(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式（１）で示されるケリダム酸誘導体又はその塩の１種又は２種以上を含有することを特徴とする皮膚化粧料。
【化１】
0004008172.tif 000009
[式中、Ｘは水素原子又は水酸基、Ｙは水素原子又は直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１〜１８のアルキル基を表わす]
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、皮膚化粧料に関し、詳しくは、紫外線による皮膚の炎症を抑制する効果と、色黒の皮膚を速やかに淡色化する効果とを有する皮膚化粧料に関する。
【０００２】
【従来の技術】
皮膚に紫外線が曝露されると、それにより皮膚が種々の影響を受ける。その際皮膚内で発生する活性酸素、過酸化脂質等は、炎症を引き起こし、皮膚組織に大きなダメージを与える。これらのダメージは、皮膚の潤いやつや、きめ等を失わせ、更にその影響が真皮に及び、シワ等が形成され光加齢の要因となる。また、皮膚の色調が変化し黒化する原因の一つとして、紫外線により発生する活性酸素や周囲の細胞から放出される種々の因子により、メラノサイトが活性化されチロシナーゼ活性が高まりメラニンが過剰に作られ表皮細胞に受け渡されると考えられている。そして、メラニンはチロシンが酸化されることにより産生され、結果、皮膚の色調は変化し黒化するとされている。
【０００３】
したがって、美白効果を示すためには、メラニン生成を抑制するとともに、紫外線暴露により生じる活性酸素や過酸化脂質等による炎症反応を抑制することが重要であり、また、炎症を抑制することは皮膚の状態を正常に保ち、光加齢防止等重要な役割を果たすと考えられる。
【０００４】
従来、皮膚の黒化やしみ、そばかすを防ぎ、本来の白い肌を保つために、コウジ酸、アルブチン、ハイドロキノンモノベンジルエーテル、過酸化水素等を配合した美白化粧料が提案されている。また、紫外線による炎症を抑制するために、ビタミンＣ等が提案されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
アルブチン、コウジ酸、ハイドロキノンモノベンジルエーテル等を配合すると、若干色黒の肌を淡色化する効果はあるが、望むレベルには達していない。また、紫外線による炎症抑制効果はなく、皮膚の安全性上に問題がある場合がある。ビタミンＣ等では美白効果及び抗炎症効果を有するが、効果の程度及び安定性の面で改善すべき余地があった。この様に、炎症抑制効果、美白効果に優れ、且つ皮膚安全性が高く、十分な保存安定性を有する皮膚化粧料を得ることは困難を極めている。
【０００６】
係る状況下、本発明の目的とするところは、炎症抑制効果、美白効果に優れ、製剤中での安定性、皮膚安全性が高く、使用感の優れた皮膚化粧料を提供するにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、このような状況に鑑み、従来技術の難点を改良せんとして鋭意研究を重ねた結果、本発明で利用される特定の化合物及びそれらの混合物が、格段に優れた炎症抑制効果と美白効果を有することを見いだし、安定性、皮膚安全性が高く、使用感の優れた皮膚化粧料を提供できるに至った。
【０００８】
上記の目的を達成するために、本発明の皮膚化粧料は、次のような構成を採る。即ち、本発明は、下記構造式（１）で示されるケリダム酸誘導体又はその塩の１種又は２種以上を含有することを特徴とする皮膚化粧料にある。
【０００９】
【化２】
0004008172.tif 000002
【００１０】
[式中、Ｘは水素原子又は水酸基、Ｙは水素原子又は直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１〜１８のアルキル基を表わす]
【００１１】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施形態について詳述する。
【００１２】
本発明に係る皮膚化粧料に利用される前記一般式（１）で表わされるケリダム酸（４−オキシピリジン−２，６−ジカルボン酸、アンモンケリドン酸）誘導体は、式中、Ｘが水素原子又は水酸基であり、Ｙが水素原子又は直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１〜１８のアルキル基である。直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１〜１８のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、２−エチルヘキシル基、１，３−ジメチルヘプチル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デカニル基、パルミチル基、ステアリル基、イソステアリル基等が挙げられる。
【００１３】
本発明に用いられるケリダム酸誘導体の製造方法としては、Chelidonium  majuus  L.等のケシ科植物やAsparagus  officinalis  L.等のユリ科植物等の天然物から、あるいはアセトンとシュウ酸ジエチルの縮合反応により容易に得られるケリドン酸（γ−ピロン−２，６−ジカルボン酸、ジェルバ酸）を原料として、公知の方法によりケリダム酸、３−ヒドロキシケリダム酸へと変換することが可能であり、更に通常のエステル化の方法によりジエステル体とすることが可能である。
