(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式：
【化１】
0004021196.tif 000022
［式中、
Ｘ１＝ＯまたはＮＲ７であり；
Ｒ１は、オキソラン−３−イル（別名テトラヒドロフラン−３−イル）であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々個々に、水素、−（ＣＯ）−Ｒ’、−（ＣＯ）−Ｒ’’、および−（ＣＯ）−Ｒ’’’からなる群から選択され、ここでのＲ’、Ｒ’’およびＲ’’’は各々個々に、Ｃ１−１５アルキルからなる群から選択され；そして
Ｒ６およびＲ７は、各々個々に、水素、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、およびＣ２−１５アルキニルからなる群から選択され、ここでのアルキル置換基は、アリールからなる群から独立的に選択された１から３個の置換基で置換されている］
を有する化合物。
【請求項２】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々個々に、水素、−（ＣＯ）−Ｒ’、−（ＣＯ）−Ｒ’’、および−（ＣＯ）−Ｒ’’’からなる群から選択され、ここでのＲ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、各々個々に、Ｃ１−１５アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は水素であり；そして
Ｒ７は、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、およびＣ２−１５アルキニルからなる群から選択され、ここでのアルキル置換基は、アリールからなる群から独立的に選択された１から３個の置換基で置換されている、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１＝ＮＲ７であり；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、各々個々に、水素、−（ＣＯ）−Ｒ’、−（ＣＯ）−Ｒ’’、および−（ＣＯ）−Ｒ’’’からなる群から選択され、ここでのＲ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、Ｃ１−１０アルキルからなる群から独立的に選択され；
Ｒ６は水素であり；そして
Ｒ７は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、およびＣ２−１５アルキニルからなる群から選択され、ここでのアルキル置換基は、アリールからなる群から独立的に選択された１−３個の置換基で置換されている、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１＝ＮＲ７であり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々個々に、水素、−（ＣＯ）−Ｒ’、−（ＣＯ）−Ｒ’’、および−（ＣＯ）−Ｒ’’’からなる群から選択され、ここでのＲ’、Ｒ’’およびＲ’’’は各々独立的に、Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は水素であり；そして
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、およびＣ２−１５アルキニルからなる群から選択され、ここでのアルキル置換基は、アリールからなる群から独立的に選択された１から３個の置換基で置換されている、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１＝ＮＲ７であり； 
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は各々個々に、水素、−（ＣＯ）−Ｒ’、−（ＣＯ）−Ｒ’’、および−（ＣＯ）−Ｒ’’’からなる群から選択され、ここでのＲ’、Ｒ’’およびＲ’’’は各々独立的に、Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は水素であり；そして
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルからなる群から選択され、ここでのアルキル置換基は、アリールからなる群から独立的に選択された１から３個の置換基で置換されている、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ１＝ＮＲ７であり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立的に、水素、−（ＣＯ）−Ｒ’、−（ＣＯ）−Ｒ’’、および−（ＣＯ）−Ｒ’’’からなる群から選択され、ここでのＲ’、Ｒ’’およびＲ’’’は独立的に、Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は水素であり；そして
Ｒ７は独立的に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルからなる群から選択され、ここでのアルキル置換基は、アリールからなる群から独立的に選択された１から３個の置換基で置換されている、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ１＝ＮＲ７であり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立的に、水素、−（ＣＯ）−Ｒ’、−（ＣＯ）−Ｒ’’、および−（ＣＯ）−Ｒ’’’からなる群から選択され、ここでのＲ’、Ｒ’’およびＲ’’’は各々メチルであり；
Ｒ６は水素であり；そして
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルからなる群から選択され、ここでのアルキル置換基は、アリールからなる群から独立的に選択された１から３個の置換基で置換されている、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１＝ＮＲ７であり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５およびＲ６は各々水素であり；そして、
Ｒ７は独立的に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、およびＣ２−４アルキニルからなる群から選択され、ここでのアルキル置換基は、アリールからなる群から選択された１から３個の置換基で置換されている、
請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ１＝ＮＲ７であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々水素であり；そして、
Ｒ７は、アリールからなる群から選択された１個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ１＝ＮＲ７であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々水素であり；そして、
Ｒ７は、フェニルで置換されたＣ１−４アルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ１＝ＮＲ７であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々水素であり；そして、
Ｒ７はＣ２−４アルケニルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ１＝ＮＲ７であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々水素であり；そして、
Ｒ７はＣ２−３アルケニルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ１＝ＮＲ７であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々水素であり；そして、
Ｒ７はＣ２−４アルキニルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ１＝ＮＲ７であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々水素であり；そして、
Ｒ７はＣ２−３アルキニルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
化合物は、２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］−８−（プロプ−２−エニルアミノ）プリン−９−イル｝（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール；２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］−８−（プロプ−２−イニルアミノ）プリン−９−イル｝（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール；および、２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］−８−［ベンジルアミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール；からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
治療有効量を哺乳動物へ投与することにより、Ａ１アデノシン受容体を刺激して、処置できる心臓電気的疾患を経験している哺乳動物の心臓活性を変調するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
治療有効量を哺乳動物へ投与することにより、Ａ１アデノシン受容体を刺激して、哺乳動物の脂肪細胞機能を変調するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
治療有効量を哺乳動物へ投与することにより、Ａ１アデノシン受容体を刺激して、哺乳動物のインシュリンの感受性および効力を回復するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
治療有効量を哺乳動物へ投与することにより、Ａ１アデノシン受容体を刺激して、哺乳動物に中枢神経系の神経保護を提供するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
治療有効量を哺乳動物へ投与することにより、Ａ１アデノシン受容体を刺激して、哺乳動物に心筋細胞の虚血からの防御を提供するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
