(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−２６，２７−ジホモ−１９−ノルビタミンＤ３。
【請求項２】
２０（Ｓ）−２６，２７−ジメチレン−２５−メトキシ−２−メチレン−１９−ノルビタミンＤ３。
【請求項３】
２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６，２７−ジメチレン−２−メチレン−１９−ノルビタミンＤ３。
【請求項４】
２０（Ｓ）−２６，２７−ジメチレン−１α−ヒドロキシ−２−メチレン−２４−デヒドロ−１９−ノルビタミンＤ３。
【請求項５】
２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−２６，２７−ジホモ−１９−ノルビタミンＤ３、２０（Ｓ）−２６，２７−ジメチレン−２５−メトキシ−２−メチレン−１９−ノルビタミンＤ３、２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６，２７−ジメチレン−２−メチレン−１９−ノルビタミンＤ３、及び２０（Ｓ）−２６，２７−ジメチレン−１α−ヒドロキシ−２−メチレン−２４−デヒドロ−１９−ノルビタミンＤ３からなる群から選択される少なくとも一つの化合物を、医薬的に受容可能な賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項６】
２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−２６，２７−ジホモ−１９−ノルビタミンＤ３を０．１μｇないし５０μｇの量で含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
２０（Ｓ）−２６，２７−ジメチレン−２５−メトキシ−２−メチレン−１９−ノルビタミンＤ３を０．１μｇないし５０μｇの量で含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６，２７−ジメチレン−２−メチレン−１９−ノルビタミンＤ３を０．１μｇないし５０μｇの量で含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
２０（Ｓ）−２６，２７−ジメチレン−１α−ヒドロキシ−２−メチレン−２４−デヒドロ−１９−ノルビタミンＤ３を０．１μｇないし５０μｇの量で含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
骨の質量を維持又は増加することが所望される代謝性骨疾病を治療するための医薬組成物であって、
２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−２６，２７−ジホモ−１９−ノルビタミンＤ３、
２０（Ｓ）−２６，２７−ジメチレン−２５−メトキシ−２−メチレン−１９−ノルビタミンＤ３、
２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６，２７−ジメチレン−２−メチレン−１９−ノルビタミンＤ３、及び
２０（Ｓ）−２６，２７−ジメチレン−１α−ヒドロキシ−２−メチレン−２４−デヒドロ−１９−ノルビタミンＤ３
からなる群から選択される有効な量の化合物を含む、前記医薬組成物。
【請求項１１】
前記疾病が老人性骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、ステロイド誘導性骨粗鬆症、低骨代謝回転骨粗鬆症、骨軟化症、及び腎性骨異栄養症からなる群から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
経口投与、非経口投与、または経皮投与に適している、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記化合物が組成物の０．１μｇ／ｇｍないし５０μｇ／ｇｍの量で存在する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記化合物が２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−２６，２７−ジホモ−１９−ノルビタミンＤ３である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記化合物が２０（Ｓ）−２６，２７−ジメチレン−２５−メトキシ−２−メチレン−１９−ノルビタミンＤ３である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記化合物が２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６，２７−ジメチレン−２−メチレン−１９−ノルビタミンＤ３である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記化合物が２０（Ｓ）−２６，２７−ジメチレン−１α−ヒドロキシ−２−メチレン−２４−デヒドロ−１９−ノルビタミンＤ３である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
乾癬を治療するための医薬組成物であって、
２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−２６，２７−ジホモ−１９−ノルビタミンＤ３、
２０（Ｓ）−２６，２７−ジメチレン−２５−メトキシ−２−メチレン−１９−ノルビタミンＤ３、
２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６，２７−ジメチレン−２−メチレン−１９−ノルビタミンＤ３、及び
２０（Ｓ）−２６，２７−ジメチレン−１α−ヒドロキシ−２−メチレン−２４−デヒドロ−１９−ノルビタミンＤ３
からなる群から選択される有効な量の化合物を投与することを含む、前記医薬組成物。
【請求項１９】
前記化合物が２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−２６，２７−ジホモ−１９−ノルビタミンＤ３である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記化合物が２０（Ｓ）−２６，２７−ジメチレン−２５−メトキシ−２−メチレン−１９−ノルビタミンＤ３である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記化合物が２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６，２７−ジメチレン−２−メチレン−１９−ノルビタミンＤ３である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記化合物が２０（Ｓ）−２６，２７−ジメチレン−１α−ヒドロキシ−２−メチレン−２４−デヒドロ−１９−ノルビタミンＤ３である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記化合物が組成物の０．０１μｇ／ｇｍないし１００μｇ／ｇｍの量で存在する、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
白血病、大腸癌、乳癌、及び前立腺癌からなる群から選択される癌性疾病を治療するための医薬組成物であって、
２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−２６，２７−ジホモ−１９−ノルビタミンＤ３、
２０（Ｓ）−２６，２７−ジメチレン−２５−メトキシ−２−メチレン−１９−ノルビタミンＤ３、
２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６，２７−ジメチレン−２−メチレン−１９−ノルビタミンＤ３、及び
２０（Ｓ）−２６，２７−ジメチレン−１α−ヒドロキシ−２−メチレン−２４−デヒドロ−１９−ノルビタミンＤ３
からなる群から選択される有効な量の化合物を、医薬的に受容可能な賦形剤と一緒に含む、前記医薬組成物。
【請求項２５】
経口投与、非経口投与、または経皮投与に適している、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記化合物が２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−２６，２７−ジホモ−１９−ノルビタミンＤ３である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記化合物が２０（Ｓ）−２６，２７−ジメチレン−２５−メトキシ−２−メチレン−１９−ノルビタミンＤ３である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記化合物が２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６，２７−ジメチレン−２−メチレン−１９−ノルビタミンＤ３である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記化合物が２０（Ｓ）−２６，２７−ジメチレン−１α−ヒドロキシ−２−メチレン−２４−デヒドロ−１９−ノルビタミンＤ３である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記化合物が組成物の０．１μｇ／ｇｍないし５０μｇ／ｇｍの量で存在する、請求項２４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、ビタミンＤ化合物、そして更に具体的には２位の炭素において置換されたビタミンＤ誘導体に関する。
【０００２】
天然のホルモン、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3及びそのエルゴステロール系列の類似体、即ち１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ2は、動物及びヒトのカルシウム恒常性の高度に強力な制御剤として知られ、そして更に最近、細胞分化におけるその活性が確立されている（Ｏｓｔｒｅｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８４，２６１０（１９８７））。これらの代謝物の多くの構造的類似体は、１α−ヒドロキシビタミンＤ3、１α−ヒドロキシビタミンＤ2、各種の側鎖ホモログ化ビタミン及びフッ素化類似体を含み調製され、そして試験されている。これらの化合物の幾つかは、細胞分化及びカルシウム制御における興味ある活性の分離を示す。この活性の差は、腎性骨異栄養症、ビタミンＤ抵抗性くる病、骨粗鬆症、乾癬、及びある種の悪性腫瘍のような各種の疾病の治療において有用であることができる。
【０００３】
最近になって、ビタミンＤ類似体の新しい群、即ちいわゆる１９−ノル−ビタミンＤ化合物が発見され、これはビタミンＤ系の典型におけるＡ−環の環外メチレン基（炭素１９）の二つの水素原子による置換によって特徴付けられる。このような１９−ノル−類似体（例えば、１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ3）の生物学的試験は、細胞分化を誘導することにおける高度の潜在力を伴なう選択的活性の特性、及び非常に低いカルシウム移動活性を明らかにした。従って、これらの化合物は、悪性腫瘍の治療、又は各種の皮膚疾患の治療に対する治療剤として潜在的に有用である。このような１９−ノル−ビタミンＤ類似体の合成の二つの異なった方法が記載されている（Ｐｅｒｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３１，１８２３（１９９０）；Ｐｅｒｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３２，７６６３（１９９１）、及びＤｅＬｕｃａ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第５，０８６，１９１号）。
【０００４】
米国特許第４，６６６，６３４号において、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の２β−ヒドロキシ及びアルコキシ（例えば、ＥＤ−７１）類似体が、Ｃｈｕｇａｉグループによって骨粗鬆症に対する潜在的薬物として、そして抗腫瘍剤として記載され、そして試験されている。更にＯｋａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１６３，１４４４（１９８９）を参照されたい。１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の他の２−置換（ヒドロキシアルキルで、例えばＥＤ−１２０、及びフルオロアルキル基で）Ａ−環類似体も更に調製され、そして試験されている（Ｍｉｙａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４１，１１１１（１９９３）；Ｎｉｓｈｉｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  Ｉｎｔ．Ｓｕｐｐｌ．１，１９０（１９９３）；Ｐｏｓｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５９，７８５５（１９９４）、ａｎｄ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０，４６１７（１９９５））。
【０００５】
最近、１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノルビタミンＤ3の２−置換類似体、即ち２位においてヒドロキシ又はアルコキシ基で置換された化合物が更に合成され（ＤｅＬｕｃａ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第５，５３６，７１３号）、これは興味ある、そして選択的活性の特性を示している。全てのこれらの研究は、ビタミンＤ受容体の結合部位が、合成されたビタミンＤ類似体のＣ−２における異なった置換基を受け入れることができることを示す。
【０００６】
薬理学的に重要なビタミンＤ化合物の１９−ノル群を探査する継続した努力において、炭素２（Ｃ−２）におけるアルキリデン（特にメチレン）置換基の存在によって特徴付けられるその類似体、即ち２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ化合物がいまや合成され、そして試験された。特に興味のあるものは、通常のビタミンＤ骨格中に存在する環Ａの環外メチレン基の炭素１０（Ｃ−１０）から炭素２（Ｃ−２）への転移によって特徴付けられる類似体、即ち２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ化合物である。このようなビタミンＤ類似体は、Ｃ−２における比較的小さいアルキリデン（特にメチレン）基がビタミンＤ受容体を妨害しない筈であるために興味ある目標に見受けられた。更に、１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンのモデルにおいて行われた分子機構の研究は、このような分子修飾がシクロヘキサンジオール環Ａの立体配座を実質的に変化しないことを示す。然しながら、２−メチレン基の１９−ノル−ビタミンＤ炭素骨格への導入は、そのＡ−環の１α−及び３β−ヒドロキシルの特質を変化する。これらは、両方ともいまや天然のホルモンの分子中の１α−ヒドロキシル基（生物学的活性に対して非常に重要）１α，２５−（ＯＨ）2Ｄ3と同様にアリル位置にある。
【０００７】
発明の概要
これまでに知られていなかった１α−ヒドロキシル化ビタミンＤ化合物の群は、アルキリデン（特にメチレン）基を２−位に有する１９−ノル−ビタミンＤ類似体、即ち２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ化合物、特に２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ化合物である。これらの後者の化合物は、全てのビタミンＤ系の典型であるＡ−環の環外メチレン基が炭素２に移動されたもの、即ち２−位にメチレン基を有する１９−ノル−ビタミンＤ類似体である。
