(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（II）
0003948628.tif 000008
（式中、Ｐｈはフェニルをｐ−ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を、またＤＭＡＣはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを表す。）
のセフディニル中間体のトリチル保護基を酸の存在下で除去することを特徴とする、下記の式（Ｉ）
0003948628.tif 000009
のセフディニルの製造方法。
【請求項２】
酸が無機酸、有機酸、または酸性水素イオン交換樹脂である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
無機酸が塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸及びルイス酸よりなる群から選ばれる請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
ルイス酸が三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素エチルエテレート、塩化アルミニウム、五塩化アンチモン、塩化第一鉄、塩化スズ、四塩化チタン及び塩化亜鉛よりなる群から選ばれる請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
有機酸が酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸よりなる群から選ばれる請求項２記載の製造方法。
【請求項６】
ルイス酸または有機酸を用いる場合において、陽イオン捕捉剤の存在下で反応を行う請求項２記載の製造方法。
【請求項７】
陽イオン捕捉剤がアニソールである請求項６記載の製造方法。
【請求項８】
酸を式（II）の化合物に対して１〜２０当量の量で用いる請求項１記載の製造方法。
【請求項９】
下記の式（II）を有する結晶性セフディニル中間体。
0003948628.tif 000010
式中、
Ｐｈはフェニルを、ｐ−ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を、
ＤＭＡＣはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを表す。
【請求項１０】
下記の表１のＸ線粉末回折パターンを示す請求項９記載の式（II）の中間体。
0003948628.tif 000011
上記の表１で“θ”は回折角を、“ｄ”は格子面間の距離を表し、“Ｉ／Ｉｏ”は相対強度を表す。
【請求項１１】
下記の式（III）
0003948628.tif 000012
（式中、Ｚは、
0003948628.tif 000013
を表し、ここでＲ′はＣ1〜Ｃ4アルキルまたはフェニルを表し，又は、それらに付着している酸素及び燐の原子とともに５〜６員複素環を形成することができる。）
の反応性エステルを、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが単独溶媒又は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドと、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、エチルアセテート及びアセトンの中から選ばれた一つ以上の溶媒との混合溶媒中で塩基の存在下または不存在下で下記の式（IV）
0003948628.tif 000014
の３−セフェム誘導体と反応させた後、ｐ−トルエンスルホン酸を添加することを特徴とする、下記の式（II）
0003948628.tif 000015
（式中、Ｐｈはフェニルを、ｐ−ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を、ＤＭＡＣはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを表す。）
の化合物の製造方法。
【請求項１２】
式（IV）の３−セフェム誘導体に対して式（III）の反応性エステルを０．８〜２．０当量の量で用いる請求項１１記載の製造方法。
【請求項１３】
溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド単独であり、又は、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、エチルアセテート及びアセトンよりなる群から選ばれた１種以上の化合物とＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドの混合物である請求項１１記載の製造方法。
【請求項１４】
反応が−１５〜４０℃の温度範囲で行われる請求項１１記載の製造方法。
【請求項１５】
第３級アミンを塩基として用いる請求項１１記載の製造方法。
【請求項１６】
第３級アミンがトリエチルアミンまたはトリ−ｎ−ブチルアミンである請求項１５記載の製造方法。
【請求項１７】
Ｎ−トリメチルシリルアセトアミドまたはＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミドを塩基の不存在下で用いる請求項１１記載の製造方法。
【請求項１８】
ｐ−トルエンスルホン酸を式（IV）の３−セフェム誘導体に対して１〜３当量の量で用いる請求項１１記載の製造方法。
【請求項１９】
