(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＩ）
【化１】
0003927630.tif 000112
【化２】
0003927630.tif 000113
【化３】
0003927630.tif 000114
【化４】
0003927630.tif 000115
【化５】
0003927630.tif 000116
【化６】
0003927630.tif 000117
で表される化合物群から選択されるベンゼン誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物からなるＣ型肝炎ウイルス疾患の予防・治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、ウイルス感染症の予防・治療剤として有用なベンゼン誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物からなる医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
〈発明の背景〉
ウイルスは、それぞれに特異な宿主細胞に寄生し、宿主のエネルギーあるいは複製系・転写系・翻訳系を利用して増殖する。
ウイルスの増殖に伴い宿主生物に細胞障害・細胞増殖あるいは種々の疾病を引き起こすが、細菌種や近縁感染体（マイコプラズマ、レプトスピーラ）の感染症とは異なり、近年まで有効な薬剤がなかった。
治療薬がない一方で、ジェンナー（Edward Jenner）の天然痘ワクチンの発明により、ワクチン接種によるウイルス性疾患の予防の道が開かれた。
しかし、ワクチンは軽症の感染を引き起こすか、またはウイルスのタンパク質抗原により免疫を賦与するものであり、宿主の免疫システムが反応しないウイルスやさらにウイルスの中和抗体（抗原特異的に結合して、ウイルスの生物学的活性を消失または減退させる抗体）の認識部位が超可変領域であるようなウイルスには効果を示さない。
【０００３】
このようにワクチンのないウイルスとしてＣ型肝炎ウイルス（HCV：Hepatitis C Virus）があり、このウイルスによる疾患が世界的な問題となっている。  HCVは、ウイルスそのものによる細胞障害性は低く、かつ抗原性も低いため、宿主中で持続感染し慢性化する場合が多い。実際、中和抗体の標的となるＣ型肝炎ウイルスエンベロープの抗原部分は変異速度が速く、抗体による認識を回避していると考えられる。
一般にHCV感染が持続すると、急性肝炎に続き肝障害が生じるが、数年で沈静化する。その後２０〜３０年の無症候性の持続感染が続くと再び肝炎が再発する。さらに強い肝障害が持続すると、慢性活動性肝炎から肝硬変へと進行して、最終的には肝細胞癌が生じることになる。
【０００４】
〈従来の技術〉
このような背景の下、ウイルス感染症に対する薬剤［抗ウイルス性化学療法剤（抗ウイルス剤）］が待望されていたが、近年アシクロビルが出現し、ヘルペスウイルス感染症に対して劇的な効果を示した。
HCVに対しては、原因療法薬として、選択毒性の優れた治療薬インターフェロン（IFN）が登場し、現在C型肝炎治療の第一選択薬として用いられている。その他、対症療法薬として肝庇護剤（肝炎を沈静化させ肝病変の進展を阻止することが期待できる）である甘草抽出物成分のグリチルリチンが用いられている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
ところが、アシクロビルなどのヌクレオサイド誘導体にあっては、核酸関連の代謝拮抗物質ということもあり、副作用が強くまた薬剤耐性のウイルスの出現が問題となっている。
また、HCVに対して現在ほとんど唯一の治療薬として多用されているIFNにあっても、全般的にみれば治療効果があるのはおよそ半数程度の患者であるが、そのうちの半数は、病状が改善されたケースでも投与を中止すると半年以内に再発する。またIFNの投与によっても改善されない例もかなり多い。さらに、薬価が高いことや副作用などの問題も生じている。
この様なIFNが効かないケースに対する薬物はまだ開発されるに至っていない。
従って、前記のような抗ウイルス剤の問題点を克服するには、新規なメカニズムで働く抗ウイルス剤の開発が不可欠である。
【０００６】
ところで、真核細胞の90%以上のmRNAでは、40Sリボソームが5末端のキャップ構造に結合後、１番近いAUGまで移動して翻訳を開始するキャップ依存性タンパク質合成を行っている。しかし、ポリオウイルス（poliovirus）を始めとし、脳心筋炎ウイルス（EMC virus）、口蹄疫ウイルス（foot-and-mouth disease virus）、ライノウイルス（rhinovirus）等のピコルナウイルス（picornavirus）属のウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス（hepatitis C virus）等のゲノムはプラス１本鎖RNAで、5末端にキャップ構造を持たず、長い5側非翻訳領域（5UTR）を有している（ポリオウイルスでは約750塩基）。さらに5UTRの中には複数のAUGが存在しており、HCV-RNAの5UTRも約340塩基と長くその中には2〜3個のAUGが存在している。
これらのウイルスにおける翻訳は、5UTRの構造が原核生物（prokaryote）のShine-Dargano配列のようにリボソームの認識に関与する機構で、すなわちリボソームが5UTRの内部を認識して翻訳を開始するinternal initiationというキャップ非依存性の新たなメカニズムによりタンパク質合成が行われることがわかっており、このリボソームが認識する部位はIRES（Internal Ribosome Entry Site）と呼ばれている。
HCV-RNA5UTRの構造上の特徴は、キャップ依存性タンパク質合成よりもinternal initiationを行うmRNAのものに近いと考えられている。
従って、IRES上でウイルスの増殖を阻害することができれば、宿主細胞には影響を与えず、ウイルスだけに選択的な薬剤を創生することができる。
【０００７】
本発明者らはこのような知見のもと、前記問題点を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、本願発明たるベンゼン誘導体が全く新規な作用メカニズムの下、強力な抗ウイルス活性を有し、医薬として有用であることを見い出し本発明を完成した。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、一般式
【化４２】
0003927630.tif 000002
〔式中、-Ａ-は式
【化４３】
0003927630.tif 000003
を意味し、Ｘ，Ｙはそれぞれ水素原子を表すかもしくは一緒になって単結合または式、
【化４４】
0003927630.tif 000004
を意味し、Ｒ1〜Ｒ8はそれぞれ同一または異なって1)水素原子、2)一般式
【化４５】
0003927630.tif 000005
（式中、U1は酸素原子または硫黄原子を意味し、Ｒ9は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有していてもよいアリール基、または一般式
【化４６】
0003927630.tif 000006
[式中、nは０〜６の整数を意味し、Ｒ10，Ｒ11はそれぞれ同一または異なって水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有していてもよいアリール基を意味する]で表される基を意味する）で表される基、3)一般式
【化４７】
0003927630.tif 000007
(式中、mは０〜６の整数を意味し、Ｒ12，Ｒ13はそれぞれ同一もしくは異なって水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有していてもよいアリール基、または一緒になって置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有していてもよいシクロアルキル基を意味する)で表される基、4)一般式
【化４８】
0003927630.tif 000008
（式中、U2は酸素原子または硫黄原子を意味し、Ｒ14は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有していてもよいアリール基、または一般式
【化４９】
0003927630.tif 000009
[式中、Ｒ15，Ｒ16はそれぞれ同一または異なって水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有していてもよいアリール基を意味する]で表される基を意味する）で表される基、5)一般式
【化５０】
0003927630.tif 000010
（式中、U3は酸素原子、窒素原子または硫黄原子を意味し、Ｖは置換基を有していてもよいＣ0〜6アルキレン基、置換基を有していてもよいＣ2〜6アルケニレン基、または置換基を有していてもよいＣ2〜6アルキニレン基を意味し、Ｗはa)水素原子、b)ハロゲン原子、c)一般式
【化５１】
0003927630.tif 000011
[式中、Ｒ17，Ｒ18はそれぞれ同一もしくは異なって水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有していてもよいアリール基、または一緒になって置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有していてもよいシクロアルキル基を意味する]で表される基、d)シアノ基、e)置換基を有していてもよく一以上のヘテロ原子を有していてもよいシクロアルキル基、f)置換基を有していてもよく一以上のヘテロ原子を有していてもよいアリール基、g)置換基を有していてもよいアシル基、h)水酸基、i)保護基で保護された水酸基、またはj)アジド基を意味する）で表される基、6)水酸基、7)保護基で保護された水酸基、8)アミノ基、9)保護基で保護されたアミノ基、または10)一般式
【化５２】
0003927630.tif 000012
(式中、Ｒ19，Ｒ20はそれぞれ同一または異なってa)水素原子、b)置換基を有していてもよい低級アルキル基、c)置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、d)置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有していてもよいアリール基、またはe)一般式
【化５３】
0003927630.tif 000013
[式中、U4は酸素原子または硫黄原子を意味し、Ｒ21はそれぞれ同一または異なってi)水素原子、ii)置換基を有していてもよい低級アルキル基、iii)置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有していてもよいシクロアルキル基、iv)置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有していてもよいアリール基、v)置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有していてもよいアリールオキシ基、またはvi)一般式
【化５４】
0003927630.tif 000014
{式中、Ｒ22，Ｒ23はそれぞれ同一または異なって水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、または置換基を有していてもよいアリール基を意味する}で表される基を意味する]で表される基を意味する）で表される基を意味する〕で表されるベンゼン誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物からなる医薬、医薬がウイルス疾患の予防・治療剤である前記のベンゼン誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物からなる医薬、ウイルスがＣ型肝炎ウイルスである前記のベンゼン誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物からなる医薬であり、一般式
【化５５】
0003927630.tif 000015
〔式中、Ａ2は式
【化５６】
0003927630.tif 000016
を意味し、Ｒ25，Ｒ28はそれぞれ同一または異なって水素原子、水酸基、チオール基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アシル基、低級アルキル（チオカルボニル）基、低級アシルオキシ基、低級アルキル（チオカルボニル）オキシ基、または一般式
【化５７】
0003927630.tif 000017
（式中、U10は酸素原子または硫黄原子を意味し、V10は置換基を有していてもよい低級アルキレン基、置換基を有していてもよい低級アルケニレン基、置換基を有していてもよい低級アルキニレン基を意味し、W10は一般式、
【化５８】
0003927630.tif 000018
[式中R29，R30は同一または異なって水素原子、低級アルキル基、または一緒になって置換されていても良く１以上のヘテロ原子を有していてもよいシクロアルキル基を意味する］で表される基、シアノ基、アジド基、ハロゲン原子、水酸基、保護基で保護された水酸基、置換されていても良く１以上のヘテロ原子を有していてもよいシクロアルキル基、または置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有していてもよいアリール基を意味する）で表される基を意味し、Ｒ26，Ｒ27は水素原子、水酸基、チオール基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アシル基、低級アルキル（チオカルボニル）基、低級アシルオキシ基、低級アルキル（チオカルボニル）オキシ基、または一般式
【化５９】
0003927630.tif 000019
（式中、U20は酸素原子または硫黄原子を意味し、V20は置換基を有していてもよい低級アルキレン基、置換基を有していてもよい低級アルケニレン基、置換基を有していてもよい低級アルキニレン基を意味し、W20はシアノ基、アジド基、ハロゲン原子、水酸基、保護基で保護された水酸基、置換されていても良く１以上のヘテロ原子を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有していてもよいアリール基を意味する）で表される基を意味する〕で表されるフルオレン誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物であり、一般式
【化６０】
0003927630.tif 000020
〔式中、Ａ3は式
【化６１】
0003927630.tif 000021
を意味し、Ａ4は式
【化６２】
0003927630.tif 000022
を意味し、Ｒ31〜Ｒ34は同一または異なって水素原子、チオール基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アシル基、低級アルキル（チオカルボニル）基、低級アシルオキシ基、低級アルキル（チオカルボニル）オキシ基、または一般式
【化６３】
0003927630.tif 000023
（式中、U30は酸素原子または硫黄原子を意味し、V30は置換基を有していてもよい低級アルキレン基、置換基を有していてもよい低級アルケニレン基、置換基を有していてもよい低級アルキニレン基を意味し、W30は一般式
【化６４】
