(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0004021195.tif 000040
［式中、Ｒ１は炭素原子で結合したオキソラニル成分であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素であり；
Ｒ５はＣ１−６アルキル、適宜置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、メチルイミダゾリル、およびベンゾキサゾリルからなる群から選択され、ここでフェニルは、ハロゲン、メチル、メトキシ、ＣＦ３、ＣＯ２ＣＨ３、およびＣＯＮＨＣＨ３、よりなる群から選択される置換基で適宜置換され、
Ｘ1はＳまたはＳ（Ｏ）2である］
の化合物、または医薬として効果的なそれらの塩。
【請求項２】
Ｘ1がＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ1がＳ（Ｏ）２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５がＣ１−６アルキルである、請求項１−３のうちいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５がメチル、エチル、イソプロピルよりなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が適宜置換されたフェニルである、請求項１−３のうちいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がオキソラン−３−イルであり、Ｒ５がメチルであり、Ｘ１がＳである、請求項１に記載の化合物、すなわち２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（メチルチオメチル）オキソラン−３，４−ジオール。
【請求項８】
Ｒ１がオキソラン−３−イルであり、Ｒ５がエチルであり、Ｘ１がＳである、請求項１に記載の化合物、すなわち２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−[（エチルチオ）メチル]オキソラン−３，４−ジオール。
【請求項９】
Ｒ１がオキソラン−３−イルであり、Ｒ５がイソプロピルであり、Ｘ１がＳである、請求項１に記載の化合物、すなわち２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−[（イソプロピルチオ）メチル]オキソラン−３，４−ジオール。
【請求項１０】
Ｒ１がオキソラン−３−イルであり、Ｒ５がフェニルであり、Ｘ１がＳである、請求項１に記載の化合物、すなわち２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（フェニルチオメチル）オキソラン−３，４−ジオール。
【請求項１１】
Ｒ１がオキソラン−３−イルであり、Ｒ５が４−メトキシフェニルであり、Ｘ１がＳである、請求項１に記載の化合物、すなわち２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（４−メトキシフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール。
【請求項１２】
Ｒ１がオキソラン−３−イルであり、Ｒ５が４−クロロフェニルであり、Ｘ１がＳである、請求項１に記載の化合物、すなわち２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（４−クロロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール。
【請求項１３】
Ｒ１がオキソラン−３−イルであり、Ｒ５が４−フルオロフェニルであり、Ｘ１がＳである、請求項１に記載の化合物、すなわち２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（４−フルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール。
【請求項１４】
Ｒ１がオキソラン−３−イルであり、Ｒ５が４−メチルフェニルであり、Ｘ１がＳである、請求項１に記載の化合物、すなわち２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（４−メチルフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール。
【請求項１５】
Ｒ１がオキソラン−３−イルであり、Ｒ５が４−トリフルオロフェニルであり、Ｘ１がＳである、請求項１に記載の化合物、すなわち２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール。
【請求項１６】
Ｒ１がオキソラン−３−イルであり、Ｒ５が２−メトキシフェニルであり、Ｘ１がＳである、請求項１に記載の化合物、すなわち２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（２−メトキシフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール。
【請求項１７】
Ｒ１がオキソラン−３−イルであり、Ｒ５がエチルであり、Ｘ１がＳ（Ｏ）２である、請求項１に記載の化合物、すなわち（５−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル）（エチルスルホニル）メタン。
【請求項１８】
Ａ１アデノシンリセプタを刺激することにより処置しうる心電障害を受けた哺乳動物における心臓活動を改変するための、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１９】
Ａ１アデノシンリセプタを刺激することにより哺乳動物アジポサイト機能を改変するための、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２０】
Ａ１アデノシンリセプタを刺激することにより哺乳動物におけるインシュリンの感受性および効能を復活させるための、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２１】
Ａ１アデノシンリセプタを刺激することにより中枢神経系神経保護を哺乳動物に与えるための、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２２】
Ａ１アデノシンリセプタを刺激することにより虚血症からの心筋細胞保護を哺乳動物に与えるための、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２３】
治療上有効量が哺乳動物の体重１ｋｇ当たり０．０１〜１００ｍｇの範囲である、請求項１８〜２２のうちいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
該組成物が、上室性頻脈、心房性細動、心房性粗動および房室結節リエントリ性頻拍よりなる群から選択される心電障害を受けた哺乳動物に投与される、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
該組成物が、糖尿病および肥満症よりなる群から選択される障害を受けた哺乳動物に投与される、請求項１９または２０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２６】
該組成物が、癲癇および脳卒中よりなる群から選択される中枢神経系障害を受けた哺乳動物に投与される、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
該組成物が、安定狭心症、不安定狭心症、心臓移植および心筋梗塞よりなる群から選択される心臓における虚血現象を受けた哺乳動物に投与される、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
哺乳動物が人間である、請求項１８〜２２のうちいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
１種もしくはそれ以上の医薬賦形薬をさらに含む、請求項１８〜２２のうちいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
医薬組成物が溶液の形態である請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
医薬組成物が錠剤の形態である請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
Ａ１アデノシンリセプタを刺激することにより処置しうる心電障害を受けた哺乳動物における心臓活動を改変するための薬剤の調製における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３３】
Ａ１アデノシンリセプタを刺激することにより哺乳動物アジポサイト機能を改変するための薬剤の調製における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３４】
Ａ１アデノシンリセプタを刺激することにより哺乳動物におけるインシュリンの感受性および効能を復活させるための薬剤の調製における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３５】
Ａ１アデノシンリセプタを刺激することにより中枢神経系神経保護を哺乳動物に与えるための薬剤の調製における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３６】
Ａ１アデノシンリセプタを刺激することにより虚血症からの心筋細胞保護を哺乳動物に与えるための薬剤の調製における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３７】
該薬剤が、上室性頻脈、心房性細動、心房性粗動および房室結節リエントリ性頻拍よりなる群から選択される心電障害を受けた哺乳動物への投与に適する、請求項３２に記載の使用。
【請求項３８】
該薬剤が、糖尿病および肥満症よりなる群から選択される障害を受けた哺乳動物への投与に適する、請求項３３または３４のいずれかに記載の使用。
【請求項３９】
該薬剤が、癲癇および脳卒中よりなる群から選択される中枢神経系障害を受けた哺乳動物への投与に適する、請求項３５に記載の使用。
【請求項４０】
該薬剤が、安定狭心症、不安定狭心症、心臓移植および心筋梗塞よりなる群から選択される心臓における虚血現象を受けた哺乳動物への投与に適する、請求項３６に記載の使用。
【請求項４１】
哺乳動物が人間である、請求項３２〜３６のうちいずれか１項に記載の使用。
【請求項４２】
該薬剤が、１種もしくはそれ以上の医薬賦形薬をさらに含む、請求項３２〜３６のうちいずれか１項に記載の使用。
【請求項４３】
該薬剤が溶液の形態である請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
該薬剤が錠剤の形態である請求項４２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、Ｎ6複素環式５′−チオ改変アデノシン誘導体である安定かつ有用な薬物およびプロドラグを包含する。本発明の組成物は選択的、部分的または完全なアデノシンＡ1リセプタアゴニストであり、そのままで心臓活動の改変、アジポサイト機能の改変、中枢神経系障害の処置、並びに哺乳動物、特に、人間における糖尿病障害および肥満症の処置につき有用である。
【０００２】
（背景技術）
心臓には少なくとも２種のアデノシンリセプタの亜種：Ａ1およびＡ2Aが存在する。各亜種は異なる生理学的機能を果たす。Ａ1アデノシンリセプタは２つの明確な生理学的応答を媒介する。カテコールアミンの心臓刺激作用の抑制はアデニレートシクラーゼの抑制を介して媒介されるのに対し、心拍数（ＨＲ）を遅くすると共にＡＶ節結を介しインパルス波及を長期化させる直接的作用は大部分がＩKAdoの活性化に基づいている［Ｂ．レルマンおよびＬ．ベラルジネリ、サーキョレーション、第８３巻（１９９１）、第１４９９−１５０９頁、並びにＪ．Ｃ．シュリオックおよびＬ．ベラルジネリ、アメリカン・ジャーナル・カルジオロジー、第７９巻（１９９７）、第２−１０頁］。ＳＡおよびＡＶ結節機能に対する抗−β−アドレナリン系作用および直接的抑圧作用の両者はＡ1リセプタにより媒介される。アデノシンに対するこの応答にてＡ2Aリセプタには役割がない。Ａ2Aリセプタは、アデノシンにより引き起こされる冠状動脈拡張を媒介する。従ってＡ1アデノシンリセプタの刺激は、ＡＶ結節細胞の作用能力の持続時間を短縮させると共にその程度を減少させ、従ってＡＶ結節細胞の不応期を長期化させる。これら作用の結果は、心房から心室に到るインパルスの個数を制限することである。これは、結節再入頻脈の停止、並びに心房細動および粗動の際の心室速度の調節を含め上室頻脈の処置に関するＡ1リセプタアゴニストの臨床用途の基礎を構成する。
