(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化４８】
0003904254.tif 000055
［式中、Ａｋはｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、neo−ペンチルおよびtert−ペンチルから選ばれる基であり、Ｒはｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、（Ｓ）−sec−ブチル、（Ｒ）−sec−ブチルおよびtert−ブチル基から選ばれる基］で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
一般式（Ｉ）
【化４９】
0003904254.tif 000056
［式中、ＡｋはＣ3〜Ｃ6アルキル基であり、ＲはＣ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル基またはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルメチル基］で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（sec−ブチル）インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−（＋）−Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−(sec−ブチル）インダゾール−３−カルボキサミド：
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−プロピル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキサミド；および
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ペンチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキサミド
からなる群より選ばれた請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
請求項１又は２記載の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩を有効成分とし、必要によって製剤上許容される医薬品添加物を配合してなる、５−ＨＴ4受容体作動薬。
【請求項５】
消化管運動亢進薬である請求項４記載の５−ＨＴ4受容体作動薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する利用分野】
本発明は、消化器疾患の治療に有効な、新規なオキサアザビシクロ誘導体と、それを有効成分として含有する５−ＨＴ4受容体作動薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
種々の原因、例えば慢性胃炎、胃切除、消化性潰瘍、糖尿病、強皮症などにより、消化管運動機能に異常が生じると、胃内容物の食道への逆流、胃排出の遅延、小腸・大腸機能の低下が起こる。
その結果、悪心、嘔吐、胸やけ、食欲不振、腹部膨満、上腹部不快感、腹痛、便秘などの症状を呈したり、逆流性食道炎を引き起こすことになる。また、過敏性腸症候群や偽性腸閉塞などの疾患においても消化管運動の低下がその原因の一つと考えられている。
これらの症状や病状を治療する薬剤としては、直接的コリン作動薬（例えばナパジシル酸アクラトニウム）あるいはドパミン拮抗薬（例えばドンペリドン）などがある。
【０００３】
しかしながら、これらの既知の薬剤では治療上十分な効果が得られずまた副作用として、下痢や錐体外路症状などの点で問題があることが知られている。
ところで消化管の運動は交感神経系ならびに副交感神経系により調節されている。このうち副交感神経系ではアセチルコリンが消化管運動の調節に関与する最も重要な神経伝達物質の１つである。消化管神経叢に存在する神経からのアセチルコリンの遊離は消化管の収縮を引きおこす。従って消化管神経からアセチルコリンの遊離を促進することは消化管運動を亢進させることになる。
【０００４】
最近消化管に５−ＨＴ4受容体の存在が示されている。この５−ＨＴ4受容体は消化管神経においてアセチルコリンの遊離を調節していると報告されている［Trends in Pharmacological Science, Vol 13, 141〜145, 1992］。従って、消化管の５−ＨＴ4受容体へ作用し、アセチルコリン遊離を促進する化合物は、より有効で副作用の少ない消化管運動促進薬となり得る。
一方、Ｎ−［エンド−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−メチルインダゾール−３−カルボキサミド誘導体は、特開平２−202890および、EP 469449で５−ＨＴ3受容体拮抗作用を有することが開示されているが、５−ＨＴ4受容体作動活性を有するという報告はない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
上記したところから、５−ＨＴ4受容体作動活性を有するが、５−ＨＴ3受容体拮抗活性は有しないかまたは極めて小さい化合物の解明と、このものの５−ＨＴ4受容体作動薬としての開発が求められているところである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、かかる課題の解明のために鋭意研究の結果、下記する本発明の新規なオキサアザビシクロ誘導体およびその代謝物が、強力な５−ＨＴ4受容体作動活性を有し、５−ＨＴ3受容体拮抗活性は有しないかまたは極めて小さいこと、すなわち顕著な選択的５−ＨＴ4受容体作動活性を有し、胃腸管運動亢進作用を示すことにより消化器疾患の治療に有効であることを見い出し本発明を完成させたのである。
【０００７】
すなわち下記する本発明の新規なオキサアザビシクロ誘導体およびその代謝物は、顕著な選択的な５−ＨＴ4受容体作動活性を有し、胃腸管運動亢進作用を示すことにより、慢性胃炎、胃切除後症候群、消化性潰瘍、糖尿病、強皮症に伴う消化器症状、逆流性食道炎、過敏性腸症候群、および偽性腸閉塞を含む、消化器疾患の治療に有効であることを見い出し本発明を完成させたのである。
【０００８】
すなわち、本発明によれば、次の一般式（Ｉ）
【化２】
0003904254.tif 000002
［式中、ＡｋはＣ3〜Ｃ6アルキル基であり、ＲはＣ2〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルメチル基］で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩およびその代謝物が提供される。
【０００９】
本発明の上記したオキサアザビシクロ誘導体の一般式（Ｉ）中のＡｋのＣ3〜Ｃ6アルキル基としては、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、neo−ペンチル、tert−ペンチル、ヘキシル基等が挙げられ、ＲのＣ2〜Ｃ6アルキル基としては、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、（Ｓ）−sec−ブチル、（Ｒ）−sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、neo−ペンチル、tert−ペンチル、ヘキシル基等が挙げられ、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル基としては、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、３−メチル−２−ブテニル基等が挙げられ、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル基としては、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル基等が挙げられ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル基等が挙げられ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルメチル基としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル基等が挙げられる。
【００１０】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、２,５−ジヒドロフランまたは３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフランを酸化して得られる３−オキサ−１,５−ペンタンジアールと、アルキルアミンおよびアセトンジカルボン酸（またはアセトンジカルボン酸ジエステル誘導体）とを反応させて９−アルキル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オン誘導体を生成させ、このオキサアザビシクロ環上のカルボニル基をオキシム化し、次いでこのオキシムを還元するか、または９−アルキル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オン誘導体にアンモニアを反応し、カルボニル基をイミノ化後イミノ体を還元して、７−アミノ−９−アルキル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン誘導体を生成させ、このようにして得られたアミノ化合物と、一般式（II）
【化３】
0003904254.tif 000003
（式中Ｒ′は水素またはＲと同一の意味を有する）で示される化合物、またはその反応性誘導体（例えばその酸ハライド、低級脂肪酸との混合酸無水物、ハロゲン化低級脂肪酸との混合酸無水物など）または式（III）で示される化合物
【化４】
0003904254.tif 000004
とを反応させ、かくして得られた化合物において、Ｒ′が水素である場合にはこの化合物を、一般式（IV）
ＲＸ′                  （IV）
（式中Ｒは上述の意味を有する、Ｘ′はハロゲンまたはＯＨを表す）で表される化合物と反応させて、得ることも出来る。
【００１１】
７−アミノ−９−アルキル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン誘導体と式（III）で示される化合物を反応させ、カルボキサミド体を得た後に、一般式（IV）で示される化合物と反応させ、一般式（Ｉ）で示される化合物（式中Ｒは上述の意味を有する）を得る反応を反応スキームで示すと次の通りである。
【００１２】
【化５】
0003904254.tif 000005
【００１３】
更に、本製造方法の条件等について詳細に説明する。
３−オキサ−１,５−ペンタンジアールの製造においては、２,５−ジヒドロフラン１モルに対してオゾンガスを小過剰〜１０モル量、好ましくは１.００１〜２モル量を用い、−１００℃〜室温、好ましくは−７８℃〜０℃の温度でオゾン酸化を行なう。用いられる溶媒には炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ベンゼンなど）、ハロゲン系炭化水素（四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレンなど）、エーテル（エチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサンなど）、エステル（酢酸エチルなど）、アセトン、ＤＭＦ、ニトロメタン、無水酢酸、カルボン酸（ギ酸、酢酸など）、アルコール（メタノール、エタノール、プロパノールなど）、水などが挙げられるが、メタノールなどが好ましく用いられる。
【００１４】
オゾン酸化後ジメチルスルフィドを反応容器内に滴下する。ジメチルスルフィドは、２,５−ジヒドロフラン１モルに対して１〜１０モル量、好ましくは１〜４モル量を用い、−１００℃〜溶媒の沸点までの、好ましくは−７８℃で滴下し、室温まで昇温して反応させる。得られた３−オキサ−１,５−ペンタンジアールは、精製することなく次のRobinson-Schopf反応の反応溶液中に滴下することが出来る。
３−オキサ−１,５−ペンタンジアールはまた、３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフランを０.１〜１０モル量の過ヨウ素酸または過ヨウ素酸塩を用いて−７８℃〜室温で反応させて製造することもできる。
【００１５】
過ヨウ素酸塩の具体例としては、過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸カリウムなどが挙げられる。ここで用いられる溶媒にはエーテル（エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサンなど）、アルコール（メタノール、エタノール、プロパノールなど）、水などが挙げられるが、水、メタノール、イソプロピルエーテルなどが好ましく用いられる。得られた３−オキサ−１,５−ぺンタンジアールは、精製することなく次のRobinson-Schopf反応の反応溶液中に滴下することができる。
【００１６】
９−アルキル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オン誘導体は、先に合成した３−オキサ−１,５−ペンタンジアールとアルキルアミン誘導体とアセトンジカルボン酸（またはアセトンジカルボン酸ジエステル誘導体）とのRobinson-Schopf反応で得ることが出来る。
アルキルアミン誘導体の具体例としては、ｎ−プロピルアミン、イソプロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、イソブチルアミン、sec−ブチルアミン、tert−ブチルアミン、ｎ−ペンチルアミン、イソペンチルアミン、２−ペンチルアミン、３−ペンチルアミン、neo−ペンチルアミン、tert−ペンチルアミン、ヘキシルアミンなどが挙げられる。
アセトンジカルボン酸ジエステル誘導体の具体例としては、アセトンジカルボン酸ジメチルエステル、アセトンジカルボン酸ジエチルエステル、アセトンジカルボン酸ジプロピルエステル、アセトンジカルボン酸ジイソプロピルエステルなどが挙げられる。
【００１７】
Robinson-Schopf反応は、２,５−ジヒドロフラン１モルに対し、アルキルアミン０.５〜１０モル量、好ましくは１〜３モル量、およびアセトンジカルボン酸０.５〜１０モル量、好ましくは１〜３モル量を用いて行なわれる。反応は溶媒の凝固点〜沸点までのあいだで行なわれるが、好ましくは０℃〜４０℃の温度で行なわれる。
アセトンジカルボン酸ジエステルを用いた場合は、Robinson-Schopf反応の後半にさらに塩基または酸を加え、反応を継続することで行われる。
【００１８】
用いられる溶媒には、アルコール（メタノール、エタノール、プロパノールなど）、水などが挙げられるが、カルボン酸（ギ酸、酢酸、クエン酸など）、塩（リン酸水素２ナトリウム、リン酸２水素ナトリウムなど）、無機酸（塩酸、硫酸、リン酸、硝酸など）、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ピリジンなど）を、pHの調節のために加え、反応させても良い。またアルキルアミン誘導体を予め塩酸塩などの塩の形で加えることも出来る。
９−アルキル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オンオキシム誘導体（オキシム体）は、９−アルキル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オン誘導体とヒドロキシルアミン塩酸塩を塩基の存在下に反応させることで得ることが出来る。
【００１９】
