(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚の近赤外スペクトルを用いて生体成分の定量を行う演算手段と皮膚性状に対応する検量式を複数記憶した記憶手段とからなる演算ユニットにより、目的とする生体成分濃度を定量する定量装置において、前記演算ユニットにより、皮膚厚さを指標として皮膚性状を分類する段階、分類した皮膚性状に対応する検量式を選択する段階、選択された検量式に前記近赤外スペクトルを代入演算し、目的とする生体成分濃度を定量する段階を有し、前記皮膚厚さを指標として皮膚性状の分類を行うにあたって、皮膚の近赤外スペクトルの形状を実際の皮膚厚さの代用特性とすることを特徴とする生体成分の定量装置。
【請求項２】
前記皮膚の近赤外スペクトルの形状を実際の皮膚厚さの代用特性として行う手法として、皮下脂肪の特異吸収波長である１７００〜１８００ｎｍの波長範囲から少なくとも一つの波長を選択し、その吸光度から皮膚性状の分類を行うことを特徴とする請求項１記載の生体成分の定量装置。
【請求項３】
皮膚の近赤外スペクトルを用いて生体成分の定量を行う演算手段と皮膚性状に対応する検量式を複数記憶した記憶手段とからなる演算ユニットにより、目的とする生体成分濃度を定量する定量装置において、前記演算ユニットにより、皮膚厚さを指標として皮膚性状を分類する段階、分類した皮膚性状に対応する検量式を選択する段階、選択された検量式に前記近赤外スペクトルを代入演算し、目的とする生体成分濃度を定量する段階を有し、前記皮膚厚さを指標として皮膚性状の分類を行うにあたって、光コヒーレンストモグラフィを利用することを特徴とする生体成分の定量装置。
【請求項４】
皮膚の近赤外スペクトルを用いて生体成分の定量を行う演算手段と皮膚性状に対応する検量式を複数記憶した記憶手段とからなる演算ユニットにより、目的とする生体成分濃度を定量する定量装置において、前記演算ユニットにより、皮膚の近赤外スペクトルで皮膚性状を分類する段階、分類した皮膚性状に対応する近赤外スペクトルの測定条件を設定する段階、分類した皮膚性状に対応する検量式を選択する段階、選択された検量式に前記近赤外スペクトルを代入演算し、目的とする生体成分濃度を定量する段階を有することを特徴とする生体成分の定量装置。
【請求項５】
受発光間隔を２ｍｍ以下に設定した受発光プローブと、前記受発光プローブに近赤外光を供給する光源と、前記受発光プローブからのスペクトル光を受光する受光手段と、前記近赤外光を分光する分光手段と、前記受光手段からの信号を用い生体成分の定量を行う演算手段、皮膚性状に対応する検量式を複数記憶させる記憶手段からなる生体成分の定量装置であり、生体成分を定量する際に、少なくとも、前記受発光プローブを皮膚表面に当接させ近赤外スペクトルを測定する段階、前記受発光プローブを当接させた部分の皮膚性状を分類する段階、分類した皮膚性状に対応する検量式を選択する段階、測定した前記近赤外スペクトルを選択された前記検量式に代入演算し、目的とする生体成分濃度を定量する段階を経て目的とする生体成分濃度を定量することを特徴とする生体成分の定量装置。
【請求項６】
受発光間隔を２ｍｍ以下に設定した受発光プロ−ブと、前記受発光間隔を選択できる受発光間隔選択手段と、前記受発光プローブに近赤外光を供給する光源と、前記受発光プローブからのスペクトル光を受光する受光手段と、前記近赤外光を分光する分光手段と、前記受光手段からの信号を用い生体成分の定量を行う演算手段、皮膚性状に対応する検量式を複数記憶させる記憶手段からなる生体成分の定量装置であり、生体成分を定量する際に、少なくとも前記受発光プローブを皮膚表面に当接させ近赤外スペクトルを測定する段階、前記受発光プローブを当接させた部分の皮膚性状を分類する段階、分類した皮膚性状に対応する前記プローブの受発光間隔を選択する段階、分類した皮膚性状と受発光間隔に対応する検量式を選択する段階、設定した受発光間隔のプローブを皮膚表面に当接させ近赤外スペクトルを測定する段階、測定した前記近赤外スペクトルを選択された前記検量式に代入演算し、目的とする生体成分濃度を定量する段階を経て目的とする生体成分濃度を定量することを特徴とする生体成分の定量装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は生体成分を定量する装置に関するものであり、特に、近赤外領域における光の吸収を利用した分光分析装置に関するものである。さらには、生体組織中あるいは体液中の化学成分を分光分析する分光分析装置に関するものである。具体的な応用例としては、皮膚組織中のグルコース濃度の定量分析を行うことにより血糖値測定を行うための装置に応用されるものである。
【０００２】
【従来の技術】
分光分析装置の従来例として回折格子を用いた分光分析装置を示す。本従来例は生体組織中のグルコース濃度の定量分析を行うもので、本出願人が特願平１０−３０８８１７号「グルコース濃度の定量方法及びその装置」として出願したものであり、その概略図を図１に示す。
