(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
油状の分離層形成材料、粘着付与剤、およびチキソトロピー性付与剤よりなるチキソトロピー性ゲル状血液分離剤において、前記粘着付与剤のガラス転移点の温度が５５℃以上であることを特徴とする血液分離剤。
【請求項２】
前記粘着性付与剤が式１または式２に示すスチレン系モノマーと脂肪族炭化水素系モノマーの共重合体、若しくは式３に示すスチレン系モノマーのホモポリマーよりなる群から選定される少なくとも１つである請求項１に記載の血液分離剤。
【化１】
0003904376.tif 000008
（式中、ｎは６〜１０であり、ｌは０．３〜１．０である。Ｒ1 は水素、または炭素原子数１〜６のアルキル基である。）
【化２】
0003904376.tif 000009
（式中、ｎは１〜５であり、ｍは１〜６であり、ｌは、０．３〜１．０である。 Ｒ1 、Ｒ2 は、各々独立に水素、または炭素原子数１〜６のアルキル基である。）
【化３】
0003904376.tif 000010
（式中、ｐは３〜１０であり、Ｒ1 は、水素、または炭素原子数１〜６のアルキル基である。）
【請求項３】
請求項１または２に記載の血液分離剤を有底管の底部に有する血液分離管。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、採血管に用いる血液分離剤に関する。詳しくは、採血管の底部に収納され、血漿成分と血球成分の中間の比重、または血清成分と血餅成分の中間の比重を持つことにより、前記両者を分離する血液分離剤であって、製品の輸送時または保管時に高温に晒された場合でも、血液分離剤に含まれる粘着付与剤が軟化せず、そのため採血管底部に収納された血液分離剤の形態が崩れず、流れ出すことのない血液分離剤、および該血液分離剤を有底管の底部に収納してなる血液分離管を提供する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、採血管に用いる血液分離剤には、血液中の血漿成分と血球成分の中間、若しくは血清成分と血餅成分の中間の比重を有し、かつチキソトロピー性を有するゲル状の血液分離剤（以下、本明細書において、「チキソトロピー性ゲル状血液分離剤」とする。）、すなわち、常温常圧でゲル状をなし、遠心分離時には液状となるいわゆるチキソトロピー性ゲル状血液分離剤が使用されている。このようなチキソトロピー性ゲル状血液分離剤は、一般に油状の分離層形成材料に対し、チキソトロピー性を与えるため、親油性の層状無機系化合物よりなるチキソトロピー性付与剤を加え、増粘剤として、常温で固形の樹脂系粘着付与剤を添加する。
しかし、樹脂系の粘着付与剤は、一般に高温になると軟化し、本来の性状を発揮しなくなるという問題を有する。そのため、樹脂系の粘着付与剤が添加された血液分離剤は、輸送時または保存時に、高温例えば５０℃以上の温度に晒されると、血液分離剤に含まれている粘着付与剤が軟化し、それにより血液分離剤の形状が崩れ、流れ出してしまうという欠点を有する。このような状態になっている血液分離剤が入った採血管に採血した場合、遠心分離の際に血清または血漿中に血液分離剤の一部がちぎれて浮遊したり、得られた血清または血漿を用いて血液の自動検査を行った際に、ちぎれたものが自動検査機のノズルに付着するという問題があった。この現象は、血液分離剤が管口部近くまで流れ出した場合に特に顕著に起こる。
