(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
0004028278.tif 000006
［式中、各Ｒ1及びＲ2は、独立に、水素原子又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基であり；ここで、Ｒ3は−（ＣＲ1Ｒ2）m−Ｒ4基であって、ｍが０〜６の整数であるか；又は−ＮＲ1Ｒ3基は一緒になって式
【化２】
0004028278.tif 000007
で表される基を形成し；
各ｐは、独立に、０又は１であり；各ｊは、独立に、０〜２の整数であり；点線は、場合により存在することのある炭素−炭素結合を表し；
各Ｘは窒素原子であってＹはＣＲ9基であるか、又はＸはＣＲ9基であってＹは窒素原子であるかのいずれかであり；
Ｒ4は、アリール基又はヘテロアリール基であり、前記アリール基又はヘテロアリール基は、場合により炭素原子１個の上で、Ｒ5、−Ｚ1Ｒ5基、−Ｚ1（ＣＲ1Ｒ2）rＲ5基、又は−（ＣＲ1Ｒ2）nＲ5基により置換されていることがあり、場合により別の炭素原子上でＲ6により置換されていることがあり、及び場合により残りの任意の炭素原子上で独立にＲ8により置換されていることがあり；
各ｎは、独立に、０〜４の整数であり；
Ｚ1は、Ｓ（Ｏ）j基、酸素原子、又はＮＲ1基であるが、但し−Ｚ1Ｒ5基が−ＮＲ1Ｒ5基である場合には、Ｒ5は炭素原子により窒素原子に結合しており；
各ｒは、独立に、１〜４の整数であり；
Ｒ5は、アリール基、ヘテロアリール基、又はヘテロシクリル基であり、前記アリール基、ヘテロアリール基、又はヘテロシクリル基は場合により炭素原子１個の上でＲ6により置換されていることがあり、及び場合により他の炭素原子３個以下の上で独立にＲ8により置換されていることがあり、そしてＲ5がヘテロシクリル基である場合には、前記ヘテロシクリル基は場合により窒素原子２個以下の上で独立にＲ7により置換されていることがあり；
各Ｒ6は、独立に、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル基、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ基、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチル（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロ（Ｃ2〜Ｃ6）アルコキシ基、−（ＣＲ1Ｒ2）nＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）基、−（ＣＲ1Ｒ2）nＳ（Ｏ）j（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、アミノ基、−（ＣＲ1Ｒ2）nＮＲ1Ｒ7基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ7基、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ11基、−ＮＲ7ＯＲ14基、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）ＯＲ12基、−ＮＲ7Ｓ（Ｏ）jＲ14基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11基、−Ｃ（Ｓ）Ｒ11基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ11基、−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ7基、−Ｓ（Ｏ）jＲ11基、−ＣＨ＝ＮＯＲ14基、−（ＣＲ1Ｒ2）rＳ（Ｏ）jＲ11基、−Ｚ2−（ＣＲ1Ｒ2）n（Ｃ6〜Ｃ10アリール）基、−Ｚ2−（ＣＲ1Ｒ2）n（Ｃ6〜Ｃ10ヘテロアリール）基、又は−Ｚ2−（ＣＲ1Ｒ2）n（４〜１０員の複素環）基であり；Ｚ2は酸素原子又は−（ＣＲ1Ｒ2）n基であり、前記Ｒ6基のアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、及び複素環部分は、場合により、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アジド基、−ＯＲ12基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ12基、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ12基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ13基、−（ＣＲ1Ｒ2）nＮＲ1Ｒ13基、及び−ＮＲ13ＯＲ12基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、−（ＣＲ1Ｒ2）r（Ｃ6〜Ｃ10アリール）基、及び−（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員の複素環）基から独立に選択される置換基１〜３個により置換されていることがあり；各ｔは、独立に、０〜５の整数であり；
各Ｒ7は、独立に、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11基、−Ｃ（Ｓ）Ｒ11基、−（ＣＲ1Ｒ2）nＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）基、−（ＣＲ1Ｒ2）nＳ（Ｏ）j（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）基、−（ＣＲ1Ｒ2）rＣ（Ｏ）Ｒ11基、−（ＣＲ1Ｒ2）nＲ11基、又は−ＳＯ2Ｒ11基であり；各ｖは、独立に、２〜５の整数であり；
各Ｒ8は、独立に、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル基、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ基、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチル（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロ（Ｃ2〜Ｃ6）アルコキシ基、−（ＣＲ1Ｒ2）nＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）基、−（ＣＲ1Ｒ2）rＳ（Ｏ）j（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アジド基、アミノ基、−（ＣＲ1Ｒ2）nＮＲ1Ｒ7基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ7基、−ＮＲ1Ｃ（Ｏ）Ｒ11基、−ＮＲ1ＯＲ2基、−ＮＲ1Ｃ（Ｏ）ＯＲ12基、−ＮＲ1Ｓ（Ｏ）jＲ14基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11基、−Ｃ（Ｓ）Ｒ11基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ11基、−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ7基、−ＣＨ＝ＮＯＲ14基、−Ｓ（Ｏ）jＲ1基、又は−（ＣＲ1Ｒ2）rＳ（Ｏ）jＲ1基であり、前記Ｒ8基のアルキル部分、アルケニル部分、及びアルキニル部分は、場合により、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アジド基、−ＯＲ12基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ12基、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ12基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ13基、−ＮＲ1Ｒ13基、及び−ＮＲ13ＯＲ12基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、−（ＣＲ1Ｒ2）r（Ｃ6〜Ｃ10アリール）基、及び−（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員の複素環）基から独立に選択される置換基１〜３個で置換されていることがあり；
Ｒ9は、場合によりＲ10基１〜３個で置換されていることがあり、窒素原子を通して式（１）で表されるピリドピリミジン環に結合する、原子５〜９個を有するアザビシクロアルキル基であり；
各Ｒ10は、独立に、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル基、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ基、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチル（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロ（Ｃ2〜Ｃ6）アルコキシ基、−（ＣＲ1Ｒ2）nＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）基、−（ＣＲ1Ｒ2）nＳ（Ｏ）j（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、アミノ基、−（ＣＲ1Ｒ2）nＮＲ1Ｒ7基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ7基、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ11基、−ＮＲ7ＯＲ14基、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）ＯＲ12基、−ＮＲ7Ｓ（Ｏ）jＲ14基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11基、−Ｃ（Ｓ）Ｒ11基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ11基、−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ7基、−Ｓ（Ｏ）jＲ11基、−ＣＨ＝ＮＯＲ14基、−（ＣＲ1Ｒ2）nＳ（Ｏ）jＲ11基、−Ｚ2−（ＣＲ1Ｒ2）n（Ｃ6〜Ｃ10アリール）基、−Ｚ2−（ＣＲ1Ｒ2）n（Ｃ6〜Ｃ10ヘテロアリール）基、又は−Ｚ2−（ＣＲ1Ｒ2）n（４〜１０員の複素環）基であり、Ｚ2は酸素原子又は−（ＣＲ1Ｒ2）n−基であり、前記Ｒ10基のアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、及び複素環部分は、場合により、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アジド基、−ＯＲ12基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ12基、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ12基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ13基、−（ＣＲ1Ｒ2）nＮＲ1Ｒ13基、及び−ＮＲ7ＯＲ14基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、−（ＣＲ1Ｒ2）r（Ｃ6〜Ｃ10アリール）基、及び−（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員の複素環）基から独立に選択される置換基１〜３個で置換されていることがあり、ｔは０〜５の整数であり；
各Ｒ11は、独立に、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル基、ヒドロキシ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル基、−（ＣＲ1Ｒ2）nＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）基、−（ＣＲ1Ｒ2）nＳ（Ｏ）j（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）基、−（ＣＲ1Ｒ2）rＮＲ1Ｒ13基、−（ＣＲ1Ｒ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ13基、−（ＣＲ1Ｒ2）rＣ（Ｏ）Ｒ12基、−（ＣＲ1Ｒ2）rＣ（Ｓ）Ｒ12基、−（ＣＲ1Ｒ2）rＣ（Ｏ）ＯＲ12基、−（ＣＲ1Ｒ2）rＳ（Ｏ）jＲ12基、−（ＣＲ1Ｒ2）n（Ｃ6〜Ｃ10アリール）基、−（ＣＲ1Ｒ2）n−（Ｃ6〜Ｃ10ヘテロアリール）基、−（ＣＲ1Ｒ2）n−（４〜１０員の複素環）基であり、前記Ｒ11基のアルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、及び複素環部分は、場合により、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アジド基、−ＯＲ12基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ12基、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ12基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ13基、−ＮＲ1Ｒ13基、−ＮＲ13ＯＲ14基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、−（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6〜Ｃ10アリール）基、及び−（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員の複素環）基から独立に選択される置換基１〜３個で置換されていることがあり、ｔは０〜５の整数であり；
各Ｒ12は、独立に、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル基、−ヒドロキシ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル基、−（ＣＲ1Ｒ2）n（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）基、−（ＣＲ1Ｒ2）rＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）基、−（ＣＲ1Ｒ2）rＳ（Ｏ）j（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）基、−（ＣＲ1Ｒ2）rＮＲ1Ｒ14基、−（ＣＲ1Ｒ2）n−（Ｃ6〜Ｃ10アリール）基、−（ＣＲ1Ｒ2）n−（Ｃ6〜Ｃ10ヘテロアリール）基、又は−（ＣＲ1Ｒ2）n−（４〜１０員の複素環）基であり、前記Ｒ12基のアルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、及び複素環部分は、場合により、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アジド基、−ＯＲ14基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ14基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ1基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ14基、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ14基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ14基、−ＮＲ1Ｒ14基、−ＮＲ2ＯＲ1基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、−（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6〜Ｃ10アリール）基、及び−（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員の複素環）基から独立に選択される置換基１〜３個で置換されていることがあり、ｔは０〜５の整数であり；
各Ｒ13は、独立に、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ14基、−Ｃ（Ｓ）Ｒ14基、−（ＣＲ1Ｒ2）vＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）基、−（ＣＲ1Ｒ2）vＳ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）基、−（ＣＲ1Ｒ2）rＣ（Ｏ）Ｒ14基、−（ＣＲ1Ｒ2）nＲ14基、又はＳＯ2Ｒ14基であり、ｖは２〜５の整数であり；
各Ｒ14は、独立に、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチル（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル基、−（ＣＲ1Ｒ2）n（Ｃ6〜Ｃ10アリール）基、−（ＣＲ1Ｒ2）n（Ｃ6〜Ｃ10ヘテロアリール）基、又は−（ＣＲ1Ｒ2）n（４〜１０員の複素環）基であり、前記Ｒ14基のアルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、及び複素環部分は、場合により、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基から独立に選択される置換基１〜３個で置換されていることがあり；そして
ハロゲン原子、ＳＯ基、又はＳＯ2基で置換されていないか又は窒素原子、酸素原子、又はイオウ原子に結合するＣＨ3（メチル）基、ＣＨ2（メチレン）基、又はＣＨ（メチン）基を含む全ての前記置換基Ｒ1〜Ｒ14は、場合により、前記メチル基、メチレン基、又はメチン基上に、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｒ1、−ＯＲ1基、−ＳＲ1基、及び−ＮＲ1Ｒ2基から選択される置換基を担持するが；但し、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ9中の全ての環中の、２個の酸素原子、２個のＳ（Ｏ）j部分、１個の酸素原子と１個のＳ（Ｏ）j部分、１個の窒素原子と１個のイオウ原子、又は１個の窒素原子と１個の酸素原子は、前記環内では互いに直接的に結合しないものとする］