0003927630.tif 000024
[式中、R35，R36は同一もしくは異なって水素原子、低級アルキル基、または一緒になって置換されていても良く１以上のヘテロ原子を有していてもよいシクロアルキル基を意味する]で表される基、シアノ基、アジド基、ハロゲン原子、水酸基、保護基で保護された水酸基、置換されていても良く１以上のヘテロ原子を有していてもよい４員以上のシクロアルキル基、置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有していてもよいアリール基を意味する）で表される基を意味する〕で表されるベンゾテトラリン誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物に関する。
【０００９】
次に、本願発明たる医薬もしくはウイルス疾患の予防・治療剤として有用な化合物分をあげると、好ましくは、一般式
【化６５】
0003927630.tif 000025
〔式中、Ａ，Ｘ，Ｙ，Ｒ1〜Ｒ8は前記定義に同じ基を示す。以下同様である。〕で表される化合物群であり、例示すれば、
【化６６】
0003927630.tif 000026
【００１０】
からなる化合物群であり、より好ましくは
【化６７】
0003927630.tif 000027
〔式中、Ａ2〜Ａ4は前記定義に同じ基を示す。〕であり、より好ましくは
【化６８】
0003927630.tif 000028
【００１１】
さらに好ましくは、
【化６９】
0003927630.tif 000029
からなる化合物群であり、特に好ましくは
【００１２】
【化７０】
0003927630.tif 000030
からなる化合物群であり、最も好ましくは、
【００１３】
【化７１】
0003927630.tif 000031
からなる群より選ばれる化合物である。
【００１４】
以下本明細書中で使用されている語句について詳細に説明する。
【００１５】
次の一般式
【化７２】
0003927630.tif 000032
においてＸ，Ｙが一緒になって単結合を意味する場合とは、すなわち、以下の一般式
【化７３】
0003927630.tif 000033
で表される化合物を意味する。
【００１６】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などがあげられる。
【００１７】
低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を示し、具体的には例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、i-ペンチル基、sec-ペンチル基、t-ペンチル基、ネオペンチル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、n-ヘキシル基、i-ヘキシル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、1-エチルブチル基、2-エチルブチル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1,2,2-トリメチルプロピル基、1-エチル-1-メチルプロピル基、1-エチル-2-メチルプロピル基などが挙げられ、好ましくは、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、i-ペンチル基、sec-ペンチル基、t-ペンチル基、ネオペンチル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、n-ヘキシル基、i-ヘキシル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル基であり、もっとも好ましくはメチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基である。
【００１８】
シクロアルキル基とは、前記低級アルキル基に対応する環状のアルキル基を示し、具体的には例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などがあげられ、好ましくはシクロペンチル基、シクロヘキシル基などがあげられる。
【００１９】
低級アルコキシ基とは前記低級アルキル基に対応するものを示し、具体的には例えばメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロポキシ基、n-ブトキシ基、i-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、t-ブトキシ基、n-ペンチルオキシ基、i-ペンチルオキシ基、sec-ペンチルオキシ基、t-ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、1-メチルブトキシ基、2-メチルブトキシ基、1,1-ジメチルプロポキシ基、1,2-ジメチルプロポキシ基、n-ヘキシルオキシ基、i-ヘキシルオキシ基、1-メチルペンチルオキシ基、2-メチルペンチルオキシ基、3-メチルペンチルオキシ基、1,1-ジメチルブトキシ基、1,2-ジメチルブトキシ基、2,2-ジメチルブトキシ基、1,3-ジメチルブトキシ基、2,3-ジメチルブトキシ基、3,3-ジメチルブトキシ基、1-エチルブトキシ基、2-エチルブトキシ基、1,1,2-トリメチルプロポキシ基、1,2,2-トリメチルプロポキシ基、1-エチル-1-メチルプロポキシ基、1-エチル-2-メチルプロポキシ基などが挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロポキシ基、n-ブトキシ基、i-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、t-ブトキシ基、n-ペンチルオキシ基、i-ペンチルオキシ基、sec-ペンチルオキシ基、t-ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、1-メチルブトキシ基、2-メチルブトキシ基、1,1-ジメチルプロポキシ基、1,2-ジメチルプロポキシ基、n-ヘキシルオキシ基、i-ヘキシルオキシ基であり、より好ましくはメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロポキシ基、n-ブトキシ基、i-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、t-ブトキシ基である。
【００２０】
低級アルキルチオ基とは前記低級アルキル基に対応するものを示し、具体的には例えばメチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、i-プロピルチオ基、n-ブチルチオ基、i-ブチルチオ基、sec-ブチルチオ基、t-ブチルチオ基、n-ペンチルチオ基、i-ペンチルチオ基、sec-ペンチルチオ基、t-ペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、1-メチルブチルチオ基、2-メチルブチルチオ基、1,1-ジメチルプロピルチオ基、1,2-ジメチルプロピルチオ基、n-ヘキシルチオ基、i-ヘキシルチオ基、1-メチルペンチルチオ基、2-メチルペンチルチオ基、3-メチルペンチルチオ基、1,1-ジメチルブチルチオ基、1,2-ジメチルブチルチオ基、2,2-ジメチルブチルチオ基、1,3-ジメチルブチルチオ基、2,3-ジメチルブチルチオ基、3,3-ジメチルブチルチオ基、1-エチルブチルチオ基、2-エチルブチルチオ基、1,1,2-トリメチルプロピルチオ基、1,2,2-トリメチルプロピルチオ基、1-エチル-1-メチルプロピルチオ基、1-エチル-2-メチルプロピルチオ基などが挙げられ、好ましくは、メチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、i-プロピルチオ基、n-ブチルチオ基、i-ブチルチオ基、sec-ブチルチオ基、t-ブチルチオ基、n-ペンチルチオ基、i-ペンチルチオ基、sec-ペンチルチオ基、t-ペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、1-メチルブチルチオ基、2-メチルブチルチオ基、1,1-ジメチルプロピルチオ基、1,2-ジメチルプロピルチオ基、n-ヘキシルチオ基、i-ヘキシルチオ基であり、より好ましくはメチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、i-プロピルチオ基、n-ブチルチオ基、i-ブチルチオ基、sec-ブチルチオ基、t-ブチルチオ基であり、もっとも好ましくはメチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、i-プロピルチオ基である。
【００２１】
ヘテロ原子とは、具体的には酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リン、砒素、アンチモン、ケイ素、ゲルマニウム、スズ、鉛、ホウ素、水銀などが挙げられ、好ましくは酸素原子、硫黄原子、窒素原子であり、より好ましくは窒素原子である。
【００２２】
また、置換基を有していてもよいとは、具体的には例えば、水酸基；チオール基；ニトロ基；モルホリノ基；チオモルホリノ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；ニトリル基；アジド基；ホルミル基；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基などのアルキル基；ビニル基、アリル基、プロペニル基などのアルケニル基；エチニル基、ブチニル基、プロパルギル基などのアルキニル基、低級アルキル基に対応するメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシ基；フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基などのハロゲノアルキル基：ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基などのヒドロキシアルキル基；グアニジノ基；ホルムイミドイル基；アセトイミドイル基；カルバモイル基；チオカルバモイル基；カルバモイルメチル基、カルバモイルエチル基などのカルバモイルアルキル基；チオカルバモイルメチル基、チオカルバモイルエチル基などのチオカルバモイルアルキル基；メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、メチルエチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基などのアルキルカルバモイル基；メチルチオカルバモイル基、ジメチルチオカルバモイル基、メチルエチルチオカルバモイル基、ジエチルチオカルバモイル基などのアルキルチオカルバモイル基；カルバミド基；アセチル基などのアシル基；アミノ基；メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基などのアルキルアミノ基；ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基などのジアルキルアミノ基；アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基などのアミノアルキル基；カルボキシ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基；メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基、プロポキシカルボニルエチル基などのアルコキシカルボニルアルキル基；メチルオキシメチル基、メチルオキシエチル基、エチルオキシメチル基、エチルオキシエチル基などのアルキルオキシアルキル基；メチルチオメチル基、メチルチオエチル基、エチルチオメチル基、エチルチオエチル基などのアルキルチオアルキル基；アミノメチルアミノメチル基、アミノエチルアミノメチル基などのアミノアルキルアミノアルキル基；メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基などのアルキルカルボニルオキシ基；オキシメチル基、ベンジルオキシエチルオキシエチル基などのアリールアルコキシアルコキシアルキル基；ヒドロキシエチルオキシメチル基、ヒドロキシエチルオキシエチル基などのヒドロキシアルコキシアルキル基；ベンジルオキシメチル基、ベンジルオキシエチル基、ベンジルオキシプロピル基などのアリールアルコキシアルキル基；トリメチルアンモニオ基、メチルエチルメチルアンモニオ基、トリエチルアンモニオ基などの第四級アンモニオ基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などのシクロアルキル基；シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などのシクロアルケニル基；フェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基などのアリール基；メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基などのアルキルチオ基；フェニルチオ基、ピリジニルチオ基、チエニルチオ基、フリルチオ基、ピロリルチオ基などのアリールチオ基；ベンジル基、トリチル基、ジメトキシトリチル基などのアリール低級アルキル基；スルホニル基、メシル基、p-トルエンスルホニル基などの置換スルホニル基；ベンゾイル基などのアリロイル基；フルオロフェニル基、ブロモフェニル基などのハロゲノアリール基；メチレンジオキシ基などのオキシアルコキシ基等を挙げることができる。１以上の置換基を有していてもよいとは、これら基を任意に組み合わせて有していてもよいことを意味し、例えば水酸基，チオール基，ニトロ基，モルホリノ基，チオモルホリノ基，ハロゲン原子，ニトリル基，アジド基，ホルミル基，アミノ基，アルキルアミノ基，ジアルキルアミノ基，カルバモイル基，スルホニル基，アセチル基，アルキル基，アルコキシ基などの任意の基で置換されていても良いことを意味する。
【００２３】
アリール基とは、具体的には、例えばフェニル基、ペンテニル基、インデニル基、ナフチル基、フルオレニル基などがあげられ好ましくはフェニル基があげられる。
【００２４】
１以上のヘテロ原子を有していてもよいアリール基とは、具体的には例えばピラニル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ピラジル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、インドリル基などが挙げられ、好ましくはピリジル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基などが挙げられる。
【００２５】
アリールオキシ基とは、前記アリール基に対応するものを示し、具体的には例えば
フェニルオキシ基、インデニルオキシ基、ナフチルオキシ基などがあげられ好ましくはフェニルオキシ基があげられる。
