(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0004020980.tif 000021
式中、
Ｒ1はメンタン−３−イルを表し、
Ｒ2はエチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、−ＣＨ(ＣＨ2−)2、
ＣＨ3−Ｃ(ＣＨ2−)3、Ｃ(ＣＨ2−)4または
【化２】
0004020980.tif 000022
を表し、
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−を表し、
Ｚは−Ｏ−を表し、
Ｙはヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ10−アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6−アシルオキシまたはメルカ
プトを表し、
ｍおよびｎは相互に独立に１〜３の整数を表し、ただしｍ＋ｎの和は４以下である、
の化合物および式（ＩＩ）
【化３】
0004020980.tif 000023
の化合物よりなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物を有効成分として含有する、喫煙によることなく皮膚または粘膜に適用した場合に皮膚または粘膜に生理学的な清涼効果を生じさせるための薬剤。
【請求項２】
下記式
【化４】
0004020980.tif 000024
の化合物よりなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物を有効成分として含有する請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
式（Ｉ）
【化５】
0004020980.tif 000025
式中、
Ｒ1はメンタン−３−イルを表し、
Ｒ2はエチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、−ＣＨ(ＣＨ2−)2、
ＣＨ3−Ｃ(ＣＨ2−)3、Ｃ(ＣＨ2−)4または
【化６】
0004020980.tif 000026
を表し、
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−を表し、
Ｚは−Ｏ−を表し、
Ｙはヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ10−アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6−アシルオキシまたはメルカ
プトを表し、
ｍおよびｎは相互に独立に１〜３の整数を表し、ただしｍ＋ｎの和は４以下である、
の化合物および式（ＩＩ）
【化７】
0004020980.tif 000027
の化合物よりなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物を喫煙によることなく皮膚または粘膜に適用する段階を含んでなる、皮膚または粘膜に生理学的な清涼効果を生じさせる方法。
【請求項４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物よりなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物を含んでなる食品。
【請求項５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物よりなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物を含んでなる化粧品。
【請求項６】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物よりなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物を含んでなる家庭用品。
