(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
紅景天属（Ｒｈｏｄｉｏｌａ、ベンケイソウ科）植物の粉末及び／又は抽出物を有効成分とする糖尿病性末梢神経傷害治療剤において、前記紅景天属植物が、大花紅景天、茎地紅景天、全弁紅景天、及び、四烈紅景天からなる群から選ばれた少なくとも１種であることを特徴とする糖尿病性末梢神経傷害治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、天然植物を基源とする白内障などの糖尿病性末梢神経傷害に対して有効な薬剤（以下、糖尿病性末梢神経傷害治療剤ともいう。）に関するものである。
【０００２】
更に詳しくは、本発明は、紅景天などの紅景天属（Ｒｈｏｄｉｏｌａ、ベンケイソウ科）植物を有効成分とするアルドース還元酵素（アルドースレダクターゼ）の活性阻害作用を有する糖尿病性末梢神経傷害治療剤に関するものである。
【０００３】
【従来の技術】
糖尿病でブドウ糖などのアルドースが増加すると、これを還元する酵素（アルドース還元酵素）の活性の上昇がみられる。
この種のアルドース還元酵素は、体内の色々な場所にみられる。例えば、眼のレンズにおいて、アルドース還元酵素によりブドウ糖などのアルドースが還元され、ソルビトールや果糖の増加をもたらし、これにより白内障の進行を進めるとして問題にされている。
このため、前記アルドース還元酵素の活性阻害剤が白内障治療剤として知られている。
【０００４】
体内のグルコース（グリコーゲン）は主として解糖系で代謝され、エネルギーの源ともなっている。一方、高血糖等の血糖値の異常が長期間継続すると、この血糖値を少しでも低下させようとして解糖系ではない他の代謝系が活性化されてくる。即ち、血糖値を示す血中ブドウ糖がソルビトールに還元され、さらにフルクトースに代謝される経路のあることが知られており、この代謝系はポリオール代謝系と言われている。
【０００５】
前記したブドウ糖を還元してソルビトールにする酵素は、ソルビトール還元酵素といわれるものである。この中でポリオール代謝系、特にソルビトールからフルクトースへ変換する代謝系は、大変緩慢なものであり細胞内にソルビトールが蓄積するようになる。そして、このようにして体内に蓄積されるソルビトールに起因して種々の問題が出てくる。
【０００６】
例えば、糖尿病性神経傷害の発症要因（因子）としては、細胞内のソルビトール蓄積が、重要な役割を演じていることが実験的にも明らかにされ、このためアルドース還元酵素の活性を抑制することが、糖尿病性合併症の大きな問題点の解決になると考えられるに至っている。
【０００７】
前記したアルドース還元酵素（アルドースレダクターゼ）の体内での分布を見ると、末梢神経、網膜、水晶体、腎臓などに多く、いずれも糖尿病合併症が発症しやすい部位と一致する。
【０００８】
アルドース還元酵素の活性阻害剤として、天然物系では、フラボノイドに属する成分を利用するものが知られている。
しかしながら、ヒトでの有効性など、未知の分野が多いため、より有効な薬物、それも安全で安価なアルドース還元酵素の活性阻害剤が強く望まれている。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、前記した従来技術の限界に鑑み創案されたものである。
本発明者は、従来の糖尿病合併症用の合成医薬品に見られる副作用は有効性以上に問題視しなければならないこと、また、糖尿病合併症という病気の性質上、長期に及ぶことから、その治療や発症の予防には、従来から食品としたり、伝承的に効果の知られている天然物に有効なものがあれば最適である、という観点から糖尿病性末梢神経傷害治療剤の開発を進めた。
【００１０】
その結果、本発明者は、今日まで白内障の治療剤として使用されたことがない紅景天（Ｒｈｏｄｉｏｌａ  ｓａｃｒａ）が、アルドース還元酵素の活性を著しく阻害するという知見を見い出した。
本発明は、前記知見をベースにするものであり、本発明により生体安全性が高く、かつ経済的なアルドース還元酵素の活性阻害作用に優れた糖尿病性末梢神経傷害治療剤が提供される。
【００１１】
【課題を解決しようとするための手段】
