(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
パロキセチンまたはその炭素数６以下の低級アルカン酸との塩を炭素数６以下の飽和アルコール類に溶解し、該溶液に塩化水素または炭素数６以下の飽和アルコール類に溶解した塩化水素を加えて塩酸塩に変換し、その塩酸塩の溶液を噴霧乾燥すること、および該変換と噴霧乾燥を無水の条件下で行うことを特徴とする無水のアモルファス状のパロキセチン塩酸塩を製造する方法。
【請求項２】
炭素数６以下の飽和アルコール類がいずれもエタノールである請求項１記載に記載の方法。
【請求項３】
パロキセチンと炭素数６以下の低級アルカン酸との塩が酢酸塩である請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
パロキセチンまたはその酢酸塩をエタノールに溶解し、該溶液にエタノールに溶解した塩化水素を加えて塩酸塩に変換し、得られたパロキセチン塩酸塩の該エタノール溶液を噴霧乾燥すること、および該変換と噴霧乾燥を無水の条件下で行うことを特徴とする無水のアモルファス状のパロキセチン塩酸塩を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）に阻害作用を有し、鬱病、パーキンソン病など多種の疾病の治療薬として有効であるパロキセチン塩酸塩の製造方法である。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
パロキセチン塩酸塩、すなわち（３Ｓ，４Ｒ）−３−［５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル］−４−（ｐ−フルオロフェニル）ピペリジンの塩酸塩、はこれまで結晶として製造され、また、パロキセチン塩酸塩半水和物の結晶も知られている（米国特許第４００７１９６号明細書、特公平６−４７５８７号公報）。しかし、医薬品としては結晶である故に体内における吸収が遅いことがある。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
本発明はこの問題を解決すべく、一般に体内吸収のよいアモルファス状のパロキセチン塩酸塩の製造方法を提供する下記発明である。
パロキセチンまたはその炭素数６以下の低級アルカン酸との塩を炭素数６以下の飽和アルコール類に溶解し、該溶液に塩化水素または炭素数６以下の飽和アルコール類に溶解した塩化水素を加えて塩酸塩に変換し、その塩酸塩の溶液を噴霧乾燥すること、および該変換と噴霧乾燥を無水の条件下で行うことを特徴とする無水のアモルファス状のパロキセチン塩酸塩を製造する方法。
【０００４】
【発明の実施の形態】
パロキセチンは、米国特許第４００７１９６号明細書に記載の方法などで製造できる。またパロキセチンの低級アルカン酸塩は、パロキセチンと対応する低級アルカン酸を混合することによって簡単に製造できる。
【０００５】
本明細書において「低級」とは炭素数６以下を意味する。低級アルカン酸としては炭素数４以下のアルカン酸が好ましく、酢酸が最も好ましい。
【０００６】
本発明の方法を実施するには、まずパロキセチンまたはその低級アルカン酸塩を低級飽和アルコール類に溶かし、それに塩化水素を低級飽和アルコール類に溶かした溶液を加えるか、または直接塩化水素ガスを導入することにより、パロキセチン塩酸塩の溶液を調製する。使用する塩化水素の量は、用いたパロキセチンまたはその塩に対して等当量以上であることが望ましい。反応温度は、−２０〜＋５０℃が好ましく、−１０〜＋３０℃がより好ましい。
【０００７】
用いる溶媒としての低級飽和アルコール類の適当な例としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノールなどが挙げられる。最も好ましい溶媒はエタノールである。
【０００８】
次に、このようにして得られたパロキセチン塩酸塩の溶液を減圧濃縮し、系内に存在するパロキセチン塩酸塩以外の物質を蒸発させて除去することが好ましい。飽和アルコール類を溶媒として用いる場合では、系内に存在する低級アルカン酸はエステルとして除去することができる。
