(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（I） で表されるリンゴ酸ジエステル、３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン、３，４−ジヒドロキシブタン酸エステルまたはこれら化合物の２以上の混合物を原料として水素化ホウ素ナトリウムによって還元し、下記式（II）で表される１，２，４−ブタントリオールを得るに当たり、
水素化ホウ素ナトリウムをベンゼン、トルエンおよびキシレンからなる群より選ばれる芳香族系溶媒中に懸濁させ、得られた懸濁液に上記原料と、メタノール、エタノール、プロパノールおよびイソプロパノールからなる群より選ばれるアルコールとを、別々に、もしくはこれらを混合してなる溶液状態で、添加するか、または、
水素化ホウ素ナトリウムと上記原料とをベンゼン、トルエンおよびキシレンからなる群より選ばれる芳香族系溶媒中に懸濁させ、得られた懸濁液にメタノール、エタノール、プロパノールおよびイソプロパノールからなる群より選ばれるアルコールを添加する
ことを特徴とする１，２，４−ブタントリオールの製造方法。
【化１】
0003885497.tif 000006
（式中、Ｒは炭素数４以下のアルキル基を示す）
【化２】
0003885497.tif 000007
【請求項２】
リンゴ酸ジエステル、３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンおよび３，４−ジヒドロキシブタン酸エステルが下記式（III）で表される光学活性体であり、１，２，４−ブタントリオールが下記式（IV）で表される光学性体である請求項１記載の１，２，４−ブタントリオールの製造方法。
【化３】
0003885497.tif 000008
（式中、Ｒは炭素数４以下のアルキル基を示す）
【化４】
0003885497.tif 000009
【請求項３】
アルコールの当量が水素化ホウ素ナトリウムに対して、１〜５当量である請求項１または２記載の１，２，４−ブタントリオールの製造方法。
【請求項４】
アルコールがメタノールおよび／またはエタノールである請求項３記載の１，２，４−ブタントリオールの製造方法。
【請求項５】
還元後、得られた１，２，４−ブタントリオールをイオン交換樹脂を用いて精製する請求項１〜４のいずれかに記載の１，２，４−ブタントリオールの製造方法。
【請求項６】
イオン交換樹脂が陰イオン交換樹脂である請求項５記載の１，２，４−ブタントリオールの製造方法。
【請求項７】
陰イオン交換樹脂がアミン系官能基を有するものである請求項６記載の１，２，４−ブタントリオールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、医薬や農薬などの合成中間体として有用な化合物である１，２，４−ブタントリオール、特に光学活性１，２，４−ブタントリオールの製造方法に関する。
【０００２】
背景技術
１，２，４−ブタントリオールは、古くから知られている産業上有用な化合物であり、３−ヒドロキシテトラヒドロフランや３−ヒドロキシピロリジン誘導体等の合成前駆体として用いられている。この化合物の従来の製造方法としては、１）リンゴ酸ジメチルエステルの水素化アルミニウムリチウム還元による方法（J. Amer. Chem. Soc., 103, 9, 2273-2280 (1981) ）や、２）リンゴ酸ジメチルエステルのＴＨＦ/Ｈ2Ｏ混合溶媒中での水素化ホウ素ナトリウム還元による方法（J. Org. Chem., 52, 13, 2896-2901 (1987) ）、３）リンゴ酸のＴＨＦ溶媒中でのボラン・ジメチルスルフィド錯体による還元による方法（Tetrahedron Lett., 26, 42, 5195-5198 (1985)）が報告されている。
【０００３】
しかしながら、上述の従来法にはつぎのような問題があった。まず、１）の方法では、還元剤として工業的に操作しにくく且つ高価な水素化リチウムアルミニウムを用いなければならない。また、原料として光学活性体を用いた場合には、反応中にラセミ化が進行するため、高い光学純度の目的物を得ることは難しく（J. Org. Chem., 48, 16, 2767-2769 (1983)）、水酸基を保護した後にエステル基を還元し、脱保護を経て光学活性目的物を得るか、還元生成物の誘導体への変換後、再結晶により、光学純度を上げるという繁雑な工程を行わなければならない。２）の方法は、溶媒としてＴＨＦを用いるので、これが過酸化物を生じて濃縮時に爆発を起こす危険性があり、工業的には採用しにくい。また、ＴＨＦが排水に混入し、排水処理が必要であるため、工業的には問題が多い。３）の方法では、ジメチルスルフィドが悪臭を発し且つ高価であるためボラン・ジメチルスルフィド錯体の使用は工業的には難しい。またＴＨＦを溶媒として用いるため、上述した危険性および排水問題が避けられない。
