(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
0003980054.tif 000015
［式中、
点線は任意の結合を示し、
Ｒ1およびＲ2は各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキルオキシであり、
Ｒ3は水素、Ｃ1-6アルキル、フェニルまたはハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、メルカプト、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルおよびＣ1-6アルキルカルボニルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり、
Ｒ4は水素またはＣ1-6アルキルであり、
ＡｌｋはＣ1-4アルカンジイルであり、
Ｄは式
0003980054.tif 000016
の基であり、ここで
Ｒ5は水素またはＣ1-6アルキルであり、
Ｒ6は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノであり、そして
Ｒ7は水素またはＣ1-6アルキルであり、或いは
Ｒ6およびＲ7が一緒になって２価の基−Ｒ6−Ｒ7−を形成してもよく、特に、−Ｒ6−Ｒ7−は
−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−          （ａ−１）、
−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−  （ａ−２）、
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−            （ａ−３）、
−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−            （ａ−４）または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−      （ａ−５）
であることができ、
ここで該基（ａ−１）〜（ａ−５）の１個もしくは２個の水素原子は各々独立してＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシまたはＣ1-10アルキルカルボニルオキシにより置換されていてもよく、或いは
−Ｒ6−Ｒ7−は
−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−              （ａ−６）、
−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−      （ａ−７）、
−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−                （ａ−８）、
−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−          （ａ−９）、
−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−  （ａ−１０）、
−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−            （ａ−１１）、
−ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−              （ａ−１２）、
−Ｓ−ＣＨ＝Ｎ−                （ａ−１３）または
−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−              （ａ−１４）
であることができ、
ここで該基（ａ−６）〜（ａ−１４）における１個または可能な場合には２もしくは３個の水素原子は各々独立してＣ1-6アルキルにより置換されていてもよく、或いは
Ｄは式
0003980054.tif 000017
の基であり、ここで
Ｒ8は水素またはＣ1-6アルキルである］
の化合物、薬学的に許容可能な付加塩またはその立体化学的異性体形。
【請求項２】
Ｄが式
0003980054.tif 000018
［式中、Ｒ5は請求の範囲第１項で定義されている通りであり、Ｒ9およびＲ10は互いに独立して水素またはＣ1-6アルキルであり、Ｒ11はＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシまたはＣ1-10アルキルカルボニルオキシであり、そしてＲ12は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノである］
の基である請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項３】
ＡｌｋがＣ2-4アルカンジイルである請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が水素またはハロゲンでありそしてＲ2が水素である請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項５】
化合物が
３−［２−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピペリジニル］エチル］６,７,８、９−テトラヒドロ−２−メチル−４−Ｈ−ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−４−オン、
６−［２−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ−［３,２−ａ］ピリミジン−５−オン、
５−［２−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−３,６−ジメチル−２−（メチルアミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、および
２,３−ジヒドロ−６−［２−［４−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３,２−ａ］ピリミジン−５−オン、
それらの薬学的に許容可能な付加塩または立体化学的異性体形から選択される請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項６】
薬学的に許容可能な担体および活性成分としての治療的有効量の請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の化合物を含んでなる薬学的組成物。
【請求項７】
薬学的に許容可能な担体を治療的有効量の請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の化合物と緊密に混合することを特徴とする請求の範囲第６項記載の薬学的組成物の製造方法。
【請求項８】
薬品として使用するための請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
精神病を処置するための薬品の製造のための請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