で表される化合物、又はその薬剤学的に許容することのできる塩若しくは水和物。
【請求項２】
ｍが、０であり、そしてＲ4が、場合により１個の原子上で−Ｚ1Ｒ5で置換されていることがあり、場合により１個の他の原子上でＲ6で置換されていることがあり、及び場合により３個以下の他の原子上でＲ8で独立に置換されていることがあるフェニル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ9が場合によりＲ10１〜３個により置換されていることがあるアザビシクロ［３．１．０．］ヘキシル基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚ1が酸素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ5が、場合により３個以下の原子上で独立にＲ8で置換されていることがある、フェニル基、ピリジン−２−イル基、又はピリジン−３−イル基である請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
｛３−［４−（３−メチル−４−フェノキシ−フェニルアミノ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル｝−メタノール；
［６−（６−ジメチルアミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−アミン；
｛３−［４−（３−メトキシ−４−フェノキシ−フェニルアミノ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル｝−メタノール；
［６−（６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−アミン；
Ｎ−｛３−［４−（３−メチル−４−フェノキシ−フェニルアミノ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル｝−アセトアミド；
シクロプロパンカルボン酸｛３−［４−（３−メチル−４−フェノキシ−フェニルアミノ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル｝−アミド；
［６−（６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン；
［６−（６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［３−クロロ−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン；
［６−（６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン；
Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）−アセトアミド；
２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）−アセトアミド；
シクロプロパンカルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）−アミド；
チオフェン−２−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）−アミド；
Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）−２−メチルスルファニル−アセトアミド；Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）−アセトアミド；
チオフェン−２−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）−アミド；
Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）−２−メチルスルファニル−アセトアミド；
２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）−アセトアミド；及び
Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）−アセトアミドから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
［６−（６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−メチル−フェニル］−アミン；
［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−メチル−フェニル］−［６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−クロロ−４−フェノキシ−フェニル）−アミン；
［６−（６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アミン；及び
［６−（６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−３−メチル−フェニル］−アミンから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式（２）
【化３】
0004028278.tif 000008
［式中、Ｒ１及びＲ３はそれぞれ請求項１の記載と同義であり、ＤはＣ−Ｆ基又はＣ−Ｃｌ基であり、そしてＥは窒素原子であるか、又はＤは窒素原子であり、そしてＥはＣ−Ｆ基又はＣ−Ｃｌ基であるかのいずれかである］で表される化合物とＲ9（ここでＲ9は、場合により１〜３個のＲ10で置換されている（Ｒ10は請求項１の記載と同義である）ことがある５〜９個の原子を含有するアザビシクロアルカンであり）とを、加熱しながら、極性溶媒中で反応させることを含む、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は新規の二環式環基置換されたピリドピリミジン誘導体に関する。これらの誘導体は、哺乳動物における異常細胞増殖（例えば、癌）の治療において有用である。また、本発明は、哺乳動物（特に、ヒト）における異常細胞増殖の治療における前記化合物の使用方法、及び前記化合物を含有する医薬組成物にも関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
細胞が、そのＤＮＡの一部を癌遺伝子（すなわち、活性化すると悪性腫瘍細胞の形成をもたらす遺伝子）中にトランスフォーメーションすることによって癌になることは知られている。多くの癌遺伝子は、細胞トランスフォーメーションを引き起すことが可能な異常チロシンキナーゼであるタンパク質をコードする。あるいは、正常な癌原遺伝子チロシンキナーゼの過剰な発現の結果、増殖性障害、時には悪性表現型となることもある。
【０００３】
受容体チロシンキナーゼは、細胞膜を橋渡し（ｓｐａｎ）、そして上皮成長因子などの成長因子に対する細胞外結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及びタンパク質中の特定チロシン残基を燐酸化することにより細胞増殖に影響を及ぼすキナーゼとして作用する細胞内部分を有する酵素である。ｅｒｂＢ−２タンパク質、例えばｃ−ｅｒｂＢ−２は、上皮成長因子（ＥＧＦ）受容体に相同な受容体チロシンキナーゼである。他の受容体チロシンキナーゼとしては、ｃ−ｍｅｔ、ｔｉｅ−２、ＰＤＧＦｒ、ＦＧＦｒ、及びＶＥＧＦＲを挙げることができる。こうしたキナーゼは、しばしば、乳癌、胃腸癌、例えば、結腸癌、直腸癌、又は胃癌、白血病、及び卵巣癌、気管支癌、又は膵臓癌などの一般的なヒトの癌において異常に発現することが知られている。また、チロシンキナーゼ活性を有する上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）が、脳腫瘍、肺腫瘍、扁平上皮細胞腫瘍、膀胱腫瘍、胃腫瘍、乳房腫瘍、頭及び首の腫瘍、食道腫瘍、婦人科医学上の腫瘍、及び甲状腺腫瘍などの多くのヒト癌において、変異するか及び／又は過剰発現することも示されてきた。特に、臨床上及び実験上の証拠が、ヒトの乳癌、卵巣癌、及び小さくない肺癌（ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）の進行におけるｅｒｂＢ−２タンパク質の過剰発現に関する役割を示唆する。例えば、ｅｒｂＢ−２遺伝子の増幅及び／又は過剰発現は、乳房、卵巣、肺及び胃の腺癌において示されてきた。乳癌において、遺伝子増幅及びｅｒｂＢ−２タンパク質の過剰発現と悪性腫瘍の攻撃性との間に相関が見られてきた（Ｓｌａｍｏｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，（１９８７），２３７，１７７〜１８２；Ｓｌａｍｏｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，（１９８９），２４４，７０７〜７１２）。また、ｅｒｂＢ−２の過剰発現は、癌細胞の悪性変換にも直接関連してきた。モノクローナル抗体によるｅｒｂＢ２受容体の阻害は、ヒト組織培養におけるヒト乳癌細胞株の増殖を阻害することが見出されている（Ｈｕｄｚｉａｋら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，（１９８９），９，１１６５〜１１７２）、また、ラットのｅｒｂＢ−２タンパク質に対する抗体が、突然変異ラットｅｒｂＢ−２癌遺伝子によりトランスフォーメーションされた繊維芽細胞の腫瘍形成性を阻害することが報告されている（Ｄｒｅｂｉｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，（１９８６），８３，９１２６〜９１３３；Ｄｒｅｂｉｎら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，（１９８８），２，３８７〜３９９）。
【０００４】
従って、受容体チロシンキナーゼの阻害剤が哺乳動物癌細胞の増殖の選択的な阻害剤として有用であることが認識されてきた。例えば、エルブスタチン（チロシンキナーゼ阻害剤）は、上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ（ＥＧＦＲ）を発現するヒト乳癌を移植された胸腺欠損ヌードマウスにおける増殖を選択的に減じるが、ＥＧＦ受容体を発現しない別の癌腫の増殖には影響を及ぼさない。従って、ｅｒｂＢ−２受容体チロシンキナーゼの選択的阻害剤である本発明の化合物は、哺乳動物における異常細胞増殖（特に癌）の治療において有用である。
【０００５】
ＥｒｂＢ２受容体阻害剤である化合物としては、ＧＷ−２８２９７４（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ｐｌｃ）、及びモノクローナル抗体ＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ，Ｔｅｘａｓ，米国）及び２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）、例えば、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／３５１４６（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９９／３５１３２（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９７／１３７６０（１９９７年４月１７日公開）、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、ＵＳＰ５，５８７，４５８（１９９６年１２月２４日発行）、及びＵＳＰ５，８７７，３０５（１９９年３月２日発行）に示されるものを挙げることができる。詳細については、これらの公報又は明細書を参照されたい。また、本発明において有用なｅｒｂＢ２受容体は、ＵＳＡＮ０９／４８８，３５０（２０００年１月２０日出願）及びＵＳＡＮ０９／４８８，３７８（２０００年１月２０日出願）にも記載されている。詳細については、これら二つの明細書を参照されたい。
【０００６】
過増殖性疾患の治療に有用な他の化合物は、以下の同時係属中の特許出願にも開示されている：ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９７／４９６８８（１９９７年１２月３１日公開）、ＵＳＡＮ０９／３０８，６０２（１９９７年１１月５日出願）、ＵＳＡＮ０８／９５３，０７８（１９９７年１０月１７日出願）、ＵＳＡＮ０８／６５３，７８６（１９９６年５月２８日出願）、ＰＣＴ国際公開公報公報ＷＯ９６／４０１４２（１９９６年１２月１９日公開）、ＰＣＴ国際公開公報公報ＷＯ９７／１３７７１（１９９７年４月１７日公開）、及びＰＣＴ国際公開公報公報ＷＯ９５／２３１４１（１９９５年８月３１日公開）。詳細については、前記の各ＵＳＡＮ及び国際公開公報を参照されたい。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式（１）：
【化４】
0004028278.tif 000002
［式中、各Ｒ1及びＲ2は、独立に、水素原子又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基であり；
Ｒ3は−（ＣＲ1Ｒ2）m−Ｒ4基であって、ｍが０〜６の整数であるか；又は−ＮＲ1Ｒ3基は一緒になって式
【化５】
0004028278.tif 000003
で表される基を形成し；
各ｎは、独立に、０〜４の整数であり；各ｐは、独立に、０又は１であり；各ｊは、独立に、０〜２の整数であり；点線は、場合により存在することのある炭素−炭素結合を表し；
各Ｘは窒素原子であってＹはＣＲ9基であるか、又はＸはＣＲ9基であってＹは窒素原子であるかのいずれかであり（すなわち、隣接する２原子−Ｘ＝Ｙ−は、−Ｎ＝ＣＲ9−基又は−ＣＲ9＝Ｎ−基のいずれかであり）；
Ｒ4は、アリール基又はヘテロアリール基であり、前記アリール基又はヘテロアリール基は、場合により炭素原子１個の上で、Ｒ5、−Ｚ1Ｒ5基、−Ｚ1（ＣＲ1Ｒ2）rＲ5基、又は−（ＣＲ1Ｒ2）rＲ5基により置換されていることがあり、場合により別の炭素原子上でＲ6により置換されていることがあり、及び場合により残りの任意の炭素原子上で独立にＲ8により置換されていることがあり；
Ｚ1は、Ｓ（Ｏ）j基、酸素原子、又はＮＲ1基であるが、但し−Ｚ1Ｒ5基が−ＮＲ1Ｒ5基である場合には、Ｒ5は炭素原子により窒素原子に結合しており；各ｊは、独立に、０〜２の整数であり；各ｒは、独立に、１〜４の整数であり；
Ｒ5は、アリール基、ヘテロアリール基、又はヘテロシクリル基であり、前記アリール基、ヘテロアリール基、又はヘテロシクリル基は場合により炭素原子１個の上でＲ6により置換されていることがあり、及び場合により他の炭素原子３個以下の上で独立にＲ8により置換されていることがあり、そしてＲ5がヘテロシクリル基である場合には、前記ヘテロシクリル基は場合により窒素原子２個以下の上で独立にＲ7により置換されていることがあり；
各Ｒ6は、独立に、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル基、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ基、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチル（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロ（Ｃ2〜Ｃ6）アルコキシ基、−（ＣＲ1Ｒ2）nＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）基、−（ＣＲ1Ｒ2）nＳ（Ｏ）j（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、アミノ基、−（ＣＲ1Ｒ2）nＮＲ1Ｒ7基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ7基、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ11基、−ＮＲ7ＯＲ14基、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）ＯＲ12基、−ＮＲ7Ｓ（Ｏ）jＲ14基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11基、−Ｃ（Ｓ）Ｒ11基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ11基、−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ7基、−Ｓ（Ｏ）jＲ11基、−ＣＨ＝ＮＯＲ14基、−（ＣＲ1Ｒ2）rＳ（Ｏ）jＲ11基、−Ｚ2−（ＣＲ1Ｒ2）n（Ｃ6〜Ｃ10アリール）基、−Ｚ2−（ＣＲ1Ｒ2）n（Ｃ6〜Ｃ10ヘテロアリール）基、又は−Ｚ2−（ＣＲ1Ｒ2）n（４〜１０員の複素環）基であり；Ｚ2は酸素原子又は−（ＣＲ1Ｒ2）n基であり、前記Ｒ6基のアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、及び複素環部分は、場合により、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アジド基、−ＯＲ12基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ12基、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ12基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ13基、−（ＣＲ1Ｒ2）nＮＲ1Ｒ13基、及び−ＮＲ13ＯＲ12基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、−（ＣＲ1Ｒ2）r（Ｃ6〜Ｃ10アリール）基、及び−（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員の複素環）基から独立に選択される置換基１〜３個により置換されていることがあり；各ｔは、独立に、０〜５の整数であり；
各Ｒ7は、独立に、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11基、−Ｃ（Ｓ）Ｒ11基、−（ＣＲ1Ｒ2）nＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）基、−（ＣＲ1Ｒ2）nＳ（Ｏ）j（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）基、−（ＣＲ1Ｒ2）rＣ（Ｏ）Ｒ11基、−（ＣＲ1Ｒ2）nＲ11基、又は−ＳＯ2Ｒ11基であり；各ｖは、独立に、２〜５の整数であり；
