(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩に、マンニトール、白糖、乳糖及びこれらの混合物から選択される賦形剤、並びにポリエチレングリコールを配合した経口投与用固形製剤。
【請求項２】
固形製剤の全体重量に対して以下の量：
ベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩：１〜３０重量％；
マンニトール、白糖、乳糖及びこれらの混合物から選択される賦形剤：５〜９５重量％；並びに
ポリエチレングリコール：２〜４０重量％
を配合した、請求項１記載の経口投与用固形製剤。
【請求項３】
結晶セルロースを更に配合した、請求項１又は２記載の経口投与用固形製剤。
【請求項４】
結晶セルロースの配合量が、固形製剤の全体重量に対して１〜３０重量％である、請求項３記載の経口投与用固形製剤。
【請求項５】
錠剤である、請求項１〜４のいずれか１項記載の経口投与用固形製剤。
【請求項６】
ベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩に、マンニトール、ポリエチレングリコール及び結晶セルロースを配合した経口投与用錠剤。
【請求項７】
ベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩に、白糖、ポリエチレングリコール及び結晶セルロースを配合した経口投与用錠剤。
【請求項８】
フィルムコーティング層を更に有する、請求項５〜７のいずれか１項記載の経口投与用錠剤。
【請求項９】
フィルムコーティング層の皮膜率が、被覆されていない錠剤の全体重量に対して２〜１０重量％である、請求項８記載の経口投与用錠剤。
【請求項１０】
ベポタスチンのベンゼンスルホン酸塩に、マンニトール、白糖、乳糖及びこれらの混合物から選択される賦形剤、並びにポリエチレングリコールを配合して造粒することにより、造粒物を調製する方法。
【請求項１１】
加熱造粒法により造粒する、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
請求項１０又は１１記載の方法で調製した造粒物に、結晶セルロース又はカルボキシメチルセルロースを添加し、打錠することにより、錠剤を調製する方法。
【請求項１３】
請求項１２記載の方法で調製した錠剤に、フィルムコーティング層を形成することにより、コーティング錠を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、保存安定性が高く、製造しやすい、ベポタスチン製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ベポタスチン〔化学名：（Ｓ）−４−〔４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノ〕ブタン酸〕は、式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
0003909998.tif 000002
【０００４】
で示される化合物であり、抗アレルギー活性を有し、アナフィラキシー性気道狭窄、喘息又はアレルギー性鼻炎等の治療薬として優れた薬剤である。しかし、その光学異性体であって絶対配置がＲ配置である化合物との間では、薬理活性や安全性が異なり、代謝速度や、タンパク結合率も異なること、そして絶対配置がＳ配置である本化合物が、Ｒ配置の化合物と比較して顕著に高い薬理活性を示すことが知られている（特開平２−２５４６５号公報及び特開平１０−２３７０７０号公報）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、Ｓ配置のベポタスチンは、その吸湿性のため不安定であることも知られており、ベポタスチンを、通常この分野で汎用されている賦形剤や結合剤等の添加剤を用いて製剤化すると、添加剤中の水分によってベポタスチンがラセミ化しやすい。このため、Ｓ配置のベポタスチンを高光学純度で含み、しかもベポタスチンがラセミ化することがない製剤の開発が求められていた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ベポタスチン又はその薬理的に許容しうる塩に、賦形剤としてマンニトール、白糖、乳糖、又はこれらの混合物；結合剤としてポリエチレングリコール；の組み合わせを配合して製剤化すると、ベポタスチン又はその薬理的に許容しうる塩のラミセ化が著しく抑制される結果、保存安定性が著しく改善されるとともに、製剤の製造効率も改善されることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