治療有効量の範囲が、哺乳動物の体重１ｋｇあたり０．０１から１００ｍｇである、請求項１６〜２０のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１〜１５に記載の化合物および１つ以上の医薬賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
医薬組成物は溶液形である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
医薬組成物は錠剤形である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
（１）発明の分野
Ｎ6複素環式８修飾アデノシン誘導体である、有用な薬物およびプロドラッグを提供する。本発明の組成物は、選択的、部分的または完全なアデノシンＡ1受容体作用薬であり、従って、哺乳動物、特にヒトにおける、心臓活性の変調に、脂肪細胞機能の変調に、中枢神経系疾患の処置に、並びに糖尿病疾患および肥満の処置に有用である。
【０００２】
（２）当分野の説明
心臓にはＡ1およびＡ2Aという少なくとも２種のサブタイプのアデノシン受容体がある。各サブタイプは相違する生理学的機能を発揮する。Ａ1アデノシン受容体は、２種の異なる生理学的応答を媒介する。カテコールアミンの心臓刺激作用の阻害は、アデニル酸シクラーゼの阻害を通して媒介され、一方、心拍数（ＨＲ）を遅延およびＡＶ結節を通してのインパルス伝播を緩徐化する直接作用は、主に、ＩKAdoの活性化に起因する。（Ｂ．ＬｅｒｍａｎおよびＬ．Ｂｅｌａｒｄｉｎｅｌｌｉ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、８３巻（１９９１）１４９９−１５０９頁およびＪ．Ｃ．ＳｈｒｙｏｃｋおよびＬ．Ｂｅｌａｒｄｉｎｅｌｌｉ  Ｔｈｅ  Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ、７９巻（１９９７）２−１０頁）。抗βアドレナリン作用、並びに、ＳＡおよびＡＶ結節機能に対する直接的な抑制作用は両方共、Ａ1受容体により媒介され；アデノシンに対するこの応答に関してはＡ2A受容体は何の役割も果たさない。Ａ2A受容体は、アデノシンにより引き起こされる冠血管拡張を媒介する。従ってＡ1アデノシン受容体の刺激はＡＶ結節細胞の活動電位の持続時間を短縮して振幅を減少させ、その結果としてＡＶ結節細胞の不応期を延長する。これらの作用の結果として、心房から心室へ伝導されるインパルス数が制限される。これが、結節リエントリー性頻拍の終結を含む上室性頻拍の処置、および、心房細動および心房粗動中の心室拍動数の制御における、Ａ1受容体作用薬の臨床的有用性の基礎を成している。
【０００３】
このため、Ａ1作用薬の臨床的有用性は、急性および慢性の心調律疾患、特に心拍数が洞房、心房およびＡＶ結節組織の異常によりもたらされる、急速な心拍数を特徴とする疾病の処置にある。これらの疾患には心房細動、上室性頻拍および心房粗動が含まれるが限定はされない。Ａ1作用薬へ暴露されると、心拍数の減少および異常調律の調節が惹起され、それによって心血管機能は回復する。
【０００４】
Ａ1作用薬は、カテコールアミン作用を阻害する能力を通して、細胞性ｃＡＭＰを減少させ、従って、交感神経緊張亢進により細胞性ｃＡＭＰレベルが増加している、機能不全を起こしつつある心臓において有益な作用を有するはずである。後者は、心室性不整脈および突然死の危険性の上昇に関連していることが示されている。上記の全概念が、心臓電気生理に関するアデノシンの作用についての総説で考察されている（Ｂ．ＬｅｒｍａｎおよびＬ．Ｂｅｌａｒｄｉｎｅｌｌｉ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、８３巻（１９９１）１４９９−１５０９頁およびＪ．Ｃ．ＳｈｒｙｏｃｋおよびＬ．Ｂｅｌａｒｄｉｎｅｌｌｉ、Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ、７９巻（１９９７）２−１０頁参照）。
【０００５】
Ａ1アデノシン作動の分野における議論の余地のある領域は、虚血前に心臓を前調整することの利点は、アデノシンがＡ1受容体に結合することに起因し得るというものである。この仮説の証拠はウサギ虚血モデルから得られ、ここでは、２−クロロ−Ｎ６−シクロペンチルアデノシン（ＣＣＰＡ）およびＲ−ＰＩＡを虚血前に投与し、梗塞サイズに関する防御を与えた（Ｊ．Ｄ．Ｔｈｏｒｎｔｏｎら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ８５巻（１９９２）６５９−６６５）。Ａ1作用薬は、ｃＡＭＰ生成に対するその阻害作用の結果として、脂肪細胞において抗脂肪溶解作用を有し、これにより、非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）の放出は減少する（Ｅ．Ａ．ｖａｎ  Ｓｃｈａｉｃｋら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、２５巻（１９９７）６７３−６９４頁およびＰ．Ｓｔｒｏｎｇ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ８４巻（１９９３）６６３−６６９頁）。非インシュリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、高血糖をもたらすインシュリン抵抗性を特徴とする。観察される高血糖に寄与する因子は、正常なグルコース取込みおよび骨格筋グリコーゲンシンターゼ（ＧＳ）の活性化の欠如である。ＮＥＦＡレベルの上昇は、インシュリンにより刺激されるグルコース取込みおよびグリコーゲン合成を阻害することが示されている（Ｄ．ＴｈｉｅｂａｕｄらＭｅｔａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．３１巻（１９８２）１１２８−１１３６頁およびＧ．ＢｏｄｅｎらＪ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９３巻（１９９４）２４３８−２４４６頁）。グルコース脂肪酸サイクルの仮説は、早くも１９６３年にＰ．Ｊ．Ｒａｎｄｌｅにより提唱された（Ｐ．Ｊ．ＲａｎｄｌｅらＬａｎｃｅｔ（１９６３）７８５−７８９頁）。この仮説の見解は、末梢組織への脂肪酸の供給を制限すれば、炭水化物の利用は促進されるであろうというものである（Ｐ．ＳｔｒｏｎｇらＣｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ８４巻（１９９３）６６３−６６９頁）。
【０００６】
中枢神経疾患におけるＡ1作用薬の利点が総説され、その内容を本明細書に参考として含める（Ｌ．Ｊ．Ｓ．ＫｎｕｔｓｅｎおよびＴ．Ｆ．Ｍｕｒｒａｙ治験薬におけるプリン作動性アプローチ、Ｋ．Ａ．ＪａｃｏｂｓｏｎおよびＭ．Ｆ．Ｊａｒｖｉｓ編（１９９７）Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ，Ｎ．Ｙ．、４２３−４７０頁）。簡潔には、癲癇の実験モデルに基づいて、混合Ａ2A：Ａ1アゴニストのメトリフジルは、逆ベンゾジアゼピン作用薬である６，７−ジメトキシ−４−エチル−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルにより誘発される発作に対する、強力な抗痙攣薬であることが示された（ＤＭＣＭ，Ｈ．Ｋｌｉｔｇａａｒｄ  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９３）２２４巻、２２１−２２８頁）。Ａ2AアゴニストであるＣＧＳ２１６８０を使用した他の研究で、抗痙攣活性は、Ａ1受容体の活性化に起因すると結論づけられた（Ｇ．ＺｈａｎｇらＥｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２５５巻（１９９４）２３９−２４３頁）。さらに、Ａ1アデノシン選択的作用薬は、ＤＭＣＭモデルにおいて抗痙攣活性を有することが示された（Ｌ．Ｊ．Ｓ．Ｋｎｕｔｓｅｎ、アデノシンおよびアデニンヌクレオチド：分子生物学から統合的生理学まで、Ｊ．ＢｅｌａｒｄｉｎｅｌｌｉおよびＡ．Ｐｅｌｌｅｇ、Ｋｌｕｗｅｒ編：ボストン、１９９５、４７９−４８７頁）。Ａ1アデノシン作用薬が利点を有する第二の領域は、Ｋｎｕｔｓｅｎらにより実証されたような前脳虚血動物モデルにおいてである（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２巻（１９９９）３４６３−３４７７頁）。神経保護の利点は、興奮性アミノ酸の放出の阻害に一部起因すると考えられている（同書）。
【０００７】
従来技術には多くの完全Ａ1作用薬が開示されている。しかし、開示の作用薬は一般に、哺乳動物の生体に有用ではない形である。有用な形のＡ1作用薬は必ずしも常に安定であったり、可溶性であるわけではなく、または治療投与形への取込みを困難とさせる他の特性を有する場合があるので、より容易に治療投与形に取込まれ、所望の治療効果を提供する組成物を同定することがしばしば必要である。また、これらの作用薬は、全ての生物学的に利用可能な組織におけるＡ1アデノシン受容体の非選択的刺激により引き起こされる副作用、および、慢性的な薬剤としてのその使用が不可能な所望の応答の脱感作に因り、有用な治療薬にはなれない。このため、生体中で有用な治療組成物へと変換される、特異的かつ選択的なＡ1作用薬、前駆体および／またはプロドラッグが依然として必要である。
【０００８】
（発明の要約）
本発明は、有用な部分的または完全なアデノシンＡ1受容体作用薬である、複素環式８修飾アデノシン誘導体組成物を含む。
【０００９】
本発明はまた、１つ以上の複素環式８修飾アデノシン誘導体組成物を含む、医薬組成物を含む。
【００１０】
さらに別の実施形態において、本発明は、以下の式を有する複素環式８修飾アデノシン誘導体を含む：
【化３】
0004021196.tif 000002
【００１１】
さらに別の実施形態において、本発明は、本発明の組成物を哺乳動物に、特にヒトに投与して、冠活性を刺激し、脂肪細胞機能を変調し、中枢神経系疾患を処置し、糖尿病疾患を処置する方法を含む。
【００１２】
さらなる実施形態において、本発明は、本発明の少なくとも１つの組成物および１つ以上の医薬賦形剤を含む、医薬組成物である。
【００１３】
（現在の実施形態の説明）
本発明は、下記の式を有する１分類の複素環式８修飾アデノシン誘導体を含む：
【化４】
0004021196.tif 000003
式中、Ｘ1＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ7であり；
Ｒ1は、３から１５個の炭素原子を含む単環式または多環式複素環基であり、ここでの少なくとも１つの炭素原子は、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳ−（Ｏ）0-2からなる群から選択される原子または分子で置換されており、ここでのＲ1はエポキシド基を含まず；
