(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
投与単位形態の緩下剤組成物を製造するにあたり：
(i)固体であるポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーを溶融し；
(ii)ビサコジル又はダントロンを溶融ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー中に分散および／または溶解させ、混合して均質混合物を得；
(iii)溶融分散体を硬質ゼラチンカプセル殻中に充填し；
(iv)カプセルを冷却し、溶融体または分散体を固化させる
ことを特徴とする緩下剤組成物の製造方法。
【請求項２】
ビサコジル又はダントロンを加えた後に測定して、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーが３０〜９０℃の融点を有することを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーが、ビサコジル又はダントロンを加えた後に測定して、４０〜８０℃の融点を有することを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項４】
ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーがポロキサマー１８８である請求項１〜３項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
ポロキサマー１８８対ダントロンの重量比が２：１〜２０：１であることを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項６】
ポロキサマー１８８対ダントロンの重量比が４：１〜１５：１であることを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項７】
ポロキサマー１８８対ダントロンの重量比が８：１〜１３.３：１であることを特徴とする請求項４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、緩下剤組成物の製造に関する。
【０００２】
【従来の技術】
便通軟化剤(stool softener)と刺激性緩下剤とを組み合わせて含む経口投与可能な組成物は、例えばMartindale, The Extra Pharmacopoeia,  第 881ページ、第２欄から知られており、このような組成物には例えば、経口投与に適する適切な液体担体中に活性成分を含む懸濁液の形態のものがある。
【０００３】
本発明において、刺激性緩下剤を溶融便通軟化剤に分散させ、溶解し、生成した溶融分散体をカプセル中に充填することにより、驚異的に高い投与量の緩下剤組成物を、小さい大きさの硬質ゼラチンカプセル中に含ませることができることを見出した。従って、生成した組成物は、優れており、好都合であり、患者に信頼できる投与の大きさおよび形状である薬剤としての形態の予期できないほど高い単位投与量の緩下剤組成物を提供する。
【０００４】
従来、単位投与量形態は、粉末を圧縮して錠剤とするかまたは粉末を硬質ゼラチンカプセル中にカプセル封入することにより製造される。満足な粉末流動性および圧縮またはカプセル封入特性を達成するために、従来は、生成物に、賦形剤、例えば希釈剤、圧縮補助剤、結合剤、流動補助剤および滑剤を配合することが必要である。これは特に、１種以上の活性成分が、例えば蝋質である、および／または粘着性である不所望な物理化学的特性を有し、これにより成分を従来の投与量形態に含ませるのが極めて困難である際に特にあてはまる。さらに、生成した投与量単位が投与後に崩壊し、溶解するのを確実にするために、通常崩壊剤を加えることが必要である。これらの賦形剤物質は、投与形態の容量を著しく大きくし、患者が確実に受け入れることができる大きさおよび容量の単位投与量形態に含ませる活性成分の量を制限しうる。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、小さい物理的大きさの製剤において予期できないほど高い投与量を達成することができる、単位投与量形態の緩下剤組成物を製造することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
従って、本発明において、投与単位形態の緩下剤組成物を製造するにあたり：(i) 通常固体である便通軟化剤を溶融し；
(ii)刺激性緩下剤化合物を溶融便通軟化剤中に分散させ、混合して均質混合物を得；
(iii) 溶融分散体を硬質ゼラチンカプセル殻中に充填し；
(iv)カプセルを冷却し、この中で溶融分散体を固化させる
ことを特徴とする緩下剤組成物の製造方法を提供する。
【０００７】
本発明の方法により、賦形剤または他のアジュバントを用いることなく投与量単位形態の緩下剤組成物を製造することができ、さらに小さい物理的大きさに製造して予期できないほど高い投与量を得ることができる。
【０００８】
本発明により製造された組成物に用いるのに適切な刺激性緩下剤は、ダントロン（１，８−ジヒドロキシアントラキノン）、ビサコジル、カサントラノール、カスカラ、セノサイドおよびナトリウムピコスルフェートを含む。これらの中で、ダントロンが特に好ましい。
【０００９】
便通軟化剤に用いられる「通常固体である」とは、周囲温度、例えば２０〜２５℃において固体である物質をいう。刺激性緩下剤を分散する所望の溶融体を提供するために、便通軟化剤は、凝固点または融点を低下させる刺激性緩下剤および任意の主要でない添加剤を加えた後に測定して、３０〜９０℃、好ましくは４０〜８０℃の融点を有するのが適切である。適切な便通軟化剤の例は、いわゆるポロキサマー（ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー）、特にポロキサマー１８８を含む。ポロキサマー１８８は、本発明に用いるのに好ましい便通軟化剤である。他の薬剤として受け入れることができる便通軟化緩下剤は、刺激性緩下剤を含ませた後に融点が３０〜９０℃である場合に、本発明において用いるのに適切である。
【００１０】
