(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−アミノレブリン酸、その塩、及びそれらのエステル誘導体から選ばれる１種又は２種以上の化合物と鉄化合物とを有効成分として含有することを特徴とする肌荒れ予防・改善剤であって、鉄化合物が、クエン酸第一鉄、クエン酸鉄ナトリウム、クエン酸鉄アンモニウム、酢酸鉄、シュウ酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸クエン酸鉄ナトリウム、ピロリン酸第一鉄、ピロリン酸第二鉄、ヘム鉄、デキストラン鉄、乳酸鉄、グルコン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウム、エチレンジアミン四酢酸鉄ナトリウム、エチレンジアミン五酢酸鉄アンモニウム、トリエチレンテトラアミン鉄、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄アンモニウムから選ばれる１種又は２種以上の化合物である肌荒れ予防・改善剤。
【請求項２】
有効成分として、さらに尿素を含有することを特徴とする請求項１記載の肌荒れ予防・改善剤。
【請求項３】
鉄化合物が、クエン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム又はジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウムであることを特徴とする請求項１又は２記載の肌荒れ予防・改善剤。
【請求項４】
５−アミノレブリン酸、その塩、及びそれらのエステル誘導体から選ばれる１種又は２種以上の化合物と鉄化合物とを有効成分として含有することを特徴とする乾燥肌の予防・改善剤であって、鉄化合物が、クエン酸第一鉄、クエン酸鉄ナトリウム、クエン酸鉄アンモニウム、酢酸鉄、シュウ酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸クエン酸鉄ナトリウム、ピロリン酸第一鉄、ピロリン酸第二鉄、ヘム鉄、デキストラン鉄、乳酸鉄、グルコン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウム、エチレンジアミン四酢酸鉄ナトリウム、エチレンジアミン五酢酸鉄アンモニウム、トリエチレンテトラアミン鉄、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄アンモニウムから選ばれる１種又は２種以上の化合物である乾燥肌の予防・改善剤。
【請求項５】
有効成分として、さらに尿素を含有することを特徴とする請求項４記載の乾燥肌の予防・改善剤。
【請求項６】
鉄化合物が、クエン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム又はジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウムであることを特徴とする請求項４又は５記載の乾燥肌の予防・改善剤。
【請求項７】
５−アミノレブリン酸、その塩、及びそれらのエステル誘導体から選ばれる１種又は２種以上の化合物と鉄化合物とを有効成分として含有することを特徴とするしわ・しみの予防・改善剤であって、鉄化合物が、クエン酸第一鉄、クエン酸鉄ナトリウム、クエン酸鉄アンモニウム、酢酸鉄、シュウ酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸クエン酸鉄ナトリウム、ピロリン酸第一鉄、ピロリン酸第二鉄、ヘム鉄、デキストラン鉄、乳酸鉄、グルコン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウム、エチレンジアミン四酢酸鉄ナトリウム、エチレンジアミン五酢酸鉄アンモニウム、トリエチレンテトラアミン鉄、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄アンモニウムから選ばれる１種又は２種以上の化合物であるしわ・しみの予防・改善剤。
【請求項８】
有効成分として、さらに尿素を含有することを特徴とする請求項７記載のしわ・しみの予防・改善剤。
【請求項９】
鉄化合物が、クエン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム又はジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウムであることを特徴とする請求項７又は８記載のしわ・しみの予防・改善剤。
【請求項１０】
５−アミノレブリン酸、その塩、及びそれらのエステル誘導体から選ばれる１種又は２種以上の化合物と鉄化合物とを有効成分として含有することを特徴とするアトピー性皮膚炎の改善剤であって、鉄化合物が、クエン酸第一鉄、クエン酸鉄ナトリウム、クエン酸鉄アンモニウム、酢酸鉄、シュウ酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸クエン酸鉄ナトリウム、ピロリン酸第一鉄、ピロリン酸第二鉄、ヘム鉄、デキストラン鉄、乳酸鉄、グルコン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウム、エチレンジアミン四酢酸鉄ナトリウム、エチレンジアミン五酢酸鉄アンモニウム、トリエチレンテトラアミン鉄、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄アンモニウムから選ばれる１種又は２種以上の化合物であるアトピー性皮膚炎の改善剤。