【０００８】
構造的にはこれらの新規な類似体は、以下に示す一般式Ｉ：
【０００９】
【化４】
0004022071.tif 000002
【００１０】
によって特徴付けられ、式中、同一でも又は異なっていてもよいＹ1及びＹ2は、それぞれ水素及びヒドロキシ保護基からなる群から選択され、Ｒ6及びＲ8は、同一でも又は異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキル及びフルオロアルキルからなる群から選択され、或いはいっしょに選択された場合−（ＣＨ2）X−基を示し、ここでＸは２ないし５の整数であり、そしてここでＲ基は、ビタミンＤ型化合物に対して既知の典型的な側鎖のいずれをも指す。
【００１１】
更に具体的には、Ｒは、１ないし３５個の炭素の飽和又は不飽和炭化水素基を示すことができ、これは直鎖、分枝鎖又は環式であることができ、そしてヒドロキシ−若しくは保護されたヒドロキシ基、フッ素、カルボニル、エステル、エポキシ、アミノ又は他の異種原子基のような一つ又はそれ以上の更なる置換基を含むことができる。この型の好ましい側鎖は、以下の構造：
【００１２】
【化５】
0004022071.tif 000003
【００１３】
によって示され、式中、立体化学中心（ステロイド番号付けのＣ−２０に対応）は、Ｒ又はＳ配置（ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）を有することができ（即ち炭素２０に関して天然の配置又は２０−エピ配置のいずれか）、そして式中、Ｚは、Ｙ、−ＯＹ、−ＣＨ2ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹ、−ＣＨ＝ＣＨＹ及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＲ3Ｒ4から選択され、ここで二重結合はシス又はトランスジオメトリー（ｇｅｏｍｅｔｒｙ）を有することができ、そしてここでＹは、水素、メチル、−ＣＯＲ5及び以下の構造：
【００１４】
【化６】
0004022071.tif 000004
【００１５】
の基から選択され、式中ｍ及びｎは、独立に０ないし５の整数を示し、式中、Ｒ1は、水素、ジューテリウム、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フッ素、トリフルオロメチル、及び直鎖又は分枝鎖であることができ、そして所望によりヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ置換基を保有するＣ1-5−アルキルから選択され、そして式中、それぞれのＲ2、Ｒ3、及びＲ4は、独立にジューテリウム、ジューテロアルキル、水素、フッ素、トリフルオロメチル及び直鎖又は分枝鎖であることができ、そして所望によりヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ置換基を保有するＣ1-5アルキルから選択され、そして式中、Ｒ1及びＲ2は、いっしょに選択されてオキソ基、又はアルキリデン基、＝ＣＲ2Ｒ3、或いはｐが２ないし５の整数である−（ＣＨ2）p−を示し、そして式中、Ｒ3及びＲ4は、いっしょに選択されてオキソ基、又はｑが２ないし５の整数である−（ＣＨ2）q−基を示し、そして式中、Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、Ｃ1-5アルキル又は−ＯＲ7を示し、ここでＲ7はＣ1-5アルキルを示し、そしてここにおいて側鎖中の２０、２２、又は２３位のＣＨ−基のいずれもは窒素原子によって置換されることができ、或いは２０、２２、及び２３位の−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ（Ｒ3）−、又は−ＣＨ（Ｒ2）−基のいずれもは、それぞれ酸素又は硫黄原子によって置換されることができる。
【００１６】
Ｃ−２０におけるメチル置換基の波線は、炭素２０がＲ又はＳ配置のいずれかを有することができることを示す。
天然の２０Ｒ−配置に伴なう側鎖の特定の重要な例は、以下の式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）：
【００１７】
【化７】
0004022071.tif 000005
【００１８】
によって示される構造、即ち２５−ヒドロキシビタミンＤ3（ａ）；ビタミンＤ3（ｂ）；２５−ヒドロキシビタミンＤ2（ｃ）；ビタミンＤ2（ｄ）；及び２５−ヒドロキシビタミンＤ2のＣ−２４エピマーにおいて存在する側鎖である。
【００１９】
非天然の２０（Ｓ）（２０−エピとも呼ばれる）配置に伴なう側鎖の特定の重要な例は、以下の式（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、及び（ｉ）：
【００２０】
【化８】
0004022071.tif 000006
【００２１】
によって示される構造である。
上記の新規な化合物は、所望する、そして高度に有利な生物学的活性パターンを示す。これらの化合物は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3のそれと比較して相体的に高い腸カルシウム運搬活性によって特徴付けられ、一方骨からのカルシウムの移動に対するその活性において、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3と比較して相体的に高い活性を更に示す。従って、これらの化合物は、そのカルセミック（ｃａｌｃｅｍｉｃ）活性において高度に特異的である。カルシウムを骨から移動することにおけるその優先的活性及び高いか又は正常のいずれかである腸カルシウム輸送活性は、これらの化合物の骨喪失が主要な問題である代謝性骨疾病の治療に対するｉｎ  ｖｉｖｏ投与を可能にする。骨におけるその優先的カルセミック活性のために、これらの化合物は、骨粗鬆症、特に低骨代謝回転骨粗鬆症、ステロイド誘導骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症又は閉経後骨粗鬆症、並びに骨軟化症及び腎性骨異栄養症のような骨の形成が所望される疾病の治療に対して好ましい治療剤であるものである。治療は経皮的、経口的又は非経口的であることができる。化合物は、約０．１μｇ／ｇｍないし約５０μｇ／組成物のｇｍの量で組成物中に存在することができ、そして約０．１μｇ／日ないし約５０μｇ／日の投与量で投与することができる。
【００２２】
本発明の化合物は、更に特に免疫系の平衡異常、例えば多発性硬化症、真性糖尿病、宿主対移植片反応、及び器官移植の拒絶を含む自己免疫疾病によって特徴付けられるヒトの疾患の治療及び予防；及び更に慢性関節リウマチ、及び喘息のような炎症性疾病の治療、並びに骨折の治癒の改良及び改良された骨移植片に対して適している。にきび、脱毛症、乾燥皮膚（皮膚の水和の欠乏）、過度の皮膚の弛緩（不充分な皮膚の堅固さ）、不充分な皮脂の分泌及び皺のような皮膚の症状、並びに高血圧は、本発明の化合物によって治療することができるその他の症状である。
【００２３】
上記の化合物は、更に高い細胞分化活性によって特徴付けられる。従って、これらの化合物は、更に乾癬の治療に対する、又は特に白血病、大腸癌、乳癌及び前立腺癌に対する抗癌剤としての治療剤を提供する。化合物は、乾癬を治療する組成物中に約０．０１μｇ／ｇｍないし約１００μｇ／ｇｍ組成物の量で存在することができ、そして局所的、経皮的、経口的又は非経口的に、約０．０１μｇ／日ないし約１００μｇ／日の投与量で投与することができる。
【００２４】
本発明は、更に最終産物の合成中に形成される新規な中間体化合物を提供する。構造的には、これらの新規な中間体は、以下の一般式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ及びＸ：
【００２５】
【化９】
0004022071.tif 000007
【００２６】
【化１０】
0004022071.tif 000008
【００２７】
によって特徴付けられ、式中、Ｙ1、Ｙ2、Ｒ6及びＲ8は、本明細書中で先に定義した通りである。
本発明は、更に構造Ｉの最終産物の製造に対する新規な合成方法を提供する。
【００２８】
発明の詳細な説明
本説明及び特許請求の範囲において使用される“ヒドロキシ保護基’の用語は、例えば、アルコキシカルボニル、アシル、アルキルシリル又はアルキルアリールシリル（本明細書中では以後簡単に“シリル”基と呼ぶ）、及びアルコキシアルキル基のようなヒドロキシ官能基の一時的保護に対して通常使用されるいかなる基をも意味する。アルコキシカルボニル保護基は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はアリルオキシカルボニルのようなアルキル−Ｏ−ＣＯ−基である。“アシル”の用語は、その全ての異性体の形態の１ないし６個の炭素のアルカノイル基、又はオキサリル、マロニル、スクシニル、グルタリル基のような１ないし６個の炭素のカルボキシアルカノイル基、或いはベンゾイル、又はハロ、ニトロ若しくはアルキル置換ベンゾイル基のような芳香族アシル基を意味する。本説明又は特許請求の範囲において使用される“アルキル”の用語は、全てのその異性体の形態の、１ないし１０個の炭素の直鎖又は分枝鎖アルキル基を示す。アルコキシアルキル保護基は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエトキシメチル、又はテトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルのような基である。好ましいシリル保護基は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジブチルメチルシリル、ジフェニルメチルシリル、フェニルジメチルシリル、ジフェニル−ｔ−ブチルシリル及び類似的なアルキル化シリル基である。“アリール”の用語は、フェニル−、又はアルキル−、ニトロ−若しくはハロ−置換フェニル基を定義する。
【００２９】
“保護されたヒドロキシ”基は、ヒドロキシ官能基の一時的又は永久的保護に対して通常使用される上記の基、例えば先に定義したような、シリル、アルコキシアルキル、アシル又はアルコキシカルボニル基のいずれかによって誘導又は保護されたヒドロキシ基である。“ヒドロキシアルキル”、“ジューテロアルキル”及び“フルオロアルキル”の用語は、それぞれ一つ又はそれより多くのヒドロキシ、ジューテリウム又はフッ素基で置換されたアルキル基を示す。
【００３０】
本説明中において“２４−ホモ”の用語は、側鎖の２４位炭素における一つのメチレン基の付加を示し、そして“２４−ジホモ”の用語は二つのメチレン基の付加を示すことは注意すべきである。同様に、“トリホモ”の用語は、三つのメチレン基の付加を示す。更に、“２６，２７−ジメチル”の用語は、２６及び２７位の炭素におけるメチル基の付加を示し、従って例えばＲ3及びＲ4は、エチル基である。同様に、“２６，２７−ジエチル”の用語は、２６及び２７位におけるエチル基の付加を示し、従ってＲ3及びＲ4は、プロピル基である。
【００３１】
以下の化合物のリストにおいて、２位の炭素に結合した特定のアルキリデン置換基が名称に加えられなければならない。例えば、メチレン基がアルキリデン置換基である場合、“２−メチレン”の用語がそれぞれの命名された化合物に先行しなければならない。エチレン基がアルキリデン置換基である場合、“２−エチレン”の用語がそれぞれの命名された化合物に先行しなければならない、等である。更に、２０位の炭素に結合したメチル基が、そのエピ又は非天然の配置である場合、“２０（Ｓ）”又は“２０−エピ”の用語が以下の命名された化合物のそれぞれに含められなければならない。命名された化合物は、更に所望する場合ビタミンＤ2型であることができる。
【００３２】
側鎖が不飽和である場合の構造Ｉの２−アルキリデン化合物の特定の、そして好ましい例は：
１９−ノル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ3；
１９−ノル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ3；
１９−ノル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ3；
１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ3；
１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ3；
１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ3；
１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ3；
１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ3；
１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ3；
１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ3；
１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ3；
１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ3；及び
１９−ノル−２６，２７−ジメチレン−１−ヒドロキシ−２４−デヒドロビタミンＤ3
である。特に好ましい側鎖不飽和化合物は：
１９−ノル−２６，２７−ジメチレン−２０（Ｓ）−２−メチレン−１α−ヒドロキシ−２４−デヒドロビタミンＤ3
である。
【００３３】
側鎖が飽和である場合の構造Ｉの２−アルキリデン化合物の特定の、そして好ましい例は：
１９−ノル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3；
１９−ノル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3；
１９−ノル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3；
１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3；
１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3；
１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3；
１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3；
１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3；
１９−ノル−２６，２７−ジエチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3；
１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3；
１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3；
１９−ノル−２６，２７−ジプロピル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3；
１９−ノル−２６，２７−ジメチル−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3；
１９−ノル−２６，２７−ジメチレン−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3；及び
１９−ノル−２６，２７−ジメチレン−１−ヒドロキシ−２５−メトキシビタミンＤ3
である。先に記載したように、上記の飽和側鎖化合物は、名称に加えて適当な２−アルキリデン置換基及び／又は炭素２０配置を有しなければならない。例えば、特定の好ましい飽和側鎖化合物は：
