(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【化１】
0003966693.tif 000364
（式中、Ｒは水素原子またはニトリル基である。）
【請求項２】
Ｒが水素原子である、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項３】
Ｒがニトリル基である、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項４】
化合物が以下の群より選ばれる、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（５−シアノ−２−チエニル）ヘキシル］−４−［２−（３−シアノフェノキシ）エチル］ピペラジン；
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（２−チエニル）ヘキシル］−４−［２−（３−シアノフェノキシ）エチル］ピペラジン；
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（３−シアノ−２−チエニル）ヘキシル］−４−［２−（３−シアノフェノキシ）エチル］ピペラジン；および
１−［４−シアノ−４−（３−シアノ−５−チエニル）−５−メチルヘキシル］−４−［２−（３−シアノフェノキシ）エチル］ピペラジン
【請求項５】
化合物が以下の群より選ばれる、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（５−シアノ−２−チエニル）ヘキシル］−４−［２−（３−シアノフェノキシ）エチル］ピペラジン；
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（３−シアノ−２−チエニル）ヘキシル］−４−［２−（３−シアノフェノキシ）エチル］ピペラジン；および
１−［４−シアノ−４−（３−シアノ−５−チエニル）−５−メチルヘキシル］−４−［２−（３−シアノフェノキシ）エチル］ピペラジン
【請求項６】
化合物が１−［４−シアノ−５−メチル−４−（５−シアノ−２−チエニル）ヘキシル］−４−［２−（３−シアノフェノキシ）エチル］ピペラジンである、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項７】
化合物が１−［４−シアノ−５−メチル−４−（２−チエニル）ヘキシル］−４−［２−（３−シアノフェノキシ）エチル］ピペラジンである、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項８】
化合物が１−［４−シアノ−５−メチル−４−（３−シアノ−２−チエニル）ヘキシル］−４−［２−（３−シアノフェノキシ）エチル］ピペラジンである、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項９】
化合物が１−［４−シアノ−４−（３−シアノ−５−チエニル）−５−メチルヘキシル］−４−［２−（３−シアノフェノキシ）エチル］ピペラジンである、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１０】
請求項１〜９の何れか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなる医薬組成物。
【請求項１１】
カルシウム拮抗剤である請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
神経選択的カルシウム拮抗剤である請求項１０記載の組成物。
【請求項１３】
Ｐ／Ｑタイプカルシウムチャンネルおよび／またはＮタイプカルシウムチャンネル阻害剤である請求項１０記載の組成物。
【請求項１４】
Ｐ／Ｑタイプカルシウムチャンネル阻害作用および／またはＮタイプカルシウムチャンネル阻害作用が有効な疾患の治療・予防・改善剤である請求項１０記載の組成物。
【請求項１５】
神経細胞死抑制剤または脳神経細胞保護剤である請求項１０記載の組成物。
【請求項１６】
神経疾患の治療・予防・改善剤である請求項１０記載の組成物。
【請求項１７】
神経疾患が脳血管障害急性期、脳卒中、脳梗塞、頭部外傷、脳神経細胞死、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳循環代謝障害、脳機能障害、疼痛、けいれん、精神分裂病、片頭痛、てんかん、躁鬱病、神経変性疾患、脳虚血、ＡＩＤＳ痴呆複合症、浮腫、不安障害、糖尿病性ニューロパチー、脳血管性痴呆および多発性硬化症から選ばれるいずれか一種の疾患である請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
鎮痛薬である請求項１０記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、カルシウム拮抗剤として有用な新規化合物、その塩、それらの水和物、その製造法およびその医薬組成物に関し、特に神経選択的カルシウム拮抗剤、その中でもＰ／Ｑタイプカルシウムチャンネルおよび／またはＮタイプカルシウムチャンネル阻害活性を有する新規化合物等に関する。
【０００２】
【従来の技術】
わが国における脳卒中の年間患者数はおよそ１４０万人以上であり、その医療費は約２兆円と推計されている。脳卒中は悪性腫瘍に次いで死因の第二位を占めているとともに、重篤な後遺症が残ることが多く寝たきり状態を引き起こす最大の原因となっている。脳卒中治療の鍵を握っているのは急性期の対応であり、急性期の治療が生命および機能予後を左右し、さらに後遺症に及ぼす影響が大きい。現在は、血龍改善を目的として、オザグレルナトリウム（Ｏｚａｇｒｅｌ  Ｓｏｄｉｕｍ：トロンボキサン合成酵素阻害剤）、慢性動脈閉塞症治療剤であるアルガトロバン（Ａｒｇａｔｒｏｂａｎ：抗トロンビン剤）、血栓溶解剤であるｔ−ＰＡ（Ａｌｔｅｐｌａｓｅ：組織プラスミノーゲンアクチベータ、ただし発症後３時間以内に限定）等、数種類の薬物が認可ないしは適応外使用されている。しかしながら、従来の薬剤による治療は、以下の［１］ないし［６］のような複雑な手法であり、十分な知識・経験に基づく専門医の慎重な判断が必要であった。即ち、［１］血栓型の脳梗塞であればまず最初に呼吸管理・血圧管理・輸液管理を行う。［２］血液ガスのチョックおよび血圧を定期的に測定する。［３］急性期では反応性の高血圧がみられるが、心・腎などの合併症が見られなければ、降圧を行わない。［４］次にＣＴで低吸収域を認めない超急性期の症例では血栓溶解剤「ウロキナーゼ」を使用する。［５］その適応とならない症例や発症後２４時間以上を経過した症例では「オザグレルナトリウム」を投与する。ただし、ラクナ梗塞（ｌａｃｕｎａｒ）はアルガトロバンの適応とはならない。［６］脳浮腫の進展予防のため「グルセリン」または「マンニトール」を適量投与する。
また、従来使用されてきたこれらの薬剤の治療効果は、決して満足できるものではなかった上に、主薬効に起因する出血傾向を伴う危険性もあり、熟練した専門の医師以外では使いにくい問題点があった。
【０００３】
一方、Ｎタイプおよび／またはＰ／Ｑタイプカルシウムチャンネル阻害作用を有する化合物が、神経細胞死抑制剤、脳神経細胞保護剤、神経疾患治療・改善剤として有用であり、また、脳血管障害急性期、頭部外傷、脳神経細胞死、アルツハイマー症、脳循環代謝障害、脳機能障害または疼痛の治療・改善剤、抗けいれん剤、精神分裂病治療・改善剤、片頭痛、てんかん、躁鬱病、神経変性疾患（パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病）、脳虚血、てんかん、頭部外傷、ＡＩＤＳ痴呆複合症、浮腫、不安障害あるいは糖尿病性ニューロパチー等の予防・治療・改善剤、さらには浮腫、不安障害、精神分裂病、糖尿病性ニューロパチーまたは片頭痛の予防・治療・改善剤となり得ること等に関して、以下の刊行物に報告がある。
（１）脳血管障害急性期： Annj.Rev.Physiol.,52,543-559,1990.
（２）頭部外傷： SCRIP,No2203,24,1997.
（３）虚血−脳神経細胞死： Advances in Phamacology,22,271-297,1991.
（４）アルツハイマー病： Trends in Neuroscience,16,409,1993.
（５）脳循環代謝障害： 日薬理誌,85,323-328,1985.
（６）脳機能障害： Acta Neurol.Scand.,78:2,14-200,1998.
（７）鎮痛： Drug of the Future,23(2),152-160,1998.
（８）脳虚血、片頭痛、てんかん、躁鬱病： Casopis Lekau Ceskych.,130(22-23),625-630,1991.
（９）神経変性疾患（パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病）、脳虚血、てんかん、頭部外傷、ＡＩＤＳ痴呆複合症： Revista de Neurologia.,24(134),1199-1209,1996.
（１０）浮腫： Brain Research,776,140-145,1997.
（１１）不安障害、精神分裂病： 循環制御,14(2),139-145,1993.
（１２）糖尿病性ニューロパチー： 神経内科,50,423-428,1999.
（１３）片頭痛： Neurology,50(4),1105-1110,1998.
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
上記の如く、医薬として有用なカルシウム拮抗剤、なかでも神経選択的なカルシウム拮抗剤の提供が待望されているが、優れたカルシウム拮抗作用を示し、且つ、医薬として薬理活性、投与量、安全性等の点を満足させ、さらに、臨床で有効に作用する薬剤は、未だ見出されていない。即ち、本発明の目的は、そのような優れたカルシウムチャンネル拮抗剤を探索し、見出すことにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記事情に鑑み、未だ有用な薬剤のない脳血管障害急性期（acute ischemic stroke）に対し優れた治療・改善効果を有し、且つ、出血傾向を生じない安全性の高い薬剤を求めて、神経細胞に直接作用して梗塞巣の進展を阻止する神経選択的な電位依存性カルシウムチャンネル拮抗剤に注目し、鋭意研究を重ねた。その結果、式
【化５】
0003966693.tif 000002
〔式中、Ａｒは
（１）置換されていてもよいＣ6-14芳香族炭化水素環基、
（２）置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
（３）置換されていてもよいＣ6-14芳香族炭化水素環基で置換されたＣ1-6アルキル基または
（４）置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基で置換されたＣ1-6アルキル基を示す；
環Ａはそれぞれ置換されていてもよいピペラジン、ホモピペラジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピロリジンまたはジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタン環を示す；
環Ｂは
（１）置換されていてもよいＣ3-14炭化水素環または
（２）置換されていてもよい５ないし１４員複素環を示す；
Ｅは
（１）単結合、
（２）式  −ＣＯ−  または
（３）−ＣＨ（ＯＨ）−  で表わされる基を示す；
Ｘは
（１）単結合、
（２）酸素原子、
（３）硫黄原子、
（４）置換されていてもよいＣ1-6アルキレン鎖、
（５）式  −ＮＲ2−  （式中、Ｒ2は水素原子、置換されていてもよい置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、低級アシル基またはＣ1-6アルキルスルホニル基を示す。）、
（６）−ＣＯ−、
（７）−ＣＯＯ−、
（８）−ＯＯＣ−、
（９）−ＣＯＮＲ3−  （式中、Ｒ3は水素原子または置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示す。）、
（１０）−ＮＲ4ＣＯ−  （式中、Ｒ4は水素原子または置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示す。）、
（１１）−ＳＯ−、
（１２）−ＳＯ2−、
（１３）−ＳＯＮＲ5−  （式中、Ｒ5は水素原子または置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示す。）、
（１４）−ＮＲ6ＳＯ−  （式中、Ｒ6は水素原子または置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示す。）、
（１５）−ＳＯ2ＮＲ7−  （式中、Ｒ7は水素原子または置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示す。）、
（１６）−ＮＲ8ＳＯ2−  （式中、Ｒ8は水素原子または置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示す。）、
（１７）＞Ｃ＝Ｎ−ＯＲ9  （式中、Ｒ9は水素原子または置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示す。）、
（１８）−ＮＲ10−Ｗ3−Ｏ−  （式中、Ｒ10は水素原子、置換されていてもよい置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、低級アシル基またはＣ1-6アルキルスルホニル基を示す；Ｗ3は置換されていてもよいＣ1-6アルキレン鎖を示す。）、
（１９）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、
（２０）−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−、
（２１）−Ｃ（＝ＮＲ15）ＮＲ16−  （式中、Ｒ15およびＲ16は同一または相異なって水素原子、ニトリル基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-8シクロアルキル基またはＣ3-8シクロアルケニル基を示す。）、
（２２）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−、
（２３）−Ｏ−ＣＯ−Ｓ−、
（２４）−Ｓ−ＣＯ−Ｏ−、
（２５）−ＯＣＯＯ−、
（２６）−ＮＨＣＯＯ−、
（２７）−ＯＣＯＮＨ−、
（２８）−ＣＯ（ＣＨ2）mＯ−  （式中、ｍは０または１ないし６の整数を示す。）、
（２９）−ＣＨＯＨ−  または
（３０）−ＣＨＯＨ（ＣＨ2）nＯ−  （式中、ｎは０または１ないし６の整数を示す。）で表わされる基を示す；
Ｒ1は
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）水酸基、
（４）水酸基、ハロゲン原子およびニトリル基から選ばれる１個以上の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、
（５）水酸基、ハロゲン原子およびニトリル基から選ばれる１個以上の基で置換されていてもよいＣ2-6アルケニル基、
（６）水酸基、ハロゲン原子およびニトリル基から選ばれる１個以上の基で置換されていてもよいＣ2-6アルキニル基、
（７）水酸基、ハロゲン原子およびニトリル基から選ばれる１個以上の基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル基、
（９）Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル基、
（１０）窒素原子が置換されていてもよいアミノ−Ｃ1-6アルキル基、
（１１）式  −Ｎ（Ｒ11）Ｒ12  （式中、Ｒ11およびＲ12は同一または相異なって水素原子またはＣ1-6アルキル基を示す。）で表わされる基、
（１２）アラルキル基、
（１３）モルホリニル基、
（１４）チオモルホリニル基、
（１５）ピペリジル基、
（１６）ピロリジニル基または
（１７）ピペラジニル基を示す；
Ｄ1、Ｄ2、Ｗ1およびＷ2はそれぞれ同一または相異なって
（１）単結合または
（２）置換されていてもよいＣ1-6アルキレン鎖を示す；
ただし、上記定義において、１−［４−シアノ−５−メチル−４−（２−シアノ−５−チエニル）ヘキシル］−４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン、１−［４−シアノ−５−メチル−４−（２−シアノ−５−チエニル）ヘキシル］−４−［２−（３−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジンおよび１−［４−シアノ−５−メチル−４−（２−チエニル）ヘキシル］−４−［２−（３−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジンは除かれる。〕で表わされる新規な含窒素環化合物、その塩ならびにそれらの水和物を合成することに成功し、さらに、驚くべきことに、これらの化合物もしくはその塩またはそれらの水和物が、Ｐ／ＱタイプカルシウムチャンネルあるいはＮタイプカルシウムチャンネル拮抗作用に基づく優れた神経細胞死抑制作用および脳神経保護作用を有し、従来のカルシウム拮抗剤に比べて細胞障害性および毒性が著しく低減され、安全性にも優れることを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明の第一の特徴は、
［１］前記式（Ｉ）で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物であり、さらに、
［２］前記［１］において、Ａｒはそれぞれ置換されていてもよいＣ6-14芳香族炭化水素環または５ないし１４員芳香族複素環であってもよく、
［３］前記［１］において、Ａｒはそれぞれ置換されていてもよいチオフェン環またはベンゼン環であってもよく、
［４］前記［１］において、Ａｒはニトリル基およびハロゲン原子から選ばれるいずれか１個以上の基でそれぞれ置換されていてもよいＣ6-14芳香族炭化水素環または５ないし１４員芳香族複素環であってもよく、
［５］前記［１］において、Ａｒはニトリル基およびハロゲン原子から選ばれるいずれか１個以上の基でそれぞれ置換されていてもよいチオフェン環またはベンゼン環であってもよく、
［６］前記［１］において、環Ａはピペラジン、ホモピペラジンまたはピペリジン環であってもよく、
［７］前記［１］において、環Ａはピペラジン環であってもよく、
［８］前記［１］において、環Ａは水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、置換されていてもよいＣ2-6アルケニル基、置換されていてもよいＣ2-6アルキニル基、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、置換されていてもよいＣ2-6アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ2-6アルケニルカルボニル基、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基および置換されていてもよいＣ2-6アルケニルオキシカルボニル基から選ばれるいずれか１個以上の基で置換されていてもよいピペラジン、ホモピペラジンまたはピペリジン環であってもよく、
［９］前記［１］において、環Ｂはそれぞれ置換されていてもよいＣ6-14芳香族炭化水素環または５ないし１４員芳香族複素環であってもよく、
［１０］前記［１］において、環Ｂはそれぞれ置換されていてもよいベンゼン、チオフェン、ピリジン、１，４−ベンゾジオキサン、インドール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズイミダゾール、２−ケト−１−ベンズイミダゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、１，２，４−オキサジアゾール、インダノン、ベンゾフラン、キノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、ナフタレンまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン環であってもよく、
［１１］前記［１］において、環Ｂはハロゲン原子、ニトリル基、Ｃ1-6アルキル基、低級アシル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基およびアラルキル基から選ばれるいずれか１個以上の基でそれぞれ置換されていてもよいＣ6-14芳香族炭化水素環または５ないし１４員芳香族複素環であってもよく、
［１２］前記［１］において、Ｄ1およびＤ2は同一または相異なって（１）単結合または（２）水酸基、ハロゲン原子、ニトリル基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基およびＣ1-6アルコキシ基から選ばれるいずれか１個以上の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキレン鎖であってもよく、
［１３］前記［１］において、Ｅは単結合であってもよく、
［１４］前記［１］において、Ｄ1およびＤ2はＣ1-6アルキレン鎖で、且つ、Ｅは単結合であってもよく、
［１５］前記［１］において、部分構造  −Ｄ1−Ｅ−Ｄ2−  はＣ1-4アルキレン基であってもよく、
［１６］前記［１］において、Ｗ1およびＷ2は同一または相異なって（１）単結合または（２）水酸基、ハロゲン原子、ニトリル基、Ｃ1-6アルコキシ基およびＣ2-6アルケニルオキシ基から選ばれるいずれか１個以上の基で置換されていてもよい炭化水素基で置換されていてもよいＣ1-6アルキレン鎖であってもよく、
［１７］前記［１］において、Ｗ1は（１）単結合または（２）（i）ニトリル基、（ii）Ｃ1-6アルコキシ基およびＣ2-6アルケニルオキシ基から選ばれるいずれか１個以上の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基および（iii）Ｃ2-6アルケニル基から選ばれるいずれか１個以上の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキレン鎖で、且つ、Ｗ2は単結合であってもよく、
［１８］前記［１］において、Ｗ1およびＷ2が同一または相異なってＣ1-6アルキル基およびＣ2-6アルケニル基から選ばれるいずれか１個以上の基で置換されたＣ1-6アルキレン鎖で、且つさらに、前記Ｃ1-6アルキル基および／またはＣ2-6アルケニル基どうしが結合により一緒になって環を形成しているか、あるいは、前記Ｃ1-6アルキル基またはＣ2-6アルケニル基が環ＢまたはＸと結合して環を形成していてもよく、
［１９］前記［１］において、Ｘは（１）単結合、（２）酸素原子、（３）式−ＮＲ2−  〔式中、Ｒ2は水素原子、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、低級アシル基またはＣ1-6アルキルスルホニル基を示す。〕、（４）−ＮＲ10−Ｗ3−Ｏ−  〔式中、Ｒ10は水素原子、置換されていてもよい置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、低級アシル基またはＣ1-6アルキルスルホニル基を示す；Ｗ3は置換されていてもよいＣ1-6アルキレン鎖を示す。〕または（５）−ＮＨ−ＳＯ2−  で表わされる基であってもよく、
［２０］前記［１］において、Ｘは（１）酸素原子、（２）式  −ＮＲ2−  〔式中、Ｒ2は水素原子、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、低級アシル基またはＣ1-6アルキルスルホニル基を示す。〕または（３）−ＮＨ−ＳＯ2−  で表わされる基であってもよく、
［２１］前記［１］において、部分構造  −Ｗ1−Ｘ−Ｗ2−  は置換されていてもよいＣ1-6アルキレン基であってもよく、
［２２］前記［１］において、Ｗ1が置換されていてもよいＣ1-6アルキレン鎖で、Ｗ2が単結合で、且つ、Ｘが酸素原子または式 −ＮＲ2−〔式中、Ｒ2は前記定義に同意義を示す。〕で表わされる基であってもよく、
［２３］前記［２２］において、Ｗ1の置換基が（１）ニトリル基、（２）Ｃ1-6アルコキシ基またはＣ2-6アルケニルオキシ基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基および（３）Ｃ2-6アルケニル基から選ばれるいずれか１個以上の基で、且つ、Ｒ2が置換されていてもよいＣ1-6アルキル基であってもよく、
［２４］前記［１］において、Ｒ1はＣ1-6アルキル基であってもよく、
［２５］前記［１］において、Ｒ1はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはｉｓｏ−プロピル基であってもよく、
［２６］前記［１］における化合物は、式
【化６】
0003966693.tif 000003
〔式中、Ｒ1は前記定義に同意義を示す；
Ｒ13およびＲ14は同一または相異なって
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）水酸基、
（４）メルカプト基、
（５）水酸基およびハロゲン原子から選ばれるいずれか１個以上の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、
（６）水酸基、ハロゲン原子およびＣ1-6アルコキシカルボニル基から選ばれるいずれか１個以上の基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、
（７）ニトロ基、
（８）置換されていてもよいアミノ基、
（９）シアノ基、
（１０）カルボキシル基、
（１１）Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、
（１２）Ｃ1-6チオアルコキシ基、
（１３）Ｃ1-6アルキルスルホニル基、
（１４）低級アシル基、
（１５）置換されていてもよいＣ6-14芳香族炭化水素環基、
（１６）置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
（１７）アリールオキシ基または
（１８）アラルキルオキシ基を示すか、あるいは
（１９）Ｒ13同士またはＲ14同士が結合して一緒になり（i）置換されていてもよい脂環、（ii）置換されていてもよい複素環または（iii）アルキレンジオキシ基を形成していてもよい；
ｎは０または１ないし３の整数を示す；
ｐは１ないし６の整数を示す；
ｑは１ないし６の整数を示す；
ｒは０または１ないし５の整数を示す；
ただし、上記定義において１−［４−シアノ−５−メチル−４−（２−シアノ−５−チエニル）ヘキシル］−４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン、１−［４−シアノ−５−メチル−４−（２−シアノ−５−チエニル）ヘキシル］−４−［２−（３−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジンおよび１−［４−シアノ−５−メチル−４−（２−チエニル）ヘキシル］−４−［２−（３−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジンは除かれる。〕で表わされる化合物であってもよく、
［２７］前記［１］における化合物は、式
【化７】
0003966693.tif 000004
〔式中、Ｒ1およびＲ2は前記定義に同意義を示す；
Ｒ13およびＲ14は同一または相異なって
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）水酸基、
（４）メルカプト基、
（５）水酸基およびハロゲン原子から選ばれるいずれか１個以上の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、
（６）水酸基、ハロゲン原子およびＣ1-6アルコキシカルボニル基から選ばれるいずれか１個以上の基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、
（７）ニトロ基、
（８）置換されていてもよいアミノ基、
（９）シアノ基、
（１０）カルボキシル基、
（１１）Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、
（１２）Ｃ1-6チオアルコキシ基、
（１３）Ｃ1-6アルキルスルホニル基、
（１４）低級アシル基、
（１５）置換されていてもよいＣ6-14芳香族炭化水素環基、
（１６）置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
（１７）アリールオキシ基または
（１８）アラルキルオキシ基を示すか、あるいは
（１９）Ｒ13同士またはＲ14同士が結合して一緒になり（i）置換されていてもよい脂環、（ii）置換されていてもよい複素環または（iii）アルキレンジオキシ基を形成していてもよい；
ｎは０または１ないし３の整数を示す；
ｐは１ないし６の整数を示す；
ｑは１ないし６の整数を示す；
ｒは０または１ないし５の整数を示す。〕で表わされる化合物であってもよく、
［２８］前記［１］において、化合物は
４−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１（２Ｈ）−ピラジンカルボキシイミダミド；
１−イソプロピル−４−［４−（１−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）ピペラジノ］−１−フェニルブチル  シアニド；
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（５−シアノ−２−チエニル）ヘキシル］−４−［２−（３−シアノフェノキシ）エチル］ピペラジン；
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（２−チエニル）ヘキシル］−４−［２−（３−シアノフェノキシ）エチル］ピペラジン；
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（５−シアノ−２−チエニル）ヘキシル］−４−［３−（５−シアノ−２−チエニル）プロピル］ピペラジン；
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（３−チエニル）ヘキシル］−４−［２−（３−シアノフェノキシ）エチル］ピペラジン；
１−｛４−シアノ−５−メチル−４−［４−（２−シアノ）−チエニル］ヘキシル｝−４−［２−（３−シアノフェノキシ）エチル］ピペラジン；
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［（２−ベンズオキサゾリル）アミノ］ピペリジン；
１−［ ４−シアノ−４−（５−シアノ−２−チエニル）−５−メチルヘキシル］−（３Ｓ）−３−［Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−ベンジルアミノ］ピロリジン；
１−［ ４−シアノ−４−（５−シアノ−２−チエニル）− ５−メチルヘキシル］− （３Ｒ）−３−［Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−ベンジルアミノ］ピロリジン；
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−（ベンゾチアゾリル）ピペラジン；
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［２−（６−メトキシ）ベンゾチアゾリル］ピペラジン；
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−（２−ベンゾオキサゾリル）ピペラジン；
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−（２−キノリニル）ピペラジン；
４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−１−イソプロピル−１−フェニルブチル  シアニド；
４−［４−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−１−イソプロピル−１−フェニルブチル  シアニド；
エチル  ４−（４−シアノ−５−メチル−４−フェニルヘキシル）−１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−２−ピペラジンカルボキシレート；
１−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリル）メチル］−４−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］ピペリジン；
４−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−１−｛［２−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］メチル｝ピぺラジン；
４−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−１−｛［２−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］メチル｝ピぺリジン；
（Ｓ）−３−フェニル−２−アミノ-プロパン酸 ｛１−［４−シアノ−５−メチル−５−（２−チオニル）ヘキシル］ピペラジニル｝アミド；
４−［４−（４−フェニルピペリジニル）−ピペリジニル］―１−イソプロピル−１−フェニルブチル  シアニド；
４−［４−（４−シアノ−４−フェニルピペリジニル）−ピペリジニル］―１−イソプロピル−１−フェニルブチル  シアニド  および
４−［４−（４−ベンジルピペリジニル）−ピペリジニル］―１−イソプロピル−１−フェニルブチル  シアニドから選ばれるいずれか１種であってもよい。
また、本発明の第二の特徴は、
［２９］式
【化８】
0003966693.tif 000005
〔式中、Ａｒは
（１）置換されていてもよいＣ6-14芳香族炭化水素環基、
（２）置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
（３）置換されていてもよいＣ6-14芳香族炭化水素環基で置換されたＣ1-6アルキル基または
（４）置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基で置換されたＣ1-6アルキル基を示す；
環Ａはそれぞれ置換されていてもよいピペラジン、ホモピペラジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピロリジンまたはジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタン環を示す；
環Ｂは
（１）置換されていてもよいＣ3-14炭化水素環または
（２）置換されていてもよい５ないし１４員複素環を示す；
Ｅは
（１）単結合、
（２）式  −ＣＯ−  または
（３）−ＣＨ（ＯＨ）−  で表わされる基を示す；
Ｘは
（１）単結合、
（２）酸素原子、
（３）硫黄原子、
（４）置換されていてもよいＣ1-6アルキレン鎖、
（５）式  −ＮＲ2−  （式中、Ｒ2は水素原子、置換されていてもよい置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、低級アシル基またはＣ1-6アルキルスルホニル基を示す。）、
（６）−ＣＯ−、
（７）−ＣＯＯ−、
（８）−ＯＯＣ−、
（９）−ＣＯＮＲ3−  （式中、Ｒ3は水素原子または置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示す。）、
（１０）−ＮＲ4ＣＯ−  （式中、Ｒ4は水素原子または置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示す。）、
（１１）−ＳＯ−、
（１２）−ＳＯ2−、
（１３）−ＳＯＮＲ5−  （式中、Ｒ5は水素原子または置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示す。）、
（１４）−ＮＲ6ＳＯ−  （式中、Ｒ6は水素原子または置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示す。）、
（１５）−ＳＯ2ＮＲ7−  （式中、Ｒ7は水素原子または置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示す。）、
（１６）−ＮＲ8ＳＯ2−  （式中、Ｒ8は水素原子または置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示す。）、
（１７）＞Ｃ＝Ｎ−ＯＲ9  （式中、Ｒ9は水素原子または置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示す。）、
（１８）−ＮＲ10−Ｗ3−Ｏ−  （式中、Ｒ10は水素原子、置換されていてもよい置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、低級アシル基またはＣ1-6アルキルスルホニル基を示す；Ｗ3は置換されていてもよいＣ1-6アルキレン鎖を示す。）、
（１９）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、
（２０）−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−、
（２１）−Ｃ（＝ＮＲ15）ＮＲ16−  （式中、Ｒ15およびＲ16は同一または相異なって水素原子、ニトリル基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-8シクロアルキル基またはＣ3-8シクロアルケニル基を示す。）、
（２２）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−、
（２３）−Ｏ−ＣＯ−Ｓ−、
（２４）−Ｓ−ＣＯ−Ｏ−、
（２５）−ＯＣＯＯ−、
（２６）−ＮＨＣＯＯ−、
（２７）−ＯＣＯＮＨ−、
（２８）−ＣＯ（ＣＨ2）mＯ−  （式中、ｍは０または１ないし６の整数を示す。）、
（２９）−ＣＨＯＨ−  または
（３０）−ＣＨＯＨ（ＣＨ2）nＯ−  （式中、ｎは０または１ないし６の整数を示す。）で表わされる基を示す；
Ｒ1は
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）水酸基、
（４）水酸基、ハロゲン原子およびニトリル基から選ばれる１個以上の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、
（５）水酸基、ハロゲン原子およびニトリル基から選ばれる１個以上の基で置換されていてもよいＣ2-6アルケニル基、
（６）水酸基、ハロゲン原子およびニトリル基から選ばれる１個以上の基で置換されていてもよいＣ2-6アルキニル基、
（７）水酸基、ハロゲン原子およびニトリル基から選ばれる１個以上の基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル基、
（９）Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル基、
（１０）窒素原子が置換されていてもよいアミノ−Ｃ1-6アルキル基、
（１１）式  −Ｎ（Ｒ11）Ｒ12  （式中、Ｒ11およびＲ12は同一または相異なって水素原子またはＣ1-6アルキル基を示す。）で表わされる基、
（１２）アラルキル基、
（１３）モルホリニル基、
（１４）チオモルホリニル基、
（１５）ピペリジル基、
（１６）ピロリジニル基または
（１７）ピペラジニル基を示す；
Ｄ1、Ｄ2、Ｗ1およびＷ2はそれぞれ同一または相異なって
（１）単結合または
（２）置換されていてもよいＣ1-6アルキレン鎖を示す；
ただし、上記定義において、１−［４−シアノ−５−メチル−４−（２−シアノ−５−チエニル）ヘキシル］−４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン、１−［４−シアノ−５−メチル−４−（２−シアノ−５−チエニル）ヘキシル］−４−［２−（３−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジンおよび１−［４−シアノ−５−メチル−４−（２−チエニル）ヘキシル］−４−［２−（３−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジンは除かれる。〕で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなる医薬組成物にあり、さらに、
［３０］前記［２９］における組成物は、カルシウム拮抗剤であってもよく、
［３１］前記［２９］における組成物は、神経選択的カルシウム拮抗剤であってもよく、
［３２］前記［２９］における組成物は、Ｐ／Ｑタイプカルシウムチャンネルおよび／またはＮタイプカルシウムチャンネル阻害剤であってもよく、
［３３］前記［２９］における組成物は、Ｐ／Ｑタイプカルシウムチャンネル阻害作用および／またはＮタイプカルシウムチャンネル阻害作用が有効な疾患の治療・予防・改善剤であってもよく、
［３４］前記［２９］における組成物は、神経細胞死抑制剤または脳神経細胞保護剤であってもよく、
［３５］前記［２９］における組成物は、神経疾患の治療・予防・改善剤であってもよく、
［３６］前記［３５］における神経疾患は、脳血管障害急性期、脳卒中、脳梗塞、頭部外傷、脳神経細胞死、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳循環代謝障害、脳機能障害、疼痛、けいれん、精神分裂病、片頭痛、てんかん、躁鬱病、神経変性疾患、脳虚血、ＡＩＤＳ痴呆複合症、浮腫、不安障害、糖尿病性ニューロパチー、脳血管性痴呆または多発性硬化症であってもよく、
［３７］前記［２９］における組成物は、鎮痛薬であってもよい。
【０００７】
以下に、本願明細書において記載している記号、用語等の意味を説明し、本発明を詳細に説明する。
【０００８】
本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。従って、本発明化合物には、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形が単一であってもまたは結晶形混合物であってもよく、無水物以外に水和物であってもよい。さらに、本発明にかかる化合物が生体内で分解されて生じる、いわゆる代謝物も本発明の特許請求の範囲に包含される。
【０００９】
本願明細書における「および／または」なる語句は、「および」の場合と「または」の場合の両方を含む意味で用いられる。従って、例えば「Ａおよび／またはＢ」とは、「ＡおよびＢ」である場合と「ＡまたはＢ」である場合の両方を含み、いずれの場合であってもよいことを示している。
【００１０】
本願明細書における「神経疾患」とは、主に脳血管障害急性期、脳卒中、脳梗塞、頭部外傷、脳神経細胞死、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳循環代謝障害、脳機能障害、疼痛、けいれん、精神分裂病、片頭痛、てんかん、躁鬱病、神経変性疾患、脳虚血、ＡＩＤＳ痴呆複合症、浮腫、不安障害、糖尿病性ニューロパチー、脳血管性痴呆または多発性硬化症を示す。
【００１１】
本願明細書における「鎮痛薬」とは、麻酔状態や意識喪失を起こさずに侵害受容器刺激の知覚を変化させて痛みを和らげる、或いは無くす薬剤をいう。
【００１２】
本願明細書において用いる「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、等の原子を示し、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子であり、より好ましくはフッ素原子、塩素原子である。
【００１３】
本願明細書において用いる「Ｃ1-6アルキル基」とは、炭素数が１ないし６個のアルキル基を示し、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチル−２−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−プロピルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、等の直鎖または分枝状アルキル基があげられる。
【００１４】
本願明細書において用いる「Ｃ2-6アルケニル基」とは、炭素数が２ないし６個のアルケニル基を示し、好ましくはビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、３−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、３−メチル−２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、１，３−ヘキサンジエニル基、１，６−ヘキサンジエニル基、等の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基である。
【００１５】
本願明細書において用いる「Ｃ2-6アルキニル基」とは、炭素数が２ないし６個のアルキニル基を示し、好ましくはエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、３−メチル−１−プロピニル基、１−エチニル−２プロピニル基、２−メチル−３−プロピニル基、１−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、１，３−ヘキサンジインイル基、１，６−ヘキサンジインイル基、等の直鎖状または分子鎖状のアルキニル基である。
【００１６】
本願明細書において用いる「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、前記定義におけるＣ1-6アルキル基に同意義の基に酸素原子が結合した「Ｃ1-6アルキルオキシ基」を示し、好ましい基としては例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ｓｅｃ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉｓｏ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉｓｏ−ペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、ｉｓｏ−ヘキソキシ基、１，１−ジメチルプロピルオキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２，２−ジメチルプロピルオキシ基、２−エチルプロポキシ基、１−メチル−２−エチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブチルオキシ基、１，３−ジメチルブチルオキシ基、２−エチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、ヘキシルオキシ基、等があげられる。
【００１７】
本願明細書において用いる「Ｃ1-6アルケニルオキシ基」とは、前記定義におけるＣ1-6アルケニル基に同意義の基に酸素原子が結合した基を示し、好ましい基としては例えばビニロキシ基、アリロキシ基、１−プロペニルオキシ基、２−プロペニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基、２−メチル−１−プロペニルオキシ基、３−メチル−１−プロペニルオキシ基、２−メチル−２−プロペニルオキシ基、３−メチル−２−プロペニルオキシ基、１−ブテニルオキシ基、２−ブテニルオキシ基、３−ブテニルオキシ基、１−ペンテニルオキシ基、１−ヘキセニルオキシ基、１，３−ヘキサンジエニルオキシ基、１，６−ヘキサンジエニルオキシ基、等があげられる。
【００１８】
本願明細書において用いる「Ｃ3-8シクロアルキル基」とは、３ないし８個の炭素原子で環が形成されたシクロアルキル基を示し、好ましい基としてはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、シクロオクチル基、等があげられる。また、本願明細書において用いる「Ｃ3-8シクロアルカン」とは、前記Ｃ3-8シクロアルキル基に対応する環を示す。
【００１９】
本願明細書において用いる「Ｃ3-8シクロアルケニル基」とは、３ないし８個の炭素原子で環が形成されたＣ3-8シクロアルケニル基を示し、例えば式
【化９】
0003966693.tif 000006
で表わされる基があげられる。
【００２０】
本願明細書において用いる「芳香族環基」とは、Ｃ6-14芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す語句である。
（１）前記「Ｃ6-14芳香族炭化水素環基」としては、例えばフェニル基、インデニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、インダセニル基、アセナフチル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基、シクロペンタシクロオクテニル基、ベンゾシクロオクテニル基、等の単環式、ニ環式または三環式のＣ6-14芳香族炭化水素環基があげられる。また、
（２）「５ないし１４員芳香族複素環基」としては、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるいずれかの複素原子を１個以上含んでなる単環式、ニ環式または三環式５ないし１４員芳香族複素環があげられ、例えば
（i）ピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ベンツイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、プリニル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノリジル基、フタラジル基、ナフチリジニル基、キノキサリル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、イミダゾトリアジニル基、ピラジノピリダジニル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、カルバゾリル基、カルバゾリニル基、ペリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナシニル基、イミダゾピリジニル基、イミダゾピリミジニル基、ピラゾロピリジニル基、ピラゾロピリジニル基、等の含窒素芳香族複素環；
（ii）チエニル基、ベンゾチエニル基、等の含硫黄芳香族複素環；
（iii）フリル基、ピラニル基、シクロペンタピラニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、等の含酸素芳香族複素環；
（iv）チアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズチアジアゾリル基、フェノチアジニル基、イソキサゾリル基、フラザニル基、フェノキサジニル基、オキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾロオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、チエノフラニル基、フロピロリル基、ピリドオキサジニル基、等窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる２種以上の異種複素原子を含んでなる芳香族複素環があげられる。
【００２１】
本願明細書において用いる「Ｃ3-14炭化水素環」とは、Ｃ3-8シクロアルカン、Ｃ3-8シクロアルケンまたはＣ6-14芳香族炭化水素環を示し、これらの環の意義は、前記定義におけるＣ3-8シクロアルカン、Ｃ3-8シクロアルケンおよびＣ6-14芳香族炭化水素環にそれぞれ同意義を示す。
【００２２】
本願明細書において用いる「５ないし１４員複素環」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるいずれか１個以上の複素原子を含有してなる５ないし１４員の複素環を示し、かかる環には、芳香族複素環と非芳香族複素環とが含まれる。ここで、
（１）前記「５ないし１４員芳香族複素環」とは、前記定義における５ないし１４員芳香族複素環に同意義を示す。また、
（２）「５ないし１４員非芳香族複素環」における好ましい環としては、ピロリジン、ピロリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、モルフォリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アジリジン、オキシラン、オキサチオラン、ピリドン環、等の５ないし１４員非芳香族複素環や、フタルイミド環、スクシンイミド環、等の縮合環があげられる。
【００２３】
本願明細書において用いる「炭化水素基」とは、具体的にはＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ3-8シクロアルケ二ル基またはＣ6-14芳香族炭化水素環基を示し、それぞれの意義については前記のとおりである。
【００２４】
［Ａｒの意義］
本発明にかかる前記式（Ｉ）で表わされる化合物において、Ａｒとは、（１）置換されていてもよいＣ6-14芳香族炭化水素環基、（２）置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（３）置換されていてもよいＣ6-14芳香族炭化水素環基で置換されたＣ1-6アルキル基または（４）置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基で置換されたＣ1-6アルキル基を示す。
【００２５】
前記「Ｃ6-14芳香族炭化水素環基」における好ましい基としては、例えばフェニル基、ペンタレニル基、インデニル基、ナフチル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ベンゾシクロオクテニル基、テトラニル基、フェナントレニル基、等があげられ、より好ましくはフェニル基、ナフチル基、等である。
また、「５ないし１４員芳香族複素環」における好ましい環としては、ピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ベンツイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、プリニル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノリジル基、フタラジル基、ナフチリジニル基、キノキサリル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、イミダゾトリアジニル基、ピラジノピリダジニル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、カルバゾリル基、カルバゾリニル基、ペリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナシニル基、イミダゾピリジニル基、イミダゾピリミジニル基、ピラゾロピリジニル基、ピラゾロピリジニル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、フリル基、ピラニル基、シクロペンタピラニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズチアジアゾリル基、フェノチアジニル基、イソキサゾリル基、フラザニル基、フェノキサジニル基、オキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾロオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、チエノフラニル基、フロピロリル基、ピリドオキサジニル基、等があげられ、より好ましくはチエニル基、ピリジル基、等であり、さらに好ましくはチエニル基である。
Ａｒが「置換されていてもよいＣ6-14芳香族炭化水素環基」または「置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基」である場合における当該「置換基」としては、例えば
（i）水酸基、
（ii）ハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、
（iii）ニトリル基、
（iv）Ｃ1-6アルキル基（好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチル−２−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−プロピルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、等）、
（v）Ｃ2-6アルケニル基（好ましくはビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、３−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、３−メチル−２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、１，３−ヘキサンジエニル基、１，６−ヘキサンジエニル基、等）、
（vi）Ｃ2-6アルキニル基（好ましくは基エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、３−メチル−１−プロピニル基、１−エチニル−２プロピニル基、２−メチル−３−プロピニル基、１−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、１，３−ヘキサンジインイル基、１，６−ヘキサンジインイル基、等）
（vii）Ｃ1-6アルコキシ基（好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ｓｅｃ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉｓｏ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉｓｏ−ペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、ｉｓｏ−ヘキソキシ基、１，１−ジメチルプロピルオキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２，２−ジメチルプロピルオキシ基、２−エチルプロポキシ基、１−メチル−２−エチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブチルオキシ基、１，３−ジメチルブチルオキシ基、２−エチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、ヘキシルオキシ基、等）、
（viii）Ｃ1-6アルキルチオ基（好ましくはメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｉｓｏ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｉｓｏ−ブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、１，１−ジメチルプロピルチオ基、１，２−ジメチルプロピルチオ基、２，２−ジメチルプロピルチオ基、１−エチルプロピルチオ基、２−エチルプロピルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基、１−メチル−２−エチルプロピルチオ基、１−エチル−２−メチルプロピルチオ基、１，１，２−トリメチルプロピルチオ基、１−プロピルプロピルチオ基、１−メチルブチルチオ基、２−メチルブチルチオ基、１，１−ジメチルブチルチオ基、１，２−ジメチルブチルチオ基、２，２−ジメチルブチルチオ基、１，３−ジメチルブチルチオ基、２，３−ジメチルブチルチオ基、２−エチルブチルチオ基、２−メチルペンチルチオ基、３−メチルペンチルチオ基、等）、
（ix）Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、
（x）ヒドロキシＣ1-6アルキル基、
（xi）ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基、
（xii）ヒドロキシイミノＣ1-6アルキル基、
（xiii）ニトロ基、
（xiv）窒素原子が置換されていてもよいアミノ基、
（xv）窒素原子が置換されていてもよいカルバモイル基、
（xvi）窒素原子が置換されていてもよいスルファモイル基、
（xvii）低級アシル基、
（xviii）芳香族アシル基、
（xix）メチルスルホニル基等のＣ1-6アルキルスルホニル基、等があげられ、好ましくは
（ａ）水酸基、（ｂ）ハロゲン原子、（ｃ）ニトリル基、（ｄ）Ｃ1-6アルキル基、（ｅ）Ｃ1-6アルキルスルホニル基、（ｆ）Ｃ1-6アルコキシ基、（ｇ）Ｃ1-6アルキルチオ基、等であり、より好ましくはニトリル基、ハロゲン原子（例えばフッ素原子、等）である。
さらに、Ａｒにおけるより好ましい「置換されていてもよいＣ6-14芳香族炭化水素環基」または「置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基」の例としては、ハロゲン原子およびシアノ基から選ばれるいずれか１個以上の基で置換されていてもよいチオフェン、ピリジン、ベンゼンまたはナフタレン環があげられ、最も好ましい例としては、ハロゲン原子およびシアノ基から選ばれるいずれか１個以上の基で置換されていてもよいチオフェン環、即ち、式
【化１０】
0003966693.tif 000007
〔式中、Ｒ13a、Ｒ13bおよびＲ13cは同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子またはシアノ基を示す。〕で表わされる環があげられる。
【００２６】
本発明にかかる前記式（Ｉ）で表わされる化合物において、Ａｒが「置換されていてもよいＣ6-14芳香族炭化水素環基で置換されたＣ1-6アルキル基」または「置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基で置換されたＣ1-6アルキル基」である場合における「置換されていてもよいＣ6-14芳香族炭化水素環基」または「置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基」とは、前記定義における置換されていてもよいＣ6-14芳香族炭化水素環基または置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基にそれぞれ同意義の基を示し、それらの基により置換されたＣ1-6アルキル基とは、かかる基で置換されたＣ1-6アルキル基を示す。ここで、当該「Ｃ1-6アルキル基」における好ましい基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチル−２−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−プロピルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、等があげられ、「置換されていてもよい芳香族基で置換されたＣ1-6アルキル基」における好ましい基としては、ニトリル基、ハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）等から選ばれる１個以上の基でそれぞれ置換されていてよいベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基、ナフチルプロピル基、ピリジルメチル基、ピラジニルメチル基、ピリミジニルメチル基、ピロリルメチル基、イミダゾリルメチル基、ピラゾリルメチル基、キノリルメチル基、イソキノリルメチル基、フルフリル基、チエニルメチル基、チアゾリルメチル基、等があげられる。
【００２７】
なお、Ａｒの定義における「Ｃ1-6アルコキシカルボニル基」における好ましい基とは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｉｓｏ−プロポキシカルボニル基、ｓｅｃ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｉｓｏ−ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルカルボニル基、ｎ−ペントキシカルボニル基、ｉ−ペントキシカルボニル基、ｓｅｃ−ペントキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ペントキシカルボニル基、ｎ−ヘキソキシカルボニル基、ｉｓｏ−ヘキソキシカルボニル基、１，２−ジメチルプロポキシカルボニル基、２−エチルプロポキシカルボニル基、１−メチル−２−エチルプロポキシカルボニル基、１−エチル−２−メチルプロポキシカルボニル基、１，１，２−トリメチルプロポキシカルボニル基、１，１，２−トリメチルプロポキシカルボニル基、１，１−ジメチルブトキシカルボニル基、２，２−ジメチルブトキシカルボニル基、２−エチルブトキシカルボニル基、１，３−ジメチルブトキシカルボニル基、２−メチルペントキシカルボニル基、３−メチルペントキシカルボニル基、等である。
【００２８】
前記「ヒドロキシＣ1-6アルキル基」における好ましい基としてはヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシｎ−プロピル基、ヒドロキシｉｓｏ−プロピル基、ヒドロキシ−ｓｅｃ−プロピル基、ヒドロキシ−ｎ−ブチル基、ヒドロキシ−ｉｓｏ−ブチル基、ヒドロキシ−ｓｅｃ−ブチル基、ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチル基、ヒドロキシ−ｎ−ペンチル基、ヒドロキシ−ｉｓｏ−ペンチル基、ヒドロキシ−ｎ−ヘキシル基、ヒドロキシ−ｉｓｏ−ヘキシル基等の直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6アルキル基等があげられる。
【００２９】
前記「ハロゲン化Ｃ1-6アルキル基」とは、前記定義におけるＣ1-6アルキル基に同意義の「Ｃ1-6アルキル基」に１個以上の同一または相異なるハロゲン原子が結合した基を示し、好ましい例としてはフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、１−フルオロエチル基、２−フルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、等があげられる。
【００３０】
前記「ヒドロキシイミノＣ1-6アルキル基」とは、前記定義におけるＣ1-6アルキル基に同意義の基にヒドロキシイミノ基が結合した基を示す。
【００３１】
前記「窒素原子が置換されていてもよいアミノ基」とは、式  −Ｎ（Ｒ15）Ｒ16  〔式中、Ｒ15およびＲ16は同一または相異なって
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ3-8シクロアルケニル基およびＣ1-6アルコキシ基から選ばれる１個以上の基でそれぞれ置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルケニル基またはＣ1-6アルキニル基、
（３）ハロゲン原子でそれぞれ置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル基またはＣ3-8シクロアルケニル基、
（４）ハロゲン原子でそれぞれ置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルケニル基、Ｃ1-6アルキニル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ3-8シクロアルケニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ6-14芳香族炭化水素環基、５ないし１４員芳香族複素環基および５ないし１０員非芳香族複素環基から選ばれるいずれかの基で置換されたカルボニル基、
（５）Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルケニル基、Ｃ1-6アルキニル基、Ｃ6-14芳香族炭化水素環基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれるいずれかの基で置換されていてもよいカルバモイル基または
（６）Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルケニル基およびＣ1-6アルキニル基から選ばれるいずれかの基で置換されたスルホニル基等を示すか、あるいは、
（７）Ｒ15とＲ16が結合により一緒になって、結合する窒素原子を含有してなる３ないし１０員の非芳香族複素環基を形成してもよく、且つさらに当該複素環基は水酸基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基等から選ばれる１個以上の基で置換されていてもよい。〕で表わされるアミノ基を示す。
当該アミノ基における好ましい基としては、例えば無置換のアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、アセタミド基（ＣＨ3ＣＯＮＨ−）、プロピオンアミド基、メタンスルホンアミド基、エタンスルホンアミド基、ピロリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、４−モルホリニル基、４−チオモルホリニル基等があげられる。当該「置換されていてもよいアミノ基」におけるより好ましい基としては、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ3-8シクロアルキル基およびＣ3-8シクロアルケニル基から選ばれる１個または２個の基で置換されていてもよいアミノ基等があげられ。
【００３２】
前記「窒素原子が置換されていてもよいカルバモイル基」とは、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ3-8シクロアルケニル基等から選ばれる等で窒素原子が置換されていてもよいカルバモイル基を示す。また、当該カルバモイル基には、カルバモイル基の窒素原子が環状アミンの一部である場合も当然に含まれる。「窒素原子が置換されていてもよいカルバモイル基」における好ましい基としては、無置換のカルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル基、１−ピロリジニルカルボニル基、１−ピラゾリニルカルボニル基、１−ピペリジルカルボニル基、１−ピペラジニルカルボニル基、４−モルホリニルカルボニル基、４−チオモルホリニルカルボニル基、等があげられる。
【００３３】
前記「窒素原子が置換されていてもよいスルファモイル基」とは、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ3-8シクロアルケニル基等から選ばれる基で窒素原子が置換されていてもよいスルファモイル基を示す。また、当該スルファモイル基には、スルファモイル基の窒素原子が環状アミンの一部である場合も当然に含まれる。「窒素原子が置換されていてもよいスルファモイル基」における好ましい基としては、無置換のスルファモイル基（−ＳＯ2ＮＨ2）、Ｎ−メチルスルファモイル基（−ＳＯ2ＮＨＣＨ2）、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル基（−ＳＯ2ＮＨ（ＣＨ3）2）、Ｎ−エチルスルファモイル基（−ＳＯ2ＮＨＣ2Ｈ5）、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル基−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ2Ｈ5）2）、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル基（−ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）Ｃ2Ｈ5）、１−ピロリジニルスルホニル基、１−ピラゾリニルスルホニル基、１−ピペリジルスルホニル基、１−ピペラジニルスルホニル基、４−モルホリニルスルホニル基、４−チオモルホリニルスルホニル基、等があげられる。
【００３４】
前記「低級アシル基」とは、炭素数１ないし６個の脂肪酸から誘導される直鎖または分子鎖状のアシル基を示し、当該基における好ましい基としてはホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、等があげられる。
【００３５】
［環Ａの意義］
本発明にかかる前記式（Ｉ）で表わされる化合物において、環Ａはピペラジン、ホモピペラジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピロリジンおよびジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタン環から選ばれるいずれか１種の環を示す。環Ａにおける好ましい環としては、ピペラジン、ホモピペラジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピロリジン環があげられ、より好ましくはピペリジン環、ピペラジン環であり、さらに好ましくはピペラジン環である。また、環Ａがピペラジン、ピペリジン、ピロリジンまたはジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタン環である場合において、環Ａに対し結合鎖Ｄ2およびＷ1が結合する好ましい態様としては、式
【化１１】
0003966693.tif 000008
で表わされる態様があげられ、より好ましくは、式
【化１２】
0003966693.tif 000009
である。
【００３６】
［環Ｂの意義］
本発明にかかる前記式（Ｉ）で表わされる化合物において、環Ｂとは（１）置換されていてもよいＣ3-14炭化水素環または（２）置換されていてもよい５ないし１４員複素環を示す。
【００３７】
（１）環Ｂの定義における「Ｃ3-14炭化水素環」とは、Ｃ3-8シクロアルカン、Ｃ3-8シクロアルケンまたはＣ6-14芳香族炭化水素環を示す。環Ｂが「Ｃ3-8シクロアルカン」の場合における好ましい環としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、等の３ないし８員シクロアルカンがあげられ、より好ましくはシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、等である。環Ｂが「Ｃ3-8シクロアルケン」の場合における好ましい環としては、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、等の３ないし８員シクロアルケンがあげられ、さらに、芳香族炭化水素環における炭素炭素二重結合が一部飽和された非芳香族不飽和炭化水素環も含まれ、より好ましくはシクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、等である。環Ｂが「Ｃ6-14芳香族炭化水素環」の場合における好ましい環としては、ベンゼン、ペンタレン、インデン、ナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、アズレン、ヘプタレン、ベンゾシクロオクテン、フェナントレン環、等があげられ、Ｃ3-8シクロアルカンと芳香族炭化水素環との縮合環や、Ｃ3-8シクロアルケンと芳香族炭化水素環との縮合環も、当該「Ｃ6-14芳香族炭化水素環」に含まれる。
（２）環Ｂの定義における「５ないし１４員複素環」とは、５ないし１４員非芳香族複素環または５ないし１４員芳香族複素環を示す。環Ｂが「５ないし１４員非芳香族複素環」の場合における好ましい環としては、ピロリジン、ピロリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、モルフォリン、テトラヒドロピラン、アジリジン、オキシラン環や、フタルイミド、スクシンイミド環等があげられる。環Ｂが「５ないし１４員芳香族複素環」の場合における好ましい環としては、ピロール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、インドール、イソインドリル、インドリジン、プリン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、ベンスイミダゾール、シンノリン、プテリジン、イミダゾトリアジン、ピラジノピリダジン、アクリジン、フェナントリジン、カルバゾール、カルバゾリン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナシン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、ピラン、シクロペンタピラン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、チアゾール、イソチアゾール、ベンズチアゾール、ベンズチアジアゾール、フェノチアジン、イソキサゾール、フラザン、フェノキサジン、ピラゾロオキサゾール、イミダゾチアゾール、チエノフラン、フロピロール、ピリドオキサジン、１，４−ベンゾジオキサン、ベンゾオキサゾール、２−ケト−１−ベンズイミダゾール、オキサゾール、１，２，４−オキサジアゾール、インダノン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン環、等があげられる。