【０００４】
このようなことから、原料として容易に入手しうる化合物を用い、且つ経済的に安価な方法によって、医薬、農薬などの合成中間体として有用な化合物である１，２，４−ブタントリオールを得る方法が望まれていた。
【０００５】
本発明の課題は、１，２，４−ブタントリオールを安全に、簡便に、安価に且つ排水問題を招くことなく取得することができる方法を提供することにある。
【０００６】
発明の開示
本発明者らは、上記課題を解決すべく研究を重ねた結果、リンゴ酸ジエステル、３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンあるいは３，４−ジヒドロキシブタン酸エステルを出発化合物とし、特定の還元剤を用いてこれを還元することにより、目的とする１，２，４−ブタントリオールを安価に製造することができることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
本発明者らは、また、上記出発化合物として光学活性体を用いた場合、還元反応中にラセミ化は実質上起らず、光学活性１，２，４−ブタントリオールが得られることを見出した。
すなわち、本発明による方法は、下記式（I） で表されるリンゴ酸ジエステル、３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン、３，４−ジヒドロキシブタン酸エステルまたはこれら化合物の２以上の混合物を原料として水素化ホウ素ナトリウムによって還元し、下記式（II）で表される１，２，４−ブタントリオールを得るに当たり、
水素化ホウ素ナトリウムをベンゼン、トルエンおよびキシレンからなる群より選ばれる芳香族系溶媒中に懸濁させ、得られた懸濁液に上記原料と、メタノール、エタノール、プロパノールおよびイソプロパノールからなる群より選ばれるアルコールとを、別々に、もしくはこれらを混合してなる溶液状態で、添加するか、または、
水素化ホウ素ナトリウムと上記原料とをベンゼン、トルエンおよびキシレンからなる群より選ばれる芳香族系溶媒中に懸濁させ、得られた懸濁液にメタノール、エタノール、プロパノールおよびイソプロパノールからなる群より選ばれるアルコールを添加することを特徴とする１，２，４−ブタントリオールの製造方法である。
【０００８】
【化５】
0003885497.tif 000002
（式中、Ｒは炭素数４以下のアルキル基を示す）
【化６】
0003885497.tif 000003
本発明方法の原料として用いるリンゴ酸ジエステル、３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンおよび３，４−ジヒドロキシブタン酸エステルがラセミ体（I） である場合、得られる１，２，４−ブタントリオールもラセミ体（II）である。上記３種の原料化合物は単独で用いても、２種以上の組合わせで用いてもよい。
【０００９】
原料として用いるリンゴ酸ジエステル、３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンあるいは３，４−ジヒドロキシブタン酸エステルはどのような方法によって得られたものであってもよい。リンゴ酸エステルは、例えば、Tetrahedron Lett., 33, 11, 1415-1418 (1992) により得ることができる。また、３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンおよび３，４−ジヒドロキシブタン酸エステルは例えば特開平９−４７２９６記載の方法により得ることができる。
【００１０】
リンゴ酸ジエステルあるいは３，４−ジヒドロキシブタン酸エステルのアルキル基Ｒは炭素数４以下のものであれば特に限定されないが、還元反応の反応性の点から好ましくはメチル基またはエチル基である。
【００１１】
本発明方法の原料として用いるリンゴ酸ジエステル、３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンおよび３，４−ジヒドロキシブタン酸エステルは下記式（III） で表される光学活性体であってもよく、この場合、還元反応中にラセミ化は実質上起らず、得られる１，２，４−ブタントリオールは下記式（IV）で表される光学活性体である。この場合も、上記３種の光学活性原料化合物は単独で用いても、２種以上の組合わせで用いてもよく、得られる化合物はいずれの場合も光学活性１，２，４−ブタントリオールである。
