(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0004021949.tif 000022
（式中、Ｒ(１)は水素またはメチルであり；Ｒ(２)は水素またはメチルであり；Ｘは酸素または硫黄であり；ＹおよびＺは互いに異なってフッ素、塩素、メトキシまたはエトキシである）の置換されたチオフェンスルホニル尿素またはチオフェンスルホニルチオ尿素、またはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｘは酸素である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｘは硫黄である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
塩基の存在下で式Ｖ
【化２】
0004021949.tif 000023
のＲ(２)−置換トリクロロアセトアミドと反応させることにより芳香族チオフェンスルホンアミドII
【化３】
0004021949.tif 000024
またはその塩III
【化４】
0004021949.tif 000025
からチオフェンスルホニル尿素Ｉａ
【化５】
0004021949.tif 000026
を製造する、請求項１記載の化合物Ｉの製造法。
【請求項５】
式VI
Ｒ(２)−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ                  （VI）
のＲ(２)−置換イソチオシアネートと反応させることによりチオフェンスルホンアミドII
【化６】
0004021949.tif 000027
またはその塩III
【化７】
0004021949.tif 000028
からチオフェンスルホニルチオ尿素Ｉｂ
【化８】
0004021949.tif 000029
を製造する、請求項１記載の化合物Ｉの製造法。
【請求項６】
心臓性不整脈の治療のための医薬の製造における請求項１記載の化合物Ｉの使用。
【請求項７】
突然の心臓死の予防のための医薬の製造における請求項１記載の化合物Ｉの使用。
【請求項８】
心臓の虚血症状の治療のための医薬の製造における請求項１記載の化合物Ｉの使用。
【請求項９】
弱まった心臓活力の治療のための医薬の製造における請求項１記載の化合物Ｉの使用。
【請求項１０】
心臓移植後の心臓の機能を改善するための医薬の製造における請求項１記載の化合物Ｉの使用。
【請求項１１】
有効量の請求項１記載の式Ｉの化合物を含有する医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は置換されたチオフェンスルホニル尿素およびチオ尿素Ｉ
【化１２】
0004021949.tif 000002
（式中、Ｒ(１)は水素、ハロゲン、１または２個の炭素原子を有するアルキル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシ、１または２個の炭素原子を有するメルカプトアルキル、１または２個の炭素原子を有するフルオロアルコキシ、および１または２個の炭素原子を有するフルオロアルキルであり；
Ｒ(２)は水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｘは酸素（化合物Ｉａ）または硫黄（化合物Ｉｂ）であり；
ＹおよびＺは同一または異なって水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１または２個の炭素原子を有するアルキル、および１または２個の炭素原子を有するアルコキシである）に関する。
【０００２】
使用されるハロゲン置換基はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子である。類似したチオフェンスルホニル尿素はオランダ特許出願ＮＬ ７０ １１ ２１９において開示されており、類似したベンゼンスルホニル尿素はドイツ特許公報２ ４１３ ５１４および１ ５１８ ８７４において開示されている。それらの血糖低下作用はそこに記載されている。このような血糖低下性スルホニル尿素の原型はグリベンクラミドであり、それは真性糖尿病の治療剤として治療的に使用され、いわゆるＡＴＰ−感受性カリウムチャンネルの研究においてかなり考察された手段として役に立つ。その血糖低下作用の他に、グリベンクラミドはさらに別の作用を有し、それらは今まで治療的に利用できなかったが、すべて正にこれらのＡＴＰ−感受性カリウムチャンネルの遮断に寄与する。これには特に心臓の抗心房細動作用が含まれる。しかしながら、心室細動の治療またはその予防段階において、同時に起こる血糖の低下は望ましくなく、またそれは患者の症状をより悪化させることもあるため危険でさえある。
【０００３】
したがって、本発明の目的はグリベンクラミドと同程度の良好な心臓作用を有するが、心臓に有効な投与量または濃度で血糖に対して影響を全く与えないか、またはグリベンクラミドと比べて極めて低いものである化合物を合成することである。心臓に対して好ましい作用を有するスルホニル尿素およびチオ尿素はすでに欧州特許公報０ ６１２ ７２４（Ｈｏｅ ９３／Ｆ ０５８）において開示されている。
【０００４】
