(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式で示されるシアノコバラミン(I)またはヒドロキソコバラミン(II)を、水素化ホウ素ナトリウムからなる還元剤(III)と下記一般式で表されるトリメチルサルファー誘導体(VI)の存在下にメチル化することを特徴とする、メチルコバラミン(V)の製造法。
0003948958.tif 000004
Ｒ２＝ＣＮ：シアノコバラミン（Ｉ）
Ｒ２＝ＯＨ：ヒドロキソコバラミン（II）
Ｒ２＝ＣＨ３：メチルコバラミン（Ｖ）
0003948958.tif 000005
（式中、Xはハロゲン原子またはメトキシスルホニルオキシ基を、nは0または1をそれぞれ意味する。）
【請求項２】
シアノコバラミン(I)またはヒドロキソコバラミン(II)を水溶液中または含水有機溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムからなる還元剤(III)と請求項１記載のトリメチルサルファー誘導体(VI)の存在下にメチル化することを特徴とする、メチルコバラミン(V)の製造法。
【請求項３】
シアノコバラミン(I)またはヒドロキソコバラミン(II)を水溶液中または含水有機溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムからなる還元剤(III)と請求項１記載のトリメチルサルファー誘導体(VI)の存在下にメチル化し、次いで反応生成物を結晶または沈殿として析出させることを特徴とする、メチルコバラミン(V)の製造法。
【請求項４】
シアノコバラミン(I)またはヒドロキソコバラミン(II)を水溶液中または含水有機溶媒中、シアンイオンのトラップ剤、水素化ホウ素ナトリウムからなる還元剤(III)及び請求項１記載のトリメチルサルファー誘導体(VI)の存在下にメチル化し、次いで反応生成物を結晶または沈殿として析出させることを特徴とする、メチルコバラミン(V)の製造法。
【請求項５】
トリメチルサルファー誘導体(VI)が、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム、ヨウ化トリメチルスルホニウム、臭化トリメチルスルホキソニウム、臭化トリメチルスルホニウム、塩化トリメチルスルホキソニウム及び/又は塩化トリメチルスルホニウムである、請求項１ないし４のいずれか１項に記載のメチルコバラミン(V)の製造法。
【請求項６】
トリメチルサルファー誘導体(VI)が、臭化トリメチルスルホキソニウムである、請求項１ないし４のいずれか１項に記載のメチルコバラミン(V)の製造法。
【請求項７】
シアンイオンのトラップ剤が、硫酸第一鉄及び/又は塩化コバルトである、請求項４記載のメチルコバラミン(V)の製造法。
【請求項８】
シアンイオンのトラップ剤の量が、シアノコバラミン(I)またはヒドロキソコバラミン(II)に対し1〜30重量％である、請求項４または７記載のメチルコバラミン(V)の製造法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
メチルコバラミンは、血液・髄液中存在型の補酵素型ビタミンＢ１２であり、他のＢ１２同族体と比較して神経組織への移行性に優れている。生化学的には、メチル基転位反応によって核酸・蛋白・脂質代謝を促進し、障害された神経組織を修復する薬理作用を示す。これらに基づいて、臨床的には糖尿病性神経障害、多発神経炎などの末梢性神経障害、特にしびれ、痛み、麻痺の予防・治療・改善に用いられており、ビタミンＢ１２欠乏による巨赤芽球性貧血に対しても有効性を示す、重要なビタミンである。
従って本発明は、医薬等として有用なメチルコバラミンの工業的に優れた新規製造方法に関する。
従来技術
メチルコバラミンは、従来、主に下記合成法により製造されてきた。
（１）ヒドロキソコバラミンを、金属粉末の存在下に、ジカルボン酸モノメチルエステルと反応させる。（特開昭４９−４７，８９９号公報）
