(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
0004028607.tif 000018
［式中、Ｒ1は、置換されていてもよいアルキルチオ、アリール、アリールチオまたはアリールオキシ基を；Ａは、保護されていてもよいアミノ、ヒドロキシルもしくはヒドロキシイミノ基またはアルコキシイミノ基で置換されていてもよいメチレン基を；Ｒ2は、ハロゲン原子、シアノ基、アミジノ基、グアニジノ基、アジド基、ニトロ基、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、アシル、カルバモイル、カルバモイルオキシ、アルコキシイミノ、ウレイド、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルもしくはスルファモイル基または保護されていてもよいアミノ、イミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシイミノもしくはカルボキシル基から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいピリミジニル、キナゾリニル、プリニル、ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジニル、［１,２,３］トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジニルまたはプテリジニル基を；Ｒ3は、保護されていてもよいカルボキシル基またはカルボキシラート基を；ｎは、０または１をそれぞれ示す。］
で表されるセファロスポリン誘導体またはその塩。
【請求項２】
Ｒ2が、シアノ基、置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、アルキルチオもしくはアルキルアミノ基または保護されていてもよいアミノもしくはヒドロキシル基から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいピリミジニル、キナゾリニル、プリニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジニル、［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジニルまたはプテリジニル基である請求項１記載のセファロスポリン誘導体またはその塩。
【請求項３】
Ｒ1が、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキルチオ、フェニルまたはフェニルオキシ基である請求項１または２記載のセファロスポリン誘導体またはその塩。
【請求項４】
Ｒ1が、ハロゲン原子で置換された低級アルキルチオ基またはフェニル基である請求項３記載のセファロスポリン誘導体またはその塩。
【請求項５】
Ａが、保護されていてもよいヒドロキシもしくはヒドロキシイミノ基またはアルコキシイミノ基で置換されていてもよいメチレン基である請求項１〜４記載のセファロスポリン誘導体またはその塩。
【請求項６】
Ｒ2が、シアノ基、置換されていてもよい低級アルキルもしくは低級アルキルアミノ基または保護されていてもよいアミノもしくはヒドロキシル基から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいピリミジニル、キナゾリニル、プリニル、ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジニル、［１,２,３］トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジニルまたはプテリジニル基である請求項１〜５記載のセファロスポリン誘導体またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、新規なセファロスポリン誘導体またはその塩に関する。
さらに詳しくは、次の一般式［１］
【化２】
0004028607.tif 000002
［式中、Ｒ1は、置換されていてもよいアルキルチオ、アリール、アリールチオ、アリールオキシまたは複素環式基を；Ａは、保護されていてもよいアミノ、ヒドロキシルもしくはヒドロキシイミノ基またはアルコキシイミノ基で置換されていてもよいメチレン基を；Ｒ2は、ハロゲン原子、シアノ基、アミジノ基、グアニジノ基、アジド基、ニトロ基、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、アシル、カルバモイル、カルバモイルオキシ、アルコキシイミノ、ウレイド、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルもしくはスルファモイル基または保護されていてもよいアミノ、イミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシイミノもしくはカルボキシル基から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいピリミジニル、キナゾリニル、プリニル、ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジニル、［１,２,３］トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジニルまたはプテリジニル基を；Ｒ3は、保護されていてもよいカルボキシル基またはカルボキシラート基を；ｎは、０または１をそれぞれ示す。］で表されるセファロスポリン誘導体またはその塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】
広範囲な抗菌スペクトルと強い抗菌活性を有するセファロスポリン系抗生物質が多く開発されてきているが、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に対する抗菌活性についてはいまだ不十分である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
このような状況下において、ＭＲＳＡに対して強い抗菌活性を有するセファロスポリン誘導体の開発が望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、セファロスポリン環の３位に、ピリミジニルチオ、キナゾリニルチオ、プリニルチオ、ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジニルチオ、ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジニルチオ、［１,２,３］トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジニルチオまたはプテリジニルチオ基を有する一般式［１］で表される新規なセファロスポリン誘導体またはその塩が、ＭＲＳＡに対して強い抗菌活性を有しており、人および動物に対する医薬品として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った．
【０００５】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、特に断らない限り、ハロゲン原子とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を；アルキル基とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルおよびウンデシルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-12アルキル基を；低級アルキル基とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチルおよびペンチルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-5アルキル基を；アルケニル基とは、例えば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニルなどのＣ2-12アルケニル基を；シクロアルキル基とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ3-6シクロアルキル基を；アシル基とは、例えば、ホルミル基、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリルなどのＣ2-5アルカノイル基並びにベンゾイルおよびナフトイルなどのアロイル基を；アリール基とは、フェニルおよびナフチル基などを；
【０００６】
アルコキシ基とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシおよびウンデシルオキシなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-12アルキル−Ｏ−基を；低級アルコキシ基とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシおよびペンチルオキシなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-5アルキル−Ｏ−基を；アルキルチオ基とは、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、sec-ブチルチオ、イソブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ、デシルチオおよびウンデシルチオなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-12アルキル−Ｓ−基を；低級アルキルチオ基とは、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、sec-ブチルチオ、イソブチルチオ、tert-ブチルチオおよびペンチルチオなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-5アルキル−Ｓ−基を；アルキルアミノ基とは、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、イソブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ヘプチルアミノ、オクチルアミノ、ノニルアミノ、デシルアミノ、ウンデシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノおよびエチルブチルアミノなどのモノ−またはジ−Ｃ1-12アルキル基で置換されたアミノ基を；低級アルキルアミノ基とは、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、イソブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノおよびエチルブチルアミノなどのモノ−またはジ−Ｃ1-5アルキル基で置換されたアミノ基を；