好ましい化合物Ｉは、Ｒ(１)は水素またはメチルであり；Ｒ(２)は水素、１または２個の炭素原子を有するアルキル、あるいは１または２個の炭素原子を有するアルコキシであり；Ｘは酸素または硫黄であり；ＺおよびＹは互いに異なってフッ素、塩素、メトキシまたはアルコキシである化合物である。
特に好ましい化合物Ｉは、Ｒ(１)は水素またはメチルであり；Ｒ(２)は水素、あるいは１または２個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｘは酸素であり；ＺおよびＹは互いに異なってフッ素、塩素、メトキシまたはエトキシである化合物である。
非常に好ましい化合物Ｉは、Ｒ(１)は水素またはメチルであり；Ｒ(２)は水素、あるいは１または２個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｘは硫黄であり；ＺおよびＹは互いに異なってフッ素、塩素、メトキシまたはエトキシである化合物である。
【０００５】
本発明の化合物はすべてのタイプの心臓性不整脈の治療および不整脈による突然の心臓死の予防において有用な薬剤であり、そのため抗不整脈剤として使用することができる。心臓の不整脈疾患の例は上室性不整脈、例えば心房頻拍、心房粗動または発作性の上室性不整脈、あるいは心室性期外収縮のような心室性不整脈であるが、特に生命を脅かす心室性頻拍または非常に危険な心室細動である。これらは不整脈が例えば狭心症または急性心筋梗塞で生じるような、または心筋梗塞の慢性症状としての冠状血管の収縮の結果である場合に特に適している。したがって、これらは特に突然の心臓死の予防において梗塞後の患者に適している。さらに、このタイプの不整脈および／または不整脈による突然の心臓死がその症状である症候群は例えば慢性の高血圧による心不全または心肥大である。
【０００６】
また、本化合物は減少した心臓の収縮性に良い影響を与えることができる。この場合、それは例えば心不全のような心収縮性の緩和が関与する疾患を対象とするが、ショック作用における心不全のような急性の場合もそうである。同様に、心臓移植において外科手術後の心臓はその機能的容量をより迅速にかつより確実に回復することができる。心臓麻痺溶液を用いて心臓の機能を一時的に麻痺させる必要のある心臓外科手術にもまたあてはまる。
【０００７】
本発明はさらに（ａ）式II
【化１３】
0004021949.tif 000003
の芳香族スルホンアミドまたは式III
【化１４】
0004021949.tif 000004
のその塩を式IV
Ｒ(２)−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ                  （IV）
のＲ(２)−置換イソシアネートと反応させて置換されたチオフェンスルホニル尿素Ｉを得ることからなる化合物Ｉの製造法に関する。
【０００８】
式IIIの塩において適当なカチオンＭはアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびテトラアルキルアンモニウムイオンである。Ｒ(２)−置換イソシアネートIVと同等に、Ｒ(２)−置換カルバミン酸エステル、Ｒ(２)−置換カルバミン酸ハライドまたはＲ(２)−置換尿素が使用されうる。
【０００９】
（ｂ）  未置換のチオフェンスルホニル尿素Ｉａ〔Ｒ(２)＝Ｈ〕
【化１５】
0004021949.tif 000005
は式IIの芳香族チオフェンスルホンアミドまたはその塩IIIをトリアルキルシリルイソシアネートまたはシリコンテトライソシアネートと反応させ、主要なシリコン−置換チオフェンスルホニル尿素を分解（例えば加水分解）することにより製造することができる。さらに、チオフェンスルホンアミドIIまたはその塩IIIはハロゲン化シアンと反応させ、主として生成したＮ−シアノスルホンアミドを０℃〜１００℃の温度において鉱酸で加水分解することにより製造することができる。
【００１０】
（ｃ）  チオフェンスルホニル尿素Ｉａは芳香族チオフェンスルホンアミドIIまたはその塩IIIから、式Ｖ
【化１６】
0004021949.tif 000006
のＲ(２)−置換トリクロロアセトアミドと２５℃〜１５０℃の温度で、Synthesis 1987，734〜735に従って不活性溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。
【００１１】
適当な塩基は例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、水素化物、アミドまたはアルコキシド、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、ナトリウムアミド、カリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシドまたはカリウムエトキシドである。
適当な不活性溶媒はテトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）のような、エーテル；アセトンまたはブタノンのようなケトン；アセトニトリルのようなニトリル；ニトロメタンのようなニトロ化合物；酢酸エチルのようなエステル；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ヘキサメチルホスホラミドのようなアミド；ＤＭＳＯのようなスルホキシド；スルホランのようなスルホン；そしてベンゼン、トルエンおよびキシレンのような炭化水素である。さらに、これらの溶媒の混合物もまた適当である。