【００３８】
環Ｂにおける「置換されていてもよいＣ3-14炭化水素環」または「置換されていてもよい５ないし１４員複素環」における当該「置換基」としては、例えば（１）水酸基、（２）ハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、等）、（３）ニトリル基、（４）置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例えば水酸基、ハロゲン原子、ニトリル基、ヒドロキシイミノ基等から選ばれる１個以上の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基）、（５）置換されていてもよいＣ2-6アルケニル基（例えば水酸基、ハロゲン原子、ニトリル基、ヒドロキシイミノ基等から選ばれる１個以上の基で置換されていてもよいＣ2-6アルケニル基）、（６）置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基（例えば水酸基、ハロゲン原子、ニトリル基、ヒドロキシイミノ基等から選ばれる１個以上の基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基）、（７）置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基、（８）Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、（９）ニトロ基、（１０）窒素原子が置換されていてもよいアミノ基、（１１）窒素原子が置換されていてもよいカルバモイル基、（１２）窒素原子が置換されていてもよいスルファモイル基、（１３）低級アシル基、（１４）芳香族アシル基、（１５）Ｃ1-6アルキルスルホニル基（例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、等）、（１６）Ｃ6-14芳香族炭化水素環基、（１７）５ないし１４員芳香族複素環基、（１８）アラルキル基（例えばベンジル基、フェネチル基、等）、等から選ばれる１個以上の基があげられ、好ましくは（i）水酸基、（ii）ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、等）（iii）ニトリル基、（iv）Ｃ1-6アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、等）、（v）Ｃ6-14芳香族炭化水素環基、（vi）５ないし１４員芳香族複素環基、等であり、より好ましくはニトリル基、フッ素原子、塩素原子、等である。
【００３９】
環Ｂにおける最も好ましい態様は、置換されていてもよいＣ6-14芳香族炭化水素環または置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環であり、具体的に例えばニトリル基、ハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等）、Ｃ6-14芳香族炭化水素環基（例えばフェニル基、ナフチル基等）、５ないし１４員芳香族複素環基（例えばピリジル基、チエニル基、フリル基、等）、Ｃ1-6アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｉｓｏ−ブチル基、等）、低級アシル基およびＣ1-6アルキルスルホニル基（例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、等）から選ばれるいずれか１個以上の基でそれぞれ置換されていてもよいベンゼン、チオフェン、ピリジン、１，４−ベンゾジオキサン、インドール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズイミダゾール、２−ケト−１−ベンズイミダゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、１，２，４−オキサジアゾール、インダノン、ベンゾフラン、キノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、ナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン環、等である。
【００４０】
［Ｅの意義］
本発明にかかる前記式（Ｉ）で表わされる化合物において、結合鎖Ｅは単結合、式  −ＣＯ−  または  −ＣＨ（ＯＨ）−で表わされる基を示す。Ｅにおける最も好ましい態様は、単結合である。
【００４１】
［Ｘの意義］
本発明にかかる前記式（Ｉ）で表わされる化合物において、結合鎖Ｘは（１）単結合、（２）酸素原子、（３）硫黄原子、（４）置換されていてもよいＣ1-6アルキレン鎖、（５）式  −ＮＲ2−  （式中、Ｒ2は水素原子、置換されていてもよい置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、低級アシル基またはＣ1-6アルキルスルホニル基を示す。）、（６）−ＣＯ−、（７）−ＣＯＯ−、（８）−ＯＯＣ−、（９）−ＣＯＮＲ3−  （式中、Ｒ3は水素原子または置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示す。）、（１０）−ＮＲ4ＣＯ−  （式中、Ｒ4は水素原子または置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示す。）、（１１）−ＳＯ−、（１２）−ＳＯ2−、（１３）−ＳＯＮＲ5−  （式中、Ｒ5は水素原子または置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示す。）、（１４）−ＮＲ6ＳＯ−  （式中、Ｒ6は水素原子または置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示す。）、（１５）−ＳＯ2ＮＲ7−  （式中、Ｒ7は水素原子または置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示す。）、（１６）−ＮＲ8ＳＯ2−（式中、Ｒ8は水素原子または置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示す。）、（１７）＞Ｃ＝Ｎ−ＯＲ9  （式中、Ｒ9は水素原子または置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示す。）、（１８）−ＮＲ10−Ｗ3−Ｏ−  （式中、Ｒ10は水素原子、置換されていてもよい置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、低級アシル基またはＣ1-6アルキルスルホニル基を示す；Ｗ3は置換されていてもよいＣ1-6アルキレン鎖を示す。）、（１９）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、（２０）−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−、（２１）−Ｃ（＝ＮＲ15）ＮＲ16−  （式中、Ｒ15およびＲ16は同一または相異なって水素原子、ニトリル基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-8シクロアルキル基またはＣ3-8シクロアルケニル基を示す。）、（２２）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−、（２３）−Ｏ−ＣＯ−Ｓ−、（２４）−Ｓ−ＣＯ−Ｏ−、（２５）−ＯＣＯＯ−、（２６）−ＮＨＣＯＯ−、（２７）−ＯＣＯＮＨ−、（２８）−ＣＯ（ＣＨ2）mＯ−  （式中、ｍは０または１ないし６の整数を示す。）、（２９）−ＣＨＯＨ−  または（３０）−ＣＨＯＨ（ＣＨ2）nＯ−  （式中、ｎは０または１ないし６の整数を示す。）で表わされる基を示す。
【００４２】
Ｘが「置換されていてもよいＣ1-6アルキレン鎖」の場合における「Ｃ1-6アルキレン鎖」とは、直鎖または分枝鎖状のＣ1-6アルカンから誘導される鎖を示し、例えばメチレン、エチレン、エチリデン、トリメチレン、イソプロピリデン、プロピレン、テトラメチレン、１，２−ブチレン、１，３−ブチレン、２，３−ブチレン、イソブチレン鎖、等があげられる。
【００４３】
Ｘの定義において、Ｒ2ないしＲ10で示される「置換されていてもよいＣ1-6アルキル基」における最も好ましい基としては、水酸基、ハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、ニトリル基、ニトロ基、Ｃ1-6アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、等）等から選ばれるいずれか１個以上の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、等）があげられる。
【００４４】
Ｘの定義において、Ｒ2およびＲ10で示される「Ｃ3-8シクロアルキル基」における好ましい基としては、シクロプロパニル基、シクロブタニル基、シクロペンタニル基、シクロヘキサニル基、シクロヘプタニル基、等があげられ、より好ましくはシクロプロパニル基、シクロブタニル基、シクロペンタニル基、シクロヘキサニル基、等である。
【００４５】
Ｘの定義において、Ｒ2およびＲ10で示される「低級アシル基」における好ましい基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、等があげられる。
【００４６】
Ｘの定義において、Ｒ2およびＲ10で示される「Ｃ1-6アルキルスルホニル基」における好ましい基としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、ｉｓｏ−プロピルスルホニル基、ｓｅｃ−プロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、ｉｓｏ−ブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ｎ−ペンチルスルホニル基、ｉｓｏ−ペンチルスルホニル基、ｓｅｃ−ペンチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルスルホニル基、ｎ−ヘキシルスルホニル基、ｉｓｏ−ヘキシルスルホニル基、１，２−ジメチルプロピルスルホニル基、２−エチルプロピルスルホニル基、１−メチル−２−エチルプロピルスルホニル基、１−エチル−２−メチルプロピルスルホニル基、１，１，２−トリメチルプロピルスルホニル基、１，１，２−トリメチルプロピルスルホニル基、１，１−ジメチルブチルスルホニル基、２，２−ジメチルブチルスルホニル基、２−エチルブチルスルホニル基、１，３−ジメチルブチルスルホニル基、２−メチルペンチルスルホニル基、３−メチルペンチルスルホニル基、等があげられる。
【００４７】
Ｘの定義において、Ｒ15およびＲ16は、同一または相異なって水素原子、ニトリル基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-8シクロアルキル基またはＣ3-8シクロアルケニル基を示すが、両者の好ましい基をあげると、それぞれ同一または相異なって水素原子、ニトリル基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等であり、より好ましくは、Ｒ15がニトリル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基またはシクロヘキシル基で、且つ、Ｒ16が水素原子の場合であり、さらに、式  −Ｃ（＝ＮＲ15）ＮＲ16−  における最も好ましい態様としては、式  −Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＨ−  で表される鎖があげられる。
【００４８】
以上がＸの定義に掲げられる各基の意義であるが、（１）Ｘにおける好ましい態様としては、単結合、酸素原子、硫黄原子、置換されていてもよいＣ1-6アルキレン鎖、式  −ＮＲ2−（式中、Ｒ2は水素原子、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、低級アシル基またはＣ1-6アルキルスルホニル基を意味する）、−ＣＯ−、−ＮＲ10−Ｗ3−Ｏ−〔式中、Ｒ10は水素原子、置換されていてもよい置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、低級アシル基またはＣ1-6アルキルスルホニル基を示す；Ｗ3は置換されていてもよいＣ1-6アルキレン鎖を示す。〕、−ＮＨ−ＳＯ2−  で表わされる鎖等であり、（２）より好ましくは酸素原子、置換されていてもよいＣ1-6アルキレン鎖、式  −ＮＲ2−〔式中、Ｒ2は水素原子、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、低級アシル基またはＣ1-6アルキルスルホニル基を示す。〕、−ＣＯ−、−ＮＲ10−Ｗ3−Ｏ−〔式中、Ｒ10は水素原子、置換されていてもよい置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、低級アシル基またはＣ1-6アルキルスルホニル基を示す；Ｗ3は置換されていてもよいＣ1-6アルキレン鎖を示す。〕、−ＮＨ−ＳＯ2−  で表わされる鎖であり、（３）さらに好ましくは酸素原子、置換されていてもよいＣ1-6アルキレン鎖、式  −ＮＲ2−〔式中、Ｒ2は水素原子、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、低級アシル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基を示す。〕、−ＣＯ−、−ＮＨ−ＳＯ2−    で表わされる鎖であり、（４）もっとも好ましくは酸素原子、式  −ＮＲ2−〔式中、Ｒ2は水素原子、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、低級アシル基またはＣ1-6アルキルスルホニル基を示す。〕で表わされる鎖である。
【００４９】
［Ｒ1の意義］
前記式（Ｉ）においてＲ1で示される基は
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）水酸基、
（４）水酸基、ハロゲン原子およびニトリル基から選ばれる１個以上の基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、
（５）水酸基、ハロゲン原子およびニトリル基から選ばれる１個以上の基で置換されていてもよいＣ2-6アルケニル基、
（６）水酸基、ハロゲン原子およびニトリル基から選ばれる１個以上の基で置換されていてもよいＣ2-6アルキニル基、
（７）水酸基、ハロゲン原子およびニトリル基から選ばれる１個以上の基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル基、
（９）Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル基、
（１０）窒素原子が置換されていてもよいアミノ−Ｃ1-6アルキル基、
（１１）式  −Ｎ（Ｒ11）Ｒ12  （式中、Ｒ11およびＲ12は同一または相異なって水素原子またはＣ1-6アルキル基を示す。）で表わされる基、
（１２）アラルキル基、
（１３）モルホリニル基、
（１４）チオモルホリニル基、
（１５）ピペリジル基、
（１６）ピロリジニル基または
（１７）ピペラジニル基を示す；
を示す。
【００５０】
前記「ハロゲン原子」における好ましい原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子があげられ、より好ましくはフッ素原子、塩素原子である。
【００５１】
Ｒ1における「Ｃ1-6アルキル基」における好ましい基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、等があげられ、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、さらに好ましくはｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基であり、最も好ましくはｉｓｏ−プロピル基である。
【００５２】
Ｒ1における「Ｃ2-6アルケニル基」における好ましい基としては、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基  １−ブテン−１−イル基、１−ブテン−２−イル基、１−ブテン−３−イル基、２−ブテン−１−イル基、２−ブテン−２−イル基、等があげられ、より好ましくはビニル基、アリル基、イソプロペニル基、等である。
【００５３】
Ｒ1における「Ｃ2-6アルキニル基」における好ましい基としては、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、等があげられる。
【００５４】
Ｒ1における「Ｃ3-8シクロアルキル基」における好ましい基としてはシクロプロパニル基、シクロブタニル基、シクロペンタニル基、シクロヘキサニル基、等があげられる。
【００５５】
Ｒ1における「Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル基」とは、前記定義におけるＣ1-6アルコキシ基に同意義の基で置換されたＣ1-6アルキル基を示し、好ましい基としてはメトキシメチル基、エトキシメチル基、１−メトキシエチル基、２−メトキシエチル基、１−エトキシエチル基、２−メトキシ−ｎ−プロピル基、３−メトキシ−ｎ−プロピル基、２−（ｎ−プロポキシ）エチル基、等があげられる。
【００５６】
Ｒ1における「ニトリル基で置換されたＣ1-6アルキル基」における好ましい基としては、シアノメチル基、２−シアノエチル基、３−シアノ−ｎ−プロピル基、２−シアノ−ｉｓｏ−プロピル基、２−シアノ−ｎ−ブチル基、２−シアノ−ｓｅｃ−ブチル基、２−シアノ−ｔｅｒｔ−ブチル基、２−シアノ−ｎ−ペンチル基、３−シアノ−ｎ−ヘキシル基等があげられる。
【００５７】
Ｒ1における「窒素原子が置換されていてもよいアミノ−Ｃ1-6アルキル基」における好ましい基としては、アミノメチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、エチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、アセタミドメチル基、ピロリジニルメチル基、２−ピラゾリニルエチル基、１−ピペリジルエチル基、ピペラジニルメチル基等があげられる。
【００５８】
Ｒ1における「アラルキル基」における好ましい基としては、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、ネフチルメチル基、ナフチルエチル基、ナフチルプロピル基、等があげられる。
【００５９】
以上がＲ1の定義に掲げられる各基の意義であるが、Ｒ1における好ましい態様としては、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、ヒドロキシＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル基、シアノ−Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ1-6アルキル基があげられ、より好ましくはハロゲン原子、水酸基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基であり、さらに好ましくはＣ1-6アルキル基（特にメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基）があげられる。
【００６０】
［Ｄ1、Ｄ2、Ｗ1およびＷ2の意義］
本発明にかかる前記式（Ｉ）で表わされる化合物において、Ｄ1、Ｄ2、Ｗ1およびＷ2は同一または相異なってそれぞれ（１）単結合または（２）置換されていてもよいＣ1-6アルキレン鎖を示す。
【００６１】
前記「置換されていてもよいＣ1-6アルキレン鎖」における「Ｃ1-6アルキレン鎖」における好ましい態様としては、メチレン鎖、エチレン鎖、エチリデン鎖、トリメチレン鎖、イソプロピリデン鎖、プロピレン鎖、テトラメチレン鎖、１，２−ブチレン鎖、１，３−ブチレン鎖、２，３−ブチレン鎖、イソブチレン鎖、等があげられる。
なお、これらのＣ1-6アルキレン鎖において、左右非対称の鎖が含まれるが、かかる場合、その結合方向は限定されず、いずれの結合方向であっても当該「Ｃ1-6アルキレン鎖」に含まれる。
【００６２】
前記「置換されていてもよいＣ1-6アルキレン鎖」における当該「置換基」における好ましい態様としては、（i）水酸基、（ii）ハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、等）、（iii）ニトリル基、（iv）Ｃ1-6アルキル基（メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、等）、（v）Ｃ2-6アルケニル基（例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、３−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、等）、（vi）Ｃ1-6アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、等）等があげられる。
さらに、当該「置換基」がＣ1-6アルキル基および／またはＣ2-6アルケニル基である場合、これらの置換基どうしが結合して５ないし１４員環を形成することができるし、Ｗ1およびＷ2の場合にあっては、それらの置換基が環ＢまたはＸと結合して５ないし１４員環を形成することもできる。
【００６３】
Ｄ1、Ｄ2、Ｗ1およびＷ2における好ましい態様としては、同一または相異なってそれぞれ（１）単結合または（２）水酸基、ハロゲン原子およびニトリル基から選ばれる１個以上の基でそれぞれ置換されていてもよいメチレン鎖、エチレン鎖、エチリデン鎖、トリメチレン鎖、イソプロピリデン鎖、プロピレン鎖、テトラメチレン鎖、１，２−ブチレン鎖、１，３−ブチレン鎖、２，３−ブチレン鎖、イソブチレン鎖、等があげられる。
【００６４】
以上がＥ、Ｘ、Ｄ1、Ｄ2、Ｗ1およびＷ2それぞれの意義である。ここで、部分構造  −Ｄ1−Ｅ−Ｄ2−  における好ましい態様としては、エチレン鎖（−ＣＨ2−ＣＨ2−）、エチリデン鎖（−ＣＨ（ＣＨ3）−）、トリメチレン鎖（−（ＣＨ2）3−）、イソプロピリデン鎖（−Ｃ（ＣＨ3）2−）プロピレン鎖（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−）、テトラメチレン鎖（−（ＣＨ2）4−）、１，２−ブチレン鎖（−ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）ＣＨ2−）、１，３−ブチレン鎖（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2−）、２，３−ブチレン鎖（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）−）、イソブチレン鎖（−ＣＨ（ＣＨ3）2ＣＨ2−）等があげられ、より好ましくはトリメチレン鎖（−（ＣＨ2）3−）、イソプロピリデン鎖（−Ｃ（ＣＨ3）2−）プロピレン鎖（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−）、テトラメチレン鎖（−（ＣＨ2）4−）、１，２−ブチレン鎖（−ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）ＣＨ2−）等であり、さらに好ましくはトリメチレン鎖（−（ＣＨ2）3−）等である。また、部分構造  −Ｗ1−Ｘ−Ｗ2−  における好ましい態様としては、単結合、式  −ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＲ2−、−（ＣＨ2）3−Ｏ−  または  −（ＣＨ2）3−ＮＲ2−  で表わされる鎖があげられる。
【００６５】
［本発明にかかる化合物の好ましい態様］
本発明にかかる前記式（Ｉ）で表わされる化合物の態様は特に限定されず、当業者であれば、Ａｒ、環Ａ、環Ｂ、Ｅ、Ｘ、Ｒ1、Ｄ1、Ｄ2、Ｗ1およびＷ2それぞれに関して前記定義に掲げられた基を自由に組合せ、その範囲内でのあらゆる化合物を実施することができる。その中のより好ましい態様をあげると、Ａｒが置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基で、環Ａがピペラジン環、ピペリジン環またはピロリジン環で、環Ｂが置換されていてもよいＣ6-14芳香族炭化水素環または５ないし１４員芳香族複素環で、Ｅが単結合で、且つ、Ｘが単結合、酸素原子、置換されていてもよいＣ1-6アルキレン鎖または式  −ＮＲ2−（式中、Ｒ2は前記定義に同意義を示す。）で表わされる基の場合があげられる。さらに好ましい態様としては、式
【化１３】
0003966693.tif 000010
または
【化１４】
0003966693.tif 000011
〔式中の各記号はそれぞれ前記定義に同意義を示す。〕で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物があげられる。
本発明にかかる化合物の好ましい態様には、後に掲げる実施例化合物も当然に含まれ、代表的なものとしては、以下の化合物があげられる。
４−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１（２Ｈ）−ピラジンカルボキシイミダミド；
１−イソプロピル−４−［４−（１−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）ピペラジノ］−１−フェニルブチル  シアニド；
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（５−シアノ−２−チエニル）ヘキシル］−４−［２−（３−シアノフェノキシ）エチル］ピペラジン；
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（２−チエニル）ヘキシル］−４−［２−（３−シアノフェノキシ）エチル］ピペラジン；
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（５−シアノ−２−チエニル）ヘキシル］−４−［３−（５−シアノ−２−チエニル）プロピル］ピペラジン；
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（３−チエニル）ヘキシル］−４−［２−（３−シアノフェノキシ）エチル］ピペラジン；
１−｛４−シアノ−５−メチル−４−［４−（２−シアノ）−チエニル］ヘキシル｝−４−［２−（３−シアノフェノキシ）エチル］ピペラジン；
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［（２−ベンズオキサゾリル）アミノ］ピペリジン；
１−［ ４−シアノ−４−（５−シアノ−２−チエニル）−５−メチルヘキシル］−（３Ｓ）−３−［Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−ベンジルアミノ］ピロリジン；
１−［ ４−シアノ−４−（５−シアノ−２−チエニル）− ５−メチルヘキシル］− （３Ｒ）−３−［Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−ベンジルアミノ］ピロリジン；
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−（ベンゾチアゾリル）ピペラジン；
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［２−（６−メトキシ）ベンゾチアゾリル］ピペラジン；
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−（２−ベンゾオキサゾリル）ピペラジン；
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−（２−キノリニル）ピペラジン；
４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−１−イソプロピル−１−フェニルブチル  シアニド；
４−［４−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−１−イソプロピル−１−フェニルブチル  シアニド；
エチル  ４−（４−シアノ−５−メチル−４−フェニルヘキシル）−１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−２−ピペラジンカルボキシレート；
１−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリル）メチル］−４−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］ピペリジン；
４−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−１−｛［２−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］メチル｝ピぺラジン；
４−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−１−｛［２−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］メチル｝ピぺリジン；
（Ｓ）−３−フェニル−２−アミノ-プロパン酸 ｛１−［４−シアノ−５−メチル−５−（２−チオニル）ヘキシル］ピペラジニル｝アミド；
４−［４−（４−フェニルピペリジニル）−ピペリジニル］―１−イソプロピル−１−フェニルブチル  シアニド；
４−［４−（４−シアノ−４−フェニルピペリジニル）−ピペリジニル］―１−イソプロピル−１−フェニルブチル  シアニド；
４−［４−（４−ベンジルピペリジニル）−ピペリジニル］―１−イソプロピル−１−フェニルブチル  シアニド。
【００６６】
本発明にかかる前記式（Ｉ）で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、公知の製造法またはそれに準じた方法により製造することができる。当該公知の製造法としては、例えば特開２０００−１６９４６２号公報に記載されている製造法（当該公報における段落番号「００５４」から「００６５」に記載されている製造法）や、特願２０００−１２２０７号、特願２０００１２２０８号、特願２０００−１２２０９号に記載されている製造法があげられる。
なお、化合物（Ｉ）の製造における原料化合物は、塩や水和物を形成していてもよく、反応を阻害しないものであれば特に限定されるものではない。また、本発明に係る化合物（Ｉ）がフリー体として得られる場合は、前記の化合物（Ｉ）が形成していてもよい塩の状態に常法に従って変換することができる。さらに、本発明に係る化合物がフリー体として製造される場合は、常法に従って塩の状態に変換することができる。また、本発明に係る化合物（Ｉ）について得られる種々の異性体（例えば幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体、等）は、通常の分離手段（例えば再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー等）を用いることにより精製し、単離することができる。
【００６７】
本願明細書における「塩」とは、本発明にかかる化合物と塩を形成し、且つ薬理学的に許容されるものであれば特に限定されないが、好ましくはハロゲン化水素酸塩（例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等）、無機酸塩（例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩等）有機カルボン酸塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等）、アミノ酸塩（例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）、四級アミン塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（マグネシウム塩、カルシウム塩等）等があげられ、より好ましくは塩酸塩、シュウ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、等である。
【００６８】
本発明にかかる前記式（Ｉ）で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、慣用される方法により製剤化することが可能で、好ましい剤形としては錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等があげられる。製剤化には、通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化可能である。これらの成分としては例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子；エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール；グルコース、ショ糖などの糖；無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体、精製水などがあげられる。具体的に、賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等；結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミン、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等；崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等；滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が；着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものであれば、いかなるものでもよく；矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等；抗酸化剤としては、アスコルビン酸、α−トコフェロール等医薬品に添加することが許可されているものが、それぞれ用いられる。
【００６９】
例えば（１）経口製剤は、本発明にかかる化合物もしくはその塩またはこれらの水和物と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。（２）錠剤・顆粒剤の場合には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。（３）シロップ剤、注射用製剤、点眼剤等の場合は、ｐＨ調整剤、溶解剤、等張化剤等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤、緩衝剤、懸濁化剤、抗酸化剤、などを加えて、常法により製剤化する。当該剤の場合、凍結乾燥物とすることも可能で、また、注射剤は静脈、皮下、筋肉内に投与することができる。懸濁化剤における好適な例としては、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等；溶解補助剤における好適な例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等；安定化剤における好適な例としては、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、エーテル等；保存剤における好適な例としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾール等があげられる。（４）また、外用剤の場合は、特に製法が限定されず、常法により製造することができる。使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能で、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、必要に応じ、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料などを添加することができる。さらに、必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。本発明にかかる医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、薬剤に対する感受性差、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で約３０μｇないし１０００ｍｇ、好ましくは１００μｇないし５００ｍｇ、さらに好ましくは１００μｇないし１００ｍｇを、注射投与で約１ないし３０００μｇ／ｋｇ、好ましくは３ないし１０００μｇ／ｋｇを、それぞれ１回または数回に分けて投与する。
【００７０】
［実施例］
本発明に係る化合物における最良の実施態様として、以下にその例を示すが、それら参考例、実施例（さらにその薬理学的に許容される塩、それらの水和物またはそれらを含んでなる医薬）および試験例は例示的なものであって、本発明にかかる化合物は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。当業者は、以下に示す実施例のみならず本願明細書にかかる特許請求の範囲に様々な変更を加えて本発明を最大限に実施することができ、かかる変更は本願明細書にかかる特許請求の範囲に含まれるものである。
【００７１】
なお、以下の参考例または実施例において用いる記号「Ｚ」とはベンジルオキシカルボニル基を、「Ｂｎ」とはベンジル基を、また、「ＨＰＬＣ」とは高速液体クロマトグラフィー（High performance liquid chromatography）をそれぞれ示す。
【００７２】
参考例１
２−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタン
【化１５】
0003966693.tif 000012
実施例１５に記載の方法に準じて、淡黄色油状の標題化合物を得た（１５％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.78 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.04-1.16 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.45-1.57 (m, 1H), 1.64 (dd, J = 9.6Hz, J = 33.6Hz, 2H), 1.94 (dt, J = 4.4Hz, J = 12.4Hz, 1H), 2.07-2.23 (m, 2H), 2.30-2.38 (m, 1H), 2.50-2.71 (m, 5H), 3.19 (d, J = 14Hz, 2H), 3.66 (q, J = 14Hz, 2H), 7.19-7.40 (m, 10H).
【００７３】
参考例２
３−メチル−２−（２−ナフチル）ブチロニトリル
【化１６】
0003966693.tif 000013
２−ナフチルアセトニトリル３.００ｇ（１７.９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド１０ｍｌに溶解し、２−ブロモプロパン２.４３ｇ（１９.７ｍｍｏｌ）、テトラｎ−ブチルアンモニウムヨ−ジド３３０ｍｇ（０.９０ｍｍｏｌ、ｃａｔ）、５０％水酸化カリウム１０ｍｌを順次加えた。反応終了後、飽和食塩水を加え、エ−テルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲル１５０ｇ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）に供し、標題化合物２.４２ｇ（１１.６ｍｍｏｌ、６４.６％）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.07 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8Hz, 3H), 2.10-2.30 (m, 1H), 3.84 (d, J = 3.84Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 1.8Hz, 8.6Hz, 1H), 7.48-7.55 (m, 2H), 7.79-7.88 (m, 4H)
【００７４】
参考例３
４−シアノ−５−メチル−４−（２−ナフチル）ヘキサノール
【化１７】
0003966693.tif 000014
３−メチル−２−（２−ナフチル）ブチロニトリル１.００ｇ（４.７８ｍｍｏｌ）をジメチルフォルムアミド２０ｍｌに溶解し、ソジウムヒドリド１９１ｍｇ（４.７８ｍｍｏｌ、６０％ｗｔ）を加え、加熱した。３０分後、室温に戻し、（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン０.９３ｍｌ（４.００ｍｍｏｌを加えた。反応終了後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲル５０ｇ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１８）に供し、目的物、原料、不純物の混合物１.４０ｇを得た。この混合物は、精製せず、次の反応に用いた。即ち、前記、粗４−シアノ−５−メチル−５−（２−ナフチル）ヘキサノキシ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン１.４０ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、テトラアンモニウムフルオライド５ｍｌ（５ｍｍｏｌ）を加えた。反応終了後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和塩化アンモニウム、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲル５０ｇ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）に供し、標題化合物５９０ｍｇ（２.２１ｍｍｏｌ、４６.２％，２ｓｔｅｐｓ）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.80 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.10-1.30 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.57-1.69 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 1H), 2.20-2.37 (m, 2H), 3.58 (t, J = 6.2Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 2.0Hz, 8.4Hz, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.84-7.91 (m, 3H), 7.95 (brd-s, 1H)
【００７５】
参考例４
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン
【化１８】
0003966693.tif 000015
４−シアノ−５−メチル−５−フェニルヘキシルヨ−ジド２.７６ｇ（８.４４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５０.０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１．２９ｍｌ（９.２８ｍｍｏｌ）及び３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン１.８８ｇ（１０.１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱した。反応終了後、酢酸エチル、飽和食塩水にて分配した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥したのち、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をＣｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨシリカゲル５０ｇ（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）に供し、標題化合物２.９７ｇ（７.７６ｍｍｏｌ、９１.３％）を淡黄色シロップとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.78 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.05-1.25 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.50-1.65 (m, 2H), 1.88-2.00 (m, 1H), 2.00-2.28 (m, 4H), 2.28-2.60 (m, 4H), 2.65-2.70 (m, 1H), 4.05-4.20 (brd-s, 1H), 4.82-4.95 (brd-s, 1H), 7.26-7.59 (m, 5H)
【００７６】
参考例５
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−３−アミノピロリジン
【化１９】
0003966693.tif 000016
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン２.３６ｇ（６.１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍｌ、メタメール１０ｍｌの混液に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液を加えた。反応終了後、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性に調節し、クロロホルムにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥したのち、減圧下濃縮し粗生成物１.６６ｇ（５.８２ｍｍｏｌ、９５.１％、オレンジシロップ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.4, 3H), 1.20 (d, J = 6.8, 3H), 1.08-1.24 (m, 1H), 1.42-1.62 (m, 2H), 1.84-2.00 (m, 3H), 2.08-2.28 (m, 4H), 2.32-2.48 (m, 3H), 2.58-2.67 (m, 2H), 3.42-3.51 (m, 1H), 7.26-7.40 (m, 5H)
【００７７】
参考例６
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−３−［Ｎ−（２−シアノエチル）アミノ］ピロリジン
【化２０】
0003966693.tif 000017
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−３−アミノピロリジン７００ｍｇ（２.４５ｍｍｏｌ）をメタメール１５ｍｌに溶解し、アクリロニトリル０.１９ｍｍｏｌ（２.８５ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流した。反応終了後、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をＣｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨシリカゲル２０ｇ（酢酸エチル１００％）に供し、標題化合物７７５ｍｇ（２.２９ｍｍｏｌ、９３.５％）をオレンジシロップとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.07-1.24 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.08-1.24 (m, 1H), 1.46-1.62 (m, 2H), 1.86-1.96 (m, 1H), 2.04-2.24 (m, 4H), 2.28-2.46 (m, 4H), 2.46-2.62 (m, 2H), 2.49 (t, J = 6.8Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.8Hz, 2H), 3.22-3.30 (m, 1H), 7.26-7.40 (m, 5H)
【００７８】
参考例７
３−フルオロフェノキシアセトアルデヒド
【化２１】
0003966693.tif 000018
ｍ−フルオロフェメール２.００ｇ（１７.８ｍｍｏｌ）をジメチルフォルムアミド５０ｍｌに溶解し、ソジウムヒドリド７８５ｍｇ（１９.６ｍｍｏｌ、６０％ｗｔ、ｍｉｎｅｒａｌ）、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタ−ル３.２１ｍｌ（２１.３ｍｍｏｌ）を順次加えた後、６０℃に加熱した。反応終了後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をＣｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨシリカゲル１０５ｇ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４０）に供し、標題化合物３.１７ｇ（１３.９ｍｍｏｌ、７８.１％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.25 (t, J = 7.0Hz, 6H), 3.55-3.82 (m, 4H),3.99 (d, J = 5.0Hz, 2H), 4.82 (t, J = 5.0Hz, 1H), 6.61-6.72 (m, 3H), 7.17-7.25 (m, 1H)
上記アセタ−ル１.６８ｇ（７.３８ｍｍｏｌ）をアセトン３０ｍｌ、２.５Ｎ塩酸２０ＭＬに溶解しに加熱した。反応終了後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮し以下の目的化合物を含む粗生成物８００ｍｇを得た。この粗生成物は精製することなく前述の反応に供した。
【化２２】
0003966693.tif 000019
【００７９】
参考例８
１−ベンジル−３−［Ｎ−（２−シアノエチル）アミノ］ピロリジン
【化２３】
0003966693.tif 000020
１−ベンジル−３−アミノピロリジン４.００ｇ（２２.７ｍｍｏｌ）をメタメール７０ｍｌに溶解し、アクリロニトリル１.４９ｍｌ（２２.７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃に加熱した。反応終了後、反応液を減圧下濃縮し、得た粗生成物をＣｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨシリカゲル１００ｇ（酢酸エチル１００％）に供し、標題化合物４.６０ｍｇ（２０.１ｍｍｏｌ、８８.４％）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.54-1.66 (m, 1H), 2.10-2.22 (m, 1H), 2.40-2.60 (m, 2H), 2.49 (t, J = 6.8Hz, 2H), 2.67-2.78 (m, 2H), 2.86 (t, J = 6.8Hz, 2H), 3.30-3.38 (m, 1H), 3.57-3.73 (m, 2H), 7.22-7.36 (m, 5H)
【００８０】
参考例９
１−ベンジル−３−［Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−｛２−（４−シアノフェノキシ）エチル｝アミノ］ピロリジン
【化２４】
0003966693.tif 000021
１−ベンジル−３−［Ｎ−（２−シアノエチル）アミノ］ピロリジン２.０３ｇ（８.８７ｍｍｏｌ）をジクロルタン５０ｍｌに溶解し、別途合成した４−シアノフェノキシアセトアルデヒド１.３０ｇ（８.０６ｍｍｏｌ）、酢酸１.０２ｍｌ（１７.７ｍｍｏｌ）、ソジウムトリアセトキシボロヒドリド２.５６ｇ（１２.１ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応終了後、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性に調節し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をＣｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨシリカゲル２５０ｇ（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）に供し、標題化合物２.３９ｇ（６.３８ｍｍｏｌ、７９.２％）を黄色シロップとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.70-1.84 (m, 1H), 2.03-2.14 (m, 1H), 2.40-2.54 (m, 1H), 2.47 (t, J = 6.8Hz, 2H), 2.55-2.68 (m, 2H), 2.76-2.88 (m, 1H), 2.91-3.09 (m, 4H), 3.48-3.68 (m, 2H), 3.64-3.74 (m, 1H), 4.03 (t, J = 5.6Hz, 2H),6.9 (t, J = 9.2Hz, 2H), 7.24-7.40 (m, 5H), 7.57 (t, J = 9.2Hz, 2H)
【００８１】
参考例１０
３−［Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−｛２−（４−シアノフェノキシ）エチル｝アミノ］ピロリジン
【化２５】
0003966693.tif 000022
１−ベンジル−３−［Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−｛２−（４−シアノフェノキシ）エチル｝アミノ］ピロリジンをジクロロエタンに溶解し、ＡＣＥＣｌ（０.８４ｍｌ、７.６６ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流した。約１時間後、さらにＡＣＥＣｌ（０.１２ｍｌ）を追加し加熱を続けた。反応終了後、減圧濃縮し、メタメール３０ｍｌを加えた後、加熱還流した。１時間後、反応液を減圧濃縮した。２Ｎ塩酸で抽出し、エ−テルにて洗浄後、５Ｎ水酸化ナトリウムにてｐＨを１１−１２へ調整し酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をＣｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨシリカゲル５０ｇ（酢酸エチル：メタメール＝１：０〜３：１）に供し、標題化合物１.１２ｇ（３.９３ｍｍｏｌ、６１.６％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.64-1.76 (m, 1H), 1.94-2.06 (m, 1H), 2.52 (t, J = 6.8Hz, 2H), 2.56-2.70 (m, 2H), 2.77-2.86 (m, 1H), 2.91-3.20 (m, 5H), 3.36-3.51 (m, 1H), 4.08 (t, J = 5.6Hz, 2H), 6.96 (t, J = 9.2Hz, 2H), 7.60 (t, J = 9.2Hz, 2H)
【００８２】
参考例１１
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［（メトキシカルボニル）メチル］ピペラジン
【化２６】
0003966693.tif 000023
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］ピペラジン１.００ｇ（３.５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０.５４ｍｌ（３.８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２５ｍｌに溶解し、氷冷下、ブロモ酢酸メチル０.３５ｍｌ（３.８５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応終了後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をＣｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨシリカゲル５０ｇ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）に供し、標題化合物１.２２ｇ（３.４１ｍｍｏｌ、９７.５％）をオレンジ色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.05-1.20 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.48-1.64 (m, 1H), 1.84-1.93 (m, 1H), 2.06-2.18 (m, 2H), 2.24-2.31 (m, 2H), 2.31-2.46 (m, 4H), 2.46-2.60 (m, 4H),3.19 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 7.24-7.39 (m, 5H)
【００８３】
参考例１２
３−フルオロベンズアミドオキシム
【化２７】
0003966693.tif 000024
３−フルオロベンズシアニド１０.０ｇ（８２.６ｍｍｏｌ）のエタメール２００ｍｌ溶液にヒドロキシアミン塩酸塩８.６１ｇ（１２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２２.８ｇ（１６５ｍｍｏｌ）を加え加熱還流した。反応終了後、減圧濃縮し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲル１００ｇ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２−１：４）に供し、標題化合物８.００ｇ（５１.９ｍｍｏｌ、６２.８％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ4.75-4.85 (m, 2H), 7.09-7.59 (m, 4H)
【００８４】
参考例１３
Ｎ−Ｚ−４−ピペリジンエタメール
【化２８】
0003966693.tif 000025
４−ピペリジンエタメール４.７０ｇ（３６.４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム１０.０ｇ（７２.８ｍｍｏｌ）をエ−テル（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、ＺＣｌ（４.４４ｍｌ、２５.０ｍｍｏｌ）をエ−テル３０ｍｌに溶解して滴下した。得られた表題化合物の物性値を以下に掲げる。反応終了後、飽和食塩水を加え、エ−テルにて抽出した。有機層を飽和食塩水、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲル１００ｇ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）に供し、標題化合物５.４８ｇ（２０.８ｍｍｏｌ、５７.２％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.05-1.25 (m, 2H), 1.40-1.75 (m, 5H), 2.70-2.85 (m, 2H), 3.71 (t, J = 6.59Hz, 2H), 4.10-4.25 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.28-7.39 (m, 5H)
【００８５】
参考例１４
１−ベンジルオキシカルボニル−４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリジン
【化２９】
0003966693.tif 000026
Ｎ−Ｚ−４−ピペリジンエタメール２.００ｇ（７.６０ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェメール１.７０ｇ（１５.２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン２.３９ｇ（９.１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、氷冷した。１０分後，ジエチルアゾジカルボキシレ−ト１.４４ｍｌ（９.１２ｍｍｏｌ）を滴下したのち、室温で撹拌した。反応終了後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲル１００ｇ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）に供し、標題化合物２.１９ｇ（６.１２ｍｍｏｌ、８０.６％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.10-1.30 (m, 2H), 1.65-1.80 (m, 5H), 2.70-2.90 (m, 2H), 3.96 (t, J = 6.0HZ, 2H), 4.10-4.28 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.79-6.84 (m, 2H), 6.93-6.99 (m, 2H), 7.28-7.38 (m, 5H)
【００８６】
参考例１５
４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリジン
【化３０】
0003966693.tif 000027
１−ベンジルオキシカルボニル−４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリジン２.１９ｇ（６.１２ｍｍｏｌ）をメタメール４０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−カ−ボン３００ｍｇを加え、水素置換した。反応終了後、濾過し、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をＣｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨシリカゲル５０ｇ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３から酢酸エチル：メタメール＝６：１）に供し、標題化合物１.３０ｇ（５.８２ｍｍｏｌ、９５.１％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.10-1.23 (m, 2H), 1.60-1.77 (m, 5H),2.59 (dt, J = 2.4Hz, 12.2Hz, 2H), 3.96 (t, J = 6.0HZ, 2H), 4.10-4.28 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.79-6.85 (m, 2H), 6.92-6.99 (m, 2H)
【００８７】
参考例１６
１−ベンジル−４−ハイドロキシプロピル−１，２，５，６−テトラハイドロピリジン
【化３１】
0003966693.tif 000028
３−ピリジンプロパメール５.００ｇ（３６.４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、ベンジルブロマイド４.５５ｍｌ（３８.３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で加熱した２時間後、加熱をやめ、減圧下濃縮した後、メタメール１００ｍｌに溶解し、０度に冷却した。ここにソジウムボロヒドリド４.１２ｇ（１０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応終了後、５０ｍｌの水を加え、減圧下濃縮した後、酢酸エチル、飽和食塩水にて分配した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥したのち、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をＣｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨシリカゲル１５０ｇ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：６〜１：１）に供し、標題化合物６.４８ｇ（２８.０ｍｍｏｌ、７７.０％）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.65-1.74 (m, 2H), 2.02-2.13 (m, 4H), 2.55 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.93-2.98 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.64 (t, J = 6.4Hz, 2H), 5.38-5.42 (m, 1H), 7.22-7.37 (m, 5H)
【００８８】
参考例１７
１−ベンジル−４−ハイドロキシプロピルピペリジン
【化３２】
0003966693.tif 000029
１−ベンジル−４−ハイドロキシプロピル−１，２，５，６−テトラハイドロピリジン６.４８ｇをメタメール６０ｍｌに溶解し、ＰｔＯ2８８ｍｇを加えた後、水素置換した。反応終了後，濾過し、減圧下濃縮し、標題化合物４.５０ｇ（１９.３ｍｍｏｌ、６８.９％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.16-1.33 (m, 5H), 1.33-1.41 (brd-s, 1H), 1.53-1.74 (m, 4H), 1.87-1.98 (m, 2H), 2.83-2.90 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.62 (t, J = 6.4Hz, 2H), 7.16-7.27 (m, 5H)
【００８９】
参考例１８
１−ベンジル−４−メタンスルフォニルオキシプロピルピペリジン
【化３３】
0003966693.tif 000030
１−ベンジル−４−ハイドロキシプロピルピペリジン２.５８ｇ（１１.１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン３.２６ｍｌ（２３.４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、メタンスルフォニルクロライド１.６７ｍｌ（２１.６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応終了後、酢酸エチル、飽和食塩水にて分配した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥したのち、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をＣｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨシリカゲル５０ｇ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）に供し、表題化合物２.９０ｇ（９.３１ｍｍｏｌ、８３.９％）を黄色油状物として得た。標題化合物の物理化学データは以下の如くであった。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.18-1.37 (m, 5H), 1.58-1.68 (m, 2H), 1.71-1.80 (m, 2H), 1.88-1.97 (m, 2H), 2.84-2.90 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 4.21 (t, J = 6.8Hz, 2H), 7.13-7.32 (m, 5H)
【００９０】
参考例１９
４−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］ピペリジン
【化３４】
0003966693.tif 000031
１−ベンジル−４−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］ピペリジン２.４３ｇ（６.４９ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロルエタン３０ｍｌに溶解し、ＡＣＥ−Ｃｌ  ０.８５ｍｌ（７.７９ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流した。４５分後、減圧下濃縮した後、メタメール３０ｍｌを加え、再び加熱還流した。反応終了後、減圧下濃縮し、水で抽出し、エ−テルにて洗浄した。この水層をアルカリ性に調整後、酢酸エチル、飽和食塩水にて分配した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥したのち、減圧下濃縮し黄色の粗生成物１.６２ｇ（５.６９ｍｍｏｌ、８７.７％）を得た。標題化合物の物理化学データは以下の如くであった。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.86-1.04 (m, 3H), 1.07-1.28 (m, 3H),1.19 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.29-1.44 (m, 1H), 1.48-1.58 (m, 2H), 1.74-1.85 (m, 1H), 2.04-2.14 (m, 2H), 2.49 (dt, J = 2.4Hz, 12.0Hz, 2H), 2.95-3.02 (m, 2H), 7.26-7.40 (m, 5H)
【００９１】
参考例２０
３−シアノ−３−（２−チエニル）プロパノール
【化３５】
0003966693.tif 000032
窒素雰囲気下、チオフェン−２−アセトニトリル（１ｇ）と（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（２.０６ｇ）の溶解したＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）に、氷浴にて水素下ナトリウム（６５０ｍｇ）を加えた。２０分後、飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを加え有機層を分配し、得られた有機層は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液（９.７ｍＬ）を加え室温にて攪拌した。１８時間後、水、酢酸エチルを加え有機層を分配し、得られた有機層は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル系）で精製し、赤色油状の標題化合物（６３７ｍｇ、４３％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ2.08-2.16 (m, 1H), 3.08 (t, J = 7.0Hz, 2H), 3.75 (t, J = 7.0Hz, 2H), 4.15-4.20 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 3.8Hz, 4.8Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 0.8Hz, 4.8Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 0.8Hz, 3.8Hz, 1H).
【００９２】
参考例２１
２−［（３−シアノ−３−フェニル）プロピル］−１，３−ジオキソラン
【化３６】
0003966693.tif 000033
窒素雰囲気下、フェニルアセトニトリル（３ｇ）の溶解したテトラヒドロフラン溶液（２５ｍＬ）にソジウムアミド（１.１１ｇ）を加えた。３０分後、２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン（４.６４ｇ）の溶解したテトラヒドロフラン溶液（２５ｍＬ）を滴下漏斗にて反応液に加えた。２時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを加え有機層を分配し、得られた有機層は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル系）にて精製して、標題化合物を得た（３.４７ｇ、６２％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.75-1.90 (m, 2H), 1.95-2.10 (m, 2H), 3.80-4.00 (m, 5H),4.91 (t, J = 4.4Hz, 1H), 7.30-7.42 (m, 5H).
【００９３】
参考例２２
４−メチル−３−フェニルペンタン酸エチルエステル
【化３７】
0003966693.tif 000034
窒素雰囲気下−７８℃において、リチウムジイソプロピルアミド・テトラヒドロフラン溶液（１.５Ｍ、２１.６ｍＬ）を加えたテトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）にトリメチルシリル酢酸エチル（５.１９ｇ）を加えた。２０分後、イソブチロフェノン（４.０ｇ）の溶解したテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を加え、そのまま自然に室温に戻した。１８時間攪拌後、亜硫酸ナトリウム・１水和物（０.６ｇ）を加え攪拌し、さらに１０分後０.２Ｎ塩化水素溶液（２５０ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え有機層を分配し、得られた有機層は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮した。得られた粗生成物（７.９ｇ）のうち、７５６ｍｇをメタノール（５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム・カーボン（９.５ｍｇ）を触媒量加え水素雰囲気下攪拌した。４時間後、触媒を濾別した後濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル系）にて精製して、無色油状の標題化合物を得た（３５０ｍｇ）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.75 (d, J = 6.4Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.80-1.90 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 10Hz, 15.2Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 5.6Hz, 15.2Hz, 1H), 2.84-2.91 (m, 1H), 7.12-7.29 (m, 5H).
【００９４】
参考例２３
４−メチル−３−フェニルペンタノール
【化３８】
0003966693.tif 000035
窒素雰囲気下−７８℃において、４−メチル−３−フェニルペンタン酸エチルエステル（３５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、水素化リチウムアルミニウム・テトラヒドロフラン溶液（１.０Ｍ、１.５８ｍＬ）を加え攪拌した。自然に室温に戻しながら攪拌し、１.５時間後、水（０.０５ｍＬ）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０.０５ｍＬ）と水（０.１５ｍＬ）を順次加え攪拌、さらにジエチルエーテルを加えた後、生じた不溶物を濾別、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル系）にて精製して、無色油状の標題化合物を得た（２５７ｍｇ、４２％；２ステップ）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.73 (d, J = 6.8Hz, 3H),0.97 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.78-1.88 (m, 2H), 2.04-2.14 (m, 1H), 2.36-2.46 (m, 1H), 3.34-3.54 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 2H), 7.17-7.22 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 2H).
