(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式で表される四級アンモニウム塩（Ｉ）
【化１】
0004022332.tif 000015
（式中、Ｒ１は同一または相異なって水素原子または低級アルコキシ基を、ｎは１〜４の整数を、Ｘはハロゲン原子をそれぞれ意味する。）を還元することを特徴とする下記一般式で表されるドネペジル誘導体ハロゲン化水素酸塩（ＩＩ）の製造法。
【化２】
0004022332.tif 000016
（式中、Ｒ１、ｎおよびＸは前記と同様の意味を有する。）
【請求項２】
下記一般式で表される２−（４−ピリジル）メチル−１−インダノン誘導体（ＩＩＩ）
【化３】
0004022332.tif 000017
（式中、Ｒ１は同一または相異なって水素原子または低級アルコキシ基を、ｎは１〜４の整数をそれぞれ意味する。）とハロゲン化ベンジルを反応させて下記一般式で表される四級アンモニウム塩（Ｉ）
【化４】
0004022332.tif 000018
（式中、Ｒ１およびｎは前記と同様の意味を有し、Ｘはハロゲン原子を意味する。）とし、次いで還元することを特徴とする下記一般式で表されるドネペジル誘導体ハロゲン化水素酸塩（ＩＩ）の製造法。
【化５】
0004022332.tif 000019
（式中、Ｒ１、ｎおよびＸは前記と同様の意味を有する。）
【請求項３】
下記一般式で表される２−アルコキシカルボニル−１−インダノン誘導体（ＩＶ）
【化６】
0004022332.tif 000020
（式中、Ｒ２は低級アルキル基を意味する。Ｒ１は同一または相異なって水素原子または低級アルコキシ基を、ｎは１〜４の整数を意味する。）と下記一般式で表されるハロゲン化（４−ピリジル）メチル（Ｖ）
【化７】
0004022332.tif 000021
（式中、Ｘはハロゲン原子を意味する。）またはその塩を反応させた後脱炭酸して下記一般式で表される２−（４−ピリジル）メチル−１−インダノン誘導体（ＩＩＩ）
【化８】
0004022332.tif 000022
（式中、Ｒ１およびｎは前記と同様の意味を有する。）とし、次いでハロゲン化ベンジルを反応させて下記一般式で表される四級アンモニウム塩（Ｉ）
【化９】
0004022332.tif 000023
（式中、Ｒ１、ｎおよびＸは前記と同様の意味を有する。）とし、更に還元することを特徴とする下記一般式で表されるドネペジル誘導体ハロゲン化水素酸塩（ＩＩ）の製造法。
【化１０】
0004022332.tif 000024
（式中、Ｒ１、ｎおよびＸは前記と同様の意味を有する。）
【請求項４】
下記一般式で表される１−インダノン誘導体（ＶＩ）
【化１１】
0004022332.tif 000025
（式中、Ｒ１は同一または相異なって水素原子または低級アルコキシ基を、ｎは１〜４の整数を意味する。）を一般式（Ｒ２Ｏ）２ＣＯで表される炭酸エステル（ＶＩＩ）（式中、Ｒ２は低級アルキル基を意味する。）と反応させて下記一般式で表される２−アルコキシカルボニル−１−インダノン誘導体（ＩＶ）
【化１２】
0004022332.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは前記と同様の意味を有する。）とし、次いで下記一般式で表されるハロゲン化（４−ピリジル）メチル（Ｖ）
【化１３】
0004022332.tif 000027
（式中、Ｘはハロゲン原子を意味する。）またはその塩を反応させた後脱炭酸して下記一般式で表される２−（４−ピリジル）メチル−１−インダノン誘導体（ＩＩＩ）
【化１４】
0004022332.tif 000028
（式中、Ｒ１およびｎは前記と同様の意味を有する。）とし、次いでハロゲン化ベンジルを反応させて下記一般式で表される四級アンモニウム塩（Ｉ）
【化１５】
0004022332.tif 000029
（式中、Ｒ１、ｎおよびＸは前記と同様の意味を有する。）とし、更に還元することを特徴とする下記一般式で表されるドネペジル誘導体ハロゲン化水素酸塩（ＩＩ）の製造法。
【化１６】
0004022332.tif 000030
（式中、Ｒ１、ｎおよびＸは前記と同様の意味を有する。）
【請求項５】
還元が、酸化白金、パラジウム／炭素、ラネーニッケルまたは酸化ルテニウム存在下の接触還元である、請求項１ないし４記載のドネペジル誘導体ハロゲン化水素酸塩（ＩＩ）の製造法。
【請求項６】
四級アンモニウム塩（Ｉ）におけるハロゲン原子が、臭素原子、塩素原子またはヨウ素原子である、請求項１ないし５記載のドネペジル誘導体ハロゲン化水素酸塩（ＩＩ）の製造法。
【請求項７】
ハロゲン化（４−ピリジル）メチル（Ｖ）が、塩化（４−ピリジル）メチル、臭化（４−ピリジル）メチルまたはヨウ化（４−ピリジル）メチルである、請求項３ないし６記載のドネペジル誘導体ハロゲン化水素酸塩（ＩＩ）の製造法。
【請求項８】
炭酸エステル（ＶＩＩ）が、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸ジプロピルまたは炭酸メチルエチルである請求項４ないし７記載のドネペジル誘導体ハロゲン化水素酸塩（ＩＩ）の製造法。
【請求項９】
ドネペジル誘導体ハロゲン化水素酸塩（ＩＩ）が、ドネペジル塩酸塩、臭化水素酸塩またはヨウ化水素酸塩である、請求項１ないし８記載の製造法。
