(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビタミンＡアルコールを含有し、さらに
ａ）キレート化剤および
少なくとも１種の油溶性酸化防止剤、並びに
ｂ）キレート化剤および少なくとも１種の水溶性酸化防止剤
よりなる群から選択されるいずれか１つの安定剤系を含有し、かつ、４０℃における１３週間の貯蔵後に該ビタミンＡアルコールの少なくとも６０％を保持している、ことを特徴とする油中水型エマルションのスキンケア組成物。
【請求項２】
ｂ）の安定剤系を含有し、水溶性酸化防止剤がアスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオ亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、イソアスコルビン酸、チオグリセロール、チオソルビトール、チオ尿素、チオグリコール酸、システイン塩酸塩、１,４−ジアゾビシクロ−（２,２,２）−オクタンおよびそれらの混合物よりなる群から選択される請求項１に記載のスキンケア組成物。
【請求項３】
ａ）の安定剤系を含有し、油溶性酸化防止剤がブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、α−トコフェロール、フェニル−α−ナフチルアミン、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１または２に記載のスキンケア組成物。
【請求項４】
キレート化剤がエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）並びにそれらの誘導体および塩類、ジヒドロキシエチルグリシン、クエン酸、酒石酸、並びにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載のスキンケア組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、皮膚の、特に人間の顔面皮膚の、性質を一般的に改良するレチノイド類を含有しているスキンケア組成物に関するものである。さらに詳しくは、本発明は油中水型エマルションおよびある種のレチノイド類を含有する化学的に安定なスキンケア組成物および該組成物の製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
レチノイド類を含有しているスキンケア組成物は、最近の数年間で非常に興味をもたれる対象になってきている。ビタミンＡ酸またはトレチノインとしても知られているレチノイン酸は例えばざ瘡（acne）の如き皮膚症状の治療用に知られており、そしてオルソ・ファーマシューティカル・コーポレーションの皮膚部門から種々の形で商業的に入手できる。該製品には、例えば油溶性酸化防止剤としてブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含有しているレチノイン酸の水中油型エマルションであるレチンＡ＊（Ｒetin Ａ＊）クリーム；酸化防止剤としてＢＨＴを使用しているレチノイン酸のポリエチレングリコール／エタノール溶媒中溶液であるレチンＡ＊液；および溶媒としてエチルアルコールを、増粘剤またはゲル化剤としてヒドロキシプロピルセルロースを、そして酸化防止剤としてＢＨＴを含有しているゲル賦形薬中にレチノイン酸を含んでいるレチンＡ*ゲルが包含される。
【０００３】
これらのレチノイン酸含有製品は長期間の貯蔵後に安定であり且つ活性成分を供給可能であることが証明されている。
【０００４】
しかしながら、最近ではざ瘡以外の治療例えば光老化および日光被害に対する皮膚治療用のレチノイド類の広い用途が示唆されてきている。子供時代に日光にたくさん当たってきた多くの人間はその後の成人時代に下記の著しい皮膚の変化を示すであろう：皺、皮質化、黄化、たるみ、膚荒れ、乾燥、斑点形成（色素沈着過度）および種々の前癌性成長（しばしば準臨床的）。これらの変化は、容易に日焼けしそしてあまり褐色にならない淡い皮膚（light‐skinned）の人種において最も顕著である。日光のこれらの累積的影響はしばしば「光老化」と称されている。皮膚の解剖学的変性は初老で最も進行するのであるが、過度の日光露呈の有害な影響はすでに２０代から明らかである。表皮および真皮の重大な顕微鏡的変化はこれらが臨床的に見え始める前に数十年にわたり起こっている。
【０００５】
皮膚老化の問題の解決に向けた軟化賦形薬中のビタミンＡ酸を治療薬として用いることが示唆されている（例えば、特許文献１参照。）。さらに、米国特許番号４,８７７,８０５中では、多数のレチノイド類が人間皮膚の日光被害を回復および逆転させるのに有用であることも示唆されている（例えば、特許文献２参照。）。
【０００６】
スキンケア製品中でのレチノイド類の使用を考える時には、例えばレチノール（ビタミンＡアルコール）、レチナール（ビタミンＡアルデヒド）並びにレチニルエステル類、例えば酢酸レチニルおよびパルミチン酸レチニルの如きある種のレチノイド類はレチノイン酸より好適であると信じられている。この理由は、レチノールは人間の身体中で天然に生じる体内由来の化合物でありそして良好な成長、上皮組織の分化および再生にとって必須であるからである。レチノールは例えばレチノイン酸の如き他のレチノイド類よりはるかに安全性が大きいという理由からも、レチノールは好ましい。さらに、過剰のレチノールは人間の身体中に例えばパルミチン酸レチニルおよびある程度は酢酸レチニルの如き不活性エステル形で大量に貯蔵されている。やはり好ましい形のアルデヒドであるレチナールはレチノールの活性代謝物質であり、そして視覚機能にとって必要である。従って、これらの好適な天然産出レチノイド類を含有しているスキンケア組成物の調合が注目されている。
【０００７】
そのようなレチノイド類を含有している製品の調合においては、レチノイン酸処方に関して求められているのと同じ性質が他のレチノイド含有組成物に対しても望ましい。特に、美容的に満足がいきしかも実質的貯蔵寿命後に活性成分を送り出すことのできる組成物が注目されている。そのようなレチノイド類を含有している製品の調合においては、当技術はレチノイン酸を含有しているこれまでに存在している処方で得られた経験に導かれるということは驚くには当たらない。典型的には、そのような処方は水中油型エマルションからなっており、この水中油型エマルションではレチノイン酸が油相中に担持されておりそして油溶性抗酸化剤を使用することにより酸化から保護されている。エマルション形に関しては、水中油型エマルションは、油中水型エマルションと比べて、非吸蔵性で非グリース性であり、他のそのようなエマルション製品と相容性があり、皮膚から容易に除去されそして美容的に満足がいき且つ製造がより経済的であるという点で好ましい。活性成分の化学的安定性に関しては、油相中に油溶性酸化防止剤を含有することにより油相中のレチノイン酸は、概して、良好に保護されることが経験されている。
【０００８】
すなわち、例えば上記のレチンＡ*クリームは、レチノイン酸および油溶性酸化防止剤であるＢＨＴを含有している水中油型エマルションである。例えば、ＢＨＴまたはｄｌ−α−トコフェロールの如き油溶性酸化防止剤および例えばエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の如きキレート化剤を含むことのできるレチノイン酸の水中油型エマルションが開示されている（特許文献３参照。）。また、ビタミンＥおよびクエン酸を含有している水中油型エマルション中に他の成分の中でもとりわけビタミンＡを含むことのできる日焼け組成物が記載されている。レチノイン酸を含有している組成物の他の形すなわちゲルが開示されており（例えば、特許文献４参照。）、そしてそれはブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、没食子酸プロピル、およびα−トコフェロール（ビタミンＥ）からなる群から選択された酸化防止剤により保護されている（特許文献５参照。）。
【０００９】
