(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
被検体と特異に反応し被検体の構造又は機能に対する情報を得るために用いられる薬剤を含む試料を、その本体に試料注入口、キャビティ及び試料吐出口が形成された吐出ユニットの、前記試料注入口を経由して前記キャビティに導入し、前記試料吐出口に対向した位置に基板を配設し、前記キャビティに導入した前記試料を、前記試料吐出口から微小体積の液滴として吐出させて、前記基板上にスポットを形成させるとともに、この工程を、複数種の前記試料について繰り返すことによって、前記基板上に複数種の前記試料からなる複数種の前記スポットを高密度に配列したバイオチップを製造する方法であって、
一以上の前記吐出ユニットから構成されてなる吐出モジュールを一以上備えた吐出ヘッドを用いて、複数種の前記試料のうちの少なくとも一種の試料を、前記吐出ヘッドにおける前記吐出ユニットの前記試料注入口から、一つの吐出ユニットには一種の試料のみが配設されるようにそれぞれ注入することによって、前記キャビティにそれぞれ導入し、
一以上の前記基板が固定されてなる一以上のトレーが脱着可能に載置された第１移動テーブルを、前記吐出ヘッドをＸＹ方向に移動させずに前記基板上の所定位置に対応した前記吐出ユニットの試料吐出位置まで移動させ、前記吐出ユニットの前記試料吐出口から、前記キャビティに導入した各試料を、前記基板上の所定の位置に前記液滴として吐出させて、
前記基板上に、複数種の前記試料からなる前記スポットを高密度に配列させることを特徴とするバイオチップの製造方法。
【請求項２】
前記吐出ヘッドと前記トレーが停止した状態で、前記吐出ユニットの前記試料吐出口から、前記キャビティに導入した各試料を、前記基板上の所定の位置に前記液滴として吐出させる請求項１に記載のバイオチップの製造方法。
【請求項３】
前記吐出ヘッドが、複数の前記吐出ユニットから構成されてなる吐出モジュールを複数備えた吐出ヘッドである請求項１又は２に記載のバイオチップの製造方法。
【請求項４】
一以上の前記基板が固定されてなる一以上のトレーが脱着可能に載置された前記第１移動テーブルを、前記基板上の所定位置に対応した前記吐出ユニットの試料吐出位置まで移動させた後に、前記吐出ヘッドを前記トレーに対して垂直方向に接近させる請求項１又は２に記載のバイオチップの製造方法。
【請求項５】
前記トレーが載置された前記第１移動テーブルと、前記吐出ヘッドが脱着可能に載置された第２移動テーブルとを用いて、前記基板と前記試料吐出口との相対位置を調整する請求項１又は２に記載のバイオチップの製造方法。
【請求項６】
複数種の前記試料のそれぞれを、対応する前記吐出ユニットの前記注入口からそれぞれ注入することによって前記キャビティにそれぞれ導入し、前記キャビティに導入した一種の前記試料を、前記基板上の所定の位置に前記液滴として吐出させて、前記基板上にスポットを形成させるとともに、この工程を、複数種の前記試料について繰り返す請求項１又は２に記載のバイオチップの製造方法。
【請求項７】
複数種の前記試料のうちの少なくとも一種の試料を、前記吐出ヘッドの各前記吐出ユニットの前記注入口から、一つの吐出モジュールには一種の試料のみが配設されるようにそれぞれ注入することによって前記キャビティにそれぞれ導入し、前記キャビティに導入した一種の前記試料を、前記基板上の所定の位置に前記液滴として吐出させて、前記基板上にスポットを形成させるとともに、この工程を、複数種の前記試料について繰り返す請求項１又は２に記載のバイオチップの製造方法。
【請求項８】
前記吐出ヘッドを複数用い、複数種の前記試料のうちの少なくとも一種の試料を、各前記吐出ヘッドの各前記吐出ユニットの前記試料注入口から、それぞれ注入することによって前記キャビティに導入し、
前記試料を導入した一の吐出ヘッドを前記第２移動テーブルに載置し、前記基板と前記一の吐出ヘッドにおける前記試料吐出口との相対位置を調整しながら、前記キャビティに導入した前記試料を、前記基板上の所定の位置に前記液滴として吐出させて、前記基板上に前記試料からなるスポットを形成させ、
次いで、前記一の吐出ヘッドを前記第２移動テーブルから取り外し、前記試料とは異なる他種の試料を導入した他の吐出ヘッドを前記第２移動テーブルに載置し、前記基板と前記試料吐出口との相対位置を、前記一の吐出ヘッドにおける場合とは異なるように調整しながら、前記キャビティに導入した他種の前記試料を、前記基板上の所定の位置に前記液滴として吐出させて、前記基板上に他種の前記試料からなるスポットを形成させるとともに、この工程を前記吐出ヘッドの数だけ繰り返す請求項５に記載のバイオチップの製造方法。
【請求項９】
前記トレーを複数用い、複数の前記トレーのうちの一のトレーを前記第１移動テーブルに載置し、前記一のトレーに固定した前記基板と前記試料吐出口との相対位置を調整しながら、前記キャビティに導入した前記試料を、前記基板上の所定の位置に前記液滴として吐出させて、前記一の基板上に前記試料からなるスポットを形成させ、
次いで、前記一のトレーを前記第１移動テーブルから取り外し、他の基板を固定した他のトレーを前記第１移動テーブルに載置し、前記他の基板と前記試料吐出口との相対位置を調整しながら、前記キャビティに導入した各試料を、前記他の基板上の所定の位置に前記液滴として吐出させて、前記他の基板上に前記試料からなるスポットを形成させるとともに、この工程を前記トレーの数だけ繰り返す請求項５に記載のバイオチップの製造方法。
【請求項１０】
前記第１移動テーブル及び前記第２移動テーブルから構成されたロボットを複数用い、前記基板を固定した前記トレーを、複数の前記ロボットのうちの一のロボットを構成する前記第１移動テーブルに載置し、前記一のロボットを構成する前記第２移動テーブルに載置された一の吐出ヘッドから、前記基板と前記試料吐出口との相対位置を調整しながら、前記一の吐出ヘッドに配設された試料を、前記基板上の所定の位置に前記液滴として吐出させて、前記基板上に前記一の吐出ヘッドに配設された試料からなるスポットを形成させ、
次いで、前記トレーを取り外し、取り外した前記トレーを、複数の前記ロボットのうちの他のロボットを構成する他の第１移動テーブルに載置し、前記他のロボットを構成する他の第２移動テーブルの他の吐出ヘッドから、前記他の吐出ヘッドに配設された試料を、前記基板上の所定の位置に前記液滴として吐出させて、前記基板上に前記他の吐出ヘッドに配設された試料からなるスポットを形成させるとともに、この工程を前記ロボットの数だけ繰り返す請求項５に記載のバイオチップの製造方法。
【請求項１１】
前記一のロボットによるスポットの形成後、前記基板上に、前記他のロボットを用いてスポットを形成させている間に、別の基板を固定した別のトレーを用いて、前記一のロボットによって、前記別の基板上にスポットを形成させる請求項１０に記載のバイオチップの製造方法。
【請求項１２】
前記吐出ヘッドを前記第２移動テーブルに載置させる毎に、前記第２移動テーブルの絶対座標に対する前記吐出ヘッドの位置を測定する動作と、
前記トレーを前記第１移動テーブルに載置する毎に、前記第１移動テーブルの絶対座標に対する前記トレーの位置を測定する動作のうちの、少なくとも一方の動作を実施し、
得られた測定結果から、前記吐出ヘッドと前記トレーの相対位置を算出して、前記トレー上に固定した前記基板上の所定の位置に、前記試料を吐出させてスポットを形成させる請求項５に記載のバイオチップの製造方法。
【請求項１３】
前記第２移動テーブルの絶対座標に対する前記吐出ヘッドの位置の測定と、前記第１移動テーブルの絶対座標に対する前記トレーの位置の測定とを任意に繰り返して、前記吐出ヘッドと前記トレーの相対位置を補正する請求項１２に記載のバイオチップの製造方法。
【請求項１４】
前記吐出ヘッドの少なくとも二箇所の所定の位置にヘッド用基準マークを配設し、前記第２移動テーブルの非可動部の少なくとも二箇所に第２テーブル固定基準を配設し、
前記ヘッド用基準マークと前記第２テーブル固定基準との相対位置の測定を、少なくとも二箇所で行い、
得られた測定結果から、前記吐出ヘッドの載置位置のずれ方向及びずれ量を、縦、横及び回転方向に分解して補正する請求項１２に記載のバイオチップの製造方法。
【請求項１５】
前記第１移動テーブルの可動部の少なくとも二箇所にテーブル用基準マークを配設し、前記第１移動テーブルの非可動部の少なくとも二箇所に第１テーブル固定基準を配設し、
前記テーブル用基準マークと前記第１テーブル固定基準の相対位置の測定を、少なくとも二箇所で行い、
前記トレーの少なくとも二箇所の所定の位置に配設したトレー用基準マークと、前記第１テーブル固定基準との相対位置の測定を、少なくとも二箇所で行い、
得られた測定結果から、前記トレーの載置位置のずれ方向及びずれ量を、縦、横方向に分解して補正する請求項１４に記載のバイオチップの製造方法。
【請求項１６】
前記第１移動テーブル及び前記第２移動テーブルの少なくとも一方の移動を、前記第１移動テーブル及び前記第２移動テーブルの少なくとも一方の非可動部に配設した外部基準により校正しながら行う請求項５に記載のバイオチップの製造方法。
【請求項１７】
前記外部基準が、低熱膨張係数を有する材料からなる基準ゲージから構成されてなる請求項１６に記載のバイオチップの製造方法。
【請求項１８】
複数の吐出モジュールを備えた吐出ヘッドと、複数の基板を固定したトレーとを用い、
先ず、一の吐出モジュールを備えた吐出ヘッドをＸＹ方向に移動させずに前記一の吐出モジュールにおける全ての前記吐出ユニットの前記試料吐出口と、前記トレー上に固定した複数の前記基板のうちの一の基板との相対位置を同時に調整しながら、所定の位置関係となるように前記トレーを移動させ、前記一の基板上に、前記一の吐出モジュールにおける全ての前記吐出ユニットの前記試料吐出口から前記一の吐出モジュールに配設された試料を吐出させて、前記一の吐出モジュールにおける全ての前記吐出ユニットの前記試料吐出口に対応するスポットを形成させ、