各Ｒ8は、独立に、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル基、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ基、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチル（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロ（Ｃ2〜Ｃ6）アルコキシ基、−（ＣＲ1Ｒ2）nＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）基、−（ＣＲ1Ｒ2）rＳ（Ｏ）j（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アジド基、アミノ基、−（ＣＲ1Ｒ2）nＮＲ1Ｒ7基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ7基、−ＮＲ1Ｃ（Ｏ）Ｒ11基、−ＮＲ1ＯＲ2基、−ＮＲ1Ｃ（Ｏ）ＯＲ12基、−ＮＲ1Ｓ（Ｏ）jＲ14基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11基、−Ｃ（Ｓ）Ｒ11基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ11基、−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ7基、−ＣＨ＝ＮＯＲ14基、−Ｓ（Ｏ）jＲ1基、又は−（ＣＲ1Ｒ2）rＳ（Ｏ）jＲ1基であり、前記Ｒ8基のアルキル部分、アルケニル部分、及びアルキニル部分は、場合により、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アジド基、−ＯＲ12基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ12基、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ12基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ13基、−ＮＲ1Ｒ13基、及び−ＮＲ13ＯＲ12基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、−（ＣＲ1Ｒ2）r（Ｃ6〜Ｃ10アリール）基、及び−（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員の複素環）基から独立に選択される置換基１〜３個で置換されていることがあり；
Ｒ9は、縮合環状二環式環基、橋状二環式環基、又はスピロ二環式環基であり、前記二環式環基中の各環は、飽和か不飽和か芳香族であり、前記二環式環基中の各環は、場合により、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子３個以下を含有することがあり、及び前記二環式環基中の各環は、場合により原子４個以下の上で置換されていることがあり、ここで、場合により存在することのある全ての炭素置換基は、独立にＲ10であり、ここで、全てのｓｐ3混成窒素原子は、場合によりＲ7で置換されていることがあるが；但し、Ｒ9中の式（１）で表されるピリドピリミジンから遠い方の環は、メチレンジオキシ基又はエチレンジオキシ基を含まないか；又はＲ9は、１個の炭素原子上でＲ10により置換されているアゼチジニル基であり；
各Ｒ10は、独立に、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル基、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ基、−ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチル（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロ（Ｃ2〜Ｃ6）アルコキシ基、−（ＣＲ1Ｒ2）nＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）基、−（ＣＲ1Ｒ2）nＳ（Ｏ）j（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、アミノ基、−（ＣＲ1Ｒ2）nＮＲ1Ｒ7基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ7基、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ11基、−ＮＲ7ＯＲ14基、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）ＯＲ12基、−ＮＲ7Ｓ（Ｏ）jＲ14基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11基、−Ｃ（Ｓ）Ｒ11基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ11基、−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ7基、−Ｓ（Ｏ）jＲ11基、−ＣＨ＝ＮＯＲ14基、−（ＣＲ1Ｒ2）nＳ（Ｏ）jＲ11基、−Ｚ2−（ＣＲ1Ｒ2）n（Ｃ6〜Ｃ10アリール）基、−Ｚ2−（ＣＲ1Ｒ2）n（Ｃ6〜Ｃ10ヘテロアリール）基、又は−Ｚ2−（ＣＲ1Ｒ2）n（４〜１０員の複素環）基であり、Ｚ2は酸素原子又は−（ＣＲ1Ｒ2）n−基であり、前記Ｒ10基のアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、及び複素環部分は、場合により、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アジド基、−ＯＲ12基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ12基、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ12基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ13基、−（ＣＲ1Ｒ2）nＮＲ1Ｒ13基、及び−ＮＲ7ＯＲ14基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、−（ＣＲ1Ｒ2）r（Ｃ6〜Ｃ10アリール）基、及び−（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員の複素環）基から独立に選択される置換基１〜３個で置換されていることがあり、ｔは０〜５の整数であり；
各Ｒ11は、独立に、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル基、−ヒドロキシ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル基、−（ＣＲ1Ｒ2）nＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）基、−（ＣＲ1Ｒ2）nＳ（Ｏ）j（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）基、−（ＣＲ1Ｒ2）rＮＲ1Ｒ13基、−（ＣＲ1Ｒ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ13基、−（ＣＲ1Ｒ2）rＣ（Ｏ）Ｒ12基、−（ＣＲ1Ｒ2）rＣ（Ｓ）Ｒ12基、−（ＣＲ1Ｒ2）rＣ（Ｏ）ＯＲ12基、−（ＣＲ1Ｒ2）rＳ（Ｏ）jＲ12基、−（ＣＲ1Ｒ2）n（Ｃ6〜Ｃ10アリール）基、−（ＣＲ1Ｒ2）n−（Ｃ6〜Ｃ10ヘテロアリール）基、−（ＣＲ1Ｒ2）n−（４〜１０員の複素環）基であり、前記Ｒ11基のアルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、及び複素環部分は、場合により、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アジド基、−ＯＲ12基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ12基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ12基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ12基、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ12基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ13基、−ＮＲ1Ｒ13基、−ＮＲ13ＯＲ14基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、−（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6〜Ｃ10アリール）基、及び−（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員の複素環）基から独立に選択される置換基１〜３個で置換されていることがあり、ｔは０〜５の整数であり；
各Ｒ12は、独立に、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル基、−ヒドロキシ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロ（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル基、−（ＣＲ1Ｒ2）n（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）基、−（ＣＲ1Ｒ2）rＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）基、−（ＣＲ1Ｒ2）rＳ（Ｏ）j（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）基、−（ＣＲ1Ｒ2）rＮＲ1Ｒ14基、−（ＣＲ1Ｒ2）n−（Ｃ6〜Ｃ10アリール）基、−（ＣＲ1Ｒ2）n−（Ｃ6〜Ｃ10ヘテロアリール）基、又は−（ＣＲ1Ｒ2）n−（４〜１０員の複素環）基であり、前記Ｒ12基のアルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、及び複素環部分は、場合により、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アジド基、−ＯＲ14基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ14基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ1基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ14基、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ14基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ14基、−ＮＲ1Ｒ14基、−ＮＲ2ＯＲ1基、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基、−（ＣＲ1Ｒ2）t（Ｃ6〜Ｃ10アリール）基、及び−（ＣＲ1Ｒ2）t（４〜１０員の複素環）基から独立に選択される置換基１〜３個で置換されていることがあり、ｔは０〜５の整数であり；
各Ｒ13は、独立に、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ14基、−Ｃ（Ｓ）Ｒ14基、−（ＣＲ1Ｒ2）vＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）基、−（ＣＲ1Ｒ2）vＳ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）基、−（ＣＲ1Ｒ2）rＣ（Ｏ）Ｒ14基、−（ＣＲ1Ｒ2）nＲ14基、又はＳＯ2Ｒ14基であり、ｖは２〜５の整数であり；
各Ｒ14は、独立に、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチル（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル基、−（ＣＲ1Ｒ2）n（Ｃ6〜Ｃ10アリール）基、−（ＣＲ1Ｒ2）n（Ｃ6〜Ｃ10ヘテロアリール）基、又は−（ＣＲ1Ｒ2）n（４〜１０員の複素環）基であり、前記Ｒ14基のアルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、及び複素環部分は、場合により、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基から独立に選択される置換基１〜３個で置換されていることがあり；そして
ハロゲン原子、ＳＯ基、又はＳＯ2基で置換されていないか又は窒素原子、酸素原子、又はイオウ原子に結合するＣＨ3（メチル）基、ＣＨ2（メチレン）基、又はＣＨ（メチン）基を含む全ての前記置換基Ｒ1〜Ｒ14は、場合により、前記メチル基、メチレン基、又はメチン基上に、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｒ1、−ＯＲ1基、−ＳＲ1基、及び−ＮＲ1Ｒ2基から選択される置換基を担持するが；但し、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ9中の全ての環中の、２個の酸素原子、２個のＳ（Ｏ）j部分、１個の酸素原子と１個のＳ（Ｏ）j部分、１個の窒素原子と１個のイオウ原子、又は１個の窒素原子と１個の酸素原子は、前記環内では互いに直接的に結合しないものとする］
で表される化合物、又はその薬剤学的に許容することのできる塩、プロドラッグ、若しくは水和物に関する。
【０００８】
或る態様において、Ｒ9は、場合によりＲ10基１〜３個で置換されていることがある橋状二環式環基である。別の態様において、Ｒ9は、場合によりＲ10基１〜３個で置換されていることがあるヘテロ二環式環基である。好ましい態様において、Ｒ9は、場合によりＲ10基１〜３個で置換されていることがあり、窒素原子を通して式（１）で表されるピリドピリミジン環に結合する、原子５〜９個を有するアザ二環式環基である。より好ましい態様において、Ｒ9は、場合によりＲ10基１〜３個で置換されていることがある、原子５〜９個を有するアザビシクロアルキル基である。特に好ましい態様において、Ｒ9は、場合によりＲ10基１〜３個で置換されていることがあるアザビシクロ［３．１．０］ヘキシル基である。もう一つの別の態様において、Ｒ9は、アゼチジニル窒素に対する炭素βにおいてＲ10１個により置換されたアゼチジニル基である。Ｒ9がアゼチジニル基である場合、前記アゼチジニル基は、好ましくは、窒素原子を通してピリドピリミジンに結合する。Ｒ9が炭素原子を介してピリドピリミジンにアゼチジニル結合する場合、アゼチジニル窒素はＲ7により置換されていることができる。
【０００９】
別の態様において、ｍは０であり、そしてＲ4は、場合により原子１個の上で−Ｚ1Ｒ5基により置換されていることがあり、場合により他の原子１個の上でＲ6により置換されていることがあり、及び場合により他の原子３個以下の上で独立にＲ8で置換されていることがあるフェニル基である。好ましい態様において、Ｒ4は、原子１個の上で−Ｚ1Ｒ5基により置換されており、そして場合により他の原子１個の上でＲ6で置換されていることがあるフェニル基である。より好ましい態様において、Ｚ1は酸素である。より好ましい態様において、Ｒ9は、窒素原子を通して式（１）で表されるピリドピリミジン環に結合し、原子５〜９個を有するアザ二環式環基［ここで、前記Ｒ9は、場合によりＲ10基１〜３個で置換されていることがある］である。
【００１０】
別の態様において、Ｒ5は、フェニル基、ピリジン−２−イル基、又はピリジン−３−イル基（ここで、前記フェニル基、ピリジン−２−イル基、又はピリジン−３−イル基は、前記場合により原子３個以下の上で独立にＲ8で置換されていることがある）である。好ましい態様において、Ｒ9は、場合によりＲ10基１〜３個で置換されていることがある原子５〜９個を有するアザビシクロアルキル基である。別の好ましい態様において、各Ｒ6は、独立に、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルケニル基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキニル基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アジド基、又はアミノ基である。別の好ましい態様において、各Ｒ8は、独立に、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルケニル基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキニル基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ基、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、又はハロゲン原子である。別の好ましい態様において、Ｒ9は、Ｒ10１個により置換されたアザビシクロ［３．１．０］ヘキシル基〔ここで、前記Ｒ10は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、−ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、−（ＣＲ1Ｒ2）nＯ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）基、ハロゲン原子、アミノ基、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ11基、−ＮＲ7Ｓ（Ｏ）2Ｒ14基、−ＳＯ2ＮＲ1Ｒ7基、−Ｓ（Ｏ）jＲ11基、又は−（ＣＲ1Ｒ2）nＳ（Ｏ）jＲ11基である〕である。
【００１１】
特に好ましい態様において、Ｒ5は、場合により３個以下の原子上で独立にＲ8で置換されていることがあるフェニル基である。特に好ましい態様において、式（１）で表される化合物は、以下から選択される：