【０００３】
従ってＡ1アゴニストの臨床用途は、心臓リズムの急性および慢性障害、特に洞房組織、心房機能およびＡＶ結節組織における異常により引き起こされる急速心拍数を特徴とするような病気の処置である。この種の障害は限定はしないが心房細動、上室頻脈および心房粗動を包含する。Ａ1アゴニストへの露出は心拍数における低下および異常リズムの正常化を生ぜしめ、これにより心臓血管機能を改善する。
【０００４】
Ａ1アゴニストはカテコールアミンの作用を抑制するその能力により細胞ｃＡＭＰを減少させ、従って増大した交感神経トーンが細胞ｃＡＭＰレベルを増大させる欠損心臓における有利な作用を持たねばならない。後者は心室不整脈および突然死の増大傾向を伴うことが示されている。上記概念は全て心電生理学に対するアデノシンの作用に関する刊行物で検討されている［ＢレリルマンおよびＬ．ベラルジネリ、サーキュレーション、第８３巻（１９９１）、第１４９９−１５０９頁、並びにＪ．Ｃ．シリオックおよびＬ．ベラルジネリ、アメリカン・ジャーナル・カルジオロジー、第７９巻（１９９７）、第２−１０頁参照］。
【０００５】
Ａ1アデノシンアゴニズムの分野における論争点は、虚血症に先立つ心臓の予備状態調節の利点がＡ1リセプタに対するアデノシンの結合に基づきうる点である。この仮説に関する証拠は、２−クロル−Ｎ６−シクロペンチルアデノシン（ＣＣＰＡ）およびＲ−ＰＩＡを虚血に先立ち投与して梗塞サイズに関し保護を与えたウサギ虚血症モデルから生ずる［Ｊ．Ｄ．ソーントン等、サーキュレーション、第８５巻（１９９２）、第６５９−６６５頁］。
【０００６】
Ａ1アゴニストは、環式ＡＭＰ発生に対するその抑制作用の結果として、アジポサイトにおける抗脂質分解作用を有して非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）の放出減少をもたらす［Ｅ．Ａ．バン・シャイク等、ジャーナル・ファーマコキネチックスおよびバイオファーマスーチックス、第２５巻（１９９７）、第６７３−６９４頁、並びにＰ．ストロング、クリニカル・サイエンス、第８４巻（１９９３）、第６６３−６６９頁］。非インシュリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、高血糖をもたらすインシュリン耐性を特徴とする。観察される高血糖症に寄与する因子は、正常グルコース摂取の欠如および骨格筋グリコーゲンシンターゼ（ＧＳ）の活性化である。ＮＥＦＡの高レベルはインシュリン刺激のグルコース摂取およびグリコーゲン合成を抑制することが示されている［Ｄ．チーバウド等、メタボリック・クリニカル・エキスペリメント、第３１巻（１９８２）、第１１２８−１１３６頁およびＧ．ボーデン等、ジャーナル・クリニカル・インベスチゲション、第９３巻（１９９４）、第２４３８−２４４６頁］。グルコース脂肪酸サイクルの仮説がＰ．Ｊ．ランドルにより１９６３年の早期に提案された［Ｐ．Ｊ．ランドル等、ランセット（１９６３）、第７８５−７８９頁］。この仮説の主旨は、末梢組織への脂肪酸の供給制限が炭水化物利用性を促進するという点である［Ｐ．ストロング等、クリニカル・サイエンス、第８４巻（１９９３）、第６６３−６６９頁］。
【０００７】
中枢神経障害におけるＡ1アゴニストの利点が検討されており、その内容をここに引例により含ませる［Ｌ．Ｊ．Ｓ．クヌッツェンおよびＴ．Ｆ．マレイ、実験療法におけるプリン作用手法、Ｋ．Ａ．ヤコブソンおよびＭ．Ｆ．ジャルビス編（１９９７）、ウィリー・リス、Ｎ．Ｙ．、第４２３−４７０頁］。要するに癲癇の実験モデルに基づき、混成Ａ2A：Ａ1アゴニスト（メトリフジル）は、逆ベンゾジアゼピンアゴニストであるメチル−６，７−ジメトキシ−４−エチル−β−カルボリン３−カルボキシレート（ＤＭＣＭ）により誘発される捕捉に対し有力な抗痙攣剤となることが示されている［Ｈ．クリットガード、ヨーロピアン・ジャーナル・ファーマコロジー（１９９３）、第２２４巻、第２２１−２２８頁］。ＣＧＳ  ２１６８０（Ａ2Aアゴニスト）を用いた他の研究において、抗痙攣活性はＡ1リセプタの活性化に起因すると結論された［Ｇ．ツァング等、ヨーロピアン・ジャーナル・ファーマコロジー、第２５５巻（１９９４）、第２３９−２４３頁］。さらに、Ａ1アデノシン選択アゴニストは、ＤＭＣＭモデルにて抗痙攣活性を有することも示された［Ｌ．Ｊ．Ｓ．クヌッツェン、アデノシンおよびアデニンヌクレオチド：分子生物学から集成生理学まで、Ｌ．ベラルジネリおよびＡ．ペレグ編、クルワー、ボストン（１９９５）、第４７９−４８７頁］。Ａ1アデノシンアゴニストが利点を有する第２の領域は、クヌッツェン等により示されるような前頭部虚血症の動物モデルにある［Ｊ．メジカル・ケミストリー、第４２巻（１９９９）、第３４６３−３４７７頁］。神経保護における利点は、部分的に刺激性アミノ酸の放出の抑制に基づくと思われる［同上］。
【０００８】
多くの完全Ａ1アゴニストが従来技術にて開示されている。しかしながら、開示されたアゴニストは一般に、哺乳動物体には有用でない形態である。Ａ1アゴニストの有用な形態は必ずしも安定かつ可溶性でないことがあり或いは治療投与形態物へのその混入を困難にする他の性質を有するので、しばしば治療投与形態物に一層容易に混入して所望の治療効果を与える組成物を同定する必要がある。さらに、これらアゴニストは、全ての生物学的に入手しうる組織におけるＡ1アデノシンリセプタの非選択的刺激および慢性薬物としてのその使用を空洞化させる所望応答の脱感作により引き起こされる副作用に基づき有用な治療薬としても失格する。従って特異的かつ選択的Ａ1アゴニスト、先駆体および／または人体内で有用な治療組成物まで変換されるプロドラグにつきニーズが残されている。
【０００９】
（発明の開示）
一面において本発明は、複素環式５′−チオ改変アデノシン誘導体組成物を包含し、これらは有用な部分的もしくは完全アデノシンＡ1リセプタアゴニストである。
【００１０】
他面において本発明は、僅かな副作用につき充分耐えられる１種もしくはそれ以上の複素環式５′−チオ改変アデノシン誘導組成物を含む医薬組成物をも包含する。
【００１１】
さらに他面において本発明は、式：
【化４】
0004021195.tif 000002
を有する複素環式５′−チオ改変アデノシン誘導体をも包含する。
【００１２】
さらに他面において本発明は、本発明の組成物を哺乳動物、特に人間に投与して冠動脈活動を刺激し、アジポサイト機能を改変し、中枢神経系障害を処置し、糖尿病障害を処置する方法をも含する。
【００１３】
さらに他面において本発明は、本発明の少なくとも１種の組成物と１種もしくはそれ以上の医薬賦形薬とからなる医薬組成物である。
【００１４】
（発明の実施の形態）
本発明は、式：
【化５】
0004021195.tif 000003
［式中、Ｘ1＝Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2であり；
Ｒ1は、少なくとも１個の炭素原子がＮ、Ｏ、ＰおよびＳ−（Ｏ）0-2よりなる群から選択される原子もしくは分子で置換された３〜１５個の炭素原子を有する単環式もしくは多環式複素環基であり、Ｒ1はエポキシド基を持たず；
Ｒ2は水素、ハロ、ＣＦ3およびシアノよりなる群なら選択され；
Ｒ3およびＲ4は独立して水素、−（ＣＯ）−Ｒ′および−（ＣＯ）−Ｒ″よりなる群から選択され、Ｒ′およびＲ″は独立してＣ1-15アルキル、Ｃ2-15アルケニル、Ｃ2-15アルキニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、これらアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは独立してハロ、ＮＯ2、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＲ20、ＳＲ20、Ｓ（Ｏ）Ｒ22、ＳＯ2Ｒ22、ＳＯ2Ｎ（Ｒ20）2、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ22、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＮ（Ｒ20）2、Ｎ（Ｒ20）2、ＮＲ20ＣＯＲ22、ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＮＲ20ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＮＲ20Ｃ（ＮＲ20）ＮＨＲ23、ＣＯＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＯＣ（Ｏ）Ｒ20、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｒ20およびＯＣＯＮ（Ｒ20）2の群から選択される１〜３個の置換基で適宜置換され、各適宜のヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリル置換基はさらにハロ、ＮＯ2、アルキル、ＣＦ3、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルキルまたはアリールもしくはヘテロアリールアミド、ＮＲ20ＣＯＲ22、ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＣＯＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＮＲ20ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＯＣ（Ｏ）Ｒ20、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ20）2、ＳＲ20、Ｓ（Ｏ）Ｒ22、ＳＯ2Ｒ22、ＳＯ2Ｎ（Ｒ20）2、ＣＮもしくはＯＲ20で適宜置換され；
Ｒ5はＣ1-15アルキル、Ｃ2-15アルケニル、Ｃ2-15アルキニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、これらアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは独立してハロ、アルキル、ＮＯ2、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＲ20、ＳＲ20、Ｓ（Ｏ）3Ｒ20、Ｓ（Ｏ）Ｒ22、ＳＯ2Ｒ22、ＳＯ2Ｎ（Ｒ20）2、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ22、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＮ（Ｒ20）2、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ20）2、Ｎ（Ｒ20）2、ＮＲ20ＣＯＲ22、ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＮＲ20ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＮＲ20Ｃ（ＮＲ20）ＮＨＲ23、ＣＯＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＯＣ（Ｏ）Ｒ20、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｒ20およびＯＣＯＮ（Ｒ20）2よりなる群から選択される１〜３個の置換基で適宜置換され、適宜のヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリル置換基はさらにハロ、ＮＯ2、アルキル、ＣＦ3、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルキルまたはアリールもしくはヘテロアリールアミド、ＮＲ20ＣＯＲ22、ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＣＯＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＮＲ20ＳＯＮ（Ｒ20）2、ＯＣ（Ｏ）Ｒ20、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ20）2、ＳＲ20、Ｓ（Ｏ）Ｒ22、ＳＯ2Ｒ22、ＳＯ2Ｎ（Ｒ20）2、ＣＮもしくはＯＲ20で適宜置換され；