反応後、後処理過程でジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル及びエチルアセテートよりなる群から選ばれる１の化合物を反応溶媒に対して２〜６容積倍用いる請求項１１記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明はセファロスポリン系抗生物質としての、下記の式（Ｉ）で示されるセフディニル（cefdinir）の製造方法に関するものである；
0003948628.tif 000002
背景技術
上記の式（Ｉ）のセフディニル７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド〕−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸という化学名を有している。セフディニルは、第３世代経口用セファロスポリン系抗生物質であり、他の経口用抗生物質に比べてグラム陽性菌及びグラム陰性菌全般にかけて広範囲な抗菌スペクトルを持っている。特に、セフディニルはスタフィロコクシ（Staphylococci）及びストレプトコクシ（Streptococci）菌株に対して卓越した抗菌活性を有することが報告されている。
アメリカ合衆国特許第4,559,334号明細書には、下記の反応図式１に示すようにセフディニルを製造する方法が開示されている。
0003948628.tif 000003
上記の反応図式においては、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸エステル（Ａ）を反応性カルボン酸誘導体と反応させて７−アミド化合物（Ｂ）を製造し、この化合物をニトロソ化剤（nitrosating agent）で処理してＮ−オキシム化合物（Ｃ）を製造する。続いて、化合物（Ｃ）をチオ尿素と環化させ、アミノチアゾール化合物（Ｄ）を製造し、最後にカルボキシル保護基を除去して式（Ｉ）のセフディニルを製造する。
しかしながら、反応図式１に従ってセフディニルを製造する場合に、７−アミド化合物（Ｂ）の製法は−２０℃以下の温度及び無水状態で行わなければならないこと、また、Ｎ−オキシム化合物（Ｃ）は溶媒を減圧下で蒸留した後にシロップ相またはフォーム（foam）相を有する固体として得られるので、化合物（Ｃ）の単離は工業化の過程において多くの困難を引き起こすことなどの多くの問題が生じ得る。また、アミノチアゾール化合物（Ｄ）は収率及び純度が低く、また茶色がかった色合いの悪い状態で得られ、このことは結局、所望のセフディニルの純度及び色合いに有害な影響を及ぼす。さらに、上記の反応図式１では、高価な７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸誘導体を出発物質として用いて、４段階で構成された多段階反応を経てセフディニルを合成することとなるので、全反応の収率が低下することに応じてセフディニルの生産原価が高くなる。
発明の開示
それゆえに、本発明者らはセフディニルを良好な収率及び高純度で好都合に製造することのできる新しい方法を開発するために広範囲に研究を遂行した。その結果、下記の式（II）で示される新規なセフディニル中間体を出発物質として用いることによって、上記目的が達成できることを確認し、本発明を完成するに至った。
0003948628.tif 000004
式中、
Ｐｈはフェニルを表し、
ｐ−ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を表し、
ＤＭＡＣはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを表す。
従って、本発明の目的は、式（II）の中間体を出発物質として用いてセフディニルを製造する新規な方法を提供することである。
本発明の他の目的は、上記式（II）の新規な中間体及びその製造方法を提供することである。
発明を実施する最善の形態
一実施形態において、本発明は式（II）のセフディニル中間体のトリチル保護基を酸の存在下で除去することを特徴とする式（Ｉ）のセフディニルの製造方法に関するものである。この方法を次の反応図式２に示す。
0003948628.tif 000005
本発明によるセフディニルの製造方法で最も重要な特徴は、収率及び純度において非常に卓越した上記の式（II）の新規なセフディニル中間体を出発物質として用いることにある。
本発明によるセフディニルの製造方法において用いられる酸としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、ルイス酸など：有機酸、例えば酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など：または酸性水素イオン交換樹脂が挙げられる。ルイス酸としては、三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素エチルエテレート、塩化アルミニウム、五塩化アンチモン、塩化第一鉄、塩化第一スズ、四塩化チタン、塩化亜鉛などが挙げられる。トリフルオロ酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸、あるいはルイス酸を用いる場合には陽イオン捕捉剤であるアニソールの存在下で反応を行うことが望ましい。酸は出発物質（II）に対して好ましくは１〜２０当量の量で用いる。
反応は−３０〜５℃の低温で行うことが望ましい。しかし、式（II）のセフディニル中間体に対して１〜２当量の量で酸を用いる場合には４０〜７０℃の温度でも反応を行うことができる。
また反応溶媒としては、水、エタノール、メタノール、プロパノール、ｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、塩化メチレン及びクロロホルムからなる群から選ばれた１種またはそれ以上を用いることができ、また、場合によっては有機酸または無機酸自体を反応溶媒として用いることもできる。
