(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレート及び酢酸セルロースよりなる群から選ばれた１種又は２種以上のセルロース誘導体、及び硬化油からなる加熱融解した均一溶液を冷却、造粒することを特徴とする持続性製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般に微細な粒子、たとえば顆粒、細粒、ドライシロップ等への加工が容易な持続性製剤の製造方法、および該方法により得られた持続性製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
従来より、医薬品の有効成分の作用を持続的に長時間保たせたり、瞬間的に高い血中濃度に上がると副作用が問題となる場合、あるいは経口製剤の服用回数を減らして患者のコンプライアンスを高める等の目的で、種々の持続性製剤が開発されている。たとえば、有効成分を含有する顆粒外側をワックス類の皮膜でコーティングを施し、賦形剤と混合した後に打錠し錠剤としたもの、有効成分を含有する顆粒外側を水で膨潤する皮膜で覆った後にゼラチンカプセルに充填したもの、有効成分を含有する錠剤外側にワックス類のコーティングを施して持続性製剤としたものなど、多種多様な製剤がこれまでに報告されている。
【０００３】
これら従来数多く報告されている製剤のうち、カプセル剤としては、有効成分を含有する核に皮膜をコーティングした後、放出速度を制御するための皮膜を外側に施したカプセル中に充填したもの、錠剤としては、錠剤外側に放出速度を制御するための皮膜を施したものが知られている。これら持続性製剤は優れた持続性を有するものの、カプセル剤も錠剤もともに老人や幼少年にとって飲み下しが困難で服用に問題があり、また幼少年に適用する場合には体重換算による投与量の減量が必要であるが、カプセル剤の場合には分割が困難であり、錠剤の場合も飲用しやすくするために乳鉢等により分割、粉砕等の操作を行うと放出制御皮膜が破壊され放出パターンが著しく変動してしまう。
【０００４】
さらに、このような持続性製剤の製造は非常に煩雑な操作を必要とすることが多く、たとえば浸透圧ポンプ装置の使用など製造時に困難な作業を伴うため、製造コストも高くなるなどの問題もあった。
かかる状況下、服用が容易で、かつ容易に製造が可能な持続性製剤の開発の必要性があった。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、かかる持続性製剤を開発すべく鋭意研究を行った結果、硬化油を融解した状態でセルロース誘導体の溶液と均一に混和させた後に冷却すると、微細な径を有する粒子でも加工が容易となり、これを持続性製剤として応用することにより特別な操作を行うことなく非常に有効な放出の制御を行うことが可能となることを見いだし、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、有効成分、セルロース誘導体および硬化油からなる加熱融解した均一溶液を冷却、造粒することを特徴とする持続性製剤の製造方法、および該方法により得られた持続性製剤に関する。
【０００６】
本発明の製造方法によれば、硬化油、セルロース誘導体および有効成分を溶媒を用いて溶融し、完全に均一とした後に造粒を行うことにより粒子は非常に密な状態となるため、微細な粒子となしても充分に有効成分の放出の速度を制御することができる。それゆえ、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤等の分割投与が容易な剤型への加工が行い易く、また工程も簡便で製造もしやすいという利点を有する。
さらに、使用するセルロース誘導体の種類を適宜選択し、製剤中の配合比率を変えることにより、所望の放出速度に制御することが可能である。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明をさらに詳しく説明する。
本発明の持続性製剤に用いる硬化油は、魚油または他の動物性もしくは植物性の脂肪油に水素を添加して得た脂肪であり、常温で固体のものであれば特に限定されることはなく、たとえば、硬化菜種油、硬化大豆油、硬化ヒマシ油等を用いることができる。
本発明の持続性製剤中の硬化油の配合割合は、好ましくは５〜８０重量％、より好ましくは１０〜７０重量％、最も好ましくは２０〜６０重量％である。硬化油の配合割合が５重量％未満であるとセルロース誘導体の増粘性が強く出過ぎるために造粒時に困難をきたし好ましくなく、また８０重量％を越えると有効成分の放出が遅延化し過ぎて好ましくない。
【０００８】
本発明の持続性製剤に用いるセルロース誘導体は、水溶性および水難溶性を含むいかなる誘導体であってもよく、その例としては、エチルセルロース（ＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）および酢酸セルロースから選ばれた１種または２種以上が挙げられるが、これらに限られるものではない。
本発明の持続性製剤中のセルロース誘導体の配合割合は、好ましくは５〜６０重量％、より好ましくは１０〜５０重量％、最も好ましくは２０〜５０重量％である。
【０００９】
本発明の持続性製剤を製造する際に使用する溶媒は、上記加熱融解した硬化油と均一に混和させることができ、かつセルロース誘導体および有効成分を溶解することができるものであれば特に限定されず、たとえば、メタノール、エタノール等のアルコール類、アセトン等のケトン類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化アルキル類が挙げられる。
本発明の製法の際に使用する溶媒の量は、有効成分およびセルロース誘導体を溶解させるために必要な最小限の量であればよい。溶媒をあまりに多量に用いると造粒が困難になる等の問題を生じるので好ましくない。
【００１０】