Ｒ20はＨ、Ｃ1-15アルキル、Ｃ2-15アルケニル、Ｃ2-15アルキニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、これらアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立してハロ、アルキル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルキルまたはアリールもしくはヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ1-6アルキル、ＣＦ3、アリールおよびヘテロアリールから選択される１〜３個の置換基で適宜置換され；Ｒ22はＣ1-15アルキル、Ｃ2-15アルケニル、Ｃ2-15アルキニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される要因であり、これらアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立してハロ、アルキル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルキルまたはアリールもしくはヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ1-6アルキル、ＣＦ3およびヘテロアリールから選択される１〜３個の置換基で適宜置換される］
を有する種類の複素環式５′−チオ改変アデノシン誘導体を包含する。
【００１５】
好適組成物において、Ｘ1＝ＳもしくはＳＯ2であり；Ｒ2は水素であり；Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して水素、−（ＣＯ）−Ｒ′および−（ＣＯ）−Ｒ″よりなる群から選択され、ここでＲ′およびＲ″はそれぞれ独立してＣ1-6アルキルよりなる群から選択され、より好ましくはＲ3およびＲ4はそれぞれ水素であり；Ｒ5はＣ1-8アルキルおよびアリールよりなる群から選択され、ここでアルキルおよびアリールは独立してハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＲ20、Ｓ（Ｏ）Ｒ22、ＳＯ2Ｒ22、ＳＯ2Ｎ（Ｒ20）2、ＮＲ20ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮ（Ｒ20）2よりなる群からから選択される１〜２個の置換基で適宜置換され、各適宜のヘテロアリールおよびアリール置換基はさらにハロ、アルキル、ＣＦ3、ＣＯ2Ｒ20、ＣＮおよびＯＲ20で適宜置換され；Ｒ20はＨ、Ｃ1-6アルキルよりなる群から選択され；Ｒ22はＣ1-6よりなる群から選択される。上記組成物において、Ｒ5はより好ましくはＣ1-8アルキルおよびアリールよりなる群から選択され、ここでアルキルおよびアリールは独立してハロ、アルキル、ＣＦ3およびＯＲ20よりなる群から選択される１〜２個の置換基で適宜置換される。
【００１６】
より好適な組成物において、Ｘ1＝ＳもしくはＳＯ2であり；Ｒ2は水素であり；Ｒ3およびＲ4は独立して水素、−（ＣＯ）−Ｒ′および−（ＣＯ）−Ｒ″よりなる群から選択され、ここでＲ′およびＲ″はそれぞれ独立してＣ1-6アルキルよりなる群から選択され、これらアルキルはアリール、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＲ20、Ｎ（Ｒ20）2よりなる群から選択される１個の置換基で適宜置換されると共に各適宜のアリール置換基はさらにハロ、ＮＯ2、アルキル、ＣＦ3で適宜置換され；Ｒ5はＣ1-8アルキルであり、ここでアルキルは独立してハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＲ20、Ｓ（Ｏ）Ｒ22、ＳＯ2Ｒ22、ＳＯ2Ｎ（Ｒ20）2、ＮＲ20ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮ（Ｒ20）2よりなる群から選択される１〜２個の置換基で適宜置換され、各適宜のヘテロアリールおよびアリール置換基はさらにハロ、アルキル、ＣＦ3、ＣＯ2Ｒ20、ＣＮおよびＯＲ20で適宜置換され；Ｒ20はＨ、Ｃ1-6アルキルよりなる群から選択され；Ｒ22はＣ1-6よりなる群から選択される。上記組成物において、Ｒ5はより好ましくはＣ1-8アルキルであって独立してアリール、ヘテロアリール、ＯＲ20、Ｓ（Ｏ）Ｒ22、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮ（Ｒ20）2よりなる群から選択される１〜２個の置換基で適宜置換されると共に各適宜のヘテロアリールおよびアリール置換基はさらにハロ、アルキル、ＣＦ3、ＣＯ2Ｒ20、ＣＮおよびＯＲ20で適宜置換され、Ｒ5は一層好ましくはＣ1-8アルキルであって、ＣＯ2Ｒ20およびＣＯＮ（Ｒ20）2よりなる群から選択される１個の置換基で適宜置換され、さらにＲ5は一層好ましくはＣ1-6アルキル、特に好ましくはメチル、エチルもしくはイソプロピルである。さらに上記組成物において、Ｒ3およびＲ4は一層好ましくはそれぞれ水素であり、Ｒ20は一層好ましくはＨおよびメチルよりなる群から選択される。
【００１７】
他の種類の好適組成物において、Ｒ2は水素であり；Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して水素、−（ＣＯ）−Ｒ′および−（ＣＯ）−Ｒ″よりなる群から選択され、ここで各Ｒ′およびＲ″は独立してＣ1-6アルキルおよびアリールよりなる群から選択され、これらアルキルおよびアリールは独立してハロ、ＮＯ2、アリール、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＲ20、Ｎ（Ｒ20）2、Ｓ（Ｏ）Ｒ22、ＳＯ2Ｒ22、よりなる群から選択される１〜２個の置換基で適宜置換されると共に各適宜のアリール置換基はさらにハロ、ＮＯ2、アリール、ＣＦ3で適宜置換され；Ｒ5はアリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、ここでアリールおよびヘテロアリールは独立してハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＲ20、ＳＲ20、Ｎ（Ｒ20）2、Ｓ（Ｏ）Ｒ22、ＳＯ2Ｒ22、ＳＯ2Ｎ（Ｒ20）2、ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＮＲ20ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮ（Ｒ20）2よりなる群から選択される１〜３個の置換基で適宜置換されると共に各適宜のヘテロアリールおよびアリール置換基はさらにハロ、アルキル、ＣＦ3、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮ（Ｒ20）2、Ｓ（Ｏ）Ｒ22、ＳＯ2Ｒ22、ＳＯ2Ｎ（Ｒ20）2、ＣＮもしくはＯＲ20で適宜置換され；Ｒ20はＨ、Ｃ1-6アルキルおよびアリールよりなる群から選択され、これらアルキルおよびアリールはハロ、アルキル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ＣＮ、Ｏ−Ｃ1-6アルキル、ＣＦ3から選択される１個の置換基で適宜置換され；Ｒ22はＣ1-6アルキルおよびアリールよりなる群から選択され、こられアルキルおよびアリールはハロ、アルキルもしくはモノあるいはジアルキルアミノ、ＣＮ、Ｏ−Ｃ1-6アルキルおよびＣＦ3から選択される１個の置換基で適宜置換される。上記組成物において、Ｘ1は好ましくはＳであり；Ｒ3およびＲ4はより好ましくは水素であり；Ｒ5はより好ましくはアリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、ここでアリールおよびヘテロアリールは独立してハロ、アルキル、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＲ20、ＳＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮ（Ｒ20）2よりなる群からから選択される１〜３個の置換基で適宜置換される。一層好ましくはＲ5はアリールであって独立してハロ、アルキル、ＣＦ3、ＯＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮ（Ｒ20）2よりなる群から選択される１〜２個の置換基で適宜置換される。特に好ましくはＲ5はフェニルであってメトキシ、クロル、フルオロ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で適宜置換される。上記化合物においてＲ20は好ましくはＨ、Ｃ1-3アルキルよりなる群から選択され，特に好ましくはＨもしくはメチルである一方、Ｒ22は好ましくはＣ1-6アルキルよりなる群から選択される。
【００１８】
本発明の組成物において、Ｒ1は好ましくはハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アリール、アシル、アリールオキシ、カルボキシル、置換アリル、複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ニトロ、シアノおよびその混合物よりなる群から選択される１種もしくはそれ以上の化合物で一置換もしくは多置換される。より好ましくはＲ1は３〜１５個の炭素原子を有する単環式、二環式もしくは三環式シクロアルキル基であり、その少なくとも１個の炭素原子はＯもしくはＳ−（Ｏ）0-2よりなる群から選択される原子もしくは分子で置換される。好適Ｒ1部分の幾つかの例は次のものを包含する：
【化６】
0004021195.tif 000004
［式中、Ｒ1′、Ｒ1″、Ｒ1′″およびＲ1″″はそれぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アリール、アシル、アリールオキシ、カルボキシル、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ニトロおよびシアノよりなる群から選択され、ＸはＯもしくはＳ（−Ｏ）0-2であり、代案としてＲ1′″およびＲ1″″は単一の酸素原子とすることもできる。より好ましくはＲ1′、Ｒ1″、Ｒ1′″およびＲ1″″はそれぞれ独立して水素、低級アルキルおよび置換低級アルキルよりなる群から選択される。上記組成物において各Ｒは独立してＨ、低級アルキルおよび置換低級アルキルよりなる群から選択されると共にＸはＯもしくはＳ（−Ｏ）0-2である］。
【００１９】
本発明の特に好適な化合物は次の化合物を包含する：
２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（メチルチオメチル）オキソラン−３，４−ジオール；
２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（エチルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール；
２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（メチルエチルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール；
２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（フェニルチオメチル）オキソラン−３，４−ジオール；
２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（４−メトキシフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール；
２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（４−クロルフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール；
２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（４−フルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール；
２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（４−メチルフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール；
