(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
0003952313.tif 000011
Ｒ1又はＲ2は水素、アシル、１，２−ジヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシプロプ−３−イル、又は（ＣＲＲ5）x−Ｘであり、但し、Ｒ1が結合する窒素原子が二重結合を有する場合、Ｒ1は存在せず、Ｒ2が結合する窒素原子が二重結合を有する場合、Ｒ2は存在しない、
Ｒ3又はＲ4はＹ−Ａｒであって他方は水素であり、
Ｒ5は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルバルコキシ又はカルバモイルであり、
Ｒは水素又はアルキルであり、
Ｘは水素、Ｃ4〜Ｃ6のアルキル、アルケニル、ヒドロキシ、１，２−ジヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシプロプ−３−イル、アルコキシ、カルボキシ、カルバルコキシ、アシル、アシロキシ、２，２−ジアルキル−１，３−ジオキソラン−５−イル、ピペリジニル又はフェニルであり、
Ｙは一重結合であり、
ｘは１乃至３であり、
Ａｒはフェニル又はチエニルであり、該フェニル又はチエニルは、それぞれが、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル又はシアノから独立して選択された１又は２個の基で適宜置換されていてもよい。
【請求項２】
下記の請求の範囲第１項記載の化合物。
0003952313.tif 000012
【請求項３】
下記の請求の範囲第１項記載の化合物。
0003952313.tif 000013
【請求項４】
下記の請求の範囲第１項記載の化合物。
0003952313.tif 000014
【請求項５】
下記の請求の範囲第１項記載の化合物。
0003952313.tif 000015
【請求項６】
下記の請求の範囲第２項記載の化合物。
0003952313.tif 000016
（式中、Ｒ’及びＲ”は、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ又はトリフルオロメチルから独立して選ばれる）
【請求項７】
下記の請求の範囲第２項記載の化合物。
0003952313.tif 000017
（式中、Ｒ’及びＲ”は、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ又はトリフルオロメチルから独立して選ばれる）
【請求項８】
下記の請求の範囲第３項記載の化合物。
0003952313.tif 000018
（式中、Ｒ’及びＲ”は、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ又はトリフルオロメチルから独立して選ばれる）
【請求項９】
下記の請求の範囲第３項記載の化合物。
0003952313.tif 000019
（式中、Ｒ’及びＲ”は、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ又はトリフルオロメチルから独立して選ばれる）
【請求項１０】
下記の請求の範囲第４項記載の化合物。
0003952313.tif 000020
（式中、Ｒ’及びＲ”は、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ又はトリフルオロメチルから独立して選ばれる）
【請求項１１】
下記の請求の範囲第４項記載の化合物。
0003952313.tif 000021
（式中、Ｒ’及びＲ”は、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ又はトリフルオロメチルから独立して選ばれる）
【請求項１２】
下記の請求の範囲第５項記載の化合物。
0003952313.tif 000022
（式中、Ｒ’及びＲ”は、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ又はトリフルオロメチルから独立して選ばれる）
【請求項１３】
下記の請求の範囲第５項記載の化合物。
0003952313.tif 000023
（式中、Ｒ’及びＲ”は、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ又はトリフルオロメチルから独立して選ばれる）
【請求項１４】
下記の請求の範囲第６項記載の化合物。
0003952313.tif 000024
【請求項１５】
下記の請求の範囲第７項記載の化合物。
0003952313.tif 000025
【請求項１６】
下記の請求の範囲第１１項記載の化合物。
0003952313.tif 000026
【請求項１７】
下記の請求の範囲第１１項記載の化合物。
0003952313.tif 000027
【請求項１８】
下記の請求の範囲第１１項記載の化合物。
0003952313.tif 000028
【請求項１９】
下記の請求の範囲第１１項記載の化合物。
0003952313.tif 000029
【請求項２０】
下記の請求の範囲第１１項記載の化合物。
0003952313.tif 000030
【請求項２１】
下記の請求の範囲第１１項記載の化合物。
0003952313.tif 000031
【請求項２２】
下記の請求の範囲第７項記載の化合物。
0003952313.tif 000032
【請求項２３】
薬学的に許容しうるキャリヤーとともに、ＰＤＧＦ受容体抑制に有効な量の請求の範囲第１項記載の化合物を含む、細胞増殖を抑制するための薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は細胞増殖の抑制に関する。特に本発明は、細胞増殖の抑制において、有用なタンパク質チロシンキナーゼ(PTK)抑制剤である化合物を含むピラゾロ[3,4-g]キノキサリン化合物を使用することに関する。
通常の細胞増殖は、細胞基質が、例えばインシュリン、表皮細胞成長因子(EGF)及び血小板由来成長因子(PDGF)のような１種以上の成長因子に暴露されることにより誘発されるとされている。そのような成長因子の受容体は細胞膜内に包埋され広がっている。細胞増殖の抑制は、成長因子が細胞膜の外側表面上で対応する受容体と結合する際に起こるとされている。この成長因子-受容体結合が、細胞内に存在し、細胞内基質又は受容体自体の燐酸化（後者は自動燐酸化と呼ばれる）を触媒する酵素として機能する受容体の一部分の化学的特性を変える。そのような燐酸化酵素の例には、基質タンパク質のチロシンアミノ酸残基の燐酸化を触媒するチロシンキナーゼが含まれる。
自動燐酸化、すなわち成長因子受容体自体の燐酸化、及び細胞内基質のホストの燐酸化の抑制は、有糸分裂誘発及び細胞増殖にかかわるある種の生化学的できごとである。その他の受容体による基質タンパク質の燐酸化は最も早い段階で認識しうる生化学的ホルモン応答である。
本発明に記載されている化合物は、細胞増殖が抑制されていないことを特徴とする種々の疾患状態の治療に適用しうる。これらの疾患状態には種々の種類の細胞が関わり、血管形成後におこる再狭窄、アテローム性動脈硬化症、白血病、リウマチ様関節炎、移植アテローム性動脈硬化症、糸球体腎炎又は腫瘍／がんのような疾患が含まれる。タンパク質チロシンキナーゼ活性の選択的抑制剤として化合物を適用すると成長因子-媒介細胞増殖を妨げ、前述のような疾患の治療の治療剤となる。
本発明の化合物はPDGF-Rタンパク質チロシンキナーゼの選択的抑制剤として新規であり、細胞増殖が抑制されていないことを特徴とする種々の疾患状態を治療する可能性のある治療剤として適用しうる。
報告された発展
タンパク質チロシンキナーゼ(PTK)は、細胞増殖の制御においてきわめて重要な役割を果たす酵素群である。これらの酵素は、膜内外受容体の種々の細胞内タンパク質基質並びに配位子誘導自動燐酸化において、ATPのγ-ホスフェートの特定チロシン残基への移動を触媒する。この酵素活性は数種のウイルス及び細胞遺伝子の生成物において検出され、血小板由来成長因子(PDGF)を含む種々の成長因子受容体と関連している。PDGFと特定の細胞表面受容体との相互作用が関連するチロシンキナーゼ活性を刺激する。酵素活性は、細胞増殖を制御するシグナル形態導入機構の重要な初期のできごとであると考えられる。バルーン血管形成後の冠状動脈の再狭窄は血管の平滑筋細胞の内膜増殖が原因であり、この方法の長期間の有効性を限定する重要な問題である。PDGF-受容体チロシンキナーゼを抑制する化合物が、この及びその他の過増殖疾患を制御する治療剤として有用であろう。
Rhone-Poulenc Rorer International(Holdings)Inc．による国際特許第WO92/20642号には、EGF及び／又はPDGF受容体チロシンキナーゼを抑制する単及び二環状アリール及びヘテロアリール化合物が開示されている。
発明の要約
本発明によれば、細胞増殖を特徴とする疾患の患者において異常な細胞増殖を抑制しうる性質を有する化合物が提供される。更に本発明は、タンパク質チロシンキナーゼ抑制活性を示す、PDGF受容体を抑制するのに有効な量の、分子のキノキサリニル部分にアリール又はヘテロアリール基が結合しているピラゾロ[3,4-g]キノキサリン化合物を患者に投与することを含むそのような疾患の治療法を提供する。前記化合物は任意に置換されている。
本発明の別の面は、薬学的に許容しうるキャリヤーとともに、薬学的に有効量の前述の新規化合物を含む薬学的組成物に関する。本発明の別の面は、本発明の方法の実施において有用な新規化合物を含む。
特に、本発明の化合物は下式の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩により記載しうる。
0003952313.tif 000002
式中、
……は二重結合でもよく、
Ｒ1又はＲ2は水素、アシル、1,2-ジヒドロキシエチル、1,2-ジヒドロキシプロプ-3-イル、又は（ＣＲＲ5）x−Ｘであり、
Ｒ3又はＲ4はＹ−Ａｒであって他方は水素であり、
Ｒ5は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルバルコキシ又はカルバモイルであり、
Ｒは水素又はアルキルであり、