【０００７】
アリールチオ基とは、例えば、フェニルチオおよびナフチルチオなどのアリール−Ｓ−基を；アリールオキシ基とは、例えば、フェニルオキシおよびナフチルオキシなどのアリール−Ｏ−基を；アルコキシイミノ基とは、例えば、メトキシイミノ、エトキシイミノ、プロポキシイミノ、イソプロポキシイミノ、n-ブトキシイミノ、sec-ブトキシイミノ、イソブトキシイミノ、tert-ブトキシイミノ、ペンチルオキシイミノ、ヘキシルオキシイミノ、ヘプチルオキシイミノ、オクチルオキシイミノ、ノニルオキシイミノ、デシルオキシイミノおよびウンデシルオキシイミノなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-12アルキル−Ｏ−イミノ基を；イミノアルキル基とは、例えば、イミノメチル、１−イミノエチル、１−イミノプロピル、２−イミノプロピル、１−イミノブチル、２−イミノブチルおよび１−イミノペンチルなどのイミノ基が置換した直鎖状のＣ1-5アルキル基を；
【０００８】
アルキルスルフィニル基とは、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、ヘプチルスルフィニル、オクチルスルフィニル、ノニルスルフィニル、デカニルスルフィニルおよびウンデカニルスルフィニルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-12アルキル−ＳＯ−基を；アルキルスルホニル基とは、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニル、オクチルスルホニル、ノニルスルホニル、デカニルスルホニルおよびウンデカニルスルホニルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-12アルキル−ＳＯ2−基を；
【０００９】
アルコキシカルボニル基とは、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、ノニルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニルおよびウンデシルオキシカルボニルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-12アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を；
【００１０】
複素環式基とは、たとえば、アゼチジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、モルホリニル、１,２,４−トリアジニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、クロメニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プルニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、フタリジニル、イソクロマニル、クロマニル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾオキサゾリル、トリアゾロピリジル、テトラゾロピリダジニル、テトラゾロピリミジニル、チアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニルおよびキヌクリジニルなどのような酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１つの異項原子を含有する４〜６員複素環式基または縮合複素環式基を；それぞれ意味する。
【００１１】
以下、一般式［１］の化合物を詳細に説明する。
Ｒ1のアルキルチオ基、低級アルキルチオ基、アリール基、アリールチオ基、アリールオキシ基、フェニル基、フェニルオキシ基、複素環式基、チエニル基、チアゾリル基およびチアジアゾリル基；Ｒ2のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、アシル、カルバモイル、カルバモイルオキシ、アルコキシイミノ、ウレイド、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルおよびスルファモイル基の置換基としては、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいイミノ基および低級アルコキシ基が挙げられる。
【００１２】
本発明化合物およびその製造中間体が、アミノ基、イミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシイミノ基およびカルボキシル基を有する場合に用いられる保護基としては、従来、セフェム系化合物の分野で通常知られているアミノ保護基、ヒドロキシル保護基およびカルボキシル保護基が挙げられる。具体的には、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス［Protective Groups in Organic Synthesis セオドラ・ダブリュー・グリーン(Theodora.W.Green)著、(1981年)ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社(John Wiley & Sons, Inc.)］および特公昭60-52755号などに記載されている以下の様なものが挙げられる。
【００１３】
アミノ保護基としては、通常アミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、o−ブロモベンジルオキシカルボニル、（モノ−、ジ−、トリ−）クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、tert−アミルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１−アダマンチルオキシカルボニルおよび８−キノリルオキシカルボニルなどのアシル基；ベンジル、ジフェニルメチルおよびトリフェニルメチルなどのアル−低級アルキル基；２−ニトロフェニルチオおよび２,４−ジニトロフェニルチオなどのアリールチオ基；メチルスルホニルおよびp−トリルスルホニルなどのアルキル−もしくはアリール−スルホニル基；Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどのジ低級アルキルアミノ−低級アルキリデン基；ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデンおよび２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレンなどのアル−低級アルキリデン基；３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式アルキリデン基；シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデンおよび３,３−ジメチル−５−オキソシクロヘキシリデンなどのシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホリルおよびジベンジルホスホリルなどのジアリール−もしくはジアル−低級アルキル−ホスホリル基；５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イル−メチルなどの含酸素複素環式アルキル基並びにトリメチルシリルなどのアルキル置換シリル基などが挙げられる。
【００１４】
ヒドロキシル保護基としては、通常ヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２,２,２−トリブロモエトキシカルボニル、２−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、２−(フェニルスルホニル)エトキシカルボニル、２−(トリフェニルホスホニオ)エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチル、tert−ブチル、２,２,２−トリクロロエチルおよび２−トリメチルシリルエチルなどの低級アルキル基；アリルなどの低級アルケニル基；ベンジル、p−メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアルアルキル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２,２,２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルおよび１−エトキシエチルなどの低級アルコキシ−および低級アルキルチオ−低級アルキル基；メチルスルホニルおよびp−トリルスルホニルなどのアルキル−もしくはアリール−スルホニル基；トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリルおよびジフェニルメチルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【００１５】
カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、１,１−ジメチルプロピル、n−ブチルおよびtert−ブチルなどの低級アルキル基；フェニルおよびナフチルなどのアリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、p−ニトロベンジル、p−メトキシベンジルおよびビス(p−メトキシフェニル)メチルなどのアルアルキル基；アセチルメチル，ベンゾイルメチル、p−ニトロベンゾイルメチル、p−ブロモベンゾイルメチルおよびp−メタンスルホニルベンゾイルメチルなどのアシル低級アルキル基；２−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基；２,２,２−トリクロロエチルなどのハロゲノ低級アルキル基；２−（トリメチルシリル）エチルなどの低級アルキルシリルアルキル基；アセトキシメチル，プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどのアルキルカルボニルオキシアルキル基；フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式−低級アルキル基；シクロヘキシルなどのシクロアルキル基；メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよび２−（トリメチルシリル）エトキシメチルなどの低級アルコキシ低級アルキル基；ベンジルオキシメチルなどのアル−低級アルコキシ低級アルキル基；メチルチオメチルおよび２−メチルチオエチルなどの低級アルキルチオ低級アルキル基；フェニルチオメチルなどのアリールチオ低級アルキル基；１,１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブチニルおよびアリルなどの低級アルケニル基並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリルおよびジフェニルメチルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【００１６】