したがって、本発明は、ベポタスチン又はその薬理的に許容しうる塩に、マンニトール、白糖、乳糖及びこれらの混合物から選択される賦形剤、並びにポリエチレングリコールを配合した経口投与用固形製剤に関する。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の経口投与用固形製剤に配合されるベポタスチン又はその薬理的に許容しうる塩は、上述の特開平２−２５４６５号公報及び特開平１０-２３７０７０号公報に記載された公知の化合物であり、これらの文献に記載された方法により合成することができる。
【０００９】
本発明の固形製剤に配合されるベポタスチンの薬理学的に許容しうる塩としては、薬理学的に許容しうるいかなる酸との付加塩も使用することができるが、なかでも無機酸の付加塩（硫酸塩、塩酸塩、リン酸塩など）、及び有機酸の付加塩（コハク酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩など）が好ましく、ベンゼンスルホン酸（ベシル酸）の付加塩、及び安息香酸の付加塩が特に好ましい。
【００１０】
本発明の固形製剤に配合されるマンニトール、白糖、乳糖又はこれらの混合物である賦形剤としては、製剤に通常使用されるグレードのものであればいかなるものも使用することができる。
【００１１】
本発明の固形製剤に配合されるポリエチレングリコールとしては、平均分子量約１，０００〜２０，０００、特に約４，０００〜６，０００のポリエチレングリコールが好ましい。
【００１２】
本発明の固形製剤における上記各成分の配合量としては、固形製剤の全体重量に対して以下の量を好ましく配合することができる：
ベポタスチン又はその薬理的に許容しうる塩：約１〜３０重量％、特に約２〜２０重量％；
マンニトール、白糖、乳糖及びこれらの混合物から選択される賦形剤：約５〜９５重量％、特に約４５〜８５重量％；並びに
ポリエチレングリコール：約２〜４０重量％、特に約５〜２０重量％。
【００１３】
本固形製剤には、上記の成分に加えて、必要に応じて、製剤に通常使用する賦形剤、崩壊剤、滑沢剤などの各種添加剤を配合することができる。特に結晶セルロース又はカルボキシメチルセルロースを賦形剤として更に配合することができるが、なかでも結晶セルロースを好ましく配合することができる。その配合量は、固形製剤の全体重量に対して、結晶セルロース又はカルボキシメチルセルロース約１〜３０重量％、好ましくは約５〜２０重量％である。
【００１４】
更にまた、剤型に応じて更に他の賦形剤（デンプン、ソルビトール、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムなど）を約１０〜２５重量％、滑沢剤（タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ワックスなど、特にステアリン酸マグネシウム）を約０．１〜４重量％添加して使用してもよい。また、必要に応じて固形製剤において使用しうる添加剤はすべて好適に使用することができる。これらの添加剤としては、界面活性剤；香料；着色料；甘味料；矯味剤；及び溶解補助剤などを挙げることができる。これらの添加剤の種類、添加量、添加の時期は、製剤技術の分野における通常の知識で判断することができる。
【００１５】
上述の各成分を配合した本発明の経口投与用固形製剤としては、錠剤、顆粒剤、細粒剤、及び散剤並びにこれらを充てんしたカプセル剤などの各種経口投与用剤型を挙げることができるが、なかでも錠剤を好ましく挙げることができる。
【００１６】
上述の各成分を配合した錠剤、顆粒剤、細粒剤、及び散剤などの剤型である本発明の固形製剤は、通例用いられる製剤技術により調製することができる。例を挙げると、ベポタスチン又はその薬理的に許容しうる塩に、マンニトール、白糖、乳糖及びこれらの混合物から選択される賦形剤、並びにポリエチレングリコールを配合して造粒することにより造粒物を調製し、必要であれば更に結晶セルロース又はカルボキシメチルセルロース、及び崩壊剤、滑沢剤などを加え、所望の剤型に成形することによって調製することができる。また、他の賦形剤を更に併用する場合は、ベポタスチン又はその薬理的に許容しうる塩に、マンニトール、白糖、乳糖又はこれらの混合物を配合する際に、他の賦形剤も添加し、造粒すればよい。