【００１４】
ケリダム酸誘導体については、上記構造式（１）中、Ｙが水素原子の場合、遊離酸としてのみではなく、塩や水和物の形としても用いることができる。塩としては、無機塩基による塩と有機塩基による塩が広く挙げられ、好ましくはアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アミノ酸塩であり、特に好ましくはナトリウム、カリウム塩である。
【００１５】
ケリダム酸誘導体の塩を調製するには、例えば、上記ケリダム酸誘導体を常法に従い、有機塩基又は無機塩基と反応させることにより容易に得ることができる。
【００１６】
本発明に使用されるケリダム酸誘導体又はその塩の具体例としては、ケリダム酸、３−ヒドロキシケリダム酸、ケリダム酸ジメチルエステル、ケリダム酸ジエチルエステル、ケリダム酸ジヘキシルエステル、３−ヒドロキシケリダム酸ジメチルエステル、３−ヒドロキシケリダム酸ジエチルエステル、３−ヒドロキシケリダム酸ジヘキシルエステル、ケリダム酸ジナトリウム塩、ケリダム酸ジカリウム塩、３−ヒドロキシケリダム酸ジナトリウム塩、３−ヒドロキシケリダム酸ジカリウム塩等が挙げられる。
【００１７】
本発明に係る皮膚化粧料には、上記ケリダム酸誘導体又はその塩を、単独で、又は二種以上を組み合わせて混合物として配合することができる。
【００１８】
本発明に係るケリダム酸誘導体又はその塩の皮膚化粧料中への配合量は、化粧料総量を基準として、好ましくは、０．０１〜５．０質量％（以下、％とする）であり、更に好ましくは０．０５〜２．０％である。
【００１９】
ケリダム酸誘導体又はその塩の配合量が０．０１％未満では本発明の目的とする効果が十分に得られない場合があり、配合量が５．０％を超えても、その増加分に見合った効果の向上は望めない場合があり、使用時の感触が悪くなり易く、個々の剤型を保持し難くなる場合がある。
【００２０】
本発明に係る皮膚化粧料は、一般に皮膚に塗布する形の化粧料の他、入浴剤として用いてもよい。剤型としては、一般に用いられる、水溶液、Ｗ／Ｏ型又はＯ／Ｗ型エマルション、適当な賦形剤等を用いて顆粒剤その他の粉末、錠剤等とすること等が考えられ、具体的にはクリーム、乳液、化粧水、パック、ジェル、スティック、シート、パップ、ミスト、エアゾール、フォーム等が挙げられる。この皮膚化粧料は、例えば、乳液等の場合、油相及び水相をそれぞれ加熱溶解し、乳化分散して冷却する通常の方法により製造することができる。
【００２１】
尚、本発明に係る皮膚化粧料には、上記の他、タール系色素、酸化鉄等の着色顔料、パラベン等の防腐剤、脂肪酸セッケン、セチル硫酸ナトリウム等の陰イオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン多価アルコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、多価アルコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル等の非イオン性界面活性剤、テトラアルキルアンモニウム塩等の陽イオン性界面活性剤、ベタイン型、スルホベタイン型、スルホアミノ酸型、Ｎ−ステアロイル−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム等の両イオン性界面活性剤、レシチン、リゾフォスファチジルコリン等の天然系界面活性剤、ゼラチン、カゼイン、デンプン、アラビアガム、カラヤガム、グアガム、ローカストビーンガム、ドラガカントガム、クインスシード、ペクチン、カラギーナン、アルギン酸ソーダ等の天然高分子、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース等の半合成高分子、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル及びコーポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸ソーダ、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンオキシドポリマー等の合成高分子、キサンテンガム等の増粘剤、酸化チタン等の顔料、ジブチルヒドロキシトルエン等の抗酸化剤等を、本発明の目的を損なわない範囲内で適宜配合することができる。
【００２２】
【実施例】
以下、実施例、製造例及び比較例に基いて本発明を詳細に説明する。尚、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２３】
製造例１
ケリダム酸一水和物の合成：ケリドン酸１０ｇをアンモニア水に溶解させ加熱を行った後、エパポレーションを経て得られた残渣について、水からの再結晶を行うことにより、ケリダム酸一水和物を無色柱状結晶（４．２ｇ）として得た。得られた化合物の構造は1Ｈ−、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲにより確認した。
【００２４】
製造例２
３−ヒドロキシケリダム酸の合成：メコン酸１００ｍｇをアンモニア水に溶解させ加熱を行った後、エパポレーションを経て得られた残渣について、水／エタノール混合溶媒からの再結晶を行うことにより、３−ヒドロキシケリダム酸を無色柱状結晶（３３ｍｇ）として得た。得られた化合物の構造は1Ｈ−、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲにより確認した。