ａ）式
0003980054.tif 000019
［式中、点線、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求の範囲第１項で定義されている通りである］
の中間体を、式
Ｄ−Ａｌｋ−Ｗ    （III）
［式中、Ｄは請求の範囲第１項で定義されている通りであり、そしてＷは適当な反応性脱離基である］
の中間体を用いてＮ−アルキル化し、或いは
ｂ）式
0003980054.tif 000020
［式中、Ｄ、Ａｌｋ、Ｒ1およびＲ2は請求の範囲第１項で定義されている通りであり、そしてＷは反応性脱離基である］
の中間体を反応不活性溶媒中で還元剤の存在下に環化して、式
0003980054.tif 000021
［式中、Ｄ、Ａｌｋ、Ｒ1およびＲ2は請求の範囲第１項で定義されている通りである］
の化合物を得、そして
ｃ）所望により、得られる式（Ｉ）の化合物を酸を用いる処理により無毒の酸付加塩にまたは塩基を用いる処理により治療的に活性な無毒の塩基付加塩に転化させ、或いは逆に酸付加塩形をアルカリを用いる処理により遊離塩基に転化させるか、または塩基付加塩を酸を用いる処理により遊離酸に転化させ、そして所望により、その立体化学的異性体形を製造する
ことを特徴とする請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は精神障害における治療能力を有する４−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピペリジニル誘導体に関する。それはさらにそれらの製造、それらを含んでなる組成物および薬品としてのそれらの使用にも関する。
１９８１年１０月７日に公告されたＥＰ−Ａ−０,０３７,２６５、および１９９０年７月１８日に公告されたＥＰ−Ａ−０,３７８,２５５には、抗精神病、抗ヒスタミンおよび抗セロトニン作用を有する５−［［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ピペリジニル］アルキル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン誘導体が記載されている。構造的には、本発明の化合物はそれらとはそれらのピペリジン部分の４位置が１Ｈ−インドール−１−イル誘導体により必ず置換されている点で異なる。
１９９２年２月５日に公告されたＥＰ−Ａ−０,４７０,０３９は、試験管内および生体内の両方で実質的なドーパミンＤ−２拮抗作用のないセロトニン５−ＨＴ2受容体の選択的拮抗薬としての４−（３−アリール−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピペリジニル誘導体を開示している。該選択的拮抗作用性はドーパミンＤ−２受容体とセロトニン５−ＨＴ2受容体拮抗作用との間の比として測定される。予期せぬことに、本発明の化合物はそれらとはそれらが生体内で同様な薬用量範囲で中枢ドーパミンおよび中枢セロトニン拮抗作用を示す、すなわち中枢ドーパミン作用と中枢セロトニン作用との間の比が約１である点で異なる。
本発明の化合物は予期せぬ心臓血管安全性が増加した抗精神病性活性を示し、すなわちそれらは末梢α−アドレナリン作用性拮抗活性と中枢ドーパミンおよびセロトニン拮抗活性との間の改良された分離性（dissociation）を示す。
本発明は式
0003980054.tif 000002
［式中、
点線は任意の結合を示し、
Ｒ1およびＲ2は各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキルオキシであり、
Ｒ3およびＲ4は各々独立して水素、Ｃ1-6アルキル、フェニルまたはハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、メルカプト、アミノ、モノ−およびジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルおよびＣ1-6アルキルカルボニルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり、
ＡｌｋはＣ1-4アルカンジイルであり、
Ｄは式
0003980054.tif 000003
の基であり、
ここでＲ5は水素またはＣ1-6アルキルであり、
Ｒ6は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノであり、そしてＲ7は水素またはＣ1-6アルキルであり、或いは
Ｒ6およびＲ7が一緒になって２価の基−Ｒ6−Ｒ7−を形成してもよく、特に、−Ｒ6−Ｒ7−は
−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−          （ａ−１）、
−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−  （ａ−２）、
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−            （ａ−３）、
−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−            （ａ−４）または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−      （ａ−５）
であってよく、
ここで該基（ａ−１）〜（ａ−５）の１個もしくは２個の水素原子は各々独立してＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシまたはＣ1-10アルキルカルボニルオキシにより置換されていてもよく、或いは−Ｒ6−Ｒ7−は
−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−            （ａ−６）、
−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−    （ａ−７）、
−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−              （ａ−８）、
−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−          （ａ−９）、
−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−  （ａ−１０）、
−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−            （ａ−１１）、
−ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−              （ａ−１２）、
−Ｓ−ＣＨ＝Ｎ−                （ａ−１３）または
−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−              （ａ−１４）
であってよく、
ここで該基（ａ−６）〜（ａ−１６）における１個または可能なら２もしくは３個の水素原子は各々独立してＣ1-6アルキルにより置換されていてもよく、或いは
Ｄは式
0003980054.tif 000004
の基であり、