次いで、他の吐出モジュールを備えた吐出ヘッドをＸＹ方向に移動させずに前記他の吐出モジュールにおける全ての前記吐出ユニットの前記試料吐出口と前記一の基板との相対位置を同時に調整しながら、前記他の吐出モジュールにおける全ての前記吐出ユニットの前記試料吐出口と前記一の基板とが所定の位置関係となるように前記トレーを移動させ、
前記一の基板上に、前記他の吐出モジュールにおける全ての前記吐出ユニットの前記試料吐出口から前記他の吐出モジュール配設された試料を吐出させて、前記他の吐出モジュールの全ての前記吐出ユニットの前記試料吐出口に対応するスポットを形成させることを、前記吐出ヘッドに配置した前記吐出モジュールの数だけ繰り返し、前記一の基板上に、前記吐出ヘッドに存在する全ての前記吐出ユニットの前記試料吐出口に対応するスポットを形成させ、
次いで、前記トレーを移動させて、前記トレー上に固定した前記他の基板に対して、前記吐出ヘッドに存在する全ての前記吐出ユニットの前記試料吐出口に対応するスポットを形成させることを、前記トレー上に固定した前記基板の数だけ繰り返し行うとともに、
各前記吐出モジュール間の各前記吐出ユニットの吐出動作の間隔を略同一とした請求項２に記載のバイオチップの製造方法。
【請求項１９】
前記トレーを移動させる前に、前記吐出ヘッドを前記トレーに対して垂直方向に離脱させ、
前記トレーを移動させた後に、前記吐出ヘッドを前記トレーに対して垂直方向に接近させる請求項１８に記載のバイオチップの製造方法。
【請求項２０】
前記試料吐出口より前記試料を吐出させて、前記基板上の所定の位置にスポットを形成させる一連の動作以外の期間は、前記吐出ユニットから所定の間隔で捨て吐出（ダミー吐出）させる請求項１又は２に記載のバイオチップの製造方法。
【請求項２１】
前記捨て吐出（ダミー吐出）の間隔を、前記試料吐出口から前記試料を吐出させて前記基板上の所定の位置にスポットを形成させる一連の動作を開始する所定期間前より、前記試料を吐出させる際の吐出間隔と略同一にする請求項２０に記載のバイオチップの製造方法。
【請求項２２】
前記試料吐出口より前記試料を吐出させて、前記基板上の所定の位置にスポットを形成させた後、前記基板の上面からの同軸落射光にて照明し、前記スポットが形成された前記基板面での光の反射による像によって、前記スポットの形状を測定し、前記スポットの可否情報を蓄積する請求項２１に記載のバイオチップの製造方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、バイオチップの製造方法に関する。さらに詳しくは、所定の基板上に微小体積の液滴を高密度に整列固定する作業（微小スポットの形成作業）の高精細化を図ることができるとともに、微小スポットの形成作業時間を短縮することができるＤＮＡマイクロアレイ等のバイオチップの製造方法に関する。
背景技術
近年における遺伝子構造の解析方法の進歩は目覚しく、ヒトの遺伝子を初めとして、多数の遺伝子構造が明らかにされてきている。このような遺伝子構造の解析には、顕微鏡スライドガラス等の基板上に数千から数万種類以上の異種のＤＮＡ断片を微小スポットとして整列固定させたＤＮＡマイクロアレイ等のバイオチップが用いられている。
このＤＮＡマイクロアレイ等の製造における微小スポットの形成方法としては、ＱＵＩＬＬ方式、ピン＆リング方式、又はスプリングピン方式が広く用いられている。いずれの方法を採用した場合であっても、各微小スポットの容量と形状のばらつきを低く抑えて、微小スポット間の距離を一定に保ち、相互混入によるコンタミネーションを防止することが要求されるが、今後のさらなる高密度化に向けて、微小スポットの形成作業のさらなる高精細化、高速化、及び得られる製品品質のさらなる向上に対する要望が高まっている。
ここで、ＱＵＩＬＬ方式は、ピン先に形成した凹部に試料を貯め、ピン先を基板に接触させることで凹部内の試料を基板上に移して微小スポットを形成する方法であるが、ピン先が基板との接触によって変形したり損傷する等の耐久性の問題や、凹部に貯められた試料の洗浄が不完全となってクロスコンタミネーションを引起し易い等の問題があった。
また、ピン＆リング方式は、マイクロプレート中の試料溶液をリングでリザーブした後、溶液がリザーブされたリング内側を貫通するようにしてピン先でリング内の試料を捉え、基板上にスポットを形成していく方法であるが、１回にリザーブできる試料はリングの数に依存し、従来、その数は数種類程度であることから、数千種から数万種といった試料の微小スポットを形成するためには、数百から数千回程度の洗浄・乾燥工程もまた必要となり、生産性の面で問題があった。
また、スプリングピン方式は、ピン先に付着した試料を、ピン先を基板に押付けることで基板上に移して微小スポットを形成する方法であり、スプリングを内蔵した二重ピン構造で、ピン、基板の損傷をやわらげ、試料を吹き出すものであるが、基本的には１回のリザーブで１回のスポッティングしかできず、やはり生産性の面に問題があった。
また、このような生産性を向上させるために、上述した方法において、数十枚以上の大量の基板を一度に製造装置に載置して、微小スポットを形成することが考えられるが、製造装置の大型化、コスト高を招くという問題があった。仮に、大型装置を用いてバイオチップを製造したとしても、１枚の基板を処理（試料を基板上に吐出してスポットを形成）する時間が長時間化し、結果として、全ての基板の処理が終了するまでに時間が掛かり過ぎるために、スポッティング動作の最初と最後で試料が変性してしまい、得られたバイオチップの品質が劣化するという問題があった。生体物質の場合は特に変性し易く前述の問題をさらに困難なものとしていた。
また、別の方法として数十枚以上の大量の基板を生産するには、複数台の装置を準備し、並列して上述したスポッティング動作を行う方法もあるが、装置のコスト高を招くことはもとより、装置分のスポッティングする試料を用意しなければならず、一般的に試料が貴重で少量しか得られない生体試料の場合は問題があった。更に、仮にできた場合でも、各装置毎で、スポッティングロッドが変わることによる品質のバラツキが発生するという問題があった。
一方、プリンタに用いられるインクジェット方式を転用してスポッティングする方法も検討されている。例えば、インクを噴出するノズルの孔を、少なくとも１つの角部を有する形状に構成し、この角部の毛管力を利用したインクジェット記録用ヘッド（特開昭５９−１７８２５８号公報）が開示されている。
また、試料吐出口の形状を、対称性を有する２ｎ角形（ｎは３以上）とし、また、インク路をインク吐出方向と直交する方向の断面形状を台形形状としたインクジェットヘッド（特開平３−１０１９６０号公報）が開示されている。
このようなインクジェット方式を用いた製造方法は、スポッティング動作の高速化、スポット品質の均一化に優れている。
しかしながら、このようなインクジェット方式を用いた製造方法においては、微小な液滴を吐出させる吐出ヘッドへの試料の注入は、細いチューブを連結し、外部より直接注入しているが、チューブの壁面に付着してしまう試料が存在し、チューブの容積が大きくなればなるほど、試料の量が大量に求められ、貴重な試料を無駄にさせざる得なかった。
また吐出ヘッドへ別の試料を注入する前に行う吐出ヘッド内の洗浄も、チューブ内を十分に洗うには手間がかかっていた。
さらにチューブが接続されているため、吐出ヘッドを装置から着脱するのに手間がかかり、原則として、一度吐出ヘッドを装置に取り付けると、吐出ヘッドを頻繁に取り外すことはできず、装置につけたまま、吐出ヘッドの洗浄、試料の注入、吐出を行っていた。従って物理的制約の多い洗浄を行わなければならず、洗浄が不充分になるという問題があった。
また、吐出の確認も装置につけたまま行うので、確認がしにくい問題というがあるとともに、吐出不良の箇所があった場合は、その箇所を吐出停止にするか、吐出を回復させ、吐出が完全に確認できるまで、装置を稼動し、スポッティング動作を開始することが出来ないという問題があった。
更に吐出の確認が不完全なまま装置を稼動したり、チューブの途中に気泡等がひっかかったまま吐出を続けると、複数枚の基板にスポッティングしていると、枚数を重ねるにつれ、吐出が不安定になり、スポット位置がずれた基板や、スポットが抜けた基板が発生することもあり、バイオチップの品質が劣化するという問題があった。
また、例えば、ＤＮＡ等を含んだ生体試料は、粘度が高いものが多く、吐出して付着後は、スライド基板上でスポットが広がらないように速やかに乾燥する特性が要求される。このような試料を用いた場合には、吐出ノズル部分で乾燥したり、増粘し易いため、ノズルが詰まって吐出不能になり易いという問題があった。
本発明は、上述の問題に鑑みてなされたものであり、所定の基板上に微小体積の液滴を高密度に整列固定する作業（微小スポットの形成作業）の高精細化を図ることができるとともに、微小スポットの形成作業時間を短縮することができるＤＮＡマイクロアレイ等のバイオチップの製造方法を提供することを目的とする。
発明の開示
上記目的を達成するために、本発明のによれば、被検体と特異に反応し被検体の構造又は機能に対する情報を得るために用いられる薬剤を含む試料を、その本体に試料注入口、キャビティ及び試料吐出口が形成された吐出ユニットの、前記試料注入口を経由して前記キャビティに導入し、前記試料吐出口に対向した位置に基板を配設し、前記キャビティに導入した前記試料を、前記試料吐出口から微小体積の液滴として吐出させて、前記基板上にスポットを形成させるとともに、この工程を、複数種の前記試料について繰り返すことによって、前記基板上に複数種の前記試料からなる複数種の前記スポットを高密度に配列したバイオチップを製造する方法であって、一以上の前記吐出ユニットから構成されてなる吐出モジュールを一以上備えた吐出ヘッドを用いて、複数種の前記試料のうちの少なくとも一種の試料を、前記吐出ヘッドにおける前記吐出ユニットの前記試料注入口から、一つの吐出ユニットには一種の試料のみが配設されるようにそれぞれ注入することによって、前記キャビティにそれぞれ導入し、一以上の前記基板が固定されてなる一以上のトレーが、脱着可能に載置された第１移動テーブルを、前記基板上の所定位置に対応した前記吐出ユニットの試料吐出位置まで移動させるとともに、前記試料吐出口から、前記キャビティに導入した各試料を、前記基板上の所定の位置に前記液滴として吐出させて、前記基板上に、複数種の前記試料からなる前記スポットを高密度に配列させることを特徴とするバイオチップの製造方法が提供される。