９−アルキル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オン誘導体の具体例としては、９−（ｎ−プロピル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オン、９−イソプロピル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オン、９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オン、９−イソブチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オン、９−（sec−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オン、９−（tert−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オン、９−（ｎ−ペンチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オン、９−イソペンチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オン、９−（２−ペンチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オン、９−（３−ペンチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オン、９−（neo−ペンチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オン、９−（tert−ペンチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オン、９−ヘキシル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オンなどが挙げられる。
【００２０】
塩基の具体例としては、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセンなどが挙げられる。
この反応は９−アルキル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オン誘導体１モルに対し、ヒドロキシルアミン塩酸塩０.５〜１０モル量、好ましくは０.９〜２モル量、塩基０.５〜１０モル量、好ましくは０.９〜３モル量を用いて行なわれる。反応は０℃〜溶媒の沸点までのあいだで行なわれるが、好ましくは室温〜溶媒の沸点で行なわれる。用いられる溶媒にはアルコール（メタノール、エタノール、プロパノールなど）が挙げられる。
【００２１】
エンド−７−アミノ−９−アルキル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン誘導体は、ラネーニッケル存在下に水素ガス雰囲気下でオキシム体を還元することで得ることができる。
用いられるオキシム体の具体例としては、９−（ｎ−プロピル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オンオキシム、９−イソプロピル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オンオキシム、９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オンオキシム、９−イソブチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オンオキシム、９−（sec−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オンオキシム、９−（tert−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オンオキシム、９−（ｎ−ペンチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オンオキシム、９−イソペンチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オンオキシム、９−（２−ペンチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オンオキシム、９−（３−ペンチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オンオキシム、９−（neo−ペンチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オンオキシム、９−（tert−ペンチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オンオキシム、９−ヘキシル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オンオキシムなどが挙げられる。
【００２２】
オキシム体の還元反応は、オキシム１モルに対し、酢酸アンモニウム２〜５０モル量、好ましくは５〜２０モル量を用い、ラネーニッケルは、オキシムの重量の０.０１〜１０倍量、好ましくは０.０２〜２倍量を用い、水素ガス圧は常圧〜１５０kg／cm2、好ましくは１０〜１００kg／cm2、反応温度は室温〜２００℃、好ましくは室温から１００℃で行なわれる。用いられる溶媒にはアルコール（メタノール、エタノール、プロパノールなど）が挙げられる。
あるいは、エンド−７−アミノ−９−アルキル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン誘導体は、アンモニアとラネーニッケル存在下に水素ガス雰囲気下で９−アルキル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オン誘導体をイミノ化後還元することでも得ることができる。
【００２３】
９−アルキル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オン誘導体の具体例としては、９−（ｎ−プロピル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オン、９−イソプロピル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オン、９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オン、９−イソブチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オン、９−（sec−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オン、９−（tert−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オン、９−（ｎ−ペンチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オン、９−イソペンチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オン、９−（２−ペンチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オン、９−（３−ペンチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オン、９−（neo−ペンチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オン、９−（tert−ペンチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オン、９−ヘキシル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オンなどが挙げられる。
【００２４】
イミノ化、還元反応は、９−アルキル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オン誘導体１モルに対し、アンモニア水、アンモニアガスまたは液体アンモニアとして等モル量以上、または溶媒として用い、ラネーニッケルは重量の０.０１〜１０倍量、好ましくは０.０２〜２倍量を用い、水素ガス圧は常圧〜１５０kg／cm2、好ましくは１０〜１００kg／cm2、反応温度は−７８〜２００℃、好ましくは室温から１００℃で行なわれる。用いられる溶媒には、水（アンモニア水）、液体アンモニア、アルコール（メタノール、エタノール、プロパノールなど）が挙げられる。
【００２５】
一般式（Ｉ）（式中Ｒは水素または上述の意味を有する）で表される化合物は、エンド−７−アミノ−９−アルキル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン誘導体と種々のカルボン酸の反応性誘導体とを反応させるか、カルボジイミド誘導体や、ジエチルホスホロシアニデートのような縮合剤存在下にカルボン酸を反応させて得ることが出来る。
【００２６】
エンド−７−アミノ−９−アルキル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン誘導体の具体例としては、エンド−７−アミノ−９−（ｎ−プロピル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン、エンド−７−アミノ−９−イソプロピル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン、エンド−７−アミノ−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン、エンド−７−アミノ−９−イソブチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン、エンド−７−アミノ−９−（sec−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン、エンド−７−アミノ−９−（tert−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン、エンド−７−アミノ−９−（ｎ−ペンチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン、エンド−７−アミノ−９−イソペンチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン、エンド−７−アミノ−９−（２−ペンチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン、エンド−７−アミノ−９−（３−ペンチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン、エンド−７−アミノ−９−（neo−ペンチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン、エンド−７−アミノ−９−（tert−ペンチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン、エンド−７−アミノ−９−ヘキシル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナンなどが挙げられる。
【００２７】
カルボン酸の反応性誘導体の具体例としては、ジインダゾロ［２,３−ａ］［２′,３′−ｄ］ピラジン−７,１４−ジオン、１−エチルインダゾール−３−カルボニルクロリド、１−（ｎ−プロピル）インダゾール−３−カルボニルクロリド、１−イソプロピルインダゾール−３−カルボニルクロリド、１−（ｎ−ブチル）インダゾール−３−カルボニルクロリド、１−イソブチルインダゾール−３−カルボニルクロリド、１−（sec−ブチル）インダゾール−３−カルボニルクロリド、（Ｓ）−１−（sec−ブチル）インダゾール−３−カルボニルクロリド、（Ｒ）−１−（sec−ブチル）インダゾール−３−カルボニルクロリド、１−（ｎ−ペンチル）インダゾール−３−カルボニルクロリド、１−イソペンチルインダゾール−３−カルボニルクロリド、１−（２−ペンチル）インダゾール−３−カルボニルクロリド、１−（３−ペンチル）インダゾール−３−カルボニルクロリド、１−（neo−ペンチル）インダゾール−３−カルボニルクロリド、１−アリルインダゾール−３−カルボニルクロリド、１−（２−ブテニル）インダゾール−３−カルボニルクロリド、１−（３−ブテニル）インダゾール−３−カルボニルクロリド、１−（２−メチル−２−プロペニル）インダゾール−３−カルボニルクロリド、１−（１−メチル−２−プロペニル）インダゾール−３−カルボニルクロリド、１−（３−メチル−２−ブテニル）インダゾール−３−カルボニルクロリド、１−（１−プロピニル）インダゾール−３−カルボニルクロリド、１−（２−プロピニル）インダゾール−３−カルボニルクロリド、１−（２−ブチニル）インダゾール−３−カルボニルクロリド、１−（１−メチル−２−ブチニル）インダゾール−３−カルボニルクロリド、１−シクロブチルインダゾール−３−カルボニルクロリド、１−シクロペンチルインダゾール−３−カルボニルクロリド、１−シクロヘキシルインダゾール−３−カルボニルクロリド、１−（シクロプロピルメチル）インダゾール−３−カルボニルクロリドなどが挙げられる。
【００２８】
このエンド−７−アミノ−９−アルキル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン誘導体とカルボン酸の反応性誘導体との反応は、エンド−７−アミノ−９−アルキル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン１モルに対し、カルボン酸の反応性誘導体０.１〜１０モル量、好ましくは０.２５〜２モル量を用いて行なわれる。反応は溶媒の凝固点〜沸点までのあいだで行なわれるが、好ましくは０℃〜４０℃の温度で行なわれる。用いられる溶媒には炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ベンゼンなど）、ハロゲン系炭化水素（四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレンなど）、エーテル（エチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサンなど）、エステル（酢酸エチルなど）、アセトン、ＤＭＦ、ニトロメタン、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡ、ピリジン等があげられるが、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどが好ましく用いられる。また本反応は、必要に応じて塩基（ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなど）を用いることができる。
【００２９】
用いられるカルボン酸の具体例としては、１−エチルインダゾール−３−カルボン酸、１−（ｎ−プロピル）インダゾール−３−カルボン酸、１−イソプロピルインダゾール−３−カルボン酸、１−（ｎ−ブチル）インダゾール−３−カルボン酸、１−イソブチルインダゾール−３−カルボン酸、１−（sec−ブチル）インダゾール−３−カルボン酸、（Ｓ）−１−（sec−ブチル）インダゾール−３−カルボン酸、（Ｒ）−１−（sec−ブチル）インダゾール−３−カルボン酸、１−（ｎ−ペンチル）インダゾール−３−カルボン酸、１−イソペンチルインダゾール−３−カルボン酸、１−（２−ペンチル）インダゾール−３−カルボン酸、１−（３−ペンチル）インダゾール−３−カルボン酸、１−（neo−ペンチル）インダゾール−３−カルボン酸、１−アリルインダゾール−３−カルボン酸、１−（２−ブテニル）インダゾール−３−カルボン酸、１−（３−ブテニル）インダゾール−３−カルボン酸、１−（２−メチル−２−プロペニル）インダゾール−３−カルボン酸、１−（１−メチル−２−プロペニル）インダゾール−３−カルボン酸、１−（３−メチル−２−ブテニル）インダゾール−３−カルボン酸、１−（１−プロピニル）インダゾール−３−カルボン酸、１−（２−プロピニル）インダゾール−３−カルボン酸、１−（２−ブチニル）インダゾール−３−カルボン酸、１−（１−メチル−２−ブチニル）インダゾール−３−カルボン酸、１−シクロブチルインダゾール−３−カルボン酸、１−シクロペンチルインダゾール−３−カルボン酸、１−シクロヘキシルインダゾール−３−カルボン酸、１−（シクロプロピルメチル）インダゾール−３−カルボン酸、１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸などが挙げられる。
用いられるカルボジイミド誘導体の具体例としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３′−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩などが挙げられる。
【００３０】
エンド−７−アミノ−９−アルキル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン誘導体とカルボン酸の縮合反応は、エンド−７−アミノ−９−アルキル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン誘導体１モルに対し、カルボン酸０.１〜１０モル量、好ましくは０.５〜２モル量を、カルボジイミド誘導体０.１〜１０モル量、好ましくは０.５〜２モル量を用いて行なわれる。また本反応は、必要に応じて０.５〜２モル量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドを用いることができる。反応は溶媒の凝固点〜沸点までのあいだで行なわれるが、好ましくは０℃〜４０℃の温度で行なわれる。用いられる溶媒には炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ベンゼンなど）、ハロゲン系炭化水素（四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレンなど）、エーテル（エチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサンなど）、エステル(酢酸エチルなど)、アセトン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ニトロメタンなどが挙げられるが、塩化メチレン、ＤＭＦなどが好ましく用いられる。
【００３１】
一般式（Ｉ）（式中ＲおよびＡｋは請求項１の意味を有する）で表される化合物は、Ｎ−［エンド−９−アルキル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド誘導体に塩基存在下に一般式（IV）
ＲＸ′                  （IV）
(式中Ｘ′はハロゲンを表す)で表される化合物を反応させて得ることが出来る。
【００３２】
用いられるＮ−［エンド−９−アルキル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド誘導体の具体例としては、Ｎ−［エンド−９−（ｎ−プロピル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［エンド−９−イソプロピル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［エンド−９−イソブチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［エンド−９−（sec−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［エンド−９−（tert−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ペンチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［エンド−９−イソペンチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［エンド−９−（２−ペンチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［エンド−９−（３−ペンチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［エンド−９−（neo−ペンチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［エンド−９−（tert−ペンチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［エンド−９−ヘキシル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドなどが挙げられる。
【００３３】
ＲＸ′の具体例としては、エチルブロミド、エチルヨージド、ｎ−プロピルブロミド、イソプロピルクロリド、イソプロピルブロミド、イソプロピルヨージド、ｎ−ブチルブロミド、イソブチルクロリド、イソブチルブロミド、イソブチルヨージド、sec−ブチルクロリド、sec−ブチルブロミド、sec−ブチルヨージド、（Ｓ）−sec−ブチルクロリド、（Ｓ）−sec−ブチルブロミド、（Ｓ）−sec−ブチルヨージド、（Ｒ）−sec−ブチルクロリド、（Ｒ）−sec−ブチルブロミド、（Ｒ）−sec−ブチルヨージド、ｎ−ペンチルブロミド、イソペンチルブロミド、２−ペンチルブロミド、３−ペンチルブロミド、neo−ペンチルブロミド、アリルブロミド、２−ブテニルブロミド、３−ブテニルブロミド、２−メチル−２−プロペニルブロミド、１−メチル−２−プロペニルブロミド、３−メチル−２−ブテニルブロミド、プロパルギルブロミド、２−ブチニルブロミド、１−メチル−２−ブチニルブロミド、ブロモシクロプロパン、ブロモシクロブタン、ブロモシクロペンタン、ブロモシクロヘキサン、ブロモメチルシクロプロパンなどが挙げられる。
用いられる塩基の具体例としては、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウムなどがあげられる。
【００３４】
Ｎ−［エンド−９−アルキル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド誘導体とＲＸ′の反応は、Ｎ−［エンド−９−アルキル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド誘導体１モルに対し、塩基０.１〜１０モル量、好ましくは０.８〜１.２モル量を、ＲＸ′ ０.１〜１０モル量、好ましくは０.５〜３モル量を用いて行なわれる。反応は溶媒の凝固点〜沸点までのあいだで行なわれるが、好ましくは０℃〜４０℃の温度で行なわれる。用いられる溶媒には炭化水素（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ベンゼンなど）、エーテル（エチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサンなど）、エステル（酢酸エチルなど）、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどが挙げられるが、ＤＭＦなどが好ましく用いられる。
【００３５】
また、一般式（Ｉ）（式中ＲおよびＡｋは請求項１の意味を有する）は、Ｎ−［エンド−９−アルキル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド誘導体と一般式（IV）
ＲＸ′                  （IV）
（式中Ｘ′はＯＨを表す）で表される化合物を反応させても得ることが出来る［（J. Am. Chem. Soc., Vol 104, 6876〜, 1982)］。
ＲＯＨの具体例としてはsec−ブチルアルコール、（Ｒ）−（−）−sec−ブチルアルコール、（Ｓ）−（＋）−sec−ブチルアルコール、プロパルギルアルコール、２−ブチニルアルコール、１−メチル−２−ブチニルアルコール、シクロプロピルアルコール、シクロブチルアルコール、シクロペンチルアルコール、シクロヘキシルアルコールなどが挙げられる。
【００３６】
反応は、Ｎ−［エンド−９−アルキル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド誘導体１モルに対し、ジエチルアゾジカルボキシレート（またはジイソプロピルアゾジカルボキシレート）０.５〜２モル量、好ましくは０.８〜１.２モル量を、トリフェニルホスフィン（またはトリブチルホスフィン）０.５〜２モル量、好ましくは０.８〜１.２モル量を、ＲＸ′ ０.５〜２モル量、好ましくは０.８〜１.２モル量を用いて行なわれる。反応は溶媒の凝固点〜沸点までのあいだで行なわれるが、好ましくは０℃〜１００℃の温度で行なわれる。溶媒はエーテル（エチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサンなど）、ＤＭＦなどが好ましく用いられる。
【００３７】
このようにして得られる本発明化合物の具体例を列挙すると次の通りである。
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−プロピル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−プロピル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（３−ペンチル）インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−エチルインダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（ｎ−プロピル）インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−(ｎ−ブチル)インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−イソブチルインダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（sec−ブチル）インダゾール−３−カルボキサミド
（Ｓ）−（＋）−Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（sec−ブチル）インダゾール−３−カルボキサミド
（Ｒ）−（−）−Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（sec−ブチル）インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（２−ペンチル）インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（３−ペンチル）インダゾール−３−カルボキサミド
【００３８】
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−アリルインダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（３−メチル−２−ブテニル）インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（１−メチル−２−ブチニル）インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（シクロプロピルメチル）インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−９−(ｎ−ブチル)−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−シクロペンチルインダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ペンチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ペンチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（３−ペンチル）インダゾール−３−カルボキサミド
上記した本発明の化合物は、下記の実施例２９、３０で示される様に５−ＨＴ4受容体作動活性を示し、実施例３１で示される様に５−ＨＴ3受容体拮抗活性は弱く、５−ＨＴ4受容体に選択的に作用する。さらに実施例３２、３３で示される様に、本発明の化合物は５−ＨＴ4受容体を介して著しい胃腸管運動亢進作用を有することから、慢性胃炎、胃切除後症候群、消化性潰瘍、糖尿病、強皮症などに伴う消化器症状（悪心、嘔吐、胸やけ、食欲不振、腹部膨満、上腹部不快感、腹痛、便秘など）、逆流性食道炎、過敏性腸症候群および偽性腸閉塞を含む消化器疾患の治療薬として有用である。
【００３９】
本発明の一般式（I）で示される化合物の一部は生体内で代謝され、消化器疾患の治療に有効な、新規なオキサアザビシクロ誘導体を含有する５−ＨＴ4受容体作動薬へと変換される。主な代謝部位を一般式（I）上に示す。
【化６】
0003904254.tif 000006
１）  インダゾール１位の置換基Ｒの脱Ｒ化（式中Ｒは請求項１の意味を有する）、およびＲの水酸化。
２）  インダゾール４位、５位、６位、７位の水酸化。
３）  オキサアザビシクロ環９位の置換基Ａｋの脱Ａｋ化（式中Ａｋは請求項１の意味を有する）、およびＡｋの水酸化。
４）  オキサアザビシクロ環９位窒素原子のＮオキシド化。
５）  上記代謝物のグルクロン酸、硫酸、グルタチオン抱合体。
【００４０】
代謝物は、一般式（I）上のＡｋが水素原子、Ｃ3〜Ｃ6アルキル基であり、Ｃ3〜Ｃ6アルキル基は水酸基で置換されていてもよく、Ａｋの結合している窒素原子はＮオキシド化されていてもよく、Ｒは水素原子、Ｃ2〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ3〜Ｃ6アルキニル基、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルメチル基であり、Ｒの炭素原子上の水素原子は水酸基で置換されていてもよく、インダゾール環上の水素原子は水酸基で置換されていてもよく、その水酸基、アミノ基はグルクロン酸、硫酸、グルタチオンで抱合されていてもよい化合物であることができる。
【００４１】
代謝物の具体例としては、
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−プロピル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ペンチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（４−ヒドロキシ−１−メチル−２−ブチニル）インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−４−ヒドロキシ−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（sec−ブチル）−４−ヒドロキシインダゾール−３−カルボキサミド
（Ｓ）−（＋）−Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（sec−ブチル）−４−ヒドロキシインダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−５−ヒドロキシ−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（sec−ブチル）−５−ヒドロキシインダゾール−３−カルボキサミド
（Ｓ）−（＋）−Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（sec−ブチル）−５−ヒドロキシインダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−６−ヒドロキシ−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（sec−ブチル）−６−ヒドロキシインダゾール−３−カルボキサミド
【００４２】
（Ｓ）−（＋）−Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（sec−ブチル）−６−ヒドロキシインダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−７−ヒドロキシ−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（sec−ブチル）−７−ヒドロキシインダゾール−３−カルボキサミド
