(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）の繰返し単位を有する単独重合体、または下記式（１）の繰返し単位と下記式（２）〜（４）のいずれかの繰返し単位の少なくとも一種との交互共重合体である芳香族ポリスルホンのスルホン化体であるスルホン化芳香族ポリスルホンからなるセグメントとポリアルキレンオキサイドからなるセグメントとが共有結合しているブロック共重合体であるポリスルホン系共重合体であって、スルホン化度が０．０００１以上、０．５以下であることを特徴とするポリスルホン系共重合体。
【化１】
0003948993.tif 000011
【請求項２】
芳香族ポリスルホンにスルホン酸基を導入した後、該スルホン化芳香族ポリスルホンとポリアルキレンオキサイドとを共重合することを特徴とする請求項１に記載のポリスルホン系共重合体の製造方法。
【請求項３】
芳香族ポリスルホンの原料モノマーをスルホン化して得られるスルホン化モノマーと、芳香族ポリスルホンの原料モノマーとを原料としてスルホン化芳香族ポリスルホンを得た後に、該スルホン化芳香族ポリスルホンとポリアルキレンオキサイドとを共重合することを特徴とする請求項１に記載のポリスルホン系共重合体の製造方法。
【請求項４】
芳香族ポリスルホンとポリアルキレンオキサイドとからなるポリスルホン系共重合体をスルホン化することを特徴とする請求項１に記載のポリスルホン系共重合体の製造方法。
【請求項５】
請求項１に記載するポリスルホン系共重合体を含有するドープ。
【請求項６】
請求項５に記載のドープを用いてシート状または中空糸状に成形して得られる成形体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ポリスルホン系共重合体に関し、特に、人工透析などの体外循環により血液あるいは血漿を処理する分離膜に用いられるスルホン酸基を有するポリスルホン系共重合体に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
血液中に含まれる毒素を除去する血液浄化や血液製剤製造における血液の成分分離は、人工腎臓や人工肝臓などの体外循環血液処理膜や体外循環血液処理カラムを用いることにより行われる。
分離膜を用いた分離工程で重要な点は、血液中の蛋白吸着による孔の閉塞、蛋白の変成を抑制することであり、血液に接する孔を含む膜表面の親水化は重要な技術課題となっている。特に、人工腎臓として用いられる透析用分離膜の血液側膜表面への血漿蛋白吸着は透析効率を著しく低下させるのみならず、血小板や白血球の活性化を促進し、透析患者の合併症の惹起、それによる社会復帰の遅延など、いわゆるquality of life (QOL) を著しく悪化させる要因となっている。
【０００３】
親水化された血液処理用分離膜として、易孔径制御性、高力学強度、高耐候性、高耐熱性の観点から、構造材料として疎水性高分子である芳香族ポリスルホン（ＰＳｆ）と親水性高分子であるポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）をブレンドした中空状多孔質分離膜が広く工業的に生産されている。
その他、親水性付与の方法として、ＰＳｆに親水性高分子をグラフト、あるいはブロック化したポリスルホン共重合ポリマーをＰＳｆにブレンドする方法などが提案されているが、これらは血液適合性向上、親水性成分の溶出防止等が目的である。
【０００４】
透析は多孔質分離膜を用いて、血液中に存在する各種の有害物質を除去する治療方法である。したがって、その分離能は多孔質膜の孔径をいかに均一にかつ均等に分布が制御出来ているかによってその性能（分画性）が決定する。透析には、血液中に含まれる必要物質は系外に漏れないように血中に保持しつつ、有害物質のみを系外へ効率よく除去することが要求されるが、有害物質には分子量が小さいものから大きいものまで多岐に渡り、必要蛋白であるアルブミンを血液中に保持しつつ、アルブミンと同等分子量を持つ有害物質のみを除去することが要求される。したがって、分画性の向上は孔径制御のみによる分離法では極めて困難であると言わざるを得ない。
【０００５】
人の正常な腎臓では、アルブミンと同等分子量を持つ有害物質のみを除去することが難なく行われており、これは糸球体基底膜（ＧＢＭ）が持っている分子の大きさで分別をする膜孔径バリアー（barrier ）と膜の持つ陰性荷電により分別する荷電バリアー（barrier ）の２つのバリアー（barrier ）によるとされている。この陰性荷電による荷電バリアー（barrier ）効果で分画性向上を狙う試みとして、例えば、オルトベンズアルデヒドスルホン酸ナトリウムを用いてスルホン酸基を付加したエチレンビニルアルコール膜（例えば、透析会誌、２５（１２）  Ｐ．１３７３−１３７５（１９９２）、透析会誌、２６（５）  Ｐ．６７５−６７７（１９９３））が提案されている。特開平５−１３１１２５号公報には、スルホン化したポリエーテルポリスルホンを含む芳香族ポリスルホンと芳香族ポリスルホンをブレンドして得られる血液透析膜が、β２マイクログロブリンの高い透過性と有用蛋白であるアルブミンのリークを抑制でき、血漿蛋白の高い分画特性を示すことが報告されている。
【０００６】