ここでＲ8は水素またはＣ1-6アルキルである］
の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形に関する。
前記の定義で使用されているハロゲンという語は一般的にはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードである。Ｃ1-4アルキルという語は炭素数１〜４の直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素類、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、１,１−ジメチルエチル、２−メチルプロピルを定義する。Ｃ1-6アルキルという語はＣ1-4アルキル基並びに炭素数５もしくは６のそれより高級な同族体、例えば、ペンチル、ヘキシルなどを含むことを意味する。Ｃ1-10アルキルという語はＣ1-6アルキル基並びに炭素数７〜１０のそれより高級な同族体、例えば、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを含むことを意味する。Ｃ2-4アルカンジイルという語は炭素数２〜４の２価の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルカンジイル基、例えば１,２−エタンジイル、１,３−プロパンジイル、１,４−ブタンジイルなどを定義する。Ｃ1-4アルカンジイルという語はＣ2-4アルカンジイル基並びにそれより低級な同族体、すなわち１,１−メタンジイルを含むことを意味する。
ここで挙げられる付加塩は、式（Ｉ）の化合物が適当な酸、例えば、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；燐酸など；または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などを用いて生成しうる治療的に活性な付加塩を含むことを意味する。
上記の薬学的に許容可能な付加塩はまた式（Ｉ）の化合物が生成しうる治療的に活性な無毒の塩基、特に、金属またはアミン付加塩形を含むことを意味する。該塩、例えば、アンモニア塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンズザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、並びにアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩は一般的には酸性水素原子を含有する式（Ｉ）の化合物を適当な有機および無機塩基で処理することにより得られる。
逆に、該塩形を適当な塩基または酸を用いる処理により遊離酸または塩基形に転化することができる。
以上で使用されている付加塩という語は式（Ｉ）の化合物が生成しうる溶媒和物も含んでなり、そして該溶媒和物を本発明の範囲内に含むつもりである。そのような溶媒和物の例は、例えば、水和物、アルコレート類などである。
以上で使用されている立体化学的異性体形という語は式（Ｉ）の化合物が生ずるかもしれない全ての可能な異性体形を定義する。断らない限り、化合物の化学的表示は全ての可能な立体化学的異性体形の混合物を示しており、該混合物は基本的分子構造の全てのジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。
式（Ｉ）の化合物の一部はそれらの互変異性体形で存在するかもしれない。そのような形態は上記の式では明白に示されていないが本発明の範囲内に含むことを意図する。
以下で使用される場合において、式（Ｉ）の化合物という語は薬学的に許容可能な付加塩および全ての立体異性体形も含むことを意味する。
興味ある化合物は、Ｄが式
0003980054.tif 000005
［式中、Ｒ5は水素またはＣ1-6アルキルでありそして好適にはメチルであり、Ｒ9およびＲ10は互いに独立して水素またはＣ1-6アルキルであり、Ｒ11はＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシまたはＣ1-10アルキルカルボニルオキシでありそして好適にはヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシまたはＣ1-10アルキルカルボニルオキシであり、そしてＲ12は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノである］である式（Ｉ）の化合物である。
別の興味ある化合物は、Ｒ3およびＲ4が両方とも水素である式（Ｉ）の化合物である。
式（Ｉ）の化合物の第一群では、ＡｌｋがＣ2-4アルカンジイルである。
式（Ｉ）の化合物の第二群では、Ｒ1が水素またはハロゲンでありそしてＲ2が水素である。
式（Ｉ）の化合物の第三群では、ピペリジニルの４位置上の置換基が１Ｈ−インドールであり、すなわち点線が余分の結合を表す。
式（Ｉ）の化合物の第四群では、ピペリジニルの４位置上の置換基が２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールである。
好適な化合物は、Ｒ1が水素またはフルオロであり、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が水素であり、Ａｌｋが１,２−エタンジイルであり、Ｄが式（ａ）の基であり、ここでＲ5がメチルであり、Ｒ6がＣ1-6アルキルアミノでありそしてＲ7がＣ1-6アルキルであり、或いはＲ6およびＲ7が一緒になって式（ａ−２）または（ａ−５）の２価の基を形成してもよく、ここで該基（ａ−２）および（ａ−５）の１個の水素原子はＣ1-6アルキル、ヒドロキシまたはＣ1-6アルキルオキシにより置換されていてもよく、或いはＲ6およびＲ7が一緒になって式（ａ−６）、（ａ−７）、（ａ−８）、（ａ−１３）または（ａ−１４）の２価の基を形成してもよく、ここで１個もしくは可能なら２個の水素原子はＣ1-6アルキルにより置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物である。
より好適な化合物は、ピペリジニルの４位置上の置換基がインドールであり、ここでＲ1が５位置で置換されておりそして水素またはフルオロを示す上記の好適な化合物である。
最も好適な化合物は
３−［２−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６,７,８,９−テトラヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−４−オン、
６−［２−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ−［３,２−ａ］ピリミジン−５−オン、
５−［２−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−３,６−ジメチル−２−（メチルアミノ）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、および
２,３−ジヒドロ−６−［２−［４−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３,２−ａ］ピリミジン−５−オン、
それらの薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形から選択される。
