(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
重量平均分子量が２万〜４０万の乳酸系ポリエステルと、リン酸カルシウムとから成り、乳酸系ポリエステル対リン酸カルシウムの重量比が９９対１〜１対９９であり、リン酸カルシウムの粒径が０．１〜３００μｍであり、直径１０〜１０００μｍの孔が存在し、乳酸系ポリエステルが、乳酸に由来する構造単位と、ジカルボン酸とジオールに由来するポリエステル構造単位とを含み、ジカルボン酸とジオールに由来するポリエステル構造単位の含有量が２重量％〜６０重量％であることを特徴とする生体適合性複合体。
【請求項２】
乳酸系ポリエステルが、キレート化剤及び／又は酸性リン酸エステル類に由来する構造単位とを含み、重量平均分子量が２万〜４０万であり、前記酸性リン酸エステル類は、リン酸モノメチル、リン酸ジメチル、リン酸モノエチル、リン酸ジエチル、リン酸モノプロピル、リン酸ジプロピル、リン酸モノイソプロピル、リン酸ジイソプロピル、リン酸モノブチル、リン酸ジブチル、リン酸モノペンチル、リン酸ジペンチル、リン酸モノヘキシル、リン酸ジヘキシル、リン酸モノオクチル、リン酸ジオクチル、リン酸モノ２−エチルヘキシル、リン酸ジ２−エチルヘキシル、リン酸モノデシル、リン酸ジデシル、リン酸モノイソデシル、リン酸ジイソデシル、リン酸モノウンデシル、リン酸ジウンデシル、リン酸モノドデシル、リン酸ジドデシル、リン酸モノテトラデシル、リン酸ジテトラデシル、リン酸モノヘキサデシル、リン酸ジヘキサデシル、リン酸モノオクタデシル、リン酸ジオクタデシル、リン酸モノフェニル、リン酸ジフェニル、リン酸モノベンジル、リン酸ジベンジル、ホスホン酸モノメチル、ホスホン酸モノエチル、ホスホン酸モノプロピル、ホスホン酸モノイソプロピル、ホスホン酸モノブチル、ホスホン酸モノペンチル、ホスホン酸モノヘキシル、ホスホン酸モノオクチル、ホスホン酸モノエチルヘキシル、ホスホン酸モノデシル、ホスホン酸モノイソデシル、ホスホン酸モノウンデシル、ホスホン酸モノドデシル、ホスホン酸モノテトラデシル、ホスホン酸モノヘキサデシル、ホスホン酸モノオクタデシル、ホスホン酸モノフェニル、ホスホン酸モノベンジル、モノメチルホスホン酸、ジメチルホスホン酸、モノエチルホスホン酸、ジエチルホスホン酸、モノプロピルホスホン酸、ジプロピルホスホン酸、モノイソプロピルホスホン酸、ジイソプロピルホスホン酸、モノブチルホスホン酸、ジブチルホスホン酸、モノペンチルホスホン酸、ジペンチルホスホン酸、モノヘキシルホスホン酸、ジヘキシルホスホン酸、イソオクチルホスホン酸、ジオクチルホスホン酸、モノエチルヘキシルホスホン酸、ジエチルヘキシルホスホン酸、モノデシルホスホン酸、ジデシルホスホン酸、モノイソデシルホスホン酸、ジイソデシルホスホン酸、モノウンデシルホスホン酸、ジウンデシルホスホン酸、モノドデシルホスホン酸、ジドデシルホスホン酸、モノテトラデシルホスホン酸、ジテトラデシルホスホン酸、モノヘキサデシルホスホン酸、ジヘキサデシルホスホン酸、モノオクタデシルホスホン酸、ジオクタデシルホスホン酸などや、モノフェニルホスホン酸、ジフェニルホスホン酸、モノベンジルホスホン酸、ジベンジルホスホン酸及びこれらの混合物であることを特徴とする請求項１に記載の生体適合性複合体。
【請求項３】
リン酸カルシウムがリン酸三カルシウムであることを特徴とする、請求項１または２に記載の生体適合性複合体。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一つに記載の生体適合性複合体からなる生体用材料。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか一つに記載の生体適合性複合体からなる医療機器材料。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか一つに記載の生体適合性複合体からなる薬剤徐放性基材。
【請求項７】
リン酸カルシウムと乳酸系ポリエステルを乳酸系ポリエステルの融点以上の温度で混練・成形後、更に孔を開けることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一つに記載の生体適合性複合体の製造方法。
【請求項８】
ウォータージェットにより穿孔することを特徴とする請求項７に記載の生体適合性複合体の製造方法。
【請求項９】
ウォータージェットにより穿孔する際に、研磨材を添加することを特徴とする請求項８に記載の生体適合性複合体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、人を含む動物の骨の置換材、接合材、修復材等の生体用材料、皮膚端子、カテーテル等の医療機器材料、薬剤徐放性基材として有用な生体適合性複合体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、生体骨との置換や接合を促進させる目的で開発された、多孔質の人工骨材料として多孔質のリン酸カルシウムの焼結体や、多孔質のリン酸カルシウムをポリ乳酸などで強化したもの（特開昭６３−１８１７５６）、リン酸カルシウムの繊維やリン酸カルシウムの繊維をポリ乳酸などで強化したもの、これらの繊維を編んだもの（特開平７−１４８２４３）などがあった。