一般式［１］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基のような塩基性基またはカルボキシル、スルホもしくはヒドロキシル基などの酸性基における塩または分子内塩が挙げられる。塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸もしくは硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、トリクロロ酢酸もしくはトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸もしくはナフタレン−１,５−ジスルホン酸などのスルホン酸類との塩；またはグルタミン酸もしくはアスパラギン酸などの酸性アミノ酸との塩などが、また、酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムもしくはマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジンもしくはＮ−メチルモルホリンなどの含窒素有機塩基との塩；またはリジンもしくはアルギニンなどの塩基性アミノ酸との塩などが挙げられる。
また、一般式［１］の化合物およびその塩において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異性体を包含し、また、すべての水和物、溶媒和物および種々の結晶形をも包含するものである。
【００１７】
本発明化合物のうち、Ｒ1が、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキルチオ、フェニル、フェニルオキシもしくはチエニル基、ハロゲン原子もしくはアミノ基で置換されていてもよいチアゾリル基またはアミノ基で置換されていてもよいチアジアゾリル基；Ａが、保護されていてもよいヒドロキシもしくはヒドロキシイミノ基またはアルコキシイミノ基で置換されていてもよいメチレン基；Ｒ2が、シアノ基、置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、アルキルチオもしくはアルキルアミノ基または保護されていてもよいアミノもしくはヒドロキシル基から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいピリミジニル、キナゾリニル、プリニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジニル、［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジニルまたはプテリジニル基である化合物が好ましく、Ｒ1が、ハロゲン原子で置換された低級アルキルチオ基、フェニル基またはハロゲン原子もしくはアミノ基で置換されていてもよいチアゾリル基；Ｒ2が、シアノ基、置換されていてもよい低級アルキルもしくは低級アルキルアミノ基または保護されていてもよいアミノもしくはヒドロキシル基から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいピリミジニル、キナゾリニル、プリニル、ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジニル、［１,２,３］トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジニルまたはプテリジニル基である化合物がさらに好ましい。
【００１８】
・３−（４−アミノピリミジン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
・７−フェニルアセトアミド−３−（ピリミジン−２−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
・３−（４−メチルピリミジン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
・３−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
・３−（４−アミノ−６−ヒドロキシピリミジン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
【００１９】
・３−（４，６−ジアミノピリミジン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
・３−［４−（１−イミノエチルアミノ）ピリミジン−２−イルチオ］−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
・３−（５−シアノピリミジン−４−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
・７−フェニルアセトアミド−３−（プリン−６−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
・３−（６−アミノプリン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
【００２０】
・３−（２−アミノプリン−６−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
・３−（６−ヒドロキシプリン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
・３−（２−ヒドロキシプリン−６−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
・３−（９−アミノプリン−６−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
・７−フェニルアセトアミド−３−（ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
【００２１】
・３−（４−アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
・３−（４−ヒドロキシキナゾリン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
・３−（４−アミノキナゾリン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
・３−（２−アミノプテリジン−４−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
・３−（５−アミノ［１,２,３］トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−７−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
【００２２】
・３−（４−アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−イルチオ）−７−（ジフルオロメチルチオ）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
・３−（４−アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−イルチオ）−７−［（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２−フェニルアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
・３−（４−アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−イルチオ）−７−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
・７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（４−アミノピリミジン−２−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
・３−（４−アミノピリミジン−２−イルチオ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
【００２３】
・３−（４−アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−イルチオ）−７−フェニルオキシアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
・３−（４−アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−イルチオ）−７−（チオフェン−２−イル）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
・７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（４−アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
・３−（４−アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−イルチオ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
・３−（４−アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−イルチオ）−７−［２−（５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
・３−（４−アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−イルチオ）−７−［２−（５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
【００２４】
つぎに、本発明化合物の製造法について説明する。本発明化合物は、例えば、次に示す製造法に従って合成することができる。
【００２５】
【式１】
0004028607.tif 000003
【００２６】
【式２】
0004028607.tif 000004
【００２７】
【式３】
0004028607.tif 000005
【００２８】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａおよびｎは、それぞれ、前記したと同様の意味を有し、Ｒ4は、水素原子またはアミノ保護基を；並びにＸは、脱離基を、それぞれ示す。］