式（Ｉ）の化合物は一般的には、ＥＰ−Ａ−０,０３７,２６５、ＥＰ−Ａ−０,０７０,０５３、ＥＰ−Ａ−０,１９６,１３２およびＥＰ−Ａ−０,３７８,２５５に記載されている工程に従い式（II）の１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール誘導体を式（III）のアルキル化剤を用いてＮ−アルキル化することにより、製造することができる。
0003980054.tif 000006
下記の中間体では、点線並びに基Ｄ、ＡｌｋおよびＲ1〜Ｒ4は断らない式（Ｉ）で定義されている通りである。中間体（III）では、Ｗは適当な脱離基、例えば、ハロ、例えばクロロ、ブロモまたはヨード、スルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、４−メチルベンゼンスルホニルオキシを表す。
この製造および下記の製造において、反応生成物を反応媒体から単離してもよく、そして必要なら当技術で一般的に知られている方法、例えば、抽出、結晶化、粉砕およびクロマトグラフィーに従い精製してもよい。
式（Ｉ−ｆ）により表される、Ｒ3およびＲ4が水素でありそしてピペリジン環の４位置にある複素環式部分が１Ｈ−インドールである式（Ｉ）の化合物はＷが脱離基、例えば、ハロ、例えばクロロ、ブロモまたはヨード、スルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、４−メチルベンゼンスルホニルオキシを表す式（IV）の中間体を、還元剤、例えば、複合金属水素化物、例えばホウ水素化ナトリウムの存在下で、環化することによっても製造できる。該工程はSynthetic Communications, 18（3）, 265-273（1988）に記載されている。
0003980054.tif 000007
ＥＰ−Ａ−０,０３７,２６５、ＥＰ−Ａ−０,０７０,０５３、ＥＰ−Ａ−０,１９６,１３２およびＥＰ−Ａ−０,３７８,２５５は式（Ｉ）の化合物を製造するための他の工程を記載している。さらに、式（Ｉ）の化合物は当技術で既知の官能基変換反応に従い互いに転化してもよい。
多くの中間体および出発物質は当技術で既知の方法に従い製造しうる既知の化合物である。例えば、式（III）の中間体およびそれらの製造はＥＰ−Ａ−０,０３７,２６５、ＥＰ−Ａ−０,０７０,０５３、ＥＰ−Ａ−０,１９６,１３２およびＥＰ−Ａ−０,３７８,２５５に記載されている。
式（II）の中間体は当技術で既知の工程に従い、例えば式（Ｖ）［式中、Ｐは保護基、例えば、アルキルオキシカルボニル基である］のケトンを式（VI）のインドール誘導体を用いて還元的にアミノ化し、そして引き続き保護基Ｐを当技術で既知の保護基除去技術により除去することにより、製造できる。
0003980054.tif 000008
該還元的なアミノ化は簡便には、反応物を適当な反応−不活性溶媒、例えば、メタノールまたはトルエン、の中で適当な還元剤と混合することにより、行うことができる。好適には、式（Ｖ）のケトンを最初に式（VI）のインドール誘導体と反応させてエナミンを生成し、それを引き続き還元する。例えば木炭上に担持された例えばパラジウムまたは白金の如き適当な触媒の存在下における水素を適当な還元剤として使用してもよい。
高圧および／または高温が反応速度を高めることがある。反応物および反応生成物中のある種の官能基の望ましくないそれ以上の水素化を避けるためには、例えばチオフェンの如き適当な触媒毒を反応混合物に加えることが有利でありうる。
点線が余分の結合を表しそしてＲ3およびＲ4が両方とも水素である式（VI）の中間体はJournal of Heterocyclic Chemistry, 2, 298-299（1965）に記載されている通りにして製造することができる。
本発明における式（Ｉ）の化合物の一部および中間体の一部は少なくとも１個の非対称性炭素原子を含有する。該化合物および該中間体の純粋な立体化学的異性体形は当技術で既知の工程の適用により得られる。例えば、ジアステレオマー類は物理的方法、例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば向流分布、液体クロマトグラフィーおよび同様な方法、により分離することができる。最初に該ラセミ混合物を例えばキラル酸の如き適当な分解剤を用いてジアステレオマー塩または化合物の混合物に転化させ、次にジアステレオマー塩または化合物の該混合物を例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術により物理的に分離し、そして最後にこの分離されたジアステレオマー塩または化合物を対応する鏡像異性体に転化することにより、鏡像異性体類を分離することができる。
式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体形は、介在する反応が立体特異的に起きるという条件下で、適当な中間体および出発物質の純粋な立体化学的異性体形から得られる。式（Ｉ）の化合物の純粋なおよび混合された立体化合物異性体形を本発明の範囲内に含むことを意図する。
式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形は神経伝達物質のそして特にメディエータであるセロトニンおよびドーパミンの拮抗薬である。該メディエータの拮抗作用がこれらのメディエータの放出、特に過度の放出、により誘発される現象に伴う種々の症状を抑制または緩和するであろう。この化合物を使用するための治療的指標は主としてＣＮＳ分野、特に精神障害である。さらに、セロトニンは有効な気管支−および血管収縮薬であり、従ってこの拮抗薬は高血圧および血管疾病に対して使用することができる。さらに、セロトニン拮抗薬は多数の他の性質、例えば肥満の克服において有効である食欲の抑制および体重減少の促進、並びに飲酒および喫煙習癖を止めるための中毒者における禁断症状の緩和と関連がある。この化合物は自閉症の克服用の有用な治療剤でもあるようである。
神経伝達物質の放出に関連する疾病の処置における、特に精神病の処置における、当該化合物の有用性のために、本発明は神経伝達物質の放出に関連する疾病、特に精神病、の処置において抗精神病的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な付加塩の全身的投与を含んでなるそのような障害、特に精神障害、に罹った温血動物の処置方法を提供する。該障害の処置の専門家は以下に示されている試験結果から有効量を容易に決めることができる。一般的には、１日当たりの抗精神病的有効量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇの体重、より好適には約０．０４ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇの体重であると思われる。
本発明はまた薬品としての使用のための以上で定義されている式（Ｉ）の化合物にも関する。さらに、本発明は精神障害を処置するための薬品の製造用の式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。