【請求項１０】
下記一般式で表される四級アンモニウム塩（Ｉ）。
【化１７】
0004022332.tif 000031
（式中、Ｒ１は同一または相異なって水素原子または低級アルコキシ基を、ｎは１〜４の整数を、Ｘはハロゲン原子をそれぞれ意味する。）
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、特開昭64-79,151号公報(EP-296,560-A1, US-4,895,841)に開示された医薬、具体的には老年性痴呆症予防・治療薬、特にアルツハイマー病予防・治療薬として優れた作用を有するドネペジル誘導体またはその薬理学的に許容される塩、さらに具体的には同公報の実施例４に記載された塩酸ドネペジル（Donepezil Hydrochloride、化学名； 1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン・塩酸塩）の製造前駆体であるドネペジル(1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン、遊離体)またはそのハロゲン化水素酸塩等の新規な工業的製造法、およびその中間体に関する。
【０００２】
【従来技術】
従来インダノン誘導体は、特開昭64-79,151号公報の実施例3,4等に記載されているように、例えば5,6-ジメトキシ-1-インダノンと1-ベンジル-4-ホルミルピペリジンをリチウムジイソプロピルアミド等の強塩基の存在下に反応させ(実施例3)、次いで還元して(実施例4)製造されてきた。この方法による実施例3,4を通したドネペジルの収率は、50.8%(62%×82%)であった。
【０００３】
【化８】
0004022332.tif 000002
【０００４】
また特開平8-225,527号公報(EP-711,756-A1, US-5,606,064)の実施例2,4,6には、5,6-ジメトキシ-1-インダノンとピリジン-4-アルデヒドを反応させて5,6-ジメトキシ-2-(ピリジン-4-イル)メチレンインダン-1-オンとした後(実施例2)、臭化ベンジルと反応させて1-ベンジル-4-(5,6-ジメトキシインダン-1-オン-2-イリデン)メチルピリジニウムブロミドとし(実施例4)、さらに酸化プラチナ触媒の存在下に還元してドネペジルを得る(実施例6)方法が記載されている。この方法における実施例2,4,6を通したドネペジルの収率は、58.5%(87%×83%×81%)であった。
【０００５】
【化９】
0004022332.tif 000003
【０００６】
さらにWO97/22584号公報の製造例1〜3および実施例1〜6には、(ピリジン-4-イル)カルボキシアルデヒドとマロン酸を反応させて3-(ピリジン-4-イル)-2-プロペノイン酸とし(Preparation 1)、次いで還元して3-(ピペリジン-4-イル)-2-プロピオン酸とし(Preparation 2)、次いでクロロ炭酸メチルと反応させて3-[N-(メトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]プロピオン酸とし(Preparation 3)、次いで塩化オキサリルと反応させて4-(2-クロロカルボニルエチル)ピペリジン-1-カルボン酸メチルとし(Example 1)、次いで塩化アルミニウムの存在下1,2-ジメトキシベンゼンと反応させて4-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-オキソプロピル]ピペリジン-1-カルボン酸メチルとし(Example 2)、次いでテトラメチルジアミノメタンと反応させて4-[2-(3,4-ジメトキシベンゾイル)アリル]ピペリジン-1-カルボン酸メチルとし(Example 3)、次いで硫酸で処理して4-(5,6-ジメトキシ-1-オキソインダン-2-イルメチル)ピペリジン-1-カルボン酸メチルとし(Example 4)、次いで塩基で処理して5,6-ジメトキシ-2-(ピペリジン-4-イルメチル)インダン-1-オンとし(Example 5)、さらに臭化ベンジルと反応させてドネペジルを得る(Example 6)方法が記載されている。
この公報実施例には、Example 1の収率が記載されていないが、仮に100%だと仮定しても、全工程を通したドネペジルの収率は、19.3%(70%×84%×100%×68%×79%×61%)であった。
【０００７】
【化１０】
0004022332.tif 000004
【０００８】
【本発明が解決しようとする問題点】
しかしながら、汎用原料からのドネペジルの全工程収率は、最高でも特開平8-225,527号公報の方法で58.5%、次いで特開昭64-79,151号公報の方法により50.8%、最も低くはWO97/22584号公報の方法で19.3%であり、工業的な製法としてはいずれも十分とは言えなかった。
また特開平8-225,527号公報の方法はこれらの中では最も高収率であるが、実際に追試してみると、最後の還元工程の収率再現が困難であり、実際には特開昭64-79,151号公報の方法よりはるかに劣ると思われる(後述の参考例参照)。仮に同公報記載の収率が正しいとしても、全工程収率は58.5%であり、先行技術(特開昭64-79,151号公報の全工程収率50.8%)と比較して、優れた効果は認められなかった。