１以上のヘテロ原子を有していてもよいアリールオキシ基とは、前記１以上のヘテロ原子を有していてもよいアリール基に対応するものを示し、具体的には例えばピラニルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピリダジルオキシ基、ピリミジルオキシ基、ピラジルオキシ基、フリルオキシ基、チエニルオキシ基、ピロリルオキシ基、オキサゾリルオキシ基、イソキサゾリルオキシ基、チアゾリルオキシ基、イソチアゾリルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、トリアゾリルオキシ基、テトラゾリルオキシ基、ピラゾリルオキシ基、フラザニルオキシ基、チアジアゾリルオキシ基、インドリルオキシ基などが挙げられ、好ましくはピリジルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、トリアゾリルオキシ基などが挙げられる。
【００２６】
アルキレン基とは、直鎖飽和炭化水素の両鎖端の炭素原子から水素原子を１個ずつ除いて誘導される２価の基をいい、具体的には、例えばメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基等が挙げられ、好ましくは、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基等が挙げられる。
【００２７】
アルケニレン基とは、直鎖不飽和炭化水素の両鎖端の炭素原子から水素原子を１個ずつ除いて誘導される２価の基をいい、具体的には、例えばビニレン基、プロペニレン基、ブテニレン基、ペンテニレン基、ヘキセニレン基等が挙げられ、好ましくはビニレン基、プロペニレン基、ブテニレン基、ペンテニレン基であり、より好ましくはビニレン基、プロペニレン基、ブテニレン基であり、さらに好ましくはビニレン基、プロペニレン基であり、最も好ましくはビニレン基である。
【００２８】
アルキニレン基とは、直鎖不飽和炭化水素の両鎖端の炭素原子から水素原子を１個ずつ除いて誘導される２価の基をいい、具体的には、例えばエチニレン基、プロピニレン基、ブチニレン基、ペンチニレン基、ヘキシニレン基等が挙げられ、好ましくはエチニレン基、プロピニレン基、ブチニレン基、ペンチニレン基であり、より好ましくはエチニレン基、プロピニレン基、ブチニレン基であり、さらに好ましくはエチニレン基、プロピニレン基であり、最も好ましくはエチニレン基である。
【００２９】
アシル基とは、具体的には例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基、ラウロイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、オレオイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトニル基、クロロホルミル基、ピルボイル基、オキザロ基、メトキサリル基、エトキサリル基、ベンゾイル基、トルオイル基、シンナモイル基、ナフトイル基、フタロイル基などが挙げられる。
低級アシル基とは、具体的には例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトニル基、クロロホルミル基、ピルボイル基、オキザロ基、メトキサリル基、エトキサリル基などが挙げられる。
低級アシルオキシ基とは、具体的には例えばホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、アクリロイルオキシ基、メタクリロイルオキシ基、クロトニルオキシ基、クロロホルミルオキシ基、ピルボイルオキシ基、オキザロオキシ基、メトキサリルオキシ基、エトキサリルオキシ基などが挙げられる。
【００３０】
低級アルキル（チオカルボニル）基とは、前記低級アルキル基に対応するものを示し、具体的には例えばメチルチオカルボニル基、エチルチオカルボニル基、n-プロピルチオカルボニル基、i-プロピルチオカルボニル基、n-ブチルチオカルボニル基、i-ブチルチオカルボニル基、sec-ブチルチオカルボニル基、t-ブチルチオカルボニル基、n-ペンチルチオカルボニル基、i-ペンチルチオカルボニル基、sec-ペンチルチオカルボニル基、t-ペンチルチオカルボニル基、ネオペンチルチオカルボニル基、1-メチルブチルチオカルボニル基、2-メチルブチルチオカルボニル基、1,1-ジメチルプロピルチオカルボニル基、1,2-ジメチルプロピルチオカルボニル基、n-ヘキシルチオカルボニル基、i-ヘキシルチオカルボニル基、1-メチルペンチルチオカルボニル基、2-メチルペンチルチオカルボニル基、3-メチルペンチルチオカルボニル基、1,1-ジメチルブチルチオカルボニル基、1,2-ジメチルブチルチオカルボニル基、2,2-ジメチルブチルチオカルボニル基、1,3-ジメチルブチルチオカルボニル基、2,3-ジメチルブチルチオカルボニル基、3,3-ジメチルブチルチオカルボニル基、1-エチルブチルチオカルボニル基、2-エチルブチルチオカルボニル基、1,1,2-トリメチルプロピルチオカルボニル基、1,2,2-トリメチルプロピルチオカルボニル基、1-エチル-1-メチルプロピルチオカルボニル基、1-エチル-2-メチルプロピルチオカルボニル基などが挙げられ、好ましくは、メチルチオカルボニル基、エチルチオカルボニル基、n-プロピルチオカルボニル基、i-プロピルチオカルボニル基、n-ブチルチオカルボニル基、i-ブチルチオカルボニル基、sec-ブチルチオカルボニル基、t-ブチルチオカルボニル基、n-ペンチルチオカルボニル基、i-ペンチルチオカルボニル基、sec-ペンチルチオカルボニル基、t-ペンチルチオカルボニル基、ネオペンチルチオカルボニル基、1-メチルブチルチオカルボニル基、2-メチルブチルチオカルボニル基、1,1-ジメチルプロピルチオカルボニル基、1,2-ジメチルプロピルチオカルボニル基、n-ヘキシルチオカルボニル基、i-ヘキシルチオカルボニル基であり、より好ましくはメチルチオカルボニル基、エチルチオカルボニル基、n-プロピルチオカルボニル基、i-プロピルチオカルボニル基、n-ブチルチオカルボニル基、i-ブチルチオカルボニル基、sec-ブチルチオカルボニル基、t-ブチルチオカルボニル基であり、もっとも好ましくはメチルチオカルボニル基、エチルチオカルボニル基、n-プロピルチオカルボニル基、i-プロピルチオカルボニル基である。
【００３１】
低級アルキル（チオカルボニル）オキシ基とは、前記低級アルキル（チオカルボニル）基に対応するものを示し、具体的には例えばメチルチオカルボニルオキシ基、エチルチオカルボニルオキシ基、n-プロピルチオカルボニルオキシ基、i-プロピルチオカルボニルオキシ基、n-ブチルチオカルボニルオキシ基、i-ブチルチオカルボニルオキシ基、sec-ブチルチオカルボニルオキシ基、t-ブチルチオカルボニルオキシ基、n-ペンチルチオカルボニルオキシ基、i-ペンチルチオカルボニルオキシ基、sec-ペンチルチオカルボニルオキシ基、t-ペンチルチオカルボニルオキシ基、ネオペンチルチオカルボニルオキシ基、1-メチルブチルチオカルボニルオキシ基、2-メチルブチルチオカルボニルオキシ基、1,1-ジメチルプロピルチオカルボニルオキシ基、1,2-ジメチルプロピルチオカルボニルオキシ基、n-ヘキシルチオカルボニルオキシ基、i-ヘキシルチオカルボニルオキシ基、1-メチルペンチルチオカルボニルオキシ基、2-メチルペンチルチオカルボニルオキシ基、3-メチルペンチルチオカルボニルオキシ基、1,1-ジメチルブチルチオカルボニルオキシ基、1,2-ジメチルブチルチオカルボニルオキシ基、2,2-ジメチルブチルチオカルボニルオキシ基、1,3-ジメチルブチルチオカルボニルオキシ基、2,3-ジメチルブチルチオカルボニルオキシ基、3,3-ジメチルブチルチオカルボニルオキシ基、1-エチルブチルチオカルボニルオキシ基、2-エチルブチルチオカルボニルオキシ基、1,1,2-トリメチルプロピルチオカルボニルオキシ基、1,2,2-トリメチルプロピルチオカルボニルオキシ基、1-エチル-1-メチルプロピルチオカルボニルオキシ基、1-エチル-2-メチルプロピルチオカルボニルオキシ基などが挙げられ、好ましくは、メチルチオカルボニルオキシ基、エチルチオカルボニルオキシ基、n-プロピルチオカルボニルオキシ基、i-プロピルチオカルボニルオキシ基、n-ブチルチオカルボニルオキシ基、i-ブチルチオカルボニルオキシ基、sec-ブチルチオカルボニルオキシ基、t-ブチルチオカルボニルオキシ基、n-ペンチルチオカルボニルオキシ基、i-ペンチルチオカルボニルオキシ基、sec-ペンチルチオカルボニルオキシ基、t-ペンチルチオカルボニルオキシ基、ネオペンチルチオカルボニルオキシ基、1-メチルブチルチオカルボニルオキシ基、2-メチルブチルチオカルボニルオキシ基、1,1-ジメチルプロピルチオカルボニルオキシ基、1,2-ジメチルプロピルチオカルボニルオキシ基、n-ヘキシルチオカルボニルオキシ基、i-ヘキシルチオカルボニルオキシ基であり、より好ましくはメチルチオカルボニルオキシ基、エチルチオカルボニルオキシ基、n-プロピルチオカルボニルオキシ基、i-プロピルチオカルボニルオキシ基、n-ブチルチオカルボニルオキシ基、i-ブチルチオカルボニルオキシ基、sec-ブチルチオカルボニルオキシ基、t-ブチルチオカルボニルオキシ基であり、もっとも好ましくはメチルチオカルボニルオキシ基、エチルチオカルボニルオキシ基、n-プロピルチオカルボニルオキシ基、i-プロピルチオカルボニルオキシ基である。
【００３２】
保護基で保護された水酸基とは、水酸基の保護基で保護された水酸基を意味し、具体例を挙げると、通常、有機合成上水酸基の保護基として知られている基で保護された水酸基であればいかなる基でもよく特に限定されないが、例えば水酸基の保護基としてはトリメチルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、2-メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばベンジル基、p-メトキシベンジル基、2,4-ジメトキシベンジル基、o-ニトロベンジル基、p-ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基等のアシル基；例えばt-ブトキシカルボニル基、2-ヨードエトキシカルボニル基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えば2-プロペニルオキシカルボニル基、2-クロロ-2-プロペニルオキシカルボニル基、3-メトキシカルボニル-2-プロペニルオキシカルボニル基、2-メチル-2-プロペニルオキシカルボニル基、2-ブテニルオキシカルボニル基、シンナミルオキシカルボニル基等のアルケニルオキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル基、p-メトキシベンジルオキシカルボニル基、o-ニトロベンジルオキシカルボニル基、p-ニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００３３】
保護基で保護されたアミノ基とは、アミノ基の保護基で保護されたアミノ基を意味し、アミノ基の保護基の具体例を挙げると、通常、有機合成上アミノ基の保護基として知られている基であればいかなる基でもよく特に限定されないが、たとえばホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、プロピオニル基、フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基、チエニルアセチル基などの置換または非置換の低級アシル基；ベンジルオキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基、p-ニトロベンジルオキシカルボニル基などの置換または非置換の低級アルコキシカルボニル基；メチル基、t-ブチル基、2,2,2-トリクロロエチル基、トリチル基、p-メトキシベンジル基、p-ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、ピバロイルオキシメチル基などの置換低級アルキル基；トリメチルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基などの置換シリル基；トリメチルシリルメトキシメチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、t-ブチルジメチルシリルメトキシメチル基、t-ブチルジメチルシリルエトキシメチル基などの置換シリルアルコキシアルキル基；ベンジリデン基、サリチリデン基、p-ニトロベンジリデン基、m-クロルベンジリデン基、3,5-ジ（t-ブチル）-4-ハイドロキシベンジリデン基、3,5-ジ（t-ブチル）ベンジリデン基などの置換または非置換のベンジリデン基などを挙げることができる。
これらの保護基の脱離は、使用した保護基の種類に応じ、加水分解、還元など常法により行うことができる。
【００３４】
本願発明において塩とは、種類は特に限定されないが具体的に挙げると、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などの無機酸の付加塩；酢酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、蓚酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの有機カルボン酸の付加塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、タウリン塩などの有機スルホン酸の付加塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩などのアミンの付加塩；ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属の付加塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属の付加塩；アルギニン塩、リジン塩、セリン塩、グリシン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸の付加塩などを挙げることができる。
【００３５】
薬理学的に許容できる塩としては、特に種類は限定されないがたとえば塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などの無機酸の付加塩；酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの有機カルボン酸の付加塩；メタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、タウリン塩などの有機スルホン酸の付加塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩などのアミンの付加塩；アルギニン塩、リジン塩、セリン塩、グリシン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸の付加塩などを挙げることができる。
【００３６】
全ての互変異性体、光学異性体および幾何異性体などの異性体も本発明に含まれる。
【００３７】
次に本願発明にかかる化合物の製造法について説明する。
【００３８】
また、本願発明にかかる化合物は、公知の技術により製造が可能であるが、参考として以下に一般的な製造法を例示する。
例えば、以下の製造法１
【化７４】
0003927630.tif 000034
により、以下の化合物などを製造することができる。
【００３９】
【化７５】
0003927630.tif 000035
【００４０】
例えば、以下の製造法２
【化７６】
0003927630.tif 000036
により、以下の化合物などを製造することができる。
【００４１】
【化７７】
0003927630.tif 000037
【００４２】
例えば、以下の製造法３
【化７８】
