(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0003980157.tif 000013
（式中、Ｍ＋は、アルカリ金属イオンまたはアルカリ土類金属イオンの等価のものを表わす）
で示されるＬ−アスコルビン酸２−モノホスフェートのアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩を製造する方法であって、
一般式
【化２】
0003980157.tif 000014
（式中、Ｍ＋は、上記意味を表わし、ｎは、２からの全数を表わす）
で示されるＬ−アスコルビン酸２−ポリホスフェートを、アルカリ条件下で、一般式
【化３】
0003980157.tif 000015
（式中、Ｍ＋は、上記意味を表わす）
で示されるＬ−アスコルビン酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩と、濃縮水溶液中で反応させることを含み、
反応媒体のｐＨ値を約８〜約１１の範囲に保ち、
式ＩＩＩのＬ−アスコルビン酸塩を、反応媒体中においてＬ−アスコルビン酸２−ポリホスフェートに対して過剰に存在させて、
ポリホスフェートが消費されて式Iで示されるＬ−アスコルビン酸２−モノホスフェート塩のみが存在するまで、式IIで示されるポリホスフェートから式ＩＩＩのＬ−アスコルビン酸塩へホスフェート基
【化４】
0003980157.tif 000016
（式中、Ｍ＋は、上記意味を表わす）
を転移させる、方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、Ｌ−アスコルビン酸塩、Ｌ−アスコルビン酸２−ポリホスフェートおよび塩基としてのアルカリ土類金属水酸化物から出発する、Ｌ−アスコルビン酸２−モノホスフェートのアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩の新規な製造方法に関する。
【０００２】
既知のように、アスコルビン酸（ビタミンＣ）およびその塩は、ヒト及び動物の食料品の添加物として使用される。しかしながら、アスコルビン酸自体は、温度および酸化感受性であり、例えば強化魚類飼料の生産及び貯蔵においてかなりの程度まで分解し、そして失われる。アスコルビン酸ホスフェートは特に、既知のように、酸化的及び熱的分解に対して保護されており、魚類飼料の栄養強化に第１に用いられるアスコルビン酸の形態である。アスコルビン酸より実質的に安定であるアスコルビン酸ホスフェートを用いることで、分解という問題はほとんど完全に除かれており、例えば、魚類及びかににおける壊血病に対して活性であるアスコルビン酸は、酵素ホスファターゼの作用によって宿主生物において遊離される。
【０００３】
【従来の技術】
２つの基本的に異なる方法が、従来、アスコルビン酸のリン酸化において重要であったが、それはすなわち、オキシ塩化リンを用いるリン酸化（例えば、欧州特許公報３８８８６９号及び５８２９２４号および米国特許第４１７９４４５号に記載されているように）およびポリホスフェート、例えば、トリメタリン酸ナトリウムを用いるリン酸化（例えば、米国特許第４６４７６７２号及び５１１０９５０号参照）であって、両方の場合においてＬ−アスコルビン酸塩は塩基性条件下でリン酸化される。第１の方法は、アスコルビン酸２−モノホスフェートが主生成物として得られ、副生成物は主にアスコルビン酸３−ホスフェート及び２−ピロホスフェート、さらに、ビス（アスコルビン酸）−２，２′−ジホスフェートである（C.H.Lee et al., Carbohydrate Res. 67,127-138 (1971))。反応生成物には、複雑な精製が必要であり、簡易な方法、例えば、全体の反応混合物の噴霧乾燥によっては、直接市販することのできる生成物に変換することはできない。この理由によって、オキシ塩化リンを用いるリン酸化は、経済的にもエコロジカルにも魅力の少ない方法である。
