(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物又は薬理学的に受入れ可能な酸によるそれらの酸付加塩
0004021477.tif 000058
〔式中、Ａは、
構造式（ａ）の置換フェニル
0004021477.tif 000059
（式中、Ｒ1はＣ1-3アルコキシであり、Ｒ2はハロゲンである）、
0004021477.tif 000060
から選択されたビ−又はトリ−環状の複素環（式中、Ｒ3は水素又はハロゲンであり、Ｒ4は水素又はＣ1-3アルキルであり、Ｒ5は水素又はＣ1-3アルコキシであり、Ｒ6は水素又は線状若しくは分枝状Ｃ1-3アルキルである）
から選択された基を表し；
Ｘは、酸素又はＮＨを表し；
Ｙは、式−ＯＲ7又はＮＨＲ7の基を表し（式中、Ｒ7はＣ1-3アルキル、アリール又はアラルキルである）；
Ｒは、水素、フェニル、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、メチルチオメチル、3-インドリル、メトキシカルボニル又はカルバモイルを表す〕。
【請求項２】
Ａが（ｃ）又は（ｄ）の基であり、Ｒ3がハロゲンであり、Ｒ4が水素又はＣ1-3アルキルであり、Ｒ5がＣ1-3アルコキシであり、Ｒ6が線状又は分枝状Ｃ1-6アルキルであり、Ｘが酸素又はＮＨであり、ＹがＯＲ7（式中、Ｒ7はＣ1-3アルキル、アリール又はアラルキルである）であり、Ｒが水素、ヒドロキシル、ベンジルオシキ又はカルバモイルである請求項１に記載の化合物、又は薬理学的に受入れ可能な酸によるそれらの酸付加塩。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）の化合物の薬理学的に受入れ可能な酸塩。
【請求項４】
薬理学的に受入れ可能な酸が、塩酸、臭化水素酸、マレイン酸、フマル酸、又はメタンスルホン酸である請求項３に記載の塩。
【請求項５】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
Ｘが酸素を表し、Ｙが請求項１で定義したものである場合、
式（ＶＩ）の化合物：
0004021477.tif 000061
（式中、Ａは請求項１で定義したものであり、Ｒは水素、フェニル、メチルチオメチル、インドリル、ベンジルオキシ又はメトキシカルボニルである）を、式Ｒ7ＮＣＯ（式中、Ｒ7は請求項１で定義したものである）のイソシアネートと、極性又は非極性溶剤中において、０℃〜該溶剤の還流温度の範囲の温度で反応させる該製造方法。
【請求項６】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
Ｘが酸素を表し、Ｙが請求項１で定義したものである場合、
式（ＶＩ）の化合物：
0004021477.tif 000062
（式中、Ａは請求項１で定義したものであり、Ｒは水素、フェニル、メチルチオメチル、インドリル、ベンジルオキシ又はメトキシカルボニルである）を、式Ｒ7ＯＣＯＣｌのクロロホルメート（式中、Ｒ7は請求項１で定義したものである）と、不活性溶媒中において、酸受容体の存在下において、０℃〜該溶剤の還流温度の範囲の温度で反応させる該製造方法。
【請求項７】
式（ＶＩ）中のＲがベンジルオキシであり、かつ、該式（ＶＩ）の化合物をイソシアネート又はクロロホルメートと反応させる工程の後に、Ｐｄ／Ｃの存在下における水素での還元方法によりベンジルオキシ基をヒドロキシル基に転化する工程をさらに含む、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項８】
式（ＶＩ）中のＲがメトキシカルボニルであり、かつ、該式（ＶＩ）の化合物をイソシアネート又はクロロホルメートと反応させる工程の後に、極性又は非極性溶剤中おける０〜３０℃の範囲内の温度での気相アンモニアを用いたアンモノリシス方法によりメトキシカルボニル基をカルバモイ幅に転化する工程をさらに含む、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項９】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
Ｘが窒素であり、Ｙが請求項１で定義したものである場合、
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物：
0004021477.tif 000063
（式中、Ａは請求項１で定義したものであり、Ｒは水素、フェニル、メチルチオメチル、インドリル、ベンジルオキシ又はメトキシカルボニルである）を、式Ｒ7ＮＣＯ（式中、Ｒ7は請求項１で定義したものである）のイソシアネートと、極性又は非極性溶剤中において、０℃〜該溶剤の還流温度の範囲の温度で反応させる該製造方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
Ｘが窒素であり、Ｙが請求項１で定義したものである場合、
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物：
0004021477.tif 000064
（式中、Ａは請求項１で定義したものであり、Ｒは水素、フェニル、メチルチオメチル、インドリル、ベンジルオキシ又はメトキシカルボニルである）を、式Ｒ7ＯＣＯＣｌのクロロホルメート（式中、Ｒ7は請求項１で定義したものである）と、不活性溶剤中において、酸受容体の存在下において、０℃〜該溶剤の還流温度の範囲の温度で反応させる該製造方法。
【請求項１１】
式（ＸＶＩＩＩ）中のＲがベンジルオキシであり、かつ、該式（ＸＶＩＩＩ）の化合物をイソシアネート又はクロロホルメートと反応させる工程の後に、Ｐｄ／Ｃの存在下における水素での還元方法によりベンジルオキシ基をヒドロキシル基に転化する工程をさらに含む、請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項１２】
式（ＸＶＩＩＩ）中のＲがメトキシカルボニルであり、かつ、該式（ＸＶＩＩＩ）の化合物をイソシアネート又はクロロホルメートと反応させる工程の後に、極性又は非極性溶剤中における０〜３０℃の範囲内の温度での気相アンモニアを用いたアンモノリシス方法によりメトキシカルボニル基をカルバモイル基に転化する工程をさらに含む、請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
Ｘが窒素であり、Ｙが請求項１で定義したものである場合、
式（ＸＸＩＶ）の化合物：
0004021477.tif 000065
（式中、Ｒ及びＹは請求項１で定義したものである）を、
式（ＸＸＩ）の化合物：
Ａ−ＣＯ−Ｗ                          （ＸＸＩ）
（式中、Ｗは適切な脱離基であり、Ａは請求項１で定義したものである）と、不活性溶剤中において、有機塩基の存在下において、１０℃〜該溶剤の還流温度で反応させる該製造方法。
【請求項１４】
活性成分として、請求項１で定義した一般式（Ｉ）の化合物、又はその単一鏡像体又は関連ラセミ混合物、又はそれらの生理学的に受入れ可能な塩を、薬理学的に受入れ可能なキャリヤー又は賦形剤と組み合わせて含む薬理学的組成物。
【請求項１５】
心臓周期の疾患、腸運動の疾患、精神不安、うつ病、精神病、認知的疾患、運動性疾患、アルコール常用及び片頭痛の患者の治療用薬剤を製造するための請求項１又は２に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規で薬理学的に活性な、ジ−置換１，４−ピペリジンの誘導体、それらの製造方法、及びそれらを含む薬理学的組成物に関するものである。
本発明の対象たる新規化合物は、５−ＨＴ4セロトニン性受容体に対する高い親和性及び特異性を有する。それらは、この受容体サブタイプの活性化による作用を、中央レベル又は周辺レベルのいずれかで阻害することが可能なものである。従って、本発明の対象たる化合物は、新規な、５−ＨＴ4受容体の“インビトロ”及び“インビボ”での抗体と定義することができる。
５−ＨＴ4受容体は、多種のセロトニン性受容体群に属し、かつそれらは、より最近、発見され、薬理学的に特徴付けられ、クローニングされたものである。モルモットＣＮＳの離散領域（discrete areas）の最初の確立〔Ｄｕｍｕｉｓら；Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．（１９９２）１３，１４１〕の後、５−ＨＴ4セロトニン性受容体は、他の部分、ヒトを含む異なる種の中央又は周辺（回腸、心房、食道、結腸、膀胱及び副腎）に位置づけられた〔Ｃｒａｉｇら；Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８９）９６，２４６ｐ；Ｃｒａｉｇら；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（１９９０）３５２，１３７８；Ｋａｕｍａｎら；Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８９），９８，６６４ｐ；Ｈｏｙｅｒら；Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９４），４６，１５７〕。異なる器官及び組織におけるこれらの受容体の存在により、該化合物が、それらの高刺激作用をブロックすることを可能にし、該化合物が有利には、異なる病的状態の治療及び予防に使用可能となる。
従って、例えば、５−ＨＴ4心房受容体（atrial cardiac receptor）の刺激は、変力性及び変時性の正作用を引き起こすのみならず、ある実験条件で見られる不整脈に対して応答性であるので〔Ｋａｕｍａｎら；Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，（１９９４）３４９，３３１〕、これらの受容体に対する抗体は、心臓周期疾患（心房細胞及び他のタイプの不整脈等）の特定の治療に用いることができる。胃腸管においては、５−ＨＴ4受容体は、セロトニンのプロカイネティック（prokinetic）及び分泌作用に関わるので〔Ｋｉｌｂｉｎｇｅｒら；Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，（１９９２）３４５，２７０；Ｂｕｒｌｅｉｇｈ；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９１），２０２，２７７〕、Ｉ．Ｂ．Ｓ．（過敏腸症候群）などの変性腸運動又は分泌に関わる疾患者の治療における、より具体的には、下痢状態に関わる過敏腸症候群における、５−ＨＴ4抗体の使用が示唆され得る。ラット及びヒトにおける中枢神経系中の５−ＨＴ4受容体の存在は、偏在的なものではないが、海馬、前頭皮質、基底核及び辺縁構造などの領域に限定される〔Ｗａｅｂｅｒら；Ｎｅｕｒｏ  Ｒｅｐｏｒｔ（１９９３），４，１２３９；Ｍｏｎｆｅｒｉｎｉら；Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．（１９９３），５２，６１〕。中枢神経系中の５−ＨＴ4の変性刺激を調節可能な化合物は、従って、精神不安、うつ病、精神病、認知的疾患、運動疾患及び片頭痛の治療処理などの精神医学及び神経学分野において使用することができる。更に、５−ＨＴ4受容体は、エタノール摂取の調節の際の５−ＨＴ4の作用に特に関連するものであるので〔Ｐａｎｏｃｋａら；Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．（１９９５）５２，２５５〕、５−ＨＴ4抗体は、アルコール常用の治療に有用であり得る。５−ＨＴ4受容体は、また、ステロイド系ホルモンの放出に関連すると考えられている尿生殖器及び副腎系の他の機能の調節にも関連する〔Ｌｅｆｅｂｒｅら；Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，（１９９２），４７，９９９〕。従って、ホルモン又は尿失調症の変性分泌により特徴付けられる病理は、５−ＨＴ4受容体をブロック可能な化合物を用いて取り扱うことができる。
５−ＨＴ4セロトニン性受容体に対する高い親和性及び特異性を有し、従って、心臓周期の疾患、腸運動の疾患（Ｉ．Ｂ．Ｓ．等）、精神不安、うつ病、精神病、認知的疾患、運動性疾患、アルコール常用及び片頭痛の治療に使用可能な新規化合物類を見出し、これが本発明の対象である。
本発明は、以下の一般式（Ｉ）の化合物に関する：
0004021477.tif 000002
〔式中、Ａは、
構造式（ａ）の置換フェニル
0004021477.tif 000003
（式中、Ｒ1はＣ1-3アルコキシであり、Ｒ2はハロゲンである）、
0004021477.tif 000004
から選択されたビ−又はトリ−環状の複素環（式中、Ｒ3は水素又はハロゲンであり、Ｒ4は水素又はＣ1-3アルキルであり、Ｒ5は水素又はＣ1-3アルコキシであり、Ｒ6は水素又は線状若しくは分枝状Ｃ1-6アルキルである）
から選択された基を表し；
Ｘは、酸素又はＮＨを表し；
Ｙは、式−ＯＲ7又はＮＨＲ7の基を表し（式中、Ｒ7はＣ1-3アルキル、アリール又はアラルキルである）；
Ｒは、水素、フェニル、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、メチルチオメチル、３−インドリル、メトキシカルボニル又はカルバモイルを表す〕
又は薬理学的に受入れ可能な酸によるそれらの酸付加塩。
本明細書において、用語Ｃ1-3アルキルは、直鎖又は分枝鎖（メチル、エチル、ｎ−プロピル又はi-プロピル等）を示す。用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を示す。好ましいハロゲンは、フッ素、塩素、臭素であり、特に好ましくはフッ素、塩素である。用語Ｃ1-3アルコキシは、メトキシ、エトキシ又はプロポキシを意味する。式（Ｉ）の化合物中のＲ6が線状又は分枝状Ｃ1-6アルキルを表す場合には、それは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ペンヂル、ヘキシル又は２−メチルペンチル等であってもよい。Ｒ7がアリールを表す場合、それは、例えば、フェニルであってもよい。Ｒ7がアラルキルを表す場合、それは、例えば、ベンジルであってもよい。
一般式（Ｉ）の化合物は、不斉炭素原子１つを有し、従って、Ｒ又はＳ配置を有する光学的に活性の鏡像体として、又はラセミ混合物（racemic mixture）として存在し得る。例示として、化合物を、単一Ｒ又はＳ鏡像体として記載又は定義したが、本発明は、光学異性体の全て、及びそれらのラセミ混合物に関連するものであると理解すべきである。
一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、本発明である以下の方法により製造することができる。
Ｘが酸素を表し、Ａ、Ｒ及びＹが前述で定義したものである一般式（Ｉ）の化合物は、後述するスキーム１に従って製造することができる。
0004021477.tif 000005
0004021477.tif 000006
式（ＶＩ）の中間体アミン（式中、Ａは上記で定義したものであり、Ｒは水素、フェニル、メチルチオメチル及びインドリルである）を、式Ｒ7ＮＣＯのイソシアネートと、又は式Ｒ7ＯＣＯＣｌのクロロホルメート（Ｒ7は上記で定義したもの）と反応させる。尿素製造のための反応は、トルエン、テトラヒドロフラン、エタノール又はメタノールから選択した溶剤（好ましくはエタノール）中において、０℃〜該溶剤の還流温度の範囲の温度（好ましくは室温）で行う。
カルバメートの製造については、反応は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はクロロホルム等の不活性溶剤（好ましくはテトラヒドロフラン）中において、ピリジン又はトリエチルアミン等の酸受容体の存在下において、０℃〜該溶剤の還流温度の範囲の温度（好ましくは室温）で行う。
具体的なケースにおいて、Ｒがヒドロシキル基を表す式（Ｉ）の化合物は、同一の式（ＶＩ）先駆物質（式中、Ａは上記で定義したものであり、Ｒはベンジルオキシ基等のヒドロシキル官能基の先駆物質を表す）から製造することができる。このケースにおいて、上述した手順及び方法により行う、ウレイド又はカルバモイル誘導体への転化の後に、保護ヒドロキシル基の脱保護を行う。ベンジルアルコール類の脱保護については、数種の公知の方法がある（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｍ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙの“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（１９９１），ｐ１０−１４２を参照されたい）。その利点は、水素での又はその先駆物質（シクロヘキサン又はアンモニウムホルメート等）での、適切な触媒（好ましくはＰｄ／Ｃ）の存在下での還元工程である。他のケースでは、Ｒがカルバモイル基である式（Ｉ）の化合物は、同一の先駆物質（ＩＶ）（式中、Ａは上記で定義したものであり、Ｒはカルバモイル先駆物質基（アルコキシカルボニル、好ましくはメトキシカルボニル）を表す）から製造することができる。このケースでは、上記手順により行う、尿素及びカルバメート誘導体への転化の後に、気相アンモニアを、極性又は非極性溶剤（好ましくはメタノール又はアセトニトリル）を含む反応混合物中に、０℃〜３０℃の範囲の温度で導入するアンモノリシス工程を行う。
式（ＶＩ）の中間体は、式（Ｖ）の先駆物質（Ａ及びＲは上記で定義したものであり、Ｚは適切なアミノ保護基（ｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル等）を表す）から、保護基に従って及び基体に存在する他の官能基に従って有利に選択した従来の脱保護方法（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｍ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”Ｅｄ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，１９９１；ｐ３０９−４０５）により製造することができる。例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基は、その化合物を、無水の気相塩酸と、非極性の不活性溶剤（ジエチルエーテル又はエチルアセテート等）の存在下で、−１０℃〜室温（好ましくは０℃）で反応させることにより容易に除去することができる。
式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＶ）の先駆物質（式中、Ａ、Ｒ及びＺは上記で定義したもの）から、還元され、これらの中間体（ＩＶ）に存在する他の官能基に対して不活性な、上述した全てのカルボン酸エステル類及びカルバメート類と結合するアミド基に対する反応性が高いものから有利に選択した、公知の選択的還元工程により製造することができる。テトラヒドロフランにおけるボラン複合体をベースとする、室温〜溶剤の還流温度の範囲の温度（好ましくは５０℃）での方法が特に望ましい。
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩ）のエステル（式中、Ａは上記で定義したもの）と、式（ＩＩＩ）の酸性中間体（式中、Ｒ及びＺは上記で定義したもの）とを反応させることにより製造することができる。式（ＩＩＩ）の化合物は、窒素原子で保護されたアミノ酸であり、それらは、Ｄ又はＬの無水配置（abusolute configuration）で商業的に入手可能である。その方法は、極性又は非極性溶剤（好ましくはテトラヒドロフラン）中において、アミノ酸カルボン酸基の活性化後に（例えば１，１−カルボニルジイミダゾールにより）行うことができる。