0003927630.tif 000038
により、以下の化合物などを製造することができる。
【００４３】
【化７９】
0003927630.tif 000039
【００４４】
例えば、以下の製造法４
【化８０】
0003927630.tif 000040
により、以下の化合物などを製造することができる。
【００４５】
【化８１】
0003927630.tif 000041
【００４６】
例えば、以下の製造法５
【化８２】
0003927630.tif 000042
により、以下の化合物などを製造することができる。
【００４７】
【化８３】
0003927630.tif 000043
【００４８】
例えば、以下の製造法６
【化８４】
0003927630.tif 000044
により、以下の化合物などを製造することができる。
【００４９】
【化８５】
0003927630.tif 000045
【００５０】
例えば、以下の製造法７
【化８６】
0003927630.tif 000046
により、以下の化合物などを製造することができる。
【００５１】
【化８７】
0003927630.tif 000047
【００５２】
例えば、以下の製造法８
【化８８】
0003927630.tif 000048
により、以下の化合物などを製造することができる。
【００５３】
【化８９】
0003927630.tif 000049
【００５４】
例えば、以下の製造法９
【化９０】
0003927630.tif 000050
により、以下の化合物などを製造することができる。
【００５５】
【化９１】
0003927630.tif 000051
【００５６】
その他、これらの方法を応用して、または常法により以下の化合物などを製造することができる。
【化９２】
0003927630.tif 000052
【００５７】
上記製造法で使用しうる溶媒としては、反応を阻害しないものであって、通常有機合成上用いられているものであればいかなる溶媒でもよく特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどの低級アルコール類、エチレングリコール、グリセリンなどのポリアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン類、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、２−メトキシエタノール、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、フタル酸ジエチルなどのエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロルベンゼン、ニトロベンゼン、インデン、ピリジン、キノリン、コリジン、フェノールなどの芳香族類、ペンタン、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、石油ベンジン、石油エーテルなどの炭化水素類、エタノールアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アニリン、ジメチルアニリン、ベンジルアミン、トルイジンなどのアミン類、ホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾロン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ヘキサメチル亜リン酸トリアミドなどのリン酸アミド類、水、その他一般に使用される溶媒などの一種もしくは二種以上の混合溶媒を挙げることができ、その混合比は特に限定されない。
【００５８】
上記反応で使用しうる塩基の具体例を挙げると、通常、有機合成上塩基として知られているものであればいかなるものでもよく特に限定されないが、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、t-ブトキシカリウム、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、N-メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イソキノリン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ブチルリチウム、ナトリウムメチラート，カリウムメチラート，ナトリウムエチラートなどのナトリウムまたはカリウムアルコラート等が挙げられる。
【００５９】
還元には、通常有機合成に用いられている還元剤が使用でき、特に限定されないが、例えばNaBH4、LiBH4、Zn(BH4)2、Me4NBH(OAc)3、NaBH3CN、Selectride、Super Hydride(LiBHEt3)、LiAlH4、DIBAL、LiAlH(t-BuO)3、Red-al、binapなどの他、白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、ニッケルなどの接触水素添加触媒などの還元剤を使用できる。
【００６０】
ハロゲン化には、ホスゲン、ジホスゲン（ホスゲン2量体）、トリホスゲン（ホスゲン3量体）、塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、オキシ塩化リン、五塩化リン、トリクロロメチル・クロロホルメイト、塩化オキザリルや、酸アミドまたはリン酸アミドにこれらハロゲン化剤を作用させて得られるビルスマイヤー試薬など、通常酸ハロゲン化物の合成に用いられているハロゲン化剤を使用することができる。
【００６１】
上記の反応には、必要により官能基に有機合成において通常用いられる保護基などを用いて合成し、適当なシリカゲル等によるカラムクロマトグラフィーや結晶化等によって常法により精製後脱保護反応に付すことも可能である。
【００６２】
本発明に係る医薬の投与量は症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態、疾患の種類等により異なるが、通常成人１日当たり１ｍｇ〜５ｇであり1〜数回に分けて投与する。
本発明に係る医薬の投与形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口または非経口的に投与することができる。
【００６３】
これら医薬の製剤化には通常用いられる賦形剤，結合剤，滑沢剤，着色剤，矯味矯臭剤等，および必要により安定化剤，乳化剤，吸収促進剤，界面活性剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。
【００６４】
これらの成分としては例えば、動植物油（大豆油、牛脂、合成グリセライドなど）、炭化水素（流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィンなど）、エステル油（ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピルなど）、高級アルコール（セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコールなど）、シリコン樹脂、シリコン油、界面活性剤（ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーなど）、水溶性高分子（ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなど）、アルコール（エタノール、イソプロパノールなど）、多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなど）、糖（グルコース、ショ糖など）、無機粉体（無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなど）、精製水などが挙げられる。ｐＨ調製のためには無機酸（塩酸、りん酸など）、無機酸のアルカリ金属塩（りん酸ナトリウムなど）、無機塩基（水酸化ナトリウムなど）、有機酸（低級脂肪酸、クエン酸、乳酸など）、有機酸のアルカリ金属塩（クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウムなど）、有機塩基（アルギニン、エタノールアミンなど）などを用いることができる。また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤などを添加することができる。
【００６５】
以下に本発明にかかる化合物の薬理実験例を示し、本発明にかかる化合物の有用性を明らかにする。
薬理実験例
下記方法により本願化合物のIRES依存翻訳阻害活性による抗ウイルス活性を測定した。結果を以下の表１に示す。
〈インビトロ・トランスレーションによるエラグ酸およびその誘導体のキャップ依存的翻訳およびＩＲＥＳ依存的翻訳に対する阻害活性の測定法〉
1)バックグラウンドの反応性（Capped-globin mRNAあるいはIRES-HCV mRNAが入っていない試験管）を見る試験
マスターカクテル（無細胞翻訳系に必要な因子のうち、細胞内の宿主蛋白、ｍＲＮＡや塩以外に必要な成分をあらかじめ混ぜてストックしたもので、ＡＴＰ、ＧＴＰ、ジチオスレイトール、クレアチンリン酸、クレアチンキナーゼ、スペルミン四塩酸が含まれる）、Mg(CH3COO)2、CH3COOK、35Sメチオニンなどを混入させた反応液にタンパク質の翻訳鋳型を加えることなく、宿主因子のＲＲＬ（ウサギ網状赤血球溶血液、ウサギにフェニルヒドラジンを数回皮下注射後、全採血して調製する）を加えて30℃、50分インキュベーションする。
ここでは、本来ｍＲＮＡが存在しないので、蛋白の翻訳は全く起こらないが、バックグラウンドの反応として、僅かに翻訳産物が現れることがある。ここでの値を“Ａ”とする。
【００６６】
2)  positiveコントロールとしての（Capped-globin mRNAあるいはIRES-HCV mRNAを加えた）反応性を見る試験
マスターカクテル、Mg(CH3COO)2、CH3COOK、35Sメチオニンとcapped-globin mRNA又はIRES-HCV mRNAを混入させた反応液について、上記1)と同様に反応性を測定した。
ここではｍＲＮＡが存在しており、薬物は一切入れていないので反応が100%進行しているものとみなす。今ここで現れたタンパク質合成反応値を“Ｂ”とした場合、ここでの真の翻訳反応値“Ｃ”はＢからＡを差し引いた値となる。
すわなち、Ｃ＝Ｂ−Ａ
3)  被検薬の阻害活性を見る試験
マスターカクテル、Mg(CH3COO)2、CH3COOK、35Sメチオニンとcapped-globin mRNA又はIRES-HCV mRNAと、被検薬を混入させた反応液について、上記1)と同様に反応性を測定した。
【００６７】
ここで得られたタンパク質合成反応値を“Ｄ”とした場合の、真の翻訳反応値“Ｅ”はＤからＡを差し引いた値となる。
すなわち、Ｅ＝Ｄ−Ａ
よって被検薬の阻害活性は次の式を用いて求められる。
阻害活性（% of inhibition）＝（１−Ｅ／Ｃ）×１００
なお、ｍＲＮＡとして capped-globin を用いた場合、globinに対する阻害となり、 IRES-HCV を用いた場合はＨＣＶに対する阻害活性となる。
【００６８】
【表１】
0003927630.tif 000053
〔表中、「Globin 阻害率」はグロビンのキャップ依存的な翻訳の阻害率を示し、「IRES-HCV 阻害率」はC型肝炎ウイルスのIRES依存的な翻訳の阻害率を示す。
〕
【００６９】
上記テーブル中、化合物の番号と構造の関係は以下の通りである。
【化９３】
0003927630.tif 000054
【００７０】
従って、本願発明にかかる化合物は、IRES依存的な翻訳を強力に阻害し、しかもキャップ依存的な翻訳は阻害しないという選択性を有することがわかる。
このように本願発明にかかる化合物は優れた抗ウイルス活性を有し、ウイルス感染症の予防及び治療に有用である。
特に、キサントンもしくはフルオレノン骨格を有する本願発明誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を有効成分とするウイルス感染症の予防・治療剤は、非常に有用である。
【００７１】
本発明化合物は、IFNと異なる新規な作用メカニズムに基づき、抗ウイルス作用を奏する。詳細にはウイルスの増殖過程において、リボソームがウイルスのRNAを認識する部位（IRES）を阻害することによりウイルス遺伝子の翻訳（転写）を阻害し抗ウイルス活性を発揮する。
【００７２】
以下に本発明を更に詳しく説明するために、本願発明にかかる化合物のいくつかの製造例を示すが、本発明はこれらのものに限定されるものではない。また、製造例中 1Ｈ Ｎ. Ｍ. Ｒ.スペクトラムはVarian社 FT NMR(400MHz)で測定した。
【００７３】
【実施例】
製造例１
４，４’−ジメトキシビフェニル−２−カルボン酸
【化９４】
0003927630.tif 000055
【００７４】
４，４’−ジヒドロキシビフェニル−２−カルボン酸2.3gを４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶かし、そこにジメチル硫酸を1.7ml加え、０℃で20分撹拌した。そこにジメチル硫酸をさらに1.7ml加え、7.5時間加熱還流した。その後、１Ｎ−塩酸を加えて中和し、析出した固体を濾取して水洗し、標記化合物2.31gを得た。
【００７５】
ｍｐ＝１５３℃
ＭＨ+＝
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δppm ：
3.84(s,3H),3.87(s,3H),6.91(d,2H,J=8.4Hz),7.08(dd,1H,J=8.4,2.8Hz),7.23(d,2H,J=8.4Hz),7.26(d,1H,J=8.4Hz),7.44(d,1H,J=2.8Hz)
【００７６】
実施例１
２，７−ジメトキシフルオレノン
【化９５】
0003927630.tif 000056
【００７７】
４，４’−ジメトキシビフェニル−２−カルボン酸518mgをジクロロメタン10mlに懸濁させ、そこに無水トリフルオロ酢酸1.32mlを加え、室温で１晩撹拌した。その後減圧濃縮し、再びジクロロメタンに溶解してシリカゲルで濾過した。濾液を減圧濃縮して標記化合物448mgを得た。
【００７８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δppm ：
3.84(6H,s),6.94(2H,dd,J=8.0,2.8Hz),7.16(2H,dd,J=2.8Hz),7.29(2H,d,J=8.0Hz)
【００７９】
実施例２
２，７−ジヒドロキシフルオレノン
【化９６】
0003927630.tif 000057
【００８０】
２，７−ジメトキシフルオレノン6.533gとピリジン塩酸塩26.132gを混合し、180 ℃で2.5時間加熱溶融した。室温まで冷却した後、水を加え、析出した固体を濾取、水洗して標記化合物5.628gを得た。
【００８１】
Ｍ+＝２１２
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6)δppm ：
6.84(2H,dd,J=8.0,2.4Hz),6.86(2H,d,J=2.4Hz),7.36(2H,d,J=8.0Hz),9.81(2H,s)
【００８２】
製造例２
２−（２，４−ジメトキシベンゾイル）アミノ−２−メチル−１−プロパノール
【化９７】
0003927630.tif 000058
【００８３】
