(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
0003870298.tif 000043
〔式中、Ａで示される環はベンゼン環、ナフタレン環、ピリジン環又はフラン環であり、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はＡがベンゼン環以外の場合には全て水素原子を示し、Ａがベンゼン環の場合には同一又は異なって水素原子、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、フェニル基、フェノキシ基、低級アルカノイルオキシ基、ヒドロキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基又は低級アルキルスルホニル基を示す。Ｒ4は(1)置換基として低級アルキル基を有するチエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル基、(2)置換基として低級アルキル基、フェニル基、フェニル低級アルキル基、フェニルチオフェニル基及びハロゲン原子から選ばれる基の１〜２個を有することのあるピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル基、(3)６位に低級アルキル基を有し更に窒素原子の一つがフェニル低級アルキル基で置換されることのあるピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル基及び(4)２位に低級アルキル基を有し更に窒素原子の一つが低級アルキル基又はフェニル低級アルキル基で置換されることのあるプリン−６−イル基から選ばれる複素環基を示し、Ｒ5は水素原子又は基
0003870298.tif 000044
（式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記に同じ）を示す。〕
で表されるアミド誘導体。
【請求項２】
請求項１に記載の一般式中、Ａがベンゼン環である請求項１に記載のアミド誘導体。
【請求項３】
請求項１に記載の一般式中、Ｒ4で示される複素環基が置換基として２位に低級アルキル基を有するチエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル基又は置換基として２位に低級アルキル基を有するピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル基である請求項２に記載のアミド誘導体。
【請求項４】
請求項１に記載の一般式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が同一又は異なって水素原子、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニル基、低級アルカノイルオキシ基又は低級アルキルチオ基である請求項３に記載のアミド誘導体。
【請求項５】
Ｎ−（２−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル）−３，４，５−トリメトキシベンズアミド、Ｎ−（２−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル）−２，４−ジクロロベンズアミド、Ｎ−（２−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル）−３−クロロベンズアミド及びＮ−（２−ｎ−ブチルチエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−３，４，５−トリメトキシベンズアミドから選ばれる請求項４に記載のアミド誘導体。
【請求項６】
請求項１に記載のアミド誘導体及び薬学的に許容される製剤担体を含有する医薬組成物。
【請求項７】
請求項１に記載のアミド誘導体及び薬学的に許容される製剤担体を含有する鎮痛剤。
【請求項８】
鎮痛剤の製造のための請求項１に記載のアミド誘導体の使用。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は新規なアミド誘導体に関する。
背景技術
本発明誘導体は文献未載の新規化合物である。
本発明は医薬品として有用な化合物を提供することを目的とする。
発明の開示
本発明によれば、下記一般式（１）で表される新規な誘導体が提供される。
0003870298.tif 000002
上記一般式（１）中、Ａで示される環はベンゼン環、ナフタレン環、ピリジン環又はフラン環であり、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はＡがベンゼン環以外の場合には全て水素原子を示し、Ａがベンゼン環の場合には同一又は異なって水素原子、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、フェニル基、フェノキシ基、低級アルカノイルオキシ基、ヒドロキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基又は低級アルキルスルホニル基を示す。
また、Ｒ4は
（１）置換基として低級アルキル基を有するチエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル基、
（２）置換基として低級アルキル基、フェニル基、フェニル低級アルキル基、フェニルチオフェニル基及びハロゲン原子から選ばれる基の１〜２個を有することのあるピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル基、
（３）６位に低級アルキル基を有し更に窒素原子の一つがフェニル低級アルキル基で置換されることのあるピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル基及び
（４）２位に低級アルキル基を有し更に窒素原子の一つが低級アルキル基又はフェニル低級アルキル基で置換されることのあるプリン−６−イル基から選ばれる複素環基を示す。
更に、Ｒ5は水素原子又は基
0003870298.tif 000003
（式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記に同じ）を示す。
上記一般式（１）中で定義される各基としては、それぞれ次の各基を例示できる。尚、各基における「低級」なる語は、炭素数１〜６を示すものとする。
即ち、低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖又は分枝鎖状低級アルキル基を例示できる。
低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等を例示できる。
フェニル低級アルキル基としては、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル基等等を例示できる。
ハロゲン原子には、弗素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が包含される。
ハロゲン置換低級アルキル基としては、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフルオロペンチル、トリデカフルオロヘキシル基等を例示できる。
低級アルカノイルオキシ基としては、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ基等を例示できる。
低級アルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ基等を例示できる。
低級アルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル基等を例示できる。
低級アルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル基等を例示できる。
Ｒ4で示される複素環基中、（１）に示す置換基として低級アルキル基を有するチエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル基としては、２−メチルチエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル、２−エチルチエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル、２−ｎ−プロピルチエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル、２−ｎ−ブチルチエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル、２−ｎ−ペンチルチエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル、２−ｎ−ヘキシルチエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル基等を例示できる。
Ｒ4で示される複素環基中、（２）に示す置換基として低級アルキル基、フェニル、フェニル低級アルキル基、フェニルチオフェニル基及びハロゲン原子から選ばれる基の１〜２個を有することのあるピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル基としては、無置換のピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル基に加えて以下の各基を例示できる。