【０００３】
しかし、リン酸カルシウムのみからなる材料は脆いという欠点があった。
また、従来の乳酸系ポリエステルとリン酸カルシウムからなる複合体では、生体内で生体骨と接合、置換する速さが十分ではなかった。更に、従来のリン酸カルシウムと有機高分子材料からなる徐放性基材の場合、薬剤を高温で混練することにより添加する方法では、有機高分子材料の分子量低下に伴う物性低下やその変化の振れによる低い再現性、高温で分解する薬剤には適用できない等の問題点があり、有機高分子材料を溶剤に溶解した状態で薬剤を添加する方法は非常に煩雑であるという欠点があった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明が解決しようとする課題は、本発明は、人を含む動物の骨の置換材、接合材、修復材等の生体用材料、皮膚端子、カテーテル等の医療機器材料、薬剤徐放性基材として有用な生体適合性複合体を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、重量平均分子量が２万〜４０万の乳酸系ポリエステルと、リン酸カルシウムとから成り、乳酸系ポリエステル対リン酸カルシウムの重量比が９９対１〜１対９９であり、リン酸カルシウムの粒径が０．１〜３００μｍであり、直径１０〜１０００μｍの孔が存在し、乳酸系ポリエステルが、乳酸に由来する構造単位と、ジカルボン酸とジオールに由来するポリエステル構造単位とを含み、ジカルボン酸とジオールに由来するポリエステル構造単位の含有量が２重量％〜６０重量％であることにより、生体内で速やかに生体骨と接合及び／又は置換する生体適合性複合体を得た。また、柔軟性、製造・加工時の安定性、再現性に優れ、生体内で速やかに生体骨と接合及び／又は置換する生体適合性複合体を得た。更に、乳酸系ポリエステルが、キレート化剤及び／又は酸性リン酸エステル類に由来する構造単位とを含み、前記酸性リン酸エステル類は、リン酸モノメチル、リン酸ジメチル、リン酸モノエチル、リン酸ジエチル、リン酸モノプロピル、リン酸ジプロピル、リン酸モノイソプロピル、リン酸ジイソプロピル、リン酸モノブチル、リン酸ジブチル、リン酸モノペンチル、リン酸ジペンチル、リン酸モノヘキシル、リン酸ジヘキシル、リン酸モノオクチル、リン酸ジオクチル、リン酸モノ２−エチルヘキシル、リン酸ジ２−エチルヘキシル、リン酸モノデシル、リン酸ジデシル、リン酸モノイソデシル、リン酸ジイソデシル、リン酸モノウンデシル、リン酸ジウンデシル、リン酸モノドデシル、リン酸ジドデシル、リン酸モノテトラデシル、リン酸ジテトラデシル、リン酸モノヘキサデシル、リン酸ジヘキサデシル、リン酸モノオクタデシル、リン酸ジオクタデシル、リン酸モノフェニル、リン酸ジフェニル、リン酸モノベンジル、リン酸ジベンジル、ホスホン酸モノメチル、ホスホン酸モノエチル、ホスホン酸モノプロピル、ホスホン酸モノイソプロピル、ホスホン酸モノブチル、ホスホン酸モノペンチル、ホスホン酸モノヘキシル、ホスホン酸モノオクチル、ホスホン酸モノエチルヘキシル、ホスホン酸モノデシル、ホスホン酸モノイソデシル、ホスホン酸モノウンデシル、ホスホン酸モノドデシル、ホスホン酸モノテトラデシル、ホスホン酸モノヘキサデシル、ホスホン酸モノオクタデシル、ホスホン酸モノフェニル、ホスホン酸モノベンジル、モノメチルホスホン酸、ジメチルホスホン酸、モノエチルホスホン酸、ジエチルホスホン酸、モノプロピルホスホン酸、ジプロピルホスホン酸、モノイソプロピルホスホン酸、ジイソプロピルホスホン酸、モノブチルホスホン酸、ジブチルホスホン酸、モノペンチルホスホン酸、ジペンチルホスホン酸、モノヘキシルホスホン酸、ジヘキシルホスホン酸、イソオクチルホスホン酸、ジオクチルホスホン酸、モノエチルヘキシルホスホン酸、ジエチルヘキシルホスホン酸、モノデシルホスホン酸、ジデシルホスホン酸、モノイソデシルホスホン酸、ジイソデシルホスホン酸、モノウンデシルホスホン酸、ジウンデシルホスホン酸、モノドデシルホスホン酸、ジドデシルホスホン酸、モノテトラデシルホスホン酸、ジテトラデシルホスホン酸、モノヘキサデシルホスホン酸、ジヘキサデシルホスホン酸、モノオクタデシルホスホン酸、ジオクタデシルホスホン酸など��、モノフェニルホスホン酸、ジフェニルホスホン酸、モノベンジルホスホン酸、ジベンジルホスホン酸及びこれらの混合物であることにより、製造・加工時の安定性、再現性に優れ、生体内で速やかに生体骨と接合及び／又は置換する生体適合性複合体を得た。
【０００７】
また、重量平均分子量が２万〜４０万の乳酸系ポリエステルと、リン酸カルシウムとから成り、リン酸カルシウムの粒子の直径が０．１〜３００μｍ、乳酸系ポリエステル対リン酸カルシウムの重量比が９９対１〜１対９９であり、直径１０〜１０００μｍの孔が存在することにより、高度に生体適合性が要求される皮膚端子やカテーテル等の医療機器材料として使用できる生体適合性複合体を得た。
【０００８】