Ｒ2は、水素、ハロ、ＣＦ3およびシアノからなる群から選択され；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、独立的に、水素、−（ＣＯ）−Ｒ’、−（ＣＯ）−Ｒ’’、および−（ＣＯ）−Ｒ’’’からなる群から選択され、ここでのＲ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立的に、Ｃ1-15アルキル、Ｃ2-15アルケニル、Ｃ2-15アルキニル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロサイクリル、およびヘテロアリールは所望により、ハロ、ＮＯ2、アルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＲ20、ＳＲ20、Ｓ（Ｏ）Ｒ22、ＳＯ2Ｒ22、ＳＯ2Ｎ（Ｒ20）2、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ22、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＮＲ20ＣＯＲ22、ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＮＲ20ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＮＲ20Ｃ（ＮＲ20）ＮＨＲ23、ＣＯＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＯＣ（Ｏ）Ｒ20、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｒ20、およびＯＣＯＮ（Ｒ20）2の群から独立的に選択された１から３個の置換基で置換され、各々の任意選択のヘテロアリール、アリール、アルキルおよびヘテロサイクリル置換基は所望によりさらに、ハロ、ＮＯ2、アルキル、ＣＦ3、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＮＲ20ＣＯＲ22、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＣＯＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＮＲ20ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＯＣ（Ｏ）Ｒ20、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ20）2、ＳＲ20、Ｓ（Ｏ）Ｒ22、ＳＯ2Ｒ22、ＳＯ2Ｎ（Ｒ20）2、ＣＮまたはＯＲ20で置換されており；
Ｒ6およびＲ7は、独立的に、水素、Ｃ1-15アルキル、Ｃ2-15アルケニル、Ｃ2-15アルキニル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここでのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリール置換基は所望により、ハロ、アルキル、ＮＯ2、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＲ20、ＳＲ20、Ｎ（Ｒ20）2、Ｓ（Ｏ）Ｒ22、ＳＯ2Ｒ22、ＳＯ2Ｎ（Ｒ20）2、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ22、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、Ｓ（Ｏ）3Ｒ20、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ20）2、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＮＲ20ＣＯＲ22、ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＮＲ20ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＮＲ20Ｃ（ＮＲ20）ＮＨＲ23、ＣＯＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＯＣ（Ｏ）Ｒ20、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｒ20およびＯＣＯＮ（Ｒ20）2からなる群から独立的に選択された１から３個の置換基で置換されており、ここでの各々の任意選択のヘテロアリール、アリールおよびヘテロサイクリル置換基は所望によりさらに、ハロ、ＮＯ2、アルキル、ＣＦ3、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＮＲ20ＣＯＲ22、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＣＯＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＮＲ20ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＯＣ（Ｏ）Ｒ20、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ20）2、ＳＲ20、Ｓ（Ｏ）3Ｒ20、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ20）2、Ｓ（Ｏ）Ｒ22、ＳＯ2Ｒ22、ＳＯ2Ｎ（Ｒ20）2、ＣＮまたはＯＲ20で置換されており；
Ｒ20は、Ｈ、Ｃ1-15アルキル、Ｃ2-15アルケニル、Ｃ2-15アルキニル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここでのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリール置換基は所望により、ハロ、アルキル、モノ−またはジアルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ1-6アルキル、ＣＦ3、アリールおよびヘテロアリールから独立的に選択された１から３個の置換基で置換されており；そして
Ｒ22は、Ｃ1-15アルキル、Ｃ2-15アルケニル、Ｃ2-15アルキニル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここでのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリール置換基は所望により、ハロ、アルキル、モノ−またはジアルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ1-6アルキル、ＣＦ3、アリールおよびヘテロアリールから独立的に選択された１から３個の置換基で置換されている。
【００１４】
さらに好ましい組成物において、Ｘ1＝ＮＲ7であり；Ｒ2は水素であり；Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、各々独立的に、水素、−（ＣＯ）−Ｒ’、−（ＣＯ）−Ｒ’’、または−（ＣＯ）−Ｒ’’’からなる群から選択され、ここでのＲ’、Ｒ’’およびＲ’’’は独立的に、Ｃ1-6アルキルからなる群から選択され、好ましくはメチルであり；Ｒ6はＣ1-3アルキルおよび水素からなる群から選択され、水素が好ましく；Ｒ7は、独立的に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、およびＣ2-6アルキニルからなる群から選択され、ここでのアルキル、アルケニル、およびアルキニル置換基は所望により、アルキル、アリール、ＣＦ3、ＯＲ20、ＳＲ20、ＣＯ2Ｒ20、Ｓ（Ｏ）3Ｒ20からなる群から独立的に選択された１個の置換基で置換されており；任意選択のアリール置換基は所望によりさらに、ハロ、アルキル、ＣＦ3で置換されており；そしてＲ20は、Ｈ、Ｃ1-6アルキルからなる群から選択される。
【００１５】
別の好ましい組成物群において、Ｘ1＝ＮＲ7であり；Ｒ2は水素であり；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、各々水素であり；そして、Ｒ7は、Ｃ1-6アルキルであり、ここでのアルキルは、所望により、アルキルまたはアリールからなる群から選択される１個の置換基で置換されており、ここでの任意選択のアリール置換基はさらに所望により、ハロ、アルキル、およびＣＦ3で置換されている。より好ましくは、Ｒ7は、所望によりフェニルで置換されたＣ1-4アルキルである。
【００１６】
別の好ましい組成物分類において、Ｘ1＝ＮＲ7であり；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は各々水素であり；そして、Ｒ7は、所望によりアルキルおよびアリールからなる群から選択された１個の置換基で置換されたＣ2-4アルケニルである。
【００１７】
さらに別の好ましい組成物分類において、Ｘ1＝ＮＲ7であり；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は各々水素であり；そして、Ｒ7は、所望によりアルキルまたはアリールからなる群から選択された１個の置換基で置換されたＣ2-4アルキニルである。より好ましくは、Ｒ7はＣ2-3アルキニルである。
【００１８】
本発明の組成物において、Ｒ1は好ましくは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アリール、アシル、アリールオキシ、カルボキシル、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換へテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ニトロ、シアノおよびその混合物からなる群から選択された１つ以上の化合物で一または多置換されている。より好ましくは、Ｒ1は、３から１５個の原子を含む単環式、二環式または三環式シクロアルキル基であり、ここでの少なくとも１つの炭素原子は、ＯまたはＳ−（Ｏ）0-2からなる群から選択された原子または分子で置換されている。
【００１９】
好ましいＲ1部分の一例は、下記の式である：
【化５】
0004021196.tif 000004
式中、Ｒ1’、Ｒ1’’、Ｒ1’’’、およびＲ1’’’’は各々個々に、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アリール、アシル、アリールオキシ、カルボキシル、置換アリール、複素環、ヘテロアリール、置換へテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ニトロおよびシアノの群から選択され得、ＸはＯまたはＳ（−Ｏ）0-2であり、別に、Ｒ1’’’およびＲ1’’’’は単一の酸素原子であってもよい。より好ましくは、Ｒ1’、Ｒ1’’、Ｒ1’’’、およびＲ1’’’’は各々個々に、水素、低級アルキル、および置換低級アルキルの群から選択される。
【００２０】