【０００９】
このようにして得られる残留物は既にアモルファスであるが、このようなアモルファス状物はたいてい強い吸湿性を示し、取り扱いにくいものになることが多い。これを適当な溶媒に溶かし、できたパロキセチン塩酸塩の溶液を噴霧乾燥することによって、取り扱いやすい粉末状のアモルファス状パロキセチン塩酸塩を得ることができる。
【００１０】
この際に用いる溶媒は低級飽和アルコール類であり、その適当な例としては、メタノール、エタノール、２−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール、またはこれらの溶媒の混合物などが挙げられる。最も好ましい溶媒はエタノールである。
【００１１】
また、上記パロキセチンまたはその低級アルカン酸塩からパロキセチン塩酸塩溶液を製造する工程において、エタノールなどの低級飽和アルコールを溶媒として用いた場合では、得られたパロキセチン塩酸塩溶液を濃縮することなく噴霧乾燥を行うことによって直接アモルファス状のパロキセチン塩酸塩を得ることができる。パロキセチン低級アルカン酸塩を出発物質とした場合では、塩交換反応より生成した低級アルカン酸は溶媒のエタノールとより沸点の低いエステルを形成するために、噴霧乾燥を行うことによって容易にこれらの物質を除去できる。
【００１２】
噴霧乾燥を行う装置および条件は、一般にアモルファス状の医薬品や食品を製造する際のものと同様であればよい。非水溶媒を用いる場合は、溶媒回収型噴霧乾燥装置を用いることが望ましい。原液の濃度は飽和より希釈状態であればよく、原液の流動性をよくする必要がある場合ではより希釈することが望ましい。
【００１３】
得られるアモルファス粉末の粒径は原液の濃度、噴霧ノズルのサイズ、送液速度、またはアトマイザーの回転数などを変えることによって調節できる。送液速度は装置の処理能力によって異なるが、得られる粉末の粒径または乾燥の度合いに応じて調節することが望ましい。装置のチャンバー入口温度は、溶媒の沸点または乾燥の度合いに応じて３０〜２００℃の範囲内で設定することが望ましく、４０〜１６０℃の範囲内にあることが好ましい。噴霧乾燥より得られる粉末は静電気を帯びることが多いので、粉体回収容器を接地させて静電気を取り除くことが望ましい。
【００１４】
上記のような塩酸塩の製造工程や噴霧乾燥工程において実質的に水の存在しない条件で製造を行うことにより、水和していない無水の塩酸塩を製造できる。本発明のアモルファス状のパロキセチン塩酸塩は実質的に無水の製造条件で得られる無水物である。
【００１５】
本発明のアモルファス状のパロキセチン塩酸塩は実質的に結晶を含まない粉末である。図１は噴霧乾燥より得られたアモルファス状パロキセチン塩酸塩の粉末Ｘ線回折図である。そこではハロ効果がはっきりと現れ、強度がたいへん小さいことはアモルファスのパターンを示している。これに対したとえば特公平６−４７５８７号公報記載のパロキセチン塩酸塩半水和物結晶では、その粉末Ｘ線回折図（同公報第１図）が明瞭なピークを示している。
【００１６】
【実施例】
以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【００１７】
［実施例１］
エタノール３０ｍＬにパロキセチン１．５１ｇを溶かし、氷冷下で２２重量％の塩化水素エタノール溶液３ｍＬを加え、室温で１時間放置してパロキセチン塩酸塩のエタノール溶液を得た。
【００１８】
得られたパロキセチン塩酸塩エタノール溶液を、ヤマト科学社製ＧＳ３１型有機溶剤用スプレードライヤー装置を用いて、ノズルサイズ０．４ｍｍφ、送液速度１１．７ｇ／分、入口温度９０℃の条件で噴霧乾燥し、無水のアモルファス状パロキセチン塩酸塩１．２ｇを得た。
【００１９】