上記のレチノイン酸を含有している組成物は、化学的に安定性であることが証明されているかまたはそうであると言われている。従って、例えばレチノール、レチナールおよびレチニルエステル類、例えば酢酸レチニルおよびパルミチン酸レチニルなどの他のレチノイド類を有する多数のスキンケア製品が市場に出現しており、そしてこれらは、商業的なレチノイン酸組成物の処方、すなわち油溶性酸化防止剤により保護されている水中油型エマルションである処方と競合することは、驚くには当たらない。残念なことに且つ予期せぬことに、今までには明らかに理解されていない理由のために該組成物中の他のレチノイド類はそれらの活性を急速に失いそして酸化または異性化して無効な化学的形となり、その結果、製品の有利な効果を与えるのに実際に利用できるレチノイドの量は、許容できないほど短時間で無効量にまでそして実際には痕跡量にまで減少してしまうということが発見されている。
【００１０】
一般的には、レチノイド類を含有している製品は水中油型エマルションに限定されており、そしてレチノイン酸以外のものに関しては化学的不安定性を有している。しかしながら、少数の例では、例えばレチノール、酢酸レチニルおよびパルミチン酸レチニルの如きレチノイド類が油中水型エマルション中に調合されている製品が製造されているかおよび／または製品に関する示唆がなされている。
【００１１】
すなわち、レチノール、酢酸レチニルおよびパルミチン酸レチニルを含んでいる安定な組成物が油中水型エマルションの中にレチノールを含んでおり、そこでは該エマルションはさらに２種の油溶性酸化防止剤であるＢＨＴおよびＢＨＡを含有していることが示唆されている（例えば、特許文献６参照。）。
【００１２】
さらに、特許文献６に基づく特許権の譲受人であるエーボン・プロダクツ・インコーポレーテッドは、バイオアドバンスおよびバイオアドバンス２０００と称されている２種のスキンケア製品を販売している。これらの製品のそれぞれは２個の瓶で供給されており、それらの部分を使用直前に混合する。第一の瓶は「スキンローション」と称されているものを含有しており、一方第二の瓶は「強化剤（fortifier）」と称されているものを含有している。「スキンローション」は、水、乳化剤、シリコーンおよび植物性油類、防腐剤、皮膚軟化剤並びにブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）などの多数の成分を有している油中水型エマルションである。「強化剤」は、シクロメチコーン（シリコーン油）、変性エタノール、乳化剤（ポリソルベート２０）、レチノール、酢酸レチニル、パルミチン酸レチニル、ＢＨＴおよびＢＨＡなどの多数の成分を有している溶液である。「強化剤」の特定部分を「スキンローション」の特定部分に加えそして混合する時には、レチノール、酢酸レチニル、パルミチン酸レチニル、ＢＨＴおよびＢＨＡを含む油中水型エマルションが生じ、ここでＢＨＴ及びＢＨＡは油溶性酸化防止剤である。バイオアドバンスの供給用の外側包装には、「バイオアドバンスは１月後に有効性を失い始めるため、毎月新しい供給品を使用すること」という注意書きがある。この注意書きから、「スキンローション」および「強化剤」の混合物中のレチノイド類の化学的安定性が非常に限定されていることがわかるであろう。バイオアドバンスおよびバイオアドバンス２０００製品の両者において「強化剤」成分を「スキンローション」成分と使用直前に混合しなければならないということは、皮膚に適用される生成した油中水型エマルションも上記のレチノール、酢酸レチニルおよびパルミチン酸レチニルのうちの１種以上の物質の限定された化学的安定性を有していることを示している。
【００１３】
さらに、皮膚に対する局所適用を意図する種々の薬剤および薬品用の油中水型エマルション担体も開示されている（特許文献７参照。）。水溶性、水混和性または水分散性の薬品をエマルションの水性相中に加えることができる。油溶性、油混和性または油分散性の薬品を油相中に加えることもできる。エマルションに加えることのできる薬品には、レチノイン酸の誘導体も包含される。任意にエマルションに加えることのできる成分には、防腐剤、例えばメチルパラベン、プロピルパラベンもしくはイミダゾリジニル尿素、または酸化防止剤、例えばブチル化ヒドロキシアニソールおよび水溶性もしくは油溶性ビタミン、例えばビタミンＣ、トコフェロールリノレエートなどが包含される。
【００１４】
さらに、パルミチン酸レチニルを基にした化粧品調剤も開示している（特許文献８参照。）。この文献における実施例３は、パルミチン酸レチニルおよびブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）を含んでいる油中水型エマルションの形態のナイトクリームを開示している。実施例４は、酢酸レチニルおよびα−トコフェロール（ビタミンＥ）を含んでいる油中水型エマルションを開示している。
【００１５】
さらに、局所適用に許容できるベースおよび有効量の少なくとも１種のレチノールのエステルを含んでいる、光老化した皮膚の治療にて有用な皮膚治療組成物も知られている（特許文献９参照。）。この文献の実施例６は、プロピオン酸ビタミンＡおよび油溶性酸化防止剤であるＢＨＴを含んでいる油中水型エマルションを開示している。
【００１６】
なお、油溶性抗酸化剤とエチレンジアミン四酢酸塩を配合した、ビタミンＡを安定に含む乳化系皮膚外用剤組成物も公表されている（特許文献１０参照。）。
【００１７】
この特許文献の組成物には、水中油型と油中水型との両者のタイプが包含されうるが、具体的に効果が確認されているのは、ビタミンＡパルミテート（ビタミンＡエステル）について、水中油型の組成物のみである。また、この特許文献にはアルコルビン酸の使用は組成物に着色をもたらすことが記載されている。
【００１８】
【特許文献１】
米国特許第４,６０３,１４６号明細書
【００１９】
【特許文献２】
米国特許第４,８７７,８０５号明細書
【００２０】
【特許文献３】
米国特許第３,９０６,１０８号明細書
【００２１】
【特許文献４】
米国特許第４,４６６,８０５号明細書
【００２２】
【特許文献５】
米国特許第４,２４７,５４７号明細書
【００２３】
【特許文献６】
米国特許第４,８２６,８２８号明細書
【００２４】
【特許文献７】
米国特許第４,７２０,３５３号明細書
【００２５】
【特許文献８】
欧州特許出願公開第３４３４４４号明細書
【００２６】
【特許文献９】
欧州特許出願公開第３３０４９６号明細書
【００２７】
【特許文献１０】
特開昭５８−４１８１３号公報
【００２８】
【発明が解決しようとする課題】
残念なことに、レチノイン酸を含有している組成物の安定性を得ようとするこれらのこれまでの試みはいずれも成功を収めておらずそして各場合ともその中で使用されているレチノール、レチナールまたはレチノイン酸エステル類のかなりの且つ許容できない化学的不安定性をもたらしている。従って、そのような非−レチノイン酸レチノイド類が化学的に安定な形で供給できるような組成物に関する要望が存在している。
【００２９】
【課題を解決するための手段】
本発明に従うと、意外にもある種のレチノイド類はそれらを特別に規定された安定化系を含んでいる油中水型エマルション中に加えることにより化学的劣化（もしくは分解）に対して成功裏に安定化させられるということが見いだされた。明らかには理解されていない理由によるのだが、特定形のエマルションすなわち油中水型エマルションを利用しそして次に特定の安定化系を使用するだけで、商業製品に関して満足のいく安定性が得られる。
【００３０】
本発明の原則に従い化学的変性に対して安定化させられるレチノイド類はレチノール（ビタミンＡアルコール）、レチナール（ビタミンＡアルデヒド）、酢酸レチニル、パルミチン酸レチニルおよびそれらの混合物である。
【００３１】
本明細書で使用されている如く、レチノイドの「化学的安定性」または「安定性」は、組成物を特定時間にわたり特定温度において貯蔵した後にそれの最初の化学的形態に保持されている特定レチノイドの百分率として規定されている。すなわち、無水エタノール溶液中の全−トランスレチノールの最初の濃度が０.２０重量％でありそして室温（２１℃±１℃）で２週間の貯蔵後に全−トランスレチノールの濃度が０.１８重量％であったなら、無水エタノール中の全−トランスレチノールの最初の溶液は室温における２週間の貯蔵後に９０％のレチノールの化学的安定性を有すると同定されるであろう。同じ方式で、全−トランスレチノールを含んでいるエマルションが０.３０重量％の最初の濃度を有しておりそして４０℃における１３週間の貯蔵後に０.２４重量％の濃度を有しているなら、最初のエマルションは４０℃における１３週間の貯蔵後に８０％のレチノールの化学的安定性を有すると同定されるであろう。