Ｒ4のアミノ保護基としては、ＡおよびＲ2で説明したと同様のアミノ保護基が挙げられる。
Ｘの脱離基としては、ハロゲン原子、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシなどの低級アルキルスルホニルオキシ基；トリフルオロメチルスルホニルオキシなどのハロゲノ低級アルキルスルホニルオキシ基およびp−トリルスルホニルオキシなどのアリールスルホニルオキシ基などが挙げられる。
【００２９】
一般式［１ａ］、［１ｂ］、［２］、［３］、［４］、［５］および［６］の化合物の塩としては、一般式［１］の化合物の塩で説明したものと同様の塩が挙げられる。
【００３０】
一般式［４］の化合物またはその塩の反応性誘導体としては、例えば、トリメチルシラニル、ジメチルシランジイル、イソプロピルジメチルシラニル、トリメトキシシラニル、ジメトキシメチルシラニル、ジメチルメトキシシラニルもしくはジメトキシシランジイルなどの有機シリル基またはジメトキシホスフィニル、１,３,２−ジオキソホスホラン−２−イル、４−メチル−１,３,２−ジオキソホスホラン−２−イルもしくは１,３,２−ジオキソホスホリナン−２−イルなどの有機リン基が反応部位であるアミノ基に結合した化合物などが挙げられる。
【００３１】
一般式［５］の化合物またはその塩の反応性誘導体としては、例えば、特開昭59-93085号などに記載の酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物、活性酸アミド、活性エステル、活性チオロエステルもしくは酸アジドまたは一般式［５］の化合物とビルスマイヤー試薬との反応性誘導体などが挙げられる。
つぎに、一般式［１］の化合物またはその塩の製造法について、詳細に説明する。
【００３２】
製造法１
一般式［２］の化合物またはその塩を、塩基もしくは脱酸剤の存在下または不存在下、一般式［３］の化合物またはその塩と反応させることによって、一般式［１］の化合物またはその塩を得ることができる。
この反応で用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、例えば、水；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよびジオキサンなどのエーテル類；塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ベンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素類；酢酸エチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類；ジメチルスルホキシド；１,３−ジメチルイミダゾリジノン；ヘキサメチルリン酸トリアミド；並びにアセトニトリルおよびプロピオニトリルなどのニトリル類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で必要に応じて用いられる塩基としては、例えば、水酸化アルカリ、炭酸アルカリ、炭酸水素アルカリ、ナトリウム メトキシド、カリウム tert−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、２,６−ルチジン、テトラメチルグアニジン、リチウムビストリメチルシリルアミド、水素化ナトリウム、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセンまたは１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネンなどが挙げられる。
【００３３】
また、必要に応じて用いられる脱酸剤としては、例えば、プロピレンオキシドなどが挙げられる。
一般式［３］の化合物またはその塩の使用量は、一般式［２］の化合物またはその塩に対して、等モル以上である。
また、必要に応じて用いられる塩基および脱酸剤の使用量は、一般式［２］の化合物またはその塩に対して、それぞれ、０.５〜２倍モルおよび等モル以上である。
また、反応温度および反応時間は、特に限定されないが、通常、−２０℃〜１００℃で、５分〜５０時間実施すればよい．
【００３４】
製造法２
一般式［４］の化合物もしくはその塩またはそれらの反応性誘導体を、塩基の存在下または不存在下、一般式［５］の化合物もしくはその塩またはそれらの反応性誘導体と反応させることにより、一般式［１］の化合物またはその塩を得ることができる。
この反応で用いられる溶媒としては、製造法１で説明したと同様の溶媒が挙げられる。
この反応で必要に応じて用いられる塩基としては、例えば、酢酸ナトリウム、ナトリウム メトキシド、カリウム tert-ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、ジシクロヘキシルアミン、２,６−ルチジン、テトラメチルグアニジン、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、１,８−ジアザビシクロ[５．４．０］−７−ウンデセンおよび１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]−５−ノネンなどの有機塩基；もしくは水素化ナトリウム、水酸化アルカリ、炭酸アルカリ、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムなどの無機塩基などが挙げられる。
【００３５】
一般式［５］の化合物を遊離酸またはその塩の状態で使用するには、適切な縮合剤を用いる。
このような縮合剤としては、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなＮ,Ｎ'−ジ置換カルボジイミドが挙げられる。
一般式［５］の化合物もしくはその塩またはそれらの反応性誘導体の使用量は、一般式［４］の化合物もしくはその塩またはそれらの反応性誘導体に対して、０.９倍モル以上、好ましくは、０.９〜１.５倍モルである。
必要に応じて用いられる塩基および縮合剤の使用量は、一般式［４］の化合物もしくはその塩またはそれらの反応性誘導体に対して、それぞれ、0.5〜２倍モルおよび等モル以上である。
反応温度および反応時間は、特に限定されないが、通常、−５０〜８０℃で、５分〜３０時間実施すればよい。
【００３６】
製造法３
（１）異性化
一般式［６］の化合物またはその塩を、塩基と反応させることにより、一般式［１ｂ］の化合物またはその塩を得ることができる．この反応は、例えば、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（J.Am.Chem.Soc.）第88巻、第852〜853頁（1966年）に記載の方法またはそれに準じた方法によって実施することができる。
【００３７】
（２）酸化・還元
また、別法として、一般式［６］の化合物またはその塩を、従来セフェム系化合物の分野で通常用いられている酸化反応に付すことによって、一般式［１ａ］の化合物またはその塩に誘導し、ついで一般式［１ａ］の化合物またはその塩を、従来セフェム系化合物の分野で通常用いられている還元反応に付すことにより、一般式［１ｂ］の化合物またはその塩を得ることもできる。
これらの酸化・還元反応は、例えば、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）第35巻、第2430〜2433頁（1970年）、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティー［J.Chem.Soc.(C)］第1142〜1151頁（1966年） および特開昭52-48683号 などに記載の方法またはそれらに準じた方法によって実施することができる。
【００３８】
上で述べた製造法における一般式［４］または［５］の化合物もしくはそれらの塩あるいはそれらの反応性誘導体；および一般式［２］、［３］または［６］の化合物もしくはそれらの塩において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体など）が存在する場合、これらすべての異性体を使用することができ、また、すべての水和物、溶媒和物および種々の結晶形を使用することができる。
このようにして得られた本発明の一般式［１］の化合物もしくはその塩は、抽出、晶出、再結晶、およびカラムクロマトグラフィーなどの常法にしたがって単離精製することができる。
【００３９】
次いで、本発明の化合物を製造するための原料である一般式［２］の化合物またはその塩；一般式［３］の化合物またはその塩；一般式［４］の化合物もしくはその塩またはそれらの反応性誘導体；および一般式［６］の化合物またはその塩の製造法について説明する。
【００４０】
（イ）製造法１における原料化合物である一般式［２］の化合物またはその塩は、公知方法またはそれらに準じた方法にしたがって製造することができるが、具体的には、例えば、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.)第54巻、第4962〜4966頁（1989年）、同第59巻、第1606〜1607頁（1994年）、ピュアー・アンド・アプライド・ケミストリー（Pure Appl.Chem.)第59巻、第1041〜1046頁（1987年）などに記載の方法またはそれらに準じた方法にしたがって得ることができる。
【００４１】
（ロ）製造法１における原料化合物である一般式［３］の化合物またはその塩は、公知方法またはそれらに準じた方法にしたがって製造することができるが、具体的には、例えば、ケミカル・ファルマシューティカル・ブレティン(Chem.Pharm.Bull.)第25巻、第1811〜1821頁（1977年）などに記載の方法またはそれらに準じた方法にしたがって得ることができる。
また、これらの文献に記載の反応の他に、さらに、通常のアルキル化反応、置換反応、アシル化反応、酸化反応、還元反応などを応用し、さらに他の目的の原料化合物へ誘導することができる。
【００４２】
（ハ）製造法２における原料化合物である一般式［４］もしくはその塩またはそれらの反応性誘導体；製造法３における原料化合物である一般式［６］の化合物またはその塩は、製造法１および自体公知の方法を組み合わせて製造することができる。
【００４３】
以上、説明した本発明化合物の製造法および原料化合物の製造法において、反応部位以外に、アミノ基、あるいはヒドロキシル基などの活性基を有する場合、予めこれらの基を常法にしたがって保護しておき、反応後に常法にしたがって脱離してもよい。また、反応終了後、反応目的物は単離することなく、そのままつぎの反応に用いることもでき、また、抽出、晶出、再結晶、およびカラムクロマトグラフィーなどの常法にしたがって単離精製してもよい。
【００４４】
本発明化合物を医薬として用いる場合、通常製剤化に使用される賦形剤、通常の医薬担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよく、これらは、常法にしたがって、錠剤、軟もしくは硬カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、軟膏剤または皮下、筋肉、静脈内もしくは点滴注射剤などの形態で経口または非経口投与することができる。また、投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができ、通常成人に対しては、経口または非経口（例えば、注射、点滴または直腸部位への投与など）投与により、１日当たり0.1〜100mg/kgを１回から数回に分割して投与すればよい。