２−メチルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル、２−エチルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル、２−ｎ−プロピルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル、２−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル、２−ｎ−ペンチルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル、２−ｎ−ヘキシルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル、２−フェニルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル、２−ベンジルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル、２−（２−フェニルエチル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル、２−（３−フェニルプロピル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル、２−（４−フェニルブチル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル、２−（５−フェニルペンチル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル、２−（６−フェニルヘキシル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル、２−メチル−８−フェニルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル、２−エチル−８−フェニルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル、８−フェニル−２−ｎ−プロピルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル、２−ｎ−ブチル−８−フェニルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル、２−ｎ−ペンチル−８−フェニルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル、２−ｎ−ヘキシル−８−フェニルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル、２−メチル−７−フェニルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル、２−エチル−７−フェニルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル、７−フェニル−２−ｎ−プロピルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル、２−ｎ−ブチル−７−フェニルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル、２−ｎ−ペンチル−７−フェニルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル、２−ｎ−ヘキシル−７−フェニルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル、２−メチル−８−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル、２−エチル−８−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル、８−（４−フェニルチオフェニル）−２−ｎ−プロピルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル、２−ｎ−ブチル−８−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル、２−ｎ−ペンチル−８−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル、２−ｎ−ヘキシル−８−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル、８−ブロモ−２−メチルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル、８−ブロモ−２−エチルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル、８−ブロモ−２−ｎ−プロピルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル、８−ブロモ−２−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル、８−ブロモ−２−ｎ−ペンチルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル、８−ブロモ−２−ｎ−ヘキシルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル、２−ｎ−ブチル−８−フルオロピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル、２−ｎ−ブチル−８−クロロピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル、２−ｎ−ブチル−８−ヨードピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル基等。
Ｒ4で示される複素環基中、（３）に示す６位に低級アルキル基を有し、更に窒素原子の一つがフェニル低級アルキル基で置換されることのあるピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル基としては、次の各基を例示できる。
６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル、６−エチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル、６−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル、６−ｎ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル、６−ｎ−ペンチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル、６−ｎ−ヘキシル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル、６−メチル−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル、６−エチル−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル、６−ｎ−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル、６−ｎ−ブチル−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル、６−ｎ−ペンチル−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル、６−ｎ−ヘキシル−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル、２−ベンジル−６−メチル−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル、２−ベンジル−６−エチル−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル、２−ベンジル−６−ｎ−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル、２−ベンジル−６−ｎ−ブチル−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル、２−ベンジル−６−ｎ−ペンチル−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル、２−ベンジル−６−ｎ−ヘキシル−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル、６−ｎ−ブチル−２−（１−フェニルエチル）−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル、６−ｎ−ブチル−２−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル、６−ｎ−ブチル−２−（３−フェニルプロピル）−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル、６−ｎ−ブチル−２−（４−フェニルブチル）−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル、６−ｎ−ブチル−２−（５−フェニルペンチル）−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル、６−ｎ−ブチル−２−（６−フェニルヘキシル）−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル、１−ベンジル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル、１−ベンジル−６−エチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル、１−ベンジル−６−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル、１−ベンジル−６−ｎ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル