(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(I)で表される化合物、その立体異性体又はこれらの薬学的に許容される塩:
【化１】
0004008708.tif 000227
前記式において、
Ｒ１は水素、Ｃ１−１２のアルキル、カルボサイクリックアリール低級アルキル、Ｃ３−７のシクロアルキル、Ｃ３−７のシクロアルキル-低級アルキル、Ｃ２−１２の低級アルケニル、Ｃ２−１２の低級アルキニル、カルボサイクリックアリール、ヘテロサイクリックアリール、ヘテロサイクリックアリール低級アルキル、ビアリール、ハロ低級アルキル、ビアリール低級アルキルアリールアルキル、ヒドロキシ-低級アルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシ-低級アルキル、アルキルまたはアリール(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)低級アルキル、(アミノ、モノまたはジアルキルアミノ)低級アルキル、アシルアミノ低級アルキル、(Ｎ-低級アルキル-ピペラジノ、またはＮ-カルボサイクリックまたはヘテロサイクリックアリール低級アルキルピペラジノ)-低級アルキルまたは(モルホリノ、チオモルホリノ、ピぺリジノ、ピロリジノまたはピぺリジル)-低級アルキルであり;
Ｒ２は水素、低級アルキル、カルボサイクリックアリール低級アルキル、Ｃ１−４のカルボサイクリックアリール低級アルキル、Ｃ１−４のヘテロサイクリックアリール低級アルキル、Ｃ１−５のアルコキシフェニル-低級アルキル、Ｃ１−５のアルケンオキシフェニル-低級アルキル、Ｃ１−５のアルキンオキシフェニル-低級アルキル、ヘテロサイクリックアリール低級アルキル、ヒドロキシ-低級アルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシ-低級アルキル、チオ-低級アルキル、アルキルまたはアリール(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)低級アルキル、(アミノ、モノまたはジアルキルアミノ)低級アルキル、カルボキシル-低級アルキル、(アミノ、モノまたはジアルキルアミノ)低級アルキルまたはアシルアミノ低級アルキルであり;
Ｒ３は水素またはＣ１−６の低級アルキルであり;
Ｒ４は水素、Ｃ１−１２のアルキル、Ｃ３−７のシクロアルキル、Ｃ３−７のシクロアルキル-低級アルキル、カルボサイクリックアリール、カルボサイクリックアリール低級アルキル、ヘテロサイクリックアリール、ヘテロサイクリックアリール低級アルキル、ビアリール、ビアリール低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ-低級アルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシ-低級アルキル、アルキルまたはアリール(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)低級アルキル、(アミノ、モノまたはジアルキルアミノ)低級アルキル、アシルアミノ低級アルキル、カルボキシル低級アルキル、(Ｎ-低級アルキル-ピペラジノ、Ｎ-カルボサイクリックまたはヘテロサイクリックアリールピペラジノ)-低級アルキルまたは(モルホリノ、チオモルホリノ、ピぺリジノ、ピロリジノまたはピぺリジル)-低級アルキルであり;
Ｒ５はヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、チオール、チオアルコキシまたはヒドロキシルアミノであり;
Ｘ１はＳであり；及び
Ｘ２はＮ-Ｒ７(この際、Ｒ７は水素、Ｃ１−６の低級アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルである)、Ｓまたは０である。
【請求項２】
下記構造式(I-1)で表される化合物、その立体異性体又はこれらの薬学的に許容される塩:
【化２】
0004008708.tif 000228
前記式において、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１及びＸ２は請求項１に記載の一般式(I)における定義と同一であり;かつ、ｎは０ないし４の整数である。
【請求項３】
下記構造式(I-2)で表される化合物、その立体異性体又はこれらの薬学的に許容される塩:
【化３】
0004008708.tif 000229
前記式において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ１及びＸ２は請求項１に記載の一般式(I)における定義と同一であり;かつ、ｎは０ないし４の整数である。
【請求項４】
マトリックスメタロプロテイナーゼを阻害することを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
(ｉ)スルホニルハロゲン化物(II)と化合物(III)を有機溶媒中で塩基の存在下に反応させ中間体化合物(IV)を得る工程;
(ｉｉ)中間体化合物(IV)とＲ４-Ｌ(Ｌ:反応性離脱基)を有機溶媒中で塩基の存在下に反応させ中間体化合物(Ｖ)を得る工程;及び、
(ｉｉｉ)中間体化合物(Ｖ)を化合物(I、Ｒ５:ＯＨ)に加水分解するか、または前記化合物(I、Ｒ５:ＯＨ)をさらに縮合させて化合物(I、Ｒ５:ＮＨＯＨ)を製造する工程を含む一般式(I)の化合物を製造する方法:
【化４】
0004008708.tif 000230
前記式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１及びＸ２は請求項１に記載の一般式(I)における定義と同一であり;かつ、
Ｒ６はアミノ酸の保護基として使用される置換基である。
【請求項６】
(ｉｉｉ)の工程の加水分解は塩基であるリチウムヒドロキシドの存在下で行われることを特徴とする請求項５に記載の一般式(I)の化合物を製造する方法。
【請求項７】
(ｉ)化合物(VI)をクロロスルホン化して化合物(VII)を得る工程;
(ｉｉ)前記化合物(VII)とアミノ酸誘導体(III)を有機溶媒中で塩基の存在下に反応させ中間体化合物(VIII)を得る工程;
(ｉｉｉ)中間体化合物(VIII)とＲ１-Ｘ２Ｈを有機溶媒中で塩基の存在下に７０〜８０℃で加熱して中間体化合物(IV)を得る工程;
(ｉｖ)中間体化合物(IV)とＲ４-Ｌ(Ｌ:反応性離脱基)を有機溶媒で塩基の存在下に反応させ中間体化合物(Ｖ)を得る工程;及び、
(ｖ)中間体化合物(Ｖ)を化合物(I、Ｒ５:ＯＨ)に加水分解するか、または前記化合物(I、Ｒ５:ＯＨ)を縮合させ化合物(I、Ｒ５:ＮＨＯＨ)を製造する工程をさらに含む一般式(I)の化合物を製造する方法:
【化５】
0004008708.tif 000231
前記式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１及びＸ２は請求項１に記載の一般式(I)における定義と同一であり;かつ、Ｒ６はアミノ酸の保護基として使われる置換基である。
【請求項８】
(ｖ)工程の加水分解は、塩基であるリチウムヒドロキシドの存在下で行われることを特徴とする請求項７に記載の一般式(I)の化合物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は新規なスルホンアミド誘導体に関し、さらに詳しくはマトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤として有用な下記一般式(I)の新規なスルホンアミド誘導体、その薬学的に許容される塩及びこれらの製造方法に関する。
【０００２】
0004008708.tif 000002
背景技術
マトリックスメタロプロテイナーゼ(matrix metalloproteinase、以下'ＭＭＰ'と称する)は活性部位に亜鉛イオン(Ｚｎ２＋)を含有するカルシウムイオン(Ｃａ２＋)依存的プロテイナーゼであって、ストロメリシン、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼのファミリーなど少なくとも１８種以上が同定されている。これらのＭＭＰ酵素は生理学的条件下で結合組織の種々のタンパク質成分、すなわちコラゲーン、ラミニン、プロテオグリカン、フィブロネクチン、エラスチン、ゼラチンなどを分解させ、関節組織、骨組織、結合組織の成長及び組織のリモデリングに効果を及ぼす。これらMMP活性部位にZn2+を含有しCa2+、不活性なプロ酵素の形態で分泌され細胞の外部で活性化され、ＴＩＭＰ(tissue inhibitor of metalloproteinase)という天然阻害剤と共に分泌される。
【０００３】
一方、ＭＭＰ抑制剤は、ＭＭＰの過発現及び過剰な活性化により誘発される各種疾病の予防及び治療に有用である。前記疾病の例としてはリューマチ、骨関節炎、異常骨吸収、骨粗しょう症、歯周炎、間質性腎炎、動脈硬化症、肺気腫、硬変、角膜損傷、腫瘍細胞の転移、浸潤、または成長、自家免疫疾患、血管遊出（Vascular emigration）、または白血球の浸潤により誘発される疾患、動脈血化を挙げられる(参照: Beeley et al．、Curr．Opin．Ther．Patents、４(１):７-１６、１９９４)。例えば、合成ＭＭＰ阻害剤が卵巣癌を有するマウスモデルにおいて基底膜のリモデリングの阻害作用と共に生体内(in vivo)で抗癌効果があることが報告された(参照:Cancer Res．、５３:２０８７、１９９３)。特に、癌細胞成長に必須に要求される血管形成(angiogenesis)段階において、前記ＭＭＰ酵素のうちＭＭＰ-２とＭＭＰ-９が必須に役割を果たすことが知られており(参照: Biochim．Biophys．Acta、６９５、１９８３)、また、ＭＭＰ酵素のうちＭＭＰ-１とＭＭＰ-３は関節炎患者の滑膜（synovium）と軟骨(cartilage)で正常値より極めて高濃度で観察されるように、前記ＭＭＰ-１/ＭＭＰ-３が関節炎の進行に大事な役割をすると知られているため(参照:Arthritis Rheum．、３５:３５-４２、１９９２)、ＭＭＰ-１/ＭＭＰ-２への選択性が関節痛症などの副作用を減らすのに大事な役割を果たすと思われている。従って、最近の研究は選択的な阻害剤の開発に集中されており、多数のＭＭＰ阻害剤が多面的に設計および合成されている(参照:J．Enzyme Inhibitor、２:１-２２、１９８７; Current Medicinal Chemistry、２:７４３-７６２、１９９５; Progress in Medicinal Chemistry、２９:２７１-３３４、１９９２; Exp．Opin．Ther．Patents、５:１２８７-１２９６、１９９５; Drug Discovery Today、１:１６-２６、１９９６; Chem．Rev．、９９:２７３５-２７７６、１９９９)。
【０００４】
ＭＭＰに対する阻害活性を有する幾つかの化合物が知られているが、一般に、それらはＭＭＰ酵素の活性部位において亜鉛イオン（Ｚｎ２＋）とよく配位する亜鉛結合基(zinc binding group、ＺＢＧ)を有する。このようなＺＢＧとしてはヒドロキサム酸(hydroxamic acid)、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、チオールなどが知られている(参照: WO ９２/０９５６４; WO ９５/０４０３３; WO ００/０４０３０; WO ００/４３４０４; WO ９５/１３２８９; WO ９６/１１２０９; WO ９５/０９８３４; WO ９５/０９６２０; WO ００/４０５７７; WO ００/４０６００; WO ９８/０３１６６; Chem．Rev．９９:２７３５-２７７６、１９９９)。特に、基質の骨格に基づく多種のコハク酸誘導体がペプチド模倣阻害剤として設計および合成された(参照: WO ９９/２５６９３; WO ９８/４３９５９; WO ９８/２４７５９; WO ９８/３０５５１; WO ９８/３０５４１; WO ９７/３２８４６; WO ９９/０１４２８; EP ８９７９０８; WO ９８/３８１７９; JP ９５００２７９７; WO ９９/１８０７４; WO ９９/１９２９６; EP ６４１３２３)、このような基質模倣阻害剤は全てZBGとしてヒドロキサム酸を有し、ＭＭＰ酵素に対する広いスペクトルを示す。
【０００５】
しかし、上記ぺプチド模倣阻害剤は吸収が遅くて経口的生体適合性が低く、また迅速な蛋白質代謝を受けやすく半減期が短い。また、ＭＭＰ−１／ＭＭＰ−２選択性が低く臨床試験の際関節痛という副作用がある（参照:Current Pharmaceutical Design、５:７８７-８１９、１９９９; Current Opinion in Drug Discovery & Development、３:３５３-３６１、２０００;Drugs of the Future、２１(１２):１２１５-１２２０、１９９６）。
【０００６】
前述した問題点を解決すべく、１９９６年に非ぺプチド阻害剤が開発されたが、これらは下記のような簡単なスルホニルアミノ酸誘導体を有する前記ペプチド模倣阻害剤とは科学的構造的で区別される(参照: USP ５、５０６、２４２; J．Med．Chem．、４０:２５２５-２５３２、１９９７)。
【０００７】
0004008708.tif 000003
スルホンアミド誘導体のＭＭＰ阻害剤は極めて強力な試験管内(in vitro)MMP酵素活性阻害作用を示し、前記ぺプチド模倣阻害剤に対して利点を有することを考慮して、多様なスルホンアミド阻害剤が合成され報告された(参照: WO ９８/５０３４８; WO ９７/２０８２４; WO ００/０９４８５; WO ９９/５８５３１; WO ９９/５１５７２; WO ９９/５２８８９; WO ９９/５２９１０; WO ９９/３７６２５; WO ９８/３２７４８; WO ９９/１８０７６; WO ９９/０６４１０; WO ９９/０７６７５; WO ９８/２７０６９; WO ９７/２２５８７; EP ９７９８１６; EP ８９５９８８; EP ８７８４６７; EP １０４１０７２)。In vitroでの酵素活性、選択性、及び薬理動態学プロファイルの向上を目的として、新規なスルホンアミド誘導体が、S1’酵素のサブ活性部位(Sub-site)に結合する前記スルホンアミド阻害剤のＰ１'部分を変換して合成された。
【０００８】
0004008708.tif 000004
しかし、前記スルホンアミド阻害剤は比較的に高いＭＭＰ活性抑制効果を有しているが、以前のペプチド模倣阻害剤と比較するとＭＭＰ-１/ＭＭＰ-２への選択性が高くなく、臨床試験において関節痛という副作用がある(参照:Current Pharmaceutical Design、５:７８７-８１９、１９９９; Current Opinion in Drug Discovery & Development、３:３５３-３６１、２０００; Exp．Opin．Invest．Drugs、９:２１５９-２１６５、２０００; Drugs of the Future、２４(１):１６-２１、１９９９)。また、ＺＢＧとしてヒドロキサム酸を有するスルホンアミド阻害剤はＺＢＧとしてカルボン酸を有するものに比べて一般に極めて強力なin vitro 阻害活性を示すが、in vivo におけるより低い生体学的適合性及び低い代謝安定性(metabolic stability)のため経口投与は制限される(参照: J．Med．Chem．、４１:６４０-６４９、１９８８; Investigational New Drugs １６:３０３-３１３、１９９９; Exp．Opin．Ther．Patents、１０:１１１-１１５、２０００; WO ００/６３１９４; WO ００/２７８０８; WO ９９/１８０７９; USP ６、１１７、８６９)。
【０００９】
従って、ＭＭＰに対する阻害作用とＭＭＰ-１/ＭＭＰ-２への選択性を高め、副作用を減らすことのできる物質を開発すべき大きな理由がある。
【００１０】
発明の開示
これに、本発明者らはＭＭＰに対する阻害作用とＭＭＰ-１/ＭＭＰ-２への選択性を高めて副作用を減らすことのできる新規な物質を開発しようと鋭意努力した結果、スルホンアミド誘導体である新規な合成阻害剤がin vitro でＭＭＰの活性を選択的に阻害することを確認し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
つまり、本発明の第１の目的はＭＭＰの活性を阻害するスルホンアミド誘導体を提供するところにある。
【００１２】
詳細な説明
本発明の他の目的は前記誘導体の製造方法を提供するところにある。
【００１３】
本発明はＭＭＰ活性を阻害する次の一般式(I)のスルホンアミド誘導体化合物、その異性体、これらの薬学的に許容される塩、及び前記物質の製造方法を提供する。
【００１４】
0004008708.tif 000005
前記式において、
Ｒ１は水素、Ｃ１−１２のアルキル、カルボサイクリックアリール低級アルキル、Ｃ３−７のシクロアルキル、Ｃ３−７のシクロアルキル-低級アルキル、(オキソ、アミノまたはチオ)Ｃ３−７のシクロアルキル、(オキソ、アミノまたはチオ)Ｃ３−７のシクロアルキル-低級アルキル、Ｃ２−１２の低級アルケニル、Ｃ２−１２の低級アルキニル、カルボサイクリックアリール、ヘテロサイクリックアリール、ヘテロサイクリックアリール低級アルキル、ビアリール、ハロ低級アルキル、ビアリール低級アルキルアリールアルキル、ヒドロキシ-低級アルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシ-低級アルキル、アルキルまたはアリール(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)低級アルキル、(アミノ、モノまたはジアルキルアミノ)低級アルキル、アシルアミノ低級アルキル、(Ｎ-低級アルキル-ピペラジノ、またはＮ-カルボサクリックまたはヘテロサイクリックアリール低級アルキルピペラジノ)-低級アルキルまたは(モルホリノ、チオモルホリノ、ピぺリジノ、ピロリジノまたはピぺリジル)-低級アルキルであり;
Ｒ２は水素、低級アルキル、カルボサイクリックアリール低級アルキル、Ｃ１−４のカルボサイクリックアリール低級アルキル、Ｃ１−４のヘテロサイクリックアリール低級アルキル、Ｃ１−５のアルコキシフェニル-低級アルキル、Ｃ１−５のアルケンオキシフェニル-低級アルキル、Ｃ１−５のアルキンオキシフェニル-低級アルキル、ヘテロサイクリックアリール低級アルキル、ヒドロキシ-低級アルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシ-低級アルキル、チオ-低級アルキル、アルキルまたはアリール(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)低級アルキル、(アミノ、モノまたはジアルキルアミノ)低級アルキル、カルボキシル-低級アルキル、(アミノ、モノまたはジアルキルアミノ)低級アルキルまたはアシルアミノ低級アルキルであり;
Ｒ３は水素またはＣ１−６の低級アルキルであり;
Ｒ４は水素、Ｃ１−１２のアルキル、Ｃ３−７のシクロアルキル、Ｃ３−７のシクロアルキル-低級アルキル、(オキソ、アミノまたはチオ)Ｃ３−７のシクロアルキル、(オキソ、アミノまたはチオ)Ｃ３−７のシクロアルキル-低級アルキル、カーボサイクリックアリール、カルボサイクリックアリール低級アルキル、ヘテロサイクリックアリール、ヘテロサイクリックアリール低級アルキル、ビアリール、ビアリール低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ-低級アルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシ-低級アルキル、アルキルまたはアリール(チオ、スルフィニルまたはスルホニル)低級アルキル、(アミノ、モノまたはジアルキルアミノ)低級アルキル、アシルアミノ低級アルキル、カルボキシル低級アルキル、(Ｎ-低級アルキル-ピペラジノ、Ｎ-カルボサイクリックまたはヘテロサイクリックアリールピペラジノ)-低級アルキルまたは(モルホリノ、チオモルホリノ、ピぺリジノ、ピロリジノまたはピぺリジル)-低級アルキルであり;
Ｒ５はヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、チオール、チオアルコキシまたはヒドロキシルアミンであり;及び、
Ｘ１及びＸ２はＮ-Ｒ７(ここで、Ｒ７は水素、Ｃ１−６の低級アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルである)、Ｓまたは０である。
【００１５】
特に言及しない限り、前記スルホンアミド化合物の全ての異性体は本発明の範疇に属する。例えば、アルキル、アルコキシアルケン、及びアルキンの場合、この直鎖及び分枝鎖は勿論、非対称炭素原子に起因する異性体も本発明に属する。
【００１６】
本発明の薬学的に許容される塩には酸付加塩、及び水和物が含まれる。本発明の一般式(I)の化合物は対応する塩に転換させうるが、アルカリ金属の塩(ナトリウム、カリウムなど)、アルカリ土類金属の塩(カルシウム、マグネシウムなど)、アンモニウム塩、薬学的有機アミンの非毒性塩及び水溶性塩が望ましい。本発明の一般式(I)の化合物は無機酸の塩(塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、硫酸塩、燐酸塩、硝酸塩など)、有機酸の塩(酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩など)の対応する塩に転換させ得るが、非毒性塩及び水溶性塩が望ましい。本発明の一般式(I)の化合物及びその塩は当業界の通常の方法により対応する水和物へも転換させうる。
【００１７】
本発明の一般式(I)の化合物のうち前記定義されたＲ２とＲ３基が互いに連結形成された環化合物は一般式(I-１)で表示でき、Ｒ２とＲ４基が互いに連結形成された環化合物は一般式(I-２)で表示することができる。
【００１８】
0004008708.tif 000006
前記式において、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１及びＸ２は一般式(I)における定義と同一であり;及び、ｎは０ないし４の整数である。
【００１９】
前記環化合物はそれぞれ１ないし２個の窒素、酸素、硫黄などのヘテロ原子を含むこともできる。
