(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、乳酸、グルコン酸及びグルクロン酸からなる群より選ばれた少なくとも１種の有機カルボン酸及びスクラルファートを、上記有機カルボン酸とスクラルファートの組成比が１：３〜１：１０となるように含有してなる、非酸性領域の粘膜潰瘍部位へのスクラルファートの付着性を高めたスクラルファート製剤。
【請求項２】
有機カルボン酸の水への溶解度が５％以上である請求項１記載の製剤。
【請求項３】
有機カルボン酸の酸解離定数が４以下である請求項１または２記載の製剤。
【請求項４】
有機カルボン酸の水への溶解度が５％以上で、かつ酸解離定数が４以下である請求項１または２記載の製剤。
【請求項５】
有機カルボン酸の水への溶解度が１０％以上である請求項２または４記載の製剤。
【請求項６】
有機カルボン酸がクエン酸またはリンゴ酸あるいはこれらの混合物である請求項１〜５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項７】
有機カルボン酸がリンゴ酸である請求項１〜６のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項８】
親水性高分子を添加した請求項１〜７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項９】
親水性高分子がアルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、アルギン酸プロピレングリコールエステル、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ及びカルボキシビニルポリマーからなる群より選ばれた少なくとも１種である請求項８記載の製剤。
【請求項１０】
製剤型が懸濁剤、散剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、坐剤、軟膏剤、チュワブル剤及びトローチ剤からなる群より選ばれた剤形である請求項１〜９のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１１】
消化性潰瘍が直腸炎である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項１２】
消化性潰瘍が潰瘍性大腸炎である請求項項１〜１０のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の製剤からなる口内炎治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は非酸性状態の粘膜損傷等に適応可能なスクラルファート含有製剤に関し、さらに詳しくは分子中にカルボキシル基を２つ以上有するか又は水酸基を１つ以上有する有機カルボン酸及びスクラルファートを含有してなるスクラルファート製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
スクラルファートは胃潰瘍及び十二指腸潰瘍治療剤として日本薬局方に収載され、広く用いられている医薬品である。その作用機作として抗ペプシン作用、制酸作用等が知られているが、主作用としては酸性下で粘着性の高いゲル状となり潰瘍面を被覆する作用及び酸性下で血漿タンパクと結合して潰瘍面を被覆する粘膜保護作用が考えられている。しかし、粘膜潰瘍部分への選択的結合のためには胃酸酸性下でのゲルの形成が必須であり、酸の存在しない小腸、結腸、皮膚等においては物理的な吸着を除き、化学的な潰瘍部分への結合、付着は起こらない。
【０００３】
これまで小腸、結腸等の粘膜への付着性を高めて、スクラルファートを適用させた例はほとんど見あたらず、わずかに特開昭６２−１９０１２７号公報に記載されているように、コラーゲンを添加して傷部位への適用をした例が見られる程度である。また潰瘍性大腸炎への適用については、メチルセルロースやプロピルセルロース等を増粘剤として添加し調製したスクラルフェート懸濁剤を経腸投与する例が知られている（Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，ｖｏｌ．２４，ｐｐ．１０１４，１９８９又はＥｎｄｏｓｃｏｐｙ，ｖｏｌ．１８，ｐｐ．１１５，１９８６等参照）が、この製剤では潰瘍部への付着は期待できない等の問題を有していた。
【０００４】
一方、スクラルファートへ有機酸を添加する例については、特公平５−３５１３０号公報にスクラルファート懸濁液中にリン酸塩又はクエン酸塩を添加する例が記載されている。これは有機酸の塩を用いて、懸濁剤の分散性を高めているものであるが、潰瘍部への付着性を高めることは期待できない。また特表平５−５０００５２号公報にはスクラルファートに有機酸と炭酸塩を加えて発泡錠をつくる技術が開示されているが、これは発泡錠として胃への適用を目的としているものであり、また炭酸塩を使用していることから潰瘍部への付着性を高めるものでもない。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は上述した従来の課題に鑑み、非酸性下の粘膜潰瘍部分へスクラルファートを有効的に付着させる製剤について、鋭意研究を重ねた結果、分子中にカルボキシル基を２つ以上有するか又は水酸基を１つ以上有する有機カルボン酸及びスクラルファートを含有してなるスクラルファート製剤が非酸性下の粘膜潰瘍部分への付着性を高めることを見出し、本発明に至った。
【０００６】
本発明で使用される有機カルボン酸は、分子中にカルボキシル基を２つ以上有するか又は水酸基を１つ以上有する有機カルボン酸である。またこのような有機カルボン酸のうち、水への溶解度が５％以上、好ましくは１０％以上であるものは好適に使用することができる。