２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール；
２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（２−メトキシフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール；
（５−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリニル−９−イル｝（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル）（エチルスルホニル）メタン；
２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（２，４−ジフルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール；
２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（２，６−ジクロルフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール；
２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（３−フルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール；
２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール；
５−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アセチルオキシ−２−［（フルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３−イル  アセテート；
メチル２［（５−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル）メチルチオ］ベンゾエート；
｛２［（５−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル）メチルチオ］フェニル｝−Ｎ−メチルカルボキサミドベンゾエート；
２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（ベンゾキサゾール−２−イルメチル）オキソラン−３，４−ジオール；
２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（１−メチルイミダゾール−２−イル−チオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール；
２−｛６−［（（３Ｓ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（ピリミジン−２−イルチオメチル）オキソラン−３，４−ジオール；
２−｛６−［（（３Ｓ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（２−ピリジルチオメチル）オキソラン−３，４−ジオール；
２−｛６−［（（３Ｓ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（４−ピリジルチオメチル）オキソラン−３，４−ジオール；および
５−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アセチルオキシ−２−［（４−フルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３−イル］アセテート。
【００２０】
ここで使用する用語には次の規定を加える。
【００２１】
「ハロ」もしくは「ハロゲン」は単独で或いは組合せて全てのハロゲン、すなわちクロル（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）、ヨード（Ｉ）を意味する。
【００２２】
「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を意味する。
【００２３】
「チオール」もしくは「メルカプト」は、−ＳＨ基を意味する。
【００２４】
「アルキル」は、単独で或いは組み合わせて１〜２０個、好ましくは１〜１５個の炭素原子（特記しない限り）を有するアルカン誘導基を意味する。これは直鎖アルキル、分枝鎖アルキルもしくはシクロアルキルである。好ましくは１〜１５個、より好ましくは１〜８個、一層好ましくは１〜６個、さらに好ましくは１〜４個、特に好ましくは１〜２個の炭素原子を有する、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルなどの直鎖アルキル、分枝鎖アルキル、シクロアルキルである。用語「低級アルキル」はここでは上記の直鎖アルキル基を説明すべく使用される。好ましくはシクロアルキル基は環１個当たり３〜８個、より好ましくは３〜６個の環員の単環式、二環式もしくは三環式環系、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチルなどである。さらにアルキルは、シクロアルキル部分を含有し或いはそれにより中断される直鎖もしくは分枝鎖アルキル基をも包含する。直鎖もしくは分枝鎖アルキル基は任意可能な箇所で結合して安定化合物を生成する。この例は限定はしないが４−（イソプロピル）−シクロヘキシルエチルもしくは２−メチル−シクロプロピルペンチルを包含する。置換アルキルは独立してハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノの１〜２個の基もしくは置換基で置換される前記の直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基もしくはシクロアルキル基であり（前記アミノ基はアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で適宜一置換もしくは二置換される）、アミド、尿素（アルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基で適宜置換される）、アミノスルホニル（アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で適宜Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−置換される）、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノなどである。
【００２５】
「アルケニル」は単独で或いは組合わせて２〜２０個、好ましくは２〜１７個、より好ましくは２〜１０個、一層好ましくは２〜８個、特に好ましくは２〜４個の炭素原子と、少なくとも１個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個、特に好ましくは１個の炭素−炭素二重結合とを有する直鎖、分枝鎖もしくは環式炭化水素を意味する。シクロアルキル基の場合、２個以上の炭素−炭素二重結合の共役結合は芳香族性を環に付与しないようなものである。炭素−炭素二重結合は、シクロプロピルを除きシクロアルキル部分に含まれるか或いは直鎖部分もしくは分枝鎖部分に含まれる。アルケニル基の例はエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキセニルアルキルなどを包含する。置換アルケニルは、独立してハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ（アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で適宜一置換もしくは二置換される）、アミジノ、尿素（アルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基で適宜置換される）、アミノスルホニル（アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で適宜Ｎ−一置換もしくはＮ，Ｎ−二置換される）、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニルなどの１〜３個の基もしくは置換基で置換された直鎖アルケニル、分枝鎖アルケニルもしくはシクロアルケニル基であって、任意可能な点で結合して安定化合物を生成する。
【００２６】
「アルキニル」は単独で或いは組合わせて２〜２０個、好ましくは２〜１７個、より好ましくは２〜１０個、一層好ましくは２〜８個、特に好ましくは２〜４個の炭素原子を有すると共に少なくとも１個、好ましくは１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素を意味する。アルキニル基の例はエチニル、プロピニル、ブチニルなどを包含する。置換アルキニルは、独立してハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ（アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で一置換もしくは二置換される）、アミジノ、尿素（アルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基で適宜置換される）、アミノスルホニル（アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で適宜Ｎ−一置換もしくはＮ，Ｎ−二置換される）、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノなどの１〜３個の基もしくは置換基で置換された安定化合物を生成する直鎖アルキルアルキニルもしくは分枝鎖アルキニルを意味する。
【００２７】
「アルキルアルケニル」は−Ｒ−ＣＲ′＝ＣＲ′″Ｒ″″基を意味し、ここでＲは低級アルキルまたは置換低級アルキルであり、Ｒ′、Ｒ′″、Ｒ″″は独立して水素、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、アシル、アリール、置換アリール、ヘタリールもしくは置換ヘタリールとすることができる（下記する通り）。
【００２８】
「アルキルアルキニル」は−ＲＣＣＲ′基を意味し、ここでＲは低級アルキルもしくは置換低級アルキルであり、Ｒ′は水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アシル、アリール、置換アリール、ヘタリールもしくは下記するような置換ヘタリルである。
【００２９】
「アルコキシ」は−ＯＲ基を意味し、ここでＲは低級アルキル、置換低級アルキル、アシル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルである（下記する通り）。
【００３０】
「アルキルチオ」は−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）n=1-2―Ｒ基を意味し、ここでＲは低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アラルキルもしくは置換アラルキルである（下記する通り）。
【００３１】
「アシル」は−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を意味し、ここでＲは水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリールもしくは置換アリールなどである（ここに規定した通り）。
【００３２】
「アリールオキシ」は−ＯＡｒ基を意味し、ここでＡｒはアリール、置換アリール、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール基である（ここに規定した通り）。
【００３３】
「アミノ」はＮＲＲ′基を意味し、ここでＲおよびＲ′は独立して水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘタリールもしくは置換ヘタリール（ここに記載した通り）もしくはアシルとすることができる。
【００３４】
「アミド」は−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ′基を意味し、ここでＲおよびＲ′は独立して水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘタリール、置換ヘタリール（ここに規定した通り）とすることができる。
【００３５】
