(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（II）
0004028894.tif 001381
〔式中、
Ｒは、
１）水素原子、
２）炭素数１〜６の低級アルキル基（以下単に低級アルキル基という）、
３）置換基として、水酸基、チオール基、ニトロ基、ニトロソ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ハロゲン原子、ニトリル基、イソシアノ基、シアナート基、イソシアナート基、チオシアナート基、イソチオシアナート基、アジド基、ホルミル基、チオホルミル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ビニル基、アリル基、プロペニル基、エチニル基、ブチニル基、プロパルギル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、グアニジノ基、ヒドラジノ基、ヒドラゾノ基、ウレイド基、ウレイレン基、アミジノ基、ホルムイミドイル基、アセトイミドイル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、カルバモイルメチル基、カルバモイルエチル基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、カルバミド基、スルフォアミノ基、スルファモイル基、スルファモイルメチル基、スルファモイルエチル基、メチルスルファモイル基、ジメチルスルファモイル基、スルファミド基、Ｎ−メチルスルファミド基、Ｎ−エチルスルファミド基、Ｎ−フェニルスルファミド基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、チオアセチル基、アミノ基、ヒドロキシアミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基、プロポキシカルボニルエチル基、メチルオキシメチル基、メチルオキシエチル基、エチルオキシメチル基、エチルオキシエチル基、メチルチオメチル基、メチルチオエチル基、エチルチオメチル基、エチルチオエチル基、アミノメチルアミノメチル基、アミノエチルアミノメチル基、メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基、オキシメチル基、ベンジルオキシエチルオキシエチル基、ヒドロキシエチルオキシメチル基、ヒドロキシエチルオキシエチル基、ベンジルオキシメチル基、ベンジルオキシエチル基、ベンジルオキシプロピル基、トリメチルアンモニオ基、メチルエチルメチルアンモニオ基、トリエチルアンモニオ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、フェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、フェニルチオ基、ピリジニルチオ基、チエニルチオ基、フリルチオ基、ピロリルチオ基、ベンジル基、トリチル基、ジメトキシトリチル基、スルホニル基、メシル基、p-トルエンスルホニル基、スルフィニル基、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、フェニルスルフィニル基、スルフェニル基、メチルスルフェニル���、エチルスルフェニル基、フェニルスルフェニル基、ベンゾイル基、トルオイル基、シンナモイル基、フルオロフェニル基、ブロモフェニル基、メチレンジオキシ基から選ばれる置換基（以下単に置換基という）を有していてもよいアリールアルキル基（アリール基はベンゼン、ペンタレン、インデン、ナフタレン、アズレン、ヘプタレン、ビフェニレン、インダセン、アセナフチレン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセンから選ばれる基であり、アルキル基の炭素数は１〜６である。以下同じ）、
４）置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基（ヘテロアリール基はピリジン、チオフェン、フラン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、フラザン、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、インドール、イソインドール、インダゾール、クロメン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、フタラジン、プリン、プテリジン、チエノフラン、イミダゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズチアジアゾール、ベンズイミダゾール、イミダゾピリジン、ピロロピリジン、ピロロピリミジン及びピリドピリミジンから選ばれる基であり、アルキル基の炭素数は１〜６である。以下同じ）、
５）アミノ基の保護基（保護基はホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、プロピオニル基、フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基、チエニルアセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基、p-ニトロベンジルオキシカルボニル基、メチル基、t-ブチル基、2,2,2-トリクロロエチル基、トリチル基、p-メトキシベンジル基、p-ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、ピバロイルオキシメチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、トリメチルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリルメトキシメチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、t-ブチルジメチルシリルメトキシメチル基、t-ブチルジメチルシリルエトキシメチル基、ベンジリデン基、サリチリデン基、p-ニトロベンジリデン基、m-クロルベンジリデン基、3,5-ジ（t-ブチル）-4-ハイドロキシベンジリデン基、3,5-ジ（t-ブチル）ベンジリデン基から選ばれる基である。以下同じ）、
６）一般式
0004028894.tif 001382
〔式中、Ｘ3は置換基を有していてもよくヘテロ原子（ヘテロ原子は酸素原子、硫黄原子、窒素原子から選ばれる原子である。以下同じ）を有していてもよい低級アルキレン基（低級アルキレン基の炭素数は１〜６、以下同じ）、置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルケニレン基（低級アルケニレン基の炭素数は２〜６、以下同じ）、または置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルキニレン基（低級アルキニレン基の炭素数は２〜６、以下同じ）、Ｒ9，Ｒ10はそれぞれ同一または異なって水素原子、低級アルキル基またはアミノ基の保護基を示す〕で表される基、
または、
７）一般式
0004028894.tif 001383
〔式中、Ｘ4は置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルキレン基、置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルケニレン基、または置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルキニレン基、Ｒ11は水素原子、低級アルキル基またはカルボキシル基の保護基（保護基は炭素数１〜４の低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、イソブトキシメチル基、ブチリルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、1-メトキシカルボニルオキシエチル基、1-エトキシカルボニルオキシエチル基、ベンジル、p-メトキシベンジル基、o-ニトロベンジル基、p-ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、フタリジル基から選ばれる基である。以下同じ）を示す〕で表される基を意味し、Ｅは、
Ｎまたは一般式
0004028894.tif 001384
〔式中、Ｒ4は
１）水素原子、
２）置換基を有していてもよい低級アルキル基、
３）置換基を有していてもよい炭素数２〜６の低級アルケニル基（以下単に低級アルケニル基という）、
４）置換基を有していてもよい炭素数２〜６の低級アルキニル基（以下単に低級アルキニル基という）、
５）置換基を有していてもよい、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基から選ばれる低級シクロアルキル基（以下単に低級シクロアルキル基という）、
６）置換基を有していてもよい、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基から選ばれる低級シクロアルケニル基（以下単に低級シクロアルケニル基という）、
７）置換基を有していてもよいＣ2〜Ｃ6アルコキシ（以下単に低級アルコキシという）基、
８）一般式(XI’)〜(XVIII’)
0004028894.tif 001385
〔式中、Ｘは置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルキレン基、置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルケニレン基、または置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルキニレン基、ｌは０または１を示し、上記各環は置換基を有していてもよい。〕で表される基、
９）一般式(XIX’)〜(XXI’)
0004028894.tif 001386
〔式中、Ｘ1は置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルキレン基、置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルケニレン基、または置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルキニレン基、ｌ1は０または１を示し、上記各環は置換基を有していてもよい。〕で表される基、
または、
10）一般式
0004028894.tif 001387
〔式中、Ｘ2は置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルキレン基、置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルケニレン基、または置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルキニレン基、
ｌ2は０または１、
Ｑは
ａ）置換基を有していてもよい１以上の環で構成されるヘテロアリール基、もしくは置換基を有していてもよい１以上の環で構成されるアリール基、
ｂ）置換基を有していてもよい四級アンモニオ基、
ｃ）一般式
0004028894.tif 001388
〔式中、Ｒ5、Ｒ6はそれぞれ同一または異なって水素原子または低級アルキル基を示す〕で表される基、
ｄ）低級アシル基（低級アシル基は、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトニル基、クロロホルミル基、ピルボイル基、オキザロ基、メトキサリル基、エトキサリル基、ベンゾイル基から選ばれる基である。以下同じ）、
ｅ）低級アシルオキシ基、
ｆ）カルバモイル基、
ｇ）一般式
0004028894.tif 001389
〔式中、Ｒ7、Ｒ8はそれぞれ同一または異なって水素原子、低級アルキル基、式
0004028894.tif 001390
（式中、Ｒ71は低級アルキル基、トリフルオロメチル基、アリール基、または、式
0004028894.tif 001391
［式中、Ｒ72，Ｒ73はそれぞれ同一または異なって水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、またはアリール基を示す］で表される基を示す）で表される基、式
0004028894.tif 001392
（式中、Ｒ81は水素原子、低級アルキル基またはアリール基を示す）で表される基、式
0004028894.tif 001393
（式中、Ｒ74、Ｒ75は同一または異なって水素原子または低級アルキル基を示す）で表される基、式
0004028894.tif 001394
（式中、Ｒ76は水素原子、低級アルキル基、シアノ基、ピリジル基または低級アルキルスルホニル基を示し、Ｒ77は水素原子または低級アルキル基を示す）で表される基、またはアミノ基の保護基を示す）で表される基、
ｈ）保護基で保護された水酸基（水酸基の保護基は、低級アルキルシリル基、低級アルコキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基、p-メトキシベンジル基、2,4-ジメトキシベンジル基、o-ニトロベンジル基、p-ニトロベンジル基、トリチル基、ホルミル基、アセチル基、t-ブトキシカルボニル基、2-ヨードエトキシカルボニル基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基、2-プロペニルオキシカルボニル基、2-クロロ-2-プロペニルオキシカルボニル基、3-メトキシカルボニル-2-プロペニルオキシカルボニル基、2-メチル-2-プロペニルオキシカルボニル基、2-ブテニルオキシカルボニル基、シンナミルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、p-メトキシベンジルオキシカルボニル基、o-ニトロベンジルオキシカルボニル基、p-ニトロベンジルオキシカルボニル基から選ばれる基である。以下同じ）、
ｉ）一般式
0004028894.tif 001395
〔式中、Ｒ82は水素原子、低級アルキル基またはメルカプト基の保護基（メルカプト基の保護基は、上記水酸基の保護基から選ばれる基である。以下同じ）を示す〕で表される基、
ｊ）カルボキシル基、
ｋ）保護されたカルボキシル基（上記カルボキシル基の保護基で保護されたカルボキシル基）、
ｌ）一般式
0004028894.tif 001396
〔式中、Ｗは酸素原子または硫黄原子、Ｒ83，Ｒ84は同一または異なって水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、シアノ基、アリール基、または式
0004028894.tif 001397
（式中、Ｒ85は水素原子、水酸基、低級アルキル基、またはアリール基を示す）で表される基を示すか、またはＲ83とＲ84がいっしょになって、置換基を有していてもよく、１以上のヘテロ原子を有していてもよいピロリジル基、イミダゾリジル基、ピペラゾリジル基、ピペリジル基、ピペラジル基、モルホリノ基から選ばれる低級シクロアルキル基（以下単に置換基を有していてもよく、１以上のヘテロ原子を有していてもよい低級シクロアルキル基という）を示す〕で表される基、
ｍ）スルホニル基、
ｎ）スルホニルアミド基、
ｏ）アジド基、
ｐ）ホルミル基、
ｑ）一般式
0004028894.tif 001398
〔式中、Ｒ86，Ｒ87，Ｒ88は同一または異なって水素原子、アリール基、ヘテロアリール基、置換基を有してもよい低級アルキル基、ハイドロキシ低級アルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、アセチル基、式
0004028894.tif 001399
（式中、Ｒ89はアリール基、水酸基、置換基を有してもよい低級アルキル基、トリフルオロメチル基またはアミノ基を示す）で表される基を示すか、またはＲ86とＲ87がいっしょになって置換基を有していてもよく、１以上のヘテロ原子を有していてもよい低級シクロアルキル基を示す〕で表される基、
ｒ）グアニジノ基、
ｓ）ヒドラジノ基、
ｔ）イソシアノ基、
ｕ）シアネート基、
ｖ）イソシアネート基、
ｗ）チオシアネート基、
ｘ）イソチオシアネート基、
ｙ）ニトロソ基、または、
ｚ）一般式
0004028894.tif 001400
〔式中、Ｒ90，Ｒ91は水素原子または低級アルキル基を示す〕で表される基を示す〕で表される基を意味する。〕で表される基を意味し、
Ｚは、
Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2または一般式
0004028894.tif 001401
〔式中、Ｒ12は水素原子、低級アルキル基、またはアミノ基の保護基を示す〕で表される基を意味し、
環Ｇは、
置換基を有していてもよい１以上の窒素原子を有するヘテロアリール環（１以上の窒素原子を有するヘテロアリール環は、ピリジン、ピリミジン、ピラジンから選ばれる環である。以下同じ）を意味する。
Ｕは、上記Ｒ4の定義中の８）に示す一般式(XI’)〜(XVIII’)で表される基、または、上記Ｒ4の定義中の９）に示す一般式(XIX’)〜(XXI’)で表される基を意味し、これらの基中の各環は置換基として、式
0004028894.tif 001402
（式中、Ｘ5は置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルキレン基、置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルケニレン基、または置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルキニレン基、ｌ5は０または１、Ｑ1はカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、スルファモイル基、アミド基、保護基で保護されていてもよい水酸基、保護基で保護されていてもよいアミノ基を示す。）で表される基を有し、更に各環はＲの定義中の３）に示す置換基を有していてもよい。〕
で表されるベンゾピペリジン誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項２】
一般式(III)
0004028894.tif 001403
〔式中、Ｒ、Ｅ、Ｚおよび環Ｇは請求項１の定義と同じ基を示す。
Ｕ1は、
１）一般式(XI”)〜(XVIII”)で表される基
0004028894.tif 001404
0004028894.tif 001405
（式中、各環は置換基として式
0004028894.tif 001406
（Ｘ5、ｌ5及びＱ1は請求項１の定義と同じ基を示す。）で表される基を有し、更に請求項１のＲの定義中の３）に示す置換基を有していても良い。）
で表される基、または、
２）一般式(XIX”)〜(XXI”)
0004028894.tif 001407
（式中、各環は置換基として式
0004028894.tif 001408
（Ｘ5、ｌ5及びＱ1は請求項１の定義と同じ基を示す。）で表される基を有し、更に請求項１のＲの定義中の３）に示す置換基を有していても良い。）
で表される基を意味する。〕
で表されるベンゾピペリジン誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項３】
一般式（II）または（III）において、環Ｇが置換基を有していてもよいピラジン環である請求項１又は２記載のベンゾピペリジン誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項４】
下記式
0004028894.tif 001409
から選ばれる請求項１ないし３のいずれか一項に記載のベンゾピペリジン誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物。
【発明の詳細な説明】
発明の属する技術分野
本発明は、免疫疾患等の予防・治療に有用なベンゾピペリジン誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物およびそれらを含有する医薬ならびにそれらを製造するための製造方法および中間体に関する。
従来の技術
近年、炎症組織における白血球の血管外への浸潤過程、癌細胞の転移過程及び、免疫細胞の抗原認識や増殖反応において、ICAM-1、VCAM-1、E-セレクチン等の接着分子の関与が重要視されている。実際例えば慢性関節リウマチでは、関節部位における接着分子の発現亢進、関節滑膜へのリンパ球の浸潤、滑液への好中球の浸潤が認められる。また、喘息、腎炎、虚血再灌流時の障害、乾癬、アトピー性皮膚炎、臓器移植後の拒絶反応、癌転移においても接着分子の関与が報告されている。従って、白血球、リンパ球や癌細胞等の血管内皮細胞への接着を抑制すること、抗原認識過程を制御することができるならば、喘息、腎炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、炎症、虚血再灌流障害、臓器移植拒絶反応などの炎症性免疫疾患、リウマチ、膠原病などの自己免疫疾患、癌転移を抑制することが期待される。
従来、種々の炎症性疾患並びに免疫疾患（慢性関節リウマチ等）に対する治療には、インドメタシン、イブプロフェン等の非ステロイド性抗炎症剤（NSAID）や、ステロイドなどによって炎症を抑制する「対症療法」が主として行われてきた。
また、最近では「原因療法」として、免疫異常を早期から改善する目的で、リウマチ・ウイルソン病治療剤であるD-ペニシラミンやＴ細胞を活性化する免疫賦活剤であるレバミゾール等の免疫調節剤が用いられ始めている。
しかし、インドメタシンなどのNSAIDでは胃潰瘍などの重篤な副作用がみられ、また、炎症の慢性化に伴う組織障害や病態進展には効果がないとされている。ステロイドにおいても重篤な副作用がしばしばみられ問題となっている。さらに免疫調節剤もその治療効果および副作用の両面で未だ十分に満足するものは得られていない。それ故、対症療法及び原因療法ともに適する優れた薬剤の開発が望まれている。
本発明化合物に近似の構造を有する化合物としては、特開昭60-115524号公報に１，４−ジアザフェノチアジン誘導体が5-リポキシゲナーゼ阻害作用を示すことが開示されている。しかし、その広範な特許請求の範囲にかかわらず、実施例はほとんどなく、従って、その特許請求の範囲は明細書による明確な裏付けがないものである。
さらに、本願発明のような細胞接着阻害作用による種々の疾患の予防および治療に有用であるという記載はなく、それを示唆する記載もない。
また、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.,26(4),564,(1983)）では神経弛緩薬として、米国特許第3663543号、米国特許第3746707号、米国特許第3808208号、米国特許第3821213号、米国特許第3845044号では抗菌剤、殺虫剤、除草剤として、近縁の化合物の報告がなされている。
発明の開示
本発明者らは、これら種々の炎症性疾患並びに免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、臓器移植後の拒絶反応等）の予防や治療に有効な医薬の提供を目的とし、鋭意研究を行った結果、新規な構造を有するベンゾピペリジン誘導体が、優れた抗炎症及び抗免疫疾患作用を有することを見いだし、本発明を完成した。
すなわち本発明は、一般式（Ｉ）
0004028894.tif 000002
〔式中、
Ｒ1〜Ｒ3は、それぞれ同一または異なって、
１）水素原子、
２）置換基を有していてもよい低級アルキル基、
３）置換基を有していてもよい低級アルケニル基、
４）置換基を有していてもよい低級アルキニル基、
５）置換基を有していてもよい低級シクロアルキル基、
６）置換基を有していてもよい低級シクロアルケニル基、
７）置換基を有していてもよいＣ2〜Ｃ6アルコキシ基、
８）一般式
0004028894.tif 000003
〔式中、Ｘ、Ｙは置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルキレン基、置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルケニレン基、または置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルキニレン基、ｌ，ｍはそれぞれ同一または異なって０または１、環Ａは置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有していてもよいシクロアルキル環、環Ｂは、環中に１以上の２重結合を有していてもよい以下の環、
ａ）置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよいシクロアルキル環、
ｂ）環Ｂ中の相異なる原子（橋頭原子）が置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい炭素数１以上のアルキレン基で結合された、置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよいビシクロアルキル環、または
ｃ）環Ｂ中の１つの炭素原子（橋頭炭素原子）上に、置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい炭素数１以上のアルキレン基の両端が結合した、置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよいスピロ炭化水素環を示す〕で表される基、
９）一般式
0004028894.tif 000004
〔式中、Ｘ1は置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルキレン基、置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルケニレン基、または置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルキニレン基、
ｌ1は０または１、
環Ａ1は
ａ）置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有していてもよいシクロアルキル環、
ｂ）置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有していてもよいシクロアルケニル環、または
ｃ）環Ａ1中の１つの炭素原子（橋頭炭素原子）上に、置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい炭素数１以上のアルキレン基の両端が結合した、置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよいスピロ炭化水素環を示す〕で表される基、または、
１０）一般式
0004028894.tif 000005
〔式中、Ｘ2は置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルキレン基、置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルケニレン基、または置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルキニレン基、ｌ2は０または１、
Ｑは
ａ）置換基を有していてもよい１以上の環で構成されるヘテロアリール基、もしくは置換基を有していてもよい１以上の環で構成されるアリール基、
ｂ）置換基を有していてもよい四級アンモニオ基、
ｃ）一般式
0004028894.tif 000006
〔式中、Ｒ5、Ｒ6はそれぞれ同一または異なって水素原子または低級アルキル基を示す〕で表される基、
ｄ）低級アシル基、
ｅ）低級アシルオキシ基、
ｆ）カルバモイル基、
ｇ）一般式
0004028894.tif 000007
〔式中、Ｒ7、Ｒ8はそれぞれ同一または異なって水素原子、低級アルキル基、式
0004028894.tif 000008
（式中、Ｒ71は低級アルキル基、トリフルオロメチル基、アリール基、または、式
0004028894.tif 000009
〔式中、Ｒ72，Ｒ73はそれぞれ同一または異なって水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、またはアリール基を示す〕で表される基を示す）で表される基、式
0004028894.tif 000010
（式中、Ｒ81は水素原子、低級アルキル基またはアリール基を示す）で表される基、式
0004028894.tif 000011
（式中、Ｒ74、Ｒ75は同一または異なって水素原子または低級アルキル基を示す）で表される基、式
0004028894.tif 000012
（式中、Ｒ76は水素原子、低級アルキル基、シアノ基、ピリジル基または低級アルキルスルホニル基を示し、Ｒ77は水素原子または低級アルキル基を示す）で表される基、またはアミノ基の保護基を示す〕で表される基、
ｈ）保護基で保護された水酸基、
ｉ）一般式
0004028894.tif 000013
〔式中、Ｒ82は水素原子、低級アルキル基またはメルカプト基の保護基を示す〕で表される基、
ｊ）カルボキシル基、
ｋ）保護されたカルボキシル基、
ｌ）一般式
0004028894.tif 000014
〔式中、Ｗは酸素原子または硫黄原子、Ｒ83，Ｒ84は同一または異なって水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、シアノ基、アリール基、または式
0004028894.tif 000015
（式中、Ｒ85は水素原子、水酸基、低級アルキル基、またはアリール基、を示す）で表される基を示すか、またはＲ83とＲ84がいっしょになって置換基を有していてもよく、１以上のヘテロ原子を有していてもよい低級シクロアルキル基を示す〕で表される基、
ｍ）スルホニル基、
ｎ）スルホニルアミド基、
ｏ）アジド基、
ｐ）ホルミル基、
ｑ）一般式
0004028894.tif 000016
〔式中、Ｒ86，Ｒ87，Ｒ88は同一または異なって水素原子、アリール基、ヘテロアリール基、置換基を有してもよい低級アルキル基、ハイドロキシ低級アルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、アセチル基、式
0004028894.tif 000017
（式中、Ｒ89はアリール基、水酸基、置換基を有してもよい低級アルキル基、トリフルオロメチル基またはアミノ基を示す）で表される基を示すか、またはＲ86とＲ87がいっしょになって置換基を有していてもよく、１以上のヘテロ原子を有していてもよい低級シクロアルキル基を示す〕で表される基、
ｒ）グアニジノ基、
ｓ）ヒドラジノ基、
ｔ）イソシアノ基、
ｕ）シアネート基、
ｖ）イソシアネート基、
ｗ）チオシアネート基、
ｘ）イソチオシアネート基、
ｙ）ニトロソ基、または、
ｚ）一般式
0004028894.tif 000018
〔式中、Ｒ90，Ｒ91は水素原子または低級アルキル基を示す〕で表される基を示す〕で表される基を意味し（但し上記Ｒ1〜Ｒ3の定義中、２）の場合はメチル基である場合を除くものとする）、
Ｒは、
１）水素原子、
２）低級アルキル基、
３）置換基を有していてもよいアリールアルキル基、
４）置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、
５）アミノ基の保護基、
６）一般式
0004028894.tif 000019
〔式中、Ｘ3は置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルキレン基、置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルケニレン基、または置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルキニレン基、Ｒ9，Ｒ10はそれぞれ同一または異なって水素原子、低級アルキル基またはアミノ基の保護基を示す〕で表される基、または、
７）一般式
0004028894.tif 000020
〔式中、Ｘ4は置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルキレン基、置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルケニレン基、または置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルキニレン基、Ｒ11は水素原子、低級アルキル基またはカルボキシル基の保護基を示す〕で表される基を意味し、
Ｅは、
Ｎまたは一般式
0004028894.tif 000021
〔式中、Ｒ4は上記Ｒ1〜Ｒ3の定義中の、１）〜１１）で定義される基に同じ基を示す〕で表される基を意味し、
Ｚは、
Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2または一般式
0004028894.tif 000022
〔式中、Ｒ12は水素原子、低級アルキル基、またはアミノ基の保護基を示す〕で表される基を意味し、
環Ｇは、
置換基を有していてもよい１以上の窒素原子を有するヘテロアリール環を意味する。
但し、イ）Ｒ1〜Ｒ3のすべてが水素原子であり、ＥがＣＨであり、ＺがＯ、Ｓ、ＳＯ2であり、かつ環Ｇが置換基を有さない（即ちすべての置換基が水素原子である）１以上の窒素原子を有するヘテロアリール環である場合、
ロ）Ｒ1〜Ｒ3のすべてが水素原子であり、ＥがＣＨであり、ＺがＯ、Ｓ、ＳＯ2またはＮＨであり、かつ環Ｇの置換基が、置換基を有していてもよいフェニル基、ピリジニル基、チエニル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、アセチル基、メチル基、エチル基、t-ブチル基、エトキシ基、Ｎ−メチルピペラジル基、ナフチル基、保護基で保護されていてもよいカルボキシアルキル基、またはアミノ基である場合、
ハ）Ｒ1〜Ｒ3のすべてが水素原子であり、ＥがＣＨであり、ＺがＮＨであり、かつ環Ｇが置換基を有さない（即ちすべての置換基が水素原子である）ピリダジンである場合、
およびニ）Ｒ1〜Ｒ3のすべてが水素原子であり、ＥがＣＨであり、Ｒが水素原子以外の基であり、Ｚが一般式ＮＲ12’（式中、Ｒ12’は低級アルキル基、またはアミノ基の保護基を示す）であり、かつ環Ｇが置換基を有していてもよく１以上の窒素原子を有していてもよいヘテロアリール環である場合を除くものとする。〕
で表されるベンゾピペリジン誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物およびそれらの製法ならびにそれらからなる医薬に関する。
以下本発明の内容について詳細に説明する。
本発明の内容は上記に示したとおりであるが、好ましくは上記一般式（Ｉ）において、ＺがＳであるベンゾピペリジン誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物およびそれらの製法ならびにそれらからなる医薬、ならびに上記一般式（Ｉ）において、環Ｇが置換基を有していてもよいピラジン環であるベンゾピペリジン誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物およびそれらの製法ならびにそれらからなる医薬であり、より好ましくは一般式（II）
0004028894.tif 000023
〔式中、Ｒ、Ｅ、Ｚおよび環Ｇは前記定義に同じ基を示す。
Ｕは、
１）一般式
0004028894.tif 000024
（式中、Ｘ、Ｙ、ｌ、ｍ、環Ａおよび環Ｂは前記定義に同じ基を示す。）
で表される基、または、
２）一般式
0004028894.tif 000025
（式中、Ｘ1、ｌ1および環Ａ1は前記定義に同じ基を示す。）
で表される基を意味する。〕
で表されるベンゾピペリジン誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物およびそれらの製法ならびにそれらからなる医薬であり、さらに好ましくは上記一般式（II）において、
Ｕが、
１）一般式
0004028894.tif 000026
〔式中、Ｘ、Ｙ、ｌ、ｍおよび環Ｂは前記定義に同じ基を示す。環Ａ2は置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有するシクロアルキル環を示す。〕で表される基、または、
２）一般式
0004028894.tif 000027
〔式中、Ｘ1およびｌ1は前記定義に同じ基を示す。
環Ａ3は
ａ）置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有するシクロアルキル環、
ｂ）置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有するシクロアルケニル環、または
ｃ）環Ａ3中の１つの炭素原子（橋頭炭素原子）上に、置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい炭素数１以上のアルキレン基の両端が結合した、置換基を有していてもよく
１以上のヘテロ原子を有するスピロ炭化水素環
を示す〕で表される基
で表される基であるベンゾピペリジン誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物およびそれらの製法ならびにそれらからなる医薬であり、とりわけ好ましくは、一般式（III）
0004028894.tif 000028
〔式中、Ｒ、Ｅ、Ｚおよび環Ｇは前記定義に同じ基を示す。
Ｕ1は、
１）一般式
0004028894.tif 000029
（式中、Ｙ、ｍ、環Ａ2および環Ｂは前記定義に同じ基を示す。）で表される基、または、
２）一般式
0004028894.tif 000030
（式中、環Ａ3は前記定義に同じ基を示す。）
で表される基を意味する。〕
で表されるベンゾピペリジン誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物およびそれらの製法ならびにそれらからなる医薬であり、さらに好ましくは、上記一般式（II）または（III）において、環Ｇが置換基を有していてもよいピラジン環であるベンゾピペリジン誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物およびそれらの製法ならびにそれらからなる医薬であり、最も好ましくは、下記式
0004028894.tif 000031
から選ばれるベンゾピペリジン誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物およびそれらの製法ならびにそれらからなる医薬である。
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる全ての、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異生体などの異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではない。
次に本明細書中で使用される語句について詳細に説明する。
まず一般式（Ｉ）の定義について説明する。Ｒ1〜Ｒ4は、前記のように定義される（ここでＲ4はＥ中で定義される基であり、Ｒ1〜Ｒ3と同定義でありここで一緒に説明する）。
ここで、「置換基を有していてもよい」とは、具体的には例えば、水酸基；チオール基；ニトロ基；ニトロソ基；モルホリノ基；チオモルホリノ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；ニトリル基；イソシアノ基；シアナート基；イソシアナート基；チオシアナート基；イソチオシアナート基；アジド基；ホルミル基；チオホルミル基；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基などのアルキル基；ビニル基、アリル基、プロペニル基などのアルケニル基；エチニル基、ブチニル基、プロパルギル基などのアルキニル基、低級アルキル基に対応するメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシ基；フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基などのハロゲノアルキル基：ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基などのヒドロキシアルキル基；グアニジノ基；ヒドラジノ基；ヒドラゾノ基；ウレイド基；ウレイレン基；アミジノ基；ホルムイミドイル基；アセトイミドイル基；カルバモイル基；チオカルバモイル基；カルバモイルメチル基、カルバモイルエチル基などのカルバモイルアルキル基；メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基などのアルキルカルバモイル基；カルバミド基；スルフォアミノ基；スルファモイル基；スルファモイルメチル基、スルファモイルエチル基などのスルファモイルアルキル基；メチルスルファモイル基、ジメチルスルファモイル基などのアルキルスルファモイル基；スルファミド基；Ｎ−メチルスルファミド基、Ｎ−エチルスルファミド基などのＮ−アルキルスルファミド基；Ｎ−フェニルスルファミド基などのアリールスルファミド基；アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基などのアルカノイル基；チオアセチル基；アミノ基；ヒドロキシアミノ基；メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基などのアルキルアミノ基；ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基などのジアルキルアミノ基；アセチルアミノ基、ベンソイルアミノ基などのアシルアミノ基；アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基などのアミノアルキル基；カルボキシ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基；メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基、プロポキシカルボニルエチル基などのアルコキシカルボニルアルキル基；メチルオキシメチル基、メチルオキシエチル基、エチルオキシメチル基、エチルオキシエチル基などのアルキルオキシアルキル基；メチルチオメチル基、メチルチオエチル基、エチルチオメチル基、エチルチオエチル基などのアルキルチオアルキル基；アミノメチルアミノメチル基、アミノエチルアミノメチル基などのアミノアルキルアミノアルキル基；メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基などのアルキルカルボニルオキシ基；オキシメチル基、ベンジルオキシエチルオキシエチル基などのアリールアルコキシアルコキシアルキル基；ヒドロキシエチルオキシメチル基、ヒドロキシエチルオキシエチル基などのヒドロキシアルコキシアルキル基；ベンジルオキシメチル基、ベンジルオキシエチル基、ベンジルオキシプロピル基などのアリールアルコキシアルキル基；トリメチルアンモニオ基、メチルエチルメチルアンモニオ基、トリエチルアンモニオ基などの第四級アンモニオ基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などのシクロアルキル基；シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などのシクロアルケニル基；フェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基などのアリール基；メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基などのアルキルチオ基；フェニルチオ基、ピリジニルチオ基、チエニルチオ基、フリルチオ基、ピロリルチオ基などのアリールチオ基；ベンジル基、トリチル基、ジメトキシトリチル基などのアリール低級アルキル基；スルホニル基、メシル基、p-トルエンスルホニル基などの置換スルホニル基；スルフィニル基、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、フェニルスルフィニル基などの置換スルフィニル基；スルフェニル基、メチルスルフェニル基、エチルスルフェニル基、フェニルスルフェニル基などの置換スルフェニル基；ベンゾイル基、トルオイル基、シンナモイル基などのアリロイル基；フルオロフェニル基、ブロモフェニル基などのハロゲノアリール基；メチレンジオキシ基などのオキシアルコキシ基などの置換基で置換されていてもよいことを意味する。
１以上の置換基を有していてもよいとは、これら基を任意に組み合わせて有していてもよいことを意味し、例えば水酸基，チオール基，ニトロ基，モルホリノ基，チオモルホリノ基，ハロゲン原子，ニトリル基，アジド基，ホルミル基，アミノ基，アルキルアミノ基，ジアルキルアミノ基，カルバモイル基，スルホニル基などで置換されたアルキル基；アルケニル基；アルキニル基；アルコキシ基なども本願発明中に含まれる。
以下本明細書中において「置換基を有していてもよい」の意味は前記意味に同様である。
低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を示し、具体的には例えばメチル基（但しＲ1〜Ｒ4の定義中の２）からはメチル基は除かれる）、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、i-ペンチル基、sec-ペンチル基、t-ペンチル基、ネオペンチル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、n-ヘキシル基、i-ヘキシル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、1-エチルブチル基、2-エチルブチル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1,2,2-トリメチルプロピル基、1-エチル-1−メチルプロピル基、1-エチル-2−メチルプロピル基などが挙げられ、好ましくは、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、i-ペンチル基、sec-ペンチル基、t-ペンチル基、ネオペンチル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、n-ヘキシル基、i-ヘキシル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル基であり、もっとも好ましくはメチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基である。
低級アルケニル基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基を示し、上記アルキル基中に２重結合を有する化合物残基をいう。具体的には例えばエテニル基、1-プロペン-1-イル基、2-プロペン-1-イル基、3-プロペン-1-イル基、1-ブテン-1-イル基、1-ブテン-2-イル基、1-ブテン-3-イル基、1-ブテン-4-イル基、2-ブテン-1-イル基、2-ブテン-2-イル基、1-メチル-1-プロペン-1-イル基、2-メチル-1-プロペン-1-イル基、1-メチル-2-プロペン-1-イル基、2-メチル-2-プロペン-1-イル基、1-メチル-1-ブテン-1-イル基、2-メチル-1-ブテン-1-イル基、3-メチル-1-ブテン-1-イル基、1-メチル-2-ブテン-1-イル基、2-メチル-2-ブテン-1-イル基、3-メチル-2-ブテン-1-イル基、1-メチル-3-ブテン-1-イル基、2-メチル-3-ブテン-1-イル基、3-メチル-3-ブテン-1-イル基、1-エチル-1-ブテン-1-イル基、2-エチル-1-ブテン-1-イル基、3-エチル-1-ブテン-1-イル基、1-エチル-2-ブテン-1-イル基、2-エチル-2-ブテン-1-イル基、3-エチル-2-ブテン-1-イル基、1-エチル-3-ブテン-1-イル基、2-エチル-3-ブテン-1-イル基、3-エチル-3-ブテン-1-イル基、1,1-ジメチル-1-ブテン-1-イル基、1,2-ジメチル-1-ブテン-1-イル基、1,3-ジメチル-1-ブテン-1-イル基、2,2-ジメチル-１-ブテン-1-イル基、3,3-ジメチル-1-ブテン-1-イル基、1,1-ジメチル-2-ブテン-1-イル基、1,2-ジメチル-2-ブテン-1-イル基、1,3-ジメチル-2-ブテン-1-イル基、2,2-ジメチル-2-ブテン-1-イル基、3,3-ジメチル-2-ブテン-1-イル基、1,1-ジメチル-3-ブテン-1-イル基、1,2-ジメチル-3-ブテン-1-イル基、1,3-ジメチル-3-ブテン-1-イル基、2,2-ジメチル-3-ブテン-1-イル基、3,3-ジメチル-3-ブテン-1-イル基、1-ペンテン-1-イル基、2-ペンテン-1-イル基、3-ペンテン-1-イル基、4-ペンテン-1-イル基、1-ペンテン-2-イル基、2-ペンテン-2-イル基、3-ペンテン-2-イル基、4-ペンテン-2-イル基、1-ペンテン-3-イル基、2-ペンテン-3-イル基、1-ペンテン-1-イル基、2-ペンテン-1-イル基、3-ペンテン-1-イル基、4-ペンテン-1-イル基、1-ペンテン-2-イル基、2-ペンテン-2-イル基、3-ペンテン-2-イル基、4-ペンテン-2-イル基、1-ペンテン-3-イル基、2-ペンテン-3-イル基、1-メチル-1-ペンテン-1-イル基、2-メチル-1-ペンテン-1-イル基、3-メチル-1-ペンテン-1-イル基、4-メチル-1-ペンテン-1-イル基、1-メチル-2-ペンテン-1-イル基、2-メチル-2-ペンテン-1-イル基、3-メチル-2-ペンテン-1-イル基、4-メチル-2-ペンテン-１イル基、1-メチル-3-ペンテン-1-イル基、2-メチル-3-ペンテン-1-イル基、3-メチル-3-ペンテン-1-イル基、4-メチル-3-ペンテン-1-イル基、1-メチル-4-ペンテン-1-イル基、2-メチル-4-ペンテン-1-イル基、3-メチル-4-ペンテン-1-イル基、4-メチル-4-ペンテン-1-イル基、1-メチル-1-ペンテン-2-イル基、2-メチル-1-ペンテン-2-イル基、3-メチル-1-ペンテン-2-イル基、4-メチル-1-ペンテン-2-イル基、1-メチル-2-ペンテン-2-イル基、2-メチル-2-ペンテン-2-イル基、3-メチル-2-ペンテン-2-イル基、4-メチル-2-ペンテン-2-イル基、1-メチル-3-ペンテン-2-イル基、2-メチル-3-ペンテン-2-イル基、3-メチル-3-ペンテン-2-イル基、4-メチル-3-ペンテン-2-イル基、1-メチル-4-ペンテン-2-イル基、2-メチル-4-ペンテン-2-イル基、3-メチル-4-ペンテン-2-イル基、4-メチル-4-ペンテン-2-イル基、1-メチル-1-ペンテン-3-イル基、2-メチル-1-ペンテン-3-イル基、3-メチル-1-ペンテン-3-イル基、4-メチル-1-ペンテン-3-イル基、1-メチル-2-ペンテン-3-イル基、2-メチル-2-ペン��ン-3-イル基、3-メチル-2-ペンテン-3-イル基、4-メチル-2-ペンテン-3-イル基、1-ヘキセン-1-イル基、1-ヘキセン-2-イル基、1-ヘキセン-3-イル基、1-ヘキセン-4-イル基、1-ヘキセン-5-イル基、1-ヘキセン-6-イル基、2-ヘキセン-1-イル基、2-ヘキセン-2-イル基、2-ヘキセン-3-イル基、2-ヘキセン-4-イル基、2-ヘキセン-5-イル基、2-ヘキセン-6-イル基、3-ヘキセン-1-イル基、3-ヘキセン-2-イル基、3-ヘキセン-3-イル基などが挙げられ、好ましくはエテニル基、1-プロペン-1-イル基、2-プロペン-1-イル基、3-プロペン-1-イル基、1-ブテン-1-イル基、1-ブテン-2-イル基、1-ブテン-3-イル基、1-ブテン-4-イル基、2-ブテン-1-イル基、2-ブテン-2-イル基、1-メチル-1-プロペン-1-イル基、2-メチル-1-プロペン-1-イル基、1-メチル-2-プロペン-1-イル基、2-メチル-2-プロペン-1-イル基、1-メチル-1-ブテン-1-イル基、2-メチル-1-ブテン-1-イル基、3-メチル-1-ブテン-1-イル基、1-メチル-2-ブテン-1-イル基、2-メチル-2-ブテン-1-イル基、3-メチル-2-ブテン-1-イル基、1-メチル-3-ブテン-1-イル基、2-メチル-3-ブテン-1-イル基、3-メチル-3-ブテン-1-イル基、1-エチル-1-ブテン-1-イル基、2-エチル-1-ブテン-1-イル基、3-エチル-1-ブテン-1-イル基、1-エチル-2-ブテン-1-イル基、2-エチル-2-ブテン-1-イル基、3-エチル-2-ブテン-1-イル基、1-エチル-3-ブテン-1-イル基、2-エチル-3-ブテン-1-イル基、3-エチル-3-ブテン-1-イル基、1,1-ジメチル-1-ブテン-1-イル基、1,2-ジメチル-1-ブテン-1-イル基、1,3-ジメチル-1-ブテン-1-イル基、2,2-ジメチル-1-ブテン-1-イル基、3,3-ジメチル-1-ブテン-1-イル基、1,1-ジメチル-2-ブテン-1-イル基、1,2-ジメチル-2-ブテン-1-イル基、1,3-ジメチル-2-ブテン-1-イル基、2,2-ジメチル-2-ブテン-1-イル基、3,3-ジメチル-2-ブテン-1-イル基、1,1-ジメチル-3-ブテン-1-イル基、1,2-ジメチル-3-ブテン-1-イル基、1,3-ジメチル-3-ブテン-1-イル基、2,2-ジメチル-3-ブテン-1-イル基、3,3-ジメチル-3-ブテン-1-イル基であり、より好ましくはエテニル基、1-プロペン-1-イル基、2-プロペン-1-イル基、3-プロペン-1-イル基、1-ブテン-1-イル基、1-ブテン-2-イル基、1-ブテン-3-イル基、1-ブテン-4-イル基、2-ブテン-1-イル基、2-ブテン-2-イル基、1-メチル-1-プロペン-1-イル基、2-メチル-1-プロペン-1-イル基、1-メチル-2-プロペン-1-イル基、2-メチル-2-プロペン-1-イル基、1-メチル-1-ブテン-1-イル基、2-メチル-1-ブテン-1-イル基、3-メチル-1-ブテン-1-イル基、1-メチル-2-ブテン-1-イル基、2-メチル-2-ブテン-1-イル基、3-メチル-2-ブテン-1-イル基、1-メチル-3-ブテン-1-イル基、2-メチル-3-ブテン-1-イル基、3-メチル-3-ブテン-1-イル基であり、もっとも好ましくはエテニル基、1-プロペン-1-イル基、2-プロペン-1-イル基、3-プロペン-1-イル基、1-ブテン-1-イル基、1-ブテン-2-イル基、1-ブテン-3-イル基、1-ブテン-4-イル基、2-ブテン-1-イル基、2-ブテン-2-イル基である。
低級アルキニル基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基を示し、上記アルキル基中に２重結合を有する化合物残基をいう。具体的には例えばエチニル基、1-プロピン-1-イル基、2-プロピン-1-イル基、3-プロピン-1-イル基、1-ブチン-1-イル基、1-ブチン-2-イル基、1-ブチン-3-イル基、1-ブチン-4-イル基、2-ブチン-1-イル基、2-ブチン-2-イル基、1-メチル-1-プロピン-1-イル基、2-メチル-1-プロピン-1-イル基、1-メチル-2-プロピン-1-イル基、2-メチル-2-プロピン-1-イル基、1-メチル-1-ブチン-1-イル基、2-メチル-1-ブチン-1-イル基、3-メチル-1-ブチン-1-イル基、1-メチル-2-ブチン-1-イル基、2-メチル-2-ブチン-1-イル基、3-メチル-2-ブチン-1-イル基、1-メチル-3-ブチン-1-イル基、2-メチル-3-ブチン-1-イル基、3-メチル-3-ブチン-1-イル基、1-エチル-1-ブチン-1-イル基、2-エチル-1-ブチン-1-イル基、3-エチル-1-ブチン-1-イル基、1-エチル-2-ブチン-1-イル基、2-エチル-2-ブチン-1-イル基、3-エチル-2-ブチン-1-イル基、1-エチル-3-ブチン-1-イル基、2-エチル-3-ブチン-1-イル基、3-エチル-3-ブチン-1-イル基、1,1-ジメチル-1-ブチン-1-イル基、1,2-ジメチル-1-ブチン-1-イル基、1,3-ジメチル-1-ブチン-1-イル基、2,2-ジメチル-1-ブチン-1-イル基、3,3-ジメチル-1-ブチン-1-イル基、1,1-ジメチル-2-ブチン-1-イル基、1,2-ジメチル-2-ブチン-1-イル基、1,3-ジメチル-2-ブチン-1-イル基、2,2-ジメチル-2-ブチン-1-イル基、3,3-ジメチル-2-ブチン-1-イル基、1,1-ジメチル-3-ブチン-1-イル基、1,2-ジメチル-3-ブチン-1-イル基、1,3-ジメチル-3-ブチン-1-イル基、2,2-ジメチル-3-ブチン-1-イル基、3,3-ジメチル-3-ブチン-1-イル基、1-ペンチン-1-イル基、2-ペンチン1-イル基、3-ペンチン-1-イル基、4-ペンチン-1-イル基、1-ペンチン-2-イル基、2-ペンチン-2-イル基、3-ペンチン-2-イル基、4-ペンチン-2-イル基、1-ペンチン-3-イル基、2-ペンチン-3-イル基、1-ペンチン-1-イル基、2-ペンチン-1-イル基、3-ペンチン-1-イル基、4-ペンチン-1-イル基、1-ペンチン-2-イル基、2-ペンチン-2-イル基、3-ペンチン-2-イル基、4-ペンチン-2-イル基、1-ペンチン-3-イル基、2-ペンチン-3-イル基、1-メチル-1-ペンチン-1-イル基、2-メチル-1-ペンチン-1-イル基、3-メチル-1-ペンチン-1-イル基、4-メチル-1-ペンチン-1-イル基、1-メチル-2-ペンチン-1-イル基、2-メチル-2-ペンチン-1-イル基、3-メチル-2-ペンチン-1-イル基、4-メチル-2-ペンチン-1-イル基、1-メチル-3-ペンチン-1-イル基、2-メチル-3-ペンチン-1-イル基、3-メチル-3-ペンチン-1-イル基、4-メチル-3-ペンチン-1-イル基、1-メチル-4-ペンチン-1-イル基、2-メチル-4-ペンチン-1-イル基、3-メチル-4-ペンチン-1-イル基、4-メチル-4-ペンチン-1-イル基、1-メチル-1-ペンチン-2-イル基、2-メチル-1-ペンチン-2-イル基、3-メチル-1-ペンチン-2-イル基、4-メチル-1-ペンチン-2-イル基、1-メチル-2-ペンチン-2-イル基、2-メチル-2-ペンチン-2-イル基、3-メチル-2-ペンチン-2-イル基、4-メチル-2-ペンチン-2-イル基、1-メチル-3-ペンチン-2-イル基、2-メチル-3-ペンチン-2-イル基、3-メチル-3-ペンチン-2-イル基、4-メチル-3-ペンチン-2-イル基、1-メチル-4-ペンチン-2-イル基、2-メチル-4-ペンチン-2-イル基、3-メチル-4-ペンチン-2-イル基、4-メチル-4-ペンチン-2-イル基、1-メチル1-ペンチン-3-イル基、2-メチル-1-ペンチン-3-イル基、3-メチル-1-ペンチン-3-イル基、4-メチル-1-ペンチン-3-イル基、1-メチル-2-ペンチン-3-イル基、2-メチル-2-ペンチン-3-イル基、3-メチル-2-ペンチン-3-イル基、4-メチル-2-ペンチン-3-イル基、1-ヘキシン-1-イル基、1-ヘキシン-2-イル基、1-ヘキシン-3-イル基、1-ヘキシン-4-イル基、1-ヘキシン-5-イル基、1-ヘキシン-6-イル基、2-ヘキシン-1-イル基、2-ヘキシン-2-イル基、2-ヘキシン-3-イル基、2-ヘキシン-4-イル基、2-ヘキシン-5-イル基、2-ヘキシン-6-イル基、3-ヘキシン-1-イル基、3-ヘキシン-2-イル基、3-ヘキシン-3-イル基などが挙げられ、好ましくはエテニル基、1-プロピン-1-イル基、2-プロピン-1-イル基、3-プロピン-1-イル基、1-ブチン-1-イル基、1-ブチン-2-イル基、1-ブチン-3-イル基、1-ブチン-4-イル基、2-ブチン-1-イル基、2-ブチン-2-イル基、1-メチル-1-プロピン-1-イル基、2-メチル-1-プロピン-1-イル基、1-メチル-2-プロピン-1-イル基、2-メチル-2-プロピン-1-イル基、1-メチル-1-ブチン-1-イル基、2-メチル-1-ブチン-1-イル基、3-メチル-1-ブチン-1-イル基、1-メチル-2-ブチン-1-イル基、2-メチル-2-ブチン-1-イル基、3-メチル-2-ブチン-1-イル基、1-メチル-3-ブチン-1-イル基、2-メチル-3-ブチン-1-イル基、3-メチル-3-ブチン-1-イル基、1-エチル-1-ブチン-1-イル基、2-エチル-1-ブチン-1-イル基、3-エチル-1-ブチン-1-イル基、1-エチル-2-ブチン-1-イル基、2-エチル-2-ブチン-1-イル基、3-エチル-2-ブチン-1-イル基、1-エチル-3-ブチン-1-イル基、2-エチル-3-ブチン-1-イル基、3-エチル-3-ブチン-1-イル基、1,1-ジメチル-1-ブチン-1-イル基、1,2-ジメチル-1-ブチン-1-イル基、1,3-ジメチル-1-ブチン-1-イル基、2,2-ジメチル-1-ブチン-1-イル基、3,3-ジメチル-1-ブチン-1-イル基、1,1-ジメチル-2-ブチン-1-イル基、1,2-ジメチル-2-ブチン-1-イル基、1,3-ジメチル-2-ブチン-1-イル基、2,2-ジメチル-2-ブチン-1-イル基、3,3-ジメチル-2-ブチン-1-イル基、1,1-ジメチル-3-ブチン-1-イル基、1,2-ジメチル-3-ブチン-1-イル基、1,3-ジメチル-3-ブチン-1-イル基、2,2-ジメチル-3-ブチン-1-イル基、3,3-ジメチル-3-ブチン-1-イル基であり、より好ましくはエテニル基、1-プロピン-1-イル基、2-プロピン-1-イル基、3-プロピン-1-イル基、1-ブチン-1-イル基、1-ブチン-2-イル基、1-ブチン-3-イル基、1-ブチン-4-イル基、2-ブチン-1-イル基、2-ブチン-2-イル基、1-メチル-1-プロピン-1-イル基、2-メチル-1-プロピン-1-イル基、1-メチル-2-プロピン-1-イル基、2-メチル-2-プロピン-1-イル基、1-メチル-1-ブチン-1-イル基、2-メチル-1-ブチン-1-イル基、3-メチル-1-ブチン-1-イル基、1-メチル-2-ブチン-1-イル基、2-メチル-2-ブチン-1-イル基、3-メチル-2-ブチン-1-イル基、1-メチル-3-ブチン-1-イル基、2-メチル-3-ブチン-1-イル基、3-メチル-3-ブチン-1-イル基であり、もっとも好ましくはエテニル基、1-プロピン-1-イル基、2-プロピン-1-イル基、3-プロピン-1-イル基、1-ブチン-1-イル基、1-ブチン-2-イル基、1-ブチン-3-イル基、1-ブチン-4-イル基、2-ブチン-1-イル基、2-ブチン-2-イル基である。
低級シクロアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。
低級シクロアルケニル基とは、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などが挙げられる。
Ｃ2〜Ｃ6アルコキシ基とは前記低級アルキル基で炭素数２〜６の残基に対応するものをいい、具体的には例えばエトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロポキシ基、n-ブトキシ基、i-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、t-ブトキシ基、n-ペンチルオキシ基、i-ペンチルオキシ基、sec-ペンチルオキシ基、t-ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、1-メチルブトキシ基、2-メチルブトキシ基、1,1-ジメチルプロポキシ基、1,2-ジメチルプロポキシ基、n-ヘキシルオキシ基、i-ヘキシルオキシ基、1-メチルペンチルオキシ基、2-メチルペンチルオキシ基、3-メチルペンチルオキシ基、1,1-ジメチルブトキシ基、1,2-ジメチルブトキシ基、2,2-ジメチルブトキシ基、1,3-ジメチルブトキシ基、2,3-ジメチルブトキシ基、3,3-ジメチルブトキシ基、1-エチルブトキシ基、2-エチルブトキシ基、1,1,2-トリメチルプロポキシ基、1,2,2-トリメチルプロポキシ基、1-エチル-1−メチルプロポキシ基、1-エチル-2-メチルプロポキシ基などが挙げられ、好ましくはエトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロポキシ基、n-ブトキシ基、i-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、t-ブトキシ基、n-ペンチルオキシ基、i-ペンチルオキシ基、sec-ペンチルオキシ基、t-ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、1-メチルブトキシ基、2-メチルブトキシ基、1,1-ジメチルプロポキシ基、1,2-ジメチルプロポキシ基、n-ヘキシルオキシ基、i-ヘキシルオキシ基であり、より好ましくはエトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロポキシ基、n-ブトキシ基、i-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、t-ブトキシ基である。
Ｘ，Ｙにおける低級アルキレン基とは、炭素数１〜６の直鎖飽和炭化水素の両鎖端の炭素原子から水素原子１個ずつを除いて誘導される二価の基をいい、具体的にはメチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基などが挙げられる。好ましくはメチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基であり、より好ましくはメチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基であり、さらに好ましくはメチレン基、エチレン基、プロピレン基であり、最も好ましくはメチレン基である。
低級アルケニレン基とは、同様にして炭素数２〜６の直鎖不飽和炭化水素の両鎖端の炭素原子から水素原子１個ずつを除いて誘導される二価の基をいい、具体的にはビニレン基、プロペニレン基、ブテニレン基、ペンテニレン基、ヘキセニレン基などが挙げられる。好ましくはビニレン基、プロペニレン基、ブテニレン基、ペンテニレン基であり、より好ましくはビニレン基、プロペニレン基、ブテニレン基であり、さらに好ましくはビニレン基、プロペニレン基であり、最も好ましくはビニレン基である。
低級アルキニレン基とは、同様にして炭素数２〜６の直鎖不飽和炭化水素の両鎖端の炭素原子から水素原子１個ずつを除いて誘導される二価の基をいい、具体的にはエチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基などが挙げられる。好ましくはエチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基であり、より好ましくはエチニル基、プロピニル基、ブチニル基であり、さらに好ましくはエチニル基、プロピニル基であり、最も好ましくはエチニル基である。
ｌ，ｍはそれぞれ同一または異なって０または１を意味する。
ｌが０を意味するときは、Ｘで示される「置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルキレン基、置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルケニレン基、または置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルキニレン基」を介さず直接環Ａが結合した以下の化合物を意味する。
0004028894.tif 000032
〔式中、Ｙ，ｍ，環Ａ，環Ｂは前記定義に同じ〕
また、同様にｍが０を意味するときは、Ｙで示される「置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルキレン基、置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルケニレン基、または置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルキニレン基」を介さず直接環Ａと環Ｂ上の橋頭炭素原子が結合した以下の化合物を意味する。
0004028894.tif 000033
〔式中、Ｘ，ｌ，環Ａ，環Ｂは前記定義に同じ〕
従って、ｌおよびｍが同一であり、０を示すときは、Ｘで示される「置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルキレン基、置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルケニレン基、または置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルキニレン基」を介さず直接環Ａが結合し、かつＹで示される「置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルキレン基、置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルケニレン基、または置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルキニレン基」を介さず直接環Ａと環Ｂ上の橋頭炭素原子が結合した以下の化合物を意味する。
0004028894.tif 000034
〔式中、環Ａ，環Ｂは前記定義に同じ〕
環Ａは置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有していてもよいシクロアルキル環を意味する。
ここで、ヘテロ原子とは、具体的には酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リン、砒素、アンチモン、ケイ素、ゲルマニウム、スズ、鉛、ホウ素、水銀などが挙げられ、好ましくは酸素原子、硫黄原子、窒素原子であり、より好ましくは窒素原子である。
以下本明細書中において、「ヘテロ原子を有する」または「ヘテロ原子を有していてもよい」におけるヘテロ原子とは、上記定義を意味する。
シクロアルキル環とは、飽和単環炭化水素を意味し、従って、環Ａを具体的に示すと、置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有していてもよい以下構造式で表される環が挙げられる。
0004028894.tif 000035
好ましくは、置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有していてもよい以下構造式で表される環、
0004028894.tif 000036
であり、より好ましくは、置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有していてもよい以下構造式で表される環、
0004028894.tif 000037
であり、さらに好ましくは、置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有していてもよい以下構造式で表される環、
0004028894.tif 000038
であり、最も好ましくは、置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有していてもよいピペリジン環が挙げられる。
環Ｂは、環中に１以上の２重結合を有していてもよい以下の環、ａ）置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよいシクロアルキル環、ｂ）環Ｂ中の相異なる原子（橋頭原子）が置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい炭素数１以上のアルキレン基で結合された、置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよいビシクロアルキル環、またはｃ）環Ｂ中の１つの炭素原子（橋頭炭素原子）上に、置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい炭素数１以上のアルキレン基の両端が結合した、置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよいスピロ炭化水素環を示す。従って、具体的に、環Ｂを例示すれば、例えば、環中に１以上の２重結合を有していてもよく、置換基を有していてもよく、ヘテロ原子を有していてもよい以下の構造式で表される環が挙げられる。
0004028894.tif 000039
好ましくは、置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい以下の構造式、
0004028894.tif 000040
であり、より好ましくは、置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい以下の構造式、
0004028894.tif 000041
であり、さらに好ましくは、置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい以下の構造式、
0004028894.tif 000042
であり、特に好ましくは、置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい以下の構造式
0004028894.tif 000043
であり、もっとも好ましくは、置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい以下の構造式
0004028894.tif 000044
が挙げられる。
Ｘ1は、置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルキレン基、置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルケニレン基、または置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルキニレン基を示す。これらは上記Ｘで示したものと同義である。このＸ1の定義中のヘテロ原子は特に限定されないが窒素原子が好ましい。
ｌ1は、０または１を示す。
従って、ｌ1が、０を示すときは、一般式
0004028894.tif 000045
〔式中、Ｘ1，ｌ1，環Ａ1は前記定義に同じ〕
は、以下の一般式
0004028894.tif 000046
〔式中、環Ａ1は前記定義に同じ〕
を意味するものとする。
環Ａ1は、ａ）置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有していてもよいシクロアルキル環、ｂ）置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有していてもよいシクロアルケニル環、またはｃ）環Ａ1中の１つの炭素原子（橋頭炭素原子）上に、置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい炭素数１以上のアルキレン基の両端が結合した、置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよいスピロ炭化水素環を示す。従って、具体的に、環Ａ1を例示すれば、例えば、置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよく、環内に二重結合を有していてもよい以下の構造式で表される環が挙げられる。
0004028894.tif 000047
好ましくは、置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよく、環内に二重結合を有していてもよい以下の構造式、
0004028894.tif 000048
であり、より好ましくは、置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよく、環内に二重結合を有していてもよい以下の構造式、
0004028894.tif 000049
であり、さらに好ましくは、置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよく環内に二重結合を有していてもよい以下の構造式、
0004028894.tif 000050
であり、特に好ましくは、置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよく環内に二重結合を有していてもよい以下の構造式、
0004028894.tif 000051
であり、もっとも好ましくは、置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよく環内に二重結合を有していてもよい以下の構造式、
0004028894.tif 000052
および置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよく環内に二重結合を有していてもよいピペリジン、ピロリジン環である。
Ｘ2は、置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルキレン基、置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルケニレン基、または置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルキニレン基を示す。これらは上記Ｘで示したものと同義である。
ｌ2は、０または１を示す。
従って、ｌ2が、０を示すときは、一般式
0004028894.tif 000053
〔式中、Ｘ2，ｌ2，Ｑは前記定義に同じ〕
は、以下の一般式
0004028894.tif 000054
〔式中、Ｑは前記定義に同じ〕
を意味するものとする。
Ｑは、前記のように定義されるが、Ｑの定義中、ａ）置換基を有していてもよい１以上の環で構成されるヘテロアリール基とは、具体的に例示すれば、例えば、置換基を有していてもよい以下の構造式で表される環が挙げられる。
0004028894.tif 000055
好ましくは、
0004028894.tif 000056
であり、より好ましくは
0004028894.tif 000057
であり、さらに好ましくは
0004028894.tif 000058
であり、特に好ましくは
0004028894.tif 000059
であり、最も好ましくは
0004028894.tif 000060
が挙げられる。また、置換基を有していてもよい１以上の環で構成されるアリール基とは、具体的に例示すれば、例えばフェニル基、トリル基、キシリル基、クメニル基、メシチル基、ナフチル基等が挙げられる。
ｂ）置換基を有していてもよい四級アンモニオ基とは、置換基を有していてもよい四価の窒素を含む基を示し、この四級アンモニオ基は非環式、環式または２つの組み合わせであることができ、窒素、硫黄および酸素から選んだ１以上のヘテロ原子を有していてもよい。非環式四級アンモニオ基としては、一般式
0004028894.tif 000061
〔式中、Ｒ23〜Ｒ25は同一または異なって低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、カルバモイル低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキニル基またはアリール基、を示す〕で表される基が挙げられ、具体的には例えば置換基を有していてもよい、
0004028894.tif 000062
〔式中、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、Ｐｒはプロピル基、Ｂｕはブチル基を示す。以下同じ〕
などが挙げられる。好ましくは置換基を有していてもよい、
0004028894.tif 000063
であり、より好ましくは置換基を有していてもよい、
0004028894.tif 000064
であり、最も好ましくは置換基を有していてもよい、
0004028894.tif 000065
である。
環式四級アンモニオ基としては、一般式
0004028894.tif 000066
〔式中、Ｒ26は低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、カルバモイル低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキニル基またはアリール基、環Ａ4は置換基を有していてもよく、環内に二重結合を有していてもよいシクロアルキル環を示す〕で表される基、一般式
0004028894.tif 000067
〔式中、Ｒ27は低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、カルバモイル低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキニル基またはアリール基、環Ａ5は置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有していてもよいヘテロアリール環を示す〕で表される基、または一般式
0004028894.tif 000068
〔式中、環Ａ6は置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有していてもよいヘテロアリール環を示す。〕で表される基が挙げられ、具体的には例えば置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有していてもよい、
0004028894.tif 000069
〔式中、Ｒ26，Ｒ27は前記定義に同じ基を示す〕などが挙げられる。好ましくは置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有していてもよい、
0004028894.tif 000070
〔式中、Ｒ26，Ｒ27は前記定義に同じ基を示す〕などであり、より好ましくは置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有していてもよい、
0004028894.tif 000071
〔式中、Ｒ26は前記定義に同じ基を示す〕などであり、さらに好ましくは置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有していてもよい、
0004028894.tif 000072
〔式中、Ｒ26は前記定義に同じ基を示す〕などであり、特に好ましくは置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有していてもよい、
0004028894.tif 000073
〔式中、Ｒ26は前記定義に同じ基を示す〕などであり、最も好ましくは置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有していてもよい、
0004028894.tif 000074
〔式中、Ｒ26は前記定義に同じ基を示す〕などが挙げられる。
Ｒ5、Ｒ6はそれぞれ同一または異なって水素原子または低級アルキル基を示す。ここで低級アルキル基とは前記定義に同じである。
従って、ｃ）一般式
0004028894.tif 000075
〔式中、Ｒ5、Ｒ6は前記定義に同じ基を示す。〕で表される基とは、具体的には、以下の構造式で表される
0004028894.tif 000076
が例示される。好ましくは、
0004028894.tif 000077
であり、より好ましくは、
0004028894.tif 000078
であり、もっとも好ましくは、
0004028894.tif 000079
である。
低級アシル基とは、具体的には例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトニル基、クロロホルミル基、ピルボイル基、オキザロ基、メトキサリル基、エトキサリル基、ベンゾイル基などが挙げられる。
低級アシルオキシ基とは、上記低級アシル基に対応するものであり、具体的には例えば、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、アクリロイルオキシ基、メタクリロイルオキシ基、クロトニルオキシ基、クロロホルミルオキシ基、ピルボイルオキシ基、オキザロオキシ基、メトキサリルオキシ基、エトキサリルオキシ基、ベンゾイルオキシ基などが挙げられる。
Ｒ7、Ｒ8は前記のように定義されるが、Ｒ7およびＲ8の定義中で低級アルキル基、および低級シクロアルキル基の定義は前記定義に同じである。
Ｒ71，Ｒ72，Ｒ73，Ｒ74，Ｒ75，Ｒ76，Ｒ77，Ｒ81中の低級アルキル基の定義、およびＲ72，Ｒ73中の低級シクロアルキル基の定義はそれぞれ前記定義に同じである。
また、Ｒ71，Ｒ72，Ｒ73，Ｒ81，Ｒ83，Ｒ84，Ｒ85中のアリール基とは芳香族環基をいい、具体的に例示すると、フェニル基、トリル基、キシリル基、クメニル基、メシチル基、ナフチル基などが挙げられる。
次に、アミノ基の保護基とは、具体例を挙げると、通常、有機合成上アミノ基の保護基として知られている基であればいかなる基でもよく特に限定されないが、たとえばホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、プロピオニル基、フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基、チエニルアセチル基などの置換または非置換の低級アルカノイル基；ベンジルオキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基、p-ニトロベンジルオキシカルボニル基などの置換または非置換の低級アルコキシカルボニル基；メチル基、t-ブチル基、2,2,2-トリクロロエチル基、トリチル基、p-メトキシベンジル基、p-ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、ピバロイルオキシメチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基などの置換低級アルキル基；トリメチルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基などの置換シリル基；トリメチルシリルメトキシメチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、t-ブチルジメチルシリルメトキシメチル基、t-ブチルジメチルシリルエトキシメチル基などの置換シリルアルコキシアルキル基；ベンジリデン基、サリチリデン基、p-ニトロベンジリデン基、m-クロルベンジリデン基、3,5-ジ（t-ブチル）-4-ハイドロキシベンジリデン基、3,5-ジ（t-ブチル）ベンジリデン基などの置換または非置換のベンジリデン基などを挙げることができる。
これらの保護基の脱離は、使用した保護基の種類に応じ、加水分解、還元など常法により行うことができる。
保護基で保護された水酸基とは、水酸基の保護基で保護された水酸基を意味し、具体例を挙げると、通常、有機合成上水酸基の保護基として知られている基で保護された水酸基であればいかなる基でもよく特に限定されないが、例えば水酸基の保護基としてはトリメチルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、2-メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばベンジル基、p-メトキシベンジル基、2,4-ジメトキシベンジル基、o-ニトロベンジル基、p-ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基等のアシル基；例えばt-ブトキシカルボニル基、2-ヨードエトキシカルボニル基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えば2-プロペニルオキシカルボニル基、2-クロロ-2-プロペニルオキシカルボニル基、3-メトキシカルボニル-2-プロペニルオキシカルボニル基、2-メチル-2-プロペニルオキシカルボニル基、2-ブテニルオキシカルボニル基、シンナミルオキシカルボニル基等のアルケニルオキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル基、p-メトキシベンジルオキシカルボニル基、o-ニトロベンジルオキシカルボニル基、p-ニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。
Ｒ82は水素原子、低級アルキル基またはメルカプト基の保護基を示す。ここで、低級アルキル基の定義は前記定義に同じである。メルカプト基の保護基とは、通常、有機合成上メルカプト基の保護基として知られている基で保護されたメルカプト基であればいかなる基でもよく特に限定されないが、具体的には上記水酸基の保護基として用いられている保護基やジスルフィド誘導体などをメルカプト基の保護基として用いることができる。
保護されたカルボキシル基とは、カルボキシル基の保護基で保護されたカルボキシル基を意味し、具体例を挙げると、通常、有機合成上カルボキシル基の保護基として知られている基で保護されたカルボキシル基であればいかなる基でもよく特に限定されないが、カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、t-ブチル基のような直鎖状若しくは分岐鎖状の炭素数１〜４の低級アルキル基、例えば2-ヨウ化エチル基、2,2,2-トリクロロエチル基のようなハロゲノ低級アルキル基、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、イソブトキシメチル基のような低級アルコキシメチル基、ブチリルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基のような低級脂肪族アシルオキシメチル基、例えば、1-メトキシカルボニルオキシエチル基、1-エトキシカルボニルオキシエチル基のような1-低級アルコキシカルボニルオキシエチル基、例えばベンジル、p-メトキシベンジル基、o-ニトロベンジル基、p-ニトロベンジル基のようなアラルキル基、ベンズヒドリル基およびフタリジル基等を挙げることができる。
Ｗは酸素原子または硫黄原子を示す。従って、Ｗが酸素原子を示す場合は、一般式、
0004028894.tif 000080
〔式中、Ｗ、Ｒ83、Ｒ84は前記定義に同じ基を示す〕で表される基は、一般式、
0004028894.tif 000081
〔式中、Ｒ83、Ｒ84は前記定義に同じ基を示す〕で表される基を示す。
また、Ｗが硫黄原子を示す場合は、一般式、
0004028894.tif 000082
〔式中、Ｗ、Ｒ83、Ｒ84は前記定義に同じ基を示す〕で表される基は、一般式、
0004028894.tif 000083
〔式中、Ｒ83、Ｒ84は前記定義に同じ基を示す〕で表される基を示す。
Ｒ83，Ｒ84は同一または異なって水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、シアノ基、式
0004028894.tif 000084
（式中、Ｒ85は水素原子、水酸基または低級アルキル基を示す）で表される基を示すか、またはＲ83とＲ84がいっしょになって置換基を有していてもよく、１以上のヘテロ原子を有していてもよい低級シクロアルキル基示す。
ここでＲ83、Ｒ84およびＲ85における低級アルキル基、Ｒ83およびＲ84における低級シクロアルキル基は前記定義に同じ基を意味する。
また、Ｒ83とＲ84がいっしょになって置換基を有していてもよく、１以上のヘテロ原子を有していてもよい低級シクロアルキル基とは、具体的には、例えば、置換基を有していてもよく、１以上のヘテロ原子を有していてもよいピロリジル基、イミダゾリジル基、ピペラゾリジル基、ピペリジル基、ピペラジル基、モルホリノ基などが挙げられる。
Ｒ86，Ｒ87，Ｒ88は前記のように定義されるが、Ｒ86，Ｒ87，Ｒ88およびＲ89において低級アルキル基とは前記定義に同じ基を意味する。ハイドロキシ低級アルキルとは、水酸基で置換された低級アルキル基を意味する。また、Ｒ86とＲ87がいっしょになって置換基を有していてもよく、１以上のヘテロ原子を有していてもよい低級シクロアルキル基とは、前記Ｒ83とＲ84のところで定義したものと同じ基を意味する。
Ｒ90，Ｒ91は水素原子または低級アルキル基を示す。ここで低級アルキル基とは前記定義に同じ基を示す。
次にＲの定義について説明する。
Ｒは前記のように定義されるが、Ｒの定義中、低級アルキル基は前記定義に同じ基を意味する。
置換基を有していてもよいアリールアルキル基とは、置換基を有していてもよいアリール基で置換された、置換基を有していてもよいアルキル基を意味する。具体的にアリール基を例示すると、ベンゼン、ペンタレン、インゲン、ナフタレン、アズレン、ヘプタレン、ビフェニレン、インダセン、アセナフチレン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセンなどが挙げられ、好ましくはベンゼン、ペンタレン、インデン、ナフタレン、アズレンなどである。また具体的にアルキル基を例示すると、置換基を有していてもよい前記の低級アルキル基と同じ基を挙げることができる。
置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基とは、置換基を有していてもよいヘテロアリール基で置換された、置換基を有していてもよいアルキル基を意味する。具体的にヘテロアリール基を例示すると、ピリジン、チオフェン、フラン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、フラザン、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、インドール、イソインドール、インダゾール、クロメン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、フタラジン、プリン、プテリジン、チエノフラン、イミダゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズチアジアゾール、ベンズイミダゾール、イミダゾピリジン、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、ピリドピリミジンなどが挙げられ、好ましくはピリジン、チオフェン、チアゾール、チアジアゾール、イミダゾール、ピリミジン、ベンズイミダゾール、イミダゾピリジン、プリンなどである。また具体的にアルキル基を例示すると、置換基を有していてもよい前記の低級アルキル基と同じ基を挙げることができる。
アミノ基の保護基とは、上記定義に同じである。
Ｘ3における低級アルキレン基、低級アルケニレン基、または低級アルキニレン基は、前記定義に同じである。
Ｒ9,Ｒ10における低級アルキル基、およびアミノ基の保護基の定義は前記定義に同じである。
Ｘ4における低級アルキレン基、低級アルケニレン基、または低級アルキニレン基は、前記定義に同じである。
Ｒ11における低級アルキル基、およびカルボキシル基の保護基の定義は前記定義に同じである。
次に、Ｅの定義について説明する。
Ｅは前記のように定義されるが、Ｅの定義中のＲ4は前記Ｒ1〜Ｒ3のところで説明したとおりである。
次に、Ｚの定義について説明する。
Ｚは前記のように定義されるが、Ｚの定義中のＲ12における低級アルキル基、およびアミノ基の保護基は、前記定義に同じである。
次に、環Ｇの定義について説明する。
環Ｇは、置換基を有していてもよい１以上の窒素原子を有するヘテロアリール環を意味する。具体的に１以上の窒素原子を有するヘテロアリール基を例示すると、ピリジン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、フラザン、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、インドール、イソインドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、フタラジン、プリン、プテリジン、イミダゾチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズチアジアゾール、ベンズイミダゾール、イミダゾピリジン、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、ピリドピリミジンなどが挙げられ、好ましくはピリジン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、フラザン、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンであり、より好ましくはピリジン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンであり、さらに好ましくはピリジン、イミダゾール、トリアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンであり、特に好ましくはピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンであり、最も好ましくはピリミジン、ピラジンが挙げられる。
以上一般式（Ｉ）で表される化合物の定義を行ったが、但し、イ）Ｒ1〜Ｒ3のすべてが水素原子であり、ＥがＣＨであり、ＺがＯ、Ｓ、ＳＯ2であり、かつ環Ｑが置換基を有さない（即ちすべての置換基が水素原子である）１以上の窒素原子を有するヘテロアリール環である場合、ロ）Ｒ1〜Ｒ3のすべてが水素原子であり、ＥがＣＨであり、ＺがＯ、Ｓ、ＳＯ2またはＮＨであり、かつ環Ｇの置換基が、置換基を有していてもよいフェニル基、ピリジニル基、チエニル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、アセチル基、メチル基、エチル基、t-ブチル基、エトキシ基、Ｎ−メチルピペラジル基、ナフチル基、保護基で保護されていてもよいカルボキシアルキル基、またはアミノ基である場合、ハ）Ｒ1〜Ｒ3のすべてが水素原子であり、ＥがＣＨであり、ＺがＮＨであり、かつ環Ｇが置換基を有さない（即ちすべての置換基が水素原子である）ピリダジンである場合、およびニ）Ｒ1〜Ｒ3のすべてが水素原子であり、ＥがＣＨであり、Ｒが水素原子以外の基であり、Ｚが一般式ＮＲ12'（式中、Ｒ12'は低級アルキル基、またはアミノ基の保護基を示す）であり、かつ環Ｇが置換基を有していてもよく１以上の窒素原子を有していてもよいヘテロアリール環である場合のベンゾピペリジン誘導体は本願発明から除かれる。ここで、置換基を有していてもよいフェニル基とは、置換基であるメトキシ基、ハロゲン原子をいう。また、保護基で保護されていてもよいカルボキシアルキル基とは、通常有機合成上カルボキシ基の保護基として用いられる保護基を有していてもよいカルボキシアルキル基をいう。
特に、一般式（Ｉ）において、ＺがＳであるベンゾピペリジン誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物が有用である。
特に、一般式（Ｉ）において、環Ｇが置換基を有していてもよいピラジン環であるベンゾピペリジン誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物が有用である。
特に、一般式（Ｉ）において、ＺがＳであり、環Ｇが置換基を有していてもよいピラジン環であるベンゾピペリジン誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物が有用である。
前記一般式（II）で表される化合物の定義中、Ｒ，Ｚ，Ｅ，環Ｇは上記定義に同じであり、Ｕの定義ついて説明する。
Ｕは前記のように定義されるが、Ｕの定義で使用されるＸ、Ｙ、ｌ，ｍ、環Ａ、環Ｂ、Ｘ1、ｌ1、環Ａ1も前記一般式（Ｉ）中の定義と同様である。
前記一般式（III）で表される化合物の定義中、Ｒ，Ｚ，Ｅ，環Ｇは上記定義に同じであり、Ｕ1の定義ついて説明する。
Ｕ1は前記のように定義されるが、Ｕ1中の定義で使用されるＸ、Ｙ、ｌ，ｍ、環Ａ、環Ｂ、Ｘ1、ｌ1、環Ａ1も前記一般式（Ｉ）中の定義と同様である。
本願発明において塩とは、種類は特に限定されないが具体的に挙げると、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などの無機酸の付加塩；酢酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、蓚酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの有機カルボン酸の付加塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、タウリン塩などの有機スルホン酸の付加塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエタノールアミン塩、
トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩などのアミンの付加塩；ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属の付加塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属の付加塩；アルギニン塩、リジン塩、セリン塩、グリシン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸の付加塩などを挙げることができる。
本発明化合物は、前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾピペリジン誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物であるが、好ましくはＲ1〜Ｒ3の１以上が、一般式
0004028894.tif 000085
〔式中、Ｘ、Ｙ、ｌ，ｍ、環Ａ、環Ｂは前記定義に同じ〕
で表される基であり、Ｒ1〜Ｒ3の残りの基が水素原子であるベンゾピペリジン誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物であり、より好ましくは、前記一般式（II）で表されるベンゾピペリジン誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物であり、さらに好ましくは、前記一般式（III）で表されるベンゾピペリジン誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物であり、特に好ましくは、ＺがＳである上記化合物であり、とりわけ好ましくは、環Ｇがピラジンである上記化合物であり、最も好ましくは、式
0004028894.tif 000086
で表されるベンゾピペリジン誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物である。
特に下記式、
0004028894.tif 000087
〔式中、Ｒ1〜Ｒ4は前記定義に同じ〕
で表される10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン誘導体が有用である。
次に、本発明化合物である前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾピペリジン誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物は医薬として有用である。
特により好ましくは上記一般式（Ｉ）で表されるベンゾピペリジン誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を含有してなる炎症性または自己免疫疾患、具体的には、喘息、腎炎、虚血再灌流障害、乾癬、アトピー性皮膚炎、臓器移植拒絶反応などの炎症性免疫疾患、リウマチ、膠原病などの自己免疫疾患の予防・治療薬であり、さらに好ましくは上記一般式（Ｉ）で表されるベンゾピペリジン誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を含有してなるリウマチの予防・治療薬である。
また、医薬品製造のために上記一般式（Ｉ）で表されるベンゾピペリジン誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物を使用すること、免疫疾患治療のための上記一般式（Ｉ）で表されるベンゾピペリジン誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物を使用することも非常に有用である。さらには、上記一般式（Ｉ）で表されるベンゾピペリジン誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物は、それらの化合物投与が有効な免疫疾患の治療剤として大変有用である。
本発明に係る医薬の投与量は症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態、疾患の種類等により異なるが、通常成人１日当たり10μｇ〜50ｇであり１〜数回に分けて投与する。
本発明に係る医薬の投与形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口または非経口的に投与することができる。
これら製剤化には通常用いられる賦形剤，結合剤，滑沢剤，着色剤，矯味矯臭剤等，および必要により安定化剤，乳化剤，吸収促進剤，界面活性剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。
これらの成分としては例えば、動植物油（大豆油、牛脂、合成グリセライドなど）、炭化水素（流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィンなど）、エステル油（ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピルなど）、高級アルコール（セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコールなど）、シリコン樹脂、シリコン油、界面活性剤（ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーなど）、水溶性高分子（ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなど）、アルコール（エタノール、イソプロパノールなど）、多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなど）、糖（グルコース、ショ糖など）、無機粉体（無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなど）、精製水などが挙げられる。ｐＨ調製のためには無機酸（塩酸、りん酸など）、無機酸のアルカリ金属塩（りん酸ナトリウムなど）、無機塩基（水酸化ナトリウムなど）、有機酸（低級脂肪酸、クエン酸、乳酸など）、有機酸のアルカリ金属塩（クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウムなど）、有機塩基（アルギニン、エタノールアミンなど）などを用いることができる。また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤などを添加することができる。
薬理学的に許容できる塩としては、特に種類は限定されないがたとえば塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などの無機酸の付加塩；酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの有機カルボン酸の付加塩；メタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、タウリン塩などの有機スルホン酸の付加塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩などのアミンの付加塩；アルギニン塩、リジン塩、セリン塩、グリシン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸の付加塩などを挙げることができる。
本発明化合物は例えば、一般式（IV）または（IV'）
0004028894.tif 000088
〔式中、Ｒ、Ｅ、Ｚ、環Ｇ、Ｘおよびｌは前記定義に同じ基を示す。Lev.は脱離基を意味する。〕で表される化合物と、一般式（Ｖ）
0004028894.tif 000089
〔式中、Ｙ、ｍ、環Ａ2および環Ｂは前記定義に同じ基を示し、環Ｂは所望により保護基で保護されていてもよい。〕で表される化合物とを反応させ、
所望により保護基を脱保護することを特徴とする一般式（VI）
0004028894.tif 000090
〔式中、Ｒ、Ｅ、Ｚ、環Ｇ、Ｘ、Ｙ、ｌ、ｍ、環Ａ2、および環Ｂは前記定義に同じ基を示す。〕
で表されるベンゾピペリジン誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物を製造することができる。
従って本発明化合物を製造するにあたっては、次の一般式（IV−１）または（IV'−１）
0004028894.tif 000091
〔式中、Lev.は前記定義に同じ〕
で表される10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物、および次の一般式（VII）
0004028894.tif 000092
〔式中、Ｙ、ｍ、環Ａ2および環Ｂは前記定義に同じ基を示す。Ｒ13は水素原子、低級アルキル基またはアミノ基の保護基、Ｒ14、Ｒ15は同一または異なって水素原子、低級アルキル基を示す〕
で表されるビシクロアルキル誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物が、製造中間体として有用である。
ここで、Lev.とは脱離基を示すが、脱離基としての具体例を挙げると、通常、有機合成上脱離基として知られている基であればいかなる基でもよく特に限定されないが、例えば塩素原子，臭素原子，ヨウ素原子などのハロゲン原子；例えばメチルチオ基，エチルチオ基，プロピルチオ基などのアルキルチオ基；例えばフェニルチオ基，トルイルチオ基，2-ピリジルチオ基などのアリールチオ基；例えばメタンスルホニルオキシ基，トリフルオロメタンスルホニルオキシ基，エタンスルホニルオキシ基，プロパンスルホニルオキシ基などのアルキルスルホニルオキシ基；例えばベンゼンスルホニルオキシ基，p-トルエンスルホニルオキシ基などのアリールスルホニルオキシ基；例えばアセトキシ基，トリフルオロアセトキシ基などのアルカノイルオキシ基；例えばメトキシ基，エトキシ基，プロポキシ基などのアルコキシ基；例えばメチルアミノ基，エチルアミノ基，プロピルアミノ基，ブチルアミノ基などアルキルアミノ基；例えばジメチルアミノ基，ジエチルアミノ基，ジプロピルアミノ基，メチルエチルアミノ基，エチルプロピルアミノ基，メチルプロピルアミノ基などのジアルキルアミノ基；ジフェノキシホスホリルオキシ基などの置換ホスホリルオキシ基などが挙げられる。
また一般式（VII）中、Ｒ13における低級アルキル基またはアミノ基の保護基は前記定義に同じ基を、Ｒ14，Ｒ15における低級アルキル基も前記定義に同じ基を、その他Ｙ、ｍ、環Ａ2、環Ｂなども前記定義に同じ基を意味する。
本願化合物の製造中間体としては、一般式（VII）の中でも次の一般式（Ｘ）
0004028894.tif 000093
〔式中、Ｙ、ｍ、環Ａ2、環ＢおよびＲ13は前記定義に同じ基を示し、Ｘ5は置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルキレン基、置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルケニレン基、または置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルキニレン基、ｌ5は０または１、Ｑ1はカルボキシル基、アルコキシルカルボニル基、スルファモイル基、アミド基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基を示す。〕
で表されるビシクロアルキル誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物、特に一般式（XI）、（XII）、（XIII）、（XIV）、（XV）または（XVI）
0004028894.tif 000094
〔式中、Ｒ13、Ｘ5、ｌ5およびＱ1は前記定義に同じ基を示し、Ｒ14'、Ｒ15'は同一または異なって水素原子または低級アルキル基を示す。ただし、（XI）、（XII）のうち、Ｒ15'、Ｒ14'が水素原子で、かつｌ5＝０、Ｑ1がカルボキシル基、エトキシカルボニル基である場合、および（XI）のうち、Ｒ13がメチル基で、ｌ5＝１、Ｘ5が炭素数１でこれと結合している環上の炭素と二重結合を形成し、Ｑ1がエトキシカルボニル基または４−メトキシフェニルカルボニル基またはホルミル基である場合、Ｒ13がメチル基でｌ5＝１、Ｘ5が置換基を有しないメチレン基、Ｑ1がエトキシカルボニル基である場合、（XIII）のうち、Ｒ13がベンジル基またはベンゾイル基で、ｌ5＝０、Ｑ1がエトキシカルボニル基である場合を除く。〕
で表されるビシクロアルキル誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物、さらに一般式
0004028894.tif 000095
〔式中、Ｒ13は前記定義に同じ基を示し、Ｒ18は水素原子、低級アルキル基またはカルボキシル基の保護基をそれぞれ示す。但し、１）の化合物においてＲ13がメチル基であり、Ｒ18がエチル基である場合を除くものとする。〕で表される化合物から選ばれるビシクロアルキル誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物が特に有用である。ここで、Ｒ13における低級アルキル基またはアミノ基の保護基は前記定義に同じ基を、Ｒ18における低級アルキル基またはカルボキシル基の保護基についても前記定義に同じ基をそれぞれ意味する。〕
で表されるビシクロアルキル誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物、また一般式（XVII）または（XVIII）
0004028894.tif 000096
〔式中、Ｒ13、Ｘ5、ｌ5、Ｑ1は前記定義に同じ基を示す。ただし、（XVII）のうち、Ｘ5が炭素数１〜４の置換基を有さないアルキレン基で、ｌ5＝０または１で、かつＱ1がエトキシカルボニル基である場合、Ｘ5が炭素数１〜３の置換基を有さないアルキレン基で、ｌ5＝０または１で、かつＱ1がカルボニル基で保護されたアミノ基である場合、（XVIII）のうち、ｌ1＝０で、Ｑ1がtert−ブトキシカルボニル基で保護されていてもよいアミノ基またはメタンスルホニル基で保護されていてもよい水酸基は除く。〕
で表されるピペリジン誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物、特に一般式（XIX）、（XX）または（XXI）
0004028894.tif 000097
〔式中、Ｒ13、Ｘ5、ｌ5、Ｒ18は前記定義に同じ基を示す。〕
で表されるピペリジン誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物、さらに、一般式
0004028894.tif 000098
〔式中、Ｒ13およびＲ18は前記定義に同じ基を示す。〕
で表される化合物から選ばれるピペリジン誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物も新規化合物であり、本願化合物の合成中間体として有用である。
次に、より具体的に本発明化合物の一般的合成方法を述べる。
0004028894.tif 000099
〔式中、Ｒａ、Ｒａ’はカルボキシル基の保護基を、Ｈａｌ．はハロゲン原子を、Ｚａは環Ｇ（ここではピラジン環）の置換基を、
Ｒ’は、
１）低級アルキル基、
２）置換基を有していてもよいアリールアルキル基、
３）置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基、
４）アミノ基の保護基、
５）一般式
0004028894.tif 000100
（式中、Ｘ3，Ｒ9およびＲ10は前記定義に同じ基を示す。）
で表される基、または、
６）一般式
0004028894.tif 000101
（式中、Ｘ4およびＲ11は前記定義に同じ基を示す。）
で表される基を意味する〕
［工程Ｉ］
式（1）に示される化合物にエタノールなどの溶媒中、水酸化ナトリウム等のアルカリ存在下硫黄化剤を作用させることによって、式（2）に示される化合物を得ることができる。硫黄化剤としては、二硫化二ナトリウム、二硫化二リチウム等が使用できる。反応温度としては、特に限定されないが好ましくは25℃から120℃の範囲が望ましい。
［工程II］
次に、式（2）に示される中間体にエタノールなどの溶媒中塩酸などの酸存在下錫等の金属を作用させて、式（3）の化合物を製造することができる。
［工程III］
続いて、式（3）に示される化合物に塩酸、硫酸などの酸存在下適当なアルコール、あるいはオルトエステルを反応させて式（4）に示される化合物を得ることができる。
［工程IV］
式（4）に示される化合物に無水N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、2,3−ジクロロピラジンなどのジハロゲン化ピラジン［式（5）］を反応させると、式（6）に示される化合物を得ることができる。
［工程Ｖ］
式（6）または（9）に示される化合物に溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム等の還元剤を作用させることによって、式（7）または（10）に示される化合物を得ることができる。溶媒としては無水のエーテル系の溶媒、例えば無水テトラヒドロフランなどを用いることができ、−50℃から50℃の範囲の温度で行うことが望ましい。
［工程VI］
式（7）または（10）に示す化合物に無水N,N−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、ピリジンなどの適当な塩基存在下、メタンスルホニルクロリドなどのハロゲン化剤を作用させることにより、式（8）または（11）に示す化合物を製造することができる。
［工程VII］
式（6）に示される化合物に溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基とメトキシメチルクロリドなどの保護試薬を作用させ式（9）に示した化合物を得ることができる。
［工程VIII］
