(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
0003909864.tif 000212
［式中、Ａは、−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＣＯＯＲ1基（基中、Ｒ1は水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）を表わし、
Ｅは、
(i)単結合、または
(ii)Ｃ１〜６アルキレン基を表わし、
Ｇは、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ2−を表わし、
Ｌは、
(i)−（ＣＨ2）m−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）n−基（基中、ｍは０または１〜３の整数、ｎは０または１〜３の整数を表わす。）、または
(ii)−（ＣＨ2）x−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）y−基（基中、ｘは１〜３の整数、ｙは０または１〜３の整数を表わす。）を表わし、
Ｍは、
0003909864.tif 000213
（Ｍ基中の各フェニル基は１〜３個のＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよい。）を表わし、
0003909864.tif 000214
は単結合または二重結合を表わす。
ただし、
（１）Ｇが−ＳＯ−または−ＳＯ2−基の場合、Ｍは
0003909864.tif 000215
（Ｍ基中の各フェニル基は１〜３個のＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよい。）を表わさず、
（２）Ｌ中のｍが０の場合、Ｇは−ＳＯ−または−ＳＯ2−基を表わし、
（３）Ｌ中のｎが０の場合、Ｍは
0003909864.tif 000216
（Ｍ基中の各フェニル基は１〜３個のＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよい。）を表わし、
（４）Ｌ中のｙが０の場合、Ｍは
0003909864.tif 000217
（Ｍ基中の各フェニル基は１〜３個のＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよい。）を表わし、
（５）
0003909864.tif 000218
を表わし、
Ｅが(i)単結合を表わし、
Ｌが(ii)−（ＣＨ2）x−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）y−基を表わし、かつ
Ｍが
0003909864.tif 000219
を表わすとき、
Ｇは−ＳＯ−または−ＳＯ2−を表わす。］
で示されるナフチルオキシ酢酸誘導体またはその非毒性塩または酸付加塩またはそれらの水和物。
【請求項２】
化合物が
(1)２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸・メチルエステル、
(2)２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルスルフィニル）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸・メチルエステル、
(3)２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルスルフォニル）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸・メチルエステル、
(4)２−｛５−［２−（２Ｒ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸・メチルエステル、
(5)２−｛５−［２−（２Ｓ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸・メチルエステル、
(6)２−［５−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルチオ）メチル−１−ナフチルオキシ］酢酸・メチルエステル、
(7)２−［５−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルスルフィニル）メチル−１−ナフチルオキシ］酢酸・メチルエステル、
(8)２−［５−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルスルフォニル）メチル−１−ナフチルオキシ］酢酸・メチルエステル、
(9)２−｛５−［３−（２ＲＳ−ヒドロキシ−２−フェニルエチルチオ）プロピル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸・メチルエステル、
(10)２−｛５−［３−（２ＲＳ−ヒドロキシ−２−フェニルエチルスルフィニル）プロピル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸・メチルエステル、
(11)２−｛５−［３−（２ＲＳ−ヒドロキシ−２−フェニルエチルスルフォニル）プロピル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸・メチルエステル、
(12)２−［５−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルチオ）−１−ナフチルオキシ］酢酸・メチルエステル、
(13)２−［５−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルスルフィニル）−１−ナフチルオキシ］酢酸・メチルエステル、
(14)２−［５−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルスルフォニル）−１−ナフチルオキシ］酢酸・メチルエステル、
(15)２−［５−（３−スチリルスルフォニルプロピル）−１−ナフチルオキシ］酢酸・メチルエステル、
(16)２−［５−（３−スチリルスルフィニルプロピル）−１−ナフチルオキシ］酢酸・メチルエステル、
(17)２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−（４−クロロフェノキシ）プロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸・メチルエステル、
(18)２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−（４−メチルフェノキシ）プロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸・メチルエステル、
(19)２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸・メチルエステル、
(20)２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−ジフェニルメトキシプロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸・メチルエステル、
(21)２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−（１−フェニル−１−（４−クロロフェニル）メトキシ）プロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸・メチルエステル、
(22)２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェニルチオプロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸・メチルエステル、
(23)２−［５−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−ジフェニルメトキシプロピルチオ）メチル−１−ナフチルオキシ］酢酸・メチルエステル、
(24)２−｛５−［２ＲＳ−ヒドロキシ−３−（１−フェニル−１−（４−クロロフェニル）メトキシ）プロピルチオ］メチル−１−ナフチルオキシ｝酢酸・メチルエステル、
(25)２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸、
(26)２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルスルフィニル）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸、
(27)２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルスルフォニル）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸、
(28)２−｛５−［２−（２Ｒ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸、
(29)２−｛５−［２−（２Ｓ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸、
(30)２−［５−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルチオ）メチル−１−ナフチルオキシ］酢酸、
(31)２−［５−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルスルフィニル）メチル−１−ナフチルオキシ］酢酸、
(32)２−［５−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルスルフォニル）メチル−１−ナフチルオキシ］酢酸、
(33)２−｛５−［３−（２ＲＳ−ヒドロキシ−２−フェニルエチルチオ）プロピル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸、
(34)２−［５−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルチオ）−１−ナフチルオキシ］酢酸、
(35)２−［５−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルスルフィニル）−１−ナフチルオキシ］酢酸、
(36)２−［５−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルスルフォニル）−１−ナフチルオキシ］酢酸、
(37)２−［５−（３−スチリルスルフィニルプロピル）−１−ナフチルオキシ］酢酸、
(38)２−［５−（３−スチリルスルフォニルプロピル）−１−ナフチルオキシ］酢酸、
(39)２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−（４−クロロフェノキシ）プロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸、
(40)２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−（４−メチルフェノキシ）プロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸、
(41)２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸、
(42)２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−ジフェニルメトキシプロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸、
(43)２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェニルチオプロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸、
(44)２−［５−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−ジフェニルメトキシプロピルチオ）メチル−１−ナフチルオキシ］酢酸、
(45)２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルチオ）エチル］−１−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ）｝酢酸・メチルエステルまたは
(46)２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルチオ）エチル］−１−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ）｝酢酸である請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項３】
化合物が
(25)２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸、
(28)２−｛５−［２−（２Ｒ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸、
(29)２−｛５−［２−（２Ｓ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸である請求の範囲第１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明はナフチルオキシ酢酸誘導体に関する。さらに詳しくは、
（１）一般式（Ｉ）
0003909864.tif 000002
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示されるナフチルオキシ酢酸誘導体、その非毒性塩、その酸付加塩またはそれらの水和物、および
（２）それらを有効成分として含有する医薬組成物（プロスタグランジンＥ2（以下、ＰＧＥ2と略記する。）拮抗または作動剤）に関する。
背景技術
ＰＧＥ2は、アラキドン酸カスケードの中の代謝産物として知られており、また最近の分子生物学的手法の発展により、以下に示すような３つのＰＧＥ2受容体の存在が明らかになっており、各受容体と生物活性の発現との関連も次第に明らかにされつつある。例えば、ＥＰ1受容体は消化管や気管支などの平滑筋の収縮を引き起こし、また神経伝達物質の遊離を促進する。ＥＰ2受容体の代表的な作用は気管支や回腸などの平滑筋の弛緩であり、血管平滑筋の弛緩により血管を拡張し血圧を低下させる。ＥＰ3受容体の作用としては、子宮筋収縮、胃酸分泌の抑制、腎臓におけるバソプレッシンによる水、イオンの再吸収の阻害、脂肪組織での脂肪分解抑制、神経伝達物質の遊離阻害、肝細胞でのグルカゴンによる糖分解などが知られている。さらにごく最近になって４番目の受容体の存在が示唆されている（生化学66, 3,218-231,(1994)参照）。
従って、ＰＧＥ2の受容体に拮抗することは、それらの作用を抑制することになるため、利尿抑制、高脂血症抑制、血糖降下抑制、子宮収縮抑制、鎮痛、消化管の運動抑制、誘眠の作用につながることになる。このため、ＰＧＥ2の受容体の拮抗剤は、高脂血症抑制剤、流産の防止、鎮痛剤、抗下痢剤、入眠剤として有用であると考えられる。
またＰＧＥ2の受容体に作動することは、それらの作用を促進することとなり、利尿亢進、高脂血症亢進、血糖降下亢進、子宮収縮、消化管の運動亢進、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用につながる。このため、ＰＧＥ2の受容体の作動剤は、利尿剤、糖尿病剤、中絶剤、下剤、抗潰瘍剤、抗胃炎剤、血圧降下剤として有用であると考えられる。
このような背景のもと、ＰＧＥ2の受容体に作動または拮抗する化合物が多提案されている。
例えば、ヨーロッパ公開０６５７４２２号明細書には、一般式（Ａ）
0003909864.tif 000003
［式中、Ｒ1Aは−ＣＯＯＲ4A（基中、Ｒ4Aは水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）、−ＣＯＮＲ5AＲ6A（基中、Ｒ5AおよびＲ6Aはそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基または水酸基が１個置換しているＣ１〜４アルキル基を表わす。）または−ＣＨ2ＯＨを表わし、
0003909864.tif 000004
（基中、ＡAは単結合またはＣ１〜４アルキレン基を表わす。）または
0003909864.tif 000005
（基中、ＡAは式
0003909864.tif 000006
（基中、ｍＡは０、１、２、３または４を表わし、ｎＡは０、１、２、３または４を表わし、かつｍＡ＋ｎＡは２、３または４を表わす。）で示される基を表わし、
ＢAは−ＮＲ3AＳＯ2−または−ＳＯ2ＮＲ3A−（基中、Ｒ3Aは水素原子、Ｃ１〜４アルキル基または−ＣＨ2ＣＯＯＲ7A（基中、Ｒ7Aは水素原子またはＲ4aA（基中、Ｒ4aAはＣ１〜４アルキル基を表わす。）を表わす。）を表わし、
Ｒ2Aは(i)Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基またはＣ２〜６アルキニル基、
(ii)１、２または３個のフェニル基、Ｃ４〜７シクロアルキル基、あるいはＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基またはハロゲン原子から選ばれる１、２または３個の置換基で置換されたフェニル基によって置換されているＣ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基またはＣ２〜６アルキニル基、または
(iii)ナフチル基を表わし、
0003909864.tif 000007
は、単結合または二重結合を表わす。］で示される化合物またはそれらの非毒性塩がＰＧＥ2拮抗または作動剤として有用である旨開示されている。
また、薬効は異なるが、ヨーロッパ公開０５７８８４７号（対応日本出願：特開平６−２５０７４号）明細書には、一般式（Ｂ）
0003909864.tif 000008
Ｒ1Bは水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わし、
Ｒ2Bは水素原子、Ｃ１〜６のアルキル基またはフェニル基を表わし、
Ｒ3Bは(i)Ｃ１〜１５のアルキル基、
(ii)１個または２個のベンゼン環、Ｃ４〜７のシクロアルカン環、窒素原子１個を含む４〜７員単環で置換されているＣ１〜８のアルキル基、
(iii)Ｃ１０〜１５の縮合３環を表わし、
ｅＢは３〜５の整数を表わし、
ｆＢは１〜３の整数を表わし、
ｐＢは０または１〜４の整数を表わし、
ｑＢは０、１または２を表わし、
ｓＢは０または１〜３の整数を表わす。
ただし、
0003909864.tif 000009
が(iii)または(iv)を表わす場合には、−（ＣＨ2）pB−および＝ＣＨ−（ＣＨ2）sB−は環上のａまたはｂの位置に結合するものとし、Ｒ3Bの環は、１個から３個のＣ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリハロメチル基で置換されていてもよいものとする。）
で示される化合物が、ＰＧＩ2受容体アゴニスト作用を有していることが開示されている。
さらに、特開昭６１−２６７５３２号明細書には、一般式（Ｄ）
Ａｒ1D−ＸD−ＡｒD−ＺD−（ＲD）nD'    （Ｄ）
（式中、Ａｒ1Dは、窒素、硫黄、酸素異項環または芳香族環を表わし、
ＡｒDは、フェニルまたは窒素、硫黄、酸素異項環を表わし、
ＡｒDおよびＡｒ1Dは、水素、メチル、低級アルキル、アリール、アラルキル、ハロゲン、水酸基、低級アルコキシ、ＣＦ3、カルボキシ、アルキルカルボキシ、アリールカルボキシ、アルキルカルボアルコキシ、アルカノイル、ホルミル、オキソ、ニトリロ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミン、カルボキシアミド、アリールオキシ、ニトロ、スルホニル、スルホンアミド、チオ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、またはオキシアルキルカルボキシによって完全に置換または不完全に置換されていてもよく、
ＸDは、−Ｏ（ＣＨＲ1D）nD−、−Ｓ（Ｏ）nD"（ＣＨＲ1D）nD−、−ＮＲ1D（ＣＨＲ1D）nD−アルキレン（主鎖中は２つまでの炭素原子で、全体として４つまでの炭素原子を有する。）、−Ｃ（Ｒ1D）＝Ｃ（Ｒ1D）−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−（ＣＨＲ1D）nD'−、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨＲ1D）nD−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｓ−、−ＣＯＮＲ1D−を表わし、
ＺDは、主鎖中は１０までの炭素原子で、全体として１２までの炭素原子および０〜２つの二重結合を有するアルキレンを表わし、該アルキレンは、酸素、硫黄またはアミノ窒素原子を介してＡｒDに連結されていてもよく、ｎＤ'が２以上のときにはＲD置換基の１つは、アルキレン鎖ＺDのオメガ炭素上のハロゲンであってもよく、
ｎＤ'＝１のときには、ＲDは、＝Ｏ、ＯＲ3D、ＳＲ3D、Ｎ（Ｒ2D）2、Ｒ1Dおよび−ＣＯＲ4Dよりなる群から選択されるＺDの炭素原子の１つに連結されている置換基を表わし、
ｎＤ'が２以上のときには、ＲDの１つは前記の定義のとおりであり、その他のＲDは、＝Ｏ、ＯＲ3D、ＳＲ3D、Ｎ（Ｒ2D）2、−ＣＯＲ4D、ラクトンおよびハロゲンよりなる群から選択される、ＺDの炭素原子の１つに連結されている置換基を表わし、
Ｒ1Dは、水素またはメチルを表わし、
Ｒ2Dは、水素、低級アルキル、アリール、アラルキルを表わし、
Ｒ3Dは、水素、低級アルキル、低級アルカノイル、アリール、アラルキルまたは置換アリール（ただし、置換基は、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである。）を表わし、
Ｒ4Dは、ＯＲ2DまたはＮ（Ｒ2D）2を表わし、
ｎＤは、０または１を表わし、
ｎＤ'は、１〜７を表わし、
ｎＤ"は、０、１または２を表わす。）で示される化合物が、リポキシゲナゼ阻害による抗炎症または抗アレルギー作用を有していることが開示されている。
またナフトール型の化合物として（Ｅ）米国特許番号４３２７０２２号において、強心剤、抗菌剤として有用であること、（Ｆ）特開昭５０−８９３５２号において、鎮痛、消炎、解熱剤として有用であること、また（Ｇ）米国特許番号３９３０６７２号において、コピー用紙関連の化合物の原料として有用であることが開示されている。
発明の開示
［発明の目的］
本発明者らは、新規な骨格を有するＰＧＥ2拮抗剤または作動剤を見出すべく鋭意研究を重ねた結果、側鎖中にチオエーテル、スルフィニル、スルフォニル、エーテル、アミンを導入したナフチルオキシ酢酸誘導体（後記一般式（Ｉ）の化合物）がＰＧＥ2拮抗剤または作動剤として有用であること、とりわけＥＰ3受容体に対し強力に結合することを見出し、本発明を完成した。
［従来技術との比較］
従来技術で述べた一般式（Ａ）で示される化合物は、基本構造としてその側鎖中に、−ＮＲ3AＳＯ2−基または−ＳＯ2ＮＲ3A−基、（基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）を有していることを特徴としているが、本発明化合物では、相当する部分がチオエーテル、スルフィニル、スルフォニル、エーテル、アミンであることを特徴としている。
また一般式（Ｂ）で示される化合物は、ＰＧＩ2受容体アゴニスト作用を有していること、また一般式（Ｄ）で示される化合物は、抗炎症または抗アレルギー作用を有していること、また（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）の各特許明細書に記載されたナフトール型の化合物は、それぞれ（１）強心剤および抗菌剤、（２）鎮痛、消炎および解熱剤および（３）コピー用紙関連の化合物の原料として有用であることを特徴としているが、本発明化合物は、ＰＧＥ2拮抗または作動剤として有用であることを特徴としている。
すなわち、本発明は、
１）一般式（Ｉ）
0003909864.tif 000010
［式中、Ａは、
(i)水素原子、
(ii)−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＣＯＯＲ1基（基中、Ｒ1は水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）、
(iii)−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＣＯＮＲ2Ｒ3基（基中、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）、
(iv)−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＯＨ基、
(v)−（Ｃ１〜４アルキレン）−テトラゾリル基、または
(vi)−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＣＮ基を表わし、
Ｅは、
(i)単結合、または
(ii)Ｃ１〜６アルキレン基を表わし、
Ｇは、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｏ−、または−ＮＲ4−基（基中、
Ｒ4は水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）を表わし、
Ｌは、
(i)Ｃ１〜６アルキレン基、