【０００４】
別の方法、すなわち、ポリホスフェートを用いるリン酸化は、アスコルビン酸２−ポリホスフェートを第１の生成物として生産し、例えば、トリメタリン酸ナトリウムを用いた場合には、アスコルビン酸２−トリホスフェートを生産する。アスコルビン酸２−ポリホスフェートは、過剰の塩基によってモノホスフェートに分解することができる。アスコルビン酸２−モノホスフェートのアスコルビン酸２−ジホスフェートおよびより高度のリン酸化物に対する比率は、用いる塩基の量およびその他の反応条件によって影響される。この方法の不利なことは、リン酸化剤の非常に大量、例えば、少なくともアスコルビン酸モルあたりトリメタリン酸ナトリウム１モルが必要なことである。さらに、生成物が比較的少量のアスコルビン酸ポリホスフェートとより多くのアスコルビン酸２−モノホスフェートを含有している場合には、大量の塩基、例えば、水酸化カルシウムを用いなければならない。したがって、生成物は無機リン酸を大量に含有している；乾燥生成物におけるアスコルビン酸等価の含量は、最大約２５重量パーセントにまでいたる。米国特許第５１１０９５０号に記載されている方法の経路は、今までモノホスフェートの製造に用いられてきており、下記の反応スキームＩから明らかである。反応スキームにおいて、明瞭で簡単に表示するため、アスコルビン酸ナトリウム、トリメタリン酸ナトリウム（好ましいリン酸化剤）及び水酸化カルシウム（塩基）が用いられている：
【０００５】
【化５】
0003980157.tif 000002
【０００６】
【発明の解決すべき課題】
この方法において、アスコルビン酸ナトリウムを、トリメタリン酸ナトリウムと、１：１のモル比で、全量２．５モルの水酸化カルシウムの影響下で反応させて、３工程の後、１モルのアスコルビン酸２−モノホスフェートが生成する。それによって、リン酸カルシウムナトリウムの２モルが遊離され、全生成物におけるその存在は、不利な点であるとみられる。
【０００７】
【課題を解決する手段】
ポリホスフェートリン酸化剤、例えば、トリメタリン酸ナトリウム、を用いることにより、初期に形成されたＬ−アスコルビン酸２−ポリホスフェートが、Ｌ−アスコルビン酸のアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩の濃縮溶液と、特別なアルカリ条件下で反応する場合に、同じく、主にＬ−アスコルビン酸２−モノホスフェートのアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩を製造できることが、見出された。それによって、それぞれの場合に、１つのリン酸基、
【０００８】
【化６】
0003980157.tif 000003
【０００９】
の、ポリホスフェートからＬ−アスコルビン酸塩への段階的な転移が、ポリホスフェートが本質的に使い切られＬ−アスコルビン酸２−モノホスフェート塩のみが存在するまで反応経過中生じるのである。この手段によって、リン酸化剤および塩基の必要な量を、劇的に減少でき、主たる既知の方法の不利な点を取り除くことができる。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明による一般式
【００１１】
【化７】
0003980157.tif 000004
【００１２】
（式中、各Ｍ+ は、アルカリ金属イオンまたはアルカリ土類金属イオンの等価のものを表わす）
で示されるＬ−アスコルビン酸２−モノホスフェートのアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩の製造方法は、一般式
【００１３】
【化８】
0003980157.tif 000005
【００１４】
（式中、Ｍ+ は、上記の意味を表わし、ｎは、２からの全部の数字を表わす）
で示されるＬ−アスコルビン酸２−ポリホスフェートを、アルカリ条件下で、一般式
【００１５】
【化９】
0003980157.tif 000006
