(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（ＩＩ）で示される結晶性アミノチアゾール化合物の酸付加塩を、下記一般式（ＩＩＩ）で示される７−アミノセファロスポリン酸誘導体と溶媒中でアシル化反応させることを特徴とする、下記一般式（Ｉ）で示されるセファロスポリン系抗生物質の製造方法。
0003927808.tif 000006
式中、 Ｒ１、Ｒ２は同一でも異なってもいてもよく、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基又はＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基を表し、Ｒ４はアセトキシメチル、ピリジニウムメチル又はビニルを表し、Ｘは塩素またはブロムを表し、酸付加塩の酸は、塩酸、ブロム酸、硫酸及び過塩素酸からなる群より選ばれる無機酸またはホルム酸、酢酸、三フッ化酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸からなる群より選ばれる有機酸を表す。
【請求項２】
Ｒ４が（１−ピリジニウム）メチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ４がビニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
溶媒が、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、ジクロロメタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、水、メタノール、エタノール及びこれらの組み合わせからなる群より選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
溶媒が、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド、トリメチルクロロシラン及びトリメチルヨードシランからなる群より選ばれる溶解補助剤と組み合わされて使用される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
アシル化反応が、トリエチルアミン、トリ−（ｎ−ブチル）アミン、ジシクロヘキシルアミン、ピリジン及びジイソプロピルエチルアミンからなる群より選ばれる有機塩基の存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
アシル化反応を塩基性水溶液と有機溶媒の混合溶液中で行い、塩基性水溶液には炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムからなる群より選ばれる無機塩基の水溶液を使用する、請求項４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、セフタジジム、セフィクシムなどを始めとするセファロスポリン系抗生物質の新規で簡便な製造方法に関し、下記一般式（ＩＩ）で表される新規の結晶性アミノチアゾール誘導体を使用して下記一般式（ＩＩＩ）で表される７−アミノセファロスポリン酸誘導体を溶媒中でアシル化反応させて一般式（Ｉ）で表されるセファロスポリン系抗生物質を製造する方法に関する。
【０００２】
【化２】
0003927808.tif 000002
【０００３】
式中、 Ｒ１、Ｒ２は同一でも異なってもいてもよく、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル基を表し、Ｒ４はアセトキシメチル、ピリジニウムメチル、ビニルを表し、ＣＯＯＭは、Ｒ４がピリジニウムメチルの場合はＣＯＯ−であり、その他の場合はＣＯＯＨを表し、Ｘは塩素またはブロムを表す。酸付加塩の酸は、塩酸、ブロム酸、硫酸、過塩素酸からなる群より選ばれる無機酸またはホルム酸、酢酸、三フッ化酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸からなる群より選ばれる有機酸を表す。
【０００４】
【従来の技術】
セフタジジム、セフィクシムを始めとする前記一般式（ＩＩ）を含むセファロスポリン系抗生物質の製造方法に対する先行技術は、各種文献や特許文献により公知されているが、例えば、米国特許第４２５８０４１号、オーストリア特許公告第８６−２４２７、８６−２４２８、 Ｊ. of Antibiotics、１９８５年３８巻１７３８頁、韓国特許公告第８４−１８２７号、同第８４−１９８７〜９０号、同第８７−１８０７号、同第９３−７８１０号などにその製造方法が開示されている。
【０００５】
