(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
動物の体内および体表面の寄生生物を防除するための組成物であって、活性成分として、
（ｉ）1-［2,5-ジクロロ-4-（1,1,2,3,3,3-ヘキサフルオロプロパ-1-オキシ）フェニル］-3-（2,6-ジフルオロベンゾイル）-尿素の遊離形または塩の形にあるルフェヌロン、及び
（ii）式
0003980638.tif 000016
〔上式中、−Ｘ−は基
0003980638.tif 000017
であり、
Ｒ7及びＲ8は水素であり、
原子22と23の間の結合は単結合であり、そしてＲ5は一方がメチル、及び他方がエチルである〕
の遊離形または塩の形にある２つの化合物の混合物であるミルベマイシンオキシムとの有効量の可変的な比率における組合せを含んで成る組成物。
【請求項２】
遊離形の式Ｉの化合物と式IIの化合物とを含んで成る、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ミルベマイシンオキシムが、式IIの２つの化合物の混合物を含んで成り、ここで該混合物の約２０重量％でＲ5はメチルであり、該混合物の約８０重量％でＲ5がエチルである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
少なくとも１つの補助剤を更に含んで成る、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
宿主動物の体内および体表面の寄生生物を防除する手段の調製のための請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物の寄生生物防除有効量を含有する手段をヒト以外の宿主動物に投与することを特徴とする、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記手段が経口的に、非経口的にまたはインプラントによりヒト以外の動物に投与されることを特徴とする、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
前記手段がヒト以外の動物に経口投与されることを特徴とする、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
ヒト以外の動物において寄生生物を防除する方法であって、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物の寄生生物防除有効量を非ヒト動物フードに添加することを特徴とする方法。
【請求項１０】
前記宿主動物がネコまたはイヌであることを特徴とする、請求項６に記載の使用。
【請求項１１】
前記寄生生物が、昆虫、ノミ目の代表物または寄生蠕虫であることを特徴とする、請求項６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
本発明は、少なくとも２つの殺寄生生物活性物質の組合せを含んで成りそして動物の体内と体表面の害虫を防除するのに適当である組成物、それらの寄生生物を防除する方法、この組成物の調製方法、およびこの組成物の利用に関する。
周知の通り、動物の体内や体表面にいる多数の寄生生物の生活環は非常に複雑であり、それらの寄生生物の防除を非常に困難にし、効果的な防除がなければしばしば相当の損失、例えば経済的損失、を引き起こす。本発明の範囲内において、寄生生物とは外部寄生生物と内部寄生生物を含むものであると解釈すべきである。
例えば、外部寄生生物の典型であるマダニは、もっぱら１種の宿主動物のみをまたは数種の宿主を餌とすることができる。それらは宿主動物の上に定住し、その血液を餌とする。雌は血液を十分に吸った後で宿主動物から離れ、次いで近くの適当な場所で多数の卵を産む。卵から発育した幼虫は、次いで若虫期を経て成虫になるために新たに宿主動物を探し、再び十分に血液を吸うようになる。ある種は、第一の宿主動物から第二の宿主動物に、そして第三の宿主動物にさえも移動することができる。病因学の観点から見て経済的に重要であるマダニは、主としてキララマダニ属（Amblyomma）、ウシマダニ属（Boophilus）、イボマダニ属（Hyalomma）、マダニ属（Ixodes）、コイタマダニ属（Rhipicephalus）またはカクマダニ属（Dermacentor）に属し、特にオウシマダニ（Boophilusmicroplus）およびＢ．アニュレータス（B．annulatus）、最も特別にはオウシマダニである。それらはヒトや動物を冒すことがある様々な病気の伝染の原因でもある。特に、細菌、原生動物、リケッチアおよびウイルス病が伝染する。そのような病気の原因となる生物は、特に複数の宿主を餌とするマダニにより伝播される。そのような病気は宿主動物の虚弱化または死さえも引き起こし得る。それらは一般に、例えば生産家畜の肉の価値低下、有用な獣皮の損害、または牛乳生産の減少の結果として、大きな経済的損失を引き起こす。マダニは通常、実際の外寄生（infestation）に応じて殺ダニ活性を有する組成物で処置することにより、即ち治療的に防除される。例えば牧草地におけるマダニの発生は季節の気象条件に大きく依存し、その上、宿主動物の最終的な加害はマダニに対するそれらの抵抗力に依存する。このことは、特に害虫による外寄生の危険性およびそれらに対する動物の抵抗力は評価が困難であるために、マダニの予防防除が困難であることを意味する。その上、寄生生物の予防防除を試みる時、比較的長い期間に渡って潜在的な外寄生を監視しなければならず、これは追加の問題を引き起こす。それにもかかわらず、害虫の予防防除が所望される理由は、治療防除が機能し始める時までにしばしば比較的大きな損害が起こってしまうためである。
外部寄生生物の別の代表物であるノミもまた、非常に複雑な生活環を有する。例えば、成虫のネコノミ（Ctenocephalides  felis）およびイヌノミ（C．canis）は通常宿主のネコと宿主のイヌの毛の中に住む。しかしながら、それらの卵は自己密着性でないため、それらは一般にすぐに滑り落ち、床の上、カーペットの上、イヌのカゴの中またはネコのカゴの中、動物が使うイスの上、庭の中、および感染した動物が接触する他の場所のどこでも見つけることができる。これは、動物が生活する全ての領域がノミの卵で汚染されることを意味し、その卵は２日以内に幼虫になる。幼虫の場合、各々が３日間続く３つの発育段階に区別されている。最終段階は幼虫が繭を作って蛹に変化し、そこから幼若な成虫（若虫）のノミになる。若虫のノミは、それらが適当な宿主動物の存在を感知するまでその場所に残り、次いでそれらは蛹から出て宿主動物の上に飛び上がろうとする。従って、卵から宿主動物に再び外寄生することができる若虫のノミに発育するまで約３週間かかる。しかしながら、若虫のノミは数カ月の間、多分１年まではそれの繭の中にいることができる。他方、最適条件より下では、卵から成虫のノミへの発育は４〜５か月かかることがある。ノミは、繁殖するためにそれらの性的成熟度に達するのに餌として血液を必要とする。ノミの幼虫は宿主動物上に住んでいる成虫のノミの排出物を主に餌とする。それらの排出物は高比率の未消化の血液を含んでいる。動物、特にイヌやネコへのノミの外寄生は、その動物だけでなく、動物の飼い主にとっても不快な付属物である。そのような不快な作用は、動物に関する限りでは、例えば局部刺激、迷惑な痒み、またはアレルギーさえも引き起こし、そしてしばしば強い引っ掻き行動を引き起こす。更に、ノミに感染した動物は、ノミによって伝播される条虫類、すなわちサナダムシに感染する危険に常にさらされている。その上、ノミおよびそれらの排出物は、多くの人のアレルギー様皮膚疾患も引き起こすことがあり、多くの場合彼らに動物を飼うことを断念させる。従って、動物、特に生産家畜やペット、特にイヌやネコにおけるノミの有効防除は、大昔からずっと望まれている。大部分が宿主動物とは別の場所で行われる上述した長い生活環は、宿主動物上のノミの好結果の防除に対して重要な意味がある。記載した生活環を破ることができる時だけ、即ち、宿主動物の環境中に存在する無数のノミの卵や幼虫を破壊できる時だけ、動物は成虫の寄生生物による断続的な再寄生から保護される。しかしながら、既知のノミ防除方法には、完全な満足を与えるものが１つもない。これは特に、既知の防除方法のほとんどが、様々なノミ段階の生育地に適用される活性物質を含有する組成物に頼っているからである。しかしながら、複雑なノミの生活環を鑑みれば、この適用は非常に無駄であり、時間を消耗しそして／または非合理的であり、すなわちとりわけ長期間有望なわけではない。