｛３−［４−（３−メチル−４−フェノキシ−フェニルアミノ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル｝−メタノール；
［６−（６−ジメチルアミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−アミン；
｛３−［４−（３−メトキシ−４−フェノキシ−フェニルアミノ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル｝−メタノール；及び
［６−（６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−アミン。
【００１２】
別の特に好ましい態様において、Ｒ10は、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ11基である。特に好ましい態様において、式（１）で表される化合物は、Ｎ−｛３−［４−（３−メチル−４−フェノキシ−フェニルアミノ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル｝−アセトアミド、及び
シクロプロパンカルボン酸｛３−［４−（３−メチル−４−フェノキシ−フェニルアミノ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル｝−アミドから選択される。
【００１３】
別の特に好ましい態様において、Ｒ5は、場合により３個以下の原子上で独立にＲ8で置換されていることがあるピリジン−３−イル基である。特に好ましい態様において、式（１）で表される前記化合物は、以下から選択される：
［６−（６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン；
［６−（６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［３−クロロ−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン；
［６−（６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン；
Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）−メタンスルホンアミド；及び
Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）−メタンスルホンアミド。
【００１４】
別の特に好ましい態様において、Ｒ10は、−ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ11基である。特に好ましい態様において、式（１）で表される前記化合物は以下から選択される：
Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）−アセトアミド；
２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）−アセトアミド；
シクロプロパンカルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）−アミド；
チオフェン−２−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）−アミド；
Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）−２−メチルスルファニル−アセトアミド；Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）−アセトアミド；
チオフェン−２−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）−アミド；
Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）−２−メチルスルファニル−アセトアミド；
２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）−アセトアミド；及び
Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）−アセトアミド。
【００１５】
他の特に好ましい態様において、式（１）で表される化合物は、以下から選択される：
［６−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン；
（１−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−アゼチジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−メトキシ−Ｎ−（１−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−アゼチジン−３−イル）−アセトアミド；
［６−（３−メタンスルホニル−アゼチジン−１−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン；
［６−（６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−メチル−フェニル］−アミン；
［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−メチル−フェニル］−［６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−クロロ−４−フェノキシ−フェニル）−アミン；
［６−（６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アミン；及び
［６−（６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−３−メチル−フェニル］−アミン。
【００１６】
本明細書において、用語「式（１）で表される化合物」は、全てのその態様、好ましい態様、より好ましい態様、より好ましい態様、及び特に好ましい態様において、前記で定義したとおりの意味の式（１）で表される化合物を含むものと理解されたい。
【００１７】
本明細書において、用語「窒素置換基」は、共有結合を通してｓｐ3混成窒素原子に結合する基〔ここで、〕を意味するものと理解されたい。
【００１８】
本明細書において、用語「ハロ」及び「ハロゲン原子」は、特に断らない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。好ましいハロ基は、フルオロ、クロロ、及びブロモである。
【００１９】
本明細書において、用語「アルキル基」は、特に断らない限り、直鎖状、環状、及び分枝鎖状の１価の炭化水素基を意味する。例えば、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基には、以下に限定されるものでないが、ｎ−ブチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基が含まれる。前記アルキル基において、環状部分には、少なくとも３個の炭素原子が存在しなければならないことは理解されている。本明細書において、用語「アルキレン基」は、特に断らない限り、直鎖状又は分枝鎖状の２価の炭化水素基、例えばメチレン基又は−ＣＨ2−基を意味する。
【００２０】
本明細書において、用語「シクロアルキル」には、特に断らない限り、飽和の環状アルキル基、及び不飽和点１つ以上、すなわち炭素−炭素二重結合１つ以上を含む非芳香族環状アルキル基が含まれる。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、及びシクロヘキセニル基を挙げることができる。
【００２１】
本明細書において、用語「アルケニル」は、特に断らない限り、炭素−炭素二重結合少なくとも一つを含む直鎖状及び分枝鎖状の１価の炭化水素基を意味する。前記部分における各炭素−炭素二重結合には、炭素原子少なくとも２個が存在しなければならないことは理解されている。
【００２２】
本明細書において、用語「アルキニル」は、特に断らない限り、炭素−炭素三重結合少なくとも一つを含む直鎖状及び分枝鎖状の１価の炭化水素基を意味する。前記部分における各炭素−炭素三重結合には、炭素原子少なくとも２個が存在しなければならないことは理解されている。
【００２３】
本明細書において、用語「ハロアルキル基」は、特に断らない限り、炭素原子１個以上の上でハロ基１個以上により置換されたアルキル基〔「アルキル」は、前記で定義したとおりの意味である〕を意味する。好ましくは、前記ハロアルキル基はハロ基を１〜３個含み、例えば、トリフルオロメチル基若しくはトリクロロメチル基を含む炭化水素、又はモノハロ置換炭化水素を挙げることができる。
【００２４】
本明細書において、用語「アルコキシ」は、特に断らない限り、−Ｏ−アルキル基〔「アルキル」は、前記で定義したとおりの意味である〕を意味する。アルコキシ基の例としては、以下に限定されるものでないが、メトキシ基、エトキシ及びプロポキシを挙げることができる。
【００２５】
本明細書において、用語「ハロアルコキシ」は、特に断らない限り、−Ｏ−ハロアルキル基〔「ハロアルキル」は、前記で定義したとおりの意味である〕を意味する。ハロアルコキシ基の例としては、トリフルオロメトキシ基を挙げることができる。
【００２６】
本明細書において、用語「アリール」は、特に断らない限り、芳香族炭化水素から水素原子１個を除去することにより誘導される有機基、例えば、フェニル基、ベンジル基、又はナフチル基を意味する。アリール基は、好ましくはフェニル基である。
【００２７】
本明細書において、用語「ヘテロシクリル」及び「複素環」は、特に断らない限り、それぞれ酸素原子、イオウ原子、及び窒素原子から選択されるヘテロ原子１個以上を有する非芳香族の（飽和又は不飽和の）単環式及び多環式環基〔ここで、複素環式環基の各環は、３〜８の原子を有する〕を意味する。本発明の複素環式環基は、好ましくは、単環式又は二環式である。
【００２８】
単環式複素環式環基には、原子４個のみを有する環も含まれる。好ましくは、単環式複素環式環基は４〜８員、及びより好ましくは４〜６員を含有する。４員の複素環式環基の例としては、アゼチジニル基（アゼチジンから誘導される）を挙げることができ、５員の複素環式環基の例としては、イミダゾリジニル基を挙げることができ、６員の複素環式環基の例としては、ピペリジニル基を挙げることができる。単環式複素環式環基の他の例としては、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、チオキサニル基、ピペラジニル基、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル基、ピロリニル基、２Ｈ−ピラニル基、４Ｈ−ピラニル基、１，４−ジオキサニル基、１，３−ジオキソラニル基、１，４−ジチアニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ジヒドロピラニル基、ジヒドロチオフェニル基、ジヒドロフラニル基、及びイミダゾリニル基を挙げることができる。単環式複素環式環基の他の例としては、アザシクロヘプタン及びアザシクロオクタンを挙げることができる。好ましい単環式複素環式環基としては、アゼチジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、及びピペリジニル基を挙げることができる。
【００２９】
二環式複素環式環基は、本明細書において「ヘテロ二環式環基」又は「ヘテロビシクリル基」として称することもあり、本明細書で用いられるこれらの用語は、いずれも、２つの環を含有する複素環式環基を意味し、縮合環状二環式環基、橋状二環式環基、及びスピロ二環式環基が含まれる。ヘテロ二環式環基は、好ましくは５〜１２員、より好ましくは６〜１０員を含有する。好ましくは、ヘテロ二環式環基の各環は、３〜６員を含有する。ヘテロ二環式環基の例としては、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシル基を挙げることができる。本明細書において、いずれかの二環式環基を表す場合の用語「橋状（ｂｒｉｄｇｅｄ）」は、その二つの環が少なくとも二つの共有原子（ｃｏｍｍｏｎ  ａｔｏｍ）を共有することを意味し、共有化される原子は「橋頭」原子として技術上知られている。対照的にスピロ二環式環基は、二環が単一の橋頭原子のみを共有する二環式環基である。
【００３０】
本発明のヘテロ二環式環基の中で好ましいものは、アザ二環式環基である。本明細書において、用語「アザ二環式環基」及び「アザビシクリル」などは、特に断らない限り、少なくとも１つの環の少なくとも１つのメンバーが窒素原子である、前記で定義したとおりのヘテロ二環式環基を意味する。アザ二環式環基の例としては、キニクリジニル基を挙げることができる。好ましいアザ二環式環基は、橋状アザビシクロアルキル基である。橋状アザビシクロアルキル基のいくつかの例としては、２−アザビシクロ［２．１．０］ペンチル基、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル基、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプチル基、３−アザビシクロ［３．３．０］オクチル基、２−アザ−５−チアビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル（ノルトロパニル）基、３−アザビシクロ［３．２．２］ノニル基を挙げることができる。他のアザビシクロアルキル基には、アザスピロ基を挙げることができ、いくつかの例としては、８−アザスピロ［４．５］デシル基、８−アザスピロ［４．５］デセ−２−エニル基、３−アザスピロ［５．５］ウンデシル基、及び３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデシル基を挙げることができる。また、アザ二環式環基には、オキソ部分１つ以上を有する基、例えば、２−アザ−５−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−オキソ−５−エニル基（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンから誘導される）も含まれる。アザ二環式環基の中で好ましいものは、窒素原子１又は２個を含有するアザ二環式環基であり、より好ましいものは、窒素原子少なくとも１個がｓｐ3−混成されている、すなわち、他の原子３個と共有結合を形成することができるアザ二環式環基である。より好ましいアザ二環式環基には、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル基、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプチル基、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプチル基、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル基（ノルトロパニル）基、及び３−アザビシクロ［３．２．２］ノニル基を挙げることができる。特に好ましいアザビシクロアルキル基は３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル基、及び３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプチル基などのアザビシクロアルキル基が含まれる。
【００３１】
本明細書において、用語「ヘテロアリール基」は、原子５〜１２個を含み、それぞれ酸素原子、イオウ原子、及び窒素原子から選択されるヘテロ原子１個以上を含む芳香族複素環式環基であって、前記ヘテロアリール基の各環が原子３〜８個を含む前記芳香族複素環式環基を意味する。特に断らない限り、本発明のヘテロアリール基は、１つの環又は１より多い環を含有することができることを意味する。すなわち、ヘテロアリール基は、単環式であるか、又は多環の内少なくとも１つの環が芳香族でありさえすれば多環式、例えば二環式であることができる。好ましくは、本発明のヘテロアリール基は、単環又は二環式である。好ましくは、ヘテロアリール基の各環が、ヘテロ原子１又は２個を含有する。単環式ヘテロアリール基は、好ましくは５〜８員、より好ましくは５又は６員を含有する。好ましくは、多環式ヘテロアリール基は二環式であり、二環式ヘテロアリール基は、好ましくは９又は１０員を含有する。ヘテロアリール基のいくつかの例としては、ピリジニル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピラジニル基、テトラゾリル基、フリル基、チオフェニル基（時には「チエニル基」としても称される）、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピロリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、インドリル基、３Ｈ−インドリル基、インドリニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、シンノリニル基、インダゾリル基、インドリジニル基、フタラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、イソインドリル基、プリニル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、フラザニル基（すなわち、２，５−ジアザ−フラニル基）、ベンゾフラザニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、プテリジニル基、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル基、２Ｈ−１−ベンゾピラニル基、クロマニル基、ベンゾオキサゾリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ナフチリジニル基、及びフロピリジニル基を挙げることができる。
【００３２】
前記複素環式環基及びヘテロアリール基は、可能な所で、Ｃ−結合又はＮ−結合することができる。例えば、ピロリル基はピロール−１−イル基（Ｎ−結合）又はピロール−３−イル基（Ｃ−結合）であることができる。また、本発明の複素環式環基には、オキソ部分１個以上により置換された環系も含まれる。ヘテロアリール基の中で好ましいものは、チオフェニル基及びピリジニル基、すなわちピリジン−２−イル基又はピリジン−３−イル基である。
【００３３】
