(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
0003897473.tif 000030
（式中、Ｒ1は少なくとも窒素原子又はイオウ原子を１個有する５〜６員環の複素環基（縮合複素環基を含み、環にはＣ1〜Ｃ3の低級アルキル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子が置換していてもよい）、Ｃ1〜Ｃ3の低級アルキルチオ基、Ｃ1〜Ｃ3の低級アルキルオキシ基、Ｃ1〜Ｃ3の低級アルキル基、二置換アミノ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有してもよいフェニル基又はピリジル基を表し、Ｒ2はＣ1〜Ｃ5の低級アルキル基を表し、Ｒ3はＣ1〜Ｃ8のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基、Ｃ3〜Ｃ7のシクロアルキル基又はシクロアルケニル基；フェニル基、チエニル基、フリル基、シクロへキシル基、ナフチル基、インダニル基、1,1a,6,10b-テトラヒドロジベンゾ[a,e]シクロプロパ[c]シクロヘプテン-イル基、5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-イル基又は10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-イル基（これらの基はハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ3の低級アルキル基、トリフルオロメチル基又はシクロアルキル基、フェニル基、４−フルオロフェニル基、５−チアゾリル基若しくは４−メチルチアゾール−５−イル基が置換してもよいＣ1〜Ｃ3の低級アルキルオキシ基が置換してもよい）が置換したＣ1〜Ｃ４のアルキル基又はＣ２〜Ｃ3アルケニル基を表し、Ｒ4は−Ａ−Ｒ5を表し、Ａは三重結合を一個有するＣ3〜Ｃ5のアルキニレン基を表し、Ｒ5はＣ1〜Ｃ3の低級アルキル基、Ｃ1〜Ｃ3の低級アルキルオキシ基、ハロゲン原子を有してもよいピリジル基、キノリル基、イソキノリル基またはピリミジル基を表す）で表される、１，４−ジヒドロピリジン誘導体。
【請求項２】
Ｒ1が少なくとも窒素原子又はイオウ原子を１個有する５〜６員環の複素環基（縮合複素環基を含み、環にはＣ1〜Ｃ3の低級アルキル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子が置換していてもよい）、Ｃ1〜Ｃ3の低級アルキルチオ基、Ｃ1〜Ｃ3の低級アルキルオキシ基、Ｃ1〜Ｃ3の低級アルキル基、二置換アミノ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有してもよいフェニル基又はピリジル基である請求項１記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体。
【請求項３】
Ｒ1がピリジル基、又はイミダゾピリジン、ピペラジン、イミダゾール、モルホリン、インドール、ベンズイミダゾール、インダゾール、インダゾール、チオフェン及び１Ｈ−ベンゾトリアゾールから選ばれる１つの複素環（但し、これらの複素環にはＣ1〜Ｃ3の低級アルキル基又はトリフルオロメチル基が置換していてもよい）が置換したフェニル基であり、Ｒ3がＣ1〜Ｃ6のアルキル基又はアルケニル基；フェニル基、チエニル基、フリル基、シクロへキシル基、ナフチル基、インダニル基、1,1a,6,10b-テトラヒドロジベンゾ[a,e]シクロプロパ[c]シクロヘプテン-イル基、5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-イル基又は10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-イル基（これらの基はハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ3の低級アルキル基、トリフルオロメチル基又はＣ1〜Ｃ3の低級アルキルオキシ基が置換してもよい）が置換したＣ1〜Ｃ4低級アルキル基又はＣ2〜Ｃ3低級アルケニル基；又はＣ5〜Ｃ7シクロアルキル基である請求項１記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体。
【請求項４】
Ｒ1がイミダゾ[４，５−ｂ]ピリジンの２位にＣ1〜Ｃ3の低級アルキル基又はトリフルオロメチル基が置換した（２−置換−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル)フェニル基又は（１−イミダゾリル）フェニル基である請求項１又は請求項３記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体。
【請求項５】
Ｒ2がメチル基又はエチル基である請求項１ないし請求項４記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体。
【請求項６】
Ｒ3がＣ1〜Ｃ6のアルキル基又はアルケニル基；チエニル基若しくはフェニル基（但し、フェニル基にはハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ3の低級アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ1〜Ｃ3の低級アルキルオキシ基、又はシクロアルキル基若しくはフェニル基が置換したＣ1〜Ｃ3の低級アルキルオキシ基が置換してもよい）が置換したＣ1〜Ｃ4低級アルキル基又はＣ2〜Ｃ3低級アルケニル基；又はシクロヘキシル基である請求項１ないし請求項５記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体。
【請求項７】
Ｒ4が−Ａ−Ｒ5を表し、Ｒ5が３−ピリジル基、３−キノリル基、４−イソキノリル基又は５−ピリミジル基（但し、これらの基はＣ1〜Ｃ3の低級アルキル基、Ｃ1〜Ｃ3の低級アルキルオキシ基、ハロゲン原子が置換してもよい）である請求項１ないし請求項６記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体。
【請求項８】
Ｒ4が−Ａ−Ｒ5を表し、Ａがプロピニレン基又は1−メチル−２−プロピニレン基、２−ブチニレン基であり、Ｒ5が３−ピリジル基、３−キノリル基、４−イソキノリル基又は５−ピリミジル基である請求項１ないし請求項７記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体。
【請求項９】
請求項１ないし請求項８記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体又はその薬理学上許容し得る塩もしくは水和物と担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１ないし請求項８記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導体又はその薬理学上許容しうる塩もしくは水和物を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤。
【請求項１１】
請求項１ないし請求項８記載の１，４−ジヒドロピリジン化合物又はその薬理学上許容しうる塩もしくは水和物を有効成分とする抗癌剤効果増強剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は抗癌剤耐性克服作用又は抗癌剤効果増強作用を有する新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体及び該誘導体又はその薬理学上許容しうる塩もしくは水和物を有効成分とする抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
１，４−ジヒドロピリジン誘導体については既に多くの化合物が知られている。これらの公知１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、大部分のものが循環器系に対して薬理活性を有するものであり、その他の薬理活性については抗炎症作用、肝保護作用等を有するものが少数報告されているにすぎない。
一方、現在、癌の化学療法においては治療中に抗癌剤の効果がなくなる“獲得耐性”が問題となっており、多種の抗癌剤に耐性を示す多剤耐性が重要な問題となっている。この多剤耐性を克服する方法として、抗癌剤と一部のカルシウム拮抗剤（ニカルジピン等の１，４−ジヒドロピリジン化合物など）の併用投与が有効であることが報告されている。〔Cancer Res.,41,1967-1972(1981)、癌と化学療法  15巻  2848(1988)〕
更に、特開平２−４０３８３号公報、特開平２−２４００８１号公報には１，４−ジヒドロピリジンの４位にジオキセン環あるいはジチエン環が結合した化合物が、特開平５−１１７２３５公報及び特開平２−１３８２２１公報には１，４−ジヒドロピリジンの４位にフェニル基等の芳香環が結合した化合物が、ＷＯ９６／０４２６８、ＷＯ９７／２８１２５、ＷＯ９７／２８１５２には１，４−ジヒドロピリジンの４位にアルキル基等が結合した化合物が抗癌剤耐性克服作用を有することが記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記〔Cancer Res.,41,1967-1972(1981)、癌と化学療法  15巻  2848(1988)〕に記載されている発明は、カルシウム経路遮断作用を有する薬剤を抗癌剤耐性克服剤として用いるものであり、副作用の点で必ずしも実用的でないという欠点がある。即ち、カルシウム経路遮断剤はもともと作用が強力で、ごく少量でも心臓・血管等に対して作用を現す薬物であることから、そのような薬物を多量に使用すると心臓・血管系に対して不都合な作用を及ぼすことが避けられないという欠点がある。
また、前述の公報に記載の１，４−ジヒドロピリジンの中には、特開平２−４０３８３号公報、特開平２−２４００８１号公報、ＷＯ９６／０４２６８、ＷＯ９７／２８１２５、ＷＯ９７／２８１５２に記載のように、抗癌剤効果増強作用又は抗癌剤耐性克服作用を有し、しかもカルシウム経路遮断作用を殆ど有しないため、好ましい化合物もある。しかし、これらの公報に記載の１，４−ジヒドロピリジン化合物は、いずれも本発明とは明らかに異なった構造を有するものである。
【０００４】
本発明者らは、種々の置換基を有する１，４−ジヒドロピリジン誘導体を合成し、これらの化合物につき抗癌剤との併用効果の有無等について広範にスクリーニングを行った。その結果、新規化合物である式(Ｉ)で表される１，４−ジヒドロピリジン誘導体が抗癌剤に対する癌細胞の感受性、特に抗癌剤に耐性を獲得した癌細胞の感受性を著しく増大させる作用（抗癌剤耐性克服作用）を有することを見出した。更に、これらの化合物は、抗癌剤と併用することにより担癌動物の生存期間を延長する効果を示し、しかもカルシウム経路遮断作用が殆どなく、かつ毒性が低いとの知見を得、本発明を完成するに至った。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
即ち、本発明は式(Ｉ)
【０００６】
【化２】
0003897473.tif 000002
【０００７】
（式中、Ｒ1は置換基を有してもよいフェニル基又はピリジル基を表し、Ｒ2はＣ1〜Ｃ5の低級アルキル基を表し、Ｒ3は置換基を有してもよいＣ1〜Ｃ8のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基、置換基を有してもよいＣ3〜Ｃ7のシクロアルキル基又はシクロアルケニル基を表し、Ｒ4は−Ａ−Ｒ5を表し、Ａは三重結合を一個有するＣ3〜Ｃ5のアルキニレン基を表し、Ｒ5は置換基を有してもよいピリジル基、キノリル基、イソキノリル基またはピリミジル基を表す）で表される、１，４−ジヒドロピリジン誘導体及び該誘導体又はその薬理学上許容しうる塩もしくは水和物を有効成分とする医薬特に抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤に関する。
【０００８】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を更に詳細に説明する。
式(Ｉ)で表される１，４−ジヒドロピリジン誘導体において、Ｒ1としては、置換基を有してもよいフェニル基又はピリジル基等の複素環基、好ましくは、少なくとも窒素原子又はイオウ原子を１個有する５〜６員環の複素環基（縮合複素環基を含み、環にはＣ1〜Ｃ3の低級アルキル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子が置換していてもよい）、Ｃ1〜Ｃ3の低級アルキルチオ基、Ｃ1〜Ｃ3の低級アルキルオキシ基、Ｃ1〜Ｃ3の低級アルキル基、二置換アミノ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有してもよいフェニル基又はピリジル基を挙げることができる。更に好ましくは、ピリジル基、又はイミダゾピリジン、ピペラジン、イミダゾール、モルホリン、インドール、ベンズイミダゾール、インダゾール、チオフェン及び１Ｈ−ベンゾトリアゾールから選ばれる１つの複素環（これらの複素環にはＣ1〜Ｃ3の低級アルキル基又はトリフルオロメチル基が置換していてもよい）が置換したフェニル基、特に、イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジンの２位にＣ1〜Ｃ3の低級アルキル基又はトリフルオロメチル基が置換した（２−置換−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル)フェニル基又は（１−イミダゾリル）フェニル基を挙げることができる。
【０００９】