【０００７】
さらに本発明の有機カルボン酸の酸解離定数（ｐＫ１）は４以下のものが好ましく用いることができる。ｐＫ１が４以上になると、スクラルフェートと反応しにくく、本発明が目的とする高い付着性もあまり期待できない。
【０００８】
これらの条件を満たす有機カルボン酸としては、例えばクエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸等が挙げられ、好ましくはクエン酸、リンゴ酸を用いることができる。さらに好ましくはリンゴ酸が挙げられる。
【０００９】
本発明のスクラルファート製剤中の有機カルボン酸とスクラルファートの組成比は、重量比で１：１〜１：２０、好ましくは１：３〜１：１０がよく、下限として１：１〜１：３の間、上限としては１：１５〜１：２０の間で用いることができる。有機カルボン酸の組成比が上記の範囲よりも少ないと、スクラルファートの付着性が見られず、また多い場合は有機カルボン酸がスクラルファートを溶解させたり、過剰量の有機カルボン酸による刺激性を惹起し、実際の製剤には適さない。
【００１０】
これらの有機カルボン酸は製剤中で粉末状態であってもよいし、溶液であってもよい。またスクラルファートと有機カルボン酸は製剤中に別々に存在してもよいし、あらかじめ反応させた状態で用いてもよい。
【００１１】
本発明で使用されるスクラルファートは、アルサルミン（登録商標、中外製薬株式会社製）の商品名で市販されているもの、また合成工程から得られるものにかかわらず用いることができる。スクラルファートを合成する場合は、例えば特公昭４４−１１６７３号、同４４−１６０３７号、同５−７６９２７号、国際公開ＷＯ９２０４０３０号公報等に記載された製法により製造することができる。また、各合成工程で得られた未乾燥粉末あるいはこれを乾燥して得られるスクラルファートも使用することができる。
【００１２】
本発明のスクラルファート製剤は錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、散剤、粉末剤、トローチ剤、坐剤、丸剤、チュワブル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、ローション剤、軟膏剤、パップ剤、エリキシル剤等の剤型で使用することができる。これらの剤型に製剤化するには薬学上許容しうる液体または固体状の適当な担体、賦形剤、分散剤、充填剤、増量剤、溶剤、乳化剤、添加剤、滑沢剤、防腐剤、香料、湿潤剤、風味補正剤、染料、緩衝物質等の補助剤を加えて行うことができる。
【００１３】
錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、散剤、粉末剤、トローチ剤、丸剤、チュワブル剤等の固形製剤を調製するには、例えば重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、デンプン、ショ糖、マンニトール、カルボキシメチルセルロース等の担体、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、グリセリン等の添加剤を加えて常法により行うことができる。このような製剤は経口で投与するのに好ましく、食道炎、十二指腸潰瘍等の上部消化管の潰瘍に適用できる。
【００１４】
またセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアルコールフタレート、スチレン−無水マレイン酸共重合体、メタクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体等の腸溶性被膜を施して、小腸、結腸等で崩壊させる腸溶性製剤として製剤化することもできる。
【００１５】
固形製剤を調製するには、例えばスクラルファートと有機カルボン酸をそれぞれ適当な賦形剤等を加えて造粒等の加工を行い、粉末状態で混合し、粉末のままあるいはカプセル、錠剤等に成型して製剤とすることができる。また水に分散させたスクラルファートに有機カルボン酸を加えて反応させ、これを乾燥して粉末とした後、同様にカプセル、錠剤等に成型して製剤化することもできる。
【００１６】
また液剤を調製するには、例えば精製水、生理食塩水、エタノール・プロピレングリコール・グリセリン・ポリエチレングリコール等のアルコール類、トリアセチン等の溶媒を用いて行うことができる。液剤を調製するには、スクラルファートと有機カルボン酸をそれぞれ懸濁液、溶液あるいは粉末の状態にして容器にいれ、必要ならば使用時に水を加えた後、両者を混合し液剤に調製する。また両成分を予め反応させて液剤としてもよい。
【００１７】
さらに直腸炎、潰瘍性大腸炎等の下部消化管疾患に対しては、例えば懸濁剤、溶液剤等を注腸容器に入れて注腸剤とするか、坐剤に調製して、経腸投与とするのが好ましい。また腸溶性顆粒剤、腸溶性錠剤、腸溶性カプセル剤等に調製して経口投与することもできる。この他、スクラルファートと有機カルボン酸に水を加えてゲル状とし、これに必要に応じ適当な基剤を加えて軟膏、クリームの外用剤とし、褥瘡等の皮膚潰瘍、口内炎等の口腔内粘膜の潰瘍に適用することもできる。褥瘡等の皮膚潰瘍には散剤、懸濁剤等に調製することもでき、口内炎等の口腔内粘膜の潰瘍には、トローチ剤、懸濁剤、散剤、顆粒剤、錠剤等に調製して用いることもできる。
【００１８】
本発明のスクラルファート製剤に親水性高分子を添加することにより、粘性を持たせて、潰瘍部分への滞留性及び粘膜への親和性を増大させることができる。このような親水性高分子としては、例えばアルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、アルギン酸プロピレングリコールエステル、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。
