(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0004028030.tif 000019
の２−トリフルオロメトキシ−アニリンを製造する方法であって、第１段階で、式（ＩＩ）
【化２】
0004028030.tif 000020
の１，２−ジクロロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンを、ニトロ化剤と、適当であれば反応補助剤および／または希釈剤の存在下、温度−２０℃〜＋８０℃で反応させ、
そして一般式（ＩＩＩＡ）および（ＩＩＩＢ）
【化３】
0004028030.tif 000021
の得られるニトロ化生成物を、第２段階で、水素と、触媒の存在下、希釈剤の存在下、そして適当であれば反応補助剤の存在下で、温度０℃〜２００℃で反応させ、そして所望であれば、一般式（ＩＶＡ）および（ＩＶＢ）
【化４】
0004028030.tif 000022
の中間体ジクロロ−トリフルオロメトキシ−アニリンを単離することが可能であることを特徴とする方法。
【請求項２】
式（ＩＩＩＡ）の１，２−ジクロロ−５−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンおよび式（ＩＩＩＢ）の１，２−ジクロロ−３−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン。
【化５】
0004028030.tif 000023
【請求項３】
式（ＩＶＡ）の４，５−ジクロロ−２−トリフルオロメトキシ−アニリンおよび式（ＩＶＢ）の５，６−ジクロロ−２−トリフルオロメトキシ−アニリン。
【化６】
0004028030.tif 000024
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医学および農学における活性化合物の出発材料として既知の２−トリフルオロメトキシ−アニリンを製造するための新規な方法および新規な中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
２−トリフルオロメトキシ−アニリンは、１−クロロ−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンを、触媒、例えば塩化銅(I)の存在下、適当であれば水の存在下、温度２００℃〜２８０℃で、アンモニアと反応させることによって得られることが知られている（欧州特許第546391号、参照）。
【０００３】
しかしながら、この反応は、技術的に複雑である。反応は、高圧下そして高温下で実施されるので、要求されるオートクレーブ材料は、厳しい必要条件を備えなければならない。その上、得られる特定の生成物の収量および品質は、必ずしも完全に満足できるものではない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
式（Ｉ）
【０００５】
【化７】
0004028030.tif 000002
【０００６】
の２−トリフルオロメトキシ−アニリンを、第１段階で、式（ＩＩ）
【０００７】
【化８】
0004028030.tif 000003
【０００８】
の１，２−ジクロロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンが、ニトロ化剤と、適当であれば反応補助剤および／または希釈剤の存在下、温度−２０℃〜＋８０℃で反応させ、
そして一般式（ＩＩＩ）
【０００９】
【化９】
0004028030.tif 000004
【００１０】
の得られるニトロ化生成物を、第２段階で、水素と、触媒の存在下、希釈剤の存在下、そして適当であれば反応補助剤の存在下で、温度０℃〜２００℃で反応させる場合に、非常に良好な収率で、そして高純度で得られるが、所望であれば、一般式（ＩＶ）
【００１１】
【化１０】
0004028030.tif 000005
【００１２】
のジクロロ−トリフルオロメトキシ−アニリン中間体を単離することも可能であることが、今回、発見された。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
一般式（ＩＩＩ）は、式（ＩＩＩＡ）および式（ＩＩＩＢ）を表す。
【００１４】
【化１１】
0004028030.tif 000006
【００１５】
一般式（ＩＶ）は、式（ＩＶＡ）および式（ＩＶＢ）を表す。
【００１６】
【化１２】
0004028030.tif 000007
【００１７】