式（11）に示す化合物に塩酸、トリフルオロ酢酸などの酸を溶媒中作用させ、式（8）に示す化合物を製造することができる。
0004028894.tif 000102
〔式中、環Ａ2、環Ｂ、Ｙ、ｍ、環Ｇ、Ｒ’、Ｚ、Ｅ、Ｘ、ｌ、Ｈａｌ．は、それぞれ前記定義に同じ基を意味する。Ｒ13aは低級アルキル基またはアミノ基の保護基を意味する。〕
［工程IX］
式（12）に示される化合物に溶媒中または無溶媒でクロロぎ酸１−クロロエチル、クロロぎ酸ビニルなどの酸クロリドを作用させ、これに適当なアルコール溶媒を加え反応させるかまたは、塩酸、臭化水素酸を含有する適当な溶媒で処理した後、アルコール性の溶媒中加熱することによって、またはメタノール／エタノール／テトラヒドロフラン／酢酸エチルなどの溶媒中、金属触媒を用いて、水素の常圧から加圧条件下還元反応を行うことによって式（13）に示す化合物を得ることができる。
［工程Ｘ］
式（13）に示される化合物に溶媒中、無水炭酸カリウム、ジイソプロピルアミンなどの適当な塩基存在下、製造法１に示す方法により得られる式（8）または（11）で示される化合物を作用させることにより式（14）に示される化合物を得ることができる。使用される溶媒としては、無水N,N−ジメチルホルムアミド等の無水溶媒が好ましく、25℃から150℃の範囲で行われることが望ましい。式（14）に示される化合物は必要に応じてキラルカラムなどを用いた光学分割によって各エナンチオマーを分割することができる。
［工程XI］
式（14）に示される化合物が置換基としてエステルを有する場合は、式（14）に示される化合物を含水溶媒中、適当な塩基と反応させ、加水分解することによりカルボン酸を有する化合物式（16）を製造することができる。
上記の反応には、必要により官能基に有機合成において通常用いられる保護基などを用いて合成し、適当なシリカゲル等によるカラムクロマトグラフィー等によって常法により精製後脱保護反応に付すことも可能である。
［工程XXIV］
式（14）に示される化合物が置換基としてカルボン酸、またはエステルを有する場合は、式（14）で示されるエステルにテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等の無水溶媒中水素化アルミウムリチウムなどの還元剤を０℃から室温で作用させると、末端アルコールを有する式（15）で示される化合物を得ることができる。
0004028894.tif 000103
〔式中、Ｒ13a、環Ａ2および環Ｂはそれぞれ前記定義に同じ基を、Ｒcは低級アルキル基またはカルボキシル基の保護基を、Ｒd、Ｒeは、それぞれ同一または異なって低級アルキル基を、Ｔは置換基を有していてもよい低級アルキレン基、置換基を有していてもよい低級アルケニレン基、置換基を有していてもよい低級アルキニレン基、または置換基を有していてもよいアリーレン基をそれぞれ意味する〕
ここでＴにおいて、置換基を有していてもよい低級アルキレン基、置換基を有していてもよい低級アルケニレン基、置換基を有していてもよい低級アルキニレン基は前記下定義に同じ基を、置換基有していてもよいアリーレン基とは、置換基を有していてもよい２価の芳香環基を示し、具体的には例えばｏ−フェニレン基、ｍ−フェニレン基、ｐ−フェニレン基、メチルフェニレン基、ナフチレン基などが挙げられる。
［工程XII］
市販及び、ブルタン・ドウ・ラ・ソシエテ・シミク・ドウ・フランス（Bull.Soc.Chim.Fr,2981(1989)）等に記載されている方法と同様にして得られる式（17）の化合物を、溶媒中、適当なアミン、適当なアルデヒドとジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（J.A.C.S.,84,3139(1962)）、ケミカル・アンド・ファルマシューティカル・ブレタン（Chem.Pharm.Bull.,11,(3),333,(1963)）等に記載されているマンニッヒ反応を行うことにより式（18）に示す化合物を製造することができる。使用される溶媒としては、エタノール、メタノール、酢酸などを用いることができ、25℃から還流温度の範囲で行われることが望ましい。
［工程XIII］
式（18）に示す化合物は溶媒中、適当な塩基の存在下、適当なウィティッヒ・ホーナー・エモンズ試薬を反応させることにより式（19）に示す化合物を与える。使用される溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどの無水溶媒を、適当な塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、ノルマルブチルリチウム等を用いることができ、−100℃から溶媒の沸点の範囲内で行うことができる。
［工程XIV］
式（19）に示す化合物に、溶媒中適当な金属、または適当な金属触媒を用いる還元反応により、式（20）に示す化合物を得ることができる。例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチルなどの溶媒中水素の常圧から加圧条件下パラジウムなどの触媒を用いるか、または、メタノールなどの溶媒中マグネシウムを作用させることによりえられる。
［工程XV］
式（20）、（24）などに示される化合物にジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどの無水溶媒中リチウムジイソプロピルアミド等の塩基を作用させた後、ハロゲン化アルキルと反応させることにより、それぞれ式（21）、（25）などに示される化合物を得ることができる。反応温度としては−100℃から25℃の範囲で行うことが望ましい。
［工程XVI］
式（18）に示される化合物にジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の溶媒とtert−ブタノール等のアルコール溶媒の混合溶媒中、カリウムtert−ブトキシド等の塩基存在下、TosMic（トシルメチルイソシアニド）等のシアノ化試薬を作用させると、式（22）に示されるシアノ化合物を得ることが出来る。反応温度としては、０℃から100℃の範囲で行うことが望ましい。
［工程XVII］
式（22）等のシアノ化合物にエタノール、プロパノール、エチレングリコール、ジエチレングリコール等のアルコール溶媒中水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基を作用させて加熱還流すると、式（23）等のカルボン酸を得ることが出来る。
［工程XVIII］
式（23）等に、メタノール、エタノール等のアルコール溶媒中、塩化チオニル等の活性化剤を作用させると、式（24）等のエステルを得ることが出来る。反応温度は、０℃から室温が好ましい。
［工程XIX］
ジブロモメタン、ジヨウ化メタンなどのジハロメタンにリチウム2,2,6,6−テトラメチルピペリジン等のリチウムアミドを作用させ、式（24）等のエステル体を作用させ、更に、塩基を作用させ、得られた組成生物を酸加水分解すると、式（26）等に示したエステルを得ることができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどが好ましく、反応温度は、−90℃から室温の範囲で行うことができる。
［工程XXI］
式（33）で示されるアルコールに水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシドなどの塩基を作用させ、アルキルヨードアセテートなど、例えばエチルヨードアセテートなどのハロゲン化アセテートを反応させ、式（34）で示されるエーテル体を得ることができる。また、アルキル化剤としてフェノール誘導体を用いた場合、ジエチルアザジカルボキシレート、トリフェニルホスフィン等の縮合剤を使う、いわゆる光延反応を利用して、（34）で示されるエーテルを得ることができる。
0004028894.tif 000104
〔式中、環Ａ2、環Ｂ、Ｒ13a、Ｒc、Ｒd、およびＲeはそれぞれ前記定義に同じ基を意味する〕
［工程XX］
酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステルに、リチウムジイソプロピルアミドなどの塩基を作用させ、式（18）で示されるケトン体を反応させると式（27）に示されるβ−ヒドロキシ酢酸エステルを得ることができる。溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどが適当であり、反応温度は、−78℃から室温で行うことができる。
［工程XXI］
式（27）で示されるアルコールに水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシドなどの塩基を作用させ、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなどのハロゲン化アルキルを反応させ、式（28）で示されるエーテル体を得ることができる。また、アルキル化剤としてフェノール誘導体を用いた場合、ジエチルアザジカルボキシレート、トリフェニルホスフィン等の縮合剤を使う、いわゆる光延反応を利用して、（28）で示されるエーテルを得ることができる。
［工程XXII］
（メトキシメチル）トリメチルシラン、メトキシメチルジメチルホスホネート等にテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなどの無水溶媒中ブチルリチウム等の強塩基を作用させ、エノールエーテルを得ることができる。これをメタノール、エタノールなどのアルコール溶媒中で、塩酸、硫酸、酢酸などの酸で加水分解することによって、式（29）などで示される１炭素増炭したアルデヒド体を得ることができる。
［工程XXIII］
２−トリメチルシリル−1,3−ジチアン等のジチアンにブチルリチウムなどの強塩基を作用させて得られたアニオンに、式（29）で示されるアルデヒドを反応させ、得られた粗ジチアンを塩化水銀等の金属塩で処理すると、式（32）に示したエステルを得ることができる。
［工程XIII］
式（29）に示す化合物は溶媒中、適当な塩基の存在下、適当なウィティッヒ・ホーナー・エモンズ試薬を反応させることにより式（30）に示す化合物を与える。使用される溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどの無水溶媒を、適当な塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、ノルマルブチルリチウム等を用いることができ、−100℃から溶媒の沸点の範囲内で行うことができる。
［工程XIV］
式（30）に示す化合物に、溶媒中適当な金属、または適当な金属触媒を用いる還元反応により、式（31）に示す化合物を得ることができる。例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチルなどの溶媒中水素の常圧から加圧条件下パラジウムなどの触媒を用いるか、または、メタノールなどの溶媒中マグネシウムを作用させることにより得られる。
0004028894.tif 000105
〔式中、環Ａ2、環Ｂ、Ｒ13a、Ｒc、およびＲdはそれぞれ前記定義に同じ基を、Ｒ13bは低級アルキル基またはアミノ基の保護基を、Ａｃはアセチル基をそれぞれ意味する〕
［工程XXV］
式（20）に示されるアミン体に無溶媒または、１,２−ジクロロエタンなどの適当な溶媒中例えばビニルクロロホルメートなどのアミノ基の保護基を０℃から還流温度の範囲で作用させると、式（38）に示されるビニルホルメートで保護されたアミンが得られる。ここでＲ13bはカルバメートタイプのアミンの保護基が好ましく、特にビニルオキシカルボニル基が好ましい。
［工程XI］
式（38）に示される化合物を含水溶媒中、適当な塩基と反応させ、加水分解することによりカルボン酸を有する化合物式（39）を製造することができる。
［工程XXVI］
式（39）で示されるカルボン酸に、Ｎ−ヒドロキシこはくイミドとN,N−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはトリエチルアミンなど塩基とクロロギ酸エチルなどの活性エステル化剤を作用させ、活性な酸無水物とした後、水素化ホウ素ナトリウムなどの適当な還元剤を作用させると、式（37）に示されるアルコール体を得ることができる。
［工程XXIV］
前記のように式（20）で示されるエステルにテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等の無水溶媒中水素化アルミウムリチウムなどの還元剤を０℃から室温で作用させると、式（33）で示されるアルコール体を得ることができる。
［工程XXVII］
式（33）に示されるアルコールに、適当な溶媒中ピリジンを塩基として存在させ、無水酢酸や塩化アセチルを作用させると、式（35）に示されるエステルを得ることができる。
［工程XXV］
前記と同様に式（35）に示されるアミン体に無溶媒または、１,２−ジクロロエタンなどの適当な溶媒中ビニルクロロホルメートなどのアミノ基の保護基を０℃から還流温度の範囲で作用させると、式（36）に示されるビニルホルメートで保護されたアミンが得られる。ここでもＲ13bは特に限定されないが、カルバメートタイプの保護基が好ましい。
［工程XI］
前記と同様に式（36）に示される化合物を含水溶媒中、適当な塩基と反応させ、加水分解することにより水酸基を有する化合物式（37）を製造することができる。
［工程XXVIII］
式（37）で示されるアルコールに、ピリジンなどの適当な塩基存在下、メタンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロライド等の活性化試薬を作用させ、これにジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒中、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムなどのシアノ化剤を作用させると、式（40）で示したシアノ化合物へ誘導することができる。反応は、室温から溶媒の沸点の範囲で行うことができる。
［工程XVII］
前記と同様にして式（40）のシアノ化合物にエタノール、プロパノール、エチレングリコール、ジエチレングリコール等のアルコール溶媒中水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基を作用させて加熱還流すると、式（41）のカルボン酸を得ることが出来る。
［工程XVIII］
前記と同様にして式（41）に、メタノール、エタノール等のアルコール溶媒中、塩化チオニル等の活性化剤を作用させると、式（42）のエステルを得ることが出来る。反応温度は、０℃から室温が好ましい。
［工程XXIX］
式（37）で示されたアルコールの塩化メチレンなどの溶液を、塩化オキザリルとジメチルスルホキシドより得た反応液に加え、トリエチルアミンなどの塩基で処理する、いわゆるスワン酸化を行うと、式（43）で示されるアルデヒドを得ることができる。
［工程XIII］
式（43）に示す化合物は溶媒中、適当な塩基の存在下、適当なウィティッヒ・ホーナー・エモンズ試薬を反応させることにより式（44）に示す化合物を与える。使用される溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどの無水溶媒を、適当な塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、ノルマルブチルリチウム等を用いることができ、−100℃から溶媒の沸点の範囲内で行うことができる。
［工程IX］
式（44）を塩酸、臭化水素酸を含有する適当な溶媒で処理した後、アルコール性の溶媒中加熱することによって式（45）に示す化合物を得ることができる。
［工程XIV］
前記と同様にして式（45）に示す化合物に、溶媒中適当な金属、または適当な金属触媒を用いる還元反応により、式（46）に示す化合物を得ることができる。例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチルなどの溶媒中水素の常圧から加圧条件下パラジウムなどの触媒を用いるか、または、メタノールなどの溶媒中マグネシウムを作用させることによりえられる。
0004028894.tif 000106
〔式中、環Ａ2、環Ｂ、Ｒ13a、Ｒc、Ｒdおよびｌはそれぞれ前記定義に同じ基を、Ｍは置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルキレン基、置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルケニレン基、置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルキニレン基、または置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよいアリーレン基をそれぞれ意味する〕
ここでＭにおいて、置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルキレン基、置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルケニレン基、置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい低級アルキニレン基は前記定義に同じ基を、置換基有していてもよくヘテロ原子を有していてもよいアリーレン基とは、置換基を有していてもよくヘテロ原子を有していてもよい２価の芳香環基を示し、２価の芳香環基とは具体的には例えばｏ−フェニレン基、ｍ−フェニレン基、ｐ−フェニレン基、メチルフェニレン基、ナフチレン基などが挙げられる。
［工程XXX］
式（47）で示されるケトンに、エタンジチオール等のチオアルコールを三フッ化ホウ素錯体存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中反応させると、式（48）に示されるチオケタールを得ることができる。
［工程XXXI］
式（48）に示されるチオケタールにラネーニッケルなどの還元試薬を作用させると式（49）で示される化合物を得ることができる。溶媒としては、エタノール、メタノール等を使用でき、反応温度としては、溶媒の還流温度が望ましい。
［工程XIX］
前記と同様にしてジブロモメタン、ジヨウ化メタンなどのジハロメタンにリチウム2,2,6,6−テトラメチルピペリジン等のリチウムアミドを作用させ、式（49）のエステル体を作用させ、更に、塩基を作用させ、得られた組成生物を酸加水分解すると、式（50）に示したエステルを得ることができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどが好ましく、反応温度は、−90℃から室温の範囲で行うことができる。
0004028894.tif 000107
〔式中、環Ａ2、環Ｂ、Ｒ13a、Ｒ13b、Ｒcおよびｎはそれぞれ前記定義に同じ基をそれぞれ意味する〕
［工程XXXII］
メチルトリフェニルホスホニウムブロミドにカリウムtert−ブトキシド、ブチルリチウム等の適当な塩基をトルエン、キシレン、テトラヒドロフランなどの溶媒中作用させ式（18）、（54）で示されるケトン体を反応させると、式（51）、（55）に示される化合物を得ることができる。反応温度は、−78℃から、室温が好ましい。
［工程IX］
前記と同様にして式（51）に示される化合物に溶媒中または無溶媒でクロロぎ酸１−クロロエチル、クロロぎ酸ビニルなどの酸クロリドを作用させ、これに適当なアルコール溶媒を加え反応させるかまたは、塩酸、臭化水素酸を含有する適当な溶媒で処理した後、アルコール性の溶媒中加熱することによって、またはメタノール／エタノール／テトラヒドロフラン／酢酸エチルなどの溶媒中、金属触媒を用いて、水素の常圧から加圧条件下還元反応を行うことによって式（52）に示す化合物を得ることができる。
［工程XXXIII］
式（52）に示される化合物に、好ましくは０℃から室温の範囲で、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどの塩基存在下メタノールなどの適当な溶媒中、アミノ基の保護基として例えば二炭酸ジ−tertブチルを反応させると式（53）に示される化合物を得ることができる。Ｒ13bは低級アルキル基またはアミノ基の保護基であればいかなるものでもよいが、Ｒ13bがアミノ基の保護基の場合は、保護基導入後カルバメート、アミド、スルホンアミドなどの形となるアミノ基の保護基が好ましく、例えばブトキシカルボニル基などが好ましい。
［工程XXXIV］
式（53）に示される化合物にジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等の無水溶媒中、亜鉛銅合金、塩化トリクロロアセチルを作用させて粗ジクロロブタノン体を得ることができる。得られた粗生成物を塩化アンモニウム／メタノール中亜鉛などの還元剤を作用させると、式（54）に示したスピロケトン体を得ることができる。反応温度としては、０℃から50℃の範囲が好ましい。
［工程XXXV］
式（55）に示されるexoメチレン化合物に無水テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの適当な溶媒中、ボラン−テトラヒドロフラン錯体のような適当なボラン化合物を作用させ、その後アルカリ溶液中過酸化水素などの酸化剤を作用させると式（56）に示したアルコール体を得ることができる。
［工程XXIX］
前記と同様にして式（56）で示されたアルコールの塩化メチレンなどの溶液を、塩化オキザリルとジメチルスルホキシドより得た反応液に加え、トリエチルアミンなどの塩基で処理する、いわゆるスワン酸化を行うと、式（57）で示されるアルデヒドを得ることができる。
［工程XXXVI］
式（57）に示される化合物にメタノール、エタノール等の適当なアルコール溶媒中、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ性塩基存在下、臭素を好ましくは０℃から室温で作用させることにより式（58）で示されるエステル体を得ることができる。
［工程XIII］
前記と同様にして式（54）に示す化合物は溶媒中、適当な塩基の存在下、適当なウィティッヒ・ホーナー・エモンズ試薬を反応させることにより式（59）に示す化合物を与える。使用される溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどの無水溶媒を、適当な塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、ノルマルブチルリチウム等を用いることができ、−100℃から溶媒の沸点の範囲内で行うことができる。
［工程XIV］
前記と同様にして式（59）に示す化合物に、溶媒中適当な金属、または適当な金属触媒を用いる還元反応により、式（60）に示す化合物を得ることができる。例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチルなどの溶媒中水素の常圧から加圧条件下パラジウムなどの触媒を用いるか、または、メタノールなどの溶媒中マグネシウムを作用させることによりえられる。
0004028894.tif 000108
〔式中、環Ａ2、環Ｂ、およびＲ13aはそれぞれ前記定義に同じ基をそれぞれ意味する〕
［工程XXI］
式（61）の化合物に水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシドなどの塩基を作用させ、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中化合物式（62）を反応させ、式（63）で示される化合物を得ることができる。
［工程XXXVII］
式（63）で示される化合物に、１,２−ジクロロエタン溶媒中無水トリフルオロメタンスルホン酸を作用させ、コリジンなどの塩基を作用させると、式（64）に示される環化生成物を得ることができる。
0004028894.tif 000109
〔式中、環Ａ2、環Ｂ、Ｒ13a、Ｒc、Ｙおよびｍはそれぞれ前記定義に同じ基をそれぞれ意味する〕
［工程XXXVIII］
式（65）で示されるクマリン酸エステル誘導体と式（66）で示される化合物を加熱下、好ましくは80℃から150℃で反応させると式（67）、（67'）で示される環化生成物を得ることができる。
［工程XXXIX］
式（67）で示される化合物を無溶媒または適当な溶媒で加熱環化させると式（68）に示される三環性化合物を得ることができる。式（69）は同じ条件で式（67'）から合成できる。反応は100℃から200℃の範囲で行うことが望ましい。
［工程XXXX］
式（68）、（71）、（72）で示されるアミド体にベンゼン、トルエン、キシレン等の溶媒中ローソン試薬などのチオアミド化剤を作用させると粗チオアミド体が得られる。この粗生成物にテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等の溶媒中、好ましくは室温でヨウ化メチル等のアルキル化剤を反応させ、後に水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を作用させるとそれぞれ式（70）、（73）、（74）で示される還元体を得ることができる。
［工程XIV］
前記と同様にして式（68）、（69）に示す化合物に、溶媒中適当な金属、または適当な金属触媒を用いる還元反応により、式（71）、（72）に示す化合物を得ることができる。例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチルなどの溶媒中水素の常圧から加圧条件下パラジウムなどの触媒を用いるか、または、メタノールなどの溶媒中マグネシウムを作用させることにより得られる。
0004028894.tif 000110
〔式中、環Ａ2、環Ｂ、環Ｇ、Ｒ、Ｒ13a、Ｒ13b、Ｒc、Ｒe、Ｚ、Ｅ、Ｘおよびｌはそれぞれ前記定義に同じ基をそれぞれ意味する〕
［工程XXXXI］
式（20）で示される化合物にメチルリチウム、エチルリチウムなどのアルキルリチウムまたは、メチルマグネシウムハライドなどの、グリニャール試薬を無水テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等の溶媒中−78℃から溶媒の沸点の範囲で作用させると式（75）に示されるアルコールを得ることができる。
［工程IX］
前記と同様にして式（37）に示される化合物に溶媒中または無溶媒でクロロぎ酸１−クロロエチル、クロロぎ酸ビニルなどの酸クロリドを作用させ、これに適当な溶媒を加え反応させるかまたは、塩酸、臭化水素酸を含有する適当な溶媒で処理した後、アルコール性の溶媒中加熱することによって式（78）に示す化合物を得ることができる。
［工程XXVI］
前記と同様にして式（16）で表される酸にテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等の無水溶媒中水素化アルミウムリチウムなどの還元剤を０℃から室温で作用させると、式（84）で示されるアルコール体を得ることができる。
0004028894.tif 000111
〔式中、環Ａ2、環Ｂ、Ｒ13a、およびＲcはそれぞれ前記定義に同じ基を、Ｒe'は低級アルキル基をそれぞれ意味する〕
［工程IX］
前記と同様にして式（20）または（21）に示される化合物に溶媒中または無溶媒でクロロぎ酸1−クロロエチル、クロロぎ酸ビニルなどの酸クロリドを作用させ、これに適当なアルコール性溶媒を加え反応させるかまたは、塩酸、臭化水素酸を含有する適当な溶媒で処理した後、アルコール性の溶媒中加熱することによって式（76）に示す化合物を得ることができる。
［工程XXIV］
前記と同様にして式（76）で表されるエステルにテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等の無水溶媒中水素化アルミウムリチウムなどの還元剤を０℃から室温で作用させると、式（77）で示されるアルコール体を得ることができる。
0004028894.tif 000112
〔式中、環Ａ2、環Ｂ、Ｒ13a、およびＲ13bはそれぞれ前記定義に同じ基を、Ｒpは水酸基の保護基をそれぞれ意味する〕
ここでＲpにおいて水酸基の保護基とは、前記定義に同じ基を示す。
［工程XXIV］
前記と同様にして式（29）で表されるアルデヒドにテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等の無水溶媒中水素化アルミウムリチウムなどの還元剤を０℃から室温で作用させると、式（79）で示されるアルコール体を得ることができる。
［工程XXVII］
前記と同様にして式（79）に示されるアルコールに、適当な溶媒中ピリジンを塩基として存在させ、水酸基の保護基として例えば無水酢酸や塩化アセチルを作用させると、式（80）に示されるエステルを得ることができる。
［工程XXV］
前記と同様にして式（80）に示されるアミン体に無溶媒または、１,２−ジクロロエタンなどの適当な溶媒中例えばビニルクロロホルメートなどのアミノ基の保護基を０℃から還流温度の範囲で作用させると、式（81）に示されるビニルホルメートで保護されたアミンが得られる。ここでＲ13bはカルバメートタイプのアミンの保護基が好ましく、特にビニルオキシカルボニル基が好ましい。
［工程XI］
前記と同様に式（81）に示される化合物を含水溶媒中、適当な塩基と反応させ、加水分解することにより水酸基を有する化合物式（82）を製造することができる。
［工程IX］
式（82）を塩酸、または臭化水素酸を含有する適当な溶媒で処理した後、アルコール性の溶媒中加熱することによって式（83）に示す化合物を得ることができる。
製造法８
以上の方法や、公知の有機合成法を組み合わせることにより、本願化合物群を合成することができるが、好ましい化合物の具体的な合成法を以下に示す。
0004028894.tif 000113
〔式中、Ｒ13a、Ｒc、およびＨａｌ．前記定義に同じ基を、Ｒf，Ｒg，Ｒhは環Ａ，環Ｂ（ここではそれぞれピペリジン環，Ｑａを有するシクロヘキシル環）の置換基［前記定義に同じ］を、Ｚａは環Ｇ（ここではピラジン環）の置換基［前記定義に同じ］をそれぞれ意味する。〕
この化合物は前記の方法を組み合わせることにより合成できる。
［工程XII］
市販及び、ブルタン・ドウ・ラ・ソシエテ・シミク・ドウ・フランス（Bull.Soc.Chim.Fr,2981(1989)）等に記載されている方法と同様にして得られる式（17a）の化合物を、溶媒中、適当なアミン、適当なアルデヒドとジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（J.A.C.S.,84,3139(1962)）、ケミカル・アンド・ファルマシューティカル・ブレタン（Chem.Pharm.Bull.,11,(3),333,(1963)）等に記載されているマンニッヒ反応を行うことにより式（18a）に示す化合物を製造することができる。使用される溶媒としては、エタノール、メタノール、酢酸などを用いることができ、２５℃から還流温度の範囲で行われることが望ましい。
［工程XIII］
式（18a）に示す化合物は溶媒中、適当な塩基の存在下、適当なウィティッヒ・ホーナー・エモンズ試薬を反応させることにより式（19a）に示す化合物を与える。使用される溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどの無水溶媒を、適当な塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、ノルマルブチルリチウム等を用いることができ、−100℃から溶媒の沸点の範囲内で行うことができる。
［工程XIV］
式（19a）に示す化合物に、溶媒中適当な金属、または適当な金属触媒を用いる還元反応により、式（20a）に示す化合物を得ることができる。例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチルなどの溶媒中水素の常圧から加圧条件下パラジウムなどの触媒を用いるか、または、メタノールなどの溶媒中マグネシウムを作用させることによりえられる。
［工程XV］
式（20a）に示される化合物にジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどの無水溶媒中リチウムジイソプロピルアミド等の塩基を作用させた後、ハロゲン化アルキルと反応させることにより、式（21a）に示される化合物を得ることができる。反応温度としては−100℃から25℃の範囲で行うことが望ましい。
［工程IX］
式（20a）、（21a）に示される化合物に溶媒中または無溶媒でクロロぎ酸１−クロロエチル、クロロぎ酸ビニルなどの酸クロリドを作用させ、これに適当なアルコールなどの溶媒を加え反応させるかまたは、塩酸、臭化水素酸を含有する適当な溶媒で処理した後、アルコール性の溶媒中加熱することによって式（85）に示す化合物を得ることができる。
［工程Ｘ］
式（85）に示される化合物に溶媒中、無水炭酸カリウム、ジイソプロピルアミンなどの適当な塩基存在下、製造法１に示す方法により得られる式（8）で示される化合物を作用させることにより式（86）に示される化合物を得ることができる。使用される溶媒としては、無水N,N−ジメチルホルムアミド等の無水溶媒が好ましく、25℃から150℃の範囲で行われることが望ましい。式（86）に示される化合物は必要に応じてキラルカラムなどを用いた光学分割によって各エナンチオマーを分割することができる。
［工程XI］
式（86）に示される化合物を含水溶媒中、適当な塩基と反応させ、加水分解することにより式（87）を製造することができる。
上記の反応には、必要により官能基に有機合成において通常用いられる保護基などを用いて合成し、適当なシリカゲル等によるカラムクロマトグラフィー等によって常法により精製後脱保護反応に付すことも可能である。
0004028894.tif 000114
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｅ、Ｘ2、ｌ2、Ｑ、およびＨａｌはそれぞれ前記定義に同じ基を、Ｂ1はヒドロキシメチル基、ハライド基、メトキシ基、メトキシメチル基、シアノ基、低級アルキル基またはアルコキシカルボニル基を意味する。］
［工程XXXXII］
式（90）、（92）に示される化合物に水素化ナトリウム等の塩基を作用させ、無水N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中ハロゲン化合物（89）を反応させると、式（91）、（93）でそれぞれ示される化合物を製造することができる。同様に（92）と（95）から（96）を得ることができる。
［工程IV］
式（92）に示される化合物に無水N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、式（89）に示されるようなジハロゲン化ヘテロアリール化合物を反応させると、式（94）に示される化合物を得ることができる。
［工程XXXXIII］
式（91）に示されるニトロ化合物にアルコール−テトラヒドロフラン−水の混合溶媒中、塩化アンモニウムの存在下、鉄などの還元剤を作用させるかまたはテトラヒドフラン−水の溶媒中ハイドロサルファイトナトリウムを作用させることにより、式（93）に示されるアミンを製造することができる。アルコールとしてメタノール、エタノール、イソプロパノール等を用いることができる。または場合により反応中、中間体（93）が閉環し、式（94）に示されるトリシクロヘテロアリール誘導体を直接に得ることができる。
［工程XXXXIV］
式（93）に示されるアミンを適当な溶媒中で加熱することにより、式（94）に示されるトリシクロヘテロアリール誘導体を得ることができる。溶媒としてメタノール、エタノール等のアルコール、または無水N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等を用いることができ、触媒として塩酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸を用いることができ、50℃から還流温度の範囲で行われることが望ましい。
［工程XXXXV］
式（96）に示される化合物を適当な溶媒中で酸化剤および酸の存在下で加熱するか、または適当な溶媒中で酸化剤および塩基の存在下で反応させることにより、式（94）に示されるトリシクロヘテロアリール誘導体を得ることができる。酸化剤としてヨウ素、硫黄など、酸として酢酸など、塩基として水素化ナトリウムを用いることができ、溶媒としてジフェニルエーテル、無水N,N−ジメチルホルムアミド等を用いることができる。反応は０℃から200℃の範囲で行うことができる。
0004028894.tif 000115
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｅ、Ｘ2、ｌ2、Ｑ、およびＢ1はそれぞれ前記定義に同じ基を意味し、αは０または１である。］
［工程XXXXII］
式（92）に示される化合物に水素化ナトリウム等の塩基を作用させ、無水N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中ハロゲン化合物（97）を反応させると、式（98）で示される化合物を製造することができる。
［工程XXXXVI］
式（98）に示されるアミンでαが１の場合は適当な溶媒中または無溶媒でピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下、カルボン酸の無水物、リン酸無水物、酸ハロゲン化物を反応させることにより式（99）に示されるアミドを得ることができる。溶媒として無水ジクロロメタンなどを用いることができ、反応は０℃から還流温度の範囲で行うことができる。
［工程XXXXV］
式（99）に示される化合物を適当な溶媒中で酸化剤および酸の存在下で加熱するか、または適当な溶媒中で酸化剤および塩基の存在下で反応させることにより、式（100）に示されるトリシクロヘテロアリール誘導体を得ることができる。酸化剤としてヨウ素、硫黄など、酸として酢酸など、塩基として水素化ナトリウムを用いることができ、溶媒としてジフェニルエーテル、無水N,N−ジメチルホルムアミド等を用いることができる。反応は０℃から200℃の範囲で行うことができる。
0004028894.tif 000116
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｅ、Ｘ2、ｌ2、Ｑ、Ｒ、Ｒ’、およびＲaはそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程VII］
式（101）に示されるアミンに溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基とメトキシメチルクロライドなどの保護試薬を作用させ、式（105）に示した化合物を得ることができる。
［工程Ｖ］
式（101）または（105）に示される化合物に溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウムなどの還元剤を作用させることによって、式（102）または（106）に示される化合物を得ることができる。溶媒として、無水テトラヒドロフラン、無水ジエチルエーテル等を用いることができ、−50℃から還流温度まで行うことができる。
［工程VI］
式（102）または（106）に示されるアルコールに無水N,N−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下、メタンスルホニルクロライドなどのハロゲン化剤を作用させることにより、式（103）または（107）に示した化合物を得ることができる。
［工程XXIX］
式（102）または（106）に示されるアルコールの塩化メチレンなどの溶液を、塩化オキザリルとジメチルスルホキシドより得た反応液に加え、トリエチルアミンなどの塩基で処理するか、またはジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中ピリジニウムジクロメートで処理するかまたはジクロロメタンなどの溶媒中二酸化マンガンを作用させることにより、式（104）または（108）に示されるアルデヒドを得ることができる。
0004028894.tif 000117
［式中、環Ａ1、環Ａ3、Ｇ、Ｚ、Ｅ、Ｘ1、ｌ1、Ｍ、Ｒ、Ｒ’、Ｒ13a、およびＨａｌはそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程IX］
式（110）または（117）に示される化合物に1）Ｒ13aがアルキル基などの場合、溶媒中または無溶媒でクロロぎ酸１−クロロエチル、クロロぎ酸ビニルなどの酸クロライドを反応させ、これに適当なアルコール溶媒を加え、反応させるかまたは、塩酸、臭化水素酸を含有する適当な溶媒で処理し、続いて適当なアルコール溶媒中還流させることにより、または2）Ｒ13aがtert−ブチルカルボニル基などの場合、適当な溶媒中または無溶媒で適当な酸（溶媒としてジクロロメタン、テトラヒドロフランなどを用いることができ、酸として酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸を用いることができる）を反応させることにより、または3）Ｒ13aがベンジルなど還元により脱保護できる保護基の場合、適当な溶媒中で金属触媒を用いて（溶媒としてメタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどを用いることができ、触媒としてパラジウム、酸化白金（IV）などを用いることができる）、常圧から加圧条件下水素添加反応を行うことにより、式（111）または（118）に示される化合物を得ることができる。
［工程Ｘ］
式（111）または（118）に示される化合物に溶媒中、無水炭酸カリウム、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下、式（112）に示されるハロゲン化物を作用させることにより式（113）または（119）に示される化合物を得ることができる。溶媒として無水N,N−ジメチルホルムアミドなどを用いることができ、反応を０℃から150℃で行うことができる。
［工程VIII］
式（113）、（116）、（119）、（122）に示される化合物のＲがメトキシメチル基の場合、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン−水などの溶媒中、または無溶媒で酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸などの適当な酸で処理することにより、式（114）、（115）、（120）、（121）に示される化合物を得ることができる。反応を０℃から溶媒の還流温度までの範囲で行うことができる。
［工程XI］
式（113）、（114）、（119）、（120）に示される化合物のうち分子内にエステルを有する場合は含水溶媒中、適当な塩基と反応させ、カルボン酸を有する化合物（116）、（115）、（122）、（121）をそれぞれ得ることができる。溶媒としてメタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒またはアルコール−テトラヒドロフラン−水などの混合溶媒を用いることができ、塩基として水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを用いることができる。反応を室温から溶媒の還流温度までの範囲で行うことができる。
0004028894.tif 000118
［式中、環Ａ3、Ｍ、およびＲ13aはそれぞれ前記定義に同じ基を意味し、ＲJは水素、フッ素、または置換基を有してもよい低級アルキル基を、ＥＷＧはエステル、ニトリル、置換基を有してもよいフェニル基などを、Ａ7は1）Ａ3と同じかまたは2）橋頭位の炭素原子が直接結合しているビシクロ環ＡＢを示す。Ｒsは置換基を有しても良い炭素数０〜６のアルキレン基を示し、Ｒtは水素または低級アルキル基を示すか、または場合によってＲsとＲtがなくて、図でＲsとＲtの結合している側鎖の炭素は環Ａ7の一部であることを意味している。］
［工程XIII］
式（124）に示される化合物は溶媒中、適当な塩基の存在下、適当なホーナーエモンズ試薬を反応させることにより式（125）に示される化合物を与える。使用する溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルの無水溶媒を、適当な塩基としては水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、ノルマルブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等を用いることができ、−100℃から溶媒の還流温度の範囲内で行うことができる。
［工程XIV］
式（125）に示される化合物に溶媒中適当な金属触媒を用いる還元反応により、式（126）に示される化合物を得ることができる。例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどの溶媒中、常圧から加圧の水素圧条件下、触媒としてパラジウム、酸化白金（IV）などを用いることができる。
0004028894.tif 000119
［式中、Ｍ、Ｒ13a、Ａ3、Ｒs、およびＲtはそれぞれ前記定義と同じ基を意味する。］
［工程XXIV］
式（127）または（129）に示される化合物に溶媒中、水素化アルミニウムリチウム、などの還元剤を作用させることによって、式（128）または（130）に示される化合物を得ることができる。溶媒として、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等の無水溶媒を用いることができ、−50℃から還流温度で行うことができる。
0004028894.tif 000120
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｅ、Ｘ1、ｌ1、Ｒ’、およびＨａｌはそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程Ｘ］
式（131）に示される化合物に溶媒中、無水炭酸カリウム、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下、適当に保護された３−アミノメチルピリジン誘導体を作用させることにより式（132）に示される化合物を得ることができる。溶媒としてエタノール、無水N,N−ジメチルホルムアミドなどを用いることができ、反応を０℃から150℃で行うことができる。
［工程XXIV］
式（132）に示される化合物に溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を作用させることによって、式（133）に示される化合物を得ることができる。溶媒として、メタノール、エタノール等を用いることができ、０℃から還流温度で行うことができる。
［工程XXIV］
式（133）に示される化合物に溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を作用させることによって、式（134）に示される化合物を得ることができる。溶媒として、イソプロピルアルコールを用いることが好ましく、50℃から還流温度で行うことが好ましい。
［工程VIII］
式（134）に示される化合物をジクロロメタン、テトラヒドロフラン−水などの溶媒中、または無溶媒で酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸などの適当な酸で処理することにより、式（135）に示される化合物を得ることができる。反応は０℃から溶媒の還流温度までの範囲で行うことができるが酢酸中80℃で行うことが最も望ましい。
［工程XXXXVII］
式（135）に示されるアミンにジクロロメタンなどの適当な溶媒中、または無溶媒でピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下、メタンスルホン酸無水物または酸ハロゲン化物を作用させることにより、式（136）に示される化合物を得ることができる。
0004028894.tif 000121
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｅ、Ｘ1、ｌ1、Ｍ、Ｒ13a、Ｒ13b、Ａ3およびＨａｌはそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程XXXIII］
式（137）に示される化合物に、好ましくは０℃から室温の範囲でピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下メタノール、ジクロロメタン等の適当な溶媒中、アミノ基の保護基として例えば二炭酸ジtert−ブチルを反応させると式（138）に示される化合物を得ることができる。Ｒ13bは低級アルキル基またはアミノ基の保護基であればいかなるものでもよいが、アルキルカルバメートが最も好ましい。
［工程IX］
式（138）に示される化合物に1）Ｒ13aがアルキル基などの場合、溶媒中または無溶媒でクロロぎ酸１−クロロエチル、クロロぎ酸ビニルなどの酸クロライドを反応させ、これに適当なアルコール溶媒を加え、反応させるかまたは、塩酸、臭化水素酸を含有する適当な溶媒で処理し、続いてアルコール溶媒中で還流することにより、または2）Ｒ13aがtert−ブチルカルボニルなどの場合、適当な溶媒中または無溶媒で適当な酸（溶媒としてジクロロメタン、テトラヒドロフランなどを用いることができ、酸として酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸を用いることができる）を反応させることにより、、または3）Ｒ13aがベンジルなど還元により脱保護できる保護基の場合、適当な溶媒中で金属触媒を用いて（溶媒としてメタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどを用いることができ、触媒としてパラジウム、酸化白金（IV）などを用いることができる）、常圧から加圧条件下水素添加反応を行うことにより、式（139）に示される化合物をそれぞれ得ることができる。
［工程Ｘ］
式（139）に示される化合物に溶媒中、無水炭酸カリウム、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下、式（140）に示されるハロゲン化物を作用させることにより式（141）に示される化合物を得ることができる。溶媒として無水N,N−ジメチルホルムアミドなどを用いることができ、反応は50℃から150℃で行うことができる。
［工程IX］
式（141）に示される化合物に1）Ｒ13bがアルキル基などの場合、溶媒中または無溶媒でクロロぎ酸１−クロロエチル、クロロぎ酸ビニルなどの酸クロライドを反応させ、これに適当なアルコール溶媒を加え、反応させるかまたは、塩酸、臭化水素酸を含有する適当な溶媒で処理し、続いてアルコール溶媒中で還流することにより、または2）Ｒ13bがtert−ブチルカルボニルなどの場合、適当な溶媒中または無溶媒で適当な酸（溶媒としてジクロロメタン、テトラヒドロフランなどを用いることができ、酸として酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸を用いることができる）を反応させることにより、、または3）Ｒ13bがベンジルなど還元により脱保護できる保護基の場合、適当な溶媒中で金属触媒を用いて（溶媒としてメタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどを用いることができ、触媒としてパラジウム、酸化白金（IV）などを用いることができる）、常圧から加圧条件下水素添加反応を行うことにより、式（142）に示される化合物を得ることができる。
0004028894.tif 000122
〔式中、Ｍ、Ｒ13a、Ａ3、およびＭはそれぞれ前記定義と同じ基を意味し、Ｌ1は置換基を有してもよい低級アルキル基、トリフルオロメチル基、置換基を有してもよいアリール基、または置換基を有してもよいヘテロアリール基を、Ｒk、Ｒlはそれぞれ同じまたは異なって、水素または置換基を有してもよく、ヘテロ原子を有してもよい環を構成してもよいＣ1〜Ｃ10低級アルキル基を、Ｒjは水素、低級アルキル基、アミノ基または保護されたカルボキシル基を、Ｖ1はニトリル基またはメタンスルホニル基をそれぞれ意味する。〕
［工程XXXXVI］
式（137）に示されるアミンに適当な溶媒中または無溶媒でピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下、カルボン酸無水物、カルボン酸のリン酸無水物、酸ハロゲン化物を反応させることにより式（146）に示されるアミドを得ることができる。溶媒として無水ジクロロメタンなどを用いることができ、反応は０℃から還流温度の範囲で行うことができる。
［工程XXXXVII］
式（137）に示されるアミンにジクロロメタンなどの適当な溶媒中、または無溶媒でピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下適当なスルホン酸の無水物または酸ハロゲン化物を作用させることにより、式（145）に示される化合物を得ることができる。
［工程XXXXVIII］
式（137）に示されるアミンにジクロロメタンなどの適当な溶媒中、または無溶媒でピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下適当なスルファム酸の酸ハロゲン化物を作用させるか、または1,4−ジオキサンなどの溶媒中で還流下適当なスルファム酸活性化エステルを作用させるか、またはジメトキシエタン中100℃でスルファミドを反応させることによって式（144）に示される化合物を得ることができる。
［工程XXXXIX］
式（137）に示されるアミンにアセトニトリル、メタノール等の溶媒中適当なイミデートまたはチオイミデートを反応させることにより、式（143）に示される化合物を得ることができる。反応は０℃から40℃までの範囲内で行うことが好ましい。
0004028894.tif 000123
［式中、Ｍ、Ｒ13a、Ａ3、およびＲaはそれぞれ前記定義と同じ基を意味する。］
［工程Ｌ］
式（137）に示される化合物に適当な溶媒中イソシアナート酢酸エチルを作用させることにより、式（148）に示される化合物を得ることができる。溶媒としてテトラヒドロフランなどを用いることができ、反応は室温から溶媒の還流温度の範囲内で行うことができる。
0004028894.tif 000124
［式中、Ｍ、Ｔ、Ｌ1、Ｒ13a、Ａ3、およびＲaはそれぞれ前記定義と同じ基を意味する。］
［工程XXXXVI］
式（149）に示されるアミンは適当な溶媒中または無溶媒でピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下、カルボン酸無水物、カルボン酸のリン酸無水物などの活性化エステル、酸ハロゲン化物を反応させることにより式（150）に示されるアミドを得ることができる。溶媒として無水ジクロロメタンなどを用いることができ、反応は０℃から還流温度の範囲で行うことができる。
［工程XXI］
式（149）で示されるアミンにピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、カルボン酸またはエステルを有する適当なハロゲン化アルキルを反応させ、式（151）で示されるアミン体を得ることができる。
［工程XXXXVII］
式（149）に示されるアミンにジクロロメタンなどの適当な溶媒中、または無溶媒でピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下適当なスルホン酸の無水物または酸ハロゲン化物を作用させることにより、式（152）に示される化合物を得ることができる。
0004028894.tif 000125
［式中、Ｔ、Ｌ1、Ｒ13a、Ａ3、Ｖ1、Ｒj、およびＲnはそれぞれ前記定義と同じ基を意味する。］
［工程XXXXVI］
式（153）に示されるアミンは適当な溶媒中または無溶媒でピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下、カルボン酸の無水物、カルボン酸のリン酸無水物、酸ハロゲン化物を反応させることにより式（154）に示されるアミドを得ることができる。溶媒として無水ジクロロメタンなどを用いることができ、反応は０℃から還流温度の範囲で行うことができる。
［工程XXI］
式（153）で示されるアミンにピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、カルボン酸またはエステルを有する適当なハロゲン化アルキルを反応させ、式（155）で示されるアミン体を得ることができる。
［工程XXXXVII］
式（153）に示されるアミンにジクロロメタンなどの適当な溶媒中、または無溶媒でピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下適当なスルホン酸の無水物または酸ハロゲン化物を作用させることにより、式（156）に示される化合物を得ることができる。
［工程XXXXIX］
式（153）に示されるアミンにアセトニトリル、メタノール等の溶媒中適当なイミデートまたはチオイミデートを反応させることにより、式（157）に示される化合物を得ることができる。反応は０℃から40℃までの範囲内で行うことが好ましい。
0004028894.tif 000126
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｅ、Ｘ1、ｌ1、Ｍ、Ｒ13a、Ｒ’、Ａ3およびＨａｌはそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程XXXXVII］
式（137）に示されるアミンにジクロロメタン、ジエチルエーテルなどの適当な無水溶媒中、適当なスルホン酸ハロゲン化誘導体を作用させることにより、式（158）に示される化合物を得ることができる。反応は０℃から室温までの範囲内で行うことが好ましい。
［工程IX］
式（158）に示される化合物に溶媒中適当な金属触媒を用いる還元反応により、式（159）に示される化合物を得ることができる。例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどの溶媒中、常圧から加圧の水素圧条件下、触媒としてパラジウム、酸化白金（IV）などを用いることができる。
［工程X］
式（159）に示される化合物に溶媒中、無水炭酸カリウム、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下、式（133）に示されるハロゲン化物を作用させることにより式（160）に示される化合物を得ることができる。溶媒として無水N,N−ジメチルホルムアミドなどを用いることができ、反応を50℃から150℃で行うことができる。
［工程LI］
式（160）に示される化合物にテトラヒドロフランなどの無水溶媒中フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、フッ化セシウムなどの試薬を作用させると、式（161）に示されるカルボン酸を得ることができる。反応は０℃から室温までの範囲内で行うことが好ましい。
0004028894.tif 000127
［式中、Ｍ、Ｔ、Ｒ13a、Ａ3、およびＲaはそれぞれ前記定義と同じ基を意味し、Ｎｕは酸素、窒素、硫黄などの求核原子を意味する。］
［工程XXI］
式（162）に示される化合物にジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下、またはジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシドなどの塩基を作用させた後、カルボン酸またはエステルを有する適当なハロゲン化アルキルを反応させると式（163）で示される誘導体を得ることができる。また、Ｎｕが酸素でハロゲン化アルキルの代わりにフェノール誘導体を用いた場合、ジエチルアザジカルボキシレート、トリフェニルホスフィン等の縮合剤を用い、光延反応を利用して、（163）で示されるエーテルを得ることができる。
［工程LII］
式（162）に示される化合物に水、エタノールなどの溶媒中イソシアン酸ナトリウム、イソシアン酸カリウムなどを反応させると、式（164）に示される化合物を得ることができる。
0004028894.tif 000128
［式中、Ｍ、Ｒ13a、Ａ7、Ｒs、およびＲtはそれぞれ前記定義と同じ基を意味する。］
［工程XXIX］
式（165）に示されるアルコールの塩化メチレンなどの溶液を、塩化オキザリルとジメチルスルホキシドより得た反応液に加え、トリエチルアミンなどの塩基で処理するか、またはジクロロメタン等の溶媒中ピリジニウムジクロメートで処理するか、またはジクロロメタンなどの溶媒中二酸化マンガンを作用させることにより、式（166）に示されるカルボニル化合物を得ることができる。
［工程XXIV］
式（171）に示される化合物に無水テトラヒドロフラン、無水ジエチルエーテル等の溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウムなどの還元剤を作用させるか、またはアルコール系の溶媒中水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を作用させることによってアルコール（172）を得ることができる。
［工程XXXVI］
式（169）に示される化合物にメタノール、エタノール等の適当なアルコール溶媒中、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基存在下臭素を、好ましくは０℃から室温で作用させるか、またはメタノール、エタノール等の適当なアルコール溶媒中、ピリジニウムクロメートを作用させるか、またはメタノール、エタノール等の適当なアルコール溶媒中、シアン化ナトリウムおよび酢酸の存在下二酸化マンガンで処理した後、メタノール、エタノール等の適当なアルコール溶媒中、硫酸、塩酸、塩化チオニルなどを作用させるか、または水−ジメチルスルホキシドの混合溶媒中、リン酸二水素ナトリウムの存在下、亜塩素酸ナトリウムを作用させた後、メタノールなどの溶媒中トリメチルシリルジアゾメタンを反応させるか、またはメタノール、エタノール等の適当なアルコール溶媒中塩化チオニル等の活性剤を作用させると、式（170）で示されるエステル体を得ることができる。
［工程XXIV］
式（167）に示される化合物に無水テトラヒドロフラン、無水ジエチルエーテル等の溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウムなどの還元剤を作用させることによってアルコール（168）を得ることができる。
［工程XVII］
式（173）のシアノ化合物にエタノール、プロパノール、エチレングリコール、ジエチレングリコール等のアルコール溶媒中水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基を作用させて加熱還流すると、式（174）のカルボン酸を得ることが出来る。
［工程XVIII］
式（174）に示されるカルボン酸にメタノール、エタノール等のアルコール溶媒中、塩化チオニル等の活性化剤を作用させると、式（175）のエステルを得ることができる。反応温度は、０℃から室温が好ましい。
0004028894.tif 000129
［式中、Ｈａｌ、Ｒ13a、Ａ3、およびＲdはそれぞれ前記定義と同じ基を意味する。］
［工程X］
式（177）に示される化合物をベンジルクロライドなどのアミン保護試薬と溶媒中加熱することにより式（178）に示される化合物を得ることができる。溶媒として無水N,N−ジメチルホルムアミド、アセトン、エタノールなどを用いることができ、反応は50℃から還流温度までの範囲内で行うことができる。
［工程XXIV］
式（178）に示される化合物に溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を作用させることによって、式（179）に示される化合物を得ることができる。溶媒として、エタノール、イソプロピルアルコール等を用いることができ、50℃から還流温度まで行うことができる。
［工程VIII］
式（179）に示される化合物をジクロロメタン、テトラヒドロフラン−水などの溶媒中、または無溶媒で酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸などの適当な酸の存在下で処理することにより、式（180）に示される化合物を得ることができる。反応を０℃から溶媒の還流温度までの範囲で行うことができる。
0004028894.tif 000130
［式中、Ｍ、Ｒ13a、Ａ3、およびＲaはそれぞれ前記定義と同じ基を意味する。］
［工程LIII］
式（176）に示されるケトンとテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどの無水溶媒中、アルキンをノルマルブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基で処理することにより得たアニオンを反応させると式（181）に示される化合物を得ることができる。反応は−100℃から室温までの範囲内で行うことができる。
［工程XIV］
式（181）に示される化合物に溶媒中適当な金属触媒を用いる還元反応により、式（182）に示される化合物を得ることができる。例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどの溶媒中、水素の常圧から加圧条件下、触媒としてパラジウム、酸化白金（IV）などを用いた常圧から加圧条件下の水素添加反応を利用することができる。
［工程XXXXI］
式（147）で示される化合物にメチルリチウムまたはメチルマグネシウムハライドを無水テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等の溶媒中−78℃から溶媒の沸点の範囲で作用させると式（183）に示されるアルコールを得ることができる。
0004028894.tif 000131
［式中、Ｍ、Ｒ13a、Ａ3、およびＲaはそれぞれ前記定義と同じ基を意味し、Ｘｎは長さｎ炭素のアルキレン側鎖でｎが０の場合、置換基が直接に環に結合していることを意味する。］
［工程LIV］
式（184）にピリジンなどの溶媒中室温から溶媒の沸点の範囲でマロン酸ジメチルエステルを反応させ、中間体をジエチルエーテルなどの溶媒中ジアゾメタンで処理すると式（185）に示される化合物を得ることができる。
0004028894.tif 000132
［式中、Ｍ、Ｒ13a、Ａ3、ＸnおよびＲaはそれぞれ前記定義と同じ基を意味する。］
［工程LV］
式（184）に示されるアルデヒドに無水ジクロロメタンなどの溶媒中四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンなどのホスフィンを作用させることにより、式（186）に示されるジブロモアルケン誘導体を得ることができる。
［工程LVI］
式（186）に示される化合物にテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどの無水溶媒中、−100℃から０℃の範囲でノルマルブチルリチウムなどの強塩基を作用させ、中間体をクロロぎ酸エチル、炭酸ジエチルなどの試薬で処理すると式（187）に示される化合物を得ることができる。
0004028894.tif 000133
［式中、Ｍ、Ｒ13a、Ａ3、Ｈａｌ、およびＲaはそれぞれ前記定義と同じ基を意味する。］
［工程XV］
式（188）に示される化合物にテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ヘキサメチル亜リン酸トリアミドなどの無水溶媒中、−100℃から０℃の範囲でリチウムジイソプロピルアミド等の強塩基を作用させた後、ジブロモエタン等のジハロゲン化エタンを反応させると式（189）に示される誘導体を得ることができる。
［工程LVII］
式（189）に示される化合物にテトラヒドロフランなどの無水溶媒中カリウムtert−ブトキシドを作用させると式（190）に示されるシクロプロピル誘導体を得ることができる。反応は０℃から溶媒の還流温度の範囲内で行うことができる。
0004028894.tif 000134
［式中、Ｍ、Ｒ13a、Ａ3、およびＲaはそれぞれ前記定義と同じ基を意味する。］
［工程LVIII］
式（188）に示される化合物にテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ヘキサメチル亜リン酸トリアミドなどの無水溶媒中、−100℃から０℃の範囲でノルマルブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等の強塩基を作用させた後、ペルオキシモリブデニウム（ピリジン）ヘキサメチル亜リン酸トリアミドを作用させると式（191）に示される化合物を得ることができる。
0004028894.tif 000135
［式中、Ｍ、Ｒ13a、Ａ7、Ｒd、Ｒk、およびＲaはそれぞれ前記定義と同じ基を意味する。］
［工程XV］
式（192）に示される化合物にテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ヘキサメチル亜リン酸トリアミドなどの無水溶媒中、−100℃から０℃の範囲でリチウムジイソプロピルアミド等の強塩基を作用させた後、ヨウ化メチルなどのアルキル化剤を反応させると式（193）に示される誘導体を得ることができる。
［工程XXIV］
式（193）に示される化合物に無水テトラヒドロフラン、無水ジエチルエーテル等の溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウムなどの還元剤を作用させることによってアルコール（194）を得ることができる。
［工程XXVIII］
式（194）で示されるアルコールに、ピリジンなどの適当な塩基存在下、メタンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロライド等を作用させ、これをジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性極性溶媒中、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムなどのシアノ化剤を作用させると、式（195）で示したシアノ化合物へ誘導することができる。反応は、室温から溶媒の沸点の範囲で行うことができる。
［工程IX］
式（195）に示される化合物に1）Ｒ13aがアルキルなどの場合、溶媒中または無溶媒でクロロぎ酸１−クロロエチル、クロロぎ酸ビニルなどの酸クロライドを反応させ、これに適当なアルコール溶媒を加え、反応させるかまたは、塩酸、臭化水素酸を含有する適当な溶媒で処理し続いて適当なアルコール溶媒中還流させることにより、または2）Ｒ13aがtert−ブチルカルボニルなどの場合、適当な溶媒中または無溶媒で適当な酸（溶媒としてジクロロメタン、テトラヒドロフランなどを用いることができ、酸として酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸を用いることができる）を反応させることにより、または3）Ｒ13aがベンジルなど還元により脱保護できる保護基の場合、適当な溶媒中で金属触媒を用いて（溶媒としてメタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどを用いることができ、触媒としてパラジウム、酸化白金（IV）などを用いることができる）、常圧から加圧条件下水素添加反応を行うことにより、式（196）に示される化合物を得ることができる。
［工程XXXIII］
式（196）に示される化合物に、好ましくは０℃から室温の範囲でピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下メタノール、ジクロロメタン等の適当な溶媒中、アミノ基の保護基として例えば塩化ベンジルを反応させると式（197）に示される化合物を得ることができる。Ｒ13bは低級アルキル基またはアミノ基の保護基であればいかなるものでもよいが、ベンジルが最も好ましい。
0004028894.tif 000136
［式中、Ｍ、Ｒ13a、Ａ3、およびＲaはそれぞれ前記定義と同じ基を意味する。］
［工程LIX］
式（198）に示される化合物に、好ましくは０℃から室温の範囲で無溶媒で第二水銀塩の存在下エチルビニルエーテルを反応させると、式（199）に示されるエーテルを得ることができる。触媒としてトリフルオロ酢酸第二水銀が最も好ましい。
［工程LX］
式（199）に示される化合物を適当な溶媒中、加熱すると、式（200）に示されるアルデヒドを得ることができる。溶媒としてベンゾニトリル、デカリン、ニトロベンゼン等を用いることができ、反応は100℃から還流温度の範囲内で行うことができる。
［工程XXXVI］
式（200）に示される化合物にメタノール、エタノール等の適当なアルコール溶媒中、ピリジニウムジクロメートを作用させると式（201）で示されるエステル体を得ることができる。
［工程XIV］
式（201）に示される化合物に溶媒中適当な金属触媒を用いる還元反応により、式（202）に示される化合物を得ることができる。例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどの溶媒中、触媒としてパラジウム、酸化白金（IV）などを用いた常圧から加圧下水素添加反応を利用することができる。
0004028894.tif 000137
［式中、Ｍ、Ｒ13a、Ａ3、Ｒd、およびＲaはそれぞれ前記定義と同じ基を意味し、Ｂ2は水素、低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはハライド基を意味する。］
［工程LXI］
式（176）に示される化合物に適当な溶媒中、ハロゲン−金属交換反応、またはリチオ化反応によって得たアリールグリニャールまたはアリールリチウムを反応させると、式（203）に示される化合物を得ることができる。溶媒としてテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等の無水溶媒を用いることができ、反応は−100℃から溶媒の還流温度までの範囲内で行うことができる。
［工程VIII］
式（203）に示される化合物をジクロロメタン、テトラヒドロフラン−水などの溶媒中、または無溶媒で酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸などの適当な酸で処理することにより、式（204）に示される化合物を得ることができる。反応は０℃から溶媒の還流温度までの範囲で行うことができる。
［工程XXIII］
式（204）に示されるアルデヒドにテトラヒドロフラン等の無水溶媒中、−100℃から室温の範囲内で2−トリメチルシリル−1,3−ジチアン等のジチアンにブチルリチウムなどの強塩基を作用させて得られたアニオンを反応させ、得られたジチアンをメタノール−水などの溶媒中、塩化水銀等の金属塩で処理するか、またはメタノール等の溶媒中、室温から還流温度の範囲内で水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムの存在下、メチル  メチルスルフィニルメチルスルホキシドを反応させ、得られた中間体を塩化水素−メタノール等の酸性条件で処理すると、式（205）に示したエステルを得ることができる。
0004028894.tif 000138
［式中、Ｍ、Ｒ13a、Ｒ13b、Ａ3、Ｂ2、およびＲaはそれぞれ前記定義と同じ基を意味し、Ｒpaはベンジル基、メトキシメチル基など、アルコールの保護基、または水素を意味する。］
［工程LXI］
式（176）に示される化合物に適当な溶媒中、ハロゲン−金属交換反応、または水素−金属交換反応によって得たアリールグリニャールまたはアリールリチウムを反応させると、式（207）、（211）、（215）に示される化合物を得ることができる。溶媒としてテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等の無水溶媒を用いることができ、反応は−100℃から溶媒の還流温度までの範囲内で行うことができる。
［工程LXVII］
式（207）、（211）、（215）に示される化合物を酸触媒存在下、適当な溶媒中加熱還流し脱水反応を行うと式（208）、（212）、（216）にそれぞれ示される化合物を得ることができる。溶媒としてベンゼン、トルエン等を用いることができる。
［工程XIV］
式（208）、（213）、（216）に示される化合物に溶媒中適当な金属触媒を用いる還元反応により、式（209）、（214）、（217）にそれぞれ示される化合物を得ることができる。例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどの溶媒中、常圧から加圧の水素圧条件下、触媒としてパラジウム、酸化白金（IV）などを用いることができる。
［工程XXXIII］
式（209）、（217）に示される化合物に、好ましくは０℃から室温の範囲でピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下メタノール、ジクロロメタン等の適当な溶媒中、アミノ基の保護基として例えば二炭酸ジtert−ブチルを反応させると式（210）、（218）に示される化合物を得ることができる。Ｒ13bは低級アルキル基またはアミノ基の保護基であればいかなるものでもよいが、アルキルカルバメートが最も好ましい。
［工程LXIII］
式（212）に示される化合物にテトラヒドロフラン等の無水溶媒中、−100℃から０℃の範囲内でノルマルブチルリチウムを作用させ、得られたアニオンを炭酸ジエチル、クロロぎ酸エチル等の試薬で処理する式と（213）に示される化合物を得ることができる。
0004028894.tif 000139
［式中、Ｒ13a、Ａ7、Ｂ2、Ｒs、およびＲtはそれぞれ前記定義と同じ基を意味する。］
［工程LXIV］
式（219）に示される化合物に適当な相間移動触媒の存在下、濃アルカリ水中、適当なシアン化ベンジルを反応させると式（220）に示されるピペリジン誘導体を得ることができる。反応は室温から100℃の範囲内で行うことができる。
0004028894.tif 000140
［式中、Ｒ13a、Ａ3、Ｒk、Ｒs、およびＲtはそれぞれ前記定義と同じ基を意味する。］
［工程LXV］
式（221）に示されるカルボニル誘導体にエタノール等の溶媒中、酢酸ナトリウムなどの触媒の存在下で適当なヒドロキシルアミンを反応させると、式（222）に示されるオキシムを得ることができる。反応は室温から還流温度の範囲内で行うことができる。
［工程XXI］
式（222）で示されるオキシムに水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシドなどの塩基を作用させ、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中ハロゲン化アルキルを反応させると、式（223）で示される誘導体を得ることができる。反応は０℃から室温の範囲内で行うことが好ましい。
［工程LXVI］
式（224）に示されるα，β−不飽和エステルに室温から還流温度の範囲内でトルエンなどの適当な溶媒中、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］−7−ウンデセン等の塩基を作用させると、式（225）に示されるβ，γ−誘導体を得ることができる。
0004028894.tif 000141
0004028894.tif 000142
［式中、Ｍ、Ｒ13a、Ａ7、Ｒa、Ｒd、Ｒk、Ｒs、およびＲtはそれぞれ前記定義と同じ基を意味する。］
［工程XXXII］
メチルトリフェニルホスホニウムブロミドにカリウムtert−ブトキシド、ブチルリチウム等の適当な塩基をトルエン、キシレン、テトラヒドロフランなどの溶媒中作用させ式（167）、（228）で示されるケトン体を反応させると、式（226）、（229）にそれぞれ示される化合物を得ることができる。反応温度は、−78℃から、室温が好ましい。
［工程XXXIV］
式（226）に示される化合物にジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等の無水溶媒中、亜鉛銅合金、塩化トリクロロアセチルを作用させると、式（227）に示したシクロブチルケトン誘導体を得ることができる。反応温度としては、０℃から50℃の範囲が好ましい。
［工程LXVII］
式（227）に示されるジクロロケトンにメタノール等のアルコール系の溶媒中、塩化アンモニウムの存在下、亜鉛などの還元剤を作用させると、式（228）に示されるケトン体を得ることができる。反応温度としては、０℃から50℃の範囲が好ましい。
［工程XXXV］
式（229）に示されるexoメチレン化合物に無水テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの適当な溶媒中、ボラン−テトラヒドロフラン錯体のような適当なボラン化合物を作用させ、その後アルカリ溶液中過酸化水素などの酸化剤を作用させると式（230）に示したアルコール体を得ることができる。
［工程XIII］
式（228）に示される化合物は溶媒中、適当な塩基の存在下、適当なホーナーエモンズ試薬を反応させることにより式（231）に示される化合物を与える。使用する溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の無水溶媒を、適当な塩基としては水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、ノルマルブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等を用いることができ、−100℃から溶媒の還流温度の範囲内で行うことができる。
［工程LXVIII］
式（231）に示されるα、β−不飽和エステルにジエチルエーテルなどの無水溶媒中、塩化トリメチルシランなどの適当な活性剤の存在下、アルキル銅錯体を反応させると、式（232）に示される化合物を得ることができる。反応は−80℃から０℃の範囲内で行うことが好ましい。
［工程XVI］
式（228）に示される化合物にジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の溶媒とtert−ブタノール等のアルコールの混合溶媒中、カリウムtert−ブトキシド等の塩基存在下、トシメチルイソシアニド等のシアノ化試薬を作用させると、式（233）に示されるシアノ化合物を得ることができる。反応温度としては、０℃から100℃の範囲で行うことが好ましい。
［工程IX］
式（233）に示される化合物に1）Ｒ13aがアルキルなどの場合、溶媒中または無溶媒でクロロぎ酸１−クロロエチル、クロロぎ酸ビニルなどの酸クロライドを反応させ、これに適当なアルコール溶媒を加え、反応させるかまたは、塩酸、臭化水素酸を含有する適当な溶媒で処理し、続いて適当なアルコール溶媒中で還流することにより、または2）Ｒ13aがtert−ブチルカルボニルなどの場合、適当な溶媒中または無溶媒で適当な酸（溶媒としてジクロロメタン、テトラヒドロフランなどを用いることができ、酸として酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸を用いることができる）を反応させることにより、または3）Ｒ13aがベンジルなど還元により脱保護できる保護基の場合、適当な溶媒中で金属触媒を用いて（溶媒としてメタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどを用いることができ、触媒としてパラジウム、酸化白金（IV）などを用いることができる）、常圧から加圧条件下水素添化反応を行うことにより、式（234）に示される化合物を得ることができる。
［工程XXXIII］
式（234）に示される化合物に、好ましくは０℃から室温の範囲でピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下メタノール、ジクロロメタン等の適当な溶媒中、アミノ基の保護基として例えば塩化ベンジルを反応させると式（235）に示される化合物を得ることができる。Ｒ13bは低級アルキル基またはアミノ基の保護基であればいかなるものでもよいが、ベンジルが最も好ましい。
0004028894.tif 000143
0004028894.tif 000144
［式中、Ｍ、Ｒ13a、Ａ3、Ｒa、Ｒk、Ｒs、およびＲtはそれぞれ前記定義と同じ基を意味する。］
［工程LXIX］
式（236）に示されるケトン体にジクロロメタン等の適当な溶媒中、炭酸水素ナトリウムなどの存在下、３−クロロ過安息香酸などの過酸化物を作用させると、式（237）に示されるラクトン体を得ることができる。反応温度としては、室温から40℃の範囲が好ましい。
［工程LXX］
式（237）に示されるラクトン体にトルエン、ジクロロメタン等の適当な溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウムを作用させると、式（238）に示されるラクトール体を得ることができる。反応温度としては、−100℃から０℃の範囲が好ましい。
［工程XIII］
式（238）に示される化合物は溶媒中、適当な塩基の存在下、適当なホーナーエモンズ試薬を反応させることにより式（239）に示される化合物を与える。使用する溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルの無水溶媒を、適当な塩基としては水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、ノルマルブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等を用いることができ、−100℃から溶媒の還流温度の範囲内で行うことができる。
［工程XIV］
式（239）に示される化合物に溶媒中適当な金属触媒を用いる還元反応により、式（240）に示される化合物を得ることができる。例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどの溶媒中、常圧から加圧の水素圧条件下、触媒としてパラジウム、酸化白金（IV）などを用いることができる。
0004028894.tif 000145
［式中、Ｍ、Ｒ13a、Ａ3、およびＸnはそれぞれ前記定義と同じ基を意味する。］
［工程LXXI］
式（241）に示されるアルケン体にジクロロメタン等の適当な溶媒中、ジエチル亜鉛とジヨードメタンを作用させると、式（242）に示されるシクロプロピル誘導体を得ることができる。反応温度としては、０℃から室温の範囲が好ましい。
0004028894.tif 000146
［式中、Ｍ、Ｒ13a、およびＡ3はそれぞれ前記定義と同じ基を意味する。］
［工程XXXXI］
式（176）で示される化合物にアリルリチウムまたはアリルマグネシウムハライドを無水テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等の溶媒中−78℃から溶媒の沸点の範囲で作用させると式（243）に示されるアルコールを得ることができる。
［工程LXXII］
式（243）に示されるアルケン体にジクロロメタン等の適当な溶媒中、炭酸水素ナトリウムなどの存在下、３−クロロ過安息香酸などの過酸化物を作用させると、式（244）に示されるエポキシドを得ることができる。反応温度としては、室温から40℃の範囲が好ましい。
［工程LXXIII］
式（244）に示される化合物にジメチルスルホキシド−水の混合溶媒中、水酸化リチウムなどの塩基を作用させると、式（245）に示される化合物を得ることができる。反応温度としては、50℃から150℃の範囲が好ましい。
0004028894.tif 000147
［式中、Ｍ、Ｒ13a、Ａ3、およびＲaはそれぞれ前記定義と同じ基を意味する。］
［工程VII］
式（246）に示されるアルコールに溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基とメトキシメチルクロライドなどの保護基を作用させ、式（247）に示した化合物を得ることができる。
［工程XXIV］
式（247）に示される化合物に無水テトラヒドロフラン、無水ジエチルエーテル等の溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウムなどの還元剤を作用させることによってアルコール（248）を得ることができる。
［工程XXXXVII］
式（248）に示されるジオールにジクロロメタンなどの適当な溶媒中、または無溶媒でピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下、メタンスルホン酸の無水物または酸ハロゲン化物を作用させることにより、式（249）に示される化合物を得ることができる。
［工程LXXIV］
式（249）に示される化合物にジフェニルエーテル等の適当な溶媒中、無水炭酸カリウム等の塩基存在下、ベンジルアミン等のような一級アミンを作用することにより、式（250）に示されるスピロ体を得ることができる。反応は100℃から還流温度の範囲内で行うことができる。
［工程VIII］
式（250）に示される化合物をアセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン−水などの溶媒中、または無溶媒で塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などの適当な酸で処理することにより、式（251）に示される化合物を得ることができる。反応を０℃から溶媒の還流温度までの範囲で行うことができる。
0004028894.tif 000148
［式中、Ｍ、Ｒ13a、およびＡ7はそれぞれ前記定義と同じ基を意味する。］
［工程XXXIII］
式（252）に示される化合物にピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下メタノール、ジクロロメタン、トルエン等の適当な溶媒中、塩化ベンジルを反応させると式（253）に示される化合物を得ることができる。
［工程XXIV］
式（253）に示される化合物に０℃から50℃の範囲で無水テトラヒドロフラン、無水ジエチルエーテル等の溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウムなどの還元剤を作用させることによってアルコール（254）を得ることができる。
［工程XXXV］
式（254）に示されるアルケン化合物に無水テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの適当な溶媒中、ボラン−テトラヒドロフラン錯体のような適当なボラン化合物を作用させ、その後アルカリ溶液中過酸化水素などの酸化剤を作用させると式（255）に示したアルコール体を得ることができる。
［工程IX］
式（255）に示される化合物に溶媒中適当な金属触媒を用いる還元反応により、式（256）に示される化合物を得ることができる。例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどの溶媒中、常圧から加圧の水素圧条件下、触媒としてパラジウム、酸化白金（IV）などを用いることができる。
［工程XXXIII］
式（256）に示される化合物に、好ましくは０℃から室温の範囲でピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下メタノール、ジクロロメタン等の適当な溶媒中、アミノ基の保護基として例えば二炭酸ジtert−ブチルを反応させると式（257）に示される化合物を得ることができる。Ｒ13bは低級アルキル基またはアミノ基の保護基であればいかなるものでもよいが、アルキルカルバメートが最も好ましい。
0004028894.tif 000149
［式中、Ｍ、Ｒ13a、Ａ3、およびＲaはそれぞれ前記定義と同じ基を意味する。］
［工程LXXV］
式（259）に示されるα，β−不飽和エステルにジメチルスルホキシド等の溶媒中、炭酸カリウム等の塩基存在下、ニトロメタンを反応させると、式（260）に示される化合物を得ることができる。反応は室温から150℃の範囲内で行うことができる。
［工程XIV］
式（260）に示される化合物に溶媒中、ぎ酸アンモニウムの存在下、適当な金属触媒を用いる還元反応により、式（261）に示される化合物を得ることができる。例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどの溶媒中、常圧から加圧の水素圧条件下、触媒としてパラジウム、酸化白金（IV）などを用いることができる。反応温度としては、40℃から80℃の範囲が好ましい。
［工程XXIV］
式（261）に示される化合物に0℃から50℃の範囲で無水テトラヒドロフラン、無水ジエチルエーテル等の溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウムなどの還元剤を作用させることによってアルコール（262）を得ることができる。
［工程XIV］
式（262）に示される化合物に溶媒中適当な金属触媒を用いる還元反応により、式（263）に示される化合物を得ることができる。例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどの溶媒中、常圧から加圧の水素圧条件下、触媒としてパラジウム、酸化白金（IV）などを用いることができる。反応温度としては、室温から60℃の範囲が好ましい。
［工程XXXIII］
式（263）に示される化合物に、好ましくは0℃から室温の範囲で無水炭酸カリウムなどの適当な塩基存在下テトラヒドロフラン−水等の適当な溶媒中、クロロぎ酸エステル等のアミン保護基を反応させると式（264）に示される化合物を得ることができる。Ｒ13bは低級アルキル基またはアミノ基の保護基であればいかなるものでもよいが、アルキルカルバメート、またはベンジルカルバメートが最も好ましい。
0004028894.tif 000150
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｅ、Ｘ1、ｌ1、Ｒ13a、Ｈａｌ、およびＲaはそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程LXXVI］
式（265）に示されるチオフェン誘導体にテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ヘキサメチル亜リン酸トリアミドなどの無水溶媒中、−100℃から０℃の範囲でノルマルブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等の強塩基を作用させ、得られたアニオンをN,N−ジメチルホルムアミド等のホルミル化剤で処理すると、式（266）に示されるアルデヒドを得ることができる。
［工程LXXVII］
式（266）に示されるアルデヒドにテトラヒドロフラン等の無水溶媒中、−100℃から室温の範囲内で２−トリメチルシリル−1,3−ジチアン等のジチアンにブチルリチウムなどの強塩基を作用させて得られたアニオンを反応させると、式（267）に示されるメチレンチアジンを得ることができる。
［工程IX］
式（267）に示される化合物をジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の適当な溶媒中、または無溶媒で塩酸、トリフルオロ酢酸、酢酸などの適当な酸で処理すると、式（268）に示されるアミンを得ることができる。
［工程Ｘ］
式（268）に示される化合物に溶媒中、無水炭酸カリウム、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下、式（140）に示されるハロゲン化物を作用させることにより式（269）に示される化合物を得ることができる。溶媒として無水N,N−ジメチルホルムアミドなどを用いることができ、反応は０℃から150℃で行うことができる。
［工程LXXVIII］
式（269）に示されるメチレンジチアジンをメタノール−水などの溶媒中、塩化水銀等の金属塩で処理すると、式（270）に示されるエステル体を得ることができる。
0004028894.tif 000151
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｅ、Ｘ1、ｌ1、Ｒ’、ＲaおよびＨａｌはそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程X］
式（131）に示される化合物に溶媒中、無水炭酸カリウム、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下、保護された３−（ヒドロキシメチル）−ピリジンの誘導体を反応させることにより式（271）に示される化合物を得ることができる。溶媒として無水N,N−ジメチルホルムアミドなどを用いることができ、反応を０℃から150℃で行うことができる。
［工程XXIV］
式（271）に示される化合物に溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を作用させることによって、式（272）に示される化合物を得ることができる。溶媒として、メタノール、エタノール等を用いることができ、０℃から還流温度まで行うことができる。
［工程LI］
式（272）に示される化合物にテトラヒドロフランなどの無水溶媒中フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、フッ化セシウムなどの試薬を作用させると、式（273）に示されるアルコールを得ることができる。反応は０℃から室温までの範囲内で行うことが好ましい。
［工程XXIX］
式（273）に示されるアルコールの塩化メチレンなどの溶液を、塩化オキザリルとジメチルスルホキシドより得た反応液に加え、トリエチルアミンなどの塩基で処理するか、またはジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中ピリジニウムジクロメートで処理するか、またはジクロロメタンなどの溶媒中二酸化マンガンを作用させることにより、式（274）に示されるアルデビドを得ることができる。
［工程XXXVI］
式（274）に示される化合物にメタノール、エタノール等の適当なアルコール溶媒中、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基存在下臭素を、好ましくは０℃から室温で作用させるか、またはメタノール、エタノール等の適当なアルコール溶媒中、ピリジニウムクロメートを作用させるか、またはメタノール、エタノール等の適当なアルコール溶媒中、シアン化ナトリウムおよび酢酸の存在下二酸化マンガンで処理した後、メタノール、エタノール等の適当なアルコール溶媒中、硫酸、塩酸、塩化チオニルなどを作用させるか、または水−ジメチルスルホキシドの混合溶媒中、リン酸二水素ナトリウムの存在下、亜塩素酸ナトリウムを作用させた後、メタノールなどの溶媒中トリメチルシリルジアゾメタンを反応させるか、またはメタノール、エタノール等の適当なアルコール溶媒中塩化チオニル等の活性剤を作用させると、式（275）で示されるエステル体を得ることができる。
0004028894.tif 000152
［式中、Ｇ、Ｚ、Ａ1、Ｅ、Ｘ1、ｌ1、ＨａｌおよびＲ’はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程LXXIX］
４−ヒドロキシピリジンにテトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド等の無水溶媒中、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド等の強塩基を作用させ、得られたアニオンに０℃から100℃の範囲でハロゲン化合物（131）を作用させると、式（277）に示されるピリドンを得ることができる。
［工程XXIV］
式（277）に示されるピリドンに０℃から50℃の範囲で無水テトラヒドロフラン、無水ジエチルエーテル等の溶媒中、水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤を作用させることにより、α，β−不飽和エノン（278）を得ることができる。
0004028894.tif 000153
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｒa、Ｅ、Ｘ1、ｌ1、ＨａｌおよびＲ’はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程LXXIX］
式（279）に示される化合物にテトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド等の無水溶媒中、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド等の強塩基を作用させ、得られたアニオンに０℃から100℃の範囲でハロゲン化合物（131）を作用させると、式（280）に示される化合物を得ることができる。
［工程VIII］
式（280）に示される化合物をジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の適当な溶媒中、または無溶媒で塩酸、トリフルオロ酢酸、酢酸などの適当な酸で処理すると、式（281）に示されるアミンを得ることができる。
［工程LXXX］
式（281）に示されるエステル体にジメチルスルホキシド等の無水溶媒中、水および過剰なカリウムtert−ブトキシド等の強塩基を作用させると、式（282）に示されるカルボン酸を得ることができる。反応は０℃から50℃の範囲内で行うことが望ましい。
0004028894.tif 000154
［式中、Ａ3、Ｇ、Ｚ、Ｒa、Ｅ、Ｘ1、ｌ1、ＨａｌおよびＲ’はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程XI］
式（283）に示される化合物に含水エタノール溶媒中、適当な塩基を反応させ、加水分解することによりカルボン酸を有する化合物（284）を得ることができる。塩基として水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを用いることができる。反応を室温から溶媒の還流温度までの範囲で行うことができる。
0004028894.tif 000155
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｍ、Ｅ、Ｘ1、ｌ1、Ｈａｌ、Ａ3、およびＲ’はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程XXXXVI］
式（137）に示されるアミンは適当な溶媒中、ジケテンを反応させることにより、式（285）に示されるアミドを得ることができる。溶媒としてトルエンなどを用いることができ、反応は０℃から還流温度の範囲で行うことができる。
［工程IX］
式（285）に示される化合物に溶媒中適当な金属触媒を用いる還元反応を行うことにより、式（286）に示される化合物を得ることができる。例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどの溶媒中、常圧から加圧の水素圧条件下、触媒としてパラジウム、酸化白金（IV）などを用いることができる。
［工程X］
式（286）に示される化合物に溶媒中、無水炭酸カリウム、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下、式（131）に示されるハロゲン化合物を作用させることにより式（287）に示される化合物を得ることができる。溶媒として無水N,N−ジメチルホルムアミドなどを用いることができ、反応を０℃から150℃で行うことができる。
［工程LXXXI］
式（287）に示されるジカルボニル体にトルエン等の適当な溶媒中50℃から100℃の範囲でN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを作用させると、式（288）に示される化合物を得ることができる。
［工程LXXXII］
式（288）に示される化合物にメタノール等のアルコール溶媒中、室温から還流温度の範囲でヒドロキシルアミン塩酸塩を反応させると、式（289）に示されるオキサゾールを得ることができる。
［工程VIII］
式（289）に示される化合物をジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の適当な溶媒中、または無溶媒で塩酸、トリフルオロ酢酸、酢酸などの適当な酸で処理すると、式（290）に示されるアミンを得ることができる。
［工程LXXXIII］
式（290）に示されるイソオキサゾールにテトラヒドロフラン等の無水溶媒中、室温から還流温度の範囲でN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを作用させると、式（291）に示される化合物を得ることができる。
0004028894.tif 000156
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｅ、Ｘ1、ｌ1、Ａ1、Ｒk、およびＲlはそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程LXXXIV］
式（292）に示されるアミンにN,N−ジメチルホルムアミド、エタノール、メタノール、ジクロロメタン等の適当な溶媒中、場合によってトリエチルアミン等の塩基存在下、室温から還流温度の範囲で3,4−ジメトキシ−３−シクロブテン−1,2−ジオンを反応させると、式（293）に示される化合物を得ることができる。
［工程LXXXIV］
式（293）に示される化合物にN,N−ジメチルホルムアミド、エタノール、メタノール、ジクロロメタン等の適当な溶媒中、場合によってトリエチルアミン等の塩基存在下、室温から還流温度の範囲で適当なアミン、またはアンモニアを反応させると、式（294）に示される化合物を得ることができる。
0004028894.tif 000157
［式中、Ｒ13a、Ｒk、およびＲlはそれぞれ前記定義と同じ基を意味する。］
［工程LXXXIV］
式（153）に示されるアミンにN,N−ジメチルホルムアミド、エタノール、メタノール、ジクロロメタン等の適当な溶媒中、場合によってトリエチルアミン等の塩基存在下、室温から還流温度の範囲で3,4−ジメトキシ−３−シクロブテン−1,2−ジオンを反応させると、式（295）に示される化合物を得ることができる。
［工程LXXXIV］
式（295）に示される化合物にN,N−ジメチルホルムアミド、エタノール、メタノール、ジクロロメタン等の適当な溶媒中、場合によってトリエチルアミン等の塩基存在下、室温から還流温度の範囲で適当なアミン、またはアンモニアを反応させると、式（296）に示される化合物を得ることができる。
0004028894.tif 000158
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｅ、Ｘ1、ｌ1、Ａ3、Ｒ’、Ｒd、Ｘn、およびＶ1はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程Ｘ］
式（297）に示される化合物に溶媒中、無水炭酸カリウム、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下、式（131）に示されるハロゲン化物を作用させることにより式（298）に示される化合物を得ることができる。溶媒として無水N,N−ジメチルホルムアミドなどを用いることができ、反応を０℃から150℃で行うことができる。
［工程VIII］
式（298）に示される化合物をジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の適当な溶媒中、または無溶媒で塩酸、トリフルオロ酢酸、酢酸などの適当な酸で処理すると、式（299）に示される化合物を得ることができる。
［工程LXXXV］
式（299）に示されるニトリル体をアルコール溶媒中、適当な酸で処理すると、式（300）に示されるイミデートを得ることができる（いわゆるピンアー反応）。酸として、塩酸を用いることが好ましく、反応を０℃から10℃の範囲でメタノール中で行うことが好ましい。
［工程LXXXVI］
式（300）に示されるイミデートに適当な溶媒中アミンまたはアミド等を反応させると、式（301）に示される化合物を得ることができる。溶媒としてはアセトニトリルが最も好ましく、反応を室温から40℃の範囲で行うことが好ましい。
［工程LXXXVII］
式（298）に示されるニトリルにジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドンなどの無水溶媒中、50℃から反応の還流温度の範囲内で塩化アンモニウム等の触媒の存在下、アジ化ナトリウム等のアジ化剤を作用させると、式（302）に示されるテトラゾール誘導体を得ることができる。
0004028894.tif 000159
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｅ、Ｘ1、ｌ1、Ｒk、Ｒl、およびＨａｌはそれぞれ前記定義に同じ基を意味し、Ａ8はＮＨなどの酸性プロトンを有しないヘテロアリール基を、Ψは低級アルキル基、または酸素を、それぞれ意味する。］
［工程Ｘ］
式（140）に示されるハロゲン化合物に溶媒中、ピリジンなどの酸性プロトンを有しないヘテロアリール化合物、または式（305）に示されるアミン化合物、または三級アミンまたはN,N−ジアルキルヒドロキシルアミンを作用させることにより式（303）、（306）、（307）にそれぞれ示される化合物を得ることができる。溶媒としてエタノール、無水N,N−ジメチルホルムアミドなどを用いることができ、反応を50℃から150℃で行うことができる。
［工程LXXXVIII］
式（304）に示されるカルボン酸に適当な溶媒中、場合によってはイミダゾール、ピリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、塩化トリメチルシラン、トリフルオロ酢酸トリメチルシリル、N−メチル−N−（トリメチルシリル）トリフルオロアセタミド等のシリル化剤を反応させると、式（305）に示されるエステル体を得ることができる。溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン等の無水溶媒を用いることができ、反応は０℃から40℃の範囲内で行うことができる。
0004028894.tif 000160
［式中、Ａ3、Ｍ、Ｒk、およびＲlはそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程LXXXIX］
式（308）に示される酸ハロゲン化物にジクロロメタン、メタノールなどの適当な溶媒中、または無溶媒でピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下、適当なアミンを作用させることにより、式（309）に示される化合物を得ることができる。
［工程XIV］
式（309）に示される化合物に溶媒中適当な金属触媒を用いる還元反応により、式（310）に示される化合物を得ることができる。例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどの溶媒中、常圧から加圧の水素圧条件下、触媒としてパラジウム、酸化白金（IV）などを用いることができる。
0004028894.tif 000161
［式中、Ｍ、Ｒ13a、およびＡ3はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程LXVIII］
式（311）に示される化合物にテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ヘキサメチル亜リン酸トリアミドなどの無水溶媒中、−100℃から０℃の範囲でノルマルブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等の強塩基を作用させ、得られたアニオンをヨウ化第二銅などの金属塩で処理し、金属交換反応を行い、得られた銅錯体に適当な酸ハロゲン化物を反応させると、式（312）に示される化合物を得ることができる。
［工程XIII］
適当に保護された４−ピペリジンカルバルデヒドに溶媒中、適当な塩基の存在下、式（312）に示されるホーナーエモンズ試薬を反応させることにより式（313）に示される化合物を与える。溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルの無水溶媒を、適当な塩基としては水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、ノルマルブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等を用いることができ、−100℃から溶媒の還流温度の範囲内で行うことができる。
［工程XIV］
式（313）に示される化合物に溶媒中適当な金属触媒を用いる還元反応により、式（314）に示される化合物を得ることができる。例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどの溶媒中、常圧から加圧の水素圧条件下、触媒としてパラジウム、酸化白金（IV）などを用いることができる。
0004028894.tif 000162
［式中、Ｍ、Ｒ13a、ＲaおよびＡ3はそれぞれ前記定義に同じ基を意味し、Ｌ2はメチルスルホニル基、ニトリル基、テトラゾール−5−イル基、または８−メチル−8−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−３−イル基の置換基を意味する。］
［工程XI］
式（147）に示される化合物に含水溶媒中、適当な塩基と反応させ、加水分解することによりカルボン酸を有する化合物（315）を得ることができる。溶媒としてメタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒またはアルコール−テトラヒドロフラン−水などの混合溶媒を用いることができ、塩基として水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを用いることができる。反応を室温から溶媒の還流温度までの範囲で行うことができる。
［工程LXXXX］
式（315）に示されるカルボン酸にN,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタンなどの適当な無水溶媒中、場合によってはピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下、適当なジイミド、または適当なクロロぎ酸エステル、または適当なクロロホスホン酸ジエステル、またはカルボニルジイミダゾールを0℃から60℃の範囲内で反応させ、得られた活性化エステルに適当なアミン、またはアミン誘導体を反応させると、式（316）に示されるアミドを得ることができる。
0004028894.tif 000163
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｅ、Ｘ1、ｌ1、Ｒk、Ｒl、Ｒ’、およびＨａｌはそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程XXVIII］
式（131）に示されるハロゲン化物にジメチルスルホキシドなどの適当な溶媒中シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等のシアン化剤を反応させると、式（317）に示されるニトリルを得ることができる。反応は室温から100℃の範囲で行うことができる。
［工程XVII］
式（317）のシアノ化合物にエタノール、プロパノール、エチレングリコール、ジエチレングリコール等のアルコール溶媒中水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基を作用させて加熱環流すると、式（318）のカルボン酸を得ることが出来る。
［工程LXXXXI］
式（318）のカルボン酸にテトラヒドロフラン等の適当な無水溶媒中、トリエチルアミン等の適当な三級アミン塩基の存在下アジ化リン酸ジフェニルを作用させ、得られた中間体に適当な二級、または一級アミンを作用させると、式（319）に示される尿素誘導体を得ることができる。
0004028894.tif 000164
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｅ、Ｘ1、ｌ1、Ａ1、Ｒk、Ｒl、Ｒ’、およびＨａｌはそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程XXXXVI］
式（276）に示されるアミンは適当な溶媒中または無溶媒でピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下、クロロアセチルクロライドを反応させることにより式（320）に示されるアミドを得ることができる。溶媒として無水N,N−ジメチルホルムアミド、無水ジクロロメタンなどを用いることができ、反応は０℃から室温の範囲で行うことができる。
［工程LXXXIX］
式（320）に示されるハロゲン化合物にジクロロメタン、無水N,N−ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中、または無溶媒で無水炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下、適当なアミンを作用させることにより、式（321）に示される化合物を得ることができる。
0004028894.tif 000165
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｅ、Ｘ1、ｌ1、Ａ1、Ｒk、Ｒl、Ｒ’、およびＨａｌはそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程LXXXX］
式（318）に示されるカルボン酸にN,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタンなどの適当な無水溶媒中、場合によってはピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下、適当なジイミド、または適当なクロロぎ酸エステル、または適当なクロロホスホン酸ジエステル、またはカルボニルジイミダゾールを０℃から60℃の範囲内で反応させ、得られた活性化エステルに適当なアミン、またはアミン誘導体を反応させると、式（322）に示されるアミドを得ることができる。
0004028894.tif 000166
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｅ、Ｘ1、ｌ1、Ａ1、Ｒk、Ｒl、Ｒ’、およびＨａｌはそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程LXXXXII］
