(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
パッチの形の経皮吸収治療システム用の全身的経皮投与用医薬組成物であって、活性物質としてモルフィン−６−グルクロニドまたはその医薬的に適用できる酸付加塩を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
【請求項２】
活性物質が塩酸塩であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
この発明は、下記式で表わされるモルフィン−６−グルクロニドの全身的経皮投与に関するものである。
0003980634.tif 000002
モルフィン−６−グルクロニド（グルクロン酸−６−（7,8−ジデヒドロ−4,5−エポキシ−17−メチルモルフィナン−3,6−ジオリル）エステル）は、モルヒネ自体よりも有効なモルヒネの活性代謝物質として、文献に記載されている（Oguri，K.，J．pharmal．Soc．Japan）［薬学雑誌］100巻117頁（1980年））。モルフィン−６−グルクロニドおよび医薬的に使用可能な酸付加塩の合成は、ＷＯ−9305057およびＷＯ−9303051に記載されている。
モルヒネは、例えば腫瘍にかかっている患者において、慢性疼痛の処置に特に適する薬剤である。その比較的高い日用量には、若干の難点がある。モルフィン−６−グルクロニドはより高い効能をもつが、その医薬的応用はまだ始まったばかりである。したがって、この発明の目的は、モルフィン−６−グルクロニドを、簡単な方法でかつ必要な用量で適用する可能性を見出すことである。
極めて驚くべきことに、この目的は、モルフィン−６−グルクロニドまたはその塩類を経皮投与することにより達成された。予期に反して、モルフィン−６−グルクロニドが、それより分子が小さいモルヒネよりも、より容易に皮膚を通して拡散するのであるから、この解決はますます驚くべきものである。
グルクロン化された化合物は、その母体化合物に比較して、親水性と極性が高く、必然的に皮膚の透過性の低下を伴うので、この結果を予測することはできなかった。
モルフィン−６−グルクロニドはモルフィンの活性代謝物質であるから、毒性についてもこれと同様に評価されるはずである。このことは、フェンタニルおよびその誘導体のような他のオピオイドに比べてモルフィン−６−グルクロニドがもつ利点である。
「経皮投与用医薬組成物」の語は、あらゆる慣用液体、半液体または固体製剤、例えば液剤、軟膏、ペースト、ゲル、チンキなど、またはポリマー含有マトリックスを含むものとする。
経皮吸収治療システム（TTS）とは、ザファロニ（Zaffaroni）によれば、「一種または数種の薬剤を、設定速度で及び設定期間にわたり、固定適用位置に連続的に放出する、薬剤含有装置または投与形態」（Heilmann，Klaus：Therapeutische Systeme−Konzept und Realisation programmierter Arzneiverabreichung，4th edition，Ferdinand Enke Verlag，Stuttgart 1984，p．26にしたがって引用）と理解されるべきである。本件の場合、適用位置は皮膚上である。
経皮吸収システムの構成は当業者に知られている。DE 33 15 272、DE 38 43 239およびU.S．3，598，122は、基本構成を記載する特許の例である。
経皮吸収治療システムは、患者の皮膚に適用すると、薬剤が放出されて患者に局所的または全身的効果を示すようになっている。この種の投与形態は、しばらく前から治療に使用されている。パッチの形態における特に好ましい経皮吸収システムは、活性物質を透過しない裏打ち層、感圧接着性貯蔵層および所望による除去可能な保護層からなっている。
ここにおいて、活性物質を透過しない裏打ち層は柔軟または非柔軟材料からなるものでよい。その製造に適する物質は、ポリマーシートまたはアルミニウムホイルのようなホイル類であり、これらは単独でまたはポリマー基質で被覆して使用される。貯蔵成分がその物性により浸透しない場合は、編織物を使用してもよい。好ましい態様による裏打ち層は、アルミニウム処理したホイルの複合体である。
貯蔵層は、ポリマーマトリックスおよび活性物質を含み、ポリマーマトリックスはシステムの粘着を確実にする性質を有する。それは、基剤ポリマーと、所望による常用の添加剤からなる。基剤ポリマーの選択は活性物質の化学的および物理的性質によって変わる。このようなポリマーの例としては、ゴム、ゴム様合成ホモ、コまたはブロックポリマー、ポリアクリル酸エステルおよびそのコポリマーが含まれる。原則として、感圧接着剤の製造に使用され、生理学的に許容され、モルフィン−６−グルクロニドを分解しないあらゆるポリマーが適する。特に好ましいのは、スチレン、および1,3−ジエン、ポリイソブチレンに基づくブロックコポリマーからなるか、またはアクリレートおよび／またはメタクリレートのポリマーからなるものである。線状スチレン−イソプレンブロックコポリマーは、スチレンおよび1,3−ジエンに基づくブロックコポリマーに特に使用される。
アクリレートに基づく好ましいポリマーは、アクリル酸２−エチルヘキシル、酢酸ビニルおよびキレートエステルを含むか、または含まないアクリル酸のアクリレートコポリマーである。好ましいメタクリレートは、メタクリル酸ジメチルアミノエチルおよび中性メタクリル酸エステルに基づくコポリマーである。
