(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する神経毒を解毒する２―ピリジンアルドキシムメチルクロリド、２―ピリジンアルドキシムメチルアイオダイド、及び２―ピリジンアルドキシムメチルメタンスルフォネートから選ばれる１種以上の薬物を含んでなる経鼻剤。
【請求項２】
該神経毒が、有機リン系殺虫剤及び／又は神経ガス性の有機リン化合物である請求項１記載の経鼻剤。
【請求項３】
該有機リン系殺虫剤が、パラオキソン、パラチオン、ジアジノン、ジクロルボス、メナゾン、及びマラチオンから選ばれる１種以上である請求項２記載の経鼻剤。
【請求項４】
該神経ガス性の有機リン化合物が、サリン、ソマン、タブン、ＶＸ、ＧＶから選ばれる１種以上である請求項２記載の経鼻剤。
【請求項５】
経鼻剤の剤形が、液剤、粉剤、又は噴射剤である請求項１〜４のいずれか１項記載の経鼻剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は新規な経鼻解毒剤に関する。更に詳しくは、本発明はアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する毒物を解毒する薬物を含有する経鼻解毒剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
有機リン化合物の中で次式（１）、又は（２）
【０００３】
【化１】
0003923099.tif 000002
【０００４】
（式（１）、（２）中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ″はＣＮ、ＯＣ2 Ｈ5 、Ｆ、ＣＨ3 などである。）
で表される化合物群は、そのアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を利用して殺虫剤や神経ガスとして使用されている。これらの化合物はアセチルコリンエステラーゼ、特にその中のセリン残基に結合しやすい。従って、神経シナプスにおいて、アセチルコリンを分解するアセチルコリンエステラーゼの作用を阻害するため、アセチルコリンがアセチルコリン受容体に結合したままとなり筋肉の収縮の継続等多くの障害をおこす。
【０００５】
これらの毒物に中毒した場合の治療法としては、（１）毒物―酵素（アセチルコリンエステラーゼ）複合体から毒物を解離させる薬物を投与して酵素作用を回復させる方法、（２）アセチルコリン受容体をブロックする薬物を投与してアセチルコリンの作用を阻害する方法等が知られている。（１）の薬物としては、２―ピリジンアルドキシムメチルクロリド、２―ピリジンアルドキシムメチルアイオダイド、２―ピリジンアルドキシムメチルメタンスルフォネート、Ｐ2 Ｓ等があげられる。また、（２）の薬物としてはアトロピン等があげられる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
上記の如く、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用にもとづく中毒に対して解毒作用を有する薬物を投与して中毒を治療することは公知であり、その投与に関しても、２―ピリジンアルドキシムメチルクロリド、２―ピリジンアルドキシムメチルアイオダイド、２―ピリジンアルドキシムメチルメタンスルフォネート、Ｐ2 Ｓ等については錠剤などによる経口投与、アトロピンについては注射投与が知られている。しかし、これらの投与方法ではいくつかの課題がある。
【０００７】
すなわち、経口投与は簡易な方法であり、中毒者自身でも投与できるが、投与されてから作用がでるまでに時間がかかるという欠点がある。特に、急性に中毒症状が出た場合には治療は急を要するものであり解毒作用の速やかな発現が可能な投与方法が望まれる。また、これらの解毒剤の腸管吸収は少ないこと、あるいは一定しないことが知られている。
【０００８】
一方、注射投与は薬物の作用発現が速やかではあるが、通常は医療機関でのみ投与が可能であり、たとえ緊急の場合に中毒患者自身で投与することにしても、それは容易とはいい難い。
【０００９】