前記先行技術では、下記一般式（Ｉ−１）で表される３−セフェム化合物のアミノ基とアシル化反応をさせる際に、下記一般式（Ｉ−２）で表される２−アミノチアゾールカルボキシル酸化合物またはカルボキシル基の反応性誘導体またはその塩を使用して前記一般式（Ｉ）のセファロスポリン誘導体を製造している。
【０００６】
【化３】
0003927808.tif 000003
【０００７】
【化４】
0003927808.tif 000004
【０００８】
式中、Ｒ１、Ｒ２は前述の定義と同じ意味を表し、Ｒ４も前述の定義と同じ意味を表し、Ｒ３はカルボキシ保護基であり、Ｒａは水素またはアミノ保護基であり、Ｒｂは水素またはジフェニルメチル、ｐ−ニトロベンゼンを含むカルボキシ保護基である。
【０００９】
前記一般式（Ｉ−１）の７−アミノセファロスポリン酸誘導体を一般式（Ｉ−２）のアミノチアゾール誘導体とアシル化反応させるとき、有機酸（Ｉ−２）の酸塩化物を利用する方法は、米国特許第４２５８０４１号、韓国特許公告第８４−１８２７号などに報告されており、これらの方法によれば、通常、有機酸（Ｉ−２）のアミノ基を保護させた後、塩化チオニル、オキシクロリド燐（Phosphorus Oxychloride）、五塩化燐などを使用して有機酸（Ｉ−２）の酸塩化物を製造し、７−アミノセファロスポリン酸誘導体と反応させた後、再び保護基を除去している。しかし、これらの方法は、反応条件が厳しく、アミノ基の保護工程およびアミノ基の保護基の除去工程がさらに求められるとともに、酸塩化物が不安定なため酸塩化物に活性化されたアミノチアゾール化合物を分離過程なしにそのままアシル化反応させることから、反応中に副産物が多く生成される欠点があった。
【００１０】
有機酸（Ｉ−２）の反応性エステルを製造してアシル化反応をさせる方法は、オーストリア特許第８６−２４２７号、同第８６−２４２８号、ＷＯ第９８−３１６８５号などに報告されており、このようなエステル形態に活性化させてアシル化反応を行う場合には、アミノチアゾールのアミノ基を保護基なしに７−アミノセファロスポリン誘導体と反応させることができるが、これもまた、アシル化反応の後に既に保護されたアミノチアゾール化合物のカルボキシ保護基を除去させる過程を経て最終の目的化合物を作らなければならない。
【００１１】
その他にも、反応性アミドおよび混合酸無水物による方法もあるが、前述の方法と同様の問題点を抱えている。
【００１２】
このような既存の反応性誘導体を使用してアシル化反応をさせるときには、まず、一般式（Ｉ−２）化合物のアミノ基とカルボキシル基をＲａ、Ｒ３で保護し酸塩化物として調製しなければならず、反応性エステルの場合もアミノ基の保護がなくてもＲ３でカルボキシ基を保護させた状態で活性エステルを製造しなければならないため、両者の方法ともアシル化反応の後に再び保護基を除去しなければならない不便さがあった。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】
そこで、本発明者らは、反応図式に示すように、下記一般式（ＩＩ）で示されるアミノチアゾール化合物と下記一般式（ＩＩＩ）で示される７−アミノセファロスポリン酸誘導体を溶媒中でアシル化反応をさせて、アシル化反応後保護基の除去過程なしに直接所望の目的化合物を簡便で高収率に製造することができるよう、本発明を完成するに至った。
【００１４】
【化５】
0003927808.tif 000005
【００１５】
式中、 Ｒ１、Ｒ２は同一でも異なってもいてもよく、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル基を表し、Ｒ４はアセトキシメチル、ピリジニウムメチル、ビニルを表し、ＣＯＯＭは、Ｒ４がピリジニウムメチルの場合はＣＯＯ−であり、その他の場合はＣＯＯＨを表し、Ｘは塩素またはブロムを表す。酸付加塩の酸は、塩酸、ブロム酸、硫酸、過塩素酸からなる群より選ばれる無機酸またはホルム酸、酢酸、三フッ化酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸からなる群より選ばれる有機酸を表す。
【００１６】
したがって、本発明は、セフタジジム、セフィクシムなどの製造に有用に使用され得る一般式（ＩＩ）で表される新規アミノチアゾール化合物を用いたセファロスポリン系抗生物質の製造方法を提供することにその目的がある。
【００１７】
【発明を解決するための手段】
以下、本発明をさらに詳細に説明する。
【００１８】
本発明で出発物質として使用された前記一般式（ＩＩ）で表されるアミノチアゾール化合物は、新規物質であって結晶性酸塩化物形態の反応性誘導体なので、一般の酸塩化物に比べてさらに安定な形態を持つのみならず、低温および常温で長期間の保管が可能であり、７−アミノセファロスポリン誘導体とのアシル化反応時にも副産物も殆どなく、反応時間も短く、また、アシル化反応後に各種保護基の除去が不要なことから直ちに目的化合物が得られるため、より経済的で簡便なアシル化反応を提供することができる。