1H NMR(400MHz,CDCl3)  δ 9.9(br,2H);7.20-7.23(m,2H);6.98-7.02(m,2H);6.62(d,J=8.4Hz,1H);6.34(d,J=2.2Hz,1H);6.12(dd,J=2.2,8.4Hz,1H);5.89(s,2H);3.73(br,1H);3.67(br,1H);3.60(m,1H);3.48(m,1H);3.17(br,1H);3.05(br,1H);2.92(br,1H);2.66(br,1H);2.40(br,1H);2.04(br,1H)。
19F NMR(376MHz,CDCl3,CFCl3=0ppm)  δ -115.4 。
【００２０】
得られたアモルファス状パロキセチン塩酸塩の粉末Ｘ線回折図を図１に示す。なお、Ｘ線解析は以下の装置を用いて行った。
装置：理学電機（株）製「ロータフレックスＲＵ−２００」
測定条件：
管球；Ｃｕ、管電圧；５０ｋＶ、管電流；２００ｍＡ、
サンプリング幅；０．０１０°、走査速度；０．５００°／分、
走査軸；２θ／θ、発散スリット；１°、散乱スリット；１°、
受光スリット；０．３０ｍｍ。
【００２１】
［実施例２］
エタノール１００ｍＬにパロキセチン１３．９ｇを溶かし、２２重量％の塩化水素エタノール溶液１０ｍＬを加えて、パロキセチン塩酸塩のエタノール溶液を得た。得られたパロキセチン塩酸塩エタノール溶液を減圧濃縮し、残留物３．２ｇをエタノール１００ｍＬに溶かし、実施例１と同様の装置および条件で噴霧乾燥し、無水のアモルファス状パロキセチン塩酸塩２．３ｇを得た。
【００２２】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)  δ 8.80(br,2H);7.22-7.25(m,2H);7.14-7.19(m,2H);6.74(d,J=8.4Hz,1H);6.49(d,J=2.4Hz,1H);6.19(dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H);5.93(s,2H);3.59(m,1H);3.49(m,2H);3.42(m,1H);2.97(m,2H);2.86(m,1H);2.67(br,1H);1.97(m,1H);1.90(m,1H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6,CFCl3=0ppm)  δ -116.01。
【００２３】
［実施例３］
エタノール８０ｍＬにパロキセチン酢酸塩９．８ｇを溶かし、２２重量％の塩化水素エタノール溶液１２ｍＬを加えて、パロキセチン塩酸塩のエタノール溶液を得た。得られたパロキセチン塩酸塩エタノール溶液４０ｍＬを実施例１と同様の装置および条件で噴霧乾燥し、無水のアモルファス状パロキセチン塩酸塩３．５ｇを得た。
【００２４】
［実施例４］
実施例３で得られたパロキセチン塩酸塩エタノール溶液４０ｍＬを減圧濃縮し、残留物にエタノール６０ｍＬに溶かし、実施例１と同様の装置および条件で噴霧乾燥し、無水のアモルファス状パロキセチン塩酸塩３．１ｇを得た。
【００２６】
［実施例５］
エタノール５．４Ｌにパロキセチン酢酸塩１１４６ｇを溶かし、２２１ｇの塩化水素をエタノール１．６Ｌに溶解した溶液を加えて、パロキセチン塩酸塩のエタノール溶液を得た。得られたパロキセチン塩酸塩エタノール溶液を減圧濃縮し、残留物をエタノール３６Ｌに溶かした。
得られたパロキセチン塩酸塩エタノール溶液を有機溶剤用スプレードライヤー装置（ＤＡ２ＳＷ−１６型、（株）坂本技研製）を用いて、アトマイザー回転数１０，０００〜１２，０００ｒｐｍ、送液速度３〜４Ｌ／時間、入口温度１１０〜１３０℃の条件で噴霧乾燥し、無水のアモルファス状パロキセチン塩酸塩５２３．４ｇを得た。
【００２７】
【発明の効果】
医薬品として有用なアモルファス状のパロキセチン塩酸塩を製造できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】アモルファス状のパロキセチン塩酸塩の粉末Ｘ線回折図。
【図１】
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