２，４−ジメトキシ安息香酸9.11gに塩化チオニル11mlを加え、室温で45分間撹拌し、減圧濃縮した。生成物をジクロロメタン10mlに溶解し、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール9.8mlのジクロロメタン20ml溶液を氷冷下に加え、撹拌した。生成物を１回水洗、７％塩酸にて１回洗い、さらに２回水洗したのち、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系にて溶出）にて精製し、目的物2.0gを得た。
【００８４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δppm ：
1.37(6H,s),3.65(2H,d;J=6.0Hz),3.85(3H,s),3.93(3H,s),5.51(1H,t;J=6.0Hz),6.47(1H,d;J=2.4Hz),6.59(1H,dd;J=2.4Hz,8.8Hz),8.01(1H,br.s),8.12(1H,d;J=8.8Hz)
【００８５】
製造例３
２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチルオキサゾリン
【化９８】
0003927630.tif 000059
【００８６】
２−（２，４−ジメトキシベンゾイル）アミノ−２−メチル−１−プロパノール2.01gをジクロロメタン20mlに溶解し、塩化チオニル３mlを加え、室温にて終夜撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、ジエチルエーテルを加えて、生成物を濾取した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗い、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチルにて溶出）にて精製し、目的物1.565gを得た。
【００８７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δppm ：
1.37(6H,s),3.82(3H,s),3.86(3H,s),4.05(2H,s),6.47(1H,s),6.48(1H,d;J=8.8Hz),7.71(1H,d;J=8.8Hz)
【００８８】
製造例４
２−（２−（３−メトキシフェニル）−４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチルオキサゾリン
【化９９】
0003927630.tif 000060
【００８９】
３−ブロモ−１−メトキシフェノール2.17mlとマグネシウム片449mgから調製した３−メトキシフェニルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン溶液（12.5ml) に、２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチルオキサゾリン3.95gのテトラヒドロフラン溶液31mlを氷冷下滴下し、室温にて3.5 時間撹拌した。３−ブロモ−１−メトキシフェノール1.1mlとマグネシウム片225mgから調製した３−メトキシフェニルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン溶液（５ml）をさらに滴下し、室温にて終夜撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムにて乾燥したのち、溶媒を減圧濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチルにて溶出）にて精製し、目的物2.71mgを得た。
【００９０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δppm ：
1.28(6H,s),3.78(2H,s),3.83(3H,s),3.85(3H,s),6.70〜9.91(3H,m),6.94(1H,dd;J=2.2Hz,2.4Hz),6.97(1H,ddd;J=2.2Hz,2.4Hz,8.4Hz),7.29(1H,t;J=8.8Hz),7.69(1H,d;J=8.8Hz)
【００９１】
製造例５
２−（３−メトキシフェニル）−４−メトキシ安息香酸
【化１００】
0003927630.tif 000061
【００９２】
２−（２−（３−メトキシフェニル）−４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチルオキサゾリン1.802gとヨウ化メチル3.6mlの混合物を、室温にて 5.5時間撹拌した後、減圧濃縮した。生成物をメタノール14mlに溶解し、20％水酸化ナトリウム水溶液14mlを加え、80℃にて終夜一昼夜撹拌した。反応液を減圧濃縮したのち、水200mlと酢酸５mlを加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムにて乾燥したのち、減圧濃縮し、目的物1.422gを得た。
【００９３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δppm ：
3.83(3H,s),3.88(3H,s),6.84(1H,d;J=2.4Hz),6.88(1H,dd;J=2.0Hz,2.4Hz),6.90-6.94(3H,m),7.31(1H,t;J=8.0Hz),7.99(1H,d;J=8.8Hz)
【００９４】
実施例３
３，６−ジメトキシフルオレノン
【化１０１】
0003927630.tif 000062
【００９５】
２−（３−メトキシフェニル）−４−メトキシ安息香酸1.422gをジクロロメタン14mlに溶解し、トリフルオロ酢酸無水物1.16mlのジクロロメタン５ml溶液を、内温−12℃にて滴下したのち、１時間室温で撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで２回抽出し、水洗、無水硫酸マグネシウムにて乾燥したのち、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系にて溶出）にて精製し、目的物 755mgを得た。
【００９６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δppm ：
3.91(6H,s),6.75(3H,dd;J=2.2Hz,8.2Hz),7.00(1H,d;J=2.2Hz),7.59(1H,d;J=8.2Hz)
【００９７】
実施例４
３，６−ジヒドロキシフルオレノン
【化１０２】
0003927630.tif 000063
【００９８】
３，６−ジメトキシフルオレノン 755mgとピリジン塩酸塩2.5gの混合物を200℃にて1.5時間加熱したのち、室温まで冷却した。水を加え、析出した固体を濾取し、水洗、ついでヘキサンにて洗った。デシケーター中減圧乾燥し、目的物664mgを得た。
【００９９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6)δppm ：
6.62(2H,dd;J=8.8Hz),7.01(2H,d;J=2.0Hz),7.36(2H,d;J=8.8Hz),10.45(2H,s)
【０１００】
製造例６
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メトキシベンズアミド
【化１０３】
0003927630.tif 000064
【０１０１】
２−メトキシ安息香酸5.0gをトルエン70mlに懸濁させ、塩化チオニル4.4mlとジメチルホルムアミドを数滴滴下した。60℃で２時間撹拌後、室温まで冷却した。この溶液にテトラヒドロフラン100mlとジエチルアミン12.5mlを加え、一晩室温にて撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）により精製し、標記化合物4.3g（収率63％）を油状物として得た。
【０１０２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δppm ：
1.02(3H,t,J=7.1Hz),1.23(3H,t,J=7.1Hz),3.13(2H,q,J=7.1Hz),3.48〜3.64(2H,m),3.81(3H,s),6.89(1H,d,J=8.4Hz),6.96(1H,ddd,J=7.5Hz,7.5Hz,0.9Hz),7.23(1H,dd,J=7.5Hz,2.0Hz),7.30(1H,ddd,J=8.4Hz,7.5Hz,2.0Hz)
【０１０３】
製造例７
２−ジエチルカルバモイル−３−メトキシフェニルホウ酸
【化１０４】
0003927630.tif 000065
【０１０４】
窒素雰囲気下、テトラメチルエチレンジアミン4.3mlを無水テトラヒドロフラン 130mlに溶解し、−60℃に冷却した。Ｓ−ブチルリチウムの1.3Ｍシクロヘキサン溶液22.2mlをゆっくり滴下した後、−60℃にて10分間撹拌した。この溶液にＮ，Ｎ−ジエチル−２−メトキシベンズアミド5.0gのテトラヒドロフラン（13ml）溶液を滴下した後、−65℃にて１時間撹拌した。この中へトリメトキシボラン 7.5mlを加え、ゆっくりと室温まで昇温させ、一晩撹拌した。氷冷下、１Ｎ塩酸を 100ml加え、反応混合物を減圧濃縮後、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチルとメタノール系）により精製し、標記化合物5.2g（収率85％）を油状物として得た。
【０１０５】
製造例８
２−ジエチルカルバモイル−３，３’−ジメトキシビフェニル
【化１０５】
0003927630.tif 000066
【０１０６】
窒素雰囲気下、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン278mgをジメトキシエタン80mlに溶解し、その中へ３−メトキシブロモベンゼン881mgを加え、室温にて40分間撹拌した。その後、この溶液に前反応より得られた２−ジエチルカルバモイル−３−メトキシフェニルホウ酸1775mgのメタノール（６ml）溶液と、4.4mlの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を加え、12時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて、抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）により精製し、標記化合物1530mg（収率69％）を油状物として得た。
【０１０７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δppm ：
0.77〜0.86(6H,m),2.68〜2.78(1H,m),2.92〜3.05(2H,m),3.74〜3.82(1H,m),3.81(3H,s),6.84〜6.87(1H,m),6.92(1H,dd,J=8.4,0.8Hz),6.98〜7.00(1H,m),7.04〜7.08(2H,m),7.25(1H,dd,J=8.4,8.4Hz),7.29〜7.38(1H,m)
【０１０８】
実施例５
１，８−ジメトキシフルオレノン
【化１０６】
0003927630.tif 000067
【０１０９】
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン6.05mlを無水テトラヒドロフラン15mlに溶解し、−20℃に冷却した。この溶液にｎ−ブチルリチウムの1.6Ｍヘキサン溶液0.85mlを滴下し、０−５℃にて40分間撹拌した。再びこの溶液を−10℃に冷却し、２−ジエチルカルバモイル−３，３’−ジメトキシビフェニル761mgのテトラヒドロフラン（５ml）溶液を滴下後、ゆっくりと室温まで上昇した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液10mlを加えた。その後水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル−メタノール系）により精製し、標記化合物330mg（57％）を結晶として得た。
【０１１０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δppm ：
3.85(6H,s),7.01(2H,d,J=8.4Hz),7.32(2H,d,J=7.2Hz),7.51(2H,dd,J=8.4,7.2Hz)
【０１１１】
実施例６
１，８−ジヒドロキシフルオレノン
【化１０７】
0003927630.tif 000068
【０１１２】
１，８−ジメトキシフルオレノン129mgとピリジン塩酸塩1016mgを固体のまま混ぜ、200℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、生じた沈澱を濾別し、減圧加熱乾燥し、標記化合物60mg（収率53％）を結晶として得た。
【０１１３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δppm ：
6.77(2H,d,J=7.6Hz),7.12(2H,d,J=7.2Hz),7.36(1H,dd,J=7.6,7.2Hz)
【０１１４】
実施例７
２，７−ビス〔２−（４−モルホリノ）エチルオキシ〕フルオレノン
【化１０８】
0003927630.tif 000069
【０１１５】
２，７−ジヒドロキシフルオレノン110mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶解し、そこに水素化ナトリウム（60％鉱油分散）135mgと２−モルホリノエチルクロリド塩酸塩373mgを順次加え、80℃で18時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール系）にて精製し、標記化合物158mgを得た。
【０１１６】
ＭＨ+＝４３９
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δppm ：
2.58(8H,t,J=4.8Hz),2.81(4H,t,J=5.6Hz),3.74(8H,t,J=4.8Hz),4.14(4H,t,J=5.6Hz),6.95(2H,dd,J=8.4,2.4Hz),7.16(2H,d,J=2.4Hz),7.28(2H,d,J=8.4Hz)
【０１１７】
実施例８
２，７−ビス〔２−（１−ピロリジニル）エチルオキシ〕フルオレノン
【化１０９】
0003927630.tif 000070
【０１１８】
２，７−ジヒドロキシフルオレノン105mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶解し、そこに水素化ナトリウム（60％鉱油分散）141mg と２−（１−ピロリジニル）エチルクロリド塩酸塩342mgを順次加え、80℃で終夜撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール系）にて精製し、標記化合物Ａ47mgとＢ43mgをそれぞれ得た。（標記化合物Ｂ：実施例９に記載の化合物）
【０１１９】
ＭＨ+＝４０７
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δppm ：
1.81〜1.85(8H,m),2.64〜2.68(8H,m),2.93(4H,t,J=6.0Hz),4.15(4H,t,J=6.0Hz),6.97(2H,dd,J=8.0,2.4Hz),7.16(2H,d,J=2.4Hz),7.28(2H,d,J=8.0Hz)