【０００３】
このグルコース濃度の定量装置は、ハロゲンランプからなる光源１と、光源１からの光を集光する集光レンズ２と、集光レンズ２を通過した光を被測定物１０に照射すると共に被測定物１０を透過あるいは拡散反射した光を受光するための受発光プローブ３と、受光後の光を分光する回折格子を収めた回折格子ユニット４、前記回折格子ユニット４で分光された光を検出するためのＩｎＧａＡｓアレイ型受光素子ユニット５、前記ＩｎＧａＡｓアレイ型受光素子ユニット５で得られた信号をもとにグルコース濃度を演算する演算ユニット６とから構成されている。
【０００４】
実際の動作を図１に基づいて説明すると、スペクトル測定に際して前記光源１からの光が前記受発光プローブ３を経由してセラミック板などの標準板を照射すると共に標準板を反射した光（参照信号）が受光される。続いて、接触位置を一定化するための位置決め治具を用い、前記受発光プローブ３の測定端部と皮膚表面の接触圧力を９．８〜４９ｋＰａ（１００〜５００ｇｆ／ｃｍ2）に設定して当接させ、同様にして、皮膚組織内を透過あるいは拡散反射した光（生体信号）が受光される。そして、得られた参照信号と生体信号をもとに前記演算ユニット６よりグルコース濃度が演算される。
【０００５】
グルコース濃度の定量には予め作成した検量式が用いられる。この検量式の作成には通常、多変量解析によるスペクトル解析手法が用いられ、標準手段で定量されたグルコース濃度を目的変量に、前記分光分析装置による測定で得た生体組織スペクトルを説明変数として多変量解析が行われる。多変量解析手段としては、重回帰分析、ＰＬＳ回帰分析、ニューラルネットワーク等の解析手段が用いられている。
【０００６】
皮膚に当接させ近赤外スペクトルを測定する受発光プローブ３の受発光間隔、すなわち、受発光プローブ３に設けた発光ファイバー７と受光ファイバー８の間隔Ｌは２ｍｍ以下に設定されている。人間を含む生物の皮膚組織は通常、図２に示すように角質層を含む表皮層１２、真皮層１３、皮下組織層１４の３層から形成されている。尚、表皮層１２の厚みは約０．２〜０．４ｍｍ、真皮層１３の厚みは約０．５〜２ｍｍ、皮下組織層１４の厚みは約１〜３ｍｍである。真皮層１３は毛細血管等が発達しており、血中グルコースに応じた物質移動が速やかに起こり、血中グルコース濃度（血糖値）に対して真皮層１３（真皮組織）中のグルコース濃度は追随して変化すると考えられている。皮下組織層１４は脂肪組織が中心であり、水溶性のグルコースは皮下組織層１４（皮下組織）中に均一に存在しにくい。
【０００７】
従って、血中グルコース濃度（血糖値）を精度よく測定するには、真皮層１３の近赤外スペクトルを選択的に測定する必要がある。我々は、真皮層１３の近赤外スペクトルを選択的に測定する手法として、２ｍｍ以下に受発光間隔を設定した受発光プローブ３を用いる方法を用いた。
【０００８】
この方法は図２に示すように、受発光プローブ３の発光ファイバー７から照射された近赤外光が皮膚組織中を透過、拡散し、後方散乱した光が受発光プローブ３の受光ファイバー８に到達する特性を利用したものである。受光ファイバー８に到達する近赤外光の経路Ａは、図２に示したＵ字型の経路Ａをとると考えられ、その経路の皮膚組織への到達深さは受発光間隔により変化する。従って、前記受発光プローブ３の受発光間隔を適切に設定することにより、相構造である皮膚組織の真皮層１３の近赤外スペクトルを選択的に測定することが可能となるのである。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
従来の技術で示した真皮層１３（真皮組織）の近赤外スペクトルを選択的に測定する手法のみならず、公知になっている光学的に生体成分濃度を定量分析する手法は、個体差が大きい人間や生物の皮膚組織中の生体成分濃度を測定する場合に、通常、生体成分の定量を行う個体毎、あるいは測定部分毎に検量式を作成して定量分析が行われている。
【００１０】
しかしながら、個体毎、あるいは測定部分毎に検量式を作成する場合、測定対象である人や生物を長時間拘束し近赤外スペクトルおよび実測したデータを多変量解析することで検量式を作成する必要があり、測定対象の人や生物の負担が大きい。さらに、測定者にも検量のための式を作成する等の複雑な作業が必要となり、負担が大きい。
【００１１】
そこで、個体差が大きい人間や生物の皮膚組織における生体成分濃度の定量、あるいはその成分濃度を代用特性とした特性値の定量を、個体毎、あるいは測定部分毎に検量式を作成することなく定量する定量装置を提供することが本発明の課題である。
【００１２】