可能な添加剤の種類は、使用するポリマーおよび活性物質によって変わる。それらは、その機能により、可塑剤、粘着性付与剤、安定剤、担体、拡散および浸透調節用添加剤、ならびに充填剤に分類することができる。この目的に適する生理学的に許容される物質は、当業者に知られている。貯蔵層の自己粘着性は、皮膚への永続的接触を保持するに充分な強さとする。特に好ましい粘着性付与剤は、コロホニのエステルである。特に、コロホニのメチルエステルおよびグリセロールエステルが、水素化コロホニエステルとして好ましく使用される。
適当な可塑剤の例としては、ジカルボン酸ジエステル、例えばアジピン酸ジ−ｎ−ブチル、およびトリグリセリド、特にココナツ油のカプリル酸／カプリン酸中鎖トリグリセリドが含まれる。適当な可塑剤のさらに別の例としては、イソプロピルミリステート、ジオクチルシクロヘキサン等が含まれる。
貯蔵層に接触し適用前に除去される、除去可能な保護層は、例えばシリコーン処理により除去性が付与されているなら、例えば裏打ち層の製造に使用されたのと同一の材料で構成される。その他の除去可能な保護層は、例えばポリテトラフルオロエチレン、加工紙、セロファン、ポリ塩化ビニルなどである。本発明によるラミネートが保護層の適用前にそれぞれの治療（パッチ）に応じた形態に分けられるなら、その場合適用されるべき保護層の形態はパッチからの除去を容易にする突出部を有していてもよい。
本発明による経皮吸収システムは、活性物質と感圧接着性貯蔵層の成分とを、所望により溶液中で、均一に混合し、活性物質を透過しない裏打ち層上に広げ、ついで必要ならば溶媒（類）を除去することにより、製造される。その後、接着層に対応する保護層を供給する。
好ましい酸付加塩は塩酸塩である。それ故、モルフィン−６−グルクロニドおよびその塩類は、強い疼痛を処置するための全身的経皮投与剤の製造に使用される。
本発明を、下記実施例によりさらに詳細に説明する。
実施例
ｎ−ヘプタン20gおよびメチルエチルケトン80gを混合する。モルフィン−６−グルクロニド7.2gをこの混合物90gに溶かす。活性物質が完全に溶解した後、線状スチレン−イソプレン−スチレンブロックポリマー40gおよびココナツ油のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（ドイツ薬局方10版、「中鎖トリグリセリド」）5.6gを少量ずつ加える。遮光下に、撹拌を完全溶解まで室温で８時間行い、得られた溶液を、アルミニウム処理およびシリコーン処理したポリエチレンシート上に、250μｍコーティングナイフで広げる。
50℃で25分乾燥して溶媒を除去後、接着フィルムを厚さ15μｍのポリエステルシートで被覆する。適当なパンチ器具で16cm2の領域をパンチし、縁を取り去る。
システム中における活性物質の安定性を、完成直後および３か月貯蔵後にそれぞれ実施した検定により示した。文献で知られる分解生成物のモルヒネ基剤とグルクロン酸も、未報告の他の化合物も、検出されなかった。この目的には、下記方法を使用した。
試料の調製
カバーシートを備えたパッチをはさみで４個の部分に分けた。カバーシートを外し、パッチ部分とともに、テトラヒドロフラン（分析用）50.0mlを含む密閉遮光ガラス容器中で少なくとも２時間振盪した。ついでこれを10分間超音波処理し、遠心分離し、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）用メタノールで希釈し、再び遠心分離した。
その後、遠心液中のモルフィン−６−グルクロニド含量を高速液体クロマトグラフィーにより定量した。
使用したポリマー、樹脂および可塑剤が遊離ヒドロキシ基もポリエトキシ基も含まないことが、活性物質の安定性に関して決定的に重要である。これに反する場合、溶解形で存在する活性物質部分が加水分解の対象となる。この理由から、エステルの部類に属する樹脂と可塑剤が選ばれている。
溶媒または溶媒混合物の選択も、もし乾燥前のその溶媒または溶媒混合物が活性物質に数時間作用するなら、決定的に重要となる。発泡を抑えるためにおそらく必要となる高沸点溶媒の割合は、できるだけ低くしなければならない。この実施例においては、それは共沸混合物を作るブタノンとｎ−ヘプタンの混合物を選ぶことにより達成された（ブタノン：ｎ−ヘプタンの比は70：30、沸点77℃；ブタノンの沸点：79.6℃；ｎ−ヘプタンの沸点：98.5℃）。それにより、緩和な乾燥によってさえ最大残留水分0.4％未満が達成され得る。
この製剤例品を使用して、インビトロで浸透実験を実施した。この目的には、当業者に知られたインビトロ標準試験法を使用した。皮膚モデルとして切除したマウスの皮膚を用い、受容媒質として生理食塩水を用い、装置としてフランツによる拡散セル（Franz，T．J.，J．Invest．Dermatol．64，194−195，（1975））を使用した。製剤を無傷の皮膚の片側に貼り、他の側を生理食塩水に接触させた。受容媒質の測定を高速液体クロマトグラフィーによって行った。2.871mg／2.54cm2×24時間の流出が認められ、同様なシステムからのモルヒネの流出は1.886mg／2.54cm2×24時間であった。
切除したマウスの皮膚は、インビトロ試験用モデルとして当業者に知られている。達成された高い値から、モルフィン−６−グルクロニドは、この流出量に至らないモルヒネに比較して、インビトロで、ヒトの皮膚を通してより容易に拡散すると考えることができる。