【００９５】
参考例２４
４−メチル−３−フェニルペンタン酸
【化３９】
0003966693.tif 000036
窒素雰囲気下０℃において、ｔ−ブチルジエチルホスホノアセテート（４.９ｇ）を加えたテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に水素化ナトリウム（６０％、１.２ｇ）を加えた。１０分後に室温に戻し攪拌。１時間後、イソブチロフェノン（４.０ｇ）の溶解したテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を加えた。１３時間攪拌後、水、酢酸エチルを加え有機層を分配し、得られた有機層は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮した。得られた粗生成物（６.１ｇ）のうち、５.４８ｇをメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム・カーボン（２５０ｍｇ）を触媒量加え水素加圧下（３.９ｋｇ／ｃｍ2）にて反応した。１.３時間後、触媒を濾別した後濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル系）にて精製した。得られた生成物（３.０ｇ）はアセトン（５０ｍＬ）、５Ｎ塩酸（２０ｍＬ）に溶解し還流条件で３時間攪拌した。減圧下濃縮し、赤黄色油状の標題化合物を得た（１.９６ｇ、５８％；３ステップ）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.75 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.80-1.91 (m, 1H), 2.62 (dd, J = 10.0Hz, 15.6Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 5.6Hz, 15.6Hz, 1H), 2.82-2.91 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 2H), 7.13-7.22 (m, 1H), 7.23-7.29 (m, 2H).
【００９６】
参考例２５
Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−フェニルペンタンアミド
【化４０】
0003966693.tif 000037
窒素雰囲気下０℃にて４−メチル−３−フェニル−ペンタン酸（１.９６ｇ）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（１.１８ｇ）、トリエチルアミン（１.６３ｍＬ）の溶解したテトラヒドロフラン溶液（２４ｍＬ）に、シアノホスホン酸ジエチルエステル（１.９７ｇ）、トリエチルアミン（１.６３ｍＬ）の溶解したジメチルホルムアミド溶液を加えた。１９時間後、ジエチルエーテルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え有機層を分配し、得られた有機層は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル系）にて精製し、表題化合物を得た（１.１３ｇ、４７％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.76 (d, J = 6.6Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.84-1.96 (m, 1H), 2.74-2.86 (m, 2H), 2.97-3.05 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 7.15-7.21 (m, 3H), 7.24-7.29 (m, 2H).
【００９７】
参考例２６
４−メチル−３−フェニルペンタナール
【化４１】
0003966693.tif 000038
窒素雰囲気下−７８℃にて、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−フェニル−ペンタンアミド（２１５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（９.１ｍＬ）に溶解し、ジイソブチルアルミニウムヒドリド・トルエン溶液（１.５Ｍ、１.２ｍＬ）を加えた。１時間後、メタノール（３ｍＬ）を反応系に加え、発泡が治まった後に室温に戻して攪拌続けた。ジエチルエーテル、水、１Ｎ塩酸を加え有機層を分配し、得られた有機層は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮し、無色油状の標題化合物を得た（２００ｍｇ）。得られた化合物は精製することなく、そのまま次反応に用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.6Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.82-1.92 (m, 1H), 2.70-2.84 (m, 2H), 2.90-2.98 (m, 1H), 7.13-7.32 (m, 5H), 9.59-9.61 (m, 1H).
【００９８】
参考例２７
４−メチル−３−フェニルヘキサナール
【化４２】
0003966693.tif 000039
窒素雰囲気下−７８℃にて、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（６２７ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液に、ｎ−ブチルリチウム・テトラヒドロフラン溶液（１.５３Ｍ、１.２ｍＬ）を加えた後、０℃まで昇温させた。２０分後、−７８℃に外温を下げた後に、４−メチル−３−フェニル−ペンタナール（２００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）と共に加えた。４５分後、室温に戻してさらに２０分攪拌した。ジエチルエーテル、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え有機層を分配し、得られた有機層は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮し、無色油状の表題化合物を得た（２００ｍｇ）。得られた化合物は、イソプロパノール（２ｍＬ）／水（２ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（６ｍｇ）を加えた後、還流条件で８.５時間反応した。ジエチルエーテル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え有機層を分配し、得られた有機層は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル系）で精製し、無色油状の標題化合物（１０３ｍｇ、５９％、３ステップ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.72 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.76-1.90 (m, 2H), 2.12-2.28 (m, 4H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.26-7.35 (m, 2H), 9.63-9.65 (m, 1H).
【００９９】
参考例２８
１−［２−ビニル−２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン
【化４３】
0003966693.tif 000040
特願平１１−２０６８６２号公報に記載の実施例１０４の方法に準じて、標題化合物を合成した。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ2.50-2.60 (m, 4H), 2.59 (dd, J = 4.0Hz, 13.6Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 7.5Hz, 13.6Hz, 1H), 2.86-2.90 (m, 4H), 4.70-4.76 (m, 1H), 5.22 (brd, J = 10.6Hz, 1H), 5.27 (brd, J = 17.2Hz, 1H), 5.87 (ddd, J = 5.7Hz, 10.6Hz, 17.2Hz, 1H), 6.82-6.89 (m, 2H), 6.89-6.97 (m, 2H).
【０１００】
参考例２９
４−ブロモ−２−チオフェンカルボアルデヒド  ジメチルアセタール
【化４４】
0003966693.tif 000041
（９０％）４−ブロモ−２−チオフェンカルボアルデヒド（１０.０ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、イオン交換樹脂Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ１２０Ｂ（５ｇ）を加えた。１０時間加熱還流した後、室温まで放冷し、イオン交換樹脂を濾別した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣を（ＮＨ）シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）にて精製し、淡黄色油状の標題化合物（８.９３ｇ、７２％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ3.36 (s, 6H), 5.59 (d, J = 0.8Hz, 1H),7.00 (dd, J = 0.8Hz, J = 1.6Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.6Hz, 1H).
【０１０１】
参考例３０
３−シアノ−５−チオフェンカルボアルデヒド
【化４５】
0003966693.tif 000042
方法１）４−ブロモ−２−チオフェンカルボアルデヒド  ジメチルアセタール（６.８２ｇ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、シアン化銅（４.２９ｇ）を加えた。３時間加熱還流した後、室温まで放冷し、酢酸エチルを加え、アンモニア水、水、０.１Ｎ塩酸水さらに飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮してオイルを得た。この残渣を８０％酢酸水（１００ｍｌ）に溶解し、６０℃にて１時間攪拌した。食塩水にて洗浄した。室温まで放冷し、酢酸エチルを加え、飽和重曹水さらに飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル系）にて精製後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、淡黄白色結晶の標題化合物（２.４４ｇ、６２％）を得た。
方法２）４−ブロモ−２−チオフェンカルボアルデヒド（５.００ｇ）をＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶解し、シアン化銅（３.５２ｇ）を加えた。３時間加熱還流した後、室温まで放冷し、酢酸エチルを加え、アンモニア水、水、０.１Ｎ塩酸水さらに飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル系）にて精製後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、淡黄白色結晶の標題化合物（２.３０ｇ、７１％）を得た。
標題化合物の物理化学データは以下の如くであった。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ7.94 (d, J = 1.2Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.2Hz, 1H), 9.95 (d, J = 1.2Hz, 1H).
【０１０２】
参考例３１
３−シアノ−５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チオフェン
【化４６】
0003966693.tif 000043
３−シアノ−５−チオフェンカルボアルデヒド（２.００ｇ）を無水エーテル（１００ｍｌ）と無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、０℃にて（２.０Ｍ）イソプロピルマグネシウムクロリド  エーテル溶液（１０.９ｍｌ）を加えた。０℃にて２時間攪拌した後、酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液さらに飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル系）にて精製し、淡黄色油状の標題化合物（１.２５ｇ、４７％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.91 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.99 (sext, J = 6.8Hz, 1H), 2.42 (d, J = 4Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 4Hz, J = 6Hz, 1H), 7.08-7.10 (m, 1H), 7.85 (d, J = 1.6Hz, 1H).
【０１０３】
参考例３２
３−シアノ−５−（１−オキソ−２−メチルプロピル）チオフェン
【化４７】
0003966693.tif 000044
塩化オキサリル（０.７０ｍｌ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解後、−６０乃至〜−５０℃に冷却し、ジメチルスルフォキシド（０.５７ｍｌ）を加え、２分間攪拌した。さらに−６０乃至−５０℃にて３−シアノ−５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チオフェン（１.２１ｇ）の塩化メチレン（６ｍｌ）溶液を加え、１５分間攪拌した後、トリエチルアミン（４.６５ｍｌ）を加え、室温まで昇温した。酢酸エチルを加え、水さらに飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をエタノールから再結晶し淡黄白色結晶の標題化合物（０.５９ｇ）を、さらに濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル系）にて精製し標題化合物（０.４１ｇ）をを得た。（総収量：１.００ｇ、８４％）
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.27 (d, J = 6.8Hz, 6H), 3.36 (qui, J = 6.8Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.2Hz, 1H), 8.18 (d, J = 0.8Hz, 1H).
【０１０４】
参考例３３
［１−シアノ−１−（３−シアノ−５−チエニル）−２−メチルプロピル］ジエチルホスフェート
【化４８】
0003966693.tif 000045
３−シアノ−５−（１−オキソ−２−メチルプロピル）チオフェン（０.９０ｇ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、（０.５Ｍ）シアン化リチウム  ＤＭＦ溶液（３０.１ｍｌ）と（９０％）ジエチルシアノホスフォネート（２.２９ｍｌ）を加えた。室温にて３０分間攪拌した後、酢酸エチルとヘキサンを加え、水さらに飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル系）にて精製し、淡黄色油状の標題化合物（１.７２ｇ、定量的）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.96 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.27-1.34 (m, 9H), 2.49 (qui, J = 6.8Hz, 1H), 4.00-4.21 (m, 4H), 7.56 (d, J = 1.2Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.6Hz, 1H).
【０１０５】
参考例３４
３−シアノ−５−（１−シアノ−２−メチルプロピル）チオフェン
【化４９】
0003966693.tif 000046
［１−シアノ−１−（３−シアノ−５−チエニル）−２−メチルプロピル］ジエチルホスフェート（４５ｍｇ）を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解し、（１０％）パラジウム炭素（２０ｍｇ）を加え、室温常圧にて２時間水素添加した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル系）にて精製し、淡黄色油状の標題化合物（２２ｍｇ、８８％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.09 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.8Hz, 3H), 2.20 (sext, J = 6.8Hz, 1H), 3.96 (d, J = 6.8Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.91 (d, J = 1.6Hz, 1H).
【０１０６】
参考例３５
４−シアノ−４−（３−シアノ−５−チエニル）−５−メチルヘキサン酸エチル
【化５０】
0003966693.tif 000047
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３５ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に懸濁し、３−シアノ−５−（１−シアノ−２−メチルプロピル）チオフェン（０.６０ｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を加えた。室温にて３.５時間攪拌した後、酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液さらに飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル系）にて精製し、淡黄色油状の標題化合物（０.５５ｇ、６０％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.94 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.24 (t, J = 6.8Hz, 3H), 2.04-2.15 (m, 3H), 2.45-2.60 (m, 2H), 4.04-4.17 (m, 2H), 7.30 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.6Hz, 1H).
【０１０７】
参考例３６
４−シアノ−４−（３−シアノ−５−チエニル）−５−メチルヘキサノ−ル
【化５１】
0003966693.tif 000048
４−シアノ−４−（３−シアノ−５−チエニル）−５−メチルヘキサン酸エチル（０.５５ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、リチウムボロハイドライド（４６ｍｇ）を加え、１.５時間加熱還流した。室温まで放冷後、０℃にて１Ｎ塩酸水と水を加え、酢酸エチルにて抽出し、さらに飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル系）にて精製し、淡黄色油状の標題化合物（１.２５ｇ、４７％）を得た。更に、触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル系）にて精製し、淡黄色油状の標題化合物（０.３９ｇ、８３％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.93 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.19-1.41 (m, 1H), 1.45-1.70 (m, 1H), 1.65-1.77 (m, 1H), 1.88 (dt, J = 4Hz, J = 13.2Hz, 1H), 2.09 (qui, J = 6.8Hz, 1H), 2.30 (dt, J = 4Hz, J = 12.4Hz, 1H), 3.66 (t, J = 6.4Hz, 2H), 7.30 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.92 (s, 1H).
【０１０８】
参考例３７
Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−（２−ヨードエチル）アニリン
【化５２】
0003966693.tif 000049
Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アニリン２.００ｇ（１０.５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル６０.０ｍｌに溶解し、氷冷下でトリエチルアミン２.２０ｍｌ（１５.８ｍｍｏｌ）、メシルクロライド０.９０ｍｌ（１１.６ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応終了後飽和食塩水を加え、エーテルで目的物を抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をアセトンに溶解し、ヨウ化ナトリウム１２.０ｇ（８０.１ｍｍｏｌ）を加えた。反応終了後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで目的物を抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲル（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３で溶出）に供し、標題化合物２.７８ｇ（９.２６ｍｍｏｌ、８８.２％）を黄色シロップとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ2.62 (t, J = 7.0Hz, 2H), 3.26 (t, J = 8.0Hz, 2H), 3.71-3.81 (m, 4H), 6.66-6.72 (m, 2H), 6.81-6.86 (m, 1H), 7.25-7.32 (m, 2H)
【０１０９】
参考例３８
１−｛２−［Ｎ−（２−シアノエチル）アニリノ］エチル｝ピペラジン
【化５３】
0003966693.tif 000050
上記のヨウ化物２.７８ｇ（９.２６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５０.０ｍｌに溶解し、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン２.５ｇ（１３.４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１.２９ｍｌ（１３.４ｍｍｏｌ）を順次加え、６０℃に加熱した、反応終了後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで目的物を抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をメタノール４０ｍｌに溶解し、４Ｎ塩化水素―酢酸エチル溶液３０ｍｌを加えた。反応終了後、水、５Ｎ ＨＣｌ１０ｍｌを加え、酢酸エチルで洗浄したのち、水層を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１１に調整後、酢酸エチルで目的物を抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下濃縮し、粗生成物として標題化合物１.８１ｇ（７.０１ｍｍｏｌ、７５.７％）を黄色シロップとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ2.00-2.10 (brd-s, 1H), 2.45-2.58 (m, 4H), 2.54 (t, J = 6.8Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.92 (t, J = 5.0Hz, 4H), 3.51 (t, J = 6.8Hz, 2H), 3.71 (t, J = 7.2Hz, 2H), 6.65-6.72 (m, 2H), 6.73-6.79 (m, 1H), 7.22-7.29 (m, 2H)
【０１１０】
参考例３９
３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）チオフェン
【化５４】
0003966693.tif 000051
トルエン２３０ｍｌに３−チオフェンアルデヒド２０.３ｇ（１８１ｍｍｏｌ），エチレングリコール５０ｍｌ、ＰＰＴＳ２.００ｇ（７.９６ｍｍｏｌ）を溶解し、Ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋを用いて脱水した。反応終了後、酢酸エチルにて抽出し、飽和塩化ナトリウムにて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲル（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０で溶出）に供し、標題化合物１２.１ｇ（７７.３ｍｍｏｌ、８６.７％）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ3.97-4.15 (m, 4H), 5.91 (s, 2H), 7.16 (ddd, J = 0.4Hz, 1.2Hz, 5.2Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.8Hz, 5.2Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 0.4Hz, 1.2Hz, 2.8Hz, 1H)
【０１１１】
参考例４０
３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−チオフェンカルボアルデヒド
【化５５】
0003966693.tif 000052
３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）チオフェン５.００ｇ（３２.０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１００ｍｌに溶解した。ここにｎ−ブチルリチウム（１.５ｍｏｌ／ｌ）２４.５ｍｌを滴下した。０.５時間撹拌後、−７０℃の冷却し、ここにＤＭＦ３.１０ｍｌ（４０.０ｍｍｏｌ）を加えた後、氷浴にうつした。約２時間撹拌したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムにて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲル（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２で溶出）に供し、標題化合物３.６８ｇ（２０.０ｍｍｏｌ、６２.４％）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ3.97-4.15 (m, 4H), 5.91 (s, 2H), 7.16 (ddd, J = 0.4Hz, 1.2Hz, 5.2Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.8Hz, 5.2Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 0.4Hz, 1.2Hz, 2.8Hz, 1H)
【０１１２】
参考例４１
３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−チオフェンアセトニトリル
【化５６】
0003966693.tif 000053
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＴＢ）４.４９ｇ（４０.０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２０ｍｌ溶液を−４５〜−３０℃に冷却し、ＴＯＳｍｉｃ３.９０ｇ（２０.０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２０ｍｌ溶液、３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−チオフェンカルボアルデヒド３.６８ｇ（２０.０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２０ｍｌ溶液を順次加えた。４０分後、−１５℃でメタノール６０ｍｌを加え、１５分加熱還流した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムにて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をＣｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨシリカゲル（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４で溶出）に供し、標題化合物１．４３ｇ（７.３２ｍｍｏｌ、３６.６％）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ4.00-4.15 (m, 4H), 4.04 (s, 2H), 5.91 (s, 1H), 7.06 (d, J = 5.6Hz, 2H), 7.21 (d, J = 5.6Hz, 2H)
【０１１３】
参考例４２
２−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−チエニル］−４−メチルブチロニトリル
【化５７】
0003966693.tif 000054
３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−チオフェンアセトニトリル１.４３ｇ（７.３２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド２ｍｌに溶解し、２−ブロモプロパン１.０８ｇ（８.７８ｍｍｏｌ）、テトラｎ−ブチルアンモニウムヨージド１００ｍｇ（ｃａｔ）、５０％水酸化カリウム３ｍｌを順次加えた。２５分後に２−ブロモプロパン３００ｍｇ、更に５０分後に５０％水酸化カリウム１ｍｌ、ＤＭＳＯ２ｍｌを加えた。反応終了後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲル１００ｇ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：８）に供し、標題化合物８５３ｇ（３.５９ｍｍｏｌ、４９.１％）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.03 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.4Hz, 3H), 2.17-2.27 (m, 1H), 3.97-4.13 (m, 4H), 4.31 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.2Hz, 2H), 7.24 (d, J = 5.2Hz, 2H)
【０１１４】
参考例４３
２−（３−フォルミル−２−チエニル）−４−メチルブチロニトリル
【化５８】
0003966693.tif 000055
２−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−チエニル］−４−メチルブチロニトリル２.１６ｇ（９.１０ｍｍｏｌ）をアセトン４０ｍｌに溶解し、５Ｎ ＨＣｌ１５ｍｌを加え、３分間７０℃で加熱した。反応終了後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲル７５ｇ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）に供し、標題化合物１.６６ｇ（８.５８ｍｍｏｌ、９４.３％）を褐色オイルとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.12 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.8Hz, 3H), 2.18-2.29 (m, 1H), 4.97 (d, J = 6.4Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.2Hz, 2H), 7.44 (d, J = 5.2Hz, 2H), 10.01 (s, 1H)
【０１１５】
参考例４４
２−（３−シアノ−２−チエニル）−４−メチルブチロニトリル
【化５９】
0003966693.tif 000056
２−（３−フォルミル−２−チエニル）−４−メチルブチロニトリル１.６６ｇ（８.５８ｍｍｏｌ）をエタノール４０ｍｌに溶解し、ここにヒドロキシルアミン・塩酸塩８９４ｍｇ（１２.９ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム１.４１ｇ（１７.２ｍｍｏｌ）を含む水溶液１０ｍｌを加えたのち、８０℃に加熱した。反応終了後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで目的物を抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、粗オキシム体を得た。このオキシムをジメチルフォルムアミド５０ｍｌに溶解し、カルボジイミダゾール５.５６ｇ（３４.３ｍｍｏｌ）を加えた。その後６０℃に加熱し、５０分後にトリエチルアミン２.４０ｍｌ（１７.２ｍｌ）を加えた。反応終了後、冷却下、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで目的物を抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲル（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９で溶出）に供し、標題化合物１.０７ｍｇ（５.４７ｍｍｏｌ、６３.７％）をオレンジオイルとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.10(d,J=6.8Hz,3H),1.19(d,J=6.8Hz,3H),2.27-2.38(m,1H),4.20(d,J=7.2Hz,1H),7.22(d,J=5.6Hz,2H),7.40(d,J=5.6Hz,2H)
【０１１６】
参考例４５
エチル４−シアノ−５−メチル−４−（３−シアノ−２−チエニル）ヘキサノレート
【化６０】
0003966693.tif 000057
２−（３−シアノ−２−チエニル）−４−メチルブチロニトリル１．０７ｇ（５．４７ｍｍｏｌ）とエチルアクリレート０.７１ｍｌ（６.５６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解させた。この溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１２３ｍｇ（１.０９ｍｍｏｌ、ｃａｔ．）を室温下少しずつ加えた。反応終了後、飽和食塩水，飽和塩化アンモニウム水溶液、２ＮＨＣｌを順次加え、酢酸エチルで目的物を抽出した。有機層を飽和食塩水、水にて順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲル（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９で溶出）に供し、標題化合物９０４ｍｇ（３.１１ｍｍｏｌ、５６.９％）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.94  (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.4Hz, 3H), 2.04-2.26 (m, 1H), 2.46-2.74 (m, 4H), 4.07-4.16 (m, 2H), 7.29 ( d, J = 5.3Hz, 2H), 7.31 (d, J = 5.3Hz, 2H)
【０１１７】
参考例４６
４−シアノ−５−メチル−４−（３−シアノ−２−チエニル）ヘキサノール
【化６１】
0003966693.tif 000058
エチル４−シアノ−５−メチル−４−（３−シアノ−２−チエニル）ヘキサノレート５００ｍｇ（１.７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、リチウムボロヒドリド３７.５ｍｇ（１.７２ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流した。１時間２０分後、加熱をやめ、氷冷下で２ＮＨＣｌを加えた。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水、水にて順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲル（酢酸エチル：ヘキサン＝３５：６５で溶出）に供し、標題化合物２４４ｍｇ（０.９８ｍｍｏｌ、５７.１％）を無色オイルとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.94 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.24-1.39 (m, 1H), 1.68-1.82 (m, 1H), 2.28-2.48 (m, 2H), 2.59-2.70 (m, 1H), 3.64-3.72 (m, 2H), 7.28-7.29 (m, 2H)
【０１１８】
参考例４７
４−シアノ−５−メチル−４−（３−シアノ−２−チエニル）ヘキシルヨージド
【化６２】
0003966693.tif 000059
４−シアノ−５−メチル−４−（３−シアノ−２−チエニル）ヘキサノール２４４ｍｇ（０.９８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌ、トリエチルアミン０.１６ｍｌ（１.１８ｍｍｏｌ）に溶解した。ここにメシルクロライド８３.６μｌ（１.０８ｍｍｏｌ）を加えた。約５分後ヨウ化ナトリウム１.４７ｇ（９.８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応終了後、飽和食塩水、酢酸エチルを加え、酢酸エチル層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲル（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０で溶出）に供し、標題化合物３３４ｍｇ（０.９３ｍｍｏｌ、９５.１％）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.93 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.49-1.62 (m, 1H), 1.98-2.10 (m, 1H), 2.27-2.36 (m, 1H), 2.42-2.52 (m, 1H), 2.60-2.71 (m, 1H), 3.12-3.22 (m, 2H), 7.29-7.31 (m, 2H)
【０１１９】
参考例４８
４−シアノ−５−メチル−４−（５−シアノ−２−チエニル）ヘキシルヨージド
【化６３】
0003966693.tif 000060
４−シアノ−５−メチル−４−（５−シアノ−２−チエニル）ヘキサノール１.０５ｇ（４.２３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル４０ｍｌ、トリエチルアミン０.８０ｍｌ（５.７１ｍｍｏｌ）に溶解した。ここにメシルクロライド０.３９ｍｌ（５.０７ｍｍｏｌ）を加えた。約１０分後ヨウ化ナトリウム６.３４ｇ（４２.３ｍｍｏｌ）を加えた。反応終了後、飽和食塩水、酢酸エチルを加え、酢酸エチル層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲル（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２で溶出）に供し、標題化合物１.３９ｇ（３.８８ｍｍｏｌ、９１.７％）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.93 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.49-1.62 (m, 1H), 1.98-2.10 (m, 1H), 2.27-2.36 (m, 1H), 2.42-2.52 (m, 1H), 2.60-2.71 (m, 1H), 3.12-3.22 (m, 2H), 7.29-7.31 (m, 2H)
【０１２０】
参考例４９
メチル３−（５−ブロモ−２−チエニル）プロパノネート
【化６４】
0003966693.tif 000061
J. Med. Chem., 1992, 35 (21), 3870.に記載の方法に従って合成したメチル３−（２−チエニル）プロパノネート３.５０ｇ（２０.６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０ｍｌに溶解し、ＤＭＦ１０ｍｌに溶解したＮＢＳ３.８５ｇ（２１.６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱した、２時間後、飽和食塩水を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲル（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）に供し、標題化合物４.６２ｇ（１８.６ｍｍｏｌ、９０.１％）を淡黄色オイルとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ2.65 (t, J = 7.4Hz, 2H), 3.08 (t, J = 7.4Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 6.58 (d, J = 3.6Hz, 1H), 6.85 (d, J = 3.6Hz, 1H)
【０１２１】
参考例５０
メチル３−（５−シアノ−２−チエニル）プロパノネート
【化６５】
0003966693.tif 000062
メチル３−（５−ブロモ−２−チエニル）プロパノネート４.６２ｇ（１８.６ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）2１.７５ｇ（１４.９ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ５１６ｍｇ（０.９３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１００ｍｌ、水１ｍｌの溶液に懸濁したのち、Ｐｄ2ｄｂａ3３４１ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃に加熱した。２時間後、放冷し、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水、２ＮＨＣｌで洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲル（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）に供し、標題化合物２.９６ｇ（１８.６ｍｍｏｌ、１００％）を緑色オイルとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ2.71 (t, J = 7.4Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.4Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 6.85 (d, J = 3.6Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.6Hz, 1H)
【０１２２】
参考例５１
３−（２−チエニル）プロパノール
【化６６】
0003966693.tif 000063
メチル３−（２−チエニル）プロパノネート１.３２ｇ（７.７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５０ｍｌに溶解し、−２０℃に冷却後、ＬｉＡｌＨ4（１.０Ｍ  ｓｏｌｎ．）６.００ｍｌを加えた。反応終了後、水、５ＮＮａＯＨを用いてクエンチし、セライト濾過した。ろ液を濃縮し、得た粗生成物をシリカゲル（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）に供し、標題化合物１.０５ｇ（７.３８ｍｍｏｌ、９５.２％）を無色オイルとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.29 (t, J = 6.0Hz, 1H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.95 (t, J = 7.6Hz, 2H), 3.72 (q, J = 6.0Hz, 2H), 6.80-6.83 (m, 1H), 6.91-6.94 (m, 1H), 7.11-7.14 (m, 1H)
【０１２３】
参考例５２
３−（５−シアノ−２−チエニル）プロパノール
【化６７】
0003966693.tif 000064
メチル３−（５−シアノ−２−チエニル）プロパノネート２.９６ｇ（１８.６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１００ｍｌに溶解し、リチウムボロヒドリド４５０ｍｇ（１８.６ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流した。１時間、加熱をやめ、氷冷下で２ＮＨＣｌを加えた。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水、水にて順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲル（酢酸エチル：ヘキサン＝２５：７５〜５０：５０で溶出）に供し、標題化合物１.３７ｇ（８.１９ｍｍｏｌ、４４.０％）を緑色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.32-1.37 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.99 (t, J = 7.6Hz, 2H), 3.68-3.76 (m, 2H),6.84 (d, J = 3.6Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.6Hz, 1H)
【０１２４】
参考例５３
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（２−チエニル）プロピル］−１−ピペラジンカルボキシレート
【化６８】
0003966693.tif 000065
３−（２−チエニル）プロパノール１.０５ｇ（７.３８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル６０ｍｌに溶解し，この溶液にトリエチルアミン２.５８ｍｌ（１８.５ｍｍｏｌ）、メシルクロライド０.６３ｍｌ（８.１２ｍｍｏｌ）を加えた。２５分後、ｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレート２.０７ｇ（１１.１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム３.３２ｇ（２２.７ｍｍｏｌ）、水６ｍｌを加え、６０℃に加熱した。反応終了後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで目的物を抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をＣｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨシリカゲル（酢酸エチル：ヘキサン＝２：８で溶出）に供し、標題化合物１.９４ｇ（６.２５ｍｍｏｌ、８４.７％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.46 (s, 9H), 1.83-1.91 (m, 2H), 2.35-2.42 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7.6Hz, 2H), 3.40-3.46 (m, 4H), 6.77-6.80 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 3.2Hz, 5.2Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 1.2Hz, 5.2Hz, 1H)
【０１２５】
参考例５４
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（５−シアノ−２−チエニル）プロピル］−１−ピペラジンカルボキシレート
【化６９】
0003966693.tif 000066
参考例５３におけるｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（２−チエニル）プロピル］−１−ピペラジンカルボキシレートの製法に準じて標題化合物を合成した（収率７４.２％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.46 (s, 9H), 1.83-1.91 (m, 2H), 2.34-2.41 (m, 6H), 2.91 (t, J = 7.6Hz, 2H), 3.41-3.46 (m, 4H), 6.81 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.46 (d, J = 4.0Hz, 1H)
【０１２６】
参考例５５
１−［３−（２−チエニル）プロピル］ピペラジン
【化７０】
0003966693.tif 000067
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（２−チエニル）プロピル］−１−ピペラジンカルボキシレート１.９４ｇ（６.２５ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍｌに溶解し、４Ｎ塩化水素―酢酸エチル溶液１５ｍｌを加えた。反応終了後、減圧下濃縮し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１１に調整後、クロロホルムで目的物を抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、粗生成物として標題化合物１.２３ｇ（５.８５ｍｍｏｌ、９３.６％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.84-1.92 (m, 2H), 2.35-2.48 (m, 6H), 2.83-2.93 (m, 6H), 6.77-6.80 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 3.2Hz, 5.2Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 1.2Hz, 5.2Hz, 1H)
【０１２７】
参考例５６
１−［３−（５−シアノ−２−チエニル）プロピル］ピペラジン
【化７１】
0003966693.tif 000068
参考例５５における１−［３−（２−チエニル）プロピル］ピペラジンの製法に準じて標題化合物を合成した（収率９６.０％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.83-1.91 (m, 2H), 2.33-2.44 (m, 6H), 2.87-2.94 (m, 6H), 6.81 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.46 (d, J = 4.0Hz, 1H)
【０１２８】
参考例５７
２−（クロロメチル）ベンゾオキサゾール
【化７２】
0003966693.tif 000069
SYNTHTIC COMMUNICATION, 19(16), 2921-2924 (1989)に記載の方法に準じて標題化合物を製造した（収率；定量的）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ4.77 (s, 2H), 7.34-7.43 (m, 2H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H)
【０１２９】
参考例５８
ベンジル４−［（２−ベンゾオキサゾイル）メチル］−１−ピペラジンカルボキシレート
【化７３】
0003966693.tif 000070
２−（クロロメチル）ベンゾオキサゾール２.００ｇ（１１.９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１.６６ｍｌ（１１.９ｍｍｏｌ）及びベンジル１−ピペラジンカルボキシレート３.１５ｇ（１４.３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で撹拌した。２時間後、反応溶液を濃縮し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで目的物を抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、粗生成物を得た。これをＣｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨシリカゲル（酢酸エチル：ヘキサン＝２５：７５）に供し、標題化合物３.５７ｇ（１０.２ｍｍｏｌ、８５.７％）を黄色シロップとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ2.56-2.68 (brd-s, 4H), 3.56-3.62 (m, 4H), 3.89 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.28-7.37 (m, 7H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H)
【０１３０】
参考例５９
１−［（２−ベンゾオキサゾイル）メチル］ピペラジン
【化７４】
0003966693.tif 000071
ベンジル４−［（２−ベンゾオキサゾイル）メチル］−１−ピペラジンカルボキシレート３.５７ｇ（１０.２ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ４００ｍｇを加えた。水素置換した後、撹拌した。反応終了後、濾過し、減圧下濃縮し、粗生成物として標題化合物２.１５ｇ（９.８９ｍｍｏｌ、９７.０％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ2.56-2.66 (m, 4H), 2.93-2.98 (m, 4H), 3.87 (s, 2H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.69-7.74 (m, 1H)
【０１３１】
参考例６０
２−（クロロメチル）−５−シアノベンゾオキサゾール
【化７５】
0003966693.tif 000072
SYNTHTIC COMMUNICATION, 19(16), 2921-2924 (1989)に記載の方法に準じて標題化合物を製造した（収率；79.8%）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ4.78 (s, 2H), 7.66-7.73 (m, 2H), 8.08-8.10 (m, 1H)
【０１３２】
参考例６１
ベンジル４−［｛２−（５−シアノベンゾオキサゾイル）｝メチル］−１−ピペラジンカルボキシレート
【化７６】
0003966693.tif 000073
参考例５８におけるベンジル４−［（２−ベンゾオキサゾイル）メチル］−１−ピペラジンカルボキシレートの製法に準じて標題化合物を合成した（収率；８５.６％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ2.57-2.70 (brd-s, 4H), 3.56-3.63 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.30-7.38 (m, 5H), 7.62-7.68 (m, 2H), 8.04-8.05 (m, 1H)
【０１３３】
参考例６２
１−［｛２−（５−シアノベンゾオキサゾイル）｝メチル］ピペラジン
【化７７】
0003966693.tif 000074
参考例５９に記載の方法に準じて標題化合物を合成した（収率；５８.０％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ2.59-2.66 (m, 4H), 2.93-3.00 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 7.62-7.67 (m, 2H), 8.03-8.05 (m, 1H)
【０１３４】
参考例６３
４−シアノ−５−メチル−４−（３−チエニル）ヘキサン酸エチル
【化７８】
0003966693.tif 000075
特願平１１−２０６８６２号公報に記載の実施例１１４の方法に従い３−チエニルアセトニトリルを出発原料として得られた３−メチル−２−（３−チエニル）ブタンニトリル（６.２３ｇ）とエチルアクリレート（４.５３ｇ）を、ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に溶解し、室温にてカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（４２３ｍｇ）の溶解したジメチルホルムアミド溶液（６０ｍｌ）に加えた。そのまま５時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液、ジエチルエーテルを加え有機層を分配し、得られた有機層は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、黄色油状の標題化合物（６.６６ｇ、６７％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.85 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.00-2.18 (m, 3H), 2.38-2.50 (m, 2H), 4.02-4.14 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 1.4Hz, 5.0Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 1.4Hz, 2.8Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.9Hz, 5.0Hz, 1H).
【０１３５】
参考例６４
４−シアノ−５−メチル−４−（３−チエニル）ヘキサノール
【化７９】
0003966693.tif 000076
４−シアノ−５−メチル−４−（３−チエニル）ヘキサン酸エチル（６.６６ｇ）の溶解したテトラヒドロフラン溶液（３５ｍｌ）を水素化リチウムアルミニウム（６６８ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）に滴下した。２時間攪拌後、２ＮＮａＯＨ水、水を加えて処理し、生じた沈殿を濾過した。得られた濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、黄色油状の標題化合物（５.３０ｇ、９５％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.85 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.18-1.22 (m, 1H), 1.22-1.36 (m, 1H), 1.56-1.72 (m, 1H), 1.90 (ddd, J = 4.6Hz, 12.1Hz, 13.4Hz, 1H), 2.04-2.12 (m, 1H), 2.14-1.22 (m, 1H), 3.58-3.65 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 1.5Hz, 5.1Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 1.5Hz, 3.0Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 3.0Hz, 5.1Hz, 1H).
【０１３６】
参考例６５
１−ヨード−４−シアノ−５−メチル−４−（３−チエニル）ヘキサン
【化８０】
0003966693.tif 000077
窒素雰囲気下室温にて４−シアノ−５−メチル−４−（３−チエニル）ヘキサノール（４００ｍｇ）、トリエチルアミン（０.７５ｍｌ）のアセトニトリル溶液（９.０ｍｌ）にメタンスルホニルクロリド（０.２０ｍｌ）を加えて攪拌した。２時間後、水、酢酸エチルを加え有機層を分配し、得られた有機層は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮した。得られた残渣をアセトン（１８ｍｌ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（２.６８ｇ）を加えて、４０℃にて２時間攪拌した。水、酢酸エチルを加え有機層を分配し、得られた有機層は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮し、黄色油状の標題化合物（６７０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.85 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.46-1.60 (m, 1H), 1.86-2.00 (m, 1H), 2.02-2.20 (m, 2H), 3.05-3.20 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 1.2Hz, 5.2Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 1.2Hz, 2.8Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.8Hz, 5.2Hz, 1H).
【０１３７】
参考例６６
４−シアノ−５−メチル−４−［４−（２−シアノ）チエニル］ヘキサン酸エチル
【化８１】
0003966693.tif 000078
窒素雰囲気下、４−シアノ−５−メチル−４−（３−チエニル）ヘキサン酸エチル（１.８ｇ）をジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に溶解し、そこに室温にてＮ−ブロモスクシンイミド（１.３３ｇ）／ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液を３０分間で滴下した。５０℃にて４.５時間攪拌後、水、ジエチルエーテルを加え有機層を分配し、得られた有機層は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮し、黄色油状の４−シアノ−５−メチル−４−［４−（２−ブロモ）チエニル］ヘキサン酸エチル（２.４２ｇ）を得た。得られたブロモ体（２.４２ｇ）を、窒素雰囲気下シアン化亜鉛（６３７ｍｇ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１８８ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１７ｍＬ）／水（０.１７ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。パラジウム・ジベンジリデンアセトン錯体（１２４ｍｇ）を加え、３回窒素交換をした後に１２０℃にて５時間攪拌した。水、ジエチルエーテル、アンモニア水を加え有機層を分配し、得られた有機層は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル系）で精製し、黄色油状の標題化合物（３３８ｍｇ、１７％；２ステップ）を得た（参考文献：P. E. Maligresら「Tetrahedron 40(1999) 8193-8195」）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.86 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.95-2.15 (m, 3H), 2.40-2.53 (m, 2H), 4.04-4.14 (m, 2H), 7.48 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.6Hz, 1H).
【０１３８】
参考例６７
４−シアノ−５−メチル−４−（２−シアノ−４−チエニル）ヘキサノール
【化８２】
0003966693.tif 000079
前記ＬｉＢＨ4還元法に準じて、黄色油状の標題化合物を得た（３０％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.86(d, J = 6.8Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.20-1.33 (m, 1H), 1.60-1.72 (m, 1H), 1.86-1.96 (m, 1H), 2.00-2.12 (m, 1H), 2.16-2.26 (m, 1H), 3.60-3.68 (m, 2H), 7.48 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.6Hz, 1H).
【０１３９】
参考例６８
１−ヨード−４−シアノ−５−メチル−４−［４−（２−シアノ）チエニル］ヘキサン
【化８３】
0003966693.tif 000080
参考例６３、６４および６５に記載の方法に準じて、黄色油状の標題化合物を合成した（９１％）。
1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ0.86 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.20-1.30 (m, 1H), 1.40-1.55 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 1H), 2.00-2.12 (m, 1H), 2.16-2.26 (m, 1H), 3.06-3.17 (m, 1H), 3.17-3.23 (m, 1H), 7.48 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.6Hz, 1H).
【０１４０】
参考例６９
２−（２−シアノ−４−フルオロフェノキシ）エチルピペラジン
【化８４】
0003966693.tif 000081
窒素雰囲気下氷浴で、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンカルボン酸ベンジルエステル（１.８６ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）に、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（８６９ｍｇ）を加えた。１時間攪拌後、ドライアイス−メタノールバスに反応系を移し、１０分後に２，５−ジフルオロベンゾニトリル（１.０９ｇ）・テトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）を加えた。自然に室温に戻しながら２時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液、ジエチルエーテルを加え有機層を分配し、得られた有機層は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル系）で精製し、無色油状の中間体（１.１０ｇ、４６％）を得た。中間体（１.１０ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム−カーボン（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温にて攪拌した。１．５時間後、反応触媒をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた標題化合物（６４７ｍｇ、８０％）はそのまま次の反応に用いた。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ2.55-2.63 (m, 4H), 2.87 (t, J = 5.7Hz, 2H), 2.89-2.92 (m, 4H), 4.19 (t, J = 5.7Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 4Hz, 8.8Hz, 1H), 7.21-7.29 (m, 2H).
【０１４１】
参考例７０
４−シアノ−５−メチル−４−［４−（２，５−ジブロモ）チエニル］ヘキサノール
【化８５】
0003966693.tif 000082
窒素雰囲気下、４−シアノ−５−メチル−４−（３−チエニル）ヘキサノール（５００ｍｇ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、そこに室温にてＮ−ブロモスクシンイミド（１.０ｇ）を加えた。１００℃にて１時間攪拌後、水、ジエチルエーテルを加え有機層を分配し、得られた有機層は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、黄色油状の標題化合物（６７０ｍｇ、７８％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.92 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.31-1.44 (m, 1H), 1.60-1.74 (m, 1H), 2.08 (ddd, J = 4.3Hz, 12.1Hz, 13.6Hz, 1H), 2.43 (ddd, J = 4.6Hz, 12.3Hz, 13.6Hz, 1H), 2.59 (sept, J = 6.8Hz, 1H), 7.05 (s, 1H).
【０１４２】
参考例７１
２−（４−メチルスルホニルフェノキシ）エチルピペラジン
【化８６】
0003966693.tif 000083
窒素雰囲気下、４−（メチルチオ）フェノール（４.２ｇ）と臭化エタノール（５.６ｇ）とをジメチルホルムアミド溶液（６０ｍｌ）に溶かし、炭酸カリウム（１２.４ｇ）を加えて、１００℃にて加熱攪拌した。３時間後に室温に戻した後、ジエチルエーテル、水を加えて有機層を分配し、得られた有機層は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、白色結晶の（４−メチルチオフェノキシ）エタノール（３.５５ｇ、６４％）を得た。この生成物（１.０ｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解してメタノール−ドライアイスバスにて冷却し、メタクロロ過安息香酸（３.６ｇ）を加え攪拌した。２時間かけて自然に室温まで戻した後に、１Ｎ炭酸水素ナトリウム水、１ＮＮａ2Ｓ2Ｏ3水を加えて攪拌後、ジクロロメタンにて抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮した。残渣をアセトニトリル（１８ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（２.３ｍｌ）、メタンスルホニルクロリド（０.５ｍｌ）を加えた後、室温で攪拌した。１.５時間後、ヨウ化ナトリウム（４.９ｇ）とｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレート（１.２ｇ）を加えて、６０℃にて加熱攪拌した。４.５時間攪拌後、酢酸エチル、水を加えて有機層を分配し、得られた有機層は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、白色結晶のｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−メチルスルホニルフェノキシ）エチル−１−ピペラジンカルボキシレート（１.１５ｇ）を得た。この生成物（１.１５ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、氷浴にて４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（３０ｍｌ）に加えた。室温にて一晩攪拌し、生じた白色結晶を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄後した。この結晶に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液とジクロロメタンを加えて、有機層を分配し、得られた有機層を減圧下濃縮し、黄色油状の標題化合物（８２０ｍｇ、５３％；３ステップ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ2.52-2.60 (m, 4H), 2.83 (t, J = 5.8Hz, 2H), 2.93 (brt, J = 4.8Hz, 4H), 3.03 (s, 3H), 4.18 (t, J = 5.8Hz, 2H), 7.03 (brd, J = 9.0Hz, 2H), 7.86 (brd, J = 9.0Hz, 2H).
【０１４３】
参考例７２
２−（３−アセチルフェノキシ）エチルピペラジン
【化８７】
0003966693.tif 000084
窒素雰囲気下、３−ヒドロキシアセトフェノン（４.１ｇ）と臭化エタノール（５.６ｇ）とをジメチルホルムアミド溶液（６０ｍｌ）に溶かし、炭酸カリウム（１２．４ｇ）を加えて、１００℃にて加熱攪拌した。３時間後に室温に戻した後、ジエチルエーテル、水を加えて有機層を分配し、得られた有機層は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、白色結晶の（３−アセチルフェノキシ）エタノール（３.２８ｇ、６１％）を得た。この生成物（９７７ｍｇ）をアセトニトリル（１８ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（２.３ｍｌ）、メタンスルホニルクロリド（０.５ｍｌ）を加えた後、室温で攪拌した。１.５時間後、ヨウ化ナトリウム（４.９ｇ）とｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレート（１.２ｇ）を加えて、６０ーＣにて加熱攪拌した。４.５時間攪拌後、酢酸エチル、水を加えて有機層を分配し、得られた有機層は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、黄色油状のｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−アセチルフェノキシ）エチル−１−ピペラジンカルボキシレート（１.３３ｇ）を得た。この生成物（１.３３ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、氷浴にて４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（３０ｍｌ）に加えた。室温にて一晩攪拌し、生じた白色結晶を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄後した。この結晶に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液とジクロロメタンを加えて、有機層を分配し、得られた有機層を減圧下濃縮し、黄色油状の標題化合物（８３０ｍｇ、６２％；２ステップ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ2.52-2.60 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.82 (t, J = 5.8Hz, 2H), 2.93 (brt, J = 4.9Hz,  4H), 4.16 (t, J = 5.8Hz, 2H), 7.12 (ddd, J = 1.1Hz, 2.6Hz, 8.2Hz, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 1.5Hz, 2.6Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 1.1Hz, 1.5Hz, 7.5Hz, 1H).
【０１４４】
参考例７３
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（２−チエニル）ヘキシル］ピペラジン
【化８８】
0003966693.tif 000085
実施例８４に準じて合成した、１−ヨード−４−シアノ−５−メチル−４−（２−チエニル）ヘキサン（７４４ｍｇ）とトリエチルアミン（０.９３ｍｌ）のアセトニトリル溶液（１１ｍｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボキシレート（５４０ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、５０度で５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン系）にて精製し、無色油状の生成物を得た（７０５ｍｇ、８１％）。得られた生成物（７０５ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、４Ｎ塩酸・酢酸エチル溶液（１５ｍｌ）を加えて、１０時間攪拌した。ジエチルエーテル、酢酸エチルを加えて氷浴にて攪拌し、生じた標題化合物の塩酸塩を濾別した（白色結晶、４９０ｍｇ、７５％）。得られた標題化合物の塩酸塩は、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出することで、遊離体に変換して次の反応に用いた。
塩酸塩；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.82 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.10 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.30-1.55 (m, 1H), 1.60-1.83 (m, 1H), 1.83-2.00 (m, 1H), 2.22-2.30 (m, 2H), 3.00-3.80 (m, 10H), 7.07 (dd, J=5.1Hz, 3.5Hz, 1H), 7.11 (dd, J=3.5Hz, 1.3Hz, 1H), 7.59 (dd, J=5.1Hz, 1.3Hz, 1H), 9.30-9.70 (m, 2H).
ESI-MS (m/e) : 292 ( M+H).
【０１４５】
参考例７４
１−［３−シアノ−４−メチル−３−(２−チエニル)ペンチル］ピペラジン
【化８９】
0003966693.tif 000086
参考例７３の製造法に準じて標題化合物を合成した。
遊離体；
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.91 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.19 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.88-1.98 (m, 1H), 2.20-2.18 (m, 2H), 2.28-2.52 (m, 6H), 2.83-2.90 (m, 4H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.10-7.13 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H).
【０１４６】
参考例７５
４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）―１−イソプロピル−１−フェニルブチル  シアニド
【化９０】
0003966693.tif 000087
実施例７３に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル−１−ホモピペラジンカルボキシレートより標題化合物を合成した。
遊離体；
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.78 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.02-1.20 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.44-1.62 (m, 1H), 1.64-1.74 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 1H), 2.06-2.20 (m, 2H), 2.36-2.48 (m, 2H), 2.50-2.59 (m, 4H), 2.80-2.86 (m, 2H), 2.89 (t, J=6.1Hz, 2H), 7.25-7.34 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 4H).
【０１４７】
参考例７６
１−（ビニルスルホニル）ピペリジン
【化９１】
0003966693.tif 000088
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.47-1.60 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 4H), 3.07-3.18 (m, 4H), 5.99 (d, J=9.9Hz, 1H), 6.20 (d, J=16.7Hz, 1H), 6.41 (dd, J=16.7Hz, 9.9Hz, 1H).
【０１４８】
参考例７７
１、２，３，４−テトラヒド−１−キノリニル  ビニルスルホン
【化９２】
0003966693.tif 000089
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.95-2.05 (m, 2H), 2.81 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.75-3.85 (m, 2H), 5.91 (d, J=10.4Hz, 1H), 6.23 (d, J=16.4Hz, 1H), 6.46 (dd, J=16.4Hz, 10.4Hz, 1H), 7.00-7.20 (m 3H), 7.65 (d, J=8.4Hz, 1H).
【０１４９】
参考例７８
５−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−１−ピロロリル）−２−イソプロピル−５−オキソ−２−（２−チエニル）ペンタンニトリル
【化９３】
0003966693.tif 000090
窒素雰囲気下、３−ピロリン（２６２ｍｇ）、４−シアノ−４−（２−チエニル）−５−メチルヘキサノイックアシド（６９２ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍｌ）に室温にてシアノホスホン酸ジエチルエステル（６１８ｍｇ）を加え一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン系）にて精製し、黄色油状の標題化合物を得た（４４０ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.92 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.22 (d, J=6.6Hz, 3H), 2.00-2.30 (m, 3H), 2.40-.60 (m, 2H), 4.00-4.30 (m, 4H), 5.70-5.80 (m, 1H), 5.80-5.90 (m, 1H), 6.87-7.00 (m 1H), 7.15 (m, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H).