【００４５】
次に，本発明の代表的化合物の抗菌作用について説明する．
試験方法
日本化学療法学会標準法［ケモテラピー(CHEMOTHERAPY)第29巻、第１号、第76〜79頁(1981年)］に準じ、増殖用培地で一夜培養した試験菌を106cells/mlに調整し、その１白金耳を、薬剤を含むミュラー ヒントン アガー(Mueller Hinton agar) 培地（Difco社製）に接種し、37℃で18〜20時間培養した後、菌の発育の有無を 観察し、菌の発育が阻止された最小限度の薬剤濃度をもってＭＩＣ（μg/ml）とした。その結果を表１に示す。
【００４６】
【表１】
0004028607.tif 000006
【００４７】
次に，本発明化合物の製造法を、具体的に参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、シリカゲル（BW-127ZH;富士シリシア化学社製）を、さらに逆相カラムクロマトグラフィーにおける担体は、LC-SORB SP-B-ODS（ケムコ社製）を、それぞれ用いた。また、溶離液における混合比は、すべて容量比である。なお、表中の略号は以下の意味を有する。
Ｐｈ：フェニル
【００４８】
参考例１
７−フェニルアセトアミド−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル6.00gを塩化メチレン180mlおよびアセトニトリル180mlの混合溶媒に懸濁させ、氷冷下m-クロロ過安息香酸(純度70%)2.30gを加えた後、20℃で90分間攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液200mlを加え、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテルを加え、析出結晶を濾取すれば、７−フェニルアセトアミド−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド5.70gを得る。
IR(KBr)cm-1；1795,1735,1685
【００４９】
参考例２
７−フェニルアセトアミド−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル2.00gを塩化メチレン40mlに懸濁させ、-30℃でピリジン750mgおよび五塩化リン1.32gを加え、氷冷下１時間攪拌した後、-20℃でメタノール12mlを加え、氷冷下30分間攪拌する。反応液に水40mlを加え、有機層を分取する。分取した有機層に水40mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH5に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にテトラヒドロフラン40ml、（ジフルオロメチルチオ）酢酸450mg、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール480mgおよびジシクロヘキシルカルボジイミド650mgを順次加え、20℃で13時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン:酢酸エチル＝4:1）で精製すれば、７−（ジフルオロメチルチオ）アセトアミド−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル1.47gを得る。
IR(KBr)cm-1；1790,1730,1695
【００５０】
同様にして以下の化合物を得る。
・７−［（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２−フェニルアセトアミド］−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm-1；1780,1735,1680
・７−［（Ｒ）−２−ホルミルオキシ−２−フェニルアセトアミド］−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm-1；1790,1735,1695
【００５１】
参考例３
７−（ジフルオロメチルチオ）アセトアミド−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル1.47gを塩化メチレン30mlに溶解させ、氷冷下m-クロロ過安息香酸(純度70%)500mgを加えた後、同温度で10分間攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30mlを加え、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン:酢酸エチル＝1:1）で精製すれば、７−（ジフルオロメチルチオ）アセトアミド−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド780mgを得る。
IR(KBr)cm-1；1800,1735,1660
【００５２】
同様にして以下の化合物を得る。
・７−［（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２−フェニルアセトアミド］−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド
IR(KBr)cm-1；1800,1735,1670
・７−［（Ｒ）−２−ホルミルオキシ−２−フェニルアセトアミド］−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド
IR(KBr)cm-1；1805,1730,1675
【００５３】
実施例１
４−アミノピリミジン−２−チオール39mgをメタノール1mlに懸濁させ、氷冷下28%(W/W)ナトリウムメトキシドのメタノール溶液59mgを加えた後、同温度で10分間攪拌する。次いで、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド2mlを加え、-30℃で７−フェニルアセトアミド−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド200mgを加えた後、-10℃で10分間攪拌する。反応液を酢酸エチル20mlおよび水20mlの混合液に加え、2N塩酸でpH5に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテルを加え、析出晶を濾取すれば、３−（４−アミノピリミジン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド160mgを得る。
IR(KBr)cm-1；1795,1735,1685
【００５４】
実施例２〜２０
実施例１と同様にして表２〜表４の化合物を得る。
【００５５】
【表２】
0004028607.tif 000007
【００５６】
【表３】
0004028607.tif 000008
【００５７】
【表４】
0004028607.tif 000009
【００５８】
以下に表中のNo.2からNo.20の化合物の名称と物性を示す。
No.２；７−フェニルアセトアミド−３−（ピリミジン−２−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド
IR(KBr)cm-1；1790,1710,1660
No.３；３−（４−メチルピリミジン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド
IR(KBr)cm-1；1785,1720,1650
No.４；３−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド
IR(KBr)cm-1；1800,1735,1665
No.５；３−（４−アミノ−６−ヒドロキシピリミジン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド
IR(KBr)cm-1；1800,1735,1660
No.６；３−（４，６−ジアミノピリミジン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド
IR(KBr)cm-1；1800,1735,1685
No.７；３−［４−（１−イミノエチルアミノ）ピリミジン−２−イルチオ］−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド
IR(KBr)cm-1；1800,1735,1670
【００５９】
No.８；３−（５−シアノピリミジン−４−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド
IR(KBr)cm-1；1790,1735,1655
No.９；７−フェニルアセトアミド−３−（プリン−６−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド
IR(KBr)cm-1；1800,1735,1685
No.10；３−（６−アミノプリン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド
IR(KBr)cm-1；1795,1735,1655
No.11；３−（２−アミノプリン−６−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド
IR(KBr)cm-1；1795,1675,1635
No.12；３−（６−ヒドロキシプリン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド
IR(KBr)cm-1；1790,1735,1685
No.13；３−（２−ヒドロキシプリン−６−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド
IR(KBr)cm-1；1800,1735,1655
【００６０】
No.14；３−（９−アミノプリン−６−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド
IR(KBr)cm-1；1800,1735,1685
No.15；７−フェニルアセトアミド−３−（ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド
IR(KBr)cm-1；1795,1735,1655
No.16；３−（４−アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド
IR(KBr)cm-1；1795,1735,1655