「カルボキシル」は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を意味し、ここでＲはここに記載した水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘタリールおよび置換ヘタリールである。
【００３６】
「アリール」は単独で或いは組合わせてフェニルもしくはナフチルを意味し、必要に応じ好ましくは５〜７個、より好ましくは５〜６個の環員のシクロアルキルと炭素環融合し、および／またはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ（アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で適宜一置換もしくは二置換される）、アミジノ、尿素（アルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基で適宜置換される）、アミノスルホニル（アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で適宜Ｎ−一置換もしくはＮ，Ｎ−二置換される）、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノなどの１〜３個の基もしくは置換基で適宜置換される。
【００３７】
「置換アリール」は１個もしくはそれ以上の官能基、たとえばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドなどで適宜置換されたアリールを意味する。
【００３８】
「複素環」は、単一の環（例えば、モルホリノ、ピリジルもしくはフリル）または多重縮合環（例えば、ナフトピリジル、キノキサリル、キノリニル、インドリジニルもしくはベンゾ［ｂ］チエニル）を有すると共に少なくとも１個の、例えば、Ｎ、ＯもしくはＳのような異原子を環内に有する飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環基を意味し、これらは必要に応じ未置換であっても或いは、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドなどで適宜置換することもできる。
【００３９】
「ヘテロアリール」は単独で或いは組合わせて、５もしくは６個の環原子または８〜１０個の原子を有すると共に１個もしくはそれ以上、好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜３個、一層好ましくは１〜２個の異原子（独立してＯ、ＳおよびＮの群から選択される）を有しかつ必要に応じ１〜３個のハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ（アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で適宜置換される）、アミジノ、尿素（アルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシキリル基で適宜一置換もしくは二置換される）、アミノスルホニル（アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基で適宜Ｎ−一置換もしくはＮ，Ｎ−二置換される）、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロカルボニルアミノなどの１〜３個の基もしくは置換基で適宜置換された単環式芳香族環構造を意味する。ヘテロアリールはさらに、たとえばスルフィニル、スルホニルおよび第三環窒素のＮ−酸化物のような酸化されたＳもしくはＮをも包含することを意図する。炭素もしくは窒素原子は、安定芳香族環が保持されるようヘテロアリール環構造の結合の点である。ヘテロアリール基の例はピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キナゾリニル、プリニル、インドリル、キノリニル、ピリミジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソキサゾリル、オキサチアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアジニル、フラニル、ベンゾフリル、インドリルなどである。置換ヘテロアリールは可能な炭素もしくは窒素に結合した置換基を有して安定化合物を生成する。
【００４０】
「ヘテロシクリル」は単独で或いは組合わせて５〜１０個の原子を有する非芳香族シクロアルキル基を意味し、環における１〜３個の炭素原子はＯ、ＳもしくはＮの異原子により置換されると共に必要に応じ５〜６個の環員のベンゾ融合もしくは融合ヘテロアリールであり、かつ／または必要に応じシクロアルキルの場合のように適宜置換される。さらにヘテロシクリルは、たとえばスルフィニル、スルホニルおよび第三環窒素のＮ−酸化物のような酸化ＳもしくはＮを包含することをも意図する。結合の点は炭素もしくは窒素原子である。ヘテロシクリル基の例はテトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロインドリルなどである。置換ヘテロシクリルは、可能な炭素もしくは窒素で結合して安定化合物を生成する置換窒素を含む。
【００４１】
「置換ヘテロアリール」は、１個もしくはそれ以上の官能基、たとえばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドなどで適宜一置換もしくは多置換された複素環を意味する。
【００４２】
「アラルキル」は−Ｒ−Ａｒ基を意味し、ここでＡｒはアリール基であり、Ｒは低級アルキル基もしくは置換低級アルキル基である。アリール基は必要に応じ未置換とすることができ、あるいは、例えばハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドなどで置換することもできる。
【００４３】
「ヘテロアルキル」は−Ｒ−Ｈｅｔ基を意味し、ここでＨｅｔは複素環基であると共にＲは低級ルキル基である。ヘテロアルキル基は必要に応じ未置換であるか或いはたとえばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドなど置換することもできる。
【００４４】
「ヘテロアリールアルキル」は−Ｒ−ＨｅｔＡｒ基を意味し、ここでＨｅｔＡｒはヘテロアリール基であると共にＲは低級アルキルもしくは置換低級アルキルである。ヘテロアリールアルキル基は必要に応じ未置換とすることができ或いはたとえばハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルアァミドなどで置換することもできる。
【００４５】
「シクロアルキル」は、３〜１５個の炭素原子を有する二価環式もしくは多環式のアルキル基を意味する。
【００４６】
「置換シクロアルキル」は１個もしくはそれ以上の置換基、たとえばハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドなどの置換基を含むシクロアルキル基を意味する。
【００４７】
「シクロヘテロアルキル」は、環炭素原子の１個もしくはそれ以上が異原子（たとえばＮ、Ｏ、ＳもしくはＰ）で置換されたシクロアルキル基を意味する。
【００４８】
「置換シクロヘテロアルキル」は、たとえばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドなどの１個もしくはそれ以上の置換基を有するここに規定したシクロヘテロアルキル基を意味する。
【００４９】
「アルキルシクロアルキル」は−Ｒ−シクロアルキル基を意味し、ここでシクロアルキルはシクロアルキル基であると共にＲは低級アルキルもしくは置換低級アルキルである。シクロアルキル基は必要に応じ未置換とすることができ或いはたとえばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドなどで置換することもできる。
【００５０】
「アルキルシクロヘテロアルキル」は−Ｒ−シクロヘテロアルキル基を意味し、ここでＲは低級アルキルもしくは置換低級アルキルである。シクロヘテロアルキル基は必要に応じ未置換とすることができ或いはたとえばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アミド、カルボキシル、アセチレン、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドなどで置換することもできる。
【００５１】
本発明の化合物は下記する方式１−５に要約するように作成することができる。ＶおよびＶＩの作成に関する一般的手順を方式１に示す。化合物Ｉは従来報告された手順（米国特許第５，７８９，４１６号、参考のためその内容をここに引用する）に従い６−クロルプリンリボシドＩを第一アミンＲ1ＮＨ2と反応させて作成することができる。２′，３′ヒドロキシ基は、化合物Ｉを触媒量のＴｓＯＨの存在下に２，２′−ジメトキシプロパンと反応させることによりアセトニドとして保護することができ［エバンス、パリッシュおよびロング、カーボハイドレート・リサーチ、第３巻、第４５３頁（１９６７）］化合物ＩＩを与える。ピリジンにおけるＭｓＣｌでの化合物ＩＩの５′−ヒドロキシルの活性化は５′−メシレートＩＩＩを与える。Ｒ5ＳＮａによる５′−メシレートの置換は一般式ＩＶを有するスルフィドを与えうる。酸でのＩＶの処理は２′，３′−ヒドロキシル基を遊離させて、一般式Ｖを有するスルフィド誘導体を与えることができる。Ｖのエステル化は一般式ＶＩを有する２′，３′ジエステルを与えることができる。
【００５２】
方式１
【化７】
0004021195.tif 000005
【００５３】
一般式ＸＶを有する２−置換誘導体は方式２に示したように作成することができる。
方式２
【化８】
0004021195.tif 000006
１，２，３，５−テトラアセチルリボフラナシド２と２−置換−６−クロルプリンＶＩＩとの縮合は２−置換−６−クロルプリンリボシド三酢酸ＶＩＩＩを与え、これは第一アミンＲ1ＮＨ2との反応に際し２−置換−６−アルキルアミノ誘導体ＩＸを与えることができる。アセテートの加水分解に続くアセトニドとしての２′，３′−ヒドロキシ基の保護はＸＩを与えうる。ピリジンにおけるＭｓＣｌでのＸＩの５′−ヒドロキシルの活性化は５′−メシレートＸＩＩを与えうる。Ｒ5ＳＮａでの５′−メシレートの置換は一般式ＸＩＩＩを有するスルフィドを与えることができ、これを保護解除して一般式ＸＩＶを有するスルフィドを与えることができる。２′，３′位置におけるエステル化は一般式ＸＶを有する２′，３′−ジエステルを与えることができる。
【００５４】
酸化剤による一般式Ｖ、ＶＩ、ＸＩＶ、ＸＶを有するスルフィドの酸化（方式３）［ドラボウィックス等、スルホンおよびスルホキシドの化学、ウィリー、ニューヨーク（１９８８）、第２３３−３７８頁］は、一般式ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸを有する対応のスルホキシドを与えることができる。これらスルホキシドは更なる酸化に際し一般式ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩを有するスルホンを与えることができる。
方式３
【化９】
0004021195.tif 000007
【００５５】
本発明による化合物の１種の特異的合成に関する例を方式４に示す。化合物３から出発する化合物７の作成を方式３に示す。従来報告された手順［米国特許第５，７８９，１６４号参照］に従い６−クロルプリンリボシド１と３−（Ｒ）−アミノテトラヒドロフランとから化合物３を作成した。ＴｓＯＨ（触媒）の存在下におけるジメトキシプロパンでの２′および３′ヒドロキシルの保護はアセトニド４を与えた。ピリジンにおける０℃での化合物４とＭｓＣｌとの反応はメシレート５を与え、これはナトリウムメタンエチオラートとのアセトニトリル／水混液における置換に際しスルフィド６を与えた。８０％酢酸／水での化合物６の保護解除は標的化合物７を与えた。
方式４
【化１０】
0004021195.tif 000008
【００５６】
ＭｅＯＨにおけるオキソンでのエチルスルフィド８の酸化［Ｂ．Ｍ．トロスト、Ｄ．Ｐ．クラン、テトラヘドロン・レタース（１９８１）、第２２巻、第１２８７頁］はスルホン９を与えた（方式５）。
方式５
【化１１】
0004021195.tif 000009
【００５７】