本発明のバイオチップの製造方法においては、前記トレーが載置された前記第１移動テーブルと、前記吐出ヘッドが脱着可能に載置された第２移動テーブルとを用いて、前記基板と前記試料吐出口との相対位置を調整することが好ましい。
この際、複数種の前記試料のそれぞれを、対応する前記吐出ユニットの前記注入口からそれぞれ注入することによって前記キャビティにそれぞれ導入し、前記キャビティに導入した一種の前記試料を、前記基板上の所定の位置に前記液滴として吐出させて、前記基板上にスポットを形成させるとともに、この工程を、複数種の前記試料について繰り返すことが好ましい。
また、複数種の前記試料のうちの少なくとも一種の試料を、前記吐出ヘッドの各前記吐出ユニットの前記注入口から、一つの吐出モジュールには一種の試料のみが配設されるようにそれぞれ注入することによって前記キャビティにそれぞれ導入し、前記キャビティに導入した一種の前記試料を、前記基板上の所定の位置に前記液滴として吐出させて、前記基板上にスポットを形成させるとともに、この工程を、複数種の前記試料について繰り返すことが好ましい。
さらに、前記吐出ヘッドを複数用い、複数種の前記試料のうちの少なくとも一種の試料を、各前記吐出ヘッドの各前記吐出ユニットの前記試料注入口から、それぞれ注入することによって前記キャビティに導入し、前記試料を導入した一の吐出ヘッドを前記第２移動テーブルに載置し、前記基板と前記一の吐出ヘッドにおける前記試料吐出口との相対位置を調整しながら、前記キャビティに導入した前記試料を、前記基板上の所定の位置に前記液滴として吐出させて、前記基板上に前記試料からなるスポットを形成させ、次いで、前記一の吐出ヘッドを前記第２移動テーブルから取り外し、前記試料とは異なる他種の試料を導入した他の吐出ヘッドを前記第２移動テーブルに載置し、前記基板と前記試料吐出口との相対位置を、前記一の吐出ヘッドにおける場合とは異なるように調整しながら、前記キャビティに導入した他種の前記試料を、前記基板上の所定の位置に前記液滴として吐出させて、前記基板上に他種の前記試料からなるスポットを形成させるとともに、この工程を前記吐出ヘッドの数だけ繰り返すことが好ましい。
また、本発明においては、前記トレーを複数用い、複数の前記トレーのうちの一のトレーを前記第１移動テーブルに載置し、前記一のトレーに固定した前記基板と前記試料吐出口との相対位置を調整しながら、前記キャビティに導入した各試料を、前記基板上の所定の位置に前記液滴として吐出させて、前記一の基板上に前記試料からなるスポットを形成させ、次いで、前記一のトレーを前記第１移動テーブルから取り外し、他の基板を固定した他のトレーを前記第１移動テーブルに載置し、前記他の基板と前記試料吐出口との相対位置を調整しながら、前記キャビティに導入した各試料を、前記他の基板上の所定の位置に前記液滴として吐出させて、前記他の基板上に前記試料からなるスポットを形成させるとともに、この工程を前記トレーの数だけ繰り返すことが好ましい。
さらに、本発明においては、前記第１移動テーブル及び前記第２移動テーブルから構成されたロボットを複数用い、前記基板を固定した前記トレーを、複数の前記ロボットのうちの一のロボットを構成する前記第１移動テーブルに載置し、前記一のロボットを構成する前記第２移動テーブルに載置された一の吐出ヘッドから、前記基板と前記試料吐出口との相対位置を調整しながら、前記一の吐出ヘッドに配設された試料を、前記基板上の所定の位置に前記液滴として吐出させて、前記基板上に前記一の吐出ヘッドに配設された試料からなるスポットを形成させ、次いで、前記トレーを取り外し、取り外した前記トレーを、複数の前記ロボットのうちの他のロボットを構成する他の第１移動テーブルに載置し、前記他のロボットを構成する他の第２移動テーブルの他の吐出ヘッドから、前記他の吐出ヘッドに配設された試料を、前記基板上の所定の位置に前記液滴として吐出させて、前記基板上に前記他の吐出ヘッドに配設された試料からなるスポットを形成させるとともに、この工程を前記ロボットの数だけ繰り返すことが好ましい。
この際、前記一のロボットによるスポットの形成後、前記基板上に、前記他のロボットを用いてスポットを形成させている間に、別の基板を固定した別のトレーを用いて、前記一のロボットによって、前記別の基板上にスポットを形成させることがさらに好ましい。
また、本発明においては、前記吐出ヘッドを前記第２移動テーブルに載置させる毎に、前記第２移動テーブルの絶対座標に対する前記吐出ヘッドの位置を測定する動作と、前記トレーを前記第１移動テーブルに載置する毎に、前記第１移動テーブルの絶対座標に対する前記トレーの位置を測定する動作のうちの、少なくとも一方の動作を実施し、前記トレーを前記第１移動テーブルに載置する毎に、前記第１移動テーブルの絶対座標に対する前記トレーの位置を測定し、得られた測定結果から、前記吐出ヘッドと前記トレーの相対位置を算出して、前記トレー上に固定した前記基板上の所定の位置に、前記試料を吐出させてスポットを形成させることが好ましい。
この際、前記第２移動テーブルの絶対座標に対する前記吐出ヘッドの位置の測定と、前記第１移動テーブルの絶対座標に対する前記トレーの位置の測定とを任意に繰り返して、前記吐出ヘッドと前記トレーの相対位置を補正することがさらに好ましい。
また、前記吐出ヘッドの少なくとも二箇所の所定の位置にヘッド用基準マークを配設し、前記第２移動テーブルの非可動部の少なくとも二箇所に第２テーブル固定基準を配設し、前記ヘッド用基準マークと前記第２テーブル固定基準との相対位置の測定を、少なくとも二箇所で行い、得られた測定結果から、前記吐出ヘッドの載置位置のずれ方向及びずれ量を、縦、横及び回転方向に分解して補正することが好ましい。
さらに、前記第１移動テーブルの可動部の少なくとも二箇所にテーブル用基準マークを配設し、前記第１移動テーブルの非可動部の少なくとも二箇所に第１テーブル固定基準を配設し、前記テーブル用基準マークと前記第１テーブル固定基準の相対位置の測定を、少なくとも二箇所で行い、前記トレーの少なくとも二箇所の所定の位置に配設したトレー用基準マークと、前記第１テーブル固定基準との相対位置の測定を、少なくとも二箇所で行い、得られた測定結果から、前記トレーの載置位置のずれ方向及びずれ量を、縦、横方向に分解して補正することが好ましい。
また、本発明においては、前記第１移動テーブル及び前記第２移動テーブルの少なくとも一方の移動を、前記第１移動テーブル及び前記第２移動テーブルの少なくとも一方の非可動部に配設した外部基準により校正しながら行うことが好ましい。
この際、前記外部基準が、低熱膨張係数を有する材料からなる基準ゲージから構成されてなることが好ましい。
また、本発明においては、前記基板と前記試料吐出口との相対位置を調整しながら、前記吐出ヘッドと前記トレーとが所定の位置関係となるように、前記第１移動テーブル及び前記第２移動テーブルを移動させるとともに、前記吐出ヘッドと前記トレーが停止した状態で、前記試料吐出口から前記試料を吐出させてスポットを形成させることが好ましい。
さらに、本発明においては、複数の吐出モジュールを備えた吐出ヘッドと、複数の基板を固定したトレーとを用い、一の吐出モジュールにおける全ての前記吐出ユニットの前記試料吐出口と、前記トレー上に固定した複数の前記基板のうちの一の基板との相対位置を同時に調整しながら、所定の位置関係となるように前記トレーを移動させるとともに、前記一の基板上に、前記一の吐出モジュールにおける全ての前記吐出ユニットの前記試料吐出口から前記一の吐出モジュールに配設された試料を吐出させて、前記一の吐出モジュールにおける全ての前記吐出ユニットの前記試料吐出口に対応するスポットを形成させ、次いで、他の前記吐出モジュールにおける全ての前記吐出ユニットの前記試料吐出口と前記一の基板との相対位置を同時に調整しながら、前記他の吐出モジュールにおける全ての前記吐出ユニットの前記試料吐出口と前記一の基板とが所定の位置関係となるように前記トレーを移動させ、前記一の基板上に、前記他の吐出モジュールにおける全ての前記吐出ユニットの前記試料吐出口から前記他の吐出モジュール配設された試料を吐出させて、前記他の吐出モジュールの全ての前記吐出ユニットの前記試料吐出口に対応するスポットを形成させることを、前記吐出ヘッドに配置した前記吐出モジュールの数だけ繰り返し、前記一の基板上に、前記吐出ヘッドに存在する全ての前記吐出ユニットの前記試料吐出口に対応するスポットを形成させ、次いで、前記トレーを移動させて、前記トレー上に固定した前記他の基板に対して、前記吐出ヘッドに存在する全ての前記吐出ユニットの前記試料吐出口に対応するスポットを形成させることを、前記トレー上に固定した前記基板の数だけ繰り返し行うとともに、各前記吐出モジュール間の各前記吐出ユニットの吐出動作の間隔を略同一とすることが好ましい。
この際、前記一の基板上に、前記一の吐出モジュールの全ての前記吐出ユニットの前記試料吐出口から、前記一の吐出モジュールに配設された前記試料を吐出させてスポット形成させ、次いで、前記他の吐出モジュールの全ての前記吐出ユニットの前記試料吐出口と前記一の基板との相対位置を同時に調整しながら、前記他の吐出モジュールの全ての前記吐出ユニットの前記試料吐出口と前記一の基板とが所定の位置関係となるように前記トレーを移動させる際、及び、前記一の基板上に、前記吐出ヘッドに存在する全ての前記吐出ユニットの前記試料吐出口に対応するスポットを形成させた後、前記他の基板に対して前記スポットを形成させるために、前記一の吐出モジュールにおける全ての前記吐出ユニットの前記試料吐出口と前記他の基板との相対位置を同時に調整しながら、前記他の吐出モジュールおける全ての前記吐出ユニットの前記試料吐出口と前記他の基板とが所定の位置関係となるように前記トレーを移動させる際、前記吐出ヘッドを停止させることが好ましい。
