(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0003897594.tif 000047
〔式中、
Ｒ２−Ｃ、Ｒ３−Ｃ、Ｒ４−ＣまたはＲ５−ＣはＮで置換され得る；
そして、ここでｎは１、２または３；
Ｒ１はアリール、ヘテロアリールまたは(アリールまたはヘテロアリール)−低級アルコキシ；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチルまたはシアノ；
Ｒ６は
【化２】
0003897594.tif 000048
ｍは１、２または３；
Ｒ７は水素、低級アルキル、(アリールまたはヘテロアリール)−低級アルキル、低級アルコキシ、(アリールまたはヘテロアリール)−低級アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、低級アルキレンジオキシまたは低級アルカノイルオキシ；
ＷはＯ、ＳまたはＮＲ８；
Ｒ８は−ＣＯＲａ、
【化３】
0003897594.tif 000049
、―ＣＯＯＲｄ、−ＳＯ２Ｒｅ、水素、所望により置換されていてもよい低級アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは(アリールまたはヘテロアリール)−低級アルキル；
Ｒａ、ＲｄおよびＲｅは独立して所望により置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、アダマンチル、アリール、ヘテロアリールまたは(アリールまたはヘテロアリール)−低級アルキル；
ＲｂおよびＲｃは独立して水素、シクロアルキル、所望により置換されていてもよい低級アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは(アリールまたはヘテロアリール)−低級アルキル；またはＲｂおよびＲｃは一緒に低級アルキレンを意味する〕
の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩；またはそれらのエナンチオマー。
【請求項２】
式
【化４】
0003897594.tif 000050
〔式中、
Ｒ２−Ｃ、Ｒ３−Ｃ、Ｒ４−ＣまたはＲ５−ＣはＮで置換され得る；そしてここでｎ、およびＲ１−Ｒ６は請求項１で定義の意味を有する〕
である、請求項１記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩；またはそれらのエナンチオマー。
【請求項３】
式
【化５】
0003897594.tif 000051
〔式中、
ＸはＲ２−ＣまたはＮ；そしてｎ、およびＲ１−Ｒ６は請求項１で定義の意味を有する〕
である、請求項１記載の化合物、それらの薬学的に許容される塩；またはそれらのエナンチオマー。
【請求項４】
式中、ｎが１；Ｒ１が単環式アリールまたはヘテロアリール；ＸがＲ２−ＣまたはＮ；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して水素、低級アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、低級アルコキシまたはシアノ；Ｒ６が請求項１で定義の通り；である、請求項３記載の式Ｉａの化合物、それらの薬学的に許容される塩；またはそれらのエナンチオマー。
【請求項５】
式
【化６】
0003897594.tif 000052
〔式中、Ｒ１が単環式アリールまたはヘテロアリール；ＸがＲ２−ＣまたはＮ；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して水素、低級アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、シアノまたは低級アルコキシ；そして、Ｒ６が請求項１で定義の意味を有する〕
である、請求項３の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩；またはそれらのエナンチオマー。
【請求項６】
式中、Ｒ１がフェニルまたはフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノまたは低級アルキルで置換されているフェニル；ＸがＮまたはＲ２−Ｃ；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して水素、低級アルキル、ハロまたはトリフルオロメチル；そして、Ｒ６は式(ｉ)の基、ここでＲ７が(アリールまたはヘテロアリール)−低級アルキル、低級アルコキシ、(アリールまたはヘテロアリール)−低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、オキソまたは低級アルキレンジオキシそしてｍが２；またはＲ６は式(ii)の基、ここで、
ＷがＮＲ８；そしてＲ８が−ＣＯＲａ、
【化７】
0003897594.tif 000053
、―ＣＯＯＲｄまたは−ＳＯ２Ｒｅ；そしてＲａ−Ｒｅは請求項５で定義の通りである、請求項５記載の式Ｉｂの化合物、それらの薬学的に許容される塩；またはそれらのエナンチオマー。
【請求項７】
式
【化８】
0003897594.tif 000054
〔式中、Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチル、クロロまたはフルオロ；
Ｒ８は−ＣＯＲａ、
【化９】
0003897594.tif 000055
、−ＣＯＯＲａまたは−ＳＯ２Ｒｅ；Ｒａ−Ｒｅは請求項１で定義の意味を有する；そして、
Ｒ９はトリフルオロメチル、クロロまたはシアノである〕
である、請求項１記載の化合物それらの薬学的に許容される塩；またはそれらのエナンチオマー。
【請求項８】
式中、Ｒ２が水素、メチルまたはトリフルオロメチル；Ｒ８は請求項７で定義の通り；Ｒ９がトリフルオロメチルまたはクロロ；である、請求項７記載の式Ｉｃの化合物、それらの薬学的に許容される塩；またはそれらのエナンチオマー。
【請求項９】
式中、Ｒ２がメチル；Ｒ８が−ＣＯＯＲｄ、ここでＲｄが低級アルキル；そしてＲ９がトリフルオロメチル；である、請求項７記載の式Ｉｃの化合物、それらの薬学的に許容される塩；またはそれらのエナンチオマー。
【請求項１０】
式Ｉｂ'
【化１０】
0003897594.tif 000056
〔式中、
Ｒ１が単環式アリールまたはヘテロアリール；ＸがＲ２−ＣまたはＮ；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して水素、低級アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、または低級アルコキシ；そしてＲ６は請求項５で定義の意味を有する〕である、請求項５記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
式中、ＸがＲ２−Ｃ；Ｒ１が４−トリフルオロメチルフェニル；Ｒ２がメチル；Ｒ３−Ｒ５が水素；そしてＲ６が(４−メトキシカルボニル)ピペラジノ；である、請求項１０記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれかに記載の化合物と１個以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
哺乳類のミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質の阻害、哺乳類のアポリポタンパク質Ｂ分泌の減少、および哺乳類のミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質またはアポリポタンパク質Ｂ依存性状態の処置用医薬の製造のための、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１４】
アテローム性動脈硬化症、高グリセリド血症または高コレステロール血症の処置用医薬の製造のための、請求項１３記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１１】
0003897594.tif 000002
〔式中、
Ｒ２−Ｃ、Ｒ３−Ｃ、Ｒ４−ＣまたはＲ５−ＣはＮで置換され得る；
そして、ここでｎは１、２または３；
Ｒ１はアリール、ヘテロアリールまたは(アリールまたはヘテロアリール)−低級アルコキシ；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチルまたはシアノ；
Ｒ６は
【化１２】
0003897594.tif 000003
ｍは１、２または３；
Ｒ７は水素、低級アルキル、(アリールまたはヘテロアリール)−低級アルキル、低級アルコキシ、(アリールまたはヘテロアリール)−低級アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、低級アルキレンジオキシまたは低級アルカノイルオキシ；
ＷはＯ、ＳまたはＮＲ８；
Ｒ８は−ＣＯＲａ、
【化１３】
0003897594.tif 000004
、―ＣＯＯＲｄ、−ＳＯ２Ｒｅ、水素、所望により置換されていてもよい低級アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは(アリールまたはヘテロアリール)−低級アルキル；
Ｒａ、ＲｄおよびＲｅは独立して所望により置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、アダマンチル、アリール、ヘテロアリールまたは(アリールまたはヘテロアリール)−低級アルキル；
ＲｂおよびＲｃは独立して水素、シクロアルキル、所望により置換されていてもよい低級アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは(アリールまたはヘテロアリール)−低級アルキル；またはＲｂおよびＲｃは一緒に低級アルキレンを意味する〕
の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩；またはそれらのエナンチオマーに関する。
【０００２】
式Ｉの化合物は、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(ＭＴＰ)のおよびアポリポタンパク質Ｂ(ａｐｏＢ)分泌の阻害剤として、したがって、ＭＴＰおよびａｐｏＢ依存性状態の処置に有用である。
【０００３】
本発明の具体的な実施態様は、式Ｉ'
【化１４】
0003897594.tif 000005
〔式中、
Ｒ２−Ｃ、Ｒ３−Ｃ、Ｒ４−ＣまたはＲ５−ＣはＮで置換され得る；そしてここでｎ、およびＲ１−Ｒ６は上記で定義の意味を有する〕
の化合物、薬学的に許容されるそれらの塩；およびそれらのエナンチオマーに関する。
【０００４】
本発明の具体的な実施態様は、式Ｉａ
【化１５】
0003897594.tif 000006
〔式中、
ＸはＲ２−ＣまたはＮ；そしてｎ、およびＲ１−Ｒ６は上記で定義の意味を有する〕
の化合物、薬学的に許容されるそれらの塩；およびそれらのエナンチオマーに関する。
【０００５】
好ましいのは、式中、ｎが１；Ｒ１が単環式アリールまたはヘテロアリール；ＸがＲ２−ＣまたはＮ；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が独立して水素、低級アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、低級アルコキシまたはシアノ；Ｒ６が上記で定義の通り；である、式Ｉａの化合物、薬学的に許容されるそれらの塩；およびそれらのエナンチオマーである。
【０００６】
本発明の特定の態様は、式Ｉｂ
【化１６】
0003897594.tif 000007
〔式中、
Ｒ１が単環式アリールまたはヘテロアリール；
ＸがＲ２−ＣまたはＮ；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して水素、低級アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、または低級アルコキシ；
そしてＲ６は上記で定義の意味を有する；
のインダン誘導体、薬学的に許容されるそれらの塩；およびそれらのエナンチオマーである。
【０００７】