最も好ましくは、Ｒ1は、３−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロチオフラニル、４−ピラニルおよび４チオピラニルからなる群から選択される。
【００２１】
本発明の最も好ましい組成物は、２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］−８−［（メチルエチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール；２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］−８−（プロプ−２−エニルアミノ）プリン−９−イル｝（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール：２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］−８−（プロプ−２−イニルアミノ）プリン−９−イル｝（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール；２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］−８−（エチルアミノ）プリン−９−イル｝（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール；２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］−８−（プロピルアミノ）プリン−９−イル｝（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール；２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］−８−（ブチルアミノ）プリン−９−イル｝（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール；２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］−８−［ベンジルアミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール；２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］−８−（メチルアミノ）プリン−９−イル｝（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール；および（５−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］−８−（エチルアミノ）プリン−９−イル｝（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセチルオキシオキソラン−２−イル）メチルアセテートを含む。
【００２２】
以下の定義を、本明細書に使用したような用語に適用する。
【００２３】
「ハロ」または「ハロゲン」は、単独または組合せて、全てのハロゲン、すなわちクロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）、ヨード（Ｉ）を意味する。
【００２４】
「ヒドロキシル」は−ＯＨ基を意味する。
【００２５】
「チオール」または「メルカプト」は−ＳＨ基を意味する。
【００２６】
「アルキル」は、単独または組合せて、１から２０、好ましくは１から１５個の炭素原子を含む、アルカン由来基を意味する（特記しない限り）。それは直鎖アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキルである。好ましくは、直鎖または分岐アルキル基は、１−１５、より好ましくは１−８、さらにより好ましくは１−６、さらにより好ましくは１−４、最も好ましくは１−２個の炭素原子を含み、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル等である。「低級アルキル」なる語は、本明細書では、すぐ上に記載した直鎖アルキル基を記載するために使用する。好ましくは、シクロアルキル基は、１個の環あたり、３−８、より好ましくは３−６個の環員の単環、二環または三環系、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル等である。アルキルはまた、シクロアルキル部分を含むかそれにより中断された直鎖または分岐アルキル基を含む。直鎖または分岐アルキル基は、任意の利用可能な点で付着し、安定な化合物を生成する。この例は、４−（イソプロピル）−シクロヘキシルエチルまたは２−メチル−シクロプロピルペンチルを含むがこれに限定されない。置換アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、所望によりアルキル、アリールまたはヘテロアリール基で一または二置換されたアミノ、アミジノ、所望によりアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基で置換された尿素、所望によりアルキル、アリールまたはヘテロアリール基でＮ−モノまたはＮ，Ｎ−ジ置換されたアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたは類似物の１から３個の基または置換基で独立的に置換された、以前に定義したような、直鎖アルキル、分岐アルキルまたはシクロアルキル基である。
【００２７】
「アルケニル」は、単独でまたは組合せて、２−２０、好ましくは２−１７、より好ましくは２−１０、さらにより好ましくは２−８、最も好ましくは２−４個の炭素原子および少なくとも１、好ましくは１−３、より好ましくは１−２、最も好ましくは１個の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖、分岐または環式炭化水素を意味する。シクロアルキル基の場合、２つ以上の炭素−炭素結合の共役は、環に芳香族性を付与しないものである。炭素−炭素二重結合は、シクロプロピルを例外として、シクロアルキル部分内に、または直鎖または分岐部分内に含まれ得る。アルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキセニルアルキル等を含む。置換アルケニルは、任意の利用可能な点で付着して安定な化合物を生成する、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、所望によりアルキル、アリールまたはヘテロアリール基で一または二置換されたアミノ、アミジノ、所望によりアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基で置換された尿素、所望によりアルキル、アリールまたはヘテロアリール基でＮ−モノまたはＮ，Ｎ−ジ置換されたアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニルまたは類似物の１から３個の基または置換基で独立的に置換された、以前に定義した、直鎖アルケニル、分岐アルケニルまたはシクロアルケニル基である。
【００２８】
「アルキニル」は、単独でまたは組合せて、少なくとも１、好ましくは１個の炭素−炭素三重結合を含む、２−２０、好ましくは２−１７、より好ましくは２−１０、さらにより好ましくは２−８、最も好ましくは２−４個の炭素原子を含む、直鎖または分岐炭化水素を意味する。アルキニル基の例は、エチニル、プロピニル、ブチニル等を含む。置換アルキニルは、任意の利用可能な点で付着して、安定な化合物を生成する、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、所望によりアルキル、アリールまたはヘテロアリール基で一または二置換されたアミノ、アミジノ、所望によりアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基で置換された尿素、所望によりアルキル、アリールまたはヘテロアリール基でＮ−モノまたはＮ，Ｎ−ジ置換されたアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルまたは類似物の１から３個の基または置換基で独立的に置換された、以前に定義した、直鎖アルキニルまたは分岐アルケニルを意味する。
【００２９】
「アルキルアルケニル」は、−Ｒ−ＣＲ’＝ＣＲ’’’Ｒ’’’’基を意味し、Ｒは低級アルキルまたは置換低級アルキルであり、Ｒ’、Ｒ’’’、Ｒ’’’’は独立的に、下記に定義したような、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、アシル、アリール、置換アリール、ヘタリール、または置換ヘタリールであり得る。
【００３０】
「アルキルアルキニル」は、−ＲＣ≡ＣＲ’基を意味し、ここでのＲは、低級アルキルまたは置換低級アルキルであり、Ｒ’は、以下に定義したような、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アシル、アリール、置換アリール、ヘタリール、または置換ヘタリールである。
【００３１】
「アルコキシ」は、−ＯＲ基を意味し、ここでのＲは、定義したような、低級アルキル、置換低級アルキル、アシル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロへテロアルキル、または置換シクロへテロアルキルである。
【００３２】
「アルキルチオ」は、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）n=1-2−Ｒ基を示し、ここでのＲは、本明細書に定義したような、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アラルキルまたは置換アラルキルである。
【００３３】
「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を意味し、ここでのＲは、本明細書に定義したような、水素、低級アルキル置換低級アルキル、アリール、置換アリール等である。
【００３４】
「アリールオキシ」は、−ＯＡｒ基を意味し、ここでのＡｒは、本明細書に定義したような、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換へテロアリール基である。
【００３５】
「アミノ」は、ＮＲＲ’基を示し、ここでのＲおよびＲ’は独立的に、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘタリール、または本明細書に定義したような置換ヘタリールまたはアシルであり得る。
【００３６】
「アミド」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’基を示し、ここでのＲおよびＲ’は独立的に、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘタリール、本明細書に定義したような置換ヘタリールであり得る。