、１−ベンジル−６−ｎ−ペンチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル、１−ベンジル−６−ｎ−ヘキシル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル、６−ｎ−ブチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル、６−ｎ−ブチル−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル、６−ｎ−ブチル−１−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル、６−ｎ−ブチル−１−（４−フェニルブチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル、６−ｎ−ブチル−１−（５−フェニルペンチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル、６−ｎ−ブチル−１−（６−フェニルヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル、６−ｎ−ブチル−５Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル、５−ベンジル−６−ｎ−ブチル−５Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル基等。
また、Ｒ4で示される複素環基中、（４）に示す２位に低級アルキル基を有し、更に窒素原子の一つが低級アルキル基又はフェニル低級アルキル基で置換されることのあるプリン−６−イル基としては、次の各基を例示できる。
２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル、２−エチル−９Ｈ−プリン−６−イル、２−ｎ−プロピル−９Ｈ−プリン−６−イル、２−ｎ−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル、２−ｎ−ペンチル−９Ｈ−プリン−６−イル、２−ｎ−ヘキシル−９Ｈ−プリン−６−イル、２−メチル−７Ｈ−プリン−６−イル、２−エチル−７Ｈ−プリン−６−イル、２−ｎ−プロピル−７Ｈ−プリン−６−イル、２−ｎ−ブチル−７Ｈ−プリン−６−イル、２−ｎ−ペンチル−７Ｈ−プリン−６−イル、２−ｎ−ヘキシル−７Ｈ−プリン−６−イル、９−ベンジル−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル、９−ベンジル−２−エチル−９Ｈ−プリン−６−イル、９−ベンジル−２−ｎ−プロピル−９Ｈ−プリン−６−イル、９−ベンジル−２−ｎ−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル、９−ベンジル−２−ｎ−ペンチル−９Ｈ−プリン−６−イル、９−ベンジル−２−ｎ−ヘキシル−９Ｈ−プリン−６−イル、２−ｎ−ブチル−９−（１−フェニルエチル）−９Ｈ−プリン−６−イル、２−ｎ−ブチル−９−（２−フェニルエチル）−９Ｈ−プリン−６−イル、２−ｎ−ブチル−９−（３−フェニルプロピル）−９Ｈ−プリン−６−イル、２−ｎ−ブチル−９−（４−フェニルブチル）−９Ｈ−プリン−６−イル、２−ｎ−ブチル−９−（５−フェニルペンチル）−９Ｈ−プリン−６−イル、２−ｎ−ブチル−９−（６−フェニルヘキシル）−９Ｈ−プリン−６−イル、２，９−ジメチル−９Ｈ−プリン−６−イル、２−エチル−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル、９−メチル−２−ｎ−プロピル−９Ｈ−プリン−６−イル、２−ｎ−ブチル−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル、９−メチル−２−ｎ−ペンチル−９Ｈ−プリン−６−イル、２−ｎ−ヘキシル−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル、７−ベンジル−２−メチル−７Ｈ−プリン−６−イル、７−ベンジル−２−エチル−７Ｈ−プリン−６−イル、７−ベンジル−２−ｎ−プロピル−７Ｈ−プリン−６−イル、７−ベンジル−２−ｎ−ブチル−７Ｈ−プリン−６−イル、７−ベンジル−２−ｎ−ペンチル−７Ｈ−プリン−６−イル、７−ベンジル−２−ｎ−ヘキシル−７Ｈ−プリン−６−イル、２−ｎ−ブチル−７−（１−フェニルエチル）−７Ｈ−プリン−６−イル、２−ｎ−ブチル−７−（２−フェニルエチル）−７Ｈ−プリン−６−イル、２−ｎ−ブチル−７−（３−フェニルプロピル）−７Ｈ−プリン−６−イル、２−ｎ−ブチル−７−（４−フェニルブチル）−７Ｈ−プリン−６−イル、２−ｎ−ブチル−７−（５−フェニルペンチル）−７Ｈ−プリン−６−イル、２−ｎ−ブチル−７−（６−フェニルヘキシル）−７Ｈ−プリン−６−イル、２，７−ジメチル−７Ｈ−プリン−６−イル、２−エチル−７−メチル−７Ｈ−プリン−６−イル、７−メチル−２−ｎ−プロピル−７Ｈ−プリン−６−イル、２−ｎ−ブチル−７−メチル−７Ｈ−プリン−６−イル、７−メチル−２−ｎ−ペンチル−７Ｈ−プリン−６−イル、２−ｎ−ヘキシル−７−メチル−７Ｈ−プリン−６−イル、１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−プリン−６−イル、１−ベンジル−２−エチル−１Ｈ−プリン−６−イル、１−ベンジル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−プリン−６−イル、１−ベンジル−２−ｎ−ブチル−１Ｈ−プリン−６−イル、１−ベンジル−２−ｎ−ペンチル−１Ｈ−プリン−６−イル、１−ベンジル−２−ｎ−ヘキシル−１Ｈ−プリン−６−イル、２−ｎ−ブチル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−プリン−６−イル、２−ｎ−ブチル−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−プリン−６−イル、２−ｎ−ブチル−１−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−プリン−６−イル、２−ｎ−ブチル−１−（４−フェニルブチル）−１Ｈ−プリン−６−イル、２−ｎ−ブチル−１−（５−フェニルペンチル）−１Ｈ−プリン−６−イル、２−ｎ−ブチル−１−（６−フェニルヘキシル）−１Ｈ−プリン−６−イル、１，２−ジメチル−１Ｈ−プリン−６−イル、２−エチル−１−メチル−１Ｈ−プリン−６−イル、１−メチル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−プリン−６−イル、２−ｎ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−プリン−６−イル、１−メチル−２−ｎ−ペンチル−１Ｈ−プリン−６−イル、２−ｎ−ヘキシル−１−メチル−１Ｈ−プリン−６−イル等。
本発明のアミド誘導体は、医薬として有用である。特に、本発明誘導体は、鎮痛剤（術後疼痛、偏頭痛、痛風、慢性疼痛、神経因性疼痛、癌性疼痛等）、抗炎症剤、抗菌剤、血糖降下剤、脂質低下剤、血圧低下剤、制癌剤等として有用であり、なかでも、鎮痛剤として好ましく用いられ、これは従来の鎮痛剤に見られる副作用を示さない特徴を有している。
之等医薬用途に好適な本発明誘導体としては、前記一般式（１）中、Ａがベンゼン環である誘導体、特にその内でもＲ4で示される複素環基が置換基として２位に低級アルキル基を有するチエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル基又は置換基として２位に低級アルキル基を有するピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル基である上記誘導体を挙げることができる。之等好適な誘導体の内でも、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が同一又は異なって水素原子、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニル基、低級アルカノイルオキシ基又は低級アルキルチオ基であるものはより好適である。
特に好ましい本発明アミド誘導体としては、以下のものを挙げることができる。
・Ｎ−（２−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル）−３，４，５−トリメトキシベンズアミド、
・Ｎ−（２−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル）−２，４−ジクロロベンズアミド、
・Ｎ−（２−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル）−３−クロロベンズアミド及び
・Ｎ−（２−ｎ−ブチルチエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−３，４，５−トリメトキシベンズアミド。
本発明誘導体は、各種の方法により製造することができる。その具体例を以下に反応工程式を挙げて説明する。
〔反応工程式−１〕
0003870298.tif 000004
〔式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は前記に同じ。Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ4aは下記（１）、（２）、（３′）及び（４′）から選ばれる複素環基を示す。
（１）置換基として低級アルキル基を有するチエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル基、
（２）置換基として低級アルキル基、フェニル基、フェニル低級アルキル基、フェニルチオフェニル基及びハロゲン原子から選ばれる基の１〜２個を有することのあるピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル基、