【０１２０】
実施例９
７−ヒドロキシ−２−（１−ピロリジニル）エチルオキシフルオレノン
【化１１０】
0003927630.tif 000071
【０１２１】
ＭＨ+＝３１０
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δppm ：
1.90〜1.96(4H,m),2.81〜2.87(4H,m),2.98(2H,t,J=6.0Hz),4.04(2H,t,J=6.0Hz),6.62〜6.65(1H,m),6.71〜6.74(3H,m),6.96〜6.99(2H,m)
【０１２２】
実施例１０
２，７−ビス（２−ジイソプロピルアミノエチルオキシ）フルオレノン
【化１１１】
0003927630.tif 000072
【０１２３】
２，７−ジヒドロキシフルオレノン106mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６mlに溶解し、そこに水素化ナトリウム（60％鉱油分散）140mgと２−ジイソプロピルアミノエチルクロリド塩酸塩398mgを順次加え、80℃で16時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−酢酸エチル系）にて精製し、標記化合物24mgを得た。
【０１２４】
ＭＨ+＝４６７
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δppm ：
1.04(12H,s),1.06(12H,s),2.83(4H,t,J=7.2Hz),3.02〜3.09(4H,m),3.92(4H,t,J=7.2Hz),6.92(2H,dd,J=8.4,2.4Hz),7.15(2H,d,J=2.4Hz),7.26(2H,d,J=8.4Hz)
【０１２５】
実施例１１
２，７−ビス（３−ジメチルアミノプロピルオキシ）フルオレノン  ２塩酸塩
【化１１２】
0003927630.tif 000073
【０１２６】
２，７−ジヒドロキシフルオレノン104mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６mlに溶解し、そこに水素化ナトリウム（60％鉱油分散）141mgと３−ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩320mgを順次加え、100℃で12時間、次いで120℃で３時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール系）にて精製した後、１Ｎ塩化水素ジエチルエーテル溶液で塩酸塩化して標記化合物100mgを得た。
【０１２７】
ＭＨ+＝３８３
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ)δppm ：
2.06 2.14(4H,m),2.81(12H,s),3.21〜3.26(4H,m),3.99(4H,t,J=6.0Hz),6.76〜6.83(4H,m),7.05(2H,d,J=8.0Hz)
【０１２８】
実施例１２
２，７−ビス（２−ジメチルアミノエチルオキシ）フルオレノン
【化１１３】
0003927630.tif 000074
【０１２９】
２，７−ジヒドロキシフルオレノン107mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６mlに溶解し、そこに水素化ナトリウム（60％鉱油分散）144mgと２−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩290mgを順次加え、100℃で4.5時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール系）にて精製し、標記化合物133mgを得た。
【０１３０】
ＭＨ+＝３５５
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δppm ：
2.34(12H,s),2.73(4H,t,J=5.6Hz),4.09(4H,t,J=5.6Hz),6.97(2H,dd,J=8.0,2.4Hz),7.16(2H,d,J=2.4Hz),7.27(2H,d,J=8.0Hz)
【０１３１】
実施例１３
３，６−ビス−（２−ジエチルアミノエトキシ）−フルオレノン
【化１１４】
0003927630.tif 000075
【０１３２】
３，６−ジヒドロキシフルオレノン214mgとジエチルアミノエチルクロライド塩酸塩860mgをジメチルホルムアミド２mlに溶解し、水素化ナトリウム300mgを加えて、室温で終夜撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水洗、飽和食塩水洗いし、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール−濃アンモニア水にて溶出）にて精製し、目的物190mgを得た。分析用サンプルは、ジクロロメタン−ジイソプロピルエーテルで再結晶して得た。
【０１３３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δppm ：
1.09(12H,t;J=7.2Hz),2.66(8H,q;J=7.2Hz),2.91(4H,t;J=6.2Hz),4.14(4H,t;J=6.2Hz),6.74(1H,dd;J=2.0Hz,8.0Hz),7.00(1H,d;J=2.0Hz),7.56(1H,d;J=8.0Hz)
【０１３４】
実施例１４
１，８−ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシ）−フルオレノン
【化１１５】
0003927630.tif 000076
【０１３５】
１，８−ジヒドロキシフルオレノン67mgと２−ジエチルアミノエチルクロリド塩酸塩127mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5.0mlに溶解し、氷冷後、水素化ナトリウム（60％鉱油分散）60mgを加え、100℃まで昇温し、1.5時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水系）にて精製し、標記化合物57mg（収率47％）を結晶として得た。
【０１３６】
ＭＨ+＝４１１
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δppm ：
1.08(12H,t,J=7.2Hz),2.67(8H,q,J=7.2Hz),2.97(4H,t,J=6.4Hz),4.20(4H,t,J=6.4Hz),6.82(2H,d,J=8.4Hz),7.09(2H,d,J=7.2Hz),7.37(2H,dd,J=8.4,7.2Hz)
【０１３７】
実施例１５
１，８−ビス（４−モルホリノエトキシ）−フルオレノン
【化１１６】
0003927630.tif 000077
【０１３８】
１，８−ジヒドロキシナフタレン60mgと４−モルホリノエチルクロリド塩酸塩158mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5.0mlに溶解し、水素化ナトリウム（60％鉱油分散）67mgを加え、70℃で3.0時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール系）にて精製し、標記化合物31mg（収率25％）を結晶として得た。
【０１３９】
ＭＨ+＝４３９
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δppm ：
2.66(8H,t,J=4.6Hz),2.90(4H,t,J=5.9Hz),3.74(8H,t,J=4.6Hz),4.29(4H,t,J=5.9Hz),6.83(2H,d,J=8.4Hz),7.13(2H,d,J=7.2Hz),7.40(2H,dd,J=8.4,7.2Hz)
【０１４０】
実施例１６
１，８−ビス（１−ピペリジノエトキシ）−フルオレノン
【化１１７】
0003927630.tif 000078
【０１４１】
１，８−ジヒドロキシナフタレン100mgと１−ピペリジノエチルクロリド塩酸塩341mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド22mlに溶解し、水素化ナトリウム（60％鉱油分散）151mgを加え、100℃にて2.5時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール系）にて精製し、標記化合物130mg（収率63％）を結晶として得た。
【０１４２】
ＭＨ+＝４３５
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δppm ：
1.44〜1.54(4H,m),1.64〜1.76(8H,m),2.62〜2.82(8H,m),2.94〜3.06(4H,m),4.32〜4.40(4H,m),6.83(2H,d,J=8.8Hz),7.12(2H,d,J=7.6Hz),7.40(2H,dd,J=8.8,7.6Hz)
【０１４３】
実施例１７
２−（２−ジエチルアミノ）エトキシ−９−フルオレノン
【化１１８】
0003927630.tif 000079
【０１４４】
２−ヒドロキシ−９−フルオレノン196mgと２−ジエチルアミノエチルクロライド206mgをジメチルホルムアミド２mlに溶解し、水素化ナトリウム（60％鉱油分散）100mgを加え、室温にて７時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を２回水洗、飽和食塩水にて１回洗った後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタンにて溶出）にて精製し、目的物219mgを得た。生理活性測定用サンプルは、生成物を塩化水素エーテル溶液で処理し、塩酸塩に変換して調製した。
【０１４５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δppm ：
1.08(6H,t;J=7.2Hz),2.65(4H,q;J=7.2Hz),2.90(2H,t;J=6.0Hz),4.10(2H,t;J=6.0Hz),6.99(1H,dd;J=2.8Hz,8.0Hz),7.20(1H,td;J=2.4Hz,7.2Hz),7.20(1H,d;J=2.4Hz),7.38〜7.46(3H,m),7.60(1H,dt;J=1.2Hz,7.2Hz)
【０１４６】
実施例１８
２，８−ジアセチルジベンゾフラン
【化１１９】
0003927630.tif 000080
【０１４７】
ジベンゾフラン5.0gとアセチルクロリド5.83gをジクロロメタン100mlに溶解し、−30℃に冷却した。この溶液に塩化アルミニウム8.38gを加え、激しく撹拌しながら、ゆっくりと室温まで昇温し、一晩撹拌した。有機層を１規定塩酸、水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）にて精製し、標記化合物3.3g（収率44％）を結晶として得た。
【０１４８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δppm ：
2.70(6H,s),7.86(2H,d,J=8.8Hz),8.17(2H,dd,J=8.8,1.8Hz),9.01(2H,d,J=1.8Hz)
【０１４９】
実施例１９
２，８−ジアセトキシジベンゾフラン
【化１２０】
0003927630.tif 000081
【０１５０】
２，８−ジアセチルジベンゾフラン3.23gをジクロロメタン30mlに溶解し、トリフルオロ酢酸0.3mlを加え、氷冷した。この溶液にｍ−700過安息香酸8.28gを加え、徐々に室温に昇温した後、11時間撹拌した。反応が未完結であったので、ｍ−700過安息香酸をさらに2.76g加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とチオ硫酸ナトリウム水溶液の混液の中へ加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮すると、標記化合物4.7g（収率・定量的）を結晶として得た。
【０１５１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δppm ：
2.36(6H,s),7.19(2H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.55(2H,d,J=8.8Hz),7.63(2H,d,J=2.4Hz)
【０１５２】
実施例２０
２，８−ジヒドロキシジベンゾフラン
【化１２１】
0003927630.tif 000082
【０１５３】
２，８−ジアセトキシジベンゾフラン4.7gに５％水酸化ナトリウム水溶液100mlを加え、５時間加熱還流した。反応混合物を氷冷し、１規定塩酸を加え、ｐＨを１に調整し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルに吸着し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）により精製し、標記化合物1.2g（収率36％）を得た。
【０１５４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6)δppm ：
6.87(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.28(1H,d,J=2.4Hz),7.37(1H,d,J=8.8Hz),9.32(2H,br-s)
【０１５５】
実施例２１
２，８−ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシ）ジベンゾフラン
【化１２２】
0003927630.tif 000083
【０１５６】
２，８−ジヒドロキシジベンゾフラン129mgと１，２−ジエチルアミノエチルクロリド塩酸塩244mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶解し、水素化ナトリウム（60％鉱油分散）65mgを加え、80℃にて、一晩加熱撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物173mg（68％）を得た。
【０１５７】
ＭＨ+＝３９９
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ)δppm ：
1.12(12H,t,J=7.1Hz),2.73(8H,q,J=7.3Hz),2.94〜3.00(4H,m),4.16〜4.22(4H,m),7.06(1H,dd,J=8.8,2.8Hz),7.43(1H,d,J=8.8Hz),7.55(1H,d,J=2.8Hz)
【０１５８】
実施例２２
２，８−ビス（シアノエトキシ）ジベンゾフラン
【化１２３】
0003927630.tif 000084
【０１５９】
２，８−ジヒドロキシジベンゾフラン122mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 7.0mlに溶解し、室温にて、５分間撹拌した。この溶液にクロロアセトニトリル97μlを加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）により精製し、標記化合物29mg（収率17％）を結晶として得た。
【０１６０】
ＭＨ+＝２７８