（Ｓ）−（＋）−Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（sec−ブチル）−７−ヒドロキシインダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（sec−ブチル）インダゾール−３−カルボキサミド
（Ｓ）−（＋）−Ｎ−［エンド−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（sec−ブチル）インダゾール−３−カルボキサミド
エンド−９−（ｎ−ブチル）−７−（１−イソプロピルインダゾール−３−カルボニルアミノ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン ９−オキシド
エンド−９−（ｎ−ブチル）−７−［１−（sec−ブチル）インダゾール−３−カルボニルアミノ］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン ９−オキシド
（Ｓ）−（＋）−エンド−９−（ｎ−ブチル）−７−［１−（sec−ブチル）インダゾール−３−カルボニルアミノ］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン９−オキシド
【００４３】
Ｎ−［エンド−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］４−ヒドロキシ−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］１−（sec−ブチル）−４−ヒドロキシインダゾール−３−カルボキサミド
（Ｓ）−（＋）−Ｎ−［エンド−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（sec−ブチル）−４−ヒドロキシインダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−５−ヒドロキシ−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（sec−ブチル）−５−ヒドロキシインダゾール−３−カルボキサミド
（Ｓ）−（＋）−Ｎ−［エンド−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（sec−ブチル）−５−ヒドロキシインダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−６−ヒドロキシ−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（sec−ブチル）−６−ヒドロキシインダゾール−３−カルボキサミド
（Ｓ）−（＋）−Ｎ−［エンド−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（sec−ブチル）−６−ヒドロキシインダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−７−ヒドロキシ−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（sec−ブチル）−７−ヒドロキシインダゾール−３−カルボキサミド
【００４４】
（Ｓ）−（＋）−Ｎ−［エンド−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（sec−ブチル）−７−ヒドロキシインダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−４−ヒドロキシインダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−５−ヒドロキシインダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−６−ヒドロキシインダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−７−ヒドロキシインダゾール−３−カルボキサミド
およびそのグルクロン酸、硫酸、グルタチオン抱合体などが挙げられる。
【００４５】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は所望によって薬理学的に許容され得る酸との付加塩に変換することができ、これらの酸付加塩も本発明の範囲に包含される。酸付加塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸等の無機酸との塩類、酢酸、コハク酸、シュウ酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、マロン酸、乳酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マンデル酸、スベリン酸等の有機酸との塩類が挙げられる。
この一般式（Ｉ）で表される化合物を医薬として使用する場合には種々の投与形態の製剤とすることができる。すなわち、この製剤は経口的に錠剤、糖衣錠、硬質カプセル剤、軟質カプセル剤、溶液、エマルジョンまたは懸濁液のような液剤の形態で投与することができる。また、非経口投与の場合には注射溶液の形態で投与される。
【００４６】
これらの製剤の調製にあたっては製剤化のための慣用の添加剤、例えば賦形剤、安定剤、防腐剤、溶解剤、湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、香味剤、張度調製剤、緩衝剤、酸化防止剤などを添加して製剤化することができる。
本発明の胃腸管運動亢進薬の投与方法、投与量は各種製剤形態、患者の性別、疾患の程度により適宣選択されるが、有効成分の一日あたりの投与量は０.００１mg〜２００mgである。
以下に本発明を実施例によってさらに説明するが、これらは本発明を単に説明するだけのものであって、本発明を限定するものではない。
【００４７】
製造例  １−１
３−オキサ−１,５−ペンタンジアール
【化７】
0003904254.tif 000007
２,５−ジヒドロフラン（２０ｇ）のメタノール（２００ml）溶液に−７８℃でオゾンガスを６時間導入した。同温で３０分間窒素ガスを導入後、ジメチルスルフィド（４６.１ml）を１５分間かけて滴下し３０分間攪拌した。ついで反応液を−３０℃に昇温し３０分間攪拌後、０℃で３０分間、室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去し、粗３−オキサ−１,５−ペンタンジアールを得た。本品は精製することなく次の反応に用いた。
【００４８】
製造例  １−２
３−オキサ−１,５−ペンタンジアール
３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフランの水溶液を氷冷下で攪拌し、過ヨウ素酸ナトリウムの水溶液を滴下した後、３時間攪拌した。析出物をセライト濾過し、濾液を精製することなく次の反応に用いた。
【００４９】
製造例  ２
９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オン
【化８】
0003904254.tif 000008
リン酸二水素ナトリウム（１２３.１ｇ）およびクエン酸（３１.１ｇ）の水（３０００ml）溶液にｎ−ブチルアミン（３５.５ｇ）、アセトンジカルボン酸（７７.０ｇ）を順次加え、１０％水酸化ナトリウム水溶液でpHを４.６に調整した。反応液に粗アルデヒド（２３ｇ）のメタノール（２０ml）溶液を室温下滴下し、６５時間攪拌した。次いで反応液に１０％水酸化ナトリウム水溶液（３００ml）を加え、クロロホルムで５回抽出し、合わせた有機層を１０％水酸化ナトリウム水溶液（２００ml）で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オン（２８.２ｇ）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.95(t, J=7Hz, 3H)、1.35〜1.45(m, 2H)、1.47〜1.54(m, 2H)、2.28(d, J=16Hz, 2H)、2.66(dd, J=5Hz, J=14Hz, 2H)、2.68(t, J=7Hz, 2H)、3.19(d, J=6Hz, 2H)、3.71(d, J=11Hz, 2H)、3.79(d, J=11Hz, 2H)
【００５０】
同様にして以下の化合物を得た。
９−（ｎ−プロピル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オン
1H NMR(CDCl3) δ 0.97(t, J=7Hz, 3H)、1.54(sext, J=7Hz, 2H)、2.29(d, J=15Hz, 2H)、2.65(t, J=7Hz, 2H)、2.66(dd, J=6Hz, 15Hz, 2H)、3.18(d, J=6Hz, 2H)、3.71(d, J=11Hz, 2H)、3.79(d, J=11Hz, 2H)
９−（ｎ−ペンチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オン
1H NMR(CDCl3) δ 0.92(t, J=7Hz, 3H)、1.24〜1.36(m, 4H)、1.37〜1.54(m, 2H)、2.28(d, J=16Hz, 2H)、2.65(dd, J=6Hz, 14Hz, 2H)、2.68(t, J=7Hz, 2H)、3.19(d, J=5Hz, 2H)、3.71(d, J=11Hz, 2H)、3.78(d, J=11Hz, 2H)
【００５１】
製造例  ３
９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オンオキシム
【化９】
0003904254.tif 000009
９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オン（２８ｇ）のエタノール（１５０ml）溶液にピリジン（１８.０ml）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１１.９ｇ）を順次加え、４０分間加熱還流した。反応液に水２９ml炭酸カリウム５７.９ｇを加え３０分間撹拌した後、炭酸カリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、粗９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オンオキシムを得た。本品は精製することなく次の反応に用いた。
【００５２】
同様にして以下の化合物を得た。
９−（ｎ−プロピル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オンオキシム
９−（ｎ−ペンチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オンオキシム
【００５３】
製造例  ４−１
エンド−７−アミノ−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン
【化１０】
0003904254.tif 000010
９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オンオキシム（３３.０ｇ）のエタノール（３００ml）溶液に酢酸アンモニウム（９７ｇ）、ラネーニッケルエタノール懸濁液（１５ml）を順次加え、オ−トクレ−ブ中５０kg／cm2の水素ガス雰囲気下７０℃で７時間攪拌した。反応液をセライト濾過に付し濾液を減圧下溶媒留去し、３０％水酸化ナトリウム水溶液（１００ml）を加えクロロホルムで３回抽出し、合わせた有機層を炭酸カリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、粗エンド−７−アミノ−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン（２７.０ｇ）を得た。本品は精製することなく次の反応に用いた。
1H NMR(CDCl3) δ 0.92(t, J=7Hz, 3H)、1.33(d, J=15Hz, 2H)、1.34〜1.37(m, 4H)、2.38(td, J=7Hz, 15Hz, 2H)、2.59(t, J=7Hz, 2H)、2.66(bs, 2H)、3.16(t, J=7Hz, 1H)、3.70(d, J=11Hz, 2H)、3.87(d, J=11Hz, 2H)
【００５４】
同様にして以下の化合物を得た。
エンド−７−アミノ−９−（ｎ−プロピル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン
1H NMR(CDCl3) δ 0.91(t, J=8Hz, 3H)、1.33(d, J=15Hz, 2H)、1.42(sext, J=8Hz, 2H)、2.38(td, J=6Hz, 15Hz, 2H)、2.44(bs, 2H)、2.56(t, J=8Hz, 2H)、2.65(d, J=4Hz, 2H)、3.16(t, J=7Hz, 1H)、3.70(d, J=11Hz, 2H)、3.87(d, J=11Hz, 2H)
【００５５】
エンド−７−アミノ−９−（ｎ−ペンチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン
1H NMR(CDCl3) δ 0.90(t, J=7Hz, 3H)、1.28〜1.43(m, 8H)、2.30(bs, 2H)、2.38(dd, J=7Hz, 16Hz, 2H)、2.58(t, J=7Hz, 2H)、2.66(d, J=4Hz, 2H)、3.16(t, J=7Hz, 1H)、3.70(d, J=11Hz, 2H)、3.88(d, J=11Hz, 2H)
【００５６】
製造例  ４−２
エンド−７−アミノ−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン
９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−７−オンにアンモニア水とラネーニッケルを加え、オートクレーブ中５０kg／cm2の水素ガス雰囲気下７０℃で８時間攪拌し、標題化合物を得た。本品は精製することなく次の反応に用いた。
【００５７】
製造例  ５
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１１】
0003904254.tif 000011
エンド−７−アミノ−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン（２０.０ｇ）のＤＭＦ溶液（４００ml）に氷冷下で炭酸カリウム（２０.７ｇ）、ジメチルアミノピリジン（７.３ｇ）、ジインダゾロ［２,３−ａ］［２′,３′−ｄ］ピラジン−７,１４−ジオン（１４.２ｇ）を加え、３時間３０分撹拌した。反応液を水（１０００ml）中に加え酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、炭酸カリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をエタノールから再結晶し標題化合物（１８.４ｇ）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.94(t, J=7Hz, 3H)、1.34〜1.46(m, 4H)、1.51(d, J=15Hz, 2H)、2.47(td, J=6Hz, 15Hz, 2H)、2.67(t, J=7Hz, 2H)、2.76(bs, 2H)、3.88(d, J=11Hz, 2H)、4.03(d, J=11Hz, 2H)、4.78(td, J=7Hz, 11Hz, 1H)、7.26〜7.31(m, 2H)、7.42(t, J=7Hz, 1H)、7.50(d, J=8Hz, 1H)、8.44(d, J=8Hz, 1H)、9.59(d, J=11Hz, 1H)、10.23(bs, 1H)
m.p. 255〜275℃
【００５８】