（３′）６位に低級アルキル基を有し更に窒素原子の一つがフェニル低級アルキル基又は適当な保護基で置換されることのあるピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル基及び
（４′）２位に低級アルキル基を有し更に窒素原子の一つが低級アルキル基、フェニル低級アルキル基又は適当な保護基で置換されることのあるプリン−６−イル基。〕
上記反応工程式−１に示すように、化合物（２）を酸ハロゲン化物（３）と反応させることにより、本発明化合物（１）を得ることができる。この反応は、適当な溶媒中、脱酸剤の存在下に実施できる。ここで、溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシレン、石油エーテル等の芳香族乃至脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等の鎖状乃至環状エーテル類、アセトン、エチルメチルケトン、アセトフェノン等のケトン類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等を例示できる。また脱酸剤としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の第３級アミン類を好ましく例示できる。
上記反応における化合物（２）に対する酸ハロゲン化物（３）及び脱酸剤の使用量は、特に限定的ではないが、通常酸ハロゲン化物及び脱酸剤は、それぞれ等モル量〜過剰モル量程度用いられるのがよく、反応は０℃〜還流温度の条件下に約０．５〜２００時間程度で終了する。
ここで、酸ハロゲン化物の使用量を等モル量程度とした場合、Ｒ5が水素原子である化合物が主生成物となり、酸ハロゲン化物の使用量を増やしたり反応時間を延ばしたりすることにより、Ｒ5が水素原子以外の基である化合物の生成量を上げることができる。
尚、上記反応工程式−１において、（３′）及び（４′）で定義する複素環基（Ｒ4a基）が有することのある適当な保護基としては、上記反応によって自動的に脱保護され得る通常の保護基、例えばベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、フルオレニルメチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等を例示できる。これらの各基は、通常上記反応によって自動的に脱保護されるが、残存する場合でも、例えばメタノール、エタノール等の溶媒中、パラジウム−炭素等の触媒の存在下に室温で１〜３０時間程度加水素分解反応を行なうこと、水又は酢酸中、亜鉛末で還元的脱保護を行なうこと或いは塩酸やトリフルオロ酢酸等の強酸と処理することにより、容易に脱保護することができる。
一方、上記における原料化合物（２）は、例えば以下の反応工程式−２〜−６に示す方法により製造することができる。
〔反応工程式−２〕
0003870298.tif 000005
〔式中、Ｒ6は低級アルキル基、Ｑは低級アルキル基、Ｙ及びＺはそれぞれハロゲン原子を示す。〕
上記反応工程式−２においては、まず３−アミノチオフェン−２−カルボン酸エステル（４）を、ピリジン、ルチジン、トリエチルアミン等のアミン系溶媒中、１〜少過剰モル量の酸ハロゲン化物（５）と、０℃〜室温付近にて１〜１０時間程度反応させることにより、アミド（６）が収得される。
次に、該アミド（６）を、アンモニア水中、８０℃〜還流温度程度で約１０〜５０時間を要して環化反応させることにより、化合物（７）が得られる。
該反応により得られる化合物（７）の引続くハロゲン化反応は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、トリエチルアミン等の脱酸剤の存在下、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン等のハロゲン化剤を用いて実施される。尚、上記ハロゲン化剤は溶媒をも兼ねるので上記反応では特に溶媒を必要としないが、勿論他の不活性溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等を用いても反応は実施できる。上記反応における脱酸剤の使用量は、化合物（７）に対して通常１〜１０倍モル量程度とするのがよく、反応は、室温〜溶媒の還流温度程度で５〜５０時間程度を要して行なわれる。
かくして得られる化合物（８）は、これを更にアンモニア水で処理することにより、化合物（２ａ）に変換できる。該反応は、化合物（８）をアンモニア水中、７０℃〜還流温度程度で５〜３０時間程度加熱することにより行なわれる。
〔反応工程式−３〕
0003870298.tif 000006
〔式中、Ｒ6、Ｑ及びＹはそれぞれ上記に同じ。Ｒ7はフェニル低級アルキル基又は適当な保護基及びＲ7aはフェニル低級アルキル基を示す。〕
上記反応工程式−３においては、まずピラゾール誘導体（９）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の不活性溶媒中、１〜過剰モル量のオルト酸エステル（１０）と、還流温度付近の温度条件にて１０分〜１時間反応させることにより、化合物（１１）を製造できる。
次に、化合物（１１）は、これをメタノール、エタノール、エチレングリコール等の不活性溶媒中、過剰量のアンモニアと反応させることにより、化合物（２ｂ）に変換できる。該反応は、０℃〜室温程度にて１０〜５０時間程度を要して実施される。
尚、化合物（２ｂ）は、これをハロゲン化物（１２）と反応させることにより、化合物（２ｃ）及び（２ｄ）に変換できる。該反応は、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ等の不活性溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン等の塩基の存在下に実施できる。該反応におけるハロゲン化物（１２）及び塩基の使用量は、原料化合物に対して１〜過剰モル量程度とするのがよく、反応は、氷冷下に３０分〜１０時間程度で終了する。
一方、化合物（１１）は、これをメタノール、エタノール、エチレングリコール等の不活性溶媒中、アミン類（１３）と反応させることにより、化合物（２ｅ）に変換できる。該反応は、アミン類（１３）を１〜２当量用い、室温〜還流温度程度で１〜１０時間程度を要して行なわれ、かくして化合物（２ｅ）を収得できる。
〔反応工程式−４〕
0003870298.tif 000007
〔式中、Ｒ6、Ｑ及びＹはそれぞれ上記に同じ。Ｒ8は低級アルキル基、フェニル低級アルキル基又は適当な保護基、及びＲ8aは低級アルキル基又はフェニル低級アルキル基を示す。〕
上記反応工程式−４に示す各反応は、反応工程式−３における対応する反応と同様にして実施することができる。
〔反応工程式−５〕
0003870298.tif 000008
〔式中、Ｒ6、Ｒ7a、Ｒ8a及びＱはそれぞれ上記に同じ。〕
上記反応工程式−５に示す化合物（１６）〜（１９）は、これらのそれぞれをオルト酸エステル（１０）と反応させることにより化合物（２０）〜（２３）に変換でき、これらの各化合物は、更にアンモニアで処理されて、対応する化合物（２ｃ’）、（２ｄ’）、（２ｇ’）及び（２ｈ’）に変換され得る。上記それぞれの反応は、前記反応工程式−３における対応する反応と同様にして実施することができる。
〔反応工程式−６〕
0003870298.tif 000009
〔式中、Ｑは上記に同じ。Ｒ9は低級アルキル基又はフェニル基、Ｒ10は水素原子、低級アルキル基、フェニル基、フェニル低級アルキル基又はフェニルチオフェニル基を示す。〕
上記反応工程式−６における化合物（２４）とオルト酸エステル（１０）との反応も、前記反応工程式−３における対応する反応と同様にして実施できる。
該反応により得られる化合物（２５）は、これをメタノール、エタノール、エチレングリコール等の不活性溶媒中、シアナミドと反応させることにより、化合物（２ｊ）に変換できる。該反応は、シアナミドを１〜１．５当量用い、室温〜還流温度程度で３〜３０時間程度を要して行ない得る。
尚、上記した化合物（２４）を化合物（２ｊ）に変換する反応は、１段階で行なうこともできる。この反応は、例えば、化合物（２４）をメタノール、エタノール、エチレングリコール等の不活性溶媒に溶かし、オルト酸エステル（１０）及びシアナミドをそれぞれ約１当量加え、室温〜還流温度程度にて、５〜３０時間程度反応させることにより実施できる。
〔反応工程式−７〕
0003870298.tif 000010
〔式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5及びＲ9は前記に同じ。Ｒ10aはハロゲン原子を示す。〕
上記反応工程式−７に示す化合物（１ｙ）のハロゲン化反応は、ベンゼン、四塩化炭素、１，２−ジメトキシエタン、水等の不活性溶媒中、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロルコハク酸イミド、臭素等のハロゲン化剤を用いて実施できる。該ハロゲン化剤の使用量は、１当量〜少過剰当量とするのが一般的で、反応は０℃〜室温の温度条件で１５分〜３時間程度を要して行なわれ、かくして化合物（１ｚ）を得ることができる。
〔反応工程式−８〕
0003870298.tif 000011
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4は前記に同じ。Ｒ3aは低級アルカノイルオキシ基を、Ｒ1a及びＲ2aは同一又は異なって水素原子、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、フェニル基、フェノキシ基、ヒドロキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基又は低級アルキルスルホニル基を、Ｒ5aは水素原子又は基
0003870298.tif 000012