本明細書において、用語「薬剤学的に許容することのできる塩」には、特に断らない限り、式（１）で表される化合物中に存在することがある酸性基又は塩基性基の塩が含まれる。例えば、薬剤学的に許容することのできる塩としては、カルボン酸基のナトリウム、カルシウム、及びカリウム塩、並びにアミノ基の塩酸塩を挙げることができる。他の薬剤学的に許容することのできるアミノ基の塩としては、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、燐酸塩、燐酸水素塩、燐酸二水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）、及びｐ−トルエンスルホン酸塩（トシレート）を挙げることができる。前記塩の調製を以下に記載する。
【００３４】
本質的に塩基性である式（１）で表される化合物は、種々の無機及び有機酸と多様な種々の塩を形成することができる。式（１）で表される前記塩基性化合物の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩を製造するために用いることができる酸は、無毒な酸付加塩（すなわち、薬理学的に許容することのできるアニオンを含む塩）、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、燐酸塩、酸性燐酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）塩］を形成する酸である。
【００３５】
本質的に酸性である式（１）で表される化合物は、種々の薬剤学的に許容することのできるカチオンと塩基性塩を形成することができる。前記塩の例としては、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩及びカリウム塩を挙げることができる。
【００３６】
また、本発明は、式（１）で表される化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物も包含する。また、本発明は、式（１）で表される化合物のプロドラッグを投与することを通して増殖性障害又は異常細胞増殖を治療する方法に用いることができる。遊離アミノ基、アミド基、ヒドロキシ基、又はカルボキシル基を有する式（１）で表される化合物は、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグには、アミノ酸残基又はアミノ酸残基２個以上（例えば、２、３又は４個）のポリペプチド鎖が式（１）で表される化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシ基、又はカルボン酸基にアミド結合又はエステル結合を通して共有結合的に結合する化合物が含まれる。前記アミノ酸残基としては、以下に限定されるものでないが、通常３文字記号で示される２０種類の天然発生アミノ酸、並びに４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニンスルホンを挙げることができる。別のタイプのプロドラッグも包含される。例えば、遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導することができる。遊離ヒドロキシ基は、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９６，１９，１１５」に概説されているとおりに、以下に限定されるものでないが、ヘミスクシネート、燐酸エステル、ジメチルアミノアセテート、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルなどの基を用いて誘導することができる。ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバメートプロドラッグも、ヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ、スルホン酸エステル、及び硫酸エステルとして含まれる。（アシルオキシ）メチルエーテル、及び（アシルオキシ）エチルエーテル［ここで、前記アシル基は、例えば、以下に限定されるものでないが、エーテル、アミン、及びカルボン酸官能基などの基により場合により置換されていることがあるアルキルエステルであることができるか、又は前記アシル基は、前記のとおりのアミノ酸エステルである］としてのヒドロキシ基の誘導も包含される。このタイプのプロドラッグは、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１０」に記載されている。また、遊離アミンも、アミド、スルホンアミド、又はホスホンアミドとして誘導することができる。全てのこれらプロドラッグ部分は、以下に限定されるものでないが、エーテル、アミン、及びカルボン酸官能基などの基を組み込んでいることができる。
【００３７】
他の抗癌剤（例えば、後記の抗癌剤）との或る組合せ療法において、式（１）で表される化合物には、他の抗癌剤に対して加水分解型結合（ｈｙｄｒｏｌｙｚａｂｌｅ  ｌｉｎｋａｇｅ）している式（１）で表される化合物を含むプロドラッグが含まれることができる。例えば、ジエステル結合は、この目的のために特に有用である；すなわち、前記プロドラッグは、Ａ1−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｌ1−Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ2［式中、Ａ1及びＡ2は二つの薬剤であり、Ｌ1はメチレン基又は他の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン基（単独又は更にフェニル基又はベンジル基を含む）などの結合基である］の形態をとる。例えばＵＳＰ４，３４２，７７２（β−ラクタマーゼ阻害剤とジエステル結合しているペニシリン）を参照されたい。従って、利用可能なカルボン酸基を有する式（１）で表される化合物は、式（１）で表される化合物の組合せプロドラッグを製造するのにちょうど便利な一つの手段を提供し、これも本発明に包含される。典型的には、胃腸管又はその細胞中に局在する酵素の酸性条件が、プロドラッグの加水分解を引き起し、両方の薬剤を放出する。
【００３８】
式（１）で表されるいくつかの化合物は不斉中心を有し、従って異なる鏡像異性体において存在することがある。式（１）で表される化合物の全ての光学異性体及び立体異性体、並びにそれらの混合物は、本発明の範囲内にあると考えられる。式（１）で表される化合物に関して、本発明には、ラセミ体、１以上のエナンチオマー形態、１以上のジアステレオマー形態、又はそれらの混合物の使用が含まれる。また、式（１）で表される化合物は、互変異性体（例えばケト−エノール互変異性体が含まれる）として存在することもできる。本発明は全ての前記互変異性体及びそれらの混合物の使用に関する。
【００３９】
また、本発明は、実際は、原子１個以上が天然に通常発見される原子量又は質量数と異なる原子量又は質量数を有する原子によって置き換わっていることを除けば、式（１）で表されると同一である同位体標識化合物にも関する。本発明の化合物中に組み込まれることができる同位体としては、例えば、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、イオウ原子、フッ素原子、及び塩素原子の同位体、例えば、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、17Ｏ、18Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、及び36Ｃｌを挙げることができる。前記同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物及び前記化合物の薬剤学的に許容することのできる塩は、本発明の範囲内にある。本発明の或る同位体標識化合物〔例えば、放射性同位体（例えば、3Ｈ及び14Ｃ）を含むもの〕は、薬剤及び／又は基質組織分配アッセイにおいて有用である。トリチウム化（ｔｒｉｔｉａｔｅｄ）（すなわち、3Ｈ）及び炭素−１４（すなわち、14Ｃ）同位体が、調製及び検出の容易さにより特に好ましい。更に、より重い同位体、例えば、ジューテリウム（すなわち、2Ｈ）による置換は、代謝安定性がより大きくなるという治療的有利性（例えば、イン・ビボ半減期の増加、又は必要投与量の減少）を得ることができ、従って、いくつかの状況において好ましいことがある。本発明の式（１）で表される同位体標識化合物は、一般的に、同位体で標識されていない試薬を、容易に入手することができる同位体標識試薬に換えることによって、後出の反応工程式及び／又は実施例に記載の方法を実施することにより調製することができる。
【００４０】
また、本発明は、式（２）
【化６】
0004028278.tif 000004
［式中、ＤはＣ−Ｆ基又はＣ−Ｃｌ基であり、そしてＥは窒素原子であるか、又はＤは窒素原子であり、そしてＥはＣ−Ｆ基又はＣ−Ｃｌ基であるかのいずれかである］で表される化合物とＲ9（ここで、Ｒ9は、アゼチジニル基又はアザ二環式環基を含む）とを、加熱しながら、極性溶媒中で反応させることを含む、式（１）で表される化合物の製造方法に関する。
【００４１】
本発明は、式（１）で表される化合物、又はその薬剤学的に許容することのできる塩又は溶媒和物又はプロドラッグ、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む医薬組成物に関する。好ましい態様において、式（１）で表される化合物は、薬剤学的に許容することのできるその塩である。別の好ましい態様において、式（１）で表される化合物は、そのプロドラッグである。更に別の好ましい態様において、式（１）で表される化合物は、その溶媒和物である。
【００４２】
本明細書において、用語「治療する」は、特に断らない限り、前記用語が適用される障害又は疾患、あるいは前記障害又は疾患の症状１以上を、予防するか又はその進行を逆行させ、軽減し、阻害することを意味する。本明細書において、用語「治療」は、特に断らない限り、治療する行為を意味し、ここで、「治療する」は、直前で定義したとおりの意味である。
【００４３】
前記で定義したとおりの意味の式（１）で表される化合物又はそれらの薬剤学的に許容することのできる塩を用いて本発明の方法により治療することができる患者には、例えば、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部及び頸部の癌、皮膚又は眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、婦人科医学上の腫瘍（例えば、子宮肉腫、卵管癌腫、子宮内膜癌腫、子宮頚癌腫、膣癌腫、又は外陰癌腫）、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌腺系癌（例えば、甲状腺、副甲状腺、又は副腎の癌）、軟組織の肉腫、尿道癌、ペニス癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、小児期固形癌、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管癌（例えば、腎細胞癌腫、腎盂癌腫）、又は中枢神経系の新生物（例えば、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫、脳幹神経膠腫、又は下垂体腺腫）を有すると診断された患者を挙げることができる。
【００４４】
式（１）で表される化合物又は前記化合物の薬剤学的に許容することのできる塩を用いて本発明の方法により治療することができる患者の他の例としては、良性の増殖性疾患、例えば、乾癬、良性前立腺肥大、又は再狭窄に罹病している患者を挙げることができる。
【００４５】
また、本発明は、治療有効量の式（１）で表される化合物（前記定義のとおりの意味の、好ましい、より好ましい、更により好ましい、又は特に好ましい式（１）で表される化合物を含む）又はその薬剤学的に許容することのできる塩、プロドラッグ、又は水和物、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む哺乳動物における過増殖性障害治療用の医薬組成物にも関する。或る態様において、前記医薬組成物は、癌、例えば、脳癌、肺癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、腎（ｒｅｎａｌ）癌、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、食道癌、婦人科医学上の癌、又は甲状腺癌の治療用である。別の態様において、前記医薬組成物は、非癌性過増殖性障害、例えば、皮膚の良性異常肥厚化（例えば乾癬）又は前立腺の良性異常肥厚化［例えば良性前立腺肥大（ＢＰＨ）］の治療用である。また、本発明は、治療有効量の式（１）で表される化合物、又はその薬剤学的に許容することのできる塩、プロドラッグ又は水和物、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む哺乳動物における膵炎又は腎臓疾患（増殖性糸球体腎炎及び糖尿病誘発性腎臓疾患を含む）の治療用医薬組成物にも関する。また、本発明は、治療有効量の式（１）で表される化合物、又はその薬剤学的に許容することのできる塩、プロドラッグ又は水和物、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む哺乳動物における未分化胚芽細胞着床予防用の医薬組成物にも関する。
【００４６】
また、本発明は、治療有効量の式（１）で表される化合物、又はその薬剤学的に許容することのできる塩、プロドラッグ又は水和物、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む哺乳動物における脈管形成又は血管形成に関係する疾患の治療用医薬組成物にも関する。或る態様において、前記医薬組成物は、腫瘍脈管形成、慢性炎症性疾患、例えば慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、皮膚疾患、例えば、乾癬、湿疹、及び強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児の網膜症、年齢関連黄斑変性、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポシ肉腫、並びに卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、及び扁平上皮癌からなる群から選択される疾患の治療用である。
【００４７】
また、本発明は、哺乳動物における過増殖性障害の治療方法であって、治療有効量の式（１）で表される化合物、又はその薬剤学的に許容することのできる塩、プロドラッグ又は水和物を前記哺乳動物に投与することを含む、前記治療方法に用いることができる。或る態様において、前記方法は、癌、例えば、脳癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、前立腺癌、結腸直腸癌、肺癌、腎癌、腎臓癌、卵巣癌、婦人科医学上の癌、又は甲状腺癌の治療に関する。別の態様において、前記方法は、非癌性過増殖性障害、例えば、皮膚の良性異常肥厚化（例えば乾癬）又は前立腺の良性異常肥厚化（例えば良性前立腺肥大（ＢＰＨ））の治療に関する。また、本発明は、哺乳動物における過増殖性障害の治療方法であって、分裂抑制剤、アルキル化剤、抗代謝剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的反応修飾物質、抗ホルモン剤、及び抗アンドロゲン剤からなる群から選択される抗腫瘍剤と組合せて、治療有効量の式（１）で表される化合物、又はその薬剤学的に許容することのできる塩、プロドラッグ又は水和物を、前記哺乳動物に投与することを含む、前記治療方法に用いることができる。また、本発明は、哺乳動物における膵炎又は腎臓疾患の治療方法であって、治療有効量の式（１）で表される化合物、又はその薬剤学的に許容することのできる塩、プロドラッグ又は水和物を前記哺乳動物に投与することを含む、前記治療方法に用いることができる。また、本発明は、哺乳動物における未分化胚芽細胞着床の予防方法であって、治療有効量の式（１）で表される化合物、又はその薬剤学的に許容することのできる塩、プロドラッグ又は水和物を前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法に用いることができる。
【００４８】
また、本発明は、哺乳動物における脈管形成又は血管形成に関連する疾患の治療方法であって、治療有効量の式（１）で表される化合物、又はその薬剤学的に許容することのできる塩、プロドラッグ又は水和物を前記哺乳動物に投与することを含む、前記治療方法に用いることができる。或る態様において、前記方法は、腫瘍脈管形成、慢性炎症性疾患、例えば慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、皮膚疾患、例えば、乾癬、湿疹、及び強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児の網膜症、年齢関連黄斑変性、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポシ肉腫、並びに卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、及び扁平上皮癌からなる群から選択される疾患の治療用である。式（１）で表される化合物、及び前記化合物の薬剤学的に許容することのできる塩、プロドラッグ及び水和物を用いて本発明の方法により治療することができる患者としては、例えば、乾癬、ＢＰＨ、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部及び頸部の癌、皮膚又は眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、婦人科医学上の腫瘍（例えば、子宮肉腫、卵管癌腫、子宮内膜癌腫、子宮頚癌腫、膣癌腫、又は外陰癌腫）、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌腺系癌（例えば、甲状腺、副甲状腺又は副腎の癌）、軟組織の肉腫、尿道癌、ペニス癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、小児期固形癌、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管癌（例えば、腎細胞癌腫、腎盂癌腫）、又は中枢神経系の新生物（例えば、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、又は下垂体腺腫）を有すると診断された患者を挙げることができる。
【００４９】