【請求項７】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物よりなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物を含んでなる医薬製剤。
【請求項８】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物よりなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物を含んでなる織物処理剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、煩わしい特徴的な臭気も特徴的な味も持たず、皮膚または粘膜に適用した場合に生理学的な清涼効果を引き起こす薬剤に関する。影響を受ける人に新鮮さの印象を与える作用は、明らかにヒトの神経系の対応する受容器の刺激により生ずる。本発明は、さらに、この作用を引き起こし得る新規な化合物に関する。
【０００２】
最もよく知られている天然産の生理学的な清涼作用を有する化合物は、疑いもなくハッカ油（ハッカ（Ｍｅｎｔｈａ  ａｒｖｅｎｓｉｓ）が原料）に由来する（−）−メントールである。この物質は、たとえば歯牙洗浄剤、口腔洗浄剤、食品、飲料および化粧品の製造に使用されているが、典型的な強い特徴的なハッカの香と特徴的な強烈な苦味とは、しばしば好ましくないと感じられている。
【０００３】
ドイツ公開明細書２ ４３３ １６５に提案されているＮ−アセチルメンチルエステルおよびドイツ公開明細書２ ３３９ ６６１に提案されている異節環状カルボン酸のメントールエステルは苦く、米国特許明細書３ ８３０ ９３０に提案されているメンチルケトエステルは、ある場合には持続的に苦く、弱い清涼作用を有するに過ぎない。
【０００４】
臭気も味も持たず、永続的な清涼作用を有する天然産の Ｃ2-Ｃ6-ヒドロキシカルボン酸（任意に、Ｃ1-Ｃ4-カルボン酸によりさらにヒドロキシル基においてエステル化されていてもよい）のメントールエステルは、ドイツ公開明細書２ ６０８ ２２６より公知である。特に乳酸 1-メンチルは、それ自体実用的に実証されている。しかし、この生成物は塩基に対して安定でなく、したがって、全ての応用面に適しているとは言えない（たとえば石鹸）。
【０００５】
他の生成物、たとえば３-ｌ-メントキシプロパン-１,２-ジオール（ヨーロッパ特許明細書８０ １４８）およびＮ-エチル-ｐ-メンタン-３-カルボキシアミド（ドイツ公開明細書２ ２０５ ２５５および２ ４１３ ６３９）も既に実際に使用されている。
【０００６】
ｌ-メンタニルエチルカーボネートは、ドイツ公開明細書２ ０２２ ３６９に清涼剤として提案されている。この物質は顕著に果実様の、オレンジ様の、ある程度木質様の特徴的な香気を有している。ｌ-メントールと比較すると、清涼作用は純粋な形状ではるかに弱いのみでなく、とりわけ媒体、たとえばフォンダン混合物中で弱い。しかし、特徴的な香気も特徴的な味も持たず、強度において可能な限りメントールに近い、あるいはこれを超える清涼作用を有する化学剤に対する要求は大幅に増加しつつある。
【０００７】
驚くべきことには、遊離の極性基を有する混合カルボン酸誘導体が、これらの遊離の極性基を持たないものとは対照的に、ある場合にはメントールのものを超える清涼効果を有し、同時に実質的に無味無臭であることがここに見いだされたのである。
【０００８】
本発明は、式
【０００９】
【化２】
0004020980.tif 000002
【００１０】
式中、
Ｒ1はＣ4−Ｃ20−アルキル、Ｃ5−Ｃ20−シクロアルキルもしくは−ヘテロシクロア
ルキル、Ｃ5−Ｃ20−アルコキシ、Ｃ6−Ｃ12−アリール、Ｃ5−Ｃ10−ヘテロアリール
またはＣ7−Ｃ11−アラールキルを表し、
Ｒ2はｍ＋ｎ・ｗ価の脂肪族Ｃ1−Ｃ8基、環状脂肪族もしくは異節環状脂肪族のＣ3−
Ｃ15基、芳香脂肪族のＣ7−Ｃ20基またはアルコキシ−もしくはアシルオキシ−含有脂
肪族Ｃ3−Ｃ15基を表し、
ＺおよびＸは相互に独立に−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−を表し、
Ｙはヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ10−アルコキシ、Ｃ2−Ｃ6−アシルオキシ、アミノ、メ
ルカプトまたは−Ｏ−Ｒ3−Ｏ−を表し  、
Ｒ3はＣ1−Ｃ6−アルキレンを表し、
ｗは基Ｙの価数、好ましくは１または２を表し、
ｍおよびｎは相互に独立に１〜３の整数を表し、ただしｍ＋ｎの和は４以下である、
の少なくとも１種の化合物を含有する生理学的な清涼効果を有する薬剤に関する。
【００１１】
好ましい基Ｒ1には、Ｃ1-Ｃ3-置換シクロヘキシル基、好ましくはメンタン-３-イル基、および枝分かれＣ3-Ｃ8-アルキル基が含まれる。
【００１２】
好ましい基 Ｒ2には、たとえばエチレン基、プロピレン基、ＣＨ3−Ｃ(ＣＨ2-)3、ＣＨ3ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ2−)3、Ｃ(ＣＨ2−)4 および三価の Ｃ6炭化水素基が含まれる。
【００１３】
好ましい化合物（Ｉ）には、特に以下の化合物が含まれる。
【００１４】
【化３】
0004020980.tif 000003
【００１５】
【化４】
0004020980.tif 000004
【００１６】
式中のｎが基Ｒの性質に依存し、Ｒが単糖、二糖、三糖もしくは多糖の基、またはグリコールの基（少なくとも１個のヒドロキシル基を除去して得たもの）を表す式
【００１７】
【化５】
0004020980.tif 000005
【００１８】
の化合物は、米国特許明細書３ ４１９ ５４３より公知である。これらの化合物はタバコの添加剤として推奨されており、タバコの燃焼により分解してメントールを放出すると言われている。未分解化合物自体の生理学的な清涼作用は開示も示唆もされていない。
【００１９】
式（Ｉ）の他の化合物は新規物質である。したがって、本発明はさらに、米国特許明細書３ ４１９ ５４３より公知の化合物を除く化合物（Ｉ）に関するものでもある。
【００２０】
化合物（Ｉ）は、クロロギ酸エステルと対応するアルコール、アミンもしくはチオールとの塩基制御された反応により、または、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲンもしくは同等の活性カルボン酸誘導体と一方ではＲ1-アルコール、-アミンもしくは -チオールとの、他方では対応するＲ2-アルコール、-アミンもしくは -チオールとの無制御の反応により製造することができる。この反応は、好ましくは等モル比で、また適宜に一方の成分を過剰に使用して実施される。この反応に適した塩基は有機アミン、たとえばピリジンもしくはトリアルキルアミンまたは無機塩基、たとえばＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮａ2ＣＯ3である。
【００２１】
化合物（Ｉ）は、ある場合には非対称Ｃ原子を有し、したがって、これらの化合物には光学異性が生じ得る。これらの物質は、使用した出発物質と製造方法とに応じて光学異性体の混合物の形状でも純粋な異性体の形状でも存在し得る。異性体の清涼作用は異なる可能性があり、したがって、異性体の一方または他方が好ましいことがあり得る。
【００２２】
本発明に従う化合物（Ｉ）は、また、メントールおよび／または上記の各特許に言及されている種類の他の公知の清涼物質との組合わせにおいて、それらのあるものにより示される貧弱な清涼効果をかなり延長しかつ／または増強するために、好適に使用される。また、天然産の、天然産のものと同一のまたは合成の芳香組成物、特にハッカ型の芳香組成物を、その清涼効果と新鮮さの印象とを増強するために、化合物（Ｉ）と組み合わせることも有利である。
【００２３】
本発明に従う薬剤は、化合物（Ｉ）に加えて担体および／または希釈剤を含有していてもよい。その性質は薬剤の意図した目的に応じて異なる。
【００２４】
本発明に従う薬剤は、生理学的な清涼作用が望ましい全ての場合に使用することができる。この種の清涼剤が普通に使用される組合わせは、たとえば以下のようなものである。