１９−ノル−２６，２７−ジメチル−２０（Ｓ）−２−メチレン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3；これは更に１９−ノル−２６，２７−ジホモ−２０（Ｓ）−２−メチレン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3；と書くことができる；
１９−ノル−２６，２７−ジメチレン−２０（Ｓ）−２−メチレン−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3；及び
１９−ノル−２６，２７−ジメチレン−２０（Ｓ）−２−メチレン−１α−ヒドロキシ−２５−メトキシビタミンＤ3
である。
【００３４】
１α−ヒドロキシ−２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ化合物、特に基本的な構造Ｉを有する１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ化合物の調製は、通常の一般的方法、即ち二環式Ｗｉｎｄａｕｓ−Ｇｒｕｎｄｍａｎｎ型ケトンＩＩのアリルホスフィンオキシドＩＩＩとの対応する２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ類似体ＩＶへの縮合、それに続く後者の化合物のＣ−１及びＣ−３における脱保護によって達成することができる：
【００３５】
【化１１】
0004022071.tif 000009
【００３６】
構造ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶにおいて、Ｙ1及びＹ2並びにＲ基は、上記で定義した基を示し；Ｙ1及びＹ2は、好ましくはヒドロキシ保護基であり、感受性であることができるか、又は縮合反応を阻害するＲ中のいかなる官能基も当該技術分野において公知のように適当に保護されることは更に了解される。上記に示した方法は、ビタミンＤ化合物の調製に対して有効に適用されている集約的合成概念の適用を示す［例えばＬｙｔｈｇｏｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ，５９０（１９７８）；Ｌｙｔｈｇｏｅ，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．９，４４９（１９８３）；Ｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４８，１４１４（１９８３）；Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，３０９８（１９８６）；Ｓａｒｄｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，１２６４（１９８６）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，１２６９（１９８６）；ＤｅＬｕｃａ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第５，０８６，１９１号；ＤｅＬｕｃａ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第５，５３６，７１３号］。
【００３７】
一般構造ＩＩのヒドリンダノンは既知であるか、又は既知の方法によって調製することができる。このような既知の二環式ケトンの特定の重要な例は、先に記載した側鎖（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）を伴なう構造、即ち２５−ヒドロキシＧｒｕｎｄｍａｎｎのケトン（ｆ）［Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，３０９８（１９８６）］；Ｇｒｕｎｄｍａｎｎのケトン（ｇ）［Ｉｎｈｏｆｆｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．９０，６６４（１９５７）］；２５−ヒドロキシＷｉｎｄａｕｓケトン（ｈ）［Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，３０９８（１９８６）］及びＷｉｎｄａｕｓケトン（ｉ）［Ｗｉｎｄａｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．５２４，２９７（１９３６）］：
【００３８】
【化１２】
0004022071.tif 000010
【００３９】
【化１３】
0004022071.tif 000011
【００４０】
である。
一般構造ＩＩＩの必要とするホスフィンオキシドの調製に対して、Ｐｅｒｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３２，７６６３（１９９１）及びＤｅＬｕｃａ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第５，０８６，１９１号によって記載されているような商業的な（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−（−）−キナ酸から容易に得られる、キナ酸メチル誘導体１から出発する新規な合成経路が開発されている。メチルエステル１から出発して所望するＡ−環合成単位（ｓｙｎｔｈｏｎ）に転換する全体の方法は、スキームＩに要約されている。このようにして、１の第二４−ヒドロキシ基はＲｕＯ4により酸化された（ＲｕＣｌ3及び補助酸化剤としてのＮａＩＯ4による触媒法）。このような強力な酸化剤の使用は、この非常に障害的なヒドロキシルの効果的な酸化過程に対して必要であった。然しながら、他の更に普通に使用される酸化剤（例えば二クロム酸ピリジニウム）も、通常反応を完結するためにより長い時間を要するが、更に適用することができる。合成の第２工程は、立体的に障害された４−ケト化合物２の、臭化メチルトリフェニルホスホニウム及びｎ−ブチルリチウムから調製されたイリドによるＷｉｔｔｉｇ反応を含む。反応性メチレンホスホランの産出に対して、ｔ−ＢｕＯＫ、ＮａＮＨ2、ＮａＨ、Ｋ／ＨＭＰＴ、ＮａＮ（ＴＭＳ）2、等のような他の塩基も更に使用することができる。４−メチレン化合物３の調製に対して、Ｗｉｔｔｉｇ法の幾つかの記載された改良、例えば２の活性化メチレントリフェニル−ホスホランとの反応［Ｃｏｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２６，５５５（１９８５）］を使用することができる。別の方法として、非反応性ケトンのメチレン化に対して広く使用される別の方法、例えばメチルジフェニルホスフィンオキシドのｎ−ブチルリチウムによる脱保護によって得られるＰＯ−イリドとのＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応［Ｓｃｈｏｓｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｉｍｉａ  ３０，１９７（１９７６）］、又はケトンのメチルスルフィン酸ナトリウム［Ｃｏｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２８，１１２８（１９６３）］及びメチルスルフィン酸カリウム［Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３７５５（１９７６）］との反応を適用することができる。エステル３の水素化アルミニウムリチウム又は他の適当な還元剤（例えばＤＩＢＡＬＨ）による還元は、ジオール４を与え、これはその後過ヨウ素酸ナトリウムによってシクロヘキサノン誘導体５に酸化された。方法の次の工程は、ケトン５の酢酸（トリメチルシリル）メチルによるＰｅｔｅｒｓｏｎ反応を含む。得られたアリルエステル６は、水素化ジイソブチルアルミニウムで処理され、そして形成されたアリルアルコール７は、次に所望するＡ−環ホスフィンオキシド８に転換された。７の８への転換は、三つの工程、即ち、ｎ−ブチルリチウム及び塩化ｐ−トルエンスルホニルによるｉｎ  ｓｉｔｕトシル化、それに続くジフェニルホスフィンリチウム塩による反応、及び過酸化水素による酸化を含む。
【００４１】
一般構造ＩＶの幾つかの２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ化合物は、Ａ−環合成単位８及び所望する側鎖構造を有する適当なＷｉｎｄａｕｓ−ＧｒｕｎｄｍａｎｎケトンＩＩを使用して合成することができる。従って、例えば、８及びｎ−ブチルリチウムから産出したリチウムホスフィノキシカルバニオン及び発表された方法［Ｓｉｃｉｎｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ，．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７，３７３０（１９９４）］によって調製された保護された２５−ヒドロキシＧｒｕｎｄｍａｎｎのケトン９のＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒカップリングは、予期された保護されたビタミン化合物１０を与えた。これは、ＡＧ５０Ｗ−Ｘ４カチオン交換樹脂による脱保護後、１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ3（１１）を与えた。
【００４２】
Ｃ−２０のエピマー化は、ホスフィンオキシド８の、保護された２０（Ｓ）−２５−ヒドロキシＧｒｕｎｄｍａｎｎのケトン１３との類似的カップリング（スキームＩＩ）によって達成され、そして１９−ノル−ビタミン１４を与え、これは、ヒドロキシ保護基の加水分解後、２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ3（１５）を与えた。
【００４３】
先に記載したように、他の２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ類似体は、本明細書中に開示した方法によって合成することができる。例えば、１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ3は、Ｇｒｕｎｄｍａｎｎのケトン（ｇ）を与えることによって得ることができる。
【００４４】
本発明は、以下の例示的実施例によって説明される。これらの実施例において、アラビア数字（例えば１、２、３、等）によって識別された特定の産物は、先の説明並びにスキームＩ及びスキームＩＩにおいて明示した特定の構造を示す。
【００４５】
実施例１
１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ3（１１）の調製。
先ずスキームＩにおいて、出発するキナ酸メチル誘導体１を、先に記載したように商業的な（−）−キナ酸から得た［Ｐｅｒｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３２，７６６３（１９９１）及びＤｅＬｕｃａ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第５，０８６，１９１号］。１：融点８２−８２．５℃（ヘキサンから）、1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）０．０９８、０．１１０、０．１４２、及び０．１５９（それぞれ３Ｈ、それぞれｓ、４×ＳｉＣＨ3）、０．８９６及び０．９１１（９Ｈ及び９Ｈ、それぞれｓ、２×Ｓｉ−ｔ−Ｂｕ）、１．８２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．１，１０．３Ｈｚ）、２．０２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１４．３、４．３、２．４Ｈｚ）、２．０９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．３、２．８Ｈｚ）、２．１９（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１３．１，４．４、２．４Ｈｚ）、２．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、ＯＨ）、３．４２（１Ｈ、ｍ；Ｄ2Ｏ後ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、４．１２（１Ｈ、ｍ）、４．３７（１Ｈ、ｍ）、４．５３（１Ｈ、ｂｒ  ｓ、ＯＨ）。
【００４６】
（ａ）キナ酸メチル誘導体１の４−ヒドロキシ基の酸化。
（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−ヒドロキシ−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（２）。塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（４３４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（１０．８ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）の水（４２ｍＬ）中の撹拌された混合物に、キナ酸メチル１（６．０９ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＣＣｌ4／ＣＨ3ＣＮ（１：１、６４ｍＬ）中の溶液を加えた。激しい撹拌を８時間継続した。２−プロパノールを数滴加え、混合物を水中に注ぎ、そしてクロロホルムで抽出した。有機抽出物を混合し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして蒸発して、暗色の油状残留物（約５ｇ）を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン／酢酸エチル（８：２）で溶出して、純粋な油状の４−ケトン２（３．４ｇ、５６％）を得た：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ０．０５４、０．０９１、０．１２７、及び０．１３２（それぞれ３Ｈ、それぞれｓ、４×ＳｉＣＨ3）、０．９０８及び０．９１３（９Ｈ及び９Ｈ、それぞれｓ、２×Ｓｉ−ｔＢｕ）、２．２２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．２、１１．７Ｈｚ）、２．２８（１Ｈ、〜ｄｔ、Ｊ＝１４．９、３．６Ｈｚ）、２．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．９、３．２Ｈｚ）、２．５５（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．４、３．４Ｈｚ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、４．４１（１Ｈ、ｔ、Ｊ〜３．５Ｈｚ）、４．６４（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、５．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．７、６．４Ｈｚ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度）なしＭ+、３７５（Ｍ+−ｔ−Ｂｕ、３２）、３５７（Ｍ+−ｔ−Ｂｕ−Ｈ2Ｏ、４７）、２４３（３１）、２２５（５７）、７３（１００）。
【００４７】
（ｂ）４−ケトン２のＷｉｔｔｉｇ反応。