けれども、このような血液分離剤が保管時、または輸送時に高温に晒される状況は避けがたく、特に夏季にはこのような状況が発生すると考えられる。そのため、夏季の輸送または保存時等、血液分離剤が、高温例えば５０℃以上の温度に晒された場合でも、血液分離剤に含まれる粘着付与剤が軟化せず、そのため血液分離剤の形態が崩れず、流れ出すことがない血液分離剤が求められていた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
すなわち、本発明の目的は、血液分離剤が、高温例えば５０℃以上の温度に晒された場合でも、血液分離剤に含まれる粘着付与剤が軟化せず、そのため血液分離剤の形態が崩れず、流れ出すことがない血液分離剤を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の血液分離剤は、油状の分離層形成材料と、粘着付与剤と、チキソトロピー付与剤よりなるチキソトロピー性ゲル状血液分離剤において、前記粘着付与剤のガラス転移点の温度が５５℃以上であることを特徴とする。
【０００５】
本発明の血液分離剤に用いる粘着付与剤は、ガラス転移点の温度が５５〜８０℃であることがより好ましい。
また、本発明の血液分離剤の粘着付与剤は、式１または式２に示すスチレン系モノマーと脂肪族炭化水素系モノマーの共重合体、若しくは式３に示すスチレン系ホモポリマーよりなる群から選定される少なくとも１つである血液分離剤である。
【化４】
0003904376.tif 000002
（式中、ｎは６〜１０であり、ｌは０．３〜１．０である。Ｒ1 は水素、または炭素原子数１〜６のアルキル基である。）
【化５】
0003904376.tif 000003
（式中、ｎは１〜５であり、ｍは１〜６であり、ｌは、０．３〜１．０である。 Ｒ1 、Ｒ2 は、各々独立に水素、または炭素原子数１〜６のアルキル基である。）
【化６】
0003904376.tif 000004
（式中、ｐは３〜１０であり、Ｒ1 は、水素、または炭素原子数１〜６のアルキル基である。）
【０００６】
本発明の血液分離剤は、上記ガラス転移点の温度が５５℃以上の粘着付与剤を、分離層形成材料１００重量部に対し、０．１〜６０重量部、好ましくは１〜３０重量部添加するのが望ましい。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の血液分離剤について詳細に説明する。
本発明の血液分離剤は、油状の分離層形成材料と、粘着付与剤と、チキソトロピー性付与剤よりなるチキソトロピー性ゲル状血液分離剤において、前記粘着付与剤のガラス転移点の温度が５５℃以上であることを特徴とする。
【０００８】
本発明において、血液分離剤の主成分をなす油状の分離層形成材料は、その比重が血清成分と血球成分の中間領域、または血漿成分と血餅成分の中間領域とすることができるものであれば低粘度の各種有機溶剤や可塑剤から高粘度の高分子油状物まで使用することができる。実用上安定で適度な流動性およびゲル化性を与える点で、好ましくは温度２５℃での粘度は２００〜６００, ０００ｃｐの範囲の高分子油状物が適している。
かかる油状物としては、シリコーン、塩素化ポリブテン、塩素化ポリブタジエン、ポリ（メタ）アクリル酸エステル、ポリイソブテン、α−オレフィンまたはスチレンとα, β−不飽和ジカルボン酸アルキルエステルとの共重合体などが挙げられる。