【請求項１１】
有効成分として、さらに尿素を含有することを特徴とする請求項１０記載のアトピー性皮膚炎の改善剤。
【請求項１２】
鉄化合物が、クエン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム又はジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウムであることを特徴とする請求項１０又は１１記載のアトピー性皮膚炎の改善剤。
【請求項１３】
５−アミノレブリン酸、その塩、及びそれらのエステル誘導体から選ばれる１種又は２種以上の化合物を含む第１剤と、鉄化合物を含む第２剤とからなる皮膚外用剤セットであって、鉄化合物が、クエン酸第一鉄、クエン酸鉄ナトリウム、クエン酸鉄アンモニウム、酢酸鉄、シュウ酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸クエン酸鉄ナトリウム、ピロリン酸第一鉄、ピロリン酸第二鉄、ヘム鉄、デキストラン鉄、乳酸鉄、グルコン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウム、エチレンジアミン四酢酸鉄ナトリウム、エチレンジアミン五酢酸鉄アンモニウム、トリエチレンテトラアミン鉄、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄アンモニウムから選ばれる１種又は２種以上の化合物である皮膚外用剤セット。
【請求項１４】
第１剤及び／又は第２剤が、さらに尿素を含有することを特徴とする請求項１３記載の皮膚外用剤セット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肌荒れ、乾燥肌、皮膚のしわ、たるみ、しみの予防・改善、角質のターンオーバー改善等の美肌効果に優れた皮膚外用剤及びアトピー性皮膚炎等の皮膚疾患の改善効果に優れた皮膚外用剤に関し、詳しくは、５−アミノレブリン酸類と鉄化合物を併用した皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、肌荒れの防止、改善を目的とした皮膚外用剤が開発されてきた。そのような皮膚外用剤として、例えば、ミョウバン、カルシウム塩及びマグネシウム塩を含有することを特徴とする肌荒れ改善皮膚外用剤（特開２００４−２８４９６２号公報参照）、Ｎ−α−ベンゾイル−Ｌ−アルギニン、Ｎ−α−ベンゾイル−Ｌ−アルギニンエチルエステル又はＮ−α−ベンゾイル−Ｌ−アルギニンエチルエステルの塩からなることを特徴とする肌荒れ防止・改善剤（特開２０００−２８１５５６号参照）が挙げられる。
【０００３】
また、５−アミノレブリン酸類は、除草剤（例えば、特開平０８−０８１３２２号参照）、植物成長調節剤（例えば、特開平０７−５３４８７号参照）、頭部用外用剤（例えば、特開平１１−１１６４４６号参照）等として用いることが知られていた。
【０００４】
しかし、５−アミノレブリン酸類を含む美肌用の皮膚外用剤及びその５−アミノレブリン酸類の肌荒れ等に対する効果は知られていなかった。
【０００５】
【特許文献１】
特開２００４−２８４９６２号公報
【特許文献２】
特開２０００−２８１５５６号公報
【特許文献３】
特開平０８−０８１３２２号公報
【特許文献４】
特開平０７−５３４８７号公報
【特許文献５】
特開平１１−１１６４４６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
５−アミノレブリン酸類は、除草剤、植物成長調節剤、頭部用外用剤等として用いることが知られていたが、５−アミノレブリン酸類を含む美肌用の皮膚外用剤及びその５−アミノレブリン酸類の肌荒れ等に対する効果については知られていなかった。本発明の課題は、肌荒れ、乾燥肌、皮膚のしわ、たるみ、しみの予防・改善、角質のターンオーバー改善等の美肌効果及びアトピー性皮膚炎等の皮膚疾患の改善効果に優れた、５−アミノレブリン酸類を有効成分とする皮膚外用剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
従来知られている５−アミノレブリン酸類を有効成分とする頭部用外用剤（育毛剤）は、用量や用法を誤ると逆に頭毛に損傷が生じ、枝毛となったり、毛数が減るなどの問題があり、また、使用時遮光が絶対条件であるなど安定的に使用できるものではなかった。本発明者は、このような問題を、５−アミノレブリン酸類と鉄化合物とを併用することで回避できることを既に見い出している
【０００８】
本発明者は、鋭意研究した結果、５−アミノレブリン酸類と鉄化合物との混合物が肌荒れ、乾燥肌、皮膚のしわ、たるみ、しみの予防・改善、角質のターンオーバー改善等の美肌効果及びアトピー性皮膚炎等の皮膚疾患の改善効果を有していることを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち本発明は、（１）５−アミノレブリン酸、その塩、及びそれらのエステル誘導体から選ばれる１種又は２種以上の化合物と鉄化合物とを有効成分として含有することを特徴とする肌荒れ予防・改善剤であって、鉄化合物が、クエン酸第一鉄、クエン酸鉄ナトリウム、クエン酸鉄アンモニウム、酢酸鉄、シュウ酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸クエン酸鉄ナトリウム、ピロリン酸第一鉄、ピロリン酸第二鉄、ヘム鉄、デキストラン鉄、乳酸鉄、グルコン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウム、エチレンジアミン四酢酸鉄ナトリウム、エチレンジアミン五酢酸鉄アンモニウム、トリエチレンテトラアミン鉄、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄アンモニウムから選ばれる１種又は２種以上の化合物である肌荒れ予防・改善剤や、（２）有効成分として、さらに尿素を含有することを特徴とする上記（１）記載の肌荒れ予防・改善剤や、（３）鉄化合物が、クエン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム又はジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウムであることを特徴とする上記（１）又は（２）記載の肌荒れ予防・改善剤に関する。
【００１０】
また、本発明は、（４）５−アミノレブリン酸、その塩、及びそれらのエステル誘導体から選ばれる１種又は２種以上の化合物と鉄化合物とを有効成分として含有することを特徴とする乾燥肌の予防・改善剤であって、鉄化合物が、クエン酸第一鉄、クエン酸鉄ナトリウム、クエン酸鉄アンモニウム、酢酸鉄、シュウ酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸クエン酸鉄ナトリウム、ピロリン酸第一鉄、ピロリン酸第二鉄、ヘム鉄、デキストラン鉄、乳酸鉄、グルコン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウム、エチレンジアミン四酢酸鉄ナトリウム、エチレンジアミン五酢酸鉄アンモニウム、トリエチレンテトラアミン鉄、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄アンモニウムから選ばれる１種又は２種以上の化合物である乾燥肌の予防・改善剤や、（５）有効成分として、さらに尿素を含有することを特徴とする上記（４）記載の乾燥肌の予防・改善剤や、（６）鉄化合物が、クエン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム又はジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウムであることを特徴とする上記（４）又は（５）記載の乾燥肌の予防・改善剤に関する。
【００１１】
さらに、（７）５−アミノレブリン酸、その塩、及びそれらのエステル誘導体から選ばれる１種又は２種以上の化合物と鉄化合物とを有効成分として含有することを特徴とするしわ・しみの予防・改善剤であって、鉄化合物が、クエン酸第一鉄、クエン酸鉄ナトリウム、クエン酸鉄アンモニウム、酢酸鉄、シュウ酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸クエン酸鉄ナトリウム、ピロリン酸第一鉄、ピロリン酸第二鉄、ヘム鉄、デキストラン鉄、乳酸鉄、グルコン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウム、エチレンジアミン四酢酸鉄ナトリウム、エチレンジアミン五酢酸鉄アンモニウム、トリエチレンテトラアミン鉄、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄アンモニウムから選ばれる１種又は２種以上の化合物であるしわ・しみの予防・改善剤や、（８）有効成分として、さらに尿素を含有することを特徴とする上記（７）記載のしわ・しみの予防・改善剤や、（９）鉄化合物が、クエン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム又はジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウムであることを特徴とする上記（７）又は（８）記載のしわ・しみの予防・改善剤に関する。
【００１２】
また、本発明は、（１０）５−アミノレブリン酸、その塩、及びそれらのエステル誘導体から選ばれる１種又は２種以上の化合物と鉄化合物とを有効成分として含有することを特徴とするアトピー性皮膚炎の改善剤であって、鉄化合物が、クエン酸第一鉄、クエン酸鉄ナトリウム、クエン酸鉄アンモニウム、酢酸鉄、シュウ酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸クエン酸鉄ナトリウム、ピロリン酸第一鉄、ピロリン酸第二鉄、ヘム鉄、デキストラン鉄、乳酸鉄、グルコン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウム、エチレンジアミン四酢酸鉄ナトリウム、エチレンジアミン五酢酸鉄アンモニウム、トリエチレンテトラアミン鉄、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄アンモニウムから選ばれる１種又は２種以上の化合物であるアトピー性皮膚炎の改善剤や、（１１）有効成分として、さらに尿素を含有することを特徴とする上記（１０）記載のアトピー性皮膚炎の改善剤や、（１２）鉄化合物が、クエン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム又はジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウムであることを特徴とする上記（１０）又は（１１）記載のアトピー性皮膚炎の改善剤に関する。