すなわち、アセチルコリンエステラーゼ阻害を作用とする有機リン化合物の中毒に対し効果の発現が速やかで確実、かつ簡易な投与法、特に緊急の場合に中毒者自身が速やかに簡易に投与でき解毒作用が速やかに確実に発現する投与法が望まれている。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記の課題について鋭意研究した結果、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する有機リン化合物群による中毒に対して、２―ピリジンアルドキシムメチルクロリド、２―ピリジンアルドキシムメチルアイオダイド、２―ピリジンアルドキシムメチルメタンスルフォネート、Ｐ2 Ｓ、アトロピン等の解毒剤を鼻腔に投与すると速やかに鼻粘膜から血中に吸収されることを発見し、上記の解毒剤を経鼻剤として提供すれば中毒患者自身で容易に投与でき、かつ解毒作用の発現も速やかであることを知見し本発明に到達した。
【００１１】
すなわち、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する神経毒を解毒する２―ピリジンアルドキシムメチルクロリド、２―ピリジンアルドキシムメチルアイオダイド、及び２―ピリジンアルドキシムメチルメタンスルフォネートから選ばれる１種以上の薬物を含んでなる経鼻剤である。
【００１２】
本発明の神経毒としては、そのアセチルコリンエステラーゼ阻害作用によっていわゆる神経毒性を発現することが知られている、例えば有機リン系殺虫剤及び／又は神経ガス性の有機リン化合物を挙げることができる。具体的に本発明のアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する神経毒としての有機リン系殺虫剤としては、例えばパラオキソン、パラチオン、ジアジノン、ジクロルボス、メナゾン、マラチオン等を挙げることができ、また有機リン化合物としては、例えばサリン、ソマン、タブン、ＶＸ、ＧＶ等が挙げられる。本発明の神経毒としては、これら有機リン系殺虫剤から選ばれる１種以上及び／またはこれら神経ガス性の有機リン化合物から選ばれる１種以上を例示される。
【００１３】
本発明の上記神経毒を解毒する薬物は、２―ピリジンアルドキシムメチルクロリド、２―ピリジンアルドキシムメチルアイオダイド、及び２―ピリジンアルドキシムメチルメタンスルフォネートから選ばれる１種以上の薬物である。
【００１４】
本発明において、使用されるこれらの薬物の量は、治療有効量であり、それぞれの薬物により固有の量である。また、中毒の症状に応じても変化しうるものである。しかし、一般的にはそれぞれの薬物が注射投与において用いられる量の同量〜２０倍量であることが好ましく、経口投与において用いられる量の同量以下であることが好ましい。
【００１５】
本発明の経鼻剤は、通常液剤、粉剤あるいは噴射剤という剤形で投与される。液剤は通常、水性液剤であり、微粉末状の解毒する薬物の１種以上を水性基剤に溶解混合して製造される。水性基剤としては、水、生理食塩水、緩衝液剤を挙げることができる。このような水性液剤には、この薬物のほかに、必要に応じて、公知の着色剤、保存剤、防腐剤、増粘剤、安定化剤、矯臭剤、等張化剤などを添加してもよい。着色剤としては、例えば、銅クロロフィル、β―カロチン、赤色２号、青色１号などを；保存剤としては、例えばアスコルビン酸、エリソルビン酸およびそれらの塩などを；防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル、フェノール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウムなどを；増粘剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの塩等を；安定化剤としては、例えば人血清アルブミン、マンニトール、ソルビトールなどを；矯臭剤としては、例えばメントール、柑橘香料などを；等張化剤としてはグルコースなどを挙げることができる。
【００１６】