本発明の持続性製剤中に使用する有効成分としては、上記溶媒に溶解するものであれば特に限定されないが、副作用が強いために血中濃度の急激な上昇を避ける必要のある薬剤が好ましい。たとえば、ラウオルフィア系、キサンチン誘導体系、チアジド系、炭酸脱水素酵素阻害剤系その他の降圧薬；ビタミンＡ剤、ビタミンＤ剤、ビタミンＢ1剤、ビタミンＢ2剤、ビタミンＢ12剤、ビタミンＣ剤、ビタミンＥ剤等のビタミン剤；アニリン誘導体系、サリチル酸誘導体系、ピラゾロン誘導体系等の解熱鎮痛消炎薬；コレステロール合成阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール排泄促進剤その他の動脈硬化治療薬；糖質コルチコイドホルモン、副腎髄質ホルモン、鉱質コルチコイドホルモン、男性ホルモン、卵胞ホルモン、黄体ホルモン、蛋白同化ホルモン、性腺刺激ホルモン、甲状腺ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、排卵誘発剤その他のホルモン薬等の種々の薬効成分を用いることができる。
【００１１】
本発明の持続性製剤中の有効成分の配合割合は、好ましくは１〜７０重量％、より好ましくは１０〜６０重量％、最も好ましくは１０〜５０重量％である。有効成分が１重量％未満であると放出が非常に悪化し、また７０重量％を越えると、使用した有効成分の溶解性にもよるが、通常、放出速度が大きくなりすぎて持続性が損なわれるため好ましくない。
【００１２】
本発明の持続性製剤は、有効成分、セルロース誘導体および硬化油からなる加熱融解した均一溶液を冷却、造粒することにより得られる。上記有効成分、セルロース誘導体および硬化油からなる加熱融解した均一溶液を調製するには、これら３成分と溶媒とを加熱しながら適当な順序で混合して均一な溶液とすればよいが、たとえば、セルロース誘導体を溶媒に溶解した後に有効成分を加えて完全に溶解させ、ついで得られた溶液を水浴上で加熱し、必要に応じて溶媒をある程度揮散させて濃縮し、最後に硬化油を加えて撹拌融解すればよい。この溶液をさらに撹拌して全体を均質にした後、室温に冷却し、以下、常法に従って適当なメッシュのスクリーンを通し、残留溶媒を乾燥機中で揮散させて乾燥した後、ミルを用いて破砕し、篩を用いて所望の粒度を有する区分を分取し、持続性製剤とする。
【００１３】
かくして得られた本発明の持続性製剤には、さらに薬理学的に許容しうる担体、たとえば、乳糖、コーンスターチ、結晶セルロース等の賦形剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等の結合剤、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）カルシウム、低置換度ＨＰＣ等の崩壊剤を添加することができる。このようにして得られた本発明の持続性製剤は、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤等の製剤へ容易に加工することができる。
【００１４】
【実施例】
つぎに実施例および実験例に基づいて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限られるものではない。
実施例１
［処方］
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート                ２ｇ
メチルセルロース                                          ０.５ｇ
エチルセルロース                                            ２ｇ
硬化ヒマシ油                                                ３.５ｇ
メフェナム酸                                                ２ｇ
メタノール                                                ５０ｍｌ
エタノール                                                ５０ｍｌ
上記処方に基づき、メフェナム酸を加熱下にメタノールおよびエタノール中に溶解し、ついでヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロースおよびエチルセルロースを加え、撹拌溶解させた。さらに加熱下に撹拌して溶媒を揮散濃縮させ、最後に硬化ヒマシ油を加えて溶融し、撹拌し、均質とした。この混合溶液を室温に冷却し、２５０μｍスクリーンを用いて押し出し成型した後に直ちに乾燥させ、溶媒を除去した。乾燥後にパワーミルを用いて粉砕、整粒し、２５０〜１２５μｍの粒子径画分を分取し、持続性製剤を得た。
【００１５】
実施例２
［処方］
ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート              ２ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                          １ｇ
エチルセルロース                                            ２ｇ
硬化ヒマシ油                                                ３ｇ
イブプロフェン                                              ２ｇ
エタノール                                                １０ｍｌ
上記処方に基づき、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびエチルセルロースを加熱下にエタノール中に溶解し、ついでイブプロフェンを加え、撹拌溶解させた。最後に硬化ヒマシ油を加えて加熱下で撹拌、溶融して均質とした後、室温に冷却し、２５０μｍスクリーンを用いて押し出し成型し、ついで乾燥機を用いて溶媒を除去した。これをパワーミルを用いて粉砕、整粒し、２５０〜１２５μｍの粒子径画分を分取し、持続性製剤を得た。
【００１６】
実施例３
［処方］