式（Ｉ）の化合物〔式中、Ｘは酸素であり、Ａはベンズイミダゾロン（benzimidazolone）（ｄ）（式中、Ｒ6は上記で定義したもの）又はインドール（ｃ）を表し；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＹは上記で定義したものである〕は、より具体的には、式（Ｉｄ）及び（Ｉｅ）のそれぞれであり、後述のスキーム２に従って製造することができる。
0004021477.tif 000007
0004021477.tif 000008
0004021477.tif 000009
式（ＸＩＩＩ）の中間体アミン（式中、Ｒは水素、フェニル、メチルチオメチル又はインドリルである）は、上記手順に従った、イソシアネートＲ7ＮＣＯ又はＲ7ＯＣＯＣｌのクロロホルメートとの反応により、式（Ｉｄ）のウレア又はカルバメートに転化する。Ｒ6が水素でない具体的なケースでは、得られた化合物を、式Ｒ6Ｑ（式中、Ｑはハロゲン原子、好ましくは塩素又は臭素である）のアルキル化剤により、ＮａＨ、Ｎａ、ＮＨ2、ＫＯＨ又はＮａＯＨ等の活性化剤（好ましくはＮａＨ）の存在下で、更にアルキル化する。使用する溶剤は、一般には、非極性又は極性の不活性溶剤、好ましくはテトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドである。反応温度は、１０℃〜８０℃であり、好ましくは室温である。式（ＸＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＩＩ）（式中、Ｒ及びＺは上記で定義したもの）の先駆物質から、従来のアミノ官能基の脱保護方法により製造することができる。
式（ＸＩＩ）の化合物は、テトラヒドロフラン、エーテル、塩化メチレン等の不活性溶剤（好ましくはテトラヒドロフラン）下での、ホスゲン、又はジホスゲン若しくはトリホスゲン等のそれらの安全な誘導体、又はカルボニルイミダゾールによる式（ＸＩ）（式中、Ｒ及びＸは上記で定義したもの）の化合物の環化により得ることができる。反応温度は、０℃〜６０℃（好ましくは４０℃）である。
式（ＸＩ）の化合物は、該化合物中に存在し又はＺ及びＲで表される他の官能基に影響しない適切な試薬及び方法を用いる、ニトロ誘導体（Ｘ）（式中、Ｒ及びＺは上記で定義したもの）の還元により製造することができる。水を含んでいてもよい、メタノール又はエタノール等のアルコール系溶剤（好ましくはＥｔＯＨ９５°）における、還元剤としてのＳｎ  Ｃｌ2・２Ｈ2Ｏの使用が特に望ましい。反応温度は、４０℃〜溶剤の還流温度（好ましくは７０℃）とする。
式（Ｘ）の化合物は、式（ＩＸ）のアミノアルコール（式中、Ｒ及びＺは上記で定義したもの）と、ｏ−ニトロフェニルイソシアネートとを、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びトルエン等の不活性溶剤（好ましくはテトラヒドロフラン）中において、室温〜該溶剤の還流温度（好ましくは６０℃）で反応させることにより製造することができる。
式（ＩＸ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の先駆物質アルコール（式中、Ｒ及びＺは上記で定義したもの）から、上述したようなアミノ基（テトラヒドロフランにおけるボラン複合体）に対する特異性が高い上記の選択的還元工程により製造することができる。
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、４−ヒドロキシメチルピペリジン（ＶＩＩ）と、Ｄ又はＬ配置を有し、窒素原子（ＩＩＩ）で保護された上記アミノ酸とを反応させることにより得ることができる。この工程は、非極性又は極性溶剤（好ましくはテトラヒドロフラン）中において、１，１−カルボニルジイミダゾールにより、アミノ酸のカルボン酸官能基の適切な活性化の後に行う。更には、Ｘが酸素であり、Ａがインドール（ｃ）（式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は上記で定義したもの）である場合、それらは、式Ｉ（ｃ）においてより一層確立され、かつスキーム２に記載のように製造することができる。式（ＸＩＶ）の中間体（式中、Ｒ、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は上記で定義したもの）は、式Ｒ7ＮＣＯのイソシアネート、又は式Ｒ7ＯＣＯＣｌのクロロホルメート（式中、Ｒ7は上記で定義したもの）を用いる上記方法により、化合物（Ｉｃ）に転化する。
その後、中間体アミン類（ＸＩＶ）を、先駆物質（ＸＶ）（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ及びＺは上記で定義したもの）から、上述したアミノ官能基の脱保護手順により得る。
中間体（ＸＶ）は、式（ＸＶＩ）の先駆物質（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ及びＺは上記で定義したもの）から、アルコキシ化工程により製造することができる。まず、不活性ハロゲン化溶剤（塩化メチレン又はクロロホルム等）中における酸化剤（Ｎ−クロロスクシンイミド等）により、インドリル核が活性化され；その後、その工程が、メタノール又はエタノール等の適切なアルキルアルコールＲ5ＯＨの使用により完全なものとなる。その方法の両相とも、０℃〜５０℃（好ましくは室温）で行う。
化合物（ＸＶＩ）は、式（ＸＶＩＩ）のインドールカルボン酸（式中、Ｒ3及びＲ4は上記で定義したもの）と、式（ＩＸ）のアミノアルコール（式中、Ｒ及びＺは上記で定義したもの）とを反応させることにより得ることができる。エステル化工程は、室温より低い温度（好ましくは０℃〜−５℃）での無水物（例えば、無水トリフルオロ酢酸及びメタンスルホン酸）の使用によりカルボン酸を活性化させることにより行う。その工程は、アルコール成分を添加すること及び温度を５０〜６０℃まで高めることにより完全となる。使用する溶剤は、一般には、クロロホルム又は塩化メチレンから選択したハロゲン化溶剤である。
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは窒素原子であり、Ａ、Ｒ及びＹは上記で定義したものである）は、スキーム３に記載の合成段階により製造することができる。
0004021477.tif 000010
0004021477.tif 000011
式（ＸＶＩＩＩ）の中間体アミン（式中、Ａは上記で定義したものであり、Ｒは水素、フェニル、メチルチオメチル及びインドリルを表す）を、式Ｒ7ＮＣＯのイソシアネート又はクロロホルメートＲ7ＯＣＯＣｌ（式中、Ｒ7は上記で定義したもの）と反応させる。使用する手順は、上記のものと同様のものとする。
具体的なケースでは、Ｒがヒドロキシル基である式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の同一先駆物質（Ａは上記で定義したものであり、Ｒはベンジルオキシ基等のヒドロシキル基の先駆物質を表す）から製造することができる。このケースにおいては、前述のようなウレア又はカルバメート誘導体への転化の後に、上記のようなヒドロキシル官能基の脱保護を行う。他の特定のケースでは、Ｒがカルバモイル基を表す式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の同一先駆物質（式中、Ａは上記で定義したものであり、Ｒはアルコキシカルバモイルなどのカルバモイル基（好ましくはメトキシカルボニル）を表す）から製造することができる。ウレア又はカルバメート誘導体への転化の後に、上記のようなアンモノリシス工程を行う。
式（ＸＶＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＩＸ）の先駆物質（式中、Ａ及びＲは上記で定義したものであり、Ｚはｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル等の適切なアミノ保護基を表す）から、上述した脱保護方法に従って製造することができる。
式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＸ）のアミン類（Ｒ及びＺは上記で定義したもの）と、式（ＸＸＩ）の化合物（Ｗは塩素又はイミダゾール等の適切な脱離基）とを反応させることにより製造することができる。この工程は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム及びトルエンなどの不活性溶剤（好ましくはテトラヒドロフラン）中において、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機塩基の存在下で、１０℃〜該溶剤の還流温度（好ましくは４０℃）で行う。
その後、式（ＸＸＩ）の中間体を、商業的に入手可能な中間体類から得ることができ、又は、ホスゲン、より好ましくはトリクロロメチルクロロホルメート類又はビス（トリクロロメチル）カーボネート等のそれらの誘導体との、トルエン又はテトラヒドロフラン等の不活性溶剤中における０〜７０℃の温度での反応により、文献で知られる方法に従って製造することができる。
式（ＸＸ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ）の中間体（式中、Ｒ及びＺは上記で定義したもの）から、上述した選択的還元工程（テトラヒドロフラン中におけるボラン複合体の使用等）に従って得ることができる。式（ＸＸ）の化合物のＲがカルバモイルであり、Ｚが上記で定義したものである具体的なケースでは、それらは、式（ＸＸＩＩ）の同一化合物（式中、Ｚは上記で定義したものであり、Ｒはメトキシカルボニル等のアルコキシカルボニル基を表す）から得ることができる。還元工程の後には、上述の試薬及び手順を用いて行うアンモノリシス反応を行う。
式（ＸＸＩＩ）の中間体は、イソニペコタミド（isonipecotamide）（ＸＸＩＩＩ）と、式（ＩＩＩ）の中間体（式中、Ｚ及びＲは上記で定義したもの）とを反応させることにより製造する。これらの化合物（ＩＩＩ）は、アミノ官能基が、Ｚ基により保護されているアミノ酸であり、Ｄ又はＬ配置のものは商業的に入手可能である。その工程は、非極性又は極性の不活性溶剤（好ましくはテトラヒドロフラン）中において、１，１−カルボニルジイミダゾール等のアミノ酸のカルボン酸官能基の適切な活性化剤の存在下で行う。あるいはまた、スキーム３中に含まれる式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＩＶ）のアミン類（式中、Ｒ及びＹは上記で定義したもの）と、中間体（ＸＸＩ）（式中、Ａ及びＷは上記で定義したもの）とを反応させることにより製造することができる。反応は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム及びトルエンなどの不活性溶剤（好ましくはテトラヒドロフラン）中において、トリエチルアミン又はＤＢＵ等の有機塩基の存在下で、１０℃〜該溶剤の還流温度（好ましくは40℃）で行う。中間体（ＸＸＩＶ）は、式（ＸＸＶ）のアミド類（式中、Ｒ及びＹは上記で定義したもの）から、上述の選択的還元工程（例えば、テトラヒドロフラン中におけるボラン複合体の使用によるもの）に従って製造する。式（ＸＸＶ）の化合物は、アミン類（ＸＸＶＩ）（式中、Ｒは上記で定義したもの）から、式Ｒ7ＮＣＯ又はＲ7ＯＣＯＣｌのイソシアネート又はクロロホルメートとの各反応（上述した）により製造することができる。そして、中間体（ＸＸＶＩ）は、式（ＸＸＩＩ）の先駆物質（式中、Ｚ及びＲは上記で定義したもの）から、上述したようなアミノ官能基の適切な脱保護工程により製造することができる。
本発明の対象たる式（Ｉ）の化合物は、上述したように、不斉炭素原子を有する。従って、それらは、対象的な配置を有する２つの単一の光学的に活性な鏡像体として存在していてもよい。最終化合物（Ｉ）の２種の鏡像体は、所定の無水（absolute）Ｒ又はＳ配置をすでに有している式（ＩＩＩ）の先駆物質中間体から出発し、キラル中心での配置を維持するのが可能な手順に従ってスキーム１、２及び３に記載の工程により得ることができる。あるいはまた、同一の鏡像体最終形態（Ｉ）は、塩基性官能基を有する最終化合物又は適切な合成中間体における直接的な、対掌体形態の分離を予見する従来の周知の方法に従って得ることができる。ラセミ混合物の単一鏡像体への分離についてのこれらの方法は、最終化合物類から、又は光学的に活性な酸（ｄ−樟脳スルホン酸、ｄ−若しくは１−酒石酸又はｄ−若しぐは１−ｏ，ｏ−ジトルオイル酒石酸等）を有する塩基性中間体から得られた塩の単一の又は繰り返し再結晶化（recrystallization）からなる。利用する溶剤は、一般には、変動量の水を含むアルコール系溶剤である。
上述の方法により製造した一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、該化合物を塩として反応させること（適切な溶剤中に相当する塩の溶液を用いて適切な溶剤中に溶解されていてもよい）により、相当する非毒性の生理学的に受入れ可能な無機又は有機際付加塩に転化可能である。非毒性の生理学的に受入れ可能な酸付加塩の例は、臭化水素酸、塩酸、硝酸、硫酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸、安息香酸、コハク酸、グルコン酸、乳酸、グリシン酸、リンゴ酸、ムコン酸、グルタミン酸、イセチオン酸、リン酸、アルコルビン酸又はスルファミド酸により形成されたものである。特に好ましい酸は、塩酸、臭化水素酸、マレイン酸、フマル酸及びメタンスルホン酸である。
本発明による好ましい化合物（それらの５−ＨＴ4受容体抗体としてのより良い活性によるもの）は、Ａがグループ（ｃ）又は（ｄ）であり、Ｒ3がハロゲンであり、Ｒ4が水素又はＣ1-3アルキルであり、Ｒ5がＣ1-3アルコキシであり、Ｒ6が線状又は分枝状Ｃ1-6アルキルであり、Ｘが酸素又はＮＨであり、ＹがＯＲ7（式中、Ｒ7はＣ1-3アルキル、アリール又はアラルキルで、Ｒは水素、ヒドロキシル、ベンジルオキシ又はカルバモイル）である一般式（Ｉ）の化合物である。
薬理学
５−ＨＴ4セロトニン性受容体に対する式（Ｉ）の化合物の親和力を、５−ＨＴ4受容体が特に豊富な組織、ピグ線状体（pig striatum）における受容体結合研究により“インビトロ”で試験した。
受容体結合研究
５−ＨＴ4受容体における受容体結合研究を行って、試験化合物の親和力を測定した。
組織製造
ピグ線状体を取り出し、洗浄し、ウルトラタラックス（Ultra-Turrax）を用いて、最大速度で３０秒間均質化（ｗ／ｖ  １：７０）し、その後、５０ｍＭのヘプス（Hepes）バッファー、ｐＨ７．４中において、ポッター−エルベージェムホモジナイザー（３０センチストークス）を用い、かつ２層のチーズクロスで濾過した。
結合実験
異なる化合物についての結合曲線を、０．１ｎＭ〔3Ｈ〕−ＧＲ１１３８０８に対する競争実験から間接的に得た。
均質物の１ｍｌアリコートを、マーカーリガンド及び異なる濃度のコールドリガンドの存在下で、３７℃で、３０分間インキュベートした。
自動装置（１Ｈ−１１０  Ｉｎｏｔｅｃｈ）を用いた急速濾過によりインキュベーションを終了した。フィルター（Ｉｎｏｔｅｃｈガラス織物フィルター、タイプＧ７）を、その後、４ｍｌのフィルターカウント（Ｐａｃｋａｒｄ）を含むシンチレーションバイアルに移し、その放射能を、液体シンチレーション分光測定（Ｋｏｎｔｒｏｎ  Ｂｅｔａｍａｔ  Ｖ）によりカウントした。アッセイを３回反復して行い、インキュベーション媒体が１０μＭのＢＩＭＵ  ０００１（３−エチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１（３ａ−トロピルカルボキシアミド））を含む場合の不特定の結合を、フィルターに結合又は取り込まれた放射能として測定した。不特定の結合は約１０〜１５％であった。阻害定数（Ｋｉ）を、Ｃｈｅｎｇ及びＰｒｕｓｏｆｆの式（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２，３０９９，１９７３）に従って、ラジオリガンド専有シフト（radioligand occupancy shift）についての修正の後に計算した。
数種の化合物についての受容体結合親和力の結果を以下の表に記載する。
0004021477.tif 000012
記載の５−ＨＴ4受容体をブロックする化合物の能力は、カルバコールにより予めコントラクトされた、ラットの食道筋層のセロトニン誘導リラクゼーションに抵抗する際のそれらの活性を試験することによる“インビトロ”での評価である。実験は、記載の手順〔Ｂａｘｔｅｒら；Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９９１），３，４３，４３９〕に従って行った。
記載した全ての化合物は、良好な効力で５−ＨＴ4受容体に抵抗することが可能であり、ｐＡ2値が一般に高く、あるケースでは７よりも高い。
本発明の更なる目的によれば、活性成分として、一般式（Ｉ）の化合物を有効量含む、本発明の使用に有用な薬理学的組成物、又は１以上の薬理学的キャリヤー、希釈剤又は賦形剤との組合せでの薬理学的に受入れ可能な酸付加塩が提供される。
経口、非経口、直腸又は経皮的投与用、又は（口又は鼻のいずれかからの）吸入又はガス注入による投与に適した形態の組成物を、従来の方法で配合することが可能である。
経口投与のために、薬理学的組成物は、例えば、タブレット（持続放出タブレットを含む）、又は薬理学的に受入れ可能な賦形剤（コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、ラクトース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポテトスターチ及びラウリル硫酸ナトリウム等）を用いる従来の方法により製造したカプセルの形態であってもよい。経口投与用の液体製品は、例えば、薬理学的に受入れ可能な添加剤（ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、レシチン、扁桃油、メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート、及び所望なら、緩衝塩、フレーバー、着色剤及び甘味料等）を用いる従来の方法により製造可能な溶液、シロップ又は懸濁液の形態であってもよい。式（Ｉ）の化合物を、例えば、巨丸注入や連続注入等の注入による非経口用に配合することができる。注入用組成物は、例えば、アンプル又は多投与コンテナ（multi-dose container）等のユニット投与形態であってもよい。組成物は、油状又は水性ビヒクルでの懸濁液、溶液又はエマルションの形態であってもよい。あるいはまた、活性成分は、使用前、無菌アピロゲニック水（apyrogenic water）等の適切なビヒクルとの構成用のパウダー形態であってもよい。
直腸投与については、薬理学的組成物は、例えば、従来の坐剤ベース（ココアバッファー又は他のグリセリド等）を含む坐剤の形態であってもよい。
上述の組成物の他に、式（Ｉ）の化合物は、また、デポー組成物として配合することができる。そのような長期作用組成物は、皮下的、経皮的又は筋内的な移植により、又は筋内注射により投与することができる。従って、これらの製品は、例えば、適切なポリマー性又は疎水性材料又はイオン交換樹脂を用いて配合することができる。
一般式（Ｉ）又はそれらの薬理学的に受入れ可能な塩の溶解性を高めるために、界面活性剤、非イオン性界面活性剤（ＰＥＧ４００等）、シクロデキストリン、準安定の多形体（metastable polymorphs）、不活性吸収剤（ベントナイト等）を導入してもよい。更に、マンニトール、ソルビトール、サッカロース、コハク酸を用いる共融混合物及び／又は固形分散体等、又は水溶性ポリマー、ＰＶＰ、ＰＥＧ４０００−２００００を用いる物理的改良形状物の製造の技術を利用してもよい。