【００１２】
【化７】
0003885497.tif 000004
（式中、Ｒは炭素数４以下のアルキル基を意味する）
【化８】
0003885497.tif 000005
光学活性体の製造の場合、原料（III） としての光学活性リンゴ酸ジエステル、光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンおよび光学活性３，４−ジヒドロキシブタン酸エステルも、上記文献記載の方法によって得ることができる。また、光学活性リンゴ酸ジエステルあるいは３，４−ジヒドロキシブタン酸エステルのアルキル基Ｒはやはり炭素数４以下のものであればよく、還元反応の反応性の点から好ましくはメチル基またはエチル基である。
【００１３】
本発明方法において、アルコールとしては水素化ホウ素ナトリウムの溶解度の点から炭素数４以下の脂肪族アルコールが好ましく、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールがより好ましく、収率の点でメタノール、エタノールが最も好ましい。これらのアルコールは単独で用いても２以上の組合わせで用いてもよい。
【００１４】
溶媒はアルコールを主体とする混合溶媒であってもよい。この混合溶媒の場合、アルコールと組合わせる他の溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒；ｔ−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒が例示される。
【００１５】
本発明方法において用いる水素化ホウ素ナトリウムは市販品であってよい。原料が光学活性体またはラセミ体のリンゴ酸ジエステルである場合、還元剤水素化ホウ素ナトリウムの量はリンゴ酸ジエステル１モルに対して、６０〜２００ｇが好ましく、さらに好ましくは６０〜１００ｇである。還元剤の量が６０ｇより少ないと反応が完結せずに収率が低下しがちであり、２００ｇより多いとこれを溶解させるための溶媒量が増大しコスト的にも収率的にも不利になる嫌いがある。また、原料が光学活性体またはラセミ体の３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンあるいは３，４−ジヒドロキシブタン酸エステルである場合、還元剤の量は３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンあるいは３，４−ジヒドロキシブタン酸エステル１モルに対して、３０〜１００ｇが好ましく、さらに好ましくは３０〜５０ｇモルである。還元剤の量が３０ｇより少ないと反応が完結せずに収率が低下しがちであり、１００ｇより多いとこれを溶解させるための溶媒量が増大しコスト的にも収率的にも不利になる嫌いがある。
【００１６】
本発明方法の実施形態としては、ｉ）原料であるリンゴ酸ジエステル、３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン、３，４−ジヒドロキシブタン酸エステルまたはこれら化合物の２以上の混合物のアルコールまたはアルコール含有混合溶媒中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウムを添加する方法、ii）水素化ホウ素ナトリウムに対して不活性な溶媒中に水素化ホウ素ナトリウムを懸濁させ、そこに原料であるリンゴ酸ジエステル、３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン、３，４−ジヒドロキシブタン酸エステルまたはこれら化合物の２以上の混合物と、アルコールまたはアルコール含有混合溶媒とを、別々に、もしくはこれらを混合してなる溶液状態で、添加（好ましくは滴下）する方法、 iii）水素化ホウ素ナトリウムに対して不活性な溶媒中に水素化ホウ素ナトリウムと、原料であるリンゴ酸ジエステル、３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン、３，４−ジヒドロキシブタン酸エステルまたはこれら化合物の２以上の混合物とを懸濁させ、そこにアルコールまたはアルコール含有混合溶媒を添加（好ましくは滴下）する方法、等が挙げられる。
【００１７】