Ｘは水素、Ｃ4〜Ｃ6のアルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルバルコキシ、アシル、アシロキシ、アミノ、モノ又はジアルキルアミノ、アシルアミノ、シアノ、カルバモイル、アシルカルバモイル、モノ又はジアルキルカルバモイル、チオカルバモイル、モノ又はジアルキルチオカルバモイル、アシルチオカルバモイル、2,2-ジアルキル-1,3-ジオキソラン-5-イル、5-テトラゾリル、ピペリジニル、ピリジル、フェニル又は置換基がアルキル、アルコキシ、カルボキシ、カルバルコキシ、カルバモイル、モノ又はジアルキルカルバモイル、チオカルバモイル、モノ又はジアルキルチオカルバモイル、ハロ又はハロアルキルから独立して選択された１又は２個の基である置換フェニルであり、
Ｙは結合、（ＣＨ2）1-3、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）m、（ＣＨ2）nＳ（ＣＨ2）m、又は（ＣＨ2）nＮＲ（ＣＨ2）mであり、
ｎ及びｍは独立して０乃至３で、ｎ＋ｍ＝０〜３であり、
ｘは１乃至３であり、
Ａｒはフェニル、置換フェニル、チエニル、置換チエニル、ピリジル、置換ピリジル、α又はβナフチル又は置換α又はβナフチルであり、置換基はアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル又はシアノから独立して選択された１又は２個の基である。
詳細な説明及び好ましい実施態様
本発明において使用されるピラゾロ[3,4-g]キノキサリンの命名は以下のとおりである。
0003952313.tif 000003
本明細書において使用される場合、特に指示がなければ以下の用語は以下の意味を有すると理解される。
“アルキル”は、分枝鎖状又は直鎖状の飽和脂肪族炭化水素を意味する。好ましいアルキルは約１乃至約６個の炭素原子を有する“低級アルキル”である。アルキルの例にはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル及びヘキシルが含まれる。
“アルケニル”は、直鎖状又は分枝鎖状の、２乃至約７個の炭素原子を含む不飽和又は部分的に不飽和な炭化水素基をいう。アリルが好ましい。
“アルコキシ”はアルキル−Ｏ−基をいう。好ましいアルコキシ基は約１乃至約６個の炭素原子を有する“低級アルコキシ”である。その例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、i-プロポキシ、ブトキシ及びt-ブトキシが含まれる。
“アシル”は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、i-プロピオニル、ブチリル及びt-ブチリルのような、そのヒドロキシル基を除去することにより有機酸から誘導される有機基をいう。
“アシルアミノ”はアシル基で置換されたアミノ基をいう。
“アシロキシ”は、アシル−Ｏ−基をいう。好ましいアシロキシ基には、アセチロキシ、プロピオニロキシ、i-プロピオニロキシ、ブチリロキシ及びt-ブチリロキシが含まれる。
“カルボキシ”は−ＣＯＯＨを意味する。
“カルバルコキシ”はカルボン酸のアルキルエステルを意味する。
“カルバモイル”は、そのヒドロキシ基を除去し、それをアミン又は置換アミンで置換することにより有機酸から誘導される有機基をいう。好ましいカルバモイル基には、カルバモイル、モノ及びジアルキルカルバモイル及びアシルカルバモイルが含まれる。
“チオカルバモイル”は、酸素が硫黄で置換されているカルバモイルを意味する。好ましいチオカルバモイル基には、チオカルバモイル、モノ及びジアルキルチオカルバモイル及びアシルチオカルバモイルが含まれる。
“ハロ”はハロゲンを意味する。好ましいハロゲンには、塩素、臭素及びフッ素が含まれる。
好ましいハロアルキル基はトリフルオロメチルである。
本発明の更に好ましい化合物には式ＩＩ〜Ｖの化合物が含まれる。
0003952313.tif 000004
更に好ましい化合物は、
Ｒが水素又は低級アルキルであり、
Ｘが水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、カルブ-低級アルコキシ、フェニル又は置換基が低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボ-低級アルコキシ、カルバモイル、クロロ、フルオロ又はトリフルオロメチルから独立して選択された１又は２個の基である置換フェニルであり、
Ｙが結合、（ＣＨ2）1-3又はＯ（ＣＨ2）1-3であり、
Ａｒはフェニル、置換フェニル、チエニル又は置換チエニルであり、置換基は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、クロロ、フルオロ又はトリフルオロメチルから独立して選択された１又は２個の基である式ＩＩ〜Ｖで記載される。
最も好ましい化合物は式ＶＩ〜ＸＩＩＩで記載される。
0003952313.tif 000005
式中、
Ｒ1又はＲ2は水素、アシル、1,2-ジヒドロキシエチル、1,2-ジヒドロキシプロプ-3-イル、又は（ＣＲＲ5）x−Ｘであり、
Ｒは水素又は低級アルキルであり、
Ｘは水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、カルブ-低級アルコキシ、フェニル又は置換基がアルキル、アルコキシ、カルボキシ、カルブ-低級アルコキシ及びカルバモイルから独立して選択された１又は２個の基である置換フェニルであり、
ｘは１乃至３であり、
Ｒ′及びＲ″は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ又はトリフルオロメチルから独立して選択される。
代表的な化合物には以下にものが含まれる。
7-(5-クロロチエ-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
1-メチル-7-(5-クロロチエ-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
2-メチル-7-(5-クロロチエ-2-イル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
1-メチル-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
2-メチル-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
1-アセチル-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
2-アセチル-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
1-アリル-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
2-アリル-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
1-エチル-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
2-エチル-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
1-ベンジル-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
2-ベンジル-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
2-(2-t-ブチリロキシメチル)-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
1-(2-t-ブチリロキシメチル)-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
2-(2-t-ブチリロキシメチル)-6-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
1-(2-t-ブチリロキシメチル)-6-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
1-カルボエトキシメチル-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
2-カルボエトキシメチル-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
6-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
1-(2-アセトキシエチル)-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
2-(2-アセトキシエチル)-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
1-カルボキシメチル-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
2-カルボキシメチル-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
1-シアノメチル-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
2-シアノメチル-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
1-[2-ヒドロキシエチル]-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
2-[2-ヒドロキシエチル]-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
2-[2-ヒドロキシエチル]-6-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
1-(N-ピペリジニルエチル)-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
2-(N-ピペリジニルエチル)-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
1-[(4R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル]-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
2-[(4R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル]-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
1-[(2R)-1,2-ジヒドロキシプロプ-3-イル]-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