特に良好なのは、粘度５０００〜２００, ０００ｃｐ（２５℃）、比重１．００〜１．０３８（２５℃）のα−オレフィンとα，β−不飽和ジカルボン酸ジアルキルエステルとの共重合体である。この共重合体は、淡黄色で透明・無臭であって血液に対して不活性であり、血液の吸着、溶出等の現象を生じさせるおそれがなく、経時的にも安定である。α−オレフィンとα，β−不飽和ジカルボン酸ジアルキルエステルとの共重合体の好適な例としては、炭素原子数６〜２２のα−オレフィンと、α，β−不飽和ジカルボン酸の炭素原子数１〜４のジアルキルエステルとの共重合体が挙げられる。また、α，β−不飽和ジカルボン酸としてはマレイン酸が特に好適である。α−オレフィン・マレイン酸ジアルキルエステル共重合体の好適な例としては、α−オレフィン成分が炭素原子数１２と１４の組合わせからなるｎ−α−オレフィン・マレイン酸ジメチルエステル共重合体［平均分子量２０００〜５０００、比重１．００〜１．０３５（２５℃）、粘度１００００〜１２００００ｃｐ（２５℃）］、α−オレフィン成分が炭素原子数６と８の組合わせからなるｎ−α−オレフィン・マレイン酸ジメチルエステル共重合体［平均分子量２０００〜４０００、比重１．０３５（２５℃）、粘度１００００〜１２００００ｃｐ（２５℃）］、α−オレフィン成分が炭素原子数１６と１８の組合わせからなるｎ−α−オレフィン・マレイン酸ジエチルエステル共重合体［平均分子量３０００〜４０００、比重０．９９５（２８℃）、粘度１００００ｃｐ（２５℃）］等が挙げられる。本発明の油状の分離層形成材料は、これらの共重合体を所望により適宜混合して使用することもできる。
【０００９】
本発明の粘着付与剤は、熱可塑性であり、常温で固形で、３０℃〜１５０℃程度の軟化点を有し、分子量が約３００〜２５００程度であり、最も重要な点としてガラス転移点の温度が５５℃以上の樹脂性の粘着付与剤である。
本発明の粘着付与剤は、ガラス転移点の温度が５５〜８０℃であることがより好ましい。ガラス転移点の温度が５５℃未満であると、後述する比較例に示すように、高温、例えば、５０℃以上の温度に晒された場合に、血液分離剤の形状が崩れ、海島状の流れが生じる。一方、ガラス転移点の温度が８０℃以上であると、常温近辺の使用温度領域で所望の粘着効果が得られず、また、製造工程での作業性が悪化する。
これら粘着付与剤は、高分子油状物中に配合することにより、粘弾性的、界面的に作用し、被着体との接着性、濡れ性を飛躍的に向上させる。本目的に使用される樹脂系接着付与剤は、大きく天然樹脂系粘着付与剤と合成樹脂系粘着付与剤に分かれ、従来、天然樹脂系粘着付与剤としては、例えばロジン、ダンマル、重合ロジン、部分水添ロジン、グリセリンエステルロジン、グリセリンエステルロジン部分水添物、グリセリンエステルロジン完全水添物、重合グリセリンエステルロジン、ペンタエリスリットエステルロジン、部分水添ペンタエリスリットエステルロジン、重合ペンタエリスリットエステルロジン、α−ピネン、β−ピネンの重合体、ジペンテン重合体などのポリテルペン系樹脂、ポリテルペン系樹脂の水添物、テルペンフェノール等が使用されており、合成樹脂系粘着付与剤としては、オレフィンおよびジオレフィン重合体、シクロペンタジエン樹脂、芳香族系石油樹脂、芳香族系樹脂の水添物、フェノール樹脂、アルキルフェノール−アセチレン系樹脂、スチレン系樹脂、キシレン系樹脂、クマロンインデン樹脂、ビニルトルエン−α−メチルスチレン共重合体樹脂、およびスチレン系モノマー脂肪族炭化水素系モノマーの共重合体等が挙げられる。
特開平５−８００４４号公報等に記載されるように、従来使用されている粘着性付与剤は、ポリマーに添加され、粘着性（タッキネス）を付与する配合剤であるが、ガラス転移点、 軟化点が共に低く、 流動性を与えるものが多かった。本発明の粘着付与剤は、上記例示されたもののうちいずれであってもよいが、ガラス転移点の温度が５５℃以上であることを必須の構成要件とする。より好ましくは５５〜８０℃の範囲内である。