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3aは前記に同じ）を、またＲ5bは水素原子又は基
0003870298.tif 000013
（式中Ｒ1a及びＲ2aは前記に同じ）を、それぞれ示す。〕
本発明化合物（１ｗ）は、これを加水分解することにより、本発明化合物（１ｘ）に変換することができる。該加水分解反応は、メタノール、エタノール等の不活性溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等を用いて処理することにより実施できる。その反応条件としては、一般に０℃〜室温程度の温度及び１０分〜３時間程度の時間を採用することができる。
〔反応工程式−９〕
0003870298.tif 000014
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4は前記に同じ。φは低級アルキル基を、ｎは１又は２を、Ｒ1b及びＲ2bは同一又は異なって水素原子、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、フェニル基、フェノキシ基、低級アルカノイルオキシ基、ヒドロキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基又は低級アルキルスルホニル基を、Ｒ5cは水素原子又は基
0003870298.tif 000015
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びφは前記に同じ）を、またＲ5dは水素原子又は基
0003870298.tif 000016
（式中Ｒ1b、Ｒ2b、ｎ及びφは前記に同じ）を、それぞれ示す。〕
化合物（１ｕ）の酸化反応は、酢酸、ジクロロメタン、四塩化炭素等の不活性溶媒中、酸化剤として過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸、過ヨウ素酸ナトリウム等を用いて実施できる。尚、上記酸化反応を低級アルキルスルフィニル基（ｎ＝１）まででとどめたい場合、上記酸化剤の使用量を、原料化合物に対して１〜少過剰当量とし、０℃〜室温程度の温度にて１５分〜１０時間程度反応させればよく、低級スルホニル基（ｎ＝２）まで酸化反応を進行させたい場合、上記酸化剤の使用量を原料化合物に対して２当量〜それより過剰量とし、更に必要に応じてタングステン酸ナトリウム等の触媒を添加利用して、０℃〜還流温度程度にて、１５分〜１０時間程度反応を行なえばよい。
また、ｎ＝２である目的化合物（１ｖ）（スルホニル化合物）は、上記で得られるｎ＝１である化合物（スルフィニル化合物）を、再度酸化反応させることによっても得ることができ、その際採用される条件は、上述した２通りのいずれでもよい。
上記各反応工程式に示した各工程における目的化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。該手段としては例えば吸着クロマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、再結晶、溶媒抽出等を例示できる。
本発明化合物は、医薬的に許容される酸付加塩とすることができ、之等の塩も本発明に包含される。上記酸付加塩を形成させ得る酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸を例示でき、この酸付加塩の形成反応は、常法に従うことができる。
また、本発明化合物の内、Ｒ5が水素原子であるものは、これを常法に従い例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、その他銅塩等とすることができ、之等の塩もまた本発明に包含される。
尚、本発明化合物の内、化合物（１ａ）及び化合物（１ｂ）は、下記に示す共鳴構造（１ｃ）〜（１ｅ）及び（１ｆ）〜（１ｈ）のそれぞれをとると考えられ、従って之等のいずれの構造式でも表し得る。
0003870298.tif 000017
本発明化合物は、通常薬学的に許容される製剤担体を用いて一般的な医薬製剤組成物の形態とされ実用される。該製剤担体としては製剤の使用形態に応じて、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を例示でき、これらは得られる製剤の投与単位形態に応じて適宜選択使用される。
上記医薬製剤の投与単位形態としては、各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとしては錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、軟膏剤等が挙げられる。
錠剤の形態に成形するに際しては、上記製剤担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、リン酸カリウム等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム等の崩壊剤、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド等の界面活性剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。
更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
丸剤の形態に成形するに際しては、製剤担体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
坐剤の形態に成形するに際しては、製剤担体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を使用できる。
カプセル剤は常法に従い通常本発明化合物を上記で例示した各種の製剤担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調整される。
液剤、乳剤、懸濁剤等の注射剤として調製される場合、之等は殺菌され且つ血液と等張であるのが好ましく、之等の形態に成形するに際しては、希釈剤として例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。尚、この場合等張性の溶液を調整するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを本発明薬剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。
更に、医薬製剤中には、必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有させることもできる。
ペースト、クリーム、ゲル等の軟膏剤の形態に成形するに際しては、希釈剤として例えば白色ワセリン、パラフイン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を使用できる。
上記医薬製剤中に含有されるべき本発明化合物（有効成分化合物）の量は、特に限定されず広範囲より適宜選択されるが、通常医薬製剤中に約１〜７０重量％程度含有されるものとするのがよい。
上記医薬製剤の投与方法は特に制限がなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与され、注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じ単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与され、坐剤は直腸内投与される。
上記医薬製剤の投与量は、その用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常有効成分である本発明化合物の量が１日当り体重１ｋｇ当り約０．５〜２０ｍｇ程度とするのがよく、該製剤は１日に１〜４回に分けて投与することができる。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明を更に詳しく説明するため、本発明化合物の製造のための原料化合物の製造例を参考例として挙げ、次いで本発明化合物の製造例を実施例として挙げる。
参考例１
４−アミノ−２−ｎ−ブチルチエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジンの製造
３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチル５．０ｇの無水ピリジン５０ｍｌ溶液に、ｎ−ペンタン酸クロリド３．８ｍｌを０℃で加え、０℃で１時間攪拌後、室温で２時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄した。酢酸エチルを減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１で溶出）で精製して、３−ペンタノイルアミノチオフェン−２−カルボン酸メチルの無色油状物７．０ｇを得た。
上記で得られた化合物４．０ｇのジメトキシエタン５ｍｌ溶液に、２５％アンモニア水溶液２０ｍｌを加え、封管中１００℃で２４時間加熱した。反応溶液を減圧濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を集めて減圧濃縮し、ジクロロメタン−ｎ−ヘキサンより再結晶して、５−ｎ−ブチル−７−ヒドロキシチエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジンの無色結晶１．３５ｇを得た。
得られた結晶１．３５ｇのトルエン１４ｍｌ溶液に、オキシ塩化リン２．４ｍｌ及びトリエチルアミン１．３ｍｌを加え、１１５℃で１２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、氷水中に注ぎ込み、酢酸ナトリウムで中和後、セライトで濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を集めて水及び飽和食塩水で順次洗浄し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１で溶出）で精製して、５−ｎ−ブチル−７−クロロチエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジンの無色油状物１．４ｇを得た。