【００２５】
食品：
菓子製品、砂糖菓子、甘味食品（キャンディー、チョコレート）、ワッフル脂肪組成物、アルコール性飲料（ビール、蒸留酒、醸造酒）、非アルコール性飲料（果汁、レモネード、コーラ、乳飲料、ミネラルウォーター、水溶性錠剤）、乳製品、ヨーグルト、アイスクリーム製品、チューインガム、ゼリー製品、マーマレード、ジャムおよびデザート；
化粧剤：
髭剃り用のクリーム、フォーム、ジェルおよび石鹸；任意のアルコールを含有しまたは含有しないアフターシェーブ製品、たとえばローション、乳液、ジェルおよびバルム剤；髭剃り前処理製品、たとえばローション、乳液、クリーム、ジェルおよびバルム剤；スキンケア製品たとえばクリーム、ローション、乳液、ジェル、フォームおよびオイル；皮膚洗浄用製品たとえばクリーム、ローション、トニック、ティシューおよびパット；皮膚フレッシュ剤製品たとえばジェル、ローションおよびティシュー拭取り剤；香料たとえばオーデコロン、オードトワレ、オードパルファン、エキスおよびスプラッシュコロン；脱臭剤および発汗防止剤製品、たとえばスティック、塗布剤、スプレー、クリームおよびパウダー；日焼け後処理製品、たとえばローション、バルム剤、乳液、ジェル、クリーム、スプレー、シャワージェルおよびシャンプー；リップケア製品たとえばスチックおよびポマード；脱毛用製品たとえばクリームおよびフォーム、フェースマスク；スポーツ用製品たとえばオイル、トニック、乳液、クリーム、ジェル、スプレーおよびバルム剤；毛髪洗浄用製品およびヘアケア製品、たとえばシャンプー、リンス、コンディショナー、トニック、ポマード、オイル、ジェル、クリーム、バルム剤、染料および香料；石鹸類たとえば化粧石鹸および液体石鹸；入浴用製品たとえばオイルバスおよびフォームバス；タルクパウダー；フットケア製品たとえばフットバス、クリーム、ジェル、乳液、スプレー；スキンマッサージ製品たとえばオイル、クリーム、ローション、乳液およびスプレー；口腔および歯牙ケア製品、たとえば歯磨きペースト、歯磨きジェル、口腔洗浄剤、マウススプレー、うがい用配合剤、楊枝、デンタルフロス、義歯洗浄剤、ウォーターピックおよびチューインガム；
家庭用品：
手洗い用液、トイレットペーパー、空気浄化剤およびストロー；
医薬製剤：
殺菌剤軟膏、胃疾患用の抗酸剤、リニメント剤、鎮痛剤、鎮咳剤混合物、のど用ドロップおよびデンタルリンス；
織物処理剤：
洗浄剤、織物柔軟剤、織物含浸剤、仕上げ剤。
【００２６】
上記の最終製品は、化合物（Ｉ）を所望の清涼感覚をもたらすのに十分な量で含有する。一般には、全組成物の重量を基準にして０.０１ないし３重量パーセント、好ましくは０.０５ないし１重量パーセントが使用される。
【００２７】
以下の実施例は本発明をさらに説明するものである。特にことわらない限り、百分率データは重量百分率である。
【００２８】
【実施例】
実施例１
【００２９】
【化６】
0004020980.tif 000006
【００３０】
最初に６２ｇ（１モル）のエチレングリコールと４８ｇ（０.６モル）のピリジンとを１０００ｍｌの三つ首フラスコに導入する。１０９ｇ（０.５モル）のクロロギ酸メンチルを２時間かけて計量導入する。反応は明らかに発熱であり、ときにはほとんど５０℃に達する。続いて、この混合物を６０℃で２時間撹拌する。濃塩酸（ＨＣｌ約７０ｇ）を用いてｐＨ＝２に酸性化し、冷却して反応温度を約３０℃に保つ。２相を分離したのち、水相を５０ｍｌのエーテルで抽出し、有機相を集めて濃縮する。残留物に３００ｍｌのヘキサンを添加し、生成物の大部分を晶出させる（５２ｇ）。残留する母液を蒸留し、１３７−１４３℃（０.２ミリバール）の沸点で２７ｇの蒸留物を得、これをヘキサンで洗浄して結晶化させる。
【００３１】
純粋な結晶は、５１.４−５１.５℃の融点およびαD20＝−６７.２°の旋光度（エタノール中１０％強度）を有する。
【００３２】
実施例２
【００３３】
【化７】
0004020980.tif 000007
【００３４】