(ii)−（ＣＨ2）m−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）n−基（基中、ｍは０または１〜３の整数、ｎは０または１〜３の整数を表わす。）、または
(iii)−（ＣＨ2）x−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）y−基（基中、ｘは１〜３の整数、ｙは０または１〜３の整数を表わす。）を表わし、
Ｍは、
0003909864.tif 000011
（Ｍ基中の各フェニル基は１〜３個のＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよい。）を表わし、
0003909864.tif 000012
は単結合または二重結合を表わす。
ただし、
（１）Ｇが−ＳＯ−または−ＳＯ2−基の場合、Ｍは
0003909864.tif 000013
（Ｍ基中の各フェニル基は１〜３個のＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよい。）を表わさず、
（２）Ｌ中のｍが０の場合、Ｇは−ＳＯ−または−ＳＯ2−基を表わし、
（３）Ｌ中のｎが０の場合、Ｍは
0003909864.tif 000014
（Ｍ基中の各フェニル基は１〜３個のＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよい。）を表わし、
（４）Ｌ中のｙが０の場合、Ｍは
0003909864.tif 000015
（Ｍ基中の各フェニル基は１〜３個のＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよい。）を表わし、
（５）Ａが水素原子の場合、Ｌは−（ＣＨ2）m−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）n−基（基中、ｍおよびｎは前記と同じ意味を表わす。）、または−（ＣＨ2）x−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）y−基（基中、ｘおよびｙは前記と同じ意味を表わす。）を表わし、
（６）Ａ中のテトラゾリル基は
0003909864.tif 000016
を表わし、
（７）Ａが(ii)−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＣＯＯＲ1基を表わし、
0003909864.tif 000017
を表わし、
Ｅが(i)単結合を表わし、
Ｌが(i)Ｃ１〜６アルキレン基、または(iii)−（ＣＨ2）x−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）y−基を表わし、かつ
Ｍが
0003909864.tif 000018
を表わすとき、
Ｇは−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ4−基を表わし、
（８）Ａが(i)水素原子、(ii)−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＣＯＯＲ1基、または(iv)−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＯＨ基を表わし、
0003909864.tif 000019
を表わし、
Ｌが(iii)−（ＣＨ2）x−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）y−基を表わし、かつ
Ｍが
0003909864.tif 000020
を表わすとき、
Ｇは−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−Ｏ−を表わす。］
で示されるナフチルオキシ酢酸誘導体およびその非毒性塩または酸付加塩またはそれらの水和物、
２）Ａが−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＣＯＯＲ1基（基中、Ｒ1は、前記１と同じ意味を表わす。）である前記１記載の化合物、
３）Ａが−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＣＯＮＲ2Ｒ3基（基中、Ｒ2およびＲ3は、前記１と同じ意味を表わす。）、−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＯＨ基、−（Ｃ１〜４アルキレン）−テトラゾリル基または−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＣＮ基である前記１記載の化合物、
４）Ａが水素である前記１記載の化合物、
５）Ｌが−（ＣＨ2）m−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）n−基（基中、ｍおよびｎは前記１と同じ意味を表わす。）または−（ＣＨ2）x−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）y−基（基中、ｘおよびｙは前記１と同じ意味を表わす。）である前記１ないし４のいずれかに記載の化合物、
６）Ｇが−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ2−である前記５記載の化合物、
７）Ｇが−Ｏ−である前記５記載の化合物、
８）Ｇが−ＮＲ4−基（基中、Ｒ4は前記１と同じ意味を表わす。）である前記５記載の化合物、
９）化合物が
(1)１−［２−（５−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチルチオ］−３−フェノキシ−２ＲＳ−プロパノール、
(2)１−［２−（５−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチルスルフィニル］−３−フェノキシ−２ＲＳ−プロパノール、
(3)１−［２−（５−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチルスルフォニル］−３−フェノキシ−２ＲＳ−プロパノール、
(4)１−［２−（５−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチルチオ］−３−フェノキシ−２Ｒ−プロパノール、
(5)１−［２−（５−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチルチオ］−３−フェノキシ−２Ｓ−プロパノール、
(6)１−（５−ヒドロキシ−１−ナフチル）メチルチオ−３−フェノキシ−２ＲＳ−プロパノール、
(7)１−（５−ヒドロキシ−１−ナフチル）メチルスルフィニル−３−フェノキシ−２ＲＳ−プロパノール、
(8)１−（５−ヒドロキシ−１−ナフチル）メチルスルフォニル−３−フェノキシ−２ＲＳ−プロパノール、
(9)２−［３−（５−ヒドロキシ−１−ナフチル）プロピルチオ］−１−フェニル−１ＲＳ−エタノール、
(10)２−［３−（５−ヒドロキシ−１−ナフチル）プロピルスルフィニル］−１−フェニル−１ＲＳ−エタノール、
(11)２−［３−（５−ヒドロキシ−１−ナフチル）プロピルスルフォニル］−１−フェニル−１ＲＳ−エタノール、
(12)１−（５−ヒドロキシ−１−ナフチル）チオ−３−フェノキシ−２ＲＳ−プロパノール、
(13)１−（５−ヒドロキシ−１−ナフチル）スルフィニル−３−フェノキシ−２ＲＳ−プロパノール、
(14)１−（５−ヒドロキシ−１−ナフチル）スルフォニル−３−フェノキシ−２ＲＳ−プロパノール、
(15)１−［２−（５−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチルチオ］−３−（４−クロロフェノキシ）−２ＲＳ−プロパノール、
(16)１−［２−（５−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチルチオ］−３−（４−メチルフェノキシ）−２ＲＳ−プロパノール、
(17)１−［２−（５−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチルチオ］−３−（４−メトキシフェノキシ）−２ＲＳ−プロパノール、
(18)１−［２−（５−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチルチオ］−３−ジフェニルメトキシ−２ＲＳ−プロパノール、
(19)１−［２−（５−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチルチオ］−３−［１−フェニル−１−（４−クロロフェニル）メトキシ］−２ＲＳ−プロパノール、
(20)１−［２−（５−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチルチオ］−３−フェニルチオ−２ＲＳ−プロパノール、
(21)１−（５−ヒドロキシ−１−ナフチル）メチルチオ−３−ジフェニルメトキシ−２ＲＳ−プロパノール、
(22)１−（５−ヒドロキシ−１−ナフチル）メチルチオ−３−［１−フェニル−１−（４−クロロフェニル）メトキシ］−２ＲＳ−プロパノール、
(23)２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸・メチルエステル、
(24)２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルスルフィニル）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸・メチルエステル、
(25)２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルスルフォニル）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸・メチルエステル、
(26)２−｛５−［２−（２Ｒ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸・メチルエステル、
(27)２−｛５−［２−（２Ｓ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸・メチルエステル、
(28)２−［５−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルチオ）メチル−１−ナフチルオキシ］酢酸・メチルエステル、
(29)２−［５−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルスルフィニル）メチル−１−ナフチルオキシ］酢酸・メチルエステル、
(30)２−［５−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルスルフォニル）メチル−１−ナフチルオキシ］酢酸・メチルエステル、
(31)２−｛５−［３−（２ＲＳ−ヒドロキシ−２−フェニルエチルチオ）プロピル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸・メチルエステル、
(32)２−｛５−［３−（２ＲＳ−ヒドロキシ−２−フェニルエチルスルフィニル）プロピル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸・メチルエステル、
(33)２−｛５−［３−（２ＲＳ−ヒドロキシ−２−フェニルエチルスルフォニル）プロピル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸・メチルエステル、
(34)２−［５−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルチオ）−１−ナフチルオキシ］酢酸・メチルエステル、
(35)２−［５−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルスルフィニル）−１−ナフチルオキシ］酢酸・メチルエステル、
(36)２−［５−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルスルフォニル）−１−ナフチルオキシ］酢酸・メチルエステル、
(37)２−［５−（３−スチリルスルフォニルプロピル）−１−ナフチルオキシ］酢酸・メチルエステル、
(38)２−［５−（３−スチリルスルフィニルプロピル）−１−ナフチルオキシ］酢酸・メチルエステル、
(39)２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−（４−クロロフェノキシ）プロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸・メチルエステル、
(40)２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−（４−メチルフェノキシ）プロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸・メチルエステル、
(41)２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸・メチルエステル、
(42)２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−ジフェニルメトキシプロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸・メチルエステル、
(43)２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−（１−フェニル−１−（４−クロロフェニル）メトキシ）プロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸・メチルエステル、
(44)２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェニルチオプロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸・メチルエステル、
(45)２−［５−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−ジフェニルメトキシプロピルチオ）メチル−１−ナフチルオキシ］酢酸・メチルエステル、
(46)２−｛５−［２ＲＳ−ヒドロキシ−３−（１−フェニル−１−（４−クロロフェニル）メトキシ）プロピルチオ］メチル−１−ナフチルオキシ｝酢酸・メチルエステル、
(47)２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸、
(48)２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルスルフィニル）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸、
(49)２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルスルフォニル）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸、
(50)２−｛５−［２−（２Ｒ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸、
(51)２−｛５−［２−（２Ｓ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸、
(52)２−［５−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルチオ）メチル−１−ナフチルオキシ｝酢酸、
(53)２−［５−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルスルフィニル）メチル−１−ナフチルオキシ］酢酸、
(54)２−［５−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルスルフォニル）メチル−１−ナフチルオキシ］酢酸、
(55)２−｛５−［３−（２ＲＳ−ヒドロキシ−２−フェニルエチルチオ）プロピル］−１−ナフチルオキシ］酢酸、
(56)２−［５−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルチオ）−１−ナフチルオキシ］酢酸、
(57)２−［５−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルスルフィニル）−１−ナフチルオキシ］酢酸、
(58)２−［５−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルスルフォニル）−１−ナフチルオキシ］酢酸、
(59)２−［５−（３−スチリルスルフィニルプロピル）−１−ナフチルオキシ］酢酸、
(60)２−［５−（３−スチリルスルフォニルプロピル）−１−ナフチルオキシ］酢酸、
(61)２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−（４−クロロフェノキシ）プロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸、
(62)２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−（４−メチルフェノキシ）プロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸、
(63)２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸、
(64)２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−ジフェニルメトキシプロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸、
(65)２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェニルチオプロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸、
(66)２−［５−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−ジフェニルメトキシプロピルチオ）メチル−１−ナフチルオキシ］酢酸、
(67)１−シアノメトキシ−５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルチオ）エチル］ナフタレン、
(68)１−シアノメトキシ−５−｛２−［２ＲＳ−ヒドロキシ−３−（４−クロロフェノキシ）プロピルチオ］エチル｝ナフタレン、
(69)１−シアノメトキシ−５−｛２−［２ＲＳ−ヒドロキシ−３−（４−メチルフェノキシ）プロピルチオ］エチル｝ナフタレン、
(70)１−シアノメトキシ−５−｛２−［２ＲＳ−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピルチオ］エチル｝ナフタレン、
(71)１−シアノメトキシ−５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−ジフェニルメトキシプロピルチオ）エチル］ナフタレン、
(72)１−シアノメトキシ−５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェニルチオプロピルチオ）エチル］ナフタレン、
(73)１−シアノメトキシ−５−［（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−ジフェニルメトキシ）プロピルチオメチル］ナフタレン、
(74)２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−（１−フェニル−１−（４−クロロフェニル）メトキシ）プロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝エタノール、
(75)２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝エタノール、
(76)１−（テトラゾル−５−イルメトキシ）−５−｛２−［２ＲＳ−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピルチオ］エチル｝ナフタレン、
(77)Ｎ−メチル−｛５−［２ＲＳ−ヒドロキシ−３−（１−フェニル−１−（４−クロロフェニル）メトキシ）プロピルチオ］メチル−１−ナフチルオキシ｝酢酸アミド、
(78)１−｛２−［５−ヒドロキシ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）］エチルチオ｝−３−フェノキシ−２ＲＳ−プロパノール、
(79)２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルチオ）エチル］−１−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ）｝酢酸・メチルエステル、
(80)２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルチオ）エチル］−１−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ）｝酢酸または
(81)１−シアノメトキシ−５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルチオ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンである前記６記載の化合物、
１０）化合物が
(1)１−［２−（５−ヒドロキシ−１−ナフチル）エトキシ］−３−フェノキシ−２ＲＳ−プロパノール、
(2)２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロポキシ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸・メチルエステルまたは
(3)２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロポキシ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸
である前記７記載の化合物、
１１）化合物が
(1)１−［２−（５−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチルアミノ］−３−フェノキシ−２ＲＳ−プロパノールまたは
(2)２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアミノ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸
である前記８記載の化合物、
１２）前記１に記載の一般式（Ｉ）で示されるナフチルオキシ酢酸誘導体、その非毒性塩、酸付加塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する医薬組成物、および
１３）前記１に記載の一般式（Ｉ）で示されるナフチルオキシ酢酸誘導体、その非毒性塩、酸付加塩またはそれらの水和物を有効成分として含有する医薬組成物（プロスタグランジンＥ2拮抗剤または作動剤）を提供するものである。
発明の詳細な説明
一般式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4によって表わされるＣ１〜４アルキル基、またはＭ中の、フェニル基の置換基としてのＣ１〜４アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびこれらの異性体基を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ａ中のＣ１〜４アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンおよびこれらの異性体基を意味する。
一般式（Ｉ）中、ＥおよびＬが表わすＣ１〜６アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンおよびこれらの異性体基を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｍ中のＣ１〜４アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびこれらの異性体基を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ｍ中のハロゲン原子とは、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を意味する。
一般式（Ｉ）中、−Ｏ−Ａで表わされる側鎖の結合位置は１〜４位のどこでもよいが、好ましくは１位である。
一般式（Ｉ）中、−Ｅ−Ｇ−Ｌ−Ｍで表わされる側鎖の位置は５〜８位のどこでもよいが、好ましくは５位もしくは６位である。
本発明化合物においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルキレン基およびアルケニレン基には直鎖のもの、分枝鎖のものが含まれ、アルケニレン基中の二重結合は、Ｅ、ＺおよびＥＺ混合物であるものを含む。また、分枝鎖のアルキル基が存在する場合等の不斉炭素原子の存在により生ずる異性体も含まれる。またスルフィニル基の存在により生ずる異性体も含まれる。
［塩］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方法で相当する塩に変換される。塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。