式（323）に示されるケトンにメタノール−ジクロロメタン等の混合溶媒またはテトラヒドフラン等の溶媒中、テトラｎ−ブチルアンモニウムトリブロマイド、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどのブロム化剤を作用させると、式（324）に示されるハロゲン化合物を得ることができる。
［工程LXXXIX］
式（324）に示されるハロゲン化合物にジクロロメタン、無水N,N−ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中、または無溶媒で無水炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下、適当なアミンを作用させることにより、式（325）に示される化合物を得ることができる。
0004028894.tif 000167
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｅ、Ｘ1、ｌ1、およびＡ3はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程LXXXXIII］
式（326）に示されるα，β−不飽和ケトン体にジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の適当な無水溶媒中水素化ナトリウム等の強塩基の存在下メルカプト酢酸を作用させると、式（327）に示される化合物を得ることができる。反応は０℃から室温の範囲内で行うことが好ましい。
0004028894.tif 000168
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｅ、Ｘ2、ｌ2およびＲはそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程LXXIX］
式（258）に示される求核性のヘテロ原子を有する化合物にテトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド等の無水溶媒中、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド等の強塩基を作用させ、得られたアニオンに０℃から100℃の範囲でハロゲン化合物（328）を作用させるか、またはエタノール、メタノール等のアルコール溶媒中場合によってトリエチルアミン等の塩基存在下室温から還流温度の範囲で反応させると、式（329）に示される化合物を得ることができる。
［工程LXXXXIV］
式（258）に示される化合物が一級アミンの場合、トルエン、ベンゼン等の適当な溶媒中、室温から還流温度の範囲で式（330）に示されるアルデヒドを作用させ、得られた中間体をエタノール、メタノール等の適当なアルコール溶媒中、またはエタノール−テトラヒドロフラン等の適当な混合溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、シアン水素化ホウ酸ナトリウムなどの適当な還元剤で処理することにより、式（329）に示される化合物を得ることができる。
［工程VIII］
式（329）、（333）に示される化合物をジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の適当な溶媒中、または無溶媒で塩酸、トリフルオロ酢酸、酢酸などの適当な酸で処理すると、式（331）、（332）にそれぞれ示されるアミンを得ることができる。
［工程XI］
式（329）、（331）に示される化合物のうち分子内にエステルを有する場合は含水溶媒中、適当な塩基と反応させ、カルボン酸を有する化合物（333）、（332）をそれぞれ得ることができる。溶媒としてメタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒またはアルコール−テトラヒドロフラン−水などの混合溶媒を用いることができ、塩基として水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを用いることができる。反応を室温から溶媒の還流温度までの範囲で行うことができる。
0004028894.tif 000169
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｅ、Ｘ2、ｌ2、Ｘn、ＨａｌおよびＲ’はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。Ｄ1はピリジン、プリンなどのヘテロアリール環を意味する。ｌは０または１である。Ｒmは水素、または置換基を有してもよく、ヘテロ原子を有してもよく、置換基を有してもよいアリール環またはヘテロアリール環またはヘテロシクロアルキル環を有してもよいアルキル基、または置換基を有してもよいアリール基、または置換基を有してもよいヘテロアリール基、または置換基を有してもよいヘテロシクロアルキル基を意味する。］
［工程LXXXXV］
式（335）に示されるハロゲン化物にN,N−ジメチルホルムアミド等の無水溶媒中、室温から120℃の範囲でジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムとトリフェニルホスフィン等の触媒、およびヨウ化第１銅などの酸化剤、およびトリエチルアミン等の塩基存在下適当なアルキンを反応させると式（336）、（338）に示される化合物を得ることができる。
［工程XIV］
式（336）、（339）に示される化合物に溶媒中適当な金属触媒を用いる還元反応により、式（337）、（342）にそれぞれ示される化合物を得ることができる。例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどの溶媒中、常圧から加圧の水素圧条件下、触媒としてパラジウム、酸化白金（IV）などを用いることができる。
［工程LI］
式（338）に示される化合物にテトラヒドロフランなどの無水溶媒中フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、フッ化セシウムなどの試薬を作用させると、式（339）に示されるカルボン酸を得ることができる。反応は０℃から室温までの範囲内で行うことが好ましい。
［工程LXXXXVI］
式（339）に示されるアルキンにN,N−ジメチルホルムアミド等の無水溶媒中または無溶媒で、室温から120℃の範囲でジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムとトリフェニルホスフィン等の触媒、およびヨウ化第１銅などの酸化剤、およびトリエチルアミン等の塩基存在下ジメチルカルバモイルクロリドを反応させると式（340）に示されるアミドを得ることができる。
［工程LXXXXVII］
式（339）に示されるアルキンにテトラヒドロフラン等の無水溶媒中、−100℃から０℃の範囲でノルマルブチルリチウム等の強塩基を反応させ、得られたアニオンをドライアイスで処理すると式（341）に示される化合物を得ることができる。
0004028894.tif 000170
［式中、Ｌ1、およびＲdはそれぞれ前記定義に同じ基を意味し，Ａ9はＮＨなどの酸性プロトンを有するヘテロアリール基（具体的にはイミダゾール、プリン等があげられる）を意味する。］
［工程LXXXXVIII］
式（344）に示される化合物にアセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド等の無水溶媒中０℃から還流温度の範囲でN,N'−ジスクシンイミジルカーボネート、カルボニルジイミダゾール等を反応させると式（345）に示される化合物を得ることができる。
［工程LIL］
式（344）に示される化合物に50℃から150℃の範囲で加圧条件下、トリフルオロ酢酸無水物等の酸無水物を反応させると、式（346）に示されるプリン誘導体を得ることができる。
0004028894.tif 000171
［式中、Ａ9、Ｈａｌ、Ｒd、およびＲeはそれぞれ前記定義に同じ基を意味し、Ｒpbはシリル原子を有するアルコール保護基を意味する。］
［工程Ｃ］
式（347）に示されるハロゲン化物にN,N−ジメチルホルムアミド等の無水溶媒中、室温から120℃の範囲でジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムとトリフェニルホスフィン等の触媒の存在下適当なビニル−トリ−ｎ−ブチルすず（IV）誘導体を反応させると式（348）に示されるアルケンを得ることができる。
［工程VIII］
式（348）に示される化合物をジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の適当な溶媒中、または無溶媒で塩酸、トリフルオロ酢酸、酢酸などの適当な酸で処理すると、式（349）に示されるケトンを得ることができる。
［工程XXIV］
式（349）に示される化合物に溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を作用させることによって、式（350）に示される化合物を得ることができる。溶媒として、メタノール、エタノール等を用いることができ、０℃から還流温度で行うことができる。
［工程LXXXVIII］
式（350）に示されるアルコールに適当な溶媒中、場合によってはイミダゾール、ピリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、塩化tert−ブチルジメチルシラン、トリフルオロ酢酸（tert−ブチルジメチルシリル）、N−メチル−N−（tert−ブチルジメチルシリル）トリフルオロアセタミド等のシリル化剤を反応させると、式（351）に示される化合物を得ることができる。溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン等の無水溶媒を用いることができ、反応は０℃から40℃の範囲内で行うことができる。
0004028894.tif 000172
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｅ、Ｘ2、ｌ2、Ｑ、Ｈａｌ、Ｒk、ＲlおよびＲ’はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程LXXIX］
適当なプリン誘導体にテトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド等の無水溶媒中、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド等の強塩基を作用させ、得られたアニオンに0℃から100℃の範囲でハロゲン化合物（352）を作用させると、式（353）、（354）に示される化合物を得ることができる。
［工程LXXXIX］
式（353）、（354）に示されるハロゲン化物にジクロロメタン、メタノールなどの適当な溶媒中室温から還流温度の範囲で、または無溶媒で適当なアミンを作用させることにより、式（355）、（356）にそれぞれ示される化合物を得ることができる。
0004028894.tif 000173
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｅ、Ｘ2、ｌ2、Ｑ、Ｈａｌ、Ｍ、ＲaおよびＲ’はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程LXXIX］
式（357）に示されるプリン誘導体にテトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド等の無水溶媒中、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド等の強塩基を作用させ、得られたアニオンに０℃から100℃の範囲でハロゲン化合物（352）を作用させると、式（358）、（359）に示される化合物を得ることができる。
［工程CI］
式（358）、（359）に示される化合物にジクロロメタン等の適当な無水溶媒中０℃から還流温度の範囲で三臭化ホウ素を作用させることにより、式（360）、（361）にそれぞれ示される化合物を得ることができる。
0004028894.tif 000174
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｅ、Ｘ2、ｌ2、Ｑ、Ｈａｌ、ＲkおよびＲ’はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程Ｃ］
式（354）に示されるハロゲン化物にN,N−ジメチルホルムアミド等の無水溶媒中、室温から120℃の範囲でジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムとトリフェニルホスフィン等の触媒の存在下適当なビニル−トリ−ｎ−ブチルすず（IV）誘導体を反応させると式（362）に示されるアルケンを得ることができる。
［工程XIV］
式（362）に示される化合物に溶媒中適当な金属触媒を用いる還元反応により、式（363）に示される化合物を得ることができる。例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどの溶媒中、常圧から加圧の水素圧条件下、触媒としてパラジウム、酸化白金（IV）などを用いることができる。
0004028894.tif 000175
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｅ、Ｘ2、ｌ2、Ｑ、Ｈａｌ、Ｒd、ＲeおよびＲ’はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程Ｃ］
式（353）、（354）に示されるハロゲン化物にN,N−ジメチルホルムアミド等の無水溶媒中、室温から120℃の範囲でジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムとトリフェニルホスフィン等の触媒の存在下適当なビニル−トリ−ｎ−ブチルすず（IV）誘導体を反応させると式（364）、（366）にそれぞれ示されるアルケンを得ることができる。
［工程VIII］
式（364）、（366）に示される化合物をジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の適当な溶媒中、または無溶媒で塩酸、トリフルオロ酢酸、酢酸などの適当な酸で処理すると、式（365）、（367）にそれぞれ示されるケトンを得ることができる。
［工程VII］
式（367）に示されるアミンに溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基とメトキシメチルクロライドなどの保護試薬を作用させ、式（368）に示した化合物を得ることができる。
［工程XXIV］
式（368）に示される化合物に溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を作用させることによって、式（369）に示される化合物を得ることができる。溶媒として、メタノール、エタノール等を用いることができ、０℃から還流温度で行うことができる。
［工程XXXXI］
式（368）で示される化合物にメチルリチウムまたはメチルマグネシウムハライドを無水テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等の溶媒中−78℃から溶媒の沸点の範囲で作用させると式（370）に示されるアルコールを得ることができる。
0004028894.tif 000176
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｅ、Ｘ2、ｌ2、Ｑ、Ｈａｌ、Ｒpb、ＲeおよびＲ’はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程LXXIX］
式（351）に示されるプリン誘導体にテトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド等の無水溶媒中、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド等の強塩基を作用させ、得られたアニオンに０℃から100℃の範囲でハロゲン化合物（352）を作用させると、式（371）に示される化合物を得ることができる。
［工程VIII］
式（371）に示される化合物をジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の適当な溶媒中、または無溶媒で塩酸、トリフルオロ酢酸、酢酸などの適当な酸で処理すると、式（372）に示される化合物を得ることができる。酸としてはトリフルオロ酢酸が最も好ましく、反応は０℃から室温の範囲で行うことが好ましい。
［工程LI］
式（372）に示される化合物にテトラヒドロフランなどの無水溶媒中フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、フッ化セシウムなどの試薬を作用させると、式（373）に示されるアルコールを得ることができる。反応は０℃から室温までの範囲内で行うことが好ましい。
0004028894.tif 000177
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｅ、Ｘ2、ｌ2、Ｑ、Ｈａｌ、Ｒk、ＲlおよびＲ’はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程LXXXIX］
式（374）に示されるハロゲン化物にメタノール、エタノール、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、またはこれらの溶媒の混合溶媒中、50℃から150℃の範囲で、加圧条件下、適当なアミンを作用させることにより、式（375）に示される化合物を得ることができる。
0004028894.tif 000178
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｅ、Ｘ2、ｌ2、Ｘn、Ｑ、Ｒd、Ｒe、Ｒk、ＲmおよびＲはそれぞれ前記定義に同じ基を意味し、Ｖ2はシアノ、メチルスルホニルまたは2−ピリジルを意味する。Ｘn1が長さｎ炭素のアルキレン側鎖でｎが０の場合置換基が直接Ｄ2またはＸnに結合することを意味する。Ｄ2はイミダゾール、プリン、4−フェニルイミダゾールのヘテロアリール環を意味し、ｌは０または１である。］
［工程CII］
式（376）に示されるアミンにテトラヒドロフラン−メタノールの混合溶媒中、室温から還流温度の範囲でN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを作用させると、式（377）に示されるアミジンを得ることができる。
［工程XXXXIX］
式（376）に示されるアミンにアセトニトリル、メタノール等の溶媒中適当なイミデートまたはチオイミデートを反応させることにより、式（378）に示される化合物を得ることができる。反応は０℃から40℃までの範囲内で行うことが好ましい。
0004028894.tif 000179
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｅ、Ｘ2、ｌ2、Ｑ、Ｒk、Ｒl、Ｒm、Ｎｕ、Ｘn、Ｘn1、Ｄ2、ｌおよびＲはそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程CIII］
式（379）に示されるニトリル誘導体にトルエン、ベンゼン等の無水溶媒中50℃から還流温度の範囲でトリメチルアルミニウムの存在下塩化アンモニウム、または適当な一級アミンの塩酸塩、または適当な二級アミンの塩酸塩を反応させると、式（380）に示されるアミジンを得ることができる。
［工程XXIV］
式（379）に示される化合物に無水テトラヒドロフラン、無水ジエチルエーテル等の溶媒中、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウムなどの還元剤を作用させることによってアミン（381）を得ることができる。反応は０℃から還流温度の範囲で行うことができる。
［工程LXXXV］
式（379）に示されるニトリル体をアルコール溶媒中、適当な酸で処理すると、式（382）に示されるイミデートを得ることができる（いわゆるピンアー反応）。酸として、塩酸を用いることが好ましく、反応を−20℃から０℃の範囲でメタノール−ジクロロメタン中で行うことが好ましい。
［工程CIV］
式（382）に示されるイミデートに適当な溶媒中、リン酸一水素ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウムの存在下シアナミドを反応させると、式（383）に示される誘導体を得ることができる。溶媒としてはアセトニトリルが好ましく、反応は0℃から室温の範囲で行うことが好ましい。
［工程LXXXVI］
式（383）に示されるイミデートに適当な溶媒中アミンまたはアミド等を反応させると、式（384）、（385）に示される化合物を得ることができる。溶媒としてはアセトニトリル、テトラヒドロフラン等を用いることができ、反応を０℃から還流温度の範囲で行うことができる。
0004028894.tif 000180
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｅ、Ｘ2、ｌ2、Ｑ、Ｒk、Ｒl、Ｒm、Ｎｕ、Ｘn、Ｘn1、Ｄ2、ｌおよびＲはそれぞれ前記定義に同じ基を意味し、Ｖ3はニトリル基、メチルスルホニル基、フェニルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、スルファモイル基またはN,N−ジメチルカルバモイル基を意味し、Ａ5は置換基を有してもよいテトラヒドロピリミジン基を意味する。］
［工程CV］
式（379）に示されるニトリルにメタノール等の適当なアルコール溶媒中−30℃から100℃の範囲で加圧条件下、水硫化ナトリウムおよび硫化水素を反応させると、式（386）に示されるチオアミドを得ることができる。
［工程CVI］
式（386）に示されるチオアミドにアセトン等の適当な溶媒中ヨウ化メチル等のアルキル化剤を反応させ、得られたチオイミデートにメタノール等の適当なアルコール溶媒中室温から60℃の範囲で適当なアミンまたはアミド、スルホンアミドのアミン誘導体を反応させると、式（387）、（388）、（389）、（390）に示される誘導体を得ることができる。
0004028894.tif 000181
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｅ、Ｘ2、ｌ2、Ｑ、およびＲ’はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程VIII］
式（334）に示される化合物をジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の適当な溶媒中、または無溶媒で塩酸、トリフルオロ酢酸、酢酸などの適当な酸で処理すると、式（88a）に示されるアミンを得ることができる。
0004028894.tif 000182
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｅ、Ｘ2、ｌ2、Ｑ、Ｒd、ＲmおよびＲ’はそれぞれ前記定義に同じ基を意味し、Ａｒは酸性プロトンを有しないアリール基または酸性プロトンを有しないヘテロアリール基を意味する。］
［工程XXXXI］
式（108）で示される化合物にメチルリチウムまたはメチルマグネシウムハライドを無水テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等の溶媒中−78℃から溶媒の沸点の範囲で作用させると式（391）に示されるアルコールを得ることができる。
［工程LXI］
式（108）に示される化合物に適当な溶媒中、ハロゲン−金属交換反応、または水素−金属交換反応によって得たアリールグリニャールまたはアリールリチウムまたは前者に塩化第三セリウムを作用させることによって得られたアリールセリウム錯体を反応させると、式（392）に示される化合物を得ることができる。溶媒としてテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等の無水溶媒を用いることができ、反応は−100℃から溶媒の還流温度までの範囲内で行うことができる。
［工程LIII］
式（108）に示されるケトンとテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどの無水溶媒中、アルキンをノルマルブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基で処理することにより得たアニオンを反応させると式（393）に示される化合物を得ることができる。反応は−100℃から室温までの範囲内で行うことができる。
［工程XIV］
式（393）に示される化合物に溶媒中適当な金属触媒を用いる還元反応により、式（394）に示される化合物を得ることができる。例えば、溶媒としてメタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどを、触媒としてパラジウム、酸化白金（IV）などを用いた常圧から加圧条件下の水素添加反応を利用することができる。
0004028894.tif 000183
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｅ、Ｘ2、ｌ2、Ｑ、Ａｒ、ＲeおよびＲ’はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程CVII］
式（392）、（397）に示される化合物にジクロロメタン等のむ水溶媒中または無溶媒で室温から50℃の範囲で三フッ化ジメチルアミノ硫黄を反応させることにより、式（395）、（401）にそれぞれ示される化合物を得ることができる。
［工程XXI］
式（392）に示される化合物にジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシドなどの塩基を作用させ後、適当なハロゲン化アルキルを反応させると式（396）で示される誘導体を得ることができる。反応は−100℃から室温の範囲で行うことができる。
［工程XXIX］
式（392）に示されるアルコールの塩化メチレンなどの溶液を、塩化オキザリルとジメチルスルホキシドより得た反応液に加え、トリエチルアミンなどの塩基で処理するか、またはジクロロメタン等の溶媒中ピリジニウムジクロメートで処理するかまたはジクロロメタンなどの溶媒中二酸化マンガンを作用させることにより、式（397）に示されるケトン体を得ることができる。
［工程XXXXI］
式（397）で示される化合物にメチルリチウムまたはメチルマグネシウムハライドを無水テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等の溶媒中−78℃から溶媒の沸点の範囲で作用させると式（398）に示されるアルコールを得ることができる。
［工程CVIII］
式（398）に示される化合物にジクロロメタンなどの適当な無水溶媒中ピリジン等の適当な塩基存在下クロロメタンスルホニルクロライドを反応させると、式（399）に示される化合物を得ることができる。反応は０℃から還流温度の範囲で行うことができる。
［工程XIV］
式（399）に示される化合物に溶媒中適当な金属触媒を用いる還元反応により、式（400）に示される化合物を得ることができる。例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどの溶媒中、触媒としてパラジウム、酸化白金（IV）などを用いた常圧から加圧条件下の水素添加反応を利用することができる。
0004028894.tif 000184
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｅ、Ｘ2、ｌ2、Ｑ、Ａ8、ＲpbおよびＲ’はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程LXXXXIII］
式（482）に示される化合物にジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の適当な無水溶媒中水素化ナトリウム等の強塩基の存在下メルカプト酢酸を作用させると、式（402）に示される化合物を得ることができる。反応は０℃から100℃の範囲内で行うことができる。
［工程XI］
式（402）に示される化合物に含水溶媒中、適当な塩基と反応させ、カルボン酸を有する化合物（403）を得ることができる。溶媒としてメタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒またはアルコール−テトラヒドロフラン−水などの混合溶媒を用いることができ、塩基として水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを用いることができる。反応を室温から溶媒の還流温度までの範囲で行うことができる。
［工程LXXXVIII］
式（482）に示されるアルコールに適当な溶媒中、場合によってはイミダゾール、ピリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、塩化tert−ブチルジメチルシラン、トリフルオロ酢酸（tert−ブチルジメチルシリル）、N−メチル−N−（tert−ブチルジメチルシリル）トリフルオロアセタミド等のシリル化剤を反応させると、式（404）に示される化合物を得ることができる。溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン等の無水溶媒を用いることができ、反応は０℃から40℃の範囲内で行うことができる。
［工程LXXXXV］
式（404）に示されるハロゲン化物にN,N−ジメチルホルムアミド等の無水溶媒中、室温から120℃の範囲で酢酸パラジウム（II）とトリフェニルフォスフィンなどの触媒およびトリエチルアミン等の塩基存在下適当なアルキンを反応させると式（405）に示される化合物を得ることができる。
［工程XIV］
式（405）に示される化合物に溶媒中適当な金属触媒を用いる還元反応により、式（406）に示される化合物を得ることができる。例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどの溶媒中、触媒としてパラジウム、酸化白金（IV）などを用いた常圧から加圧条件下の水素添加反応を利用することができる。
［工程LI］
式（405）、（406）に示される化合物にテトラヒドロフランなどの無水溶媒中フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、フッ化セシウムなどの試薬を作用させると、式（408）、（407）にそれぞれ示される化合物を得ることができる。反応は０℃から室温までの範囲内で行うことが好ましい。
0004028894.tif 000185
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｅ、Ｘ2、ｌ2、Ｑ、Ａ8およびＲ’はそれぞれ前記定義に同じ基を意味し，Ａ1aは飽和ヘテロシクロアルキル基を意味する。］
［工程XXXXVI］
式（409）に示されるアルコールに適当な溶媒中または無溶媒でピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下、カルボン酸の無水物、酸ハロゲン化物を反応させることにより式（410）に示されるエステルを得ることができる。溶媒として無水ジクロロメタンなどを用いることができ、反応は０℃から還流温度の範囲で行うことができる。
［工程XIV］
式（410）に示される化合物に溶媒中適当な金属触媒を用いる還元反応により、式（411）に示される化合物を得ることができる。例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどの溶媒中、触媒としてパラジウム、酸化白金（IV）などを用いた常圧から加圧条件下の水素添加反応を利用することができる。
［工程CIX］
式（410）に示される化合物に溶媒中適当な酸存在下適当な金属触媒を用いる還元反応により、式（412）に示される化合物を得ることができる。例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどの溶媒中、酢酸、塩酸などの存在下、触媒としてパラジウム、酸化白金（IV）などを用いた常圧から加圧条件下の水素添加反応を利用することができる。
0004028894.tif 000186
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｅ、Ｘ2、ｌ2、Ｑ、Ａ9およびＲ’はそれぞれ前記定義に同じ基を意味し，Ｒpcはトリチル、ジメチルスルファモイルなどの保護基を意味する。］
［工程LXI］
式（108）に示される化合物に適当な溶媒中、式（413）に示される化合物からハロゲン−金属交換反応、または水素−金属交換反応によって得られたアリールグリニャールまたはアリールリチウム、または前者に塩化第三セリウムを作用させることによって得られたアリールセリウム錯体を反応させると、式（414）に示される化合物を得ることができる。溶媒としてテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等の無水溶媒を用いることができ、反応は−100℃から溶媒の還流温度までの範囲内で行うことができる。
［工程VIII］
Ｒpcがトリチル等、酸処理によって脱保護できる保護基の場合、式（414）に示される化合物をジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の適当な溶媒中、または無溶媒で塩酸、トリフルオロ酢酸、酢酸などの適当な酸で処理すると、式（415）に示されるアミンを得ることができる。
［工程XXXXVI］
式（414）に示されるアルコールに適当な溶媒中または無溶媒で４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下、フェニルクロロチオホルメートを反応させることにより式（416）に示される化合物を得ることができる。溶媒として無水アセトニトリル、無水ジクロロメタンなどを用いることができ、反応は０℃から還流温度の範囲で行うことができる。
［工程CX］
式（416）に示される化合物にトルエン、ベンゼン等の適当な溶媒中室温から還流温度の範囲で水素化トリ−ｎ−ブチルすず（IV）などの還元剤を作用させると、式（417）に示される化合物を得ることができる。
［工程XI］
Ｒpcがジメチルスルファモイル等、アルカリ処理によって脱保護できる保護基の場合、式（414）、（417）に示される化合物に含水溶媒中、適当な塩基と反応させると（415）、（418）にそれぞれ示される化合物を得ることができる。溶媒としてメタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒またはアルコール−テトラヒドロフラン−水などの混合溶媒を用いることができ、塩基として水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを用いることができる。反応を室温から溶媒の還流温度までの範囲で行うことができる。
0004028894.tif 000187
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｅ、Ｘ2、ｌ2、Ｑ、Ａ8およびＲ’はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程LXI］
式（108）に示される化合物に適当な溶媒中、式（419）に示される化合物から水素−金属交換反応によって得られたリチウムアニオンを反応させると、式（420）に示される化合物を得ることができる。溶媒としてテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等の無水溶媒を用いることができ、反応は−100℃から室温までの範囲内で行うことができる。
0004028894.tif 000188
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｅ、Ｘ2、ｌ2、Ｑ、Ｒa、Ａ8およびＲ’はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程LXI］
式（105）に示される化合物に適当な溶媒中、式（419）に示される化合物から水素−金属交換反応によって得られたリチウムアニオンを反応させると、式（421）に示される化合物を得ることができる。溶媒としてテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等の無水溶媒を用いることができ、反応は−100℃から室温までの範囲内で行うことができる。
0004028894.tif 000189
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｅ、Ｘ2、ｌ2、Ｑ、ＡｒおよびＲ’はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程XXXII］
適当なアリールメチルトリフェニルホスホニウムブロミドまたはヘテロアリールメチルトリフェニルホスホニウムブロミドにカリウムtert−ブトキシド、ブチルリチウム等の適当な塩基をトルエン、キシレン、テトラヒドロフランなどの溶媒中作用させ式（108）で示されるアルデヒド体を反応させると、式（422）に示される化合物を得ることができる。反応温度は、−78℃から、溶媒の還流温度が好ましい。
［工程XIV］
式（422）に示される化合物に溶媒中適当な金属触媒を用いる還元反応により、式（423）に示される化合物を得ることができる。例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどの溶媒中、触媒としてパラジウム、酸化白金（IV）などを用いた常圧から加圧条件下の水素添加反応を利用することができる。
0004028894.tif 000190
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｅ、Ｘ2、ｌ2、Ｑ、Ｘn、Ｘn1、Ｄ2、ｌおよびＲ’はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程XIV］
式（424）に示される化合物に溶媒中適当な金属触媒を用いる還元反応により、式（376）に示される化合物を得ることができる。例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどの溶媒中、触媒としてパラジウム、酸化白金（IV）などを用いた常圧から加圧条件下の水素添加反応を利用することができる。
0004028894.tif 000191
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｅ、Ｘ2、ｌ2、Ｌ1、Ｑ、Ｘn、Ｘn1、Ｄ2、ｌおよびＲ’はそれぞれ前記定義に同じ基を意味し、Ｌ3はメチル基またはビオチンの側鎖を意味する。］
［工程XXXXVI］
式（376）に示されるアミンに適当な溶媒中または無溶媒でピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下、カルボン酸無水物、酸ハロゲン化物を反応させることにより式（426）、（429）に示されるアミドを得ることができる。溶媒として無水ジクロロメタンなどを用いることができ、反応は０℃から還流温度の範囲で行うことができる。
［工程XXXXVII］
式（376）に示されるアミンにジクロロメタンなどの適当な溶媒中、または無溶媒でピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下適当なスルホン酸の無水物または酸ハロゲン化物を作用させることにより、式（425）に示される化合物を得ることができる。
［工程XXXXVIII］
式（376）に示されるアミンにジクロロメタンなどの適当な溶媒中、または無溶媒でピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下適当なスルファム酸の酸ハロゲン化物を作用させるか、またはテトラヒドロフランなどの無水溶媒中クロロスルホニルイソシアネートを作用させ、中間体をぎ酸などの適当な酸で処理するか、またはジメトキシエタン中100℃でスルファミドを反応させることによって式（428）に示される化合物を得ることができる。
［工程LXXXIII］
式（426）に示されるオキサゾールにテトラヒドロフラン等の無水溶媒中、室温から還流温度の範囲でN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを作用させると、式（427）に示される化合物を得ることができる。
0004028894.tif 000192
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｅ、Ｘ2、ｌ2、Ｍ、Ｑ、Ｒa、Ｒc、Ｒd、ＲkおよびＲ’はそれぞれ前記定義に同じ基を意味し、Ｄ3はイミダゾール環またはピリジン環を意味する。］
［工程LXXXX］
式（431）に示されるカルボン酸にN,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタンなどの適当な無水溶媒中、場合によってはピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下、適当なジイミド、または適当なクロロぎ酸エステル、または適当なクロロホスホン酸ジエステル、またはカルボニルジイミダゾールを０℃から60℃の範囲内で反応させ、得られた活性化エステルにアンモニアを反応させると、式（432）に示されるアミドを得ることができる。
［工程XI］
式（430）に示される化合物に含水溶媒中、適当な塩基と反応させ、カルボン酸を有する化合物（431）を得ることができる。溶媒としてメタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒またはアルコール−テトラヒドロフラン−水などの混合溶媒を用いることができ、塩基として水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを用いることができる。反応を室温から溶媒の還流温度までの範囲で行うことができる。
［工程LXXXIX］
式（430）に示されるエステルにジクロロメタン、メタノール、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中または無溶媒で室温から150℃の範囲で常圧または加圧条件下、適当なアミンを作用させることにより、式（432）に示される化合物を得ることができる。
［工程XXXXI］
式（430）、（435）で示される化合物にメチルリチウムまたはメチルマグネシウムハライドを無水テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等の溶媒中−78℃から溶媒の沸点の範囲で作用させると式（433）、（436）にそれぞれ示されるアルコールを得ることができる。
［工程XXIV］
式（430）に示される化合物に無水テトラヒドロフラン、無水ジエチルエーテル等の溶媒中、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウムなどの還元剤を作用させることによってアミン（434）を得ることができる。反応は０℃から還流温度の範囲で行うことができる。
［工程XXIX］
式（434）に示されるアルコールの塩化メチレンなどの溶液を、塩化オキザリルとジメチルスルホキシドより得た反応液に加え、トリエチルアミンなどの塩基で処理するか、またはジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中ピリジニウムジクロメートで処理するか、またはジクロロメタンなどの溶媒中二酸化マンガンを作用させることにより、式（435）に示されるカルボニルを得ることができる。
［工程XIII］
式（435）に示される化合物は溶媒中、適当な塩基の存在下、適当なホーナーエモンズ試薬を反応させることにより式（437）に示される化合物を与える。使用する溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルの無水溶媒を、適当な塩基としては水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、ノルマルブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等を用いることができ、−100℃から溶媒の還流温度の範囲内で行うことができる。
0004028894.tif 000193
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｅ、Ｘ2、ｌ2、Ｒ’、ＱおよびＲmはそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程XXIV］
式（438）に示される化合物に無水テトラヒドロフラン、無水ジエチルエーテル等の溶媒中、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウムなどの還元剤、またはメタノール、エタノールなどのアルコール溶媒中水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を作用させることによってアルコール（439）を得ることができる。反応は0℃から還流温度の範囲で行うことができる。
0004028894.tif 000194
［式中、Ｒa、Ａ9およびＲpcはそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程LXI］
適当なアルデヒドに適当な溶媒中、式（440）に示される化合物からハロゲン−金属交換反応、または水素−金属交換反応によって得たアリールグリニャールまたはアリールリチウムまたは前者に塩化第三セリウムを作用させることによって得られたアリールセリウム錯体を反応させると、式（441）、（446）に示される化合物を得ることができる。溶媒としてテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等の無水溶媒を用いることができ、反応は−100℃から溶媒の還流温度までの範囲内で行うことができる。
［工程XXXXVI］
式（441）、（447）に示されるアルコールに適当な溶媒中または無溶媒でピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下、カルボン酸の無水物、カルボン酸のリン酸無水物、酸ハロゲン化物を反応させることにより式（442）、（448）にそれぞれ示されるエステルを得ることができる。溶媒として無水ジクロロメタンなどを用いることができ、反応は0℃から還流温度の範囲で行うことができる。
［工程XIV］
式（442）、（448）に示される化合物に溶媒中適当な金属触媒を用いる還元反応により、式（443）、（449）にそれぞれ示される化合物を得ることができる。例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどの溶媒中、触媒としてパラジウム、酸化白金（IV）などを用いた常圧から加圧条件下の水素添加反応を利用することができる。
［工程XI］
式（441）、（443）に示される化合物に含水溶媒中、適当な塩基と反応させ、化合物（445）、（444）をそれぞれ得ることができる。溶媒としてメタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒またはアルコール−テトラヒドロフラン−水などの混合溶媒を用いることができ、塩基として水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを用いることができる。反応を室温から溶媒の還流温度までの範囲で行うことができる。
［工程CXI］
式（446）に示される化合物にエタノールなどの適当な溶媒中室温から還流温度の範囲内で水酸化カリオウムなどの適当な塩基を反応させ、得られた中間体をメタノール、エタノールなどの適当な溶媒中室温から還流温度の範囲内で硫酸などの酸で処理すると、式（447）、（450）に示される化合物を得ることができる。
0004028894.tif 000195
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｅ、Ｘ2、ｌ2、Ｒ’、Ｑ、Ｘn、Ｘn1、Ｄ2およびｌはそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程CXII］
式（451）に示されるアルデヒドにメタノール、テトラヒドロフラン等の溶媒中またはこれらの溶媒の混合溶媒中水酸化リチウム等の適当な塩基存在下３−ヒドロキシ−3−メチル−2−ブタノンを反応させると、式（452）に示される化合物を得ることができる。
［工程XIV］
式（452）に示される化合物に溶媒中適当な金属触媒を用いる還元反応により、式（453）に示される化合物を得ることができる。例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどの溶媒中、触媒としてパラジウム、酸化白金（IV）などを用いた常圧から加圧条件下の水素添加反応を利用することができる。
0004028894.tif 000196
［式中、Ｒnはメチル基またはtert−ブチルオキシを意味する。］
［工程XXXXVI］
式（454）に示されるアミンに適当な溶媒中または無溶媒でピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下、水素化ナトリウムを作用させ、得られたフリー体にカルボン酸の無水物、酸ハロゲン化物を反応させることにより式（455）に示されるアミドを得ることができる。溶媒として無水N,N−ジメチルホルムアミドを用いることが好ましく、反応は０℃から還流温度の範囲で行うことができる。
［工程VII］
式（455）に示されるアミンに無水N,N−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、０℃から室温の範囲で水素化ナトリウムなどの塩基と（2−トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドなどの保護試薬を作用させると、式（456）に示した化合物を得ることができる。
0004028894.tif 000197
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｘ2、ｌ2およびＲ’はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程VIII］
式（457）に示される化合物をジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の適当な溶媒中、または無溶媒で塩酸、トリフルオロ酢酸、酢酸などの適当な酸で処理すると、式（458）に示されるアミンを得ることができる。
0004028894.tif 000198
［式中、Ｈａｌ，ＲdおよびＲmをはそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程XV］
式（459）に示されるジエステルに無水N,N−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、０℃から室温の範囲で水素化ナトリウムなどの塩基を作用させ、室温から100℃の範囲で得られたアニオンに適当なハロゲン化物を反応させると、式（460）に示される化合物を得ることができる。
［工程LXXXXIII］
式（460）に示されるジエステルに無水N,N−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、０℃から室温の範囲で水素化ナトリウムなどの塩基を作用させ、室温から100℃の範囲で得られたアニオンに式（461）に示されるハロゲン化物を反応させると、式（462）に示される化合物を得ることができる。
［工程XI］
式（462）に示される化合物にメタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒またはアルコール−テトラヒドロフラン−水などの混合溶媒などの含水溶媒中、室温から溶媒の還流温度の範囲で水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの適当な塩基を反応させるか、または無水N,N−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中塩化リチウムを反応させることにより、式（463）、（465）に示される化合物を得ることができる。
［工程XIV］
式（463）、（465）に示される化合物に溶媒中適当な金属触媒を用いる還元反応により、式（464）、（466）にそれぞれ示される化合物を得ることができる。例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどの溶媒中、水素の常圧から加圧条件下、触媒としてパラジウム、酸化白金（IV）などを用いた常圧から加圧条件下の水素添加反応を利用することができる。
0004028894.tif 000199
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｘ2、ｌ2、Ｎｕ、Ｍ、Ｒ’およびＲaはそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程LXXXXIV］
式（467）に示される化合物をトルエン、ベンゼン等の適当な溶媒中、室温から還流温度の範囲で式（108）に示されるアルデヒドと反応させ、得られた中間体をエタノール、メタノール等の適当なアルコール溶媒中、またはエタノール−テトラヒドロフラン等の適当な混合溶媒中50℃から溶媒の還流温度の範囲で水素化ホウ素ナトリウム、シアン水素化ホウ酸ナトリウムなどの適当な還元剤で処理することにより、式（468）に示される化合物を得ることができる。
0004028894.tif 000200
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｑ、Ｅ、Ｘ2、ｌ2、Ｒ’、Ｌ1、ＲkおよびＲmはそれぞれ前記定義に同じ基を意味し、Ｒm1は定義がＲmと同じく、分子内にＲmもＲm1も存在する場合、同じ基を意味してもよいし、異なった基を意味してもよい。］
［工程XXI］
式（469）で示されるアミンにピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、適当なハロゲン化アルキルを反応させ、式（470）で示されるアミン体を得ることができる。
［工程XXXXVI］
式（469）に示されるアミンは適当な溶媒中または無溶媒でピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下、カルボン酸の無水物、酸ハロゲン化物を反応させることにより式（475）に示されるアミドを得ることができる。溶媒として無水ジクロロメタンなどを用いることができ、反応は０℃から還流温度の範囲で行うことができる。
［工程LXXXXIV］
式（469）に示される化合物にアセトニトリル等の適当な溶媒中、室温から還流温度の範囲で水素化ホウ素ナトリウム、シアン水素化ホウ酸ナトリウムなどの適当な還元剤の存在下ホルマリンを反応させると、式（474）に示される化合物を得ることができる。
［工程XXXXVII］
式（469）に示されるアミンにジクロロメタンなどの適当な溶媒中、または無溶媒でピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下適当なスルホン酸の無水物または酸ハロゲン化物を作用させることにより、式（473）に示される化合物を得ることができる。
［工程LII］
式（469）に示される化合物に水、エタノールなどの溶媒中、場合によっては酢酸などの適当な酸の存在下イソシアン酸ナトリウム、イソシアン酸カリウムなどを反応させるか、またはテトラヒドロフランなど無水溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基存在下、室温から還流温度の範囲でトリメチルシリルイソシアネートを反応させると、式（471）に示される化合物を得ることができる。
［工程L］
式（469）に示される化合物に適当な溶媒中適当なイソシアネートを反応させることにより、式（472）に示される化合物を得ることができる。溶媒としてテトラヒドロフラン、トルエンなどを用いることができ、反応は室温から溶媒の還流温度の範囲内で行うことができる。
0004028894.tif 000201
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｑ、Ｅ、Ｘ2、ｌ2、ＲおよびＲmはそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程CXIII］
式（476）に示される化合物にテトラヒドロフラン、ジクロロメタンなどの適当な無水溶媒中トリフェニルホスフィンおよびジエチルジアゾジカルボキシレートの存在下フタルイミドを反応させると、式（477）に示される化合物を得ることができる。反応は０℃から還流温度の範囲内で行うことができる。
［工程CXIV］
式（477）に示される化合物にエタノールなどのアルコール溶媒中ヒドラジンを反応させると、式（478）に示されるアミン誘導体を得ることができる。反応は50℃から還流温度の範囲で行うことが好ましい。
0004028894.tif 000202
［式中、Ｇ、Ｑ、Ｚ、Ｅ、Ｘ2、ｌ2、Ｒ、Ｒ’およびＲdはそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程XXXXVI］
式（479）に示されるアミンに適当な溶媒中または無溶媒でピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下、カルボン酸の無水物、酸ハロゲン化物を反応させることにより式（480）、（483）に示されるアミドを得ることができる。溶媒として無水ジクロロメタン、無水テトラヒドロフランなどを用いることができ、反応は０℃から還流温度の範囲で行うことができる。
［工程CXV］
式（479）に示されるアミンをぎ酸エチル中加熱還流することにより、式（481）に示されるアミド誘導体を得ることができる。
［工程CXVI］
アセトン中ベンゾイルクロリドをチオシアン酸アンモニウムで処理し、得られた試薬を式（479）に示されるアミンに反応させると、式（484）に示されるチオ尿素誘導体を得ることができる。
［工程VIII］
式（484）に示される化合物をジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の適当な溶媒中、または無溶媒で塩酸、トリフルオロ酢酸、酢酸などの適当な酸で処理すると、式（485）に示されるアミンを得ることができる。
［工程XI］
式（485）に示される化合物にメタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒またはアルコール−テトラヒドロフラン−水などの混合溶媒などの含水溶媒中、室温から溶媒の還流温度の範囲で水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの適当な塩基を反応させることにより、式（486）に示される化合物を得ることができる。
0004028894.tif 000203
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｑ、Ｅ、Ｘ2、ｌ2、Ｒ’、ＲmおよびＬ1はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程XXI］
式（487）に示される化合物にジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシドなどの塩基を作用させた後、適当なハロゲン化アルキルを反応させると式（488）で示される誘導体を得ることができる。反応は−100℃から室温の範囲で行うことができる。
［工程Ｌ］
式（487）に示される化合物に適当な溶媒中適当なイソシアネートを反応させることにより、式（489）に示される化合物を得ることができる。溶媒としてテトラヒドロフラン、トルエンなどを用いることができ、反応は室温から溶媒の還流温度の範囲内で行うことができる。場合によってはピリジン、トリエチルアミンなどの塩基存在下で反応を行うことが好ましい。
0004028894.tif 000204
［式中、Ｇ、Ｑ、Ｚ、Ｅ、Ｘ2、ｌ2、Ｒ’、ＲaおよびＲcはそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程CXVII］
式（108）に示されるアルデヒドに水−1,4−ジオキサンなどの含水混合溶媒中０℃から室温の範囲で水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基および塩化リチウムの存在下トリブロモエタンなどのトリハロメタンを反応させると、式（490）に示される化合物を得ることができる。
［工程III］
式（490）に示されるカルボン酸誘導体にN,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の無水溶媒中０℃から40℃の範囲で炭酸カリウムなどの塩基存在下ヨウ化メチルなどのアルキル化剤を反応させると、式（491）に示されるエステルを得ることができる。
［工程CXVIII］
式（108）に示されるアルデヒドに無水テトラヒドロフラン等の適当な無水溶媒中ホウ酸トリメチルおよび亜鉛粉末の存在下ブロモ酢酸メチルなどのハロ酢酸誘導体を反応させると、式（492）に示される化合物を得ることができる。
［工程XXIV］
式（492）に示される化合物に無水テトラヒドロフラン、無水ジエチルエーテル等の溶媒中、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウムなどの還元剤を作用させることによってアミン（493）を得ることができる。反応は０℃から還流温度の範囲で行うことができる。
0004028894.tif 000205
［式中、Ｇ、Ｑ、Ｚ、Ｅ、Ｘ2、ｌ2、Ｒ’およびＲaはそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程XIII］
式（108）に示される化合物は溶媒中、適当な塩基の存在下、適当なホーナーエモンズ試薬を反応させることにより式（494）に示される化合物を与える。使用する溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルの無水溶媒を、適当な塩基としては水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、ノルマルブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等を用いることができ、−100℃から溶媒の還流温度の範囲内で行うことができる。
［工程XXIV］
式（494）に示される化合物に無水テトラヒドロフラン、無水ジエチルエーテル等の溶媒中、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウムなどの還元剤を作用させることによってアルコール（495）を得ることができる。反応は０℃から還流温度の範囲で行うことができる。
［工程XIV］
式（495）に示される化合物に溶媒中適当な金属触媒を用いる還元反応により、式（496）に示される化合物を得ることができる。例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどの溶媒中、触媒としてパラジウム、酸化白金（IV）などを用いた常圧から加圧条件下の水素添加反応を利用することができる。
0004028894.tif 000206
［式中、Ｇ、Ｑ、Ｚ、Ｅ、Ｘ2、ｌ2、Ｒm、Ｒk、Ｖ1、Ｒ’およびＲaはそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程XI］
式（105）に示される化合物にメタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒またはアルコール−テトラヒドロフラン−水などの混合溶媒などの含水溶媒中、室温から溶媒の還流温度の範囲で水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの適当な塩基を反応させることにより、式（499）に示される化合物を得ることができる。
［工程XVII］
式（497）に示される化合物にエタノール、ジメチルスルホキシド等の溶媒中またはこれらの溶媒の混合溶媒中水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基存在下0℃から室温の範囲で過酸化水素を作用させるか、50℃から100℃の範囲でジメチルスルホキシドなどの溶媒中水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリを反応させると、式（498）に示される化合物を得ることができる。
［工程CXIX］
式（498）に示されるアミドに水中水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基存在下0℃から60℃の範囲で臭素を作用させると、式（479）に示されるアミンを得ることができる。
［工程LXXXIX］
式（105）に示されるエステルにテトラヒドロフラン−水等の混合溶媒中水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基存在下ヒドロキシルアミンの塩酸塩を反応させると、式（500）に示される化合物を得ることができる。
［工程LXXXX］
式（499）に示されるカルボン酸にN,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタンなどの適当な無水溶媒中、場合によってはピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下、適当なジイミド、または適当なクロロぎ酸エステル、または適当なクロロホスホン酸ジエステル、またはカルボニルジイミダゾールを0℃から60℃の範囲内で反応させ、得られた活性化エステルにアンモニアまたは適当なアミン、またはアミン誘導体を反応させると、式（498）、（501）、（502）に示されるアミドを得ることができる。
0004028894.tif 000207
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｑ、Ｅ、Ｘ2、ｌ2およびＲ’はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程XIII］
式（108）に示される化合物は溶媒中、適当な塩基の存在下、適当なホーナーエモンズ試薬を反応させることにより式（503）に示される化合物を与える。使用する溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルの無水溶媒を、適当な塩基としては水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、ノルマルブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等を用いることができ、−100℃から溶媒の還流温度の範囲内で行うことができる。
［工程LXXXVII］
式（503）に示されるニトリルにジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドンなどの無水溶媒中、50℃から反応の還流温度の範囲内でアジ化ナトリウム等のアジ化剤を作用させると、式（504）に示されるテトラゾール誘導体を得ることができる。
［工程CXXI］
テトラヒドロフランなどの無水溶媒中−100℃から室温の範囲で（トリメチルシリル）ジアゾメタンにノルマルブチルリチウムなどの強塩基を作用することによって得られたアニオンを式（503）に示される化合物に反応させると、式（505）に示されるピラゾール誘導体を得ることができる。
［工程LI］
式（505）に示される化合物にテトラヒドロフランなどの無水溶媒中フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、フッ化セシウムなどの試薬を作用させると、式（506）に示される化合物を得ることができる。
［工程LXV］
式（108）に示されるアルデヒド誘導体にエタノール、テトラヒドロフラン等の混合溶媒中、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウムなどの触媒の存在下でヒドロキシルアミンを反応させると、式（507）に示されるオキシムを得ることができる。反応は室温から還流温度の範囲内で行うことができる。
［工程CXX］
式（507）に示されるオキシムをトリフルオロアセトニトリル中加熱還流させると、式（497）に示されるニトリルを得ることができる。
［工程LXXXVII］
式（497）に示されるニトリルにジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドンなどの無水溶媒中、50℃から反応の還流温度の範囲内で塩化アンモニウム等の触媒の存在下、アジ化ナトリウム等のアジ化剤を作用させると、式（508）に示されるテトラゾール誘導体を得ることができる。
［工程CXXII］
式（108）に示されるアルデヒドにメタノールなどのアルコール溶媒中ナトリウムメトキシド等の塩基存在下、室温から還流温度の範囲で２−アミノエタンチオールを反応させると、式（509）に示される化合物を得ることができる。
0004028894.tif 000208
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｑ、Ｅ、Ｘ2、ｌ2、Ｈａｌ、Ｒm、ＲkおよびＲはそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程XXVIII］
式（510）に示されるハロゲン化物にジメチルスルホキシド等の適当な溶媒中シアン化カリウム、シアン化ナトリウムなどの適当なシアン化剤を作用させることにより、式（511）に示されるニトリル体を得ることができる。反応は室温から100℃の範囲で行うことが好ましい。
［工程CV］
式（511）に示されるニトリルにメタノール等の適当なアルコール溶媒中−30℃から100℃の範囲で加圧条件下、水硫化ナトリウムおよび硫化水素を反応させると、式（512）に示されるチオアミドを得ることができる。
［工程CXXIII］
式（512）に示されるチオアミドにテトラヒドロフラン−ジメトキシエタン、エタノール−N,N−ジメチルホルムアミドなどの適当な混合溶媒中室温から100℃の範囲で、場合によっては炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の適当な塩基存在下適当なα−ハロカルボニル誘導体を反応させることにより、式（513）、（514）に示される化合物を得ることができる。
［工程CXXIV］
式（513）に示される化合物にジメトキシエタン等の適当な溶媒中ピリジンなどの適当な塩基存在下トリフルオロ酢酸無水物などの適当な酸無水物、酸ハロゲン化物等を反応させると、式（514）に示されるチアゾールを得ることができる。
［工程CXXV］
式（512）に示されるチオアミドにテトラヒドロフラン、エタノールなどの適当な溶媒中、またはこれらの溶媒の混合溶媒中室温から還流温度の範囲でヒドラジンを反応させ、得た中間体をテトラヒドロフラン、エタノールなどの適当な溶媒中、またはこれらの溶媒の混合溶媒中室温から還流温度の範囲で適当なオルトエステルで処理すると式（515）に示される化合物を得ることができる。
0004028894.tif 000209
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｑ、Ｅ、Ｘ2、ｌ2、ＮｕおよびＲ’はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程CXXVI］
式（108）に示されるアルデヒドにメタノール、エタノールなどの適当なアルコール溶媒中炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの適当な塩基存在下トシルメチルイソシアニドを作用させることにより、式（516）に示されるオキサゾールを得ることができる。反応は室温から溶媒の還流温度の範囲内で行うことができる。
［工程CXXVII］
式（108）に示されるアルデヒドにピリジン中適当な二級アミンを反応させると、式（517）に示される化合物を得ることができる。反応温度としては50℃から還流温度が好ましい。
［工程XXXXIV］
式（517）に示されるイミンをピリジン中酸素の存在下加熱還流すると、式（518）に示される環化生成物を得ることができる。
0004028894.tif 000210
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｑ、Ｅ、Ｘ2、ｌ2、ＮｕおよびＲ’はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程XVI］
式（519）に示されるケトン体にテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどの無水溶媒中リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基を作用させ、得たアニオンを無水酢酸、アセチルクロリド等のアセチル化剤で処理することにより、式（520）に示されるジケトン体を得ることができる。
［工程CXIV］
式（520）に示される化合物にメタノール、エタノールなどのアルコール溶媒中ヒドラジン、ヒドロキシルアミン等を反応させると、式（521）に示される化合物を得ることができる。反応は50℃から還流温度の範囲で行うことが好ましい。
0004028894.tif 000211
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｑ、Ｅ、Ｘ2、ｌ2、ＨａｌおよびＲ’はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程LXXXIX］
式（522）に示される酸ハロゲン化物にジクロロメタン、メタノール、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中またはエタノール−テトラヒドロフランなどの混合溶媒中または無溶媒で炭酸水素ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下、２−アミノピリジンを作用させることにより、式（523）に示される化合物を得ることができる。反応は０℃から溶媒の還流温度の範囲で行うことができる。
［工程CXXVIII］
式（523）に示されるケトン体に四塩化炭素などの適当な無水溶媒中室温から還流温度の範囲で塩化チオニルを作用させると、式（524）に示される化合物を得ることができる。
［工程CXXIII］
式（522）に示されるハロケトンにテトラヒドロフラン−ジメトキシエタン、エタノール−N,N−ジメチルホルムアミドなどの適当な混合溶媒中室温から100℃の範囲で、場合によっては炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の適当な塩基存在下適当なチオアミド誘導体またはチオイミデートを反応させることにより、式（525）、（526）に示される化合物を得ることができる。
0004028894.tif 000212
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｑ、Ｅ、Ｘ2およびｌ2はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する
［工程XXXXIV］
式（527）に示されるアミンを適当な溶媒中で加熱することにより、式（528）に示されるトリアゾール誘導体を得ることができる。溶媒として無水N,N−ジメチルホルムアミド等を用いることができ、反応温度としては50℃から150℃が好ましい。
0004028894.tif 000213
［式中、Ｂ1およびＲ’はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程XXXXII］
式（530）に示される化合物に水素化ナトリウム等の塩基を作用させ、無水N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中ハロゲン化合物（529）を反応させると、式（531）で示される化合物を製造することができる。
［工程XXXXIII］
式（531）、（535）に示されるニトロ化合物にアルコール−テトラヒドロフラン−水の混合溶媒中、塩化アンモニウムの存在下、鉄などの還元剤を作用させるかまたはテトラヒドフラン−水混合溶媒中ハイドロサルファイトナトリウムを作用させることにより、式（532）、（536）にそれぞれ示される化合物を製造することができる。アルコールとしてメタノール、エタノール、イソプロパノール等を用いることができる。
［工程VII］
式（532）、（534）に示されるアミンにN,N−ジメチルホルムアミドなどの無水溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基とメトキシメチルクロライドなどの保護試薬を作用させ、式（533）、（535）にそれぞれ示した化合物を得ることができる。
［工程XXI］
式（534）、（536）に示されるアミンにN,N−ジメチルホルムアミドなどの無水溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基と適当なアルキル化剤を作用させ、式（531）、（537）にそれぞれ示した化合物を得ることができる。
0004028894.tif 000214
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｑ、Ｅ、Ｘ2、ｌ2およびＲ’はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程CXXIX］
式（538）に示されるアルケンにアセトン、tert−ブタノール等の溶媒中またはこれらの溶媒の混合溶媒中Ｎ−メチルモルホリンオキシドなどの酸化剤存在下四酸化オスミウムを作用させることにより、式（539）に示されるジオールを得ることができる。
［工程XXXXIII］
式（539）に示されるニトロ化合物にアルコール−テトラヒドロフラン−水の混合溶媒中、塩化アンモニウムの存在下、鉄などの還元剤を作用させるかまたはテトラヒドフラン−水混合溶媒中ハイドロサルファイトナトリウムを作用させることにより、式（540）に示される化合物を製造することができる。アルコールとしてメタノール、エタノール、イソプロパノール等を用いることができる。
0004028894.tif 000215
［式中、Ｒkは前記定義に同じ基を意味する。］
［工程XIV］
式（541）に示される化合物に溶媒中適当な金属触媒を用いる還元反応により、式（542）に示される化合物を得ることができる。例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどの溶媒中、水素の常圧から加圧条件下、触媒としてパラジウム、酸化白金（IV）などを用いた常圧から加圧条件下の水素添加反応を利用することができる。
0004028894.tif 000216
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｑ、Ｅ、Ｘ2、ｌ2、Ｍ、ＲaおよびＲ’はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程XXIV］
式（543）に示される化合物に無水テトラヒドロフラン、無水ジエチルエーテル等の溶媒中、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウムなどの還元剤を作用させることによってアミン（544）を得ることができる。反応は０℃から還流温度の範囲で行うことができる。
0004028894.tif 000217
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｑ、Ｅ、Ｘ2、ｌ2、Ｍ、Ｒk、ＲlおよびＲ’はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程LXXXIX］
式（545）に示されるハロゲン化物にメタノール、エタノール等の適当なアルコール溶媒中適当なアミンを反応させることにより、式（546）に示されるアミン誘導体を得ることができる。反応は室温から溶媒の還流温度の範囲内で行うことができる。
［工程XXXXIII］
式（546）に示されるニトロ化合物にアルコール−テトフヒドロフラン−水の混合溶媒中、塩化アンモニウムの存在下、鉄などの還元剤を作用させるかまたはテトラヒドフラン−水混合溶媒中ハイドロサルファイトナトリウムを作用させることにより、式（547）に示される化合物を製造することができる。アルコールとしてメタノール、エタノール、イソプロパノール等を用いることができる。
0004028894.tif 000218
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｑ、Ｅ、Ｘ2、ｌ2、Ｍ、Ｌ1およびＲ’はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程XXXXVII］
式（548）に示されるアミンにジクロロメタンなどの適当な溶媒中、または無溶媒でピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下適当なスルホン酸の無水物または酸ハロゲン化物を作用させることにより、式（549）に示される化合物を得ることができる。
［工程LXXIX］
式（549）に示されるスルホン酸誘導体にテトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド等の無水溶媒中、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド等の強塩基存在下０℃から100℃の範囲で適当なスルホンアミドを作用させると、式（550）に示される化合物を得ることができる。
0004028894.tif 000219
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｑ、Ｅ、Ｘ2、ｌ2、Ｍ、ＨａｌおよびＲ’はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程XXI］
式（551）に示されるアミンにN,N−ジメチルホルムアミドなどの無水溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基と適当なアルキル化剤を作用させ、式（552）に示した化合物を得ることができる。
［工程LXXXVII］
式（552）に示されるニトリルにジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドンなどの無水溶媒中、50℃から反応の還流温度の範囲内でアジ化ナトリウム等のアジ化剤を作用させると、式（553）に示されるアジ化物を得ることができる。
［工程XIV］
式（553）に示される化合物に溶媒中適当な金属触媒を用いる還元反応により、式（555）に示される化合物を得ることができる。例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどの溶媒中、触媒としてパラジウム、酸化白金（IV）などを用いた常圧から加圧条件下の水素添加反応を利用することができる。
［工程CXIII］
式（552）に示される化合物にテトラヒドロフラン、ジクロロメタンなどの適当な無水溶媒中トリフェニルホスフィンおよびジエチルジアゾジカルボキシレートの存在下フタルイミドを反応させると、式（554）に示される化合物を得ることができる。反応は0℃から還流温度の範囲内で行うことができる。
［工程CXIV］
式（554）に示される化合物にエタノールなどのアルコール溶媒中ヒドラジンを反応させると、式（555）に示されるアミン誘導体を得ることができる。反応は50℃から還流温度の範囲で行うことが好ましい。
［工程XXXXVII］
式（555）に示されるアミンにジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミドなどの適当な無水溶媒中、または無溶媒でピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下適当なスルホン酸の無水物または酸ハロゲン化物を作用させることにより、式（556）に示される化合物を得ることができる。
［工程CXXX］
式（555）に示されるアミンにメタノールなどの適当なアルコール溶媒中０℃から還流温度の範囲でホルムアミジンスルホン酸または適当なメチルイソチオ尿素誘導体を反応させると、式（557）に示される化合物を得ることができる。
［工程LII］
式（555）に示される化合物に水、エタノールなどの溶媒中、場合によっては酢酸などの適当な酸の存在下イソシアン酸ナトリウム、イソシアン酸カリウムなどを反応させるか、またはテトラヒドロフランなど無水溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基存在下、室温から還流温度の範囲でトリメチルシリルイソシアネートを反応させると、式（558）に示される化合物を得ることができる。
［工程XXXXVI］
式（555）に示されるアミンに適当な溶媒中または無溶媒でピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基存在下、カルボン酸無水物、カルボン酸のリン酸無水物、酸ハロゲン化物を反応させることにより式（559）に示されるアミドを得ることができる。溶媒として無水N,N−ジメチルホルムアミド、無水ジクロロメタンなどを用いることができ、反応は0℃から還流温度の範囲で行うことができる。
0004028894.tif 000220
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｑ、Ｅ、Ｘ2、ｌ2およびＲ’はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程LXX］
式（497）に示されるニトリル体にトルエン、ジクロロメタン等の適当な溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウムを作用させると、式（108）に示されるアルデヒド体を得ることができる。反応温度としては、−100℃から室温の範囲が好ましい。
0004028894.tif 000221
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｑ、Ｅ、Ｘ2、ｌ2およびＲ’はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程XXXII］
メチルトリフェニルホスホニウムブロミドにカリウムtert−ブトキシド、ブチルリチウム等の適当な塩基をN,N−ジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン、テトラヒドロフランなどの無水溶媒中作用させ式（108）で示されるアルデヒド体を反応させると、式（560）に示される化合物を得ることができる。反応温度は室温から100℃が好ましい。
［工程CXXIX］
式（560）に示されるアルケンにアセトン、tert−ブタノール等の溶媒中またはこれらの溶媒の混合溶媒中N−メチルモルホリンオキシドなどの酸化剤存在下四酸化オスミウムを作用させることにより、式（561）に示されるジオールを得ることができる。
0004028894.tif 000222
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｑ、Ｅ、Ｘ2、ｌ2、Ｈａｌ、ＡｒおよびＲ’はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程CXXXI］
式（562）に示されるハロゲン化物にトルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の無水溶媒中トリフェニルホスフィンの存在下適当なアリール銅錯体またはヘテロアリール銅錯体を反応させることにより、式（563）に示される化合物を得ることができる。
0004028894.tif 000223
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｑ、Ｅ、Ｘ2、ｌ2、Ｒa、Ｒd，ＲeおよびＲ’はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程LXXXIX］
式（564）に示されるアルキン体にメタノール、エタノール等の適当なアルコール溶媒中ジメチルアミンなどの適当なアミンを反応させることにより、式（565）に示されるケトン体を得ることができる。反応は室温から溶媒の還流温度の範囲内で行うことができる。
［工程LXXXXIII］
式（564）に示されるα,β−アルキニルエステル体にN,N−ジメチルホルムアミド−メタノールの混合溶媒中ナトリウムチオメトキシドを作用させると、式（566）に示される化合物を得ることができる。反応は０℃から室温の範囲内で行うことが好ましい。
［工程LXIX］
式（566）に示されるスルフィド体にジクロロメタン等の適当な溶媒中、炭酸水素ナトリウムなどの存在下、3−クロロ過安息香酸などの過酸化物を作用させると、式（567）に示されるスルホキシド体を得ることができる。反応温度としては、室温から40℃の範囲が好ましい。
0004028894.tif 000224
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｑ、Ｅ、Ｘ2およびｌ2はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程XXI］
式（486）に示されるチオ尿素体にアセトン等の溶媒中ヨウ化メチルなどの適当なメチル化剤を反応させることにより、式（568）に示されるメチルイソチオ尿素誘導体を得ることができる。
［工程LXXXIX］
式（568）に示されるチオ尿素体にテトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド等の無水溶媒中シアナミドを作用させると、式（569）に示される化合物を得ることができる。反応温度は50℃から100℃の範囲内で行うことが好ましい。
0004028894.tif 000225
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｑ、Ｅ、Ｘ2およびｌ2はそれぞれ前記定義に同じ基を意味し、Ｖ4はニトロまたはメチルスルホニルを意味する。］
［工程CXXX］
式（570）に示されるアミンにメタノールなどの適当なアルコール溶媒中０℃から還流温度の範囲でホルムアミジンスルホン酸または適当なメチルイソチオ尿素誘導体を反応させると、式（571）、（572）に示される化合物を得ることができる。
0004028894.tif 000226
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｑ、Ｅ、Ｘ2およびｌ2はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程CXXXII］
式（104）に示されるアルデヒド体にエタノール−水の混合溶媒中室温から還流温度の範囲でスルファミドおよびシアン化ナトリウムなどの適当なシアン化剤を反応させるよとにより、式（573）に示されるアミジン体を得ることができる。
0004028894.tif 000227
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｑ、Ｅ、Ｒd、Ｈａｌ、Ｘ2およびｌ2はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程CXXXIII］
式（574）に示されるハロゲン化物を適当な亜リン酸トリアルキル中加熱することにより、式（575）に示されるジアルキルホスフォネートを得ることができる。反応を100℃から200℃の範囲で行うことが好ましい。
0004028894.tif 000228
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｑ、Ｅ、Ｒ′、Ｈａｌ、Ｘ2およびｌ2はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程CXXXIV］
式（352）に示されるハロゲン化物にメタノールなどの適当なアルコール−水の混合溶媒中室温から還流温度の範囲で亜硫酸ナトリウムを反応させると、式（576）に示されるスルホン酸誘導体を得ることができる。
0004028894.tif 000229
［式中、Ｒdは前記定義に同じ基を意味する。］
［工程LXXXV］
式（577）に示されるニトリル体をアルコール溶媒中、適当な酸で処理すると、式（578）に示されるイミデートを得ることができる（いわゆるピンアー反応）。酸として、塩酸を用いることが好ましく、反応を０℃から10℃の範囲でメタノール中で行うことが好ましい。
［工程LXXXVI］
式（578）に示されるイミデートに適当な溶媒中アミンまたはアミド等を反応させると、式（579）に示される化合物を得ることができる。溶媒としてはアセトニトリルまたはアセトニトリル−メタノールの混合溶媒が最も好ましく、反応を室温から40℃の範囲で行うことが好ましい。
0004028894.tif 000230
［式中、Ｇ、Ｚ、Ｑ、Ｅ、Ｒ′、Ｒa、Ｘ2およびｌ2はそれぞれ前記定義に同じ基を意味する。］
［工程XXIX］
式（580）に示される化合物に溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を作用させることによって、式（581）に示される化合物を得ることができる。溶媒として、メタノール、エタノール等を用いることができ、０℃から還流温度で行うことができる。
0004028894.tif 000231
［工程LXIX］
式（582）に示されるスルフィド体にジクロロメタン等の適当な溶媒中、炭酸水素ナトリウムなどの存在下、３−クロロ過安息香酸か、または酢酸中過酸化水素を作用させると、式（583）に示されるスルホキシド体を得ることができる。反応温度としては、室温から40℃の範囲が好ましい。
0004028894.tif 000232
0004028894.tif 000233
（式中、環Ｇ，Ｅ，Ｚ，Ｒ’およびＵ1は前記を意味する。）
（工程１）
本工程は式（584）で表される化合物の水酸基を保護し、式（585）で表される化合物を得る工程である。保護基としては、有機合成上水含酸基の保護基として知られている基であればいかなる基でもよく特に限定されないが、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基、tert-ブチルジフェニルシリル基等のアルキルシリル基が好ましい。アルキルシリル基で保護する場合、反応は−50℃から50℃の範囲で、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中、イミダゾール、ピリジン、ジメチルピリジン等の塩基の存在下tert-ブチルジメチルシリルクロリド等のアルキルシリルクロリドを（584）に作用させて行われる。
（工程２）
本工程は式（585）で表される化合物のＮＨ基に低級アルキル基、置換基を有していても良いアリールアルキル基、置換基を有していても良いヘテロアリール基、アミノ基の保護基、式−Ｘ3−ＮＲ9Ｒ10（式中、Ｘ3、Ｒ9およびＲ10は前記を意味する）であらわされる基または式−Ｘ4−ＣＯ2Ｒ11（式中、Ｘ4およびＲ11は前記を意味する）で表される基を導入する工程である。反応は常法によって行われる。
（工程３）
本工程は式（586）で表される化合物の水酸基の保護基を脱離する工程である。保護基がアルキルシリル基である場合は、炭酸カリウム／メタノール、酢酸／水、三フッ化ホウ素エーテレート／クロロホルム、テトラn-ブチルアンモニウムクロリド／フッ化カリウム／アセトニトリル、テトラn-ブチルアンモニウムフルオリド／ジオキサン又はテトラヒドロフランを作用させて行うことができるが、テトラn-ブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフランを作用させて行うのが好ましい。反応は０℃から50℃で行われる。
（工程４）
本工程は式（587）で表される化合物のヒドロキシメチル基を酸化してアルデヒドにする工程である。
式（587）で示されるアルコールの塩化メチレンなどの溶液を、塩化オキザリルとジメチルスルホキシドより得た反応液に加え、トリエチルアミンなどの塩基で処理するか、又はジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中ピリジニウムジクロメートで処理するか又はジクロロメタンなどの溶媒中二酸化マンガンを作用させることにより、式（588）で示されるアルデヒドを得ることができる。
（工程５）
本工程は式（588）で表される化合物に、還元剤の存在下に２級アミンを作用させて還元的アミノ化反応を行う工程である。
トルエン、ベンゼン等の適当な溶媒中、室温から還流温度の範囲で式（588）で示されるアルデヒドと２級アミンを反応させ、得られた中間体をエタノール、メタノール等の適当なアルコール溶媒中、又はエタノール−テトラヒドロフラン等の適当な混合溶媒中50℃から溶媒の還流温度の範囲で水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの適当な還元剤で処理することにより、式（589）で示される化合物を得ることができる。
上記の製造方法により、または従来公知の方法により本願発明化合物を容易に製造することができる。
本発明で使用しうる溶媒は、前述してあるが、反応を阻害しないものであって、通常有機合成上用いられているものであればいかなる溶媒でもよく特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどの低級アルコール類、エチレングリコール、グリセリンなどのポリアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン類、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、２−メトキシエタノール、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、フタル酸ジエチルなどのエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロルベンゼン、ニトロベンゼン、インデン、ピリジン、キノリン、コリジン、フェノールなどの芳香族類、ペンタン、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、石油ベンジン、石油エーテルなどの炭化水素類、エタノールアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アニリン、ジメチルアニリン、ベンジルアミン、トルイジンなどのアミン類、ホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾロン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ヘキサメチル亜リン酸トリアミドなどのリン酸アミド類、水、その他一般に使用される溶媒などの一種もしくは二種以上の混合溶媒を挙げることができ、その混合比は特に限定されない。
塩基としての具体例の一部はすでに述べているが、反応を阻害しないものであって、通常、有機合成上塩基として知られているものであればいかなるものでもよく特に限定されないが、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、t-ブトキシカリウム、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イソキノリン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ブチルリチウム、ナトリウムメチラート，カリウムメチラート，ナトリウムエチラートなどのナトリウムまたはカリウムアルコラート等が挙げられる。
ハロゲン化剤とは、ホスゲン、ジホスゲン（ホスゲン２量体）、トリホスゲン（ホスゲン３量体）、塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、オキシ塩化リン、五塩化リン、トリクロロメチル・クロロホルメイト、塩化オキザリルや、酸アミドまたはリン酸アミドにこれらハロゲン化剤を作用させて得られるビルスマイヤー試薬など、通常酸ハロゲン化物の合成に用いられているハロゲン化剤であれば、いずれも用いることができる。
還元剤とは、通常有機合成に用いられているものであればよく、特に限定されないが、例えば、NaBH4、LiBH4、Zn（BH4）2、Me4NBH（OAc）3、NaBH3CN、Selectride、Super Hydride（LiBHEt3）、LiAlH4、DIBAL、LiAlH（t-BuO）3、Red-al、binapなどの他、白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、ニッケルなどの接触水素添加触媒などが挙げられる。
以上の反応終了後、所望により通常の処理法によって、例えばシリカゲルまたは吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィーや適当な溶媒から再結晶することにより精製することが可能である。
次に本願の有用性を示すために薬理実験例を示す。
実験例１：ヒト培養臍帯内皮細胞のICAM-1発現に対する作用
培養内皮細胞の表面に発現する接着分子の一つであるICAM-1の発現に対する作用を検討した。内皮細胞を10％牛胎児血清を含むMCDB131培地に浮遊後96ウェル培養プレートに播種した（10000細胞／ウェル）。37℃、５％二酸化炭素存在下に２日間培養後、Tumor Necrosis Factor（TNF，1ng/ml）および試験化合物を共に96ウェル培養プレートに添加した。37℃、５％二酸化炭素存在下で４時間培養した後リン酸緩衝液にて１回洗浄し、0.05％グルタルアルデヒドを添加した。６分後２回洗浄し、マウス抗ヒトICAM-1抗体（1μg/ml）を添加した。１時間放置した後、２回洗浄しパーオキシダーゼ標識ヒツジ抗マウスイムノグロブリン抗体を添加した。１時間放置した後、2回洗浄しパーオキシダーゼ用発色基質（オルトフェニレンジアミン）を添加した。室温で10分放置した後、１規定硫酸溶液を添加した。96ウェルプレート用吸光度計を用いて490nmの吸光度を測定し、ICAM-1発現の指標とした。
TNF添加時の発現量を100%、非添加時の発現量を0%として算出した50%抑制濃度を（IC50値［μM］）以下の表１に示す。
0004028894.tif 000234
実験例2：ガラゲニン誘発ラット胸膜炎に対する作用
ラット胸腔内にカラゲニン溶液（生理食塩溶液中10mg/ml）を200μl注入した。５時間後にエーテルで麻酔し、腹部大動脈より採血し致死せしめる。胸腔より浸出液を回収し、重量を直示天秤にて測定した。また浸出液をチュルク液で希釈し血球計数板で細胞数を計測し、浸出液量を乗じて総細胞数を求めた。カラゲニン投与時の総細胞数を100%、生理食塩水投与時の総細胞数を0%として抑制率を算出した。試験化合物は0.5%メチルセルロース溶液に懸濁し、カラゲニン注入30分前に経口投与した（5ml/kg）。結果を表2に示す。
0004028894.tif 000235
以上のように、本発明化合物は優れた抗免疫作用を有し、炎症性免疫疾患や自己免疫疾患の予防・治療薬、特にリウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、臓器移植後の拒絶反応の予防・治療薬として非常に有用である。
上記実験例からも判るとおり本願化合物は、接着分子の働きを阻害することにより抗免疫、抗炎症作用を発現しており、炎症、虚血再灌流障害、臓器移植拒絶反応などの炎症性免疫疾患、リウマチ、膠原病などの自己免疫疾患、癌転移などの予防・治療剤として有用である。具体的には、喘息、腎炎、虚血再灌流時の障害、乾癬、アトピー性皮膚炎、リウマチ、膠原病、臓器移植後の拒絶反応、癌転移における、予防・治療剤として有用である。
特に有用な化合物としては、
１）（endo,syn）-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］酢酸、
２）（endo,anti）-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］酢酸、
３）（＋）-（anti）-（6R*,7R*）-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-6,7-ジメチル-3-アザビシクロ［3.2.1］オクタ-8-イル］酢酸、
４）（−）-（anti）-（6R*,7R*）-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-6,7-ジメチル-3-アザビシクロ［3.2.1］オクタ-8-イル］酢酸、
５）（＋）-（anti）-（6R*,8R*）-2-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-6,8-ジメチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］プロパン酸、
６）（−）-（anti）-（6R*,8R*）-2-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-6,8-ジメチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］プロパン酸
などが挙げられる。
実  施  例
以下の実施例により本発明を詳細に且つ具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
なお、実施例１４，１５，１７，１８，２１〜２４，２８〜３３，３５〜４２，４５〜５４，５６〜５８，６０〜６５，６９〜７５，７７〜９３，９５，９７〜１０７，１１２〜１２０，１２４〜１４５，３６４〜３６６，３６８，３６９，３７１〜３７４，３７７，３８５〜３９２，４０１〜４０５，４０７，４１０，４１２，４１３，４２１，４２２，４２４，４２５，４２７〜４３０，４３６，４４０，４４３，４４６〜４４８，４５２〜４５５，４５７〜４６３，４６５，４８４，４９３，４９８，４９９，５０６〜５１１，５１４，５１６〜５１８，５２２，５２３，５２５〜５２８，５３０，５３１，５４５，５４９〜５５１，５５６，５６０〜５７０，５８２〜５９８，６００〜６０２，６０５，６０８〜６１７，６１９，６２０，６２８，６２９，６３２，６３４，６３８〜６４７，６４９〜６５８，６６０，６６１，６６４，６６９，６７１，６７６〜６８７，６９１，６９２，６９４〜６９８，７００，７０１，７０８〜７１０，７１７，７２０，７２２〜７３２，７３７，７３８，７４１，７４３，７４６，７５２，７５４，７５５，７５８，７５９，１５０７〜１５０９，１５１２，１５６７，１５６８，１５７３，１５７７〜１５８０が本発明の実施例であり、それ以外は参考例である。
実施例1．10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-カルボン酸メチル
0004028894.tif 000236
硫化ナトリウム９水和物600gと硫黄華80gを加熱し、均一な二硫化二ナトリウム溶液を調製した。4-クロロ-3-ニトロ安息香酸500gのエタノール2250ml懸濁液に、水酸化ナトリウム67g水溶液（水125ml）を加えた。これに撹拌しながら、上記で調製した溶液を加え、30分還流した。反応液を室温に戻し、結晶をろ取、風乾し、深緑色粉結晶450gを得た。同様の操作を繰り返し、4-クロロ-3-ニトロ安息香酸5.20kgから深緑色結晶4.67kg得た。
得られた結晶500g及び、錫末1220gをエタノール2800mlに懸濁させ、濃塩酸を反応が完結するまで滴下した。反応終了後、錫残渣を除去し、少容量まで溶媒を減圧留去した。残渣に、濃塩酸、エタノールを加え、析出した結晶をろ取、風乾し淡黄色の粉末として300g得た。同様の操作を繰り返し、4.67kgから2.79kgを得た。
メタノール2400mlに塩化水素ガスを飽和させ、上述の淡黄色粉末800gを加えて、還流を７時間行った後、溶媒を完全に留去し乾燥させ、950gの淡黄色結晶を得た。同様の操作を繰り返し、2.79kgから3.70kgを得た。
得られた結晶1.0kgをN,N-ジメチルホルムアミド1000mlに懸濁させ、撹拌しながら、2,3-ジクロロピラジン800gを滴下した。滴下終了後、さらに100℃で30分反応させ、室温に戻した。反応系に、水２リットルを加えて析出した結晶をろ取し、水、ジエチルエーテルで順次洗浄し、標記化合物400gを黄色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ  ppm；
3.78(s,3H),7.02(d,J=8.2Hz,1H),7.29(dd,J=1.9,8.2Hz,1H),7.31(d,J=1.9Hz,1H),7.64(d,J=2.9Hz,1H),7.65(d,J=2.9Hz,1H),9.63(s,1H)
融点：265-268℃
質量分析：FAB(+)259(M+)
実施例2．10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-メタノール
0004028894.tif 000237
窒素雰囲気下、10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-カルボン酸メチル259gを塩化メチレン３リットルとテトラヒドロフラン0.5リットルの混合溶媒に溶かし、系内の温度が15℃を超えないように冷却しながら、水素化ジイソブチルアルミニウム2.5リットル（1.01Mトルエン溶液）を滴下した。反応終了後、氷5kg-塩化メチレン３リットルに反応液を注ぎ、ついでテトラヒドロフラン５リットルを加え、１時間撹拌した。ろ過後、ろ液を水で洗浄し、溶媒を減圧留去し得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄して、標記化合物125gを黄色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ  ppm；
4.30(d,J=6.0Hz,2H),5.17(t,J=6.0Hz,1H),6.70(d,J=7.9Hz,1H),6.75(s,1H),6.83(d,J=7.9Hz,1H),7.61(d,J=2.6Hz,1H),7.63(d,J=2.6Hz,1H),9.50(s,1H)
融点：187-189℃
実施例3．10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-メタノール
0004028894.tif 000238
水素化アルミニウムリチウム40gのテトラヒドロフラン（1リットル）溶液に、10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-カルボン酸メチル200gのテトラヒドロフラン（2.5リットル）溶液を、15℃を越えないように滴下した。15℃以下で１時間反応させ水40ml、15%水酸化ナトリウム水溶液40ml、水120mlを順次加え１時間撹拌した。不溶物をろ去後、溶媒を減圧留去し、標記化合物125gを黄色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ  ppm；
4.30(d,J=6.OHz,2H),5.17(t,J=6.0Hz,1H),6.70(d,J=7.9Hz,1H),6.75(s,1H),6.83(d,J=7.9Hz,1H),7.61(d,J=2.6Hz,1H),7.63(d,J=2.6Hz,1H),9.50(s,1H)
融点：187-189℃
質量分析：FAB(+)231(M+)
実施例4．8-クロロメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン
0004028894.tif 000239
窒素雰囲気下、10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-メタノール7gとピリジン6.1mlのN,N-ジメチルホルムアミド（50ml）溶液に、0℃でメタンスルホニルクロリド5.9mlを滴下した。反応液を室温で１時間撹拌後、予め冷却した塩化メチレン-炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、析出した結晶を少量の酢酸エチルで希釈後、ろ取し、ジエチルエーテルで洗浄した。標記化合物4.7gを黄色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ  ppm；
4.58(s,2H),6.78-6.80(m,1H),6.80-6.84(m,1H),6.90(dd,J=1.7,7.9Hz,1H),7.63-7.66(m,2H),9.58(s,1H)
融点：161-162℃
質量分析：FAB(+)249(M+)
実施例5．10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-カルボン酸メチル
0004028894.tif 000240
窒素雰囲気下、10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-カルボン酸メチル415gをN,N-ジメチルホルムアミド2.5リットルに懸濁させ、-10℃-0℃に保ちながら、少量ずつ水素化ナトリウム66g（油性60％以上）を加え、１時間撹拌した。これに、５℃を越えないようにクロロメチルメチルエーテル110gを滴下した。反応終了後、反応液を氷に注ぎ、塩化メチレンで2回抽出し、水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、ジイソプロピルエーテルを加え析出した結晶をろ取し、黄色結晶として標記化合物335gを得た。
1H-NMR(CDC13)δ  ppm；
3.55(s,3H),3.91(s,3H),5.30(s,2H),7.55(d,J=8.5Hz,1H),7.61(d,J=8.5Hz,1H),7.74(s,1H),7.85(s,2H)
融点：151-152℃
質量分析:FAB(+)303(M+)
実施例6．10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-メタノール
0004028894.tif 000241
窒素雰囲気下、10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-カルボン酸メチル350gの塩化メチレン（2.5リットル）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム3.2リットル（1.01Mトルエン溶液）を、系内の温度が15℃を越えないように氷冷しながら滴下した。反応液を氷に注ぎ、１時間撹拌し、不溶物をろ去後、ろ液を水で洗浄し、溶媒を減圧留去した。得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄して、標記化合物250gを淡黄色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
3.53(s,3H),4.63(s,2H),5.29(s,2H),6.97(dd,J=1.3,7.9Hz,1H),7.01(d,J=7.9Hz,1H),7.15(d,J=1.3Hz,1H),7.84(d,J=2.9Hz,1H),7.85(d,J=2.9Hz,1H)
実施例7．8-クロロメチル-10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン
0004028894.tif 000242
窒素雰囲気下、10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-メタノール19gとピリジン13.9mlのN,N-ジメチルホルムアミド（150ml）溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド13.3mlを滴下した。反応液を室温で１時間撹拌し、予め冷却した塩化メチレン-炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、水洗した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン溶出）にて精製し、標記化合物13.6gを淡黄色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
3.55(s,3H),4.52(s,2H),5.29(s,2H),6.99(d,J=7.6Hz,1H),7.00(d,J=7.6Hz,1H),7.16(s,1H),7.84(d,J=2.9Hz,1H),7.85(d,J=2.9Hz,1H)
融点：125-126℃
質量分析：FAB(+)293(M+)
実施例8．8-クロロメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン
0004028894.tif 000243
8-クロロメチル-10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン6gをテトラヒドロフラン50mlに溶かし、6N塩酸20mlを０℃で加えた。反応液を30分室温で撹拌した後、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。途中析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物4.8gを黄色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ  ppm；
4.58(s,2H),6.78-6.80(m,1H),6.80-6.84(m,1H),6.90(dd,J=1.7,7.9Hz,1H),7.63-7.66(m,2H),9.58(s,1H)
融点：161-162℃
質量分析：FAB(+)249(M+)