組成物は、有利には、投与ユニットで配合することかでき；各投与ユニットは、活性成分の単一投与を提供するのに適している。各投与ユニットは、通常、０．１〜１００ｍｇ、好ましくは１〜２０ｍｇの活性成分を含んでいてもよい。
中間体の製造の記載も含む以下の実施例は、本発明の新規化合物の数種を説明するものであって、いかなる場合にも本発明の範囲を制限するものではない。
記載１
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸（ピペリジン−４−イル）メチルエステル
ａ）１，１−カルボニルジイミダゾール（０．８ｇ、０．００５モル）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）の４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸（１ｇ、５ミリモル）溶液に添加し、反応混合物を、室温で約３０分間攪拌した。溶剤を、蒸発させ、残部を取り出し水に入れ、エチルアセテート（３×２０ｍｌ）中に抽出した。有機相を集め、乾燥させ、蒸発させて乾燥物にした。得られた固形残部を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ＴＨＦ（１０ｍｌ）及びブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ；３ｍｌ）の１−ベンジルピペリジン−４−イル−メタノール〔Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９２），３５，４３４４〕（１ｇ、５ミリモル）溶液に滴下し、０℃で維持した。反応混合物を、更に、室温で１時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残部を取り出して水に入れ、エチルアセテート中に抽出した。有機抽出物を乾燥させ、蒸発させて、淡黄色オイル（１．６３ｇ）として望ましい製品を得た。
ｂ）ａ−クロロエチルクロロホルメート（０．３ｍｌ、２．８ミリモル）を、１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）の４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）メチルエステル（１ｇ、２．６ミリモル）及びプロトンスポンジ（０．２７ｇ、１．３ミリモル）の混合物中に滴下し、０℃で維持した。混合物を、更に、室温で一晩攪拌した。反応混合物を、その後、５％ＨＣｌ及び有機相（分離されている）水溶液に注入し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて乾燥物にした。残部を取り出して、ＣＨ3ＯＨ（２０ｍｌ）に入れ、還流温度で３０分間加熱した。溶剤を蒸発させて、塩酸塩として所望の化合物、白色固体（０．３６ｇ）、Ｍ．ｐ．２５０：２５１℃を得た。
上述の手順に従って、以下の生成物を製造した：
１−メチル−インドール−カルボン酸（ピペリジン−４−イル）エステル、Ｍ．ｐ．２２７−２３９℃（塩酸塩として）。
記載２
カルバゾール−９−カルボン酸（ピペリジン−４−イル）メチルエステル
ａ）活性炭素（１．５ｇ）を含むピリジン（７．２ｍｌ；０．００９モル）を、無水トルエンのカルバゾール（１０ｇ、０．０６０モル）の溶液に添加した。１００℃での加熱後、ジホスゲン（５．６ｍｌ、０．０４６モル）を滴下した。反応混合物を１００℃で１８時間攪拌した。得られたピリジン塩を濾過し、残部溶液を蒸発させて乾燥物にした。赤みがかった褐色固体１３ｇを得た（Ｍ．ｐ．９５−９６℃）。
ｂ）カルバゾール−９−カルボニルクロライド（２６ｇ、０．１０８モル）を、無水ＣＨ2Ｃｌ2（７００ｍｌ）中における室温で４８時間の攪拌下での１−べンジルピペリジン−４−イル−メタノールの溶解により得た溶液に滴下した。この期間の後、溶液を蒸発させて乾燥物にし、得られた原料固体をクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝９６／４）により精製した。３０ｇの桃色固体を得た（Ｍ．ｐ．１９６−１９９℃）（塩酸塩として）。
ｃ）１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｇ）及び蟻酸アンモニウム（１０．８ｇ、０．１７５モル）を同時に、ＣＨ3ＯＨ（４５０ｍｌ）中におけるカルバゾール−９−カルボン酸（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）メチルエステル（１５ｇ、０．０３５モル）の溶解により得た溶液に添加した。反応混合物を４０分間還流させ；加熱を止め、反応混合物を室温に冷却しながら攪拌した。触媒を濾過し、透明で無色の溶液を蒸発させて乾燥物にした。白色固体９ｇを得た（Ｍ．ｐ．２４０℃ｄｅｃ．）（塩酸塩として）。
記載３
Ｓ（−）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸〔１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ベンジルオキシプロピオニル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル
１，１−カルボニルジイミダゾール（５．３ｇ、０．０３３モル）を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）のＬ−Ｏ−ＢｚセリンＮ−ｔ−Ｂｏｃ（９．７ｇ、０．０３３モル）の溶液に添加し、混合物を室温で４０分間攪拌した。ＴＨＦ（５０ｍｌ）の４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸（ピペリジン−４−イル）メチルエステル（９．７ｇ、０．０３３モル）を滴下し、反応混合物を一晩室温で攪拌した。溶剤を蒸発させて、乾燥物にし、残部を取り出し、水に入れ、エチルアセテート中に抽出した。有機抽出物を集め、乾燥させ、蒸発させて乾燥物にした。得られた残部を、クロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：ｎ−ヘキサン／エチルアセテート＝４／６）により精製して、淡黄色固体として所望の生成物を得た（１０．４７ｇ）、〔α〕20D＝−０．９７°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）。
上述の手順に従って、以下の生成物を製造することができる：
Ｓ（＋）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸〔１−（２−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−３−フェニル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル  〔α〕20D＝＋８．４８°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｓ（＋）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸〔１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオニル）ピペリジン−４−イル〕メチルエステル  〔α〕20D＝＋２１．２８°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｓ（−）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸〔１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−４−メチルチオ−ブチリル）ピペリジン−４−イル〕メチルエステル  〔α〕20D＝１４．１３°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｓ（＋）−１−メチル−１−Ｈ−インドール−３イル−カルボン酸〔１−（２−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−３−フェニル−プロピオニル）ピペリジン−４−イル〕メチルエステル  〔α〕20D＝＋８．１６°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｓ（＋）−カルバゾール−９−カルボン酸〔１−（２−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−プロピオニル）ピペリジン−４−イル〕メチルエステル  〔α〕20D＝＋１２．１６°（ｃ＝１％ＣＨ3ＣＯＯＨ）Ｍ．ｐ．７０℃ｄｅｃ、
Ｓ（＋）−カルバゾール−９−カルボン酸〔１−（２−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−３−フェニル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル  〔α〕20D＝＋１５．４５°（ｃ＝１％ＣＨ3ＣＯＯＨ）Ｍ．ｐ．７５℃、
Ｓ（−）−カルバゾール−９−カルボン酸〔１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ベンジルオキシ−プロピオニル）ピペリジン−４−イル〕メチルエステル  〔α〕20D＝−２．１３°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）Ｍ．ｐ．６７−６９℃、
Ｓ（−）−カルバゾール−９−カルボン酸〔１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−メトキシカルボニル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル  〔α〕20D＝−２３．２８°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）Ｍ．ｐ．７６−７８℃、
Ｓ（＋）−１−メチル−１−インドール−３−イル−カルボン酸〔１−（２−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−３−フェニル−プロピオニル）ピペリジン−４−イル〕メチルエステル  〔α〕20D＝＋８．１６°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）。
記載４
Ｓ（−）−カルバゾール−９−カルボン酸〔１−（２−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル
無水ＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解したＳ（＋）−カルバゾール−９−カルボン酸〔１−（２−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−３−フェニル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル（４ｇ、７ミリモル）を、緩やかな還流で加熱した無水ＴＨＦ（６０ｍｌ）のボラン複合体の１Ｍ溶液に滴下した。溶液を、攪拌下で８時間還流させ、その後、室温で冷却した。溶剤を蒸発させ、原料残部を、クロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝９５／５）により精製し、白色固体を得た（１．５ｇ）（〔α〕20D＝−３．３６°（ｃ＝１％ＣＨ3ＣＯＯＨ）Ｍ．ｐ．２００℃ｄｅｃ）。同様に、以下の化合物を製造することができる：
Ｓ（＋）−カルバゾール−９−カルボン酸〔１−（２−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル  〔α〕20D＝＋１３．１６°（ｃ＝１％ＣＨ3ＣＯＯＨ）、
Ｓ（＋）−カルバゾール−９−カルボン酸〔１−（２−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ベンジルオキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル  〔α〕20D＝＋９．５８°（ｃ＝１％ＣＨ3ＣＯＯＨ）  Ｍ．ｐ．１７０−１７２℃（塩酸塩）、
Ｓ（−）カルバゾール−９−カルボン酸〔１−（２−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−メトキシカルボニル−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル濃油（thick oil）〔α〕20D＝−２．８°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｓ−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸〔１−（２−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ベンジルオキシ−プロピル）ピペリジン−４−イル〕メチルエステル  〔α〕20D＝−４．５°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｓ（−）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸〔（１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル）ピペリジン−４−イル〕メチルエステル  〔α〕20D＝−２．６７°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｓ（＋）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸〔１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−４−メチルチオ−ブチル）ピペリジン−４−イル〕メチルエステル  〔α〕20D＝−９．９４°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として）、
Ｓ（＋）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル−カルボン酸〔１−（２−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル  〔α〕20D＝＋０．２５°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｓ−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸〔１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−フェニル−プロピル）ピペリジン−４−イル〕メチルエステル  〔α〕20D＝＋６．２°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）。
記載５
Ｓ（＋）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸〔１−（２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル
無水気相ＨＣｌで、３０分間、０℃に冷却したエチルアセテート（３０ｍｌ）のＳ（−）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸〔１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル（２ｇ、３．５ミリモル）の溶液をバブルした。溶剤を蒸発させて固形残部を得たが、これは、ジエチルエーテルでの結晶化の後に、塩酸塩として所望の生成物、白色固体（１．８ｇ）、〔α〕20D＝＋７．４°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として）を提供するものであった。上述した手順に従って、以下の生成物を製造することができる：
Ｓ−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸〔１−（２−アミノ−３−ベンジルオキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル  〔α〕20D＝＋７．３°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｓ−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸〔１−（２−アミノ−３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル  〔α〕20D＝−５．５°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｓ（＋）−カルバゾール−９−カルボン酸〔１−（２−アミノ−３−ベンジルオキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル  〔α〕20D＝＋１．６４°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｓ（＋）−カルバゾール−９−カルボン酸〔１−（２−アミノ−３−メトキシカルボニル−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル  〔α〕20D＝＋２．６３°（ｃ＝０．５％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｓ（＋）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸〔１−（２−アミノ−３−ベンジルオキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル  〔α〕20D＝＋３．４°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）  Ｍ．ｐ．１５０℃（エチルアセテートから）、
Ｓ（＋）−５−フルオロ−２−メトキシ−１Ｈ−３−カルボン酸〔１−（２−アミノ−３−ベンジルオキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル  〔α〕20D＝＋１．５５°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として）Ｍ．ｐ．１２５−１３０℃ｄｅｃ（塩酸塩として、ジエチルエーテルから）。
記載６
Ｓ（＋）−カルバゾール−９−カルボン酸〔１−（２−アミノ−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．８２ｇ）及び蟻酸アンモニウム（０．４８ｇ、７．６５ミリモル）を、ＣＨ3ＯＨ（３５ｍｌ）へのＳ（＋）−カルバゾール−９−カルボン酸〔１−（２−カルボベンジルオキシアミノ−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル（０．８２ｇ、１．５３ミリモル）の溶解により得た溶液に、同時に添加した。反応混合物を４０分間還流させ；加熱を止め、室温に冷却しながら更に攪拌した。触媒を濾過し、透明で無色の溶液を蒸発させて乾燥物にした。９．４５ｇの白色固体を得た（〔α〕20D＝＋２６°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として）Ｍ．ｐ．１８８−１９０℃ｄｅｃ（塩酸塩として））。同様に、以下の化合物を製造した：Ｓ（＋）−カルバゾール−９−カルボン酸〔１−（２−アミノ−３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル  〔α〕20D＝＋２．０８°（ｃ＝１％ＣＨ3ＣＯＯＨ）。