好ましいのは、式中、Ｒ１がフェニルまたは、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノまたは低級アルキルで置換されているフェニル；ＸがＮまたはＲ２−Ｃ；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して水素、低級アルキル、ハロまたはトリフルオロメチル；そしてＲ６は上記で定義の意味を有する；である、該式Ｉｂの化合物、薬学的に許容されるそれらの塩；およびそれらのエナンチオマーである。
【０００８】
本発明の特定の態様は、式中、Ｒ６が式(ｉ)の基、ここでＲ７が(アリールまたはヘテロアリール)−低級アルキル、低級アルコキシ、(アリールまたはヘテロアリール)−低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、オキソまたは低級アルキレンジオキシ、そしてｍが２；またはＲ６が式(ii)の基、ここでＷがＮＲ８；そしてＲ８が−ＣＯＲａ、
【化１７】
0003897594.tif 000008
、―ＣＯＯＲｄまたは−ＳＯ２Ｒｅ；そしてＲａ−Ｒｅは上記で定義の意味を有する、式Ｉ、Ｉ'、Ｉａ、ＩｂまたはＩｂ'の化合物、薬学的に許容されるそれらの塩；およびそれらのエナンチオマーに関する。
【０００９】
好ましいのは、式中、ＸがＲ２−Ｃである、式ＩａおよびＩｂの化合物である。
【００１０】
更に好ましいのは、式Ｉｃ
【化１８】
0003897594.tif 000009
〔式中、
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチル、クロロまたはフルオロ；
Ｒ８は−ＣＯＲａ、
【化１９】
0003897594.tif 000010
、−ＣＯＯＲａまたは−ＳＯ２Ｒｅ；Ｒａ−Ｒｅは上記で定義の意味を有する；Ｒ９はトリフルオロメチル、クロロまたはシアノである〕
の化合物、薬学的に許容されるそれらの塩；およびそれらのエナンチオマーである。
【００１１】
更に好ましいのは、式中、Ｒ２が水素、メチルまたはトリフルオロメチル；Ｒ８が上記で定義の通り；Ｒ９がトリフルオロメチルまたはクロロである、式Ｉｃの化合物；薬学的に許容されるそれらの塩；およびそれらのエナンチオマーである。
【００１２】
特定の実施態様は、式中、Ｒ２がメチル；Ｒ８が−ＣＯＯＲｄ、ここでＲｄが低級アルキル；そして、Ｒ９がトリフルオロメチル；である、式Ｉｃの化合物、薬学的に許容されるそれらの塩；およびそれらのエナンチオマーに関する。
【００１３】
下に列記するのは、本発明の化合物を記載するために使用する種々の用語の定義である。これらの定義は、本明細書を通して使用される限り、これらの用語に適用される(それらが個々にまたはより大きな基の一部として特別に限定されない限り)。
【００１４】
“アルキル”は、１から２０炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味し、好ましくは１から７炭素原子の低級アルキルである。例示的アルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチルペンチル、オクチル等を含む。
【００１５】
“所望により置換されていてもよいアルキル”なる用語は、所望により例えば１個以上の下記の基：ハロ、ＣＦ３、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、置換アミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ等で置換されていてもよいアルキル基を意味する。
【００１６】
“アルキレン”なる用語は、１から３低級アルキル基で置換され得る、１重結合により接続している１から６炭素原子の直鎖架橋(例えば、−(ＣＨ２)ｘ−、ここでｘは１から６)である。
【００１７】
“低級アルキル”なる用語は、１から７、好ましくは１から４炭素原子を有する、上記のアルキル基を意味する。
【００１８】
“シクロアルキル”は、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルのような、３から８炭素原子の環式炭化水素基を意味する。
【００１９】
“アダマンチル”なる用語は、１−または２−アダマンチル、好ましくは１−アダマンチルを意味する。
“ハロゲン”または“ハロ”なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
“アルコキシ”または“アルキルオキシ”なる用語は、アルキル−Ｏ−を意味する。
【００２０】
“アリール”または“アル”なる用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、およびビフェニル基のような、環部分に６から１２炭素原子を有する炭素環式単環式または二環式芳香族炭化水素基であり、これらの各々は、所望により、１個から４個のアルキル、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、置換アミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル等のような置換基で置換され得る。
【００２１】
“アラルキル”なる用語は、ベンジルのような、アルキル基に連結するアリール基を意味する。
【００２２】
“ヘテロアリール”または“ヘテロアル”なる用語は、所望により例えば、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ置換されていてもよい、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル等のような、芳香族ヘテロ環、例えば単環式または二環式ヘテロ環式アリールであり、該ヘテロ環の結合の点は、ヘテロ環式環の炭素原子である。
【００２３】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、ピリジルのような塩基性基が構造の一部を構成する限り、特に、無機酸、有機カルボン酸、および有機スルホン酸、例えば、塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸等のような、酸付加塩である。
【００２４】
本発明の化合物は、置換基の性質に依存し、１個以上の不斉炭素原子を有し、したがって、それらのラセミ体および(Ｒ)および(Ｓ)エナンチオマーとして存在する。全てが本発明の範囲内である。好ましいのは、典型的に(Ｒ６置換基を担持する炭素で)Ｒ立体配置である、より活性なエナンチオマーである。それらの説明は、式Ｉｂ'
【化２０】
0003897594.tif 000011
〔式中、
Ｒ１は単環式アリールまたはヘテロアリール；
ＸはＲ２−ＣまたはＮ；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して水素、低級アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、または低級アルコキシ；
およびＲ６は上記で定義の意味を有する〕
の化合物、および薬学的に許容されるそれらの塩(式Ｉｂの化合物のＲ−異性体)である。
【００２５】
好ましいのは、ＸがＲ２Ｃである、式Ｉｂ'の化合物である。
【００２６】
代表的なＲ６が式(ii)の基である式Ｉｂの化合物として説明して、本発明の化合物は、例えば、
(ａ)式
【化２１】
0003897594.tif 000012
の化合物を、例えば式
【化２２】
0003897594.tif 000013
〔式中、
Ｒ８はＮ−保護基として働く基、例えば−ＣＯＯＲｄまたはＳＯ２Ｒｅ、およびＺはハロ(例えばクロロ)またはアルキルスルホニルオキシ(例えばメチルスルホニルオキシ)のような脱離基である〕
の化合物と、塩基の存在下で縮合する；そして、適当な場合、このようにして得られた化合物を、他の本発明の化合物に変換する；または
(ｂ)式
【化２３】
0003897594.tif 000014
〔式中、記号は上記で定義の意味を有する〕
のケトンと、例えば式
【化２４】
0003897594.tif 000015
〔式中、Ｒ８は上記で定義の意味を有する〕
のアミンと、還元的アミノ化の条件下で縮合させる；そして、適当な場合、このようにして得られた化合物を、他の本発明の化合物に変換する
ことにより、製造できる。
【００２７】
本方法は、成分置換が関与する分野で既知であり、実施例に説明する方法にしたがって行なうことができる。例えば、工程(ｂ)の還元的アミノ化は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはポリマー支持ホウ化水素の存在下で行なう。
【００２８】
工程(ａ)の縮合は、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミンまたはピリジンのような３級アミンの存在下、所望により塩化メチレンのような不活性溶媒の存在下で行なうことができる。
【００２９】
Ｒ８がアリールスルホニル、例えばトシルまたは低級アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル)である得られる化合物は、Ｒ８が水素である化合物に、例えばＨＢｒの酢酸溶液での、所望によりフェノールの存在下での処理により脱保護できる。Ｒ８が水素である化合物を、続いて、本発明の他の化合物に、適当なアルキル化またはアシル化剤、例えば適当に置換されたスルホニルクロライド、カルボン酸クロライドまたは無水物、炭酸クロライド、カルバモイルクロライドまたはイソシアネートでの処理により変換できる。
【００３０】
工程(ａ)のアミン出発物質は、例えば式II
【化２５】
0003897594.tif 000016
〔式中、Ｒｆは低級アルキル〕
の保護化合物を、反応性官能性カルボン酸誘導体、例えば、式III
【化２６】
0003897594.tif 000017
〔式中、Ｒ１−Ｒ５およびＸは上記で定義の意味を有する〕
の化合物と、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下で結合させ、式IV
【化２７】
0003897594.tif 000018
の化合物を得る。
【００３１】
式IVの化合物を、次いでＨＣＯ２Ｈのような酸またはトリメチルシリルヨウ化物で脱保護し、式Ｖ
【化２８】
0003897594.tif 000019
の化合物を得る。
【００３２】
式IIの中間体は、例えばＮ−(５−ニトロ−インダン−２−イル)アセトアミドによる酸加水分解、続く得られるアミンのｔ−ＢＯＣ−無水物での保護、および続く、ニトロ基の、例えば触媒的水素化による還元により製造する。
【００３３】
式IIIの化合物に対応するビアリールカルボン酸は、例えばBioorg. Med. Chem. Lett. 7(13), 1595(1997)に記載のように製造できる。
【００３４】
Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールである式IIIの化合物は、下記のスキームに説明するように、式VIのアリールボロン酸の、例えば式VIIのブロモ、ヨードまたはトリフルオメチルメタンスルホニルオキシ−置換アリールカルボン酸エステルでの、パラジウム触媒アリール−アリール結合により製造できる。得られる式VIIIの化合物のエステル基の水酸化ナトリウムでの加水分解、続くオキサリルクロライドのような塩素化剤との反応により、式IIIの酸クロライドを得る。
【化２９】
0003897594.tif 000020
【００３５】
式Ｖの化合物はまた下記の別の合成を使用して製造し得る：
【化３０】
0003897594.tif 000021
【００３６】
上記のように、式IIのアミンを、式IXの化合物と、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下でアシル化し、式Ｘの化合物を得る。式(Ｒ１−Ｂ(ＯＨ)２)のアリールボロン酸の、式Ｘ(またはヨウ化物またはトリフラート)のアリールブロミドでのパラジウム触媒アリール−アリール結合により、式IVの化合物を得る。例えばギ酸またはトリメチルシリルヨウ化物での処理は、窒素を容易に脱保護し、式Ｖの化合物を得る。
【００３７】
工程(ｂ)のケトン出発物質は、下記のスキームに説明するように、２−ヒドロキシインダンから出発して製造できる。
【化３１】