【００１６】
（式中、Ｍ+ は、上記の意味を表わす）
Ｌ−アスコルビン酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩と、濃縮水溶液中で、用いる式III のＬ−アスコルビン酸塩および塩基として使用されるアルカリ土類金属水酸化物の量が、反応溶媒のpH値が約８〜約１１の範囲に保たれ、そして各場合の１つのリン酸基
【００１７】
【化１０】
0003980157.tif 000007
【００１８】
の、式IIのポリホスフェートから式III のＬ−アスコルビン酸塩への段階的な転移が、本質的にポリホスフェートが消費され式ＩのＬ−アスコルビン酸２−モノホスフェート塩のみが存在するまで起こるように調整されていて、反応させることを含んでいる。
【００１９】
上記定義の範囲においては、「アルカリ金属イオン」の用語の下では、特にナトリウムまたはカリウムイオン、好ましくはナトリウムイオンがあることが理解されるべきである。アルカリ金属イオンは、特にカルシウムイオンまたはマグネシウムイオンであり、前者が好ましい。この場合およびその２価性を考慮して、そのアルカリ金属イオンが、各場合に、半イオンとして呈示されており、例えば、式Ｉ、IIまたはIII におけるカルシウムイオンＭ+ がこの意味において１／２Ｃａ2+として示される。式Ｉ、IIまたはIII におけるＭ+ イオンは同一であることも、異なっていることもできるが、個々の意味は、式IIのポリホスフェートの製造用に使用される式III のＬ−アスコルビン酸塩およびリン酸化剤の性質とともに、使用されるアルカリ塩基、それによって特にイオン交換も役割を果たす、その性質による。ポリホスフェートの製造に用いる同じ塩基を本発明の方法において塩基として用いるのが適切である。これは、例に基づいて説明することができる：Ｌ−アスコルビン酸のナトリウム塩（Ｍ+ がＮａ+ を表わす式III の）を用いる場合、式
【００２０】
【化１１】
0003980157.tif 000008
【００２１】
で示されるトリメタリン酸ナトリウムをリン酸化剤として用い、水酸化カルシウム〔Ｃａ（ＯＨ2)〕を塩基として（全て好ましい反応物）を用い、式Ｉ、IIおよびIII は、特にそして平易に、次のように：
【００２２】
【化１２】
0003980157.tif 000009
【００２３】
表わすことができる。
【００２４】
このことから、ｎも、リン酸化剤の性質によることが明らかである：例えば、トリメタリン酸ナトリウムをリン酸化剤として用いる場合は、ｎは３を表わし、ヘキサメタリン酸ナトリウムをこの目的に使用する場合は、６を表わす。さらに、式ＩまたはＩ′の生成物は、不可避的にＬ−アスコルビン酸２−モノホスフェートの異なるアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩の混合物として生じ、単一の式Ｉによって表示することができないということを認めているべきである。
【００２５】
本発明にしたがう方法の経路は、後記の反応スキーム２から明らかであるが、そこでは、明確で簡単に表示する目的で、式III ′で示されるＬ−アスコルビン酸ナトリウム塩を用いており、トリメタリン酸ナトリウムをリン酸化剤として用い（式II′で示されるＬ−アスコルビン酸２−モノホスフェートの製造のために）、塩基として水酸化カルシウムを使用している；そこで、特に、式Ｉ′の特徴を有するＬ−アスコルビン酸２−モノホスフェートが製造される：
【００２６】
【化１３】
0003980157.tif 000010
【００２７】
式II（または式II′）で示されるＬ−アスコルビン酸２−ポリホスフェートの製造は、前もって（別に）またはその場で（in situ)、好ましくはその場で、行うことができる。別にかまたはその場で製造された式IIで示されるＬ−アスコルビン酸２−ポリホスフェートから出発して、式III のＬ−アスコルビン酸塩の式IIのＬ−アスコルビン酸２−ポリホスフェートに対するモル比は、約ｎ−１：１になるのが好都合であり、この比から外れるのは、約３０％より多くにはならないのが好ましい。