一般式（ＩＩＩ）の化合物−すなわち、式（ＩＩＩＡ）および式（ＩＩＩＢ）の化合物−、ならびに一般式（ＩＶ）の化合物−すなわち、式（ＩＶＡ）および式（ＩＶＢ）の化合物−は、従来、文献には開示されてなく；新規物質であり、またそれらは、本特許出願の主題の一部を形成する。
【００１８】
１−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンのニトロ化においては、ほとんど同量の１−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンと１−クロロ−３−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンが生成されることが分かっている（J.Org. Chem. 29 (1964), 1-11、参照）けれども、式（ＩＩ）の１，２−ジクロロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンのニトロ化が、高度の選択性をもって、トリフルオロメトキシ基に対してオルト位に進行すること、そして実質的に、１，２−ジクロロ−６−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンが生成されないことは、非常に驚くべきことと考えざるを得ない。
【００１９】
本発明による方法の２つの段階は、工業において広く使用される標準の装置を用いる簡単な方式で実施できる。したがって、それは、技術上の有用な進歩を表している。
【００２０】
本発明による方法において出発材料として使用されるべき式（ＩＩ）の化合物１，２−ジクロロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンは、既知であるか、または既知の方法で調製できる（欧州特許第546391号；調製実施例、参照）。
【００２１】
本発明による方法の第１段階は、ニトロ化剤を用いて実施される。適切なニトロ化剤は、芳香族有機化合物をニトロ化するために使用される慣用の薬剤である。これらは、種々の希釈水溶液において、例えば濃硝酸（約６５％濃度）もしくは発煙硝酸（約９８％濃度）として使用できる硝酸を含む。
【００２２】
適当であれば、本発明による方法の第１段階は、反応補助剤の存在下で実施される。例えば硫酸のような酸が、好適な反応補助剤である。
【００２３】
適当であれば、本発明による方法の第１段階は、希釈剤の存在下で実施される。適切な希釈剤は、特に、比較的不活性な有機溶媒、例えば塩化メチレンもしくはクロロホルムである。しかしながら、また、希釈剤として既に記した反応補助剤としての酸を使用することもできる。
【００２４】
本発明による方法の第１段階において、反応温度は、比較的広い範囲内で変えることができる。一般に、その第１段階は、温度−２０℃〜＋８０℃、好ましくは−１０℃〜＋６０℃，特に０℃〜＋４０℃で実施される。
【００２５】
本発明による方法の第１段階は、一般に、大気圧において実施される。しかしながら、本発明による方法の第１段階を加圧もしくは減圧で−一般に、０．１ｂａｒ〜１０ｂａｒで実施することもできる。
【００２６】
本発明による方法の第１段階を実施するために、一般に、式（ＩＩ）の出発材料の１モルに対して、ニトロ化剤の１〜３モル、好ましくは１．１〜２．５モルが使用される。
【００２７】
本発明による方法の第１段階の好適な実施態様では、適当であれば、式（ＩＩ）の出発材料は、最初に、反応補助剤および／または希釈剤とともに添加され、次に、ニトロ化剤が徐々に適量添加される。次いで、反応混合液は、反応が終了するまで要求される温度で撹拌され、そして慣用の方式で精製される。
【００２８】
反応終了後、例えば、反応混合液は、氷水と混合され、事実上水と混和しない有機溶媒、例えば塩化メチレンで抽出され、そしてその水相が、数回再抽出される。合体された有機相が、慣用の方式で乾燥され、そして濾過される。溶媒が、注意深く、濾液から減圧下で溜去され、それによって、式（ＩＩＩ）のニトロ化生成物−すなわち式（ＩＩＩＡ）および式（ＩＩＩＢ）の生成物−が、その残渣に残る。
【００２９】
一般に、式（ＩＩＩ）の中間体は、さらなる精製を何もせずに、本発明による方法の第２段階の反応に使用できる；しかしながら、慣用の方法で、例えば強い減圧下での蒸留によって、式（ＩＩＩＡ）および式（ＩＩＩＢ）の成分を単離することも可能である。
【００３０】
本発明による方法の第２段階は、触媒の存在下で実施される。好適な触媒は、接触水素化において慣用的に使用される−適当であれば適切なキャリヤー材担持の金属触媒である。これらは、特に、（ラネー）コバルト、（ラネー）ニッケル、パラジウムおよび白金（後者は、適当であれば、活性炭素、ケイソウ土もしくはアルミナのようなキャリヤー材に担持される）である。