No.17；３−（４−ヒドロキシキナゾリン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド
IR(KBr)cm-1；1790,1735,1685
No.18；３−（４−アミノキナゾリン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド
IR(KBr)cm-1；1795,1730,1670
No.19；３−（２−アミノプテリジン−４−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド
IR(KBr)cm-1；1795,1735,1670
No.20；３−（５−アミノ−［１,２,３］トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−７−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド
IR(KBr)cm-1；1800,1735,1655
【００６１】
実施例２１
４−アミノピリミジン−２−チオール63mgをメタノール2mlに懸濁させ、氷冷下28%(W/W)ナトリウムメトキシドのメタノール溶液96mgを加えた後、同温で10分間攪拌する。次いで、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド4mlおよびテトラヒドロフラン1mlを加え、-30℃で７−［２−（２−t-ブトキシカルボニルアミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−メチルスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル500mgを加えた後、20℃で2時間攪拌する。反応液を酢酸エチル20mlおよび水20mlの混合液に加え、2N塩酸でpH2に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、析出晶を濾取すれば、３−（４−アミノピリミジン−２−イルチオ）−７−［２−（２−t-ブトキシカルボニルアミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルおよび３−（４−アミノピリミジン−２−イルチオ）−７−［２−（２−t-ブトキシカルボニルアミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−２−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルの混合物380mgを得る。
IR(KBr)cm-1；1785,1720
【００６２】
実施例２２
実施例２１と同様にして次の化合物を得る。
３−（４−アミノピリミジン−２−イルチオ）−７−［２−（２−t-ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルおよび３−（４−アミノピリミジン−２−イルチオ）−７−［２−（２−t-ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−２−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルの混合物
IR(KBr)cm-1；1785,1750,1720,1685
【００６３】
実施例２３
３−（４−アミノピリミジン−２−イルチオ）−７−［２−（２−t-ブトキシカルボニルアミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルおよび３−（４−アミノピリミジン−２−イルチオ）−７−［２−（２−t-ブトキシカルボニルアミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−２−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルの混合物380mgを塩化メチレン5mlに溶解させ、氷冷下m-クロロ過安息香酸(純度70%)67mgを加えた後、同温で15分間攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mlを加え、有機層を分取する。分取した有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；酢酸エチル）で精製すれば、３−（４−アミノピリミジン−２−イルチオ）−７−［２−（２−t-ブトキシカルボニルアミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド90mgを得る。
IR(KBr)cm-1；1800,1720
【００６４】
実施例２４
実施例２３と同様にして次の化合物を得る。
・３−（４−アミノピリミジン−２−イルチオ）−７−［２−（２−t-ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド
IR(KBr)cm-1；1800,1720,1685
【００６５】
実施例２５
４−アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−チオール77mgをメタノール2mlに懸濁させ、氷冷下28%(W/W)ナトリウムメトキシドのメタノール溶液88mgを加えた後、同温度で10分間攪拌する。次いで、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド5mlを加え、-30℃で７−（ジフルオロメチルチオ）アセトアミド−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド300mgを加えた後、-10℃で10分間攪拌する。反応液を酢酸エチル30mlおよび水30mlの混合液に加え、2N塩酸でpH5に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、析出晶を濾取すれば、３−（４−アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−イルチオ）−７−（ジフルオロメチルチオ）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド180mgを得る。
IR(KBr)cm-1；1785,1730,1655
【００６６】
実施例２６
実施例２５と同様にして次の化合物を得る。
・３−（４−アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−イルチオ）−７−［（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２−フェニルアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド
IR(KBr)cm-1；1800,1735,1685
【００６７】
実施例２７
実施例２５と同様にして次の化合物を得る。
・３−（４−アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−イルチオ）−７−［（Ｒ）−２−ホルミルオキシ−２−フェニルアセトアミド）］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド
IR(KBr)cm-1；1800,1730,1635
【００６８】
実施例２８
３−（４−アミノピリミジン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド160mgをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド2mlに溶解させ、-30℃で三塩化リン87mgを加えた後、同温度で１分間攪拌する。反応液を酢酸エチル20mlおよび水20mlの混合液に加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH5に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテルを加え、析出晶を濾取すれば、３−（４−アミノピリミジン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル120mgを得る。
IR(KBr)cm-1；1780,1720,1670
【００６９】
実施例２９〜５０
実施例２８と同様にして表５〜表８の化合物を得る。
【００７０】
【表５】
0004028607.tif 000010
【００７１】
【表６】
0004028607.tif 000011
【００７２】
【表７】
0004028607.tif 000012
【００７３】
【表８】
0004028607.tif 000013
【００７４】
以下に表中のNo.29からNo.50の化合物の名称と物性を示す。
No.29；７−フェニルアセトアミド−３−（ピリミジン−２−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm-1；1785,1705,1660
No.30；３−（４−メチルピリミジン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm-1；1790,1730,1660
No.31；３−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm-1；1795,1735,1685
No.32；３−（４−アミノ−６−ヒドロキシピリミジン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm-1；1790,1735,1655
No.33；３−（４，６−ジアミノピリミジン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm-1；1785,1735,1670
No.34；３−［４−（１−イミノエチルアミノ）ピリミジン−２−イルチオ］−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm-1；1790,1740,1685
【００７５】
No.35；３−（５−シアノピリミジン−４−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm-1；1790,1735,1655
No.36；７−フェニルアセトアミド−３−（プリン−６−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm-1；1785,1735,1675
No.37；３−（６−アミノプリン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm-1；1790,1735,1675
No.38；３−（２−アミノプリン−６−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm-1；1790,1735,1675
No.39；３−（６−ヒドロキシプリン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm-1；1790,1735,1685