従って、近年患者数が急増し社会的な関心の高い老年性痴呆症の予防・治療薬、特にアルツハイマー病予防・治療薬として優れた作用を有するドネペジル誘導体の、工業的・経済的に優れた方法はまだないのが現状であった。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記問題点の改善を目指して鋭意研究を進めてきた。その結果、新規な四級アンモニウム塩(I)を経ることにより、驚くべきことに汎用原料から82.5%もの全工程収率でドネペジル誘導体が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、ドネペジル誘導体の工業的に優れた新規な製造法およびその中間体を提供するものである。
【００１０】
本発明は、より具体的には、ドネペジル誘導体製造のための、以下の製造法のいずれかである。
(1) 四級アンモニウム塩(I)を還元する。
(2) 2-(4-ピリジル)メチル-1-インダノン誘導体(III)とハロゲン化ベンジルを反応させて四級アンモニウム塩(I)とし、次いで還元する。
(3) 2-アルコキシカルボニル-1-インダノン誘導体(IV)とハロゲン化(4-ピリジル)メチル(V)またはその塩を反応させた後脱炭酸して2-(4-ピリジル)メチル-1-インダノン誘導体(III)とし、次いでハロゲン化ベンジルを反応させて四級アンモニウム塩(I)とし、さらに還元する。
(4) 1-インダノン誘導体(VI)と炭酸エステル(VII)を反応させて2-アルコキシカルボニル-1-インダノン誘導体(IV)とし、次いでハロゲン化(4-ピリジル)メチル(V)またはその塩と反応させた後脱炭酸して2-(4-ピリジル)メチル-1-インダノン誘導体(III)とし、次いでハロゲン化ベンジルを反応させて四級アンモニウム塩(I)とし、さらに還元する。
これらを化学反応式で表わすと、以下の通りである。
【００１１】
【化１１】
0004022332.tif 000005
【００１２】
（式中、R1、R2、nおよびXは前記と同様の意味を有する。）
ここで本発明にかかる四級アンモニウム塩(I)は下記一般式で表される。
【００１３】
【化１２】
0004022332.tif 000006
【００１４】
式中、R1は同一または相異なって水素原子または低級アルコキシ基を、nは１〜４の整数を、Xはハロゲン原子をそれぞれ意味する。
なお低級アルコキシ基とは、炭素数１〜６の直鎖あるいは分枝状の低級アルキル基に酸素原子が結合した基を意味し、具体的には例えばメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロポキシ基、n-ブトキシ基、i-ブトキシ基、t-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等を挙げることができる。これらの中でも、最終化合物であるドネペジル誘導体の薬効あるいは安全性の観点から、メトキシ基がより好ましい。
またハロゲン原子とは、具体的には臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子またはフッ素原子を意味し、臭素原子、塩素原子またはヨウ素原子がより好ましい結果を与える。
【００１５】
四級アンモニウム塩(I)としてさらに具体的には、例えば以下の化合物を挙げることができるが、本発明はこれらに限定されない。
(1) 塩化1-ベンジル-4-(1-インダノン-2-イル)メチルピリジニウム
(2) 塩化1-ベンジル-4-[(4-メトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピリジニウム
(3) 塩化1-ベンジル-4-[(5-メトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピリジニウム
(4) 塩化1-ベンジル-4-[(6-メトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピリジニウム
(5) 塩化1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピリジニウム
(6) 塩化1-ベンジル-4-[(5,7-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピリジニウム
(7) 塩化1-ベンジル-4-[(4,7-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピリジニウム
(8) 塩化1-ベンジル-4-[(4,5-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピリジニウム
(9) 塩化1-ベンジル-4-[(6,7-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピリジニウム
(10) 塩化1-ベンジル-4-[(5,6,7-トリメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピリジニウム
(11) 塩化1-ベンジル-4-[(5,6-ジエトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピリジニウム
(12) 臭化1-ベンジル-4-(1-インダノン-2-イル)メチルピリジニウム
(13) 臭化1-ベンジル-4-[(4-メトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピリジニウム
(14) 臭化1-ベンジル-4-[(5-メトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピリジニウム
(15) 臭化1-ベンジル-4-[(6-メトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピリジニウム
(16) 臭化1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピリジニウム
(17) 臭化1-ベンジル-4-[(5,7-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピリジニウム
(18) 臭化1-ベンジル-4-[(4,7-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピリジニウム
(19) 臭化1-ベンジル-4-[(4,5-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピリジニウム
(20) 臭化1-ベンジル-4-[(6,7-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピリジニウム
(21) 臭化1-ベンジル-4-[(5,6,7-トリメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピリジニウム
(22) 臭化1-ベンジル-4-[(5,6-ジエトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピリジニウム
本発明にかかる四級アンモニウム塩(I)は新規化合物であり、目的とするドネペジル誘導体(II)を高収率で得るためのキー中間体として有用である。
【００１６】
次に、本発明にかかるドネペジル誘導体ハロゲン化水素酸塩(II)は下記一般式で表される。
【００１７】
【化１３】
0004022332.tif 000007
【００１８】
式中、R1、nおよびXは前記と同様の意味を有する。
ドネペジル誘導体ハロゲン化水素酸塩(II)としてさらに具体的には、例えば以下の化合物のハロゲン化水素酸塩を挙げることができるが、本発明はこれらに限定されない。
(1) 1-ベンジル-4-(1-インダノン-2-イル)メチルピペリジン
(2) 1-ベンジル-4-[(4-メトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン
(3) 1-ベンジル-4-[(5-メトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン
(4) 1-ベンジル-4-[(6-メトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン
(5) 1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン
(6) 1-ベンジル-4-[(5,7-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン
(7) 1-ベンジル-4-[(4,7-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン
(8) 1-ベンジル-4-[(4,5-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン
(9) 1-ベンジル-4-[(6,7-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン
(10) 1-ベンジル-4-[(5,6,7-トリメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン
(11) 1-ベンジル-4-[(5,6-ジエトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン
なお必要に応じて、本発明にかかるドネペジル誘導体のハロゲン化水素酸塩(II)を、例えば塩基で中和後酸処理する、あるいは大量の酸で処理するなどの常法により、任意の薬理学的に許容される塩に変換(塩交換)することもできる。その際に塩の種類は限定されないが、好ましくは塩酸塩を挙げることができる。
【００１９】
次に、本発明にかかる2-(4-ピリジル)メチル-1-インダノン誘導体(III)は下記一般式で表される。
【００２０】
【化１４】
0004022332.tif 000008
【００２１】
式中、R1およびnは前記と同様の意味を有する。
2-(4-ピリジル)メチル-1-インダノン誘導体(III)としてさらに具体的には、例えば以下の化合物を挙げることができるが、本発明はこれらに限定されない。
(1) 2-(4-ピリジル)メチル-1-インダノン