「ラットにおけるアポモルヒネ、トリプタミン、ノルエピネフリン（ＡＴＮ）試験」は式（Ｉ）の化合物のドーパミン拮抗作用、セロトニン拮抗作用およびα−アドレナリン作用性拮抗作用性質を評価するために使用される。以下に記載されている該試験では、ラットを試験する化合物の末梢および中枢作用を示す効果に関して観察する。中枢作用性セロトニン拮抗薬は、特に同時にドーパミン拮抗作用を示す時には、有効な抗精神病薬である。末梢セロトニン拮抗薬は胃腸および心臓血管分野で、特に同時にα−アドレナリン作用性拮抗作用を示す時には、潜在的に有用性がある。本発明の化合物は強い中枢ドーパミンおよびセロトニン拮抗作用並びに少量の末梢α−アドレナリン作用性拮抗作用を示す。式（Ｉ）の化合物の中枢ドーパミンおよびセロトニン拮抗作用のために、それらは精神病、攻撃行動、不安、鬱病および片頭痛の克服において特に有用である。さらに、先行技術の既知の抗精神病薬より改良された末梢α−アドレナリン作用性拮抗活性と式（Ｉ）の化合物のドーパミンおよびセロトニン拮抗活性との間の分離性が心臓血管の安全性増加、すなわち高血圧の減少傾向をもたらす。
投与目的のためには、当該化合物を種々の薬学的形態に調合することができる。本発明の薬学的組成物を製造するためには、活性成分としての付加塩または遊離酸または塩基形の有効量の特定化合物を投与に望ましい製造形態によって種々の形態をとりうる薬学的に許容可能な担体と良く混合して一緒にする。これらの薬学的組成物は好適には経口投与、皮下投与または非経口的注射による投与に適する単位薬用量形態であることが望ましい。例えば、経口的薬用量形態の組成物の製造においては、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および水剤の如き経口的液体調合物の場合には一般的な薬学的媒体、例えば水、グリコール類、油類、アルコール類などを、または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には固体担体、例えば澱粉、糖類、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを使用することができる。それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口的薬用量単位形態であり、その場合にはもちろん固体の薬学的担体が使用される。非経口的組成物用には、担体は一般的には殺菌水を少なくとも大量に含んでなるが、例えば溶解を助けるためなどの他の成分を含んでいてもよい。例えば、担体が食塩水溶液、グルコース溶液または食塩水とグルコース溶液との混合物を含んでなる注射溶液を製造することができる。式（Ｉ）の化合物を含有する注射溶液は長期作用のために油中で調合することもできる。この目的に適する油類は、例えば、南京豆油、ごま油、綿実油、トウモロコシ油、大豆油、長鎖脂肪酸類の合成グリセロールエステル類並びにこれらのおよび他の油類の混合物である。注射用懸濁剤を製造することもでき、この場合には適当な液体担体、懸濁剤などを使用することができる。皮下投与に適する組成物では、担体は場合により浸透促進剤および／または適当な湿潤剤を場合により少量のいずれかの性質の適当な添加剤と組み合わせて含んでなり、これらの添加剤は皮膚に対して意義ある悪影響を引き起こさないものである。該添加剤は皮膚投与を促進させることもできおよび／または希望する組成物の製造を助けることもできる。これらの組成物は種々の方法で、例えば皮膚パッチとして、滴下剤としてまたは軟膏として、投与することができる。（Ｉ）の付加塩は対応する遊離塩基または遊離酸形より大きいそれらの水溶性のために水性組成物の製造においては明らかにさらに適している。
投与の容易さおよび薬用量の均一性のためには上記の薬学的組成物を薬用量単位形に調合することが特に有利である。明細書および請求の範囲で使用されている薬用量単位形は、各々が所望する治療効果を生ずるように計算された予め決められた量の活性成分を必要な薬学的担体と組み合わせて含有する単位薬用量として適応する物理的に分離している単位であると解釈する。そのような薬用量単位形の例は錠剤（刻線付き錠剤またはコーテイング錠剤）、カプセル剤、丸剤、散剤包、ウエファー、注射溶液または懸濁液、小匙１杯分、大匙１杯分など、およびそれらの分離されている複数分である。
下記の実施例は本発明を説明するものでありその範囲を限定するものではない。
実験の部
以下、「ＲＴ」は室温を意味しそして「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味する。
Ａ.中間体の製造
実施例１
ａ）ナトリウムメチレート（１２６０.５ｇ）をチオウレア（３７３ｇ）のエタノール（１７５０ｍｌ）中懸濁液に滴下しそして滴下漏斗をエタノール（１７５ｍｌ）ですすいだ。混合物を４０℃に加熱しそして３−アセチルジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン（４４８.５ｇ）を滴下した。滴下漏斗をエタノール（４７５ｍｌ）ですすぎそして反応混合物を６.２５時間にわたり撹拌しそして還流した。冷却しながら、撹拌を２時間にわたり続けた。溶媒を蒸発させそして残渣を水（２８００ｍｌ）の中に溶解させた。この混合物を氷上で冷却しそして塩酸（４９０ｍｌ）で中和した。沈澱を濾別し、水（３５０ｍｌ）で洗浄しそして乾燥して、２６８ｇ（４１.１％）の５−（２−ヒドロキシエチル）−２−メルカプト−６−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン（中間体−１）が生成した。
ｂ）中間体１（３７.２ｇ）およびナトリウムメチレート（３６ｇ）のメタノール（２５０ｍｌ）中混合物を３０分間にわたり撹拌した。ヨウ化エタン（３１.２ｇ）を滴下した。反応混合物を３時間にわたり撹拌しそして還流した。溶媒を蒸発させそして残渣を水中で撹拌し、濾過しそしてＣＨ3ＣＮから再結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥して、２６ｇ（６０％）の２−（エチルチオ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン（中間体２）が生成した。
ｃ）水酸化カリウム（８.４ｇ）を中間体２（３３ｇ）のジメチルスルホキシド（１５０ｍｌ）中溶液に加えた。混合物を１時間にわたり６０−７０℃において撹拌した。混合物を２０℃に冷却しそしてヨードメタン（２１.３ｇ）を滴下した。反応混合物をＲＴで一夜にわたり撹拌した。混合物を水中に注ぎそしてトルエンで抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を４−メチル−２−ペンタノンから結晶化させそして沈澱を濾別しそして乾燥して、１６ｇ（４６％）の２−（エチルチオ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−３,６−ジメチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン（中間体３）が生成した。
実施例２