【００１２】
（ｄ）  チオフェンスルホニルチオ尿素Ｉｂ
【化１７】
0004021949.tif 000007
はチオフェンスルホンアミドIIまたはその塩IIIから、Ｒ(２)−置換イソチオシアネートVI
Ｒ(２)−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ              （VI）
と反応させることにより製造される。
【００１３】
未置換のチオフェンスルホニルチオ尿素Ｉ〔Ｒ(２)＝Ｈ〕は芳香族チオフェンスルホンアミドIIまたはその塩IIIをトリメチルシリルイソチオシアネートまたはシリコンテトライソチオシアネートと反応させ、主として生成したシリコン−置換チオフェンスルホニル尿素を分解（加水分解）することにより製造することができる。さらに、芳香族チオフェンスルホンアミドIIまたはその塩IIIをベンゾイルイソチオシアネートと反応させ、そして中間体のベンゾイル−置換チオフェンスルホニルチオ尿素を水性鉱酸と反応させてＩｂ〔Ｒ(２)＝Ｈ〕を得ることができる。同様の方法はJ. Med. Chem. 35, 1137〜1144（1992年）に記載されている。他の変法は上記のＮ−シアノスルホンアミドを硫化水素を用いた方法で反応させることからなる。
【００１４】
（ｅ）  式中Ｉａの置換されたチオフェンスルホニル尿素は構造式Ｉｂのチオフェンスルホニルチオ尿素の変換反応により製造することができる。その対応する置換されたチオフェンスルホニルチオ尿素において、硫黄原子と酸素原子の置換は例えば重金属の酸化物または塩を用いて、あるいは酸化体（例えば過酸化水素、過酸化ナトリウムまたは亜硝酸）を用いて行なうことができる。チオ尿素はホスゲンまたは五塩化リンで処理することによってもまた脱硫することができる。中間体としてクロロギ酸アミジンまたはカルボジイミドが得られ、それは例えば加水分解または水の添加によりその対応する置換されたチオフェンスルホニル尿素に変換される。イソチオ尿素は脱硫においてチオ尿素と同様の反応を示し、そのためこれらの反応において出発物質として使用することもできる。
【００１５】
（ｆ）  チオフェンスルホニル尿素ＩａはＲ(２)−置換尿素またはＲ(２)−置換ビス（トリアルキルシリル）尿素を使用して式VII
【化１８】
0004021949.tif 000008
のチオフェンスルホニルハライドから製造することができる。トリアルキルシリル保護基は得られる（トリアルキルシリル）チオフェンスルホニル尿素から標準法により除去することができる。さらに、スルホニルクロライドVIIをパラバン酸と反応させてチオフェンスルホニルパラバン酸を得、それを鉱酸で加水分解して対応するチオフェンスルホニル尿素Ｉａを得ることができる。
【００１６】
（ｇ）  チオフェンスルホニル尿素Ｉａは式Ｒ(２)−ＮＨ2のアミンを式VIII
【化１９】
0004021949.tif 000009
のチオフェンスルホニルイソシアネートと反応させることにより製造することができる。
同様に、アミンＲ(２)−ＮＨ2をチオフェンスルホニルカルバミン酸エステル、−カルバミン酸ハライドまたはチオフェンスルホニル尿素Ｉａ〔Ｒ(２)＝Ｈ〕と反応させて化合物Ｉａを得ることができる。
【００１７】
（ｈ）  チオフェンスルホニルチオ尿素Ｉｂは式Ｒ(２)−ＮＨ2のアミンを式IX
【化２０】
0004021949.tif 000010
のチオフェンスルホニルイソチオシアネートと反応させることにより製造することができる。
同様に、アミンＲ(２)−ＮＨ2をチオフェンスルホニルカルバミン酸チオエステルまたは−カルバミン酸チオハライドと反応させて化合物Ｉｂを得ることができる。
【００１８】
（ｉ）  対応する置換されたベンゼンスルフェニル−または−スルフィニル尿素を過酸化水素、過酸化ナトリウムまたは亜硝酸のような酸化体で酸化してチオフェンスルホニル尿素Ｉａを得ることができる。
化合物Ｉおよびその生理学的に許容しうる塩は抗不整脈剤としてだけでなく、人間または哺乳動物（例えばサル、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモットおよびネコ）における心臓血管系の疾患、心不全、心臓移植または脳性血管障害の予防においてもまた有用な治療剤である。
【００１９】
化合物Ｉの生理学的に許容しうる塩はRemmingtonのPharmaceutical Science, 第１７版，第１４〜１８頁（１９８５年）に従って式Ｘ
【化２１】
0004021949.tif 000011
の化合物の意味を有するものと解され、それは非毒性の有機および無機塩基と置換されたチオフェンスルホニル尿素Ｉから製造することができる。この場合、式ＸのＭがナトリウム、カリウム、ルビジウム、カルシウム、マグネシウムまたはアンモニウムイオンである塩が好ましく、リシンまたはアルギニンのような塩基性アミノ酸の酸付加塩であってもよい。
【００２０】
