(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
0003927174.tif 000010
（式中、
Ｒ20およびＲ20aは、単独でフルオロ、クロロ、ブロモ、アジド、シアノ、イソシアノ、ロダノ、イソチオシアノ、Ｃ1-4-アルキルまたはヒドロキシＣ1-4-アルキルを表わし、R4が水素またはメチルの場合、R20aは更に水素であってもよく、
Ｒ10は、水素原子またはメチル基を表わし、
Ｒ4は、水素とＣ1-4-アルキルとからなる群から選択し、
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ水素原子または一緒になって追加の結合を表わす）、
のハロゲン置換および擬ハロゲン置換17-メチレンー4-アザステロイド。
【請求項２】
Ｒ4が、Ｈ又はMeを表わし、
Ｒ20およびＲ20aが、Ｆ、Cl、Br、CNを表わす、請求項１記載のハロゲン置換および擬ハロゲン置換17-メチレンー4-アザステロイド。
【請求項３】
請求項１記載の下記のハロゲン置換および擬ハロゲン置換17-メチレンー4-アザステロイド：
E-17-クロロメチレン-4-アザ-5α-エストラン-3-オン、
E-17-クロロメチレン-4-アザ-5α-アンドロスタン-3-オン、
E-17-クロロメチレン-4-メチル-4-アザ-5α-エストラン-3-オン、
E-17-クロロメチレン-4-メチル-4-アザ-5α-アンドロスタン-3-オン、
E-17-クロロメチレン-4-アザ-5α-エストル-１-エン-3-オン、
E-17-クロロメチレン-4-アザ-5α-アンドロスト-１-エン-3-オン、
E-17-クロロメチレン-4-メチル-4-アザ-5α-アンドロスト-１-エン-3-オン、
E-17-ブロムメチレン-4-メチル-4-アザ-5α-エストラン-3-オン、
E-17-シアノメチレン-4-メチル-4-アザ-5α-エストラン-3-オン、
E-17-シアノメチレン-4-メチル-4-アザ-5α-エストラン-3-オン、
Ｚ-17-(1’)-クロロエチリデン-4-メチル-4-アザ-5α-アンドロスタン-3-オン、
Ｚ-17-(1’)-クロロエチリデン-4-メチル-4-アザ-5α-エストラン-3-オン、
Ｚ-17-(1’)-ブロムエチリデン-4-メチル-4-アザ-5α-アンドロスタン-3-オン、
Ｚ-17-(1’)-ブロムエチリデン-4-メチル-4-アザ-5α-エストラン-3-オン。
【請求項４】
R20がフルオロ、クロロまたはブロモであり、R20aが水素であり、R4がメチルであり、そしてR1およびR2が水素である請求項１記載の化合物を製造する方法において、
一般式II：
【化２】
0003927174.tif 000011
（式中、
Ｒ20は、フルオロ、クロロまたはブロモを表わし、
Ｒ10は、水素原子またはメチル基を表わす）
の17-メチレンステロイドを、プロトン性溶媒中でKMnO4の触媒下でNalO4と反応させて3.5-セコケト酸を生成させ、これを氷酢酸中でNH4OAcと共に閉環させて不飽和ラクタムを生成させ、DMF中でHCOOHで還元して、一般式IIに示す置換基Ｒ20およびＲ10を有する一般式III：
【化３】
0003927174.tif 000012
の飽和ラクタムを生成させて、
次いで、一般式IIIの化合物をMelおよびNaHと反応させて一般式IIに示す置換基Ｒ20およびＲ10を有する一般式IV：
【化４】
0003927174.tif 000013
の4-メチル置換化合物を生成させる、ことを特徴とする方法。
【請求項５】
R20がフルオロ、クロロまたはブロモであり、R20aが水素であり、R4がメチルであり、そしてR1およびR2が一緒になって追加の結合を表す請求項１記載の化合物を製造する方法において、
一般式II：
【化５】
0003927174.tif 000014
（式中、
Ｒ20は、フルオロ、クロロまたはブロモを表わし、
Ｒ10は、水素原子またはメチル基を表わす）
の17-メチレンステロイドを、プロトン性溶媒中でKMnO4の触媒下でNalO4と反応させて3.5-セコケト酸を生成させ、これを氷酢酸中でNH4OAcと共に閉環させて不飽和ラクタムを生成させ、DMF中でHCOOHで還元して、一般式IIに示す置換基Ｒ20およびＲ10を有する一般式III：
【化６】
0003927174.tif 000015
の飽和ラクタムを生成させて、
次いで、一般式IIIの化合物をシリル媒介酸化により一般式IIに示す置換基Ｒ20およびＲ10を有する一般式Ｖ：