５４.５ｇ（０.２５モル）のクロロギ酸メンチルと９２.１ｇ（１モル）のグリセロールとからの、実施例１と同様の方法。反応混合物は９１.３％に達する所望の化合物を含有し、以下の諸性質を有する：
D2525＝１.０７５０；ｎD20＝１.４７２０；αD25＝−５９.６０°（エタノール中１０％強度）。収率：クロロギ酸メンチルを基準にして理論量の７３.４％。
【００３５】
実施例３
【００３６】
【化８】
0004020980.tif 000008
【００３７】
１０９ｇ（０.２５モル）のクロロギ酸メンチルと７６.１ｇ（１モル）のプロパン-１,３-ジオールとからの、実施例１と同様の方法；蒸留による分離。
【００３８】
D2525＝１.０２１８；ｎD20＝１.４６１５；αD25＝−６４.８°（エタノール中１０％強度）。収率：クロロギ酸メンチルを基準にして理論量の６３.１％。
【００３９】
実施例４
【００４０】
【化９】
0004020980.tif 000009
【００４１】
１００ｇ（０.４６モル）のクロロギ酸メンチルと４９.６ｇ（０.５５モル）のブタン−１,４−ジオールとからの、実施例１と同様の方法；蒸留による分離。
【００４２】
Ｄ2525＝１.０１１１；ｎD20＝１.４６２１；αD25＝−５８.５°（エタノール中１０％強度）。収率：クロロギ酸メンチルを基準にして理論量の５１.４％。
【００４３】
実施例５
【００４４】
【化１０】
0004020980.tif 000010
【００４５】
１００ｇ（０.４６モル）のクロロギ酸メンチルと４２ｇ（０.５５モル）のプロパン−１,２-ジオールとからの、実施例１と同様の方法；蒸留による分離。
【００４６】
蒸留物（１３０ｇ）は８９.１％に達する所望の化合物を含有し、以下の諸性質を有する：
Ｄ2525＝１.０１５４；ｎD20＝１.４５７８；αD25＝−６２.２°（エタノール中１０％強度）。収率：クロロギ酸メンチルを基準にして理論量の８２.１％。
【００４７】
実施例６
【００４８】
【化１１】
0004020980.tif 000011
【００４９】
最初に９２ｇ（１.５モル）のエタノールアミンを２００ｍｌのメチル第３ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）に入れたものを１０００ｍｌの三つ首フラスコに導入する。１０９ｇ（０.５モル）のクロロギ酸メンチルを最初は室温で冷却することなく、温度の明らかな上昇を伴って計量導入し、続いて、この混合物を５５℃で３時間撹拌する。
【００５０】
２相の結晶性／スラリー様の反応混合物に１００ｍｌの水を添加し、２相を分離し、水相を  ＭＴＢＥ（各回１００ｍｌ）で２回抽出し、ＭＴＢＥ相を集めて回転濃縮器で濃縮する。純度９７.５％の白色結晶１２４ｇを得る。蒸留（沸点１４０℃／０.１ミリバール）して純粋な生成物を得る；
融点７７.８−７８.６℃；αD20＝−６６.３°（エタノール中１０％強度）。
【００５１】
実施例７
【００５２】
【化１２】
0004020980.tif 000012
【００５３】
１００ｇ（０.４６モル）のクロロギ酸メンチルと８２.６ｇ（１.１モル）の２−アミノプロパン−１−オールとからの、実施例６と同様の方法。収率：クロロギ酸メンチルを基準にして理論量の９６.６％。
【００５４】
融点７２−７２.５℃；αD20＝−６３.３°（エタノール中１０％強度）。
【００５５】
実施例８
【００５６】
【化１３】
0004020980.tif 000013
【００５７】
１００ｇ（０.４６モル）のクロロギ酸メンチルと４３ｇ（０.５５モル）のモノチオエチレングリコールとからの、実施例１と同様の方法。蒸留（沸点１３０.４−１３３.７℃／０.３ミリバール）により、２／３の所望の化合物と１／３の化合物
【００５８】
【化１４】
0004020980.tif 000014
【００５９】
との混合物（クロロギ酸メンチルを基準にして理論量の４.９％）を得る。
【００６０】
Ｄ2525＝１.０４８３；ｎD25＝１.４８７０；αD20＝−６２.５°（エタノール中１０％強度）。
【００６１】
実施例９
【００６２】
【化１５】