上記で説明した方法に従って製造される式（Ｉ）のセフディニルは、以前の方法に従って製造されるものよりも、色合い、収率及び純度において卓越した結果を示し、このような結果は式（II）のセフディニル中間体を出発物質として用いることに基づくものである。即ち、この中間体は、淡黄色の結晶性化合物で９８％を越す高純度を維持する。この品質は次の段階にまで影響を及ぼすため、結果的に卓越した品質のセフディニルを製造することができる。
通常、反応性誘導体を用いてセフディニルを製造する従来の方法は、反応中生成される１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは２−メルカプトベンゾチアゾールを反応混合物から除去し難いため、反応生成物の純度が落ち、精製が難しくなるなどの問題点があった。この点を考慮するとき、このような問題点のない本発明は非常に驚くべきものであることが解る。
更に、従来の技術では高価である化合物（Ａ）から４段階の過程を経てセフディニルを製造することができたが、本発明による中間体化合物を用いると、２段階過程だけで最終生成物であるセフディニル化合物を得ることができる。従って、本発明をセフディニルの製造方法に適用させることで多段階反応による収率低下を防ぐことができ、又、高価な原料物質を用いる必要がなくなるため、安価で製品を生産して供給することができる。更に、製造段階を半分に減らすことにより、製品生産時間を省くことができるなどの様々な有益な効果が生じる。
また、他の実施形態においては、本発明は上記の式（II）の化合物及びこれの製造方法に関するものである。
反応図式２において出発物質として用いられた式（II）のセフディニル中間体は、塩及び溶媒との複合体である結晶性の化合物であり、下記の式（III）の反応性エステルを溶媒中で塩基の存在または不存在下で式（IV）の３−セフェム誘導体と反応させた後、ｐ−トルエンスルホン酸を加えることによって容易に製造することができる。この反応を次の反応図式３に示す。
0003948628.tif 000006
を表す。
ここでＲ′はＣ1〜Ｃ4アルキルまたはフェニルを表すか、又は、それらに付着している酸素及び燐の原子とともに５〜６員複素環を形成することができる。
反応図式３において、出発物質として用いられた式（III）の反応性エステル化合物は公知の化合物として文献（参照：ヨーロッパ特許公開第555,769号、日本国特開昭57−175,196号）に開示された方法で製造することができる。式（IV）の３−セフェム誘導体も同様にアメリカ特許第4,423,213号明細書に記載された公知の方法によって容易に製造することができる。
式（III）の反応性エステル化合物は式（IV）の３−セフェム誘導体に対して０．８〜２．０当量、好ましくは１．０〜１．２当量の量で用いる。反応図式３の反応で用いられる溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが単独に用いられ、又は、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、エチルアセテート及びアセトンの中から選ばれた一つ以上の溶媒とＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドとの混合物が用いられる。この際、溶媒は式（IV）の３−セフェム誘導体１ｇ当たり、１０〜６０ｍｌ、好ましくは１０〜３０ｍｌの量で用いる。
通常、反応は−１５〜４０℃、好ましくは０〜３０℃の温度で行う。反応は反応開始後１〜２４時間内に完結されるが、反応時間が長くなるにつれ反応溶液の色合いが悪くなり、副生成物の量も増加するので、１〜５時間内に反応を完結させることが望ましい。
本発明による化合物（II）の製造方法は塩基の存在下で実施することができる。塩基を用いる場合には、塩基としては第３級アミン、例えばトリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチレンジアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど、好ましくはトリエチルアミンまたはトリ−ｎ−ブチルアミンが用いられる。塩基は式（IV）の３−セフェム誘導体に対して０．５〜５当量、好ましくは１〜２当量の量で用いられる。一方、反応は塩基の代わりにＮ−トリメチルシリルアセトアミドまたはＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミドを式（IV）の３−セフェム誘導体に対して１〜３当量の量で用いて行うこともできる。
上述の条件下で反応を行った後、後処理過程においてはジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルまたはエチルアセテートを反応混合液に加えて生成物を結晶化させる。この際、これらを反応溶媒に対し２〜６容積倍加えるが、反応収率及び純度を考慮するならば、３〜５容積倍加えることが望ましい。
一方、ｐ−トルエンスルホン酸は式（IV）の３−セフェム誘導体に対して１〜４当量、好ましくは２〜３当量の量で用いる。
本発明によっては製造された式（II）のセフディニル中間体は、塩及び溶媒の結晶性複合体で、１分子のｐ−トルエンスルホン酸と２分子のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが母核と結合した構造を有する。従って、この中間体（II）は非結晶状態の通常のセファロスポリン系化合物より容易に、かつ、高純度で反応混合液から分離することができる。
上記の化合物（II）は、Ｘ線粉末回折分析を通じて非結晶性の化合物とは相違した結晶体を有することが認められた。特に、Ｘ線粉末回折スペクトルには、化合物（II）の特徴的なピークが良く示されている。下記の表１に式（II）の結晶性化合物の固有のデバイ−シェーラー（Debye-Scherrer）Ｘ線粉末回折パターンを示した。