上記のチオフェンスルホニル尿素Ｉの合成法における出発化合物は文献（例えばHouben-Weylの「有機化学の方法」、Georg Thieme Verlag; John Wiley & Sonsの「有機反応」のような標準的な著書、および上記の特許出願）に記載されているような公知の方法により、すなわち公知で、上記の反応に適した反応条件下で製造される。この場合、公知であるが本明細書でより詳しく記載されていない別法もまた使用されうる。所望により、出発物質はそれらが反応混合物から単離されずに直ちに反応するように現場で生成させることができる。
【００２１】
【化２２】
0004021949.tif 000012
式XIの適当に置換されたアミンはスキーム１に従ってアシル化され、ハロスルホン化に付される。アミノ基のアシル化に適したアシル化剤は便宜的に式Ｒ4−ＣＯＢのカルボン酸のアルキルエステル、ハロゲン化物（例えば塩化物または臭化物）または無水物である。ここで、Ｒ4は安息香酸誘導体である。この場合の安息香酸誘導体は未置換であるか、あるいは最初に定義された意味を有する１または２個の、同一または異なる基ＹおよびＺで置換されている。
【００２２】
Ｂはハロゲン化物；１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ；トリハロアセテートまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−カルボキシレートのような脱離基である。この例は５−クロロ−２−メトキシベンゾイルクロライドまたは−安息香酸無水物および−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルエステルまたは２,５−ジフルオロベンゾイルクロライドである。化合物XIIの合成は不活性溶媒の存在下または不在下で第３塩基（例えばピリジンまたはトリアルキルアミン）を加えて行なわれ、またジメチルアミノピリジンのような触媒を存在させることもできる。反応は約０℃〜１６０℃、好ましくは２０〜１５０℃の温度で行なわれる。適当な不活性溶媒はエーテル（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン）；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル（メチルグリコールまたはエチルグリコール）、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）；ケトン、例えばアセトンまたはブタノン；ニトリル、例えばアセトニトリル；ニトロ化合物、例えばニトロメタン；エステル、例えば酢酸エチル；アミド、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ヘキサメチルホスホラミド；スルホキシド、例えばＤＭＳＯ；塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタンまたは四塩化炭素；および炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレンである。さらに、これらの溶媒の混合物もまた適当である。
アミンXIは一般に標準法により、例えばチオフェン−２−カルバルデヒドから得られ、それはニトロメタンと反応させられ対応するニトロオレフィンを与え、次に例えばＬｉＡｌＨ4を用いた還元に付され、この工程でXIが得られる。
【００２３】
スキーム１に従ってアシル化されたアミンXIIはスキーム２に従って公知の方法でスルホンアミドXIIIに変換される。
【化２３】
0004021949.tif 000013
スルホンアミドXIIIは公知の方法により、すなわち公知で、上記の反応に適した反応条件下で製造される。この場合、公知であるが本明細書でより詳しく記載されていない別法もまた使用されうる。所望により、合成は１工程、２工程または数工程で行なわれる。特に、アシル化アミンXIIが−１０℃〜１２０℃、好ましくは０℃〜１００℃の温度で不活性溶媒の存在下または不在下、求電子試薬により芳香族スルホン酸およびその誘導体、例えばハロゲン化スルホニルに変換される方法が好ましい。例えば、スルホン化は硫酸または発煙硫酸を用いて、ハロスルホン化はハロスルホン酸を用いて、ハロゲン化スルフリルまたはハロゲン化チオニルとの反応は無水金属ハロゲン化物の存在下で行なわれ、その後酸化は公知の方法で行なわれ、芳香族スルホニルクロライドを得る。スルホン酸が主要な反応生成物である場合、これらは三ハロゲン化リン、五ハロゲン化リン、オキシ塩化リン、ハロゲン化チオニルまたはハロゲン化オキサリルのような酸ハロゲン化物により、公知の方法で直接にあるいはピリジンまたはトリアルキルアミンのような第３アミン；アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、またはこれらの塩基性化合物を現場で生成させることができる試薬で処理してスルホニルハロゲン化物に変換されうる。スルホン酸誘導体は文献で公知の方法によりスルホンアミドに変換され、好ましくはスルホニルクロライドを０℃〜１００℃の温度で不活性溶媒中、水性アンモニアと反応させる。さらに、芳香族スルホンアミドはスキーム１に従って製造された式XIIのアシル化アミンから文献で公知の方法により、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の有機試薬と−１００℃〜５０℃、好ましくは−１００℃〜３０℃の温度において不活性溶媒中、不活性ガス雰囲気下で反応させ、二酸化硫黄と反応させ、次にスルファミン酸で熱処理して合成することができる。