0004020980.tif 000015
【００６３】
１００ｇ（０.４６モル）のクロロギ酸メンチルと４２ｇ（０.５５モル）の２−メトキシエタノールとからの、実施例１と同様の製造；蒸留（沸点１２５ないし１３０℃／０.２ミリバール）による分離、引き続くヘキサンからの結晶化なし。クロロギ酸メンチルを基準にして理論量の９３.４％の収率が得られる。
【００６４】
Ｄ2525＝０.９９４９；ｎD25＝１.４４９９；αD20＝−６２.５°（エタノール中１０％強度）。
【００６５】
実施例１０
【００６６】
【化１６】
0004020980.tif 000016
【００６７】
１００ｇ（０.４６モル）のクロロギ酸メンチルと５７.２ｇ（０.５５モル）の一酢酸エチレングリコールとからの、実施例１と同様の方法。蒸留（沸点１２０−１２０.５℃／０.２ミリバール）により８０.１ｇの所望の化合物が得られる。
【００６８】
Ｄ2525＝１.０４１１；ｎD25＝１.４５３０；αD25＝−５６.２°（エタノール中１０％強度）。
【００６９】
実施例１１
【００７０】
【化１７】
0004020980.tif 000017
【００７１】
１０９ｇ（０.５モル）のクロロギ酸メンチルと１３６ｇ（１モル）のペンタエリトリトールとからの、７９.９ｇ（１.０１モル）のピリジンの存在下における実施例１と同様の製造；モノ−、ジ−およびトリカーボネートの混合物が得られる。ジカーボネートが最も強い清涼作用を有している。混合物は以下の諸性質を有している：
ｎD20＝１.４７３９；αD20＝−５０°（エタノール中 10 ％強度）。
【００７２】
実施例１２
【００７３】
【化１８】
0004020980.tif 000018
【００７４】
１０９ｇ（０.５モル）のクロロギ酸メンチルと１２０ｇ（１モル）の２,２,２−トリメチロールエタンとからの、７９.９ｇ（１.０１モル）のピリジンの存在下における実施例１１と同様の方法；蒸留により、クロロギ酸メンチルを基準にして理論量の７３％の所望の生成物が得られる。
【００７５】
ｎD20＝１.４７４２；αD20＝−５６.８°（エタノール中１０％強度）。
【００７６】
参考例
【００７７】
【化１９】
0004020980.tif 000019
【００７８】
最初に６５ｇ（０.５５モル）の乳酸エチルを４００ｍｌのＭＴＢＥに導入し、４３.５ｇ（０.５５モル）のピリジンを添加し、１００ｇ（０.４６モル）のクロロギ酸メンチルを２.５時間かけて滴々添加し、この混合物を室温でさらに２時間、後反応させる。
【００７９】
得られるピリジン塩酸塩を１００ｍｌの水に溶解させる。有機相を１０％強度の塩酸、炭酸水素ナトリウムの濃厚水溶液および水でいずれの場合にも１回洗浄する。分別蒸留（沸点１３０.４−１３５.７℃／１.５ミリバール）により、クロロギ酸メンチルを基準にして理論量の８４.４％の所望の生成物が得られる。
【００８０】
Ｄ2525＝１.０１６７；ｎD20＝１.４４８０；αD20＝−７１.５°（エタノール中１０％強度）。
【００８１】
実施例１３
【００８２】
【化２０】
0004020980.tif 000020
【００８３】
最初に６００ｍｌのヘキサンを１１９ｇ（０.４モル）のトリホスゲンとともに反応容器に導入する。１４２ｇ（１モル）の３,３,５−トリメチルシクロヘキサノールと７９ｇ（１モル）のピリジンとを２００ｍｌのヘキサンに溶解させ、この溶液を室温で約２時間かけて滴々添加する。１２時間の後反応時間ののちに６２ｇ（１モル）のエチレングリコール、７９ｇ（１モル）のピリジンおよび１００ｍｌのヘキサンの混合物を滴々添加し、続いて再度１２時間の後反応を行わせる。この混合物を２５０ｍｌの水とともに撹拌して沈澱しているピリジン塩酸塩を溶解させ、二相を分離して有機相を１００ｍｌの１０％強度塩酸で１回、１００ｍｌの１０％強度ＮａＨＣＯ3水溶液で１回、１００ｍｌの水で２回洗浄する。
【００８４】
分別蒸留により、０.５ミリバールで１１２−１１３℃の沸点範囲にある生成物が得られる。
【００８５】
Ｄ2525＝１.０４６３；ｎD25＝１.４５７８
収率：理論量の４６.３％。