【００３７】
「カルボキシル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を示し、ここでのＲは、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘタリール、および本明細書に定義したような置換ヘタリールである。
【００３８】
「アリール」は、単独でまたは組合せて、好ましくは５−７、より好ましくは５−６個の環員のシクロアルキルと所望により炭素環縮合した、および／またはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、所望によりアルキル、アリールまたはヘテロアリール基で一または二置換されたアミノ、アミジノ、所望によりアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基で置換された尿素、所望によりアルキル、アリールまたはヘテロアリール基でＮ−モノまたはＮ，Ｎ−ジ置換されたアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたは類似物の１から３個の基または置換基で所望により置換された、フェニルまたはナフチルを意味する。
【００３９】
「置換アリール」は、１つ以上の官能基、例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で所望により置換されたアリールを意味する。
【００４０】
「複素環」は、単環（例えばモルホリノ、ピリジルまたはフリル）または複数の縮合環（例えばナフトピリジル、キノキサリル、キノリニル、インドリジニルまたはベンゾ［ｂ］チエニル）を有する、および、Ｎ、ＯまたはＳなどの少なくとも１つのヘテロ原子を環内に有する、飽和、不飽和または芳香族炭素環基を意味し、これは、所望により置換されていなくても、または、例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で置換されていてもよい。
【００４１】
「ヘテロアリール」は、単独でまたは組合せて、Ｏ、ＳおよびＮの群から独立的に選択された１つ以上、好ましくは１−４、より好ましくは１−３、さらにより好ましくは１−２個のヘテロ原子を含み、そして所望によりハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、所望によりアルキル、アリールまたはヘテロアリール基でモノまたはジ置換されたアミノ、アミジノ、所望によりアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基で置換された尿素、所望によりアルキル、アリールまたはヘテロアリール基でＮ−モノまたはＮ，Ｎ−ジ置換されたアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたは類似物の１−３個の基または置換基で所望により置換された、５または６個の環原子を含む単環式芳香族環構造、または、８から１０個の原子を有する二環式芳香族基を意味する。ヘテロアリールはまた、酸化ＳまたはＮ、例えばスルフィニル、スルホニルおよび３級環窒素のＮ−オキシドを含むものとする。炭素または窒素原子は、安定な芳香族環が保持されるようなヘテロアリール環構造の付着点である。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キナゾリニル、プリニル、インドリル、キノリニル、ピリミジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソキサゾリル、オキサチアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアジニル、フラニル、ベンゾフリル、インドリル等である。置換へテロアリールは、利用可能な炭素または窒素に付着した置換基を含み、安定な化合物を生成する。
【００４２】
「ヘテロサイクリル」は、単独でまたは組合せて、環中の１から３個の炭素原子がＯ、ＳまたはＮのヘテロ原子により置換されており、所望によりベンゾ縮合しているかまたは５から６環員の縮合へテロアリールであり、および／またはシクロアルキルの場合のように所望により置換されている、５から１０個の原子を有する非芳香族シクロアルキル基を意味する。ヘテロサイクリルはまた、酸化ＳまたはＮ、例えばスルフィニル、スルホニルおよび３級窒素原子のＮ−オキシドを含むものとする。付着点は炭素または窒素原子である。ヘテロサイクリル基の例は、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロインドリル等である。置換ヘテロサイクリルは、利用可能な炭素または窒素で付着した置換窒素を含んで、安定な化合物を生成する。
【００４３】
「置換へテロアリール」は、所望により１つ以上の官能基、例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で一または多置換された複素環を意味する。
【００４４】
「アラルキル」は、−Ｒ−Ａｒ基を意味し、ここでのＡｒはアリール基であり、Ｒは低級アルキルまたは置換低級アルキル基である。アリール基は、所望により置換されていなくても、または、例えばハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で置換されていてもよい。
【００４５】
「ヘテロアルキル」は、−Ｒ−Ｈｅｔ基を意味し、ここでのＨｅｔは複素環であり、Ｒは低級アルキル基である。ヘテロアルキル基は、所望により置換されていなくても、または、例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で置換されていてもよい。
【００４６】
「ヘテロアリールアルキル」は、−Ｒ−ＨｅｔＡｒ基を意味し、ここでのＨｅｔＡｒはヘテロアリール基であり、Ｒは低級アルキルまたは置換低級アルキルである。ヘテロアリールアルキル基は、所望により置換されていなくても、または、例えばハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で置換されていてもよい。
【００４７】
「シクロアルキル」は、３から１５個の炭素原子を含む、二価環式または多環式アルキル基を意味する。
【００４８】
「置換シクロアルキル」は、１つ以上の置換基、例えばハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等を含む、シクロアルキル基を意味する。
【００４９】
「シクロへテロアルキル」は、環炭素原子の１つ以上がヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ、ＳまたはＰ）で置換されている、シクロアルキル基を意味する。
【００５０】
「置換シクロへテロアルキル」は、１つ以上の置換基、例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等を含む、本明細書に定義したようなシクロへテロアルキル基を意味する。
【００５１】
「アルキルシクロアルキル」は、−Ｒ−シクロアルキル基を意味し、ここでのシクロアルキルはシクロアルキル基であり、Ｒは低級アルキルまたは置換低級アルキルである。シクロアルキル基は、所望により置換されていなくても、または、例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で置換されていてもよい。
【００５２】
「アルキルシクロへテロアルキル」は、−Ｒ−シクロへテロアルキル基を意味し、ここでのＲは低級アルキルまたは置換低級アルキルである。シクロへテロアルキル基は、所望により置換されていなくても、または、例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アミド、カルボキシル、アセチレン、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環、置換複素環、ヘタリール、置換ヘタリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で置換されていてもよい。
【００５３】
本発明の化合物は、以下の模式図１−４で概略を示したように調製できる。一般式ＩＶを有する化合物は、模式図１に示したように調製できる。化合物Ｉは、対応する１級アミノ化合物Ｒ1ＮＨ2の反応により、適切な溶媒（例えばｎ−ブタノール、ジメチルホルムアミド、およびエタノール）中で市販で入手可能な６−クロロアデノシンと共に加熱することにより調製できる。一級アミノ化合物のＲ1ＮＨ2は市販で入手可能であるか、または、米国特許第５，７８９，４１６号で以前に記載されたように調製でき、その明細書は本明細書に参考として取込む。本発明のプロドラッグエステルは、参考として含めるエステル形成についての全ての既知の方法（Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈの有機合成およびＲｉｃｈａｒｄ  Ｌａｒｏｃｋの有機合成法）、および好ましくは本出願に概略を示した方法により調製できる。
【００５４】
模式図１
【化６】
0004021196.tif 000005
鍵となる中間化合物ＩＩＩは、２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−Ｎ6−置換アデノシン（ＩＩ）の直接的塩素化により調製できる。化合物ＩＩは、６−クロロプリンリボシドをアミンで置換し（Ｆｌｅｙｓｈｅｒ，Ｍ．Ｈ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７２、１５、１８７−１９１）、その後、形成されたＮ6−置換アデノシン（化合物Ｉ）をアセチル化することにより得ることができる。化合物ＩＩＩの塩素原子を異なるアルキルアミンで求核置換することにより、Ｃ−８置換化合物が形成され、同時に脱アセチル化が生じ、化合物ＩＶが生成する（Ｈａｒｌｏｆ  Ｒｏｅｌｅｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、３９、１４６３−１４７１）。
【００５５】
模式図２
【化７】
0004021196.tif 000006
【００５６】
一般構造Ｖを有する化合物は、アルコールまたはＤＭＦ中、室温または還流条件下で、化合物ＩＩＩまたは化合物Ｉ（模式図１）をアリールオキシド、アルコキシド、アリールチオレートまたはアルキルチオレートナトリウムと反応させることにより調製できる（Ｇ．ＢｕｅｎｇｅｒおよびＶ．Ｎａｉｒ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９０、９６２−９６６頁）。
【００５７】
模式図３
【化８】
0004021196.tif 000007
化合物２の調製は、米国特許第５，７８９，４１６号に以前に記載した。化合物４は、化合物２のアセチル化により調製しておいた、化合物３の直接的な塩素化により得られた。エチルアミンによる塩素原子の求核置換により化合物５が形成された。
【００５８】