【００１９】
また、懸濁剤として使用する場合には、デンプン及び／又はデンプン誘導体を分散剤として用いることが好ましく、このようなデンプン及び／又はデンプン誘導体としては、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、モチトウモロコシデンプン、モチゴメデンプン、デンプン酢酸エステル、デンプンコハク酸エステル、デンプン硝酸エステル、デンプン燐酸エステル、デンプンキサントゲン酸エステル、デンプンアリルエーテル、デンプンメチルエーテル、デンプンカルボキシメチルエーテル、デンプンヒドロキシエチルエーテル、デンプンヒドロキシプロピルエーテル（ヒドロキシプロピルスターチ）等が挙げられ、好ましくはヒドロキシプロピルスターチが用いられる。
【００２０】
本発明のスクラルファート製剤は経口的あるいは非経口的、例えば経腸、口腔内、局所的に投与することができ、その投与量は投与剤型、患者の性別、体型、体質及び年齢等により適宜選択できるが、通常１日１〜４回、１回５〜２００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１０〜１００ｍｇ／ｋｇである。
【００２１】
【実施例】
以下、本発明について実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例によって制限されるものではない。
【００２２】
実施例１
０．５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）生理食塩溶液１５ｍｌ中に、スクラルファート／ＢＳＡが０．０５，０．１及び０．１５となるようスクラルファート及び有機カルボン酸（クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸）を秤量する。３７℃で３０分インキュベーションして、１００ｍｌにメスアップした後、０．２２μｍのメンブランフィルターで濾過してＢＳＡと結合したコンプレックスを除き、試料溶液とする。溶液中のＢＳＡをプロテインアッセイ試薬で定量して結合率を求め、結合率５０％となるスクラルファート量を求める。これをスクラルファートのみのＣＬＢ緩衝液中で測定した５０％スクラルファート量の値との比をとり、ＢＳＡ結合比とする。この値はタンパク結合のしやすさを表し、潰瘍部付着性の指標となる。各種有機カルボン酸及びコントロールの塩酸を添加した系のＢＳＡ結合比を図１に示す。
【００２３】
クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、乳酸、グルコン酸及びグルクロン酸については、塩酸よりも高い値を示し、クエン酸及びリンゴ酸は特に高い値を示した。
【００２４】
実施例２
日本白色種ウサギに３％酢酸溶液０．２ｍｌを肛門よりカテーテルで注入して酢酸潰瘍を作出させ、１日後スクラルファートにクエン酸と水を加えてゲル状にした試料を調製し、スクラルファート１００ｍｇ／ｋｇ相当をカテーテルで経腸投与した。投与後３時間にウサギを放血屠殺して大腸を摘出し、潰瘍部及び非潰瘍部を幅１ｃｍで採取し、付着しているアルミニウムを抽出し原子吸光法で定量した。結果を表１に示す。
【００２５】
【表１】
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【００２６】
表１に示すようにクエン酸の配合によりスクラルファートは潰瘍部に選択的に付着し、また添加しないスクラルファートよりも最大５倍の付着量を示した。
【００２７】
実施例３
実施例２と同様にして、大腸酢酸潰瘍を作出した日本白色種ウサギに、２．５％ヒドロキシプロピルスターチ糊を加えた１０％スクラルファート懸濁液にリンゴ酸を添加した製剤を調製し、スクラルファート１００ｍｇ／ｋｇ相当をカテーテルで経腸投与した。投与後３時間にウサギを放血屠殺して大腸を摘出し、潰瘍部及び肛門部を採取し、付着しているアルミニウムを抽出定量した。結果を表２に示す。
【００２８】
【表２】
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【００２９】
表２に示すように腸内で分散しやすいスクラルファート懸濁製剤においても潰瘍部へ選択的に付着し、リンゴ酸の添加により付着量が増加することが認められた。
【００３０】
実施例４
以下の処方に従い各成分を取り、混合打錠を行い、１錠２９３ｍｇの錠剤を製造した。
【００３１】
スクラルファート乾燥末                  ２００ｍｇ
クエン酸                                  ５０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム      １２．５ｍｇ
結晶セルロース                            ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                    ０．５ｍｇ
【００３２】
実施例５
以下の処方に従い各成分を取り、混合カプセル充填した。これに下記のコーティング処方液をカプセル重量に対し固形分として１０％コーティングし、腸溶性のカプセル剤を得た。
【００３３】
（カプセル処方）
スクラルファート乾燥末                        ８０部
クエン酸                                      ２０部
マクロゴール６０００                          １０部
（コーティング処方）
