要
式Ｉのレゾルシノール誘導体（以下に定義し、本発明のさまざまな方法および組成物に用いる）は、前記皮膚状態、ならびに他の皮膚状態（本書類中でその一部を後記する）の治療に有用である。他の皮膚状態とは、該状態による影響を受けた皮膚色素沈着を美白または軽減するために、医薬的または美容的目的で被験者が治療を望む状態である。
【００１２】
式Ｉのレゾルシノール誘導体はまた、炎症性疾患（乾せん、皮膚炎および挫瘡など）の治療およびふけ症の治療に有用である。
したがって本発明は、式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩を提供する：
【００１３】
【化１０】
0003927772.tif 000002
［式中、Ｒ1は、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル環または（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル環であり、該シクロアルキル環またはシクロアルケニル環のいずれかは、シアノ；ハロ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；アリール；（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル；（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール；アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；＝Ｏ；＝ＣＨＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；アミノ；ヒドロキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−；（Ｃ1−Ｃ6）アシル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−；アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−；アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−ＣＯ−；（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；ニトロ；シアノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；ニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；トリフルオロメチル；トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−；（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−；アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−；アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−；（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−；−ＣＯ2Ｒ2；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ2Ｒ2；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）2；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）2；Ｒ2ＯＮ＝；Ｒ2ＯＮ＝（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；Ｒ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；−ＮＲ2（ＯＲ2）；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＲ2（ＯＲ2）；−Ｃ（Ｏ）（ＮＲ2ＯＲ2）；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）（ＮＲ2ＯＲ2）；−Ｓ（Ｏ）mＲ2；ここで、各Ｒ2は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−から独立して選択され；Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−｛Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−である｝；Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；Ｒ4Ｒ5Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−；Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−；Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；ここで、ｍは、０、１または２で、Ｒ4およびＲ5は、水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからそれぞれ独立して選択され；−Ｃ（＝ＮＲ6）（Ｎ（Ｒ4）2）；あるいは、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝ＮＲ6）（Ｎ（Ｒ4）2）｛Ｒ6はＯＲ2またはＲ2を表し、Ｒ2は上記のように定義される｝からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ただし、シクロアルケニル環は芳香族ではなく；
ただし、Ｒ1は、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ2ＯＮ＝、Ｒ2ＯＮ＝（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、−ＮＲ2（ＯＲ2）、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の少なくとも１種で置換されていなければならず；
ただし、Ｒ1がＲ2ＯＮ＝の１種でのみ置換されている場合、Ｒ2は水素であってはならない］。
【００１４】
Ｒ1がシクロヘキシルまたはシクロヘキセニル環である場合、該環は、好ましくは３−もしくは４−位において、より好ましくは４−位において置換されている。
【００１５】
Ｒ1がシクロペンチルまたはシクロペンテニル環である場合、該環は、好ましくは３−位において置換されている。
好ましい態様において、Ｒ1は一置換されている。
【００１６】
さらに好ましい態様において、Ｒ1は二置換されている。
好ましい態様において、Ｒ1は、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の少なくとも１種で置換されている。
【００１７】
さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−の少なくとも１種で置換されている。
さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の少なくとも１種で置換されている。
【００１８】
さらに好ましい態様において、Ｒ1は、Ｒ2ＯＮ＝、Ｒ2ＯＮ＝（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−またはＲ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の少なくとも１種で置換されている；ただし、Ｒ1がＲ2ＯＮ＝の１種でのみ置換されている場合、Ｒ2は水素であってはならない。
【００１９】
さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ2ＯＮ＝の少なくとも１種で置換されている。ただし、Ｒ1がＲ2ＯＮ＝の１種でのみ置換されている場合、Ｒ2は水素であってはならない。
【００２０】
さらに好ましい態様において、Ｒ1は−ＮＲ2（ＯＲ2）の少なくとも１種で置換されている。
さらに好ましい態様において、Ｒ1は、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の少なくとも１種で置換されている。
【００２１】
さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−の少なくとも１種で置換されている。
さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の少なくとも１種で置換されている。
【００２２】
さらに好ましい態様において、Ｒ1は、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル環または（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル環であり、該シクロアルキル環またはシクロアルケニル環のいずれかは、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ2ＯＮ＝、Ｒ2ＯＮ＝（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、−ＮＲ2（ＯＲ2）、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の１種で置換されている［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、先に定義したとおりであり；
ただし、シクロアルケニル環は芳香族ではなく；
そして、Ｒ1がＲ2ＯＮ＝で置換されている場合、Ｒ2は水素であってはならないという条件が付く］。
【００２３】
さらに好ましい態様において、Ｒ1は、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル環または（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル環であり、該シクロアルキル環またはシクロアルケニル環のいずれかは、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ2ＯＮ＝またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−の１種で置換されている［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、先に定義したとおりであり；
ただし、シクロアルケニル環は芳香族ではなく；
そして、Ｒ1がＲ2ＯＮ＝で置換されている場合、Ｒ2は水素であってはならないという条件が付く］。
【００２４】
さらに好ましい態様において、Ｒ1は、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−で置換されている。
さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置換されている。
【００２５】
さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−で置換されている。
さらに好ましい態様において、Ｒ1は、Ｒ2ＯＮ＝、Ｒ2ＯＮ＝（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−またはＲ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−で置換されている。ただし、Ｒ1がＲ2ＯＮ＝で置換されている場合、Ｒ2は水素であってはならない。
【００２６】
さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ2ＯＮ＝で置換されており、ここで、Ｒ2は水素であってはならない。
さらに好ましい態様において、Ｒ1は−ＮＲ2（ＯＲ2）で置換されている。
【００２７】
さらに好ましい態様において、Ｒ1は、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−で置換されている。
【００２８】
さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−で置換されている。
さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−で置換されている。
【００２９】
（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル置換基は、Ｒ1上にある場合、好ましくは式の基である：
【００３０】
【化１１】
0003927772.tif 000003
［式中、ｍは先に定義したとおりであり、そして
Ｚは、ＣＨ2、ＮＲ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2である］。
【００３１】
本発明のあらゆる前記化合物について、Ｒ1は好ましくは式の基であり、これは、Ｒ1について先に記載したように置換されている：
【００３２】
【化１２】
0003927772.tif 000004
［式中、ｎは、０、１または２であり；
破線は、その位置における任意の二重結合を示す］。
【００３３】
好ましい態様において、ｎは０または１である。
さらに好ましい態様において、ｎは０であり；破線はその位置における二重結合を示す。
【００３４】
さらに好ましい態様において、ｎは１である。
さらに好ましい態様において、Ｒ1は、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、
【００３５】
【化１３】
0003927772.tif 000005
またはその組合せで置換されている。
【００３６】
さらに好ましい態様において、ｎは０であり；Ｒ1は＝ＮＯＨで置換されており；破線はその位置における二重結合を示す。
さらに好ましい態様において、ｎは１であり；Ｒ1は、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、
【００３７】
【化１４】
0003927772.tif 000006
またはその組合せで置換されている。
【００３８】
本発明はさらに、
Ｏ−ベンジル−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンオキシム；
（±）−Ｎ−［３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メタンスルホンアミド；
（±）−Ｏ−メチル−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンオキシム；
（±）−Ｏ−ベンジル−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンオキシム；
および医薬的に許容しうるその塩、
からなる群より選択される化合物を提供する。
【００３９】
本発明はさらに、
Ｏ−メチル−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンオキシム；
（±）−４−［３−（ヒドロキシアミノ）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼンジオール；
ｃｉｓ−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−１−ブタンスルホンアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メタンスルホンアミド；
ｃｉｓ−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メタンスルホンアミド；
ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル）４−（ジメチルアミノ）ベンゾエート；
ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾエート；
ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−フルオロベンゾエート；
ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−トリフルオロメチルベンゾエート；
ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−メトキシベンゾエート；
ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−メチルベンゾエート；
ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−クロロベンゾエート；
ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル３，４−ジメチルベンゾエート；
ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル３，４−ジクロロベンゾエート；
［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メチルプロピオネート；
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−［４−（ヒドロキシアミノ）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼンジオール；
ｔｒａｎｓ−４−［４−（メトキシアミノ）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼンジオール；
および医薬的に許容しうるその塩、
からなる群より選択される化合物を提供する。
【００４０】
本発明はさらに、ヒトにおいて皮膚を美白するまたは皮膚色素沈着を軽減するための局所医薬組成物であって、医薬的に許容しうる担体、および皮膚を美白するもしくは色素沈着を軽減する量の式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩を含む医薬組成物を提供する：
【００４１】
【化１５】
0003927772.tif 000007
［式中、Ｒ1は、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル環または（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル環であり、該シクロアルキル環またはシクロアルケニル環のいずれかは、シアノ；ハロ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；アリール；（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル；（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール；アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；＝Ｏ；＝ＣＨＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；アミノ；ヒドロキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−；（Ｃ1−Ｃ6）アシル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−；アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−；アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−ＣＯ−；（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；ニトロ；シアノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；ニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；トリフルオロメチル；トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−；（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−；アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−；アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−；（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−；−ＣＯ2Ｒ2；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ2Ｒ2；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）2；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）2；Ｒ2ＯＮ＝；Ｒ2ＯＮ＝（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；Ｒ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；−ＮＲ2（ＯＲ2）；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＲ2（ＯＲ2）；−Ｃ（Ｏ）（ＮＲ2ＯＲ2）；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）（ＮＲ2ＯＲ2）；−Ｓ（Ｏ）mＲ2；ここで、各Ｒ2は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−から独立して選択され；Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−｛Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−である｝；Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；Ｒ4Ｒ5Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−；Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−；Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；ここで、ｍは、０、１または２で、Ｒ4およびＲ5は、水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからそれぞれ独立して選択され；−Ｃ（＝ＮＲ6）（Ｎ（Ｒ4）2）；あるいは、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝ＮＲ6）（Ｎ（Ｒ4）2）｛Ｒ6はＯＲ2またはＲ2を表し、Ｒ2は上記のように定義される｝からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ただし、シクロアルケニル環は芳香族ではなく；
ただし、Ｒ1は、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ2ＯＮ＝、Ｒ2ＯＮ＝（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、−ＮＲ2（ＯＲ2）、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の少なくとも１種で置換されていなければならない］。
【００４２】
Ｒ1がシクロヘキシルまたはシクロヘキセニル環である場合、該環は、好ましくは３−もしくは４−位において、より好ましくは４−位において置換されている。
【００４３】
Ｒ1がシクロペンチルまたはシクロペンテニル環である場合、該環は、好ましくは３−位において置換されている。
好ましい態様において、Ｒ1は一置換されている。
【００４４】
さらに好ましい態様において、Ｒ1は二置換されている。
好ましい態様において、Ｒ1は、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の少なくとも１種で置換されている。
【００４５】
さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−の少なくとも１種で置換されている。
さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の少なくとも１種で置換されている。
【００４６】
さらに好ましい態様において、Ｒ1は、Ｒ2ＯＮ＝、Ｒ2ＯＮ＝（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−またはＲ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の少なくとも１種で置換されている。
【００４７】
さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ2ＯＮ＝の少なくとも１種で置換されている。
さらに好ましい態様において、Ｒ1は−ＮＲ2（ＯＲ2）の少なくとも１種で置換されている。
【００４８】
さらに好ましい態様において、Ｒ1は、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の少なくとも１種で置換されている。
【００４９】
さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−の少なくとも１種で置換されている。
さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の少なくとも１種で置換されている。
【００５０】
さらに好ましい態様において、Ｒ1は、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル環または（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル環であり、該シクロアルキル環またはシクロアルケニル環のいずれかは、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ2ＯＮ＝、Ｒ2ＯＮ＝（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、−ＮＲ2（ＯＲ2）、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−で置換されている［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、先に定義したとおりであり；
ただし、シクロアルケニル環は芳香族ではない］。
【００５１】
さらに好ましい態様において、Ｒ1は、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル環または（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル環であり、該シクロアルキル環またはシクロアルケニル環のいずれかは、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ2ＯＮ＝またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−の１種で置換されている［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、先に定義したとおりであり；
ただし、シクロアルケニル環は芳香族ではない］。
【００５２】
さらに好ましい態様において、Ｒ1は、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−で置換されている。
さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置換されている。
【００５３】
さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−で置換されている。
さらに好ましい態様において、Ｒ1は、Ｒ2ＯＮ＝、Ｒ2ＯＮ＝（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−またはＲ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−で置換されている。
【００５４】
さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ2ＯＮ＝で置換されている。
さらに好ましい態様において、Ｒ1は−ＮＲ2（ＯＲ2）で置換されている。
さらに好ましい態様において、Ｒ1は、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−で置換されている。
【００５５】
さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−で置換されている。
さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−で置換されている。
【００５６】
（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル置換基は、式Ｉの化合物のＲ1上にある場合、好ましくは式の基である：
【００５７】
【化１６】
0003927772.tif 000008
［式中、ｍは先に定義したとおりであり、そして
Ｚは、ＣＨ2、ＮＲ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2である］。
【００５８】
本発明のあらゆる前記化合物について、式Ｉの化合物のＲ1は好ましくは式の基であり、これは、Ｒ1について先に記載したように置換されている：
【００５９】
【化１７】
0003927772.tif 000009
［式中、ｎは、０、１または２であり；
破線は、その位置における任意の二重結合を示す］。
【００６０】
さらに好ましい態様において、ｎは０または１である。
さらに好ましい態様において、ｎは０であり；破線はその位置における二重結合を示す。
【００６１】
さらに好ましい態様において、ｎは１である。
さらに好ましい態様において、Ｒ1は、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、ＣＨ2ＯＨもしくは
【００６２】
【化１８】
0003927772.tif 000010
またはその組合せで置換されている。
【００６３】
さらに好ましい態様において、ｎは０であり；Ｒ1は＝ＮＯＨで置換されており；破線はその位置における二重結合を示す。
さらに好ましい態様において、ｎは１であり；Ｒ1は、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、ＣＨ2ＯＨもしくは
【００６４】
【化１９】
0003927772.tif 000011
またはその組合せで置換されている。
【００６５】
本発明はさらに、ヒトにおいて皮膚を美白するまたは皮膚色素沈着を軽減するための局所医薬組成物であって、医薬的に許容しうる担体、および皮膚の美白もしくは色素沈着の軽減に有効な量の、
４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンオキシム；
Ｏ−メチル−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンオキシム；
Ｏ−ベンジル−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンオキシム；
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オンオキシム；
（±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンオキシム；