短期間にだけ、それらの既知方法によって幾らかの軽減を達成することが可能かもしれない。例えば、防除が毛（外被）の中の成熟したノミの処理（通常は宿主動物の毛にノミよけ組成物を適用することにより行われる）に向けられるなら、動物の毛の中だけでなく主に感染した動物が接触��るあらゆる場所に住んでいる異なる若虫期段階のノミは完全に無視される。多数の常用の防除方法が知られているけれども、それらは様々な欠点を有する。例えば、殺虫剤で表面処理されたノミ取りコームを使う場合、動物の飼い主は動物の毛を徹底的に且つ頻繁にとかさなれればならない。対応するノミよけシャンプーの使用は多くの場合可能でない。何故なら、感染した動物の大部分は、できるにしても苦労してでしか、入浴されることができないからである。更に、そのような入浴処理の効果は長くて約一週間しか持続しない。オイル摩擦またはリンスを使う時にも同じ問題に直面するだろう。幾らかの抵抗なしには、動物は一般にパウダーの使用に服従しない。程度がより大きいにせよ小さいにせよ動物の飼い主も組成物に接触するであろうことは事実上避けられない。スプレーを使う時も、大部分の動物、特にネコはスプレーの音がしただけでも逃亡するかまたは攻撃反応する。更に、スプレーも同様にパウダーに関連して言及した欠点を有する。しばしば、ノミはいわゆるノミよけ首輪を使って防除され、これは一時的に良い効果を示す。しかしながら、この処理によって認められる軽減は、局部的に非常に限定された適用である。一般に、成虫のノミを殺すことを目的とした従来方法は、大部分がそのような不十分な結果を提供する。これはそれらの方法が感染した宿主動物を扱う飼い主の根気と技量に頼っているためである。従来方法の場合には十分な注意を払えなかった別の面は、ノミの特定の生活環のために、一方で動物の環境中で宿主動物とノミの卵、ノミの幼虫および若虫との接触が避けられないことと、他方で多数の動物が自分自身の種の中の寄生生物所有メンバーと幾度も接触することから、宿主動物に何度も何度も再寄生する点である。既知の方法を使うと、断続的な再寄生が適切に予防されず、また高施用量の殺寄生生物組成物でしか予防を達成することができない。
地球上の多数の地域において、動物、特に家畜およびペットを飼育する条件が、外部寄生生物だけでなく特に内部寄生生物の蔓延も増長している。それらの内部寄生生物としては特に、家畜、例えばブタ、ヒツジ、雄牛、子ウシ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコまたは家禽に感染し得る蠕虫と総称される害虫が挙げられる。蠕虫病は、家畜における深刻な経済および衛生問題である。それらは貧血、栄養失調、虚弱質、体重減少および／または腸管壁もしくは他の器官への損傷を引き起こし、そして処置しなければ、病気に冒された動物を死に到らしめることがある。蠕虫の中で、特に回虫（線虫）の部類はしばしば動物の重大感染を引き起こす。ネマトディルス属（Nematodirus）、クーペリア属（Cooperia）またはエソファゴストマム属（Oesophagostomum）の代表物は腸内に住み、一方捻転胃虫属（Haemonchus）またはオステルタジア属（Ostertagia）のものは胃の中に住み、そしてディクチオカウルス属（Dictyocaulus）のものは肺の中に見出される。フィラリア科（Filariidae）またはセタリア科（Setariidae）の寄生生物は心臓、血管およびリンパ管を冒す。大きな損害を引き起こし得る内部寄生生物の別の例は、特にイヌの場合、イヌ糸状虫属（Dirofilaria）のもの、特にイヌ糸状虫（Dirofilaria  immitis）である。
上記に概説したように、動物の体内および体表面の寄生生物を防除するための多数の組成物が既に提唱されている。しかしながら、同じく上記に概説したように、それらの既知組成物の性質は常に完全に満足できるものではなく、従って、特にダニ目または寄生蠕虫の代表物である害虫の防除のための、更なる殺寄生生物活性組成物を入手可能にすることが必要とされている。この課題は、本発明の組成物の提供により本発明に従って解決される。
従って、本発明は、動物の体内および体表面の寄生生物を防除するための組成物であって、活性成分として、可変的な比率において、Ｎ−フェニル−Ｎ′−ベンゾイル尿素の物質群から選ばれた遊離形または塩の形の少なくとも１つの殺寄生生物活性化合物と、ミルベマイシン、アベルメクチン、ミルベマイシンオキシム、モキシデクチン、イベルメクチン、アバメクチンおよびドラメクチンの物質群から選ばれた遊離形または塩の形の少なくとも１つの殺寄生生物活性化合物との組合せを含んで成る組成物に関する。
本発明は好ましくは、活性成分として、遊離形または塩の形の少なくとも１つの式Ｉの化合物
0003980638.tif 000002
〔上式中、
Ｒ1はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、ハロ−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロ−Ｃ1〜Ｃ8アルコキシであり；
Ｒ2はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ハロ−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルコキシ、ハロ−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルコキシ、ハロ−Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、アリールオキシもしくはヘテロアリールオキシ、置換されたアリールオキシもしくはヘテロアリールオキシ、または基-CH2-O-N=C（R3）R4であり；
Ｒ3およびＲ4は各々互いに独立に、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたはアリールであり、その各々が非置換であるかまたは置換されており；
ｍは０〜５であり、ｍが１より大きい場合、基Ｒ1は同一または異なり；そして
ｎは０〜５であり、ｎが１より大きい場合、基Ｒ2は同一または異なる〕
と、遊離形または塩の形の少なくとも１つの式IIの化合物
0003980638.tif 000003
〔上式中、
Ｒ5はＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ2〜Ｃ4アルケニルであり；
原子22と23の間の結合は単結合または二重結合であり；
−Ｘ−は基
0003980638.tif 000004
であり；
Ｒ6は水素、非置換のもしくは置換されたＣ1〜Ｃ8アルキル、非置換のもしくは置換されたアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ17または−Si（Ｒ18）（Ｒ19）（Ｒ20）であり；
Ｒ7は水素またはヒドロキシであるが、原子22と23の間の結合が二重結合である時、Ｒ7は水素であり；
Ｒ8は水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、アリール、置換されたアリール、または基−ＯＲ9もしくは−ＳＲ9であり；
Ｒ9はＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ16、置換されたＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニルもしくはアリール、または非置換のもしくは置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ10は水素、非置換のもしくは置換されたＣ1〜Ｃ8アルキル、アリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、-（CH2）。COＲ11または-SO2-Ｒ15であり；
Ｒ11は水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アリール−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ8アルケニルオキシ、Ｃ2〜Ｃ8アルキニルオキシ、アリール、アリールオキシ、−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13、-（CH2）pCOOＲ14、またはＣ1〜Ｃ4アルコキシにより、ハロゲンによりもしくはニトロにより置換されたＣ1〜Ｃ8アルキルもしくはＣ1〜Ｃ8アルコキシ、またはＣ1〜Ｃ4アルキルにより、ハロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルにより、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシにより、ハロ−Ｃ1〜Ｃ4アルコキシにより、ハロゲンによりもしくはニトロにより置換されたアリール、アリールオキシもしくはアリール−Ｃ1〜Ｃ8アルキルであり；