さらに、前記トレーを移動させる前に、前記吐出ヘッドを前記トレーに対して垂直方向に離脱させ、前記トレーを移動させた後に、前記吐出ヘッドを前記トレーに対して垂直方向に接近させることが好ましい。
また、本発明においては、前記試料吐出口より前記試料を吐出させて、前記基板上の所定の位置にスポットを形成させる一連の動作以外の期間は、前記吐出ユニットから所定の間隔で捨て吐出（ダミー吐出）させることが好ましい。
この際、前記捨て吐出（ダミー吐出）の間隔を、前記試料吐出口から前記試料を吐出させて前記基板上の所定の位置にスポットを形成させる一連の動作を開始する所定期間前より、前記試料を吐出させる際の吐出間隔と略同一にすることが好ましい。
さらに、前記試料吐出口より前記試料を吐出させて、前記基板上の所定の位置にスポットを形成させた後、前記基板の上面からの同軸落射光にて照明し、前記スポットが形成された前記基板面での光の反射による像によって、前記スポットの形状を測定し、前記スポットの可否情報を蓄積することが好ましい。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明のバイオチップの製造方法の実施の形態を、図面を参照しつつ具体的に説明するが、本発明は、これに限定されて解釈されるものではなく、本発明の範囲を逸脱しない限りにおいて、当業者の知識に基づいて、種々の変更、修正、改良を加え得るものである。
本発明のバイオチップの製造方法の一の実施の形態は、図１に示すような、バイオチップ製造装置１を用いて行われる。本実施の形態のバイオチップの製造方法は、被検体と特異に反応し被検体の構造又は機能に対する情報を得るために用いられる薬剤を含む試料を、図２（ａ）に示すような、その本体に試料注入口４２、キャビティ４３及び試料吐出口４６が形成された吐出ユニットの、試料注入口４６を経由してキャビティ４３に導入し、図１に示すように、試料吐出口４６に対向した位置に、顕微鏡スライドガラス等の基板２を配設し、キャビティ４３（図２（ａ）（ｂ）参照）に導入した試料を、試料吐出口から微小体積の液滴として吐出させて、基板２上にスポットを形成させるとともに、この工程を、複数種の試料について繰り返すことによって、基板２上に複数種の試料からなる複数種のスポットを高密度に配列したバイオチップを製造する方法であって、図３（ａ）及び図３（ｂ）に示すように、一以上の吐出ユニット８から構成されてなる吐出モジュール７を一以上備えた吐出ヘッド３を用いて、複数種の試料のうちの少なくとも一種の試料を、吐出ヘッド３における吐出ユニットの試料注入口から、一つの吐出ユニット８には一種の試料のみが配設されるようにそれぞれ注入することによって、キャビティにそれぞれ導入し、図１に示すような、一以上の基板２が固定されてなる一以上のトレー４が、脱着可能に載置された第１移動テーブル１を、基板２上の所定位置に対応した吐出ユニット８（図３（ａ）参照）の試料吐出位置まで移動させるとともに、試料吐出口から、キャビティに導入した各試料を、基板２上の所定の位置に液滴として吐出させて、基板２上に、複数種の試料からなるスポットを高密度に配列させることを特徴とする。
上述したように、吐出ヘッド３、トレー４、第１移動テーブル５を個別に構成、準備した後、基板２上への試料の供給（スポッティング）を行うため、吐出ヘッド３への試料の注入、吐出の確認、不良吐出箇所の修正や、トレー４上への基板２の固定の仕方、そのタイミング、及び基板２の保管等が、第１移動テーブル５とは別々に最適な条件で実現でき、基板２上に形成されたスポットの形状、位置精度、均一性が向上し、得られるバイオチップの感度向上、品質のバラツキ低減が可能となる。
本実施の形態においては、図２（ａ）に示すような、吐出ユニット８の外部から試料を注入する試料注入口４２と、注入された試料を導入しかつ一時貯留し得るキャビティ４３と、貯留された試料をノズル部４４の貫通孔４５を経由して外部に吐出する試料吐出口４６とを形成してなるとともに、吐出ユニット８本体のキャビティ４３形成位置に対応した部位の外面上に圧電／電歪素子４７を設けてなり、圧電／電歪素子４７の駆動によりキャビティ４３内の体積を変化させ、キャビティ４３内に貯留された試料の一定量を試料吐出口４６から吐出させる吐出ユニット８を好適に用いることができる。
具体的には、図２（ａ）及び図２（ｂ）に示すように、ノズル部４４は、一つ以上の貫通孔４５からなる試料吐出口４６が設けられた薄肉平板状のノズルプレート５１をＰＥＴ樹脂シート等で形成することができる。なお、ノズル部４４（貫通孔４５）は、通常、金型等の打ち抜き等の機械加工によって形成してもよいが、その材質がＰＥＴ、ポリイミド等の樹脂の場合は、レーザー（例えば、エキシマレーザー、高次（３次以上）のＹＡＧレーザー）加工を好適に用いることができる。貫通孔４５の軸方向に対して直角方向の断面形状の形成にはレーザーのビームを形状に沿って移動させる、いわゆるビームスキャン法又は予め断面形状の相似形状を形成したマスクをレーザー照射軸の途中にセットする、いわゆるマスク法を用いることができる。中でも、同時に多数の貫通孔が形成できるマスク法が好ましい。一方、ポンプ部５２は、一以上の窓部５３が形成されたスペーサプレート５４と、スペーサプレート５４の一方の側に重ね合わされて窓部５３を覆蓋する閉塞プレート５５とを、それぞれジルコニアセラミックスのグリーンシートで形成し、全体を積層し、一体焼成して、吐出ユニット８が構成されている。なお、閉塞プレート５５には試料注入口４２が設けられ、スペーサプレート５４に形成されている窓部５３に連結する導入孔５６、連通路５７へとつながっている。そして、閉塞プレート５５の外面上には、下部電極６０、圧電／電歪膜５９及び上部電極５８からなる圧電／電歪素子４７が形成されたものを挙げることができる。
上記のような構成の吐出ユニット８によれば、上部電極５８と下部電極６０との間に電界が生じると、圧電／電歪素子４７が変形し、窓部５３が覆蓋されて形成されたキャビティ（加圧室）４３の容積が減少することにより、キャビティ４３内に充填された試料（ＤＮＡ断片等を含む液体）がキャビティ４３に連通する試料吐出口４６から所定速度で吐出され、基板上の微小スポットとして整列固定させたバイオチップを製造することができる。なお、図２（ａ）及び図２（ｂ）に示すような、いわゆるインクジェット方式の装置構造は、例えば、特開平６−４００３０号公報に記載されている。
また、図３（ａ）に示すように、吐出ヘッド３が一以上の吐出モジュール７から、吐出モジュール７が一以上の吐出ユニット８から構成されることにより、不具合の生じた吐出ユニット８及び吐出モジュール７の交換が容易になる。図３（ａ）においては、一個の吐出モジュール７が、六個の吐出ユニット８からなり、一個の吐出ヘッド３が、四個の吐出モジュール７を備えた構成となっているが、本発明においてはこれに限定されることは無く、吐出モジュール７及び吐出ユニット８の数はいくつであってもよい。
さらに、図４に示すように、トレー４には、各基板に対し３つの基板位置決めピン２０を用いて基板２を固定することで、基板に不要な負荷が掛かることなく、基板の固定を繰り返しても固定位置がずれることなく、位置精度良く固定することができる。図４においては、基板２を１５枚固定した構成のトレー４を示しているが、本発明においてはこれに限定されることは無く、トレー４上に固定する基板は、何枚であってもよい。
また、トレー４は、図５（ａ）及び図５（ｂ）に示すように、トレー４上に固定した基板２上に実際に液滴を吐出させるスポッティングエリア２１に対応する開口部９を有するように構成することによって、トレー４の軽量化を実現するとともに、後述するような、スポットの観察をし易くしている。図５（ｂ）は、図５（ａ）のＡ−Ａ線における断面図である。
また、図１に示すように、一以上の基板２が固定された脱着可能なトレー４を、第１移動テーブル５に載置させるため、基板２に直接触れること無くバイオチップ製造装置１への脱着が可能となり、基板２への汚染を有効に防止することができる。さらに、第１移動テーブル５上に、基板高さセンサ１０を配置してもよく、このように構成することにより、基板２が持つ厚さばらつきに影響されることなく、吐出ヘッドの試料吐出口と基板２のスポット面の距離を一定にすることができ、液滴が基板２面に接触するときの液滴の持つ速度が均一になり、スポットの広がり（スポット径）のばらつきが抑えられ、スポットの品質が安定すると共に、基板２をトレー４に固定する際の人為的ミスを未然に防止し、バイオチップの製造歩留りを向上させることができる。
また、本実施の形態のバイオチップの製造方法においては、図１に示すように、トレー４が載置された第１移動テーブル５と、吐出ヘッド３が脱着可能に載置された第２移動テーブル６とを用いて、基板２と試料吐出口との相対位置を調整することができる。
このように構成することによって、予め、吐出ヘッド３に各試料を導入し、確実に試料液滴を吐出できることを確認した後、第２移動テーブル６に載置し、さらに、トレー４に複数の基板２を固定しておき、第１移動テーブル５に装着することによって、スポッティングの実稼動時間を限界まで低減することができる。特に、スポッティングに用いる試料が、大気と接触することにより、吐出開始時から急速に経時変化を生じる場合、例えば、蒸発し易い有機溶媒や、増粘性が高く乾燥し易い有機ポリマー含有水溶液等の場合や、大気中の水分で基板表面の状態が急速に変化する場合、例えば、ポリリジンコーティング基板等を用いる場合には有効である。
本実施の形態においては、吐出ヘッド３への試料の注入に際し、従来のインクジェット方式に用いられたような、試料注入のための細いチューブを用いていないために、少量の試料であっても基板上にスポッティングを行えることから、貴重な生体試料を扱うバイオチップの製造方法に適している。また、試料を吐出するまでの流路を短くすることができることから、気泡等による流路の詰まりを低減することができ、吐出ヘット３から、長時間安定した液滴を吐出することができる。
また、吐出ヘッド３の各吐出ユニット８（図３（ａ）参照）に注入する試料の種類を変えることによって、基板２上に、複数種の試料からなるスポットを高密度に容易に配列させることができる。