得られた油状物１．４ｇのジメトキシエタン３ｍｌ溶液に、２５％アンモニア水溶液１５ｍｌを加え、封管中８０℃で２０時間加熱した。反応終了後、水冷し、析出した結晶を濾取し、水洗後、乾燥して、目的化合物の無色結晶１．２ｇを得た。
尚、上記と同様にして４−アミノ−２−ｎ−プロピルチエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジンを製造した。
参考例２
４−アミノ−６−ｎ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジンの製造
３−アミノ−４−シアノピラゾール５ｇの無水ＤＭＦ５０ｍｌ溶液に、オルトｎ−ペンタン酸トリメチル１２ｍｌを加え、９０℃で２０分間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１で溶出）で精製して、４−シアノ−３−〔Ｎ−（１−メトキシペンチリデン）アミノ〕ピラゾールの無色油状物６．５ｇを得た。
上記で得られた化合物６．５ｇに、アンモニアのメタノール溶液（約７％）５０ｍｌを加え、室温で３６時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、残渣をエタノール−ｎ−ヘキサンより再結晶して、目的化合物の無色結晶４．１ｇを得た。
参考例３
４−アミノ−２−ベンジルオキシカルボニル−６−ｎ−ブチル−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジンの製造
参考例２で得られた化合物７５０ｍｇの無水ＤＭＦ７．５ｍｌ溶液に、トリエチルアミン１．１ｍｌ及びベンジルオキシカルボニルクロリド（約３０％のトルエン溶液）３．４ｍｌをそれぞれ０℃で加え、０℃で１時間攪拌した。反応液を氷水中に移し、析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：１→１０：１で溶出）で精製した後、更にエタノール−ｎ−ヘキサンより再結晶して、目的化合物の無色結晶３９０ｍｇを得た。
参考例４及び５
４−アミノ−２−ベンジル−６−ｎ−ブチル−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン及び４−アミノ−１−ベンジル−６−ｎ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジンの製造
参考例２で得られた化合物、ベンジルブロマイド及び塩基として水素化ナトリウムを用い、参考例３と同様に処理し、得られた粗生成物をジクロロメタン−ジエチルエーテルより再結晶して、４−アミノ−２−ベンジル−６−ｎ−ブチル−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジンの無色結晶を得た。
一方、再結晶母液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：３で溶出）で精製した後、更にジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶して、４−アミノ−１−ベンジル−６−ｎ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジンの無色結晶を得た。
参考例６
６−アミノ−２−ｎ−ブチル−９Ｈ−プリンの製造
４−アミノ−５−シアノイミダゾール１０ｇの無水ＤＭＦ２４ｍｌ溶液に、オルト−ｎ−ペンタン酸トリメチル２４ｍｌを加え、９０℃で２０分間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）で精製し、更に酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶して、５−シアノ−４−〔Ｎ−（１−メトキシペンチリデン）アミノ〕イミダゾールの無色結晶１７．７ｇを得た。
上記で得られた化合物１５ｇに、アンモニアのメタノール溶液（２Ｎ）１００ｍｌを加え、室温で６日間攪拌した。反応終了後、析出した結晶を濾取し、メタノールで洗浄後、乾燥して、目的化合物の無色結晶９．５ｇを得た。尚、濾液を濃縮し、残渣をエタノール−ｎ−ヘキサンより再結晶して、目的化合物の無色結晶３．０ｇを更に得た。
参考例７
６−アミノ−９−ベンジルオキシカルボニル−２−ｎ−ブチル−９Ｈ−プリンの製造
参考例６で得られた化合物１０ｇの無水ＤＭＦ１００ｍｌ溶液に、トリエチルアミン２２ｍｌ及びベンジルオキシカルボニルクロリド（約３０％のトルエン溶液）４５ｍｌをそれぞれ０℃で加え、０℃で５時間攪拌した。反応液を氷水中に移し、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム−ジエチルエーテルより再結晶して、目的化合物の無色結晶８．５ｇを得た。尚、母液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１で溶出）で精製後、クロロホルム−ジエチルエーテルより再結晶して、目的化合物の無色結晶２．４ｇを更に得た。
参考例８
６−アミノ−１−ベンジル−２−ｎ−ブチル−１Ｈ−プリンの製造
参考例６で製造した５−シアノ−４−〔Ｎ−（１−メトキシペンチリデン）アミノ〕イミダゾール５ｇをメタノール５０ｍｌに溶解し、ベンジルアミン３．２ｍｌを加え、５０℃で２時間攪拌した。放冷後、析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、目的化合物の無色結晶６．２ｇを得た。
参考例９
６−アミノ−２−ｎ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−プリンの製造  参考例８と同様にして、目的化合物の無色結晶を得た。
参考例１０
６−アミノ−７−ベンジル−２−ｎ−ブチル−７Ｈ−プリンの製造
１−ベンジル−４−アミノ−５−シアノイミダゾールを用い、参考例６と同様にして、目的化合物の無色結晶を得た。
参考例１１
６−アミノ−９−ベンジル−２−ｎ−ブチル−９Ｈ−プリンの製造
３−ベンジル−４−アミノ−５−シアノイミダゾールを用い、参考例６と同様にして、目的化合物の無色結晶を得た。
参考例１２
４−アミノ−２−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジンの製造
３−アミノピラゾール５０ｇの無水ＤＭＦ２５０ｍｌ溶液に、オルト−ｎ−ペンタン酸トリメチル１２０ｍｌを加え、７０℃で２２時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１→２０：１で溶出）で精製して、３−〔Ｎ−（１−メトキシペンチリデン）アミノ〕ピラゾールの無色油状物６０ｇを得た。
上記で得られた化合物６０ｇをメタノール３００ｍｌに溶解し、シアナミド１５．３ｇを加え、６０℃で１７時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１で溶出）で精製し、更にジイソプロピルエーテルより再結晶して、目的化合物の無色結晶３６．４ｇを得た。尚、再結晶母液を同様に精製して、目的化合物の無色結晶７ｇを得た。
参考例１３
４−アミノ−２−フェニルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジンの製造
参考例１２と同様にして、目的化合物の無色結晶を得た。
参考例１４〜２０
更に、参考例１２と同様にして、下記各化合物の結晶を得た。
参考例１４＝４−アミノ−２−メチルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン
参考例１５＝４−アミノ−２−エチルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン
参考例１６＝４−アミノ−２−ｎ−プロピルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン
参考例１７＝４−アミノ−２−ｎ−ペンチルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン
参考例１８＝４−アミノ−２−ベンジルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン
参考例１９＝４−アミノ−２−ｎ−ブチル−８−フェニルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン
参考例２０＝４−アミノ−２−ｎ−ブチル−８−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン
実施例１
Ｎ−（２−ｎ−ブチルチエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−３，４，５−トリメトキシベンズアミドの製造
参考例１で得られた化合物２００ｍｇの無水ピリジン４ｍｌ溶液に、３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロリド２７０ｍｇを０℃で加え、０℃で１時間、次いで室温で３日間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、１０％塩酸、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：２で溶出）で精製し、更にｎ−ヘキサンより再結晶して、目的化合物の無色結晶１６０ｍｇを得た。得られた化合物の構造及び融点を、第１表に示す。
実施例２〜８
実施例１と同様にして、第１表に記載の各化合物を製造した。得られた化合物の構造及び融点を第１表に示す。尚、油状物については、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータ（δ：ｐｐｍ値；溶媒＝重クロロホルム；内部基準＝テトラメチルシラン）を示す。