実施例9．8-クロロメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン
0004028894.tif 000244
8-クロロメチル-10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン26.9gの塩化メチレン溶液（250ml）に０℃でトリフルオロ酢酸50mlを滴下し、室温で12時間反応させた。反応液を0℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、析出した結晶をろ取した。これを水洗、ジエチルエーテル洗浄し、標記化合物19.1gを黄色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ  ppm；
4.58(s,2H),6.78-6.80(m,1H),6.80-6.84(m,1H),6.90(dd,J=1.7,7.9Hz,1H),7.63-7.66(m,2H),9.58(s,1H)
融点：161-162℃
質量分析：FAB(+)249(M+)
実施例10．（syn）-（3-メチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル）酢酸メチルシュウ酸塩
0004028894.tif 000245
（3-メチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イリデン）酢酸エチル37.13gをメタノール815mlに溶解しマグネシウム20.24gを加え室温で18時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、粗（3-メチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル）酢酸メチル34.32gを得た。
この油状物34.32gをエタノール343mlに溶解し、シュウ酸二水和物19.58gを加え室温で放置した。析出した結晶をろ取し、エタノール550mlから再結晶し、標記化合物17.76gを白色針状晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ  ppm；
1.51(m,1H),1.64-1.75(m,2H),1.78-1.86(m,4H),1.96(m,1H),2.07(m,1H),2.60(d,J=8.6Hz,2H),2.61(s,3H),2.88-2.96(m,2H),3.16-3.24(m,2H),3.61(s,3H)
融点：181-185℃（分解）
実施例11．（syn）-（3-メチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル）酢酸エチル
0004028894.tif 000246
（syn）-（3-メチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル）酢酸メチルシュウ酸塩67.36gを水に溶解しアンモニア水を加え塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、（syn）-（3-メチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル）酢酸メチル46.64gを得た。
この油状物46.64gをエタノール500mlに溶解し、4N-塩化水素-ジオキサン100mlを加え８時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に水を加えアンモニア水を加え塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、標記化合物45.50gを微黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.26(t,J=7.1Hz,3H),1.46(m,1H),1.55-1.76(m,4H),1.78-1.88(m,2H),2.00(m,1H),2.13(s,3H),2.32-2.38(m,2H),2.41(d,J=7.9Hz,2H),2.46(m,1H),2.57-2.65(m,2H),4.12(q,J=7.1Hz,2H)
実施例12．（syn）-［3-（ビニルオキシカルボニル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］酢酸エチル
0004028894.tif 000247
（syn）-（3-メチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル）酢酸エチル45.50gを1,2-ジクロロエタン155mlに溶解しクロロぎ酸ビニル51.6mlを加え室温で45分撹拌した後、４時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン-酢酸エチル溶出）で精製した。標記化合物37.63gを微黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.26(t,J=7.1Hz,3H),1.52(m,1H),1.66-1.82(m,5H),1.84-1.93(m,2H),2.16(m,1H),2.46(d,J=7.9Hz,2H),3.23(m,1H),3.33(m,1H),3.88-3.96(m,2H),4.15(q,J=7.1Hz,2H),4.45(dd,J=1.6,6.3Hz,1H),4.79(dd,J=1.6,13.9Hz,1H),7.25(dd,J=6.3,13.9Hz,1H)
実施例13．（syn）-（3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル）酢酸エチル
0004028894.tif 000248
（syn）-［3-（ビニルオキシカルボニル）-3-アザビシクロ［3.3.1.］ノナ-9-イル］酢酸エチル37.63gに4N-塩化水素-ジオキサン150mlを加え室温で１時間撹拌した。反応液にエタノール300mlを加え30分加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に氷水及びアンモニア水を加えて塩基性とした後、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、標記化合物27.34gを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.26(t,J=7.IHz,3H),1.54(br.s,2H),1.67(m,1H),1.76-1.94(m,4H),2.10-2.34(m,3H),2.55(d,J=7.9Hz,2H),2.81-2.89(m,2H),3.14-3.24(m,2H),4.13(q,J=7.1Hz,2H)
実施例14．（syn）-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］酢酸エチル
0004028894.tif 000249
8-クロロメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン30.79g、（syn）-（3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル）酢酸エチル27.34g、ジイソプロピルエチルアミン23.65mlをN,N-ジメチルホルムアミド300mlに加え、80℃で３時間撹拌した。反応液を氷水へ注ぎ酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン-酢酸エチル溶出）で精製した。これを酢酸エチル１リットルに溶解し、1N-塩酸で抽出した。水層をアンモニア水で塩基性とした後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。n-ヘキサンを加え析出した結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標記化合物36.99gを黄色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.25(t,J=7.1Hz,3H),1.55(m,1H),1.60-1.86(m,6H),2.00-2.08(m,1H),2.36-2.47(m,4H),2.53-2.68(m,,3H),3.23(s,2H),4.12(q,J=7.1Hz,2H),6.41(br.s,1H),6.49(d,J=1.3Hz,1H),6.76(dd,J=1.3,8.1Hz,1H),6.83(d,J=8.1Hz,1H),7.57(d,J=2.9Hz,1H),7.69(d,J=2.9Hz,1H)
融点：114-116℃
実施例15．（syn）-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］酢酸
0004028894.tif 000250
（syn）-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］酢酸エチル36.00gをテトラヒドロフラン380ml、エタノール380mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム187mlを加え、室温で15時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。残渣に水200mlを加え、減圧下で約半量になるまで濃縮した。水500mlを加えた後、リン酸二水素ナトリウム溶液を加え酸性（約pH5）とした。酢酸エチル800mlを加え撹拌し析出した結晶をろ取し水で洗浄した。50℃で乾燥し標記化合物31.2gを黄色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ  ppm；
1.46(m,1H),1.56-1.69(m,4H),1.73-1.82(m,2H),1.89(m,1H),2.30-2.37(m,4H),2.53-2.70(m,3H),3.18(s,2H),6.69(dd,J=1.5,7.9Hz,1H),6.73(d,J=1.5Hz,1H),6.84(d,J=7.9Hz,1H),7.63(d,J=2.7Hz,1H),7.64(d,J=2.7Hz,1H),9.57(s,1H)
融点：235-239℃
質量分析：FAB(+)397(MH+)
実施例16．（anti）-（3-メチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル）酢酸エチル
0004028894.tif 000251
（3-メチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イリデン）酢酸エチル70gをエタノール700mlに溶解し、濃塩酸42ml、10%パラジウム炭素（50%含水品）21gを加え、常温常圧で、水素添加反応を12時間行った。パラジウム炭素をろ去し、減圧下でろ液を濃縮した。この残渣に水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物65gを無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.25(t,J=7Hz,3H),1.30-1.50(m,1H),1.40-1.70(m,2H),1.63(br.s,2H),1.60-1.93(m,2H),1.90-2.05(m,1H),2.13(s,3H),2.23(br.d,J=10Hz,2H),2.30-2.58(m,1H),2.48(d,J=8Hz,2H),2.88(br.d,J=10Hz,2H),4.13(q,J=7Hz,2H)
実施例17．（anti）-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］酢酸エチル
0004028894.tif 000252
（anti）-（3-メチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル）酢酸エチル61gを０℃に冷却し、クロロぎ酸1-クロロエチル85.2gを滴下し、同温で15分撹拌した。反応液を100℃で1時間反応させ、室温に戻した後、減圧下で、クロロぎ酸1-クロロエチルを留去した。残渣にエタノール500mlを加え、1時間還流し、減圧下で溶媒を留去し、粗（anti）-（3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル）酢酸エチル塩酸塩71gを得た。
この粗生成物の無水N,N-ジメチルホルムアミド溶液500mlに、8-クロロメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン52g、無水炭酸カリウム115gを加え、100℃で4時間30分反応させた。反応液を0℃に冷却し、氷水-酢酸エチル混合液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン-酢酸エチル溶出）により精製し、標記化合物51gを黄色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ  ppm；
1.14(t,J=7Hz,3H),1.34-1.48(m,3H),1.56(br.s,2H),1.60-1.75(m,2H),1.82-1.92(m,1H),2.15(br.d,J=11Hz,2H),2.43(d,J=8Hz,2H),2.4-2.6(m,1H),2.85(br.d,J=9Hz,2H),3.15(s,2H),4.02(q,J=7Hz,2H),6.67(dd,J=2,8Hz,1H),6.71(d,J=2Hz,1H),6.82(d,J=8Hz,1H),7.61(d,J=3Hz,1H),7.62(d,J=3Hz,1H),9.55(s,1H)
融点：142-143℃
質量分析：FAB(+)425(MH+)
実施例18.（anti）-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］酢酸
0004028894.tif 000253
（anti）-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］酢酸エチル31gをエタノール150ml、テトラヒドロフラン150mlに溶解し、水酸化ナトリウム8.8gの水溶液（75ml）を加え、窒素雰囲気下１時間加熱還流した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧下で留去した。途中析出した結晶をろ取し、標記化合物18.6gを黄色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d3)δ  ppm；
1.34-1.48(m,3H),1.58(br.s,2H),1.60-1.76(m,2H),1.80-1.90(m,1H),2.14(br.d,J=10Hz,2H),2.33(d,J=8Hz,2H),2.44-2.60(m,1H),2.85(br.d,J=10Hz,2H),3.15(s,2H),6.67(d,J=8Hz,1H),6.72(s,1H),6.82(d,J=8Hz,1H),7.60(d,J=3Hz,1H),7.62(d,J=3Hz,1H),9.54(s,1H)
融点：215-217℃
質量分析：FAB(+)397(MH+)
実施例19．（±）-（6R*,7R*）-（3,6,7-トリメチル-3-アザビシクロ［3.2.1］オクタ-8-イリデン）酢酸エチル
0004028894.tif 000254
パラホルムアルデヒド8gのメタノール（100ml）溶液に、メチルアミンの40％メタノール溶液10ml、酢酸7.7ml、3,4-ジメチルシクロペンタノン10gを加え、1.5時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、残渣に希塩酸水溶液を加え酸性とした後酢酸エチルで抽出した。水層を希水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とした後酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣を減圧蒸留（70-75℃/1mmHg）し、粗（6R*,7R*）-3,6,7-トリメチル-3-アザビシクロ［3.2.1］オクタ-8-オン2.7gを淡黄色油状物として得た。
ホスホノ酢酸トリエチル4.35gのテトラヒドロフラン（50ml）溶液に氷冷下水素化ナトリウム（油性60-72％）0.85gを加え、0℃で10分間撹拌した。反応液に粗（6R*,7R*）-3,6,7-トリメチル-3-アザビシクロ［3.2.1］オクタ-8-オン2.7gのテトラヒドロフラン（20ml）溶液を加え、１時間加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加え飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し、標記化合物1.6gを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
0.90(d,J=7.2Hz,3H),1.17(d,J=7.2Hz,3H),1.29(t,J=7.2Hz,3H),1.40-1.50(m,1H),1.74-1.93(m,1H),2.08-2.30(m,3H),2.20(s,3H),2.80-2.90(m,1H),2.90-3.00(m,1H),3.35-3.44,3.50-3.58(m,total 1H),4.15(q,J=7.2Hz,2H),5.58,5.66(s,total 1H)
実施例20．（±）-（anti）-（6R*,7R*）-（3,6,7-トリメチル-3-アザビシクロ［3.2.1］オクタ-8-イル）酢酸エチル
0004028894.tif 000255
（6R*,7R*）-（3,6,7-トリメチル-3-アザビシクロ［3.2.1］オクタ-8-イリデン）酢酸エチル1.6gのメタノール（100ml）溶液に、10％パラジウム炭素（50％含水品）0.4gを加え水素気流下、室温で一晩撹拌した。反応液をセライトろ過し溶媒を減圧留去し、標記化合物1.6gを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.06(d,J=7.2Hz,3H),1.08(d,J=7.2Hz,3H),1.26(t,J=6.4H,3H),1.63-1.84(m,4H),1.92(t,J=8.0Hz,1H),2.02(d,J=9.6Hz,1H),2.08(d,J=9.6Hz,1H),2.21(s,3H),2.37(d,J=8.0Hz,2H),2.67(d,J=9.6Hz,1H),2.85(d,J=9.6Hz,1H),4.13(q,J=6.4Hz,2H)
実施例21．（±）-（anti））-（6R*,7R*）-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］-ベンゾチアジン-8-イルメチル）-6,7-ジメチル-3-アザビシクロ［3.2.1］オクタ-8-イル］酢酸エチル
0004028894.tif 000256
（anti）-（6R*,7R*）-（3,6,7-トリメチル-3-アザビシクロ［3.2.1］オクタ-8-イル）酢酸エチル1.6gの1,2-ジクロロエタン（70ml）溶液に、クロロぎ酸１-クロロエチル2.2mlを加え、1.5時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、残渣にメタノール（500ml）を加え1時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、残渣に希水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣のN,N-ジメチルホルムアミド（50ml）溶液に8-クロロメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン1.1g、炭酸カリウム1.9gを加え100℃にて２時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え飽和食塩水で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン-メタノール溶出）にて精製し、標記化合物2.0gを黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.06(d,J=7.2Hz,3H),1.09(d,J=7.2Hz,3H),1.25(t,J=7.2Hz,3H),1.60-1.82(m,4H),1.96(t,J=8.0Hz,1H),2.05(d,J=9.2Hz,1H),2.13(d,J=9.2Hz,1H),2.37(d,J=7.2Hz,2H),2.64(dd,J=3.6,9.2Hz,1H),2.84(dd,J=3.6,9.2Hz,1H),3.24(d,J=13.2Hz,1H),3.36(d,J=13.2Hz,1H),4.13(q,J=7.2Hz,2H),6.49(d,J=1.6Hz,1H),6.52(s,1H),6.76(dd,J=1.6,8.0Hz,1H),6.81(d,J=8.0Hz,1H),7.57(d,J=2.8Hz,1H),7.69(d,J=2.8Hz,1H)
実施例22．（＋）-（anti）-（6R*,7R*）-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-6,7-ジメチル-3-アザビシクロ［3.2.1］オクタ-8-イル］酢酸エチルおよび（−）-（anti）-（6R*,7R*）-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-6,7-ジメチル-3-アザビシクロ［3.2.1］オクタ-8-イル］酢酸エチル
（±）-（anti）-（6R*,7R*）-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-6,7-ジメチル-3-アザビシクロ［3.2.1］オクタ-8-イル］酢酸エチル0.2gをエタノール５mlとn-ヘキサン５mlに溶解し、ダイセル化学工業製CHIRALPAK AD（20φ x 250mm）にて各エナンチオマーを分割した（エタノール溶出；流速10ml／min）。（＋）体が先に溶出し、（−）体が後に溶出した。ラセミ体1.4gから（＋）体標記化合物0.59g（99%e.e.以上）が、（−）体標記化合物0.52g（98.7%e.e.）がそれぞれ黄色油状物として得られた。
（＋）体：α25D  ＋20.6°  （ｃ=1.02 THF）
（−）体：α25D  −19.7°  （ｃ=1.01 THF）
実施例23．（＋）-（anti）-（6R*,7R*）-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-6,7-ジメチル-3-アザビシクロ［3.2.1］オクタ-8-イル］酢酸
0004028894.tif 000257
（＋）-（anti）-（6R*,7R*）-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-6,7-ジメチル-3-アザビシクロ［3.2.1］オクタ-8-イル］酢酸エチル0.575gのテトラヒドロフラン10ml-メタノール10ml混合溶液中に、4N水酸化ナトリウム水溶液2mlを加え、60℃で50分撹拌し、さらに4N水酸化ナトリウム水溶液1mlを加え、同温で30分反応させた。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣を水に懸濁させ、1N塩酸水溶液にてpH5に合わせて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン-メタノール溶出）にて精製し、標記化合物0.49gを黄色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ  ppm；
1.01(d,J=7.2Hz,3H),1.05(d,J=7.2Hz,3H),1.60-1.80(m,4H),1.83(t,J=7.2Hz,1H),1.97(d,J=10Hz,1H),2.04(d,J=10Hz,1H),2,27(d,J=7.6Hz,2H),2.59(dd,J=4.0,10Hz,1H),2.78(dd,J=2.8,10Hz,1H),3.21(d,J=13.2Hz,1H),3.30(d,J=13.2Hz,1H),6.70(d,J=8.0Hz,1H),6.74(br.s,1H),6.84(d,J=8.0Hz,1H),7.63(d,J=2.8Hz,1H),7.65(d,J=2.8Hz,1H),9.55(s,1H)
α25D  ＋21.2°  （ｃ=1.03  THF）
融点：179-180℃
質量分析：FAB(+)411(MH+)
実施例24．（−）-（anti）-（6R*,7R*）-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-6,7-ジメチル-3-アザビシクロ［3.2.1］オクタ-8-イル］酢酸
0004028894.tif 000258
実施例23と同様にして（−）-（anti）-（6R*,7R*）-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-6,7-ジメチル-3-アザビシクロ［3.2.1］オクタ-8-イル］酢酸エチル0.509gより標記化合物0.277gを黄色結晶として得た。
1H-NMR(DMS0-d6)δ  ppm；
1.01(d,J=7.2Hz,3H),1.05(d,J=7.2Hz,3H),1.60-1.80(m,4H),1.83(t,J=7.2Hz,1H),1.97(d,J=10Hz,1H),2.04(d,J=10Hz,1H),2.27(d,J=7.6Hz,2H),2.59(dd,J=4.0,10Hz,1H),2.78(dd,J=2.8,10Hz,1H),3.21(d,J=13.2Hz,1H),3.30(d,J=13.2Hz,1H),6.70(d,J=8.0Hz,1H),6.74(br.s,1H),6.84(d,J=8.0Hz,1H),7.63(d,J=2.8Hz,1H),7.65(d,J=2.8Hz,1H),9.55(s,1H)
α25D  −21.3°  （ｃ=1.01 THF）
融点：179-180℃
質量分析：FAB(+)411(MH+)
実施例25．（±）-（6R*,8R*）-（3,6,8-トリメチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イリデン）酢酸エチル
0004028894.tif 000259
パラホルムアルデヒド180gのメタノール（500ml）溶液中に、氷冷下メチルアミンの40％メタノール溶液230ml、酢酸171mlを徐々に加えた。3,5-ジメチルシクロヘキサノン250mlのメタノール（１リットル）溶液を滴下した後、５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。残渣に希塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。水層に水酸化ナトリウムを加え塩基性とした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を減圧蒸留し（100〜110℃/1mmHg）粗（6R*,8R*）-3,6,8-トリメチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-オンを淡黄色油状物として79g得た。
ホスホノ酢酸トリエチル130gのテトラヒドロフラン（600ml）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（油性60％以上）25gを加え室温で10分間撹拌した。反応液に粗（6R*,8R*）-3,6,8-トリメチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-オン70gのテトラヒドロフラン（300ml）溶液を加え２時間加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で２回洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し、標記化合物31.5gを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
0.80-1.00(m,1H),0.96(d,J=6.8Hz,3H),1.02(d,J=6.8Hz,3H),1.28(t,J=6.8Hz,3H),1.70-1.77(m,1H),1.81-1.86(m,1H),2.00-2.12(m,4H),2.20(s,3H),2.75(m,2H),3.58-3.62(m,1H),4.16(q,J=6.8Hz,2H),5.66(s,1H)
実施例26．（±）-（anti）-（6R*,8R*）-（3,6,8-トリメチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル）酢酸エチル
0004028894.tif 000260
（6R*,8R*）-（3,6,8-トリメチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イリデン）酢酸エチル31.5gのメタノール（300ml）溶液に、10％パラジウム炭素（50%含水品）6gを加え水素気流下、室温で12時間撹拌した。反応液をセライトろ過した後、溶媒を減圧留去し、標記化合物30.7gを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
0.80-1.00(m,1H),1.02(d,J=6.8Hz,6H),1.28(t,J=6.8Hz,3H),1.38-1.48(m,2H),1.70-1.90(m,2H),1.92-2.08(m,2H),2.10-2.15(m,2H),2.22(s,3H),2.45(d,J=6.8Hz,2H),2.56-2.70(m,2H),4.14(q,J=6.8Hz,2H)
実施例27．（＋）-（anti）-（6R*,8R*）-2-（3,6,8-トリメチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル）プロパン酸エチル
0004028894.tif 000261
ジイソプロピルアミン6gのテトラヒドロフラン（60ml）溶液に、-70℃で1.6M n-ブチルリチウムヘキサン溶液33mlを加え、０℃で30分間撹拌した。再び-70℃に冷却した後、（anti）-（6R*,8R*）-（3,6,8-トリメチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル）酢酸エチル10.1gのテトラヒドロフラン（40ml）溶液を滴下し、-70℃で2時間撹拌した。反応液にヨウ化メチル3mlを滴下し-70℃で２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、標記化合物11.2gを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
0.80-1.00(m,1H),1.00(d,J=6.8Hz,3H),1.02(d,J=6.8Hz,3H),1.18(d,J=6.8Hz,3H),1.30(t,J=6.8Hz,3H),1.30-1.40(m,2H),1.70-1.85(m,2H),1.90-2.00(m,2H),2.05-2.16(m,2H),2.20(s,3H),2.52-2.78(m,3H),4.14(q,J=6.8Hz,2H)
実施例28．（±）-（anti）-（6R*,8R*）-2-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-6,8-ジメチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］プロパン酸エチル
0004028894.tif 000262
（anti）-（6R*,8R*）-2-（3,6,8-トリメチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル）プロパン酸エチル18.2gの1,2-ジクロロエタン（180ml）溶液に、クロロぎ酸1-クロロエチル9mlを加え２時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣にメタノール（200ml）を加え１時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣に希水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣のN,N-ジメチルホルムアミド（100ml）溶液に8-クロロメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン2g、炭酸カリウム3.3gを加え、80℃で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え飽和食塩水で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し、標記化合物3gを黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
0.80-1.00(m,1H),0.98(d,J=6.8Hz,3H),1.00(d,J=6.8Hz,3H),1.15(d,J=6.8Hz,3H),1.26(t,J=6.8Hz,3H),1.30-1.37(m,1H),1.42-1.50(m,1H),1.55-1.85(m,4H),1.98(d,J=7.2Hz,2H),2.58(d,J=7.2Hz,1H),2.64(d,J=7.2Hz,1H),2.65-2.80(m,1H),3.26(s,2H),4.14(q,J=6.8Hz,2H),6.40(br.s,1H),6.51(s,1H),6.76(d,J=8.0Hz,1H),6.82(dJ=8.0Hz,1H),7.56(d,J=2.8Hz,1H),7.68(d,J=2.8Hz,1H)
実施例29．（＋）-（anti）-（6R*,8R*）-2-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-6,8-ジメチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］プロパン酸エチルおよび（−）-（anti）-（6R*,8R*）-2-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-6,8-ジメチル-3-アザビシクロ［3,3,1］ノナ-9-イル］プロパン酸エチル
（±）-（anti）-（6R*,8R*）-2-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-6,8-ジメチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］プロパン酸エチル0.53gをn-ヘキサンとエタノール（97:3）の混合溶媒に溶解し、ダイセル化学工業製CHIRALPAC AD（5φ×50cm）にて、各エナンチオマーを精製した（n-ヘキサン-エタノール=97.5：2.5溶出；流速150ml/min）。（＋）体が先に溶出し、（−）体が後に溶出した。ラセミ体120gからそれぞれ（＋）体標記化合物41g（100%e.e.）を、（−）体標記化合物37g（99%e.e.以上）を黄色結晶として得た。
（＋）体α25D＋15.0°（ｃ=1.00,EtOH）
融点：135-136℃
質量分析：FAB(+)467(MH+)
（−）体α25D−14.7°（ｃ=1.02,EtOH）
融点：135-136℃
質量分析：FAB(+)467(MH+)
実施例30.（＋）-（anti）-（6R*,8R*）-2-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-6,8-ジメチル-3-アザビシクロ［3,3,1］ノナ-9-イル］プロパン酸
0004028894.tif 000263
（＋）-（anti）-（6R*,8R*）-2-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-6,8-ジメチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］プロパン酸エチル22.2gをエタノール530ml、水130mlに溶かし、水酸化リチウム6.0gを加え、窒素気流下、24時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、残渣に希塩酸水溶液を加えて中和し、リン酸二水素ナトリウム水溶液を加え酸性としてし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を減圧留去し、黄色結晶を得た。酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルから再結晶し、標記化合物18gを黄色結晶として得た。
1H-NMR(DMS0-d6)δ  ppm；
0.84-1.00(m,1H),0.95(d,J=6.8Hz,3H),0.98(d,J=6.8Hz,3H),1.06(d,J=6.8Hz,3H),1.28-1.38(m,2H),1.54-1.82(m,4H),1.87(d,J=7.2Hz,m),1.89(d,J=7.2Hz,1H),2.48-2.55(m,1H),2.55(d,J=7.2Hz,1H),2.60(d,J=7.2Hz,1H),3.24(s,2H),6.68(d,J=8.0Hz,1H),6.75(s,1H),6.84(d,J=8.0Hz,1H),7.61(d,J=2.8Hz,1H),7.63(d,J=2.8Hz,1H),9.52(br.s,1H),12.0(br.s,1H)
α25D＋6.31°（ｃ=1.03,THF）
融点：205-210℃
質量分析：FAB(+)439(MH+)
実施例31．（−）-（anti）-（6R*,8R*）-2-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-イルメチル）-6,8-ジメチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］プロパン酸
0004028894.tif 000264
実施例30と同様にして、（−）-（anti）-（6R*,8R*）-2-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-6,8-ジメチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］プロパン酸エチル0.5gより標記化合物0.3gを黄色結畠として得た。
1H-NMR(DMS0-d6)δ  ppm；
0.84-1.00(m,1H),0.95(d,J=6.8Hz,3H),0.98(d,J=6.8Hz,3H),1.06(d,J=6.8Hz,3H),1.28-1.38(m,2H),1.54-1.82(m,4H),1.87(d,J=7.2Hz,1H),1.89(d,J=7.2Hz,1H),2.48-2.55(m,1H),2.55(d,J=7.2Hz,1H),2.60(d,J=7.2Hz,1H),3.24(s,2H),6.68(d,J=8.0Hz,1H),6,75(s,1H),6.84(d,J=8.0Hz,1H),7.61(d,J=2.8Hz,1H),7.63(d,J=2.8Hz,1H),9.52(br.s,1H),12.0(br.s,1H)
α25D−5.72°（ｃ=1.03,THF）
融点：205-210℃
質量分析：FAB(+)439(MH+)
製造例1．酢酸［（anti）-2-［（6R*,8R*）-3,6,8-トリメチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］エチル］
0004028894.tif 000265
（anti）-（6R*,8R*）-［3,6,8-トリメチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］酢酸エチル8.5gのテトラヒドロフラン100ml溶液に、氷冷下水素化アルミニウムリチウム0.9gを徐々に加え、０℃で30分撹拌した。反応液にメタノール-水の混液を徐々に加えた。酢酸エチルで希釈した後、反応液をセライトろ過した。溶媒を減圧留去し、淡黄色油状物7.6gを得た。
この淡黄色油状物7.6gの塩化メチレン100ml溶液に、無水酢酸5.5g、トリエチルアミン7.5ml、4-ジメチルアミノピリジン0.44gを加え、室温で2.5日撹拌した。反応液を水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン-メタノール溶出）にて精製し、標記化合物7.6gを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
0.70-1.08(m,6H),0.98(d,J=6.8Hz,3H),1.02(d,J=6.8Hz,3H),1.60-2.00(m,5H),2.05(s,3H),2.06(s,3H),2.60-2.70(m,2H),4.07(t,J=6.8Hz,2H)
製造例2．酢酸［（anti）-2-（6R*,8R*）-3-（ビニルオキシカルボニル）-6,8-ジメチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-イル］エチル］
0004028894.tif 000266
酢酸［（anti）-2-［（6R*,8R*）-3,6,8-トリメチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-イル］エチル］7.6gの1,2-ジクロロエタン100ml溶液にクロロぎ酸ビニル3.8mlを加え１時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し、標記化合物5.1gを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
0.90-1.0(m,1H),0.98(d,J=6.8Hz,3H),1.02(d,J=6.8Hz,3H),1.40-1.60(m,4H),1.74-1.90(m,3H),2.05(s,3H),2.70-2.90(m,2H),3.92-4.26(m,4H),4.43(m,2H),4.78(d,J=16Hz,1H),7.12-7.25(m,1H)
製造例3．（anti）-（6R*,8R*）-［3-（ビニルオキシカルボニル）-6,8-ジメチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］アセタルデヒド
0004028894.tif 000267
酢酸［（anti）-2-［（6R*,8R*）-3-（ビニルオキシカルボニル）-6,8-ジメチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-イル］エチル］5.1gのメタノール50ml溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液7mlを加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に希塩酸を加え中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、（anti）-（6R*,8R*）-2-［3-（ビニルオキシカルボニル）-6,8-ジメチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］エタノール4.3gを黄色油状物として得た。
塩化オキザリル3.6gの塩化メチレン50ml溶液に、-70℃でジメチルスルホキシド2.6mlを滴下した。10分間撹拌した後、（anti）-（6R*,8R*）-2-［3-（ビニルオキシカルボニル）-6,8-ジメチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］エタノール2.5gの塩化メチレン30ml溶液を滴下した。-70℃で3時間撹拌した後、トリエチルアミン7.8mlを加え、室温に戻し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し、標記化合物2.1gを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
0.98(d,J=6.8Hz,3H),1.02(d,J=6.8Hz,3H),1.42-1.70(m,5H),1.85-1.95(m,1H),2.17-2.23(m,1H),2.64(d,J=6.8Hz,2H),2.80-2.95(m,2H),3.94-4.08(m,2H),4.46(d,J=6.8Hz,1H),4.78(d,J=16Hz,1H),7.20(dd,J=6.8,16Hz,1H),9.72(t,J=6.8Hz,1H)
製造例4．（anti）-［3-（ビニルオキシカルボニル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］酢酸エチル
0004028894.tif 000268
（anti）-（3-メチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル）酢酸エチル0.78gを1,2-ジクロロエタン10mlに溶解しクロロぎ酸ビニル0.6mlを加え室温で１時間撹拌した後、２時間加熱還流した。反応液を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を1N-塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、標記化合物0.52gを淡褐色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.27(t,J=7.1Hz,3H),1.48(m,1H),1.59-1.83(m,7H),2.21(m,1H),2.53(d,J=7.5Hz,2H),3.15(m,1H),3.23(m,1H),4.15(q,J=7.1Hz,2H),4.17-4.26(m,2H),4.45(dd,J=1.5,6.3Hz,1H),4.79(dd,J=1.5,13.9Hz,1H),7.25(dd,J=6.3,13.9Hz,1H)
製造例5．（anti）-［3-（ビニルオキシカルボニル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］酢酸
0004028894.tif 000269
（anti）-［3-（ビニルオキシカルボニル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］酢酸エチル3.01gをエタノール30mlに溶解し、1N-水酸化ナトリウム16.1mlを加え、室温で４時間撹拌した。反応液を濃縮し、水を加え、水層をエーテルで洗浄した。水層を1N-塩酸で酸性とし、エーテルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、標記化合物2.9gを微黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.50(m,1H),1.60-1.86(m,7H),2.22(m,1H),2.60(d,J=7.5Hz,2H),3.15(m,1H),3.23(m,1H),4.17-4.28(m,2H),4.45(dd,J=1.6,6.4Hz,1H),4.79(dd,J=1.6,14.1Hz,1H),7.24(dd,J=6.4,14.1Hz,1H)
製造例6．（anti）-2-［3-（ビニルオキシカルボニル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］エタノール
0004028894.tif 000270
（anti）-［3-（ビニルオキシカルボニル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］酢酸500mgのテトラヒドロフラン10ml溶液に、N-ヒドロキシこはく酸イミド294mg、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド449mgを加え室温で８時間撹拌した。反応液を氷冷し水素化ホウ素ナトリウム187mgを加え、20分撹拌した。更に室温で15時間撹拌した後、氷水を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水、1N-水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、塩化メチレン不溶物をろ別した。シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン-メタノール溶出）にて精製し、標記化合物348mgを無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.41-1.90(m,12H),3.12(m,1H),3.19(m,1H),3.73(t,J=6.4Hz,2H),4.17-4.25(m,2H),4.44(dd,J=1.5,6.2Hz,1H),4.78(dd,J=1.5,14.1Hz,1H),7.25(dd,J=6.2,14.1Hz,1H)
製造例7．（anti）-［3-（ビニルオキシカルボニル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］アセタルデヒド
0004028894.tif 000271
塩化オキザリル0.32mlを塩化メチレン8mlに溶解し、-60℃に冷却し、撹拌した。ジメチルスホキシド0.28mlを塩化メチレン1mlに溶解し、内温が-50℃を越えないように滴下した。５分後、（anti）-2-［3-（ビニルオキシカルボニル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］エタノール580mgを塩化メチレン2mlに溶解し、内温が-50℃を越えないように滴下した。15分後、トリエチルアミン1.7mlを内温が-50℃を越えないように滴下した。20分後、室温に昇温し、1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を1N-塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し標記化合物451mgを無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.48(m,1H),1.60-1.82(m,7H),2.33(m,1H),2.66-2.72(m,2H),3.18(m,1H),3.25(m,1H),4.08-4.13(m,2H),4.45(dd,J=1.6,6.2Hz,1H),4.79(dd,J=1.6,14.0Hz,1H),7.25(dd,J=6.2,14.0Hz,1H),9.83(t,J=1.6Hz,1H)
製造例8．1-［3-［N-2-（シクロブチリデン）エチル）-N-（p-トリルスルホニル）アミノ］-1-オキソプロピル］ピロリジン
0004028894.tif 000272
窒素雰囲気下1-［3-（p-トリルスルホニルアミノ）-1-オキソプロピル］ピロリジン5.84gを無水N,N-ジメチルホルムアミド300mlに溶解し、水素化ナトリウム0.83gを加え、30分撹拌した。その後2-ブロモエチリデンシクロブタン4.76gを加え90℃で３時間撹拌した。水500mlと酢酸エチル500mlを加えた後有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール-塩化メチレン溶出）にて精製し、標記化合物6.78gを黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.63(d,J=1Hz,3H),1.65(d,J=1Hz,3H),1.86(m,2H),1.96(m,2H),2.42(s,3H),2.68(t,J=8Hz,2H),3.38(t,J=8Hz,2H),3.44(t,J=7Hz,4H),3.80(d,J=7Hz,2H),4.98(t,sept,J=1,7Hz,1H),7.29(d,J=8Hz,2H),7.69(d,J=8Hz,2H)
製造例9．3-（p-トリルスルホニル）-6-オキソ-3-アザビシクロ［3.1.1］ヘプタン-7-スピロ-シクロブタン
0004028894.tif 000273
窒素雰囲気下無水トリフルロメタンスルホン酸7.56gを無水1,2-ジクロロエタン180mlに溶解し、1,2-ジクロロエタン180ml中の1-［3-［N-（2-シクロブチリデン）エチル）-N-（p-トリルスルホニル）アミノ］-1-オキソプロピル］ピロリジン6.77gを滴下した。更に1,2-ジクロロエタン180ml中のコリジン2.37gを滴下した後90℃で2時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣を水300mlと四塩化炭素300mlに溶解し、窒素雰囲気下100℃で3時間加熱した。溶媒をデカントし、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後ろ過し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）により精製し、標記化合物3.41gをオレンジ色の油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1,89(m,4H),2.01(m,2H),2.44(s,3H),2.85(s,2H),3.77(dd,J=2,10Hz,2H),3.89(dd,J=2,10Hz,2H),7.31(d,J=8Hz,2H),7.69(d,J=8Hz,2H)
製造例10．1,3,5-トリメチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-オン
0004028894.tif 000274
2,6-ジメチルシクロヘキサノン25gの酢酸溶液１リットルに、メチルアミン塩酸塩13.5gおよびホルマリン32.4g（37％水溶液）をそれぞれ加え、100℃で2時間加熱した。減圧下、溶媒を除去し得られた残渣を酢酸エチル-炭酸カリウム水溶液に分配し、有機層を抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-n-ヘキサン溶出）にて精製し標記化合物19gを無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
0.92(s,6H),1.36-1.45(m,1H),1.66-1.76(m,2H),2.02-2.09(m,2H),2.16(s,3H),2.17-2.22(m,2H),2.92-2.98(m,2H),3.02-3.17(m,1H)
製造例11．1,3,5-トリメチル-9-メトキシメチレン-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン
0004028894.tif 000275
窒素雰囲気下、（メトキシメチル）トリメチルシラン20.5mlの無水テトラヒドロフラン溶液100mlを冷却し、-78℃でs-ブチルリチウム（1.3Mシクロヘキサン溶液）92mlを滴下した。滴下終了後、-35℃で30分撹拌し、1,3,5-トリメチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-オン10.9gを加えた。室温で2時間撹拌し、冷却した塩化アンモニウム水溶液に注いだ。炭酸カリウムを加えアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して標記化合物9.2gを淡褐色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
0.83(s,3H),1.15(s,3H),1.20-1.37(m,2H),1.42-1.59(m,2H),1.62-1.68(m,1H),1.69(dd,J=3.3,10.7Hz,1H),1.86(dd,J=3.3,10.7Hz,1H),1.99(s,3H),2.50(d,J=10.7Hz,1H),2.61(d,J=10.7Hz,1H),2.67-2.83(m,1H),3.41(s,3H),5.59(s,1H)
製造例12．（1,3,5-トリメチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル）カルバルデヒド
0004028894.tif 000276
ぎ酸30mlに1,3,5-トリメチル-9-メトキシメチレン-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン9.2gを、室温でゆっくり滴下した。滴下終了後、ぎ酸を減圧下留去し、残渣を酢酸エチル-炭酸カリウム水溶液に分配し、有機層を抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し、標記化合物7.3gを無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
0.83(s,6H),1.55-1.64(m,4H),1.65-1.80(m,3H),1.73(d,J=7.0Hz,1H),2.08(s,3H),2.60(d,J=12.0Hz,2H),2.74-2.91(m,1H),10.06(d,J=7.0Hz,1H)
製造例13．（6R*,8R*）-（3,6,8-トリメチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イルカルバルデヒド
0004028894.tif 000277
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド19.2gの無水テトラヒドロフラン200ml溶液に、-70℃でn-ブチルリチウム（1.6Mヘキサン溶液）32mlを滴下し、0℃で30分間撹拌した。反応液に（6R*,8R*）-3,6,8-トリメチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-オン6gの無水テトラヒドロフラン30ml溶液を滴下し、一晩室温で撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、黄色油状物を得た。
この油状物のアセトン50ml溶液に、6N塩酸水溶液15mlを加え室温で４時間撹拌した。反応液に1N水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し、標記化合物2.0gを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.02(d,J=6.8Hz,6H),1.50-2.00(m,7H),2.08-2.15(m,2H),2.24(br.s,3H),2.68-2.80(m,2H),9.85(s,1H)
製造例14．3-メチル-9-メチレン-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン
0004028894.tif 000278
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド6.9gのトルエン30ml溶液に０℃でカリウムtert-ブトキシド2.2gを加え30分撹拌し、3-メチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-オン3.0gを加え1時間反応させた。反応液にエーテルを加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル-n-ヘキサン溶出）にて精製し、標記化合物3.1gを黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.40-1.50(m,1H),1.65-1.80(m,2H),1.80-2.00(m,2H),2.13(s,3H),2.1-2.4(m,4H),2.45-2.65(m,1H),2.83-2.98(m,2H),4.58(s,2H)
製造例15．3-（tert-ブトキシカルボニル）-9-メチレン-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン
0004028894.tif 000279
3-メチル-9-メチレン-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン1.0gを1,2-ジクロロエタン5mlに溶かしクロロぎ酸１-クロロエチル1.37mlを加え110℃で2時間加熱還流した。溶媒を減圧下で留去し残渣にメタノール100mlを加え1時間還流し、溶媒を減圧留去し、褐色粗結晶を1.0g得た。これをメタノール30mlに溶かしトリエチルアミン1.8ml、二炭酸ジ-tert-ブチル1.7gを加え室温で1時間反応させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、希塩酸、飽和炭酸カリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-n-ヘキサン溶出）にて精製し、標記化合物0.8gを黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.47(s,9H),1.6-2.0(m,6H),2.33(br.s,1H),2.39(br.s,1H),2.95(br.d,J=13Hz,1H),3.04(br.d,J=13Hz,1H),4.13(d,J=12Hz,1H),4.27(d,J=12Hz,1H),4.67(s,2H)
製造例16．3-（tert-ブトキシカルボニル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-スピロ-シクロブタン-3'-オン
0004028894.tif 000280
亜鉛銅合金3.7gの中に3-（tert-ブトキシカルボニル）-9-メチレン-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン1.4gの無水エーテル30ml溶液を加え、続いて塩化トリクロロアセチル2.6mlの無水ジメトキシエタン50ml溶液を滴下し室温で3時間反応させた。反応液に0℃を越えないように飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、亜鉛銅合金をろ去した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-n-ヘキサン溶出）にて精製し、黄色油状物1.5gを得た。これを飽和塩化アンモニウム-メタノール溶液40mlに溶かし、亜鉛1.7gを加え、室温で2時間反応させた。亜鉛をろ去後、水を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-n-ヘキサン溶出）にて精製し、標記化合物0.8gを無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.47(s,9H),1.55-1.90(m,8H),2.8-2.95(m,4H),3.06(d,J=14Hz,1H),3.15(d,J=14Hz,1H),4.02(d,J=13Hz,1H),4.15(d,J=13Hz,1H)
製造例16'．（6R*,8R*）-3-（tert-ブトキシカルボニル）-6,8-ジメチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-スピロ-シクロブタン-3'-オン
0004028894.tif 000281
（±）-（6R*,8R*）-（3,6,8-トリメチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-オンを製造例14，15，16と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.01-1.13(m,6H),1.3-1.95(m,5H),1.45(s,9H),2.65-3.0(m,3H),2.89(s,4H),3.7-3.85(m,1H),3.9-4.0(m,1H)
製造例17〜24
実施例19と同様な方法により下記の不飽和エステル体を得た。
0004028894.tif 000282
0004028894.tif 000283
製造例25．［［3-（p-トリルスルホニル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ヘプタン-7-スピロ-シクロブタン］-6-イリデン］酢酸エチル
0004028894.tif 000284
ホスホノ酢酸トリエチル1.61gの無水テトラヒドロフラン40ml溶液に水素化ナトリウム（60％以上油状）0.288gを加え、室温で20分撹拌後、3-（p-トリルスルホニル）-6-オキソ-3-アザビシクロ［3.1.1］ヘプタン-7-スピロ-シクロブタン1.83gのテトラヒドロフラン10ml溶液を加え２時間反応させた。溶媒を減圧留去し0.1N水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-n-ヘキサン溶出）にて精製し、標記化合物2.1g無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.26(t,J=7Hz,3H),1.66(m,2H),1.77(m,2H),1.94(m,2H),2.42(s,3H),2.73(td,J=3,6Hz,1H),3.35(m,1H),3.62(dd,J=3,10Hz,1H),3.69(t,J=2Hz,1H),3.71(t,J=2Hz,1H),3.81(dd,J=3,10Hz,1H),4.12(q,J=7Hz,2H),5.58(s,1H),7.26(d,J=8Hz,2H),7.67(d,J=8Hz,2H)
製造例26〜32
実施例20と同様な方法により下記飽和エステルを得た。
0004028894.tif 000285
0004028894.tif 000286
0004028894.tif 000287
製造例33．（3-メチル-7-フェニル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル）酢酸エチル
0004028894.tif 000288
4-フェニルシクロヘキサノンより、実施例19、20と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.28(t,J=7.2Hz,3H),1.70-2.34(m,10H),2.22(s,3H),2.59(d,J=7.2Hz,2H),2.5-2.70(m,1H),2.92-3.04(m,1H),4.16(q,J=7.2Hz,2H),7.12-7.38(m,5H)
製造例34．（3-メチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-イル）カルボニトリル
0004028894.tif 000289
3-メチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-オン6.2gを無水ジメトキシエタ150mlとtert-ブタノール40mlに溶かし、0℃でカリウムtert-ブトキシド46g、トシルメチルイソシアニド15.8gを加え30分撹拌後、3時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、水を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-n-ヘキサン）にて精製し、標記化合物5.5gを黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
one isomer
1.45-1.60(m,1H),1.55-1.70(m,2H),1.7-1.8(m,2H),1.95-2.1(m,2H),2.14(s,3H),2.18(d,J=10Hz,2H),2.4-2.6(m,1H),2.64(s,1H),2.93(d,J=10Hz,2H)
other isomer
1.4-1.5(m,1H),1.54-1.70(m,2H),1.84-1.94(m,2H),2.04-2.12(m,2H),2.18(s,3H),2.44-2.6(m,1H),2.58(d,J=12Hz,2H),2.64-2.68(m,.1H),2.80(d,J=12Hz,2H)
製造例35．（3-メチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル）カルボン酸メチル
0004028894.tif 000290
（3-メチル-3-アザビシクロ［3.3.1]ノナン-9-イル）カルボニトリル5.5gのエチレングリコール20ml溶液に水酸化カリウム48g水溶液（水50ml）を加え、200℃で6時間反応させた。反応液を室温まで戻し、リン酸二水素ナトリウム水溶液を加え弱酸性とした後、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン、エタノールで洗浄し、洗浄液を濃縮した。これにメタノール500mlを加え、塩化チオニル10mlを加え、70℃で3時間反応させた。反応液を0℃まで冷却し、水酸化ナトリウム水溶液を加え、アルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し標記化合物3.4gを淡褐色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.3-1.5(m,total1H),1.55-1.92(m,total4H),2.08and2.15(s,total3H),2.16-2.38(m,total5H),2.38-2.58(m,total1H),2.93and2.67(d,J=10Hz,total2H),3.72and3.70(s,total3H)
製造例36
製造例35と同様な方法により下記化合物を得た。
0004028894.tif 000291
製造例37〜39
製造例25と同様な方法により下記化合物を得た。
0004028894.tif 000292
製造例40〜43
製造例25、実施例20と同様な方法により下記化合物を得た。
0004028894.tif 000293
製造例44
実施例19、12と同様な方法により、下記化合物を得た。
0004028894.tif 000294
製造例45．3-［3-（ビニルオキシカルボニル）-1,5-ジメチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］-2-メチルプロペン酸エチル
0004028894.tif 000295
（1,3,5-トリメチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル）カルバルデヒドより、製造例25、実施例12と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
0.73(s,6H),1.32(t,J=7.0Hz,3H),1.42-1.51(m,2H),1.54-1.70(m,3H),1.72-1.88(m,1H),1.90(d,J=1.9Hz,3H),2.18(d,J=11.4Hz,1H),2.70(d,J=11.3Hz,1H),2.78(d,J=11.3Hz,1H),4.00(d,J=13.1Hz,1H),4.07(d,J=13.1Hz,1H),4.21(q,J=7.0Hz,2H),4.46(dd,J=1.7,5.9Hz,1H),4.80(dd,J=1.7,14.7Hz,1H),6.93(qd,J=1.9,11.4Hz,1H),7.25(dd,J=5.9,14.7Hz,1H)
製造例46．［3-（ビニルオキシカルボニル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル）］フルオロ酢酸エチル
0004028894.tif 000296
3-メチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-オンを、適当なホーナーエモンズ試薬を用い製造例25、実施例20、12と同様に処理し標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.32(t,J=7.4Hz,3H),1.51-1.59(m,1H),1.64-1.94(m,6H),2.06-2.18(m,2H),3.05-3.12(m,1H),3.14-3.21(m,1H),4.16-4.33(m,2H),4.28(q,J=7.4Hz,2H),4.46(dd,J=1.8,6.3Hz,1H),4.79(dd,J=1.8,14.0Hz,1H),5.17(dd,J=10.4,49.2Hz,1H),7.25(dd,J=6.3,14.0Hz,1H)
製造例47．（syn）-（6R*,7R*）-［6,7-ジメチル-3-（ビニルオキシカルボニル）-3-アザビシクロ［3.2.1］オクタ-8-イル］酢酸エチル
0004028894.tif 000297
（6R*,7R*）-［3,6,7-トリメチル-3-アザビシクロ［3.2.1］オクタ-8-イリデン］酢酸エチルより、実施例10、11、12と同様な処理により標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
0.98,1.05(d,J=7.0Hz,total 3H),0.99,1.06(d,J=7.1Hz,total 3H),1.26(t,J=7.1Hz,3H),1.37-1.45(m,1H),1.53-1.63(m,1H),1.67-1.74(m,1H),1.84-1.94(m,1H),2.29-2.37(m,1H),2.48-2.62(m,2H),3.06,3.14(dd,J=2.4,13.7Hz,total 1H),3.13,3.22(dd,J=2.0,13.0Hz,total 1H),3.60,3.63(t,J=2.7Hz,total 1H),3.82,3.86(br.m,total 1H),4.15(q,J=7.1Hz,2H),4.44,4.45(dd,J=1.5,6.2Hz,total 1H),4.76,4.79(dd,J=1.5,13.9Hz,total 1H),7.23,7.24(dd,J=6.2,13.9Hz,total 1H)
製造例48．（3-メチル-9-オキソ-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-1-イル）カルボン酸エチル  エチレンジチオケタール
0004028894.tif 000298
（3-メチル-9-オキソ-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-1-イル）カルボン酸エチル5.0g、1,2-エタンジチオール2.8mlを塩化メチレン45mlに溶解し、氷冷した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体4.1mlを滴下し、室温で5日間撹拌した。反応液を濃縮し、1N-水酸化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を1N-水酸化ナトリウム、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し標記化合物2.42gを無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.26(t,J=7.1Hz,3H),1.46(m,1H),1.82(m,1H),1.91-2.02(m,2H),2.18(s,3H),2.20(m,1H),2.48(m,1H),2.59-2.86(m,4H),3.05(dd,J=0.9,12.1Hz,1H),3.15-3.25(m,4H),4.13(m,2H)
製造例49．（3-メチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-1-イル）カルボン酸エチル
0004028894.tif 000299
（3-メチル-9-オキソ-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-1-イル）カルボン酸エチルエチレンジチオケタール2.42gをエタノール200mlに溶解し、ラネーニッケル40gを加え、2時間加熱還流した。反応液をろ過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン-酢酸エチル溶出）にて精製し標記化合物0.95gを微黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.24(t,J=7.1Hz,3H),1.46-1.63(m,3H),1.64-1.78(m,3H),1.90-1.99(m,2H),2.06-2.18(m,5H),2.59(m,1H),2.78(m,1H),3.02(m,1H),4.10(q,J=7.1Hz,2H)
製造例50．（3-メチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-1-イル）酸エチル
0004028894.tif 000300
ジブロモメタン1.1mlをテトラヒドロフラン20mlに溶解し、-90℃に冷却した。これに、n-ブチルリチウム（1.6Mヘキサン溶液）9.77ml、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン2.88mlから調製したリチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジドのテトラヒドロフラン溶液20mlを内温が10℃を越えないように滴下した。5分後、（3-メチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-1-イル）カルボン酸エチル1.0gのテトラヒドロフラン溶液10mlを滴下した。20分後、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン0.8mlを加え、更に5分後、n-ブチルリチウム（1.6Mヘキサン溶液）23.7mlを滴下し撹拌した。10分後、30℃に昇温し1時間撹拌した。反応液を塩化アセチル25ml、エタノール250mlから調製した塩化水素のエタノール溶液にすばやく滴下し、室温で14時間撹拌した。反応液を濃縮し、炭酸カリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し標記化合物0.63gを微黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.26(t,J=7.1Hz,3H),1.34(m,1H),1.40-1.60(m,4H),1.68-1.78(m,2H),1.83-1.93(m,2H),2.06(m,1H),2.07(s,2H),2.11(s,3H),2.56(m,1H),2.76-2.86(m,2H),4.11(q,J=7.1Hz,2H)
製造例51．（syn）-（3-ベンジル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-7-イル）酢酸エチル
0004028894.tif 000301
製造例50と同様な操作により、（3-ベンジル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-7-イル）カルボン酸エチルから標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.03(m,1H),1.23(m,2H),1.25(t,J=7.1Hz,3H),1.77(m,1H),1.85-2.09(m,7H),2.24(d,J=7.0Hz,2H),2.50-2.58(m,2H),3.43(s,2H),4.13(q,J=7.1Hz,2H),7.20-7.35(m,5H)
製造例52．メタンスルホン酸［（anti）-2-［3-（ビニルオキシカルボニル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］エチル］
0004028894.tif 000302
（anti）-2-［3-（ビニルオキシカルボニル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］エタノール290mgを塩化メチレン4mlに溶解しピリジン0.23mlを加え氷冷した。メタンスルホニルクロリド0.2mlを加え、室温で14時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し標記化合物370mgを無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.48(m,1H),1.60-1.87(m,8H),1.95-2.03(m,2H),3.03(s,3H),3.12(m,1H),3.19(m,1H),4.18-4.27(m,2H),4.30(t,J=6.4Hz,2H),4.45(dd,J=1.6,6.2Hz,1H),4.79(dd,J=1.6,14.1Hz,1H),7.25(dd,J=6.2,14.1Hz,1H)
製造例53．（anti）-3-［3-（ビニルオキシカルボニル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］プロパンニトリル
0004028894.tif 000303
メタンスルホン酸［（anti）-2-［3-（ビニルオキシカルボニル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］エチル］370mgをジメチルスルホキシド3mlに溶解し、シアン化ナトリウム108mgを加え80℃で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し標記化合物167mgを無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.48(m,1H),1.61-1.84(m,8H),1.87-1.95(m,2H),2.39(t,J=7.3Hz,2H),3.12(m,1H),3.20(m,1H),4.20-4.30(m,2H),4.46(dd,J=1.6,6.2Hz,1H),4.79(dd,J=1.6,14.1Hz,1H),7.25(dd,J=6.2,14.1Hz,1H)
製造例54．（anti）-3-（3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル）プロパン酸メチル
0004028894.tif 000304
（anti）-3-［3-（ビニルオキシカルボニル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］プロパンニトリル167mgをエタノール2mlに溶解し、水2ml、水酸化カリウム107mgを加え、12時間加熱還流した。エタノール2ml、水酸化カリウム107mgを加え、更に10時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、10％塩化水素-メタノール10mlを加え、3時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣に炭酸カリウム水を加え、塩化メチレンで抽出した。無水炭酸カリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン-メタノール-濃アンモニア水溶出）にて精製し標記化合物97mgを淡褐色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.49-1.67(m,6H),1.71-2.03(m,5H),2.12(m,1H),2.31(t,J=7.7Hz,2H),2.96-3.04(m,2H),3.12-3.18(m,2H),3.68(s,3H)
製造例55〜56
実施例27と同様の方法により、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000305
製造例57〜60
実施例12と同様の方法により、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000306
製造例61．（11-ヒドロキシ-9-メチル-9-アザビシクロ［5.3.1］ウンデカ-11-イル）酢酸エチル
0004028894.tif 000307
窒素雰囲気下エチルエチニルエーテル（50％ヘキサン溶液）2.1gの無水ジエチルエーテル25ml溶液を-78℃に冷却し、n-ブチルリチウム（2.5Mヘキサン溶液）6mlを滴下し、10分撹拌した。3-メチル-3-アザビシクロ［5.3.1］ウンデカン-11-オン1.78gの無水ジエチルエーテル溶液10mlを反応液に滴下し、15分撹拌後室温に戻した。塩化アンモニウム水溶液-酢酸エチルに反応液を分配し有機層を抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して油状成分を得た。テトラヒドロフラン100mlを加え撹拌し、濃硫酸10mmolを滴下した。反応液を重曹水-酢酸エチルに分配し有機層を抽出し、溶媒を減圧留去後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-n-ヘキサン溶出）にて精製して標記化合物1.29gを無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.14-1.26(m,2H),1.26(t,J=7.2Hz,3H),1.50-1.65(m,3H),1.68-1.73(m,2H),1.77-1.90(m,3H),2.02-2.12(m,2H),2.15(s,3H),2.15-2.22(m,2H),2.64(d,J=12.6Hz,2H),2.67(s,2H),3.92(s,1H),4.15(q,J=7.2Hz,2H)
製造例62．9-（1,3-ジチアン-2-イリデンメチル）-1,3,5-トリメチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン
0004028894.tif 000308
窒素雰囲気下、2-トリメチルシリル-1,3-ジチアン2.85mlの無水デトラヒドロフラン溶液50mlに、-30℃でn-ブチルリチウム（2.5Mヘキサン溶液）5.2mlを滴下した。30分撹拌後、（1,3,5-トリメチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル）カルバルデヒド1.93gを加え、室温で一昼夜撹拌した。反応液を、塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、炭酸カリウムでアルカリ性として、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をn-ヘキサンから再結晶させ、標記化合物1.78gを無色針状結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
0.55(s,6H),1.14-1.24(m,2H),1.24-1.34(m,3H),1.65(dd,J=2.2,11.8Hz,2H),1.91(s,3H),1.98-2.05(m,2H),2.10(d,J=11.0Hz,1H),2.42-2.55(m,1H),2.49(d,J=11.8Hz,2H),2.65-2.74(m,4H),6.03(d,J=11.0Hz,1H)
製造例63．（1,3,5-トリメチル-3-アザビシクロ「3.3.1］ノナ-9-イル）酢酸メチル
0004028894.tif 000309
9-（1,3-ジチアン-2-イリデンメチル）-1,3,5-トリメチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン1.78gのメタノールー水（27ml:3ml）の混合溶液に撹拌しながら、塩化第二水銀3.53gを加え、20時間還流した。反応液を酢酸エチル-炭酸カリウム水溶液に注ぎ、セライトろ過した後抽出した溶媒を減圧留去し、残渣シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル溶出）にて精製し、標記化合物0.23gを無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
0.57(s,6H),1.09-1.24(m,5H),1.51(t,J=6.0Hz,1H),1.70(dd,J=2.5,11.6Hz,2H),1.90(s,3H),2.17(d,J=6.0Hz,2H),2.45(d,J=11.6Hz,2H),2.42-2.49(m,1H),3.51(s,3H)
製造例64．（anti）-2-（3-メチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル）エタノール
0004028894.tif 000310
（anti）-（3-メチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル）酢酸エチル2.8gの無水テトラヒドロフラン50ml溶液に0℃で、水素化リチウムアルミニウム0.47gを加え20分間反応させた。反応液に水、10％水酸化ナトリウム水溶液を加え、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮し、標記化合物2.5gを無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.3-1.45(m,1H),1.45-1.65(m,6H),1.75(q,J=5Hz,4H),2.14(s,3H),2.0-2.25(m,2H),2.3-2.50(m,1H),2.83-2.98(m,2H),3.68(q,J=5Hz,2H)
製造例65．4-［2-［（anti）-3-メチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］エチルオキシ］フェニル酢酸メチル
0004028894.tif 000311
（anti）-2-（3-メチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル）エタノール0.9g、4-ヒドロキシフェニル酢酸メチル1.2g、トリフェニルホスフィン1.95gの無水テトラヒドロフラン（30ml）溶液に、0℃でアゾジカルボン酸ジエチル1.2mlを加え10分間反応させ、室温で72時間撹拌した。反応液に水、希塩酸を加え、酢酸エチルで洗浄し、水層にアンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル-n-ヘキサン溶出）にて精製し標記化合物1.0gを無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.4-1.7(m,7H),1.7-1.9(m,2H),1.96(q,J=7Hz,2H),2.1-2.25(m,4H),2.35-2.50(m,1H),2.85-2.95(m,2H),3.56(s,2H),3.68(s,3H),3.97(t,J=7Hz,2H),6.85(d,J=8Hz,2H),7.18(d,J=8Hz,2H)
製造例66〜67
製造例65と同様な方法により下記化合物を得た。
0004028894.tif 000312
製造例68．［2-（（anti）-3-メチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］エチルオキシ］酢酸tert-ブチル
0004028894.tif 000313
（anti）-2-［3-メチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］エタノール0.7g、ブロモ酢酸tert-ブチル5.6ml、硫酸水素テトラブチルアンモニウム1.3gを50%水酸化ナトリウム水溶液17ml、塩化メチレン5mlに加え、室温で2時間激しく撹拌した。反応液に希塩酸を加え、エーテルで洗浄後、アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、標記化合物1.3gを黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.46(s,9H),1.40-1.90(m,10H),2.11(s,3H),2.1-2.2(m,2H),2.3-2.5(m,1H),2.83-2.95(m,2H),3.53(t,J=5Hz,2H),3.94(s,2H)
製造例69．［2-（（anti）-3-メチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル）エチルオキシ］酢酸エチル
0004028894.tif 000314
［2-（（anti）-3-メチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル）エチルオキシ］酢酸tert-ブチル1.3gの塩化メチレン10ml溶液にトリフルオロ酢酸3.92mlを加え、50℃で30分反応させた。反応液を減圧濃縮し、粗カルボン酸を黄色油状物として1.0g得た。粗カルボン酸1.0gにエタノール100mlを加え、塩化チオニル3mlを滴下し、１時間加熱還流した。反応液を濃縮し、アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、標記化合物0.7gを淡褐色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.28(t,J=5Hz,3H),1.25-1.70(m,6H),1.70-1.85(m,4H),2.13(s,3H),2.05-2.25(m,2H),2.25-2-50(m,1H),2.80-3.00(m,2H),3.55(t,J=5Hz,2H),4.05(s,2H),4.21(q,J=5Hz,2H)
製造例70．（anti）-（3-メチル-（syn）-9-メトキシ-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル）酢酸エチル、（syn）-（3-メチル-（anti）-9-メトキシ-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル）酢酸エチル
0004028894.tif 000315
酢酸エチル2.5mlの無水テトラヒドロフラン100ml溶液に-78℃で、1.0Mリチウムビス（トリメチルシリル）アミドヘキサン溶液27.5mlを加え、１時間撹拌した。これに3-メチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-オン3.0gを滴下し、-78℃から徐々に室温まで昇温し、３時間反応させた。反応液に冷飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、黄色油状物5.3gを得た。
この油状物1.0gとヨウ化メチル0.34mlの無水N,N-ジメチルホルムアミド20ml溶液に室温で水素化ナトリウム（60%以上油状）を加え12時間反応させた。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し、標記化合物0.3g（anti）,0.1g（syn）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
anti
1.24(t,J=5Hz,3H),1.30-1.45(m,1H),1.45-1.55(m,2H),1.55-1.65(m,1H),1.9-2.11(m,3H),2.19(s,3H),2.3-2.5(m,1H),2.50(br.d,J=13Hz,2H),2.76(s,2H),2.84(br.d,J=13Hz,2H),3.28(s,3H),4.13(q,J=5Hz,2H)
syn
1.25(t,J=5Hz,3H),1.35-1.50(m,1H),1.55(br.s,2H),1.74-1.90(m,4H),1.98(br.s,2H),2.13(br.s,2H),2.58(br.s,3H),2.4-2.6(m,1H),2.76(s,2H),3.25(s,3H),4.14(q,J=5Hz,2H)
製造例71．3-（tert-ブトキシカルボニル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-スピロ-（3'-メチレン）シクロブタン
0004028894.tif 000316
製造例14と同様な方法により、3-（tert-ブトキシカルボニル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-スピロ-シクロブタン-3'-オン9.7gより標記化合物7gを無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.46(s,9H),1.3-1.8(m,8H),2.52(s,2H),2.56(s,2H),3.03(d,J=12Hz,1H),3.11(d,J=12Hz,1H),3.88(d,J=13Hz,1H),4.01(d,J=13Hz,1H),4.81(m,2H)
製造例72．［3-（tert-ブトキシカルボニル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-スピロ-シクロブタ-3'-イル］メタノール
0004028894.tif 000317
3-（tert-ブトキシカルボニル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-スピロ-（3'-メチレン）シクロブタン5gの無水テトラヒドロフラン100ml溶液に０℃で1Mボラン-テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液106mlを加え12時間反応させた。０℃で4N水酸化ナトリウム33mlを加え、30％過酸化水素水49mlを加え室温で３時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-n-ヘキサン溶出）にて精製し、標記化合物4.7gを無色油状物として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ  ppm；
1.3-1.9(m,10H),1.45(s,9H),2.0-2.18(m,2H),2.28-2.44(m,1H),2.94-3.2(m,2H),3.58(d,J=6Hz,2H),3.64(t,J=6Hz,1H),3.83(br.t,J=15Hz,1H),3.96(br.t,J=13Hz,1H)
製造例73．［3-（tert-ブトキシカルボニル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-スピロ-シクロブタ-3'-イル］カルバルデヒド
0004028894.tif 000318
塩化オキザリル1.6mlの塩化メチレン50ml溶液に-78℃で無水ジメチルスルホキシド1.4mlを滴下し、［3-（tert-ブトキシカルボニル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-スピロ-シクロブタ-3'-イル］メタノール4.6gの塩化メチレン20ml溶液を加えた。-78℃で40分反応させトリエチルアミン8.7mlを滴下し、-78℃から室温まで30分かけて撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-n-ヘキサン溶出）にて精製し、標記化合物3.4gを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.37(br.s,1H),1.4-1.85(m,7H),1.45(s,9H),2.0-2.25(m,4H),2.95-3.20(m,2H),3.83(d,J=13Hz,1H),3.88(d,J=13Hz,1H),3.99(t,J=14Hz,1H),9.75(s,1H)
製造例74．［3-（tert-ブトキシカルボニル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-スピロ-シクロブタ-3'-イル］カルボン酸メチル
0004028894.tif 000319
［3-（tert-ブトキシカルボニル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-スピロ-シクロブタ-3'-イル］カルバルデヒド3.4gのメタノール17ml溶液に炭酸水素ナトリウム15.4gを加え臭素2mlを滴下した。室温で１時間反応させた後、氷水、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-n-ヘキサン溶出）にて精製し、標記化合物1.4gを無色油状物として得た。
1H-HMR(CDCl3)δ  ppm；
1.1-1.2(m,1H),1.45(s,9H),1.5-1.8(m,8H),2.00-2.15(m,2H),2.15-2.33(m,2H),2.93-3.05(m,1H),3.08(br.d,J=13Hz,1H),3.68(s,3H),3.85(br.t,J=11Hz,1H),3.99(br.t,J=11Hz,1H)
製造例75．N-アリル-N-メチル-6-メトキシカルボニル-2-オキサ-3-オキソビシクロ［2.2.2］オクタ-5-エン-7-カルボキサミド、N-アリル-N-メチル-6-メトキシカルボニル-2-オキサ-3-オキソビシクロ［2.2.2］オクタ-5-エン-8-カルボキサミド
クマリン酸メチル10.42g、N-アリル-N-メチルアクリルアミド10.56gの混合物を100℃で17時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）で精製し、２種類の異性体を得た。より極性の低い分画からN-アリル-N-メチル-6-メトキシカルボニル-2-オキサ-3-オキソビシクロ［2.2.2］オクタ-5-エン-8-カルボキサミド7.90gが微黄色粉末として得られた。より極性の高い分画からN-アリル-N-メチル-6-メトキシカルボニル-2-オキサ-3-オキソビシクロ［2.2.2］オクタ-5-エン-7-カルボキサミド4.19gが淡黄色油状物として得られた。
0004028894.tif 000320
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.81,1.90(m,total 1H),2.28,2.34(m,total 1H),2.88,3.05(s,total 3H),3.49,3.57(m,total 1H),3.65-3.72(m,1H),3.82,3.84(s,total 3H),3.96-4.07(m,2H),5.12-5.32(m,2H),5.56-5.86(m,2H),7.32-7.38(m,1H)
0004028894.tif 000321
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.74,1.77(d,J=5.1Hz,total 1H),2.66,2.75(ddd,J=4.2,6.4,10.4Hz,total 1H),2.89,2.97(s,total 3H),3.23,3.31(m,total 1H),3.79(s,3H),3.82-4.00(m,3H),5.10-5.30(m,2H),5.64-5.81(m,2H),7.51,7.53(d,J=2.2Hz,total 1H)
製造例76．3-メチル-2-オキソ-3-アザトリシクロ［5.3.1.05,10］ウンデカ-8-エン-9-カルボン酸メチル
0004028894.tif 000322
N-アリル-N-メチル-6-メトキシカルボニル-2-オキサ-3-オキソビシクロ［2.2.2］オクタ-5-エン-7-カルボキサミド4.75gを180℃で６時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）で精製し標記化合物0.93gを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.33(ddd,J=2.0,5.3,12.6Hz,1H),1.57(dt,J=3.1,13.2Hz,1H),1.69-1.84(m,2H),1.90(m,1H),2.38(m,1H),2.79(m,1H),2.98(br.s,3H),3.17(dd,J=1.5,12.3Hz,1H),3.32(m,1H),3.53(dd,J=4.4,12.3Hz,1H),3.77(s,3H),7.44(dd,J=1.5,7.0Hz,1H)
製造例77．3-メチル-2-オキソ-3-アザトリシクロ［5.3.1.05,10］ウンデカ-8-エン-8-カルボン酸メチル
0004028894.tif 000323
製造例76と同様な方法により、N-アリル-N-メチル-6-メトキシカルボニル-2-オキサ-3-オキソビシクロ［2.2.2］オクタ-5-エン-8-カルボキサミドより、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.34(ddd,J=2.0,5.1,12.8Hz,1H),1.59(dt,J=3.1,13.2Hz,1H),1.71-1.94(m,3H),2.38(m,1H),2.86(m,1H),2.98(s,3H),3.18-3.25(m,2H),3.49(dd,J=4.2,12.3Hz,1H),3.77(s,3H),7.29(dd,J=1.6,7.0Hz,1H)
製造例78．3-メチル-2-オキソ-3-アザトリシクロ［5.3.1.05,10］ウンデカン-9-カルボン酸メチル
0004028894.tif 000324
3-メチル-2-オキソ-3-アザトリシクロ［5.3.1.05,10］ウンデカ-8-エン-9-カルボン酸メチル0.7gをメタノール15mlに溶解し10%パラジウム-炭素0.3gを加え常温常圧で19時間水素添加を行った。触媒をろ別した後、減圧下で濃縮した。残渣に酢酸エチルを加えろ過し、濾液を減圧下で濃縮し標記化合物0.78gを微黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.30(m,1H),1.46(m,1H),1.59(m,1H),1.76-2.14(m,5H),2.17(m,1H),2.54(m,1H),2.71(m,1H),2.94(br.s,3H),3.03(dd,J=1.6,12.1Hz,1H),3.47(dd,J=1.6,12.1Hz,1H),3.68(s,3H)
製造例79.3-メチル-2-オキソ-3-アザトリシクロ［5.3.1.05,10］ウンデカン-8-カルボン酸メチル
0004028894.tif 000325
製造例78と同様な方法により、3-メチル-2-オキソ-3-アザトリシクロ［5.3.1.05,10］ウンデカ-8-エン-8-カルボン酸メチルより標記化合物を微黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.36(m,1H),1.44(m,1H),1.78-1.91(m,3H),1.93-2.13(m,4H),2.49-2.62(m,2H),2.94(s,3H),3.02(dd,J=1.3,11.9Hz,1H),3.44(dd,J=3.7,11.9Hz,1H),3.70(s,3H)
製造例80．3-メチル-2-チオキソ-3-アザトリシクロ［5.3.1.05,10］ウンデカ-8-エン-9-カルボン酸メチル
0004028894.tif 000326
3-メチル-2-オキソ-3-アザトリシクロ［5.3.1.05,10］ウンデカ-8-エン-9-カルボン酸メチル2.24gをトルエン30mlに溶解しローソン試薬2.31gを加え100℃で1時間加熱した。反応液をそのままシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）で精製し、標記化合物1.91gを無色針状晶として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.31(ddd,J=2.2,5.1,13.0Hz,1H),1.59(dt,J=3.3,13.4Hz,1H),1.80(ddt,J=3.5,11.7,13.0Hz,1H),1.98-2.08(m,2H),2.78(m,1H),3.14(ddd,J=3.3,6.0,12.7Hz,1H),3.28(m,1H),3.46(dd,J=1.3,13.7Hz,1H),3.49(s,3H),3.76(s,3H),3.80(ddd,J=0.4,4.8,13.7Hz,1H),7.45(dd,J=1.5,7.0Hz,1H)
製造例81．3-メチル-3-アザトリシクロ［5.3.1.05,10］ウンデカ-8-エン-9-カルボン酸メチル
0004028894.tif 000327
3-メチル-2-チオキソ-3-アザトリシクロ［5.3.1.05,10］ウンデカ-8-エン-9-カルボン酸メチル1.0gをテトラヒドロフラン32mlに溶解しヨウ化メチル2.5mlを加え室温で19時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し黄色アモルファスを得た。これをメタノール26mlに溶解し水素化ホウ素ナトリウム0.18gを加え、氷冷下撹拌した。30分後、水素化ホウ素ナトリウム0.18gを加え室温で更に１時間撹拌した。反応液に氷水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、1N塩酸で抽出した。水層にアンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し標記化合物0.88gを無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.35-1.48(m,2H),1.50-1.72(m,4H),1.92-2.07(m,2H),2.28(br.s,3H),2.61-2.80(m,4H),3.75(s,3H),7.42(dd,J=1.3,6.8Hz,1H)
製造例82．3-メチル-3-アザトリシクロ［5.3.1.05,10］ウンデカン-9-カルボン酸メチル
0004028894.tif 000328
製造例80、81と同様な方法により、3-メチル-2-オキソ-3-アザトリシクロ［5.3.1.05,10］ウンデカン-9-カルボン酸メチル778mgから標記化合物632mgを微黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.46-2.06(m,12H),2.28(br.s,3H),2.50-2.70(m,3H),3.69(s,3H)
製造例83.3-メチル-3-アザトリシクロ［5.3.1.05,10］ウンデカン-8-カルボン酸メチル
0004028894.tif 000329
製造例80、81と同様な方法により3-メチル-2-オキソ-3-アザトリシクロ［5.3.1.05,10］ウンデカン-8-カルボン酸メチルから標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.21(br.s,1H),1.57-1.80(m,7H),1.84-2.14(m,4H),2.26(br.s,3H),2.44-2.74(m,3H),3.68(s,3H)
実施例32〜43
実施例12、13、14（場合によっては塩基として炭酸カリウムを用いた）と同様な方法により下記化合物を得た。
0004028894.tif 000330
0004028894.tif 000331
0004028894.tif 000332
0004028894.tif 000333
実施例44．［8-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-8-アザビシクロ［4.3.1］デカ-10-イル］酢酸エチル
0004028894.tif 000334
（8-メチル-8-アザビシクロ［4.3.1］デカ-10-イリデン）酢酸エチルより、実施例20、12、13、14（塩基に炭酸カリウムを使用）と同様に処理し、標記化合物を黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.25(t,J=7.0Hz,3H),1.50-1.62(m,4H),1.75-1.87(m,2H),1.87-1.95(m,2H),1.97-2.10(m,4H),2.17-2.26(m,1H),2.50(d,J=7.3Hz,2H),2.62-2.68(m,2H),3.20(s,2H),4.12(q,J=7.0Hz,2H),6.42-6.47(br.s,1H),6.51(d,J=1.5Hz,1H),6.78(dd,J=1.5,7.8Hz,1H),6.82(d,J=7.8Hz,1H),7.56(d,J=3.1Hz,1H),7.68(d,J=3.1Hz,1H)
実施例45〜47
実施例13、14（塩基として炭酸カリウムを使用）と同様に処理し以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000335
実施例48〜59
実施例17と同様な方法により下記化合物を得た。
0004028894.tif 000336
0004028894.tif 000337
0004028894.tif 000338
0004028894.tif 000339
実施例60．（anti）-（6R*,8R*）-4-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-6,8-ジメチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］ブタン酸エチル
0004028894.tif 000340
（6R*,8R*）-4-［3-（ビニルオキシカルボニル）-6,8-ジメチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］-2-ブテン酸エチル1.0gのジオキサン溶液10mlに、4N塩酸ージオキサン溶液30mlを加え、室温で撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣にメタノール10mlを加え1時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣に希水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣のメタノール溶液に10％パラジウム炭素（50%含水品）0.25gを加え水素気流下、室温で1晩撹拌した。反応液をセライトろ過した後、溶媒を減圧留去し、淡黄色油状物0.9gを得た。
この淡黄色油状物0.9g、8-クロロメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン0.75gのN,N-ジメチルホルムアミド溶液に、炭酸カリウム1.24gを加え100℃で３時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し、標記化合物を黄色油状物として1.0g得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
0.98(d,J=7.2Hz,6H),1.18-1.80(m,13H),1.93(d,J=9.2Hz,2H),2.28(t,J=7.2Hz,2H),2.58(d,J=9.2Hz,2H),3.02(d,J=9.2Hz,1H),3.25(s,2H),4.13(q,J=7.2Hz,2H),6.43(br.s,1H),6.52(s,1H),6.76(d,J=8.0Hz,1H),6.82(d,J=8.0Hz,1H),7.56(d,J=2.8Hz,1H),7.68(d,J=2.8Hz,1H)
実施例61〜62
実施例60と同様な方法により下記化合物を得た。
0004028894.tif 000341
実施例63．（anti）-3-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］プロパン酸メチル
0004028894.tif 000342
（anti）-3-（3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル）プロパン酸メチルより、塩基を炭酸カリウムに変えて実施例14と同様に処理し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.37-1.55(m,4H),1.58-1.90(m,6H),2,16-2.23(m,2H),2.30(t,J=7.2Hz,2H),2.53(m,1H),2.88-2.96(m,2H),3.22(s,2H),3.68(s,3H),6.37(br.s,1H),6.51(d,J=1.3Hz,1H),6.77(dd,J=1.3,7.9Hz,1H),6.83(d,J=7.9Hz,1H),7.57(d,J=2.9Hz,1H),7.69(d,J=2.9Hz,1H)
実施例64.（syn）-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-7-イル］カルボン酸メチル
0004028894.tif 000343
（syn）-［3-ベンジル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-7-イル］カルボン酸メチル360mgをメタノール15mlに溶解し10%パラジウム-炭素0.5g、濃塩酸0.3mlを加え60℃、常圧で２時間水素添加を行った。触媒をろ別した後、減圧下で濃縮し、微黄色油状物を得た。
この油状物をN,N-ジメチルホルムアミド5mlに溶解し、8-クロロメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン320mg、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.68mlを加え、80℃で3時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）で精製し標記化合物111mgを黄色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.31(m,1H),1.51(m,1H),1.74-1.88(m,4H),2.16-2.26(m,2H),2.37-2.47(m,2H),2.53(m,1H),2.65-2.74(m,2H),3.30(s,2H),3.72(s,3H),6.48(br.s,1H),6.62(d,J=7.9Hz,1H),6.63(br.s,1H),6.81(d,J=7.9Hz,1H),7.53(d,J=2.9Hz,1H),7.68(d,J=2.9Hz,1H)
実施例65
実施例64と同様な方法により下記化合物を得た。
0004028894.tif 000344
実施例66．［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-スピロ-シクロブタ-3'-イル］酢酸エチル