（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチレンシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（３）。無水のＴＨＦ（３２ｍＬ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（２．８１３ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）に、０℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、６．０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で撹拌しながら滴下により加えた。次いでＭｅＰＨ3Ｐ+Ｂｒ-のもう一つの部分（２．８１３ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を０℃で１０分間、そして室温で４０分間撹拌した。橙赤色の混合物を再び０℃に冷却し、そして４−ケトン２（１．５５８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（１６＋２ｍＬ）中の溶液を、反応フラスコに２０分間でサイホンにより加えた。反応混合物を０℃で１時間、そして室温で３時間撹拌した。次いで混合物を１％のＨＣｌを含む食塩水に注意深く注ぎ、そして酢酸エチル及びベンゼンで抽出した。混合した有機抽出物を希釈ＮａＨＣＯ3及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして蒸発して、オレンジ色の油状残留物（約２．６ｇ）を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出して、純粋な４−メチレン化合物３を、無色の油状物（３６８ｍｇ、２４％）として得た：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ０．０７８、０．０８３、０．０９２、及び０．１１５（それぞれ３Ｈ、それぞれｓ、４×ＳｉＣＨ3）、０．８８９及び０．９２０（９Ｈ及び９Ｈ、それぞれｓ、２×Ｓｉ−ｔ−Ｂｕ）、１．８１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．６、１１．２Ｈｚ）、２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．３１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．６、５．１Ｈｚ）、３．７６（３Ｈ、ｓ）、４．６９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、４．７８（１Ｈ、ｍ）、４．９６（２Ｈ、ｍ、Ｄ2Ｏ後１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、５．１７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度）なしＭ＋、３７３（Ｍ+−ｔ−Ｂｕ、５７）、３５５（Ｍ+−ｔ−Ｂｕ−Ｈ2Ｏ、１３）、３４１（１９）、３１３（２５）、２４１（３３）、２２３（３７）、２０９（５６）、７３（１００）。
【００４８】
（ｃ）４−メチレン化合物３のエステル基の還元。
［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチレンシクロヘキシル］メタノール（４）。（ｉ）エステル３（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（８ｍＬ）中の撹拌された溶液に、水素化アルミニウムリチウム（６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をアルゴン下の０℃で加えた。冷却浴を１時間後に取り除き、そして撹拌を６℃で１２時間、そして室温で６時間継続した。過剰の試薬を飽和Ｎａ2ＳＯ4水溶液で分解し、そして混合物を酢酸エチル及びエーテルで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして蒸発した。残留物のヘキサン／酢酸エチル（９：１）によるフラッシュクロマトグラフィーによって、未反応の基体（１２ｍｇ）及び純粋な結晶質ジオール４（３５ｍｇ、回収されたエステル３に基づき４８％）を得た：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋Ｄ2Ｏ）δ  ０．０７９、０．０９１、０．１００、及び０．１２１（それぞれ３Ｈ、それぞれｓ、４×ＳｉＣＨ3）、０．８９５及び０．９２７（９Ｈ及び９Ｈ、それぞれｓ、２×Ｓｉ−ｔ−Ｂｕ）、１．３３９（１Ｈ、ｔ、Ｊ〜１２Ｈｚ）、１．５１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．３、２．７Ｈｚ）、２．１０（２Ｈ、ｍ）、３．２９及び３．４０（１Ｈ及び１Ｈ、それぞれｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、４．６６（１Ｈ、ｔ、Ｊ〜２．８Ｈｚ）、４．７８（１Ｈ、ｍ）、４．９２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、５．１３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度）なしＭ+、３４５（Ｍ+−ｔ−Ｂｕ、８）、３２７（Ｍ+−ｔ−Ｂｕ−Ｈ2Ｏ、２２）、２１３（２８）、１９５（１１）、７３（１００）。
【００４９】
（ｉｉ）水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中の１．５Ｍ、２．０ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を、エステル３（２１５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の無水のエーテル（３ｍＬ）中の溶液にアルゴン下の−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で３時間、そして−２４℃で１．５時間撹拌し、エーテル（１０ｍＬ）で希釈し、そして２Ｎの酒石酸ナトリウムカリウムをゆっくりとした添加によりクエンチした。溶液を室温まで温め、そして１５分間撹拌し、次いで食塩水に注ぎ、そして酢酸エチル及びエーテルで抽出した。有機抽出物を混合し、希釈ＨＣｌ（約１％）及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして蒸発した。結晶質の残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出して結晶質のジオール４（４３ｍｇ、２４％）を得た。
【００５０】
（ｄ）ビシナルなジオール４の切断。
（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４−メチレンシクロヘキサノン（５）。過ヨウ素酸ナトリウムで飽和した水（２．２ｍＬ）を、ジオール４（１４６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（９ｍＬ）中の０℃の溶液に加えた。溶液を０℃で１時間撹拌し、食塩水に注ぎ、そしてエーテル及びベンゼンで抽出した。有機抽出物を混合し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして蒸発した。油状の残留物をヘキサン（１ｍＬ）中に溶解し、そしてシリカのＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジに加えた。純粋な４−メチレンシクロヘキサノン誘導体５（１１０ｍｇ、８２％）を、ヘキサン／酢酸エチル（９５：５）で無色の油状物として溶出した：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ０．０５０及び０．０６９（６Ｈ及び６Ｈ、それぞれｓ、４×ＳｉＣＨ3）、０．８８１（１８Ｈ、ｓ、２×Ｓｉ−ｔ−Ｂｕ）、２．４５（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１４．２、６．９、１．４Ｈｚ）、２．６４（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１４．２、４．６、１．４Ｈｚ）、４．６９（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．９、４．６Ｈｚ）、５．１６（２Ｈ、ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度）なしＭ+、３５５（Ｍ+−Ｍｅ、３）、３１３（Ｍ+−ｔ−Ｂｕ、１００）、７３（７６）。
【００５１】
（ｅ）アリルエステル６の調製。
［（３’Ｒ，５’Ｒ）−３’，５’−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４’−メチレンシクロヘキシリデン］酢酸メチルエステル（６）。ジイソプロピルアミン（３７μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（２００μＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、１１３μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）をアルゴン下の−７８℃で撹拌しながら加え、そして次いで酢酸（トリメチルシリル）メチル（４６μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、無水のＴＨＦ（２００＋８０μＬ）のケト化合物５（４９ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。溶液を−７８℃で２時間撹拌し、そして反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ4でクエンチし、食塩水中に注ぎ、そしてエーテル及びベンゼンで抽出した。混合した有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして蒸発した。残留物をヘキサン（１ｍＬ）中に溶解し、そしてシリカのＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジに加えた。ヘキサン及びヘキサン／酢酸エチル（９８：２）で溶出して、純水のアリルエステル６（５０ｍｇ、８９％）を無色の油状物として得た：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ０．０３９、０．０６４、及び０．０７６（６Ｈ、３Ｈ、及び３Ｈ、それぞれｓ、４×ＳｉＣＨ3）、０．８６４及び０．８８４（９Ｈ及び９Ｈ、それぞれｓ、２×Ｓｉ−ｔ−Ｂｕ）、２．２６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．８、７．４Ｈｚ）、２．４７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．８、４．２Ｈｚ）、２．９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．３、４．０Ｈｚ）、３．０６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．６Ｈｚ）、３．６９（３Ｈ、ｓ）、４．４８（２Ｈ、ｍ）、４．９９（２Ｈ、ｓ）、５．７４（１Ｈ、ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度）４２６（Ｍ+、２）、４１１（Ｍ+−Ｍｅ、４）、３６９（Ｍ+−ｔ−Ｂｕ、１００）、２６３（６９）。
【００５２】
（ｆ）アリルエステル６の還元。
２−［（３’Ｒ，５’Ｒ）−３’，５’−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４’−メチレンシクロヘキシリデン］エタノール（７）。水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中の１．５Ｍ、１．６ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を、アリルエステル６（１４３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のトルエン／塩化メチレン（２：１、５．７ｍＬ）中の撹拌された溶液にアルゴン下の−７８℃でゆっくりと加えた。撹拌を−７８℃で１時間、そして−４６℃（シクロヘキサノン／ドライアイス浴）で２５分間継続した。混合物を酒石酸ナトリウムカリウム（２Ｎ、３ｍＬ）、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ、３ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１２ｍＬ）をゆっくりした添加によってクエンチし、そして次いで塩化メチレン（１２ｍＬ）で希釈し、そしてエーテル及びベンゼンで抽出した。有機抽出物を混合し、希釈ＨＣｌ（約１％）、及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出して、結晶質のアリルアルコール７（１３０ｍｇ、９７％）を得た：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）０．０３８、０．０５０、及び０．０７５（３Ｈ、３Ｈ、及び６Ｈ、それぞれｓ、４×ＳｉＣＨ3）、０．８７６及び０．９０４（９Ｈ及び９Ｈ、それぞれｓ、２×Ｓｉ−ｔ−Ｂｕ）、２．１２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．３、８．８Ｈｚ）、２．２３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．３、２．７Ｈｚ）、２．４５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．３、４．８Ｈｚ）、２．５１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．４Ｈｚ）、４．０４（１Ｈ、ｍ；Ｄ2Ｏ後ｄｄ、Ｊ＝１２．０、７．０Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ、ｍ；Ｄ2Ｏ後ｄｄ、Ｊ＝１２．０、７．４Ｈｚ）、４．３８（１Ｈ、ｍ）、４．４９（１Ｈ、ｍ）、４．９５（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、５．０５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、５．６９（１Ｈ、〜ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度）３９８（Ｍ+、２）、３８３（Ｍ+−Ｍｅ、２）、３６５（Ｍ+−Ｍｅ−Ｈ2Ｏ、４）、３４１（Ｍ+−ｔ−Ｂｕ、７８）、３２３（Ｍ+−ｔ−Ｂｕ−Ｈ2Ｏ、１０）、７３（１００）。
【００５３】
（ｇ）アリルアルコール７のホスフィンオキシド８への転換。
［２−［（３’Ｒ，５’Ｒ）−３’，５’−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４’−メチレンシクロヘキシリデン］エチル］ジフェニルホスフィンオキシド（８）。無水のＴＨＦ（２．４ｍＬ）中のアリルアルコール７（１０５ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、１０５μＬ、０．２６３ｍｍｏｌ）をアルゴン下の０℃で加えた。新たに再結晶した塩化トシル（５０．４ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を無水のＴＨＦ（４８０μＬ）中に溶解し、そしてアリルアルコール−ＢｕＬｉ溶液に加えた。混合物を０℃で５分間撹拌し、そして０℃のまま放置した。空気をアルゴンで置換したもう一つの乾燥したフラスコに、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、２１０μＬ、０．５２５ｍｍｏｌ）を、無水のＴＨＦ（７５０μＬ）中のＰｈ2ＰＨ（９３μＬ、０．５３４ｍｍｏｌ）に０℃で撹拌しながら加えた。赤色の溶液をアルゴン圧下でトシラートの溶液にオレンジ色が残存するまでサイホンにより加えた（溶液の約１／２を加えた）。得られた混合物を更に０℃で３０分間撹拌し、そしてＨ2Ｏ（３０μＬ）の添加によりクエンチした。溶媒を減圧下で蒸発し、そして残留物を塩化メチレン（２．４ｍＬ）中に再溶解し、そして１０％のＨ2Ｏ2と０℃で１時間撹拌した。有機層を分離し、冷亜硫酸ナトリウム水溶液及びＨ2Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけた。ベンゼン／酢酸エチル（６：４）で溶出して、半結晶質のホスフィンオキシド８（１３４ｍｇ、８７％）を得た：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ０．００２、０．０１１、及び０．０１９（３Ｈ、３Ｈ、及び６Ｈ、それぞれｓ、４×ＳｉＣＨ3）、０．８５５及び０．８６０（９Ｈ及び９Ｈ、それぞれｓ、２×Ｓｉ−ｔ−Ｂｕ）、２．０−２．１（３Ｈ、ｂｒ  ｍ）、２．３４（１Ｈ、ｍ）、３．０８（１Ｈ、ｍ）、３．１９（１Ｈ、ｍ）、４．３４（２Ｈ、ｍ）、４．９０及び４．９４（１Ｈ及び１Ｈ、それぞれｓ、）、５．３５（１Ｈ、〜ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．４６（４Ｈ、ｍ）、７．５２（２Ｈ、ｍ）、７．７２（４Ｈ、ｍ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度）なしＭ+、５８１（Ｍ+−１、１）、５６７（Ｍ+−Ｍｅ、３）、５２５（Ｍ+−ｔ−Ｂｕ、１００）、４５０（１０）、３９３（４８）。