また、個体差を考慮する際に、その個体の属性を判断し最適な測定条件や検量式を選択することで測定精度を向上させることも本発明の課題である。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明の請求項１に係る生体成分の定量装置は、皮膚の近赤外スペクトルを用いて生体成分の定量を行う演算手段と皮膚性状に対応する検量式を複数記憶した記憶手段とからなる演算ユニット６により、目的とする生体成分濃度を定量する定量装置において、前記演算ユニット６により、皮膚厚さを指標として皮膚性状を分類する段階、分類した皮膚性状に対応する検量式を選択する段階、選択された検量式に前記近赤外スペクトルを代入演算し、目的とする生体成分濃度を定量する段階を有し、前記皮膚厚さを指標として皮膚性状の分類を行うにあたって、皮膚の近赤外スペクトルの形状を実際の皮膚厚さの代用特性とすることを特徴とするものである。
【００１９】
また、本発明の請求項２に係る生体成分の定量装置は、請求項１に加えて、前記皮膚の近赤外スペクトルの形状を実際の皮膚厚さの代用特性として行う手法として、皮下脂肪の特異吸収波長である１７００〜１８００ｎｍの波長範囲から少なくとも一つの波長を選択し、その吸光度から皮膚性状の分類を行うことを特徴とするものである。
【００２１】
また、本発明の請求項３に係る生体成分の定量装置は、皮膚の近赤外スペクトルを用いて生体成分の定量を行う演算手段と皮膚性状に対応する検量式を複数記憶した記憶手段とからなる演算ユニット６により、目的とする生体成分濃度を定量する定量装置において、前記演算ユニット６により、皮膚厚さを指標として皮膚性状を分類する段階、分類した皮膚性状に対応する検量式を選択する段階、選択された検量式に前記近赤外スペクトルを代入演算し、目的とする生体成分濃度を定量する段階を有し、前記皮膚の皮膚厚さを指標として皮膚性状の分類を行うにあたって、光コヒーレンストモグラフィを利用することを特徴とするものである。
【００２２】
本発明の請求項４に係る生体成分の定量装置は、皮膚の近赤外スペクトルを用いて生体成分の定量を行う演算手段と皮膚性状に対応する検量式を複数記憶した記憶手段とからなる演算ユニット６により、目的とする生体成分濃度を定量する定量装置において、前記演算ユニット６により、皮膚の近赤外スペクトルで皮膚性状を分類する段階、分類した皮膚性状に対応する近赤外スペクトルの測定条件を設定する段階、分類した皮膚性状に対応する検量式を選択する段階、選択された検量式に前記近赤外スペクトルを代入演算し、目的とする生体成分濃度を定量する段階を有することを特徴とするものである。
【００２４】
本発明の請求項５に係る生体成分の定量装置は、受発光間隔を２ｍｍ以下に設定した受発光プローブ３と、前記受発光プローブ３に近赤外光を供給する光源１と、前記受発光プローブ３で受光された近赤外光を分光する分光手段と、前記分光手段で分光されたスペクトル光を受光する受光手段と、前記受光手段からの信号を用い生体成分の定量を行う演算手段、皮膚性状に対応する検量式を複数記憶させる記憶手段からなる生体成分の定量装置であり、生体成分を定量する際に、少なくとも、前記受発光プローブを皮膚表面に当接させ近赤外スペクトルを測定する段階、前記受発光プローブを当接させた部分の皮膚性状を分類する段階、分類した皮膚性状に対応する検量式を選択する段階、測定した前記近赤外スペクトルを選択された前記検量式に代入演算し、目的とする生体成分濃度を定量する段階を経て目的とする生体成分濃度を定量することを特徴とするものである。
【００２５】
本発明の請求項６に係る生体成分の定量装置は、受発光間隔を２ｍｍ以下に設定した受発光プロ−ブ３と、前記受発光間隔を選択できる受発光間隔選択手段と、前記受発光プローブに近赤外光を供給する光源１と、前記受発光プローブ３で受光された近赤外光を分光する分光手段と、前記分光手段で分光されたスペクトル光を受光する受光手段と、前記受光手段からの信号を用い生体成分の定量を行う演算手段、皮膚性状に対応する検量式を複数記憶させる記憶手段からなる生体成分の定量装置であり、生体成分を定量する際に、少なくとも、前記受発光プローブを皮膚表面に当接させ近赤外スペクトルを測定する段階、前記受発光プローブを当接させた部分の皮膚性状を分類する段階、分類した皮膚性状に対応する前記プローブの受発光間隔を選択する段階、分類した皮膚性状と受発光間隔に対応する検量式を選択する段階、設定した受発光間隔のプローブを皮膚表面に当接させ近赤外スペクトルを測定する段階、測定した前記近赤外スペクトルを選択された前記検量式に代入演算し、目的とする生体成分濃度を定量する段階を経て目的とする生体成分濃度を定量することを特徴とするものである。
【００２６】
【発明の実施の形態】
以下に本発明の具体的な実施の形態を示す。
【００２７】