0004028894.tif 000345
［3-（tert-ブトキシカルボニル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-スピロ-シクロブタ-3'-イル］酢酸エチル4.7gのテトラヒドロフラン50ml溶液に濃塩酸20mlを加え、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、粗（3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-スピロ-シクロブタ-3'-イル）酢酸エチル塩酸塩3.7gを得た。この粗生成物2.0gのN,N-ジメチルホルムアミド溶液30mlに、8-クロロメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン1.3g、無水炭酸カリウム3gを加え、100℃で3時間撹拌した。反応液を室温に戻し、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-トルエン溶出）にて精製し、標記化合物1.0gを黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.18(t,J=7Hz,3H),1.2-1.90(m,10H),2.1-2.6(m,7H),2.29(d,J=12Hz,2H),3.08(s,2H),4.04(q,J=2Hz,2H),6.3-6.45(m,1H),6.43(d,J=2Hz,1H),6.69(dd,J=2,8Hz,1H),6.75(d,J=8Hz,1H),7.49(d,J=3Hz,1H),7.62(d,J=3Hz,1H)
実施例67〜68
実施例66と同様な方法により下記化合物を得た。
0004028894.tif 000346
実施例69．（anti）-［［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-3-アザビシクロ［3.1.1］ヘプタン-7-スピロ-シクロブタン］-6-イル］酢酸エチル、（syn）-［［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-3-アザビシクロ［3.1.1］ヘプタン-7-スピロ-シクロブタン］-6-イル］酢酸エチル
窒素雰囲気下［［3-（p-トリルスルホニル）-3-アザビシクロ［3.1.1］ヘプタン-7-スピロ-シクロブタン］-6-イル］酢酸エチル2.00gを無水1,2-ジメトキシエタン90mlに溶解し、溶液を−70℃まで冷却した。窒素雰囲気下でナフタレン6.8gとナトリウム0.97gをジメトキシエタン100ml中で反応させて得られた緑色のナトリウムナフタレニド溶液を上記のスルホンアミド溶液に滴下した。炭酸水素ナトリウム水5ml、無水炭酸カリウム6gと酢酸エチル150mlを加え、有機層を炭酸カリウムで乾燥した後ろ過し、減圧下留去した。この粗生成物のN,N-ジメチルホルムアミド溶液35mlに8-クロロメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン1.99g、無水炭酸水素ナトリウム0.89gを加え、窒素雰囲気下90℃で２時間反応させた。反応液を室温に冷却し、水350mlと酢酸エチル350mlに加え、有機層を水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン-メタノール溶出）により精製し、（anti）-［［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-3-アザビシクロ［3.1.1］ヘプタン-7-スピロ-シクロブタント6-イル］酢酸エチル0.62gと（syn）-［［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-3-アザビシクロ［3.1.1］ヘプタン-7-スピロ-シクロブタン］-6-イル］酢酸エチル0.49gを黄色粉末として得た。
0004028894.tif 000347
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.25(t,J=7Hz,3H),1.80(m,2H),1.86(m,2H),2.14(m,4H),2.25(m,1H),2.62(d,J=7Hz,2H),2.81(d,J=11Hz,2H),2.87(d,J=11Hz,2H),3.45(s,2H),4.13(q,J=7Hz,2H),6.44(s,1H),6.51(s,1H),6.74(d,J=8Hz,1H),6.82(d,J=8Hz,1H),7.58(d,J=3Hz,1H),7.68(d,J=3Hz,1H)
0004028894.tif 000348
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.25(t,J=7Hz,3H),1.85(m,3H),1.93(br.s,2H),2.10(br.s,2H),2.30(t,J=8Hz,2H),2.60(d,J=8Hz,2H),2.98(br.s,4H),3.58(br.s,2H),4.12(q,J=7Hz,2H),6.55(s,1H),6.75(d,J=8Hz,1H),6.82(d,J=8Hz,1H),7.57(d,J=3Hz,1H),7.68(d,J=3Hz,1H)
実施例70〜111
実施例18と同様な方法により以下の表の化合物を得た。
0004028894.tif 000349
0004028894.tif 000350
0004028894.tif 000351
0004028894.tif 000352
0004028894.tif 000353
0004028894.tif 000354
0004028894.tif 000355
0004028894.tif 000356
0004028894.tif 000357
0004028894.tif 000358
0004028894.tif 000359
0004028894.tif 000360
0004028894.tif 000361
0004028894.tif 000362
実施例112〜116
実施例13、14（場合によりジイソプロピルアミンの代わりに無水炭酸カリウムを用いた）、18と同様な処理を行い以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000363
0004028894.tif 000364
実施例117〜119
既知化合物より、実施例12、13、14（ジイソプロピルエチルアミンの代わりに無水炭酸カリウムを用いた）、18と同様に処理し、下記化合物を得た。
0004028894.tif 000365
実施例120
（6R*,8R*）-3-（3,6,8-トリメチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル）-2-メチルプロパン酸より、実施例12、13、14（ジイソプロピルエチルアミンの代わりに無水炭酸カリウムを用いた）、18と同様に処理し、下記化合物を得た。
0004028894.tif 000366
実施例121
4-［2-［（anti）-3-メチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］エチルオキシ］安息香酸エチルを実施例17、18と同様に処理し、下記化合物を得た。
0004028894.tif 000367
実施例122
（11-ヒドロキシ-9-メチル-9-アザビシクロ［5.3.1］ウンデカ-11-イル）酢酸エチルを実施例12、13、14、18と同様に処理し、下記化合物を得た。
0004028894.tif 000368
実施例123
（3-ベンジル-7-メチル-3,7-ジアザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イリデン）酢酸エチルを、実施例64、18と同様に処理し下記化合物を得た。
0004028894.tif 000369
製造例84．（anti）-3-（ビニルオキシカルボニル）-9-アミノメチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン
0004028894.tif 000370
（anti）-［3-（ビニルオキシカルボニル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-イル］酢酸500mg、トリエチルアミン0.31ml、ジフェニルホスホリルアジド0.45mlをベンゼン10mlに加え80℃で３時間撹拌した。反応液を濃縮し無色油状物を得た。これをテトラヒドロフラン10mlに溶解し1N-水酸化ナトリウム5.0mlを加え室温で30分撹拌した。水を加えクロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン-メタノール-濃アンモニア水溶出）で精製し標記化合物342mgを無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.46(m,1H),1.57-1.95(m,10H),2.91(d,J=7.5Hz,2H),3.11(m,1H),3.18(m,1H),4.18-4.28(m,2H),4.45(dd,J=1.5,6.2Hz,1H),4.79(dd,J=1.5,13.9Hz,1H),7.25(dd,J=6.2,13.9Hz,1H)
製造例85．N-［（anti）-3-（ビニルオキシカルボニル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］メチル-N',N'-ジメチルスルファミド
0004028894.tif 000371
（anti）-3-（ビニルオキシカルボニル）-9-アミノメチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン342mgを塩化メチレン10mlに溶解しトリエチルアミン0.25mlを加え氷冷した。ジメチルスルファモイルクロリド0.2mlを滴下した後、室温で14時間撹拌した。トリエチルアミン0.25ml、ジメチルスルファモイルクロリド0.2mlを加え更に室温で４時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し標記化合物406mgを無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.46-1.89(m,9H),2.83(s,6H),3.10(m,1H),3.18(m,1H),3.23-3.30(m,2H),4.05(br.s,1H),4.20-4.29(m,2H),4.46(dd,J=1.6,6.2Hz,1H),4.79(dd,J=1.6,14.1Hz,1H),7.24(dd,J=6.2,14.1Hz,1H)
製造例86.（anti）-1-（3-メチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル）-2-メチル-2-プロパノール
0004028894.tif 000372
エーテル5mlにヨウ化メチルマグネシウムのエーテル溶液（ca2M）13mlを加え、（anti）-（3-メチル-3-アデビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル）酢酸エチル2.25gのエーテル溶液10mlを室温で滴下し、２時間加熱還流した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加えエーテルで抽出した。エーテル層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をアルミナクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し標記化合物1.01gを無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.18(s,1H),1.24(s,6H),1.39(m,1H),1.48-1.66(m,7H),1.72-1.84(m,2H),2.13(s,3H),2.18-2.27(m,2H),2.42(m,1H),2.85-2.94(m,2H)
製造例87．（anti）-1-（3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル）-2-メチル-2-プロパノール塩酸塩
0004028894.tif 000373
（anti）-1-［3-メチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］-2-メチル-2-プロパノール0.91gにクロロぎ酸1-クロロエチル0.7mlを加え室温で30分撹拌した後、60℃で１時間加熱した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣にエタノール10mlを加え60℃で１時間加熱した。反応液を減圧下で濃縮し、得られる結晶を酢酸エチルで洗浄し標記化合物740mgを微黄色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ  ppm；
1.17(s,6H),1.45-1.60(m,6H),1.70-1.92(m,6H),3.08-3.19(m,2H),3.21-3.28(m,2H),4.18(br.s,1H)
製造例88．（anti）-2-［3-（ビニルオキシカルボニル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］-2-メチルプロピオン酸エチル
0004028894.tif 000374
無水テトラヒドロフラン40mlにジイソプロピルアミン9.04mlを加え-60℃に冷却し、n-ブチルリチウム（1.6Mヘキサン溶液）40.3mlを加え50分撹拌した。（anti）-2-（3-メチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル）プロピオン酸エチル3.08gのテトラヒドロフラン溶液10mlを滴下した後、0℃で30分撹拌した。再び-60℃に冷却し、ヨウ化メチル4.02mlを滴下し、室温で３日間撹拌した。反応液に氷水を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）で精製し淡黄色油状物2.82gを得た。
この油状物を1,2-ジクロロエタン10mlに溶解しクロロぎ酸ビニル1.5mlを加え室温で35分撹拌した後、9.5時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、氷水を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を1N-塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し、標記化合物1.03gを微黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.26(t,J=7.1Hz,3H),1.31(s,6H),1.45(m,1H),1.56-2.06(m,8H),3.12(m,1H),3.20(m,1H),4.10-4.20(m,4H),4.44(dd,J=1.6,6.2Hz,1H),4.78(dd,J=1.6,14.1Hz,1H),7.24(dd,J=6.2,14.1Hz,1H)
製造例89．（anti）-2-（3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル）-2-メチルプロピオン酸エチル
0004028894.tif 000375
（anti）-2-［3-（ビニルオキシカルボニル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］-2-メチルプロピオン酸エチル1.03gに4N-塩化水素-ジオキサン5mlを加え室温で30分撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し残渣にエタノール20mlを加え25分加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に水、炭酸カリウムを加えて塩化メチレンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、標記化合物802mgを微黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.26(t,J=7.1Hz,3H),1.28(s,6H),1.54-1.65(m,3H),1.76-2.22(m,7H),2.98-3.16(m,4H),4.11(q,J=7.1Hz,2H)
製造例90．（anti）-2-（3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル）-2-メチル-1-プロパノール
0004028894.tif 000376
水素化リチウムアルミニウム250mgをテトラヒドロフラン30mlに懸濁させ氷冷した。これに（anti）-2-（3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル）-2-メチルプロピオン酸エチル802mgをテトラヒドロフラン10mlに溶解し滴下した。30分撹拌後、水0.25ml、15%水酸化ナトリウム0.25ml、水0.75mlを順次加え過剰の試薬を分解し、更に無水硫酸ナトリウム、セライトを加え室温で撹拌した。反応液をろ過後、濃縮し標記化合物757mgを微黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.01(s,6H),1.59-1.71(m,4H),1.82-2.06(m,6H),2.14(m,1H),3.01-3.07(m,2H),3.09-3.14(m,2H),3.42(s,2H)
製造例91．（anti）-2-（3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル）-1-プロパノール
0004028894.tif 000377
（anti）-2-（3-メチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル）プロピオン酸エチルから、実施例12、製造例89、90と同様な方法により、標記化合物を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
0.97(d,J=6.8Hz,3H),1.36(m,1H),1.54-2.26(m,11H),2.95-3.03(m,2H),3.16(m,2H),3.46(dd,J=6.4,10.6Hz,1H),3.71(dd,J=3.3,10.6Hz,1H)
製造例92．（syn）-2-（3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル）エタノール
0004028894.tif 000378
製造例90と同様な方法により、（syn）-（3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル）酢酸エチルより標記化合物を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.50(br.s,2H),1.62-1.94(m,9H),2.19(m,1H),2.78-2.86(m,2H),3.18-3.25(m,2H),3.70(t,J=6.8Hz,2H),3.75(m,1H)
製造例93．3-メチル-9-メトキシメチレン-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン
0004028894.tif 000379
テトラヒドロフラン30mlにメトキシトリメチルシラン3.67mlを溶解し-60℃に冷却した。sec-ブチルリチウム（1.3Mシクロヘキサン溶液）18.1mlを内温が-50℃を越えないように滴下した。滴下後-25℃から-30℃で30分撹拌した。-35℃に冷却し3-メチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-オン3.0gのテトラヒドロフラン10ml溶液を内温が-25℃を越えないように滴下した後、徐々に室温に昇温した。６時間撹拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮し淡黄色油状物4.96gを得た。
この油状物3.91gをテトラヒドロフラン50mlに溶解し、35％水素化カリウム3.01gを加え60℃で30分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し標記化合物1.14gを無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.46(m,1H),1.54-1.74(m,3H),1.79-1.91(m,2H),2.06-2.21(br.m,5H),2.58(m,1H),2.82-2.95(m,3H),3.54(s,3H),5.80(s,1H)
製造例94．酢酸［（anti）-（3-メチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル）メチル］
0004028894.tif 000380
3-メチル-9-メトキシメチレン-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン1.14gに1N-塩酸10ml、メタノール20mlを加え室温で２時間撹拌した。濃塩酸5mlを加え更に16時間撹拌した。反応液に炭酸カリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し無色油状物450mgを得た。
水素化リチウムアルミニウム150mgをテトラヒドロフラン10mlに懸濁させ氷冷した。これに得られた油状物450mgをテトラヒドロフラン5mlに溶解し滴下した。２時間撹拌後、水0.15ml、15%水酸化ナトリウム0.15m1、水0.45mlを順次加え過剰の試薬を分解し、更に無水硫酸ナトリウム、セライトを加え室温で撹拌した。反応液をろ過後、濃縮し無色油状物500mgを得た。
この油状物500mgを塩化メチレン10mlに溶解しトリエチルアミン0.5ml、無水酢酸0.34ml、4-ジメチルアミノピリジン（触媒量）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し標記化合物149mgを無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.42(m,1H),1.51-1.61(m,2H),1.65-1.79(m,5H),2.06(s,3H),2.10-2.21(m,5H),2.44(m,1H),2.88-2.95(m,2H),4.23(d,J=7.3Hz,2H)
製造例95．酢酸［（anti）-［3-（ビニルオキシカルボニル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］メチル］
0004028894.tif 000381
酢酸［（anti）-（3-メチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル）メチル］168mgを1,2-ジクロロエタン5mlに溶解しクロロぎ酸ビニル1mlを加え室温で35分撹拌した後、５時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し標記化合物101mgを白色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.49(m,1H),1.60-1.90(m,7H),2.00(m,1H),2.08(s,3H),3.11(m,1H),3.19(m,1H),4.18-4.30(m,4H),4.46(dd,J=1.5,6.2Hz,1H),4.79(dd,J=1.5,14.1Hz,1H),7.25(dd,J=6.2,14.1Hz,1H)
製造例96．（anti）-［3-（ビニルオキシカルボニル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］メタノール
0004028894.tif 000382
酢酸［（anti）-［3-（ビニルオキシカルボニル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］メチル］101mgをメタノール3mlに溶解し、1N-水酸化ナトリウム1mlを加え、室温で１時間撹拌した。反応液を、減圧下で濃縮し、水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮し標記化合物91mgを無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.36-1.96(m,10H),3.12(m,1H),3.19(m,1H),3.83(d,J=7.5Hz,2H),4.19-4.27(m,2H),4.45(dd,J=1.5,6.2Hz,1H),4.79(dd,J=1.5,13.9Hz,1H),7.25(dd,J=6.2,13.9Hz,1H)
製造例97．（anti）-3-（ビニルオキシカルボニル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-オール、（syn）-3-（ビニルオキシカルボニル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-オール
製造例95、96と同様な方法により、酢酸（3-メチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル）から標記化合物を得た。
0004028894.tif 000383
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.46(m,1H),1.57-1.77(m,4H),1.84-1.92(m,2H),1.97-2.12(m,2H),3.14(m,1H),3.22(m,1H),3.93(t,J=3.5Hz,1H),4.20-4.30(m,2H),4.46(dd,J=2.1,6.2Hz,1H),4.79(dd,J=2.1,13.9Hz,1H),7.23(dd,J=6.2,13.9Hz,1H)
0004028894.tif 000384
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.42(m,1H),1.56-1.75(m,4H),1.80-1.99(m,4H),3.44(m,1H),3-53(m,1H),3.83(t,J=3.5Hz,1H),3.88-3.98(m,2H),4.44(dd,J=1.5,6.3Hz,1H),4.78(dd,J=1.5,13.9Hz,1H),7.25(dd,J=6.3,13.9Hz,1H)
実施例124．（anti）-2-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］エタノール
0004028894.tif 000385
（anti）-2-［3-（ビニルオキシカルボニル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］エタノール348mgに4N-塩化水素-ジオキサン5mlを加え室温で1時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣にメタノール20mlを加え１時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、粗（anti）-2-（3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル）エタノール塩酸塩を白色固体として得た。これにN,N-ジメチルホルムアミド5mlを加え、8-クロロメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン374mg、無水炭酸カリウム622mgを加え、80℃で4時間撹拌した。反応液に氷水を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン-メタノール溶出）で精製し標記化合物341mgを暗黄色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.33(m,1H),1.44-1.85(m,10H),2.18-2.26(m,2H),2.55(m,1H),2.89-2.95(m,2H),3.22(s,2H),3,69(q,J=6.8Hz,2H),6.52(br.s,2H),6.78(dd,J=1.5,7.9Hz,1H),6.83(d,J=7.9Hz,1H),7.57(d,J=2.9Hz,1H),7.69(d,J=2.9Hz,1H)
質量分析：FAB(+)383(MH+)
融点：123-127℃
実施例125〜128
実施例124と同様な方法により下記化合物を得た。
0004028894.tif 000386
実施例129．（anti）-（6R*,8R*）-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-6,8-ジメチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］エタノール
0004028894.tif 000387
（anti）-（6R*,8R*）-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-6,8-ジメチル-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］酢酸2.0gのテトラヒドロフラン溶液に、トリエチルアミン0.08ml、クロロギ酸エチル0.05mlを加え室温で30分撹拌した。反応液に、水素化ホウ素ナトリウム0.05gの水溶液を加え室温で30分撹拌した。反応液を水洗後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン-メタノール溶出）にて精製し、標記化合物0.16gを黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.00(d,J=7.2Hz,6H),1.37-1.80(m,10H),1.97(d,J=8.0Hz,2H),2.59(d,J=8.0Hz,2H),3.26(s,2H),3.60-3.70(m,2H),6.38(br.s,1H),6.52(s,1H),6.77(d,J=8.0Hz,1H),6.82(d,J=8.0Hz,1H),7.56(d,J=2.8Hz,1H),7.68(d,J=2.8Hz,1H)
質量分析：FAB(+)411(MH+)
実施例130．（anti）-1-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル］-2-メチル-2-プロパノール
0004028894.tif 000388
8-クロロメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン790mg、（anti）-1-（3-アザビシクロ［3.3.1］ノナ-9-イル）-2-メチル-2-プロパノール塩酸塩740mg、無水炭酸カリウム1.31gをN,N-ジメチルホルムアミド10mlに加え、80℃で3.5時間撹拌した。反応液に氷水を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン-酢酸エチル溶出）で精製し標記化合物568mgを黄色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm；
1.24(s,6H),1.38-1.56(m,3H),1.58-1.70(m,6H),1.74-1.86(m,2H),2.24-2.30(m,2H),2.55(m,1H),2.87-2.94(m,2H),3.22(s,2H),6.52(d,J=1.5Hz,1H),6.59(br.s,1H),6.78(dd,J=1.5,7.9Hz,1H),6.83(d,J=7.9Hz,1H),7.56(d,J=2.9Hz,1H),7.69(d,J=2.9Hz,1H)
質量分析：FAB(+)411(MH+)
融点：182-185℃
実施例131〜133
実施例130と同様な方法により下記化合物を得た。
0004028894.tif 000389
製造例98
4-［（3-クロロピラジン-2-イル）チオ］-3-ニトロベンジルアルコール
4-クロロ-3-ニトロベンジルアルコール1.876gをジメチルスルホキシド20mlに溶解し、無水硫化ナトリウム820mgを加え室温で15時間撹拌した。反応液に2,3-ジクロロピラジン1.19gを加え、100℃で１時間撹拌した。反応液に、氷水を加え酢酸エチルで抽出し、水、1N-塩酸、水、1N-水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-n-ヘキサン溶出）にて精製し、標記化合物1.60gを黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000390
1H-NMR(DMSO-d6)δ  ppm:
4.46(d,J=5.9Hz,2H),5.61(t,J=5.9Hz,1H),7.70(dd,J=1.8,8.1Hz,1H),7.76(d,J=8.1Hz,1H),8.09(d,J=1.8Hz,1H),8.33(d,J=2.6Hz,1H),8.41(d,J=2.6Hz,1H)
融点:110-113℃
製造例99
3-アミノ-4-［（3-クロロピラジン-2-イル）チオ］ベンジルアルコール
4-［（3-クロロピラジン-2-イル）チオ］-3-ニトロベンジルアルコール1.60gをテトラヒドロフラン（20ml）-2-プロパノール（20ml）-水（7ml）の混合溶媒に溶解し、塩化アンモニウム0.16g、鉄粉1.50g加え、30分加熱還流した。反応液をセライトで濾過し減圧下で濃縮した。エタノールを加え減圧下で濃縮し、テトラヒドロフランを加え不溶物を濾別した。減圧下で溶媒を留去し、標記化合物1.47gを黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000391
1H-NMR(DMSO-d6)δ  ppm:
4.41(d,J=5.9Hz,2H),5.16(t,J=5.9Hz,1H),5.38(br.s,2H),6.51(dd,J=1.8,7.9Hz,1H),6.77(d,J=1.8Hz,1H),7.18(d,J=7.9Hz,1H),8.17(d,J=2.6Hz,1H),8.34(d,J=2.6Hz,1H)
融点:148-150℃(decompose)
製造例100
3-アミノ-4-（4−シアノピリジン-3-イル）チオ安息香酸メチル
10℃以下で窒素雰囲気下で3-アミノ-4-メルカプト安息香酸メチル34.8gの脱気したジメチルホルムアミド（150ml）溶液に水素化ナトリウム11.7gを加え、20分撹拌した後3-クロロ-4-シアノピリジン16.86gを加え、更に20分撹拌した。酢酸エチルを加え、水で洗浄し、酢酸エチルで水層を抽出した。有機層を合わせ、水と飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後減圧下濃縮した。途中で析出した固体をろ取し、エーテルで洗浄し標記化合物23.1gを黄色固体として得た。
0004028894.tif 000392
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
3.92(s,3H),4.46(br.s,2H),7.41(dd,J=2,8Hz,1H),7.46(dd,J=1,5Hz,1H),7.49(d,J=2Hz,1H),7.53(d,J=8Hz,1H),8.20(d,J=1Hz,1H),8.51(d,J=5Hz,1H)
製造例101
3-アミノ-4-（1-オキソ-4-シアノ-3-ピリジルチオ）安息香酸メチル
0℃で窒素雰囲気下で3-アミノ-4-メルカプト安息香酸メチル9.33gのジメチルホルムアミド（50ml）溶液に水素化ナトリウム2.04gを加え、30分撹拌した後3-クロロ-4-シアノピリジンオキシド5.25gのN,N-ジメチルホルムアミド（20ml）溶液を加え、更に2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥しろ過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し、標記化合物0.85gを淡黄色固体として得た。
0004028894.tif 000393
1H-NMR(DMSO-d6)δ  ppm:
3.83(s,3H),6.07(br.s,2H),7.14(dd,J=2,8Hz,1H),7.20(d,J=2Hz,1H),7.48(d,J=2Hz,1H),7.49(d,J=8Hz,1H),7.94(d,J=7Hz,1H),8.16(d,J=2,7Hz,1H)
製造例102
4-クロロ-5-ニトロ-o-アニス酸
4-クロロ-o-アニス酸33gの硫酸（100ml）溶液に氷冷下硝酸カリウム20gを加え、2時間撹拌した。反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去し、標記化合物41gを淡黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000394
1H-NMR(DMSO-d6)δ  ppm:
3.96(s,3H),7.49(s,1H),8.38(s,1H)
製造例103
4-メルカプト-5-ニトロ-o-アニス酸メチル
4-クロロ-5-ニトロ-o-アニス酸3.1gのメタノール100ml溶液に硫酸を触媒量加え、3時間加熱還流した。反応液を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去し、4-クロロ-5-ニトロ-o-アニス酸メチル3.3gを淡黄色結晶として得た。
得られた結晶3.3gのメタノール50ml溶液に硫化水素ナトリウム3.2gを加え、30分加熱還流した。溶媒を減圧留去し残渣に希塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣にジエチルエーテルを加え析出した結晶をろ取し、標記化合物2.1gを黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000395
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
3.91(s,3H),4.00(s,3H),4.28(s,1H),6.89(s,1H),8.81(s,1H)
製造例104
2-メトキシ-4-（2-クロロピラジン-3-イル）チオ-5-ニトロ安息香酸メチル
4-メルカプト-5-ニトロ-o-アニス酸メチル6.45gのN,N-ジメチルホルムアミド100ml溶液に炭酸カリウム4.4g、2,3-ジクロロピラジン4.75gを加え、80℃で2時間反応させた。反応液に酢酸エチルを加え飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（n-ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し標記化合物3.14gを茶褐色固体として得た。
0004028894.tif 000396
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
3.93(s,3H),3.94(s,3H),7.16(s,1H),8.19(d,J=2.4Hz,1H),8.23(d,J=2.4Hz,1H),8.71(s,1H)
製造例105
5-アミノ-6-メルカプトニコチン酸メチル
6-クロロ-5-ニトロニコチン酸メチル6gのメタノール100ml溶液に硫化水素ナトリウム6.7を加え、2時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し残渣に希塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え析出した結晶をろ取し、標記化合物24.7gを黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000397
1H-NMR(DMSO-d6)δ  ppm:
3.78(s,3H),5.91-6.00(br.s,2H),7.12(d,J=2.0Hz,1H),7.53(dd,J=2.0,6.4Hz,1H)
製造例106
4-（メトキシメトキシ）シクロヘキサン-1,1-ジカルボン酸ジエチル
4-ヒドロキシシクロヘキサン-1,1-ジカルボン酸ジエチル12.3gをジクロロメタン160mlに溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン26.3mlを加え氷冷した。クロロメチルメチルエーテル9.6mlを加え、室温で15時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し標記化合物11.10gを無色油状物として得た。
0004028894.tif 000398
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.24(t,J=7.1Hz,3H),1.26(t,J=7.1Hz,3H),1.51-1.62(m,2H),1.81-1.90(m,4H),2.25-2.34(m,2H),3.36(s,3H),3.61(m,1H),4.17(q,J=7.1Hz,2H),4.20(q,J=7.1Hz,2H),4.66(s,2H)
製造例107
4-（メトキシメトキシ）シクロヘキサン-1,1-ジメタノール
水素化リチウムアルミニウム1.76gをテトラヒドロフラン90mlに懸濁させ氷冷した。これに4-（メトキシメトキシ）シクロヘキサン-1,1-ジカルボン酸ジエチル11.1gをテトラヒドロフラン30mlに溶解し滴下した。40分撹拌後、水1.8ml、15%水酸化ナトリウム1.8ml、水5.4mlを順次加え過剰の試薬を分解し、更に無水硫酸ナトリウム、セライトを加え室温で撹拌した。反応液をろ過後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し標記化合物6.84gを白色固体として得た。
0004028894.tif 000399
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.17-1.26(m,2H),1.44-1.54(m,2H),1.66-1.74(m,2H),1.75-1.84(m,2H),2.12(br.s,2H),3.37(s,3H),3.56(s,2H),3.59(m,1H),3.71(s,2H),4.68(s,2H)
製造例108
ジメタンスルホン酸4−（メトキシメトキシ）シクロヘキサン-1,1-ジメチル
4-（メトキシメトキシ）シクロヘキサン-1,1-ジメタノール6.84gをジクロロメタン110mlに溶解しピリジン13.56mlを加え氷冷した。メタンスルホニルクロリド7.79mlを加え、室温で17時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し標記化合物11.91gを無色油状物として得た。
0004028894.tif 000400
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.37-1.46(m,2H),1.52-1.63(m,2H),1.71-1.84(m,4H),3.05(s,6H),3.37(s,3H),3.65(m,1H),4.10(s,2H),4.17(s,2H),4.66(s,2H)
製造例109
N-ベンジル-cis-1,2,3,6-テトラヒドロフタルイミド
cis-1,2,3,6-テトラヒドロフタルイミド30.2gをN,N-ジメチルホルムアミド200mlに溶解させ、炭酸カリウム38.7gと塩化ベンジル30.4gを加え50℃にて3時間撹拌し、さらに室温にて一晩撹拌を続けた。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下に留去して、得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルとn-ヘキサンで破砕洗浄し、濾取して標記化合物39.1gを淡黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000401
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
2.16-2.29(m,2H),2.55-2.68(m,2H),3.04-3.15(m,2H),4.63(s,2H),5.83-5.92(m,2H),7.22-7.33(m,5H)
製造例110
3-ベンジル-3-アザビシクロ［4.3.0］-7-ノネン
N-ベンジル-cis-1,2,3,6-テトラヒドロフタルイミド11.6gをテトラヒドロフラン280mlに溶解させ、氷冷しながら水素化リチウムアルミニウム5.47gを少しずつ加え、添加後室温にて一晩撹拌を続けた。反応液を氷冷しながら、水6ml、15%水酸化ナトリウム溶液6ml、水13mlを順次滴下し、生じた懸濁物を濾取し、母液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し標記化合物8.33gを淡黄色油状物として得た。
0004028894.tif 000402
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.84-1.90(m,2H),2.10-2.30(m,4H),2.40(br.s,2H),2.92-2.98(m,2H),3.62(s,2H),5.81(m,2H),7.22-7.40(m,5H)
製造例111
N-メチル-2-（ピリジン-4-イル）エタンスルホンアミド
メチルアミンの40%メタノール溶液50mlに氷冷下、2-（ピリジン-4-イル）エタンスルホニルクロリド塩酸塩3.0gを固体のまま加えた。室温にてしばらく撹拌した後、炭酸水素ナトリウム2.1gを水15mlに溶かした溶液を注意深く加えた。減圧下、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）で精製した。標記化合物1.3gを褐色がかった白色のうろこ状結晶として得た。
0004028894.tif 000403
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
2.80(d,J=6Hz,3H),3.12(m,2H),3.31(m,2H),4.49(q,J=6Hz,1H),7.18(d,J=6Hz,2H),8.47(d,J=6Hz,2H)
製造例
製造例111と同様の方法により以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000404
製造例114
3-［4-（tert-ブトキシカルボニル）ピペラジノ］-3-メトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン
1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペラジン10.05g、3,4-ジメトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン7.67gをエタノール180mlに溶解し、室温で18時間撹拌した。析出物を濾取し、標記化合物6.92gを白色針状晶として得た。
0004028894.tif 000405
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.48(s,9H),3.51-3.57(m,6H),3.87(m,2H),4.40(s,3H)
製造例115
4-アミノ-3-［4-（tert-ブトキシカルボニル）ピペラジノ］-3-シクロブテン-1,2-ジオン
3-［4-（tert-ブトキシカルボニル）ピペラジノ］-3-メトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン2.00gをメタノール25mlに溶解し、塩化アンモニウム0.43gを加え、室温で65時間撹拌した。析出物をろ取し、エタノールで洗浄し、標記化合物1.83gを微黄色粉末として得た。
0004028894.tif 000406
1H-NMR(DMSO-d6)δ  ppm:
1.42(s,9H),3.42(m,4H),3.63(m,4H),7.73(br.s,2H)
製造例
製造例115と同様な方法により下記化合物を得た。
0004028894.tif 000407
製造例118
酢酸（4-ジエチルフォスフォノ-3-オキソ-2-メチルブタン-2-イル）
70℃で窒素雰囲気下でメチルホスホン酸ジエチル3.04gのテトラヒドロフラン（20ml）溶液にn-ブチルリチウムの1.6Mヘキサン溶液（12.5ml）を滴下し、無水第一ヨウ化銅4.00gを加え、反応液を-35℃まで上昇させた後30分撹拌し、再び-70℃まで冷却した。この溶液を窒素雰囲気下で-70℃に冷却した2-アセトキシ-2-メチルプロパン酸クロリド4.93gのテトラヒドロフラン（30ml）溶液に加え、内温を室温まで上昇させた後15時間撹拌した。酢酸エチルを加え、リン酸二水素ナトリウムでpHを6に調節し、不溶物をろ別し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-酢酸エチル溶出）にて精製し、標記化合物2.61gを淡黄色油状物として得た。
0004028894.tif 000408
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.33(t,J=7Hz,6H),1.52(s,6H),2.08(s,3H),3.14(d,J=21Hz,2H),4.16(m,4H)
製造例119
［4-（エトキシカルボニル）-1-（ニトロメチル）シクロヘキサ-1-イル］酢酸エチル無水炭酸カリウム1.28gをジメチルスルホキシド9mlを懸濁し、90℃に加熱した。これに、［4-（エトキシカルボニル）シクロヘキシリデン］酢酸エチル4.43g、ニトロメタン1.5mlをジメチルスルホキシド5mlに溶解したものを2時間かけて滴下した。2時間15分加熱した後、氷冷し濃塩酸3mlを滴下した。水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）で精製し標記化合物4.72gを微黄色油状物として得た。
0004028894.tif 000409
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.23-1.30(m,6H),1.35-1.45(m,2H),1.61-1.76(m,2H),1.80-1.93(m,4H),2.25-2.38(m,1H),2.47 and 2.60(s,total 2H),4.10-4.19(m,4H),4.64 and 4.80(s,total 2H)
実施例134
（anti）-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-イル］酢酸  メタンスルホン酸塩
（anti）-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-イル］酢酸30.00gをテトラヒドロフラン900mlに溶解し、メタンスルホン酸5.16mlを滴下し、室温で2時間撹拌した。析出物を濾取し、テトラヒドロフランで洗浄した。80℃で6時間温風乾燥し、黄色粉末37.7gを得た。
これを水200mlとメタンスルホン酸0.49mlの混合溶液に溶解し、不溶物を濾別した。減圧下で濃縮し、種結晶を加え、室温で4日間静置した。冷水50mlを加え、良く粉砕し濾取した。冷水30mlで洗浄し、80℃で10時間温風乾燥した。瑪瑙の乳鉢で粉砕し標記化合物32.30gを黄色粉末として得た。
0004028894.tif 000410
1H-NMR(CD3OD)δ  ppm:
1.65-1.82(m,4H),1.87-2.00(m,2H),2.07(br.m,2H),2.28(m,1H),2.57(d,J=7.5Hz,2H),2.73(s,3H),3.29-3.37(m,2H),3.52-3.60(m,2H),4.17(s,2H),6.83(br.s,1H),6.95(d,J=8.0Hz,1H),6.97(dd,J=1.5,8.0Hz,1H),7.60(d,J=2.9Hz,1H),7.61(d,J=2.9Hz,1H)
融点:263-265℃
実施例135
（anti）-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-イル］酢酸  塩酸塩
（anti）-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-イル］酢酸10.00gをテトラヒドロフラン300mlに溶解し、不溶物を濾別した。1N-塩酸27.8mlを加え、室温で2時間静置した。析出物を濾取し、テトラヒドロフランで洗浄した。80℃で3時間温風乾燥し、黄色粉末11.19gを得た。
この結晶を水1.7Lと1N-塩酸25.8mlの混合溶液に加え、加熱し溶解した。不溶物を濾別し、種結晶を加え、+4℃で20時間静置した。析出物を濾取し、冷水で洗浄した。80℃で8時間温風乾燥し、標記化合物8.98gを黄色針状晶として得た。
0004028894.tif 000411
1H-NMR(CD3OD)δ  ppm:
1.63-2.00(m,6H),2.06(br.m,2H),2.26(m,1H),2.57(d,J=7.7Hz,2H),3.25-3.36(m,2H),3.48-3.58(m,2H),4.15(s,2H),6.83(s,1H),6.97(s,2H),7.61(s,2H)
融点:271-276℃(decompose)
実施例136
（anti）-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-イル］酢酸  p-トルエンスルホン酸塩
（anti）-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-イル］酢酸1.50gをテトラヒドロフラン45mlに溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物0.721gを加え、室温で1.5時間撹拌した。析出物を濾取し、テトラヒドロフランで洗浄した。80℃で6時間温風乾燥し、黄色粉末を得た。
この結晶を水60ml-エタノール6mlの混合溶媒に懸濁し、室温で終夜放置した。析出物を濾取し、水で洗浄した後、80℃で10時間温風乾燥し、標記化合物1.70gを黄色針状晶として得た。
0004028894.tif 000412
1H-NMR(CD3OD)δ  ppm:
1.42-1.78(m,4H),1.85-1.96(m,2H),2.05(br.m,2H),2.25(m,1H),2.36(s,3H),2.56(d,J=7.5Hz,2H),3.27-3.35(m,2H),3.50-3.58(m,2H),4.16(s,2H),6.82(s,1H),6.95(s,2H),7.21-7.25(m,2H),7.60(d,J=2.9Hz,1H),7.61(d,J=2.9Hz,1H),7.69-7.73(m,2H)
融点:265-268℃
実施例137
（anti）-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-イル］酢酸  ヘミ  1,2-エタンジスルホン酸塩
（anti）-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-イル］酢酸1.00gをテトラヒドロフラン30mlに溶解し、1,2-エタンジスルホン酸二水和物0.571g、エタノール60mlを加え室温で4時間撹拌した。析出物を濾取し、エタノールで洗浄した。80℃で6時間温風乾燥し、黄色粉末1.419を得た。
この結晶2.815gを水90mlに懸濁し、室温で終夜放置した。析出物を濾取し、水で洗浄した後、80℃で10時間温風乾燥し、標記化合物2.202gを黄色針状晶として得た。
0004028894.tif 000413
1H-NMR(DMSO-d6)δ  ppm:
1.50-1.64(m,3H),1.66-1.80(m,3H),1.95(br.m,2H),2.21(m,1H),2.45(d,J=7.5Hz,2H),2.65(s,2H),3.22-3.31(m,2H),3.35-3.45(m,2H),4.13(s,2H),6.87(s,1H),7.01(s,2H)7.67(d,J=2.7Hz,1H),7.68(d,J=2.7Hz,1H)
融点:272-279℃(decompose)
実施例138
（anti）-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-イル］酢酸  ナトリウム塩
（anti）-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-イル］酢酸1.50gをテトラヒドロフラン45ml-エタノール45mlの混合溶媒に溶解し、1N-水酸化ナトリウム3.79mlを加え濾過した。減圧下でほぼ溶媒を留去し、酢酸エチルを加え析出物を濾取し、酢酸エチルで洗浄した。80℃で6時間温風乾燥後、室温で通風乾燥し、標記化合物1.516gを黄色粉末として得た。
0004028894.tif 000414
1H-NMR(CD3OD)δ  ppm:
1.42-1.53(m,3H),1.66(br.m,2H),1.83-1.95(m,2H),2.02(m,1H),2.25-2.31(m,2H),2.36(d,J=7.7Hz,2H),2.66(m,1H),2.90-2.96(m,2H),3.21(s,2H),6.67(s,1H),6.78(s,2H),7.54(d,J=2.9Hz,1H),7.56(d,J=2.9Hz,1H)
融点:270℃(decompose)
実施例139
（anti）-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-3-アデビシクロ［3.3.1］ノナン-9-イル］酢酸  カリウム塩
（anti）-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-イル］酢酸3.00gをテトラヒドロフラン45ml-エタノール45mlの混合溶媒に溶解し、1N-水酸化カリウム7.58mlを加え濾過した。減圧下で溶媒を留去し、エタノールを加え再び濃縮した。酢酸エチルを加え析出物を濾取し、室温で減圧乾燥し、黄色粉末3.26gを得た。
この結晶3.60gをエタノール36mlから熱時再結晶した。析出物を濾取し、エタノールで洗浄した。50℃で5時間温風乾燥した後、乳鉢で粉砕し100℃で10時間温風乾燥した。室温で放置し、標記化合物1.92gを黄色粉末として得た。
0004028894.tif 000415
1H-NMR(CD3OD)δ  ppm:
1.42-1.54(m,3H),1.66(br.m,2H),1.83-1.95(m,2H),2.02(m,1H),2.24-2.32(m,2H),2.37(d,J=7.7Hz,2H),2.66(m,1H),2.90-2.96(m,2H),3.21(s,2H),6.67(s,1H),6.78(s,2H),7.54(d,J=2.7Hz,1H),7.56(d,J=2.7Hz,1H)
融点:280℃(decompose)
実施例140
（syn）-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-イル］酢酸  塩酸塩
（syn）-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-イル］酢酸1.5gをテトラヒドロフラン80mlに溶解し濃塩酸0.35ml、アセトン160mlを加え、室温で1時間撹拌した。水（約200ml）を加えて析出物を溶解させ、減圧下で約30mlになるまで濃縮した。析出物を濾取し、室温で減圧乾燥し、標記化合物1.5gを黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000416
1H-NMR(CD3OD)δ  ppm:
1.76-2.02(m,6H),2.08(br.m,2H),2.18(m,1H),2.51(d,J=7.7Hz,2H),3.25-3.40(m,4H),4.18(s,2H),6.86(d,J=1.3Hz,1H),6.97(d,J=8.1Hz,1H),6.99(dd,J=1.3,8.1Hz,1H),7.61(d,J=2.7Hz,1H),7.62(d,J=2.7Hz,1H)
融点:238-248℃
実施例141
（syn）-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-イル］酢酸  メタンスルホン酸塩
（syn）-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-イル］酢酸10.00gをテトラヒドロフラン400mlに溶解し、不溶物を濾別した。メタンスルホン酸1.64mlを滴下し、室温で撹拌した。30分後、アセトン800mlを加え、更に1時間撹拌した。析出物を濾取し、アセトンで洗浄し、黄色粉末を得た。
これを水1.31に溶解し、不溶物を濾別した。減圧下で約100mlになるまで濃縮した。析出物を濾取し、少量の水で洗浄した後、50℃で2時間温風乾燥した。デシケーターで64時間減圧乾燥し標記化合物9.70gを黄色粉末として得た。
0004028894.tif 000417
1H-NMR(CD3OD)δ  ppm:
1.74-2.02(m,6H),2.07(br.m,2H),2.17(m,1H),2.51(d,J=7.7Hz,2H),2.72(s,3H),3.25-3.39(m,4H),4.18(s,2H),6.84(br.s,1H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),6.98(dd,J=8.1Hz,1H),7.61(s,2H)
融点:267-271℃(decompose)
実施例142
（syn）-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-イル］酢酸  p-トルエンスルホン酸塩
（syn）-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-イル］酢酸1.3gをテトラヒドロフラン80mlに溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物0.62gを加え、室温で30分撹拌した。析出物を濾取し、減圧下で乾燥した。
この結晶をエタノール5mlに懸濁し、室温で3時間撹拌した。濾取し、50℃で8時間温風乾燥した後、室温で11時間通風乾燥した。標記化合物1.4gを黄色針状晶として得た。
0004028894.tif 000418
1H-NMR(CD3OD)δ  ppm:
1.72-1.99(m,6H),2.06(br.m,2H),2.17(m,1H),2.37(s,3H),2.50(d,J=7.7Hz,2H),3.24-3.38(m,4H),4.16(s,2H),6.82(br.s,1H),6.97(s,2H),7.21-7.25(m,2H),7.61(d,J=3.1Hz,1H),7.62(d,J=3.1Hz,1H),7.69-7.73(m,2H)
融点：157℃(decompose)
実施例143
（syn）-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-イル］酢酸  硫酸塩
（syn）-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-イル］酢酸1.3gをテトラヒドロフラン60mlに溶解し濃硫酸0.18ml、アセトン120mlを加え、室温で1時間撹拌した。水（約200ml）を加えて析出物を溶解させ、減圧下で約20mlになるまで濃縮した。種結晶を加え析出物を濾取し、標記化合物1.1gを黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000419
1H-NMR(CD3OD)δ  ppm:
1.73-2.04(m,6H),2.08(br.m,2H),2.18(m,1H),2.51(d,J=7.7Hz,2H),3.25-3.40(m,4H),4.18(s,2H),6.85(d,J=1.3Hz,1H),6.97(br.s,2H),7.61(s,2H)
融点:2256℃(decompose)
実施例144
（syn）-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-イル］酢酸  ナトリウム塩
（syn）-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-イル］酢酸1.310gをテトラヒドロフラン50ml-エタノール50mlの混合溶媒に懸濁し、1N-水酸化ナトリウム3.31mlを加え濾過した。減圧下で溶媒を留去し、エタノールを加え減圧下でほぼ溶媒を留去し、析出物を濾取し、少量のエタノールで洗浄した。90℃で10時間温風乾燥した。室温で放置し、標記化合物1.408gを黄色粉末として得た。
0004028894.tif 000420
1H-NMR(CD3OD)δ  ppm:
1.50(m,1H),1.65-1.86(m,6H),2.03(m,1H),2.31(d,J=7.7Hz,2H),2.47-2.53(m,2H),2.59-2.64(m,2H),2.73(m,1H),3.22(s,2H),6.65(s,1H),6.77(s,2H),7.54(d,J=2.9Hz,1H),7.56(d,J=2.9Hz,1H)
融点:260℃(decompose)
実施例145
（syn）-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-イル］酢酸  カリウム塩
（syn）-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-3-アザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-イル］酢酸1.310gをテトラヒドロフラン50ml-エタノール50mlの混合溶媒に懸濁し、1N-水酸化カリウム3.31mlを加え濾過した。減圧下で溶媒を留去し、エタノールを加え再び濃縮した。酢酸エチルを加え析出物を濾取し、90℃で10時間温風乾燥した。室温で放置し、標記化合物1.566gを黄色粉末として得た。
0004028894.tif 000421
1H-NMR(CD3OD)δ  ppm:
1.50(m,1H),1.65-1.86(m,6H),2.03(m,1H),2.31(d,J=7.9Hz,2H),2.46-2.54(m,2H),2.58-2.65(m,2H),2.73(m,1H),3.22(s,2H),6.66(s,1H),6.77(s,2H),7.54(d,J=2.8Hz,1H),7.56(d,J=2.8Hz,1H)
融点:272℃(decompose)
実施例146
（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イル）メタノール
3-アミノ-4-［（3-クロロピラジン-2-イル）チオ］ベンジルアルコール1.47gにメタノール20ml、濃塩酸0.45mlを加え30分加熱還流した。反応液に氷水,アンモニア水を加えアルカリ性とした。析出物を濾取後、乾燥し標記化合物1.23gを黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000422
1H-NMR(DMSO-d6)δ  ppm:
4.30(d,J=6.0Hz,2H),5.17(t,J=6.0Hz,1H),6.70(d,J=7.9Hz,1H),6.75(s,1H),6.83(d,J=7.9Hz,1H),7.61(d,J=2.6Hz,1H),7.63(d,J=2.6Hz,1H),9.50(s,1H)
実施例147
10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾオキサジン-8-カルボン酸メチル
3-アミノ-4-ヒドロキシ安息香酸メチル21.3gと2,3-ジクロロピラジン23gを無水N,N-ジメチルホルムアミド40m1に加え、160℃で6時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、析出した結晶をろ取し酢酸エチルで洗浄し、標記化合物23gを褐色結晶として得た。
0004028894.tif 000423
1H-NMR(DMSO-d6)δ  ppm:
3.80(s,3H),6.86(d,J=8Hz,1H),7.20(d,J=2Hz,1H),7.30(dd,J=2,8Hz,1H),7.30(d,J=3Hz,1H),7.51(d,J=3Hz,1H),9.81(s,1H)
実施例148
10H-ピリド［3,2-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-カルボン酸メチル
3-アミノ-4-メルカプト安息香酸メチル塩酸塩150gをジフェニルエーテル200mlに懸濁させ、100℃に加熱し、2-クロロピリジンを滴下し、更に、ヨウ素10.3gを加え200℃で3時間反応させた。室温で硫酸20ml、メタノール300mlを加え、3時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、冷飽和重曹水に注ぎ酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-n-ヘキサン溶出）にて精製し、標記化合物1.3gを黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000424
1H-NMR（CDCl3)δ  ppm:
3.88(s,3H),6.72(dd,J=5,7Hz,1H),6.84(br.s,1H),6.95(d,J=8Hz,1H),7.15(dd,J=2,8Hz,1H),7.17(d,J=2Hz,1H),7.47(dd,J=2,8Hz,1H),7.84(dd,J=2,5Hz,1H)
実施例149
5H-ピリド［3,4-b］［1,4］ベンゾチアジン-7-カルボン酸メチル
窒素雰囲気下で3-アミノ-4-（4-シアノピリジン-3-イル）チオ安息香酸メチル18.43gのジメチルホルムアミド（70ml）溶液にp-トルエンスルホン酸22.2gを加え、120℃で2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、途中で析出した結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、標記化合物のp-トルエンスルホン酸塩13.5gを黄色結晶として得た。このうち10.3gの塩を飽和炭酸水素ナトリウム水50mlとテトラヒドロフラン5ml混合溶液に懸濁させ20分間撹拌した。懸濁物をろ取し、水、エーテルで順次洗浄し、減圧下で一晩乾燥し、標記化合物6.48gを黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000425
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
3.79(s,3H),6.48(d,J=6Hz,1H),7.04(d,J=8Hz,1H),7.21(d,J=1Hz,1H),7.33(dd,J=1,8Hz,1H),7.87(s,1H),7.98(d,J=6Hz,1H),9.26(s,1H)
実施例150
4-シアノ-10-（メトキシメチル）-10H-ピリド［3,2-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-カルボン酸メチル
3-アミノ-4-（1-オキソ-4-シアノ-3-ピリジルチオ）安息香酸メチルのピリジン（20ml）溶液に無水酢酸（5ml）を加え、16時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-酢酸エチル溶出）にて精製し、3-アセタミド-4-（1-オキソ-4-シアノ-3-ピリジルチオ）安息香酸メチル0.45gを無色固体として得た。窒素雰囲気下で3-アセタミド-4-（1-オキソ-4-シアノ-3-ピリジルチオ）安息香酸メチル0.45gのN,N-ジメチルホルムアミド（15ml）溶液に水素化ナトリウム0.079gを加え、10分撹拌した。硫黄0.503gを加え、15分130℃で撹拌した。反応液を水で希釈し、析出した結晶をろ取し、水で洗浄した。4-シアノ-10H-ピリド［3,2-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-カルボン酸メチル0.267gを黄色結晶として得た。0℃で窒素雰囲気下で4-シアノ-10H-ピリド［3,2-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-カルボン酸メチル0.267gのN,N-ジメチルホルムアミド（20ml）溶液に水素化ナトリウム0.045gとクロロメチルメチルエーテル0.12m1のN,N-ジメチルホルムアミド（9ml）溶液を順次加え、1時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-ジクロロメタン溶出）にて精製し、標記化合物0.152gを淡黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000426
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
3.40(s,3H),3.95(s,3H),5.37(s,2H),7.22(d,J=8Hz,1H),7.26(d,J=5Hz,1H),7.76(dd,J=2,8Hz,1H),7.77(d,J=2Hz,1H),8.19(d,J=5Hz,1H)
実施例151
10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-7-カルボン酸メチル
3-（N,N-ジメチルカルバモイルチオ）-4-ニトロ安息香酸メチル40gを30%水酸化カリウム水溶液（50ml）-メタノール（20ml）混合溶媒に加え80℃で1.5時間加熱撹拌した。反応液を室温に戻し、希塩酸で酸性とし、析出する褐色の結晶をろ過し、乾燥した。得られた結晶20g及び錫粉（200mesh）40gのエタノール溶液（200ml）に、濃塩酸10mlを反応系内の温度が70℃を越えないように滴下した。メタノールで希釈しセライトろ過により錫残渣を除去し、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物に塩化水素ガスで飽和した酢酸エチルを加え析出する淡黄色の結晶をろ過した。ろ過した結晶15gに塩酸10％メタノール溶液200mlを加え6時間加熱還流した。減圧下溶媒を完全に除去しN,N-ジメチルホルムアミド30mlを加えた。ジクロロピラジン15gを加え110℃で1時間加熱した。水で希釈し析出した結晶をろ過し、水、ジエチルエーテルでよく洗浄し、標記化合物13.5gを黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000427
1H-NMR(DMSO-d6)δ  ppm:
3.75(s,3H),6.77(d,J=8.4Hz,1H),7.40(d,J=1.8Hz,1H),7.53(dd,J=1.8,8.4Hz,1H),7.68(d,J=2.9Hz,1H),7.69(d,J=2.9Hz,1H),9.93(s,1H)
実施例152
10H-ピリミド［5,4-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-カルボン酸メチル
粗製の3-メルカプト-4-アミノ安息香酸メチル-塩酸塩16.3g及びトリエチルアミン20mlのメタノール溶液100mlを氷冷下撹拌し、4-クロロ-5-ブロモピリミジン7.2gを滴下し、生成した無色の沈澱物をろ過した。粗製の4-［5-ブロモピリミジン-4-イル）チオ］-3-アミノ安息香酸メチル9.0gを得た。4-［5-ブロモピリミジン-4-イル）チオ］-3-アミノ安息香酸メチル9.0g、銅粉200mg、炭酸カリウム1.3gをN,N-ジメチルホルムアミド5mlの溶液中で110℃、1時間加熱した。熱時ろ過して銅粉を除き、再結晶により析出した結晶をろ過し、水洗して淡黄色の粗製標記化合物6.2gを得た。
0004028894.tif 000428
1H-NMR(DMSO-d6)δ  ppm:
3.79(s,3H),7.06(d,J=8.5Hz,1H),7.36(d,J=1.1Hz,1H),7.37(dd,J=1.1,8.5Hz,1H),7.89-8.02(br.s,1H),8.18-8.28(br.s,1H),9.43(s,1H)
実施例153
7-メトキシ-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-カルボン酸メチル
2-メトキシ-4-（2-クロロピラジン-3-イル）チオ-5-ニトロ安息香酸メチル2.7gのテトラヒドロフラン100ml溶液に、飽和ハイドロサルファイトナトリウム水溶液50ml、27%アンモニア水30mlを加え室温で1時間激しく撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣のテトラヒドロフラン溶液を70℃で1時間撹拌した。溶媒を留去後残渣にジクロロメタンを加え、析出した結晶をろ過し、標記化合物1.9gを赤色結晶として得た。
0004028894.tif 000429
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
3.83(s,3H),3.86(s,3H),6.36-6.43(br.s,1H),6.53(s,1H),7.00(s,1H),7.59(d,J=2.8Hz,1H),7,69(d,J=2.8Hz,1H)
実施例154
10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］ピリド［3,2-e］［1,4］チアジン-8-カルボン酸メチル
5-アミノ-6-メルカプトニコチン酸メチル1.0gのN,N-ジメチルホルムアミド30ml溶液に水素化ナトリウム（60％以上油状）0.52gと2,3-ジクロロピラジン0.97gを加え、100℃で2時間反応させた。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣にジエチルエーテルを加え、析出した結晶をろ取し、粗10H-ピラジノ［2,3-b］ピリド［3,2-e］［1,4］チアジン-8-カルボン酸メチル0.43gを褐色固体として得た。
この粗結晶1.43gのN,Nジメチルホルムアミド50ml溶液に、水素化ナトリウム（60％油状）0.26gとクロロメチルメチルエーテル0.5gを加え氷冷下1時間反応した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣にジエチルエーテルを加え析出した結晶をろ取し、標記化合物1.5gを赤色結晶として得た。
0004028894.tif 000430
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
3.52(s,3H),3.93(s,3H),5.27(s,2H),7.78(d,J=1.6Hz,1H),7.82(d,J=2.8Hz,1H),7.85(d,J=2.8Hz,1H),8.58(d,J=1.6Hz,1H)
実施例155〜157
実施例5と同様な方法により以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000431
実施例158
10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-7-メタノール
窒素雰囲気下、10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-7-カルボン酸エチル7.0gのN,N-ジメチルホルムアミド溶液100mlを氷冷し水素化ナトリウム1.3g（60％油性）を加えた。室温に戻し1時間撹拌した後、再び氷冷し、クロロメチルメチルエーテル2.5mlを滴下した。反応終了後、水-酢酸エチルに反応液を分配し、有機層を抽出し、水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン溶出）にて精製し、10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-7-カルボン酸エチル5.0gを淡黄色結晶として得た。
窒素雰囲気下、10-（メトキシメチル）10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-7-カルボン酸エチル9.8gのジクロロメタン溶液200mlを氷冷し、水素化ジイソブチルアルミニウム81ml（1.01M,トルエン溶液）を滴下した。反応終了後、反応液に氷及びセライトを加え、1時間室温で撹拌した。酢酸エチルで希釈し、セライトろ過して有機層を分離した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物8.0gを淡黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000432
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.78(t,J=6.0Hz,1H),3.52(s,3H),4.57(d,J=6.0Hz,2H),5.25(s,2H),7.03(s,1H),7.10(d,J=8.2Hz,1H),7.12(d,J=8.2Hz,1H),7.82(d,J=2.8Hz,1H),7.83(d,J=2.8Hz,1H),
実施例159〜160
10H-ピリミド［5,4-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-カルボン酸メチル、5-（メトキシメチル）-5H-ピリド［3,4-b］［1,4］ベンゾチアジン-7-カルボン酸メチルから、実施例6と同様な方法により下記化合物を得た。
0004028894.tif 000433
実施例161
4-シアノ-10-（メトキシメチル）-10H-ピリド［3,2-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-メタノール
窒素雰囲気下で、4-シアノ-10-（メトキシメチル）-10H-ピリド［3,2-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-カルボン酸メチル0.19gの無水テトラヒドロフラン（5ml）溶液に水素化ホウ素リチウム0.026gのテトラヒドロフラン（10ml）溶液を加え、20分加熱還流した。室温に戻した後、水15mlと酢酸15mlを加え抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し、標記化合物0.12gを淡黄色固体として得た。
0004028894.tif 000434
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.92(br.s,1H),3.39(s,3H),4.68(s,2H),5.34(s,2H),7.09(dd,J=2,8Hz,1H),7.14(d,J=8Hz,1H),7.18(d,J=2Hz,1H),7.22(d,J=5Hz,1H),8.16(d,J=5Hz,1H)
実施例162〜165
実施例3と同様な方法により以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000435
実施例166〜171
実施例4と同様な方法により以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000436
0004028894.tif 000437
実施例172
8-（クロロメチル）-10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］ピリド［3,2-e］［1,4］チアジン
実施例6,4と同様な方法により10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3,b］ピリド［3,2-e］［1,4］チアジン-8-カルボン酸メチルを処理し標記化合物を黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000438
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
3.52(s,3H),4.49(s,2H),5.26(s,2H),7.32(d,J=2.0Hz,1H),7.81(d,J=2.6Hz,1H),7.86(d,J=2.6Hz,1H),8.02(d,J=2.0Hz,1H)
実施例173
7-メトキシ-10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾオキサジン-8-カルボキサルデヒド
7-メトキシ-10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾオキサジン-8-メタノール1.17gの1、2-ジクロロエタン50ml溶液に二酸化マンガン3.2gを加え2時間加熱還流した。反応液をセライトろ過し溶媒を留去し、標記化合物0.75gを褐色固体として得た。
0004028894.tif 000439
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
3.53(s,3H),3.89(s,3H),5.26(s,2H),6.66(s,1H),7.53(s,1H),7.84(d,J=3Hz,1H),7.87(d,J=3Hz,1H)10.34(s,1H)
実施例174
10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-カルボキサルデヒド
10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-メタノール
20gのジクロロメタン200ml溶液に二酸化マンガン132gを加え、室温で18時間反応させた。二酸化マンガンをろ去しろ液を濃縮し、標記化合物16gを黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000440
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
3.56(s,3H),5.32(s,2H),7.15(d,J=8.0Hz,1H),7.45(dd,J=1.6,8.0Hz,1H),7.58(d,J=1.6Hz,1H),7.87(s,2H),9.90(s,1H)
実施例175
3-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イル］プロパン酸エチル
10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-カルボキサルデヒド1.5gを、製造例25、実施例20と同様に順次処理し標記化合物1.3gを黄色油状物として得た。
0004028894.tif 000441
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.15-1.20(m,3H),2.53(t,J=8Hz,2H),2.83(t,J=8Hz,2H),3.46(s,3H),4.0-4.1(m,2H),5.20(s,2H),6.75(d,J=8Hz,1H),6.86(d,J=8Hz,1H),6.94(s,1H),7.95(s,2H)
実施例176
3-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イル］プロピオンアルデヒド
3-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イル］プロパン酸エチル1.3gを製造例64、製造例7と同様に順次処理し、標記化合物0.5gを黄色油状物として得た。
0004028894.tif 000442
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
2.79(t,J=8Hz,2H),2.90(t,J=8Hz,2H),3.54(s,3H),5.27(s,2H),6.80(d,J=8Hz,1H),6.94(d,J=8Hz,1H),7.00(s,1H),7.9-7.95(m,2H),9.83(s,1H)
実施例177
メタンスルホン酸3-（10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イル）プロピル
3-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イル］プロパン酸エチル3.0gを実施例3、製造例52と同様に順次処理し標記化合物2.7gを黄色油状物として得た。
0004028894.tif 000443
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
2.06(quint.,J=7.2Hz,2H),2.70(t,J=7.2Hz,2H),2.88(s,3H),3.54(s,3H),4.23(t,J=7.2Hz,2H),5.27(s,2H),6.82(d,J=8.6Hz,1H),6.96(d,J=8.6Hz,1H),6.99(s,1H),7.84(s,2H)
実施例178
10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-エタノール
10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-酢酸メチル2.3gより、実施例3と同様に処理し標記化合物2.5gを褐色油状物として得た。
0004028894.tif 000444
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
2.51(t,J=7Hz,2H),3.33(br.s,1H),3.50(t,J=7Hz,2H),6.62(s,1H),6.63(d,J=8Hz,1H),6.78(d,J=8Hz,1H),7.58-7.65(m,2H),9.44(m,1H)
実施例179
8-［（2-（tert-ブチルジメチルシロキシ）エチル］-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン
2-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イル）エタノール500mgをN,N-ジメチルホルムアミド7mlに溶解し、塩化tert-ブチルジメチルシリル369mg、トリエチルアミン0.34ml、４−ジメチルアミノピリジン触媒量を加え、室温で14時間撹拌した。反応液に、水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）で精製し標記化合物671mgを黄色固体として得た。
0004028894.tif 000445
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
0.00(s,6H),0.87(s,9H),2.66(t,J=6.8Hz,2H),3.75(t,J=6.8Hz,2H),6.37(d,J=1.6Hz,1H),6.57(br.s,1H),6.69(dd,J=1.6,7.9Hz,1H),6.80(d,J=7.9Hz,1H),7.56(d,J=2.9Hz,1H),7.69(d,J=2.9Hz,1H)
実施例180
8-［（2-（tert-ブチルジメチルシロキシ）エチル］-10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン
8-［（2-（tert-ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン603mgをテトラヒドロフラン6mlに溶解し、70%水素化ナトリウム63mgを加え氷冷下15分撹拌した。クロロメチル  メチル  エーテル0.14mlを加え、1時間撹拌し、更に室温で18時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）で精製した。標記化合物463mgを褐色油状物として得た。
0004028894.tif 000446
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
0.01(s,6H),0.88(s,9H),2.76(t,J=7.0Hz,2H),3.53(s,3H),3.79(t,J=7.0Hz,2H),5.27(s,2H),6.83(dd,J=1.6,7.9Hz,1H),6.93(d,J=7.9Hz,1H),7.00(d,J=1.6Hz,1H),7.82(d,J=2.7Hz,1H),7.83(d,J=2.7Hz,1H)
実施例181
10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-エタノール
8-［（2-（tert-ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］-10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン463mgをテトラヒドロフラン5mlに溶解し、フッ化n-テトラブチルアンモニウム（1.0Mテトラヒドロフラン溶液）1.3mlを加え室温で1時間撹拌した後、4℃で13時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）で精製した。標記化合物281mgを淡橙黄色固体として得た。
0004028894.tif 000447
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.51(t,J=5.5Hz,1H),2.82(t,J=6.6Hz,2H),3.54(s,3H),3.85(dt,J=5.5,6.6Hz,2H),5.28(s,2H),6.86(dd,J=1.6,7.9Hz,1H),6.96(d,J=7.9Hz,1H),7.03(d,J=1.6Hz,1H),7.83(d,J=2.7Hz,1H),7.84(d,J=2.7Hz,1H)
実施例182
8-［2-（メタンスルホニルオキシ）エチル］-10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン
10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-エタノールより、製造例52と同様な方法により、標記化合物を得た。
0004028894.tif 000448
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
2.94(s,3H),3.00(t,J=6.8Hz,2H),3.54(s,3H),4.40(t,J=6.8Hz,2H),5.28(s,2H),6.85(dd,J=1.6,7.9Hz,1H),6.97(d,J=7.9Hz,1H),7.04(d,J=1.6Hz,1H),7.83(d,J=2.7Hz,1H),7.85(d,J=2.7Hz,1H)
実施例183
2-ベンジル-7-（メトキシメトキシ）-2-アザスピロ［3.5］ノナン
ジメタンスルホン酸4-（メトキシメトキシ）シクロヘキサン-1,1-ジメチル11.91gをジフェニルエーテル30mlに溶解し、無水炭酸カリウム5.94g、ベンジルアミン7.23mlを加え180℃で21時間撹拌した。反応液に、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し標記化合物5.15gを淡黄色油状物として得た。
0004028894.tif 000449
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.32-1.43(m,2H),1.44-1.53(m,2H),1.74-1.82(m,2H),1.86-1.96(m,2H),3.00(s,2H),3.04(s,2H),3.36(s,3H),3.51(m,1H),3.65(s,2H),4.66(s,2H),7.21-7.34(m,5H)
実施例184
2-ベンジル-2-アザスピロ［3.5］ノナン-7-オン
2-ベンジル-7-（メトキシメチルオキシ）-2-アザスピロ［3.5］ノナン900mgをアセトン40mlに溶解し、6N-塩酸10mlを加え室温で1.5時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、炭酸水素カリウム水溶液を加えエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、淡黄色油状物794mgを得た。
塩化オキザリル0.43mlをジクロロメタン8mlに溶解し、-70℃に冷却し、撹拌した。ジメチルスホキシド0.37mlをジクロロメタン1mlに溶解し、内温が-50℃を越えないように滴下した。10分後、先ほど得られた油状物794mgをジクロロメタン2mlに溶解し、内温が-50℃を越えないように滴下した。25分後、トリエチルアミン2.3mlを滴下した。15分後、室温に昇温し、1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し標記化合物655mgを淡黄色油状物として得た。
0004028894.tif 000450
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
2.06(t,J=7.0Hz,4H),2.31(t,J=7.0Hz,4H),3.17(s,4H),3.69(s,2H),7.23-7.35(m,5H)
実施例185
8-ベンジル-8-アザビシクロ［4.3.0］ノナン-3-オール
8-ベンジル-8-アザビシクロ［4.3.0］-3-ノネン8.33gをテトラヒドロフラン100mlに溶解し、窒素雰囲気下氷冷しながら1Mボラン-テトラヒドロフラン溶液167mlを加え、室温に戻して1時間15分間撹拌した。反応液に氷冷下4N水酸化ナトリウム水溶液50ml、30%過酸化水素水23mlを加え、同温度で1時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、酢酸エチルで抽出し、減圧下に濃縮した。残渣に6規定塩酸を加え、90℃で20分間撹拌した。反応液を氷冷し、水酸化ナトリウムのペレットを加え塩基性とした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水炭酸カルシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下留去し標記化合物8.29gを淡黄色油状物として得た。
0004028894.tif 000451
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.24-1.91(m,7H),2.02-2.36(m,2H),2.42-2.89(m,4H),3.63-3.91(m,3H),7.20-7.4(m,5H)
実施例186
8-（tert-ブトキシカルボニル）-8-アザビシクロ［4.3.0］ノナン-3-オール
8-ベンジル-8-アザビシクロ［4.3.0］ノナン-3-オール6.87gをメタノール100mlに溶解させ、パラジウム-炭素500mgとギ酸4mlを加え、50℃で20分間、65℃で4時間20分間撹拌した。パラジウム-炭素500mgとギ酸3mlを追加し、3時間加熱環流した。パラジウム-炭素を濾別し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール150mlに溶解させ、トリエチルアミン7mlと二炭酸-t-ブチル6.5gを加えて室温にて20分間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、酢酸エチルで希釈し、1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し標記化合物3.73gを無色油状物として得た。
0004028894.tif 000452
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.30-1.43(m,2H),1.45(s,9H),1.50-1.59(m,1H),1.75-1.90(m,3H),2.07-2.21(m,1H),2.42-2.52(m,1H),3.11-3.22(m,2H),3.30-3.43(m,3H),3.85-3.93(m,1H)
実施例187
8-（tert-ブトキシカルボニル）-8-アザビシクロ［4.3.0］ノナン-3-オン
ジクロロメタン250mlにオキザリルクロリド4.9gを溶解させ、窒素雰囲気下-78℃に冷却した。ジメチルスルホキシド4.83gのジクロロメタン（20ml）溶液を17分間かけて滴下し、さらに8（tert-ブトキシカルボニル）-8-アザビシクロ［4.3.0］ノナン-3オール3.73gのジクロロメタン（40ml）溶液を10分間かけて滴下した。10分間撹拌を続けた後、トリエチルアミン7.82gを10分間かけて滴下し、さらに1時間撹拌を続けた。反応液を室温に戻し、ジクロロメタンで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下で留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し標記化合物3.21gを無色油状物として得た。
0004028894.tif 000453
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.45(s,9H),1.81-1.93(m,1H),2.00-2.10(m,1H),2.30-2.55(m,5H),2.65-2.75(m,1H),3.05-3.14(m,1H),3.30-3.38(m,1H),3.48-3.55(m,2H)
実施例188〜191
適当な既知化合物を製造例14、製造例16、と同様に処理し、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000454
実施例192
1-ベンジル-2-メチル-4-ピペリドン
4-メトキシ-2-メチルピリジン6.97gをアセトン200mlに溶解させ、臭化ベンジル13.5gを加え、2時間30分間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、沈殿を濾取した。固形物をメタノール60mlに溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム5.35gを少しずつ加えた。15分間撹拌を続けた後、反応液を減圧下に濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下に留去して、得られた残渣に5規定塩酸を加え、室温で一晩撹拌した。反応液に炭酸カリウムを加え塩基性とした後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下に留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し標記化合物6.84gを無色油状物として得た。
0004028894.tif 000455
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.18(d,J=6.4Hz,3H),2.29(dd,J=7.6,14.4Hz,1H),2.34-2.42(m,2H),2.50-2.60(m,2H),2.94-3.06(m,2H),3.45(d,J=12.8Hz,1H),3.97(d,J=12.8Hz,1H),7.25-7.40(m,5H)
実施例193
1-ベンジル-2-メチル-4-メチレンピペリジン
1-ベンジル-2-メチル-4-ピペリドン6.84gを製造例14と同様に処理し標記化合物6.41gを淡黄色油状物として得た。
0004028894.tif 000456
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.14(d,J=6.0Hz,3H),2.00-2.38(m,5H),2.46-2.62(m,1H),2.70-2.82(m,1H),3.26-3.38(m,1H),3.87-4.00(m,1H),4.65(d,J=10.4Hz,2H),7.14-7.42(m,5H)
実施例194
1-（tert-ブトキシカルボニル）-2-メチル-4-メチレンピペリジン
1-ベンジル-2-メチル-4-メチレンピペリドン6.41gをジクロロエタン70mlに溶解させ、氷冷下にクロロぎ酸1-クロロエチル5.92gを加え、50分間加熱還流した後、メタノール100mlを加えて室温にて一晩放置した。反応液を氷冷しながら、pH9となるまでトリエチルアミンを加え、さらに二炭酸tert-ブチル7.64gを加え、室温にて1時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水、1N塩酸、飽和食塩水、飽和重曹水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下で留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し標記化合物7.2gを無色油状物として得た。
0004028894.tif 000457
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.06(d,J=6.8Hz,3H),1.47(s,9H),1.99-2.05(m,1H),2.08-2.23(m,2H),2.35-2.43(m,1H),2.81-2.90(m,1H),3.98-4-06(m,1H),4.45-4.55(m,1H),4.72-4.75(m,1H),4.83-4.86(m,1H)
実施例195
7-（tert-ブトキシカルボニル）-6-メチル-7-アザスピロ［3.5］ノナン-2-オン
1-（tert-ブトキシカルボニル）-2-メチル-4-メチレンピペリジン7.2gを製造例16と同様に処理し標記化合物2.98gを黄色油状物として得た。
0004028894.tif 000458
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.10-1.18(m,3H),1.47(s,9H),1.61-1.75(m,3H),2.00(dd,J=6.4,13.6Hz,1H),2.72-3.04(m,5H),4.01-4.09(m,1H),4.42-4.52(m,1H)
実施例196
1-ベンジル4-［4-［2-（メトキシメトキシ）エチル］フェニル］ピペリジン-4-オール
4-ブロモフェネチルメトキシメチルエーテル10gのテトラヒドロフラン200ml溶液に-78℃でn-ブチルリチウム（1.6Mヘキサン溶液）28mlを滴下し、同温で30分撹拌した。-20℃まで昇温し、1-ベンジル-4-ピペリドン7.0gのテトラヒドロフラン10ml溶液を加えた。その後、同温で2時間反応させ、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物7.6gを黄色油状物として得た。
0004028894.tif 000459
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.65(br.t,J=13Hz,2H),2.0-2.18(m,2H),2.40(br.t,J=10Hz,2H),2.6-2.75(m,2H),2.83(t,J=7Hz,2H),3.23(s,3H),3.51(s,2H),3.69(t,J=7Hz,2H),4,54(s,2H),7.1-7.35(m,7H),7.35(d,J=8Hz,2H)
実施例197
4-（1-ベンジル-1,2,5,6-テトラヒドロピリド-4-イル）フェネチルアルコール
1-ベンジル-4-［4-［2-（メトキシメトキシ）エチル］フェニル］ピペリジン-4-オール1.0gのトルエン30ml溶液に、p-トルエンスルホン酸2.0gを加え、ディーンスタークトラップで生成する水を除きながら、1時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し、標記化合物0.2gを褐色油状物として得た。
0004028894.tif 000460
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.55(m,2H),2.71(t,J=6Hz,2H),2.85(t,J=6Hz,2H),3.17(dd,J=2,6Hz,2H),3.64(s,2H),3.84(t,J=6Hz,2H),6.04(m,1H),7.14-7.40(m,9H)
実施例198〜202
実施例196、197と同様な操作により下記の化合物を得た。
0004028894.tif 000461
0004028894.tif 000462
実施例203
4-［1-（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン-4-イル］フェネチルアルコール-4-（1-ベンジル-1,2,5,6-テトラヒドロピリド-4-イル）フェネチルアルコール8.0gのエタノール200ml溶液に10%パラジウム炭素（50%含水品）15gを加え、常温常圧で、12時間水素添加反応を行った。反応終了後、パラジウム炭素をろ去し、ろ液を減圧下留去し、粗4-（ピペリジン-4-イル）フェネチルアルコール4.0gを無色油状物として得た。この粗生成物4.0gとトリエチルアミン3.3mlにジクロロメタン30ml溶液に0℃でクロロぎ酸ベンジル3.1mlを加え、室温で1時間反応させた。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し、標記化合物4.0gを黄色油状物として得た。
0004028894.tif 000463
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.55-1.70(m,2H),1.77-1.90(m,2H),2.6-2.7(m,1H),2.84(t,J=7Hz,2H),2.8-3.0(m,2H),3.8-3.9(m,2H),4.2-4.4(m,2H),5.15(s,2H),7.14(d,J=8Hz,2H),7.18(d,J=8Hz,2H),7.30-7.40(m,5H)
実施例204〜205
実施例203と同様な方法により以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000464
実施例206
2-［1-（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン-4-イル］フェネチルアルコール
実施例196、197、203と同様な操作により、標記化合物を得た。
0004028894.tif 000465
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.5-1.8(m,4H),2.8-3.0(m,2H),2.95(t,J=7Hz,2H),3.83(t,J=7Hz,2H),4.11(q,J=7Hz,2H),4.2-4.4(m,2H),5.15(s,2H),7.1-7.3(m,4H),7.3-7.4(m,5H)
実施例207
4-［1-（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン］-4-イル］フェニルアセトアルデヒド
4-［1-（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン-4-イル］フェネチルアルコール4.0gを製造例7と同様に処理し、標記化合物1.7gを黄色油状物として得た。
0004028894.tif 000466
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.55-1.70(m,2H),1.77-1.90(m,2H),2.6-2.73(m,1H),2.7-3.0(m,2H),3.67(d,J=lHz,2H),4.2-4.43(m,2H),5.16(s,2H),7.16(d,J=8Hz,2H),7.20(d,J=8Hz,2H),7.3-7.4(m,5H),9.74(t,J=2Hz,1H)
実施例208〜210
製造例7と同様な操作により、下記の化合物を得た。
0004028894.tif 000467
実施例211
4-［1-（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン-4-イル］フェニル酢酸
4-［1-（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン-4-イル］フェニルアセトアルデヒド0.7g、リン酸二水素ナトリウム0.5gの水5ml-ジメチルスルホキシド30ml混合溶液に亜塩素酸ナトリウム0.35g水（5ml）溶液を加え、室温で20分反応させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記化合物0.7gを無色油状物として得た。
0004028894.tif 000468
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.5-1.7(m,2H),1.7-1.9(m,2H),2.6-2.7(m,1H),2.8-3.0(m,2H),3.62(s,2H),4.2-4.45(m,2H),5.15(s,2H),7.15(d,J=8Hz,2H),7.23(d,J=8Hz,2H),7.28-7.40(m,5H)
実施例212
4-［1-（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン-4-イル］フェニル酢酸メチル
4-［1-（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン-4-イル］フェニル酢酸1.55gのメタノール20ml溶液に室温で、トリメチルシリルジアゾメタン（2Mヘキサン溶液）13.2mlを加え、室温で1時間反応させた。反応液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し標記化合物1.0を無色油状物として得た。
0004028894.tif 000469
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.5-1.7(m,2H),1.75-1.88(m,2H),2.6-2.7(m,1H),2.8-2.95(m,2H),3.60(s,2H),3.69(s,3H),4.2-4.4(m,2H),5.15(s,2H),7.15(d,J=8Hz,2H),7.22(d,J=8Hz,2H),7.3-7.4(m,5H)
実施例213
3-［1-（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン-4-イル］フェニル酢酸メチル
3-［1-（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン-4-イル］フェニルアセトアルデヒド2.0g、リン酸二水素ナトリウム1.0gの水10ml-ジメチルスルホキシド50ml混合溶液に亜塩素酸ナトリウム2.0gの水溶液（10ml）を加え、室温で20分反応させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗3-［1-（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン-4-イル］フェニル酢酸2.0gを無色油状物として得た。この油状物2.0gのメタノール50ml溶液に0℃で塩化チオニル0.47mlを加え、室温で2時間反応させた。反応液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し、標記化合物1.2gを黄色油状物として得た。
0004028894.tif 000470
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.5-1.7(m,2H),1.8-1.9(m,2H),2.6-2.7(m,1H),2.8-2.95(m,2H),3.61(s,2H),3.69(s,3H),4.25-4.40(m,2H),5.16(s,2H),7.13-7.16(m,3H),7.24-7.40(m,6H)
実施例214〜216
実施例213と同様な操作により、標記化合物を得た。
0004028894.tif 000471
実施例217
4-［1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロピリド-4-イル］安息香酸エチル
4-（4-ブロモフェニル）-1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン11gのテトラヒドロフラン200ml溶液に-78℃でn-ブチルリチウム（2.5Mヘキサン溶液）27mlを加え、同温で15分撹拌した。この反応液に炭酸ジエチル42mlを滴下し、室温まで、15分かけて昇温した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し、標記化合物2.8gを黄色油状物として得た。
0004028894.tif 000472
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.39(t,J=7Hz,3H),2.5-2.62(m,2H),2.73(t,J=6Hz,2H),3.07-3.11(m,2H),3.65(s,2H),4.37(q,J=7Hz,2H),6.20(s,1H),7.24-7.42(m,5H),7.44(d,J=8Hz,2H),7.98(d,J=8Hz,2H)
実施例218
4-［1-（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン-4-イル］フェノキシ酢酸エチル
［1-（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン-4-イル］フェノール0.5gのN,N-ジメチルホルムアミド20ml溶液に水素化ナトリウム（60%以上油状）0.083gを加え室温で10分間撹拌し、その後ヨード酢酸エチルを加え、60℃で1.5時間反応させた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し標記化合物0.4gを無色油状物として得た。
0004028894.tif 000473