No.40；３−（２−ヒドロキシプリン−６−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm-1；1790,1735,1650
No.41；３−（９−アミノプリン−６−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm-1；1790,1735,1670
No.42；７−フェニルアセトアミド−３−（ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm-1；1790,1735,1670
【００７６】
No.43；３−（４−アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm-1；1785,1735,1660
No.44；３−（４−ヒドロキシキナゾリン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm-1；1795,1735,1685
No.45；３−（４−アミノキナゾリン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm-1；1785,1730,1655
No.46；３−（２−アミノプテリジン−４−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm-1；1790,1735,1670
No.47；３−（５−アミノ−［１,２,３］トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−７−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm-1；1790,1735,1685
No.48；３−（４−アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−イルチオ）−７−（ジフルオロメチルチオ）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm-1；1785,1735,1655
No.49；３−（４−アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−イルチオ）−７−［（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２−フェニルアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm-1；1790,1735,1655
No.50；３−（４−アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−イルチオ）−７−［（Ｒ）−２−ホルミルオキシ−２−フェニルアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm-1；1790,1730,1635
【００７７】
実施例５１
３−（４−アミノピリミジン−２−イルチオ）−７−［２−（２−t-ブトキシカルボニルアミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１β−オキシド90mgをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド2mlに溶解させ、-40℃で三塩化リン29mgを加えた後、-20℃で30分間攪拌する。反応液を酢酸エチル20mlおよび水20mlの混合液に加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH5に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、析出晶を濾取すれば、３−（４−アミノピリミジン−２−イルチオ）−７−［２−（２−t-ブトキシカルボニルアミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル90mgを得る。
IR(KBr)cm-1；1790,1715,1655
【００７８】
実施例５２
実施例５１と同様にして次の化合物を得る。
・３−（４−アミノピリミジン−２−イルチオ）−７−［２−（２−t-ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
IR(KBr)cm-1；1785,1720,1655
【００７９】
実施例５３
３−（４−アミノピリミジン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル120mgを塩化メチレン2.5mlおよびアニソール0.5mlに溶解させ、氷冷下トリフルオロ酢酸2.5mlを加えた後、同温で10分間攪拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物にジエチルエーテル10mlを加えた後、析出晶を濾取する。この析出晶を10％アセトニトリル水溶液20mlに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH７に調整し、減圧下に溶媒を約半量に濃縮する。濃縮液を逆相カラムクロマトグラフィー（溶離液；15%アセトニトリル水溶液）で精製すれば、３−（４−アミノピリミジン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム23mgを得る。
IR(KBr)cm-1；1770,1620
NMR(D2O)δ値；3.54(1H,d,J=17Hz),3.70(2H,s),3.89(1H,d,J=17Hz),5.21(1H,d,J=5Hz),5.65(1H,d,J=5Hz),6.36(1H,d,J=6Hz),7.35(5H,s),7.92(1H,d,J=6Hz)
【００８０】
実施例５４〜７４
実施例５３と同様にして表９〜表１２の化合物を得る。
【００８１】
【表９】
0004028607.tif 000014
【００８２】
【表１０】
0004028607.tif 000015
【００８３】
【表１１】
0004028607.tif 000016
【００８４】
【表１２】
0004028607.tif 000017
【００８５】
以下に表中のNo.54からNo.74の化合物の名称と物性を示す。
No.54；７−フェニルアセトアミド−３−（ピリミジン−２−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
IR(KBr)cm-1；1770,1670,1615
NMR(D2O)δ値；3.53(1H,d,J=18Hz),3.70(2H,s),3.85(1H,d,J=18Hz),5.24(1H,d,J=5Hz),5.67(1H,d,J=5Hz),7.10〜7.60(6H,m),8.57(2H,d,J=5Hz)
No.55；３−（４−メチルピリミジン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
IR(KBr)cm-1；1770,1655,1610
NMR(D2O)δ値；2.45(3H,s),3.52(1H,d,J=18Hz),3.70(2H,s),3.85(1H,d,J=18Hz),5.26(1H,d,J=5Hz),5.66(1H,d,J=5Hz),7.12(1H,d,J=5Hz),7.37(5H,s),8.37(1H,d,J=5Hz)
No.56；３−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
IR(KBr)cm-1；1770,1660,1615
NMR(D2O)δ値；3.50(1H,d,J=17Hz),3.70(2H,s),3.89(1H,d,J=17Hz),5.25(1H,d,J=5Hz),5.66(1H,d,J=5Hz),6.26(1H,d,J=7Hz),7.35(5H,s),7.92(1H,d,J=7Hz)
No.57；３−（４−アミノ−６−ヒドロキシピリミジン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
IR(KBr)cm-1；1775,1630
NMR(D2O)δ値；3.52(1H,d,J=17Hz),3.69(2H,s),3.84(1H,d,J=17Hz),5.21(1H,d,J=5Hz),5.24(1H,s),5.67(1H,d,J=5Hz),7.37(5H,s)
No.58；３−（４,６−ジアミノピリミジン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
IR(KBr)cm-1；1765,1620
NMR(D2O)δ値；3.59(1H,d,J=17Hz),3.70(2H,s),3.83(1H,d,J=17Hz),5.21(1H,d,J=5Hz),5.49(1H,s),5.65(1H,d,J=5Hz),7.38(5H,s)
No.59；３−［４−（１−イミノエチルアミノ）ピリミジン−２−イルチオ］−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
IR(KBr)cm-1；1770,1615
NMR(D2O)δ値；2.23(3H,s),3.43(1H,d,J=17Hz),3.71(2H,s),3.78(1H,d,J=17Hz),5.19(1H,d,J=5Hz),5.61(1H,d,J=5Hz),6.78(1H,d,J=6Hz),7.37(5H,s),8.37(1H,d,J=6Hz)
【００８６】
No.60；３−（５−シアノピリミジン−４−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
IR(KBr)cm-1；1775,1670,1655
NMR(D2O)δ値；3.48(1H,d,J=18Hz),3.70(2H,s),3.96(1H,d,J=18Hz),5.28(1H,d,J=5Hz),5.70(1H,d,J=5Hz),7.37(5H,s),8.84(1H,s),9.00(1H,s)
No.61；７−フェニルアセトアミド−３−（プリン−６−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
IR(KBr)cm-1；1770,1655
NMR(D2O)δ値；3.46(1H,d,J=18Hz),3.69(2H,s),3.86(1H,d,J=18Hz),5.29(1H,d,J=5Hz),5.68(1H,d,J=5Hz),7.35(5H,s),8.41(1H,s),8.67(1H,s)
No.62；３−（６−アミノプリン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
IR(KBr)cm-1；1770,1635
NMR(D2O)δ値；3.59(1H,d,J=17Hz),3.70(2H,s),3.90(1H,d,J=17Hz),5.25(1H,d,J=5Hz),5.67(1H,d,J=5Hz),7.37(5H,s),8.05(1H,s)