また、本発明は、哺乳動物における異常細胞増殖の阻害方法であって、治療有効量の式（１）で表される化合物、又はその薬剤学的に許容することのできる塩、プロドラッグ又は水和物を前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法に用いることができる。また、本発明は、或る量の化学療法剤と組合せて、或る量の式（１）で表される化合物、又はその薬剤学的に許容することのできる塩、溶媒和物、又はプロドラッグを含む［ここで、前記化合物、塩、溶媒和物、又はプロドラッグの量、及び前記化学療法剤の量は、一緒になって、以上細胞増殖の阻害に有効な量である］、哺乳動物における異常細胞増殖を阻害するための医薬組成物に関する。現在、多くの化学療法剤が、当業界で公知である。或る態様において、前記化学療法剤は、分裂抑制剤、アルキル化剤、抗代謝剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的反応修飾物質、抗ホルモン剤、例えば抗アンドロゲン剤からなる群から選択される。
【００５０】
更に、本発明は、哺乳動物における異常細胞増殖の抑制方法であって、放射線療法と組合せて、前記哺乳動物における異常細胞増殖の阻害に有効な量の式（１）で表される化合物、又はその薬剤学的に許容することのできる塩又は水和物又はプロドラッグを前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法に用いることができる。放射線療法を行うための技術は当業界で公知であり、これらの技術を、本明細書に記載の組合せ療法において用いることができる。この組合せ療法における本発明の化合物の投与は、本明細書に記載のとおりに決定することができる。
【００５１】
式（１）で表される化合物は、異常細胞を殺す及び／又は異常細胞の増殖を阻害する目的のための放射線治療に対して、異常細胞を更に敏感にさせることができると考えられる。従って、更に、本発明は、哺乳動物内の異常細胞を放射線治療に対して敏感にする方法であって、異常細胞を敏感放射線治療に対して敏感にさせるのに有効な量の式（１）で表される化合物、又はその薬剤学的に許容することのできる塩、プロドラッグ、又は水和物を、前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法に関する。本方法における化合物、塩、又は水和物の量は、本明細書に記載の前記化合物の有効量の確認方法により決定することができる。
【００５２】
また、本発明は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に有効な量の式（１）［前記で定義したとおりの意味である］で表される化合物、又はその薬剤学的に許容することのできる塩、プロドラッグ、又は溶媒和物、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、哺乳動物（ヒトを含む）における異常細胞増殖の阻害用の医薬組成物に関する。更に、本発明は、異常細胞増殖の阻害に有効な量の式（１）で表される化合物、又はその薬剤学的に許容することのできる塩又は溶媒和物又はプロドラッグ、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、哺乳動物における異常細胞増殖阻害用の医薬組成物に関する。また、本発明は、或る量の式（１）で表される化合物、その薬剤学的に許容することのできる塩若しくは溶媒和物、それらのプロドラッグ、又はその同位体標識誘導体、及び抗脈管形成剤、シグナル変換阻害剤、及び抗増殖剤から選択される或る量の物質１種以上を含む、哺乳動物における異常細胞増殖を阻害するための医薬組成物にも関する。また、本発明は、或る量の式（１）で表される化合物、その薬剤学的に許容することのできる塩若しくは溶媒和物、それらのプロドラッグ、又はその同位体標識誘導体、及び抗脈管形成剤、シグナル変換阻害剤、及び抗増殖剤から選択される或る量の物質１種以上を含む、哺乳動物における異常細胞増殖の阻害方法に用いることができる。
【００５３】
ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテイナーゼ９）阻害剤、及びＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤などの抗脈管形成剤は、本明細書に記載の式（１）で表される化合物及び医薬組成物と共に用いることができる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例としては、セレブレックス（ＣＥＬＥＢＲＥＸ）（商標）（セレコキシブ）、バルデコキシブ、及びロフェコキシブを挙げることができる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、ＷＯ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公報第６０６，０４６号（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許公報第９３１，７８８号（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ９０／０５７１９（１９９０年５月３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／２９６６７（１９９９年７月１７日公開）、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、ＵＳＰＮ６０／１４８，４６４（１９９９年８月１２日出願）、ＵＳＰ５，８６３，９４９（１９９９年１月２６日発行）、ＵＳＰ５，８６１，５１０（１９９９年１月１９日発行）、及び欧州特許公報第７８０，３８６号（１９９７年６月２５日公開）に記載されている。詳細については、それらの明細書又は公報を参照されたい。好ましいＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１阻害活性を殆ど持たないか全く持たないものである。より好ましいＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９阻害剤は、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、及びＭＭＰ−１３）よりも選択的にＭＭＰ−２及び／又はＭＭＰ−９を阻害するものである。
【００５４】
本明細書において有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの具体例としては、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、ＲＳ１３−０８３０、及び以下に列挙する化合物を挙げることができる：
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−エキソ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸；
４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（Ｒ）３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−エキソ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−エンド−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；及び
（Ｒ）３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
並びに全ての前記化合物の薬剤学的に許容することのできる塩及び溶媒和物。
他の抗脈管形成剤、例えば他のＣＯＸ−ＩＩ阻害剤及び他のＭＭＰ阻害剤も、本発明において用いることができる。
【００５５】
また、式（１）で表される化合物は、シグナル変換阻害剤、例えば、ＥＧＦＲ抗体、ＥＧＦ抗体、及びＥＧＦＲ阻害剤である分子などのＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体［ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｏｔｏｒ］）反応を阻害することができる薬剤；ＶＥＧＦ（血管内皮成長因子［ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ］）阻害剤、例えば、ＶＥＧＦ受容体及びＶＥＧＦを阻害することができる分子；並びに他のｅｒｂＢ２受容体阻害剤、例えば、ｅｒｂＢ２受容体に結びつく有機分子又は抗体、例えばヘルセプチン（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮＥ）（商標）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．ｏｆ  Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，カリフォルニア州，米国）と共に用いることができる。ＥＧＦＲ阻害剤は、例えば、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、ＷＯ９８／１４４５１（１９９８年４月９日公開）、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、及びＵＳＰ５，７４７，４９８（１９９８年５月５日発行）に記載されており、これらの物質は本明細書に記載のように本発明において用いることができる。ＥＧＦＲ阻害性薬剤としては、以下に限定されるものでないが、モノクローナル抗体Ｃ２２５及び抗ＥＧＦＲ２２Ｍａｂ（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ  ｏｆ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ニューヨーク州，米国）、化合物ＺＤ−１８３９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＢＩＢＸ−１３８２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ  Ｉｎｃ．ｏｆ  Ａｎｎａｎｄａｌｅ，ニュージャージー州，米国）、及びＯＬＸ−１０３（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．ｏｆ  Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，ニュージャージー州，米国）、ＶＲＣＴＣ−３１０（Ｖｅｎｔｅｃｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、及びＥＧＦ融合毒素（Ｓｅｒａｇｅｎ  Ｉｎｃ．ｏｆ  Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，マサチューセッツ州）を挙げることができる。これら及び他のＥＧＦＲ阻害性薬剤は、本発明において用いることができる。ＶＥＧＦ阻害剤、例えばＳＵ−５４１６及びＳＵ−６６６８（Ｓｕｇｅｎ  Ｉｎｃ．ｏｆ  Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，カリフォルニア州，米国）も、本発明の化合物と組合せることができる。ＶＥＧＦ阻害剤は、例えば、ＷＯ９９／２４４４０（１９９９年５月２０日公開）、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７（１９９９年５月３日出願）、ＷＯ９５／２１６１３（１９９５年８月１７日公開）、ＷＯ９９／６１４２２（１９９９年１２月２日公開）、ＵＳＰ５，８３４，５０４（１９９８年１１月１０日発行）、ＷＯ９８／５０３５６（１９９８年１１月１２日公開）、ＵＳＰ５，８８３，１１３（１９９９年３月１６日発行）、ＵＳＰ５，８８６，０２０（１９９９年３月２３日発行）、ＵＳＰ５，７９２，７８３（１９９８年８月１１日発行）、ＷＯ９９／１０３４９（１９９９年３月４日公開）、ＷＯ９７／３２８５６（１９９７年９月１２日公開）、ＷＯ９７／２２５９６（１９９７年６月２６日公開）、ＷＯ９８／５４０９３（１９９８年１２月３日公開）、ＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／１６７５５（１９���９年４月８日公開）、及びＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）に記載されている。詳細については、これらの明細書及び公報を参照されたい。本発明において有用ないくつかの別のＶＥＧＦ阻害剤の具体的な例としては、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ  Ｉｎｃ．ｏｆ  Ｋｉｒｋｌａｎｄ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，米国）；カリフォルニア州サウスサンフランシスコのジェネンテック社（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）の抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体；及びアンギオザイム〔リボザイム（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ）（Ｂｏｕｌｄｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ）及びカイロン（Ｃｈｉｒｏｎ）（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，カリフォルニア州）からの合成リボザイム〕を挙げることができる。これら及び他のＶＥＧＦ阻害剤を、本明細書に記載されるように、本発明において用いることができる。ＥｒｂＢ２受容体阻害剤、例えばＧＷ−２８２９７４（ＧｌａｘｏＷｅｌｌｃｏｍｅ  ｐｌｃ）、及びモノクローナル抗体ＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ，テキサス州，米国）及び２Ｂ−１（カイロン）を、更に本発明の化合物と組合せることができ、これらは、例えば、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／３５１４６（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９９／３５１３２（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９７／１３７６０（１９９７年４月１７日公開）、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、ＵＳＰ５，５８７，４５８（１９９６年１２月２４日発行）、及びＵＳＰ５，８７７，３０５（１９９９年３月２日発行）に示されており、詳細についてはこれらを参照されたい。本発明において有用なＥｒｂＢ２受容体阻害剤は、１９９９年１月２７日に出願されたＵＳＰＮ６０／１１７，３４１、及び１９９９年１月２７日に出願されたＵＳＰＮ６０／１１７，３４６にも記載されており、詳細についてはこれらの明細書を参照されたい。また、本発明の化合物は、異常細胞増殖又は癌の治療に有用な他の薬剤、例えば、以下に限定されることがないが、抗腫瘍免疫反応を強化することが可能な薬剤、例えば、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）抗体、及びＣＴＬＡ４を遮断することができる他の薬剤；並びに抗増殖剤、例えば他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤などと一緒に用いることができる。本発明において用いることができる具体的なＣＴＬＡ４抗体としては、ＵＳＰＮ６０／１１３，６４７（１９９８年１２月２３日出願）に記載されているＣＴＬＡ４抗体（詳細については前記明細書を参照されたい）を挙げることができるが、しかし他のＣＴＬＡ４抗体も本発明において用いることができる。
【００５６】
式（１）で表される化合物及びそれらの薬剤学的に許容することのできる塩、プロドラッグ、又は溶媒和物は、それぞれ独立に、更に、本明細書に記載の疾患に関連する症状、及び異常細胞増殖に関連する症状を軽減させる緩和的ネオアジュバント／アジュバントセラピーに用いることができる。前記セラピーは、単一療法であることができるか、あるいは化学療法及び／又は免疫療法と組合せることができる。
【００５７】
用語「異常細胞増殖」及び「過増殖性障害」は、本明細書において交換可能に用いられる。本明細書において、用語「異常細胞増殖」は、正常な制御機構に無関係な（例えば、接触阻害の喪失）細胞増殖を意味し、正常細胞の異常増殖及び異常細胞の増殖が含まれる。異常細胞増殖には、以下に限定されるものでないが、（１）活性化Ｒａｓ癌遺伝子を発現する良性及び悪性両方の腫瘍細胞（腫瘍）；（２）Ｒａｓタンパク質が別の遺伝子中での癌遺伝子突然変異の結果として活性化される良性及び悪性両方の腫瘍細胞；（３）異常なＲａｓ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞の異常増殖；を挙げることができる。前記良性増殖性疾患の例としては、乾癬、良性前立腺肥大、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、及び再狭窄を挙げることができる。また、「異常細胞増殖」は、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの活性に起因する良性及び悪性両方の細胞の異常増殖を意味し、そして「異常細胞増殖」には、それらが含まれる。前記定義のような異常な細胞増殖を罹病している全ての患者は、本発明の方法により、式（１）で表される化合物を用いて治療することができる。
【００５８】
【発明の実施の形態】
本発明の化合物は当業者に周知の合成法に従って容易に製造される。本発明化合物のいくつかの製造例を、説明の目的のために以下に記載する。
【００５９】
反応工程式１
【化７】
0004028278.tif 000005
【００６０】
本明細書に記載されており、説明の目的で前記反応工程式中で式（１）で表される本発明の化合物は、当業者に周知の方法を用いて容易に製造することができる。前記反応工程式において、ＤはＣ−Ｆ基又はＣ−Ｃｌ基でありＥは窒素原子であるか、又はＤは窒素原子でありＥはＣ−Ｆ基又はＣ−Ｃｌ基であるかのいずれかである。すなわち、このプロセスは、フルオロ基（又はクロロ基）がピリドピリミジン上の６位上にあるか７位上にあるかかに関係なく、同じである。式（３）で表される化合物は、例えば適当な塩素化剤、好ましくは塩化チオニル、塩化カルボニル、又は塩化ホスホリル、例えばＳＯＣｌ2、（ＣＯＣｌ）2、又はＰＯ（Ｃｌ）3を用いて、式（４）で表される化合物の塩素化により容易に製造される。
【００６１】