【化７】
0003927174.tif 000016
の脱水化合物を生成させ、
さらに一般式Vの化合物をMelおよびNaHと反応させて、一般式IIに示す置換基Ｒ20およびＲ10を有する一般式VI：
【化８】
0003927174.tif 000017
の４-メチル置換化合物を生成させる、ことを特徴とする方法。
【請求項６】
R20aがフルオロ、クロロまたはブロモであり、R20がメチルであり、R4がメチルまたは水素であり、そしてR1およびR2が水素である請求項１記載の化合物を製造する方法において、
一般式VII：
【化９】
0003927174.tif 000018
（式中、
Ｒ20は、フルオロ、クロロまたはブロモを表わし、
Ｒ10は、メチル基を表わす）
の17-メチレンステロイドを、請求項４に記載の要領で反応させて、一般式VIII：
【化１０】
0003927174.tif 000019
の化合物を生成せしめ、所望により更に、一般式ＩＸ：
【化１１】
0003927174.tif 000020
で表される、式ＶII に定義するR20及びR20aを有する化合物を生成せしめる、ことを特徴とする方法。
【請求項７】
R20aがフルオロ、クロロまたはブロモであり、R20がメチルであり、R4がメチルまたは水素であり、そしてR1およびR2が一緒になって追加の結合を表す請求項１記載の化合物を製造する方法において、
一般式ＶII：
【化１２】
0003927174.tif 000021
（式中、
Ｒ20は、フルオロ、クロロまたはブロモを表わし、
Ｒ10は、メチル基を表わす）
の17-メチレンステロイドを、請求項５に記載の要領で反応させて、一般式Ｘ：
【化１３】
0003927174.tif 000022
の化合物を生成せしめ、所望により更に、一般式ＸＩ：
【化１４】
0003927174.tif 000023
で表される、式VII に定義するR20及びR20aを有する化合物を生成せしめる、ことを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の17-メチレンー4-アザステロイドを少なくとも１種類含み、場合によっては薬剤的に適合した助剤および基剤を添加した医薬組成物。
【請求項９】
アンドロゲンのレベルの上昇を処理するための、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
アクネの処理のための、請求項８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉ：
【化１】
0003927174.tif 000002
【０００２】
（式中、Ｒ20およびＲ20aは、単独でフルオロ基、クロロ基、ブロモ基およびシアノ基を表わし、Ｒ4およびＲ10は、それぞれ水素原子またはメチル基を表わし、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ水素原子または一緒になって追加の結合を表わす）
の新種の17-メチレンー4-アザステロイドに関する。
これら新種の化合物を製造する方法およびそれらの薬剤配合を製造する方法を提案する。
【背景技術】
【０００３】
本発明による化合物-17-メチレンー4-アザステロイドは新種であり、その製法および生物学的高価は従来記載されなかった。
【発明の開示】
【０００４】
本発明の好ましい化合物は請求項３に記載されている。さらに本発明の目的物は、作用物質として一般式Ｉの17-メチレンー4-アザステロイドを少なくとも１種類含み、場合によっては適当な助剤および基剤を添加した薬剤配合である。
本発明の化合物は、5α-還元酵素の抑制剤である。それゆえそれらは、血液および組織中のテストステロン、さらに最終的にはジヒドロテストステロンの濃度が高くなる結果として生じる疾患の治療に適している。
【０００５】
アンドロゲン作用過多による疾患は、組織内でテストステロンのジヒドロテストステロンへの転換が増大すればテストステロンの血中濃度が正常の場合でも起こり得る。これは、たとえば原発性の男性型多毛症において見られる（REF）。
プロゲステロンは子宮口の固い閉鎖に重要な役割を果たしている（Mahendroo）。出産前に子宮口が軟化するのは、プロゲステロンが5α-還元酵素によって局所的に分解されてジヒドロプロゲステロン、すなわち非常に弱いゲスタゲンを生成する結果である。それゆえ本発明による物質は、子宮のこの部分におけるプロゲステロンの異化作用を抑制することにより、子宮口の早期成熟および開大を阻止するためにも適している。