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6)δppm ：
5.25(4H,s),7.24(2H,dd,J=8.4,2.4Hz),7.68(2H,d,J=8.8Hz),7.86(2H,d,J=2.4Hz)
【０１６１】
実施例２３
２−（２−ジエチルアミノ）エトキシカルバゾール
【化１２４】
0003927630.tif 000085
【０１６２】
２−ヒドロキシカルバゾール366mgとジエチルアミノエチルクロライド塩酸塩757mgをジメチルホルムアミド3.5mlに溶解し、水素化ナトリウム176mgを加えて、16時間室温で撹拌した。水素化ナトリウム176mgを追加し、２時間100℃で撹拌、次いで室温で３時間撹拌した後、反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を２回水洗、１回飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後減圧乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％メタノール／ジクロロメタン→同2.5％→同５％→同10％にて溶出）にて精製し、目的物262mgを得た。生成物を塩化水素ジエチルエーテル溶液にて処理した後、減圧乾固し、生理活性測定用サンプルとした。
【０１６３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δppm ：
1.10(6H,t;J=7.2Hz),2.68(4H,q;J=7.2Hz),2.94(2H,t;J=6.4Hz),4.15(2H,t;J=6.4Hz),6.85(1H,dd;J=2.4Hz,8.0Hz),6.92(1H,q;J=2.4Hz),7.20(1H,t;J=7.2Hz),7.33(1H,t;J=7.2Hz),7.38(1H,d;J=8.4Hz),7.92(1H,d;J=8.4Hz),7.96(1H,d;J=8.4Hz),7.97〜8.00(1H,br.s)
【０１６４】
実施例２４
２，２’，５，５’−テトラメトキシベンゾフェノン
【化１２５】
0003927630.tif 000086
【０１６５】
２，５−ジメトキシ安息香酸1.82gをジクロロメタン20mlに溶解し、塩化チオニル7.3mlを加えて４時間加熱還流した。その後減圧濃縮して粗精製の２，５−ジメトキシ安息香酸クロリドを2.69g得た。それを１，２−ジクロロエタン10mlに溶解して、塩化アルミニウム2.1g、１，４−ジメトキシベンゼン1.85gの１，２−ジクロロエタン20ml溶液に０℃で滴下した。室温まで昇温して１時間撹拌した後、氷冷した１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液中に反応液を投入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ−塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。ろう状粗精製物をジイソプロピルエーテルより再結晶し、標記化合物1.464gを得た。
【０１６６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δppm ：
3.61(6H,s),3.80(6H,s),6.85(2H,d,J=9.2Hz),6.99(2H,dd,J=9.2,3.2Hz),7.09(2H,d,J=3.2Hz)
【０１６７】
実施例２５
２，５，５’−トリメトキシ−２’−ヒドロキシベンゾフェノン
【化１２６】
0003927630.tif 000087
【０１６８】
窒素雰囲気下、２，２’，５，５’−テトラメトキシベンゾフェノン8.41g をジクロロメタン80mlに溶解し、−78℃に冷却した。そこに三塩化ホウ素（1.0Ｍジクロロメタン溶液）45mlをゆっくりと滴下し、室温に昇温して２時間撹拌した。再び−78℃まで冷却し、メタノール40mlを加えた後、室温まで昇温し、減圧濃縮した。酢酸エチルを加え、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して粗精製の標記化合物8.79gを得た。
【０１６９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δppm ：
3.65(3H,s),3.74(3H,s),3.79(3H,s),6.83(1H,d,J=3.2Hz),6.85(1H,d,J=3.2Hz),6.94(1H,d,J=8.8Hz),6.98(1H,d,J=8.8Hz),7.02(1H,dd,J=8.8,3.2Hz),7.12(1H,dd,J=8.8,3.2Hz),11.74(1H,s)
【０１７０】
実施例２６
２，７−ジメトキシキサントン
【化１２７】
0003927630.tif 000088
【０１７１】
２，５，５’−トリメトキシ−２’−ヒドロキシベンゾフェノン8.79gをメタノール180ml、水90mlの混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム10.8gを加えて63時間加熱還流した。水を加え析出した固体を濾取して、標記化合物6.57gを得た。
【０１７２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δppm ：
3.94(6H,s),7.34(2H,dd,J=9.2,3.2Hz),7.45(2H,d,J=9.2Hz),7.71(2H,d,J=3.2Hz)
【０１７３】
実施例２７
２，７−ジヒドロキシキサントン
【化１２８】
0003927630.tif 000089
【０１７４】
２，７−ジメトキシキサントン250mgとピリジン塩酸塩３gを混合し、190℃で10.5時間加熱溶融した。室温まで冷却した後、水を加え、析出した固体を濾取し、水洗して標記化合物217mgを得た。
【０１７５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6)δppm ：
7.28(2H,dd,J=9.2,2.8Hz),7.42(2H,d,J=2.8Hz),7.49(2H,d,J=9.2Hz),9.88(2H,s)
【０１７６】
実施例２８
２，７−ビス（２−ジエチルアミノエチルオキシ）キサントン
【化１２９】
0003927630.tif 000090
【０１７７】
２，７−ジヒドロキシキサントン127mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶解し、水素化ナトリウム（60％鉱油分散）81mgと２−ジエチルアミノエチルクロリド塩酸塩221mgを加え80℃で14時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール系）にて精製し、標記化合物120mgを得た。
【０１７８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δppm ：
1.01〜1.18(12H,m),2.64〜2.75(8H,m),2.92〜3.01(4H,m),4.18〜4.24(4H,m),7.37(2H,dd,J=9.2,3.2Hz),7.45(2H,d,J=9.2Hz),7.73(2H,d,J=3.2Hz)
【０１７９】
実施例２９
２，７−ビス（３−ジメチルアミノプロピルオキシ）キサントン
【化１３０】
0003927630.tif 000091
【０１８０】
２，７−ジヒドロキシキサントン73mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３mlに溶解し、そこに水素化ナトリウム（60％鉱油分散）50mgと３−ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩120mgを順次加え、80℃で20時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール系）にて精製し、標記化合物Ａ30mgとＢ30mgをそれぞれ得た。
（標記化合物Ｂ：実施例３０に記載の化合物）
【０１８１】
ＭＨ+＝３９９
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ)δppm ：
2.02〜2.07(4H,m),2.33(12H,s),2.58〜2.62(4H,m),4.13(4H,t,J=6.0Hz),7.40(2H,dd,J=9.2,2.8Hz),7.51(2H,d,J=9.2Hz),7.62(2H,d,J=2.8Hz)
【０１８２】
実施例３０
２−（３−ジメチルアミノプロピルオキシ）−７−ヒドロキシキサントン
【化１３１】
0003927630.tif 000092
【０１８３】
ＭＨ+＝３１４
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ)δppm ：
2.02〜2.08(2H,m),2.38(6H,s),2.64〜2.68(2H,m),4.14(2H,t,J=6.0Hz),7.30(1H,dd,J=9.2,3.2Hz),7.40(1H,dd,J=9.2,3.2Hz),7.46(1H,d,J=9.2Hz),7.51(1H,d,J=9.2Hz),7.54(1H,d,J=3.2Hz),7.63(1H,d,J=3.2Hz)
【０１８４】
実施例３１
２，７−ビス−〔（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ〕キサントン
【化１３２】
0003927630.tif 000093
【０１８５】
氷冷下、２，７−ジヒドロキシキサントン100mgをテトラヒドロフラン５mlに懸濁し、４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン113mg、トリフェニルホスフィン252mg、ジエチルアゾジカルボキシレート167mgを加えた。その後室温で１時間撹拌し、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール系）で精製し、上記化合物を88mg得た。
【０１８６】
ＭＨ+＝４２３
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δppm ：
1.84〜1.93(4H,m),2.04〜2.11(4H,m),2.29〜2.39(10H,m),2.69〜2.77(4H,m),4.44〜4.51(2H,m),7.32(2H,dd,J=9.0,3.1Hz),7.42(2H,d,J=9.0Hz),7.70(2H,d,J=3.1Hz)
【０１８７】
実施例３２
２，７−ビス−〔（１−tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル〕オキシキサントン
【化１３３】
0003927630.tif 000094
【０１８８】
氷冷下、２，７−ジヒドロキシキサントン100mgをテトラヒドロフラン５mlに懸濁し、１−tert−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン194mg 、トリフェニルホスフィン253mg、ジエチルアゾジカルボキシレート168mgを加えた。その後室温で１時間撹拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、上記化合物を133mg得た。
【０１８９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δppm ：
1.49(18H,s),1.74〜1.82(4H,m),1.95〜2.03(4H,m),3.32〜3.40(4H,m),3.69〜3.77(4H,m),4.59〜4.66(2H,m),7.33(2H,dd,J=9.2,3.1Hz),7.44(1H,d,J=9.2Hz),7.71(1H,d,J=3.1Hz)
【０１９０】
実施例３３
２，７−ビス−〔（４−ピペリジニル）オキシ〕キサントン
【化１３４】
0003927630.tif 000095
【０１９１】
室温下、２，７−ビス−〔（１−t−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル〕オキシキサントン133mgを乾燥ジクロロメタン５mlに溶解し、トリフルオロ酢酸５mlを加え２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチルを加え、有機層を１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル、ｎ−ヘキサンを加え結晶を濾過し、上記化合物62mgを得た。
【０１９２】
ＭＨ+＝３９５
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δppm ：
1.65〜1.75(4H,m),2.05〜2.13(4H,m),2.75〜2.84(4H,m),3.13〜3.21(4H,m),4.49〜4.57(2H,m),7.32(2H,dd,J=9.0,3.0Hz),7.43(2H,d,J=9.0Hz),7.71(2H,d,J=3.0Hz)
【０１９３】
実施例３４
２，７−ビス−〔（２Ｓ）−２−ピロリジニル〕メトキシ  キサントン・２塩酸塩
【化１３５】
0003927630.tif 000096
【０１９４】
室温下、２，７−ジヒドロキシキサントン200mgをテトラヒドロフラン６mlに懸濁し、（２Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジンメタノール370mg、ジエチルアゾジカルボキシレート320mg、トリフェニルホスフィン497mgを加え、12時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、中間成績体を得た。室温下得られた中間成績体をメタノール５mlに溶解し、４Ｎ−塩酸／ジオキサン溶液２mlを加え12時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、上記化合物171mgを得た。
【０１９５】
ＭＨ+＝３９５
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ)δppm ：
1.79〜1.90(2H,m),1.90〜2.09(4H,m),2.14〜2.23(2H,m),3.27(4H,t,J=6.1Hz),3.93〜4.06(4H,m),4.17〜4.22(2H,m),7.17(2H,bs),7.25(4H,bs)
【０１９６】
実施例３５
２，７−ビス−〔（２Ｓ）−２−ピロリジニル〕メトキシ  キサントン・２塩酸塩
【化１３６】
0003927630.tif 000097
【０１９７】
室温下、２，７−ジヒドロキシキサントン200mgをテトラヒドロフラン６mlに懸濁し、（２Ｒ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジンメタノール370mg、ジエチルアゾジカルボキシレート320mg、トリフェニルホスフィン497mg を加え、12時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、中間成績体を得た。室温下得られた中間成績体をメタノール５mlに溶解し、４Ｎ−塩酸／ジオキサン溶液２mlを加え、12時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、上記化合物158mgを得た。
【０１９８】
