(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
0004021964.tif 000025
［式中、Ｒ1 は水素原子を示し、Ｒ2 はベンジル基または水酸基、低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されたベンジル基、−（ＣＨＲ4 ）−（ＣＨ2 ）m Ｃ≡ＣＲ5 （Ｒ4 は水素原子または低級アルキル基を示す。Ｒ5 は水素原子、ヒドロキシアルキル基、低級アルキル基、芳香環または水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基もしくはシアノ基で置換された芳香環を示し、ｍは０または１の整数を示す）で表される基、または２−プロペニル基、２−エトキシカルボニルエチル基、３−エトキシカルボニルプロピル基、４−エトキシカルボニルブチル基、３−エトキシカルボニル−２−プロペニル基、３−フェニル−２−プロペニル基、４−クロロブチル基、４−ヒドロキシブチル基からなる群より選択される基を示し、Ｄはメチンを示す］で表されるピリダジノン誘導体またはその塩。
【請求項２】
一般式（１ａ）
0004021964.tif 000026
（式中、Ｒ1 は水素原子を示し、Ｄはメチンを示す）で表される請求項１のピリダジノン誘導体の合成中間体としてのピリダジノン誘導体またはその塩。
【請求項３】
一般式（１ａ）
0004021964.tif 000027
（式中、Ｒ1 は水素原子を示し、Ｄはメチンを示す）で表される化合物またはその塩と、一般式（２）
Ｒ2 −Ｘ              （２）
［式中、Ｒ2 はベンジル基または水酸基、低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されたベンジル基、−（ＣＨＲ4 ）−（ＣＨ2 ）m Ｃ≡ＣＲ5 （Ｒ4 は水素原子または低級アルキル基を示す。Ｒ5 は水素原子、ヒドロキシアルキル基、低級アルキル基、芳香環または水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基もしくはシアノ基で置換された芳香環を示し、ｍは０または１の整数を示す）で表される基、または２−プロペニル基、２−エトキシカルボニルエチル基、３−エトキシカルボニルプロピル基、４−エトキシカルボニルブチル基、３−エトキシカルボニル−２−プロペニル基、３−フェニル−２−プロペニル基、４−クロロブチル基、４−ヒドロキシブチル基からなる群より選択される基を示し、Ｘはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基を示す］で表される化合物を反応に付すことを特徴とする請求項１に記載のピリダジノン誘導体またはその塩の製造法。
【請求項４】
請求項１に記載のピリダジノン誘導体またはその塩を有効成分とするアデノシンＡ1 拮抗剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、新規なピリダジノン誘導体またはその塩および合成中間体並びにその製造法、さらに当該ピリダジノン誘導体またはその塩を含有する医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アデノシンは、広範に存在する細胞表面上の受容体を介して様々な生理作用を発現する。アデノシンＡ1受容体は、グアノシン５’−三リン酸（ＧＴＰ）結合タン白質を介して、アデニル酸シクラーゼを抑制する性質を有し、全身に分布している。アデノシンＡ1受容体を介する生理作用としては、神経伝達物質遊離の抑制、脂肪分解抑制、心筋収縮力の低下、腎血管とくに輸入細動脈の収縮および糸球体ろ過量の低下、レニン分泌の低下等が知られている。
アデノシンＡ1受容体拮抗作用を示す誘導体として、ピラゾロピリジン誘導体が特開平２−２４３６８９号公報および同１−４５３８５号公報に、プロペン酸誘導体が特開平７−１１８２３７号公報に、キサンチン誘導体がヨーロッパ特許４５１４５６号公報に、キサンチン誘導体が西独特許３８４３１１７号公報等に開示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、強力で選択的なアデノシンＡ1受容体拮抗作用を示す、新規なピリダジノン誘導体またはその塩を見い出すことにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意検討した結果、新規なピリダジノン誘導体に、優れたアデノシンＡ1 受容体拮抗作用を有することを見い出した。すなわち本発明は、一般式（１）
【化５】
0004021964.tif 000002
［式中、Ｒ1 は水素原子を示し、Ｒ2 はベンジル基または水酸基、低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されたベンジル基、−（ＣＨＲ4 ）−（ＣＨ2 ）m Ｃ≡ＣＲ5 （Ｒ4 は水素原子または低級アルキル基を示す。Ｒ5 は水素原子、ヒドロキシアルキル基、低級アルキル基、芳香環または水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、テトラゾリル基もしくはシアノ基で置換された芳香環を示し、ｍは０または１の整数を示す）で表される基、または２−プロペニル基、２−エトキシカルボニルエチル基、３−エトキシカルボニルプロピル基、４−エトキシカルボニルブチル基、３−エトキシカルボニル−２−プロペニル基、３−フェニル−２−プロペニル基、４−クロロブチル基、４−ヒドロキシブチル基からなる群より選択される基を示し、Ｄはメチンを示す］で表されるピリダジノン誘導体またはその塩である。本発明のピリダジノン誘導体およびその塩は、アデノシン受容体拮抗物質で、特に選択的にアデノシンＡ1 受容体拮抗作用を有し、精神刺激剤、抗うつ剤、心不全治療剤、強心剤、虚血性心疾患に伴う不整脈治療剤、降圧剤、腎不全用剤、腎毒性予防・治療剤、腎機能保護剤、腎機能改善剤、腎炎予防・治療剤、ネフローゼ症候群予防・治療剤、利尿剤、浮腫治療剤、抗肥満剤、痛風治療剤、高尿酸血症治療剤等の医薬として有用である。
【０００５】
本発明は、さらに一般式（１ａ）
【化６】
0004021964.tif 000003
（式中、Ｒ1 は水素原子を示し、Ｄはメチンを示す）で表される上記一般式（１）の合成中間体である。
【０００６】
一般式（１）で表されるピリダジノン誘導体のＲ2 が置換されたベンジル基である場合において、置換基としては、水酸基、メチル、エチル、プロピル等の低級アルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等の低級アルコキシ基を挙げることができる。