実施例９
Ｎ−（２−ｎ−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−３，４，５−トリメトキシベンズアミドの製造
参考例７で得られた化合物５ｇの無水ピリジン５０ｍｌ溶液に、３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロリド５．３ｇを０℃で加え、０℃で２時間、次いで室温で５日間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、１０％塩酸で洗浄後、５％水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を集め、１０％塩酸で中和し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を集め、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１→２０：１で溶出）で精製し、更にジクロロメタン−ジエチルエーテルより再結晶して、目的化合物の無色結晶２．７ｇを得た。得られた化合物の構造及び融点を、第１表に示す。
実施例１０
Ｎ−（６−ｎ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−３，４，５−トリメトキシベンズアミドの製造
参考例３で得られた化合物１００ｍｇの無水ピリジン２ｍｌ溶液に、３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロリド１０６ｍｇを０℃で加え、０℃で１時間、次いで室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１０％塩酸、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１：１で溶出）で精製し、更にジクロロメタン−ｎ−ヘキサンより再結晶して、無色結晶１５０ｍｇを得た。
得られた結晶をエタノール１０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素２０ｍｇを加え、水素ガス中室温で１晩攪拌した。パラジウム−炭素をセライトで濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１で溶出）で精製し、更に酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶して、目的化合物の無色結晶６０ｍｇを得た。得られた化合物の構造及び融点を、第１表に示す。
実施例１１及び１２
Ｎ−（９−ベンジル−２−ｎ−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−３，４，５−トリメトキシベンズアミド及びＮ−（９−ベンジル−２−ｎ−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−３，４，５−トリメトキシベンズアミドの製造
参考例１１で得られた化合物１．５ｇの無水ピリジン３０ｍｌ溶液に、３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロリド１．８５ｇを室温で加え、室温で６日間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、１０％塩酸、飽和重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１→５０：１で溶出）で精製し、前の画分をｎ−ヘキサンより再結晶して、Ｎ−（９−ベンジル−２−ｎ−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−３，４，５−トリメトキシベンズアミドの無色結晶０．７５ｇを得た。更に、後の画分をｎ−ヘキサンより再結晶して、Ｎ−（９−ベンジル−２−ｎ−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−３，４，５−トリメトキシベンズアミドの無色結晶０．７２ｇを得た。得られた化合物の構造及び融点を、第１表に示す。
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尚、上記第１表に記載の実施例３の化合物の1Ｈ−ＮＭＲ分析値は、次の通りである。
０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），１．３−１．５（２Ｈ，ｍ），１．８−１．９（２Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７），３．６２（６Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），５．６−６．２（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ），１２．３−１２．５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例１３〜５３
更に、実施例１と同様にして、第２表に記載の各化合物を製造した。得られた化合物の構造及び融点を第２表に示す。尚、油状物については、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータ（δ：ｐｐｍ値；溶媒＝ＤＭＳＯ−ｄ6；内部基準＝テトラメチルシラン）を示す。
実施例５４
Ｎ−（２−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル）−２−メチルスルフィニルベンズアミドの製造
実施例４７で得られた化合物１．２ｇの酢酸１８ｍｌ溶液に、３０％過酸化水素水０．４４ｍｌを加え、室温で４時間攪拌した。反応終了後、１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を集めて水及び飽和食塩水で順次洗浄し、減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、析出した結晶を濾取し、ジクロロメタン−ジエチルエーテルより再結晶して、目的化合物の無色結晶０．４８ｇを得た。得られた化合物の構造及び融点を、第２表に示す。
実施例５５
Ｎ−（２−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル）−２−メチルスルホニルベンズアミドの製造
実施例５４で得られた化合物１．０ｇのクロロホルム１０ｍｌ溶液に、メタクロロ過安息香酸１．４４ｇのクロロホルム１５ｍｌ溶液を、−７８℃で滴下し、その温度で４５分間撹拌した後、更に０℃で１時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝４０：１）で精製し、更に酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶して、目的化合物の無色結晶０．９５ｇを得た。得られた化合物の構造及び融点を、第２表に示す。
実施例５６
Ｎ−（２−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル）−２−ヒドロキシベンズアミドの製造
実施例４４で得られた化合物１．５ｇのエタノール１５ｍｌ懸濁液に、１０％水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍｌを０℃で加え、その温度で１時間撹拌した。反応液に１０％塩酸２．２ｍｌ及び水８０ｍｌを加え、析出した結晶を濾取し、水洗後、６０％の含水エタノールより再結晶して、目的化合物の無色結晶１．１２ｇを得た。得られた化合物の構造及び融点を、第２表に示す。
実施例５７
Ｎ−（２−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル）−４−ヒドロキシベンズアミドの製造
実施例５６と同様にして、実施例４６で得られた化合物より、目的化合物を製造した。得られた化合物の構造及び融点を、第２表に示す。
実施例５８
Ｎ−（８−ブロモ−２−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル）−３，４，５−トリメトキシベンズアミドの製造
実施例７で得られた化合物１．０ｇを１，２−ジメトキシエタン−水（３：１）２０ｍｌに溶かし、これにＮＢＳ０．５１ｇを０℃で加え、０℃で１時間攪拌した。反応混合液を水で希釈し、析出した結晶を濾取した。得られた粗結晶を水洗し、メタノール−水より再結晶して、目的化合物の無色結晶０．９４ｇを得た。得られた化合物の構造及び融点を、第２表に示す。
実施例５９〜６２
実施例７、１３、１４及び２５におけるシリカゲルクロマトグラフィーの前の画分より、第２表に実施例５９〜６２として示す各化合物を、それぞれ単離した。得られた化合物の構造及び融点を、第２表に示す。
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尚、上記第２表に記載の実施例４３の化合物の1Ｈ−ＮＭＲ分析値は、次の通りである。
０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），７．２−７．４（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），１１．６−１１．９（１Ｈ，ｂｒｓ）。
実施例６３〜７５
更に、実施例１と同様にして、第３表に記載の各化合物を製造した。得られた化合物の構造及び融点を第３表に示す。
実施例７６〜８２
実施例６３−６４及び６８−７２におけるシリカゲルクロマトグラフィーの前の画分より、第３表に実施例７６〜８２として示す各化合物を、それぞれ単離した。得られた化合物の構造及び融点を、第３表に示す。
実施例８３
実施例７５で得られた化合物より、実施例５６と同様にして、第３表に記載の化合物を製造した。得られた化合物の構造及び融点を第３表に示す。