【０１５０】
以下の化合物の物理化学データにおいて、ＮＭＲについては遊離体を、ESI-MSについては塩酸塩を測定した値を記載している。なお、塩酸塩は特願平１１−２０６８６２号に記載の方法に従って製造した。
【０１５１】
参考例７９
１−［ ４−シアノ−４−（５−シアノ−２−チエニル）− ５−メチルヘキシル］− （３Ｒ）− ３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン
【化９４】
0003966693.tif 000091
４−シアノ−４−（５−シアノ−２−チエニル）−５−メチルヘキサノール８６７ｍｇ（３.４９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍｌに溶解した。この溶液にトリエチルアミン０.５８ｍｌ（１.２０ｅｑ）、メシルクロライド０.３０ｍｌ（１.１０ｅｑ）を加えた。１０分後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで目的物を抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮し、粗生成物を得た。これをアセトニトリル３０ｍｌに溶解し,ヨウ化ナトリウム１.５７ｇ（３.００ｅｑ）、トリエチルアミン０.５４ｍｌ（１.１０ｅｑ）、（３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン８４５ｍｇ（４.５４ｍｍｏｌ） を加え、６０度に加熱した。反応終了後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで目的物を抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をCromatorex NHシリカゲル１００ｇ（酢酸エチル：ヘキサン＝酢酸エチル２５−３５％）に供し、標題化合物１.３４ｇ（３.２１ｍｍｏｌ、９２.０％）を黄色オイルとして得た。当該化合物の物理化学データは以下の如くであった。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.92 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.17-1.30 (m, 1H), 1.44 (s, 9H),  1.50-1.70 (m, 1H), 1.72-1.84 (m, 1H), 2.00-2.12 (m, 1H), 2.15-2.30 (m, 3H), 2.31-2.49 (m, 4H), 2.49-2.55 (m, 1H), 2.62-2.75 (m, 1H), 4.07-4.20 (m, 1H), 4.70-4.82 (brd-s, 1H), 7.15 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.52 (d, J= 3.6Hz, 1H)
【０１５２】
参考例８０
１−［ ４−シアノ−４−（５−シアノ−２−チエニル）− ５−メチルヘキシル］− （３Ｒ）−３−アミノピロリジン
【化９５】
0003966693.tif 000092
参考例７９より得られた １−［ ４−シアノ−４−（５−シアノ−２−チエニル）− ５−メチルヘキシル］− （３Ｒ）− ３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン（１.３４ｇ＝３.２１ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶解し、４Ｎ塩化水素―酢酸エチル溶液１０ｍｌを加えた。反応終了後、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性に調節し、クロロホルムにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥したのち、減圧下濃縮し粗生成物９９８ｍｇ（３.１５ｍｍｏｌ、９９.５％、赤色オイル)を得た。当該化合物の物理化学データは以下の如くであった。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.92 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.21(d, J=6.4Hz, 3H), 1.18-1.32 (m, 1H), 1.39-1.71 (m, 2H), 1.75-1.85 (m, 1H), 2.01-2.19 (m, 2H), 2.19-2.29 (m, 2H), 2.32-2.41 (m, 2H), 2.42-2.51 (m, 1H), 2.57-2.66 (m, 2H), 3.45-3.52 (m, 1H),  7.15 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.52(d, J= 3.6Hz, 1H)
【０１５３】
参考例８１
１−［ ４−シアノ−４−（５−シアノ−２−チエニル）−５−メチルヘキシル］− （３Ｒ）−３−［Ｎ−（２−シアノエチル）アミノ］ピロリジンの製造
【化９６】
0003966693.tif 000093
参考例８０より得られた１−［ ４−シアノ−４−（５−シアノ−２−チエニル）− ５−メチルヘキシル］− （３Ｒ）−３−アミノピロリジン９９８ｍｇ（３．１５ｍｍｏｌ）をメタノール２５ｍｌに溶解し、アクリロニトリル０.２６ｍｌ（３.９４ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流した。反応終了後、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をCromatorex NHシリカゲル５０ｇ（酢酸エチル１００％）に供し、標題化合物１.０１ｇ（２．７３ｍｍｏｌ、８６.７％）をオレンジ色オイルとして得た。当該化合物の物理化学データは以下の如くであった。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.92 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.20-1.31 (m, 1H), 1.48-1.71 (m, 2H), 1.76-1.86 (m, 1H), 2.02-2.15 (m, 2H), 2.18-2.29 (m, 1H), 2.30-2.39 (m, 3H), 2.43-2.56 (m, 4H), 2.56-2.64 (m, 1H), 2.86 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.25-3.33 (m, 1H), 7.16 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.52 (d, J= 4.0Hz, 1H)
【０１５４】
参考例８２
１−［ ４−シアノ−４−（５−シアノ−２−チエニル）−５−メチルヘキシル］ピペラジン
【化９７】
0003966693.tif 000094
実施例７７の製造法に準じて、４−シアノ−４−（５−シアノ−２−チエニル）−５−メチルヘキシルヨージドとｔｅｒｔ−ブチル １−ピペラジンカルボキシレートより１−［４−シアノ−４−（５−シアノ−２−チエニル）−５−メチルヘキシル］−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジンを合成した。これを参考例７９の製造法に準じて、Ｂｏｃ基の脱保護を行い標題化合物を得た。当該化合物の物理化学データは以下の如くであった。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.92 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.20-1.32 (m, 1H), 1.59-1.83 (m, 2H), 2.01-2.11-1.80 (m, 1H), 2.17-2.40 (m, 7H), 2.80-2.92 (m, 4H), 7.15 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.51 (d, J=4.0Hz, 1H)
【０１５５】
参考例８３
１−［４−シアノ−５−メチル−４−(４−フルオロフェニル)ヘキシル］ピペラジン
【化９８】
0003966693.tif 000095
参考例７３に準じて合成した。
遊離体；
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.08-1.17 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.52-1.62 (m, 1H), 1.81-1.89 (m, 1H), 2.04-2.18 (m, 2H), 2.22-2.29(m, 6H), 2.83-2.87 (m, 4H), 7.04-7.08 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 2H).
【０１５６】
参考例８４
１−［４−シアノ−５−メチル−４−(３−フルオロフェニル)ヘキシル］ピペラジン
【化９９】
0003966693.tif 000096
参考例７３に準じて合成した。
遊離体；
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.79 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.81-1.19 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.54-1.59 (m, 1H), 1.81-1.89 (m, 1H), 2.05-2.29 (m, 8H), 2.83-2.87 (m, 4H), 6.97-7.03 (m, 1H), 7.06-7.10 (m, 1H), 7.17-7.20 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H).
【０１５７】
参考例８５
１−［４−シアノ−５−メチル−４−(２−フルオロフェニル)ヘキシル］ピペラジン
【化１００】
0003966693.tif 000097
参考例７３に準じて合成した。
遊離体；
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.80 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.10-1.16 (m, 1H), 1.22 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.55-1.64 (m, 1H), 2.03-2.11 (m, 1H), 2.17-2.34 (m, 7H), 2.43-2.50 (m, 1H), 2.80-2.87 (m, 4H), 7.01-7.06 (m, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.26-7.34 (m, 1H), 7.56-7.61 (m, 1H).
【０１５８】
参考例８６
１−[４−シアノ−５−メチル−４−（２−トリル）ヘキシル］ピペラジン
【化１０１】
0003966693.tif 000098
参考例７３に準じて、標題化合物を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.86 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.10-1.24 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.50-1.64 (m, 1H), 2.02-2.14 (m, 1H), 2.14-2.30 (m, 1H), 2.20-2.40 (m, 6H), 2.36-2.54 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.78-2.90 (m, 4H), 7.10-7.24 (m, 3H), 7.46-7.56 (m, 1H).
【０１５９】
参考例８７
１−[４−シアノ−５−メチル−４−（２−メトキシフェニル）ヘキシル］ピペラジン
【化１０２】
0003966693.tif 000099
参考例７３に準じて、標題化合物を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.75 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.00-1.20 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.45-1.60 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 1H), 2.20-2.40 (m, 6H), 2.35-2.50 (m, 1H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.75-2.90 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 6.87 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.95 (t, J=7.6Hz,  1H), 7.24-7.32 (m, 1H), 7.55 (d, J=7.6Hz, 1H).
【０１６０】
参考例８８
１−[４−シアノ−５−メチル−４−（２−クロロフェニル）ヘキシル]ピペラジン
【化１０３】
0003966693.tif 000100
参考例７３に準じて、標題化合物を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.02-1.18 (m, 1H), 1.23 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.45-1.60 (m, 1H), 1.95-2.10 (m, 1H), 2.20-2.40 (m, 6H), 2.64-2.76 (m, 1H), 2.80-2.90 (m, 4H), 2.88-3.02 (m, 1H), 7.22-7.32 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.71-7.77 (m, 1H).
【０１６１】
参考例８９
１−ベンジル−４−［３−［１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］−１−オキソプロピル］ピペラジン
【化１０４】
0003966693.tif 000101
４−フルオロフェニル酢酸メチル（１０.０ｇ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、６０％水素化ナトリウム（５.９５ｇ）を加えた。氷冷下、１０分間攪拌後、１，５−ジブロモペンタン（１１.３ｍｌ）を１時間かけて滴下した。室温にて一晩攪拌後、氷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル系）にて精製し、オイル７.３７ｇ（５３％）を得た。
上記オイル（７.３５ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、−５０〜−４０℃にて１.０Ｍ水素化リチウムアルミニウム−ジエチルエーテル溶液（１８.７ｍｌ）を滴下した。この温度で２０分間攪拌後、氷冷下、水、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、さらに水を加え、セライトを用いて不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル系）にて精製し、オイル３.４３ｇ（５３％）を得た。
塩化オキサリル（１.０５ｍｌ）を塩化メチレン（２５ｍｌ）に溶解し、−６０〜−５０℃にてジメチルスルホキシド（０.８５ｍｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を滴下した。２分間攪拌後、上記オイル（２.０８ｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を５分以内に滴下した。この温度で１５分攪拌後、トリエチルアミン（６.９６ｍｌ）を加え、５分間攪拌後室温まで昇温した。水、飽和食塩水にて順じ洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後減圧濃縮し、オイル１.９１ｇ（９３％）を得た。
６０％水素化ナトリウム（０.５５ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、トリエチルホスホノアセテート（２.７３ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）を滴下した。氷冷下、１５分間攪拌後、上記オイル（１．８９ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を滴下した。この温度で１５分間攪拌後、室温にてさらに１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル系）にて精製し、オイル２.０７ｇ（８２％）を得た。
上記オイル（１.０２ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（０.２ｇ）を加え、常温常圧にて３０分間水素添加した。触媒を濾別後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル系）にて精製し、オイル０.９７ｇ（９４％）を得た。
上記オイル（９.０３ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加えた。２時間加熱還流した後、室温まで冷却し、減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチルに懸濁し、５Ｎ塩酸にてｐＨ２に調製した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル／ ｎ−ヘキサンから再結晶し、白色結晶６.４５ｇ（７９％）を得た。
１−ベンジルピペラジン（２.８２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に溶解し、上記結晶（４.００ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２.１６ｇ）を加えた。氷冷下、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３．６３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液を滴下した。室温にて一晩攪拌後、不溶物を濾別し、濾液を酢酸エチルと１Ｎ塩酸にて抽出した。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル系）にて精製し、オイルとして標題化合物６.２３ｇ（９５％）を得た。
1NMR (400MHz, CDCl3)δ1.29-1.50 (m, 4H), 1.50-1.63 (m, 4H), 1.80-1.94 (m, 4H), 1.99-2.07 (m, 2H), 2.27 (t, J=4.8 Hz, 2H), 2.34 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.10 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.47 (s 2H), 3.54 (t, J=4.8 Hz, 2H), 6.96-7.02 (m, 2H), 7.22-7.34 (m, 7H).
ESI-Mass; 409 (MH+).
【０１６２】
参考例９０
１−ベンジル−４−［３−［１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］プロピル］ピペラジン
【化１０５】
0003966693.tif 000102
１−ベンジル−４−［３−［１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］−１−オキソプロピル］ピペラジン（５.９０ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、氷冷下８０％水素化リチウムアルミニウム（１.０３ｇ）を加えた。１.５時間加熱還流後、室温まで放冷し、氷冷下、水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、さらに水を加えて不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をエタノールから再結晶し、白色結晶の標題化合物４.４８ｇ（７９％）を得た。
1NMR (400MHz, CDCl3)δ1.06-1.15 (m, 2H), 1.28-1.58 (m, 12H), 1.98-2.06 (m, 2H), 2.14 (t, J=8 Hz, 2H), 2.20-2.54 (m, 8H), 3.47 (s 2H), 6.93-7.00 (m, 2H), 7.20-7.32 (m, 7H).
ESI-Mass; 395 (MH+).
【０１６３】
参考例９１
４−［３−［１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］プロピル］ピペラジン
【化１０６】
0003966693.tif 000103
１−ベンジル−４−［３−［１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］プロピル］ピペラジン（４.００ｇ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、２０％水酸化パラジウム炭素（０.４ｇ）を加え、常温常圧にて６時間水素添加した。触媒を濾別後、減圧濃縮してオイルの標題化合物３.０９ｇ（定量的）を得た。
1NMR (400MHz, CDCl3)δ1.07-1.17 (m, 2H), 1.28-1.60 (m, 10H), 1.75 (bs, 1H),  1.99-2.07 (m, 2H), 2.12 (t, J=8 Hz, 2H), 2.25 (bs, 4H), 2.82 (t, J=4.8 Hz, 2H), 6.94-7.01 (m, 2H), 7.21-7.27 (m, 2H).
ESI-Mass; 305 (MH+).
【０１６４】
参考例９２
エチル  ４−（４−シアノ−５−メチル−４−フェニルヘキシル）−２−ピペラジンカルボキシレート
【化１０７】
0003966693.tif 000104
エチル  １−ベンジル−４−（４−シアノ−５−メチル−４−フェニルヘキシル）−２−ピペラジンカルボキシレート（８５７ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ７７０ｍｇを加えた。水素置換した後、撹拌した。反応終了後、減圧下濃縮し、粗生成物として標題化合物６３９ｍｇ（９３％）を得た。
遊離体；
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.08-1.16 (m, 1H), 1.20(d, J=6.6Hz, 3H), 1.22-1.29 (m, 3H), 1.53-1.64 (m, 1H), 1.86-1.95 (m, 1H), 2.05-2.33 (m, 6H), 2.41-2.49(m, 1H), 2.74-2.83(m, 2H), 2.97-3.04 (m, 1H), 3.47-3.52(m, 1H), 4.14-4.21(m, 2H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.34-7.39(m, 4H).
【０１６５】
参考例９３
エチル  ４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−２−ピペラジンカルボキシレート
【化１０８】
0003966693.tif 000105
後記実施例２４１に準じて合成した、エチル  １−ベンジル−４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−２−ピペラジンカルボキシレート（９７７ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ２１０ｍｇを加えた。水素置換した後、撹拌した。反応終了後、減圧下濃縮し、粗生成物として標題化合物７５２ｍｇ（１００％）を得た。
遊離体；
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.24-1.28(m, 3H), 2.33-2.34(m, 1H), 2.48-2.50(m, 1H), 2.72-2.91(m, 4H), 3.04-3.10(m, 2H), 3.56-3.59(m, 1H), 4.04-4.08(m, 2H), 4.16-4.22(m, 2H), 6.82-6.86(m, 2H), 6.94-6.99(m, 2H).
【０１６６】
本発明にかかる化合物を製造するための製造中間体のうち、光学活性なものは、公知の製造法またはそれに準じた方法に従って製造できるほか、例えば以下の方法に従って製造することもできる。
【０１６７】
参考例９４
３−メチル−２−（２−チエニル）ブタンニトリル
【化１０９】
0003966693.tif 000106
２―チオフェンアセトニトリル４７.６ｇ（０.３９ｍｏｌ）、２−ブロモプロパン５７.０ｇ（０.４６ｍｏｌ）をＤＭＳＯ１００ｍｌに溶解させ、５０％ＫＯＨ水溶液を滴下した。反応終了後、水を加え、トルエンにて抽出した。飽和食塩水、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物を減圧蒸留（２−３ｍｍＨｇ：１３２−１３７ｄｅｇ）に供し、標題化合物４６.４ｇ（０.２８ｍｏｌ、７２.７％）を無色オイルとして得た。当該化合物の物理化学データは以下の如くであった。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.08 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.12 (d, J=6.8Hz, 3H), 2.14-2.24 (m, 1H),  3.95 (d, J=6.0Hz, 1H), 6.99 (dd, J=4.0Hz, 5.20Hz, 1H), 7.05-7.08(m, 1H), 7.27(dd, J=1.2Hz, 5.2Hz, 1H)
【０１６８】
参考例９５
エチル ４−シアノ−５−メチル−４−（２−チエニル）ヘキサノレート
【化１１０】
0003966693.tif 000107
カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド  １.４９ｇ（１３.３ｍｍｏｌ、ｃａｔ.）をＤＭＦ１２０ｍｌに溶解し、この溶液に３−メチル−２−（２−チエニル）ブタンニトリル４３.９ｇ（０.２７ｍｏｌ）とエチルアクリレート３０.２ｍｌ（０.２８ｍｏｌ）の混合液を室温下少しずつ加えた。（原料が残る場合は、エチルアクリレート及びカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドを追加した。）この間、発熱が続いた。反応終了後、飽和食塩水１００ｍｌ，飽和塩化アンモニウム水溶液２００ｍｌを順次加え、ヘキサン５００ｍｌで目的物を抽出した。有機層を飽和食塩水４００ｍｌにて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下濃縮し、エステルの粗生成物（エチル  ４−シアノ−５−メチル−４−（２−チエニル）ヘキサノレート）６７.０ｇを黄色オイルとして得た。当該化合物の物理化学データは以下の如くであった。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.92 (d, J=6.8Hz,  3H),  1.22 (d,  J=7.1Hz, 3H), 1.23(t, J=7.1Hz, 3H), 2.01-2.19 (m, 3H), 2.41-2.58 (m, 2H), 4.01-4.15 (m, 2H), 6.96 (dd, J=3.6Hz, 5.1Hz1H), 7.12 (dd, J=1.2Hz, 3.6Hz, 1H), 7.29 (dd, J=1.2Hz, 5.1Hz, 1H)
【０１６９】
参考例９６
ｄｌ−４−シアノ−４−（２−チエニル）−５−メチルヘキサノイックアシド・シクロヘキシルアミン塩
【化１１１】
0003966693.tif 000108
実施例いで得られた上記エステル体６７.０ｇをテトラヒドロフラン５００ｍｌに溶解させ、この溶液に５ＮＮａＯＨ ２００ｍｌ，エタノール５０ｍｌを加え撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し、目的物を含む水層をトルエン２００ｍｌｘ４で洗浄した後、５ＮＨＣｌ ３２０ｍｌを加え、ｐＨ１−２へ調整したのちトルエン７５０ｍｌで目的物を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧濃縮することで粗カルボン酸として５５.６ｇ（黄色油状）を得た。このカルボン酸をトルエン１５０ｍｌに溶解し、シクロヘキシルアミン２２.５ｇ（０.２３ｍｏｌ）を加えた。析出した白色結晶をろ取し、５５.６ｇ（０.１７ｍｏｌ）の標題化合物を得た。当該化合物の物理化学データは以下の如くであった。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.92 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.20 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.20-1.40 (m, 6H), 1.57-1.67 (m, 1H), 1.72-1.81 (m, 2H), 1.92-2.11 (m,3H), 2.30-2.42 (m, 1H), 2.44-2.54 (m, 1H), 2.85-2.96 (m, 1H), 6.95 (dd, J=3.2Hz, 5.2Hz1H), 7.11 (dd, J=1.2Hz, 3.2Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H)
【０１７０】
参考例９７
４−シアノ−４−（２−チエニル）−５−メチルヘキサノイックアシド・（Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン塩
【化１１２】
0003966693.tif 000109
ｄｌ−４−シアノ−４−（２−チエニル）−５−メチルヘキサノイックアシド・シクロヘキシルアミン塩５５ｇ（０.１６ｍｏｌ）を５ＮＨＣｌ１００ｍｌ、水５０ｍｌに懸濁し、トルエン３００ｍｌで抽出した。２ＮＨＣｌ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧濃縮することで粗カルボン酸として３８.７ｇを得た。この祖ｄｌ−４−シアノ−４−（２−チエニル）−５−メチルヘキサノイックアシド３８.７ｇをトルエン１２０ｍｌに溶解させた。このカルボン酸を含む溶液に（Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン１８.８ｇ（０.１４ｍｏｌ、０.８５ｅｑ）／トルエン４０ｍｌを加え、ここに予め調製しておいた標題化合物の結晶（６ｍｇ）を接種し、放冷放置した。析出したジアステレオマー塩（塩１）を濾取した。塩１をトルエン２５０ｍｌに加熱溶解させ、撹拌下室温まで放冷した。析出したジアステレオマー塩（塩２：光学純度９０.５％ｅｅＨＰＬＣ）を濾取し、標題化合物２１.３ｇ（５７.２ｍｍｏｌ、３５.１％）（光学純度９０.５％ｅｅ）を得た。
（例２） ｄｌ−４−シアノ−４−（２−チエニル）−５−メチルヘキサノイックアシド（９６.６ｍｍｏｌ）を上記の分割法に準じて、塩とし結晶化したのち、２回再結晶を繰り返し、標題化合物１４.５ｇ（３８.９ｍｍｏｌ、４０.３％）（光学純度９５％ｅｅ＜）を得た。当該化合物の物理化学データは以下の如くであった。また、ＨＰＬＣ分析の条件を以下に示すとともに、その分析結果（ＨＰＬＣチャート）を図１に示した。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.91 (d, J=6.8Hz, 3H),1.19 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.42 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.95-2.11 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.30-2.50 (m, 2H), 3.74 (brd-s, 3H), 6.95 (dd, J=3.6Hz, 5.2Hz, 1H),  7.10 (dd, J=1.2Hz, 3.6Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.25-7.29 (m, 1H)
［ＨＰＬＣ分析条件］カラム  ：  Daicel chemical industries,Ltd.CHIRALCEL OJ, 4.6 x 250mm
移動相  ： ２０％（Ｂ）
（Ａ） n-hexane ／ trifluoroacetic acid混液 (1000:1)
（Ｂ） n-hexane ／ isopropanol ／ trifluoroacetic acid混液: (500:500:1)
流速    ：  0.5ml/min
検出器  ：  UV 231nm
保持時間：  15.5 min
【０１７１】
参考例９８
４−シアノ−４−（２−チエニル）−５−メチルヘキサノイックアシド・（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン塩
【化１１３】
0003966693.tif 000110
参考例９７に準じた方法に従い、ｄｌ−４−シアノ−４−（２−チエニル）−５−メチルヘキサノイックアシド（１６８.８ｇ）に対して、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン（６７.４ｇ）、トルエン（９９０ｍｌ）を用いても、光学活性な４−シアノ−４−（２−チエニル）−５−メチルヘキサノイックアシド・（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン塩（１０７.７ｇ、３９％）（白色結晶、光学純度９６.９％ｅｅ）を得ることができた。当該化合物の物理化学データは以下の如くであった。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ0.94 (d, J=7Hz, 3H), 1.23 (d, J=7Hz, 3H, ), 1.65 (d, J=7Hz, 3H), 2.02 (ddd, J=15Hz, 12Hz, 4Hz, 1H), 2.14 (ddd, J=14Hz, 12Hz, 4Hz, 1H), 2.18 (qq, J=7Hz,7Hz, 1H), 2.33 (ddd, J=15Hz, 12Hz, 4Hz, 1H), 2.52 (ddd, J=14Hz, 12Hz, 4Hz, 1H), 4.44 (q, J=7Hz, 1H), 7.04 (dd, J=5Hz, 3Hz, 1H), 7.14 (dd, J=3Hz, 1Hz, 1H), 7.44 (dd, J=5Hz, 1Hz, 1H), 7.40-7.50 (m, 5H).
EI-Mass(m/z): 135, 177, 195, 273 (M+. )
融点：１３６−１４４℃
［ＨＰＬＣ分析条件］
カラム  ：  ダイセル工業、東京：CHIRALCEL OJ
移動相  ：  10% (B)
(A) n-ヘキサン/トリフルオロ酢酸（１０００：１）
(B) n-ヘキサン/２−プロパノール/トリフルオロ酢酸（５００：５００：１）
流速    ：  0.5 ml/min
検出器  ：  UV 231nm
保持時間：  26.2 min
【０１７２】
参考例９９
４−シアノ−４−（２−チエニル）−５−メチルヘキサノイックアシド・（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン塩
【化１１４】
0003966693.tif 000111
（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンとｄｌ−４−シアノ−４−（２−チエニル）−５−メチルヘキサノイックアシドを用いて、参考例９８の方法に準じて白色結晶として標題化合物を得た。
融点：136-144度
［ＨＰＬＣ分析条件］
カラム  ：  ダイセル工業、東京：CHIRALCEL OJ
移動相  ：  10% (B)
(A) n-ヘキサン/トリフルオロ酢酸（１０００：１）
(B) n-ヘキサン/２−プロパノール/トリフルオロ酢酸（５００：５００：１）
流速    ：  0.5 ml/min
検出器  ：  UV 231nm
保持時間：  19.9 min
【０１７３】
参考例１００
４−シアノ−４−（３−チエニル）−５−メチルヘキサノイックアシド・（Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン塩
【化１１５】
0003966693.tif 000112
参考例９６と参考例９７に準じて合成した、ｄｌ−４−シアノ−４−（３−チエニル）−５−メチルヘキサノイックアシド（１１.４ｇ）と（Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン（５.４５ｇ）から、白色結晶として標題化合物５.６０ｇ（光学純度８６.７％ｅｅ）を得た。当該化合物の物理化学データは以下の如くであった。また、ＨＰＬＣ分析の条件を以下に示すとともに、その分析結果（ＨＰＬＣチャート）を図２に示した。
遊離体：４−シアノ−４−（３−チエニル）−５−メチルヘキサノイックアシド；
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.85 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.19 (d, J=6.6Hz, 3H), 2.02-2.18 (m, 3H), 2.38-2.58 (m, 2H), 6.94 (dd, J=3.1Hz, 1.5Hz, 1H), 7.30 (dd, J=3.1Hz, 1.5Hz, 1H), 7.38 (dd, J=5.1Hz, 3.1Hz, 1H).
塩：４−シアノ−４−（３−チエニル）−５−メチルヘキサノイックアシド・（Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン塩；
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ0.83 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.42 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.80-2.10 (m, 3H), 2.27-2.42 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 4.14 (q, J=6.8Hz, 1H), 6.91 (dd, J=5.1Hz, 1.5Hz, 1H), 7.13 (brd, J=8.0Hz, 2H), 7.20 (brd, J=8.0Hz, 2H).7.24 (dd, J=3.1Hz, 1.5Hz, 1H), 7.33 (dd, J=5.1Hz, 3.1Hz, 1H).
融点：140-143度
［ＨＰＬＣ分析条件］
カラム  ：  ダイセル工業、東京：CHIRALCEL OJ
移動相  ：  Hexane:IPA:TFA (900:100:1)
流速    ：  0.5 ml/min
検出器  ：  UV 235nm
保持時間：  15.7 min
【０１７４】
参考例１０１
光学活性４−シアノ−４−（３−チエニル）−５−メチルヘキサノイックアシド
【化１１６】
0003966693.tif 000113
参考例９７に準じた方法により、４−シアノ−４−（３−チエニル）−５−メチルヘキサノイックアシド・（Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン塩（５.６ｇ）を塩酸水で処理することで、標題の遊離体（３.９４ｇ）にすることが出来る。当該化合物の物理化学データは以下の如くであった。また、ＨＰＬＣ分析の条件を以下に示すとともに、その分析結果（ＨＰＬＣチャート）を図２に示した。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.85 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.19 (d, J=6.6Hz, 3H), 2.02-2.18 (m, 3H), 2.38-2.58 (m, 2H), 6.94 (dd, J=3.1Hz, 1.5Hz, 1H), 7.30 (dd, J=3.1Hz, 1.5Hz, 1H), 7.38 (dd, J=5.1Hz, 3.1Hz, 1H).
【０１７５】
参考例１０２
４−シアノ−４−（３−チエニル）−５−メチルヘキサノイックアシド・（Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン塩
【化１１７】
0003966693.tif 000114
（Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミンとｄｌ−４−シアノ−４−（３−チエニル）−５−メチルヘキサノイックアシドを用いて、実施例えの製造法に準じて白色結晶として標題化合物（３５％、光学純度８８.５％ｅｅ）を得た。
融点：140-143度
［ＨＰＬＣ分析条件］
カラム  ：  ダイセル工業、東京：CHIRALCEL OJ
移動相  ：  Hexane:IPA:TFA (900:100:1)
流速    ：  0.5 ml/min
検出器  ：  UV 235nm
保持時間：  12.8 min
【０１７６】
参考例１０３
４−シアノ−４−（２−チエニル）−５−メチルヘキサノイックアシド・（Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン塩
【化１１８】
0003966693.tif 000115
（Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミンとｄｌ−４−シアノ−４−（２−チエニル）−５−メチルヘキサノイックアシドを用いて、参考例９７の製造法に準じて標題化合物を製造した。ＨＰＬＣ分析の条件を以下に示すとともに、その分析結果（ＨＰＬＣチャート）を図３に示した。
［ＨＰＬＣ分析条件］
カラム  ：  Daicel chemical industries,Ltd.CHIRALCEL OJ, 4.6 x 250mm移動相  ： ２０％（Ｂ）
（Ａ） n-hexane ／ trifluoroacetic acid混液 (1000:1)
（Ｂ） n-hexane ／ isopropanol ／ trifluoroacetic acid混液: (500:500:1)
流速    ：  0.5ml/min
検出器  ：  UV 231nm
保持時間：  12.8 min
【０１７７】
参考例１０４
４−シアノ−４−（２−チエニル）−５−メチルヘキサノール（光学活性体）
【化１１９】
0003966693.tif 000116
参考例９７より得られた４−シアノ−４−（２−チエニル）−５−メチルヘキサノイックアシド・（Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン塩を参考例９７に準じてカルボン酸遊離体に戻した。この８.３１ｇ（３５.０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１４０ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをパスツールピペットで３滴加えた後、氷冷した。この反応溶液にオキサリルクロライド３.５１ｍｌ（４０.３ｍｍｏｌ）を滴下したのち、室温に戻し１.５時間撹拌した。反応溶媒を減圧下濃縮したのち、テトラヒドロフラン８０ｍｌを加え、再度氷冷した。ここにメタノール７５ｍｌ及びトリエチルアミン６.１０ｍｌ（４３.８ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温し撹拌した。反応終了後、酢酸エチルにて抽出し、飽和炭酸水素水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン・酢酸エチル系）で粗精製してメチルエステル体 ８.００ｇ（３１.８ｍｍｏｌ、９０.９％）を得た。このエステル体８.００ｇ（３１.８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、外温を−５０〜−４０度に冷却した水素化リチウムアルミニウム８４５ｍｇ（２２.３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液に滴下したのち０.５時間かけて外温を−２０度まで昇温した。反応終了後、再び冷却し、水０.９ｍｌ、５Ｎ水酸化ナトリウム０.９ｍｌ、水２.７０ｍｌを順次加えたのち、セライト濾過したのち、濾液を減圧下濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン・酢酸エチル系）で精製して標題化合物６.６０ｇ（２９.６ｍｍｏｌ、９３.１％）を 無色オイルとして得た。当該化合物の物理化学データは以下の如くであった。
カルボン酸Ａ：  1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.93 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.01-2.23 (m, 3H), 2.47-2.58 (m, 2H), 6.97 (dd, J=3.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.12 (dd, J=1.2Hz,  3.6Hz, 1H), 7.29 (dd, J=1.2Hz, 5.2Hz, 1H)
カルボン酸Aより得られるメチルエステル体：  1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.92 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.22 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.03-2.20 (m, 3H), 2.43-2.58 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 6.96 (dd, J=3.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.12 (dd, J=1.2Hz, 3.6Hz, 1H), 7.29 (dd, J=1.2Hz, 5.2Hz, 1H)
アルコールA：  1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ 0.92 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.19 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.33-1.46 (m, 1H), 1.65-1.77 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 1H), 2.08 (sept, J=6.8Hz, 1H), 2.27 (ddd, J=4.4 Hz, 12.0 Hz, 13.2 Hz, 1H), 3.63 (brd-s,2H), 6.96 (dd, J=3.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.11-7.14 (m, 1H), 7.27 (dd, J=1.2Hz, 5.2 Hz, 1H)
【０１７８】
参考例１０５
４−シアノ−４−（５−シアノ−２−チエニル）−５−メチルヘキサノール（光学活性体）
【化１２０】
0003966693.tif 000117
参考例１０４より得られたアルコールＡを出発物質とし、実施例８０に準じて、ブロモ化反応、次いでシアノ化反応を行った。すなわち、ブロモ化反応により、光学活性な４−シアノ−４−（５−ブロモ−２−チエニル）−５−メチルヘキサノールを合成し、これを精製することなく、シアノ化反応を行い、標題化合物を収率７７.９％で得た。当該化合物の物理化学データは以下の如くであった。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.94 (d, J=6.59Hz, 3H), 1.22 (d, J=6.78Hz, 3H), 1.28-1.42 (m, 1H), 1.66-1.78 (m, 1H), 1.83-1.93 (m, 1H), 2.03-2.16 (m, 1H), 2.32 (ddd, J=4.40Hz, 12.4Hz, 13.2Hz, 1H), 3.58-3.74 (m, 2H), 7.16  (d, J=3.60Hz, 1H), 7.52 (d,  J= 3.60Hz, 1H)
【０１７９】
実施例１
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［２−（３−アセチルフェノキシ）エチル］ピペラジン
【化１２１】
0003966693.tif 000118
特願平１１−２０６８６２号公報に記載の実施例８６−５)の方法に準じて、標題化合物を合成した（６１％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.05-1.20 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.80-1.95 (m, 1H), 2.05-2.20 (m, 2H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.35-2.48 (m, 4H), 2.48-2.65 (m, 4H), 2.59 (s,3H), 2.81 (t, J = 5.8Hz, 2H), 4.13 (t, J = 5.8Hz, 2H), 7.08-7.13 (m, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 5H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H).
更に、この遊離体を特願平１１−２０６８６２号公報記載の実施例２０の方法に準じて処理し、標題化合物の塩酸塩を得た。
ESI-Mass; 448(MH+).
【０１８０】
実施例２
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［（１−ベンジル−２−ピロリジン）メチル］ピペラジン
【化１２２】
0003966693.tif 000119
１−ベンジル−２−ピロリジンメタノール  （８３ｍｇ）をアセトニトリル（３ｍｌ）に溶解し、室温にてトリエチルアミン（０.１８ｍｌ）と塩化メシル（０.０３７ｍｌ）を加えた。室温にて１時間攪拌した後１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］ピペラジン（１２４ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍｌ）溶液を加えた。３時間加熱還流した後、室温まで放冷し、酢酸エチルを加え、水さらに飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣を（ＮＨ）シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル系）にて精製し、淡黄色油状の標題化合物（５８ｍｇ、２９％）を得た。更に、当該遊離体を常法にて塩酸塩とし標題化合物の塩酸塩を得た。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.05-1.18 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.49-1.73 (m, 4H), 1.83-2.00 (m, 3H), 2.07-2.18 (m, 2H), 2.20-2.64 (m, 13H), 2.87-2.93 (m, 1H), 3.23 (d, J = 12.8Hz, 1H), 4.19 (d, J = 12.8Hz, 1H), 7.19-7.39 (m, 10H).
塩酸塩；
ESI-Mass; 459 (MH+).
【０１８１】
実施例３
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［（２−ベンゾフラニル）メチル］ピペラジン
【化１２３】
0003966693.tif 000120
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］ピペラジン（０.１９ｇ）を１，２−ジクロロエタン（６ｍｌ）に溶解し、  ベンゾフラン−２−カルボアルデヒド（０.１１ｇ）、酢酸（０.０９５ｍｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。室温にて３時間攪拌した後、酢酸エチルを加え、水さらに飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣を（ＮＨ）シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル系）にて精製し、淡黄色油状の標題化合物（０.２８ｇ、定量的）を得た。更に、当該遊離体を常法にて塩酸塩とし標題化合物の塩酸塩を得た。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.76 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.05-1.18 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.48-1.60 (m, 1H), 1.87 (dt, J = 4.4Hz, J = 12Hz, 1H), 2.07-2.17 (m, 2H), 2.27 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.38 (bs, 4H), 2.52 (bs, 4H), 3.66 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 7.17-7.30 (m, 3H), 7.32-7.37 (m, 4H), 7.44-7.53 (m, 2H).
塩酸塩；
ESI-Mass; 416 (MH+).
【０１８２】
実施例４
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［（１−メチル−２−ベンズイミダゾリル）メチル］ピペラジン
【化１２４】
0003966693.tif 000121
実施例３の方法に準じて淡黄色油状の標題化合物を得た（８６％）。更に、当該遊離体を常法にて塩酸塩とした。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.05-1.18 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.47-1.60 (m, 1H), 1.90 (dt, J=4.4Hz, J=12.4Hz, 1H), 2.05-2.38 (m, 8H), 2.50 (bs, 4H), 3.79 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 7.21-7.40 (m, 8H), 7.71-7.75 (m, 1H).
塩酸塩；
ESI-Mass; 430 (MH+).
【０１８３】
実施例５
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［（３−インドリル）メチル］ピペラジン
【化１２５】
0003966693.tif 000122
実施例３の方法に準じて淡黄色油状の標題化合物を得た（７６％）。更に、常法にて標題化合物の塩酸塩を得た。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.76 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.04-1.18 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.47-1.60 (m, 1H), 1.86 (dt, J = 4.4Hz, J = 12.4Hz, 1H), 2.03-2.16 (m, 2H),  2.22-2.32 (m, 2H), 2.33 (bs, 4H), 2.49 (bs, 4H), 3.70 (s, 2H), 7.05-7.20 (m, 4H), 7.23-7.48 (m, 5H), 7.70 (d, J = 6.8Hz, 1H), 8.25-8.40 (m, 1H).
塩酸塩；
ESI-Mass; 415 (MH+).
【０１８４】
実施例６
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［（２−キノリニル）メチル］ピペラジン
【化１２６】
0003966693.tif 000123
実施例３の方法に準じて淡黄色油状の標題化合物を得た（６２％）。更に、常法にて標題化合物の塩酸塩を得た。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.06-1.18 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.50-1.62 (m, 1H), 1.90 (dt, J = 4.4Hz, J = 12Hz, 1H), 2.07-2.18 (m, 2H),  2.24-2.35 (m, 2H), 2.38 (bs, 4H), 2.54 (bs, 4H), 3.82 (s, 2H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 4H), 7.51 (d, J = 8Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.66-7.72 (m, 1H), 7.79 (d, J = 8Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4Hz, 1H).
塩酸塩；
ESI-Mass; 427 (MH+).
【０１８５】
実施例７
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［（４−フェニル−３−ピリジル）メチル］ピペラジン
【化１２７】
0003966693.tif 000124
実施例３の方法に準じて淡黄色油状の標題化合物を得た（４７％）。更に、常法にて標題化合物の塩酸塩を得た。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.76 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.04-1.18 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.47-1.59 (m, 1H), 1.87 (dt, J = 4Hz, J = 12Hz, 1H), 2.06-2.34 (m, 8H), 2.34 (bs, 4H), 3.39 (s, 2H), 7.18 (d, J = 4.8Hz, 1H), 7.25-7.46 (m, 10H), 8.52 (d, J = 4.8Hz, 1H), 8.63 (s, 1H).
塩酸塩；
ESI-Mass; 453 (MH+).
【０１８６】
実施例８
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフソイル）ピペラジン
【化１２８】
0003966693.tif 000125
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］ピペラジン（１５０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７１ｍｇ）と１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレン酸（９３ｍｇ）を加え、さらにジシクロヘキシルカルボジイミド（１２０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液を加えた。室温にて一晩攪拌した後、不溶物を濾別し、濾液中に酢酸エチルを加え、１Ｎ塩酸を少量加えて攪拌した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液さらに飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣を（ＮＨ）シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル系）にて精製し、淡黄色油状の標題化合物（２２０ｍｇ、９４％）を得た。更に、常法にて当該遊離体（標題化合物）の塩酸塩を得た。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.78 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.04-1.20 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.50-1.63 (m, 1H), 1.86-2.04 (m, 3H), 2.09-2.23 (m, 2H), 2.24-2.36 (m, 6H), 2.75-2.94 (m, 4H), 3.03-3.12 (m, 1H), 3.49 (t, J = 4.8Hz, 2H), 3.56-3.68 (m, 2H), 7.06-7.13 (m, 4H), 7.27-7.40 (m, 5H).
塩酸塩；
ESI-Mass; 444 (MH+).
【０１８７】
実施例９
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）メチル］ピペラジン
【化１２９】
0003966693.tif 000126
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフソイル）ピペリジン  （１５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、氷冷下１.０Ｍボラン・テトラヒドロフラン錯体  （１.３５ｍｌ）を加えた。室温にて５時間攪拌した後、減圧濃縮し、メタノール（５ｍｌ）と２Ｎ塩酸（５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。室温まで放冷した後、減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、飽和炭酸ナトリウム水溶液さらに飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール）にて精製し、淡黄色油状の標題化合物（７２ｍｇ、５０％）を得た。更に、常法にて当該遊離体（標題化合物）の塩酸塩を得た。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.78 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.04-1.20 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.29-1.43 (m, 2H), 1.51-1.63 (m, 2H), 1.65-1.73 (m, 1H), 1.90 (dt, J = 4.4Hz, J = 12Hz, 1H), 1.90-2.00 (m, 4H), 2.08-2.19 (m, 2H), 2.25-2.48 (m, 7H), 2.77-2.92 (m, 3H), 7.04-7.10 (m, 4H), 7.26-7.48 (m, 5H).
塩酸塩；
ESI-Mass; 430 (MH+).
【０１８８】
実施例１０
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［２−（１，４−ベンゾジオキサノイル）］ピペラジン
【化１３０】
0003966693.tif 000127
実施例８の方法に準じて淡黄色油状の標題化合物を得た（８６％）。更に、常法にて当該遊離体（標題化合物）の塩酸塩を得た。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.78 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.08-1.20 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.51-1.63 (m, 1H), 1.92 (dt, J = 4.4Hz, J = 12Hz, 1H), 2.09-2.23 (m, 2H), 2.25-2.40 (m, 6H), 3.49-3.57 (m, 2H), 3.63-3.76 (m, 2H), 4.30 (dd, J = 8Hz, J = 12Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 2.8Hz, J = 12Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 2.8Hz, J = 8Hz, 1H), 6.83-6.91 (m, 4H), 7.27-7.40 (m, 5H).
塩酸塩；
ESI-Mass; 448 (MH+).
【０１８９】
実施例１１
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［２−（１，４−ベンゾジオキサニル）メチル］ピペラジン
【化１３１】
0003966693.tif 000128
実施例９の方法に準じて淡黄色油状の標題化合物を得た（５６％）。更に、常法にて当該遊離体（標題化合物）の塩酸塩を得た。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.78 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.16-1.20 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.50-1.62 (m, 1H), 1.89 (dt, J = 4.4Hz, J = 12.8Hz, 1H), 2.08-2.19 (m, 2H), 2.24-2.34 (m, 2H), 2.36 (bs, 4H), 2.52 (bs, 4H), 2.61 (ddd, J = 5.6Hz, J = 13.2Hz, J = 40.4Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 7.6Hz, J = 11.6Hz, 1H), 4.24-4.31 (m, 2H), 6.79-6.89 (m, 4H), 7.26-7.39 (m, 5H).
塩酸塩；
ESI-Mass; 434 (MH+).
【０１９０】
実施例１２
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−（１−メチル−２−インドロイル）ピペラジン
【化１３２】
0003966693.tif 000129
実施例８の方法に準じて淡黄色油状の標題化合物を得た（８２％）。常法にて当該遊離体（標題化合物）の塩酸塩を得た。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.78 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.08-1.20 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.50-1.62 (m, 1H), 1.87-1.97 (m, 1H), 2.08-2.22 (m, 2H), 2.28-2.38 (m, 6H), 3.72 (bs, 4H), 3.81 (s, 3H), 6.56 (s, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.25-7.39 (m, 7H), 7.61 (d, J = 8Hz, 1H).
塩酸塩；
ESI-Mass; 443 (MH+).
【０１９１】
実施例１３
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［（１−メチル−２−インドーリル）メチル］ピペラジン
【化１３３】
0003966693.tif 000130
実施例９の方法に準じて淡黄色油状の標題化合物を得た（４０％）。更に、常法にて当該遊離体（標題化合物）の塩酸塩を得た。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.06-1.20 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.49-1.62 (m, 1H), 1.89 (dt, J = 4.4Hz, J = 12Hz, 1H), 2.07-2.17 (m, 2H), 2.21-2.37 (m, 6H), 2.44 (bs, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.34 (s, 1H), 7.07 (t, J = 8Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8Hz, 1H), 7.25-7.38 (m, 6H), 7.54 (d, J = 8Hz, 1H).
塩酸塩；
ESI-Mass; 429 (MH+).
【０１９２】
実施例１４
２−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−５−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタン
【化１３４】
0003966693.tif 000131
２−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプタン（３７ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、２０％水酸化パラジウム炭素（１０ｍｇ）を加え、室温常圧にて８時間水素添加した。触媒を濾別後、濾液を減圧濃縮して淡黄色油状残渣（２９ｍｇ）を得た。この残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０.０２７ｍｌ）と２−（４−フルオロフェノキシ）エチルブロミド（２５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液を加えた。５０℃にて一晩攪拌した後、室温まで放冷し、酢酸エチルを加え、水さらに飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール系）にて精製し、淡黄色油状の標題化合物（２０ｍｇ、４８％）を得た。更に、常法にて当該遊離体（標題化合物）の塩酸塩を得た。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.78 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.06-1.20 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.45-1.57 (m, 1H), 1.66-1.73 (m, 2H), 1.95 (dt, J = 4.4Hz, J = 12Hz, 1H), 2.11 (qui, J = 6.8Hz, 1H), 2.14-2.23 (m, 1H), 2.32-2.40 (m, 1H), 2.51-2.61 (m, 2H), 2.63-2.81 (m, 3H), 2.91 (dqui, J = 6Hz, J = 40.4Hz, 2H), 3.21 (s, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.94-4.03 (m, 2H), 6.79-6.85 (m, 2H), 6.92-7.00 (m, 2H), 7.26-7.40 (m, 5H).
塩酸塩；
ESI-Mass; 436 (MH+).
【０１９３】
実施例１５
８−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ−［４，５］デカン−４−オン
【化１３５】
0003966693.tif 000132
４−シアノ−５−メチル−４−フェニルヘキサノール（１２０ｍｇ）をアセトニトリル（６ｍｌ）に溶解し、室温にてトリエチルアミン（０.２３ｍｌ）と塩化メシル（０.０５１ｍｌ）を加えた。室温にて１時間攪拌した後１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ−［４，５］デカン−４−オン（１４０ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍｌ）溶液を加えた。２.５時間加熱還流した後、室温まで放冷し、酢酸エチルを加え、水さらに飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣を分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル系）にて精製し、淡黄色油状の標題化合物（６１ｍｇ、２６％）を得た。更に、常法にて当該遊離体（標題化合物）の塩酸塩を得た。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.79 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.2Hz, 2H), 1.55-1.73 (m, 3H), 1.94-2.05 (m, 1H), 2.08-2.25 (m, 2H), 2.38-2.52 (m, 2H), 2.60-2.90 (m, 6H), 4.72 (s, 2H), 6.85 (t, J = 7.2Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8Hz, 2H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.33-7.41 (m, 4H), 7.62 (bs, 1H).
塩酸塩；
ESI-Mass; 431 (MH+).
【０１９４】
実施例１６
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジン
【化１３６】
0003966693.tif 000133
実施例１５の方法に準じて淡黄色油状の標題化合物を得た（２３％）。更に、常法にて当該遊離体（標題化合物）の塩酸塩を得た。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.79 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.11-1.34 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.55-1.67 (m, 1H), 1.73-1.82 (m, 2H), 1.90-2.05 (m, 2H), 2.08-2.23 (m, 3H), 2.30-2.52 (m, 4H), 2.88-3.02 (m, 2H), 4.28-4.38 (m, 1H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.09-7.13 (m, 1H), 7.22-7.32 (m, 2H), 7.33-7.43 (m, 4H), 10.12-10.30 (m, 1H).
塩酸塩；
ESI-Mass; 417 (MH+).
【０１９５】
実施例１７
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［（２−ベンズオキサゾリル）アミノ］ピペリジン
【化１３７】
0003966693.tif 000134
実施例１５の方法に準じて淡黄色油状の標題化合物を得た（３０％）。更に、常法にて当該遊離体（標題化合物）の塩酸塩を得た。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.78 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.08-1.19 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.47-1.62 (m, 3H), 1.75-1.83 (m, 1H), 1.89 (dt, J = 4.4Hz, J = 13.6Hz, 1H), 2.00 (bt, J = 12.4Hz, 1H), 2.04-2.20 (m, 4H), 2.25-2.31 (m, 2H), 2.72 (bt, J = 11.6Hz, 2H), 3.69-3.80 (m, 1H), 4.92-5.02 (m, 1H), 6.99-7.05 (m, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.33-7.40 (m, 5H).
塩酸塩；
ESI-Mass; 417 (MH+).
【０１９６】
実施例１８
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−（２−ベンゾチアゾリル）アミノピペリジン
【化１３８】
0003966693.tif 000135
実施例１５の方法に準じて淡黄色油状の標題化合物を得た（５２％）。更に、常法にて当該遊離体（標題化合物）の塩酸塩を得た。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.78 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.06-1.20 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.46-1.62 (m, 3H), 1.77 (bs, 1H), 1.85-1.94 (m, 1H), 1.96-2.05 (m, 1H), 2.05-2.18 (m, 4H), 2.25-2.32 (m, 2H), 2.70 (bt, J = 12.4Hz, 2H), 3.56-3.66 (m, 1H), 5.24  (bd, J = 6.8Hz, 1H), 7.04-7.09 (m, 1H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 4H), 7.50-7.58 (m, 2H).
塩酸塩；
ESI-Mass; 433 (MH+).
【０１９７】
実施例１９
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［（２−ベンゾチアゾリル）（メチル）アミノ］ピペリジン
【化１３９】
0003966693.tif 000136
実施例１５の方法に準じて淡黄色油状の標題化合物を得た（３０％）。更に、常法にて当該遊離体（標題化合物）の塩酸塩を得た。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.78 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.08-1.20 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.51-1.64 (m, 1H), 1.74-2.20 (m, 9H), 2.30 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.82-2.93 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.94-4.05 (m, 1H), 7.01-7.06 (m, 1H), 7.24-7.33 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 4H), 7.51-7.59 (m, 2H).
塩酸塩；
ESI-Mass; 447 (MH+).
【０１９８】
実施例２０
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［（２−ベンゾチアゾリル）（２−プロピル）アミノ］ピペリジン
【化１４０】
0003966693.tif 000137
実施例１８にて合成した１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［（２−ベンゾチアゾリル）アミノ］ピペリジン（５０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（７ｍｇ）を加えた。５０℃にて１時間攪拌した後２−ブロモプロパン（０.０１２ｍｌ）を加えた。さらに５０℃にて一晩攪拌した後２−ブロモプロパン（０.０１２ｍｌ）を追加した。さらに５０℃にて６時間攪拌した後６０％水素化ナトリウム（７ｍｇ）を追加した。さらに５０℃にて一晩攪拌した後  室温まで放冷し、酢酸エチルを加え、水さらに飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣を（ＮＨ）シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル系）にて精製し、淡黄色油状の標題化合物（３１ｍｇ、５７％）を得た。更に、常法にて当該遊離体（標題化合物）の塩酸塩を得た。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.78 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.08-1.20 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.50 (d, J = 6.8Hz, 6H), 1.69-2.34 (m, 13H), 2.63-2.74 (m, 2H), 2.81-2.90 (m, 1H), 6.86-6.91 (m, 1H), 6.96-7.02 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.33-7.41 (m, 4H).
塩酸塩；
ESI-Mass; 475 (MH+).
【０１９９】
実施例２１
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［（１−メチル−２−ベンズイミダゾリル）アミノ］ピペリジン
【化１４１】
0003966693.tif 000138
実施例１５の方法に準じて淡黄色油状の標題化合物を得た（１２％）。更に、常法にて当該遊離体（標題化合物）の塩酸塩を得た。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.78 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.06-1.20 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.42-1.61 (m, 3H), 1.84-1.93 (m, 1H), 1.98-2.20 (m, 6H), 2.27 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.69-2.76 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.86-4.01 (m, 2H), 7.01-7.12 (m, 3H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.33-7.39 (m, 4H), 7.45 (d, J = 7.6Hz, 1H).
塩酸塩；
ESI-Mass; 430 (MH+).
【０２００】
実施例２２
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［［１−（２−プロピル）−２−ベンズイミダゾリル］アミノ］ピペリジン
【化１４２】
0003966693.tif 000139
実施例１５の方法に準じて淡黄色油状の標題化合物を得た（５４％）。更に、常法にて当該遊離体（標題化合物）の塩酸塩を得た。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.78 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.08-1.20 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.40-1.55 (m, 3H), 1.57 (d, J = 6.8Hz, 6H), 1.85-1.93 (m, 2H), 2.02-2.20 (m, 5H), 2.28 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.67-2.75 (m, 2H), 3.85-4.00 (m, 2H), 4.33 (qui, J = 6.8Hz, 1H), 6.97-7.10 (m, 2H), 7.20-7.32 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, 4H), 7.46-7.48 (m, 1H).