［酸付加塩］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方法で相当する酸付加塩に変換される。塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
［好ましい化合物］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物中、好ましいものは、
Ｌが−（ＣＨ2）m−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）n−（ｍ，ｎは前記と同じ意味を表わす。）または、−（ＣＨ2）x−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）y−（ｘ，ｙは前記と同じ意味を表わす。）を表わす化合物、より好ましくはＬが−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ2）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2−を表わす化合物である。
具体的には、以下に示す化合物群が挙げられる。
一般式(IA)
0003909864.tif 000021
で示される化合物、
一般式(IB)
0003909864.tif 000022
で示される化合物、
一般式(IC)
0003909864.tif 000023
で示される化合物、
一般式(ID)
0003909864.tif 000024
で示される化合物、
一般式(IE)
0003909864.tif 000025
で示される化合物、
一般式(IF)
0003909864.tif 000026
で示される化合物、
一般式(IG)
0003909864.tif 000027
で示される化合物、
一般式(IH)
0003909864.tif 000028
で示される化合物、
一般式(IJ)
0003909864.tif 000029
で示される化合物、
一般式(IK)
0003909864.tif 000030
で示される化合物、
一般式(IL)
0003909864.tif 000031
で示される化合物、
一般式(IM)
0003909864.tif 000032
で示される化合物、
一般式(IN)
0003909864.tif 000033
で示される化合物、および
一般式(IO)
0003909864.tif 000034
で示される化合物。
一般式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)、(IK)、(IL)、(IM)、(IN)および(IO)中の、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。
特に好ましい化合物としては、実施例に記載した化合物、および以下に示す化合物が挙げられる。
0003909864.tif 000035
0003909864.tif 000036
0003909864.tif 000037
0003909864.tif 000038
0003909864.tif 000039
0003909864.tif 000040
0003909864.tif 000041
0003909864.tif 000042
0003909864.tif 000043
0003909864.tif 000044
0003909864.tif 000045
0003909864.tif 000046
0003909864.tif 000047
0003909864.tif 000048
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、一般式(I-1)
0003909864.tif 000049
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される本発明化合物は、以下の（ａ）〜（ｂ）の方法によって製造することができる。
（ａ）一般式(I-1)で示される本発明化合物の内、Ｌが−（ＣＨ2）x−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）y−またはＣ１〜６アルキレン基で表わされる化合物、すなわち一般式(I-1a)
0003909864.tif 000050
（式中、Ｌaは−（ＣＨ2）x−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）y−またはＣ１〜６アルキレン基を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式(II-a)
0003909864.tif 000051
（式中、Ｌaaは−（ＣＨ2）x−ＣＨ（ＯＲaa）−（ＣＨ2）y−基（基中、Ｒaaは酸性条件下で脱保護可能な保護基を表わす。例えば、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。）またはＣ１〜６アルキレン基を表わし、Ｒaは酸性条件下もしくはアルカリ性条件下で脱保護可能な保護基を表わす。例えば、メトキシメチル基もしくはエチルカルボネート基等が挙げられる。他の記号は前記と同じ意味を表わす。また、一般式(I-1a)中のＧもしくはＭ基中の窒素原子がフリーのＮＨ基を表わす場合、一般式(II-a)中のＮＨ基は一般的に知られている保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（ｃｂｚ）基、ｔ−ブトキシカルボニル（ｂｏｃ）基またはトリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ3）基等）で保護されているものとする。）で示される化合物の水酸基の脱保護を酸性条件下で行うか、または酸性条件下およびアルカリ性条件下での脱保護を二回続けて行い（いずれの反応が先でもよい。）、必要ならばＮＨ保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
この反応は公知の方法により行われる。例えば、酸性条件下の水酸基の脱保護は水と混和しうる有機溶媒（メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等）中、有機酸（酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸等）または無機酸（塩酸、臭化水素酸等）を用いて０〜９０℃の温度で行われる。アルカリ性条件下の水酸基の脱保護は、有機溶媒（メタノール、エタノール、ジメトキシエタンまたはこれらの混合溶媒等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸カリウム等）の水溶性を用いて０〜５０℃の温度で行われる。
ＮＨ基の脱保護は、例えばｃｂｚ基の除去は、水素雰囲気下、有機溶媒（メタノール、エタノール、ＴＨＦ等）中、触媒（パラジウム（Ｐｄ）−炭素、Ｐｄ、ニッケル等）を用いて、０〜５０℃の温度で行われ、ｂｏｃ基の除去は水と混和しうる有機溶媒（メタノール、エタノール、ＴＨＦ等）中、有機酸（酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸等）または無機酸（塩酸、臭化水素酸等）を用いて０〜９０℃の温度で行われる。
−ＣＯＣＦ3基の除去は、例えば水と混和しうる有機溶媒（メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ジメトキシエタンまたはこれらの混合溶媒等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸カリウム等）の水溶液を用いて、０〜５０℃の温度で行われる。
（ｂ）一般式(I-1)で示される本発明化合物のうち、Ｌが−（ＣＨ2）m−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）n−で表わされる化合物、すなわち一般式(I-1b)
0003909864.tif 000052
（式中、Ｌbは−（ＣＨ2）m−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）n−を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式(II-b)
0003909864.tif 000053
（式中、Ｌbbは−（ＣＨ2）m−ＣＨ2ＣＨ（ＯＲb）−（ＣＨ2）n−基（基中、Ｒbは一般的に知られている脱離基（例えば、メシル基、トシル基等）を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。また、一般式(I-1b)中のＧもしくはＭ基中の窒素原子がフリーのＮＨ基を表わす場合、一般式(II-b)中のＮＨ基は一般的に知られている保護基（例えば、ｃｂｚ基、ｂｏｃ基または−ＣＯＣＦ3基等）で保護されているものとする。）の脱離基を脱離させ、必要ならばＮＨ保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
この反応は、例えば有機溶媒（メタノール、エタノール等）中、塩基（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン等）を加えて０〜１００℃の温度で行われる。ＮＨ保護基の除去反応は前記した方法と同様に行われる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、一般式(I-2)
0003909864.tif 000054
（式中、Ａ2はＡと同じ意味を表わすが、水素原子は表わさないものとする。）で示される本発明化合物は、一般式(I-1)のＧもしくはＭ基中の窒素原子がフリーのＮＨ基を表わす場合、ＮＨ基は一般的に知られている保護基（例えば、ｃｂｚ基、ｂｏｃ基または−ＣＯＣＦ3基等）で保護されいるもの、すなわち一般式(II-c)
0003909864.tif 000055
（式中、ＧaおよびＭaはそれぞれＧおよびＭと同じ意味を表わす。ただし、一般式(I-2)中のＧもしくはＭ基中の窒素原子がフリーのＮＨ基を表わす場合、ＮＨ基は一般に知られている保護基（例えば、ｃｂｚ基、ｂｏｃ基または−ＣＯＣＦ3基等）で保護されているものとする。他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と一般式(III)
Ｘ2−Ａ2a        (III)
（式中、Ｘ2はハロゲン原子を表わし、Ａ2aは
(i)−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＣＯＯＲ1aで示される基（基中、Ｒ1aはＣ１〜４アルキル基を表わす。）、
(ii)−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＯＲ5で示される基（基中、Ｒ5はテトラヒドロプラニル基を表わす。）、
(iii)−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＣＯＮＲ2Ｒ3で示される基、
(iv)−（Ｃ１〜４アルキレン）−テトラゾリルで示される基、または
(v)−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＣＮで示される基
を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。ただし、Ａ2a基中の窒素原子がフリーのＮＨ基を表わす場合、ＮＨ基は一般に知られている保護基（例えば、ｃｂｚ基、ｂｏｃ基または−ＣＯＣＦ3基等）で保護されているものとする。）で示される化合物を反応させ、必要によりアルカリ条件下での加水分解反応に付すかまたは保護基を除去することにより製造することができる。
上記のＯ−アルキル化反応は公知であり、例えば水と混和する有機溶媒（アセトン、ＴＨＦ、塩化メチレン等）中、塩基（炭酸カリウム等）の存在下０〜５０℃の温度で行われる。
アルカリ条件下での加水分解は公知であり、例えば、水と混和しうる有機溶媒（メタノール、エタノール、ジメトキシエタンまたはこれらの混合溶媒等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸カリウム等）の水溶液を用いて、０〜５０℃の温度で行われる。保護基の除去は前記した方法と同様に行われる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ａが−（Ｃ１〜４アルキレン）−テトラゾル−５−イルで示される基を表わす化合物、すなわち、一般式(I-3)
0003909864.tif 000056
（式中、Ａ3は、−（Ｃ１〜４アルキレン）−テトラゾル−５−イル基を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される本発明化合物は、一般式(I-4)
0003909864.tif 000057
（式中、Ａ4は−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＣＮ基を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物とアジドを反応させて製造することもできる。
上記のシアノ基とアジドを反応させてテトラゾル−５−イル基に変換する反応は公知であり、例えば無水条件下、アジド（アジ化ナトリウム、アジ化リチウム、アジ化カリウム等）を用いて、弱酸（塩化ピリジン、塩化アンモニウム、ジメチルアニリン塩化水素等）の存在下、不活性有機溶媒（ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン等）中、加熱して行なわれる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ａが−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＣＯＮＲ2Ｒ3で示される基を表わす化合物、すなわち、
一般式(I-5)
0003909864.tif 000058
（式中、Ｒ5は、−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＣＯＮＲ2Ｒ3基（Ｒ2およびＲ3は、前記と同じ意味を表わす。）を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される本発明化合物は、一般式(I-6)
0003909864.tif 000059
（式中、Ａ6は−（Ｃ１〜４アルキレン）−ＣＯＯＲ1a基（Ｒ1aは前記と同じ意味を表わす。）を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と一般式
ＨＮＲ2Ｒ3        (IX)
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応させて製造することもできる。
上記のアミド化反応は、公知であり、例えば、不活性有機溶媒（ベンゼン、トルエン、塩化メチレン等）中、または溶媒を用いないで、三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン等）の存在下、０〜５０℃の温度で行なわれるか、または有機溶媒（塩化メチレン、ＴＨＦ等）中、適当な縮合剤（２−クロロ−Ｎ−メチルピリジニウム・ヨーダイド等）の存在下または非存在下で適当な塩基と０〜４０℃の温度で反応させることで行なわれる。
一般式(II-a)および(II-b)で示される化合物は公知の反応を用いることにより製造することができる。例えば、後述する反応工程式（１）、（２）、（３）、（４）で示される方法、および実施例に記載した方法により製造することができる。
一般式(I-1)で示される化合物のうち、Ｇが−ＮＨ−基を表わし、Ｌが−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）y−で示される基を表わす化合物、すなわち
0003909864.tif 000060
（式中、Ｌdは、−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）y−（ｙは前記と同じ意味を表わす。）を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、後述する反応工程式（５）で示される方法および実施例に記載した方法により製造することもできる。
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｍが式
0003909864.tif 000061
（式中、各フェニル基は、前記に示した置換基で置換されてもよい。）で示される基を表わし、Ｌが−（ＣＨ2）x−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）y−で示される基を表わす化合物、すなわち
0003909864.tif 000062
（式中、Ｍbは、式
0003909864.tif 000063
（式中、各フェニル基は、前記に示した置換基で置換されてもよい。）で示される基を表わし、Ｌeは、−（ＣＨ2）x−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）y−（ｘおよびｙは前記と同じ意味を表わす。）を表わし、Ｇ3は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ4−基を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、後述する反応工程式（６）で示される方法および実施例に記載した方法により製造することもできる。
反応工程式（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）中の記号は以下の意味を表わすか、または前記と同じ意味を表わす。
Ｅｔは、エチル基を表わし、
Ａｃは、アセチル基を表わし、
ｉＰｒは、イソプロピル基を表わし、
Ｐｈは、フェニル基を表わし、
ＭＯＭは、メトキシメチル基を表わし、
９−ＢＢＮは、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンを表わし、
ＬＡＨは、リチウムアルミニウムヒドリドを表わし、
ＴｓＣｌはトシルクロリドを表わし、
ＡｃＳＫは、カリウムチオアセテートを表わし、
ｍＣＰＢＡは過クロロ安息香酸を表わし、
ｃｂｚは、ベンジルオキシカルボニル基を表わし、
Ｌcは、Ｌaa基、Ｌbb基、またはＣ１〜６アルキレン基を表わし、
ＥcはＣ１〜６アルキレン基を表わし、
Ｇ1は−Ｏ−基、−Ｓ−基、−ＳＯ−基、または−ＳＯ2−基を表わし、
Ｇ2は、−ＮＲ4−基を表わし、
Ｂｕ4ＮＢｒは、テトラブチル臭化アンモニウムを表わし、
Ｐｙは、ピリジンを表わし、
Ｒdは、１）Ｇ3が−Ｓ−であるときはアセチル基または水素原子を表わし、２）Ｇ3が−Ｏ−および−ＮＲ4a−（Ｒ4aはＣ１〜４アルキル基を表わす。）であるときは水素原子を表わし、３）Ｇ3が−ＮＨ−であるときは、前記したようなアミノ基の保護基を表わし、
Ｚは、前記したようなアミノ基の保護基を表わし、
Ｐｈaは、１〜３個のＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニル基を表わす。
一般式(II-a)で示される化合物は一般式(VII)で示される化合物の一部の化合物群である。
一般式(II-b)で示される化合物は一般式(VIII)で示される化合物の一部の化合物群である。出発物質として用いた一般式(IV)、(V-0)、(VI)で示される化合物は公知の方法により製造することができる。例えば本明細書中の実施例記載の方法により製造することができる。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応毎に行ってもよいし、いくつかの反応終了後に行ってもよい。
本発明におけるその他の出発物質および各試薬は、それ自体公知であるか、または公知の方法により製造することができる。
0003909864.tif 000064
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産業上の利用の可能性
［本発明化合物の薬理活性］
一般式(I)で示される本発明化合物は、ＰＧＥ2の受容体に結合し、その作用に拮抗するか作動する作用を示すため、ＰＧＥ2拮抗剤またはＰＧＥ2作動剤として有用である。
ＰＧＥ2の受容体に拮抗することは、前述したように、利尿抑制、高脂血症抑制、血糖降下抑制、子宮収縮抑制、鎮痛、消化管の運動抑制、誘眠の作用につながることになる。このため、ＰＧＥ2の受容体の拮抗剤は、高脂血症抑制剤、流産の防止、鎮痛剤、抗下痢剤、入眠剤として有用であると考えられる。
またＰＧＥ2の受容体に作動することは、前述したように、利尿亢進、高脂血症亢進、血糖降下亢進、子宮収縮、消化管の運動亢進、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用につながる。このため、ＰＧＥ2の受容体の作動剤は、利尿剤、抗糖尿病剤、中絶剤、下剤、抗潰瘍剤、抗胃炎剤、血圧降下剤として有用であると考えられる。
これらの作用は、プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を用いた下記の受容体実験により確認された。
（ｉ）プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を用いた受容体結合実験
スギモト（Sugimoto）らの方法[J.Biol.Chem.267,6463-6466(1992)]に準じて、プロスタノイドレセプターサブタイプ（マウスＥＰ３α）を発現したＣＨＯ細胞を調製し、膜標品とした。
調製した膜画分（0.5ｍｇ／ｍｌ）、3Ｈ−ＰＧＥ2を含む反応液（２００ｍｌ）を室温で１時間インキュベートした。反応を氷冷バッファー（３ｍｌ）で停止し、減圧下吸引ろ過して結合した3Ｈ−ＰＧＥ2をガラスフィルター（ＧＦ/Ｂ）にトラップし、結合放射活性を液体シンチレーターで測定した。
Ｋｄ値とＢｍａｘ値は、Scatchard plotsから求めた[Ann.N.Y.Acad.Sci.51,660(1949)]。非特異的結合は過剰量（2.5ｎＭ）の非標識ＰＧＥ2の存在下での結合として求めた。本発明化合物による3Ｈ−ＰＧＥ2結合阻害作用の測定は、3Ｈ−ＰＧＥ2を2.5ｎＭ、本発明化合物を１ｍＭ添加して行なった。なお、反応にはすべて次のバッファーを用いた。
バッファー：１０ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ6.0），１ｍＭ ＥＤＴＡ，１０ｍＭ ＭｇＣｌ2，0.1Ｍ ＮａＣｌ。
各化合物の解離定数Ｋｉ（μＭ）は次式により求めた。
Ｋｉ＝ＩＣ50／（１＋（[Ｃ]／Ｋｄ））
結果を、以下に示す。
0003909864.tif 000071
［毒性］
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として使用するために十分安全であることが確認された。
［医薬品への適用］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ＰＧＥ2受容体に結合し、その作用に拮抗するか作動する作用を示すため、ＰＧＥ2拮抗剤またはＰＧＥ2作動剤として有用である。
ＰＧＥ2に拮抗することは、前述したように、高脂血症抑制、子宮収縮抑制、鎮痛、消化管の運動抑制、誘眠の作用につながる。このため、ＰＧＥ2拮抗剤は、高脂血症抑制剤、流産の防止剤、鎮痛剤、抗下痢剤、入眠剤として有用である。
ＰＧＥ2に作動することは、前述したように、利尿亢進、血糖降下亢進、子宮収縮、消化管の運動亢進、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用につながる。このため、ＰＧＥ2作動剤は、利尿剤、抗糖尿病剤、中絶剤、下剤、抗潰瘍剤、抗胃炎剤、血圧降下剤として有用である。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、その非毒性の塩またはその水和物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１μｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、0.1μｇから１０ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
本発明化合物を投与する際には、経口投与のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成物、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。
カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような固体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、マンニット、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混和される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加物、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有してもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜していてもよいし、また２以上の層で被膜していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性な希釈剤（例えば精製水、エタノール）に含有される。この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有してもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような安定化剤、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号明細書に詳しく記載されている。