しかしながら、上記手法は、陰性荷電を付与することにより、従来の透析膜より選択透過性が高くなるものの、血液適合性、たとえば抗血栓性が低下するという課題があり、より生体に近い透析膜を作製するまでには至っていない。すなわち、これまでの透析膜ではアルブミンリークの抑制と優れた血液適合性を示す性能を満足するまでには至っていないのが現状であった。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、良好な血液適合性を有しつつ、アルブミンとアルブミン同等分子量を持つ有害物質とを極めて効率よく分画することが出来る、即ち、分画性を飛躍的に向上させうる陰性荷電層を持った体外循環血液処理膜の製造を可能にするスルホン酸基を有するポリスルホン系共重合体を提供することを目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、各種の親水化ポリスルホンや陰性電荷ポリマーについて鋭意研究を重ね、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
［１］  下記式（１）の繰返し単位を有する単独重合体、または下記式（１）の繰返し単位と下記式（２）〜（４）のいずれかの繰返し単位の少なくとも一種との交互共重合体である芳香族ポリスルホンのスルホン化体であるスルホン化芳香族ポリスルホンからなるセグメントとポリアルキレンオキサイドからなるセグメントとが共有結合しているブロック共重合体であるポリスルホン系共重合体であって、スルホン化度が０．０００１以上、０．５以下であることを特徴とするポリスルホン系共重合体、
【０００９】
【化２】
0003948993.tif 000002
【００１０】
［２］  芳香族ポリスルホンにスルホン酸基を導入した後、該スルホン化芳香族ポリスルホンとポリアルキレンオキサイドとを共重合することを特徴とする［１］に記載のポリスルホン系共重合体の製造方法、
［３］  芳香族ポリスルホンの原料モノマーをスルホン化して得られるスルホン化モノマーと、芳香族ポリスルホンの原料モノマーとを原料としてスルホン化芳香族ポリスルホンを得た後に、該スルホン化芳香族ポリスルホンとポリアルキレンオキサイドとを共重合することを特徴とする［１］に記載のポリスルホン系共重合体の製造方法、
［４］  芳香族ポリスルホンとポリアルキレンオキサイドとからなるポリスルホン系共重合体をスルホン化することを特徴とする［１］に記載のポリスルホン系共重合体の製造方法、
［５］  ［１］に記載するポリスルホン系共重合体を含有するドープ、
［６］  ［５］に記載のドープを用いてシート状または中空糸状に成形して得られる成形体、
である。
【００１１】
本発明は、血液適合性を向上させうる親水化ポリスルホンと分画性を向上させうる陰性荷電ポリマーを混合物として用いる成形体では血液適合性および分画性を満足することはできないが、一つの分子内に親水性成分と陰性荷電をもたせること、すなわち、親水性成分であるポリアルキレンオキサイドと陰性荷電であるスルホン酸基を有するポリスルホンとから構成されるブロック共重合体を用いると、良好な血液適合性を有しつつ、アルブミンとアルブミン同等分子量を持つ有害物質を極めて効率よく分画することを本発明者らが見出したことに基くものである。
【００１２】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明のポリスルホン系共重合体は、芳香族ポリスルホンにスルホン酸基を導入して得られるスルホン化芳香族ポリスルホン由来のセグメントと、親水性ポリマー由来のセグメントとからなるポリスルホン系共重合体である。該ポリスルホン系共重合体はブロック共重合体であってもグラフト共重合体であっても良い。本発明において用いられる芳香族ポリスルホンとしては、下記式（１）の繰返し単位からなる単独重合体、または下記式（１）の繰返し単位と下記式（２）〜（４）のいずれかの繰返し単位の少なくとも一種との交互共重合体が挙げられる。
【００１３】
【化３】
0003948993.tif 000003
【００１４】
本発明において用いられる芳香族ポリスルホンの分子量は１０００以上１００００００以下の範囲であり、好ましくは１０００以上２０００００以下の範囲であり、より好ましくは５０００以上１０００００以下の範囲である。
本発明のポリスルホン系共重合体の製造に用いられるスルホン化芳香族ポリスルホンとは、芳香族ポリスルホンの芳香族環の一部をスルホン酸基で置換した構造であり、芳香族ポリスルホンにスルホン化剤を作用させる通常の方法、例えば、亀谷哲治・福本圭一郎著「有機合成化学Ｉ、反応編１（南江堂発行、昭和49年）」ｐ３９１−３９２（５．８．３２芳香族のスルホン化）に記載の方法、たとえば、塩化メチレン等の溶媒中で、硫酸あるいはクロロ硫酸等のスルホン化剤を作用させて製造できる。例えば、Ｊ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ，：Ｐａｒｔ  Ａ：Ｐｏｌｙｍ．Ｃｈｅｍ．，３１，８５３−８５８（１９９３）に記載のように、芳香族ポリスルホンの原料モノマーをスルホン化して得られるスルホン化モノマーと、芳香族ポリスルホンの原料モノマーとを所望の比率で共重合してスルホン化芳香族ポリスルホンを合成する方法などで製造できる。
【００１５】
本発明のポリスルホン系共重合体の製造に用いられる親水性ポリマーとは、水酸基、アクリルアミド基、エーテル基のような水素結合性非イオン性官能基やカルボキシル基、スルホン酸基、第４級アミン基のような電解基を介して水分子に親和力を示すポリマーなどを言い、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレンイミン、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコールに代表されるポリアルキレンオキサイドなどが挙げられる。中でもポリアルキレンオキサイドが、散漫層を膜表面に形成して血液適合性を発現できることから体外循環血液処理膜の製造用として好ましい。
【００１６】