【００３１】
もし、一般式（ＩＶ）の中間体が、単離されねばならない場合には、脱ハロゲン化を阻止する有機化合物、例えばチオジグリコールの存在下で、触媒として（ラネー）ニッケルを用いるのが好適である。
【００３２】
本発明による方法の第２段階は、希釈剤の存在下で実施される。適切な希釈剤は、水および有機溶媒、特に、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、ｎ−もしくはｉ−プロパノール、ｎ−，ｉ−，ｓ−もしくはｔ−ブタノール；エーテル類、例えばメチルｔ−ブチルエーテル、メチルｔ−ペンチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン；エーテルアルコール類、例えばエチレングリコールモノメチルエーテルもしくはエチレングリコールモノエチルエーテル、さらにまた炭化水素類、例えばヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、トルエンもしくはキシレン、およびまた、上記溶媒の混合物である。
【００３３】
本発明による方法の第２段階のために著しく特に好適な希釈剤は、アルコール類、特にメタノールおよびエタノールである。
【００３４】
適当であれば、本発明による方法の第２段階は、反応補助剤としての酸受容体の存在下で実施される。適切な酸受容体は、一般に、慣用の無機または有機塩基である。これらは、好ましくは、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の酢酸塩、アミド類、炭酸塩、重炭酸塩、水素化物、水酸化物またはアルコキシド類、例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウムもしくは酢酸カルシウム、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドもしくはカルシウムアミド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムもしくは重炭酸カルシウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムもしくは水素化カルシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化カルシウム、ナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシド、ナトリウムｎ−もしくはｉ−プロポキシドまたはカリウムｎ−もしくはｉ−プロポキシド、ナトリウムｎ−，ｉ−，ｓ−もしくはｔ−ブトキシドまたはカリウムｎ−，ｉ−，ｓ−もしくはｔ−ブトキシド；およびまた、塩基性有機窒素化合物、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリオクチルアミン、トリドデシルアミン、エチル−ジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチル−ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンジルアミン、ピリジン、２−メチル−，３−メチル−，４−メチル、２，４−ジメチル−，３，４−ジメチル−および３，５−ジメチル−ピリジン、５−エチル−２−メチル−ピリジン、４−ジメチルアミノ−ピリジン、Ｎ−メチル−ピペリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］−オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−ノン−５−エン（ＤＢＮ）、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）を包含する。
【００３５】
本発明による方法の第２段階において、反応温度は、比較的広い範囲内で変えることができる。一般に、その第２段階は、温度０℃〜２００℃、好ましくは−１０℃〜１５０℃，特に２０℃〜１００℃で実施される。
【００３６】
本発明による方法の第２段階は、一般に、大気圧または加圧下で、好ましくは１ｂａｒ〜１００ｂａｒ、特に、１ｂａｒ〜５０ｂａｒで実施される。
【００３７】
本発明による方法の第２段階の好適な実施態様では、式（ＩＩＩ）によって定義された式（ＩＩＩＡ）および式（ＩＩＩＢ）の中間体の混合物が、最初に、適切な希釈剤中に添加され、触媒および適当であれば反応補助剤が添加され、そして水素化が、慣用の方式で−好ましくは加圧下および高温で実施される。水素化が終了した時点で、残っている水素は、適当であれば、窒素で置換され、そして混合液は濾過される。溶媒が、注意深く、濾液から減圧下で溜去される。残渣に残っている粗生成物は、慣用の方式で精製、そして単離できる。