塩酸塩；
ESI-Mass; 458 (MH+).
【０２０１】
実施例２３
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［  （５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン
【化１４３】
0003966693.tif 000140
実施例１５の方法に準じて淡黄色油状の標題化合物を得た（３０％）。更に、常法にて当該遊離体（標題化合物）の塩酸塩を得た。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.78 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.08-1.36 (m, 4H), 1.20 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.38-1.95 (m, 8H), 2.08-2.18 (m, 2H), 2.18-2.32 (m, 2H), 2.65-2.83 (m, 4H), 3.22 (dd, J = 8Hz, J = 17.6Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.86(s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.26-7.41 (m, 5H).
塩酸塩；
ESI-Mass; 489 (MH+).
【０２０２】
実施例２４
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］（２−シアノエチル）アミノ］ピペリジン
【化１４４】
0003966693.tif 000141
後記実施例３５の方法に準じて淡黄色油状の標題化合物を得た（２１％）。更に、常法にて当該遊離体（標題化合物）の塩酸塩を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.06-1.18 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.42-1.61 (m, 3H), 1.66-1.80 (m, 3H), 1.83-1.92 (m, 2H), 2.08-2.17 (m, 2H), 2.19-2.32 (m, 2H), 2.43-2.53 (m, 1H), 2.44 (t, J = 6.8Hz, 2H), 2.78-2.94 (m, 6H), 3.92 (t, J = 6Hz, 2H), 6.79-6.85 (m, 2H), 6.94-7.00 (m, 2H), 7.27-7.39 (m, 5H).
塩酸塩；
ESI-Mass; 491 (MH+).
【０２０３】
実施例２５
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（２−ナフチル）ヘキシル］−４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン
【化１４５】
0003966693.tif 000142
４−シアノ−５−メチル−４−（２−ナフチル）ヘキサメール３１０ｍｇ（１.１６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１９０μｌ（１.３６ｍｍｏｌ）、メシルクロライド１０５μｌ（１.３６ｍｍｏｌ）を加えた。メシル化終了後、ヨウ化ナトリウム１.１１ｇ（７.３８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２５５ｍｇ（１.８５ｍｍｏｌ）、１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン４１４ｍｇ（１.８５ｍｍｏｌ）、ジメチルフォルムアミド５ｍｌ、水１ｍｌを加え、６０℃に加熱した。反応終了後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで目的物を抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をＣｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン＝２／３で溶出）に供し、標題化合物３８４ｍｇ（０.８１ｍｍｏｌ、６９.９％）を黄色シロップとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.79 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.05-1.15 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.50-1.65 (m, 1H), 1.93-2.05 (m, 1H), 2.18-2.60 (m, 12H), 2.75 (t, J = 5.8Hz, 1H), 4.02 (t, J = 5.8Hz, 2H), 6.78-6.83 (m, 2H), 6.91-6.97 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 2.0Hz, 8.8Hz, 1H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.81-7.88 (m, 3H), 7.94 (brd-s, 1H)
ESI-MS : 474(M+H)+
【０２０４】
実施例２６
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（１−ナフチル）ヘキシル］−４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン
【化１４６】
0003966693.tif 000143
実施例２５の方法に準じて、標題化合物を無色油状物（収率５７.８％）として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.70-0.90 (m, 3H), 0.95-1.10 (m, 1H), 1.20-1.40 (m, 4H), 1.50-1.65 (m, 1H), 1.93-2.05 (m, 1H), 2.10-2.56 (m, 10H), 2.56-2.70 (m, 1H), 2.73 (t, J = 5.8Hz, 1H), 2.90-3.00 (m, 1H), 4.01 (t, J = 5.8Hz, 2H), 6.78-6.83 (m, 2H), 6.91-6.97 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.78-7.92 (m, 3H), 8.22-8.31 (brd-s, 1H)
ESI-MS : 474(M+H)+
【０２０５】
実施例２７
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（２−ピリジル）ヘキシル］−４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン
【化１４７】
0003966693.tif 000144
実施例２５の方法に準じて合成した４−シアノ−５−メチル−４−（２−ピリジル）ヘキサメールを、定法であるＳＯ3−ピリジンにて酸化し、得られた粗アルデヒド体を後記実施例４２の方法に準じて還元的アミノ化反応に供し、無色油状物の標題化合物（収率６９.１％）を合成した。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.74 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.90-1.10 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.24-1.30 (m, 1H), 1.53-1.66 (m, 1H), 2.03-2.23 (m, 2H), 2.24-2.74 (m, 10H), 2.81 (t, J = 5.4Hz, 2H), 4.06 t, J = 5.4Hz, 2H), 6.79-6.85 (m, 2H), 6.92-6.98 (m, 2H), 7.21 (ddd, J = 1.2Hz, 4.8Hz, 8.0Hz, 1H), 7.57 (dt, J = 1.2Hz, 8.0Hz, 1H), 7.69 (dt, J = 2.0Hz, 8.0Hz, 1H), 8.58-8.62 (m, 1H)
ESI-MS : 425(M+H)+
【０２０６】
実施例２８
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（４−ピリジル）ヘキシル］−４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン
【化１４８】
0003966693.tif 000145
実施例２５の方法に準じて、標題化合物を黄色油状物として得た（収率７０％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.79 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.00-1.20 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.50-1.64 (m, 1H), 1.85-2.00 (m, 1H), 2.08-2.25 (m, 2H), 2.26-2.75 (m, 10H), 2.82 (t, J = 5.4Hz, 2H), 4.07 (t, J = 5.4Hz, 2H), 6.79-6.85 (m, 2H), 6.92-6.98 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 1.6Hz, 4.4Hz, 2H), 8.63 (dd, J = 1.6Hz, 4.4Hz, 2H)
ESI-MS : 425(M+H)+
【０２０７】
実施例２９
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−フェニルピペラジン
【化１４９】
0003966693.tif 000146
４−シアノ−５−メチル−５−フェニルヘキシルヨ−ジド１００ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２ｍｌに溶解し、炭酸カリウム５５ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）及びフェニルピペラジン６０ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱した。反応終了後、酢酸エチル、飽和食塩水にて分配した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥したのち、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をＣｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨシリカゲル２０ｇ（酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）に供し、標題化合物１３７ｍｇ（定量的）を無色シロップとして得た。標題化合物の物理化学データは以下の如くである。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.78 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.08-1.26 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.52-1.66 (m, 1H), 1.88-1.98 (m, 1H), 2.08-2.23 (m, 2H), 2.28-2.37 (m, 2H), 2.42-2.52 (m, 4H), 3.10-3.20 (m, 4H), 6.82-6.86 (m, 1H), 6.88-6.92 (m, 2H), 7.22-7.32 (m, 4H), 7.34-7.40 (m, 3H)
ESI-MS : 362(M+H)+
【０２０８】
実施例３０
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−（２−フェニルエチル）ピペラジン
【化１５０】
0003966693.tif 000147
１−（２−フェニルエチル）ピペラジンを用い、実施例２９の方法に準じて標題化合物を合成した（収率１００％；無色油状物）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.78 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.08-1.20 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.50-1.63 (m, 1H), 1.84-1.93 (m, 1H), 2.07-2.19 (m, 2H), 2.24-2.60 (m, 12H), 2.74-2.82 (m, 2H), 7.16-7.21 (m, 3H), 7.24-7.31 (m, 3H), 7.35-7.38 (m, 4H)
ESI-MS : 390(M+H)+
【０２０９】
実施例３１
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン
【化１５１】
0003966693.tif 000148
１−（３−フェニルプロピル）ピペラジンを用いて実施例２９の方法に準じて標題化合物を合成した（収率１００％；無色油状物）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.04-1.20 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.50-1.62 (m, 1H), 1.74-1.92 (m, 3H), 2.06-2.18 (m, 2H), 2.20-2.50 (m, 12H), 2.61 (t, J = 7.6Hz, 2H), 7.14-7.19 (m, 3H), 7.23-7.31 (m, 3H), 7.34-7.37 (m, 4H)
ESI-MS : 404(M+H)+
【０２１０】
実施例３２
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−３−［Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−｛２−（３−フルオロフェノキシ）エチル｝アミノ］ピロリジン
【化１５２】
0003966693.tif 000149
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−３−［Ｎ−（２−シアノエチル）アミノ］ピロリジン２５０ｍｇ（０.７４ｍｍｏｌ）をジクロルメタン７ｍｌに溶解し、別途合成した３−フルオロフェノキシアセトアルデヒド１７１ｍｇ（１.１１ｍｍｏｌ）、酢酸０.０８ｍｌ（１.４８ｍｍｏｌ）、ソジウムトリアセトキシボロヒドリド２３５ｍｇ（１.１１ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応終了後、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性に調節し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をＣｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨシリカゲル２５ｇ（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）に供し、標題化合物２９０ｍｇ（０.６１ｍｍｏｌ、８２.２％）を無色シロップとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.05-1.25 (m, H), 1.20 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.47-1.80 (m, 2H), 1.85-2.28 (m, 4H), 2.29-2.70 (m, 6H), 2.48 (t, J = 6.8Hz, 2H), 2.90-3.25 (m, 4H), 3.40-3.55 (m, 1H), 3.98 (t, J = 5.6Hz, 2H), 6.56-6.62 (m, 1H), 6.63-6.90 (m, 3H), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.26-7.40 (m, 5H)
ESI-MS : 477(M+H)+
【０２１１】
実施例３３
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−３−［Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−｛２−（３−シアノフェノキシ）エチル｝アミノ］ピロリジン
【化１５３】
0003966693.tif 000150
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−３−［Ｎ−（２−シアノエチル）アミノ］ピロリジン２５０ｍｇ（０.７４ｍｍｏｌ）をジクロルメタン７ｍｌに溶解し、別途、３−フルオロフェノキシアセトアルデヒドの製造と同様にして合成した３−シアノフェノキシアセトアルデヒド１７９ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）、酢酸０.０８ｍｌ（１.４８ｍｍｏｌ）、ソジウムトリアセトキシボロヒドリド２３５ｍｇ（１.１１ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応終了後、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性に調節し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をＣｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨシリカゲル２５ｇ（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）に供し、標題化合物３１８ｍｇ（０.６６ｍｍｏｌ、８８.９％）を無色シロップとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.05-1.25 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.47-1.80 (m, 2H), 1.85-2.28 (m, 4H), 2.29-2.72 (m, 6H), 2.48 (t, J = 6.8Hz, 2H), 2.90-3.05 (m, 4H), 3.42-3.55 (m, 1H), 4.01 (t, J = 5.6Hz, 2H), 7.11-7.15 (m, 2H), 7.23-7.40 (m, 7H)
ESI-MS : 484(M+H)+
【０２１２】
実施例３４
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−３−［Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−｛２−（２−シアノフェノキシ）エチル｝アミノ］ピロリジン
【化１５４】
0003966693.tif 000151
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−３−［Ｎ−（２−シアノエチル）アミノ］ピロリジン２６３ｍｇ（０.７８ｍｍｏｌ）をジクロルメタン７ｍｌに溶解し、別途合成した３−シアノフェノキシアセトアルデヒド２５１ｍｇ（１.５６ｍｍｏｌ）、酢酸０.０９ｍｌ（１.５６ｍｍｏｌ）、ソジウムトリアセトキシボロヒドリド２４７ｍｇ（１.１７ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応終了後、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性に調節し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をＣｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨシリカゲル２５ｇ（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）に供し、標題化合物３１１ｍｇ（０.６４ｍｍｏｌ、８２.４％）を黄色シロップとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.05-1.25 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.45-1.80 (m, 2H), 1.85-2.16 (m, 3H), 2.16-2.70 (m, 7H), 2.54 (t, J = 6.8Hz, 2H), 2.90-3.12 (m, 4H), 3.45-3.60 (m, 1H), 4.11 (t, J = 6.8Hz, 2H), 6.40-7.04 (m, 2H), 7.26-7.40 (m, 5H), 7.50-7.58 (m, 2H)
ESI-MS : 484(M+H)+
【０２１３】
実施例３５
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−３−［Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−｛２−（４−シアノフェノキシ）エチル｝アミノ］ピロリジン
【化１５５】
0003966693.tif 000152
４−シアノ−５−メチル−５−フェニルヘキシルヘキサメール２１７ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５.００ｍｌに溶解し０度に冷却した。この溶液にトリエチルアミン３２０μｌ（２.３０ｅｑ）、メシルクロライド８５μｌｌ（１.１０ｅｑ）を加えた後、室温まで昇温した。１５分後、ヨウ化ナトリウム４５０ｍｇ（３.００ｅｑ）、３−［Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−｛２−（４−シアノフェノキシ）エチル｝アミノ］ピロリジン３７０ｍｇ（１.３０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱した。反応終了後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで目的物を抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をＣｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨシリカゲル３７ｇ（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）に供し、標題化合物３１６ｍｇ（０.６５ｍｍｏｌ、６５％）を淡黄色シロップとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.10-1.25 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.48-1.63 (m, 1H), 1.65-1.77 (m, 1H), 1.78-1.97 (m, 1H), 1.98-2.17 (m, 2H), 2.19-2.30 (m, 1H), 2.30-2.73 (m, 6H), 2.48 (t, J = 6.8Hz, 2H), 2.90-3.07 (m, 4H), 3.43-3.56 (m, 1H), 4.04 (t, J = 5.8Hz, 2H), 6.94 (d, J = 9.2Hz, 2H), 7.27-7.34 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 4H), 7.59 (d, J = 9.2Hz, 2H)
ESI-MS : 484(M+H)+
【０２１４】
実施例３６
１−［（（４−シアノ−５−メチル−４−（２−チエニル））ヘキシル）−３−［Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−｛２−（４−シアノフェノキシ）エチル｝アミノ］ピロリジン
【化１５６】
0003966693.tif 000153
４−シアノ−５−メチル−５−（２−チエニル）ヘキサメールを用い、実施例３５の方法に準じて標題化合物を合成した（収率３８％；pale yellow syrup）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.90 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.25-1.40 (m, 1H), 1.55-1.85 (m, 2H), 1.98-2.12 (m, 3H), 2.18-2.78 (m, 7H), 2.48 (t, J = 6.8Hz, 2H), 2.90-3.10 (m, 4H), 3.44-3.58 (m, 1H), 4.05 (t, J = 5.6Hz, 2H), 6.92-6.98 (m, 3H), 7.10-7.13 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.8Hz, 2H)
ESI-MS : 490(M+H)+
【０２１５】
実施例３７
１−［（（４−シアノ−５−メチル−４−（２−チエニル））ヘキシル）−３−［Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−｛２−（３−シアノフェノキシ）エチル｝アミノ］ピロリジン
【化１５７】
0003966693.tif 000154
４−シアノ−５−メチル−５−（２−チエニル）ヘキサメール及び３−シアノフェノキシアセトアルデヒドを用いて、実施例３５の方法に準じて標題化合物を合成した（収率９８％；pale yellow syrup）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.90 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.28-1.45 (m, 1H), 1.58-1.90 (m, 2H), 2.00-2.15 (m, 3H), 2.20-2.31 (m, 1H), 2.32-2.80 (m, 6H), 2.49 (t, J = 6.8Hz, 2H), 2.90-3.08 (m, 4H), 3.47-3.62 (m, 1H), 4.02 (t, J = 5.6Hz, 2H), 6.96 (dd, J = 5.2Hz, 3.6Hz, 1H), 7.11-7.16 (m, 3H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 7.8Hz, 9.0Hz, 1H)
ESI-MS : 490(M+H)+
【０２１６】
実施例３８
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［（６−フェニルピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン
【化１５８】
0003966693.tif 000155
（６−フェニルピリジン−３−イル）メタノール（１８５ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０.２９ｍｌをアセトニトリル５ｍｌに溶解し、メタンスルホニルクロライド８５.１μｌ（１.１０ｍｍｏｌ）を滴下した。原料の消失を薄層クロマトグラフィーにて確認した後、反応溶液に室温下１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］ピペラジン３４０ｍｇ（１.１９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ヨウ化ナトリウム８９９ｍｇ、ジメチルフォルムアミド５ｍｌ、水１ｍｌを加えた。その後、８０℃に加熱した。反応終了後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をＣｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨシリカゲル５０ｇ（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）に供し、標題化合物３００ｍｇ（０.６６ｍｍｏｌ、６６.３％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.06-1.26 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.48-1.64 (m, 1H), 1.84-1.97 (m, 1H), 2.06-2.22 (m, 2H), 2.23-2.60 (m, 10H), 3.54 (s, 2H), 7.24-7.32 (m, 1H), 7.32-7.43 (m, 5H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.66-7.74 (m, 2H), 7.95-7.99 (m, 2H), 8.58 (brd-s, 1H)
ESI-MS : 453(M+H)+
【０２１７】
実施例３９
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［（５−フェニルイソオキサゾ−３−イル）メチル］ピペラジン
【化１５９】
0003966693.tif 000156
（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）メタノール（６１.３ｍｇ，０.３５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０.１０ｍｌをアセトニトリル３ｍｌに溶解し、メタンスルホニルクロライド２７.１μｌ（０.３５ｍｍｏｌ）を滴下した。原料の消失を薄層クロマトグラフィーにて確認した後、反応溶液に室温下１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］ピペラジン１００ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ヨウ化ナトリウム２６２ｍｇ、ジメチルフォルムアミド２ｍｌ、を加えた。その後、７０℃に加熱した。反応終了後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をＣｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨシリカゲル１５ｇ（酢酸エチル／ヘキサン＝２／３）に供し、標題化合物４５ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ、２９.０％）を黄色シロップとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.06-1.26 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.48-1.64 (m, 1H), 1.86-1.98 (m, 1H), 2.06-2.20 (m, 2H), 2.25-2.70 (m, 10H), 3.63 (s, 2H), 6.54 (s, 1H), 7.24-7.32 (m, 1H), 7.32-7.39 (m, 4H), 7.39-7.49 (m, 3H), 7.74-7.79 (m, 2H)
ESI-MS : 443(M+H)+
【０２１８】
実施例４０
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［（２−フェニルチアゾ−４−イル）メチル］ピペラジン
【化１６０】
0003966693.tif 000157
（２−フェニルチアゾール−４−イル）メタノール（６６.９ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０.１０ｍｌをアセトニトリル３ｍｌに溶解し、メタンスルホニルクロライド２７.１μｌ（０.３５ｍｍｏｌ）を滴下した。原料の消失を薄層クロマトグラフィーにて確認した後、反応溶液に室温下１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］ピペラジン１００ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ヨウ化ナトリウム２６２ｍｇ、ジメチルフォルムアミド２ｍｌ、アセトニトリル２ｍｌを加えた。その後、７０℃に加熱した。反応終了後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をＣｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨシリカゲル１５ｇ（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）に供し、標題化合物６３ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ、４０.０％）を無色シロップとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.05-1.25 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.48-1.64 (m, 1H), 1.82-1.98 (m, 1H), 2.05-2.22 (m, 2H), 2.23-2.80 (m, 10H), 3.74 (s, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.32-7.39 (m, 4H), 7.39-7.45 (m, 3H), 7.91-7.95 (m, 2H)
ESI-MS : 459(M+H)+
【０２１９】
実施例４１
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［（２−フェニルオキサゾ−４−イル）メチル］ピペラジン
【化１６１】
0003966693.tif 000158
（２−フェニルオキサゾール−４−イル）メタノール（６１.３ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０.１０ｍｌをアセトニトリル３ｍｌに溶解し、メタンスルホニルクロライド２７.１μｌ（０.３５ｍｍｏｌ）を滴下した。原料の消失を薄層クロマトグラフィーにて確認した後、反応溶液に室温下１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］ピペラジン１００ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ヨウ化ナトリウム２６２ｍｇ、ジメチルフォルムアミド２ｍｌ、を加えた。その後、７０℃に加熱した。反応終了後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をＣｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨシリカゲル１５ｇ（酢酸エチル／ヘキサン＝２／３）に供し、標題化合物４１ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ、２６.５％）を無色シロップとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.07-1.24 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.49-1.64 (m, 1H), 1.84-1.96 (m, 1H), 2.06-2.20 (m, 2H), 2.26-2.74 (m, 10H), 3.54 (s, 2H), 7.24-7.32 (m, 1H), 7.32-7.39 (m, 4H), 7.41-7.46 (m, 3H), 7.58 (s, 1H), 8.01-8.06 (m, 2H)
ESI-MS : 443(M+H)+
【０２２０】
なお、前記実施例ににおいて、（６−フェニルピリジン−３−イル）メタノールおよび（５−フェニルイソキサゾール−３−イル）メタノールは、Med. Chem. 1998, 41, 2390-2410に記載の方法に準じて合成し、（２−フェニルオキサゾール−４−イル）メタノールはOrg. Chem. 1996, 61, 6496-6497に記載の方法に準じて合成し、（２−フェニルチアゾール−４−イル）メタノールはBull. Chem. Soc. Jpn, 71, 1391-1396 (1998)に記載の方法に準じて合成した。
【０２２１】
実施例４２
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［２−（４−フェニル−２−オキソ−３−オキサゾリジニル）エチル］ピペラジン
【化１６２】
0003966693.tif 000159
２−（４−フェニル−２−オキソ−３−オキサゾリジニル）アセトアルデヒドジメチルアセタ−ルをアセトン５ｍｌ、２.５Ｎ塩酸６ｍＬに溶解しに加熱した。反応終了後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮し２−（４−フェニル−２−オキソ−３−オキサゾリジニル）アセトアルデヒドの粗生成物３００ｍｇを得た。この粗生成物は精製することなく以下の反応に供した。即ち、２−（４−フェニル−２−オキソ−３−オキサゾリジニル）アセトアルデヒドをジクロルタン５ｍｌに溶解し、上記の２−（４−フェニル−２−オキソ−３−オキサゾリジニル）アセトアルデヒド３００ｍｇ（１.４６ｍｍｏｌ）、酢酸０.１１ｍｌ（２.００ｍｍｏｌ）、ソジウムトリアセトキシボロヒドリド３１８ｍｇ（１.５０ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応終了後、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性に調節し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をＣｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨシリカゲル５０ｇ（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）に供し、標題化合物４４７ｍｇ（０.９４ｍｍｏｌ、９４.２％）を無色シロップとして得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.08-1.22 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.48-1.63 (m, 1H), 1.85-1.96 (m, 1H), 2.06-2.18 (m, 2H), 2.20-2.52 (m, 12H), 2.84 (dt, J = 6.4Hz, 14.4Hz, 1H), 3.57 (dt, J = 6.4Hz, 14.4Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 7.6Hz, 8.8Hz, 1H), 4.61 (t, J = 8.8Hz, 1H), 4.90-4.98 (m, 1H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.34-7.43 (m, 8H)
ESI-MS : 475(M+H)+
【０２２２】
実施例４３
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［（３−フェニル−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）メチル］ピペラジン
【化１６３】
0003966693.tif 000160
J. Med. Chem. 989, 2, 673-1681に記載の方法に準じて、５−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−２−オキソオキサゾリジンを合成した。かかる５−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−２−オキソオキサゾリジン（１９３ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０.２９ｍｌをアセトニトリル５ｍｌに溶解し、メタンスルホニルクロライド８５.１μｌ（１.１０ｍｍｏｌ）を滴下した。原料の消失を薄層クロマトグラフィーにて確認した後、反応溶液に室温下１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］ピペラジン３４０ｍｇ（１.１９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ヨウ化ナトリウム８９９ｍｇ、ジメチルフォルムアミド５ｍｌ、水１ｍｌを加えた。その後、６０℃に加熱した。反応終了後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をＣｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨシリカゲル５０ｇ（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）に供し、標題化合物１１０ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ、２３.９％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.10-1.25 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.50-1.65 (m, 1H), 1.86-2.03 (m, 1H), 2.05-2.22 (m, 2H), 2.22-2.80 (m, 12H), 3.75-3.82 (m, 1H), 4.06 (t, J = 8.8Hz, 1H), 4.70-4.80 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.33-7.40 (m, 6H), 7.51-7.56 (m, 2H)
ESI-MS;461(M+H)+
【０２２３】
実施例４４
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾ−ル−３−イル）メチル］ピペラジン
【化１６４】
0003966693.tif 000161
ベンズアミドオキシム９５.３ｍｇ（０.７０ｍｍｏｌ）、モレキュラ−シ−ブ４Ａ（４００ｍｇ）をテトラヒドロフラン３ｍｌに溶解し、ソジウムヒドリド３２ｍｇ（０.８ｍｍｏｌ）、更に２０ｍｇを加え６０℃に加熱した。１０分後、１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［（メトキシカルボニル）メチル］ピペラジン５００ｍｇ（１.４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液３ｍｌを加え加熱還流した。反応終了後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をプレパラチブクロマトグラフィ−（酢酸エチル１００％）に供し、更に、Ｃｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨシリカゲル２５ｇ（酢酸エチル／ヘキサン＝３／５）に供し、標題化合物１２７ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ、４０.９％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.04-1.20 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.45-1.60 (m, 1H), 1.80-1.92 (m, 1H), 2.05-2.18 (m, 2H), 2.22-2.31 (m, 2H), 2.31-2.50 (m, 4H), 2.55-2.70 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 4.06 (t, J = 8.8Hz, 1H), 4.70-4.80 (m, 1H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.33-7.37 (m, 4H), 7.45-7.51 (m, 3H), 8.06-8.10 (m, 2H)
ESI-MS 444 (M+H)+
【０２２４】
実施例４５
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［（５−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾ−ル−３−イル）メチル］ピペラジン
【化１６５】
0003966693.tif 000162
３−フルオロベンズアミドオキシムを用いて、実施例４４における１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾ−ル−３−イル）メチル］ピペラジンの製造法に準じて標題化合物を合成した（収率２６％；pale yellow syrup）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.06-1.22 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.50-1.62 (m, 1H), 1.83-1.96 (m, 1H), 2.05-2.20 (m, 2H), 2.20-2.54 (m, 6H), 2.55-2.76 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 4.06 (t, J = 8.8Hz, 1H), 4.70-4.80 (m, 1H), 7.17-7.25 (m, 1H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 4H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.77-7.82 (m, 1H), 7.86-7.90 (m, 1H)  ESI-MS : 462(M+H)+
【０２２５】
実施例４６
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリジン
【化１６６】
0003966693.tif 000163
４−シアノ−５−メチル−５−フェニルヘキシルヨ−ジド１００ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２ｍｌに溶解し、炭酸カリウム５５ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）及び４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリジン８０ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱した。反応終了後、酢酸エチル、飽和食塩水にて分配した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥したのち、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をＣｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨシリカゲル４０ｇ（酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）に供し、標題化合物１２０ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ、９４.７％）を無色シロップとして得た。標題化合物の物理化学データは以下の如くであった。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.05-1.24 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.22-1.32 (m, 2H), 1.42-1.80 (m, 7H), 1.81-1.92 (m, 2H), 2.07-2.18 (m, 2H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.70-2.80 (m, 2H), 3.93 (t, J = 6.8Hz, 2H), 6.78-6.83 (m, 2H), 6.92-6.98 (m, 2H), 7.25-7.38 (m, 5H)
ESI-MS : 423(M+H)+
【０２２６】
実施例４７
１−ベンジル−４−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］ピペリジン
【化１６７】
0003966693.tif 000164
３−メチル−２−フェニルペンタンニトリル２.３９ｇ（１５.０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ７０ｍｌに溶解し、ソジウムヒドリド６００ｍｇ（６０％ｗｔ、１５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱した。３０分後、室温の戻し、ＤＭＦ１０ｍｌに溶解した１−ベンジル−４−メタンスルフォニルオキシプロピルピペリジン２.９０ｇ（９.３１ｍｍｏｌ）を加え、再び加熱した。反応終了後、酢酸エチル、飽和食塩水にて分配した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥したのち、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲル１００ｇ（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１００〜１／０）に供し、標題化合物２.５７ｇ（６.８６ｍｍｏｌ、７３.７％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.85-0.98 (m, 1H), 1.06-1.26 (m, 6H), 1.18 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.30-1.44 (m, 1H), 1.44-1.56 (m, 2H), 1.74-1.90 (m, 3H), 2.03-2.15 (m, 2H), 2.76-2.86 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 7.20-7.38 (m, 10H)
【０２２７】
実施例４８
１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−４−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］ピペリジン
【化１６８】
0003966693.tif 000165
４−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］ピペリジン２００ｍｇ（０.７０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム６９ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）及び４−フルオロフェノキシエチルブロミド１１０ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱した。反応終了後、酢酸エチル、飽和食塩水にて分配した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥したのち、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をＣｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨシリカゲル４０ｇ（酢酸エチル／ヘキサン＝１／７）に供し、標題化合物１６０ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ、７６.０％）を無色シロップとして得た。標題化合物の物理化学データは以下の如くであった。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.85-0.98 (m, 1H), 1.10-1.30 (m, 5H), 1.19 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.30-1.43 (m, 1H), 1.50-1.66 (m, 2H), 1.74-1.85 (m, 1H), 1.92-2.03 (m, 2H), 2.05-2.14 (m, 2H), 2.72 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.88-2.95 (m, 2H), 4.03 (t, J = 6.0Hz, 2H), 6.79-6.84 (m, 2H), 6.92-6.98 (m, 2H), 7.26-7.38 (m, 5H)
ESI-MS : 423(M+H)+
【０２２８】
実施例４９
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［３−シアノ−３−（２−チエニル）プロピル］ピペラジン
【化１６９】
0003966693.tif 000166
３−シアノ−３−（２−チエニル）プロパノール（１１４ｍｇ）と１−［（４−シアノ−５−メチル４−フェニル）ヘキシル］ピペラジン（９０ｍｇ）（特願平１０−２８０１０３号公報、化８６参照）とから、黄色油状の標題化合物の遊離体を得た（６３ｍｇ、２２％）。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.05-1.20 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.50-1.73 (m, 2H), 1.82-1.95 (m, 2H), 1.95-2.08 (m, 2H), 2.08-2.18 (m, 2H), 2.20-2.45 (m, 10H), 4.10-4.15 (m, 1H), 6.90-6.99 (m, 1H), 7.04-7.06 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 5H).
更に、常法により上記遊離体（標題化合物）６３ｍｇを処理し、塩酸塩６０ｍｇを得た。
塩酸塩；
ESI-Mass; 449(MH+).
【０２２９】
実施例５０
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［（４−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）ブチル）ピペラジン
【化１７０】
0003966693.tif 000167
２−［（３−シアノ−３−フェニル）プロピル］−１，３−ジオキソラン（１.７７ｇ）を２ＮＨＣｌ（１５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）の溶液に溶解した。室温にて１３時間攪拌後、２ＮＮａＯＨ（１５ｍＬ）、酢酸エチルを加え有機層を分配し、得られた有機層は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮した。得られた残渣（５−オキソ−２−フェニルプロパンニトリル）のうち９９ｍｇと１−［（４−シアノ−５−メチル４−フェニル）ヘキシル］ピペラジン（９９ｍｇ）、酢酸（０.１ｍＬ）をジクロロメタン（３.５ｍＬ）に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４７ｍｇ）を加えた。室温にて１８時間３０分攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和後、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル系）にて精製して、標題化合物を得た（１３６ｍｇ、８８％；収率は、１−［（４−シアノ−５−メチル４−フェニル）ヘキシル］ピペラジンを基に換算した）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.04-1.19 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.50-1.70 (m, 3H), 1.80-2.00 (m, 3H), 2.08-2.20 (m, 2H), 2.20-2.45 (m, 12H), 3.80-3.88 (m, 1H), 7.25-7.40 (m, 9H).
更に、常法により上記遊離体（標題化合物）１３６ｍｇを処理することにより塩酸塩１４１ｍｇを得た。
塩酸塩；
ESI-Mass; 461(M H+).
【０２３０】
実施例５１
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［４−ヒドロキシム−４−（４−フルオロフェニル）ブチル］ピペラジン
【化１７１】
0003966693.tif 000168
１−［（４−シアノ−５−メチル４−フェニル）ヘキシル］ピペラジン（１００ｍｇ）、４−クロロ−４−フルオロブチロフェノン（９１ｍｇ）、トリエチルアミン（０.１ｍＬ）の溶解したアセトニトリル溶液（１０ｍＬ）を還流条件にて攪拌した。６時間後室温に戻し、水、酢酸エチルを加え有機層を分配し、得られた有機層は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル系）にて精製して、前駆体１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［４−（４−フルオロフェニル）ブタン−１−オン］ピペラジンを得た（５６ｍｇ）。この内２７ｍｇをエタノール（２ｍＬ）に溶解し、塩化ヒドロキシアンモニウム（８.３ｍｇ）、酢酸ナトリウム（９.８ｍｇ）を加えて還流条件下攪拌した。２時間後室温に戻し、水、酢酸エチルを加え有機層を分配し、得られた有機層は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル系）にて精製して、無色油状の標題化合物を得た（１７ｍｇ）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.76 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.06-1.20 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.50-1.62 (m, 1H), 1.75-1.82 (m, 2H), 1.82-1.92 (m, 1H), 2.05-2.20 (m, 2H), 2.22-2.55 (m, 12H), 2.72-2.78 (m, 2H), 6.99-7.05 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 4H), 7.58-7.62 (m, 2H).
更に、常法により上記遊離体（標題化合物）１７ｍｇを処理することにより塩酸塩１４ｍｇを得た。
塩酸塩；
ESI-Mass; 465(M H+).
【０２３１】
実施例５２
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［４−メチル−３−フェニルペンタン］ピペラジン
【化１７２】
0003966693.tif 000169
実施例４９の方法に準じて、淡黄色油状の標題化合物を得た（８５ｍｇ、６０％）を得た。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.71 (d, J = 6.6Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.03-1.16 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.46-1.60 (m, 3H), 1.70-2.16 (m, 6H), 2.18-2.42 (m, 10H), 7.07-7.13 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.20-7.32 (m, 4H), 7.33-7.36 (m, 4H).
更に、この遊離体を実施例１の方法と同様に処理して、標題化合物の塩酸塩（８０ｍｇ）を得た。
塩酸塩；
ESI-Mass; 446(M H+).
【０２３２】
実施例５３
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［４−メチル−３−フェニル−ヘキサン］ピペラジン
【化１７３】
0003966693.tif 000170
特願平１１−２０６８６２号公報に記載の実施例１の方法に準じて、標題化合物（１５０ｍｇ、収率９４％）を得た。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.69 (d, J = 6.86Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.03-1.16 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.18-1.28 (m, 2H), 1.65-1.90 (m, 4H), 2.05-2.14 (m, 3H), 2.14-2.44 (m, 10H), 7.07-7.13 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.20-7.32 (m, 3H), 7.33-7.36 (m, 4H).
更に、この遊離体（標題化合物）を実施例１の方法と同様に処理して、塩酸塩を得た。
塩酸塩；
ESI-Mass; 460(M H+).
【０２３３】
実施例５４
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［２−（４−フルオロフェノキシ）ブチ−３−イル］ピペラジン
【化１７４】
0003966693.tif 000171
特願平１１−２０６８６２号公報に記載の実施例１０４の方法に準じて、淡黄色油状の標題化合物を得た（１８３ｍｇ、３８％）を得た。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.04-1.19 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.50-1.64 (m, 1H), 1.82-1.92 (m, 1H), 2.06-2.18 (m, 2H), 2.22-2.28 (m, 2H), 2.28-2.40 (m, 4H), 2.48-2.64 (m, 5H), 2.75 (dd, J = 7.7Hz, 13.4Hz, 1H), 4.65-4.73 (m, 1H), 5.20 (d, J = 10.6Hz, 1H), 5.25 (d, J = 17.4Hz, 1H), 5.85 (ddd, J = 5.8Hz, 10.6Hz, 17.4Hz, 1H), 6.81-6.88 (m, 2H), 6.88-6.97 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.32-7.40 (m, 4H).
更に、この遊離体（標題化合物）を実施例１の方法と同様に処理して、塩酸塩を得た。
塩酸塩；
ESI-Mass; 450(M H+).
【０２３４】
実施例５５
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［３−アリロキシ−２−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］ピペラジン
【化１７５】
0003966693.tif 000172
特願平１１−２０６８６２号公報に記載の実施例１０４の方法に準じて、無色油状の標題化合物を得た（６７ｍｇ、６２％）を得た。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.05-1.18 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.48-1.66 (m, 1H), 1.87 (dt, J = 4.4Hz, 12.4Hz, 1H), 2.06-2.18 (m, 2H), 2.22-2.40 (m, 6H), 2.44-2.54 (m, 1H), 2.68-2.74 (m, 2H), 2.93-3.00 (m, 1H), 3.95-3.98 (m, 2H), 4.06 (d, J = 5.2Hz, 2H), 5.16 (brd, J = 10.4Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 1.6Hz, 17.2Hz, 1H), 5.81-5.92 (m, 1H), 6.80-6.97 (m, 4H), 7.24-7.33 (m, 1H), 7.34-7.39 (m, 4H).
更に、この遊離体（標題化合物）を実施例１の方法と同様に処理して、塩酸塩を得た。
塩酸塩；
ESI-Mass; 494(M H+).
【０２３５】
実施例５６
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［３−（ｎ−プロパノキシ）−２−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］ピペラジン
【化１７６】
0003966693.tif 000173
水素雰囲気下室温にて、１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［３−アリロキシ−２−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］ピペラジン（８５ｍｇ）をエタノール（３.５ｍＬ）に溶解し、そこに１０％パラジウム・カーボン（１０ｍｇ）を加え攪拌した。３時間２０分後、パラジウム・カーボンを濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、標題化合物（３４ｍｇ、４０％）を得た。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.6Hz, 3H), 0.88 (dt, J = 2.7Hz, 7.2Hz, 3H), 1.05-1.20 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.50-1.60 (m, 4H), 1.82-1.92 (m, 1H), 2.05-2.20 (m, 3H), 2.20-2.60 (m, 9H), 2.66-2.78 (m, 2H), 3.31-3.41 (m, 2H), 3.61 (d, J = 5.5Hz, 1H), 4.06 (d, J = 5.1Hz, 1H), 6.81-6.98 (m, 4H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.32-7.40 (m, 4H).
更に、この遊離体（標題化合物）を実施例１と同様に処理して、塩酸塩を得た。
塩酸塩；
ESI-Mass; 496(M H+).
【０２３６】
実施例５７
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［３−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］ピペラジン
【化１７７】
0003966693.tif 000174
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［３−アリロキシ−２−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］ピペラジン（１２５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１４.４ｍｇ）、次にヨウ素（６４ｍｇ）／テトラヒドロフラン（２ｍＬ）を加えた。１時間攪拌後、酢酸エチル、水を加え有機層を分配し、得られた有機層は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、淡黄色油状の標題化合物（７０ｍｇ、６１％）を得た。この遊離体（標題化合物）を実施例１の方法と同様に処理して、塩酸塩を得た。
塩酸塩；
ESI-Mass; 436(M H+).
【０２３７】
実施例５８
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリル）エチル］ピペラジン
【化１７８】
0003966693.tif 000175
特願平１１−２０６８６２号公報に記載の実施例８９の方法に準じて、１，２，３，４−テロラヒドロキノリンより標題化合物を得た（３４％）。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.05-1.20 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.50-1.66 (m, 1H), 1.85-1.98 (m, 2H), 2.05-2.20 (m, 2H), 2.24-2.56 (m, 11H), 2.73 (brt, J = 6.4Hz, 2H), 3.29 (brt, J = 5.6Hz, 3H), 3.36-3.41 (m, 2H), 3.39 (brt, J = 7.8Hz, 2H), 3.45-3.52 (m, 2H), 6.52-6.59 (m, 2H), 6.90-6.94 (m, 1H), 7.00-7.15 (m, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.34-7.38 (m, 4H).
更に、この遊離体（標題化合物）を実施例１と同様に処理して、塩酸塩を得た。
塩酸塩；
ESI-Mass; 445(M H+).
【０２３８】
実施例５９
４−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１（２Ｈ）−ピラジンカルボキシイミダミド
【化１７９】
0003966693.tif 000176
窒素雰囲気下氷浴にて、１−（フルオロフェニル）−３−イソブチルウレア（３００ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（５６１ｍｇ）、トリエチルアミン（０.３ｍＬ）を加えたジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、四臭化炭素（９４８ｍｇ）の溶けたジクロロメタン（４ｍＬ）溶液を加えた。４５分後室温に戻し、水、ジクロロメタンを加え有機層を分配し、得られた有機層は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル系）で素早く精製し、無色油状の中間体カルボジイミドを得た。このカルボジイミドと１−［（４−シアノ−５−メチル４−フェニル）ヘキシル］ピペラジン（１００ｍｇ）を２−プロパノール（１０ｍＬ）に溶解し還流条件下攪拌した。２時間後溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、無色個体の標題化合物（１７４ｍｇ、２５％；２ステップ）を得た。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.88-0.91 (m, 6H), 1.05-1.18 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.50-1.65 (m, 2H), 1.67-1.80 (m, 2H), 1.88-1.98 (m, 1H), 2.06-2.20 (m, 2H), 2.22-2.36 (m, 4H), 2.79 (brd, J = 6.8Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 6.0Hz, 6.8Hz, 1H), 3.14-3.20 (m, 1H), 4.82-4.91 (m, 1H), 6.52-6.58 (m, 1H), 6.72-6.78 (m, 1H), 6.91-7.04 (m, 3H), 7.22-7.31 (m, 4H), 7.35-7.38 (m, 3H).
更に、この遊離体（標題化合物）を実施例１の方法と同様に処理して、塩酸塩を得た。
塩酸塩；
ESI-Mass; 478(M H+).
【０２３９】
実施例６０
４−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１（２Ｈ）−ピラジンカルボキシイミダミド
【化１８０】
0003966693.tif 000177
実施例５９の方法に準じて、無色油状の標題化合物を得た（６２％）を得た。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.80-0.88 (m, 6H), 1.05-1.18 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.43-1.60 (m, 1H), 1.84-1.95 (m, 1H), 2.05-2.20 (m, 2H), 2.25-2.40 (m, 6H), 2.87-2.95 (m, 2H), 3.22-3.38 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 4.35-4.45 (m, 2H), 7.02-7.09 (m, 2H), 7.27-7.34 (m, 3H), 7.34-7.41 (m, 4H).
更に、この遊離体（標題化合物）を実施例１と同様に処理して、塩酸塩を得た。
塩酸塩；
ESI-Mass; 492(M H+).
【０２４０】
実施例６１
４−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルピラジンカルボキシイミダミド
【化１８１】
0003966693.tif 000178
実施例５９の方法に準じて、無色油状の標題化合物を得た（収率６２％）。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.78 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.04-1.46 (m, 9H), 1.21 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.46-1.74 (m, 6H), 1.74-1.86 (m, 6H), 1.86-1.18 (m, 2H), 2.07-2.22 (m, 2H), 2.24-2.40 (m, 6H), 3.05-3.16 (m, 2H), 3.23-3.32 (m, 4H), 3.41-3.52 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.35-7.42 (m, 4H).
更に、この遊離体（標題化合物）を実施例１と同様に処理して、塩酸塩を得た。
塩酸塩；
ESI-Mass; 492(M H+).
【０２４１】
実施例６２
Ｎ−シアノ−４−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−Ｎ−［（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピラジンカルボキシイミダミド
【化１８２】
0003966693.tif 000179
窒素雰囲気下、Ｎ−シアノ−Ｎ−エチル（４−フルオロフェノキシ）−Ｏ−フェニルイソウレア（１６８ｍｇ）と１−［（４−シアノ−５−メチル４−フェニル）ヘキシル］ピペラジン（８０ｍｇ）を２−プロパノール（５ｍＬ）に溶解し還流条件下攪拌した。２４時間後減圧下濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、無色個体の標題化合物（９８ｍｇ、７１％）を得た。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.20-1.34 (m, 1H), 1.50-1.70 (m, 1H), 1.92 (ddd, J = 4.9Hz, 11.6Hz, 13.6Hz, 1H), 2.05-2.23 (m, 2H), 2.24-2.38 (m, 6H), 3.43-3.50 (m, 2H), 3.78-3.82 (m, 2H), 4.04-4.09 (m, 2H), 5.00-5.05 (m, 1H), 6.80-6.85 (m, 2H), 6.92-7.01 (m, 2H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.34-7.39 (m, 4H).
更に、この遊離体（標題化合物）を実施例１と同様に処理して、塩酸塩を得た。
塩酸塩；
ESI-Mass; 491(M H+).
【０２４２】
実施例６３
（２−チエニル）−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシルピペラジノ］メタンイミン
【化１８３】
0003966693.tif 000180
実施例６２の方法に準じて、無色油状の標題化合物を得た（収率６２％）。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.05-1.20 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.50-1.64 (m, 1H), 1.88-2.08 (m, 1H), 2.08-2.22 (m, 2H), 2.28-2.38 (m, 6H), 3.32-3.44 (m, 4H), 7.00 (dd, J = 3.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 1.2Hz, 3.6Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 1.2Hz, 5.2Hz, 1H), 7.35-7.39 (m, 4H).
この遊離体を実施例１と同様に処理して、標題化合物の塩酸塩を得た。
塩酸塩；
ESI-Mass; 345(M H+).
【０２４３】
実施例６４
１−イソプロピル−４−［４−（１−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）ピペラジノ］−１−フェニルブチル  シアニド
【化１８４】
0003966693.tif 000181
２−クロロ−１−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４ｇ）と１−（４−シアノ−５−メチル−４−ヘキシル）ピペラジン（５ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、開放系で１５０℃のオイルバスにて６時間攪拌した。反応物をＮＨシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン系）にて精製し、褐色油状の標題化合物を得た（６.８ｇ、８５％）。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.78 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.20-1.35 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.52-1.67 (m, 1H), 1.95-2.07 (m, 1H), 2.08-2.23 (m, 1H), 2.23-2.43 (m, 4H), 2.43-2.50 (m, 4H), 3.21-3.25 (m, 4H), 3.80 (d, J = 7.6Hz, 2H), 7.08-7.64 (m, 9H)
更に、この遊離体（標題化合物）を実施例１と同様に処理して、塩酸塩を得た。
塩酸塩；
ESI-Mass; 458(M H+).
【０２４４】
実施例６５
ビス−１，４−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］ピペラジン
【化１８５】
0003966693.tif 000182
窒素雰囲気下氷零下、（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキサノール（２.３３ｇ）に塩化チオニル（４ｍＬ）を加えたのち、還流条件で加熱攪拌した。２時間後減圧下濃縮したのち、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、黄色油状の（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシルクロリド（２.３５ｇ、９３％）を得た。得られた塩化物（４５４ｍｇ）と［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］ピペラジン（１６６ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（２８９ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、還流条件下にて攪拌した。２時間後室温に戻した後に、酢酸エチル、水を加え有機層を分配し、得られた有機層は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、淡黄色油状の標題化合物（２１３ｍｇ、２３％）を得た。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 6H), 1.02-1.16 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.8Hz, 6H), 1.46-1.60 (m, 2H), 1.80-1.92 (m, 2H), 2.40-2.17 (m, 4H), 2.17-2.36 (m, 12H), 7.23-7.31 (m, 2H), 7.33-7.37 (m, 8H).
更に、この遊離体（標題化合物）を実施例１と同様に処理して、塩酸塩を得た。
塩酸塩；
ESI-Mass; 485(M H+).
【０２４５】
実施例６６
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［（３−シアノ−４−メチル−３−フェニル）ペンチル］ピペラジン
【化１８６】
0003966693.tif 000183
実施例６５の方法に準じて淡黄色油状の標題化合物を得た（収率５２％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.76 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.765 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.00-1.18 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.44-1.60 (m, 1H), 1.80-2.00 (m, 4H), 2.00-2.18 (m, 4H), 2.18-2.44 (m, 10H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.33-7.40 (m, 8H).
更に、この遊離体（標題化合物）を実施例１と同様に処理して、塩酸塩を得た。
塩酸塩；
ESI-Mass; 471(M H+).
【０２４６】
実施例６７
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［２−（１，２−メチレンジオキシフェニル）エチル］ピペリジン
【化１８７】
0003966693.tif 000184
実施例４９の方法に準じて標題化合物を得た（収率５１％）。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.10-1.30 (m, 3H), 1.20 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.48-1.76 (m, 7H), 1.80-1.94 (m, 2H), 2.06-2.18 (m, 2H), 2.18-2.28 (m, 2H), 2.53-2.60 (m, 2H), 2.70-2.80 (m, 2H), 5.92 (s, 2H), 6.82-6.70 (m, 2H), 6.70-6.78 (m, 1H), 7.26-7.40 (m, 5H).
更に、この遊離体（標題化合物）を実施例１と同様に処理して、塩酸塩を得た。
塩酸塩；
ESI-Mass; 433(M H+).
【０２４７】
実施例６８
１−［４−シアノ−４−（３−シアノ−５−チエニル）−５−メチルヘキシル］−４−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］ピペラジン
【化１８８】
0003966693.tif 000185
４−シアノ−４−（３−シアノ−５−チエニル）−５−メチルヘキサノ−ル（０.１３ｇ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０.２１ｍｌ）と塩化メシル（０.０４８ｍｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルにて抽出し、さらに飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮して淡黄油状物質を得た。上記油状物質をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、１−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］ピペラジン（０.１４ｇ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液、トリエチルアミン（０.２１ｍｌ）、ヨウ化ナトリウム（０.１５ｇ）を加えた。６０℃にて一晩攪拌した後、酢酸エチルを加え、水さらに飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣を（ＮＨ）シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル系）にて精製し、淡黄色油状の標題化合物（０.０９ｇ、３３％）を得た。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.92 d, J = 6.8Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.21-1.31 (m, 1H), 1.60-1.73 (m, 1H), 1.77 (dt, J = 4Hz, J = 13.2Hz, 1H), 2.06 (qui, J = 6.8Hz, 1H), 2.20 (dt, J = 4Hz, J = 13.2Hz, 1H), 2.33 (t, J = 7.6Hz, 2H), 2.42 (bs, 4H), 2.58 (bs, 4H), 2.82 (t, J = 5.6Hz, 2H), 4.13 (t, J = 5.6Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.28 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.90 (d, J = 1.2Hz, 1H).
更に、上記遊離体（標題化合物）を常法により処理して、塩酸塩を得た。
塩酸塩；
ESI-Mass; 462(MH+).
【０２４８】
実施例６９
１−［４−シアノ−４−（３−シアノ−５−チエニル）−５−メチルヘキシル］−４−［２−（３−シアノフェノキシ）エチル］ピペラジン
【化１８９】
0003966693.tif 000186
実施例６８と同様にして、４−シアノ−４−（３−シアノ−５−チエニル）−５−メチルヘキサノ−ルと１−［２−（３−シアノフェノキシ）エチル］ピペラジンから、淡黄色油状の標題化合物（０.１５ｇ、５８％）を得た。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.93 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.22-1.32 (m, 1H), 1.60-1.73 (m, 1H), 1.79 (dt, J = 4Hz, J = 12.4Hz, 1H), 2.07 (qui, J = 6.8Hz, 1H), 2.21 (dt, J = 4Hz, J = 12.4Hz, 1H), 2.34 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.43 (bs, 4H), 2.59 (bs, 4H), 2.82 (t, J = 5.6Hz, 2H), 4.11 (t, J = 5.6Hz, 2H), 7.12-7.40 (m, 5H), 7.91 (s, 1H).
更に、上記遊離体（標題化合物）を常法により処理して、塩酸塩を得た。
塩酸塩；
ESI-Mass; 462(MH+).