（±）−Ｎ−［３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メタンスルホンアミド；
（±）−４−［３−（ヒドロキシアミノ）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼンジオール；
（±）−Ｏ−メチル−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンオキシム；
（±）−Ｏ−ベンジル−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンオキシム；
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−シクロペンテノンオキシム；
（±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロペンタノンオキシム；
および医薬的に許容しうるその塩、
からなる群より選択される化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００６６】
本発明はさらに、ヒトにおいて皮膚を美白するまたは皮膚色素沈着を軽減するための局所医薬組成物であって、医薬的に許容しうる担体、および皮膚の美白もしくは色素沈着の軽減に有効な量の、
ｃｉｓ−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−１−ブタンスルホンアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メタンスルホンアミド；
ｃｉｓ−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メタンスルホンアミド；
ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル）４−（ジメチルアミノ）ベンゾエート；
ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾエート；
ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−フルオロベンゾエート；
ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−トリフルオロメチルベンゾエート；
ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−メトキシベンゾエート；
ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−メチルベンゾエート；
ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−クロロベンゾエート；
ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル３，４−ジメチルベンゾエート；
ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル３，４−ジクロロベンゾエート；
［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メチルプロピオネート；
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−［４−（ヒドロキシアミノ）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼンジオール；
ｔｒａｎｓ−４−［４−（メトキシアミノ）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼンジオール；
および医薬的に許容しうるその塩、
からなる群より選択される化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００６７】
さらに好ましい態様において、皮膚の美白または色素沈着の軽減に有効な量の、本発明の医薬組成物である式Ｉの化合物は、チロシナーゼの阻害に有効な量の該化合物である。
【００６８】
本発明はさらに、ヒトにおいてチロシナーゼを阻害するための局所医薬組成物であって、医薬的に許容しうる担体、およびチロシナーゼの阻害に有効な量の、本発明のあらゆる前記医薬組成物の化合物のなかから選択される化合物を含む、医薬組成物を提供する。
【００６９】
本発明はさらに、ヒトにおいて皮膚を美白するまたは皮膚色素沈着を軽減する方法であって、前記ヒトに、皮膚の美白もしくは皮膚色素沈着の軽減に有効な量の式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩を投与すること含む方法を提供する：
【００７０】
【化２０】
0003927772.tif 000012
［式中、Ｒ1は、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル環または（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル環であり、該シクロアルキル環またはシクロアルケニル環のいずれかは、シアノ；ハロ；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；アリール；（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル；（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール；アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；＝Ｏ；＝ＣＨＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；アミノ；ヒドロキシ；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−；（Ｃ1−Ｃ6）アシル；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−；アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−；アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−ＣＯ−；（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；ニトロ；シアノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；ニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；トリフルオロメチル；トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−；（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ−；アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−；アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−；（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル−；−ＣＯ2Ｒ2；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ2Ｒ2；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）2；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）2；Ｒ2ＯＮ＝；Ｒ2ＯＮ＝（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；Ｒ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；−ＮＲ2（ＯＲ2）；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＲ2（ＯＲ2）；−Ｃ（Ｏ）（ＮＲ2ＯＲ2）；−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）（ＮＲ2ＯＲ2）；−Ｓ（Ｏ）mＲ2；ここで、各Ｒ2は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−から独立して選択され；Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−｛Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−である｝；Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；Ｒ4Ｒ5Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−；Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−；Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−；ここで、ｍは、０、１または２で、Ｒ4およびＲ5は、水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからそれぞれ独立して選択され；−Ｃ（＝ＮＲ6）（Ｎ（Ｒ4）2）；あるいは、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝ＮＲ6）（Ｎ（Ｒ4）2）｛Ｒ6はＯＲ2またはＲ2を表し、Ｒ2は上記のように定義される｝からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ただし、シクロアルケニル環は芳香族ではなく；
ただし、Ｒ1が（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルキル環であるか、またはＲ1が以下の構造を有する（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル環であり｛ｎは０、１、２または３である｝：
【００７１】
【化２１】
0003927772.tif 000013
そのような（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルキル環または（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル環が、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）フェニル、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−またはアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＨＮ−で置換されている場合、該（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルキル環または該（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル環は、二置換または三置換されていなければならない］。
【００７２】
Ｒ1がシクロヘキシルまたはシクロヘキセニル環である場合、該環は、好ましくは３−もしくは４−位において、より好ましくは４−位において置換されている。
【００７３】
Ｒ1がシクロペンチルまたはシクロペンテニル環である場合、該環は、好ましくは３−位において置換されている。
好ましい態様において、Ｒ1は一置換されている。
【００７４】
さらに好ましい態様において、Ｒ1は二置換されている。
好ましい態様において、該方法の化合物のＲ1は、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ2ＯＮ＝、Ｒ2ＯＮ＝（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、−ＮＲ2（ＯＲ2）、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の少なくとも１種で置換されている。
【００７５】
さらに好ましい態様において、該方法の化合物のＲ1は、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の少なくとも１種で置換されている。
【００７６】
さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−の少なくとも１種で置換されている。
さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の少なくとも１種で置換されている。
【００７７】
さらに好ましい態様において、該方法の化合物のＲ1は、Ｒ2ＯＮ＝、Ｒ2ＯＮ＝（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−またはＲ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の少なくとも１種で置換されている。
【００７８】
さらに好ましい態様において、該方法の化合物のＲ1は、Ｒ2ＯＮ＝の少なくとも１種で置換されている。
さらに好ましい態様において、該方法の化合物のＲ1は、−ＮＲ2（ＯＲ2）の少なくとも１種で置換されている。
【００７９】
さらに好ましい態様において、該方法の化合物のＲ1は、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の少なくとも１種で置換されている。
【００８０】
さらに好ましい態様において、該方法の化合物のＲ1は、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−の少なくとも１種で置換されている。
さらに好ましい態様において、該方法の化合物のＲ1は、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の少なくとも１種で置換されている。
【００８１】
さらに好ましい態様において、該方法の化合物のＲ1は、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の少なくとも１種で置換されている。
さらに好ましい態様において、Ｒ1は、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル環または（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル環であり、該シクロアルキル環またはシクロアルケニル環のいずれかは、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ2ＯＮ＝、Ｒ2ＯＮ＝（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、−ＮＲ2（ＯＲ2）、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の１種で置換されている［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、先に定義したとおりである］。
【００８２】
さらに好ましい態様において、Ｒ1は、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル環または（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルケニル環であり、該シクロアルキル環またはシクロアルケニル環のいずれかは、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ2ＯＮ＝またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−の１種で置換されている［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、先に定義したとおりである］。
【００８３】
さらに好ましい態様において、Ｒ1は、Ｒ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の１種で置換されている。
さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−の１種で置換されている。
【００８４】
さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の１種で置換されている。
さらに好ましい態様において、Ｒ1は、Ｒ2ＯＮ＝、Ｒ2ＯＮ＝（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−またはＲ2ＯＮ＝ＣＲ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の１種で置換されている。
【００８５】
さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ2ＯＮ＝の１種で置換されている。
さらに好ましい態様において、Ｒ1は−ＮＲ2（ＯＲ2）の１種で置換されている。
【００８６】
さらに好ましい態様において、Ｒ1は、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2−、Ｒ4Ｒ5ＮＳ（Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−またはＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の１種で置換されている。
【００８７】
さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ−の１種で置換されている。
さらに好ましい態様において、Ｒ1はＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の１種で置換されている。
【００８８】
さらに好ましい態様において、該方法の化合物のＲ1は、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の１種で置換されている。
（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル置換基は、式Ｉの化合物のＲ1上にある場合、好ましくは式の基である：
【００８９】
【化２２】
0003927772.tif 000014
［式中、ｍは先に定義したとおりであり、そして
Ｚは、ＣＨ2、ＮＲ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2である］。
【００９０】
本発明のあらゆる前記方法について、式Ｉの化合物のＲ1は好ましくは式の基であり、これは、Ｒ1について先に記載したように置換されている：
【００９１】
【化２３】
0003927772.tif 000015
［式中、ｎは、０、１または２であり；
破線は、その位置における任意の二重結合を示す］。
【００９２】
さらに好ましい態様において、ｎは０または１である。
さらに好ましい態様において、ｎは０であり；破線はその位置における二重結合を示す。
【００９３】
さらに好ましい態様において、ｎは１である。
さらに好ましい態様において、Ｒ1は、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、ＣＨ2ＯＨもしくは
【００９４】
【化２４】
0003927772.tif 000016
またはその組合せで置換されている。
【００９５】
さらに好ましい態様において、ｎは０であり；Ｒ1は＝ＮＯＨで置換されており；破線はその位置における二重結合を示す。
さらに好ましい態様において、ｎは１であり；Ｒ1は、＝Ｏ、＝ＮＯＨ、ＣＨ2ＯＨもしくは
【００９６】
【化２５】
0003927772.tif 000017
またはその組合せで置換されている。
【００９７】
好ましい態様において、本発明の方法は、ヒトに、皮膚の美白または色素沈着の軽減に有効な量の、
４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン；
４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンオキシム；
Ｏ−メチル−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンオキシム；
Ｏ−ベンジル−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンオキシム；
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オン；
（±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン；
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オンオキシム；
（±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンオキシム；
（±）−４−［３−（１−ピペラジニル）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼンジオール；
（±）−Ｎ−［３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メタンスルホンアミド；
（±）−４−［３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼンジオール；
（±）−４−［３−（ヒドロキシアミノ）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼンジオール；
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−［４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼンジオール；
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−１，３−ベンゼンジオール；
（±）−Ｏ−メチル−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンオキシム；
（±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−メチルシクロヘキサノール；
（±）−Ｏ−ベンジル−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンオキシム；
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−シクロペンテノンオキシム；
（±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロペンタノン；
（±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロペンタノンオキシム；
および医薬的に許容しうるその塩、
からなる群より選択される化合物を、投与することを含む。
【００９８】
さらに好ましい態様において、本発明の方法は、ヒトに、皮膚の美白または色素沈着の軽減に有効な量の、
４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−シクロヘキセン−１−オン；
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アセトアミド；
ｃｉｓ−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−１−ブタンスルホンアミド；
ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メタンスルホンアミド；
ｃｉｓ−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メタンスルホンアミド；
４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼンジオール；
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−メチル［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アセテート；
ｔｒａｎｓ−メチル［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アセテート；
ｃｉｓ−メチル［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アセテート；
ｔｒａｎｓ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］酢酸；
ｃｉｓ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］酢酸；
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］酢酸；
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アセトニトリル；
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−［４−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼンジオール；
（±）−４−（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）−１，３−ベンゼンジオール；
（±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド；
（±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−エチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（±）−４−［３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼンジオール；
（±）−Ｎ−［３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アセトアミド；
ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル）４−（ジメチルアミノ）ベンゾエート；
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサンカルボン酸；
ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシルエチルカルバメート；
ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシルシクロヘキシルカルバメート；
ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾエート；
ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−フルオロベンゾエート；
ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−トリフルオロメチルベンゾエート；
ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−メトキシベンゾエート；
ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−メチルベンゾエート；
ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−クロロベンゾエート；
ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル３，４−ジメチルベンゾエート；
ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル３，４−ジクロロベンゾエート；
ｔｒａｎｓ−４−［４−（フェニルスルファニル）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼンジオール；
ｔｒａｎｓ−４−［４−（フェニルスルホニル）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼンジオール；
［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メチルプロピオネート；
エチル４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート；
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−［４−（ヒドロキシアミノ）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼンジオール；
ｔｒａｎｓ−４−［４−（メトキシアミノ）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼンジオール；
および医薬的に許容しうるその塩、
からなる群より選択される化合物を、投与すること含む。
【００９９】
好ましい態様において、皮膚の美白または色素沈着の軽減に有効な量の、本発明の方法の化合物は、チロシナーゼの阻害に有効な量の該化合物である。
本発明はさらに、チロシナーゼの阻害を必要とするヒトにおいて該治療を施す方法であって、該ヒトに、チロシナーゼの阻害に有効な量の、本発明のあらゆる前記方法で用いる化合物のなかから選択される化合物を、投与することを含む方法を提供する。
【０１００】
本発明はさらに、ヒトにおける炎症性疾患（乾せん、皮膚炎または挫瘡など）の治療またはふけ症の治療のための、局所的または経皮的医薬組成物であって、医薬的に許容しうる担体、およびある量の、本発明のあらゆる前記医薬組成物に用いられる式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩、を含む医薬組成物を提供する。この量は、そのような疾患または状態の治療に有効な量である。
【０１０１】
本発明はさらに、ヒトにおける炎症性疾患（乾せん、皮膚炎または挫瘡など）の治療方法またはふけ症の治療方法であって、該ヒトに、ある量の、本発明のあらゆる前記方法に用いられる式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩を、投与することを含む方法を提供する。この量は、そのような疾患または状態の治療に有効な量である。
【０１０２】
本発明はさらに、ヒトにおける皮膚の美白または皮膚色素沈着の軽減に有用な医薬を調製するための、本発明のあらゆる前記方法で用いられるあらゆる化合物、または本発明のあらゆる前記医薬組成物に用いられるあらゆる化合物の使用を提供する。
【０１０３】
本明細書中に用いる“アルキル”という用語は、特記しない限り、直鎖状、分枝状もしくは環状部分またはその組合せを有する一価の飽和炭化水素基を含む。本明細書中に示すように、アルキル基上の置換基または官能基はすべて、アルキル基上のどこに置換していてもよい。
【０１０４】
本明細書中に用いる“アリール”という用語は、ハロゲン、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）アミノ、ニトロ、シアノおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１または複数個の置換基、好ましくは０〜２個の置換基で所望により置換されている、フェニルまたはナフチルをさす。本明細書中に示すように、アリール基上の置換基または官能基はすべて、アリール基上のどこに置換していてもよい。
【０１０５】
本明細書中に用いる“１または複数個の置換基”という用語は、１個から、考え得る置換基の結合可能位置数に基づく最大個数に匹敵する、置換基の数をさす。
【０１０６】
本明細書中に用いる“ハロ”という用語はハロゲンをさし、特記しない限り、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含む。