【０００６】
プロゲステロンの5α-還元代謝物（Lancet記載のREF）およびその他のC21-ステロイドならびに体内で発生するそれらの代謝物、たとえばアロプレグナノロンは、ノイロステロイドとして働き、かつノイロステロイドと相互作用する。これらの機能が障害されると、精神状態に不調を来すことがある。本発明による物質に対する可能な適応は、前立腺疾患、男性型脱毛症、アクネ、男性型多毛症、ならびに月経前症候群など種々の産婦人科病像である。これらの発症では、中枢神経系にプロゲステロンの5α-還元代謝物が発生することが大きな要因となっている。
【０００７】
子宮口の早期開大は、プロゲステロンが著しく分解されて当該組織内にジヒドロプロゲステロンが生成することによって誘発されることがある。本発明による物質はこの異化作用、ひいては子宮口の早期開大を抑止するのに適している。本発明による物質は、障害された器官および組織においてテストステロンまたはプロゲステロンの5α-還元を抑制することによって作用を発揮できる。このために、対応する5α-還元代謝物の血中濃度が低下する。
【０００８】
さらに本発明による化合物は、薬剤的効果の高いステロイド生成物を合成するための中間生成物をなしている。
本発明による化合物の製造は、請求項４〜７に従って行われる。
請求項１による化合物は、本発明により一般式IIおよび一般式VIIの17-メチレンステロイドから得られる。
【０００９】
【化２】
0003927174.tif 000003
【００１０】
請求項１記載の化合物は、一般式IIの化合物をそれ自体公知の仕方でプロトン性溶媒、好ましくはt.-BuOHにおいてKMnO4の触媒下でNalO4と反応させて3.5-セコケト酸を生成させ、これを氷酢酸においてNH4OAcと閉環させて不飽和ラクタムを生成させ、DMFにおいてHCOOH／K2CO3で還元して一般式III：
【００１１】
【化３】
0003927174.tif 000004
【００１２】
の飽和ラクタムを生成させて、
次いで、一方では一般式IIIの化合物を極性非プロトン性溶媒、好ましくはDMFにおいてMelおよびNaHと反応させて一般式IV：
【００１３】
【化４】
0003927174.tif 000005
【００１４】
の4-メチル置換化合物を生成させ、
他方では一般式IIIの化合物をジオキサンなどの極性非プロトン性溶媒においてシリル媒介DDQ（2,3-ジクロル-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾチノン）-酸化により一般式V：
【００１５】
【化５】
0003927174.tif 000006
の脱水ラクタムを生成させることによって得られる。
【００１６】
一般式Ｖの化合物を、一般式IIIの化合物と同様にMelおよびNaHと反応させて一般式VI：
【化６】
0003927174.tif 000007
の４-メチル置換ラクタムを生成させることを特徴とする方法。
【００１７】
さらに請求項１記載の化合物は、一般式VIIの化合物を一般式IIの化合物と同様の化学反応をさせることによって得られ、次いで一般式VIII、IX、XおよびXIの化合物を生成させることによって得られる。
【００１８】
【化７】
0003927174.tif 000008
【００１９】
結果
去勢した雄ラット（図／表参照）における抗アンドロゲン活性の評価。去勢した未成熟の雄ラットに、テストステロンプロピオネート(TP)および本発明による物質（0.1mg  TP単独および／または1mg  5α-還元酵素抑制剤／動物／日、皮下、n=5-10／群）を７日間投与した。TPを投与すると、生殖付属器官（前立腺および精嚢）の重量が著しく増加した。製剤と5α-還元酵素抑制剤のみ投与した動物では、検査器官の重量は低い値にとどまった。本発明による物質は選択した試験系において抑制効果を発揮することが発見された。
表XXから、化合物J1879およびJ1924は前立腺および精嚢に及ぼすTPの効果を著しく弱めることが明らかである。
【００２０】
【表１】
0003927174.tif 000009
【００２１】
生殖域外で5α-還元酵素のIC50値をステロイドJ1879およびJ1924を把握するための調査を、４種類の人間の骨細胞ライン（hOB細胞）で行った。これらの細胞を、それぞれ0.5μＭアンドロステンジオン（0.1μＭ［3Ｈ］アンドロステンジオン、0.4μＭアンドロステンジオン）で、抑制剤の濃度を増加しながら添加して（10-11−１０-8）、または添加せずに６時間培養した。