記載７
Ｓ（＋）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸〔１−（２−アミノ−３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル
２０％のＨＣｌ（１．１ｍｌ）を含むジエチルエーテル及び無水ＣＨ3ＣＨ2ＯＨ（３５ｍｌ）中のＳ（＋）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸〔１−（２−ＣＢＺ−アミノ−３−フェニル−３−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル（３．３ｇ、６．１１ミリモル）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３３ｇ）の懸濁液を、Ｈ2の存在下において室温及び常圧で一晩攪拌した。触媒を濾過し、溶液を蒸発させて乾燥物にした。残部をアセトンにより結晶化して、塩酸塩としての生成物２．５ｇを得た（〔α〕20D＝＋３０．１°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）Ｍ．ｐ．２１２−２１５℃ｄｅｃ）。
実施例１
Ｓ（＋）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸〔１−（３−ベンジルオキシ−２−（３−フェニル−ウレイド）−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル
フェニルイソシアネート（０．３５ｇ、３．２ミリモル）を、０℃に冷却したＴＨＦ（２０ｍｌ）のＳ−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸〔１−２−アミノ−３−ベンジルオキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル（１．５ｇ、３．２ミリモル）の溶液に滴下し、反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。溶剤を蒸発させて乾燥物にして、原料生成物を得たが、これは、クロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：ＥｔＡｃ／ＣＨ3ＯＨ＝９８／２）の後に、白色の泡状（foamy）固体として所望の生成物（１．６ｇ）を提供するものであった（〔α〕20D＝＋５．５９°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ））。上述の手順に従って、以下の生成物を製造することができる：
Ｓ（＋）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸〔１−（３−ベンジルオキシ−２−（３−エチル−ウレイド）プロピル）ピペリジン−４−イル〕メチルエステル  〔α〕20D＝＋５．０８°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｓ（＋）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸〔１−（２−（３−フェニル−ウレイド）−３−ベンジルオキシプロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル  〔α〕20D＝＋１４．７°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｓ（＋）−カルバゾール−９−カルボン酸〔１−（３−ベンジルオキシ−２−（３−エチル−ウレイド）プロピル）ピペリジン−４−イル〕メチルエステル  〔α〕20D＝＋１１．８８°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｓ（＋）−カルバゾール−９−カルボン酸〔１−（３−メトキシカルボニル−２−（３−フェニル−ウレイド）プロピル）ピペリジン−４−イル〕メチルエステル  〔α〕20D＝＋１０．９°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）。
Ｓ（＋）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸〔１−（２−（３−エチル−ウレイド）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）ピペリジン−４−イル〕メチルエステル
（化合物１）
〔α〕20D＝＋１３．２５°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）  Ｍ．ｐ．＝１４３−１４５℃（塩酸塩として、ジエチルエーテルから）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝５４３ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ28Ｈ37Ｃｌ2Ｎ5Ｏ4
0004021477.tif 000013
Ｓ（−）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸〔１−（４−メチルチオ−２−（３−フェニル−ウレイド）−ブチル）ピペリジン−４−イル〕メチルエステル
（化合物２）
〔α〕20D＝−０．８°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）  Ｍ．ｐ．＝１２１−１２３℃（塩酸塩として、ジエチルエーテルから）
Ｍ．Ｓ．＝５３６ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ26Ｈ36Ｃｌ2Ｎ4Ｏ4Ｓ
0004021477.tif 000014
Ｓ（＋）−カルバゾール−９−カルボン酸〔１−（２−（３−フェニル−ウレイド）−プロピル）ピペリジン−４−イル〕メチルエステル
（化合物３）
〔α〕20D＝＋８．７４°（ｃ＝１％ＣＨ3ＣＯＯＨ）  Ｍ．ｐ．＝１８８−１９０℃（塩酸塩として、ジエチルエーテルから）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝４８５ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ29Ｈ33ＣｌＮ4Ｏ3
0004021477.tif 000015
Ｓ（＋）−カルバゾール−９−カルボン酸〔１−（２−（３−エチル−ウレイド）−フェニルプロピル）ピペリジン−４−イル〕メチルエステル
（化合物４）
〔α〕20D＝＋０．７６°（ｃ＝１％ＣＨ3ＣＯＯＨ）  Ｍ．ｐ．＝９５℃（塩酸塩として、ジエチルエーテルから）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝５１３ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ31Ｈ37ＣｌＮ4Ｏ4
0004021477.tif 000016
Ｓ（＋）−１−メチル−１Ｈ−インドール−カルボン酸〔１−（２−（３−エチル−ウレイド）−プロピル）ピペリジン−４−イル〕メチルエステル
（化合物５）
〔α〕20D＝＋１１．０２°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として）  Ｍ．ｐ．＝２００−２０５℃（塩酸塩として、ジエチルエーテルから）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝４７７ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ28Ｈ37ＣｌＮ4Ｏ3
0004021477.tif 000017
実施例２
Ｓ（＋）−カルバゾール−９−カルボン酸〔１−（２−エトキシカルボニル−アミノ−３−ベンジルオキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）にＳ（＋）−カルバゾール−９−カルボン酸〔１−（２−アミノ←３−ベンジルオキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル（１ｇ、１．８４ミリモル）を溶解することにより得た溶液を０℃に冷却して、その後、エチルクロロホルメート（０．３５０ｍｌ、３．６９ミリモル）を滴下した。反応混合物を、冷却下で１５分間攪拌し、その後、室温で６時間攪拌した。溶液を蒸発させて乾燥物にし、原料生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ＝９８／２）により精製した。４００ｍｇの半固形生成物を得た。相当する塩酸塩を、気相ＨＣｌでの、塩基のないＡｃＯＥｔ溶液をバブリングすることにより得た（〔α〕20D＝＋９．２０°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）。同様に、以下の生成物を製造することができる：
Ｓ（＋）−５−フルオロ−２−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸〔１−（２−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−３−ベンジルオキシプロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル  〔α〕20D＝＋１．２０°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｓ（−）−カルバゾール−９−カルボン酸〔１−（２−エトキシカルボニル−アミノ−３−メトキシカルボニル−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル  〔α〕20D＝−０．５５°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）  Ｍ．ｐ．＝８５℃、
Ｓ（＋）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸〔１−（２−エトキシカルボニル−アミノ−３−ベンジルオキシプロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル  〔α〕20D＝＋６．９０°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｒ（−）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸〔１−（２−エトキシカルボニル−アミノ−３−ベンジルオキシプロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル  〔α〕20D＝−７．０２°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）。
Ｓ（＋）カルバゾール−９−カルボン酸〔１−（２−エトキシカルボニル−アミノ−３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル
（化合物６）
〔α〕20D＝＋９．３１°（ｃ＝１％ＣＨ3ＣＯＯＨ）  Ｍ．ｐ．＝１１８℃ｄｅｃ．（酒石酸塩として、エチルアセテートから）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝５１４ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ35Ｈ41Ｎ3Ｏ10
0004021477.tif 000018
Ｓ（＋）−カルバゾール−９−カルボン酸〔１−（２−エトキシカルボニル−アミノ）−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル
（化合物７）
〔α〕20D＝＋１３．６８°（ｃ＝１％ＣＨ3ＣＯＯＨ）  Ｍ．ｐ．＝１９６−１９８℃ｄｅｃ．（塩酸塩として、エチルアセテートから）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝４３８ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ25Ｈ32ＣｌＮ3Ｏ4
0004021477.tif 000019
Ｓ（＋）−１−メチル−１Ｈ−インドール−カルボン酸〔１−（２−（３−エトキシカルボニル−アミノ）−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル
（化合物８）
〔α〕20D＝＋８．２１°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として）  Ｍ．ｐ．＝２００−２０４℃ｄｅｃ．（塩酸塩として、ジエチルエーテルから）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝４７８ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ28Ｈ36ＣｌＮ3Ｏ4
0004021477.tif 000020
Ｓ（＋）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸〔１−（２−エトキシカルボニル−アミノ−４−メチルチオ−ブチル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル
（化合物９）
〔α〕20D＝＋３．９８°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として）  Ｍ．ｐ．＝１５１−１５３℃ｄｅｃ．（塩酸塩として、ジエチルエーテルから）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝４８９ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ28Ｈ36ＣｌＮ3Ｏ4
0004021477.tif 000021
Ｓ（＋）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸〔１−（２−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル
（化合物１０）
〔α〕20D＝＋＝０．５８°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として）  Ｍ．ｐ．＝１９１−１９３℃ｄｅｃ．（塩酸塩として、ジエチルエーテルから）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝６０６ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ33Ｈ38Ｃｌ2Ｎ4Ｏ5
0004021477.tif 000022
Ｓ（＋）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸〔１−（２−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−３−フェニル−プロピル）−ピペリジン＿４−イル〕メチルエステル
（化合物１１）
〔α〕20D＝＋１．５７°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として）  Ｍ．ｐ．＝１６５−１６７℃ｄｅｃ．（塩酸塩として、ジエチルエーテルから）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝５６７ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ31Ｈ37Ｃｌ2Ｎ3Ｏ5
0004021477.tif 000023
Ｓ（−）−５−フルオロ−２−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸−１−〔（２−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−３−フェニル）−プロピル−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル
（化合物４０）
〔α〕20D＝−１．２°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）  Ｍ．ｐ．＝１５５−１６０℃ｄｅｃ．（フマル酸塩として）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝５７４ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ33Ｈ36ＦＮ3Ｏ5
0004021477.tif 000024
Ｒ（＋）−５−フルオロ−２−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸−１−〔（２−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−３−フェニル）−プロピル−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル
（化合物４１）
〔α〕20D＝＋１．１６°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）  Ｍ．ｐ．＝１５４−１５８℃ｄｅｃ．（フマル酸塩として）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝５７４ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ33Ｈ36ＦＮ3Ｏ5
0004021477.tif 000025
実施例３
Ｓ（＋）−カルバゾール−９−カルボン酸〔１−（２−エトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル
（化合物１２）
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７６ｇ）及び蟻酸アンモニウム（４００ｍｇ、６．５ミリモル）を、ＣＨ3ＯＨ（３０ｍｌ）中でのＳ（＋）−カルバゾール−９−カルボン酸〔１−（２−エトキシカルボニル−アミノ−３−ベンジルオキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル（０．７６ｇ、１．３ミリモル）の溶解により得た溶液に、同時に添加した。反応混合物を４０分間還流させ；加熱を止め、室温で冷却しながら攪拌した。触媒を濾過し、透明で無色の溶液を蒸発させて乾燥物にした。３３０ｍｇの白色固体を得た。
〔α〕20D＝＋８．０４°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）  Ｍ．ｐ．＝１９０℃ｄｅｃ．（塩酸塩として、ジエチルエーテルから）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝４５４ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ25Ｈ32ＣｌＮ3Ｏ5
0004021477.tif 000026
同様に、以下の化合物を製造した：
Ｓ（＋）−カルバゾール−９−カルボン酸〔１−（２−（３−エチル−ウレイド）−３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル
（化合物１３）
〔α〕20D＝＋１０．２７°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として）  Ｍ．ｐ．＝２００℃ｄｅｃ．（塩酸塩として、ジエチルエーテルから）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝４５３ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ25Ｈ33ＣｌＮ4Ｏ4
0004021477.tif 000027
実施例４
Ｓ（＋）−４−アミノ−５−クロロ−３−メトキシ−安息香酸〔１−（３−ヒドロキシ−２−（３−フェニル−ウレイド）−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル
（化合物１４）
ＣＨ3ＯＨ（２０ｍｌ）のＳ（＋）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸〔１−（３−ベンジルオキシ−２−（３−フェニル−ウレイド）−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル（１．５ｇ、２．５ミリモル）中に、ＣＨ3ＣＨ2ＯＨ中において気相ＨＣｌを、酸性ｐＨが得られるまで導入し、得られた反応混合物を、室温及び常圧で、５％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）の存在下で２０時間水素化させた。触媒を濾過し、溶剤を蒸発させて乾燥物にして、原料生成物を得たが、これは、クロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：ＣＨ3Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９３／７／０．７）の後に、白色の泡状固体として所望の化合物を提供するものであった。相当する塩酸塩は、ジエチルエーテルの該化合物の溶液を気相ＨＣｌで処理することにより得ることができる。
〔α〕20D＝＋５．６４°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として）  Ｍ．ｐ．＝１３８−１４０℃ｄｅｃ．（塩酸塩として、ジエチルエーテルから）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝４９２ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ24Ｈ32Ｃｌ2Ｎ4Ｏ5
0004021477.tif 000028
上述の手順に従って、以下の化合物を製造した：
Ｓ（＋）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸〔１−（２−（３−エチル−ウレイド）−３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル
（化合物１５）
〔α〕20D＝＋１１．１９°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として）  Ｍ．ｐ．＝６０−７０℃ｄｅｃ．（親脂化された塩酸塩）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝４４３ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ20Ｈ32Ｃｌ2Ｎ4Ｏ5
0004021477.tif 000029
Ｓ（＋）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸〔１−（２−（３−フェニル−ウレイド）−３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル
（化合物１６）
〔α〕20D＝＋６．２４°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として）  Ｍ．ｐ．＝２１０℃ｄｅｃ．（塩酸塩として、ジエチルエーテルから）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝４６９ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ25Ｈ30ＦＣｌＮ4Ｏ4
0004021477.tif 000030
Ｓ（＋）−５−フルオロ−２−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸〔１−（２−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル
（化合物１７）
〔α〕20D＝＋３．８０°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として）  Ｍ．ｐ．＝１２０−１３０℃ｄｅｃ．（塩酸塩として、ジエチルエーテルから）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝５１４ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ27Ｈ33ＦＣｌＮ3Ｏ6
0004021477.tif 000031
Ｒ（−）−５−フルオロ−２−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸〔１−（２−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル
（化合物１８）
〔α〕20D＝−３．９５°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として）  Ｍ．ｐ．＝１２４−１３２℃ｄｅｃ．（塩酸塩として、ジエチルエーテルから）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝５１４ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ27Ｈ33ＦＣｌＮ3Ｏ6
0004021477.tif 000032
Ｓ（＋）−５−フルオロ−２−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸〔１−（２−エトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル
（化合物１９）
〔α〕20D＝＋６．６０°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として）  Ｍ．ｐ．＝１１０−１２０℃ｄｅｃ．（塩酸塩として、ジエチルエーテルから）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝４５２ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ22Ｈ31ＦＣｌＮ3Ｏ5
0004021477.tif 000033
Ｒ（−）−５−フルオロ−２−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸〔１−（２−エトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル
（化合物２０）
〔α〕20D＝−６．４３°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として）  Ｍ．ｐ．＝１０９−１１４℃ｄｅｃ．（塩酸塩として、ジエチルエーテルから）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝４５２ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ22Ｈ31ＦＣｌＮ3Ｏ6
0004021477.tif 000034
記載８
Ｓ（−）−１−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロパン−１−オン
無水ＴＨＦ（１４０ｍｌ）の４−ピペリジンメタノール（１４．２ｇ、０．１２３モル）〔Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．（１９９１）  ３４，１０７３〕を、５℃で冷却した、無水ＴＨＦ（２５０ｍｌ）のＣＢＺ−Ｌ−アラニン（２５ｇ、０．１１２モル）及び１，１−カルボニルジイミダゾール（１８．２ｇ、０．１１２モル）の溶液に添加した。室温での４時間の攪拌後、反応混合物を蒸発させて乾燥物にし、残部をエチルアセテートに溶解させた。有機溶液を、５％塩酸溶液、水、Ｎａ2ＣＯ3の１７％水溶液を用いて洗浄し、蒸発させて乾燥物にした。残部をクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：ＣＨ3Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝９８／２）により精製して、透明な濃油として所望の生成物２４．８ｇを得た（〔α〕20D＝−９．２°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ））。同様に、以下の生成物を製造した：
Ｒ（＋）−１−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロパン−１−オン  〔α〕20D＝＋９．３２°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｓ（−）−１−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−プロパン−１−オン  〔α〕20D＝−１１．９９°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）Ｍ．ｐ．７５℃（ｄｅｃ）。
記載９
Ｓ（−）−１−〔４−（２−ニトロフェニル−アミノ−カルボニルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル〕−２−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−プロパン−１−オン
ＴＨＦ（２００ｍｌ）の２−ニトロフェニルイソシアネート（９．２ｇ、５６．１モル）及びＳ（−）−１−〔４−ヒドロキシメチル−１−イル）−２−ベンジルオキシカルボニル−プロパン−１−オン（１８ｇ、５６．１ミリモル）を、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を蒸発させて乾燥物にし、クロマトグラフィー精製（シリカゲル；溶離剤：シクロヘキサン／エチルアセテート＝５０／５０）の後に所望の生成物を、低溶融固体１７．５ｇを得た（〔α〕20D＝−２．４７°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ））。同様にした以下の化合物を製造した：Ｒ（＋）−１−〔４−（２−ニトロフェニル−アミノ−カルボニルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル〕−２−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−プロパン−１−オン。
記載１０
Ｓ（＋）−３−〔４−（２−ニトロフェニル−アミノ−カルボニルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル〕−２−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−プロパン
テトラヒドロフラン中のＴＨＦ（１０２ｍｌ）のＳ（−）−１−〔４−（２−ニトロフェニル−アミノ−カルボニルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル〕−２−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−プロパン−１−オン（１６．５ｇ、３４．１ミリモル）及び１Ｍボラン複合体の溶液を４時間還流させた。反応混合物を蒸発させて乾燥物にし、ジエチルエーテルと５％ＨＣｌ水溶液とに分配した。水溶液を、エチルアセテートで１回以上洗浄し、１７％Ｎａ2ＣＯ3水溶液を用いてアルカリ性とし、沈殿した固体をエチルアセテート中に抽出した。有機溶液を結晶化させ、乾燥させ、蒸発させて乾燥物にした。残部をイソプロピルエーテルにより結晶化させて、所望の化合物（１２．３ｇ）を得た（〔α〕20D＝９．４７°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ））。同様に以下の化合物を製造した：
Ｒ（−）−３−〔４−（２−ニトロフェニル−アミノ−カルボニルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル〕−２−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−プロパン  〔α〕20D＝−９．５１°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）。
記載１１
Ｓ（＋）−３−〔４−（２−アミノフェニル−アミノ−カルボニルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル〕−２−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−プロパン
９５％ＥｔＯＨのＳ（＋）−３−〔４−（２−ニトロフェニル−アミノ−カルボニルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル〕−２−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−プロパン（１０ｇ、２１．２ミリモル）及びＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（２４ｇ、１０６．４ミリモル）を、３０分間還流させ、その後、冷却し、蒸発させて乾燥物にした。ジエチルエーテルを用いて、残部を取り出し、水に入れた。水相をエチルアセテートで洗浄し、１７％Ｎａ2ＣＯ3の水溶液でアルカリ性にし、エチルアセテート中に抽出した。乾燥させかつ蒸発させた溶液から、所望の生成物を白色固体７．７ｇとして得た（次の工程に使用するのに十分な純度を有する）〔α〕20D＝−１０．４１°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）。同様に、以下の化合物を製造した：
Ｒ（−）−３−〔４−（２−アミノフェニル−アミノ−カルボニルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル〕−２−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−プロパン  〔α〕20D＝−１０．３２°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）。
実施例５
Ｓ（＋）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸〔１−（２−ベンジルオキシカルボニル−アミノ）−プロピル−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル
（化合物２１）
ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）のＳ（−）−３−〔４−（２−アミノフェニル−アミノ−カルボニルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル〕−２−ベンジルオキシカルボニル−アミノプロパン（６．７ｇ、１５．２ミリモル）及びジホスゲン（３．６ｇ、１８．２４ミリモル）を、室温で２０時間攪拌した。溶液を蒸発させて乾燥物にし、残部を、エチルアセテートと５％ＨＣｌ水溶液とに分配した。これらの溶液から、乾燥させかつ蒸発させて乾燥物にした所望の生成物を、原料として得た。相当する塩酸塩への転化及び次のアセトン（３．４ｇ）での再結晶化により精製した（〔α〕20D＝＋１７．１４°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）  Ｍ．ｐ．１８７−１８８℃ｄｅｃ（塩酸塩として）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝４６７ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ25Ｈ31ＣｌＮ4Ｏ5
0004021477.tif 000035
同様に以下の化合物を製造した：
Ｒ（−）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−プロピル−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル
（化合物２２）
〔α〕20D＝−１７．２０°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）  Ｍ．ｐ．１８５−１８８℃ｄｅｃ（塩酸塩として）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝４６７ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ25Ｈ31ＣｌＮ4Ｏ5
0004021477.tif 000036
実施例６
Ｓ（＋）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−プロピル−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル
（化合物２３）
ヨウ化エタン（１．４４ｇ、９．２ミリモル）を、室温で、無水ＤＭＦ（４０ｍｌ）のＳ（＋）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−プロピル−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル（４．３ｇ、９．２ミリモル）及び８０％ＮａＨ（０．２８ｇ、９．２ミリモル）の溶液に添加した。溶液を、室温で８時間攪拌し、その後、水（２００ｍｌ）に注入した。沈殿物をエチルアセテート中に抽出し、有機溶液を、５％ＨＣｌ水溶液を用いて再び抽出した。エチルアセテートを用いて溶液を１回以上洗浄し、１７％Ｎａ2ＣＯ3水溶液を用いてアルカリ性にし、ＣＨ2Ｃｌ2を用いて再び抽出した。この溶液から、乾燥及び蒸発させて乾燥物にした後に、所望の化合物を得た。クロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝９５／５）（２ｇ）により精製した（〔α〕20D＝＋１７．３３°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）  Ｍ．ｐ．１８５℃ｄｅｃ（塩酸塩として）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝４９５ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ27Ｈ35ＣｌＮ4Ｏ5
0004021477.tif 000037
同様に、以下の化合物を製造した：
