(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）抗ウイルス剤、ステロイド系消炎剤、非ステロイド系消炎剤、抗生剤、抗真菌剤、ビタミン、ホルモン、レチノイン酸、プロスタグランジン、プロスタサイクリン、抗癌剤、抗代謝剤、縮瞳剤、コリン作動性薬物、アドレナリン拮抗剤、抗痙攣剤、抗不安剤、メジャートランキライザー、抗鬱剤、麻酔剤、鎮痛剤、タンパク同化ステロイド、エストロゲン、プロゲステロン、グリコサミノグリカン、ポリヌクレオチド、免疫抑制剤、及び免疫促進剤、を含む群から選ばれる１種以上の薬物０．００１〜５０％（但し、％は組成物全量に対する重量％を表す。以下同じ）と、
２）モノオレイン、モノパルミトレイン、モノミリストレイン、モノエライジン、及びモノエルシン、の中から選択された１種以上のモノグリセリド系化合物９〜９０％と、
３）１種以上の乳化剤０．０１〜９０％と、
４）エタノール、プロピレングリコール、及びポリエチレングリコール、を含む群から選ばれる１種以上の有機溶媒９〜９０．９％と、
５）脂肪酸、脂肪酸エステル類、または脂肪酸アルコール類の中から選択された添加剤０〜５％と、
からなることを特徴とする薬物を含むキュボソーム粒子製造用液状剤形。
【請求項２】
前記乳化剤が、
１）ホスファチジルコリンおよびその誘導体、ホスファチジルエタノールアミンおよびその誘導体、ホスファチジルセリンまたはその誘導体、及び親水性高分子が結合された脂質、を含むリン脂質と、
２）ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンソルビタン、ポリオキシエチレンエーテル、及びそれらの混合物、を含む非イオン性界面活性剤と、
３）１，２−ジオレイル−３−トリメチルアンモニウムプロパン、ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド、Ｎ−［１−（１，２−ジオレイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド、１，２−ジオレイル−３−エチルホスホコリン、及び３β−［Ｎ−［（Ｎ‘，Ｎ’−ジメチルアミノ）エタン］カルバモイル］−コレステロール、を含む陽イオン系界面活性剤と、
４）コール酸とその塩および誘導体、デオキシコール酸とその塩および誘導体、チェノコール酸とその塩および誘導体、及びリトコール酸とその塩および誘導体、を含む胆汁酸と、
を含む群から選ばれることを特徴とする請求項１記載の薬物を含むキュボソーム粒子製造用液状剤形。
【請求項３】
前記免疫抑制剤が、サイクロスポリンＡであることを特徴とする請求項１記載の薬物を含むキュボソーム粒子製造用液状剤形。
【請求項４】
前記抗癌剤が、パクリタキセルであることを特徴とする請求項１記載の薬物を含むキュボソーム粒子製造用液状剤形。
【請求項５】
（段階１）１）モノオレイン、モノパルミトレイン、モノミリストレイン、モノエライジン、及びモノエルシン、の中から選択された１種以上のモノグリセリド系化合物９〜９０％（但し、％は組成物全量に対する重量％を表す。以下同じ）と、
２）１種以上の乳化剤０．０１〜９０％と、
３）抗ウイルス剤、ステロイド系消炎剤、非ステロイド系消炎剤、抗生剤、抗真菌剤、ビタミン、ホルモン、レチノイン酸、プロスタグランジン、プロスタサイクリン、抗癌剤、抗代謝剤、縮瞳剤、コリン作動性薬物、アドレナリン拮抗剤、抗痙攣剤、抗不安剤、メジャートランキライザー、抗鬱剤、麻酔剤、鎮痛剤、タンパク同化ステロイド、エストロゲン、プロゲステロン、グリコサミノグリカン、ポリヌクレオチド、免疫抑制剤、及び免疫促進剤、を含む群から選ばれる１種以上の薬物０．００１〜５０％と、
４）添加剤０〜５％と、
をエタノール、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、及びこれらの混合物、を含む群から選ばれる１種以上の有機溶媒に溶かした後に前記有機溶媒を取除く段階と、
（段階２）前記段階１により得られた組成物をエタノール、プロピレングリコール、及びポリエチレングリコール、を含む群から選ばれる１種以上の有機溶媒と混合して均一な液状剤形を製造する段階と、
からなる薬物を含む事を特徴とするキュボソーム粒子製造用液状剤形の製造方法。
【請求項６】
請求項１に記載された薬物を含むキュボソーム粒子製造用液状剤形を水に分散させた分散液を凍結乾燥して製造されたことを特徴とする薬物を含むキュボソーム粒子粉末剤形。
【請求項７】
請求項１に記載された薬物を含むキュボソーム粒子製造用液状剤形を水に分散させた後、１０％以下の凍結乾燥保護剤を加えた分散液を凍結乾燥して製造されたことを特徴とする請求項６記載の薬物を含むキュボソーム粒子粉末剤形。
【請求項８】
）
前記凍結乾燥保護剤がマンニトール、トレハロース、アルギニン、アルブミン、及びこれらの混合物、を含む群から選ばれる１種以上であることを特徴とする請求項７記載の薬物を含むキュボソーム粒子粉末剤形。
【請求項９】
１）請求項１に記載された薬物を含むキュボソーム粒子製造用液状剤形を水に分散させる段階（段階１）と、
２）前記段階１の分散液に選択的に凍結乾燥保護剤を添加して凍結乾燥する段階（段階２）と、
からなることを特徴とする薬物を含むキュボソーム粒子粉末剤形の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔技術分野〕
本発明は、各種物質を可溶化する新規薬物を含むキュボソーム粒子製造用液状剤形および粉末剤形、並びに前記組成物および剤形の製造方法に係り、より詳しくは、１種以上のモノグリセリド（ｍｏｎｏｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）系化合物９〜９０重量％、１種以上の乳化剤０．０１〜９０重量％および有機溶媒０〜９０．９重量％からなる（薬物を可溶化するための）キュボソーム粒子製造用液状剤形に関する。
【０００２】
〔背景技術〕
物質の可溶化は、様々な分野に応用することができる。化学工程においては、触媒、反応物、中間体などが難溶性物質である場合、これらの可溶化が反応の収率および進行方向を決定することもある。また、生理効果に優れた多くの薬物が難溶性物質であるため、生体内効能は高い反面、低い溶解度によって生体利用率が低い短所がある。これらの薬物の可溶化は、薬物の投与経路を簡便にし、薬効を高めるので、難溶性薬物を製品化するためには、薬物の可溶化技術が必須的であり、世界各国の製薬会社および研究チームは各種薬物の可溶化研究を行っている。
【０００３】