（２）シアノコバラミンを、含水メタノール中金属粉末存在下に、シュウ酸モノメチルと反応させる。（特開昭５０−４１，９００号公報）
（３）ヒドロキソコバラミンを、ヨウ化メチル水銀あるいはメチルヘキサフルオロケイ酸アンモニウムと反応させる。（特公昭５０−３８，１２０号公報）
（４）シアノコバラミンを、水素化ホウ素ナトリウムの存在下、ヨウ化メチルと反応させる。（特公昭４５−３８，０５９号公報）
しかし、（１）あるいは（２）の方法で用いる、シュウ酸モノメチル等のジカルボン酸モノメチルエステルは市販されていないため用時調製する必要があり、工業的に利用することはできなかった。さらに金属粉末として利用する亜鉛末は重金属であり、製品中への混入防止対策や環境対策が必須であり、工業上好ましくなかった。
また、（３）で用いるヨウ化メチル水銀は公害性物質であり、工業的には使用できない。さらに、メチルヘキサフルオロケイ酸アンモニウムも市販されていないため用時調製する必要があり、工業的に利用することはできなかった。
一方、（４）の製造法は、収率・製品純度の点では非常に優れた方法であるが、ヨウ化メチルの沸点（４１−４３℃）が極めて低く取り扱いが難しいため、工業的製造法としては十分とは言えなかった。さらに近年の作業環境あるいは自然環境保護の観点からは、特定化学物質に指定され、発ガン性の恐れなどの毒性を有するヨウ化メチルの使用は、工場作業員の労働衛生上好ましいとは言い難い。またヨウ化メチルを用いる方法で高純度のメチルコバラミンを得るためには、通常、１種類若しくは２種類以上のカラムクロマトグラフィーによる精製操作が必要であり、これが操作上および製造コスト上大きな問題となっていた。さらに、カラム精製に使用する有機溶媒量が多く、その廃液量も莫大な量になりがちであった。
このように、メチルコバラミンの工業的に優れた製造方法は、いまだに十分には確立されていないのが現状であり、新たな優れた方法が求められていた。
発明の開示
本発明者らは、上記問題点の改善を目指して鋭意研究を進めてきた。その結果、意外にも後述の方法により、目的とするメチルコバラミンを高収率、簡便、安全かつ安価に得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
従って本発明は、メチルコバラミンの工業的に優れた製造法、特にヨウ化メチル及びカラムクロマトグラフィーによる精製を使用しない新規な製造法を提供するものである。
続いて本発明について詳述する。
本発明はメチルコバラミン（Ｖ）の製造法であり、下記化学反応式で表される。
Ｃｏｂａｌａｍｉｎ−ＣＮ  ｏｒ  Ｃｏｂａｌａｍｉｎ−ＯＨ  →  Ｃｏｂａｌａｍｉｎ−ＣＨ３
まず本発明にかかるシアノコバラミン（Ｉ）、ヒドロキソコバラミン（ＩＩ）およびメチルコバラミン（Ｖ）は天然由来の公知化合物であり、下記化学式で表される。
シアノコバラミン［Ｃｙａｎｏｃｏｂａｌａｍｉｎ，ＣＡＳ登録番号：６８−１９−９］
ヒドロキソコバラミン［Ｈｙｄｒｏｘｏｃｏｂａｌａｍｉｎ，ＣＡＳ登録番号：１３４２２−５１−０］
メチルコバラミン［Ｍｅｔｈｙｌｃｏｂａｌａｍｉｎ，ＣＡＳ登録番号：１３４２２−５５−４］
0003948958.tif 000002
本発明の際だった特徴は、シアノコバラミン（Ｉ）またはヒドロキソコバラミン（ＩＩ）を、通常は水溶液中または含水有機溶媒中にて、還元剤（ＩＩＩ）と水溶性メチル化剤（ＩＶ）の存在下にメチル化し、次いで必要に応じて水に難溶性の反応生成物を結晶または沈殿として析出させ、これを分離・処理するだけで、カラムクロマトグラフィー精製品と同等、またはそれ以上の高純度メチルコバラミンを簡便かつ高収率に得られる点にある。
本発明における水溶性メチル化剤（ＩＶ）とは、室温における水への溶解度が２％以上であれば限定されないが、具体的には、例えば下記一般式で表されるトリメチルサルファー誘導体（ＶＩ）を挙げることができる。（式中、Ｘはハロゲン原子またはメトキシスルホニルオキシ基を、ｎは０または１を、それぞれ意味する。）