【００２０】
以下、一般式(I)の化合物の製造方法を工程別に分けて説明する。前記で定義したＲ１の物理、化学的性質に応じて化合物の製造に適用し得る。
【００２１】
製造方法１  Ｒ１が芳香族環がなく、Ｘ２と直接に連結された炭素が第一級炭素の場合  第１工程  中間体化合物(IV)の合成
スルホニルハロゲン化物(II)とアミノ酸誘導体化合物(III)を有機溶媒で塩基の存在下に反応させ中間体化合物(IV)を得る。この際、使用される有機溶媒としては殆んどの非イオン性溶媒が可能であるが、特に望ましくはジクロロメタンまたはジクロロエタンが挙げられ、塩基としてはトリエチルアミンまたはＮ-メチルモルホリンなどが挙げられる。
【００２２】
第２工程  Ｒ４基の導入
前記中間体化合物(IV)とＲ４-Ｌ(Ｌ:反応性離脱基)を有機溶媒で塩基の存在下に反応させ中間体化合物(Ｖ)を得る。この際、望ましくは有機溶媒としてはＤＭＦ、ＴＨＦまたはＭｅＣＮが挙げられ、塩基としてはＫ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ｔ-ＢｕＯＨ、ＮａＨなどが挙げられる。
【００２３】
第３工程  中間体化合物(Ｖ)の脱保護基反応
中間体化合物(Ｖ)を塩基または酸の存在下に加水分解したり、Ｈ２/Ｐｄ-Ｃ、ＫＦなどの多様な条件にすることによりアミノ酸保護基であるＲ６を除去して一般式(I)の化合物を製造する。この際、使用される塩基として、望ましくはＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｋ２ＣＯ３などが挙げられ、酸としてＨＣｌ、ＣＦ３ＣＯ２Ｈなどが挙げられる。Ｒ６がシリル基である場合はＨＦ、ＫＦ、ＴＢＡＦなどのＦ-またはメタノールの存在下で中間化合物（V）を加熱することによりシリル基を除去できる。かつ、選択的な追加工程としてヒドロキシルアミンとの縮合反応は一般に中間体化合物(Ｖ)の酸を活性化した後ヒドロキシルアミンと反応させなされ得る。酸の活性化は酸クロライド法、混成無水物法、活性化エステル方法などが用いられる(参照: J．Med．Chem．、４０:２５２５-２５３２、１９９７; J．Med．Chem．、４１:６４０-６４９、１９９８)。
【００２４】
0004008708.tif 000007
前記式において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１及びＸ２は一般式(I)における定義と同一であり;及び、
Ｒ６は水素、メチル、エチル、ｔ-ブチル、ベンジル、ジフェニルメチルまたはシリル基などのアミノ酸の保護基として用いる置換基である。
【００２５】
一方、出発物質として使用されたスルホニルハロゲン化物(II)は次のように製造される。
【００２６】
0004008708.tif 000008
第１工程  化合物(XIII)の収得
化合物(XII)を有機溶媒中で室温から１００℃の温度で無機塩または有機塩を使用してアルキルハロゲン化物と置換反応させ化合物(XIII)を得る。化合物(XII)として、望ましくは２−メルカプトベンズチアゾール、２−メルカプトベンズオキサゾール、ヒドロキシベンズチアゾール、ヒドロキシベンズオキサゾール、ハロベンズチアゾールまたはハロベンズオキサゾールが挙げられ、有機溶媒として水及び水と混合可能な有機溶媒との混合溶媒が挙げられる。
第２工程  スルホニルハロゲン化物(II)の製造
化合物(XIII)のクロロスルホン化反応は次の公知の方法を用いたり一部修正された方法で製造できる(参照: USP ４、８２０、３３２、USP ５、５０４、０９８、USP ５、９８５、８７０、USP ５、５５９、０８１、EP １６８、２６４、USP ５、９７３、１４８、USP ５、９６２、４９０)。例えば、化合物（XIII）のクロロスルホン化は化合物（XIII）を５０〜１３０℃でジクロロメタン、１、２-ジクロロエタン、１、１、２、２-テトラクロロエタンなどの有機溶媒を使用するかまたは使用せずに２．５〜５．０倍のクロロスルホン酸存在下で反応させて行う。また、クロロスルホン化反応でＲ１の種類に応じて違いはあるが、生成物として２-置換されたスルホニルクロライド(II)と共に２-置換されたスルホン酸(XIV)を混合物として得られる。この混合物は分離過程なしで直ちにＳＯＣｌ２、ＰＯＣＬ３、ＰＣｌ５などの塩素化試薬で２-置換されたスルホニルクロライド(II)を作ることができ、または前記混合物を再結晶により単離して純粋な２-置換されたスルホン酸(XIV)を得て、ＳＯＣｌ２、ＰＯＣＬ３、ＰＣｌ５などの塩素化試薬で２-置換されたスルホニルクロライド(II)に変えて使用する。
【００２７】
前記製造方法１において、アミノ酸誘導体(III)の代りに化合物(III-１)を使用すれば、Ｒ２とＲ３が連結され形成された環化合物を次のように製造できるが、この際化合物(III-１)は商業的に入手したり、公知の方法により製造して使用する(参照: WO ９９／５２８８９; EP １、０４１、０７２):
0004008708.tif 000009
前記式において、Ｒ１、Ｒ４、Ｘ１及びＸ２は一般式(I)における定義と同一であり;
Ｒ６は水素、メチル、エチル、ｔ-ブチル、ベンジル、ジフェニルメチルまたはシリル基などのアミノ酸の保護基として使用可能な置換基であり、及び、
ｎは０ないし４の整数である。
【００２８】
また、アミノ酸誘導体化合物(III)の代りに化合物(III-２)を使用すれば、Ｒ２とＲ４が連結され形成された環化合物を次のように製造できるが、この際化合物(III-２)は商業的に入手したり、公知の方法により製造して使用する(参照: USP ５、８６１、５１０; USP ５、７５３、６３５; WO ９７/２０８２４; WO ９８/０８８１４; EP ８０３５０５; WO ９８/０８８１５;WO ９８/０８８２５; WO ９８/０８８５０、WO ９８/５０３４８、EP ８７８４６７)。
【００２９】
0004008708.tif 000010
前記式において、
Ｒ１、Ｒ３、Ｘ１及びＸ２は一般式(I)における定義と同一であり;
Ｒ６は水素、メチル、エチル、ｔ-ブチル、ベンジル、ジフェニルメチルまたはシリル基などのアミノ酸の保護基として用いる置換基であり;及び、
ｎは０ないし４の整数である。
【００３０】
製造方法２  Ｒ１が芳香環を含んだり、Ｘ２と直接に連結された炭素が第二級炭素またはヘテロ原子などを含む場合
0004008708.tif 000011
前記式において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１及びＸ２は一般式(I)における定義と同一であり;及び、
Ｒ６は水素、メチル、エチル、ｔ-ブチル、ベンジル、ジフェニルメチルまたはシリル基などのアミノ酸の保護基として用いる置換基である。
【００３１】
第１工程  スルフォニルクロライドの合成
化合物(VI)にクロロスルホン化反応を行うことにより、化合物(VII)を得る。
【００３２】
第２工程  中間体化合物(VIII)の合成
前記化合物(VII)とアミノ酸誘導体化合物(III)を有機溶媒中で塩基の存在下に反応させ中間体化合物(VIII)を得る。この際、溶媒としては殆んど全ての非イオン性溶媒を使用できるが、望ましくはジクロロメタンまたはジクロロエタンが挙げられ、塩基としてはトリエチルアミンまたはＮ-メチルモルホリンなどが挙げられる。
【００３３】
第３工程  中間体化合物(VIII)とＲ１-Ｘ２Ｈの置換反応
中間体化合物(VIII)とＲ１-Ｘ２Ｈを有機溶媒中で塩基の存在下に７０〜８０℃で反応させ中間体化合物(IV)を得る。この際、有機溶媒としては望ましくはＭｅＣＮ、ＴＨＦまたはＤＭＦが挙げられ、塩基としてはＫ２ＣＯ３またはＮａＨＣＯ３が挙げられる。
【００３４】
第４工程  Ｒ４基の導入
前記中間体化合物(IV)とＲ４-Ｌ(Ｌ: 反応性離脱基)を有機溶媒で塩基の存在下に反応させ中間体化合物(Ｖ)を得る。この際、有機溶媒としては望ましくはＤＭＦ、ＴＨＦまたはＭｅＣＮが挙げられ、塩基としてはＫ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ｔ-ＢｕＯＨ、ＮａＨなどが挙げられる。
【００３５】
第５工程  中間体化合物(Ｖ)の脱保護基反応
中間体化合物(Ｖ)を塩基または酸の存在下に加水分解したり、Ｈ２/ＰｄーＣ、ＫＦなどの多様な条件にすることによりアミノ酸保護基であるＲ６を除去して一般式(I)の化合物を製造する。この際、塩基としては望ましくはＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｋ２ＣＯ３などが挙げられ、酸としてはＨＣｌ、ＣＦ３ＣＯ２Ｈなどが挙げられる。Ｒ６がシリル基の場合はＨＦ、ＫＦ、ＴＢＡＦなどのＦ-またはメタノールの存在下で中間体化合物（V)を加熱することによりシリル基を除去できる。かつ、選択的な追加工程としてヒドロキシルアミンとの縮合反応は一般に中間体化合物(V)の酸を活性化した後ヒドロキシルアミンと反応させることによりなされ得る。酸の活性化としては酸クロライド法、混成水和物法、活性化エステル法などが用いられる(参照:J．Med．Chem．、４０:２５２５-２５３２、１９９７; J．Med．Chem．、４１:６４０-６４９、１９９８)。
【００３６】
以下、実施例を通して本発明をさらに詳述する。これら実施例はただ本発明をさらに具体的に説明するためのもので、本発明の範囲がこれら実施例により制限されないことは当業者にとって自明であろう。
【００３７】
実施例１  ２−ｎ-ブチルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニルクロライドの製造
２-メルカプトベンズチアゾール(８３．４ｇ、０．５ｍｏｌ)を１００ｍｌのメタノールに分散させた後、２４ｇのＮａＯＨを水５０ｍｌに溶解させた溶液を滴加し、２-メルカプトベンズチアゾールが完全に溶解した後、ｎ-ブチルブロマイド(５４ｍｌ、０．５ｍｏｌ)を加えた。反応溶液を１２時間加熱還流させた後、メタノールを減圧除去しエチルアセテート(３００ｍｌ)を加え、続いてＨ２Ｏ、１Ｍ Ｋ２ＣＯ３で順番に洗浄し、分離された有機溶液にＭｇＳＯ４を加えて乾燥させた後、減圧蒸留して純粋な２−ｎ-ブチルチオ-６-ベンズチアゾール(８９％)を約１００ｇ得た。これを、さらに精製することなく、５００ｍｌフラスコに移した後０℃に冷却し、クロロスルホン酸(１３０ｇ、２．５当量)をゆっくり滴加した。完全に滴加した反応溶液を約１１０℃に加熱して２４時間反応させた。出発物質が完全に無くなったら、反応液を常温へ冷却し氷水を加えて強く撹拌した。固体生成物を濾過して取得し、その濾別固体にエチルアセテート（３００ｍｌ）を加えて１時間撹拌した。それから、溶解していない固体を濾過除去し、エチルアセテートで洗浄して２−ｎ-ブチルチオ-６-ベンズチアゾールスルホン酸(３０ｇ)を得た。残留したエチルアセテート溶液を活性炭５ｇとＭｇＳＯ４で処理して１時間撹拌し、活性炭とＭｇＳＯ４を濾過して除去し、減圧乾燥して溶媒を除き、表題化合物２−ｎ-ブチルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニルクロライド(約６０ｇ)を固体状態で得た。得られた固体にｎ-ヘキサン(１５０ｍｌ)を加えて１時間撹拌した後濾過して、純粋な２−ｎ-ブチルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニルクロライド(５５ｇ)を得た。また上記で得られた２−ｎ-ブチルチオ-６-ベンズチアゾールスルホン酸(３０ｇ)にＳＯＣｌ２を溶媒としてかつ試薬として３０ｍｌ加え、５時間加熱還流し減圧乾燥してからＨ２Ｏで処理し、生成される固体生成物を濾過して取得し、この固体にエチルアセテート(１００ｍｌ)を加えて１時間撹拌した。エチルアセテート溶液を活性炭５ｇとＭｇＳＯ４で処理して１時間撹拌し活性炭とＭｇＳＯ４を濾過して除去した後、減圧乾燥して溶媒を除去し、表題化合物２−ｎ-ブチルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニルクロライド(約３０ｇ)を固体状態で得た。得た固体を前述した方法のようにｎ-ヘキサンで精製して純粋な２−ｎ-ブチルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニルクロライド(２５ｇ)を得た。結局、二つの過程を通して約８０ｇの表題化合物(約５６％)を製造した。
【００３８】
0004008708.tif 000012
実施例２  ２−ｎ-メチルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニルクロライドの製造
ヨードメタンを使用することを除けば、前記実施例１と同様な方法で表題化合物２−ｎ-メチルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニルクロライドを製造した。
【００３９】
0004008708.tif 000013
実施例３  ２−ｎ-エチルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニルクロライドの製造
ブロモエタンを使用することを除けば、前記実施例１と同様な方法で表題化合物２−ｎ-エチルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニルクロライドを製造した。
【００４０】
0004008708.tif 000014
実施例４  ２−ｎ-プロピルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニルクロライドの製造
１-ブロモプロパンを使用することを除けば、前記実施例１と同様な方法で表題化合物２−ｎ-プロピルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニルクロライドを製造した。
【００４１】
0004008708.tif 000015
実施例５  ２−ｎ-ペンチルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニルクロライドの製造
１-ブロモペンタンを使用することを除けば、前記実施例１と同様な方法で表題化合物２−ｎ-ペンチルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニルクロライドを製造した。
【００４２】
0004008708.tif 000016
実施例６  ２−ｎ-ヘキシルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニルクロライドの製造
１-ブロモヘキサンを使用することを除けば、前記実施例１と同様な方法で表題化合物２−ｎ-ヘキシルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニルクロライドを製造した。
【００４３】
0004008708.tif 000017
実施例７  ２−ｎ-へプチルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニルクロライドの製造
１-ブロモへプタンを使用することを除けば、前記実施例１と同様な方法で表題化合物２−ｎ-へプチルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニルクロライドを製造した。
【００４４】
0004008708.tif 000018
実施例８  ２−ｎ-オクチルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニルクロライドの製造
１-ブロモオクタンを使用することを除けば、前記実施例１と同様な方法で表題化合物２−ｎ-オクチルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニルクロライドを製造した。
【００４５】
0004008708.tif 000019
実施例９  ２−ｎ-ドデシルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニルクロライドの製造
１-ブロモドデカンを使用することを除けば、前記実施例１と同様な方法で表題化合物２−ｎ-ドデシルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニルクロライドを製造した。
【００４６】
0004008708.tif 000020
実施例１０  ２-シクロヘキシルメチルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニルクロライドの製造
シクロヘキシルメチルブロマイドを使用することを除けば、前記実施例１と同様な方法で表題化合物２-シクロヘキシルメチルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニルクロライドを製造した。
【００４７】
0004008708.tif 000021
実施例１１  ２-(３-シクロヘキシル-１-プロピルチオ)-６-ベンズチアゾールスルホニルクロライドの製造
３-シクロヘキシル-１-プロピルブロマイドを使用することを除けば、前記実施例１と同様な方法で表題化合物２-(３-シクロヘキシル-１-プロピルチオ)-６-ベンズチアゾールスルホニルクロライドを製造した。
【００４８】
0004008708.tif 000022
実施例１２  ２−ｎ-プロピルチオ-６-ベンズオキサゾールスルホニルクロライドの製造
出発物質として２-メルカプトベンズチアゾールの代わりに２-メルカプトオキサゾールを使用し、ハロゲン化物として１-ブロモプロパンを使用することを除けば、前記実施例１と同様な方法で表題化合物２−ｎ-プロピルチオ-６-ベンズオキサゾールスルホニルクロライドを製造した。
【００４９】
0004008708.tif 000023
実施例１３  ２-クロロ-６-ベンズチアゾールスルホニルクロライドの製造
２-クロロ-６-ベンズチアゾール(１．７ｇ、１０ｍｍｏｌ)を０℃に冷却し、クロロスルホン酸(３．３ｍｌ)をゆっくり滴加した。次いで、反応溶液を約１２０℃に加熱して２４時間反応させた。出発物質が完全に無くなったら、反応液を常温に冷却し氷水を加えて強く撹拌した。その後、エチルアセテートを加えて生成物を抽出し、有機層を水で洗浄し活性炭５ｇとＭｇＳＯ４で処理した後１時間撹拌した。活性炭とＭｇＳＯ４を濾過して除去した後、減圧乾燥して溶媒を除去し、表題化合物２-クロロ-６-ベンズチアゾールスルホニルクロライドを製造した。製造された化合物をｎ-ヘキサンで溶出させることによりシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物２-クロロ-６-ベンズチアゾールスルホニルクロライド(１．８８ｇ、７０％)を液体状態で製造した。
【００５０】
0004008708.tif 000024
実施例１４  (２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-メチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸の製造
(Ｄ)-バリンメチルエステル塩酸塩(０．２ｇ、１．１９ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(３ｍｌ)に分散させた後、０℃に冷却した。次いで、トリエチルアミン(０．５ｍｌ)を加え、温度を０℃に維持しつつ前記実施例２で製造した２−ｎ-メチルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニルクロライド(０．３３ｇ、１．０当量)をジクロロメタン(２ｍｌ)に溶解させた溶液を滴加した。５時間後に出発物質が無くなったら、１Ｎ ＨＣｌ溶液で有機層を洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し減圧蒸留後真空乾燥して、(２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-メチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸メチルエステル(０．３５ｇ、７５％)を得た。
【００５１】
0004008708.tif 000025
（２Ｒ）-３-メチル-２-[(２-メチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸メチルエステル(０．３５ｇ、０．９ｍｍｏｌ)をＴＨＦ/Ｈ２Ｏ(２ｍｌ/２ｍｌ)溶媒に溶解させた後、ＬｉＯＨ(０．１６ｇ、５当量)を加えて６時間加熱還流した。反応後、溶液を減圧蒸留し１Ｎ ＨＣｌ溶液で酸処理後、エチルアセテート(１０ｍｌ)を加えて生成物を抽出した。分離された有機層をＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し減圧蒸留した後、真空乾燥して表題化合物(２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-メチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸(５４ｍｇ、２３％)を製造した。
【００５２】
0004008708.tif 000026
実施例１５  (２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチル-２-[(２-メチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブチルアミドの製造