たとえば、サイクロスポリン（Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）やパクリタキセル（ｔａｘｏｌ；  ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）は代表的な難溶性薬物であって、低い溶解度のため単独投与が難しいので、開発段階から可溶化技術の開発が同時に行われた。サイクロスポリンとパクリタキセルはクレモフォール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）エマルジョンの予備濃縮剤（ｐｒｅ−ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ）として市販されており、これらの薬物は水に分散すると自然にマイクロエマルジョン（ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎ）を形成することができる（米国特許第５，４３８，０７２号）。
【０００４】
一般的に、可溶化用剤形（可溶化製剤）としては、脂質を媒質とするエマルジョンやリポソーム（ｌｉｐｏｓｏｍｅ）、高分子を媒質とする高分子微粒球（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ）または高分子ミセル（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  ｍｉｃｅｌｌｅ）  などが知られている（Ｌａｎｇｅｒ，Ｒ，Ｎａｔｕｒｅ，３９２，５−１０，１９９８）。
【０００５】
これらのうち、脂質を媒質とする可溶化剤形は、原料物質が生体適合性であるため、特にドラッグデリバリーシステムを含む医薬分野に広範囲に活用できる。特に、エマルジョンは、乳化剤を用いて油剤基剤を水に分散した剤形であって、水中油滴型エマルジョン（ｏｉｌ−ｉｎ−ｗａｔｅｒ  ｔｙｐｅ  ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ）は、難溶性薬物を油剤基剤に溶解して可溶化することができる。また、リポソーム剤形は、脂質２重膜からなる球形の脂質小嚢（ｖｅｓｉｃｌｅ）からなり、難溶性薬物は脂質２重膜小嚢中に存在し、これらの脂質２重膜小嚢が水に溶解して難溶性薬物の可溶化が行われる。
【０００６】
一方、脂質を用いた剤形には前記２つの代表的な剤形の他にも、１９９０年代初スウェーデン科学者らによって初めて開発されたキュボソーム（Ｃｕｂｏｓｏｍｅ）という剤形がある。キュボソーム剤形は、モノグリセリド（ｍｏｎｏｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）に水を加えると自然に形成する安定な立方相（ｃｕｂｉｃ  ｐｈａｓｅ）構造体を乳化剤を用いて水に分散したものである（米国特許第５，５３１，９２５号）。
【０００７】
キュボソーム粒子の内部は、立方相をなす３次元的網目構造（ｎｅｔｗｏｒｋ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）からなり、油相と水相が各々連続的な３次元的通路で構成されており、油相と水相通路の境界面に比較的広い面積の中間層（ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）が存在する。したがって、既存のエマルジョン剤形やリポソーム剤形は各々脂溶性または水溶性薬物の可溶化だけ可能であったのに対し、キュボソーム剤形は脂溶性、水溶性薬物だけでなく、両親媒性薬物まで可溶化することができるという利点がある。
【０００８】
キュボソームは、まず、モノグリセリドに水と乳化剤を加えて立方相の粘性が強い液相を形成させ、これを水に分散して製造するが、水に分散する際に、キュボソームは数μｍ程度の平均粒子径を有し、乳化剤の比率が高い場合は、１μｍ以下の粒子径を有し得る。薬物の可溶化のためには、さらに微細なキュボソーム粒子を得なければならないので、  微細流動化（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚａｔｉｏｎ）などの方法を通じて立方相の粘性の強い液相を微細に分散させる。
【０００９】
しかし、機械力を用いた方法で微細なキュボソーム粒子を製造する場合、その過程に伴う高エネルギーおよび高温によって剤形の構成成分や封入された物質が物理化学的に不安定になり、微細流動化の際、空気と激烈に混じるため、構成成分の加水分解、酸化などが起り得る。さらに、微細流動化によってキュボソーム分散液を製造しても長期保存後分散系が不安定となり、したがって、粒子の凝集（ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ）によって相分離が起こり得るという問題がある。このように、キュボソーム剤形は、従来の剤形に比べて向上した特性を有しているものの、熱的に安定に薬物をカプセル化できないという問題がある。したがって、良好なドラッグデリバリーシステムを提供するために、剤形の物理化学的な安定性を改善することが要求されている。
【００１０】
〔発明の開示〕
本発明者らは、上記問題を解決するために鋭意研究した結果、モノグリセリド類および乳化剤を有機溶媒からなる均一な液状剤形を製造するのに成功した。この液状剤形は、激しい物理力を使用することなく、水に容易に分散して５００ｎｍ未満の粒子分散度として形成する。この均一液状剤形は、単一相液体であるため、物理的に安定で、水が含まれておらず、剤形の製造過程中物理力を必要としないため化学的にも安定である。このように、本発明の液状剤形は、長期間保存可能であることを見出した。
【００１１】
したがって、本発明の目的は、物質を安定に可溶化でき、安定に長期保存できる新規なキュボソーム粒子製造用液状剤形およびそれらの製造方法を提供することである。