表１において“θ”は回折角を、“ｄ”は格子面間の距離を表し、
“Ｉ／Ｉｏ”は相対強度を表す。
0003948628.tif 000007
さらに、中間体（II）の構造はＩＲとＮＭＲ分光学によって定性的に立証された。
以下、本発明を実施例によってさらに具体的に説明するが、実施例は、本発明に対する理解を助長するためのものであるだけで、本発明の範囲がこれらの実施例に限られるものではない。
実施例１：７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２（Ｚ）−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド〕−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸・ｐ−トルエンスルホン酸・２Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸８．０ｇ（３５．４ｍｍｏｌ）及び（Ｚ）−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸２−ベンゾチアゾリル−チオエステル２１．５ｇ（３７．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド８０ｍｌ中に浮遊させ、トリ−ｎ−ブチルアミン１６．８ｍｌ（７０．０ｍｍｏｌ）を加えた後、更に、反応混合物を１５〜２０℃の温度で維持しながら１時間攪拌し、またジエチルエーテル２４０ｍｌを加えて３０分攪拌してからセルライトで濾過した。メタノール４０ｍｌに溶解させたｐ−トルエンスルホン酸・１水和物２０．２ｇ（０．１１ｍｏｌ）を濾液に加え、２時間室温で攪拌した。ジエチルエーテル１６０ｍｌを更に加えて室温で１時間攪拌し、０〜５℃に冷却させて１時間攪拌してから濾過した。このような過程を経て得られた結晶を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド−ジエチルエーテル（１：５，Ｖ／Ｖ）５０ｍｌ及びジエチルエーテル５０ｍｌを用いて順に洗浄してから乾燥させ、淡黄色の結晶性の表題化合物３２．３ｇ（収率：９３％）を収得した。
・ＨＰＬＣ  純度：９９．２％
・融点（℃）：１６４−１６５
・ＩＲ（ＫＢｒ．ｃｍ-1）：３０６１，１７８０，１６２２，１１９２
・1Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）δ：２．０（ｓ，６Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、２．９（ｓ，６Ｈ）、３．０（ｓ，６Ｈ）、３．７（ｓ，２Ｈ）、５．０−６．０（ｍ，４Ｈ）、６．９−７．５（ｍ，１７Ｈ）、７．７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例２
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２００ｍｌ中に７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸１０．０ｇ（４４．０ｍｍｏｌ）及び（Ｚ）−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸２−ベンゾチアゾリル−チオエステル２７．０ｇ（４６．４ｍｍｏｌ）を混合してからＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド２２．０ｍｌ（８９．０ｍｍｏｌ）を加え、１０〜２０℃の温度で一晩攪拌した。その反応化合物にジエチルエーテル６００ｍｌとメタノール１０ｍｌを加えて３０分攪拌した後、セルライトで濾過した。また濾液に、メタノール４０ｍｌに溶解させたｐ−トルエンスルホン酸・１水和物１２．６ｇ（６６．２ｍｍｏｌ）を加えてから３時間攪拌し、さらにジエチルエーテル４００ｍｌ加えて２時間攪拌し、濾過した。このような過程を経て得られた結晶を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド−ジエチルエーテル（１：５，Ｖ／Ｖ）６０ｍｌ及びジエチルエーテル１００ｍｌを用いて順に洗浄してから乾燥させ、淡黄色の結晶である７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２（Ｚ）−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド〕−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸・ｐ−トルエンスルホン酸・２Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを３８．３ｇ（収率：８８％）収得した。なお、ＨＰＬＣ分析により求められた生成物の純度は９９．４％であり、融点、ＩＲ及び1Ｈ−ＮＭＲデータは実施例１と同様であった。
実施例３