【００２２】
培養後に媒質をクロロホルム：メタノール（２：１；容積対容積）で抽出し、ステロイド（基質および5α-還元代謝物）を薄層クロマトグラフィーで分離して、試料の細胞のDNA濃度を規定した。5α-還元酵素活性（生成した5α-還元代謝物、5α-アンドロステンジオン、5α-ジヒドロテストステロン、5α-アンドロスタン-３α,17β-ジオール、5α-アンドロスタン-３β,17β-ジオールの合計をpmol／μｇDNA／ｈで表わしたもの）を、それぞれ複製試料で求めた。相対的5α-還元酵素活性（抑制剤を添加した試料の5α-還元酵素活性と対照群、すなわち抑制剤を添加していない試料の相応の値との比較）が、図にそれぞれ平均値±SEMとしてプロットされている。骨細胞における5α-還元酵素に対するJ1879およびJ1924のIC50値は、それぞれ＜１０-10Ｍである。
【００２３】
J1879およびJ1924のIC50値を求めるための調査の一環として、比較目的のために、さらにLY191704、すなわち5α-還元酵素タイプ１の非ステロイド系特異的抑制剤、フィナステライド、すなわち主として5α-還元酵素タイプ２に対する抑制効果を有する4-アザステロイド、およびプロゲステロン、すなわち5α-還元酵素の生理的基質の抑制効果を、４種類すべての細胞ラインにおいてそれぞれ１０-8Ｍの濃度で規定した。図から明らかな通り、本発明による物質は5α-還元酵素を上記の天然基質および基準物質より著しく低い濃度で、より強く抑制する。
【実施例】
【００２４】
以下に本発明を例により詳しく説明する。
例１．E-17-クロロメチレン-4-アザ-5α-アンドロスタン-3-オン
3.1mmol（1.0g）E-17-クロロメチレン-4-アザアンドロスト-５-エン-3-オンを140mlジメチルホルムアミドに溶かした溶液に、59mlギ酸（85%）および115.8mmol（16g）炭酸カリウムを撹拌しながら添加して、反応混合物を還流下で８時間加熱する。次いで反応溶液にトルエンを混合し、真空下で濃縮する。残留物を水に溶かし、塩化メチレンで抽出する。一緒にした抽出物を飽和炭酸ナトリウム溶液で処理し、水で中和洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮する。発生する粗製生成物をアセトン／n-ヘキサンで再結晶し、543mgの固相生成物（54%）を得る。
FP =148-151℃；［α］D20＝＋16°(CHCl3)
【００２５】
例２．E-17-クロロメチレン-4-メチル-4-アザ-5α-アンドロスタン-3-オン
1.06mmol（340mg）E-17-クロロメチレン-4-アザ-5α-アンドロスタン-3-オンを９mlジメチルホルムアミドに分散させた懸濁液に、室温下のアルゴン雰囲気で、3.08mmol（123mg）水素化ナトリウム（60%油溶液）を添加する。反応混合物を30分間撹拌し、次いで5.3mmol(0.33ml）ヨウ化メチルを3.0mlジメチルホルムアミドに溶かした溶液を滴下する。約６０分後に2mlメタノールを加え、さらに10分後に9ml飽和塩化アンモニウム水溶液を添加する。反応混合物を水で希釈し、トルエンで抽出する。一緒にした抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮する。発生する粗製生成物をアセトン／n-ヘキサンで再結晶し、154mgの固相生成物（43%）を得る。
FP=150-162℃；［α］D20＝−７°(CHCl3)
【００２６】
例３．E-17-クロロメチレン-4-アザ-5α-アンドロスト-1-エン-3-オン
1.34mmol（430mg）E-17-クロロメチレン-4-アザ-5α-アンドロスタン-3-オンを室温下のアルゴン雰囲気で、９mlジオキサンに懸濁させ、次いで1.5mmol（340mg）2,3-ジクロル-5,6-ジシアノ-ｐ-ベンゾチノンおよび6.4mmol（1.7ml）ビス-（トリメチルシリル）-トリフルオル-アセトアミドを添加する。最初に室温下で３時間、次いで約100-110℃の油浴で３時間撹拌する。反応溶液を塩化メチレンで希釈し、2%亜硫酸水素ナトリウム水溶液、２Ｎ塩酸および水で順次洗浄する。残った抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮する。アセトンで再結晶し、243mgの固相生成物（57%）を得る。