前記実施例１４で製造した(２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-メチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸(５４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(２ｍｌ)に溶解し、０℃に冷却した。塩化オキサリル(０．０４ｍｌ、３当量)を加え、触媒量のＤＭＦを加えて常温で３時間反応させた。溶媒を減圧蒸留で除去した後、減圧乾燥して、(２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-メチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブチルクロライドを取得し、これをＴＨＦ(１ｍｌ)に溶解させた。ヒドロキシルアミン塩酸塩(０．１１ｇ、１０当量)およびＮａＨＣＯ３(０．１５ｇ、１２当量)をＴＨＦ/Ｈ２Ｏ(１ｍｌ/１ｍｌ)に溶解させ０℃に冷却した。前記酸クロライドＴＨＦ溶液を０℃に維持しつつヒドロキシルアミン溶液にゆっくり滴加した。１時間後溶媒を除去し、エチルアセテート(５ｍｌ)で生成物を抽出した後Ｈ２Ｏ及び０．１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し減圧蒸留した後真空乾燥して、表題化合物(２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチル-２-[(２-メチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブチルアミド(５０ｍｇ、９０％)を製造した。
【００５３】
0004008708.tif 000027
実施例１６  (２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-エチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸の製造
上記で製造した２−ｎ-エチルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニルクロライドを使用して実施例１４と同様な方法で、表題化合物(２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-エチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸を製造した。
【００５４】
0004008708.tif 000028
実施例１７  (２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチル-２-[(２-エチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブチルアミドの製造
前記実施例１６で製造された(２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-エチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸を使用して、実施例１５と同様な方法で表題化合物を製造した。
【００５５】
0004008708.tif 000029
実施例１８  
実施例１４または実施例１５と同様な工程または出発物質の性質によりやや修正された工程を使用して、下記の表題化合物を製造した。
【００５６】
実施例１８-１  (２Ｒ)-３-メチル-２-[(２−ｎ-プロピルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸
0004008708.tif 000030
実施例１８-２  (２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチル-２-[(２−ｎ-プロピルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブチルアミド
0004008708.tif 000031
実施例１８-３  (２Ｒ)-３-メチル-２-[(２−ｎ-ブチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸
0004008708.tif 000032
実施例１８-４  (２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチル-２-[(２−ｎ-ブチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブチルアミド
0004008708.tif 000033
実施例１８-５  (２Ｒ)-３-メチル-２-[(２−ｎ-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸
0004008708.tif 000034
実施例１８-６  (２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチル-２-[(２−ｎ-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブチルアミド
0004008708.tif 000035
実施例１８-７  (２Ｒ)-３-メチル-２-[(２−ｎ-ヘキシルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸
0004008708.tif 000036
実施例１８-８  (２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチル-２-[(２−ｎ-ヘキシルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブチルアミド
0004008708.tif 000037
実施例１８-９  (２Ｒ)-３-メチル-２-[(２−ｎ-へプチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸
0004008708.tif 000038
実施例１８-１０  (２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチル-２-[(２−ｎ-へプチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブチルアミド
0004008708.tif 000039
実施例１８-１１  (２Ｒ)-３-メチル-２-[(２−ｎ-オクチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸
0004008708.tif 000040
実施例１８-１２  (２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチル-２-[(２−ｎ-オクチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブチルアミド
0004008708.tif 000041
実施例１８-１３  (２Ｒ)-３-メチル-２-[(２−ｎ-ドデシルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸
0004008708.tif 000042
実施例１８-１４  (２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチル-２-[(２−ｎ-ドデシルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブチルアミド
0004008708.tif 000043
実施例１８-１５  (２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-シクロヘキシルメチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸
0004008708.tif 000044
実施例１８-１６  (２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチル-２-[(２-シクロヘキシルメチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブチルアミド
0004008708.tif 000045
実施例１８-１７  (２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-(１-シクロヘキシル-３-プロピル)チオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸
0004008708.tif 000046
実施例１８-１８  (２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチル-２-[(２-(１-シクロヘキシル-３-プロピル)チオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブチルアミド
0004008708.tif 000047
実施例１９  （２Ｒ）-３-メチル-２-[(２-プロピルチオベンズオキサゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸の製造
(Ｄ)-バリンメチルステル塩酸塩(０．２ｇ、１．１９ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(３ｍｌ)に分散させた後０℃に冷却した。次いで、トリエチルアミン(０．３７ｍｌ、３当量)を加えて０℃に維持しつつ前記実施例で製造した２−ｎ-プロピルチオベンズオキサゾール-６-スルホニルクロライド(０．２６ｇ、１．０当量)をジクロロメタン(２ｍｌ)に溶解させた溶液を滴加した。約５時間後に出発物質が無くなったら、１Ｎ ＨＣｌ溶液で有機層を洗浄した後ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧蒸留及び真空乾燥して、(２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-プロピルチオベンズオキサゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸メチルエステル(０．３１ｇ、６７％)を得た。
【００５７】
0004008708.tif 000048
(２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-プロピルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸メチルエステル(０．１９ｇ、０．４８ｍｍｏｌ)をＴＨＦ/Ｈ２Ｏ(２ｍｌ/２ｍｌ)溶媒に溶解させた後ＬｉＯＨ(０．１０g、５当量)を加えて６時間加熱還流した。反応後、溶液を減圧蒸留し１Ｎ ＨＣｌ溶液で酸処理し、エチルアセテート(１０ｍｌ)を加えて生成物を抽出した。分離された有機層をＮａＣｌ水溶液で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し減圧蒸留した後、真空乾燥して、表題化合物(２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-プロピルチオベンズオキサゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸(０．１４ｇ、７７％)を製造した。
【００５８】
0004008708.tif 000049
実施例２０  (２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチル-２-[(２-プロピルチオベンズオキサゾール-６-スルホニル)アミノ]ブチルアミドの製造
前記実施例１９で製造した(２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-プロピルチオベンズオキサゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸(１１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(２ｍｌ)に溶解させ０℃に冷却した。これに、塩化オキサリル(０．０８ｍｌ、３当量)を加え、触媒量のＤＭＦを加えて常温で反応させた。反応が完了した後、溶媒を減圧蒸留で除去し減圧乾燥して(２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-プロピルチオベンズオキサゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸クロライドを取得し、これをＴＨＦ(１ｍｌ)に溶解させた。一方、ヒドロキシルアミン塩酸塩(０．２１g、１０当量)およびＮａＨＣＯ３(０．３０３ｇ、１２当量)をＴＨＦ/Ｈ２Ｏ(２ｍｌ/２ｍｌ)に溶解させ０℃に冷却してヒドロキシルアミン溶液を調製した。次いで、前記酸クロライドＴＨＦ溶液を前記ヒドロキシルアミン溶液に０℃に維持しつつゆっくり滴加した。１時間後、該溶液から溶媒を除去し生成物をエチルアセテート(５ｍｌ)で抽出した後、Ｈ２Ｏ及び０．１Ｎ ＨＣｌで洗浄した後ＭｇＳＯ４で乾燥した。この乾燥物を減圧蒸留した後真空乾燥して、表題化合物(２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチル-２-[(２-プロピルチオベンズオキサゾール-６-スルホニル)アミノ]ブチルアミド(１００ｍｇ、８５％)を製造した。
【００５９】
0004008708.tif 000050
実施例２１  (２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-クロロベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸メチルエステルの製造
(Ｄ)-バリンメチルエステル塩酸塩(０．３３ｇ、２．０ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(５ｍｌ)に分散させた後０℃に冷却した。０℃に維持しつつ、これにトリエチルアミン(０．８３ｍｌ、３当量)を加え、さらに前記実施例１３で製造した２-クロロ-６-ベンズチアゾールスルホニルクロライド(０．５ｇ、１．０当量)をジクロロメタン(３ｍｌ)に溶解して調製した溶液を滴加した。約５時間後に出発物質が無くなったら、１Ｎ ＨＣｌ溶液で有機層を洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し減圧蒸留した。次いで、シリカゲルクロマトグラフィーで、生成物をエチルアセテート/ｎ-ヘキサン(１/３)溶媒を用いて溶出し精製して、表題化合物(２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-クロロベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸メチルエステル(０．６５ｇ、９０％)を製造した。
【００６０】
0004008708.tif 000051
実施例２２  (２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-フェニルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸メチルエステルの製造
前記実施例２０と同様な方法で製造された(２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-クロロベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸メチルエステル(０．１５４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ)をＭｅＣＮ(３ｍｌ)に溶解させた後、固体状態のＫ２ＣＯ３(０．１ｍｇ、１．６当量)を加えた。これに、チオフェノール(０．０５５ｍｌ、１．２当量)を加えた後反応液を３時間加熱還流した。出発物質が無くなったら水/エチルアセテート(５ｍｌ/１０ｍｌ)を加えて生成物を有機溶媒で抽出した後、ＮａＣｌ水溶液で有機層中の溶出生成物を洗浄した。これを、ＭｇＳＯ４で乾燥し減圧蒸留した後、ｎ-ヘキサン/エチルアセテート(３/１)溶液により結晶化して、表題化合物(２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-フェニルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸メチルエステル(１９０ｍｇ、９９％)を製造した。
【００６１】
0004008708.tif 000052
実施例２３
実施例２３-１  チオフェノール誘導体を出発物質として使用した誘導体の製造  チオフェノール誘導体を出発物質として使用することを除けば、前記実施例２２と同様な方法で下記の誘導体を製造した。
【００６２】
(２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-(４-メチルフェニル)チオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸メチルエステル(４００ｍｇ、８９％)
(２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-(４-メトキシフェニル)チオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸メチルエステル(４２０ｍｇ、８９％)
(２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-(４-ブロモフェニル)チオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸メチルエステル(４３０ｍｇ、８５％)
(２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-(４-クロロフェニル)チオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸メチルエステル(４２４ｍｇ、９０％)
(２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-(４-フルオロフェニル)チオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸メチルエステル(４３０ｍｇ、９４％)
(２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-(４-ｎ-ブチルフェニル)チオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸メチルエステル(２６０ｍｇ、８０％)
実施例２３-２  フェノール誘導体を出発物質として使用した誘導体の製造
出発物質としてフェノール誘導体を使用したことを除けば、前記実施例２２と同様な方法で(２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-フェノキシベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸メチルエステルを製造した。
【００６３】
0004008708.tif 000053
実施例２３-３  ベンジルチオール誘導体を出発物質として使用した誘導体の製造
出発物質としてベンジルチオール誘導体を使用することを除けば、前記実施例２２と同様な方法で下記の化合物を製造した。
【００６４】
(２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-(４-メトキシフェニル)メチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸メチルエステル(１．５ｇ、７５％)
0004008708.tif 000054
(２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-ベンジルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸メチルエステル(３１０ｍｇ、７５％)
(２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-(４-クロロフェニル)メチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸メチルエステル(４００ｍｇ、８３％)
実施例２３-４  ベンジルアルキルチオール誘導体を出発物質として使用した誘導体の製造
出発物質としてベンジルアルキルチオール誘導体を使用したことを除けば、実施例２２と同様な方法で(２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-(３-フェニルエチルチオ)ベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸メチルエステル(３２０ｍｇ、７５％)を製造した。
【００６５】
実施例２３-５  脂環式チオール誘導体を出発物質として使用した誘導体の製造
出発物質として脂環式チオール誘導体を使用したことを除けば、前記実施例２２と同様な方法で（２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-シクロペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸メチルエステル(２１４ｍｇ、５０％)を製造した。
【００６６】
実施例２３-６  ハロアルキルチオール誘導体を出発物質として使用した誘導体の製造
出発物質としてハロアルキルチオール誘導体を使用したことを除けば、前記実施例２２と同様な方法で(２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-(３-クロロ-１-プロピルチオ)ベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸メチルエステル(２４０ｍｇ、５５％)を製造した。
【００６７】
実施例２４  (２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-(４-メチルフェニル)チオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸及び誘導体の製造