例えば、複数種の試料のそれぞれを、対応する吐出ユニット８（図３（ａ）参照）の注入口からそれぞれ注入することによってキャビティにそれぞれ導入し、キャビティに導入した一種の試料を、基板２上の所定の位置に液滴として吐出させて、基板２上にスポットを形成させるとともに、この工程を、複数種の試料について繰り返す構成とすることによって、基板２上に、短時間かつ容易に複数種のスポットを形成させることができる。
また、複数種の試料のうちの少なくとも一種の試料を、吐出ヘッド３の各吐出ユニット８（図３（ａ）参照）の注入口から、一つの吐出モジュール７（図３（ａ）参照）には一種の試料のみが配設されるようにそれぞれ注入することによってキャビティにそれぞれ導入し、キャビティに導入した一種の試料を、基板２上の所定の位置に液滴として吐出させて、基板２上にスポットを形成させるとともに、この工程を、複数種の試料について繰り返す構成とすることもできる。こうすることにより、一つの吐出モジュール７のもつ複数の吐出ユニット８から同時に一種の試料が吐出され、複数のスポットを一度に形成するため、スポットの形成速度、すなわちバイオチップの生産速度が向上する。このような利点は、１枚のスライドガラス等に同じスポットパターンを複数形成した後、スライドガラス等を分割して複数のバイオチップを生産する場合において特にその効果がある。尚、一つの吐出モジュール７のもつ複数の吐出ユニット８は、同じそれぞれ液量の試料を同時に吐出しなければならないため、本実施形態におけるインクジェット方式のように吐出ユニット個別に簡便に吐出条件を調整できる装置において好適に採用される。
さらに、吐出ヘッド３を複数用い、複数種の試料のうちの少なくとも一種の試料を、各吐出ヘッド３の各吐出ユニット８（図３（ａ）参照）の試料注入口から、それぞれ注入することによってキャビティに導入し、試料を導入した一の吐出ヘッド３を第２移動テーブル６に載置し、基板２と一の吐出ヘッド３における試料吐出口との相対位置を調整しながら、キャビティに導入した試料を、基板２上の所定の位置に液滴として吐出させて、基板２上に前述した試料からなるスポットを形成させ、次いで、一の吐出ヘッド３を第２移動テーブル６から取り外し、前述した試料とは異なる他種の試料を導入した他の吐出ヘッド（図示せず）を第２移動テーブル６に載置し、基板２と試料吐出口との相対位置を、一の吐出ヘッド３における場合とは異なるように調整しながら、キャビティに導入した他種の試料を、基板２上の所定の位置に液滴として吐出させて、基板２上に他種の試料からなるスポットを形成させるとともに、この工程を上述した吐出ヘッドの数だけ繰り返す構成とすることもできる。
このように構成することによって、基板２に吐出すべき試料の種類が多く、一つの吐出ヘッド３では対応できない場合に有効である。また、吐出ヘッド毎に充填方法や、実際の吐出の際の吐出条件（圧電の駆動方法等）を調整できるため、液体物性の異なる複数種の試料を均一にスポッティングすることが可能になる。さらに、試料を予め充填した複数の吐出ヘッドを待機させ、代わる代わる、第２移動テーブル６に載置し、スポッティングすることで、複数種の試料のスポッティングの実稼動時間が限界まで低減することができる。
また、本実施の形態においては、トレー４を複数用い、複数のトレーのうちの一のトレー４を第１移動テーブル５に載置し、一のトレー４に固定した基板２と試料吐出口との相対位置を調整しながら、キャビティに導入した試料を、基板２上の所定の位置に液滴として吐出させて、一の基板２上に吐出ヘッド３に配設された試料からなるスポットを形成させ、次いで、一のトレー４を第１移動テーブル５から取り外し、他の基板（図示せず）を固定した他のトレー（図示せず）を第１移動テーブル５に載置し、他の基板（図示せず）と試料吐出口との相対位置を調整しながら、キャビティに導入した試料を、他の基板（図示せず）上の所定の位置に液滴として吐出させて、他の基板（図示せず）上に吐出ヘッド３に配設された試料からなるスポットを形成させるとともに、この工程を上述したトレーの数だけ繰り返す構成とすることもできる。
このように構成することによって、処理できる基板の枚数を、キャビティに導入した試料が無くなるまで、増やすことができる。また、一以上の基板２が固定されたトレー４を第１移動テーブル５に載置するため、トレー４を脱着するに際し、直接基板２に触れることがなく、基板２への汚染を防止することができるとともに、トレー４の脱着を複数回行っても、基板２を傷つけることがなく、大量のバイオチップを処理する場合に有効である。また、バイオチップ製造装置１の大型化を回避することができる。
さらに、上述した複数の吐出ヘッドを有する構成と、複数のトレーを有する構成を組み合わせることによって、試料の種類、基板の枚数を個別に追加でき、少量多品種から大量生産に対応できる。
例えば、図３（ａ）に示すような、複数の吐出ユニット８から構成された吐出ヘッド３を複数用い、かつ、図４に示すような、複数の基板２が固定されたトレー４を複数用いて、図８に示すバイオチップ製造装置１を用いることによって実現することができる。
一つのトレー４に保持された基板２上に、必要なＤＮＡ断片等を含んだ試料を吐出し、その後、バイオチップ製造装置１の第１移動テーブル５から、このトレー４毎、基板２を取り出し、新たに、スポットされていない基板が固定されたトレーを第１移動テーブル５に載置し、試料を吐出する。この作業を、必要な基板の数を満たすトレーの枚数だけ繰り返す。この際、各トレーに、発光素子からなるトレー用基準マーク２２（図４参照）を二箇所に穿設し、マークをトレー上面からＣＣＤカメラ等の第１テーブル固定基準１３（図８参照）で観察、確認することで、トレーの載置位置を確認、調整することができる。次いで、第２移動テーブル６から、吐出ヘッド３を取り外し、別の種類のＤＮＡ断片等の試料が入った別の吐出ヘッド（図示せず）をあらためて載置し、トレー上の基板上へのスポットを繰り返す。このように構成することによって、具体的には、一万種のＤＮＡ断片の入った試料をスポットしたバイオチップを、１０００枚数製造した場合、サテライト等が発生することなく、スポットの品質が良好で安定したＤＮＡマイクロアレイを得ることができる。
また、本実施の形態においては、図示は省略するが、第１移動テーブル及び第２移動テーブルから構成されたロボットを複数用い、基板を固定したトレーを、複数のロボットのうちの一のロボットを構成する第１移動テーブルに載置し、一のロボットを構成する第２移動テーブルに載置された一の吐出ヘッドから、基板と試料吐出口との相対位置を調整しながら、キャビティに導入した一の吐出ヘッドに配設された試料を、基板上の所定の位置に液滴として吐出させて、基板上に一の吐出ヘッドに配設された試料からなるスポットを形成させ、次いで、トレーを取り外し、取り外したトレーを、複数のロボットのうちの他のロボットを構成する他の第１移動テーブルに載置し、他のロボットを構成する他の第２移動テーブルの他の吐出ヘッドから、キャビティに導入した他の吐出ヘッドに配設された試料を、基板上の所定の位置に液滴として吐出させて、基板上に他の吐出ヘッドに配設された試料からなるスポットを形成させるとともに、この工程を、上述したロボットの数だけ繰り返す構成とすることができる。
このように構成することによって、予め、試料を導入した吐出ヘッドを準備、載置した第２移動テーブルと、基板が固定されたトレーとから構成されたロボットを複数用いることによって、その間をトレーが移動し、基板上にスポットを形成していくため、全てのスポットをスポッティングする時間が低減することができる。特に、生体試料等の生物の試料を限られた時間内に処理しなければならないバイオチップの製造方法においては有効な製造方法である。また、一枚の基板上に非常に多くの種のスポットが形成されるバイオチップの場合、そのスポットを一つの吐出ヘッドにて形成することは物理的に不可能であり、複数の吐出ヘッドに分割して形成せざるを得ないような構成において効果的である。上述したロボット構成は、図１に示すような、吐出ヘッド３、トレー４、第１移動テーブル５及び第２移動テーブル６が個別に構成されていることにより実現できる。
また、本実施の形態においては、前述した一のロボットによるスポットの形成後、基板上に、他のロボットを用いてスポットを形成させている間に、別の基板を固定した別のトレーを用いて、一のロボットによって、別の基板上にスポットを形成させる構成とすることができる。
このように構成することによって、大量のバイオチップの生産速度及び生産効率がより向上する。具体的には、一の吐出ヘッドに導入した試料が無くなるまで、一のロボットで複数のトレーを使用して多数の基板にスポッティングすると同時に、他のロボットにて一のロボットにてスポッティングした基板を追加してスポッティングできるため、貴重な試料を効率的に使用し、バイオチップの大量生産が可能になる。
また、本実施の形態においては、図８に示すように、吐出ヘッド３を第２移動テーブル６に載置させる毎に、第２移動テーブルの絶対座標に対する吐出ヘッド３の位置を測定し、トレー４を第１移動テーブル５に載置する毎に、第１移動テーブル５の絶対座標に対するトレー４の位置を測定し、得られた測定結果から、吐出ヘッド３とトレー４の相対位置を算出して、トレー４上に固定した基板２上の所定の位置に、試料を吐出させてスポットを形成させる構成とすることができる。
このように構成することによって、吐出ヘッド３の載置位置ずれ、及びトレー４の載置位置ずれを低減することができ、基板上のスポットの位置精度を向上させることができる。
具体的には、吐出ヘッド３には、図３（ａ）に示すような発光素子からなるヘッド用基準マーク２３が形成され、図８に示すように、別の種類のＤＮＡ断片等を含む試料が入った別の吐出ヘッド（図示せず）を装着する際は、吐出ヘッドの下の所定位置に配設したＣＣＤカメラ等の第２テーブル固定基準１１にて観察しながら、吐出ヘッド３の位置を調整し、吐出ヘッド３の装着時のアライメントを行い、吐出ヘッド３を取り替えることによるスポット位置のずれが生じないように調整することができる。このようにＣＣＤカメラ等で直接発光素子からの光を観察することは、反射光を観察する場合に比べ、反射体の表面状態に左右されず、外乱光の影響を排除することができ、精度を向上させることができる。最終的なスポット位置の設計値からのずれは５０μｍ以下を実現することができる。尚、このような基準マークは、フォトダイオード等などの発光素子等から形成しても良いが、穴形状とし、別途ファイバーやプリズム等で照明光を導き、観察する方法にしても良い。