具体的には、Ｒ1が３−ピリジル基、４−(２−メチルイミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル)フェニル基、４−(２−イソプロピルイミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル)フェニル基、３−(２−メチルイミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル)フェニル基、３−(２−イソプロピルイミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル)フェニル基、３−(２−トリフルオロメチルイミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル)フェニル基、４−(２−メチルイミダゾ[４，５−ｃ]ピリジン−１−イル)フェニル基、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル基、４−メチルチオフェニル基、４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）フェニル基、４−（ベンゾイミダゾール−１−イル）フェニル基、４−（１−イミダゾリル）フェニル基、３−（１−イミダゾリル）フェニル基、４−モルホリノフェニル基、４−（１−インダゾリル）フェニル基、４−（３−チエニル）フェニル基、３−（３−チエニル）フェニル基、４−（１−インドリル）フェニル基等を挙げることができる。
【００１０】
Ｒ2としては、Ｃ1〜Ｃ5の低級アルキル基、好ましくはメチル基又はエチル基を挙げることができる。
Ｒ3としては、置換基を有してもよいＣ1〜Ｃ8のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基、置換基を有してもよいＣ3〜Ｃ7のシクロアルキル基又はシクロアルケニル基を挙げることができる。好ましくは、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基又はアルケニル基；フェニル基、チエニル基、フリル基、シクロへキシル基、ナフチル基、インダニル基、1,1a,6,10b-テトラヒドロジベンゾ[a,e]シクロプロパ[c]シクロヘプテン-イル基、5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-イル基又は10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-イル基（これらの基はハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ3の低級アルキル基、トリフルオロメチル基、置換基を有してもよいＣ1〜Ｃ3の低級アルキルオキシ基が置換してもよい）が置換したＣ1〜Ｃ4低級アルキル基又はＣ2〜Ｃ3低級アルケニル基；又はＣ5〜Ｃ7シクロアルキル基を挙げることができ、更に好ましくはＣ1〜Ｃ6のアルキル基又はアルケニル基；チエニル基若しくはフェニル基（但し、フェニル基にはハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ3の低級アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ1〜Ｃ3の低級アルキルオキシ基、又はシクロアルキル基若しくはフェニル基が置換したＣ1〜Ｃ3の低級アルキルオキシ基が置換してもよい）が置換したＣ1〜Ｃ4低級アルキル基又はＣ2〜Ｃ3低級アルケニル基；又はシクロヘキシル基等を挙げることができる。
【００１１】
具体的にはメチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、オクチル基；２−メチルチオエチル基；ベンジル基、ベンズヒドリル基、フェネチル基、１−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、２−フェニルエテニル基、２−フェニル−１−プロペニル基、２，２−ジフェニルエテニル基、フェニルエチニル基（これらの基はベンゼン環に塩素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキシ基、シクロペンチルメチルオキシ基、２−（４−フルオロフェニル）エチルオキシ基又は２−（５−チアゾリル）エチルオキシ基等の置換基を有してもよい）；２−（３−チエニル）エチル基、２−（２−フリル）エチル基、２−（２−フリル）エテニル基、２−シクロヘキシルエテニル基、３−シクロヘキシルプロピル基、２−インダニルメチル基、２−（２−ナフチル）エチル基、1,1-ジフルオロ-1,1a,6,10b-テトラヒドロジベンゾ[a,e]シクロプロパ[c]シクロヘプテン-6-イルメチル基又は1,1-ジフルオロ-1,1a,6,10b-テトラヒドロジベンゾ[a,e]シクロプロパ[c]シクロヘプテン-6-イリデンメチル基、5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イルメチル基又は10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イルメチル基；シクロヘキシル基等を挙げることができる。
【００１２】
Ｒ4は−Ａ−Ｒ5を表し、Ａは三重結合を一個有するＣ3〜Ｃ5のアルキニレン基を表し、Ｒ5は置換基を有してもよいピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、又はピリミジル基を表す。好ましくは、Ｒ5は３−ピリジル基、３−キノリル基、４−イソキノリル基又は５−ピリミジル基（これらの基はメチル基、エチル基、メトキシキ基、ハロゲン原子等の置換基を有してもよい）を表す。特に好ましくは、Ａはプロピニレン基、1−メチル−２−プロピニレン基、ブチニレン基等を表し、Ｒ5は３−ピリジル基、３−キノリル基、４−イソキノリル基、５−ピリミジル基等を表す。
本発明では、好ましい化合物の具体例として実施例に示したすべての化合物を挙げることができる。
【００１３】
本発明によって提供される式(Ｉ)で示される１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、いずれも従来から１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造に利用されている周知の方法に従って製造することができる。
即ち、式(Ｉ)で表される化合物は、式(II)で示されるアルデヒド類と式(III)で示されるアシル酢酸エステルおよび式(IV)で示される３−アミノクロトン酸エステルを有機溶媒の存在下または不存在下に反応させることにより製造することができる。
【００１４】
【化３】
0003897473.tif 000003
【００１５】
(式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4等は式(Ｉ)のそれと同一意味を表す。)
これらの製造方法に用いられる反応は、従来から１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造に使用されている公知の方法(例えば特公昭４６−４０６２５号公報、同５６−３７２２５号公報、特開昭６０−２１４７８６号公報等に記載されている方法)と基本的に同一である。従って本発明の１，４−ジヒドロピリジン誘導体は上記の方法以外に、これら公知文献に記載された別の反応を適宜応用することによっても製造することが可能である。これら製造方法に用いられる原料化合物は、いずれも当業者が必要に応じて容易に入手もしくは製造する事の出来るものである。例えば、アシル酢酸エステルはアセトフェノン類と炭酸エステルより製造することが出来る。また、３−アミノクロトン酸エステルは上記アセト酢酸エステルにアンモニアガスを作用させることによって製造することが出来る。アルデヒド類はそれらの合成に広く使用されている公知の方法であるエステル類の還元あるいはアルコール類の酸化によって容易に製造できる。
本方法で得られた式(Ｉ)の化合物は公知の処理手段(例えば、抽出、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離、精製することができる。
式(Ｉ)で表される１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、不斉炭素原子を有するため光学異性体が存在するが、本発明ではいずれの光学異性体も、また異性体混合物も含まれる。また、異性体混合物は必要に応じ分別結晶化法又はクロマトグラフィー等によって、それぞれの異性体に分離することができる。
【００１６】
本発明に係る化合物は、抗癌剤の効果を増強する作用を示し、更にアドリアマイシン耐性癌、ビンクリスチン耐性癌、エトポシド耐性癌に対する抗癌剤耐性克服作用を示し、抗癌剤との併用により担癌動物の生存期間を延長させることから、抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として有用である。
本発明に係る化合物を抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として使用する場合には、経口又は非経口などの適当な投与方法により投与することができる。経口投与の形態としては、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、散剤、液剤などが、また、非経口投与の形態としては、例えば、注射剤、座剤、などが挙げられる。これらの製剤は本発明の化合物又はその薬理学上許容しうる塩と通常の製剤担体を用い常法に従い調製することができる。
【００１７】
例えば、経口剤の場合には乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ショ糖などの賦形剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アラビアゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレングリコールなどの湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、矯味剤などを使用して所望の投与剤型に調製することができる。
また、非経口剤の場合には、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、寒天、トラガラントガム、などの希釈剤を用いて、必要に応じて溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤、緩衝剤、等張化剤、保存剤、無痛化剤、などを使用することができる。
【００１８】
本発明の化合物を抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として処方する場合、その投与単位は本発明化合物として、成人１人当たり、経口投与の場合、１日５〜１０００ｍｇ、好ましくは５〜２００ｍｇ、非経口投与の場合、１日１〜５００ｍｇ、好ましくは１〜２００ｍｇの範囲で投与され、それぞれ１日１〜３回の分割投与により所望の治療効果が期待できる。
【００１９】
【実施例】
次に本発明に係る化合物の合成例、製剤例、試験例を実施例として示す。
(合成例)
以下に合成例を示すが、NMRのデータは、CDCl3溶媒で測定した1H-NMRのシグナルを示す。
【００２０】
参考例１
3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステルの合成
3-ブロモピリジン25.8g、10％パラジウム−活性炭素（Pd-C）3.47g、トリフェニルホスフィン3.41g、炭酸カリウム56.4g、ヨウ化銅1.24gを50％ジメトキシエタン水溶液250mlに溶解し、室温で30分間攪拌した。次いで、プロパギルアルコール22.9gを加え、更に80℃で16時間加熱攪拌した。冷却後不溶部を除き、ジメトキシエタンを減圧下に留去した後塩酸を加えて酸性とし、トルエンで洗浄後炭酸カリウムで再びアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、1-(3-ピリジル)-1-プロピン-3-オール19.6g（90％）を得た。次いで、得られた1-(3-ピリジル)-1-プロピン-3-オール19.6gと４−ジメチルアミノピリジン72mgをテトラヒドロフラン150mlに溶解し、0℃でジケテン14.8gを加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後酢酸エチルで抽出し、アセト酢酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステルを得た。次いで、この化合物を精製することなくテトラヒドロフラン500mlに溶かし、0℃でアンモニアガスを4時間吹き込んだ。室温で３日間放置した後溶媒を減圧留去し、残渣をフロリジル（フロリジン社製、ケイ酸マグネシウム）で精製し、目的物22.2g（73％）を得た。
NMR：1.93(3H,s)、5.49(1H,s)、4.90(2H,s)、7.23(1H,m)、7.72(1H,m)、8.51(1H,q)、8.67(1H,d)
【００２１】
参考例２
参考例１と同様の方法で以下の化合物を合成した。
3-アミノクロトン酸 3-(3-キノリル)-2-プロピニルエステル
NMR：1.95(3H,s)、4.63(1H,s)、4.97(3H,s)、7.57(1H,t)、7.73(1H,t)、7.78(1H,d)、8.08(1H,d)、8.26(1H,d)、8.92(1H,d)
3-アミノクロトン酸 3-(4-イソキノリル)-2-プロピニルエステル
NMR：1.95(3H,s)、4.65(1H,s)、5.05(3H,s)、7.65(1H,t)、7.78(1H,t)、7.98(1H,d)、8.25(1H,d)、8.69(1H,s)、9.18(1H,s)
3-アミノクロトン酸 3-(5-ピリミジル)-2-プロピニルエステル
NMR：1.95(3H,s)、4.60(1H,s)、4.92(2H,s)、8.78(2H,s)、9.13(1H,s)
3-アミノクロトン酸 1-メチル-3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル
NMR：1.59(3H,d)1.93(3H,s)、4.58(1H,s)、5.71(1H,q)、7.23(1H,m)、7.72(1H,m)、8.51(1H,d)、8.67(1H,d)
3-アミノクロトン酸 4-(3-ピリジル)-3-ブチニルエステル
NMR：1.92(3H,s)、2.77(2H,t)、4.26(2H,t)、4.57(1H,s)、7.22(1H,dd)、7.68(1H,dt)、8.49(1H,dd)、8.63(1H,d)
【００２２】
参考例３
1,1−ジフルオロ−6−ホルミルメチリデン−1,1a,6,10b−テトラヒドロジベンゾ[a.e]シクロプロパ[c]シクロヘプテンの合成