一方、粉剤は、解毒する薬物単独の例えば微粉末状の粉剤、あるいは例えば微粉末状の解毒する薬物の１種以上と水吸収性で水難溶性の基剤あるいは水溶性の基剤とを混合して製造される。混合は、乳鉢、ハイスピードミキサーなどの通常の混合機を用いて実施される。ここでいう、水吸収性で水難溶性の基剤とは、ヒトの鼻粘膜上において、もしくはこれに近い環境下で、すなわちｐＨ約７．４で温度約３６〜約３７℃の水に対して、吸収性かつ難溶性の性質を有するという意味である。好ましい具体例としては、結晶セルロース、α―セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびそれらの誘導体などの水吸収性でかつ水難溶性のセルロース類；ヒドロキシプロピル澱粉、カルボキシメチル澱粉、架橋澱粉、アミロース、アミロペクチン、ペクチンおよびそれらの誘導体などの水吸収性でかつ水難溶性の多糖類；アラビアガム、トラガントガム、グルコマンナンおよびそれらの誘導体などの水吸収性でかつ水難溶性のガム類；ポリビニルポリピロリドン、架橋ポリアクリル酸およびその塩、架橋ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルメタクリレートおよびそれらの誘導体などの架橋ビニル重合体類を挙げることができる。これらの中でも、水吸収性でかつ水難溶性のセルロース類が好ましく、特に結晶セルロースおよびその誘導体が好ましい。また、水溶性の基剤としては乳糖、ブドウ糖、マンニトール等の糖類が挙げられる。
【００１７】
このような粉剤には、この薬物の１種以上と上記の基剤のほかに、必要に応じて公知の滑沢剤、着色剤、保存剤、防腐剤、矯臭剤などを添加してもよい。滑沢剤としては、例えばタルク、ステアリン酸およびその塩など；着色剤としては、例えば銅クロロフィル、β―カロチン、赤色２号、青色１号などを；保存剤としては、例えばステアリン酸、アスコルビン酸ステアレートなどを；防腐剤としては、例えば塩化ベンザルコニウムなどの第４級アンモニウム化合物類、パラオキシ安息香酸エステル類、フェノール、クロロブタノールなどを；矯臭剤としては、例えばメントール、柑橘香料などを挙げることができる。
【００１８】
本発明の経鼻剤は、通常、以下のような投与方法により鼻腔内に投与される。すなわち、水性液剤の場合には、例えば液剤を点鼻容器、スプレー容器あるいはこのような液剤を鼻腔内に適用するのに適した同様な容器に入れ、鼻腔内に滴下あるいは噴霧投与する方法、あるいは鼻腔内に容易かつ定量的に投与でき得る挿入具を用い、それに液剤を規定量とって鼻腔内に投与する方法などがある。
【００１９】
また、粉剤の場合には、例えば針を備えた専用のスプレー器具に粉剤を充填したカプセルをセットして、針を貫通させ、それによりカプセルの上下に微少な孔をあけ、次いで空気をゴム球などで送り込んで粉剤を噴出させる方法などがある。
【００２０】
一方、本発明の経鼻剤は、噴射剤とともに圧力容器内に充填された定量噴霧式噴射剤という形で鼻腔内に投与される。この定量噴霧式吸入剤は、この薬物を適当な添加物、例えば分散補助剤などとともに、フレオンなどの噴霧剤中に分散させ、圧力容器中に充填して製造される。
【００２１】
本発明により神経毒中毒に対して迅速に薬効を発揮することができ、かつ操作も簡便な解毒剤が提供されることは、医療上、特に救急医療上その価値は大である。
【００２２】
【実施例】
以下に実施例を挙げ本発明を詳述するが、これは本発明を説明するものであり、本発明を限定するものではない。
【００２３】
［実施例１］
（１）経鼻粉剤の製造
２―ピリジンアルドキシムメチルクロリド結晶を乳鉢内で粉砕して１００〜４００メッシュ画分をとり、以降の検討のための２―ピリジンアルドキシムメチルクロリド原体とした。この原体を１０ｇとり、ステアリン酸マグネシウム０．１ｇとよく混合して経鼻粉剤としての混合粉体を得た。
【００２４】
（２）薬理試験
（１）で得られた混合粉体を２―ピリジンアルドキシムメチルクロリドが１ｍｇ／ｋｇとなるようにラット（ＳＤ、雄性、体重約３００ｇ）の鼻腔内に噴霧し、２―ピリジンアルドキシムメチルクロリドの血中濃度をＨＰＬＣにより測定した。
【００２５】
その結果を表１に示す。また、同じ量の混合粉体を経口投与したときの血中濃度を表２に示す。これらの結果から、経鼻投与により２―ピリジンアルドキシムメチルクロリドが迅速にかつ効率よく体内に吸収されることがわかる。
【００２６】
【表１】
0003923099.tif 000003
【００２７】
【表２】
0003923099.tif 000004
【００２８】
［実施例２］
実施例１で得られた２―ピリジンアルドキシムメチルクロリド原体をとり、これを生理食塩水に溶解して５０ｍｇ／ｍｌの溶液とした。得られた溶液をスプレー式容器に充填しスプレー式経鼻剤を製した。