本発明の生体成分の定量装置は、外観上、図１に示す従来のものと同様に形成されるものであって、ハロゲンランプ等からなる光源１と、光源１からの光を集光するための集光レンズ２と、集光レンズ２を通過した光を被測定物１０に照射すると共に被測定物１０を透過あるいは拡散反射した光を受光するための受発光プローブ３と、受光後の光を分光する回折格子を収めた回折格子ユニット４、前記回折格子ユニット４で分光された光（スペクトル光）を検出するためのＩｎＧａＡｓアレイ型受光素子ユニット５、前記ＩｎＧａＡｓアレイ型受光素子ユニット５で得られた信号をもとにグルコース濃度を演算するノート型パーソナルコンピュータ等の演算ユニット６とから構成されている。すなわち、上記の回折格子ユニット４が受発光プローブ３で受光された近赤外光を分光する分光手段として、上記のＩｎＧａＡｓアレイ型受光素子ユニット５が分光手段で分光されたスペクトル光を受光する受光手段として、上記の演算ユニット６が受光手段からの信号を用い生体成分の定量を行う演算手段及び皮膚性状に対応する検量式を複数記憶させる記憶手段として、それぞれ形成されている。そして、上記の演算ユニット６を使用することにより、皮膚性状を判断して分類する段階、分類した皮膚性状に対応する検量式を選択する段階、測定した前記近赤外スペクトルを選択された前記検量式に代入演算し、目的とする生体成分濃度を定量する段階がそれぞれ行なわれるものである。
【００２８】
また、皮膚に当接させ近赤外スペクトルを測定する受発光プローブ３は上記と同様に形成されるものであって、受発光プローブ３の受発光間隔Ｌ、すなわち、受発光プローブ３に設けた発光ファイバー７と受光ファイバー８の間隔Ｌは２ｍｍ以下に設定されている。
【００２９】
また、図１５に示す他の受発光プローブ３は、中心の受光ファイバー８の同心円状に受発光間距離（受発光間隔Ｌ１）３００μｍに複数本（６本）の発光ファイバー７ａと受発光間距離（受発光間隔Ｌ２）６５０μｍに複数本（１２本）の発光ファイバー７ｂを配置したものを用いた。受発光間距離３００μｍと６５０μｍからの発光は切り替え手段により切り替えられるようになっている。この切り替え手段が受発光間隔を選択できる受発光間隔選択手段として形成されるものであって、具体的には、光源１からの光をコリメートレンズにより平行光とした後、ハーフミラーにより３００μｍと６５０μｍの光ファイバー７ａ、７ｂへ１：２の割合で光量が分割されるように調整する。前記ハーフミラーで分割された光はそれぞれ集光ミラーや集光レンズで光ファイバー７ａ、７ｂの測定端と反対の端部に集光される。また、受発光間隔Ｌ１、Ｌ２の選択はこのハーフミラーと集光ミラーや集光レンズの間に配置した２つのメカニカルシャッターの開閉で行う。すなわち、３００μｍの受発光間隔Ｌ１を選択する時は３００μｍ側のメカニカルシャッターを開き、６５０μｍ側を閉じる。また、６５０μｍの受発光間隔Ｌ２を選択する時は６５０μｍ側のメカニカルシャッターを開き、３００μｍ側を閉じる。尚、この受発光プローブ３においても上記の受発光間距離（受発光間隔Ｌ１、Ｌ２）は３００μｍや６５０μｍに限定されるものではなく、上記と同様に２ｍｍ以下で皮膚性状（皮膚厚み）に応じて適宜に設定することができる。また、上記の受発光間隔Ｌは０．２ｍｍ以上に設定するのが好ましい。
【００３０】
一人の被験者（Ｐ１）から得られた皮膚（皮膚組織）の近赤外スペクトルを示すグラフを図３に、検量式の回帰係数を示すグラフを図４に示す。図３の近赤外スペクトルは図１の装置を用いて測定した。図４に示す検量式の回帰係数は経口でグルコース負荷を行い人為的に血糖値を変動させる実験を６回行い、実験で得られた皮膚の近赤外スペクトルと血液から測定した血糖値からなるデータを多変量解析することにより求めた。多変量解析はＰＬＳ回帰分析手法を用いている。また、解析に用いた近赤外スペクトルは微分処理あるいはＭＳＣ処理等の前処理をほどこさない生データを用いたが、これに限るものではない。被験者の性別は男、年齢は４１才、健常人である。皮膚の近赤外スペクトルは左手前腕内側部で行い、測定を行った部分の皮膚厚さは表皮層１２と真皮層１３の厚さの合計は約１．５ｍｍであった。皮膚厚さの測定はＣＯＲＴＥＸ社製（デンマーク）の超音波断層測定装置ＤｅｒｍａＳｃａｎ  Ｃ  Ｖｅｒ．３を用いて行った。
グルコース濃度、すなわち血糖値測定に用いられる検量式は
0003931638.tif 000002
ａｎ：波長ｎにおける回帰係数
ｘｎ：波長ｎにおける吸光度
ｂ：定数
で表される。したがって、この検量式の回帰係数によりグルコース濃度の定量に重要な波長が推定できる。図４に検量線の回帰係数のグラフを示す。図４の回帰係数は１６００ｎｍ付近に特徴的な正のピークを有することがわかる。代表的な生体成分の吸光スペクトルを図５に示す。図５に示されるようにグルコース分子が１６００ｎｍ付近に他の生体成分に比較して特異な吸収を有することがわかる。このことから、上記実験で得られた検量式の回帰係数が生体皮膚組織中のグルコース分子の特異吸収を利用してグルコース濃度を定量していることがわかる。
【００３１】
上記の生体皮膚組織中グルコース濃度（血糖値）測定は上記従来例とほぼ同様であって、図６に示したような中心に配置した受光ファイバー８と、その受光ファイバー８を中心とする半径６５０μｍの円周上に等間隔で配置した１２本の発光ファイバー７からなる受発光プローブ３を皮膚面に９．８〜４９ｋＰａ（１００〜５００ｇｆ／ｃｍ2）、好ましくは２９．４ｋＰａ（３００ｇｆ／ｃｍ2）の一定加重で当接させ、近赤外スペクトルを測定することで行う。光源１からの光は円周上に配置された１２本の発光ファイバー７より照射され、皮膚組織を透過した光の一部が中心の受光ファイバー８で受光される。受光ファイバー８で受光される光の経路はＵ字型の経路Ａをとっていると推定でき、皮膚組織への到達深さは受光ファイバー８と発光ファイバー７間の距離で決まる。