【００２８】
式IIで示されるＬ−アスコルビン酸２−ポリホスフェートを別に製造したい場合、このことは、自体既知の方法で行うことができ、米国特許５１１０９５０に記載されている方法にしたがうのが好都合である。反応生成物は単離する（蒸留）か、またはさらなる反応に水溶液として使用することができる（式III のＬ−アスコルビン酸塩とともに）。式II（またはII′）で示されるＬ−アスコルビン酸２−ポリホスフェートの別の（およびその場でも）製造に好ましいリン酸化剤は、トリメタリン酸ナトリウムであり、このポリホスフェートは、３つのホスフェート基
【００２９】
【化１４】
0003980157.tif 000011
【００３０】
をその分子中に有している（ｎ＝３）。より高度のメタホスフェート、例えば、前記したヘキサメタリン酸ナトリウムまたはポリリン酸も、原則として使用することができる。
【００３１】
Ｌ−アスコルビン酸２−ポリホスフェートのその場での製造に関して、リン酸化剤は、Ｌ−アスコルビン酸塩の濃縮されている溶液に添加するのが都合がよい。リン酸化剤、例えば、トリメタリン酸ナトリウムは、例えば、水溶液としてまたは固体として添加することができ、後者の添加方法が好ましい。塩基、例えば水酸化カルシウムの添加も、別にかあるいはリン酸化剤との混合物中でかのいずれかで行うのが都合よい。リン酸化剤と塩基の同時の添加、特に２つの混合物の添加によるのが好ましい。
【００３２】
式IIで示されるＬ−アスコルビン酸２−ポリホスフェートがその場で製造され、この目的のためにリン酸化剤としてのトリメタリン酸ナトリウムと塩基、好ましくは、水酸化カルシウムの混合物を添加する方法が好適である。
【００３３】
Ｌ−アスコルビン酸２−モノホスフェートそのものの製造において、個々の反応物の添加される方法が特に重要である。式III のＬ−アスコルビン酸塩は、常に反応媒体中においてＬ−アスコルビン酸２−ポリホスフェートに対して過剰に存在していなければならない。このことは、例えば、可能な限り濃縮されている（実質的に飽和されている）Ｌ−アスコルビン酸塩の水溶液を最初に調製することによって達成され、アスコルビン酸濃縮水溶液の水酸化ナトリウムのような水酸化アルカリでの処理によるのが都合よい。次に（別に製造された）Ｌ−アスコルビン酸２−ポリホスフェートまたはリン酸化剤（このポリホスフェートのその場での製造のための）、例えば、トリメタリン酸ナトリウムの、同じく水酸化カルシウムのような塩基の、Ｌ−アスコルビン酸塩の濃縮水溶液への添加は、全反応期間中にわたり、そこで、Ｌ−アスコルビン酸２−ポリホスフェート（場合によりその場で製造された）およびＬ−アスコルビン酸塩が直ちにアルカリ優勢の条件下で互いに反応することとなる。この場合、pH値は塩基の添加によって約８〜約１１の範囲内に保持しなければならない。反応媒体は可能な限り濃縮されているべきであるから、Ｌ−アスコルビン酸２−ポリホスフェートのその場での製造の場合においては、リン酸化剤および塩基は固体で添加するのが有利である。
【００３４】
pH値は、塩基の適切な用量によって連続して調節することができ、これが、リン酸化剤との混合物である場合であっても、すなわち、定期的にリン酸化剤の塩基に対する比率を決めることによって調節することができる。さらに、リン酸化剤および塩基の添加速度はＬ−アスコルビン酸２−ポリホスフェートが全く沈澱しないように調節するべきである；この反応は、したがって、そのポリホスフェートがＬ−アスコルビン酸２−ジホスフェートのような（各場合において）より低いポリリン酸化Ｌ−アスコルビン酸塩を介してさらにできるだけ迅速にＬ−アスコルビン酸塩と反応し、Ｌ−アスコルビン酸２−モノホスフェートをもたらすように行われる。実際には、この目的のために、リン酸化剤は始めはいくぶん速くそして反応の終わりにはいくぶんゆっくりと添加する。さらに、添加された固体出発材料が迅速に液体反応媒体と徹底的に接触させられるように、反応物がよく混合されていることを確実にしておくことが望ましい。
