(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
乾燥試薬を入れた反応室に注入孔と通気孔とを設けた分析具を製造するべく、
第１試薬含有液を保持する液だめの下向き面に開口を設けておき、
複数の上向き並設凹部を持つリボン状の平坦なウェブを前記下向き面に対して上向きに付勢し、前記下向き面と前記ウェブとの間をシールした状態で前記ウェブを前記下向き面に沿って移動させつつ、前記開口から前記複数の上向き並設凹部に前記第１試薬含有液を分注し、
当該第１試薬含有液を熱風で乾燥させ、
前記並設凹部の両端において前記ウェブに注入孔と通気孔とを設けたのち、
前記複数の上向き並設凹部を封入するよう前記ウェブに基材を貼り付けて、複数の反応室を有するリボン状の分析具を形成し、
当該リボン状の分析具を前記反応室の間で切断して個々の分析具を形成する分析具連続製造方法。
【請求項２】
乾燥試薬を入れた反応室に注入孔と通気孔とを設けた分析具を製造するべく、
第１試薬含有液を保持する液だめの下向き面に平行四辺形の開口を設けておき、
複数の上向き並設凹部を持つリボン状の平坦なウェブを前記下向き面に対して上向きに付勢して、前記下向き面と前記ウェブとの間をシールし、
この状態で、前記ウェブを、前記開口の前縁と後縁とに対して斜めの方向に、かつ、前記下向き面に沿って移動させつつ、前記開口から前記複数の上向き並設凹部に前記第１試薬含有液を分注し、
当該第１試薬含有液を熱風で乾燥させ、
前記並設凹部の両端において前記ウェブに注入孔と通気孔とを設けたのち、
前記複数の上向き並設凹部を封入するよう前記ウェブに基材を貼り付けて、複数の反応室を有するリボン状の分析具を形成し、
当該リボン状の分析具を前記反応室の間で切断して個々の分析具を形成する分析具連続製造方法。
【請求項３】
前記液だめ中の前記第１試薬含有液を撹拌することによって、懸濁した試薬を前記第１試薬含有液中で均一に分配させる工程をさらに含む請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記第１試薬含有液の乾燥後に第２試薬含有液を前記凹部に分注し、そして、
前記第２試薬含有液を加熱空気で乾燥させる工程をさらに含む請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
前記第２試薬含有液を吹き付けにより分注する請求項４に記載の方法。
【請求項６】
リボン状のカバーと、複数の並設された開口を持つリボン状のスペーサとを貼り合わせて、前記リボン状の平坦なウェブを形成する請求項１又は２に記載の方法。
【請求項７】
乾燥試薬を入れた反応室に注入孔と通気孔とを設けた分析具を製造するべく、
第１試薬含有液を保持する液だめと、
当該液だめの下向き面に設けた開口と、
前記下向き面に対して、複数の上向き並設凹部を持つリボン状の平坦なウェブを上向きに付勢し、前記下向き面と前記ウェブとの間をシールする付勢手段と、
前記ウェブを前記下向き面に付勢しつつ、前記開口の前縁と後縁とに対して斜めの方向に、かつ、前記下向き面に沿って移動させる手段と、
移動する前記ウェブの上向き並設凹部に前記開口から前記第１試薬含有液を分注する手段と、
前記第１試薬含有液を熱風で乾燥させる乾燥手段と、
前記並設凹部の両端において前記ウェブに注入孔と通気孔とを設ける孔形成手段と、
前記複数の上向き並設凹部を封入するよう前記ウェブに基材を貼り付けて、複数の反応室を有するリボン状の分析具を形成する手段と、
当該リボン状の分析具を前記反応室の間で切断して個々の分析具を形成する切断手段とを備えた分析具連続製造装置。
【請求項８】
前記付勢手段が、前記下向き面と平行な剛性プレート、及び、前記剛性プレートと前記下向きの面との間に固定された弾性材のパッドである請求項７に記載の装置。
【請求項９】
前記液だめに攪拌手段を備える請求項７に記載の装置。
【請求項１０】
前記前縁が前記移動方向に対して８０度の方向に方向づけられている請求項９に記載の装置。
【請求項１１】
前記開口の形状が平行四辺形である請求項９に記載の装置。
【請求項１２】
前記平行四辺形が前記移動方向と平行な２辺を持つ請求項１１に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、連続方法で凝集分析具を製造する方法と、リボン状の平坦なウエブの複数の並設凹部に試薬含有液を分注する装置に関する。
【０００２】
アメリカ特許第４，８４９，３８０号は、試薬が充填された反応室（反応チャンバー）に所定量の液体試料を毛管作用を用いて吸引して、液体試料と試薬の反応を監視する分析具を開示している。その分析具は、注入ポートと通気孔を持ったチャンバーを形成するために、ベースと、ベースに貼り合わせた開口付きスペーサと、カバーに貼り合わせた一対の開口を持ったカバーとを含んでいる。チャンバーを親水性にする処理の後に、ピペットから注入ポートに供給された試薬が、毛管作用でチャンバーに引き入れられ、凍結乾燥または室温で空気乾燥される。毛管作用を確実にするため、そしてチャンバー中の試薬が所定の濃度になるような所定量が入れられることを保証するためには、スペーサの厚さが重要である。