Ｒ12およびＲ13は各々互いに独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、フェニル、またはＣ1〜Ｃ4アルコキシにより、ハロゲンによりもしくはニトロにより置換されたＣ1〜Ｃ8アルキルもしくはフェニルであり；
Ｒ14は水素または非置換のもしくは置換されたＣ1〜Ｃ8アルキルであり；
Ｒ15は各々が非置換であるかまたは置換されているＣ1〜Ｃ8アルキルまたはアリールであり；
Ｒ16は水素、各々が非置換であるかまたは置換されているＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシまたはアリールであり；
Ｒ17は水素、各々が非置換であるかまたは置換されているＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシまたはアリールであり；
Ｒ18，Ｒ19およびＲ20は各々互いに独立に、各々が非置換であるかまたは置換されているＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシまたはアリールであり；
ｏは０，１，２，３または４であり；そして
ｐは０，１，２，３または４である〕
との組合せを含んで成る対応する組成物に関する。
少なくとも１つの塩基性中心を有する化合物ＩまたはIIは、例えば酸付加塩を形成することができる。それらの酸付加塩は、例えば、無機強酸、例えば鉱酸、例えば過塩素酸、硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸またはハロゲン化水素酸；強力な有機カルボン酸、例えば非置換のもしくは置換された、例えばハロゲン置換された、Ｃ1〜Ｃ4アルカンカルボン酸、例えば酢酸、または非置換のもしくは置換されたジカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸もしくはフタル酸、またはヒドロキシカルボン酸、例えばアスコルビン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸もしくはクエン酸、または安息香酸；または有機スルホン酸、例えば非置換のもしくは置換された、例えばハロゲン置換された、Ｃ1〜Ｃ4アルカン−もしくはアリール−スルホン酸、例えばメタン−もしくはｐ−トルエン−スルホン酸とで形成される。少なくとも１つの酸性基を有する化合物ＩまたはIIは塩基と共に塩を形成することができる。適当な塩基との塩は、例えば、金属塩、例えばアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩もしくはマグネシウム塩、あるいはアンモニアとのまたは有機アミンとの塩、例えばモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−もしくはトリ−低級アルキルアミン、例えばエチル−、ジエチル−、トリエチル−もしくはジメチルプロピル−アミン、またはモノ−、ジ−もしくはトリ−ヒドロキシ−低級アルキルアミン、例えばモノ−、ジ−もしくはトリ−エタノールアミンとの塩である。更に、可能ならば、対応する内部塩（分子内塩）を形成してもよい。本発明の範囲内で好ましい塩は、獣医学的に有益な塩である。化合物ＩまたはIIの遊離形とそれの塩の形の間の密接な関係のため、遊離化合物ＩもしくはII、またはそれらの塩はそれぞれ、適当であるなら、上記および下記において対応する塩と遊離化合物ＩまたはIIもそれぞれ同様に意味するものとして解釈すべきである。
−Ｘ−が
0003980638.tif 000005
である化合物IIは、Ｃ＝Ｎ二重結合のためにシン異性体またはアンチ異性体として存在することができる。本発明によれば、両方の形態が含まれ、純粋な異性体と異性体の混合物の両方の意味が含まれる。
異なって定義されない限り、上記および下記で使用する一般用語は次に与えるような意味を有する。
それ自体の基として並びにハロアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルコキシおよびハロアルコキシのような別の基や化合物の構造単位としてのハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、特にフッ素、塩素または臭素であり、より特別にはフッ素または塩素である。
異なって定義されない限り、炭素原子を含有する基および化合物は各々、１〜20（１と20を含む；以下同様）個、より好ましくは１〜18個、最も好ましくは１〜10個、特に１〜６個、最も特別には１〜４個、特に１〜３個の炭素原子を含有する。
それ自体の基として並びにハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキルおよびハロアルコキシのような別の基や化合物の構造単位としてのアルキルは、直鎖状、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル、ｎ−ヘキサデシルまたはｎ−オクタデシルであるか、または分枝鎖状、例えばイソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソペンチル、ネオペンチルまたはイソヘキシルである。
それ自体の基として並びにアルケニルオキシのような別の基や化合物の構造単位としてのアルケニルは、直鎖状または分枝鎖状であり、例えばビニル、２−メチルビニル、アリル、ブタ−１−エン−１−イルまたはイソプロペニルであり、特にアリルである。
それ自体の基としておよびアルキニルオキシのような別の基や化合物の構造単位としてのアルキニルは、直鎖状または分枝鎖状であり、例えばエチニル、プロパ−１−イン−１−イル、プロパルギルまたはブタ−１−イン−３−イルであり、特にプロパルギルである。
ハロ置換された炭素含有基および化合物、例えばハロアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルコキシおよびハロアルコキシは、部分的にハロゲン化されるかまたは過ハロゲン化されてもよく、そして多ハロゲン化の場合、ハロゲン置換基は同一であっても異なっていてもよい。それ自体の基としておよびハロアルコキシのような別の基や化合物の構造単位としてのハロアルキルの例は、１〜３個のフッ素、塩素および／または臭素原子により置換されたメチル、例えばCHF2，CF3またはCH2Cl；１〜５個のフッ素、塩素および／または臭素原子により置換されたエチル、例えばCH2CF3，CF2CF3，CF2CCl3，CF2CHCl2，CF2CHF2，CF2CFCl2，CH2CH2Cl，CF2CHBr2，CF2CHClF，CF2CHBrFまたはCClFCHClF；１〜７個のフッ素、塩素および／または臭素原子により置換されたプロピルまたはイソプロピル、例えばCH2CHBrCH2Br，CF2CHFCF3，CH2CF2CF3，CF2CF2CF3，CH（CF3）2またはCH2CH2CH2Cl；および１〜９個のフッ素、塩素および／または臭素原子により置換されたブチルまたはそれの異性体の１つ、例えばCF（CF3）CHFCF3，CF2（CF2）2CF3またはCH2（CF2）2CF3である。それ自体の基としておよびハロシクロアルコキシのような別の基や化合物の構造単位としてのハロアルキルの例は、２，２−ジフルオロシクロプロピルまたは２，２−ジクロロシクロプロピルである。
それ自体の基として並びにハロシクロアルキル、ハロシクロアルコキシおよびシクロアルコキシのような別の基や化合物の構造単位としてのシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。シクロプロピルが好ましい。
それ自体の基としておよびアリールオキシのような別の基や化合物の構造単位としてのアリールは、好ましくはフェニルまたはナフチルであり、特にフェニルである。
アルコキシアルキルは、好ましくは、２個または好ましくは１個のアルコキシ基により置換されたアルキルであり、例えばメトキシメチルまたは２−メトキシエチルである。