0003897594.tif 000022
【００３８】
本発明のキラル化合物は、下記のようにキラル中間体から製造できる：
(ａ)アミノ基が保護形である(１Ｓ−トランス)−または(１Ｒ−トランス)−ヒドロキシ−２−アミノ−６−ニトロインダンを、２−アミノ基が保護形である２,６−ジアミノインダンの対応する(Ｒ)または(Ｓ)−エナンチオマーに還元する；
(ｂ)該(Ｒ)または(Ｓ)エナンチオマーを、カルボン酸の反応性誘導体、例えば、式IIIの化合物と縮合し、アミノ保護基を除去して式Ｖの化合物の(Ｒ)または(Ｓ)エナンチオマーを得る；そして
(ｃ)続いて該エナンチオマーをＮ−誘導体化し、本発明の化合物を得る。
【００３９】
例えば、本発明のキラル化合物は、例えば、例えば式XI
【化３２】
0003897594.tif 000023
の保護アミンを、アセチルクロライドでアシル化することにより製造でき、式XII
【化３３】
0003897594.tif 000024
の化合物を形成する。
【００４０】
式XIIの化合物を、硝酸、トリフルオロ酢酸およびトリフルオロ酢酸無水物からでニトロ化し、式XIII
【化３４】
0003897594.tif 000025
の化合物を形成する。
【００４１】
式XIIIの化合物を水酸化ナトリウムで鹸化し、式XIV
【化３５】
0003897594.tif 000026
の化合物を得る。
【００４２】
式XIVの化合物を、水素でＰｄ／Ｃ触媒存在下で還元し、式XV
【化３６】
0003897594.tif 000027
の化合物を形成する。
【００４３】
式XVの化合物を次いで式IIIの化合物と、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、またはピリジンのような塩基の存在下で結合させ、例えば式XVI
【化３７】
0003897594.tif 000028
の化合物を得る。
【００４４】
式XVIの化合物を次いで、例えば、トリメチルシリルヨウ化物で処理し、式Ｖ'
【化３８】
0003897594.tif 000029
のキラル化合物を形成する。
【００４５】
式Ｖ'のアミンを、次いで先に記載のように反応させ、式Ｉｂの化合物に対応するエナンチオマーを得る。
逆のエナンチオマーは同様に製造する。
【００４６】
あるいは、例えば５−ブロモ−２−アミノインダンをＤ−またはＬ−カンファースルホン酸で分離し、得られるキラルアミンを、例えばＮ−メトキシカルボニル誘導体として保護する。ベンゾフェノンイミン(Buchwald縮合、Tetrahedron Letters 36, 6367, 1997)との反応により、式XVのキラル化合物(またはそのエナンチオマー)を得る。
【００４７】
例えば、式Ｉｂ'の本発明の化合物のエナンチオマーの製造法は、したがって：
(１)５−ブロモ−２−アミノインダンを、(Ｒ)または(Ｓ)−１０−カンファースルホン酸で分離し、キラル(Ｒ)−または(Ｓ)−５−ブロモ−２−アミノインダンを得る；
(２)得られた(Ｒ)−または(Ｓ)−５−ブロモ−２−アミノインダンを、例えばＮ−アルコキシカルボニル保護基で保護する；(３)該Ｎ−アルコキシカルボニル−５−ブロモ−２−アミノインダンとベンゾフェノンイミンを、Buchwald縮合の条件下で反応させる；
(４)得られる５−ベンゾフェノンイミン誘導体を、触媒的水素化または酸での処理により開裂させる；
(５)得られる２−保護アミノ−５−アミノインダンを、例えばＲ１、Ｒ３−Ｒ５は本明細書で定義の意味を有する式IIIの、カルボン酸の反応性誘導体と縮合させ、所望によりアミノ保護基を除去して、式Ｖの化合物の(Ｒ)または(Ｓ)エナンチオマーを得る；そして
(６)上記工程(ａ)の該化合物をＮ−誘導体化し、本発明の化合物を得る
ことを含む。
【００４８】
(Ｒ)−２−アミノ−５−ブロモインダンは、例えばラセミ体２−アミノ−５−ブロモインダンと、１(Ｓ)−１０−カンファースルホン酸を処理し、得られる(Ｒ,Ｓ)ジアステレオマー塩を選択的に結晶化および精製し、次いで塩基との処理により、実質的に(Ｓ)−異性体がない(Ｒ)−２−アミノ−５−ブロモインダンを遊離させることにより製造できる。
【００４９】
次いで、ラセミ体２−アミノ−５−ブロモインダンを、商品として入手可能であるか、ニンヒドリンの１,３−ジオキソ−２−ヒドロキシイミノインダンへの変換、続く水素化により製造する、２−アミノインダンの臭素化により製造する。
【００５０】
例えば５−ブロモ−２−カルボメトキシアミノインダンとベンゾフェノンイミンの、Buchwaldアミノ化縮合は、Tetrahedron Letters 38, 6367(1997)の記載と同様にして行なうことができる。アミノ化は、トルエンのような不活性溶媒中、パラジウム触媒、リガンドおよび塩基の存在下で行なう。パラジウム触媒は、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Ｏ)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(Ｏ)および酢酸パラジウムを含む。好ましいリガンドは、２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ−１,１'−ビナフチル、ビス(２−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテルおよび１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンを含む。好ましい塩基は、ナトリウムメトキシドおよびナトリウムイソプロポキシドを含む。得られるベンゾフェノンイミンを、遊離アミンに、例えば２Ｎ塩酸のような希釈酸での処理により開裂する。
【００５１】
他の段階は、本明細書に記載のように行なう。
【００５２】
本明細書に記載の方法で本発明の化合物に変換される出発化合物および中間体において、アミノ、カルボキシル、およびヒドロキ基のような存在する官能基は、所望により、製造有機化学で一般的な保護基により保護する。保護アミノ、カルボキシル、およびヒドロキ基は、緩和な条件下で遊離アミノ、カルボキシルおよびヒドロキシ基に、分子フレームワークが破壊されることなく、または他の望ましくない副反応が起こることなく、変換できるものである。
【００５３】
保護基導入の目的は、望ましい化学成分置換を行なうために使用する条件下において、官能基が反応性分と望ましくない反応をするのを保護するためである。特定の反応のための保護基の必要性および選択は当業者に既知であり、保護する官能基(ヒドロキシ基、アミノ基等)の性質、その置換基が一部を成す分子の構造および安定性および反応条件に依存する。
【００５４】
これらの条件を満たす保護基およびその導入および除去は、例えば、J.F.W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, New York, 1973, T. W. Greene, ”Protective Groups in Organic Synthesis”, third edition, Wiley, New York, 1999に記載されている。
【００５５】
本明細書で引用する工程において、カルボン酸の反応官能性誘導体は、例えば、それらの無水物(特に混合無水物)、酸ハライド、酸アジド、低級アルキルエステル、および活性化エステルが代表である。混合無水物は、好ましくはピバリン酸、または炭酸の低級アルキル(エチル、イソブチル)ヘミエステル由来のもの；酸ハライドは例えばクロライドまたはブロミド；活性化エステル、例えばスクシンイミド、フタルイミドまたは４−ニトロフェニルエステル；低級アルキルエステルは例えばメチルまたはエチルエステルである。
【００５６】
出発物質および方法の選択に依存して、新規化合物は可能性のある異性体の一つの形またはそれらの混合部物、例えば、実質的に純粋な幾何学(cisまたはトランス)異性体、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体、またはこれらの混合物の形であり得る。前記の可能性のある異性体またはそれらの混合物は、本発明の権限の範囲内である。
【００５７】
任意の得られる異性体の混合物は、成分の物理−化学的差異に基づいて、純粋幾何学または光学異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体に、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分画結晶化、または酵素的分割により分割して分離できる。
【００５８】
中間体の任意のラセミ体は、光学的アンチポードに、既知の方法で、例えば、光学的に活性な酸または塩基と得られたジアステレオ異性体塩の分離、および光学活性酸性または塩基性化合物の遊離により分解できる。アミン中間体は、したがって、それらの光学アンチポードに、例えば、ｄ−またはｌ−カルボン酸(例えば、ｄ−またはｌ−酒石酸またはｄ−またはｌ−カンファースルホン酸)の分画結晶化により、分解できる。ラセミ体生成物は、また、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着材を使用した高速液体クロマトグラフィーにより、分割できる。
【００５９】
最後に、本発明の化合物は、遊離形で、または、塩形成基が存在する場合、塩として得られる。
【００６０】
塩基性基を有する本発明の化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される塩に変換できる。これらは、例えば、鉱酸、例えば硫酸、リン酸またはヒドロハライド酸のような無機酸、または、例えば、非置換またはハロゲンで置換された(Ｃ１−Ｃ４)−アルカンカルボン酸、例えば酢酸、飽和または不飽和ジカルボン酸、例えばシュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはギ酸、ヒドロキシカルボン酸、例えばグリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸のような有機カルボン酸、または、非置換または置換(例えばハロゲンで)されている(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルスルホン酸(例えばメタンスルホン酸)またはアリールスルホン酸のような有機スルホン酸と形成される。好ましいのは、塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸と形成された塩である。
【００６１】
遊離化合物と塩の形の化合物の密接な関係の観点から、化合物と本明細書で言及する場合、その状況下で可能であるか適当である限り、対応する塩も意図する。
【００６２】
塩を含む化合物は、またその水和物の形で得ることができ、またはそれらの結晶化に使用した他の溶媒を含む。
【００６３】
本発明の医薬組成物は、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(ＭＴＰ)およびアポリポタンパク質Ｂ(ａｐｏＢ)分泌の阻害、およびそれらに応答する疾患の処置のために、哺乳類への経口または直腸のような経腸、経皮および非経腸投与に適したものであり、有効量の本発明の薬理学的活性化合物を単独で、または１個以上の薬学的に許容される担体と組合せて含む。
【００６４】
本発明の薬理学的活性化合物は、有効量のそれを、経腸または非経腸投与に適した賦形剤または担体と結合して、または混合して含む、医薬組成物の製造に有用である。好ましいのは、活性成分を、ａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ)滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤のためにまたｃ)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望によりｄ)崩壊剤、例えば、澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物および／またはｅ)吸収剤、色素、香味剤および甘味剤と共に含む錠剤およびゼラチンカプセルである。注射用組成物は、好ましくは水性等張製溶液または懸濁液であり、座薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。該組成物は、滅菌し得および／または防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶液プロモーター、浸透圧調節用塩および／または緩衝剤のようなアジュバントを含み得る。加えて、それらはまた他の治療的に価値のある物質を含み得る。該組成物は、慣用の混合、造粒またはコーティーング法で各々製造し、約０.１から７５％、好ましくは約１から５０％の活性成分を含む。