また、重量平均分子量が２万〜４０万の乳酸系ポリエステルと、リン酸カルシウムとから成り、リン酸カルシウムの粒子の直径が０．１〜３００μｍ、乳酸系ポリエステル対リン酸カルシウムの重量比が９９対１〜１対９９であり、直径１０〜１０００μｍの孔が存在することにより、孔の大きさや数、分布を変えることにより徐放性が容易に制御でき、更に、高温では変性・分解する薬剤でも室温で含浸させて容易に徐放性薬剤を製造することができる薬剤徐放性基材を得た。
【０００９】
また、ウォータージェットを使用して穿孔することにより、低コスト、高速、高歩留まり率で該生体適合性複合体の生産を行うことができた。さらに、研磨材を使用することにより、孔の周囲の破損を低減することができた。
【００１０】
即ち、本発明は、重量平均分子量が２万〜４０万の乳酸系ポリエステルと、リン酸カルシウムとから成り、リン酸カルシウムの粒子の直径が０．１〜３００μｍ、乳酸系ポリエステル対リン酸カルシウムの重量比が９９対１〜１対９９であり、直径１０〜１０００μｍの孔が存在する生体適合性複合体である。
【００１１】
また、キレート化剤及び／又は酸性リン酸エステル類に由来する構造単位とを含み、重量平均分子量が２万〜４０万の乳酸系ポリエステルと、リン酸カルシウムとから成り、リン酸カルシウムの粒子の直径が０．１〜３００μｍ、乳酸系ポリエステル対リン酸カルシウムの重量比が９９対１〜１対９９であり、直径１０〜１０００μｍの孔が存在する生体適合性複合体を含む。
【００１２】
また、重量平均分子量が２万〜４０万のポリ乳酸と、リン酸カルシウムとから成り、リン酸カルシウムの粒子の直径が０．１〜３００μｍ、乳酸系ポリエステル対リン酸カルシウムの重量比が９９対１〜１対９９であり、直径１０〜１０００μｍの孔が存在する生体適合性複合体を含む。
【００１３】
また、乳酸に由来する構造単位と、ジカルボン酸とジオールに由来するポリエステル構造単位とを含み、ジカルボン酸とジオールに由来するポリエステル構造単位の含有量が２重量％〜６０重量％であり、重量平均分子量が２万〜４０万である乳酸系ポリエステルとリン酸カルシウムとから成り、リン酸カルシウムの粒子の直径が０．１〜３００μｍ、乳酸系ポリエステル対リン酸カルシウムの重量比が９９対１〜１対９９であり、直径１０〜１０００μｍの孔が存在する生体適合性複合体を含む。
【００１４】
また本発明は、該生体適合性複合体からなる生体用材料、医療機器材料、薬剤徐放性基材を含む。また本発明は、リン酸カルシウムと乳酸系ポリエステルを乳酸系ポリエステルの融点以上の温度で混練・成形後、孔を開ける該生体適合性複合体の製造方法を含む。
【００１５】
また、ウォータージェットにより穿孔を行う該生体適合性複合体の製造方法を含む。さらに、ウォータージェットによる穿孔において研磨材を添加する該生体適合性複合体の製造方法を含む。
【００１６】
【発明の実施の形態】
本発明の生体適合性複合体を構成する成分について、以下に説明する。
なお、本発明で言う重量平均分子量とは、ゲルパーミエーションクロマトグラフィーで測定される、標準のポリスチレンに換算した値である。
本発明のリン酸カルシウムとは、リン酸に由来する部分とカルシウム原子の合計が５０重量％以上含まれるものを言い、具体的にはリン酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイト、炭酸アパタイト、マグネシウム含有アパタイト、フッ素アパタイト等がある。また、その結晶構造は如何なるものでもよく、非晶質であってもよい。特に、リン酸カルシウムとしてリン酸三カルシウムを使用することにより、生体内でより速やかに生体骨と置換される。
【００１７】
本発明で言うリン酸カルシウムの粒径はその平均粒径をさし、平均粒径を算出するための個々の粒径はその粒子と同量のリン酸カルシウムからなる球状の粒子の直径をさす。本発明で用いるリン酸カルシウムの平均粒径は０．１〜３００μｍであり、平均粒径が０．１μｍ未満では乳酸系ポリエステルと混練しにくくなり、３００μｍより大きい場合には、生体内での生体骨との接合、置換がすみやかには行われない。リン酸カルシウムの粒子の形状は特に制限されないが、具体的には球状、多孔質、無定形でもよい。また本発明に用いるヒドロキシアパタイトの製法は特に特定されないが、具体的には乾式法、水熱法、湿式法、アルコキシド法があり、熱処理を行ってもよい。またリン酸三カルシウムの製法も特に特定されないが、具体的には乾式法、水熱法、湿式法があり、熱処理を行ってもよい。
【００１８】
本発明で用いる乳酸系ポリエステルについては、特に制限はないが、具体的にはポリ乳酸やその共重合体がある。該共重合体についてはジカルボン酸とジオールに由来する構造を有するものや、グリコール酸やε−カプロラクトンなどを共重合させたものがあるが、これらの共重合成分が単独でも複数でもよい。一般的に、これら共重合成分を増加させると柔軟性が増し、強度や混練時の安定性が低下する傾向があるが、ジカルボン酸とジオールに由来する構造を有する乳酸系ポリエステルについては他の共重合成分を有するものに比べて、強度や混練性、安定性の点で、特に優れている。
【００１９】