【０２４９】
実施例７０
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（５−シアノ−２−チエニル）ヘキシル］−４−［２−（３−シアノフェノキシ）エチル］ピペラジン
【化１９０】
0003966693.tif 000187
４−シアノ−５−メチル−４−（５−シアノ−２−チエニル）ヘキサノール４００ｍｇ（１.６１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０.０ｍｌに溶解し０℃に冷却した。この溶液にトリエチルアミン０.２６ｍｌ（１.８５ｍｍｏｌ）、メシルクロライド０.１４ｍｌ（１.７７ｍｍｏｌ）を加えた後、室温まで昇温した。２０分後、エーテル、飽和食塩水を加えた。エーテル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、粗生成物を得た。この粗メシル体の１／２量（ｃａ．０.１ｍｍｏｌ）をジメチルフォルムアミド８.００ｍｌに溶解し、ヨウ化ナトリウム７２４ｍｇ（４.８３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１１１ｍｇ（０.８１ｍｍｏｌ）、１−［２−（３−シアノフェノキシ）エチル］ピペラジン２４３ｍｇ（１.０５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱した。反応終了後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで目的物を抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をＣｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１で溶出）に供し、標題化合物２８９ｍｇ（０.６３ｍｍｏｌ、７７.３％）を黄色シロップとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.92 (d, J = 6.80Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.40Hz, 3H), 1.20-1.38 (m, 1H), 1.60-1.86 (m, 2H), 2.01-2.12 (m, 1H), 2.18-2.30 (m, 1H), 2.30-2.75 (m, 10H), 2.80-2.90 (m, 2H), 4.08-4.18 (m, 2H), 7.11-7.18 (m, 3H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.52 (d, J = 3.60Hz, 1H)
ESI-MS : 462(M+H)+
【０２５０】
実施例７１
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（５−シアノ−２−チエニル）ヘキシル］−４−［２−｛Ｎ−（２−シアノエチル）アニリノ｝エチル］ピペラジン
【化１９１】
0003966693.tif 000188
［２−｛Ｎ−（２−シアノエチル）アニリノ｝エチル］ピペラジンを用いて、実施例７０における１−［４−シアノ−５−メチル−４−（５−シアノ−２−チエニル）ヘキシル］−４−［２−（３−シアノフェノキシ）エチル］ピペラジンの製造法に準じて標題化合物を合成した（収率９０.１％；淡黄色オイル）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.92 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.20-1.33 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.58-1.73 (m, 1H), 1.73-1.84 (m, 1H), 2.02-2.11 (m, 1H), 2.23 (dt, J = 4.0Hz, 12.8Hz, 1H), 2.31-2.64 (m, 12H), 2.68 t, J = 7.2Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.8Hz, 2H), 3.69 (t, J = 7.2Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.0Hz, 3H), 6.76 (t, J = 7.4Hz, 1H), 7.15 (d, J = 4.00Hz, 1H), 7.23-7.30 (m, 2H), 7.52 (d, J = 4.0Hz, 1H)
ESI-MS : 489(M+H)+
【０２５１】
実施例７２
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（３−シアノ−２−チエニル）ヘキシル］−４−［２−（３−シアノフェノキシ）エチル］ピペラジン
【化１９２】
0003966693.tif 000189
４−シアノ−５−メチル−４−（３−シアノ−２−チエニル）ヘキシルヨージド１１１ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１.５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン５６.２μ（０.４０ｍｍｏｌ）及び１−（３−シアノフェノキシエチル）ピペラジン１０９ｍｇ（０.４７ｍｍｏｌ）を加え、３日間撹拌した。反応液に酢酸エチル、飽和食塩水にて分配した有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥したのち、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をＣｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨシリカゲル１２.５ｇ（酢酸エチル／ヘキサン＝１：２）に供し、標題化合物１４４ｍｇ（定量的）を黄色シロップとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.92 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.15-1.28 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.60-1.75 (m, 1H), 2.17-2.27 (m, 1H), 2.27-2.70 (m, 12H), 2.81 (t, J = 6.0Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.Hz, 2H), 7.11-7.16 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.26-7.28 (m, 2H), 7.33-39 (m, 1H)
ESI-MS : 462(M+H)+
【０２５２】
実施例７３
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（３−シアノ−２−チエニル）ヘキシル］−４−［２−（３−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン
【化１９３】
0003966693.tif 000190
実施例７２の方法に準じて標題化合物を合成した（収率８２.３％）
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.92 d, J = 6.4Hz, 3H), 1.15-1.29 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.60-1.74 (m, 1H), 2.17-2.27 (m, 1H), 2.27-2.70 (m, 12H), 2.80 (t, J = 6.0Hz, 2H), 4.08 (t, J = 6.0Hz, 2H), 6.59-6.70 (m, 3H), 7.16-7.24 (m, 1H), 7.26-7.28 (m, 2H)
ESI-MS : 455(M+H)+
【０２５３】
実施例７４
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（３−シアノ−２−チエニル）ヘキシル］−４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン
【化１９４】
0003966693.tif 000191
実施例７２の方法に準じて標題化合物を合成した（収率７０.２％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.92 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.14-1.29 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.60-1.74 (m, 1H), 2.17-2.27 (m, 1H), 2.27-2.70 (m, 12H), 2.78 (t, J = 6.0Hz, 2H), 4.05 (t, J = 6.0Hz, 2H), 6.81-6.85 (m, 2H), 6.936.98 (m, 1H), 7.26-7.28 (m, 2H)
ESI-MS : 455(M+H)+
【０２５４】
実施例７５
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（２−チエニル）ヘキシル］−４−［２−（３−シアノフェノキシ）エチル］ピペラジン
【化１９５】
0003966693.tif 000192
４−シアノ−５−メチル−４−（２−チエニル）ヘキシルヨージドを用いて、実施例７２の方法に準じて標題化合物を合成した（収率９４.７％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.90 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.20-1.38 (m, 1H), 1.55-1.72 (m, 1H), 1.73-1.83 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 1H), 2.12-2.22 (m, 1H), 2.28-2.35 (m, 2H), 2.35-2.65 (m, 8H), 2.81 (t, J = 5.9Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.9Hz, 2H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.10-7.17 (m, 3H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 1H).
ESI-MS : 437(M+H)+
【０２５５】
実施例７６
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（２−チエニル）ヘキシル］−４−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］ピペラジン
【化１９６】
0003966693.tif 000193
４−シアノ−５−メチル−４−（２−チエニル）ヘキシルヨージドを用いて、実施例７２の方法に準じて標題化合物を合成した（収率４０.９％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.90 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.22-1.38 (m, 1H), 1.56-1.70 (m, 1H), 1.72-1.81 (m, 1H), 2.01-2.10 (m, 1H), 2.10-2.21 (m, 1H), 2.27-2.34 (m, 2H), 2.34-2.62 (m, 8H), 2.81 (t, J = 6.0Hz, 2H), 4.12 (t, J = 6.0Hz, 2H), 6.92-6.96 (m, 3H), 7.11 (dd, J = 1.2Hz, 3.6Hz, 1H), 7.24-7.27 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.8Hz, 2H).
ESI-MS : 437(M+H)+
【０２５６】
実施例７７
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（５−シアノ−２−チエニル）ヘキシル］−４−［３−（５−シアノ−２−チエニル）プロピル］ピペラジン
【化１９７】
0003966693.tif 000194
４−シアノ−５−メチル−４−（５−シアノ−２−チエニル）ヘキシルヨージド２００ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３ｍｌに溶解し、トリエチルアミン７８.０μｌ（０.５６ｍｍｏｌ）及び１−［３−（５−シアノ−２−チエニル）プロピル］ピペラジン１７８ｍｇ（０.７６ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で撹拌した。５時間後、反応溶液を濃縮し、Ｃｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）に供し、標題化合物２４３ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ、９２.８％）を黄色シロップとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.92 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.18-1.31 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.60-1.72 (m, 1H), 1.73-1.91 (m, 3H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.17-2.27 (m, 1H), 2.28-2.50 (m, 12H), 2.88 (t, J = 7.6Hz, 2H), 6.80 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.15 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.45 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.51 (d, J = 4.0Hz, 1H)
ESI-MS : 466(M+H)+
【０２５７】
実施例７８
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（５−シアノ−２−チエニル）ヘキシル］−４−［３−（２−チエニル）プロピル］ピペラジン
【化１９８】
0003966693.tif 000195
実施例７７に記載の製造法に準じて標題化合物を合成した（収率９６.４％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.92 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.19-1.31 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.60-1.72 (m, 1H), 1.72-1.81 (m, 1H), 1.82-1.91 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.17-2.24 (m, 1H), 2.27-2.54 (m, 12H), 2.85 (t, J = 7.6Hz, 2H), 6.78 (dd, J = 0.8Hz, 3.6Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 3.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 0.8Hz, 5.2Hz, 1H), 7.14 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.51 (d, J = 4.0Hz, 1H)
ESI-MS : 441(M+H)+
【０２５８】
実施例７９
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（２−チエニル）ヘキシル］−４−［３−（５−シアノ−２−チエニル）プロピル］ピペラジン
【化１９９】
0003966693.tif 000196
４−シアノ−５−メチル−４−（２−チエニル）ヘキシルヨージドを用いて、実施例７７に記載の製造法に準じて標題化合物を合成した（収率９６.４％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.90 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.23-1.37 (m, 1H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.72-1.90 (m, 3H), 2.02-2.09 (m, 1H), 2.11-2.20 (m, 1H), 2.26-2.52 (m, 12H), 2.88 (t, J = 7.6Hz, 2H), 6.80 (d, J = 3.6Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 3.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 1.2Hz, 3.6Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 1.2Hz, 5.2Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.6Hz, 1H)
ESI-MS : 441(M+H)+
【０２５９】
実施例８０
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（４−シアノ−２−チエニル）ヘキシル］−４−［３−（２−チエニル）プロピル］ピペラジン
【化２００】
0003966693.tif 000197
実施例６９の方法に従って合成した４−シアノ−５−メチル−４−（４−シアノ−２−チエニル）ヘキサノール及び１−［３−（２−チエニル）プロピル］ピペラジンを用いて以下記述のｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（２−チエニル）プロピル］−１−ピペラジンカルボキシレートの合成条件にて製造した（収率２３.６％）
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.92 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.8Hz,3H), 1.22-1.32 (m, 1H), 1.59-1.72 (m, 1H), 1.72-1.91 (m, 3H), 2.02-2.12 (m, 1H), 2.15-2.24 (m, 1H), 2.28-2.56 (m, 12H), 2.85 (t, J = 7.6Hz, 2H), 6.77-6.80 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 3.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 1.2Hz, 5.2Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.2Hz, 1H)
ESI-MS : 441(M+H)+
【０２６０】
実施例８１
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（２−チエニル）ヘキシル］−４−［（２−ベンゾオキサゾイル）メチル］ピペラジン
【化２０１】
0003966693.tif 000198
前述の１−［３−（５−シアノ−２−チエニル）プロピル］ピペラジンと同様に合成した１−［４−シアノ−５−メチル−４−（２−チエニル）ヘキシル］ピペラジン２３０ｍｇ（０.８２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５ｍｌに溶解し、２−（クロロメチル）ベンゾオキサゾール１２０ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０.１０ｍｌ（０.７２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に加熱した。５時間後、反応溶液を濃縮し、Ｃｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）に供し、標題化合物２４４ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ、８０.５％）を黄色シロップとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.89 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.20-1.38 (m, 1H), 1.55-1.69 (m, 1H), 1.71-1.81 (m, 1H), 2.00-2.09 (m, 1H), 2.10-2.19 (m, 1H), 2.28-2.53 (m, 6H), 2.55-2.73 (m, 4H), 3.86 (s, 2H), 6.93 (dd, J = 3.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.2Hz, 3.6Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 1.2Hz, 5.2Hz, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.68-7.73 (m, 1H)
ESI-MS : 423(M+H)+
【０２６１】
実施例８２
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（５−シアノ−２−チエニル）ヘキシル］−４−［（２−ベンゾオキサゾイル）メチル］ピペラジン
【化２０２】
0003966693.tif 000199
４−シアノ−５−メチル−４−（５−シアノ−２−チエニル）ヘキシルヨージド２００ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３ｍｌに溶解し、トリエチルアミン７８.０μｌ（０.５６ｍｍｏｌ）及び１−［（２−ベンゾオキサゾイル）メチル］ピペラジン１４６ｍｇ（０.６７ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で撹拌した。１４時間後、反応溶液を濃縮し、Ｃｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）に供し、標題化合物２３７ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ、９４.６％）を黄色シロップとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.91 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.20-1.30 (m, 1H), 1.59-1.70 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 1H), 2.00-2.09 (m, 1H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.33 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.37-2.52 (m, 4H), 2.57-2.72 (m, 4H), 3.87 (s, 2H), 7.14 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.50 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.68-7.73 (m, 1H)
ESI-MS : 448(M+H)+
【０２６２】
実施例８３
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（２−チエニル）ヘキシル］−４−［｛２−（５−シアノベンゾオキサゾイル）｝メチル］ピペラジン
【化２０３】
0003966693.tif 000200
実施例８２に記載の製造法に準じて標題化合物を合成した（収率８９.３％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.90 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.22-1.36 (m, 1H), 1.56-1.70 (m, 1H), 1.71-1.80 (m, 1H), 2.00-2.09 (m, 1H), 2.10-2.19 (m, 1H), 2.29-2.36 (m, 2H), 2.36-2.52 (m, 4H), 2.56-2.71 (m, 4H), 3.89 (s, 2H), 6.93 (dd, J = 3.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.2Hz, 3.6Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 1.2Hz, 5.2Hz, 1H), 7.60-7.66 (m, 2H), 8.02-8.04 (m, 1H)
ESI-MS : 448(M+H)+
【０２６３】
実施例８４
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（３−チエニル）ヘキシル］−４−［２−（３−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン
【化２０４】
0003966693.tif 000201
窒素雰囲気下室温にて１−ヨード−４−シアノ−５−メチル−４−（３−チエニル）ヘキサン（５０ｍｇ）、トリエチルアミン（０.０６ｍｌ）のアセトニトリル溶液（３ｍｌ）に、特願平１１−２０６８６２号公報に記載の製造例１の方法に準じて合成した１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン（５０ｍｇ）を加えた。５０ーＣにて４時間攪拌後、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣を、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル系）で精製し、黄色油状の標題化合物（６２ｍｇ、９６％）を得た。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.83 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.74-1.84 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.29 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.30-2.47 (m, 4H), 2.47-2.65 (m, 4H), 2.79 (t, J = 6.0Hz, 2H), 4.07 (t, J = 6.0Hz, 2H), 6.58-6.70 (m, 3H), 6.92 (dd, J = 1.5Hz, 5.0Hz, 1H), 7.17-7.24 (m, 1H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 3.0Hz, 5.0Hz, 1H).
更に、上記遊離体（標題化合物）６２ｍｇをメタノールに溶解し、過剰の４Ｎ塩酸・酢酸エチル溶液を加えた。攪拌後減圧濃縮した。得られた残渣に水を加えた後、ドライアイス−メタノールバスに浸して水溶液を凍らせた。一昼夜、凍結乾燥で溶媒を除去し、標題化合物の塩酸塩（白色アモルファス，６２ｍｇ）を得た。
塩酸塩；
ESI-Mass; 430(M H+).
【０２６４】
実施例８５
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（３−チエニル）ヘキシル］−４−［２−（３−シアノフェノキシ）エチル］ピペラジン
【化２０５】
0003966693.tif 000202
実施例８４に記載の製造法に準じて、無色油状の標題化合物を得た（８５％）。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.83 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.15-1.30 (m, 1H), 1.54-1.66 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 1H), 2.02-2.15 (m, 2H), 2.25-2.33 (m, 2H), 2.33-2.48 (m, 4H), 2.48-2.65 (m, 4H), 2.80 (t, J = 5.7Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.7Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 1.3Hz, 5.1Hz, 1H), 7.10-7.30 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.32-7.39 (m, 2H).
更に、実施例８４に記載の方法に準じて、この遊離体（標題化合物）の塩酸塩を得た。
ESI-Mass; 437(M H+).
【０２６５】
実施例８６
１−｛４−シアノ−５−メチル−４−［４−（２−シアノ）チエニル］ヘキシル｝−４−［２−（３−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン
【化２０６】
0003966693.tif 000203
実施例８４に記載の製造法に準じて、無色油状の標題化合物を得た（７６％）を得た。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.84 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.01-1.02 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.50-1.70 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 1H), 2.08-2.18 (m, 1H), 2.27-2.33 (m, 2H), 2.33-2.48 (m, 4H), 2.48-2.66 (m, 4H), 2.80 (t, J = 5.8Hz, 2H), 4.07 (t, J = 5.8Hz, 2H), 6.59-6.70 (m, 3H), 7.17-7.25 (m, 1H), 7.46 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.6Hz, 1H).
更に、実施例８４に記載の方法に準じて、この遊離体（標題化合物）の塩酸塩を得た。
ESI-Mass; 455(M H+).
【０２６６】
実施例８７
１−｛４−シアノ−５−メチル−４−［４−（２−シアノ）−チエニル］ヘキシル｝−４−［２−（３−シアノフェノキシ）エチル］ピペラジン
【化２０７】
0003966693.tif 000204
実施例８４に記載の製造法に準じて、無色油状の標題化合物を得た（７８％）を得た。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.84 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.01-1.02 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.50-1.65 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 1H), 2.00-2.09 (m, 1H), 2.09-2.18 (m, 1H), 2.27-2.33 (m, 2H), 2.33-2.48 (m, 4H), 2.48-2.66 (m, 4H), 2.81 (t, J = 5.8Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.8Hz, 2H), 7.12-7.16 (m, 2H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.36 (dt, J = 0.8Hz, 7.8Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.6Hz, 1H).
更に、実施例８４に記載の方法に準じて、この遊離体（標題化合物）の塩酸塩を得た。
ESI-Mass; 462(M H+).
【０２６７】
実施例８８
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（２−チエニル）ヘキシル］−４−［２−（２−シアノ−４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン
【化２０８】
0003966693.tif 000205
実施例８４に記載の製造法に準じて、無色油状の標題化合物を得た（７２％）を得た。
遊離体；
1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ0.90 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.22-1.38 (m, 1H), 1.52-1.70 (m, 1H), 1.73-1.83 (m, 1H), 2.00-2.11 (m, 1H), 2.11-2.20 (m, 1H), 2.27-2.33 (m, 2H), 2.33-2.51 (m, 4H), 2.51-2.70 (m, 4H), 2.86 (t, J = 5.8Hz, 2H), 4.17 (t, J = 5.8Hz, 2H), 6.89-6.97 (m, 2H), 7.09-7.12 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H).
更に、実施例８４に記載の方法に準じて、この遊離体（標題化合物）の塩酸塩を得た。
ESI-Mass; 455(M H+).
【０２６８】
実施例８９
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（３−チエニル）ヘキシル］−４−［２−（２−シアノ−４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン
【化２０９】
0003966693.tif 000206
実施例８４に記載の製造法に準じて、無色油状の標題化合物を得た（７２％）を得た。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.83 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.16-1.20 (m, 1H), 1.50-1.66 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 1H), 2.01-2.13 (m, 2H), 2.24-2.33 (m, H), 2.33-2.51 (m, 4H), 2.51-2.70 (m, 4H), 2.87 (t, J = 5.8Hz, 2H), 4.17 (t, J = 5.8Hz, 2H), 6.89-6.97 (m, 2H), 7.20-7.30 (m, 3H), 7.33-7.38 (m, 1H).
更に、実施例８４に記載の方法に準じて、この遊離体（標題化合物）の塩酸塩を得た。
ESI-Mass; 455(M H+).
【０２６９】
実施例９０
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（２−チエニル）ヘキシル］−４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン
【化２１０】
0003966693.tif 000207
参考例６９と同様の方法で合成した、２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）エチルピペラジンを原料として、実施例８４と同様の方法にて、無色油状の標題化合物を得た（６４％）を得た。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.90 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.22-1.38 (m, 1H), 1.52-1.70 (m, 1H), 1.72-1.82 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.11-2.20 (m, 1H), 2.27-2.33 (m, 2H), 2.33-2.51 (m, 4H), 2.51-2.70 (m, 4H), 2.85 (t, J = 5.8Hz, 2H), 4.20 (t, J = 5.8Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 3.7Hz, 5.2Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.2Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.3Hz, 3.7Hz, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 1.9Hz, 10.4Hz, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H).
この遊離体を実施例８４と同様に処理して、標題合物の塩酸塩を得た。
ESI-Mass; 455(M H+).
【０２７０】
実施例９１
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（３−チエニル）ヘキシル］−４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン
【化２１１】
0003966693.tif 000208
参考例６９に準じた方法で合成した２−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）エチルピペラジンを原料として、実施例８４の製造法に準じて無色油状の標題化合物を得た（６４％）。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.83 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.22-1.38 (m, 1H), 1.52-1.70 (m, 1H), 1.74-1.84 (m, 1H), 2.00-2.13 (m, 2H), 2.25-2.33 (m, 2H), 2.33-2.49 (m, 4H), 2.49-2.68 (m, 4H), 2.85 (t, J = 5.8Hz, 2H), 4.20 (t, J = 5.8Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 1.5Hz, 5.1Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 2H), 7.40 (ddd, J = 1.3Hz, 1.8Hz, 8.4Hz, 1H).
更に、実施例８４に記載の方法に準じて、この遊離体（標題化合物）の塩酸塩を得た。
ESI-Mass; 455(M H+).
【０２７１】
実施例９２
１−｛４−シアノ−５−メチル−４−［（２，５−ジブロモ）−３−チエニル］ヘキシル｝−４−［２−（３−シアノフェノキシ）エチル］ピペラジン
【化２１２】
0003966693.tif 000209
実施例８４に記載の製造法に準じて、無色油状の標題化合物を得た（７８％）。
遊離体；
1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ0.90 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.22-1.38 (m, 1H), 1.52-1.70 (m, 1H), 1.82-2.02 (m, 1H), 2.30-2.53 (m, 8H), 2.53-2.68 (m, 4H), 2.81 t, J = 5.8Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.8Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.11-7.20 (m, 2H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.34-7.39 (m, 1H).
更に、実施例８４に記載の方法に準じて、この遊離体（標題化合物）の塩酸塩を得た。
ESI-Mass; 593, 595, 597(M H+).
【０２７２】
実施例９３
１−｛４−シアノ−５−メチル−４−（２−ブロモ−５−シアノ−３−チエニル）ヘキシル｝−４−［２−（３−シアノフェノキシ）エチル］ピペラジン
【化２１３】
0003966693.tif 000210
１−｛４−シアノ−５−メチル−４−［（２，５−ジブロモ）−３−チエニル］ヘキシル｝−４−［２−（３−シアノフェノキシ）エチル］ピペラジン（１４５ｍｇ）を、窒素雰囲気下シアン化亜鉛（５７.３ｍｇ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１３.５ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）／水（０.１ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。パラジウム・ジベンジリデンアセトン錯体（８.９ｍｇ）を加え、３回窒素交換をした後に１２０℃にて４時間攪拌した。水、ジエチルエーテル、アンモニア水を加え有機層を分配し、得られた有機層は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、乾燥剤を濾去後減圧下濃縮し、ＬＣ−ＭＳ（ＯＤＳカラム；アセトニトリル／水系）で精製し、黄色油状の標題化合物（８ｍｇ、６.７％）を得た。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.89 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.19-1.25 (m, 1H), 1.53-1.68 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.30-2.70 (m, 12H), 2.83 (t, J = 5.7Hz, 2H), 4.11 (t, J = 5.7Hz, 2H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.55 (s, 1H).
更に、実施例８４に記載の方法に準じて、この遊離体（標題化合物）の塩酸塩を得た。
ESI-Mass; 540, 542(M H+).
【０２７３】
実施例９４
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（２−チエニル）ヘキシル］−４−［２−（４−メチルチオフェノキシ）エチル］ピペラジン
【化２１４】
0003966693.tif 000211
特願平１１−２０６８６２号公報に記載の実施例４５に準じて、無色油状の標題化合物を得た（６４％）。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.90 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.22-1.38 (m, 1H), 1.55-1.70 (m, 1H), 1.71-1.82 (m, 1H), 2.02-2.10 (m, 1H), 2.11-2.21 (m, 1H), 2.27-2.35 (m, 2H), 2.35-2.50 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.50-2.65 (m, 4H), 2.78 (t, J = 5.9Hz, 2H), 4.07 (t, J = 5.9Hz, 2H), 6.84 (brd, J = 8.8Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 3.7Hz, 4.9Hz, 1H), 7.11 (brd, J = 3.7Hz, 1H), 7.22-7.29 (m, 3H).
更に、実施例８４に記載の方法に準じて、この遊離体（標題化合物）の塩酸塩を得た。
ESI-Mass; 456(M H+).
【０２７４】
実施例９５
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（２−チエニル）ヘキシル］−４−［２−（４−メチルスルホニルフェノキシ）エチル］ピペラジン
【化２１５】
0003966693.tif 000212
実施例８４に記載の製造法に準じて、無色油状の標題化合物を得た（８５％）。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.90 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.22-1.38 (m, 1H), 1.55-1.71 (m, 1H), 1.71-1.82 (m, 1H), 2.02-2.10 (m, 1H), 2.11-2.21 (m, 1H), 2.27-2.35 (m, 2H), 2.35-2.50 (m, 4H), 2.50-2.65 (m, 4H), 2.83 (t, J = 5.8Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 4.16 (t, J = 5.8Hz, 2H), 6.84 (brd, J = 8.8Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 3.7Hz, 4.9Hz, 1H), 7.11 (brd, J = 3.7Hz, 1H), 7.22-7.29 (m, 3H).
更に、実施例８４に記載の方法に準じて、この遊離体（標題化合物）の塩酸塩を得た。
ESI-Mass; 490(M H+).
【０２７５】
実施例９６
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（２−チエニル）ヘキシル］−４−［２−（３−アセチルフェノキシ）エチル］ピペラジン
【化２１６】
0003966693.tif 000213
実施例８４に記載の製造法に準じて、無色油状の標題化合物を得た（７２％）。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.90 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.22-1.38 (m, 1H), 1.55-1.71 (m, 1H), 1.71-1.82 (m, 1H), 2.02-2.10 (m, 1H), 2.11-2.21 (m, 1H), 2.28-2.35 (m, 2H), 2.35-2.50 (m, 4H), 2.50-2.65 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.82 (t, J = 5.8Hz, 2H), 4.14 (t, J = 5.8Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 3.5Hz, 4.9Hz, 1H), 7.09-7.13 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.36 (t, J = 7.9Hz, 1H), 7.47-7.50 (m, 1H), 7.54 (brd, J = 7.9Hz, 1H).
更に、実施例８４に記載の方法に準じて、この遊離体（標題化合物）の塩酸塩を得た。
ESI-Mass; 454(M H+).
【０２７６】
実施例９７
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（３−チエニル）ヘキシル］−４−［２−（３−アセチルフェノキシ）エチル］ピペラジン
【化２１７】
0003966693.tif 000214
実施例８４に記載の製造法に準じて、無色油状の標題化合物を得た（６０％）。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.83 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.16-1.30 (m, 1H), 1.50-1.68 (m, 1H), 1.75-1.84 (m, 1H), 2.02-2.13 (m, 2H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.35-2.47 (m, 4H), 2.47-2.68 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.81 (t, J = 5.9Hz, 2H), 4.14 (t, J = 5.9Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 1.4Hz, 4.9Hz, 1H), 7.09-7.13 (m, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.47-7.50 (m, 1H), 7.51-7.56 (m, 1H).
更に、実施例８４に記載の方法に準じて、この遊離体（標題化合物）の塩酸塩を得た。
ESI-Mass; 454 (M H+).
【０２７７】
実施例９８
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（３−チエニル）ヘキシル］−４−［２−（４−シアノフェノキシ）エチル］ピペラジン
【化２１８】
0003966693.tif 000215
実施例８４に記載の製造法に準じて、無色油状の標題化合物を得た（５５％）。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.83 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.16-1.30 (m, 1H), 1.50-1.68 (m, 1H), 1.72-1.84 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, 4H), 2.45-2.65 (m, 4H), 2.81 (t, J = 5.8Hz, 2H), 4.12 (t, J = 5.8Hz, 2H), 6.90-6.97 (m, 3H), 7.23-7.32 (m, 1H), 7.32-7.36 (m ,1H), 7.57 (d, J = 8.6Hz, 2H).
更に、実施例８４に記載の方法に準じて、この遊離体（標題化合物）の塩酸塩を得た。
ESI-Mass; 437 (M H+).
【０２７８】
実施例９９
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（３−チエニル）ヘキシル］−４−［２−（４−メチルチオフェノキシ）エチル］ピペラジン
【化２１９】
0003966693.tif 000216
特願平１１−２０６８６２号公報に記載の実施例４５に準じて、無色油状の標題化合物を得た（５９％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.83 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.16-1.30 (m, 1H), 1.50-1.68 (m, 1H), 1.72-1.84 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.35-2.48 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.48-2.65 (m, 4H), 2.78 (t, J = 5.9Hz, 2H), 4.06 (t, J = 5.9Hz, 2H), 6.84 (brd, J = 6.6Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 1.5Hz, 5.1Hz, 1H), 7.22-7.28 (m, 3H), 7.33 (dd, J = 3.0Hz, 5.1Hz, 1H).
更に、実施例８４に記載の方法に準じて、この遊離体（標題化合物）の塩酸塩を得た。
ESI-Mass; 456 (M H+).
【０２７９】
実施例１００
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（３−チエニル）ヘキシル］−４−［２−（４−メチルスルホニルフェノキシ）エチル］ピペラジン
【化２２０】
0003966693.tif 000217
実施例８４に記載の製造法に準じて、無色油状の標題化合物を得た（５６％）。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.83 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.16-1.30 (m, 1H), 1.50-1.68 (m, 1H), 1.74-1.84 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.35-2.48 (m, 4H), 2.48-2.65 (m, 4H), 2.82 (t, J = 5.9Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 4.16 (t, J = 5.9Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 1.5Hz, 5.1Hz, 1H), 7.02 (brd, J = 8.8Hz, 2H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 3.0Hz, 5.1Hz, 1H), 7.86 (brd, J = 8.8Hz, 2H).
更に、実施例８４に記載の方法に準じて、この遊離体（標題化合物）の塩酸塩を得た。
ESI-Mass; 490 (M H+).
【０２８０】
実施例１０１
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（２−チエニル）ヘキシル］−４−［２−（３−ブロモフェノキシ）エチル］ピペラジン
【化２２１】
0003966693.tif 000218
実施例８４に記載の製造法に準じて、無色油状の標題化合物を得た（８７％）。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.90 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.20-1.40 (m, 1H), 1.55-1.70 (m, 1H), 1.72-1.82 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.10-2.22 (m, 2H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.35-2.50 (m, 4H), 2.50-2.65 (m, 4H), 2.78 (t, J = 5.8Hz, 2H), 4.06 (t, J = 5.8Hz, 2H), 6.80-6.85 (m, 1H), 6.94 (brdd, J = 3.5Hz, 5.0Hz, 1H), 7.04-7.15 (m, 4H), 7.24-7.28 (m, 1H).
更に、実施例８４に記載の方法に準じて、この遊離体（標題化合物）の塩酸塩を得た。
ESI-Mass; 490, 492 (M H+).
【０２８１】
実施例１０２
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（２−チエニル）ヘキシル］−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン
【化２２２】
0003966693.tif 000219
実施例８４に記載の製造法に準じて、無色油状の標題化合物を得た（９７％）。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.90 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.20-1.40 (m, 1H), 1.55-1.70 (m, 1H), 1.72-1.82 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.10-2.22 (m, 2H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.35-2.50 (m, 4H), 2.50-2.65 (m, 4H), 2.80 (t, J = 5.8Hz, 2H), 4.09 (t, J = 5.8Hz, 2H), 6.87-6.97 (m, 4H), 7.08-7.12 (m, 1H), 7.23-7.30 (m, 2H).
更に、実施例８４に記載の方法に準じて、この遊離体（標題化合物）の塩酸塩を得た。
ESI-Mass; 412 (M H+).
【０２８２】
実施例１０３
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（２−ブロモ−５−チエニル）ヘキシル］−４−［２−（３−シアノフェノキシ）エチル］ピペラジン
【化２２３】
0003966693.tif 000220
特願平１１−２０６８６２号公報に記載の実施例１１４−５）で得られた［４−シアノ−５−メチル−４−（２−ブロモ−５−チエニル）ヘキシルオキシ］−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（７００ｍｇ）を用い、特願平１１−２０６８６２号公報に記載の実施例１１４−８）に準じて黄色油状の４−シアノ−５−メチル−４−（２−ブロモ−５−チエニル）ヘキサノール（３７１ｍｇ、８０％）を合成した。当該化合物１０５ｍｇと２−（３−シアノフェノキシ）エチルピペラジン９６ｍｇとから、実施例８４に記載の製造法に準じて、無色油状の標題化合物（１３８ｍｇ、６２％）を合成した。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.93 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.20-1.40 (m, 1H), 1.55-1.70 (m, 1H), 1.90-2.05 (m, 1H), 2.05-2.20 (m, 2H), 2.30-2.38 (m, 2H), 2.38-2.50 (m, 4H), 2.50-2.65 (m, 4H), 2.81 (t, J = 5.8Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.8Hz, 2H), 6.90 (dd, J = 3.8Hz, 8.6Hz, 2H), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.22-7.30 (m, 1H), 7.33-7.40 (m, 1H).
更に、実施例８４に記載の方法に準じて、この遊離体（標題化合物）の塩酸塩を得た。
ESI-Mass; 515, 517 (M H+).
【０２８３】
実施例１０４
１−［４−シアノ−４−（３−シアノ−５−チエニル）−５−メチルヘキシル］−４−［２−（４−メチルスルフォニルフェノキシ）エチル］ピペラジン
【化２２４】
0003966693.tif 000221
実施例６８の方法に準じて、４−シアノ−４−（３−シアノ−５−チエニル）−５−メチルヘキサノ−ルと１−［２−（４−メチルスルフォニルフェノキシ）エチル］ピペラジンとから淡黄色油状の標題化合物（３９％）を合成した。更に、この遊離体（標題化合物）を常法により処理し、塩酸塩を得た。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.92 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.21-1.31 (m, 1H), 1.60-1.72 (m, 1H), 1.78 (dt, J = 4Hz, J = 13.2Hz, 1H), 2.07 (qui, J = 6.8Hz, 1H), 2.20 (dt, J = 4Hz, J = 13.2Hz, 1H), 2.33 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.42 (bs, 4H), 2.59 (bs, 4H), 2.83 (t, J = 5.6Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 4.16 (t, J = 5.6Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.90 (d, J = 1.2Hz, 1H).
塩酸塩；
ESI-Mass; 515 (MH+).
【０２８４】
実施例１０５
１−［４−シアノ−４−（３−シアノ−５−チエニル）−５−メチルヘキシル］−４−［２−（３−アセチルフェノキシ）エチル］ピペラジン
【化２２５】
0003966693.tif 000222
実施例６８の方法に準じて、４−シアノ−４−（３−シアノ−５−チエニル）−５−メチルヘキサノ−ルと１−［２−（３−アセチルフェノキシ）エチル］ピペラジンとから、淡黄色油状の標題化合物（収率３８％）を得た。更に、この遊離体（標題化合物）を常法により処理し、塩酸塩を得た。
遊離体；
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.92 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.21-1.32 (m, 1H), 1.60-1.74 (m, 1H), 1.78 (dt, J = 4Hz, J = 13.2Hz, 1H), 2.07 (qui, J = 6.8Hz, 1H), 2.20 (dt, J = 4Hz, J = 13.2Hz, 1H), 2.29-2.37 (m, 2H), 2.43 (bs, 4H), 2.59 (bs, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.83 (t, J = 5.6Hz, 2H), 4.15 (t, J = 5.6Hz, 2H), 7.10-7.13 (m, 1H), 7.29 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.6Hz, J = 2.8Hz, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.90 (d, J = 1.2Hz, 1H).
塩酸塩；
ESI-Mass; 479 (MH+).
【０２８５】
実施例１０６
１−［４−シアノ５−メチル−４−（２−チエニル）ヘキシル］−４−［｛２−（５−シアノベンゾフラニル）｝メチル］ピペラジン
【化２２６】
0003966693.tif 000223
１−［｛２−（５−シアノベンゾフラニル）｝メチル］ピペラジンを用い、実施例７５の方法に準じて標題化合物を合成した（収率１００％）。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.90 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.22-1.37 (m, 1H), 1.56-1.70 (m, 1H), 1.70-1.80 (m,1H), 2.00-2.09 (m, 1H), 2.10-2.19 (m, 1H), 2.32 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.35-2.65 (m, 8H), 3.70 (s, 2H), 6.65 (brd-s, 1H),  6.93 (dd, J = 3.2Hz, 5.2Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.2Hz, 3.2Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 1.2Hz, 5.2Hz, 1H), 7.52-7.54 (m, 2H), 7.85-7.87 (m, 1H)
ESI-MS : 447(M+H)+
【０２８６】
実施例１０７
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（５−シアノ−２−チエニル）ヘキシル］−４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン
【化２２７】
0003966693.tif 000224
１−［２−フェノキシエチル］ピペラジンを用い、実施例７７の方法に準じて標題化合物を合成した（収率９６.５％）。標題化合物の物理化学データは以下の如くであった。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.92 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.20-1.32 (m, 1H), 1.60-1.72 (m, 1H), 1.72-1.82 (m, 1H), 2.00-2.12 (m, 1H), 2.17-2.27 (m, 1H), 2.33 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.32-2.48 (m, 4H), 2.50-2.70 (m, 4H), 2.81 (t, J = 6.0Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.0Hz, 2H), 6.88-6.97 (m, 3H), 7.15 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.51 (d, J = 4.0Hz, 1H)
ESI-MS : 437(M+H)+
【０２８７】
実施例１０８
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（５−シアノ−２−チエニル）ヘキシル］−４−［２−（３−ブロモフェノキシ）エチル］ピペラジン
【化２２８】
0003966693.tif 000225
１−［２−（３−ブロモフェノキシ）エチル］ピペラジンを用い、実施例７７の方法に準じて標題化合物を合成した（収率８３.５％）。標題化合物の物理化学データは以下の如くであった。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.93 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.20-1.32 (m, 1H), 1.60-1.72 (m, 1H), 1.72-1.83 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 1H), 2.17-2.28 (m, 1H), 2.28-2.50 (m, 6H), 2.50-2.67 (m, 4H), 2.80 (t, J = 6.0Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.0Hz, 2H), 6.81-6.86 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.10-7.14 (m, 1H), 7.16 (d, J = 3.6Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.6Hz, 1H)
MS (ESI)m/z 515, 517(M+H)+
【０２８８】
特願平１１−２０６８６２号公報に記載の実施例１、８９または９９の方法に従って、あるいは、それらの方法に準じて、実施例１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０の化合物を合成した。
【０２８９】
実施例１０９
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（２−ブロモ−５−チエニル）ヘキシル］−４−［２−（３−シアノフェノキシ）エチル］ピペラジン
【化２２９】
0003966693.tif 000226
特願平１１−２０６８６２号公報に記載の実施例１に準じて標題化合物を淡褐色油状物として得た。
塩酸塩：
ESI-MS (m/e): 515, 517 (M+H).
【０２９０】
実施例 １１０
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（２−シアノ−５−チエニル）ヘキシル］−４−［２−（３−クロロフェノキシ）エチル］ピペラジン
【化２３０】
0003966693.tif 000227
遊離体；
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.92 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.21-1.32 (m, 1H), 1.55-1.73 (m, 2H), 2.00-2.12 (m, 1H), 2.15-2.30 (m, 1H), 2.30-2.38 (m, 2H), 2.38-2.45 (m, 4H), 2.50-2.65 (m, 4H), 2.80 (t, J=5.8Hz, 2H), 4.07 (t, J=5.8Hz, 2H), 6.76-6.82 (m, 1H), 6.88-6.95 (m, 1H), 7.13-7.21 (m, 3H), 7.51 (d, J=3.8Hz, 1H).
塩酸塩：
ESI-MS (m/e) : 471 ( M+H).
【０２９１】
実施例１１１
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（２−シアノ−５−チエニル）ヘキシル］−４−［２−（３−ヨードフェノキシ）エチル］ピペラジン
【化２３１】
0003966693.tif 000228
遊離体；
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.92 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.21-1.32 (m, 1H), 1.55-1.73 (m, 2H), 2.00-2.12 (m, 1H), 2.15-2.30 (m, 1H), 2.30-2.38 (m, 2H), 2.38-2.45 (m, 4H), 2.50-2.65 (m, 4H), 2.79 (t, J=5.8Hz, 2H), 4.06 (t, J=5.8Hz, 2H), 6.86-6.99 (m, 1H), 6.96-7.01 (m, 1H), 7.15 (d, J=3.8Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.51 (d, J=3.8Hz, 1H).
塩酸塩：
ESI-MS (m/e) : 563 ( M+H).
【０２９２】
実施例１１２
１−［4−シアノ−５−メチル−４−（２−チエニル）ヘキシル］−４−｛Ｎ−［３−シアノフェニル)−Ｎ−イソプロピルアミノ］エチル｝ピペラジン
【化２３２】
0003966693.tif 000229
塩酸塩：
ESI-MS (m/e) : 478 ( M+H).
【０２９３】
実施例１１３
１−［4−シアノ−５−メチル−４−（２−チエニル）ヘキシル］−４−｛Ｎ−［３−シアノフェニル)−Ｎ−メチルアミノ］エチル｝ピペラジン
【化２３３】
0003966693.tif 000230
遊離体；
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.90 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.20-1.40 (m, 1H), 1.45-1.70 (m, 1H), 1.70-1.82 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.24-2.60 (m, 12H), 3.00 (s, 3H), 3.46 (t, J=7.4Hz, 2H), 6.84-6.98 (m, 4H), 7.11 (dd, J=3.5Hz, 1.1Hz, 1H), 7.23-7.33 (m, 2H).
塩酸塩：
ESI-MS (m/e) : 450 ( M+H).
【０２９４】
実施例 １１４
１−［３−シアノ−４−メチル−５−（２−チエニル）ペンチル］−４−［２−（３−シアノフェノキシ）エチル］ピペラジンの合成
【化２３４】
0003966693.tif 000231
遊離体；
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.91 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.19 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.85-1.98 (m, 1H), 2.00-2.20 (m, 2H), 2.30-2.70 (m, 10H), 2.80 (t, J=5.9Hz, 2H), 4.09 (t, J=5.9Hz, 2H), 6.95 (dd, J=5.1Hz, 3.7Hz, 1H), 7.10-7.15 (m, 3H), 7.22-7.29 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 1H).
塩酸塩；
ESI-MS (m/e) : 423 ( M+H).
【０２９５】
実施例 １１５
１−［３−シアノ−４−メチル−５−（２−チエニル）ペンチル］−４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン
【化２３５】
0003966693.tif 000232
遊離体；
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.91 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.19 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.85-1.98 (m, 1H), 2.00-2.20 (m, 2H), 2.30-2.70 (m, 10H), 2.78 (t, J=5.9Hz, 2H), 4.04 (t, J=5.9Hz, 2H), 6.80-6.85 (m, 2H), 6.92-6.99 (m, 3H), 7.10-7.13 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H).
塩酸塩；
ESI-MS (m/e) : 416 ( M+H).
【０２９６】
実施例１１６
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（２−チエニル）ヘキシル］−４−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン
【化２３６】
0003966693.tif 000233
トリフルオロ酢酸塩；
ESI-MS (m/e) : 388 (M+H)
【０２９７】
実施例１１７
４−［４−（４−フェニルピペリジニル）−ピペリジニル］―１−イソプロピル−１−フェニルブチル  シアニド
【化２３７】
0003966693.tif 000234
遊離体；
Rf = 0.5 (展開溶媒、酢酸エチル：ヘキサン＝２：１、Fuji Silysia Chemical Ltd., NH TLC)
塩酸塩；
ESI-MS (m/e) : 444 ( M+H).
【０２９８】
実施例１１８
４−［４−（４−シアノ−４−フェニルピペリジニル）−ピペリジニル］―１−イソプロピル−１−フェニルブチル  シアニド
【化２３８】
0003966693.tif 000235
遊離体；
Rf = 0.4 (展開溶媒、酢酸エチル：ヘキサン＝２：１、Fuji Silysia Chemical Ltd., NH TLC)
塩酸塩；
ESI-MS (m/e) : 469 ( M+H).
【０２９９】
実施例１１９
４−［４−（４−ベンジルピペリジニル）−ピペリジニル］―１−イソプロピル−１−フェニルブチル  シアニド
【化２３９】
0003966693.tif 000236
遊離体；
Rf = 0.5 (展開溶媒、酢酸エチル：ヘキサン＝２：１、Fuji Silysia Chemical Ltd., NH TLC)
塩酸塩；
ESI-MS (m/e) : 458 ( M+H).
【０３００】
実施例１２０
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（２−チエニル）ヘキシル］−４−｛２−［Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリニル）スルファモイル］エチル｝ピペラジン
【化２４０】
0003966693.tif 000237
特願平１１−２０６８６２号公報に記載の実施例６３または６７の方法に従って、あるいは、それらの方法に準じて、標題化合物を合成した。
トリフルオロ酢酸塩；
ESI-MS (m/e) : 515 (M+H)
【０３０１】
実施例１２１
１−［３−シアノ−４−メチル−５−（２−チエニル）ペンチル］−４−｛２−［Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリニル）スルファモイル］エチル｝ピペラジン
【化２４１】
0003966693.tif 000238
特願平１１−２０６８６２号公報に記載の実施例６３または６７の方法に従って、あるいは、それらの方法に準じて、標題化合物を合成した。
トリフルオロ酢酸塩；
ESI-MS (m/e) : 501 (M+H).
【０３０２】
実施例１２２
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（２−チエニル）ヘキシル］−４−｛２−［Ｎ―（ピペリジニル)スルファモイル］エチル｝ピペラジン
【化２４２】
0003966693.tif 000239
特願平１１−２０６８６２号公報に記載の実施例６３または６７の方法に従って、あるいは、それらの方法に準じて、標題化合物を合成した。
塩酸塩；
ESI-MS (m/e) : 467 (M+H).
【０３０３】
実施例１２３
ビス−１，４−［（３−シアノ−４−メチル−３−フェニル）ペンチル］ピペラジン
【化２４３】
0003966693.tif 000240
３−メチル−２−（２−オキソエチル）−２−フェニルブタンニトリル（１００ｍｇ）と無水ピペラジン（２２ｍｇ）を塩化メチレン溶液（５ｍｌ）に溶解し、酢酸（０.０８５ｍｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５８ｍｇ）を加え、室温にて一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩化メチレンを加え有機層を分配し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮した残渣をクロマトレックス  ＮＨシリカゲルカラムクロマとグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル系）で精製して、無色油状の標題化合物を得た（８１ｍｇ、７１％）。この遊離体を常法により処理して、標題化合物の塩酸塩（８９ｍｇ）を得た。
遊離体；
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.76 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.10-1.20 (m, 2H), 1.19 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.90-2.15 (m, 6H), 2.00-2.45 (m, 8H), 7.25-7.42 (m, 10H).
塩酸塩；
ESI-MS (m/e) : 457 (M+H).
【０３０４】
実施例１２３の方法に準じて、実施例１２４ないし１２６の標題化合物を合成した。
【０３０５】
実施例１２４
ビス−１，４−［（３−シアノ−４−メチル−３−フェニル）ペンチル］ホモピペラジン
【化２４４】
0003966693.tif 000241
塩酸塩；
ESI-MS (m/e) : 471 (M+H).
【０３０６】
実施例１２５
ビス−１，４−［（３−シアノ−４−メチル−３−フェニル）ヘキシル］ホモピペラジン
【化２４５】
0003966693.tif 000242
塩酸塩；
ESI-MS (m/e) : 499 (M+H).
【０３０７】
実施例１２６
ビス−１，４−［３−シアノ−４−メチル−３−（２−チエニル)ペンチル］ピペラジン
【化２４６】
0003966693.tif 000243
塩酸塩；
ESI-MS (m/e) : 469 (M+H).
【０３０８】
実施例１２７
（Ｓ）−３−フェニル−２−アミノ-プロパン酸 ｛１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］ピペラジニル｝アミド 
【化２４７】
0003966693.tif 000244
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］ピペラジン（１０ｍｇ）とＮ―（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン（１４ｍｇ）を塩化メチレン（０.５ｍｌ）に溶解した後、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０ｍｇ）、トリエチルアミン（０.０１５ｍｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル）で精製した後、溶媒を窒素を吹きかけて除去した。得られた残渣を塩化メチレン（０.４ｍｌ）に溶解した後に、トリフルオロ酢酸（０.２ｍｌ）を加えて室温にて９時間攪拌した。反応溶媒を、３５度で窒素を吹きかけながら一晩放置して除去し、標題化合物の塩酸塩を得た（２１ｍｇ、９１％）。
塩酸塩；
ESI-MS (m/e) : 433 (M+H).
【０３０９】
実施例１２７の方法に準じて、実施例１２８および１２９の標題化合物を合成した。
【０３１０】
実施例１２８
（Ｓ）−３−フェニル−２−アミノ-プロパン酸 ｛１−［４−シアノ−５−メチル−５−（２−チオニル）ヘキシル］ピペラジニル｝アミド
【化２４８】
0003966693.tif 000245
塩酸塩；
ESI-MS (m/e) : 439 (M+H).
【０３１１】
実施例１２９
（Ｓ）−３−フェニル−２−アミノ-プロパン酸 ｛１−［３−シアノ−４−メチル−４−（２−チオニル）ヘキシル］ピペラジニル｝アミド
【化２４９】
0003966693.tif 000246
塩酸塩；
ESI-MS (m/e) : 425 (M+H).
【０３１２】
実施例１３０
５−［３−（ベンジルアミノ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロロリル］−２−イソプロピル−５−オキソ−２−（２−チエニル）ペンタンニトリル
【化２５０】
0003966693.tif 000247
窒素雰囲気下室温にて、５−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−１−ピロロリル）−２−イソプロピル−５−オキソ−２−（２−チエニル）ペンタンニトリル（２６０ｍｇ）をジメチルスルホキシド（２ｍｌ）、水（０.１ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１７７ｍｇ）を加え一晩攪拌した。反応液を酢酸エチル／水にて分液し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン系）にて精製し、無色油状の中間体を得た（１４０ｍｇ）。この中間体（２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（０.０５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０.０６ｍｌ）を加え室温にて攪拌した。４５分攪拌後、ベンジルアミン（１１ｍｇ）／テトラヒドロフラン（０.０５ｍｌ）溶液を加え、７０度にて一晩攪拌した。室温に戻し、反応液を酢酸エチル／水にて分液し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をクロマトレックッスＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン系）にて精製し、無色油状の標題化合物を得た（２０ｍｇ）。
塩酸塩；
ESI-MS (m/e) : 412 ( M+H).
【０３１３】
実施例１３０の方法に準じて、実施例１３１ないし１３６の標題化合物を合成した。
【０３１４】
実施例１３１
５−［３−（Ｎ−メチルベンジルアミノ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロロリル］−２−イソプロピル−５−オキソ−２−（２−チエニル）ペンタンニトリル
【化２５１】
0003966693.tif 000248
塩酸塩；
ESI-MS (m/e) : 426 ( M+H).
【０３１５】
実施例１３２
５−［３−（２−チエニルエチルアミノ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロロリル］−２−イソプロピル−５−オキソ−２−（２−チエニル）ペンタンニトリル
【化２５２】
0003966693.tif 000249
塩酸塩；
ESI-MS (m/e) : 432 ( M+H).
【０３１６】
実施例１３３
５−［３−（Ｎ−フェニルピペラジノ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロロリル］−２−イソプロピル−５−オキソ−２−（２−チエニル）ペンタンニトリル
【化２５３】
0003966693.tif 000250
トリフルオロ酢酸塩；
ESI-MS (m/e) : 467 ( M+H).
