(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0003986574.tif 000006
（式中、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表す）で示されるＮ4 −アシル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン誘導体を製造する方法であって、
式（II）：
【化２】
0003986574.tif 000007
（式中、Ｒは、上記のとおりである）で示される化合物を、水性又は不活性有機溶媒中で、有機塩基又は無機塩基で処理することを特徴とする方法。
【請求項２】
式（II）：
【化３】
0003986574.tif 000008
（式中、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルを表す）で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化４】
0003986574.tif 000002
【０００３】
（式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アラルキル又はアリールを表す）で示されるＮ4 −アシル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン誘導体の新規な製造方法を提供するものである。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、抗腫瘍活性を有する公知の化合物であり、欧州特許出願第０３１６７０４Ａ号明細書に記載のとおり、５’−デオキシ−５−フルオロシチジンを出発物質として製造することができる。
【０００５】
この製造方法は時間がかかり、商業規模で行うことは難しく、この化合物の糖部分の水酸基中に保護アシル基を導入し、この化合物のアミノ基にアシル基を導入し、その後糖部分からアシル基を除去するといった逐次的工程を必要とする。
【０００６】
これらのアシルシチジン誘導体の糖部分の脱アシル化方法は、〔J.H. van Bloomら , Nucleic Acids Research, vol. 4 (4), pp. 1047-63 (1977) 〕に記載されている。アシルシチジン誘導体がアルカリと反応すると、糖部分のアシル基が除去されることは、一般に知られている。しかし、アミノ基のアシルも除去されるので、アミノ基に結合するアシルのみを含むＮ4 −アシル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン誘導体を得るためには、分離及び精製の複雑な作業が必要である。
【０００７】
本発明により、式（Ｉ）の化合物は、式（II）：
【０００８】
【化５】
0003986574.tif 000003
【０００９】
（式中、Ｒは、上記と同様の意味を有する）の化合物を、水性又は不活性有機溶媒中で有機塩基又は無機塩基で処理することにより製造される。
【００１０】
上記の反応を行う場合、反応温度は臨界的なものではなく、−３０〜＋２０℃の範囲でよい。この温度は、約−１０〜約＋１０℃の温度範囲内であることが好ましい。最も良好な結果は０℃で得られる。不活性溶媒は、いかなる水性又は水混和性のある不活性有機溶媒でもよい。好ましい溶媒は、水；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロパノールよりなる群から選択されるアルコール；テトラヒドロフラン等のエーテル；ジオキサン；アセトン；ジメチルホルムアミド等の酸アミド；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭素；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；及びそれらの混合物又は組合せである。
【００１１】
溶媒の混合物が使用される場合、反応は、相間移動触媒を加えて行ってよい。
【００１２】
有機塩基又は無機塩基は、式（II）の化合物を式（III ）の化合物に変換するために使用してよい。有機塩基の例としては、アルカリ金属アルコキシド、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢＵとして公知）、Ｎ−メチルモルホリン及びピリジンを含む。好ましい有機塩基は、ナトリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシドである。無機塩基の例としては、水酸化アンモニウム及び水酸化ナトリウムを含む。好ましい無機塩基は水酸化ナトリウムである。式（II）から式（Ｉ）への変換のために使用される塩基の量は、臨界的なものではない。式（II）の化合物の糖部分から、カルボニル基を選択的に加水分解するのに使用される塩基の量は、式（II）の化合物の量に対して約２〜約６モル等量の範囲内である。好ましい塩基の量は４モル当量である。
【００１３】
Ｒは、いかなるアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アラルキル基又はアリール基でもよい。Ｒがアルキルの場合、Ｒは、１〜２２個の炭素原子を有する、いかなる直鎖状アルキル基又は分枝状アルキル基でもよい。好ましいアルキル基は、１〜６個の炭素原子を含む低級アルキルで、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル等である。
【００１４】