本発明で用いる乳酸系ポリエステルの製造方法については、特に制限されないが、具体的には、ポリ乳酸については乳酸の環状２量体であるラクタイドを開環重合触媒の存在下に、開環共重合させて得る方法があり、またジカルボン酸とジオールに由来する構造を有する乳酸系ポリエステルについては、ジカルボン酸とジオールに由来する構造を有するポリエステルに、乳酸の環状２量体であるラクタイドを開環重合触媒の存在下に、開環共重合並びにエステル交換反応させて得る方法や、ジカルボン酸とジオールに由来する構造を有するポリエステルとポリ乳酸とをエステル交換反応させて得る方法がある。
【００２０】
また、ジカルボン酸とジオールに由来するポリエステル構造単位を有する乳酸系ポリエステルの原料として使用するポリエステルは、特に限定されないが、ジカルボン酸とジオールに由来する構造単位を含むポリエステルであれば良く、脱水・脱グリコール縮合やエステル交換反応による公知慣用の製法により得ることができる。
【００２１】
乳酸系ポリエステルの構成成分としてのジオール成分は、特に限定されないが、具体的にはエチレングリコール、プロピレングリコール、１，２−ブチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、１，４−ブチレングリコール、２，３−ブチレングリコール、１，４−ペンタンジオール、１，５−ペンタンジオール、２，４−ペンタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、オクタンジオール、
【００２２】
ネオペンチルグリコール、シクロヘキサンジメタノール、キシレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ジブタンジオール、ポリテトラメチレングリコール等が挙げられる。
【００２３】
また乳酸系ポリエステルの構成成分としてのジカルボン酸成分も、特に限定されないが、具体的にはコハク酸、メチルコハク酸、２−メチルアジピン酸、メチルグルタル酸、アジピン酸、アゼライン酸、セバシン酸、ブラシル酸、ドデカンジカルボン酸、シクロヘキサンジカルボン酸、無水マレイン酸、フマル酸等が挙げられる。
【００２４】
本発明に用いる乳酸系ポリエステルの共重合成分の量は、２重量％〜６０重量％であり、６０重量％より多い場合には充分な強度が得られず、より好ましくは５０重量％以下である。
【００２５】
本発明に用いるキレート化剤及び／又は酸性リン酸エステル類に由来する構造単位とは、本発明に用いる、乳酸に由来する構造単位を４０重量％以上含む重量平均分子量が２万〜４０万の乳酸系ポリエステルの製造もしくは製造後に、乳酸系ポリエステルの製造に用いた重合触媒を失活させる為に用いられたキレート化剤や酸性リン酸エステル類の残基を意味する。
【００２６】
乳酸系ポリエステルの製造に用いる重合触媒が乳酸系ポリエステルに残存すると、本発明の生体適合性複合体の製造の加熱、成形加工の際に乳酸系ポリエステル中の乳酸構造単位がラクタイドの形で再生され、製造した生体適合性複合体の強度が低下する為に、これらの重合触媒を失活させておくことが好ましい。これらは通常、キレート様の形態で乳酸系ポリエステル中の重合触媒に付着し乳酸系ポリエステル中に含有される。
【００２７】
ここで言う乳酸系ポリエステルの製造に用いる重合触媒としては、例えば、エステル交換触媒として知られる、錫、亜鉛、鉛、チタン、ビスマス、ジルコニウム、ゲルマニウム、コバルト等の金属及びその化合物、特に金属有機化合物、炭酸塩、ハロゲン化物、なかでも、オクタン酸錫、塩化亜鉛、アルコキシチタン等が好ましく用いられる。
【００２８】
本発明に用いるキレート化剤及び／又は酸性リン酸エステル類の添加量は、乳酸系ポリエステルの製造の際に用いる触媒の種類、反応条件によって異なるが、用いられた重合触媒を失活させる量であれば良く、乳酸系ポリエステル重合反応終了後のポリマー取り出し前や混練時に、通常、使用触媒１重量部に対し、０．００１〜５重量部、好ましくは、０．１〜１００重量部を添加する。また製造された乳酸系ポリエステルに、これらキレート化剤及び／又は酸性リン酸エステル類を添加、混練してもよい。
【００２９】
本発明に用いるキレート化剤成分としては、特に限定されないが、具体的には、エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、しゅう酸、リン酸、ピロリン酸、アリザリン、アセチルアセトン、ジエチレントリアミン五酢酸、トリエチレンテトラミン六酢酸、カテコール、４−ｔ−ブチルカテコール、Ｌ（＋）−酒石酸、ＤＬ−酒石酸、グリシン、クロモトロープ酸、ベンゾイルアセトン、クエン酸、没食子酸、ジメルカプトプロパノール、トリエタノールアミン、シクロヘキサンジアミン四酢酸、ジトルオイル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸が挙げられる。
【００３０】