2-[(2R)-1,2-ジヒドロキシプロプ-3-イル]-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
7-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
7-(チエン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
1-メチル-7-(チエン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
2-メチル-7-(チエン-3-イル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
7-フェネチル-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
6-(チエン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
1-(2-メトキシエチル)-7-(チエン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
2-(2-メトキシエチル)-7-(チエン-3-イル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
1-アセトアミド-7-(チエン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
2-アセトアミド-7-(チエン-3-イル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
1-(ピリド-3-イルメチル)-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
2-(ピリド-3-イルメチル)-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
1-(ピリド-2-イルメチル)-7-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
2-(ピリド-2-イルメチル)-7-(3-フルオロフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
1-ヒドロキシエチル-7-(チエン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
2-ヒドロキシエチル-7-(チエン-3-イル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
1-(2-N,N-ジエチルアセトアミド)-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
2-(2-N,N-ジエチルアセトアミド)-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
1-(3-チオプロピオンアミド)-7-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
2-(3-チオプロピオンアミド)-7-(3-フルオロフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
1-(3-カルボキシエチル)-7-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
2-(3-カルボキシエチル)-7-(3-フルオロフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
1-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
2-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
本発明の化合物は以下の一般的な反応スキームにより調製しうる。
0003952313.tif 000006
0003952313.tif 000007
0003952313.tif 000008
スキーム中、
Ｒ6はＲ1及びＲ2と同様に定義されるが、水素及びアシル以外であり、
Ｒ7はアシルである。
工程Ａに示されるような無水アルコールの存在下における5,6-ジアミノインダゾールのグリオキシロイルチオフェンを用いた縮合により、環が形成されて6-チエニル-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン及び7-チエニル-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリンの混合物が得られる。これらの位置異性体はカラムクロマトグラフィーのような標準的な手順により分離しうる。
6-置換フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン及び7-置換フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリンを得るためには、工程Ｃに示されるような調製を実施しうる。
工程Ｂａ及びＢｂに示されるように、6-チエニル又は7-チエニル-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリンを低下させた温度においてTHFのような極性媒体中で水素化ナトリウムと反応させた後、室温においてハロゲン化置換アルキルで処理すると、1-置換-6-チエニル又は7-チエニル-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン及び2-置換-6-チエニル又は7-チエニル-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリンの混合物が得られる。所望であれば、ハロゲン化アルキルのかわりにアルキルトシレート又はメシレートを使用しうる。これらの位置異性体もカラムクロマトグラフィーのような標準的な手順により分離しうる。
1-置換-6-置換フェニル又は7-置換フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン及び2-置換-6-置換フェニル又は7-置換フェニル-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリンを得るためには、工程Ｄａ及びＤｂに示されるような調製を実施しうる。
工程Ｅａ及びＥｂに示されるように1-又は2-位にアシル基を構成する置換基を有することが望ましい場合には、前述のように6-チエニル又は7-チエニル-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリンを低下させた温度においてTHFのような極性媒体中で水素化ナトリウムと反応させた後、室温において適する酸無水物で処理すると、1-置換-6-チエニル又は7-チエニル-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン及び2-置換-6-チエニル又は7-チエニル-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリンが得られる。これらの位置異性体はカラムクロマトグラフィーのような標準的な手順により分離しうる。
1-置換-6-フェニル又は7-フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン及び2-置換-6-フェニル又は7-フェニル-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリンを得るためには、工程Ｆａ及びＦｂに示されるような調製を実施しうる。
本発明の出発物質は公知であるか又は容易に入手しうる物質を用いて公知の方法により調製しうる。従って、例えば置換アセチルチオフェンを上昇させた温度において水性ジオキサン媒体中酸化セレンで処理すると、対応する置換グリオキシロイルチオフェンが得られる。同様にして置換グリオキシロイルベンゼンも調製しうる。
0003952313.tif 000009
本発明の化合物は遊離塩基の形でも、塩の形でも又水和物としても有用である。全ての形が本発明の範囲内である。酸添加塩を形成しうるが、それは使用するのに更に便利な形である。実際に、塩の形の使用は本質的に塩基の形の使用になる。酸添加塩を調製するのに使用しうる酸には、好ましくは遊離塩基と結合した際に薬学的に許容しうる塩、すなわちそのアニオンが薬学的投与量の塩において動物の有機体に対して非毒性であり、遊離塩基固有の有利な性質がアニオンによる副作用によりだめにならないような塩を生ずるようなものが含まれる。前記塩基性化合物の薬学的に許容しうる塩が好ましいけれども、例えば精製及び確認のためにだけ塩が形成される場合、又はイオン交換法により薬学的に許容しうる塩を調製する際の中間体として使用する場合のような特定の塩自体が中間体生成物として望ましくても、酸添加塩が遊離塩基の形の源として有用である。
本発明の範囲内の薬学的に許容しうる塩には、以下の酸から誘導されるものが含まれる。塩酸、硫酸、燐酸及びスルファミド酸のような無機酸、及び酢酸、くえん酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミド酸、キナ酸等のような有機酸。
対応する酸添加塩には以下のものが含まれる。それぞれ塩酸塩、硫酸塩、燐酸塩、スルファミド酸塩、酢酸塩、くえん酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミド酸塩、キナ酸塩。
本発明の化合物の酸添加塩は、遊離塩基を適する酸を含む水性又は水性−アルコール溶液又はその他の適する溶媒に溶解させて溶液を蒸発させることにより塩を単離するか、又は遊離塩基と酸を有機溶媒中で反応させることにより調製する。後者の場合には、塩は直接分離するか又は溶液の濃縮により得られる。
本発明の化合物は少なくとも１個の非対称炭素原子を有する場合もある。その場合には、本発明の化合物はラセミ混合物、ジアステレオ異性体混合物として、又は個々の鏡像異性体として得られる。生成物を異性体の混合物として合成し、次いで各々のジアステレオ異性体を分割しうるクロマトグラフィー又は分別結晶化のような従来の技術により所望の異性体を分離してもよい。他方、所望の立体特異性が得られるような所望の形の中間体を用いて公知の立体特異性法により合成を実施してもよい。
本発明の範囲が、存在しうる種々の異性体ばかりでなく、形成されうる種々の異性体混合物も含むことは理解されるべきである。