0003948958.tif 000003
トリメチルサルファー誘導体（ＶＩ）は、例えば以下の化合物を挙げることができるが、もちろんこれらに限定はされない。
（１）ヨウ化トリメチルスルホキソニウム［Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｏｎｉｕｍ  ｉｏｄｉｄｅ，ＣＡＳ登録番号：１７７４−４７−６］
（２）ヨウ化トリメチルスルホニウム［Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｉｕｍ  ｉｏｄｉｄｅ，ＣＡＳ登録番号：２１８１−４２−２］
（３）塩化トリメチルスルホキソニウム［Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ，ＣＡＳ登録番号：５０３４−０６−０］
（４）塩化トリメチルスルホニウム［Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ，ＣＡＳ登録番号：３０８６−２９−１］
（５）臭化トリメチルスルホキソニウム［Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｏｎｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ，ＣＡＳ登録番号：３０８４−５３−５］
（６）臭化トリメチルスルホニウム［Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｏｎｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ，ＣＡＳ登録番号：２５５９６−２４−１］
（７）トリメチルスルホニウム・メチルサルフェイト［Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｉｕｍ  ｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆａｔｅ，ＣＡＳ登録番号：２１８１−４４−４］
これらの化合物はすべて公知物質であり、特に、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム，ヨウ化トリメチルスルホニウム、塩化トリメチルスルホキソニウム、臭化トリメチルスルホキソニウム及び臭化トリメチルスルホニウムは、試薬あるいは工業原料として、安価で入手可能である。また、塩化トリメチルスルホニウムは、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２７，１２３３，（１９８６）（Ｂ．Ｂｙｒｎｅ  ｅｔ．ａｌ．）記載の方法により、容易に合成し入手することができる。
トリメチルサルファー誘導体（ＶＩ）の中でも、特に、臭化トリメチルスルホキソニウム、臭化トリメチルスルホニウム、塩化トリメチルスルホキソニウム及び塩化トリメチルスルホニウムは、水への溶解性が高く、より少量の使用でメチルコバラミンを高純度・高収率で得られるという特性を有している。
ここで、トリメチルサルファー誘導体（ＶＩ）の使用量は限定されないが、通常はシアノコバラミン（Ｉ）またはヒドロキソコバラミン（ＩＩ）に対し１．０〜５当量を、好ましくは１．１〜４．５当量を、より好ましくは１．２〜４当量を使用する。
次に本発明にかかる還元剤（ＩＩＩ）とは、シアノコバラミン（Ｉ）またはヒドロキソコバラミン（ＩＩ）の合成にあたり使用可能な還元剤であれば限定されないが、より具体的には、例えば水素化ホウ素ナトリウムを挙げることができる。
ここで、還元剤（ＩＩＩ）の使用量は限定されないが、通常はシアノコバラミン（Ｉ）またはヒドロキソコバラミン（ＩＩ）に対し５〜３０当量を、好ましくは８〜２５当量を、より好ましくは１０〜２０当量を使用する。