本発明を概説すれば、本発明は、紅景天などの紅景天属（Ｒｈｏｄｉｏｌａ、ベンケイソウ科）植物の粉末及び／または抽出物を有効成分とするアルドース還元酵素（アルドースレダフターゼ）の活性阻害作用を有する糖尿病性抹消神経傷害治療剤に関するものである。
【００１２】
以下、本発明の技術的構成及び実施態様について詳しく説明する。
【００１３】
まず、本発明は前記したように天然植物を基源とする新しい治療剤に関するため、従来の化学物質（合成物質）に代って天然植物を重視するという理由から説明する。
【００１４】
本発明者は、前記した予防医学の観点から天然物で食用に供されている物や、古くから用いられている各民族の伝承薬物の多数について、眼レンズのアルドースレダクターゼ活性阻害を指標として検討した。
より具体的には、ラットの眼レンズからアルドース還元酵素を抽出し、本酵素反応の抑制作用が認められる天然物を多数スクリーニング試験し、有効性の研究を進めた。
【００１５】
前記した研究過程において、本発明者は、紅景天の粉末体または溶媒抽出物にアルドース還元酵素の活性阻害作用があることを見い出した。なお、紅景天にこのような特性があることは、当然のことながら全く知られていないことである。
【００１６】
次に、本発明の糖尿病性末梢神経傷害治療剤の有効成分である紅景天属植物について説明する。
日本国内において、ベンケイソウ科に属する紅景天は、より具体的には前記紅景天と同じ仲間であるベンケイソウなどは薬用となることが知られていない。
一方、主として中国高山岩石地帯のチベットや雲南、貴州などにおいては基源植物の違いにより、それぞれの生薬名が付けられている。その用途は、中国の代表的な薬用植物辞典である「中薬大辞典」（上海科学技術出版）によると、止血、鎮咳などの目的に内服したり、打撲傷や、火傷に外用することが示されている。またチベットや旧ソ連においては、前記した目的で用いる他に強壮薬として用いることも知られている。
【００１７】
本発明の糖尿病性末梢神経傷害治療剤の有効成分である紅景天属（Ｒｈｏｄｉｏｌａ）植物を例示すると、次の通りである。なお、以下、植物名（学名／産地）の順に例示する。
喜冷紅景天（Ｒ．ａｌｇｉｄａ／青海、海北、海西）、唐古紅景天（Ｒ．ａｌｇｉｄａ  ｖａｒ．Ｔａｎｇｕｔｉｃａ／青海、四川）、西川紅景天（Ｒ．ａｌｓｉａ／四川）、小座紅景天（Ｒ．ｄｕｍｕｌｏｓａ／四川、甘粛）、大花紅景天（Ｒ．ｅｕｒｙｐｈｙｌｌａ／雲南西北、チベット）、長鞭紅景天（Ｒ．ｆａｓｔｉｇｉａｔａ／雲南西北、チベット）、長鱗紅景天（Ｒ．ｇｅｌｉｄａ／宇天山）、豌豆七紅景天（Ｒ．ｈｅｎｒｙｉ／甘粛、河南、湖北、四川、貴州）、昇歯紅景天（Ｒ．ｈｅｔｅｒｏｄｏｎｔａ／新彊、チベット）、狭葉紅景天（Ｒ．ｋｉｒｉｌｏｗｉｉ／河北、山西、雲南、四川、チベット）、四烈紅景天（Ｒ．ｑｕａｄｒｉｆｉｄａ／甘粛、青海、新彊、四川、チベット）、庫頁紅景天（Ｒ．ｓａｃｈａｌｉｎｅｎｓｉｓ／黒龍江、吉林）、茎地紅景天（全弁）（Ｒ．ｓａｃｒａ／雲南西北部、チベット東南）、▲造▼紅景天（Ｒ．ｓｃａｂｒｉｄａ／四川西部、雲南西北部）、粗茎紅景天（Ｒ．ｗａｌｌｉｃｈｉａｎａ／雲南西北部、チベット東南）、大株粗茎紅景天（Ｒ．ｗａｌｌｉｃｈｉａｎａ  ｖａｒ．ｃｈｏｌａｅｎｓｉｓ／青海、雲南西北部）、雲南紅景天（Ｒ．ｙｕｎｎａｎｅｎｓｉｓ／湖北西部）、
などを例示することができる。
前記紅景天属植物の産地としては、中華人民共和国のチベット、四川省、雲南省などが有名である。
なお、本発明において使用した紅景天は、主として中華人民共和国のチベット、四川省、あるいは雲南省から乾燥した全草をそのまま輸入し、植物の形態などを文献上確認して同定を行なったものである。
【００１８】
本発明の糖尿病性末梢神経傷害治療剤において、その有効成分である紅景天などの紅景天属植物は、粉末状のもの、あるいは水やアルコールなどの所望の溶媒により抽出した抽出物、更にはこれらの混合物の形態であってもよいものである。
また、前記紅景天属植物、例えば紅景天において、全ての部位を利用することができるが、特に全草部を用いるのが経済的でありかつ効率的である。
【００１９】
前記した紅景天などの紅景天植物から粉末体または抽出物を調製するには、所望の態様で行なえばよいが、以下にその一例を示す。
例えば、紅景天の粉末体は、通常の粉砕機によって１００〜１５０メッシュ程度の粉末状にすればよい。