【００３２】
人間の皮膚組織構造は、角質層を含む表皮層（表皮組織）１２、真皮層（真皮組織）１３、皮下組織層（皮下組織）１４の３層で構成される。真皮層１３には毛細血管、リンパ、神経組織が発達している。皮下組織層１４は主に脂肪組織で構成される。グルコースは水溶性のため脂肪組織中には存在しにくい。また、表皮層１２には毛細血管が発達していないため、血液で輸送されるグルコースが到達しにくい。そのため、血糖値の測定を皮膚の近赤外スペクトル測定を行うためには、真皮層１２の近赤外スペクトルを選択的に測定する必要がある。
【００３３】
実験に用いた受発光プローブ３は、受発光間隔Ｌを６５０μｍに設定したもので、表皮層１２と真皮層１３をあわせた皮膚厚さが１．５ｍｍである前記被験者から作成した検量式である。ある個体に対して作成された検量式は、その個体に適切であっても、皮膚厚さ等の皮膚性状に個体差があるため、そのまま他の個体に適用できるとは限らない。従来の他研究において個人毎の検量線が使われたのはそのためである。しかしながら、個体差があっても定量を目的とする生体成分（上記実験ではグルコース）は個体によらず共通であることから、その生体成分の変動（上記実験ではグルコースの変動）を捉えた検量式を用いれば、ある程度一般化された検量式を作成できることが期待できる。本発明に用いた検量式の一つは図４に示すような回帰係数形状を有する。この回帰係数を持つ検量式は、定量を目的とするグルコース分子の特異吸収波長である１６００ｎｍ付近の吸収を正のピークとして利用していることから、皮膚組織内のグルコース分子の変動を定量していることが期待できる。
【００３４】
次に、この検量式を用いて被験者（Ｐ１）の自身の血糖値変動を測定した結果を図７に示す。
【００３５】
同じ検量式を用いて他の４人の被験者（Ｐ２〜Ｐ５）の血糖値変動を測定する実験を合わせて実施した。被験者（Ｐ１）で作成した検量式を用いて、他の４人の被験者（Ｐ２〜Ｐ５）の血糖値変動を推定した場合の結果を図８に示す。また、この実験を行った被験者を含む被験者５名の属性を示す表を表１に示す。
【００３６】
【表１】
0003931638.tif 000003
【００３７】
図７のグラフから、従来の技術と同様に、被験者（Ｐ１）から作成した検量式を用いて、同じ被験者（Ｐ１）の血糖値変動を推定する場合は相関係数０．９程度の良好な推定が可能であることがわかる。
【００３８】
次に、図８からわかるように、被験者（Ｐ１）で作成した検量式を用いて他の被験者の血糖値変動を推定した場合、被験者Ｐ２の血糖値変動については良好な測定が可能であるが、他の被験者Ｐ３、Ｐ４、Ｐ５についての血糖値測定は困難であることがわかった。図９に被験者（Ｐ１）で作成した検量式を用いて５名の被験者（Ｐ１〜Ｐ５）の血糖値変動を推定した結果のグラフを示す。この場合の相関係数は０．６９であった。
【００３９】
次に、被験者Ｐ２〜Ｐ５の被験者についても同様な６回のグルコース負荷実験を実施し、被験者毎に検量式を作成した。被験者（Ｐ１）で作成した検量式を含む６個の検量式を用いて、５名の被験者相互に血糖値変動の推定を行った。この結果を表２に示す。
【００４０】
【表２】
0003931638.tif 000004
【００４１】
表２は作成した検量式に他の被験者毎のグルコース負荷実験で得られた近赤外スペクトルデータを代入し、血糖値変動を推定し、実測した血糖値と比較した結果をまとめたものである。この比較において相関係数（６回の当てはめの相関係数の平均値）が０．７以上の場合を○印、０．６以上０．７未満を△印、０．６未満を×印で示している。表２から分かるように、５名の被験者を用いたこの実験では、大きく２つの属性（Ａ群およびＢ群）に分かれ、その群内においてお互いに作成した検量式で血糖値の変動が測定できることが判明した。
【００４２】
表２と表１の結果を比較すると２群は皮膚厚さで層別できると考えられ、被験者の属性を分類する指標の一つとして皮膚厚さがあることが分かる。表１の皮膚厚さを求めた超音波断層写真を図１０に示す。皮膚厚さの値は、この断層写真より任意に選んだ３箇所の皮膚厚さ（表皮層と真皮層を合わせたもの）の平均値で算出した。
【００４３】
近赤外分光分析において精度よい検量式を作成するには、通常、多くのデータ蓄積をする必要がある。したがって、上記の血糖値測定においても検量式の作成には数日におよび被験者を拘束しデータ収集を行う必要があった。非侵襲的に、かつ、迅速に血糖値が測定できる近赤外線による定量手法の恩恵ははかり知れないが、そのための検量式作成に利用者の数日におよぶ拘束が必要とするのであれば、実用上の大きな問題と言わざるをえない。上記実験結果に示すように、我々は、利用者の個人毎で検量式を作成するのでなく、生体成分の測定対象である患者や被験者をある特性毎に分類し、分類した群に対応する検量式を前もって用意することで煩雑な検量式の作成プロセスを必要としない生体成分の定量方法および装置を提供できることがわかった。また、その分類は、皮膚厚さが大きな要因であることがわかった。また、予め複数の検量式を用意し、分類した群毎に適切な検量式を用いることで測定精度の向上がはかれることがわかった。