本来、吐出ヘッド３と第２移動テーブル６、トレー４と第１移動テーブル５との間の載置部分の機械的精度を向上させ、常時同じ位置にそれぞれを載置することができれば、このような行為は不要となるが、基板上の、わずか数ｍｍ２〜数ｃｍ２の領域に、数十〜数万のスポットを一箇所でも重なることなく整然と配置させる必要があるバイオチップを製造する場合においては実質的に不可能である。何故ならば、例えば、図１に示したバイオチップ製造装置１において、一つの吐出ヘッド３に９６個の試料吐出口を有するものを用い、一つのトレー４に１５枚の基板２を固定させることができるものを用い、一枚の基板２に６０４８スポットが形成されたバイオチップを１００５枚生産する場合は、第２移動テーブル６への吐出ヘッド３の脱着は、６０４８／９６＝６３回行わねばならず、トレー４にいたっては、第１移動テーブル５への脱着を（１００５／１５）×６３＝４２２１回行わねばならない。従って、吐出ヘッド３及びトレー４の載置部分の機械的精度を向上させたとしても、その状態を維持することは困難であり、上述したような位置測定、相対位置測定を行うことによって、スポットが高精度に配列したバイオチップを製造することができる。
更に、上述したような位置測定、相対位置測定において、第２移動テーブル６の絶対座標に対する吐出ヘッド３の位置の測定と、第１移動テーブル５の絶対座標に対するトレー４の位置の測定とを任意に繰り返して、吐出ヘッド３とトレー４の相対位置を補正することによって、吐出ヘッド３とトレー４の位置のずれをより低減することができ、スポットの位置精度がさらに向上する。例えば、トレー４を第１移動テーブルに載置する毎に、吐出ヘッド３の位置ずれ補正を行うことで、一つのトレー４に対し、スポッティングを実施し、その間の吐出ヘッド３の移動の結果、微妙に発生した吐出ヘッド３の位置ずれに対しても、トレー４交換毎に補正することができる。
また、上述したような位置測定、相対位置測定において、吐出ヘッド３の少なくとも二箇所の所定の位置にヘッド用基準マーク２３（図３（ａ）参照）を配設し、第２移動テーブルの非可動部の少なくとも二箇所にＣＣＤカメラ等の第２テーブル固定基準１１を配設し、ヘッド用基準マーク２３と第２テーブル固定基準１１との相対位置の測定を、少なくとも二箇所で行い、得られた測定結果から、吐出ヘッド３の載置位置のずれ方向及びずれ量を、縦、横及び回転方向に分解して補正することが好ましい。
このように、二箇所以上の位置測定を行うことで、位置精度がより向上する。吐出ヘッド３の載置位置のずれ方向及びずれ量を縦（Ｙ）、横（Ｘ）回転（θ）方向に分解、補正することで、第２移動テーブル６の各移動方向にオフセットすることで容易に演算、補正ができるようになる。
さらに、第１移動テーブル５の可動部の少なくとも二箇所にテーブル用基準マーク１２を配設し、第１移動テーブル５の非可動部の少なくとも二箇所にＣＣＤカメラ等の第１テーブル固定基準１３を配設し、テーブル用基準マーク１２と第１テーブル固定基準１３の相対位置の測定を、少なくとも二箇所で行い、トレー４の少なくとも二箇所の所定の位置にトレー用基準マーク２２（図４参照）を配設し、トレー用基準マーク２２と第１テーブル固定基準１３との相対位置の測定を、少なくとも二箇所で行い、得られた測定結果から、トレー４の載置位置のずれ方向及びずれ量を、縦、横方向に分解して補正することが好ましい。
このように第１移動テーブル５の可動部に配設したテーブル用基準マーク１２と第１移動テーブル５の非可動部に配設した第１テーブル固定基準１３と比較し、かつトレー４の所定の位置に配設したトレー用基準マーク２２（図４参照）と第１テーブル固定基準１３とを比較することで、第１移動テーブル５の可動部に対するトレー４の載置位置ずれが補正できる。従って、本来、基準自体の位置がずれ易い、第１移動テーブル５の可動部にＣＣＤカメラ等の第１テーブル固定基準１３を配設することが回避でき、また、万一第１移動テーブル５の非可動部に配設した、第１テーブル固定基準１３自体がずれた場合であっても、可動部の第１移動テーブル５に対するトレー４の位置ずれ補正に影響のない補正が実現でき、より精度の高い補正が可能となる。なお、二箇所以上でこれらの位置を比較することで、位置精度がより向上する。また、位置ずれ方向及びずれ量を縦（Ｙ）及び横（Ｘ）方向に分解、補正することで、第１移動テーブル５の各移動方向にオフセットすることで容易に補正ができるようになる。
また、本実施の形態においては、図９に示すように、第１移動テーブル５及び第２移動テーブル６の少なくとも一方の移動を、第１移動テーブル５及び第２移動テーブル６の少なくとも一方の非可動部に配設した外部基準１４により校正しながら行うことができる。
このように構成することによって、外部基準１４に対して、スポットを形成する位置を決定することができるために、第１移動テーブル５及び第２移動テーブル６の移動に対する絶対精度が向上する。基板２上のわずか数ｍｍ２〜数ｃｍ２の領域に、数十〜数万のスポットを、一箇所でも重なることなく整然と配置、形成しなければならないようなバイオチップを製造する場合において、特に効果的な方法である。
また、上述した吐出ヘッド３、トレー４の載置位置ずれ補正と組み合わせて行うことによって、第１移動テーブル５及び第２移動テーブル６の移動に対する絶対精度がさらに向上する。これにより、スポット配置の位置精度向上し、バイオチップの品質向上に繋がる。
上述した吐出ヘッド３、トレー４の載置位置ずれ補正は、ヘッド用基準マーク２３（図３（ａ）参照）と第２テーブル固定基準１１（図８参照）との比較、テーブル用基準マーク１２（図８参照）と第１テーブル固定基準１３（図８参照）との比較、及び、トレー用基準マーク２２（図４参照）と第１テーブル固定基準１３（図８参照）との比較をすることで、それぞれの位置関係を演算して補正を行っているが、本実施の形態のバイオチップの製造方法のように、複数の吐出ヘッド３及びトレー４を多数準備し、吐出ヘッド３とトレー４を近接させて試料を吐出し、高密度にスポッティングしなけらばならない場合は、ヘッド用基準マーク２３（図３（ａ）参照）、テーブル用基準マーク１２（図８参照）及びトレー用基準マーク２２（図４参照）とを直接比較することは、同時に吐出ヘッド３、トレー４を観察する手段の物理的制約が多く不可能である。このために、図８に示すような、非可動部に配設したＣＣＤカメラ等の、第１テーブル固定基準１３及び第２テーブル固定基準１１を用いて、吐出ヘッド３及びトレー４を個別に測定し、それぞれの位置関係を比較、演算することが適しており、このような場合においては、図９に示すような、第１移動テーブル５及び第２移動テーブル６の動きを校正する外部基準１４を用いることが有効である。
この外部基準１４は、低熱膨張係数を有する材料からなる基準ゲージから構成されてなることが好ましい。このように構成することによって、温度変化、経時変化、ＸＹ軸の軌動抵抗変化による影響を低く抑え、スポットの位置精度が向上する。特に、バイオチップを大量に生産しなければならない場合は、第１移動テーブル５及び第２移動テーブル６は、長時間に渡り連続稼動することとなり、第１移動テーブル５及び第２移動テーブル６の各可動部分は熱を帯び、各部材の膨張が発生し、それぞれに載置されるトレー４及び吐出ヘッド３の位置精度が劣化する。そのような場合において、低熱膨張係数を有する材料を有することで各部材の膨張を押えることができ、バイオチップの製造方法のように、わずか数ｍｍ２〜数ｃｍ２の領域に数十〜数万のスポットが１箇所でも重なることなく形成されることが必要な場合、歩留りを向上させることができる。
また、本実施の形態においては、基板２と試料吐出口との相対位置を調整しながら、吐出ヘッド３とトレー４とが所定の位置関係となるように、第１移動テーブル５及び第２移動テーブル６を移動させるとともに、吐出ヘッド３とトレー４が停止した状態で、試料吐出口から試料を吐出させてスポットを形成させることが好ましい。
このように構成することによって、試料吐出口付近の環境（風、振動等）がスポット毎に均一になり、吐出した液滴の形態が安定し、ひいては、基板２上のスポット形状が安定する。つまり、吐出する瞬間と、吐出ヘッド３とトレー４との移動時間の関係は、トレー４がＸＹ方向に移動している途中や、吐出ヘッド３がＺ方向に移動している途中に所望の位置関係になった瞬間に吐出を行うことが、スポット形成時間を短くすることができる点で好ましいが、上述した風、振動等の外乱の影響を排除するには、所望の位置関係で停止した後に吐出することが好ましい。
図３（ａ）及び図４に示すような、複数の吐出モジュール７を備えた吐出ヘッド３と、複数の基板２を固定したトレー４とを用い、一の吐出モジュール７における全ての吐出ユニット８の試料吐出口と、トレー４上に固定した複数の基板のうちの一の基板２ａとの相対位置を同時に調整しながら、所定の位置関係となるようにトレー４を移動させるとともに、一の基板２ａ上に、一の吐出モジュール７ａにおける全ての吐出ユニット８ａの試料吐出口から一の吐出モジュール７ａに配設された試料を吐出させて、一の吐出モジュール７ａにおける全ての吐出ユニット８ａの試料吐出口に対応するスポットを形成させ、次いで、他の吐出モジュール７ｂにおける全ての吐出ユニット８ｂの試料吐出口と一の基板２ａとの相対位置を同時に調整しながら、他の吐出モジュール７ｂにおける全ての吐出ユニット８ｂの試料吐出口と一の基板２ａとが所定の位置関係となるようにトレー４を移動させ、一の基板２ａ上に、他の吐出モジュール７ｂにおける全ての吐出ユニット８ｂの試料吐出口から他の吐出モジュール７ｂ配設された試料を吐出させて、他の吐出モジュール７ｂの全ての吐出ユニット８ｂの試料吐出口に対応するスポットを形成させることを、吐出ヘッド３に配置した吐出モジュール７の数だけ繰り返し、一の基板２ａ上に、吐出ヘッド３に存在する全ての吐出ユニット７の試料吐出口に対応するスポットを形成させ、次いで、トレー４を移動させて、トレー４上に固定した他の基板２ｂに対して、吐出ヘッド３に存在する全ての吐出ユニット８の試料吐出口に対応するスポットを形成させることを、トレー４上に固定した基板２の数だけ繰り返し行うとともに、各吐出モジュール７間の各吐出ユニット８の吐出動作の間隔を略同一とすることが好ましい。