Ｒ（−）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−プロピル−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル
（化合物２４）
〔α〕20D＝−１７．４５°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）  Ｍ．ｐ．１８４−１８７℃ｄｅｃ（塩酸塩として）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝４９５ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析：Ｃ27Ｈ35ＣｌＮ4Ｏ5
0004021477.tif 000038
記載１２
Ｓ（＋）−〔１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ベンジルオキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メタノール
無水ＴＨＦのＴＨＦ（１２６ｍｌ）のＳ（−）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ベンジルオキシ−１−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン（１６．５ｇ、４２ミリモル）及び１Ｍボラン複合体の溶液を１６時間攪拌下において還流させた。反応混合物を蒸発させて乾燥物にし、取り出して、ジエチルエーテル中に入れ、５％ＨＣｌ水溶液を用いたこの溶液からの抽出を２度行った。溶液を集め、ジエチルエーテルで洗浄し、１７％Ｎａ2ＣＯ3水溶液でアルカリ性にした。分離した油状生成物をエチルアセテート中に抽出し；この溶液を洗浄して中性にし、乾燥し、蒸発させて乾燥物にした。クロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：ＣＨ3Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝９５／５）（１１．２ｇ）による原料の精製後、無色オイルとして所望の生成物を得た（〔α〕20D＝＋１２．０２°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）。
同様に、以下の化合物を製造することができた：
Ｒ（−）−〔１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ベンジルオキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メタノール  〔α〕20D＝＋１２．０２°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）。
記載１３
Ｓ（＋）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸〔１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ベンジルオキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル
無水トリフルオロ酢酸（５．２ｇ、２４．５ミリモル）を、攪拌下で、５℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2の５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸〔Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．（１９９１）３４，１４０〕（４ｇ、２２．３ミリモル）の懸濁液に添加した。同一温度での攪拌９０分後、メタンスルホン酸（２．２ｇ、２２．３ミリモル）を、その後、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）のＳ（＋）−〔１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ベンジルオキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メタノール（８．５ｇ、２２．３２ミリモル）を、急速に添加した。反応混合物を２４時間室温で攪拌し、その後蒸発させて乾燥物にした。クロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＮＨ4ＯＨ＝９５／５／０．５）（１．９ｇ）による原料の精製後、低溶融固体として所望の生成物を得た（〔α〕20D＝＋８．５９°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ））。
記載１４
Ｓ（＋）−５−フルオロ−２−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸〔１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ベンジルオキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル
ＣＨＣｌ3のＳ（＋）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸〔１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ベンジルオキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル（０．５ｇ、０．９２ミリモル）及びＮ−クロロスクシンイミド（０．１９ｇ、１．３８ミリモル）を一晩室温で攪拌した。蒸発して乾燥物にし、その残部をＣＨ3ＯＨ（２０ｍｌ）を用いて取り出し、得られた溶液を２４時間攪拌した。蒸発させて乾燥物にした後、残部をＣＨ3Ｃｌ2に溶解させ；この溶液を１７％Ｎａ2Ｏ3水溶液及びその後水を用いて１回以上洗浄した。乾燥させ蒸発させて乾燥物にした後、クロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝９７／３）（０．１８ｇ）による残部の精製後、無色オイルとして所望の生成物を得た（〔α〕20D＝＋５．７０°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ））。同様に、以下の生成物を製造した：
Ｓ（＋）−５−フルオロ−２−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸〔１−（２−エトキシカルボニルアミノ−３−ベンジルオキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル  〔α〕20D＝＋３．９９°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｒ（−）−５−フルオロ−２−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸〔１−（２−エトキシカルボニルアミノ−３−ベンジルオキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル  〔α〕20D＝−４．０６°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｒ（−）−５−フルオロ−２−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸〔１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ベンジルオキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル〕メチルエステル  〔α〕20D＝−５．４６°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）。
記載１５
Ｓ（−）−１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ベンジルオキシ−プロピオニル）−４−カルバモイル−ピペリジン
１，１−カルボニルジイミダゾール（５．５ｇ、３３．８ミリモル）を、無水ＴＨＦ（５．８ｍｌ）のＮ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｏ−Ｂｚ−Ｌ−セリン（１０ｇ、３３．８ミリモル）の溶液に添加した。３０分後、イソニペコタミド（４．３４ｇ、３３．８ミリモル）を導入し、得られた懸濁液を室温で一晩攪拌し、その後蒸発させて乾燥物にした。残部を取り出して、エチルシセテートに入れ、その後、有機溶液を、５％ＨＣｌの水溶液、その後水、及び８％Ｎａ2ＣＯ3水溶液を用いて洗浄した。乾燥させ、蒸発させて乾燥物にした後、低溶融白色スポンジ固体として所望の生成物を得た（１１．９ｇ）  〔α〕20D＝−１０．２８°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）。同様に、以下の化合物を製造した：
Ｒ（＋）−１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ベンジルオキシ−プロピオニル）−４−カルバモイル−ピペリジン  〔α〕20D＝＋１０．４１°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｓ（−）−１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルチオ−ブチリル）−４−カルバモイル−ピペリジン  〔α〕20D＝−２４．１９°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）  Ｍ．ｐ．１３２−１３４℃ｄｅｃ．、
Ｒ（＋）−１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルチオ−ブチリル）−４−カルバモイル−ピペリジン  〔α〕20D＝＋２３．９８°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）  Ｍ．ｐ．１３０−１３２℃ｄｅｃ．、
Ｓ（−）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−カルバモイル−ピペリジン−１−イル）−４−オキソ−ブチル酸メチルエステル  〔α〕20D＝−６５．０３°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）  Ｍ．ｐ．１２１−１２３℃ｄｅｃ．、
Ｓ（−）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（４−カルバモイル−ピペリジン−１−イル）−４−オキソ−ブチル酸メチルエステル  〔α〕20D＝−４３．３°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）  Ｍ．ｐ．１６０℃ｄｅｃ．、
Ｓ（−）−１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−プロピオニル−４−カルボキシアミド−ピペリジン  〔α〕20D＝−１０．９６°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｒ（＋）−１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−プロピオニル−４−カルボキシアミド−ピペリジン  〔α〕20D＝＋１１．０５°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｓ（−）−４−カルボキシアミド−１−（３−フェニル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−プロピオニル−ピペリジン  〔α〕20D＝−１．２°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｒ（＋）−４−カルボキシアミド−１−（３−フェニル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−プロピオニル−ピペリジン  〔α〕20D＝＋１．３５°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）。
記載１６
Ｓ（＋）−１−ベンジルオキシメチル−２−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−エチルアミン
テトラヒドロフラン（１４８ｍｌ）の１Ｍボラン複合体溶液を、３時間内で、還流下において、無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）のＳ（−）−１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ベンジルオキシプロピニオル）−４−カルバモイル−ピペリジン（１５ｇ、３７ミリモル）の溶液に滴下した。冷却し、蒸発して乾燥物にした後、残部をエチルアセテートに溶解させた。クエン酸水溶液を用いて抽出し、エチルアセテートで洗浄し、希釈８％Ｎａ2ＣＯ3水溶液でアルカリ性にし、エチルアセテートで抽出した。無水化及び蒸発の後に有機溶液により、残部を得て、それから、クロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：ＣＨ3Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９０／１０／１）（５．６ｇ）後に、透明な濃油として所望の生成物を得た（〔α〕20D＝＋７．２１°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ））。同様に、以下の生成物を得た：
Ｒ（−）−１−ベンジルオキシメチル−２−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−エチルアミン  〔α〕20D＝−８．０１°（ｃ＝１．％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｒ（＋）−１−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル−メチル）３−メチル−チオ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−プロピルアミン  〔α〕20D＝＋１４．４８°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｓ（−）−１−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル−メチル）３−メチル−チオ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−プロピルアミン  〔α〕20D＝−１４．６１°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｓ（−）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−ブチル酸メチルエステル  〔α〕20D＝−１．９０°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｓ（＋）−２−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−１−メチル−エチルアミン  〔α〕20D＝＋９．０５°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｒ（−）−２−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−１−メチル−エチルアミン  〔α〕20D＝−９．２８°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｓ（＋）−４−アミノメチル−１−〔（３−フェニル−２−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−プロピル〕ピペリジン  〔α〕20D＝＋１．４３°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｒ（−）−４−アミノメチル−１−〔（３−フェニル−２−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−プロピル〕ピペリジン  〔α〕20D＝−１．５３°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）。
記載１７
３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−クロロカルボニル
ＴＨＦの１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール（５ｇ、０．０２５ｍｌ）及びジホスゲン（５．６ｇ、３．５ｍｌ）を、６０℃で、少量の木炭の存在下で、攪拌下で加熱した。溶液を攪拌下で６０℃の温度で５時間維持した。濾過及び冷却後、それを、蒸発させて乾燥物にして残部を得、それから、ジエチルエーテルでの結晶化の後に、白色固体（４．４ｇ）として所望の生成物を得た（Ｍ．ｐ．９９−１０５℃ｄｅｃ）。同様に以下の化合物を製造した：
３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−クロロカルボニル  Ｍ．ｐ．１１０−ｌ１２℃ｄｅｃ．。
記載１８
Ｓ（＋）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシアミド−〔１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ベンジルオキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕
３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−クロロカルボニル（２．１４ｇ、１０．８ミリモル）を、攪拌下で、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）のＳ（−）−１−ベンジルオキシメチル−２−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルチルアミン（３．４ｇ、９ミリモル）の溶液に滴下した。室温で４時間の攪拌後、反応混合物を蒸発させ、乾燥物にした。残部を、エチルアセテートに溶解させ、８％Ｎａ2ＣＯ3水溶液を用いて１回以上洗浄した。無水化し、蒸発して乾燥物にした後、クロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：シクロヘキサン／エチルアセテート＝１／１）（３．６ｇ）により所望の生成物を得た；灰色固体  〔α〕20D＝＋５．１９°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）。同様に、以下の化合物を製造した：