本明細書中に用いる“アシル”という用語は、特記しない限り、一般式ＲＣＯの基を含む。ここで、Ｒは、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキルまたはアリールアルキルオキシであり、“アルキル”または“アリール”という用語は先に定義したとおりである。
【０１０７】
本明細書中に用いる“アシルオキシ”という用語はＯ−アシル基を含み、“アシル”は先に定義したとおりである。
（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキルは、本明細書中に用いる場合、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、イソオキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、クロマニルなどをさす。当分野の技術者なら、前記（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル環が、炭素原子を介して、または可能な場合は窒素ヘテロ原子を介して、連結していてもよいことを理解するであろう。
【０１０８】
（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールは、本明細書中に用いる場合、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、チアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニリル、１，３，５−トリアジニリル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、シノリニル、プテリジニル、プリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノオキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサジニルなどをさす。当分野の技術者なら、前記（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル環が、炭素原子を介して、または可能な場合は窒素ヘテロ原子を介して、連結していてもよいことを理解するであろう。
【０１０９】
式Ｉの化合物はキラル中心を含んでいてもよく、したがってさまざまな鏡像異性およびジアステレオマー形状で存在することができる。本発明は、式Ｉの化合物の光学異性体、立体異性体および互変異性体のすべてとその混合物、ならびにこれらをそれぞれ含むまたは使用する上記の医薬組成物および治療方法のすべてに関する。
【０１１０】
先に定義した式Ｉは、図示したものと同一であるが、実際は１もしくは複数個の水素、炭素または他の原子がその同位体で置き換えられている化合物も含む。そのような化合物は、代謝薬物動態研究および結合アッセイにおいて、調査および診断手段として用いることができる。
【０１１１】
本発明はまた、あらゆる前記式Ｉの化合物の医薬的に許容しうる酸付加塩および塩基塩に関する。本発明の前記塩基化合物の医薬的に許容しうる酸付加塩の調製に使用する酸は、非毒性酸付加塩を形成するものである。このような酸付加塩は、すなわち塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩(pamoate)｛すなわち、１，１−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）｝のような、薬理学的に許容しうるアニオンを含む塩である。
発明の詳細な説明
式Ｉの化合物は、以下の反応スキームおよび解説に記載するように調製することができる。特記しない限り、以下の反応スキームおよび解説におけるｎ、ｍ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｚおよび構造式Ｉは、先に定義したとおりである。
【０１１２】
【化２６】
0003927772.tif 000018
【０１１３】
【化２７】
0003927772.tif 000019
【０１１４】
【化２８】
0003927772.tif 000020
【０１１５】
【化２９】
0003927772.tif 000021
【０１１６】
【化３０】
0003927772.tif 000022
【０１１７】
【化３１】
0003927772.tif 000023
【０１１８】
【化３２】
0003927772.tif 000024
【０１１９】
【化３３】
0003927772.tif 000025
上記スキーム中に示したＹ、Ｙ’、Ｙ”は、それぞれ独立して、先に定義したようなＲ1上のさまざまな置換基のいずれか、または適切な場合は水素を表す。
【０１２０】
反応スキーム１〜１２に、式Ｉの化合物のさまざまな合成方法を例示する。ＰＧは保護基をさす。
スキーム１において、式（２）の化合物は、市販されている４−ブロモレゾルシノール（１）を保護することにより生成することができる。メトキシメチル（ＭＯＭ）などの適切な保護基を、当分野の技術者に公知の従来法により導入することができる。例えば、４−ブロモレゾルシノールのアルキル化は、ハロゲン化溶媒中、ジイソプロピルアミン存在下、約０℃から室温で、２当量の塩化メトキシメチルを用いて行うことができる。
【０１２１】
一般式（３）の化合物は、従来法を用いて得ることができる。例えば、式（２）の化合物とｎ−ブチルリチウムを、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン存在下で反応させた後、ホウ酸トリイソプロピルを加えて反応を止め、水性酸を用いて加水分解すると、式（３）の化合物を得ることができる。
【０１２２】
一般式（５）の化合物は、従来法を用いて得ることができる。例えば、式（４）の化合物を塩素化溶媒中でトリフェニルホスフィンおよび臭素で処理すると、式（５）の化合物が得られる。ｎ＝１の化合物（４）は、市販されている（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ，米国）。
【０１２３】
式（６）の化合物は、式（３）の化合物と式（５）の化合物を鈴木カップリング条件下で反応させることにより得ることができる。例えば、鈴木反応は、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）、炭酸ナトリウム（２当量）を用い、適切な溶媒系（例えばジメトキシエタン／水）中で約８０℃に加熱して、実施することができる。式（６）の化合物の式（８）の化合物への転化は、標準的還元条件下｛例えば、常圧、約室温での水素ガスおよび金属触媒（アルミナ上のロジウムなど）｝で行うことができる。式（６）または（８）の化合物の脱保護を、適切な条件下｛例えば、保護基がＭＯＭである場合、酸性ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）を用いてメタノール中で５０℃に加熱する｝で行うと、Ｒ1が＝Ｏで置換されている式Ｉの化合物（７）、（９）が得られる。式（７）または（９）の化合物をさらに標準的条件下で誘導体化すると、Ｒ1が＝ＮＯＲ2で置換されている式Ｉのレゾルシノールを得ることができる。例えば、式（７）の化合物を、適切な溶媒（例えばエタノール）中、約８０℃で、必要な塩酸ヒドロキシルアミン塩およびトリエチルアミンと加熱すると、式Ｉの類似体が得られる。Ｒ1がＮＨＯＲ2で置換されている式Ｉの化合物は、Ｒ1が＝ＮＯＲ2で置換されている式Ｉの化合物を、標準的反応条件下（例えば、室温または約室温での酢酸中のシアノホウ水素化ナトリウム）で還元することにより、調製することができる。
【０１２４】
式（８）の化合物を、標準的条件下でさらに誘導体化すると、Ｒ1がフルオロで置換されている式Ｉのレゾルシノールを得ることができる。例えば、式（８）の化合物を適切に脱保護し、続いて適切な溶媒（例えばジメトキシエタン）中で三フッ化ジエチルアミノ硫黄と処理すると、式Ｉの類似体が得られる。
【０１２５】
スキーム２において、一般式（１０）の化合物は公知のものであり、従来法（例えば、Ｃｒｏｍｂｉｅ ｅｔ  ａｌ．，１９８２，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１４８５参照）を用いて得ることができる。式（１１）の化合物は、エーテル溶媒(ethereal solvent)中、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルエチレンジアミンの存在下で、式（２）の化合物とｎ−ブチルリチウムを反応させ、続いて式（１０）の化合物を加えることにより得ることができる。式（１１）の化合物を、標準的条件下｛例えば、適切な溶媒（例えばトルエン）中、ショウノウスルホン酸の存在下、式（１１）の化合物をディーン−スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）装置中で約１１０℃に加熱する｝で脱水すると、式（１２）の化合物が得られる。標準的条件下（例えば、エタノール中で水素ガスおよびパラジウム担持木炭を使用する）で水素化すると、一般式（１３）の化合物が得られる。適切な条件下で脱保護すると、Ｒ1が＝Ｏで置換されている式Ｉのレゾルシノール（１４）が得られる。式（１４）の化合物を標準的条件下でさらに誘導体化すると、Ｒ1が＝ＮＯＲ2で置換されている式Ｉのレゾルシノールを得ることができる。例えば、式（１４）の化合物を、適切な溶媒（例えばエタノール）中、約８０℃で、必要な塩酸ヒドロキシルアミン塩およびトリエチルアミンと加熱すると、式Ｉの類似体が得られる。標準的条件下でさらに還元すると、Ｒ1がＮＨＯＲ2で置換されている式Ｉの化合物が得られる。式（１４）の化合物を標準的反応条件下で適切な保護基（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなど）で再び保護すると、式（１５）を得ることもできる。
【０１２６】
式（１５）の化合物は、標準的反応条件を用いてさらに誘導体化することができる。例えば、適切なウィッティッヒを用いてメチレン化すると、式（１６）の化合物が得られる｛例えば、適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中、−７８℃〜０℃の温度で、臭化メチルトリフェニルホスホニウムとカリウムｔ−ブトキシドを処理した後、式（１５）の化合物を加えると、式（１６）の化合物が得られる｝。これに続き、式（１８）の化合物への転化を、標準的条件下｛例えば、ヒドロホウ素化により式（１７）の化合物を得、適切な条件（室温でのジメチルホルムアミド中の二クロム酸ピリジニウムなど）を用いてこれをさらに酸化する｝で行うと、式（１８）の化合物が得られる。式（１７）の化合物を、炭酸カリウム存在下、適切な溶媒（例えばアセトン）中で臭化アルキルで処理し、適切な脱保護を行うと（例えば、保護基がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである場合、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムを用いればよい）、Ｒ1がエーテル基で置換されている式Ｉの化合物を得ることができる。あるいは、式（１７）の化合物を、標準的条件下（例えば、塩素化溶媒中のトリエチルアミン存在下、約室温での酸塩化物との処理）で、エステル化することもできる。式（１８）の化合物を当分野の技術者に公知の条件下で誘導体化すると、エステルおよびアミドのような類似体を生成することができる。例えば、アミドの生成条件には、塩素化溶媒中、約０℃で、式（１８）の化合物をクロロギ酸イソブチルおよびトリエチルアミンと処理した後、適切なアミンを加えることが、包含されていてもよい。適切な条件下で脱保護すると、Ｒ1がアミドで置換されている式Ｉの化合物が得られる。また、式（１６）、（１７）および（１８）の化合物を脱保護すると、Ｒ1がそれぞれメチレン、ヒドロキシルメチルまたはカルボン酸で置換されている式Ｉの化合物が得られる。
【０１２７】
スキーム３において、式（２０）の化合物は、市販されている式（１９）の化合物から開始して調製することができる。式（２０）の化合物への転化は、標準的条件下で行うことができ、例えば、保護基がベンジルである場合、公知の方法と合わせてディーン−スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）装置を用いて脱水すると、化合物（１９）とベンジルアルコールとを縮合させることができる。式（２０）の化合物と式（１０）の化合物との縮合は、標準技術を用いて行うことができ、例えば、式（２０）の化合物をエーテル溶媒中で塩基（リチウムジイソプロピルアミドなど）と処理した後、式（１０）の化合物を加えると、式（２１）の化合物が得られる。式（２１）の化合物と適切な試薬（Ｎ−ブロモスクシンイミドなど）を、塩素化溶媒中、室温で処理すると、式（２２）の化合物を得ることができる。式（２３）の化合物は、続いて適切な条件下で式（２２）の化合物から調製することができる。そのような条件には、適切な溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、約１４０℃で、式（２２）の化合物を塩基（１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデシ−７−エンなど）と処理することが、包含されていてもよい。式（２３）の化合物を標準的水素化条件（例えば、エタノール中での水素ガスおよびパラジウム担持木炭）で処理すると、保護基がベンジルである場合、一般式（２４）の化合物が得られる。その後、式（１４）の化合物は、式（２４）の化合物を酸性条件で処理することにより得ることができる。
【０１２８】
当分野の技術者には明らかなことであるが、式（１４）の化合物を式Ｉの化合物に転化する場合、保護基の使用を必要としてもよい。そのような式Ｉの化合物の例を、いくつかスキーム３に例示する。式（１５）の化合物を式Ｉの化合物に転化する場合、標準的条件下（例えば、エタノール中のホウ水素化ナトリウム）でケトン部分を還元してもよい。例えば、本書類中の他の箇所に記載した化学を用いて、さらに誘導体化することにより、Ｙ’がアルキル、アシルまたはカルボニルアミノであってもよい式Ｉの化合物を得ることができる。保護基が用いられている例の場合、式Ｉの化合物を得るためには適切な脱保護が必要である。
【０１２９】
あるいは、式（１５）の化合物を処理して、Ｒ1がアミドまたはスルホンアミドで置換されている式Ｉの化合物を得ることができる。式（１５）の化合物を還元的アミノ化条件下｛例えば、適切な溶媒（ジクロロエタン）中の１当量のトリアセトキシホウ水素化ナトリウム｝でベンジルアミンと処理した後、標準的条件下（例えば、パラジウム担持木炭、水素ガス、エタノール）での水素化分解を行うと、式（２５）の化合物が得られる。式Ｉの化合物は、従来法を用いて合成することができる。例えば、式（２５）の化合物を、塩基（例えばトリエチルアミン）存在下、約室温、塩素化溶媒中で、スルホニルクロリドおよび酸塩化物と反応させることができる。適切な反応条件を用いて脱保護すると、Ｙがスルホンアミドまたはアミド基である式Ｉの化合物が得られる。
【０１３０】
スキーム４において、式（２６）の化合物は、標準的方法を用いて合成することができる。例えば、式（６）または（８）の化合物をウィッティッヒ反応を用いて均一化し、さらに上記のような処理を行うと、式Ｉの化合物を得ることができる。式（２６）またはスキーム２からの式（１６）の化合物はまた、標準的条件下（例えば、エーテル溶媒中での四酸化オスミウム触媒およびＮ−メチルモルホリン）でジヒドロキシル化することができ、これを適切に脱保護すると、Ｒ1が−（ＯＨ）（ＣＨ2ＯＨ）で置換されている式Ｉの化合物が得られる。
【０１３１】
スキーム５において、式（２９）の化合物は、先にスキーム３で記載したように化合物（６）または（８）を反応させることにより得ることができる。また、式（２９）および（２５）の化合物を、トリエチルアミン存在下、約室温、塩素化溶媒中で、アルキル化剤（例えばヨウ化アルキル）と処理することにより誘導体化すると、化合物（３０）が得られる。これのスルホニル化またはアミド結合形成および脱保護を行うと、Ｙが−Ｎ（Ｒ5）ＳＯ2Ｒ4である式Ｉの化合物、またはＲ5が水素ではない相当するアミドが得られる。
【０１３２】
スキーム６において、式（６）、（８）または（９）、（１４）または（１５）の化合物を、エーテル溶媒中、−７８℃〜０℃の温度で、適切な有機金属試薬（グリニャール試薬など）と処理した後、脱保護すると、Ｒ1が（Ｒ2）ＯＲ2で置換されている式Ｉの化合物を得ることができる。
【０１３３】
スキーム７において、式（３１）の化合物は、当分野の技術者に公知の条件下で生成することができる。化合物（６）または（８）を、適切な溶媒（例えばジクロロエタン）中でアミン（ピペリジンなど）および還元剤（トリアセトキシホウ水素化ナトリウムなど）と処理した後、脱保護すると、Ｒ1が窒素含有ヘテロ環で置換されている式Ｉの化合物が得られる。
【０１３４】
スキーム８において、一般式（３３）の化合物は、従来法を用いて得ることができる。例えば、適切な溶媒（テトラヒドロフランなど）中、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンの存在下で、式（２）の化合物をｎ−ブチルリチウムと反応させた後、ケトン（３２）（Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）を加えて反応を止め、水性酸で加水分解すると、式（３３）の化合物を得ることができる。その後、スキーム１〜７およびスキーム８で概説したような官能基処理(functional group manipulation)により、式Ｉの化合物を合成することができる。
【０１３５】
スキーム９において、式（１５）、（６）または（８）の化合物を、標準的ウィッティッヒまたはワードワース−エモンス（Ｗａｄｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ）化学を用いた後、適切な脱保護を行うことによりさらに誘導体化すると、式（３４）の化合物を得ることができる。式（３４）の化合物を上記の標準的水素化を用いて還元すると、ＹがＯＨ、Ｏ−アルキルまたはアミノアルキルである化合物を得ることができる。標準的ワードワース−エモンス（Ｗａｄｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ）化学により、式（３５）の化合物を得ることもできる。適切な条件下で還元すると式（３６）の化合物が得られ、これを本書類中で先に記載した標準的化学を用いてさらに誘導体化すると、ＮＹ’Ｙ”がアミド、スルホンアミドまたはアミノアルキルである化合物を得ることができる。
【０１３６】
スキーム１０において、式（１０）の化合物は、標準的アルキル化法を用いて、式（３７）の化合物に転化することができる。例えば、化合物（１０）を、適切な溶媒（テトラヒドロフランなど）中、−７８℃〜０℃の温度で、適切な塩基（リチウムジイソプロピルアミドなど）と処理した後、適切なアルキル化剤を加えることができる。そのようなアルキル化剤は当分野の技術者に公知のものであり、クロロ、ブロモもしくはヨードアルキル化合物；エポキシド；アルデヒド；アジリジン類；α，β−不飽和エステル、ケトンもしくはアミド；塩化アシル；酸素の求電子源(electrophilic sources)｛Ｍｏ（ＣＯ）5・ピリジンなど（Ｃｒｉｍｍｏｎｓ，Ｍ．Ｔ． ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１４：５４４５）｝；または窒素の求電子源｛２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジドなど（Ｅｖａｎｓ，Ｐ．Ａ． ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３３：６９５９）｝などであってもよい。そのようなアルキル化剤は市販されており、または当分野の技術者に公知の標準的方法により調製することができる。
【０１３７】
式（３７）の化合物は、上記方法と同様の方法を用いて、さらに処理することができる。例えば、式（３７）の化合物を速度論的脱プロトン化条件下（例えば、Ｋｏｐｋａ，ＩおよびＲａｔｈｋｅ，Ｍ．Ｗ．，１９８１，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４６：３７７１参照）でアルキル化した後、先に記載したとおりにアルキル化すると、式（３８）の化合物が得られる。あるいは、式（３７）の化合物を熱力学的脱プロトン化条件下（ＫｏｐｋａおよびＲａｔｈｋｅ，１９８１，上記）でアルキル化した後、先に記載したとおりにアルキル化すると、式（４５）の化合物が得られる。当分野の技術者に周知のアルキル化または官能基処理をさらに行った後、本書類中の他の箇所に記載したように、標準的条件下（例えば、約０℃〜５０℃での水性塩酸）でカルボニル保護基を除去すると、式（４０）、（４６）および（４９）の化合物が得られる。
【０１３８】
式（３７）の化合物は、例えばエチレンジチオケタールのような適切な保護基で保護してもよく、該ケタール保護基を標準的反応条件下（例えば、約０℃〜５０℃での水性塩酸）で除去した後、上記方法を用いてシクロアルキル環をさらに官能化すると、式（４４）の化合物を得ることができる。
【０１３９】
スキーム１１において、式（５０）の化合物は、周知の方法（例えば、Ａｄａｍ，Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３０：６４９７参照）を用いて、式（１０）の化合物から生成することができる（Ｔｓ＝トシル）。標準的官能基処理を行うと、式（５５）および（５７）の化合物が得られる。アミンによりオキシラン環を開裂させると、式（５１）の化合物が得られる。あるいは、酸加水分解により式（５２）の化合物が得られる。相当するアルコールをｐ−トルエンスルホニルのような脱離基に転化させると、公知の標準的条件下で、ある範囲の求核試薬との求核置換が起こる。そのような求核試薬は、アミン、チオレート、アルコキシドおよび炭素系求核試薬（シアン化物など）を含むことができ、これらは市販されているか、または当分野の技術者に公知の標準的方法により調製される。
【０１４０】
Ｒ1上の置換基が先に定義したとおりであるような化合物（４０）、（４４）および（４９）は、上記方法または当分野で周知の他の方法を用いて調製することができる。
【０１４１】
スキーム１０および１１において、式（３７）、（３８）、（４０）、（４２）、（４３）、（４４）、（４５）、（４６）、（４７）、（４９）、（５１）、（５４）、（５５）および（５７）のケトンを、上記スキーム１〜９に記載したようにさらに処理すると、スキーム２および３に記載したような式Ｉの化合物に転化することができる。
【０１４２】
スキーム１２において、式Ｉの化合物はまた、上記方法を用いて調製することができる。式（５８）の化合物は、上記スキーム１〜１１に記載した化学を用いて、式Ｉの化合物に転化することができる。
【０１４３】
上記方法において、中間体化合物の官能基は、場合によっては保護基で保護する必要があることを、当分野の技術者なら十分に理解するであろう。保護基の使用は当分野で公知のことであり、とりわけ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ，（主筆），１９７３，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ；ならびにＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｚ，１９９１，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに詳細に記載されている。
【０１４４】
性質が塩基性である式Ｉの化合物は、さまざまな無機および有機酸と多種多様な塩を形成することができる。そのような塩は、動物に投与するために医薬的に許容しうるものでなければならない。しかし、実際は、最初に式Ｉの化合物を反応混合物から医薬的に許容できない塩として単離した後、これをアルカリ試薬で処理することにより遊離塩基化合物に単純に再転化し、続いてこの遊離塩基を医薬的に許容しうる酸付加塩に転化することが、しばしば望ましい。本発明による活性塩基化合物の酸付加塩は、該塩基化合物を、水性溶媒または適切な有機溶媒（メタノールもしくはエタノールなど）中で、実質的に当量の選択した鉱酸または有機酸と処理することにより、簡単に調製される。溶媒を慎重に蒸発させると、所望の固体塩が簡単に得られる。
【０１４５】
性質が酸性である式Ｉの化合物は、さまざまな医薬的に許容しうるカチオンと塩基塩を形成することができる。そのような塩の例は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、特にナトリウムおよびカリウム塩である。これらの塩は、従来技術により調製することができる。本発明の医薬的に許容しうる塩基塩を調製するための試薬として用いられる化学塩基(chemical bases)は、式Ｉの酸性化合物と非毒性塩基塩を形成するようなものである。そのような非毒性塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどの医薬的に許容しうるカチオンから誘導されるものを含まれる。これらの塩は、相当する酸性化合物を、所望の医薬的に許容しうるカチオンを含有する水溶液で処理した後、得られた溶液を、好ましくは減圧下で、蒸発乾固させることにより、簡単に調製することができる。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合した後、得られた溶液を上記のように蒸発乾固させることにより調製することもできる。どちらの場合も、反応を確実に完了させ、所望の最終生成物の収量を最大にするために、化学量論的量の試薬を用いることが好ましい。
【０１４６】
式Ｉの化合物および医薬的に許容しうるその塩（以後“本発明に用いられる活性化合物”）は、ヒトにおける色素沈着疾患｛日光ほくろおよび単純なほくろ（老年性／肝斑など）、黒皮症／褐色斑および炎症後色素過剰など｝の治療に有用である。そのような化合物は、メラニン産生が構成的なものであるか、またはＵＶ照射（太陽への暴露など）に対する反応によるものであるかにかかわらず、その産生を阻害することにより、皮膚のメラニンレベルを軽減する。したがって、本発明に用いられる活性化合物を使用して、非病理学的状態における皮膚のメラニン含量を軽減し、使用者が所望するような明るい皮膚の色調を誘導するか、またはＵＶ照射に暴露された皮膚のメラニン蓄積を妨げることができる。皮膚の色調を明るくし、再度の色素沈着を妨げるために、皮膚ピーリング(peeling)剤（グリコール酸またはトリクロロ酢酸顔面ピーリング剤など）と組み合わせて用いてもよい。活性化合物の適切な投与方式(dose regimen)、各投与の量、および具体的な投与間隔は、用いる各活性化合物、治療を受けている患者の状態、ならびに治療を施している疾患または状態の性質および重症度に依存する。好ましくは、活性化合物の投与は、治療している疾患または状態が所望のように治療されるかまたは改善するような、量および間隔で行う。
【０１４７】
本発明に用いられる活性化合物はまた、日焼け止め（ＵＶＡまたはＵＶＢ遮断薬）と組み合わせて用いると、再度の色素沈着を妨げ、太陽もしくはＵＶによる皮膚の黒ずみを防ぎ、または該活性化合物の皮膚メラニン軽減能力およびその皮膚漂白作用を高めることができる。本発明に用いられる活性化合物はまた、レチノイン酸もしくはその誘導体、あるいは、任意の化合物であって、レチノイン酸受容体と相互作用して、皮膚メラニンおよび皮膚漂白作用を軽減する本発明の能力を促進するもしくは高めるか、または皮膚メラニンの蓄積を妨げる本発明の能力を高める化合物を、組み合わせて用いることができる。本発明に用いられる活性化合物はまた、４−ヒドロキシアニソールと組み合わせて用いてもよい。
【０１４８】
本発明に用いられる活性化合物はまた、アスコルビン酸、その誘導体およびアスコルビン酸系生成物（アスコルビン酸マグネシウムなど）、または、抗酸化機序を有する他の生成物（レスベラトロール(resveratrol)など）であって、該活性化合物の皮膚メラニン軽減能力およびその皮膚漂白作用を促進するもしくは高める生成物と、組み合わせて用いてもよい。
【０１４９】
本発明は、皮膚色素沈着を美白または軽減する方法であって、式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩、および１または複数種の他の上記活性成分を、同じ医薬組成物の一部として一緒に投与する方法、ならびに、多剤併用療法の効果を得ることを意図した適切な投与方式の一部としてこれらを別個に投与する方法の両方に関する。各活性物質の適切な投与方式、各投与の量、および具体的な投与間隔は、用いる活性物質の具体的な組合せ、治療を受けている患者の状態、ならびに治療を施している疾患または状態の性質および重症度に依存する。そのような添加する活性成分は、通常、それが単独局所治療薬として効果を示す量未満またはこれと同量を投与する。ヒトへの投与についてＦＤＡの認可を受けたそのような活性物質の、ＦＤＡが認可した投与量は、公的に入手可能である。
【０１５０】
一般に、本発明の活性化合物は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物と、医薬的に許容しうる賦形剤または希釈剤とを共に含む医薬組成物の形状で投与される。そのような組成物は、通常、固体もしくは液体の賦形剤または希釈剤を局所投与に適切なものとして使用する従来法で、溶液、ゲル、クリーム、ゼリー、ペースト、ローション、軟膏、膏薬、エアゾールなどの形状で製剤される。
【０１５１】
本発明の活性化合物の適用に用いられる賦形剤の例は、水溶液もしくは水−アルコール溶液、水中油型もしくは油中水型乳剤、乳化ゲル、または二相系などである。好ましくは、本発明による組成物は、ローション、クリーム、ミルク、ゲル、マスク、ミクロスフェアもしくはナノスフェア、または小胞分散系(vesicular dispersions)の形状である。小胞分散系の場合、小胞を形成する脂質は、イオン型もしくは非イオン型、またはその混合物であってよい。
【０１５２】
本明細書で使用する“皮膚を美白するまたは色素沈着を軽減する量の式Ｉの化合物”などは、ヒトにおいてあらゆる標準的アッセイによる測定を行った場合、検出可能な程度に皮膚を美白または色素沈着を軽減することができる、化合物の量または濃度を意味する。代表的には、活性化合物は、医薬組成物として、皮膚色素沈着に所望の結果をもたらす標準的治療コースのために投与する。
【０１５３】
本明細書で使用する“チロシナーゼの阻害に有効な量の式Ｉの化合物”などは、ヒトにおいてあらゆる標準的アッセイによる測定を行った場合、検出可能な程度にチロシナーゼの活性を阻害することができる化合物の量または濃度を意味する。
【０１５４】
本明細書で使用する“炎症性疾患（乾せん、皮膚炎もしくは挫瘡など）の治療またはふけ症の治療をすることができる量の式Ｉの化合物”などは、ヒトにおいてあらゆる標準的アッセイによる測定を行った場合、そのような疾患または状態に関連づけられるまたは起因するあらゆる症状または状態を、検出可能な程度に改善、軽減、除去、緩慢化し、またはその進行を妨げることができる、化合物の量または濃度を意味する。
【０１５５】
本発明による脱色組成物において、本発明の活性化合物の濃度は、該組成物の総重量に対して一般に０．０１〜１０％、好ましくは０．１〜１０％である。
本発明の組成物はまた、所望により湿潤剤、界面活性剤、角質溶解薬、抗炎症薬、錯化剤、酸化防止剤、防腐剤、芳香剤または日焼け止め物質を含有していてもよい。
【０１５６】
式Ｉの化合物のチロシナーゼ阻害能力は、以下の方法のいずれかを用いて測定することができる。
１．細胞溶解産物を用いたチロシナーゼ（ＤＯＰＡオキシダーゼ）アッセイ：
ヒト黒色腫細胞系であるＳＫＭＥＬ１８８（Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｓｌｏａｎ−Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇより認可されている）を用いて、細胞溶解産物アッセイおよびスクリーニングを行う。アッセイでは、化合物とＬ−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）（１００μｇ／ｍｌ）を、ヒトチロシナーゼを含有する細胞溶解産物と８時間インキュベートした後、プレートを４０５ｎｍで測定する。ＤＯＰＡオキシダーゼアッセイでの化合物の能力は、3Ｈ−チロシンを基質として用いるチロシンヒドロキシラーゼアッセイでの場合と、非常に相関性が高い。このアッセイで試験を行った式Ｉの化合物の大部分は、１０μＭ未満のＩＣ50を示した。例えば、実施例２３の化合物、すなわち（±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロペンタノンオキシムの場合、このアッセイによるＩＣ50は約２μｍであった。