本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（登録商標）等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶媒に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏、塗布剤、直腸内投与のための坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
発明を実施するための最良の形態
以下、参考例および実施例によって、本発明を詳述するが、本発明は、これらに限定されるものではない。クロマトグラフィーによる分離の箇所に示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。構造式中の記号は前記と同じ意味を表わす。
参考例１
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２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール（５０ｇ）とピリジン（５０ｍｌ）の塩化メチレン（２００ｍｌ）溶液に−２０℃で、トシルクロライド（76.3ｇ）の塩化メチレン（１５０ｍｌ）溶液を滴下した後、室温で１時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ−塩酸水溶液（３００ｍｌ）に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物（95.8ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.21（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  271(Ｍ+−ＣＨ3)。
参考例２
0003909864.tif 000073
水素化ナトリウム(1.47ｇ）のジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦと略記する。）（２０ｍｌ）懸濁液を０℃に冷却し、フェノール（3.45ｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液を滴下した。混合液を室温で１時間撹拌した後、参考例１で製造した化合物（１０ｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、氷水に注ぎ、エーテルで２回抽出を行った。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物（6.53ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.22（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  208(Ｍ+),193。
参考例３
0003909864.tif 000074
参考例２で製造した化合物（6.37ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に２Ｎ−塩酸水溶液（３ｍｌ）を加え、２時間還流を行った。反応混合物を室温に冷却後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮を行い、下記の物性値を有する標題化合物（5.14ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.40（酢酸エチル）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  168(Ｍ+)。
参考例４
0003909864.tif 000075
参考例３で製造した化合物（3.5ｇ）のピリジン（１０ｍｌ）溶液に−２０℃で、トシルクロライド（８ｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ−塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：塩化メチレン＝１：４９）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物（4.96ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.31（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  322(Ｍ+)。
参考例５
0003909864.tif 000076
参考例４で製造した化合物（9.88ｇ）とピリジウム・ｐ−トルエンスルホン酸（１００ｍｇ）の塩化メチレン（６０ｍｌ）溶液に０℃で、ジヒドロピラン（5.58ｍｌ）を滴下した後、室温で６時間撹拌した。トリエチルアミン（0.2ｍｌ）を加え、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝４１：９）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物（11.79ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.28（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  406(Ｍ+)。
参考例６
0003909864.tif 000077
出発原料に、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールの代わりに（Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールを用いて参考例１→参考例２→参考例３→参考例４→参考例５と同様の操作を行い、下記の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.28（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  406(Ｍ+)。
参考例６（１）
0003909864.tif 000078
出発原料に、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールの代わりに（Ｒ）−（−）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールを用いて参考例６と同様の操作を行い、下記の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.28（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  406(Ｍ+)。
参考例７
0003909864.tif 000079
１−フェニル−１，２−エタンジオール（13.82ｇ）のピリジン（５０ｍｌ）溶液に−２０℃で、３０分間かけてトシルクロライド（２１ｇ）を加えた。反応混合物を−２０℃で３０分間撹拌し、さらに、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、エーテル抽出を行った。有機層を２Ｎ−塩酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物（18.56ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.41（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  292(Ｍ+)。
参考例８
0003909864.tif 000080
参考例７で製造した化合物（１０ｇ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液に室温でジヒドロピラン（5.76ｇ）を滴下した後、ｐ−トシル酸（触媒量）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物にトリエチルアミン（２滴）を加え濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、下記の物性値を有する標題化合物（12.9ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.50（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  376(Ｍ+)。
参考例９
0003909864.tif 000081
５−メトキシ−１−テトラロン（１００ｇ）の塩化メチレン（５００ｍｌ）溶液にトリメチルシリルアニド（８８ｍｌ）およびヨウ化亜鉛（３ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液に水を加え、混合溶媒（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で２回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残留物をピリジン（３７０ｍｌ）に溶解し、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ3）（１３３ｍｌ）を滴下した。反応混合物を３時間還流後、室温に冷却した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：塩化メチレン＝１：１９）で精製し、続いて酢酸エチル−ヘキサン溶媒で再結晶を行い、下記の物性値を有する標題化合物（７２ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.43（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  185(Ｍ+)。
参考例１０
0003909864.tif 000082
参考例９で製造した化合物（６０ｇ）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）（８１ｇ）およびベンゼン（７００ｍｌ）の混合物を６時間還流した。反応混合物を室温に冷却後、反応液に混合溶媒（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）（５００ｍｌ）を加え、ろ過し、析出物を混合溶媒（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で洗浄した。ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で４回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶を行い、下記の物性値を有する標題化合物（56.6ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.42（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  183(Ｍ+)；
ｍ．ｐ．  １３２〜１３３℃。
参考例１１
0003909864.tif 000083
参考例１０で製造した化合物（91.6ｇ）の塩化メチレン（５００ｍｌ）溶液に０℃で、ボロントリブロミド（１０４ｍｌ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液を滴下し、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、下記の物性値を有する標題化合物（84.4ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.32（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  169(Ｍ+)；
ｍ．ｐ．  １９８〜２０１℃。
参考例１２
0003909864.tif 000084
参考例１１で製造した化合物（82.5ｇ）の塩化メチレン（１０００ｍｌ）溶液に０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（１０２ｍｌ）およびメトキシメチルクロライド（４１ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、残留物を混合溶媒（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で希釈し、水、塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物を混合溶媒（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）で再結晶し、下記の物性値を有する標題化合物（88.8ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.34（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  213(Ｍ+)。
参考例１３
0003909864.tif 000085
参考例１２で製造した化合物（95.5ｇ）のトルエン（７５０ｍｌ）溶液に−５０℃で、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（３２４ｍｌ，1.5ｍｏｌ／トルエン溶液）を加え、２時間かけて０℃まで昇温した。反応混合物を−３０℃に冷却し、メタノール（３０ｍｌ）を加えた。反応液を−５℃に昇温し、硫酸ナトリウム水溶液を加えた。析出物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと略記する。）−酢酸エチル（１００ｍｌ−４００ｍｌ）に溶かし、２Ｎ−塩酸水溶液（２５０ｍｌ）を加え、３０分間撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物にヘキサン（６００ｍｌ）を加えて二日間放置した後、結晶をろ過し、下記の物性値を有する標題化合物（70.6ｇ）を得た。さらに母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物（20.9ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.33（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  216(Ｍ+)。
参考例１４
0003909864.tif 000086
水素化ナトリウム（4.66ｇ）およびジメチルスルフォキシド（以下、ＤＭＳＯと略記する。）（１００ｍｌ）の混合物を８０℃で５０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、メチルトリフェニルホスフォニウムブロミド（41.6ｇ）のＤＭＳＯ（１２０ｍｌ）溶液を反応温度が２０℃〜３０℃になるように滴下し、室温で３０分間撹拌した。反応液に参考例１３で製造した化合物（15.56ｇ）のＤ ＭＳＯ（８０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、混合溶媒（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で３回抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物に混合溶媒（エーテル：ヘキサン＝１：４）（２００ｍｌ）を加えてろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物（14.2ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.52（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  214(Ｍ+)。
参考例１５
0003909864.tif 000087
参考例１４で製造した化合物（14.2ｇ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液にアルゴン気流下、室温で９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）（１７２ｍｌ、0.5ｍｏｌ／ｌ  ＴＨＦ溶液）を滴下し、室温で2.5時間撹拌した。反応液にエタノール（３０ｍｌ）を滴下し、さらに５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加えた。反応温度が５０〜６０℃になるように過酸化水素水溶液（５０ｍｌ）を滴下し、３０分間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物（14.81ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.38（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  232(Ｍ+),202。
参考例１６
0003909864.tif 000088
参考例１３で製造した化合物（5.3ｇ）のメタノール（４０ｍｌ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（９１０ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去後、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、下記の物性値を有する標題化合物（5.21ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.33（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  218(Ｍ+)。
参考例１７
0003909864.tif 000089
参考例１３で製造した化合物（3.11ｇ）のクロロホルム（３０ｍｌ）溶液にカルボメトキシメチレントリフェニルホスホラン（９８％、5.88ｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物にエーテルを加えて、析出した固体をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をヘキサンに溶かして、析出した固体をろ過し、ろ液を濃縮し、下記の物性値を有する標題化合物（3.92ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.50（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  272(Ｍ+)．
参考例１８
0003909864.tif 000090
参考例１７で製造した化合物（3.81ｇ）の酢酸エチル（７０ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム炭素（３８０ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下、１時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮し、下記の物性値を有する標題化合物（3.69ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.48（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  274(Ｍ+)。
参考例１９
0003909864.tif 000091
リチウムアルミニウムハイドライド（2.91ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）懸濁液に室温で、参考例１８で製造した化合物（12.5ｇ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応混合液に少量の酢酸エチルを加え、飽和無水硫酸ナトリウム水溶液を加え、白色沈殿を析出させた。セライト（商品名）を通してろ過し、ろ液を濃縮し、下記の物性値を有する標題化合物（11.35ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.27（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  246(Ｍ+)。
参考例２０
0003909864.tif 000092
６−ヒドロキシ−２−ナフタレンスルホン酸ナトリウム塩（１８ｇ）を温めながら２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（36.6ｍｌ）に溶解した。その水溶液にＴＨＦ（７０ｍｌ）を加え、氷冷下、エチルクロロホーメート（７ｍｌ）を滴下し、室温で３時間撹拌した。白色結晶をろ過し、水、ＴＨＦで洗浄後、減圧下乾燥し、下記の物性値を有する標題化合物（16.3ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.09（クロロホルム：メタノール＝５：１）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  318(Ｍ+)。
参考例２１
0003909864.tif 000093
参考例１５で製造した化合物（7.63ｇ）のピリジン（２０ｍｌ）溶液を−３０℃に冷却し、トシルクロライド（8.75ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、水（１ｍｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した。反応液を酢酸エチル−２Ｎ−塩酸水溶液（２：１、４００ｍｌ）に注ぎ、有機層を分離した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をアセトン（１００ｍｌ）に溶解し、カリウムチオアセテート（5.62ｇ）を加え、２時間還流した。反応混合物を室温に冷却後、水に注ぎ、混合溶媒（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で２回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、下記の物性を有する粗精製の標題化合物（9.28ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.55（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  290(Ｍ+)。
参考例２１（１）
0003909864.tif 000094
参考例１６で製造した化合物に、参考例２１と同様の操作を行い、下記の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.40（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  276(Ｍ+)。
参考例２１（２）
0003909864.tif 000095
参考例１９で製造した化合物に、参考例２１と同様の操作を行い、下記の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.57（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  304(Ｍ+)。
参考例２２
0003909864.tif 000096
参考例２０で製造した化合物（16.3ｇ）のＤＭＦ（１５０ｍｌ）溶液に０℃で、チオニルクロライド（18.7ｍｌ）を1.5時間かけて滴下し、室温で2.5時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、析出した白色結晶をろ過し、水で洗浄後、減圧下乾燥し、下記の物性値を有する標題化合物（13.4ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.72（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  314(Ｍ+)。
参考例２３
0003909864.tif 000097
参考例２２で製造した化合物（13.5ｇ）を水（９０ｍｌ）、濃硫酸（１８ｍｌ）およびＴＨＦ（１００ｍｌ）の混合溶媒に溶解した。０℃で、亜鉛粉末（13.9ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧留去し、残った水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物（9.4ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.22（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  248(Ｍ+)。
参考例２４
0003909864.tif 000098
参考例２１で製造した化合物（4.5ｇ）および参考例５で製造した化合物（6.3ｇ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液に０℃で、ナトリウムエトキシド（1.4ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物（6.75ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.32（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  482(Ｍ+)。