また、本発明の他の目的は、前記キュボソーム粒子製造用組成物の液状剤形および粉末剤形、並びにそれらの製造方法を提供することである。なお、本発明のまた他の目的は、前記剤形をドラッグデリバリーシステムに用いるための、前記キュボソーム粒子製造液状剤形に薬物が添加された新たなキュボソーム粒子製造用液状剤形および粉末剤形、並びにそれらの製造方法を提供することである。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明の第１の発明による薬物を含むキュボソーム粒子は、抗ウイルス剤、ステロイド系消炎剤、非ステロイド系消炎剤、抗生剤、抗真菌剤、ビタミン、ホルモン、レチノイン酸、プロスタグランジン、プロスタサイクリン、抗癌剤、抗代謝剤、縮瞳剤、コリン作動性薬物、アドレナリン拮抗剤、抗痙攣剤、抗不安剤、メジャートランキライザー、抗鬱剤、麻酔剤、鎮痛剤、タンパク同化ステロイド、エストロゲン、プロゲステロン、グリコサミノグリカン、ポリヌクレオチド、免疫抑制剤、及び免疫促進剤、を含む群から選ばれる１種以上の薬物０．００１〜５０％（但し、％は組成物全量に対する重量％を表す。以下同じ）と、モノオレイン、モノパルミトレイン、モノミリストレイン、モノエライジン、及びモノエルシン、の中から選択された１種以上のモノグリセリド系化合物９〜９０％と、１種以上の乳化剤０．０１〜９０％と、エタノール、プロピレングリコール、及びポリエチレングリコール、を含む群から選ばれる１種以上の有機溶媒９〜９０．９％と、脂肪酸、脂肪酸エステル類、または脂肪酸アルコール類の中から選択された添加剤０〜５％と、からなることを特徴とする。
【００１３】
上記有機溶媒は、エタノール、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）、及び、及びポリエチレングリコール、を含む群から選ばれる１種以上の有機溶媒を用いることが好ましい。
【００１４】
第２の発明によれば、乳化剤としては、リン脂質、非イオン系界面活性剤、陽イオン系界面活性剤または胆汁酸（ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ）を用いることが好ましい。
【００１５】
前記リン脂質としては、ホスファチジルコリン（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ  Ｃｈｏｌｉｎｅ）およびその誘導体、ホスファチジルエタノールアミン（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ  ｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）およびその誘導体、ホスファチジルセリン（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ  ｓｅｒｉｎｅ）およびその誘導体、親水性高分子が結合された脂質（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  ｌｉｐｉｄ）を含む。
【００１６】
前記非イオン系界面活性剤としては、ポロクサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ；  ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体）、ソルビタンエステル（Ｓｏｒｂｉｔａｎ  ｅｓｔｅｒｓ；Ｓｐａｎ）、ポリオキシエチレンソルビタン（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｓｏｒｂｉｔａｎｓ；Ｔｗｅｅｎ）、ポリオキシエチレンエーテル（ｐｏｌｙｏｘｙ  ｅｈｔｙｌｅｎｅ  ｅｔｈｅｒｓ；  Ｂｒｉｊ）を含む。
【００１７】
陰イオン系界面活性剤としては、ホスファチジルセリンおよびその誘導体、ホスファチジン酸（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ  ａｃｉｄ）およびその誘導体、ドデシル硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｄｏｄｅｃｙｌ  ｓｕｌｆａｔｅ；以下、「ＳＤＳ」と略称する）などが用いられる。
【００１８】
前記陽イオン系界面活性剤としては、１，２−ジオレイル−３−トリメチルアンモニウムプロパン（１，２−ｄｉｏｌｅｙｌ−３−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ  ｐｒｏｐａｎｅ；以下、「ＤＯＴＡＰ」と略称する）、ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｄｉｏｃｔａｄｅｃｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ；以下、「ＤＤＡＢ」と略称する）、Ｎ−［１−（１，２−ジオレイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド（Ｎ−［１−（１，２−ｄｉｏｌｅｙｌｏｘｙ）ｐｒｏｐｙｌ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ；以下、「ＤＯＴＭＡ」と略称する）、１，２−ジオレイル−３−エチルホスホコリン（１，２−ｄｉｏｌｅｙｌ−３−ｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ；以下、「ＤＯＥＰＣ」と略称する）または３β−［Ｎ−［（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）エタン］カルバモイル］コレステロール（３β−［Ｎ−［（Ｎ’，Ｎ’−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈａｎ］ｃａｒｂａｍｏｙｌ］ｃｈｌｏｒｅｓｔｅｒｏｌ；以下、「ＤＣ−Ｃｈｏｌ」と略称する）を含む。
【００１９】
前記胆汁酸としては、コール酸（ｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）とその塩および誘導体、デオキシコール酸（Ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）とその塩および誘導体、チェノコール酸（Ｃｈｅｎｏｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）とその塩および誘導体、ウルソデオキシコール酸（ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）とその塩および誘導体、リトコール酸（Ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）とその塩および誘導体を含む。
【００２０】
また、第４及び第４の発明によれば、上記薬物はパクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）またはサイクロスポリンＡであることが好ましい。
【００２１】