ただし、本発明の粘着付与剤は、式１および式２に示すようなスチレン系モノマーと脂肪族炭化水素系モノマーの共重合体、または式３に示すスチレン系モノマーのホモポリマーであることが好ましく、このような共重合体またはホモポリマーの具体例としては、スチレン系モノマーと脂肪族系モノマーの共重合体の具体例として三井化学株式会社製の商品名ＦＴＲ６１２５およびＦＴＲ７１２５が挙げられ、スチレン系モノマーのホモポリマーの具体例として、同じく三井化学株式会社製の商品名ＦＴＲ８１２０が挙げられる。
本発明の粘着付与剤は、分離層形成材料１００重量部に対して、０．１〜６０重量部、好ましくは１〜３０重量部添加するのが好ましい。粘着付与剤の添加量が少なすぎると、後述する親油性層状無機系化合物に対する吸油量が少なく、充分なチキソトロピー性が得られない。また該添加量が多すぎると、相溶性が悪くなり、分離に至ったり、粘度が上昇して遠心分離に弊害を及ぼす。
【化７】
0003904376.tif 000005
（式中、ｎは６〜１０であり、ｌは０．３〜１．０である。Ｒ1 は水素、または炭素原子数１〜６のアルキル基である。好ましくは、式中、ｎは７〜９であり、ｌは０．４〜０．６である。Ｒ1 は水素、またはメチル、エチル等のアルキル基である。
【化８】
0003904376.tif 000006
（式中、ｎは、１〜５であり、ｍは１〜６であり、ｌは、０．３〜１．０である。Ｒ1 、Ｒ2 は、各々独立に水素、または炭素原子数１〜６のアルキル基である。好ましくは、式中、ｍは２〜４であり、ｎは、２．５〜４．５であり、ｌは、０．４〜０．６である。Ｒ1 、Ｒ2 は、水素、またはメチル、エチル等のアルキル基である。）
【化９】
0003904376.tif 000007
（式中、ｐは３〜１０であり、Ｒ1 は、水素、または炭素原子数１〜６のアルキル基である。好ましくは、式中、ｐは４〜８であり、Ｒ1 は、水素、またはメチル、エチル等のアルキル基である。）
【００１０】
本発明の血液分離剤に用いるチキソトロピー性付与剤とは、親油性層状無機系化合物よりなり、天然、合成のマイカ、雲母、ベントナイト、スメクタイト等の粘土鉱物の層間にある金属イオンを、アルキルアンモニウム塩などの親油基を持つオニウム塩に置換したものである。これら親油性層状無機系化合物は、低、中分子状の有機化合物を層間に取り込み、容易に膨潤する。これにより、高いチキソトロピー性をもたせることができる。さらに、温度変化により、吸油性が変わり、温度変化によるチキソトロピー性の変化を小さくすることが可能である。
より具体的には、シリカ微粉末（商品名アエロジル、日本アエロジル株式会社）、スメクタイト粘土の脂肪族第１アミン、脂肪族第２アミン、脂肪族第３アミン、脂肪族第４アミンの各誘導体を用いることができる。スメクタイト粘土としては、その脂肪族第４アミン誘導体が特に好ましく、具体例としては、商品名ベントン３４、ベントン３８、ベントン２７、（エレメンティス・スぺシャリティーズ社製のスメクタイト粘土の第４アンモニウム塩による誘導体）などのスメクタイト粘土のＣ8 〜Ｃ24の脂肪族アミン誘導体などを使用することができる。
これら親油性層状無機系化合物は、分離剤の粘度、比重を考慮して、分離層形成材料１００重量部に対して、０．１〜５重量部添加する。
親油性層状無機系化合物の添加量が少なすぎると、充分なチキソトロピー性を付与できず、流れの原因となる。また該添加量が多すぎると、粘度や比重が上昇し、実用に即さない。
【００１１】
本発明の血液分離剤はこの他、必要に応じてシリカ、タルク、アルミナ等の無機粉末、ワックス、可塑剤、ゲル化剤などの有機添加物、血液抗凝固剤等を適宜添加してもよい。また、増量剤として、スチレン、ＡＢＳ樹脂、ＡＳ樹脂、またはこれらの樹脂を疎水化処理したものなどを配合することもできる。
【００１２】
本発明の血液分離剤の製造方法は、血液分離剤の製造において公知の方法であってよい。例えば、分離層形成材料を適当な温度、例えば８０〜２００℃に加熱し（従来値）、これに粘着付与剤を所定量添加し、数時間攪拌するか、または３本ロール等で混練してもよい。