【００３８】
粗生成物は、事実上水と混和しない溶媒、例えばトルエン、および希水酸化ナトリウム水溶液で抽出され、そして有機相が分離され、減圧下の蒸留によって精製される。
【００３９】
本発明による方法によって調製される式（Ｉ）の化合物２−トリフルオロメトキシ−アニリンは、医学および農学において使用される活性化合物を調製するための中間体として使用できる（ドイツ特許第2233845号、同第2601780号、同第2801316号、米国特許第4960902号、欧州特許第524041号、ＷＯ94/14782参照）。
【００４０】
【実施例】
調製実施例：
実施例１（本発明による方法の第１段階）
【００４１】
【化１３】
0004028030.tif 000008
【００４２】
１，２−ジクロロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン１４．１ｇ（６１ｍｍｏｌ）を、最初に、９６％濃度の硫酸１８３ｍｌ中に入れ、そして９８％濃度の硝酸６．１ｍｌを滴下すると、発熱反応を起こし、内部温度は最初の約２０℃から約４０℃まで上昇する。その反応混合液を、この温度範囲内で約４時間撹拌し、次いで、氷−水上に注入する。混合液を、塩化メチレンで３回抽出し、そして合体した有機相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過する。溶媒を、注意深く、水流真空ポンプを用いて濾液から溜去する。
【００４３】
１，２−ジクロロ−５−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（ＩＩＩＡ）８７．９％と１，２−ジクロロ−３−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（ＩＩＩＢ）１１．４％を含有する黄色液体１５．８ｇを得る。
【００４４】
これは、理論量の９３．２％の総収量に相当する。
【００４５】
実施例２（本発明による方法の第２段階）
（式（ＩＶ）の中間体を単離しないで）
【００４６】
【化１４】
0004028030.tif 000009
【００４７】
実施例１の生成混合物２．５ｇ（９ｍｍｏｌ）を、メタノール３０ｍｌ中に溶解し、活性炭素担持パラジウム（５％）０．３ｇを混合し、そして約３０℃および水素圧１０ｂａｒで約５時間水素化する。その触媒を濾過によって分離し、そして少量のメタノールで洗浄し、そして濾液を、水流真空ポンプを用いて濃縮する。その残渣を、トルエンに採取し、そして５％濃度水酸化ナトリウム水溶液とともに撹拌する。有機相を分離し、そして減圧蒸留によって精製する。
【００４８】
沸点６０℃（１５ｍｂａｒにおいて、Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）をもつ２−トリフルオロメトキシ−アニリン０．８ｇ（理論量の５１％）を得る。
【００４９】
実施例３（本発明による方法の第２段階）
（式（ＩＶ）の中間体を単離しないで）
【００５０】
【化１５】
0004028030.tif 000010
【００５１】
実施例１の生成混合物１６ｇ（５８ｍｍｏｌ）を、メタノール３００ｍｌ中に溶解し、活性炭素担持パラジウム（５％）６ｇとトリブチルアミン２２ｇ（１１９ｍｍｏｌ）を混合し、そして約３０℃および水素圧約１０ｂａｒで約５時間水素化する。その触媒を濾過によって分離し、そして少量のメタノールで洗浄し、そして濾液を、水流真空ポンプを用いて濃縮する。その残渣を、水に採取し、そしてその混合液を、５％濃度水酸化ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性にし、そしてトルエンで抽出する。有機相を分離し、そして減圧蒸留によって精製する。
【００５２】
２−トリフルオロメトキシ−アニリンとトリブチルアミンからなる溜出物２９．７ｇを得るが、それは分溜によって分離される。
【００５３】
収量：８．１ｇ（理論量の７８．６％）。
【００５４】
式（ＩＶ）の中間体：
実施例（ＩＶ−１）
【００５５】
【化１６】
0004028030.tif 000011
【００５６】
実施例１の生成混合物１６ｇ（５８ｍｍｏｌ）を、メタノール４００ｍｌ中に溶解し、そしてチオジグリコール［Ｓ（ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨ）2］１滴を混合する。ラネーニッケル２ｇを添加後、混合液を、約３０℃および水素圧約５ｂａｒで約５時間水素化する。その触媒を濾過によって分離し、そして少量のメタノールで洗浄し、そして濾液を、水流真空ポンプを用いて濃縮する。その残渣を、減圧蒸留によって精製する。