トルエン70mlに水素化ナトリウム860mgを加え、０℃でジエチルホスホノ酢酸エチル4.3mlを滴下した。室温で１時間撹拌した後、０℃で1,1−ジフルオロ−1,1a,6,10b−テトラヒドロジベンゾ[a.e]シクロプロパ[c]シクロヘプテン5.00gのベンゼン40ml溶液を滴下し、100℃で２時間撹拌した。冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、この抽出物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、不飽和エステル3.99g(63%)を得た。このエステル3.99gをジクロロメタン70mlに溶解し、−78℃に冷却して水素化ジイソブチルアルミニウム0.95M n-ヘキサン溶液28.2mlを滴下した。混合物を−78℃で２時間、室温で１時間撹拌した後、メタノール、ついで10％水酸化ナトリウム溶液を加えた。有機層を分離し減圧下留去してアリルアルコール体を得た。この化合物を精製することなく、ジクロロメタン150mlに溶解し、二酸化マンガン18gを加え室温で４時間撹拌した。不溶物を除き溶媒を減圧下に留去した後カラムクロマトグラフィーにより精製して目的物3.06g(89%)を得た。
【００２３】
参考例４
1,1−ジフルオロ−6−ホルミルメチル−1,1a,6,10b−テトラヒドロジベンゾ[a.e]シクロプロパ[c]シクロヘプテンの合成
6−エトキシカルボニルメチリデン−1,1−ジフルオロ−1,1a,6,10b−テトラヒドロジベンゾ[a.e]シクロプロパ[c]シクロヘプテン2.17gをメタノール−ジクロロメタン(1:1)50mlに溶解し、酢酸0.5ml、10％パラジウム−活性炭素（Pd−C）300mgを加え、水素雰囲気下室温で48時間撹拌した。不溶物を除去後、溶媒を減圧下留去し飽和アルコールを得た。
水素化リチウムアルミニウム505mgに０℃でテトラヒドロフラン25mlを加え、続いて０℃で前記の飽和アルコールのテトラヒドロフラン25ml溶液を滴下し、０℃で１５分、室温で２時間撹拌した後、０℃で水0.25ml、10％水酸化ナトリウム溶液0.4ml、水0.8mlを順次加え３０分撹拌した。不溶物を除去し、溶媒を減圧下留去しアルコール体を得た。
塩化オキサリル0.8mlをジクロロメタン20mlに溶解し、−78℃でジメチルスルホキシド1.3mlのジクロロメタン5ml溶液を滴下した後２分間撹拌し、続いて前記アルコールのジクロロメタン15ml溶液を−78℃で滴下して１５分間撹拌、さらにトリエチルアミン3.7mlを−78℃で滴下して５分間撹拌した後室温に昇温した。この反応液に水を加えてジクロロメタンで抽出し、抽出物をカラムクロマトグラフィーにて精製し目的物927mg(74%)を得た。
【００２４】
実施例１
4,6-ジメチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル(化合物１)の合成
エチル 4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート611ｍg と3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル409ｍg、アセトアルデヒド167ｍg をエタノール10ml中で6時間加熱還流する。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、オイル状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物566ｍg(55.0%)を得た。
NMR：1.03(3H,t)、1.21(3H,d)、2.41(3H,s)、2.58(3H,s)、4.02(2H,m)、4.07(1H,q)、5.04(2H,q)、7.08(1H,d)、7.26(1H,t)、7.39(2H,d)、7.56(2H,d)、7.76(1H,dt)、8.32(1H,d)、8.55(1H,dd)、8.71(1H,d)、9.05(1H,s)
【００２５】
実施例２
4-(2,2−ジメチルプロピル)-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル(化合物２)の合成
エチル 4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート514mgと3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル314mg、3,3-ジメチルブチルアルデヒド319mgをエタノール10ml中で33時間加熱還流する。その後室温に戻し、酢酸アンモニウム735mgを加えさらに9時間加熱還流した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮乾固し、酢酸エチル5mlに溶解し不溶部を濾別後溶媒を濃縮乾固し、オイル状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物296mg(30.8%)を得た。
NMR：1.02(9H,s)、1.07(3H,t)、2.46(3H,s)、2.58(3H,s)、4.03(2H,m)、4.30(1H,t)、5.05(2H,q)、7.09(1H,d)、7.27(1H,t)、7.38(2H,d)、7.58(2H,d)、7.75(1H,dt)、8.31(1H,d)、8.55(1H,dd)、8.69(1H,d)、9.04(1H,s)
【００２６】
以下に、実施例１又は実施例２に準じて合成した各実施例の化合物を使用原料、及びＮＭＲの分析値とともに示す。尚、化合物の精製は、得られた粗物質を適当な溶媒で再結晶するか、又は必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより行った。
【００２７】
実施例３〜実施例１７
実施例３〜実施例１７では、原料としてアルデヒド以外はいずれも実施例１と同一原料（エチル 4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート及び3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル）を用いたため、原料の項にその記載を省略した。
【００２８】
実施例３
(化合物３)  6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料：  カプロンアルデヒド
NMR：0.87(3H,t)、1.04(3H,t)、1.20〜1.41(8H,m)、1.53(2H,m)、2.43(3H,s)、2.58(3H,s)、4.02(2H,m)、4.15(1H,t)、5.03(2H,q)、7.08(1H,d)、7.27(1H,t)、7.39(2H,d)、7.56(2H,d)、7.76(1H,dt)、8.32(1H,d)、8.55(1H,dd)、8.70(1H,d)、9.04(1H,s)
【００２９】
実施例４
(化合物４)  4−シクロヘキシル-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料：  シクロヘキサンカルボキシアルデヒド
NMR：1.04(3H,t)、1.05〜1.80(11H,m)、2.43(3H,s)、2.58(3H,s)、4.01(2H,m)、4.13(1H,t)、5.03(2H,q)、7.08(1H,d)、7.27(1H,t)、7.39(2H,d)、7.58(2H,d)、7.76(1H,dt)、8.32(1H,d)、8.55(1H,dd)、8.70(1H,d)、9.04(1H,s)
【００３０】
実施例５
(化合物５)  6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-メチルチオエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料：  3-メチルチオプロパナール
NMR：1.03(3H,t)、1.88(2H,m)、2.10(3H,s)、2.45(3H,s)、2.58(3H,s)、2.59(2H,m)、4.02(2H,m)、4.23(1H,t)、5.04(2H,q)、7.08(1H,d)、7.26(1H,t)、7.39(2H,d)、7.57(2H,d)、7.79(1H,dt)、8.31(1H,d)、8.55(1H,dd)、8.71(1H,d)、9.04(1H,s)
【００３１】
実施例６
（化合物６）  4-ベンジル-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料：  フェニルアセトアルデヒド
NMR：1.03(3H,t)、2.29(3H,s)、2.56(3H,s)、2.85(2H,d)、3.96(2H,m)、4.46(1H,t)、4.96(2H,q)、7.06(1H,d)、7.19〜7.28(6H,m)、7.34(2H,d)、7.42(2H,d)、7.76(1H,dt)、8.30(1H,d)、8.55(1H,dd)、8.71(1H,d)、9.02(1H,s)
【００３２】
実施例７
（化合物７）  6-メチル-4-(α-メチルベンジル)-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料：  2-フェニルプロパナール
NMR：0.99(1.5H,t)、1.05(1.5H,t)、1.36(1.5H,d)、1.38(1.5H,d)、2.33(1.5H,s)、2.35(1.5H,s)、2.57(3H,s)、2.99(1H,m)、3.91(2H,m)、4.51(1H,m)、4.83(2H,q)、7.07(0.5H,d)、7.08(0.5H,d)、7.15〜7.30(6H,m)、7.34(1H,d)、7.36(1H,d)、7.46(1H,d)、7.48(1H,d)、7.75(1H,m)、8.30(0.5H,d)、8.32(0.5H,d)、8.55(1H,m)、8.70(0.5H,d)、8.71(0.5H,d)、9.03(1H,s)
【００３３】
実施例８
（化合物８）  4-［(E)-2-シクロヘキシルエテニル］-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料：  (E)-3-シクロヘキシルプロペナール
NMR：1.05(3H,t)、1.06〜2.01(11H,m)、2.45(3H,s)、2.56(3H,s)、4.01(2H,m)、4.60(1H,d)、5.01(2H,q)、5.48(2H,m)、7.02(1H,d)、7.25(1H,m)、7.34(2H,d)、7.56(2H,d)、7.76(1H,dt)、8.18(1H,d)、8.54(1H,dd)、8.69(1H,d)、8.98(1H,s)
【００３４】
実施例９
（化合物９）  6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料：  3-フェニルプロパナール
NMR：1.0３(3H,t)、1.91(2H,m)、2.45(3H,s)、2.58(3H,s)、2.75(2H,m)、4.02(2H,m)、4.28(1H,t)、5.04(2H,q)、7.06(1H,d)、7.16(1H,t)、7.21(2H,t)、7.24(2H,d)、7.37(2H,d)、7.53(2H,d)、7.71(1H,dt)、8.27(1H,d)、8.54(1H,dd)、8.68(1H,d)、9.03(1H,s)
【００３５】
実施例１０
（化合物１０）  6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-［(E)-2-フェニルエテニル］-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料：  シンナムアルデヒド
NMR：1.04(3H,t)、2.48(3H,s)、2.58(3H,s)、4.03(2H,m)、4.85(1H,d)、5.03(2H,q)、6.33(1H,dd)、6.46(1H,d)、7.09(1H,d)、7.20〜7.29(4H,m)、7.37(2H,d)、7.41(2H,d)、7.60(2H,d)、7.65(1H,dt)、8.33(1H,d)、8.54(1H,dd)、8.65(1H,d)、9.05(1H,s)
【００３６】
実施例１１
（化合物１１）  4-［2-(2-クロロフェニル)エチル］-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料：  3-(2-クロロフェニル)プロパナール
NMR：1.04(3H,t)、1.87(2H,m)、2.46(3H,s)、2.59(3H,s)、2.86(2H,m)、4.03(2H,m)、4.30(1H,t)、5.04(2H,q)、7.09(1H,d)、7.14(2H,m)、7.24(2H,m)、7.30(1H,d)、7.40(2H,d)、7.60(2H,d)、7.72(1H,dt)、8.32(1H,d)、8.54(1H,dd)、8.68(1H,d)、9.04(1H,s)
【００３７】
実施例１２
（化合物１２）  4-［(E)-2-（2−クロロフェニル)エテニル］-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル原料：  2’−クロロシンナムアルデヒド
NMR：1.05(3H,t)、2.47(3H,s)、2.59(3H,s)、4.03(2H,m)、4.88(1H,d)、5.06(2H,q)、6.34(1H,dd)、6.87(1H,d)、7.09(1H,d)、7.15(2H,t)、7.23(1H,dd)、7.31(1H,d)、7.41(2H,d)、7.56(1H,d)、7.64(2H,d)、7.70(1H,dt)、8.33(1H,d)、8.53(1H,dd)、8.67(1H,d)、9.05(1H,s)
【００３８】
実施例１３
（化合物１３）  4-［2-(2-メトキシフェニル)エチル］-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料：  3-(2-メトキシフェニル)プロパナール
NMR：1.05(3H,s)、1.85(2H,m)、2.44(3H,s)、2.59(3H,s)、2.74(2H,m)、3.78(3H,s)、4.03(2H,m)、4.28(1H,t)、5.03(2H,q)、6.84(2H,m)、7.10(1H,d)、7.15(1H,t)、7.23(2H,m)、7.40(2H,d)、7.59(2H,d)、7.71(1H,dt)、8.35(1H,d)、8.53(1H,dd)、8.67(1H,d)、9.05(1H,s)