アリールアルキルは、好ましくは、２個または好ましくは１個のアリール基により置換されたアルキルであり、例えばベンジルまたは２−フェニルエチルである。
ヘテロアリールオキシ基中のヘテロアリールは、好ましくは単環式または二環式の芳香環系であり、前記環系は５員および６員環から成る群より選ばれた１個または２個の環を含んで成り、前記環系は非置換であるかまたはハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、ハロ−Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルキルおよびハロ−Ｃ1〜Ｃ8アルキルから成る群より選ばれた１個または２個の置換基により置換されており、そして前記環系は窒素、酸素および硫黄原子から成る群より選ばれた１個または２個のヘテロ原子を含む。好ましいのは、１個または２個の環窒素原子を有する環系であり、特にピリジル、ピリミジルおよびキノリルであり、最も特別には非置換のピリジルまたはピリミジル、クロロピリジル、トリフルオロメチルピリジル、ニトロピリジル、クロロトリフルオロメチルピリジル、およびクロロキノリルである。
ヘテロシクリルは、例えば、例えば上記に定義したようなヘテロアリールであるか、または好ましくは非芳香族の、好ましくは５員または６員の単環式環系であって、前記環系は非置換であるかまたは好ましくはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、ハロ−Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノおよび非置換のまたは単置換〜四置換されたヘテロシクリルオキシから成る群より選ばれた１〜４個の置換基により置換されており、前記置換されたヘテロシクリルオキシの置換基は、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシおよびヒドロキシから成る群より選ばれ、そして前記環系は窒素、酸素および硫黄原子から成る群より選ばれた１個または２個のヘテロ原子を含有する。好ましいのは、１個の環酸素原子を有する環系、例えばオキサシクロペンチルまたは好ましくはオキサシクロヘキシルであり、特に４−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロース基である。
置換されたアリール、アリールオキシ、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニル基は、例えば、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、ハロ−Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロおよびシアノから成る群より選ばれた２個または好ましくは１個の置換基を有する。
本発明の範囲内で特に好ましいのは、活性成分として、一方で次の群（1）〜（11）のうちのいずれか１つより選ばれた少なくとも１つの式Ｉの化合物：
（1）  Ｒ1がハロゲン、特にフッ素であり、最も特別には（Ｒ1）mが２，６−ジ−フッ素である、式Ｉの化合物；
（2）  Ｒ2がハロゲン、ハロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ4アルコキシまたは置換されたピリジルオキシであり、ｎが１，２，３または４であり、特にＲ2がフッ素、塩素、ハロ−Ｃ1〜Ｃ3アルコキシまたはクロロ−トリフルオロメチル−ピリジルオキシである、式Ｉの化合物；
（2）  Ｒ2がハロゲン、ハロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ4アルコキシまたは置換されたピリジルオキシであり、ｎが１，２，３または４であり、特にＲ2がフッ素、塩素、ハロ−Ｃ1〜Ｃ3アルコキシまたはクロロ−トリフルオロメチル−ピリジルオキシである、式Ｉの化合物；
（3）  化合物：１−〔２，５−ジクロロ−４−（１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロパ−１−オキシ）フェニル〕−３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）尿素  （ルフェヌロン）；
（4）  化合物：１−〔３−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジ−２−イルオキシ）−４−クロロフェニル〕−３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）尿素  （フルアズロン）；
（5）  化合物：１−（４−クロロフェニル）−３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）尿素  （ジフルベンズロン）；
（6）  化合物：１−〔３，５−ジクロロ−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル〕−３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）尿素  （ヘキサフルムロン）；
（7）  化合物：１−（３，５−ジクロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）尿素  （テフルベンズロン）；
（8）  化合物：１−〔３，５−ジクロロ−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジ−２−イルオキシ）フェニル〕−３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）尿素  （クロルフルアズロン）；
（9）  化合物：１−（２−クロロベンゾイル）−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）尿素  （トリフルムロン）；
（10）  化合物：１−〔４−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）−２−フルオロフェニル〕−３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）尿素  （フルフェノクスロン）；
（11）  化合物：１−〔α−（４−クロロ−α−シクロプロピルベンジリデンアミノオキシ）−ｐ−トリル〕−３−（２，６−ジフルオロベンゾイル）尿素  （フルシクロクスロン）；
および他方で次の群（12）〜（21）のいずれか１つより選ばれた少なくとも１つの式IIの化合物：
（12）  Ｒ5がメチル、エチル、イソプロピルまたはsec−ブチル、特にメチルまたはエチルである、式IIの化合物；
（13）  −Ｘ−が
0003980638.tif 000006
であり、そしてＲ6が水素またはメチル、特に水素である、式IIの化合物；
（14）  −Ｘ−が
0003980638.tif 000007
であり、そしてＲ10が水素またはメチル、特に水素である、式IIの化合物；
（15）  Ｒ8が水素または４−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロース基、特に水素である、式IIの化合物；
（16）  原子22と23の間の結合が単結合であり、そしてＲ7が水素である、式IIの化合物；
（17）  Ｒ5がメチル、エチルまたはイソプロピル、特にメチルまたはエチルであり、−Ｘ−が
0003980638.tif 000008
であり、Ｒ7とＲ8が水素であり、そして原子22と23の間の結合が単結合である、式IIの化合物。
（18）  −Ｘ−が
0003980638.tif 000009
であり、Ｒ7とＲ8が水素であり、原子22と23の間の結合が単結合であり、そして混合物の約20重量％でＲ5がメチルであり、約80重量％でＲ5がエチルである、２つの式IIの化合物の混合物；
（19）  −Ｘ−が
0003980638.tif 000010
であり、Ｒ7とＲ8が水素であり、原子22と23の間の結合が単結合であり、そして
Ｒ5がメチルである（ミルベマイシンＡ3）か、
Ｒ5がエチルである（ミルベマイシンＡ4）か、
Ｒ5がイソプロピルである（ミルベマイシンＤ）
式IIの化合物；
（20）  −Ｘ−が
0003980638.tif 000011
であり、Ｒ8が４−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロース基であり、そして