実施例８４〜１２０
適当な出発物質を用い、上記参考例及び実施例と同様の反応を行なって、以下の各化合物を製造することができる。
実施例８４＝Ｎ−（２−ｎ−ブチルチエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−１−ナフトイルアミド
実施例８５＝Ｎ−（２−ｎ−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−１−ナフトイルアミド
実施例８６＝Ｎ−（１−ベンジル−６−ｎ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−１−ナフトイルアミド
実施例８７＝Ｎ−（８−ブロモ−２−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル）−１−ナフトイルアミド
実施例８８＝Ｎ−（２−ｎ−ブチルチエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル）ニコチンアミド
実施例８９＝Ｎ−（２−ｎ−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ニコチンアミド
実施例９０＝Ｎ−（１−ベンジル−６−ｎ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル）ニコチンアミド
実施例９１＝Ｎ−（８−ブロモ−２−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル）ニコチンアミド
実施例９２＝Ｎ−（２−ｎ−ブチルチエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−２−フランカルボキサミド
実施例９３＝Ｎ−（２−ｎ−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−フランカルボキサミド
実施例９４＝Ｎ−（１−ベンジル−６−ｎ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−２−フランカルボキサミド
実施例９５＝Ｎ−（８−ブロモ−２−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル）−２−フランカルボキサミド
実施例９６＝Ｎ−（１−ベンジル−６−ｎ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−３−クロロベンズアミド
実施例９７＝Ｎ−（２−ベンジル−６−ｎ−ブチル−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−３−クロロベンズアミド
実施例９８＝Ｎ−（９−ベンジル−２−ｎ−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−３−クロロベンズアミド
実施例９９＝Ｎ−（７−ベンジル−２−ｎ−ブチル−７Ｈ−プリン−６−イル）−３−クロロベンズアミド
実施例１００＝Ｎ−（１−ベンジル−６−ｎ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−２−メトキシベンズアミド
実施例１０１＝Ｎ−（２−ベンジル−６−ｎ−ブチル−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−２−メトキシベンズアミド
実施例１０２＝Ｎ−（９−ベンジル−２−ｎ−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−メトキシベンズアミド
実施例１０３＝Ｎ−（７−ベンジル−２−ｎ−ブチル−７Ｈ−プリン−６−イル）−２−メトキシベンズアミド
実施例１０４＝Ｎ−（２−ｎ−ブチル−７−フェニルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル）−３−クロロベンズアミド
実施例１０５＝Ｎ−（２−ｎ−ブチル−７−フェニルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル）−２−メトキシベンズアミド
実施例１０６＝Ｎ−（２−ｎ−ブチル−８−フェニルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル）−３−クロロベンズアミド
実施例１０７＝Ｎ−（２−ｎ−ブチル−８−フェニルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル）−２−メトキシベンズアミド
実施例１０８＝Ｎ−〔２−ｎ−ブチル−８−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル〕−３−クロロベンズアミド
実施例１０９＝Ｎ−〔２−ｎ−ブチル−８−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル〕−２−メトキシベンズアミド
実施例１１０＝Ｎ−（９−ベンジル−２−ｎ−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−１−ナフトイルアミド
実施例１１１＝Ｎ−（９−ベンジル−２−ｎ−ブチル−９Ｈ−プリン＝６−イル）ニコチンアミド
実施例１１２＝Ｎ−（９−ベンジル−２−ｎ−ブチル−９Ｈ−プリン＝６−イル）−２−フランカルボキサミド
実施例１１３＝Ｎ−（７−ベンジル−２−ｎ−ブチル−７Ｈ−プリン−６−イル）−１−ナフトイルアミド
実施例１１４＝Ｎ−（７−ベンジル−２−ｎ−ブチル−７Ｈ−プリン−６−イル）ニコチンアミド
実施例１１５＝Ｎ−（７−ベンジル−２−ｎ−ブチル−７Ｈ−プリン−６−イル）−２−フランカルボキサミド
実施例１１６＝Ｎ−（２−ベンジル−６−ｎ−ブチル−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−１−ナフトイルアミド
実施例１１７＝Ｎ−（２−ベンジル−６−ｎ−ブチル−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル）ニコチンアミド
実施例１１８＝Ｎ−（２−ベンジル−６−ｎ−ブチル−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−２−フランカルボキサミド
実施例１１９＝Ｎ−（８−ブロモ−２−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル）−３−クロロベンズアミド
実施例１２０＝Ｎ−（８−ブロモ−２−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン−４−イル）−２−メトキシベンズアミド
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薬理試験例１
６週齢Ｓ．Ｄ．系雄性ラット１群７匹を用い、まず各ラットの左後肢足蹠の疼痛閾値を圧刺激鎮痛効果測定装置（ユニコム社製）を用いて、ランダール・セリット法〔Randall,L.O. and Sellitto,J.J., Arch.Int. Pharmacodyn., 111, 409（1957）〕に準じて測定した。得られた値を「前値」とする。
上記前値の測定１時間後に、実験群には、本発明有効成分化合物の５％アラビアゴム懸濁液を、対照群には５％アラビアゴム懸濁液（本発明有効成分化合物を含まない）を、それぞれ１０ｍｌ／ｋｇの割合（有効成分投与量１０ｍｇ／ｋｇ）となるように経口投与し、更にその１時間後にサブスタンスＰの生理食塩水溶液２５ｎｇ／０．１ｍｌを、各ラットの左後肢足蹠皮下に注射した。
次に、サブスタンスＰ注射の所定時間後に、各群ラットの左後肢足蹠の疼痛閾値を上記と同様にして測定して、これを「後値」とした。
各群の測定値（後値）と前値より、疼痛閾値回復率（％）を、次式に従って算出した。
0003870298.tif 000041
得られた結果（最大の回復率）を下記第４表に示す。
0003870298.tif 000042
上記第４表より、本発明化合物は、優れた鎮痛作用を奏することが明らかである。
製剤例１  錠剤の調製
有効成分として実施例１で得た本発明化合物を用いて、１錠当りその５ｍｇを含有する錠剤（１０００錠）を、次の処方により調製した。
実施例１で得た本発明化合物                ５ｇ
乳糖（日本薬局方品）                    ５０ｇ
コーンスターチ（日本薬局方品）          ２５ｇ
結晶セルロース（日本薬局方品）          ２５ｇ
メチルセルロース（日本薬局方品）          １．５ｇ
ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品）  １ｇ
即ち、上記処方に従い、実施例１で得た本発明化合物、乳糖、コーンスターチ及びカルボキシメチルセルロースカルシウムを充分混合し、メチルセルロース水溶液を用いて混合物を顆粒化し、２４メッシュの篩を通し、これをステアリン酸マグネシウムと混合して、錠剤にプレスして、目的の錠剤を得た。
製剤例２  カプセル剤の調製
有効成分として実施例７で得た本発明化合物を用いて、１カプセル当りその１０ｍｇを含有する経口投与のための２片硬質ゼラチンカプセル（１０００個）を、次の処方により調製した。
実施例７で得た本発明化合物              １０ｇ
乳糖（日本薬局方品）                    ８０ｇ
澱粉（日本薬局方品）                    ３０ｇ
滑石（日本薬局方品）                      ５ｇ
ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品）  １ｇ
即ち、上記処方に従い、各成分を細かく粉末にし、均一な混合物となるように混和した後、所望の寸法を有する経口投与用ゼラチンカプセルに充填して、目的のカプセル剤を得た。
産業上の利用可能性
本発明アミド誘導体は、特に、優れた鎮痛作用を有し、鎮痛剤として医薬品分野で有用である。