一般式（１）で表されるピリダジノン誘導体の置換基Ｒ4 およびＲ5 の低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等の炭素数１ないし４個の直鎖状または分枝状の低級アルキル基を挙げることができる。Ｒ5 のヒドロキシアルキル基としては、例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキシブチル等の炭素数１ないし４個の直鎖状または分枝状の低級ヒドロキシアルキル基を挙げることができる。また、Ｒ5 の芳香環としては、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル等が挙げられ、これらの置換基としては水酸基、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル等の低級アルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ等の低級アルコキシ基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基、テトラゾリル、シアノ基が挙げられる。
【０００７】
一般式（１）で示される化合物の塩としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸の酸付加塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸の酸付加塩、酢酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、乳酸、クエン酸等の有機カルボン酸の酸付加塩、あるいはナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属の塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属との塩等、生理学的に許容される酸または塩基の塩に導くことができる。
【０００８】
一般式（１）で示される化合物の製造法を以下に説明する。
〔製造法１〕
化合物（１）は、化合物（１ａ）と一般式
【化７】
Ｒ2 −Ｘ        （２）
（式中、Ｘはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基を示し、Ｒ2は前記と同義）で表される化合物（２）を溶媒中で塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。
化合物（２）において、Ｘのハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。
反応に用いる塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属塩、ナトリウムアミド、リチウムアミド、リチウムイソプロピルアミド等のアミド塩基、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩等を使用することができる。反応に用いる溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン等、あるいはこれらの混合溶媒として用いることができる。該塩基の使用量は、化合物（１ａ）に対して１ないし１５当量、好ましくは１ないし５当量である。反応温度は、−３０℃ないし用いた溶媒の沸点付近まで、好ましくは−１０ないし１５０℃で行われる。反応時間は、通常３０分ないし４８時間、好ましくは１ないし２０時間である。なお、本反応は不活性ガス、例えばアルゴンガスまたは窒素ガス雰囲気下で行うのが好ましく、必要に応じてヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、臭化リチウム等のハロゲン化アルカリ金属を加えることができる。
【０００９】
一般式（１ａ）で表される合成中間体は、下記に示す反応式で説明される製造法によって製造することができる。
〔製造法２〕
【化８】
0004021964.tif 000004
（式中、Ｙはハロゲン原子またはベンゼンスルホニル基を示し、Ｒ1およびＤは前記と同義）
化合物（１ａ）は、化合物（３）と化合物（４）［化合物（４）において、Ｙのハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる］を溶媒中で塩基の存在下に反応させた後、加水分解反応に付すことにより製造することができる。
化合物（３）と化合物（４）を縮合させるために用いる塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属塩、ナトリウムアミド、リチウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド等のアミド塩基、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩等を使用することができる。反応に用いる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン等、あるいはこれらの混合溶媒として用いることができる。反応温度は、通常０℃ないし用いた溶媒の沸点付近まで、好ましくは室温ないし１００℃で行われる。反応時間は、通常１ないし４８時間、好ましくは１ないし２４時間である。なお、本反応は不活性ガス、例えばアルゴンガスまたは窒素ガス雰囲気下で行うのが好ましい。
【００１０】
次に、上記反応によって得られる縮合成績体を加水分解反応に付し、化合物（１ａ）を製造する。加水分解反応に用いる塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩等を使用することができる。反応に用いる溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ベンゼン、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン等、あるいはこれらの混合溶媒として用いることができる。反応温度は、通常室温ないし用いた溶媒の沸点付近まで、好ましくは５０ないし１２０℃で行われる。反応時間は、通常１５分ないし１０時間、好ましくは１５分ないし３時間である。
出発原料として用いられる化合物は、それ自体文献既知の化合物か、あるいは文献記載の方法に準じ得ることができる。
【００１１】
本発明化合物（１）のうち、下記に示す代表的な化合物のアデノシンＡ1受容体拮抗作用について以下に詳述する。
〔試験化合物〕
６−（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−２−（３−エトキシカルボニルプロピル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（化合物Ａ）
６−（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−２−（３−メトキシベンジル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（化合物Ｂ）
６−（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−２−（３−フェニル−２−プロピニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（化合物Ｃ）