【００４４】
被験者の属性を分類する指標としては皮膚厚さ以外に、皮膚の角質水分量、皮膚組織の水分濃度、皮膚組織の密度、皮膚の色、皮膚の表面粗さ、性別、年齢、人種を使用することができる。
【００４５】
上記説明では定量分析を行う生体成分として主にグルコースあるいは血糖値を記述しているが、本発明はこれに限らず、組織水分量、中性脂肪、コレステロール、ＨｂＡ１ｃ（糖化ヘモグロビン）、フルクトサミン、アルブミン、グロブリン、尿酸等の生体成分の定量分析に利用できる。また、これらを代用特性とする皮膚の健康度や皮膚年齢、老化度、皮膚の張力（張り）等の測定に利用できる。
【００４６】
【実施例】
−参考例−
本参考例は超音波断層撮影装置を利用し、被験者の皮膚厚さを分類した例である。皮膚厚さの測定はＣＯＲＴＥＸ社製（デンマーク）の超音波断層測定装置ＤｅｒｍａＳｃａｎＣ Ｖｅｒ．３を用いて行った。皮膚厚さの測定結果を図１０に示す。
【００４７】
本参考例に用いた皮膚の近赤外スペクトルにより血糖値を推定するための装置は図１に示した装置とほぼ同様の装置を用いた。近赤外スペクトルから血糖値を推定するための演算手段では、表皮層と真皮層との合計の厚さが１．２ｍｍ以上の被験者の血糖値を推定する検量式と、１．２ｍｍ未満の被験者の血糖値を推定する検量式の２種類の検量式が準備されている。
【００４８】
表皮層と真皮層との合計の厚さが１．２ｍｍ以上の被験者の血糖値を推定する検量式は、
0003931638.tif 000005
である。
【００４９】
また、表皮層と真皮層との合計の厚さが１．２ｍｍ未満の被験者の血糖値を推定する検量式は、
0003931638.tif 000006
である。
【００５０】
尚、ａｎとｃｎは波長ｎにおける回帰係数、ｘｎは波長ｎにおける吸光度、ｂとｄは定数をそれぞれ示す。
【００５１】
皮膚の近赤外スペクトルによる血糖値の推定と、この測定値の測定精度を判断するための実測値の測定は以下の手順で行った。
（１）超音波断層撮影装置を利用し、被験者の皮膚厚さを測定する。
【００５２】
皮膚厚さの測定は、近赤外スペクトルを測定する同一部位である左手の前腕内側で行った。
（２）測定した皮膚厚さに基づいて、被験者の分類を行う。
（３）被験者の分類に応じた検量式を選択する。
（４）血糖値の実測を行う。
【００５３】
この段階は実際の測定では必要ないが、本参考例での測定精度を検証するために実施した。
（５）皮膚の近赤外スペクトルを測定する。
（６）測定した近赤外スペクトルを選択した検量式に代入し、血糖値を推定する。
【００５４】
上記手順は被験者が一人に固定される場合、２回目以降は皮膚厚さを測定する段階は省略し、分類された群の測定条件、検量式をそのまま用いてもよい。
【００５５】
本参考例での血糖定量の結果として、皮膚厚さ１．２ｍｍ以上と判断され、血糖値を推定された群の測定結果を図１１に、皮膚厚さ１．２ｍｍ未満と推定され、血糖値を推定された群の測定結果を図１２に示す。また、対照例として、同一データを被験者を分類することなく、一律に皮膚厚さ１．２ｍｍの血糖値推定に用いた検量式で血糖値推定を行った場合の結果を図９に示す。被験者を分類せず血糖値推定を行った場合の相関係数は０．６９で、被験者の分類を行った場合の相関係数は０．９３と０．８５であることから、本参考例による定量精度の向上が確認できた。また、個人毎に検量式作成することなく血糖値の推定が可能となった。
【００５６】
本参考例では、皮膚厚さを実測する手段として超音波断層装置を用いたが、本発明はこれに限定するものではなく、断層像として計測しない超音波測定手法を用いても構わない。また、本発明は光コヒーレンストモグラフィを用いて皮膚厚さの実測を行うようにする。
【００５７】
超音波による皮膚厚さの測定は画像を用いて行う手法と、画像化せずに超音波の反射により距離を直接求める手法がある。従って、上記参考例のように断層画像を用いなくても超音波の反射信号を用いて皮膚厚さを求めることができる。
【００５８】
また、光コヒーレンストモグラフィーの代表的なものとして、低コヒーレンス干渉法と光周波数走査法がある。いずれの手法も数十μｍオーダーの分解能で生体の断層測定を可能としている。そして、近赤外レーザー光を前腕内側部に照射し、得られた皮膚断層画像から皮膚厚さを測定することができるものである。
−実施例１−
本実施例は測定した近赤外スペクトルより被験者の分類を行った例である。本実施例に用いた皮膚の近赤外スペクトルにより血糖値を推定するための装置は図１に示した装置とほぼ同様の装置を用いた。近赤外スペクトルの測定は、左手の前腕内側で行った。また、測定に用いた受発光プローブは従来の技術に示したものと同じ受発光ファイバー間が６５０μｍのものを用いた。