【００３９】
実施例１４
（化合物１４）  4-［(E)-2-（2−メトキシフェニル)エテニル］-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料：  2’-メトキシシンナムアルデヒド
NMR：1.07(3H,t)、2.45(3H,s)、2.59(3H,s)、3.79(3H,s)、4.03(2H,m)、4.85(1H,d)、5.04(2H,q)、6.32(1H,dd)、6.87(1H,dd)、7.10(1H,d)、7.16〜7.23(4H,m)、7.41(2H,d)、7.47(1H,dd)、7.63(2H,d)、7.67(1H,dt)、8.35(1H,d)、8.54(1H,dd)、8.66(1H,d)、9.06(1H,s)
【００４０】
実施例１５
（化合物１５）  4-［2-(2-フリル)エチル)-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料：  3-(2-フリル)プロパナール
NMR：1.02(3H,s)、1.93(2H,m)、2.44(3H,s)、2.58(3H,s)、2.77(2H,m)、4.01(2H,m)、4.28(1H,t)、5.03(2H,q)、6.27(2H,m)、7.08(1H,d)、7.24〜7.28(4H,m)、7.39(2H,d)、7.56(2H,d)、7.75(1H,dt)、8.32(1H,d)、8.54(1H,dd)、8.69(1H,d)、9.04(1H,s)
【００４１】
実施例１６
(化合物１６)  4-［(E)-2-（2−フリル)エテニル］-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-［3-(3-ピリジル)-2-プロピニル］エステル
原料：  (E)-3-(2-フリル)プロペナール
NMR：1.04(3H,s)、2.46(3H,s)、2.59(3H,s)、4.03(2H,m)、4.82(1H,d)、5.03(2H,q)、6.18(1H,d)、6.27(1H,d)、6.29(1H,s)、6.35(1H,dd)、7.09(1H,d)、7.23〜7.27(4H,m)、7.41(2H,d)、7.60(2H,d)、7.71(1H,dt)、8.35(1H,d)、8.54(1H,dd)、8.67(1H,d)、9.05(1H,s)
【００４２】
実施例１７
(化合物１７)  6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-［2-(3-チエニル)エチル］-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料：  3-(3-チエニル)プロパナール
NMR：1.02(3H,s)、1.93(2H,m)、2.45(3H,s)、2.58(3H,s)、2.77(2H,m)、4.01(2H,m)、4.28(1H,t)、5.03(2H,q)、6.95(1H,dd)、6.97(1H,m)、7.07(1H,d)、7.22(2H,dd)、7.23(1H,s)、7.25(1H,m)、7.38(2H,d)、7.55(2H,d)、7.72(1H,dt)、8.29(1H,m)、8.54(1H,dd)、8.68(1H,d)、9.03(1H,s)
【００４３】
実施例１８
(化合物１８)  6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-キノリル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(3-キノリル)-2-プロピニルエステル
3-フェニルプロパナール
NMR：1.0３(3H,t)、1.94(2H,m)、2.46(3H,s)、2.58(3H,s)、2.77(2H,m)、4.03(2H,m)、4.31(1H,t)、5.09(2H,q)、7.08(1H,d)、7.14(1H,m)、7.22(2H,t)、7.24(2H,m)、7.39(2H,d)、7.54(2H,d)、7.56(1H,t)、7.72(2H,d)、8.09(1H,d)、8.22(1H,d)、8.31(1H,d)、8.92(1H,d)、9.04(1H,s)
【００４４】
実施例１９
(化合物１９)  6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-［(E)-2-（2-フェニル)エテニル］-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[(3-キノリル)-2-プロピニル]エステル
原料
アルデヒドとしてシンナムアルデヒドを用いる以外は実施例１８と同じ。
NMR：1.04(3H,t)、2.51(3H,s)、2.56(3H,s)、4.02(2H,m)、4.88(1H,d)、5.09(2H,q)、6.35(1H,dd)、6.49(1H,d)、7.03(1H,d)、7.16(1H,t)、7.24(2H,t)、7.35(2H,d)、7.37(2H,t)、7.55(1H,t)、7.59(2H,d)、7.73(2H,m)、8.08(1H,d)、8.17(1H,d)、8.23(1H,d)、8.89(1H,d)、9.00(1H,s)
【００４５】
実施例２０
(化合物２０)  6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-［(E)-2-（2-フェニル)エテニル］-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[(3-イソキノリル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート  3-アミノクロトン酸 3-(4-イソキノリル)-2-プロピニルエステル
シンナムアルデヒド
NMR：1.03(3H,t)、2.53(3H,s)、2.55(3H,s)、4.01(2H,m)、4.90(1H,d)、5.17(2H,q)、6.36(1H,dd)、6.49(1H,d)、6.99(1H,d)、7.10(1H,t)、7.20(2H,t)、7.32(2H,d)、7.34(2H,d)、7.59(2H,d)、7.63(1H,t)、7.71(1H,t)、7.97(1H,d)、8.14(1H,d)、8.23(1H,d)、8.65(1H,s)、8.98(1H,s)、9.17(1H,s)
【００４６】
実施例２1
(化合物２１)  4-［(E)-2-（2-クロロフェニル)エテニル］-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[(5-ピリミジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(5-ピリミジル)-2-プロピニルエステル
2−クロロシンナムアルデヒド
NMR：1.05(3H,t)、2.49(3H,s)、2.58(3H,s)、4.03(2H,m)、4.88(1H,d)、5.06(2H,q)、6.33(1H,dd)、6.87(1H,d)、7.06(1H,d)、7.15(2H,t)、7.30(1H,t)、7.31(1H,d)、7.39(2H,d)、7.56(1H,dd)、7.62(2H,d)、8.25(1H,d)、8.74(2H,m)、9.03(1H,s)、9.13(1H,s)
【００４７】
実施例２2
(化合物２２)  6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-４−ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[1-メチル-3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 1-メチル-3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル
カプロンアルデヒド
NMR：0.84(1.5H,t)、0.89(1.5H,t)、1.02(1.5H,t)、1.03(1.5H,t)、1.02〜1.55(8H,m)、1.66(1.5H,d)、1.67(1.5H,d)、2.41(3H,s)、2.58(3H,s)、4.01(2H,m)、4.14(0.5H,t)、4.15(0.5H,t)、5.80(1H,q)、7.09(1H,d)、7.26(1H,m)、7.40(2H,d)、7.56(2H,d)、7.74(1H,m)、8.36(1H,d)、8.54(1H,m)、8.69(1H,d)、9.06(1H,s)
【００４８】
実施例２３
(化合物２３)  6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[1-メチル-3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
アルデヒドとして3-フェニルプロパナールを用いる以外は実施例２２と同じ。
NMR：1.01(1.5H,t)、1.02(1.5H,t)、1.67(3H,d)、1.91(2H,m)、2.43(1.5H,s)、2.44(1.5H,s)、2.58(3H,s)、2.75(2H,m)、4.01(2H,m)、4.27(0.5H,t)、4.29(0.5H,t)、5.82(0.5H,q)、5.84(0.5H,q)、7.08(1H,d)、7.11〜7.29(6H,m)、7.40(2H,d)、7.54(2H,d)、7.63(0.5H,dt)、7.74(0.5H,dt)、8.32(1H,d)、8.53(1H,m)、8.64(0.5H,m)、8.69(0.5H,m)、9.05(1H,s)
【００４９】
実施例２４
2-[4-(１-イミダゾリル)フェニル]-6-メチル-4-［(E)-2-フェニルエテニル］-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル(化合物２４)の合成
エチル 4-(１-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート520mgと3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル420mg、シンナムアルデヒド300mgを酢酸1mlを含むＭｅＯＨ20ml 溶液中室温で一週間放置した。酢酸エチルで抽出後溶媒を濃縮乾固し、オイル状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物520mg(48.2%)を得た。
NMR：1.02(3H,s)、2.53(3H,s)、4.81(1H,d)、5.02(2H,q)、6.32(1H,dd)、6.43(1H,d)、7.07(1H,s)、7.12(1H,s)、7.18(1H,t)、7.20(1H,t)、7.24(2H,m)、7.26(2H,d)、7.37(2H,d)、7.38(2H,m)、7.64(1H,dt)、8.02(1H,s)、8.50(1H,dd)、8.62(1H,d)、
【００５０】
実施例２５
(化合物２５)  2-[4-(１-イミダゾリル)フェニル]-6-メチル-4-(２-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 4-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル
3-フェニルプロパナール
NMR：1.01(3H,s)、1.88(2H,m)、2.45(3H,s)、2.72(2H,m)、3.99(2H,m)、4.24(1H,t)、5.02(2H,q)、7.15(1H,t)、7.18(1H,s)、7.20〜7.28(6H,m)、7.35(2H,d)、7.38(2H,d)、7.50(1H,s)、7.70(1H,dt)、8.53(1H,dd)、8.67(1H,d)、
【００５１】
実施例２６
(化合物２６) 4-(2,2-ジフェニルエチル)-2-[4-(1-イミダゾリル)フェニル]-6-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 4-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル
3,3-ジフェニルプロパナール
NMR：0.92(3H,s)、2.28(2H,m)、2.34(1H,m)、2.36(3H,s)、3.84(1H,m)、3.94(1H,m)、4.17(1H,t)、4.26(1H,t)、4.85(2H,q)、7.11(1H,s)、7.14(2H,m)、7.16(1,s)、7.22〜7.27(9H,m)、7.28(2H,d)、7.32(2H,d)、7.40(1H,s)、7.73(1H,dt)、8.54(1H,dd)、8.68(1H,d)、
【００５２】
実施例２７
(化合物２７)  2-[3-(1-イミダゾリル)フェニル]-6-メチル-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 3-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル
3-フェニルプロパナール
NMR：0.96(3H,s)、1.88(2H,m)、2.42(3H,s)、2.72(2H,m)、3.96(2H,m)、4.24(1H,t)、5.02(2H,q)、7.14(1H,t)、7.15(1H,s)、7.19(1H,s)、7.17〜7.25(7H,m)、7.29(1H,d)、7.40(1H,d)、7.51(1H,t)、7.68(1H,s)、7.70(1H,s)、8.52(1H,dd)、8.65(1H,d)、
【００５３】
実施例２８
(化合物２８)  2-[3-(1-イミダゾリル)フェニル]-6-メチル-4-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
アルデヒドとしてカプロンアルデヒドを用いる以外は実施例２７と同じ
NMR：0.85(3H,t)、0.96(3H,s)、1.28(4H,m)、1.35(2H,m)、1.49(2H,m)、2.40(3H,s)、3.95(2H,m)、4.11(1H,t)、5.01(2H,q)、7.15(1H,s)、7.23〜7.31(3H,m)、7.25(1H,s)、7.42(1H,d)、7.52(1H,t)、7.75(1H,dt)、7.79(1H,s)、8.54(1H,dd)、8.69(1H,d)、
【００５４】
実施例２９
