(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
質量％で、
骨形成因子：５〜５００ｐｐｍ、
リン酸マグネシウム：０．０３〜２％、
第２リン酸カルシウム：５〜３５％、
第４リン酸カルシウムおよび不可避不純物：残り、
からなる配合組成を有する混合組成物からなり、かつ上記骨形成因子が上記第２リン酸カルシウムの表面に付着担持された状態で存在すること、を特徴とする高強度硬化体の形成が可能な生体骨補強治療用速硬性リン酸カルシウムセメント。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、口腔外科を含む医科の分野で生体骨補強治療に用いられ、高強度硬化体の形成が可能な速硬性リン酸カルシウムセメントに関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
一般に、生体骨補強治療用セメントには、
（１）硬化用水溶液を加えてスラリー化したスラリーが凝固する凝結性、
（２）凝固体が水分の存在下で硬化する硬化性、
（３）治療補強骨の運動を可能ならしめるに十分な硬化体強度、
（４）硬化体が生体骨に再生する吸収置換性、
などの特性を具備することが要求されるが、これらの特性を具備するセメントとして、従来各種の生体骨補強治療用セメントが提案されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
一方、生体にとって硬化体は異物であることから、できるだけ少ない硬化体使用量で治療補強骨に所定量の強度が得られるのが望ましいが、従来提案されている生体骨補強治療用セメントにおいては、硬化体に十分な高強度が得られないために、治療補強骨としての硬化体の使用量の低減化を満足に図ることができず、このため硬化体の一段の強度向上が可能な生体骨補強治療用セメントの開発が強く求められている。
また、この場合上記硬化体の硬化時間は、生体内での骨形成上短いことが望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
そこで、本発明者らは、上述の観点から、硬化体の強度向上が可能で、かつ前記硬化体の硬化時間の短縮も可能な速硬性を有する生体骨補強治療用セメントを開発すべく研究を行った結果、従来生体骨補強治療用セメントとして知られているリン酸カルシウムセメントの構成を、質量％で（以下、％は質量％を示す）、
第２リン酸カルシウム：５〜３５％、
第４リン酸カルシウムおよび不可避不純物：残り、
からなる配合組成を有する混合組成物に特定した上で、このリン酸カルシウムセメントに、リン酸マグネシウムを０．０３〜２％の割合で配合すると、これの適用に際して、これに硬化性水溶液を加えて形成したペーストの流動性が前記リン酸マグネシウムの作用で一段と向上し、当然の結果として気泡の巻き込みが著しく低減されるようになることから、緻密な硬化体の形成が可能となり、形成された硬化体の強度は著しく向上したものになり、さらに同じく上記の特定したリン酸カルシウムセメントに、従来より骨生成を促進する蛋白質として知られており、アパタイト等の生体骨治療用補填材の混合成分として知られている骨形成因子を５〜５００ｐｐｍの割合で、かつ上記リン酸カルシウムセメントの構成成分である第２リン酸カルシウムの表面に付着担持させた状態で配合すると、上記硬化体の硬化時間が著しく短縮されるようになる、という研究結果を得たのである。
【０００５】
この発明は、上記の研究結果に基づいてなされたものであって、
骨形成因子：５〜５００ｐｐｍ、
リン酸マグネシウム：０．０３〜２％，
第２リン酸カルシウム：５〜３５％、
第４リン酸カルシウムおよび不可避不純物：残り、
からなる配合組成を有する混合組成物からなり、かつ上記骨形成因子が上記第２リン酸カルシウムの表面に付着担持された状態で存在してなる、高強度硬化体の形成が可能な生体骨補強治療用速硬性リン酸カルシウムセメントに特徴を有するものである。
【０００６】
つぎに、この発明の生体骨補強治療用リン酸カルシウムセメント（以下、単に本発明セメントという）において、配合組成を上記の通りに限定した理由を説明する。
（ａ）骨形成因子
この成分には、５ｐｐｍ以上の微量の割合で、セメントから成形される硬化体の所定強度に至るまでの硬化時間を著しく短縮させる作用があり、この作用を十分に発揮させるためには、その配合割合が微量であることと相俟って、セメントの構成成分である第２リン酸カルシウムの表面に付着担持させた状態で配合することが不可欠であるが、その割合が５ｐｐｍ未満では前記作用に所望の効果が得られず、一方この硬化時間短縮の速硬性効果は５００ｐｐｍまでの配合割合で十分であり、５００ｐｐｍを超えて配合しても前記作用が飽和し、さらに一段の向上効果が得られないことから、経済性も考慮して、その割合を５〜５００ｐｐｍと定めた。
また、骨形成因子としては、具体的にはインシュリン様成長因子（ＩＧＦ）、腫瘍増殖因子（ＴＧＦ）、骨形成蛋白質（ＢＭＰ）、および繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）などの使用が望ましい。
【０００７】
（ｂ）リン酸マグネシウム