【００１９】
前記一般式（ＩＩ）の新規アミノチアゾール誘導体は、「新規チアゾール化合物およびその製造方法」という発明の名称で本出願前に出願された（株）韓米精密化学の特許明細書にその製造方法が詳細に記述されており、前記一般式（ＩＩＩ）の誘導体中、本出願書に言及される３−ビニル−７−アミノセファロスポリン酸および３−ピリジニウムメチル−７−アミノセファロスポリン酸は、公知の化合物であって公知の文献、例えば、米国特許第４，４２３，２１３号または韓国特許第１２７１１３号、英国特許第２，０５２，４９０号に詳細に記述されている。
【００２０】
本発明によってアシル化反応をさせる際に、前記一般式（ＩＩ）の化合物の使用量は、前記一般式（ＩＩＩ）の化合物に対して１．０〜２．０当量を使用することができるが、１．２〜１．４当量範囲内で使用するのが好ましい。反応溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノールを単独またはこれらを組み合わせて使用することができるが、７−アミノセファロスポリン誘導体の種類によってＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド、トリメチルクロロシラン、トリメチルヨードシランなどのようなシリル化剤を溶解補助剤として使用することができる。
【００２１】
反応溶媒の使用量は前記一般式（ＩＩ）の化合物１ｇに対して５ｍＬ〜３０ｍＬ、好ましくは１０ｍＬ〜１５ｍＬであり、反応温度は−１０℃〜３０℃範囲が適当である。
【００２２】
本発明では、塩基を使用せずに反応を行わせるか、７−アミノセファロスポリン誘導体の種類によって有機塩基および無機塩基を使用することもできる。このときに使用される塩基は１．０〜３．０当量であり、有機塩基には、トリエチルアミン、トリ−（ｎ−ブチル）アミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジシクロヘキシルアミンなどが使用され、アシル化反応を塩基性水溶液と有機溶媒の混合溶液で行う場合には塩基性水溶液として炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムの水溶液を使用するのが好ましい。
【００２３】
この反応で水と有機溶媒の使用量は、前記一般式（ＩＩ）の化合物に対して１０倍〜２０倍程度が適当であり、水と有機溶媒の比率は１：４〜１：１０にする。
【００２４】
本発明によるセファロスポリン誘導体の製造方法は、前述の如く、前記一般式（ＩＩ）の新規チアゾール化合物を反応性有機酸誘導体として使用して前記一般式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて前記一般式（Ｉ）のセファロスポリン誘導体を製造することに主な特徴がある製造方法であって、既存の方法とは異なって各種保護基の除去が不要であり、生産工程が短縮されるだけでなく、前記反応性有機酸誘導体は安定した結晶型形態の酸塩化物なので、前記一般式（ＩＩＩ）の化合物とアシル化反応時に定量的に反応を綺麗に完結することができ、副反応物質の生成が殆どなく、酸塩化物の形態に保管も可能なため使用し易い。したがって、７−位置に前記一般式（ＩＩ）を持つセファロスポリン誘導体製造にさらに経済的で新規なアシル化方法を提供する。
【００２５】
下記の実施例は本発明の方法をさらに詳細に説明するものであって、これらの実施例が本発明を制限するものではない。
【００２６】
【実施例】
実施例１：  ７−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド−３−（１−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレート・二塩酸塩（セフタジジム２塩酸塩）の製造
アセトニトリル１００ｍＬを０〜５℃に冷却し、７−アミノ−３−（１−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレートジヒドロクロリド１０ｇを加え、ビストリメチルシリルアセトアミド５ｍＬを３０分間にわたって徐々に滴加する。前記溶液に（Ｚ）−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−アセチルクロリド・一塩酸塩９．４ｇを加えて３０分間攪拌した後、３５％濃塩酸２０ｍＬを加える。次いで、ジエチルエーテル５０ｍＬを前記溶液に加え１０分間攪拌した後、水層を分離して取る。水層にアセトン１００ｍＬを加えて常温で５〜６時間攪拌した後、析出された結晶をろ過する。イソプロピルアルコール５０ｍＬ、アセトン２０ｍＬを順次に洗浄し乾燥した結果、白色の目的化合物１２．４ｇ（収率：８４％）が得られた。