また、第５の発明によれば、本発明は、上記薬物を含むキュボソーム粒子製造用液状剤形を製造する方法を提供する。本発明の液状剤形は、（段階１）１）モノオレイン、モノパルミトレイン、モノミリストレイン、モノエライジン、及びモノエルシン、の中から選択された１種以上のモノグリセリド系化合物９〜９０％（但し、％は組成物全量に対する重量％を表す。以下同じ）と、２）１種以上の乳化剤０．０１〜９０％と、３）抗ウイルス剤、ステロイド系消炎剤、非ステロイド系消炎剤、抗生剤、抗真菌剤、ビタミン、ホルモン、レチノイン酸、プロスタグランジン、プロスタサイクリン、抗癌剤、抗代謝剤、縮瞳剤、コリン作動性薬物、アドレナリン拮抗剤、抗痙攣剤、抗不安剤、メジャートランキライザー、抗鬱剤、麻酔剤、鎮痛剤、タンパク同化ステロイド、エストロゲン、プロゲステロン、グリコサミノグリカン、ポリヌクレオチド、免疫抑制剤、及び免疫促進剤、を含む群から選ばれる１種以上の薬物０．００１〜５０％と、４）添加剤０〜５％と、を有機溶媒に溶かした後に前記有機溶媒を取除く段階と、（段階２）前記段階１により得られた組成物を有機溶媒と混合して均一な液状剤形を製造する段階と、からなる。
【００２２】
上記の段階１において、有機溶媒は特にエタノール、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、アセトニトリルを含む群から選ばれる１種以上の有機溶媒を使用することが好ましく、エタノールを使用することがさらに好ましい。また、上記段階２において、有機溶媒はエタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、を含む群から選ばれる１種以上の有機溶媒を使用することが好ましい。
【００２３】
上記液状剤形の製造方法を一例として説明すると、１種以上のモノグリセリド系化合物を１種以上の乳化剤とともにエタノールなどの有機溶媒に完全に溶かした後、エタノールを窒素雰囲気下、約４０℃で加熱するか、減圧下で蒸発させる。この際、微量のエタノールが混合物に残ることもあるが、これは最終剤形の物性に影響を及ぼさなかった。粘性の液体、すなわち可溶化用組成物にさらにエタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、などの溶媒を同量添加して均一な混合液状剤形を製造する。
【００２４】
また、本発明は、上記のキュボソーム粒子を凍結乾燥して製造されるキュボソーム粒子製造用粉末剤形を提供する。この粉末剤形は、１種以上のモノグリセリド系化合物９〜９０％、１種以上の乳化剤０．０１〜９０％および有機溶媒９〜９０．９重量％からなる上記キュボソーム粒子製造用液状剤形を過量の水に分散した後に凍結乾燥して製造される。第６の発明によれば、具体的なキュボソーム粒子製造用粉末剤形の製造方法は、１）上記キュボソーム粒子製造用組成物の液状剤形を過量の水に分散する段階（段階１）；および２）上記段階１の分散液を凍結乾燥する段階（段階２）からなる。
【００２５】
第７の発明によれば、本発明は、請求項１に記載された薬物を含むキュボソーム粒子製造用液状剤形を水に分散した後、１０％以下の凍結乾燥保護剤を加えた分散液を凍結乾燥して製造されたキュボソーム粒子粉末剤形を含む。
【００２６】
第８の発明によれば、凍結乾燥の際には、剤形内成分の変性を防止するために凍結保護物質（ｃｒｙｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）を使用してもよく、上記キュボソーム粒子製造用液状剤形に対して３０％（ｗ／ｖ）以下で添加することが好ましい。凍結保護物質としては、マンニトール（ｍａｎｎｉｔｏｌ）、トレハロース（ｔｒｅｈａｌｏｓｅ）、アルギニン（ａｒｇｉｎｉｎｅ）、アルブミン、の中から選択された１種以上を使用することが好ましい。
【００２７】
また、本発明は、上述のキュボソーム粒子製造用液状剤形をドラッグデリバリーシステムに使用する用途を提供する。特に、薬物を含むキュボソーム粒子製造用液状剤形およびキュボソーム粒子粉末剤形、そしてこれらの剤形の製造方法を提供する。
【００２８】
本発明による薬物を含むキュボソーム粒子は、１種以上のモノグリセリド系化合物９〜９０重量％；１種以上の乳化剤０．０１〜９０重量％；薬物０．００１〜５０重量％；および有機溶媒９〜９０重量％からなる。
【００２９】
第９の発明によれば、本発明は、上述の難溶性物質を含むキュボソーム粒子製造液状剤形を凍結乾燥して製造される薬物を含む難溶性物質のキュボソーム粒子製造用粉末剤形を提供する。この薬物を含むキュボソーム粒子粉末剤形の製造方法は、１）請求項１に記載された薬物を含むキュボソーム粒子製造用液状剤形を過量の水に分散する段階（段階１）；および２）前記段階１の分散液に選択的に凍結保護物質を添加して凍結乾燥する段階（段階２）からなる。
【００３０】
凍結乾燥の際に剤形内成分の変性を防止するために凍結保護物質を使用してもよく、上述のキュボソーム粒子に対して３０％（ｗ／ｖ）以下で添加することが好ましい。
【００３１】
凍結保護物質としては、マンニトール、トレハロース、アルギニン、およびアルブミン、のようなタンパク質を使用することが好ましい。
【００３２】
本発明に係る上述のキュボソーム粒子製造用粉末剤形は、簡単に手で振り混ぜると同程度の最小限の機械的助けによって容易に水に分散できる。
【００３３】
キュボソーム粒子の分散系を形成する粒子の大きさは通常２００〜５００ｎｍ程度であり、乳化剤や薬物の物性に従って変化する。
【００３４】
特に、粒子の形成時、過酷な機械的力を加える必要がないので、粒子の構成成分や薬物が変性することを防止できる。
【００３５】
なお、本発明に係る各剤形は、剤形の特性の変化や相分離を起こすことなく、室温で密封して長期間安定に保管できる。
【００３６】
特に、長期保管の場合、粉末剤形は有機溶媒および水分と接触しないため、さらに好ましい。
【００３７】
また、本発明に係る各剤形は、含んでいる薬物に対して徐放型放出様相を示すので、特にドラッグデリバリーシステムに有用である（図１および図２参照）。
【００３８】
特に、本発明に係る各剤形をドラッグデリバリーシステムに使用する場合は、静脈内注射、粘膜投与、口腔内投与、鼻腔内投与などが可能であり、経口投与が最も好ましい。
【００３９】
以下、本発明について、実施例を示して具体的に説明する。但し、下記実施例は本発明を例示するためのものであり、本発明の内容が下記実施例に限定されるものではない。
【００４０】
【実施例】
〔実施例１〕：乳化剤量を変えた液状剤形の製造１
（１）可溶化用組成物の製造