さらに本発明は、本発明によるＡ1アゴニスト組成物のプロドラグをも包含する。プロドラグは化学的に改変された薬物であって、その作用部位にて生物学上不活性としうるが１種もしくはそれ以上の酵素またはインビボでのプロセスにより生物活性型まで分解もしくは改変される。本発明のプロドラグは親物質に対し異なる薬物動態プロフィルを有して、粘膜表皮にわたる向上した吸収、一層良好な塩形成および／または溶解性および改善された全身的安定性を可能にすべきである。本発明の化合物は好ましくはヒドロキシル基の１つもしくはそれ以上で改変されて、プロドラグを形成することができる。改変は（１）たとえばエステラーゼもしくはリパーゼにより開裂させうるエステルもしくはカルバメート誘導体；（２）特異的もしくは非特異的プロテナーゼにより認識しうるペプチド；または（３）膜選択を介し作用の部位にて蓄積する誘導体またはプロドラグ形態もしくは改変プロドラグ形態、或いは上記任意の（１）〜（３）の組合せとすることができる。
【００５８】
本発明の化合物が塩基性基を有すれば、対応の酸付加塩を作成することもできる。化合物の酸付加塩は、適する溶剤にて親化合物およびたとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸もしくはメタンスルホン酸のような過剰な酸とから標準的方法で作成される。塩酸塩型が特に有用である。本発明の化合物が酸性基を有すれば、対応のカチオン性塩を作成することができる。典型的には親化合物を過剰のたとえば水酸化物、炭酸塩もしくはアルコキシドのような適するカチオンを含有するアルカリ性試薬で処理する。たとえばＮａ+、Ｋ+、Ｃａ+2およびＮＨ4+のようなカチオンが、医薬上許容しうる塩に存在するカチオンの例である。或る種の化合物は内部塩もしくは双性イオンを形成し、これらも許容することができる。
【００５９】
本発明の組成物は各種の哺乳動物障害、好ましくはＡ1アデノシンリセプタにより媒介されるヒト障害を処置するのに有用である。たとえば本発明の組成物は、Ａ1アデノシンリセプタの刺激により処置しうる冠状電気的障害を受けた哺乳動物における心臓活動を改変するのに有用である。本発明の組成物により処置しうる冠状電気障害の例は上室性頻脈、心房細動、心房粗動およびＡＶ結節再入頻脈を包含する。さらに、上室不整脈を処置する際に優秀な安全性プロフィルを示す本発明の経口活性Ａ1アゴニストを、心筋虚血症の高度の危険性にあるヒトにつき予防剤として使用することもできる。
【００６０】
本発明の組成物はさらに、Ａ1アデノシンリセプタを刺激してＮＥＦＡの放出減少とレプチンの放出増大とをもたらすことにより、アジポサイト機能を改変するにも有用である。本発明の組成物を用いて改変しうるアジポサイト機能に関連した病気状態は糖尿病および肥満症を包含する。
【００６１】
骨格筋細胞において、Ａ1ＡｄｏＲアゴニストはインシュリンによるグルコース吸収および輸送の相乗的刺激を媒介する［Ｌ．ベルガウエン等、ジャーナル・クリニカル・インベスチゲーション（１９９４）、第９３巻、第９７４−８１頁；Ｒ．Ａ．チャリス等、ヨーロピアン・ジャーナル・ファーマコロジー（１９９２）、第２２６巻、第１２１−８頁］。本発明による組成物の他の治療用途は、グルコースの一層効率的な調整および糖尿病に罹患した患者における循環インシュリンの減少である。
【００６２】
Ａ1リセプタアゴニスト（Ｒ−ＰＩＡ）は白色アジポサイトから放出されるレプチンを増大させると共にインシュリン刺激レプチン生産を開始させることが示されている［Ｍ．オゼック、１９９９年のＬ．ベラルジネリによるフロリダ大学の修士論文］。証拠は、カテコールアミンがβ−副腎リセプタの活性化を介しアジポサイトからのレプチンの生成を抑制することを示唆する。アジポサイトに対するＡ1アゴニストの抗−β−副腎作用は、レプチンの放出増大に役割を演ずると思われる。レプチンの機能的役割は食欲減少、エネルギー利用性刺激および妊娠率増大を含め多方面にわたっている。
【００６３】
本発明の組成物はさらに、Ａ1アデノシンリセプタを刺激することによる中枢神経系神経保護を与えるべく使用することもできる。本発明の組成物を用いて処置しうる中枢神経系障害は癲癇および発作を包含する。
【００６４】
腎臓においては、Ａ1ＡｄｏＲの刺激がナトリウム保持を促進し、カリウムにつき尿におけるナトリウムの交換を促進し、ナトリウム排泄が増大する際の糸球体濾過速度を減少させるという証拠がある［Ｍ．ゲライ等、ＪＰＥＴ（１９９８）、第２８６巻、第１１９１−６頁；Ｃ．Ｓ．ウィルコックス等、ジャーナル・アメリカン・ソサエティ・メフロロジー（１９９９）、第１０巻、第７１４−７２０頁］。これら応答はアデノシンの慢性的局部生成により示されると思われる。すなわち腎臓において、Ａ1ＡｄｏＲを刺激するアデノシンのトニック作用が存在する。従って本発明による組成物の他の臨床用途は、腎臓におけるＡ1ＡｄｏＲの選択的アンタゴニズムであってナトリウム保持を抑制し、カリウムにつきナトリウムの交換を抑制し、さらにナトリウム排泄が増大してカリウム節約利尿をもたらすことにより腎臓機能を保持する際に腎臓糸球体濾過速度を保持する。
【００６５】
本発明の組成物はさらに、Ａ1アデノシンリセプタを刺激することにより虚血現象からの心筋細胞保護を与えるにも有用である。本発明の組成物を用いて処置しうる虚血現象は安定アンギナ、不安定アンギナ、心臓移植および心筋梗塞を包含する。
【００６６】
本発明による化合物の重要な面は、各化合物がこれに伴う固有の効能を有する点である［検討のため、Ｔ．Ｐ．ケナキン、スティミュラス・リスポンス・メカニズム、薬物−リセプタ相互作用の薬理学的分析、Ｔ．Ｐ．ケナキン編、ニューヨーク、ラーベンプレス社、第３９−６８頁参照］。この固有の効能はリセプタに対するその親和性により規定されず、所定の細胞型における所定のエフェクタ系（たとえばｃＡＭＰ生成）を活性化する化合物の定量的作用として規定される。所定化合物の固有の効能は細胞型毎に、および／またはエフェクタ系毎に変化することができる。化合物が完全アゴニストよりも低い固有の効能を有する場合（すなわちサブマキシマル）、アゴニストは部分アゴニストと呼ばれる。すなわち、部分アゴニストは、リセプタに結合して完全アゴニスト（サブマキトマル）のそれよりも小さい応答を示す分子であるが、さらに完全アゴニストにより示される応答に競合的に拮抗する。腎臓機能に関しアデノシンのトニック作用は、部分Ａ1アゴニストが拮抗剤（たとえばアデノシン）として作用すると期待される主たる例である。本発明の化合物はアデノシンＡ1リセプタに対する治療上有用な親和性を有すると思われ、これらは完全アゴニストから部分アゴニストまで広範囲の固有の効能を有する。すなわち、或る種の化合物は所定細胞型における所定エフェクタ系に関し作用を持たないが、他の細胞型および／またはエフェクタ系にて完全アゴニストとなりうる。この種の可変薬理学的挙動の理由は、所定の細胞型（たとえばＡＶ結節細胞とアジポサイトとの関係）におけるＡ1アデノシンリセプタおよび所定の応答に関するリセプタ貯蔵の程度に関する。リセプタ貯蔵（リセプタ容量の節約）は、リセプタの合計個数マイナス完全アゴニストを用いて最大応答を誘発させるのに必要とされるリセプタの割合である［Ｌ．Ｅ．リムバード、セル・サーフェス・リセプタ：理論および方法に関するショートコース、クルウェール・アカデミー・パブリケーション（１９９６）、ボストン、マサチューセッツ］。従って、アゴニストは応答を示す際の完全アゴニストであると共に他の組織もしくは細胞における他の応答を示す部分アゴニストでもあって、他の組織もしくは細胞における第３応答のための拮抗剤となり或いはその活性を欠如する。従って、選択された標的に向けられる部分アゴニストは、完全アゴニストよりも少ない副作用しかもたらさないと思われる。冠状として、完全アゴニストは各リセプタにより媒介される全作用を示すのに対し、これは必ずしも部分アゴニストの場合でない。Ａ1リセプタに対するその親和性、並びにＡ1リセプタ媒介応答を示すその能力および選択性に基づき本発明の化合物は、上記した多重病気状態における治療的介入につき能力を有する。
【００６７】
部分Ａ1アゴニストは慢性療法のための追加利点を有する。何故なら、これらはＡ1リセプタの脱感作を誘発する傾向がより小さく［Ｒ．Ｂ．クラーク、Ｂ．Ｊ．クノール、Ｒ．バーバー、ＴｉＰＳ、第２０巻（１９９９）、第２７９−２８６頁］かつ副作用を生ぜしめる傾向が少ないからである。７日間にわたる完全アゴニスト（Ｒ−Ｎ6−フェニルイソプロピルアデノシン、Ｒ−ＰＩＡ）の慢性投与は、モルモットにおける変伝導性応答に関しＡ1リセプタの脱感作をもたらした［註：リセプタ個数における減少が観察された、Ｄ．Ｍ．デニス、Ｊ．Ｃ．シュリオック、Ｌ．ベラルジネリ、ＪＰＥＴ、第２７２巻（１９９５）、第１０２４−１０３５頁］。アジポサイトにおけるアデニレートシクラーゼによるｃＡＭＰの生成に対するＡ1アゴニスト誘発抑制作用は、Ａ1アゴニストでの慢性処置に対しても脱感作することが示されている［Ｗ．Ｊ．パルソンスおよびＧ．Ｌ．スチルス、ジャーナル・バイオロジカル・ケミストリー、第２６２巻（１９８７）、第８４１−８４７頁］。
【００６８】
本発明の組成物は経口的、静脈内、経皮、ボルス、経鼻、吸入または治療剤を投与するため当業界で知られた他の任意の手段により投与することができる。処置の方法は、好ましくは医薬キャリヤに分散された選択化合物の有効量を投与することからなっている。活性成分の投与単位は一般に０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲から選択されるが、投与ルート、年齢および患者の症状に応じて当業者により容易に決定される。
【００６９】
本発明の化合物および／またはその誘導体を包含する医薬組成物は溶液または非経口投与のための凍結乾燥粉末として処方することができる。粉末は、適する希釈剤もしくは他の医薬上許容しうるキャリヤの使用に先立つ添加により再構成することができる。液状で使用する場合、本発明の組成物は好ましくは緩衝等張性水溶液に混入される。適する希釈剤の例は通常の等張性塩水溶液、水における標準５％デキストロースおよび緩衝された酢酸ナトリウムもしくは酢酸アンモニウム溶液である。この種の液体処方物は非経口投与につき適しているが、経口投与につき使用することもできる。たとえばポリビニルピロリジノン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシヤゴム、ポリエチレングリコール、マニトール、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムまたは本発明の化合物を含む医薬組成物につき当業者に知られた他の任意の賦形薬など賦形薬を添加することが望ましい。代案として、医薬化合物はカプセル化、錠剤化または経口投与のためのエマルジョンもしくはシロップにて作成することもできる。医薬上許容しうる固体もしくは液体キャリヤを添加して、組成物を向上もしくは安定化させ或いは組成物の作成を容易化させることができる。液体キャリヤはシロップ、落花生油、オリーブ油、グリセリン、塩水、アルコールおよび水を包含する。固体キャリヤは澱粉、乳糖、硫酸カルシウム二水塩、テファ・アルバ、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸、タルク、ペプチン、アカシヤゴム、寒天もしくはゼラチンを包含する。さらにキャリヤはたとえばモノステアリン酸グリセリンもしくはジステアリン酸グリセリンのような徐放性物質を単独でまたはワックスと共に含むこともできる。固体キャリヤの量は変化するが、好ましくは１投与単位当たり約２０ｍｇ〜約１ｇである。医薬投与物はたとえば磨砕、混合、粒状化および錠剤型につき必要であれば圧縮などの慣用技術を用いて作成され；或いは硬質ゼラチンカプセル型については磨砕、混合および充填である。液体キャリヤを使用する場合、製剤はシロップ、エリキシル、エマルジョンまたは水性もしくは非水性懸濁液の形態である。この種の液体処方物は直接投与することができ或いは軟質ゼラチンカプセルに充填することもできる。
【００７０】
（発明を実施するための最良の形態）
以下の実施例により本発明をさらに説明する。これら実施例は本発明の範囲を限定することを意図せず、どのように本発明の化合物を作成すると共に使用するかを示すべく提示したものである。
【００７１】
実施例１
【化１２】
0004021195.tif 000010
中間体：（４−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−７，７−ジメチル−３，６，８−トリオキサビシクロ［３．３．０］オクト−２−イル）メタン−１−オール（４）
【００７２】
ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）における化合物３（２．０ｇ、６．０ミリモル）および２，２−ジメトキシプロパン（１．２ｇ、１１．８ミリモル）の溶液に、７０℃にてｐ−トルエンスルホン酸（５０ｍｇ、０．２６ミリモル）を添加した。７０℃にて４８時間の後、反応物を減圧濃縮して固体を得た。この固体をメタノール（３ｍｌ）に溶解し、次いでエチルエーテル（５０ｍｌ）で擦りつぶした。得られた結晶を減圧濾過により集めて中間体４を得た。