【００１７】
造粒方法としては、慣用の加熱造粒法、湿式造粒法、又は乾式造粒法を挙げることができ、加熱造粒法及び湿式造粒法では撹拌造粒機、高速撹拌造粒機、流動層造粒機、転動流動層造粒機を、また、乾式造粒法では乾式造粒機等を使用することができる（それぞれの造粒法については、「製剤学テキスト、改稿版」、一番ケ瀬尚監修、廣川書店発行を参照）。なかでも、加熱造粒法による造粒する方法を好ましく挙げることができる。
【００１８】
加熱造粒法により調製するには、ベポタスチン又はその薬理的に許容しうる塩、マンニトール、白糖、乳糖又はこれらの混合物、及びポリエチレングリコールを混合し、約５０〜９０℃、好ましくは約６０〜８５℃の加熱温度で加熱造粒した後に、冷却する。
【００１９】
湿式造粒法により調製するには、ベポタスチン又はその薬理的に許容しうる塩、マンニトール、白糖、乳糖又はこれらの混合物を、ポリエチレングリコール含有溶液を用い、市販の造粒装置を用いる慣用の方法で湿式造粒し、乾燥する。造粒時に使用するポリエチレングリコール溶液の溶媒としては、メタノール、エタノール、水又はこれらの混合物を用いることができる。
【００２０】
乾式造粒法により調製するには、市販の乾式造粒機を用い、慣用の方法で調製する。
【００２１】
これらの造粒法で得られた造粒物は、所望の剤型に応じ、望ましい粒度となるよう、市販の粉砕機などを用いて粉砕する。
【００２２】
例えば錠剤を調製する場合には、上述の造粒法で得られた造粒物を、粒度が約５０〜１，５００μm、好ましくは約１００〜８００μmになるように粉砕する。次いで、必要に応じて結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースなどを添加し、所望であれば滑沢剤又は／及び崩壊剤を更に加え、約０．５ton/cm2〜４ton/cm2、好ましくは約０．８ton/cm2〜２ton/cm2の打錠圧で打錠する。
【００２３】
したがって、本発明は、上述の造粒物を調製する方法、及び該方法によって調製した造粒物に、所望により結晶セルロース又はカルボキシメチルセルロースを添加し、打錠することにより、錠剤を調製する方法にも関する。
【００２４】
また、上述の方法で調製した錠剤には、必要であれば、適当な皮膜を用いてフィルムコーティング層を形成することもできる。皮膜の成分としては、コーティング剤であるフィルム形成性の高分子化合物単独、又はフィルム形成性の高分子化合物及び遮光成分を配合したものを使用できる。フィルム形成性の高分子化合物としては、水溶性高分子物質、疎水性高分子物質、胃溶性高分子物質、腸溶性高分子物質などを単独で使用することができるが、２種類以上を適宜組み合わせて使用することもできる。水溶性高分子物質としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを挙げることができる。また、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマー〔例えば、オイドラギッドＲＳ（商品名、レームファーマ）〕等の疎水性高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート〔例えば、ＡＥＡ三共（商品名、三共）〕、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー〔例えば、オイドラギッドＥ（商品名、レームファーマ）〕等の胃溶性高分子；ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート〔例えば、信越ＡＱＯＡＴ（商品名、信越化学）〕、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート〔例えば、ＨＰＭＣＰ（商品名、信越化学）〕、セルロースアセテートフタレート〔例えば、ＣＡＰ（商品名、和光純薬）〕、カルボキシメチルエチルセルロース〔例えば、ＣＭＥＣ（商品名、フロイント産業）〕、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチルコポリマー〔例えば、オイドラギットＳ（商品名、レームファーマ）〕、メタアクリル酸・アクリル酸エチルコポリマー〔例えば、オイドラギットＬ（商品名、レームファーマ）〕等の腸溶性高分子を挙げることもできる。また遮光成分としては、酸化チタンを使用することができる。フィルムコーティング層を形成する際には、必要であれば、ポリエチレングリコールなどの可塑剤；合成ケイ酸アルミニウム及び含水二酸化ケイ素などの凝集防止剤；黄色三二酸化鉄などの着色剤；隠蔽剤；タルク、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤などを皮膜成分として更に添加することもできる。