模式図４
【化９】
0004021196.tif 000008
化合物６は、化合物５の直接的アセチル化により得ることができる（模式図４）。
【００５９】
本発明は、本発明のＡ1作動組成物のプロドラッグも含む。プロドラッグは、化学的に修飾された薬物であり、その作用部位では生物学的に不活性であり得るが、１つ以上の酵素的またはインビボプロセスにより分解または修飾されて生理活性形となる。本発明のプロドラッグは、親とは異なる薬物動態プロファイルを有すべきであり、粘膜上皮を通る吸収の向上、より良好な塩形成および／または溶解度、および全体的な安定性の向上が可能となる。本発明の化合物は好ましくは、ヒドロキシル基の１つ以上で修飾して、プロドラッグを形成し得る。修飾は（１）例えばエステラーゼまたはリパーゼにより切断され得るエステルまたはカルバメート誘導体；（２）特異的または非特異的プロテイナーゼにより認識され得るペプチド；または（３）膜選択により作用部位で蓄積する誘導体、またはプロドラッグ形または修飾プロドラッグ形、または上記の（１）から（３）の任意の組合せであり得る。
【００６０】
本発明の化合物が塩基性基を含む場合、対応する酸付加塩を調製し得る。化合物の酸付加塩は、標準的な方法で、適切な溶媒中、親化合物および過剰の酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸、またはメタンスルホン酸から調製する。塩酸塩形が特に有用である。本発明の化合物が酸性基を含む場合、対応するカチオン性塩を調製し得る。典型的には、親化合物を、過剰のアルカリ試薬、例えば適切なカチオンを含む水酸化物、カーボネートまたはアルコキシドで処理する。Ｎａ+、Ｋ+、Ｃａ2+およびＮＨ4+などのカチオンは、医薬的に許容される塩に存在するカチオンの例である。特定の化合物は、内部塩または双性イオンを形成し、これも許容可能であり得る。
【００６１】
本発明の組成物は、Ａ1アデノシン受容体により媒介される、種々の哺乳動物疾患、および好ましくはヒト疾患の処置に有用である。例えば、本発明の組成物は、Ａ1アデノシン受容体を刺激することにより処置できる、冠電気疾患を経験している哺乳動物の心臓活性を変調するのに有用である。本発明の組成物で処置できる冠電気疾患の例は、上室性頻拍、心房細動、心房粗動およびＡＶ結節リエントリー頻拍を含む。さらに、上室性頻拍の処置に優れた安全なプロファイルを示す、経口で活性の本発明のＡ1作用薬は、心筋虚血の危険性の高い者の予防薬として使用し得る。
【００６２】
本発明の組成物はまた、ＮＥＦＡの放出の減少およびレプチンの放出増加をもたらす、Ａ1アデノシン受容体を刺激することにより、脂肪細胞機能を変調するのにも有用である。本発明の組成物を使用して変調できる脂肪細胞機能に関連した疾病状態は糖尿病および肥満を含む。
【００６３】
骨格筋細胞では、Ａ1ＡｄｏＲ作用薬は、インシュリンによるグルコース取込みおよび輸送の相乗的刺激を媒介する（Ｖｅｒｇａｕｗｅｎ，Ｌら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９４、９３、９７４−８１；Ｃｈａｌｌｉｓｓ，Ｒ．Ａ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒａｃｏｌ．１９９２、２２６、１２１−８）。本発明の組成物の別の治療有用性は、糖尿病罹患患者における、より効率的なグルコース調節および循環中インシュリンレベルの減少である。
【００６４】
Ａ1受容体作用薬のＲ−ＰＩＡは、白色脂肪細胞から放出されるレプチンを増加し、インシュリン刺激レプチン産生を増大することが示された（Ｍ．Ｏｚｅｃｋのフロリダ大学の修士論文１９９９  Ｌ．Ｂｅｌａｒｄｉｎｅｌｌｉと）。証拠により、カテコールアミンは、β−アドレナリン作動性受容体の活性化により、脂肪細胞からのレプチンの産生を阻害することが示唆される。脂肪細胞に対するＡ1作用薬の抗β−アドレナリン作用は、レプチンの放出増加に役割を果たしていると考えられている。レプチンの機能的役割は、食欲低下、エネルギー利用刺激および受精能増加を含み多面的である。
【００６５】
本発明の組成物はまた、Ａ1アデノシン受容体の刺激による、中枢神経系の神経保護を提供するのに使用し得る。本発明の組成物を使用して処置し得る中枢神経系疾患は癲癇および卒中を含む。
【００６６】
腎臓では、Ａ1ＡｄｏＲの刺激はナトリウム保持を促進し、尿中のナトリウムをカリウムに交換するのを促進し、ナトリウム排泄が増加すると糸球体ろ過速度を減少させるという証拠がある（Ｇｅｌｌａｉ，Ｍら、ＪＰＥＴ、１９９８、２８６、１１９１−６；Ｗｉｌｃｏｘ，Ｃ．Ｓ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．１９９９、１０、７１４−７２０）。これらの応答は、アデノシンの慢性的な局所的産生により誘発されると考えられる。すなわち、腎臓において、アデノシンにはＡ1ＡｄｏＲを刺激する緊張作用がある。このため、本発明の組成物の別の臨床的有用性は、腎臓においてナトリウム保持を阻害し、ナトリウムをカリウムを交換するのを阻害し、ナトリウム排泄が上昇すると腎糸球体ろ過速度を保ち、腎機能を保つカリウム保持利尿薬を生じる、Ａ1ＡｄｏＲの選択的拮抗作用である。
【００６７】
本発明の組成物はさらに、Ａ1アデノシン受容体を刺激することにより、虚血事象からの、心筋細胞の防御を提供するのに有用である。本発明の組成物を使用して処置できる虚血事象は、安定狭心症、不安定性狭心症、心臓移植、および心筋梗塞を含む。
【００６８】
本発明の化合物の重要な態様は、各化合物がそれに関連した内因効力を有することである（考察についてはＴ．Ｐ．Ｋｅｎａｋｉｎ刺激応答機序、薬物−受容体の相互作用の薬理学的解析、Ｋｅｎａｋｉｎ，Ｔ．Ｐ．編、ニューヨーク：Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、３９−６８頁参照）。この内因効力は、受容体に対するその親和性により規定されないが、特定の細胞型での特定のエフェクター系（例えばｃＡＭＰ産生）を活性化する化合物の定量的効果として規定される。特定の化合物の内因効力は、細胞型および／またはエフェクター系により異なり得る。化合物が、完全作用薬未満の内因効力を有する場合（すなわち準最大）、該作用薬を部分作用薬と称する。従って、部分作用薬は、受容体に結合し、完全作用薬よりも小さい応答（準最大）を誘発するが、完全作用薬により誘発される応答（群）に競合的に拮抗する分子である。腎機能に関するアデノシンの緊張作用は、部分的Ａ1作用薬が、アンタゴニスト（例えばアデノシン）として作用すると期待される基本的な例である。腎機能に関するアデノシンの緊張作用は、部分的Ａ1作用薬がアンタゴニストとして作用すると期待され得る基本的な例である。本発明の化合物は、アデノシンＡ1受容体に対して治療的に有用な親和性を有すると考えられ、完全作用薬から部分的作用薬までの一連の内因効力を有する。すなわち、いくつかの化合物は、特定の細胞型で特定のエフェクター系に関して全く作用を有さない場合があるが、別の細胞型および／またはエフェクター系においては完全作用薬である。このような薬理挙動の変動の理由は、任意の特定の細胞型（例えばＡＶ結節細胞対脂肪細胞）におけるＡ1アデノシン受容体および特定の応答に関する受容体予備量の大きさに関連する。受容体予備量（スペア受容体容量）は、受容体の全数から、完全作用薬を使用した最大応答を誘発するのに必要な受容体の割合を引いたものである（Ｌ．Ｅ．Ｌｉｍｂｉｒｄ、細胞表面受容体：理論および方法に関する短いコース、Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄ．Ｐｕｂ．１９９６、マサチューセッツ州ボストン）。このため、作用薬は、応答の誘発においては完全な作用薬であり得、他の組織または細胞で別の応答を誘発するにおいては部分作用薬であり得、別の組織または細胞での第三の応答においては依然としてアンタゴニストであるが、または活性を欠失している。結果として、選択した標的に標的化した部分作用薬は、完全作用薬よりも少ない副作用を引き起こすようである。必然の結果として、完全作用薬は、それぞれの受容体により媒介される全作用を誘発し、一方、部分的作用薬の場合には必ずしもそうではない。Ａ1受容体へのその親和性およびＡ1受容体媒介応答を誘発するその強度および選択性に基づいた本発明の化合物は、上記の複数の疾病状態を治療介入する可能性を有する。
【００６９】
部分的Ａ1作用薬は、慢性療法にさらなる利点を有し得る。なぜなら、それらはＡ1受容体の脱感作を誘導し（Ｒ．Ｂ．Ｃｌａｒｋ、Ｂ．Ｊ．Ｋｎｏｌｌ，Ｒ．Ｂａｒｂｅｒ  ＴｉＰＳ、２０巻（１９９９）２７９−２８６頁）副作用を引き起こす可能性が低いからである。７日間の完全作用薬（Ｒ−Ｎ６−フェニルイソプロピルアデノシン、Ｒ−ＰＩＡ）の慢性的投与により、モルモットの変導応答に関してＡ1受容体は脱感作する（注記：受容体数の減少が観察された−Ｄ．Ｍ．Ｄｅｎｎｉｓ、Ｊ．Ｃ．Ｓｈｒｙｏｃｋ、Ｌ．Ｂｅｌａｒｄｉｎｅｌｌｉ  ＪＰＥＴ、２７２巻（１９９５）１０２４−１０３５頁）。脂肪細胞でのアデニル酸シクラーゼによるｃＡＭＰの産生に対する、Ａ1作用薬の誘導する阻害作用が、同様にＡ1作用薬での慢性的処置時に脱感作することが示された（Ｗ．Ｊ．ＰａｒｓｏｎｓおよびＧ．Ｌ．Ｓｔｉｌｅｓ  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２巻（１９８７）８４１−８４７頁）。
【００７０】
本発明の組成物は、経口、静脈内、表皮、大量瞬時投与、鼻腔、吸入により、または治療剤の投与に関する当分野で既知の任意の他の手段により投与し得る。処置法は、好ましくは医薬担体に分散した、選択した化合物の有効量の投与を含む。活性成分の投与単位は、一般に、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇの範囲から選択されるが、投与経路、患者の年齢および容態に応じて当業者により容易に決定される。
【００７１】
本発明の化合物および／またはその誘導体を含む医薬組成物は、溶液または非経口投与用の凍結乾燥粉末として製剤化し得る。粉末は、使用前に、適切な希釈剤または他の医薬的に許容される担体の添加により復元し得る。液体形で使用する場合、本発明の組成物は好ましくは、緩衝化した等張の水溶液に取込む。適切な希釈剤の例は、通常の等張生理食塩水溶液、標準的な水中５％デキストロースおよび緩衝化酢酸ナトリウムまたはアンモニウム溶液である。かかる液体製剤は非経口投与に適切であるが、経口投与にも使用し得る。ポリビニルピロリジノン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムまたは当業者に既知の任意の他の賦形剤などの賦形剤を、本発明の化合物を含む医薬組成物に添加することが望ましくあり得る。別に、医薬組成物は、カプセル化、錠剤化または経口投与用のエマルションまたはシロップに調製し得る。医薬的に許容される固体または液体担体を加えて、組成物を増強または安定化し得るか、または組成物の調製を容易にし得る。液体担体は、シロップ、落花生油、オリーブ油、グリセリン、生理食塩水、アルコールおよび水を含む。固体担体は、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム、ジヒドレート、テファ・アルバ、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペクチン、アラビアゴム、寒天またはゼラチンを含む。担体はまた、単独でまたはワセリンと共に、モノステアリン酸グリセロールまたはジステアリン酸グリセロールなどの持続放出物質を含み得る。固体担体の量は変化するが、好ましくは、２０ｍｇないし約１ｇ／投与単位である。医薬投与量は、錠剤形では、粉砕、混合、造粒、および、必要な場合には圧縮；硬ゼラチンカプセル形では粉砕、混合および充填などの慣用的な技術を使用して作成する。液体担体を使用する場合、調製物は、シロップ、エリキシル、エマルションまたは水性または非水性懸濁液の形である。かかる液体製剤は、直接的に投与し得るか、または軟ゼラチンカプセルに充填し得る。