【００６５】
経皮適用に適した製剤は、本発明の化合物の有効量を担体と共に含む。有利な担体は、宿主の皮膚を通した通過を助けるための、吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。特徴的に、経皮デバイスは、裏打ち部材、所望により担体と共に化合物を含む貯蔵部、所望により、長時間、制御された予定の速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための速度制御バリア、および皮膚にデバイスを固定するための手段を含む、バンデージの形である。
【００６６】
例えば、皮膚および目への局所投与に適した製剤は、好ましくは、当分野で既知の水溶液、軟膏、クリームまたはジェルである。
【００６７】
医薬製剤は、上で定義の本発明の化合物の阻害量を、単独でまたは他の治療剤との組合せで、各々、当分野で報告されている通りの有効治療量で含む。このような治療剤は当分野で既知である。
【００６８】
他の活性成分との結合において、本発明の化合物は他の活性成分と同時に、前または後に、別々に、同じまたは異なる投与経路で、または同じ医薬製剤中で一緒に投与し得る。
【００６９】
投与する活性成分の量は、温血動物(哺乳類)の種類、体重、年齢および個々の状態、および投与の形態に依存する。約５０から７０kgの哺乳類に経口投与するための単位投与量は、約１および１０００mgの間、有利には約１０および５００mgの間、好ましくは約１０および１００mgの間の活性成分を含む。
【００７０】
本発明はまた、哺乳類における本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、または医薬組成物の、上昇したレベルのＭＴＰおよびａｐｏＢおよび関連する状態の処置のための使用法に関する。
【００７１】
本発明の化合物は、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(ＭＴＰ)およびアポリポタンパク質Ｂ(ａｐｏＢ)分泌の阻害剤であり、したがって、血清トリグリセリドおよび血清コレステロールを含む血清脂質レベルの低下に有用である。このような化合物は、したがって、高脂血症、高コレステロール血症および高グリセリド血症およびそれらに関連する、例えば、心臓虚血、アテローム性動脈硬化症およびその臨床的続発症を含む心臓血管疾患、ならびに肥満、膵臓炎および糖尿病の処置に有用である。
【００７２】
上記の特性は、ＷＯ００／０５２０１に記載の、特にその文献の２０頁、最終パラグラフから２５頁最終パラグラフに記載の方法を使用したインビトロおよびインビボ試験で証明できる。該ＰＣＲ出願の対応する関連内容は、出展明示により本明細書に包含させる。
【００７３】
本発明の説明として、実施例１４の化合物は、ａｐｏＢアッセイで約２ｎＭのＩＣ５０およびＭＴＰアッセイで約４０ｎＭのＩＣ５０が証明されている。
本発明の説明として、実施例１４の化合物は、５mg／kg  ｐ.ｏ.の投与量で血漿トリグリセリドおよびコレステロールの両方を低下させる。
【００７４】
したがって、本発明は、処置を必要とする哺乳類に、有効量の本発明の化合物を投与することを含む、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質の阻害；アポリポタンパク質Ｂ分泌の減少および哺乳類におけるミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質またはアポリポタンパク質Ｂ依存性状態の処置のための方法に関する。
【００７５】
同様に、本発明はミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質の阻害；アポリポタンパク質Ｂ分泌およびミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質またはアポリポタンパク質Ｂ依存性状態および関連状態および疾患の処置のための医薬の製造のための、本発明の化合物の使用に関する。
【００７６】
以下の実施例は本発明の説明を意図し、それの限定として解釈してはならない。温度は摂氏である。特記しない限り、全てのエバポレーションは約１５および１００mmHg(＝２０−１３３mbar)の間の減圧で行なう。最終生成物、中間体および出発物質の構造は、標準分析法、例えば、微量分析および分光特徴付け(例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲ)により確認する。使用する略語は、当分野で慣用のものを使用する。[α]Ｄ決定用濃度は、mg／mLで示す。化合物は、標準法、例えば、再結晶またはフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
【００７７】
実施例
Ａ．６−メチル−４'−トリフルオロメチル−１,１'−ビフェニル−２−カルボン酸の生成
２−ブロモ−３−メチル安息香酸(２１.５ｇ、１００mmol)の５００mLのメタノールおよび８mLの濃硫酸溶液を、一晩還流する。メタノールを減圧下で除去し、残渣をエーテルに取りこみ、炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて２−ブロモ−３−メチル安息香酸メチルを油状物として得る。
【００７８】
２−ブロモ−３−メチル安息香酸メチル(２２.３３ｇ、９７.５mmol)、リン酸カリウム(８２.８ｇ、３９０mmol)、ジクロロメタンと錯体化した[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(１：１)(３.９８ｇ、４.８７mmol)、およびｐ−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(２２.２ｇ、１１７mmol)の５００mLのＤＭＥ中の混合物を脱気し、アルゴンの雰囲気下で一晩還流する。混合物を濃縮し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、酢酸エチル／トルエン(１：９)で溶出し、６−メチル−４'−トリフルオロメチル−１,１'−ビフェニル−２−カルボン酸メチルを得る。
【００７９】
あるいは、６−メチル−４'−トリフルオロメチル−１,１'−ビフェニル−２−カルボン酸メチルを下記の通り製造できる：
３−メチルサリチル酸(２００ｇ)の６００mLのメタノールのスラリーに、−１５°で６５.７ｇの濃硫酸を添加する。混合物を還流温度で５日間処理する。反応混合物を濃縮し、メチル−ｔ−ブチルエーテル(５００mL)および水(２５０mL)を添加する。エーテル層を分離し、重炭酸溶液で洗浄し、蒸発乾固して３−メチルサリチル酸メチルを油状物として得る。
【００８０】
３−メチルサリチル酸メチル(１５０ｇ)、ピリジン(１７８.５ｇ)および塩化メチレン(１５００mL)の混合物を−５°に冷却する。トリフリック無水物(３０５.６ｇ）を３０分間にわたり添加する。４−ジメチルアミノピリジン(３.３１ｇ)を次いで添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液および最後に食塩水で洗浄する。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、トルエンの存在下で蒸発乾固させる。残存油状物をトルエンに溶解し、３０００mL容量とし、２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−メチル安息香酸メチルの溶液をそのまま次段階に使用する。
【００８１】
ｐ−トリフルオロメチルブロモベンゼン(８１４.８ｇ)およびトリイソプロポキシボラン(６８１.０ｇ)のテトラヒドロフラン(６３００mL)溶液を−７８°に冷却し、ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中２.５ｍ、１４４８mL)を３０分にわたり、−６０°より低い温度で添加し、ｐ−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を生成する。
【００８２】
２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−メチル安息香酸メチル(９００ｇ、トルエン中)、炭酸カリウム(６２９.６ｇ)、テトラヒドロフラン(２７００mL)および脱イオン水(５４００mL)の窒素下の溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１０４.６ｇ)を添加する。これに、上記ｐ−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を添加し、混合物を還流温度で２日間加温する。反応混合物を濾過し、蒸発乾固する。残渣を水と酢酸エチルに分配する。酢酸エチル層を分離し、蒸発乾固する。残渣をヘプタン−酢酸エチル(９：１)に取り、混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固してメチル６−メチル−４'−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸を油状物として得る。
【００８３】
６−メチル−４'−トリフルオロメチル−１,１'−ビフェニル−２−カルボン酸メチル(１３.６ｇ、４６.３mmol)、および１Ｎ  ＮａＯＨ(９２.５mL、９２.５mmol)の２２５mLのエタノール中の混合物を５時間還流する。水を混合物に添加し、水性層をエーテルで洗浄する。水性層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。生成物を酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化により精製し、６−メチル−４'−トリフルオロメチル−１,１'−ビフェニル−２−カルボン酸、２０２−２０３℃で融解、を得る。１ＨＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：３００MHz)：δ  ７.８７(１Ｈ、ｄ),７.６５(２Ｈ、ｄ)、７.４７(１Ｈ、ｄ),７.３５(１Ｈ、ｔ)、７.２５(２Ｈ、ｄ)、２.０５(３Ｈ、ｓ)。ＭＳｍ／ｚ  ２７９(Ｍ−１)。
【００８４】
あるいは、６−メチル−４'−トリフルオロメチル−１,１'−ビフェニル−２−カルボン酸を下記の通り製造できる：
３−メチルサリチル酸を、３−メチルサリチル酸メチルに、約４８時間、還流下メタノールとオルトギ酸トリメチル(４.０moles)および濃硫酸(１.１moles)の存在下、生成したギ酸メチルを蒸留し、蒸留により損失したメチルを置き換えながら反応させることにより、エステル化する。反応混合物を次いで４０°で真空下蒸発乾固し、トルエンを添加する。トルエン溶液を水、次いで２０％水性重炭酸カリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。トルエン溶液を中性活性化酸化アルミニウムを通して濾過し、蒸発乾固して３−メチルサリチル酸メチルを液体として得る。
【００８５】
１.０moleのメチル３−メチルサリチル酸のトルエン溶液に、２.３３molesの４−メチルモルホリンおよび０.０２２molesの４−ジメチルアミノピリジンを添加する。得られる溶液を次いで１.０７molesのトリフルオロメタンスルホン酸無水物(トリフリック無水物)で−１５℃で処理する。反応混合物を一晩−３から−４℃で撹拌し、連続的に３.７％水性ＨＣｌ、２０％重炭酸カリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。トルエン溶液を次いでアルミナを通して濾過し、５０℃および約４０mmHg圧力より下で蒸発乾固する。残渣を５０℃および５mmHg圧力で蒸留し、３−メチル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸メチルを油状物として得る。