Ｒがシクロアルキルの場合、Ｒは、３〜１２個の炭素原子を含むいかなるシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル等を含む。
【００１５】
Ｒがアルケニルの場合、Ｒは、２〜２２個の炭素原子を含むいかなる置換又は非置換アルケニル基でもよい。Ｒがアルケニルの場合、１〜６個の炭素原子を含む低級アルケニルが好ましい。好ましい低級アルケニル基は、アリール、１−プロピル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルである。Ｒが置換アルケニルの場合、好ましい置換基は低級アルキル又はアリールである。
【００１６】
Ｒがアリールの場合、アリールは置換又は非置換でもよい。アリールとは、フェニルのような単核芳香族炭化水素基、及びナフチル、アントリル、フェナントリル等のような多核アリール基を意味する。単核及び多核アリール基は、一以上の位置で置換されていてもよい。Ｒが非置換単核アリールの場合、フェニルが例示される。Ｒが置換単核アリールの場合、好ましい置換基は、１〜６個の炭素原子を含む低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、アセチル、カルバモイル、及び低級アルコキシカルバノイルである。
【００１７】
アリール基はヘテロ原子を含んでよく、この場合ヘテロ原子は窒素、酸素、又は硫黄よりなる群から選ばれる。これらのヘテロアリールは非置換でもよく、又は上述の置換基で置換されていてもよい。
【００１８】
Ｒが単核ヘテロアリールの場合、Ｒは、チエニル、メチルチエニル、フリル、ニトルフリル等でよい。
【００１９】
好ましい多核アリール基は、ナフチル、ビフェニリル、ピロリル、メチルピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、メチルピリジル、ピラジニル等を含む。
【００２０】
Ｒがアラルキルの場合、アラルキルは、アリール低級アルキル基を意味し、ここでこのアリールは上述の通り定義され、低級アルキルは、１〜６個の炭素原子を含む。このアリール基は非置換でもよく、又は上記アリールに関して記述した置換基で置換されたものでもよい。好ましい非置換アラルキル基は、ベンジル及び１−フェニルエチルを含む。置換アラルキルは、メチルベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、ニトロベンジル、フェネチル、ピコリル、３−インドリルメチル等を含む。
【００２１】
反応終了後、式（Ｉ）の化合物は従来の分離及び精製方法を組み合わせることで、単離された純粋な形態で得られる。
【００２２】
本発明の製法は、糖部分水酸基からカルボニルＣＯＯＲ基のみを選択的に除去するためのものである。選択的な加水分解の工程のため、Ｎ4 −アシル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン誘導体は、式（II）の化合物から８０％までのすばらしい収率で、わずかな化学的工程のより簡単な製法により製造することができる。この方法によって、５−フルオロシトシンからＮ4 −アシル−５’−デオキシ−フルオロシチジンを、全体的には６２％の収率で得ることができる。
【００２３】
本発明の別の態様において、式（II）の化合物は、下記式（III ）：
【００２４】
【化６】
0003986574.tif 000004
【００２５】
で表される５’−デオキシ−５−フルオロシチジンを、以下の化合物：
【００２６】
【化７】
0003986574.tif 000005
【００２７】
（式中、Ｒは上記と同様の意味を有し、そしてＸは反応基である）の化合物と、有機塩基の存在下に、不活性有機溶媒中で処理して製造することができる。Ｘは、ハロゲン化物、無水物、無水混合物、硫酸化アルキル、例えばメシル、又は硫酸化アリール、例えばトシルのようないかなる反応基でもよい。Ｘがハロゲン化物の場合、臭素、フッ素又は塩素等のいかなるハロゲン化物が使用されてよい。好ましいハロゲン化物は塩素である。
【００２８】
上記反応の反応温度は臨界的なものではない。温度範囲は、約−３０〜約＋２０℃がよく、好ましくは約−１０〜約＋１０℃である。最も良好な結果は約０℃で得られる。
【００２９】
溶媒は、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、トルエン、クロロホルム、ピリジン、ルチジン又はジメチルスルホキシド等のいかなる極性不活性有機溶媒又は非極性不活性有機溶媒；あるいはジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素でよい。好ましい有機溶媒はジクロロメタンである。例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ルチジン、Ｎ−メチル−モリホリン等のいかなる有機塩基が使用されてもよい。好ましい有機塩基はピリジンである。
【００３０】
上記反応の出発物質である５’デオキシ−５−フルオロシチジンは、公知の化合物〔J. Med. Chem., 22 1330 (1979) 〕であり、公知の方法で、例えば５−フルオロシトシンから５−フルオロシチジンを経由して製造〔Chem. Pharm. Bull., vol 26, No. 10 2990 (1978)〕（米国特許第４，９６６，８９１号）（参考  特公昭５８−３４４７９号）されるか、又は５’−デオキシ−５−フルオロウリジンから〔Chem. Pharm. Bull., No. 33, 2575 (1985) 〕の文献に記載の方法により製造される。
【００３１】
式（II）の化合物は新規の化合物であり、本発明の一部でもある。
【００３２】