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.30(t,J=7Hz,3H),1.5-1.70(m,2H),1.75-1.90(m,2H),2.55-2.70(m,1H),2.8-2.95(m,2H),4.27(q,J=7Hz,2H),4.2-4.4(m,2H),4.60(s,2H),5.15(s,2H),6.85(d,J=9Hz,2H),7.11(d,J=9Hz,2H),7.28-7.40(m,5H)
実施例219
4-（1-ベンジルピペリジン-4-イル）-2-メチルプロパン酸エチル
4-（1-ベンジルピペリジン-4-イル）-2-メチルプロペン酸エチル40gのエタノール500ml溶液にぎ酸25ml、10%パラジウム炭素（50%含水品）15gを加え、常温常圧で、水素添加反応12時間を行った。パラジウム炭素をろ去し、溶媒を留去後、残渣を重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し標記化合物37.8gを無色油状物として得た。
0004028894.tif 000474
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.10(t,J=7Hz,3H),1.00-1.25(m,6H),1.50-1.80(m,4H),1.80-1.97(m,2H),2.43-2.62(m,1H),2.80-2.90(m,2H),3.46(s,2H),4.05-4.18(m,2H),7.20-7.30(m,5H)
実施例220
3-（1-ベンジルピペリジン-4-イル）-2,2-ジメチルプロパン酸エチル
ジイソプロピルアミン68mlのテトラヒドロフラン500ml溶液に-20℃でn-ブチルリチウム325ml（1.6Mヘキサン溶液）を加え、0℃で30分撹拌した。反応液を-78℃に冷却し、4-（1-ベンジルピペリジン-4-イル）-2-メチルプロパン酸エチル30gのテトラヒドロフラン50ml溶液を0℃で30分反応させた。再び-78℃に冷却後、ヨウ化メチル45.3mlを滴下し30分かけて室温に戻した。反応液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し、標記化合物21.5gを黄色油状物として得た。
0004028894.tif 000475
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.15(s,6H),1.23(t,J=7Hz,3H),1.1-1.4(m,3H),1.53(d,J=7Hz,2H),1.5-1.60(m,2H),1.90(br.t,J=10Hz,2H),2.80(br.d,J=10Hz,2H),3.45(s,2H),4.08(q,J=7Hz,2H),7.2-7.34(m,5H)
実施例221
2-（1-ベンジルピペリジン-4-イル）-2-メチルプロパン酸エチル
2-（1-ベンジルピペリジン-4-イル）プロパン酸エチルを実施例27と同様に処理することにより標記化合物を油状物として得た。
0004028894.tif 000476
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.10(s,6H),1.23(t,J=7Hz,3H),1.39(dt,J=4,12Hz,2H),1.44-1.52(m,2H),1.52-1.62(m,1H),1.92(dt,J=2,12Hz,2H),2,93(br.d,J=12Hz,2H),3.48(s,2H),4.11(q,J=7Hz,2H),7.2-7.35(m,5H)
実施例222
3-［1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-4-イル］-2,2-ジメチルプロパノール
水素化アルミニウムリチウム2.7gのテトラヒドロフラン200ml溶液に0℃で3-（1-ベンジルピペリジン-4-イル）-2,2-ジメチルプロパン酸エチル21.5gのテトラヒドロフラン20ml溶液をゆっくり滴下し、室温で30分撹拌した。反応液に水、10%水酸化ナトリウム水溶液を加え、不溶物をろ去し、溶媒を減圧下留去し、粗3-（1-ベンジルピペリジン-4-イル）-2,2-ジメチルプロパノール19gを黄色油状物として得た。この油状物をエタノール300mlに溶かし、酢酸20mlを加え、常温常圧で、水素添加反応を12時間行った。パラジウム炭素をろ去後溶媒を減圧下濃縮し、粗3-（ピペリジン-4-イル）-2,2-ジメチルプロパノール23gを黄色油状物として得た。さらにこの粗生成物をジクロロメタン200mlに溶かしピリジン23mlを加え、0℃で二炭酸ジ-tert-ブチル15.5gを滴下し室温で2時間反応させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し標記化合物14.9gを無色結晶として得た。
0004028894.tif 000477
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.9(s,6H),1.1-1.2(m,2H),1.2(d,J=5Hz,2H),1.3-1.4(m,1H),1.45(s,9H),1.6-1.7(m,2H),2.6-2.8(m,2H),3.31(s,2H),3.9-4.1(m,2H)
実施例223
4-［1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-4-イル］-3,3-ジメチルブチロニトリル
3-［（1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-4-イル］-2,2-ジメチルプロパノール14.9gの四塩化炭素100ml溶液にトリフェニルホスフィン64gを加え、8時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し、無色結晶14.7gを得た。これをジメチルスルホキシド200mlに溶かし、ヨウ化ナトリウム9.2gとシアン化ナトリウム8.8gを加え、180℃で6時間撹拌した。反応液に室温で、水を加え酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し、標記化合物6.7gを無色油状物として得た。
0004028894.tif 000478
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.09(s,6H),1.1-1.3(m,2H),1.33(d,J=5Hz,2H),1.45(s,9H),1.45(m,1H),1.6-1.7(m,2H),2.24(s,2H),2.6-2.8(m,2H),3.9-4.1(m,2H)
実施例224
4-（1-ベンジルピペリジン-4-イル）-3,3-ジメチルブチロニトリル
4-［1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-4-イル］-3,3-ジメチルブチロニトリル6.7gのテトラヒドロフラン50ml溶液に濃塩酸20mlを室温で加え、2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、粗4-（ピペリジン-4-イル）-3,3-ジメチルブチロニトリル塩酸塩を得た。この粗生成物をジクロロメタン100mlに溶かし、無水炭酸カリウム10.5g、臭化ベンジル3.3mlを加え、室温で12時間反応させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し、標記化合物4.7gを無色油状物として得た。
0004028894.tif 000479
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.07(s,6H),1.3-1.4(m,5H),1.6-1.7(m,2H),1.96(br,t,J=12Hz,2H),2.23(s,2H),2.83(br.d,J=12Hz,2H),3.48(s,2H),7.2-7.4(m,5H)
実施例225
4-（1-ベンジルピペリジン-4-イル）-3,3-ジメチルブタン酸メチル
4-（1-ベンジルピペリジン-4-イル）-3,3-ジメチルブロニトリル4.7gエチレングリコール20ml溶液に水酸化カリウム23gの水溶液（30ml）を加え、200℃で10時間反応させた。反応液を室温に戻し、水を加え、塩酸で弱酸性とし、エタノールを加え減圧下で溶媒を留去した。得られた粗生成物をメタノール500mlに懸濁させ、0℃で塩化チオニル6.3mlを滴下した。室温で72時間撹拌後、溶媒を減圧留去し水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し、標記化合物3.5gを無色油状物として得た。
0004028894.tif 000480
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.0(s,6H),1.2-1.4(m,5H),1.55-1.8(m,2H),1.9-2.0(m,2H),2.21(s,2H),2.82(br.d,J=12Hz,2H),3.47(s,2H),3.64(s,3H),7.2-7.35(m,5H)
実施例226
3-［1-ベンジルピペリジン-4-イル］-3-メチルブタン酸メチル
2-（1-ベンジルピペリジン-4-イル）-2-メチルプロパン酸エチルを実施例222、223、224、225と同様に処理し、標記化合物を黄色油状物として得た。
0004028894.tif 000481
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.96(s,6H),1.1-1.26(m,1H),1.25-1.44(m,2H),1.56-1.68(m,2H),1.84-1.96(m,2H),2.23(s,2H),2.96(br.d,J=12Hz,2H),3.48(s,2H),3.64(s,3H),7.4-7.65(m,5H)
実施例227〜236
既知化合物より製造例25と同様に処理し、下記化合物を得た。
0004028894.tif 000482
0004028894.tif 000483
0004028894.tif 000484
0004028894.tif 000485
実施例237
4-［1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-4-イル］-3-ブテン酸メチル
マレイン酸3.12gとピペリジン1滴をキシレン50mlに加え、30分間加熱還流した。［1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-4-イル］アセトアルデヒド2.27gを加え、ディーンスタークトラップにて脱水しながら2時間20分間加熱還流した。反応液をジエチルエーテルと水に分配して、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をジエチルエーテル150mlに溶解させ、ジアゾメタンのジエチルエーテル溶液で処理した。溶媒を減圧下に留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し標記化合物0.71gを油状物として得た。
0004028894.tif 000486
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.03-1.25(m,2H),1.43(s,9H),1.60-1.70(m,2H),2.03-2.20(m,2H),2.55-2.80(m,2H),3.00-3.04(m,1H),3.67and3.73(s,3H),4.06(br.s,2H),5.43-5.58(m,2H)
実施例238
1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-4-スピロ-3'-（4'-ブタノリド）
7-（tert-ブトキシカルボニル）-7-アザスピロ［3.5］ノナン-2-オン0.856gのジクロロメタン（30ml）溶液に3-クロロ過安息香酸（純度50-60%）1.86gと炭酸水素ナトリウム1.20gの水溶液を加え、18時間撹拌した。水（50ml）とジクロロメタン（50ml）加え、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-酢酸エチル溶出）にて精製し、標記化合物0.542gを白い結晶として得た。
0004028894.tif 000487
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.45(s,9H),1.58(m,2H),1.62(t,J=6Hz,2H),2.44(s,2H),3.26(dt,J=6,14Hz,2H),3.57(dt,J=6,14Hz,2H),4.09(s,2H)
実施例239
8-（tert-ブトキシカルボニル）-2-オキサ-8-アザスピロ［4.5］デカン-3-オール
-70℃で窒素雰囲気下で1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-4-スピロ-3'-（4'-ブタノリド）0.54gのジクロロメタン（30ml）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム（0.93Mヘキサン溶液）3.6mlを滴下した後反応液を３時間-70℃で撹拌した。メタノール1mlを加えた後、水とジクロロメタンを加え、不溶物をろ去し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し、標記化合物0.43gを無色の油状物として得た。
0004028894.tif 000488
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.45(s,9H),1.52(m,2H),1.66(m,2H),1.76(dd,J=2,13Hz,1H),1.99(dd,J=5,13Hz,1H),2.49(d,J=3Hz,1H),3.29-3.48(m,4H),3.72(d,J=9Hz,1H),3.84(d,J=9Hz,1H),5.58(m,1H)
実施例240
（E）-4-［1-（tert-ブトキシカルボニル）-4-（ヒドロキシメチル）ピペリジン-4-イル］-2-メチル-2-ブテン酸エチル
製造例25と同様の方法で、標記化合物を油状物として得た。
0004028894.tif 000489
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.29(t,J=7Hz,3H),1.45(s,9H),1.44-1.51(m,4H),1.87(s,3H),2.30(d,J=7Hz,2H),3.25(ddd,J=4,7,12Hz,2H),3.46(ddd,J=4,7,12Hz,2H),3.49(d,J=6Hz,2H),4.19(q,J=7Hz,2H),6.81(tq,J=1,7Hz,1H)
実施例241〜249
実施例188、190、189、187、184、195で合成した適当なケトンと適当なウィティヒ-ホーナー-エモンズ試薬を製造例25と同様に処理し、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000490
0004028894.tif 000491
0004028894.tif 000492
実施例250〜257
実施例241、243、244、245、246、234、248、236で得た化合物を実施例20と同様に処理し以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000493
0004028894.tif 000494
0004028894.tif 000495
実施例258
3-［1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-4-イル］シクロブタン酢酸エチル
3-［1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-4-イル］シクロブタン-1-オンを製造例25、実施例20と同様に処理し標記化合物を得た。
0004028894.tif 000496
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.87-1.00(m,2H),1.24(t,J=7.0Hz,3H),1.30-1.39(m,1H),1.45(s,9H),1.53-1.67(m,4H),1.73-1.84(m,1H),1.86-1.97(m,1H),2.17-2.26(m,1H),2.35(t,J=7.5Hz,1H),2.48(t,J=7.5Hz,1H),2.54-2.72(m,3H),4.00-4.19(m,2H),4.11(q,J=7.0Hz,2H)
実施例259
3-［1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-4-イル］ブタン酸エチル
1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-4-イル  メチル  ケトンを製造例25、実施例20と同様に処理し標記化合物を得た
0004028894.tif 000497
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.91(d,J=6.8Hz,3H),1.13-1.27(m,2H),1.26(t,J=7.0Hz,3H),1.27-1.48(m,1H),1.45(s,9H),1.53-1.62(m,2H),1.87-1.95(m,1H),2.10(dd,J=8.6,14.9Hz,1H),2.36(dd,J=4.7,14.9Hz,1H),2.57-2.69(m,2H),4.04-4.22(m,2H),4.13(q,J=7.0Hz,2H)
実施例260
N-（1-ベンジルピペリジン-4-イル）スルファモイル酢酸（2-トリメチルシリルエチル）
-10℃で窒素雰囲気下でクロロスルフォニルアセチルクロリド1.586gのジエチルエーテル（12ml）溶液に2-トリメチルシリルエタノール1.060gのジエチルエーテル（10ml）溶液を滴下し、0℃で1時間撹拌した後反応液を減圧下で濃縮し、残渣を再びジエチルエーテル（15ml）に溶かし、この溶液に1-ベンジル-4-アミノピペリジン3.41gのジエチルエーテル（15ml）溶液を滴下し、20時間撹拌した。水（50ml）と酢酸エチル（50ml）を加え、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し、標記化合物2.21gを無色の油状物として得た。
0004028894.tif 000498
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.00(s,9H),0.95(m,2H),1.59(qd,J=3,12Hz,2H),1.94(br.d,J=12Hz,2H),2.09(br.t,J=12Hz,2H),2.77(br.d,J=12Hz,2H),3.31(br.s,1H),3.46(s,2H),3.92(s,2H),4.22(m,2H),4.70(br.s,1H),7.25-7.30(m,5H)
実施例261
4-［1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-4-イル］-2,2-ジメチルブタン酸エチル
4-［1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-4-イル］-2-メチルブタン酸エチル4.792gを実施例220と同様に処理し標記化合物4.21gを無色油状物として得た。
0004028894.tif 000499
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.00-1.20(m,4H),1.13(s,6H),1.20-1.38(m,1H),1.22(t,J=6Hz,3H),1.42(s,9H),1.48-1.70(m,4H),2.58-2.70(m,2H),4.00-4.10(m,2H),4.12(q,J=6Hz,2H)
実施例262〜265
実施例189、190、187、195より得たケトンを製造例14と同様な方法により以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000500
0004028894.tif 000501
実施例266〜269
実施例262、263、264、265より得た化合物を製造例72と同様に処理し、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000502
0004028894.tif 000503
実施例270
4-アリル-1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-4-オール
0℃で窒素雰囲気下で1-（tert-ブトキシカルボニル）-4-ピペリドン4.98gのジエチルエーテル（150ml）溶液に臭化アリルマグネジウムの1.0Mジエチルエーテル溶液30mlを滴下し、3時間撹拌した。反応液をリン酸二水素ナトリウムの水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し、標記化合物4.12gを白色固体として得た。
0004028894.tif 000504
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.45(s,9H),1.54(m,4H),2.23(br.d,J=7Hz,2H),3.15(br.s,2H),3.80(br.s,2H),5.15(ddt,J=1,2,16Hz,1H),5.21(ddt,J=1,2,10Hz,1H),5.86(ddt,J=7,10,16Hz,1H)
実施例271
4-（2,3-エポキシプロパン-1-イル）-1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-4-オール
4-アリル-1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-4-オール4.115gのジクロロメタン（100ml）溶液に3-クロロ過安息香酸7.07gと炭酸水素ナトリウム2.87gを加え、24時間加熱還流した。反応液に酢酸エチルとメタ重亜硫酸ナトリウムの水溶液を加え、1時間撹拌した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-酢酸エチル溶出）にて精製し、標記化合物1.43gを無色固体として得た。
0004028894.tif 000505
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.45(s,9H),1.40-1.56(m,5H),1.88(dd,J=3,14Hz,1H),2.00(br.s,1H),2.50(dd,J=3,6Hz,1H),2.82(t,J=3Hz,1H),3.14-3.27(m,3H),3.91(br.s,2H)
実施例272
［7-（tert-ブトキシカルボニル）-1-オキサ-7-アザスピロ［3.5］ノナ-2-イル］メタノール
窒素雰囲気下で4-（2,3-エポキシプロパン-1-イル）-1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-4-オール1.42gのジメチルスルホキシド（20ml）溶液に水5mlと水酸化リチウム2.32gを加え、30分140℃で加熱した。酢酸エチルを加え、水で3回洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-酢酸エチル溶出）にて精製し、標記化合物0.336gを無色結晶として得た。
0004028894.tif 000506
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.46(s,9H),1.72-1.85(m,3H),1.91(m,1H),1.97(dd,J=5.8Hz,1H)2.26(dd,J=7,10Hz,1H),2.37(dd,J=8,10Hz,1H),3.32-3.52(m,3H),3.57(ddd,J=4,8,11Hz,1H),3.78(ddd,J=3,4,11Hz,1H),4.75(m,1H)
実施例273〜276
実施例266、267、269、272を製造例73と同様に処理し以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000507
0004028894.tif 000508
実施例277
［3-（tert-ブトキシカルボニル）-3-アザビシクロ［3.3.0］オクタ-7-イル］カルバルデヒド
3-（tert-ブトキシカルボニル）-3-アザビシクロ［3.3.0］オクタン-7-オンより、製造例71、72、73と順次同様に処理し標記化合物を得た。
0004028894.tif 000509
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.44(s,9H),1.65-1.77(m,2H),2.06-2.18(m,2H),2.63-2.75(m,2H),2.81-2.91and2.95-3.04(m,total1H,2:1),3.12-3.23(m,2H),3.43-3.56(m,2H),9.62-9.64(m,1H)
実施例278〜282
実施例277、273、274、276、275で得たアルデヒドを製造例74と同様に処理し、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000510
0004028894.tif 000511
実施例283
［8-（tert-ブトキシカルボニル）-8-アザビシクロ［4.3.0］ノナ-3-イル］カルボン酸メチル
［8-（tert-ブトキシカルボニル）-8-アザビシクロ［4.3.0］ノナ-3-イル］メタノールを製造例73、74と同様に順次処理し標記化合物を得た。
0004028894.tif 000512
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.46(s,9H),1.24-1.95(m,6H),2.03-2.14(m,1H),2.24-2.52(m,2H),3.14-3.25(m,2H),3.31-3.42(m,2H),3.67(s,3H)
実施例284
（3-ベンジルオキシカルボニル-3-アザビシクロ［4.1.0］ヘプタ-6-イル）酢酸メチル
ジクロロメタン70mlに塩化オキザリル1.41gを溶解させ、窒素雰囲気下-78℃に冷却した。ジメチルスルホキシド1.38gのジクロロメタン（3ml）溶液を5分間かけて滴下し、さらに（3-ベンジルオキシカルボニル-3-アザビシクロ［4.1.0］ヘプタ-6-イル）エタノール1.22gのジクロロメタン（10ml）溶液を5分間かけて滴下した。15分間撹拌を続けた後、トリエチルアミン2.24gを5分間かけて滴下し、さらに30分間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、1N-塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し生成物450mgを得た。このものをジメチルスルホキシド6mlに溶解させ、リン酸二水素ナトリウム257mgの水溶液（5ml）を加え、亜塩素酸ナトリウム496mgの水溶液（5ml）を5分間かけて加え、室温で10分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をトルエン40mlに溶解させ、2Mトリメチルシリルジアゾメタン-ヘキサン溶液6ml、メタノール10mlを加えて、室温で50分間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-メタノール溶出）にて精製し標記化合物180mgを無色油状物として得た。
0004028894.tif 000513
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.41-0.48(m,1H),0.54-0.66(m,1H),0.88-1.04(m,1H),1.76-1.92(m,2H),2.16-2.42(m,2H),3.15-3.24(m,1H),3.32-3.44(m,1H),3.60-3.68(m,1H),3.68(s,3H),3.80-3.88(m,1H),5.10(s,2H),7.28-7.40(m,5H)
実施例285
［7-（tert-ブトキシカルボニル）-7-アザスピロ［3.5］ノナ-2-イル］カルボニトリル
7-（tert-ブトキシカルボニル）-7-アザスピロ［3.5］ノナン-2-オン2.39gを製造例34と同様に処理し、標記化合物0.99gを無色結晶として得た。
0004028894.tif 000514
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.45(s,9H),1.55(dd,J=5,6Hz,2H),1.62(dd,J=5,6Hz,2H),2.18(m,2H),2.25(m,2H),3.17(m,1H),3.32(m,4H)
実施例286
（7-ベンジル-7-アザスピロ［3.5］ノナ-2-イル）カルボニトリル
［7-（tert-ブトキシカルボニル）-7-アザスピロ［3.5］ノナ-2-イル］カルボニトリル1.44gのジクロロメタン40ml溶液にトリフルオロ酢酸10mlを加え、室温で2.5時間撹拌した。反応液にリン酸水素二ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を濃縮し、粗（7-アザスピロ［3.5］ノナ-2-イル）カルボニトリル0.935gを得た。
これをジクロロメタン40mlに溶かしトリエチルアミン0.94gと臭化ベンジル1.27gを0℃で加え、室温で12時間撹拌した。反応液にリン酸水素二ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール-ジクロロメタン溶出）にて精製し、標記化合物1.12gを無色油状物として得た。
0004028894.tif 000515
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.60(t,J=5Hz,2H),1.69(t,J=5Hz,2H),2.13(dd,J=8,12Hz,2H),2.21(J=10,12Hz,2H),2.31(br.s,4H),3.02(m,1H),3.44(s,2H),7.22-7.33(m,5H)
実施例287
（7-ベンジル-7-アザスピロ［3.5］ノナ-2-イル）カルボン酸メチル
（7-ベンジル-7-アザスピロ［3.5］ノナ-2-イル）カルボニトリルを製造例35と同様に処理し標記化合物を得た。
0004028894.tif 000516
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.58(t,J=5Hz,2H),1.64(t,J=5Hz,2H),2.00(s,2H),2.02(s,2H),2.28(br.s,2H),2.34(br.s,2H),3.04(quint,J=9Hz,1H),3.43(s,2H),3.67(s,3H),7.22-7.33(m,5H)
実施例288
4-［1-（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン-4-イルオキシ］フェニル酢酸メチル
1-（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン-4-オールと4-ヒドロキシフェニル酢酸メチルを製造例65と同様に処理し、標記化合物を淡緑色粉末として得た。
0004028894.tif 000517
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.73-1.83(m,2H),1.86-1.96(m,2H),3.42-3.50(m,2H),3.56(s,2H),3.69(s,3H),3.70-3.78(m,2H),4.47(m,1H),5.14(s,2H),6.83-6.88(m,2H),7.17-7.21(m,2H),7.29-7.38(m,5H)
実施例289
4-［［1-（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン-4-イル］メチルオキシ］フェニル酢酸メチル
［1-（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン-4-イル］メタノールとp-ヒドロキシフェニル酢酸メチルを製造例65と同様に処理し、標記化合物を淡緑色粉末として得た。
0004028894.tif 000518
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.22-1.35(m,2H),1.80-1.88(m,2H),1.98(m,1H),2.76-2.89(m,2H),3.56(s,2H),3.68(s,3H),3.78(d,J=6.4Hz,2H),4.15-4.32(m,2H),5.14(s,2H),6.81-6.86(m,2H),7.16-7.21(m,2H),7.29-7.38(m,5H)
実施例290
1-（1-ベンジルピペリジン-4-イル）シクロプロパンカルボン酸エチル
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン13mlをテトラヒドロフラン140ml-HMPA15mlの混合溶媒に溶かし、-78℃に冷却してn-ブチルリチウム42ml（2.5Mヘキサン溶液）を滴下し、更に30分0℃で撹拌した。再び-78℃に冷却して（1-ベンジルピペリジン-4-イル）酢酸エチル5.8gのテトラヒドロフラン溶液15mlを滴下した。0℃で反応液を1時間撹拌して、再び-78℃で1,2-ジブロモエタンを滴下した。反応液を30分0℃で撹拌して室温に戻し、水-酢酸エチルに分配し、有機層を抽出して、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し、1.40gの2-（1-ベンジル-4-ピペリジル）-4-ブロモブタン酸エチルを無色油状成分として得た。2-（1-ベンジルピペリジン-4-イル）-4-ブロモブタン酸エチル1.40gテトラヒドロフラン20ml溶液を室温で撹拌し、t-ブトキシカリウム1.0gを加えた。反応液を水-酢酸エチルに分配して有機層を抽出、水洗し、減圧下溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製して、標記の化合物800mgを無色油状として得た。
0004028894.tif 000519
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.74(dd,J=3.9,6.7Hz,2H),1.08(dd,J=3.9,6.7Hz,2H),1.22(t,J=7.0Hz,3H),1.32-1.44(m,2H),1.52-1.59(m,2H),1.70-1.79(m,1H),1.90-1.99(m,2H),2.87-2.93(m,2H),3.48(s,2H),4.19(q,J=7.0Hz,2H),7.20-7.33(m,5H)
実施例291
［2-メチル-7-（tert-ブトキシカルボニル）-7-アザスピロ［3.5］ノナ-2-イル］酢酸エチル
-23℃で窒素雰囲気下で第一ヨウ化銅2.85gのジエチルエーテル懸濁にメチルリチウムの1.4Mジエチルエーテル溶液22mlを加え、30分-23℃で撹拌した後-75℃まで冷却した。この溶液に7-（tert-ブトキシカルボニル）-7-アザスピロ［3.5］ノナ-2-イリデン］酢酸エチル0.927gと塩化トリメチルシリル1.63gのジエチルエーテル溶液（20ml）を滴下し、内温を室温まで上昇させ、15時間撹拌した。反応液に酢酸エチル100mlと炭酸水素ナトリウムを加え、不溶物をろ去し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し標記化合物0.609gを白色結晶として得た。
0004028894.tif 000520
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.22(s,3H),1.25(t,J=7Hz,3H),1.44(s,9H),1.49(m,2H),1.56(m,2H),1.71(d,J=13Hz,2H),1.88(d,J=13Hz,2H),2.39(s,2H),3.29(m,4H),4.14(q,J=7Hz,2H)
実施例292
1-ベンジルピペリジン-4-イリデンエチル  ビニル  エーテル
窒素雰囲気下で（1-ベンジルピペリジン-4-イリデン）エタノール1.08gのビニル  エチル  エーテル（30ml）溶液にトリフルオロ酢酸第二水銀0.107gを加え、18時間室温で撹拌した。10%水酸化ナトリウム水溶液10mlを加え、n-ヘキサン（50ml）で抽出した。有機層を塩水（3×10ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、標記化合物1.153gを無色油状物として得た。
0004028894.tif 000521
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.24(t,J=5Hz,2H),2.32(t,J=6Hz,2H),2.45(tt,J=5,6Hz,4H),3.51(s,2H),4.01(d,J=5Hz,2H),4.18-4.23(m,2H),5.38(t,J=5Hz,1H),6.47(dd,J=9,15Hz,1H),7.34-7.36(m,5H)
実施例293
（1-ベンジル-4-ビニルピペリジン-4-イル）アセトアルデヒド
窒素下で（1-ベンジルピペリジン-4-イリデン）エチル  ビニル  エーテル0.82gのベンゾニトリル（30ml）溶液を脱気した後1時間190℃で加熱した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し、標記化合物0.67gを無色油状物として得た。
0004028894.tif 000522
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.66-1.72(m,2H),1.78-1.83(m,2H),2.37-2.41(m,2H),2.40(s,2H),2.47-2.54(m,2H),3.48(s,2H),5.07(d,J=16Hz,1H),5.24(d,J=10Hz,1H),5.84(dd,J=10,16Hz,1H),7.31-7.35(m,5H),9.71(s,1H)
実施例294
（1-ベンジル-4-ビニルピペリジン-4-イル）酢酸メチル
（1-ベンジル-4-ビニルピペリジン-4-イル）アセトアルデヒド0.486gのN,N-ジメチルホルムアミド（10ml）溶液にメタノール0.48gと重クロム酸ピリジニウム4.50gを加え、室温で20時間撹拌した。反応液にジエチルエーテル100mlを加えセライトでろ過した。減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し標記化合物0.321gを無色油状物として得た。
0004028894.tif 000523
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.66(m,2H),1.78-1.84(m,2H),2.30-2.35(m,2H),2.37(s,2H),2.49-2.55(m,2H),3.48(s,2H),3.61(s,3H),5.01(d,J=17Hz,1H),5.15(d,J=11Hz,1H),5.76(dd,J=11,17Hz,1H),7.30-7.32(m,5H)
実施例295
4-（1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル）ベンズアルデヒド
マグネシウム0.74g、4-ブロモベンズアルデヒド  ジメチルアセタール6.42g、テトラヒドロフラン50mlから、常法によりグリニヤール試薬を調整した。これを氷冷し、1-ベンジル-4-ピペリドン5.67mlのテトラヒドロフラン溶液10mlを内温が20℃を越えないように滴下した。室温で、1時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水50mlを加え、pHが約2になるまで1N-塩酸を加えた。1時間撹拌後、反応液を減圧下で濃縮し、テトラヒドロフランを留去した。残査に無水炭酸カリウム、酢酸エチルを加え15分撹拌した。有機層を分離し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）で精製し、標記化合物4.27gを微黄色固体として得た。
0004028894.tif 000524
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.69-1.78(m,3H),2.18(dt,J=4.6,13.3Hz,2H),2.47(dt,J=2.6,13.3Hz,2H),2.79-2.86(m,2H),3.59(s,2H),7.25-7.29(m,1H),7.31-7.38(m,4H),7.68-7.72(m,2H),7.85-7.89(m,2H),10.00(s,1H)
実施例296
4-（1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル）-2-メトキシベンズアルデヒド  ジメチルアセタール
4-ブロモ-2-メトキシベンズアルデヒド  ジメチルアセタール15.0gをエーテル150mlに溶解し、-50℃に冷却した。n-ブチルリチウム（1.6Mヘキサン溶液）25.3mlを滴下した。1時間後、1-ベンジル-4-ピペリドン11.7mlのジエチルエーテル溶液30mlを内温が-35℃を越えないように滴下した。50分撹拌後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、淡黄色油状物23.82gを得た。この油状物13.82gをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し、標記化合物6.31gを淡黄色固体として得た。
0004028894.tif 000525
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.59(s,1H),1.68-1.76(m,2H),2.11-2.22(m,2H),2.42-2.52(m,2H),2.77-2.84(m,2H),3.36(s,6H),3.59(s,2H),3.86(s,3H),5.64(s,1H),7.01-7.11(m,2H),7.24-7.29(m,2H),7.31-7.38(m,3H),7.48(dd,J=0.5,7.7Hz,1H)
実施例297
4-（1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル）-2-メトキシベンズアルデヒド
4-（1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル）-2-メトキシベンズアルデヒドジメチルアセタール10.0gにトルエン100ml、p-トルエンスルホン酸一水和物6.15gを加え1時間加熱還流した。反応液に、水、トリエチルアミンを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し、標記化合物3.43gを淡褐色油状物として得た。
0004028894.tif 000526
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.67-1.78(m,3H),2.13-2.22(m,2H),2.41-2.50(m,2H),2.79-2.87(m,2H),3.60(s,2H),3.94(s,3H),7.14(ddd,J=0.7,1.6,8.1Hz,1H),7.22(d,J=1.6Hz,1H),7.24-7.38(m,5H),7.80(d,J=8.1Hz,1H),10.4(s,1H)
実施例298
4-［1-ベンジル-4-［3-メトキシ-4-［2-メチルチオ-2-（メチルスルフィニル）ビニル］フェニル］ピペリジン-4-オール
4-（1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル）-2-メトキシベンズアルデヒド3.43gをテロラヒドロフラン30mlに溶解し、メチル  メチルスルフィニルメチルスルホキシド2.42ml、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム（40%メタノール溶液）2mlを加え、3時間加熱還流した。反応液を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し、標記化合物4.58gを淡黄色油状物として得た。
0004028894.tif 000527
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.71-1.78(m,2H),1.94(br.s,1H),2.13-2.23(m,2H),2.29(s,3H),2.44-2.53(m,2H),2.75(s,3H),2.79-2.85(m,2H),3.60(s,2H),3.85(s,3H),7.10-7.14(m,2H),7.24-7.39(m,5H),7.95(s,1H),8.12(d,J=8.6Hz,1H)
実施例299
4-［1-ベンジル-4-［4-［2-メチルチオ-2-（メチルスルフィニル）ビニル］フェニル］ピペリジン-4-オール
実施例298と同様の方法により、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
0004028894.tif 000528
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.70-1.78(m,3H),2.13-2.23(m,2H),2.32(s,3H),2.44-2.52(m,2H),2.76(s,3H),2.78-2.84(m,2H),3.59(s,2H),7.30-7.38(m,4H),7.56-7.60(m,2H),7.60(s,1H),7.58-7.91(m,2H)
実施例300
4-（1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル）-2-メトキシフェニル酢酸メチル
4-［1-ベンジル-4-［3-メトキシ-4-［2-メチルチオ-2-（メチルスルフィニル）ビニル］フェニル］ピペリジン-4-オール4.58gを10%塩化水素−メタノール100mlに溶解し、1時間40分加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、炭酸ナトウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、標記化合物3.41gを微褐色油状物として得た。
0004028894.tif 000529
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.58(br.s,1H),1.69-1.76(m,2H),2.11-2.21(m,2H),2.43-2.51(m,2H),2.77-2.83(m,2H),3.59(s,2H),3.61(s,2H),3.69(s,3H),3.82(s,3H),7.03(dd,J=1.8,7.7Hz,1H),7.07(d,J=1.8Hz,1H),7.15(d,J=7.7Hz,1H),7.24-7.38(m,5H)
実施例301
4-（1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル）フェニル酢酸メチル
実施例300と同様の方法により、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
0004028894.tif 000530
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.54(br.s,1H),1.69-1.76(m,2H),2.15(dt,J=4.6,13.2Hz,2H),2.47(dt,J=2.6,13.2Hz,2H),2.75-2.82(m,2H)3.58(s,2H),3.62(s,2H),3.69(s,3H),7.24-7.28(m,3H),7.30-7.38(m,4H),7.46-7.49(m,2H)
実施例302
4-（1-ベンジル-1,2,5,6-テトラヒドロピリド-4-イル）-2-メトキシフェニル酢酸メチル
4-（1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル）-2-メトキシフェニル酢酸メチル3.41gをトルエン50mlに溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物3.5gを加え1時間45分加熱還流した。反応液に、水、トリエチルアミンを加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色油状物3.6gを得た。
これを10%塩化水素−メタノール100mlに溶解し、2時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、炭酸水素ナトウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）で精製し、標記化合物2.28gを淡黄色油状物として得た。
0004028894.tif 000531
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.52-2.58(m,2H),2.71(t,J=5.9Hz,2H),3.17(dd,J=2.7,5.9Hz,2H),3.61(s,2H),3.64(s,2H),3.68(s,3H),3.81(s,3H),6.04(m,1H),6.88(d,J=1.6Hz,1H),6.93(dd,J=1.6,7.7Hz,1H),7.11(d,J=7.7Hz,1H),7.24-7.40(m,5H)
実施例303
［1-［1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-4-イル］ブタン-1-オン  オキシム
［1-［1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-4-イル］ブタン-1-オン3.1gをエタノール20mlに溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩1g、酢酸ナトリウム1.5gを加え、2.5時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）で精製し、標記化合物2.3gを白色結晶として得た。
0004028894.tif 000532
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.96(t,J=7.2Hz,3H),1.40-1.60(m,5H),1.45(s,9H),1.69-1.80(m,2H),2.22-2.33(m,2H),2.62-2.78(m,2H),4.03-4.25(m,2H)
実施例304
［（1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-4-イル］ブタン-1-イル］イミノオキシ酢酸エチル
［1-［1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-4-イル］ブタン-1-オン  オキシム2.3gをN,N-ジメチルホルムアミド10mlに溶解し、氷冷下した。70％水素化ナトリウム0.41gを加えた後、ブロモ酢酸エチル1.1mlを加え1時間撹拌した。反応液に氷水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）で精製し、標記化合物2.47gを淡黄色油状物として得た。
0004028894.tif 000533
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.96(t,J=7.6Hz,3H),1.27(t,J=7.2Hz,3H),1.37-1.60(m,5H),1.46(s,9H),1.65-1.77(m,2H),2.23-2.31(m,2H),2.64-2.78(m,2H),4.04-4.26(m,2H),4.20(q,J=7.2Hz,2H),4.55(s,2H)
実施例305
［1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-4-イル］-2-ヒドロキシ酢酸エチル
ジイソプロピルアミン6.1gのテトラヒドロフラン60ml溶液にn-ブチルリチウム38ml（1.6Mヘキサン溶液）を加え、0℃で30分撹拌した。反応液を-70℃に冷却し、［1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-4-イル］酢酸エチル10.6gのテトラヒドロフラン40ml溶液を滴下した。1時間後、MoPH（ペルオキシモリブデニウム（ピリジン）（ヘキサメチル亜りん酸トリアミド））26gを加え、5時間かけて徐々に室温まで昇温させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）で精製し、標記化合物3.9gを淡黄色油状物として得た。
0004028894.tif 000534
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.32(t,J=7.2Hz,3H),1.39-1.45(m,2H),1.45(s,9H),1.60-1.67(m,2H),1.82-1.93(m,1H),2.59-2.74(m,2H),2.75(d,J=6.0Hz,1H),4.05(dd,J=3.5,6.0Hz,1H),4.08-4.25(m,2H),4.27(q,J=7.2Hz,2H)
実施例306
［1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-4-イル］-2-オキソ酢酸エチル
製造例73と同様の方法により、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
0004028894.tif 000535
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.38(t,J=7.2Hz,3H),1.45(s,9H),1.47-1.62(m,2H),1.84-1.93(m,2H),2.79-2.93(m,2H),3.16-3.25(m,1H),4.03-4.17(m,2H),4.33(q,J=7.2Hz,2H)]
実施例307
［（1-ベンジルピペリジン-4-イル）カルバモイル］アミノ酢酸エチル
4-アミノ-1-ベンジルピペリジン2gをテトラヒドロフラン15mlに溶解し、イソシアナト酢酸エチル1.6gを加え1時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、標記化合物3.15gを白色結晶として得た。
0004028894.tif 000536
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.28(t,J=7.2Hz,3H),1.41-1.52(m,2H),1.88-1.97(m,2H),2.07-2.17(m,2H),2.77-2.86(m,2H),3.51(s,2H),3.52-3.65(m,1H),3.97(d,J=5.2Hz,2H),4.20(q,J=7.2Hz,2H),4.52(br.d,J=8.5Hz,1H),5.39(br.t,J=5.2Hz,1H),7.22-7.35(m,5H)
実施例308
［4-（tert-ブトキシカルボニル）アミノピペリジン-1-イル］酢酸エチル
4-（tert-ブトキシカルボニル）アミノピペリジン2gをジクロロメタン50mlに溶解し、トリエチルアミン1.6ml、ブロモ酢酸エチル1.2mlを加え室温で5時間撹拌した。反応液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）で精製し、標記化合物3.0gを淡黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000537
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.27(t,J=7.2Hz,3H),1.44(s,9H),1.44-1.58(m,2H),1.88-1.97(m,2H),2.21-2.32(m,2H),2.85-2.95(m,2H),3.20(s,2H),3.42-3.53(m,1H),4.18(q,J=7.2Hz,2H),4.39-4.49(m,1H)
実施例309〜312
実施例308同様に、（4-tert-ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンにハロゲン化脂肪酸エステルまたは酸ハロゲン化物を作用させ、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000538
0004028894.tif 000539
実施例313
N-（メタンスルホニル）-N-（1-ベンジルピペリジン-4-イル）アミノ酢酸エチル
実施例308、316と同様の方法により1-ベンジルピペリジンから標記化合物を淡黄色油状物として得た。
0004028894.tif 000540
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.28(t,J=7.2Hz,3H),1.57-1.70(m,2H),1.77-1.84(m,2H),2.01-2.11(m,2H),2.91-2.98(m,2H),3.10(s,3H),3.49(br.s,2H),3.59-3.69(m,1H),4.01(s,2H),4.17(q,J=7.2Hz,2H),7.23-7.35(m,5H)
実施例314
4-アミノメチル-1-ベンジルピペリジン
1-ベンジルイソニペコタミド2.2gのテトラヒドロフラン50ml溶液に0℃で水素化リチウムアルミニウム1.58gを加え、2時間加熱還流した。反応液を0℃に冷却し、水、10％水酸化ナトリウム水溶液を加え不溶物をろ別した。溶媒を減圧下留去し、標記化合物2.0gを褐色油状物として得た。
0004028894.tif 000541
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.2-1.4(m,3H),1.4-1.8(m,2H),1.8-1.9(m,2H),1.94(br.t,J=10Hz,2H),2.56(d,J=5Hz,2H),2.90(d,J=10Hz,2H),3.49(s,2H),7.2-7.4(m,5H)
実施例315
2-（1-ベンジルピペリジン-4-イル）エチルアミン
実施例314と同様の方法により、（1-ベンジルピペリジン-4-イリデン）アセトニトリル0.5gを処理し、標記化合物0.5gを褐色油状物として得た。
0004028894.tif 000542
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.2-1.4(m,6H),1.5-1.7(m,2H),1.93(br.t,J=10Hz,2H),2.71(t,J=8Hz,1H),2.87(br.d,J=10Hz,2H),3.46(s,2H),7.2-7.4(m,5H)
実施例316
N-（1-ベンジルピペリジン-4-イル）メタンスルホンアミド
4-アミノ-1-ベンジルピペリジン5.0gのジクロロメタン100ml溶液にピリジン4.1ml、塩化メタンスルホニル2.2mlを0℃で加え、1時間同温で反応させた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去後析出した結晶をろ取し、標記化合物7.0gを無色結晶として得た。
0004028894.tif 000543
1H-NMR(DMSO-d6)δ  ppm:
1.36-1.48(m,2H),1.77(br.d,J=11Hz,2H),1.96(t,J=12Hz,2H),2.70(br.d,J=12Hz,2H),2.88(s,3H),3.0-3.16(m,1H),3.40(s,2H),7.03(d,J=7Hz,1H),7.18-7.34(m,5H)
実施例317〜325
塩化メタンスルホニルの代わりに既知の酸塩化物、または酸無水物を用い、実施例316と同様な方法により、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000544
0004028894.tif 000545
0004028894.tif 000546
実施例326
N-（1-ベンジルピペリジン-4-イル）スルファミド
4-アミノ-1-ベンジルピペリジン3.0gのジメトキシエタン20ml溶液にスルファミド1.35gを加え、100℃で10分撹拌後、130℃で1時間反応させた。反応溶媒を減圧下留去し、標記化合物4.0gを褐色油状物として得た。
0004028894.tif 000547
1H-NMR(DMSO-d6)δ  ppm:
1.35-1.50(m,2H),1.7-1.9(m,2H),1.9-2.1(m,2H),2.7-2.85(m,2H),3.0-3.1(m,1H),3.45(s,2H),6.46(s,2H),6.54(d,J=6Hz,1H),7.2-7.4(m,5H)
実施例327
N2-メタンスルホニル-N1-（ピペリジン-4-イル）ホルムアミジン
エチルN-メタンスルホニルホルムイミデート760mgのジエチルエーテル溶液（20ml）に4-アミノ-1-ベシジルピペリジン0.95gを室温で滴下した。2時間撹拌後、析出した結晶をろ過しジエチルエーテルで洗浄してN2-メタンスルホニル-N1-（1-ベンジルピペリジン-4-イル）ホルムアミジン580mgを無色針状結晶で得た。その結晶をメタノール30mlに溶解し10％パラジウム炭素500mgを加え、水素雰囲気下常圧で1時間撹拌した。セライトろ過後、溶媒を減圧下留去しアセトン-酢酸エチルから再結晶し、標記化合物310mgを無色針状結晶として得た。
0004028894.tif 000548
1H-NMR(DMSO-d6)δ  ppm:
1.26(dq,J=4.1,12.5Hz,2H),1.73(br.d,J=12.5Hz,2H),2.44(br.t,J=12.5Hz,2H),2.83(s,3H),2.85(br.d,J=12.5Hz,2H),3.60-3.70(br.m,lH),7.84(s,1H),8.64-8.73(br.s,1H)
実施例328
N,N-（4-ベンジルピペラジン-1-イルメチレン）メタンスルホンアミド
エチルN-メタンスルホニルホルムイミデート1.51gのジエチルエーテル-テトラヒドロフラン溶液（50%,5ml）に1-ベンジルピペラジン1.76gのジエチルエーテル-テトラヒドロフラン溶液（50%,5ml）を滴下し40℃で1時間反応させた。放冷後、析出した結晶を濾取しジエチルエーテルで洗浄し標記化合物2.7gを無色結晶として得た。
0004028894.tif 000549
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
2.48(t,J=5.0Hz,2H),2.52(t,J=5.0Hz,2H),2.95(s,3H),3.47(t,J=5.0Hz,2H),3.55(s,2H),3.68(t,J=5.0Hz,2H),7.27-7.38(m,5H),8.06(s,1H)
実施例329
N-（1-ベンジルピペリジン-4-イル）アミジノカルボン酸
窒素雰囲気下、4-アミノ-1-ベンジルピペリジン1.9gのジクロロメタン40ml溶液を撹拌し、2-エチルチオ-2-イミノ酢酸ベンジルのジクロロメタン溶液20mlを滴下した。30分撹拌し、減圧下溶媒を留去した。得られた無色油状の残渣にメタノール50ml-水50mlをそれぞれ加え、予め調整したDowex-1（HCO3-form）を約1g加え撹拌した。1時間撹拌後、ろ過しメタノールでよくDowex-1を洗浄した。減圧下溶媒を留去して標記化合物2.3gを無色粉末として得た。
0004028894.tif 000550
1H-NMR(DMSO-d6)δ  ppm:
1.40-1.58(m,1H),1.60-1.70(m,3H),1.88-2.02(m,2H),2.71-2.83(m,2H),3.37-3.52(m,1H),3.43(s,2H),7.19-7.33(m,5H),8.62-8.69(br.s,1H),8.72-8.79(br.s,1H),8.88-8.96(br.s,1H)
実施例330
メチル1-ベンジルピペリジン-4-カルボキシイミデート二塩酸塩
1-ベンジルピペリジン-4-カルボニトリル20gの乾燥ジクロロメタン200mlメタノール30mlの混合溶液を冷却し、系内を0℃以下に保ちながら塩化水素ガスで飽和させ、更に4時間0℃で放置した。室温以下で減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで希釈した。得られた無色の結晶を粉砕、ろ過し酢酸エチルで洗浄し標記化合物23.6gを得た。
0004028894.tif 000551
1H-NMR(CD3OD)δ  ppm:
2.12(br.q,J=13,1Hz,2H),2.23(br.d,J=13.1Hz,2H),3.07-3.16(br.m,1H),3.18(br.t,J=13.1Hz,2H),3.58(br.d,J=13.1Hz,2H),4.18(s,3H),4.36(s,2H),7.46-7.53(m,3H),7.55-7.63(m,2H)
実施例331
N2-メタンスルホニル（ピペリジン-4-イル）カルボキサミジン
メチル1-ベンジルピペリジン-4-カルボキシイミデート二塩酸塩6.1gを氷冷した炭酸カリウム水溶液-酢酸エチルに分配し、有機層を抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して、遊離のメチル1-ベンジルピペリジン-4-カルボキシイミデートを無色油状成分として4.7gを得た。1-ベンジルピペリジン-4-カルボキシイミデート2.35g及びメタンスルホンアミド0.95g（10mmol）の乾燥メタノール溶液を室温で3日間撹拌した。続いて反応液にパラジウム炭素1.0gを加え、水素雰囲気下常圧で1時間撹拌した。セライトろ過により無機物を除き、減圧下溶媒を留去した。メタノールから再結晶させ、標記化合物1.38gを無色針状結晶として得た。
0004028894.tif 000552
1H-NMR(DMSO-d6)δ  ppm:
1.43(dq,J=4.1,12.8Hz,2H),1.56(br.d,J=12.8Hz,2H),2.21-2.31(m,1H),2.38(br.t,J=12.8Hz,2H),2.83(s,3H),2.91(br.d,J=12.8Hz,2H),7.51-7.65(br.s,1H),8.27-8.39(br.s,1H)
実施例332
N2-メタンスルホニル（4-ベンジルピペラジン-1-イル）カルボキサミジン
窒素雰囲気下、２-メチル-３-メタンスルホニルイソチオ尿素2.52g、1-ベンジルピペラジン1.76gのトルエン10ml-テトラヒドロフラン溶液5ml溶液を5日間加熱還流した。（途中で２-メチル-３-メタンスルホニルイソチオ尿素2.52g、1-ベンジルピペラジン1.76gをそれぞれ追加した。）反応液を、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製した。ジイソプロピルエーテルから再結晶し標記化合物1.7gを無色結晶として得た。
0004028894.tif 000553
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
2.46(t,J=5.0Hz,4H),2.95(s,3H),3.48(t,J=5.0Hz,4H),3.53(s,2H),6.02-6.16(br.s,2H),7.25-7.37(m,5H)
実施例333
N-（ピペリジン-4-イル）ベンゼンスルホンアミド
4-アミノ-1-ベンジルピペリジンを実施例316、20と同様の方法により順次処理し標記化合物7.0gを淡黄色油状物として得た。
0004028894.tif 000554
1H-NMR(DMSO-d6)δ  ppm:
1.43-1.60(m,2H),1.60-1.75(m,2H),2.78-2.90(m,2H),3,05-3.15(m,2H),3.2-3.4(m,1H),7.55-7.65(m,3H),7.81(d,J=8Hz,2H),8.0(m,1H)
実施例334
4-［1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-4-イル］-2-ブテンニトリル
製造例25と同様の方法で標記化合物を淡黄色油状物として得た。
0004028894.tif 000555
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.45(s,9H),1.62(m,4H),2.08(t,J=7Hz,2H),2.39(m,1H),2.70(br.s,2H),4.05(br.s,2H),5.32 and 5.38(dt,J=2,16Hz and 2,10Hz,1H trans/cis≒2:1),6.50 and 6.66(dt,J=7,10Hz and 7,16Hz,1H cis/trans≒1:2)
実施例335
4-［1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-4-イル］ブチロニトリル
実施例20と同様の方法で標記化合物を淡黄色油状物として得た。
0004028894.tif 000556
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.10(m,2H),1.41(m,3H),1.45(s,9H),1.56(m,4H),2.34(t,J=7Hz,2H),2.65(m,2H),4.08(br.s,2H)
実施例336
N-メチル-2-（ピペリジン-4-イル）エタンスルホンアミド酢酸塩
N-メチル-2-（ピリジン-4-イル）エタンスルホンアミド500mgを酢酸15mlに溶解し、酸化白金180mgを加え、6atmの水素下、室温で2時間接触還元を行った。不溶物をろ過後、減圧下酢酸を留去した。析出した結晶をジエチルエーテルにて良く洗浄後、減圧下結晶を乾燥し、標記化合物664mgを白色結晶としてほぼ定量的に得た。
0004028894.tif 000557
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.55(br.q,J=12Hz,2H),1.72-1.78(m,3H),1.84(d,J=12Hz,2H),1.88(s,3H),2.55(s,3H),2.62(br.s,2H),2.93-3.04(m,4H),6.89(br.s,1H)
実施例337
N,N-ジメチル-2-（ピペリジン-4-イル）エタンスルホンアミド酢酸塩
実施例336と同様の方法により、標記化合物を白色結晶として得た。
0004028894.tif 000558
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.18(q,J=12Hz,2H),1.46-1.58(m,3H),1.71(br.d,J=12Hz,2H),1.78(s,3H),2.58(br.t,J=12Hz,2H),2.74(s,6H),3.01(m,2H),3.06(m,2H)
実施例338
酢酸［5-［1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-4-イル］-3-オキソ-2-メチル-4-ペンテン-2-イル］
［1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-4-イル］カルバルデヒドと酢酸（4-ジエチルフォスフォノ-3-オキソ-2-メチルブタン-2-イル）を製造例25と同様な処理により、標記化合物を無色油状物として得た。
0004028894.tif 000559
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.33(br.d,J=13Hz,2H),1.46(s,9H),1.48(s,6H),1.72(br.d,J=13Hz,2H),2.07(s,3H),2.29(m,1H),2.76(t,J=12Hz,2H),4.11(br.s,2H),6.31(dd,J=2,16Hz,1H),6.97(dd,J=7,16Hz,1H)
実施例339
酢酸［5-［1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-4-イル］-3-オキソ-2-メチル-ペンタン-2-イル］
酢酸［5-［1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-4-イル］-3-オキソ-2-メチル-4-ペンテン-2-イル］を実施例20と同様に処理し、標記化合物を無色油状物として得た。
0004028894.tif 000560
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.08(qd,J=4,12Hz,2H),1.34-1.42(m,1H),1.45(s,9H),1.46(s,6H),1.51-1.56(m,2H),1.60-1.65(br.d,J=12Hz,2H),2.08(s,3H),2.45(t,J=7Hz,2H),2.66(t,J=11Hz,2H),4.06(br.s,2H)
実施例340
［5-［1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-4-イル］-2-ヒドロキシ-2-メチル］-3-ペンタノン
酢酸［5-［1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-4-イル］3-オキソ-2-メチルペンタン-2-イル］を製造例96と同様に処理し、標記化合物を無色油状物として得た。
0004028894.tif 000561
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.10(qd,J=4,12Hz,2H),1.37(s,6H),1.45(s,9H),1.35-1.58(m,3H)1.64(d,J=12Hz,2H),2.67(t,J=8Hz,2H),2.75(m,2H),3.74(s,1H),4.08(br.s,2H)
実施例341
3-（tert-ブトキシカルボニル）-3-アザビシクロ［3.3.0］オクタン-7-オール
テトラヘドロン、第49巻、5047頁、1993年に記載の方法に従い合成した3-（tert-ブトキシカルボニル）-3-アザビシクロ［3.3.0］オクタン-7-オン386mgをエタノール20mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム65mgを加え、室温で30分間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し標記化合物319mgを白色結晶として得た。
0004028894.tif 000562
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.42-1.55(m,2H),1.45(s,9H),1.69(s,1H),2.12-2.22(m,2H),2.54-2.66(m,2H),3.34(dd,J=3.6,11.2Hz,2H),3.49(dd,J=8.0,11.2Hz,2H),4.29(q,J=6.4Hz,1H)
実施例342
1-（tert-ブトキシカルボニル）-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジンカルボン酸メチル
1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジンカルボン酸メチル4.62gをジクロロメタン30mlに溶解させ、氷冷下にクロロぎ酸1-クロロエチル4.29gを加え、2時間加熱還流した後、メタノール50mlを加えて70℃にて1時間20分間撹拌した。反応液を氷冷しながら、pH7を越えるまでトリエチルアミンを加え、さらに二炭酸-tert-ブチル4.37gを加え、室温にて10分間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下で留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し標記化合物4.46gを黄色油状物として得た。
0004028894.tif 000563
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.47(s,9H),2.40(br.s,2H),3.51(t,J=5.6Hz,2H),3.76(s,3H),4.07(d,J=2,4Hz,2H),6.88(br.s,1H)
実施例343
1-（tert-ブトキシカルボニル）-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-メタノール
1-（tert-ブトキシカルボニル）-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジンカルボン酸メチル17.6gをテトラヒドロフラン300mlに溶解させ、テトラヒドロホウ酸リチウム4.77gを加え、さらにメタノール20mlを加え、室温にて20分間撹拌した。反応液に氷冷しながら飽和塩化アンモニウムを加えて、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下に留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し標記化合物10.7gを無色油状物として得た。
0004028894.tif 000564
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.47(s,9H),1.64(br.s,1H),2.08-2.16(m,2H),3.47-3.58(m,2H),3.91(br.s,2H),4.06(br.s,2H),5.64(br.s,1H)
実施例344
［3-（tert-ブトキシカルボニル）-3-アザビシクロ［4.1.0］ヘプタ-6-イル］メタノール
氷冷下ジクロロメタン130mlにジエチル亜鉛15.3mlとジヨードメタン6.7gを加え、さらに1-（tert-ブトキシカルボニル）-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-メタノール1.07gのジクロロメタン（20ml）溶液を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウムに注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下に留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し標記化合物90mgを無色油状物として得た。
0004028894.tif 000565
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
0.38(t,J=5.2Hz,1H),0.58and0.60(d,J=5.2Hz,total1H),0.92-1.00(m,1H),1.08-1.20(m,1H),1.44(s,9H),1.93 and 1.97(t,J=5.6Hz,total1H),3.06 and 3.09(dd,J=5.2,8.4Hz,total1H),3.37-3.43(m,2H),3.51and3.55(d,J=5.2Hz,total1H),3.58and3.72(d,J=1.6Hz,total1H),4.08-4.17(m,1H)
実施例345
［1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-4-イリデン］酢酸エチル
（1-ベンジルピペリジン-4-イリデン）酢酸エチル51.0gをジクロロエタン200mlに溶解し、氷冷下にてクロロぎ酸1-クロロエチル36.5gを加え、2時間加熱還流した後、メタノール100mlを加えてさらに40分間加熱還流した後、室温にて一晩放置した。反応液を氷冷しながら、トリエチルアミン60gを加え、メタノール300mlを加えて均一系にした後、二炭酸-tert-ブチル47.2gを加え、室温にて20分間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、1規定塩酸、水、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウムで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下で留去して得られた粗結晶をヘキサンで破砕洗浄して標記化合物15.2gを得た。ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製しさらに標記化合物37.8gを無色結晶として得た。
0004028894.tif 000566
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.28(t,J=7.2Hz,3H),1.47(s,9H),2.25-2.31(m,2H),2.91-2.96(m,2H),3.45-3.53(m,4H),4.15(q,J=7.2Hz,2H),5.71(t,J=1.2Hz,1H)
実施例346
［1-（tert-ブトキシカルボニル）-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル］酢酸エチル
［1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-4-イリデン］酢酸エチル53.0gをトルエン400mlに溶解させ、1,8-ジアザビシクロ［5.4,0］-7-ウンデセン3gを加え、4日間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し標記化合物31.9gを無色油状物として得た。
0004028894.tif 000567
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.27(t,J=7.2Hz,3H),1.46(s,9H),2.12-2.37(m,2H),3.02(s,2H),3.51(t,J=6.0Hz,2H),3.88-3.92(m,2H),4.15(q,J=7.2Hz,2H)5.52(br.s,1H)
実施例347
2-［1-（tert-ブトキシカルボニル）-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル］エタノール
［1-（tert-ブトキシカルボニル）-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル］酢酸エチルを実施例343と同様な方法で処理し表記化合物を無色油状物として得た。
0004028894.tif 000568
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.47(s,9H),2.05-2.12(m,2H),2.24-2.32(m,2H),3.50(t,J=6.0Hz,2H),3.71(t,J=6.0Hz,2H),3.86-3.90(m,2H),5.46-5.51(m,1H)
実施例348
2-［1-（ベンジルオキシカルボニル）-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル］エタノール
2-（1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル）エタノール11.76gをテトラヒドロフラン100mlに溶解させ、4N-塩化水素-ジオキサン溶液100mlを加えて室温にて8時間20分間撹拌し、反応液を減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン100mlと4N-水酸化ナトリウム溶液70mlの混合溶液に溶解させ、氷冷下で塩化ベンジルオキシカルボニル9．7gを25分かけて滴下し、さらに40分間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下で留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し標記化合物11.4gを無色油状物として得た。
0004028894.tif 000569
1H-NMR(CDCl3)δ ppm:
1.62(s,1H),2.11(br.s,2H),2.29(t,J=6.0Hz,2H),3.59(t,J=6.0Hz,2H),3.71(t,J=6.0Hz,2H),3.95-4.00(m,2H),5.15(s,2H),5.49(br.s,1H),7.15-7.20(m,5H)
実施例349
2-［3-（ベンジルオキシカルボニル）-3-アザビシクロ［4.1.0］ヘプタ-6-イル］エタノール
氷冷下ジクロロエタン500mlにジエチル亜鉛75mlとジヨードメタン33.5gを加え、さらに2-［1-（ベンジルオキシカルボニル）-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル］エタノール6.53gのジクロロエタン（20ml）溶液を加え、室温で6日間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム-1N塩酸混合液に注ぎ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下に留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し標記化合物1.22gを油状物として得た。
0004028894.tif 000570
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
0.38-0.40(m,1H),0.50-0.54(m,1H),0.84-0.93(m,1H),1.60-1.83(m,2H),2.05-2.16(m,1H),2.06-2.12(m,1H),3.23-3.28(m,1H),3.57-3.62(m,1H),3.68-3.78(m,3H),3.98(s,1H),5.12(s,1H),5.15(s,1H),7.28-7.40(m,5H)
実施例350
6-（tert-ブトキシカルボニル）-4,5,6,7-テトラヒドロ-6H-チエノ［2,3-c］ピリジン
ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー、第27巻、1169頁、1990年に記載されている方法と同様の方法で標記化合物を黄色油状物として得た。
0004028894.tif 000571
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.49(s,9H),2.68-2.74(m,2H),3.65-3.71(m,2H),4.63(br.s,2H),6.79(d,J=5.2Hz,1H),7.14(d,J=5.2Hz,1H),
実施例351
［6-（tert-ブトキシカルボニル）-4,5,6,7-テトラヒドロ-6H-チエノ［2,3-c］ピリジン-2-イル］カルバルデヒド
ジイソプロピルアミン0.63gのテトラヒドロフラン10ml溶液にn-ブチルリチウム3.7ml（1.6Mヘキサン溶液）を加え、0℃で30分撹拌した。反応液を-70℃に冷却し、6-（tert-ブトキシカルボニル）-4,5,6,7-テトラヒドロ-6H-チエノ［2,3-c］ピリジン1.0gのテトラヒドロフラン10ml溶液を滴下し、N,N,N,N-テトラメチルエチレンジアミン0.9mlを加えた。1時間撹拌後、N,N-ジメチルホルムアミド1.0mlを加え更に2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）で精製し、標記化合物0.35gを黄色油状物として得た。
0004028894.tif 000572
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.49(s,9H),2.73-2.79(m,2H),3.67-3.73(m,2H),4.68(br.s,2H),7.48(s,1H),9.85(s,1H)
実施例352
2-［（1,3-ジチアシクロヘキサン-2-イリデン）メチル］-6-（tert-ブトキシカルボニル）-4,5,6,7-テトラヒドロ-6H-チエノ［2,3-c］ピリジン
製造例62と同様の方法で、標記化合物を淡黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000573
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.48(s,9H),2.21(quint,J=6.0Hz,2H),2.60-2.69(m,2H),2.98(t,J=6.0Hz,2H),3.01(t,J=6.0Hz,2H),3.60-3.70(m,2H),4.59(br.s,2H),6.76(s,1H),6.93(s,1H)
実施例353
N-［8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタ-3-イル］-［7-（tert-ブトキシカルボニル）-7-アザスピロ［3.5］ノナ-2-イル］アセトアミド
［7-（tert-ブトキシカルボニル）-7-アザスピロ［3.5］ノナ-2-イル］酢酸1.7gをジクロロメタン５０mlに溶解し、トリエチルアミン0.9mlを加え氷冷した。クロロギ酸エチル0.95mlを加え室温で30分撹拌した後、3-アミノ-8-メチル-8-アザビシクロ［3.2.1］オクタン二塩酸塩1.9g及びトリエチルアミン2.5mlを加え室温で6時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を1N-水酸化ナトリウムで洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られる結晶をエーテルで洗浄し標記化合物1.25gを白色結晶として得た。
0004028894.tif 000574
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.41-1.52(m,4H),1.45(s,9H),1.55-1.87(m,4H),1.67-1.74(m,2H),2.02-2.10(m,2H),2.12-2.18(m,2H),2.18-2.25(m,2H),2.27(d,J=9.0Hz,2H),2.28(s,3H),2.56-2.68(m,1H),3.12-3.18(m,2H),3.22-3.28(m,2H),3.31-3.36(m,2H),4.02-4.10(m,1H),5.75(br.d,J=9.0Hz,1H)
実施例354
［2-（ベンジルオキシカルボニル）-2-アザスピロ［4.5］デカ-8-イル］メタノール
［4-（エトキシカルボニル）-1-（ニトロメチル）シクロヘキサ-1-イル］酢酸エチル4.72gをエタノール60mlに溶解し、10％パラジウム炭素（50%含水品）0.5g、ぎ酸アンモニウム5.93gを加え、60℃で1時間加熱した。放冷後、反応液を濾過し減圧下で濃縮した。残渣にテトラヒドロフランを加え、不溶物を濾別後、減圧下で濃縮し微桃色油状物4.06gを得た。
この油状物を180℃で2時間加熱し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）で精製し暗桃赤色固体2.19gを得た。
これを、テトラヒドロフラン10mlに溶解し、水素化リチウムアルミニウム0.69gのテトラヒドロフラン懸濁液（40ml）に、氷冷下滴下した。30分室温で撹拌した後、4時間加熱還流した。反応液を氷冷し水0.7ml、15％-水酸化ナトリウム、水2.1mlを順次加えた後、セライトを加え室温で20分撹拌した。濾過後、減圧下で濃縮し微黄色油状物1.73gを得た。
これを、メタノール25mlに溶解し、10％パラジウム炭素（50%含水品）0.5gを加え、1atmの水素雰囲気下、室温で4時間撹拌後、60℃で3時間20分加熱した。放冷後、反応液を濾過し減圧下で濃縮し、無色油状物1.48gを得た。
これを、テトラヒドロフラン14mlに溶解し、無水炭酸カリウム0.666gの水溶液（14ml）に加え、-2℃に冷却した。内温が、0℃を越えないように、クロロぎ酸ベンジル1.31mlを滴下した。滴下後、氷冷下で45分撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンメタノール溶出）で精製し標記化合物2.21gを無色油状物として得た。
0004028894.tif 000575
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
0.97-1.17(m,2H),1.28-1.78(m,10H),3.15-3.28(m,2H),3.42-3.52(m,4H),5.12,5.13(s,total 2H),7.28-7.40(m,5H)
実施例355
［2-（ベンジルオキシカルボニル）-2-アザスピロ［4.5］デカ-8-イル］カルボン酸メチル
製造例73、74と同様の方法により以下の化合物を、無色油状物として得た。
0004028894.tif 000576
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.28-1.46(m,2H),1.55-1.92(m,8H),2.25-2.38(m,1H),3.13-3.31(m,2H),3.42-3.51(m,2H),3.67,3.68(s,total  3H),5.12,5.13(s,total  2H),7.29-7.39(m,5H)
実施例356
（1-ベンジルピペリジン-4-イル）スルファミン酸2-ヒドロキシフェニル
5℃以下で1-ベンジル-4-アミノピペリジン9.56gのN,N-ジメチルホルムアミド（125ml）溶液にトリエチルアミン5.56gを加えた後カテコールサルフェート［J.Org.Chem.,45,（26）p5371（1980）］9.45gのジクロロメタン（20ml）溶液を滴下し、2.5時間撹拌した。反応液を1%塩化ナトリウム水溶液（500ml）に注ぎ、ジエチルエーテルで3回抽出した。有機層を水で6回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し、標記化合物19.08gを無色の油状物として得た。
0004028894.tif 000577
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.58(dq,J=4,12Hz,2H),1.96(d,J=12Hz,2H),2.08(t,J=12Hz,2H),2.81(m,2H),3.44(m,1H),3.48(s,2H),4.95(br.s,2H),6.83(dt,J=2,8Hz,1H),6.91(dd,J=2,8Hz,1H),7.10(dt,J=2,8Hz,1H),7.22(dd,J=2,8Hz,1H),7.24-7.32(m,5H)
実施例357
N-（1-ベンジルピペリジン-4-イル）-N',N'-ペンタメチレンスルファミド
窒素雰囲気下で（1-ベンジルピペリジン-4-イル）スルファミン酸2-ヒドロキシフェニル1.81gの1,4-ジオキサン（25ml）溶液にピペリジン0.47gを加え、4時間加熱還流した。反応液を水（100ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し、標記化合物0.701gを無色の油状物として得た。
0004028894.tif 000578
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.48(m,4H),1.58-1.66(m,4H),1.96(d,J=12Hz,2H),2.10(t,J=12Hz,2H),2.78(d,J=12Hz,2H),3.14(t,J=5Hz,4H),3.21(m,1H),3.48(s,2H),3.94(d,J=7Hz,1H),7.22-7.35(m,5H)
実施例358〜361
実施例357と同様な方法により下記化合物を得た。
0004028894.tif 000579
実施例362
N-（テトラゾ-5-イル）-4-［1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-4-イル］ブタンアミド
0℃で窒素雰囲気下で4-［1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-4-イル］ブタン酸0.883gのテトラヒドロフラン溶液（20ml）にトリエチルアミン0.67gとジエチルクロロフォスファート1.19gのテトラヒドロフラン溶液（5ml）を順次滴下した後0℃で2時間撹拌した。この反応液に5-アミノテトラゾール0.527gとトリエチルアミン0.54gのテトラヒドロフラン溶液（10ml）を加え、更に15時間撹拌した。溶媒を減圧で留去し、酢酸エチルと水を加え、ぎ酸でpHを4に調節した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し、標記化合物0.875gを白色結晶として得た。
0004028894.tif 000580
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.10(dq,J=5,12Hz,2H),1.38(m,3H),1.45(s,9H),1.68(m,2H),1.85(m,2H),2.67(m,2H),2.71(t,J=6Hz,2H),4.08(m,2H),12.45(s,1H)
実施例363
［3-（ベンジルオキシカルボニル）-3-アザビシクロ［4.1.0］ヘプタ-6-イル］酢酸メチル
ジクロロメタン70mlにオキザリルクロリド1.41gを溶解させ、窒素雰囲気下-78℃に冷却した。ジメチルスルホキシド1.38gのジクロロメタン（3ml）溶液を5分間かけて滴下し、さらに2-［3-（ベンジルオキシカルボニル）-3-アザビシクロ［4.1.0］ヘプト-6-イル］エタノール1.22gのジクロロメタン（10ml）溶液を5分間かけて滴下した。15分間撹拌を続けた後、トリエチルアミン2.24gを5分間かけて滴下し、さらに30分間撹拌を続けた。反応液をジクロロメタンで希釈し、1N-塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧下に留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し生成物450mgを得た。次いでこの化合物をジメチルスルホキシド6mlに溶解させ、リン酸2水素ナトリウム257mgの水溶液（5ml）を加え、亜塩素酸ナトリウム496mgの水溶液（5ml）を5分間かけて加え、室温で10分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をトルエン40mlに溶解させ、2Mトリメチルシリルジアゾメタン-ヘキサン溶液6ml、メタノール10mlを加えて、室温で50分間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-メタノール溶出）にて精製し標記化合物を180mgを油状物として得た。
0004028894.tif 000581
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
0.41-0.48(m,1H),0.54-0.66(m,1H),0.88-1.04(m,1H),1.76-1.92(m,2H),2.16-2.42(m,2H),3.15-3.24(m,1H),3.32-3.44(m,1H),3.60-3.68(m,1H),3.68(s,3H),3.80-3.88(m,1H),5.12(s,2H),7.28-7.40(m,5H)
実施例364〜386
既知化合物から実施例63と同様な方法により、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000582
0004028894.tif 000583
0004028894.tif 000584
0004028894.tif 000585
0004028894.tif 000586
0004028894.tif 000587
0004028894.tif 000588
0004028894.tif 000589
実施例387〜392
塩基としてN,N-ジイソプロピルエチルアミンの代わりに、無水炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウムまたはピリジンを用い実施例64と同様な方法により以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000590
0004028894.tif 000591
実施例393
N,N-［3-［［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］アミノ］ペンタメチレン］メタンスルホンアミド
実施例66と同様な方法により標記化合物を得た。
0004028894.tif 000592
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.5-1.65(m,2H),1.95-2.05(m,2H),2.6-2.7(m,1H),2.77(s,3H),2.7-2.85(m,2H),3.53(s,3H),3.6-3.8(m,2H),3.77(s,2H),5.30(s,3H),6.92-7.0(m,2H),7.14(s,1H),7.83(d,J=3Hz,1H),7.84(d,J=3Hz,1H)
実施例394
1-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］-2,3-デヒドロ-4-ピペリドン
窒素雰囲気下で水素化ナトリウムアルミニウム0.130gのテトラヒドロフラン（10ml）溶液に1-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］べンゾチアジン-8-イルメチル］-4-ピリドン0.858gのテトラヒドロフラン（20ml）溶液を滴下した。16時間反応させ、水0.13ml、15%水酸化ナトリウム溶液0.13ml、水0.40ml、を順次加え、不溶物をろ去後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し、標記化合物0.277gを淡黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000593
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
2.48(t,J=8Hz,2H),3.38(t,J=8Hz,2H),3.53(s,3H),4.29(s,2H),5.04(d,J=8Hz,1H),5.26(s,2H),6.68(dd,J=2,8Hz,1H),7.03(d,J=8Hz,1H),7.05(d,J=2Hz,1H),7.14(d,J=8Hz,1H),7.85(d,J=3Hz,1H),7.87(d,J=3Hz,1H)
実施例395
1-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］-3-フタルイミドメチルピリジニウムクロライド
窒素雰囲気下で8-クロロメチル-10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチナジン0.587gとN-（3-ピリジルメチル）フタルイミド0.524gのジメチルホルムアミド（10ml）溶液を4時間80℃で加熱した後溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し、標記化合物0.489gを黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000594
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
3.53(s,3H),5.04(s,2H),5.32(s,2H),6.22(s,2H),7.02(d,J=8Hz,1H),7.22(dd,J=2,8Hz,1H),7.40(d,J=2Hz,1H),7.76(dd,J=3,6Hz,2H),7.84-7.87(m,5H),8.01(dd,J=6,8Hz,1H),8.30(dd,J=1,6Hz,1H),9.26(d,J=1Hz,1H)
実施例396
2-［1-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］-3,4-デヒドロピペリジン-3-イルメチル］-3-ヒドロキシイソインドリン-1-オン
1-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］-3-フタルイミドメチルピリジニウムクロライド0.486gのメタノール（10ml）溶液に水素化ほう素ナトリウム0.086gを加え、30分撹拌した後テトラヒドロフラン（20ml）と水（10ml）を加え、更に1時間撹拌した。リン酸二水素ナトリウムで中性にした後ジクロロメタン（50ml）で抽出し、有機溶媒を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧で留去し、標記化合物0.255gを淡黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000595
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
2.16(br.s,2H),2.42(quint,J=6Hz,1H),2.51-2.56(quint,J=6Hz,1H),2.54(d,J=15Hz,1H),2.98(d,J=15Hz,1H),3.44(d,J=12Hz,1H),3.46(s,3H),3.50(d,J=12Hz,1H),3.94(d,J=15Hz,1H),4.20(d,J=15Hz,1H),5.22(d,J=10Hz,1H),5.25(d,J=10Hz,1H)5.74(br.s,1H),5.78(s,1H),6.88(dd,J=1,8Hz,1H),6.91(d,J=8Hz,1H),7.05(d,J=1Hz,1H),7.48(dt,J=1,7Hz,1H),7.56(dd,J=1,7Hz,1H),7.59(dd,J=1,7Hz,1H),7.76(dt,J=1,7Hz,1H),7.81(d,J=3Hz,1H),7.83(d,J=3Hz,1H)
実施例397
N-［1-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］-3,4-デヒドロピペリジン-3-イルメチル］-2-ヒドロキシメチルベンズアミド
2-［1-（10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-3,4-デヒドロピペリジン-3-イルメチル］-3-ヒドロキシイソインドリン-1-オン0.255gの2-プロパノール（7.7ml）溶液に水1.3mlと水素化ほう素ナトリウム0.163gを加え、16時間撹拌した。リン酸二水素ナトリウムで反応液を中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧で留去し、標記化合物0.235gを淡黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000596
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
2.21(br.s,1H),2.58(t,J=6Hz,2H),2.99(br.s,2H),3.48(s,3H),3.51(s,3H),3.99(d,J=5Hz,2H),4.51(s,2H),5.26(s,2H),5.76(s,1H),6.68(br.s,1H),6.91(s,2H),7.11(s,1H),7.32-7.44(m,3H),7.52(d,J=8Hz,1H),7.82(d,J=3Hz,1H),7.84(d,J=3Hz,1H)
実施例398
1-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］-3-アミノメチル-3,4-デヒドロピペリジン
N-［1-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］-3,4-デヒドロピペリジン-3-イルメチル］-2-ヒドロキシメチルベンズアミド0.235gの2-プロパノール（8ml）溶液に水1.5mlと酢酸0.9mlを加え、80℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し、標記化合物0.120gを淡黄色油状物として得た。
0004028894.tif 000597
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
2.16(br.s,2H),2,52(t,J=6Hz,2H),2.94(br.s,2H),3.17(s,2H),3.53(s,3H),3.55(s,2H),5.29(s,2H),5.63(m,1H),6.96(d,J=8Hz,1H),6.99(dd,J=2,8Hz,1H),7.11(d,J=2Hz,1H),7.83(d,J=3Hz,1H),7.84(d,J=3Hz,1H)
実施例399
N-［1-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］-3,4-デヒドロピペリジン-3-イルメチル］メタンスルホンアミド
実施例316と同様の方法により、標記化合物を淡黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000598
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
2.38(m,2H),2.84(m,2H),2.96(s,3H),3.38(br.s,2H),3.54(s,3H),3.68(d,J=5Hz,2H),3.88(br.s,2H),5.33(s,2H),5.49(br.s,1H),5.86(m,1H),7.00(d,J=8Hz,1H),7.06(br.d,J=8Hz,1H),7.26(br.s,1H),7.83(d,J=3Hz,1H),7.84(d,J=3Hz,1H)
実施例400
1-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］-2,3-デヒドロ-3-ピペリジンカルボン酸エチル
0℃で窒素雰囲気下でジイソプロピルアミン0.506gのテトラヒドロフラン（10ml）溶液に1.6M n-ブチルリチウムヘキサン溶液（3.14ml）を加えた後、2,3-デヒドロ-3-ピペリジンカルボン酸エチル0.776gのテトラヒドロフラン（2ml）の溶液を加えた。別の容器で60℃で窒素雰囲気下でヨウ化ナトリウム1.53gのN,Nジメチルホルムアミド（10ml）溶液に8-クロロメチル-10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン1.00gを加え2時間加熱した後、室温に戻し、溶液を上記のリチウム塩の溶液に加え、2時間室温で撹拌した。減圧で濃縮した後、残渣を酢酸エチルと水に分配し、有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノ-ル溶出）にて精製し、標記化合物0.375gを淡黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000599
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.26(t,J=7Hz,3H),1.52(quint,J=6Hz,2H),2.29(t,J=6Hz,2H),2.98(t,J=6Hz,2H),3.49(s,3H),4.15(q,J=7Hz,2H),4.23(s,2H),5.22(s,2H),6.82(dd,J=2,7Hz,1H),6.97(d,J=2Hz,1H),6.98(d,J=7Hz,1H),7.51(s,1H),7.83(d,J=3Hz,1H),7.84(d,J=3Hz,1H)
実施例401
実施例8と同様な方法により下記の化合物を得た。
0004028894.tif 000600
0004028894.tif 000601
0004028894.tif 000602
0004028894.tif 000603
実施例412〜433
実施例9と同様な方法により下記の化合物を得た。
0004028894.tif 000604
0004028894.tif 000605
0004028894.tif 000606
0004028894.tif 000607
0004028894.tif 000608
0004028894.tif 000609
0004028894.tif 000610
0004028894.tif 000611
実施例434
N,N-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-3-アザペンタメチレン］メタンスルホンアミド
N,N-［3-（10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-3-アザペンタメチレン］メタンスルホンアミド300mgを氷酢酸（20ml）中で65℃、3時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル-エーテルで結晶化し、標記化合物24mgを黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000612
1H-NMR(DMSO-d6)δ  ppm:
2.39-2.44(m,4H),2.85(s,3H),3.05-3.10(m,4H),3.32(s,2H),6.71(d,J=7.9Hz,1H),6.74(d,J=1.2Hz,1H),6.85(dd,J=1.2,7.9Hz,1H),7.61-7.64(m,2H),9.44(s,1H)
融点:221-222℃
質量分析:FAB(+)377(M+)
実施例435〜436
実施例434と同様な方法により以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000613
実施例437〜465
塩基としてN,N-ジイソプロピルアミンの代わりに無水炭酸カリウムを用い、実施例64と同様な方法により以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000614
0004028894.tif 000615
0004028894.tif 000616
0004028894.tif 000617
0004028894.tif 000618
0004028894.tif 000619
0004028894.tif 000620
0004028894.tif 000621
0004028894.tif 000622
0004028894.tif 000623
実施例466
N,N-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-3-アザペンタメチレン］-N',N'-ジメチルスルファミド
3-ベンジル-3-アザペンタメチレン］-N',N'-ジメチルスルファミドと8-クロロメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジンを実施例17と同様な方法により処理し表記化合物を黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000624
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
2.46-2.55(m,4H),2.83(s,6H),3.25-3.35(m,4H),3.38(s,2H),6.44(br.s,1H),6.54(s,1H),6.76(d,J=8.0Hz,1H),6.84(d,J=8.0Hz,1H),7.58(d,J=2.8Hz,1H),7.70(d,J=2.8Hz,1H)
融点:171-173℃
実施例467
N-［1-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）アゼチジン-3-イルメチル］メタンスルホンアミド
N-［（1-ジフェニルメチルアゼチジン-3-イル）メチル］メタンスルホンアミドと8-クロロメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジンを実施例64と同様に処理し標記化合物を黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000625
1H-NMR(DMSO-d6)δ  ppm:
2.52(br.s,1H),2.87(s,3H),2.88(br.s,2H),3.10(t,J=7Hz,2H),3.23(br.s,2H),3.41(br.s,2H),6.68(d,J=8Hz,1H),6.69(s,1H),6.82(d,J=8Hz,1H),7.07(t,J=5Hz,1H),7.62(d,J=3Hz,1H),7.63(d,J=3Hz,1H),9.44(s,1H)
質量分析:FAB(+)378(MH+)
融点:84-88℃
実施例468〜497
実施例467と同様の方法により以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000626
実施例
実施例66と同様な方法により以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000627
0004028894.tif 000628
0004028894.tif 000629
0004028894.tif 000630
0004028894.tif 000631
実施例
既知化合物より、実施例63と同様な方法により以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000632
0004028894.tif 000633
0004028894.tif 000634
0004028894.tif 000635
0004028894.tif 000636
0004028894.tif 000637
実施例498
N-メチル-2-［1-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）ピペリジン-4-イル］エタンスルホンアミド