アシル化アミンXIIにおける置換基Ｒ(１)の位置に応じて、スルファモイル基もまたチオフェン環の他の位置、例えば５−位がすでにＲ(１)で占められている場合は４−位に導入することができる。
【００２４】
本発明の化合物Ｉおよびその生理学的に許容しうる塩は特に非化学的ルートにより医薬製剤の製造に使用することができる。この場合、これらは少なくとも１種の固体状または液状の賦形剤または補助剤と一緒に、あるいはカルシウム拮抗薬、ＮＯ供与体またはＡＣＥ阻害剤のような心臓血管活性を有する他の薬剤と組合わせて適当な投与形態とすることができる。これらの製剤は人間または獣医学において薬剤として使用することができる。
【００２５】
用いうる賦形剤は経腸的（例えば経口的）または非経口的投与、例えば静脈内投与、あるいは局所適用に適した、この新規化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン；ラクトースまたはスターチのような炭水化物；ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリンおよびペトロラタムである。特に、錠剤、コーチング錠、カプセル剤、シロップ剤、ジュース剤または滴剤は経口投与に使用され；液剤、好ましくは油性または水性の液剤、さらに懸濁剤、乳剤またはインプラントは直腸的投与に使用され；そしてクリーム剤、泥膏剤、ローション剤、ゲル剤、噴霧剤、泡剤、エアゾル剤、液剤（例えばエタノールまたはイソプロパノールようなアルコール、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、１,２−プロパンジオールまたはこれらの混合物、またはこれらと水の混合物中）または散剤は局所適用に使用される。化合物Ｉはまた凍結乾燥することができ、得られる凍結乾燥物は例えば注射剤の製造において使用される。特に局所適用の場合、リポソーム製剤もまた好適である。これらは安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、塩および／または補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝物質、着色剤、芳香剤および／または芳香物質を含有する。所望により、これらはまた１種以上の別の活性化合物、例えば１種以上のビタミンを含有することができる。
【００２６】
化合物Ｉを用いた心臓性不整脈の治療に必要な投与量はその治療が急を要するものかまたは予防するものかに応じて変わる。通常、予防のため行なわれる場合、体重が７５kgの成人では１日あたり少なくとも約０.１mg、好ましくは１mgから多くて１００mg、好ましくは１０mgまでの範囲の投与量で十分である。この場合、投与量は経口または非経口用の分割量として、または４以下の分割量に分けることができる。急性の心臓性不整脈が例えば集中治療室で治療される場合、非経口的投与が有利である。危篤状態では、好ましい範囲の投与量は１０〜１００mgであり、例えば静脈内的に連続注入により投与される。
【００２７】
心臓におけるこのような効果を証明するのに適した実験動物は例えばマウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、サルまたはブタである。したがって、本化合物は人間および獣医学において製薬上の活性化合物として使用することができる。これらはさらに、製薬上の活性化合物の製造における中間体として使用することができる。
【００２８】
実施例に記載の化合物の他に、下記に列挙した化合物Ｉを本発明に従って製造することができる。
１）  ２−〔２−（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイルアミノ）エチル〕−５−（アミノカルボニルアミノスルホニル）チオフェン
２）  ２−〔２−（５−ブロモ−２−メトキシベンゾイルアミノ）エチル〕−５−（アミノカルボニルアミノスルホニル）チオフェン
３）  ２−〔２−（５−メチル−２−メトキシベンゾイルアミノ）エチル〕−５−（アミノカルボニルアミノスルホニル）チオフェン
４）  ２−〔２−（５−フルオロ−２−エトキシベンゾイルアミノ）エチル〕−５−（アミノカルボニルアミノスルホニル）チオフェン
５）  ２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイルアミノ）エチル〕−５−（アミノカルボニルアミノスルホニル）−４−メトキシチオフェン
６）  ２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイルアミノ）エチル〕−５−（メチルアミノカルボニルアミノスルホニル）−４−メトキシチオフェン
７）  ２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイルアミノ）エチル〕−５−（メチルアミノカルボニルアミノスルホニル）−４−メトキシチオチオフェン