【０００３】
アメリカ特許第４，８４９，３８０号の器具は、トロンボプラスチンなどの凝集試薬と試薬中にマグネタイトなどの不活性の磁性粒子が混ざったものを反応室に入れる凝集分析に特に適している。血液または血漿の試料がチャンバーに導入されると、その乾燥した試薬が溶解して、磁性粒子が浮遊（懸濁）し、凝集反応が開始される。交番磁場が印加されると、磁性粒子の向きが磁場と同時に変化する。この効果は、反射光の強度変化（明滅）により光学的に監視できる。凝集が始まると、光強度のピークからピークへの値が低下し、好適な凝集分析が行える。凝集時間を監視する方法の改良が、アメリカ特許第５，１１０，７２７号およびＰＣＴ国際公開ＷＯ ９２／０１０６５号に開示されている。
【０００４】
既知の分析具の製造に用いられる方法はバッチ方法で、それは洗剤で反応室を濡らし、乾燥させ、ピペットで試薬の水溶液を注入孔に入れてから、凍結乾燥、つまり急速凍結させた後、凍結状態で高真空下で脱水することを必要とする。これは特に時間がかかる。しかし、反応室の試薬溶液を乾燥させる問題があるため、連続分析具製造方法の可能性は示唆されなかった。さらに、反射光の明暗間の変動の光学的監視を容易にするため、反応室で磁性粒子を均等に拡散させなければならない。これは、注入前に磁性粒子が沈殿する傾向があったり、試料中に可溶化させる際に通気孔付近へ集まる傾向があって難しい。また、この傾向は、磁性粒子とトロンボプラスチンを２段階の方法で注入することの障害になっている。
【０００５】
言及することによってここに取り込む１９９３年８月３１日付アメリカ出願第０８／１１４，５７９号は、改良された磁性粒子キャリア溶液を開示している。この溶液は空気乾燥に特に適し、凍結乾燥物質と同様に容易に溶解する。同時に、磁性粒子が試料中で集合する上記傾向が回避される。しかし、連続方法で粒子含有液を分析具に注入する効率的な方法は開示されていない。
【０００６】
発明の要約
本発明は、凹部が並設された２部構成の積層体を、分注部を通過させ、そこで磁性粒子を含有した第１溶液で凹部を満たしてから、開口した凹部を第１乾燥部を通過させて熱風で第１溶液を乾燥させることにより、リボン状の凝集分析具を製造する方法に関する。その後、トロンボプラスチンを含有した第２試薬溶液が、必要な反応領域に限定されるように選択的に凹部に吹き付けられ、開口した凹部が第２乾燥部を通される。
【０００７】
好適な方法によると、乾燥工程後で各凹部の両端において積層体に注入孔と通気孔が打ち抜かれる。最後に、リボン状の透明なカバーが、第１および第２の乾燥した試薬を並設凹部に入れた２部構成の積層体に貼り付けられ、このようにして形成された反応室の各対間で、そのアセンブリが切断されて個々の分析具が完成する。
【０００８】
本発明による方法は、２部構成の積層体の並設凹部に第１試薬含有液を分注するため、特別に設計された装置を採用する。この装置は、下向き面を持ったベースと、ベースの上方に設けられた液だめと、下向き面に対して積層体を付勢するシール作用を与える手段（例えば、弾性材のパッド）を備えている。積層体が液だめと下向き面の間の開口を移動する際に、開口から第１試薬含有液が上向き並設凹部に分注され、そのときシール作用を与える手段がシール作用を発揮する。２辺が移動方向に平行で、２辺が移動方向に８０度の角度を持つ平行四辺形の開口が特に効果的であることが判明した。パッドは、調整可能な距離をあけて下向き面と平行に設けられた剛性プレートに取り付けることが望ましい。磁性粒子の均一な分散を確実にするために、高速ブレード型ミキサーなどの撹拌手段が液だめに設けられる。
【０００９】
本発明は、従来のバッチ方法では不可能だった高い生産性を達成する。
さらに別の利点は、反応室の磁性粒子の均一な分散にある。
また、重要な利点として、磁性粒子の均一な分散に影響せずに、反応室でのトロンボプラスチンの局所的な濃縮を達成できることが挙げられる。
【００１０】
［図面の簡単な説明］
図１はカバー、スペーサおよび基材を示すウエブの斜視図、
図２は製造装置の模式図、
図３はウエブが通過する試薬分注装置の側面図、
図４は分注装置の平面図である。
【００１１】
好適実施形態の詳細な説明