ジエチルチオホスホリル（Ｚ）−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセテート１８．９ｇ（３２．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１０５ｍｌに溶解した後、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸７．０ｇ（３１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン８．６ｍｌ（６２ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間攪拌し、ジエチルエーテル２１０ｍｌを混合物に加えて３０分攪拌してからセルライトで濾過した。また濾液に、エタノール２５ｍｌに溶解させたｐ−トルエンスルホン酸・１水和物１７．７ｇ（９３ｍｍｏｌ）加えてから１時間３０分攪拌した。さらにジエチルエーテル２１０ｍｌを加えた後、溶液を濾過して結晶を得た。こうして得られた結晶を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド−ジエチルエーテル（１：５，Ｖ／Ｖ）５０ｍｌ及びジエチルエーテル５０ｍｌを用いて順に洗浄してから乾燥させ、淡黄色の結晶である７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２（Ｚ）−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド〕−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸・ｐ−トルエンスルホン酸−２Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを２６．２ｇ（収率：８６％）収得した。なお、ＨＰＬＣ分析により求められた生成物の純度は９８．５％であり、融点、ＩＲ及び1Ｈ−ＮＭＲデータは実施例１と同様であった。
実施例４
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１５０ｍｌに７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸１０．０ｇ（４４．０ｍｍｏｌ）及び（Ｚ）−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸２−ベンゾチアゾリルチオエステル２７．０ｇ（４６．４ｍｍｏｌ）を浮遊させ、これにトリ−ｎ−ブチルアミン２１．０ｍｌ（８８．０ｍｍｏｌ）を加えた後、１５〜２５℃の温度で１時間３０分間攪拌させた。その反応混合液にｐ−トルエンスルホン酸・１水和物２５．２ｇ（１３３ｍｍｏｌ）を加えて完全に溶解した後、ジイソプロピルエーテル４５０ｍｌを加えて２時間攪拌した。さらに、混合物にジイソプロピルエーテル３００ｍｌ加えて２時間攪拌し、約５℃に冷却させて１時間攪拌してから濾過した。このような過程を経て得られた結晶を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド−ジエチルエーテル（１：５，Ｖ／Ｖ）５０ｍｌ及びジエチルエーテル５０ｍｌを用いて順に洗浄してから乾燥させ、淡黄色の結晶である７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２（Ｚ）−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド〕−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸・ｐ−トルエンスルホン酸・２Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを４１．８ｇ（収率：９６％）収得した。なお、ＨＰＬＣ分析により求められた生成物の純度は９８．２％であり、融点及びＩＲ、1Ｈ−ＮＭＲデータは実施例１と同様であった。
実施例５
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２００ｍｌに７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸１０．０ｇ（４４．０ｍｍｏｌ）及び（Ｚ）−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸２−ベンゾチアゾリルーチオエステル３０．８ｇ（５３ｍｍｏｌ）を混合した後、これにトリ−ｎ−ブチルアミン２１．１ｍｌ（８８ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。その反応化合物にジエチルエーテル４００ｍｌと活性炭２ｇを加えて１時間攪拌した後、セルライトで濾過した。また濾液に、メタノール３０ｍｌに溶解させたｐ−トルエンスルホン酸・１水和物１６．８ｇ（８８ｍｍｏｌ）を加えてから２時間攪拌した。さらにジエチルエーテル４００ｍｌを加えて２時間攪拌して濾過した。得られた結晶を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド−ジエチルエーテル（１：５，Ｖ／Ｖ）５０ｍｌ及びジエチルエーテル５０ｍｌを用いて順に洗浄してから乾燥させ、淡黄色の結晶である７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２（Ｚ）−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド〕−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸・ｐ−トルエンスルホン酸・２Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを３７．０ｇ（収率：８５％）収得した。なお、ＨＰＬＣ分析により求められた生成物の純度は９８．５％であり、融点、ＩＲ及び1Ｈ−ＮＭＲデータは実施例１と同様であった。
実施例６：７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド〕−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸の合成