【００７２】
以下の実施例は本発明を説明するためである。実施例は、決して本発明の範囲を限定するものではないが、本発明の化合物の製造および使用法を示すために提供される。
【００７３】
（実施例１）
【化１０】
0004021196.tif 000009
２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］−８−（エチルアミノ）プリン−９−イル｝（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール（化合物５）
５−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４−アセトキシ−２−（アセトキシメチル）オキソラン−３イル−アセテート：２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール（２）は、米国特許第５，７８９，４１６号に記載のように６−クロロプリンリボシドから調製し、その明細書を本明細書に参考として取込む。２３℃で、化合物２（１．６８ｇ、５ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に、無水酢酸（１ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、２３℃で、反応液を減圧濃縮した。残渣を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶かし、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。減圧濃縮した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール２０：１、次いで９：１）により精製すると、化合物３が得られた。
【００７４】
５−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］−８−クロロプリン−９−イル｝（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４−アセトキシ−２−（アセトキシメチル）オキソラン−３イル−アセテートの合成：化合物３（１ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５５℃まで２４時間加温した。溶媒を蒸発し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール１００：０、次いで９５：５）により精製すると、化合物４が得られた。
【００７５】
化合物４（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．５ｍＬ）撹拌溶液に、エチルアミン（７５％水溶液、３ｍＬ）を加え、反応液を６５℃まで１６時間加温した。得られた混合物を蒸発して乾燥し、生成物を分取ＴＬＣにより、塩化メチレン：メタノール（９５：５）を溶媒として使用して精製すると、化合物５が得られた：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．２５（τ、３Ｈ）、１．８０−１．９０（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．４０（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｑ、２Ｈ）、３．５０−３．９０（ｍ、４Ｈ）、３．９０−４．００（ｍ、２Ｈ）、４．１０−４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．６５−４．８０（ｍ、２Ｈ）、５．９５（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）。［ＭＳ：３８１．２５（Ｍ＋１）］。
【００７６】
（実施例２）
【化１１】
0004021196.tif 000010
（５−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］−８−（エチルアミノ）プリン−９−イル｝（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジアセチルオキシオキソラン−２−イル）メチルアセテート（化合物６）
化合物６は、上記の実施例１の化合物３の合成について記載したように調製した（模式図４）。
【００７７】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：１．２８（ｔ、３Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｍ、２Ｈ）、５．４５（ｄ、１Ｈ）、５．６１（ｄ、１Ｈ）、５．７８（ｔ、１Ｈ）、６．１２（ｄ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）。
【００７８】
【化１２】
0004021196.tif 000011
２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］−８−（メチルアミノ）プリン−９−イル｝（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール（化合物７）
化合物７は、メチルアミンをエチルアミンに置換えて、実施例１に記載のように調製した：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．７５−１．８５（ｍ、１Ｈ）、２．１０−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．８（ｓ、３Ｈ）、３．６０−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．９０（ｍ、２Ｈ）、４．００−４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．１０−４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４．５５（ｍ、２Ｈ）、５．７（ｄ、１Ｈ）、６．５−６．５（ｍ、１Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）。
【００７９】
【化１３】
0004021196.tif 000012
２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］−８−（プロピルアミノ）プリン−９−イル｝（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール（化合物８）
化合物８は、ｎ−プロピルアミンをエチルアミンに置換えて実施例１に記載のように調製した：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８５（ｔ、３Ｈ）、１．５０−１．６０（μ、２Ｈ）、１．８０−１．９０（ｍ、１Ｈ）、２．２０−３．２０（ｔ、２Ｈ）、３．６０−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．７０−４．００（ｍ、４Ｈ）、４．０５−４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．１０−４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４．６０（ｍ、２Ｈ）、５．７５（ｄ、１Ｈ）、６．５０−６．６０（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）。
【００８０】
【化１４】
0004021196.tif 000013
２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］−８−（ブチルアミノ）プリン−９−イル｝（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール（化合物９）
化合物９は、ｎ−ブチルアミンをエチルアミンに置換えて、実施例１に記載のように調製した：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８０（τ、３Ｈ）、１．１５−１．４０（ｍ、４Ｈ）、１．９０−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．９０（ｍ、５Ｈ）、４．００−４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．６０−４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．９０−４．９５（ｍ、１Ｈ），５．５０（ｂｓ、１Ｈ）、５．８０（ｄ、１Ｈ）、６．２（ｂｓ、２Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）。
【００８１】
【化１５】
0004021196.tif 000014
２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］−８−［ベンジルアミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール（化合物１０）
化合物１０は、ベンジルアミンをエチルアミンに置換えて、実施例１に記載のように調製した：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．８０−１．９０（ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．２５（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｑ、２Ｈ）、４．０５−４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．６０−４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．８５−４．９５（ｍ、１Ｈ）、５．８０（ｄ、１Ｈ）、６．０５−６．１０（ｍ、１Ｈ）、６．１５−６．２０（ｍ、１Ｈ）、６．３０−６．５０（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）。