【００５４】
（ｈ）保護された２５−ヒドロキシＧｒｕｎｄｍａｎｎのケトン９のホスフィンオキシド８とのＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒカップリング。
１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ3（１１）。ホスフィンオキシド８（３３．１ｍｇ、５６．８μｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（４５０μＬ）中の０℃の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、２３μＬ、５７．５μｍｏｌ）をアルゴン下で撹拌しながらゆっくりと加えた。溶液は濃いオレンジ色に変わった。混合物を−７８℃に冷却し、そして発表された方法［Ｓｉｃｉｎｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７，３７３０（１９９４）］によって調製された、予備冷却（−７８℃）された、無水のＴＨＦ（２００＋１００μＬ）中の保護されたヒドロキシケトン９（９．０ｍｇ、２２．８μｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。混合物をアルゴン下の−７８℃で１時間、そして０℃で１８時間撹拌した。酢酸エチルを加え、そして有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして蒸発した。残留物をヘキサンに溶解し、そしてシリカのＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジに加え、そしてヘキサン／酢酸エチル（９９：１、２０ｍＬ）で洗浄して、１９−ノル−ビタミン誘導体１０（１３．５ｍｇ、７８％）を得た。次いでＳｅｐ−Ｐａｋをヘキサン／酢酸エチル（９６：４、１０ｍＬ）で洗浄して、少量の未変化のＣ，Ｄ−環ケトン９（２ｍｇ）を回収し、そして酢酸エチル（１０ｍＬ）で、ジフェニルホスフィンオキシド（２０ｍｇ）を回収した。分析の目的のために、保護されたビタミン１０の試料を更にＨＰＬＣ（６．２ｍｍ×２５ｃｍ  Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍＬ／分）で、ヘキサン／酢酸エチル（９９．９：０．１）溶媒系を使用して精製した。純粋な化合物１０を、ＲV２６ｍＬで無色の油状物として溶出した：ＵＶ（ヘキサン中）λmax２４４、２５３、２６３ｎｍ；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ０．０２５、０．０４９、０．０６６、及び０．０８０（それぞれ３Ｈ、それぞれｓ、４×ＳｉＣＨ3）、０．５４６（３Ｈ、ｓ、１８−Ｈ3）、０．５６５（６Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３×ＳｉＣＨ2）、０．８６４及び０．８９６（９Ｈ及び９Ｈ、それぞれｓ、２×Ｓｉ−ｔ−Ｂｕ）、０．９３１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２１−Ｈ3）、０．９４７（９Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３×ＳｉＣＨ2ＣＨ3）、１．１１８（６Ｈ、ｓ、２６−及び２７−Ｈ3）、２．００（２Ｈ、ｍ）、２．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．５、８．５Ｈｚ、４β−Ｈ）、２．３３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．１、２．９Ｈｚ、１０β−Ｈ）、２．４６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．５、４．５Ｈｚ、４α−Ｈ）、２．５２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．１、５．８Ｈｚ、１０α−Ｈ）、２．８２（１Ｈ、ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、９β−Ｈ）、４．４３（２Ｈ、ｍ、１β−及び３α−Ｈ）、４．９２及び４．９７（１Ｈ及び１Ｈ、それぞれｓ、＝ＣＨ2）、５．８４及び６．２２（１Ｈ及び１Ｈ、それぞれｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、７−及び６−Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度）７５８（Ｍ+、１７）、７２９（Ｍ+−Ｅｔ、６）、７０１（Ｍ+−ｔ−Ｂｕ、４）、６２６（１００）、４９４（２３）、３６６（５０）、７３（９２）。
【００５５】
保護されたビタミン１０（４．３ｍｇ）をベンゼン（１５０μＬ）中に溶解し、そしてメタノール（８００μＬ）中の樹脂（ＡＧ５０Ｗ−Ｘ４、６０ｍｇ；メタノールで予備洗浄）を加えた。混合物をアルゴン下の室温で１７時間撹拌し、酢酸エチル／エーテル（１：１、４ｍＬ）で希釈し、そしてデカントした。樹脂をエーテル（８ｍＬ）で洗浄し、そして混合した有機相を食塩水及び飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして蒸発した。残留物をＨＰＬＣ（６．２ｍｍ×２５ｃｍ  Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍＬ／分）で、ヘキサン／２−プロパノール（９：１）溶媒系を使用して精製した。分析的に純粋な２−メチレン−１９−ノル−ビタミン１１（２．３ｍｇ、９７％）をＲV２９ｍＬで、白色の固体として収集した（１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3は同じ系でＲV５２ｍＬで溶出した）：ＵＶ（ＥｔＯＨ中）λmax２４３．５、２５２、２６２．５ｎｍ；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ０．５５２（３Ｈ、ｓ、１８−Ｈ3）、０．９４１（３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２１−Ｈ3）、１．２２２（６Ｈ、ｓ、２６−及び２７−Ｈ3）、２．０１（２Ｈ、ｍ）、２．２７−２．３６（２Ｈ、ｍ）、２．５８（１Ｈ、ｍ）、２．８０−２．８８（２Ｈ、ｍ）、４．４９（２Ｈ、ｍ、１β−及び３α−Ｈ）、５．１０及び５．１１（１Ｈ及び１Ｈ、それぞれｓ、＝ＣＨ2）、５．８９及び６．３７（１Ｈ及び１Ｈ、それぞれｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、７−及び６−Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度）４１６（Ｍ+、８３）、３９８（２５）、３８４（３１）、３８０（１４）、３５１（２０）、３１３（１００）。
【００５６】
実施例２
２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ3（１５）の調製。
スキームＩＩは、保護された２０（Ｓ）−２５−ヒドロキシＧｒｕｄｍａｎｎのケトン１３の調製、及びそのホスフィンオキシド８（実施例１に記載したように得た）とのカップリングを例示する。
【００５７】
（ａ）ヒドロキシケトン１２のシリル化。
２０（Ｓ）−２５−［（トリエチルシリル）オキシ］−デス−Ａ，Ｂ−コレスタン−８−オン（１３）。ケトン１２（Ｔｅｔｒｉｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．；５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（６５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の無水のＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の溶液を、塩化トリエチルシリル（９５μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）で処理し、そして混合物を室温のアルゴン下で４時間撹拌した。酢酸エチルを加え、そして水及び有機層を分離した。酢酸エチル層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして蒸発した。残留物をヘキサン／酢酸エチル（９：１）中のシリカのＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジを通し、そして蒸発後、ＨＰＬＣ（９．４ｍｍ×２５ｃｍ  Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍＬ／分）でヘキサン／酢酸エチル（９：１）溶媒系を使用して精製した。純粋な保護されたヒドロキシケトン１３（５５ｍｇ、７０％）をＲV３５ｍＬで無色の油状物として溶出した：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ０．５６６（６Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３×ＳｉＣＨ2）、０．６３８（３Ｈ、ｓ、１８−Ｈ3）、０．８５９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２１−Ｈ3）、０．９４７（９Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３×ＳｉＣＨ2ＣＨ3）、１．１９６（６Ｈ、ｓ、２６−及び２７−Ｈ3）、２．４５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．４、７．５Ｈｚ、１４α−Ｈ）。
【００５８】
（ｂ）保護された２０（Ｓ）−２５−ヒドロキシＧｒｕｎｄｍａｎｎのケトン１３のホスフィンオキシド８とのＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒカップリング。
２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ3（１５）。ホスフィンオキシド８（１５．８ｍｇ、２７．１μｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（２００μＬ）中の０℃の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、１１μＬ、２７．５μｍｏｌ）をアルゴン下で撹拌しながらゆっくりと加えた。溶液は濃いオレンジ色に変化した。混合物を−７８℃に冷却し、そして予備冷却（−７８℃）された保護されたヒドロキシケトン１３（８．０ｍｇ、２０．３μｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（１００μＬ）中の溶液をゆっくりと加えた。混合物をアルゴン下の−７８℃で１時間、そして０℃で１８時間撹拌した。酢酸エチルを加え、そして有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして蒸発した。残留物をヘキサンに溶解し、そしてシリカのＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジに加え、そしてヘキサン／酢酸エチル（９９．５：０．５、２０ｍＬ）で洗浄して、１９−ノル−ビタミン誘導体１４（７ｍｇ、４５％）を無色の油状物として得た。次いでＳｅｐ−Ｐａｋをヘキサン／酢酸エチル（９６：４、１０ｍＬ）で洗浄して、少量の未変化のＣ，Ｄ−環ケトン１３（４ｍｇ）を回収し、そして酢酸エチル（１０ｍＬ）で、ジフェニルホスフィンオキシド（９ｍｇ）を回収した。分析の目的で保護されたビタミン１４の試料をＨＰＬＣ（６．２ｍｍ×２５ｃｍ  Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍＬ／分）で、ヘキサン／酢酸エチル（９９．９：０．１）溶媒系を使用して更に精製した。
１４：ＵＶ（ヘキサン中）λmax２４４、２５３．５、２６３ｎｍ；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ０．０２６、０．０４９、０．０６６、及び０．０８０（それぞれ３Ｈ、それぞれｓ、４×ＳｉＣＨ3）、０．５４１（３Ｈ、ｓ、１８−Ｈ3）、０．５６４（６Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３×ＳｉＣＨ2）、０．８４８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２１−Ｈ3）、０．８６４及び０．８９６（９Ｈ及び９Ｈ、それぞれｓ、２×Ｓｉ−ｔ−Ｂｕ）、０．９４５（９Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３×ＳｉＣＨ2ＣＨ3）、１．１８８（６Ｈ、ｓ、２６−及び２７−Ｈ3）、２．１５−２．３５（４Ｈ、ｂｒ  ｍ）、２．４３−２．５３（３Ｈ、ｂｒ  ｍ）、２．８２（１Ｈ、ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、９β−Ｈ）、４．４２（２Ｈ、ｍ、１β−及び３α−Ｈ）、４．９２及び４．９７（１Ｈ及び１Ｈ、それぞれｓ、＝ＣＨ2）、５．８４及び６．２２（１Ｈ及び１Ｈ、それぞれｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、７−及び６−Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度）７５８（Ｍ+、３３）、７２９（Ｍ+−Ｅｔ、７）、７０１（Ｍ+−ｔ−Ｂｕ、５）、６２６（１００）、４９４（２５）、３６６（５２）、７５（８２）、７３（６９）。
【００５９】