標題化合物をメタノールとクロロホルムの混合溶液に溶かし、氷冷下で４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液を加えた。溶媒を留去した後に、メタノール−酢酸エチルより析出した結晶を濾取し、減圧乾燥して塩酸塩を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ 0.96(t, J=7Hz, 3H)、1.38(q, J=8Hz, 2H)、1.62〜1.72(m, 2H)、1.77〜2.04(m, 4H)、2.57〜2.89(m, 2H)、3.17〜3.44(m, 2H)、3.88〜4.12(m, 2H)、4.26(d, J=12Hz, 2H)、4.63(q, J=9Hz, 1H)、7.23(t, J=8Hz, 2H)、7.40(t, J=8Hz, 1H)、7.60(d, J=9Hz, 1H)、8.18(d, J=8Hz, 1H)、8.95(t, J=13Hz,1H)
m.p. 262〜270℃
【００５９】
同様にして以下の化合物を得た。
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−プロピル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
1H NMR(CDCl3) δ 0.94(t, J=7Hz, 3H)、1.47(sext, J=7Hz, 2H)、1.51(d, J=15Hz, 2H)、2.47(td, J=6Hz, 15Hz, 2H)、2.64(t, J=7Hz, 2H)、2.75(bs, 2H)、3.88(d, J=11Hz, 2H)、4.03(d, J=11Hz, 2H)、4.79(td, J=7Hz, 11Hz, 1H)、7.25〜7.30(m, 1H)、7.41(dt, J=1Hz, 8Hz, 1H)、7.51(dd, J=1Hz, 8Hz, 1H)、8.44(dd, J=1Hz, 8Hz, 1H)、9.58(d, J=11Hz, 1H)、10.37(bs, 1H)
【００６０】
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ペンチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
1H NMR(CDCl3) δ 0.91(t, J=7Hz, 3H)、1.31〜1.35(m, 4H)、1.37〜1.46(m, 2H)、1.50(d, J=15Hz, 2H)、2.47(td, J=6Hz, 16Hz, 2H)、2.67(t, J=7Hz, 2H)、2.76(bs, 2H)、3.87(d, J=11Hz, 2H)、4.02(d, J=11Hz, 2H)、4.78(td, J=7Hz, 11Hz, 1H)、7.26〜7.31(m, 1H)、7.42(t, J=7Hz, 1H)、7.50(d, J=8Hz, 1H)、8.44(d, J=8Hz, 1H)、9.59(d, J=11Hz, 1H)、10.15(bs, 1H)
【００６１】
製造例  ６
５−ベンジルオキシ−２−ニトロトルエン
【化１２】
0003904254.tif 000012
４−ニトロ−ｍ−クレゾール（１００.０ｇ）の塩化メチレン溶液（１０００ml）に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０００ml）を加えた。得られた２層系溶液に、室温撹拌下に、臭化ベンジル（１７０ml）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（２.１７ｇ）を順次加えた。室温で一晩撹拌した後、反応液を分液ロートに移し、有機層と水層を分離し、更に水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、黄色油状物を得た。固化した黄色油状物をヘキサン中で粉砕した後、濾取、乾燥した。得られた黄色粉末を酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒系より再結晶し、標題化合物（１１６.７ｇ）を得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ 2.61(s, 3H)、5.12(s, 2H)、6.84〜6.87(m, 2H)、7.33〜7.41(m, 5H)、2.67(t, J=7Hz, 2H)、8.04〜8.06(m, 1H)
同様にして以下の化合物を得た。
３−ベンジルオキシ−２−ニトロトルエン
1H NMR(CDCl3) δ 2.31(s, 5H)、5.15(s, 2H)、6.84〜6.89(m, 2H)、7.22〜7.37(m, 6H)
【００６２】
製造例  ７
５−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニル酢酸
【化１３】
0003904254.tif 000013
ナトリウムメトキシド（１３.３ｇ）のエチルエーテル（２５０ml）懸濁液に、ぎ酸エチル（３３.０ｇ）、４−ベンジルオキシ−２−ニトロトルエン（５０.０ｇ）を順次加え、６時間加熱還流した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣を水に溶解し、１０％過酸化水素水、及び１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を順次加えた。不溶物をセライトで濾去し、濾液を氷冷下に、濃塩酸でpH２とし、析出した黄色固体を濾取、水洗、乾燥し、標題化合物（２５.１ｇ）を得た。
1H NMR(CD3OD) δ 4.01(s, 2H)、7.04〜7.09(m, 2H)、7.30〜7.45(m, 5H)、8.16(d, J=9Hz, 2H)
同様にして以下の化合物を得た。
３−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニル酢酸
1H NMR(CDCl3) δ 3.68(s, 2H)、5.16(s, 2H)、6.94(d, J=8Hz, 2H)、7.00(d, J=8Hz, 2H)、7.31〜7.37(m, 6H)
【００６３】
製造例  ８
５−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニル酢酸イソプロピル
【化１４】
0003904254.tif 000014
５−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニル酢酸（２５.１ｇ）の塩化メチレン（２５０ml）溶液に、２−プロパノール（２７ml）、４−ジメチルアミノピリジン（１.０７ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１８.４ｇ）を順次加え、室温で１時間撹拌させた後、一晩放置した。減圧下で溶媒を留去し得られた残渣を酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。得られた濃黄色油状物（２９.７ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、標題化合物（２２.５ｇ）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 1.25(d, J=6Hz, 6H)、3.95(s, 2H)、5.04(quint, J=6Hz, 1H)、5.14(s, 2H)、6.88(d, J=3Hz, 1H)、6.97(dd, J=3Hz, 9Hz, 1H)、7.30〜7.42(m, 5H)、8.19(d, J=9Hz, 1H)
同様にして以下の化合物を得た。
３−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニル酢酸イソプロピル
1H NMR(CDCl3)δ 1.23(d, J=6Hz, 6H)、3.63(s, 2H)、5.02(quint, J=6Hz, 1H)、5.18(s, 2H)、6.95(d, J=8Hz, 1H)、7.00(d, J=8Hz, 1H)、7.31〜7.40(m, 6H)
【００６４】
製造例  ９
５−ベンジルオキシ−２−アミノフェニル酢酸イソプロピル
【化１５】
0003904254.tif 000015
塩化アンモニウム（５.６３ｇ）、水−エタノール混液（１：１v/v、２４０ml）、鉄粉（２９.３ｇ）の混合物を、１時間加熱還流させた後、５−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニル酢酸イソプロピルを入れたソックスレー抽出器をセットし、更に３時間還流を続けた後、一晩室温で放置した。不溶物をセライトで濾去した後、減圧下で溶媒留去した。得られた残渣にエチルエーテルを加え溶解した後、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた油状物（１８.９ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、標題化合物（１０.８ｇ）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 1.22(d, J=6Hz, 6H)、3.50(s, 2H)、3.82(bs, 2H)、4.95〜5.01(m, 3H)、6.66(d, J=8Hz, 1H)、6.74〜6.78(m, 2H)、7.30〜7.42(m, 5H)
【００６５】
同様にして以下の化合物を得た。
３−ベンジルオキシ−２−アミノフェニル酢酸イソプロピル
1H NMR(CDCl3) δ 1.22(d, J=6Hz, 6H)、3.55(s, 2H)、4.31(bs, 2H)、4.99(quint, J=6Hz, 1H)、5.07(s, 2H)、6.68(t, J=8Hz, 1H)、6.75〜6.82(m, 2H)、7.32〜7.45(m, 5H)
【００６６】
製造例  １０
１-アセチル−５−ベンジルオキシインダゾール−３−カルボン酸イソプロピル
【化１６】
0003904254.tif 000016
５−ベンジルオキシ−２−アミノフェニル酢酸イソプロピル（１３.２ｇ）のベンゼン（１４０ml）溶液に、酢酸カリウム（４.３３ｇ）、次いで無水酢酸（１３.５ｇ）を加えた後、加熱して２０分間還流させた。還流下、亜硝酸イソペンチル（７.７６ｇ）のベンゼン（３０ml）溶液を５分間で滴下した後、更に３時間還流を続けた。室温まで放冷した後、不溶物をセライトで濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣（１６.９ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜４：１）にて精製し、標題化合物（１０.９ｇ）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 1.47(d, J=6Hz, 6H)、2.84(s, 3H)、5.16(s, 2H)、5.39(quint, J=6Hz, 1H)、7.29(dd, J=2Hz, 9Hz, 1H)、7.34〜7.48(m, 5H)、7.63(d, J=2Hz, 1H)、8.35(d, J=9Hz, 1H)
【００６７】
同様にして以下の化合物を得た。
１-アセチル−７−ベンジルオキシインダゾール−３−カルボン酸イソプロピル1H NMR(CDCl3) δ 1.47(d, J=6Hz, 6H)、2.90(s, 3H)、5.29(s, 2H)、5.41(quint, J=6Hz, 1H)、7.08(d, J=8Hz, 1H)、7.31〜7.43(m, 4H)、7.57(d, J=8Hz, 1H)、7.81(d, J=7Hz, 1H)
【００６８】
製造例  １１
１Ｈ−５−ベンジルオキシインダゾール−３−カルボン酸
【化１７】
0003904254.tif 000017
１−アセチル−５−ベンジルオキシインダゾール−３−カルボン酸イソプロピル（１０.６ｇ）のメタノール（２００ml）に、１０Ｎ水酸化カリウム水溶液（３０ml）を加えた後、１０時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加えた後、５Ｎ塩酸を加えてpH１に調整した。析出物を濾取、水洗、乾燥し、標題化合物（８.２６ｇ）を得た。本化合物は精製することなく次反応に供した。
1H NMR(DMSO-d6) δ 5.11(s, 2H)、7.01(dd, J=2Hz, 9Hz, 1H)、7.30〜7.49(m, 6H)、7.67(d, J=2Hz, 1H)
同様にして以下の化合物を得た。
１Ｈ−７−ベンジルオキシインダゾール−３−カルボン酸
1H NMR(CDCl3) δ 5.11(s, 2H)、7.01(dd, J=2Hz, 9Hz, 1H)、7.30〜7.49(m, 6H)、7.67(d, J=2Hz, 1H)
【００６９】
実施例  １
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−(ｎ−プロピル）インダゾール−３−カルボキサミド
【化１８】
0003904254.tif 000018
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（０.６８ｇ）をＤＭＦ（２０ml）に溶かし、氷冷下で６０％水素化ナトリウム（０.１０ｇ）を加えた。氷冷下で３０分、室温下で１時間撹拌した後１−ブロモ−プロパン（０.３２ｇ）を加え、３時間３０分撹拌した。 反応液を水（１００ml）中に加え酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、炭酸カリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：１０）にて精製し、再結晶（ヘキサン−エーテル系）を行い、標題化合物（０.４７ｇ）を得た。
【００７０】
標題化合物をクロロホルムに溶かし、氷冷下で４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液を加えた。溶媒を留去した後に、メタノール−酢酸エチルより析出した結晶を濾取し、減圧乾燥して塩酸塩を得た。
m.p. 211〜212℃
1H NMR(CDCl3) δ 0.94(t, J=7Hz, 6H)、1.35〜1.41(m, 4H)、1.50(d, J=15Hz, 2H)、1.97(sext, J=7Hz, 2H)、2.46(td, J=6Hz, 15Hz, 2H)、2.66(t, J=7Hz, 2H)、2.74(bs, 2H)、3.86(d, J=11Hz, 2H)、4.00(d, J=10Hz, 2H)、4.35(t, J=7Hz, 2H)、4.78(td, J=7Hz, 10Hz, 1H)、7.22〜7.26(m, 1H)、7.36〜7.42(m, 2H)、8.38(d, J=8Hz, 1H)、9.39(d, J=10Hz, 1H)
同様にして以下の化合物を得た。
【００７１】
実施例  ２
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−プロピル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキサミド
【化１９】
0003904254.tif 000019
1H NMR(CDCl3) δ 0.95(t, J=7Hz, 3H)、1.47(sext, J=7Hz, 2H)、1.50(d, J=15Hz, 2H)、1.60(d, J=7Hz, 6H)、2.46(td, J=6Hz, 15Hz, 2H)、2.64(t, J=7Hz, 2H)、2.73(bs, 2H)、3.85(d, J=11Hz, 2H)、4.00(d, J=11Hz, 2H)、4.77(td, J=7Hz, 11Hz, 1H)、4.82〜4.91(m, 1H)、7.22〜7.26(m, 1H)、7.37(dt, J=1Hz, 7Hz, 1H)、7.44(d, J=8Hz, 1H)、8.38(d, J=8Hz, 1H)、9.50(d, J=11Hz, 1H)
さらに実施例１に従い、塩酸塩とした。
【００７２】
実施例  ３
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−プロピル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（３−ペンチル）インダゾール−３−カルボキサミド
【化２０】
0003904254.tif 000020