【００２５】
製造例３
ケリダム酸ジメチルエステルの合成：製造例１で得られたケリダム酸一水和物２．０１ｇをアセトン２０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム３．３１ｇを加えたところに、過剰量のよう化メチル３．７４ｍＬを添加しエステル化を行った。反応液をろ過した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  １：１）により精製を行い、さらにジエチルエーテルからの再結晶により、ケリダム酸ジメチルエステル３００ｍｇを無色針状結晶として得た。得られた化合物の構造は1Ｈ−、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲにより確認した。
【００２６】
製造例４
ケリダム酸ジナトリウム塩の合成：炭酸水素ナトリウム水溶液中に、製造例１で得られたケリダム酸一水和物１ｇを加えよく攪拌した後、２−プロパノールを加え、ろ過を行い、ケリダム酸ジナトリウム塩１．０２ｇを白色固体として得た。得られた化合物の構造はＩＲにより確認した。
【００２７】
上記製造例１〜４で得られた化合物を用いて下記のメラニン生成抑制試験を行った。
【００２８】
（１）メラニン生成抑制試験
Ｂ１６メラノーマ細胞を３×１０4個／ｗｅｌｌで２４穴プレートに播き、２４時間後、各試料化合物を含有したＴｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ入り培地に交換した。７２時間培養を行い細胞数を求めた後、続いて細胞を１０％ＴＣＡ，エタノール／ジエチルエーテル（＝１／１）で処理した。続いて、１０％ジメチルスルホキシドを含有する１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液に溶解後のＯＤ４７５値を求めてメラニン量とし、細胞あたりのメラニン生成の抑制率（％）を求めた。表１に試験結果を示した。
【００２９】
0004008172.tif 000003
【００３０】
後記の実施例及び比較例の皮膚化粧料に関して実施した各種試験；（２）紫外線紅斑抑制試験（３）美白実用試験（４）連用試験の試験法は次の通りである。
【００３１】
（２）紫外線紅斑抑制試験
除毛したハートレー系モルモット１０匹の背部皮膚にＵＶＢ領域紫外線の最小紅斑量の２倍を各２ヶ所ずつ照射を行った。２４時間前と照射直後に試料を塗布し、試料塗布部位とベース（試料を除いたもの）塗布部位を設定して、２４時間後に紅斑の状態を表２に示した判定基準に従い判定し、平均点により評価を行った。
【００３２】
0004008172.tif 000004
【００３３】
（３）美白実用試験
夏期の太陽光に３時間（１日１．５時間で２日間）曝された被試験者２０名の前腕屈側部皮膚を対象として、左前腕屈側部皮膚には太陽光に曝された日より試料を、右前腕屈側部皮膚には太陽光に曝された日よりベースを朝夕１回ずつ１３週連続塗布した。尚、評価はベース塗布部より試料塗布部において美白効果を確認された被験者の人数で示した。
【００３４】
（４）連用試験
２０名の女性被試験者を対象として朝夕１回ずつ１３週連続塗布した際、試料の特性を評価して、「肌に潤いが生じた」、「皮膚が明るくなった」と回答した人数で示した。
【００３５】
実施例５〜８、比較例３（スキンローション）
表３の原料組成において、表４に記載の有効成分を配合して、スキンローションを調製し、前記の諸試験を実施した。
【００３６】
・調製法
表４に記載のＢ成分をＣ成分中に、均一に溶解した後、Ａ成分とＣ成分を均一に混合攪拌、分散し次いで容器に充填した。
【００３７】
0004008172.tif 000005
【００３８】
0004008172.tif 000006
【００３９】
・特性
諸試験を実施した結果を併せて表４に記載した。表４に示す如く、実施例５〜８の本発明に係る皮膚化粧料は比較例３に比して諸試験の総てにおいて明らかに良好な結果を示した。尚、ヒト皮膚での諸試験において皮膚刺激は生じなかった。
【００４０】
実施例９〜１２、比較例４（スキンクリーム）
下記表５の原料組成において、表６に記載の如く有効成分を配合して、スキンクリームを調製し、前記の諸試験を実施した。
【００４１】
・調製法
Ａ成分と、Ｂ成分をＣ成分に混合したものとを、それぞれ均一に加熱溶解して温度を８０℃にする。次いで、Ａ成分中にＣ成分を注入乳化した後、攪拌しながら３０℃まで冷却した。
【００４２】
0004008172.tif 000007
【００４３】
0004008172.tif 000008
【００４４】
（２）特性
諸試験を実施した結果を表６に記載した。表６に示す如く、比較例４に比して実施例９から１２は、諸試験の総てにおいて明らかに良好な結果を示し、ヒト皮膚での諸試験において良好な結果を示し、ヒト皮膚での諸試験において皮膚刺激は生じなかった。
【００４５】
【発明の効果】
以上記載の如く、本発明のケリダム酸誘導体又はその塩を含有する皮膚化粧料は、紫外線による皮膚の炎症抑制効果に優れ、メラニン色素の産生抑制効果、皮膚の色素沈着の速やかな淡色化効果及び皮膚刺激が無い等、使用感に優れた皮膚化粧料として有用である。