a）原子22と23の間の結合が単結合であり、Ｒ7がOHであり、そして
Ｒ5がイソプロピルである（アベルメクチンＡ2b）か、
Ｒ5がsec-ブチルである（アベルメクチンＡ2a）；または
b）原子22と23の間の結合が二重結合であり、Ｒ7がＨであり、そして
Ｒ5がイソプロピルである（アベルメクチンＡ1b）か、
Ｒ5がsec-ブチルである（アベルメクチンＡ1a）
式IIの化合物；
（21）  −Ｘ−が
0003980638.tif 000012
であり、Ｒ8が４−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロース基であり、そして
a）原子22と23の間の結合が単結合であり、Ｒ7がOHであり、そして
Ｒ5がイソプロピルである（アベルメクチンＢ2b）か、
Ｒ5がsec-ブチルである（アベルメクチンＢ2a）；または
b）原子22と23の間の結合が二重結合であり、Ｒ7がＨであり、そして
Ｒ5がイソプロピルである（アベルメクチンＢ1b）か、
Ｒ5がsec-ブチルである（アベルメクチンＢ1a）
式IIの化合物。
本発明の範囲内で特に非常に好ましいのは、活性成分として、
（22）  ルフェヌロンと；−Ｘ−が
0003980638.tif 000013
であり、Ｒ7とＲ8が水素であり、原子22と23の間の結合が単結合であり、そしてＲ5が一方でメチルであり他方でエチルである式IIの２つの化合物の混合物；または
（23）  フルアズロンと；−Ｘ−が
0003980638.tif 000014
であり、Ｒ7とＲ8が水素であり、原子22と23の間の結合が単結合であり、そしてＲ5が一方でメチルであり他方でエチルである式IIの２つの化合物の混合物；または
（24）  ルフェヌロンとミルベマイシンオキシム
のいずれかを含んで成る対応する組成物である。
式Ｉおよび式IIの化合物は既知であるか、またはそれ自体既知である方法に従って調製することができる。詳しくは、
−  ルフェヌロンはEP-B1-0 179 022から既知である；
−  フルアズロンはEP-A-0 079 311から既知である；
−  ジフルベンズロンはThe Pesticide Manual，第９版（1991），The British Crop Protection Council，London，p.281から既知である；
−  テフルベンズロンはThe Pesticide Manual，第９版（1991），The British Crop Protection Council，London，p.790から既知である；
−  クロルフルアズロンはThe Pesticide Manual，第９版（1991），The British Crop Protection Council，London，p.143から既知である；
−  ヘキサフルムロンはThe Pesticide Manual，第９版（1991），The British Crop Protection Council，London，p.471から既知である；
−  トリフルムロンはThe Pesticide Manual，第10版（1994），The British Crop Protection Council，London，p.1023から既知である；
−  フルフェノクスロンはThe Pesticide Manual，第10版（1994），The British Crop Protection Council，London，p.483から既知である；
−  フルシクロクスロンはThe Pesticide Manual，第10版（1994），The British Crop Protection Council，London，p.478から既知である；
−  −Ｘ−が
0003980638.tif 000015
であり、Ｒ7とＲ8が水素であり、原子22と23の間の結合が単結合であり、そしてＲ5がメチルまたはエチルである式IIの化合物は、それぞれ、ミルベマイシンオキシムＡ3（メチル誘導体）およびミルベマイシンオキシムＡ4（エチル誘導体）という名称のもとに既知であり、それらはEP-B1-0 110 667に記載されている；
−  ミルベマイシンＡ3とミルベマイシンＡ4は米国特許第3,950,360号から既知である；
−  ミルベマイシンＤは米国特許第4,346,171号から既知である；
そして
−  アベルメクチンＡ1a、アベルメクチンＡ1b、アベルメクチンＡ2a、アベルメクチンＡ2b、アベルメクチンＢ1a、アベルメクチンＢ1b、アベルメクチンＢ2aおよびアベルメクチンＢ2bは、DE-OS27 17 040中に記載されている。
驚くべきことに、本発明の化合物は、低施用量でさえも、例えば温血動物、魚および植物により良好に許容された状態で、動物の体内および体表面の寄生生物の非常に有益なスペクトルを治療的にそして驚くべきことに予防的にも防除するのに非常に適している。本発明の組成物は、通常感受性の動物寄生生物および耐性の動物寄生生物、例えば昆虫、ダニ目のものまたは寄生蠕虫、例えば蠕虫の全てのまたは個々の発育段階に対して有効である。本発明の組成物の優れた殺虫活性は、直接的に、即ち、即座にまたは後日にだけ生じる寄生生物の死として現れるか、あるいは間接的に、例えば対応する寄生生物の産卵の減少および／または孵化率の減少として現れ、この優れた活性は、例えば、死亡率および／または少なくとも50〜60％の産卵および／または孵化率の減少と相応する。
本発明の組成物を使って防除することができる寄生生物としては、例えば、次のものが挙げられる：
ダニ目（Acarina）、例えばヒメダニ科（Argasidae）、ワクモ科（Dermanyssidae）、マダニ科（Ixodidae）、キュウセンヒゼンダニ科（Psoroptidae）またはヒゼンダニ科（Sarcoptidae）の代表物およびキララマダニ種（Amblyomma spp.）、Anocentor種、ヒメダニ種（Argas spp.）、ウシマダニ種（Boophilus spp.）、Cheyletiella種、ショクヒヒゼンダニ種（Chorioptes spp.）、ニキビダニ種（Demodex spp.）、カクマダニ種（Dermacentor spp.）、ワクモ種（Dermanyssus spp.）、チマダニ種（Haemophysalis spp.）、イボマダニ種（Hyalomma spp.）、マダニ種（Ixodes spp.）、Lynxacarus種、ショウヒゼンダニ種（Notoedres spp.）、カズキダニ種（Ornithodoros spp.）、イエダニ種（Ornithonyssus spp.）、オトビウス種（Otobius spp.）、ミミヒゼンダニ種（Octodectes spp.）、サルハイダニ種（Pneumonyssus）、キュウセンヒゼンダニ種（Psoroptes spp.）、コイマダニ種（Rhipicephalus spp.）またはヒゼンダニ種（Sarcoptes spp.）の代表物；
シラミ目（Anoplura）、例えばブタジラミ種（Haematopinus spp.）、ケモノホソジラミ種（Linognathus spp.）、ヒトジラミ種（Pediculus spp.）、Pemphigus spp.またはPhylloxera spp.の代表物；
双翅目（Diptera）、例えばヤブカ種（Aedes spp.）、ハマダラカ種（Anopheles spp.）、クロバエ種（Calliphora spp.）、オビキシバエ種（Chrysomyia spp.）、メクラアブ種（Chrysops spp.）、コクリオミイヤ（Cochliomyia spp.）、イエカ種（Culex spp.）、ヌカカ種（Culicoides spp.）、ウサギヒフバエ種（Cuterebra spp.）、ヒフバエ種（Dermatobia spp.）、ウマバエ種（Gastrophilus spp.）、ツェツェバエ種（Glossina spp.）、Haematobia spp.、Haematopota spp.、シラミバエ種（Hippobosca spp.）、ウシバエ種（Hypoderma spp.）、キシバエ種（Lucilia spp.）、Lyperosia spp.、ヒツジシラミバエ種（Melophagus spp.）、ヒツジバエ種（Oestrus spp.）、サンシチョウバエ種（Phlebotomus spp.）、クロキンバエ種（Phormia spp.）、ニクバエ種（Sarcophaga spp.）、ブユ種（Simulium spp.）、サシバエ種（Stomoxys spp.）、アブ種（Tabanus spp.）、タンニア種（Tannia spp.）、またはガガンボ種（Tipula spp.）の代表物；