【化１３】
0004021195.tif 000011
【００７３】
無水ピリジン（５ｍｌ）における化合物４（１９０ｍｇ、０．５ミリモル）の溶液に、０℃にてＭｓＣｌ（８０μｌ、１ミリモル）を添加した。この反応混合物を同じ温度で２時間撹拌した。減圧下にリジンを除去し、残留物をジクロルメタン（５０ｍｌ）に取り、水（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、脱水した（Ｎａ2ＳＯ4）。溶剤の蒸発により生成物５を白色フォームとして得た：
【化１４】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４（ｓ，３Ｈ），１．６（ｓ，３Ｈ），２．０−２．２（ｍ，１Ｈ），２．３−２．５（ｍ，１Ｈ），２．９（ｓ，３Ｈ），３．７−４．２（ｍ，４Ｈ），４．４−４．６（ｍ，３Ｈ），４．８−５．０（ｂｓ，１Ｈ），５．１−５．２（ｂｓ，１Ｈ），５．４−５．５（ｂｓ，１Ｈ），６．１（ｓ，１Ｈ），６．４−６．６（ｂｓ，１Ｈ），８．１（ｓ，１Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ）
【化１５】
0004021195.tif 000012
アセトニトリル（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）におけるメシレート５（１５０ｍｇ）とメタンチオレート（１５０ｍｇ）との混合物を７０℃にて２４時間加熱した。溶剤を減圧下に蒸発させると共に、残留物を調製ＴＬＣ［メタノール：ジクロルメタン（１：１９）］により精製して生成物６を得た：
【化１６】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３５（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．９０−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．７０（doublet of AB quartet，２Ｈ），３．７５−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．００（ｍ，２Ｈ），４．３−４．４（ｍ，１Ｈ），４．８−４．９５（ｍ，１Ｈ），５．００−５．０５（ｍ，１Ｈ），５．４５−５．５０（ｄ，１Ｈ），６．００−６．１０（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ）
【化１７】
0004021195.tif 000013
２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（メチルチオメチル）オキソラン−３，４−ジオール（７）
【００７４】
化合物６（５０ｍｇ）を酢酸（８ｍｌ）と水（２ｍｌ）との混液に溶解し、９０℃にて１６時間加熱した。溶剤を減圧下に除去し、残留物を調製ＴＬＣ［メタノール：ジクロルメタン（１：９）］により精製して化合物７を得た：
【化１８】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．９０−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．９０−４．００（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．９５（ｍ，１Ｈ），５．９０−５．９５（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．６０（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）．
【化１９】
0004021195.tif 000014
２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（エチルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール（８）
【００７５】
化合物８を、メタンチオレートの代わりにエタンチオレートを用いて化合物７と同様に作成した（Ｍ＋１）＝３８２．３０。
【化２０】
0004021195.tif 000015
２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（メチルエチルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール（１０）
【００７６】
化合物１０を、メタンチオレートの代わりにｉ−プロパンチオレートを用いて化合物７と同様に作成した。
【化２１】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２５（ｄ，６Ｈ），１．９０−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．８７（ｄ，２Ｈ），２．９５（septet，１Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．０５（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．８５（ｍ，１Ｈ），５．９０−５．９５（ｄ，１Ｈ），６．８５−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）．
【化２２】
0004021195.tif 000016
２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（フェニルチオメチル）オキソラン−３，４−ジオール（１１）
【００７７】
化合物１１を、メタンチオレートの代わりにフェニルチオレートを用いて化合物７と同様に作成した。
【化２３】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．２（ｄ，２Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．４０（ｄ，１Ｈ），４．４５（ｔ，１Ｈ），４．５０−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．９０（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），６．７０−６．８０（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）．
【化２４】
0004021195.tif 000017
２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（メトキシフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール（１２）
【００７８】
この化合物は、メタンチオレートの代わりに４−メトキシフェニルチオレートを用いて化合物７と同様に作成した（Ｍ＋１）＝４６０．４。
【化２５】
0004021195.tif 000018
２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（４−クロルフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール（１３）
【００７９】
この化合物は、メタンチオレートの代わりに４−クロルフェニルチオレートを用いて化合物７と同様に作成した（Ｍ＋１）＝４６４．３。
【化２６】
0004021195.tif 000019
２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（４−フルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール（１４）
【００８０】
この化合物は、メタンチオレートの代わりに４−フルオロフェニルチオレートを用いて化合物７と同様に作成した（Ｍ＋１）＝４４８．３。
【化２７】
0004021195.tif 000020
２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（４−メチルフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール（１５）
【００８１】
この化合物は、メタンチオレートの代わりに４−メチルフェニルチオレートを用いて化合物７と同様に作成した（Ｍ＋１）＝４４４．３８。
【化２８】
0004021195.tif 000021
２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（４−トリフルオロメチル）フェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール（１６）
【００８２】
この化合物は、メタンチオレートの代わりに４−トリフルオロメチルフェニルチオレートを用いて化合物７と同様に作成した（Ｍ＋１）＝４８８．３６。
【化２９】
0004021195.tif 000022
２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（２−メトキシフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール（１７）
【００８３】
この化合物は、メタンチオレートの代わりに２−メトキシフェニルオレートを用いて化合物７と同様に作成した（Ｍ＋１）＝４６０．４。
【化３０】
0004021195.tif 000023
（５−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリニル−９−イル｝（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル）（エチルスルホニル）メタン（９）
【００８４】
窒素下で０℃にてメタノールにおけるスルフィド８の冷却溶液に３当量のオキソン（カリウムペルオキシモノサルフェート）を添加し、反応混合物を同温度にて１時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、反応混合物を濃縮すると共にシリカゲルの小プラグを介して濾過した。調製ＴＬＣ［メタノール：ジクロルメタン（１：１９）］による精製は化合物９をオフホワイト色の吸湿性固体として与えた（Ｍ＋１）＝４１４．２８。
【化３１】
0004021195.tif 000024
２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（２，４−ジフルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール（１８）
【００８５】
この化合物は、メタンチオレートの代わりに２，４−ジフルオロフェニルチオレートを用いて化合物７と同様に作成した（Ｍ＋１）＝４６６．２３。
【化３２】
0004021195.tif 000025
２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（２，６−ジクロルフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール（１９）
【００８６】
この化合物は、メタンチオレートの代わりに２，６−ジクロルフェニルチオレートを用いて化合物７と同様に作成した（Ｍ＋１）＝４９８．１８。
【化３３】
0004021195.tif 000026
２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（３−フルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール（２０）
【００８７】
この化合物は、メタンチオレートの代わりに３−フルオロフェニルチオレートを用いて化合物７と同様に作成した（Ｍ＋１）＝４４８．２６。
【化３４】
0004021195.tif 000027
２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（２−フルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール（２１）
【００８８】
この化合物は、メタンチオレートの代わりに２−フルオロフェニルチオレートを用いて化合物７と同様に作成した（Ｍ＋１）＝４４８．２４。
【化３５】
0004021195.tif 000028