本発明の化合物及びそれらの出発物質の分割は公知の手順により実施しうる。
四冊の概説であるOptical Resolution Procedures for Chemical Compounds:Optical Resolution Information Center,Manhattan College,Riverdale,New Yorkを本明細書において参考として導入している。そのような手順は本発明の実施に有用である。更に有用な文献は、Andre Collet and Samuel H.Wilen;John Wiley & Sons,Inc.,New York,1981である。基本的には、化合物の分割はジアステレオ異性体の物理的性質の違いに基づく。鏡像異性体的に純粋な部分を結合させることによりラセミ体をジアステレオ異性体の混合物に変換すると、分別結晶化、蒸留又はクロマトグラフィーにより分別しうる形になる。
本発明の新規化合物上の種々の置換基は、出発物質中に存在してもよいし、いずれかの中間体に付加してもよいし、最終生成物の形成後に置換反応又は変換反応の公知の方法により付加してもよい。置換基自体が反応性の場合には、置換基は当業者に公知の技術により保護しうる。当業者に公知の種々の保護基を使用しうる。これらの基の多くの例は、T.W.Green,John Wiley and Sons(1981)による”Protective Groups in Organic Synthesis”に見いだしうる。例えば、ニトロ基をニトロ化により付加でき、そのニトロ基は、還元によりアミノ基に、そのアミノ基のジアゾ化及びジアゾ基の置換によりハロ基に変換するようにその他の基に変換しうる。アシル基はフリーデル・クラフツアシル化により付加しうる。次いでアシル基を、ウォルフ・キッシュナー還元及びクレメンゼン還元を含む種々の方法により対応するアルキル基に変換しうる。アミノ基はアルキル化してモノ及びジアルキルアミノ基を形成しうる。メルカプト及びヒドロキシル基はアルキル化して対応するエーテルを形成しうる。第一アルコールは当業者に公知の酸化剤により酸化されてカルボン酸を形成しうる。このようにして置換反応又は変換を用いて、出発物質、中間体、又は最終生成物の分子に種々の置換基を導入しうる。
本発明の化合物は、公知の化合物又は容易に調製しうる中間体から出発して、文献に公知の手順を用いることにより調製しうる。代表的な一般的手順は以下のとおりである。
本発明の化合物は以下の代表的な実施例により調製しうる。
実施例１ 6-(5-クロロチエン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
7-(5-クロロチエン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
工程Ａ 2-クロロ-5-グリオキシロイルチオフェン
酸化セレン（６．８８％）を加熱して１００mlの水性ジオキサン（９５：５ジオキサン：H2Oに溶解させる。2-アセチル-5-クロロチオフェン（５．００ｇ）を混合物に添加する。得られた混合物を一昼夜還流して冷却する。溶媒を除去した後沈殿したセレン金属を濾過すると褐色の濃厚なオイルが得られ、放置すると凝固する。得られた固体を加熱して４００mlの熱い水に溶解させ、濾過して室温に冷却する。濾過により沈殿物を回収し、新たなH2Oで洗浄し乾燥させると淡褐色のフレークが得られる。母液を酢酸エチルで抽出することにより第二の収穫物が得られる。このものを分離、乾燥(MgSO4)して真空中で濃縮すると淡黄色の固体が得られ、ＨＰＬＣで処理すると2-クロロ-5-グリオキシロイルチオフェンが得られる。このものは次の工程で直接使用しうる。
工程Ｂ 6-(5-クロロチエン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
7-(5-クロロチエン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
5,6-ジアミノインダゾール（０．５ｇ）及び３０mlの無水エタノールの混合物に、2-クロロ-5-グリオキシロイルチオフェン（０．７２ｇ）及び２０mlのエタノールの溶液をゆっくり添加する。得られた混合物を室温で４．５時間攪拌する。生成した黄色の固体を濾過し、エタノール、次いでヘキサンで洗浄し、一昼夜空気乾燥する。
生成物を分離し、溶離剤として３％、６％次いで９％の酢酸エチルのメチレンクロライド溶液を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、6-(5-クロロチエン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン及び7-(5-クロロチエン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン（m.p.＞３００℃）が得られる。
実施例２ 6-(チエン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
7-(チエン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
実施例１の手順に従い、2-アセチル-5-クロロチオフェンを3-アセチルチオフェンに代えると、調製される生成物は6-(チエン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン及び7-(チエン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリンである。
実施例３ 6-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
工程Ａ 1-メトキシ-2-フルオロ-4-グリオキシロイルチオフェン
酸化セレン（４．９５３ｇ）を加熱して１００mlの水性ジオキサン(９５：５ジオキサン：H2O)に溶解させる。3-フルオロ-4-メトキシアセトチオフェン（５．００ｇ）を混合物に添加する。得られた混合物を一昼夜還流して冷却する。沈殿したセレン金属を濾過する。濾液を真空中で濃縮すると褐色の濃厚なゴムが得られる。それを〜２００mlの熱いH2Oから再結晶させ、濾過して一昼夜室温に放置する。沈殿した淡いピンク色のフレークを濾過し、H2Oで洗浄して空気乾燥させると1-メトキシ-2-フルオロ-4-グリオキシロイルチオフェンが得られる。このものは次の工程で直接使用しうる。
工程Ｂ 6-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
5,6-ジアミノインダゾール（０．５ｇ）及び２０mlの無水エタノールの氷冷した混合物に、1-メトキシ-2-フルオロ-4-グリオキシロイルチオフェン（０．７５ｇ）及び３０mlのエタノールの溶液をゆっくり添加する。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。生成した固体を濾過し、少量のエタノール、次いでヘキサンで洗浄し、空気乾燥すると黄色の物質が得られる。
生成物を分離し、溶離剤として３％、６％次いで９％の酢酸エチルのメチレンクロライド溶液を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン(m.p.２８３−２８５℃)が得られ、次いで溶離剤として２０％、３０％次いで４０％の酢酸エチルのメチレンクロライド溶液を用いシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、6-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン（m.p.＞２５０℃）が得られる。
実施例４ 1-メチル-7-(5-クロロチエン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
2-メチル-7-(5-クロロチエン-2-イル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
NaH(０．０６２ｇ)及び２０mlの無水THFの氷冷した懸濁液に、N2雰囲気下において7-(5-クロロチエン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン（０．６３ｇ）を添加する。橙−赤色混合物を同一温度において５分間攪拌し、次いでヨードメタン（０．３７５ｇ）を橙−赤色混合物に滴下する。得られた混合物を室温において一晩攪拌し、次いで水に注ぎ、メチレンクロライドで抽出し、分離、乾燥(MeSO4)、真空濃縮すると黄色の固体が得られる。始めに５％の酢酸エチルのヘキサン溶液、次いで徐々に３０％までの酢酸エチルのヘキサン溶液を用い溶離することによりクロマトグラフィーで精製すると、1-メチル-7-(5-クロロチエン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン（m.p.２２５−２２７℃）が単離され、次いで１０％でのヘキサンの酢酸エチル溶液を用い精製すると、2-メチル-7-(5-クロロチエン-2-イル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン(m.p.２２２−２２４℃)が単離される。
実施例５ 1-メチル-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
2-メチル-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
実施例４の手順に従い、7-(5-クロロチエン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリンを7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリンに代えると、調製された生成物は1-メチル-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン（m.p.２２９−２３１℃）及び2-メチル-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン（m.p.２０１−２０５℃）である。
実施例６ 1-エチル-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
2-エチル-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