ハジラミ目（Mallophaga）、例えばダマリニア種（Damalinia spp.）、フェリコラ種（Felicola spp.）、イヌハジラミ種（Heterodoxus spp.）またはケモノハジラミ種（Trichodectes spp.）；
線形動物門（Nematoda）、例えばフィラリア科（Filariidae）またはセタリア科（Setariidae）の代表物、回虫属（Ascaris）、ブノストムム属（Bunostomum）、チャベルティア属（Chabertia）、クーペリア属（Cooperia）、捻転胃虫属（Haemonchus）、線虫属（Nematodirus）、腸結節虫属（Oesophagostomum）、オステルタジア属（Ostertagia）、毛様線虫属（Trichostrongylus）または鞭虫属（Trichuris）の代表物、および鉤虫種（Ancylostoma spp.）、回虫種（Ascaridia spp.）、毛頭虫種（Capillaria spp.）、ディクチオカウルス種（Dictyocaulus spp.）、イヌ糸状虫種（Dirofilaria spp.）、ヘテラキス種（Heterakis spp.）、蟯虫種（Oxyuris spp.）ウマ回虫種（Parascaris spp.）、糞線虫種（Strongyloides spp.）、円虫種（Strongylus spp.）、イヌ小回虫種（Toxascaris spp.）、トキソカラ種（Toxocara spp.）、トリコネマ種（Trichonema spp.）、鞭虫種（Trichuris spp.）またはウンシナリア種（Uncinaria spp.）の代表物；
ノミ目（Siphonaptera）、例えばナガノミ種（Ceratophyllus spp.）、イヌノミ種（Ctenocephalides spp.）またはネズミノミ種（Xenopsylla spp.）の代表物；並びに
吸虫綱（Trematoda）、例えば肝てつ科（Faciolidae）の代表物およびファスキオラ科（Fasciola）の代表物。
これらの寄生生物は、無数の、特に温血の、例えば家畜用の動物、例えば子ウシ、ネコ、ウシ、雄牛、イヌ、ヤギ、ウマ、ブタ、家禽またはヒツジに外寄生し、それらは本発明の組成物で治療することができる。
特に、本発明の組成物によって、イヌノミ（Ctenocephalides  canis）および／またはネコノミ（C．felis）が、イヌ鉤虫（Ancylostoma  caninum）、イヌ条虫（Dirofilaria  immitis）、イヌ回虫（Toxocara canis）および／またはイヌ鞭虫（Trichuris vulpis）と同時に防除され；
ごく特別には、本発明の組成物によって、イヌの体内と体表面のイヌノミとイヌ条虫が同時に防除される。
特に、驚いたことには、本発明の組成物の活性成分を一緒に構成している個々の化合物ＩとIIの組合せ殺寄生生物活性と比較すると、本発明の組成物の殺寄生生物活性が、理論的に予想できるように相加的であるだけでなく、意外な相乗効果も示すということが発見された。この点についての「相乗効果」という語は、或る寄生生物種に対する純粋な殺寄生生物活性に限定されないし、またこの語がその純粋な殺寄生生物活性を指すことは少しも必要でなく、この語は、本発明の組成物の活性成分を一緒に構成している個々の化合物ＩとIIの組合せ該当性質と比較すると有利である、本発明の組成物の任意の性質を指すことができる。本発明の組成物のそのような有利な性質の例としては次のものを挙げることができる：追加のまたは異なる寄生生物に対する、例えば耐性寄生生物種に対する、殺寄生生物活性スペクトルの広大化；化合物Ｉおよび／またはIIの施用量の減少；本発明の組成物の活性成分を一緒に構成している個々の化合物ＩとIIがそれらの低施用量のために全く無効である場合でさえも本発明の組成物による十分な程度の寄生生物防除；配合しそして／または施用する場合の、例えば粉砕し、篩い分けし、圧縮し、乳化させ、溶解させ、分散させまたは噴霧する場合の、有益な作用；より優れた光安定性；より優れた耐熱性；分解する場合の有益な性質；より優れた毒性学プロフィール；改善された環境毒性学的作用；当業者が熟知している他の利点。
驚くべきことには、動物への特定の投与方法の助けをかりて、例えば本発明の組成物での外部処置により、しかし特別には本発明の組成物の全身投与により、上述の外部寄生生物を非常に迅速に且つ完全に排除することができ、それによってそれらの寄生生物の複雑な生活環に妨害介入し、そして同時に上述の外部寄生生物の効果的防除を達成することができる。本発明の組成物は更に、宿主動物に全身的に、即ち経口的に、非経口的にまたはインプラントにより投与した時に優れた殺寄生生物活性を十分に示すので、宿主動物が生活する領域の中の幼若期寄生生物が全て防除されるまで、本発明の組成物の周期的制御投与により、単純なやり方で、記載したような連続して再発する様々な寄生生物による宿主動物の再寄生を中止させることが可能である。宿主動物が生活する領域を永久的に寄生生物のないように維持することができる結果として、寄生生物は殺されそして繁殖しないようにされるし、幼若期のものは成虫になるのを妨げられ、もはや宿主動物に外寄生することができない。
従って、本発明は更に、動物、例えば家畜および生産家畜の体内および体表面の寄生生物を防除する方法であって、殺寄生生物的有効量において、好ましくは全身的に、即ち経口的に、非経口的にまたはインプラントにより、本発明の組成物を宿主動物に投与することを含んで成る方法に関する。この方法の特定形態は、使う予定である異なる活性成分化合物ＩとIIを、殺寄生生物的有効量において、同時ではなくて短い間隔をあけて、即ち長くても一週間以内に、特に同日に、宿主動物に投与することを含んで成る。この方法では、投与形態が同じ（即ち活性成分化合物が全て例えば経口的に投与される）か、または投与形態が異なる（即ち活性成分化合物の１もしくは複数が例えば経口的に投与されそして短い間隔の後で他のものが例えば非経口的に投与される）かで、何ら差がない。
本発明に関して非常に顕著であるのは、本発明の組成物を比較的低濃度で宿主動物に投与した時でさえまだ十分な効果が達成されることである。本発明の組成物の全身投与後に外部および内部寄生生物が完全に且つ同時に殺されるので、それらの寄生生物の同時除去を達成することが可能である。この組成物の全身使用を第二の手法、例えば宿主動物の住居の消毒と組み合わせることにより、もっと迅速に寄生生物問題を解決することができる；しかしながら、そのような第二の手法を使わなくても、寄生生物集団は数週間、または多くても数カ月以内に完全にまたは少なくとも許容できる最少数に減らされるだろう。例えばノミやダニの複雑な生活環が中断され、従って、どこにでも散乱している卵やそれから生まれた幼虫による、好ましい生活場所における宿主動物の再寄生が防止される。寄生生物を防除する方法は、血液を十分に吸った成虫が卵を産み、その卵はダニの場合は宿主動物から落ち、ノミの場合は宿主動物に留まるけれども、それらの卵から全くまたはごくわずかしか幼虫になることはできない。それらの少数の幼虫がその後宿主動物に外寄生する可能性はあるが、生活環が破壊されることによってそれらはそれ以上発育することができない。従って、本発明の組成物は、様々な種類の寄生生物に対して特に予防効果を有するだけでなく、例えば宿主動物上に存在するが記載の生活環によってまだいずれの活性物質も摂取していないダニ幼虫が、局所ポアーオン（pour-on）またはスポットオン（spot-on）製剤での処置によりその成虫に発育するのを妨げられるので、治療効果も有する。本発明の方法の重要な利点は、キャリヤー（病原生物伝播者）の生活環も中断されるという事実にある。それらのキャリアーは、内部寄生生物、例えばフィラリア属の伝播を招く様々な種の蚊である。
重要なのは、化合物ＩとIIが、成虫が産んだ卵およびその幼虫がもはや発育しないような十分な量で宿主動物の血液から、内部寄生生物、外部寄生生物および内因性寄生生物の伝播のためのベクターとして考慮に入る他の害虫によって摂取され得るように、本発明の組成物が投与されることである。これは、様々な投与形態により、例えば製剤化した組成物を経口投与することにより、本発明の組成物を使って達成される。「製剤化した」とは、この場合、例えば粉剤、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、糖剤、乳剤、フォーム、マイクロカプセル剤などの形態を意味するが、該製剤は必ずしも動物にそのまま与えなければならないことはなく、有利には動物フードと混合される。経口投与する予定である組成物は全て、もちろん、常用の製剤補助剤、および宿主動物による該組成物の自発的摂取を促進する他の添加剤、例えば適当な着香剤を含んでもよい。それの容易な実施可能性のために、経口投与が本発明の好ましい目的の１つである。他の投与方法は非経口投与、例えば皮下または静脈内注射、並びに持続性製剤（デポ製剤）、インプラントの形またはマイクロカプセル（いわゆる「微小球」）の注射剤の形での適用である。