【００３５】
本発明にしたがってこの方法において使用されるＬ−アスコルビン酸塩は、アルカリ金属塩、特にナトリウム塩（III ＝III ′）が好ましいが、このような塩が特に水溶性であるからである。アスコルビン酸のアルカリ金属塩は、例えば、２−ケト−Ｌ−グロン酸メチルのような２−ケト−Ｌ−グロン酸エステルの炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウムでのラクトン化によって前もって取得することができる。各場合において、塩の水溶液が製造され、好ましくは反応温度でほぼ飽和されている溶液である。
【００３６】
Ｌ−アスコルビン酸２−ポリホスフェートのその場での製造の場合、約８〜約１１の範囲にpH値を調節するために、アルカリ土類金属水酸化物の、約０．５〜約０．８モル、好ましくは、約０．５５〜約０．６５モルをＬ−アスコルビン酸塩モル当たり添加するのが都合よい。水酸化カルシウムは好ましいアルカリ土類金属水酸化物である。アルカリ土類金属水酸化物は特に水溶性ではないので、アルカリ土類金属水酸化物は水中の懸濁液として添加することができる。しかしながら、上記したように、好ましくは固体として、特に上記したようにリン酸化剤との混合物で（Ｌ−アスコルビン酸２−ポリホスフェートのその場での製造）添加される。
【００３７】
使用されるリン酸化剤の量は、目的生成物におけるＬ−アスコルビン酸２−モノホスフェートの最終的な含有量が可能な限り高いように、すなわち、Ｌ−アスコルビン酸塩が可能な限り多く消費されるように選択する。トリメタリン酸ナトリウムを使用する場合には、約０．３〜約０．５モル、好ましくは、約０．３５〜約０．４５モルのリン酸化剤がＬ−アスコルビン酸塩モル当たり使用されると、満足のいくようにこのことが達成される。
【００３８】
式IIで示されるＬ−アスコルビン酸２−ポリホスフェートをその場で製造し、リン酸化剤としてトリメタリン酸ナトリウムの約０．３〜約０．５モル、好ましくは、約０．３５〜０．４５モルを、式III で示されるＬ−アスコルビン酸塩のモル当たり使用する方法が好適である。
【００３９】
本発明にしたがう方法は、約２０℃〜約８０℃の範囲の温度で、好ましくは、約４０℃〜約６０℃の範囲の温度で実施するのが都合よい。一般に、温度は方法の経過中徐々に、例えば初期には約４０℃〜反応の終期に向かっては６０−７０℃に上昇させる。反応が完了した後、反応を停止させるために温度を下げるのが有利である。
【００４０】
反応中pH値は、好ましくは約９〜約１０に達するのが好ましい。あまりにも低いpH値では反応は非常に遅い。あまり高いpH値も、不利である。Ｌ−アスコルビン酸塩は強アルカリ条件下では、低い安定性しか有していず、そして無機リン酸がますます形成されるから、pH値は、実質的に１０より高くてはいけないのであって、いかなる場合でも、およそ１１より高くてはいけない。あまりにも高いpH値の場合、Ｌ−アスコルビン酸２―ポリホスフェートおよびよりリン酸化されていないＬ−アスコルビン酸塩、例えば、Ｌ−アスコルビン酸２−ジホスフェートは、塩基によるホスフェート基の開裂により、そしてＬ−アスコルビン酸塩との反応によらずに、Ｌ−アスコルビン酸２−モノホスフェートに変換される；それによって、目的生成物における無機塩の含有量が増加し、このことは明らかに不利なことである。
【００４１】
式Ｉで示されるＬ−アスコルビン酸２−モノホスフェートの満足な収率を達成するのに必要とされる反応時間は、種々のファクター、特に、反応温度、pH値、反応混合物中の水の量、同じく撹拌強度に依存する。一般的には、Ｌ−アスコルビン酸２−ポリホスフェートを幾分ゆっくりと加えるか、またはその場で（in situ)製造するかが、早く添加することよりも好適である。pH値および温度が不必要に高くなく、酸素の過剰な量が存在していない場合には、いくらか長い反応時間は不利ということはない。約１〜約４時間、好ましくは約１１／２〜２１／２の反応時間が代表的なものである。