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート    １.５ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                          ０.５ｇ
エチルセルロース                                            ２ｇ
硬化菜種油                                                  ３ｇ
イブプロフェン                                              ３ｇ
メタノール                                                １０ｍｌ
上記処方に基づき、実施例２と同様にして持続性製剤を得た。
【００１７】
実施例４
［処方］
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート    ２ｇ
エチルセルロース                                            ２ｇ
硬化ヒマシ油                                                ４ｇ
テオフィリン                                                ２ｇ
エタノール                                                ９０ｍｌ
上記処方に基づき、実施例１と同様にして持続性製剤を得た。
【００１８】
実施例５
セルロースアセテートフタレート                              ２ｇ
酢酸セルロース                                              ４ｇ
硬化菜種油                                                １０ｇ
アスピリン                                                  ４ｇ
アセトン                                                  ３０ｍｌ
上記処方に基づき、実施例２と同様にして持続性製剤を得た。
【００１９】
実施例６
［処方］
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート                １.５ｇ
エチルセルロース                                            ３.５ｇ
硬化菜種油                                                  ４ｇ
ニフェジピン                                                １ｇ
ジクロロメタン                                            ２０ｍｌ
エタノール                                                  ５ｍｌ
上記処方に基づき、実施例２と同様にして持続性製剤を得た。
【００２０】
実施例７
実施例１で得た持続性製剤（１００ｇ）に結晶セルロース（５５０ｇ）および乳糖（３５０ｇ）を加えて混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（４ｇ）を加えて混合した後、乾式造粒法により造粒し、粒径０.５ｍｍ未満の画分を分取して細粒剤を得た。
【００２１】
実施例８
実施例１で得た持続性製剤（１００ｇ）に乳糖（５００ｇ）およびコーンスターチ（３８０ｇ）を加えて混合し、これに１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液（２００ｍｌ）を加えて練合したものを１ｍｍスクリーンを用いて造粒し、乾燥機で水分を除去した後に整粒し、粒径１.４〜０.５ｍｍの画分を分取して顆粒剤を得た。
【００２２】
実施例９
実施例１で得た持続性製剤（１００ｇ）に結晶セルロース（５００ｇ）およびダイラクトース（４００ｇ）を加えて混合し、さらにステアリン酸マグネシウム（４ｇ）を加えて混合した後、常法により打錠し、錠剤を得た。
【００２３】
実験例１
実施例１で得た持続性製剤につき、第１２改正日本薬局方溶出試験法１法（回転バスケット法）に従って溶出試験を行った。なお、試験液は、試験開始から２時間までは崩壊試験第１液（ｐＨ１.２）を、試験開始から２時間以降６時間までは崩壊試験第２液（ｐＨ６.８）を用い、溶出したメフェナム酸量を紫外吸光光度計を用いて定量した。その結果を図１に示す。
【００２４】
実験例２
実施例８で得た顆粒剤につき、実験例１と同様にして溶出試験を行った。その結果を図２に示す。
図１および図２に示すように、本発明による持続性製剤は、優れた持続的放出、徐放性を示すことがわかる。
【００２５】
【発明の効果】
本発明の持続性製剤の製造方法によれば、非常に密な状態として粒子が得られるため、乾式造粒や錠剤成型の際の加圧による破壊、放出パターンの変動が極めて起こり難く、微細な粒子となしても充分に有効成分の放出速度を制御することができ、外側を放出制御層でコーティングしたカプセル等に充填する必要もなく、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤等の投与の容易な剤型へ加工することができる。また、その製造工程も簡便であるため、製造コストを下げることができる。さらに、使用するセルロース誘導体の種類の選択および製剤中の配合比率を適宜変えることにより、所望の放出速度に容易に制御することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  実験例１で行った溶出試験の結果を経時的な溶出率（％）として表したグラフである。
【図２】  実験例２で行った溶出試験の結果を経時的な溶出率（％）として表したグラフである。
【図１】
0004020983.tif 000002
【図２】
0004020983.tif 000003