【００３２】
特に、商業的に使用可能な組成物は４０℃における１３週間の貯蔵後に少なくとも約６０％の活性レチノイド（類）安定性を示すべきである。好適には、該組成物はさらに室温における１３週間の貯蔵後に少なくとも約８０％の安定性を示す。
【００３３】
本発明の主題である特定レチノイド類について、ここに記載されているものから選択された安定性系と組み合わされた特定のエマルション形だけがそのような商業的に安定な組成物を生成するであろうということが発見された。
【００３４】
従って、本発明の教示によると、
油中水型エマルション並びにレチノール、レチナール、酢酸レチニル、パルミチン酸レチニルおよびそれらの混合物からなる群から選択されたレチノイドを含有し、さらに
ａ）キレート化剤および少なくとも１種の油溶性酸化防止剤、並びに
ｂ）キレート化剤および少なくとも１種の水溶性酸化防止剤
から選択された安定剤系を含有し、
４０℃における１３週間の貯蔵後に該レチノイドの少なくとも約６０％を保持している、
ことを特徴とするスキンケア組成物が提供される。
【００３５】
本発明の好適態様では、スキンケア組成物は１種の上記レチノイド類、キレート化剤、水溶性酸化防止剤または油溶性酸化防止剤とキレート化剤とを含有している。さらに、本発明の好適態様では、該組成物は２１℃における１３週間の貯蔵後に該レチノイド類（特に、最も安定性の低いとされているレチノールですら）の少なくとも約９０％を保持している。
【００３６】
上記の如く、本発明の組成物は特定型のエマルション形、すなわち油中水型エマルションである。本明細書で使用されている如く、エマルションの一般的に受け入れられた概念が適用される。すなわちその概念とは室温もしくは室温付近において許容される貯蔵寿命にわたり分離しないでいる（物理的に安定な）二種の非混和性液体の緊密な混合物である。一般的には、二種の非混和性液体を機械的に撹拌する時には、二相が最初に小滴を形成する傾向がある。その後、撹拌を停止すると小滴は急速に合体し、そして二種の液体は分離する傾向がある。一方、乳化剤と称されている化合物を非混和性液体に加えるならば、エマルションを形成し、そして物理的に安定化させて、緊密な混合物中の小滴の寿命を著しく増大させることができる。普通は一相だけが長期間にわたり小滴の形態で存続しており、そしてこれが外部相により囲まれている内部相と称されている。水中油型エマルションは、外部相（連続相と称されている）が水を含んでおりそして内部相（不連続または分散相とも称されている）が油を含んでいるものである。油中水型エマルションは、外部相が油を含んでおりそして内部相が水を含んでいるものである。
【００３７】
例えばレチノイン酸を含有しているものの如きほとんどの商業用スキンケア組成物は水中油型エマルション系である。ここでの教示に従うと、そのような水中油型エマルション系では、ある種のレチノイド化合物、特にレチノール、レチナール、およびレチニルエステル類は化学的に不安定になる傾向があり、即ち、それらは、酸化または異性化により劣化し従ってそれらの望まれている方法で作用できなくなる。これは明白には理解されていないことであるが、この劣化は外部の水相を通ってレチノイドを含有している油相へ酸素が急速拡散する結果として生じそして次にレチノイドの劣化が生じると信じられている。酸素の拡散は水相中での方が油相中より大きいため、水中油系の方がこのような劣化を受ける傾向が大きい。これが何故ある種の選択されたレチノイド類に関しては生じるが他のものでは生じないかということは正確にはまだ理解されていない。
【００３８】
本発明はこれらの欠点を克服しそしてその代わりにエマルションの物理的安定性および活性成分の化学的安定性が優れている少なくとも１種のレチノイド化合物を含有している油中水型エマルションを提供するものである。
【００３９】
上記の如く、本発明の組成物は
ａ）キレート化剤および少なくとも１種の油溶性酸化防止剤、並びに
ｂ）キレート化剤および少なくとも１種の水溶性酸化防止剤
からなる群から選択された化学的安定剤系を使用している。
【００４０】
本発明の組成物において有用な水溶性酸化防止剤には、アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオ亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、イソアスコルビン酸、チオグリセロール、チオソルビトール、チオ尿素、チオグリコール酸、システイン塩酸塩、１,４−ジアゾビシクロ−（２,２,２）−オクタンおよびそれらの混合物、並びに組成物の他の成分と相容性である他の公知の水溶性酸化防止剤が包含される。
【００４１】
本発明の組成物に有用な油溶性酸化防止剤には、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、α−トコフェノール、フェニル−α−ナフチルアミン、ヒドロキノン、没食子酸プロピル、ノルジヒドログアイアレチン酸、およびそれらの混合物、並びに組成物の他の成分類と相容性である他の公知の油溶性酸化防止剤が包含される。
【００４２】
酸化防止剤は安定化有効量で使用すべきであり、そしてそれは合計で全組成物の重量を基にして約０.００１−５.０％、好適には約０.０１−１.０％、の範囲である。本発明の組成物中で使用される酸化防止剤の量は、選択される特定の酸化防止剤、保護しようとする特定のレチノイドの量および処理条件に一部依存している。
【００４３】
本発明の好ましい態様では、組成物はキレート化剤を含んでいる。本発明のレチノイド化合物は金属イオンに対してそして特に２および３価のカチオンに対して敏感性であり、しかもある場合にはそれらの存在下で急速な劣化を生じる。キレート化剤は金属イオンと共に錯体を生成し、それによりそれらを不活性化させそしてそれらがレチノイド化合物に影響を与えるのを防止する。本発明の組成物において有用なキレート化剤にはエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）並びにそれらの誘導体および塩類、ジヒドロキシエチルグリシン、クエン酸、酒石酸、並びにそれらの混合物、を使用することができる。キレート化剤は安定化有効量で使用すべきであり、そしてそれは全組成物の重量を基にして約０.０１−２.０％、好適には約０.０５−１.０％、の範囲である。
【００４４】
本発明の組成物において有用なレチノイド化合物は、ビタミンＡアルコール（レチノール）、ビタミンＡアルデヒド（レチナール）、並びにビタミンＡエステル類（酢酸レチニルおよびパルミチン酸レチニル）からなっている。これらのレチノイド類は本発明の組成物中では治療有効量で使用され、それは全組成物の重量の約０.００１−５.０％、好適には約０.００１−１.０％、の範囲である。
【００４５】
本発明の油中水型エマルションを含んでいるスキンケア組成物は、エマルションの油相および水相の相対的量を変えることにより、希望に応じてクリームまたはローション調合物の形状にすることができる。組成物のｐＨは約４−約９の、そして好適には約４−約７の、範囲であるべきである。
【００４６】
鉱油類、動物油類、植物油類およびシリコーン類が全てエマルション型の化粧クリームおよびローションに使用されている。そのような油類の他に、グリセリルトリオレエート、アセチル化スクロースジステアレート、ソルビタントリオレエート、ポリオキシエチレン（１）モノステアレート、グリセロールモノオレエート、スクロースジステアレート、ポリエチレングリコール（５０）モノステアレート、オクチルフェノキシポリ（エチレンオキシ）エタノール、デカグリセリンペンタ−イソステアレート、ソルビタンセスキオレエート、ヒドロキシル化ラノリン、ラノリン、トリグリセリルジイソステアレート、ポリオキシエチレン（２）オレイルエーテル、カルシウムステアロイル−２−ラクチレート、メチルグルコシドセスキステアレート、ソルビタンモノパルミテート、メトキシポリエチレングリコール−２２／ドデシルグリコール共重合体（エルファコス（Ｅlfacos）Ｅ２００）、ポリエチレングリコール−４５／ドデシルグリコール共重合体（エルファコス（Ｅlfacos）ＳＴ９）、ポリエチレングリコール４００ジステアレート、およびラノリン誘導化ステロール抽出物、グリコールステアレートおよびグリセリルステアレート、アルコール類、例えばセチルアルコールおよびラノリンアルコール、ミリステート類、例えばイソプロピルミリステート、セチルパルミテート、コレステロール、ステアリン酸、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトールなどの他の皮膚軟化剤並びに界面活性剤を該エマルション中に加えることもできる。増粘剤、例えば天然ガムおよび合成重合体、並びに防腐剤、例えばメチルパラベン、ブチルパラベン、プロピルパラベンおよびフェノキシエタノール、着色剤、並びに芳香剤も一般的には該組成物中に含まれている。他の活性成分、例えば日焼け止め物質および抗微生物性物質を、それらが本発明の他の成分と物理的および化学的に相容性である限り、本発明の組成物に使用することができる。