前記実施例２３で製造した(２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-(４-メチルフェニル)チオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸メチルエステル(０．３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ)をＴＨＦ/Ｈ２Ｏ(２ｍｌ/２ｍｌ)溶媒に溶解させた後、ＬｉＯＨ(０．１４ｇ、５当量)を加えて６時間加熱還流した。次いで、溶液を減圧蒸留し１Ｎ ＨＣｌ溶液で酸処理した後、エチルアセテート(１０ｍｌ)により生成物を含む有機層を抽出した。分離された有機層をＮａＣｌ水溶液で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し減圧蒸留を行い、真空乾燥して、表題化合物(２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-(４-メチルフェニル)チオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸(０．２３ｇ、８０％)を製造した。
【００６８】
0004008708.tif 000055
前記実施例２３で製造された物質を使用して前記加水分解条件下で下記の最終物質を製造した。
【００６９】
実施例２４-１  （２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-フェニルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸
0004008708.tif 000056
実施例２４-２  (２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-(４-メトキシフェニル)チオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸
0004008708.tif 000057
実施例２４-３  (２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-(４-ブロモフェニル)チオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸
0004008708.tif 000058
実施例２４-４  (２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-(４-クロロフェニル)チオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸
0004008708.tif 000059
実施例２４-５  (２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-(４-フルオロフェニル)チオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸
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実施例２４-６  (２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-(４-ｎ-ブチルフェニル)チオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸
0004008708.tif 000061
実施例２４-７  (２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-フェノキシベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸
0004008708.tif 000062
実施例２４-８  (２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-(４-メトキシフェニル)メチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸
0004008708.tif 000063
実施例２４-９  （２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-ベンジルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸
0004008708.tif 000064
実施例２４-１０  (２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-(４-クロロフェニル)メチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸
0004008708.tif 000065
実施例２４-１１  (２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-(３-フェニルエチルチオ)ベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸
0004008708.tif 000066
実施例２４-１２  (２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-シクロペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸
0004008708.tif 000067
実施例２４-１３  (２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-(３-クロロ-プロピルチオ)ベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸
0004008708.tif 000068
実施例２５  （２Ｒ）-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチル-２-[(２-(４-メチルフェニル)チオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブチルアミド及びその誘導体の製造
前記実施例２４で製造した(２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-(４-メチルフェニル)チオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸(８４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(２ｍｌ)に溶解させ０℃に冷却した。次いで、オキサリルクロライド(０．０５ｍｌ、３当量)を加え、触媒量のＤＭＦを加えて室温で３時間反応させた。それから溶液を減圧蒸留し溶媒を除去し、減圧乾燥して(２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-(４-メチルフェニル)チオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタンクロライドを製造し、これをＴＨＦ(１ｍｌ)に溶解させた。ヒドロキシルアミン塩酸塩(０．１３ｇ、１０当量)、ＮａＨＣＯ３(０．１９４ｇ、１２当量)をＴＨＦ/Ｈ２Ｏ(２ｍｌ/２ｍｌ)に溶解させ、０℃に冷却してヒドロキシルアミン溶液を得た。前記酸クロライドＴＨＦ溶液を０℃でヒドロキシルアミン溶液にゆっくり滴加し、１時間後溶媒を反応溶液から除去した。次いで、エチルアセテート(５ｍｌ)で抽出しＨ２Ｏ及び０．１Ｎ ＨＣｌで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し減圧蒸留及び真空乾燥して表題化合物(２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチル-２-[(２-(４-メチルフェニル)チオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブチルアミド(８０ｍｇ、９２％)を製造した。
【００７０】
0004008708.tif 000069
前記実施例２４で製造された酸を使用して、前記塩素化及びヒドロキシルアミン塩酸塩(１０当量)、ＮａＨＣＯ３(１２当量)条件下で下記の化合物を製造した。
【００７１】
実施例２５-１  (２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチル-２-[(２-フェニルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタンアミド
0004008708.tif 000070
実施例２５-２  (２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチル-２-[(２-(４-メトキシフェニル)チオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブチルアミド
0004008708.tif 000071
実施例２５-３  (２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチル-２-[(２-(４-ブロモフェニル)チオベンズチアゾール -６-スルホニル)アミノ]ブチルアミド
0004008708.tif 000072
実施例２５-４  (２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチル-２-[(２-(４-クロ
ロフェニル)チオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブチルアミド
0004008708.tif 000073
実施例２５-５  (２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチル-２-[(２-(４-フルオロフェニル)チオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブチルアミド
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実施例２５-６  (２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチル-２-[(２-(４-ｎ-ブチルフェニル)チオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブチルアミド
0004008708.tif 000075
実施例２５-７  (２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチル-２-[(２-フェノキシベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブチルアミド
(１２０ｍｇ、７２％)
実施例２５-８  (２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチル-２-[(２-(４-メトキシフェニル)メチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブチルアミド
0004008708.tif 000076
実施例２５-９  (２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチル-２-[(２-ベンジルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブチルアミド
0004008708.tif 000077
実施例２５-１０  (２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチル-２-[(２-(４-クロロフェニル)メチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブチルアミド
0004008708.tif 000078
実施例２５-１１  (２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチル-２-[(２-(３-フェニルエチルチオ)ベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブチルアミド
0004008708.tif 000079
実施例２５-１２  (２Ｒ)−Ｎ-ヒドロキシ-３-メチル-２-[(２-シクロペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブチルアミド
0004008708.tif 000080
実施例２６  (２Ｒ)-３-メチル-２-[(エチルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニル)ベンジルアミノ]ブタン酸メチルエステル及びその他誘導体の製造
前記実施例１４と同様な方法で製造した(２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-エチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸メチルエステル(０．１６ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(１ｍｌ)に溶解させた後室温でＫ２ＣＯ３(１５０ｍｇ、３当量)を加え、ベンジルブロマイド(０．０５６ｍｌ、１．３当量)を滴加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した後出発物質が消費され尽くした時にエチルアセテート(５ｍｌ)及びＨ２Ｏを加えて層を分離した。分離された有機層をＨ２Ｏで数回洗浄した後ＭｇＳＯ４で乾燥し減圧蒸留して、表題化合物(２Ｒ)-３-メチル-２-[(エチルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニル)ベンジルアミノ]ブタン酸メチルエステル(１８０ｍｇ、１００％)を製造した。
【００７２】
0004008708.tif 000081
実施例２６-１  (２Ｒ)-３-メチル-２-[(メチルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニル)ベンジルアミノ]ブタン酸メチルエステル
0004008708.tif 000082
実施例２６-２  (２Ｒ)-３-メチル-２-[(ｎ-プロピルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニル)ベンジルアミノ]ブタン酸メチルエステル
0004008708.tif 000083
実施例２６-３  (２Ｒ)-３-メチル-２-[(ｎ-プロピルチオ-６-ベンズオキサゾールスルホニル)ベンジルアミノ]ブタン酸メチルエステル
0004008708.tif 000084
実施例２６-４  (２Ｒ)-３-メチル-２-[(ｎ-ブチルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニル)ベンジルアミノ]ブタン酸メチルエステル
0004008708.tif 000085
実施例２６-５  (２Ｒ)-３-メチル-２-[(ｎ-ペンチルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニル)ベンジルアミノ]ブタン酸メチルエステル
0004008708.tif 000086
実施例２６-６  (２Ｒ)-３-メチル-２-[(ｎ-ヘキシルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニル)ベンジルアミノ]ブタン酸メチルエステル
0004008708.tif 000087
実施例２６-７  (２Ｒ)-３-メチル-２-[(ｎ-オクチルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニル)ベンジルアミノ]ブタン酸メチルエステル
0004008708.tif 000088
実施例２６-８  (２Ｒ)-３-メチル-２-[(ｎ-ドデシルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニル)ベンジルアミノ]ブタン酸メチルエステル
0004008708.tif 000089
実施例２７  (２Ｒ)-３-メチル-２-[(エチルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニル)ベンジルアミノ]ブタン酸及びその他誘導体の製造
前記実施例２６で製造した(２Ｒ)-３-メチル-２-[(エチルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニル)ベンジルアミノ]ブタン酸メチルエステル(１８０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ)をＴＨＦ/Ｈ２Ｏ(２ｍｌ/２ｍｌ)溶媒に溶解させた後ＬｉＯＨ(０．０８ｇ、５当量)を加えて６日間加熱還流した。反応後、溶液を減圧蒸留し１Ｎ ＨＣｌ溶液で酸処理した後、エチルアセテート(１０ｍｌ)を加えて生成物を抽出した。生成物を含む分離された有機層をＮａＣｌ水溶液で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し減圧蒸留した。得られる残留物をエチルアセテート/ｎ-ヘキサン(１/１)及びエチルアセテート/ジクロロメタン/酢酸(１/１/微量)を溶媒として使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製した後真空乾燥して表題化合物(２Ｒ)-３-メチル-２-[(エチルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニル)ベンジルアミノ]ブタン酸(０．１ｇ、５７％)を得た。
【００７３】
0004008708.tif 000090
実施例２７-１  (２Ｒ)-３-メチル-２-[(ヒドロキシ-６-ベンズチアゾールスルホニル)ベンジルアミノ]ブタン酸
0004008708.tif 000091
実施例２７-２  (２Ｒ)-３-メチル-２-[(ｎ-プロピルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニル)ベンジルアミノ]ブタン酸
0004008708.tif 000092
実施例２７-３  (２Ｒ)-３-メチル-２-[(ｎ-ブチルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニル)ベンジルアミノ]ブタン酸
0004008708.tif 000093
実施例２７-４  (２Ｒ)-３-メチル-２-[(ｎ-ペンチルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニル)ベンジルアミノ]ブタン酸
0004008708.tif 000094
実施例２７-５  (２Ｒ)-３-メチル-２-[(ｎ-ヘキシルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニル)ベンジルアミノ]ブタン酸
0004008708.tif 000095
実施例２７-６  (２Ｒ)-３-メチル-２-[(ｎ-オクチルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニル)ベンジルアミノ]ブタン酸
0004008708.tif 000096
実施例２７-７  (２Ｒ)-３-メチル-２-[(ｎ-ドデシルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニル)ベンジルアミノ]ブタン酸
0004008708.tif 000097
実施例２８  (２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチル-２-[(エチルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニル)ベンジルアミノ]ブチルアミド及びその他誘導体の製造
前記実施例２７で製造した(２Ｒ)-３-メチル-２-[(エチルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニル)ベンジルアミノ]ブタン酸(５０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(２ｍｌ)に溶解させ０℃に冷却した。これに、オキサリルクロライド(０．０９４ｍｌ、１０当量)を加え、触媒量のＤＭＦを加えて室温で３時間反応させた。次いで、溶液を蒸留し、減圧乾燥して(２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-エチルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニル)ベンジルアミノ]ブタンクロライドを収得し、これをＴＨＦ(１ｍｌ)に溶解させ酸クロライドＴＨＦ溶液を製造した。ヒドロキシアミン塩酸塩(０．０８ｇ、１０当量)、ＮａＨＣＯ３(０．１１ｇ、１２当量)をＴＨＦ/Ｈ２Ｏ(２ｍｌ/２ｍｌ)に溶解させ、０℃に冷却した。前記酸クロライドＴＨＦ溶液を温度を０℃に保ちながらヒドロキシアミン溶液にゆっくり滴加した。１時間後に溶媒を溶液から除去し、エチルアセテート(５ｍｌ)で抽出した。これに、Ｈ２Ｏ及び０．１Ｎ ＨＣｌで洗浄した後ＭｇＳＯ４で乾燥させ減圧蒸留した後真空乾燥して表題化合物(２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチル-２-[(エチルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニル)ベンジルアミノ]ブチルアミド(５２ｍｇ、１００％)を得た。
【００７４】
0004008708.tif 000098
実施例２８-１  (２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチル-２-[(ｎ-プロピルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニル)ベンジルアミノ]ブチルアミド
0004008708.tif 000099
実施例２８-２  (２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチル-２-[(n-ブチルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニル)ベンジルアミノ]ブチルアミド