【００５９】
近赤外スペクトルを用いて行う被験者の分類は、主成分分析により行った。図１３に主成分分析により被験者の分類を行った結果を示す。図１３は、表皮層と真皮層との合計の厚さが１．２ｍｍ以上の被験者と、１．２ｍｍ未満の被験者が第２主成分（ＰＣ２）により明確に分類できることを示している（図１３の上部と下部）。
【００６０】
図１４に第２主成分のローディングプロットを示す。第２主成分のローディングプロットは波長１７２８ｎｍと１７６９ｎｍに特徴的なピークを有し、このピークは図５に示した中性脂肪のピークと一致する。したがって、第２主成分の寄与の大きさは皮下組織（脂肪組織）への光の到達度と解釈でき、皮膚厚さの代用特性として主成分分析の分類が利用できることを示している。すなわち、皮膚厚さの異なる個体差は皮下組織への光の到達量の違いとなり、最終的に近赤外スペクトルの形状差として表れる。この近赤外スペクトルの形状差を主成分分析等の多変量解析を用いて分類することで、被験者の分類が可能である。多変量解析による分類は主成分分析に限らず、クラスタ分析、判別分析等の定性分析手法を利用することができる。
【００６１】
血糖値を推定する検量式は、参考例と同様に２種類準備されている。皮膚の近赤外スペクトルによる血糖値の推定と、この測定値の測定精度を判断するための実測値の測定は以下の手順で行った。
（１）近赤外スペクトルの測定を行う。
（２）測定した近赤外スペクトルの主成分分析を行い、被験者の分類を行う。
（３）被験者の分類に応じた検量式を選択する。
（４）測定した近赤外スペクトルを選択した検量式に代入し、血糖値を推定する。
（５）血糖値の実測を行う。
【００６２】
この段階は実際の測定では必要ないが、本実施例での測定精度を検証するために実施した。
【００６３】
上記手順は被験者が一人に固定される場合、２回目以降は主成分分析する段階は省略し、分類された群の測定条件、検量式をそのまま用いてもよい。
【００６４】
本実施例での血糖定量の結果として、皮膚厚さ１．２ｍｍ以上と判断され、血糖値を推定された群の測定結果を図１１に、皮膚厚さ１．２ｍｍ未満と推定され、血糖値を推定された群の測定結果を図１２に示す。また、対照例として、同一データを被験者を分類することなく、一律に皮膚厚さ１．２ｍｍの血糖値推定に用いた検量式で血糖値推定を行った場合の結果を図９に示す。被験者を分離せず血糖値推定を行った場合の相関係数は０．６９で、被験者の分類を行った場合の相関係数は０．８５と０．９３であることから、本発明による定量精度の向上が確認できた。また、個人毎に検量式作成することなく血糖値の推定が可能となった。
−実施例２−
本実施例は予備的に測定した近赤外スペクトルより被験者の分類を行った例である。
【００６５】
本実施例に用いた皮膚の近赤外スペクトルにより血糖値を推定するための装置は図１に示した装置とほぼ同様の装置を用いた。予備的な近赤外スペクトルの測定は、血糖値を推定するために近赤外スペクトルを測定する同一部位である左手の前腕内側で行った。また、測定に用いた受発光プローブは図１５に示すように、中心の受光ファイバー８の同心円状に受発光間距離３００μｍに６本の発光ファイバー７ａと受発光間距離６５０μｍに１２本の発光ファイバー７ｂを配置したものを用いた。受発光間距離３００μｍと６５０μｍからの発光は切り替え手段により切り替えられるようになっており、予備的な近赤外スペクトルの測定は受発光間距離６５０μｍを用いて行った。
【００６６】
予備的な近赤外スペクトルを用いて行う被験者の分類は、実施例１と同様に主成分分析により行った。本実施例では、主成分分析によって表皮層と真皮層との合計の厚さが１．２ｍｍ未満と判断した場合は、発光の切り替え手段によって受発光間隔３００μｍの近赤外スペクトルを測定する。これは、皮膚厚さが薄い群については真皮層を適切に透過する光路を設定した方がより血糖値の推定精度が向上するためで、受発光間距離を狭めることで皮膚の深さ方向への到達度を浅くする効果がある。
【００６７】
血糖値を推定する検量式は、他の実施例と同様に２種類準備されている。皮膚の近赤外スペクトルによる血糖値の推定と、この測定値の測定精度を判断するための実測値の測定は以下の手順で行った。
▲１▼  予備的な皮膚の近赤外スペクトルの測定を受発光間隔６５０μｍで行う。
▲２▼  測定した皮膚厚さに基づいて、被験者の分類を行う。
▲３▼  被験者の分類に応じた検量式を選択する。
▲４▼  血糖値の実測を行う。
【００６８】
この段階は実際の測定では必要ないが、本実施例での測定精度を検証するために実施した。
▲５▼  皮膚厚さを１．２ｍｍ未満と判断した場合、受発光間距離３００μｍで皮膚の近赤外スペクトルを測定する。皮膚厚さを１．２ｍｍ以上と判断した場合、▲１▼で測定した皮膚の近赤外スペクトルをそのまま利用する。
▲６▼  測定した近赤外スペクトルを選択した検量式に代入し、血糖値を推定する。
上記手順は被験者が一人に固定される場合、２回目以降は予備的な皮膚の近赤外スペクトルを測定する段階は省略し、分類された群の測定条件、検量式をそのまま用いてもよい。