(2) 2-(4-ピリジル)メチル-4-メトキシ-1-インダノン
(3) 2-(4-ピリジル)メチル-5-メトキシ-1-インダノン
(4) 2-(4-ピリジル)メチル-6-メトキシ-1-インダノン
(5) 2-(4-ピリジル)メチル-5,6-ジメトキシ-1-インダノン
(6) 2-(4-ピリジル)メチル-5,7-ジメトキシ-1-インダノン
(7) 2-(4-ピリジル)メチル-4,7-ジメトキシ-1-インダノン
(8) 2-(4-ピリジル)メチル-4,5-ジメトキシ-1-インダノン
(9) 2-(4-ピリジル)メチル-6,7-ジメトキシ-1-インダノン
(10) 2-(4-ピリジル)メチル-5,6,7-トリメトキシ-1-インダノン
(11) 2-(4-ピリジル)メチル-5,6-ジエトキシ-1-インダノン
これらの化合物は公知化合物であり、例えばJ. Heterocyclic Chem.,2(4),366-70(1965).記載の方法に従って製造することもできるが[全工程収率=48.4%(55%×88%)]、本発明方法により[全工程収率=82.5%(98%×85%×100%×99%)]、はるかに高収率で得ることができる。
【００２２】
次に、本発明にかかる2-アルコキシカルボニル-1-インダノン誘導体(IV)は下記一般式で表される。
【００２３】
【化１５】
0004022332.tif 000009
【００２４】
式中、R2は低級アルキル基を意味する。R1およびnは前記と同様の意味を有する。
低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖あるいは分枝状のアルキル基を意味し、具体的には例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、t-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等を挙げることができ、メチル基、エチル基またはプロピル基が好ましい。
2-アルコキシカルボニル-1-インダノン誘導体(IV)としてさらに具体的には、例えば以下の化合物を挙げることができるが、本発明はこれらに限定されない。(1) 2-メトキシカルボニル-1-インダノン
(2) 2-メトキシカルボニル-4-メトキシ-1-インダノン
(3) 2-メトキシカルボニル-5-メトキシ-1-インダノン
(4) 2-メトキシカルボニル-6-メトキシ-1-インダノン
(5) 2-メトキシカルボニル-5,6-ジメトキシ-1-インダノン
(6) 2-メトキシカルボニル-5,7-ジメトキシ-1-インダノン
(7) 2-メトキシカルボニル-4,7-ジメトキシ-1-インダノン
(8) 2-メトキシカルボニル-4,5-ジメトキシ-1-インダノン
(9) 2-メトキシカルボニル-6,7-ジメトキシ-1-インダノン
(10) 2-メトキシカルボニル-5,6,7-トリメトキシ-1-インダノン
(11) 2-メトキシカルボニル-5,6-ジエトキシ-1-インダノン
(12) 2-エトキシカルボニル-1-インダノン
(13) 2-エトキシカルボニル-4-メトキシ-1-インダノン
(14) 2-エトキシカルボニル-5-メトキシ-1-インダノン
(15) 2-エトキシカルボニル-6-メトキシ-1-インダノン
(16) 2-エトキシカルボニル-5,6-ジメトキシ-1-インダノン
(17) 2-エトキシカルボニル-5,7-ジメトキシ-1-インダノン
(18) 2-エトキシカルボニル-4,7-ジメトキシ-1-インダノン
(19) 2-エトキシカルボニル-4,5-ジメトキシ-1-インダノン
(20) 2-エトキシカルボニル-6,7-ジメトキシ-1-インダノン
(21) 2-エトキシカルボニル-5,6,7-トリメトキシ-1-インダノン
(22) 2-エトキシカルボニル-5,6-ジエトキシ-1-インダノン
これらの化合物も公知化合物であり、例えばEP-534,859号公報の実施例9-A1に記載された方法(収率=98%)により、ほぼ定量的に得ることができる。
【００２５】
次に、本発明にかかるハロゲン化(4-ピリジル)メチル(V)は下記一般式で表される。（式中、Xはハロゲン原子を意味する。）
【００２６】
【化１６】
0004022332.tif 000010
【００２７】
ハロゲン化(4-ピリジル)メチル(V)として、より具体的には、例えば以下の化合物を挙げることができ、これらは塩であってもよい。
(1) 塩化(4-ピリジル)メチル
(2) 臭化(4-ピリジル)メチル
(3) ヨウ化(4-ピリジル)メチル
これらの化合物は公知化合物であり、試薬・工業原料等として一般的に入手可能である。
【００２８】
次に、本発明にかかる1-インダノン誘導体(VI)は下記一般式で表される。（式中、R1およびnは前記と同様の意味を有する。）
【００２９】
【化１７】
0004022332.tif 000011
【００３０】
1-インダノン誘導体(VI)として、より具体的には、例えば以下の化合物を挙げることができる。
(1) 1-インダノン
(2) 4-メトキシ-1-インダノン
(3) 5-メトキシ-1-インダノン
(4) 6-メトキシ-1-インダノン
(5) 5,6-ジメトキシ-1-インダノン
(6) 5,7-ジメトキシ-1-インダノン