0004008708.tif 000100
実施例２８-３  (２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチル-２-[(ｎ-ペンチルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニル)ベンジルアミノ]ブチルアミド
0004008708.tif 000101
実施例２８-４  (２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチル-２-[(ｎ-ヘキシルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニル)ベンジルアミノ]ブチルアミド
0004008708.tif 000102
実施例２８-５  (２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチル-２-[(ｎ-オクチルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニル)ベンジルアミノ]ブチルアミド
0004008708.tif 000103
実施例２８-６  (２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-３-メチル-２-[(ｎ-ドデシルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニル)ベンジルアミノ]ブチルアミド
0004008708.tif 000104
実施例２９  (２Ｒ)-２-[(２−ｎ-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]プロピオン酸及びその他誘導体の製造
(Ｄ)-アラニンメチルエステル塩酸塩(０．２ｇ、１．４３ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(３ｍｌ)に分散させた後０℃に冷却した。前記実施例で製造した２−ｎ-ペンチルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニルクロライド(０．３９ｇ、１．０当量)をジクロロメタン(２ｍｌ)に溶解させた。トリエチルアミン(０．６ｍｌ、３当量)および上記のジクロロメタン溶液を、０℃に維持しつつ滴加した。５時間後に出発物質が消費され尽くした時に、１Ｎ ＨＣｌ溶液で有機層を洗浄した後ＭｇＳＯ４で乾燥し減圧蒸留及び真空乾燥して、表題化合物(２Ｒ)-２-[(２−ｎ-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]プロピオン酸メチルエステル(０.４ｇ、６９％)を得た。
【００７５】
0004008708.tif 000105
(２Ｒ)-２-[(２−ｎ-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]プロピオン酸メチルエステル(０．２２ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ)をＴＨＦ/Ｈ２Ｏ(２ｍｌ/２ｍｌ)溶媒に溶解させた後、ＬｉＯＨ(０．１１５ｇ、５当量)を加えて６時間加熱還流した。反応後溶液を減圧蒸留して溶媒を除き、１Ｎ ＨＣｌ溶液で酸処理した後エチルアセテート(１０ｍｌ)を加えて生成物を抽出した。次いで、前記分離された有機層をＮａＣｌ水溶液で洗浄した後ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧蒸留及び真空乾燥して表題化合物(２Ｒ)-２-[(２−ｎ-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]プロピオン酸(０．２ｇ、９４％)を得た。
【００７６】
0004008708.tif 000106
前記製造方法で用いた２−ｎ-ペンチルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニルクロライドに代えて、他のスルホニルクロライドを用いて次の表題化合物を得た。
【００７７】
実施例２９-１  (２Ｒ)-２-[(２−ｎ-ヘキシルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]プロピオン酸
0004008708.tif 000107
実施例２９-２  (２Ｒ)-２-[(２-(シクロヘキシルメチルチオ)ベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]プロピオン酸
0004008708.tif 000108
実施例３０  表題化合物の製造
(Ｄ)-フェニルアラニン、(Ｄ)-メチオニン、(Ｄ)-ロイシン、(Ｄ)-アスパラギン酸、(Ｄ)-グルタミン酸、(Ｄ)-トリプトファンメチルエステル及び(±)-２-アミノ-２-メチル-３-フェニルプロピオン酸エチルエステルなどのアミノ酸を使用することを除けば、前記実施例２９の方法により下記の表題化合物を製造した。
【００７８】
実施例３０-１  （２Ｒ)-２-[(２−ｎ-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-３-フェニルプロピオン酸
0004008708.tif 000109
実施例３０-２  (２Ｒ)-２-[(２−ｎ-ヘキシルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-３-フェニルプロピオン酸
0004008708.tif 000110
実施例３０-３  (２Ｒ)-２-[(２-(シクロヘキシルメチルチオ)ベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-３-フェニルプロピオン酸
0004008708.tif 000111
実施例３０-４  (２Ｒ)-４-メチルチオ-２-[(２−ｎ-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブチル酸
0004008708.tif 000112
実施例３０-５  (２Ｒ)-４-メチルチオ-２-[(２−ｎ-ヘキシルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブチル酸
0004008708.tif 000113
実施例３０-６  (２Ｒ)-４-メチルチオ-２-[(２-(シクロヘキシルメチルチオ)ベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブチル酸
0004008708.tif 000114
実施例３０-７  (２Ｒ)-４-メチル-２-[(２−ｎ-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]バレリアン酸
0004008708.tif 000115
実施例３０-８  (２Ｒ)-４-メチル-２-[(２−ｎ-ヘキシルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]バレリアン酸
0004008708.tif 000116
実施例３０-９  (２Ｒ)-２-[(２-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]コハク酸
0004008708.tif 000117
実施例３０-１０  (２Ｒ)-２-[(２-ヘキシルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]コハク酸
0004008708.tif 000118
実施例３０-１１  (２Ｒ)-２-[(２-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]グルタル酸
0004008708.tif 000119
実施例３０-１２  (２Ｒ)-２-[(２-ヘキシルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]グルタル酸
0004008708.tif 000120
実施例３０-１３  (２Ｒ)-２-[(２-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-３-(１Ｈ-インドール-３-イル)プロピオン酸
0004008708.tif 000121
実施例３０-１４  (±)-２-[(２−ｎ-ヘキシルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-２-メチル-３-フェニルプロピオン酸
0004008708.tif 000122
実施例３１  (２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-２-[(２−ｎ-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]プロピオンアミドの製造
前記実施例２９で製造した(２Ｒ)-２-[(２−ｎ-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]プロピオン酸(１９０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(２ｍｌ)に溶解させた後０℃に冷却した。これに、オキサリルクロライド(０．１７ｍｌ、４当量)および触媒量のＤＭＦを加えて室温で３時間にわたり還流させた。次いで、溶液を減圧蒸留して溶媒を除去し、減圧乾燥して(２Ｒ)-２-[(２−ｎ-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]プロピオンクロライドを得た後、これをＴＨＦ(２ｍｌ)に溶解させ酸クロライドＴＨＦ溶液を得た。ヒドロキシアミン塩酸塩(０．３４ｇ、１０当量)、ＮａＨＣＯ３(０．４９ｇ、１２当量)をＴＨＦ/Ｈ２Ｏ(１ｍｌ/１ｍｌ)に溶解させ０℃に冷却した。酸クロライドＴＨＦ溶液を０℃でヒドロキシアミン溶液にゆっくり滴加し、１時間後に溶媒を除去した。その後、生成物をエチルアセテート(５ｍｌ)で抽出しＨ２Ｏ及び０．１Ｎ ＨＣｌで洗浄した後ＭｇＳＯ４で乾燥し減圧蒸留及び真空乾燥して表題化合物(２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-２-[(２−ｎ-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]プロピオンアミド(１９０ｍｇ、９７％)を製造した。
【００７９】
0004008708.tif 000123
実施例３２  種々のヒドロキサム酸の製造
前記実施例３１と同様な方法で実施例２９及び実施例３０で製造された種々の酸誘導体から下記表題化合物のヒドロキサム酸を製造した。
【００８０】
実施例３２-１  (２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-２-[(２−ｎ-ヘキシルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]プロピオンアミド
0004008708.tif 000124
実施例３２-２  (２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-２-[(２-(シクロヘキシルメチルチオ)ベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]プロピオンアミド
0004008708.tif 000125
実施例３２-３  (２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-２-[(２−ｎ-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-３-フェニルプロピオンアミド
0004008708.tif 000126
実施例３２-４  (２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-２-[(２−ｎ-ヘキシルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-３-フェニルプロピオンアミド
0004008708.tif 000127
実施例３２-５  (２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-２-[(２-(シクロヘキシルメチルチオ)ベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-３-フェニルプロピオンアミド
0004008708.tif 000128
実施例３２-６  (２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-４-メチルチオ-２-[(２−ｎ-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブチルアミド
0004008708.tif 000129
実施例３２-７  (２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-４-メチルチオ-２-[(２−ｎ-ヘキシルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブチルアミド
0004008708.tif 000130
実施例３２-８  (２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-４-メチルチオ-２-[(２-(シクロヘキシルメチルチオ)ベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブチルアミド
0004008708.tif 000131
実施例３２-９  (２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-４-メチル-２-[(２−ｎ-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]バレリアンアミド
0004008708.tif 000132
実施例３２-１０  (２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-４-メチル-２-[(２−ｎ-ヘキシルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]バレリアンアミド
0004008708.tif 000133
実施例３３  (２Ｒ)-２-[(２−ｎ-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)ベンジルアミノ]プロピオン酸及びその他誘導体の製造
前記実施例２９で製造した(２Ｒ)-２-[(２−ｎ-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]プロピオン酸メチルエステル(１３１ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(１ｍｌ)に溶解させた後、室温でＫ２ＣＯ３(１３５ｍｇ、３当量)を加え、ベンジルブロマイド(０．０５ｍｌ、１．３当量)を滴加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した後、出発物質が消費され尽くした時に、エチルアセテート(５ｍｌ)及びＨ２Ｏを加えて層を分離した。前記分離された有機層をＨ２Ｏで数回洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し減圧蒸留して表題化合物(２Ｒ)-２-[(２−ｎ-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)ベンジルアミノ]プロピオン酸メチルエステル(１６０ｍｇ、１００％)を得た。
【００８１】
0004008708.tif 000134
前記の製造した(２Ｒ)-２-[(２−ｎ-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)ベンジルアミノ]プロピオン酸メチルエステル(１４６ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ)をＴＨＦ/Ｈ２Ｏ(１ｍｌ/１ｍｌ)溶媒に溶解させた後、ＬｉＯＨ(６２ｍｇ、５当量)を反応溶液に加えて出発物質が消費され尽くすまで５〜７日間加熱還流した。前記反応の終了後、反応溶液を減圧蒸留し１Ｎ ＨＣｌ溶液で処理した後、エチルアセテート(５ｍｌ)を加えた。抽出された生成物を含む分離された有機層をＮａＣｌ水溶液で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し減圧蒸留した後、残留物をエチルアセテート/ｎ-ヘキサン(１/１)及びエチルアセテート/ジクロロメタン/酢酸(１/１/微量)を溶媒として使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。精製された化合物を真空乾燥して表題化合物(２Ｒ)-２-[(２−ｎ-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)ベンジルアミノ]プロピオン酸(１４２ｍｇ、１００％)を製造した。
【００８２】
0004008708.tif 000135
前記実施例２９と同様な方法で製造された種々のメチルエステル出発物質の、アミドの窒素にベンジル基を導入して得たＮ-ベンジル中間体を、上記と同様にＬｉＯＨ/ＴＨＦ/Ｈ２Ｏ条件下で加水分解して下記の表題化合物を製造した。
【００８３】
実施例３３-１  (２Ｒ)-２-[(２-(シクロヘキシルメチルチオ)ベンズチアゾール-６-スルホニル)ベンジルアミノ]プロピオン酸
0004008708.tif 000136
実施例３３-２  (２Ｒ)-２-[(２−ｎ-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)ベンジルアミノ]-３-フェニルプロピオン酸
0004008708.tif 000137
実施例３３-３  (２Ｒ)-２-[(２-(シクロヘキシルメチルチオ)ベンズチアゾール-６-スルホニル)ベンジルアミノ]-３-フェニルプロピオン酸
0004008708.tif 000138
実施例３３-４  (２Ｒ)-４-メチルチオ-２-[(２−ｎ-ペンチルチオベンズ
チアゾール-６-スルホニル)ベンジルアミノ]ブチル酸
0004008708.tif 000139
実施例３３-５  (２Ｒ)-４-メチル-２-[(２−ｎ-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)ベンジルアミノ]バレリック酸
0004008708.tif 000140
実施例３４  (２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-２-[(２−ｎ-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)ベンジルアミノ]プロピオンアミド及びその他の誘導体の製造  前記実施例３３で製造した(２Ｒ)-２-[(２−ｎ-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)ベンジルアミノ]プロピオン酸(１５７ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(２ｍｌ)に溶解させた後０℃に冷却した。次いで、オキサリルクロライド(０．１１４ｍｌ、１０当量)を加え、触媒量のＤＭＦを加えて、反応液を還流して常温で３時間反応させた。反応後、溶媒を減圧蒸溜して除去し、減圧乾燥して(２Ｒ)-３-メチル-２-[(２-メチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタンクロライドを得た。これをＴＨＦ(１ｍｌ)に溶解させ、酸クロライドＴＨＦ溶液を製造した。一方、ヒドロキシアミン塩酸塩(０．２３ｇ、１０当量)、ＮａＨＣＯ３(０．３３ｇ、１２当量)をＴＨＦ/Ｈ２Ｏ(３ｍｌ/３ｍｌ)に溶解させ０℃に冷却し、ヒドロキシアミン溶液を得た。前記酸クロライドＴＨＦ溶液を０℃でヒドロキシアミン溶液にゆっくり滴加し、１時間後に溶媒を除去した後、エチルアセテート(１０ｍｌ)で抽出し、Ｈ２Ｏ及び０．１Ｎ ＨＣｌで洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧蒸溜及び真空乾燥して表題化合物(２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-２-[(２−ｎ-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)ベンジルアミノ]プロピオンアミド(１６３ｍｇ、１００％)を製造した。
【００８４】
0004008708.tif 000141
前記実施例３３で製造された多種のＮ-ベンジル酸誘導体を出発物質として用いて、オキサリルクロライド/ヒドロキシアミン塩酸塩/ＮａＨＣＯ３/ＴＨＦ/Ｈ２Ｏ条件下で前記方法を共に適用して下記の表題化合物を製造した。
【００８５】
実施例３４-１  (２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-２-[(２-(シクロヘキシルメチルチオ)ベンズチアゾール-６-スルホニル)ベンジルアミノ]プロピオンアミド
0004008708.tif 000142
実施例３４-２  (２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-２-[(２−ｎ-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)ベンジルアミノ]-３-フェニルプロピオンアミド
0004008708.tif 000143
実施例３４-３  (２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-４-メチルチオ-２-[(２−ｎ-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)ベンジルアミノ]ブチルアミド
0004008708.tif 000144