経口投与は、例えば、例えばビスケット、ロゼンジ、水溶性カプセルもしくは錠剤の形、動物フード中に滴下添加することのできる水溶性形態、または動物フードと混合することのできる他の形態の活性成分を、既に混合された状態で含有する動物フード、例えばドックフードまたはキャットフードの供給も包含する。動物フードへの獣医学添加物の投与は動物衛生部門では周知のことである。普通、活性成分が液体中に分散されているかまたは固形担体中に細かく散布されているいわゆるプレミックスが最初に調製される。そのプレミックスは、通常、フード中の所望の最終濃度に依存して、プレミックス１kgあたり約0.1〜800ｇの活性物質を含んで成ることができる。加えて、活性物質がフード成分により加水分解されるかまたは弱められ得ることも知られている。そのような活性物質は通常、プレミックスに添加する前に、保護マトリックス、例えばゼラチン中に製剤化される。
非経口投与としては、例えば、注射可能製剤の皮下、皮内、筋肉内および更には静脈内投与が挙げられる。針の付いた通常の注射器の他に、無針の圧発射装置（needleless gun device）並びにポアーオンおよびスポットオン製剤もこの目的に有用であろう。
適当な製剤を選択することにより、動物の生存組織を通過する活性成分の浸透力を増大させそしてそれの利用性を維持することが可能である。これは、例えば、１または複数の微溶性活性物質を使う場合に重要である。というのは、動物の体液がすぐには少量しか活性物質を溶解することができないために、該活性物質の微溶性が溶解性を促進する手段を必要とするからである。
活性物質は、物理的手段によってそれらの分解を防止し且つそれらの一定の利用性を維持するマトリックス製剤の中に存在してもよい。このマトリックス製剤は、体内に注入されると１種のデポ製剤としてとどまり、そこから活性物質が連続的に放出される。そのようなマトリックス製剤は当業者に周知である。それらは一般に蝋状の半固体賦形剤、例えば植物蝋、高分子量のポリエチレングリコール、または分解性ポリエステルのコポリマーである。
活性成分の高利用性は、活性物質のインプラント（埋没物）を動物に挿入することによっても得られる。インプラントは、動物の体内に挿入すると活性物質を放出することができるあらゆる装置を包含する。そのようなインプラントは獣医学において広く利用されており、しばしばシリコン含有ゴムから成る。活性物質は固体ゴムの中に分散されるかまたは中空ゴム本体の内側に置かれる。活性物質はまず初めにゴムに溶解された後で、次いでゴム材料から治療すべき動物の体液の中に連続的に滲み出るため、ラバーインプラント中に可溶性である活性物質を選択することに注意を払うべきである。インプラントからの活性物質の放出速度、およびその結果のインプラントが有効である期間は、一般にインプラントの寸法規制（インプラント中の活性成分の量）の正確度、インプラントの環境、およびインプラントが製造されるポリマー配合物によって決定される。インプラントを使った活性成分の投与は、本発明の別の好ましい構成要素である。この形態による投与は非常に経済的であり且つ効果的である。何故なら、正確に寸法規制されたインプラントは、宿主動物の組織において活性物質の一定濃度を保証するからである。インプラントは現在では、それらが何箇月にも渡って活性物質を供給することができるように作り上げそして容易に埋め込むことができる。
化合物ＩおよびIIは、各々有利には、約0.01〜800、好ましくは約0.1〜200、特に約0.5〜30mg／kg体重の用量で動物に投与される。この用量は同一活性成分であっても或る動物の属と別の属では異なり、そして１つの動物属の中でも異なることがある。これは、用量が特に動物の体重と構造に依存するからである。宿主動物に正式に投与すべき適当な用量は、例えば、ネコの場合は、30mg／kg体重の用量の化合物Ｉおよび２mg／kg体重の化合物IIであり、そしてイヌの場合は、10mg／kg体重の用量の化合物Ｉおよび0.5mg／kg体重の化合物IIである。投与は有利には毎週または特に毎月行われる。
本発明の活性物質の組合せは、好ましくは１：60〜60：１、特に１：20〜20：１、より特別には10：１〜１：10、最も特別には５：１〜１：５、最も好ましくは２：１〜１：２の比〔化合物Ｉ：化合物II〕において、少なくとも１つの化合物Ｉと少なくとも１つの化合物IIを含んで成る。特に好ましい比〔化合物Ｉ：化合物II〕は、20：１、15：１、５：１、４：１、３：１、２：１、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、５：２、３：２、４：３、３：４、２：３、５：３、３：５、５：４、または４：５である。
本発明の組成物は、通常、0.1〜99重量％、好ましくは0.1〜95重量％の化合物ＩおよびIIと、99.9〜１重量％、好ましくは99.9〜５重量％の固体または液体補助剤とを含んで成る。
製剤補助剤として、好ましくは、獣医学から既知である経口もしくは非経口投与またはインプラント用の材料を使うことができる。多数の例を下記に列挙する。適当な担体は、特に充填剤、例えば糖、例えば乳糖、ショ糖、マンニトールもしくはソルビトール、セルロース製剤またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウム；更には結合剤、例えばトウモロコシ、小麦、米もしくはジャガイモのデンプンを使ったデンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース；または、所望により、崩壊剤、例えば上述のデンプン、カルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。賦形剤は、特に流れ調整剤および潤滑剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸もしくはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、またはポリエチレングリコールである。糖剤のコアに適当なコーティング、所望により腸溶性コーティングを提供してもよい。その場合には、特に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールまたは二酸化チタンを含有してもよい濃縮糖液、適当な有機溶剤または溶剤混合物中のコーティング溶液、あるいは腸溶性コーティングの調製には、適当なセルロース製剤、例えばアセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液が使われる。
例えば活性成分の異なる用量を表示するためまたは識別目的で、錠剤または糖剤のコーティングに色素、着香料または顔料を添加してもよい。別の経口投与可能な組成物は、ゼラチンから作った乾式充填カプセル、更にはゼラチンと可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールとから作られた軟質封入カプセルである。乾式充填カプセルは、例えば充填剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン、または滑沢剤、例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウム、および所望により安定剤と混合した状態で、顆粒の形で活性成分を含んで成ることができる。軟カプセルでは、活性成分は好ましくは適当な液体、例えば脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコール中に溶解または懸濁され、そこに安定剤を添加してもよい。中でも好ましいのは、容易に噛み砕くことができるしまた噛まずに飲み込むこともできるカプセルである。非経口投与に適当なのは、特に水溶性形態、例えば水溶性塩の形の活性成分の水溶液；または活性成分の懸濁液、例えば対応する油状注射懸濁液（適当な親油性溶剤または賦形剤、例えば脂肪油、例えばゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチル、またはトリグリセリドが使われる）；または増粘性物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールもしくはデキストリン、および所望であれば更に安定剤を含んで成る水性注射懸濁液である。該製剤は追加の補助剤、例えば結合剤、消泡剤、粘度調節剤、安定剤および更に粘着付与剤を含有してもよい。