【００１３】
本発明の血液分離剤は、２５℃で測定した動粘度で好ましくは１，０００〜１５００, ０００ｃｐの範囲内であることが好ましい。また、２５℃で測定した比重が１．０２８〜１．０６０の範囲内であるのが好ましい。
【００１４】
本発明の血液分離剤を特開平５−９９９１７号明細書に示されているような有底管に充填することにより、本発明の血液分離管が製造される。有底管は内部を減圧状態に維持するためにガスバリアー性が高いものが好ましく、例えば、ガラス、アクリロニトリル性樹脂、ポリ塩化ビニル、ポリエチレンテレフタレート、ポリメタアクリレート、ポリエステル樹脂等を用いることが好ましい。
また、有底管をガスバリアー性の低い材質（例えば、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン等）で形成し、有底管の外面にポリビニルアルコール、エチレン−ビニルアルコール共重合体等のガスバリアー性を有する被膜をコーティングしてもよい。
有底管を疎水性合成樹脂により形成した場合には、内面を親水化処理し、有底管の内面に血球が付着しないようにすることが好ましい。親水化処理としては、有底管の内面に親水性物質、例えば、水溶性シリコーン、ＰＶＡ、ＰＶＰなどをコーティングすることにより行うことができる。
さらに、有底管には、ヘパリン粉末、ヘパリンリチウム、ヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウム、ＥＤＴＡ−２Ｋ、ＥＤＴＡ−３Ｋ、ＥＤＴＡ−２Ｎａ等の血液抗凝固剤を有底管の内面に付着または収納してもよい。また、逆に、血液凝固促進剤を付着あるいは含侵させたものを有底管内に封入してもよい。凝固促進剤としては、例えば、大きさ０．４〜２０μｍの珪砂の他、大きさ５μｍ以下で平均粒径１．１μｍの結晶シリカ（例えば、ペンシルバニア・グラスサンド社製、商品名Ｍｉｎ−ＵＳｉｌ）、珪藻土、ガラス微粉末、カオリン、ベントナイト、硫酸プロタミンおよびトロンビンなどである。
また、解糖阻止剤として、フッ化ナトリウムを有底管の内面に付着または収納してもよい。
【００１５】
そして、有底管上部の開口部の封止部材には、例えば、天然ゴム、イソプレンゴム、シリコーンゴム等のゴム材質、スチレン−ブタジエン−スチレン（ＳＢＳ）ブロック共重合体等の熱可塑性エラストマーなどの樹脂またはアルミフィルムと樹脂を積層したフィルムを用いることができる。
さらに、血液分離剤の充填量は、上清と沈降物との間の隔壁として遠心分離中に両者が混ざらないように分離するのに十分な量であればよい。通常はこの充填量は、血液分離管の容積の５〜４０％程度が適当である。充填法では加圧注入法が挙げられる。
血液分離剤を充填後、 開口部を封止すると共に、 採血管内部を減圧とし、 採血時にはこの陰圧を利用して採血が行われる。採血した後、７００〜１０００Ｇの遠心力により１０分程度遠心分離を行う。本発明の血液分離剤を用いた本発明の血液分離管では、 血清、血餅層間を安定に分離することができる。血清はデカンテーションにより分離管から取り出すことができる。
【００１６】
【実施例】
以下、実施例を示して本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。また、実施例中、特に記載がない限り、「部」は「重量部」を表す。
（実施例１）