【００４７】
本発明の本質はクリームまたはローション調合物の特定組成物それ自体にあるものではなく、スキンケア調合物中で最近使用されている多くのクリームまたはローション型の調合物または組成物のいずれも、それが油中水型エマルションの状態にあり、且つレチノイド化合物と化学的に相容性である限り使用することができる。エマルションの油相対水相の比は約５：９５−９９：１であることができる。二相の実際の比は希望する最終製品に依存している。
【００４８】
本発明の組成物は、公知の混合または配合工程により製造することができる。全成分が適当な相に含有されるようにエマルションの各相を好適には別個に製造するが、普通はレチノイド化合物を省略することが好ましい。次に油相に水相を撹拌しながら加えることにより一般的にエマルションを製造し、そしてレチノイド化合物を加えた時にしばしばエマルションを冷却する。各部分を例えば窒素またはアルゴン気体雰囲気の如き酸素除外雰囲気下で製造することが好ましい。商業的には、真空条件下での操作によりそのような酸素除外雰囲気が得られることおよび製品を使用前には出口のない容器、好適にはアルミニウム管の中に貯蔵することが意図される。
【００４９】
【実施例】
本発明の利点および本発明に従い製造されるスキンケア組成物の特定態様を下記の代表的実施例により説明する。
例１（比較例）
表１に示されている重量／重量％組成を有する三種のレチノール（ビタミンＡアルコール）の水中油型エマルションを製造した。これらのエマルションは下記の工程に従い製造した。「水相成分」の項目のところに示されている成分をステンレス鋼スタラーを備えている第一のガラス容器に加えそしてアルゴンガスシール下で撹拌しながら７５−８５℃に加熱した。「油相成分」の項目のところに示されている成分をステンレス鋼スタラーを備えている第二のガラス容器に加えそしてアルゴンガスシール下で撹拌しながら８５−９０℃に加熱した。「レチノイド混合物」の項目のところに示されている成分をステンレス鋼スタラーを備えている第三のガラス容器に加えそしてアルゴンガスシール下で室温において撹拌した。全ての場合、均一性が得られるまで撹拌を続けた。次に７５−８５℃の水相成分を油相成分に加えた。この添加段階中は、油相成分をアルゴンガスシール下で撹拌しながら８５−９０℃に保った。水相成分および油相成分の混合物を８５−９０℃の範囲の温度においてそしてアルゴンガスシール下で、均一な水中油型エマルションが得られるまで、撹拌した。生成したエマルションを約５０−５３℃に冷却した後に、レチノイド混合物を撹拌しながら加えた。レチノイド混合物の添加中は、エマルションはアルゴンガスシールされておりそして温度は約５０−５３℃に保たれていた。レチノイド混合物の添加が完了した後に、エマルションを撹拌しながらアルゴンガスシール下で徐々に室温（約２１℃）に冷却した。次に仕上げられたエマルションをアルゴンガスシール下で端部をふさいだアルミニウム管（２オンス寸法）に移し、それを直ちにクリンプしそしてしっかりふたをした。次に閉じられた管を種々の温度における種々の時間にわたる貯蔵後のレチノール安定性測定用に取っておいた。レチノールは紫外線の影響下で変性する。従って、レチノールを紫外線への露呈から保護するためにエマルション製造プロセスの全段階で注意を払わなければならない。これは、処理区域のライトを消すことによりまたは種々の取り扱いおよび処理段階を黄色光線下で実施することにより、行うことができる。
【００５０】
0003927511.tif 000002
上記の表１では、混合物Ａと称されている油相成分中の成分は１.５０ｇのミリスチン酸ミリスチル、１.２５ｇのオレイン酸（エメルゾル（Ｅmersol）２２８）、１.２５ｇのステアリン酸グリセリル（エメレスト（Ｅmerest）２４００）、１.２５ｇのステアリン酸（エメルゾル１３２）、１.００ｇのパルミチン酸イソプロピル、１.００ｇのステアロキシトリメチルシラン（ダウ・コーニング５８０ワックス）、０.５０ｇの合成みつろう、０.５０ｇのステアリルアルコール、および０.５０ｇのセチルアルコールからなっていた。混合物Ａは、上記の成分をガラス容器中で混合し、全成分が液化しそして均一に混合されるまで加熱しながら撹拌し、液化した混合物を浅い容器中に注ぎ、そして混合物を自然に周囲温度に冷却することにより、製造された。
【００５１】
表１の水中油型試料Ａ、ＢおよびＣ中における全−トランスレチノールの濃度を、種々の温度における種々の時間にわたる貯蔵後に測定した。レチノール並びに他のレチノイド類、例えばレチナール（ビタミンＡアルデヒド）、酢酸レチニルおよびパルミチン酸レチニル、の濃度は適当な分析工程により測定することができる。ここに報告されている如く、我々はレチノイド濃度を高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）工程により測定し、そのクロマトグラフは逆相５ミクロンＣ−８カラム（長さが２５ｃｍ×直径４.６ｍｍ）および３４０ｎｍにおける紫外線検出器を備えていた。分析しようとする試料を５０重量％メタノールおよび５０重量％酢酸エチルを用いて１８マイクログラム／ｍｌの濃度に希釈し、そしてレチノイドを３４０ｎｍにおいて検出した。勾配移動相は、アセトニトリル中の５％テトラヒドロフランからなる有機部分および０.０５Ｎ酢酸アンモニウムからなる水性部分からなっていた。溶媒プログラムは７０％有機／３０％水性部分からなる初期組成を有しており、それは１３分には８０％有機／２０％水性部分に線状に増加し、次に１５分には１００％有機部分に再び線状に増加し、そこでそれは１９分までとどまる。１５マイクロリットルの試料溶液をクロマトグラフに注入した後には、分析条件は２ｍｌ／分の流速でありそして４０℃にサーモスタットにより調節された。レチノール（ビタミンＡアルコール）の保持時間は、約６.４分である。レチナール（ビタミンＡアルデヒド）、酢酸レチニル、およびパルミチン酸レチニルの保持時間は、それぞれ約７.５分、１０.１分および１８.７分である。ＨＰＬＣ結果は３％の標準偏差範囲より良好に再現可能であることが見いだされた。結果は下記の如くであった：
試料Ａに関して：室温（２１℃±１℃）における２６週間の熟成後には、全−トランスレチノールの最初の量の３９％だけがエマルション中で見られた。４０℃における２６週間の熟成後には、全−トランスレチノールの最初の量の３％だけがエマルション中で見られた。レチノールおよび油溶性酸化防止剤であるブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）からなる水中油型エマルションは許容しうるレチノールの化学的安定性を持っていないと結論する。
試料Ｂに関して：室温における１３週間の熟成後には、全−トランスレチノールの最初の量の８７％がエマルション中で見られた。４０℃における１３週間の熟成後には、全−トランスレチノールの最初の量の４％だけがエマルション中で見られた。５０℃における１３週間の熟成後には、全−トランスレチノールの量は試料Ｂでは検出されなかった。室温における２６週間の熟成後には、全−トランスレチノールの最初の量の５７％がエマルション中で見られた。全−トランスレチノール、ＢＨＴおよびＥＤＴＡ二ナトリウム（キレート化剤）からなる水中油型エマルションは許容される化学的安定性を有していないと結論づけられた。