【００１３】
さらに、本発明は、（１３）５−アミノレブリン酸、その塩、及びそれらのエステル誘導体から選ばれる１種又は２種以上の化合物を含む第１剤と、鉄化合物を含む第２剤とからなる皮膚外用剤セットであって、鉄化合物が、クエン酸第一鉄、クエン酸鉄ナトリウム、クエン酸鉄アンモニウム、酢酸鉄、シュウ酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸クエン酸鉄ナトリウム、ピロリン酸第一鉄、ピロリン酸第二鉄、ヘム鉄、デキストラン鉄、乳酸鉄、グルコン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウム、エチレンジアミン四酢酸鉄ナトリウム、エチレンジアミン五酢酸鉄アンモニウム、トリエチレンテトラアミン鉄、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄アンモニウムから選ばれる１種又は２種以上の化合物である皮膚外用剤セットに関する。
【００１４】
また、本発明は、（１４）第１剤及び／又は第２剤が、さらに尿素を含有することを特徴とする上記（１３）記載の皮膚外用剤セットに関する。
【００１５】
【図面の簡単な説明】
【図１】第１図は、本発明の皮膚外用剤の臨床実験例を示す写真である。製剤例１による処置の開始後５日目に撮影したものである。処置を行った側の頬（図１に向かって左側の頬）が、処置を行っていない方の頬（図１に向かって右側の頬）に比べて、肌にハリがでて、乾燥が改善した。また、処置を行った側の頬（図１に向かって左側の頬）が、処置を行っていない方の頬（図１に向かって右側の頬）に比べて、リフトアップした。
【００１６】
【図２】第２図は、本発明の皮膚外用剤の臨床実験例を示す写真である。向かって左側の写真は製剤例１による処置の開始前の顔写真であり、向かって右側の写真は製剤例１による処置の開始後１４日目の顔写真である。処置前に比べて処置後は、患部の赤みと色素沈着が改善している。
【００１７】
【図３】第３図は、本発明の皮膚外用剤の臨床実験例を示す写真である。向かって左側の写真は製剤例１による処置の開始前の肘の内側の写真であり、向かって右側の写真は製剤例１による処置の開始後７日目の肘の内側の写真である。処置前に比べて処置後は、患部の赤みと色素沈着が改善し、ほとんど正常な皮膚外観となっている。
【００１８】
【図４】第４図は、本発明の皮膚外用剤の臨床実験例を示す写真である。向かって左側の写真は製剤例１による処置の開始前の腋の下の写真であり、向かって右側の写真は製剤例１による処置の開始後７日目の腋の下の写真である。処置前に比べて処置後は、患部の赤みと色素沈着が改善し、ほとんど正常な皮膚外観となっている。また、かゆみが治まったため、処置後の写真では引っかき傷もなくなっている。
【００１９】
【発明を実施するための最良の形態】
本発明の皮膚外用剤としては、５−アミノレブリン酸、その塩、及びそれらの誘導体から選ばれる１種又は２種以上の化合物と鉄化合物とを有効成分として含有するものであれば特に制限されず、上記５−アミノレブリン酸は、δ−アミノレブリン酸ともいい、式ＨＯＯＣ−（ＣＨ2)2 −（ＣＯ）−ＣＨ2 −ＮＨ2 で表されるアミノ酸の一種である（以下，５−ＡＬＡともいう）。
【００２０】
この５−アミノレブリン酸は、各種の生物に広く分布し、通常は５−アミノレブリン酸シンセターゼにより、スクシニルＣｏＡとグリシンとから生合成される。この５−アミノレブリン酸は、ポルフィリンの生合成の中間体としても知られている。
【００２１】
本発明の５−アミノレブリン酸の塩としては、例えば、塩酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩等の酸付加塩及びナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の金属塩が挙げられる。なお、これらの塩は使用時において水溶液、懸濁液又は粉体として用いられ、その作用は５−アミノレブリン酸の場合と同効なものが好ましい。
【００２２】
本発明の皮膚外用剤や皮膚外用剤セットの有効成分として用いられる５−アミノレブリン酸誘導体の代表的な態様としては、５−アミノレブリン酸のエステルやＮ−アシル−５−アミノレブリン酸等を挙げることができる。５−アミノレブリン酸エステルの態様として、例えば置換基を有してもよい直鎖，分岐鎖又は環状の炭素数１〜２４のアルキルエステル、好ましくは例えばメチル基，エチル基，イソプロピル基，ｎ−ヘキシル基，シクロヘキシル基，ｎ−ヘプチル基，ｎ−オクチル基，ｎ−ノニル基，ｎ−ドデシル基，ｎ−ヘキサデシル基，ベンジル基，フェネチル基，３−フェニルプロピル基，ヒドロキシエチル基，エトキシエチル基等をエステル残基とした５−アミノレブリン酸エステルを挙げることができる。また、これらのアルキル基が有し得る置換基としては、例えばヒドロキシ基，アルコキシ基，フェニル基，ベンジル基，ヒドロキシメチル基等が挙げられる。また、Ｎ−アシル−５−アミノレブリン酸としては、５−アミノレブリン酸のアミノ基が、例えば炭素数１〜２４のアルカノイル基，芳香属アシル基，ベンジルオキシカルボニル基等でアシル化された化合物が挙げられる。さらに具体的に好ましいＮ−アシル基の態様としては、例えばアセチル基，ｎ−ペンタノイル基，ｎ−ヘキサノイル基，ｎ−ノナノイル基，ベンゾイル基，ベンジルオキシカルボニル基等を挙げることができる。