保護されたビタミン１４（５ｍｇ）をベンゼン（１６０μＬ）中に溶解し、そしてメタノール（９００μＬ）中の樹脂（ＡＧ５０Ｗ−Ｘ４、７０ｍｇ；メタノールで予備洗浄）を加えた。混合物をアルゴン下の室温で１９時間撹拌し、酢酸エチル／エーテル（１：１、４ｍＬ）で希釈し、そしてデカントした。樹脂をエーテル（８ｍＬ）で洗浄し、そして混合した有機相を食塩水及び飽和のＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして蒸発した。残留物をＨＰＬＣ（６．２ｍｍ×２５ｃｍ  Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍＬ／分）でヘキサン／２−プロパノール（９：１）溶媒系を使用して精製した。分析的に純粋な２−メチレン−１９−ノル−ビタミン１５（２．６ｍｇ、９５％）を白色の固体としてＲV２８ｍＬで収集した［同じ系において（２０Ｒ）−類似体は、ＲV２９ｍＬで、そして１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3はＲV５２ｍＬで溶出した］：ＵＶ（ＥｔＯＨ中）λmax２４３．５、２５２．５、２６２．５ｎｍ；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ０．５５１（３Ｈ、ｓ、１８−Ｈ3）、０．８５８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２１−Ｈ3）、１．２１５（６Ｈ、ｓ、２６−及び２７−Ｈ3）、１．９５−２．０４（２Ｈ、ｍ）、２．２７−２．３５（２Ｈ、ｍ）、２．５８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．３、３．７Ｈｚ）、２．８０−２．８７（２Ｈ、ｍ）、４．４９（２Ｈ、ｍ、１β−及び３α−Ｈ）、５．０９及び５．１１（１Ｈ及び１Ｈ、それぞれｓ、＝ＣＨ2）、５．８９及び６．３６（１Ｈ及び１Ｈ、それぞれｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、７−及び６−Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度）４１６（Ｍ+、１００）、３９８（２６）、３８０（１３）、３６６（２１）、３１３（３１）。
【００６０】
２−メチレン置換１９−ノル−１，２５−（ＯＨ）2Ｄ3化合物及びその２０（Ｓ）−異性体の生物学的活性
メチレン基の１９−ノル−１，２５−（ＯＨ）2Ｄ3又はその２０（Ｓ）−異性体の２−位への導入は、ブタの腸のビタミンＤ受容体に対する結合に僅かに影響するか又は影響しない。全ての化合物は、標準的な１，２５−（ＯＨ）2Ｄ3を含み、同等に良好にブタの受容体に結合した（図１）。これらの結果から、これらの化合物の全てが同等な生物学的活性を有するものであることを期待することができた。然しながら、驚くべきことに２メチレン置換は、その骨に対する第一の作用を伴なう高度に選択的な類似体を生じた。長期方式で７日間与えた場合、試験された最も強力な化合物は２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１，２５−（ＯＨ）2Ｄ3であった（表１）。１３０ｐｍｏｌ／日で与えた場合、その骨のカルシウム移動（血清カルシウム）の活性は、天然のホルモンのそれよりほぼ少なくとも１０倍程度、そして可能性として１００−１，０００倍であった。同一の条件下において、１，２５−（ＯＨ）2Ｄ3の２倍の投与量は、１３０ｐｍｏｌの投与量で１３．８ｍｇ／血清１００ｍｌの血清カルシウム値を与えた。２６０ｐｍｏｌ／日で与えた場合、これは骨を犠牲にして、１４ｍｇ／１００ｍｌと言う驚くべき血清カルシウムを生じた。その選択性を示すために、この化合物は、腸のカルシウム運搬において１３０又は２６０ｐｍｏｌのいずれかの投与量においても有意な変化を生じなかったが、一方、１，２５−（ＯＨ）2Ｄ3は、試験された唯一の投与量、即ち２６０ｐｍｏｌ／日において予期された腸のカルシウム運搬の向上を生じた。２−メチレン−１９−ノル−１，２５−（ＯＨ）2Ｄ3は、更に両方の投与量水準で極めて強い骨のカルシウム移動を有したが、しかし更に腸のカルシウム運搬活性を示さなかった。この化合物の骨のカルシウム移動活性は、１，２５−（ＯＨ）2Ｄ3のそれの１０−１００倍である可能性がある。これらの結果は、１９−ノル−１，２５−（ＯＨ）2Ｄ3の２−メチレン及び２０（Ｓ）−２−メチレン誘導体が骨からのカルシウムの移動に対して選択的であることを示す。表２は、各種の化合物の単一の大量の投与量に対する腸及び血清カルシウムの両方の反応を例示し；再び表１から誘導される結論を支持する。
【００６１】
図２の結果は、２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１，２５−（ＯＨ）2Ｄ3が、ＨＬ−６０細胞の単球への分化を誘導することにおいて極めて強力であることを示す。２−メチレン−１９−ノル化合物は、１，２５−（ＯＨ）2Ｄ3と同様な活性を有した。これらの結果は、２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１，２５−（ＯＨ）2Ｄ3及び２−メチレン−１９−ノル−１，２５−（ＯＨ）2Ｄ3化合物が、特に白血病、大腸癌、乳癌及び前立腺癌に対する抗癌剤として、又は乾癬の治療における薬剤としての潜在性を示す。
【００６２】
類似体のブタの腸受容体に対する競合結合は、Ｄａｍｅ  ｅｔ  ａｌ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２５，４５２３−４５３４，１９８６）によって記載された方法によって行った。
【００６３】
ＨＬ−６０前骨髄球の単球への分化は、Ｏｓｔｒｅｍ  ｅｔ  ａｌ（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２，１４１６４−１４１７１，１９８７）によって記載されたように測定された。
【００６４】
【表１】
0004022071.tif 000012
【００６５】
オスの離乳したラットをＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ  Ｃｏ．（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）から入手し、そして０．４７％カルシウム、０．３％リンのビタミンＤ欠如飼料を１週間給餌し、そして次いで０．０２％カルシウム、０．３％リンを含む同じ飼料を２週間与えた。最後の週に、ラットに、０．１ｍｌの９５％プロピレングリコール及び５％のエタノール中の示した投与量の化合物を腹膜内注射によって毎日７日間与えた。対照ラットには０．１ｍｌの９５％のプロピレングリコール及び５％のエタノールのみを与えた。最後の投与の２４時間後、ラットを屠殺にし、そして腸カルシウム運搬を、以前に記載された嚢反転技術によって測定し、そして血清カルシウムを、モデル３１１０Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ）による原子吸光分光分析によって測定した。群当たり５匹のラットがおり、そして値は平均±ＳＥＭで示す。
【００６６】
【表２】
0004022071.tif 000013
【００６７】
オスのＨｏｌｔｚｍａｎ系の離乳したラットを、Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ  Ｃｏ．（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）から入手し、そしてＳｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｎｕｔｒ．１００，１０４９−１０５２，１９７０）によって記載された０．４７％カルシウム、０．３％リンの飼料を１週間給餌し、そして次いで０．０２％カルシウム及び０．３％リンを含む同じ飼料を更に２週間給餌した。この時点で、ラットは、０．１ｍｌの９５％プロピレングリコール／５％エタノール中に溶解された示された投与量の単一の頚静脈内注射を受けた。２４時間後、ラットを屠殺にし、そして腸カルシウム運搬及び血清カルシウムを表１に記載したように測定した。化合物の投与量は６５０ｐｍｏｌであり、そして群当たり５匹のラットがいた。データは平均±ＳＥＭで表示される。
【００６８】
実施例３
２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−２６，２７−ジホモ−１９−ノルビタミンＤ3（３５）の調製。スキームＩＩＩを参照のこと。
２０（Ｓ）−２５−［（トリエチルシリル）オキシ］−デス−Ａ，Ｂ−２６，２７−ジホモコレスタン−８−オン（３２）。２０（Ｓ）−２５−ヒドロキシＧｒｕｎｄｍａｎｎのケトン類似体３１（Ｔｅｔｒｉｏｎｉｃｓ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ；１８．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の無水のＣＨ2Ｃｌ2（６０μＬ）中の溶液に、２，６−ルチジン（１７．４μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル（２０．３μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン下の室温で１時間撹拌した。ベンゼン、そして水を加え、そして有機層を分離し、飽和ＣｕＳＯ4及び水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして蒸発した。油状の残留物をヘキサンに再溶解し、そしてシリカのＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジ（２ｇ）に加えた。ヘキサン（１０ｍＬ）で溶出して、少量のより低い極性の化合物を得て；更にヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出して、シリル化されたケトンを得た。最終の精製をＨＰＬＣ（１０−ｍｍ×２５−ｃｍ  Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍＬ／分）で、ヘキサン／酢酸エチル（９５：５）溶媒系を使用して行った。純粋な保護されたヒドロキシケトン３２（１６．７ｍｇ、６６％）を無色の油状物としてＲV３７ｍＬで溶出した：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）０．５７３（６Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３×ＳｉＣＨ2）、０．６３９（３Ｈ、ｓ、１８−Ｈ3）、０．８２５（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２６−及び２７−ＣＨ3）、０．８６１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２１−Ｈ3）、０．９４９（９Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３×ＳｉＣＨ2ＣＨ3）、２．４５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．４、７．６Ｈｚ、１４α−Ｈ）。
【００６９】
２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−２６，２７−ジホモ−１９−ノルビタミンＤ3（３５）。ホスフィンオキシド３３（９．１ｍｇ、１５．６μｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（１５０μＬ）中の０℃の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、７μＬ、１７．５μｍｏｌ）を窒素下で撹拌しながらゆっくりと加えた。溶液は濃いオレンジ色に変化した。これを０℃で１０分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却し、そして予備冷却した（−７８℃）保護されたヒドロキシケトン３２（１６．５ｍｇ、３９．０μｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（３００＋１００μＬ）中の溶液をゆっくりと加えた。混合物をアルゴン下の−７８℃で１．５時間、そして０℃で１９時間撹拌した。水及び酢酸エチルを加え、そして有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして蒸発した。残留物をヘキサン中に溶解し、そしてシリカのＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジに加え、そしてヘキサン／酢酸エチル（９９．７：０．３、２０ｍＬ）で洗浄して、僅かに不純な１９−ノルビタミン誘導体３４（約４ｍｇ）を得た。次いでＳｅｐ−Ｐａｋをヘキサン／酢酸エチル（９６：４、１０ｍＬ）で洗浄して、少量の未変化Ｃ，Ｄ−環ケトン（１４β−異性体で汚染）を回収し、そして酢酸エチル（１０ｍＬ）で、ジフェニルホスフィンオキシド３３（約６ｍｇ）を回収し、これはその後、ＨＰＬＣ（１０−ｍｍ×２５−ｃｍ  Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍＬ／分）で、ヘキサン／２−プロパノール（９：１）溶媒系を使用して精製した；純粋な化合物３３（５．１ｍｇ）は、ＲV３６ｍＬで溶出された。保護されたビタミン３４をＨＰＬＣ（６．２−ｍｍ×２５−ｃｍ  Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍＬ／分）で、ヘキサン／酢酸エチル（９９．９：０．１）溶媒系を使用して更に精製した。純粋な化合物３４（３．６ｍｇ、未反応３３の回収を考慮して６７％収率）を、無色の油状物としてＲV１９ｍＬで溶出した：ＵＶ（ヘキサン中）max２４４．０、２５２．５、２６２．５ｎｍ；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）０．０２６、０．０４８、０．０６６、及び０．０７９（それぞれ３Ｈ、それぞれｓ、４×ＳｉＣＨ3）、０．５４４（３Ｈ、ｓ、１８−Ｈ3）、０．５７０（６Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３×ＳｉＣＨ2）、０．８２１（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２６−及び２７−ＣＨ3）、０．８４９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２１−Ｈ3）、０．８６４及び０．８９６（９Ｈ及び９Ｈ、それぞれｓ、２×Ｓｉ−ｔ−Ｂｕ）、０．９４６（９Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３×ＳｉＣＨ2ＣＨ3）、１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．６、８．２Ｈｚ、４β−Ｈ）、２．３４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．０、２．９Ｈｚ、１０β−Ｈ）、２．４６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．６、４．３Ｈｚ、４−Ｈ）、２．５１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．０、６．２Ｈｚ、１０−Ｈ）、２．８２（１Ｈ、ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、９β−Ｈ）、４．４３（２Ｈ、ｍ、１β−及び３−Ｈ）、４．９２及び４．９７（１Ｈ及び１Ｈ、それぞれｓ、＝ＣＨ2）、５．８４及び６．２２（１Ｈ及び１Ｈ、それぞれｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、７−及び６−Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度）７８６（Ｍ+、１５）、７５７（Ｍ+−Ｅｔ、２２）、７２９（Ｍ+−ｔ−Ｂｕ、５）、６５４（１００）、５２２（１５）、３６６（４３）、２０１（３１）。
【００７０】