【００４２】
反応の完了後、得られた混合物は、例えば約３０−４０℃に冷却し、粘度が噴霧乾燥に適切なものとなるまで水で希釈して、例えば約１００mPa 、そして最後に噴霧乾燥することができる。噴霧乾燥が実施されるときには、その後に処分しなければならない副生成物は事実上生じない。
【００４３】
【発明の効果】
本発明にしたがう方法における有利な点は、副生成物がかなり回避されることおよび式Ｉで示される所望のＬ−アスコルビン酸２−モノホスフェートの高い含有量（高収率）である。この手段によって、原材料コストおよび噴霧乾燥におけるエネルギー損失が最小に減らせる。
【００４４】
【実施例】
本発明にしたがう方法は、次の例によって示すが、この例においては、例２を除き、Ｌ−アスコルビン酸２−モノホスフェートおよび２−ポリホスフェートは、各場合においてＬ−アスコルビン酸価で示されている。
【００４５】
例  １
Ｌ−アスコルビン酸２−トリホスフェート（使用するそのように指示された混合物の主構成成分）のアスコルビン酸ナトリウムとの反応
６７．３ｇ（３４０mmol）のアスコルビン酸ナトリウムを７５０mlの２重ジャケット反応容器中の水５０mlに、撹拌しながら、そして６０℃窒素雰囲気下で添加し、それによって大部分が溶解する。pH値は、水酸化カルシウム３．７ｇで９．５に調節した。８７ｇの固体Ｌ−アスコルビン酸２−トリホスフェート〔ＨＰＬＣ分析：４．３％  アスコルビン酸、０．５％  Ｌ−アスコルビン酸（２−モノホスフェートとして）、１．４％  Ｌ−アスコルビン酸（２−ジホスフェートとして）および２１．１％  Ｌ−アスコルビン酸（２−トリホスフェートとして）〕を２時間のうちに少量ずつ添加し、最初の１時間に５８ｇ、２番目の１時間に２９ｇ添加した。pH値は、３３．９ｇの水酸化カルシウムを添加することによって９．５に保たれた。懸濁液が常によく撹拌されていることができるように、十分な水を（全量５０ｇ）添加した。反応の完了後、バッチは蒸留乾燥した（水含量：１０．５％）。乾燥生成物のＨＰＬＣ分析は、１０．９％（残余、非リン酸化）Ｌ−アスコルビン酸、３４．５％  Ｌ−アスコルビン酸（２−モノホスフェートとして）、０．６％  Ｌ−アスコルビン酸（２−ジホスフェートとして）を示す。Ｌ−アスコルビン酸２−トリホスフェートはもはや検出されない。
【００４６】
例  ２
ａ）Ｌ−アスコルビン酸２−ポリホスフェート溶液の別の製造
１５０mlの水を５００mlの２重ジャケット反応容器中で０℃に冷却した。次に、１１４．４４ｇのトリメタリン酸ナトリウムを撹拌しながら加えた。pH値は、消石灰（水中の水酸化カルシウム２０％懸濁液）で１１に調節したが、それによって、トリメタリン酸ナトリウム溶液を得た。
６７．３２ｇのアスコルビン酸ナトリウムを１５０mlの水に溶解した。pH値は、消石灰で１１に調節した。次にその溶液を０℃に冷却し、アスコルビン酸ナトリウム溶液を得た。
アスコルビン酸ナトリウム溶液を、トリメタリン酸ナトリウム溶液に迅速に添加した。温度は、２時間のうちに３０℃に上昇させた。pH値は消石灰で１１に保った。２時間後、バッチを０℃に冷却し、それによってＬ−アスコルビン酸２−ポリホスフェート溶液が得られた。
【００４７】
ｂ）Ｌ−アスコルビン酸２−ポリホスフェートのアスコルビン酸ナトリウムとの反応
１３４．６４ｇのアスコルビン酸を６０℃で撹拌しながら、５００ml２重ジャケット反応容器中窒素雰囲気下で１００mlの水に溶解した。pH値は、消石灰で１０．５に調節した。Ｌ−アスコルビン酸２−ポリホスフェート溶液の半量を１時間以内に添加し、残余を２時間以内に添加した。pH値は、消石灰で１０．５に保った。最後の２時間の間に水を減圧下で留去した。反応の完了後、バッチは硫酸でpH７に中和し、３００mlの水で希釈した。ＨＰＬＣ分析は、次のＬ−アスコルビン酸分布を示した：１４．３％  非リン酸化、７６．２％  モノホスフェートとして、７．６％  ジホスフェートとして、＜１％  トリホスフェートとして、および＜２％  付加的なＬ−アスコルビン酸２−ポリホスフェートとして。