エタノール約１ｍｌにモノオレイン１００ｍｇとプルロニックＦ−１２７を各々１５、２０、２５、３０、３５、４０ｍｇ添加して完全に溶解した。この溶液に窒素または熱を加えながら攪拌してエタノールを蒸発させた。この際、微量のエタノールが残っていても剤形の製造に影響を及ぼさなかった。
（２）液状剤形の製造
上記（１）の可溶化用組成物にエタノールを最終濃度が約５０ｗ／ｗ％となるように、各組成当たり各々１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０ｍｇを加えた後、手で振るか放置する方法で内容物を完全に溶解して液状剤形を製造した。
（３）液状剤形の特性分析
蒸留水３ｍｌに上記（２）で得られた液状剤形２μｌを加えた後、マルバーン社製ゼータサイザー（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ）を用いてエマルジョンの粒子径を測定した。同一の試料を３回測定して平均平均値および分散度を測定した（Ｏｒｒ，  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  ｅｍｕｌｓｉｏｎ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  １，  ３６９−４０４，  １９８５）。下記のすべての実施例において粒子径および分散度の測定に上記方法を用いた。
【００４１】
上記の剤形は水によく分散され、平均粒子径は２５０ｎｍ程度であった。一方、対照群として実施例１の（１）：段階１と同様の方法で製造された可溶化用組成物の各々に有機溶媒の代わりに過量の蒸留水を加えた。その結果、粘性が強いゲルが形成され、偏光顕微鏡の下で等方性（ｉｓｏｔｒｏｐｉｃ）構造を有することを確認した。また、この場合は、剤形が水に分散されないため、粒子径の測定が不可能であった。
【００４２】
〔実施例２〕乳化剤量を変えた液状剤形の製造２
実施例１の（１）と同様の方法で製造された可溶化用組成物にＰＥＧ４００を最終濃度が約５０ｗ／ｗ％になるように実施例１の（１）の各組成当たり各々１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０ｍｇを加えたことを除いては、実施例１と同様の方法で液状剤形および分散液を製造し、粒子径および分散度を測定した。この結果、上記剤形は水によく分散され、粒子径は約２５０ｎｍであった。
【００４３】
〔実施例３〕乳化剤量を変えた液状剤形の製造３
実施例１の（１）と同様の方法で製造された可溶化用組成物にプロピレングリコールを最終濃度が約７０ｗ／ｗ％になるように実施例１の（１）の各組成当たり２６９、２８０、２９２、３０３ｍｇを加えたことを除いては、実施例１と同様の方法で液状剤形および分散液を製造し、粒子径および分散度を測定した。
この結果、上記剤形は水によく分散され、粒子径は３５０ｎｍであった。
実施例１〜３の結果を下記表１に示す。
【００４４】
【表１】
0003932397.tif 000002
結果として、液状剤形の製造時、有機溶媒を添加しなかった場合、剤形が水に分散されず、本発明に係る剤形は４００ｎｍ以下の小さい粒子径に容易に分散され得ることが確認された。
【００４５】
〔実施例４〕溶媒量を変えた液状剤形の製造１
（１）可溶化用組成物の製造
エタノール約０．１ｍｌにモノオレイン１０ｍｇとプルロニックＦ−１２７  １．５ｍｇを加えて完全に溶解した。この溶液に窒素または熱を加えながら攪拌してエタノールを蒸発させた。この際、微量のエタノールが残っていても剤形の製造に影響を及ぼさなかった。
（２）液状剤形の製造
上記可溶化用組成物１１．５ｍｇにエタノールを最終濃度が約５０％（ｗ／ｗ）になるように各々６．２５、９．５、１４．５、２２．０、３４．０、５７．５、１２９．５μｌずつ加えた後、エタノールの振るか放置して内容物を完全に溶解した。製造された液状剤形２μｌを蒸留水３ｍｌに加えた後、よく振って分散し、粒子径および分散度を測定した。
【００４６】
エタノールを６．２５μｌ、９．５μｌを加えて液状剤形を製造した場合は、剤形が水によく分散されなかったが、エタノール９．５μ以上を加えた場合はよく分散され、粒子径は２５０ｎｍ程度であった。一方、対照群として、実施例４の（１）と同様の方法で製造された可溶化組成物にエタノールの代わりに過量の蒸留水を加えた。その結果、粘性の強いゲルが形成され、偏光顕微鏡の下で等方性構造を有することを確認した。この場合は、剤形が水に分散されなかったため粒子径測定が不可能であった。
【００４７】
〔実施例５〕溶媒添加量を変えた液状剤形の製造２
実施例４の（１）と同様の方法で製造された可溶化用組成物１１．５ｍｇにＰＥＧ４００（ポリエチレングリコール４００）を各々１４．５、２２．０、３４．０、５７．５、１２９．５μｌずつ加えたことを除いては、実施例４と同様の方法で液状剤形を製造し、水に分散して粒子径および分散度を測定した。この剤形は水によく分散され、粒子径は約３００ｎｍであった。
【００４８】
〔実施例６〕溶媒添加量を変えた液状剤形の製造３
実施例４の（１）と同様の方法で製造された可溶化用組成物１１．５ｍｇにプロピレングリコールを各々１４．５、２２．０、３４．０、５７．５、１２９．５μｌずつ加えたことを除いては、実施例４と同様の方法によって液状剤形を製造し、水に分散して粒子径および分散度を測定した。
プロピレングリコールを１４．５μｌ、２２．０μｌ加えて液状剤形を製造した場合は、剤形が水によく分散されなかったが、それ以上を加えた場合は水によく分散され、粒子径は約３００ｎｍであった。実施例４〜６の結果をまとめて下記表２に示す。
【００４９】
【表２】
0003932397.tif 000003
【００５０】
〔実施例７〕乳化剤量を変えた液状剤形の製造４（１）可溶化用組成物の製造
エタノール約１ｍｌにモノオレイン１００ｍｇと乳化剤としてＰＥＧ２０００ＰＥを各々１５、２０、２５、３０、３５、４０ｍｇを添加して完全に溶解した。この溶液に窒素または熱を加えながら攪拌してエタノールを蒸発させた。この際、微量のエタノールが残っていても剤形の製造に影響を及ぼさなかった。
（２）液状剤形の製造および特性分析