(化合物２９)  4-シクロヘキシル-2-[3-(1-イミダゾリル)フェニル]-6-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
アルデヒドとしてシクロヘキサンカルボキシアルデヒドを用いる以外は実施例２７と同じ
NMR：0.96(3H,s)、1.12〜1.72(11H,m)、2.42(3H,s)、3.95(2H,m)、4.09(1H,t)、5.01(2H,q)、7.15(1H,s)、7.24(1H,d)、7.25(1H,s)、7.29(1H,s)、7.32(1H,d)、7.39(1H,d)、7.55(1H,t)、7.69(1H,s)、7.73(1H,dt)、8.52(1H,dd)、8.66(1H,d)、
【００５５】
実施例３０
(化合物３０)  2-[4-(1-イミダゾリル)フェニル]-6-メチル-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-メチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
メチル 4-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル
3-フェニルプロパナール
NMR：1.87(2H,m)、2.47(3H,s)、2.72(2H,m)、3.55(3H,s)、4.23(1H,t)、5.04(2H,q)、7.14(1H,t)、7.15(1H,s)、7.18〜7.27(7H,m)、7.32(2H,d)、7.33(1H,s),7.37(2H,d)、、7.71(1H,dt)、8.53(1H,dd)、8.67(1H,d)、
【００５６】
実施例３１
(化合物３１)  2-[3-(1-イミダゾリル)フェニル]-6-メチル-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-メチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
メチル 3-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル
3-フェニルプロパナール
NMR：1.87(2H,m)、2.41(3H,s)、2.71(2H,m)、3.54(3H,s)、4.24(1H,t)、5.03(2H,q)、7.14(1H,t)、7.16(1H,s)、7.17〜7.27(7H,m)、7.24(1H,s)、7.30(2H,d)、7.41(1H,d)、7.53(1H,t)、7.70(1H,dt)、7.73(1H,s)、8.53(1H,dd)、8.67(1H,d)、
【００５７】
実施例３２
(化合物３２)  2-[4-(1-イミダゾリル)フェニル]-6-メチル-4-オクチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-メチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
メチル 4-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル
n-ノニルアルデヒド
NMR：0.86(3H,t)、1.28(10H,m)、1.35(2H,m)、1.50(2H,m)、2.42(3H,s)、3.55(3H,s)、4.10(1H,t)、5.02(2H,q)、7.19(1H,s)、7.26(1H,m)、7.29(1H,m)、7.29(1H,s)、7.38(2H,d)、7.41(2H,d)、7.63(1H,s)、7.75(1H,dt)、8.55(1H,dd)、8.70(1H,d)、
【００５８】
実施例３３
(化合物３３)
4-(2,2-ジフェニルエチル)-2-[4-(1-イミダゾリル)フェニル]-6-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[4-(3-ピリジル)-3-ブチニル]エステル
原料
エチル 4-(1-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 4-(3-ピリジル)-3-ブチニルエステル
2,2-ジフェニルプロパナール
NMR：0.90(3H,s)、2.25(2H,m)、2.32(3H,s)、2.33(1H,m)、2.63(2H,m)、3.84(1H,m)、3.91(1H,m)、4.15(2H,m)、4.26(1H,t)、4.27(1H,m)、7.13〜7.28(13H,m)、7.30(2H,d)、7.34(2H,d)、7.53(1H,s)、7.64(1H,dt)、8.49(1H,dd)、8.61(1H,d)、
【００５９】
実施例３４
(化合物３４)  6-メチル-2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-4-(2-フェニルエチル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[4-(3-ピリジル)-3-ブチニル]エステル
原料
エチル 4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 4-(3-ピリジル)-3-ブチニルエステル
3-フェニルプロパナール
NMR：0.97(3H,s)、1.82(2H,m)、2.36(6H,s)、2.57(4H,t)、2.68(2H,t)、2.82(2H,t)、3.26(4H,t)、3.97(2H,m)、4.17(2H,m)、4.31(1H,m)、4.39(1H,m)、6.90(2H,d)、7.11〜7.23(6H,m)、7.20(2H,d)、7.61(1H,dt)、8.47(1H,dd)、8.61(1H,d)、
【００６０】
実施例３５
(化合物３５)  4-(2,2-ジフェニルエチル]-2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル
2,2-ジフェニルプロパナール
NMR：0.90(3H,s)、2.21(1H,m)、2.25(3H,s)、2.33(1H,m)、2.36(3H,s)、2.57(4H,t)、3.27(4H,t)、3.82(1H,m)、3.94(1H,m)、4.17(1H,t)、4.19(1H,t)、4.81(2H,q)、6.89(2H,d)、7.12(2H,m)、7.15(2H,d)、7.21〜7.29(9H,m)、7.73(1H,dt)、8.54(1H,dd)、8.68(1H,d)、
【００６１】
実施例３６
(化合物３６)  4-(1,1-ジフルオロ-1,1a,6,10b-テトラヒドロジベンゾ[a,e]シクロプロパ[c]シクロヘプテン-6-イリデンメチル)-2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロペニルエステル
1,1-ジフルオロ-6-ホルミルメチリデン-1,1a,6,10b-テトラヒドロジベンゾ[a,e]シクロプロパ[c]シクロヘプテン（参考例３で合成）
NMR：0.79(3H,s)、2.31(3H,s)、2.35(3H,s)、2.55(4H,t)、3.10(1H,t)、3.17(1H,t)、3.25(4H,t)、3.49(1H,m)、3.92(1H,m)、4.92(1H,d)、5.17(2H,q)、5.85(1H,d)、6.88(2H,d)、7.13(1H,t)、7.16〜7.30(7H,m)、7.18(2H,d)、7.59(1H,dd)、7.69(1H,dt)、8.53(1H,dd)、8.67(1H,d)、
【００６２】
実施例３７
(化合物３７)  6-メチル-2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル
3-フェニルプロパナール
NMR：0.99(3H,s)、1.83(2H,m)、2.36(3H,s)、2.37(3H,s)、2.58(4H,t)、2.71(2H,m)、3.26(4H,t)、3.97(2H,q)、4.18(1H,t)、5.00(2H,q)、6.90(2H,d)、7.13(1H,t)、7.21〜7.24(5H,m)、7.18(2H,d)、7.70(1H,dt)、8.52(1H,dd)、8.67(1H,d)、
【００６３】
実施例３８〜実施例４６
実施例３８〜実施例４６では、原料としてアシル酢酸エステル以外は実施例３７と同一の原料（3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステルと3-フェニルプロパナール）を用いたため、原料の項にその記載を省略した。
実施例３８
(化合物３８)  6-メチル-2-[4-(4-モルホリノ)フェニル]-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 4-(4-モルホリノ)ベンゾイルアセテート
NMR：1.00(3H,s)、1.84(2H,m)、2.37(3H,s)、2.71(2H,m)、3.20(4H,t)、3.87(4H,t)、3.98(2H,m)、4.19(1H,t)、5.00(2H,q)、6.89(2H,d)、7.14(1H,t)、7.17〜7.25(5H,m)、7.22(2H,d)、7.70(1H,dt)、8.53(1H,dd)、8.67(1H,d)、
【００６４】
実施例３９
(化合物３９)  2-[4-(１-インドリル)フェニル]-6-メチル-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 4-(1-インドリル)ベンゾイルアセテート
NMR：1.00(3H,s)、1.90(2H,m)、2.41(3H,s)、2.74(2H,m)、4.00(2H,q)、4.26(1H,t)、5.02(2H,q)、6.72(1H,d)、7.15(1H,t)、7.16〜7.26(7H,m)、7.36(1H,d)、7.45(2H,d)、7.56(2H,d)、7.59(1H,d)、7.71(2H,dd)、8.52(1H,dd)、8.67(1H,d)、
【００６５】
実施例４０
2-[4-(1-インダゾリル)フェニル]-6-メチル-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル(化合物４０)
原料
エチル 4-(1-インダゾリル)ベンゾイルアセテート
NMR：0.97(3H,s)、1.90(2H,m)、2.42(3H,s)、2.75(2H,m)、3.99(2H,q)、4.25(1H,t)、5.01(2H,q)、7.15(1H,s)、7.19〜7.28(5H,m)、7.47(2H,d)、7.48(1H,m)、7.69(1H,dt)、7.71(1H,m)、7.80(3H,m)、7.81(2H,d)、8.23(1H,s)、8.52(1H,dd)、8.67(1H,d)、
【００６６】
実施例４１
(化合物４１)  2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)フェニル]-6-メチル-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 4-(1-ベンゾイミダゾリル)ベンゾイルアセテート
NMR：1.01(3H,s)、1.90(2H,m)、2.54(3H,s)、2.76(2H,m)、4.00(2H,q)、4.28(1H,t)、5.03(2H,q)、7.15(1H,t)、7.20〜7.28(5H,m)、7.46(2H,d)、7.52(1H,t)、7.59(1H,s)、7.71(1H,dt)、7.85(1H,t)、8.52(1H,dd)、8.67(1H,d)、
【００６７】
実施例４２
(化合物４２)  2-[3-(1-ベンゾイミダゾリル)フェニル]-6-メチル-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 3-(1-ベンゾイミダゾリル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル
3-フェニルプロパナール
NMR：1.00(3H,s)、1.88(2H,m)、2.43(3H,s)、2.73(2H,m)、3.99(2H,m)、4.27(1H,t)、5.02(2H,q)、7.10(1H,t)、7.16〜7.23(5H,m)、7.34(2H,m)、7.39(1H,d)、7.43(1H,s)、7.53(2H,m)、7.61(1H,t)、7.71(1H,t)、7.85(1H,dt)、7.95(1H,s)、8.52(1H,dd)、8.66(1H,d)、
【００６８】
実施例４３
(化合物４３)  2-[4-(1-ベンゾトリアゾリル)フェニル]-6-メチル-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 4-(1-ベンゾトリアゾリル)ベンゾイルアセテート
NMR：1.00(3H,s)、1.90(2H,m)、2.43(3H,s)、2.74(2H,m)、4.00(2H,m)、4.27(1H,t)、5.02(2H,q)、7.15(1H,t)、7.20〜7.27(5H,m)、7.47(1H,t)、7.54(2H,d)、7.59(1H,t)、7.71(1H,dt)、7.78(1H,d)、7.85(2H,d)、8.17(1H,d)、8.53(1H,dd)、8.68(1H,d)、
【００６９】
実施例４４
(化合物４４)  6-メチル-2-(4-メチルチオフェニル)-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 4-メチルチオベンゾイルアセテート
NMR：0.96(3H,s)、1.84(2H,m)、2.37(3H,s)、2.49(3H,s)、2.71(2H,m)、3.95(2H,m)、4.20(1H,t)、5.00(2H,q)、7.13(1H,t)、7.15〜7.25(5H,m)、7.20(2H,d)、7.24(2H,d)、7.69(1H,dt)、8.52(1H,dd)、8.66(1H,d)、
【００７０】
実施例４５
(化合物４５)  6-メチル-4-(2-フェニルエチル)-2-[4-(3-チエニル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 4-(3-チエニル)ベンゾイルアセテート
NMR：0.95(3H,s)、1.87(2H,m)、2.39(3H,s)、2.73(2H,m)、3.98(2H,m)、4.23(1H,t)、5.01(2H,q)、7.15(1H,t)、7.18〜7.24(5H,m)、7.33(2H,d)、7.41(2H,d)、7.50(1H,t)、7.63(2H,d)、7.70(1H,dt)、8.52(1H,dd)、8.67(1H,d)、