保護されたビタミン３４（３．５ｍｇ）をベンゼン（１５０μＬ）中に溶解し、そしてメタノール（５５０μＬ）中の樹脂（ＡＧ５０Ｗ−Ｘ４、４０ｍｇ；メタノールで予備洗浄）を加えた。混合物をアルゴン下の室温で１４時間撹拌し、酢酸エチル／エーテル（１：１、４ｍＬ）で希釈し、そしてデカントした。残留物をエーテル（８ｍＬ）で洗浄し、そして混合した有機相を食塩水及び飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして蒸発した。残留物をＨＰＬＣ（６．２−ｍｍ×２５−ｃｍ  Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍＬ／分）で、ヘキサン／２−プロパノール（９：１）溶媒系を使用して精製した。分析的に純粋な２−メチレン−１９−ノルビタミン３５（１．２２ｍｇ、６２％）を白色の固体としてＲV２１ｍＬで収集した：ＵＶ（ＥｔＯＨ中）λmax２４３．５、２５２．０、２６２．０ｎｍ；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ０．５５０（３Ｈ、ｓ、１８−Ｈ3）、０．８５５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２１−Ｈ3）、０．８６０（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２６−及び２７−ＣＨ3）、２．００（３Ｈ、ｍ）、２．３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．３、８．６Ｈｚ、１０α−Ｈ）、２．３３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．３Ｈｚ、４β−Ｈ）、２．５８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．３、３．９Ｈｚ、４α−Ｈ）、２．８２（１Ｈ、ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、９β−Ｈ）、２．８５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．３、４．７Ｈｚ、１０β−Ｈ）、４．４８（２Ｈ、ｍ、１β−及び３α−Ｈ）、５．０９及び５．１１（１Ｈ及び１Ｈ、それぞれｓ、＝ＣＨ2）、５．８９及び６．３６（１Ｈ及び１Ｈ、それぞれｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、７−及び６−Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度）４４４（Ｍ+、１００）、４２６（３５）、４０８（１１）、３９７（１９）、３７９（３２）、３４１（３１）、２８７（３２）、２７３（４３）、２６９（２８）、２５１（２２）；Ｃ29Ｈ48Ｏ3に対して計算された正確な質量４４４．３６０３、測定値４４４．３６０２。
【００７１】
２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２−メチレン−２６，２７−ジホモ−１９−ノルビタミンＤ3（３５）の生物学的活性。
類似体のブタの腸受容体に対する競合結合は、Ｄａｍｅ  ｅｔ  ａｌ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２５，４５２３−４５３４，１９８６）によって記載された方法によって行った。
【００７２】
ＨＬ−６０前骨髄球の単球への分化は、Ｏｓｔｒｅｍ  ｅｔ  ａｌ（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２，１４１６４−１４１７１，１９８７）によって記載されたように測定された。
【００７３】
【表３】
0004022071.tif 000014
【００７４】
a  １α，２５−（ＯＨ）2Ｄ3及び合成されたビタミンＤ類似体のブタ腸ビタミンＤ受容体に対する競合結合。実験は、二つの異なった場合について三重で行った。ＥＤ50値は、用量−反応曲線から誘導され、そして受容体タンパク質からの放射性標識された１α，２５−（ＯＨ）2Ｄ3の５０％置換に対して必要な類似体の濃度を示す。結合比は、類似体の平均ＥＤ50と１α，２５−（ＯＨ）2Ｄ3のＥＤ50の比である。
【００７５】
b  １α，２５−（ＯＨ）2Ｄ3及び合成されたビタミンＤ類似体によるＨＬ−６０前骨髄球の単球への分化の誘導。分化の状態は、ニトロブルーテトラゾリウム（ＮＢＴ）を還元する細胞のパーセントを測定することによって決定した。実験は、３回繰り返した。ＥＤ50値は、用量−反応曲線から誘導され、そして５０％成熟を誘導することが可能な類似体濃度を示す。分化活性比は、類似体の平均ＥＤ50と１α，２５−（ＯＨ）2Ｄ3のＥＤ50の比である。
【００７６】
【表４】
0004022071.tif 000015
【００７７】
a  離乳したオスのラットを０．４７％Ｃａ飼料で１週間、そして次いで０．０２％Ｃａを含む低カルシウム飼料に切り替えて、更に３週間維持した。最後の週の間、ラットに適当なビタミンＤ化合物を毎日連続して７日間投与した。全ての投与は腹膜内に０．１ｍｌのプロピレングリコール／エタノール（９５：５）中で投与された。対照はベヒクルを受けた。測定は最後の投与の２４時間後に行った。群当たり６匹のラットがいた。統計的分析は、Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ−検定によった。統計的データ：漿膜／粘膜（Ｓ／Ｍ）、ｃ及びｄ2からのｂ、ｐ＜０．００１、ｄ1からのｂ、ＮＳ；血清カルシウム、ｃからのｂ、ｐ＜０．０５、ｄ1からのｂ、ＮＳ、ｄ2からのｂ、ｐ＝０．００５。
【００７８】
実施例４
２０（Ｓ）−２６，２７−ジメチレン−１α−ヒドロキシ−２−メチレン−２４−デヒドロ−１９−ノルビタミンＤ3（４５）；２０（Ｓ）−２６，２７−ジメチレン−１α−ヒドロキシ−２５−メトキシ−２−メチレン−１９−ノルビタミンＤ3（４６）；及び２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６，２７−ジメチレン−２−メチレン−１９−ノルビタミンＤ3（４７）の調製。
スキームＩＶを参照のこと。
【００７９】
２０（Ｓ）−２５−［（トリエチルシリル）オキシ］−デス−Ａ，Ｂ−２６，２７−ジメチレン−コレスタン−８−オン（４２）。２０（Ｓ）−２５−ヒドロキシＧｒｕｎｄｍａｎｎのケトン類似体４１（Ｔｅｔｒｉｏｎｉｃｓ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ；１５．０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の無水のＣＨ2Ｃｌ2（５０μＬ）中の溶液に、２，６−ルチジン（１５μＬ、０．１２９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル（１７．０μＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温のアルゴン下で１時間撹拌した。ベンゼン、そして水を加え、そして有機層を分離し、飽和ＣｕＳＯ4及び水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして蒸発した。油状の残留物をヘキサン中に再溶解し、そしてシリカのＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジ（２ｇ）に加えた。ヘキサン（１０ｍＬ）で溶出して、少量のより極性の低い化合物を得て；更にヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出して、シリル化されたケトンを得た。最終の精製をＨＰＬＣ（１０−ｍｍ×２５−ｃｍ  Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍＬ／分）で、ヘキサン／酢酸エチル（９５：５）溶媒系を使用して行った。純粋な保護されたヒドロキシケトン４２（９．４ｍｇ、４６％）は、無色の油状物としてＲV３９ｍＬで溶出された：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）０．５７６（６Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３×ＳｉＣＨ2）、０．６３８（３Ｈ、ｓ、１８−Ｈ3）、０．８６５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２１−Ｈ3）、０．９４９（９Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３×ＳｉＣＨ2ＣＨ3）、２．４５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．４、７．５Ｈｚ、１４α−Ｈ）。
【００８０】
２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６，２７−ジメチレン−２−メチレン−１９−ノルビタミンＤ3（４７）。ホスフィンオキシド４３（１７．７ｍｇ、３０．４μｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（３００μＬ）中の０℃の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、１３μＬ、３２．５μｍｏｌ）をアルゴン下で撹拌しながらゆっくりと加えた。溶液は濃いオレンジ色に変化した。これを０℃で１０分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却し、そして予備冷却（−７８℃）した保護されたヒドロキシケトン４１（１７．８ｍｇ、４２．３μｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（３００＋１００μＬ）中の溶液を、ゆっくりと加えた。混合物をアルゴン下の−７８℃で１．５時間、そして０℃で１８時間撹拌した。水及び酢酸エチルを加え、そして有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして蒸発した。残留物をヘキサンに溶解し、そしてシリカのＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジに加え、そしてヘキサン／酢酸エチル（９９．７：０．３、２０ｍＬ）で洗浄して、僅かに不純な１９−ノルビタミン誘導体４４（約１１ｍｇ）を得た。次いでＳｅｐ−Ｐａｋをヘキサン／酢酸エチル（９６：４、１０ｍＬ）で洗浄して、少量の未変化のＣ，Ｄ−環ケトン（１４β−異性体で汚染された）を回収し、そして酢酸エチル（１０ｍＬ）でジフェニルホスフィンオキシド４３（約８ｍｇ）を回収し、これをその後ＨＰＬＣ（１０−ｍｍ×２５−ｃｍ  Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍＬ／分）で、ヘキサン／２−プロパノール（９：１）溶媒系を使用して精製した；純粋な化合物４３（７．６ｍｇ）を、ＲV３６ｍＬで溶出した。保護されたビタミン４４をＨＰＬＣ（６．２−ｍｍ×２５−ｃｍ  Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍＬ／分）で、ヘキサン／酢酸エチル（９９．９：０．１）溶媒系を使用して更に精製した。純粋な化合物４４（１０．１ｍｇ、未反応の４３の回収を考慮して７４％収率）を無色の油状物としてＲV２７ｍＬで溶出した：ＵＶ（ヘキサン中）max２４４．０、２５２．５、２６２．５ｎｍ；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ０．０２７、０．０４８、０．０６７、及び０．０８０（それぞれ３Ｈ、それぞれｓ、４×ＳｉＣＨ3）、０．５４４（３Ｈ、ｓ、１８−Ｈ3）、０．５７５（６Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３×ＳｉＣＨ2）、０．８５４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２１−Ｈ3）、０．８６６及び０．８９６（９Ｈ及び９Ｈ、それぞれｓ、２×Ｓｉ−ｔ−Ｂｕ）、０．９４７（９Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３×ＳｉＣＨ2ＣＨ3）、１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．６Ｈｚ、４β−Ｈ）、２．３４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．２、２．７Ｈｚ、１０β−Ｈ）、２．４６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．８、４．４Ｈｚ、４α−Ｈ）、２．５１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．０Ｈｚ、１０α−Ｈ）、２．８２（１Ｈ、ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、９β−Ｈ）、４．４２（２Ｈ、ｍ、１β−及び３α−Ｈ）、４．９２及び４．９７（１Ｈ及び１Ｈ、それぞれｓ、＝ＣＨ2）、５．８４及び６．２２（１Ｈ及び１Ｈ、それぞれｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、７−及び６−Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度）７８４（Ｍ+、８）、７５５（Ｍ+−Ｅｔ、４）、７２７（Ｍ+−ｔ−Ｂｕ、６）、６５２（１００）、５２０（３１）、３６６（４９）、１９９（２３）。
【００８１】
保護されたビタミン４４（７．０ｍｇ）をベンゼン（２２０μＬ）中に溶解し、そしてメタノール（１．２ｍＬ）中の樹脂（ＡＧ５０Ｗ−Ｘ４、９５ｍｇ；メタノールで予備洗浄）を加えた。混合物を室温のアルゴン下で２１時間撹拌し、酢酸エチル／エーテル（１：１、４ｍＬ）で希釈し、そしてデカントした。樹脂をエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、そして混合した有機相を食塩水及び飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして蒸発した。残留物をＨＰＬＣ（６．２−ｍｍ×２５−ｃｍ  Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍＬ／分）で、ヘキサン／２−プロパノール（９：１）溶媒系を使用して分離し、そして次の分析的に純粋な２−メチレン−１９−ノルビタミンを単離した：１α−ヒドロキシ−２５−デヒドロビタミン４５（０．６８ｍｇ、１７％）をＲV１３ｍＬで収集し、１α−ヒドロキシ−２５−メトキシビタミン４６（０．７６ｍｇ、１９％）をＲV１６ｍＬで収集し、そして１α，２５−ジヒドロキシビタミン４７（２．０ｍｇ、５１％）をＲV２１ｍＬで収集した。
４５：ＵＶ（ＥｔＯＨ中）λmax２４３．５、２５１．５、２６２．０ｎｍ；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ０．５４２（３Ｈ、ｓ、１８−Ｈ3）、０．８４７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２１−Ｈ3）、１．９３−２．０７（４Ｈ、ｍ）、２．１８−２．２５（２Ｈ、ｍ）、２．２６−２．３６（４Ｈ、ｍ）、２．５８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．３、３．９Ｈｚ、４α−Ｈ）、２．８２（１Ｈ、ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、９β−Ｈ）、２．８５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．３、４．５Ｈｚ、１０β−Ｈ）、４．４８（２Ｈ、ｍ、１β−及び３α−Ｈ）、５．０９及び５．１１（１Ｈ及び１Ｈ、それぞれｓ、＝ＣＨ2）、５．３２（１Ｈ、ｍ、ｗ／２＝７Ｈｚ、２４−Ｈ）、５．８８及び６．３６（１Ｈ及び１Ｈ、それぞれｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、７−及び６−Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度）４２４（Ｍ+、１００）、４０６（７）、３３９（１６）、２８７（１６）、２７１（２４）、２６９（１７）、２５１（１２）；Ｃ29Ｈ44Ｏ2に対して計算された正確な質量４２４．３３４１、測定値４２４．３３４３。