便通軟化剤対刺激性緩下剤の重量比は、２つの成分の特定的な性質および所望の目的とする効果に依存する。便通軟化剤がポロキサマー１８８であり、刺激性緩下剤がダントロンである場合には、便通軟化剤対刺激性緩下剤の重量比は、２：１〜２０：１が適切であり、４：１〜１５：１が好ましく、８：１〜１３．３：１が最も好ましい。
【００１１】
本発明において、カプセル中に充填する組成物は、単にジャケット付きステンレス鋼製混合容器中で便通軟化剤を溶融し、温度を所望のレベルに維持することにより製造される。刺激性緩下剤を溶融便通軟化剤中に、均質な分散体が得られるまで混合し、均質化することにより分散させる。次に溶融分散体をゼラチンカプセル中に充填し、カプセルを冷却する。
【００１２】
予期できないほど高い投与量を小さい物理的大きさの製剤で得るために、緩下剤の全部または一部が溶融便通軟化剤に溶解する場合には特に好都合であることを理解するべきである。例えばダントロンはポロキサマー１８８に、６０℃において約２％ｗ／ｗの程度でおよび８０℃において約３％ｗ／ｗの程度で溶解する。従って、本発明に従って製造した５００ｍｇのポロキサマー１８８および３７．５ｍｇのダントロンを含む製剤に関して、約４０％（１５ｍｇ）のダントロンをポロキサマーに８０℃において溶解する。２００ｍｇのポロキサマー１８８および２５ｍｇのダントロンを含む製剤に関して、約２４％（６ｍｇ）のダントロンをポロキサマーに８０℃において溶解する。これにより、生成した投与量形態の大きさを最小にすることができる。
【００１３】
【実施例】
以下本発明を実施例および比較例により説明するが、これらの実施例および比較例は例示のみにより示すものである。
実施例１
【００１４】
【表１】
0003904617.tif 000002
【００１５】
ポロキサマー１８８をジャケット付きステンレス鋼製混合容器中で溶融させ、温度を６０〜８０℃に維持した。激しくかきまぜ、均質化しながら、ダントロンを加え、均一な溶液／分散体が得られるまでかきまぜおよび均質化を続けた。溶融分散体を大きさ３の硬質ゼラチンカプセル（容量０．３ミリリットル）中に、カプセルの液体充填のために用意したカプセル充填機、例えばボス(Bosch) １５００Ｌ機械を用いて充填した。
【００１６】
本発明に従って製造したカプセル殻の内容物の密度は、約０．８４ｇ／ミリリットルであった。従って、本発明に従ってカプセルを製造することにより、製剤の容積が、高密度を達成することにより最小にされたため、１つまたは２つの大きさ３のカプセルを投与することによりコダントラマーの通常の投与量を達成することができる。
【００１７】
さらに驚異的なことに、本発明に従って製造し、製造または崩壊を補助する賦形剤を全く含まないカプセルは、以下に示すように、ダントロン含量の優れた均一性およびダントロンの満足な溶解速度を示す：
【００１８】
【表２】
0003904617.tif 000003
【００１９】
【表３】
0003904617.tif 000004
【００２０】
実施例２
【表４】
0003904617.tif 000005
【００２１】
ポロキサマー１８８をジャケット付きステンレス鋼製混合容器中で溶融させ、温度を６０〜８０℃に維持した。激しくかきまぜ、均質化しながら、ダントロンを加え、均一な溶液／分散体が得られるまでかきまぜおよび均質化を続けた。溶融分散体を大きさ０の硬質ゼラチンカプセル（容量０．６８ミリリットル）中に、カプセルの液体充填のために用意したカプセル充填機、例えばボス１５００Ｌ機械を用いて充填した。
【００２２】
本発明に従って製造したカプセル殻の内容物の密度は、約０．９８ｇ／ミリリットルであった。従って、本発明に従ってカプセルを製造することにより、製剤の容積が、高密度を達成することにより最小にされたため、１つまたは２つの大きさ０のカプセルを投与することにより強コダントラマーの通常の投与量を達成することができる。
【００２３】
さらに驚異的なことに、本発明に従って製造し、製造または崩壊を補助する賦形剤を全く含まないカプセルは、以下に示すように、ダントロン含量の優れた均一性およびダントロンの満足な溶解速度を示す：
【００２４】
【表５】
0003904617.tif 000006
【００２５】
【表６】
0003904617.tif 000007
【００２６】
比較例１
【表７】
0003904617.tif 000008
【００２７】
ミキサー中で、粉末ポロキサマー１８８とダントロンとを、均質配合物が得られるまで配合した。粉末を大きさ１の硬質ゼラチンカプセル（容量０．５ミリリットル）中に充填した。比較例１に従って製造したカプセル殻の内容物の密度は、約０．４５ｇ／ミリリットルであった。従って、従来の粉末充填によるカプセルの調製によっては、コダントラマーの通常の投与量は、粉末配合物が高速カプセル充填機において充填されることができるために必要である賦形剤がない場合でも、１つまたは２つの大きさ１のカプセルを投与することによってのみ達成される。
【００２８】
比較例２
【表８】
0003904617.tif 000009
【００２９】
ミキサー中で、粉末ポロキサマー１８８とダントロンとを、均質配合物が得られるまで配合した。粉末配合物を大きさ０００の硬質ゼラチンカプセル（容量１．３７ミリリットル）中に充填した。比較例２に従って製造したカプセル殻の内容物の密度は、約０．４５ｇ／ミリリットルであった。従って、従来の粉末充填によるカプセルの調製によっては、強コダントラマーの通常の投与量は、粉末配合物が高速カプセル充填機において充填されることができるために必要である賦形剤がない場合でも、１つまたは２つの大きさ０００のカプセルを投与することによってのみ達成される。大きさ０００のカプセルは一般に、ヒトへの投与には大きすぎると考えられ、大きな動物への獣医学的用途に用いられ、比較的小さい大きさ０のカプセルを用いるには、２つまたは４つのカプセルを投与して強コダントラマーの通常の投与量を達成することが必要である。
【００３０】
従って、従来の刺激性緩下剤、ダントロンおよび便通軟化剤、ポロキサマー１８８の配合法によっては、商業的に製造することができるのに必要な賦形剤を添加する前でさえも、受け入れることができないほど大きい投与量形態が製造されることが見出された。
【００３１】
従って、本発明のカプセルの製造方法により、賦形剤または他のアジュバントを全く添加せず、さらに活性成分の容量を最小にして、小さい物理的大きさの製剤において予期できないほど高い投与量を達成することができる、単位投与量形態の緩下剤組成物を製造することができる。