８）  ２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイルアミノ）エチル〕−５−（メチルアミノカルボニルアミノスルホニル）−４−メトキシチオフェン
９）  ２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイルアミノ）エチル〕−５−（メチルアミノカルボニルアミノスルホニル）−４−トリフルオロチオフェン
10）  ２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイルアミノ）エチル〕−５−（メチルアミノカルボニルアミノスルホニル）−４−トリフルオロメトキシチオフェン
11）  ２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイルアミノ）エチル〕−５−（アミノカルボニルアミノスルホニル）−４−メチルチオチオフェン
12）  ２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイルアミノ）エチル〕−５−（アミノカルボニルアミノスルホニル）−４−メトキシチオフェン
13）  ２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイルアミノ）エチル〕−５−（アミノカルボニルアミノスルホニル）−４−トリフルオロチオフェン
14）  ２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイルアミノ）エチル〕−５−（アミノカルボニルアミノスルホニル）−４−トリフルオロメトキシチオフェン
15）  ２−〔２−（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイルアミノ）エチル〕−５−（アミノチオカルボニルアミノスルホニル）チオフェン
16）  ２−〔２−（５−ブロモ−２−メトキシベンゾイルアミノ）エチル〕−５−（アミノチオカルボニルアミノスルホニル）チオフェン
17）  ２−〔２−（５−メチル−２−メトキシベンゾイルアミノ）エチル〕−５−（アミノチオカルボニルアミノスルホニル）チオフェン
18）  ２−〔２−（５−フルオロ−２−エトキシベンゾイルアミノ）エチル〕−５−（アミノチオカルボニルアミノスルホニル）チオフェン
19）  ２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイルアミノ）エチル〕−５−（アミノチオカルボニルアミノスルホニル）−４−メトキシチオフェン
20）  ２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイルアミノ）エチル〕−５−（メチルアミノチオカルボニルアミノスルホニル）−４−メトキシチオフェン
21）  ２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイルアミノ）エチル〕−５−（メチルアミノチオカルボニルアミノスルホニル）−４−メチルチオチオフェン
22）  ２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイルアミノ）エチル〕−５−（メチルアミノチオカルボニルアミノスルホニル）−４−メトキシチオフェン
23）  ２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイルアミノ）エチル〕−５−（メチルアミノチオカルボニルアミノスルホニル）−４−トリフルオロチオフェン
24）  ２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイルアミノ）エチル〕−５−（メチルアミノチオカルボニルアミノスルホニル）−４−トリフルオロメトキシチオフェン
25）  ２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイルアミノ）エチル〕−５−（アミノチオカルボニルアミノスルホニル）−４−メチルチオチオフェン
26）  ２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイルアミノ）エチル〕−５−（アミノチオカルボニルアミノスルホニル）−４−メトキシチオフェン
27）  ２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイルアミノ）エチル〕−５−（アミノチオカルボニルアミノスルホニル)−４−トリフルオロチオフェン
28）  ２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイルアミノ）エチル〕−５−（アミノチオカルボニルアミノスルホニル）−４−トリフルオロメトキシチオフェン
【００２９】
【実施例】
実施例１  ２−〔２−（５−クロロ−２−エトキシベンゾイルアミノ）エチル〕−５−（メチルアミノカルボニルアミノスルホニル）チオフェン
【化２４】
0004021949.tif 000014