また、本発明で使用される酸性リン酸エステル類は、ヒドロキシカルボン酸系ポリエステル中に含有される触媒の金属イオンと錯体を形成し、触媒活性を失わせ、ポリマー鎖の切断抑制効果を示す。酸性リン酸エステル類としては、酸性リン酸エステル、ホスホン酸エステル、アルキルホスホン酸など及びその混合物を指すもので、化１にその一般式を示す。
【００３１】
【化１】
0003968412.tif 000002
【００３２】
（式中、Ｒ１はアルキル基又はアルコキシル基、Ｒ２はアルキル基又はアルコキシル基又はヒドロキシル基を表す。）
【００３３】
また、本発明で使用される酸性リン酸エステル類としては、酸性リン酸エステル、ホスホン酸エステル、アルキルホスホン酸など及びその混合物を指す。
具体的には、酸性リン酸エステルとしては、リン酸モノメチル、リン酸ジメチル、リン酸モノエチル、リン酸ジエチル、リン酸モノプロピル、リン酸ジプロピル、リン酸モノイソプロピル、リン酸ジイソプロピル、リン酸モノブチル、リン酸ジブチル、リン酸モノペンチル、リン酸ジペンチル、リン酸モノヘキシル、リン酸ジヘキシル、リン酸モノオクチル、リン酸ジオクチル、リン酸モノ２−エチルヘキシル、リン酸ジ２−エチルヘキシル、リン酸モノデシル、
【００３４】
リン酸ジデシル、リン酸モノイソデシル、リン酸ジイソデシル、リン酸モノウンデシル、リン酸ジウンデシル、リン酸モノドデシル、リン酸ジドデシル、リン酸モノテトラデシル、リン酸ジテトラデシル、リン酸モノヘキサデシル、リン酸ジヘキサデシル、リン酸モノオクタデシル、リン酸ジオクタデシル、リン酸モノフェニル、リン酸ジフェニル、リン酸モノベンジル、リン酸ジベンジルなど、
【００３５】
ホスホン酸エステルとしては、ホスホン酸モノメチル、ホスホン酸モノエチル、ホスホン酸モノプロピル、ホスホン酸モノイソプロピル、ホスホン酸モノブチル、ホスホン酸モノペンチル、ホスホン酸モノヘキシル、ホスホン酸モノオクチル、ホスホン酸モノエチルヘキシル、ホスホン酸モノデシル、ホスホン酸モノイソデシル、ホスホン酸モノウンデシル、ホスホン酸モノドデシル、ホスホン酸モノテトラデシル、ホスホン酸モノヘキサデシル、ホスホン酸モノオクタデシル、ホスホン酸モノフェニル、ホスホン酸モノベンジルなど、
【００３６】
アルキルホスホン酸としては、モノメチルホスホン酸、ジメチルホスホン酸、モノエチルホスホン酸、ジエチルホスホン酸、モノプロピルホスホン酸、ジプロピルホスホン酸、モノイソプロピルホスホン酸、ジイソプロピルホスホン酸、モノブチルホスホン酸、ジブチルホスホン酸、モノペンチルホスホン酸、ジペンチルホスホン酸、モノヘキシルホスホン酸、ジヘキシルホスホン酸、イソオクチルホスホン酸、ジオクチルホスホン酸、モノエチルヘキシルホスホン酸、ジエチルヘキシルホスホン酸、モノデシルホスホン酸、ジデシルホスホン酸、
【００３７】
モノイソデシルホスホン酸、ジイソデシルホスホン酸、モノウンデシルホスホン酸、ジウンデシルホスホン酸、モノドデシルホスホン酸、ジドデシルホスホン酸、モノテトラデシルホスホン酸、ジテトラデシルホスホン酸、モノヘキサデシルホスホン酸、ジヘキサデシルホスホン酸、モノオクタデシルホスホン酸、ジオクタデシルホスホン酸などや、モノフェニルホスホン酸、ジフェニルホスホン酸、モノベンジルホスホン酸、ジベンジルホスホン酸など、及びそれらの混合物を挙げることができる。酸性リン酸エステル類成分は有機溶剤との溶解性がよいため作業性に優れ、乳酸系ポリエステルとの反応性に優れ、重合触媒の失活に優れた効果を示す。
【００３８】
本発明における孔について説明する。本発明において、孔は、複合体中に直径１０μｍの球が入り、直径が１０００μｍより大きい球が入らない大きさの空間または必要構成成分（乳酸系ポリエステル、リン酸カルシウム）以外ものが存在することをさし、糖類や塩類の粒子や糸といった体液で容易に置き換えられるものでもよい。孔の形状はいかなるものでもよく、糸状や帯状でもよい。また必ずしも、孔が、孔同士や外部とつながっていなくてもよい。また、１０μｍより小さい径の孔が存在してもよく、１０００μｍより大きい径の孔が存在してもよい。また、孔が存在しない部分が存在してもよい。
【００３９】
本発明において、孔はいかなる方法で形成させてもよいが、具体的には、塩化ナトリウムや塩化カリウムをリン酸カルシウムおよび乳酸系ポリエステルとともに混練する方法、リン酸カルシウムと乳酸系ポリエステルの複合体をシート状にしてニードルパンチの方式で穿孔する方法や、複合体の塊をドリルやレーザーで穿孔する方法がある。とくに、リン酸カルシウムと乳酸系ポリエステルを乳酸系ポリエステルの融点以上の温度で混練・成形後、孔を開けることにより、高い生産性で製造することができる。直径が１０〜１０００μｍの孔が存在することにより、生体骨組織との置換や接合が促進されるが、より好ましい孔の直径は８０〜４００μｍである。
【００４０】
本発明において、ウォータージェットとは、高圧の液体あるいは微粉末状の固体を含んだ液体を小径のノズルから被加工物に向けて放出・加工する方法を意味し、その液体が水でも他の物質でもよく、液体の種類、温度や溶存物質の有無、さらに液体中に分散している粉末状の固体の有無やその組成、粒径はいかなるものであってもよい。さらに、数値制御装置やロボットを組み合わせた装置を使って自動化してもよい。