このように、一枚の基板２上に、吐出モジュール７単位で移動、位置制御及びスポッティングを行うことで、吐出モジュール７内にある全ての吐出ユニット８から同時に試料を吐出することができるため、スポッティング速度が向上し、さらに、予め、各吐出モジュール７の各吐出ユニット８の位置精度を機械的に高めておけば、吐出モジュール７単位での位置合わせで複数の吐出ユニット８の位置合わせを同時に行うことができ、全体としてのスポッティング速度、位置精度が向上する。
また、一つの吐出ヘッド３が、複数の吐出モジュール７から構成されることによって、吐出ヘッド３当たりの吐出ユニット８の数を容易に増加できる。従って、試料の種類が増加しても容易に対応することができる。また、吐出ユニット８自体を、殊更高密度化することなく、吐出モジュール７の数を増加することによって、一つの吐出ヘッド３内の吐出ユニット８の数を増加させることができるとともに、一つの吐出ヘッド３で処理できる試料の種類も増加することができ、生産効率が向上する。
また、各吐出モジュール７間の吐出ユニット８の吐出動作の間隔を一定にすることにより、各吐出ユニット８において、試料を吐出する前に、試料吐出口付近に待機する試料の乾燥状態、及び試料の移動状態が一定になり、ひいては、吐出時の試料の液体物性が等しくなり、吐出方向が安定するとともに、吐出した液滴の形態も安定し、基板２上に形成されたスポットの形状も均一化される。
また、この際、一の基板２ａ上に、一の吐出モジュール７ａの全ての吐出ユニット８ａの試料吐出口から、一の吐出モジュール７ａに配設された試料を吐出させてスポット形成させ、次いで、他の吐出モジュール７ｂの全ての吐出ユニット８ｂの試料吐出口と一の基板２ａとの相対位置を同時に調整しながら、他の吐出モジュール７ｂの全ての吐出ユニット８ｂの試料吐出口と一の基板２ａとが所定の位置関係となるようにトレー４を移動させる際、及び、一の基板２ａ上に、吐出ヘッド３に存在する全ての吐出ユニット８の試料吐出口に対応するスポットを形成させた後、他の基板２ｂに対してスポットを形成させるために、一の吐出モジュール７ａにおける全ての吐出ユニット８ａの試料吐出口と他の基板２ｂとの相対位置を同時に調整しながら、他の吐出モジュールおける全ての吐出ユニットの試料吐出口と他の基板２ｂとが所定の位置関係となるようにトレー４を移動させる際、吐出ヘッド３を停止させることが好ましい。
上述したように、吐出ヘッド３を移動させず、トレー４のみを移動させることによって、吐出ヘッド３に不要な振動を与えず、空気の流れ等の外乱を引き起こすこともなく、液滴の吐出を安定させて、スポットの形状が安定したバイオチップを得ることができる。
この際、図１７に示すように、トレー４と吐出ヘッド３の相対位置を変化させる方法は、平面上のＸＹ方向には、吐出ヘッド３を固定する一方、基板を固定したトレー４を移動させることが好ましい。本実施の形態において、バイオチップ製造装置から試料を吐出させて、スポットを形成させる場合は、吐出ヘッドを移動させることは、そこに固定された吐出ユニット８（図３（ａ）参照）への振動、空気の流れ等の外乱を引き起こすこととなり、吐出ユニット８（図３（ａ）参照）の吐出口にある試料液面の状態を変化させ、液滴の吐出方向、吐出量をばらつかせたり、試料を乾燥させ、もって吐出不良を引き起こす原因となる。また、吐出ヘッド３が移動している時に吐出を行うと、吐出された液滴は、吐出した瞬間の吐出ヘッド３の移動速度に応じたＸＹ方向の速度をもつことになり、スライドガラス上の着弾点、すなわちスポット位置を精度良く制御するには不利な点が多い。従って、トレー４を移動させ、所望のＸＹ方向の位置関係に吐出ヘッド３とトレー４をした時に、試料を吐出し、スポットする方法が好適に採用される。
なお、吐出ヘッド３をトレー４との相対位置を変化させる際にＸＹ方向に固定することは、吐出ヘッド３に吐出信号を供給するケーブルもまた振動等の影響を受けることなく、もってケーブルのねじれ、曲がり等で生じるインピーダンス等のケーブル特性の変化を抑制することができ、吐出信号の安定が図られ、結果として吐出滴の安定、即ちバイオチップの品質向上が実現できる。さらに、吐出ヘッド３をトレー４に対し上下方向（Ｚ方向）に移動させ、吐出時の瞬間のみ吐出ユニット８（図３（ａ）参照）の試料吐出口と基板２（図１参照）との間の、基板２（図１参照）に垂直なＺ方向の距離を短くする方法をとってもよい。
さらに、トレー４を移動させる前に、吐出ヘッド３をトレー４に対して垂直方向に離脱させ、トレー４を移動させた後に、吐出ヘッド３をトレー４に対して垂直方向に接近させることが好ましい。
このように構成することによって、基板２（図１参照）や吐出ヘッド３にごみ等が付着していたとしても、吐出する液滴の形状を損傷することがない。また、実際に液滴を吐出させる際に、基板２（図１参照）と吐出ヘッド３との間隔を短くすることによって、吐出ユニットから吐出される液滴の吐出方向が曲がったとしても、スポットを形成する位置に与える影響を低減すること、すなわち位置ずれ量を低減することができる。
また、本実施の形態においては、試料吐出口より試料を吐出させて、基板上の所定の位置にスポットを形成させる一連の動作以外の期間は、吐出ユニットから所定の間隔で捨て吐出（ダミー吐出）させることが好ましい。
このように構成することによって、基板に試料を吐出していない間において、試料の流路となる部分の乾燥を防止することができ、バイオチップ製造装置の稼働時間が長時間におよぶ場合であっても、安定して試料を吐出させることができる。
この際、前述した捨て吐出（ダミー吐出）の間隔を、試料吐出口から試料を吐出させて基板上の所定の位置にスポットを形成させる一連の動作を開始する所定期間前より、試料を吐出させる際の吐出間隔と略同一にすることが好ましい。このように構成することによって、試料を吐出する前に、試料吐出口付近に待機する試料の乾燥状態、及び試料の移動状態が一定になり、ひいては、吐出時の試料の物性が等しくなり、吐出方向が安定するとともに、吐出した液滴の形態も安定し、基板上に形成されたスポットの形状も均一化される。
さらに、図１４に示すように、試料吐出口より試料を吐出させて、基板２上の所定の位置にスポットを形成させた後、基板２の上面からの同軸落射光３０にて照明し、レンズ３１で集光させ、スポットが形成された基板２面での光の反射による像によって、スポットの形状を測定し、スポットの可否情報を蓄積することが好ましい。図１４においては、トレー４に固定した基板２に対して、側面からの同軸落射光３０をハーフミラー３２で反射させ、上方からＣＣＤカメラ３３で撮像しているが、スポットが形成された基板２面での光の反射による像を撮像することができるような構成であればこれに限定されることはない。
このように構成することによって、ＤＮＡ溶液のような透明な試料溶液からなるスポット形状をスポットのエッジ部分の光の反射角度の違いによる影でみることが出来、スポットの良否が容易に判別でき、もって不良スポットをもった基板２が排除でき、バイオチップ品質が向上する。
本実施の形態においては、基板２のトレー４への固定は、粘着テープ、シリコンラバー等で粘着固定するか、又は真空吸引等で吸引固定してもよいが、図１５に示すように、板バネ１０２とピン１０３によって機械的に固定することが、基板２に粘着材のカス等が付着することもなく、またトレー４の設備も大掛かりにならず、確実な固定を簡便で精度よく実現することができることから、好ましい。
なお、基板２を固定するピン１０３と板バネ１０２の位置、数等は、トレー４と基板２のすべり具合、板バネ１０２の強さ、基板２の厚さ等で適宜選択されるが、図１５及び図１６に示す例のように、三点のピン１０３で固定するのが精度の上で好ましい。
さらに、図１５及び図１６に示すように、基板２が固定される箇所のトレー４には、基板２が取り付け、取り外しが容易になるように開口部１０４が予め形成されていてもよい。また、スポットが形成される基板２の範囲に対応するトレーの面１０５は、中空部分となっており、トレー４の下面に通じるようになっている。
このように構成することにより、トレー４自体の軽量化が図れ、バイオチップの生産効率が向上すると共に、中空部分を通してスポット形成の様子をトレー４の下面よりインラインで観察できるようになり、バイオチップの品質保持、向上に有利である。更に、上述したスポットが形成された基板２面での光の反射による像によって、スポットの形状を測定する場合は、中空部分があることで、トレー面での反射光の発生が無くなるため、より測定がし易くなり好適である。尚、中空部分は凹状の切り欠け形状でもよく、その下面光が反射しないように処理されていることが、上記利点を発するため好ましい。
以上説明したように、本実施の形態のバイオチップの製造方法によれば、所定の基板上に微小体積の液滴を高密度に整列固定する作業（微小スポットの形成作業）の高精細化を図ることができるとともに、微小スポットの形成作業時間を短縮することができる。また、スポット位置精度が向上し、スポットが高密度化されると、スポットエリアを小さくできるので、スポットする液内のＤＮＡ試料を基板へ固定化する際に使用されるコーティングのむら等の影響を受けにくくなりチップの品質を向上させることができる。また高価な、スポット液（試料）に含まれるＤＮＡ試料を検査する際使用するハイブリ液等の使用量を低減することができる。
［実施例１］
図３（ａ）に示した吐出ヘッド３、及び図４に示したトレー４を載置した、図１に示したバイオチップ製造装置１を用いて、バイオチップの製造を行った。この際、トレー４は、図１５及び図１６に示すように、基板２が固定される箇所のトレー４には、基板２が取り付け、取り外しが容易となるように開口部０４が予め形成され、スポットが形成される基板２の範囲に対応するトレーの面１０５は、中空部分となっており、トレー４の下面に通じるようなものを用いた。また、図６に示すように、トレー４及び吐出ヘッド３は、バイオチップ製造装置１に脱着可能に載置した。