試料Ｃに関して：室温における１３週間の熟成後には全−トランスレチノールの最初の量の６０％がエマルション中で見られたが、４０℃における１３週間の熟成後には全−トランスレチノールの２３％がエマルション中で検出された。試料Ｃを５０℃における１３週間の熟成後には、全−トランスレチノールの量は検出されなかった。
【００５２】
室温における２６週間の熟成後には、全−トランスレチノールの最初の量の４２％が試料Ｃ中で見られた。室温における５２週間の熟成後には、全−トランスレチノールの最初の量の３１％が試料Ｃ中に残っていた。
【００５３】
前記の熟成結果から、全−トランスレチノール、油溶性酸化防止剤
（ＢＨＴ）、水溶性酸化防止剤（アスコルビン酸）およびキレート化剤（エチレンジアミン四酢酸）からなる水中油型エマルションにおける全−トランスレチノールの化学的安定性は商業的に不満足であると結論づけられた。
例II
表２に示されている重量／重量％組成を有する五種のレチノール（ビタミンＡアルコール）の油中水型（ｗ／ｏ）エマルションを製造した。これらのエマルションは下記の工程に従い製造した。「油相成分」の項目のところに示されている成分をアルゴンガスシール下でステンレス鋼スタラーを備えている適当な寸法のガラスビーカーに加えそして撹拌しながら均一に混合されるまで８０℃に加熱した。「水相成分」の項目のところに示されている成分をアルゴンガスシール下でステンレス鋼スタラーを備えている別のガラス容器に加えそして撹拌しながら均一に混合されるまで８０℃に加熱した。水相成分のｐＨを５０％ＮａＯＨを用いて４.７に調節した。８０℃の水相成分をこれも８０℃の油相成分に撹拌しながら加えて油中水型エマルションを生成し、この添加段階もアルゴンガスシール下で行われた。上記の製造工程中は、アルゴンガスシールの使用が続けられた。油中水型エマルションを均質化し、そして撹拌しながら約５０℃に冷却した。次にフェノキシエタノールおよび香料をエマルションに加えた。次にレチノールをエマルションに加え、それを次に温度が４０℃以下となるまで徐々に冷却した。油中水型エマルションをアルゴン下で小さい端部をふさいだアルミニウム管に移し、それを直ちにクリンプしそしてしっかりふたをした。紫外線に対する露呈からレチノールを保護するためにエマルション製造方法の全段階で注意が払われた。前記の如く、これは処理区域でライトを消すことによりまたは種々の取り扱いおよび処理段階を黄色光線下で実施することにより行うことができる。
【００５４】
0003927511.tif 000003
表２の油中水型エマルションを５０℃において１週間および２週間の期間にわたり貯蔵し、そして試料中に残存しているレチノールの量を測定するために前記のＨＰＬＣ技術により分析した。分析結果は下記の如くであった。
0003927511.tif 000004
下記の結論が上記の試験データから引き出された。
【００５５】
油溶性酸化防止剤、水溶性酸化防止剤またはキレート化剤のいずれも含有していない油中水型エマルション（表２、比較試料３）は５０℃で１週間の熟成の後にはレチノールの最初の量の７５％しか保持していなかった。５０℃で２週間の熟成後には、分析結果はレチノールの最初の量の８５％が比較試料３中に残存していることを示した。この８５％という数字は１週間の熟成後にレチノールの最初の量の７５％だけが残存しているという事実にかんがみると不正確であると考えられた。いずれにしても、レチノールの化学的安定性は劣っておりそしてこのエマルションはレチノールの許容される長期的化学的安定性を有する商業製品用の基剤と考えることはできない。
【００５６】
水溶性酸化防止剤（アスコルビン酸）は含有しているが油溶性酸化防止剤やキレート化剤は含有していないレチノールの油中水型エマルション（表２、比較試料５）は、５０℃における１週間の熟成後にレチノールの最初の濃度の９３.５％を保持していることが見いだされた。これは表２の比較試料３と比べて同じ貯蔵条件下でのレチノールの化学的安定性の幾分かの改良を表していた。しかしながら、５０℃における２週間の貯蔵後には、レチノールの最初の量の７０％だけが表２の比較試料５中に残存していた。急速な低下および低い値という観点から、表２の比較試料５はレチノールの許容される長期間の化学的安定性を有する商業製品用の基剤と考えることはできない。
【００５７】
油溶性酸化防止剤（ＢＨＴ）を含有しているがキレート化剤や水溶性酸化防止剤を含有していないレチノールの油中水型エマルション（表２、比較試料４）は、５０℃における１週間の熟成後にレチノールの最初の濃度の９５％を保持しておりそして同温度における２週間後に８５％の低い値に急速に低下していることが見いだされた。これは表２の比較試料３および比較試料５と比べてレチノールの化学的安定性の幾らかの改良を表す。２週間後のレチノール濃度の急速な減少およびその時点でのレチノールとして保持されている比較的低い量という観点から、表２の比較試料４はレチノールの許容される化学的安定性を有する商業製品用の基剤としては適していない。
【００５８】
キレート化剤（すなわちエチレンジアミン四酢酸、ＥＤＴＡ）を含有しているが水溶性酸化防止剤も油溶性酸化防止剤も含有していないレチノールの油中水型エマルション（表２、試料１）は、５０℃における１週間の熟成後にレチノールの最初の濃度の９０％を保持しておりそして同温度における２週間の熟成後に６５％を保持していることが見いだされた。これは劣悪な化学的安定性であり、そして表２のエマルション試料１はレチノールの許容される長期間の化学的安定性を有する商業製品用の基剤を形成することはできない。
【００５９】
油溶性酸化防止剤（ＢＨＴ）および水溶性酸化防止剤（アスコルビン酸）を含有しているがキレート化剤を含有していないレチノールの油中水型エマルション（表２、試料２）は、５０℃における１週間の熟成後にレチノールの最初の濃度の９９％を保持しておりそして同温度における２週間後に９０％を保有していることが見いだされた。これは良好な化学的安定性であり、従って表２のエマルション試料２は許容可能な長期間の化学的安定性を有する商業製品用の基剤を形成することができた。
【００６０】
まとめると、レチノールを含有している油中水型エマルションは、化学的安定剤系が使用されていない時（比較試料３）、キレート化剤だけが使用された時（比較試料１）、油溶性酸化防止剤だけが使用された時（比較試料４）、または水溶性酸化防止剤だけが使用された時（比較試料５）には、不適当であることが見いだされた。驚くべきことにそして現在までに全体的にはわかっていない理由により、水溶性および油溶性酸化防止剤の両者が使用された時（試料２）には、生成した組成物は化学的安定性を示していた。
例III
表３に示されている組成を有するレチノールを含んでいる油中水型エマルションを製造した。これらのエマルションは表２に示されている油中水型エマルションを製造するために使用されたのと同じ一般的工程により製造した。水相成分を前記の如く油相成分に加えた後に、生成した油中水型エマルションに表３に示されている順序で、レチノールを最後に加える成分として、残りの成分を加えた。前記の如く、種々の混合段階中に酸素を同伴する可能性を最小にするために、エマルションはアルゴン気体雰囲気下で製造された（希望により、例えば窒素または二酸化炭素の如き他の不活性気体を使用することができる）。紫外線に対するレチノールの露呈を最小にするための手段（上記の如き）を講じた。
【００６１】
0003927511.tif 000005
表３の油中水型エマルションを種々の期間にわたり種々の温度において貯蔵し、次にエマルション中に残存しているレチノールの量を測定するために前記のＨＰＬＣ技術により分析した。分析結果は下記の如くであった。
0003927511.tif 000006
上記の試験結果から、レチノール、キレート化剤、および水溶性酸化防止剤または油溶性酸化防止剤のいずれかを含有している油中水型エマルションは、室温（２１℃）における１３週間の熟成後にレチノールの最初の濃度の９０％以上が残存していることがわかる。これらの同一エマルションは４０℃における１３週間の熟成後にレチノールの最初の濃度の少なくとも約８９％を保持している。
【００６２】