【０３１７】
実施例１３４
５−｛３−［４−（２、３−ジヒドロ−１Ｈ−１−インドリル）ピペリジノ］−４−ヒドロキシテトラヒドロ−１Ｈ−ピロリル｝−２−イソプロピル−５−オキソ−２−（２−チエニル）ペンタンニトリル
【化２５４】
0003966693.tif 000251
トリフルオロ酢酸塩；
ESI-MS (m/e) : 507 ( M+H).
【０３１８】
実施例１３５
５−［３−（３−ピリジルエチルアミノ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロロリル］−２−イソプロピル−５−オキソ−２−（２−チエニル）ペンタンニトリル
【化２５５】
0003966693.tif 000252
トリフルオロ酢酸塩；
ESI-MS (m/e) : 427 ( M+H).
【０３１９】
実施例１３６
５−｛３−［４−（１Ｈ−１−インドリル）ピペリジノ］−４−ヒドロキシテトラヒドロ−１Ｈ−ピロリル｝−２−イソプロピル−５−オキソ−２−（２−チエニル）ペンタンニトリル
【化２５６】
0003966693.tif 000253
トリフルオロ酢酸塩；
ESI-MS (m/e) : 505 ( M+H).
【０３２０】
前記実施例６４の方法に準じて、実施例１３７ないし１７２の標題化合物を合成した。
【０３２１】
実施例１３７
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−（ベンゾチアゾリル）ピペラジン
【化２５７】
0003966693.tif 000254
遊離体；
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.78 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.10-1.30 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.50-1.70 (m, 1H), 1.87-1.20 (m, 1H), 2.08-2.24 (m, 2H), 2.30-2.38 (m, 1H), 2.40-2.48 (m, 4H), 3.52-3.64 (m, 4H), 7.04-7.10 (m, 1H), 7.24-7.34 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 4H), 7.50-7.61 (m, 2H).
塩酸塩；
ESI-MS (m/e) : 449 ( M+H).
【０３２２】
実施例１３８
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［２−（６−メトキシ）ベンゾチアゾリル］ピペラジン
【化２５８】
0003966693.tif 000255
遊離体；
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.78 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.10-1.30 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.50-1.70 (m, 1H), 1.87-1.20 (m, 1H), 2.08-2.24 (m, 2H), 2.30-2.38 (m, 1H), 2.38-2.48 (m, 4H), 3.50-3.62 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 6.86-6.92 (m, 1H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.22-7.35 (m, 3H), 7.35-7.40 (m, 3H), 7.43-7.48 (m, 1H)..
塩酸塩；
ESI-MS (m/e) : 419 ( M+H).
【０３２３】
実施例１３９
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−（２−ベンゾオキサゾリル）ピペラジン
【化２５９】
0003966693.tif 000256
遊離体；
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.78 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.10-1.30 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.50-1.70 (m, 1H), 1.77-1.20 (m, 1H), 2.08-2.25 (m, 2H), 2.28-2.38 (m, 1H), 2.38-2.48 (m, 4H), 3.60-3.72 (m, 4H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.28-7.43 (m, 5H).
塩酸塩；
ESI-MS (m/e) : 403 ( M+H).
【０３２４】
実施例１４０
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−（２−キノリニル）ピペラジン
【化２６０】
0003966693.tif 000257
遊離体；
Rf = 0.6 (展開溶媒、ジエチルエーテル、Merck silica gel 60F254 TLC)
塩酸塩；
ESI-MS (m/e) : 413 ( M+H).
【０３２５】
実施例１４１
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−（１−イソキノリニル）ピペラジン
【化２６１】
0003966693.tif 000258
遊離体；
Rf = 0.45 (展開溶媒、ジエチルエーテル、Merck silica gel 60F254 TLC)
塩酸塩；
ESI-MS (m/e) : 413 ( M+H).
【０３２６】
実施例１４２
４−［４−（１−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−１−イソプロピル−１−フェニルブチル  シアニド
【化２６２】
0003966693.tif 000259
遊離体；
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.78 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.81 (d, J=8.1Hz, 6H), 1.08-1.30 (m, 1H), 1.20 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.50-1.70 (m, 1H), 1.77-1.20 (m, 2H), 2.00-2.32 (m, 4H), 2.40-2.52 (m, 2H), 2.60-2.67 (m, 2H), 2.67-2.73 (m, 2H), 3.48-3.60 (m, 4H), 3.81 (d, J=7.3Hz, 2H), 7.07-7.18 (m, 3H), 7.25-7.42 (m, 5H), 7.51-7.56 (m, 1H).
塩酸塩；
ESI-MS (m/e) : 472 ( M+H).
【０３２７】
実施例１４３
４−［４−（１−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−１−イソプロピル−１−（２−クロルフェニル）ブチル  シアニド
【化２６３】
0003966693.tif 000260
遊離体；
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.78 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.81 (d, J=8.1Hz, 6H), 1.08-1.30 (m, 1H), 1.20 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.50-1.70 (m, 1H), 1.77-1.20 (m, 2H), 2.00-2.32 (m, 4H), 2.40-2.52 (m, 2H), 2.60-2.67 (m, 2H), 2.67-2.73 (m, 2H), 3.48-3.60 (m, 4H), 3.81 (d, J=7.3Hz, 2H), 7.05-7.35 (m, 5H), 7.3035-7.40 (m, 1H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.72-7.79 (m, 1H).
塩酸塩；
ESI-MS (m/e) : 506 ( M［34Cl］+H), 508 (M［36Cl］+H).
【０３２８】
実施例１４４
１−イソプロピル−４−［４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）ピペラジノ］−１−フェニルブチル  シアニド
【化２６４】
0003966693.tif 000261
遊離体；
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.78 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.04-1.25 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.50-1.70 (m, 1H), 1.87-1.99 (m, 1H), 2.05-2.23 (m, 2H), 2.25-2.40 (m, 2H), 2.40-2.47 (m, 4H), 3.42-3.58 (m, 4H), 7.00-7.40 (m, 9H).
塩酸塩；
ESI-MS (m/e) : 402 ( M+H).
【０３２９】
実施例１４５
１−イソプロピル−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）ピペラジノ］−１−フェニルブチル  シアニド
【化２６５】
0003966693.tif 000262
遊離体；
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.78 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.10-1.30 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.50-1.70 (m, 1H), 1.92-2.03 (m, 1H), 2.08-2.25 (m, 2H), 2.28-2.45 (m, 2H), 2.45-2.56 (m, 4H), 3.25-3.35 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 7.02-7.62 (m, 9H).
塩酸塩；
ESI-MS (m/e) : 416 ( M+H).
【０３３０】
実施例１４６
１−イソプロピル−４−［４−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）ピペラジノ］−１−フェニルブチル  シアニド
【化２６６】
0003966693.tif 000263
遊離体；
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.78 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.10-1.30 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.44 (t, J=7.3Hz, 3H), 1.50-1.70 (m, 1H), 1.92-2.03 (m, 1H), 2.08-2.25 (m, 2H), 2.28-2.45 (m, 2H), 2.45-2.56 (m, 4H), 3.20-3.35 (m, 4H), 4.03 (q, J=7.3Hz, 2H), 7.14-7.64 (m, 9H).
塩酸塩；
ESI-MS (m/e) : 430 ( M+H).
【０３３１】
実施例１４７
４−［４−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）ピペラジノ］−１−イソプロピル−１−（２−チエニル）ブチル  シアニド
【化２６７】
0003966693.tif 000264
遊離体；
Rf = 0.35 (展開溶媒、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、Fuji Silysia Chemical Ltd., NH TLC)
塩酸塩；
ESI-MS (m/e) : 436 ( M+H).
【０３３２】
実施例１４８
４−［４−（１−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）ピペラジノ］−１−イソプロピル−１−（２−チエニル）ブチル  シアニド
【化２６８】
0003966693.tif 000265
遊離体；
Rf = 0.4 (展開溶媒、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、Fuji Silysia Chemical Ltd., NH TLC)
塩酸塩；
ESI-MS (m/e) : 464 ( M+H).
【０３３３】
実施例１４９
１−イソプロピル−４−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）ピペラジノ］−１−フェニルブチル  シアニド
【化２６９】
0003966693.tif 000266
遊離体；
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.78 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.10-1.25 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.50-1.68 (m, 7H), 1.90-2.04 (m, 1H), 2.05-2.24 (m, 2H), 2.25-2.45 (m, 2H), 2.45-2.53 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 4H), 4.56-4.68 (m, 1H), 7.09-7.19 (m, 2H), 7.25-7.33 (m, 1H), 7.34-7.42 (m, 5H), 7.60-7.64 (m, 1H).
塩酸塩；
ESI-MS (m/e) : 444 ( M+H).
【０３３４】
実施例１５０
４−［４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−１−イソプロピル−１−フェニルブチル  シアニド
【化２７０】
0003966693.tif 000267
遊離体；
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.74 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.00-1.15 (m, 1H), 1.14 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.78-1.93 (m, 3H), 2.00-2.17 (m, 2H), 2.30-2.40 (m, 2H), 2.45-2.55 (m, 2H), 2.57-2.64 (m, 2H), 3.57-3.63 (m, 4H), 6.96-7.52 (m, 9H).
塩酸塩；
ESI-MS (m/e) : 416 ( M+H).
【０３３５】
実施例１５１
４−［４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−１−イソプロピル−１−フェニルブチル  シアニド
【化２７１】
0003966693.tif 000268
遊離体；
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.76 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.07-1.17 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.45-1.60 (m, 1H), 1.76-2.25 (m, 5H), 2.40-2.50 (m, 2H), 2.60-2.67 (m, 2H), 2.68-2.76 (m, 2H), 3.53-3.63 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 7.08-7.54 (m, 9H).
塩酸塩；
ESI-MS (m/e) : 430 ( M+H).
【０３３６】
実施例１５２
４−［４−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−１−イソプロピル−１−フェニルブチル  シアニド
【化２７２】
0003966693.tif 000269
遊離体；
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.05-1.17 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.40 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.47-1.62 (m, 1H), 1.76-2.23 (m, 5H), 2.40-2.50 (m, 2H), 2.60-2.67 (m, 2H), 2.68-2.76 (m, 2H), 3.51-3.63 (m, 4H), 4.02 (d, J=7.2Hz, 3H), 7.06-7.54 (m, 9H).
塩酸塩；
ESI-MS (m/e) : 444 ( M+H).
【０３３７】
実施例１５３
１−イソプロピル−４−［４−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）ピペラジノ］−１−（４−フルオロフェニル）ブチル  シアニド
【化２７３】
0003966693.tif 000270
遊離体；
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.78(d, J=6.8Hz, 3H), 1.13-1.23 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.44(t, J=7.1Hz, 3H), 1.56-1.66 (m, 1H), 1.89-1.97(m, 1H), 2.04-2.22(m, 2H), 2.34-2.41(m, 2H), 2.50-2.51 (m, 4H), 3.26-3.29 (m, 4H), 4.01-4.07(m, 2H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.14-7.25 (m, 3H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.60-7.62 (m, 1H).
【０３３８】
実施例１５４
１−イソプロピル−４−［４−（１−ベンジル−１Ｈ―ベンゾ［d］イミダゾル−２−イル）ピペラジノ］―１−（４−フルオロフェニル）ブチル  シアニド
【化２７４】
0003966693.tif 000271
遊離体；
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.77(d, J=6.6Hz, 3H), 1.08-1.15 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.53-1.57 (m, 1H), 1.85-1.93(m, 1H), 2.02-2.19(m, 2H), 2.29-2.38(m, 2H), 2.42 (m, 4H), 3.21-3.24 (m, 4H), 5.20(s, 2H), 6.99-7.11 (m, 4H), 7.15-7.21 (m, 3H), 7.26-7.35 (m, 5H), 7.62-7.65 (m, 1H).
【０３３９】
実施例１５５
１−イソプロピル−４−［４−（１−イソブチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）ピペラジノ］−１−（４−フルオロフェニル）ブチル  シアニド
【化２７５】
0003966693.tif 000272
遊離体；
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.78(d, J=6.8Hz, 3H), 0.82-0.85 (m, 6H), 1.12-1.25 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.57-1.63 (m, 1H), 1.90-1.98(m, 1H), 2.04-2.12(m, 1H), 2.14-2.42(m, 4H), 2.48 (m, 4H), 3.23-3.25 (m, 4H), 3.81(d, J=7.3Hz, 2H), 7.05-7.20 (m, 2H), 7.21-7.23 (m, 3H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.60-7.63 (m, 1H).
【０３４０】
実施例１５６
１−イソプロピル−４−［４−（１−イソブチル−１Ｈ―ベンゾ［d］イミダゾル−２−イル）ピペラジノ］―１−（３−フルオロフェニル）ブチル  シアニド
【化２７６】
0003966693.tif 000273
遊離体；
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.77-0.89 (m, 9H), 1.13-1.26 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.58-1.65 (m, 1H), 1.90-1.98(m, 1H), 2.04-2.41(m, 5H), 2.41-2.50 (m, 4H), 3.23-3.25 (m, 4H), 3.80(d, J=7.5Hz, 2H), 6.98-7.03 (m, 1H), 7.08-7.23 (m, 5H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.60-7.63 (m, 1H).
【０３４１】
実施例１５７
１−イソプロピル−４−［４−（１−イソブチル−１Ｈ―ベンゾ［d］イミダゾル−２−イル）ピペラジノ］―１−（２−フルオロフェニル）ブチル  シアニド
【化２７７】
0003966693.tif 000274
遊離体；
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.80-0.88 (m, 9H), 1.15-1.25 (m, 1H), 1.23 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.58-1.64 (m, 1H), 2.04-2.16 (m, 1H), 2.25-2.51 (m, 9H), 3.22-3.25 (m, 4H), 3.80(d, J=7.5Hz, 2H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.13-7.21 (m, 4H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.58-7.62 (m, 2H).
【０３４２】
実施例１５８
１−イソプロピル−４−［４−（１−メチル−１Ｈ―ベンゾ［d］イミダゾル−２−イル）ピペラジノ］―１−（３−フルオロフェニル）ブチル  シアニド
【化２７８】
0003966693.tif 000275
遊離体；
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.80 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.15-1.27 (m, 1H), 1.22 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.58-1.66 (m, 1H), 1.89-1.97 (m, 1H), 2.01-2.24 (m, 2H), 2.34-2.41(m, 2H), 2.51-2.53(m, 4H), 3.29-3.32 (m, 4H), 3.59(s, 3H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.08-7.21 (m, 5H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.58-7.61 (m, 1H).
【０３４３】
実施例１５９
１−イソプロピル−４−［４−（１−エチル−１Ｈ―ベンゾ［d］イミダゾル−２−イル）ピペラジノ］―１−（３−フルオロフェニル）ブチル  シアニド
【化２７９】
0003966693.tif 000276
遊離体；
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.80 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.13-1.28 (m, 1H), 1.22 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.44(t, J=7.1Hz, 3H), 1.58-1.66 (m, 1H), 1.89-1.97 (m, 1H), 2.04-2.24 (m, 2H), 2.33-2.41(m, 2H), 2.51-2.52(m, 4H), 3.27-3.30 (m, 4H), 4.01-4.07(m, 2H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.08-7.27 (m, 5H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.59-7.62 (m, 1H).
【０３４４】
実施例１６０
１−イソプロピル−４−［４−（１−ベンジル−１Ｈ―ベンゾ［d］イミダゾル−２−イル）ピペラジノ］―１−（３−フルオロフェニル）ブチル  シアニド
【化２８０】
0003966693.tif 000277
遊離体；
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.78 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.08-1.18 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.54-1.65 (m, 1H), 1.84-1.92 (m, 1H), 2.04-2.20 (m, 2H), 2.28-2.36(m, 2H), 2.38-2.43(m, 4H), 3.22-3.25 (m, 4H), 5.20(s, 2H), 6.96-7.01(m, 2H), 7.05-7.10(m, 2H), 7.14-7.21(m, 4H), 7.26-7.36(m, 4H), 7.63-7.64(m, 1H).
【０３４５】
実施例１６１
１−イソプロピル−４−［４−（１−エチル−１Ｈ―ベンゾ［d］イミダゾル−２−イル）ピペラジノ］―１−（２−フルオロフェニル）ブチル  シアニド
【化２８１】
0003966693.tif 000278
遊離体；
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.81 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.15-1.28 (m, 1H), 1.23 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.44(t, J=7.1Hz, 3H), 1.59-1.68 (m, 1H), 2.04-2.16 (m, 1H), 2.25-2.54 (m, 8H), 3.27-3.30 (m, 4H), 4.00-4.06(m, 2H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.13-7.24 (m, 4H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.58-7.63 (m, 2H).
【０３４６】
実施例１６２
１−イソプロピル−４−［４−（１−メチル−１Ｈ―ベンゾ［d］イミダゾル−２−イル）ピペラジノ］―１−（２−トリル）ブチル  シアニドの合成
【化２８２】
0003966693.tif 000279
シュウ酸塩；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.77 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.25-1.40 (m, 1H), 1.53-1.70 (m, 1H), 1.97-2.10 (m, 1H), 2.20-2.35 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 3.05-3.20 (m, 2H), 3.10-3.30 (m, 4H), 3.33-3.50 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 7.07-7.15 (m, 2H), 7.20-7.29 (m, 3H), 7.34-7.46 (m, 3H).
【０３４７】
実施例１６３
１−イソプロピル−４−［４−（１−メチル−１Ｈ―ベンゾ［d］イミダゾル−２−イル）ピペラジノ］―１−（４−フルオロフェニル）ブチル  シアニド
【化２８３】
0003966693.tif 000280
シュウ酸塩；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.66 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.10 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.10-1.30 (m, 1H), 1.50-1.67 (m, 1H), 1.95-2.30 (m, 2H), 2.15-2.27 (m, 1H), 2.95-3.20 (m, 2H), 3.10-3.30 (m, 4H), 3.35-3.50 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 7.07-7.15 (m, 2H), 7.28 (t, J=8.8Hz, 2H), 7.34-7.46 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 2H).
【０３４８】
実施例１６４
１−イソプロピル−４−［４−（１−エチル−１Ｈ―ベンゾ［d］イミダゾル−２−イル）ピペラジノ］―１−（２−クロロフェニル）ブチル  シアニド
【化２８４】
0003966693.tif 000281
シュウ酸塩；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.73 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.12 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.10-1.35 (m, 1H), 1.30 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.50-1.68 (m, 1H), 2.00-2.15 (m, 1H), 2.50-2.70 (m, 1H), 2.78-2.90 (m, 1H), 3.00-3.20 (m, 2H), 3.05-3.30 (m, 4H), 3.25-3.45 (m, 4H), 4.06 (q, J=7.2Hz, 2H), 7.06-7.15 (m, 2H), 7.38-7.49 (m, 4H), 7.54 (dd, J= 7.6Hz, 2.0Hz, 1H), 7.65 (dd, J=7.6Hz, 2.0Hz, 1H).
【０３４９】
実施例１６５
１−イソプロピル−４−［４−（１−イソブチル−１Ｈ―ベンゾ［d］イミダゾル−２−イル）ピペラジノ］―１−（２−クロロフェニル）ブチル  シアニド
【化２８５】
0003966693.tif 000282
シュウ酸塩；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.75 (d, J=6.8Hz, 9H), 1.12 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.15-1.45 (m, 1H), 1.50-1.70 (m, 1H), 2.00-2.25 (m, 2H), 2.50-2.65 (m, 1H), 2.75-2.90 (m, 1H), 3.00-3.30 (m, 2H), 3.00-3.30 (m, 4H), 3.20-3.45 (m, 4H), 3.87 (d, J=7.2Hz, 2H),  7.00-7.18 (m, 2H), 7.38-7.48 (m, 4H), 7.54 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.6Hz, 1H).
【０３５０】
実施例１６６
１−イソプロピル−４−［４−（１−メチル−１Ｈ―ベンゾ［d］イミダゾル−２−イル）ピペラジノ］―１−（２−メトキシフェニル）ブチル  シアニド
【化２８６】
0003966693.tif 000283
シュウ酸塩；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.68 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.09 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.10-1.30 (m, 1H), 1.50-1.65 (m, 1H), 1.90-2.05 (m, 1H), 2.35-2.50 (m, 1H), 2.57-2.70 (m, 1H), 2.95-3.20 (m, 2H), 3.05-3.25 (m, 4H), 3.30-3.50 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.07-7.15 (m, 3H), 7.33-7.43 (m, 4H).
【０３５１】
実施例１６７
１−イソプロピル−４−［４−（１−エチル−１Ｈ―ベンゾ［d］イミダゾル−２−イル）ピペラジノ］―１−（２−メトキシフェニル）ブチル  シアニド
【化２８７】
0003966693.tif 000284
シュウ酸塩；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.67 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.10-1.30 (m, 1H), 1.30 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.45-1.60 (m, 1H), 1.90-2.05 (m, 1H), 2.35-2.50 (m, 1H), 2.58-2.70 (m, 1H), 2.90-3.10 (m, 2H), 3.00-3.20 (m, 4H), 3.25-3.45 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 4.06 (q, J=7.2Hz, 2H), 7.01 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.06-7.14 (m, 3H), 7.36 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.35-7.45 (m, 3H).
【０３５２】
実施例１６８
１−イソプロピル−４−［４−（１−イソブチル−１Ｈ―ベンゾ［d］イミダゾル−２−イル）ピペラジノ］―１−（２-メトキシフェニル）ブチル  シアニド
【化２８８】
0003966693.tif 000285
シュウ酸塩；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.67 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.74 (d, J=6.4Hz, 6H), 1.09 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.05-1.30 (m, 1H), 1.45-1.65 (m, 1H), 1.90-2.03 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.35-2.50 (m, 1H), 2.57-2.70 (m, 1H), 3.00-3.20 (m, 2H), 3.10-3.25 (m, 4H), 3.25-3.45 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.86 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.01 (td, J=7.6Hz, 2.0Hz, 1H), 7.06-7.14 (m, 3H),  7.33-7.46 (m, 4H).
【０３５３】
実施例１６９
１−イソプロピル−４−［４−（１−ベンジル−１Ｈ―ベンゾ［d］イミダゾル−２−イル）ピペラジノ］―１−（２-メトキシフェニル）ブチル  シアニド
【化２８９】
0003966693.tif 000286
シュウ酸塩；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.67 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.10-1.25 (m, 1H), 1.45-1.65 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 1H), 2.33-2.45 (m, 1H), 2.55-2.70 (m, 1H), 2.90-3.20 (m, 2H), 3.10-3.25 (m, 4H), 3.25-3.45 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 5.30 (s, 2H),  6.97-7.20 (m, 7H), 7.21-7.47 (m, 6H).
【０３５４】
実施例１７０
１−イソプロピル−４−［４−（１−エチル−１Ｈ―ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）ピペラジノ］−１−（２−メチルフェニル）ブチル  シアニド
【化２９０】
0003966693.tif 000287
遊離体；
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.87 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.19 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.20-1.28 (m, 1H), 1.44 (t, J=7.3Hz, 3H), 1.55-1.70 (m, 1H), 2.06-2.20 (m, 1H), 2.25-2.45 (m, 4H), 2.45-2.58 (m, 7H), 3.25-3.35 (m, 4H), 4.04 (q, J=7.3Hz, 2H), 7.15-7.23 (m, 6H), 7.57-7.68 (m, 1H), 7.59-7.60 (m, 1H).
塩酸塩；
ESI-MS (m/e) : 444 ( M+H).
【０３５５】
実施例１７１
１−イソプロピル−４−[４−（１−ベンジル−１Ｈ―ベンゾ[d]イミダゾル−２−イル）ピペラジノ]−１−（２−メチルフェニル）ブチル  シアニド
【化２９１】
0003966693.tif 000288
遊離体；
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.86 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.17 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.17-1.25 (m, 1H), 1.50-1.65 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.20-2.48 (m, 8H), 2.49 (s, 3H), 3.19-3.24 (m, 4H), 5.19 (s, 2H), 6.99-7.01 (m, 1H), 7.08-7.21 (m, 8H), 7.27-7.38 (m, 2H), 7.43-7.55 (m, 1H), 7.63-7.65 (m, 1H).
塩酸塩；
ESI-MS (m/e) : 506 ( M+H).
【０３５６】
実施例１７２
１−イソプロピル−４−[４−（１−イソブチル−１Ｈ―ベンゾ[d]イミダゾル−２−イル）ピペラジノ]−１−（２−メチルフェニル）ブチル  シアニド
【化２９２】
0003966693.tif 000289
遊離体；
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.83 (d, J=4.0Hz, 3H), 0.85 (d, J=4.0Hz, 3H), 0.87 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.19 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.20-1.29 (m, 1H), 1.54-1.65 (m, 1H), 2.05-2.16 (m, 1H), 2.24-2.51 (m, 9H), 2.52 (s, 3H), 3.20-3.25 (m, 4H), 3.80 (d, J=7.5Hz, 2H), 7.12-7.22 (m, 6H), 7.48-7.56 (m, 1H), 7.59-7.60 (m, 1H).
塩酸塩；
ESI-MS (m/e) : 472 ( M+H).
【０３５７】
実施例１７３
１−［ ４−シアノ−４−（５−シアノ−２−チエニル）− ５−メチルヘキシル］− （３Ｒ）−３−［Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−ベンジルアミノ］ピロリジン
【化２９３】
0003966693.tif 000290
参考例８１より得られた１−［ ４−シアノ−４−（５−シアノ−２−チエニル）−５−メチルヘキシル］− （３Ｒ）−３−［Ｎ−（２−シアノエチル）アミノ］ピロリジン３００ｍｇ（０.８１ｍｍｏｌ）をジクロルメタン８ｍｌに溶解し、ベンズアルデヒド９８.９ｍｇ（０.９３ｍｍｏｌ）、酢酸０.０９ｍｌ（１.６２ｍｍｏｌ）、ソジウムトリアセトキシボロヒドリド２５８ｍｇ（１.２２ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応終了後、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性に調節し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮し粗生成物を得た。この粗生成物をＣｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨシリカゲル２５ｇ（酢酸エチル：ヘキサン＝酢酸エチル２５％）に供し、標題化合物２２０ｍｇ（０.４８ｍｍｏｌ、５９.１％）を無色シロップとして得た。当該化合物の物理化学データは以下の如くであった。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.90 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.19 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.16-1.29 (m, 1H), 1.54-1.66 (m, 1H), 1.70-1.84 (m, 2H), 1.91-2.08 (m, 2H), 2.17-2.37 (m, 5H), 2.38-2.51 (m, 2H), 2.51-2.58 (m,1H), 2.61-2.68 (m, 1H), 2.78-2.94 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.60 (d, J=14Hz, 1H), 3.71 (d, J=14Hz, 1H), 7.13 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.32-7.39 (m, 5H), 7.50 (d, J= 3.6Hz, 1H)
【０３５８】
なお、参考例１０３より得られた４−シアノ−４−（２−チエニル）−５−メチルヘキサノイックアシドより参考例１０４、１０５に準じて合成される４−シアノ−４−（５−シアノ−２−チエニル）−５−メチルヘキサノール（以下、「アルコールｂ」という。）と（３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジンから、前記実施例１７３ の製造法に準じて実施例１７３標題化合物のジアステレオマーが合成される。同様に、アルコールｂと（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジンから、前記実施例１７３ の製造法に準じて実施例１７３標題化合物の鏡像異性体が合成される。
【０３５９】
実施例１７４
１−［ ４−シアノ−４−（５−シアノ−２−チエニル）−５−メチルヘキシル］−（３Ｒ）−３−［Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）アミノ］ピロリジン
【化２９４】
0003966693.tif 000291
実施例１７３の製造に準じて、参考例８１より得られた１−［４−シアノ−４−（５−シアノ−２−チエニル）−５−メチルヘキシル］−（３Ｒ）−３−［Ｎ−（２−シアノエチル）アミノ］ピロリジンと２−チオフェンカルボキシアルデヒドから、標題化合物を合成した。当該化合物の物理化学データは以下の如くであった。
収率４６.７％
1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ0.90(d,J=6.8Hz,3H),1.19(d, J=6.4Hz, 3H), 1.16-1.29(m,1H),1.54-1.67(m,1H),1.67-1.84(m,2H),1.95-2.09(m,2H),2.17-2.35 (m,3H),2.35-2.56(m,5H),2.61-2.70(m,1H), 2.80-2.96(m,2H),3.44-3.54(m,1H),3.84(d,J=15.0Hz,1H), 3.92(d,J=15.0Hz,1H),6.92-7.04 (m, 2H),  7.13 (d,J=4.0Hz,1H), 7.23-7.31 (m, 1H), 7.51(d,J= 4.0Hz,1H)
【０３６０】
実施例１７５
１−［ ４−シアノ−４−（５−シアノ−２−チエニル）−５−メチルヘキシル］−（３Ｓ）−３−［Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−ベンジルアミノ］ピロリジン
【化２９５】
0003966693.tif 000292
標題化合物は、以下の２つの方法（合成法Ａ、Ｂ）に従って製造することができた。
［合成法Ａ］
（１）（３Ｓ）−３−［Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−ベンジルアミノ］ピロリジン
【化２９６】
0003966693.tif 000293
参考例８１および実施例１７３の製造法に準じて、（３Ｓ）−３−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンから（３Ｓ）−３−［Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−ベンジルアミノ］−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンを合成した。これを参考例８０に準じて、Ｂｏｃ基の脱保護を行い標題化合物を得た（収率７８.２％（３工程））。化合物の物理化学データは以下の如くであった。
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−ベンジルアミノ］−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンの物理化学データ：
1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ1.46 (s, 9H), 1.77-1.95(m, 1H), 1.98-2.12 (m, 1H), 2.32 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.87 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.10-3.78 (m, 7H), 7.27-7.39 (m, 5H)
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−ベンジルアミノ］ピロリジンの物理化学データ：
1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ1.66-1.78(m, 1H), 1.88-2.02 (m, 1H), 2.31 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.78-2.95 (m, 4H), 3.02-3.12 (m, 2H), 3.32-3.41 (m, 1H), 2.87 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.64 (d, J=14Hz, 1H), 3.71 (d, J=14Hz, 1H), 7.27-7.38 (m, 5H)
（２）１−［４−シアノ−４−（５−シアノ−２−チエニル）− ５−メチルヘキシル］− （３Ｓ）−３−［Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−ベンジルアミノ］ピロリジン
光学活性体４−シアノ−４−（５−シアノ−２−チエニル）−５−メチルヘキシルヨージド（ヨーソ体Ｃ（光学活性体））はアルコールＢから実施例７７（１）に準じて合成された。このヨーソ体Ｃと（１）で得られた（３Ｓ）−３−［Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−ベンジルアミノ］ピロリジンから実施例７７（２）に準じて標題化合物を合成した。当該化合物の物理化学データは以下の如くであった。
収率９０.６％
ESI-MS:460(M+H)+
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.91 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.19 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.16-1.30 (m, 1H), 1.56-1.68 (m, 1H), 1.70-1.81 (m, 2H), 1.93-2.10 (m, 2H), 2.21-2.44 (m, 7H), 2.57-2.67 (m, 2H), 2.80-2.95 (m,2H), 3.39-3.48 (m, 1H), 3.62 (d, J=14Hz, 1H), 3.69 (d, J=14Hz, 1H), 7.15 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.23-7.37 (m, 5H), 7.52 (d, J= 4.0Hz, 1H)
［合成法Ｂ］
実施例１７３の製造に準じて、上記のヨーソ体Ｃ（或いはアルコールＢ）と（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジンから、標題化合物を合成した。
【０３６１】
実施例１７６
１−［４−シアノ−４−（２−チエニル）−５−メチルヘキシル］−（３Ｓ）−３−［Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−ベンジルアミノ］ピロリジン
【化２９７】
0003966693.tif 000294
光学活性体４−シアノ−４−（２−チエニル）−５−メチルヘキシルヨージド（ヨーソ体Ｄ（光学活性体））はアルコールＡから実施例７７（１）に準じて合成された。実施例７５に準じて、このヨーソ体Ｄと実施例１７５［合成法Ａ］（１）（１）の（３Ｓ）−３−［Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−ベンジルアミノ］ピロリジンから標題化合物を合成した。当該化合物の物理化学データは以下の如くであった。
収率９７％
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.90 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.17 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.20-1.35 (m, 1H), 1.55-1.68 (m, 1H), 1.69-1.82 (m, 2H), 1.92-2.10 (m, 2H), 2.17-2.43 (m, 7H), 2.54-2.66 (m, 2H), 2.87 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.37-3.46 (m, 1H), 3.62 (d, J=14Hz, 1H), 3.68 (d, J=14Hz, 1H), 6.95 (dd, J=3.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.15 (dd, J=1.2Hz, 3.6Hz, 1H), 7.23-7.39 (m, 6H),
【０３６２】
実施例１７７
１−［ ４−シアノ−４−（２−チエニル）−５−メチルヘキシル］−（３Ｓ）−３−［Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−（３−シアノベンジル）アミノ］ピロリジン
【化２９８】
0003966693.tif 000295
ヨーソ体Ｄと実施例１７５［合成法Ａ］（１）の製造法に準じて合成された（３Ｓ）−３−［Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−（３−シアノベンジル）アミノ］ピロリジンから実施例７５に準じて標題化合物を合成した。当該化合物の物理化学データは以下の如くであった。
収率８２％
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.90 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.16 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.22-1.34 (m, 1H), 1.54-1.67 (m, 1H), 1.67-1.80 (m, 2H), 1.93-2.09 (m, 2H), 2.16-2.27 (m, 2H), 2.27-2.43 (m, 5H), 2.59-2.72 (m, 2H), 2.88 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.34-3.43 (m, 1H), 3.68 (d, J=15Hz, 1H), 3.74 (d, J=15Hz, 1H), 6.96 (dd, J=3.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.11 (dd, J=1.2Hz, 3.6Hz, 1H), 7.27 (dd, J=1.2Hz, 5.2Hz, 1H), 7.41-7.48 (m, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.62-7.66 (m, 2H)
【０３６３】
実施例１７８
１−［４−シアノ−４−（２−チエニル）−５−メチルヘキシル］−４−［｛３−メトキシ−（２Ｒ）−２−（２−ピリジルオキシ）｝プロピル］ピペラジン
【化２９９】
0003966693.tif 000296
実施例７５に準じて、ヨーソ体Ｄと１−［｛３−メトキシ−（２Ｒ）−２−（２−ピリジルオキシ）｝プロピル］ピペラジンより標題化合物を合成した。当該化合物の物理化学データは以下の如くであった。得られた標題化合物の物性値を以下に掲げる。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.89 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.17 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.21-1.35 (m, 1H), 1.55-1.69 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 1H), 2.00-2.18 (m, 2H), 2.20-2.62 (m, 10H), 2.62-2.72 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.60-3.70 (m, 2H), 5.47-5.55 (m, 1H), 6.71-6.78 (m, 1H), 6.81-6.87 (m, 1H), 6.94 (dd, J=3.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.10 (dd, J=1.6Hz, 3.6Hz, 1H), 7.25 (dd, J=1.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.50-7.58 (m, 1H), 8.09-8.13 (m, 1H)
【０３６４】
実施例１７９
１−（６−ブロモ―２―ピリジル）−（３Ｒ）−３−｛Ｎ−［４−シアノ−４−（２−チエニル）−５−メチルヘキシル］アミノ｝ピロリジン
【化３００】
0003966693.tif 000297
実施例７５に準じて、ヨーソ体Ｃ（光学活性体）と（３Ｒ）−３−｛Ｎ−［４−シアノ−４−（２−チエニル）−５−メチルヘキシル］アミノ｝ピロリジンより標題化合物を合成した。当該化合物の物理化学データは以下の如くであった。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.90 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.23-1.36 (m, 1H), 1.57-1.70 (m, 1H), 1.73-1.83 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.10-2.24 (m, 2H), 2.56-2.71 (m, 2H), 3.14-3.22 (m, 1H), 3.34-3.44 (m, 2H), 3.49-3.58 (m, 1H ), 3.59-3.66 (m, 1H ), 6.21 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.65 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.94 (dd, J=3.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.11 (dd, J=1.2Hz, 3.6Hz, 1H), 7.22 (dd, J=7.2Hz, 8.0Hz, 1H), 7.26 (dd, J=1.2Hz, 5.2Hz, 1H)
【０３６５】
実施例１８０
１−［４−シアノ−４−（５−シアノ−２−チエニル）−５−メチルヘキシル］−４−［２−（５−クロロベンゾオキサゾイル）メチル］ピペラジン
【化３０１】
0003966693.tif 000298
１−［４−シアノ−４−（５−シアノ−２−チエニル）−５−メチルヘキシル］ピペラジンと実施例８３に準じて合成された２−クロルメチル−５−クロルベンゾオキサゾールから実施例７７に準じて標題化合物を合成した。当該化合物の物理化学データは以下の如くであった。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.91 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.20 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.20-1.30 (m, 1H), 1.58-1.71 (m, 1H), 1.71-1.81 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.16-2.26 (m, 1H), 2.34 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.37-2.54 (m, 4H), 2.54-2.73 (m, 4H), 3.86 (s, 2H), 7.14 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.31 (dd, J=2.0Hz, 8.4Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.51 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.68 (d, J=2.0Hz, 1H)
【０３６６】
実施例１８１
１−［４−シアノ−４−（５−シアノ−２−チエニル）−５−メチルヘキシル］−４−［ ２−（５−メチルベンゾオキサゾイル）メチル］ピペラジン
【化３０２】
0003966693.tif 000299
実施例１８０に準じて、 １−［４−シアノ−４−（５−シアノ−２−チエニル）−５−メチルヘキシル］ピペラジンと実施例８３に準じて合成された2-クロルメチル-5-メチルベンゾオキサゾールから実施例７７に準じて標題化合物を合成した。当該化合物の物理化学データは以下の如くであった。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.91 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.20 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.20-1.30 (m, 1H), 1.58-1.70 (m, 1H), 1.70-1.81 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.16-2.26 (m, 1H), 2.33 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.37-2.54 (m, 4H), 2.55-2.73 (m, 4H), 3.85 (s, 2H), 7.12-7.16(m, 1H), 7.14 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.39 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.47-7.49 (m, 1H), 7.51 (d, J=4.0Hz, 1H)
【０３６７】
実施例１８２
１−［４−シアノ−４−（５−シアノ−２−チエニル）−５−メチルヘキシル］−４−［２−ベンゾチアゾイルメチル］ピペラジン
【化３０３】
0003966693.tif 000300
実施例１８０に準じて、１−［４−シアノ−４−（５−シアノ−２−チエニル）−５−メチルヘキシル］ピペラジンと実施例８３に準じて合成された２−クロルメチルベンゾチアゾールから実施例７７に準じて標題化合物を合成した。当該化合物の物理化学データは以下の如くであった。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.92 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.20-1.32 (m, 1H), 1.59-1.72 (m, 1H), 1.72-1.83 (m, 1H), 2.01-2.10 (m, 1H), 2.18-2.28 (m, 1H), 2.35 (t, J=7.4Hz, 2H), 2.35-2.52 (m, 4H), 2.54-2.74 (m, 4H), 3.95 (s, 2H), 7.14 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.51 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.84-7.88 (m, 1H), 7.94-7.99 (m, 1H)
【０３６８】
実施例１８３
１−［４−シアノ−４−（２−チエニル）− ５−メチルヘキシル］−４−［２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）エチル］ピペラジン
【化３０４】
0003966693.tif 000301
実施例７５に準じて、４−シアノ−４−（２−チエニル）−５−メチルヘキシルヨージドと１−［２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）エチル］ピペラジンより標題化合物を合成した。当該化合物の物理化学データは以下の如くであった。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.90 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.20-1.38 (m, 1H), 1.55-1.70 (m, 1H), 1.71-1.82 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.31 (t, J=7.4Hz, 2H), 2.30-2.48 (m, 4H), 2.48-2.65 (m, 4H), 2.78 (t, J=6.0Hz, 2H), 4.48 (t, J=6.0Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.94 (dd, J=3.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.11 (dd, J=1.2Hz, 3.6Hz, 1H), 7.75 (dd, J=2.4Hz, 8.8Hz, 1H), 8.39-8.44 (m, 1H)
【０３６９】
実施例１８４
１−［４−シアノ−４−（５−シアノ−２−チエニル）−５−メチルヘキシル］−４−［２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）エチル］ピペラジン
【化３０５】
0003966693.tif 000302
実施例７７に準じて、４−シアノ−４−（５−シアノ−２−チエニル）−５−メチルヘキシルヨージドと１−［ ２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）エチル］ピペラジンより標題化合物を合成した。当該化合物の物理化学データは以下の如くであった。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.92 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.20-1.31 (m, 1H), 1.60-1.82 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.17-2.28 (m, 1H), 2.28-2.48 (m, 6H), 2.48-2.65 (m, 4H), 2.79 (t, J=6.0Hz, 2H), 4.49 (t, J=6.0Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.15 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.51 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.76 (dd, J=2.4Hz, 8.8Hz, 1H), 8.40-8.44 (m, 1H)
【０３７０】
実施例１８５
１−［４−シアノ−４−（２−チエニル）−５−メチルヘキシル］− ４−［ ２−（５−クロル−３−ピリジルオキシ）エチル］ピペラジン
【化３０６】
0003966693.tif 000303
実施例７５に準じて、４−シアノ−４−（２−チエニル）−５−メチルヘキシルヨージドと１−［ ２−（５−クロル−３−ピリジルオキシ）エチル］ピペラジンより標題化合物を合成した。当該化合物の物理化学データは以下の如くであった。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.90 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.20-1.37 (m, 1H), 1.55-1.71 (m, 1H), 1.71-1.82 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.10-2.21 (m, 1H), 2.25-2.49 (m, 6H), 2.49-2.65 (m, 4H), 2.80 (t, J=5.6Hz, 2H), 4.12 (t, J=5.6Hz, 2H), 6.94 (dd, J=3.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.11 (dd, J=1.2Hz, 3.6Hz, 1H), 7.22 (t, J=2.0Hz, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 8.18 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.20 (d, J=2.0Hz, 1H)
【０３７１】
実施例１８６
１−［ ４−シアノ−４−（５−シアノ−２−チエニル）−５−メチルヘキシル］−４−［ ２−（５−クロル−３−ピリジルオキシ）エチル］ピペラジン
【化３０７】
0003966693.tif 000304
実施例７７に準じて、４−シアノ−４−（５−シアノ−２−チエニル）−５−メチルヘキシルヨージドと１− ［２−（５−クロル−３−ピリジルオキシ）エチル］ピペラジンより標題化合物を合成した。当該化合物の物理化学データは以下の如くであった。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.92 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.20-1.30 (m, 1H), 1.60-1.72 (m, 1H), 1.72-1.82 (m, 1H), 2.00-2.11 (m, 1H), 2.17-2.28 (m, 1H), 2.28-2.48 (m, 6H), 2.49-2.65 (m, 4H), 2.81 (t, J=5.6Hz, 2H), 4.13 (t, J=5.6Hz, 2H), 7.15 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.21-7.23 (m, 1H), 7.51 (d, J=4.0Hz, 1H), 8.19 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.20 (d, J=2.8Hz, 1H)
【０３７２】
実施例１８７
１−［４−シアノ−４−（２−チエニル）−５−メチルヘキシル］−４−［２−（５−クロル−３−ピリジルオキシ）エチル］ピペリジン
【化３０８】
0003966693.tif 000305
実施例７５に準じて、４−シアノ−４−（２−チエニル）−５−メチルヘキシルヨージドと４−[２−（５−クロル−３−ピリジルオキシ）エチル]ピペリジンより標題化合物を合成した。当該化合物の物理化学データは以下の如くであった。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.90 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.20-1.38 (m, 2H), 1.40-1.56 (m, 1H), 1.60-1.93 (m, 9H), 2.00-2.20 (m, 2H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.77-2.87 (m, 2H), 4.02(t, J=6.4Hz, 2H), 6.95 (dd, J=3.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.11 (dd, J=1.2Hz, 3.6Hz, 1H), 7.17-7.20 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 8.16-8.20 (m, 2H)
【０３７３】
実施例１８８
１−［ ４−シアノ−４−（２−チエニル）−５−メチルヘキシル］−４−（３−ピリジルアミノ）ピペリジン
【化３０９】
0003966693.tif 000306
実施例７５に準じて、４−シアノ−４−（２−チエニル）−５−メチルヘキシルヨージドと４−（３−ピリジルアミノ）ピペリジンより標題化合物を合成した。当該化合物の物理化学データは以下の如くであった。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.90 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.24-1.38 (m, 1H), 1.38-1.50 (m, 2H), 1.58-1.71 (m, 1H), 1.73-1.83 (m, 1H), 1.95-2.21 (m, 5H), 2.29-2.36 (m, 2H), 2.72-2.81 (m, 2H), 3.20-3.31 (m, 1H), 3.48-3.56 (m, 1H), 6.81-6.86 (m, 2H), 6.94 (dd, J=3.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.05 (dd, J=4.8Hz, 12.8Hz, 1H), 7.11 (dd, J=1.2Hz, 3.6Hz, 1H), 7.26 (dd, J=1.2Hz, 5.2Hz, 1H), 7.92 (dd, J=1.6Hz, 4.8Hz, 1H), 7.99 (d, J=2.1Hz, 1H)
【０３７４】
実施例１８９
１−［ ４−シアノ−４−（２−チエニル）−５−メチルヘキシル］−４−［ ２−｛Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ｝エチル］ピペラジン
【化３１０】
0003966693.tif 000307
実施例７５に準じて、４−シアノ−４−（２−チエニル）−５−メチルヘキシルヨージドと１−［２−｛Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ｝エチル］ピペラジンより標題化合物を合成した。当該化合物の物理化学データは以下の如くであった。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ0.90 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.14-1.21 (m, 9H), 1.24-1.38 (m, 1H), 1.58-1.70 (m, 1H), 1.72-1.82 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.10-2.21 (m, 1H), 2.28-2.66 (m, 12H), 3.41 (t, J=8.0Hz, 2H), 4.74-4.84 (m, 1H), 6.47-6.53 (m, 2H), 6.94 (dd, J=3.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.11 (dd, J=1.2Hz, 3.6Hz, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.37-7.44(m, 1H), 8.12-8.16 (m, 1H)
【０３７５】
実施例１９０
１−［ ４−シアノ−４−（２−チエニル）− ５−メチルヘキシル］−４−［ ２−（６−メトキシメチル−２−ピリジルオキシ）エチル］ピペラジン
【化３１１】
0003966693.tif 000308
実施例７５に準じて、４−シアノ−４−（２−チエニル）−５−メチルヘキシルヨージドと１−［２−（６−メトキシメチル−２−ピリジルオキシ）エチル］ピペラジンより標題化合物を合成した。当該化合物の物理化学データは以下の如くであった。
ESI-MS:457(M+H)+
【０３７６】
実施例１９１
１−［ ４−シアノ−４−（２−チエニル）−５−メチルヘキシル］−４−［ ２−（６−フルオロメチル−２−ピリジルオキシ）エチル］ピペラジン
【化３１２】
0003966693.tif 000309
実施例７５に準じて、４−シアノ−４−（２−チエニル）−５−メチルヘキシルヨージドと１−［２−（６−フルオロメチル−２−ピリジルオキシ）エチル］ピペラジンより標題化合物を合成した。当該化合物の物理化学データは以下の如くであった。
得られた標題化合物の物性値を以下に掲げる。
ESI-MS:445(M+H)+
【０３７７】
実施例１９２
１−［４−シアノ−４−（２−チエニル）−５−メチルヘキシル］−４−［ ２−（６−ブロモ−２−ピリジルオキシ）エチル］ピペラジン
【化３１３】
0003966693.tif 000310
実施例７５に準じて、４−シアノ−４−（２−チエニル）−５−メチルヘキシルヨージドと１−［２−（６−ブロモ−２−ピリジルオキシ）エチル］ピペラジンより標題化合物を合成した。当該化合物の物理化学データは以下の如くであった。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.90 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.22-1.38 (m, 1H), 1.58-1.70 (m, 1H), 1.71-1.82 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.25-2.65 (m, 10H), 2.76 (t, J=6.0Hz, 2H), 4.42 (t, J=6.0Hz, 2H), 6.69 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.94 (dd, J=3.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.11 (dd, J=1.6Hz, 3.6Hz, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.40 (t, J=8.0Hz, 1H)
【０３７８】
実施例１９３
１−［４−シアノ−４−（２−チエニル）−５−メチルヘキシル］−４−［２−（６−フルオロ−２−ピリジルオキシ）エチル］ピペラジン
【化３１４】
0003966693.tif 000311
実施例７５に準じて、４−シアノ−４−（２−チエニル）−５−メチルヘキシルヨージドと１−［２−（６−フルオロ−２−ピリジルオキシ）エチル］ピペラジンより標題化合物を合成した。当該化合物の物理化学データは以下の如くであった。
ESI-MS:431(M+H)+
【０３７９】
実施例１９４
１−［４−シアノ−４−（２−チエニル）−５−メチルヘキシル］−４−［ ２−（２−ピリジルオキシ）エチル］ピペラジン
【化３１５】
0003966693.tif 000312
実施例７５に準じて、４−シアノ−４−（２−チエニル）−５−メチルヘキシルヨージドと１−［ ２−（２−ピリジルオキシ）エチル］ピペラジンより標題化合物を合成した。当該化合物の物理化学データは以下の如くであった。
ESI-MS:413(M+H)+
【０３８０】
実施例１９５
１−［４−シアノ−４−（２−チエニル）−５−メチルヘキシル］−４−［ ２−（６−メチル−２−ピリジルオキシ）エチル］ピペラジン
【化３１６】
0003966693.tif 000313
実施例７５に準じて、４−シアノ−４−（２−チエニル）−５−メチルヘキシルヨージドと１−［２−（６−メチル−２−ピリジルオキシ）エチル］ピペラジンより標題化合物を合成した。当該化合物の物理化学データは以下の如くであった。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.90 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.22-1.38 (m, 1H), 1.58-1.70 (m, 1H), 1.71-1.82 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.10-2.21 (m, 1H), 2.27-2.70 (m, 10H), 2.42 (s, 3H), 2.77 (t, J=6.0Hz, 2H), 4.41 (t, J=6.0Hz, 2H), 6.51-6.55 (m, 1H), 6.67-6.72 (m, 1H), 6.94 (dd, J=3.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.11 (dd, J=1.6Hz, 3.6Hz, 1H), 7.25 (dd, J=1.6Hz, 5.2Hz, 1H), 7.43 (dd, J=7.2Hz, 8.4Hz, 1H)
【０３８１】
実施例１９６
１−［４−シアノ−４−（２−チエニル）−５−メチルヘキシル］−４−［２−（６−シアノ−２−ピリジルオキシ）エチル］ピペラジン
【化３１７】
0003966693.tif 000314
実施例７５に準じて、４−シアノ−４−（２−チエニル）−５−メチルヘキシルヨージドと１−［ ２−（６−シアノ−２−ピリジルオキシ）エチル］ピペラジンより標題化合物を合成した。当該化合物の物理化学データは以下の如くであった。
ESI-MS:438(M+H)+
【０３８２】
実施例１９７
１−［ ４−シアノ−４−（５−シアノ−２−チエニル）−５−メチルヘキシル］ −４−［２−（６−シアノ−２−ピリジルオキシ）エチル］ピペラジン
【化３１８】
0003966693.tif 000315
実施例７７に準じて、４−シアノ−４−（５−シアノ−２−チエニル）−５−メチルヘキシルヨージドと１−［ ２−（６−シアノ−２−ピリジルオキシ）エチル］ピペラジンより標題化合物を合成した。当該化合物の物理化学データは以下の如くであった。
ESI-MS:463(M+H)+
【０３８３】
実施例１９８
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［Ｎ−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−Ｎ−２−シアノエチル］アミノピペリジン
【化３１９】
0003966693.tif 000316
実施例３５の製造法に準じて標題化合物を得た。
塩酸塩；ESI-Mass; 491 (MH+).