【００７１】
実施例４６
(化合物４６)  6-メチル-4-(2-フェニルエチル)-2-[3-(3-チエニル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 3-(3-チエニル)ベンゾイルアセテート
NMR：0.88(3H,s)、1.87(2H,m)、2.39(3H,s)、2.73(2H,m)、3.92(2H,m)、4.24(1H,t)、4.99(2H,q)、7.14(1H,t)、7.19〜7.47(10H,m)、7.49(1H,s)、7.63(1H,d)、7.68(1H,dt)、8.50(1H,dd)、8.64(1H,d)、
【００７２】
実施例４７
(化合物４７)  6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[4-(3-ピリジル)-3-ブチニル]エステル
原料
エチル 4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 4-(3-ピリジル)-2-ブチニルエステル
3-フェニルプロパナール
NMR：1.01(3H,s)、1.89(2H,m)、2.43(3H,s)、2.59(3H,s)、2.72(2H,m)、2.85(2H,t)、4.01(2H,m)、4.27(1H,t)、4.33(1H,m)、4.36(1H,m)、7.10(1H,d)、7.15〜7.25(6H,m)、7.40(2H,d)、7.54(2H,d)、7.64(1H,dt)、8.35(1H,d)、8.48(1H,dd)、8.62(1H,d)、9.06(1H,s)
【００７３】
実施例４８
(化合物４８)  4-(2,2-ジフェニルエチル)-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[4-(3-ピリジル)-3-ブチニル]エステル
原料
アルデヒドとして3,3-ジフェニルプロパナールを用いる以外は実施例４７と同じ
NMR：0.93(3H,s)、2.28(1H,m)、2.32(3H,s)、2.38(1H,m)、2.58(3H,s)、2.64(2H,m)、3.88(1H,m)、3.95(1H,m)、4.17(2H,m)、4.27(1H,t)、4.30(1H,t)、7.09(1H,d)、7.15(2H,m)、7.20(1H,dd)、7.25〜7.27(8H,m)、7.37(2H,d)、7.45(2H,d)、7.65(1H,dt)、8.33(1H,d)、8.49(1H,dd)、8.62(1H,d)、9.05(1H,s)
【００７４】
実施例４９
(化合物４９)  6-メチル-2-[3-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[4-(3-ピリジル)-3-ブチニル]エステル
原料
エチル 3-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 4-(3-ピリジル)-3-ブチニルエステル
3-フェニルプロパナール
NMR：1.06(3H,s)、1.87(2H,m)、2.40(3H,s)、2.57(3H,s)、2.68(2H,m)、2.83(2H,t)、4.02(2H,m)、4.24(1H,t)、4.37(2H,m)、7.04(1H,t)、7.09〜7.19(6H,m)、7.21(1H,s)、7.41(1H,d)、7.47(1H,d)、7.61(1H,dt)、7.65(1H,t)、8.33(1H,d)、8.46(1H,dd)、8.59(1H,d)、9.01(1H,s)
【００７５】
実施例５０
(化合物５０)  2-[4-(2-イソプロピルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-6-メチル-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[4-(3-ピリジル)-3-ブチニル]エステル
原料
エチル 4-(2-イソプロピルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 4-(3-ピリジル)-3-ブチニルエステル
3-フェニルプロパナール
NMR：1.01(3H,s)、1.38(6H,d)、1.88(2H,m)、2.43(3H,s)、2.73(2H,t)、2.85(2H,t)、3.15(1H,m)、4.02(2H,m)、4.28(1H,t)、4.33(1H,m)、4.44(1H,m)、7.02(1H,d)、7.13〜7.25(6H,m)、7.39(2H,d)、7.55(2H,d)、7.63(1H,dt)、8.30(1H,d)、8.48(1H,dd)、8.62(1H,d)、9.10(1H,s)
【００７６】
実施例５１
(化合物５１)  6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 4-(2-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル
3-フェニルプロパナール
NMR：1.01(3H,s)、1.88(2H,m)、2.39(3H,s)、2.62(3H,s)、2.73(2H,m)、4.01(2H,q)、4.28(1H,t)、5.02(2H,q)、7.15(1H,t)、7.18〜7.27(6H,m)、7.49(2H,d)、7.53(2H,d)、7.71(1H,dt)、8.03(1H,d)、8.31(1H,dd)、8.53(1H,dd)、8.68(1H,d)、
【００７７】
実施例５２
(化合物５２)  6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-ペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
アルデヒドとしてカプロンアルデヒドを用いる以外は実施例５１と同じ
NMR：0.87(3H,m)、1.01(3H,s)、1.27(4H,m)、1.36(2H,m)、1.51(2H,m)、2.37(3H,s)、2.61(3H,s)、4.00(2H,m)、4.14(1H,t)、5.01(2H,q)、7.25(2H,m)、7.48(2H,d)、7.54(2H,d)、7.75(1H,dt)、8.02(1H,d)、8.30(1H,dd)、8.54(1H,dd)、8.69(1H,d)、
【００７８】
実施例５３
(化合物５３)  6-メチル-4-[(E)-2-フェニルエテニル]-2-(3-ピリジル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(5-ピリミジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 2-(3-ピリジルカルボニル)アセテート
3-アミノクロトン酸 3-(5-ピリミジル)-2-プロピニルエステル
シンナムアルデヒド
NMR：0.93(3H,m)、2.44(3H,s)、3.94(2H,q)、4.82(1H,d)、5.03(2H,q)、6.30(1H,dd)、6.42(1H,d)、7.19(1H,t)、7.24〜7.36(5H,m)、7.66(1H,dt)、8.55(1H,d)、8.61(1H,dd)、8.69(2H,s)、9.11(1H,s)
【００７９】
実施例５４
(化合物５４)  2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)フェニル]-6-メチル-4-[(E)-2-フェニルエテニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(5-ピリミジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 4-(1-ベンズイミダゾリル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(5-ピリミジル)-2-プロピニルエステル
シンナムアルデヒド
NMR：1.01(3H,m)、2.60(3H,s)、4.00(2H,q)、4.85(1H,d)、5.06(2H,q)、6.35(1H,dd)、6.46(1H,d)、7.20(1H,t)、7.25〜7.52(8H,m)、7.49(2H,d)、7.51(2H,d)、7.84(1H,m)、8.70(2H,s)、9.12(1H,s)
【００８０】
実施例５５
(化合物５５)  2-[4-(１-イミダゾリル)フェニル]-6-メチル-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[1-メチル-3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 4-(１-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 1-メチル-3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル
3-フェニルプロパナール
NMR：1.00(3H,s)、1.66(3H,d)、1.88(2H,m)、2.42(1.5H,s)、2.43(1.5H,s)、2.74(2H,m)、3.99(2H,q)、4.23(1H,t)、5.81(1H,q)、7.13(1H,t)、7.17〜7.25(7H,m)、7.28(1H,s)、7.39(4H,s)、7.61(1H,s)、8.51(1H,dd)、8.63(1H,d)、
【００８１】
実施例５６
(化合物５６)  2-[3-(１-イミダゾリル)フェニル]-6-メチル-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-メチルエステル 5-[1-メチル-3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
メチル 3-(１-イミダゾリル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 1-メチル-3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル
3-フェニルプロパナール
NMR：1.66(3H,d)、1.87(2H,m)、2.40(1.5H,s)、2.41(1.5H,s)、2.72(2H,m)、3.53(3H,s)、4.22(1H,t)、5.82(1H,q)、7.13(1H,t)、7.14〜7.28(4H,m)、7.15(2H,d)、7.18(2H,d)、7.30(1H,d)、7.41(1H,d)、7.52(1H,t)、7.62(1H,dt)、7.73(1H,s)、8.50(1H,dd)、8.62(1H,d)、
【００８２】
実施例５７
(化合物５７)  6-メチル-2-[3-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[1-メチル-3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 3-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 1-メチル-3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル
3-フェニルプロパナール
NMR：1.08(3H,s)、1.65(3H,d)、1.87(2H,m)、2.40(3H,s)、2.58(3H,s)、2.72(2H,m)、4.05(2H,m)、4.24(0.5H,t)、4.25(0.5H,t)、5.80(1H,m)、7.06(1H,t)、7.12〜7.23(5H,m)、7.14(1H,s)、7.42(2H,d)、7.48(1H,d)、7.65(2H,q)、7.73(1H,dt)、8.36(1H,d)、8.52(1H,dd)、8.65(1H,d)、9.03(1H,s)
【００８３】
実施例５８
(化合物５８)  4-(2,2-ジフェニルエチル)-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[1-メチル-3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 1-メチル-3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル
3,3-ジフェニルプロパナール
NMR：0.90(3H,s)、1.56(3H,m)、2.31(1.5H,s)、2.33(1.5H,s)、2.35(2H,m)、2.58(3H,s)、3.83(1H,m)、3.97(1H,m)、4.22(1H,m)、4.33(1H,m)、5.68(0.5H,q)、5.76(0.5H,q)、7.08(1H,d)、7.11〜7.33(11H,m)、7.36(2H,d)、7.44(2H,d)、7.72(1H,m)、8.29(1H,d)、8.53(1H,m)、8.67(0.5H,d)、8.70(0.5H,d)、9.03(1H,s)
【００８４】
実施例５９
(化合物５９)  4-(3-シクロヘキシルプロピル)-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル
4-シクロヘキシルブタナール
NMR：0.85(3H,m)、1.04(3H,s)、1.18(6H,m)、1.36(2H,m)、1.49(2H,m)、1.66(5H,m)、2.42(3H,s)、2.59(3H,s)、4.01(2H,m)、4.14(1H,t)、5.03(2H,q)、7.11(1H,d)、7.27(1H,dd)、7.42(2H,d)、7.56(1H,dt)、7.57(2H,d)、8.38(1H,d)、8.55(1H,dd)、9.06(1H,s)
【００８５】
実施例６０〜実施例６９
実施例６０〜実施例６９では、原料としてアルデヒド以外は実施例５９と同一の原料（エチル 4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテートと3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル）を用いたため、原料の項にその記載を省略した。
実施例６０
(化合物６０)  4-(2,2-ジフェニルエチル)-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