実施例３４-４  (２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-４-メチル-２-[(２−ｎ-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)ベンジルアミノ]バレルアミド
0004008708.tif 000145
実施例３５  (±)-ジエチル-１-[(２-(ｎ-ブチルチオ)ベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-２-フェニルエチルホスホネート及びその他の誘導体の製造
公知の方法で製造したジエチル１-アミノ-２-フェニルエチルホスホネート(０．１４ｇ、０．５４４２ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(３ｍｌ)に溶解させた後０℃に冷却した。トリエチルアミン(０．０８ｍｌ、１．１当量)を加えた後、温度を０℃に維持しつつ前記実施例で製造された２−ｎ-ブチルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニルクロライド(０．１８４ｇ、１．０５当量)をジクロロメタン(２ｍｌ)に溶解させて、ジクロロメタン溶液を得た。５時間後に出発物質が消滅したら、１Ｎ ＨＣｌ溶液で有機層を洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧蒸溜及び真空乾燥して表題化合物ジエチル-１-[(２-(ｎ-ブチルチオ)ベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-２-フェニルエチルホスホネート(０．２０６ｇ、７０％)を得た。
【００８６】
同様の方法により製造された２−ｎ-ヘキシルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニルクロライド(０．２５ｇ、１．０５当量)及び２-(シクロヘキシルメチルチオ)-６-ベンズチアゾールスルホニルクロライド(０．１７７ｇ、１．０５当量)を使用して下記の表題化合物を得た。
【００８７】
実施例３５-１  (±)-ジエチル-１-[(２-(ｎ-ヘキシルチオ)ベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-２-フェニルエチルホスホネート
0004008708.tif 000146
実施例３５-２  (±)-ジエチル-１-[(２-(ｎ-ブチルチオ)ベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-２-フェニルエチルホスホネート
0004008708.tif 000147
実施例３５-３  (±)-ジエチル-１-[(２-(シクロヘキシルメチルチオ)ベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-２-フェニルエチルホスホネート
0004008708.tif 000148
実施例３６  (±)-１-[(２-(ｎ-ブチルチオ)ベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-２-フェニルエチルホスホン酸及びその他誘導体の製造
前記実施例３５で製造した(±)-ジエチル-１-[(２-(n-ブチルチオ)ベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-２-フェニルエチルホスホネート(０．１ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ)を無水窒素下にて無水ジクロロメタン(３ｍｌ)に溶解させた。次いで、ブロモトリメチルシラン(０．２４ｍｌ、１０当量)を窒素下０℃で滴加し、反応温度をゆっくり常温に上げた後、１２時間撹拌した。出発物質が消滅したら、溶媒を減圧乾燥し、冷却水で結晶化して、生成した固体化合物を濾過して得た。得られた化合物をＨ２Ｏで数回洗浄し、減圧乾燥して表題化合物(±)-１-[(２-(ｎ-ブチルチオ)ベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-２-フェニルエチルホスホン酸(８０ｍｇ、９０％)を製造した。
【００８８】
0004008708.tif 000149
前記実施例３５で得られた(±)-ジエチル-１-[(２-(ｎ-ヘキシルチオ)ベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-２-フェニルエチルホスホネート(０．０５ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ)及び(±)-ジエチル-１-[(２-(シクロヘキシルメチルチオ)ベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-２-フェニルエチルホスホネート(０．０５ｇ、０．０８５８ｍｍｏｌ)を出発物質として使用することを除けば、前記と同様の方法で下記表題化合物を製造した。
【００８９】
実施例３６-１  (±)-１-[(２-(ｎ-ヘキシルチオ)ベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-２-フェニルエチルホスホン酸
0004008708.tif 000150
実施例３６-２  (±)-１-[(２-(シクロヘキシルメチルチオ)ベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-２-フェニルエチルホスホン酸
0004008708.tif 000151
実施例３７  (２Ｒ)-Ｎ-[２-(ｎ-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)]-２-メチルカルボキシルピロリジン
(Ｄ)-プロリンメチルエステル塩酸塩(０．２９ｇ、１．７５ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(３ml)に分散させた後０℃に冷却した。トリエチルアミン(０．７３ml、３当量)を加えて、温度を０℃に維持しつつ、前記実施例２で製造した２−ｎ-ペンチルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニルクロライド(０．３５ｇ、１．０当量)をジクロロメタン(２ml)に溶解させて、ジクロロメタン溶液を得た。出発物質が消滅した後(約５時間)、１Ｎ ＨＣｌ溶液で有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧蒸溜してから、真空乾燥して(２Ｒ)-Ｎ-[２-(ｎ-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)]-２-メチルカルボキシルピロリジン(０．１７ｇ、２３％)を製造した。
0004008708.tif 000152
実施例３８  (２Ｒ)-Ｎ-[２-(ｎ-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)]-２-ピロリジルカルボン酸
前記実施例３７で製造された(２Ｒ)-Ｎ-[２-(ｎ-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)]-２-メチルカルボキシルピロリジン(０．１７ｇ、０．４ｍｍｏｌ)をＴＨＦ/Ｈ２Ｏ(２ml/２ml)に溶解させた後、ＬｉＯＨ(０．０８３ｇ、５当量)を加えて６時間還流した。 反応後、溶媒を減圧蒸溜し１Ｎ ＨＣｌで処理した後、エチルアセテート(１０ml)で抽出した。得た抽出物をＮａＣｌ溶液で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧蒸溜した後、真空乾燥して表題化合物(２Ｒ)-Ｎ-[２-(ｎ-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)]-２-ピロリジルカルボン酸(１６０ｍｇ、９７％)を製造した。
【００９０】
0004008708.tif 000153
実施例３９  (２Ｒ)-Ｎ-[２-(ｎ-ヘキシルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)]-２-ピロリジルカルボン酸
0004008708.tif 000154
実施例４０  (３Ｒ)-１，２，３，４-テトラヒドロ-Ｎ-[２-(ｎ-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)]-３-イソキノリンカルボン酸の製造
公知の方法により製造した(３Ｒ)-１，２，３，４-テトラヒドロ-３-イソキノリンカルボン酸(０．２ｇ、１ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(３ml)に分散させた後０℃に冷却した。これに、トリエチルアミン(０．４ml、３当量)を加えて、温度を０℃に維持しつつ、前記実施例２で製造した２−ｎ-ペンチルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニルクロライド(０．２６ｇ、１．０当量)をジクロロメタン(２ml)に溶解させて、ジクロロメタン溶液を得た。出発物質が消滅した後(約５時間)、１Ｎ ＨＣｌ溶液で処理し、分離した有機層をＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧蒸溜し、真空乾燥して表題化合物(３Ｒ)-１，２，３，４-テトラヒドロ-Ｎ-[２-(ｎ-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)]-３-イソキノリンカルボン酸(０．３ｇ、６３％)を製造した。
0004008708.tif 000155
実施例４１  (±)-１，２，３，４-テトラヒドロ-Ｎ-[２-(ｎ-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)]-３-メチル-３-イソキノリンカルボン酸メチルエステルの製造
公知の方法により製造された(±)-１，２，３，４-テトラヒドロ-３-メチル-３-イソキノリンカルボン酸メチルエステル(０．１６ｇ、０．７８ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(３ml)に分散させた後、０℃に冷却した。次いで、トリエチルアミン(０．７３ml、３当量)を加えて、温度を０℃に維持しつつ、前記実施例２で製造した２−ｎ-ペンチルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニルクロライド(０．３５ｇ、１．０当量)をジクロロメタン(２ml)に溶解させて、ジクロロメタン溶液を得た。出発物質が消滅した後(約５時間)、１Ｎ ＨＣｌ溶液で有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧蒸溜し、真空乾燥して表題化合物(±)-１，２，３，４-テトラヒドロ-Ｎ-[２-(ｎ-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)]-３-メチル-３-イソキノリンカルボン酸メチルエステル(０．１７ｇ、２３％)を製造した。
0004008708.tif 000156
実施例４２  (±)-１，２，３，４-テトラヒドロ-Ｎ-[２-(ｎ-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)]-３-メチル-３-イソキノリンカルボン酸の製造
(±)-１，２，３，４-テトラヒドロ-Ｎ-[２-(ｎ-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)]-３-メチル-３-イソキノリンカルボン酸メチルエステ
ル(０．１７ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ)をＴＨＦ/Ｈ２Ｏ(２ml/２ml)に溶解させた後、ＬｉＯＨ(０．０７１ｇ、５当量)を加えて、反応溶液を６時間還流した。次いで、溶媒を減圧蒸溜し、１Ｎ ＨＣｌで処理した後、エチルアセテート(１０ml)で抽出した。得た抽出物をＮａＣｌ溶液で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧蒸溜した後、真空乾燥して表題化合物(±)-１，２，３，４-テトラヒドロ-Ｎ-[２-(ｎ-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)]-３-メチル-３-イソキノリンカルボン酸(１００ｍｇ、６０％)を製造した。
【００９１】
0004008708.tif 000157
実施例４３  (３Ｓ)-４-(２-シクロヘキシルメチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)-２，２-ジメチル-テトラヒドロ-２Ｈ-１，４-チアジン-３-カルボン酸の製造
公知の方法(参照: WO ９７／２０８２４)により製造された(３Ｓ)-２，２-ジメチル-テトラヒドロ-２Ｈ-１，４-チアジン-３-カルボン酸(０．９３ｇ、５．３１ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(７ml)に溶解させた後、常温でＤＢＵ(０．９５ml、１．２当量)を加えて１時間撹拌した後、ジエチルテキシルシリルクロライド(１．１５ml、１．１当量)を常温で加え、５時間撹拌した。氷水/ヘキサン:t-チルメチルエーテル(７ml:７ml)溶液に反応溶液を加えて弱く振とうした。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧蒸溜した後、真空乾燥して(３Ｓ)-ジメチルテキシルシリル-２，２-ジメチル-テトラヒドロ-２Ｈ-１，４-チアジン-３-カルボキシレート(１．５ｇ)を液体として得た。これをＥＤＣ(１５ml)に溶解させた後０℃に冷却し、これにＮ-メチルモルホリン(０．６２ml、１．２当量)を加えた後、３０分間撹拌した。２-シクロヘキシルメチルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニルクロライド(１．７ｇ、１当量)をＥＤＣ(５ml)に溶解させた後、前記反応混合物に滴加した。出発物質が消滅した後、エチルアセテート(１０ml)で抽出した。抽出物をＮａＣｌ溶液で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧蒸溜し、真空乾燥して、(３Ｓ)-４-(２-シクロヘキシルメチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)-２，２-ジメチル-テトラヒドロ-２Ｈ-１，４-チアジン-３-カルボン酸ジメチルテキシルシリルエステルを得た。前記化合物をメタノール(２０ml)に溶解させた後、６時間還流し、溶媒を減圧蒸溜した後、２Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨ２に調節し、エチルアセテート（１０ｍｌ）で抽出した。前記抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧蒸溜した後、真空乾燥して得た残留混合物をエチルアセテート/ヘキサン(１/５)溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(３Ｓ)-４-(２-シクロヘキシルメチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)-２，２-ジメチル-テトラヒドロ-２Ｈ-１，４-チアジン-３-カルボン酸(１．０８ｇ、４０％)を製造した。
【００９２】
0004008708.tif 000158
実施例４４  (３Ｓ)-４-[２-(ｎ-ブチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)]-２，２-ジメチル-テトラヒドロ-２Ｈ-１，４-チアジン-３-カルボン酸の製造
0004008708.tif 000159
実施例４５  (３Ｓ)-４-[２-(ｎ-ヘキシルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)]-２，２-ジメチル-テトラヒドロ-２Ｈ-１，４-チアジン-３-カルボン酸の製造
0004008708.tif 000160
実施例４６  (２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-１-[２-(ｎ-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)]-２-ピロリジルカルボキシルアミドの製造
実施例３８で製造した(２Ｒ)-Ｎ-[２-(ｎ-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)]-２-ピロリジルカルボン酸(０．１６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(２ml)に溶解させ、０℃に冷却した後、オキサリルクロライド(０．１ml、３当量)を加えた後、触媒量のＤＭＦを加えて常温で３時間反応させた。前記反応液を減圧蒸溜して溶媒を除去した後、減圧乾燥した。得られる残留物をＴＨＦ(１ml)に溶解させた。ヒドロキシルアミン塩酸塩(０．２７ｇ、１０当量)及びＮａＨＣＯ３(０．３９ｇ、１２当量)をＴＨＦ/Ｈ２Ｏ(２ml/２ml)に溶解させ０℃に冷却した。前記収得した酸クロライド/ＴＨＦ溶液を、温度を０℃に保ってヒドロキシルアミン溶液にゆっくり滴加した。１時間後に溶媒を除去した後、エチルアセテート(５ml)で抽出し、水及び０．１Ｎ ＨＣｌで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧蒸溜し、真空乾燥して、表題化合物(２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-１-[２-(n-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)]-２-ピロリジルカルボキシルアミド(０．１４ｇ、８４％)を製造した。
【００９３】
0004008708.tif 000161
実施例４７  (２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-１-[２-(ｎ-ヘキシルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)]-２-ピロリジルカルボキシルアミドの製造
0004008708.tif 000162
実施例４８  (３Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-１，２，３，４-テトラヒドロ-２-[２-(ｎ-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)]-３-イソキノリンカルボキシルアミドの製造
実施例４０で製造した(３Ｒ)-１，２，３，４-テトラヒドロ-２-[２-(ｎ-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)]-３-イソキノリンカルボン酸(０．２ｇ，０．４２ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(２ml)に溶解させ、０℃に冷却した。これに、オキサリルクロライド(０．１１ml、３当量)を加え、触媒量のＤＭＦを加えて常温で３時間反応させた。これを減圧蒸溜して溶媒を除去させた後、減圧乾燥して得られる残留物をＴＨＦ(１ml)に溶解させた。ヒドロキシルアミン塩酸塩(０．２９ｇ、１０当量)及びＮａＨＣＯ３(０．４２ｇ、１２当量)をＴＨＦ/Ｈ２Ｏ(２ml/２ml)に溶解させ、０℃に冷却した。このようにして得た酸クロライド/ＴＨＦ溶液を、温度を０℃に保ってヒドロキシルアミン溶液にゆっくり滴加した。１時間後に溶媒を除去した。エチルアセテート(５ml)で抽出し、水及び０．１Ｎ ＨＣｌで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧蒸溜し、真空乾燥して、(３Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-１，２，３，４-テトラヒドロ-２-[２-(ｎ-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)]-３-イソキノリンカルボキシルアミド(０．２ｇ、９９％)を製造した。
【００９４】
0004008708.tif 000163
実施例４９  (±)-Ｎ-ヒドロキシ-１，２，３，４-テトラヒドロ-２-[２-(ｎ-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)]-３-メチル-３-イソキノリンカルボキシルアミドの製造
0004008708.tif 000164
実施例５０  (３Ｓ)-Ｎ-ヒドロキシ-４-(２-シクロヘキシルメチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)-２，２-ジメチル-テトラヒドロ-２Ｈ-１，４-チアジン-３-カルボキシルアミドの製造
実施例４３で製造した(３Ｓ)-４-(２-シクロヘキシルメチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)-２，２-ジメチル-テトラヒドロ-２Ｈ-１，４-チアジン-３-カルボン酸(０．８４ｇ、１．６８ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(２ml)に溶解させ、０℃に冷却した。これに、オキサリルクロライド(０．４４ml、３当量)を加え、触媒量のＤＭＦを加えて常温で３時間反応させた。これを減圧蒸溜して溶媒を除去させた後、減圧乾燥して、得られる残留物をＴＨＦ(１ml)に溶解させた。ヒドロキシルアミン塩酸塩(１．１７ｇ、１０当量)及びＮａＨＣＯ３(１．６９ｇ、１２当量)をＴＨＦ/Ｈ２Ｏ(２ml/２ml)に溶解させ、０℃に冷却した。前記収得した酸クロライド/ＴＨＦ溶液を、温度を０℃に保ってヒドロキシルアミン溶液にゆっくり滴加した。１時間経過後に溶媒を除去し、エチルアセテート(５ml)で抽出し、水及び０．１Ｎ ＨＣｌで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧蒸溜し、真空乾燥することで、表題化合物(３Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-１，２，３，４-テトラヒドロ-２-[２-(ｎ-ペンチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)]-３-イソキノリンカルボキシルアミド(０．８７ｇ、１００％)を製造した。