６−（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−２−（３−カルボキシプロピル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（化合物Ｄ）
６−（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−２−（４−ヒドロキシブチル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（化合物Ｅ）
６−オキソ−３−｛２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝−１（６Ｈ）−ピリダジン酪酸（ＦＫ−８３８：対照薬）
【００１２】
〔アデノシンＡ1受容体結合試験〕
Brunsらの方法［Mol.Pharmacol., 29, 331 (1986)］に若干の改良を加えて行った。ラット前脳に25倍量の氷冷した50mMトリスヒドロキシメチルアミノメタン・塩酸（Tris・HCl）緩衝液（２５℃でpH7.4）を加え、ポリトロンホモジナイザー（Kinematica社製）を用いて懸濁した。懸濁液を遠心分離（30,000×g,４℃，２０分間)し、得られた沈澱に、再び同量の50mM Tris・HCl緩衝液を加えて再懸濁後、同様の遠心分離を行った。沈澱物に40mg（湿重量）/mlの組織濃度になるように50mM Tris・HCl緩衝液を加え懸濁した。この組織懸濁液をアデノシンデアミネース２ユニット/ml（Sigma社製）の存在下、３７℃で３０分間インキュベートした。次いでこの組織懸濁液を同様に遠心分離し、得られた沈澱に12.5mg/mlの濃度になるように50mM Tris・HCl緩衝液を加え懸濁した。上記調製した組織懸濁液0.8mlに、トリチウムで標識した10nMシクロヘキシルアデノシン（3H-CHA：1106.3ギガベクエル/ml：New England Nuclear社製）100μlおよび試験化合物100μlを加えた（最終3H-CHA濃度 1nM，組織量 10mg（湿重量）/ml）。２５℃で２時間インキュベートした後、ガラス繊維濾紙（GF/B:Whatman社製）上で急速吸引濾過し、ただちに氷冷した3mlの50mM Tris・HCl緩衝液で３回洗浄した。ガラス繊維濾紙をバイアル瓶に移し、シンチレーター（クリアゾルII：ナカライテスク社製）を加え、放射能量を液体シンチレーションカウンター（Beckman社製）で測定した。試験化合物のアデノシンＡ1受容体結合（3H-CHA結合）に対する阻害率は次式により求めた。
【数１】
0004021964.tif 000005
（注）全結合量とは、試験化合物非存在下での3H-CHA結合放射能量である。非特異的結合量とは、100μMシクロペンチルアデノシン（Sigma社製）存在下での3H-CHA結合放射能量である。被験薬存在下での結合量とは各種濃度の試験化合物存在下での3H-CHA結合放射能量である。
各試験化合物について５０％阻害濃度を求め、阻害定数（Ki値）をCheng and Prusoffの式より求めた。これら試験化合物のアデノシンＡ1受容体に対する結合阻害作用は、Ki値で表１に示した。表示はKi値が1.0×10-7Ｍ以上の場合は＋、9.9×10-8ないし1.0×10-8Ｍの場合は＋＋、9.9×10-9Ｍ以下の場合は＋＋＋とした。
【００１３】
【表１】
0004021964.tif 000006
【００１４】
一般式（１）に示される新規なピリダジノン誘導体およびその塩は、アデノシンＡ1受容体に対して強力な拮抗作用を示す。したがって、本発明化合物は、例えば精神刺激剤、抗うつ剤、心不全治療剤、強心剤、虚血性心疾患に伴う不整脈治療剤、降圧剤、腎不全用剤、腎毒性予防・治療剤、腎機能保護剤、腎機能改善剤、腎炎予防・治療剤、ネフローゼ症候群予防・治療剤、利尿剤、浮腫治療剤、抗肥満剤、痛風治療剤、高尿酸血症治療剤として有用である。化合物（１）およびその塩はそれ自体、あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、スプレー剤、経皮吸収剤、注射剤等の形で経口または非経口的に投与することができる。投与量は、対象疾患、症状、投与対象、投与方法等によって異なるが、例えば成人に投与する場合、経口投与で１日量１ｍｇないし１０００ｍｇ、静注では１日量０．１ｍｇないし１００ｍｇで、これを１ないし３回に分けて投与することが好ましい。
【００１５】
【実施例】
以下に、本発明に用いられる原料化合物および本発明の化合物(１)の製造方法を、それぞれ参考例および実施例により具体的かつ詳細に説明する。
参考例１  3-(2-エトキシカルボニルフェニル)-2-プロピン-1-オール
アルゴン雰囲気下、2-ブロモ安息香酸エチル(2.4ml, 15mmol)のジメチルホルムアミド(25ml)溶液に、二塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム(105mg, 0.2mmol)およびトリエチルアミン(2.4ml, 18mmol)を加え均一溶液とした後に、プロパルギルアルコール(1.0ml, 18mmol)およびヨウ化第一銅(3mg, 0.01mol)を加え、遮光し80℃で1時間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水(10ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：5)で分離精製することにより、赤色油状物質として表題化合物(2.4g, 78%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40(3H, t, 7.0Hz), 4.40(2H, q, 7.0Hz), 4.54(2H, s), 7.33-7.58(3H, m), 7.89-7.98(1H, m).
IRνmax(neat)：3454, 2990, 2945, 2250, 1713, 1299, 1254, 1083cm-1.
【００１６】
以下、参考例１と同様の操作により表２〜５に示される化合物を合成した。
【化９】
ＨＯ−ＣＨ2 −Ｃ≡Ｃ−Ｒ5 
【表２】
0004021964.tif 000007
【００１７】
【表３】
0004021964.tif 000008
【００１８】
【表４】
0004021964.tif 000009
【表５】
0004021964.tif 000010
【００１９】
参考例１４  4-フェニル-3-ブチン-2-オール
参考例１と同様の操作により合成した。
赤色油状物質、収率 64%
1H-NMR(CDCl3)δ：1.55(3H, d, 6.2Hz), 1.85(1H, d, 5.1Hz), 4.75(1H, dd, 5.1, 6.2Hz), 7.36(5H, m).
IRνmax(neat)：3364, 2980, 2260, 1491, 1446, 1371, 1104, 1074, 930, 753, 690cm-1.