４つ口フラスコに炭素数１２および１４の混合α−オレフィンとマレイン酸ジメチルエステル共重合体１００部、ＦＴＲ６１２５（式１の芳香族／脂肪族炭化水素共重合樹脂、ｎ＝８、 ｌ＝０．５、Ｒ1 ＝メチル基、Ｍｎ＝１１５０、ガラス転移点の温度６５℃、三井化学株式会社製）１０部を仕込み、１００℃１時間攪拌混合した。これをベントン３８（有機変性ヘクトライトクレイ、エレメンティス・スぺシャリティーズ社製）２．５部とともに３本ロールにより混練し血液分離剤を得た。得られた分離剤は、１０ｍｌ容量のポリエステル樹脂製試験管の管底に１．６ｍｌ入れ、室温下で２４時間管口を上方に直立状態で保存し後、横倒しにして５０℃で３日間放置したところ、分離剤において海島状の流れは発生しなかった。
（実施例２）
ＦＴＲ６１２５をＦＴＲ７１２５（式２の芳香族／脂肪族炭化水素共重合樹脂、ｎ＝３、 ｍ＝３．５、ｌ＝０．５、Ｒ1 ＝メチル基、Ｒ2 ＝水素、Ｍｎ＝１２９０、ガラス転移点の温度６０℃、三井化学株式会社製）に代えた以外は、前記実施例１と同様の血液分離剤を製造し、前記実施例１と同様の評価をしたところ、前記実施例１と同様の結果が得られた。
（実施例３）
ＦＴＲ６１２５をＦＴＲ８１２０（式３の芳香族炭化水素重合樹脂、Ｒ1 ＝メチル基、Ｍｎ＝１１９０、ガラス転移点の温度６０℃、三井化学株式会社製）に代えた以外は、前記実施例１と同様の血液分離剤を製造し、前記実施例１と同様の評価をしたところ、前記実施例１と同様の結果が得られた。
（実施例４）
ベントン３８を２．５部から３．０部に代えた以外は、前記実施例１と同様の血液分離剤を製造し、前記実施例１と同様の評価をしたところ、前記実施例１と同様の結果が得られた。
【００１７】
（比較例１）
ＦＴＲ６１２５をＦＴＲ６１１０（芳香族／脂肪族炭化水素共重合樹脂、ガラス転移点の温度５０℃、三井化学株式会社製）に代えた以外は、前記実施例１と同様の血液分離剤を製造し、前記実施例１と同様の評価をしたところ、分離剤において海島状の流れが発生した。
（比較例２）
ＦＴＲ６１２５をＦＴＲ７１００（芳香族／脂肪族炭化水素共重合樹脂、ガラス転移点の温度５０℃、三井化学株式会社製）に代えた以外は、前記実施例１と同様の血液分離剤を製造し、前記実施例１と同様の評価をしたところ、分離剤において海島状の流れが発生した。
（比較例３）
ＦＴＲ６１２５をＦＴＲ８１００（芳香族炭化水素重合樹脂、ガラス転移点の温度３５℃、三井化学株式会社製）に代えた以外は、前記実施例１と同様の血液分離剤を製造し、前記実施例１と同様の評価をしたところ、分離剤において海島状の流れが発生した。
（比較例４）
ＦＴＲ６１２５をペンタリンＨ（水添ロジンのペンタエリスリトールエステル、ガラス転移点の温度４２℃、理化ファインテック株式会社製）に代えた以外は、前記実施例１と同様の血液分離剤を製造し、前記実施例１と同様の評価をしたところ、分離剤において海島状の流れが発生した。
（比較例５）
ＦＴＲ６１２５をステベライトエステル１０（水添ロジンのグリセリンエステル、ガラス転移点の温度２５℃、理化ファインテック株式会社製）に代えた以外は、前記実施例１と同様の血液分離剤を製造し、前記実施例１と同様の評価をしたところ、分離剤において海島状の流れが発生した。
（比較例６）
ベントン３８（有機変性ヘクトライトクレイ、エレメンティス・スペシャリティーズ社製）２．５部を３．０部に代えた以外は、前記比較例１〜５と同様の血液分離剤を製造し、前記実施例１と同様の評価をしたところ、何れも分離剤において海島状の流れが発生した。
【００１８】
実施例と比較例の比較から明らかなように、本発明の血液分離剤は、粘着付与剤にガラス転移点の温度が５５℃以上の粘着付与剤を使用することにより、５０℃で３日間放置しても、血液分離剤の形態が崩れず、流れ出すことがない。
【００１９】
【発明の効果】
本発明の血液分離剤は、高温、例えば、５０℃以上の温度に晒されても血液分離剤の形態が崩れず、流れ出すことがない。