式（２）で表される化合物は、当業者に周知の方法を用いて、式（Ａ）で表されるアミンを式（３）で表される化合物と反応させることにより容易に製造される；こうした方法に関する多数の参考資料については「従来の技術」欄を参照されたい。式（Ａ）で表されるヘテロアリールオキシアニリンは、相当するニトロ中間体の還元などの当業者に公知の方法により製造することができる。芳香族ニトロ基の還元は、「Ｂｒｏｗｎ，Ｒ．Ｋ．，Ｎｅｌｓｏｎ，Ｎ．Ａ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５４，ｐ．５１４９」、「Ｙｕｓｔｅ，Ｒ．，Ｓａｌｄａｎａ，Ｍ，Ｗａｌｌｓ，Ｆ．，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９８２，２３，２，ｐ．１４７」、又は前出のＷＯ９６／０９２９４に概説されている方法により実施することができる。適当なヘテロアリールオキシニトロベンゼン誘導体は、「Ｄｉｎｓｍｏｒｅ，Ｃ．Ｊ．ら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，７，１０，１９９７，１３４５」、「Ｌｏｕｐｙ，Ａ．ら，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０，１８，１９９０，２８５５」、又は「Ｂｒｕｎｅｌｌｅ，Ｄ．Ｊ．，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２５，３２，１９８４，３３８３」に記載されているように、ハロゲン化物を適当なアルコールにより求核置換することによりハロニトロベンゼン前駆体から製造することができる。Ｒ1がＣ1〜Ｃ6アルキル基である式（Ａ）で表される化合物は、親アニリンをＲ1ＣＨ（Ｏ）により還元的アミノ化することにより製造することができる。
【００６２】
最終的に、式（１）で表される化合物は、Ｒ9が第２アミンを含む式（２）で表される化合物から、前記式（２）で表される化合物と前記アミンとを加熱して、Ｒ9が窒素を通してピリドピリミジンに結合する式（１）で表されるＮ−結合化合物を生成することにより、容易に調製される。Ｒ9が炭素結合である化合物は、当業者に周知の方法により容易に製造される。この場合には、例えば、Ｄが好ましくはＣ−Ｉ基でありＥが窒素原子であるか、又はＤが窒素原子でありＥが好ましくはＣ−Ｉ基であり、前記ピリドピリミジンはボロン酸誘導体であり二環系を含むＲ9〔すなわち、Ｒ9−Ｂ（ＯＨ）2〕と反応する。前記反応は、パラジウム触媒用いて触媒することが好ましい。ピリドピリミジンがボロン酸により誘導されており、Ｒ9がヨウ素により置換されている逆反応も利用することができる。
【００６３】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有することがある。こうしたジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的差異に基づいて、当業者に公知の方法、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶により個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適当な光学活性化合物（例えばアルコール）との反応によりジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを相当する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば加水分解する）ことにより分離することができる。ジアステレオマー混合物及び純粋なエナンチオマーを含む全てのこれらの異性体は、本発明の一部として考える。本質的に塩基性である式（１）で表される化合物は、種々の無機及び有機酸と共に多様な種々の塩を形成することができる。前記塩は動物への投与に関して薬剤学的に許容されるものでなければならないが、実際は、初めに反応混合物から式（１）で表される化合物を薬剤学的に許容することのできない塩として単離し、次に、これをアルカリ試薬による処理により遊離塩基化合物に単純に変換して戻し、続いてこの遊離塩基を薬剤学的に許容することのできる酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を、水性溶媒媒体又はメタノール又はエタノールなどの適当な有機溶媒中の実質的に等量の選択された無機酸又は有機酸で処理することにより容易に製造される。前記溶媒を注意深く蒸発させることにより、所望の固形塩が容易に得られる。また、所望の前記酸塩は、有機溶媒中の前記遊離塩基の溶液から、その溶液に適当な無機酸又は有機酸を添加することによって沈降させることができる。
【００６４】
本質的に酸性である式（１）で表される化合物は種々の薬剤学的に許容することのできるカチオンにより塩基塩を形成することができる。前記塩の例としては、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩及びカリウム塩を挙げることができる。これらの塩は全て従来技術により製造される。本発明の薬剤学的に許容することのできる塩基塩を製造するための試薬として用いられる化学的塩基は、式（１）で表される酸性化合物と無毒の塩基塩を形成する塩基である。前記の無毒の塩基塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムなどの薬剤学的に許容することのできるカチオンから誘導される塩を挙げることができる。これらの塩は、相当する酸性化合物を所望の薬剤学的に許容することのできるカチオンを含有する水溶液により処理し、次に得られる溶液を好ましくは減圧下で蒸発して乾燥することにより、容易に製造することができる。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール性溶液と必要アルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次に得られる溶液を前と同じやり方で蒸発して乾燥することにより、それらを製造することもできる。いずれの場合においても、反応の完遂及び所期の最終製品の最大収量を保証するために、化学量論的量の試薬を用いることが好ましい。
【００６５】
式（１）で表される化合物のイン・ビトロ活性は以下の手順により測定することができる。ｃ−ｅｒｂＢ２キナーゼアッセイは、以前に「Ｓｃｈｒａｎｇ  ら，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２１１，１９９３，ｐ２３３〜２３９」に記載されたものと類似している。ヌンクマキシソープ（Ｎｕｎｃ  ＭａｘｉＳｏｒｐ）９６ウェルプレートを、３７℃で１晩インキュベーションすることにより、ＰＢＳ（燐酸緩衝生理食塩水）中の０．２５ｍｇ／ｍＬＰｏｌｙ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１（ＰＧＴ）（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）で、ウェル当り１００ｍＬで被覆される。過剰ＰＧＴを吸引により除去し、プレートを洗浄緩衝液（ＰＢＳ中０．１％Ｔｗｅｅｎ２０）で３回洗浄する。前記キナーゼ反応を、１２５ｍＭ塩化ナトリウム、１０ｍＭ塩化マグネシウム、０．１ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウム、１ｍＭ−ＡＴＰ、ｃ−ｅｒｂＢ２細胞内領域０．４８ｍｇ／ｍＬ（２４ｎｇ／ウェル）を含有する５０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）５０ｍＬ中で実施する。ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼの細胞内ドメイン（アミノ酸６７４〜１２５５）を、バキュロウイルス中のＧＳＴ融合タンパク質として発現させる、そしてグルタチオン被覆ビーズに結合させ、溶離することによって精製する。ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）中の前記化合物を添加して、最終ＤＭＳＯ濃度約２．５％とする。ＡＴＰ（アデノシン三燐酸）の添加によってホスホリル化を開始し、そして一定の振とうとを加えながら室温で６分間にわたり進行させた。反応混合物の吸引によってキナーゼ反応を終了させ、次に洗浄緩衝液（前記を参照すること）で洗浄する。ホスホリル化ＰＧＴを、ブロック緩衝液（ＰＢＳ中３％ＢＳＡ及び０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）中で０．２ｍｇ／ｍＬに希釈されたＨＲＰ−共役ＰＹ５４（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．Ｕｎｉｏｎｄａｌｅ，ニューヨーク州）抗ホスホチロシン抗体ウェル当り５０ｍＬを用いる２５分のインキュベーションにより測定する。抗体を吸引により除去し、そして前記プレートを洗浄緩衝液により４回洗浄する。ＴＭＢマイクロウエルパーオキシダーゼ基質（Ｋｉｒｋｅｇａａｄ  ａｎｄ  Ｐｅｒｒｙ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）、ウェル当り５０ｍＬの添加により比色信号を展開し、そして０．０９Ｍ硫酸ウェル当り５０ｍＬの添加により停止する。４５０ｎｍでの吸光度測定によりホスホチロシンを測定する。制御用の前記信号は、典型的には、０．６〜１．２吸光度単位で、ＰＧＴ基質以外実質的にウェル内が無地で、そして１０分間にわたるインキュベーション時間に比例する。阻害剤なしのウェルと比較した信号の減少によって阻害剤を同定し、そして５０％阻害に必要な化合物濃度に相当するＩＣ50値を決定する。
【００６６】
イン・ビボにおける式（１）で表される化合物の活性は、対照物に比較した、試験化合物の腫瘍増殖の阻害量によって測定することができる。種々の化合物の腫瘍増殖阻害効果は、Ｃｏｒｂｅｔｔ  Ｔ．Ｈ．ら，“Ｔｕｍｏｒ  Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｉｎ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｂｌｅ  Ｃａｎｃｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｏｌｏｎｉｎ  Ｍｉｃｅ  ｆｏｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  Ａｓｓａｙｓ，ｗｉｔｈ  ａ  Ｎｏｔｅ  ｏｎ  Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，３５，２４３４〜２４３９（１９７５）及びＣｏｒｂｅｔｔ  Ｔ．Ｈ．ら，“Ａ  Ｍｏｕｓｅ  Ｃｏｌｏｎ−ｔｕｍｏｒ  Ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ”，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．（Ｐａｒｔ２）”，５，１６９〜１８６（１９７５）の方法にわずかに変更を加えた方法に従って測定する。腫瘍は、ＲＰＭＩ１６４０媒体０．１ｍＬ中に懸濁した１〜５百万対数相（log phase）培養腫瘍細胞（マウスＦＲＥ−ＥｒｂＢ２細胞又はヒトＳＫ−ＯＶ３卵巣癌細胞）の皮下（ｓｃ）注射により左脇腹に誘発させる。腫瘍が明白になる（サイズで１００〜１５０ｍｍ3／直径で５〜６ｍｍ）までの十分な時間が経過した後に、その試験動物（胸腺欠損雌性マウス）を、７〜１０日間連続して１日に１回又は２回の腹膜内（ｉｐ）又は経口（ｐｏ）経路投与で、試験化合物（５ゲルシア［Ｇｅｌｕｃｉｒｅ］中１０〜１５ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化）で処理する。抗腫瘍効果の測定のために、Ｇｅｒａｎ，Ｒ．Ｉ．，ら“Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｆｏｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ａｇａｉｎｓｔ  Ａｎｉｍａｌ  Ｔｕｍｏｒｓ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．，３，１〜１０４（１９７２）の方法に従って、腫瘍を、副尺付きカリパスを用いて交差する二つの直径に関してミリメートル単位で測定し、そして数式：
腫瘍サイズ（ｍｍ3）＝（長さ×［幅］2）／２
を用いて腫瘍サイズ（ｍｍ3）を計算する。結果は、数式：
阻害（％）＝（ＴｕＷ対照−ＴｕＷ試験）／ＴｕＷ対照×１００％
に従って、阻害％として表す。腫瘍を移植した前記脇腹部は、種々の化学療法剤に対する再現可能投与量／応答効果を提供する。また、前記測定方法（腫瘍直径）は、腫瘍増殖速度を算定するための信頼できる方法である。
【００６７】
本発明の化合物（以下において「活性化合物」とも称する）の投与は、作用部位への化合物の配送を可能とする全ての方法により実施することができる。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口的注射（静脈、皮下、筋肉内、血管内、又は輸液）、局所、吸入、及び直腸投与が含まれる。投与される活性化合物の量は、治療しようとする対象、障害又は状態の重篤度、投与速度、及び処方する医師の判断に応じて決められる。しかしながら、有効な投与量は、単独の又は分割された投与量で、１日当り体重１ｋｇ当り約０．００１〜約１００ｍｇ、好ましくは約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。７０ｋｇのヒトに対する投与量は、約０．０５〜約７ｇ／日、好ましくは約０．２〜約２．５ｇ／日の量になるであろう。いくつかの例において、前記範囲の下限より低い投与レベルがより適切であることがあり、一方で、他の場合において、、何の有害な副作用を起こすことなく更に多くの投与量を用いることができるが、但し、こうしたより多い投与量は、１日を通して数回の小さな投与量に最初に分割するものとする。
【００６８】
活性化合物は、単独の治療法として適用することができるし、又は１種以上の他の抗腫瘍物質、例えば、分裂抑制剤、例えばビンブラスチン；アルキル化剤、例えばシスプラチン、カルボプラチン、及びシクロホスファミド；抗代謝剤、例えば５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素、又は、例えば欧州特許出願第２３９３６２号に開示される好ましい抗代謝剤の１つ、例えばＮ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸；成長因子阻害剤；細胞周期阻害剤；挿入抗生物質、例えばアドリアマイシン及びブレオマイシン；酵素；生物学的物質（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）、例えばインターフェロン；及び抗ホルモン剤、例えばノルバデックス（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）（商標）（タモキシフェン）などの抗エストロゲン剤又は例えばカソデックス（Ｃａｓｏｄｅｘ）（商標）〔４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド〕などの抗アンドロゲン剤から選択される抗腫瘍物質を包含することができる。こうした組合せ療法は、治療用の個々の成分の同時投与、連続的投与、又は分割投与の方法により達成することができる。
【００６９】
医薬組成物は、例えば、経口投与に適した形態、例えば、錠剤、カプセル、ピル、粉末、持続放出性製剤、溶液、懸濁液、非経口注射に適した形態、例えば、滅菌溶液、懸濁液、又は乳液、局所投与に適した形態、例えば、軟膏又はクリーム、あるいは直腸投与に適した形態、例えば、座薬であることができる。前記医薬組成物は、正確な投薬量の単独投与に適した単位投与形態であることができる。前記医薬組成物は、従来の薬剤学的担体又は賦形剤、及び活性成分として本発明による化合物を包含するであろう。更に、前記医薬組成物は、他の医学的な又は薬剤学的な薬剤、担体、アジュバントなどを包含することができる。
【００７０】
代表的な非経口投与形態としては、滅菌水性溶液、例えば、水性プロピレングリコール又はデキストロース溶液中の活性化合物の溶液又は懸濁液を挙げることができる。こうした投薬形態は、所望により適当に緩衝化することができる。
【００７１】
適当な薬剤学的担体としては、不活性希釈剤又は充填剤、水及び種々の有機溶媒を挙げることができる。前記医薬組成物は、所望により、香味料、結合剤、及び賦形剤などの追加成分を含有することができる。従って、経口投与用に、種々の賦形剤、例えばクエン酸を含む錠剤を、種々の崩壊剤、例えば、デンプン、アルギン酸、及び或る種のコンプレックスシリケート、並びに結合剤、例えば、スクロース、ゼラチン、及びアカシアと一緒に用いることができる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどの潤滑剤は、錠剤化の目的にしばしば有用である。同様のタイプの固形組成物は、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中に用いることもできる。従って、好ましい材料としては、ラクトース（又は乳糖）及び高分子量ポリエチレングリコールを挙げることができる。水性懸濁液又はエリキシルが経口投与に望まれる場合には、その中の活性化合物は、種々の甘味剤又は香味剤、着色剤又は染料、及び所望により、乳化剤又は懸濁化剤、並びに希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、又はそれらの組合せと組合せることができる。
【００７２】
特定量の活性化合物を有する種々の医薬組成物の製造方法は、当業者に公知であるか、又は明らかになろう。例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｅｒ，ペンシルバニア州，１５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９７５）を参照されたい。
【００７３】
以下に提供する実施例及び調製例により、本発明の化合物及び前記化合物の製造方法を更に説明及び例示するが、本発明の範囲は以下の実施例及び調製例の範囲によってなんら限定されないものと理解されたい。
【００７４】
以下の調製例及び実施例においてＨＰＬＣクロマトグラフィーが記載されている場合には、使用したその一般条件は、特に断らない限り、以下のとおりである。使用したカラムは、長さ１５０ｍｍ及び内径４．６ｍｍのゾルバックス（ＺＯＲＢＡＸ）（商標）ＲＸＣ１８カラム（ヒューレットパッカード社製）である。試料を、ヒューレットパッカード−１１００システム上に流す。１０分間かけて１００％酢酸アンモニウム／酢酸緩衝液（０．２Ｍ）から１００％アセトニトリルを流す勾配溶媒法を用いる。次に、前記システムは、１００％アセトニトリルで１．５分間、次いで１００％緩衝液で３分間の洗浄サイクルに進む。この期間にわたる流量は一定の３ｍＬ／分である。
【００７５】
【実施例】
【実施例１】