該ポリアルキレンオキサイドとしては、−ＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ−構造を繰返し単位にもつ重合体が好適である。該重合体は、直鎖構造であっても分岐構造であってもよい。直鎖構造の場合、例えば、エチレンオキサイドを付加重合した直鎖ポリエチレンオキサイドが挙げられる。
分岐構造の場合、下記式（５）に示すように、−ＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ−構造を繰返し単位にもつ直鎖構造の分子鎖（Ａ）を３個以上有するする重合体である。
【００１７】
【化４】
0003948993.tif 000004
（式中、Ａは−ＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ−構造を繰返し単位にもつ直鎖構造の分子鎖を表し、Ｚは分子鎖（Ａ）を結合するｍ個の官能基を有する化合物の残基を表す。ｍは３〜１０の整数を表す。）
【００１８】
該分子鎖（Ａ）は、下記式（６）に示す−ＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ−構造を繰返し単位とする分子鎖（Ｂ）、あるいは分子鎖（Ｂ）と下記式（７）に示すポリオキシアルキレン分子鎖（Ｃ）とから構成され、分子鎖（Ｂ）、分子鎖（Ｃ）をそれぞれ１個以上含むブロック構造の直鎖構造の分子鎖である。分子鎖（Ａ）としては下記式（６）に示す−ＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ−構造を繰返し単位とする直鎖構造の分子鎖（Ｂ）のみからなるものが好ましい。
【００１９】
【化５】
0003948993.tif 000005
（式中、Ｒは炭素数３〜２０のアルキレンを表し、ｎは１〜１０００の整数を表し、ｐは１〜１０００の整数を表す。）
【００２０】
該ブロック構造の分子鎖（Ａ）としては、１個以上の分子鎖（Ｂ）と１から５個、好ましくは１個の分子鎖（Ｃ）から構成され、分子鎖（Ｂ）が分子末端に位置するものが好ましい。分子鎖（Ｂ）における−ＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ−構造の繰返し数ｎは、１〜１０００で、好ましくは２〜２５０、より好ましくは２〜１００である。分子鎖（Ｃ）を構成するＲは炭素数３〜２０、好ましくは炭素数３〜５のアルキレンであり、繰り返し数ｐは１〜１０００、好ましくは１〜２００である。
【００２１】
Ｚは、分子鎖（Ａ）を結合するｍ個の官能基を有する化合物の残基である。
該分岐構造のポリアルキレンオキサイド（５）を合成する方法としては、Ｚの原料化合物が有するｍ個の官能基を用いて分子鎖（Ａ）を結合する方法や、Ｚの原料化合物が有するｍ個の官能基に分子鎖（Ｂ）あるいは分子鎖（Ｃ）を構成する繰り返し単位の原料モノマーを逐次付加する方法があるが、後者のＺの原料化合物に分子鎖（Ｂ）あるいは分子鎖（Ｃ）を構成する繰り返し単位の原料モノマーであるエチレンオキサイドやプロピレンオキサイド等を逐次付加する方法が容易で好ましい。
【００２２】
原料モノマーを逐次付加する方法としては、分子内に活性水素を有する官能基を３個以上有するＺの原料化合物にアルキレンオキサイドを通常の方法で付加重合させる方法や、分子内に３個以上のリビングアニオンを有するＺへのアルキレンオキサイドのリビングアニオン重合などの方法で合成できる。リビングアニオンは、ハロゲン化アルキル基やビニル基など一般的なものが使用でき、Ｚの原料化合物としては分子内に３個以上のハロゲン化アルキル基やビニル基を３個以上有する、例えば、メシチレントリブロマイド等が挙げられる。一つの分子内に活性水素をもつ官能基を３個以上有する化合物としては、活性水素を有する官能基として水酸基、アミノ基を有する、例えば、グリセリン、ジトリメチロールプロパン、ジペンタエリスリトールに代表される多価アルコールやエチレンジアミンに代表される多価アミンが挙げられる。
【００２３】
また、分岐構造のポリアルキレンオキサイドとしては、−ＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ−構造を繰返し単位にもち、両末端がＯＨ基である２官能親水性ポリマーもしくはオリゴマーと、分子内にＯＨ基を３個以上有する親水性化合物と、該ＯＨ基と反応可能な官能基を２個以上もつ化合物より合成される分岐構造を有するエチレンオキサイド共重合体等も挙げられる。−ＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ−構造を繰り返し単位にもち、両末端がＯＨである２官能親水性ポリマーもしくはオリゴマーとしては、ポリエチレングリコールが使用でき、繰り返し数としては、４〜１０００が好ましく、より好ましくは１０〜２００である。分子内にＯＨ基を３個以上有する親水性化合物としては、特に限定されないが、例えば、オキシアルキレンを繰り返し単位にもつセグメントを分子内に３個以上もつ化合物が挙げられる。
【００２４】
また、グリセリン等の多価アルコールやデンプン、シクロデキストリン、セルロース等の多糖類およびその誘導体、オリゴ糖およびその誘導体、加水分解・開環して４つ以上のＯＨ基を生じる２官能以上もつグリシジル化合物等も用いてもよい。さらに−ＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ−構造を繰返し単位にもつ分子鎖を３個以上有するする末端基がＯＨ基である上述の重合体（５）も使用できる。該分子内にＯＨ基を３個以上有する親水性化合物は２種以上用いることもできる。