【００４８】
例  ３
Ｌ−アスコルビン酸２−ポリホスフェートのその場での製造およびそのアスコルビン酸ナトリウムとの反応
１００ｇの水を５００ml２重ジャケット反応容器にいれた。その後、真空を適用して脱ガスを行った。真空は窒素によって中断され、１７６ｇ（１モル）のアスコルビン酸を加えた。アスコルビン酸は１４１．６ｇの２８％水酸化ナトリウム溶液で撹拌しながら減圧下で中和した。真空は窒素で中断され温度は５０℃に調節した。１４２．８ｇ（０．４６７モル）のトリメタリン酸ナトリウムおよび５１．９ｇ（０．７モル）水酸化カルシウムの混合物を窒素雰囲気下２時間で添加した。添加は反応初期には速く、反応終期に向かってゆっくり添加した。反応混合物は６０分間撹拌して、５．２ｇの９８％硫酸で中和し、３００ｇの水で希釈した。アリコート（約１０ml）を反応混合物から除去し減圧下で蒸留乾固した。ＨＰＬＣ分析は、１．３％  Ｌ−アスコルビン酸、３４．３％  モノホスフェートとしてのＬ−アスコルビン酸および３．５％  ２−ジホスフェートとしてのＬ−アスコルビン酸、全量４２％のリン酸化アスコルビン酸を示した。
【００４９】
例  ４−７
これらの例は、例３と同様に行ったが、反応条件を変えた。特にトリメタリン酸ナトリウムの量は徐々に減らした。得られた結果は次の表にまとめてある。
【００５０】
【表１】
0003980157.tif 000012
【００５１】
例  ８
生成物の流動床乾燥
１６５ｇの水を７５０mlの２重ジャケット反応容器に入れた。その後、真空を適用して脱ガスを行った。真空は窒素によって中断し、１７６ｇ（１モル）のアスコルビン酸を添加した。８８．４ｇの５０％水酸化ナトリウム溶液を撹拌しながら加えた。pH値はその時９．１である。温度は４０℃に調節されている。１３２．６ｇ（０．４３３モル）のトリメタリン酸ナトリウムおよび４４．４５ｇ（０．６モル）の水酸化カルシウムの混合物を、窒素下で２時間以内に均等に添加し、そして反応器内の温度は６０℃にまで上昇させる。混合物を３０分間攪拌し４０℃まで冷却して、２００ｇの水で希釈した。次に反応混合物を減圧下で蒸留した。生じた固体生成物を粉砕し、流動床乾燥器中１００℃で３０分間１０m3の高温空気で乾燥した。３６４ｇの淡黄褐色−褐色の粉末を得たが、６．３％残留水分を有していた。ＨＰＬＣ分析は、３％  Ｌ−アスコルビン酸、３３．２％  ２−モノホスフェートとしてのＬ−アスコルビン酸および３．８％  ２−ジホスフェートとしてのＬ−アスコルビン酸、全量３７．６％  リン酸化アスコルビン酸を示した。
【００５２】
例  ９
生成物の噴霧乾燥
１００ｇの水を５００mlの２重ジャケット反応容器に入れた。その後、真空の適用によって脱ガスした。真空は窒素によって中断され、１７６ｇ（１モル）のアスコルビン酸を添加した。アスコルビン酸は２８％の水酸化ナトリウム溶液１４２．８ｇで撹拌しながら減圧下で中和した。pH値は水酸化カルシウムの１８．６ｇの添加によって１０に調節した。真空が窒素で中断され温度は４０℃に調節した。１３２．６ｇ（０．４３３モル）のトリメタリン酸ナトリウムおよび４８．２ｇ（０．６５モル）の水酸化カルシウムの混合物を窒素下で４時間以内に添加した。反応混合物は９０分間撹拌し、９８％硫酸の７．１ｇで中和し、３００ｇの水で希釈した。全反応混合物を研究室噴霧塔内で噴霧乾燥した。ＨＰＬＣ分析により粉末は、３．７％  Ｌ−アスコルビン酸、３８％  ２−モノホスフェートとしてのＬ−アスコルビン酸および２．８％  ２−ジホスフェートとしてのＬ−アスコルビン酸、全量４６．９％  リン酸化アスコルビン酸を含有していた。
【００５３】
例  １０