実施例４の手順に従い、ヨードメタンをヨードエタンに代えると、調製される生成物は1-エチル-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン（m.p.１６４−１７１℃）及び2-エチル-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン（m.p.１８５−１８９℃）である。
実施例７ 1-アセチル-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
2-アセチル-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
NaH(０．０２９ｇ)及び３０mlの無水THFの氷冷した懸濁液に、N2雰囲気下において7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン（０．３０ｇ）を添加する。橙−赤色混合物を同一温度において５分間攪拌し、次いで無水酢酸（０．１２２ｇ）を混合物に滴下する。無水酢酸の添加中に黄色の固体が生成する。得られた混合物を室温において一晩攪拌する。混合物を水に注ぐ。黄色の固体を濾過し、水、次いでエーテルで洗浄して乾燥させる。生成物を１５％の酢酸エチルのヘキサン溶液、２５％の酢酸エチルのヘキサン溶液、次いで５％の酢酸エチルのメチレンクロライド溶液によりカラムクロマトグラフィーで溶離することにより精製すると、1-アセチル-7-(5-クロロチエン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン（m.p.２６１−２６５℃）及び2-アセチル-7-(5-クロロチエン-2-イル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリンが得られる。
実施例８ 1-アリル-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
2-アリル-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
０．５０ｇの7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン及び３０mlの無水THFの懸濁液に、０．０６１ｇの６０％NaHを添加する。室温において１０分間攪拌し、次いでアリルブロマイド（０．２０６ｇ）を赤色混合物に滴下する。得られた混合物を室温において一晩攪拌し、次いで水に注ぎ、メチレンクロライドで抽出し、有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)させ、真空濃縮すると黄色の粗生成物が得られる。溶媒系としてメチレンクロライド、次いで１％乃至４％のアセトン／メチレンクロライドを用いシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1-アリル-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン（m.p.１２１−１２４℃）及び2-アリル-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン(m.p.１９６−２００℃)が得られる。
実施例９ 1-ベンジル-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
2-ベンジル-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
０．５０ｇの7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン及び３０mlの無水THFの懸濁液に、０．０６１ｇの６０％NaHを添加する。
赤−橙色混合物を室温において１０分間攪拌し、次いで０．２６５ｇのベンジルヨーダイドを添加し、室温において一晩攪拌する。混合物を濾過し、CH2Cl2で洗浄する。濾液およびCH2Cl2洗浄液を一緒にして水と混合し、CH2Cl2で抽出し、分離、乾燥(Na2SO4)、真空濃縮すると黄色の粗固体が得られる。溶媒として酢酸エチル：ヘキサン：メチレンクロライドの組み合わせを用いシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1-ベンジル-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン（m.p.１４９−１５５℃）及び2-ベンジル-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン（m.p.２２５−２２７℃）が得られる。
実施例１０ 1-(2-t-ブチリル)-6-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
2-(2-t-ブチリロキシメチル)-6-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
１５．０４ｇの6-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン及び１５０mlの無水THFの混合物に、NaH(６０％，１．８４ｇ)をゆっくり添加する。これを室温において１５分間攪拌し、次いで７．７ｇの2-t-ブチリロキシメチルヨーダイドを混合物にゆっくり滴下する。次いで混合物を室温において攪拌する。混合物を濾過し、濾液を水で洗浄し、メチレンクロライドで抽出し、分離、乾燥(Na2SO4)、真空濃縮すると黄色の粗固体が１３．４６ｇ得られる。溶媒剤として酢酸エチル：メチレンクロライド：ヘキサンを１：３：６の組成比から始めて酢酸エチルに対するメチレンクロライド及びヘキサンの割合を変化させて（例えば１：３．５：５．５；１：４：５→１：６：３）用いシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-(2-t-ブチリロキシメチル)-6-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン(m.p.１９９−２０１℃)が得られる。
実施例１１ 1-(2-t-ブチリル)-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
2-(2-t-ブチリロキシメチル)-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
実施例１０の手順に従い、6-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリンを7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリンに代えると、調製される生成物は1-(2-t-ブチリル)-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン(m.p.１９３−１９４℃)及び2-(2-t-ブチリロキシメチル)-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン（m.p.１６１−１６３℃）である。
実施例１２ 1-(2-アセトキシエチル)-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
2-(2-アセトキシエチル)-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
２．１４ｇの7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン及び３０mlの無水DMFの攪拌溶液に、NaH(６０％，０．３５ｇ)を添加して１５分間攪拌し、次いで１．３４ｇの2-ブロモエチルアセテートを混合物にゆっくり添加する。得られた混合物を室温において２．５時間攪拌し、次いで水に注ぎ、生成物を濾過し、水で洗浄して乾燥させる。遊離剤として５％→２０％の酢酸エチルのメチレンクロライド溶液を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1-(2-アセトキシエチル)-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン（m.p.１６４−１６６℃）及び2-(2-アセトキシエチル)-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン(m.p.１７５−１７８℃)が得られる。
前記手順のおいて6-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリンを使用すると、調製される生成物は1-(2-アセトキシエチル)-6-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン及び2-(2-アセトキシエチル)-6-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリンである。
実施例１３ 1-カルボエトキシメチル-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
2-カルボエトキシメチル-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
実施例１２の手順に従い、アセトキシエチルブロマイドをエチルブロモアセテートに代えると、調製される生成物は1-カルボエトキシメチル-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン（m.p.１７９−１８１℃）及び2-カルボエトキシメチル-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリンである。
実施例１４ 1-カルボキシメチル-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
2-カルボキシメチル-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
1-カルボエトキシメチル-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン（０．３ｇ）をKOH(０．２２ｇ)及び１５mlのメタノールの溶液に添加する。混合物を室温において１．５時間攪拌し、次いで６０℃に２時間加熱する。混合物を真空中で濃縮し、残留物を２０mlび０．５Ｎ水性HCl中で０．５時間攪拌し、次いで固体を濾過し、水及びエーテルで洗浄して空気乾燥させると、1-カルボキシメチル-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン（m.p.＞２６０℃）が得られる。