No.63；３−（２−アミノプリン−６−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
IR(KBr)cm-1；1775,1610
NMR(D2O)δ値；3.45(1H,d,J=17Hz),3.68(2H,s),3.85(1H,d,J=17Hz),5.24(1H,d,J=5Hz),5.66(1H,d,J=5Hz),7.34(5H,s),8.03(1H,s)
No.64；３−（６−ヒドロキシプリン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
IR(KBr)cm-1；1770,1685,1615
NMR(D2O)δ値；3.54(1H,d,J=17Hz),3.69(2H,s),3.86(1H,d,J=17Hz),5.25(1H,d,J=5Hz),5.67(1H,d,J=5Hz),7.35(5H,s),8.09(1H,s)
No.65；３−（２−ヒドロキシプリン−６−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
IR(KBr)cm-1；1770,1615
NMR(D2O)δ値；3.54(1H,d,J=17Hz),3.72(2H,s),3.91(1H,d,J=17Hz),5.30(1H,d,J=5Hz),5.69(1H,d,J=5Hz),7.38(5H,s),8.01(1H,s)
No.66；３−（９−アミノプリン−６−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
IR(KBr)cm-1；1770,1635
NMR(D2O)δ値；3.53(1H,d,J=17Hz),3.70(2H,s),3.91(1H,d,J=17Hz),5.31(1H,d,J=5Hz),5.69(1H,d,J=5Hz),7.37(5H,s),8.30(1H,s),8.63(1H,s)
No.67；７−フェニルアセトアミド−３−（ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
IR(KBr)cm-1；1770,1655
NMR(D2O)δ値；3.49(1H,d,J=18Hz),3.71(2H,s),3.89(1H,d,J=18Hz),5.31(1H,d,J=5Hz),5.70(1H,d,J=5Hz),7.37(5H,s),8,34(1H,s),8.64(1H,s)
【００８７】
No.68；３−（４−アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
IR(KBr)cm-1；1770,1645
NMR(D2O)δ値；3.57(1H,d,J=18Hz),3.68(2H,s),3.85(1H,d,J=18Hz),5.23(1H,d,J=5Hz),5.67(1H,d,J=5Hz),7.34(5H,s),7.98(1H,s)
No.69；３−（４−ヒドロキシキナゾリン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
IR(KBr)cm-1；1770,1665
NMR(D2O)δ値；3.45(1H,d,J=17Hz),3.66(2H,s),3.82(1H,d,J=17Hz),5.21(1H,d,J=5Hz),5.66(1H,d,J=5Hz),7.20〜8.10(4H,m),7.32(5H,s)
No.70；３−（４−アミノキナゾリン−２−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
IR(KBr)cm-1；1770,1665
NMR(D2O)δ値；3.57(1H,d,J=17Hz),3.70(2H,s),3.84(1H,d,J=17Hz),5.23(1H,d,J=5Hz),5.67(1H,d,J=5Hz),7.20〜8.10(4H,m),7.37(5H,s)
No.71；３−（２−アミノプテリジン−４−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
IR(KBr)cm-1；1770,1615
NMR(D2O)δ値；3.59(1H,d,J=17Hz),3.70(2H,s),3.93(1H,d,J=17Hz),5.30(1H,d,J=5Hz),5.70(1H,d,J=5Hz),7.36(5H,s),8.45(1H,d,J=2Hz),8.83(1H,d,J=2Hz)
No.72；３−（５−アミノ−［１,２,３］トリアゾロ［４,５−ｄ］ピリミジン−７−イルチオ）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
IR(KBr)cm-1；1770,1670,1655
NMR(D2O)δ値；3.63(1H,d,J=17Hz),3.71(2H,s),3.93(1H,d,J=17Hz),5.31(1H,d,J=5Hz),5.71(1H,d,J=5Hz),7.38(5H,s)
No.73；３−（４−アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−イルチオ）−７−（ジフルオロメチルチオ）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
IR(KBr)cm-1；1785,1735,1655
NMR(D2O)δ値；3.64(1H,d,J=17Hz),3.71(2H,s),3.96(1H,d,J=17Hz),5.32(1H,d,J=5Hz),5.73(1H,d,J=5Hz),6.19(1H,t,JHF=56Hz),7.12(1H,s)
No.74；３−（４−アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−イルチオ）−７−［（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２−フェニルアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
IR(KBr)cm-1；1775,1655
NMR(D2O)δ値；3.68(1H,d,J=17Hz),3.98(1H,d,J=17Hz),5.28(1H,d,J=5Hz),5.81(1H,d,J=5Hz),7.50(5H,s),8.05(1H,s)
【００８８】
実施例７５
３−（４−アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−イルチオ）−７−［（Ｒ）−２−ホルミルオキシ−２−フェニルアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル100mgを塩化メチレン2.5mlおよびアニソール0.5mlに溶解させ、氷冷下トリフルオロ酢酸2.5mlを加えた後、同温で15分間攪拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物にメタノール1mlおよび1N塩酸1mlを加え、20℃で１時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH6.5に調整し、減圧下に溶媒を約半量に濃縮する。濃縮液を逆相カラムクロマトグラフィー（溶離液；5%アセトニトリル水溶液）で精製すれば、３−（４−アミノピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６−イルチオ）−７−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩5mgを得る。
IR(KBr)cm-1；1770,1655
NMR(D2O-CD3CN)δ値；3.61(1H,d,J=17Hz),3.89(1H,d,J=17Hz),5.27(1H,d,J=5Hz),5.28(1H,s),5.69(1H,d,J=5Hz),7.47(5H,s),8.10(1H,s)
【００８９】
実施例７６
３−（４−アミノピリミジン−２−イルチオ）−７−［２−（２−t-ブトキシカルボニルアミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−トリフェニルメトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル90mgを塩化メチレン2.5mlおよびアニソール0.5mlに溶解させ、氷冷下トリフルオロ酢酸2.5mlを加えた後、20℃で30分間攪拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物を90％ギ酸水溶液に溶解させた後、20℃で１時間攪拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物にジエチルエーテル10mlを加えた後、析出晶を濾取する。この析出晶を10％アセトニトリル水溶液20mlに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH７に調整し、減圧下に溶媒を約半量に濃縮する。濃縮液を逆相カラムクロマトグラフィー（溶離液；5%アセトニトリル水溶液）で精製すれば、７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（４−アミノピリミジン−２−イルチオ）−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩29mgを得る。
IR(KBr)cm-1；1765,1665,1620
NMR(D2O)δ値；3.60(1H,d,J=17Hz),3.92(1H,d,J=17Hz),5.36(1H,d,J=5Hz),5.92(1H,d,J=5Hz),6.35(1H,d,J=6Hz),7.92(1H,d,J=6Hz)
【００９０】
実施例７７
３−（４−アミノピリミジン−２−イルチオ）−７−［２−（２−t-ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル70mgを塩化メチレン1.25mlおよびアニソール0.25mlに溶解させ、氷冷下トリフルオロ酢酸1.25mlを加えた後，20℃で１時間攪拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物にジエチルエーテル5mlを加えた後、析出晶を濾取する。この析出晶を10％アセトニトリル水溶液10mlに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH７に調整し、減圧下に溶媒を約半量に濃縮する。濃縮液を逆相カラムクロマトグラフィー（溶離液；5%アセトニトリル水溶液）で精製すれば、３−（４−アミノピリミジン−２−イルチオ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩11mgを得る。
IR(KBr)cm-1；1785,1720,1655
NMR(D2O)δ値；3.61(1H,d,J=17Hz),3.96(1H,d,J=17Hz),3.99(3H,s),5.35(1H,d,J=5Hz),5.84(1H,d,J=5Hz),6.37(1H,d,J=6Hz),7.03(1H,s),7.92(1H,d,J=6Hz)