(7) 4,7-ジメトキシ-1-インダノン
(8) 4,5-ジメトキシ-1-インダノン
(9) 6,7-ジメトキシ-1-インダノン
(10) 5,6,7-トリメトキシ-1-インダノン
(11) 5,6-ジエトキシ-1-インダノン
これらの化合物も公知化合物であり、試薬・工業原料等として一般的に入手可能である。
【００３１】
最後に、本発明にかかる炭酸エステル(VII)は一般式(R2O)2COで表される。（式中、R2は前記と同様の意味を有する。）
炭酸エステル(VII)として、より具体的には、例えば以下の化合物を挙げることができる。
(1) 炭酸ジメチル
(2) 炭酸ジエチル
(3) 炭酸ジプロピル
(4) 炭酸メチルエチル
これらの化合物も公知化合物であり、試薬・工業原料等として一般的に入手可能である。
【００３２】
続いて本発明にかかる製造法について詳述する(前記化学反応式［化１１］参照)。
(1) 工程1
本工程は、1-インダノン誘導体(VI)と炭酸エステル(VII)を反応させて2-アルコキシカルボニル-1-インダノン誘導体(IV)を得る工程であり、例えばEP-534,859号公報の実施例9-A1に記載された方法、Chem.Pharm.Bull.42(3),541-550(1994).に記載された方法、Tetrahedron,30,507-512,1974.に記載された方法等に従って合成できる。中でもEP-534,859号公報の実施例9-A1に記載された方法が最も高収率であり、ほぼ定量的に製造することができる。
【００３３】
(2) 工程2
本工程は、2-アルコキシカルボニル-1-インダノン誘導体(IV)とハロゲン化(4-ピリジル)メチル(V)またはその塩を反応させて、2-アルコキシカルボニル-2-(4-ピリジル)メチル-1-インダノン誘導体(VIII)を得る工程である。
本工程は、塩基の存在下に常法に従って行うことができる。
例えば非水系では、塩基は限定されないが、具体的には、例えば水素化ナトリウム、ナトリウム、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)、リチウムヘキサメチルジシラザン(LHMDS)、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム・t-ブトキシド等を用いて実施することができる。この際に利用する溶媒も限定されないが、具体的には、例えばDMF、THF、DMSO、ジオキサン、HMPA、HMPT等を挙げることができ、混合物であってもよい。
【００３４】
また本工程は、含水系において、相間移動触媒と塩基の存在下に実施することもできる。ここで相間移動触媒の種類は限定されないが、一般には４級アンモニウム塩、４級ホスホニウム塩あるいはスルホニウム塩である。
４級アンモニウム塩として具体的には、例えばヨウ化テトラメチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム、ヨウ化テトラプロピルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラペンチルアンモニウム、ヨウ化テトラへキシルアンモニウム、ヨウ化テトラヘプチルアンモニウム、ヨウ化テトラオクチルアンモニウム、ヨウ化テトラヘキサデシルアンモニウム、ヨウ化テトラオクタデシルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、臭化ベンジルトリブチルアンモニウム、ヨウ化1-メチルピリジニウム、ヨウ化1-ヘキサデシルピリジニウム、ヨウ化1,4-ジチルピリジニウム、塩化テトラメチル-2-ブチルアンモニウム、塩化トリメチルシクロプロピルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラオクチルアンモニウム、臭化t-ブチルエチルジメチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、臭化オクタデシルトリメチルアンモニウム等を挙げることができる。
また４級ホスホニウム塩として具体的には、例えばヨウ化トリブチルメチルホスホニウム、ヨウ化トリエチルメチルホスホニウム、ヨウ化メチルトリフェノキシホスホニウム、ヨウ化ブチルトリフェニルホスホニウム、臭化テトラブチルホスホニウム、臭化ベンジルトリフェニルホスホニウム、臭化ヘキサデシルトリメチルホスホニウム、臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム、臭化ヘキサデシルジメチルエチルホスホニウム、塩化テトラフェニルホスホニウム等を挙げることができる。
さらにスルホニウム塩として具体的には、例えばヨウ化ジブチルメチルスルホニウム、ヨウ化トリメチルスルホニウム、ヨウ化トリエチルスルホニウム等を挙げることができる。
これらの相間移動触媒は、試薬・工業原料等として、一般的に入手できる。
【００３５】
また含水系における塩基の種類も限定されない。具体的には、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等を挙げることができる。
【００３６】