【００２３】
これらの５−アミノレブリン酸のエステル及びＮ−アシル−５−アミノレブリン酸は、例えば特開平４−９３６０号公報等に記載された方法等の公知の化学合成法によって製造することができる。該化学合成のほかに、微生物による生産、酵素による生産のいずれの方法によっても製造することができる。また、その製造工程において得られる目的物を含む粗精製物をも、これらの粗精製物が有害な物質を含まない限り分離精製することなしに用いることができる。５−アミノレブリン酸とその塩、誘導体はそれぞれ単独でも、これらの２種以上を混合して用いてもよい。本発明の皮膚外用剤に含有される５−アミノレブリン酸若しくはその塩、又はそれらの誘導体は、通常、皮膚外用剤全体に対して総量で０．０１〜４０重量％、好ましくは０．１〜１０重量％である。
【００２４】
本発明における鉄化合物としては、鉄を分子内に有する化合物であれば特に制限されず、例えば、クエン酸第一鉄、クエン酸鉄ナトリウム、クエン酸鉄アンモニウム、酢酸鉄、シュウ酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸クエン酸鉄ナトリウム、ピロリン酸第一鉄、ピロリン酸第二鉄、ヘム鉄、デキストラン鉄、乳酸鉄、グルコン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウム、エチレンジアミン四酢酸鉄ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸鉄アンモニウム、トリエチレンテトラアミン鉄、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄アンモニウム、クエン酸鉄コリン、蟻酸第一鉄、蟻酸第二鉄、シュウ酸カリウム第二鉄アンモニウム、硫酸第一鉄、硫酸第二鉄、硫酸鉄アンモニウム、炭酸第二鉄、ピロリン酸第二鉄等を例示することができるが、これらの中でもジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウムやジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウムが好ましい。これらの鉄化合物は、それぞれ単独でも、２種以上を混合しても用いてもよい。本発明の皮膚外用剤に含有される鉄化合物は、通常、皮膚外用剤全体に対して総量で０．０１〜８０重量％、好ましくは０．５〜５０重量％である。
【００２５】
本発明の皮膚外用剤は、皮膚の皮脂腺に作用し、皮脂の分泌を促進させる。また、本発明の皮膚外用剤は、表皮細胞および角質細胞に作用し、その細胞を活性化させる。その結果、肌荒れ、乾燥肌、皮膚のしわ、たるみ、しみの予防・改善、角質のターンオーバー改善等の美肌効果を奏するものと考えられる。したがって、本発明の皮膚外用剤は、肌荒れ予防・改善剤、乾燥肌の予防・改善剤、しわ・しみの予防・改善剤等として用いることができる。なお、本発明の肌荒れ予防・改善剤、乾燥肌の予防・改善剤、しわ・しみの予防・改善剤における「予防・改善剤」とは、「予防及び／又は改善剤」を意味する。また、本発明の「しわ・しみ」とは、「しわ及び／又はしみ」を意味する。
【００２６】
また、本発明の皮膚外用剤は、アトピー性皮膚炎や湿疹、角化異常等の皮膚疾患の改善効果も有している。より具体的には、アトピー性皮膚炎や湿疹、角化異常等の皮膚疾患による皮膚の乾燥、皮膚の色素沈着、皮膚のかゆみ等の改善効果を有している。したがって、本発明の皮膚外用剤は、アトピー性皮膚炎、湿疹及び角化異常等の皮膚疾患の改善剤として用いることができる。
【００２７】
本発明の皮膚外用剤は、尿素を含有していなくてもよいが、有効成分として、さらに尿素を含有するものが好ましい。尿素は、無色〜白色の結晶又は結晶性の粉末であり、水に可溶、エタノールにやや溶けやすく、外用剤として、ローションやクリーム等数々の剤型にすることが可能である。そして、皮膚との親和性も高く、皮膚外用剤の成分として適した物性を有している。尿素は、併用される基材及び他の成分によって異なるが、本発明の皮膚外用剤には、０．０１〜４０（Ｗ／Ｗ％：重量比）、好ましくは、０．１〜１０％の割合で配合することができる。使用する尿素としては、市販の尿素をそのまま用いることができる
【００２８】
本発明の皮膚外用剤セットは、５−アミノレブリン酸、その塩、及びそれらの誘導体から選ばれる１種又は２種以上の化合物を含む第１剤と、鉄化合物を含む第２剤とからなる。５−アミノレブリン酸等を含む第１剤と、鉄化合物を含む第２剤とを別々にすることにより、５−アミノレブリン酸等の活性がより長期間持続する。第１剤に含有される５−アミノレブリン酸若しくはその塩、又はそれらの誘導体の量は、特に制限されないが、通常、第１剤全体に対して総量で０．０１〜４０重量％、好ましくは０．１〜１０重量％である。第２剤に含有される鉄化合物の量は、特に制限されないが、通常、第２剤全体に対して総量で０．０１〜８０重量％、好ましくは０．５〜５０重量％である。
【００２９】
また、本発明の皮膚外用剤セットの第１剤と第２剤を併用すると、本発明の皮膚外用剤と同様の効果が得られる。したがって、本発明の皮膚外用剤セットは、肌荒れ予防・改善剤セット、乾燥肌の予防・改善剤セット、しわ・しみの予防・改善剤セットや、アトピー性皮膚炎、湿疹及び角化異常等の皮膚疾患の改善剤セットとして用いることができる。
【００３０】