参考例１５  3-ブロモ-1-フェニル-1-プロピン
3-フェニル-2-プロピン-1-オール(320mg, 2.3mmol)の塩化メチレン(2ml)溶液に、氷冷下トリフェニルホスフィン(1.8g, 7.0mmol)を加えて5分間攪拌し、次いで四臭化炭素(1.54g, 4.6mmol)を加え室温で２時間撹拌した。氷冷下、水 20mlを加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：10)で分離精製することにより、黒色油状物質として表題化合物(270mg, 60%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.37(2H, s), 7.25-7.52(5H, m).
IRνmax(neat)：3024,2997,2298,2251,1490,1274,1248,756, 690, 672cm-1.
【００２０】
以下、参考例１５と同様の操作により表６に示される化合物を合成した。
【化１０】
Ｂｒ−ＣＨ2 −Ｃ≡Ｃ−Ｒ5 
【表６】
0004021964.tif 000011
【００２１】
参考例１８  3-クロロ-1-(3-ピリジル)-1-プロピン
3-(3-ピリジル)-2-プロピン-1-オール(102mg, 0.77mmol)の塩化メチレン(1ml)溶液にジメチルホルムアミドを1滴加え、さらに氷冷下、塩化チオニル(100mg, 0.84mmol)を加えた。室温で1時間撹拌後、水10mlを加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：10)で分離精製することにより、茶色油状物質として表題化合物(87mg, 75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：4.38(2H, s), 7.25(1H, dd, 4.2, 8.1Hz), 7.73(1H, d, 8.1Hz), 8.55(1H, d, 4.2Hz), 8.68(1H, s).
IRνmax(neat)：3040, 2980, 2948, 2240, 1476, 1408, 1280, 1252, 804, 700, 624cm-1.
【００２２】
以下、参考例１８と同様の操作により表７〜１１に示される化合物を合成した。
【化１１】
Ｃｌ−ＣＨ2 −Ｃ≡Ｃ−Ｒ5 
【表７】
0004021964.tif 000012
【００２３】
【表８】
0004021964.tif 000013
【表９】
0004021964.tif 000014
【００２４】
【化１２】
Ｃl −( ＣＨＲ4)−( ＣＨ2)m Ｃ≡ＣＲ5 
【表１０】
0004021964.tif 000015
【００２５】
【表１１】
0004021964.tif 000016
【００２６】
参考例３３  1-クロロ-4-(テトラヒドロピラニルオキシ)ブタン
硝酸第二セリウムアンモニウム(96mg, 0.5mmol)のアセトニトリル(10ml)溶液に、4-クロロブタノール(5.2g, 47.6mmol)のアセトニトリル(10ml)溶液を加えた。氷冷下、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(4.4g, 52.4mmol)をゆっくりと加え、室温にて2時間撹拌後、水(50ml)を加えてエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：5)で分離精製することにより、無色油状物質として表題化合物(4.4g, 48%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38-2.06(8H, m), 3.31-3.83(6H, m), 4.57(1H, s).
IRνmax(neat)：2944,2866,1443,1353,1134,1119,1074,1035,1023cm -1.
【００２７】
参考例３４  N-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2-フェニレンジアミン
アルゴン雰囲気下、2-(ホルミルアミノ)アニリン(4.70g, 35mmol)のジメチルホルムアミド(30ml)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(1.65g, 41mmol)を加え室温にて30分間攪拌した後、3,6-ジクロロピリダジン(6.17g, 41mmol)を加え室温にて15時間攪拌した。水(5ml)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：2)で分離精製することにより、緑白色結晶(mp.146-148℃)として表題化合物(1.52g, 20%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.88(2H, br), 6.59-6.86(3H, m), 7.07-7.24(3H, m).
IRνmax(KBr)：3328, 3220, 1599, 1581, 1515, 1446, 1404, 744cm-1.
【００２８】
参考例３５  1-(6-ベンゼンスルホニルピリダジン-3-イル)-2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール
2-フェニルベンズイミダゾール(112mg, 0.58mmol)のジメチルホルムアミド(2ml)溶液に、炭酸カリウム(120mg,0.87mmol)および3-クロロ-6-ベンゼンスルホニルピリダジン(220mg, 0.87mmol)を加え80℃で6時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水(10ml)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：4)で分離精製することにより、無色粉末(mp.196-197℃)として表題化合物(205mg, 86%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.26-7.83(12H, m), 8.11-8.21(4H, m).
IRνmax(KBr)：2996, 1557, 1419, 1332, 1161, 741, 687, 603cm-1.
【００２９】
参考例３６  1-(6-ベンゼンスルホニルピリダジン-3-イル)-2-(2-ピリジル)-1H-ベンズイミダゾール
参考例３７と同様の操作により合成した。
無色粉末(mp.182-183℃)、収率 33%
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ：7.17(1H, s), 7.28(1H, s), 7.60-7.68(6H, m), 8.04-8.24(5H, m), 8.47(1H, s), 8.57(1H, s).
IRνmax(KBr)：3092, 1692, 1404, 1326, 1311, 1164, 1116, 1074, 762, 723, 606, 597cm-1.