本発明の組成物は、それ自体既知の方法で、例えば常用の混合、造粒、圧縮、溶解または凍結乾燥法により、調製することができる。例えば、経口投与用の獣医学組成物は、活性成分を固形担体と混合し、得られた混合物を所望により造粒し、次いで所望または必要であれば適当な賦形剤を添加した後、混合物または顆粒を錠剤または糖剤コアに加工することにより、調製することができる。
次の例は、上記に記載した本発明を例証するが、本発明の範囲を限定するものではない。温度は摂氏度で与えられる。
製剤例
この製剤例では、「活性成分Ｉ」は１または複数の化合物Ｉを表し、そして「活性成分II」は１または複数の化合物IIを表し、各場合とも化合物は遊離形または獣医学上許容される塩の形である。
例１：錠剤
組成（1000錠）：
活性成分Ｉ                                25g
活性成分II                              1.25g
ラクトース                             100.7g
小麦デンプン                            6.25g
ポリエチレングリコール6000               5.0g
タルク                                   5.0g
ステアリン酸マグネシウム                 1.8g
脱イオン水                               適量
調製：固形成分全てをまず0.6mmの網目の大きさを有する篩を通して押し出す。次いで活性成分、ラクトース、タルクおよび半分の量のデンプンを混合する。残りの半分のデンプンを40mlの水に懸濁し、この懸濁液を、100mlの水に入れたポリエチレングリコールの煮沸溶液に添加する。得られたデンプンペーストを主成分に添加し、必要であれば水を添加して混合物を造粒する。得られた顆粒を35℃で一晩乾燥し、1.2mmの網目の大きさを有する篩を通して押し出し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、約６mmの大きさの両凹錠剤に圧縮成形する。
例２：錠剤
組成（10000錠）：
活性成分Ｉ                            180.0g
活性成分II                               3.0g
ラクトース                            280.8g
ポテトスターチ                        274.7g
ステアリン酸                           10.0g
タルク                                217.0g
ステアリン酸マグネシウム               2.50g
コロイド状シリカ                       32.0g
エタノール                              適量
調製：活性成分、ラクトースおよび200gのポテトスターチの混合物をステアリン酸のエタノール溶液により湿らせ、篩を通して造粒する。顆粒を乾燥した後、残りのポテトスターチ、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状シリカをそれに添加し、そして各々が0.1gの重量を有する錠剤に圧縮成形する。所望により前記錠剤に用量の微調節用の割れ目を提供してもよい。
例３：カプセル
組成（1000カプセル）：
活性成分Ｉ                              20.0g
活性成分II                               2.0g
ラクトース                             249.8g
ゼラチン                                 2.0g
コーンスターチ                          10.0g
タルク                                  15.0g
水                                       適量
調製：活性成分をラクトースと混合し、該混合物をゼラチンの水溶液により均一に湿らせ、そして1.2〜1.5mmの網目の大きさを有する篩を通して造粒する。この顆粒を乾燥コーンスターチおよびタルクと混合し、そして300mgずつを硬質ゼラチンカプセル（サイズ１）に充填する。
例４：プレミックス（フード添加物）
0.15重量部の活性成分Ｉ、0.01重量部の活性成分II、および4.84重量部の第二リン酸カルシウム、珪藻土、Aerosil、カーボネートまたはチョークを、均一になるまで95重量部の動物フードと混合する。
例５：プレミックス（フード添加物）
0.40重量部の活性成分Ｉ、0.01重量部の活性成分IIおよび5.00重量部のAerosil／チョーク（1:1）を、均一になるまで94.59重量部の市販の乾燥フードと混合する。
例６：乳化性濃縮物
溶液が完全に均質化されるまで、20重量部の活性成分Ｉと１重量部の活性成分IIを、20重量部の乳化剤（アルキルアリールポリグリコールエーテルとアルキルアリールポリスルホネートの混合物）および59重量部の適当な溶剤と混合する。水で希釈することにより、所望の濃度の乳濁液を得ることができる。
例７：可溶性粉末
25重量部の活性成分Ｉ、0.5重量部の活性成分II、2.5重量部のラウリル硫酸ナトリウム、３重量部のコロイド状シリカゲルおよび69重量部の尿素を混合し、そして均一になるまで一緒に粉砕する。
他の生物学的活性物質、または活性成分に対して中性の性質を有するかまたは処置しようとする宿主動物に対して全く悪影響を与えない添加剤、更には無機塩類またはビタミン類を、記載の組成物に加えてもよい。
生物学的例（異なって定義されない限り、％は重量％である）
例８：イヌ鉤虫とネコノミに対する同時作用
試験動物として、体重７〜10.5kgで年齢２〜３才の３匹のイヌ（雌１匹と雄２匹）を使う。比較動物として、体重7.5〜10kgで年齢２〜４才の３匹のイヌ（雌１匹と雄２匹）を使う。それらの全動物はイヌ鉤虫に自然感染している。10mg／kg体重のルフェヌロンと0.5mg／kg体重のミルベマイシンオキシムを含んで成るゼラチンカプセルを投与した直後に、各試験動物に20匹のネコノミ（Ctenocephalides  felis）（16匹が雌で４匹が雄のノミ）を頸の部分にたからせる。比較動物の活性物質を何も与えずに、同じやり方で且つ同時期にネコノミをたからせる。試験期間中、ノミの卵を毎日収集し、インキュベーションしてそれの生存度を調べる。試験動物と対照動物により排泄される鉤虫の数を比較することにより、最初の内部寄生生物の評価を実施する。処置の数日後には既に、ノミの卵の孵化と成虫ノミの発育は完全に抑制される。検死は、試験動物が完全に鉤虫を持たないことを示す。未処置の動物では、ノミの卵の発育能力の有意な減少も胃腸管の中の鉤虫の数の減少も観察されない。
例９：ネコノミとイヌ糸状虫に対する同時作用
試験動物として、体重7.5〜10.2kgで年齢２〜４才の３匹のイヌ（雌１匹と雄２匹）を使う。比較動物として、体重7.0〜10.1kgで年齢２〜４才の３匹のイヌ（雌１匹と雄２匹）を使う。試験動物に、感染した蚊（Aedes  aegypti）より得られた40匹の伝染性幼虫（第三幼虫期）のイヌ糸状虫（Dirofilaria  immitis）を皮下感染させる。30日後、試験動物に10mg／kg体重のルフェヌロンと0.5mg／kg体重のミルベマイシンオキシムを含んで成るゼラチンカプセルを投与し、その直後に各試験動物に20匹のネコノミ（Ctenocephalides  felis）（16匹が雌で４匹が雄のノミ）を頸の部分にたからせる。比較動物は活性物質を何も与えずに、同じやり方で且つ同時期にイヌ糸状虫とネコノミに感染させる。処置の数日後には既に、試験動物ではノミの卵の孵化と成虫ノミの発育が完全に抑制される。感染から200日後の検死の時、処置動物の肺や心臓に成虫のイヌ糸状虫はもはや見られない。未処置の動物では、試験動物あたり平均して20匹の成虫のイヌ状糸虫が認められる。