参考例２４（１）
0003909864.tif 000099
参考例２１で製造した化合物と参考例６で製造した化合物に、参考例２４と同様の操作を行い、下記の物性値を有する化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.32（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  482(Ｍ+)。
参考例２４（２）
0003909864.tif 000100
参考例２１で製造した化合物と参考例６（１）で製造した化合物に、参考例２４と同様の操作を行い、下記の物性値を有する化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.32（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  482(Ｍ+)。
参考例２４（３）
0003909864.tif 000101
参考例２１（１）で製造した化合物と参考例５で製造した化合物に、参考例２４と同様の操作を行い、下記の物性値を有する化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.32（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  468(Ｍ+)。
参考例２５
0003909864.tif 000102
参考例２１（２）で製造した化合物（６１ｍｇ）と参考例８で製造した化合物（７５ｍｇ）のエタノール（４ｍｌ）溶液に、ナトリウムエトキシド（２８ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌を行った。反応液を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物（６８ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.65（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  466(Ｍ+)。
参考例２６
0003909864.tif 000103
アルゴン気流下、水素化ナトリウム（４００ｍｇ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液に、参考例２３で製造した化合物（2.48ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に０℃で、参考例５で製造した化合物（4.06ｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を滴下し、室温で６時間撹拌した。反応液に水（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物（3.44ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.49（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  482(Ｍ+)。
参考例２７
0003909864.tif 000104
参考例２４（３）で製造した化合物（４６６ｍｇ）と炭酸水素ナトリウム（１７０ｍｇ）の塩化メチレン（２ｍｌ）懸濁液に０℃で、７０％ｍＣＰＢＡ（２４５ｍｇ）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、エーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）で精製し、標題化合物（３２４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.12（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  468(Ｍ+−Ｏ)。
参考例２７（１）
0003909864.tif 000105
参考例２４で製造した化合物に、参考例２７と同様の操作を行い、下記の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.44（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  498(Ｍ+)。
参考例２７（２）
0003909864.tif 000106
参考例２５で製造した化合物に、参考例２７と同様の操作を行い、下記の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.61（酢酸エチル）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  482(Ｍ+)。
参考例２７（３）
0003909864.tif 000107
参考例２６で製造した化合物に、参考例２７と同様の操作を行い、下記の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.33（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  498(Ｍ+)。
参考例２８
0003909864.tif 000108
参考例２４（３）で製造した化合物（４６６ｍｇ）と炭酸水素ナトリウム（３４０ｍｇ）の塩化メチレン（３ｍｌ）懸濁液に０℃で、７０％ｍＣＰＢＡ（７３５ｍｇ）を加え、０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、エーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標題化合物（３００ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.37（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  500(Ｍ+)。
参考例２８（１）
0003909864.tif 000109
参考例２４で製造した化合物に、参考例２８と同様の操作を行い、下記の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.49（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  514(Ｍ+)。
参考例２８（２）
0003909864.tif 000110
参考例２５で製造した化合物に、参考例２８と同様の操作を行い、下記の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.27（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  498(Ｍ+)。
参考例２８（３）
0003909864.tif 000111
参考例２６で製造した化合物に、参考例２８と同様の操作を行い、下記の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.35（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  514(Ｍ+)。
参考例２９
0003909864.tif 000112
水酸化カリウム（６２ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、室温で、参考例２６で製造した化合物（４４６ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液に０℃で、２Ｎ−塩酸水溶液をｐＨ７付近になるまで加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。白色結晶をエーテルで洗浄し、下記の物性値を有する標題化合物（３４１ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.34（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  410(Ｍ+)。
参考例２９（１）
0003909864.tif 000113
参考例２７（３）で製造した化合物に、参考例２９と同様の操作を行い、下記の物性値を有する化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.31（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  426(Ｍ+)。
参考例２９（２）
0003909864.tif 000114
参考例２８（３）で製造した化合物に、参考例２９と同様の操作を行い、下記の物性値を有する化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.32（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  442(Ｍ+)。
実施例１
１−［２−（５−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチルチオ］−３−フェノキシ−２ＲＳ−プロパノール
0003909864.tif 000115
参考例２４で製造した化合物（４８２ｍｇ）の酢酸エチル−メタノール（３ｍｌ−２ｍｌ）の混合溶媒液に、４Ｎ−塩酸（３ｍｌ、酢酸エチル溶液）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、下記の物性値を有する本発明化合物（３２０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.42（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  353(Ｍ+−１),169,156；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ 8.15-8.08(1H,m),7.59(1H,d,J=8.6Hz),7.45-7.23(5H,m),7.02-6.80(4H,m),5.35(1H,s),4.16-3.98(3H,m),3.40-3.30(2H,m),3.01-2.68(5H,m)。
実施例１（１）
１−［２−（５−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチルスルフィニル］−３−フェノキシ−２ＲＳ−プロパノール
0003909864.tif 000116
参考例２７（１）で製造した化合物に、実施例１と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.23（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  370(Ｍ+)。
実施例１（２）
１−［２−（５−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチルスルフォニル］−３−フェノキシ−２ＲＳ−プロパノール
0003909864.tif 000117
参考例２８（１）で製造した化合物に、実施例１と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.26（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  386(Ｍ+)。
実施例１（３）
１−［２−（５−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチルチオ］−３−フェノキシ−２Ｒ−プロパノール
0003909864.tif 000118
参考例２４（１）で製造した化合物に、実施例１と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.42（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  353(Ｍ+−１),169,156。
実施例１（４）
１−［２−（５−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチルチオ］−３−フェノキシ−２Ｓ−プロパノール
0003909864.tif 000119
参考例２４（２）で製造した化合物に、実施例１と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.42（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  353(Ｍ+−１),169,156。
実施例１（５）
１−（５−ヒドロキシ−１ナフチル）メチルチオ−３−フェノキシ−２ＲＳ−プロパノール
0003909864.tif 000120
参考例２４（３）で製造した化合物に、実施例１と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.40（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  340(Ｍ+)。
実施例１（６）
１−（５−ヒドロキシ−１−ナフチル）メチルスルフィニル−３−フェノキシ−２ＲＳ−プロパノール
0003909864.tif 000121
参考例２７で製造した化合物に、実施例１と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.42（酢酸エチル）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  356(Ｍ+)。
実施例１（７）
１−（５−ヒドロキシ−１−ナフチル）メチルスルフォニル−３−フェノキシ−２ＲＳ−プロパノール
0003909864.tif 000122
参考例２８で製造した化合物に、実施例１と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.24（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  372(Ｍ+)。
実施例１（８）
２−［３−（５−ヒドロキシ−１−ナフチル）プロピルチオ］−１−フェニル−１ＲＳ−エタノール
0003909864.tif 000123
参考例２５で製造した化合物に、実施例１と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.33（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  338(Ｍ+)。
実施例１（９）
２−［３−（５−ヒドロキシ−１−ナフチル）プロピルスルフィニル］−１−フェニル−１ＲＳ−エタノール
0003909864.tif 000124
参考例２７（２）で製造した化合物に、実施例１と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.34（酢酸エチル）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  354(Ｍ+)。
実施例１（１０）
２−［３−（５−ヒドロキシ−１−ナフチル）プロピルスルフォニル］−１−フェニル−１ＲＳ−エタノール
0003909864.tif 000125
参考例２８（２）で製造した化合物に、実施例１と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.10（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  370(Ｍ+)。
実施例１（１１）
１−（５−ヒドロキシ−１−ナフチル）チオ−３−フェノキシ−２ＲＳ−プロパノール
0003909864.tif 000126
参考例２９で製造した化合物に、実施例１と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.40（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  326(Ｍ+)。
実施例１（１２）
１−（５−ヒドロキシ−１−ナフチル）スルフィニル−３−フェノキシ−２ＲＳ−プロパノール
0003909864.tif 000127
参考例２９（１）で製造した化合物に、実施例１と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.24（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  342(Ｍ+)。
実施例１（１３）
１−（５−ヒドロキシ−１−ナフチル）スルフォニル−３−フェノキシ−２ＲＳ−プロパノール
0003909864.tif 000128
参考例２９（２）で製造した化合物に、実施例１と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.26（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  358(Ｍ+)。
実施例２
２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸・メチルエステル
0003909864.tif 000129
実施例１で製造した化合物（4.54ｇ）のアセトン（２５ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（2.66ｇ）およびブロモ酢酸メチル（1.46ｍｌ）を加え、一晩撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（２５ｍｌ）を加え、ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、下記の物性値を有する本発明化合物（4.95ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.46（酢酸エチル：ベンゼン＝３：１７）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  409(Ｍ+＋１−Ｈ2Ｏ)。
実施例２（１）
２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルスルフィニル）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸・メチルエステル
0003909864.tif 000130
実施例１（１）で製造した化合物に、実施例２と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.36（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  442(Ｍ+)。
実施例２（２）
２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルスルフォニル）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸・メチルエスチル
0003909864.tif 000131
実施例１（２）で製造した化合物に、実施例２と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.40（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  458(Ｍ+)。
実施例２（３）
２−｛５−［２−（２Ｒ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸・メチルエステル
0003909864.tif 000132
実施例１（３）で製造した化合物に、実施例２と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.46（酢酸エチル：ベンゼン＝３：１７）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  409(Ｍ+＋１−Ｈ2Ｏ)。
実施例２（４）
２−｛５−［２−（２Ｓ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸・メチルエステル
0003909864.tif 000133
実施例１（４）で製造した化合物に、実施例２と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.46（酢酸エチル：ベンゼン＝３：１７）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  409(Ｍ+＋１−Ｈ2Ｏ)。
実施例２（５）
２−［５−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルチオ）メチル−１−ナフチルオキシ］酢酸・メチルエステル
0003909864.tif 000134
実施例１（５）で製造した化合物に、実施例２と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.30（酢酸エチル：ベンゼン＝３：１７）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  412(Ｍ+)。
実施例２（６）
２−［５−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルスルフィニル）メチル−１−ナフチルオキシ］酢酸・メチルエステル
0003909864.tif 000135
実施例１（６）で製造した化合物に、実施例２と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.22（酢酸エチル）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  412(Ｍ+−Ｏ)。
実施例２（７）
２−［５−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルスルフォニル）メチル−１−ナフチルオキシ］酢酸・メチルエステル
0003909864.tif 000136
実施例１（７）で製造した化合物に、実施例２と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.18（酢酸エチル：ベンゼン＝１：４）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  444(Ｍ+)。
実施例２（８）
２−｛５−［３−（２ＲＳ−ヒドロキシ−２−フェニルエチルチオ）プロピル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸・メチルエステル
0003909864.tif 000137
実施例１（８）で製造した化合物に、実施例２と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.35（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  410(Ｍ+)。
実施例２（９）
２−｛５−［３−（２ＲＳ−ヒドロキシ−２−フェニルエチルスルフィニル）プロピル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸・メチルエステル
0003909864.tif 000138
実施例１（９）で製造した化合物に、実施例２と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.36（酢酸エチル）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  426(Ｍ+)。
実施例２（１０）
２−｛５−［３−（２ＲＳ−ヒドロキシ−２−フェニルエチルスルフォニル）プロピル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸・メチルエステル
0003909864.tif 000139
実施例１（１０）で製造した化合物に、実施例２と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.10（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  442(Ｍ+)。
実施例２（１１）
２−［５−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルチオ）−１−ナフチルオキシ］酢酸・メチルエステル
0003909864.tif 000140
実施例１（１１）で製造した化合物に、実施例２と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.42（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  398(Ｍ+)。
実施例２（１２）
２−［５−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルスルフィニル）−１−ナフチルオキシ］酢酸・メチルエステル
0003909864.tif 000141
実施例１（１２）で製造した化合物に、実施例２と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.29（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  414(Ｍ+)。
実施例２（１３）