２−ケト−Ｌ−グロン酸メチルのラクトン化からの、アスコルビン酸ナトリウムの使用
２０８．４ｇの２−ケト−Ｌ−グロン酸メチルを５００ｇのメタノールに溶解し溶液を撹拌しながら沸騰するまで加熱した。炭酸ナトリウム５２ｇを２時間で加えた。pH値はその時８である。混合物を３０分間撹拌し、４０℃まで冷却し沈澱したアスコルビン酸ナトリウムをろ去して、１００ｇのメタノールで洗浄した。湿潤アスコルビン酸ナトリウムを乾燥オーブン中減圧下４０℃で乾燥させた。約１９８．１ｇの粗製アスコルビン酸ナトリウムが約９４％の精製アスコルビン酸ナトリウム含量で得られた。
【００５４】
１９８．１ｇの粗製アスコルビン酸ナトリウムを４０℃で５００ml２重ジャケット反応容器中の２３０ｇの水に溶解した。温度は２時間以内に６０℃まで上昇させ、１３２．６ｇ（０．４３３モル）のトリメタリン酸ナトリウムおよび４４．４５ｇ（０．６モル）の水酸化カルシウムの混合物を加えた。混合物は３０分間撹拌し、４０℃まで冷却して２００ｇの水で希釈した。全反応混合物を可能な限り迅速にロータリーエバポレーターで、減圧下６０℃の浴温で蒸留し、残留物を乳鉢で粉砕し次いで乾燥オーブン中６０℃減圧下で乾燥させた（重量収率：３７５．８ｇ）。水分含量は６．７％である。ＨＰＬＣ分析により粉末は、３．７％  Ｌ−アスコルビン酸、３１．０％  ２−モノホスフェートとしてのＬ−アスコルビン酸および３．６％  ２−ジホスフェートとしてのＬ−アスコルビン酸、同じく１．９％  ２−トリホスフェートとしてのＬ−アスコルビン酸を含有している。
【００５５】
例  １１
２−ケト−Ｌ−グロン酸メチルのラクトン化からの、アスコルビン酸ナトリウムを単離しないアスコルビン酸ナトリウムの使用
２０８．４ｇの２−ケト−Ｌ−グロン酸メチルを５００ｇのメタノールに溶解しその溶液を撹拌しながら沸騰するまで加熱した。５２ｇの炭酸ナトリウムを２時間で加え、その間pH値は実質的に８より高くは上がらない。混合物はさらに３０分間撹拌し、２３０ｇの水で希釈してメタノールの大部分はVigreux カラム上で留去する。蒸留残さ（４３９ｇ）を４０℃まで冷却した。次に温度を４０℃〜６０℃に２時間で窒素下に上昇させ、１３２．６ｇのトリメタリン酸ナトリウムおよび４４．４５ｇの水酸化カルシウムの混合物を添加した。混合物をさらに３０分間撹拌した。全反応混合物を可能な限り迅速に、減圧下浴温６０℃で蒸留し、残さを乳鉢で粉砕して、次に乾燥オーブン中６０℃で減圧下乾燥させた（重量収率：３８８ｇ）。水分含量は９％である。ＨＰＬＣ分析により粉末は、３．６％  Ｌ−アスコルビン酸、３０．２％  ２−モノホスフェートとしてのＬ−アスコルビン酸、４．９％  ２−ジホスフェートとしてのＬ−アスコルビン酸、同じく０．９％  ２−トリホスフェートとしてのＬ−アスコルビン酸を含有している。
【００５６】
例  １２
塩基としての水酸化カリウムの使用
１７５．６ｇの水を７５０ml２重ジャケット反応容器中に入れて真空の適用により脱ガスした。真空は窒素によって中断し、１７６ｇ（１モル）のアスコルビン酸を添加した。アスコルビン酸は、５５．９％水酸化カリウム溶液の１１３．２ｇで、撹拌しながら減圧下中和した。真空を窒素で中断し温度を４０℃に調節した。温度を２時間以内に窒素雰囲気下で４０℃〜６０℃に上昇させ、１３２．６ｇ（０．４３３モル）のトリメタリン酸ナトリウムおよび４８．２ｇ（０．６５モル）の水酸化カルシウムの混合物を添加した。混合物をさらに１５分間撹拌し、２００ｇの水で希釈した。全反応混合物を可能な限り迅速に、減圧下浴温６０℃で蒸留し、残さを乳鉢で粉砕して、次に乾燥オーブン中６０℃で減圧下乾燥させた（重量収率：３９１．７ｇ）。水分含量は５％である。ＨＰＬＣ分析により粉末は、４．７％  Ｌ−アスコルビン酸、３２．５％  ２−モノホスフェートとしてのＬ−アスコルビン酸、３．９％  ２−ジホスフェートとしてのＬ−アスコルビン酸、同じく１．１％  ２−トリホスフェートとしてのＬ−アスコルビン酸を含有している。