本発明の皮膚外用剤セットの第１剤及び／又は第２剤は、さらに尿素を含有していなくてもよいが、さらに尿素を含有していることが好ましい。第１剤や第２剤における尿素の含有量は特に制限されないが、０．０１〜４０（Ｗ／Ｗ％：重量比）、好ましくは、０．１〜１０％の割合で配合することができる。
【００３１】
本発明の皮膚外用剤や、本発明の皮膚外用剤セットにおける第１剤、第２剤には、前述の５−アミノレブリン酸若しくはその塩、又はそれらの誘導体、鉄化合物、および尿素の他に、医薬品、化粧品などに一般に用いられる各種成分、即ち水性成分、油性成分、粉末成分、界面活性剤、保湿剤、増粘剤、色剤、香料、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、防腐剤、あるいは紫外線防御剤、抗炎症剤などの薬剤を１種又は２種以上を本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。
【００３２】
水性成分としては、例えば水、低級アルコール（メタノール、エタノール、変性エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール）などが挙げられる。
油性成分としては、例えば高級脂肪酸類（ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、およびそれらのエステル等）、高級アルコール類（セタノール、ラノリンアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）及びワックス類（固形パラフィン、マイクロクリスタリンワックス、セレシンワックス、ポリエチレンワックス、蜜ロウ、木ロウ、カルナウバロウ、キャンデリラロウ等）、天然又は合成油状物質（スクワラン、流動パラフィン、ラノリン又はその誘導体、オリーブ油、椿油、綿実油、オレイルアルコール、ひまし油、ワセリン、アジピン酸ジエトキシエチルエステル、シリコンオイル、弗素オイル等）が挙げられる。
【００３３】
粉末成分としては、例えばアルミニウム粉末、酸化チタン粉末、酸化亜鉛粉末、酸化鉄粉末、アクリル粉体、シリカビーズ、タルク、セリサイト等が挙げられる。
界面活性剤としては、例えば、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンミツロウ誘導体、ポリオキシエチレンラノリン誘導体、ポリオキシエチレンアルキルアミド、ポリオキシエチレンアルキルアミン、レシチン誘導体、高分子乳化剤などが挙げられる。
【００３４】
保湿剤としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、エチレングリコール、１，４−ブチレングリコール、ジグリセリン、トリグリセリン、ソルビット又はその誘導体、ポリエチレングリコール等の多価アルコール；グルコース、マルトース、マルチトール、ショ糖、フルクトース、スレイトール、エリスリトール、ソルビット、澱粉分解糖、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、加水分解コラーゲン、加水分解エラスチン、カルボキシメチルキチン、カゼインソーダ、ムチン、スフィンゴ糖脂質などが挙げられる。
【００３５】
増粘剤としては、例えばカルボキシビニルポリマー、ＣＰゼリー、カルボキシメチルセルロース、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ベントナイト、ビーガム、合成ヘクトライト等が挙げられる。
【００３６】
抗酸化剤としては、例えばジブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ピロ亜硫酸ナトリウム、ソジウムビサルフェート、トコフェロール、エデト酸ナトリウム、アスコルビン酸、イソプロピルガレートなどが挙げられる。
【００３７】
ｐＨ調整剤としては、例えばクエン酸、乳酸、酒石酸、燐酸などが挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、例えば塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イソチペンジルなどが挙げられる。
【００３８】
防腐剤としては、例えばｐ−オキシ安息香酸のメチル、エチル、プロピル、ブチルエステル、フェノキシエタノール、ｏ−フェニルフェノール、デヒドロ酢酸又はその塩、ｐ−クレゾール、ｍ−クレゾール、ｏ−クロル−ｍ−キシレノールなどが挙げられる。
【００３９】
紫外線防御剤としては、例えばアスコルビン酸又はその誘導体、イソフェルラ酸又はその塩、オキシベンゾン又はその誘導体、ｐ−アミノ安息香酸又はその誘導体、ウロカニン酸又はその誘導体、コウジ酸、ジベンゾイルメタン又はその誘導体、ｐ−メトキシ桂皮酸又はその誘導体、微粒子酸化チタン、微粒子酸化亜鉛、微粒子酸化鉄などが挙げられる。
【００４０】
抗炎症剤としては、例えばグリチルレチン酸又はその誘導体、グリチルリチン酸又はその誘導体、グアイアズレン又はその誘導体、ビサボロール、ゲラニイン、マロニエ抽出物、アロエ抽出物などが挙げられる。
【００４１】
前述の各成分又は薬剤はそれぞれ単独で又は２種以上混合して使用することができる。
【００４２】
本発明の皮膚外用剤や、本発明の皮膚外用剤セットにおける第１剤、第２剤の剤型は、粉剤、液剤、軟膏のいずれでもよい。通常用いられる方法（例えば第１２改正日本薬局方に規定する方法等）に従ってローション、乳液、クリーム（軟膏）、ゲル、エアゾールなどの剤型に調製することができる。また、本発明の皮膚外用剤はリポソーム化してもよい。リポソーム化の方法は、特に制限されないが、例えば特開平１１−１９９４８８等に記載されている。