２−［５−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルスルフォニル）−１−ナフチルオキシ］酢酸・メチルエステル
0003909864.tif 000142
実施例１（１３）で製造した化合物に、実施例２と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.31（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  430(Ｍ+)。
実施例３
２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸
0003909864.tif 000143
実施例２で製造した化合物（4.80ｇ）のジメトキシエタン−メタノール（３０ｍｌ−１５ｍｌ）溶液に２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（８ｍｌ）を０℃で加え、０℃で１時間撹拌した。反応液に２Ｎ−塩酸水溶液（8.5ｍｌ）を加え、中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶すると、下記の物性値を有する本発明化合物（4.07ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.22（クロロホルム：メタノール＝１５：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  412(Ｍ+)；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ8.25(1H,d,J=8Hz),7.71(1H,d,J=8Hz),7.50-7.16(5H,m),7.02-6.69(4H,m),4.78(2H,s),4.24-4.38(7H,m),2.90-2.53(2H,m)。
実施例３（１）
２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルスルフィニル）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸
0003909864.tif 000144
実施例２（１）で製造した化合物に、実施例３と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.26（クロロホルム：メタノール＝１５：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  428(Ｍ+)；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ8.42(1H,d,J=8Hz),7.73(1H,d,J=8Hz),7.60-7.21(5H,m),6.98-6.82(4H,m),4.81(2H,s),4.76-4.38(6H,m),4.06-3.97(1H,m),2.90-2.53(2H,m)。
実施例３（２）
２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルスルフォニル）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸
0003909864.tif 000145
実施例２（２）で製造した化合物に、実施例３と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.18（クロロホルム：メタノール＝１５：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  444(Ｍ+),404,167,115；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ8.22(1H,d,J=8Hz),7.59(1H,d,J=8Hz),7.42-7.14(7H,m),6.89-6.66(2H,m),4.78(2H,s),4.24-3.88(7H,m),2.90-2.53(2H,m)。
実施例３（３）
２−｛５−［２−（２Ｒ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸
0003909864.tif 000146
実施例２（３）で製造した化合物に、実施例３と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.26（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１９：１：0.1）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  411(Ｍ+−１),353；
ｍ．ｐ．  114.0〜115.5℃；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ8.20-8.10(1H,m),7.64(1H,d,J=8.6Hz),7.50-7.35(3H,m),7.35-7.20(2H,m),7.00-6.85(4H,m),5.25(1H,br.),4.87(2H,s),3.96(3H,m),3.37-3.22(2H,m),2.98-2.65(4H,m)。
実施例３（４）
２−｛５−［２−（２Ｓ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸
0003909864.tif 000147
実施例２（４）で製造した化合物に、実施例３と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.26（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１９：１：0.1）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  411(Ｍ+−１),353；
ｍ．ｐ．  114.0〜115.5℃；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ8.20-8.10(1H,m),7.64(1H,d,J=8.6Hz),7.50-7.35(3H,m),7.35-7.20(2H,m),7.00-6.85(4H,m),5.25(1H,br.),4.87(2H,s),3.96(3H,m),3.37-3.22(2H,m),2.98-2.65(4H,m)。
実施例３（５）
２−［５−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルチオ）メチル−１−ナフチルオキシ］酢酸
0003909864.tif 000148
実施例２（５）で製造した化合物に、実施例３と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.21（メタノール：クロロホルム＝３：７）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  398(Ｍ+)；
ｍ．ｐ．  １０５〜１０７℃；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6＋ＣＤＣｌ3）：δ8.32(1H,d,J=8Hz),7.75(1H,d,J=8Hz),7.58-7.14(5H,m),7.00-6.70(4H,m),4.78(2H,s,CH2COO),4.60-3.80(7H,m),2.87-2.60(2H,m)。
実施例３（６）
２−［５−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルスルフィニル）メチル−１−ナフチルオキシ］酢酸
0003909864.tif 000149
実施例２（６）で製造した化合物に、実施例３と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.16（メタノール：クロロホルム＝３：７）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  414(Ｍ+),396(Ｍ+−Ｈ2Ｏ)；
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ＋ＣＤＣｌ3）：δ8.45(1H,d,J=8Hz),7.73(1H,d,J=8Hz),7.62-7.38(3H,m),7.34-7.19(2H,m),7.00-6.82(4H,m),5.05-4.40(5H,m),4.08-3.96(2H,m),3.44-3.05(2H,m)。
実施例３（７）
２−［５−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルスルフォニル）メチル−１−ナフチルオキシ］酢酸
0003909864.tif 000150
実施例２（７）で製造した化合物に、実施例３と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.17（メタノール：塩化メチレン＝１：５）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  430(Ｍ+)；
ｍ．ｐ．  １８６〜１９０℃；
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ＋ＣＤＣｌ3）：δ8.48(1H,d,J=8Hz),7.82(1H,d,J=8Hz),7.70(1H,d,J=7Hz),7.63-7.40(2H,m),7.40-7.22(2H,m),7.10-6.77(4H,m),5.02(1H,d,J=15Hz),4.92(1H,d,J=15Hz),4.81(2H,s),4.75-4.54(1H,m),4.20-3.70(2H,m),3.40-3.33(1H,m),3.33-3.15(1H,m)。
実施例３（８）
２−｛５−［３−（２ＲＳ−ヒドロキシ−２−フェニルエチルチオ）プロピル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸
0003909864.tif 000151
実施例２（８）で製造した化合物に、実施例３と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.13（メタノール：塩化メチレン＝１：５）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  396(Ｍ+),290,276；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ14.00-12.40(1H,br),8.12(1H,d,J=8Hz),7.65(1H,d,J=8Hz),7.50-7.16(8H,m),6.88(1H,d,J=7Hz),5.47(1H,m),4.87(2H,s),4.63(1H,m),3.06(2H,m),2.75(2H,m),2.60-2.40(2H,m),1.87(2H,m)。
実施例３（９）
２−［５−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルチオ）−１−ナフチルオキシ］酢酸
0003909864.tif 000152
実施例２（１１）で製造した化合物に、実施例３と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.25（メタノール：塩化メチレン＝１：５）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  384(Ｍ+)；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ8.68(1H,d,J=4Hz),8.43(1H,d,J=8Hz),8.40(1H,d,J=8Hz),7.81(1H,t,J=4Hz),7.66(1H,d,J=4Hz),7.61-7.28(3H,m),7.01-6.90(3H,m),4.92-4.79(1H,m),4.87(2H,s),4.21-3.83(4H,m)。
実施例３（１０）
２−［５−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルスルフィニル）−１−ナフチルオキシ］酢酸
0003909864.tif 000153
実施例２（１２）で製造した化合物に、実施例３と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.29（メタノール：塩化メチレン＝１：５）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  401(Ｍ+＋１)；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ8.68(1H,d,J=4Hz),8.43(1H,d,J=8Hz),8.40(1H,d,J=8Hz),7.81(1H,t,J=4Hz),7.66(1H,d,J=4Hz),7.61-7.28(3H,m),7.01-6.90(3H,m),4.92-4.79(1H,m),4.87(2H,s),4.21-3.83(4H,m)。
実施例３（１１）
２−［５−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルスルフォニル）−１−ナフチルオキシ］酢酸
0003909864.tif 000154
実施例２（１３）で製造した化合物に、実施例３と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.22（メタノール：塩化メチレン＝１：５）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  416(Ｍ+)；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ8.68(1H,d,J=4Hz),8.43(1H,d,J=8Hz),8.40(1H,d,J=8Hz),7.81(1H,t,J=4Hz),7.66(1H,d,J=4Hz),7.61-7.28(3H,m),7.01-6.90(3H,m),4.92-4.79(1H,m),4.87(2H,s),4.21-3.83(4H,m)。
実施例４
２−［５−（３−スチリルスルフォニルプロピル）−１−ナフチルオキシ］酢酸・メチルエステル
0003909864.tif 000155
実施例２（１０）で製造した化合物（９６ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に０℃で、トリエチルアミン（0.091ｍｌ）およびメシルクロライド（37.3ｍｌ）を加え、室温まで温度を上昇させ、さらに３０分間撹拌を行った。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（９４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.18（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  424(Ｍ+)。
実施例４（１）
２−［５−（３−スチリルスルフィニルプロピル）−１−ナフチルオキシ］酢酸・メチルエステル
0003909864.tif 000156
実施例２（９）で製造した化合物に、実施例４と同様の操作を行い、下記の物性値を有する化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.50（ベンゼン：酢酸エチル＝１：２）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  408(Ｍ+)。
実施例５
２−［５−（３−スチリルスルフィニルプロピル）−１−ナフチルオキシ］酢酸
0003909864.tif 000157
実施例４（１）で製造した化合物に、実施例３と同様の操作を行い、下記の物性値を有する化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.23（メタノール：塩化メチレン＝１：５）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  394(Ｍ+),378,320,242,183；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＣＤ3ＯＤ）：δ8.38(0.13H,dd,J=8,2Hz),8.30(0.87H,d,J=8Hz),7.64-7.20(10H,m),6.82-6.67(1.87H,m),6.61(0.13H,d,J=8Hz),4.77(1.74H,s),4.75(0.26H,s),3.30-3.03(4H,m),2.40-2.15(2H,m)。
実施例５（１）
２−［５−（３−スチリルスルフォニルプロピル）−１−ナフチルオキシ］酢酸
0003909864.tif 000158
実施例４で製造した化合物に、実施例５と同様の操作を行い、下記の物性値を有する化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.26（メタノール：塩化メチレン＝１：５）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  410(Ｍ+),378,352,276,253,242,215；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ8.26(1H,d,J=8Hz),7.57(1H,d,J=9Hz),7.50-7.13(9H,m),7.13-6.40(1H,br),6.79(1H,d,J=15Hz),6.65(1H,d,J=7Hz),4.75(2H,s),3.19(2H,t,J=8Hz),2.90(2H,t,J=8Hz),2.22(2H,m)。
実施例６
１−［２−（５−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチルチオ］−３−（４−クロロフェノキシ）−２ＲＳ−プロパノール
0003909864.tif 000159
参考例２において、フェノールの代わりに４−クロロフェノールを用いて、参考例２→参考例３→参考例４→参考例５→参考例２４→実施例１と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.34（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  389,387(1:3,M-H+)；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ8.12(1H,d,J=7.4Hz),7.58(1H,d,J=8.4Hz),7.38(3H,m),7.22(2H,d,J=6.8Hz),6.82(2H,d,J=6.8Hz),6.82(1H,m),5.32(1H,s),4.07(1H,m),3.96(2H,m),3.35(2H,m),2.96(2H,m),2.86(1H,dd,J=14,5Hz),2.74(1H,dd,J=14,6.8Hz),2.66(1H,d,J=3.4Hz)。
実施例６（１）
１−［２−（５−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチルチオ］−３−（４−メチルフェノキシ）−２ＲＳ−プロパノール
0003909864.tif 000160
参考例２において、フェノールの代わりに４−メチルフェノールを用いて、実施例６と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.35（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ8.11(1H,d,J=8.4Hz),7.58(1H,d,J=8.6Hz),7.37(3H,m),7.07(2H,d,J=8Hz),6.82(1H,d,J=7.4Hz),6.80(2H,d,J=8Hz),5.39(1H,s),4.08(1H,m),4.00(2H,m),3.35(2H,m),2.95(2H,m),2.91(1H,dd,J=13.6,5.2Hz),2.46(1H,dd,J=13.6,6.8Hz),2.70(1H,d,J=4Hz),2.29(3H,s)。
実施例６（２）
１−［２−（５−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチルチオ］−３−（４−メトキシフェノキシ）−２ＲＳ−プロパノール
0003909864.tif 000161
参考例２において、フェノールの代わりに４−メトキシフェノールを用いて、実施例６と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.55（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
実施例６（３）
１−［２−（５−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチルチオ］−３−ジフェニルメトキシ−２ＲＳ−プロパノール
0003909864.tif 000162
参考例２において、フェノールの代わりにジフェニルメタノールを用いて、実施例６と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.29（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ8.11(1H,m),7.57(1H,d,J=8.6Hz),7.34(13H,m),6.81(1H,d,J=7.4Hz),5.43(1H,s),5.38(1H,s),3.96(1H,m),3.52(2H,d,J=5.6Hz),3.31(2H,m),2.91(2H,m),2.80(1H,dd,J=5.3,13.6Hz),2.69(1H,dd,J=7.2,13.6Hz),2.67(1H,d,J=4.3Hz)。
実施例６（４）
１−［２−（５−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチルチオ］−３−［１−フェニル−１−（４−クロロフェニル）メトキシ］−２ＲＳ−プロパノール
0003909864.tif 000163
参考例２において、フェノールの代わりに１−フェニル−１−（４−クロロフェニル）メタノールを用いて、実施例６と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.35（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ8.12(1H,d,J=9.1Hz),7.57(1H,d,J=8.4Hz),7.33(12H,m),6.82(1H,d,J=7.5Hz),5.40(1H,m),5.35(1H,s),3.94(1H,m),3.50(2H,d,J=4.8Hz),3.32(2H,m),2.91(2H,m),2.73(3H,m)。
実施例６（５）
１−［２−（５−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチルチオ］−３−フェニルチオ−２ＲＳ−プロパノール
0003909864.tif 000164
参考例２において、フェノールの代わりにチオフェノールを用いて、実施例６と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.41（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
実施例６（６）
１−（５−ヒドロキシ−１−ナフチル）メチルチオ−３−ジフェニルメトキシ−２ＲＳ−プロパノール
0003909864.tif 000165
参考例２において、フェノールの代わりにジフェニルメタノールを用いて、参考例２→参考例３→参考例４→参考例５→参考例２４（３）→実施例１と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.17（アセトン：ベンゼン＝１：１９）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ8.15(1H,dd,J=3.0,6.6Hz),7.69(1H,d,J=8.6Hz),7.32(13H,m),6.82(1H,d,J=7.3Hz),5.50(1H,s),5.35(1H,s),4.17(2H,s),3.94(1H,m),3.48(1H,d,J=5.2Hz),2.55-2.77(3H,m)。
実施例６（７）
１−（５−ヒドロキシ−１−ナフチル）メチルチオ−３−［１−フェニル−１−（４−クロロフェニル）メトキシ］−２ＲＳ−プロパノール
0003909864.tif 000166
参考例２において、フェノールの代わりに１−フェニル−１−（４−クロロフェニル）メタノールを用いて、実施例６（６）と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.28（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ8.16(1H,dd,J=3.3,6.3Hz),7.69(1H,d,J=9.5Hz),7.29(12H,m),6.83(1H,d,J=7.4Hz),5.41(1H,s),5.30(1H,s),4.17(2H,s),3.91(1H,m),3.45(2H,d,J=5.2Hz),2.71(1H,dd,J=5.2,13.8Hz),2.63(1H,dd,J=2.3,7.2Hz),2.57(1H,d,J=4.1Hz)。
参考例３０
0003909864.tif 000167