この際利用する溶媒の種類も限定されないが、具体的には、例えば水、水-トルエン、水-ベンゼン、水-キシレン、水-塩化炭化水素（塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等）を挙げることができ、混合物であってもよい。
【００３７】
(3) 工程3
本工程は、2-アルコキシカルボニル-2-(4-ピリジル)メチル-1-インダノン誘導体(VIII)を脱炭酸して2-(4-ピリジル)メチル-1-インダノン誘導体(III)を得る工程である。
本工程は塩基の存在下に行う脱炭酸反応であり、常法に従って行うことができる。ここで利用する塩基の種類も限定されないが、通常は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム等を挙げることができる。
また溶媒の種類も限定されず、エタノール、メタノール、プロパノール等の低級アルコール類、THF、DMF、DMSO、ジオキサン等を挙げることができ、混合物であってもよい。
なお本工程の別法としては、Tetrahedron Lett., 957,1973.に記載された方法に従って、例えば塩化ナトリウムの存在下に水-DMSO中で脱炭酸することもできる。
【００３８】
(4) 工程4
本工程は、2-(4-ピリジル)メチル-1-インダノン誘導体(III)とハロゲン化ベンジルを反応させて四級アンモニウム塩(I)を製造する工程である。
本工程は、四級アンモニウム塩を製造する常法に従って行うことができるが、ハロゲン化ベンジルとして具体的には、例えば臭化ベンジル、塩化ベンジル等を用い、溶媒として具体的には、例えばアセトニトリル、THF、DMF、DMSO、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、エーテル、低級アルコール、アセトン、MEK(2-ブタノン)、MIBK(メチルイソブチルケトン)、N-メチルピロリドン等を挙げることができ、混合物であってもよい。
【００３９】
(5) 工程5
本工程は、四級アンモニウム塩(I)を還元して、目的とするドネペジル誘導体ハロゲン化水素酸塩(II)を製造する工程である。還元方法も限定されないが、通常は触媒の存在下に接触還元する。
具体的には、触媒として例えば酸化白金等の白金化合物、パラジウム／炭素等のパラジウム化合物、ラネーニッケル等のニッケル化合物、酸化ルテニウム等のルテニウム化合物等を挙げることができる。また溶媒として例えば水、エタノール、メタノール等の低級アルコール、THF、DMF、DMSO、ジオキサン、N-メチルピロリドン、塩化炭化水素(塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等)、アセトン、MEK、MIBK、アセトニトリル、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、キシレン等を挙げることができ、混合物であってもよい。
本工程における反応条件も限定されないが、通常は、常温・常圧で数時間以内に反応が完結する。
また、得られたドネペジル誘導体ハロゲン化水素酸塩(II)は、常法に従って、遊離体や各種薬理学的に許容される塩に導くこともできる。
【００４０】
続いて本発明をさらに具体的に説明するため、以下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されないことは言うまでもない。
【実施例】
実施例１ 5,6-ジメトキシ-2-(4-ピリジル)メチル-1-インダノンの合成
【００４１】
【化１８】
0004022332.tif 000012
【００４２】
EP-534,859号公報の実施例9-A1に従って得た5,6-ジメトキシ-2-エトキシカルボニル-1-インダノン 2.00g(7.57mmol)をDMF(ジメチルホルムアミド) 40mlに溶解し、氷冷下、60%-水素化ナトリウム 0.73g(18.3mmol)を加え、室温にて30分間撹拌した。その後再び氷冷し、塩化4-ピリジルメチル(塩化4-ピコリル) 1.49g(18.3mmol)を加え、このまま30分間撹拌した。その後室温にて、さらに一晩撹拌した。氷冷下、水 200mlを加え、酢酸エチル 200mlにて抽出し、有機層を飽和食塩水 200ml×2にて洗浄した。乾燥(MgSO4)後、減圧濃縮して褐色オイル 3.40gを得た。
このオイルをエタノール 50mlに溶解し、水 10mlと85.5%-水酸化カリウム 1.99g(30.3mmol)を加えて30分間加熱還流した。反応液を室温まで放冷した後減圧濃縮し、水 50mlを加えた。析出した結晶を濾別・乾燥して淡褐色結晶の標題化合物 1.82gを得た。（収率：2工程で85%）
【００４３】
融点： 192-193℃［文献値： 190-191℃ (J. Heterocyclic Chem.,2(4),366-70,1965.)］.
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm) 2.66-2.74(2H,m)、2.96-3.04(1H,m)、3.12(1H,dd,J=7.6Hz,J=16.8Hz)、3.35(1H,dd,J=4.4Hz,J=14Hz)、3.92(3H,s)、3.95(3H,s)、6.82(1H,s)、7.18(2H,d,J=6Hz)、7.20(1H,s)、8.51(2H,d,J=6Hz).