また、紅景天の溶媒抽出物は、紅景天の粉末１ｋｇに対して３〜５１の溶媒（水あるいはメタノールやエタノールなどのアルコールなど）を加え、加温または冷温下で抽出する。加温の場合は８０〜９０℃で３時間、冷温の場合は室温で３日間放置後いずれも濾過し、その濾液を４５℃以下で減圧濃縮し、完全に溶媒を留去して、乾燥エキスとすればよい。
本発明において、前記粉末体や抽出エキスに、適当な賦形剤あるいは乳糖や澱粉などを加え、顆粒や錠剤の形態の抗糖尿病剤を得てもよい。
更にまた、本発明において、粗切りした紅景天を、そのまま煎じて茶剤として用いてもよい。
本発明において、前記溶媒抽出法に用いる溶媒は、水、含水アルコール、アルコールなどであるが、アルコールとしては、低級アルコール、特に安全性の面からエチルアルコールが好ましい。また、前記含水アルコールの濃度は特に限定しないが、３０〜９０％、通常４０〜７０％濃度のものを使用すればよい。
【００２０】
本発明の糖尿病性末梢神経傷害治療剤の服用量は、年令や症状によって異なるが、通常成人の有効量は、紅景天粉末の場合１回２〜３ｇ、水抽出エキスやアルコール抽出エキスでは８００ｍｇ〜１５００ｍｇであり、１回３回服用するのが望ましい。
【００２１】
以下、実施例により本発明をより詳細に説明する。
なお、本発明は実施例のものに限定されないことはいうまでもないことである。
【００２２】
(1).紅景天抽出エキスの調製
紅景天抽出エキスは、紅景天の全草を粗切、あるいは１００〜１５０メッシュの粉末とし、次いで水、含水アルコール、あるいはアルコールなどの溶媒により抽出することにより調製することができる。
具体的には、以下の抽出操作を行なって抽出エキスを調製した。
即ち、粗切、あるいは粉砕した紅景天１ｋｇに水、アルコールなどの溶媒５ｌを加え、９０℃前後で加温、３時間後濾過、濾液を４５℃以下で減圧濃縮し、それぞれ水エキス、アルコールエキスを得た。エキスの収率は極めて高く、いずれも４５％〜５０％前後であった。
【００２３】
(2).アルドースレダクターゼの活性阻害試験
ラット眼レンズからアルドース還元酵素の分離と反応は、Ｄｕｆｒａｎｅらの方法［Dufrane S.P. et al, Biochem. Med.32,99-105(1985)］に少し改変を加えて行なった。
即ち、ラットの眼レンズを１０ｍＭの２−メルカプトエタノールが含有する１３５ｍＭのＮａ、Ｋ−リン酸緩衝液ｐＨ７．０でホモジネイト後、遠心分離を１０ｇで３０分間行ない、上清を酵素液とした。
反応は次のようにして行なった。即ち、１３５ｍＭのＮａ、Ｋ−リン酸緩衝液ｐＨ７．０に１００ｍＭ  ＬｉＳＯ4 、０．０３ｍＭ  ＮＡＤＰＨ、１ｍＭ  Ｄ６−グリセルアルデヒドを加え、１００μｌの酵素液を添加した。総容量は０．５ｍｌで添加する試料は２５μｌとし、試料はＤＭＳＯに溶解させた。次いで、ＮＡＤＰＨを添加、３０℃、３０分間行ない１５０μｌの０．５Ｎ ＨＣｌ を添加して反応を止めた。
【００２４】
アルドース還元酵素の活性阻害の測定は、次のように行なった。
即ち、１０ｍＭのイミダゾールを含有する、０．５ｍｌの６Ｎ ＮａＯＨを加え、６０℃で１０分間、加温してＮＡＤＰＨが変化して生成するＮＡＤＰ量を蛍光光度計で測定することにより行なった。
【００２５】
結果を下記の表１に示す。
表１から明らかのように、大花紅景天、茎地紅景天、全弁紅景天および四烈紅景天の水及びアルコールエキスのいずれにしても、アルドースレダクターゼの活性阻害作用が認められた。なお、比較対照薬としてエパルレスタット（小野製薬工業社製）を用いた。
【００２６】
【表１】
0003968179.tif 000002
【００２７】
【発明の効果】
本発明は、白内障などの糖尿病性末梢神経傷害の発症要因（因子）がアルドース還元酵素（アルドースレダクターゼ）によりブドウ糖などのアルドースが還元されてソルビトールが蓄積されることに鑑み、前記アルドース還元酵素の活性阻害作用を有する新規な天然植物由来の糖尿病性末梢神経傷害治療剤を提供するものである。
【００２８】
本発明の前記治療剤は、今日まで白内障の治療剤として使用されたことがない紅景天属（Ｒｈｏｄｉｏｌａ  ｓａｃｒａ）などの紅景天属（Ｒｈｏｄｉｏｌａ、ベンケイソウ科）植物を基源とするものであり、長期間の使用が前提となる糖尿病性末梢神経傷害の治療剤として極めて有用なものである。