参考例３７  1-(6-クロロピリダジン-3-イル)-2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール
アルゴン雰囲気下、2-フェニルベンズイミダゾール(3.88g, 20mmol)のジメチルホルムアミド(20ml)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(880mmol, 22mmol)を加え室温で30分間攪拌した後、3,6-ジクロロピリダジン(6.17g, 41mmol)を加え80℃で15時間攪拌した。氷冷下、反応液に水(50ml)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：3)で分離精製することにより、黄色粉末(mp.137-138℃)として表題化合物(393mg, 6%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.03(1H, d, 9.0Hz), 7.33-8.07(10H, m).
IRνmax(KBr)：3370, 3280, 3052, 1455, 1425, 1149, 738, 702cm-1.
【００３０】
参考例３８  4-アセトキシ-2-ブチン-1-オール
2-ブチン-1,4-ジオール(15.6g, 181mmol)を塩化メチレン(200ml)に懸濁し、トリエチルアミン(18.3ml, 181mmol)を加えた後、氷冷下、無水酢酸(17.1ml,181mmol)の塩化メチレン(20ml)溶液を滴下し0℃で14.5時間攪拌した。水(100ml)を加えた後、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：3)で分離精製することにより、黄色油状物質として表題化合物(8.58g, 37%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.10(3H, s), 4.31(2H, br), 4.7 (s, 2H).
IRνmax(neat)：3424, 2955, 1743, 1440, 1383, 1362, 1230, 1140, 1020, 969cm-1.
【００３１】
参考例３９  4-アセトキシ-1-(4-トルエンスルホニルオキシ)-2-ブチン
4-アセトキシ-2-ブチン-1-オール(1.28g, 10mmol)の塩化メチレン(7ml)溶液に、トリエチルアミン(1.67ml, 12mmol)を加えた後、アルゴン雰囲気下、0℃で塩化4-トルエンスルホニル (2.29g, 12mmol)の塩化メチレン(5ml)溶液を滴下し、1時間攪拌した。塩化メチレンで希釈し、水(10ml)を加え10分間撹拌した後、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：2)で分離精製することにより、黄色油状物質として表題化合物(2.08g, 74%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.07(2H, d, 8.1Hz), 2.45(3H, s), 4.57(2H, s), 4.74(2H, s), 7.35(2H, d, 8.1Hz), 7.82(2H, d).
IRνmax(neat)：2950, 1749, 1371, 1224, 1188, 1176, 951, 666, 576, 555cm-1.
【００３２】
参考例４０  3-(2-チアゾリル)-2-プロピニル-1-メタンスルホン酸エステル
アルゴン雰囲気下、3-(2-チアゾリル)-2-プロピン-1-オール(563mg, 4.0mmol)の塩化メチレン(5ml)溶液に、氷冷下、トリエチルアミン(0.67ml, 4.8mmol)および塩化メタンスルホニル(0.37ml, 4.8mmol)を加え、氷冷下で1時間攪拌した。塩化メチレンで希釈し、水(1ml)を加え10分間撹拌した後、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：1)で分離精製することにより、黄色油状物質として表題化合物(755mg, 87%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.16(3H, s), 5.11(2H, s), 7.43(1H, d, 3.0Hz), 7.88(1H, d, 3.0Hz).
IRνmax(neat)：3155, 3055, 2975, 2280, 1479, 1359, 1221, 1173, 1134, 969, 933cm-1.
【００３３】
実施例１  6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3(2H)-ピリダジノン
参考例３６で製造した1-(6-ベンゼンスルホニルピリダジン-3-イル)-2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール(67.2mg, 0.16mmol)を10%水酸化ナトリウム水溶液(5ml)に懸濁させ、30分間加熱還流した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水(10ml)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：2)で分離精製することにより、無色粉末(mp.220-222℃)として表題化合物(35.0mg, 74%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.96(2H, s), 7.31-7.77(8H, m), 7.84-7.93(1H, m), 8.13(1H, br).
IRνmax (KBr) ：2860, 2689, 1659, 1590, 1491, 1446,1365,996,738cm -1.
参考例３７で製造した 1-(6-クロロピリダジン-3-イル)-2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール(368mg, 1.2mmol)を10%水酸化ナトリウム水溶液(5ml)に懸濁させ、30分間加熱還流した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水(10ml)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：2)で分離精製することにより、無色粉末(mp.220-222℃)として表題化合物(296mg, 86%)を得た。
【００３４】
実施例２  6-[2-(2-ピリジル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3(2H)-ピリダジノン
実施例１と同様の操作により合成した。
無色粉末(mp.205℃(dec.))、収率 57%
1H-NMR(CDCl3)δ：6.98(1H, s), 7.09(1H, s), 7.31-7.41(4H, m), 7.82-7.92(2H, m), 8.32-8.41(2H, m).
IRνmax(KBr)：3424, 3064, 2866, 1686, 1599, 1449, 738cm-1.
実施例３  6-[2-(3-メトキシ)フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3(2H)-ピリダジノン
アルゴン雰囲気下、N-(6-クロロピリダジン-3-イル)-1,2-フェニレンジアミン(300mg, 1.36mmol)の塩化メチレン(30ml)溶液に、氷冷下、トリエチルアミン(0.23ml, 1.63mmol)、m-アニソイルクロリド(0.21ml, 1.50mmol)を順次滴下し、室温にて3時間攪拌した。1N水酸化ナトリウム水溶液(10ml)を加えた後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸(30ml)に溶解し、12時間加熱還流した。放冷後、減圧下溶媒を濃縮(1/10)し、塩化メチレンで希釈後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝100：1)で分離精製することにより、黄色アモルファスとして表題化合物(188mg, 43%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.81(3H, s), 6.97-7.94(10H, m), 7.94(1H, br).