《化合物１：［６−（６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン》
〈パートＡ．４−クロロ−６−フルオロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン〉
６−フルオロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン５．０ｇ（３０．３ｍｍｏｌ）と塩化チオニル２１．０ｍＬのスラリーを、ジメチルホルムアミド２．０ｍＬで処理し、そしてその混合物を加熱して６時間にわたり還流した。その混合物を冷却し、そして真空中で濃縮した。その暗色固形物を塩化メチレン中に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム２×５０ｍＬ、水１×５０ｍＬ、及び飽和塩化ナトリウム１×１００ｍＬで洗浄した。その有機相（ｏｒｇａｎｉｃ）を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮して、標記化合物５．５６ｇ（１００％）を得た。1ＨＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：δ８．７５（ｓ，１），８．１８（ｓ，１），７．６４（ｓ，１）。
【００７６】
〈パートＢ．（６−フルオロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン〉
ｔ−ブタノール／ジクロロエタン（１：１）１５０ｍＬ中の４−クロロ−６−フルオロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン２．７８ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）及び３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミン３．０３ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して１時間にわたり還流した。その混合物を放置して室温に冷却し、そしてクロロホルムで希釈した。その有機相を飽和炭酸水素ナトリウム２×１００ｍＬ、塩化リチウム１×５０ｍＬ、水１×１００ｍＬ、及び飽和塩化ナトリウム１×１００ｍＬで洗浄した。溶媒を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。メタノールから再結晶化させて、標記化合物３．２８ｇ（６２％）を得た。1ＨＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：δ１０．０５（ｓ，１），８．９０（ｓ，１），８．６５（ｓ，１），８．２８（ｍ，２），８．２４（ｓ，１），７．８１（ｍ，１），７．７２（ｍ，１），７．３６（ｍ，１），７．２５（ｍ，１），７．０２（ｄ，１），２．１８（ｓ，３）。
【００７７】
〈パートＣ．（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〉
密封チューブ中の、エタノール２０ｍＬ中の（６−フルオロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン２．７１ｇ（７．８３ｍｍｏｌ）及び（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３１．０ｇ（１５６．５ｍｍｏｌ）の溶液を２４時間にわたり１０５℃に熱した。その混合物を室温に冷却し、そしてクロロホルムで希釈した。その有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム３×１５０ｍＬ及び飽和塩化ナトリウム１×５０ｍＬで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。５％メタノール／クロロホルムにより溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより標記化合物１．７９ｇ（４３％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．９３（ｓ，１），８．５３（ｓ，１），８．３３（ｍ，２），７．６０（ｍ，３），７．２１（ｍ，２），６．９６（ｄ，１），６．２４（ｍ，１），４．８３（ｍ，１），３．８１（ｍ，２），３．５１（ｍ，２），３．４７（ｍ，１），２．３６（ｍ，１），２．２６（ｓ，３），１．８８（ｍ，１）。
【００７８】
〈パートＤ．［６−（６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン）〉
（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル試料（０．２６ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸０．５ｍＬにより処理し、そして直ちに真空中で濃縮した。その残さをクロロホルム中に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。その水性層をクロロホルムで数回逆抽出した。その有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して、標記化合物２０６ｍｇを得た。メタノール及びイソプロピルエーテルからの結晶化により純粋試料を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．９６（ｓ，１），８．５３（ｓ，１），８．３３（ｍ，２），７．６５（ｍ，１），７．５５（ｍ，１），７．２１（ｍ，２），６．９６（ｄ，１），６．１５（ｓ，１），３．７６（ｄ，２），３．５４（ｍ，２），２．２６（ｓ，３），２．２４（ｍ，１），１．７６（ｍ，２），Ｍ．Ｓ．（ｍ＋１）：４２６。ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．９１９。
【００７９】
【追加の化合物の調製】
本実施例のパートＢに記載の適当に置換されたアニリン試薬、及び本実施例のパートＣに記載の適当なアザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを用いて、以下の化合物を調製した。
化合物２：｛３−［４−（３−メチル−４−フェノキシ−フェニルアミノ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル｝メタノール；（Ｍ．Ｓ．（ｍ＋１）：４４０）；ＨＰＬＣ保持時間（分）：６．０８４。
化合物３：［６−（６−ジメチルアミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−アミン（Ｍ．Ｓ．（ｍ＋１）：４５３）；ＨＰＬＣ保持時間（分）：６．２８３。
化合物４：｛３−［４−（３−メトキシ−４−フェノキシ−フェニルアミノ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル｝−メタノール（Ｍ．Ｓ．（ｍ＋１）：４５６）；ＨＰＬＣ保持時間（分）：５．６４６。
化合物５：［６−（６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−アミン（Ｍ．Ｓ．（ｍ＋１）：４２５）；ＨＰＬＣ保持時間（分）：５．０１８。
化合物６：［６−（６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［３−クロロ−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン（Ｍ．Ｓ．（ｍ＋１）：４４６）；ＨＰＬＣ保持時間（分）：４．０９９。
化合物７：［６−（６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン（Ｍ．Ｓ．（ｍ＋１）：４４０）ＨＰＬＣ保持時間（分）：３．９１７。
【００８０】
【実施例２】
《化合物８：Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）−２−メチルスルファニル−アセトアミド》
氷／ブライン浴中の、塩化メチレン１ｍＬ中のメチルチオ酢酸３４μＬ（０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボニルジイミダゾール６２．８ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１５分間にわたり攪拌し、そして［６−（６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン１５０ｍｇ（０．３５３ｍｍｏｌ）を攪拌補助のための追加の塩化メチレンと一緒に添加した。１時間にわたる攪拌後、その反応物をろ過し、沈降物を塩化メチレンで洗浄し、そして風乾した。その固形物をメタノール／塩化メチレンから再結晶化して、標記化合物１１２ｍｇ（６２％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．８３（ｓ，１），８．３５（ｓ，１），８．２５（ｍ，２），７．７２（ｍ，１），７．６２（ｍ，１），７．２４（ｍ，２），７．０７（ｓ，１），６．９１（ｄ，１），３．９２（ｄ，２），３．５２（ｍ，２），３．１３（ｓ，２），２．４８（ｍ，１），２．２２（ｓ，３），２．１０（ｓ，３），１．８９（ｍ，２）。Ｍ．Ｓ．（ｍ＋１）：５１４。ＨＰＬＣ保持時間（分）：５．１５４。
【００８１】
実施例２に従い、そして適当なカルボン酸を用いて、以下の化合物を調製した：
化合物９：チオフェン−２−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）−アミド（Ｍ．Ｓ．（ｍ＋１）：５３６）；ＨＰＬＣ保持時間（分）：５．８３１；及び
化合物１０：Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）−アセトアミド（Ｍ．Ｓ．（ｍ＋１）：４８８）；ＨＰＬＣ保持時間（分）：４．９７８。
【００８２】
実施例２に従い、そして［６−（６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン及び適当なカルボン酸を用いて、以下の化合物を調製した：
化合物１１：チオフェン−２−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）−アミド（Ｍ．Ｓ．（ｍ＋１）：５５０）；ＨＰＬＣ保持時間（分）：６．０５０；
化合物１２：Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）−２−メチルスルファニル−アセトアミド（Ｍ．Ｓ．（ｍ＋１）：５２８）；ＨＰＬＣ保持時間（分）：５．３９３；
化合物１３：２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）−アセトアミド（Ｍ．Ｓ．（ｍ＋１）：５１２）；ＨＰＬＣ保持時間（分）：５．０７７；及び
化合物１４：Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）−アセトアミド（Ｍ．Ｓ．（ｍ＋１）：４８２）ＨＰＬＣ保持時間（分）：４．８７１。
【００８３】
【実施例３】
《化合物１５：シクロプロパンカルボン酸｛３−［４−（３−メチル−４−フェノキシ−フェニルアミノ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル｝アミド》
氷／ブライン浴中の、塩化メチレン０．５ｍＬ中の［６−（６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−メチル−４−フェノキシ−フェニル）−アミン１０７．４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン３５．２μＬ（０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化シクロプロパンカルボニル２４．１μＬで処理した。その反応を放置して室温まで暖め、そして１時間にわたり攪拌した。その混合物をクロロホルムで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム２×５０ｍＬで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。残さを酢酸エチルから再結晶化して、標記化合物９１．７ｍｇ（７３％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．７８（ｓ，１），８．３７（ｓ，１），７．６３（ｍ，１），７．５３（ｍ，１），７．２６（ｍ，２），６．９５（ｍ，１），６．８９（ｍ，３），６．７９（ｓ，１），３．８７（ｄ，２），３．４８（ｍ，２），２．３８（ｍ，１），２．２１（ｓ，３），１．８４（ｍ，２），１．３３（ｍ，１），０．８９（ｍ，２），０．７２（ｍ，２）。Ｍ．Ｓ．（ｍ＋１）：４９３；ＨＰＬＣ保持時間（分）：６．６７２。
【００８４】
実施例３に従い、そして塩化シクロプロパンカルボニルの代わりに塩化アセチルを用いて、以下の化合物を調製した：
化合物１６：Ｎ−｛３−［４−（３−メチル−４−フェノキシ−フェニルアミノ）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル｝−アセトアミド（Ｍ．Ｓ．（ｍ＋１）：４６７）ＨＰＬＣ保持時間（分）：６．０６９。
【００８５】
実施例３に従い、そして［６−（６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン）及び適当な酸塩化物又は塩化スルホニルを用いて、以下の化合物を調製した：
化合物１７：Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）−アセトアミド（Ｍ．Ｓ．（ｍ＋１）：４６８）；ＨＰＬＣ保持時間（分）：４．６７６；
化合物１８：２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）−アセトアミド（Ｍ．Ｓ．（ｍ＋１）：４９８）；ＨＰＬＣ保持時間（分）：４．８３６；
化合物１９：シクロプロパンカルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）−アミド（Ｍ．Ｓ．（ｍ＋１）：４９４）；ＨＰＬＣ保持時間（分）：５．１７０；及び
化合物２０：Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）−メタンスルホンアミド（Ｍ．Ｓ．（ｍ＋１）：５０４）ＨＰＬＣ保持時間（分）：５．１５０。
【００８６】
実施例３に従い、そして［６−（６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン及び塩化メタンスルホニルを用いて、以下の化合物を調製した：
化合物２１：Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イル）−メタンスルホンアミド（Ｍ．Ｓ．（ｍ＋１）：５１８）ＨＰＬＣ保持時間（分）：５．３２９。
【００８７】
前記化合物１〜２１は、本明細書に記載されている方法により試験され、そして約１ｎＭ〜約１μＭの範囲にある特徴的なＩＣ50値を有する強力なｅｒｂＢ２受容体キナーゼの阻害剤であることが見出されている。
【００８８】
ｅｒｂＢ２受容体キナーゼの強力な阻害剤である更なる化合物は、実施例１のパートＢにおいて適当な置換アニリン試薬を用い、そして実施例１のパートＣにおいて適当な（場合により置換されていることがある）アゼチジン又はアザ二環式化合物を用いて、実施例１に従って調製することができる。例えば、以下の化合物を挙げることができる。
化合物２２：［６−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン（Ｍ．Ｓ．（ｍ＋１）：４２９．２；ＨＰＬＣ保持時間（分）：６．０７；
化合物２３：（１−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−アゼチジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｍ．Ｓ．（ｍ＋１）：５１４．２；ＨＰＬＣ保持時間（分）：６．５７。
化合物２４：２−メトキシ−Ｎ−（１−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−アゼチジン−３−イル）−アセトアミド（Ｍ．Ｓ．（ｍ＋１）：４８６．２；ＨＰＬＣ保持時間（分）：５．１６。
化合物２５：［６−（３−メタンスルホニル−アゼチジン−１−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン（Ｍ．Ｓ．（ｍ＋１）：４７７．３；ＨＰＬＣ保持時間（分）：５．１５。
化合物２６：［６−（６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−メチル−フェニル］−アミン（Ｍ．Ｓ．（ｍ＋１）：４４３．２７；ＨＰＬＣ保持時間（分）：５．０１。
化合物２７：［４−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−メチル−フェニル］−［６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリド［３．４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン（Ｍ．Ｓ．（ｍ＋１）：４５７．１；ＨＰＬＣ保持時間（分）：５．０５。
化合物２８：［６−（６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−クロロ−４−フェノキシ−フェニル）−アミン（Ｍ．Ｓ．（ｍ＋１）：４４５．２３；ＨＰＬＣ保持時間（分）：５．１７；
化合物２９：［６−（６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［４−（３−フルオロ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−アミン（Ｍ．Ｓ．（ｍ＋１）：４５９．１；ＨＰＬＣ保持時間（分）：４．９５；
化合物３０：［６−（６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−［４−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−３−メチル−フェニル］−アミン（Ｍ．Ｓ．（ｍ＋１）：４６１．２；ＨＰＬＣ保持時間（分）：５．０６。
【００８９】
また、本発明の別の態様は以下のとおりである。
（１）治療有効量の請求項１に記載の化合物を、前記哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における過増殖性障害の治療方法。