５−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アセチルオキシ−２−［（フルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３−イルアセテート（２２）
【００８９】
２３℃のピリジン（２ｍｌ）における化合物２１（１３９ｍｇ）の溶液に無水酢酸（０．１ｍｌ）を添加した。２３℃にて３時間の後、反応物を減圧濃縮した。残留物を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解し、水（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。減圧濃縮の後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール２０：１、次いで９：１）により精製して化合物２２（１７０ｍｇ）を得た：
【化３６】
0004021195.tif 000029
メチル２［（５−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル）メチルチオ］ベンゾエート（２３）
【００９０】
５ｍｌのＴＨＦにおける化合物４（０．３７７ｇ、１ミリモル）の溶液にトリフェニルホスフィン（０．５２４ｇ、２ミリモル）とＤＥＡＤ（０．４０ｍｌ、２ミリモル）とを添加し、５分間にわたり撹拌した後、２−カルボメトキシチオフェノール（０．５ｍｌ）を添加した。反応物を還流下に撹拌した。７２時間の還流の後、反応物を減圧濃縮すると共に、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して透明な粘性油性を得た。これを酢酸（８ｍｌ）と水（２ｍｌ）との混液に入れ、８０℃にて１６時間加熱した。溶剤を減圧除去すると共に、残留物を調製ＴＬＣ［メタノール：ジクロルメタン（１：９）］により精製して化合物２３を得た（Ｍ＋１）＝４８８．５。
【化３７】
0004021195.tif 000030
｛２［（５−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル）メチルチオ］フェニル｝−Ｎ−メチルカルボキサミドベンゾエート（２４）
【００９１】
化合物２３を４０％水性メチルアミン（２ｍｌ）および１−プロパノール（２ｍｌ）に入れ、７０℃にて１６時間加熱した。溶剤を減圧除去すると共に、残留物を調製ＴＬＣ［メタノール：ジクロルメタン（１：９）］により精製して化合物２４を得た（Ｍ＋１）＝４８７．５。
【化３８】
0004021195.tif 000031
２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（ベンゾキサゾール−２−イルチオメチル）オキソラン−３，４−ジオール（２５）
【００９２】
この化合物は、２−カルボメトキシチオフェノールの代わりに２−メルカプトベンゾキサゾールを用いて化合物２３と同様に作成した（Ｍ＋１）＝４７１．４。
【化３９】
0004021195.tif 000032
２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−［（１−メチルイミダゾール−２−イルチオ）メチル］オキソラン−３，４−ジオール（２６）
【００９３】
化合物２６を、２−カルボメトキシチオフェノールの代わりに２−メルカプト−１−メチルイミダゾールを用いて化合物２３と同様に作成した［ＭＳ  ４３４．４（Ｍ＋１）］。
【化４０】
0004021195.tif 000033
２−｛６−［（（３Ｓ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（ピリミジン−２−イルチオメチル）オキソラン−３，４−ジオール（２７）
【００９４】
化合物２７を、２−カルボメトキシチオフェノールの代わりに２−メルカプトピリミジンを用いて化合物２３と同様に作成した［ＭＳ  ４３２．４（Ｍ＋１）］。
【化４１】
0004021195.tif 000034
２−｛６−［（（３Ｓ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（２−ピリジルチオメチル）オキソラン−３，４−ジオール（２８）
【００９５】
化合物２８を、２−カルボメトキシチオフェノールの代わりに２−メルカプトピリジンを用いて化合物２３と同様に作成した［ＭＳ  ４３１．４（Ｍ＋１）］。
【化４２】
0004021195.tif 000035
２−｛６−［（（３Ｓ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（４−ピリジルチオメチル）オキソラン−３，４−ジオール（２９）
【００９６】
化合物２９を、２−カルボメトキシチオフェノールの代わりに４−メルカプトピリジンを用いて化合物２３と同様に作成した［ＭＳ  ４３１．４（Ｍ＋１）］。
【化４３】
0004021195.tif 000036
５−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−アセチルオキシ−２−［（４−フルオロフェニルチオ）メチル］オキソラン−３−イル］アセテート（３０）（Ｍ＋１）＝５３２．１７
【００９７】
実施例２
結合分析：ＤＤＴ1細胞
細胞培養
ＤＤＴ細胞（ハムスター輸出管平滑筋細胞ライン）を、２．５ｇｍｌ-1のアムホテリンＢと１００Ｕｍｌ-1のペニシリンＧと０．１ｍｇｍｌ-1のストレプトマイシン硫酸塩と５％胎児ウシ血清とを含有するジュルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）を用いてペトリ皿でモノレイヤーとして９５％空気および５％ＣＯ2の湿潤雰囲気下に成長させた。細胞を、二価カチオンなしに１ｍＭのＥＤＴＡを含有するハンクス・バランスト塩溶液（ＨＢＳＳ）における分散により１週間に２回副次培養した。次いで細胞をプレート１枚当たり１．２ｘ１０5細胞の密度にて増殖培地にシーディングし、実験を約１日の予備融合にて４日後に行った。
【００９８】
膜作成
付着した細胞をＨＢＳＳ（２ｘ１０ｍｌ）で２回洗浄し、ゴムポリスマンを用いて５ｍｌの５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）で４℃にてプレートから掻き取り、懸濁物を１０秒間にわたりホモゲナイズした。次いで懸濁物を２７，０００ｘｇにて１０分間にわたり遠心分離した。ペレットを回動によりホモゲナイズ緩衝液に再懸濁させると共に、上記のように遠心分離した。最終ペレットを５ｍＭのＭｇＣｌ2を含有する１容量の５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）にＡ1ＡｄｏＲ分析につき再懸濁させた。［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合分析につき、最終ペレットを、５ｍＭのＭｇＣｌ2と１００ｍＭのＮａＣｌと１ｍＭのジチオスレイトールとを含有する５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）に再懸濁させた。次いで、この膜懸濁物を液体窒素に１０分間にわたり入れ、解凍させて分析に用いた。蛋白含有量を、ウシ血清アルブミンを標準として用いるブラッドフォード（登録商標）分析キットで測定した。
【００９９】
競合結合分析
ブタ線条体を５０ｍＭのトリス緩衝液（５ｘ組織材料の容積、ｐＨ＝７．４）におけるホモゲナイズにより作成した。１９，０００ｒｐｍにて４℃で２５分間にわたり遠心分離した後、上澄液をデカントし、このプロセスを２回反復した。本発明の組成物を分析して、ブタ線条膜調製物もしくはＤＤＴ1膜調製物におけるＡ1リセプタに対するその親和性を決定した。要するに、０．２ｍｇのブタ線条膜もしくはＤＤＴ1細胞膜をアデノシンデアミナーゼおよび５０ｍＭのトリス緩衝液（ｐＨ＝７．４）で処理し、次いで混合した。ブタ膜に、本発明の化合物のシリーズ希釈されたＤＭＳＯ保存溶液２μｌを１００μＭ〜１０ｎＭの範囲の濃度にて添加した。比較には２μｌのＤＭＳＯのみを加え、次いで拮抗剤［3Ｈ］８−シクロペンチルキサンチン（ＣＰＸ）をブタ線条体につき、或いはアゴニスト［3Ｈ］２−クロル−６−シクロペンチルアデノシン（ＣＣＰＡ）をＤＤＴ1膜につきトリス緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）にて添加して、２ｎＭの最終濃度を得た。２３℃にて２時間培養した後、各溶液を各膜の多重洗浄（３ｘ）を用いて膜ハーベスタにより濾過した。フィルタディスクをシンチレーションカクテルで計数して、磨砕ＣＰＸの排除量を与え、或いは本発明の競合結合組成物により計数した。５点曲線より大を用いてＫｉを発生させると共に、実験の回数を下表１に標識したカラムにて示す。
【０１００】
【表１】
0004021195.tif 000037
【０１０１】
実施例３
［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合分析
ギールシック等（１９９１）およびロレンツェン等（１９９３）により記載された方法の改変によって、Ａ1アゴニスト刺激された［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を決定した。５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）と、５ｍＭのＭｇＣｌ2と、１００ｍＭのＮａＣｌと、１ｍＭのジチオスレイトールと、０．２単位ｍｌ-1のアデノシンデアミナーゼと、０．５％のＢＳＡと、１ｍＭのＥＤＴＡと、１０ｍＭのＧＤＰと、０．３ｎＭの［35Ｓ］ＧＴＰγＳと、を含有する０．１ｍｌの容積にて、ＣＰＡの濃度を変化させながら或いは変化させずに、３０℃にて９０分間膜蛋白（３０〜５０μｇ）を培養した。１０μＭのＧＴＰγＳを添加して非特異的結合を決定した。ＣＰＡの存在下における結合の合計とＣＰＡの不存在下に決定された基本的結合との差としてアゴニスト刺激の結合を決定した。従来の報告は、アゴニスト刺激［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合がＧＤＰの存在に依存することを示している［ギールシック等（１９９１）；ロレンツェン等（１９９３）；トレイナー・アンド・ナホルスキー（１９９５）］。予備実験において、１０μＭのＧＤＰはＣＰＡ依存性の［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の最適刺激を与え、従ってこの濃度を全ての試験に使用した。飽和実験においては、０．５ｎＭの［35Ｓ］ＧＴＰγＳを０．５〜１０００ｎＭのＧＴＰγＳと共に培養した。培養の終了後、各懸濁物を濾過すると共に、保持された放射能を上記のように測定した。その結果を、完全アゴニストＮ−６−シクロペンチルアデノシン（ＣＰＡ）に対し基準化して示す。
【０１０２】
【表２】
0004021195.tif 000038
【０１０３】
実施例４
ｃＡＭＰ分析
ｃＡＭＰに向けられたウサギ抗体を使用すると共にアデノシン３′，５′−環式燐酸（２′−Ｏ−スクシニル−３−［125Ｉ］ヨードチロシンメチルエステル）およびアメルシャム・ファルマシア・バイオテク社（バイオトラック・セルラー・コミュニケーション分析）により記載されたような抗ウサギ特異性抗体を含有する蛍光微小球の追加トレーサーを用いてシンチレーション・プロキシミティー分析（ＳＰＡ）を行った。要するに、ＤＤＴ1細胞を不透明ウェルを有する透明底９６ウェルマイクロタイタープレートにて、１ウェル当たり１０4〜１０6細胞の濃度にて３７℃で４０μｌのＨＢＳＳ（５％ＣＯ2および９５％湿度）にて培養した。ロリプラム（５０μＭ）および５μＭのホルスコリンの存在下に種々の濃度にてＤＤＴ1細胞と共に本発明の部分的もしくは完全Ａ1アゴニスト（５μｌ）を３７℃で１０分間培養した。細胞を５μｌの１０％ドデシルトリメチルアンモニウムブロマイドでの処理に続くマイクロプレートシュカーを用いる振とうにより直ちに溶解させた。５分間にわたりプレートを培養した後、免疫試薬溶液（等容積のトレーサと抗血清とＳＰＡ蛍光球とを含有する１５０μｌ）を各ウェルに添加した後、プレートを封止した。２３℃にて１５〜２０時間後に、蛍光微小球に対する［125Ｉ］ｃＡＭＰの結合量をマイクロタイター・プレート・シンチレーション・カウンターで２分間にわたり計数することにより測定した。カウント数と、同様な手順を用いてｃＡＭＰにつき発生した標準曲線とを比較して、細胞溶解後に存在するｃＡＭＰを与えた。その結果を完全アゴニストＮ−６−シクロペンチルアデノシン（ＣＰＡ）に対し基準化させて示す。すなわち、完全アゴニストＣＰＡはホルスコリン誘発ｃＡＭＰ発生の量を基礎レベルまで減少させた。
【０１０４】
【表３】
0004021195.tif 000039