１ＮＭＲ：（ｄ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；９．６（ｄ、１Ｈ、−ＣＯＮＨ−）、９．０（ｄ、２Ｈ、pyridinium proton）、８．６（ｔ、２Ｈ、pyridinium proton）、８．２（ｔ、２Ｈ、pyridinium proton）、６．８（ｓ、１Ｈ、aminothiazol proton）、５．９（ｄｄ、１Ｈ、Ｃ７−Ｈ）、５．６（ＡＢｑ、２Ｈ、−ＣＨ２−）、５．２（ｄ、１Ｈ、Ｃ６−Ｈ）、３．５（ＡＢｑ、２Ｈ、Ｃ２−Ｈ）、１．４（ｓ、６Ｈ、−Ｃ（ＣＨ３）２）
【００２７】
実施例２：  ７−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド−３−（１−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレート・五水和物（セフタジジム五水和物）の製造
ジクロロメタン１００ｍＬに７−アミノ−３−（１−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレートヒドロヨーダイド１０ｇを加え、トリエチルアミン４ｍＬを０〜１０℃の温度範囲で滴加して完全に溶解させた。ここに、（Ｚ）−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−アセチルクロリド・一塩酸塩９．４ｇを３０分間３〜４回に分けて加え、３０分間０〜１０℃の温度で攪拌する。反応液に水５０ｍＬを加えて層分離し、水層を取って活性炭2gを加え30分間再度攪拌する。珪藻土を用いてろ過して活性炭を除去し、水層に２Ｎ−塩酸溶液でＰＨ３．８に調節した後、５℃で１２時間放置する。生成された結晶をろ過し、氷水とアセトンで順次に洗浄し乾燥した結果、白色の目的化合物１１．８ｇ（収率：８０％）が得られた。
１ＮＭＲ：（ｄ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；９．５（ｄ、１Ｈ、−ＣＯＮＨ−）、９．４（ｄ、２Ｈ、pyridinium proton）、８．６（ｔ、２Ｈ、pyridinium proton）、８．２（ｔ、２Ｈ、pyridinium proton）、７．３（ｓ、２Ｈ、−ＮＨ２）、６．７（ｓ、１Ｈ、aminothiazol proton）、５．７（ｄｄ、１Ｈ、Ｃ７−Ｈ）、５．５（ＡＢｑ、２Ｈ、−ＣＨ２−）、５．１（ｄ、１Ｈ、Ｃ６−Ｈ）、３．３（ＡＢｑ、２Ｈ、Ｃ２−Ｈ）、１．４（ｓ、６Ｈ、−Ｃ（ＣＨ３）２）
【００２８】
実施例３：  ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシル酸三水和物（一般名：セフィクシム）の製造
ジクロロメタン１００ｍｌに７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシル酸１０ｇを懸濁させる。ここに、ビストリメチルシリルアセトアミド１０ｍｌを滴加して完全に溶解させる。反応温度２０〜３０℃で（Ｚ）−２−（２−カルボキシメトキシイミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセチルクロリド一塩酸塩１４ｇを少量ずつ加えて１時間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬ、イソプロピルエーテル１００ｍＬを順次に加えて１０分間攪拌した後分離して水層を取る。６Ｎ−塩酸溶液を利用してＰＨ２．０〜２．５に調節し、０〜５℃に１時間冷却した後、析出された結晶をろ過する。冷水１５０ｍＬおよびアセトン２００ｍＬで順次に洗浄し乾燥した結果、微黄色の目的化合物１９．５ｇ（収率：８７％）が得られた。
融点（℃）：２００〜２３０（分解）
１ＮＭＲ：（ｄ、Ｄ２Ｏ−ＮａＨＣＯ３）；３．７（ｓ、２Ｈ）、４．８〜５．８（ｍ、５Ｈ）、６．９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１８Ｈｚ）
【００２９】
【発明の効果】
以上の説明および実施例からわかるように、本発明によるセファロスポリン誘導体の製造方法は、前述の如く、前記一般式（ＩＩ）の新規チアゾール化合物を反応性有機酸誘導体として使用して前記一般式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて前記一般式（Ｉ）のセファロスポリン誘導体を製造することを主に特徴とする製造方法であって、既存の方法とは異なり各種保護基の除去が不要で、生産工程が短縮されるだけでなく、前記反応性有機酸誘導体は安定した結晶型形態の酸塩化物なので前記一般式（ＩＩＩ）の化合物とアシル化反応時に定量的に反応を完結させることができ、副反応物質の生成が殆どなく、酸塩化物形態にも保管可能なので使用し易い。したがって、７位置に前記一般式（ＩＩ）を持つセファロスポリン誘導体の製造により経済的で新規なアシル化方法を提供する効果がある。