【００８２】
【化１６】
0004021196.tif 000015
２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］−８−［（メチルエチル）アミノ］プリン−９−イル｝（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール（化合物１１）
化合物１１は、イソプロピルアミンをエチルアミンに置換えて実施例１に記載のように調製した[ＭＳ：３９５．３０（Ｍ＋１）]
【００８３】
【化１７】
0004021196.tif 000016
２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］−８−（プロプ−２−エニルアミノ）プリン−９−イル｝（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール（化合物１２）
化合物１２は、アリルアミンをエチルアミンに置換えて実施例１に記載のように調製した［（ＭＳ：３９３．７（Ｍ＋１）］。
【００８４】
（実施例３）
【化１８】
0004021196.tif 000017
２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］−８−（プロプ−２−イニルアミノ）プリン−９−イル｝（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール（化合物１３）
化合物１３は、プロパルギルアミンをエチルアミンに置換えて実施例１に記載のように調製した［ＭＳ：３９１．３７（Ｍ＋１）］。
【００８５】
【化１９】
0004021196.tif 000018
２−｛６−［（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）アミノ］−８−メトキシプリン−９−イル｝（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール（化合物１３）
化合物４の１ｍＬ乾燥メタノール溶液に、メタノール中０．５Ｍのナトリウムメトキシド溶液３ｍＬを加えた。反応混合物を３０分間還流した。ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ：９５％ＤＣＭ）により、反応の完了が示された。反応混合物を冷却し、数滴の氷酢酸でクエンチし、溶媒を蒸発した。残渣をメタノールにとり、質量分析［ＭＳ３６８．２（Ｍ＋１）および３９０．２（Ｍ＋２３）］により解析した。
【００８６】
（実施例４）
結合アッセイ−ＤＤＴ1細胞
細胞培養
ＤＤＴ細胞（ハムスター・バス・デフェレンス平滑筋細胞系）を、２．５μｇ  ｍｌ-1アムホテリシンＢ、１００Ｕ  ｍｌ-1のペニシリンＧ、０．１ｍｇ  ｍｌ-1硫酸ストレプトマイシンおよび５％ウシ胎児血清を含む、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）を使用してペトリ皿中で単層として、９５％空気および５％ＣＯ2の加湿雰囲気中で増殖した。細胞を、二価カチオンを含まず１ｍＭ  ＥＤＴＡを含むハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）中で分散することにより１週間に２回継代培養した。その後、細胞を１．２×１０5細胞／プレートの密度で増殖培地に播種し、実験を、約１日の前集密度で４日後に実施した。
【００８７】
膜調製物
付着細胞を、２回、ＨＢＳＳ（２×１０ｍｌ）で洗浄し、ｐＨ７．４で４℃の５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液５ｍｌ中でラバーポリスマンの助けをかりてプレートから剥がし、懸濁液を１０秒間ホモジナイズした。その後、懸濁液を２７，０００×ｇで１０分間遠心分離した。ペレットを、ボルテックスをかけることによりホモジナイズ緩衝液に再懸濁し、上記のように遠心分離した。最終ペレットを、Ａ1ＡｄｏＲアッセイのために、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2を含む、ｐＨ７．４の１容量の５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液に再懸濁した。［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイのために、最終ペレットを、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１００ｍＭ  ＮａＣｌおよび１ｍＭジチオトレイトールを含む、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．４に懸濁した。その後、この膜懸濁液を液体窒素中に１０分間入れ、解凍し、アッセイに使用した。タンパク質含量は、標準物質としてウシ血清アルブミンを使用してブラッドフォード（商標）アッセイキットで決定した。
【００８８】
競合結合アッセイ
ブタ線条体を、５０ｍＭトリス緩衝液（５×容量の組織塊ｐＨ７．４）中でのホモジナイズにより調製した。１９，０００ｒｐｍで２５分間４℃で遠心分離した後、上清を廃棄し、プロセスを２回繰返した。本発明の組成物をアッセイして、ブタ線条体膜調製物またはＤＤＴ1膜調製物におけるＡ1受容体へのその親和性を決定した。簡潔には、０．２ｍｇのブタ線条体膜またはＤＤＴ1細胞膜を、アデノシンデアミナーゼおよび５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ＝７．４）で処理し、その後、混合した。ブタ膜に、２μＬの本発明の化合物の連続希釈ＤＭＳＯストック溶液を、１００μＭから１０ｎＭの範囲の濃度で加えた。対照は、２μＬのＤＭＳＯのみを受け、その後、トリス緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中、ブタ線条体ではアンタゴニスト［3Ｈ］８−シクロペンチルキサンチン（ＣＰＸ）またはＤＤＴ1膜ではアゴニスト［3Ｈ］２−クロロ−６−シクロペンチルアデノシン（ＣＣＰＡ）を加えて、最終濃度を２ｎＭとした。２３℃で２時間インキュベートした後、その後、溶液を、複数回（３回）の膜の洗浄を使用して、膜収集器を使用してろ過した。フィルターディスクを、シンチレーションカクテル中で、トリチウム化ＣＰＸの置換量を得るか、または本発明の競合的結合組成物により計測した。５より多くの曲線点を使用して、Ｋｉを作成し、実験番号を、以下の表１に印をつけた列に示す。
【００８９】
【表１】
0004021196.tif 000019
【００９０】
（実施例５）
［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
Ａ1−作用薬刺激［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合は、Ｇｉｅｒｓｃｋｉｋら（１９９１）およびＬｏｒｅｎｚｅｎら（１９９３）により記載の方法の変形により決定した。膜タンパク質（３０〜５０μｇ）を、ｐＨ７．４の５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭジチオトレイトール、０．２単位ｍｌ-1のアデノシンデアミナーゼ、０．５％ＢＳＡ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｍＭ  ＧＤＰ、０．３ｎＭ［35Ｓ］ＧＴＰγＳを含み、種々の濃度のＣＰＡを含むまたは含まない０．１ｍｌの容量中で９０分間３０℃でインキュベートした。非特異的結合を、１０μＭのＧＴＰγＳの添加により決定した。作用薬刺激結合は、ＣＰＡの存在下での全結合と、ＣＰＡの非存在下で決定した基底結合の間の差異として決定した。以前の報告により、作用薬刺激［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合は、ＧＤＰの存在に依存することが示された（Ｇｉｅｒｓｃｈｉｋら、１９９１：Ｌｏｒｅｎｚｅｎら、１９９３；Ｔｒａｙｎｏｒ＆Ｎａｈｏｒｓｋｉ、１９９５）。予備実験において、１０μＭのＧＤＰは、最適なＣＰＡ依存的［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合刺激を与えることが判明し、このため、この濃度を全試験で使用した。飽和実験では、０．５ｎＭの［35Ｓ］ＧＴＰγＳを、０．５〜１０００ｎＭのＧＴＰγＳと共にインキュベートした。インキュベート終了時に、各懸濁液をろ過し、保持された放射活性を、上記のように決定した。結果を完全作用薬のＮ−６−シクロペンチルアデノシンＣＰＡに対して正規化して提示する。
【００９１】
【表２】
0004021196.tif 000020
【００９２】
（実施例６）
ｃＡＭＰアッセイ
ウサギ抗体を使用したシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）は、添加したアデノシン３’，５’−サイクリックリン酸２’−Ｏ−スクシニル−３−［125Ｉ］ヨードチロシンメチルエステルのトレーサーおよびアマシャムファルマシアバイオテックにより記載のような抗ウサギ特異的抗体を含むフルオロマイクロスフェアを使用して、ｃＡＭＰに指向した（Ｂｉｏｔｒａｋ細胞伝達アッセイ）。簡潔には、ＤＤＴ1細胞を、透明な底の９６ウェルマイクロタイタープレート中で培養し、濁ったウェルは、３７℃（５％ＣＯ2および９５％湿度）で４０μｌのＨＢＳＳ中１ウェルあたり１０4から１０6個の細胞の濃度である。本発明の部分的または完全Ａ1作用薬（５μｌ）を、種々の濃度で、ＤＤＴ1細胞と共に、ロリプラム（５０μＭ）および５μＭのフォルスコリンの存在下で１０分間３７℃でインキュベートした。細胞を、５μｌの１０％ドデシルトリメチルアンモニウムブロミドの処理により直ちに溶解し、その後、マイクロプレート振盪器を使用して振盪した。プレートを５分間インキュベートした後、免疫試薬溶液（等量のトレーサー、抗血清およびＳＰＡフルオロスフィアを含む１５０μｌ）を各ウェルに加え、その後、プレートに封をした。２３℃で１５−２０時間後、フルオロマイクロスフィアに結合した［125Ｉ］ｃＡＭＰの量を、２分間マイクロタイタープレートシンチレーションカウンター中で計測することにより決定した。類似のプロトコルを使用してｃＡＭＰについて作成した標準曲線と係数を比較することにより、細胞溶解後に存在するｃＡＭＰが得られた。結果を完全作用薬のＮ−６−シクロペンチルアデノシン、すなわちＣＰＡに対して正規化して提示する。このように完全作用薬のＣＰＡは、フォルスコリン誘導ｃＡＭＰ産生量を減少させ、基底レベルまで戻した。
【表３】
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