1H NMR(CDCl3) δ 0.79(t, J=7Hz, 6H)、0.94(t, J=7Hz, 3H)、1.42〜1.48(m, 2H)、1.50(d, J=15Hz, 2H)、1.86〜1.96(m, 2H)、2.05〜2.14(m, 2H)、2.45(td, J=6Hz, 15Hz, 2H)、2.63(t, J=7Hz, 2H)、2.73(bs, 2H)、3.82(d, J=11Hz, 2H)、3.99(d, J=11Hz, 2H)、4.27〜4.32(m, 1H)、4.76(td, J=7Hz, 11Hz, 1H)、7.21〜7.24(m, 1H)、7.36(dt, J=1Hz, 7Hz, 1H)、7.42(d, J=9Hz, 1H)、8.38(d, J=9Hz, 1H)、9.52(d, J=11Hz, 1H)
さらに実施例１に従い、塩酸塩とした。
【００７３】
実施例  ４
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−エチルインダゾール−３−カルボキサミド
【化２１】
0003904254.tif 000021
1H NMR(CDCl3) δ 0.94(t, J=7Hz, 3H)、1.33〜1.44(m, 4H)、1.50(d, J=15Hz, 2H)、1.53(t, J=7Hz, 3H)、2.46(td, J=6Hz, 15Hz, 2H)、2.67(t, J=7Hz, 2H)、2.75(bs, 2H)、3.86(d, J=11Hz, 2H)、4.00(d, J=11Hz, 2H)、4.45(q, J=7Hz, 2H)、4.78(td, J=7Hz, 10Hz, 1H)、7.23〜7.27(m, 1H)、7.37〜7.42(m, 2H)、8.39(d, J=8Hz, 1H)、9.39(d, J=10Hz, 1H)
さらに実施例１に従い、塩酸塩とした。
m.p. 225〜228℃
【００７４】
実施例  ５
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキサミド
【化２２】
0003904254.tif 000022
1H NMR(CDCl3) δ 0.94(t, J=7Hz, 3H)、1.35〜1.45(m, 4H)、1.50(d, J=15Hz, 2H)、1.60(d, J=7Hz, 6H)、2.46(td, J=6Hz, 15Hz, 2H)、2.67(t, J=7Hz, 2H)、2.74(bs, 2H)、3.85(d, J=11Hz, 2H)、3.99(d, J=11Hz, 2H)、4.77(td, J=7Hz, 11Hz, 1H)、4.82〜4.89(m, 1H)、7.23〜7.26(m, 1H)、7.37(t, J=7Hz, 1H)、7.44(d, J=9Hz, 1H)、8.38(d, J=8Hz, 1H)、9.51(d, J=11Hz, 1H)
【００７５】
塩酸塩
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキサミド（０.５０ｇ）に１.２Ｎ塩化水素／２−プロパノール（３.７ml）を加えて加熱還流した。室温下で２時間攪拌し、析出した白色の結晶を濾取した後、減圧乾燥し、標題化合物（０.４５ｇ）の塩酸塩を得た。
m.p. 232〜233℃
1H NMR(D2O) δ 1.00(t, J=8Hz, 3H)、1.48(sext, J=7Hz, 2H)、1.59(d, J=6Hz, 6H)、1.71〜1.79(m, 2H)、2.07〜2.20(m, 2H)、2.78〜2.91(m, 2H)、3.38〜3.51(m, 2H)、3.70(d, J=4Hz, 2H)、4.19〜4.46(m, 4H)、4.74(t, J=7Hz, 1H)、5.02〜5.09(m, 1H)、7.41(t, J=8Hz, 1H)、7.57(t, J=7Hz, 1H)、7.76(d, J=9Hz, 1H)、8.15(d, J=8Hz, 1H)
【００７６】
フマル酸塩
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキサミド（０.４９ｇ）とフマル酸（０.１５ｇ）を熱エタノール（２ml）に溶解し、室温で２時間攪拌した。析出した白色の結晶を濾取した後、減圧乾燥し、標題化合物（０.５３ｇ）のフマル酸塩を得た。
m.p. 164〜165℃
1H NMR(D2O) δ 1.00(t, J=7Hz, 3H)、1.48(sext, J=8Hz, 2H)、1.60(d, J=7Hz, 6H)、1.70〜1.79(m, 2H)、2.10〜2.18(m, 2H)、2.78〜2.86(m, 2H)、3.42〜3.48(m, 2H)、3.71(d, J=4Hz, 2H)、4.20〜4.45(m, 4H)、4.73(dt, J=2Hz, 7Hz, 1H)、5.03〜5.10(m, 1H)、6.70(s, 2H)、7.41(t, J=7Hz, 1H)、7.57(t, J=8Hz, 1H)、7.77(d, J=8Hz, 1H)、8.16(d, J=8Hz, 1H)
【００７７】
メシル酸塩
フマル酸と同様の方法で、エタノール酢酸エチル溶液より標題化合物のメシル酸塩を得た。
m.p. 229〜238℃
1H NMR(C2O) δ 0.99(t, J=7Hz, 3H)、1.48(sext, J=7Hz, 2H)、1.59(d, J=7Hz, 6H)、1.74(quint, J=8Hz, 2H)、2.05〜2.22(m, 2H)、2.77〜2.92(m, 2H)、2.82(s, 3H)、3.33〜3.52(m, 2H)、3.69(d, J=3Hz, 2H)、4.26〜4.46(m, 4H)、4.73(t, J=7Hz, 1H)、5.03〜5.09(m, 1H)、7.40(t, J=7Hz, 1H)、7.57(t, J=8Hz, 1H)、7.76(d, J=8Hz, 1H)、8.15(d, J=8Hz, 1H)
【００７８】
マロン酸塩
フマル酸と同様の方法で、２−プロパノール溶液より標題化合物のマロン酸塩を得た。
m.p. 166〜167℃
1H NMR(D2O) δ 1.00(t, J=7Hz, 3H)、1.47(sext, J=7Hz, 2H)、1.59(d, J=7Hz, 6H)、1.70〜1.78(m, 2H)、2.13(d, J=6Hz, 2H)、2.78〜2.85(m, 2H)、3.44(t, J=8Hz, 2H)、3.70(d, J=7Hz, 2H)、4.22〜4.46(m, 4H)、4.73(t, J=7Hz, 1H)、5.02〜5.09(m, 1H)、7.40(t, J=8Hz, 1H)、7.57(t, J=7Hz, 1H)、7.76(d, J=9Hz, 1H)、8.16(d, J=8Hz, 1H)
【００７９】
実施例  ６
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−(ｎ−ブチル）インダゾール−３−カルボキサミド
【化２３】
0003904254.tif 000023
1H NMR(CDCl3) δ 0.92〜0.96(m, 6H)、1.30〜1.44(m, 6H)、1.51(d, J=15Hz, 2H)、1.88〜1.95(m, 2H)、2.47(td, J=6Hz, 14Hz, 2H)、2.67(t, J=7Hz, 2H)、2.75(bs, 2H)、3.86(d, J=11Hz, 2H)、4.00(d, J=10Hz, 2H)、4.39(t, J=7Hz, 2H)、4.79(td, J=7Hz, 11Hz, 1H)、7.23〜7.26(m, 1H)、7.36〜7.41(m, 2H)、8.38(d, J=8Hz, 1H)、9.40(d, J=10Hz, 1H)
さらに実施例１に従い、塩酸塩とした。
m.p. 200〜210℃
【００８０】
実施例  ７
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−イソブチルインダゾール−３−カルボキサミド
【化２４】
0003904254.tif 000024
1H NMR(CDCl3) δ 0.93(d, J=7Hz, 6H)、0.94(t, J=7Hz, 3H)、1.33〜1.46(m, 4H)、1.51(d, J=15Hz, 2H)、2.30〜2.38(m, 1H)、2.47(td, J=6Hz, 15Hz, 2H)、2.68(t, J=7Hz, 2H)、2.75(bs, 2H)、3.85(d, J=11Hz, 2H)、4.01(d, J=11Hz, 2H)、4.18(d, J=7Hz, 2H)、4.78(td, J=6Hz, 10Hz, 1H)、7.22〜7.25(m, 1H)、7.26〜7.40(m, 2H)、8.38(d, J=8Hz, 1H)、9.40(d, J=11Hz, 1H)
さらに実施例１に従い、塩酸塩とした。
m.p. 216〜218℃
【００８１】
実施例  ８
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（sec−ブチル）インダゾール−３−カルボキサミド
【化２５】
0003904254.tif 000025
1H NMR(CDCl3) δ 0.80(t, J=7Hz, 3H)、0.94(t, J=7Hz, 3H)、1.34〜1.45(m, 4H)、1.50(d, J=15Hz, 2H)、1.58(d, J=6Hz, 3H)、1.78〜1.95(m, 1H)、2.05〜2.14(m, 1H)、2.46(td, J=6Hz, 15Hz, 2H)、2.67(t, J=7Hz, 2H)、2.74(bs, 2H)、3.84(d, J=11Hz, 2H)、3.99(d, J=11Hz, 2H)、4.54〜4.60(m, 1H)、4.77(td, J=7Hz, 11Hz, 1H)、7.21〜7.26(m, 1H)、7.36(t, J=7Hz, 1H)、7.43(d, J=9Hz, 1H)、8.38(d, J=8Hz, 1H)、9.53(d, J=11Hz, 1H)
さらに実施例１に従い、塩酸塩とした。
m.p. 189〜191℃
【００８２】
実施例  ９
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−(２−ペンチル）インダゾール−３−カルボキサミド
【化２６】
0003904254.tif 000026
1H NMR(CDCl3) δ 0.86(t, J=8Hz, 3H)、0.94(t, J=7Hz, 3H)、1.09〜1.25(m, 2H)、1.34〜1.51(m, 4H)、1.50(d, J=15Hz, 2H)、1.57(d, J=7Hz, 3H)、1.76〜1.84(m, 1H)、2.07〜2.14(m, 1H)、2.46(td, J=6Hz, 15Hz, 2H)、2.67(t, J=7Hz, 2H)、2.73(bs, 2H)、3.83(dd, J=3Hz, 11Hz, 2H)、3.99(d, J=11Hz, 2H)、4.63〜4.69(m, 1H)、4.76(td, J=7Hz, 11Hz, 1H)、7.21〜7.25(m, 1H)、7.26〜7.37(m, 1H)、7.42(d, J=8Hz, 1H)、8.38(d, J=8Hz, 1H)、9.53(d, J=11Hz, 1H)
さらに実施例１に従い、塩酸塩とした。
m.p. 218〜222℃
【００８３】
実施例  １０
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−(３−ペンチル）インダゾール−３−カルボキサミド
【化２７】
0003904254.tif 000027
1H NMR(CDCl3) δ 0.74(t, J=7Hz, 6H)、0.94(t, J=7Hz, 3H)、1.34〜1.45(m, 4H)、1.50(d, J=15Hz, 2H)、1.86〜1.96(m, 2H)、2.04〜2.16(m, 2H)、2.46(td, J=6Hz, 15Hz, 2H)、2.67(t, J=7Hz, 2H)、2.73(bs, 2H)、3.82(d, J=11Hz, 2H)、3.99(d, J=11Hz, 2H)、4.26〜4.33(m, 1H)、4.76(td, J=7Hz, 11Hz, 1H)、7.21〜7.26(m, 1H)、7.34〜7.38(m, 1H)、7.42(d, J=9Hz, 1H)、8.38(d, J=8Hz, 1H)、9.52(d, J=11Hz, 1H)
さらに実施例１に従い、塩酸塩とした。
m.p. 207〜212℃
【００８４】
実施例  １１
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−アリルインダゾール−３−カルボキサミド
【化２８】
0003904254.tif 000028
1H NMR(CDCl3) δ 0.94(t, J=7Hz, 3H)、1.33〜1.45(m, 4H)、1.50(d, J=15Hz, 2H)、2.46(td, J=5Hz, 15Hz, 2H)、2.67(t, J=8Hz, 2H)、2.75(bs, 2H)、3.86(d, J=11Hz, 2H)、4.00(d, J=11Hz, 2H)、4.78(td, J=7Hz, 10Hz, 1H)、5.05(dd, J=1Hz, 6Hz, 2H)、5.16(d, J=17Hz, 1H)、5.24(d, J=10Hz, 1H)、5.98〜6.08(m, 1H)、7.24〜7.28(m, 1H)、7.36〜7.39(m, 2H)、8.39(d, J=8Hz, 1H)、9.37(d, J=9Hz, 1H)
さらに実施例１に従い、塩酸塩とした。
m.p. 235〜237℃
【００８５】
実施例  １２
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（３−メチル−２−ブテニル）インダゾール−３−カルボキサミド
【化２９】
0003904254.tif 000029
1H NMR(CDCl3) δ 0.94(t, J=7Hz, 3H)、1.33〜1.45(m, 4H)、1.50(d, J=15Hz, 2H)、1.75(s, 3H)、1.88(s, 3H)、2.46(td, J=6Hz, 15Hz, 2H)、2.67(t, J=7Hz, 2H)、2.74(bs, 2H)、3.85(d, J=11Hz, 2H)、3.99(d, J=11Hz, 2H)、4.78(td, J=7Hz, 11Hz, 1H)、5.01(d, J=7Hz, 2H)、5.41〜5.44(m, 1H)、7.22〜7.26(m, 1H)、7.34〜7.37(m, 2H)、8.37(d, J=8Hz, 1H)、9.38(d, J=11Hz, 1H)
さらに実施例１に従い、塩酸塩とした。
m.p. 208〜210℃
【００８６】
実施例  １３
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（シクロプロピルメチル）インダゾール−３−カルボキサミド
【化３０】
0003904254.tif 000030
1H NMR(CDCl3) δ 0.43〜0.47(m, 2H)、0.56〜0.60(m, 2H)、0.94(t, J=7Hz, 3H)、1.30〜1.45(m, 4H)、1.50(d, J=15Hz, 2H)、2.46(td, J=6Hz, 15Hz, 2H)、2.67(t, J=7Hz, 2H)、2.74(bs, 2H)、3.86(d, J=11Hz, 2H)、3.99(d, J=11Hz, 2H)、4.28(d, J=7Hz, 2H)、4.78(td, J=7Hz, 11Hz, 1H)、7.23〜7.27(m, 1H)、7.36〜7.44(m, 2H)、8.39(d, J=8Hz, 1H)、9.45(d, J=11Hz, 1H)
さらに実施例１に従い、塩酸塩とした。
m.p. 218〜220℃
【００８７】
実施例  １４
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ペンチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキサミド
【化３１】
0003904254.tif 000031
1H NMR(CDCl3) δ 0.92(t, J=7Hz, 3H)、1.25〜1.40(m, 4H)、1.41〜1.46(m, 2H)、1.50(d, J=15Hz, 2H)、1.60(d, J=7Hz, 6H)、2.45(td, J=6Hz, 15Hz, 2H)、2.66(t, J=7Hz, 2H)、2.73(bs, 2H)、3.85(d, J=11Hz, 2H)、4.00(d, J=11Hz, 2H)、4.77(td, J=6Hz, 11Hz, 1H)、4.85(sept, J=7Hz, 1H)、7.22〜7.26(m, 1H)、7.37(t, J=7Hz, 1H)、7.44(d, J=8Hz, 1H)、8.38(d, J=8Hz, 1H)、9.50(d, J=11Hz, 1H)