水素化ナトリウム（４２ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）の懸濁液に室温で参考例１５で製造した化合物（２３２ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を加え、さらに、ＴＨＦ（１ｍｌ）、ヘキサメチルホスフォルアミド（0.2ｍｌ）を加えた。混合液を室温で３０分間、４０℃にて３０分間撹拌し、室温で参考例５で製造した化合物（４０６ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を加え、５０℃で６時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液に加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８７：１３）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物（54.8ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.37（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ8.18(1H,m),7.68(1H,d,J=8Hz),7.45-7.20(5H,m),7.09(1H,d,J=8Hz),7.01-6.83(3H,m),5.39(2H,s),4.88-4.72(1H,m),4.25-3.26(14H,m),1.90-1.40(6H,m)。
参考例３１
0003909864.tif 000168
参考例１５で製造した化合物（5.0ｇ）のピリジン（１５ｍｌ）溶液に−２０℃にて、トシルクロライド（6.28ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。水（２ｍｌ）を滴下し過剰のトシルクロライドを分解した。２Ｎ−塩酸水溶液（８０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗精製のトシル体を得た。このトシル体をアセトン（２５ｍｌ）に溶解し、アジ化ナトリウム（2.8ｇ）および臭化テトラブチルアンモニウム（４００ｍｇ）を加えた。この溶液を一晩還流した後さらにアジ化ナトリウム（2.8ｇ）を加え、４時間還流した。反応混合物を冷却後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、下記の物性値を有する標題化合物（5.38ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.52（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）。
参考例３２
0003909864.tif 000169
参考例３１で製造した化合物（1.56ｇ）の酢酸エチル（２０ｍｌ）溶液に５％パラジウム炭素（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。セライトろ過後ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝３：９７→メタノール：クロロホルム：プロピルアミン＝１０：９０：１）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物（1.02ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.17（メタノール：クロロホルム＝１：３）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ8.20(1H,m),7.69(1H,d,J=8Hz),7.48-7.27(3H,m),7.11(1H,d,J=8Hz),5.40(2H,s),3.53(3H,s),3.27-3.04(4H,m),1.35(2H,brs,NH2)。
参考例３３
0003909864.tif 000170
参考例３２で製造した化合物（３００ｍｇ）と（±）−１、２−エポキシ−３−フェノキシプロパン（１９５ｍｇ）のイソ−プロパノール（３ｍｌ）溶液を室温で２日間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝３：９７→１：９）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物（２７０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.26（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ8.22(1H,m),7.71(1H,d,J=8Hz),7.47-7.21(5H,m),7.11(1H,d,J=8Hz),6.99-6.84(3H,m),5.40(2H,s),4.15-3.92(3H,m),3.55(3H,s),3.20(2H,t,J=8Hz),3.13-2.76(4H,m),2.53(2H,brs,OH & NH)。
実施例７
１−［２−（５−ヒドロキシ−１−ナフチル）エトキシ］−３−フェノキシ−２ＲＳ−プロパノール
0003909864.tif 000171
参考例３０で製造した化合物に、実施例１と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.18（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ8.11(1H,m),7.63(1H,d,J=8Hz),7.46-7.21(5H,m),7.02-6.77(4H,m),5.49(1H,s),4.14(1H,m),3.96(2H,d,J=5Hz),3.85(2H,t,J=7Hz),3.63(2H,m),3.35(2H,t,J=7Hz),2.48(1H,d,J=4Hz)。
実施例７（１）
１−［２−（５−ヒドロキシ−１−ナフチル）エチルアミノ］−３−フェノキシ−２ＲＳ−プロパノール
0003909864.tif 000172
参考例３３で製造した化合物に、実施例１と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.10（メタノール：クロロホルム＝１：９）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＤＭＳＯ＝１：４）：δ8.15(1H,m),7.54(1H,d,J=8Hz),7.40-7.20(5H,m),7.00-6.84(4H,m),4.16-3.90(3H,m),3.80-2.50(3H,br),3.29(2H,t,J=7Hz),3.14-2.75(4H,m)。
参考例３４
0003909864.tif 000173
実施例７（１）で製造した化合物（１５０ｍｇ）、トリフルオロ酢酸エチル（１ｍｌ）、トリエチルアミン（0.5ｍｌ）およびエタノール（３ｍｌ）の混合物を室温で５時間撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：２）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物（１５５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.53（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：回転異性あり。δ8.21-8.10(1H,m),7.38 and 7.53(combined 1H,each d,J=8Hz),7.48-7.20(5H,m),7.04-6.89(4H,m),5.53(1H,brs),4.40-3.27(9H,m),3.10 and 2.40(combined 1H,each m)。
実施例８
２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−（４−クロロフェノキシ）プロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸・メチルエステル
0003909864.tif 000174
実施例６で製造した化合物に、実施例２と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.27（アセトン：ベンゼン＝１：１９）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ8.30(1H,d,J=7.4Hz),7.62(1H,d,J=8.6Hz),7.41(3H,m),7.22(2H,d,J=9Hz),6.82(2H,d,J=9Hz),6.72(1H,d,J=7.4Hz),4.83(2H,s),4.06(1H,m),3.96(2H,m),3.04(3H,s),3.35(2H,m),2.95(2H,m),2.84(1H,dd,J=14,5Hz),2.73(1H,dd,J=14,7Hz),2.65(1H,d,J=4Hz)。
実施例８（１）
２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−（４−メチルフェノキシ）プロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸・メチルエステル
0003909864.tif 000175
実施例６（１）で製造した化合物に、実施例２と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.37（アセトン：ベンゼン＝１：１９）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ8.29(1H,d,J=8Hz),7.64(1H,d,J=8.8Hz),7.39(3H,m),7.07(2H,d,J=8.8Hz),6.80(2H,d,J=8.8Hz),6.72(1H,d,J=8.8Hz),4.82(2H,s),4.08(1H,m),3.98(2H,m),3.83(3H,s),3.45(2H,t,J=8.6Hz),2.94(2H,t,J=8.6Hz),2.88(2H,dd,J=14,5.2Hz),7.75(2H,dd,J=14,6.8Hz),2.68(1H,d,J=4Hz),2.29(3H,s)。
実施例８（２）
２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸・メチルエステル
0003909864.tif 000176
実施例６（２）で製造した化合物に、実施例２と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.41（アセトン：ベンゼン＝１：９）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ8.30(1H,d,J=7.8Hz),7.63(1H,d,J=8.6Hz),7.41(3H,m),6.83(4H,s),6.72(1H,d,J=8.6Hz),4.82(2H,s),4.05(1H,m),3.96(2H,m),3.83(3H,s),3.77(3H,s),3.34(2H,t,J=6.6Hz),2.93(2H,t,J=6.6Hz),2.88(1H,dd,J=14,5Hz),2.75(1H,dd,J=14,7.2Hz),2.69(1H,d,J=4Hz)。
実施例８（３）
２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−ジフェニルメトキシプロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸・メチルエステル
0003909864.tif 000177
実施例６（３）で製造した化合物に、実施例２と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.33（アセトン：ベンゼン＝１：１９）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ8.29(1H,m),7.62(1H,d,J=8.6Hz),7.33(13H,m),6.72(1H,d,J=7.7Hz),5.39(1H,s),4.82(2H,s),3.95(1H,m),3.83(3H,s),3.53(2H,d,J=5.7Hz),2.90(2H,m),2.79(1H,dd,J=5.3,13.6Hz),2.69(1H,dd,J=7.2,13.6Hz),2.63(1H,d,J=2.8Hz)。
実施例８（４）
２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−（１−フェニル−１−（４−クロロフェニル）メトキシ）プロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸・メチルエステル
0003909864.tif 000178
実施例６（４）で製造した化合物に、実施例２と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.26（アセトン：ベンゼン＝１：１９）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ8.29(1H,d,J=8.1Hz),7.62(1H,d,J=8.5Hz),7.33(12H,m),6.72(1H,d,J=7.6Hz),5.35(1H,s),4.82(2H,s),3.93(1H,m),3.83(3H,s),3.50(1H,d,J=4.8Hz),3.32(2H,m),2.90(2H,m),2.76(2H,m),2.60(1H,d,J=4.3Hz)。
実施例８（５）
２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェニルチオプロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸・メチルエステル
0003909864.tif 000179
実施例６（５）で製造した化合物に、実施例２と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.33（アセトン：ベンゼン＝１：１９）。
実施例８（６）
２−［５−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−ジフェニルメトキシプロピルチオ）メチル−１−ナフチルオキシ］酢酸・メチルエステル
0003909864.tif 000180
実施例６（６）で製造した化合物に、実施例２と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.33（アセトン：ベンゼン＝１：１９）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ8.33(1H,m),7.75(1H,d,J=8.6Hz),7.33(13H,m),6.74(1H,d,J=7.7Hz),5.35(1H,s),4.82(2H,s),4.18(2H,s),3.94(1H,m),3.83(3H,s),3.48(2H,d,J=5.2Hz),2.71(1H,dd,J=5.3,13.9Hz),2.59(1H,dd,J=7.2,13.9Hz),2.58(1H,d,J=4.1Hz)。
実施例８（７）
２−｛５−［２ＲＳ−ヒドロキシ−３−（１−フェニル−１−（４−クロロフェニル）メトキシ）プロピルチオ］メチル−１−ナフチルオキシ｝酢酸・メチルエステル
0003909864.tif 000181
実施例６（７）で製造した化合物に、実施例２と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.29（アセトン：ベンゼン＝１：１９）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ8.33(1H,m),7.74(1H,d,J=8.8Hz),7.33(12H,m),6.74(1H,d,J=7.7Hz),5.30(1H,s),4.82(2H,s),4.17(2H,s),3.91(1H,m),3.83(3H,s),3.44(2H,d,J=5.2Hz),2.70(1H,dd,J=5.3,13.9Hz),2.62(1H,dd,J=2.0,7.2Hz),2.54(1H,d,J=3.8Hz)。
実施例８（８）
２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロポキシ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸・メチルエステル
0003909864.tif 000182
実施例７で製造した化合物に、実施例２と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.37（酢酸エチル：塩化メチレン＝１：９）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ8.29(1H,m),7.69(1H,d,J=8Hz),7.47-7.20(5H,m),7.01-6.82(3H,m),6.71(1H,d,J=8Hz),4.82(2H,s),4.12(1H,m),3.95(2H,d,J=5.5Hz),3.96-3.77(5H,m),3.62(2H,m),3.35(2H,t,J=7Hz),2.44(1H,d,J=3Hz)。
実施例９
２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−（４−クロロフェノキシ）プロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸
0003909864.tif 000183
実施例８で製造した化合物に、実施例３と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.61（メタノール：クロロホルム：酢酸＝１：１８：１）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  445,447(3:1),(M-H)+；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ13.08(1H,brs),8.15(1H,t,J=4.4Hz),7.63(1H,d,J=8.8Hz),7.43(3H,m),7.31(2H,d,J=8.8Hz),6.95(2H,d,J=8.8Hz),6.89(1H,d,J=8.8Hz),5.29(1H,m),4.87(2H,s),3.95(3H,m),3.30(2H,m),2.90(2H,t,J=7Hz),2.80(1H,dd,J=14,4Hz),2.70(1H,dd,J=14,6Hz)。
実施例９（１）
２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−（４−メチルフェノキシ）プロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸
0003909864.tif 000184
実施例８（１）で製造した化合物に、実施例３と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.60（メタノール：クロロホルム：酢酸＝１：１８：１）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  425(M-H)+；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ13.07(1H,brs),8.14(1H,t,J=4.2Hz),7.63(1H,d,J=8.6Hz),7.43(3H,m),7.07(2H,d,J=8.2Hz),6.89(1H,d,J=8.6Hz),6.72(2H,d,J=8.2Hz),5.23(1H,d,J=5Hz),4.87(2H,s),3.95(3H,m),3.30(2H,m),2.90(2H,t,J=8Hz),2.82(1H,dd,J=14,6Hz),2.70(1H,dd,J=14,6Hz),2.22(3H,s)。
実施例９（２）
２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸
0003909864.tif 000185
実施例８（２）で製造した化合物に、実施例３と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.56（メタノール：クロロホルム：酢酸＝１：１８：１）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  441(M-H)+；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ13.07(1H,brs),8.14(1H,t,J=6Hz),7.63(1H,d,J=8.4Hz),7.43(3H,m),6.89(1H,d,J=6Hz),6.85(4H,s),5.22(1H,d,J=4.4Hz),4.88(2H,s),3.90(3H,m),3.69(3H,s),3.25(2H,m),2.88(2H,t,J=9Hz),2.82(1H,dd,J=13,4Hz),2.68(1H,dd,J=13,6Hz)。
実施例９（３）
２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−ジフェニルメトキシプロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸
0003909864.tif 000186
実施例８（３）で製造した化合物に、実施例３と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.60（メタノール：クロロホルム：酢酸＝１０：１００：１）；
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  503(M+1)+,229,207；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ8.25(1H,d,J=8.0Hz),7.63(1H,d,J=8.4Hz),7.33(13H,m),6.74(1H,d,J=7.7Hz),5.38(1H,s),4.84(2H,s),3.94(1H,m),3.51(2H,d,J=4.8Hz),3.31(2H,m),2.89(2H,m),2.78(1H,dd,J=5.6,13.8Hz),2.66(1H,dd,J=7.2,13.8Hz)。
実施例９（４）
２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェニルチオプロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸
0003909864.tif 000187
実施例８（５）で製造した化合物に、実施例３と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.56（メタノール：クロロホルム：酢酸＝１：１８：１）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  427(M-H)+；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ13.09(1H,brs),8.14(1H,dd,J=7,3.2Hz),7.62(1H,d,J=8.6Hz),7.50-7.22(7H,m),7.22-7.10(1H,m),6.89(1H,d,J=7.2Hz),5.31(1H,d,J=4.8Hz),4.87(2H,s),3.78(1H,m),3.25(2H,t,J=8Hz),3.16(1H,dd,J=13,5Hz),3.03(1H,dd,J=13,6Hz),2.85(2H,t,J=8Hz),2.80(1H,dd,J=13,5Hz),2.69(1H,dd,J=13,6Hz)。
実施例９（５）
２−［５−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−ジフェニルメトキシプロピルチオ）メチル−１−ナフチルオキシ］酢酸
0003909864.tif 000188
実施例８（６）で製造した化合物に、実施例３と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.55（メタノール：クロロホルム：酢酸＝１０：１００：１）；
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  489(Ｍ+1)+,338；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ8.30(1H,m),7.77(1H,d,J=8.5Hz),7.35(13H,m),6.76(1H,d,J=7.9Hz),5.34(1H,s),4.85(2H,s),4.16(2H,s),3.94(1H,m),3.47(2H,d,J=5.1Hz),2.71(1H,dd,J=5.2,13.8Hz),2.59(1H,dd,J=7.2,13.8Hz)。
実施例９（６）
２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロポキシ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸
0003909864.tif 000189
実施例８（８）で製造した化合物に、実施例３と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.17（メタノール：クロロホルム＝１：３）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ13.00(1H,brs),8.13(1H,dd,J=8,2Hz),7.66(1H,d,J=9Hz),7.50-7.20(5H,m),6.98-6.82(4H,m),5.07(1H,m),4.87(2H,s),4.00-3.10(9H,m)。
実施例１０