N-メチル-2-（ピペリジン-4-イル）エタンスルホンアミド酢酸塩と8-クロロメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジンを実施例131と同様に処理し標記化合物を黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000638
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.28(dq,J=3,11Hz,2H),1.39(m,1H),1.67(m,2H),1.75(m,2H),1.94(dt,J=1,11Hz,2H),2.81(d,J=6Hz,3H),2.95(br.d,J=11Hz,2H),3.04(m,2H),3.32(s,2H),4.18(q,J=6Hz,1H),6.51(br.s,1H),6.53(d,J=2Hz,1H),6.75(dd,J=2,8Hz,1H),6.83(d,J=8Hz,1H),7.57(d,J=3Hz,1H),7.69(d,J=3Hz,1H)
質量分析:ESI 420.1(MH+)
融点:195-198℃
実施例499〜500
実施例498と同様な方法により以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000639
実施例501
1-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）ピペリジン-4-（N-シアノ）カルボキサミジン
メチル1-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）ピペリジン-4-カルボキシイミデート450mgの乾燥テトラヒドロフラン溶液（10ml）にトリエチルアミン1.0ml及びシアナミド1.0gを加え45℃で2時間加熱した。反応液を水-酢酸エチルに分配し有機層を抽出し、順次、重曹水、水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）で精製し標記化合物115mg黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000640
1H-NMR(DMSO-d6)δ  ppm:
1.49-1.72(m,4H),1.79-1.91(m,2H),2.08-2.28(m,1H),2.74-2.85(m,2H),3.25(s,2H),6.68(d,J=7.6Hz,1H),6.73(s,1H),6.82(d,J=7.6Hz,1H),7.59-7.65(m,2H),8.10-8.30(br.s,1H),8.40-8.70(br.s,lH),9.45(s,1H)
質量分析:FAB(+)365(M+),366(MH+)
実施例502
4-［1-（10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）ピペリジン-4-イル］ブチロニトリル
4-［1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-4-イル］ブチロニトリルと8-クロロメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジンを実施例66と同様に処理し標記化合物を黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000641
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.40(m,2H),1.65(m,7H),1.96(t,J=10Hz,2H),2.34(t,J=7Hz,2H),2.87(t,J=10Hz,2H),3.43(s,2H),3.55(s,3H),5.31(s,2H),6.94(d,J=8Hz,1H),6.96(d,J=8Hz,1H),7.10(s,1H),7.83(d,J=3Hz,1H),7.84(d,J=3Hz,1H)
実施例503
1-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-4-［2-（テトラゾル-5-リル）エチル］ピペリジン
窒素雰囲気下で4-［1-（10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）ピペリジン-4-イル］ブチロニトリル0.323gの1-メチル-2-ピロリドン（10ml）溶液にアジド化ナトリウム0.354gと塩化アンモニウム0.376gを加え、150℃で28時間撹拌し、加熱した。溶媒を減圧で留去した後、残渣をハイポーラスゲルクロマトグラフィー（三菱化学CHP20P,75-150μ）（メタノール-水溶出）にて精製し、標記化合物0.208gを淡黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000642
1H-NMR(DMSO-d6)δ  ppm:
1.10(m,2H),1.20(m,1H),1.59(br.d,J=11Hz,2H),1.67(quint,J=6Hz,2H),1.99(t,J=11Hz,2H),2.76(br.d,J=11Hz,2H),2.81(t,J=9Hz,2H),3.27(s,2H),6.68(dd,J=2,8Hz,1H),6.74(d,J=2Hz,1H),6.83(d,J=8Hz,1H),7.62(d,J=3Hz,1H),7.63(d,J=3Hz,1H),9.44(s,1H)
質量分析:FAB(+)409(MH+)
融点:149-152℃
実施例504
N-［1-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）ピペリジン-4-イル］-5-メチル-1,2-オキサゾール-4-カルボキサミド
4-アミノ-1-ベンジルピペリジン5.7gのトルエン溶液50mlを撹拌し、ジケテン2.5mlを注意深く滴下した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、低温で残渣を静置し、析出した結晶をジエチルエーテル-ジイソプロピルエーテルを加え粉砕後ろ過した。無色結晶でN-（1-ベンジルピペリジン-4-イル）-3-オキソブタンアミド4.95gを得た。次に、テトラヒドロフラン（25ml）-メタノール（25ml）の混合溶媒に上記の化合物を溶解し、10%パラジウム炭素1.0gを加え水素雰囲気下常圧で2時間撹拌した。セライトろ過により無機物を除去し、溶媒を減圧下留去した。得られた油状の残渣をN,N-ジメチルホルムアミド50mlに溶解し、8-クロロメチル-10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン4.1g、炭酸カリウム2.1gを加え、100℃で1時間加熱した。反応液を室温に戻し水-酢酸エチルに分配し、有機層を抽出、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し、N-［1-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）ピペリジン-4-イル］-3-オキソブタンアミド3.7gを黄色結晶として得た。更にN-［1-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）ピペリジン-4-イル］-3-オキソブタンアミド3.7gをトルエン10mlに溶解し、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール1.3mlを加え、90℃で30分加熱した。減圧下溶媒を除去し、得られた黄色油状の残渣にメタノール10ml及びヒドロキシルアミン塩酸塩800mgを加え30分加熱還流した。反応液を室温に戻し、水-酢酸エチルに分配し、有機層を抽出、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた黄色油状の残渣に氷酢酸30mlを加え80℃4時間加熱した。溶媒を減圧下留去しシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し、ジエチルエーテル-酢酸エチルから再結晶し、標記化合物1.6gを黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000643
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.45-1.57(m,2H),1.94-2.02(m,2H),2.07-2.17(m,2H),2.70(s,3H),2.78-2.87(m,2H),3.34(s,2H),3.88-4.00(m,1H),5.66(br.d,J=7.6Hz,1H),6.53(d,J=1.3Hz,1H),6.68-6.72(br.s,1H),6.75(dd,J=1.3,7.6Hz,1H),6.82(d,J=7.9Hz,1H),7.57(d,J=3.0Hz,1H),7.69(d,J=3.0Hz,1H),8.36(s,1H)
質量分析:FAB(+)423(MH+)
実施例505
N-［1-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）ピペリジン-4-イル］-3-オキソ-2-シアノブタンアミド
N-［1-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）ピペリジン-4-イル］-5-メチル-1,2-オキサゾール-4-カルボキサミド500mgのテトラヒドロフラン溶液10mlにN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール400μlを加え、4時間加熱還流した。水-酢酸エチルに分配して得られる水層を抽出し、ジエチルエーテルで洗浄し、含まれる有機溶媒を減圧下留去し希塩酸で酸性とし、ハイポーラスゲルクロマトグラフィー（三菱化学CHP20P,75-150μ）（メタノール-水溶出）にて精製し、標記化合物110mgを黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000644
1H-NMR(DMSO-d6)δ  ppm:
1.38-1.54(m,2H),1.77-2.04(m,4H),1.99(br.s,3H),2.87-3.07(m,2H),3.32(s,2H),4.01-4.10(m,1H),6.76(s,1H),6.77(br.d,J=7.7Hz,1H),7.00(d,J=7.7Hz,1H),7.66(s,2H),9.48-9.59(m,1H),9.70(br.s,1H)
質量分析:FAB(+)423(MH+)
実施例506〜507
既知化合物より、実施例63と同様な方法により以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000645
実施例508
4-［1-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］ピペリジン-4-イル］-2-ブテン酸エチル
実施例66と同様な方法により標記化合物を黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000646
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.24(t,J=6Hz,3H),1.36-1.46(m,1H),1.64-1.70(m,2H),1.76(br.s,2H),1.89-1.94(m,2H),2.14(t,J=6Hz,2H),2.80-2.90(m,2H),3.39(s,2H),3.54(s,3H),4.16(q,J=6Hz,2H),5.26(s,2H),5.80(d,J=16Hz,1H),6.90(dt,J=6,16Hz,1H),6.94(d,J=8Hz,1H),6.96(d,J=8Hz,1H),7.08(s,1H),7.81(s,2H)
実施例509〜516
実施例508と同様の方法で以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000647
0004028894.tif 000648
0004028894.tif 000649
0004028894.tif 000650
実施例517〜518
塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を用い、実施例66と同様な方法により以下の化合物を黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000651
実施例519〜521
N,N-ジイソプロピルアミンの代わりに無水炭酸カリウムを用い、実施例64と同様な方法により以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000652
実施例522
［1-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］-4-フェニルピペリジン4-イル］カルボン酸メチル
［（1-ベンジル-4-フェニルピペリジン）-4-イル］カルボン酸メチル0.46gの1,2-ジクロロエタン10ml溶液に0℃で、クロロぎ酸1-クロロエチル0.18mlを加え、15分撹拌し、更に1時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣にメタノール50mlを加え1時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、（4-フェニルピペリジン-4-イル）カルボン酸メチル0.4gを無色結晶として得た。この結晶0.4gをN,N-ジメチルホルムアミド20mlに溶かし、8-（クロロメチル）-10H-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン0.44g、無水炭酸カリウム0.62gを加え、60℃で1時間反応させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し、標記化合物0.55gを黄色油状物として得た。
0004028894.tif 000653
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.9-2.05(m,2H),2.1-2.25(m,2H),2.5-2.6(m,2H),2.75-2.85(m,2H),3.41(m,2H),3.52(s,3H),3.65(s,3H),5.28(s,2H),6.92-6.96(m,1H),6.95(s,1H),7.10-7.13(m,1H),7.2-7.4(m,5H),7.82(d,J=3Hz,1H),7.83(d,J=3Hz,1H)
実施例523〜525
実施例522と同様な方法により以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000654
0004028894.tif 000655
実施例526
4-［1-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］ピペリジン-4-イル］-2-メチルブタン酸エチル
4-［1-（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン-4-イル］-2-メチル-2-ブテン酸エチル15.7gのエタノール200ml溶液に10%パラジウム炭素（50%含水品）3.1gを加え、常温常圧で、8時間40分水素添加反応を行った。パラジウム炭素をろ去後、溶媒を減圧濃縮し、粗4-（ピペリジン-4-イル）-2-メチル-2-ブタン酸エチル10.06gを淡黄色油状物として得た。このうち3.74gをN,N-ジメチルホルムアミド50mlに溶かし、8-（クロロメチル）-10H-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン4.06g、ピリジン20mlを加え、70℃で11時間反応させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン-酢酸エチル溶出）にて精製し、標記化合物4.5gを黄色油状物として得た。
0004028894.tif 000656
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.07(d,J=7Hz,3H),1.10-1.30(m,4H),1.13(t,J=6Hz,3H),1.58-1.70(m,3H),1.70-1.82(m,2H),1.88-1.98(m,2H),2.32-2.41(m,1H),2.80-2.88(m,2H),3.42(s,2H),3.52(s,3H),4.11(q,J=6Hz,2H),5.30(s,2H),6.90(d,J=8Hz,1H),6.92(d,J=8Hz,1H),7.09(s,1H),7.82(s,2H)
実施例527〜530
実施例526と同様な方法により以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000657
0004028894.tif 000658
実施例531
4-［1-［10-（メトキシメチル）-7-メトキシ-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］ピペリジン-4-イル］-2-メチルブタン酸エチル
7-メトキシ-10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾオキサジン-8-カルボキサルデヒド0.7gと4-（ピペリジン-4-イル）-2-メチルブタン酸エチル0.98gのアセトニトリル50ml溶液に水素化シアノホウ素ナトリウム0.29gを加え、室温で10分間撹拌後酢酸0.4mlを滴下し12時間反応した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し、標記化合物0.2gを淡黄色油状物として得た。
0004028894.tif 000659
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.15(d,J=7Hz,3H),1.26(t,J=7Hz,3H),1.2-1.3(m,2H),1.35-1.50(m,3H),1.55-1.80(m,6H),2.2-2.40(m,2H),2.3-2.43(m,1H),3.0-3.15(m,2H),3.56(s,3H),3.79(s,3H),4.13(q,J=7Hz,2H),5.28(s,2H),6.55(s,1H),7.26(s,1H),7.83(d,J=3Hz,1H),7.85(d,J=3Hz,1H)
実施例532
10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-カルボン酸
10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-カルボン酸メチル2gのメタノール溶液50mlに水酸化ナトリウム0.8gを加え、1時間加熱還流した。メタノールを減圧下留去し1N-塩酸水溶液を加え、pH5から6として酢酸エチル-ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、標記化合物1.9gを黄色固体として得た。
0004028894.tif 000660
1H-NMR(DMSO-d6)δ  ppm:
3.40(s,3H),5.26(s,2H),7.22(d,J=8.1Hz,1H),7.52(dd,J=1.7,8.1Hz,1H),7.64(d,J=1.7Hz,1H),7.94(d,J=2.6Hz,1H),7.87(d,J=2.6Hz,1H),13.05-13.25(br.s,1H)
実施例533
4-［1-［（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イル）カルボニル］ピペリジン-4-イル］-2-メチルブタン酸エチル
10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-カルボン酸1gのテトラヒドロフラン50ml溶液に氷冷下トリエチルアミン0.6ml、クロロリン酸ジエチル0.55mlと加え室温で0.5時間反応させた。その後、4-（ピペリジン-4-イル）-2-メチルブタン酸エチル0.66gを加え室温で12時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し標記化合物1.0gを黄色油状物として得た。
0004028894.tif 000661
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.0-1.8(m,9H),1.15(d,J=7Hz,3H),1.26(t,J=7Hz,3H),2.3-2.45(m,1H),2.6-2.7(m,1H),2.9-3.3(m,1H),3.51(s,3H),3.6-3.8(m,1H),3.95-4.10(m,1H),4.13(q,J=7Hz,2H),5.26(s,2H),6.99(dd,J=2,8Hz,1H),7.04(d,J=8Hz,1H),7.18(d,J=2Hz,1H),7.85(d,J=3Hz,1H),7.87(d,J=3Hz,1H)
実施例534
10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-アセトニトリル
8-（クロロメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン5gのジメチルスルホキシド溶液50mlにシアン化ナトリウム0.92gを加え、60℃で1時間反応した。酢酸エチルを加え有機層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記化合物4.7gを黄色固体として得た。
0004028894.tif 000662
1H-NMR(DMSO-d6)δ  ppm:
3.38(s,3H),4.00(s,2H),5.24(s,2H),6.99(dd,J=1.8,8.0Hz,1H),7.09(d,J=1.8Hz,1H),7.15(d,J=8.0Hz,1H),7.94(d,J=2.4Hz,1H),7.97(d,J=2.4Hz,1H)
実施例535
10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-酢酸
10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-アセトニトリル4.7gをエタノール100mlに溶かし、水酸化カリウム2.8を加え、16時間加熱還流した。エタノールを留去し、水を加え希塩酸で弱酸性とした後、酢酸エチル、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、標記化合物3.85gを黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000663
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
3.53(s,3H),3.60(s,2H),5.27(s,2H),6.90(dd,J=2,8Hz,1H),6.98(d,J=8Hz,1H),7.08(d,J=2Hz,1H),7.83(d,J=3Hz,1H),7.85(d,J=3Hz,1H)
実施例536
4-［1-［［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］カルバモイル］ピペリジン-4-イル］-2-メチルブタン酸エチル
10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-酢酸0.7gのテトラヒドロフラン50ml溶液にトリエチルアミン0.35mlとアジ化リン酸ジフェニル0.55mlを加え室温で3時間撹拌した。その後1.5時間加熱還流し、4-（ピペリジン-4-イル）-2-メチルブタン酸エチル0.55gを加え、室温で1時間反応させた。反応液に酢酸エチルを加え、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール-ジクロロメタン溶出）にて精製し、標記化合物0.66gを黄色油状物として得た。
0004028894.tif 000664
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.14(d,J=7Hz,3H),1.1-1.2(m,1H),1.25(t,J=7Hz,3H),1.25-1.35(m,2H),1.3-1.5(m,2H),1.6-1.75(m,4H),2.3-2.45(m,1H),2.7-2.8(m,2H),3.52(s,3H),3.85-3.95(m,2H),4.12(q,J=7Hz,2H),4.35(d,J=6Hz,2H),4.73(br.t,J=6Hz,1H),5.26(s,2H),6.91(dd,J=1,8Hz,1H),6.96(d,J=8Hz,1H),7.08(d,J=1Hz,1H),7.8-7.86(m,2H)
実施例537
1-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］-2,3-デヒドロ-3-ピペリジンカルボン酸エチル
0℃で窒素雰囲気下でジイソプロピルアミン0.506gのテトラヒドロフラン（10ml）溶液に1.6M n-ブチルリチウムヘキサン溶液（3.14ml）を加えた後、2,3-デヒドロ-3-ピペリジンカルボン酸エチル0.776gのテトラヒドロフラン（2ml）の溶液を加えリチウム塩を調整した。別の容器で60℃で窒素雰囲気下でヨウ化ナトリウム1.53gのN,Nジメチルホルムアミド（10ml）溶液に8-クロロメチル-10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン1.00gを加え2時間加熱した後、室温に戻し、溶液を上記のリチウム塩の溶液に加え、2時間室温で撹拌した。減圧で濃縮した後、残渣を酢酸エチルと水に溶かし、有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し、標記化合物0.375gを淡黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000665
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.26(t,J=7Hz,3H),1.52(quint,J=6Hz,2H),2.29(t,J=6Hz,2H),2.98(t,J=6Hz,2H),3.49(s,3H),4.15(q,J=7Hz,2H),4.23(s,2H),5.22(s,2H),6.82(dd,J=2,7Hz,1H),6.97(d,J=2Hz,1H),6.98(d,J=1,7Hz,1H),7.51(s,1H),7.83(d,J=3Hz,1H),7.84(d,J=3Hz,1H)
実施例538
1-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］-3-（tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリジニウムクロリド
0004028894.tif 000666
1H-NMR(DMSO-d6)δ  ppm:
0.00(s,6H),0.75(s,9H),3.35(s,3H),4.84(s,2H),5.20(s,2H),5.75(s,2H),7.05(dd,J=2,8Hz,1H),7.16(d,J=8Hz,1H),7.18(d,J=2Hz,1H),7.88(d,J=3Hz,1H),7.94(d,J=3Hz,1H),8.20(t,J=7Hz,1H),8.44(d,J=7Hz,1H),8.80(s,1H),9.06(d,J=7Hz,1H)
実施例539
1-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］-3,4-デヒドロ-3-（tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピペリジン
室温で窒素雰囲気下で1-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］-3-（tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリジニウムクロリド0.326gのメタノール（10ml）溶液に水素化ホウ素ナトリウム0.06gを加え18時間撹拌した後、水と酢酸エチルを加え、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し、標記化合物0.176gを淡黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000667
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.05(s,6H),0.83(s,9H),2.10-2.15(m,2H),2.46(t,J=6Hz,2H),2.86(br.s,2H),3.41(s,3H),3.49(s,2H),3.90(br.s,2H),5.25(s,2H),5.65(m,1H),6.92(d,J=8Hz,1H),6.95(dd,J=2,8Hz,1H),7.08(d,J=8Hz,1H),7.79(d,J=3Hz,1H),7.80(d,J=3Hz,1H)
実施例540
1-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］-3,4-デヒドロ-3-ピペリジンメタノール
0℃で窒素雰囲気下で1-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］-3,4-デヒドロ-3-（tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピペリジン0.176gのテトラヒドロフラン（5ml）溶液にフッ化テトラn-ブチルアンモニウム溶液（1Mテトラヒドフラン溶液）1mlを加え室温で3時間撹拌した。減圧で溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し、標記化合物0.100gを淡黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000668
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.18(m,2H),2.54(t,J=6Hz,2H),3.04(br.s,2H),3.53(s,3H),3.57(s,2H),4.00(s,2H),5.30(s,2H),5.64(br.s,1H),6.95(s,2H),7.13(s,1H),7.81(d,J=3Hz,1H),7.83(d,J=3Hz,1H)
実施例541
1-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］-3,4-デヒドロ-3-ピペリジンカルバルデヒド
1-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］-3,4-デヒドロ-3-ピペリジンメタノール0.150gのジクロロメタン（4ml）溶液に二酸化マンガン（1.00g）を加え3時間撹拌した後、ろ過し、減圧で溶媒を留去し、標記化合物0.108gを淡黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000669
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.47(m,2H),2.58(t,J=7Hz,2H),3.20(m,2H),3.53(s,3H),3.59(s,2H),5.30(s,2H),6.86(m,1H),6.96(s,2H),7.11(s,1H),7.83(d,J=3Hz,1H),7.84(d,J=3Hz,1H),9.42(s,1H)
実施例542
1-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］-3,4-デヒドロ-3-ピペリジンカルボン酸メチル
1-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］-3,4-デヒドロ-3-ピペリジンカルバルデヒド0.108gのメタノール（5ml）溶液にシアン化カリウム0.096g、二酸化マンガン0.504gと酢酸0.070gを加え12時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、セライトをジクロロメタンで抽出し、有機層を希水酸化カリウム水溶液で洗浄し減圧で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し、標記化合物0.080gを淡黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000670
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.34(m,2H),2.54(t,J=7Hz,2H),3.22(br.s,2H),3.53(s,3H),3.58(s,2H),3.73(s,3H),5.28(s,2H),6.96(s,2H),7.01(m,1H),7.12(s,1H),7.83(s,2H)
実施例543
N-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］-N-（1-メタンスルホニルピペリジン-4-イル）アミノ酢酸エチル
N,N-［3-［［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］アミノ］ペンタメチレン］メタンスルホンアミド1.1gのN,N-ジメチルホルムアミド30ml溶液に無水炭酸カリウム0.42gとブロモ酢酸エチル0.34mlを加え、60℃で2時間反応した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール-ジクロロメタン溶出）にて精製し、標記化合物0.34gを黄色油状物として得た。
0004028894.tif 000671
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.25(t,J=7Hz,3H),1.5-1.7(m,2H),1.9-2.0(m,2H),2.6-2.7(m,2H),2.75(s,3H),2.7-2.8(m,1H),3.35(s,2H),3.53(s,3H),3.78(s,2H),3.75-3.85(m,2H),4.13(q,J=7Hz,2H),5.27(s,2H),6.9-7.0(m,2H),7.20(s,1H),7.8-7.9(m,2H)
実施例544
［［4-［N-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］-N-アセチル］アミノ］ピペリジン-1-イル］酢酸エチル
［4-［［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］アミノ］ピペリジン-1-イル］酢酸エチル1.1gのジクロロメタン30ml溶液にトリエチルアミン0.4ml、塩化アセチル0.2mlを加え室温で0.5時間反応させた。反応液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール-ジクロロメタン溶出）にて精製し、標記化合物1.0gを黄色油状物として得た。
0004028894.tif 000672
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.2-1.3(m,5H),1.5-1.7(m,2H),1.8-1.9(m,1H),2.2-2.3(m,1H),2.25(s,3H),2.9-3.0(m,2H),3.15and3.89(s,total2H),3.51(s,3H),4.16(q,J=7Hz,2H),4.45and4.50(s,total2H),4.40-4.60(m,1H),5.23(m,2H),6.78(d,J=8Hz,1H),6.85-7.00(m,2H),7.8-7.9(m,2H)
実施例545〜551
実施例18と同様な方法により以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000673
0004028894.tif 000674
0004028894.tif 000675
実施例552
［［1-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］ピペリジン-4-イル］カルバモイル］アミノ酢酸
［（1-ベンジルピペリジン-4-イル）カルバモイル］アミノ酢酸エチルを実施例64、18と同様に処理し標記化合物を得た。
0004028894.tif 000676
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.57-1.68(m,2H),2.00-2.10(m,2H),2.44-2.57(m,2H),2.93-2.99(m,2H),3.45(s,2H),3.56(s,3H),3.88-3.99(m,1H),3.91(s,2H),5.25-5.35(br.s,1H),5.28(s,2H),5.33(br.s,1H),6.96(s,2H),7.14(s,1H),7.83(s,2H)
実施例553〜574
塩基としてN,N-ジイソプロピルエチルアミンまたは無水炭酸カリウムを用い、実施例64と同様な方法により下記化合物を得た。
0004028894.tif 000677
0004028894.tif 000678
0004028894.tif 000679
0004028894.tif 000680
0004028894.tif 000681
0004028894.tif 000682
0004028894.tif 000683
0004028894.tif 000684
0004028894.tif 000685
0004028894.tif 000686
実施例575
4-［1-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）ピペリジン-4-イル］フェニル酢酸メチル
4-［1-（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン-4-イル］フェニル酢酸メチル1.0gのエタノール100ml溶液に10%パラジウム炭素（50%含水品）1.0gを加え、常圧で水素添加反応を12時間行った。パラジウム炭素をろ去し溶媒を減圧濃縮し、粗4-（ピペリジン-4-イル）フェニル酢酸メチル0.5gを得た。
この粗生成物0.5gと8-（クロロエチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン0.5gのN,N-ジメチルホルムアミド30ml溶液に無水炭酸カリウム0.87gを加え、60℃で40分加熱撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し、標記化合物0.6gを黄色油状物として得た。
0004028894.tif 000687
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.7-1.85(m,4H),2.0-2.1(m,2H),2.4-2.54(m,1H),2.94-3.0(m,2H),3.37(s,2H),3.59(s,2H),3.69(s,3H),6.38-6.43(m,1H),6.55-6.58(m,1H),6.76-6.80(m,1H),6.84(d,J=8Hz,1H),7.18(d,J=8Hz,2H),7.21(d,J=8Hz,2H),7.57(d,J=3Hz,1H),7.69(d,J=3Hz,1H)
実施例576〜582
実施例575と同様な方法により以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000688
0004028894.tif 000689
0004028894.tif 000690
0004028894.tif 000691
実施例583
（E）-3-［1-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）ピペリジン-4-イル］プロペン酸エチル
3-（1-ベンジルピペリジン-4-イル）プロペン酸エチル1.6gの1,2-ジクロロエタン30ml溶液に0℃でクロロギ酸1-クロロエチル0.74mlを加え同温で15分撹拌し、その後1時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣にメタノール50mlを加え1時間加熱還流した。希水酸化ナトリウム水溶液で弱アルカリ性として、減圧下溶媒を留去した。得られた粗3-（ピペリジン-4-イル）プロペン酸エチル1.0gと8-（クロロエチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン0.64gのN,N-ジメチルホルムアミド30ml溶液に無水炭酸カリウム1.1gを加え、60℃で1時間加熱撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール-ジクロロメタン溶出）にて精製し、標記化合物0.6gを黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000692
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.29(t,J=3Hz,3H),1.4-1.55(m,2H),1.65-1.78(m,2H),1.93-2.05(m,2H),2.07-2.2(m,1H),2.8-2.90(m,2H),3.33(s,2H),4.18(q,J=7Hz,2H),5.79(dd,J=1,16Hz,1H),6.48(s,1H),6.52(d,J=,2Hz,1H),6.75(dd,J=2,8Hz,1H),6.83(d,J=8Hz,1H),6.91(dd,J=6,16Hz,1H),7.57(d,J=3Hz,1H),7.69(d,J=3Hz,1H)
実施例584〜601
実施例583と同様な方法により以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000693
0004028894.tif 000694
0004028894.tif 000695
0004028894.tif 000696
0004028894.tif 000697
実施例
塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を用い、実施例66と同様な方法により、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000698
0004028894.tif 000699
0004028894.tif 000700
実施例602〜610
実施例66と同様な方法により、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000701
0004028894.tif 000702
0004028894.tif 000703
実施例611〜612
実施例8と同様な方法により、下記の化合物を得た。
0004028894.tif 000704
実施例613
3-［1-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イル）プロピル］ピペリジン-4-イル］-2-メチルブタン酸エチル
メタンスルホン酸3-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イル］プロピル2.7gのメチルエチルケトン50ml溶液にヨウ化ナトリウム1.6gを加え、80℃で2時間反応させた。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた褐色油状物のうち0.5gをN,N-ジメチルホルムアミド20mlに溶解し、4-（ピペリジン-4-イル）-2-メチルブタン酸エチル0.5g、無水炭酸カリウム0.44gを加え、90℃で3時間反応させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール-ジクロロメタン溶出）にて精製し、標記化合物0.1gを黄色油状物として得た。
0004028894.tif 000705
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.13(d,J=7Hz,3H),1.25(t,J=7Hz,3H),1.14-1.3(m,6H).1.36-1.46(m,1H),1.5-1.7(m,2H),1.72-1.84(m,2H),1.84-1.96(m,2H),2.28-2.42(m,3H),2.47(t,J=8Hz,2H),2.86-2.96(m,2H),4.12(q,J=7Hz,2H),6.35(s,1H),6.3-6.4(m,1H),6.63-6.68(m,1H),6.79(d,J=8Hz,1H),7.56(d,J=3Hz,1H),7.68(d,J=3Hz,1H)
実施例614
［1-［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イル）プロピル］ピペリジン-4-イル］カルボン酸エチル
3-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イル］プロピオンアルデヒド0.6gとイソニペコチン酸エチル0.31gのアセトニトリル50ml溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム0.2gを加え、pHが4に保たれるように酢酸を加え、室温で12時間反応させた。反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた組成生物をテトラヒドロフラン30mlに溶解し、6N塩酸1mlを加え、1時間反応させた。反応液に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール-ジクロロメタン溶出）にて精製し、標記化合物0.39gを褐色油状物として得た。
0004028894.tif 000706
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.25(t,J=7Hz,3H),1.7-1.85(m,4H),1.88-2.0(m,2H),2.0-2.15(m,2H),2.25-2.4(m,1H),2.36(t,J=8Hz,2H),2,49(t,J=8Hz,2H),2.85-2.95(m,2H),4,13(q,J=7Hz,2H),6.34(d,J=2Hz,1H),6.46-6.54(m,1H),6.56(dd,J=1,8Hz,1H),6.79(d,J=8Hz,1H),7.56(d,J=3Hz,1H),7.68(d,J=3Hz,1H)
実施例615
4-［1-［2-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イル）エチル］ピペリジン-4-イル］-2-メチルブタン酸エチル
メタンスルホン酸2-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イル］エチルと4-（ピペリジン-4-イル）-2-メチルブタン酸エチルより、実施例63と同様な方法により4-［1-［2-10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イル］エチル］ピペリジン-4-イル］-2-メチルブタン酸エチルを得、更にこれを実施例8と同様に処理し標記化合物を得た。
0004028894.tif 000707
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.14(t,J=7.0Hz,3H),1.20-1.48(m,9H),1.61-1.77(m,3H),2.05-2.14(m,2H),2.39(m,1H),2.57-2.65(m,2H),2.69-2.76(m,2H),3.03-3.10(m,2H),4.13(q,J=7.0Hz,2H),6.40(d,J=1.6Hz,1H),6.66(dd,J=1.6,8.1Hz,1H),6.79(d,J=8.1Hz,1H),6.80(br.s,lH),7.56(d,J=2.9Hz,1H),7.68(d,J=2.9Hz,1H)
実施例616〜619
実施例9と同様な方法により、下記化合物を得た。
0004028894.tif 000708
0004028894.tif 000709
実施例620
［1-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）ピペリジン-4-イル］プロピオール酸エチル
トリフェニルホスフィン19.7g及び四臭化炭素12.4gのジクロロメタン溶液200mlを氷冷下で撹拌し、1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-4-カルバルデヒド4.0gのジクロロメタン溶液20mlを滴下した。反応液を1時間撹拌後ジエチルエーテルで希釈し、セライトろ過により不溶な残渣をろ過した。溶媒を減圧下留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル-n-ヘキサン溶出）にて精製し、4-（2,2-ジブロモビニル）-1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン5.7gを無色油状成分として得た。次いで窒素雰囲気下、2.72gを乾燥テトラヒドロフラン溶液50mlに溶解し、-78℃に冷却した。n-ブチルリチウム15ml（1.01Mヘキサン溶液,15mmol）を滴下し、1時間撹拌し更に室温で1時間撹拌した。再び-78℃に冷却し、反応液にクロロぎ酸エチルを滴下した。反応液を室温に戻し水-酢酸エチルに分配し、有機層を抽出し、水洗し硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去しシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル-n-ヘキサン溶出）にて精製し（1-（tert-ブトキシカルボニル）ピベリジン-4-イル）プロピオール酸エチル2.2gを無色油状成分として得た。更にその1.1gのアニソール5ml-ジクロロメタン5mlの混合溶液に、室温でトリフルオロ酢酸を原料が消失するまで加えた。反応液を炭酸カリウム水溶液-酢酸エチルに分配し、有機層を抽出、炭酸カリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をN,N-ジメチルホルムアミド20mlに溶解し、炭酸カリウム350mg及び8-クロロメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン630mgを加え80℃で1時間加熱した。反応液を室温に戻し、水-酢酸エチルに分配して有機層を抽出した。水洗、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去して、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製して［1-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）ピペリジン-4-イル］プロピオール酸エチル550mgの黄色結晶を得た。
0004028894.tif 000710
1H-NMR(DMSO-d6):1.19(t,J=6.9Hz,3H),1.48-1.60(m,2H),1.75-1.84(m,2H),2.03-2.13(m,2H),2.51-2.68(m,3H),3.24(s,2H),4.12(q,J=6.9Hz,2H),6.68(d,J=8.0Hz,1H),6.74(d,J=1.8Hz,1H),6.83(dd,J=1.8,8.0Hz,1H),7.62(s,2H),9.44(s,1H)
実施例621
［3-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサ-6-イル］カルボン酸エチル
（3-アザビシクロ［3.1.0］ヘキサ-6-イル）カルボン酸エチル1.523gのN,N-ジメチルホルムアミド（30ml）溶液に炭酸水素ナトリウム2.30gと8-クロロメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン1.39gを加え、80℃で2時間加熱した酢酸エチルと水を加え、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し、標記化合物0.574gを淡黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000711
H-NMR(CDCl3)δppm:
1.27(t,J=7Hz,3H),1.95(m,2H),2.07(t,J=3Hz,1H),2.38(d,J=10Hz,2H),3.03(d,J=10Hz,2H),3.44(s,2H),4.14(q,J=7Hz,2H),6.41(br.s,1H),6.45(d,J=1Hz,1H),6.71(dd,J=1,8Hz,1H),6.81(d,J=8Hz,1H),7.57(d,J=3Hz,1H),7.69(d,J=3Hz,1H)
実施例622
N-（10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）クロロアセトアミド
8-アミノメチル-10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン1.25g、トリエチルアミン0.7mlをN,N-ジメチルホルムアミド15mlに溶解し、氷冷下、クロロアセチルクロリド0.4mlのジクロロメタン溶液2mlを滴下した。1時間撹拌した後、反応液に水を加え酢酸ニチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）で精製した。得られる結晶を、n-ヘキサンで洗浄し、標記化合物1.28gを黄色粉末として得た。
0004028894.tif 000712
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
3.54(s,3H),4.11(s,2H),4.43(d,J=5.9Hz,2H),5.27(s,2H),6.89(br.s,1H),6.91(dd,J=1.6,7.9Hz,1H),7.00(d,J=7.9Hz,1H),7.08(d,J=1.6Hz,1H),7.84(d,J=2.7Hz,1H),7.85(d,J=2.7Hz,1H)
実施例623
［1-［［（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）カルバモイル］メチル］ピペリジン-4-イル］カルボン酸エチル
N-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）クロロアセトアミド0.6gをN,N-ジメチルホルムアミド9mlに溶解し、無水炭酸カリウム0.26g、イソニペコチン酸エチル0.3gを加え、室温で13時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、黄色油状物を得た。
この油状物をエタノール10mlに溶解し、6N-塩酸5mlを加え室温で30分撹拌した。反応液に炭酸ナトリウム水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）で精製した。得られる結晶をエーテルで洗浄し、標記化合物0.64gを黄色粉末として得た。
0004028894.tif 000713
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.25(t,J=7.1Hz,3H),1.65-1.78(m,2H),1.87-1.95(m,2H),2.18-2.33(m,3H),2.78-2.85(m,2H),3.04(s,2H),4.14(q,J=7.1Hz,2H),4.30(d,J=6.2Hz,2H),6.45(d,J=1.6Hz,1H),6.61(br.s,1H),6.72(dd,J=1.6,8.1Hz,1H),6.84(d,J=8.1Hz,1H),7.51(m,1H),7.57(d,J=2.7Hz,1H),7.69(d,J=2.7Hz,1H)
実施例624
［1-［3-［（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イル）アセチルアミノ］プロピル］ピペリジン-4-イル］カルボン酸エチル
10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-酢酸0.6g、1-（3-アミノプロピル）ピペリジン-4-カルボン酸エチル二塩酸塩0.8g、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール0.38g、トリエチルアミン1.07ml、1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩0.53gをN,N-ジメチルホルムアミド10mlに加え、室温で22時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）で精製した。得られる結晶をエーテルで洗浄し標記化合物0.72gを淡褐色粉末として得た。
0004028894.tif 000714
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.28(t,J=7.1Hz,3H),1.60-1.77(m,4H),1.86-2.05(m,4H),2.34(m,1H),2.40-2.46(m,2H),2.87-2.96(m,2H),3.30-3.46(m,2H),3.34(s,2H),4.19(q,J=7.1Hz,2H),6.58(d,J=1.6Hz,1H),6.76(dd,J=1.6,7.9Hz,1H),6.82(d,J=7.9Hz,1H),7.13(br.s,1H),7.37(m,1H),7.55(d,J=2.9Hz,1H),7.66(d,J=2.9Hz,1H)
実施例625
［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イル］メチル  ケトン
10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ペンゾチアジン-8-カルボキサルデヒド16gのテトラヒドロフラン200ml溶液に、-78℃でメチルリチウム（1.4Mジエチルエーテル溶液）60mlを滴下し2時間で室温まで昇温した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、16gの黄色油状物を得た。この油状物16gのジクロロメタン300ml溶液に二酸化マンガン100gを加え、室温で17時間撹拌した。反応終了後、二酸化マンガンをろ去し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、標記化合物9.4gを黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000715
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
2.55(s,3H),3.55(s,3H),5.31(s,2H),7.18(d,J=8Hz,1H),7.53(d,J=8Hz,1H),7.69(s,1H),7.85(s,2H)
実施例626
［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イル］ブロモメチル  ケトン
［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イル］メチル  ケトン1.5gのメタノール50ml-ジクロロメタン100ml混合溶液にテトラn-ブチルアンモニウムトリブロミド3.0gを加え、室温で4時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し、標記化合物0.9gを黄色油状物として得た。
0004028894.tif 000716
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
3.56(s,3H),4.38(s,2H),5.30(s,2H),7.10(d,J=8Hz,1H),7.54(dd,J=2,8Hz,1H),7.72(d,J=2Hz,1H),7.87(s,2H)
実施例627
4-［1-［2-オキソ-2-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イル）エチル］ピペリジン-4-イル］-2-メチルブタン酸エチル
［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イル］ブロモメチル  ケトン2.6g、4-（ピペリジン-4-イル）-2-メチルブタン酸エチル3.0gのN,N-ジメチルホルムアミド50ml溶液に無水炭酸カリウム2.9gを加え、室温で1.5時間反応させた。反応液に酢酸エチルを加え、水洗し飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し4-［1-［2-オキソ-2-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イル］エチル］ピペリジン-4-イル］-2-メチルブタン酸エチル2.7gを褐色油状物として得た。
この油状物1.7gのテトラヒドロフラン50ml溶液に6N塩酸4mlを加え、1時間反応した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し、標記化合物1.0gを褐色油状物として得た。
0004028894.tif 000717
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.14(d,J=7Hz,3H),1.24(t,J=7Hz,3H),1.0-1.4(m,4H),1.3-1.5(m,lH),1.5-1.8(m,4H),2.0-2.1(m,2H),2.3-2.43(m,1H),2.91(br.d,J=10Hz,2H),3.63(s,2H),4.11(q,J=7Hz,2H),6.52-6.60(m,1H),6.93(d,J=8Hz,1H),7.15(d,J=2Hz,1H),7.46(dd,J=2,8Hz,1H),7.60(d,J=3Hz,1H),7.70(d,J=3Hz,1H)
実施例628
4-［1-［2-ヒドロキシ-2-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イル）エチル］ピペリジン-4-イル］-2-メチルブタン酸エチル
4-［1-［2-オキソ-2-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イル）エチル］ピペリジン-4-イル］-2-メチルブタン酸エチル0.8gのエタノール30ml溶液に水素化ホウ素ナトリウム70mgを加え、室温で30分反応した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し、標記化合物0.53gを黄色油状物として得た。
0004028894.tif 000718
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
1.14(d,J=7Hz,3H),1.25(t,J=7Hz,3H),1.0-1.5(m,6H),1.5-1.8(m,3H),2.05-2.2(m,1H),2.3-2.6(m,3H),2.4-2.6(m,2H),2.9-3.0(m,1H),3.15-3.25(m,1H),4.13(q,J=7Hz,2H),4.65-4.75(m,1H),6.63(s,1H),6.4-6.8(m,1H),6.7-6.8(m,1H),6.83(dd,J=2,8Hz,1H),7.55(d,J=3Hz,1H),7.66-7.7(m,1H)
実施例629
［2-ブチル-7-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-7-アザスピロ［3.5］ノナ-2-イル］酢酸エチル
［7-（tert-ブトキシカルボニル）-7-アザスピロ［3.5］ノナ-2-イリデン］酢酸エチルを、実施例66、9と同様に順次処理し標記化合物を得た。
0004028894.tif 000719
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
0.75(t,J=7Hz,3H),1.07(m,2H),1.10(t,J=7Hz,3H),1.35(m,2H),1.47(m,6H),1.54(d,J=13Hz,2H)1.65(d,J=13Hz,2H),2.16(br.s,4H),2.25(s,2H),3.15(s,2H),3.95(q,J=7Hz,2H),6.33(br.s,1H),6.41(br.s,1H),6.59(dd,J=1,8Hz,1H),6.65(d,J=8Hz,1H),7.42(d,J=3Hz,1H),7.53(d,J=3Hz,1H)
実施例630
［1-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）ピペリジン-4-イル］ブタン-1-イル］イミノオキシ酢酸エチル
［（1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-4-イル］ブタン-1-イル］イミノオキシ酢酸エチル2.47gをジクロロメタン20mlに溶解し、氷冷した。ヨードトリメチルシラン1.1mlを加え撹拌し、16時間30分かけて室温に昇温した。ヨードトリメチルシラン1.0mlを加え、更に1時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、淡褐色油状物を得た。
これをN,N-ジメチルホルムアミド20mlに溶解し、8-クロロメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン1.7g、無水炭酸カリウム9.7gを加え、80℃で2時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水洗し飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し、標記化合物2.8gを黄色油状物として得た。
0004028894.tif 000720
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
0.95(t,J=7.6Hz,3H),1.27(t,J=7.2Hz,3H),1.50-1.75(m,8H),2.06-2.20(m,1H),2.22-2.32(m,2H),2.86-2.93(m,2H),3.23(s,2H),4.20(q,J=7.2Hz,2H),4.55(s,2H),6.48(br.s,1H),6.55(br.d,J=1.6Hz,1H),6.76(dd,J=1.6,7.6Hz,1H),6.83(d,J=7.6Hz,1H),7.58(d,J=2.4Hz,1H),7.69(d,J=2.4Hz,1H)
実施例631〜734
実施例18と同様な方法により以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000721
0004028894.tif 000722
0004028894.tif 000723
0004028894.tif 000724
0004028894.tif 000725
0004028894.tif 000726
0004028894.tif 000727
0004028894.tif 000728
0004028894.tif 000729
0004028894.tif 000730
0004028894.tif 000731
0004028894.tif 000732
0004028894.tif 000733
0004028894.tif 000734
0004028894.tif 000735
0004028894.tif 000736
0004028894.tif 000737
0004028894.tif 000738
0004028894.tif 000739
0004028894.tif 000740
0004028894.tif 000741
0004028894.tif 000742
0004028894.tif 000743
0004028894.tif 000744
0004028894.tif 000745
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0004028894.tif 000747
0004028894.tif 000748
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0004028894.tif 000753
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0004028894.tif 000755
0004028894.tif 000756
実施例735
1-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-2,3-デヒドロ-3-ピペリジンカルボン酸
窒素雰囲気下で1-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-2,3-デヒドロ-3-ピペリジンカルボン酸エチル0.126gのジメチルスルホキシド（6ml）溶液に水0.018gとtert-ブトキシカリウム0.448gを加え、16時間反応させ、水に注いだ。溶液をリン酸二水素ナトリウムで中性にした後沈澱物をろ取し、少量の水とジクロロメタンで順次洗浄し、ジクロロメタンに溶かし、この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ去後溶液を減圧で5mlに濃縮し、ジエチルエーテル（10ml）を加え、析出した結晶をろ取し、標記化合物0.035gを淡黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000757
1H-NMR(CD3OD)δ  ppm:
1.81(quint,J=6Hz,2H),2.23(t,J=6Hz,2H),3.19(t,J=6Hz,2H),4.20(s,2H),6.59(d,J=1Hz,1H),6.71(dd,J=1,7Hz,1H),6.85(d,J=7Hz,1H),7.57(d,J=3Hz,1H),7.57(d,J=3Hz,1H),7.58(1H,s)
質量分析:FAB(+)340(MH+)
融点:158-160℃
実施例736
N-［1-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］ピペリジン-4-イル）スルファモイル酢酸
0℃で窒素雰囲気下でN-［1-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］ピペリジン-4-イル）スルファモイル酢酸（2-トリメチルシリルエチル）のテトラヒドロフラン（30ml）溶液にフッ化テトラn-ブチルアンモニウムの1Mテトラヒドロフラン溶液5.4mlを加え、0℃で1時間、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残渣をハイポーラスゲルクロマトグラフィー（三菱化学CHP20P,45-150μ）（メタノール-水溶出）にて精製し、得た化合物を5N水酸化ナトリウム水溶液（100ml）に溶かし、ジクロロメタンで洗浄し、リン酸二水素ナトリウムで水層を中性にし、再びハイポーラスゲルクロマトグラフィー（三菱化学CHP20P,75-150μ）（メタノール-水溶出）にて精製した。標記化合物0.190gを淡黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000758
1H-NMR(CD3OD)δppm:
1.55-1.62(m,4H),1.98(d,J=10Hz,2H),2.15(d,J=10Hz,2H),2.81(d,J=10Hz,1H),3.2(m,1H),3.35(s,2H),3.85(s,2H),6.66(d,J=1Hz,1H),6.76(dd,J=1,8Hz,1H),6.80(d,J=8Hz,1H),7.55(d,J=3Hz,1H),7.57(d,J=3Hz,1H)
質量分析:FAB(+)436(MH+)
融点:200-210℃
実施例737〜
実施例8と同様な方法により下記化合物を得た。
0004028894.tif 000759
0004028894.tif 000760
0004028894.tif 000761
0004028894.tif 000762
0004028894.tif 000763
0004028894.tif 000764
実施例
実施例9と同様な方法により下記化合物を得た。
0004028894.tif 000765
0004028894.tif 000766
実施例756
［5-［1-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-ピペリジン-4-イル］-2-ヒドロキシ-3-オキソ-2-メチル-4-ペンタン-5-イル］チオ酢酸
0℃で5-［1-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）ピペリジン-4-イル］-2-ヒドロキシ-2-メチル-4-ペンテン-3-オン0.240gのテトラヒドロフラン（20ml）溶液にメルカプト酢酸0.18gの水（10ml）溶液を加え、水酸化ナトリウム0.18gを加えた。30分室温で撹拌した後反応液を減圧で濃縮し、残渣をハイポーラスゲルクロマトグラフィー（三菱化学CHP20P,75-150μ）（メタノール-水溶出）にて精製し、標記化合物0.165gを淡黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000767
1H-NMR(DMSO-d6)δ  ppm:
1.15(s,6H),1.18-1.23(m,1H),1.36-1.46(m,2H),1.53(br.d,J=13Hz,1H),1.61(br.d,J=13Hz,1H),1.74-1.83(m,2H),2.78(d,J=11Hz,2H),2.87-2.98(m,2H),3.08(m,1H),3.17(d,J=4Hz,2H),3.22(s,2H),6.67(d,J=8Hz,1H),6.75(d,J=2Hz,1H),6.82(dd,J=2,8Hz,1H),7.62(m,2H),9.42(s,1H)
質量分析:FAB(+)503(MH+)
融点:130-132℃
実施例757
1-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-1-アゾニアビシクロ［2.2.2］オクタン-4-カルボキシレート
1-アザビシクロ［2.2.2］オクタン-4-カルボン酸0.620gをアセトニトリル40mlに溶かしN-メチル-N-（トリメチルシリル）トリフルロアセタミド3.98gを加え2時間撹拌した後アセトニトリル20ml中の8-クロロメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン0.998gを加え4時間還流した後溶媒を減圧留去した。残渣をメタノル-ジクロロメタンに溶かしジエチルエーテルを加えろ過した後残渣をハイポーラスゲルクロマトグラフィー（三菱化学CHP20P,75-150μ）（メタノール-水溶出）により精製し標記化合物0.21gを黄色粉末として得た。
0004028894.tif 000768
1H-NMR(DMSO-d6)δ  ppm:
2.19(t,J=8Hz,6H),3.43(t,J=8Hz,6H),4.19(s,2H),6.71(d,J=2Hz,1H),6.88(dd,J=2,8Hz,1H),6.99(d,J=8Hz,1H),7.62(s,2H)
質量分析:FAB(+)369(MH+)
融点:229-230℃
実施例758
［1-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）ピペリジン-4-イル］オキシ酢酸
（ピペリジン-4-イル）オキシ酢酸エチルより実施例63、18と同様に処理し標記化合物を黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000769
1H-NMR(DMSO-d6)δ  ppm:
1.35-1.47(m,2H),1.76-1.84(m,2H),1.95-2.06(m,2H),2.56-2.64(m,2H),3.24(s,2H),3.29-3.38(m,1H),3.98(s,2H),6.68(dd,J=1.8,7.8Hz,1H),6.74(d,J=1.8Hz,1H),6.82(d,J=7.8Hz,1H),7.61(d,J=2.8Hz,1H),7.62(d,J=2.8Hz,1H),9.43(s,1H)
質量分析:ESI(+)373(MH+)
融点:204-207℃
実施例759
［1-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）ピペリジン-4-イル］メチルチオ酢酸
［1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-4-イル］メチルチオ酢酸エチルを実施例66、18と同様に順次処理し標記化合物を得た。
0004028894.tif 000770
1H-NMR(DMSO-d6)δ  ppm:
1.10-1.20(m,2H),1.36-1.48(m,1H),1.63-1.72(m,2H),1.82-1.91(m,2H),2.48(d,J=7.2Hz,2H),2.71-2.78(m,2H),3.17(s,2H),3.24(s,2H),6.68(d,J=7.9Hz,1H),6.74(s,1H),6.82(d,J=7.9Hz,1H),7.62(s,2H),9.43(s,1H)
質量分析:FAB(+)403(MH+)
融点:110-113℃
実施例760
8-［2-［（1,3-ジチアシクロヘキサン-2-イリデン）メチル］-4,5,6,7-テトラヒドロ-6H-チエノ［2,3-c］ピリジン-6-イルメチル］-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン
2-［（1,3-ジチアシクロヘキサン-2-イリデン）メチル］-6-（tert-ブトキシカルボニル）-4,5,6,7-テトラヒドロ-6H-チエノ［2,3-c］ピリジンより実施例66と同様の方法で処理し、標記化合物をオレンジ色の結晶として得た。
0004028894.tif 000771
1H-NMR(CDCl3)δ  ppm:
2.20(quint,J=6.0Hz,2H),2.72(br.t,J=5.4Hz,2H),2.84(br.t,J=5.4Hz,2H),2.98(t,J=6.0Hz,2H),3.00(t,J=6.0Hz,2H),3.60(s,2H),3.70(br.s,2H),6.51-6.58(br.s,1H),6.68(br.d,J=1.6Hz,1H),6.77(s,1H),6.79(dd,J=1.6,8.0Hz,1H),6.85(d,J=8.0Hz,1H),6.92(s,1H),7.57(d,J=2.8Hz,1H),7.68(d,J=2.8Hz,1H)
実施例761
［6-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-4,5,6,7-テトラヒドロ-6H-チエノ［2,3-c］ピリジン-2-イル］酢酸
8-［2-［（1,3-ジチアシクロヘキサン-2-イリデン）メチル］-4,5,6,7-テトラヒドロ-6H-チエノ［2,3-c］ピリジン-6-イルメチル］-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジンを、製造例63、実施例18と同様の方法で順次処理し、標記化合物を黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000772
1H-NMR(DMSO-d6)δ  ppm:
2.56(t,J=6.8Hz,2H),2.65(t,J=6.8Hz,2H),3.47(s,4H),3.64(s,2H),6.59(s,1H),6.73(d,J=8.0Hz,1H),6.81(s,1H),6.84(d,J=8.0Hz,1H),7.61(d,J=2.8Hz,1H),7.62(d,J=2.8Hz,1H),9.45(s,1H)
質量分析:FAB(+)411(MH+)
融点:98-105℃
実施例762
4-［1-［（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イル）アセチル］ピペリジン-4-イル］-2-メチルブタン酸
10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-酢酸を実施例362、18、8と同様に順次処理し、標記化合物を黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000773
1H-NMR(DMSO-d6)δ  ppm:
0.82-0.94(m,2H),1.01(d,J=7.1Hz,3H),1.10-1.19(m,2H),1.26-1.46(m,2H),1.46-1.56(m,1H),1.56-1.66(m,2H),2.19-2.30(m,1H),2.43-2.53(m,1H),2.86-2.96(m,1H),3.50(s,2H),3.82(br.d,J=13.0Hz,1H),4.33(br.d,J=13Hz,1H),6.62(s,1H),6.63(d,J=8.3Hz,1H),6.82(d,J=8.3Hz,1H),7.62(d,J=2.7Hz,1H),7.63(d,J=2.7Hz,1H),9.48(s,1H)
質量分析:FAB(+)427(MH+)
融点:84-89℃
製造例120
2-［N-メチル-（2-ニトロフェニル）アミノ］-3-クロロピラジン
窒素雰囲気下、N-メチル-2-ニトロアニリン1.52gのN,N-ジメチルホルムアミド（50ml）溶液に水素化ナトリウム0.44gを加え、30分撹拌した後2,3ジクロロピラジン1.75gを加え、更に室温で6時間撹拌した。反応液を酢酸エチル-飽和りん酸二水素ナトリウム水溶液に分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し、標記化合物0.586gを油状物として得た。
0004028894.tif 000774
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.45(s,3H),7.08(dd,J=1,7Hz,1H),7.39(dt,J=1,7Hz,1H),7.58(dt,J=1,7Hz,1H),7.89(d,J=2Hz,1H),7.97(dd,J=1,7Hz,1H),8.17(d,J=2Hz,1H)
製造例121
2-［（2-ニトロフェニル）アミノ］-3-クロロピラジン
製造例120と同様の方法で2-ニトロアニリン41.4gと2,3-ジクロロピラジン35.0gから標記化合物39.8gを得た。
0004028894.tif 000775
1H-NMR(CDCl3)δppm:
7.13(dt,J=1,7Hz,1H),7.67(dt,J=1,7Hz,1H),7.96(d,J=2Hz,1H),8.18(d,J=2Hz,1H),8.31(dd,J=1,7Hz,1H),9.02(dd,J=1,7Hz,1H),11.00(br.s,1H)
製造例
製造例121と同様の方法で種々のアニリン類と2,3-ジクロロピラジンから、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000776
0004028894.tif 000777
製造例127
2-［（2-アミノフェニル）アミノ］-3-クロロピラジン
2-［（2-ニトロフェニル）-1-アミノ］-3-クロロピラジン1.1gのテトラヒドロフラン35ml溶液にハイドロサルファイトナトリウム7gの水溶液（14ml）を加えた後、50%アンモニア水-水14mlを加え、室温で16時間激しく撹拌した。反応液を酢酸エチル-水に分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し、標記化合物0.28gを黄色の結晶として得た。
0004028894.tif 000778
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.73(br.s,2H),6.79(br.s,1H),6.83-6.87(m,2H),7.10(t,J=7Hz,1H),7.38(d,J=7Hz,1H),7.74(d,J=2Hz,1H),8.00(d,J=2Hz,1H)
製造例
製造例127と同様の方法でニトロ基を還元し、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000779
0004028894.tif 000780
製造例132
2-［N-アリル-（2-ニトロフェニル）アミノ］-3-クロロピラジン
窒素雰囲気下、2-［（2-ニトロフェニル）アミノ］-3-クロロピラジン5.01gのN,N-ジメチルホルムアミド（200ml）溶液を脱気した後、0℃で水素化ナトリウム（60%油状）0.92gを加えた。30分撹拌した後、臭化アリル4.84gを加え、常温で16時間撹拌した。反応液を酢酸エチル-水に分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水,飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し、標記化合物4.78gを無色油状物として得た。
0004028894.tif 000781
1H-NMR(CDCl3)δppm:
4.54(d,J=7Hz,2H),5.11-5.16(m,2H),5.99-6.09(m,1H),7.19(dd,J=1,7Hz,1H),7.38(dt,J=1,7Hz,1H),7.57(dt,J=1,7Hz,1H),7.91(d,J=3Hz,1H),7.95(dd,J=1,7Hz,1H),8.16(d,J=3Hz,1H)
製造例
製造例132と同様に、2-［（2-ニトロフェニル）アミノ］-3-クロロピラジンに種々のハロゲン化物を作用させ、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000782
製造例
製造例132と同様な方法で臭化アリルに代わりにヨウ化メチルを作用し、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000783
製造例
製造例132と同様な方法で、臭化アリルの代わりにクロロメチル  メチル  エーテルを作用し、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000784
0004028894.tif 000785
製造例145
（E）-2-［N-（4-ブロモ-2-ブテン-1-イル）-N-（2-ニトロフェニル）アミノ］-3-クロロピラジン
製造例132と同様に2-［（2-ニトロフェニル）アミノ］-3-クロロピラジン5.04gを（E）-1,4-ジブロモ-2-ブテンと作用し、標記化合物0.34gを得た。
0004028894.tif 000786
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.86(d,J=7Hz,2H),4.51(d,J=6Hz,2H),5.76(td,J=7,14Hz,1H),6.01(td,J=6,14Hz,1H),7.15(dd,J=1,8Hz,1H),7.41(dt,J=1,8Hz,1H),7.57(dt,J=1,8Hz,1H),7.92(d,J=2Hz,1H),7.97(dd,J=1,8Hz,1H),8.17(d,J=2Hz,1H)
製造例146
（E）-2-［N-（4-ジメチルアミノ-2-ブテン-1-イル）-N-（2-ニトロフェニル）アミノ］-3-クロロピラジン
（E）-2-［N-（4-ブロモ-2-ブテン-1-イル）-N-（2-ニトロフェニル）アミノ］-3-クロロピラジン0.34gを実施例1094と同様に、エタノール（5ml）溶液中でジメチルアミン（0.86Mエタノール溶液）20mlと作用し、標記化合物0.17gを黄色の油状物として得た。
0004028894.tif 000787
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.65(s,6H),3.57(d,J=7Hz,2H),4.53(d,J=6Hz,2H),5.90(td,J=7,16Hz,1H),6.16(td,J=6,16Hz,1H),7.17(dd,J=1,8Hz,1H),7.41(dt,J=1,8Hz,1H),7.60(dt,J=1,8Hz,1H),7.92(dd,J=1,8Hz,1H),7.93(d,J=2Hz,1H),8.19(d,J=2Hz,1H)
製造例147
3-［［N-（3-クロロピラジン-2-イル）-N-（2-ニトロフェニル）］アミノ］-1,2-プロパンジオール
2-［N-アリル-N-（2-ニトロフェニル）アミノ］-3-クロロピラジン1.16gを実施例1195と同様の方法で処理し標記化合物0.716gを得た。
0004028894.tif 000788
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.55-3.60(m,1H),3.62-3.68(m,1H),3.93(br.s,1H),3.98-4.03(m,1H),4.08-4.20(m,2H),4.43(br.s,1H),7.36(d,J=7Hz,1H),7.45(t,J=7Hz,1H),7.63(t,J=7Hz,1H),7.98(d,J=2Hz,1H),8.00(d,J=7Hz,1H),8.14(d,J=2Hz,1H)
製造例148
2-（6-メチル-2-ニトロフェニル）チオ-3-クロロピラジン
窒素雰囲気下、6-メチル-2-ニトロベンゼンチオール1.254gのテトラヒドロフラン10ml溶液に氷冷しながら水素化ナトリウム0.326gを加え、10分撹拌した。2,3ジクロロピラジン1.67gを加え、室温で1時間撹拌し、1.5時間加熱還流した。反応液を飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し、標記化合物0.737gを赤い油状物として得た。
0004028894.tif 000789
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.46(s,3H),7.53(t,J=8Hz,1H),7.58(dd,J=2,8Hz,1H),7.68(dd,J=2,8Hz,1H),8.06(d,J=3Hz,1H),8.10(d,J=3Hz,1H)
製造例149
2-フェニル-2-（5-ニトロピリジン-2-イル）マロン酸ジエチル
フェニルマロン酸ジエチル14.9gを、N,N-ジメチルホルムアミド50mlに溶かし室温にて水素化ナトリウム2.52g（60%油性）を加えた。次に、2-クロロ-5-ニトロピリジン5.0gを加え、80℃にて2時間撹拌した。反応終了後、氷水-酢酸エチルに反応液を注ぎ、希塩酸で中和した。酢酸エチルで抽出後、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下留去し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-n-ヘキサン溶出）にて精製し標記化合物16.55gを赤褐色油状物質として得た。
0004028894.tif 000790
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.23(t,J=7Hz,6H),4.15(q,J=7Hz,4H),7.20-7.45(m,6H),8.25(d,J=7Hz,1H),9.38(s,1H)
製造例150
2-ベンジル-5-ニトロピリジン
2-フェニル-2-（5-ニトロピリジン-2-イル）マロン酸ジエチル1.5gをエタノール50mlに溶かし水10ml、濃硫酸10mlを加え8時間加熱還流した。反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下留去し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-n-ヘキサン溶出）にて精製し標記化合物632mgを、赤褐色結晶として得た。
0004028894.tif 000791
1H-NMR(CDCl3)δppm:
4.28(s,2H),7.20-7.43(m,6H),8.33(d,J=7Hz,1H),9.36(s,1H)
製造例151
2-ベンジル-5-アミノピリジン
2-ベンジル-5-ニトロピリジン389mgを酢酸エチルに溶かし10%パラジウム炭素153mgを加え、水素気流下、常温、常圧で30分間撹拌した。反応液をセライト濾過し、減圧下溶媒を留去し標記化合物333mgを琥珀色油状物質と得た。
0004028894.tif 000792
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.65(br.s,2H),4.02(s,2H),6.82(d,J=7Hz,1H),6.85(d,J=7Hz,1H),7.13-7.36(m,5H),7.97(s,1H)
製造例
ベンジルマロン酸ジエチル、メチルマロン酸ジエチル製造例149、150、151と同様に順次処理し、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000793
製造例154
5-メチル-1-（5-ニトロピリジン-2-イル）ヘキサン-1,1,5-トリカルボン酸トリエチル
マロン酸ジエチル5gをN,N-ジメチルホルムアミド30mlに溶かし、氷冷下で水素化ナトリウム（60%油性）1.550gを加えた。次に、反応液に2,2-ジメチル-5-ブロモペンタン酸エチル7.04gを加え80℃で2時間撹拌した。再び反応液を氷冷し、水素化ナトリウム（60%油性）1.550gを加えた。25分間撹拌後、2-クロロ-5-ニトロピリジン7.4gを加え80℃で1.5時間撹拌した。反応終了後、反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで繰り返し抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-n-ヘキサン溶出）にて精製し、標記化合物9.71gを黄色油状物質として得た。
0004028894.tif 000794
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.12(s,6H),1.13(t,J=7Hz,3H),1.14(t,J=7Hz,6H),1.43-1.60(m,2H),2.25-2.38(m,4H),4.10(q,J=7Hz,2H),4.21(q,J=7Hz,2H),4.23(q,J=7Hz,2H),8.00(d,J=8Hz,1H),8.49(d,J=8Hz,1H),9.33(s,1H)
製造例155
6-（5-ニトロピリジン-2-イル）-2,2-ジメチルヘキサン酸エチル
5-メチル-1-（5-ニトロピリジン-2-イル）ヘキサン-1,1,5-トリカルボン酸トリエチル9.71gを製造例149と同様に処理し、黄色油状物2.87g得た。このうちの1.82gをエタノール30mlに溶解し、濃硫酸3mlを加え7時間加熱還流した。反応終了後、反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下留去し得られた残渣シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-n-ヘキサン溶出）にて精製し、標記化合物1.0gを黄色油状物質として得た。
0004028894.tif 000795
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.12(s,6H),1.22(t,J=7Hz,3H),1.60-1.80(m,4H),2.30(t,J=6Hz,2H),2.60(t,J=6Hz,2H),4.13(q,J=7Hz,2H),7.35(d,J=8Hz,1H),8.37(dd,J=2,8Hz,1H),9.28(d,J=2Hz,1H)
製造例156
6-（5-ニトロピリジン-2-イル）-2,2-ジメチルヘキサン酸アミド
6-（5-ニトロピリジン-2-イル）-2,2-ジメチルヘキサン酸エチルを実施例18と同様に処理し、得られた6-（5-ニトロピリジン-2-イル）-2,2-ジメチルヘキサン酸661mgを、テトラヒドロフラン15mlに溶解しカルボニルジイミダゾール695mgを加え2時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、飽和アンモニア水25mlを加えて一昼夜撹拌した。反応終了後、反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで繰り返し抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン-アセトン溶出）にて精製し標記化合物453mgを白色結晶として得た。
0004028894.tif 000796
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.13(s,6H),1.30-1.40(m,2H),1.50-1.60(m,2H),1.70-1.80(m,2H),2.90(t,J=7Hz,2H),5.55-5.80(br.s,2H),7.16(d,J=7Hz,1H),8.37(d,J=7Hz,1H),9.33(s,1H)
製造例
6-（5-ニトロピリジン-2-イル）-2,2-ジメチルヘキサン酸エチル、6-（5-ニトロピリジン-2-イル）-2,2-ジメチルヘキサン酸アミドを製造例151同様に水素添加し、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000797
製造例159
2-メチル-5-アミノピリジン及び（5-アミノピリジン-2-イル）酢酸エチル混合物2-（5-ニトロピリジン-2-イル）マロン酸ジエチル3.131g、塩化リチウム476mgと水0.2mlをN,N-ジメチルホルムアミド10mlに溶かし、120℃にて3時間加熱後、反応液を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-n-ヘキサン溶出）にて精製し2-メチル-5-ニトロピリジンと（5-ニトロピリジン-2-イル）酢酸エチル混合物803mgを赤褐結晶物質として得た。この結晶803mgを製造例151と同様に水素添加し、分離困難な、標記化合物の混合物614mgを淡黄色油状物質として得た。
2-メチル-5-アミノピリジン
0004028894.tif 000798
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.27(s,3H),3.70-3.90(br.s,2H),6.82(d,J=2Hz,1H),6.98(d,J=7Hz,1H),7.93(dd,J=2,7Hz,1H)
(5-アミノピリジン-2-イル)酢酸エチル
0004028894.tif 000799
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.18(t,J=7Hz,3H),3.65(s,2H),3.70-3.90(br.s,2H),4.10(q,J=7Hz,2H),6.82(d,J=2Hz,1H),6.98(d,J=7Hz,1H),7.93(dd,J=2,7Hz,1H)
製造例160
N-（イミダゾール-2-イルメチル）アセトアミド
窒素雰囲気下、2-アミノメチルイミダゾール二塩酸塩0.34gをN,N-ジメチルホルムアミド20mlに加え、氷冷下で水素化ナトリウム（60％油性）0.40gを加え、30分間超音波で処理した。反応液にピリジン20ml、無水酢酸10mlをそれぞれ加え室温で2日間撹拌した。減圧下で濃縮後、残渣を水-酢酸エチルに分配し、有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で抽出液を濃縮し、標記化合物0.24gを淡褐色固体として得た。
0004028894.tif 000800
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.99(s,3H),4.44(d,J=7Hz,2H),6.96(s,2H),8.25(br.s,1H),8.39(br.m,1H)
製造例161
N-［1-［2-（トリメチルシリル）エトキシメチル］イミダゾール-2-イルメチル］アセトアミド
氷冷下、N-（イミダゾール-2-イルメチル）アセトアミド0.31gのN,N-ジメチルホルムアミド溶液10mlに、水素化ナトリウム（60％油性）0.08gを加え、15分間撹拌し、2-（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド0.35mlのN,N-ジメチルホルムアミド溶液1mlを滴下し、更に室温で16時間撹拌した。反応液を水-酢酸エチルに分配し、有機層を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し、標記化合物0.16gを無色の油状物として得た。
0004028894.tif 000801
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.01(s,9H),0.92(t,J=8Hz,2H),2.05(s,3H),3.51(t,J=8Hz,2H),4.54(d,J=7Hz,2H),5.30(s,2H),6.53(br.s,1H),6.99(d,J=1Hz,1H),7.01(d,J=1Hz,1H)
製造例162
2-［N-（tert-ブトキシカルボニル）アミノメチル］イミダゾール
2-アミノメチルイミダゾール二塩酸塩0.34gの水溶液（10ml）に水酸化ナトリウム0.32g、炭酸水素ナトリウム0.34gをそれぞれ加えた後、二炭酸ジ-tert-ブチル1.05gのテトラヒドロフラン溶液（10ml）を加え、16時間室温で撹拌した。リン酸水素二ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し、標記化合物0.20gを無色粉末として得た。
0004028894.tif 000802
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.43(s,9H),4.32(d,J=7Hz,2H),5.43(br.s,1H),6.96(s,2H)
製造例163
1-［2-（トリメチルシリル）エトキシメチル］-2-［N-（tert-ブトキシカルボニル）アミノメチル］イミダゾール
製造例161と同様な操作により2-［N-（tert-ブトキシカルボニル）アミノメチル］イミダゾールから、標記化合物を得た。
0004028894.tif 000803
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.01(s,9H),0.92(t,J=8Hz,2H),1.46(s,9H),3.49(t,J=8Hz,2H),4.46(d,J=5Hz,2H),5.33(br.s,2H),7.00(br.s,2H),8.03(br.s,1H)
製造例164
N,N-ジメチル-［2-［（ピリジン-2-イル）ヒドロキシメチル］イミダゾール-1-イル］スルホンアミド
窒素雰囲気下、-78℃で2-ブロモピリジン4.37gのジエチルエーテル（40ml）溶液にn-ブチルリチウム（1.6M-ヘキサン溶液）16.5mlを加え、30分撹拌した後、N,N-ジメチル-2-ホルミルイミダゾール-1-スルホンアミド4.34gのテトラヒドロフラン溶液（20ml）を加えた。反応液を室温まで戻し、反応液を酢酸エチル-塩化アンモニウム水溶液に分配し、有機層を抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し、標記化合物2.02gを淡黄色油状物として得た。
0004028894.tif 000804
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.99(s,6H),5.32(d,J=7Hz,1H),6.30(d,J=7Hz,1H),7.00(d,J=1Hz,1H),7.29(d,J=1Hz,1H),7.26-7.31(m,2H),7.71(dt,J=2,8Hz,1H),8.61(dt,J=1,5Hz,1H)
製造例165
酢酸［（ピリジン-2-イル）［1-（N,N-ジメチルスルホンアミド）イミダゾール-1-イル］メチル］
N,N-ジメチル-［2-［（ピリジン-2-イル）ヒドロキシメチル］イミダゾール-1-イル］スルホンアミド0.93gをピリジン20mlに溶かし、無水酢酸1.0mlと4-ジメチルアミノピリジン0.44gを加えた。48時間室温で撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し、標記化合物0.976gを橙色油状物として得た。
0004028894.tif 000805
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.20(s,3H),3.00(s,6H),7.08(d,J=2Hz,1H),7.22(s,1H),7.25(ddd,J=2,5,8Hz,1H),7.30(d,J=2Hz,1H),7.40(br.d,J=8Hz,1H),7.73(dt,J=2,8Hz,1H),8.58(ddd,J=1,2,5Hz,1H)
製造例166
N,N-ジメチル［2-（ピリジン-2-イルメチル）イミダゾール-1-イル］スルホンアミド酢酸［（ピリジン-2-イル）［1-（N,N-ジメチルスルホンアミド）イミダゾール-1-イル］メチル］0.97gのエタノール30ml溶液にパラジウム炭素（50％含水品）0.20gの存在下、水素気流中室温で20時間撹拌した後、触媒を濾別し減圧下で濃縮し、標記化合物0.21gを無色の油状物として得た。
0004028894.tif 000806
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.81(s,6H),4.54(s,2H),7.03(d,J=2Hz,1H),7.16(ddd,J=1,5,8Hz,1H),7.21(br.d,J=8Hz,1H),7.28(d,J=2Hz,1H),7.64(dt,J=2,8Hz,1H),8.54(ddd,J=1,2,5Hz,1H)
製造例167
2-（ピリジン-2-イルメチル）イミダゾール
N,N-ジメチル［2-（ピリジン-2-イルメチル）イミダゾール-1-イル］スルホンアミド0.21gのエタノール（2ml）溶液に2％水酸化カリウム水溶液（20ml）を加え、11時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し、標記化合物0.053gを無色油状物として得た。
0004028894.tif 000807
1H-NMR(CDCl3)δppm:
4.22(s,2H),7.02(S,2H),7.13(ddd,J=1,5,8Hz,1H),7.25(br.d,J=8Hz,1H),7.59(dt,J=2,8Hz,1H),8.51(ddd,J=1,2,5Hz,1H)
製造例168
（2-ピリジル）（2-イミダゾリル）ケトン
N,N-ジメチル-［2-［（ピリジン-2-イル）ヒドロキシメチル］イミダゾール-1-イル］スルホンアミド1.41gのエタノール溶液5mlに2％水酸化カリウム水溶液50mlを加え、9時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し、標記化合物0.441gを無色の油状物として得た。
0004028894.tif 000808
1H-NMR(CDCl3)δppm:
7.32(br.s,1H),7.47(br.s,1H),7.58(ddd,J=2,5,8Hz,1H),7.98(dt,J=2,8Hz,1H),8.46(br.d,J=8Hz,1H),8.76(br.d,J=5Hz,1H)
製造例169
N,N-ジメチル-2-［［4-（4,4-ジメチル-2-オキサゾリン-2-イル）フェニル］ヒドロキシメチル］イミダゾール-1-スルホンアミド
製造例164と同様に、N,N-ジメチル-2-ホルミルイミダゾール-1-スルホンアミド4.54gに2-（4-ブロモフェニル）-4,4-ジメチル-2-オキサゾリン7.0gを作用し、標記化合物3.41gを得た。
0004028894.tif 000809
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.36(s,6H),2.72(s,6H),3.98(d,J=7Hz,1H),4.08(s,2H),6.21(d,J=7Hz,1H),7.08(d,J=2Hz,1H),7.24(d,J=2Hz,1H),7.41(d,J=8Hz,2H),7.91(d,J=8Hz,2H)
製造例170
4-［（イミダゾール-2-イル）カルボニル］安息香酸メチル及び4-［（イミダゾール-2-イル）ヒドロキシメチル］安息香酸メチル
N,N-ジメチル-2-［［4-（4,4-ジメチル-2-オキサゾリン-2-イル）フェニル］ヒドロキシメチル］イミダゾール-1-スルホンアミド1.70gのエタノール溶液に2％水酸化カリウムの水溶液50mlを加え、15時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣にメタノール50ml濃硫酸5mlを加え10時間加熱還流した。メタノールを減圧下留去した後、酢酸エチル-重曹水に分配し有機層を抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し、4-［（イミダゾール-2-イル）カルボニル］安息香酸メチル0.38g、4-［（イミダゾール-2-イル）ヒドロキシメチル］安息香酸メチル0.21gをそれぞれ無色油状物として得た。
4-［（イミダゾール-2-イル）カルボニル］安息香酸メチル
0004028894.tif 000810
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.89(s,3H),7.27(d,J=1Hz,1H),7.35(d,J=1Hz,1H),8.11(d,J=8Hz,2H),8.57(d,J=8Hz,2H)
4-［（イミダゾール-2-イル）ヒドロキシメチル］安息香酸メチル
0004028894.tif 000811
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.91(s,3H),5.98(s,1H),6.99(s,2H),7.50(d,J=8Hz,2H),8.02(d,J=8Hz,2H)
製造例171
4-［（1-アセチルイミダゾール-2-イル）アセトキシメチル］安息香酸メチル
4-［（イミダゾール-2-イル）ヒドロキシメチル］安息香酸メチル0.21gのピリジン溶液16mlに無水酢酸0.5mlを加え20時間室温で撹拌した後、溶媒を減圧下留去し標記化合物0.25gを橙色の油状物として得た。
0004028894.tif 000812
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.15(s,3H),2.54(s,3H),3.79(s,3H),7.06(s,1H),7.23(s,1H),7.35(s,1H),7.56(d,J=8Hz,2H),8.02(d,J=8Hz,2H)
製造例172
4-［（イミダゾール-2-イル）メチル］安息香酸メチル
4-［（1-アセチルイミダゾール-2-イル）アセトキシメチル］安息香酸メチル0.25gを製造例166と同様に処理し、標記化合物を得た。
0004028894.tif 000813
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.90(s,3H),4.17(s,2H),6.99(s,2H),7.32(d,J=8Hz,2H),7.99(d,J=8Hz,2H)
製造例173
8-トリフルオロメチル-6-ジメチルアミノプリン
4,5-ジアミノ-6-ジメチルアミノピリミジン0.306gを無水トリフルオロ酢酸20mlに溶かし、反応液をスチール製の容器に密閉し、100℃で14時間加熱した。反応器を室温で開封し、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し、標記化合物0.073gを白色の結晶として得た。］
0004028894.tif 000814
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.47(br.s,3H),3.99(br.s,3H),8.39(s,1H)
製造例174
6-ジメチルアミノ-8-オキソ-7(H),8(H)-プリン
4,5-ジアミノ-6-ジメチルアミノピリミジン0.306gのアセトニトリル溶液30mlにN,N'-ジスクシンイミジルカーボネート0.512gのアセトニトリル溶液30mlを加え、24時間撹拌した。更にN,N'-ジスクシンイミジルカーボネート0.256gを加え24時間室温で撹拌した。その後、反応液を減圧下で濃縮し、析出する結晶をろ取した。水、メタノールで順次結晶を洗浄し、標記化合物0.128gを褐色結晶として得た。
0004028894.tif 000815
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.08(s,6H),7.99(s,1H),10.54(br.s,1H),11.34(br.s,1H)
製造例175
（プリン-6-イル）エタノン
6-（エトキシビニル）プリン1.04gを1N-塩酸80mlに溶解し、15時間室温で撹拌した。飽和重曹水で中和し、ジクロロメタンで抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗製の標記化合物0.70gを無色油状物として得た。
0004028894.tif 000816
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
2.75(s,3H),8.80(s,1H),9.14(s,1H)
製造例176
1-（プリン-6-イル）エタノール
(プリン-6-イル）エタノン0.70gのエタノール溶液80mlに水素化ホウ素ナトリウム0.70gを加え、4時間室温で撹拌した。過剰な試薬を水、4N-塩酸を加え分解し、減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し、標記化合物0.57gを白色の固体として得た。
0004028894.tif 000817
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.48(d,J=7Hz,3H),5.05(m,1H),5.78(br.s,1H),8.58(s,1H),8.82(s,1H)
製造例177
6-［1-（tert-ブチルジメチルシロキシ）エチル］プリン
1-（プリン-6-イル）エタノール0.543gのN,N-ジメチルホルムアミド10ml溶液にイミダゾール0.27g、tert-ブチルジメチルシリルクロリド0.598gを加え、室温で15時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し、標記化合物0.793gを白色の固体として得た。
0004028894.tif 000818
1H-NMR(CDCl3)δppm:
-0.08(s,3H),0.01(s,3H),0.77(s,9H),1.53(d,J=7Hz,3H),5.23(q,J=7Hz,1H),8.37(s,1H),9.03(s,1H)
実施例763
5,10-ジヒドロ-5-メチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン
2-［N-メチル-N-（2-ニトロフェニル）アミノ］-3-クロロピラジン0.586gのテトラヒドロフラン20ml溶液に水中（8ml）のハイドロサルファイトナトリウム4gを加えた後、50%アンモニア水-水8mlを加え、室温で6時間激しく撹拌した。反応液を酢酸エチル-水に分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し、標記化合物0.32gを黄色の結晶として得た。
0004028894.tif 000819
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.93(s,3H),6.33(m,1H),6.42(m,1H),6.50-6.56(m,2H),6.83(d,J=3Hz,1H),6.93(d,J=3Hz,1H),9.04(s,1H)
融点  229-231℃
質量分析  FAB(+)198(M+)
実施例764
5,10-ジヒドロ-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン
窒素雰囲気下、2-［（2-アミノフェニル）アミノ］-3-クロロピラジン0.28gのN,N-ジメチルホルムアミド（15ml）溶液を脱気した後、30分100℃で加熱した。反応液を室温に戻し、反応液を水に注いだ後、沈殿物をろ取し、2N-塩酸に溶かし、不溶物をろ去した。塩酸溶液を水酸化カリウムで中和し、析出した結晶をろ敵し、標記化合物0.10gを緑黄色の結晶として得た。
0004028894.tif 000820
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
6.23(dd,J=3,6Hz,2H),6.39(dd,J=3,6Hz,2H),6.75(s,2H),8.75(s,2H)
融点  215-217℃
質量分析  FAB(+)184(M+)
実施例765
5,10-ジヒドロ-5-アリル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン
2-［N-アリル-N-（2-ニトロフェニル）アミノ］-3-クロロピラジン2.91gを実施例985と同様に処理し、標記化合物1.26gを黄色の粉末として得た。
0004028894.tif 000821
1H-NMR(CDCl3)δppm:
4.28(d,J=5Hz,2H),5.23(d,J=11Hz,1H),5.30(d,J=16Hz,1H),5.79-5.91(tdd,J=5,11,16Hz,1H),6.21(d,J=8Hz,1H),6.36(d,J=8Hz,1H),6.54-6.63(m,2H),6.91(d,J=3Hz,1H),7.04(d,J=3Hz,1H)
融点  173-175℃
質量分析  ESI(+)225(MH+)
実施例