本発明に係る方法は、金属イオンを使用せずに、あるいは、シアンイオンのトラップ剤として極めて少量の使用のみで、目的とするメチルコバラミンを高純度・高収率で得ることが可能であり、濾過性の悪い金属イオン生成物の系外除去にあたり問題が生じない点において、極めて優れた効果を有するものである。
通常、メチル化剤としてヨウ化メチルを使用する際には、シアンイオンのトラップ剤として硫酸第一鉄を併用する場合が多く、その硫酸第一鉄は、シアノコバラミン（Ｉ）またはヒドロキソコバラミン（ＩＩ）に対し少なくとも３０重量％以上の量が必要であった。
しかしながら、本発明では、シアンイオンのトラップ剤として、硫酸第一鉄を全く使用しなくともメチル化反応が進行し、高純度メチルコバラミンを高収率で得ることが可能である。
さらに、シアンイオンのトラップ剤として、硫酸第一鉄を少量使用した場合には、反応速度がより一層速くなり、硫酸第一鉄を全く使用しなかった場合と同じ後処理操作で、高純度メチルコバラミンを高収率で得ることができる。また、塩化コバルトを少量使用した場合にも、同様に、メチル化反応の選択性が高く不純物の生成が抑制される為、高純度メチルコバラミンを高収率で得ることが可能となる。
したがって、本発明は、また、シアノコバラミン（Ｉ）またはヒドロキソコバラミン（ＩＩ）を水溶液中または含水有機溶媒中、シアンイオンのトラップ剤、還元剤（ＩＩＩ）及び水溶性メチル化剤（ＩＶ）の存在下にメチル化し、次いで反応生成物を結晶または沈殿として析出させることを特徴とする、メチルコバラミン（Ｖ）の製造法でもある。
本発明においてシアンイオンのトラップ剤を使用する場合、シアンイオンのトラップ剤として、例えば、硫酸第一鉄、鉄粉、モール（Ｍｏｈｒ）塩、塩化第一鉄、塩化コバルト、塩化ニッケルあるいは塩化亜鉛等の金属または金属塩を挙げることができ、特に望ましくは、硫酸第一鉄及び／又は塩化コバルトである。これらの金属または金属塩は、単独で使用しても良いし、組み合わせて使用しても良い。
シアンイオンのトラップ剤の使用量は、少量でよく、通常はシアノコバラミン（Ｉ）またはヒドロキソコバラミン（ＩＩ）に対し１〜３０重量％であり、より好ましくは１〜１０重量％である。
最後に反応溶媒の使用も限定されないが、使用する場合、シアノコバラミン（Ｉ）、ヒドロキソコバラミン（ＩＩ）、トリメチルサルファー誘導体（ＶＩ）あるいはメチルコバラミン（Ｖ）に対して不活性なものであれば限定されない。反応溶媒は、通常、水溶液または含水有機溶媒である。有機溶媒として通常は水溶性を有するものが好ましく、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール等の低級アルコール、ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等の各種エステル、アセトン、２−ブタノン、３−メチル−２−ブタノン等の各種ケトン、ＴＨＦ、ジオキサン等の環状エーテル、あるいはアセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ピリジン等、さらにはそれら一種以上の混合物を挙げることができる。
本発明における反応温度も限定されないが、通常は０〜９０℃、好ましくは１０〜７０℃、より好ましくは１５〜５０℃にて反応を行う。
なお本反応は、窒素等の不活性ガス気流下および／または暗所（赤色光線下）に行うことにより、よりよい結果が得られる。
続いて本発明を具体的に説明するため、以下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されないことは言うまでもない。
実施例
実施例１ メコバラミンの合成
本実施例は、すべて暗所（赤色光線下）にて行った。