試料の吐出は、図７（ａ）に示すように、基板１２１を移動させて、吐出ヘッド３の吐出モジュール７１から試料を吐出し、図７（ｂ）に示すように、基板１２１を移動させて、吐出ヘッド３の吐出モジュール７２から、基板１２１の、吐出モジュール７１によって試料を吐出した位置とは異なる位置に試料を吐出し、同様に、基板１２１を移動させて、吐出ヘッド３の吐出モジュール７３から、基板１２１の、吐出モジュール７１、７２によって試料を吐出した位置とは異なる位置に試料を吐出し、次いで、図７（ｃ）に示すように、基板１２１を移動させて、吐出ヘッド３の吐出モジュール７４から、基板１２１の、吐出モジュール７１、７２、７３によって試料を吐出した位置とは異なる位置に、さらに試料を吐出した後、図７（ｄ）に示すように、基板１２２に、吐出モジュール７１から試料を吐出することを繰り返すことによって、スポットを形成した。
本実施例においては、図３（ａ）に示したような、１個の吐出モジュール７に６個の吐出ユニット、１個の吐出ヘッド３に４個の吐出モジュール７を備えた構成の吐出ヘッド３を４体、また、図４に示すような、１つのトレー４に、１５枚の基板２を固定できるトレーを２０個用い、図１に示した、各吐出ヘッド３に試料注入、第２移動テーブル６に取り付け、トレー４を第１移動テーブル６に取り付け、各トレー４上の基板２に試料を吐出、吐出ヘッドの洗浄を５回繰り返し、４８０種類の試料を一枚の基板上にスポットしたバイオチップを生産（スポッティング）したところ、３００枚のバイオチップが、途中で吐出が不安定になることなく、５時間で生産できた。
［実施例２］
図３（ａ）示したヘッド用基準マーク２３が配設された、１個の吐出モジュール７に６個の吐出ユニット、１個の吐出ヘッド３に４個の吐出モジュール７を備えた構成の吐出ヘッド３を４体と、図４に示したトレー用基準マーク２２が配設された、１つのトレー４に、１５枚の基板２を固定できるトレーを２０個用い、図８に示したバイオチップ製造装置１を用いて、バイオチップの製造を行った。各吐出ヘッド３の吐出ユニットに試料を注入し、第２移動テーブル６に取り付け、トレー４を第１移動テーブル５に取り付け、それぞれの基準マークと基準の相対位置を比較し、補正量を算出し、補正量を加味したテーブルの移動を繰り返し、各トレー４上の基板２に試料を吐出、吐出ヘッドの洗浄を２５回繰り返し、２４００種類の試料を１枚の基板上にスポットしたバイオチップを生産（スポッティング）した。おのおののヘッド取り付け、トレー取り付け毎に取り付け位置ずれを、ヘッド用基準マーク２３（図３（ａ）参照）及びトレー用基準マーク２２（図４参照）と、第１テーブル固定基準１３及び第２テーブル固定基準１１とを比較することによって測定しながら、バイオチップの製造を行った。これにより、スポット位置精度が±２０μｍを確保した３００枚のバイオチップが、途中で吐出が不安定になることなく、２４時間で生産できた。
［実施例３］
図９に示したバイオチップ製造装置１を用いて、上述した工程を実際に行った。この工程のフローチャートを、バイオチップ製造装置１を、１台使用した際の製造の手順を図１０に示し、バイオチップ製造装置１を、２台使用した際の製造の手順を図１１に示す。また、図１２は、図１０及び図１１に示すフローチャートの一部で、第１移動テーブル５のＸＹＺ移動時の外部基準１４を用いて移動量の校正を行う部分を詳細に示したフローチャートである。また、図１３は、図１０及び図１１のフローチャートの一部で、吐出モジュール７（図３（ａ）参照）毎に制御される吐出タイミングの詳細を示すフローチャートである。
１個の吐出モジュールに４８個の吐出ユニット、１個の吐出ヘッドに４個の吐出モジュールが構成された吐出ヘッドを４体、１個のトレーに２１枚の基板を固定したトレーを５０個用い、３０００種類の試料を一枚の基板上にスポットしたバイオチップを、図１０に示したフローチャートに従って生産したところ、１０００枚を１１時間で生産できた。また、図１１に示したフローチャートに従って、第１移動テーブル及び第２移動テーブルを２台にて生産したところ、６時間で生産できた。スポット位置精度は、±１０μｍで実現できた。
吐出ヘッドの吐出ユニットに試料を注入した後は、基板上にスポッティングしている間を除きダミー吐出を一定間隔で行った。ダミー吐出の間隔Ｔは、図１３に示した吐出タイミングフローに示すように、ダミー吐出間隔パラメータＴ１により規定されている。フローに示すようにダミー吐出も、基板上へのスポッティング時と同じくモジュール単位で行い、各モジュール単位のダミー吐出間隔は、パラメータＴ１〜Ｔ４を同じにすることで一定とした。尚、スポッティング間隔パラメータＴ５〜Ｔ８についても、Ｔ５〜Ｔ８間で同じにすることで、各吐出モジュール間でのスポッティング品質の安定化を図っている。
そしてパラメータＴ１〜Ｔ４とＴ５〜Ｔ８を同じくすることにより、ダミー吐出から基板上へのスポッティングに移行した直後でもスポッティング品質のバラッキが抑えられ、安定したスポットが得られた。
また、吐出ヘッド、トレーの着脱には、実施例２と同様に、載置位置ずれ補正手法に加え、第１移動テーブルに関しては、図１２に示すフローにある外部基準による移動量の校正を行い、スポッティングを実施した。また、各吐出ヘッドによる吐出が行われた後に図１４に示した検査装置にてスポット形状を検査したところ、透明な被検体と特異に反応し被検体の構造又は機能に対する情報を得るために用いられる薬剤を含む試料溶液のスポットにおいても、その形状が明確に観察でき、その位置、形状のデータを取得、蓄積することができた。
産業上の利用可能性
以上説明したように、本発明によって、所定の基板上に微小体積の液滴を高密度に整列固定する作業（微小スポットの形成作業）の高精細化を図ることができるとともに、微小スポットの形成作業時間を短縮することができる。
【図面の簡単な説明】
図１は、本発明のバイオチップの製造方法の一の実施の形態に用いられるバイオチップ製造装置の構成を示す斜視図である。
図２（ａ）（ｂ）は、本発明のバイオチップの製造方法の一の実施の形態に用いられるバイオチップ製造装置を構成する吐出ユニットを模式的に示した説明図であって、図２（ａ）は全体の断面図、図２（ｂ）は図２（ａ）の詳細図である。
図３（ａ）（ｂ）は、本発明のバイオチップの製造方法の一の実施の形態に用いられるバイオチップ製造装置を構成する吐出ヘッドの説明図であって、図３（ａ）は下方向からの平面図、図３（ｂ）は横方向からの平面図である。
図４は、本発明のバイオチップの製造方法の一の実施の形態に用いられるバイオチップ製造装置を構成するトレーの上方向からの平面図である。
図５（ａ）は、図４に示すトレーの一部拡大平面図、図５（ｂ）は、図５（ａ）の、Ａ−Ａ線における断面図である。
図６は、本発明のバイオチップの製造方法の一の実施の形態に用いられるバイオチップ製造装置における、吐出ヘッド及びトレーの取り付け、交換の概要を示す説明図である。
図７（ａ）〜（ｄ）は、本発明のバイオチップの製造方法の一の実施の形態における、基板と吐出ヘッドの相対位置を調整し、基板上に、モジュール毎にスポットを形成させる工程を示す説明図である。
図８は、本発明のバイオチップの製造方法の他の実施の形態に用いられるバイオチップ製造装置の構成を示す斜視図である。
図９は、本発明のバイオチップの製造方法のさらに他の実施の形態に用いられるバイオチップ製造装置の構成を示す斜視図である。
図１０は、実施例３において、バイオチップ製造装置を、１台使用した際の製造の手順を示すフローチャートである。
図１１は、実施例３において、バイオチップ製造装置を、２台使用した際の製造の手順を示すフローチャートである。
図１２は、図１０及び図１１に示すフローチャートの一部で、外部基準を用いて移動量の校正を行う部分を詳細に示したフローチャートである。
図１３は、図１０及び図１１のフローチャートの一部で、吐出モジュール毎に制御される吐出タイミングの詳細を示すフローチャートである。
図１４は、本発明のバイオチップの製造方法において、スポット形状を検査する装置を示す説明図である。
図１５は、本発明のバイオチップの製造方法のさらに他の実施の形態に用いられるトレーを模式的に示す平面図である。
図１６は、基板のトレーへの固定に関し、板バネとピンによって機械的に固定する場合を模式的に示す断面図である。
図１７は、トレーと吐出ヘッドの相対位置を変化させる方法を模式的に示す斜視図である。
【図１】
0003927125.tif 000002
【図２（ａ）】
0003927125.tif 000003
【図２（ｂ）】
0003927125.tif 000004
【図３（ａ）】
0003927125.tif 000005
【図３（ｂ）】
0003927125.tif 000006
【図４】
0003927125.tif 000007
【図５（ａ）】
0003927125.tif 000008
【図５（ｂ）】
0003927125.tif 000009
【図６】
0003927125.tif 000010
【図７（ａ）】
0003927125.tif 000011
【図７（ｂ）】
0003927125.tif 000012
【図７（ｃ）】
0003927125.tif 000013
【図７（ｄ）】
0003927125.tif 000014
【図８】
0003927125.tif 000015
【図９】
0003927125.tif 000016
【図１０】
0003927125.tif 000017
【図１１】
0003927125.tif 000018
【図１２】
0003927125.tif 000019
【図１３】
0003927125.tif 000020
【図１４】
0003927125.tif 000021
【図１５】
0003927125.tif 000022
【図１６】
0003927125.tif 000023
【図１７】
0003927125.tif 000024