ＭＨ+＝３９５
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ)δppm ：
1.78〜1.92(2H,m),1.90〜2.08(4H,m),2.12〜2.21(4H,m),3.26(4H,t,J=7.0Hz),3.93〜4.07(4H,m),4.21(2H,dd,J=10.5〜2.9Hz),7.22(H,bs),7.26〜7.29(4H,m)
【０１９９】
実施例３６
２，７−ビス−〔（２Ｓ），（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−ピペリジニル〕メトキシキサントン・２塩酸塩
【化１３７】
0003927630.tif 000098
【０２００】
室温下、２，７−ジヒドロキシキサントン120mgをテトラヒドロフラン５mlに懸濁し、（２Ｓ），（４Ｒ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−ピロリジンメタノール367mg 、ジエチルアゾジカルボキシレート193mg、トリフェニルホスフィン300mgを加え12時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、中間成績体を得た。室温下、中間成績体をメタノール10mlに溶解し、４Ｎ−塩酸／ジオキサン溶液２mlを加え、12時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、上記化合物108mgを得た。
【０２０１】
ＭＨ+＝４２７
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ)δppm ：
2.01〜2.09(2H,m),2.14〜2.22(2H,m),3.26(2H,d,J=11.5Hz),3.29(2H,dd,J=11.5,4.4Hz),4.00〜4.07(2H,m),4.18〜4.25(4H,m),4.59〜4.65(2H,m),7.15(2H,bs),7.23(4H,bs)
【０２０２】
製造例９
（２−ヒドロキシエチル）ピバレート
【化１３８】
0003927630.tif 000099
【０２０３】
エチレングリコール20gをピリジン100mlに溶解し、０℃に冷却した。そこにピバロイルクロリド20mlのジクロロメタン180ml溶液を加え、室温で撹拌した。ＴＬＣ上ピバロイルクロリド消失後、水を加え、有機層を水、１Ｎ−塩酸、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して粗精製の標記化合物19.05gを得た。
【０２０４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δppm ：
1.22(9H,s),3.82(2H,t,J=4.8Hz),4.20(2H,t,J=4.8Hz)
【０２０５】
製造例１０
（２−ピバロイルオキシエチル）メチルスルホネート
【化１３９】
0003927630.tif 000100
【０２０６】
（２−ヒドロキシエチル）ピバレート3.22gをジクロロメタン50mlに溶解し、０℃に冷却した後、トリエチルアミン9.5ml、メタンスルホニルクロリド2.6ml を順次加え室温で２時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、１Ｎ−塩酸、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して粗精製の標記化合物8.55gを得た。
【０２０７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δppm ：
1.23(9H,s),3.05(3H,s),4.32〜4.35(2H,m),4.41〜4.43(2H,m)
【０２０８】
実施例３７
２，７−ビス〔２−（ピバロイルオキシ）エチルオキシ〕キサントン
【化１４０】
0003927630.tif 000101
【０２０９】
２，７−ジヒドロキシキサントン458mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mlに溶解し、そこに水素化ナトリウム（60％鉱油分散）178mgと（２−ピバロイルオキシエチル）メチルスルホネート２gを順次加え、80℃で15時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）にて精製し、標記化合物580mgを得た。
【０２１０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δppm ：
1.21(18H,s),4.31(4H,dd,J=5.2,4.4Hz),4.47(4H,dd,J=5.2,4.4Hz),7.35(2H,dd,J=9.2,2.8Hz),7.45(2H,d,J=9.2Hz),7.71(2H,d,J=2.8Hz)
【０２１１】
実施例３８
２，７−ビス（２−ヒドロキシエチルオキシ）キサントン
【化１４１】
0003927630.tif 000102
【０２１２】
２，７−ビス〔２−（ピバロイルオキシ）エチルオキシ〕キサントン580mgをテトラヒドロフラン−メタノール１：１混合溶媒20mlに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液10mlを加えて50℃で15時間撹拌した。１Ｎ−塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出して水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。粗精製物をメタノールより再結晶して標記化合物158mgを得た。
【０２１３】
ＭＨ+＝３１７
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δppm ：
4.01〜4.05(4H,m),4.23(4H,t,J=4.4Hz),7.38(2H,dd,J=9.2,3.2Hz),7.46(2H,d,J=9.2Hz),7.72(2H,d,J=3.2Hz)
【０２１４】
実施例３９
２，７−ビス〔２−（メタンスルホニルオキシ）エチルオキシ〕キサントン
【化１４２】
0003927630.tif 000103
【０２１５】
２，７−ビス（２−ヒドロキシエチルオキシ）キサントン152mgをピリジン３mlに溶解し、０℃に冷却した。そこにメタンスルホン酸クロリド0.1mlを加え、室温に昇温して３時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して粗精製の標記化合物320mgを得た。
【０２１６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 )δppm ：
3.25(6H,s),4.37〜4.40(4H,m),4.55〜4.58(4H,m),7.52(2H,dd,J=9.2,3.2Hz),7.59(2H,d,J=3.2Hz),7.65(2H,d,J=9.2Hz)
【０２１７】
実施例４０
２，７−ビス（２−アジドエチルオキシ）キサントン
【化１４３】
0003927630.tif 000104
【０２１８】
２，７−ビス〔２−（メタンスルホニルオキシ）エチルオキシ〕キサントン150mg をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶解し、アジ化ナトリウム62mgを加えて80℃で２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して粗精製の標記化合物70mgを得た。
【０２１９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δppm ：
3.67(4H,t,J=4.8Hz),4.29(4H,t,J=4.8Hz),7.39(2H,dd,J=9.2,2.8Hz),7.48(2H,d,J=9.2Hz),7.70(2H,d,J=2.8Hz)
【０２２０】
実施例４１
２，７−ビス（２−アミノエチルオキシ）キサントン
【化１４４】
0003927630.tif 000105
【０２２１】
２，７−ビス（２−アジドエチルオキシ）キサントン70mgをメタノール10mlに溶解した。10％パラジウム−炭素15mgを加え、水素雰囲気下３時間撹拌した。セライト濾過して濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール系）にて精製して標記化合物50mgを得た。
【０２２２】
ＭＨ+＝３１５
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δppm ：
3.15(4H,t,J=5.2Hz),4.12(4H,t,J=5.2Hz),7.36(2H,dd,J=9.2,3.2Hz),7.45(2H,d,J=9.2Hz),7.71(2H,d,J=3.2Hz)
【０２２３】
実施例４２
２，７−ビス（２−ブロモエチルオキシ）キサントン
【化１４５】
0003927630.tif 000106
【０２２４】
２−ブロモエタノール510mg、トリフェニルホスフィン1.08g、アゾジカルボン酸ジエチル0.65mlをテトラヒドロフラン10mlに溶解し、０℃に冷却した。そこに２，７−ジヒドロキシ−９−キサントン228mgをテトラヒドロフラン10mlに懸濁させた懸濁液を加え、室温で23時間撹拌した。析出した固体を濾取して標記化合物84mgを得た。
【０２２５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6)δppm ：
3.84(4H,t,J=5.2Hz),4.45(4H,t,J=5.2Hz),7.52(2H,dd,J=9.2,3.2Hz),7.57(2H,d,J=3.2Hz),7.65(2H,d,J=9.2Hz)
【０２２６】
実施例４３
２，７−ビス〔２−（１−イミダゾリル）エチルオキシ〕キサントン
【化１４６】
0003927630.tif 000107
【０２２７】
２，７−ビス（２−ブロモエチルオキシ）キサントン80mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶解し、イミダゾールナトリウム40mgを加えて80℃で４時間撹拌した。水と酢酸エチルを加え、析出した固体を濾取して標記化合物45mgを得た。
【０２２８】
ＭＨ+＝４１７
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6)δppm ：
4.35〜4.42(8H,m),6.88(2H,br-s),7.27(2H,br-s),7.45(2H,dd,J=9.2,3.2Hz),7.53(2H,d,J=3.2Hz),7.60(2H,d,J=9.2Hz),7.70(2H,br-s)
【０２２９】
実施例４４
２，７−ビス−〔３−（４−ピリジル）プロポキシ〕キサントン
【化１４７】
0003927630.tif 000108
【０２３０】
氷冷下、２，７−ジヒドロキシキサントン60mgをテトラヒドロフラン10mlに懸濁し、３−（４−ピリジル）−１−プロパノール74mg、トリフェニルホスフィン139mg、ジエチルアゾジカルボキシレート93mgを加えた。その後室温で30分撹拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン系）で精製し、上記化合物44mgを得た。
【０２３１】
ＭＨ+＝４６７
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δppm ：
2.15〜2.23(4H,m),2.85(4H,t,J=7.5Hz),4.11(4H,t,J=6.0Hz),7.17(4H,bd,J=6.1Hz),7.32(2H,dd,J=9.2,3.4Hz),7.45(2H,d,J=9.2Hz),7.67(2H,d,J=3.4Hz),8.52(4H,bd,J=6.1Hz)
【０２３２】
実施例４５
２，７−ビス−（２−ジメチルアミノ）エトキシ  キサンチオン
【化１４８】
0003927630.tif 000109
【０２３３】
２，７−ビス−（２−ジメチルアミノ）エトキシキサントン167mgとローソン試薬94mgをトルエン５mlに溶解し、80℃で30分撹拌した。冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、結晶を濾取し、上記化合物を100mg得た。
【０２３４】
ＭＨ+＝３８７
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δppm ：
2.40(12H,s),2.80〜2.87(4H,m),4.20(4H,t,J=6.2Hz),6.84(2H,s),6.97(2H,d,J=9.5Hz),8.71(2H,d,J=9.5Hz)
【０２３５】
実施例４６
２−（２−ジエチルアミノ）エトキシ  チオキサントン
【化１４９】
0003927630.tif 000110
【０２３６】
室温下、２−ヒドロキシチオキサントン140mgをジメチルホルムアミド４mlに溶解し、次いで、水素化ナトリウム（60％）50mg、２−ジエチルアミノエチルクロリド塩酸塩107mgを加えた後80℃で30分間撹拌した。冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、上記化合物を178mg得た。
【０２３７】
ＭＨ+＝３２８
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δppm ：
1.08(6H,t,J=7.0Hz),2.65(4H,q,J=7.0Hz),2.86〜2.95(2H,m),4.15(2H,t,J=6.5Hz),6.98(1H,d,J=2.3Hz),7.03(1H,dd,J=8.9,2.3Hz),7.46(1H,ddd,J=8.1,7.2,1.8Hz),7.53(1H,dd,J=8.1,1.8Hz),7.58(1H,ddd,J=8.1,7.2,1.8Hz),8.54(1H,d,J=8.9Hz),8.60(1H,dd,J=7.2,1.8Hz)
【０２３８】
実施例４７
２，７−Diacetyl-fluorene 
【化１５０】
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【０２３９】
塩化アルミニウム130gをジクロロエタン600mlに懸濁させ、氷冷下、無水酢酸 45.4mlを加え、反応液を室温まで上昇させると茶色の溶液が得られた。これにフルオレン19.0gをジクロロエタン30mlに溶かした溶液を加えると緑色溶液が得られた。これを１時間加熱還流し、得られた赤紫色溶液を室温に冷却後、濃塩酸、氷の混合物を加え有機層を分取し、更に食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、残渣にエタノールを加え、濾取した。得られた固体をジクロロメタンに溶かし、シリカゲルを加え濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。合した濾液から溶媒を留去し、更にエタノールを加え不溶の固体を濾取すると標題化合物が針状晶として20.0g得られた。
【０２４０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3)δppm ：
2.66(6H,s),4.02(2H,s),8.03(2H,dd,J=0.9Hz,8.1Hz),8.12(2H,d,J=8.1Hz),8.20(2H,d,J=0.9Hz)