この成分には、上記の通りセメントの適用に際して、ペーストの流動性を向上させ、もって気泡の巻き込みを著しく抑制して、緻密な硬化体の形成を可能にし、この結果硬化体の強度向上に寄与する作用があり、この作用を十分に発揮させるためには、本発明セメントの製造に際して、構成成分である第２リン酸カルシウムと予め混練した状態で、残りの構成成分である第４リン酸カルシウムと配合する必要があるが、その割合が０．０３％未満では前記作用に所望の効果が得られず、一方その割合が２％を越えると硬化体の硬化時間が急激に長時間化するようになることから、その割合を０．０３〜２％、望ましくは０．３〜１．５％と定めた。
【０００８】
（ｃ）第２リン酸カルシウム
この成分には、ペーストの硬化体への凝結を促進する作用があるが、その割合が５％未満では所望の凝結促進作用を確保することができず、一方その割合が３５％を越えると、硬化が急激に促進されるようになり、硬化時間が短くなりすぎて作業性の低下が避けられなくなることから、その割合を５〜３５％、望ましくは１０〜３０％と定めた。
【０００９】
なお、本発明セメントの硬化性水溶液としては、通常実用に供されている硬化性水溶液、例えばコハク酸２ナトリウムやコンドロイチン硫酸ナトリウム、さらに乳酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、およびピロ亜硫酸ナトリウムなどのうちの１種または２種以上を所定量配合含有させた水溶液、並びに蒸留水などを適用できる。
【００１０】
【発明の実施の態様】
つぎに、本発明セメントを実施例により具体的に説明する。
まず、本発明セメントの構成成分である第４リン酸カルシウムとして、以下の工程、すなわち、水酸化カルシウム：４モルを水：１０リットルに懸濁させ、これにリン酸：２モルを水で希釈してなる４０％リン酸水溶液を攪拌しながらゆっくり滴下し、滴下終了後、室温に１日間放置し、ついで乾燥機を用い、１１０℃に２４時間保持の条件で乾燥して凝集体とし、この凝集体を、まず９００℃に３時間保持の条件で仮焼結し、引き続いて均一に粉砕した状態で、１４００℃に３時間保持の条件で焼成し、焼成生成物を粉砕し、篩分にて篩目で８８μｍ以下（平均粒径：６．５μｍ）とすることにより、第４リン酸カルシウムの含有割合が９０・５％で、残りが実質的に不可避不純物としての水酸アパタイトからなる混合生成物を第４リン酸カルシウムとして使用した。
【００１１】
つぎに、原料粉末として、上記の第４リン酸カルシウム、上記の骨形成因子としてのＩＧＦ、ＴＧＦ、ＢＭＰ、およびＦＧＦ、さらに市販のリン酸マグネシウムおよび第２リン酸カルシウムを用い、これら原料粉末を表１に示される配合割合にそれぞれ秤量し、これを以下に示す工程で混合組成物とした。
すなわち、まず、これら原料粉末のうちの骨形成因子を４Ｍ塩酸グアニジン溶液に溶解し、さらにこの溶液に第２リン酸カルシウムを加えて、これを透析管に装入し、この透析管を蒸留水に浸漬し、前記蒸留水を撹拌して、前記塩酸グアニジンを透析管を通して蒸留水中に抽出除去する透析を行ない、ついで前記透析管内のスラリーを回収して凍結乾燥することにより前記第２リン酸カルシウムの表面に前記骨形成因子を付着担持させた。
つぎに、上記の表面に骨形成因子を付着担持した第２リン酸カルシウムに、まずリン酸マグネシウムを加えて混練機で３０分間十分に混練しておき、これにその他の原料粉末である上記の第４リン酸カルシウム加えて混合することにより、表１に示される配合割合の混合組成物からなる本発明セメント１〜１８をそれぞれ製造した。
【００１２】
また、比較の目的で、表２に示される通り、原料粉末として、上記の第４リン酸カルシウムおよび第２リン酸カルシウムを用い、これら原料粉末を表２に示される配合割合に配合し、混合することにより従来セメント１〜１１をそれぞれ製造した。
【００１３】
さらに、上記本発明セメント１〜１８および従来セメント１〜１１から形成された硬化体の硬化時間および強度を評価する目的で、これらセメントに、それぞれコンドロイチン硫酸ナトリウム：５％、コハク酸２ナトリウム・６水和物：１５％、および亜硫酸水素ナトリウム：０．３％を含有し、残りが水からなる硬化用水溶液を、質量比で、セメント：硬化用水溶液＝３：１の割合で加え、練和してスラリーとし、このスラリーを凝結させて直径：６ｍｍ×高さ：１２ｍｍの寸法の円柱状凝固体とし、この凝固体を、Ｎａ+：１４２．０ｍＭ、Ｋ+：５．０ｍＭ、Ｍｇ2+：１．５ｍＭ、Ｃａ2+：２．５ｍＭ、Ｃｌ-：１４８．８ｍＭ、ＨＣＯ3-：４．２ｍＭ、ＨＰＯ42―：１．０ｍＭを含有する水溶液（疑似体液）中に浸漬して硬化させ、硬化体の圧縮強度が３０ＭＰａに至るまでの硬化時間、および前記疑似体液に７日間浸漬後の硬化体の圧縮強度を測定した。この測定結果を同じく表１，２に示した。
【００１４】
【表１】
0003966539.tif 000002
【００１５】
【表２】
0003966539.tif 000003
【００１６】
【発明の効果】
表１，２に示される結果から、混合組成物に骨形成因子およびリン酸マグネシウムを配合した本発明セメント１〜１８は、これらの配合がない従来セメント１〜１１に比して硬化時間が相対的に速く、かつ形成された硬化体も一段と高い強度をもつことが明らかである。
上述の通り、本発明セメントは、高強度を有する硬化体の成形を可能とするものであり、治療補強骨の強度向上に大いに寄与するほか、硬化体使用量の低減を図ることができ、さらに相対的に短い硬化時間での高強度硬化体の形成を可能とする速硬性をもつなど工業上有用な特性を有するものである。