さらに、レチノール、キレート化剤、水溶性酸化防止剤および油溶性酸化防止剤を含有している油中水型エマルション（表３、試料３）は室温における１３週間後にレチノールの最初の量の１００％を、４０℃における１３週間後にレチノールの最初の量の９６％を、そして５０℃における１３週間後にレチノールの最初の量の９４％を保持していることが見いだされた。同一エマルションは２１℃における２６週間の貯蔵後にレチノールの最初の量の９７％を、４０℃における２６週間の貯蔵後にレチノールの最初の量の９２％を、そして室温における５２週間の貯蔵後にレチノールの最初の量の９５.３％を保有していることが見いだされた。
例IV
一方は酢酸レチニルを含んでおりそして他方はパルミチン酸レチニルを含んでいるそれぞれ表４、試料３および４に示されている重量／重量％組成を有する二種の油中水型エマルションが製造した。これらの二種の油中水型エマルションは表２および３に示されている油中水型エマルションを製造するために使用されたのと同じ一般的工程により製造した。
【００６３】
比較の目的で、一方は酢酸レチニルを含んでおりそして他方はパルミチン酸レチニルを含んでいるそれぞれ表４、比較試料１および２に示されている重量／重量％組成を有する二種の水中油型エマルションを製造した。これらの二種の水中油型エマルションは表１に示されている水中油型エマルションを製造するために使用されたのと同じ一般的工程により製造した。
【００６４】
0003927511.tif 000007
0003927511.tif 000008
上記の表４において、混合物Ａは１.５０ｇのミリスチン酸ミリスチル、１.２５ｇのオレイン酸（エメルゾル２２８）、１.２５ｇのステアリン酸グリセリル（エメレスト２４００）、１.２５ｇのステアリン酸（エメルゾル１３２）、１.００ｇのパルミチン酸イソプロピル、１.００ｇのステアロキシトリメチルシラン（ダウ・コーニング５８０ワックス）、０.５０ｇの合成みつろう、０.５０ｇのステアリルアルコール、および０.５０ｇのセチルアルコールからなっていた。混合物Ａは、上記成分類をガラス容器中で混合し、全成分が液化しそして均一に混合されるまで加熱しながら撹拌し、液化された混合物を浅い容器中に注ぎ、そして混合物を自然に周囲温度に冷却することにより、製造された。
【００６５】
これらの二種のエマルションを閉じられている２オンスアルミニウム管の中に充填し、種々の時間にわたり種々の温度において貯蔵した。エマルションを前記のＨＰＬＣ分析工程により分析して、種々の貯蔵時間後に存在しているレチニルエステルの量を測定した。試験結果は下記の如くであった。
0003927511.tif 000009
上記の試験結果から、酢酸レチニル、ＢＨＴ、アスコルビン酸およびＥＤＴＡを含んでいる水中油型エマルション（表４、比較試料１）は５０℃における６日の熟成後に酢酸レチニルの最初の量の１％だけを保有していたことがわかる。従って、水中油型エマルションにおける酢酸レチニルの化学的安定性は非常に劣悪であることがわかる。一方、酢酸レチニル、ＢＨＴ、アスコルビン酸およびＥＤＴＡを含んでいる油中水型エマルション中では酢酸レチニルの化学的安定性は非常に良好であることが見いだされた。試験結果は、酢酸レチニルを上記の油中水型エマルションの中に調合する時には、室温（２１℃）における１３週間の貯蔵後に酢酸レチニルの最初の量の９１％が、４０℃における１３週間の貯蔵後に酢酸レチニルの最初の量の５８％が、そして５０℃における１３週間の貯蔵後に酢酸レチニルの最初の量の１６％が保持されていることを示している。
【００６６】
パルミチン酸レチニル、ＢＨＴ、アスコルビン酸およびＥＤＴＡを含んでいる水中油型エマルション（表２、比較試料２）は５０℃における６日の熟成の後にパルミチン酸レチニルの最初の量の２７％だけを保持していることも、試験結果からわかる。従って、水中油型エマルションにおけるパルミチン酸レチニルの化学的安定性は不満足であることがわかる。それとは対照的に、パルミチン酸レチニル、ＢＨＴ、アスコルビン酸およびＥＤＴＡを含んでいる油中水型エマルション（表４、試料４）の中ではパルミチン酸レチニルの化学的安定性が優れていることが見いだされた。試験結果からわかる如く、パルミチン酸レチニルが上記の油中水型エマルションの中に調合された時には、パルミチン酸レチニルの最初の量の１００％、９６％および８５％がそれぞれ室温（２１℃）、４０℃および５０℃における１３週間の熟成後に保持されていた。それぞれ室温（２１℃）および４０℃における２６週間の熟成後には、パルミチン酸レチニルの最初の量の９７.３％および９０％が保持されていたことが見いだされた。室温（２１℃）における５２週間の熟成後に、パルミチン酸レチニルの最初の量の９４％が保持されていたことが見いだされた。
例Ｖ
下記の工程に従い油中水型クリーム組成物を製造した。適当な寸法のガラスビーカー中で、２５０ｇの鉱油、２ｇのプロピルパラベン、６０ｇのエルファコスＣ−２６、５０ｇのエルファコスＥ２００、３０ｇのエルファコスＳＴ−９、１０ｇのステアロキシトリメチルシラン、１０ｇのジメチコーン（５０ｃｓｔｋ）、および０.５ｇのブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を８０℃に加熱しそして混合した。別個のガラス容器中で、約５２０ｇの脱イオン水、５０ｇの７０％ソルビトール溶液、３ｇのメチルパラベン、１ｇのＥＤＴＡ二ナトリウムおよび１ｇのアスコルビン酸を混合し、充分量の希水酸化ナトリウムを用いてｐＨを４.７に調節し、８０℃に加熱し、そして次に撹拌しながら第一の混合物に加えて、油中水型エマルションを生成した。エマルションを均質化し、そして混合しながら且つアルゴンガスシールを保ちながら約５０℃に冷却した。１ｇのダヴィシル２００防腐剤および２.５ｇの芳香剤並びにその後に３.４５ｇのレチノールを加えた。脱イオン水を加えてバッチの重量を１０００ｇに戻し、そしてバッチをアルゴンカスシール下で均一となるまで混合すると、温度は４０℃以下となった。仕上げられたバッチを端部をふさいだアルミニウム管中にアルゴンガスシール下で充填し、そしてそれは下記の組成を有していた：
0003927511.tif 000010
生じた油中水型エマルションは室温（２１℃）における４週間の熟成後にレチノールの最初の量の１００％を保持していることが見いだされた。４０℃における４週間の熟成後にレチノールの最初の量の９７.８％が保持されており、そして５０℃における４週間の熟成後に最初の量の９６.６％が保持されていた。１３週間の熟成後に、エマルションはレチノールの最初の量の下記の百分率を保持していた：室温において９９.１％；４０℃において９６.２％；および５０℃において９４％。２６週間の熟成後に、エマルションはレチノールの最初の量の下記の百分率を保持していた：室温において９７％および４０℃において９２％。これはレチノールの優れた化学的安定性である。
例ＶＩ
例Ｖの工程に従いレチノールの量を１.２５重量／重量％に増加させて油中水型クリーム組成物を製造し、そしてそれは下記の成分からなっていた：
0003927511.tif 000011
生じた油中水型エマルションは室温（２１℃）における１３週間の熟成後にレチノールの最初の量の９３％を保持していた。
例ＶＩＩ
例Ｖの工程に従いブチル化ヒドロキシトルエンの代わりに０．５ｇの没食子酸プロピルを使用しそしてアスコルビン酸を省略して油中水型クリーム組成物を製造した。組成物は下記の成分からなっていた：
0003927511.tif 000012
生じた油中水型エマルションは灰白色の油中水型クリームであり、それは室温（２１℃）における２週間の熟成後に最初のレチノール濃度の９１％を、４０℃における２週間の熟成後に８４.８％を、そして５０℃における２週間の熟成後に８６.８％を保持していることが見いだされた。エマルションは室温（２１℃）における８週間の熟成後にレチノールの最初の量の７９％を、４０℃における８週間の熟成後に５８％を、そして５０℃における８週間の熟成後に６５％を保持していることが見いだされた。エマルションは室温における１３週間の熟成後にレチノールの最初の量の７７％を、４０℃における１３週間の熟成後に７８％を、そして５０℃における１３週間の熟成後に５９％を保持していることが見いだされた。
例VIII
例Ｖの工程に従いブチル化ヒドロキシトルエンの代わりに０.５ｇのノルジヒドログァイアレチン酸プロピルを使用しそしてアスコルビン酸を省略して油中水型クリーム組成物を製造した。組成物は下記の成分からなっていた：