3,3-ジフェニルプロパナール
NMR：0.95(3H,s)、2.30(1H,m)、2.31(1H,m)、2.34(3H,s)、2.59(3H,s)、3.89(1H,m)、3.99(1H,m)、4.19(1H,t)、4.30(1H,t)、4.85(2H,q)、7.10(1H,d)、7.15(2H,m)、7.23〜7.31(9H,m)、7.38(2H,d)、7.44(2H,d)、7.73(1H,dt)、8.36(1H,d)、8.56(1H,dd)、8.69(1H,d)、9.06(1H,s)
【００８６】
実施例６１
(化合物６１)  4-(2,2-ジフェニルエテニル)-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
3,3-ジフェニル-2-プロペナール
NMR：0.94(3H,s)、2.41(3H,s)、2.59(3H,s)、3.84(1H,m)、3.99(1H,m)、4.69(2H,q)、5.01(2H,d)、6.07(1H,d)、7.09(1H,d)、7.22〜7.25(6H,m)、7.32(1H,t)、7.39(2H,d)、7.41(2H,m)、7.48(2H,d)、7.59(2H,d)、7.69(1H,dt)、8.34(1H,d)、8.53(1H,dd)、8.65(1H,d)、9.06(1H,s)
【００８７】
実施例６２
(化合物６２)  4-[2-(3-シクロペンチルメチルオキシ-4-メトキシフェニル)エチル]-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
3-(3-シクロペンチルメチルオキシ-4-メトキシフェニル)プロパナール
NMR：1.03(3H,s)、1.33(2H,m)、1.60(4H,m)、1.84(4H,m)、2.42(1H,m)、2.46(3H,s)、2.58(3H,s)、2.67(2H,m)、3.82(3H,s)、3.84(2H,d)、4.02(2H,m)、4.28(1H,t)、5.04(2H,q)、6.74(1H,s)、6.75(2H,q)、7.08(1H,d)、7.23(1H,dd)、7.40(2H,d)、7.55(2H,d)、7.70(1H,dt)、8.32(1H,d)、8.54(1H,dd)、8.68(1H,d)、9.05(1H,s)
【００８８】
実施例６３
(化合物６３)  4-[2-[3-[2-(4-フルオロフェニル)エチルオキシ]-4-メトキシフェニル]エチル]-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
3-[3-[2-(4-フルオロフェニル)エチルオキシ]-4-メトキシフェニル]プロパナール
NMR：1.00(3H,s)、1.83(2H,m)、2.45(3H,s)、2.58(3H,s)、2.66(2H,m)、3.10(2H,t)、3.82(3H,s)、4.00(2H,m)、4.15(2H,t)、4.26(1H,t)、5.02(2H,q)、6.70(1H,s)、6.76(2H,q)、6.98(2H,t)、7.07(1H,d)、7.20〜7.25(3H,m)、7.38(2H,d)、7.54(2H,d)、7.69(1H,dt)、8.30(1H,d)、8.53(1H,dd)、8.67(1H,d)、9.04(1H,s)
【００８９】
実施例６４
(化合物６４)  4-[2-[4-メトキシ-3-[2-(4-メチルチアゾール-5-イル)エチルオキシ]フェニル]エチル]-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル] -1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
3-[4-メトキシ-3-[2-(4-メチルチアゾール-5-イル)エチルオキシ]フェニル]プロパナール
NMR：1.01(3H,s)、1.86(2H,m)、2.44(3H,s)、2.46(3H,s)、2.57(3H,s)、2.67(2H,m)、3.28(2H,t)、3.83(3H,s)、4.00(2H,m)、4.14(2H,t)、4.27(1H,t)、5.03(2H,q)、6.71(1H,s)、6.78(2H,s)、7.05(1H,d)、7.22(1H,dd)、7.37(2H,d)、7.54(2H,d)、7.69(1H,dt)、8.27(1H,d)、8.53(1H,dd)、8.67(1H,d)、9.03(1H,s)
【００９０】
実施例６５
(化合物６５)  4-(2-インダニルメチル)-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
2-インダニルアセトアルデヒド
NMR：1.04(3H,s)、1.73(2H,t)、2.46(3H,s)、2.58(3H,s)、2.66(1H,m)、3.20(2H,m)、4.01(2H,m)、4.23(1H,t)、5.04(2H,q)、7.09(4H,m)、7.14(1H,m)、7.19(1H,dd)、7.39(2H,d)、7.56(1H,m)、7.57(2H,d)、8.31(1H,d)、8.52(1H,dd)、8.61(1H,d)、9.05(1H,s)
【００９１】
実施例６６
(化合物６６)  4-(1,1-ジフルオロ-1,1a,6,10b-テトラヒドロジベンゾ[a,e]シクロプロパ[c]シクロヘプテン-6-イルメチル)-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
1,1-ジフルオロ-6-ホルミルメチル-1,1a,6,10b-テトラヒドロジベンゾ[a,e]シクロプロパ[c]シクロヘプテン（参考例４で合成）
NMR：0.94(3H,s)、2.33(3H,s)、2.54(1H,m)、2.57(3H,s)、2.76(1H,m)、3.27(2H,d)、3.99(1H,m)、4.30(1H,t)、4.93(2H,q)、5.85(1H,d)、6.88(2H,d)、7.32(4H,s)、7.73(1H,dt)、8.25(1H,d)、8.56(1H,dd)、8.68(1H,d)、9.02(1H,s)
【００９２】
実施例６７
(化合物６７)    4-(1,1-ジフルオロ-1,1a,6,10b-テトラヒドロジベンゾ[a,e]シクロプロパ[c]シクロヘプテン-6-イリデンメチル)-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
1,1-ジフルオロ-6-ホルミルメチリデン-1,1a,6,10b-テトラヒドロジベンゾ[a,e]シクロプロパ[c]シクロヘプテン
NMR：0.83(3H,s)、2.39(3H,s)、2.57(3H,s)、3.14(2H,m)、3.58(1H,m)、3.96(1H,m)、5.01(1H,d)、5.15(2H,q)、5.90(1H,d)、7.07(1H,d)、7.37(2H,d)、7.54(2H,d)、7.62(1H,d)、7.71(1H,dt)、8.28(1H,d)、8.55(1H,dd)、8.69(1H,d)、9.03(1H,s)
【００９３】
実施例６８
(化合物６８)  4-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピル]-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
3-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタナール
NMR：1.00(1.5H,s)、1.04(1.5H,s)、1.32(1.5H,s)、1.35(1.5H,s)、1.71(2H,m)、2.35(1.5H,s)、2.43(1.5H,s)、2.58(1.5H,s)、2.59(1.5H,s)、2.85(1H,m)、3.82(1.5H,s)、3.83(1.5H,s)、3.85(1.5H,s)、3.88(1.5H,s)、4.01(2H,m)、4.23(0.5H,t)、4.25(0.5H,t)、4.96(1H,q)、5.12(1H,q)、6.73(1H,s)、6.77(1H,s)、6.79(1H,s)、7.09(1H,t)、7.25(1H,m)、7.38(1H,d)、7.74(1H,m)、8.36(0.5H,d)、8.37(0.5H,d)、8.55(1H,dd)、8.70(1H,m)、9.06(1H,s)
【００９４】
実施例６９
(化合物６９)  4-[2-(3,4-ジメトキシフェニル-1-プロペニル)]-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル原料
3-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-ブテナール
NMR：1.06(3H,s)、2.35(3H,s)、2.45(3H,s)、2.58(3H,s)、3.87(6H,s)、4.01(2H,m)、5.01(2H,q)、5.07(1H,d)、6.79(1H,d)、6.94(1H,d)、6.98(1H,dd)、7.08(1H,d)、7.23(1H,dd)、7.39(2H,d)、7.59(2H,d)、7.65(1H,dt)、8.30(1H,d)、8.54(1H,dd)、8.66(1H,m)、9.04(1H,s)
【００９５】
実施例７０
(化合物７０)  2-[4-(2-イソプロピルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-6-メチル-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 4-(2-イソプロピルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル
3-フェニルプロパナール
NMR：1.03(3H,s)、1.37(3H,d)、1.39(3H,d)、1.91(2H,m)、2.45(3H,s)、2.75(2H,m)、3.16(1H,m)、4.03(2H,m)、4.29(1H,t)、5.04(2H,q)、7.01(1H,d)、7.14〜7.25(6H,m)、7.39(2H,d)、7.55(2H,d)、7.72(1H,dt)、8.26(1H,d)、8.54(1H,dd)、8.68(1H,d)、9.09(1H,s)
【００９６】
実施例７１
(化合物７１)  4-(2,2-ジフェニルエチル)-2-[4-(2-イソプロピルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-6-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
アルデヒドとして3,3-ジフェニルプロパナールを用いる以外は実施例７０と同じ
NMR：0.95(3H,s)、1.37(3H,d)、1.38(3H,d)、2.30(2H,m)、2.36(3H,s)、3.15(1H,m)、3.89(1H,m)、3.99(1H,m)、4.19(1H,t)、4.31(1H,t)、4.86(2H,q)、7.00(1H,d)、7.15(2H,m)、7.23〜7.32(9H,m)、7.34(2H,d)、7.44(2H,d)、7.74(1H,dt)、8.21(1H,d)、8.55(1H,dd)、8.69(1H,d)、9.08(1H,s)
【００９７】
実施例７２
(化合物７２)  4-(2,2-ジフェニルエチル)-6-メチル-2-[3-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 3-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル
3,3-ジフェニルプロパナール
NMR：1.06(3H,t)、2.32(2H,t)、2.35(3H,s)、2.56(3H,s)、3.98(2H,q)、4.14(1H,t)、4.28(1H,t)、4.86(2H,q)、6.89(1H,s)、6.96(2H,m)、7.10〜7.25(10H,m)、7.39(2H,d)、7.63(1H,t)、7.70(1H,dt)、8.37(1H,d)、8.54(1H,dd)、8.67(1H,d)、9.05(1H,s)
【００９８】
実施例７３
(化合物７３)  6-メチル-2-[3-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(2-フェニルエチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 3-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル
3-フェニルプロパナール
NMR：1.09(3H,s)、1.89(2H,m)、2.41(3H,s)、2.58(3H,s)、2.71(2H,m)、4.02(1H,m)、4.08(1H,m)、4.24(1H,t)、5.02(2H,q)、7.05(1H,t)、7.13〜7.24(7H,m)、7.42(1H,d)、7.48(1H,d)、7.67(1H,t)、7.70(1H,dt)、8.38(1H,d)、8.54(1H,dd)、8.67(1H,d)、9.05(1H,s)
【００９９】
実施例７４
(化合物７４)  6-メチル-4-(2-フェニルエチル)-2-[3-(2-トリフルオロメチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
エチル 3-(2-トリフルオロメチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル
3-フェニルプロパナール
NMR：1.10(3H,s)、1.87(2H,m)、2.41(3H,s)、2.70(2H,m)、4.03(1H,m)、4.09(1H,m)、4.24(1H,t)、5.02(2H,q)、7.02(1H,m)、7.14(2H,s)、7.21(1H,s)、7.23(1H,dd)、7.24(3m,d)、7.50(1H,d)、7.54(1H,d)、7.66(1H,t)、7.68(1H,dt)、8.53(1H,dd)、8.56(1H,dd)、8.67(1H,d)、9.30(1H,s)
【０１００】
実施例７５
(化合物７５)  6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-[2-(3-トリフルオロメチルフェニル)エチル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル原料
エチル 4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテート
3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル
3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロパナール
NMR：1.01(3H,s)、1.90(2H,m)、2.45(3H,s)、2.58(3H,s)、2.81(2H,m)、4.02(2H,q)、4.29(1H,t)、5.04(2H,q)、7.08(1H,d)、7.23(1H,m)、7.35〜7.45(4H,m)、7.41(2H,d)、7.53(2H,d)、7.71(1H,dt)、8.32(1H,d)、8.54(1H,dd)、8.68(1H,d)、9.05(1H,s)
【０１０１】
実施例７６〜実施例８０
実施例７６〜実施例８０では、原料としてアルデヒド以外は実施例７５と同一の原料（エチル 4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ベンゾイルアセテートと3-アミノクロトン酸 3-(3-ピリジル)-2-プロピニルエステル）を用いたため、原料の項にその記載を省略した。
実施例７６
(化合物７６)  4-[2-(4-イソプロピルフェニル)エチル]-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
3-(4-イソプロピルフェニル)プロパナール
NMR：1.03(3H,s)、1.22(6H,d)、1.90(2H,m)、2.45(3H,s)、2.58(3H,s)、2.73(2H,m)、2.86(1H,m)、4.02(2H,q)、4.28(1H,t)、5.03(2H,q)、7.07(1H,d)、7.11(2H,d)、7.13(2H,d)、7.23(1H,dd)、7.38(2H,d)、7.54(2H,d)、7.73(1H,dt)、8.28(1H,d)、8.54(1H,dd)、8.70(1H,d)、9.04(1H,s)
【０１０２】
実施例７７
(化合物７７)  6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-[2-(2-ナフチル)エチル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
3-(2-ナフチル)プロパナール
NMR：1.01(3H,s)、2.00(2H,m)、2.47(3H,s)、2.57(3H,s)、2.92(2H,m)、4.02(2H,m)、4.34(1H,t)、5.05(2H,q)、7.05(1H,d)、7.17(1H,dd)、7.33(1H,m)、7.34(2H,d)、7.41(2H,m)、7.49(2H,d)、7.64(1H,s)、7.68(1H,dt)、7.73(2H,d)、7.78(1H,dd)、8.28(1H,d)、8.51(1H,dd)、8.69(1H,d)、9.04(1H,s)
【０１０３】
実施例７８
(化合物７８)  4-[2,2-ビス(4-フルオロフェニル)エチル]-6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
3,3-ビス(4-フルオロフェニル)プロパナール
NMR：0.94(3H,s)、2.22(1H,m)、2.30(1H,m)、2.38(3H,s)、2.58(3H,s)、3.90(1H,m)、3.97(1H,m)、4.15(1H,t)、4.24(1H,t)、4.87(2H,q)、6.96(4H,q)、7.08(1H,d)、7.19〜7.29(5H,m)、7.39(2H,d)、7.48(2H,d)、7.74(1H,dt)、8.32(1H,d)、8.56(1H,dd)、8.69(1H,d)、9.05(1H,s)
【０１０４】
実施例７９
(化合物７９)  6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(3-フェニルプロピル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
4-フェニルブタナール
NMR：1.01(3H,s)、1.61(2H,m)、1.74(2H,m)、2.42(3H,s)、2.58(3H,s)、2.65(2H,m)、4.01(2H,m)、4.20(1H,t)、5.02(2H,q)、7.08(1H,d)、7.15(1H,t)、、7.18〜7.25(5H,m)、7.39(2H,d)、7.53(2H,d)、7.72(1H,dt)、8.33(1H,d)、8.55(1H,dd)、8.68(1H,d)、9.05(1H,s)
【０１０５】
実施例８０
(化合物８０)  6-メチル-2-[4-(2-メチルイミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]-4-(5-フェニルペンチル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-エチルエステル 5-[3-(3-ピリジル)-2-プロピニル]エステル
原料
6-フェニルヘキサナール
NMR：1.03(3H,s)、1.39(4H,m)、1.53(2H,m)、1.61(2H,m)、2.43(3H,s)、2.57(2H,m)、2.58(3H,s)、4.01(2H,m)、4.15(1H,t)、5.02(2H,q)、7.07(1H,d)、7.14〜7.27(6H,m)、7.38(2H,d)、7.55(2H,d)、7.73(1H,dt)、8.30(1H,d)、8.54(1H,dd)、8.69(1H,d)、9.04(1H,s)
【０１０６】
上記の実施例で得られた化合物（化合物１〜化合物８０）の各置換基の構造を表１〜表１１に示す。
【０１０７】
【表１】
0003897473.tif 000004
【０１０８】
【表２】
0003897473.tif 000005
【０１０９】
【表３】
0003897473.tif 000006
【０１１０】
【表４】
0003897473.tif 000007
【０１１１】
【表５】
0003897473.tif 000008
【０１１２】
【表６】
0003897473.tif 000009
【０１１３】
【表７】
0003897473.tif 000010
【０１１４】
【表８】
0003897473.tif 000011
【０１１５】
【表９】
0003897473.tif 000012
【０１１６】
【表１０】
0003897473.tif 000013
【０１１７】
【表１１】
0003897473.tif 000014
【０１１８】
（製剤例)
実施例８１(錠剤の調製)
本発明化合物(化合物１)        ２５ｇ
乳糖                          ６２ｇ
コーンスターチ                ４０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース    ２ｇ
ステアリン酸マグネシウム        １ｇ
上記の本発明化合物（化合物１）、乳糖及びコーンスターチを均一になるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの５W／V％エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。１６メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠し、１錠当たりの重量１３０mg、直径７mm、主薬含量２５mgの錠剤とした。
【０１１９】
(試験例)
試験例１
ドキソルビシンとの併用による癌細胞の増殖抑制作用の生体外(in vitro)試験ヒト上咽頭癌由来のＫＢ細胞（感受性細胞）とその多剤耐性クローンであるＫＢ／ＶＪ３００細胞（耐性細胞）を供試細胞として用いた。培養液は１０％牛胎児血清（フロー・ラボラトリーズ社製）、０.２９２mg/ml Ｌ-グルタミン（フロー・ラボラトリーズ社製）を含むイーグルＭＥＭ培地（日水製薬社製）を用いた。抗癌剤であるドキソルビシン（アドリアマイシン、ＡＤＭ）と被験化合物との併用による抗癌剤耐性克服作用又は抗癌剤効果増強作用の試験は次のように行った。
各供試細胞を培養液に浮遊させ、細胞密度を約２００個/mlに調整する。この細胞浮遊液を２ｍｌずつシャーレに分注し、炭酸ガスインキュベーター（５％ＣＯ2、９５％空気）中で３７℃において２４時間培養する。その後所定濃度のＡＤＭ水溶液と所定濃度の被験化合物のＤＭＳＯ溶液をそれぞれ５〜１０μｌずつ加え、更に６日間培養を継続する。培養終了後にメタノールで固定し、トリパンブルー染色をおこない、各シャーレのコロニー数を計測し、容量反応曲線を作成した。これより５０％細胞生存率のＡＤＭ濃度（ＬＤ50)を算出し、抗癌剤耐性克服効果及び抗癌剤効果増強効果を判定した。結果はＫＢ細胞を用いた場合のＡＤＭ単独群でのＡＤＭのＬＤ50濃度を耐性度１として示し、以下各ＬＤ50濃度を相対的比率とした耐性度を算出し表１２〜表１４に示した。表中、ＡＤＭ単独（対照）はＡＤＭ単独群を、ＡＤＭ＋化合物１はＡＤＭと化合物１（１μg/ml）併用群を、以下同様にＡＤＭ＋化合物８０はＡＤＭと化合物８０（１μg/ml）併用群を表す。
【０１２０】
【表１２】
0003897473.tif 000015
【０１２１】
【表１３】
0003897473.tif 000016
【０１２２】
【表１４】
0003897473.tif 000017
【０１２３】
試験例２
ビンクリスチンとの併用による癌細胞の増殖抑制作用の生体外(in vitro)試験試験例１と同様の方法で抗癌剤にビンクリスチン（ＶＣＲ）を用いて試験を行い、容量反応曲線を作成し、耐性度を算出し、その結果を表１５に示した。表１５中ＶＣＲ単独（対照）はＶＣＲ単独群を、ＶＣＲ＋化合物３はＶＣＲと化合物３（１μg/ml）併用群を、以下同様にＶＣＲ＋化合物２２はＶＣＲと化合物２２（１μg/ml）併用群を表す。
【０１２４】
【表１５】
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【０１２５】
試験例３
抗癌剤エトポシドとの併用による癌細胞の増殖抑制作用の生体内(in vivo)試験
ＶＣＲ耐性マウス白血病細胞担癌マウスにおける抗癌剤耐性克服効果
一群５〜６匹のＣＤＦ1雌性マウスに１．２×１０5個のＶＣＲ耐性マウス白血病（Ｐ３８８／ＶＣＲ）細胞を静脈内に移植し、本発明化合物（２０mg/kg）とエトポシド（ＶＰ−１６）（３mg/kg）を少量の塩酸を添加した生理食塩水に溶解した溶液を１日１回５日間静脈内に投与、翌日より観察し、それぞれの生存日数を求め、対照に対する延命率（Ｔ／Ｃ）を求めた。抗癌剤耐性克服効果（Ｔ／Ｖ）は下式［数１］によって求めた。その結果を表１６〜表２２に示す。表中、対照は無投与群を、ＶＰ−１６単独はＶＰ−１６（３mg/kg）投与群を、ＶＰ−１６＋化合物１はＶＰ−１６（３mg/kg）と化合物１（２０mg／kg）併用群を、以下同様にＶＰ−１６＋化合物番号はＶＰ−１６（３mg/kg）と化合物番号（２０mg／kg）併用群を表す。
【０１２６】
【数１】
0003897473.tif 000019
【０１２７】
【表１６】
0003897473.tif 000020
【０１２８】
【表１７】
0003897473.tif 000021
【０１２９】
【表１８】
0003897473.tif 000022
【０１３０】
【表１９】
0003897473.tif 000023
【０１３１】
【表２０】
0003897473.tif 000024
【０１３２】
【表２１】
0003897473.tif 000025
【０１３３】
【表２２】
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【０１３４】
試験例４
抗癌剤エトポシドとの併用による癌細胞の増殖抑制作用の生体内（in vivo）試験
本発明化合物を1０mg/kg投与する実験を試験例３と同様に行い、平均生存日数から抗癌剤耐性克服効果等を求めた。その結果を表２３に示す。
【０１３５】
【表２３】
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【０１３６】
試験例５
ラット大動脈におけるＫＣl収縮に対する弛緩作用
ラットの胸部大動脈から長さ約２mmのリング標本を作成し、３７℃、９５％ Ｏ2-５％ ＣＯ2を通気したクレブス液を満たしたマグヌス管中に懸垂した。標本を約６０分間安定させた後、マヌグス管に最終濃度が５０ｍＭとなるよう塩化カリウム溶液を注入し、その時に生じる収縮反応が平衡に達したところで陽性対照化合物又は本発明化合物を１×１０-6Ｍになるように累積的に注入した。収縮力はＦＤ−ピックアップ（日本光電社製）、ポリグラフ（日本光電社製）を介して記録した。結果は陽性対照化合物ニカルジピン及びベラパミルと共に表２４に高カリウム収縮の１０-6Ｍでの阻害率（％）で示した。
【０１３７】
【表２４】
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【０１３８】
試験例６
急性毒性試験
使用動物：ｄｄＹ系雄性マウス（日本エスエルシー株式会社）４〜５週齢、各群３〜５匹を用いた。
試験方法：本発明化合物を、０.１％ツィーン８０を含む０.５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）に懸濁し、２５０、５００又は１０００mg/kgをそれぞれ１群３〜５匹のマウスの腹腔内に投与した。動物の生死を投与後７日まで観察し、Probit法にてＬＤ50値を算出した。
試験結果を以下に示す。
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【０１３９】
【発明の効果】
本発明に係る１，４−ジヒドロピリジン誘導体は抗癌剤と併用することによりその作用を増強する。その効果は、抗癌剤に対して耐性を獲得したクローンに対して特に著しい。例えば、前記表１５から明らかなように、ヒト上咽頭癌由来のＫＢ細胞の多剤耐性クローンであるＶＪ−３００細胞は、耐性を獲得していない細胞に比べると、９０３〜９７０倍の濃度の抗癌剤を用いないと同一の効果（５０％細胞生存率）が得られないのに対し、本発明の化合物３（化合物１μg/ml）を併用したものでは１.７４倍の濃度で同一の効果が得られる。
また、本発明化合物の毒性は低く、生体外(in vitro)及び生体内(in vivo)のいずれの試験においても効果を示すことから、抗癌剤耐性克服剤又は抗癌剤効果増強剤として有用である。