IRνmax (KBr) ：3153, 2980, 1686, 1593, 1458, 1434, 1362, 1230, 741cm-1.
【００３５】
実施例４  6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-(3-エトキシカルボニルプロピル)-3(2H)-ピリダジノン
アルゴン雰囲気下、6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3(2H)-ピリダジノン(115mg, 0.40mmol)のジメチルホルムアミド(4ml)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(19mg, 0.48mmol)を加え室温にて15分間攪拌した。この際、等量の臭化リチウムまたはヨウ化ナトリウムを加えて反応を行っても良い。その後、4-ブロモ酪酸エチルエステル(86μl, 0.60mmol)を加え、室温で30分間攪拌後、80℃にて更に攪拌した。放冷後、水(10ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：1)で分離精製することにより、淡橙色飴状物質として表題化合物(120mg, 75%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(3H, t, 7.0Hz), 2.11(2H, t, 6.6Hz), 2.34(2H, t, 6.6Hz), 4.13(2H, q, 7.0Hz), 4.24(2H, t, 6.6Hz), 6.95(2H, s), 7.31-7.70(8H, m), 7.83-7.93(1H, m).
IRνmax(neat)：2980, 1725, 1674, 1461, 1443, 1368, 1332, 1299, 1263, 1176, 741cm-1.
【００３６】
以下、実施例４と同様の操作により表１２〜１９に示される化合物（Ｒ1 ＝Ｈ，Ｄ＝炭素原子である式１の化合物）を合成した。
【表１２】
0004021964.tif 000017
【００３７】
【表１３】
0004021964.tif 000018
【００３８】
【表１４】
0004021964.tif 000019
【００３９】
【表１５】
0004021964.tif 000020
【００４０】
【表１６】
0004021964.tif 000021
【００４１】
【表１７】
0004021964.tif 000022
【００４２】
【表１８】
0004021964.tif 000023
【００４３】
【表１９】
0004021964.tif 000024
【００４４】
実施例３３  6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-(4-アセトキシ-2-ブチニル)-3(2H)-ピリダジノン
アルゴン雰囲気下、6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3(2H)-ピリダジノン(1.30g, 4.50mmol)のジメチルホルムアミド(10ml)溶液に、氷冷下、水素下ナトリウム(216mg, 5.40mmol)を加え室温にて15分間攪拌した。その後、4-アセトキシ-1-(4-トルエンスルホニルオキシ)-2-ブチン(1.91g, 6.75mmol)を加え80℃にて30分間攪拌した。放冷後、水(10ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝2：1)で分離精製することにより、黄色結晶(mp.166-169℃)として表題化合物(1.17g, 65%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.09(3H, s), 4.74(2H, s), 5.05(2H, s), 6.91(2H, s), 7.33-7.90(9H, m).
IRνmax(KBr)：3070, 2948, 1728, 1668, 1593, 1461, 1443, 1365, 1242, 753cm-1.
【００４５】
実施例３４  6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-[3-(2-チアゾリル)-2-プロピニル]-3(2H)-ピリダジノン
アルゴン雰囲気下、6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3(2H)-ピリダジノン(577mg, 2.00mmol)のジメチルホルムアミド(5ml)溶液に、氷冷下、水素下ナトリウム(88mg, 2.20mmol)を加え室温にて10分間攪拌した。その後、3-(2-チアゾリル)-2-プロピニル-1-メタンスルホン酸エステル(755mg, 4.00mmol)を加え80℃にて30分間攪拌した。放冷後、水(10ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：1)で分離精製することにより、黄色結晶(mp.82-86℃)として表題化合物(53mg, 7%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.29(2H, s), 6.91(2H, s), 7.29-7.89(11H, m).
IRνmax(KBr)：3100, 2960, 2270, 1677, 1593, 1461, 1365, 1179, 738, 696, 504cm-1.
【００４６】
実施例３５  6-[2-(2-ピリジル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-[3-(2-ピリジル)-2-プロピニル)-3(2H)-ピリダジノン
実施例４と同様の操作により合成した
無色粉末(mp.132℃)、収率 50%
1H-NMR(CDCl3)δ：5.21(2H, s), 7.08(1H, s), 7.17(1H, s), 7.23-7.46(4H, m), 7.73-7.92(4H, m), 8.38-8.64(4H, m).
IRνmax(KBr)：3098, 1677, 1596, 1452, 1374, 738cm-1.
実施例３６  6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-(E-3-フェニル-2-プロペニル)-3(2H)-ピリダジノン
アルゴン雰囲気下、6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-(2-プロペニル)-3(2H)-ピリダジノン(87mg, 0.27mmol)をアセトニトリル(5ml)に懸濁し、トリエチルアミン(70ml, 0.53mmol)、二塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム(2mg, 0.003mmol)および硝酸銀(45mg, 0.265mmol)を加え、1時間加熱還流した。放冷後、酢酸エチル(20ml)で希釈し,水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：1)で分離精製することにより、白色アモルファスとして表題化合物(80mg, 75%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.91(2H, d, 6.6Hz), 6.42-6.68(2H, m), 6.97(2H, s), 7.35-7.59(14H, m).
IRνmax(KBr)：3080, 1671, 1593, 1476, 1461, 1443, 1365, 1329, 1293, 1263, 840, 762, 741, 696cm-1.