【００４１】
ウォータージェットによる穿孔は、材料の変形・ひずみ・残留応力がなく、発熱を伴わないため、熱による樹脂の劣化が生じない。この為、比較的厚い材料に穿孔する場合や、穿孔する孔と孔との間隔が狭い場合であっても、ウォータージェットによる穿孔は、穿孔材料を破壊したり、孔と孔とが重なり合って大きな孔となる恐れが少ない利点を有する。また、ドリルでの穿孔における刃の磨耗・目詰まり・破損といったトラブルの心配がないこともあって自動化が容易であり、生産性が高いという特徴がある。
【００４２】
ウォータージェットに使用する液体は特に制限はないが、残留しても問題がないか少ないものが好ましく、具体的には水があり、さらにポリエチレンオキシド等の高分子の希薄水溶液にすることにより乱流摩擦抵抗が下がって連続流領域と加工深さを増加させることができる。また、食塩等の塩類が溶けていてもよく、さらに塩を研磨材として使用してもよい。
【００４３】
また、液体の吐出し圧力は特に制限はないが、具体的には１０〜５０００ｋｇｆ／ｃｍ2であり、通常は１００〜１０００ｋｇｆ／ｃｍ2である。使用する研磨材については特に制限はないが、その素材として、具体的には、ガーネット、アルミナ、炭化珪素、けい砂、スチールグリット等があり、いずれの研磨材を用いても良い。研磨材の粒径は特に制限はないが、開けようとする孔の径より小さい必要があり、具体的には１〜１０００μｍである。研磨材の供給量は特に制限はないが、具体的には１〜２０００ｇ／ｍｉｎである。
【００４４】
本発明の複合体は、柔軟性、機械的強度、弾性率、成形加工性、再現性のバランスのよい生体用材料として使用することができる。その用途は、特に制限されないが、具体的には、骨充填材、骨置換材、骨接合材、皮膚端子、カテーテル、歯科材料等が挙げられる。人工骨として使用する場合には、生体骨に置換されない材料は生体骨と同等の強度や弾性率が要求されるが、生体骨に置換される材料については、多くの場合、置換されるまでの期間だけ、ある程度の強度や弾性率を有していれば適用できる。
【００４５】
本発明の生体適合性複合体は、生体骨との接合や置換が速やかに起こり、非常に多くの部位に適用できる優れた人工骨用材料を得ることができる。また、医療機器材料として要求される性能としては、使用される機器や部分、期間等によって大きくことなるが、種々の目的で使用されるカテーテルや人工心臓・ペースメーカー等に使用される皮膚端子といった生体に直接接触する材料として使用する場合、高い組織親和性が要求され、場合によっては、更に強度や柔軟性等のその他の性質を有していることが求められる。本発明により、組織親和性が高く、短期間で生体組織に癒着させることができ、生産性、再現性、柔軟性をバランス良く有した医療機器材料をえることができる。
【００４６】
薬剤徐放性基材として用いる場合の薬剤の種類や添加の方法については特に制限はないが、具体的には、耐熱性の高い薬剤の場合、生産性の高い方法として、乳酸系ポリエステルの融点以上の温度でリン酸カルシウムとともに混練し、成形後、孔を開けて徐放性を制御するという方法があり、熱に弱い薬剤の場合には、孔を開けた後の複合体に、薬剤が影響を受けない温度範囲での薬剤の溶融状態で含浸したり、薬剤の溶液や薬剤を分散させた液等を含浸させた後余分な溶剤を除去するという方法がある。この方法により、非常に多くの薬剤について適用が容易にできる。
【００４７】
例えば、種々の消炎剤や抗ガン剤、あるいは腸におけるカルシウム吸収や骨におけるカルシウム沈着を促進する活性ビタミンＤといった生体骨との置換／接合を促進する薬剤などを含浸させた人工骨材料を作成すると、孔が存在することによる生体骨と速やかに置換／接合する効果に加え、更に薬剤によって炎症の防止・低減、骨肉腫などのガンの抑制、骨粗鬆症の治療、生体骨との接合／置換の一層の促進といった効果をもたせることができる。
【００４８】
また徐放性薬剤に要求される性能としては、薬剤の徐放性とその制御が容易にできること、組織親和性があり、また、筋肉等に適用する場合などには柔軟性が要求される。更に、生体内に埋め込む場合、取り出す必要のないものであることが好ましい。ポリ乳酸にリン酸カルシウムを添加することにより組織親和性の高い、取り出し不要の徐放性薬剤を作成することができるが、従来、徐放性の制御のためにリン酸カルシウムの分布を制御するなど製造が煩雑であった。本発明により、該複合体中の孔について径、数、連続性等の諸因子を変えることによって容易に薬剤徐放性を制御することができる。
【００４９】
また従来、リン酸カルシウムと乳酸系ポリエステルからなる薬剤徐放性基材において、リン酸カルシウムの添加量を増やすにつれて柔軟性が低下する傾向があった。本発明により、ジカルボン酸とジオールに由来するポリエステル構造単位を有する乳酸系ポリエステルを使用することによって、その共重合ポリエステル量を増やすにつれて混練しやすくなり、他の物性低下を最小限に押さえたうえ、柔軟性をもった所用の性質の徐放性薬剤をえることができる。
【００５０】
【実施例】
以下に実施例及び比較例により、本発明を更に具体的に説明する。なお、例中の部は特に記載のない限り全て重量基準である。