ＯＨ基と反応可能な官能基としては、例えば、ハロゲン、カルボキシル基、スルホニル基、酸クロライド等の酸ハロゲン基、イソシアネート基等が挙げられ、特に限定されない。ＯＨ基と反応可能な官能基を有する化合物としては、上記官能基を有する化合物が挙げられ、例えば、４，４’−ジフルオロフェニルスルホン、４，４’−ジフェニルイソシアネート、フタリルクロライド等である。分子量としては好ましくは、５０以上、１０００以下、より好ましくは５０以上、５００以下である。
【００２５】
本発明のポリスルホン系共重合体の製造に用いられる親水性ポリマーとして好適に用いられる−ＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ−構造を繰り返し単位にもつ重合体の重量平均分子量としては、２００以上、１０００００以下の範囲が好ましく使用でき、より好ましくは４００以上、５００００以下である。
芳香族ポリスルホンのスルホン化体であるスルホン化芳香族ポリスルホンと親水性ポリマーから製造されるポリスルホン系共重合体は、スルホン化芳香族ポリスルホンからなるセグメントが１〜９９ｗｔ％、親水性ポリマーからなるセグメントは９９〜１ｗｔ％が好ましい。さらに、スルホン化芳香族ポリスルホンからなるセグメントが５〜９５ｗｔ％、親水性ポリマーからなるセグメントは９５〜５ｗｔ％がより好ましい。
【００２６】
本発明のブロック構造のポリスルホン系共重合体を合成する方法としては、（ａ）芳香族ポリスルホンと親水性ポリマーとからなる芳香族ポリスルホン−親水性ポリマーブロック共重合体を合成後、該共重合体をスルホン化する方法、（ｂ）芳香族ポリスルホンをスルホン化した後、このスルホン化芳香族ポリスルホンと親水性ポリマーとをブロック共重合する方法、（ｃ）芳香族ポリスルホンの原料モノマーと、芳香族ポリスルホンの原料モノマーをスルホン化して得られるスルホン化モノマーとを所望の比率で重合してスルホン化芳香族ポリスルホンを製造した後に、該スルホン化芳香族ポリスルホンと親水性ポリマーとをブロック共重合する方法が挙げられるが、これらのどの方法を採用しても良く、特に限定されない。
【００２７】
以下にスルホン化芳香族ポリスルホンと親水性ポリマーとをブロック共重合化する方法の一例を示す。
用いる溶媒としては、両者を溶解する溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等を用いる。親水性ポリマーであるアルキレンオキサイドを上記溶媒に溶解させ、炭酸カリウムや水酸化ナトリウムなどの塩基を作用させ、アルコラート化させる。該溶液にスルホン化芳香族ポリスルホンの溶液を混合し、１５０〜２００℃の温度範囲で、反応させ、ブロック共重合体が得られる。この反応は、通常、窒素やアルゴン等の不活性雰囲気下で行なう。
【００２８】
本発明のグラフト構造のポリスルホン系共重合体を合成する方法としては、（ｄ）芳香族ポリスルホンをスルホン化した後、このスルホン化芳香族ポリスルホンに親水性ポリマーをグラフト化する方法、（ｅ）芳香族ポリスルホンをスルホン化した後、このスルホン酸基を有する芳香族ポリスルホンに親水性ポリマーを構成するモノマーを逐次付加してグラフト体とする方法、（ｆ）親水性ポリマーグラフト芳香族ポリスルホンをスルホン化する方法、（ｇ）芳香族ポリスルホンをスルホン化した後、その一部のスルホン酸基に親水性ポリマーを結合させてグラフト体とする方法が挙げられるが、これらのどの方法を採用しても良く、特に限定されない。
【００２９】
以下に親水性ポリマーグラフト芳香族ポリスルホンをスルホン化する方法の一例を、親水性ポリマーとしてポリエチレングリコールを用いて示す。
親水性ポリマーであるポリエチレングリコールを芳香族ポリスルホンにグラフトする方法として、芳香族ポリスルホンを塩化メチレン等の溶媒に溶解し、触媒として塩化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化スズ等を用い、クロロメチルメチルエーテルを室温から還流温度で作用させて、芳香族ポリスルホンの芳香環水素を置換したクロロメチル体を得る。該クロロメチル体と、前もって金属ナトリウム等を用いてアルコラート化しておいたポリエチレングリコールを室温から還流温度で作用させて、ポリエチレングリコールを芳香族ポリスルホンにグラフトする。さらに、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等に溶解させ、室温から還流温度の範囲内で、スルホン化剤、例えば、クロロ硫酸、発煙硫酸を作用させて、該エチレングリコールグラフト芳香族ポリスルホンのスルホン化体を製造することができる。
【００３０】
本発明のポリスルホン系共重合体のスルホン酸基の置換度、すなわちスルホン化度は、スルホン化処理前の芳香族ポリスルホンの構成単位における置換しうる全プロトン数に対して置換されているスルホン酸基の割合と定義する。
ここで、構成単位とは、式（１）の繰返し単位からなる単独重合体の場合には、構成単位と繰返し単位は同じであるが、式（１）の繰返し単位と式（２）〜（４）の少なくともいずれか一種の繰返し単位との交互共重合体の場合には、式（１）の繰返し単位と式（２）〜（４）の少なくともいずれか一種の繰返し単位とが結合した単位を構成単位という。
【００３１】
例えば、式（１）と式（２）との交互重合体の場合であれば、下記に示す下記式（８）が構成単位となる。
【化６】
0003948993.tif 000006
【００３２】
上記の式（８）が構成単位である場合、１個のスルホン酸基を含有していれば、スルホン化度は、１／１６＝０．０６２５となる。本発明においては、スルホン化度は、スルホン化芳香族ポリスルホンと親水性ポリマーからなるポリスルホン系共重合体のスルホン酸量を社団法人日本分析化学会編「分析化学便覧（改訂二版1971年度）」、ｐ３６７（２・４７・３定量）に示されている中和滴定法で測定し、さらに、ＮＭＲで求めたポリスルホン骨格、すなわち芳香族成分の重量割合から、計算で求めた。