ローションのような水溶液、クリーム（軟膏）として調製する場合は、５−アミノレブリン酸若しくはその塩、又はそれらの誘導体の分解を防ぐために、アルカリ性にならないように留意して調製することが好ましい。アルカリ性となる場合は酸素を除去することで分解を防ぐことができる。この点を注意すれば通常使用される液剤や軟膏の成分と組み合わせて使用することができる。
【００４３】
本発明の皮膚外用剤の使用方法は、特に制限はないが、本発明の皮膚外用剤を、皮膚に噴霧、塗布、湿布等の方法で経皮投与することが好ましい。また、イオン導入法等のドラッグデリバリーシステムを用いた経皮投与は、皮膚組織への薬剤の吸収速度が促進されると共に、薬剤の吸収率も高まるため好ましい。
【００４４】
本発明の皮膚外用剤セットの使用方法は、特に制限されず、第１剤と第２剤を混合し、その混合液を皮膚に用いてもよいし、第１剤と第２剤を同時に皮膚に用いてもよいし、第１剤を皮膚に用いた後、その部分に第２剤を用いてもよいし、第２剤を皮膚に用いた後、その部分に第１剤を用いてもよい。また、第１剤及び第２剤の投与方法は特に制限されないが、皮膚に噴霧、塗布、湿布等の方法や、イオン導入法等のドラッグデリバリーシステムを用いた方法が好ましい。
【００４５】
本発明の皮膚外用剤や、本発明の皮膚外用剤セットの第１剤、第２剤の投与量については、肌荒れ等に対する効果が発揮される程度であれば特に制限はないが、皮膚に塗布する場合、皮膚１０ｃｍ２当たりに投与される５−アミノレブリン酸又はその塩及び誘導体が、５−アミノレブリン酸塩酸塩換算で１０μｇ〜１０ｍｇ、望ましくは１００μｇ〜５ｍｇ、より望ましくは１ｍｇ〜５ｍｇとなるように皮膚外用剤を投与することが好ましい。５−アミノレブリン酸等と組み合わせる鉄化合物の投与量は同条件で鉄換算当たり５０μｇ〜５０ｍｇ、望ましくは５００μｇ〜２５ｍｇ、より望ましくは５ｍｇ〜２５ｍｇで用いられる。
本発明の皮膚外用剤や、本発明の皮膚外用剤セットの第１剤、第２剤の投与形態としては、夕方から夜にかけて本発明の皮膚外用剤又は本発明の皮膚外用剤セットにおける第１剤及び第２剤を塗布等の方法で経皮投与し、その晩のうちに洗い流す方法を好適に例示することができるが、かかる投与形態に限定されるものではない。
【００４６】
本発明の皮膚外用剤や皮膚外用剤セットの特徴の１つに、５−アミノレブリン酸単独投与（塗布等）の場合に必要であった厳密な遮光処理が不要な点にあるが、炎天下などの強力な光の照射は避けることが望ましい。本発明の皮膚外用剤や皮膚外用剤セットを用いると、多くの場合３日目から肌荒れ、乾燥肌、皮膚のしわ、たるみ、しみの改善、角質のターンオーバー改善等の美肌効果及びアトピー性皮膚炎等の皮膚疾患の改善効果が奏される。連続して使用することも可能であるが、効果が安定した場合は一度投与を休止し、３ヶ月おいて後に投与を再開すると再度効果が期待できる。
【００４７】
本発明の方法は、５−アミノレブリン酸、その塩、及びそれらの誘導体から選ばれる１種又は２種以上の化合物と鉄化合物とを有効成分として含有する皮膚外用剤を経皮投与することを特徴とする、肌荒れの予防・改善方法；  ５−アミノレブリン酸、その塩、及びそれらの誘導体から選ばれる１種又は２種以上の化合物と鉄化合物とを有効成分として含有する皮膚外用剤を経皮投与することを特徴とする、乾燥肌の予防・改善方法；  ５−アミノレブリン酸、その塩、及びそれらの誘導体から選ばれる１種又は２種以上の化合物と鉄化合物とを有効成分として含有する皮膚外用剤を経皮投与することを特徴とする、しわ・しみの予防・改善方法；  ５−アミノレブリン酸、その塩、及びそれらの誘導体から選ばれる１種又は２種以上の化合物と鉄化合物とを有効成分として含有する皮膚外用剤を経皮投与することを特徴とする、アトピー性皮膚炎の改善方法；  ５−アミノレブリン酸、その塩、及びそれらの誘導体から選ばれる１種又は２種以上の化合物を含む第１剤と、鉄化合物を含む第２剤とを、経皮投与することを特徴とする、肌荒れの予防・改善方法；  ５−アミノレブリン酸、その塩、及びそれらの誘導体から選ばれる１種又は２種以上の化合物を含む第１剤と、鉄化合物を含む第２剤とを、経皮投与することを特徴とする、乾燥肌の予防・改善方法；  ５−アミノレブリン酸、その塩、及びそれらの誘導体から選ばれる１種又は２種以上の化合物を含む第１剤と、鉄化合物を含む第２剤とを、経皮投与することを特徴とする、しわ・しみの予防・改善方法；  ５−アミノレブリン酸、その塩、及びそれらの誘導体から選ばれる１種又は２種以上の化合物を含む第１剤と、鉄化合物を含む第２剤とを、経皮投与することを特徴とする、アトピー性皮膚炎の改善方法である。上記第１剤及び第２剤を経皮投与する方法は、特に制限されず、第１剤と第２剤を混合し、その混合液を皮膚に用いてもよいし、第１剤と第２剤を同時に皮膚に用いてもよいし、第１剤を皮膚に用いた後、その部分に第２剤を用いてもよいし、第２剤を皮膚に用いた後、その部分に第２剤を用いてもよい。
【００４８】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
【実施例１】
【００４９】
１，３−ブチレングリコール４％、メチルパラベン０．１５％を溶解した精製水２０ｍｌに、５−アミノレブリン酸塩酸塩を１．５ｇ、尿素３ｇ及びクエン酸第一鉄１ｇを良く混ぜ、製剤例１を作製した。