【００８６】
１４０.７５ｇの４−ブロモベンゾトリフルオリドおよび１１７.６ｇのトリイソプロピルボレートの１０５０mLの乾燥および過酸化物−フリーのＴＨＦの溶液を、−７２±３℃に冷却する。２７５mLの２.５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液を、ゆっくり９０分の時間にわたり、反応混合物の内部温度が−６０℃未満であるような速度で添加する。混合物を−６５から−７０℃で３０分、添加後に撹拌し、０℃に９０分にわたり加温する。この４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸ジイソプロピルの溶液をそのまま次段階に使用する。
【００８７】
１５５ｇの３−メチル−２−トリフルオロメチルメタンスルホニルオキシ安息香酸メチル、１０７.８ｇの炭酸カリウムの４６７.５mLのＴＨＦおよび９３５ｇの脱イオン水の溶液を、窒素下で２０分撹拌する。１５.０ｇのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)および上記段階からの〜１６１０mLのボロン酸溶液を添加し、反応混合物を穏やかに還流しながら(〜６４℃)１６時間加温する。反応混合物を室温に冷却し、４０ｇの濾過剤Celite(登録商標)５２１のパッドを通して濾過する。フィルターケーキを１００mLのＴＨＦで洗浄し、全濾液を減圧下で部分的に蒸発させ(１１０−１２０mbar／４０℃)約１５００mLの蒸留液を除去し、３相混合物(約１２５０mL)を得る。５００mLのｔ−ブチルメチルエーテルおよび２００mLの２％塩化ナトリウム溶液を添加する。混合物を５分撹拌し、４０ｇの濾過剤Celite(登録商標)５２１のパッドを通して濾過し、フィルターケーキ１００mLのｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄する。上部有機層(１１００mL)を下部水性層(９５０mL)から分離する。下部水性層(９５０mL)を３００mLのｔ−ブチルメチルエーテルで抽出する。合わせた上部有機相を３００mLの２％塩化ナトリウム溶液で洗浄し、減圧下で蒸発させ(２８mbar／４０℃)、６−メチル−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルを得る。
【００８８】
６Ｎ  水酸化ナトリウム(２６０mL)を、ゆっくり、室温で１８３ｇのメチル６−メチル−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸の１２００mLのメタノール溶液に添加する。反応混合物を穏やかに還流しながら２.５時間加熱し、室温に冷却し、３００mLの水で希釈する。反応混合物を減圧下で蒸発させ(１１０−１２０mbar／４０℃)、約７５０mLの懸濁液を得、それを濾過剤Celite(登録商標)５２１を通して濾過し、フィルターケーキを連続的に２５０mLの水および２５０mLのヘプタンで洗浄する。有機層を分離し、水性層を２５０mLのヘプタンで洗浄する。水性層を５００mLの４Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を水で洗浄し、濾過剤Celite(登録商標)５２１を通して濾過する。酢酸エチル溶液(約１０００mL)を減圧下で蒸発させ(１１０−１２０mbar／４０℃)、６００mLの容量とし、それにヘプタン(３１２５mL)を添加する。懸濁液を次いで透明溶液が得られるまで加熱還流し、溶液を０℃に冷却し、得られる固体を濾取し、６−メチル−４'−トリフルオロメチル−１,１'−ビフェニル−２−カルボン酸を得る。
【００８９】
Ｂ．(５−アミノインダン−２−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルの生成
Ｎ−(５−ニトロ−インダン−２−イル)−アセトアミド(２３.５ｇ、１０７mmol)に、２Ｎ塩酸(５００mL)を添加する。混合物を２４時間加熱還流し、次いで真空で濃縮する。メタノール(１００mL)を残渣に添加し、混合物を真空で濃縮する。トルエン(１００mL)を添加し、混合物を再び濃縮する。残渣のメタノール(１００mL)溶液を暖め、ジエチルエーテル(５００mL)を添加し、混合物を一晩静置する。固体を濾過により回収し、空気乾燥させて２−アミノ−５−ニトロインダン塩酸塩を白色固体として得る。
【００９０】
２−アミノ−５−ニトロ−インダン塩酸塩(２０.４ｇ、９５mmol)の塩化メチレン(５００mL)溶液に、窒素下、ジイソプロピルエチルアミン(１４.７ｇ、１１４mmol)を添加する。これに、ジカルボン酸ジ−tert−ブチル(２２.８ｇ、１０５mmol)の塩化メチレン溶液を添加する。混合物を１６時間撹拌し、食塩水、１Ｎ塩酸、食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶液を真空で濃縮して固体残渣を得、それをジエチルエーテルでトリチュレートして(５−ニトロ−インダン−２−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを白色固体として得る。
【００９１】
(５−ニトロ−インダン−２−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(３.５２ｇ、１２.６mmol)のエタノール(１００mL)溶液を脱気し、１０％パラジウム炭素を添加する。反応物を排気し、１atm  Ｈ２(ｇ)に２時間置く。反応混合物のCeliteを通した濾過、続く減圧下の濾液の濃縮により、(５−アミノ−インダン−２−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを油状物として得、それを直接更に精製することなく使用する。
【００９２】
Ｃ．光学活性５−アミノインダン−２−イル−カルバミン酸メチルエステルの生成
(ａ)アルコール、Ｌ−フェニルアラニン(１８.７ｇ、０.０９mol)(J. Org. Chem. 1983, 48, 2675-2679)から製造した(１−ヒドロキシ−インダン−２−イル)−カルバミン酸メチルエステル(１Ｓ−トランス)を塩化メチレンに懸濁し、０℃に冷却する。ピリジン(１０.７ｇ、０.１３５mol)、続いてアセチルクロライド(１０.５ｇ、０.１３５mol)を添加する。混合物を１時間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウム、１Ｎ  ＨＣｌおよび飽和塩化ナトリウムで洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて(１−アセチルオキシ−インダン−２−イル)−カルバミン酸メチルエステル(１Ｓ−トランス)を得る。
【００９３】
９０％ＨＮＯ３(５５.１mL、０.８mol)に、窒素下、−３０℃で１００mLのトリフルオロ酢酸を添加し、続いてトリフルオロ酢酸無水物(１００ｇ、０.４７６mol)を５分にわたり添加する。上記カルバメート(１−アセチルオキシ−インダン−２−イル)−カルバミン酸メチルエステル(１Ｓ−トランス))(２０.０ｇ、０.０８mol)の３４mLの塩化メチレン溶液を、ゆっくり(９０分にわたり)、温度を−３０および−３５℃の間に保ちながら添加する。反応物を１００mLの水の添加により後処理し、０℃に暖め、２層を得る。層を分離し、水性層を塩化メチレンで抽出する。合わせた有機抽出物を１００mLの水(ｐＨを８.５に炭酸水素ナトリウムで調節)、および冷水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得る。粗生成物を酢酸エチルから結晶化させ、更にヘプタンの添加により沈殿させて、(１−アセチルオキシ−６−ニトロ−インダン−２−イル)−カルバミン酸メチルエステル(１Ｓ−トランス)；ｍｐ  １６４−１６７℃を得る。
【００９４】
上記エステル(１６.５ｇ、０.０５６mol)を２７５mLのメタノールに室温で懸濁させる。１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液(１１２mL、０.１１２mol)を添加し、混合物を室温で１５分撹拌する。反応物を水で希釈し、固体を回収する。固体を２５０mLの氷水に再スラリー化し、ｐＨを６.５−７.０に１Ｎ  ＨＣｌで調節する。溶液を濾過し、水で洗浄し、生成物を回収し、真空下で乾燥させて(１−ヒドロキシ−６−ニトロ−インダン−２−イル)−カルバミン酸メチルエステル(１Ｓ−トランス)；ｍｐ  ２０１−２０３℃を得る。
【００９５】
上記ニトロアルコール(６.０ｇ、０.０２３mol)を、３mLの水を含む３００mLの酢酸に５０℃で溶解する。混合物を室温に冷却し、ＨＣｌＯ４(６ｇ、０.０４２mol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(６ｇ)を添加し、混合物を水素５０psiで２日間水素化する。新鮮触媒(３ｇ)を、反応時間中２回添加する。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮し、残渣を氷水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。溶液を濾過し、溶媒を減圧下で除去して(Ｓ)−(５−アミノ−インダン−２−イル)−カルバミン酸メチルエステル；ｍｐ  １４０−１４２℃を得る。
【００９６】
(Ｒ)−(５−アミノインダン−２−イル)−カルバミン酸メチルエステル、ｍ.ｐ.  １４４−１４５℃を、同様に、(１−アセチルオキシインダン−２−イル)−カルバミン酸メチルエステル(１Ｒ−トランス)から、Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＤ−フェニルアラニンから出発して製造する。
【００９７】
(ｂ)あるいは、(Ｒ)−(５−アミノインダン−２−イル)−カルバミン酸メチルエステルを下記のように製造する：
ニンヒドリン(３３ｇ、０.１８５mol)および酢酸(５５４ｇ)の混合物を、室温(ｒｔ)でＮ２下、ニンヒドリンが完全に溶解するまで撹拌する。硫酸を次いで添加し(５４.４２ｇ、０.５５５mol)、続いて、ヒドロキシルアミン硫酸塩(３１.６３ｇ、０.１９３mol)を添加する。混合物を５５℃に３０分加温し、次いで室温に冷却する。１０％Ｐｄ／Ｃ(２.６４ｇ、８％ｗ／ｗ)を得られる黄色懸濁液に添加し、混合物をＨ２の２０psi圧力下で水素化する。１時間、ｒｔで撹拌後、Ｈ２圧力を４０psiに、および温度を３５℃に上昇させる。８時間撹拌後、反応物を冷却させ、Celite(２０ｇ)のパッドで濾過する。Celiteケーキを酢酸(７０ｇ)で洗浄する。濾液を濃縮し、キシレン(２５０ｇ)を得られるスラリーに添加し、混合物を再び濃縮する。キシレン(１７０ｇ)を添加し、続いて２０％ＮａＯＨ(３６７ｇ)を塩基性ｐＨとなり、有機および水性層が得られるまでゆっくり添加する。キシレン層を次いで分離し、濾過する。ＨＣｌ塩を次いで４Ｎ  ＨＣｌの１−ペンタノール(５１ｇ)溶液をゆっくり添加することにより晶出させる。懸濁液を０℃に冷却し、濾過する。ケーキをヘプタン(１００ｇ)で注ぎ、真空下乾燥させて、２−アミノインダン塩酸塩を白色粉末として得る。
【００９８】
１１８.８ｇの２−アミノインダン塩酸塩の５９４mLの水溶液を５８−６０℃に加温し、１２０.０ｇの臭素を５０分の時間、内部温度を５８から６２℃に維持しながら添加する。混合物を６０−６２℃で１時間撹拌し、１０７mLの臭化水素(hydrobromic)(４８％)を５分にわたり、内部温度を６０−６２℃に維持しながら添加する。混合物を更に１０分撹拌する。反応混合物を内部温度２０−２３℃に１時間にわたり冷却する。得られる固体を濾過により回収し、３×１３３mLの２−プロパノールで洗浄し、５８−６０℃で真空下(１０−３０torr)乾燥させ、粗(±)−５−ブロモ−２−アミノインダン臭化水素酸塩を得る。１５６.０ｇの粗(±)−５−ブロモ−２−アミノインダン臭化水素酸塩の３９０mLの脱イオン水中の懸濁液を９５−１００℃に加熱し、透明溶液を得る。溶液を内部温度２０−２３℃に２.５時間わたり冷却し、２０−２３℃で更に３０分撹拌する。得られる固体を濾過により回収し、３×２０mLの水(０−５℃に予冷)で洗浄し、６０−６５℃で真空下(１０−３０torr)、窒素ブリーディングしながら乾燥させ、(±)−５−ブロモ−２−アミノインダン臭化水素酸塩を得る。１３０.０ｇの(±)−５−ブロモ−２−アミノインダン臭化水素酸塩および１５００mLの酢酸イソプロピルの混合物を２０−２５℃で窒素下撹拌する。２６.６２ｇの水酸化ナトリウムおよび１８６.３５ｇの塩化ナトリウムの７５０mLの水溶液(２０−２５℃に予冷)を、５分にわたり、内部温度を２０−２５℃に維持しながら添加する。懸濁液を固体が全て溶解するまで効率的に撹拌する(３０分)。有機層を分離し、水性層を７５０mLの酢酸イソプロピルで抽出する。有機層を合わせて〜２３３０mLの(±)−５−ブロモ−２−アミノインダン遊離塩基の溶液を得る。