【００９５】
0004008708.tif 000165
実施例５１  (３Ｓ)-Ｎ-ヒドロキシ-４-[２-(ｎ-ブチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)]-２，２-ジメチル-テトラヒドロ-２Ｈ-１，４-チアジン-３-カルボキシルアミドの製造
0004008708.tif 000166
実施例５２  (３Ｓ)-Ｎ-ヒドロキシ-４-[２-(ｎ-ヘキシルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)]-２，２-ジメチル-テトラヒドロ-２Ｈ-１，４-チアジン-３-カルボキシルアミドの製造
0004008708.tif 000167
実施例５３  (±)-メチル２-アミノ-３-(４-ビフェニル)プロピオネート塩酸塩  無水エタノールにナトリウム(０．６２４ｇ、２７ｍｍｏｌ)を完全に溶解させた後、固体状のジエチルアセトアミドマロネート(５．９ｇ、２７ｍｍｏｌ)を加え１時間撹拌した。次いで、４-フェニルベンジルクロライド(５ｇ、２４．６７ｍｍｏｌ)、ＫＩ(０．１当量)を入れた後、５０〜６０℃で１２時間反応させた。出発物質である４-フェニルベンジルクロライドが完全に消滅した後、溶媒を減圧蒸溜し、水/エチルアセテート(１００ml/１００ml)で抽出した。分離した有機層を１Ｎ-ＨＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧乾燥して、アセトアミド(４-ビフェニルメチル)マロン酸ジエチルエステル(９．１g、９６％)を得た。
【００９６】
0004008708.tif 000168
アセトアミド(４-ビフェニルメチル)マロン酸ジエチルエステル(９．１ｇ、２３．７３ｍｍｏｌ)に５Ｎ-ＮａＯＨ(５ml、１．０５当量)を加えて常温で加水分解した。反応後、溶媒を除去し、エチルアセテート(２０ml)を加えて不純物を除去した後、水溶液層を１Ｎ-ＨＣｌでｐＨ２に調節して結晶化した。固体生成物を濾過して収得し、水で数回洗浄した後、減圧乾燥して、２-エチルカルボキシ-２-アセチルアミノ-３-(４-ビフェニル)プロピオン酸(６．７ｇ、７９％)を得た。
【００９７】
0004008708.tif 000169
２-エチルカルボキシ-２-アセチルアミノ-３-(４-ビフェニル)プロピオン酸(６．７ｇ、１８ｍｍｏｌ)をトルエン(４０ml)に溶解させ、６時間還流して脱炭酸反応を完結した。出発物質が消滅したら、溶媒を除去し、その残留物を再びエチルアセテート(５０ml)に溶解させた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２０ml)で洗浄して、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧乾燥して、２-アセチルアミノ-３-(４-ビフェニル)プロピオン酸エチルエステル(４．４ｇ、７９％)を得た。
【００９８】
0004008708.tif 000170
２-アセチルアミノ-３-(４-ビフェニル)プロピオン酸エチルエステル(４．４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ)を６Ｎ-ＨＣｌ溶液に加え、１２時間還流して反応させた。反応溶液を常温で冷却させ、生成した固体を濾過して得た後、水で数回洗浄し、減圧乾燥して、２-アミノ-３-(４-ビフェニル)プロピオン酸塩酸塩(３．２ｇ、８２％)を得た。
【００９９】
0004008708.tif 000171
２-アミノ-３-(４-ビフェニル)プロピオン酸塩酸塩(３．２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ)をメタノールに溶解させた後０℃に冷却し、チオニルクロライド(４．５３ml、５当量)をゆっくり滴加した。温度を常温に上げ１２時間撹拌した。溶媒を除去し、生成した固体生成物をジイソプロピルエーテルに分散させ、１時間撹拌し、濾過して、メチル２-アミノ-３-(４-ビフェニル)プロピオネート塩酸塩(３．３ｇ、９８％)を得た。
0004008708.tif 000172
実施例５４  (±)-２-アミノ-３-(２-フェニルチアゾール-４-イル)プロピオン酸二塩酸塩
ジエチルアセトアミドマロネート(１．７６g、８．１ｍｍｏｌ)と２-フェニルチアゾール-５-メチルクロライド(１．５４g、７．３５ｍｍｏｌ)を使用することを除けば、実施例１４と同様の方法で表題化合物２-アミノ-３-(２-フェニルチアゾール-４-イル)プロピオン酸二塩酸塩(０．５２ｇ、２０％)を製造した。
【０１００】
0004008708.tif 000173
実施例５５  (±)-２-アミノ-３-(イミダゾ[１，２-ａ]ピリジン-３-イル)プロピオン酸三塩酸塩
ジエチルアセトアミドマロネート(４．７８ｇ、２２ｍｍｏｌ)とイミダゾ[１，２-ａ]ピリジン-３-メチルクロライド(３．３３ｇ、２０ｍｍｏｌ)を使用することを除けば、実施例１４と同様の方法で表題化合物２-アミノ-３-(イミダゾ[１，２-ａ]ピリジン-３-イル)プロピオン酸三塩酸塩(１．３８ｇ、２２％)を製造した。
【０１０１】
0004008708.tif 000174
実施例５６  (±)-２-アミノ-４-フェニル酪酸メチルエステル塩酸塩
無水エタノールにナトリウム(０．５１５ｇ、１．１当量)を完全に溶解させた後、Ｎ-(ｔ-ブトキシカルボニルアミノ)マロン酸ジエチルエステル(５．６ｇ、２０．３７ｍｍｏｌ)を添加し、１時間撹拌した後、フェネチルブロマイド(３．０６ml、１．１当量)、ＫＩ(０．１当量)を入れ、５０〜６０℃で１２時間反応させた。出発物質であるフェネチルブロマイドが完全に消滅した後、溶媒を減圧蒸溜し、水/エチルアセテート(１００ml/１００ml)で抽出した。分離した有機層を１Ｎ-ＨＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧乾燥してＮ-(ｔ-ブトキシカルボニル)アミノ-２-フェネチルマロン酸ジエチルエステルを得た。精製過程を行わずに、５Ｎ-ＮａＯＨ水溶液(５当量)で二つのエステルを全て加水分解した後、１，４-ジオキサンで脱炭酸して、２−Ｎ-(ｔ-ブトキシカルボニル)アミノ-４-フェニル酪酸(４．１８ｇ、７５％)を得た。
【０１０２】
0004008708.tif 000175
２−Ｎ-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-４-フェニル酪酸(４．１８ｇ、１５ｍｍｏｌ)をメタノールに溶解させた後０℃に冷却し、チオニルクロライド(５．９ml、５当量)をゆっくり滴加した。その後、温度を常温に上げ、１２時間撹拌した。溶媒を除去して生成した固体生成物をジイソプロピルエーテルに分散させ、１時間撹拌し、濾過して、２-アミノ-４-フェニル酪酸メチルエステル塩酸塩(２．９ｇ、８５％)を得た。
【０１０３】
0004008708.tif 000176
実施例５７  (±)-２-アミノ-５-フェニル吉草酸メチルエステル
無水エタノールにナトリウム(０．４９ｇ、１．１当量)を完全に溶解させた後、固体状のＮ-(ｔ-ブトキシカルボニルアミノ)マロン酸ジエチルエステル(５．３３ｇ、１９．３５ｍｍｏｌ)を加え、１時間撹拌した後、フェニルプロピルブロマイド(３．２３ml、１．１当量)、ＫＩ(０．１当量)を入れた後、５０〜６０℃で１２時間反応させた。出発物質であるフェニルプロピルブロマイドが完全に消滅した後、溶媒を減圧蒸溜し、水/エチルアセテート(１００ml/１００ml)で抽出した。分離した有機層を１Ｎ-ＨＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した後、減圧乾燥して２-Ｎ-(ｔ-ブトキシカルボニル)アミノ-５-フェニル吉草酸（４．５ｇ、８０％）を得た。精製過程を行わずに、５Ｎ-ＮａＯＨ水溶液(５当量)で二つのエステルを全て加水分解した後、１，４-ジオキサンで脱炭酸して、２−Ｎ-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-５-フェニル吉草酸(４．５ｇ、８０％)を得た。
【０１０４】
0004008708.tif 000177
２−Ｎ-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-５-フェニル吉草酸(４．５g、１５．４８ｍｍｏｌ)をメタノールに溶解させた後、０℃に冷却し、チオニルクロライド(６ml、５当量)をゆっくり滴加した。その後、温度を常温に上げ、１２時間撹拌した。溶媒を除去し、生成した固体生成物をジイソプロピルエーテルに分散させ、１時間撹拌し、濾過して、２-アミノ-５-フェニル吉草酸メチルエステル塩酸塩(３．２ｇ、８５％)を得た。
0004008708.tif 000178
実施例５８  (Ｄ)-３-(４-アリルオキシフェニル)-２-アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(Ｄ)-Ｎ-ｔ-ブチルカルボキシチロシンメチルエステル(５．６g、１９ｍｍｏｌ)をアセトン(６０ml)に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３(３．９２g、１．５当量)、ＫＩ(０．３１４ｇ、０．１当量)を加えた後、アリルブロマイド(１．７ml、１．２当量)をゆっくり滴加した。反応液を１２時間還流し、出発物質が完全に消滅した後、溶媒を減圧蒸溜し、水/エチルアセテート(１００ml/１００ml)で抽出した。有機層を水で洗浄し無水ＭｇＳＯ４で乾燥した後、減圧乾燥して(Ｄ)-３-(４-アリルオキシフェニル)-２-(Ｎ-ｔ-ブチルカルボキシ)アミノプロピオン酸メチルエステル(６ｇ、９５％)を得た。精製過程なしで(Ｄ)-３-(４-アリルオキシフェニル)-２-(Ｎ-ｔ-ブチルカルボキシ)アミノプロピオン酸メチルエステルをエチルアセテート(５０ml)に溶解させた後０℃に冷却し、無水ＨＣｌ(５当量)気体を通過させた。常温で５時間放置して、生成された固体を濾過して得て減圧乾燥して、(Ｄ)-３-(４-アリルオキシフェニル)-２-アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩(３．９ｇ、７９％)を得た。
【０１０５】
0004008708.tif 000179
実施例５９  (Ｄ)-３-(４-プロパジルオキシフェニル)-２-アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(Ｄ)-Ｎ-ｔ-ブチルカルボキシチロシンメチルエステル(４．３５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ)をアセトン(６０ml)に溶解させＫ２ＣＯ３(３．０４ｇ、１．５当量)、ＫＩ(０．２４ｇ、０．１当量)を加えた後、プロパジルブロマイド(１．９７ml、１．２当量)をゆっくり滴加した。反応液を１２時間還流し、出発物質が完全に消滅した後、溶媒を減圧蒸溜し水／エチルアセテート(１００ml/１００ml)で抽出した。有機層を水で洗浄し無水ＭｇＳＯ４で乾燥後、減圧乾燥して(Ｄ)-３-(４-プロパジルオキシフェニル)-２-(Ｎ-ｔ-ブチルカルボキシ)アミノプロピオン酸メチルエステル(４．９ｇ、１００％)を得た。精製過程なしで(Ｄ)-３-(４-プロパジルオキシフェニル)-２-(Ｎ-ｔ-ブチルカルボキシ)アミノプロピオン酸メチルエステルをエチルアセテート(５０ml)に溶解させた後０℃に冷却し、無水ＨＣｌ(５当量)気体を通過させた。常温で５時間放置して生成された固体を濾過、減圧乾燥して、(Ｄ)-３-(４-プロパジルオキシフェニル)-２-アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩(３．７８ｇ、９５％)を得た。
【０１０６】
0004008708.tif 000180
実施例６０  (Ｄ)-３-(４-ベンジルオキシフェニル)-２-アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(Ｄ)-Ｎ-ｔ-ブチルカルボキシチロシンメチルエステル(１．４６ｇ、４．９４ｍｍｏｌ)をアセトン(２０ml)に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３(１．０２ｇ、１．５当量)、ＫＩ(０．０８２ｇ、０．１当量)を加えた後、ベンジルブロマイド(０．７ml、１．２当量)をゆっくり滴加した。反応液を１２時間還流し出発物質が完全に消滅した後、溶媒を減圧蒸溜し、水/エチルアセテート(１００ml/１００ml)で抽出した。有機層を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し減圧乾燥して(Ｄ)-３-(４-ベンジルオキシフェニル)-２-(Ｎ-ｔ-ブチルカルボキシ)アミノプロピオン酸メチルエステル(１．９ｇ、１００％)を得た。精製過程なしで(Ｄ)-３-(４-ベンジルオキシフェニル)-２-(Ｎ-ｔ-ブチルカルボキシ)アミノプロピオン酸メチルエステルをエチルアセテート(２０ml)に溶解させた後に０℃に冷却し、無水ＨＣｌ(５当量)気体を通過させた。常温で１２時間放置して生成された固体を濾過して収得し、減圧乾燥して(Ｄ)-３-(４-ベンジルオキシフェニル)-２-アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩(１．４８ｇ、９３％)を得た。
【０１０７】
0004008708.tif 000181
実施例６１  (Ｄ)-３-(４-(２-フェンエチル)オキシフェニル)-２-アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(Ｄ)-Ｎ-ｔ-ブチルカルボキシチロシンメチルエステル(１．５６ｇ、５．３５ｍｍｏｌ)をアセトン(２０ml)に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３(１．１１ｇ、１．５当量)、ＫＩ(０．０８９ｇ、０．１当量)を加えた後、フェンエチルブロマイド(０．８８ml、１．２当量)をゆっくり滴加した。反応液を４８時間還流し、溶媒を減圧蒸溜した後、水/エチルアセテート(４０ml/４０ml)で抽出した。有機層を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、エチルアセテート/ｎ-ヘキサン(１/４)溶媒で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで分離精製し、減圧乾燥して(Ｄ)-３-(４-(２-フェンエチル)オキシフェニル)-２-(Ｎ-ｔ-ブチルカルボキシ)アミノプロピオン酸メチルエステル(１．２８ｇ、６０％)を得た。(Ｄ)-３-(４-(２-フェンエチル)オキシフェニル)-２-(Ｎ-ｔ-ブチルカルボキシ)アミノプロピオン酸メチルエステルをエチルアセテート(２０ml)に溶解させた後、０℃に冷却し、無水ＨＣｌ(５当量)気体を通過させた。常温で１２時間放置し、生成された固体を濾過して得て、減圧乾燥して(Ｄ)-３-(４-(２-フェンエチル)オキシフェニル)-２-アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩(１．０８ｇ、１００％)を得た。
【０１０８】
0004008708.tif 000182
実施例６２  (Ｄ)-３-(４-(３-フェニル-１-プロピル)オキシフェニル)-２-アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(Ｄ)-Ｎ-ｔ-ブチルカルボキシチロシンメチルエステル(１．５１ｇ、５．１２ｍｍｏｌ)をアセトン(２０ml)に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３(１．０６ｇ、１．５当量)、ＫＩ(０．０８５ｇ、０．１当量)を加えた後、３-フェニル-１-プロパンブロマイド(０．９３ml、１．２当量)をゆっくり滴加した。反応液を２４時間還流して出発物質が完全に消滅した後、溶媒を減圧蒸溜し、水/エチルアセテート(４０ml/４０ml)で抽出した。有機層を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した後、減圧乾燥して(Ｄ)-３-(４-(３-フェニル-１-プロピル)オキシフェニル)-２-(Ｎ-ｔ-ブチルカルボキシ)アミノプロピオン酸メチルエステルを得た。精製過程なしで(Ｄ)-３-(４-(３-フェニル-１-プロピル)オキシフェニル)-２-(Ｎ-ｔ-ブチルカルボキシ)アミノプロピオン酸メチルエステルをエチルアセテート(２０ml)に溶解させた後、０℃に冷却し無水ＨＣｌ(５当量)気体を通過させた。常温で１２時間放置して生成された固体を濾過、減圧乾燥して(Ｄ)-３-(４-(３-フェニル-１-プロピル)オキシフェニル)-２-アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩(０．９ｇ、５０％)を得た。
【０１０９】
0004008708.tif 000183
実施例６３  (Ｄ)-３-(４-(３-フタルイミド-１-プロピル)オキシフェニル)-２-アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(Ｄ)-Ｎ-ｔ-ブチルカルボキシチロシンメチルエステル(１．２６ｇ、４．２８ｍｍｏｌ)をアセトン(２０ml)に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３(０．８９ｇ、１．５当量)、ＫＩ(０．０７１ｇ、０．１当量)を加えた後、Ｎ-(３-ブロモプロピル)フタルイミド(１．３８ｇ、１．２当量)をゆっくり滴加した。反応液を１２時間還流した後、溶媒を減圧蒸溜し水/エチルアセテート(４０ml/４０ml)で抽出した。有機層を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した後、エチルアセテート/ｎ-ヘキサン(１/２)溶媒で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで分離精製し、減圧乾燥して(Ｄ)-３-(４-(３-フタルイミド-１-プロピル)オキシフェニル)-２-(Ｎ-ｔ-ブチルカルボキシ)アミノプロピオン酸メチルエステル(１．３４ｇ、６５％)を得た。(Ｄ)-３-(４-(３-フタルイミド-１-プロピル)オキシフェニル)-２-(Ｎ-ｔ-ブチルカルボキシ)アミノプロピオン酸メチルエステルをエチルアセテート(２０ml)に溶解させた後、０℃に冷却し、無水ＨＣｌ(５当量)気体を通過させた。常温で１２時間放置して生成された固体を濾過、減圧乾燥して、(Ｄ)-３-(４-(３-フタルイミド-１-プロピル)オキシフェニル)-２-アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩(１．０７ｇ、９２％)を得た。
【０１１０】
0004008708.tif 000184
実施例６４  (２Ｒ)-２-[(２-へプチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-３-(４-アリルオキシ) フェニルプロピオン酸
実施例１９で製造した(Ｄ)-３-(４-アリルオキシフェニル)-２-アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩(０．１１２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(１０ml)に分散させた後０℃に冷却した。トリエチルアミン(０．１７ml、３当量)を加えた後、温度を０℃に維持しつつ、前記実施例７で製造した２−ｎ-へプチルチオ-６-ベンズチアゾールスルホニルクロライド(０．１８０ｇ、１．２当量)をジクロロメタン(２ml)に溶解させた溶液を滴加した。約５時間後に出発物質が消滅したときに１Ｎ-ＨＣｌ溶液で有機層を洗浄した後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧蒸溜し、真空乾燥して(２Ｒ)-２-[(２-へプチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-３-(４-アリルオキシ)フェニルプロピオン酸メチルエステル(０．２０４ｇ、８８％)を得た。
【０１１１】
0004008708.tif 000185
（２Ｒ）-２-[(２-へプチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-３-(４-アリルオキシ)フェニルプロピオン酸メチルエステル(０．２０４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ)をＴＨＦ/Ｈ２Ｏ(２ml/２ml)溶媒に溶解させた後、ＬｉＯＨ(０．０７６ｇ、５当量)を加えて１２時間還流した。反応後溶媒を減圧蒸溜し、１Ｎ-ＨＣｌ溶液で酸処理した後、エチルアセテート(１０ml)を加えて生成物を抽出した。分離された有機層を１Ｎ−ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧蒸溜後、真空乾燥して表題化合物(２Ｒ)-２-[(２-へプチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-３-(４-アリルオキシ)フェニルプロピオン酸(０．７１ｍｇ、８６％)を得た。
【０１１２】
0004008708.tif 000186
実施例５９で合成した(Ｄ)-３-(４-プロパジルオキシフェニル)-２-アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩を使用して、前述した方法で次の表題化合物(２Ｒ)-２-[(２-へプチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-３-(４-プロパジルオキシ)フェニルプロピオン酸を合成した。