【００３３】
本発明のポリスルホン系共重合体は、スルホン化度は０．０００１以上、０．５以下、さらに０．００３以上、０．３０以下が好ましい。特に、人工透析などの体外循環により血液あるいは血漿を処理する分離膜に用いる場合には、スルホン化度が０．００３未満であると分画性能が不十分であり、０．１５を越えるとスルホン酸基を結合したポリスルホン系重合体の親水性が増すために、製膜過程および血液処理過程において親水成分の析出、溶出が起こり、さらに、スルホン酸基が血液に接する膜表面に存在するために血液適合性たとえば抗血栓性が低下する懸念があるので、０．００３以上０．１５以下が好ましい。
【００３４】
本発明のポリスルホン系共重合体は、シート状成形体もしくは中空糸状成形体の成形用の樹脂材料として使用できる。該シート状成形体や中空糸状成形体は体外循環血液処理膜や水処理用分離膜として好適に使用できる。
該成形用の樹脂材料としては、陰性荷電基であるスルホン酸基を有するスルホン化芳香族ポリスルホンと親水性ポリマーとからなる本発明のポリスルホン系共重合体とその他の樹脂との混合物を用いることができる。本発明のポリスルホン系共重合体を含有することで、親水性、血液適合性、高分画性、低溶出性を発現することができる。
【００３５】
該ポリスルホン系共重合体と混合できるその他の樹脂としては、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）やＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）などの溶剤に溶解可能で紡糸や製膜等に使用できる樹脂であれば特に制限は無いが、良好に使用できるのは非結晶性樹脂、非結晶性樹脂が主成分のポリマーアロイ、あるいは結晶化度の低い一部の結晶性樹脂である。中でも、下記式（１）の繰返し単位を有する単独重合体、または下記式（１）の繰返し単位と下記式（２）〜（４）の少なくともいずれか一種の繰返し単位との交互重合体等の非晶性樹脂である芳香族ポリスルホンが特に良好に使用できる。
【００３６】
【化７】
0003948993.tif 000007
【００３７】
さらに、これらの非結晶性樹脂に一部の結晶性樹脂をブレンドした樹脂、無機物や有機物の各種充填剤が配合された樹脂等も使用できる。
本発明のスルホン化芳香族ポリスルホンと親水性ポリマーとからなるポリスルホン系共重合体と、芳香族ポリスルホンとを用いて、成形用ドープを作製し、該成形用ドープを用いて、公知の方法でシート状および中空糸状の成形体を成形できる。該シート状成形体や中空糸状成形体は上記したように体外循環血液処理膜として好適に使用できる。成形用ドープ作製用の溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルオキシド等が使用できる。
【００３８】
スルホン化芳香族ポリスルホンと親水性ポリマーからなるポリスルホン系共重合体は、コーティング剤としても使用でき、中空糸状成形体の内表面にコーティングしたものは、体外循環血液処理膜や水処理用分離膜として使用できる。コーティング方法は、中空糸状成形体を成形後、該ポリスルホン系共重合体を溶かした溶液で後コーティングする方法や、該ポリスルホン系共重合体を溶かした溶液を中空糸状成形体の成形の際に内液として使用して中空糸状成形体成形時に内表面にコーティングする方法などを例示できる。
【００３９】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について、実施例、比較例を用いて本発明の効果をさらに具体的に説明する。
『重量平均分子量の測定』
ＧＰＣ用カラム、ＫＤ−８０６Ｍ、ＫＤ−８０３、ＫＤ−８０２（いずれもＳｈｏｗｄｅｘ社製）を連結した測定装置“Ｓｙｓｔｅｍ−２１”（Ｓｈｏｄｅｘ社製）を用いて、展開液としてジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡｃ）、カラム温度５０℃、１ｍｌ／ｍｉｎの流速で測定する。ポリスチレン標準サンプル（ＴＳＫ  ＳＴＡＮＤＡＲＤ  ＰＯＬＹＳＴＹＲＥＮＥ、東ソー社製）を用いて換算分子量および分子量分布を算出する。
【００４０】
『スルホン化度測定』
スルホン酸基モル数を社団法人日本分析化学会編「分析化学便覧（改訂二版1971年度）」、ｐ３６７（２・４７・３定量）に示されている中和滴定法で求める。さらに、ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ社製、ＦＴ−ＮＭＲ  ＤＰＸ−４００）において、芳香族部分のとポリエチレンオキサイドのメチレン鎖部分の積分値からポリスルホン骨格の重量％が求まる。ポリスルホンの繰り返し単位あたりに換算し、先に求めたスルホン酸基量とからポリスルホンの繰り返し単位あたりのスルホン酸基数が求まり、この値を、スルホン酸に置換できる最大量で除した数、すなわち、スルホン化置換度が求まる。
【００４１】
『血液適合性（血小板活性化指標であるＬＤＨ）の試験方法』
中空糸５６本、有効長１５ｃｍ（膜面積５０ｍｍ2 ）となるように両端をエポキシ接着したミニモジュールに対し、内外をそれぞれ生理食塩水（大塚製薬（株）製、大塚生食注（商品名））１０ｍｌを中空糸内側に流し洗浄する（以下、プライミングと称す。）。その後、ヘパリン加人血を７ｍｌシリンジポンプにセットして、１．２ｍｌ/ ｍｉｎの流速でモジュール内に通血した後、該生理食塩水を用いて内側１０ｍｌ、外側１０ｍｌで洗浄する。洗浄したモジュールから中空糸を２８本、長さを１４ｃｍとし採取後、これを細断し測定用試料とする。