式（II）の典型的な化合物は、５’−デオキシ−２’，３’−ジ−Ｏ−ｎ−ペンチルオキシカルボニル−５−フルオロ−Ｎ4 −ｎ−ペンチルオキシカルボニルシチジン、及び５’−デオキシ−２’，３’−ジ−Ｏ−ｎ−ブチルオキシカルボニル−５−フルオロ−Ｎ4 −ｎ−ブチルオキシカルボニルシチジンである。
【００３３】
以下の実施例は本発明をさらに説明したものである。
【００３４】
【実施例】
実施例１
５００mlのジャケット付丸底フラスコを不活性雰囲気下−１０℃に冷却し、ジクロロメタン１２５ml、クロロペンチルホーマート５０ml（０．３３モル）及びピリジン３０ml（０．３８モル）を、反応温度を−１０℃又はそれ以下に維持しながらフラスコ中に導入した。
【００３５】
温度を−５℃未満に保ちながら、粉末添加用漏斗を使用して、５’デオキシ−５−フルオロシチジン２４．５g を４５分間に亘って加えた。最初は固体が容易に溶解するのが見られたが、後半に向かい溶解が明白に行われなくなってきた。若干の発熱は冷却システムにより制御した。反応混合物を０℃で一晩攪拌した。
【００３６】
浮遊固体をろ過し、湿潤ケークをそれぞれジクロロメタン５mlで３回洗浄した。水溶性ケークはＣ5 Ｈ5 Ｎ・ＨＣl であると決定された。ろ液を、ロータリーエバポレータで濃縮し、４０℃、２０mmHgで乾燥した。残渣を酢酸エチル７５mlに溶解し、不溶性物質をろ別した。ケークをそれぞれ酢酸エチル２５mlで３回洗浄し、洗浄液をろ液と合わせた。溶液を濃縮し、乾燥して、５’デオキシ２’，３’ジ−Ｏ−ｎ−ペンチル−オキシカルボニル−５−フルオロ−Ｎ4 −ｎ−ペンチルオキシ−カルボニルシチジン５０．５５g を得た。出発物質２４．５g からの収率は９２％であった。
【００３７】
実施例２
実施例１で得られた残渣（すなわち、５’−デオキシ−２’，３’ジ−Ｏ−ｎ−ペンチル−オキシカルボニル−５−フルオロ−Ｎ4 −ｎ−ペンチルオキシカルボニルシチジン５０．５５g ）をメタノール５０ml中に溶解し、−１０℃に冷却した。２度蒸留した水２２ml中に溶解した水酸化ナトリウム１６g を、温度を−１０℃未満に保ちながら、残渣溶液へ３０分間に亘って加えた。溶液を１５分間激しく攪拌し、反応の終了を確認した。終了後、濃塩化水素３２ml（３７％）を加え、反応混合物のｐＨを４．５〜５．５まで下げた。
【００３８】
ジクロロメタン２５０mlを水５０mlとともにスラリーへ加え、混合物を１５分間激しく攪拌し、次いで下層有機相を分離した。この相を水５０mlで洗浄し、水性相を合わせ、ジクロロメタン７０mlで逆洗した。生成物相を合わせ、濃縮し、乾燥した。得られた物質は、５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ4 −ｎ−ペンチルオキシカルボニルシチジンであった。得られた物質の粗重量は４０．４５g であり、出発物質５０．５５g からの収率は１１３％であった。
【００３９】
実施例３
実施例２で得られた５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ4 −ｎ−ペンチルオキシカルボニルシチジン４０．４５g を精製するため、非常に激しく攪拌しながら、実施例２からの残渣を酢酸エチル１２５mlに溶解した。直ちに生成物の沈殿が生じた。粗製物質をすべて溶解させたのち、スラリーを０℃に冷却し、１時間熟成した。結晶を回収し、それぞれヘキサン／酢酸エチル（５０／５０氷冷混合物）２０mlで２回洗浄した。極度に白色の生成物を４０℃で一晩、５mmHg気圧で乾燥した。収量は２８．７g 、すなわち５’−デオキシ−５−フルオロシチジン２４．５g を基準に、全収率８０％であった。
【００４０】
実施例４
５００mlのジャケット付丸底フラスコを不活性雰囲気下、２０℃に冷却し、ピリジン１２０ml（１４８モル）及び５’デオキシ−５−フルオロシチジン３６．１g を導入した。添加漏斗を使用し、ｎ−ブチルクロロホーマート６６．４g を、温度を２０℃未満に保ちながら１時間に亘って加えた。反応混合物を２０℃で２時間攪拌した。
【００４１】
反応混合物を、ロータリーエバポレータで濃縮し、４０℃、２０mmHgで乾燥した。残渣を酢酸エチル２２５mlに溶解し、水１２０mlで洗浄した。有機相を分離し、１０％塩酸水溶液１６５mlで洗浄し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3 １１mlで洗浄した。
【００４２】
酢酸エチル相を集め、濃縮し、乾燥した。得られた物質は、５’−デオキシ−２’，３’−ジ−Ｏ−ｎ−ブチル−オキシカルボニル−５−フルオロ−Ｎ4 −ｎ−ブチルオキシカルボニルシチジンであった。得られた物質の粗重量は６３．０g であり、収率は８５％であった。
【００４３】
実施例５
実施例４で得られた残渣（すなわち５’−デオキシ２’，３’−ジ−Ｏ−ｎ−ブチル−オキシカルボニル−５−フルオロ−Ｎ4 −ｎ−ブチルオキシカルボニルシチジン６３．０g ）を、メタノール１２５ml中に溶解し、０℃に冷却した。温度を０℃に保ちながら、３０分間に亘って、５０％水酸化ナトリウム水溶液を加えた。
【００４４】
溶液を２時間激しく攪拌し、次いで反応の終了を確認した。終了後、濃塩化水素１２ml（３７％）を加え、ｐＨを４．５に下げた。
【００４５】
ジクロロメタン１５０mlを、水１５０mlとともにスラリーに加え、混合物を１５分間激しく攪拌し、下層有機相を分離し、この相を飽和ＮａＨＣＯ3 １５０mlで洗浄した。有機相を分離し、濃縮乾燥した。得られた物質は、５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ4 −ｎ−ブチルオキシカルボニルシチジンであった。得られた物質の粗重量は３０．５g であり、収率は７２％であった。