２．ヒト一次メラニン細胞のメラニンアッセイ：
化合物とヒト一次メラニン細胞を、α−メラニン細胞刺激ホルモン（α−ＭＳＨ）の存在下で２〜３日間インキュベートする。その後、細胞を水酸化ナトリウムおよび硫酸ドデシルナトリウム（ＳＤＳ）で溶解し、メラニンシグナルを４０５ｎｍで測定する。あるいは、14Ｃ−ＤＯＰＡとチロシナーゼ阻害剤を組み合わせて細胞に加え、酸溶解性14Ｃ−メラニンをシンチレーション計数管により定量する。ＩＣ50は、α−ＭＳＨにより刺激された新しいメラニン合成における化合物の抑制能力を反映する。
３．チロシンキナーゼアッセイ（ＴＫ）：
ＴＫアッセイは、精製したチロシンキナーゼドメイン（ｃ−ｍｅｔ、ｅｒｂ−Ｂ２またはＩＧＦ−ｒ）を用いて行うことができる。該アッセイには、リン酸化チロシン残基に対する特異的抗体を用いる。抗体と結合する西洋ワサビペルオキシダーゼにより、比色シグナルが生じる。
４．ヒト皮膚等価物モデル：
ヒトのメラニン細胞とケラチノサイトの混合物を、気相液相界面で増殖させる。この組織培養は、組織学的および顕微鏡的にヒト皮膚表皮に類似する三次元構造を形成する。被験化合物を細胞の最上部に加え、模擬的に局所薬物塗布を行う。化合物（１０μＭ）と３日間インキュベートした後、細胞を十分に洗浄し、ＤＯＰＡオキシダーゼアッセイ用に溶解する。
５．ＩＬ−１アッセイ（インターロイキン−１アッセイ）：
ＩＬ−１α  ＥＬＩＳＡアッセイ（Ｒ＆Ｄシステム）を用いて、ヒト皮膚等価物モデルにおいて化合物がＩＬ−１分泌に与える影響を評価することができる。ＩＬ−１αは前炎症性サイトカインで、ＵＶによる皮膚炎症に役割を果たす。
６．Ｉｎ  ｖｉｖｏ試験：
この試験には、皮膚の色が均一である黒色または褐色モルモットを用いることができる。式Ｉの被験化合物の溶液｛エタノール：プロピレングリコール（７０：３０）中に５％｝および賦形剤対照を、該動物に１日２回、週５日、４〜８週間適用する。このアッセイを用いると、処置した皮膚の光反射率から処置していない皮膚の光反射率を引くことにより、脱色を測定することができる。
【０１５７】
本発明を、以下の実施例により例示する。しかし、本発明がこれら実施例の具体的詳細に限定されないことは、理解されるであろう。融点は補正していない。プロトン核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、1Ｈ  ＮＭＲ）はｄ6−ＤＭＳＯ、ＣＤＣｌ3またはｄ4−ＭｅＯＨ中の溶液について測定し、ピーク位置はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場側に百万部あたりの部数（ｐｐｍ）で表す。ピーク形状は以下のように示す：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂ、幅が広い。
【０１５８】
以下の実施例は例示にすぎず、本発明の範囲を限定するものではない。
実施例
中間体１
１−ブロモ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゼン
乾燥機で乾燥した２５０ｍｌ丸底フラスコにマグネティックスターラーを入れ、アルゴン雰囲気下で、これに４−ブロモレゾルシノール（９．４５ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）を入れた。撹拌懸濁液を０℃に冷却し、ジイソプロピルアミン（１９．１ｍｌ、１１０ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて１回で加えた。該赤色溶液をさらに１０分間撹拌し続けた後、内部温度を確実に１０℃以下にしながら、メチルクロロメチルエーテル（１０．７ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて滴下して加えた。その後、得られた黄色溶液を、一晩にわたり放置して室温まで温めた。水酸化アンモニウム溶液（５０ｍｌ、５０％）を反応容器に注ぎ入れ、１時間撹拌し続けた。該混合物を分液漏斗に注ぎ入れ、相を分離した。その後、水相をＣＨ2Ｃｌ2（３×３０ｍｌ）で抽出し、有機物を合わせたものをブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、橙色オイルが得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油エーテル、１：１ｖ／ｖ）により精製すると、標題生成物（１０．７ｇ、７７％）が淡黄色オイルとして得られた。
【０１５９】
【化３４】
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中間体２
８−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下で、１−ブロモ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゼン（２．００ｇ、７．２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍｌ）を入れた。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（２．３ｍｌ、１５．２ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて１回で加え、撹拌溶液を−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（９．５ｍｌ、１５．２ｍｍｏｌ、ヘキサン中に１．６Ｍ）を、シリンジを用いて滴下して加えた。得られた黄色溶液を−７８℃で１時間撹拌し、１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（１３．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）中の溶液としてシリンジを用いて徐々に加えた。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌した後、一晩にわたり放置して室温まで温めた。塩酸（２０ｍｌ、２Ｍ）を加え、反応混合物を１５分間激しく撹拌した。酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、混合物を分液漏斗に注ぎ入れた。相を分離し、水相を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機物を合わせたものをブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、橙色オイルが得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油エーテル、４５：５５ｖ／ｖ）により精製した。標題生成物（１．４２ｇ、５６％）を、無色オイルとして単離した。
【０１６０】
【化３５】
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中間体３
８−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシ−７−エン
８−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（１．４０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を、マグネティックスターラーおよびディーン−スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）装置を備えた５０ｍｌ丸底フラスコに入れた。トルエン（３０ｍｌ）を加えた後、ショウノウスルホン酸（１０ｍｇ）を加えた。その後、撹拌溶液を還流下で１時間加熱し、冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えた。混合物を分液漏斗に注ぎ入れ、相を分離した。水相を酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出し、有機物を合わせたものをブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、減圧濃縮すると、橙色オイルが得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油エーテル、４５：５５ｖ／ｖ）により精製すると、標題生成物（０．９４ｇ）が無色オイルとして得られた。
【０１６１】
【化３６】
0003927772.tif 000028
中間体４
８−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
８−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシ−７−エン（０．９５０ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）およびパラジウム（２００ｍｇ、炭素上に１０％）を、水素雰囲気下で１５時間撹拌した。その後、混合物を、酢酸エチルで洗浄しながらセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）栓を通して濾過した。続いて、濾液を蒸発乾固すると、目的生成物（０．９５５ｇ、１００％）が無色オイルとして得られた。
【０１６２】
【化３７】
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中間体５
４−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキサノン
マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、８−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（３．２０ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）を入れた。室温で撹拌溶液に水性塩酸（５０ｍｌ、１．００Ｍ）を２０分かけて加え、反応混合物を１．５時間撹拌した。反応混合物が中和するまで固体状重炭酸ナトリウムを加え、溶媒を減圧除去した。残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）に分配し、水層を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせたものをブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油エーテル、１：４ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物（２．２０ｇ、６０％）が白色粉末として得られた。
【０１６３】
【化３８】
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中間体６
３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−２−シクロヘキセン−１−オン
水性炭酸ナトリウム（６Ｍ溶液を２ｍｌ）およびエタノール（２ｍｌ）中の２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニルボロン酸（１２０ｍｇ）を、ジメトキシエタン（３ｍｌ）中のパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（５７ｍｇ）および３−ブロモ−２−シクロヘキセン−１−オン（８７ｍｇ）の溶液に加え、混合物を還流下で加熱した。６時間後、混合物を水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させると、オイルが得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油エーテル、１：３ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物がオイル（１２０ｍｇ、８３％）として得られた。
【０１６４】
【化３９】
0003927772.tif 000031
中間体７
（±）−３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキサノン
エタノール中の３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−２−シクロヘキセン−１−オン（３００ｍｇ）およびパラジウム触媒（５０ｍｇ、炭素上に１０％パラジウム）の懸濁液を、水素１気圧下、室温で撹拌した。１６時間後、混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。生成物をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解した。セライトおよびクロロクロム酸ピリジニウム（４３０ｍｇ）を加え、混合物を室温で撹拌した。３時間後、混合物をシリカ製パッドを通して濾過し、石油エーテル／酢酸エチル（１０：３、ｖ／ｖ）で溶出した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル、４：１ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物がオイル（２００ｍｇ、７０％）として得られた。
【０１６５】
【化４０】
0003927772.tif 000032
中間体８
３−（２，４−ジメトキシメトキシフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オンオキシム
３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−２−シクロヘキセン−１−オン（２００ｍｇ）、塩酸ヒドロキシルアミン（７２ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍｌ）を、エタノール（１０ｍｌ）で加熱還流した。３時間後、冷却した反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させると、標題化合物がオイル（２０６ｍｇ、９９％）として得られた。
【０１６６】
【化４１】
0003927772.tif 000033
中間体９
（±）−１−｛３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝ピペラジン
（±）−３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキサノン（８０ｍｇ）およびピペラジン（２４ｍｇ）をジクロロエタン（５ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、室温で１時間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化テトラメチルアンモニウム（７９ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下で撹拌を続けた。１６時間後、ピペラジン（２４ｍｇ）およびトリアセトキシホウ水素化テトラメチルアンモニウム（７９ｍｇ）をさらに加え、撹拌を続けた。さらに６時間後、溶液が得られるまで氷酢酸を滴下して加え、室温で撹拌を続けた。さらに１６時間後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ、飽和溶液）と酢酸エチルに分配した。水層を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせたものを硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール、９：１ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物が、灰色がかった白色の固体（５２ｍｇ、５３％）のジアステレオ異性体混合物として得られた。
【０１６７】
【化４２】
0003927772.tif 000034
中間体１０
（±）−３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキシルアミン
塩化ニッケル六水和物（７７ｍｇ）およびホウ水素化ナトリウム（２４ｍｇ）を、メタノール（２ｍｌ）中の（±）−３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキサノンオキシム（５０ｍｇ）の撹拌溶液に加えた。０．５時間後、泡立ちが消えるまで水を加え、反応混合物を濾過し、残渣をメタノールで十分に洗浄した。濾液と洗浄液を合わせたものを減圧下で蒸発させ、粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール、９：１ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物が、無色オイル（３１ｍｇ、６５％）のジアステレオ異性体混合物として得られた。
【０１６８】
【化４３】
0003927772.tif 000035
中間体１１
（±）−Ｎ−｛３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド
トリエチルアミン（０．０１４ｍｌ）および塩化メタンスルホニル（８μｌ）を、ジクロロメタン（１ｍｌ）中の（±）−３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキシルアミン（２７ｍｇ）溶液に加え、混合物をアルゴン雰囲気下、室温で撹拌した。１時間後、混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ、飽和水溶液）に分配した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせたものを硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させると、標題化合物が、オイルのジアステレオ異性体混合物として得られた。
【０１６９】
【化４４】
0003927772.tif 000036
中間体１２
（±）−２，４−ビス（メトキシメトキシ）−１−（３−メチレンシクロヘキシル）ベンゼン
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５０ｍｇ）を、０℃で、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム懸濁液に加えた。０．５時間後、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の（±）−３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキサノン（１００ｍｇ）溶液を加え、混合物を室温まで放置して温めた。１６時間後、反応混合物を塩化アンモニウム（飽和水溶液を３０ｍｌ）と酢酸エチルに分配した。水層をさらに酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせたものをブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油、４：１ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物が淡黄色オイル（８０ｍｇ、８１％）として得られた。
【０１７０】
【化４５】
0003927772.tif 000037
中間体１３
（±）−｛３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝メタノール
９−ボラビシクロノナン（テトラヒドロフラン中の０．５Ｍ溶液を２．７ｍｌ）を、アルゴン雰囲気下、０℃で、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の（±）−２，４−ビス（メトキシメトキシ）−１−（３−メチレンシクロヘキシル）ベンゼン（８０ｍｇ）の撹拌溶液に加えた。０℃で１時間後、反応混合物を室温まで放置して温め、撹拌を続けた。２時間後、反応混合物を０℃に冷却し、水（０．１ｍｌ）を加えた。泡立ちが治まった後、過酸化水素（１ｍｌ、３０％ｗ／ｖ溶液）および水酸化ナトリウム（１ｍｌ、２Ｍ溶液）を加え、混合物を室温に放置して温めた。さらに１６時間後、反応混合物を０℃に冷却した。ヨウ素デンプン紙により酸化剤が検出されなくなるまで飽和水性メタ重亜硫酸ナトリウムを加え、反応混合物を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせたものを水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油、１：１ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物が淡褐色オイル（４６ｍｇ、５４％）として得られた。
【０１７１】
【化４６】
0003927772.tif 000038
中間体１４
（±）−３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキサノンオキシム
塩酸ヒドロキシルアミン（７１ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１７ｍｌ）および（±）−３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキサノン（２００ｍｇ）を、エタノール（８ｍｌ）中で加熱還流した。０．７５時間後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）に分配した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせたものを硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油、１：１ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物が淡黄色オイル（１９７ｍｇ、９４％）として得られた。
【０１７２】
【化４７】
0003927772.tif 000039
中間体１５
（±）−Ｎ−｛３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝ヒドロキシルアミン
ボラン（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液を０．４１２ｍｌ）を、アルゴン雰囲気下、０℃で、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の（±）−３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキサノンオキシム（８５ｍｇ）の撹拌溶液に加えた。２時間後、酢酸（１ｍｌ）を加え、混合物を室温まで放置して温めた。１６時間後、炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液を２０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせたものを硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール、９：１ｖ／ｖ）により精製すると、２種の化合物が透明なガムとして得られ、これは標題化合物のジアステレオ異性体と同定された；ｔｒａｎｓ−異性体（１２ｍｇ、１４％）
【０１７３】
【化４８】
0003927772.tif 000040
；ｃｉｓ−異性体（０．０１７ｇ、２０％）
【０１７４】
【化４９】
0003927772.tif 000041
中間体１６
４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキサノン
４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン（４００ｍｇ）を、撹拌しながらジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解した。塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（７０４ｍｇ）、イミダゾール（６６０ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ）を順次加えた。４時間後、溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（５ｍｌ）に分配した。水相を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせたものをブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮すると、褐色オイルが得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油エーテル、１：９ｖ／ｖで溶離）により精製すると、標題化合物が白色薄片（７５０ｍｇ、８９％）として得られた。
【０１７５】
【化５０】
0003927772.tif 000042
中間体１７
ｔｅｒｔ−ブチル［３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（４−メチレンシクロヘキシル）フェノキシ］ジメチルシラン
０℃の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（３２９ｍｇ）の撹拌懸濁液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０３ｍｇ）を１回で加えた。３０分撹拌後、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキサノン（２００ｍｇ）溶液を加えた。反応混合物を０℃でさらに３０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）を加えた。相を分離し、水相を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせたものをブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジエチルエーテル：石油エーテル、１：４ｖ／ｖで溶離）により精製すると、標題化合物が無色オイル（１３５ｍｇ、６８％）として得られた。
【０１７６】
【化５１】
0003927772.tif 000043
中間体１８
ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ−［４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］メタノール
ｔｅｒｔ−ブチル［３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（４−メチレンシクロヘキシル）フェノキシ］ジメチルシラン（１３５ｍｇ）を、撹拌しながら無水ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（３．１３ｍｌ、ＴＨＦ中に０．５Ｍ）を撹拌溶液に加え、得られた反応混合物を３時間にわたり放置して室温まで温めた後、３日間撹拌した。０℃に冷却後、過酸化水素（１ｍｌ、３０％水溶液）および水酸化ナトリウム（１ｍｌ、２Ｍ水溶液）を加えた。反応混合物を、撹拌しながら１時間にわたり放置して室温まで温め、０℃に冷却し、飽和メタ重硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加えた。相を分離し、水相を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせたものをブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル：ジエチルエーテル、３：１７ｖ／ｖで溶離）により精製すると、目的生成物が黄色オイル（７３ｍｇ、５２％）として得られた。
【０１７７】
【化５２】
0003927772.tif 000044
中間体１９
ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチルシクロヘキサノール
４−（２，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ））フェニルシクロヘキサノン（５０ｍｇ）を無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。塩化メチルマグネシウム（５９ｍｌ、ＴＨＦ中に２２％ｗ／ｖ）を滴下して加え、反応混合物を、撹拌しながら２日間にわたり放置して室温まで温めた。反応混合物を水性ＨＣｌ（１０ｍｌ、０．５Ｍ）と酢酸エチル（１０ｍｌ）に分配した。水相を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせたものを飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去するとオイルが得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル：石油エーテル、１：４ｖ／ｖで溶離）により精製すると、標題化合物が白色固体のジアステレオ異性体混合物（２９ｍｇ、５６％）として得られた。
【０１７８】
【化５３】
0003927772.tif 000045
中間体２０
ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシルアミン
４−［２，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル］シクロヘキサノンオキシム（１２０ｍｇ）を、撹拌しながら無水メタノール（１０ｍｌ）に溶解した。該溶液を−４０℃に冷却し、塩化ニッケル六水和物（１３３ｍｇ）を加えた。１０分間撹拌し続けた後、ホウ水素化ナトリウム（４２ｍｇ）を１回で加えた。反応混合物を−４０℃で２０分間撹拌し、水（０．５ｍｌ）を加えた。反応混合物を、撹拌しながら室温まで放置して温めた。シリカゲルを加え、溶媒を減圧除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ、４４：５０：６ｖ／ｖで溶離）により精製すると、目的生成物が淡褐色オイル（８３ｍｇ、７１％）のジアステレオ異性体混合物として得られた。
【０１７９】
【化５４】
0003927772.tif 000046
中間体２１
ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ−Ｎ−［４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］アセトアミド
ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシルアミン（２７ｍｇ）を、ピリジン（０．５ｍｌ）に溶解した。塩化アセチル（６μｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ）を順次加え、反応混合物を２４時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）と水（２ｍｌ）に分配した。水相を酢酸エチル（２×５ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせたものをブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、褐色オイルが得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル：石油エーテル、７：３ｖ／ｖで溶離）により精製すると、標題生成物が白色固体（１５ｍｇ、５０％）のジアステレオ異性体混合物として得られた。
【０１８０】
【化５５】
0003927772.tif 000047
中間体２２
３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン
１，３−ビス（メトキシメトキシ）−４−ブロモベンゼン（１．０ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンを加えた後、ｎ−ＢｕＬｉ（３．４ｍｌ、ヘキサン中の２．２Ｍ溶液）を１０分かけて滴下して加えた。−７８℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の３−メトキシ−２−シクロペンテン−１−オン（６０５ｍｇ）溶液を徐々に加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、０℃に温めた。１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）を加え、１０分後に混合物を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせたものをブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル：石油、１：１ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物が黄色オイル（１２８ｍｇ、１３％）として得られた。
【０１８１】
【化５６】
0003927772.tif 000048
中間体２３
（±）３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロペンタノン
３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン（５０ｍｇ）およびパラジウム（１０ｍｇ、炭素上に１０％）を、水素雰囲気下で１５時間撹拌した。その後、混合物を、酢酸エチルで洗浄しながらセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）栓を通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル：石油、１：１ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物が無色オイル（８ｍｇ、１６％）として得られた。
【０１８２】
【化５７】
0003927772.tif 000049
中間体２４
３−（ベンジルオキシ）−２−シクロヘキセン−１−オン
マグネティックスターラーおよびディーン−スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）装置を備えた丸底フラスコに、１，３−シクロヘキサンジオン（６０．０ｇ、５３５ｍｍｏｌ）、トルエン（４５０ｍｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．３５ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）およびベンジルアルコール（５２．６ｇ、４８７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、還流温度に１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍｌ）で洗浄した。その後、有機相をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、褐色オイル（９４．９ｇ）が得られ、これを１７時間静置して結晶化させた。粗製結晶性物質を、イソプロピルエーテル（２０ｍｌ）中にスラリー化した。該混合物を濾過し、結晶性物質を、氷で冷却したイソプロピルエーテル（３×３０ｍｌ）で洗浄した後、冷却した石油エーテル（２×２０ｍｌ）で洗浄した。得られた桃色結晶性固体を減圧下で一晩乾燥すると、目的生成物（７４．４ｇ、７６％）が得られた。
【０１８３】
【化５８】
0003927772.tif 000050
中間体２５
（±）−３−（ベンジルオキシ）−６−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシ−８−イル）−２−シクロヘキセン−１−オン
マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、無水テトラヒドロフラン（６００ｍｌ）およびジイソプロピルアミン（３８．１ｍｌ、２７２ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌溶液を−７８℃に冷却し、シリンジを用いてｎ−ブチルリチウム（１１３．４ｍｌ、２７２ｍｍｏｌ、シクロヘキサン中に２．４Ｍ）を２０ｍｌずつ滴下して加えた。得られた黄色溶液を−７８℃で３５分間撹拌した後、３−（ベンジルオキシ）−２−シクロヘキセン−１−オン（５０．０ｇ、２４８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の溶液として加えた。溶液を１時間撹拌した後、シクロヘキサン−１，４−ジオンモノエチレンケタール（３８．７ｇ、２４８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の溶液として加えた。該溶液を−７８℃で２時間撹拌した後、これを１時間にわたり放置して徐々に室温まで温めた。飽和水性塩化アンモニウム（８０ｍｌ）を加えた後、ジクロロメタン（７００ｍｌ）を加え、混合物を固体がなくなるまで撹拌した。層を分離し、水相をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせたものをブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた固体をメタノールで粉砕すると、標題化合物（７８．４ｇ、８８％）が得られた。
【０１８４】
【化５９】
0003927772.tif 000051
中間体２６
（±）−１−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシ−８−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−５−オン
マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、（±）−３−（ベンジルオキシ）−６−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシ−８−イル）−２−シクロヘキセン−１−オン（７８．４ｇ、２１９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（６００ｍｌ）を入れた。撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４０．９ｇ、２３０ｍｍｏｌ）を１回で加えた後、固体が残留していない場合は水性臭化水素酸（３滴、４８％溶液）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した後、これをメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）およびジクロロメタン（２００ｍｌ）を含む分液漏斗に注ぎ入れ、続いて漏斗を激しく振とうした。層を分離し、有機層をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、減圧濃縮すると、固体が得られた。メタノール（５００ｍｌ）で粉砕すると、目的化合物（８２．８ｇ、８６％）が白色固体として得られた。
【０１８５】
【化６０】
0003927772.tif 000052
中間体２７
５−（ベンジルオキシ）−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシ−７−エン−８−イル）フェノール
（±）−１−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシ−８−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−５−オン（１３．８ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４０ｍｌ）を、丸底フラスコに加えた。撹拌溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデシ−７−エン（９．９２ｍｌ、６６．３ｍｍｏｌ）を１回で加えた。溶液はすぐに暗褐色に変色し、これを、続いて激しく撹拌しながら１４０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで放置して冷却し、溶媒の大部分を減圧除去した。残留オイルを酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）に分配した後、層を分離し、水相を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせたものを水（３×３０ｍｌ）で逆抽出して、残留するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをすべて除去した。有機相をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、褐色油状固体が得られ、これをシリカゲル上に吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油エーテル、１：１ｖ／ｖ）により精製すると、目的生成物（７．１ｇ、６６％）が白色固体として得られた。
【０１８６】
【化６１】
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中間体２８
４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシ−８−イル）−１，３−ベンゼンジオール
マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、５−（ベンジルオキシ）−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシ−７−エン−８−イル）フェノール（６．９０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、エタノール（３００ｍｌ）およびパラジウム（２．００ｇ、活性炭上に１０％担持）を入れた。その後、反応容器を排気し、水素雰囲気下においた。この工程を１５回繰り返した後、水素雰囲気下で６４時間激しく撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで洗浄しながらセライト栓を通して濾過した。濾液を減圧濃縮すると、標題化合物（５．１０ｇ、１００％）が固体として得られた。
【０１８７】
【化６２】
0003927772.tif 000054
中間体２９
ｃｉｓ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］アミン
マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキサノン（３．２０ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を入れた。無水１，２−ジクロロエタン（８５ｍｌ）を加え、撹拌溶液に、ベンジルアミン（０．９７ｍｌ、８．８３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の溶液として加えた。４Åモレキュラーシーブ活性粉末（５．８０ｇ）を加え、反応混合物を２．５時間激しく撹拌した。トリアセトキシホウ水素化テトラメチルアンモニウム（２．９０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を１回で加え、反応混合物を室温で６４時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ、０．４Ｍ）を加え、０．５時間激しく撹拌し続けた。その後、反応混合物を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で洗浄しながらセライトを通して濾過した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせたものをブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油エーテル、１：９、１：４の後３：７ｖ／ｖを用いる勾配溶離）により精製すると、標題生成物（２．６９ｇ、７０％）が淡黄色オイルとして得られた。
【０１８８】
【化６３】
0003927772.tif 000055
中間体３０
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシリデン］アミン
マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキサノン（８１７ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。無水ジクロロメタン（５０ｍｌ）を加えた後、ベンジルアミン（０．８２ｍｌ、７．５２ｍｍｏｌ）および活性化４Åモレキュラーシーブ（１０．０ｇ）を加えた。反応混合物を１５時間激しく撹拌した後、ジクロロメタン（５０ｍｌ）を加え、反応混合物を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で洗浄しながらセライトを通して濾過した。濾液を減圧濃縮すると、目的生成物（１．００ｇ、８６％）が黄色オイルとして得られた。
【０１８９】
【化６４】
0003927772.tif 000056
中間体３１
ｔｒａｎｓ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］アミン
マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシリデン］アミン（４．００ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン（４８０ｍｌ）を加え、続いて無水メタノール（１２０ｍｌ）を加えた。該溶液にホウ水素化ナトリウム（１．１６ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１７時間撹拌した。その後、反応混合物をジエチルエーテル（６００ｍｌ）で希釈し、水性水酸化ナトリウム（４００ｍｌ、０．４Ｍ）を加えた。１０分間撹拌した後、層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせたものをブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮すると、黄色オイルが得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油エーテル、１：９、１：４の後３：７ｖ／ｖを用いる勾配溶離）により精製すると、目的生成物がクリーム色の固体（２．０９ｇ、５４％）として得られた。
【０１９０】
【化６５】
0003927772.tif 000057
中間体３２
ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシルアミン
ｔｒａｎｓ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］アミン（５００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびエタノール（２０ｍｌ）を、丸底フラスコに加えた。撹拌溶液に、パラジウム（活性炭上に１０％ｗ／ｗ、２００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）中のスラリーとして加えた。反応容器を排気し、続いて水素雰囲気下においた（１０サイクル）。反応混合物を水素雰囲気下で１８時間激しく撹拌した後、メタノール（１００ｍｌ）で洗浄しながらセライト栓を通して濾過した。溶媒を減圧除去すると、目的生成物（４０２ｍｇ、９７％）が無色オイルとして得られた。
【０１９１】
【化６６】
0003927772.tif 000058
中間体３３
ｃｉｓ−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシルアミン
マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、ｃｉｓ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］アミン（７００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）を加えた。撹拌溶液に、パラジウム（活性炭上に１０％ｗ／ｗ、２８３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）中のスラリーとして加えた。反応容器を排気し、続いて水素雰囲気下においた（１０サイクル）。反応混合物を水素雰囲気下で１８時間激しく撹拌した後、メタノール（１００ｍｌ）で洗浄しながらセライト栓を通して濾過した。溶媒を減圧除去すると、目的生成物（５６１ｍｇ、９７％）が無色オイルとして得られた。
【０１９２】
【化６７】
0003927772.tif 000059
中間体３４
ｃｉｓ−Ｎ−［４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］メタンスルホンアミド
マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、ｃｉｓ−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシルアミン（４７ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（４ｍｌ）を入れた。撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（１０μｌ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０μｌ、０．２２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（触媒的量）を加えた。該溶液を１７時間撹拌した後、水性水酸化ナトリウム（５ｍｌ、０．２Ｍ）とジクロロメタン（５ｍｌ）に分配した。水相をジクロロメタン（２×５ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせたものをブライン（８ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油エーテル、１：９、１：４の後１：３ｖ／ｖを用いる勾配溶離）により精製すると、標題化合物（３９ｍｇ、７０％）が得られ、これを静置して凝固させた。
【０１９３】
【化６８】
0003927772.tif 000060
中間体３５
ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］メタンスルホンアミド
マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシルアミン（２４８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（２５ｍｌ）を加えた。撹拌溶液にトリエチルアミン（１．９１μｌ、１．３７ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（５３μｌ、０．６８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン結晶３個を加えた。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した後、ジクロロメタン（１００ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を含む分液漏斗に注ぎ入れた。層を分離し、水相をジクロロメタン（１×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせたものをブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、標題化合物が淡黄色オイル（３２０ｍｇ、１００％）として得られた。
【０１９４】
【化６９】
0003927772.tif 000061
中間体３６
４−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキサノン
マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、４−（４−ヒドロキシ）フェニルシクロヘキサノン（１．００ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）を加えた。撹拌溶液に、イミダゾール（０．９０ｇ、１３．２０ｍｍｏｌ）、塩化ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル（１．１９ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（触媒的量）を加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧除去した。残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（５ｍｌ）に分配した。層を分離し、水相を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせたものをブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油エーテル、２：３ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物（１．３９ｇ、８７％）が淡黄色固体として得られた。
【０１９５】
【化７０】
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中間体３７
４−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキサノール
マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、１−ブロモ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゼン（２７７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）を入れた。撹拌溶液を−７８℃に冷却し、Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．３２ｍｌ、２．１０ｍｍｏｌ）を加えた後、ｎ−ブチルリチウム（０．８８ｍｌ、２．１０ｍｍｏｌ、シクロヘキサン中の２．４０Ｍ溶液）を滴下して加えた。得られた溶液を−７８℃で４０分間撹拌した後、シリンジを用いて４−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキサノン（３０４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の溶液として加え、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、続いて３時間にわたり放置して室温まで温めた。水性塩酸（５ｍｌ、０．１０Ｍ）を加えて反応を止めた後、酢酸エチル（５０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を含む分液漏斗に注ぎ入れた。層を分離し、水相を酢酸エチル（３×５ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせたものをブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られたオイルをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油エーテル、３：７ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物が白色固体（１２７ｍｇ、２５％）のジアステレオ異性体混合物として得られた。
【０１９６】
【化７１】
0003927772.tif 000063
中間体３８
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛４−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−３−シクロヘキセン−１−イル｝フェノキシ）ジメチルシラン
マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、４−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキサノール（１２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（結晶３個）を入れた。反応混合物を還流温度で３０分間加熱した後、室温に冷却し、続いて飽和水性重炭酸ナトリウム（５ｍｌ）を加えた。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせたものをブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。標題化合物を、オイル（１１８ｍｇ、９８％）のジアステレオ異性体混合物として、さらに精製することなく単離した。
【０１９７】
【化７２】
0003927772.tif 000064
中間体３９
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛４−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝フェノキシ）ジメチルシラン
マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛４−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−３−シクロヘキセン−１−イル｝フェノキシ）ジメチルシラン（１１８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびエタノール（１５ｍｌ）を加えた。撹拌溶液に、パラジウム（触媒的量、活性炭上に１０％担持）を１回で加えた。その後、反応容器を排気し、水素雰囲気下においた。この工程を１０サイクル繰り返した後、水素雰囲気下に放置した。反応混合物を１７時間激しく撹拌した後、酢酸エチルで洗浄しながらセライトを通して濾過した。濾液を減圧濃縮すると、標題化合物が無色オイル（１１８ｍｇ、１００％）のジアステレオ異性体混合物として得られた。
【０１９８】
【化７３】
0003927772.tif 000065
中間体４０
（±）−メチル｛４−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキシリデン｝アセテート
マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、水素化ナトリウム（０．２０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％分散系）を入れ、これを石油エーテル（４×２０ｍｌ）で洗浄した。余剰の石油エーテルを、減圧除去した。無水テトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）を加え、撹拌溶液を０℃に冷却した。シリンジを用いてトリメチルホスホノアセテート（７５６μｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、撹拌混合物を１時間にわたり放置して室温まで温めた。混合物を０℃に冷却した後、４−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキサノン（１．００ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の溶液として加えた。淡黄色混合物を還流温度に０．７５時間加熱した後、室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍｌ）に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせたものをブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、黄色オイルが得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油エーテル、１：２ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物が黄色オイル（１．１３ｇ、９５％）として得られた。
【０１９９】
【化７４】
0003927772.tif 000066
中間体４１
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−メチル｛４−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝アセテート
マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、（±）−メチル｛４−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキシリデン｝アセテート（１．１３ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）およびエタノール（５０ｍｌ）を加えた。撹拌溶液に、パラジウム（触媒的量、活性炭上に１０％）を１回で加えた。反応容器を排気し、水素雰囲気下においた。この工程を１０サイクル繰り返した後、水素雰囲気下に放置し、続いて１７時間激しく撹拌した。反応混合物を、エタノールで洗浄しながらセライトを通して濾過し、濾液を蒸発乾固すると、標題化合物（１．１３ｇ、９９％）が無色オイルのジアステレオ異性体混合物として得られた。
【０２００】
【化７５】
0003927772.tif 000067
中間体４２
（±）−｛４−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキシリデン｝酢酸
マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、トリメチルシリルジエチルホスホノアセテート（１．０８ｍｌ、３．８３ｍｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）を加えた。撹拌溶液を０℃に冷却し、シリンジを用いてｎ−ブチルリチウム（１．８０ｍｌ、３．８３ｍｍｏｌ、シクロヘキサン中に２．２Ｍ）を５分間にわたり滴下して加えた。反応混合物を室温に放置して徐々に温め、１７時間撹拌した。シリンジを用いて、４−［（２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル）］シクロヘキサノン（７５０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の溶液として加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を、水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ、１０％ｗ／ｖ）を含む分液漏斗に注ぎ入れた。ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で１回抽出した後、濃塩酸（１０ｍｌ）を加えて水層を酸性化し、続いてジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせたものを水（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、標題化合物（４２２ｍｇ、５２％）がオイルとして得られた。
【０２０１】
【化７６】
0003927772.tif 000068
中間体４３
（±）−｛４−［２，４−ジヒドロキシフェニル］シクロヘキシリデン｝酢酸
マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、（±）−｛４−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキシリデン｝酢酸（２５ｍｇ、７４μｍｏｌ）、酸性ダウエックス樹脂（７５ｍｇ）およびメタノール（１５ｍｌ）を入れた後、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、メタノールで洗浄しながらセライト栓を通して濾過した。溶媒を減圧除去すると黄色オイル（１５ｍｇ）が得られ、これを分取ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル、３：１ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物（６．５ｍｇ、３５％）がオイルとして得られた。
【０２０２】
【化７７】
0003927772.tif 000069
中間体４４
（±）−｛４−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキシリデン｝アセトニトリル
マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、水素化ナトリウム（４０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％分散系）を加えた。水素化ナトリウムを石油エーテル（２×２０ｍｌ）で洗浄した後、余剰の溶媒を減圧除去した。１，２−ジメトキシエタン（１０ｍｌ）を加え、撹拌懸濁液を０℃に冷却した。ジエチルシアノメチルホスホネート（１０２μｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、滴下して加えた。反応混合物を、２時間にわたり放置して室温まで徐々に温めた。その後、４−［（２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル）］シクロヘキサノン（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（１０ｍｌ）中の溶液として加え、反応混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物を、水（５０ｍｌ）およびジエチルエーテル（５０ｍｌ）を含む分液漏斗に注ぎ入れた。層を分離し、水相をジエチルエーテル（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせたものをブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、オイルが得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油エーテル、１：２ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物（１４１ｍｇ、６６％）が淡黄色オイルとして得られた。
【０２０３】
【化７８】
0003927772.tif 000070
中間体４５
（±）−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシリデン］アセトニトリル
マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、（±）−｛４−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキシリデン｝アセトニトリル（１４１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびメタノール（５ｍｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、該溶液を還流温度に加熱し、水性塩酸（５ｍｌ、１．０Ｍ）を徐々に加えた。加熱を１時間続け、反応混合物を室温まで放置して冷却した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１２ｍｌ）を加えた。その後、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）に分配した。水層を酢酸エチル（３×１５ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせたものをブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油エーテル、１：１ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物が白色固体（９０ｍｇ、８８％）として得られた。
【０２０４】
【化７９】
0003927772.tif 000071
中間体４６
（±）−１−（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゼン
三フッ化ジエチルアミノ硫黄（３４μｇ）を、アルゴン雰囲気下、室温で、無水１，２−ジメトキシエタン中の（±）−３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキサノン（４０ｍｇ）の撹拌溶液に加えた。１時間後、さらに三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１７０μｇ）を加えた。４８時間後、反応混合物を水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）に分配した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせたものを硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油、１：１ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物がガム（３１ｍｇ）として得られた。
【０２０５】
【化８０】
0003927772.tif 000072
中間体４７
（±）−３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキサンカルボン酸
アセトン（１ｍｌ）中の（±）−｛３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝メタノール（５０ｍｇ）溶液を、０℃で、２Ｍ硫酸（０．６４ｍｌ）中の酸化クロム（ＶＩ）（６４ｍｇ）の撹拌溶液に３時間かけて加えた。０℃で３時間に続き室温で１６時間の後、反応混合物を水（１０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせたものを水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油、４：１ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物が無色オイル（１５ｍｇ、２９％）として得られた。
【０２０６】
【化８１】
0003927772.tif 000073
中間体４８
（±）−３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキサンカルボキサミド
トリエチルアミン（１６μｌ）およびクロロギ酸イソブチル（１４μｌ）を、アルゴン雰囲気下、０℃で、無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の（±）−３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキサンカルボン酸の撹拌溶液に加えた。３０分後、アンモニア水（０．５ｍｌ、２８％ｗ／ｗ）を加えた。反応混合物を水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）に分配した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせたものを硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させると、標題化合物（２６ｍｇ、８７％）がジアステレオ異性体混合物として得られた。
【０２０７】
【化８２】
0003927772.tif 000074
中間体４９
（±）−３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド
トリエチルアミン（１１μｌ）およびクロロギ酸イソブチル（１０μｌ）を、アルゴン雰囲気下、０℃で、無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の（±）−３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキサンカルボン酸の撹拌溶液に加えた。３０分後、ヒドロキシルアミン水溶液（０．５ｍｌ、５０ｗｔ％）を加えた。反応混合物を水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）に分配した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせたものを硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させると、標題化合物が固体（２６ｍｇ、定量的）のジアステレオ異性体混合物として得られた。
【０２０８】
【化８３】
0003927772.tif 000075
中間体５０
（±）−３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−Ｎ−エチルシクロヘキサンカルボキサミド
トリエチルアミン（１１μｌ）およびクロロギ酸イソブチル（１０μｌ）を、アルゴン雰囲気下、０℃で、無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の（±）−３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキサンカルボン酸の撹拌溶液に加えた。３０分後、エチルアミン（０．５ｍｌ、テトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液）を加えた。反応混合物を水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）に分配した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせたものを硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させると、標題化合物が固体（２４ｍｇ、定量的）のジアステレオ異性体混合物として得られた。
【０２０９】
【化８４】
0003927772.tif 000076
中間体５１
（±）−３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサノール
Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（１２０ｍｇ）および四酸化オスミウム（１００μｌ、ｔｅｒｔ−ブタノール中に２．５ｗｔ％）を、室温で、テトラヒドロフラン（０．７ｍｌ）および水（０．３ｍｌ）中の（±）−２，４−ビス（メトキシメトキシ）−１−（３−メチレンシクロヘキシル）ベンゼン（３０ｍｇ）の溶液に加えた。１６時間後、反応混合物にセライトを加え、続いて水（５ｍｌ）および過亜硫酸ナトリウム(sodium persulfite)（２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を濾過し、濾液を２Ｍ塩酸溶液でｐＨ  ４に調整し、水量を２０ｍｌに調節した。水層を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせたものをブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル）により精製すると、標題化合物が固体（３０ｍｇ、８９％）のジアステレオ異性体混合物として得られた。
【０２１０】
【化８５】
0003927772.tif 000077
中間体５２
（±）−Ｎ−｛３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝アセトアミド
トリエチルアミン（１５μｌ）および無水酢酸（１０ｍｌ）を、室温で、無水１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）中の（±）−３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキシルアミン（２９ｍｇ）の撹拌溶液に加えた。０．５時間後、反応混合物を水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）に分配し、水層を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせたものを硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させると、標題化合物が固体（２２ｍｇ、６６％）のジアステレオ異性体混合物として得られた。
【０２１１】
【化８６】
0003927772.tif 000078
中間体５３および５４
ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキサノール
ｃｉｓ−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキサノール
ホウ水素化ナトリウム（１６４ｍｇ）を、０℃で、エタノール（５０ｍｌ）中の４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキサノン（１．５７ｇ）の撹拌溶液に加えた。０℃で２時間に続き室温で１８時間の後、反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）、水（４０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）に分配し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で再抽出した。有機抽出物を合わせたものをブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油、３：１７ｖ／ｖ）を用いて精製すると、ｔｒａｎｓ形の標題化合物が白色固体（５４６ｍｇ、３５％）として、ｃｉｓ形の標題化合物が白色固体（８３ｍｇ、５％）として得られた。
【０２１２】
【化８７】
0003927772.tif 000079
中間体５５
ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル４−（ジメチルアミノ）ベンゾエート
トリエチルアミン（２０μｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒的量）および塩化４−ジメチルアミノベンゾイル（２６ｍｇ）を、アルゴン雰囲気下、室温で、乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）中のｔｒａｎｓ−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキサノール（３０ｍｇ）の撹拌溶液に加えた。２４時間後、溶媒を減圧除去し、残渣を水（１０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）に分配した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせたものをブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油、１：２４ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物が白色固体（１８ｍｇ、４５％）として得られた。
【０２１３】
【化８８】
0003927772.tif 000080
中間体５６
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキサンカルボン酸
二クロム酸ピリジニウム（１４６ｍｇ）を、アルゴン雰囲気下、室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中のｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−［４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］メタノール（５０ｍｇ）の撹拌溶液に加えた。２４時間後、反応混合物を水（２０ｍｌ）とジエチルエーテル（３０ｍｌ）に分配した。層を分離し、水層をジエチルエーテル（２×３０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせたものを硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油、１：９ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物がクリーム色の固体（２３ｍｇ、４４％）として得られた。
【０２１４】
【化８９】
0003927772.tif 000081
中間体５７
ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシルエチルカルバメート
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９９μｌ）およびイソシアン酸エチル（９０μｌ）を、アルゴン雰囲気下、室温で、乾燥ジクロロエタン（１ｍｌ）中のｔｒａｎｓ−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキサノール（５０ｍｇ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を４０℃に１２０時間加熱し、水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせたものを硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油、１：２ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物が固体（５５ｍｇ、９５％）として得られた。
【０２１５】
【化９０】
0003927772.tif 000082
中間体５８
ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシルシクロヘキシルカルバメート
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９９μｌ）およびイソシアン酸シクロヘキシル（１２８μｌ）を、アルゴン雰囲気下、室温で、乾燥ジクロロエタン（１ｍｌ）中の４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキサノール（５０ｍｇ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を４０℃に１２０時間加熱し、水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせたものを硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油、１：２ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物が淡黄色固体（３０ｍｇ、４７％）として得られた。
【０２１６】
【化９１】
0003927772.tif 000083
中間体５９
ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノール
マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン（１８ｍｇ）を加えた。エタノール（５ｍｌ）を加えた後、ホウ水素化ナトリウム（３．３ｍｇ）を加え、反応混合物を１６時間撹拌した。水性ＨＣｌ（２０ｍｌ、１Ｍ）を加えた後、酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え、有機相を取り出してブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、続いて減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油エーテル、６０：４０ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物（１４ｍｇ、７８％）が白色固体として得られた。
【０２１７】
【化９２】
0003927772.tif 000084
中間体６０
ｃｉｓ−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシルメタンスルホネート
ｃｉｓ−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキサノール（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、ジクロロメタン（１０ｍｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（９６μｌ、０．６９ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（触媒的量）を加えた。フラスコにアルゴンをパージし、メタンスルホニルクロリド（５３μｌ、０．６９ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。さらに２４時間撹拌を続け、反応混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタン（４×２０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせたものをブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油、１：９）により精製すると、標題化合物がオイル（１９４ｍｇ、８２％）として得られた。
【０２１８】
【化９３】
0003927772.tif 000085
中間体６１
［４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］メチルプロピオネート
４−ジメチルアミノピリジン（触媒的量）、トリエチルアミン（６８μｌ）および塩化プロピオニル（４２μｌ）を、アルゴン雰囲気下、室温で、無水ジクロロメタン（３ｍｌ）中の［４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］メタノールの撹拌溶液に加えた。１６時間後、反応混合物を水（１０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせたものを硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油、１：１９ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物が黄色オイルのジアステレオ異性体混合物（１１４ｍｇ、９２％）として得られた。
【０２１９】
【化９４】
0003927772.tif 000086
中間体６２および６３
エチル４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレートのジアステレオ異性体
スターラーバーを備えた丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（６ｍｌ）、エチルビニルエーテル（０．２８ｍｌ、２．９２ｍｍｏｌ）を入れ、−７８℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１ｍｌ、１．７Ｍ、１．７ｍｍｏｌ）溶液を滴下して加え、フラスコを０℃になるまで放置した。該フラスコを、明黄色が消えるまでこの温度で維持した後、再び−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（４ｍｌ）中の４−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキサノン（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下して加えた。３０分後、含水ＴＨＦ（５ｍｌのＴＨＦ中に０．５ｍｌの水）を加えて反応を止め、水（１０ｍｌ）に注ぎ入れ、ジエチルエーテル（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせたものをブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。この残渣をメタノール（４０ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却し、溶液にオゾン化酸素を１０分間通した。この後、該溶液に酸素を通すことにより、余剰オゾンを除去した。反応混合物を室温まで放置して温め、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油、１：６）により精製すると、標題化合物が得られた。最初に溶出したジアステレオ異性体（３１ｍｇ、１１％）；
【０２２０】
【化９５】
0003927772.tif 000087
２番目に溶出したジアステレオ異性体（３２ｍｇ、１２％）；
【０２２１】
【化９６】
0003927772.tif 000088
中間体６４
４−｛２，４−ビス［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシ］フェニルシクロヘキサノンオキシム
マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、４−｛２，４−ビス［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシ］フェニルシクロヘキサノン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびエタノール（５ｍｌ）を加えた。撹拌懸濁液に、塩酸ヒドロキシルアミン（３２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０３μｌ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた後、溶液を還流温度で２．５時間加熱した。溶液を室温まで放置して冷却した後、減圧下で蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）に分配し、層を分離した。水層を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせたものをブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。標題化合物を、白色物として単離した（１０３ｍｇ、１００％）。
【０２２２】
【化９７】
0003927772.tif 000089
実施例１
４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−シクロヘキセン−１−オン
マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、８−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシ−７−エン（１．５０ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）およびメタノール（３０ｍｌ）を入れた。撹拌溶液に水性塩酸（３０ｍｌ、１．０Ｍ）を加え、該溶液を還流温度に１．５時間加熱した。室温に冷却後、飽和水性重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）を加え、層を分離した。水層を酢酸エチル（４×２０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせたものをブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られたオイルをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油エーテル、１：３ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物が黄色固体（３２３ｍｇ、３７％）として得られた。
【０２２３】
【化９８】
0003927772.tif 000090
実施例２ａ
４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン
マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、８−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（１．３０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびメタノール（１５ｍｌ）を加えた。得られた撹拌溶液に、水性ＨＣｌ（１５ｍｌ、１Ｍ）を１回で加えた。室温で１時間撹拌した後、該酸に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えて反応を止めた。１０分間激しく撹拌した後、反応混合物を分液漏斗に移し、相を分離し、水相を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせたものをブラインで洗浄し、溶媒を蒸発させた。わずかに湿った状態の粗製生成物に、メタノール（３０ｍｌ）および酸性イオン交換樹脂（４ｇ）を加えた。得られた混合物を、撹拌しながら還流下で５時間加熱した。酢酸エチルで洗浄しながらセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）栓を通して濾過し、続いて溶媒を減圧除去すると、橙色オイルが得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油エーテル、１：１ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物が白色粉末（０．５４ｇ、６８％）として得られた。
【０２２４】
【化９９】
0003927772.tif 000091
実施例２ｂ
４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン
マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシ−８−イル）−１，３−ベンゼンジオール（１１．３ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）、アセトン（２５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を入れた。撹拌溶液にｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１．１４ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を１回で加えた後、反応混合物を還流温度に８時間加熱した。反応混合物を室温まで放置して冷却した後、アセトンの大部分を減圧除去し、残留混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）に分配した。水層を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせたものをブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、灰色がかった白色の粉末が得られた。該粉末をジクロロメタン（１００ｍｌ）で洗浄し、余剰溶媒を減圧除去した後、目的生成物（９．３０ｇ、１００％）が灰色がかった白色の粉末として得られた。
【０２２５】
【化１００】
0003927772.tif 000092
実施例３
４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンオキシム
マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、無水エタノール（５ｍｌ）、トリエチルアミン（１０２ｍｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（５１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下で３時間加熱し、続いて減圧下で蒸発させた。得られ固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油エーテル、３５：６５ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物が白色短針状物（１０７ｍｇ、１００％）として得られた。
【０２２６】
【化１０１】
0003927772.tif 000093
実施例４
Ｏ−メチル−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンオキシム
マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン（２１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、無水エタノール（３ｍｌ）、酢酸ナトリウム（１６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および塩酸Ｏ−メチルヒドロキシルアミン（９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下で６時間加熱し、続いて酢酸エチル（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）に分配した。有機層を無水硫酸カルシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させると、無色オイルが得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油エーテル、１：１ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物が白色固体（１１ｍｇ、４７％）として得られた。
【０２２７】
【化１０２】
0003927772.tif 000094
実施例５
Ｏ−ベンジル−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンオキシム
マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン（２１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、無水エタノール（３ｍｌ）、酢酸ナトリウム（１７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および塩酸Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（１８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下で６時間加熱し、続いて酢酸エチル（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）に分配した。有機層を無水硫酸カルシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させると、淡桃色オイルが得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油エーテル、１：１ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物が無色オイル（１１ｍｇ、３２％）として得られた。
【０２２８】
【化１０３】
0003927772.tif 000095
実施例６
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オン
３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−２−シクロヘキセン−１−オン（５０ｍｇ）を、酸性イオン交換樹脂（５００ｍｇ）を含むメタノール（４ｍｌ）中で５０℃に加熱した。２時間後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、エーテル／石油エーテル、９：１ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物が黄色固体（３１ｍｇ、７６％）として得られた。
【０２２９】
【化１０４】
0003927772.tif 000096
実施例７
（±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン
酸性イオン交換樹脂（３００ｍｇ）を含むメタノール（４ｍｌ）中の（±）−３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキサノン（３５ｍｇ）を５０℃で６時間撹拌した後、室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を、水（２滴）を含むアセトン（４ｍｌ）中に再溶解し、５０℃で８時間撹拌した後、室温で６４時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル、１：１ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物が、環化形と非環化形の平衡混合物を含む白色固体（３１ｍｇ、７６％）として得られた。
【０２３０】
【化１０５】
0003927772.tif 000097
実施例８
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オンオキシム
３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−２−シクロヘキセン−１−オンオキシム（０．１ｇ）を、酸性イオン交換樹脂（０．３ｇ）を含むメタノール（５ｍｌ）中で５０℃に加熱した。４時間後、混合物を濾過し、樹脂をアンモニア溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、減圧下で蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油エーテル、３：２ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物が黄色固体（０．０５８ｇ、８１％）として得られた。
【０２３１】
【化１０６】
0003927772.tif 000098
実施例９
（±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンオキシム
（±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン（１３ｍｇ）、塩酸ヒドロキシルアミン（０．００６５ｇ）およびトリエチルアミン（１６μｌ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）中で８０℃に加熱した。３時間後、反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル、３：２ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物が白色固体（１２ｍｇ、８６％）として得られた。
【０２３２】
【化１０７】
0003927772.tif 000099
実施例１０
（±）−４−［３−（１−ピペラジニル）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼンジオールトリフルオロ酢酸塩
（±）−１−｛３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝ピペラジン（３５ｍｇ）を、酸性イオン交換樹脂（０．３ｇ）を含むメタノール中で５時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、樹脂をメタノールとアンモニア水で洗浄し、濾液と洗浄液を合わせたものを減圧濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、標題化合物が灰色がかった白色の固体（１４ｍｇ、３８％）として得られた。
【０２３３】
【化１０８】
0003927772.tif 000100
実施例１１
（±）−Ｎ−［３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メタンスルホンアミド
（±）−Ｎ−｛３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド（３４ｍｇ）を、酸性イオン交換樹脂（０．３ｇ）を含むメタノール（２ｍｌ）中で５時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、樹脂をメタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせたものを減圧下で蒸発させ、粗製残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、標題化合物のジアステレオ異性体混合物が淡桃色固体（１０ｍｇ、３８％）として得られた。
【０２３４】
【化１０９】
0003927772.tif 000101
実施例１２
（±）−４−［３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼンジオール
（±）−｛３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝メタノール（３５ｍｇ）を、酸性イオン交換樹脂（３５０ｍｇ）を含むメタノール（３．５ｍｌ）中、５０℃で加熱した。６時間後、混合物を濾過し、樹脂を酢酸エチルで洗浄し、濾液と洗浄液を合わせたものを減圧下で蒸発させた。粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油、１：１ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物のジアステレオ異性体混合物が白色固体（２ｍｇ、８％）として得られた。
【０２３５】
【化１１０】
0003927772.tif 000102
実施例１３
（±）−４−［３−（ヒドロキシアミノ）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼンジオールトリフルオロ酢酸塩
ｃｉｓ−Ｎ−｛３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝ヒドロキシルアミン（０．０１５ｇ）を、酸性イオン交換樹脂（０．３ｇ）を含むメタノール（２ｍｌ）中で５時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、樹脂をアンモニア水とメタノールで洗浄し、濾液と洗浄液を合わせたものを減圧濃縮した。粗製残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、標題化合物が灰色がかった白色の固体（０．００５ｇ、４６％）として得られた。
【０２３６】
【化１１１】
0003927772.tif 000103
実施例１４
４−（４−メチレンシクロヘキシル）−１，３−ベンゼンジオール
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル−［３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（４−メチレンシクロヘキシル）フェノキシ］（イソプロピル）ジメチルシラン（４０ｍｇ）の撹拌溶液に、室温でフッ化テトラブチルアンモニウム（２３０μｌ）を加えた。２４時間後、さらにフッ化テトラブチルアンモニウム（５０μｌ）を加え、２時間後に溶媒を減圧除去した。残渣を水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせたものをブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油、２：３ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物が白色固体（１７ｍｇ、９０％）として得られた。
【０２３７】
【化１１２】
0003927772.tif 000104
実施例１５
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−［４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼンジオール
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−［４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］メタノール（２４ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．１２ｍｌ、ＴＨＦ中に１．０Ｍ）を加えた。得られた溶液を室温で１５時間撹拌した後、酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２ｍｌ）に分配した。水相を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせたものをブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル：石油エーテル、１：１ｖ／ｖで溶離）により精製すると、目的化合物（７ｍｇ、５９％）が白色固体として得られた。
【０２３８】
【化１１３】
0003927772.tif 000105
実施例１６
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−１，３−ベンゼンジオール
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−メチルシクロヘキサノール（２９ｍｇ）をＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．１４ｍｌ、ＴＨＦ中に１．０Ｍ）を撹拌しながら１回で加えた。得られた溶液を１７時間撹拌した後、酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（５ｍｌ）に分配した。水相を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせたものをブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル：石油エーテル、１：１９ｖ／ｖから徐々に極性を３：７ｖ／ｖに大きくして溶離）により精製すると、標題生成物がそれぞれ１，４−ｃｉｓ形（５ｍｇ、３６％）および１，４−ｔｒａｎｓ形（９ｍｇ、６４％）のジアステレオ異性体（白色固体）として得られた。
【０２３９】
【化１１４】
0003927772.tif 000106
実施例１７
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］アセトアミド（１５ｍｇ、３１μｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）およびフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（９３μｌ、９３μｍｏｌ、テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液）を加えた。得られた溶液を３時間撹拌した。フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（９０μｌ、９０μｍｏｌ、テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液）を加え、溶液をさらに６４時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加え、溶媒を減圧除去した。残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（５ｍｌ）に分配し、水層を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせたものをブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、メタノール／ジクロロメタン、１：９９ｖ／ｖ）により精製すると、油状固体（６ｍｇ）が得られ、これはＮＭＲによると異性体混合物であった。ＨＰＬＣによりさらに精製すると、標題化合物（０．５ｍｇ、６％）がジアステレオ異性体混合物の無色オイルとして得られた。
【０２４０】
【化１１５】
0003927772.tif 000107
実施例１８
（±）−Ｏ−メチル−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンオキシム
（±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン（２２ｍｇ）、塩酸メトキシルアミン（１８ｍｇ）および酢酸ナトリウム（１８ｍｇ）を、エタノール中で加熱還流した。６時間後、さらに塩酸メトキシルアミン（３６ｍｇ）および酢酸ナトリウム（３６ｍｇ）を加え、混合物を還流下でさらに１時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）に分配した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせたものを硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油、１：１ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物が異性体混合物（１８ｍｇ、７２％）として得られた。
【０２４１】
【化１１６】
0003927772.tif 000108
実施例１９
（±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−メチルシクロヘキサノール
塩化メチルマグネシウム（０．１３２ｍｌ、テトラヒドロフラン中の２２％ｗ／ｗ溶液）を、アルゴン雰囲気下、０℃で、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の（±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン（２０ｍｇ）の溶液に加えた。１６時間後、希塩酸（１ｍｌ）を滴下して加え、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）とブライン（５０ｍｌ）に分配した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせたものを硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、標題化合物が白色固体（６ｍｇ、２８％）として得られた。
【０２４２】
【化１１７】
0003927772.tif 000109
実施例２０
（±）−Ｏ−ベンジル−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンオキシム
（±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン（３０ｍｇ）、塩酸Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（４６ｍｇ）および酢酸ナトリウム（２４ｍｇ）を、エタノール（３ｍｌ）中で加熱還流した。１６時間後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）とブライン（５０ｍｌ）に分配した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせたものを硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、標題化合物の幾何異性体混合物が灰色がかった白色の固体（１２ｍｇ、２６％）として得られた。
【０２４３】
【化１１８】
0003927772.tif 000110
実施例２１
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−シクロペンテノンオキシム
３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン（２０ｍｇ）を、酸性イオン交換樹脂（１００ｍｇ）を含むＭｅＯＨ（４ｍｌ）中、５０℃で３時間加熱した。反応混合物を濾過し、樹脂を酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油、７：３ｖ／ｖ）により精製すると、３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−シクロペンテン−１−オン（１１ｍｇ、７９％）が得られた。３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−シクロペンテン−１−オン（６ｍｇ）、塩酸ヒドロキシルアミン（３．３ｍｇ）およびトリエチルアミン（６．６μｌ）を、エタノール（３ｍｌ）中で３時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）に分配した。水相を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせたものをブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油、１：１ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物が黄色固体の主要異性体（４ｍｇ、６２％）１種として得られた。該主要異性体について報告されたデータ：
【０２４４】
【化１１９】
0003927772.tif 000111
実施例２２
（±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロペンタノン
（±）−３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロペンタノン（８ｍｇ）を、酸性イオン交換樹脂（０．１ｇ）を含むＭｅＯＨ（３ｍｌ）中、５０℃で３時間加熱した。反応混合物を濾過し、樹脂を酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル）により精製すると、標題化合物が白色固体（３．８ｍｇ、７０％）として得られた。
【０２４５】
【化１２０】
0003927772.tif 000112
実施例２３
（±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロペンタノンオキシム
（±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロペンタノン（５ｍｇ）、塩酸ヒドロキシルアミン（２．７ｍｇ）およびトリエチルアミン（５．４μＭ）を、ＥｔＯＨ（４ｍｌ）中で３時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）に分配した。水相を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせたものをブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油、４：１ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物が白色固体の異性体混合物（３．８ｍｇ、７１％）として得られた。
【０２４６】
【化１２１】
0003927772.tif 000113
実施例２４
ｃｉｓ−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−１−ブタンスルホンアミド
マグネティックスターラーを備え、ｃｉｓ−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシルアミン（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（８ｍｌ）を入れた丸底フラスコに、室温でトリエチルアミン（９６μｌ、０．７０ｍｍｏｌ）および塩化ｎ−ブチルスルホニル（５５μｌ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。４−ジメチルアミノピリジン（結晶３個）を加え、該混合物を１７時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ、０．４０Ｍ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。層を分配し、水層をジクロロメタン（１５ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせたものをブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。その後、得られた固体をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）および酢酸（０．１５ｍｌ）に溶解し、続いてフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム水和物（３６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、酢酸エチル（１０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）を加えた。層を分配し、水層を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせたものをブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、オイルが残留した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油エーテル、１：１０の後１：１ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物（４０ｍｇ、３５％）が白色固体として得られた。
【０２４７】
【化１２２】
0003927772.tif 000114
実施例２５
ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メタンスルホンアミド
マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、ｔｒａｎｓ−Ｎ−［４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］メタンスルホンアミド（３２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）を加えた。撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を加えた。その後、撹拌反応混合物を１８時間加熱還流し、続いて室温に冷却した。トルエン（７０ｍｌ）を加え、溶媒を減圧除去した。その後、メタノール（５０ｍｌ）を残渣に加え、溶媒を減圧除去した。得られたオイルをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油エーテル、１：３、１：２の後１：１ｖ／ｖ）により精製すると、標題生成物（１１５ｍｇ、７１％）が白色固体として得られた。
【０２４８】
【化１２３】
0003927772.tif 000115
実施例２６
ｃｉｓ−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メタンスルホンアミド
マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、ｃｉｓ−Ｎ−［４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］メタンスルホンアミド（４４ｍｇ、１００μｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（４ｍｌ）を加えた。撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（１０μｌ、１２０μｍｏｌ）、トリエチルアミン（２８μｌ、２００μｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジンの結晶３個を加えた。その後、反応混合物を１７時間撹拌しながら放置した。その後、反応混合物を水性水酸化ナトリウム（５ｍｌ、０．２Ｍ）とジクロロメタン（５ｍｌ）に分配した。水相をジクロロメタン（２×５ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせたものをブライン（７ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、ガムが得られた。このガムをジクロロメタン（６ｍｌ）に溶解した後、水（３ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を加え、混合物を１７時間撹拌しながら放置した。反応混合物をトルエン（１５ｍｌ）で希釈し、溶媒を減圧除去した。トルエン（１５ｍｌ）をさらに加え、減圧下で蒸発させた。メタノールを用いて残留トリフルオロ酢酸を共沸除去すると、ガム（３８ｍｇ）が得られた。残渣をジクロロメタン（４．５ｍｌ）とメタノール（４．５ｍｌ）に溶解した後、水（３ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を加えた。該反応混合物を、室温で６４時間撹拌した。反応混合物をトルエン（１５ｍｌ）で希釈し、溶媒を減圧除去した。トルエン（１５ｍｌ）をさらに加え、減圧下で蒸発させた。メタノールを用いて残留トリフルオロ酢酸を共沸除去するとオイル（２８ｍｇ）が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油エーテル、１：３、１：２の後１：１ｖ／ｖを用いる勾配溶離）により精製すると、標題化合物（１３ｍｇ、８１％）が白色固体として得られた。
【０２４９】
【化１２４】
0003927772.tif 000116
実施例２７
４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼンジオール
マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛４−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝フェノキシ）ジメチルシラン（１１８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍｌ）および酸性Ｄｏｗｅｘ（登録商標）樹脂（５００ｍｇ）を加えた。反応混合物を還流温度に５時間加熱した後、室温に冷却し、酢酸エチル洗浄しながらセライト栓を通して濾過した。濾液をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油エーテル、２：３ｖ／ｖ）により精製すると白色固体（４４ｍｇ）が得られ、これをさらにＨＰＬＣにより精製した。標題化合物を、白色固体（１２ｍｇ、１７％）として単離した。
【０２５０】
【化１２５】
0003927772.tif 000117
実施例２８
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−メチル［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アセテート
マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−メチル｛４−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝アセテート（１．００ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）を加えた。撹拌溶液を還流温度に加熱し、水性塩酸（２０ｍｌ、１Ｍ）のアリコート（４×５ｍｌ）を１０分間隔で加えた。２時間後、反応混合物を室温に冷却し、飽和水性重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）を加えた。反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（３０ｍｌ）を含む分液漏斗に注ぎ入れた。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせたものをブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、白色固体が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油エーテル、１：２ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物（０．５１ｇ、６９％）がジアステレオ異性体混合物として得られた。
【０２５１】
【化１２６】
0003927772.tif 000118
実施例２９
ｔｒａｎｓ−メチル［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アセテート
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−メチル［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アセテート（２５ｍｇ）を、ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、３０：７０−８０：２０、２０分間アイソクラチック）により精製すると、標題化合物が白色固体として得られた。
【０２５２】
【化１２７】
0003927772.tif 000119
実施例３０
ｃｉｓ−メチル［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アセテート
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−メチル［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アセテート（２５ｍｇ）を、ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、３０：７０−８０：２０、２０分間アイソクラチック）により精製すると、標題化合物が白色固体として得られた。
【０２５３】
【化１２８】
0003927772.tif 000120
実施例３１
ｔｒａｎｓ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］酢酸
ｔｒａｎｓ−メチル［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アセテート（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および水（４ｍｌ）を含む２５ｍｌ丸底フラスコに、水酸化ナトリウム（３２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４０℃に１時間加熱した。該溶液を、酢酸エチル（１５ｍｌ）と水（１０ｍｌ）を含む分液漏斗に注ぎ入れた。その後、水層に水性塩酸（１０ｍｌ、１．０Ｍ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えた。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせたものをブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、標題化合物（３４ｍｇ、６０％）が固体として得られた。
【０２５４】
【化１２９】
0003927772.tif 000121
実施例３２
ｃｉｓ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］酢酸
ｃｉｓ−メチル［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アセテート（１０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）および水（４ｍｌ）を含む２５ｍｌ丸底フラスコに、水酸化ナトリウム（５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４０℃に１時間加熱した。該溶液を、酢酸エチル（１５ｍｌ）と水（１０ｍｌ）を含む分液漏斗に注ぎ入れた。その後、水層に水性塩酸（１０ｍｌ、１．０Ｍ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えた。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせたものをブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、標題化合物（５ｍｇ、５５％）が固体として得られた。
【０２５５】
【化１３０】
0003927772.tif 000122
実施例３３
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］酢酸
マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、｛４−［２，４−ジヒドロキシフェニル］シクロヘキシリデン｝酢酸（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびエタノール（１５ｍｌ）を加えた。撹拌溶液に、パラジウム（触媒的量、活性炭上に１０％）を１回で加えた。反応容器を排気した後、水素雰囲気下においた。これを１０回繰り返した後、水素雰囲気下、室温で１７時間撹拌した。反応混合物を、エタノールで洗浄しながらセライト栓を通して濾過した。溶媒を減圧除去すると、標題化合物（５０ｍｇ、１００％）が淡黄色オイルとして得られた。
【０２５６】
【化１３１】
0003927772.tif 000123
実施例３４
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アセトニトリル
マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコに、｛４−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキシリデン｝アセトニトリル（４０８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）を加えた。得られた溶液を還流温度に加熱し、水性塩酸（２０ｍｌ、１．０Ｍ）を加えた。溶液を１時間加熱した後冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加えた。混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（２０ｍｌ）に分配し、水層を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせたものをブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、オイルが得られた。マグネティックスターラーを備えた５０ｍｌ丸底フラスコに、粗製［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロへキシリデン］アセトニトリル（約２２４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびエタノール（１５ｍｌ）を加えた。撹拌溶液に、パラジウム（触媒的量、活性炭上に１０％）を１回で加えた。反応容器を排気した後、水素雰囲気下においた。この工程を１０回繰り返した後、反応混合物を水素雰囲気下に放置した。１７時間激しく撹拌し続けた後、反応混合物を、メタノールで洗浄しながらセライトを通して濾過した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油エーテル、１：１ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物（２２６ｍｇ、２段階で８０％）が無色オイルとして得られた。
【０２５７】
【化１３２】
0003927772.tif 000124
実施例３５
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−［４−（２−アミノエチル）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼンジオールヒドロクロリド
（Ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アセトニトリル（２１４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、エタノール（２５ｍｌ）およびクロロホルム（１ｍｌ）をボンベに入れ、酸化白金（ＩＶ）（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。ボンベを高圧水素化装置に入れ、水素雰囲気下、約５０ｐｓｉで４時間振とうした。反応混合物を、メタノール（３０ｍｌ）で洗浄しながらセライト栓を通して濾過した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で洗浄すると、標題化合物（１６１ｍｇ、６４％）が黄色オイルとして得られた。
【０２５８】
【化１３３】
0003927772.tif 000125
実施例３６
（±）−４−（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）−１，３−ベンゼンジオール
（±）−１−（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゼン（３０ｍｇ）、メタノール（２ｍｌ）および酸性イオン交換樹脂（２００ｍｇ）の混合物を、還流下で４時間加熱した。反応混合物を濾過し、樹脂をメタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせたものを減圧下で蒸発させ、粗製残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、標題化合物が固体（５ｍｇ、２３％）として得られた。
【０２５９】
【化１３４】
0003927772.tif 000126
実施例３７
（±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
（±）−３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキサンカルボキサミド（２２ｍｇ）、メタノール（２ｍｌ）および酸性イオン交換樹脂（３００ｍｇ）を、還流下で５時間加熱した。反応混合物を濾過し、樹脂をメタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせたものを減圧下で蒸発させ、粗製残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、標題化合物が白色固体（５ｍｇ、３１％）として得られた。
【０２６０】
【化１３５】
0003927772.tif 000127
実施例３８
（±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド
（±）−３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝メタノール（２５ｍｇ）、メタノール（２ｍｌ）および酸性イオン交換樹脂（３００ｍｇ）を、還流下で４時間加熱した。反応混合物を濾過し、樹脂をメタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせたものを減圧下で蒸発させ、粗製残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、標題化合物が固体（５ｍｇ、２７％）として得られた。
【０２６１】
【化１３６】
0003927772.tif 000128
実施例３９
（±）−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−エチルシクロヘキサンカルボキサミド
（±）−３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−Ｎ−エチルシクロヘキサンカルボキサミド（２５ｍｇ）、メタノール（２ｍｌ）および酸性イオン交換樹脂（３００ｍｇ）を、４時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、樹脂をメタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせたものを減圧下で蒸発させ、粗製残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、標題化合物が固体（２ｍｇ、１２％）として得られた。
【０２６２】
【化１３７】
0003927772.tif 000129
実施例４０
（±）−４−［３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼンジオール
（±）−３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサノール（２９ｍｇ）、メタノール（２ｍｌ）および酸性イオン交換樹脂（３００ｍｇ）を、還流下で３時間加熱した。反応混合物を濾過し、樹脂をメタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせたものを減圧下で蒸発させ、粗製残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、標題化合物がクリーム色固体（５ｍｇ、２４％）として得られた。
【０２６３】
【化１３８】
0003927772.tif 000130
実施例４１
（±）−Ｎ−［３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アセトアミド
（±）−Ｎ−｛３−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキシル｝アセトアミド（２０ｍｇ）、メタノール（２ｍｌ）および酸性イオン交換樹脂（３００ｍｇ）を、還流下で３時間加熱した。反応混合物を濾過し、樹脂をメタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせたものを減圧下で蒸発させ、粗製残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、標題化合物が固体（５ｍｇ、３４％）として得られた。
【０２６４】
【化１３９】
0003927772.tif 000131
実施例４２
ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル）４−（ジメチルアミノ）ベンゾエート
ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル４−（ジメチルアミノ）ベンゾエート（１８ｍｇ）、メタノール（５ｍｌ）およびアンバーリスト（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）フッ化物樹脂（０．５ｇ）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油、２：３ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物が白色固体（８ｍｇ、７３％）として得られた。
【０２６５】
【化１４０】
0003927772.tif 000132
実施例４３
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサンカルボン酸
フッ化テトラブチルアンモニウム（０．１２ｍｌ）を、アルゴン雰囲気下、室温で、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキサンカルボン酸（２２ｍｇ）の撹拌溶液に加えた。２４時間後、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせたものを硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油、７：１ｖ／ｖ、＜１％酢酸）により精製すると、標題化合物が橙色固体（１０ｍｇ、８９％）として得られた。
【０２６６】
【化１４１】
0003927772.tif 000133
実施例４４
ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシルエチルカルバメート
ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシルエチルカルバメート（１８ｍｇ）、メタノール（１０ｍｌ）およびアンバーリスト（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）フッ化物樹脂（０．３ｇ）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油、１：３ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物が白色固体（２４ｍｇ、８７％）として得られた。
【０２６７】
【化１４２】
0003927772.tif 000134
実施例４５
ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシルシクロヘキシルカルバメート
ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシルシクロヘキシルカルバメート（２８ｍｇ）、メタノール（１０ｍｌ）およびアンバーリスト（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）フッ化物樹脂（０．３ｇ）の混合物を、室温で７２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油、１：３ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物が白色固体（６ｍｇ、３６％）として得られた。
【０２６８】
【化１４３】
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実施例４６〜５３の一般的調製方法
スターラーバーを備えた丸底フラスコに、ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノール（２０８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍｌ）、トリエチルアミン（１．４ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（触媒的量）を入れた。フラスコにアルゴンをパージし、撹拌しながら適切な酸塩化物（５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その後、反応混合物を２４時間放置した。続いて、反応混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、塩酸（１０ｍｌ、２Ｍ水溶液）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）の混合物中に懸濁させ、水（５ｍｌ）中の炭酸セシウム（６８５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。標題化合物への完全な転化がＴＬＣ分析により示されるまで、反応混合物を５０℃で加温した。反応溶液を、最初の体積の約１／４になるまで濃縮し、水（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせたものをブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油）を用いて精製した。
実施例４６
ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾエート
上記一般的方法に記載したように、標題化合物をオイル（１８０ｍｇ、４９％）として単離した。
【０２６９】
【化１４４】
0003927772.tif 000136
実施例４７
ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−フルオロベンゾエート
上記一般的方法に記載したように、標題化合物を白色固体（１３３ｍｇ、４０％）として単離した。
【０２７０】
【化１４５】
0003927772.tif 000137
実施例４８
ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−トリフルオロメチルベンゾエート
上記一般的方法に記載したように、標題化合物を白色固体（２６１ｍｇ、６９％）として単離した。
【０２７１】
【化１４６】
0003927772.tif 000138
実施例４９
ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−メトキシベンゾエート
上記一般的方法に記載したように、標題化合物を白色固体（２４８ｍｇ、７３％）として単離した。
【０２７２】
【化１４７】
0003927772.tif 000139
実施例５０
ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−メチルベンゾエート
上記一般的方法に記載したように、標題化合物を白色固体（７５ｍｇ、２３％）として単離した。
【０２７３】
【化１４８】
0003927772.tif 000140
実施例５１
ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル４−クロロベンゾエート
上記一般的方法に記載したように、標題化合物を白色固体（２３０ｍｇ、６７％）として単離した。
【０２７４】
【化１４９】
0003927772.tif 000141
実施例５２
ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル３，４−ジメチルベンゾエート
上記一般的方法に記載したように、標題化合物を白色固体（８４ｍｇ、２５％）として単離した。
【０２７５】
【化１５０】
0003927772.tif 000142
実施例５３
ｔｒａｎｓ−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル３，４−ジクロロベンゾエート
上記一般的方法に記載したように、標題化合物を白色固体（３０４ｍｇ、８０％）として単離した。
【０２７６】
【化１５１】
0003927772.tif 000143
実施例５４
ｔｒａｎｓ−４−［４−（フェニルスルファニル）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼンジオール
チオフェノール（３０μｌ、０．２９ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（４４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）を含む丸底フラスコを、４０℃で１時間加温した。これに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中のｃｉｓ−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシルメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。該反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせたものをブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油、１：３）により精製すると、標題化合物（２３ｍｇ、４０％）が灰色がかった白色の固体として得られた。
【０２７７】
【化１５２】
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実施例５５
ｔｒａｎｓ−４−［４−（フェニルスルホニル）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼンジオール
ｔｒａｎｓ−４−［４−（フェニルスルファニル）シクロヘキシル］−１，３−ベンゼンジオール（１８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２ｍｌ）を含む丸底フラスコを０℃に冷却し、撹拌しながらｍ−クロロ過安息香酸（５０〜６０％、４１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この温度で３０分後、反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（５ｍｌ）に注ぎ入れ、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）とジクロロメタン（１０ｍｌ）に分配した。水相をジクロロメタン（２×１０ｍｌ）でさらに抽出し、有機抽出物を合わせたものをブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油、３０：７０）により精製すると、標題化合物（６ｍｇ、３０％）が灰色がかった白色の固体として得られた。
【０２７８】
【化１５３】
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実施例５６
［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］メチルプロピオネート
［４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］メチルプロピオネート（１１０ｍｇ）、メタノール（１０ｍｌ）およびアンバーリスト（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）フッ化物樹脂（０．４ｇ）の混合物を、室温で７２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油、１：２ｖ／ｖ）により精製すると、標題化合物がクリーム色固体のジアステレオ異性体混合物（４４ｍｇ、７３％）として得られた。
【０２７９】
【化１５４】
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実施例５７および５８
エチル４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレートのジアステレオ異性体
メタノール（２ｍｌ）中のエチル４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレートの異性体１種（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、アンバーリスト（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）Ａ−２６（１００ｍｇ）と一緒に１８時間素早く撹拌した。この後、反応混合物を濾過した。その後、樹脂を、メタノール（２ｍｌ）と氷酢酸（５滴）の溶液中で１時間素早く撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を合わせたものを減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油、２：１）により精製すると、標題化合物（３ｍｇ、２１％）が白色固体として得られた。
【０２８０】
【化１５５】
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メタノール（２ｍｌ）中のエチル４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレートの他の異性体（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、アンバーリスト（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）Ａ−２６（１００ｍｇ）と一緒に１８時間素早く撹拌した。この後、反応混合物を濾過した。その後、樹脂を、メタノール（２ｍｌ）と氷酢酸（５滴）の溶液中で１時間素早く撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を合わせたものを減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油、２：１）により精製すると、標題化合物（５ｍｇ、３４％）が白色固体として得られた。
【０２８１】
【化１５６】
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実施例５９
Ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−４−［４−（ヒドロキシアミノ）シクロヘキシル］−１，３，ベンゼンジオール
酢酸（３ｍｌ）中の４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンオキシム（９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シアノホウ水素化ナトリウム（２８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を１回で加えた。１６時間撹拌した後、シアノホウ水素化ナトリウム（２８ｍｇ）をさらに加え、さらに４８時間撹拌し続けた。反応混合物を水（３ｍｌ）と酢酸エチル（２５ｍｌ）の混合物中に注ぎ入れ、３０分間撹拌した。該溶液を分配し、水層を酢酸エチル（５×１０ｍｌ）でさらに抽出した。有機物を合わせたものをブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。ＨＰＬＣにより精製すると、標題化合物が淡桃色固体（６２ｍｇ、６８％）として得られた。
【０２８２】
【化１５７】
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実施例６０
Ｔｒａｎｓ−４−［４−（メトキシアミノ）シクロヘキシル］−１，３，ベンゼンジオール
酢酸（１ｍｌ）中のＯ−メチル−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノンオキシム（１８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シアノホウ水素化ナトリウム（２５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を１回で加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を水（１０ｍｌ）と酢酸エチル（１０ｍｌ）に分配した。水層を酢酸エチル（１０ｍｌ）でさらに抽出し、有機相を合わせたものを飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル／石油、２：３）により精製すると、標題化合物が固体（１２ｍｇ、６６％）として得られた。
【０２８３】
【化１５８】
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上記で引用した特許、特許出願および出版物はすべて、その全体を本明細書中で参考として援用する。
【０２８４】
本明細書中に記載した具体的態様は、本発明の各観点の１例としてあげたものであり、これにより本発明の範囲が限定されることはなく、機能的に等価の方法および成分が本発明の範囲に含まれる。実際、本明細書中に示され、記載されている修正に加え、本発明のさまざまな修正が、上記の記載から当分野の技術者に明らかになるであろう。そのような修正は、追加する請求項の範囲内に含まれる。