１−シアノメトキシ−５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルチオ）エチル］ナフタレン
0003909864.tif 000190
実施例２において、ブロモ酢酸メチルの代わりにブロモアセトニトリルを用いて、実施例１で製造した化合物に、実施例２と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.33（ベンゼン：酢酸エチル＝１７：３）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ8.17(1H,m),7.73(1H,d,J=8Hz),7.52-7.23(5H,m),7.05-6.85(4H,m),4.95(2H,s,-OCH2),4.20-3.96(3H,m),3.38(2H,t,J=7Hz),3.03-2.60(5H,m)。
実施例１０（１）
１−シアノメトキシ−５−｛２−［２ＲＳ−ヒドロキシ−３−（４−クロロフェノキシ）プロピルチオ］エチル｝ナフタレン
0003909864.tif 000191
実施例６で製造した化合物に、実施例１０と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.45（アセトン：ベンゼン＝１：９）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  427,429(3:1)(M)+,387,389(3:1)(M-40)+；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ8.14(1H,d,J=7.6Hz),7.72(1H,d,J=8.6Hz),7.43(3H,m),7.24(2H,d,J=9.2Hz),6.93(1H,d,J=7.6Hz),6.82(2H,d,J=9.2Hz),4.97(2H,s),4.06(1H,m),3.97(2H,m),3.36(2H,t,J=7Hz),2.95(2H,t,J=7Hz),2.89(1H,dd,J=13,5.2Hz),2.75(1H,dd,J=13,7Hz),2.66(1H,d,J=4.2Hz)。
実施例１０（２）
１−シアノメトキシ−５−｛２−［２ＲＳ−ヒドロキシ−３−（４−メチルフェノキシ）プロピルチオ］エチル｝ナフタレン
0003909864.tif 000192
実施例６（１）で製造した化合物に、実施例１０と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.45（アセトン：ベンゼン＝１：９）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  407(M)+,367(M-40)+；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ8.14(1H,t,J=7.6Hz),7.73(1H,d,J=8.8Hz),7.43(3H,m),7.08(2H,d,J=8.8Hz),6.94(1H,d,J=7.6Hz),6.80(2H,d,J=8.2Hz),4.96(2H,s),4.08(1H,m),3.97(2H,m),3.37(2H,t,J=7Hz),2.95(2H,t,J=7Hz),2.90(1H,dd,J=14,5.2Hz),2.75(1H,dd,J=14,6.8Hz),2.68(1H,d,J=4.2Hz),2.29(3H,s)。
実施例１０（３）
１−シアノメトキシ−５−｛２−［２ＲＳ−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピルチオ］エチル｝ナフタレン
0003909864.tif 000193
実施例６（２）で製造した化合物に、実施例１０と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.38（アセトン：ベンゼン＝１：９）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  423(M)+；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ8.16(1H,t,J=7.5Hz),7.73(1H,d,J=8.6Hz),7.46(3H,m),6.94(1H,d,J=7Hz),6.83(4H,s),4.97(2H,s),4.06(1H,m),3.97(2H,m),3.77(3H,s),3.37(2H,t,J=7.4Hz),2.95(2H,t,J=7.4Hz),2.89(1H,dd,J=14,6.4Hz),2.76(1H,dd,J=13,6.8Hz),2.68(1H,d,J=4Hz)。
実施例１０（４）
１−シアノメトキシ−５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−ジフェニルメトキシプロピルチオ）エチル］ナフタレン
0003909864.tif 000194
実施例６（３）で製造した化合物に、実施例１０と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.32（アセトン：ベンゼン＝１：１９）；
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  484(M+1)+,443,391,168；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ8.13(1H,d,J=9.2Hz),7.72(1H,d,J=8.7Hz),7.34(13H,m),6.93(1H,d,J=7.7Hz),5.39(1H,s),4.95(1H,s),3.95(1H,m),3.52(1H,d,J=5.7Hz),3.33(2H,dd,J=7.3,9.7Hz),2.90(2H,m),2.83(1H,dd,J=5.3,13.7Hz),2.68(1H,dd,J=7.2,13.7Hz),2.63(1H,d,J=4.2Hz)。
実施例１０（５）
１−シアノメトキシ−５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェニルチオプロピルチオ）エチル］ナフタレン
0003909864.tif 000195
実施例６（５）で製造した化合物に、実施例１０と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.33（アセトン：ベンゼン＝１：１９）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  409(M)+；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ8.13(1H,d,J=7.8Hz),7.70(1H,d,J=8.8Hz),7.47(1H,d,J=7.2Hz),7.42-7.34(4H,m),7.34-7.10(3H,m),4.97(2H,s),3.82(1H,m),3.33(2H,t,J=7Hz),3.15(1H,dd,J=13.8,5.2Hz),3.03(1H,dd,J=13.8,6.6Hz),2.89(2H,t,J=7Hz),2.84(1H,dd,J=13.8,4.6Hz),2.68(1H,dd,J=13.8,7.4Hz)。
実施例１０（６）
１−シアノメトキシ−５−［（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−ジフェニルメトキシ）プロピルチオメチル］ナフタレン
0003909864.tif 000196
実施例６（６）で製造した化合物に、実施例１０と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.30（アセトン：ベンゼン＝１：１９）；
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  302(M-C13H11)+,196,168；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ8.17(1H,dd,J=2.9,6.6Hz),7.85(1H,d,J=8.7Hz),7.36(13H,m),6.95(1H,d,J=7.7Hz),5.35(1H,s),4.96(2H,s),4.18(2H,s),3.94(1H,m),3.49(2H,d,J=5.3Hz),2.71(1H,dd,J=5.2,13.7Hz),2.59(1H,dd,J=7.2,13.7Hz),2.56(1H,d,J=7.3Hz)。
実施例１１
２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアミノ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸
0003909864.tif 000197
参考例３４で製造した化合物に、実施例２→実施例３と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.37（メタノール：クロロホルム：酢酸＝２：６：１）；
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  396((M+H)+)；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ8.18(1H,d,J=8Hz),7.40-7.20(4H,m),7.14-7.07(4H,m),6.72-6.60(2H,m),4.58(2H,s),4.37-2.90(12H,m)。
実施例１２
２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−（１−フェニル−１−（４−クロロフェニル）メトキシ）プロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝エタノール
0003909864.tif 000198
実施例２において、ブロモ酢酸メチルの代わりに、２−ブロモエタノールを用いて実施例６（４）で製造した化合物に、実施例２と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.19（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  523(M+1)+,305,215,201；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ8.20(1H,dd,J=2.1,7.6HZ),7.59(1H,d,J=8.7Hz),7.32(12H,m),6.84(1H,d,J=7.8Hz),5.34(1H,s),4.27(2H,m),4.11(2H,m),3.92(1H,m),3.49(2H,d,J=5.4Hz),3.32(2H,dd,J=7.1,9.6Hz),2.90(2H,m),2.78(1H,dd,J=5.3,11.7Hz),2.70(1H,dd,J=2.3,7.1Hz),2.61(1H,d,J=2.5Hz),2.08(1H,m)。
参考例３５
0003909864.tif 000199
ベンジルオキシカルボニルアニリン（2.32ｇ）の無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下、０℃で、水素化ナトリウム（４２６ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した後、参考例１で製造した化合物（2.65ｇ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。過剰の水素化ナトリウムを水で分解後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物（2.52ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.36（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）。
参考例３６
0003909864.tif 000200
参考例３５で製造した化合物（2.52ｇ）の８０％酢酸（２５ｍｌ）溶液を室温で１０時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物（1.69ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.09（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
参考例３７
0003909864.tif 000201
参考例３６で製造した化合物（３２８ｍｇ）のピリジン（2.5ｍｌ）溶液にアルゴン気流下、−２０℃でトシルクロライド（２１７ｍｇ）を加え、室温で3.5時間撹拌した。反応混合物に少量の水を加え１０分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、１Ｎ−塩酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、残渣（５２２ｍｇ）を油状物として得、精製することなく次の反応に使用した。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.55（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
参考例３８
0003909864.tif 000202
エタノール（3.0ｍｌ）にアルゴン気流下、０℃で水素化ナトリウム（５６ｍｇ）を加え、１０分間撹拌した。これに、参考例２１で製造した化合物（３１０ｍｇ）、参考例３７で製造した化合物（５２２ｍｇ）のエタノール混合物（3.0ｍｌ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。過剰の試薬を飽和塩化アンモニウム溶液で分解後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物（４２７ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.36（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
参考例３９
0003909864.tif 000203
参考例３８で製造した化合物に実施例１→実施例１２と同様の操作を行い、下記の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.20（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ8.21(1H,m),7.60(1H,d,J=8.6Hz),7.33-7.55(7H,m),7.18(1H,m),6.85(1H,d,J=7.6Hz),6.69(1H,m),4.27(2H,m),3.99-4.14(3H,m),3.80(1H,dd,J=6.6,9.2Hz),3.35(2H,m),2.91-3.06(3H,m),2.78(1H,dd,J=7.4,13.8Hz),2.11(1H,t,J=6.4Hz)。
実施例１３
２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝エタノール
0003909864.tif 000204
参考例３９で製造した化合物（１３８ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に室温で４０％水酸化カリウム溶液（0.5ｍｌ）を加え、７日間撹拌した。反応混合物を約３ｍｌになるまで濃縮し、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、下記の物性値を有する本発明化合物（１１６ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.62（メタノール：クロロホルム＝１：１０）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  398(M+1)+,380,245,215；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ8.21(1H,dd,J=2.2,7.6Hz),7.59(1H,d,J=8.6Hz),7.34-7.48(3H,m),7.12-7.24(2H,m),6.85(1H,d,J=7.6Hz),6.73(1H,t,J=7.2Hz),6.63(2H,d,J=7.6Hz),4.27(2H,t,J=4.2H),3.82-4.18(4H,m),3.25-3.38(3H,m),3.06(1H,dd,J=7.4,13.0Hz),2.95(1H,d,J=8.4Hz),2.92(1H,d,J=9.2Hz),2.77(1H,dd,J=4.4,13.8Hz),2.57-2.68(2H,m),2.10(1H,m)。
実施例１４
１−（テトラゾル−５−イルメトキシ）−５−｛２−［２ＲＳ−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピルチオ］エチル｝ナフタレン
0003909864.tif 000205
アルゴン気流下、実施例１０（３）で製造した化合物（１７８ｍｇ）とアジ化ナトリウム（３０ｍｇ）、塩化アンモニウム（２２ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に懸濁し、８０℃で２０時間撹拌した。反応液を室温にまで冷却した後、水を加えて撹拌し、これを酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた白色粉末をジエチルエーテルで洗浄し、下記の物性値を有する本発明化合物（１２０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.53（メタノール：クロロホルム：酢酸＝１：１８：１）；
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  467(M+H)+；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ8.19(1H,t,J=5.2Hz),7.69(1H,d,J=8.4Hz),7.49(1H,d,J=8Hz),7.45(2H,m),7.16(1H,d,J=7.4Hz),6.84(4H,s),5.67(2H,s),5.22(1H,brs),3.92(1H,m),3.90(2H,m),3.69(3H,s),3.30(2H,t,J=8.2Hz),2.89(2H,t,J=8.2Hz),2.81(1H,dd,J=13,5.2Hz),2.68(1H,dd,J=13,6.2Hz)。
実施例１５
Ｎ−メチル−｛５−［２ＲＳ−ヒドロキシ−３−（１−フェニル−１−（４−クロロフェニル）メトキシ）プロピルチオ］メチル−１−ナフチルオキシ｝酢酸アミド
0003909864.tif 000206
実施例８（７）で製造した化合物（３２５ｍｇ）のＴＨＦ（3.0ｍｌ）溶液に、メチルアミンの４０％水溶液（0.6ｍｌ）を加え、４５℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ−塩酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製し下記の物性値を有する本発明化合物（３１２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.64（メタノール：クロロホルム＝１：１０）；
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  536(M+1)+,334,261,228,201；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ8.18(1H,m),7.78(1H,d,J=8.6Hz),7.34(12H,m),6.83(1H,d,J=7.7Hz),6.58(1H,brs),5.32(1H,s),4.70(2H,s),4.18(2H,s),3.93(1H,m),3.46(2H,d,J=5.1Hz),2.93(3H,d,J=5.0Hz),2.71(1H,dd,J=5.2,13.8Hz),2.63(1H,dd,J=1.8,7.2Hz),2.56(1H,d,J=4.0Hz)。
参考例４０
0003909864.tif 000207
１−（２−ヒドロキシエチリデン）−５−ヒドロキシ−１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン（2.1ｇ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下、１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温で１時間激しく撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、減圧下濃縮し、下記の物性値を有する標題化合物（1.74ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.40（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
実施例１６
１−｛２−［５−ヒドロキシ−１−（１、２、３、４−テトラヒドロナフチル）］エチルチオ｝−３−フェノキシ−２ＲＳ−プロパノール
0003909864.tif 000208
参考例４０で製造した化合物を用いて参考例１２→参考例２１と同様の操作を行って製造した化合物と参考例５で製造した化合物に、参考例２４→実施例１と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.36（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ7.30(2H,m),6.96(4H,m),6.75(1H,d,J=7.9Hz),6.61(1H,d,J=7.9Hz),4.75(1H,m),4.10(3H,m),2.50-3.00(7H,m),1.60-2.05(6H,m)。
実施例１７
２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルチオ）エチル］−１−（５、６、７、８−テトラヒドロナフチルオキシ）｝酢酸・メチルエステル
0003909864.tif 000209
実施例１６で製造した化合物に、実施例２と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.33（アセトン：ベンゼン＝１：１９）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ7.29(2H,m),7.00(4H,m),6.82(1H,d,J=4.6Hz),6.52(1H,d,J=4.8),4.63(2H,s),4.10(3H,m),3.80(3H,s),2.55-2.97(8H,m),1.60-2.10(6H,m)。
実施例１８
２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルチオ）エチル］−１−（５、６、７、８−テトラヒドロナフチルオキシ）｝酢酸
0003909864.tif 000210
実施例１７で製造した化合物に、実施例３と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.5（メタノール：クロロホルム：酢酸＝１０：１００：１）；
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ  415(M-1)+,357,263,93；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ7.30(2H,m),6.82-7.13(5H,m),6.55(1H,d,J=8.0Hz),4.66(2H,s),4.09(3H,m),2.50-2.98(7H,m),1.60-2.10(6H,m)。
実施例１９
１−シアノメトキシ−５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルチオ）エチル］−５、６、７、８−テトラヒドロナフタレン
0003909864.tif 000211
実施例１６で製造した化合物に、実施例１０と同様の操作を行い、下記の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.33（アセトン：ベンゼン＝１：１９）；
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  397(M)+,304,286,245,213,184,173,157,145；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ7.30(2H,m),7.13(1H,dd,J=8.0,8.0Hz),6.95(4H,m),6.71(1H,d,J=8.0Hz),4.76(2H,s),4.10(3H,m),2.50-3.00(8H,m),1.54-2.08(6H,m)。
製剤例１
以下の各成分を常法により混合したのち、打錠して、一錠中に５ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。
・２−｛５−［２−（２ＲＳ−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルチオ）エチル］−１−ナフチルオキシ｝酢酸      ……………  ５００ｍｇ
・カルボキシメチルセルロース  カルシウム  ………………  ２００ｍｇ
・ステアリン酸マグネシウム  …………………………………  １００ｍｇ
・微結晶セルロース  ……………………………………………    9.2ｇ