【００５７】
沸騰範囲８６℃〜９４℃（１５ｍｂａｒで）をもつ４，５−ジクロロ−２−トリフルオロメトキシ−アニリン（ＩＶＡ）１１．４ｇを得る。
【００５８】
異性体５，６−ジクロロ−２−トリフルオロメトキシ−アニリン（ＩＶＢ）は、蒸留の最初の留分（１５ｍｂａｒで８５℃まで）から単離できる。
【００５９】
式（ＩＩ）の出発材料：
実施例（ＩＩ−１）
【００６０】
【化１７】
0004028030.tif 000012
【００６１】
ステンレスＶＡ−スチール・オートクレーブ中に、最初に、３，４−ジクロロ−フェノール２００ｇ（１．２２ｍｏｌ）とフッ化水素８００ｍｌを０℃で添加し、そして四塩化炭素８００ｍｌを添加する。窒素圧１５ｂａｒを適用した後、混合液を、激しく撹拌しつつ１１６℃〜１２０℃に加熱し、そして生成される塩化水素を、約２８ｂａｒにおいて放出する。塩化水素の生成は、約７時間後に止まるが、そこで、過剰のフッ化水素を、トリクロロフルオロメタンおよび四塩化炭素とともに溜去する。続いて６０℃〜８６℃（１７ｍｂａｒ）における残渣の蒸留により、１，２−ジクロロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン１９．２％と１，２−ジクロロ−４−クロロジフルオロメトキシ−ベンゼン８０．１％からなる生成混合物２１３ｇを得る。この混合物を、フッ化水素１００ｍｌおよび五塩化アンチモニー１ｍｌとともに約３時間、約１２５℃まで加熱し、そして生成される塩化水素を、約２５ｂａｒにおいて放出する。続いて蒸留により、１７ｍｂａｒにおける沸点６２℃の１，２−ジクロロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン１５５ｇ（理論量の５３％）を得る。
【００６２】
本発明の特徴および態様は以下のとおりである。
【００６３】
１．  式（Ｉ）
【００６４】
【化１８】
0004028030.tif 000013
【００６５】
の２−トリフルオロメトキシ−アニリンを製造する方法であって、第１段階で、式（ＩＩ）
【００６６】
【化１９】
0004028030.tif 000014
【００６７】
の１，２−ジクロロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンを、ニトロ化剤と、適当であれば反応補助剤および／または希釈剤の存在下、温度−２０℃〜＋８０℃で反応させ、
そして一般式（ＩＩＩＡ）および（ＩＩＩＢ）
【００６８】
【化２０】
0004028030.tif 000015
【００６９】
の得られるニトロ化生成物を、第２段階で、水素と、触媒の存在下、希釈剤の存在下、そして適当であれば反応補助剤の存在下で、温度０℃〜２００℃で反応させ、そして所望であれば、一般式（ＩＶＡ）および（ＩＶＢ）
【００７０】
【化２１】
0004028030.tif 000016
【００７１】
の中間体ジクロロ−トリフルオロメトキシ−アニリンを単離することが可能であることを特徴とする方法。
【００７２】
２．  第１の方法段階を、温度−１０℃〜＋６０℃において実施することを特徴とする、上記１記載の方法。
【００７３】
３．  第１の方法段階を、温度０℃〜＋４０℃において実施することを特徴とする、上記２記載の方法。
【００７４】
４．  第２の方法段階を、温度１０℃〜１５０℃において実施することを特徴とする、上記１記載の方法。
【００７５】
５．  第２の方法段階を、温度２０℃〜１００℃において実施することを特徴とする、上記４記載の方法。
【００７６】
６．  第２の方法段階を、圧力範囲１ｂａｒ〜１００ｂａｒにおいて実施することを特徴とする、上記１記載の方法。
【００７７】
７．  第２の方法段階を、圧力範囲１ｂａｒ〜５０ｂａｒにおいて実施することを特徴とする、上記６記載の方法。
【００７８】
８．  式（ＩＩＩＡ）の１，２−ジクロロ−５−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンおよび式（ＩＩＩＢ）の１，２−ジクロロ−３−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン。
【００７９】
【化２２】
0004028030.tif 000017
【００８０】
９．  式（ＩＶＡ）の４，５−ジクロロ−２−トリフルオロメトキシ−アニリンおよび式（ＩＶＢ）の５，６−ジクロロ−２−トリフルオロメトキシ−アニリン。
【００８１】
【化２３】
0004028030.tif 000018