製剤例１を被験者（成人女性８人）の顔面に約２ｍｌ毎晩塗布した。塗布後３０分〜１時間放置し、その晩のうちに洗顔してその製剤例を洗い流した。
従来の５−アミノレブリン酸類単独使用時の厳密な遮光条件を施すことなく、また、部分的用量過剰の時の除毛も見られなかった。開始後５日目に、被験者８名にそれぞれ製剤例１の評価をしてもらった。その結果を以下に示す。
被験者１：顔の右半分についてのみ、製剤例１による処置を行ったところ、処置を行った部分の肌にハリがでて、乾燥が改善した。また、処置を行った側の頬（図１に向かって左側の頬）が、処置を行っていない方の頬に比べてリフトアップした。
被験者２：肌にハリが出た。鼻から口の両側にかけてできるほうれい線が浅くなった。製剤例１をより長く作用させると、皮脂の分泌が高まり、乾燥肌が改善した。化粧のりが良くなった。
被験者３：肌にハリが出た。ほうれい線が浅くなった。目じりの小じわが消えた。化粧のりが良くなった。
被験者４：肌にハリがでた。肌の色が白くなった。
被験者５：肌にハリがでた。乾燥肌が改善した。化粧のりが良くなった。
被験者６：肌にハリがでた。肌にうるおいがでた。
被験者７：特に変わらなかった。
被験者８：特に変わらなかった。
以上のように、被験者８人のうち６人について、肌にハリがでる等の肌の状態の改善についての自覚症状が見られた。被験者２のコメントからも分かるとおり、本発明の皮膚外用剤には皮脂の分泌を促す作用があり、その結果、肌のハリや乾燥肌が改善したり、ほうれい線が浅くなるなどの効果を奏するものと考えられた。なお、被験者１はアトピー性皮膚炎の患者であったが、肌にハリがでて乾燥が改善したことから、本発明の皮膚外用剤はアトピー性皮膚炎に起因する肌荒れ、乾燥肌、皮膚のしわ、たるみの予防・改善にも有効であることが示唆された。さらに被験者４のように色が白くなる効果もみられた。
【実施例２】
【００５０】
実施例１の製剤例１を、アトピー性皮膚炎の患者６名（被験者９〜１３及び実施例１の被験者１）及び慢性湿疹の患者２名（被験者１４〜１５）の患部に、皮膚１００ｃｍ２当たり約１ｍｌ、毎晩１回塗布した。塗布後３０分〜１時間放置し、その晩のうちに製剤例を塗布した部分を洗ってその製剤例を洗い流した。製剤例１の投与を開始してから１、２週間後の患部と、投与前の患部とを比較し、「著明改善」、「改善」、「変化なし」、「悪化」の判定評価を医師である発明者が行った。判定評価は、皮膚の赤み、色素沈着、かゆみの改善の程度や、皮膚の軟化の程度を指標に評価した。その結果、アトピー性皮膚炎の患者６例中４例が「著明改善」、２例が「改善」であり、慢性湿疹の患者２例中１例が「著明改善」、１例が「改善」であった。このことから、本発明の皮膚外用剤は、アトピー性皮膚炎はもちろんのこと、湿疹や角化異常などの皮膚を改善させることが示された。
なお、８例中３例のアトピー性皮膚炎の患者について以下により詳細に述べる。
被験者１：「改善」
アトピー性皮膚炎を患っている。顔の右半分についてのみ、製剤例１による処置を行ったところ、処置を行った部分の肌にハリがでて、乾燥が改善した。また、処置を行った部分の皮膚が柔らかくなり、処置を行った側の頬が、処置を行っていない方の頬に比べてリフトアップした。
被験者９：「著明改善」
小学生以来、アトピー性皮膚炎を患い、ステロイド外用剤を数十年来断続的に使用している。病変部は主に顔及び首である。患部の皮膚は硬く、赤みと色素沈着が見られ（図２の向かって左側の顔写真を参照）、かゆみを伴っており、典型的なアトピー様外観を呈していた。ステロイド外用剤とともに、製剤例１を使用させると、三日後にはかゆみが消失したので、ステロイド外用剤の使用を止めた。その後、製剤例１のみを使用したが、患部の赤みと色素沈着が改善し、皮膚が柔らかくなった（図２の向かって右側の顔写真を参照）。また、皮膚のしわ、しみの状態も改善した。
被験者１０：「著明改善」
小学生以来、アトピー性皮膚炎を患い、ステロイド外用剤を数十年来断続的に使用している。病変部は主に腋の下及び肘の内側である。患部はかゆみがあり、患部の皮膚は硬く、赤み、色素沈着、引っかき傷が見られ〔図３（肘の内側）及び図４（腋の下）の向かって左側の写真を参照〕、典型的なアトピー様外観を呈していた。ステロイド外用剤とともに、製剤例１を使用させると、三日後にはかゆみが消失したので、ステロイド外用剤の使用を止めた。その後、製剤例１のみを使用したところ、患部の赤みと色素沈着が改善し、皮膚が柔らかくなり、ほとんど正常な皮膚外観となった〔図３（肘の内側）及び図４（腋の下）の向かって右側の写真を参照〕。
【産業上の利用可能性】
【００５１】
５−アミノレブリン酸類を含む本発明の皮膚外用剤は、肌荒れ、乾燥肌、皮膚のしわ、たるみ、しみの予防・改善、角質のターンオーバー改善等の美肌効果及びアトピー性皮膚炎等の皮膚炎の改善効果を有している。また、本発明の皮膚外用剤は、５−アミノレブリン酸類と鉄化合物を併用しているので、使用時遮光が絶対条件ではなく用法が簡便であるばかりか、肌荒れ、乾燥肌、皮膚のしわ、たるみ、しみの予防・改善、角質のターンオーバー改善等の美肌効果及びアトピー性皮膚炎等の皮膚疾患の改善効果についても、５−アミノレブリン酸類単独使用に比べて同等若しくはそれ以上の顕著な効果を奏する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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