４６：ＵＶ（ＥｔＯＨ中）λmax２４３．５、２５２．０、２６２．０ｎｍ；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ０．５５３（３Ｈ、ｓ、１８−Ｈ3）、０．８５８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２１−Ｈ3）、１．９５−２．０５（２Ｈ、ｍ）、２．３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．３、８．３Ｈｚ、１０α−Ｈ）、２．３３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．４、６．０Ｈｚ、４β−Ｈ）、２．５８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．４、３．８Ｈｚ、４α−Ｈ）、２．８２（１Ｈ、ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、９β−Ｈ）、２．８５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．３、４．４Ｈｚ、１０β−Ｈ）、３．１３（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ3）、４．４８（２Ｈ、ｍ、１β−及び３α−Ｈ）、５．０９及び５．１１（１Ｈ及び１Ｈ、それぞれｓ、＝ＣＨ2）、５．８９及び６．３６（１Ｈ及び１Ｈ、それぞれｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、７−及び６−Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度）４５６（Ｍ+、５４）、４２４（２７）、４０６（１２）、３３９（１６）、２８７（１３）、２７１（４１）、９９（１００）；Ｃ30Ｈ48Ｏ3に対して計算された正確な質量４５６．３６０３、測定値４５６．３６０３。
４７：ＵＶ（ＥｔＯＨ中）max２４３．５、２５２．０、２６２．０ｎｍ；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ０．５５１（３Ｈ、ｓ、１８−Ｈ3）、０．８５９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２１−Ｈ3）、１．９５−２．０５（２Ｈ、ｍ）、２．３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．５、８．４Ｈｚ、１０α−Ｈ）、２．３３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．３Ｈｚ、４β−Ｈ）、２．５８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．３、４．０Ｈｚ、４α−Ｈ）、２．８２（１Ｈ、ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、９β−Ｈ）、２．８５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．５、４．４Ｈｚ、１０β−Ｈ）、４．４８（２Ｈ、ｍ、１β−及び３α−Ｈ）、５．０９及び５．１１（１Ｈ及び１Ｈ、それぞれｓ、＝ＣＨ2）、５．８９及び６．３６（１Ｈ及び１Ｈ、それぞれｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、７−及び６−Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度）４４２（Ｍ+、１００）、４２４（４７）、４０６（１５）、３３９（３４）、２８７（２７）、２７１（４２）、２６９（３６）、２５１（２６）；Ｃ29Ｈ46Ｏ3に対して計算された正確な質量４４２．３４４７、測定値４４２．３４４２。
【００８２】
２０（Ｓ）−２６，２７−ジメチレン−１α−ヒドロキシ−２−メチレン−２４−デヒドロ−１９−ノルビタミンＤ3（４５）；２０（Ｓ）−２６，２７−ジメチレン−１α−ヒドロキシ−２５−メトキシ−２−メチレン−１９−ノルビタミンＤ3（４６）；及び２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシ−２６，２７−ジメチレン−２−メチレン−１９−ノルビタミンＤ3（４７）の生物学的活性。
【００８３】
類似体のブタの腸受容体に対する競合結合は、Ｄａｍｅ  ｅｔ  ａｌ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２５，４５２３−４５３４，１９８６）によって記載された方法によって行った。
【００８４】
ＨＬ−６０前骨髄球の単球への分化は、Ｏｓｔｒｅｍ  ｅｔ  ａｌ（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２，１４１６４−１４１７１，１９８７）によって記載されたように測定された。
【００８５】
【表５】
0004022071.tif 000016
【００８６】
a  １α，２５−（ＯＨ）2Ｄ3及び合成されたビタミンＤ類似体のブタ腸ビタミンＤ受容体に対する競合結合。実験は、二つの異なった場合について三重で行った。ＥＤ50値は、用量−反応曲線から誘導され、そして受容体タンパク質からの放射性標識された１α，２５−（ＯＨ）2Ｄ3の５０％置換に対して必要な類似体の濃度を示す。結合比は、類似体の平均ＥＤ50と１α，２５−（ＯＨ）2Ｄ3のＥＤ50の比である。
【００８７】
b  １α，２５−（ＯＨ）2Ｄ3及び合成されたビタミンＤ類似体によるＨＬ−６０前骨髄球の単球への分化の誘導。分化の状態は、ニトロブルーテトラゾリウム（ＮＢＴ）を還元する細胞のパーセントを測定することによって決定した。実験は、３回繰り返した。ＥＤ50値は、用量−反応曲線から誘導され、そして５０％成熟を誘導することが可能な類似体濃度を示す。分化活性比は、類似体の平均ＥＤ50と１α，２５−（ＯＨ）2Ｄ3のＥＤ50の比である。
【００８８】
【表６】
0004022071.tif 000017
【００８９】
a  離乳したオスのラットを０．４７％Ｃａ飼料で１週間、そして次いで０．０２％Ｃａを含む低カルシウム飼料に切り替えて、更に３週間維持した。最後の週の間、ラットに適当なビタミンＤ化合物を毎日連続して７日間投与した。全ての投与は腹膜内に０．１ｍｌのプロピレングリコール／エタノール（９５：５）中で投与された。対照はベヒクルを受けた。測定は最後の投与の２４時間後に行った。群当たり６匹のラットがいた。統計的分析は、Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ−検定によった。統計的データ：漿膜／粘膜（Ｓ／Ｍ）、パネル１、ｃからのｂ、ｐ＜０．００１、ｄ1及びｄ2からのｂ、ｐ＝０．００１；パネル２、ｃ及びｅ1からのｂ、ｐ＜０．０５、ｄ1、ｄ2、及びｅ2からのｂ、ＮＳ；血清カルシウム、パネル１、ｃからのｂ、ｐ＜０．０５、ｄ1からのｂ、ＮＳ、ｄ2からのｂ、ｐ＝０．００５；パネル２、ｃからのｂ、ｐ＜０．０１、ｄ1からのｂ、ＮＳ、ｄ2及びｅ1からのｂ、ｐ＝０．０５、ｅ2からのｂ、ｐ＜０．００１。
【００９０】
治療の目的に対して、式Ｉによって定義される本発明の新規な化合物は、医薬的適用に対して無害の溶媒中の溶液として、或いは適当な溶媒又は担体中の乳剤、懸濁物又は分散物として、或いは固体の担体と共に丸薬、錠剤又はカプセルとして、当該技術分野において既知の慣用的方法によって処方することができる。いかなるこのような製剤も、更に安定剤、抗酸化剤、結合剤、着色剤又は乳化或いは味覚改良剤のような他の医薬的に受容可能な、そして非毒性の賦形剤をも含むことができる。
【００９１】
化合物は、経口的、局所的、非経口的又は経皮的に投与することができる。化合物は、注射若しくは静脈内注入によって又は適当な滅菌溶液によって、或いは液体又は固体投与の形態で消化管を経由して、或いはクリーム、軟膏、貼布又は経皮的適用に適した同様なベヒクルの形態で好都合に投与することができる。化合物の一日当たり０．１μｇないし５０μｇの投与量が治療の目的には適当であり、このような投与量は、治療される疾病、その重篤度及び患者の反応によって当該技術分野において充分に了解されているように調節される。新規な化合物が作用の特異性を示すために、それぞれは、適当に単独で、又は異なった程度の骨の無機質移動及びカルシウム運搬刺激が有利であることが見出される状況において、段階付けした投与量の他の活性なビタミンＤ化合物−例えば１α−ヒドロキシビタミンＤ2若しくはＤ3、又は１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3−と共に投与することができる。
【００９２】
先に記載した乾癬及び他の悪性腫瘍の治療に使用される組成物は、活性成分として、有効な量の一つ又はそれより多くの、上記の式Ｉによって定義されるような２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンＤ化合物を、そして適当な担体含む。本発明によって使用されるこのような化合物の有効な量は、組成物のｇｍ当たり約０．０１μｇないし約１００μｇであり、そして局所的、経皮的、経口的又は非経口的に、約０．１μｇ／日ないし約１００μｇ／日の投与量で投与することができる。
【００９３】
化合物は、クリーム、ローション、軟膏、局所貼布、丸薬、カプセル又は錠剤として、或いは医薬的に無害な、そして受容可能な溶媒又は油中の溶液、乳剤、分散液、又は懸濁液のような液体の形態で処方することができ、そしてこのような調剤は、更に安定剤、抗酸化剤、乳化剤、着色剤、結合剤又は味覚改良剤のような他の医薬的に無害な又は有益な成分を含むことができる。
【００９４】
化合物は、前骨髄球の正常なマクロファージへの分化に影響するために充分な量で好都合に投与される。先に記載した投与量は適当であるが、示された量は、疾病の重篤度、並びに患者の状態及び反応によって、当該技術分野において充分に了解されているように調節されることは了解される。
【００９５】
本発明の製剤は、活性成分を医薬的に受容可能なその担体及び所望により他の治療成分と共に含む。担体は、製剤の他の成分と相溶性であり、そしてその受容者にとって有害ではないと言う意味において“受容可能”でなければならない。
【００９６】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれ所定の量の活性成分を含むカプセル、サッシェ、錠剤又はトローチ剤のような別個の単位の形態；散剤又は粒剤の形態；水性液体又は非水性液体中の溶液又は懸濁液の形態；或いは水中油乳剤又は油中水乳剤の形態であることができる。
【００９７】
直腸投与の製剤は、活性成分及びココアバターのような担体を組み込んだ坐薬の形態、又は浣腸の形態であることができる。
非経口投与に適した製剤は、都合よくは、好ましくは受容者の血液と等張である活性成分の滅菌油性又は水性製剤を含む。
【００９８】
局所投与に適した製剤は、塗布剤、ローション、膏薬（ａｐｐｌｉｃａｎｔ）、クリーム、軟膏又はペーストのような水中油又は油中水乳剤のような液体又は半液体；点滴薬のような溶液又は懸濁液；或いは噴霧薬のような製剤を含む。
【００９９】
喘息の治療に対して、噴霧缶、ネブライザー又はアトマイザーで投薬される散剤の吸入、自己噴射又は噴霧製剤を使用することができる。投薬される場合、製剤は好ましくは１０ないし１００μの範囲の粒子の大きさを有する。
【０１００】
製剤は、都合よくは投与単位剤形で与えることができ、そして製薬技術分野において公知の方法のいずれによっても調製することができる。“投与単位”の用語は、患者に活性成分そのまま或いはその固体又は液体の医薬的希釈剤若しくは担体との混合物のいずれかとして含む、物理的及び化学的に安定な単位投与として投与されることが可能な単位の、即ち単一投与量を意味する。
【０１０１】
その幅広い適用において、本発明は、ビタミンＤ核を有するいかなるビタミンＤの１９−ノル−２−アルキリデン類似体にも関する。ビタミンＤ核によって、ビタミンＤの８、１４、１３、１７及び２０位に対応する５個の炭素原子の置換された鎖からなる中心部分を意味し、そしてその末端においてこれはビタミンＤ型化合物に対して既知の典型的な側鎖のいずれをも示す構造的分子に２０位において結合し（本明細書中で先に定義した通りのＲのように）、そして８位において５，７−ジエン分子は活性な１α−ヒドロキシビタミンＤ類似体のＡ−環に結合する（本明細書中で式Ｉによって示すように）。従って、一つ又は他の一つ或いは両方の欠損のような、典型的にビタミンＤに存在する６員のＣ−環及び５員のＤ−環に対する各種の既知の修飾は、更に本発明によって包含される。
【０１０２】
従って、以下の式Ｉａ：
【０１０３】
【化１４】
0004022071.tif 000018
【０１０４】
の化合物は、式Ｉのものに加えられ、更に本発明によって包含される。上記の式Ｉａにおいて、Ｙ1、Ｙ2、Ｒ6、Ｒ8及びＺの定義は本明細書中で先に記載した通りである。Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8及びＸ9については、これらの置換基は、同一でも又は異なっていてもよく、そして水素又は低級アルキル、即ちメチル、エチル又はｎ−プロピルのようなＣ1-5アルキルから選択される。更に、対になった置換基Ｘ1及びＸ4又はＸ5、Ｘ2又はＸ3及びＸ6又はＸ7、Ｘ4又はＸ5及びＸ8又はＸ9は、化合物の中心部の８、１４、１３又は１４、１３、１７又は１３、１７、２０位にそれぞれ対応する３個の隣接する炭素原子といっしょに選択された場合、同一でも又は異なることができ、そして飽和又は不飽和の置換された又は置換されていない炭素環式３、４、５、６又は７員の環を形成する。
【０１０５】
本発明の好ましい化合物は、以下の式：
【０１０６】
【化１５】
0004022071.tif 000019
【０１０７】
【化１６】
0004022071.tif 000020
【０１０８】
の一つによって示すことができる。上記の式Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｆ、Ｉｇ及びＩｈにおいて、Ｙ1、Ｙ2、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ、Ｚ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7及びＸ8の定義は、本明細書中で先に記載した通りである。置換基Ｑは、０、１、２、３又は４個の炭素原子を含むが、しかし好ましくはｋが２又は３に等しい整数である−（ＣＨ2）k−基である、飽和又は不飽和の、置換された又は置換されていない炭化水素鎖を示す。
【０１０９】
式Ｉａ−Ｉｈの化合物を製造するための方法は既知である。特定的には、１９９４年７月７日に出願され、そして１９９５年１月１９日に国際特許出願公開ＷＯ９５／０１９６０として公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ９４／０２２９４を参照されたい。
【０１１０】
【化１７】
0004022071.tif 000021
【０１１１】
【化１８】
0004022071.tif 000022
【０１１２】
【化１９】
0004022071.tif 000023
【０１１３】
【化２０】
0004022071.tif 000024
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は、［３Ｈ］−１，２５−（ＯＨ）2−Ｄ3のビタミンＤのブタ腸核受容体への結合に競合する、２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3、２−メチレン−１９−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3及び１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の相対的活性を例示するグラフであり；そして
【図２】  図２は、２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3、２−メチレン−１９−ノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3及び１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の濃度の関数としての、ＨＬ−６０細胞分化のパーセントを例示するグラフである。
【図１】
0004022071.tif 000025
【図２】
0004022071.tif 000026