前記手順に従い、1-カルボエトキシメチル-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリンを2-カルボエトキシメチル-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリンに代えると、調製される生成物は2-カルボキシメチル-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリンである。
実施例１５ 1-シアノメチル-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
2-シアノメチル-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
０．５ｇの7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン及び１０mlの無水DMFの溶液に、NaH(０．０８２ｇ)を添加する。混合物を１５分間攪拌し、次いで０．２２ｇのブロモアセトニトリルを混合物にゆっくり添加する。得られた混合物を室温において４８時間攪拌し、次いで水に注ぐ。生成物を濾過により回収し、水で洗浄して空気乾燥させ、溶離剤として５％〜２０％の酢酸エチルのメチレンクロライド溶液を用いクロマトグラフィーにより精製すると、1-シアノメチル-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン（m.p.２４８−２５２℃）及び2-シアノメチル-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリンが得られる。
実施例１６ 1-[2-ヒドロキシエチル]-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
０．３６ｇの1-(2-アセトキシエチル)-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン及び５０mlのTHF:MeOH:H2O(3:1:1)の混合物に、０．３９ｇのLiOH:H2Oを添加し、得られた混合物において一晩攪拌する。MeOH及びTHFを真空中で除去すると水溶液から黄色の結晶質固体が沈殿する。混合物に更に水を添加し、氷浴中で０．５時間冷却する。生成物を濾過により回収し、水で洗浄して空気乾燥させる。生成物を酢酸エチルから再結晶し、回収して空気乾燥させると、1-[2-ヒドロキシエチル]-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン(m.p.１９２−１９５℃)が得られる。
実施例１７ 2-[2-ヒドロキシエチル]-6-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
実施例１６の手順に従い、1-(2-アセトキシエチル)-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリンを2-(2-アセトキシエチル)-6-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリンに代えると、調製される生成物は2-[2-ヒドロキシエチル]-6-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン（m.p.２１０−２１２℃）である。
実施例１８ 1-[(4R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル]-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
2-[(4R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル]-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
０．５ｇの7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン及び２０mlの無水DMFの攪拌溶液に、NaH(０．０８ｇ)を添加する。１０分間攪拌した後、０．３９３ｇの(R)-(-)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-メタノールメシレートを混合物に添加する。得られた混合物を室温において２．５時間攪拌し、次いで加熱して２時間穏やかに還流させる。混合物を水に注ぎ、沈殿物を濾過し、水で洗浄して空気乾燥させる。溶離剤として５％〜２０％の酢酸エチルのメチレンクロライド溶液を用いシリカゲルクロマトグラフィーにより生成物を精製すると、1-[(4R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル]-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン(m.p.１４５−１５１℃)及び2-[(4R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル]-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン(m.p.１７５−１７９℃)が得られる。
実施例１９ 1-[(2R)-1,2-ジヒドロキシプロプ-3-イル]-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
2-[(2R)-1,2-ジヒドロキシプロプ-3-イル]-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
０．２４ｇの1-[(4R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル]-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン、０．０５ｇのピリジニウムp-トルエンスルホネート及び２０mlの水性アセトン（１：４H2O:アセトン）の混合物を加熱して一晩還流させる。次いでアセトンを真空中で除去し、残留物をエーテルと混合し、濾過して黄色の固体を飽和NaHCO3で処理し、濾過し、水で洗浄して空気乾燥させる。このものを酢酸エチルから再結晶し、濾過して一晩乾燥させる。次いでこのものをCHCl3から再結晶し、３％のMeOHのメチレンクロライド溶液を用いカラムクロマトグラフィーにより得られた生成物を精製すると、1-[(2R)-1,2-ジヒドロキシプロプ-3-イル]-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン（m.p.２２８−２３４℃）及び2-[(2R)-1,2-ヒドロキシプロプ-3-イル]-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリンが得られる。
実施例２０ 1-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
工程Ａ 1-(2-トシロキシエチル)-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
1-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン（１．４２ｇ）、p-トシルクロライド（０．９６ｇ）及び５０mlの無水CH2Cl2の混合物にピリジン（０．８３ｇ）をゆっくり添加する。得られた混合物を室温において一晩攪拌する。TLCにより反応がゆっくり進行していることが示されたら、２．６当量のEt3Nを混合物に添加して一晩攪拌する。塩を濾過し、CH2Cl2で洗浄し、濾液を水で洗浄する。有機層を分離して、乾燥(Na2SO4)させ、真空中で濃縮させ、放置すると結晶化する。溶離剤として５％の酢酸エチル／メチレンクロライドを用いクロマトグラフィーによりこのものを精製すると、1-(2-トシロキシエチル)-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリンが得られる。
工程Ｂ 1-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
1-(2-トシロキシエチル)-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン（０．３ｇ）、ピペリジン（０．１１ｇ）及び２０mlの無水DMFの混合物を室温において一晩攪拌する。混合物を加熱して穏やかに２．５時間還流させる。冷却後、水に注ぎ、沈殿物を濾過し、水で洗浄して空気乾燥させる。次いで溶離剤として（３：７〜１：９）メチレンクロライドの酢酸エチル溶液を用いてクロマトグラフィーにより精製すると、０．２２０ｇの所望の生成物である1-(2-ピペリンジ-1-イルエチル)-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン（m.p.１１７−１２０℃、分解）が得られる。
実施例２１
前記実施例の手順に従うと以下の代表的な化合物を調製しうる。
6-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
7-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
6-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
7-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
6-(3-ブロモフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
7-(3-ブロモフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
6-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
7-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
6-(3,5-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
7-(3,5-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