【００２５】
錠剤にフィルムコーティング層を形成するには、フィルムコーティング層の配合成分であるコーティング剤、遮光剤、可塑剤、滑沢剤、凝集防止剤などの上述した成分、及び必要であればその他の配合成分を、適量の溶媒に溶解又は分散させてコーティング溶液とし、これを打錠しておいた錠剤に噴霧コーティングする。コーティング溶液の溶媒としては、コーティング剤、特に水溶性高分子（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を他の成分と共に溶解できるもの、例えば、精製水；メタノール、エタノールなどのアルコール類；及びアセトンなどを挙げることができる。精製水及びエタノールが好ましい。またフィルムコーティング層を形成するのに使用するコーティング装置としては、流動層コーティング装置、遠心流動層コーティング装置、パンコーティング装置などを使用することができる。
【００２６】
また、フィルムコーティング層による錠剤の皮膜率は、被覆されていない錠剤の全体重量に対して、約２〜１０重量％であるのが好ましい。
【００２７】
本発明の経口投与用固形製剤としては、以下の組成を有する製剤を好ましく挙げることができる：
（１）ベポタスチン又はその薬理的に許容しうる塩に、マンニトール、ポリエチレングリコール及び結晶セルロースを配合した経口投与用錠剤（これは、ベポタスチン又はその薬理的に許容しうる塩に、マンニトール及びポリエチレングリコールを加えて造粒し、これに結晶セルロースを加えて打錠することによって調製することができる）；及び
（２）ベポタスチン又はその薬理的に許容しうる塩に、白糖、ポリエチレングリコール及び結晶セルロースを配合した経口投与用錠剤（これは、ベポタスチン又はその薬理的に許容しうる塩に、白糖及びポリエチレングリコールを加えて造粒し、これに結晶セルロースを加えて打錠することによって調製することができる）。
【００２８】
本発明の経口投与用固形製剤を、４０℃、瓶密栓（乾燥剤なし）で、６カ月間保存し、ベポタスチン対掌体の増加量をキラルな高速液体クロマトグラフィー法（充填剤：信和化工ＵＬＴＲＯＮ  ＥＳ−ＯＶＭ）で測定した結果、本発明の製剤中でのベポタスチン対掌体の増加量は、いずれも０．４％以下であった。この結果より、本発明の固形製剤においては、ベポタスチンのラセミ化はごくわずかであり、ベポタスチンが安定に長期間保存され、変性しないことが確認された。
【００２９】
また、本発明の経口投与用固形製剤のうち、錠剤については製造時の摩損率を打錠時の原料と打錠後の錠剤の重量差から算出したところ、１％未満であり、スティッキング、キャッピング等の打錠障害の発生率が低いことと併せ、本発明の固形製剤は、良好な製造効率で調製することができることも確認された。
【００３０】
【実施例】
以下に、本発明の経口投与用固形製剤を、実施例により詳細に説明するが、本発明は、これらに限定されるものではない。
【００３１】
実施例１
以下の組成を有する本発明の経口投与用固形製剤を調製する。
【００３２】
【表１】
0003909998.tif 000003
【００３３】
ベシル酸ベポタスチン５重量部、乳糖（ＤＭＶ製乳糖）８３重量部及びポリエチレングリコール６０００（平均分子量６，０００、三洋化成工業製マクロゴール６０００）８．８重量部を高速撹拌造粒機（FUKAE POWTEC製HIGH SPEED MIXER）に入れ、外浴温度７０℃にて加熱造粒する。造粒物を室温まで冷却し、２０メッシュのＪＩＳ標準篩で処理し、篩を通過したものに結晶セルロース（旭化成工業製結晶セルロース  ＰＨ１０２）１１重量部及びステアリン酸マグネシウム２．２重量部を加えて混合する。混合物を回転式打錠機（直径７mm、菊水製作所製クリーンプレスコレクト）で圧縮成形（打錠圧０．６ton／杵）することにより、１錠当たり１１０mgの素錠を得る。
【００３４】
実施例２
以下の組成を有する本発明の医薬固形製剤を調製する。
【００３５】
【表２】
0003909998.tif 000004
【００３６】