【００９９】
上記溶液に、１３００mLの酢酸イソプロピルおよび９３０mLのメタノールを添加する。溶液を窒素下撹拌し、内部温度の６５℃まで、穏やかな還流が達成するまで１５分にわたり加熱する。１０３.１ｇの(１Ｓ)−(＋)−１０−カンファースルホン酸の６６０mLのメタノール溶液を、１５分にわたり、６０−６５℃の内部温度を維持しながら添加し、透明溶液を得、続いて１８５mLのメタノールを、酢酸イソプロピル：メタノールの約２：１のｖ／ｖ比が得られるまで添加する。反応混合物を２０−２３℃に２時間にわたり冷却する。混合物を室温(２０−２３℃)で更に２時間撹拌する。固体を回収し、酢酸イソプロピルおよびメタノール(２：１；ｖ／ｖ)の５００mLの予冷却(０−２℃に)混合物を、各２５０mLの２回で洗浄し、５０−５５℃(１００mmHg)で乾燥させて、粗(Ｒ)−５−ブロモ−２−アミノインダン(１Ｓ)−(＋)−１０−カンファースルホン酸塩を白色固体として得る。９０.０ｇの粗(Ｒ)−５−ブロモ−２−アミノインダン(１Ｓ)−(＋)−１０−カンファースルホン酸塩および９００mLのメタノールの混合物を６５℃で加熱し、穏やかな還流を達成する。この懸濁液を６５℃で１時間撹拌し、反応混合物を２０−２３℃に２時間にわたり冷却し、２０−２３℃で更に２時間撹拌する。得られる固体を回収し、酢酸イソプロピルおよびメタノール(１：１；ｖ／ｖ)の１９０mLの予冷(０−２℃)混合物で、各９５mLで２回洗浄する。固体を５０−５５℃(１００mmHg)で乾燥させ、(Ｒ)−５−ブロモ−２−アミノインダン(１Ｓ)−(＋)−１０−カンファースルホン酸塩を白色固体として得る(９８.７％光学純度)。
【０１００】
１１１.１ｇの(Ｒ)−５−ブロモ−２−アミノインダン(１Ｓ)−(＋)−１０−カンファースルホン酸塩および３００mLの酢酸イソプロピルの懸濁液を２０−２５℃で撹拌し、１５.０ｇの水酸化ナトリウムおよび７５.０ｇの塩化ナトリウムの３００mLの水溶液を、１０分にわたり、内部温度を２０から２５℃に維持しながら添加する。懸濁液を３０分または全ての固体が溶解するまで撹拌する。有機層を分離し、水性層を１００mLの酢酸イソプロピルで抽出する。(Ｒ)−５−ブロモ−２−アミノインダン遊離塩基含有有機層を合わせる。６０ｇの炭酸水素ナトリウムの６００mLの水溶液を添加し、得られる白色スラリーを窒素下撹拌し、０−５℃の温度に１５分にわたり冷却する。３５.４ｇのクロロギ酸メチルの２００mLの酢酸イソプロピル溶液を、４５分にわたり、０−５℃の内部温度を維持しながら添加し、混合物をこの温度で更に１時間撹拌する。有機層を分離し、１５０mLの１Ｎ  硫酸、次いで１０ｇの炭酸水素ナトリウムの１００mLの脱イオン水溶液および最後に１５０mLの脱イオン水で洗浄する。有機層を真空下(１００−３００torr)、４０−５０℃の温度で、〜１５０mLのスラリーに濃縮する。ヘプタン(５００mL)を添加し、混合物を再び真空下(１００−２００torr)で４０−５０℃の温度で、約３００mLのスラリーに濃縮する。ヘプタン(５００mL)を再び添加し、混合物を０−５℃の内部温度に冷却する。固体を回収し、４０mLのヘプタンで２回、各２０mLの等量で洗浄する。固体を６０−６５℃で真空下(１０−３０torr)乾燥させ、(Ｒ)−(５−ブロモインダン２−イル)−カルバミン酸メチルエステルを結晶性白色固体として得る。
【０１０１】
９４.５５ｇの(Ｒ)−(５−ブロモ−インダン−２−イル)−カルバミン酸メチルエステル、６９.７８ｇのベンゾフェノンイミン、２.３２ｇの(±)−２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル、２６.４７ｇのナトリウムメトキシド、および１.６０ｇのトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)の８７５mLの脱酸素および乾燥トルエン中の混合物を、窒素下で撹拌し、７０−７５℃の内部温度まで１５分にわたり加熱する。混合物をこの温度で１６時間撹拌し、３０−３５℃に３０分にわたり冷却する。酢酸イソプロピル(８７５mL)を約１５分にわたり添加し、混合物を更に２０−２５℃に冷却する。水(８７５mL)を約１５分にわたり添加し、懸濁液を更に１０分撹拌する。固体を回収し、１７５mLのトルエン、続いて２６３mLの水で洗浄し、粗(Ｒ)−[５−(ジフェニルメチレン)アミノ−インダン−２−イル]−カルバミン酸メチルエステルを黄色固体として得る。反応フラスコ、Buchner漏斗、および濾過フラスコを約４００mLの酢酸イソプロピルで洗浄し、これを濾液と合わせる。有機層を分離し、４３.７５ｇのクエン酸の８３１mLの水溶液で洗浄し、更なる粗(Ｒ)−[５−(ジフェニルメチレン)アミノ−インダン−２−イル]−カルバミン酸メチルエステルの溶液を得、それを粗生成物に添加する。２Ｎ塩酸(１７０mL)を添加し、混合物を２０−２５℃の内部温度で１６時間撹拌する。水(３５０mL)を次いで添加し、２相溶液を更に１０分撹拌する。混合物を濾過し、水性層を分離し、総量７５０mLの酢酸イソプロピルで２等量で洗浄し、約２２００mLの(Ｒ)−(５−アミノ−インダン−２−イル)−カルバミン酸メチルエステル塩酸塩の溶液を得る。溶液を０−５℃に１５分にわたり冷却する。２Ｎ  水酸化ナトリウム(２１７５mL)を添加し、ｐＨを８−９に、４５分、内部温度を１８℃以下に保ちながら調節する。９３.５ｇの塩化ナトリウムの２６７mLの水溶液を添加し、得られる懸濁液をこの温度で更に３０分撹拌する。固体を濾過により回収し、４３８mLの水で２回の等量で洗浄する。固体を５５−６０℃で真空下(１０−３０torr)で窒素ブリーディングしながら乾燥させ、粗(Ｒ)−(５−アミノ−インダン−２−イル)−カルバミン酸メチルエステルを固体として得る。
【０１０２】
粗(Ｒ)−(５−アミノ−インダン−２−イル)−カルバミン酸メチルエステル、活性炭(粗物質の約０.１５倍の重量)およびメタノール(粗物質の約２０倍の容量)の混合物を撹拌し、６５℃の内部温度まで加熱して、穏やかな還流を１５分にわたり達成する。混合物をこの温度で更に２時間撹拌し、セライトを通して濾過し、(Ｒ)−(５−アミノインダン−２−イル)−カルバミン酸メチルエステルの溶液を得る。この溶液を真空下(２００−４００torr)で４５−５５℃の内部温度で小容量まで濃縮する。水を添加する(メタノールおよび水の比は約１：１であるべきである)。混合物を０−５℃の内部温度に冷却する。得られる懸濁液を濾過し、固体をメタノールおよび水(１：１；ｖ／ｖ)の予冷混合物で洗浄し、５５−６０℃真空下(１０−３０torr)で、窒素下乾燥させ、(Ｒ)−(５−アミノ−インダン−２−イル)−カルバミン酸メチルエステルを得る。
【０１０３】
Ｄ．Ｎ−(２−アミノインダン−５−イル)−６−メチル−４'−トリフルオロメチル−１,１'−ビフェニル−２−カルボキサミドの生成
(５−ニトロ−インダン−２−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(３.５２ｇ、１２.６mmol)のエタノール(１００mL)溶液を脱気し、１０％パラジウム炭素を添加する。反応物を排気し、１atm  Ｈ２(ｇ)下に２時間置く。反応混合物のCeliteを通した濾過、続く濾液の減圧下での濃縮により、(５−アミノ−インダン−２−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを油状物として得、それを直接更に精製することなく使用する。
【０１０４】
(５−アミノ−インダン−２−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(１２.５mmol)の塩化メチレン(７５mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(３.３ｇ、２５mmol)、続いて６−メチル−４'−トリフルオロメチル−１,１'−ビフェニル−２−カルボン酸クロライド(１２.６mmol)の塩化メチレン溶液を添加する。１６時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３溶液、および食塩水で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下濃縮して固体を得る。トルエンからの再結晶により、{５−[(６−メチル−４'−トリフルオロメチル−１,１'−ビフェニル−２−カルボニル)−アミノ]−インダン−２−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得る。
【０１０５】
{５−[(６−メチル−４'−トリフルオロメチル−１,１'−ビフェニル−２−カルボニル)−アミノ]−インダン−２−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(５.１９ｇ、１０.５mmol)のギ酸(４０mL)溶液を、４０℃に撹拌しながら加温する。３時間後、反応混合物を室温に冷却し、撹拌を１６時間続ける。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られる油状物を酢酸エチルに溶解する。有機層を８％ＮａＨＣＯ３溶液で水性層が塩基性のままになるまで洗浄し、その点で有機層において沈殿が形成される。沈殿を濾過により回収し、Ｎ−(２−アミノインダン−５−イル)−６−メチル−４'−トリフルオロメチル−１,１'−ビフェニル−２−カルボキサミドを得る。
【０１０６】
Ｅ．(Ｒ)−Ｎ−(２−アミノインダン−５−イル)−６−メチル−４'−トリフルオロメチル−１,１'−ビフェニル−２−カルボキサミドの生成。
氷浴で冷却している６−メチル−４'−トリフルオロメチル−１,１'−ビフェニル−２−カルボン酸(１７.７ｇ、６３.２mmol)の５００mLの塩化メチレン懸濁液に、塩化オキサリル(２２.１mL、２５３mmol)、続いて４滴のＤＭＦを添加する。反応物を２時間撹拌し、更に２２mLの塩化オキサリルおよび４滴のＤＭＦを添加する。撹拌を更に２時間続ける。混合物を減圧下で濃縮し、酸クロライドを得る。塩化メチレン(１００mL)を添加し、酸クロライドをそのまま続く反応に使用する。
【０１０７】
氷浴で冷却している(Ｒ)−(５−アミノインダン−２−イル)−カルバミン酸メチルエステル(９.５ｇ、４６.１mmol)、（[α]Ｄ＝−２６.２９°(ｃ＝９.８７mg／mL、ＤＭＳＯ)；ｍｐ  １４４−１４５０Ｃ)およびピリジン(４.４８mL、５５.５mmol)の２００mLの塩化メチレン溶液に、６−メチル−４'−トリフルオロメチル−１,１'−ビフェニル−２−カルボン酸クロライド(塩化メチレン中０.６３Ｍの溶液８０.５mL、５０.７mmol)を添加する。反応物を１５分室温で撹拌する。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ、重炭酸および食塩水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。生成物を酢酸エチル／ヘキサン(１：２)からの結晶化により精製し、(Ｒ)−６−メチル−４'−トリフルオロメチル−１,１'−ビフェニル−２−カルボン酸(２−メトキシカルボニルアミノインダン−５−イル)−アミドを結晶性固体として得る、ｍｐ  １１２−１１４℃。[α]Ｄ＝−１２.８５°、ｃ＝１１.３６mg／mL  ＤＭＳ０。
【０１０８】