Ｒ（＋）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシアミド−〔１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルチオブチル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕  〔α〕20D＝＋９．９５°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｓ（−）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシアミド−〔１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルチオブチル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕  〔α〕20D＝＋１０．０１°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｓ（−）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシアミド−〔１−（２−ｔ−ブトギシカルボニルアミノ−４−メチルチオブチル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕  〔α〕20D＝−１０．０６°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）  Ｍ．ｐ．６５−６８℃、
Ｒ（−）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシアミド−〔１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ベンジルオキシ−プロピル）〕ピペリジン−４−イル−メチル  〔α〕20D＝−４．３８°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｓ（−）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシアミド−〔１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルチオ−ブチル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕  〔α〕20D＝−９．９１°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）  Ｍ．ｐ．５５℃、
Ｓ（＋）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシアミド−Ｎ−〔１−（（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル）−プロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕  〔α〕20D＝＋１．６３°、
Ｒ（−）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシアミド−Ｎ−〔１−（（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル）−プロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕  〔α〕20D＝−１．７０°
記載１９
Ｓ（＋）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−ブチルアミド
気相無水ＮＨ3を、ゆっくりと８時間、ＣＨ3ＯＨ（２０ｍｌ）のＳ（−）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）ブチル酸メチルエステル（０．７ｇ、１．９ミリモル）溶液中にバブリングした。溶液を、攪拌下で、２日間室温で維持し、その後、蒸発させて乾燥物にした。残部のクロマトグラフィー精製（シリカゲル；溶離剤；ＣＨ3Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝８０／２０／２）の後に、所望の生成物（３２０ｍｇ）を得た（淡褐色固体、〔α〕20D＝＋３．８９°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ））。
実施例７
Ｓ（＋）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシアミド−〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−カルバモイル−プロピル）−ピリジン−４−イル−メチル〕
（化合物２５）
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）のＳ（＋）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−ブチルアミド（０．１９ｇ、０．５４ミリモル）及び３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾール−１−クロロカルボニル（０．１３ｇ、０．６５ミリモル）を、室温で、４時間、トリエチルアミン（０．０８３ｇ、０．７０ミリモル）の存在下で攪拌した。反応混合物を、希釈５％ＨＣｌ水溶液で抽出し；更なるエチルアセテートでの洗浄後、酸性溶液を、水性の希釈８％Ｎａ2ＣＯ3溶液で中和した。分離した油状生成物を、エチルアセテートで抽出し；この溶液から、水で洗浄し、無水化させ、蒸発させて乾燥物にし、所望の原料を得た。これを、クロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤；ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９５／５／０．５）により精製した（０．１５ｇ）。
〔α〕20D＝＋３．２１°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）  Ｍ．ｐ．１２０℃ｄｅｃ．（ジエチルエーテルから））
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝５３７ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析Ｃ28Ｈ36Ｎ6Ｏ5
0004021477.tif 000039
Ｒ（−）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシアミド−Ｎ−〔１−（（２−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ）−プロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕
（化合物４２）
〔α〕20D＝１８．４１°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）  Ｍ．ｐ．１７７−１７８℃ｄｅｃ．（塩酸塩として）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝４９４ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析Ｃ27Ｈ36ＣｌＮ5Ｏ4
0004021477.tif 000040
Ｓ（＋）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシアミド−Ｎ−〔１−（（２−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ）−プロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕
（化合物４３）
〔α〕20D＝＋１７．９７°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）  Ｍ．ｐ．１７８−１８０℃ｄｅｃ．（塩酸塩として）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝４９４ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析Ｃ27Ｈ36ＣｌＮ5Ｏ4
0004021477.tif 000041
Ｒ（−）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシアミド−Ｎ−〔１−（（２−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピル）−ピペリジシ−４−イル−メチル〕
（化合物４４）
〔α〕20D＝−３．３５°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ  ８０−ＣＨＣｌ3  ２０）  Ｍ．ｐ．１３６−１３８℃ｄｅｃ．
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝５７０ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析Ｃ33Ｈ39Ｎ5Ｏ4
0004021477.tif 000042
Ｓ（＋）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシアミド−Ｎ−〔１−（（２−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕
（化合物４５）
〔α〕20D＝＋３．２４°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ  ８０−ＣＨＣｌ3  ２０）  Ｍ．ｐ．１３６−１３８℃ｄｅｃ．
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝５７０ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析Ｃ33Ｈ39Ｎ5Ｏ4
0004021477.tif 000043
Ｓ（−）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシアミド−Ｎ−〔１−（（２−エトキシ−カルボニルアミノ−３−カルバモイル）−プロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕
（化合物３１）
〔α〕20D＝−１．１°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）  Ｍ．ｐ．１２８−１３０℃ｄｅｃ．
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝４７５ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析Ｃ29Ｈ34Ｎ6Ｏ5
0004021477.tif 000044
記載２０
Ｓ（＋）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシアミド−〔１−（２−アミノ−３−ベンジルオキシプロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕
乾燥気相ＨＣｌを、２０分間で、５℃で冷却したエチルアセテート（２５ｍｌ）のＳ（＋）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシアミド−〔１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ベンジルオキシプロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕（２．５ｇ、４．４１ミリモル）の溶液中にバブリングした。それを、蒸発させて乾燥物にし、得られた残部から、ジエチルエーテルでの結晶化の後、ジヒドロクロライド塩として所望の生成物を得た（〔α〕20D＝＋１．９７°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）  Ｍ．ｐ．８５−９０℃ｄｅｃ．）。同様に、以下の生成物を製造した：
Ｓ（＋）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシアミド−〔１−（２−アミノ−４−メチルチオ−ブチル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕  〔α〕20D＝＋１２．８８°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）  Ｍ．ｐ．１１８−１２０℃ｄｅｃ．（塩酸塩として）、
Ｒ（−）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシアミド−〔１−（２−アミノ−４−メチルチオ−ブチル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕  〔α〕20D＝−１２．５２°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として）  Ｍ．ｐ．１１２−１１５℃ｄｅｃ．（塩酸塩として）、
Ｓ（＋）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシアミド−〔１−（２−アミノ−４−メチルチオ−ブチル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕  〔α〕20D＝＋１４．１９°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として）  Ｍ．ｐ．１６０−１６５℃ｄｅｃ．（塩酸塩として）、
Ｓ（＋）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシアミド−〔１−（２−アミノ−４−メチルチオ−ブチル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕  〔α〕20D＝＋１５．６１°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として）  Ｍ．ｐ．２２０−２２５℃ｄｅｃ．（塩酸塩として）、
Ｓ（＋）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシアミド−Ｎ−〔１−（（２−アミノ−３−フェニル）−プロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕  〔α〕20D＝＋６．１２°、
Ｒ（−）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシアミド−Ｎ−〔１−（（２−アミノ−３−フェニル）−プロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕  〔α〕20D＝−６．０１°。
実施例８
Ｓ（−）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシアミド−〔１（２−（３−フェニル−ウレイド）−４−メチルチオ−ブチル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕
（化合物２６）
ＴＨＦ（１５ｍｌ）のＳ（＋）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシアミド−〔１−（２−アミノ−４−メチルチオ−ブチル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕（０．８ｇ、１．９０ミリモル）及びフェニルイソシアネート（０．２２７ｇ、１．９ミリモル）を、室温で３０分間攪拌し、その後、蒸発させて乾燥物にした。クロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤；ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝９５／５）による精製後の形態の所望の生成物を得た（０．６５ｇ）。
〔α〕20D＝−５．８０°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）  Ｍ．Ｐ．１９５−１９８℃ｄｅｃ．（塩酸塩として）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝５３９ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析Ｃ28Ｈ39ＣｌＮ6Ｏ5Ｓ
0004021477.tif 000045
同様に以下の生成物を製造することができた：
Ｒ（＋）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシアミド−〔１−（２−（３−フェニル−ウレイド）−４−メチルチオ−ブチル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕
（化合物２７）
〔α〕20D＝−５．４９°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）  Ｍ．ｐ．１９５−２００℃ｄｅｃ．（塩酸塩として）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝＋５３９ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析Ｃ28Ｈ39ＣｌＮ6Ｏ3Ｓ
0004021477.tif 000046
Ｓ（＋）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシアミド−〔１−（２−（３−エチル−ウレイド）−４−メチルチオ−ブチル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕
（化合物２８）
〔α〕20D＝＋３．８５°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として）  Ｍ．ｐ．１８９−１９４℃ｄｅｃ．（塩酸塩として）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝＋４９１ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析Ｃ24Ｈ39ＣｌＮ6Ｏ3Ｓ
0004021477.tif 000047
Ｓ（−）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシアミド−〔１−（２−（３−フェニル−ウレイド）−４−メチルチオ−ブチル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕
（化合物２９）
〔α〕20D＝−５．０８°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として）  Ｍ．ｐ．１７４−１７６℃ｄｅｃ．（塩酸塩として）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝＋５１１ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析Ｃ26Ｈ34Ｎ6Ｏ3Ｓ
0004021477.tif 000048
Ｓ（＋）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシアミド−〔１−（３−ベンジルオキシ−２−（３−フェニル−ウレイド）−プロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕  〔α〕20D＝＋７．６°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として）  Ｍ．ｐ．１７０−１８０℃ｄｅｃ．（塩酸塩として）、