上記ii）および iii）の実施態様では、水素化ホウ素ナトリウムの高い濃度で反応を行うことができ、反応は効率的であり、これら実施態様はより好ましい。さらには、これら実施形態の方法では、懸濁液に上記のように液体を添加（滴下）するので、固体である水素化ホウ素ナトリウムを加える方法に比べ、操作上も簡便になる。これら実施形態で用いるアルコールまたはアルコール含有混合溶媒の量は水素化ホウ素ナトリウムに対して好ましくは１〜１０当量、より好ましくは１〜５当量である。
【００１８】
水素化ホウ素ナトリウムに対して不活性な有機溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒が例示される。
【００１９】
本発明方法による還元反応の反応温度は特に限定されないが、好ましくは−２０〜８０℃、より好ましくは０〜５０℃である。この範囲未満では反応の進行が遅く、また反応液の粘度も上昇し、撹拌が困難となりがちである。また、この範囲を越えると溶媒と水素化ホウ素ナトリウムが反応し、収率が低下する嫌いがある。反応は、通常は常圧で行うが、必要に応じて加圧下で行うこともできる。反応時間は、反応温度や反応圧力によって調整される。
本発明方法において、反応終了後、鉱酸を用いて後処理を行い、生じた不溶物を濾去し、過剰の溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣に塩基を加えて中和を行うか、あるいは、イオン交換樹脂を用いて処理を行い、その後蒸留等の通常の精製を行うことで目的物を得る。鉱酸としては、溶媒への塩の溶解度や取扱いの点から塩化水素または硫酸が好ましい。また、イオン交換樹脂としては陰イオン交換樹脂、中でも塩基性陰イオン交換樹脂が好ましい。特に好ましいイオン交換樹脂はアミン系官能基を有するものであり、例えば、官能基がジメチルアミノ基、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）グリシトール基などである塩基性陰イオン交換樹脂が挙げられる。このようなイオン交換樹脂の市販品の例としては、オルガノ社製「ＸＥ−５８３」、「ＩＲＡ−７４３」、「ＩＲＡ−９６ＳＢ」、「ＸＴ６０５０ＲＦ」等が挙げられる。イオン交換樹脂を用いて還元生成物を処理する方法は、イオン交換樹脂を充填したカラムに生成物を含む液を流下させる方法、生成物を含む液にイオン交換樹脂を入れて全体を撹拌する方法などが例示される。このイオン交換樹脂処理によって、残存するホウ素ないしはホウ素化合物を除去することができ、このことにより、後の蒸留による精製の際、重合副生物の生成を抑えることができ、収率が向上する。
【００２０】
イオン交換樹脂処理の代わりに、シリカゲルを用いて上記と同様にして還元生成物を処理してもよい。シリカゲル処理によってもイオン交換樹脂処理と同様の理由により、高純度の目的物を得ることができる。
【００２１】
発明を実施するための最良の形態
次に、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に制限されるものではない。
【００２２】
実施例１：（Ｓ）−１，２，４−ブタントリオールの製造
トルエン２００ｍｌに水素化ホウ素ナトリウム７６ｇ（２モル）を懸濁させ、ここに（Ｓ）−リンゴ酸ジエチル１９０ｇ（１モル）とメタノール１２８ｇ（４モル）を滴下した。反応液を室温で６時間攪拌した後、氷冷した。  その後、ここへ飽和ＨＣｌ−ＭｅＯＨ２２０ｍｌを加え、生じる不溶物を濾去した。濾液をイオン交換樹脂（オルガノ社製「ＸＥ−５８３」）１００ｇを充填したカラムを通して残存するホウ素を除去し、ついで減圧濃縮した。さらに蒸留による精製を行い、（Ｓ）−１，２，４−ブタントリオール８８ｇ（収率８３％、光学純度９９．７％ｅｅ）を得た。
【００２３】
実施例２：（Ｓ）−１，２，４−ブタントリオールの製造
トルエン２００ｍｌに水素化ホウ素ナトリウム７６ｇ（２モル）を懸濁させ、ここに（Ｓ）−リンゴ酸ジエチル１９０ｇ（１モル）とメタノール１２８ｇ（４モル）を滴下した。反応液を室温で６時間攪拌した後、氷冷し、ここへ飽和ＨＣｌ−ＭｅＯＨ２２０ｍｌを加え、生じる不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、そこにメタノールを加えて再度減圧濃縮をした。蒸留による精製を行い、（Ｓ）−１，２，４−ブタントリオール８５ｇ（収率８０％、光学純度９９．７％ｅｅ）を得た。
【００２４】
産業上の利用可能性
本発明による製造方法は、医薬、農薬などの合成中間体として有用な化合物である光学活性１，２，４−ブタントリオールを安全に、簡便に、安価に且つ排水問題を招くことなく取得することができる方法であり、工業的に有利に採用できる方法である。