【００４２】
燐酸緩衝溶液（ＰＢＳ）（和光純薬工業（株）製）にＴｒｉｔｏｎＸ−１００（ナカライテスク社製）を溶解して得た０．５容量ＴｒｉｔｏｎＸ−１００／ＰＢＳ溶液をＬＤＨ測定用のスピッツ管に０．５ｍｌ添加し、超音波を６０分かけて抽出液を０．１ｍｌ分取し、この抽出液にＬＤＨ反応試薬（ＬＤＨモノテスト：ベーリンガーマンハム社製）３ｍｌを反応させ直ちに０．５ｍｌを分取して３４０ｎｍの吸光度を測定する。残液は、３７℃で１時間反応させた後３４０ｎｍの吸光度を測定し吸光度の減少を測定し、同様に血液と反応させていない膜についても吸光度を測定し、Δ３４０ｎｍ＝（サンプル反応直後吸光度−サンプル６０分後吸光度）−（ブランク反応直後吸光度−ブランク６０分後吸光度）より評価する。よって、この減少率が大きいほどＬＤＨ活性の高い膜となる。
【００４３】
『牛血清を用いた分画性能の評価方法』
分画性の指標として、アルブミン（Ｍｗ＝６６０００）とα１マイクログロブリン（α１ＭＧ、Ｍｗ＝３３０００）、さらにβ２マイクログロブミン（β２ＭＧ、Ｍｗ＝１１８００）のＳＣ（ふるい係数）を以下の手順により求める。
膜の内径を測定して、膜面積が１２０ｍｍ2 となるように糸を数え有効長１５ｃｍとなるよう両端をエポキシにて接着し、上記生理食塩水で充分に洗浄して試験用ミニモジュールとする。一方で、牛血清（凍結品：Ｖａｌｌｅｙ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ, Ｉｎｃ）を３７℃で加温溶解した後、総蛋白量が６．５ｇ／ｄｌとなるように生理食塩水で希釈する。この血清に精製α１マイクログロブリン（８ｍｇ／ｌ）（栄研化学（株）製  α１−Ｍハイグレード栄研）及びβ２マイクログロブリン（５ｍｇ／ｌ）（栄研化学（株）製  β２−Ｍハイグレード栄研）を添加して試験用の血清とする。
【００４４】
その後、血清を３７℃で加温して、流速１ｍｌ/ ｍｉｎでモジュールに通液させ、膜間圧力差ＴＭＰ＝３４ｍｍＨｇとなるように圧力をかけて６０分後の濾液を分取して評価用サンプルとする。得られた濾液の量から限外濾過速度ＵＦＲ（ｍｌ／ｍｍＨｇ・ｍ2 ・Ｈｒ）を算出し、アルブミン発色試薬を用いてアルブミンの濾過を吸光度６３０ｎｍにて測定する。アルブミンＳＣは、ＳＣ＝サンプル吸光度／血清元液吸光度、として算出する。また、α１マイクログロブリン及びβ２マイクログロブリンのＳＣ測定は、全自動免疫化学分析装置（栄研化学（株）製、ＬＸ- ６０００）を用いて測定した。
【００４５】
【実施例１】
・ポリアルキレンオキサイド・スルホン化芳香族ポリスルホンブロック共重合体の合成
まず、Ｊ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ，：Ｐａｒｔ  Ａ：  Ｐｏｌｙｍ．Ｃｈｅｍ．，３１，８５３−８５８（１９９３）に記載の方法で、４，４’−ジクロロジフェニルスルホンに３０％発煙硫酸を８０℃で作用させ、析出した固体を氷水に溶解させた後、塩化ナリトウムで塩析させ、４，４’−ジクロロジフェニルスルホンスルホン酸ナトリウムを合成した。
次に、１０００ｍｌ三ツ口セパラブルフラスコにビスフェノールＡ（東京化成工業（株）製、Ｂ０４９４）２９．０２ｇ、４，４’−ジクロロジフェニルスルホン（東京化成工業（株）製、Ｂ０８１０）４１．３５ｇ、４，４’−ジクロロジフェニルスルホンスルホン酸ナトリウム３．１６ｇ、炭酸カリウム（和光純薬工業（株）製、１６２−０３４９５）５２．７６ｇ、トルエン（和光純薬工業（株）製、２０４−０１８６６）８０．８ｍｌ、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（以下、ＮＭＰと称す。東京化成工業（株）製、Ｍ０４１８）１９４．６ｍｌを入れ、撹拌を行いながら窒素置換を２時間行った。混合液を１５５℃で保持後、トルエンを３時間還流させ、その間、共沸してくる水をディーンスタックトラップで混合液から除去した。続いて混合液を１９０℃に昇温し、トルエンを除去後、さらに１９０℃で５時間保持して、下記式（９）に示す、両末端クロロ型スルホン化ポリスルホン（以下、スルホン化ＰＳｆと称す。）プレポリマーを合成した。得られたポリマーの重量平均分子量および分子量分布はそれぞれ、８．６×１０3 、１．５８であった。
【００４６】
【化８】
0003948993.tif 000008
（式中、Ｄは、Ｄ1 に示す構造とＤ2 に示す構造を繰返し単位にもつランダム共重合体を表す。）
【００４７】
さらに、１０００ｍｌ三ツ口セパラブルフラスコにポリエチレングリコール＃４０００（東京化成工業（株）製、水酸基価；３６ｍｇＫＯＨ／ｇ）１２９．８４ｇ、エチレンジアミンに酸化プロピレンと酸化エチレンを逐次付加したものから派生した４官能ブロック・コポリマー（ＢＡＳＦ社、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ３０４、水酸基価；６８ｍｇＫＯＨ／ｇ）２６．７４ｇ、炭酸カリウム２００．０３ｇ、トルエン１７３．０ｍｌ、ＮＭＰ３４０．６ｍｌを入れ、撹拌を行いながら窒素置換を２時間行った。
【００４８】
混合液を１５５℃で保持後、トルエンを３．５時間還流させ、その間、共沸してくる水をディーンスタックトラップで混合液から除去した。続いてＮＭＰ５０ｇに溶解させた４，４’−ジフルオロジフェニルスルホン（東京化成工業社製、Ｄ０５３７）９．８３ｇを加えた。続いて混合液を１９０℃に昇温し、トルエンを１時間除去後、さらに１９０℃で５時間保持して、分岐ポリエチレンオキサイド（以下、ＰＥＯと称す。）プレポリマーを合成した。分岐ＰＥＯプレポリマーの一つの構造を下記式（１０）に示す。得られたポリマーの重量平均分子量、分子量分布はそれぞれ、２．７×１０4 、１．７７であった。