上記段階（１）の可溶化用組成物にエタノールを最終濃度が約５０％（ｗ／ｗ）になるように各々１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０ｍｇを加えた後、振るか放置する方法で内容物を完全に溶解して液状剤形を製造した。この液状剤形２μｌを蒸留水３ｍｌに加えた後、よく振って分散液を製造した後、粒子径および分散度を測定した。この結果、２０ｍｇ以下のＰＥＧ２０００ＰＥを添加した場合はよく分散されなかったが、ＰＥＧ２０００ＰＥをそれ以上添加した場合はよく分散され、粒子径は約３５０ｎｍであった。一方、対照群として上記段階（１）で製造された可溶化用組成物に過量の蒸留水を添加した。この場合、粘性の強いゲルが形成され、よく分散されず、偏光顕微鏡で観察した結果、等方性構造を有することを確認した。
【００５１】
〔実施例８〕乳化剤量を変えた液状剤形の製造５
有機溶媒として、エタノールの代わりにＰＥＧ４００を用いたことを除いては、実施例７と同様の方法で液状剤形を製造し、分散液を製造した後、粒子径および分散度を測定した。ＰＥＧ４００を１５ｍｇ以下添加した場合はよく分散されなかったが、それ以上添加した場合はよく分散され、粒子径は約４００ｎｍであった。
【００５２】
〔実施例９〕乳化剤量を変えた液状剤形の製造６
有機溶媒として、エタノールの代わりにプロピレングリコールを各々２６９、２８０、２９２、３０３、３１５、３２７ｍｇ用いたことを除いては、上記実施例７と同様の方法で液状剤形を製造し、分散液を製造した後、粒子径および分散度を測定した。この場合はプロピレングリコールの添加量に係らず液状剤形はよく分散され、粒子径は約３５０ｎｍであった。実施例７〜９の結果をまとめて下記表３に示す。
【００５３】
【表３】
0003932397.tif 000004
【００５４】
〔実施例１０〕乳化剤を変えた液状剤形の製造１
モノオレイン１００ｍｇとプルロニックＦ−６８  ２０ｍｇをエタノール約１ｍｌに添加して完全に溶解した後、実施例１と同様の方法でエタノールを取除いて可溶化用組成物を製造した。この可溶化用組成物にエタノール１２０ｍｇを加えて実施例１と同様の方法で液状剤形を製造した。この液状剤形２μｌを蒸留水３ｍｌに入れて分散液を製造し、粒子径および分散度を測定した。この結果、上記剤形は水によく分散され、平均粒子径は２８７．３ｎｍ、分散度は０．２７３であった。一方、対照群として上記可溶化用組成物に過量の蒸留水を添加した。この場合、粘性の強いゲルが形成され、水によく分散されず、偏光顕微鏡で観察した結果等方性構造を有することを確認した。
【００５５】
〔実施例１１〕乳化剤を変えた液状剤形の製造２
モノオレイン１００ｍｇとプルロニックＦ−６８  ２０ｍｇをエタノール約１ｍｌに添加して完全に溶解した後、実施例１と同様の方法でエタノールを取除いて可溶化用組成物を製造した。この可溶化用組成物にプロピレングリコール１２０ｍｇを加えて実施例１と同様の方法で液状剤形を製造した。この液状剤形２μｌを蒸留水３ｍｌに入れて分散液を製造し、粒子径および分散度を測定した。この場合、上記剤形は水によく分散され、平均粒子径は２６５．０ｎｍ、分散度は０．２５９であった。
【００５６】
〔実施例１２〕乳化剤を変えた液状剤形の製造３
プルロニックＦ−６８の代わりにＤＮＰＣ（Ｄｉｎｏｎａｎｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）１５ｍｇを用いたことを除いては実施例１０と同様の方法で可溶化用組成物を製造し、この可溶化用組成物にエタノールを添加して液状剤形を製造した。この液状剤形２μｌを蒸留水３ｍｌに入れて分散液を製造し、粒子径および分散度を測定した。この結果、上記剤形は水によく分散され、平均粒子径は５０５．０ｎｍ、分散度は０．４２２であった。一方、対照群として上記可溶化用組成物に過量の蒸留水を添加した。この場合、粘性の強いゲルが形成され、水によく分散されず、偏光顕微鏡で観察した結果等方性構造を有することを確認した。
【００５７】
〔実施例１３〕乳化剤を変えた液状剤形の製造４
プルロニックＦ−６８の代わりにＴｗｅｅｎ２０  ２０ｍｇを用いたことを除いては実施例１０と同様の方法で可溶化用組成物を製造し、この可溶化用組成物にエタノールを添加して液状剤形を製造した。この液状剤形２μｌを蒸留水３ｍｌに入れて分散液を製造し、粒子径および分散度を測定した。この結果、上記剤形は水によく分散され、平均粒子径は２６４．５ｎｍ、分散度は０．４７６であった。一方、対照群として上記可溶化用組成物に過量の蒸留水を添加した。この場合、粘性の強いゲルが形成され、水によく分散されず、偏光顕微鏡で観察した結果等方性構造を有することを確認した。
【００５８】
〔実施例１４〕乳化剤を変えた液状剤形の製造５
プルロニックＦ−６８の代わりにＴｗｅｅｎ８０  ２０ｍｇを用いたことを除いては実施例１０と同様の方法で可溶化用組成物を製造し、この可溶化用組成物にエタノールを添加して液状剤形を製造した。この液状剤形２μｌを蒸留水３ｍｌに入れて分散液を製造した後、粒子径および分散度を測定した。この結果、上記剤形は水によく分散され、平均粒子径は２３４．０ｎｍ、分散度は０．３０５であった。一方、対照群として上記可溶化用組成物に過量の蒸留水を添加した。この場合、粘性の強いゲルが形成され、水によく分散されず、偏光顕微鏡で観察した結果等方性構造を有することを確認した。
【００５９】
〔実施例１５〕乳化剤を変えた液状剤形の製造６
プルロニックＦ−６８の代わりにクレモフォールＥＬ（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ）２０ｍｇを用いたことを除いては実施例１０と同様の方法で可溶化用組成物を製造し、この可溶化用組成物にエタノールを添加して液状剤形を製造した。この液状剤形２μｌを蒸留水３ｍｌに入れて分散液を製造した後、粒子径および分散度を測定した。この結果、上記剤形は水によく分散され、平均粒子径は２１８．４ｎｍ、分散度は０．３３０であった。一方、対照群として上記可溶化用組成物に過量の蒸留水を添加した。この場合、粘性の強いゲルが形成され、水によく分散されず、偏光顕微鏡で観察した結果等方性構造を有することを確認した。
【００６０】
〔実施例１６〕乳化剤を変えた液状剤形の製造７
プルロニックＦ−６８の代わりにＤＯＴＡＰ（Ｄｉｏｌｅｙｌｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ−ｐｒｏｐａｎｅ）２０ｍｇを用いたことを除いては実施例１０と同様の方法で可溶化用組成物を製造し、この可溶化用組成物にエタノールを添加して液状剤形を製造した。この液状剤形２μｌを蒸留水３ｍｌに入れて分散液を製造した後、粒子径および分散度を測定した。この結果、上記剤形は水によく分散され、平均粒子径は３９７．１ｎｍ、分散度は０．４３９であった。