７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２（Ｚ）−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド〕−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸・ｐ−トルエンスルホン酸・２Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１５．０ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）をメタノール９０ｍｌに溶解させ、９９％のギ酸０．５１ｍｌ（１５．２ｍｍｏｌ）を加えた後、還流しながら５時間攪拌した。その後、メタノールを減圧下で除去し、残留物に水５０ｍｌ、テトラヒドロフラン３０ｍｌ及びエチルアセテート６０ｍｌを加え、炭酸水素ナトリウムを少しずつ加えながら溶液のｐＨを６．５〜７．５に調節した。水層を分離してテトラヒドロフラン３０ｍｌ及びエチルアセテート６０ｍｌの混合溶媒で洗浄した後、２Ｎ−ＨＣｌでｐＨを２．４〜２．８に調節した。沈澱した結晶を氷槽（ice-bath）下で１時間攪拌し、濾過して水３０ｍｌで洗浄した後、乾燥させて淡黄色固体の表題化合物を５．５ｇ（収率：９２％）収得した。
・ＨＰＬＣ  純度：９９．２％
・ＩＲ（ＫＢｒ．ｃｍ-1）：３３００，１７８０，１６６５，１１８０，１１３０
・1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．５，３．８０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、５．２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、５．３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０ＨＺ）、５．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，５Ｈｚ）、６．７（１Ｈ，ｓ）、６．９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１０Ｈｚ）、７．１（２Ｈ，ｂｒｓ）、９．４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、１１．３（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例７
７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２（Ｚ）−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド〕−３−ビニル−３−セフィム−４−カルボン酸・ｐ−トルエンスルホン酸・２Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１０．０ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍｌに溶解させ、さらにトリフルオロ酢酸２０ｍｌ（０．２６ｍｏｌ）とアニソール１０ｍｌ（９２ｍｍｏｌ）を添加した。４０〜４５℃の温度で５時間攪拌した後、メタノールを減圧下で除去した。残留物をエチルアセテート２００ｍｌに分散させ、３０分攪拌し、濾過した。こうして得られた淡黄色の固体を乾燥させ、水６０ｍｌ、テトラヒドロフラン３０ｍｌ及びエチルアセテート６０ｍｌに溶かした。また、炭酸水素ナトリウムを少しずつ加えながら溶液のｐＨを５．５〜６．５に調節した。水層を分離してテトラヒドロフラン３０ｍｌ及びエチルアセテート６０ｍｌの混合溶媒で洗浄した後、２Ｎ−ＨＣｌでｐＨを２．４〜２．８に調節した。沈澱した結晶を氷槽（ice-bath）下で１時間攪拌し、濾過して水３０ｍｌで洗浄した後、乾燥させて、淡黄色の固体７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド〕−３−ビニル−３−セフィム−４−カルボン酸を３．６ｇ（収率：９０％）収得した。なお、ＨＰＬＣ分析により求められた生成物の純度は９９．４％であり、ＩＲ及び1Ｈ−ＮＭＲデータは実施例６と同様であった。
実施例８
７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２（Ｚ）−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド〕−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸・ｐ−トルエンスルホン酸・２Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５．０ｇ（５．１ｍｍｏｌ）を８５％のギ酸１５ｍｌに加えて室温で２時間攪拌した。沈澱したトリチルカルビノールを濾過法で除去し、減圧下で濾液を濃縮した。その残留物に水３０ｍｌ、テトラヒドロフラン１０ｍｌ及びエチルアセテート２０ｍｌを加えた。炭酸水素ナトリウムを少しずつ加えながら溶液のｐＨを６．５に調節した。水層を分離して、テトラヒドロフラン１０ｍｌ及びエチルアセテート２０ｍｌの混合溶媒で洗浄した後、２Ｎ−ＨＣｌでｐＨを２．４〜２．８に調節した。沈澱した結晶を氷槽（ice-bath）下で１時間攪拌し、濾過して水１０ｍｌで洗浄した後、乾燥させて、淡黄色固体７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド〕−３−ビニル−３−セフィム−４−カルボン酸を１．９ｇ（収率：９３％）収得した。なお、ＨＰＬＣ分析により求められた生成物の純度は９９．１％であり、ＩＲ及び1Ｈ−ＮＭＲデータは実施例６と同様であった。