【００４７】
実施例３７  6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-(3-カルボキシプロピル)-3(2H)-ピリダジノン
6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-(3-エトキシカルボニルプロピル)-3(2H)-ピリダジノン(83mg, 0.2mmol)のメタノール(2ml)溶液に、1N水酸化ナトリウム(1.5ml)を加え室温にて30分間攪拌した。水(10ml)を加えた後、6N塩酸でpH1とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：1)で分離精製することにより、無色アモルファスとして表題化合物(77mg)を定量的に得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.10(2H, t, 6.6Hz), 2.35(2H, t, 6.6Hz), 4.26(2H, t, 6.6Hz), 6.98(2H, s), 7.29-7.67(8H, m), 7.84-7.94(1H, m).
IRνmax(KBr)：2994, 1725, 1674, 1590, 1461, 1443, 1368, 744cm-1.
実施例３８  6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)プロピル]-3(2H)-ピリダジノン
6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-(3-シアノプロピル)-3(2H)-ピリダジノン(70mg, 0.20mmol)のトルエン(5ml)溶液に、トリメチルスズアジド(61mg, 0.30mmol)を加え16時間還流した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をメタノール(5ml)に溶解し、2N塩酸(5ml)を加え室温で1時間攪拌した。水(10ml)を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：1)で分離精製することにより、橙色粉末(mp.175℃)として表題化合物(43mg, 54%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.90-2.58(4H,m), 3.89-3.94(2H,m), 6.73-7.73(12H,m).
IRνmax(KBr)：3406, 1659, 1581, 1458, 753, 693, 615, 561cm-1.
【００４８】
実施例３９  6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-(4-テトラヒドロピラニルオキシブチル)-3(2H)-ピリダジノン
アルゴン雰囲気下、6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3(2H)-ピリダジノン(267mg, 0.93mmol)のジメチルホルムアミド(2ml)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(41mg, 1.02mmol)を加え室温にて15分間攪拌した。その後、1-クロロ-4-(テトラヒドロピラニルオキシ)ブタン(214mg, 1.13mmol)を加え80℃で2時間攪拌した。水(10ml)を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：5)で分離精製することにより、茶色油状物質として表題化合物(260mg, 63%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38-2.06(8H, m), 3.31-3.83(6H, m), 4.23(2H, t, 6.8Hz),4.57(1H, s)，6.99-7.65(11H, m).
IRνmax(neat)：2944,2866,1670,1443,1353,1134,1119,744,698cm -1.
実施例４０  6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-(4-ヒドロキシブチル)-3(2H)-ピリダジノン
6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-(4-テトラヒドロピラニルオキシブチル)-3(2H)-ピリダジノン(260mg, 0.59mmol)のメタノール(5ml)溶液に、2N塩酸(5ml)を加え10分間攪拌し、水(50ml)を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：4)で分離精製することにより、無色アモルファスとして表題化合物(141mg, 66%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.63-1.88(4H, m), 3.67(2H, t, 6.2Hz), 4.23(2H, t, 6.8Hz), 6.99-7.65(11H, m).
IRνmax(KBr)：3404, 3101, 2940, 1670, 1590, 1476, 1460, 744, 698cm-1.
【００４９】
実施例４１  6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-(3-ヒドロキシベンジル)-3(2H)-ピリダジノン
アルゴン雰囲気下、6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-(3-メトキシベンジル)-3(2H)-ピリダジノン(40mg, 0.1mmol)の塩化メチレン(1ml)溶液に、-78℃で三臭化ホウ素(52μl, 0.65mmol)を加え、-78℃ないし室温で15時間撹拌した。氷冷下、水(10ml)を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：1)で分離精製することにより、無色粉末(mp.132℃)として表題化合物(30mg, 76%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.27(2H, s), 6.82-7.07(4H, m), 7.16-7.61(11H, m), 7.85(1H, d, 5.0Hz).
IRνmax(KBr)：3180, 3058, 1674, 1590, 1461, 1260, 741cm-1.
実施例４２  6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-(4-ヒドロキシペンチル)-3(2H)-ピリダジノン
アルゴン雰囲気下、6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-(4-ペンタノイル)-3(2H)-ピリダジノン(23mg, 0.06mml)のメタノール(1ml)溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(5mg, 0.13mmol)を加え室温で2時間撹拌した。氷冷下、2N塩酸(1ml)と水(10ml)を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝100：1)で分離精製することにより、無色油状物質として表題化合物(9mg, 33%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17-1.64(4H, m), 2.56(3H, s), 3.85(3H, m), 4.26(2H, t, 7.0Hz), 6.97(2H, s), 7.26-7.83(9H, m).
IRνmax(neat)：3449, 3001, 2995, 1671, 1590, 1476, 1446, 1401, 1368, 747, 696cm-1.
【００５０】
実施例４３  6-[2-(3-メトキシ)フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(3-エトキシカルボニルプロピル)-3(2H)-ピリダジノン
アルゴン雰囲気下、6-[2-(3-メトキシ)フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-3(2H)-ピリダジノン(188mg, 0.59mmol)のジメチルホルムアミド(4ml)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(35mg, 0.89mmol)を加え室温で15分間攪拌した。次いで4-ブロモ酪酸エチルエステル(0.13ml, 0.89mmol)を加え室温で2時間攪拌した。水(10ml)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝100：1)で分離精製することにより、茶色飴状物質として表題化合物(140mg, 64%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(3H, t, 7.3Hz), 2.06-2.36(4H, m), 3.83(3H, s), 4.01-4.33(4H, m), 6.95-7.88(10H, m).