0003927511.tif 000013
生じた油中水型エマルションは室温（２１℃）における２週間の熟成後に最初のレチノール濃度の９６.８％を、４０℃における２週間の熟成後に８７.６％を、そして５０℃における２週間の熟成後に９１.２％を保持していることが見いだされた。この組成物は室温における８週間の熟成後にレチノールの最初の量の９１.２％を、４０℃における８週間の熟成後に７２.６％を、そして５０℃における８週間の熟成後に５０.８％を保持していることが見いだされた。組成物は室温における１３週間の熟成後にレチノールの最初の量の９１.６％を、４０℃における１３週間の熟成後に６９.０％を、そして５０℃における１３週間の熟成後に５９.３％を保持していることが見いだされた。
例IX
例Ｖの工程に従いアスコルビン酸の代わりに０.５ｇのモノチオグリセロールを使用しそしてブチル化ヒドロキシトルエンを省略して油中水型クリーム組成物を製造した。組成物は下記の成分からなっていた：
0003927511.tif 000014
生じた油中水型エマルションは室温（２１℃）における４週間の熟成後に最初のレチノールの量の９２.８％を、４０℃における４週間の熟成後に９２.８％を、そして５０℃における４週間の熟成後に９０.４％を保持していることが見いだされた。この組成物は室温における８週間の熟成後にレチノールの最初の量の９０.８％を、４０℃における８週間の熟成後に８２.４％を、そして５０℃における８週間の熟成後に６５.３％を保持していることが見いだされた。組成物は室温における１３週間の熟成後にレチノールの最初の量の８０％を、４０℃における１３週間の熟成後に６２.３％を、そして５０℃における１３週間の熟成後に６５.７％を保持していることが見いだされた。
例Ｘ
例Ｖの工程に従いアスコルビン酸の代わりに１.０ｇのメタ亜硫酸水素ナトリウムを使用して油中水型クリーム組成物を製造し、そしてそれは下記の成分からなっていた：
0003927511.tif 000015
１３週間の熟成後に、上記組成物は、レチノールの最初の水準の９６％を保持していることが見いだされた。
例XI
例Ｖの工程に従いアスコルビン酸の代わりに０.５ｇのホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウムを使用しそしてブチル化ヒドロキシトルエンを省略して、油中水型クリーム組成物を製造した。組成物は下記の成分からなっていた：
0003927511.tif 000016
生じた油中水型エマルション組成物は室温（２１℃）における４週間の熟成後に最初のレチノールの量の９２.４％を、４０℃における４週間の熟成後に９８％を、そして５０℃における４週間の熟成後に９２％を保持していることが見いだされた。組成物は室温における８週間の熟成後にレチノールの最初の量の８４.４％を、４０℃における８週間の熟成後に８４.４％を、そして５０℃における８週間の熟成後に７５.７％を保持していることが見いだされた。組成物は室温における１３週間の熟成後にレチノールの最初の量の８０％を、４０℃における１３週間の熟成後に７２.５％を、そして５０℃における１３週間の熟成後に７２.１％を保持していることが見いだされた。
例XII
例Ｖの工程に従いアスコルビン酸の代わりに０.５ｇの１,４ジアゾビシクロ−(２,２,２)−オクタンを使用しそしてブチル化ヒドロキシトルエンを省略して、油中水型クリーム組成物を製造した。組成物は下記の成分からなっていた：
0003927511.tif 000017
生じた油中水型エマルション組成物は灰白色のクリームであり、そして室温（２１℃）における１３週間の熟成後にレチノールの最初の量の９１.８％を保持していることが見いだされた。
【００６７】
下記の実施例は本発明の別の態様をさらに説明するものである。
例XIII
例Ｖの工程に従い油中水型クリーム組成物を製造し、そしてそれは下記の成分からなっていた：
0003927511.tif 000018
生じた油中水型エマルション組成物は灰白色のクリームであった。
例XIV
例Ｖの工程に従い鉱油を含有している相に２０ｇの二酸化ケイ素を添加して油中水型クリーム組成物を製造し、そしてそれは下記の成分からなっていた：
0003927511.tif 000019
生じた油中水型エマルション組成物は灰白色のクリームであった。
例XV
下記の工程に従いレチノールクリーム組成物を製造した。アルゴンガスシールされておりそしてステンレス鋼スタラーを備えた適当な寸法のガラスビーカー中で、１０ｇのＰＶＰ／エイコセン共重合体、５ｇのフェノキシエタノール、２.４５ｇのポリソルベート２０、１.５４ｇのジメチコーン、１０ｇのアルラセル４８１、２５ｇのＰＥＧ−７水素化されたヒマシ油、１５ｇのＣ１２−１５安息香酸アルコール類、８５ｇのセテアリルオクタノエート、２０ｇの二酸化ケイ素、および０.２５ｇのＢＨＴを８０℃に加熱しそして混合した。これもアルゴンガスシールされておりそしてステンレス鋼スタラーを備えた別のガラス容器中で、約３２５ｇの精製水ＵＳＰ、０.５ｇのアスコルビン酸、０.５ｇのＥＤＴＡ二ナトリウムおよび１.５ｇのキサンタンゴムを混合し、充分量の希水酸化ナトリウムを用いてｐＨ４.７に調節し、８０℃に加熱し、そして撹拌しながら第一の混合物に加えて、油中水型エマルションを形成した。エマルションを均質化して粒子寸法を細かくし、そして普通に混合しながら約５０℃に冷却した。０.２５ｇの芳香剤および０.９２８５ｇのレチノールを加え、そして精製水を加えてバッチ重量を５００ｇに戻した。バッチを均一となるまで混合すると、温度は約４０℃となった。仕上げられたバッチをアルゴンガスシール下で端部をふさいだアルミニウム管中に充填した。組成物は滑らかな灰白色のクリームであり、そして下記の組成を有していた。
【００６８】
0003927511.tif 000020
本発明の主な態様は、以下のとおりである。
【００６９】
１．油中水型エマルション並びにビタミンＡアルコール、ビタミンＡアルデヒド、酢酸レチニル、パルミチン酸レチニルおよびそれらの混合物よりなる群から選択されるレチノイドを含有し、さらに
ａ）キレート化剤および少なくとも１種の油溶性酸化防止剤、並びに
ｂ）キレート化剤および少なくとも１種の水溶性酸化防止剤
よりなる群から選択されるいずれかの安定剤系を含有し、かつ
４０℃における１３週間の貯蔵後に該レチノイドの少なくとも約６０％を保持している、
スキンケア組成物。
【００７０】
２．レチノイドがビタミンＡアルコールである上記の１に記載のスキンケア組成物。
【００７１】
３．水溶性酸化防止剤がアスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオ亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、イソアスコルビン酸、チオグリセロール、チオソルビトール、チオ尿素、チオグリコール酸、システイン塩酸塩、１,４−ジアゾビシクロ−（２,２,２）−オクタンおよびそれらの混合物よりなる群から選択される上記の１に記載のスキンケア組成物。
【００７２】
４．水溶性酸化防止剤がアスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、チオグリセロール、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウムおよび１,４−ジアゾビシクロ−（２,２,２）−オクタン並びにそれらの混合物よりなる群から選択される上記の３に記載のスキンケア組成物。
【００７３】
５．水溶性酸化防止剤がアスコルビン酸である、上記の４に記載のスキンケア組成物。
【００７４】
６．油溶性酸化防止剤がブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、α−トコフェロール、フェニル−α−ナフチルアミン、およびそれらの混合物からなる群から選択される、上記の１に記載のスキンケア組成物。
【００７５】
７．油溶性酸化防止剤がブチル化ヒドロキシトルエンである、上記の６に記載のスキンケア組成物。
【００７６】
８．安定剤系がヒドロキノン、没食子酸プロピル、ノルジヒドログァイアレチン酸およびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の酸化防止剤を含有している、上記の１に記載のスキンケア組成物。