さらに実施例１に従い、塩酸塩とした。
【００８８】
実施例  １５
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ペンチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（３−ペンチル）インダゾール−３−カルボキサミド
【化３２】
0003904254.tif 000032
1H NMR(CDCl3) δ 0.75(t, J=7Hz, 6H)、0.91(t, J=7Hz, 3H)、1.25〜1.35(m, 4H)、1.40〜1.46(m, 2H)、1.50(d, J=15Hz, 2H)、1.86〜1.96(m, 2H)、2.05〜2.16(m, 2H)、2.45(td, J=6Hz, 15Hz, 2H)、2.66(t, J=7Hz, 2H)、2.73(bs, 2H)、3.82(d, J=11Hz, 2H)、3.99(d, J=11Hz, 2H)、4.26〜4.33(m, 1H)、4.76(td, J=7Hz, 11Hz, 1H)、7.21〜7.26(m, 1H)、7.35(dt, J=1Hz, 8Hz, 1H)、7.42(d, J=8Hz, 1H)、8.38(d, J=8Hz, 1H)、9.51(d, J=11Hz, 1H)
さらに実施例１に従い、塩酸塩とした。
【００８９】
実施例  １６
Ｎ−［エンド−９−(ｎ−ブチル)−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−シクロペンチルインダゾール−３−カルボキサミド
【化３３】
0003904254.tif 000033
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１ｇ）をＤＭＦ（１０ml）に溶かし、トリフェニルフォスフィン(１.５４ｇ)、シクロペンチルアルコール（０.７２ｇ）を加え室温で撹拌する。これにジエチルアゾジカルボン酸（１.０３ｇ）のＤＭＦ（４ml）溶液をゆっくり滴下し、１５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝２：１）にて精製し、標題化合物（０.８５ｇ）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.94(t, J=7Hz, 3H)、1.35〜1.45(m, 4H)、1.48(d, J=15Hz, 2H)、1.70〜1.78(m, 2H)、1.95〜2.04(m, 2H)、2.12〜2,21(m, 2H)、2.45(td, J=6Hz, 14Hz, 2H)、2.67(t, J=7Hz, 2H)、2.73(bs, 2H)、3.83(d, J=11Hz, 2H)、3.99(d, J=11Hz, 2H)、4.76(td, J=7Hz, 11Hz, 1H)、4.98〜5.03(m, 1H)、7.21〜7.69(m, 3H)、8.37(d, J=8Hz, 1H)、9.56(d, J=11Hz, 1H)
さらに実施例１に従い、塩酸塩とした。
m.p. 208〜210℃
同様にして以下の化合物を得た。
【００９０】
実施例  １７
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（１−メチル−２−ブチニル）インダゾール−３−カルボキサミド
【化３４】
0003904254.tif 000034
1H NMR(CDCl3) δ 0.94(t, J=7Hz, 3Hz)、1.27〜1.46(m, 4H)、1.49(dd, J=8Hz, 14Hz, 2H)、1.83(d, J=10Hz, 3H)、1.83(s, 3H)、2.45(td, J=7Hz, 15Hz, 2H)、2.66(t, J=7Hz, 2H)、2.74(bs, 2H)、3.86(t, J=8Hz, 2H)、3.99(d, J=11Hz, 2H)、4.77(td, J=6Hz, 10Hz, 1H)、5.52〜5.54(m,1H)、7.25〜7.28(m, 1H)、7.39(t, J=8Hz, 1H)、7.71(d, J=8Hz, 1H)、8.39(d, J=8Hz, 1H)、9.42(d, J=11Hz, 1H)
さらに実施例１に従い、塩酸塩とした。
塩酸塩： m.p. 210〜218℃
【００９１】
実施例  １８
（Ｓ）−（＋）−Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（sec−ブチル）インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドと（Ｒ）−（−）−sec−ブチルアルコールより実施例１６と同様に合成した。
【化３５】
0003904254.tif 000035
1H NMR(CDCl3) δ 0.80(t, J=7Hz, 3H)、0.94(t, J=7Hz, 3H)、1.34〜1.44(m, 4H)、1.50(d, J=15Hz, 2H)、1.58(d, J=7Hz, 3H)、1.85〜1.93(m, 1H)、2.07〜2.14(m, 1H)、2.46(td, J=6Hz, 15Hz, 2H)、2.67(t, J=7Hz, 2H)、2.74(bs, 2H)、3.83(d, J=11Hz, 2H)、3.99(d, J=11Hz, 2H)、4.54〜4.60(m, 1H)、4.77(td, J=7Hz, 11Hz, 1H)、7.22〜7.26(m, 1H)、7.36(t, J=7Hz, 1H)、7.43(d, J=9Hz, 1H)、8.38(d, J=8Hz, 1H)、9.51(d, J=11Hz, 1H)
［α］D20＝＋18.12  （Ｃ：1.007 in CHCl3)
さらに実施例１に従い、塩酸塩とした。
m.p. 198〜199℃
［α］D20＝＋22.69  （Ｃ：0.965 in CHCl3)
【００９２】
実施例  １９
（Ｒ）−（−）−Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−（sec−ブチル）インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドと（Ｓ）−（＋）−sec−ブチルアルコールより実施例１６と同様に合成した。
【化３６】
0003904254.tif 000036
1H NMR(CDCl3) δ 0.80(t, J=7Hz, 3H)、0.94(t, J=7Hz, 3H)、1.33〜1.45(m, 4H)、1.50(d, J=15Hz, 2H)、1.58(d, J=7Hz, 3H)、1.84〜1.95(m, 1H)、2.07〜2.14(m, 1H)、2.46(td, J=6Hz, 15Hz, 2H)、2.67(t, J=7Hz, 2H)、2.74(bs, 2H)、3.84(d, J=11Hz, 2H)、4.00(d, J=11Hz, 2H)、4.53〜4.62(m, 1H)、4.77(td, J=7Hz, 11Hz, 1H)、7.22〜7.26(m, 1H)、7.36(dt, J=1Hz, 7Hz, 1H)、7.43(d, J=9Hz, 1H)、8.38(dd, J=1Hz, 8Hz, 1H)、9.51(d, J=11Hz, 1H)
［α］D20＝−17.66  （Ｃ：1.008 in CHCl3)
さらに実施例１に従い、塩酸塩とした。
m.p. 192〜194℃
［α］D20＝＋20.99  （Ｃ：0.362 in CHCl3)
【００９３】
比較例  １
Ｎ−［エンド−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−メチルインダゾール−３−カルボキサミド
【化３７】
0003904254.tif 000037
特開平2−202890実施例４に記載される方法と同様の方法により製造した。
【００９４】
比較例  ２
Ｎ−［エンド−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキサミド
【化３８】
0003904254.tif 000038
エンド−７−アミノ−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナンとジインダゾロ［２,３−ａ］［２′,３′−ｄ］ピラジン−７,１４−ジオンを製造例５と同様に反応させ、Ｎ−［エンド−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを得た後、実施例１と同様にして標題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 1.53(d, J=5Hz, 2H)、1.60(d, J=7Hz, 6H)、2.51〜2.57(m, 2H)、2.57(s, 3H)、2.58(s, 2H)、3.85(d, J=11Hz, 2H)、4.05(d, J=11Hz, 2H)、4.78(td, J=7Hz, 11Hz, 1H)、4.82〜4.89(m, 1H)、7.22〜7.24(m, 1H)、7.37(t, J=8Hz, 1H)、7.45(d, J=8Hz, 1H)、8.38(d, J=11Hz, 1H)、9.48(d, J=11Hz, 1H)
さらに実施例１に従い、塩酸塩とした。
m.p. 220〜222℃
【００９５】
実施例  ２０
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−５−ベンジルオキシインダゾール−３−カルボキサミド
【化３９】
0003904254.tif 000039
エンド−７−アミノ−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン（０.８９ｇ）のＤＭＦ（３０ml）溶液に氷冷下で１Ｈ−５−ベンジルオキシインダゾール−３−カルボン酸（０.８０ｇ）、ジエチルホスホロシアニデート（０.７３ｇ）、トリエチルアミン（０.６３ml）を順次加えた後、室温で１３時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、２５％水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温下で４５分間撹拌した後、一晩放置した。反応液を濃縮し、クロロホルム抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。反応液を減圧濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（０.９３ｇ）を得た。
m.p. 275〜281℃
1H NMR(CDCl3) δ 0.94(t, J=7Hz, 3H)、1.35〜1.44(m, 4H)、1.51(d, J=15Hz, 2H)、2.46〜2.51(m, 2H)、2.67(t, J=7Hz, 2H)、2.76(bs, 2H)、3.87(d, J=11Hz, 2H)、4.03(d, J=11Hz, 2H)、4.76〜4.82(m, 1H)、5.09(s, 2H)、7.14〜7.16(m, 1H)、7.30〜7.47(m, 6H)、7.91(d, J=2Hz, 1H)、9.58(d, J=11Hz, 1H)、10.85(bs, 1H)
【００９６】
実施例  ２１
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−７−ベンジルオキシインダゾール−３−カルボキサミド
【化４０】
0003904254.tif 000040
エンド−７−アミノ−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン（０.８７ｇ）のＤＭＦ（３０ml）溶液に氷冷下で１Ｈ−７−ベンジルオキシインダゾール−３−カルボン酸（０.８７ｇ）、ジエチルホスホロシアニデート（０.７３ｇ）、トリエチルアミン（０.６３ml）を順次加えた後、室温で１３時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（１.３６ｇ）の淡黄色結晶を得た。
m.p. 183〜185℃
1H NMR(CDCl3) δ 0.93(t, J=7Hz, 3H)、1.34〜1.44(m, 4H)、1.49(d, J=15Hz, 2H)、2.42〜2.49(m, 2H)、2.66(t, J=7Hz, 2H)、2.73(bs, 2H)、3.85(d, J=11Hz, 2H)、4.00(d, J=11Hz, 2H)、4.74〜4.80(m, 1H)、5.23(s, 2H)、6.83(d, J=7Hz, 1H)、7.14〜7.18(m, 1H)、7.35〜7.47(m, 5H)、7.97(d, J=8Hz, 1H)、9.51(d, J=11Hz, 1H)、10.41(bs, 1H)
【００９７】
実施例  ２２
Ｎ−［エンド−９−ベンジル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化４１】
0003904254.tif 000041
エンド−７−アミノ−９−ベンジル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン（１.００ｇ）のＤＭＦ（５０ml）溶液に室温下でジインダゾロ［２,３−ａ］［２′,３′−ｄ］ピラジン−７,１４−ジオン（１.２４ｇ）、炭酸カリウム（０.８９ｇ）、ジメチルアミノピリジン（０.０５ｇ）を加え、６３時間撹拌した。反応液にクロロホルム（２００ml）を加えた後セライト濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、標題化合物の黄褐色固体を得た。これを酢酸エチル−イソプロピルエーテルより再結晶し、標題化合物（０.４２ｇ）の淡黄色結晶を得た。
m.p. 296〜302℃（分解）
1H NMR(CDCl3) δ 1.55(d, J=15Hz, 2H)、2.50〜2.57(m, 2H)、2.74(bs, 2H)、3.88(d, J=11.7Hz, 2H)、3.89(s, 2H)、4.07(d, J=11Hz, 2H)、4.82〜4.88(m, 1H)、7.24〜7.51(m, 8H)、8.44(d, J=8Hz, 1H)、9.61(d, J=11Hz, 1H)、10.24(bs, 1H)
【００９８】
実施例  ２３
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−５−ベンジルオキシ−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキサミド
【化４２】
0003904254.tif 000042
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−５−ベンジルオキシインダゾール−３−カルボキサミド（０.６２ｇ）のＤＭＦ（２０ml）溶液に室温下で６０％水素化ナトリウム（６８mg）を加えた。４５分間撹拌した後、臭化イソプロピル（０.２１ｇ）を加え、さらに室温で８時間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム（０.５ml）を加えて反応を停止した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝５０：１：０.０５）にて精製し、標題化合物（０.６１ｇ）を得た。
m.p. 131〜133℃
1H NMR(CDCl3) δ 0.94(t, J=7.3Hz, 3H)、1.33〜1.45(m, 4H)、1.50(d, J=15Hz, 2H)、1.58(d, J=7Hz, 6H)、2.43〜2.50(m, 2H)、2.67(t, J=7Hz, 2H)、2.74(bs, 2H)、3.85(d, J=11Hz, 2H)、4.00(d, J=11Hz, 2H)、4.74〜4.82(m, 1H)、4.81(sept, J=7Hz, 1H)、5.14(s, 2H)、7.11〜7.14(m, 1H)、7.31〜7.41(m, 4H)、7.48(d, J=7Hz, 2H)、7.89(d, J=2Hz, 1H)、9.47(d, J=11Hz, 1H)
【００９９】