【００４９】
【化９】
0003948993.tif 000009
【００５０】
両末端クロロ型スルホン化プレポリマー反応混合液に、分岐ＰＥＯプレポリマー反応混合液、さらにトルエン１００ｍｌを加え、撹拌を行いながら、窒素置換した。反応混合液を１５５℃で保持後、トルエンを３時間還流させ、その間、共沸してくる水をディーンスタックトラップで混合液から除去した。続いて混合液を１９０℃に昇温し、トルエンを１時間除去後、さらに１９０℃で８時間保持して、分岐ＰＥＯ−スルホン化ＰＳｆ共重合体を合成した。反応混合液を、撹拌下の蒸留水１００００ｍｌへゆっくりと滴下し、繊維状分岐ＰＥＯ−スルホン化ＰＳｆ共重合体を得た。該繊維状分岐ＰＥＯ−スルホン化ＰＳｆ共重合体の濾物を蒸留水５０００ｍｌ中へ投入し、濾物と蒸留水混合物のｐＨが２となる様に濃塩酸を加え、濾別し、濾液がｐＨ７になるまで水洗した。さらに７０℃４０％エタノール水溶液６０００ｍｌで３時間洗浄した後、濾別し、濾物をエタノールで洗浄後、５０℃で真空乾燥して、分岐ＰＥＯ−スルホン化ＰＳｆ共重合体を得た。得られた分岐ＰＥＯ−スルホン化ＰＳｆ共重合体の重量は２１０ｇであり、重量平均分子量、分子量分布はそれぞれ、３．７×１０4 、３．２０であり、スルホン化度は、０．００５であった。得られた分岐ＰＥＯ−スルホン化ＰＳｆ共重合体のＮＭＲチャート図を図３に示す。
【００５１】
【実施例２】
・ポリアルキレンオキサイド・スルホン化芳香族ポリスルホンブロック共重合体の合成
４，４’−ジクロロジフェニルスルホンを３７．５６ｇ、４，４’−ジクロロジフェニルスルホンスルホン酸ナトリウムを１０．１２ｇにする以外は実施例１と同様にして分岐ＰＥＯ−スルホン化ＰＳｆ共重合体を合成した。再沈後に得られたポリマーの重量平均分子量、分子量分布はそれぞれ、３．８×１０4 、３．２８で、スルホン化度は０．０１６であった。
【００５２】
【実施例３】
・ポリアルキレンオキサイドグラフト・スルホン化芳香族ポリスルホン共重合体の合成
ポリスルホン（アモコ・エンジニアリング・ポリマーズ社製：ユーデルＰ−１７００）３０．０１ｇを塩化メチレン１２００ｍｌに溶解させ、攪拌下、クロロメチルメチルエーテル（東京化成工業製）３８．８７ｇを滴下後、四塩化スズ（無水）（関東化学社製）６．９４ｇを添加した。反応液を５時間還流させた後、メタノール４０００ｍｌへ注ぎ、濾別、メタノール洗浄、乾燥させて、クロロメチルポリスルホン３３．９５ｇを得た。
【００５３】
片末端メトキシポリエチレングリコール（ユニオックスＭ−１０００、日本油脂社製、水酸基価；５７．６ｍｇＫＯＨ／ｇ）２４．０２ｇをＴＨＦ２００ｍｌに溶解させ、金属ナトリウム０．５８ｇを加え、片末端メトキシポリエチレングリコールの水酸基をナトリウムアルコラートにして該ナトリウムアルコラート体溶液とした。
クロロメチルポリスルホン３０．１２ｇをジクロロメタン１０００ｍｌに溶解させ、該ナトリウムアルコラート体溶液を滴下し、続いて、３０℃で５時間反応させ、過剰のナトリウムをメタノールで失活させたのち、メタノール５０００ｍｌへ注ぎ、ポリエチレンオキサイドグラフト体を沈殿させた。濾別後、メタノール洗浄、水洗し、乾燥させて、ポリスルホン骨核を構成する芳香族水素の一部が、−ＣＨ2 Ｏ（ＣＨ2 ＣＨ2 Ｏ）n −Ｈに置換されたポリエチレンオキサイドグラフト体４６．２５ｇ得た。
【００５４】
ポリエチレンオキサイドグラフト体２０．０５ｇを１，２−ジクロロエタン６００ｍｌに溶解させ、氷冷浴下、１，２−ジクロロエタン１００ｍｌに溶解したクロロ硫酸（関東化学社製）２．９５ｇを１時間で滴下した。氷冷浴を取り去り室温で２時間攪拌した。析出した塊状物をジメチルホルムアミドへ溶解させ、イソプロピルアルコール（以下、ＩＰＡと称す。）から再沈し、濾別、真空加熱乾燥して、スルホン化ポリエチレンオキサイドグラフト体１７．８０ｇ得た。得られたポリマーの重量平均分子量、分子量分布はそれぞれ、４．９×１０4 、２．８４で、スルホン化度は０．０１９であった。
【００５５】
【実施例４】
・ポリアルキレンオキサイド・スルホン化芳香族ポリスルホンブロック共重合体の合成
ポリスルホン（住友化学工業（株）製：スミカエクセルＰＥＳ３６００Ｐ）（以下、ＰＥＳと称す。）２５．０ｇをジクロロメタン１０００ｍｌに溶解させ、氷冷浴下、ジクロロメタン１００ｍｌに溶解したクロロ硫酸（関東化学社製）１１．５４ｇを１時間で滴下した。氷冷浴を取り去り室温で２時間攪拌した。析出した塊状物をジメチルホルムアミドへ溶解させ、ＩＰＡから再沈し、濾別、真空加熱乾燥して、下記式（１１）に示すスルホン化ＰＥＳ体２２．８４ｇを得た。
【００５６】
【化１０】
0003948993.tif 000010
（式中、Ｅは、Ｅ1 に示す構造とＥ2 に示す構造を繰返し単位にもつランダム共重合体を表す。）
【００５７】
ポリエチレングリコール＃４０００；３５．３２ｇ、エチレンジアミンに酸化プロピレンと酸化エチレンを逐次付加したものから派生した４官能ブロック・コポリマー（ＢＡＳＦ社、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ３０４、水酸基価；６８ｍｇＫＯＨ／ｇ）７．２７ｇ、４，４’−ジフルオロジフェニルスルホン（東京化成工業社製、Ｄ０５３７）２．６７ｇにそれぞれ仕込み量を変えて、実施例１と同様にして、分岐ポリエチレンオキサイドプレポリマーを合成した。続いて、スルホン化ＰＥＳ体２０．０４ｇを該分岐ポリエチレンオキサイドプレポリマーに添加し、実施例１と同様にして、分岐ＰＥＯ−スルホン化ＰＥＳ共重合体を合成した。得られたポリマーの重量平均分子量、分子量分布はそれぞれ、５．９×１０4 、２．９４で、スルホン化度は０．０１２５であった。