一方、対照群として上記可溶化用組成物に過量の蒸留水を添加した。この場合、粘性の強いゲルが形成され、水によく分散されず、偏光顕微鏡で観察した結果等方性構造を有することを確認した。上記実施例１０〜１６の結果をまとめて下記表４に示す。
【００６１】
【表４】
0003932397.tif 000005
註）＊使用した乳化剤の種類にかかわらず、比較例（可溶化用組成物を有機溶媒の使用なしに直接水に分散した場合）はすべて水に分散されなかった。
【００６２】
〔実施例１７〕乳化剤の複合使用による液状剤形の製造１
（１）可溶化用組成物の製造
モノオレイン６５ｍｇ、乳化剤である卵ホスファチジルコリン（ｌｅｃｉｔｈｉｎｅ，  ＰＣ）３５ｍｇおよびプルロニックＦ−１２７  １０ｍｇをエタノール約１ｍｌに加えて完全に溶解した。この混合物を手で振るか放置して完全に溶解して液状剤形を製造した。この際、微量のエタノールが残っていても剤形の製造に影響を及ぼさなかった。
（２）液状剤形の製造および物性分析
上記段階（１）の可溶化用組成物にエタノール１２０ｍｇを加えた後、手で振るか放置する方法で内容物を完全に溶解して液状剤形を製造した。この液状剤形２μｌを蒸留水３ｍｌに加えて分散液を製造した後、粒子径および分散度を測定した。この結果、上記剤形は水によく分散され、粒子径は約３５１．６ｎｍ、分散度は０．５０５であった。一方、対照群として上記可溶化用組成物に過量の蒸留水を添加した。この場合、粘性の強いゲルが形成され、偏光顕微鏡で観察した結果、等方性構造を有することを確認した。この場合、平均粒子径は２１１７．１ｎｍ、分散度は１．０００であった。
【００６３】
〔実施例１８〕乳化剤の複合使用による液状剤形の製造２
モノオレイン１００ｍｇ、乳化剤であるＰＥＧ２０００ＰＥ  １５ｍｇおよびＤＭＰＣ  １５ｍｇをエタノール約１ｍｌに加えて実施例１７と同様の方法で可溶化組成物を製造した。この可溶化組成物にエタノール１２０ｍｇを加えて手で振るか放置する方法で内容物を完全に溶解して液状剤形を製造した。この液状剤形２μｌを蒸留水３ｍｌに入れて分散液を製造した後、粒子径および分散度を測定した。この結果、上記剤形は水によく分散され、平均粒子径は４８６．７ｎｍ、分散度は０．１９０であった。一方、対照群として上記可溶化用組成物に過量の蒸留水を添加した。この場合、粘性の強いゲルが形成され、水によく分散されず、偏光顕微鏡で観察した結果等方性構造を有することを確認した。
【００６４】
〔実施例１９〕乳化剤の複合使用による液状剤形の製造３
モノオレイン１００ｍｇ、乳化剤であるプルロニックＦ−１２７  １５ｍｇおよびＴｗｅｅｎ２０  １５ｍｇをエタノール約１ｍｌに加えて実施例１７と同様の方法で可溶化用組成物を製造した。この可溶化組成物にエタノール１２０ｍｇを加えて振るか放置する方法で内容物を完全に溶解して液状剤形を製造した。この液状剤形２μｌを蒸留水３ｍｌに入れて分散液を製造した後、粒子径および分散度を測定した。この結果、上記剤形は水によく分散され、平均粒子径は２７５．８ｎｍ、分散度は０．２２３であった。一方、対照群として上記可溶化用組成物に過量の蒸留水を添加した。この場合、粘性の強いゲルが形成され、水によく分散されず、偏光顕微鏡で観察した結果等方性構造を有することを確認した。上記実施例１７〜１９の結果をまとめて下記表５に示す。
【００６５】
【表５】
0003932397.tif 000006
【００６６】
〔実施例２０〕非水溶性化合物を含む液状剤形の製造
モノオレイン１０ｍｇ、プルロニックＦ−１２７  ２ｍｇおよびオレイルアルコール（ｏｌｅｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ）０．２ｍｇをエタノール約０．１ｍｌに加えて完全に溶解した後、実施例１の（１）と同様の方法で可溶化用組成物３つを製造した。これに、各々エタノール、プロピレングリコール、ＰＥＧ４００を１３ｍｇずつ加えた後、振るか放置する方法で内容物を完全に溶解して液状剤形を製造した。この液状剤形２μｌを蒸留水３ｍｌに入れて分散液を製造した後、粒子径および分散度を測定した。この結果、上記剤形は水によく分散され、粒子径および分散度の測定結果を下記表６に示す。一方、対照群として上記可溶化用組成物に過量の蒸留水を添加した。この場合、粘性の強いゲルが形成され、よく分散されず、偏光顕微鏡で観察した結果等方性構造を有することを確認した。
【００６７】
【表６】
0003932397.tif 000007
【００６８】
〔実施例２１〕薬物を含む液状剤形の製造１
ブロモクレゾールグリーン（ｂｒｏｍｏｃｒｅｓｏｌ  ｇｒｅｅｎ）０．５ｍｇをモノオレイン１００ｍｇおよびプルロニックＦ−１２７  ２０ｍｇとともにエタノール約１．４ｍｌに添加して溶解した後、実施例１の（１）と同様の方法で可溶化組成物を製造した。これにエタノール１３０ｍｇを添加した後、振るか放置する方法で内容物を完全に溶解して液状剤形を製造した。この液状剤形２μｌを蒸留水３ｍｌに入れて分散液を製造した後、粒子径および分散度を測定した。この結果、上記剤形は水によく分散され、平均粒子径は２８３．１ｎｍ、分散度は０．５８３であった。
【００６９】
〔実施例２２〕薬物を含む液状剤形の製造２
リファンピシン（ｒｉｆａｍｐｉｃｉｎ）０．５ｍｇをモノオレイン１００ｍｇ、プルロニックＦ−１２７  ２０ｍｇとともにエタノール約１．４ｍｌに添加して溶解した後、実施例１の（１）と同様の方法で可溶化組成物を製造した。これにエタノール１３０ｍｇを添加した後、振るか放置する方法で内容物を完全に溶解して液状剤形を製造した。この液状剤形２μｌを蒸留水３ｍｌに入れて分散液を製造した後、粒子径および分散度を測定した。この結果、上記剤形は水によく分散され、平均粒子径は３２１．３ｎｍ、分散度は０．３６７であった。
【００７０】
〔実施例２３〕薬物を含む液状剤形の製造３
ブピバカイン（ｂｕｐｉｖａｃａｉｎｅ）２ｍｇをモノオレイン１００ｍｇ、プルロニックＦ−１２７  ２０ｍｇとともにエタノール約１．４ｍｌに添加して溶解した後、実施例１の（１）と同様の方法で可溶化用組成物を製造した。これにエタノール１３０ｍｇを添加した後、振るか放置する方法で内容物を完全に溶解して液状剤形を製造した。この液状剤形２μｌを蒸留水３ｍｌに入れて分散液を製造した後、粒子径および分散度を測定した。この結果、上記剤形は水によく分散され、平均粒子径は３１７．６ｎｍ、分散度は０．５６３であった。
【００７１】
〔実施例２４〕薬物を含む液状剤形の製造４
パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）１ｍｇをモノオレイン１００ｍｇ、プルロニックＦ−１２７  ２０ｍｇとともにエタノール約１．４ｍｌに添加して溶解した後、実施例１の（１）と同様の方法で可溶化用組成物を製造した。これにエタノール１３０ｍｇを添加した後、振るか放置する方法で内容物を完全に溶解して液状剤形を製造した。この液状剤形２μｌを蒸留水３ｍｌに入れて分散液を製造した後、粒子径および分散度を測定した。この結果、上記剤形は水によく分散され、平均粒子径は１９６．６ｎｍ、分散度は０．３２９であった。上記実施例２１〜２４の結果をまとめて下記表７に示す。
【００７２】
【表７】
0003932397.tif 000008
表７から分かるように、薬物の種類にかかわらず、すべて粒子径が３５０ｎｍ以下であり、本発明に係る難溶性薬物の可溶化が非常に優れていることを確認した。
【００７３】
〔実施例２５〕凍結乾燥粉末剤形の製造１
実施例１０と同様の方法で製造された液状剤形０．１ｍｌを５％トレハロース水溶液１ｍｌに添加し、手で振って分散した後、凍結乾燥して粉末（ｐｏｗｄｅｒ）剤形を製造した。この粉末剤形約３ｍｇを各々蒸留水３ｍｌに再分散して分散液を製造した後、実施例１と同様の方法で粒子径および分散度を測定した。その結果、平均粒子径は３８８．０ｎｍ、分散度は０．３８６であった。
【００７４】
〔実施例２６〕凍結乾燥粉末剤形の製造２
実施例１１と同様の方法で製造された液状剤形０．１ｍｌを５％トレハロース水溶液１ｍｌに添加し、手で振って分散した後、凍結乾燥して粉末（ｐｏｗｄｅｒ）剤形を製造した。この粉末剤形約３ｍｇを各々蒸留水３ｍｌに再分散して分散液を製造した後、実施例１と同様の方法で粒子径および分散度を測定した。その結果、平均粒子径は３９５．６ｎｍ、分散度は０．６６６であった。実施例２５〜２６の結果をまとめて下記表８に示す。
【００７５】
【表８】
0003932397.tif 000009
表８から分かるように、液状剤形を凍結乾燥して製造した粉末剤形をさらに蒸留水に分散しても粒子径は依然として４００ｎｍと小さく、したがって、本発明に係る粉末剤形は分散性に優れていることを確認した。
【００７６】
〔実施例２７〕薬物放出実験１
エタノール約１．４ｍｌにモノオレイン１４０ｍｇ、プルロニックＦ−１２７  ２８ｍｇおよびリファンピシン０．７ｍｇを加えて完全に溶解した後、実施例１と同様の方法で可溶化用組成物を製造した。この可溶化用組成物にＰＥＧ４００  １８０ｍｇを加え、振るか放置して内容物を完全に溶解して液状剤形を製造した。上記液状剤形２５０μｌを蒸留水１．７５ｍｌに加え、手で振って分散液を製造した後、透析膜バック（ＭＷＣＯ＝３５００、  Ｓｐｅｃｔｒａ／ＰｏｒＲ、  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，  Ｉｎｃ．  Ｌａｇｕｎａ  Ｈｉｌｌｓ，  ＣＡ．  米国）に入れ、両方をクロージャ（ｃｌｏｓｕｒｅ）で縛った後、リン酸緩衝溶液（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒｅｄ  ｓａｌｉｎｅ，  ｐＨ＝７．４）１０ｍｌを含む５０ｍｌコニカルチューブに入れた。放出実験のために、コニカルチューブを振盪恒温槽（３７℃）に置いた。一定時間間隔で透析膜バック外部のリン酸緩衝溶液を取り、放出された薬物を蛍光分光分析法で定量した（λｅｘ＝３７０ｎｍ，λｅｍ＝４８０ｎｍ）。対照群としてリファンピシン０．７ｍｇを蒸留水２ｍｌに溶解した水溶液を用いて放出実験を行った。その結果、対照群は５時間内に８０％以上の薬物が放出されたのに対し、本発明に係る液状剤形は徐放型放出様相を示し、１２０時間以上持続的に徐々に薬物が放出された。
【００７７】
〔実施例２８〕薬物放出実験２
リファンピシンの代わりにブロモクレゾールグリーン０．７ｍｇを用いたことを除いては、実験例１と同様の方法で液状剤形を製造して放出実験を行った。緩衝液として、溶出された薬物を６１７ｎｍにおける吸光度を測定して定量した。対照群としては、ブロモクレゾールグリーン０．７ｍｇのみを蒸留水２ｍｌに溶解した水溶液を用いて放出実験を行った。その結果、対照群は５時間内に８０％以上の薬物が放出された反面、本発明に係る液状剤形は徐放型放出様相を示した。実験例１および２の放出実験結果をまとめて下記表９に示す。
【００７８】
【表９】
0003932397.tif 000010
【００７９】
〔実施例２９〕保存期間による安定性実験１
実施例１に従って製造された液状剤形の安定性を本発明に係る液状剤形からなる粒子径および分散度を測定した。製造後すぐ水に分散し、また製造後１２０日間室温で保管した後、蒸留水に分散して粒子径および分散度を測定した。その結果を下記表１０に示す。
【００８０】
【表１０】
0003932397.tif 000011
表１０から分かるように、本発明に係る剤形から製造された分散液は１２０日が経過した後にも依然として小さい粒子径と狭い分散度を示した。
【００８１】
〔実施例３０〕保存期間による安定性実験２
実験例１および実験例２と同様の方法で製造されたリファンピシンまたはブロモクレゾールを含む液状剤形を製造した。この液状剤形に対して製造直後、室温保管３０日および１２０日経過後に蒸留水に分散して粒子径および分散度を測定した。その結果を下記表１１に示す。
【００８２】
【表１１】
0003932397.tif 000012
表１１から分かるように、対照群の場合、製造直後には分散性に優れていたが、長期保管すると、分散液中の粒子径が著しく増加し、分散性が低下し、相分離現象が現れた。これに対し、本発明に係る液状剤形から製造された分散液を製造直後および製造後１２０日が経過した場合、小さい粒径および狭い分散度を保った。
【００８３】
【発明の効果】
以上、述べたように、本発明に係る各剤形は、薬物を安定に可溶化させるだけでなく、水に分散したとき５００ｎｍ以下の均質な粒子を形成する。また、本発明に係る各剤形は機械的力を加えなくとも容易に分散でき、長期保管時にも相分離、加水分解および酸化の問題を生じないので、ドラッグデリバリーシステムに非常に効果的に使用できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】リファンピシン（リファンピシン）を含有する液状剤形の薬物放出速度を示すグラフである（−○−；本発明の液状剤形、−●−；対照群）。
【図２】ブロモクレゾールグリーン（ｂｒｏｍｏｃｒｅｓｏｌ  ｇｒｅｅｎ）を含有する液状剤形の薬物放出速度を示すグラフである（−○−；本発明の液状剤形、−●−；対照群）。
【図１】
0003932397.tif 000013
【図２】
0003932397.tif 000014