イオン交換水２６０ｍｌにシアノコバラミン２０ｇ、ヨウ化トリメチルスルホニウム６．０２ｇ、硫酸鉄（ＩＩ）・七水和物８００ｍｇを加えた。水浴中で加温し、系内を窒素で置換後、内温４０℃にて攪拌しながら水素化ホウ素ナトリウム（８ｇ）／２Ｎ−水酸化ナトリウム（０．２ｍｌ）／水（４０ｍｌ）溶液と２−ブタノン１５ｍｌをそれぞれ２０分で滴下した。そのまま１５分間攪拌した後、１５℃に冷却し、さらに２−ブタノン１５ｍｌを加え一晩攪拌した。析出物を濾取・乾燥し、標題化合物の粗生成物２１．４ｇを得た。これに５０％アセトン水溶液２００ｍｌを加え加温し、濃塩酸でｐＨ６．５に調整後、濾過した。５０％アセトン水溶液４０ｍｌで洗い込み後、濾液にアセトン６３０ｍｌを滴下し、１５℃にて一晩攪拌した。析出した結晶を濾取・乾燥して、標題化合物１７ｇを得た。（収率；８６％）
得られたメコバラミンの物性値
塩酸緩衝液（ｐＨ２．０）：２６４−２６６，３０３−３０７，４５９−４６２ｎｍにＵＶｍａｘを認めた。
リン酸緩衝液（ｐＨ７．０）：２６６−２６９，３４１−３４４，５２０−５２４ｎｍにＵＶｍａｘを認めた。
ＵＶｍａｘ参考値（Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，１２版）
（０．１Ｎ−ＨＣｌ）：２６４，３０４，４６２ｎｍ
（ｐＨ７）：２６６，３４２，５２２ｎｍ
実施例２ メコバラミンの合成
本実例は、すべて暗所（赤色光線下）にて行った。
イオン交換水１．３１にシアノコバラミン１００ｇ、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム３２．４６ｇを加えた。系内を窒素で置換後、水浴中で加温し、内温４０℃にて攪拌しながら水素化ホウ素ナトリウム（４０ｇ）／２Ｎ−水酸化ナトリウム（２ｍｌ）／水（２００ｍｌ）溶液を３０分で滴下した。そのまま１時間攪拌した後、室温に冷却し一晩攪拌した。析出物を濾取・乾燥し、標題化合物の粗生成物を得た。これに５０％アセトン水溶液１ｌを加え加温後、濃塩酸でｐＨ６．５に調整し濾過した。５０％アセトン水溶液４００ｍｌで洗い込み後、アセトン２．８１を滴下し、１７℃で終夜攪拌した。析出した結晶を濾取・乾燥して、標題化合物９０ｇを得た。（収率；９１％）
実施例３ メコバラミンの合成
本実例は、すべて暗所（赤色光線下）にて行った。
イオン交換水１．３１にシアノコバラミン１００ｇ、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム３２．４６ｇ、硫酸鉄（ＩＩ）・七水和物４ｇ、２−ブタノン１００ｍｌを加えた。窒素気流下、水浴中で加温し、内温４０℃にて攪拌しながら水素化ホウ素ナトリウム（４０ｇ）／２Ｎ−水酸化ナトリウム（１ｍｌ）／水（２００ｍｌ）溶液を３０分で滴下した。そのまま３０分間攪拌した後、室温に戻し、さらに一晩攪拌した。析出物を濾取・乾燥して標題化合物の粗生成物１２３ｇを得た。これに５０％アセトン水溶液１ｌを加え３５℃で加温後、濃塩酸でｐＨ７．０に調整し濾過した。アセトン２．８１を滴下し、一晩攪拌した。析出した結晶を濾取・乾燥して、標題化合物９３．２ｇを得た。（収率；９４％）
実施例４ メコバラミンの合成
本実例は、すべて暗所（赤色光線下）にて行った。
イオン交換水３９０ｍｌにシアノコバラミン３０ｇ、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム１４．６１ｇ、硫酸鉄（ＩＩ）・七水和物９００ｍｇ、塩化コバルト・六水和物９００ｍｇ、２−ブタノン２２．５ｍｌを加えた。系内を窒素で置換後、水浴中で加温し、内温２０℃にて攪拌しながら水素化ホウ素ナトリウム（１２ｇ）／２Ｎ−水酸化ナトリウム（１ｍｌ）／水（６０ｍｌ）溶液を滴下した。そのまま３時間攪拌した後、１０℃に冷却し一晩攪拌した。３−メチル−２−ブタノン２４ｍｌを加えて２時間攪拌後、析出物を濾取・乾燥して標題化合物の粗生成物３５ｇを得た。これに５０％メタノール水溶液３００ｍｌを加え３５℃で加温後、濾過し、５０％メタノール水溶液１２０ｍｌで洗い込んだ。濃塩酸でｐＨ７．０に調整後、アセトン１３６５ｍｌを滴下し、１０℃にて一晩攪拌した。析出した結晶を濾取・乾燥して、標題化合物２５．９ｇを得た。（収率；８６．３％）
実施例５ メコバラミンの合成
本実施例は、すべて暗所（赤色光線下）にて行った。