実施例  ２４
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−７−ベンジルオキシ−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキサミド
【化４３】
0003904254.tif 000043
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−７−ベンジルオキシインダゾール−３−カルボキサミド（１.００ｇ）を実施例２３の方法に従ってイソプロピル化した後、イソプロピルエーテルより再結晶し、標題化合物（０.４６ｇ）を得た。
m.p. 151〜152℃
1H NMR(CDCl3) δ 0.94(t, J=7Hz, 3H)、1.34〜1.45(m, 4H)、1.49(d, J=15Hz, 2H)、1.53(d, J=6Hz, 6H)、2.42〜2.48(m, 2H)、2.66(t, J=7Hz, 2H)、2.73(bs, 2H)、3.83(d, J=11Hz, 2H)、3.99(d, J=11Hz, 2H)、4.75(td, J=7, 11Hz, 1H)、5.22(s, 2H)、5.47(sept, J=7Hz, 1H)、6.79(d, J=8Hz, 2H)、7.11(t, J=8Hz, 1H)、7.36〜7.48(m, 5H)、7.96(d, J=8Hz, 1H)、9.53(d, J=11Hz, 1H)
【０１００】
実施例  ２５
Ｎ−［エンド−９−ベンジル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキサミド
【化４４】
0003904254.tif 000044
Ｎ−［エンド−９−ベンジル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（０.４２ｇ）を実施例２３の方法に従ってイソプロピル化した後、薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：１：０.０５）により精製し、標題化合物（０.２８ｇ）の淡黄色結晶を得た。
m.p. 167〜169℃
1H NMR(CDCl3) δ 1.54(d, J=15Hz, 2H)、1.59(d, J=7Hz, 6H)、2.48〜2.55(m, 2H)、2.70(bs, 2H)、3.83(d, J=11Hz, 2H)、3.88(s, 2H)、4.03(d, J=11Hz, 2H)、4.81〜4.88(m, 2H)、7.22〜7.44(m, 8H)、8.39(d, J=8Hz, 1H)、9.52(d, J=11Hz, 1H)
【０１０１】
実施例  ２６
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−５−ヒドロキシ−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキサミド（塩酸塩）
【化４５】
0003904254.tif 000045
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−５−ベンジルオキシ−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキサミド（０.４７ｇ）のメタノール（３０ml）溶液に、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（０.５ml）と１０％パラジウムカーボン（０.６ｇ）を加え、水素雰囲気下で振とうした。水素の吸収が緩やかになるまで振とうを行った後、触媒をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。酢酸エチル中で結晶化し、標題化合物（０.２５ｇ）の結晶を得た。
m.p. 251〜269℃（分解）
1H NMR(DMSO-d6) δ 0.94(t, J=7Hz, 3H)、1.34〜1.40(m, 2H)、1.48(d, J=7Hz, 6H)、1.72〜1.76(m, 2H)、1.74(d, J=16Hz, 2H)、2.63〜2.67(m, 2H)、3.43(bs, 2H)、3.55(bs, 2H)、4.05(d, J=12Hz, 2H)、4.47(d, J=12Hz, 2H)、4.59〜4.62(m, 1H)、4.94(sept, J=7Hz, 1H)、6.97(d, J=9Hz, 1H)、7.48(s, 1H)、7.58(d, J=9Hz, 1H)、9.01(d, J=11Hz, 1H)
【０１０２】
実施例  ２７
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−７−ヒドロキシ−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキサミド
【化４６】
0003904254.tif 000046
Ｎ−［エンド−９−（ｎ−ブチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−７−ベンジルオキシ−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキサミド（０.４１ｇ）を実施例２６の方法に従って還元し、標題化合物（０.３３ｇ）の白色結晶を得た。
m.p. 270〜285℃（分解）
遊離塩基
1H NMR(CDCl3) δ 0.93(t, J=7Hz, 3H)、1.34〜1.47(m, 4H)、1.50(d, J=15Hz, 1H)、1.56(d, J=6Hz, 6H)、1.64(bs, 1H)、2.42〜2.49(m, 2H)、2.67(t, J=7Hz, 2H)、2.75(bs, 2H)、3.84(d, J=11Hz, 2H)、4.01(d, J=11Hz, 2H)、4.75〜4.78(m, 1H)、5.47〜5.57(m, 1H)、6.68(d, J=7Hz, 1H)、6.97〜7.01(m, 1H)、7.88(d, J=8Hz, 1H)、9.61(d, J=11Hz, 1H)
【０１０３】
実施例  ２８
Ｎ−［エンド−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキサミド（塩酸塩）
【化４７】
0003904254.tif 000047
Ｎ−［エンド−９−ベンジル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナ−７−イル］−１−イソプロピルインダゾール−３−カルボキサミド（０.２６ｇ）を実施例２６の方法に従って還元し、標題化合物（０.１４ｇ）の結晶を得た。
m.p. 155〜163℃（分解）
1H NMR(D2O) δ 1.59(d, J=6Hz, 6H)、2.20(d, J=16Hz, 2H)、2.71〜2.75(m, 2H)、3.81(bs, 2H)、4.19〜4.28(m, 4H)、4.74〜4.76(m, 1H)、5.01〜5.08(m, 1H)、7.37〜7.41(m, 1H)、7.53〜7.57(m, 1H)、7.73(d, J=9Hz, 1H)、8.14(d, J=8Hz, 1H)
【０１０４】
実施例  ２９
化合物の５−ＨＴ4受容体作動活性は以下の方法で調べた。
モルモットより回腸を摘出し、長さ約２cmの縦走筋標本を作成した。これを混合ガス（９５％ Ｏ2、５％ ＣＯ2）を供給した Krebs-Henseleit 液槽に吊るし、１ms, ０.１Hz の電気刺激を加え収縮力を等尺性に記録した。化合物は蒸留水またはＤＭＳＯに溶解し、１０-7Ｍ（化合物１１のみ１０-6Ｍ）の濃度を用いて試験した。結果は化合物投与前の電気刺激による収縮高の増強の有無で示した。すなわち＋は増強を示し、−は効果がなかったことを示す。
【０１０５】
【表１】
0003904254.tif 000048
【０１０６】
上記化合物の作用が５−ＨＴ4受容体を介した作用かどうかは、 ５−ＨＴ4受容体拮抗薬ＳＤＺ ２０５−５５７を用いて調べた。すなわち、ＳＤＺ ２０５−５５７はモルモット回腸を用いた試験で５−ＨＴ4受容体拮抗薬であることが報告されている［Naunyn-Schmiedeberg's  Arch. Pharmacol., Vol 345, 387〜393, (1992)］。従って上記化合物のモルモット回腸縦走筋標本を用いた収縮高増加作用がＳＤＺ ２０５−５５７で拮抗されるかどうかを調べることにより、５−ＨＴ4受容体を介した作用かどうかを調べることができる。
上記化合物の収縮高増加作用はＳＤＺ ２０５−５５７ ３×１０-7Ｍを用いることにより拮抗され、上記化合物の作用が５−ＨＴ4受容体を介していることが明かとなった。
【０１０７】
実施例  ３０
さらにオキサアザビシクロ誘導体とMosaprideの５−ＨＴ4受容体作動活性を以下の方法で測定した。
すなわちラット食道粘膜筋板を用いて５−ＨＴ4作動活性を測定する方法が報告されている［Naunyn-Schmiedeberg's  Arch. Pharmacol., Vol 343, 439〜446, (1991)］。
ラットより食道を摘出し、粘膜筋板を剥離した。これを混合ガス（９５％ Ｏ2、５％ ＣＯ2）を供給したTyrode 液槽に吊し、カルバコール（１×１０-6Ｍ）により収縮させた。収縮が安定した後、化合物を累積的に投与し、弛緩反応を測定した。結果は化合物投与によりカルバコールの収縮を５０％弛緩させる濃度（ＥＤ50）を求め、−log ED50値として表した（すなわち数値が大きいほどその活性は強いことを示す）。
【０１０８】
【表２】
0003904254.tif 000049
【０１０９】
実施例  ３１
本発明化合物の受容体選択性を検討する目的で５−ＨＴ3受容体拮抗作用を以下の方法で調べた。
すなわちラットをウレタン麻酔し、大腿動脈より心拍数を記録した。
頚静脈より５−ＨＴ3選択的作動薬２−メチル−５−ヒドロキシトリプタミン（２−Ｍｅ−５−ＨＴ）０.１mg／kgを投与し、一過性に生じる心拍数の減少を記録した。化合物を２−Ｍｅ−５−ＨＴ投与５分前に頚静脈より投与し、２−Ｍｅ−５−ＨＴ投与による心拍数減少の抑制率を算出し、その抑制率よりＩＣ50値を算出した。
【０１１０】
【表３】
0003904254.tif 000050
本発明化合物の５−ＨＴ3受容体に対する拮抗活性は比較例２に比べ２５倍以上弱く、より５−ＨＴ4受容体への選択性の高い化合物であることが示された。
【０１１１】
実施例  ３２
胃内容物排出促進作用を指標として本発明化合物の胃腸管運動亢進作用を検討した。
すなわち、絶食ラットに化合物あるいは蒸留水を経口投与し、その６０分後に試験食（半固形食）３mlをゾンデにて胃内に投与した。６０分後に屠殺して胃を摘出し、重量を測定した。胃内容物を洗浄後、再び胃の重量を測定して胃内用量を算出した。結果は、投与した試験食の重量（Ａ）と胃内に残存した試験食の重量（Ｂ）から、胃排出率（Ｃ）を算出し、蒸留水を投与した群の胃排出率（Ｄ）に対する胃排出促進率で表した。
胃排出率（Ｃ）＝（Ａ−Ｂ）／Ａ×１００
胃排出促進率＝Ｃ／Ｄ×１００
0003904254.tif 000051
【０１１２】
実施例  ３３
本発明化合物の消化管運動に対する作用を検討し、胃腸管運動亢進作用を確認した。
すなわち、予め胃前庭部にフォーストランスデューサーを装着し、１カ月以上回復期間をおいたビーグル犬を用いた。一晩絶食させた犬に餌（ドッグフード３７５ｇ）を与え、食後期胃運動を測定した。餌を給仕した６０分後に化合物を静脈内投与し、食後期胃運動の増強作用を測定した。結果は化合物投与後１５分間の胃運動収縮波形下面積（Motility index：ＭＩ）を算出し、化合物投与前１５分のＭＩに対する百分率で表した。
0003904254.tif 000052
【０１１３】
実施例  ３４
本発明化合物の安全性を以下の方法で調べた。
すなわち、ラット（雌雄）に化合物５を２週間反復経口投与して、毒性学的検査を行った。その結果、５０mg／kgの投与量では毒性学的変化は認められなかった。また、化合物５は復帰変異試験（Ames試験）、染色体異常試験、小核試験のいずれの試験も陰性を示し、変異原性は認められなかった。
【１１４】
製剤例
次に、本発明の化合物を有効成分として含有する製剤の例を示す。
製剤例  １
錠剤（１錠）
実施例５の化合物（マロン酸塩）        １０mg
乳糖                                  ６４mg
結晶セルロース                        １５mg
コーンスターチ                          ７mg
ヒドロキシプロピルセルロース            ３mg
ステアリン酸マグネシウム                １mg
上記の成分を均一に混合して打錠用の粉末を調製した。この粉末を回転式打錠機によってそれぞれが直径６mm、重さ１００mgの錠剤とした。
【１１５】
製剤例  ２
糖衣錠（１錠）
実施例５の化合物（マロン酸塩）        １０mg
乳糖                                  ６４mg
結晶セルロース                        １５mg
コーンスターチ                          ７mg
ヒドロキシプロピルセルロース            ３mg
ステアリン酸マグネシウム                １mg
（糖衣材）
ショ糖                              ９２mg
アラビアゴム                         ３.２mg
ゼラチン                             ０.７mg
沈降炭酸カルシウム                  ２０mg
上記の成分を均一に混合して打錠用の粉末を調製した。この粉末を回転式打錠機によってそれぞれが直径６mm、重さ１００mgの錠剤とした。この錠剤を上記の成分の成分の糖衣材で従来方法によって被覆して糖衣錠を製造した。
【１１６】
製剤例  ３
ハードカプセル剤（１カプセル）
実施例５の化合物（マロン酸塩）        １０mg
乳糖                                  ６４mg
結晶セルロース                        １５mg
コーンスターチ                          ７mg
ヒドロキシプロピルセルロース            ３mg
ステアリン酸マグネシウム                １mg
上記の成分を均一に混合し、圧縮し、そして破砕して顆粒にした。この顆粒をカプセルに充填してハードカプセルを製造した。
【１１７】
製剤例  ４
顆粒剤（１分包）
実施例５の化合物（マロン酸塩）        １０mg
乳糖                                  ９０mg
コーンスターチ                        ５０mg
結晶セルロース                        ５０mg
ヒドロキシプロピルセルロース          １０mg
エタノール                              ９mg
実施例５の化合物、乳糖、コーンスターチおよび結晶セルロースを均一に混合し、ヒドロキシプロピルセルローズのエタノール溶液を加えた。混合物を混捏し、押出し顆粒化方法により顆粒にした。この顆粒をついで５０℃で乾燥機中で乾燥した。この乾燥した顆粒を２９７μm〜１４６０μmの顆粒サイズに篩別し、１分包の重さが２００mgの顆粒製剤を製造した。
【１１８】
0003904254.tif 000053
実施例５の化合物、精製糖、Ｄ−ソルビトール、ｐ−オキシ安息香酸エチルおよびｐ−オキシ安息香酸プロピルを温水６０ｇ中に溶解した。冷却後グリセリンとエタノール中の香味料の溶液を添加した。蒸留水を混合物に添加して全量を１００mlにした。
【１１９】
0003904254.tif 000054
実施例５の化合物および塩化ナトリウムを蒸留水に溶解して全量を１.０mlにした。
【１２０】
製剤例  ７
坐  剤
実施例５の化合物（マロン酸塩）          ２ｇ
ポリエチレングリコール  ４００        ２０ｇ
グリセリン                            ７８ｇ
実施例５の化合物をグリセリンに溶解し、この溶液にポリエチレングリコール４００を加え、混合物を加温して溶解した。この溶液を坐剤型に注入し冷却固化して１個あたり１.５ｇの坐剤を製造した。