【００７７】
９．キレート化剤がエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）並びにそれらの誘導体および塩類、ジヒドロキシエチルグリシン、クエン酸、酒石酸、並びにそれらの混合物からなる群から選択される、上記の１に記載のスキンケア組成物。
【００７８】
１０．キレート化剤がエチレンジアミン四酢酸並びにそれらの誘導体および塩類からなる群から選択される、上記の９に記載のスキンケア組成物。
【００７９】
１１．該安定剤系がキレート化剤並びに該エマルションの油相および水相のそれぞれに存在している酸化防止剤を含んでいる、上記の１に記載のスキンケア組成物。
【００８０】
１２．油中水型エマルション並びにビタミンＡアルコール、ビタミンＡアルデヒド、酢酸レチニル、パルミチン酸レチニルおよびそれらの混合物からなる群から選択されたレチノイドを含有し、さらにキレート化剤および少なくとも１種の油溶性酸化防止剤からなる安定剤系を含有し、かつ４０℃における１３週間の貯蔵後に該レチノイドの少なくとも約６０％を保持している、スキンケア組成物。
【００８１】
１３．レチノイドがビタミンＡアルコールである、上記の１２に記載のスキンケア組成物。
【００８２】
１４．油溶性酸化防止剤がブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、α−トコフェロール、フェニル−α−ナフチルアミン、およびそれらの混合物からなる群から選択される、上記の１３に記載のスキンケア組成物。
【００８３】
１５．油溶性酸化防止剤がブチル化ヒドロキシトルエンである、上記の１４に記載のスキンケア組成物。
【００８４】
１６．安定剤系がヒドロキノン、没食子酸プロピル、ノルジヒドログァイアレチン酸およびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の酸化防止剤を含有している、上記の１２に記載のスキンケア組成物。
【００８５】
１７．キレート化剤がエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）並びにそれらの誘導体および塩類、ジヒドロキシエチルグリシン、クエン酸、酒石酸、並びにそれらの混合物からなる群から選択される、上記の１２に記載のスキンケア組成物。
【００８６】
１８．キレート化剤がエチレンジアミン四酢酸並びにそれらの誘導体および塩類からなる群から選択される、上記の１７に記載のスキンケア組成物。
【００８７】
１９．該安定剤系がキレート化剤並びに該エマルションの油相および水相のそれぞれに存在している酸化防止剤を含んでいる、上記の１２に記載のスキンケア組成物。
【００８８】
２０．油中水型エマルション並びにレチノール、レチナール、酢酸レチニル、パルミチン酸レチニルおよびそれらの混合物からなる群から選択されたレチノイドを含有し、さらにキレート化剤および少なくとも１種の水溶性酸化防止剤からなる安定剤系を含有し、４０℃における１３週間の貯蔵後に該レチノイドの少なくとも約６０％を保持している、スキンケア組成物。
【００８９】
２１．レチノイドがビタミンＡアルコールである、上記の２０に記載のスキンケア組成物。
【００９０】
２２．水溶性酸化防止剤がアスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオ亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、イソアスコルビン酸、チオグリセロール、チオソルビトール、チオ尿素、チオグリコール酸、システイン塩酸塩、１,４−ジアゾビシクロ−（２,２,２）−オクタンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、上記の２０に記載のスキンケア組成物。
【００９１】
２３．水溶性酸化防止剤がアスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、チオグリセロール、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウムおよび１,４−ジアゾビシクロ−（２,２,２）−オクタン並びにそれらの混合物からなる群から選択される、上記の２２に記載のスキンケア組成物。
【００９２】
２４．水溶性酸化防止剤がアスコルビン酸である、上記の２３に記載のスキンケア組成物。
【００９３】
２５．キレート化剤がエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）並びにそれらの誘導体および塩類、ジヒドロキシエチルグリシン、クエン酸、酒石酸、並びにそれらの混合物からなる群から選択される、上記の２２に記載のスキンケア組成物。
【００９４】
２６．キレート化剤がエチレンジアミン四酢酸並びにそれらの誘導体および塩類からなる群から選択される、上記の２５に記載のスキンケア組成物。
【００９５】
２７．該安定剤系がキレート化剤並びに該エマルションの油相および水相のそれぞれに存在している酸化防止剤を含んでいる、上記の２２に記載のスキンケア組成物。
【００９６】
２８．油中水型エマルション並びにレチノール、レチナール、酢酸レチニル、パルミチン酸レチニルおよびそれらの混合物からなる群から選択されたレチノイドを含有し、さらに該エマルションの油相および水相のそれぞれに存在している酸化防止剤からなる安定剤系さらにキレート化剤を含有し、４０℃における１３週間の貯蔵後に該レチノイドの少なくとも約６０％を保持している、スキンケア組成物。
【００９７】
２９．レチノイドがビタミンＡアルコールである、上記の２８に記載のスキンケア組成物。
【００９８】
３０．該水相中に存在している酸化防止剤がアスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオ亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、イソアスコルビン酸、チオグリセロール、チオソルビトール、チオ尿素、チオグリコール酸、システイン塩酸塩、１,４−ジアゾビシクロ−（２,２,２）−オクタンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、上記の２８に記載のスキンケア組成物。
【００９９】
３１．該水相中に存在している酸化防止剤がアスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、チオグリセロール、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウムおよび１,４−ジアゾビシクロ−（２,２,２）−オクタン並びにそれらの混合物からなる群から選択される、上記の３０に記載のスキンケア組成物。
【０１００】
３２．水相中に存在している酸化防止剤がアスコルビン酸である、上記の３１に記載のスキンケア組成物。
【０１０１】
３３．油相中に存在している酸化防止剤がブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、α−トコフェロール、フェニル−α−ナフチルアミン、およびそれらの混合物からなる群から選択される、上記の２８に記載のスキンケア組成物。
【０１０２】
３４．油相中に存在している酸化防止剤がブチル化ヒドロキシトルエンである、上記の３３に記載のスキンケア組成物。
【０１０３】
３５．安定剤系がヒドロキノン、没食子酸プロピル、ノルジヒドログァイアレチン酸およびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の酸化防止剤を含有している、上記の２８に記載のスキンケア組成物。
【０１０４】
３６．キレート化剤がエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）並びにそれらの誘導体および塩類、ジヒドロキシエチルグリシン、クエン酸、酒石酸、並びにそれらの混合物からなる群から選択される、上記の２８に記載のスキンケア組成物。
【０１０５】
３７．キレート化剤がエチレンジアミン四酢酸並びにそれらの誘導体類および塩類からなる群から選択される、上記の３６に記載のスキンケア組成物。