6-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
7-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
6-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
7-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
6-(3-エトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
7-(3-エトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
7-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
6-(3,5-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
7-(3,5-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
6-(2,6-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
7-(2,6-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
6-(2,5-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
7-(2,5-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
6-(3-フルオロ-4-エトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
7-(3-フルオロ-4-エトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
6-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
7-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
6-ベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
7-ベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
6-フェネチル-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
7-フェネチル-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
6-ベンジロキシ-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
7-ベンジロキシ-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
6-フェノキシ-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
7-フェノキシ-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
6-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
7-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
6-フェニルチオ-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
7-フェニルチオ-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
6-ピリド-2-イル-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
7-ピリド-2-イル-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
6-ピリド-3-イル-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
7-ピリド-3-イル-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
6-ナフト-1-イル-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
7-ナフト-1-イル-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
6-ナフト-2-イル-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
7-ナフト-2-イル-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
6-(N-メチルベンジルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
7-(N-メチルベンジルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
6-ベンジロキシメチル-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
7-ベンジロキシメチル-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
6-フェニルチオメチル-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
7-フェニルチオメチル-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
6-フェノキシメチル-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
7-フェノキシメチル-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
6-(2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
7-(2-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
6-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
7-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
6-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
7-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
6-(2,4-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
7-(2,4-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
6-(3,4-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
7-(3,4-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
6-(3-シアノフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
7-(3-シアノフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
6-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
7-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
1-メチル-7-(チエン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
2-メチル-7-(チエン-3-イル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
1-(2-メトキシエチル)-7-(チエン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
2-(2-メトキシエチル)-7-(チエン-3-イル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
1-アセトアミド-7-(チエン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
2-アセトアミド-7-(チエン-3-イル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
1-(ピリド-3-イルメチル)-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
2-(ピリド-3-イルメチル)-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
1-(ピリド-2-イルメチル)-7-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
2-(ピリド-2-イルメチル)-7-(3-フルオロフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
1-ヒドロキシエチル-7-(チエン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
2-ヒドロキシエチル-7-(チエン-3-イル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
1-(2-N,N-ジエチルアセトアミド)-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
2-(2-N,N-ジエチルアセトアミド)-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
1-(3-チオプロピオンアミド)-7-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