IRνmax(neat)：3051, 2938, 1731, 1574, 1593, 1461, 1326, 1236, 1185cm-1.実施例４４  6-[2-(3-メトキシ)フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(3-カルボキシプロピル)-3(2H)-ピリダジノン
6-[2-(3-メトキシ)フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-2-(3-エトキシカルボニルプロピル)-3(2H)-ピリダジノン(65mg, 0.15mmol)のエタノール(2ml)溶液に、1N水酸化ナトリウム(5ml)を加え室温で30分間攪拌した。水(10ml)を加えた後、6N塩酸でpH1とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝100：1)で分離精製す
ることにより、黄色飴状物質として表題化合物(9mg, 15%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.13-2.40(4H, m), 3.81(3H, s), 4.28(2H, t, 6.2Hz), 6.97-7.85(10H, m), 11.44(1H, bs).
IRνmax(neat)：2996, 2900, 1722, 1674, 1591, 1461, 1233, 741cm-1.
【００５１】
実施例４５  6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-[3-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]-2-プロピニル]-3(2H)-ピリダジノン
6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-[3-(2-シアノフェニル)-2-プロピニル]-3(2H)-ピリダジノン(59mg, 0.13mmol)のトルエン(5ml)溶液に、トリメチルスズアジド(39mg, 0.19mmol)を加え24時間還流した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をメタノール(5ml)に溶解し、2N塩酸(5ml)を加え室温にて1時間攪拌した。水(10ml)を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝100：1)で分離精製することにより、黄色アモルファスとして表題化合物(21mg, 34%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.23(2H, s), 7.14-7.90(15H, m)
IRνmax(KBr)：3101,2996,1668,1587,1476,1461,1443,1368,747cm-1
実施例４６  6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-(4-アセトキシ-2-ブチニル)-3(2H)-ピリダジノン  ジコバルトヘキサカルボニル錯体
アルゴン雰囲気下、6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-(4-アセトキシ-2-ブチニル)-3(2H)-ピリダジノン(2.19g, 5.50mmol)の塩化メチレン(10ml)溶液に、氷冷下、ジコバルトオクタカルボニル(2.26g, 6.60mmol)の塩化メチレン(5ml)溶液を滴下し、室温で1.5時間攪拌した。塩化メチレンで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：1)で分離精製することにより、赤色アモルファスとして表題化合物(3.44g, 91%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.11(3H, s), 5.28(2H, s), 5.44(2H, s), 6.96(2H, s), 7.32-7.93(9H, m).
IRνmax(KBr)：3064, 2098, 2062, 2026, 1740, 1674, 1593, 1458, 1443, 1365, 1215, 1026, 741, 510cm-1.
【００５２】
実施例４７  6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-(4-ヒドロキシ-2-ブチニル)-3(2H)-ピリダジノン  ジコバルトヘキサカルボニル錯体
6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-(4-アセトキシ-2-ブチニル)-3(2H)-ピリダジノン  ジコバルトヘキサカルボニル錯体(3.42g, 5.00mmol)のメタノール(20ml)溶液に、氷冷下、炭酸カリウム (1.04g, 7.50mmol)を加え1時間攪拌した。水(20ml)を加え、クロロホルムで抽出した。析出沈殿を濾去した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝3：2)で分離精製することにより、赤色アモルファスとして表題化合物(2.19g, 68%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.82(1H, t, 6.8Hz), 4.77(2H, d, 6.8Hz), 5.52(2H, s), 6.98(2H, s), 7.34-7.95(9H, m).
IRνmax(KBr)：3406, 3115, 2950, 2098, 2056, 2026, 1671, 1587, 1476, 1461, 1443, 1365, 1338, 741, 513cm-1.
実施例４８  6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-(4-ヒドロキシ-2-ブチニル)-3(2H)-ピリダジノン
アルゴン雰囲気下、6-(2-フェニル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-2-(4-ヒドロキシ-2-ブチニル)-3(2H)-ピリダジノン  ジコバルトヘキサカルボニル錯体(2.19g, 3.40mmol)のアセトン(20ml)溶液に、氷冷下、硝酸二アンモニウムセリウム(IV)(18.64g, 34.0mmol)を少しずつ加え室温で1時間攪拌した。水(30ml)、クロロホルム(40ml)を順次加え10分間激しく撹拌し、セライト濾過した後、分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝50：1)で分離精製することにより、黄白色粉末(mp.178-181℃)として表題化合物(737mg, 61%)を得た。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ：2.17(1H, s), 4.32(2H, s), 5.02(2H, s), 6.91(2H, s), 7.31-7.93(9H, m).
IRνmax(KBr)：3286, 3064, 2854, 2686, 2608, 2506, 1677, 1461, 1440, 1302,750cm-1.
【００５３】
【発明の効果】
本発明の化合物は、アデノシンＡ1受容体に対して強力な拮抗作用を示す。したがって、本発明の化合物は、精神刺激剤、抗うつ剤、心不全治療剤、強心剤、虚血性心疾患に伴う不整脈治療剤、降圧剤、腎不全用剤、腎毒性予防・治療剤、腎機能保護剤、腎機能改善剤、腎炎予防・治療剤、ネフローゼ症候群予防・治療剤、利尿剤、浮腫治療剤、抗肥満剤、痛風治療剤、高尿酸血症治療剤として有用である。