Ｓ（＋）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシアミド−〔１−（３−ベンジルオキシ−２−（３−エチル−ウレイド）−プロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕  〔α〕20D＝＋８．６９°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）、
Ｓ（＋）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシアミド−〔１−（２−（３−フェニル−ウレイド）−３−カルバモイル−プロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕
（化合物３０）
〔α〕20D＝＋０．６５°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として）  Ｍ．ｐ．１２６−１３０℃ｄｅｃ．（塩酸塩として）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝５２２ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析Ｃ27Ｈ35Ｎ7Ｏ4
0004021477.tif 000049
実施例９
Ｓ（＋）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシアミド−〔１−（２−エトキシカルボニルアミノ−４−メチルチオ−ブチル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕
（化合物３２）
エチルクロロホルメート（０．２ｇ、１．８３ミリモル）を、攪拌下で、ＣＨ3Ｃｌ2（１０ｍｌ）のＳ（＋）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシアミド−〔１−（２−アミノ−４−メチルチオ−ブチル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕（８０．６ｇ、１．５３ミリモル）の懸濁液に添加した。反応混合物を、一晩維持し、その後蒸発させて乾燥物にした。残部を取り出し、水（１０ｍｌ）及び水性の１７％ＨＣｌ溶液（０．５ｍｌ）に入れた。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させた。アセトンでの再結晶化の後、所望の生成物を、ヒドロクロライド塩（０．５３ｇ）として得た。
〔α〕20D＝＋４．９８°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として）  Ｍ．ｐ．２４０℃ｄｅｃ．（塩酸塩として）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝４６４ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析Ｃ22Ｈ34ＣｌＮ5Ｏ4Ｓ
0004021477.tif 000050
同様に、以下の生成物を製造した：
Ｓ（＋）−３−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシアミド−〔１−（２−エトキシカルボニルアミノ−４−メチルチオ−ブチル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕
（化合物３３）
〔α〕20D＝＋４．７２°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として）  Ｍ．ｐ．１７２−１７５℃ｄｅｃ．（塩酸塩として、アセトン−ジエチルエーテルから）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝５０６ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析Ｃ26Ｈ40ＣｌＮ5Ｏ4Ｓ
0004021477.tif 000051
Ｓ（＋）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシアミド−〔１−（２−エトキシカルボニルアミノ−４−メチルチオ−ブチル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕
（化合物３４）
〔α〕20D＝＋６．６０°（Ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として）  Ｍ．ｐ．１８０−１８５℃ｄｅｃ．（塩酸塩として、ジエチルエーテルから）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝４９２ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析Ｃ24Ｈ38ＣｌＮ5Ｏ4Ｓ
0004021477.tif 000052
記載２１
Ｒ（−）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシアミド−〔１−（２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕
ＣＨ3ＣＨ2ＯＨ（２０ｍｌ）のＲ（−）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシアミド−〔１−（２−ブトキシカルボニルアミノ−３−ベンジルオキシプロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕（１．５ｇ、２．６５ミリモル）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｌ）の懸濁液を、攪拌下、ＣＨ3ＣＨ2ＯＨ（１．５ｍｌ）のＨＣｌの２５％溶液の存在下、Ｈ2雰囲気中、常圧で維持した。４８時間後、触媒を濾過し、溶液を蒸発させて乾燥物にし；残部をＨ2Ｏ中に溶解させ、８％Ｋ2ＣＯ3の希釈水溶液で中和した。半固体沈殿物を、エチルアセテート中に抽出し、それから、蒸発して乾燥物にした後に、白色の低溶融固体として所望の生成物を得た（〔α〕20D＝−３．３°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ））。同様に、以下の化合物を製造した：
Ｓ（＋）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシアミド−〔１−（２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕  〔α〕20D＝＋３．５°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ）。
実施例１０
Ｓ（＋）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシアミド−〔１−（２−（３−フェニル−ウレイド）−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕
（化合物３５）
無水ＣＨ3ＣＨ2ＯＨ（１０ｍｌ）のＳ（＋）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシアミド−〔１−（３−ベンジルオキシ−２−（３−フェニル−ウレイド）−プロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕（０．５３ｇ、０．８５ミリモル）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の懸濁液を、Ｈ2雰囲気下、室温及び常圧で４８時間攪拌した。触媒を濾過し、溶液を蒸発させて乾燥物にした。ジエチルエーテルでの結晶化の後、アイボリーの固体として所望の生成物０．３６ｇを得た（〔α〕20D＝＋５．３０°（ｄ＝１％ＣＨ3ＯＨ）  Ｍ．ｐ．９８−１０１℃
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝４９５ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析Ｃ26Ｈ34Ｎ6Ｏ4
0004021477.tif 000053
同様に、以下の化合物を得ることができた：
Ｓ（＋）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシアミド−〔１−（２−（３−エチル−ウレイド−３−ヒドロキシプロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕
（化合物３６）
〔α〕20D＝＋２０．５０°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として）  Ｍ．ｐ．１７０−１７５℃ｄｅｃ（塩酸塩として）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝４４７ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析Ｃ22Ｈ35ＣｌＮ6Ｏ4
0004021477.tif 000054
Ｓ（＋）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシアミド−〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕
（化合物３７）
〔α〕20D＝＋１５．７°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として）  Ｍ．ｐ．１９２−１９８℃ｄｅｃ（塩酸塩として）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝５１０ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析Ｃ27Ｈ36ＣｌＮ5Ｏ5
0004021477.tif 000055
Ｒ（−）−３−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシアミド−〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕
（化合物３８）
〔α〕20D＝−１５．９°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として）  Ｍ．ｐ．１９４−１９７℃ｄｅｃ（塩酸塩として、ジエチルエーテルから）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝５１０ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析Ｃ27Ｈ36ＣｌＮ5Ｏ5
0004021477.tif 000056
記載２２
Ｓ（＋）−１−（２−アミノ−３−フェニル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル−カルボキシアミド
ＣＨ3ＯＨ（２００ｍｌ）のＳ（＋）−１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル−カルボキシアミド（１２．５ｇ、０．０３モル）の溶液を、室温及び常圧で、Ｅｔ2Ｏ（３．４ｍｌ、０．０３モル）の気相ＨＣｌ及びＰｄ／Ｃ（１．２ｇ）の存在下で２０時間水素化した。触媒の濾過後、得られた溶液を蒸発させて乾燥物にし、Ｅｔ2Ｏ（９ｇ）により結晶化したヒドロクロライド塩として所望の生成物を得た（〔α〕20D＝＋３３．８３°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ））。
記載２３
Ｓ（＋）−１−（２−エトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル−カルボキシアミド
エチルクロロホルメート（２．６７ｇ、０．０２７モル）を、０℃で冷却したＣＨ2Ｃｌ2（７０ｍｌ）のＳ（＋）−１−（２−アミノ−３−フェニル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル−カルボキシアミド（７ｇ、０．０２５モル）及びトリエチルアミン（３．５ｍｌ、０．０２５モル）の溶液中に滴下した。反応混合物を、攪拌下、０℃で、３０分間維持し；溶剤を蒸発させて乾燥物にし、残部を５％ＨＣｌを用いて取り出し、エチルアセテートにより抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発させて、白色泡状固体として所望の生成物（５．３ｇ）を得た（〔α〕20D＝＋８．８９°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ））。
記載２４
Ｓ−２−（４−エトキシカルボニルアミノメチル−ピペリジン−１−イル）−１−ベンジルエチルアミン
ＴＨＦ（６０ｍｌ）のＳ（＋）−１−（２−エトキシカルボキシルアミノ−３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−４−イル−カルボキシアミド（５ｇ、０．０１５モル）を、ＴＨＦ（５７．５ｍｌ、０．０５８モル）のボラン複合体の溶液に滴下した。反応混合物を、６０℃で６時間加熱し；ＣＨ3ＯＨ（１０ｍｌ）を添加し、溶剤を蒸発させて乾燥物にした。残部を、水性の５％ＨＣｌ溶液を用いて取り出し、水性の５％ＮａＨＣＯ3溶液でアルカリ性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。収集した有機相を乾燥させ、蒸発させて乾燥物にした。残部から、クロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤；ＣＨ3Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９０／１０／１）による精製後、次の工程に使用するのに十分な純度を有する所望の生成物（１．７３ｇ）を、黄色固体として得た。
実施例１１
Ｓ（＋）−４−アミノ−Ｎ−〔１−（２−エトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−４−イル−メチル〕−５−クロロ−２−メトキシ−ベンズアミド
（化合物３９）
１，１−カルボニルジイミダゾール（０．８１ｇ、５ミリモル）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）の４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸（１．０１ｇ、５ミリモル）の混合物に添加し、それを、３０分間、室温で攪拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）のＳ−２−（４−エトキシカルボニルアミノメチル−ピペリジン−１−イル）−１−ベンジル−エチルアミン（１．６ｇ、５ミリモル）を、その後、滴下し、一晩室温で攪拌した。残部を水で取り出し、エチルアセテートで抽出した。収集した有機相を乾燥させ、蒸発させて乾燥物にした。残部から、クロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤；ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ＝９６／４）による精製後、所望の生成物を、白色の泡状固体として得た（０．５２ｇ）。ジエチルエーテル中の塩基の溶液に、乾燥した気相ＨＣｌを導入し、相当するヒドロクロライド塩を得た。〔α〕20D＝＋１２．７８°（ｃ＝１％ＣＨ3ＯＨ、塩酸塩として）  Ｍ．ｐ．１６７−１６９℃ｄｅｃ（塩酸塩として、ジエチルエーテルから）
Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）＝５０４．０５ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）
分析Ｃ26Ｈ36Ｃｌ2Ｎ4Ｏ4
0004021477.tif 000057
以下の実施例に、本発明に従って使用するための従来の薬理学的組成物への式（Ｉ）の活性成分の導入を記載するが、決して本発明を限定するものとしてとらえるべきではない。
実施例１２
タブレット
式（Ｉ）の活性成分                        ５ｍｇ
ラクトース                            １５８ｍｇ
微結晶性セルロ−ス                      ３５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  ２ｍｇ
タブレット重量                        ２００ｍｇ
製造方法：活性成分を、２４メッシュの篩にかけ、ラクトース、微結晶性セルロース及びステアリン酸マグネシウムとブレンドした。得られた混合物を、各２００ｍｇ重量のタブレットに圧縮した。各タブレットには、５ｇの活性成分が含まれていた。
実施例１３
カプセル
式（Ｉ）の活性成分                        ５ｍｇ
ラクトース                            １５８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウムＢＰ              ２ｍｇ
全重量                                ２００ｍｇ
製造方法：活性成分を篩にかけ、賦形剤とブレンドした。混合物を、適切な装置を用いて硬質ゼラチンカプセルに充填した。
実施例１４
シロップ
式（Ｉ）の活性成分                                ５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロースＵＳＰ        ４５ｍｇ
バッファー
フレーバー
着色剤                                            必要量
防腐剤
甘味料
浄水ＢＰ                                        １０ｍｌまで
製造方法：ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、温水中に分散させ、冷却し、その後、活性成分及び他の配合成分を含む水溶液と混合した。得られた溶液の量を調節し、混合を行った。シロップを濾過により透明にした。
実施例１５
アンプル                                  ％Ｗ／Ｖ
式（Ｉ）の活性成分                              １
塩化ナトリウムＢＰ                            必要量
注入用の水ＢＰ                                １００まで
塩化ナトリウムを添加して、溶液のトニシティ（tonicity）を調節することができ、ｐＨを酸又はアルカリで調節して、活性成分の安定性の及び／又は便益を最適にすることができる。あるいはまた、適切な緩衝塩を使用することができる。
製造方法：溶液を製造し、透明にし、ガラスの融解によりシールした適切なサイズのアンプルに充填した。注入物を、オートクレーブ中において、ある受入れ可能なサイクルで加熱することにより滅菌した。あるいはまた、溶液は、濾過により殺菌して、無菌条件下で無菌アンプルに充填してもよい。溶液は、窒素又は適切な他のガスの不活性雰囲気下でパックすることができる。
実施例１６
坐薬
式（Ｉ）の活性成分                      １５ｍｇ
脂肪酸の半合成グリセリド            １９３ｍｇ
製造方法：活性成分の懸濁液を、脂肪酸の溶融半合成グリセリド中において製造し、適切な装置を用いて坐薬成形型に充填した。