ESI-MS： m/z=284 (M+H)+.
【００４４】
実施例２ 臭化1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピリジニウムの合成
【００４５】
【化１９】
0004022332.tif 000013
【００４６】
5,6-ジメトキシ-2-(4-ピリジル)メチル-1-インダノン 1.00g(3.53mmol)中にアセトニトリル 30mlを加え、加熱還流して溶解した後、臭化ベンジル 0.50ml(4.21mmol)を加えた。さらに2.5時間加熱還流した後、室温まで放冷し、減圧濃縮した。残渣にn-ヘキサン 50mlを加えた。析出した結晶を濾別し、乾燥して淡黄色結晶の標題化合物 1.60gを得た。（収率：定量的）
【００４７】
融点： 173-177℃.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ(ppm) 2.70(1H,dd,J=3.6Hz,J=16.4Hz)、3.01(1H,dd,J=9.2Hz,J=14Hz)、3.12(1H,dd,J=7.6Hz,J=16.4Hz)、3.16-3.24(1H,m)、3.30-3.98(1H,m)、3.77(3H,s)、3.83(3H,s)、5.81(2H,s)、7.06(1H,s)、7.07(1H,s)、7.38-7.48(3H,m)、7.50-7.56(2H,m)、8.13(2H,d,J=6.4Hz)、9.14(2H,d,J=6.4Hz).
ESI-MS： m/z=374 (M-Br)+.
【００４８】
実施例３ 1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン・塩酸塩（塩酸ドネペジル）の合成
【００４９】
【化２０】
0004022332.tif 000014
【００５０】
臭化1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピリジニウム 1.00g(2.20mmol)をメタノール 15mlに溶解し、酸化白金(IV) 0.1gを加え、室温常圧にて3時間水素添加した。触媒を濾別後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣に飽和炭酸ナトリウム水溶液 30mlを加え、酢酸エチル 50ml×3にて抽出した。乾燥(MgSO4)後、減圧濃縮してドネペジルの遊離体 0.83gを得た。（収率：99% ）
【００５１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.27-1.42(3H,m)、1.42-1.55(1H,m)、1.63-1.77(2H,m)、1.87-2.03(3H,m)、2.66-2.74(2H,m)、2.86-2.94(2H,m)、3.23(1H,dd,J=8Hz,J=17.6Hz)、3.50(2H,s)、3.90(3H,s)、3.96(3H,s)、6.85(1H,s)、7.17(1H,s)、7.22-7.33(5H,m).
【００５２】
これを常法により塩酸塩とし、エタノール／イソプロピルエーテルから再結晶して、白色結晶の標題化合物 0.83gを得た。（収率：2工程で91%）
【００５３】
融点： 211-212℃(分解) [文献値： 211-212℃(分解),(特開昭64-79151号公報の実施例4)].
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.48-1.58(1H,m)、1.76-1.90(2H,m)、1.90-2.02(1H,m)、2.02-2.20(3H,m)、2.60-2.76(4H,m)、3.29(1H,dd,J=7.6Hz,J=17.2Hz)、3.41-3.54(2H,m)、3.90(3H,s)、3.96(3H,s)、4.12-4.22(2H,m)、6.85(1H,s)、7.12(1H,s)、7.42-7.48(3H,m)、7.64(2H,br-s)、12.25-12.45(1H,m).
ESI-MS： m/z=380 (M+H)+.
【００５４】
参考例１ ドネペジル(遊離体)の合成：（特開平8-225,527号公報実施例6の追試結果）
特開平8-225,527号公報実施例4に従って得た5,6-ジメトキシ-2-(4-ピリジル)メチレンインダン-1-オン 10.0g(22.1mmol)中に、メタノール 50mlと酸化白金(IV) 1gを加え、室温常圧にて24時間水素添加した。触媒を濾別後、濾液を減圧濃縮して得た残渣に、5%-炭酸ナトリウム水溶液 200mlを加え、塩化メチレン 150ml×1、100ml×2 にて抽出した。乾燥(MgSO4)後、減圧濃縮して黒色オイル 9.1gを得た。この黒色オイルは、TLC(メタノール／塩化メチレン系)上にて多数の副生成物スポットが認められた。
これを(NH)シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン／酢酸エチル系）にて精製し、白色結晶の標題化合物 3.2gを得た。（収率：38%、[文献値：81%, (特開平8-225,527号公報実施例6)]）