図１は、本発明の方法による分析具製造用の構成要素の斜視図である。リボン状のスペーサ１０は、二軸安定性のポリエステルフィルムに関するＩＣＩ社の商標であるＭＥＬＡＮＥＸの半透明な中心層、両面上の接着剤層、および接着剤層上の保護ライナーを含む５つの部分からなる積層体である。そのような５層複合材は、アドヘーシブ・リサーチ・インク(Adhesive Research, Inc.)から入手できる。スペーサ１０に、かぎ穴形の開口１１が、縁部に沿う位置合せ孔１２と同時に１度に５個打ち抜かれる。そして、保護ライナーの一方が取り除かれて、スペーサ１０は、このスペーサ１０に接着する面に製造元の証印が印刷された透明カバー１３に貼り付けられる。スペーサ１０をカバー１３に接着した後、このように形成されたウエブは、開口を介して露出されたカバー表面の親水性を高めるためのコロナ処理を受け、そしてウエブは図２の製造方法での使用のためにスプールに巻かれる。
【００１２】
図２を参照すると、スプール２は、スペーサ１０とカバー１３を結合して形成された積層ウエブ１６を保持する。このウエブ１６はピンチローラ４の間を通って分注装置２０へ送られ、そこでマグネタイト粒子を含有する第１の溶液が、開口１１によって形成された上向き表面の凹部に分注され、さらにウエブ１６がドライヤー５０、５１を連続的に通過する際に溶液が加熱空気によって蒸発する。分注器（ディスペンサ）５２で、トロンボプラスチンを含有する第２の溶液がかぎ穴の広い方の端部側の凹部に吹きかけられる。この吹きかけは孔１２を使った光学的位置合せに従って段階的に行われる。スペーサ１０が半透明で、カバー１３が透明である点に留意されたい。第２の溶液は熱風ドライヤー６０、６１により蒸発し、半完成品の積層体はピンチローラ６間を引っ張られ、スプール８に巻き取られる。
【００１３】
図２のスプール８がいっぱいになると、別のラインへ取り去られ、そこでウエブ１６の巻きが解かれ、図１に示された注入孔１４と通気孔１５が打ち抜かれる。その後、位置合せ孔１２を含む縁部が切り取られ、スペーサ１０の露出表面に残るライナーが取り去られる。そして、露出された接着剤に透明の基材１８が貼り付けられて凹部１７を封入し、これによって完成品となる分析具の反応室を形成する。そして、完成されたウエブは反応室の間の平行線に沿って分断されるが、矩形の通気孔１５はこの最終の切断ステップで光学位置合せに用いられる。
【００１４】
図３および４は、試薬分注装置２０の詳細を示す。ベース２１は、商標がDelrinである直鎖状のポリオキシメチレン系アセタール樹脂で形成することが望ましい。ベース２１は、差込み面２３と、液だめを形成するために管２６がはめ込まれる座ぐり環状シール面２４とを形成するよう機械加工される。ドラグプレート(drag plate)４０が、４本のねじ４５および対応するワッシャ４６により、ベースの下向き表面２８と平行に保たれる。ねじ軸部は、ドラグプレートのねじなし孔４７とベースのねじ孔４９に挿入され、ドラグプレート４０とベース２１との間隔が調整できるようになっている。ねじ軸部と同心のコイルばね４８がドラグプレートをベース２１から離れる方向に付勢し、ドラグプレートに固定された弾性パッド４１がウエブ１６を下向き表面２８側へ付勢する。これにより、第１の試薬含有液が開口３６を通ってウエブ１６の上向きの凹部１７に分注される際にシール作用を発揮する。パッド４１は、摩擦を減らすようテフロン被覆された表面を持つフォームラバーであることが望ましい。分注器２０はくぎ(pegs)４４によりドラグプレート４０の底部に支持される。
【００１５】
ミキサー３０は、攪拌ブレード３１、包囲スクリーン３２、支柱３３および駆動軸３４を有する。これにより、低粘度の溶媒が使用された場合でも、溶液中のマグネタイト粒子は均一に分散することが確実になる。
【００１６】
特に図４を参照すると、開口３６は、差込み面２３から下向き表面２８へ向かって狭まり、かぎ穴形の開口１７が上を向いたウエブ１６をのぞむ平行四辺形であることが望ましい。開口３６の前縁３７と後縁３８は、ウエブ１６の移動方向に斜に延び、側縁３９は移動に対して平行している。縁３７、３８を移動方向に対して８０度に設定することにより、液だめからの凹部１７のなめらかな移行が保証され、これによって、凹部に不均一な配列でマグネタイト粒子を沈殿させるような乱流を防止できる。同様に、ベース２１の後縁２２を移動方向に対して斜めの角度にしたことにより、凹部がなめらかで乱流なしでシール領域から出てくることを確実にする。従って、プールされる第１の試薬含有液は均質な状態でドライヤー５０に入り、鉄含有粒子が均一に分散した状態のまま溶剤が蒸発する。
以上は例示的なものであり、後記の請求の範囲を限定するものではない。
【図面の簡単な説明】
【図１】カバー、スペーサおよび基材を示すウエブの斜視図
【図２】製造装置の模式図
【図３】ウエブが通過する試薬分注装置の側面図
【図４】分注装置の平面図
【図１】
0003870235.tif 000002
【図２】
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【図３】
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【図４】
0003870235.tif 000005