【００５１】
（参考例１）
脂肪族ポリエステル（コハク酸成分５０モル％、１，４−ブタンジオール成分５０モル％、重量平均分子量３９，０００）５部に、Ｌ−ラクタイド９５部及び溶媒としてトルエン１５部を加えて、不活性ガス雰囲気下、１７０℃で１時間、両者を溶融・混合させ、触媒としてオクタン酸錫を０．０３部加えて４時間反応し、取り出して冷却・ペレット化後、１３０℃、１ｍｍＨｇの真空乾燥機で揮発成分を除去した。重量平均分子量は１４８，０００であった。（乳酸系ポリエステルＡ）
【００５２】
（参考例２）
脂肪族ポリエステル（コハク酸成分５０モル％、１，４−ブタンジオール成分５０モル％、重量平均分子量３９，０００）３０部に、Ｌ−ラクタイド７０部及び溶媒としてトルエン１５部を加えて、不活性ガス雰囲気下、１７０℃で１時間、両者を溶融・混合させ、触媒としてオクタン酸錫を０．０３部加えて４時間反応し、取り出して冷却・ペレット化後、１３０℃、１ｍｍＨｇの真空乾燥機で揮発成分を除去した。重量平均分子量は１３２，０００であった。（乳酸系ポリエステルＢ）
【００５３】
（参考例３）
脂肪族ポリエステル（コハク酸成分５０モル％、１，４−ブタンジオール成分５０モル％、重量平均分子量３９，０００）５部に、Ｌ−ラクタイド９５部及び溶媒としてトルエン１５部を加えて、不活性ガス雰囲気下、１７０℃で１時間、両者を溶融・混合させ、触媒としてオクタン酸錫を０．０３部加えて４時間反応し、２−エチルヘキシルアシッドホスフェート０．１部を加えて３０分間攪拌後、取り出して冷却・ペレット化後、１３０℃、１ｍｍＨｇの真空乾燥機で揮発成分を除去した。重量平均分子量は１７７，０００であった。（乳酸系ポリエステルＣ）
【００５４】
（参考例４）
脂肪族ポリエステル（コハク酸成分５０モル％、１，４−ブタンジオール成分５０モル％、重量平均分子量３９，０００）３０部に、Ｌ−ラクタイド７０部及び溶媒としてトルエン１５部を加えて、不活性ガス雰囲気下、１７０℃で１時間、両者を溶融・混合させ、触媒としてオクタン酸錫を０．０３部加えて４時間反応し、エチレンジアミン四酢酸０．５部を加えて３０分間攪拌後、取り出して冷却・ペレット化後、１３０℃、１ｍｍＨｇの真空乾燥機で揮発成分を除去した。重量平均分子量は１５９，０００であった。（乳酸系ポリエステルＤ）
【００５５】
（参考例５）
乳酸系ポリエステルＢを２２０℃にセットしたラボプラストミルミキサーで混練して分子量を低下させ、取り出し、１３０℃、１ｍｍＨｇの真空乾燥機で揮発成分を除去した。重量平均分子量は３９，０００であった。（乳酸系ポリエステルＥ）
【００５６】
（参考例６）
激しく撹拌した水酸化カルシウム懸濁液にリン酸水溶液を徐々にｐＨが７になるまで滴下し生成した沈殿を、８００℃で３時間焼成して得たリン酸三カルシウムを更に乳鉢で粉砕し、篩に通した。（平均粒径４５μｍ）（リン酸カルシウムＡ）
【００５７】
（参考例７）
激しく撹拌した水酸化カルシウム懸濁液にリン酸水溶液を徐々にｐＨが９になるまで滴下し生成した沈殿を、８００℃で３時間焼成して得たヒドロキシアパタイトを更に乳鉢で粉砕し、篩に通した。（平均粒径３９μｍ）（リン酸カルシウムＢ）
【００５８】
（参考例８）
激しく撹拌した水酸化カルシウム懸濁液にリン酸水溶液を徐々にｐＨが７になるまで滴下し生成した沈殿を、８００℃で３時間焼成してリン酸三カルシウムを得た。（平均粒径３５０μｍ）（リン酸カルシウムＣ）
【００５９】
（参考例９）
激しく撹拌した水酸化カルシウム懸濁液にリン酸水溶液を徐々にｐＨが９になるまで滴下し生成した沈殿を、８００℃で３時間焼成してヒドロキシアパタイトを得た。（平均粒径３４０μｍ）（リン酸カルシウムＤ）
【００６０】
（実施例１）
乳酸系ポリエステルＡ８０部とリン酸Ａカルシウム２０部を１８０℃にセットした東洋精機製作所製ラボプラストミルミキサーで１０分間混練し、取出し、これを１８０℃にセットした熱プレスで５ｍｍ×５ｍｍ×１５ｍｍの大きさの試験片を作成し、ドリルで直径１５０μｍの孔をあけ、埋込試験を行った。試験の結果を表１に示す。
【００６１】
（実施例２）
乳酸系ポリエステルＢ７５部と、リン酸カルシウムＢ２５部とを使用し、実施例１と同様の操作・試験を行った。試験の結果を表１に示す。
【００６２】
（実施例３）
乳酸系ポリエステルＡ２０部と、リン酸カルシウムＡ８０部とを使用し、実施例１と同様の操作・試験を行った。試験の結果を表１に示す。
【００６３】
（実施例４）
乳酸系ポリエステルＢ３０部と、リン酸カルシウムＢ７０部とを使用し、実施例３と同様の操作・試験を行った。試験の結果を表１に示す。
【００６４】
（実施例５）
乳酸系ポリエステルＣ９０部と、リン酸カルシウムＡ１０部とを使用し、実施例１と同様の操作・試験を行った。試験の結果を表１に示す。
【００６５】
（実施例６）
乳酸系ポリエステルＣ８０部と、リン酸カルシウムＡ２０部とを使用し、混練時間を３０分間として、実施例１と同様の操作・試験を行った。試験の結果を表１に示す。
【００６６】
（実施例７）
乳酸系ポリエステルＤ７５部と、リン酸カルシウムＢ２５部とを使用し、混練時間を３０分間として、実施例１と同様の操作・試験を行った。試験の結果を表１に示す。