【０３８４】
実施例１９９
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−（２−ヒドロキシベンジル）ピペラジン
【化３２０】
0003966693.tif 000317
実施例３の製造法に準じて標題化合物を得た。
塩酸塩；ESI-Mass; 406(MH+).
【０３８５】
実施例２００
１−［［（４−シアノ−５−メチル−４−（２−チエニル）］ヘキシル］−４−［３−［１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］プロピル］ピペラジン
【化３２１】
0003966693.tif 000318
前記４−［３−［１−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］プロピル］ピペラジンを用い、実施例７０の製造法に準じて標題化合物を得た。
塩酸塩；ESI-Mass; 510 (MH+).
【０３８６】
実施例２０１
１−［［４−シアノ−５−メチル−４−（３−ベンゾチエニル）］ヘキシル］−４−［２−（３−シアノフェノキシ）エチル］ピペラジン
【化３２２】
0003966693.tif 000319
実施例７０の製造法に準じて標題化合物を得た。
塩酸塩；ESI-Mass; 487 (MH+).
【０３８７】
実施例２０２
１−［［４−シアノ−５−メチル−４−（３−ベンゾチエニル）］ヘキシル］−４−ベンジルピペラジン
【化３２３】
0003966693.tif 000320
実施例７０の製造法に準じて標題化合物を得た。
塩酸塩；ESI-Mass; 432 (MH+).
【０３８８】
実施例２０３
１−［［４−シアノ−５−メチル−４−（３−ベンゾチエニル）］ヘキシル］−４−（３−シアノベンジル）ピペラジン
【化３２４】
0003966693.tif 000321
実施例３の製造法に準じて標題化合物を得た。
塩酸塩；ESI-Mass; 457 (MH+).
【０３８９】
実施例２０４
１−［［４−シアノ−５−メチル−４−（３−ベンゾチエニル）］ヘキシル］−４−［（２−チエニル）メチル］ピペラジン
【化３２５】
0003966693.tif 000322
実施例３の製造法に準じて標題化合物を得た。
塩酸塩；ESI-Mass; 438 (MH+).
【０３９０】
実施例２０５
１−［［４−シアノ−５−メチル−４−（３−ベンゾチエニル）］ヘキシル］−４−［（４−シアノ−２−チエニル）メチル］ピペラジン
【化３２６】
0003966693.tif 000323
実施例３の製造法に準じて標題化合物を得た。
塩酸塩；ESI-Mass; 463 (MH+).
【０３９１】
実施例２０６
１−［［４−シアノ−５−メチル−４−（３−ベンゾチエニル）］ヘキシル］−４−（６−メチル−２−ピコリル）ピペラジン
【化３２７】
0003966693.tif 000324
実施例３の製造法に準じて標題化合物を得た。
塩酸塩；ESI-Mass; 447 (MH+).
【０３９２】
実施例２０７
１−［［４−シアノ−５−メチル−４−（１−メチル−２−ピロリル）］ヘキシル］−４−［２−（３−シアノフェノキシ）エチル］ピペラジン
【化３２８】
0003966693.tif 000325
実施例７０の製造法に準じて標題化合物を得た。
シュウ酸塩；ESI-Mass; 434 (MH+).
【０３９３】
実施例２０８
１−［［４−シアノ−５−メチル−４−（５−シアノ−２−チエニル）］ヘキシル］−４−［Ｎ−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］− Ｎ−２−シアノエチル］アミノピペリジン
【化３２９】
0003966693.tif 000326
実施例３５の製造法に準じて標題化合物を得た。
塩酸塩；ESI-Mass; 522 (MH+).
【０３９４】
実施例２０９
１−［［４−シアノ−５−メチル−４−（２−チエニル）］ヘキシル］−４−［Ｎ−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］− Ｎ−２−シアノエチル］アミノピペリジン
【化３３０】
0003966693.tif 000327
実施例３５の製造法に準じて標題化合物を得た。
塩酸塩；ESI-Mass; 497 (MH+).
【０３９５】
実施例２１０
１−［［４−シアノ−５−メチル−４−（２−チエニル）］ヘキシル］−４−［（２−ベンズオキサゾリル）アミノ］ピペリジン
【化３３１】
0003966693.tif 000328
実施例１７の製造法に準じて標題化合物を得た。
塩酸塩；ESI-Mass; 423 (MH+).
【０３９６】
実施例２１１
１−［［４−シアノ−５−メチル−４−（５−シアノ−２−チエニル）］ヘキシル−４−［（２−ベンズオキサゾリル）アミノ］ピペリジン
【化３３２】
0003966693.tif 000329
実施例１７の製造法に準じて標題化合物を得た。
塩酸塩；ESI-Mass; 448 (MH+).
【０３９７】
実施例２１２
１−［［４−シアノ−５−メチル−４−（２−フリル）］ヘキシル］−４−［２−（３−シアノフェノキシ）エチル］ピペラジン
【化３３３】
0003966693.tif 000330
実施例７０の製造法に準じて標題化合物を得た。
シュウ酸塩；ESI-Mass; 421 (MH+).
【０３９８】
実施例２１３
１−［［４−シアノ−５−メチル−４−（２−フリル）］ヘキシル］−４−［（２−ベンズオキサゾリル）アミノ］ピペリジン
【化３３４】
0003966693.tif 000331
実施例１７の製造法に準じて標題化合物を得た。
シュウ塩；ESI-Mass; 407 (MH+).
【０３９９】
実施例２１４
１−［［４−シアノ−５−メチル−４−（２−チエニル）］ヘキシル］−４−［Ｎ−（２−ベンズオキサゾリル）−Ｎ−（２−シアノエチル）アミノ］ピペリジン
【化３３５】
0003966693.tif 000332
実施例３５の製造法に準じて標題化合物を得た。
塩酸塩；ESI-Mass; 476 (MH+).
【０４００】
実施例２１５
１−［［４−シアノ−５−メチル−４−（２−フリル）］ヘキシル］−４−［Ｎ−（２−ベンズオキサゾリル）−Ｎ−（２−シアノエチル）アミノ］ピペリジン
【化３３６】
0003966693.tif 000333
実施例３５の製造法に準じて標題化合物を得た。
シュウ酸塩；ESI-Mass; 460 (MH+).
【０４０１】
実施例２１６
１−［［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）］ヘキシル］−４−（２−ピリジル）ピペラジン
【化３３７】
0003966693.tif 000334
実施例７０の製造法に準じて標題化合物を得た。
塩酸塩；ESI-Mass; 363(MH+).
【０４０２】
実施例２１７
１−［［（４−シアノ−５−メチル−４−（２−チエニル）］ヘキシル］−４−（２−ピリジル）ピペラジン
【化３３８】
0003966693.tif 000335
実施例７０の製造法に準じて標題化合物を得た。
塩酸塩；ESI-Mass; 369(MH+).
【０４０３】
実施例２１８
１−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリル)メチル］−４−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］ピペラジン
【化３３９】
0003966693.tif 000336
実施例３に準じて標題化合物シュウ酸塩を無色固体として得た。
シュウ酸塩；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.64 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.09 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.00-1.20 (m, 1H), 1.40-1.60 (m, 1H), 1.95-2.15 (m, 1H), 2.10-2.25 (m, 1H), 2.60-3.05 (m, 11H), 3.59 (s, 2H), 7.17 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.35-7.50 (m, 5H), 7.62 (dd, J=8.0Hz, 1.2Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 11.88 (s, 1H).
【０４０４】
実施例２１９
１−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリル）メチル］−４−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］ピペリジン
【化３４０】
0003966693.tif 000337
実施例３に準じて標題化合物シュウ酸塩を無色固体として得た。
シュウ酸塩；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.63 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.70-0.85 (m, 1H), 1.00-1.45 (m, 6H), 1.09 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.60 (br d, J=12.8Hz, 2H), 1.87-2.08 (m, 2H), 2.10-2.23 (m, 1H), 2.75-2.95 (m, 2H), 3.20-3.35 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 7.19-7.25 (m, 1H), 7.28-7.44 (m, 6H), 7.53-7.58 (m, 1H), 7.65-7.70 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 12.13 (s, 1H).
【０４０５】
実施例２２０
１−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−４−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］ピペリジン
【化３４１】
0003966693.tif 000338
実施例３に準じて標題化合物シュウ酸塩を無色固体として得た。
シュウ酸塩；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.63 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.70-0.85 (m, 1H), 1.00-1.45 (m, 6H), 1.09 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.59 (br d, J=13.2Hz, 2H), 1.87-2.08 (m, 2H), 2.10-2.23 (m, 1H), 2.73-2.95 (m, 2H), 3.15-3.33 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 2.26 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 4H), 7.50 (dd, J=6.4Hz, 2.0Hz, 1H), 7.62-7.68 (m, 1H).
【０４０６】
実施例２２１
１−［（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル)メチル］−4−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］ピペリジン
【化３４２】
0003966693.tif 000339
実施例３に準じて標題化合物シュウ酸塩を無色固体として得た。
シュウ酸塩；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.63 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.70-0.85 (m, 1H), 1.00-1.40 (m, 6H), 1.09 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.53 (br d, J=13.2Hz, 2H), 1.87-2.08 (m, 2H), 2.10-2.23 (m, 1H), 2.40-2.60 (m, 2H), 3.04 (br d, J=11.6Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 7.25-7.35 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 4H), 7.59 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.66 (d, J=2.4Hz, 1H).
【０４０７】
実施例２２２
４−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−１−｛［２−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］メチル｝ピぺラジン
【化３４３】
0003966693.tif 000340
実施例３に準じて標題化合物シュウ酸塩を無色固体として得た。
シュウ酸塩；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.64 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.80-1.20 (m, 1H), 1.09 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.40-1.60 (m, 1H), 1.90-2.15 (m, 1H), 2.10-2.25 (m, 1H), 2.60-3.10 (m, 11H), 3.03 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 7.13 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.26-7.47 (m, 8H).
【０４０８】
実施例２２３
４−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−１−｛［２−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）フェニル］メチル｝ピぺラジン
【化３４４】
0003966693.tif 000341
実施例３に準じて標題化合物シュウ酸塩を無色固体として得た。
シュウ酸塩；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.65 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.80-1.20 (m, 1H), 1.09 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.45-1.60 (m, 1H), 1.95-2.15 (m, 1H), 2.10-2.25 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.60-3.05 (m, 11H), 3.34 (s, 2H), 7.05-7.12 (m, 2H), 7.16-7.24 (m, 2H), 7.32 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.29-7.37 (m, 1H),  7.37-7.46 (m,4H), 7.58 (d, J=8.0Hz, 2H).
【０４０９】
実施例２２４
４−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−１−｛［２−（メタンスルホニルアミノ）フェニル］メチル｝ピぺリジン
【化３４５】
0003966693.tif 000342
実施例３に準じて標題化合物を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.80 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.85-1.05 (m, 1H), 1.05-1.45 (m, 6H), 1.22 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.50-1.68 (m, 2H), 1.73-1.88 (m, 1H), 1.90-2.05 (m, 2H), 2.00-2.20 (m, 2H), 2.75-2.90 (m,2H), 3.04 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 6.96-7.11 (m, 2H), 7.24-7.36 (m, 2H), 7.34-7.44 (m, 4H),  7.46-7.52 (m,1H).
【０４１０】
実施例２２５
４−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−１−｛［２−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）フェニル］メチル｝ピぺリジン
【化３４６】
0003966693.tif 000343
実施例３に準じて標題化合物を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.85-1.02 (m, 1H), 1.08-1.30 (m, 5H), 1.25-1.44 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.57 (br t, J=13.6Hz, 2H), 1.76-1.90 (m, 3H), 2.06-2.16 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.68 (br d, J=11.2Hz, 2H), 3.13 (s, 2H), 6.91 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.95 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.16-7.22 (m, 1H), 7.26-7.41 (m, 5H),  7.46 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.4Hz, 2H).
【０４１１】
実施例２２６
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（２−クロロフェニル）ヘキシル］―４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン
【化３４７】
0003966693.tif 000344
実施例４８に準じて標題化合物シュウ酸塩を無色固体として得た。
シュウ酸塩；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.72 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.10 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.00-1.25 (m, 1H), 1.42-1.60 (m, 1H), 1.95-2.10 (m, 1H), 2.45-2.65 (m, 1H), 2.60-3.10 (m, 13H), 4.09 (t, J=5.2Hz, 2H), 6.89-6.99 (m, 2H), 7.10 (t, J=8.8Hz, 2H), 7.37-7.46 (m, 2H), 7.51 (dd, J=7.6Hz, 1.6Hz, 1H), 7.62 (dd, J=7.6Hz, 1.6Hz, 1H).
【０４１２】
実施例２２７
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（0−トリル）ヘキシル］―４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン
【化３４８】
0003966693.tif 000345
実施例４８に準じて標題化合物シュウ酸塩を無色固体として得た。
シュウ酸塩；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.76 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.05 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.10-1.30 (m, 1H), 1.43-1.60 (m, 1H), 1.93-2.07 (m, 1H), 2.15-2.30 (m, 1H), 2.38-2.53 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.65-3.05 (m, 12H), 4.07 (t, J=5.2Hz, 2H), 6.89-6.96 (m, 2H), 7.10 (t, J=8.0Hz, 2H), 7.18-7.27 (m, 3H),  7.38-7.44 (m, 1H).
【０４１３】
実施例２２８
１−［４−シアノ−５−メチル−４−（２−メトキシフェニル）ヘキシル］―４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン
【化３４９】
0003966693.tif 000346
実施例４８に準じて標題化合物シュウ酸塩を無色固体として得た。
シュウ酸塩；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.66 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.00-1.20 (m, 1H), 1.40-1.55 (m, 1H), 1.85-2.00 (m, 1H), 2.30-2.43 (m, 1H), 2.55-2.70 (m, 1H), 2.60-3.05 (m, 12H), 3.79 (s, 3H), 4.07 (t, J=5.2Hz, 2H), 6.88-6.96 (m, 2H), 6.99 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.05-7.14 (m, 3H), 7.32-7.42 (m, 2H).
【０４１４】
実施例２２９
Ｎ−｛１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］ピペリジン―４−イル｝ｐ−トルエンスルホンアミド
【化３５０】
0003966693.tif 000347
実施例１５に準じて標題化合物を淡褐色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.76 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.95-1.15 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.30-1.45 (m, 2H), 1.35-1.55 (m, 1H), 1.63-1.75 (m, 2H), 1.75-1.95 (m, 5H), 2.00-2.15 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 2H), 2.45-2.65 (m, 2H), 3.00-3.15 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.31-7.40 (m, 5H), 7.75 (d, J=7.6Hz, 2H).
【０４１５】
実施例２３０
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−［３−ヒドロキシ−１−（４−フルオロフェノキシ）プロパン−２−イル］ピぺラジン
【化３５１】
0003966693.tif 000348
実施例１５に準じて標題化合物シュウ酸塩を無色固体として得た。
シュウ酸塩；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.64 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.09 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.00-1.40 (m, 1H), 1.43-1.60 (m, 1H), 1.93-2.15 (m, 2H), 2.10-2.25 (m, 1H), 2.60-3.20 (m, 11H), 3.45-3.60 (m, 2H), 4.04 (d, J=5.6Hz, 2H), 6.88-6.96 (m, 3H), 7.26 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.36-7.46 (m, 4H).
【０４１６】
実施例２３１
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］―４−（３−シアノべンジルオキシ）ピペリジン
【化３５２】
0003966693.tif 000349
実施例１５に準じて標題化合物シュウ酸塩を無色固体として得た。
シュウ酸塩；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.64 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.11 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.63-1.80 (m, 2H), 1.85-2.00 (m, 2H), 2.13-2.27 (m, 1H), 2.30-2.45 (m, 1H), 2.35-2.55 (m, 1H), 2.75-3.00 (m, 4H), 3.00-3.20 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.40-7.48 (m, 4H), 7.54 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.77 (m, 1H).
【０４１７】
実施例２３２
４−［（３−シアノ−４−メチル−３−フェニル）ペンチル］−１−｛２−［３−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）フェノキシ］エチル｝ピぺラジン
【化３５３】
0003966693.tif 000350
実施例３に準じて標題化合物シュウ酸塩を無色固体として得た。
シュウ酸塩；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.64 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.11 (d, J=6.4Hz, 3H), 2.13-2.50 (m, 1H), 2.20-2.50 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.45-2.50 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.60-2.80 (m, 4H), 2.70-3.00 (m, 4H), 3.63 (t, J=6.4Hz, 2H), 6.41 (dd, J=8.0Hz, 2.0Hz, 1H), 6.47 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.70 (dd, J=8.0Hz, 2.4Hz, 1H), 7.09 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.32-7.40 (m, 1H), 7.38-7.48 (m, 4H), 7.46 (d, J=8.0Hz, 2H),.
【０４１８】
実施例２３３
４−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−１−｛２−［３−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）フェノキシ］エチル｝ピぺラジン
【化３５４】
0003966693.tif 000351
実施例１５に準じて標題化合物シュウ酸塩を淡褐色固体として得た。
シュウ酸塩；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.64 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.09 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.00-1.20 (m, 1H), 1.43-1.60 (m, 1H), 1.90-2.13 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.25-2.50 (m, 4H), 2.80-3.00 (m, 8H), 3.57 (t, J=6.8Hz, 2H), 6.38-6.43 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.68 (dd, J=8.0Hz, 2.0Hz, 1H), 7.08 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.30-7.40 (m, 1H), 7.36-7.48 (m, 4H), 7.45 (d, J=8.4Hz, 2H).
【０４１９】
実施例２３４
１−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］−４−｛［３−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）フェノキシ］メチル｝ピぺリジン
【化３５５】
0003966693.tif 000352
実施例１５に準じて標題化合物を黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.75 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.05-1.30 (m, 3H), 1.30-1.45 (m, 1H), 1.45-1.65 (m, 1H), 1.65 (br d, J=12.4Hz, 2H), 1.65-1.80 (m, 1H), 1.75-1.95 (m, 2H), 2.00-2.18 (m, 2H), 2.26 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.67-2.80 (m, 2H), 3.31 (d, J=7.6Hz, 2H), 6.43 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.56 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.67-6.76 (m,  1H), 7.08 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.22 (d, J=6.8Hz, 2H), 7.20-7.40 (m, 5H), 7.45 (d, J=8.0Hz, 2H),.
【０４２０】
実施例２３５
１−［（３−シアノ−４−メチル−３−フェニル）ペンチル］−４−｛［３−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）フェノキシ］メチル｝ピぺリジン
【化３５６】
0003966693.tif 000353
実施例３に準じて標題化合物を淡褐色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.73 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.14 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.15-1.30 (m, 2H), 1.35-1.52 (m, 1H), 1.68 (br d, J=12.4Hz, 2H), 1.73-2.05 (m, 3H), 2.00-2.18 (m, 2H), 2.30-2.43 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.70-2.90 (m, 2H), 3.20-3.38 (m, 2H), 6.38 (dd, J=8.0Hz, 2.0Hz, 1H), 6.58 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.00 (dd, J=8.0Hz, 2.0Hz, 1H), 7.07 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.25-7.40 (m, 5H), 7.43 (d, J=8.4Hz, 2H).
【０４２１】
実施例２３６
１−（３−シアノベンジル）−４−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］ピペリジン
【化３５７】
0003966693.tif 000354
実施例４８に準じて標題化合物シュウ酸塩を無色固体として得た。
シュウ酸塩；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ0.63 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.70-0.85 (m, 1H), 1.00-1.30 (m, 5H), 1.08 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.20-1.35 (m, 1H), 1.58 (br d, J=12.8Hz, 2H), 1.87-2.08 (m, 2H), 2.10-2.23 (m, 1H), 2.61 (br t, J=11.2Hz, 2H), 3.11 (br d, J=10.8Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.34-7.44 (m, 4H), 7.61 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.84-7.90 (m, 2H).
【０４２２】
実施例２３７
１−［（５−フェニル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−４−［（４−シアノ−５−メチル−４−フェニル）ヘキシル］ピペリジン
【化３５８】
0003966693.tif 000355
実施例３に準じて表題化合物を淡褐色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.85-1.00 (m, 1H), 1.10-1.45 (m, 4H), 1.19 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.50-1.65 (m, 2H), 1.60-2.20 (m, 5H), 2.80-3.00 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 7.24-7.48 (m, 10H), 7.64-7.70 (m, 1H), 7.78-7.84 (m, 1H).
【０４２３】
実施例２３８
エチル  １−ベンジル−４−（４−シアノ−５−メチル−４−フェニルヘキシル）−２−ピペラジンカルボキシレート
【化３５９】
0003966693.tif 000356
１−ベンジル−２−（エトキシカルボニル）ピペラジン（Synthesis 318, 1991）を用い、実施例１５に準じて合成した。
遊離体；
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.76 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.05-1.10 (m, 1H), 1.18-1.31 (m, 6H), 1.50-1.63 (m, 1H), 1.86-1.94 (m, 1H), 2.04-2.15 (m, 2H), 2.21-2.54(m, 7H), 2.96(m, 1H), 3.22-3.27 (m, 1H), 3.51(m, 1H), 3.86-3.90(m, 1H), 4.12-4.23(m, 2H), 7.21-7.37 (m, 10H).
【０４２４】
実施例２３９
エチル  ４−（４−シアノ−５−メチル−４−フェニルヘキシル）−１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−２−ピペラジンカルボキシレート
【化３６０】
0003966693.tif 000357
エチル  ４−（４−シアノ−５−メチル−４−フェニルヘキシル）−２−ピペラジンカルボキシレートを用い、実施例４８に準じて合成した。
遊離体；
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.06-1.11 (m, 1H), 1.17-1.29(m, 6H), 1.51-1.62 (m, 1H), 1.86-1.91 (m, 1H), 2.05-2.11 (m, 2H), 2.22-2.36(m, 4H), 2.52-2.55(m, 3H), 2.94-3.01(m, 2H), 3.13-3.16 (m, 1H), 3.38-3.39(m, 1H), 4.01-4.03(m, 2H), 4.14-4.22(m, 2H), 6.78-6.82(m, 2H), 6.92-6.97(m, 2H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.36-7.37(m, 4H).
【０４２５】
実施例２４０
１−（４−シアノ−５−メチル−４−フェニルヘキシル）−３−ヒドロキシメチル−４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン
【化３６１】
0003966693.tif 000358
水素化リチウムアルミニウム（２０ｍｇ）のジエチルエーテル溶液（５.０ｍｌ）に、氷冷下エチル  ４−（４−シアノ−５−メチル−４−フェニルヘキシル）−１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−２−ピペラジンカルボキシレート２１３ｍｇのジエチルエーテル溶液（３.０ｍｌ）をゆっくり滴下した。氷冷下１時間撹拌した後、反応液に水（０.１ｍｌ）、１規定の水酸化ナトリウム水溶液（０.１ｍｌ）、水（０.２ｍｌ）を順次加えた。反応液に無水硫酸マグネシウムを加え、不要物を濾過した。減圧下溶媒を留去して、標記化合物（１９４ｍｇ）を得た。
遊離体；
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.09-1.16 (m, 1H), 1.20(dd, J=6.8Hz, 1.8Hz, 3H), 1.53-1.60 (m, 1H), 1.86-1.91 (m, 1H), 2.04-2.27 (m, 5H), 2.35-2.61(m, 5H), 2.74-2.78(m, 1H), 3.02-3.06(m, 1H), 3.12-3.18 (m, 1H), 3.51-3.54(m, 1H), 3.97-4.02(m, 3H), 6.80-6.85(m, 2H), 6.94-6.98(m, 2H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.35-7.39(m, 4H).
【０４２６】
実施例２４１
エチル  １−ベンジル−４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−２−ピペラジンカルボキシレート
【化３６２】
0003966693.tif 000359
１−ベンジル−２−（エトキシカルボニル）ピペラジン（Synthesis 318, 1991）を用い、実施例４８に準じて合成した。
遊離体；
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.24-1.28(m, 3H), 2.36-2.12(m, 1H), 2.54-2.61(m, 2H), 2.71-2.83(m, 4H), 3.02(m, 1H), 3.31-3.34(m, 1H), 3.53-3.56(m, 1H), 3.89-3.92(d, J=16.6Hz, 1H), 3.99-4.05(m, 2H), 4.11-4.24(m, 2H), 6.79-6.83(m, 2H), 6.93-6.98(m, 2H), 7.23-7.34(m, 5H).
【０４２７】
実施例２４２
エチル  １−（４−シアノ−５−メチル−４−フェニルヘキシル）−４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−２−ピペラジンカルボキシレート
【化３６３】
0003966693.tif 000360
エチル  ４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−２−ピペラジンカルボキシレートを用い、実施例１５に準じて合成した。
遊離体；
ESI-MS(m/e):496(M+H).
なお、エチル  ４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−２−ピペラジンカルボキシレート
【化３６４】
0003966693.tif 000361
は、実施例２４１の製造法に従って合成したエチル  １−ベンジル−４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−２−ピペラジンカルボキシレート（９７７ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ２１０ｍｇを加えて水素置換した後、撹拌し、反応終了後減圧下濃縮し、粗生成物として得た（７５２ｍｇ（１００％））。
遊離体；
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.24-1.28(m, 3H), 2.33-2.34(m, 1H), 2.48-2.50(m, 1H), 2.72-2.91(m, 4H), 3.04-3.10(m, 2H), 3.56-3.59(m, 1H), 4.04-4.08(m, 2H), 4.16-4.22(m, 2H), 6.82-6.86(m, 2H), 6.94-6.99(m, 2H).
【０４２８】
実施例２４３
１−（４−シアノ−５−メチル−４−フェニルヘキシル）−２−ヒドロキシメチル−４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン
【化３６５】
0003966693.tif 000362
エチル  １−（４−シアノ−５−メチル−４−フェニルヘキシル）−４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−２−ピペラジンカルボキシレートを用い、実施例２４０に準じて合成した。
遊離体；
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.77 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.07-1.14 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.43-1.56 (m, 1H), 1.79-1.90 (m, 1H), 2.04-2.83 (m, 13H), 3.47-3.51(m, 1H), 3.83-3.91 (m, 1H), 4.01-4.10(m, 2H), 6.80-6.84(m, 2H), 6.94-6.98 (m, 2H), 7.26-7.40 (m, 5H).
【０４２９】
［試験例］
本発明にかかる化合物について、in vitro でのカルシウムチャネル阻害作用（試験例１）を評価するとともに、in vivo ラット中大脳動脈閉塞モデルにおける梗塞巣縮小作用（試験例２）ならびにマウスを用いたホルマリン試験における鎮痛作用（試験例３）を評価した。それぞれの試験方法とその結果は以下の如くである。
【０４３０】
試験例１
［蛍光色素（ｆｕｒａ２）を用いた電位依存性カルシウムチャネル活性測定］
現在、脳梗塞（虚血による神経細胞死）のメカニズムとして最も重要視されているのが「グルタミン酸−Ｃａ仮説」である。すなわち、脳血流量が低下すると嫌気性解糖が行われ脳組織のＡＴＰが枯渇する。このエネルギー枯渇により細胞内外のイオン濃度勾配が保たれなくなり、脱分極が発生する。プレシナプスにおいては、脱分極により電位依存性カルシウムチャネルが活性化しグルタミン酸の過剰放出を誘発する。ポストシナプスにおいては、脱分極により電位依存性カルシウムチャネルが活性化し細胞内Ｃａ2+濃度を上昇させるとともに、過剰に放出されたグルタミン酸がグルタミン酸受容体を刺激して細胞内Ｃａ2+濃度を上昇させる。これらの結果、カルパイン、ホスホリパーゼなどＣａ2+濃度に依存する種々の酵素が活性化され、神経細胞死を誘導する。本実験系は、これらのフローチャートの内、プレシナプスにおけるＣａ2+流入を評価できる。
なお、この系ではＬタイプ阻害剤である  ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ  １０μＭ、Ｎタイプ阻害剤であるｗ−ｃｏｎｏｔｏｘｉｎ  ＧＶＩＡ  １μＭ、Ｐ／Ｑタイプ阻害剤であるｗ−Ａｇａｔｏｘｉｎ−ＩＶＡ  １μＭが各々Ｃａ2+流入に対して１６％、１８％、６４％阻害を示すことが知られている（下の参考文献）。よって、この系はＮタイプおよびＰ／Ｑタイプの阻害を評価するのに適した系であると考えられる。
参考文献：  D. Bowman, S. Alexander and D. Lodge, Pharmacological characterization of the calcium channels coupled to the plateau phase of KCl-induced intracellular free Ca2+ elevation in chicken and rat synaptosomes, Neuropharmacology, 32 (11) 1195-1202 (1993)
（１）大脳皮質シナプトソームの調製：  Neuropharmacology, 32 (11), 1195-1202, 1993. に記載の方法に従い、以下のとおり大脳皮質シナプトソームを調製した。即ち、ラット断頭脳から大脳皮質を取り出し、ハサミで粗く破砕した。ホモジナイザーに入れ、０.３Ｍサッカロース中でホモジナイズ後、４℃にて遠心（１,５００ｇｘ１０ｍｉｎ.）した。得られた上清をさらに４℃にて遠心（１０,０００ｇｘ２０ｍｉｎ.）した。得られた沈降物に０.３Ｍサッカロースを加え懸濁した。懸濁液を０.８Ｍサッカロースに重層し、遠心（１０,０００ｇｘ３０ｍｉｎ.）した。得られた沈降物を「溶液Ａ（１１８ｍＭ−ＮａＣｌ、４.６ｍＭ−ＫＣｌ、１ｍＭ−ＣａＣｌ2、１ｍＭ−ＭｇＣｌ2、１.２ｍＭ−Ｎａ2ＨＰＯ4、１０ｍＭ−Ｄ−ｇｌｕｃｏｓｅ、２０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ  ｐＨ７.４、０.１％−ＢＳＡ）」に懸濁し、大脳皮質シナプトソームとした。
（２）カルシウムチャネル阻害作用：  前記溶液Ａに４ｍＭ−ｆｕｒａ２／ＡＭ（同仁）を懸濁し負荷用溶液とした。上記に示す方法で調製したシナプトソーム溶液に等量の負荷用溶液を加え室温で４０分間インキュベーションした。インキュベーション終了後、遠心により負荷用溶液を除き、さらに溶液Ａで２回洗浄した。これに本発明化合物を含んだ溶液Ａを加え１０分間室温でインキュベーションした。これに１／１０ｖｏｌｕｍｅの「溶液Ｂ（１２２.６ｍＭ−ＫＣｌ、１ｍＭ−ＣａＣｌ2、１ｍＭ−ＭｇＣｌ2、１.２ｍＭ−Ｎａ2ＨＰＯ4、１０ｍＭ−Ｄ−ｇｌｕｃｏｓｅ、２０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ  ｐＨ７.４、０.１％−ＢＳＡ）」を添加することによりカルシウムチャネルを刺激した。ＡＲＵＧＵＳ−ＦＤＳＳ（浜松ホトニクス社）で３４０ｎｍと３８０ｎｍの２波長による比測定により細胞内カルシウムイオン濃度を測定し、各試験化合物のＩＣ50値を求めた。なお比較対照化合物として、塩酸ベラパミル（verapamil hydrochloride）を用いた。
【０４３１】
［結果］
【表１】
0003966693.tif 000363
【４３２】
試験例２
［ラット中大脳動脈閉塞モデルにおける梗塞巣縮小効果（Ｉ）］
細胞内のカルシウムイオンは、様々な細胞機能の発現において重要な役割を果たしている。しかし、細胞内のカルシウムイオン濃度が過度に上昇すると、細胞障害が誘発される［文献１，２、以下同］。例えば、脳虚血の際に生じる興奮性アミノ酸により誘発される神経細胞障害は、細胞内のカルシウムイオン濃度の過度な上昇を引き起こす［３，４］。局所脳虚血の際に、上昇した興奮性アミノ酸により膜電位の維持機構が破綻し［３］、膜の脱分極が誘発され［５］、電位依存性カルシウムチャネルを介した細胞内へのカルシウムイオンの流入が増加する［６，７］。以上のことより、神経細胞死が興奮性アミノ酸による興奮毒性に基づくという仮説と細胞内のカルシウムイオン濃度の上昇に基づくという仮説は関連すること、また電位依存性カルシウムチャネルの活性化が神経細胞死の誘発に寄与することが示唆される［８］。電気生理学的および薬理学的研究から、神経細胞に存在する電位依存性カルシウムチャネルは６種類のサブタイプ（Ｔ，Ｌ，Ｎ，Ｐ，Ｑ，Ｒタイプ）に分類されている［９］。これらの内、ラット大脳皮質シナプトソームからのグルタミン酸の遊離においては、Ｎ，Ｐ，Ｑタイプが重要な役割を演じている［１０，１１］。そこでラット中大脳動脈閉塞モデルにおいて、本発明化合物代表例が有する、局所脳虚血後に誘発される神経細胞障害に対する保護効果を評価した。
（１）検体の調製：  本発明にかかる前記式（Ｉ）で表わされる化合物を生理食塩水に溶解し、１.５、５、１５ｍｇ／ｋｇ／ｈの用量となるように用時調製した。検体の濃度は動物の平均体重を基に算出した。なお、平均体重は実験に使用する予定の全ての動物の体重を測定し算出した。例えば５ｍｇ／ｋｇ／ｈの場合、
検体濃度＝５ｍｇ×平均体重（ｋｇ）／１時間当たりの投与容量（０.６１６ｍｌ）、として算出した。
（２）ナイロン栓子の作製：  中大脳動脈の閉塞には４−０モノフィラメントのナイロン糸(Ethicon, Inc., Somerville, NJ, USA)から作製した栓子を用いた。ナイロン栓子は予め先端を炎で丸め、２５ｍｍの長さに断片化し、先端から１７ｍｍの位置に油性フエルトペンにて目印を付けたものを用いた。
（３）静脈内投与用カテーテルの植え込み：  静脈内投与用カテーテル（アトム静脈カテーテル３Ｆｒ、アトムメディカル（株）、東京）の植え込みは７０％笑気−２％ハロセン麻酔下で行った。生理食塩液を満たしたカテーテルを左足の大腿静脈から挿入した。
（４）中大脳動脈の閉塞：  中大脳動脈の閉塞は Longa らの方法［１２］に準じて行った。手術はカテーテルを植え込んだ直後から７０％笑気−２％ハロセン麻酔下で行った。手術用実体顕微鏡下にラットを仰向けに寝かせ頚部を切開し、右側の総頚動脈が外頚動脈と内頚動脈に分岐する部分を確認した。外頚動脈を末梢側で切断し、切断した外頚動脈の末端から内頚動脈内へナイロン栓子を挿入した。栓子の先端から１７ｍｍの位置が外頚動脈と内頚動脈の分岐点と重なる位置まで栓子を挿入し固定した。血流を再開するために、中大脳動脈閉塞から２時間後にナイロン栓子を引き戻した。
（５）虚血症状を呈する動物の選別：  中大脳動脈閉塞から３０分後に尾をつかんでラットを持ち上げ、前肢の片麻痺（梗塞を負荷した反対側の前肢の麻痺）が明確に発現する個体を中大脳動脈が閉塞し虚血状態を作製し得た例として実験に供した。
（６）媒体および検体の投与：  中大脳動脈閉塞から３０分後に片麻痺が発現したラットを体温コントロール装置のケージ内に入れ、直腸内に体温モニター用のプローブを固定した。次に、媒体あるいは検体の入ったシリンジを静脈内投与用カテーテルに装着し、１時間にインフュージョンする用量の半量（０.３４ｍｌ）を１分間で静脈内投与した。その後、インフュージョン用シリンジポンプ（Razel Scientific Instruments, Inc., Stamford, CT, USA）を用いて０.６８２ｍｌ／ｈの速度で持続的に２４時間投与した。投与中および投与終了後２時間は、体温コントロールシステム下で直腸温を３７.０℃から３８.５℃の範囲内にコントロールした。
（７）梗塞巣サイズの測定：  （脳スライスのＴＴＣ染色）中大脳動脈閉塞から２４時間後にラットを断頭して脳を取り出し、氷冷した生理食塩液中で付着した血液を洗浄した。嗅球を除去した脳を用い、先端から２ｍｍ間隔でスライスし（合計６スライス）、脳の後方の面が上になるように２％−ＴＴＣ溶液中に浸した。ＴＴＣは生理食塩液に用時溶解した。ＴＴＣ溶液中にて室温で１時間以上放置後、梗塞巣の面積測定に用いた。
（８）梗塞巣体積の算出：  各スライスの上面（脳の後方の面）を梗塞巣面積の算出に用いた。脳スライスは画像取込装置（ＣＣＤカラーカメラ、三啓、東京）を用いて、画像をコンピュータ（ＰＭ７５００／１００，  Ａｐｐｌｅ  Ｊａｐａｎ，  東京）に取り込んだ。画像中の大脳皮質の梗塞巣の面積は、画像解析ソフト（ＮＩＨ  ｉｍａｇｅ  ｖｅｒ.  １.６０，  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，  ＵＳＡ）を用いて測定した。１個体の梗塞巣の体積は、測定した各スライスの梗塞巣の面積（単位＝ｍｍ2）にスライスの厚みである２（単位＝ｍｍ）を乗じて、６スライスの総和（単位＝ｍｍ3）として算出した。
（９）データ解析法
大脳皮質の梗塞巣の体積（単位＝ｍｍ3）は平均値±標準誤差で表示した。媒体対照群と各検体群間の統計学的有意性については、Dunnettの多重比較検定により解析し、有意水準は両側５％とした。用量反応性については回帰分析により解析し、有意水準は片側５％とした。
（１０）結果：  ナイロン栓子により中大脳動脈を２時間閉塞後、ナイロン栓子を除去することにより血流を再開し、中大脳動脈閉塞から２４時間後に梗塞巣の体積を測定した。その結果、本発明にかかる化合物は、大脳皮質の梗塞巣の体積を有意に抑制し、回帰分析の結果、本発明にかかる化合物による梗塞巣縮小作用には、用量依存性が認められた。例えば、実施例７０の化合物は、コントロール群の大脳皮質の梗塞巣の体積１３４.３±１２.３ｍｍ3（ｎ＝１９）に対し、中大脳動脈閉塞から３０分間後から１.５、５および１５ｍｇ／ｋｇ／ｈの用量で静脈内投与することにより、大脳皮質の梗塞巣の体積をそれぞれ４％（１２８.９±１２.５ｍｍ3、ｎ＝１６）、２０％（１０８.０±１４.９ｍｍ3、ｎ＝１５）および４４％（７５.７±１１.２ｍｍ3、ｎ＝１２；  ｐ＜０.０１）縮小させた。また、実施例７５の化合物は、コントロール群の大脳皮質の梗塞巣の体積 162.9±8.4mm３（ｎ＝１５）に対し、中大脳動脈閉塞から３０分間後から１.５、５および１５ｍｇ／ｋｇ／ｈの用量で静脈内投与することにより、大脳皮質の梗塞巣の体積をそれぞれ２６％（１１９.９±１２.６ｍｍ３、ｎ＝１６）、３７％（１０２.０±１４.１ｍｍ3、ｎ＝１４；  ｐ＜０.０１）および４９％（８３.７±２１.３ｍｍ3、ｎ＝１１；  ｐ＜０.００１）縮小した。
即ち、本発明にかかる化合物は、高濃度ＫＣｌにより誘発されるラット大脳皮質シナプトソームへのカルシウムイオン流入を阻害し、ラット大脳皮質スライスからのグルタミン酸遊離を阻害する。さらに本実験において本発明化合物は、本発明化合物は局所脳虚血による神経細胞障害に対し保護作用を有し、虚血発生から３０分後の投与で有意な梗塞巣縮小効果を示した。従って、本発明にかかる化合物は、ヒトの脳卒中においても、後投与で有効性を示すができる。
【０４３３】
なお、これらの結果は、Ｎタイプカルシウムチャネル阻害ペプチドであるＳＮＸ−１１１［ＣＡＳ登録Ｎｏ.：  １０７４５２−８９−１］がラット局所脳虚血モデルにおいて、大脳皮質からのグルタミン酸遊離およびその後の神経細胞障害を保護したという報告［１３、１４］、Ｐ／Ｑタイプチャネル阻害ペプチドであるω−ａｇａｔｏｘｉｎ  ＩＶＡがラット局所脳虚血モデルにおいて、神経細胞保護作用を示したという報告によっても支持されている［１５］。
参考文献：
［１］Schanne, F.A.X., Kane, A.B., Young, E.E., Farber, J.L. Calcium dependence of toxic cell death: a final common pathway. Science 206: 700-702 (1979).
［２］Kristian, T., Siesjo, B.K. Calcium in ischemic cell death. Stroke 29: 705-718 (1998).
［３］Graham, S.H., Shiraisi, K., Panter, S.S., Simon, R.P., Faden, A.I. Changes in extracellular amino acid neurotransmitters produced by focal cerebral ischemia. Neurosci. Lett. 110: 124-130 (1990).
［４］Rothman, S.M., Olney, J.W. Glutamate and the pathophysiology of hypoxic-ischemic brain damage. Ann. Neurol. 19: 105-111(1986).
［５］Siesjo, B.K., Bengtsson, F. Calcium influxes, calcium antagonists, and calcium-related pathology in brain ischemia, hypoglycemia, and spreading depression: A unifying hypothesis. J. Cereb. Blood Flow Metab. 9: 127-140 (1989).
［６］Mayer, M.L., Miller, R.J. Excitatory amino acid receptors, second messengers and regulation of intracellular Ca2+ in mammalian neurons. Trends Pharmacol. Sci. 11: 254-260 (1990).
［７］Osuga, H., Hakim, A.M. Relationship between extracellular glutamate concentration and voltage-sensitive calcium channel function in focal cerebral ischemia in the rat. J. Cereb. Blood Flow Metab. 16: 629-636 (1996).
［８］Choi, D.W. Calcium-mediated neurotoxicity: Relationship to specific channel types and role in ischemic damage. Trends Neurosci. 11: 465-469 (1988).
［９］Randall, A.D., Tsien, R.W. Pharmacological dessection of multiple types of Ca2+ channel currents in rat cerebellar granule neurons. J. Neurosci. 15: 2995-3012 (1995).
［１０］Turner, T.J., Dunlap, K. Pharmacological characterization of presynaptic calcium channels using subsecond biochemical measurements of synaptosomal neurosecretion. Neuropharmacology 34: 1469-1478 (1995).
［１１］Maubecin, V.A., Sanchez, V.N., Rosato Siri, M.D., Cherksey, B.D., Sugimori, K., Llinas, R., Uchitel, O.D. Pharmacological characterization of the voltage-dependent Ca2+ channels present in synaptosomes from rat and chicken central nervous system. J. Neurochem. 64: 2544-2551 (1995).
［１２］Longa, E.Z., Weinstein, P.R., Carlson, S., Cummins, R. Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats. Stroke 20: 84-91 (1989).
［１３］Bowersox, S.S., Singh, T., Luther, R.R. Selective blockade of N-type voltage-sensitive calcium channels protects against brain injury after transient focal ischemia in rats, Brain Res. 747: 343-347 (1997).
［１４］Takizawa, S., Matsushima, K., Fujita, H., Nanri, K., Ogawa, S., Shinohara, Y. A selective N-type calcium channel antagonist reduces extracellular glutamate release and infarct volume in focal cerebral ischemia. J. Cereb. Blood flow Metab. 15: 611-618 (1995).
［１５］Asakura, K., Matsuo, Y., Kanemasa, T., Ninomiya, M. P/Q-type Ca2+ channel blocker ω-agatoxin IVA protect against brain injury after focal ischemia in rats. Brain Res. 7760: 140-145 (1997).
【０４３４】
試験例３
［マウスを用いたホルマリン試験における鎮痛効果（Ｉ）］
神経特異的カルシウムチャネルの一つであるＮ−ｔｙｐｅカルシウムチャネルは、低分子ペプチドのＳＮＸ−１１１によって選択的に阻害される。また、鎮痛検定の一つであるホルマリン試験において、ＳＮＸ−１１１は脊髄内投与により鎮痛作用を示すことが報告されている［１，２］。そこで、本発明化合物を静脈内投与したときの鎮痛作用を、マウスを用いたホルマリン試験［３］で検討した。
（１）実験動物：  実験には日本エスエルシー株式会社より購入したｄｄｙマウス（雄、４−７週齢）を使用した。マウスは４日間以上の予備飼育（飼育条件：室温２３SYMBOL 177 \f "Symbol" \s 12１SYMBOL 176 \f "Symbol" \s 12Ｃ、湿度５５SYMBOL 177 \f "Symbol" \s 12５％、１２時間毎の明暗サイクル）を行った。床敷き（ホワイトフレーク、チャールスリバー株式会社、東京）を敷いたマウス２０匹用ポリカーボネイト製ケージに約２０匹のグループで収容し、飼育した。実験を行う当日の朝に、実験室へ移動した。飼料としてＭＦ（オリエンタル酵母工業、東京）を自由摂取させた。また、水は水道水を自由摂取させた。
（２）被験化合物：  被験化合物として実施例７、２０、４７、４９、５８、６３、６４、１９８、１９９、２０９、１８９、１２３、１２４、２１９、２２１を用いた。また、既存の鎮痛薬として、麻薬性強力鎮痛薬であるモルヒネと、消炎鎮痛薬のインドメタシンを使用し、これらを対照薬とした。
（３）被験化合物の調製：  本発明にかかる化合物については、１ｍｇ／ｍｌ（１０ｍｇ／ｋｇ）になる様に、５.２８％Ｍａｎｎｉｔｏｌで溶解した。被験化合物は実験当日に秤量し調製した。一方、モルヒネは３ｍｇ／ｍｌ（３０ｍｇ／ｋｇ）になる様に生理食塩水で溶解し、インドメタシンは１ｍｇ／ｍｌ（１０ｍｇ／ｋｇ）になる様に０.５％メチルセルロースで懸濁した。被験化合物は実験当日に秤量し調製した。
（４）試薬の調製：  市販の３５.０〜３８.０％ホルムアルデヒド液を３０μｌ取り、生理食塩水９７０μｌに加えた。これを３％ホルマリンとした。なお、ホルマリンは３７％ホルムアルデヒド液であり、使用したホルムアルデヒド液の純度は３５.０〜３８.０％と表示されているから、今回調製して使用する３％ホルマリンは、正確には２.８４〜３.０８％ホルマリンになる。
（５）投与量、投与経路、例数：    本発明化合物は１０ｍｇ／ｋｇを静脈内投与（１ｍｇ／ｍｌの溶液を体重１０ｇあたり０.１ｍｌ投与）した。モルヒネは３０ｍｇ／ｋｇを経口投与（３ｍｇ／ｍｌの溶液を体重１０ｇあたり０.１ｍｌ投与）した。インドメタシンは１０ｍｇ／ｋｇを経口投与（１ｍｇ／ｍｌの懸濁液を体重１０ｇあたり０.１ｍｌ投与）した。コントロールはそれぞれの溶媒を体重１０ｇあたり０.１ｍｌ静脈内あるいは経口投与した。各群５例で実施した。
（６）試験方法：  本発明化合物１０ｍｇ／ｋｇを尾静脈内投与、モルヒネ３０ｍｇ／ｋｇを経口投与、インドメタシン１０ｍｇ／ｋｇを経口投与した。それぞれの投与５分、３０分、９０分後にマウス左後肢の足底へ３％ホルマリン２０μｌを皮下投与し透明なプラスチック製の観察ケージに入れた。ホルマリン投与直後からマウスが左後肢を舐める行動の持続時間（licking time）を５分間測定し痛みの指標とした。コントロールはそれぞれの溶媒を同様に投与した。コントロールにおける licking time を１００％として、本発明化合物の抑制率（％）を次の計算式で算出した。
式：  抑制率（％）＝（（コントロールの licking time−被験化合物の licking time）／コントロールの licking time）×１００
（７）結果：  本発明にかかる化合物は、コントロール群に対して統計学的に有意に licking time を抑制し、その抑制率は３３から８８％の幅であった。特に、実施例１８９は５９％の抑制率で鎮痛作用を示した。一方、モルヒネは５４％の抑制率で鎮痛作用を示し、インドメタシンの抑制率は−３８％で鎮痛作用が認められなかった。
即ち、本発明にかかる化合物は、神経特異的カルシウムチャネル阻害剤として、Ｎ−ｔｙｐｅカルシウムチャネル阻害剤のＳＮＸ−１１１と同様に、鎮痛作用を示し、既存の鎮痛薬と比較しても、麻薬性強力鎮痛薬のモルヒネと同様の鎮痛作用を示し、また、消炎鎮痛薬であるインドメタシンより優れた鎮痛作用を示す。従って、本発明にかかる化合物は、痛みの治療・改善に極めて有用である。
【０４３５】
参考文献：
［１］Annika B. Malmberg, and Tony L. Yaksh (1994) Voltage-Sensitive Calcium Channels in Spinal Nociceptive Processing: Blockade of N- and P- Type Channels Inhibits Formalin-Induced Nociception. The Journal of Neuroscience 14(8): 4882-4890.
［２］S. Scott Bowersox, Theresa Gadbois, Tejinder Singh, Mark Pettus, Yong-Xiang Wang and Robert R. Luther (1996) Selective N-type Neuronal Voltage-Sensitive Calcium Channel Blocker, SNX-111, Produces Spinal Antinociception in Rat Models of Acute, Persistent and Neuropathic Pain. The Journal of pharmacology and Experimental Therapeutics 279(3): 1243-1249.
［３］Hunskaar S, Fasmer OB and Hole K (1985) Formalin test in mice, a useful technique for evaluating mild analgesics. Journal of Neuroscience Methods 14(1): 69-76.
【０４３６】
【発明の効果】
本発明に係る前記式（Ｉ）で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、カルシウム拮抗剤、特に神経選択的カルシウム拮抗剤として有用である。本発明にかかる化合物は、Ｐ／Ｑタイプカルシウムチャンネル阻害活性およびＮタイプカルシウムチャンネル阻害活性を有し、Ｐ／Ｑタイプカルシウムチャンネル阻害作用やＮタイプカルシウムチャンネル阻害作用が有効な疾患の治療・改善剤として有用である。また、本発明にかかる前記式（Ｉ）で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、従来のカルシウム拮抗剤に比べ、細胞障害の程度が著しく低く、毒性が低減された安全なカルシウム拮抗剤である。従って、本発明にかかる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、神経細胞死の抑制剤、脳神経細胞の保護剤、神経疾患の治療・改善剤、ならびに、鎮痛薬として有用で、特に脳血管障害急性期、脳卒中、脳梗塞、頭部外傷、脳神経細胞死、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳循環代謝障害、脳機能障害、疼痛、けいれん、精神分裂病、片頭痛、てんかん、躁鬱病、神経変性疾患、脳虚血、ＡＩＤＳ痴呆複合症、浮腫、不安障害、糖尿病性ニューロパチー、脳血管性痴呆、多発性硬化症、等に対する治療・予防・改善剤として有用である。
【０４３７】
【図面の簡単な説明】
【図１】参考例９７におけるＨＰＬＣチャートを示す図である。
【図２】参考例１００および１０１におけるＨＰＬＣチャートを示す図であり、図中の番号▲１▼のスペクトルが参考例１００におけるスペクトルを、番号▲２▼のスペクトルが参考例１０１におけるスペクトルをそれぞれ示す。
【図３】参考例１０３におけるＨＰＬＣチャートを示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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