１２０mgのＮａＯＨ粉末および１４１mgのＮ−メチルトリクロロアセトアミド（０.８ミリモル）を９mlのＤＭＳＯ中の２９９mg（０.８ミリモル）の２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイルアミノ）エチル〕−５−スルファモイルチオフェンに加えた。混合物を６５℃で１.５時間撹拌した。冷却後、撹拌しながらpH２の氷水中に加えた。沈澱物を吸引濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2中に取り、溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残留する黄褐色の粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2／５％メタノールで処理し、−４℃で結晶化した。
１６５mgの純粋な生成物を得た。融点１６０〜１６１℃。
【００３０】
実施例２  ２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイルアミノ）エチル〕−５−（アミノカルボニルアミノスルホニル）チオフェン
【化２５】
0004021949.tif 000015
２９９mg（０.８ミリモル）の２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイルアミノ）エチル〕−５−スルファモイルチオフェンを４４８mgのＫＯＣＮおよび０.６mlのトリエチルアミンで処理し、次に混合物を４時間加熱還流した。冷却した溶液を濾過し、蒸発乾固した。残留物を４０mlの水、２５mlのトリエチルアミンおよび２５mlの酢酸エチルと一緒に撹拌した。有機相を水／１％トリエチルアミンで３回抽出した。合一した水相を２Ｎ塩酸で酸性にした。生成した沈澱物を氷浴中で３時間撹拌し、吸引濾過した。融点１７２〜１７４℃。
【００３１】
実施例３  ２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイルアミノ）エチル〕−３−メチル−５−（メチルアミノカルボニルアミノスルホニル）チオフェン
【化２６】
0004021949.tif 000016
２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイルアミノ）エチル〕−３−メチル−５−スルファモイルチオフェンおよびトリクロロアセトアミドから実施例１に記載のようにして製造した。粗生成物を酢酸エチル中、３０℃で撹拌して精製した。融点１８５〜１８７℃。
【００３２】
実施例４  ２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイルアミノ）エチル〕−３−メチル−５−（アミノカルボニルアミノスルホニル）チオフェン
【化２７】
0004021949.tif 000017
３１１mg(０.８ミリモル)の２−〔２−(５−クロロ−２−メトキシベンゾイルアミノ）エチル〕−３−メチル−５−スルファモイルチオフェンを４４８mgのＫＯＣＮおよび０.６mlのトリエチルアミンで処理し、次に混合物を４時間加熱還流した。冷却した溶液を濾過し、蒸発乾固した。残留物を４０mlの水、２５mlのトリエチルアミンおよび２５mlの酢酸エチルと一緒に撹拌した。有機相を水／１％トリエチルアミンで３回抽出した。合一した水相を２Ｎ塩酸で酸性にした。生成した沈澱物を氷浴中で３時間撹拌し、吸引濾過した。融点１７４〜１７６℃。
【００３３】
実施例５  ２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイルアミノ）エチル〕−５−（メチルアミノチオカルボニルアミノスルホニル）チオフェン
【化２８】
0004021949.tif 000018
３７５mgの２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイルアミノ）エチル〕−５−スルファモイルチオフェンを４１５mgのＫ2ＣＯ3および９０mgのメチルイソチオシアネートと一緒に３mlの無水ＤＭＦ中に溶解し、次に混合物を６０℃で３時間撹拌した。冷却した溶液を２Ｎ ＨＣｌ中に入れ、得られる沈澱物を吸引濾過した。乾燥した残留物を酢酸エチル／トルエン（１：１）溶離剤を使用してシリカゲル上のクロマトグラフィーで処理した。収量２２８mg、融点１８２〜１８４℃。
【００３４】
実施例６  ２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイルアミノ）エチル〕−４−（メチルアミノカルボニルアミノスルホニル）−５−メチルチオフェン
【化２９】
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２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイルアミノ）エチル〕−５−メチル−４−スルファモイルチオフェンおよびトリクロロアセトアミドから実施例１と同様にして製造した。融点１９８〜１９９℃。
【００３５】
実施例７  ２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイルアミノ）エチル〕−４−（アミノカルボニルアミノスルホニル）−５−メチルチオフェン