【００６９】
本発明により従来の技術のような単一の測定条件でなく、個体差に応じて受発光ファイバー間隔を設定し、その分類に応じた検量式を準備することで定量精度の向上が可能である。また、個人毎に検量式作成することなく血糖値の推定が可能となった。
−実施例３−
本実施例は測定した近赤外スペクトルより被験者の分類を行った例である。本実施例に用いた皮膚の近赤外スペクトルにより血糖値を推定するための装置は図１に示した装置とほぼ同様の装置を用いた。近赤外スペクトルの測定は、左手の前腕内側で行った。また、測定に用いた受発光プローブは従来の技術に示したものと同じ受発光ファイバー間が６５０μｍのものを用いた。
【００７０】
近赤外スペクトルを用いて行う被験者の分類は、近赤外スペクトルの１７２８ｎｍでの吸光度（Ａｂ１７２８）と１６７０ｎｍでの吸光度（Ａｂ１６７０）の比を用いて行った。すなわち、
Ａｂ１７２８／Ａｂ１６７０＞αの時は皮膚厚さ１．２ｍｍ未満
Ａｂ１７２８／Ａｂ１６７０＜α，Ａｂ１７２８／Ａｂ１６７０＝αの時は皮膚厚さ１．２ｍｍ以上
ここでαは定数
と判断し、皮膚性状の分類を行い、他の実施例と同様に、事前に準備した皮膚性状に対応する検量式に近赤外スペクトルを代入して血糖値の算出を行う。
【００７１】
本発明により、近赤外スペクトルによる皮膚性状の分類を脂肪成分由来の特異吸収波長を利用して行その分類に応じた検量式を準備することで定量精度の向上が可能である。また、個人毎に検量式作成することなく血糖値の推定が可能となった。
【００７２】
【発明の効果】
従来の技術では、個体差が大きい人間や生物の皮膚組織中の生体成分濃度を測定する場合に、通常、生体成分の定量を行う個体毎、あるいは測定部分毎に検量式を作成し定量分析を行うことが行われるが、本発明のように、被験者を皮膚性状に分類し、その分類毎に検量式を準備することで、個体差が大きい人間や生物の皮膚組織における生体成分濃度の定量、あるいはその成分濃度を代用特性とした特性値の定量を、個体毎、あるいは測定部分毎に検量式を作成することなくできるようになった。それにより、個体毎あるいは測定部分毎に検量線を作成する場合での、測定対象である人や生物を長時間拘束する必要がなくなり、測定対象の人や生物の負担を軽減することができた。さらに、測定者にも検量のための式を作成する等の複雑な作業の必要がなくなり、負担を軽減することができた。
【００７３】
また、個体差を考慮する際に、その個体の属性を判断し最適な測定条件や検量式を選択することで測定精度を向上させることもができた。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明及び従来例を示す概略図である。
【図２】  同上の皮膚組織の断面模式図及び真皮のスペクトル測定を示す概念図である。
【図３】  同上の前腕内側部で測定した皮膚の近赤外スペクトルを示すグラフである。
【図４】  同上の血糖値定量を行う検量式の回帰係数を示すグラフである。
【図５】  同上の生体成分の吸収スペクトルを示すグラフである。
【図６】  同上の受発光プローブを示す正面図である。
【図７】  従来技術による血糖値測定結果を示すグラフである。
【図８】  本発明の一つの検量式での複数の被験者の血糖値測定を行った結果を示すグラフである。
【図９】  同上の一つの検量式での複数の被験者の血糖値測定を行った結果を示すグラフである。
【図１０】  同上の被験者の皮膚厚さを求めた超音波断層写真である。
【図１１】  同上の皮膚厚さ１．２ｍｍ以上の群に対して血糖値変動を求めた結果を示すグラフである。
【図１２】  同上の皮膚厚さ１．２ｍｍ未満の群に対して血糖値変動を求めた結果を示すグラフである。
【図１３】  同上の皮膚の近赤外スペクトルを主成分分析した結果を示すグラフである。
【図１４】  同上の主成分分析の第２主成分のローディングプロットである。
【図１５】  同上の実施例２に用いた受発光プローブを示す正面図である。
【符号の説明】
１  光源
３  受発光プローブ
６  演算ユニット
【図１】
0003931638.tif 000007
【図２】
0003931638.tif 000008
【図３】
0003931638.tif 000009
【図４】
0003931638.tif 000010
【図５】
0003931638.tif 000011
【図６】
0003931638.tif 000012
【図７】
0003931638.tif 000013
【図８】
0003931638.tif 000014
【図９】
0003931638.tif 000015
【図１０】
0003931638.tif 000016
【図１１】
0003931638.tif 000017
【図１２】
0003931638.tif 000018
【図１３】
0003931638.tif 000019
【図１４】
0003931638.tif 000020
【図１５】
0003931638.tif 000021