【０１１３】
0004008708.tif 000187
実施例６０で合成した(Ｄ)-３-(４-ベンジルオキシフェニル)-２-アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩を使用して、前述した方法で(２Ｒ)-２-[(２-へプチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-３-(４-ベンジルオキシフェニル)プロピオン酸を合成した。
【０１１４】
0004008708.tif 000188
実施例６１で合成した(Ｄ)-３-(４-(２-フェンエチル)オキシフェニル)-２-アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩を使用して、前述した方法で次の表題化合物(２Ｒ)-２-[(２-へプチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-３-(４-(２-フェンエチル)オキシフェニル)プロピオン酸を合成した。
【０１１５】
0004008708.tif 000189
実施例６２で合成した(Ｄ)-３-(４-(３-フェニル-１-プロピル)オキシフェニル)-２-アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩を使用して前述した方法で、次の表題化合物(２Ｒ)-２-[(２-へプチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-３-(４-(３-フェニル-１-プロピル)オキシフェニル)プロピオン酸を合成した。
【０１１６】
0004008708.tif 000190
実施例６３で合成した(Ｄ)-３-(４-(３-フタルイミド-１-プロピル)オキシフェニル)-２-アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩を使用して、前述した方法で次の表題化合物(２Ｒ)-２-[(２-へプチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-３-(４-(３-フタルイミド-１-プロピル)オキシフェニル)プロピオン酸を合成した。
【０１１７】
0004008708.tif 000191
実施例５６で合成した(±)-２-アミノ-４-フェニルブチル酸メチルエステル塩酸塩を使用して、前述した方法で次の表題化合物(±)-２-[(２-へプチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-４-フェニルブチル酸を合成した。
【０１１８】
0004008708.tif 000192
実施例５７で合成した(±)-２-アミノ-５-フェニル吉草酸メチルエステル塩酸塩を使用して、前述した方法で(±)-２-[(２-へプチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-５-フェニル吉草酸を合成した。
【０１１９】
0004008708.tif 000193
実施例６５  (２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-２-[(２-へプチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-３-(４-アリルオキシ)フェニルプロピオンアミド
実施例６４で合成した(２Ｒ)-２-[(２-へプチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-３-(４-アリルオキシ)フェニルプロピオン酸(０．１７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(２ml)に溶解させ０℃に冷却した。オキサリルクロライド(０．１４ml、５当量)及び触媒量のＤＭＦを加えた。常温で３時間反応させた後、溶媒を減圧蒸溜で除去し、減圧乾燥して(２Ｒ)-２-[(２-へプチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-３-(４-アリルオキシ)フェニルプロピオニルクロライドが得られ、これをＴＨＦ(１ml)に溶解させた。ヒドロキシルアミン塩酸塩(０．２１５ｇ、１０当量)、ＮａＨＣＯ３(０．２６０g、１０当量)をＴＨＦ/Ｈ２Ｏ(１ml/１ml)に溶解させ、０℃に冷却した。前記酸クロライド/ＴＨＦ溶液を０℃に維持しながらヒドロキシルアミン溶液にゆっくり滴加した。１時間後に溶媒を除去し、エチルアセテート(５ml)で抽出して水及び０．１Ｎ-ＨＣｌで洗浄した後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧蒸溜した後に真空乾燥して、表題化合物(２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-２-[(２-へプチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-３-(４-アリルオキシ)フェニルプロピオンアミド(０．１５７ｇ、９０％)を得た。
【０１２０】
0004008708.tif 000194
実施例６４で合成した(２Ｒ)-２-[(２-へプチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-３-(４-プロパジルオキシ)フェニルプロピオン酸を使用して、前述した方法で表題化合物(２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-２-[(２-へプチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-３-(４-プロパジルオキシ)フェニルプロピオンアミドを合成した。
【０１２１】
0004008708.tif 000195
実施例６４で合成した(２Ｒ)-２-[(２-へプチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-３-(４-ベンジルオキシフェニル)プロピオン酸を使用して、前述した方法で(２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-２-[(２-へプチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-３-(４-ベンジルオキシフェニル)プロピオンアミドを合成した。
【０１２２】
0004008708.tif 000196
実施例６４で合成した(２Ｒ)-２-[(２-へプチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-３-(４-(２-フェニルエチル)オキシフェニル)プロピオン酸を使用して、前述した方法で(２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-２-[(２-へプチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-３-(４-(２-フェニルエチル)オキシフェニル)プロピオンアミドを合成した。
【０１２３】
0004008708.tif 000197
実施例６４で合成した(２Ｒ)-２-[(２-へプチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-３-(４-(３-フェニル-１-プロピル)オキシフェニル)プロピオン酸を使用して、前述した方法で(２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-２-[(２-へプチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-３-(４-(３-フェニル-１-プロピル)オキシフェニル)プロピオンアミドを合成した。
【０１２４】
0004008708.tif 000198
実施例６４で合成した(２Ｒ)-２-[(２-へプチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-３-(４-(３-フタルイミド-１-プロピル)オキシフェニル)プロピオン酸を使用して、前述した方法で(２Ｒ)-Ｎ-ヒドロキシ-２-[(２-へプチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-３-(４-(３-フタルイミド-１-プロピル)オキシフェニル)プロピオンアミドを合成した。
【０１２５】
0004008708.tif 000199
実施例６４で合成した(±)-２-[(２-へプチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-４-フェニルブチル酸を使用して、前述した方法で(±)-Ｎ-ヒドロキシ-２-[(２-へプチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-４-フェニルブチルアミドを合成した。
【０１２６】
0004008708.tif 000200
実施例６４で合成した(±)-２-[(２-へプチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-５-フェニル吉草酸を使用して、前述した方法で(±)-Ｎ-ヒドロキシ-２-[(２-へプチルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-５-フェニルバレリアンアミドを合成した。
【０１２７】
0004008708.tif 000201
実施例６６  (２Ｒ)-２-[(２-クロロベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-３-(４-(３-フタルイミド-１-プロピル)オキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル
(Ｄ)-３-(４-(３-フタルイミド-１-プロピル)オキシフェニル)-２-アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩(０．４９ｇ、１．１７ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(５ml)に分散させた後、０℃に冷却した。トリエチルアミン(０．５ml、３当量)を加えた。温度を０℃に維持しつつ、前記実施例１３で合成した２-クロロ-６-ベンズチアゾールスルホニルクロライド(０．３８ｇ、１．２当量)をジクロロメタン(３ml)に溶解させた溶液を滴加した。約１時間後、出発物質が消滅したとき１Ｎ-ＨＣｌ溶液で有機層を洗浄した。無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧蒸溜後、エチルアセテート/ｎ-ヘキサン(１/２)溶媒で溶出させるシリカルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(２Ｒ)-２-[(２-クロロベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-３-(４-(３-フタルイミド-１-プロピル)オキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル(０．７ｇ、９７％)を得た。
0004008708.tif 000202
実施例６７  (２Ｒ)-２-[(２-(４-メトキシフェニルチオ)ベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-３-(４-(３-フタルイミド-１-プロピル)オキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル
実施例５９と同様な方法で合成した(２Ｒ)-２-[(２-クロロベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-３-(４-(３-フタルイミド-１-プロピル)オキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル(０．２４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ)をＭｅＣＮ(３ml)に溶解させた後、Ｋ２ＣＯ３(０．０８１ｇ、１．５当量)を固体状で加えた。４-メトキシベンズチオール(０．０５３ml、１．１当量)を加えた後、反応液を３時間還流した。出発物質が消滅した後、水/エチルアセテート(５ml/１０ml)を加えて生成物を有機溶媒で抽出した。ＮａＣｌで有機層を洗浄した後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し減圧蒸溜してエチルアセテート/ｎ-ヘキサン(１/２)溶媒で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(２Ｒ)-２-[(２-(４-メトキシフェニルチオ)ベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-３-(４-(３-フタルイミド-１-プロピル)オキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル(０．２ｇ、７０％)を得た。
【０１２８】
0004008708.tif 000203
実施例６８  (２Ｒ)-２-[(２-(４-メトキシフェニルチオ)ベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-３-(４-(３-フタルイミド-１-プロピル)オキシフェニル)プロピオン酸
実施例６１で合成した(２Ｒ)-２-[(２-(４-メトキシフェニルチオ)ベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-３-(４-(３-フタルイミド-１-プロピル)オキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル(０．１９６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ)をＴＨＦ/Ｈ２Ｏ(２ml/２ml)溶媒に溶解させ、ＬｉＯＨ(０．０５７ｇ、５当量)を加えて１２時間還流した。反応後溶媒を減圧蒸溜し１Ｎ-ＨＣｌ溶液で処理した。エチルアセテート(１０ml)を加えて生成物を抽出した。分離した有機層をＮａＣｌ溶液で洗浄した後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧蒸溜した後に真空乾燥して、表題化合物(２Ｒ)-２-[(２-(４-メトキシフェニルチオ)ベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]-３-(４-(３-フタルイミド-１-プロピル)オキシフェニル)プロピオン酸(０．１５ｇ、８０％)を得た。
【０１２９】
0004008708.tif 000204
実施例６９  Ｎ-ヒドロキシ-(２Ｒ)-３-メチル-２-[(２−ｎ-ヘキシルチ
オベンズチアゾール-６-スルホニル)エトキシカルボニルメチルアミノ]ブチル
アミドの製造
実施例１８-７で合成した(２Ｒ)-３-メチル-２-[(２−ｎ-ヘキシルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸(７．９ｇ、０．０１８ｍｏｌ)をアセトン(１００ml)に溶解させた後、ジフェニルジアゾメタン(０．０２ｍｏｌｅ)アセトン溶液に常温で滴加した。常温で１２時間撹拌した後に濃縮させ、ｎ-ヘキサンで結晶化して(２Ｒ)-３-メチル-２-[(２−ｎ-ヘキシルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸ジフェニルメチルエステルを１１．０ｇ(１００％)得た。(２Ｒ)-３-メチル-２-[(２−ｎ-ヘキシルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)アミノ]ブタン酸ジフェニルメチルエステル(１．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ)を３mlのアセトンに溶解させた後、Ｋ２ＣＯ３(０．４７ｇ、２．０ｅｑ)とエチルブロモアセテート(０．２０４ml、１．１ｅｑ)を加えて５０℃で１２時間反応させた。溶媒を減圧蒸溜して除去し、エチルアセテートと水を加えて生成物を抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で処理して溶媒を除去し、(２Ｒ)-３-メチル-２-[(２−ｎ-ヘキシルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)エトキシカルボニルメチルアミノ]ブタン酸ジフェニルメチルエステル(１．１４g、１００％)を得た。これ以上の精製過程を行わず、生成物をＣＨ２Ｃｌ２(５０ml)に溶解させた後、ＴＦＡ(１．２９ml、１０．０当量)及びアニソル(０．５５ml、３当量)を加えて常温で２時間反応させた。その後、溶媒を減圧除去し、ｎ-ヘキサンで処理して(２Ｒ)-３-メチル-２-[(２−ｎ-ヘキシルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)エトキシカルボニルメチルアミノ]ブタン酸(１．０ｇ)を得た。生成物をジクロロメタン(２５ｍｌ)に溶解させ０℃に冷却した。次いで、オキサリルクロライド(０．７３ｍｌ、５当量)及び触媒量のＤＭＦを加えて常温で３時間反応させた。その後、溶媒を減圧蒸溜で除去し、減圧乾燥して(２Ｒ)-３-メチル-２-[(２−ｎ-ヘキシルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)エトキシカルボニルメチルアミノ]ブタン酸クロライドを得て、これをＴＨＦ(２０ｍｌ)に溶解させた。一方、ヒドロキシアミン塩酸塩(１．１６ｇ、１０当量)及びＮａＨＣＯ３(２．８３ｇ、１２当量)をＴＨＦ/Ｈ２Ｏ(２０ｍｌ/２０ｍｌ)に溶解させ０℃で冷却してヒドロキシアミン溶液を準備した。次いで、前記酸クロライドＴＨＦ溶液を０℃で前記ヒドロキシアミン溶液にゆっくり加えた。１時間後、溶媒を反応液から除去した。生成物をエチルアセテート(５０ｍｌ)で抽出した後、Ｈ２Ｏ及び０．１Ｎ ＨＣｌで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して１．２３ｇのＮ-ヒドロキシ-(２Ｒ)-３-メチル-２-[(２−ｎ-ヘキシルチオベンズチアゾール-６-スルホニル)エトキシカルボニルメチルアミノ]ブチルアミドを得た。
【０１３０】
0004008708.tif 000205
実施例７０  試験管内におけるゼラチナーゼＡ(ＭＭＰ-２)抑制
本検定は蛍光合成ぺプチド基質((７-メトキシクマリン-４-アセチル-Pro-Leu-Gly-Leu-β-(２、４-ジニトロフェニルアミノ)Ala-Ala-Arg-NH２(Sigma Chem．Co．、U．S．A．))をゼラチナーゼＡ酵素(ベーリンガー マンハイム cat# １７８２９１６、from human fibrosarcoma cells)が切断して生成される蛍光物質(７-メトキシクマリン-４-アセチル-Pro-Leu-Gly)の蛍光強度を測定して行った。
【０１３１】
蛍光合成基質を用いた酵素反応は９６ウェルプレートに検定試料とＴＮＢＣ緩衝溶液(２５ｍＭ Ｔｒｉｓ-ＨＣｌ、ｐＨ ７．５、０．１Ｍ ＮａＣｌ、０．０１％ Ｂｒｉｊ-３５、５ｍＭ ＣａＣｌ２)、酵素反応直前に１ｍＭのＡＰＭＡ(アミノフェニル酢酸第二水銀)で３７℃、３０分間活性化させたゼラチナーゼＡ酵素(ウェル内最終濃度:４．１７ｎＭ)、及び基質である蛍光合成ぺプチド(ウェル内最終濃度:９．１５ｕＭ)を入れて３７℃で３０分間反応させた。蛍光分光分析器(spectrofluorimeter、Fmax(molecular device))で励起(excitation)３２８ｎｍ、発光(emission)３９３ｎｍで蛍光量を測定した。阻害率(％)は次式から計算した。
【０１３２】
【数１】
0004008708.tif 000206
ここで、Aは阻害剤を含むものの反応前の蛍光強度を示し、Bは阻害剤を含むものの反応後の蛍光強度を示し、Cは阻害剤を含まないものの反応前の蛍光強度を示し、Dは阻害剤を含まないものの反応後の蛍光強度を示す。
【０１３３】
実施例７１  試験管内におけるゼラチナーゼＢ(ＭＭＰ-９)抑制
ゼラチナーゼＢ酵素(ベーリンガー マンハイム cat #１７５８８９６、from human blood)を使用し、ゼラチナーゼＢ酵素の濃度(ウェル内最終濃度:２．７１５ｎＭ)及び基質である蛍光合成ぺプチドの濃度(ウェル内最終濃度:４．５７５ｕＭ)を相違にすることを除けば、実施例７０と同様な方法で試験管内におけるゼラチナーゼＢ(ＭＭＰ-９)の阻害率を測定した。
【０１３４】
実施例７２  試験管内におけるコラゲナーゼ(ＭＭＰ-１)抑制
コラゲナーゼ酵素(AngioLab．Co．、Ltd)を使用し、コラゲナーゼ酵素の濃度(ウェル内最終濃度:７．２５ｎＭ)を相違にすることを除けば、実施例７０と同様な方法で試験管内におけるコラゲナーゼ(ＭＭＰ-１)の阻害率を測定した。
【０１３５】
【表１】
0004008708.tif 000207
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【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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発明の効果
以上述べた通り、本発明はＭＭＰの作用を抑制する新規なスルホンアミド誘導体化合物、その異性体及びこれらの薬学的に許容される塩と前記物質の製造方法を提供する。本発明のスルホンアミド誘導体化合物は試験管内条件でＭＭＰの活性を選択的に抑制するため、前記スルホンアミド誘導体を有効成分にするＭＭＰ抑制剤はＭＭＰの 過発現及び過度な活性化により誘発される各種疾病の予防及び治療に有用に使用されうる。
【０１３６】
以上、説明的な目的で本発明の好ましい実施形態を詳述したが、当業界の通常の知識を持つ者であれば、特許請求の範囲に記載された本発明の範囲及び思想を逸脱することなしに、様々な変更、付加及び置換が可能であることを認識できるであろう。