(Ｒ)−６−メチル−４'−トリフルオロメチル−１,１'−ビフェニル−２−カルボン酸(２−メトキシカルボニルアミノインダン−５−イル)−アミド(６.５ｇ、１３.９mmol)をアセトニトリル(３２５mL)に、０℃で窒素下溶解する。ヨードトリメチルシラン(１１.１ｇ、５５.６mmol)を滴下し、混合物を室温に暖め、一晩撹拌する。メタノール(１００mL)を添加し、混合物を１時間撹拌し、次いで真空で濃縮する。残渣を酢酸エチル(７５０mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム(２×１２５mL)、水(１２５mL)、５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液(１２５mL)、水(１２５mL)、および食塩水(５０mL)で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して(Ｒ)−Ｎ−(２−アミノインダン−５−イル)−６−メチル−４'−トリフルオロメチル−１,１'−ビフェニル−２−カルボキサミドを得る。
【０１０９】
Ｆ．２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ニコチン酸クロライドの生成
２−クロロニコチン酸(２.００ｇ、１２.６９mmol)のＤＭＦ(４０mL)溶液に、０℃で炭酸セシウム(４.９６ｇ、１５.２３mmol)、続いてヨードメタン(０.９５mL、１５.２３mmol)を添加する。反応混合物を室温に加温し、１６時間撹拌する。酢酸エチルで希釈し、続いて水、８％ＮａＨＣＯ３溶液および食塩水で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４４)、減圧下で濃縮し、２−クロロニコチン酸メチルエステルを油状物として得る：１Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００MHz)：δ８.５５(１Ｈ、ｄｄ)、８.１８(１Ｈ、ｄｄ)、７.３３(１Ｈ、ｄｄ)、３.９７(３Ｈ、ｓ)。
【０１１０】
２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ニコチン酸メチルエステルを、２−クロロニコチン酸メチルエステル(１.４５ｇ、８.４５mmol)と４−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸(２.４１ｇ、１２.６８mmol)のパラジウム[ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)]触媒結合により製造し、油状物を得る：１Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３００MHz)：δ  ８.８０(１Ｈ、ｄｄ)、８.１９(１Ｈ、ｄｄ)、７.６７(４Ｈ、ｑ)、７.４０(１Ｈ、ｄｄ)、３.７０(３Ｈ、ｓ)。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ２８２(Ｍ＋１)。
【０１１１】
２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ニコチン酸メチルエステル(０.６２６ｇ、２.２２８mmol)の１：１  ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ(１０mL)溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(０.１８７ｇ、４.４５６mmol)を添加する。３.５時間後、反応混合物を減圧下、濃縮乾燥する。粗リチウム塩の塩化メチレン(１０mL)中のスラリーに、塩化オキサリル(０.７８mL、８.９１mmol)、続いて数滴のＤＭＦを添加する。１６時間撹拌後、反応混合物を減圧下、濃縮乾燥し、酸クロライドを得、それをそのまま精製せずに使用する。
【０１１２】
Ｇ．２−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−３−メチル安息香酸の生成
２−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸(１８.１ｇ、１１９mmol)の７０mLのメタノール溶液に、３.３mLの濃硫酸を滴下する。得られる溶液を２４時間加熱還流する。更に７mLの濃硫酸を添加し、反応物を７０℃で一晩加熱する。混合物を冷却し、ピンク色の層を分離する。この層を２００mLの酢酸エチルに溶解し、その溶液を飽和水性炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーで、３０％酢酸エチルおよび７０％のヘキサン混合物を溶離剤として使用して精製する。２−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸メチルを透明油状物として得る。
【０１１３】
水酸化ナトリウムを、２−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸メチル(６９４mg、４.１８mmol)の１５mLのＤＭＦ溶液に、０℃で添加する。反応物を１５分撹拌し、その後４−トリフルオロメチル−ベンジルブロミド(１.０ｇ、４.１８mmol)を添加する。反応物を室温に暖め、一晩撹拌する。混合物を酢酸エチルおよび水に分配する。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を、４％酢酸エチルのヘキサン溶液を溶離剤として使用してシリカゲルクロマトグラフィーを行ない、２−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−３−メチル安息香酸メチルを透明液体として得る。
【０１１４】
２−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−３−メチル安息香酸メチル(１.１７ｇ、３.６１mmol)の溶液に、１０mLの１Ｎ  ＬｉＯＨを添加する。混合物を室温で３日間撹拌し、次いで真空下濃縮する。残渣をヘキサンで洗浄し、次いでｐＨ  １に６Ｎ  ＨＣｌで酸性化する。白色沈殿が形成し、それを酢酸エチルで抽出する。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題の酸、ｍ.ｐ.  １０４−１０６℃を白色固体として得る。
【０１１５】
実施例１
６−メチル−４'−トリフルオロメチル−１,１'−ビフェニル−Ｎ−[２[４−(メトキシカルボニル)−ピペラジノ]−インダン−５−イル]−２−カルボキサミド
【化３９】
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【０１１６】
ステップＡ.  ０℃の１００mLの塩化メチレン中の２−インダノール(１３.４ｇ、１００mmol)にピリジン(８mL)、アセチルクロライド(７.１１mL、１００mmol)およびジメチルアミノピリジン(１.２２ｇ、１０mmol)を加える。１時間後、さらに４mLのピリジンおよび３.５mLのアセチルクロライドを加える。混合液を１時間撹拌し、炭酸水素ナトリウムでクエンチする。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。混合液を濾過し、濃縮すると、固体として２−アセトキシインダンを与える。
【０１１７】
ステップＢ.  ３５mLのトリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)中のステップＡ由来の２−アセトキシインダン(１７.６ｇ、１００mmol)の０℃溶液に、発煙硝酸(２５.５mL、６２５mmol)を滴下する。溶液を４時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、水に注ぐ。混合液を塩化メチレンで抽出し、抽出液を炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、濾過し、濃縮する。残渣をエーテルでスラリーにする。生成物を回収し、乾燥すると、明黄色固体として２−アセトキシ−５−ニトロインダンを与える。
【０１１８】
ステップＣ.  ステップＢ由来のニトロ化合物(１０ｇ、４５mmol)の酢酸エチル(１５０mL)溶液を脱気し、１０％パラジウム−炭素(１ｇ)を加える。反応液を真空にし、５０psiの水素ガス中に４時間置く。反応混合液をセライト濾過し、次いでろ液を濃縮すると、５−アミノ−２−アセトキシインダンを与える。
【０１１９】
ステップＤ.  ０℃のステップＣ由来のアミン(１.４４ｇ、７.５４mmol)の塩化メチレン(１００mL)およびピリジン(０.７３mL、９.０５mmol)溶液に、６−メチル−４'−トリフルオロメチル−１,１'−ビフェニル−２−カルボン酸クロライド(２.３８ｇ、８.０mmol)を加える。反応混合液を室温で一晩撹拌する。混合液を１Ｎ  ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を酢酸エチル／ヘキサン／エーテルで結晶化すると、白色固体として６−メチル−４'−トリフルオロメチル−１,１'−ビフェニル−Ｎ−(２−アセトキシインダン−５−イル)]−２−カルボキサミドを与える。
【０１２０】
ステップＥ.  ステップＤ由来のアミド(３.０ｇ、６.６２mmol)のＴＨＦ(５０mL)およびメタノール(２０mL)溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ(１３.２４mL、１３.２４mmol)を加える。反応液を９０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮する。残渣を酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。エーテル／ヘキサンで結晶化すると、６−メチル−４'−トリフルオロメチル−１,１'−ビフェニル−Ｎ−(２−ヒドロキシインダン−５−イル)−２−カルボキサミドを与える。
【０１２１】
ステップＦ.  ステップＥ(２.１８ｇ、５.３mmol)由来のアルコールの塩化メチレン(５０mL)溶液に、二クロム酸ピリジニウム(２.９９ｇ、７.９５mmol)を加える。反応液を１７時間撹拌する。混合液をフロリジールで濾過し、次いで酢酸エチル／ヘキサン(１：２)で溶出したシリカゲルでクロマトグラフすると、白色固体として６−メチル−４'−トリフルオロメチル−１,１'−ビフェニル−Ｎ−(２−オキソインダン−５−イル)−２−カルボキサミドを与える。
【０１２２】
ステップＧ.  ステップＦ由来のケトン(０.５５ｇ、１.３５mmol)のトルエン(５０mL)溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸(０.０２５ｇ、０.１３mmol)およびＮ−カルボメトキシピペラジン(０.２１３ｇ、１.４６mmol)を加える。混合液をDean-Starkコンデンサーを用いて水を除去しながら一晩加熱還流した。混合液を酢酸エチルに注ぎ、１Ｎ  ＮａＯＨ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、６−メチル−４'−トリフルオロメチル−１,１'−ビフェニル−Ｎ−[２−[４−(メトキシカルボニル)−ピペラジノ]−１Ｈ−インデン−５−イル]−２−カルボキサミドを与える。
【０１２３】
ステップＨ.  ステップＧ由来の化合物(０.６６ｇ、１.２３mmol)のジクロロエタン(１０mL)溶液に、氷酢酸(０.７１mL、１.２３mmol)、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(０.３８５ｇ、１.７３mmol)を加える。混合液を一晩撹拌し、１Ｎ  ＮａＯＨに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、所望のラセミ化合物を与える；ｍｐ  １６１−１６３℃；ＭＳ  (ＥＳ＋)、ｍ／ｚ  ５３８  (Ｍ＋１)。
【０１２４】
以下の化合物を実施例１と同様に製造する：
【表１】
0003897594.tif 000031
【表２】
0003897594.tif 000032
【表３】
0003897594.tif 000033
【０１２５】
実施例１４
(Ｒ)−６−メチル−４'−トリフルオロメチル−１,１'−ビフェニル−Ｎ−[２−[４−(メトキシカルボニル)−ピペラジノ]インダン−５−イル]−２−カルボキサミド