FP=275-282℃；［α］D20＝−41°(CHCl3)
【００２７】
例４．E-17-クロロメチレン-4-メチル-4-アザ-5α-アンドロスト-1-エン-3-オン
0.87mmol（279mg）E-17-クロロメチレン-4-アザ-5α-アンドロスト-1-エン-3-オンを７mlジメチルホルムアミドに分散させた懸濁液に、室温下のアルゴン雰囲気で、2.4mmol（98mg）水素化ナトリウム（60%油溶液）を添加する。反応混合物を30分間撹拌し、次いで7.5mmol(0.47ml）ヨウ化メチルを3.0mlジメチルホルムアミドに溶かした溶液を滴下する。約60分後に2mlメタノールを加え、さらに10分後に9ml飽和塩化アンモニウム水溶液を添加する。反応混合物を水で希釈した後、トルエンで抽出し、抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮する。発生する粗製生成物を酢酸エステルで再結晶し、122mgの固相生成物（42%）を得る。
FP=160-165℃；［α］D20＝−4７°(CHCl3)
【００２８】
例５．E-17-クロロメチレン-4-アザ-5α-エストラン-3-オン
3.27mmol（1.0g）E-17-クロロメチレン-4-アザエストル-５-エン-3-オンを150mlジメチルホルムアミドに分散させた懸濁液に、73.3mlギ酸（85%）および121.55mmol（16.8g）炭酸カリウを撹拌しながら添加して、反応混合物を還流下で12時間加熱する。次いで反応溶液にトルエンを混合し、真空下で濃縮する。残留物を水に溶かし、塩化メチレンで抽出する。一緒にした抽出物を飽和炭酸ナトリウム溶液で処理し、水で中和洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮する。発生する粗製生成物をアセトン／n-ヘキサンで再結晶し、461mgの固相生成物（46%）を得る。
FP =（178-200）262-82℃；［α］D20＝-21°(CHCl3)
【００２９】
例６．E-17-クロロメチレン-4-メチル-4-アザ-5α-エストラン-3-オン
0.65mmol（200mg）E-17-クロロメチレン-4-アザ-5α-エストラン-3-オンを5.8mlジメチルホルムアミドに分散させた懸濁液に、室温下のアルゴン雰囲気で、1.7mmol（73mg）水素化ナトリウム（60%油溶液）を添加する。反応混合物を30分間撹拌し、次いで3.2mmol(0.2ml）ヨウ化メチルを2.0mlジメチルホルムアミドに溶かした溶液を滴下する。約６０分後に１mlメタノールを加え、さらに10分後に４ml飽和塩化アンモニウム水溶液を添加する。反応混合物を水で希釈した、塩化メチレンで抽出する。一緒にした抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮する。発生する粗製生成物をクロマトグラフィーによりシリカゲル60（溶離液：塩化メチレン／アセトン＝８／２）で純化し、酢酸エステルから再結晶した後、131mgの固相生成物（62%）を得る。
FP=161-171℃；［α］D20＝−88°(CHCl3)
【００３０】
例７．E-17-クロロメチレン-4-アザ-5α-エストル-1-エン-3-オン
1mmol（310mg）E-17-クロロメチレン-4-アザ-5α-エストラン-3-オンを室温下のアルゴン雰囲気で、6.3mlジオキサンに懸濁させ、次いで2.3mmol（522mg）2,3-ジクロル-5,6-ジシアノ-ｐ-ベンゾチノンおよび9.8mmol（2.6ml）ビス-（トリメチルシリル）-トリフルオル-アセトアミドを添加する。最初に室温下で３時間、次いで約100-110℃の油浴で15時間撹拌する。反応溶液を塩化メチレンで希釈し、2%亜硫酸水素ナトリウム水溶液、２Ｎ塩酸および水で順次洗浄する。残った抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮する。クロマトグラフィーによりシリカゲル60（溶離液：塩化メチレン／アセトン＝98／２）で純化した後、57mgの固相生成物（18.5%）を得る。
［α］D20＝37°(CHCl3)
【図面の簡単な説明】
【００３１】
（原文記載なし）
【図１】
0003927174.tif 000024
【図２】
0003927174.tif 000025
【図３】
0003927174.tif 000026
【図４】
0003927174.tif 000027
【図５】
0003927174.tif 000028