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート  １０部
マクロゴール６０００                            １部
ステアリン酸                                    ２部
塩化メチレン                                  ５０部
エタノール                                    ５０部
【００３４】
実施例６
実施例２と同様にして、大腸酢酸潰瘍を作出した日本白色ウサギに、２．５％ヒドロキシプロピルスターチ糊を加えた１０％スクラルファート懸濁液１０ｍｌに１９．２％リンゴ酸１ｍｌを加えた製剤（Ａ）及びリンゴ酸水溶液を加えない製剤（Ｂ）をそれぞれ調製し、スクラルファート１００ｍｇ／ｋｇ相当量をカテーテルでそれぞれ経腸投与した。投与後１時間、３時間、６時間後にそれぞれウサギを放血屠殺して大腸を摘出し、潰瘍部に付着しているアルミニウムを抽出定量した。付着量をスクラルファート量に換算した。結果を表３に示す。
【００３５】
【表３】
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【００３６】
実施例７
以下の処方に従い各成分をとり、充分混合して散剤を得た。
【００３７】
スクラルファート乾燥末    ８００ｍｇ
リンゴ酸                  １６０ｍｇ
マンニトール                ３５ｍｇ
軽質無水ケイ酸                ５ｍｇ
【００３８】
実施例８
以下の処方に従い各成分をとり、混合後打錠を行い、１錠１６００ｍｇのトローチ剤を製造した。
【００３９】
スクラルファート乾燥末          １０００ｍｇ
リンゴ酸                          ３００ｍｇ
ポリエチレングリコール６０００    ２００ｍｇ
白糖                                ８０ｍｇ
サッカリンナトリウム                １０ｍｇ
香料                                １０ｍｇ
【００４０】
実施例９
以下の処方に従い各成分をとり、ヒドロキシプロピルスターチを１０倍量の精製水で糊化した後、混合して懸濁剤を製造した。
【００４１】
スクラルファート乾燥末          １０００ｍｇ
乳酸                              ２５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルスターチ        ２００ｍｇ
パラヒドロキシ安息香酸メチル          ３ｍｇ
パラヒドロキシ安息香酸プロピル        ２ｍｇ
香料                                １０ｍｇ
無水エタノール                      ５０ｍｇ
精製水を加えた全量                  １０ｍｌ
【００４２】
実施例１０
以下の処方に従い各成分をとり、顆粒１、顆粒２それぞれヒドロキシプロピルセルロースの５％水溶液を結合剤として練合、押出造粒を行い、２種の顆粒を混合して顆粒剤とした。
【００４３】
顆粒１
スクラルファート乾燥末          １０００ｍｇ
コーンスターチ                      ５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース        １０ｍｇ
顆粒２
酒石酸                            ３００ｍｇ
乳糖                              ５００ｍｇ
コーンスターチ                    １００ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース        １０ｍｇ
【００４４】
実施例１１
以下の処方に従い各成分をとり、混合後打錠を行い、１錠２０００ｍｇのチュワブル錠を製造した。
【００４５】
スクラルファート乾燥末          １０００ｍｇ
グルクロン酸                      ３００ｍｇ
ポリエチレングリコール６０００    １００ｍｇ
白糖                              ５９０ｍｇ
アスパルテーム                      １０ｍｇ
【００４６】
実施例１２
以下の処方に従い各成分をとり、基剤を溶融したのち分散、撹拌し、成形して２３０ｍｇの坐剤を製造した。
【００４７】
スクラルファート乾燥末          １０００ｍｇ
グルコン酸                        ３００ｍｇ
ポリエチレングリコール１５４０  １４００ｍｇ
ポリエチレングリコール６０００    ６００ｍｇ
【００４８】
実施例１３
以下の処方に従い各成分をとり、よく混合し軟膏剤を製造した。
【００４９】
スクラルファート乾燥末          １０部
マレイン酸                        ４部
局方親水軟膏                    ８６部
【００５０】
【発明の効果】
本発明のスクラルファート製剤は、非酸性下の粘膜潰瘍部分へのスクラルファートの付着性を高めることができ、食道炎、十二指腸潰瘍等の上部消化管潰瘍以外にも、直腸炎、潰瘍性大腸炎等の下部消化管潰瘍、褥瘡等の皮膚潰瘍、口内炎等にも適用できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  各種有機カルボン酸を添加した場合のＢＳＡ結合比とスクラルファートの当量比を示したグラフである。
【図１】
0003927253.tif 000005