2-(3-チオプロピオンアミド)-7-(3-フルオロフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
1-(3-カルボキシエチル)-7-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
2-(3-カルボキシエチル)-7-(3-フルオロフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
1-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
2-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-7-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-ピラゾロ[3,4-g]キノキサリン
薬学的組成物の調製及び薬学的試験
本発明の範囲内の化合物はタンパク質チロシンキナーゼ抑制剤として有意な活性を示し、乾癬、アテローム性動脈硬化症及び再狭窄損傷を含むある種の状態を治療する抗細胞増殖剤として治療上の価値を有する。本発明は特にアテローム性動脈硬化症の治療に適用できることが期待される。例えばアテローム性動脈硬化症のような状態の治療に関しては、例えば、遺伝、環境又は歴史に基づく因子のために非常に危険であると認定される人もいる。本発明の範囲内の化合物は、細胞信号、細胞増殖、細胞炎症応答、異常な細胞成長の制御及び細胞繁殖の調製及び／又は抑制を示し、そのような状態の出現又は再出現の予防又は遅延、あるいはそのような状態の治療に使用しうる。
本発明の化合物の有効量を決定するためには、当業者に容認され、哺乳動物における薬学的活性と関連することが認められている以下に記載する薬学的試験を用いる。本発明の範囲内の化合物についてこれらの種々の試験を行い、得られた結果は有用な抗細胞増殖活性と関連するとされている。以下に記載する試験は、本明細書に記載した化合物のEGF受容体キナーゼ、PDGF受容体キナーゼ及びインシュリン受容体キナーゼ抑制活性の決定に有用である。これらの試験の結果は、本明細書に記載されている治療の一以上において研究された化合物を使用するためのパラメータを決定する薬学的及び医薬の化学技術に熟練した人に有効な情報を提供するとされている。
抑制に関して本発明の化合物を試験するためには、PDGF刺激を用いる以下の手順を使用する。以下で使用する“ＩＣ50”という用語は、自動燐酸化の割合が抑制剤を含まない媒体の場合と比較して半分である抑制剤(nM)の濃度を言及する。
PDGF-R自動燐酸化の抑制
NIH 3T3細胞からの溶解産物を三重陽子を含まない緩衝液中で３分の１に希釈し、４℃において１０ng/mlのPDGFで３０分間刺激した。１試料当たり１７５cm2の１／１５の当量の溶解産物を使用した。次いで刺激された溶解産物を、ＣＯＯＨ末端領域からの合成ペプチド（アミノ酸１０９４−１１０６）又はヒトのPDGF受容体−βに対して上昇するウサギの多クローン性抗-PDGF-受容体抗体で免疫沈殿させ、本発明の試験化合物の濃度を上昇させるために添加した。４℃において１０分後、１０μCiの[γ-32P]ATPを添加し、更に４℃において１０分間培養させた。６％のゲル上でSDS-PAGEにより試料を分離した。
DNA合成の抑制により測定した細胞増殖の抑制
EGF受容体過剰表現(HER14)細胞を、（室温において３０分間１０μg/０．５ml/wellで培養させることにより）ヒトのフィブロネクチンで予め覆った２４個の溜のCostar皿中に溜当たり１×１０5の細胞を播く。細胞は２日間成長して融合する。媒体を、３６〜４８時間０．５％の子牛の血清を含むDMEMに変え、細胞をEGF(Toyobo,New York,NY)(２０ng/ml)、PDGF(Amgen)(２０ng/ml)又は血清（１０％子牛の血清,FGS）及び異なる濃度の本発明の化合物を培養する。[3H]チミジン(NEN,Boston,MA)を１６〜２４時間後に０．５μCi/mlで２時間添加する。TCA沈殿性物質をシンチレーション計数（４℃）により定量する。この定量の結果が決定される。[3H]チミジンの含量が、緩衝液を含まない媒体の場合と比較して半分である抑制剤(nM)の濃度である“ＩＣ50”を計算する。FCSは幅広い範囲の成長因子を含むので、PDGFのＩＣ50値はFCSよる低く、本発明の化合物は一般的な抑制剤として作用しないことを示す。
これらの試験結果は、本発明の範囲内の化合物がPDGF成長因子受容体を抑制することを示す。
以下の表は、本発明の代表的な化合物の例及び前述のPDGF-R無細胞自動燐酸化の抑制法により決定された試験結果を示す。
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前記実験法により得られる結果は、本発明の範囲内の化合物の有用なタンパク質チロシンキナーゼ抑制性を示し、抗細胞増殖剤としての治療価値を有する。前記薬学的試験結果は、特定の治療の投与量及び投与様式を決定するのに使用しうる。
本発明の化合物は、選択された投与手段、すなわち経口的又は非経口的手段に適合する種々の形で哺乳動物に投与しうる。非経口的投与には、以下の手段による投与が含まれる。静脈内、筋肉内、皮下、眼（ophtalmic）、滑液包内、経皮、眼（ocular）、舌下及び頬を含む経上皮。典型的には眼、皮、直腸及びガス注入による鼻吸入及びエアロゾル及び直腸全身。
活性化合物は、例えば不活性希釈剤又は同化性の食用キャリヤーとともに経口的に投与してもよいし、硬質又は軟質殻ゼラチンカプセルに包封してもよいし、錠剤に圧縮してもよいし、常食の食物とともに直接取り入れてもよい。経口的投与の場合には、活性化合物は賦形剤と一緒にしてもよいし、経口摂取しうる錠剤、舌下錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハース等の形でも使用しうる。そのような組成物及び調剤は少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。組成物及び調剤の百分率はもちろん変化しうるし、便宜上単位の重量の約２乃至約６％である。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、適する投与量が得られるような量である。本発明による好ましい組成物又は調剤は、経口的投与単位の形が約１乃至１０００mgの活性化合物を含むように調製される。
錠剤、トローチ、丸薬、カプセル等は又以下のものを含みうる。トラガカントガム、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤、燐酸二カルシウムのような賦形剤、コーンスターチ、じゃがいも澱粉、アルギン酸等のような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのような滑剤、及び蔗糖、ラクトース又はサッカリンのような甘味料又はペパーミント、ヒメコウジのオイル、又はサクランボの風味のような香料。投与単位の形がカプセルの場合には、前述の物質の他に液体キャリヤーも含みうる。種々のその他の物質がコーティングとして又は投与単位の物理的な形を変形するために存在しうる。例えば、錠剤、丸薬、又はカプセルはセラック、砂糖又は両方をコーティングしうる。シロップ又はエリキシルは、活性化合物、甘味料としての蔗糖、保存料としてのメチル及びプロピルパラベン、着色料及びサクランボ又はオレンジの風味のような香料を含みうる。もちろん、いずれの投与単位の形の調製に使用される物質も薬学的に純粋で、使用する量において実質的に非毒性であるべきである。更に、活性化合物は持続放出性調剤及び配合物に添加しうる。
活性化合物は又非経口的又は腹腔内に投与しうる。遊離塩基又は薬学的に許容しうる塩として活性化合物を含む溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と混合した水中で調製しうる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びそれらの混合物中及びオイル中の分散液も調製しうる。貯蔵及び使用の通常の条件下では、これらの調剤は微生物の成長を妨げる防腐剤を含む。
注射の用途に適する薬学的な形は、滅菌水溶液又は分散液及び滅菌注射溶液又は分散液の即席の調製のための滅菌粉末を含む。あらゆる場合においてその形は滅菌されなければならないし、容易に注射しうる程度に流体でなければならない。製造及び貯蔵の条件下では安定かもしれないが、細菌及び菌類のような微生物の汚染作用に対しては保護しなければならない。キャリヤーは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール等）、適するそれらの混合物、及び植物油を含む溶媒又は分散液でもよい。適する流動性は、例えばレシチンのようなコーティングの使用、分散液の場合には必要とする粒子寸法の維持及び界面活性剤の使用により保持しうる。微生物の作用の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等のような種々の抗菌性物質及び抗真菌剤により成しうる。多くの場合、例えば、糖又は塩化ナトリウムのような等張剤を含むのが好ましい。注射用組成物の長時間にわたる吸収は、例えば、アルミニウムモノステアレート及びゼラチンのような吸収を遅らせる薬剤の使用により成しうる。
滅菌注射用溶液は、必要であれば前述した種々のその他の成分とともに適する溶媒中に必要量の活性化合物を添加し、その後濾過滅菌することにより調製する。一般的には、分散液は種々の滅菌された活性化合物を、塩基性分散媒及び前述の成分のうち必要なその他の成分を含む滅菌ビヒクルに添加することにより調製する。滅菌注射用溶液に調製用に滅菌粉末の場合には、好ましい調製法は、前述の滅菌濾過溶液から活性成分の粉末及び追加の所望の成分を生じさせる真空乾燥及び凍結乾燥技術である。
本発明の治療用化合物は、化合物の溶解性及び化学的性質、選択された投与方法及び標準的な薬学的実施により決定された割合で前述のような薬学的に許容しうるキャリヤーとともに又は単独で投与しうる。
予防及び治療に最も適する本発明の治療剤に投与量は、投与形態、選択した特定の化合物及び治療されている特定の患者の生理学的特性とともに変化するであろう。一般的には、始めは少量を用い、必要に応じて環境下で最適効果が得られるまで少しずつ増大させるであろう。ラットを用いた生理学的研究に基づいたヒトの投与量は、一般的には一日に１回から数回種々の投与量で投与しうるけれども、一日当たり約０．０２乃至約１００mg／体重1kg又は約０．４乃至約１０ｇ以上であろう。経口的投与の場合は更に多い投与量を必要とする。