イオン交換水１３０ｍｌにシアノコバラミン１０ｇ、臭化トリメチルスルホキソニウム３．８３ｇ、硫酸鉄（ＩＩ）・七水和物７００ｍｇ、２−ブタノン７．５ｍｌを加えた。系内を窒素で置換後、水浴中で加温し、内温３５℃にて撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム（４ｇ）／２Ｎ水酸化ナトリウム（０．２ｍｌ）／水（２０ｍｌ）溶液を滴下した。そのまま３時間撹拌した後、１５℃に冷却し一晩撹拌した。２−ブタノン７．５ｍｌを加え２時間撹拌後、析出物を濾取、乾燥し、標題化合物の粗生成物を得た。これに５０％アセトン水溶液１４０ｍｌを加え４５℃で加温後、濾過し、５０％アセトン水溶液６０ｍｌで洗い込んだ。濃塩酸でｐＨ６．５に調整後、アセトン４７５ｍｌを滴下し、２０℃下一晩撹拌した。析出した結晶を濾取、乾燥して、標題化合物８．８６ｇを得た。（収率；８９．３％）
実施例６ メコバラミンの合成
本実施例は、すべて暗所（赤色光線下）にて行った。
イオン交換水６５０ｍｌにシアノコバラミン５０ｇ、臭化トリメチルスルホキソニウム１９．５１ｇ、塩化コバルト・六水和物３．５ｇ、２−ブタノン３７．５ｍｌを加えた。系内を窒素で置換後、水浴中で加温し、内温３５℃にて撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム（２０ｇ）／２Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍｌ）／水（１００ｍｌ）溶液を滴下した。そのまま２時間撹拌した後、１５℃に冷却し一晩撹拌した。２−ブタノン３７．５ｍｌを加え１時間撹拌後、析出物を濾取、乾燥し、標題化合物の粗生成物を得た。これに５０％メタノール水溶液７００ｍｌを加え４０℃で加温後、濾過し、５０％アセトン水溶液３００ｍｌで洗い込んだ。濃塩酸でｐＨ６．５に調整後、メタノールを減圧留去した。アセトン２２５０ｍｌを滴下し、２０℃下一晩撹拌した。析出した結晶を濾取、乾燥して、標題化合物４５．０ｇを得た。（収率；９０．７％）
実施例７ メコバラミンの合成
本実施例は、すべて暗所（赤色光線下）にて行った。
イオン交換水１３０ｍｌにシアノコバラミン１０ｇ、臭化トリメチルスルホニウム３．４８ｇ、塩化コバルト・六水和物７００ｍｇ、２−ブタノン７．５ｍｌを加えた。系内を窒素で置換後、水浴中で加温し、内温３５℃にて撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム（４ｇ）／２Ｎ水酸化ナトリウム（０．２ｍｌ）／水（２０ｍｌ）溶液を滴下した。そのまま３時間撹拌した後、１５℃に冷却し一晩撹拌した。ブタノン７．５ｍｌを加え２時間撹拌後、析出物を濾取、乾燥し、標題化合物の粗生成物を得た。これに５０％アセトン水溶液１４０ｍｌを加え４５℃で加温後、濾過し、５０％アセトン水溶液６０ｍｌで洗い込んだ。濃塩酸でｐＨ６．５に調整後、アセトン４７５ｍｌを滴下し、２０℃下一晩撹拌した。析出した結晶を濾取、乾燥して、標題化合物８．９４ｇを得た。（収率；９０．１％）実施例８ メコバラミンの合成
本実施例は、すべて暗所（赤色光線下）にて行った。
イオン交換水１３０ｍｌにシアノコバラミン１０ｇ、塩化トリメチルスルホキソニウム２．８５ｇ、硫酸鉄（ＩＩ）・七水和物７００ｍｇ、２−ブタノン７．５ｍｌを加えた。系内を窒素で置換後、水浴中で加温し、内温３５℃にて撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム（４ｇ）／２Ｎ水酸化ナトリウム（０．５ｍｌ）／水（２０ｍｌ）溶液を滴下した。そのまま３時間撹拌した後、１５℃に冷却し一晩撹拌した。ブタノン７．５ｍｌを加え２時間撹拌後、析出物を濾取、乾燥し、標題化合物の粗生成物３５ｇ得た。これに５０％アセトン水溶液１４０ｍｌを加え４５℃で加温後、濾過し、５０％アセトン水溶液６０ｍｌで洗い込んだ。濃塩酸でｐＨ６．５に調整後、アセトン４７５ｍｌを滴下し、２０℃下一晩撹拌した。析出した結晶を濾取、乾燥して、標題化合物８．９２ｇを得た。（収率；８９．９％）