2-［（2-ニトロフェニル）アミノ］-3-クロロピラジン類縁化合物を実施例763と同様の方法で反応させ、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000822
0004028894.tif 000823
実施例
実施例764と同様に2-［1-（2-アミノ-4-置換フェニル）アミノ］-3-クロロピラジン類縁化合物を処理し以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000824
0004028894.tif 000825
実施例
2-｛ニトロフェニル）アミノ］-3-クロロピラジン類縁化合物を実施例763と同様に反応させ、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000826
0004028894.tif 000827
0004028894.tif 000828
実施例784
5,10-ジヒドロ-7-ヒドロキシ-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン塩酸塩
5,10-ジヒドロ-5-メトキシメチル-8-メトキシメトキシ-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリンを実施例8と同様に処理し、標記の化合物を得た。
0004028894.tif 000829
1H-NMR(DMSO-d6)δppm
6.07(d,J=8Hz,1H),6.11(s,1H),6.46(d,J=8Hz,1H),6.49(br.s,1H),6.56(br.s,1H)
融点  >275℃
質量分析  ESI(+)201(MH+)
実施例
実施例767及び実施例779で得られた化合物を実施例8と同様に処理し、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000830
実施例787
（5,10-ジヒドロ-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-5-イル）酢酸
（5,10-ジヒドロ-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-5-イル）酢酸（tert-ブチル）を実施例9と同様に処理することにより、標記化合物を得た。
0004028894.tif 000831
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
4.26(s,2H),6.33(dd,J=2,8Hz,1H),6.37(dd,J=2,8Hz,1H),6.51(dt,2,8Hz,1H),6.54(dt,J=2,8Hz,1H),6.91(d,J=3Hz,1H),6.93(d,J=3Hz,1H),9.14(s,1H)
融点  210-212℃
質量分析  ESI(+)243(MH+)
実施例788
5,10-ジヒドロ-7-メトキシ-5-メチル-10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン
0℃で窒素雰囲気下、5,10-ジヒドロ-5-メトキシメチル-8-メトキシ-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン0.258gのN,N-ジメチルホルムアミド（20ml）を脱気した後、水素化ナトリウム（60%以上）0.050gを加えた。30分撹拌した後、同じ温度で反応液にヨウ化メチル0.13mlのN,N-ジメチルホルムアミド（5ml）溶液を滴下し、更に室温で16時間撹拌した。反応液を酢酸エチル-水に分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせ、水と飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し、標記化合物0.234gを黄色の固体として得た。
0004028894.tif 000832
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.13(s,3H),3.44(s,3H),3.75(s,3H),5.16(s,2H),6.13(s,1H),6.21(d,J=8Hz,1H),6.65(d,J=8Hz,1H),7.14(s,1H),7.18(s,1H)
実施例
実施例783、782で得られた化合物を実施例788と同様に処理し以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000833
実施例
実施例782、790及び788で得られた化合物を実施例8と同様に処理し、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000834
実施例
実施例788と同様に5,10-ジヒドロ-5-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリンにヨウ化メチルに代わりに適当なハロゲン化物を反応させ以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000835
実施例796
3-（5,10-ジヒドロ-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-5-イル）プロパン酸エチル
3-(5,10-ジヒドロ-10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-5-イル）プロパン酸エチルを実施例8と同様に処理し標記化合物を得た。
0004028894.tif 000836
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.20(t,J=7Hz,3H),2.55(t,J=7Hz,2H),3.88(t,J=7Hz,2H),4.09(q,J=7Hz,2H),6.14(d,J=8Hz,1H),6.38(d,J=8Hz,1H),6.42(t,J=8Hz,1H),6.56(t,J=8Hz,1H),6.84(d,J=3Hz,1H),6.98(d,J=3Hz,1H)
質量分析  ESI(+)285(MH+)
融点
実施例797
5,10-ジヒドロ-5-［4-（N,N-ジメチルアミノ）-2-ブテン-1-イル）］-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン
（E）-2-［N-（4-ジメチルアミノ-2-ブテン-1-イル）-N-（2-ニトロフェニル）アミノ］-3-クロロピラジン0.170gを実施例763と同様に処理し、標記化合物0.060gを得た。
0004028894.tif 000837
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
2.62(s,6H),3.65(m,2H),4.26(m,2H),5.72(td,J=8,16Hz,1H),5.93(td,J=5,16Hz,1H),6.35-6.39(m,2H),6.51-6.54(m,2H),6.87(d,J=3Hz,1H),6.91(d,J=3Hz,1H),9.20(s,1H)
質量分析  ESI(+)282(MH+)
実施例798
5,10-ジヒドロ-5-プロピル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン
5,10-ジヒドロ-5-アリル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン0.224gを実施例20と同様に処理し、標記化合物0.188gを黄色の結晶として得た。
0004028894.tif 000838
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.98(t,J=7Hz,3H),1.55-1.68(m,2H),3.56(t,J=8Hz,2H),6.18(d,J=8Hz,1H),6.35(d,J=8Hz,1H),6.55(t,J=8Hz,1H),6.62(t,J=8Hz,1H),6.86(d,J=3Hz,1H),7.03(d,J=3Hz,1H)
融点  190-192℃
質量分析  ESI(+)227(MH+)
実施例799
4-（5,10-ジヒドロ-10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-5-イル）ブタン酸メチル
4-（5,10-ジヒドロ-10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-5-イル）-2-ブテン酸メチルを実施例20と同様に処理し、標記化合物を得た。
0004028894.tif 000839
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.87(quint,J=7Hz,2H),2.38(t,J=7Hz,2H),3.38(s,3H),3.63(s,3H),3.67(t,J=7Hz,2H),5.06(s,2H),6.55(d,J=8Hz,1H),6.61-6.65(m,2H),6.69(ddd,J=2,6,8Hz,1H),7.00(d,J=3Hz,1H),7.06(d,J=3Hz,1H)
実施例800
4-（5,10-ジヒドロ-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-5-イル）-ブタン酸メチル
4-（5,10-ジヒドロ-10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-5-イル）ブタン酸メチルを酸で実施例8と同様に処理し、標記化合物を得た。
0004028894.tif 000840
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.92(quint,J=7Hz,2H),2.44(t,J=7Hz,2H),3.68(t,J=7Hz,2H),3.70(s,3H),6.18(d,J=8Hz,1H),6.53-6.59(m,2H),7.05(t,J=8Hz,1H),6.87(d,J=3Hz,1H),7.00(d,J=3Hz,1H)
融点  189-190℃
質量分析  ESI(+)285(MH+)
実施例801
5,10-ジヒドロ-5-メトキシメチル-10-メチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-7-カルボニトリル
実施例788と同様に5,10-ジヒドロ-10-メチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-7-カルボニトリル3.14gをクロロメチル  メチル  エーテルと反応させ、標記化合物2.43gを黄色の結晶として得た。
0004028894.tif 000841
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.16(s,3H),3.45(s,3H),5.11(s,2H),6.42(d,J=8Hz,1H),6.86(d,J=2Hz,1H),7.05(dd,J=2,8Hz,1H),7.21(d,J=3Hz,1H),7.26(d,J=3Hz,1H)
実施例802
5,10-ジヒドロ-5-メトキシメチル-10-メチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-7-カルボキサミド
0℃で5,10-ジヒドロ-5-メトキシメチル-10-メチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-7-カルボニトリル0.267gをエタノール20mlとジメチルスルホキシド20mlに溶かし、過酸化水素（30%水溶液）0.36mlと6N-水酸化ナトリウム0.36mlを加え、室温で16時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、沈澱物をろ取し、水で洗浄し、標記化合物0.271gを黄色の粉末として得た。
0004028894.tif 000842
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.07(s,3H),3.31(s,3H),5.12(s,2H),6.61(d,J=8Hz,1H),7.12(d,J=1Hz,1H),7.15(d,J=3Hz,1H),7.16(br.s,1H),7.22(d,J=3Hz,1H),7.29(dd,J=1,8Hz,1H),7.77(br.s,1H)
実施例803
5,10-ジヒドロ-10-メチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-7-カルボキサミド
5,10-ジヒドロ-5-メトキシメチル-10-メチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-7-カルボキサミドを実施例8と同様に処理し、標記化合物を得た。
0004028894.tif 000843
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
2.95(s,3H),6.43(d,J=8Hz,1H),6.81(s,1H),6.89(d,J=3Hz,1H),6.97(d,J=3Hz,1H),7.06(br.s,1H),7.09(d,J=8Hz,1H),7.65(br.s,1H),9.18(s,1H)
質量分析  ESI(+)263.9(MNa+)
実施例804
5,10-ジヒドロ-5-メトキシメチル-10-メチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-7-カルバルデヒド
窒素雰囲気下、5,10-ジヒドロ-5-メトキシメチル-10-メチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-7-カルボニトリル1.068gのトルエン（100ml）溶液を脱気し、-78℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（1.0Mトルエン溶液）9.6mlを滴下し、15時間にわたって温度を室温まで上昇させた。反応液を0℃に冷却した後、過剰な試薬をメタノールで分解し、反応液を酢酸エチル-水に分配した。不溶物をろ去し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し、標記化合物0.519gを黄色の固体として得た。
0004028894.tif 000844
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.13(s,3H),3.33(s,3H),5.13(s,2H),6.75(d,J=8Hz,1H),7.01(d,J=2Hz,1H),7.24(d,J=3Hz,1H),7.28(d,J=3Hz,1H),7,35(dd,J=2,8Hz,1H),9.67(s,1H)
実施例805
（E）-3-（5,10-ジヒドロ-5-メトキシメチル-10-メチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-7-イル）-プロペン酸エチル
5,10-ジヒドロ-10-メチル-5-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-7-カルバルデヒドを、製造例25と同様な方法で処理し、標記化合物を得た。
0004028894.tif 000845
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.26(t,J=7Hz,3H),3.09(s,3H),3.40(s,3H),4.18(q,J=7Hz,2H),5.11(s,2H),6.18(d,J=16Hz,1H),6.38(d,J=8Hz,1H),6.91(d,J=2Hz,1H),6.86(dd,J=2,8Hz,1H),7.09(d,J=3Hz1H),7.16(d,J=3Hz,1H),7.43(d,J=16Hz,1H)
実施例
実施例805、799で得られた化合物を実施例18と同様に加水分解し、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000846
実施例
実施例806、807で得られた化合物を実施例8と同様に処理し、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000847
実施例810
5,10-ジヒドロ-5-メトキシメチル-10-メチル-7-（オキサゾール-5-イル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン
5,10-ジヒドロ-10-メチル-5-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-7-カルバルデヒド0.166g、p-トルエンスルホニルメチル  イソシアニド0.120gと炭酸カリウム0.081gをメタノール15mlに加え、90分加熱還流した後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、1N-水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し、標記化合物0.134gを黄色の固体として得た。
0004028894.tif 000848
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.16(s,3H),3.47(s,3H),5.22(s,2H),6.49(d,J=8Hz,1H),6.97(d,J=2Hz,1H),7.05(dd,J=2,8Hz,1H),7.15(d,J=3Hz,1H),7.21(s,1H),7.22(d,J=3Hz,1H),7.86(s,1H)
実施例811
5,10-ジヒドロ-10-メチル-5-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-7-メタノール
5,10-ジヒドロ-10-メチル-5-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-7-カルバルデヒドを実施例2と同様に処理し標記化合物を得た。
0004028894.tif 000849
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.12(s,3H),3.35(s,3H),3.46(s,3H),4.27(s,2H),5.17(s,2H),6.45(d,J=8Hz,1H),6.70(s,1H),6.74(d,J=8Hz,1H),7.10(d,J=3Hz,1H),7.18(d,J=3Hz,1H)
実施例812
5,10-ジヒドロ-10-メチル-5,7-ジメトキシメチル-7-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン
5,10-ジヒドロ-10-メチル-5-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-7-メタノールを、実施例788と同様に処理し標記化合物を得た。
0004028894.tif 000850
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.12(s,3H),3.45(s,3H),4.50(d,J=6Hz,2H),5.17(s,2H),6.44(d,J=8Hz,1H),6.72(d,J=2Hz,1H),6.76(dd,J=2,8Hz,1H),7.11(d,J=3Hz,1H),7.19(d,J=3Hz,1H)
実施例
実施例804、805、810、811、812で得られた化合物を実施例8と同様に処理し、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000851
0004028894.tif 000852
実施例818
（5,10-ジヒドロ-5-メトキシメチル-10-メチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-7-イル）-（ピリジン-3-イル）メタノール
-78℃で窒素雰囲気下、3-ブロモピリジン0.22gの乾燥ジエチルエーテル（10ml）溶液にn-ブチルリチウム（1.6Mヘキサン溶液）0.7mlを滴下し、反応液を1時間撹拌した後、5,10-ジヒドロ-5-メトキシメチル-10-メチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-7-カルバルデヒド0.126gのテトラヒドロフラン（3ml）溶液を滴下し、内温を-20℃まで上昇させた。飽和りん酸二水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し、標記化合物0.100gを黄色の固体として得た。
0004028894.tif 000853
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.10(s,3H),3.41(s,3H),5.12(s,2H),5.70(s,1H),6.42(d,J=8Hz,1H),6.71(dd,J=2,8Hz,1H),6.72(d,J=2Hz,1H),7.11(d,J=3Hz,1H),7.19(d,J=3Hz,1H),7.27(dd,J=5,8Hz,1H),7,71(td,J=2,8Hz,1H),8.51(dd,J=2,5Hz,1H),8.62(d,J=2Hz,1H)
実施例
実施例818と同様に5,10-ジヒドロ-5-メトキシメチル-10-メチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-7-カルバルデヒドに適当なアルキル金属またはアリール金属を同様に作用させ、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000854
0004028894.tif 000855
実施例825
（5,10-ジヒドロ-10-メチル-5-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-7-イル）-（1,2,4トリアゾール-3-イル）メタノール
0℃で窒素雰囲気下、1-ジエトキシメチル-1,2,4-トリアゾール0.404gの乾燥テトラヒドロフラン（10ml）溶液にn-ブチルリチウム（1.6Mヘキサン溶液）1.5mlを加え、1時間撹拌した後、-78℃に冷却した。5,10-ジヒドロ-5-メトキシメチル-10-メチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-7-カルバルデヒド0.270gの乾燥テトラヒドロフラン（10ml）溶液を滴下し、内温を室温まで上昇させ、16時間撹拌した。飽和りん酸二水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し、標記化合物0.170gを黄色固体として得た。
0004028894.tif 000856
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.02(s,3H),3.29(s,3H),5.04(s,2H),5.53and5.64(s,total1H),5.64(s,1H),6.55(d,J=8Hz,1H),6.73-6.89(m,2H),7.10(d,J=3Hz,1H),7.18(d,J=3Hz,1H),7.79and8.43(s,total1H),13.90(s,1H)
実施例
実施例8と同様の方法で処理し、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000857
0004028894.tif 000858
0004028894.tif 000859
0004028894.tif 000860
実施例834
（5,10-ジヒドロ-5-メチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-8-イル）-（イミダゾール-2-イル）メタノール
窒素雰囲気下、N,N-ジメチル-［2-（5,10-ジヒドロ-5-メチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-8-イル）ヒドロキシメチル］イミダゾール-1-スルホンアミド0.084gを35%塩酸4.5mlに溶かし、30時間50℃で加熱した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応液を中和し、析出した固体をろ取した。この固体を6N塩酸に溶かし、不溶物をろ去した後、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で再び中和し、析出した結晶をろ取し、標記化合物0.060gを黄緑の固体として得た。
0004028894.tif 000861
1H-NMR(DMSO-d6)δppm；
2.92(s,3H),5.46(s,1H),6.10(br.s,1H),6.37(d,J=8Hz,1H),6.38(s,1H),6.55(d,J=8Hz,1H),6.83(d,J=3Hz,1H),6.94(d,J=3Hz,1H),6.96(br.s,2H),9.08(br.s,1H)
質量分析  ESI(+)295(MH+)
実施例835
（5,10-ジヒドロ-5-メトキシメチル-10-メチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-7-イル）（ピリジン-2-イル）ケトン
（5,10-ジヒドロ-5-メトキシメチル-10-メチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-7-イル）-（ピリジン-2-イル）メタノールを実施例625同様に二酸化マンガンを用いて酸化し標記化合物を得た。
0004028894.tif 000862
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.19(s,3H),3.45(s,3H),5.20(s,2H),6.50(d,J=8Hz,1H),7.20(d,J=3Hz,1H),7.24(d,J=3Hz,1H),7.46(ddd,J=1,5,8Hz,1H),7.49(d,J=2Hz,1H),7.61(dd,J=2,8Hz,1H),7.86(dt,J=2,8Hz,1H),7.77(td,J=1,8Hz,1H),8.69(ddd,J=1,2,5Hz,1H)
実施例836
1-（5,10-ジヒドロ-5-メトキシメチル-10-メチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-7-イル）-1-（ピリジン-2-イル）エタノール
（5,10-ジヒドロ-5-メトキシメチル-10-メチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-7-イル）（ピリジン-2-イル）ケトンを、実施例818と同様にメチルリチウムで処理し標記化合物を得た。
0004028894.tif 000863
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.85(s,3H),3.08(s,3H),3.38(s,3H),5.09(s,2H),5.75(s,1H),6.49(d,J=8Hz,1H),6.82(d,J=2Hz,1H),6.86(dd,J=2,8Hz,1H),7.09(d,J=3Hz,1H),7.16(d,J=3Hz,1H),7.17(dd,J=5,8Hz,1H),7.31(d,J=8Hz,1H),7.66(dt,J=1,8Hz,1H),8.52(dd,J=1,5Hz,1H)
実施例837
酢酸［（5,10-ジヒドロ-5-メトキシメチル-10-メチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-7-イル）-（ピリジン-2-イル）メチル］
（5,10-ジヒドロ-5-メトキシメチル-10-メチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-7-イル）-（ピリジン-2-イル）メタノール0.202gを製造例165と同様にピリジン5mlの存在下、無水酢酸0.5mlを作用し、標記化合物0.192gを黄色の固体として得た。
0004028894.tif 000864
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.19(s,3H),3.08(s,3H),3.40(s,3H),5.09(s,2H),6.40(d,J=8Hz,1H),6.68(s,1H),6.75(d,J=2Hz,1H),6.80(dd,J=2,8Hz,1H),7.09(d,J=3Hz,1H),7.17(d,J=3Hz,1H),7.19(ddd,J=1,5,8Hz,1H),7.40(br.t,J=8Hz,1H),7.67(dt,J=2,8Hz,1H),8.58(ddd,J=1,2,5Hz,1H)
実施例838
5,10-ジヒドロ-5-メトキシメチル-10-メチル-7［（ピペリジン-2-イル）メチル］10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン
酢酸［（5,10-ジヒドロ-5-メトキシメチル-10-メチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-7-イル）-（ピリジン-2-イル）メチル］0.096gをエタノール（10ml）-酢酸0.2ml溶媒中、10%パラジウム炭素粉末（50%含水品）0.12gの存在下、実施例20と同様に水素添加し、標記化合物0.019gを黄色固体として得た。
0004028894.tif 000865
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.30-1.41(m,1H),1.48-1.60(m,1H),1.74-1.87(m,4H),2.65(dd,J=9,13Hz,1H),2.79(dd,J=5,13Hz,1H),2.95-3.07(m,3H),3.07(s,3H),3.36-3.42(m,1H),3.44(s,3H),5.12(s,2H),6.36(d,J=8Hz,1H),6.53(d,J=2Hz,1H),6.60(dd,J=2,8Hz,1H),7.08(d,J=3Hz,1H),7.17(d,J=3Hz,1H)
実施例839
5,10-ジヒドロ-5-メトキシメチル-10-メチル-7-［（ピリジン-2-イル）メチル］10H-ピラジノ〔2,3-b］［1,4］キノキサリン
［（5,10-ジヒドロ-5-メトキシメチル-10-メチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-7-イル）-（ピリジン-2-イル）メチル］0.194gを1:1テトラヒドロフラン-エタノール（15ml）中10%パラジウム炭素粉末（50%含水品）0.12gの存在下、実施例20と同様に水素添加反応を行うことにより標記化合物0.160gを黄色固体として得た。
0004028894.tif 000866
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.03(s,3H),3.46(s,3H),4.05(s,2H),5.10(s,2H),6.37(d,J=8Hz,1H),6.61(m,2H),7.01(d,J=3Hz,1H),7.09(d,J=3Hz,1H),7.21(m,1H),7.62(dt,J=2,8Hz,1H),7.70(br.t,J=8Hz,1H),8.51(m,1H)
実施例
実施例835、836、838、839で得られた化合物を実施例8と同様に処理し、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000867
0004028894.tif 000868
実施例844
（5,10-ジヒドロ-10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-5-イル）酢酸メチル
実施例788と同様に5,10-ジヒドロ-5-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン2.28gにブロモ酢酸エチルを作用し、標記の化合物1.71gを得た。
0004028894.tif 000869
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.46(s,3H),3.78(s,3H),4.49(s,2H),5.18(s,2H),6.26(m,1H),6.70-6.79(m,3H),7.16(s,2H)
実施例
実施例844、794、795で得られた化合物を、実施例2と同様に処理し、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000870
実施例
実施例845、846、847で得られた化合物を実施例8と同様に処理し、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000871
実施例851
5,10-ジヒドロ-10-（3-クロロプロパン-1-イル）-5-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン
実施例788と同様に5,10-ジヒドロ-5-メトキシメトキシ-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン0.684gを3-ブロモ-1-クロロプロパンと作用し、標記の化合物0.607gを得た。
0004028894.tif 000872
11H-NMR(CDCl3)δppm:
2.33(quint,J=7Hz,2H),3.45(s,3H),3.67(t,J=7Hz,2H),3.86(t,J=7Hz,2H),5.13(s,2H),6.55(d,J=8Hz,1H),6.70-6.78(m,3H),7.08-7.15(m,2H)
実施例852
5,10-ジヒドロ-10-（3-アジドプロパン-1-イル）-5-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン
窒素雰囲気下、5,10-ジヒドロ-10-（3-クロロプロパン-1-イル）-5-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン0.082gのN,N-ジメチルホルムアミド（5ml）溶液にアジ化ナトリウム0.035gを加え、80℃で1時間加熱した。反応液を酢酸エチル-水に分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し、標記化合物0.045gを黄色固体として得た。
0004028894.tif 000873
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.83(quint,J=7Hz,2H),3.38(s,3H),3.39(t,J=7Hz,2H),3.73(t,J=7Hz,2H),5.07(s,2H),6.43(d,J=8Hz,1H),6.61(m,3H),7.02(s,1H),7.08(s,1H)
実施例853
5,10-ジヒドロ-10-（3-アミノプロパン-1-イル）-5-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン
5,10-ジヒドロ-10-（3-アジドプロパン-1-イル）-5-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン0.045gをエタノール（10ml）に溶かし、10%パラジウム-炭素0.020gを加え、室温、常圧で24時間水素添加反応を行った。反応液をセライトろ過し、減圧下濃縮し、標記化合物0.018gを黄色固体として得た。
0004028894.tif 000874
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.15(quint,J=7Hz,2H),2.89(t,J=7Hz,2H),3.44(s,3H),3.83(br.m,2H),5.13(s,2H),6.45(dd,J=2,8Hz,1H),6.90-6.97(m,3H),7.02(d,J=2Hz,1H),7.10(d,J=2Hz,1H)
実施例854
5,10-ジヒドロ-5-（3-アミノプロパン-1-イル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン
5,10-ジヒドロ-5-メトキシメチル-10-（3-アミノプロパン-1-イル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン0.018gを実施例8と同様に処理し、標記化合物0.011gを黄緑の固体として得た。
0004028894.tif 000875
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
1.51(quint,J=7Hz,2H),2.58(t,J=7Hz,2H),3.59(t,J=7Hz,2H),6.30(d,J=8Hz,1H),6.47-6.52(m,3H),6.80(d,J=3Hz,1H),6.89(d,J=3Hz,1H),9.00(s,1H)
実施例
実施例811、845で得られた化合物を実施例1237と同様に処理し、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000876
実施例
実施例855、856で得られた化合物を実施例1239と同様な方法処理し、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000877
実施例
実施例857、858で得られた化合物を実施例8と同様の方法で処理し、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000878
実施例861
N-［（5,10-ジヒドロ-10-メチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-7-イル）-（ピリジン-2-イル）メチル］フタルイミド
実施例1237と同様に、（5,10-ジヒドロ-5-メトキシメチル-10-メチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-7-イル）-（ピリジン-2-イル）メタノールにフタルイミドを作用し、次いで実施例8と同様に処理し、標記化合物を得た。
0004028894.tif 000879
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.93(s,3H),6.30(s,1H),6.42-6.45(m,2H),6.61(d,J=8Hz,1H),6.84(d,J=3Hz,1H),6.95(d,J=3Hz,1H),7.23(d,J=8Hz,1H),7.28(dd,J=5,8Hz,1H),7.52-7.63(m,2H),7.77(t,J=8Hz,1H),7.87(m,2H),8.45(d,J=5Hz,1H),9.02(s,1H)
実施例862
5,10-ジヒドロ-5-メチル-8-［（ピリジン-2-イル）（アミノ）メチル］-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン
実施例1239と同様にN-［（5,10-ジヒドロ-10-メチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-7-イル）-（ピリジン-2-イル）メチル］フタルイミドをヒドラジンで処理し、標記化合物を得た。
0004028894.tif 000880
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
2.22(br.s,2H),2.91(s,3H),4.81(s,1H),6.35(d,J=8Hz,1H),6.40(s,1H),6.58(d,J=8Hz,1H),6.81(d,J=4Hz,1H),6.91(d,J=4Hz,1H),7.19(dd,J=6,8Hz,1H),7.38(d,J=8Hz,1H),7.70(t,J=8Hz,1H),8.44(d,J=6Hz,1H),8.99(s,1H)
質量分析  ESI(+)305(MH+)
融点  >275℃
実施例863
N-［2-（5.10-ジヒドロ-10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-5-イル）エチル］ウレア
窒素雰囲気下、5,10-ジヒドロ-5-（2-アミノエタン-1-イル）-10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン0.081mgの乾燥テトラヒドロフラン（10ml）溶液にトリエチルアミン0.081mlとトリメチルシリルイソシアネート0.061mlを加え、16時間室温で撹拌した。反応液を酢酸エチル-水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し、標記化合物0.057gを黄色固体として得た。
0004028894.tif 000881
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.40(m,2H),3,46(s,3H),3.84(t,J=7Hz,2H),5.14(s,2H),6.64-6.68(m,1H),6.73-6.80(m,3H),7.10(d,J=3Hz,1H),7.14(d,J=3Hz,1H)
実施例864
N-［（5,10-ジヒドロ-5-メトキシメチル-10-メチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-7-イル）メチル］ウレア
実施例863と同様に、5,10-ジヒドロ-5-メトキシメチル-10-メチル-7-アミノメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン0.041gを処理し標記化合物0.034gを得た。
0004028894.tif 000882
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
3.02(s,3H),3.30(s,3H),3.96(d,J=6Hz,2H),5.06(s,2H),5.48(s,2H),6.28(t,J=6Hz,1H),6.54(d,J=8Hz,1H),6.56(d,J=2Hz,1H),6.65(dd,J=2,8Hz,1H),7.09(d,J=3Hz,1H),7.18(d,J=3Hz,1H)
実施例
実施例863、864で得られた化合物を実施例8と同様に処理し、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000883
実施例867
N-［（5,10-ジヒドロ-5-メチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-8-イル）メチル］グアニジン
5,10-ジヒドロ-5-メチル-8-アミノメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン0.084gのメタノール（10ml）溶液にホルマミジンスルホン酸0.046gを加え、室温で40時間撹拌した。水を加え、析出した沈澱物をろ取し、標記化合物0.066gを黄色固体として得た。
0004028894.tif 000884
11H-NMR(DMSO-d6)δppm:
2.92(s,3H),4.03(s,2H),6.26(d,J=1Hz,1H),6.40(d,J=8Hz,1H),6.48(dd,J=1,8Hz,1H),6.85(d,J=3Hz,1H),6.94(d,J=3Hz,1H)
融点  >275℃
質量分析  ESI(+)270(MH+)
実施例868
N-［2-（5,10-ジヒドロ-10H-ピラジノ〔2,3-b］［1,4］キノキサリン-5-イル）エチル］グアニジン
実施例867と同様に5,10-ジヒドロ-5-（2-アミノエタン-1イル）-10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン0.064gから標記化合物0.030gを得た。
0004028894.tif 000885
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
3.22(t,J=7Hz,2H),3.66(t,J=7Hz,2H),6.33(m,1H),6.50-6.62(m,3H),6.81(d,J=4Hz,1H),6.92(d,J=4Hz,1H)
質量分析  ESI(+)270(MH+)
実施例
製造例165と同様の方法で以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000886
実施例
実施例8と同様に処理し以下の化合物を合成した。
0004028894.tif 000887
実施例873
N-［2-（5,10-ジヒドロ-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-5-イル）エチル］メチルスルホンアミド5,10-ジヒドロ-5-（2-アミノエタン-1-イル）-10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリンを実施例316、8と同様に順次処理し、標記化合物を得た。
0004028894.tif 000888
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
2.92(s,3H),3.06(q,J=7Hz,2H),3.65(t,J=7Hz,2H),6.34(m,1H),6.53(m,3H),6.86(d,J=3Hz,1H),6.93(d,J=3Hz,1H),7.26(t,J=7Hz,1H),9.07(s,1H)
質量分析  ESI(+)306(MH+)
融点  218-222℃
実施例874
メチルスルホン酸［4-（5,10-ジヒドロ-10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-5-イル）ブタン-1-イル］
製造例52と同様の方法により4-（5,10-ジヒドロ-10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-5-イル）ブタン-1-オ-ル0.195gから標記化合物0.247gを黄色油状物として得た。
0004028894.tif 000889
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.62-1.71(m,2H),1.83-1.92(quint,J=7Hz,2H),3.01(s,3H),3.45(s,3H),3.64(m,2H),4.30(t,J=7Hz,2H),5.13(s,2H),6.43(d,J=8Hz,1H),6.65-6.77(m,3H),7.08(d,J=3Hz,1H),7.12(d,J=3Hz,1H)
実施例875
N-［4-（5,10-ジヒドロ-10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-5-イル）ブチル］-p-トルエンスルホンアミド
窒素雰囲気下、p-トルエンスルホンアミド0.089gのN,N-ジメチルホルムアミド（5ml）溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム（60%油性）0.023gを加えた後、メタンスルホン酸［4-（5,10-ジヒドロ-10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-5-イル）ブタン-1-イル］0.131gを加え、60℃で16時間加熱した。反応液を酢酸エチル-水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン-メタノール溶出）にて精製し、標記化合物0.094gを黄色固体として得た。
0004028894.tif 000890
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.41(s,3H),3.05(quint,J=7Hz,2H),3.44(s,3H),3.55(m,2H),3.74(m,1H),4.71(br.s,4H),5.13(s,2H),6.41(d,J=8Hz,1H),6.68-6.75(m,3H),7.25-7.30(m,4H),7.64(d,J=8Hz,2H)
実施例876
N-［4-（5,10-ジヒドロ-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-5-イル）ブチル］-p-トルエンスルホンアミド
N-［4-（5,10-ジヒドロ-10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-5-イル）ブチル］-p-トルエンスルホンアミド0.094gを実施例8と同様に処理し標記化合物0.051gを黄色固体として得た。
0004028894.tif 000891
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
1.39(m,4H),2.35(s,3H),2.71(m,2H),3.47(m,2H),6.32(m,1H),6.41(m,1H),6.48-6.54(m,2H),6.80(d,J=3Hz,1H),6.88(d,J=3Hz,1H),7.35(d,J=8Hz,2H),7.52(t,J=6Hz,1H),7.63(d,J=8Hz,2H),9.10(br.s,1H)
融点  124-128℃
実施例877
5-メトキシメチル-5,10-ジヒドロ-7-ヨード-10-メチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン
実施例788と同様に5,10-ジヒドロ-7-ヨード-10-メチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン10.0gをクロロメチル  メチル  エーテルと反応させ、標記化合物7.3gを黄色固体として得た。
0004028894.tif 000892
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.08(s,3H),3.44(s,3H),5.10(s,2H),6.17(d,J=9Hz,1H),6.95(d,J=2Hz,1H),7.05(dd,J=2,9Hz,1H),7.12(d,J=3Hz,1H),7.21(d,J=3Hz,1H)
実施例878
5,10-ジヒドロ-5-メトキシメチル-10-メチル-7-（ピリジン-2-イル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン
5,10-ジヒドロ-7-ヨード-5-メトキシメチル-10-メチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン0.423gとトリフェニルホスフィン1.68gを（ピリジン-2-イル）銅のトルエン（20ml）溶液に加え、窒素雰囲気下、100℃で14時間加熱した。反応液を室温に冷却させ、ろ過し、酢酸エチル-水に分配した。不溶物をろ去し、有機層をアンモニア水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し、標記化合物0.224gを黄色固体として得た。
0004028894.tif 000893
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.18(s,3H),3.50(s,3H),5.28(s,2H),6.55(d,J=9Hz,1H),7.14(d,J=3Hz,1H),7.10(ddd,J=1,4,7Hz,1H),7.14(d,J=3Hz,1H),7.33-7.36(m,2H),7.54(d,J=8Hz,1H),7.63(dt,J=2,8Hz,1H),8.56(ddd,J=1,2,8Hz,1H)
実施例879
5,10-ジヒドロ-5-メチル-8-（ピリジン-2-イル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン
5,10-ジヒドロ-5-メトキシメチル-10-メチル-7-（ピリジン-2-イル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリンを実施例8と同様に処理し、標記化合物を得た。
0004028894.tif 000894
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
2.99(s,3H),6.53(d,J=8Hz,1H),6.89(d,J=4Hz,1H),6.98(d,J=4Hz,1H),7.16(d,J=2Hz,1H),7.24(dd,J=5,8Hz,1H),7.28(dd,J=2,8Hz,1H),7.69(d,J=8Hz,1H),7.78(dt,J=2,8Hz,1H),8.54(dd,J=2,5Hz,1H),9.20(s,1H)
質量分析  FAB(+)275(M+)
実施例880
5,10-ジヒドロ-5-メトキシメチル-10-メチル-7-トリメチルシリルエチニル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン
窒素雰囲気下、5,10-ジヒドロ-7-ヨード-5-メトキシメチル-10-メチル-10H-ピラジノ［2,3-ｂ］［1,4］キノキサリン1.445gのN,N-ジメチルホルムアミド（40ml）溶液に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム0.28g、ヨウ化第一銅0.090g、トリエチルアミン0.86mlトリメチルシリルアセチレン1.10mlを加え、実施例1386-3と同様な操作により、標記化合物1.329gを黄色固体として得た。
0004028894.tif 000895
1H-NMR(CDCl3)δppm:
0.23(s,9H),3.12(s,3H),3.46(s,3H),5.15(s,2H),6.36(d,J=8Hz,1H),6.78(d,J=2Hz,1H),6.89(dd,J=2,8Hz,1H),7.12(d,J=3Hz,1H),7.20(d,J=3Hz,1H)
実施例881
5,10-ジヒドロ-7-エチニル-5-メトキシメチル-10-メチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン
実施例1418と同様に、5,10-ジヒドロ-5-メトキシメチル-10-メチル-7-トリメチルシリルエチニル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン0.338gの乾燥テトラヒドロフラン溶液にフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム（1Mテトラヒドロフラン溶液）1.5mlを作用し、標記化合物0.250gを黄色固体として得た。
0004028894.tif 000896
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.00(s,1H),3.12(s,3H),3.45(s,3H),5.12(s,2H),6.38(d,J=8Hz,1H),6.80(s,1H),6.91(d,J=8Hz,1H),7.13(s,1H),7.20(s,1H)
実施例882
N,N-ジメチル-3-（5,10-ジヒドロ-5-メチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-8-イル）プロピニルアミド
窒素雰囲気下、5,10-ジヒドロ-7-エチニル-5-メトキシメチル-10-メチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン0.115g、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム0.020g、ヨウ化第1銅0.020g、トリフェニルホスフィン0.026gとジメチルカルバモイルクロライド0.044mlをトリエチルアミン5mlに加え、6時間90℃で加熱した。溶媒を減圧下留去し、残濟を酢酸エチル-水に分配し、不溶物をろ去した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンーメタノール溶出）にて精製し、標記化合物0.081gを黄色固体として得た。
0004028894.tif 000897
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
2.86(s,3H),2.95(s,3H),3.15(s,3H),6.41(d,J=2Hz,1H),6.45(d,J=8Hz,1H),6.82(dd,J=2,8Hz,1H),6.92(d,J=3Hz,1H),6.99(d,J=3Hz,1H),9.25(s,1H)
融点  203-205℃
質量分析  ESI(+)316(MNa+)
実施例883
（5,10-ジヒドロ-5-メトキシメチル-10-メチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-7-イル）プロピン酸
-78℃で窒素雰囲気下、5,10-ジヒドロ-7-エチニル-5-メトキシメチル-10-メチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン0.266gの乾燥テトラヒドロフラン（15m1）溶液にn-ブチルリチウム（1.6Mヘキサン溶液）1.6mlを滴下し、1時間撹拌した。ドライアイスを加え、内温を常温まで上昇させ、反応液を6N-水酸化カリウム-酢酸エチルに分配した。水層を塩酸でpH4に調製し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下留去し、標記化合物0.180gを黄色固体として得た。
0004028894.tif 000898
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.06(s,3H),3.32(s,3H),5.11(s,2H),6.61(d,J=9Hz,1H),6.73(d,J=2Hz,1H),7.04(dd,J=2,9Hz,1H),7.19(d,J=3Hz,1H),7.25(d,J-3Hz,1H)
実施例884
（5,10-ジヒドロ-10-メチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-7-イル）プロピン酸
（5,10-ジヒドロ-5-メトキシメチル-10-メチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-7-イル）プロピン酸を実施例9と同様に処理し、標記化合物を得た。
0004028894.tif 000899
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
2.95(s,3H),6.41(d,J=2Hz,1H),6.45(d,J=8Hz,1H),6.84(dd,J=2,8Hz,1H),6.93(d,J=3Hz,1H),7.00(d,J=3Hz,1H)
質量分析  ESI(+)267(MH+)
融点  >275℃
実施例
実施例883と同様に5,10-ジヒドロ-5-メトキシメチル-7-ヨード-10-メチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリンを処理し、以下の化合物を合成した。
0004028894.tif 000900
0004028894.tif 000901
実施例
実施例885、886、887で得られた化合物を実施例8と同様に処理し、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000902
実施例892
（5,10-ジヒドロ-50-メチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-8-イル）プロピン酸エチル
（5,10-ジヒドロ-5-メトキシメチル-10-メチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-7-イル）プロピン酸エチル実施例9と同様に処理し、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000903
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
1.24(t,J=7Hz,3H),2.95(s,3H),4.18(q,J=7Hz,2H),6.41(d,J=2Hz,1H),6.45(d,J=8Hz,1H),6.87(dd,J=2,8Hz,1H),6.93(d,J=3Hz,1H),7.00(d,J=3Hz,1H),9.27(s,1H)
質量分析  ESI(+)295(MH+)
融点  232-235℃
実施例893
3-（5,10-ジヒドロ-5-メトキシメチル-10-メチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-7-イル）-3-オキソプロパン酸エチル
3-（5,10-ジヒドロ-5-メトキシメチル-10-メチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-7-イル）プロピン酸エチル0.150gをジメチルアミンの飽和エタノール溶液（25ml）に溶かし、1時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し、標記化合物0.080gを黄色固体として得た。
0004028894.tif 000904
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.27(t,J=7Hz,3H),3.18(s,3H),3.46(s,3H),3.86(s,2H),4.20(q,J=7Hz,2H),5.17(s,2H),6.46(d,J=8Hz,1H),7.21(d,J=3Hz,1H),7.24-7.26(m,2H),7.37(dd,J=2,8Hz,1H)
実施例894
3-（5,10-ジヒドロ-5-メトキシメチル-10-メチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-7-イル）-3-（メチルチオ）プロペン酸エチル
窒素雰囲気下、3-（5,10-ジヒドロ-5-メトキシメチル-10-メチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-7-イル）プロピン酸エチル0.205gのN,N-ジメチルホルムアミド（10ml）溶液にメタノール1mlとメチルメルカプタンナトリウム塩0.063gを加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し、標記化合物0.136gを赤色油状物として得た。
0004028894.tif 000905
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
1.12and1.29(t,J=7Hz,total3H),2.13and2.37(s,total3H),3.07(s,3H),3.30and3.32(s,total3H),3.94and4.07(q,J=7Hz,total2H),5.03and5.13(s,total2H),5.53and5.87(s,total1H),6.52-6.73(m,3H),7.15and7.16(d,J=3Hz,total1H),7.23(d,J=3Hz,1H)
実施例895
3-（5,10-ジヒドロ-5-メトキシメチル-10-メチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-7-イル）-3-（メチルスルフィニル）プロペン酸エチル
3-（5,10-ジヒドロ-5-メトキシメチル-10-メチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-7-イル）-3-（メチルチオ）プロペン酸エチル102mgのジクロロメタン（10ml）溶液にm-クロロ過酸化安息香酸0.120gと炭酸水素ナトリウム0.025gを加え、20時間室温で撹拌した。反応液を酢酸エチル-水に分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下留去し、粗標記化合物0.150gを赤い油状物として得た。
0004028894.tif 000906
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.18and1.26(t,J=7Hz,total3H),2.42and2.80(s,total3H),3.06(s,3H),3.37and3.38(s,total3H),4.10and4.17(q,J=7Hz,total2H),4.98-5.13(m,2H),6.21and6.22(s,total1H),6.40and6.41(d,J=8Hz,total1H),6.57and6.73(d,J=2Hz,total1H),6.67and6.85(dd,J=2,8Hz,total1H),7.08and7.10(d,J=3Hz,total1H),7.15and7.17(d,J=3Hz,total1H)
実施例
実施例893、895で得られた化合物を実施例9と同様に処理し、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000907
実施例898
3-（5,10-ジヒドロ-5-メチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］キノキサリン-8-イル）-3-（メチルチオ）プロペン酸エチル
3-（5,10-ジヒドロ-5-メトキシメチル-10-メチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4〕キノキサリン-7-イル）-3-（メチルチオ）プロペン酸エチルを実施例8と同様に処理し、標記化合物を得た。
0004028894.tif 000908
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.20and1.27(t,J=7Hz,tota13H),2.05and2.36(s,tota13H),3.07and3.08(s,tota13H),4.06and4.21(q,J=7Hz,total2H),5.53and5.59(s,total1H),6.15and6.19(d,J=2Hz,total1H),6.38(d,J=2Hz,1H),6.59and6.64(dd,J=2,8Hz,total1H),6.91and6.95(d,J=3Hz,total1H),7.07and7.11(d,J=3Hz,total1H)
実施例899
6-メチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン
2-（6-メチル-2-ニトロフェニル）チオ-3-クロロピラジン0.737gのテトラヒドロフラン15m1溶液にハイドロサルファイトナトリウム4.2gの水8.4m1溶液を加え、反応液を氷冷しながらアンモニア水4.2m-水4.2mlの溶液を滴下した。室温で20時間撹拌し、酢酸エチル-水に分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗アミン0.676gを得た。このアミンをN,Nジメチルホルムアミド10mlに溶かし、反応液を脱気し、80℃で2時間加熱した。反応液を酢酸エチル-水に分配し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残濟をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン-酢酸エチル溶出）にて精製し、標記化合物0.105gを黄色固体として得た。
0004028894.tif 000909
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
2.07(s,3H),6.58(d,J=8Hz,1H),6.65(d,J=8Hz,1H),6.85(t,J=8Hz,1H),7.60(d,J=3Hz,1H),7.61(d,J=3Hz,1H),9.40(s,1H)
質量分析  FAB(+)215(M+)
融点  165-166℃
実施例900
10-メトキシメチル-8-［N-（ピリジン-3-イル）アミノメチル］-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン
（10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イル）カルバルデヒド3gと3-アミノピリジン3.4gをトルエンに溶解し2時間加熱還流した。その間、ディーン・スタークを用いて系内に産生する水を除いた。反応終了後、トルエンを減圧下で留去し、新たにエタノールとテトラヒドロフランを加え溶解させた後、水素化ホウ素ナトリウム4.06gを氷冷下加え室温にて撹拌した。反応終了後、反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで繰り返し抽出した。得られた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン-アセトン溶出）にて精製し、標記化合物1.35gを黄色油状物質として得た。
0004028894.tif 000910
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.46(s,3H),4.28(s,2H),4.30(s,2H),5.22(s,2H),6.83(dd,J=2,5Hz,1H),6.95(d,J=8Hz,1H),6.97(d,J=8Hz,1H),7.12(s,1H),7.83(d,J=3Hz,2H),7.98(d,J=5Hz,1H),8.04-8.09(m,1H)
実施例901
8-［N-（ピリジン-3-イル）アミノメチル］-10H-ピラジノ［2,3-ｂ］［1,4］ベンゾチアジン
実施例900で得られた10-メトキシメチル-8-［N-（ピリジン-3-イル）アミノメチル］-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン1.35gを実施例9と同様な方法で脱保護し、標記化合物0.99gを黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000911
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
4.08(d,J=6Hz,2H),6.45(t,J=6Hz,1H),6.74(s,1H),6.78(d,J=8Hz,1H),6.80(d,J=8Hz,1H),6.84(d,J=8Hz,1H),7.02(dd,J=5,8Hz,1H),7.60(s,2H),7.70(d,J=5Hz,1H),7.90(s,1H),9.49(br.s,1H)
質量分析  FAB(+)308(MH+)
融点  168-172℃
実施例
実施例900と同様な方法で（10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イル）カルバルデヒドに、容易に入手可能な種々のアミン類を作用した後、実施例9と同様な方法で脱保護し、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000912
0004028894.tif 000913
0004028894.tif 000914
0004028894.tif 000915
0004028894.tif 000916
0004028894.tif 000917
0004028894.tif 000918
0004028894.tif 000919
0004028894.tif 000920
0004028894.tif 000921
実施例
実施例900と同様に（10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イル）カルバルデヒドに、種々のアミノピリジン類を作用し、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000922
実施例
上表で得られた化合物を実施例9と同様な方法で処理し、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000923
実施例
実施例900と同様に（10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イル）カルバルデヒドと種々のアミノピリジン類を反応させ、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000924
0004028894.tif 000925
実施例
上表の化合物を実施例9と同様な方法で処理し、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000926
0004028894.tif 000927
0004028894.tif 000928
実施例
アミノピリジン類を実施例900と同様に（10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン8-イル）カルバルデヒドと作用し、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000929
0004028894.tif 000930
実施例
上表の化合物を実施例9と同様な方法で処理し、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000931
0004028894.tif 000932
実施例
実施例900と同様にアミン類を、（10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン8-イル）カルバルデヒドと作用し、次いで実施例9と同様な方法で処理し、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000933
実施例946
5-［5-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチルアミノ）ピリジン-2-イル］ペンタン酸エチル
実施例900と同様に、5-（5-アミノピリジン-2-イル）ペンタン酸エチルを（10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イル）カルバルデヒドを作用し、次いで実施例9と同様な方法で処理し、標記化合物を得た。
0004028894.tif 000934
1.23(t,J=6Hz,3H),1.58-1.72(m,4H),2.30(t,J=6Hz,2H),2.67(t,J=6Hz,2H),4.09(q,J=6Hz,2H),4.14(s,2H),4.24(br.s,1H),6.48(s,1H),6.73(d,J=8Hz,1H),6.74(d,J=7Hz,1H),6.90(d,J=8Hz,1H),7.40(s,1H),7.46(br.s,1H),7.59(s,1H),7.78(d,J=7Hz,1H),7.90(m,1H)
実施例947
2-［5-［（10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イル）メチルアミノ］ピリジン-2-イル］エタノール及び8-［N-（2-メチルピリジン-5-イル）アミノメチル］-10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン
実施例900と同様な方法で、（10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イル）カルバルデヒドに、2-メチル-5-アミノピリジン及び（5-アミノピリジン-2-イル）酢酸エチル混合物290mgを作用し、水素化ホウ素ナトリウムによる還元を加熱還流で行うことにより、2-［5-［（10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イル）メチルアミノ］ピリジン-2-イル］エタノール230mg、8-［N-（2-メチルピリジン-5-イル）アミノメチル］-10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン173mgをそれぞれ黄色油状物質として得た。
2-［5-［（10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イル）メチルアミノ］ピリジン-2-イル］エタノール
0004028894.tif 000935
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.85(t,J=6Hz,2H),3.45(hr.s,1H),3.42(s,3H),3.92(t,J=6Hz,2H),4.20(s,2H),4.35(br.s,1H),5.20(s,2H),6.80(dd,J=2,5Hz,1H),6.85-6.98(m,3H),7.07(s,1H),7.80(s,2H),7.90(d,J=2Hz,1H)
8-［N-（2-メチルピリジン-5-イル）アミノメチル］-10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン
0004028894.tif 000936
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.37(s,3H),3.41(s,3H),4.21(s,2H),4.25(br.s,1H),5.17(s,2H),6.73(dd,J=2,5Hz,1H),6.88(d,J=5Hz,1H),6.90(s,2H),7.08(s,1H),7.78(s,2H),7.92(d,J=2Hz,1H)
実施例
アミノピリジン類と（10-メトキシメチル-10H-ピラジノ〔2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イル）カルバルデヒドを実施例947と同様に処理し、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000937
実施例
アミノピリジン類と（10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b]［1,4]ベンゾチアジン-8-イル)カルバルデヒドを実施例900と同様に処理し、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000938
0004028894.tif 000939
実施例
実施例947、950、952、949、951、948で得られた化合物を実施例9と同様に処理し、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000940
0004028894.tif 000941
0004028894.tif 000942
0004028894.tif 000943
実施例960
［5-[（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）アミノ］ピリジン-2-イルオキシ］酢酸
[5-［（10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）アミノ］ピリジン-2-イルオキシ］酢酸エチルを実施例18、9と同様な方法で順次処理し、標記化合物を得た。
0004028894.tif 000944
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
4.14(s,2H),4.80(s,2H),6.49(br.s,1H),6.52(s,1H),6.75(d,J=8Hz,1H),6.78(s,1H),6.80(d,J=8Hz,1H),6.84(d,J=7Hz,1H),7.12(d,J=7Hz,1H),7.43(d,J=3Hz,1H),7.56(d,J=3Hz,1H),7.62((d,J=3Hz,1H),9.50(br.s,1H)
質量分析  FAB(+)382(MH+)
融点  170℃
実施例
実施例18、9と同様に順次処理し、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000945
0004028894.tif 000946
実施例967
8-［（2-メチルキノリン-4-イル）アミノメチル］-10H-ピラジノ［2,3-b]［1,4］ベンゾチアジン
実施例1094と同様に、8-クロルメチル-10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン307mgに水素化ナトリウム91mg（60%油性）の存在下2-メチル-4-アミノキノリン354mgを作用し、8-［（2-メチルキノリン-4-イル）アミノメチル］-10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン413mgを黄色油状物として得た後、実施例9と同様な方法で脱保護し、標記化合物114mgを黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000947
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
3.53(s,3H),4.22(s,2H),6.74(d,J=8Hz,1H),6.79(s,1H),6.82(d,J=8Hz,1H),6.82(s,1H),7.50(t,J=7Hz,1H),7.60(s,2H),7.64(t,J=7Hz,1H),7.84(d,J=7Hz,1H),8.14(d,J=7Hz,1H),9.48(br.s,2H)
質量分析  ESI(+)372（MH+）
融点  290-300℃
実施例
実施例967と同様に8-クロロメチル10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジンにアミン類を作用し、続いて実施例9と同様な方法で処理し、以下の化合物を合成した。
0004028894.tif 000948
実施例
N-［1-（2-トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール-2-イルメチル］アセタミド及び1-（2-トリメチルシリルエトキシメチル）-2-（N-tertブトキシカルボニルアミノメチル）イミダゾールを実施例10947と同様に水素化ナトリウムの存在下8-クロロメチル-10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジンと作用し、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000949
実施例
実施例970、971で得られた化合物を実施例9と同様な方法で処理し、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000950
実施例974
N-（10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-N-（ピリジン-3-イル）アセトアミド
10-メトキシメチル-8-［N-（ピリジン-3-イル）アミノメチル］-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジンを製造例85と同様に処理し、標記化合物を得た。
0004028894.tif 000951
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.90(s,3H),3.42(s,3H),4.80(s,2H),5.19(s,2H),6.78(d,J=8Hz,1H),6.92(d,J=8Hz,1H),6.97(s,1H),7.30-7.42(m,2H),7.83(d,J=3Hz,2H),8.38(br.s,1H),8.58(br.s,1H)
実施例975
N-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-N-（3-ピリジル）アセトアミド
N-（10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-N-（ピリジン-3-イル）アセトアミドを実施例9と同様な方法で処理し、標記化合物を得た。
0004028894.tif 000952
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
1.82(s,3H),4.88(s,2H),6.58(d,J=8Hz,1H),6.63(s,1H),6.80(d,J=8Hz,1H),7.45(br.s,1H),7.60(s,2H),7.68-7.70(m,1H),8.43-8.50(m,2H),9.41(s,1H)
質量分析  ESI(+)350（MH+）
融点  212-214℃
実施例976
N-（10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-N-（ピリジン-3-イル）-N'-エチルウレア
10-メトキシメチル-8-［N-（ピリジン-3-イル）アミノメチル］-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン341mgをトルエン5mlに溶解し、ピリジン3m1及びエチルイソシアナート1.9mlを反応液に加え3日間加熱還流した。反応終了後、反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで繰り返し抽出した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン-アセトン溶出）にて精製し、標記化合物350mgを黄色油状物質として得た。
0004028894.tif 000953
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.03(t,J=6Hz,3H),3.17(q,J=6Hz,2H),3.42(s,3H),4.29(br.s,1H),4.75(s,2H),5.14(s,2H),6.80(d,J=8Hz,1H),6.86(d,J=8Hz,1H),6.97(s,1H),7.18-7.23(m,1H),7.23(d,J=5Hz,1H),7.42(d,J=5Hz,1H),7.77(s,2H),8.40(s,1H)
実施例977
N-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-N-（ピリジン-3-イル）-N'-エチルウレア
N-（10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-N-（ピリジン-3-イル）-N'-エチルウレアを実施例9と同様な方法で処理し、標記化合物を得た。
0004028894.tif 000954
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
0.96(t,J=6Hz,3H),3.06(q,J=6Hz,2H),4.68(s,2H),6.26(t,J=7Hz,1H),6.58(d,J=8Hz,1H),6.69(s,1H),6.79(d,J=8Hz,1H),7.30-7.40(m,1H),7.53-7.62(m,1H),7.60(s,2H),8.16(m,1H),8.20(m,1H),9.48(s,1H)
質量分析  ESI(+)379（MH+）
融点  210-212℃
実施例
10-メトキシメチル-8-［N-（ピリジン-3-イル）アミノメチル］-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジンを、実施例974あるいは976と同様に処理した後、実施例9と同様に処理し、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000955
0004028894.tif 000956
実施例
実施例1094と同様な操作で10-メトキシメチル-8-クロロメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジンを種々のイミダゾール類と作用し、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000957
0004028894.tif 000958
0004028894.tif 000959
0004028894.tif 000960
0004028894.tif 000961
0004028894.tif 000962
0004028894.tif 000963
実施例
実施例8と同様に処理し、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000964
0004028894.tif 000965
実施例
実施例9と同様に処理し、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000966
0004028894.tif 000967
0004028894.tif 000968
実施例
実施例434と同様に処理し、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000969
0004028894.tif 000970
実施例
実施例1094と同様に（5-メチルイミダゾール-4-イル）カルボン酸エチル0.55gと10-メトキシメチル-8-クロロメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン0.7gから、以下の化合物それぞれ280mgを黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000971
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実施例
実施例1094と同様に10-メトキシメチル-8-クロロメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジンと種々のイミダゾール類から、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000973
0004028894.tif 000974
実施例
実施例434と同様に化合物を処理し、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000975
実施例1027
4-［1-（10H-ピラジノ[2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）イミダゾール-4-イル］安息香酸メチル  トリフルオロ酢酸塩
4-［1-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］イミダゾール-4-イル］安息香酸メチルを実施例9と同様に処理し、標記化合物を得た。
0004028894.tif 000976
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
3.83(s,3H),5.19(s,2H),6.64(d,J=1Hz,1H),6.76(dd,J=1,7Hz,1H),6.95(d,J=7Hz,1H),7.64(s,2H),7.90(d,J=8Hz,2H),8.00(d,J=8Hz,2H),8.06(s,1H),8.75(s,1H),9.54(s,1H)
質量分析  FAB(+)416（MH+）
融点  161-162℃
実施例1028
（E）-3-［1-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）イミダゾール-4-イル］-2-プロペン酸
（E）-3-［1-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］イミダゾール-4-イル］プロペン酸メチルを実施例434、18と同様に順次処理し、標記化合物を黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000977
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
5.04(s,2H),6.26(d,J=15.4Hz,1H),6.56(s,1H),6.65(d,J=7.9Hz,1H),6.90(d,J=7.9Hz,1H),7.41(d,J=15.4Hz,1H),7.52(s,1H),7.63(s,2H),7.89(s,1H),9.52(s,1H)
質量分析  ESI(+)352.2（MH+）
融点  275-276℃
実施例
実施例1021、1022、1023で得られた化合物を実施例9、18と同様に順次処理し、以下の化合物を黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000978
0004028894.tif 000979
実施例1032
［1-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-5-メチルイミダゾール-4-イル］カルボキサミド
［1-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）-5-メチルイミダゾール-4-イル］カルボン酸エチル0.7gのテトラヒドロフラン（10ml）溶液にアンモニア水50m1を加え封管中、100℃で24時間加熱した。反応液を濃縮し、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エタノール-ジクロロメタン溶出）にて精製し、標記化合物0.31gを淡黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000980
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
2.35(s,3H),3.29(s,3H),5.15(s,4H),6.73(dd,J=2,8Hz,1H),6.82(d,J=2Hz,1H),6.92-6.97(m,1H),7.11(d,J=8Hz,11H),7.16-7.22(m,1H),7.72(s,1H),7.92(d,J=3Hz,1H),7.95(d,J=3Hz,1H)
実施例1033
［1-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］-4-メチルイミダゾール-5-イル］カルボン酸
［1-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］-4-メチルイミダゾール-5-イル］カルボン酸エチル0.5gを実施例1032と同様な方法（但し反応時間は60時間）で処理し、標記化合物0.4gを黄色油状物として得た。
0004028894.tif 000981
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
2.34(s,3H),3.32(s,3H),5.13(s,2H),5.47(s,2H),6.73(dd,J=2,8Hz,1H),6.88(d,J=2Hz,1H),7.06(d,J=8Hz,1H),7.73(s,1H),7.93(d,J=3Hz,1H),7.97(d,J=3Hz,1H)
実施例1034
（E）-3-［1-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］-5-メチルイミダゾール-4-イル］-2-メチルプロペンアミド
（E）-3-［1-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］-5-メチルイミダゾール-4-イル］-2-メチルプロペン酸エチル0.9gを実施例18と同様に処理し、（E）-3-［1-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］-5-メチルイミダゾール-4-イル］-2-メチルプロペン酸0.9gを黄色結晶として得た。この結晶0.9gのテトラヒドロフラン（30ml）溶液に0℃でトリエチルアミン0.83ml、クロロリン酸ジエチル0.57mlを加え、30分撹拌し、アンモニア-メタノール溶液5mlを加え、室温で2時間反応させた。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール-ジクロロメタン溶出）にて精製し、標記化合物0.27gを黄色油状物として得た。
0004028894.tif 000982
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.22(s,3H),2.51(d,J=1Hz,3H),3.43(s,3H),5.02(s,2H),5.16(s,2H),6.62(dd,J=2,8Hz,1H),6.78(d,J=2Hz,1H),6.98(d,J=8Hz,1H),7.40-7.43(m,1H),7.57(s,1H),7.84(d,J=3Hz,1H),7.86(d,J=3Hz,1H)
実施例
実施例1032、1033、1034で得られた化合物を実施例8と同様に処理し、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000983
0004028894.tif 000984
実施例1038
[1-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］-5-メチルイミダゾール-4-イル］カルバルデヒド
［1-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］-5-メチルイミダゾール-4-イル］メタノール0.68gを、実施例173と同様に二酸化マンガンで酸化し、標記化合物0.22gを黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000985
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.49(s,3H),3.45(s,3H),5.04(s,2H),5.18(s,2H),6.63-6.69(m,1H),6.80(m,1H),7.01(d,J=8Hz,1H),7.53(s,1H),7.85(d,J=3Hz,1H),7.87(d,J=3Hz,1H),9.98(s,1H)
実施例
製造例25と同様に［1-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］-5-メチルイミダゾール-4-イル］カルバルデヒドと種々のウィティッヒ-ホーナーエモンズ試薬より以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000986
実施例
実施例173と同様の方法で、［1-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ〔2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］-4-メチルイミダゾール-5-イル］メタノール1.6gより［1-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］-4-メチルイミダゾール-5-イル］カルバルデヒド1.2gを黄色結晶として得た。この化合物に製造例25と同様に、種々のウィティッヒ-ホーナーエモンズ試薬を作用し、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000987
実施例1043
（E）-2-ヒドロキシ-5-［1-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］-5-メチルイミダゾール-4-イル］-2-メチル-4-ペンテン-3-オン
実施例1203と同様に水酸化リチウムの存在下、［1-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］-5-メチルイミダゾール-4-イル］カルバルデヒド0.5gを3-ヒドロキシ-3-メチル-2-ブタノン2.1mlと反応させ、標記化合物0.7gを黄色油状物として得た。
0004028894.tif 000988
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.45(s,6H),2.25(s,3H),3.43(s,3H),5.01(s,2H),5.17(s,2H),6.60-6.65(m,1H),6.80(s,1H),6.98(d,J=8Hz,1H),7.15(d,J=16Hz,1H),7.55(s,1H),7.77(d,J=16Hz,1H),7.80-7.88(m,2H)
実施例1044
2-ヒドロキシ-5-［1-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］-5-メチルイミダゾール-4-イル］-2-メチル-4-ペンタン-3-オン
（E）-2-ヒドロキシ-5-［1-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］-5-メチルイミダゾール-4-イル］-2-メチル-4-ペンテン-3-オンを実施例20と同様に水素添加し、標記化合物を得た。
0004028894.tif 000989
1H-NMR(CDCl3)δppm:
1.33(s,6H),2.04(s,3H),2.86(t,J=7Hz,2H),2.99(t,J=7Hz,2H),3.45(s,3H),3.49(s,1H),4.94(s,2H),5.17(s,2H),6.60(dd,J=2,8Hz,1H),6.78(d,J=2Hz,1H),6.97(d,J=8Hz,1H),7.39(s,1H),7.84(d,J=3Hz,1H),7.86(d,J=3Hz,1H)
実施例1045
（E）-3-［1-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）イミダゾール-2-イル］プロペン酸エチル
1-（10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）イミダゾール-2-カルバルデヒドを製造例25、実施例9と同様に順次処理し、標記化合物を得た。
0004028894.tif 000990
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
1.20(t,J=7Hz,3H),4.11(q,J=7Hz,2H),5.25(s,2H),6.50(d,J=1Hz,1H),6.52(dd,J=1,8Hz,1H),6.56(d,J=16Hz,1H),6.87(d,J=8Hz,1H),7.12(s,1H),7.34(s,1H),7.47(d,J=16Hz,1H),7.63(s,2H),9.55(s,1H)
質量分析  ESI(+)402.1(MNa+)
融点  213-215℃
実施例
実施例18、8と同様に処理し、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 000991
0004028894.tif 000992
0004028894.tif 000993
実施例1052
（E）-3-［1-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）イミダゾール-2-イル］プロペン酸
（E）-3-［1-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）イミダゾール-2-イル］プロペン酸エチルを実施例18と同様に処理し、標記化合物を得た。
0004028894.tif 000994
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
5.26(s,2H),6.46(d,J=1Hz,1H),6.50(dd,J=1,8Hz,1H),6.52(d,J=16Hz,1H),6.88(d,J=8Hz,1H),7.12(s,1H),7.37(d,J=16Hz,1H),7.39(s,1H),7.62(s,2H),9.52(s,1H)
質量分析  ESI(+)352.2（MH+）
融点  243-244℃
実施例1053
1-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）イミダゾール-2-カルボン酸
1-（10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）イミダゾール-2-カルバルデヒド177mgのテトラヒドロフラン（10ml）-エタノール（10ml）の混合溶液に、硝酸銀0.24gの水溶液0.5mlと1.5N-水酸化ナトリウム（4ml）を加え、室温で15時間撹拌した。不溶物をろ過し、減圧下溶液を濃縮し、析出する1-（10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）イミダゾール-2-カルボン酸の結晶を濾取した。次いで、実施例9と同様に処理し、標記化合物55mgを橙色結晶として得た。
0004028894.tif 000995
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
5.61(s,2H),6.56(d,J=8Hz,1H),6.65(s,1H),6.78(s,1H),6.81(d,J=8Hz,1H),7.05(s,1H),7.61(s,2H),9.55(s,1H)
質量分析  ESI(+)281（M+-CO2）
融点  219-220℃
実施例1054
N-［2-［1-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）イミダゾール-4-イル］エチル］メタンスルホンアミド
10-メトキシメチル-8-クロロメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン0.5gと4-（2-アミノエチル）イミダゾール二塩酸塩1.0gを実施例1094と同様に処理し、粗8-［4-（2-アミノエチル）イミダゾール-1-イル］-10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2.3-b
］［1,4］ベンゾチアジン0.7gを褐色固体として得た。この粗生成物を実施例316と同様に処理し、N-［2-［1-（10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）イミダゾール-4-イル］エチル］メタンスルホンアミド0.1gを得た。更に、実施例8と同様に処理し、標記化合物50mgを黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000996
1H-NMR(CDCl3)δppm:
2.80(t,J=6Hz,2H),2.94(s,3H),3.44(q,J=6Hz,2H),4.92(s,2H),5.40-5.50(m,1H),6.20(d,J=2Hz,1H),6.64(dd,J=2.8Hz,1H),6.73(d,J=1Hz,1H),6.86(d,J=8Hz,1H),6.90-6.98(m,1H),7.44(d,J=1Hz,1H),7.56(d,J=3Hz,1H),7.68(d,J=3Hz,1H)
質量分析  ESI(+)403（MH+）
融点  173-176℃
実施例1055
N-［2-［1-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］イミダゾール-4-イル］エチル］スルファミド
8-［4-（2-アミノエチル）イミダゾール-1-イル］-10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン1.0gとスルファミド0.23gを、実施例326と同様に処理し、標記化合物0.25gを黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000997
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
2.62(t,J=8Hz,2H),3.02-3.10(m,2H),3.33(s,3H),5.06(s,2H),5.19(s,2H),6.50(s,3H),6.85(dd,J=1,8Hz,1H),6.92(s,1H),6.95(m,1H),7.10(d,J=8Hz,1H),7.63(s,1H),7.92(d,J=3Hz,1H),7.95(d,J=3Hz,1H)
実施例1056
N-［2-［1-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）イミダゾール-4-イル］エチル］スルファミド
N-［2-［1-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］イミダゾール-4-イル］エチル］スルファミドを実施例8と同様に処理し、標記化合物を黄色結晶として得た。
0004028894.tif 000998
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
2.58-2.65(m,3H),3.02-3.10(m,2H),4.95(s,2H),6.50(br.s,3H),6.58(d,J=2Hz,1H),6.60-6.65(m,1H),6.85(s,1H),6.88(d,J=8Hz,1H),7.59(s,1H),7.63(s,2H)
質量分析  ESI(+)404（MH+）
融点  187-189℃
実施例1057
8-［4-（4-ニトロフェニル）イミダゾール-1-イルメチル］-10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン
8-クロロメチル-10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジンと4-（4-ニトロフェニル）イミダゾールを実施例1094と同様に作用し、標記化合物を合成した。
0004028894.tif 000999
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.43(s,3H),5.09(s,2H),5.22(s,2H),6.81(dd,J=2,8Hz,1H),6.96(d,J=2Hz,1H),7.03(d,J=8Hz,1H),7.34(d,J=1Hz,1H),7.65(d,J=1Hz,1H),7.84(d,J=3Hz,1H),7.87(d,J=3Hz,1H),7.89(m,2H),8.22(m,2H)
実施例1058
8-［4-（4-アミノフェニル）イミダゾール-1-イルメチル］-10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン
8-［4-（4-ニトロフェニル）イミダゾール-1-イルメチル］-10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジンを実施例20と同様に水素添加し、標記化合物を得た。
0004028894.tif 001000
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.42(s,3H),3.67(br.s,2H),5.05(s,2H),5.18(s,2H),6.69(m,2H),6.78(dd,J=2,8Hz,1H),6.89(d,J=2Hz,1H),6.99(d,J=8Hz,1H),7.04(d,J=2Hz,1H),7.54(d,J=2Hz,1H),7.55(m,2H),7.83(d,J=3Hz,1H),7.85(d,J=3Hz,1H)
実施例
8-［4-（4-アミノフェニル）イミダゾール-1-イルメチル］-10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジンを実施例316と同様に処理し、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 001001
実施例1061
1N-［4-［1-（10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）イミダゾール-4-イル］フェニル］-2N-メタンスルホニルホルムアミジン
8-［4-（4-アミノフェニル）イミダゾール-1-イルメチル］-10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジンを実施例328と同様に処理し、標記化合物を得た。
0004028894.tif 001002
1H-NMR(CDCl3)δppm:
3.03and3.05(s,total3H),3.43(s,3H),5.07(s,2H),5.20(s,2H),6.80(dd,J=2,8Hz,1H),6.84(d,J=2Hz,1H),7.01(d,J=8Hz,1H),7.11and7.65(d,J=8Hz,tota12H),7.18(d,J=1Hz,1H),7.61(d,J=1Hz,1H),7,75and7.77(d,J=8Hz,total2H),7.84(d,J=3Hz,1H),7.86(d,J=3Hz,1H),7.98and8.01(s,total1H),8.67and8.71(s,total1H)
実施例
実施例1059、1060、1061で得られた化合物を実施例9と同様に処理し、以下の化合物を得た。
0004028894.tif 001003
実施例1065
N-［4-［1-（10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）イミダゾール-4-イル］フェニル］-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-チエノ［3,4-d］イミダゾール-4-ペンタンアミド
8-［4-（4-アミノフェニル）イミダゾール-1-イルメチル］-10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン104mgとヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-チエノ［3,4-d］イミダゾール-4-ペンタン酸91mgを実施例1294と同様に処理し、シリカゲル分取用プレートを用いて精製し、標記化合物72mgを黄色結晶として得た。
0004028894.tif 001004
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
1.4-1.6(m,6H),2.28(t,J=6Hz,2H),2.56(d,J=7Hz,1H),2.80(dd,J=3,7Hz,1H),3.10(m,1H),3.30(s,3H),4.12(m,1H),4.28(m,1H),5.15(s,2H),5.20(s,2H),6.35(s,1H),6.43(s,1H),6.91(dd,J=2,8Hz,1H),7.00(d,J=2Hz,1H),7.12(d,J=8Hz,1H),7.54(d,J=8Hz,2H),7.55(d,J=1Hz,1H),7.63(d,J=8Hz,2H),7.77(d,J=1Hz,1H),7.92(d,J=3Hz,1H),7.98(d,J=3Hz,1H),9,84(s,1H)
実施例1066
N-［4-［1-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）イミダゾール-4-イル］フェニル］-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-チエノ［3,4-d］イミダゾール-4-ペンタンアミド
N-［4-［1-（10-メトキシメチル-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）イミダゾール-4-イル］フェニル］-ヘキサヒドロ-2-オキソ-1H-チエノ［3,4-d］イミダゾール-4-ペンタンアミドを実施例9と同様に処理し、標記化合物を得た。
0004028894.tif 001005
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
1.4-1.6(m,6H),2.28(t,J=6Hz,2H),2.46(d,J=7Hz,1H),2,80(dd,J=3,7Hz,1H),3.10(m,1H),4.09(m,1H),4.28(m,1H),5.15(s,2H),6.35(s,1H),6.43(s,1H),6.91(dd,J=1,6Hz,1H),7.00(d,J=1Hz,1H),7.12(d,J=6Hz,1H),7.54(d,J=5Hz,2H),7.54(s,1H),7.63(d,J=5Hz,2H),7.77(d,J=1Hz,1H),7.92(d,J=2Hz,1H),7.95(d,J=2Hz,1H),9.53(s,1H),9.85(s,1H)
質量分析  FAB(+)599(M+)
実施例1067
N-［2-［1-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］イミダゾール-4-イル］エチル］-5-メチル-1,2-オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例1294と同様に8-［4-（4-アミノエチル）イミダゾール-1-イルメチル］-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン1.5gと5-メチル-1,2-オキサゾール-4-カルボン酸1.5gを脱水縮合し、標記化合物0.5gを黄色油状物として得た。
0004028894.tif 001006
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:
2.58(s,3H),2.64(t,J=6Hz,2H),3.32(s,3H),3.34-3.42(m,2H),5.07(s,2H),5.19(s,2H),6.80-6.86(m,1H),6.90-6.96(m,2H),7.07(d,J=8Hz,1H),7.62-7.66(m,1H),7.92(d,J=3Hz,1H),7.95(d,J=3Hz,1H),8.33(t,J=6Hz,1H),8.80(s,1H)
実施例1068
N-［2-［1-（10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル）イミダゾール-4-イル］エチル］-5-メチル-1,2-オキサゾール-4-カルボキサミド
N-［2-［1-［10-（メトキシメチル）-10H-ピラジノ［2,3-b］［1,4］ベンゾチアジン-8-イルメチル］イミダゾール-4-イル］エチル］-5-メチル-1,2-オキサゾール-4-カルボキサミドを、実施例8と同様に処理し、標記化合物を得た。