（１）ベシル酸ベポタスチン１０重量部、白糖（ケイ・エス製  精製白糖）８７重量部、及びポリエチレングリコール６０００（平均分子量６，０００、三洋化成工業製マクロゴール６０００）１０重量部を高速撹拌造粒機（FUKAE POWTEC製HIGH SPEED MIXER）に入れ、外浴温度７０℃にて加熱造粒する。造粒物を室温まで冷却し、２０メッシュのＪＩＳ標準篩で処理し、篩を通過したものに結晶セルロース（旭化成工業製  結晶セルロースＰＨ１０２）１２重量部及びステアリン酸マグネシウム１重量部を加えて混合する。混合物を回転式打錠機（直径７mm、菊水製作所製  クリーンプレスコレクト）で圧縮成形（打錠圧０．６ton／杵）することにより、１錠当たり１２０mgの素錠を得る。
（２）８０％エタノール５６重量部にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（信越化学工業製  ＨＰＭＣ−ＴＣ−５ＥＷ）３重量部、ポリエチレングリコール６０００（平均分子量６，０００、三洋化成工業製マクロゴール６０００）０．６重量部、及びタルク１．８重量部を加え、分散させて、コーティング溶液を調製する。
（３）（１）で得られた１錠当たり１２０mgの素錠を通気乾燥式コーティング装置（パウレック社製ドリアコータ）に入れ、（２）で得られたコーティング溶液をスプレーすることにより、フィルムコーティング錠（被膜率：４．５重量％、コーティング錠重量：１２５．４mg／錠）を得る。
【００３７】
実施例３
以下の組成を有する本発明の医薬固形製剤を調製する。
【００３８】
【表３】
0003909998.tif 000005
【００３９】
（１）ベシル酸ベポタスチン２．５重量部、マンニトール（協和発酵工業製  Ｄ−マンニトール）４５．６重量部を混合し、撹拌造粒機（ダルトン製万能混合撹拌機）に入れ、これにポリエチレングリコール６０００（平均分子量６，０００、三洋化成工業製マクロゴール６０００）５．３重量部を含む５９％エタノール１４０mlを加えて練合する。練合物を２０メッシュのＪＩＳ標準篩で処理し、篩を通過したものを４５℃で５時間乾燥する。乾燥後、結晶セルロース（旭化成工業製  結晶セルロースＰＨ１０２）６重量部及びステアリン酸マグネシウム０．６重量部を加えて混合する。混合物を回転式打錠機（直径６mm、菊水製作所製クリーンプレスコレクト）で圧縮成形（打錠圧０．６ton／杵）することにより、１錠当たり６０mgの素錠を得る。
（２）精製水４０重量部にヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学工業製  ＨＰＭＣ−ＴＣ−５ＥＷ）２重量部、ポリエチレングリコール６０００（平均分子量６，０００、三洋化成工業製マクロゴール６０００）０．４重量部及びタルク１．２重量部を加え、分散させて、コーティング溶液を調製する。
（３）実施例２（３）と同様に処理することにより、フィルムコーティング錠（被膜率：６．０重量％、コーティング錠重量：６３．６mg／錠）を得る。
【００４０】
実施例４〜１６
下記の表に記載のとおり、ベシル酸ベポタスチン、賦形剤、結合剤及び滑沢剤を実施例１又は実施例２（１）と同様に処理することにより、素錠を調製する。なお、下記表中のＣＭＣは、カルボキシメチルセルロースであり、カルメロースＮＳ−３００（商品名、、五徳薬品製）を使用する。
【００４１】
【表４】
0003909998.tif 000006
【００４２】
【表５】
0003909998.tif 000007
【００４３】
下記の表に記載の組成を有するコーティング溶液を調製し、実施例２（２）又は実施例３（２）と同様に処理することにより、それぞれのフィルムコーティング層を有する錠剤を調製する。なお、下記表中の含水二酸化ケイ素としてはカープレックス（商品名、塩野義製薬製）を、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートとしてはＡＥＡ三共（商品名、三共製）を、またアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥとしてはオイドラギットＥ（商品名、レームファーマ製）を使用する。
【００４４】
【表６】
0003909998.tif 000008
【００４５】
【表７】
0003909998.tif 000009
【００４６】
【発明の効果】
本発明の経口投与用固形製剤は、ベポタスチンのラセミ化がごくわずかであり、ベポタスチンが安定に長期間保存され、変性せず、更に良好な製造効率で調製することができるという効果を有する。