【化４０】
0003897594.tif 000034
(Ｒ)−Ｎ−(２−アミノインダン−５−イル)−６−メチル−４'−トリフルオロメチル−１,１'−ビフェニル−２−カルボキサミド(０.７ｇ、１.７mmol)をＮ,Ｎ−ビス−(２−クロロエチル)−カルバミン酸メチルエステル(０.３４ｇ、１.７mmol)のジイソプロピルアミン(３mL)溶液に室温で加える。反応混合液を３時間加熱還流し、蒸発乾固させる。残渣に炭酸水素ナトリウム溶液および酢酸エチルを加える。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。残渣を酢酸エチルで溶出したシリカゲルでクロマトグラフすると、標題の化合物を与える。ｍ.ｐ.  １６３−１６４℃；[α]Ｄ−３.３(ｃ＝１０.１２mg／mL、ＤＭＳＯ)、ＭＳ  (ＥＳ＋)、ｍ／ｚ  ５３８  (Ｍ＋１)。
【０１２６】
出発物質Ｎ,Ｎ−ビス−(２−クロロエチル)−カルバミン酸メチルエステルは、ビス−(２−クロロエチル)−アミン塩酸塩の塩化メチレンを０℃でクロロギ酸メチル(１.０モル当量)およびジイソプロピルエチルアミン(２.２モル当量)を用いて処理することにより製造される。
【０１２７】
実施例１５
(Ｓ)−６−メチル−４'−トリフルオロメチル−１,１'−ビフェニル−Ｎ−[２−[４−(メトキシカルボニル)−ピペラジノ]インダン−５−イル]−２−カルボキサミドは実施例１４と同様に製造される；ｍｐ  ９４−９７℃；[α]Ｄ＋３.５(ｃ＝５.０mg／mL、ＤＭＳＯ)、ＭＳ  (ＥＳ＋)、ｍ／ｚ  ５３８(Ｍ＋１)、(Ｓ)−６−メチル−４'−トリフルオロメチル−１,１'−ビフェニル−Ｎ−(２−アミノインダン−５−イル)−２−カルボキサミドを出発物質とする。
【０１２８】
実施例１６
(Ｒ−)６−メチル−４'−トリフルオロメチル−１,１'−ビフェニル−Ｎ−[２−[４−(ｐ−トルエンスルホニル)−ピペラジノ]インダン−５−イル]−２−カルボキサミドは実施例１４と同様に製造される；ｍｐ  １２９−１３０℃；[α]Ｄ−２８.３３(ｃ＝１０.３mgmL、ＤＭＳＯ)；ＭＳ  (ＥＳ＋)、ｍ／ｚ  ６３４  (Ｍ＋１)。
【０１２９】
出発物質Ｎ,Ｎ−ビス(２−クロロエチル)−ｐ−トルエンスルホンアミドは、ビス−(２−クロロエチル)−アミン塩酸塩の塩化メチレン溶液を０℃でｐ−トルエンスルホニルクロライド(１.０モル当量)およびジイソプロピルエチルアミン(２.２モル当量)を用いて処理することにより製造される。
【０１３０】
実施例１７
６−メチル−４'−トリフルオロメチル−１,１'−ビフェニル−Ｎ−(２−ピペラジノインダン−５−イル)−２−カルボキサミド
【化４１】
0003897594.tif 000035
ラセミの６−メチル−４'−トリフルオロメチル−１,１'−ビフェニル−Ｎ−[２−[４−(メトキシカルボニル)−ピペラジノ]−インダン−５−イル]−２−カルボキサミド(２.０ｇ、３.７２mmol)溶液を、酢酸(２０mL)中の３３％ＨＢｒを用いて室温で一晩撹拌する。混合液を真空中で濃縮し、１Ｎ  ＮａＯＨを加え、混合液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、標題の化合物を与える；ｍ.ｐ.  ２１８−２２０℃；ＭＳ  (ＥＳ＋)  ｍ／ｚ  ４９４  (Ｍ＋１)。
【０１３１】
実施例１８
４'−トリフルオロメチル−１,１'−ビフェニル−Ｎ−(２−ピペラジノインダン−５−イル)−２−カルボキサミドは実施例１７と同様に製造される；ｍｐ  １４０℃(泡状物質)；ＭＳ  (ＥＳ＋)、ｍ／ｚ  ４６６  (Ｍ＋１)。
【０１３２】
実施例１９
(Ｒ)−６−メチル−４'−トリフルオロメチル−１,１'−ビフェニル−Ｎ−(２−ピペラジノインダン−５−イル)−２−カルボキサミドは実施例１７と同様に製造される；ｍ.ｐ.  ２０５−２０７℃；[α]Ｄ−６.７(ｃ＝１０.６mg／mL、ＤＭＳＯ)。
【０１３３】
実施例２０
６−メチル−４'−トリフルオロメチル−１,１'−ビフェニル−Ｎ−[２−[４−(ｐ−トルエンスルホニル)ピペラジノ]インダン−５−イル]−２−カルボキサミド(実施例１３参照)(０.６８６ｇ、１.０８mol)の溶液を、酢酸(４mL)およびフェノール(０.３０６mg、３.２５mmol)中の３３％ＨＢｒを用いて室温で一晩撹拌する。混合液を真空中で濃縮し、トルエンで共沸し、残渣をエーテルで磨砕する。エーテル相に１Ｎ  ＮａＯＨを加え、混合液を酢酸エチルで抽出する。抽出液を１Ｎ  ＮａＯＨ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、実施例１４の化合物を与える。
【０１３４】
実施例２１
【化４２】
0003897594.tif 000036
実施例１７の化合物(０.２ｇ、０.４１７mmol)の塩化メチレン(１０mL)溶液に、酪酸無水物(０.０６８mL、０.４１７mmol)およびジイソプロピルアミン(０.０７２７mL、０.４１７mmol)を加える。反応液を一晩撹拌し、炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をエーテルで結晶化させると、６−メチル−４'−トリフルオロメチル−１,１'−ビフェニル−Ｎ−[２−[(４−(１−オキソブチル)ピペラジノ]インダン−５−イル]−２−カルボキサミドを与える；ｍ.ｐ.  １７３−１７６℃；ＭＳ  (ＥＳ＋)、ｍ／ｚ  ５５０  (Ｍ＋１)。
【０１３５】
適当なアシル化剤を用いて同様に下記の化合物を製造する：
【表４】
0003897594.tif 000037
【表５】
0003897594.tif 000038
【表６】
0003897594.tif 000039
【０１３６】
実施例３１
【化４３】
0003897594.tif 000040
実施例１７の化合物(０.２５３ｇ、０.５２８mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、炭酸カリウム(０.１４５ｇ、１.０６mmol)および２−ブロモメチルピリジン(０.１３３ｇ、０.５３mmol)を加える。混合液を１００℃で４時間加熱し、室温で一晩撹拌する。混合液を食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣を最初に３％メタノール／塩化メチレン、次いで５％メタノール／塩化メチレンで溶出したシリカゲルでクロマトグラフすると、６−メチル−４'−トリフルオロメチル−１,１'−ビフェニル−Ｎ−[２−[４−(２−ピリジニルメチル)ピペラジノ]インダン−５−イル]−２−カルボキサミドを与える；ｍｐ１９０−１９４℃；ＭＳ  (ＥＳ＋)、ｍ／ｚ  ５７１  (Ｍ＋１)。
【０１３７】
実施例３２
実施例１７の化合物(１００mg、０.２０９mmol)、２−ブロモピリジン(０.０２４mL、０.２５１mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(３.８３mg、０.００４２mmol)、およびビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(３.４５mg、０.００８４mmol)のトルエン(２mL)溶液に、ナトリウムｔ−ブトキシド(４８.２mg、０.５０２mmol)を加える。混合液を脱気し、密閉チューブ中１２０℃で１７時間加熱する。混合液を食塩水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、酢酸エチルで溶出したシリカゲルでクロマトグラフすると、６−メチル−４'−トリフルオロメチル−１,１'−ビフェニル−Ｎ−[２−[４−(２−ピリジニル)ピペラジノ]−インダン−５−イル]−２−カルボキサミドを与える；ｍｐ２５５−２５６℃；ＭＳ  (ＥＳ＋)、ｍ／ｚ  ５５７  (Ｍ＋１)。
【０１３８】
実施例３３
６−メチル−４'−トリフルオロメチル−１,１'−ビフェニル−Ｎ−[２−[４−(４−ピリジニル)ピペラジノ]−インダン−５−イル]−２−カルボキサミドは実施例３２と同様に製造される；ｍｐ  １３５−１３８℃；ＭＳ  (ＥＳ＋)、ｍ／ｚ  ５５７  (Ｍ＋１)。
【０１３９】
実施例３４
６−メチル−４'−トリフルオロメチル−１,１'−ビフェニル−Ｎ−[７−[４−メトキシカルボニル)−ピペラジノ]−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル]−２−カルボキサミド
【化４４】
0003897594.tif 000041
６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−オン(２.５６ｇ、１６mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(２.２ｇ、３２mmol)の水(２７mL)溶液に、炭酸ナトリウム(１.６９ｇ、１６mmol)の水(１４mL)溶液をゆっくりと加える。混合液を一晩撹拌する。次いで固体をろ取し、水で洗浄し、減圧下５０℃で乾燥すると、白色固体として６,７,８,９−テトラヒドロ−Ｎ−ヒドロキシ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−アミンを与える。
【０１４０】
氷浴中で冷却したＤＭＥ(４０mL)中のＮａＢＨ４(１.９８ｇ、５２.３mmol)の懸濁液に、ＴｉＣｌ４を加える。この混合液に、ＤＭＥ(２８mL)中の上記の化合物(２.３ｇ、１３.１mmol)を滴下する。混合物を一晩撹拌し、氷水(１３５mL)に注ぎ、２８％アンモニア(２０mL)で塩基性化し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、油状物質として６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−アミンを与える。
【０１４１】
アミンをクロロギ酸メチルで処理し、ニトロ化し、還元し、６−メチル−４'−トリフルオロメチル−１,１'−ビフェニル−２−カルボン酸クロライドでアシル化する。生成物をＮ−脱保護して１級アミンとし、これをインダン誘導体に関する上記と同様の条件で、Ｎ,Ｎ−ビス(２−クロロエチル)カルバミン酸メチルエステルで処理すると標題の化合物を与える。
【０１４２】
実施例３５
２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−[２−[４−(メトキシカルボニル)−ピペラジノ]インダン−４−イル]−ニコチンアミド
【化４５】
0003897594.tif 000042
標題の化合物は、出発物質として２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ニコチン酸クロライドを用いて前記の実施例と同様に製造される。
【０１４３】
実施例３６
２−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−３−メチル−Ｎ−[２[４−(メトキシカルボニル)−ピペラジノ]−インダン−５−イル]−ベンズアミド
【化４６】
0003897594.tif 000043
標題の化合物は、出発物質として２−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−３−メチル安息香酸を用いて前記の実施例と同様に製造される；ｍｐ  ９５−９８℃；ＭＳ  (ＥＳ＋)、ｍ／ｚ  ５６９  (Ｍ＋１)。
【０１４４】
実施例３７−４１
前記の実施例と同様に下記の化合物を製造する：
【表７】
0003897594.tif 000044
【表８】
0003897594.tif 000045
【０１４５】
実施例４２
例えば、５０mgの活性物質を含む硬ゼラチンカプセルを以下のように製造し得る：
【表９】
0003897594.tif 000046
【０１４６】
ラウリル硫酸ナトリウムを、０.２mmのメッシュサイズの篩を通して活性成分に加える。両成分を完全に混合する。次いで、最初の乳糖を０.６mmのメッシュサイズの篩を通して加え、次いで、０.９mmのメッシュサイズの篩を通して微結晶性セルロースを加える。そこで直ちに、これらの成分をさらに１０分間完全に混合する。最後に、ステアリン酸マグネシウムを０.８mmのメッシュサイズの篩を通して加える。さらに３分間混合し、製剤をサイズ０の硬ゼラチンカプセルに充填する(各３４０mg)。