ａ）３−アセチルジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン（２５.６ｇ）を撹拌されているアセトアミジン塩酸塩（２０ｇ）およびナトリウムメチレート（１１０ｇ）のメタノール（１５０ｍｌ）中混合物に加えた。反応混合物を一夜にわたり撹拌しそして還流した。反応混合物を冷却しそして酢酸（３６ｇ）を滴下した。沈澱を濾別しそして濾液を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨＣｌ3／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９０／１０）。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノールから結晶化させた。結晶を濾別しそして乾燥して、７.６ｇ（２２％）の５−（２−ヒドロキシエチル）−２,６−ジメチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン（中間体４）が生成した。
ｂ）ナトリウムメチレート（１.９ｇ）を中間体４（６ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）中混合物にＲＴで撹拌しながら加えた。撹拌を３０分間にわたり続けそしてヨードメタン（５ｇ）を滴下しそして反応混合物を４時間にわたり撹拌しそして還流した。溶媒を蒸発させ、水を残渣に加えそしてこの混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させて、６.０ｇ（９４％）の５−（２−ヒドロキシエチル）−２,３,６−トリメチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン（中間体５）が生成した。
実施例３
ａ）４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸エチル（８５ｇ）および２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（６０ｇ）、活性炭上のパラジウム（１０％）（４ｇ）およびチオフェンのイソプロピルエーテル中溶液（４％）（２ｍｌ）のメタノール（７００ｍｌ）中混合物をパル圧力容器中で５０℃において一夜にわたり反応させた。完了後に、混合物を濾過しそして濾液を蒸発させて、８０ｇ（５８％）の４−（２,３−ジヒドロ−１Ｈインドール−１−イル）−１−ピペリジン−カルボン酸エチル（中間体６）が生成した。
ｂ）中間体６（９５ｇ）および水酸化ナトリウム（１９４ｇ）の２−プロパノール（１３００ｍｌ）中混合物を２４時間にわたり撹拌しそして還流した。溶媒を蒸発させそして残渣をＨ2Ｏ／ＣＨ2Ｃｌ2の中に溶解させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして蒸発させて、６４ｇ（９０.４％）の２,３−ジヒドロ−１−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドールを生成した。サンプル（４.５ｇ）をＣＨ3ＯＨから結晶化させそして２−プロパノール中で塩酸塩（１：１）に転化しそして濾別して、３.０ｇの２,３−ジヒドロ−１−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール一塩酸塩（中間体７）が生成した。
実施例４
２−ブロモエタノール（３.７５ｇ）、１−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール（５ｇ）および炭酸水素ナトリウム（４.２ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）中混合物を一夜にわたり撹拌しそして還流した。溶媒を蒸発させた。残渣を水中で撹拌しそしてこの混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。分離した有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９５／５）。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中で撹拌しそして溶媒を蒸発させて、４ｇ（６４％）の４−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピペリジンエタノール（中間体８）が生成した。
実施例５
ａ）２−アミノ−３−ピリジノール（１００ｇ）、３−アセチルジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン（１００ｇ）、４−メチルベンゼンスルホン酸（１ｇ）およびキシレン（７００ｍｌ）の混合物を一夜にわたり水分離器を用いて撹拌しそして還流した。混合物を冷却しそして生成物を濾別しそして乾燥した。生成物を２−プロパノール中で塩酸塩に転化した。塩を濾別しそして乾燥して、１２０ｇ（５８.４％）の９−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−４−オン−塩酸塩（中間体９）が生成した。
ｂ）氷水中で冷却しながら、硫酸ジメチル（２.５２ｇ）を中間体９（４.４ｇ）および水酸化ナトリウム（０.８ｇ）の水（１０ｍｌ）中混合物に滴下した。反応混合物をＲＴで１５分間にわたり撹拌し、次にそれを暖かい水浴を用いて１時間にわたり加熱した。反応混合物を冷却しそしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。分離した水層中の沈澱を濾別しそしてカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９７／３）。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ3ＣＮから結晶化させた。結晶を濾別しそして乾燥して、２ｇ（４２％）の３−（２−ヒドロキシエチル）−９−メトキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体１０）が生成した。
ｃ）中間体１０（１４ｇ）のメタノール（２５０ｍｌ）中混合物を５０℃において触媒としての活性炭上パラジウム（１０％）（２ｇ）を用いて水素化した。水素（２当量）の吸収後に、触媒を濾別した。濾液を蒸発させそして残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９５／５）。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させて、１０ｇ（７１％）の（±）−６,７,８,９−テトラヒドロ−３−（２−ヒドロキシエチル）−９−メトキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体１１）が生成した。
実施例６
塩化メタンスルホニル（３.４３ｇ）を撹拌されそして冷却（氷水浴）されている中間体１３（７ｇ）およびＮ,Ｎ−ジエチルエタナミン（３ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中の混合物に滴下した。反応混合物をＲＴで２時間にわたり撹拌した。反応混合物を水で洗浄しそして有機層を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させて、８ｇ（８４％）の（±）−６,７,８,９−テトラヒドロ−９−メトキシ−２−メチル−３−［２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル］−４Ｈ−ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体１２）を生成した。