２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイルアミノ）エチル〕−４−スルファモイル−５−メチルチオフェンおよびＫＯＣＮから実施例２と同様にして製造した。融点１６０〜１６１℃。
【００３６】
薬理データ：
化合物Ｉの治療的特性は次のモデルを使用して明らかにすることができる。
（１）  モルモットの乳頭筋における活動電位持続時間
（ａ）  序説
心筋細胞の虚血中に観察されるようなＡＴＰ欠乏状態は活動電位持続時間の減少をもたらす。これらは突然の心臓死をひき起こすこともある。いわゆる再入不整脈の原因の１つと考えられる。ここでは、ＡＴＰ減少の結果としてのＡＴＰ−感受性Ｋチャンネルの開通を原因とみなす。
【００３７】
（ｂ）  方法
活動電位を測定するために、標準微小電極技術を使用する。このために、両性のモルモットを頭部に一撃を加えて致死させ、心臓を取り出し、乳頭筋を分離し、そして臓器浴中で懸濁する。臓器浴をリンゲル液（０.９％ＮａＣｌ、０.０４８％ＫＣｌ、０.０２４％ＣａＣｌ2、０.０２％ＮａＨＣＯ3および０.１％グルコース）で洗浄し、そして３６℃の温度において９５％の酸素および５％の二酸化炭素からなる混合物を通気する。方形波インパルス（１Ｖ、１ミリ秒の持続時間、２Ｈｚの周波数）を使用する電極により筋を刺激する。活動電位を誘導し、そして細胞内に挿入した。３mMのＫＣｌ溶液で満たされたガラス微小電極を用いて記録する。試験物質を濃度が２.２×１０-5モル／リットルのリンゲル溶液に加えた。Hugo Sachs社製の増幅器を使用して活動電位を増幅し、オシロスコープで表示する。活動電位の持続時間を９５％の再分極率（ＡＰＤ９５）で測定する。
【００３８】
活動電位減少はカリウムチャンネルオープナーHoe 234(J. Kaiser, H. GoegeleinのNaunyn-Schmiedebergs Arch. Pharm. 343, R59 (1991年))の１μM溶液または２−デオキシグルコースの添加によりもたらされる。これらの物質の活動電位を減少する作用を試験物質の同時添加により防止または減少した。試験物質をプロパンジオール中のストック溶液として浴溶液に加えた。表示した値は添加３０分後の測定値である。これらの測定において、グリベンクラミドを標準として使用した。すべての場合において、試験濃度は２×１０-5Ｍである。
【００３９】
（ｃ）  結果
測定値を下記に示す。
0004021949.tif 000020
【００４０】
（２）  単離したβ−細胞における膜電位
（ａ）  序説
血糖低下性スルホニル尿素の作用機構を大まかに説明する。標的臓器は血糖低下性ホルモンインシュリンの分泌が増加する膵臓のβ−細胞である。インシュリンの放出は細胞膜電位により制御される。グリベンクラミドは細胞膜の脱分極をひき起こし、それは増大したカルシウムイオンの流入によってインシュリンの放出を促進する。
この細胞膜の分極度△Ｕを幾つかの本発明の化合物について、ＲＩＮｍ５Ｆ細胞、膵臓腫瘍細胞系において測定した。このモデルにおける化合物の効力はこの化合物の血糖低下潜在能力を予測する。
【００４１】
（ｂ）  方法
ＲＩＮｍ５Ｆ細胞の細胞培養
ＲＩＮｍ５Ｆ細胞を１１mMのグルコース、１０％（容量／容量）のウシ胎児血清、２mMのグルタミンおよび５０μｇ／mlのゲンタマイシンを加えたＲＰＭＩ １６４０培地（フロー）中、３７℃で培養した。調査するために、細胞を０.２５％のトリプシンを含有し、Ｃａ2+を含まない培地におけるインキュベーション（約３分間）により単離し、氷上で保存した。
【００４２】
測定法
単離したＲＩＮｍ５Ｆ細胞を微分干渉コントラスト光学系を備えた倒立顕微鏡のプレキシグラス室に移した。目視で調節（４００倍の倍率）しながら、口径約１μmのロ焼きしたマイクロピペットをマイクロマニプレーターで細胞の上に配置した。パッチピペットの中を僅かに減圧して高電気シールをガラスと細胞膜の間に生じさせ、次にピペットで測定しながら膜スポットの減圧を増大させて破壊した。この全細胞組織において、細胞電位をパッチクランプ増幅器(Ｌ／Ｍ ＥＰＣ７）を使用して記録し、そして全細胞電流を電圧勾配を印加することにより測定した。溶液：パッチピペットをＫＣｌ溶液（ミリモル／リットル）：１４０ ＫＣｌ、１０ ＮａＣｌ、１.１ ＭｇＣｌ2、０.５ ＥＧＴＡ、１Ｍｇ−ＡＴＰ、１０ ＨＥＰＥＳ、pH＝７.２で満たし、そしてＮａＣｌ溶液（ミリモル／リットル）；１４０ ＮａＣｌ、４.７ ＫＣｌ、１.１ ＭｇＣｌ2、２ ＣａＣｌ2、１０ＨＥＰＥＳ、pH＝７.４を浴中に入れた。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中における試験物質（濃度１００ミリモル）のストック溶液および対応するＮａＣｌ希釈液を調製した。ＤＭＳＯそれ自体は細胞電位に対して何の効果も示さなかった。制御条件下で細胞電位を安定化するため、ＡＴＰ−感受性Ｋ+ チャンネルのオープナーであるジアゾキシド（１００μモル）をすべての実験において浴溶液に加えた。すべての実験を３４±１℃で行なった。
【００４３】
（ｃ）  結果（実験における本発明の化合物の濃度は１０-5モル／リットルであった）
0004021949.tif 000021