【００６７】
（実施例８）
ピュラック製ポリ−Ｌ−乳酸（重量平均分子量１５１，０００）８０部とリン酸カルシウムＡ２０部とを使用し、実施例１と同様の操作・試験を行った。試験の結果を表１に示す。
【００６８】
（実施例９）
乳酸系ポリエステルＡ５０部とリン酸Ａカルシウム５０部を１８０℃にセットした東洋精機製作所製ラボプラストミルミキサーで１０分間混練し、取出し、これを１８０℃にセットした熱プレスで５ｍｍ×５ｍｍ×１５ｍｍの大きさの試験片を作成し、角を丸めた後、ドリルで直径１５０μｍの孔をあけて試験片を作成し、生体適合性試験を行った。
【００６９】
（実施例１０）
乳酸系ポリエステルＥ４０部と、リン酸カルシウムＡ６０部とを１８０℃にセットした東洋精機製ラボプラストミルミキサーで１０分間混練し、５−フルオロウラシル５部を添加して、更に３分間混練した後、取り出した。熱プレスで厚さ２５０μｍのシートを成形し冷却プレスで急冷し、直径１５０μｍの孔をあけた後、徐放性試験を行った。
【００７０】
（実施例１１）
実施例１と同一の試験片を使用し、ノズル径０．２５ｍｍφのウォータージェットの装置を使用し、水圧４００ｋｇｆ／ｃｍ2、ノズルから試料までの距離約２ｍｍの条件で水を試料に噴射させた。その結果、直径約０．３ｍｍの貫通孔が生成した。孔の周囲に若干の損傷が生じていた。
【００７１】
（実施例１２）
実施例１１と同一の装置を使用し、研磨材としてガーネット（＃８０）を１００ｇ／ｍｉｎで、噴射された水の側面より供給した。その結果、直径約０．３ｍｍの貫通孔が生成した。孔の周囲に殆ど損傷は認められなかった。
【００７２】
埋込試験として、犬を対象とし、骨に穴をあけて複合体を埋め込み、１ヶ月後顕微鏡観察を行い、以下の３段階の基準で評価した。結果を表１に示す。
【００７３】
◎：骨組織との接合・置換が進んでいる。
○：骨組織との接合・置換が認められる。
×：骨組織との接合・置換は認められない。
【００７４】
生体適合性試験として、犬を対象とし、試料の先端が１０ｍｍの深さまで試料が埋没し、他端側残り５ｍｍが露出する形で埋設を行い、１ヶ月後目視および顕微鏡観察を行った。生体適合性について以下の各３段階の基準で評価した。試験の結果を表２に示す。
【００７５】
目視観察
◎：試験片と周囲の組織が癒着しており、炎症性所見が認められない。
○：試験片と周囲の組織が少し癒着し、若干の炎症性所見が認められる。
×：試験片と周囲の組織の間に癒着が殆ど認められず、体内からの滲出液や炎症性所見が認められる。
【００７６】
顕微鏡観察
◎：試験片周囲の表皮の下降が殆どなく、炎症細胞も殆どない。
○：試験片周囲の表皮の下降が少しあり、炎症細胞が試験片表面に認められる。
×：試験片周囲の表皮の下降が著しく、明確な炎症が認められる。
【００７７】
徐放性試験として、作成したサンプルを３７℃、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液中に静置した場合の５−フルオロウラシルの放出率を経時的に測定した結果を表３に示す。
【００７８】
（比較例１）
乳酸系ポリエステルＡ８０部とリン酸カルシウムＣ２０部を１８０℃にセットした東洋精機製作所製ラボプラストミルミキサーで１０分間混練し、取出し、これを１８０℃にセットした熱プレスで５ｍｍ×５ｍｍ×１５ｍｍの大きさの試験片を作成し、ドリルで直径１２００μｍの孔をあけ、埋込試験を行った。試験の結果を表１に示す。
【００７９】
（比較例２）
乳酸系ポリエステルＢ７５部と、リン酸カルシウムＤ２５部とを使用し、比較例１と同様の操作・試験を行った。試験の結果を表１に示す。
【００８０】
（比較例３）
乳酸系ポリエステルＡ２０部と、リン酸カルシウムＡ８０部とを使用し、比較例１と同様の操作・試験を行った。試験の結果を表１に示す。
【００８１】
（比較例４）
乳酸系ポリエステルＢ３０部と、リン酸カルシウムＤ７０部とを使用し、孔の直径が１５０μｍで、比較例１と同様の操作・試験を行った。試験の結果を表１に示す。
【００８２】
（比較例５）
乳酸系ポリエステルＣ９０部と、リン酸カルシウムＡ１０部とを使用し、比較例１と同様の操作・試験を行った。試験の結果を表１に示す。
【００８３】
（比較例６）
乳酸系ポリエステルＡ８０部と、リン酸カルシウムＡ２０部とを使用し、混練時間を３０分間とし、比較例１と同様の操作・試験を行った。試験の結果を表１に示す。
【００８４】
（比較例７）
乳酸系ポリエステルＤ７５部と、リン酸カルシウムＤ２５部とを使用し、混練時間を３０分間として、比較例１と同様の操作・試験を行った。試験の結果を表１に示す。
【００８５】
【表１】
0003968412.tif 000003
【００８６】
【表２】
0003968412.tif 000004
【００８７】
【表３】
0003968412.tif 000005
【００８８】
【発明の効果】
本発明は、人を含む動物の骨の置換材、接合材、修復材等の生体用材料、皮膚端子、カテーテル等の医療機器材料、薬剤徐放性基材として有用な生体適合性複合体を提供できる。