同様な方法で、２−（エチルチオ）−３,６−ジメチル−５−［２−（メチルスルホニル）オキシ］エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン半水和物（中間体１３）が中間体３から製造され、そして２,３,６−トリメチル−５−［２−（メチルスルホニル）オキシ］エチル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン（中間体１４）が中間体５から製造された。
実施例７
ａ）中間体９（１７０ｇ）および臭化水素酸（４８％）（１０００ｍｌ）の混合物を一夜にわたり撹拌しそして還流した。混合物を冷却しそして沈澱を濾別して、１００ｇの第一画分を生成した。濾液を蒸発させて、３０ｇの第二画分を生成した。両方の画分を水から再結晶化させて、７５ｇ（３４％）の３−（２−ブロモエチル）−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−４−オン一臭化水素酸塩（中間体１５）が生成した。
ｂ）中間体１５（５５ｇ）および臭化水素酸（４８％）（５５ｇ）のメタノール（７００ｍｌ）中混合物を触媒としての活性炭上パラジウム（１０％）（５ｇ）を用いて水素化した。完了後に、沈澱を濾過しそして濾液を蒸発させた。水酸化アンモニウムを残渣に加え、それを引き続きＣＨＣｌ3で抽出した。分離した有機層を乾燥しそして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ ９０／１０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させそして残渣を４−メチル−２−ペンタノンから再結晶化させて、１７ｇ（４４％）の（±）−６,７,８,９−テトラヒドロ−３−（２−ブロモエチル）−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１,２−ａ］ピリミジン−４−オン（中間体１６）が生成した。
Ｂ.式（Ｉ）の化合物の製造
実施例８
１−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール（４.１ｇ）、ＥＰ−Ａ−０,１９６,１３２に記載されている通りにして製造された６−（２−クロロエチル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３,２−ａ］ピリミジン−５−オン（３.４ｇ）およびヨウ化カリウム（０.１ｇ）の４−メチル−２−ペンタノン（２５０ｍｌ）中混合物を一夜にわたり撹拌しそして還流した。暖かい反応混合物を濾過しそして濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でガラスフィルター上で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／Ｃ2Ｈ5ＯＨ ９０／１０）。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣を少量のＣＨ3ＣＮを含むＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥して、３ｇ（５１％）の６−［２−［４−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３,２−ａ］ピリミジン−５−オン（化合物３、融点１３４.４℃）が生成した。
実施例９
６−［２−［４−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−３,７−ジメチル−５Ｈ−チアゾロ［３,２−ａ］ピリミジン−５−オンを実施例７に記載されている工程に従いヨウ化カリウムを存在させずに生成した（化合物６、融点１８９.８℃）。
実施例１０
ＥＰ−Ａ−０,３５３,８２１に記載されている通りにして製造された６−（２−クロロエチル）−２,７−ジメチル−５Ｈ−１,３,４−チアジアゾロ［３,２−ａ］ピリミジン−５−オン（３.６ｇ）、Synthetic Communications,18(3),265-273(1988）に記載されている工程に従い製造された５−フルオロ−１−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール（３.３ｇ）、炭酸ナトリウム（１ｇ）、ヨウ化カリウム（触媒量）および炭酸水素ナトリウム（２ｇ）の４−メチル−１−ペンタノン（１５０ｍｌ）および２−エトキシエタノール（５０ｍｌ）中混合物を一夜にわたり撹拌しそして還流した。混合物を濾過しそして濾液を水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ／ＣＨ3ＣＮから結晶化させた。沈澱を濾別し、乾燥しそして高性能液体クロマトグラフィーによりＲＰ−１８上で精製した（溶離剤：（Ｈ2Ｏ中０.５％ＮＨ4ＯＡｃ）／ＣＨ3ＯＨ／ＴＨＦ ５０／４０／１０）。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させて、１.３７ｇ（２０％）の６−［２−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピペリジニル］−エチル］−２,７−ジメチル−５Ｈ−１,３,４−チアジアゾロ［３,２−ａ］ピリミジン−５−オン（化合物８、融点１９４.１℃）が生成した。
実施例１１
ＥＰ−０,３７８,２５５に記載されている通りにして製造された６−（２−ブロモエチル）−１,２,７−トリメチル−１Ｈ,５Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−５−オン（８.８５ｇ）およびＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパナミン（１.２ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）中混合物を６時間にわたり撹拌しそして還流した。溶媒を蒸発させそして残渣を水中で撹拌しそして引き続きＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９５／５）。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ3ＣＮ／ＤＩＰＥから結晶化させそして沈澱を濾別しそして乾燥して、２.５ｇ（６２％）の６−［２−［４−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−１,２,７−トリメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（化合物９、融点１６５.７℃）が生成した。
実施例１２
１−（２−ブロモエチル）−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（４..８ｇ）を１−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール（５.６ｇ）、ナトリウムメチレート（１ｇ）および炭酸ナトリウム（５ｇ）の４−メチル−２−ペンタノン（２５０ｍｌ）中混合物に加えた。反応混合物を一夜にわたり撹拌しそして還流した。混合物を暖かいうちに濾過した。濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でガラスフィルター上で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／Ｃ2Ｈ5ＯＨ ９０／１０）。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣を暖かいエタノール中に溶解させそして（Ｅ）−２−ブタン二酸塩（１：１）に転化させた。混合物を冷却した。沈澱を濾別しそして乾燥して、８.７ｇ（９１％）の（Ｅ）−２−ブタン二酸１,３−ジヒドロ−１−［２−［４−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１：１）（化合物２６、融点２０５.３℃）が生成した。