【００５８】
【比較例１】
・スルホン化芳香族ポリスルホンの合成
１０００ｍｌ三ツ口セパラブルフラスコにビスフェノールＡを１１３．１８ｇ、４，４’−ジクロロジフェニルスルホンを１３７．０３ｇ、４，４’−ジクロロジフェニルスルホンジスルホン酸ナトリウムを３５．９４ｇ、炭酸カリウムを２０６ｇ、トルエンを１９５ｍｌ、ＮＭＰを５０７ｍｌを入れ、撹拌を行いながら窒素置換を２時間行った。混合液を１５５℃で保持後、トルエンを３時間還流させ、その間、共沸してくる水をディーンスタックトラップで混合液から除去した。続いて混合液を１９０℃に昇温し、トルエンを１時間除去後、さらに１９０℃で５時間保持して、両末端を塩素置換したスルホン化ＰＳｆを合成した。再沈後、得られたポリマーの重量平均分子量、分子量分布はそれぞれ、２．２×１０4 、１．９８であり、スルホン化度は０．０１６であった。
【００５９】
【比較例２】
・ポリアルキレンオキサイド・芳香族ポリスルホンブロック共重合体の合成
４，４’−ジクロロジフェニルスルホンスルホン酸ナトリウムを使用せず、４，４’−ジクロロジフェニルスルホンを４３．０９ｇ使用する以外は実施例１と同様な方法で分岐ＰＥＯ−ＰＳｆ共重合体を合成・再沈・回収を実施した。得られた分岐ＰＥＯ−ＰＳｆ共重合体の重量は１５０ｇであり、重量平均分子量、分子量分布はそれぞれ、３．７×１０4 、３．２３であった。
【００６０】
【実施例５】
実施例１に示した分岐ＰＥＯ−スルホン化ＰＳｆ共重合体を１０重量％、ポリスルホン（アモコ・エンジニアリング・ポリマーズ社製：ユーデルＰ−１７００）を１８重量％、ＮＭＰを７２重量％混合し、６０℃で１２時間加熱撹拌した後、５０℃で加熱脱泡し、均一透明なドープを調製した。内部凝固液は、ＮＭＰ５０重量％、純水５０重量％で調整された混合溶液を用い、４５℃に保たれた外径０．３６ｍｍ、内径０．１５ｍｍの環状ノズルより、線速度４０ｍ／ｍｉｎで同時に吐出した。吐出部のエアギャップ距離は６００ｍｍであり、内部の空気は相対湿度８０％ＲＨ、雰囲気温度４５℃に保たれていた。吐出後の成形体は６０℃の水中で凝固され、引き続き５０ｍ／ｍｉｎで巻き取られ、中空糸膜を得た。最後に、該中空糸膜は９０℃の熱水で洗浄後、２０重量％のグリセリン水溶液中で１時間、６０℃にて浸漬処理を行うことにより評価用中空糸膜を得た。
【００６１】
【実施例６】
内部凝固液として、ＮＭＰ５０重量％、純水５０重量％で調整された均一透明溶液に、実施例２に示した、分岐ＰＥＯ−スルホン化ＰＳｆ共重合体を共重合体濃度が０．１重量％となるように溶解した透明溶液を用いる以外は実施例５と同様に紡糸、グリセリン浸漬処理を行い、評価用中空糸膜を得た。
【比較例３】
分岐ＰＥＯ−スルホン化ＰＳｆ共重合体の代わりに、比較例１で示した、スルホン化ＰＳｆを用いる以外は実施例５と同様に紡糸、グリセリン浸漬処理をして、評価用中空糸膜を得た。
【００６２】
【比較例４】
分岐ＰＥＯ−スルホン化ＰＳｆ共重合体の代わりに、比較例２で示した、分岐ＰＥＯ−ＰＳｆ共重合体を用いる以外は実施例５と同様に紡糸、グリセリン浸漬処理をして、評価用中空糸膜を得た。
【比較例５】
ポリスルホンを１５重量％、比較例１で得られたスルホン化ＰＳｆを７重量％、比較例２で得られた分岐ＰＥＯ−ＰＳｆ共重合体を８重量％およびＮＭＰを７０重量％用いる以外は実施例５と同様に紡糸、グリセリン浸漬処理をして、評価用中空糸膜を得た。
【００６３】
＜血液適合性評価＆分画性評価＞
以上の実施例、比較例で得られた中空糸膜を用い、ＬＤＨ活性値とアルブミンリーク値を測定した。これらの値を体外循環血液処理膜（旭化成（株）製、ＡＰＳ−１５０Ｅ）のＬＤＨ活性値とアルブミンリーク値で除したＬＤＨ活性相対値およびアルブミンリーク相対値をそれぞれ図１、２に示す。
スルホン化ＰＳｆ（比較例３）では、アルブミンリークは抑制されているが血液適合性が悪い。ＰＳｆと分岐ポリエチレンオキサイドからなる共重合体（比較例４）では、血液適合性は良好であるが、アルブミンリークが抑制できない。スルホン化ＰＳｆとＰＳｆと分岐ポリエチレンオキサイドからなる共重合体ブレンド（比較例５）では、血液適合性、アルブミンリークともに悪い。
一方、スルホン酸基を結合した分岐ＰＥＯ−スルホン化ＰＳｆ共重合体を用いた中空糸膜では、良好な血液適合性とアルブミンリーク阻止性能を同時にバランスよく満足できる。
【００６４】
【発明の効果】
本発明のスルホン酸基を結合した芳香族ポリスルホンと親水性ポリマーから成るポリスルホン系共重合体を体外循環血液処理用親水化剤として使うことにより、血液処理時における良好な血液適合性とアルブミンリーク阻止性能を同時に満足させうる体外循環血液処理装置が提供できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】対外循環血液処理膜ＡＰＳ−１５０Ｅ（旭メディカル（株）製）のＬＤＨ活性値を１００とした場合の、実施例および比較例に示した評価用中空糸のＬＤＨ活性値を示すグラフ図である。
【図２】対外循環血液処理膜ＡＰＳ−１５０Ｅ（旭メディカル（株）製）のアルブミンリーク量を１とした場合の、実施例および比較例に示した評価用中空糸のアルブミンリーク量を示すグラフ図である。
【図３】実施例１で得られた分岐ＰＥＯ−スルホン化ＰＳｆ共重合体のＮＭＲチャート図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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