実施例１３
５−フルオロ−１−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール（３.２ｇ）、１−（３−クロロプロピル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（３ｇ）、Ｎ,Ｎ−ジエチルエタナミン（３ｍｌ）およびヨウ化カリウム（０.１ｇ）のトルエン（２００ｍｌ）中混合物を一夜にわたり撹拌しそして還流した。反応混合物を冷却し、水で洗浄しそして有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９５／５）。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をエタノール中に溶解させそして（Ｅ）−２−ブタン二酸塩（１：１）に転化させた。混合物を撹拌しながら放冷した。沈澱を濾別しそして乾燥して、３ｇ（４２％）の（Ｅ）−２−ブタン二酸１−［３−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−ピペリジニル］プロピル］−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１：１）（化合物２８、融点１９２.５℃）が生成した。
表１〜４は上記の実施例の１つに従い製造された同様な化合物を示す。
0003980054.tif 000009
0003980054.tif 000010
0003980054.tif 000011
0003980054.tif 000012
0003980054.tif 000013
Ｃ.薬理学的実施例
実施例１４：「ラットにおけるアポモルヒネ、トリプタミン、ノルエピネフリン（ＡＴＮ）試験」
当該化合物の抗神経病作用はラットにおけるアポモルヒネ（ＡＰＯ）、トリプタミン（ＴＲＹ）およびノルエピネフリン（ＮＯＲ）組み合わせ試験で得られた実験データにより証明される。該組み合わせアポモルヒネ、トリプタミンおよびノルエピネフリン試験はArch.Int.Pharmacodyn.,227,238-253(1977）に記載されておりそして薬品が特定の中枢および末梢神経伝達物質系（ＣＮＳ）に影響を与えるかもしれない相対的特異性を経験的に評価する。特に、この試験は（ドーパミン作用薬アポモルヒネで誘発される症状を予防することによる）ドーパミンに対する、（セロトニンまたはトリプタミンで誘発される中枢症状（痙攣）および末梢症状（充血）を予防することによる）セロトニンに対する、並びに（α−作用薬ノルエピネフリンの投与時の死亡を予防するかまたは遅延させることによる）ノルエピネフリンに対する試験した式（Ｉ）の化合物の拮抗作用を示す。式（Ｉ）の化合物の好ましい薬理学的性質は強いα−アドレナリン作用性拮抗作用の不存在（ＮＯＲ項）にあり、それは末梢α−アドレナリン作用性拮抗作用と中枢セロトニン（ＴＲＹ項痙攣）および中枢ドーパミン（ＡＰＯ項）拮抗作用との間の改良された分離性をもたらす。
この試験はＥＰ−Ａ−０,１９６,１３２に記載されている工程に従い実施されそして実験データは表５にまとめられている。
0003980054.tif 000014
Ｄ.組成物実施例
これらの実施例の全てで使用された「活性成分」（Ａ.Ｉ.）は式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩または立体化学的異性体形に関係する。
実施例１５：カプセル剤
２０ｇのＡ.Ｉ.、６ｇのラウリル硫酸ナトリウム、５６ｇの澱粉、５６ｇのラクトース、０.８ｇのコロイド状二酸化珪素、および１.２ｇのステアリン酸マグネシウムを一緒に激しく撹拌する。生じた混合物を引き続き１０００個の適当な硬質ゼラチンカプセル中に各々が２０ｍｇのＡ.Ｉ.を含んでなるように充填する。
実施例１６：フィルム−コーティング錠剤
錠剤芯の製造
１００ｇのＡ.Ｉ.、５７０ｇのラクトースおよび２００ｇの澱粉を良く混合しそしてその後に５ｇのドデシル硫酸ナトリウムおよび１０ｇのポリビニルピロリドンの約２００ｍｌの水中溶液で湿らせる。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥しそして再びふるいにかけた。次に１００ｇの微結晶性セルロースおよび１５ｇの水素化された植物油を加える。全体を良く混合しそして圧縮して錠剤として、各々が１０ｍｇの活性成分を含んでなる１０,０００個の錠剤を与える。
コーティング
１０ｇのメチルセルロースの７５ｍｌの変性エタノール中溶液に５ｇのエチルセルロースの１５０ｍｌのジクロロメタン中溶液を加える。次に７５ｍｌのジクロロメタンおよび２.５ｍｌの１,２,３−プロパントリオールを加える。１０ｇのポリエチレングリコールを溶融させそして７５ｍｌのジクロロメタン中に溶解させる。後者の溶液を前者に加えそして次に２.５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドンおよび３０ｍｌの濃縮着色懸濁液を加えそして全体を均質化する。コーテイング装置中で錠剤芯をこのようにして得られた混合物でコーテイングする。
実施例１７：経口水剤
９グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび１グラムの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルの混合物を４リットルの沸騰している精製水の中に溶解させた。３リットルのこの溶液中に最初に１０グラムの２,３−ジヒドロキシブタン二酸をそしてその後に２０グラムのＡ.Ｉ.を溶解させた。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と一緒にし、そして１２リットルの１,２,３−プロパントリオールおよび３リットルのソルビトール７０％溶液をそれに加えた。４０グラムのナトリウムサッカリンを０.５リットルの水中に溶解させそして２ｍｌのラズベリーおよび２ｍｌのグースベリーエッセンスを加えた。後者の溶液を前者と一緒にし、２０リットルの量にするのに十分な水を加えて、小匙１杯分（５ｍｌ）当たり５ｍｇの活性成分を含んでなる経口水剤を与えた。生じた水剤を適当な容器に充填した。
実施例１８：注射水剤
１.８グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび０.２グラムの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを約０.５リットルの沸騰している注射用の水の中に溶解させた。約５０℃に冷却した後に、撹拌しながら４グラムの乳酸、０.０５グラムのプロピレングリコールおよび４グラムのＡ.Ｉ.を加えた。溶液を室温に冷却しそして１リットルとするのに十分な水を補充して、４ｍｇ／ｍｌのＡ.Ｉ.を含んでなる水剤を与えた。この水剤を濾過により殺菌しそして殺菌容器に充填した。