(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ホルムアミド及び／又は蟻酸アンモニウムに、一般式（１）
【化１】
0003991394.tif 000004
（式中、Ｘ1、Ｘ2は同じ又は異なり、水素、ハロゲンを表す。）
で示されるケトン類と蟻酸とを併注せしめ、加熱条件下、軽沸分を留出させながら反応させて、一般式（２）
【化２】
0003991394.tif 000005
（式中、Ｘ1、Ｘ2は同じ又は異なり、水素、ハロゲンを表す。）
で示されるＮ−ホルミル−１−（ハロフェニル）エチルアミン類を得る方法において、反応温度が１５０℃〜２００℃であり、軽沸分留出温度を１１０℃〜１３０℃の範囲内に保つことを特徴とするＮ−ホルミル−１−（ハロフェニル）エチルアミン類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、Ｎ−ホルミル−１−（ハロフェニル）エチルアミン類の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
Ｎ−ホルミル−１−（ハロフェニル）エチルアミン類は、医薬、農薬等の中間体である１−（ハロフェニル）エチルアミン類の前駆体として有用であり、例えば、Ｎ−ホルミル−１−（４−クロロフェニル）エチルアミンは、４’−クロロアセトフェノン、蟻酸アンモニウム、蟻酸からなる混合物を加熱する方法により製造できることが知られている（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、５８、１８０８（１９３６））。
【０００３】
しかしながら、各原料を単に混合して加熱するというこの方法では目的物の収率が低く、工業的には満足し得るものではなかった。
【０００４】
そこで、本発明者らは、その改良法として、ホルムアミド及び／又は蟻酸アンモニウムにケトン類と蟻酸を併注せしめることにより、対応するＮ−ホルミルアミン類をより収率良く製造する方法（特願平８−１０７４７２号）を見い出したが、工業的にはさらに収率の良い製造方法の開発が望まれていた。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
このようなことから、本発明者らは、Ｎ−ホルミル−１−（ハロフェニル）エチルアミン類のさらに収率の良い工業的な製造方法について検討を重ねた結果、本発明に至った。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、ホルムアミド及び／又は蟻酸アンモニウムに、一般式（１）
【０００７】
【化３】
0003991394.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｘ1、Ｘ2は同じ又は異なり、水素、ハロゲンを表す。）
で示されるケトン類と蟻酸とを併注せしめ、加熱条件下、軽沸分を留出させながら反応させて、一般式（２）
【０００９】
【化４】
0003991394.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｘ1、Ｘ2は同じ又は異なり、水素、ハロゲンを表す。）
で示されるＮ−ホルミル−１−（ハロフェニル）エチルアミン類を得る方法において、反応温度が１５０℃〜２００℃であり、軽沸分留出温度を１１０℃〜１３０℃の範囲内に保つことを特徴とするＮ−ホルミル−１−（ハロフェニル）エチルアミン類の製造方法を提供するものである。
【００１１】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１２】
本発明に使用されるケトン類（１）におけるＸ1、Ｘ2は同じ又は異なり、水素、ハロゲンを表わす。
【００１３】
ケトン類（１）の代表的化合物としては、例えば、アセトフェノン、２’−クロロアセトフェノン、３’−クロロアセトフェノン、４’−クロロアセトフェノン、２’−フルオロアセトフェノン、４’−フルオロアセトフェノン、３’−ブロモアセトフェノン、４’−ブロモアセトフェノン、２’，３’−ジクロロアセトフェノン、２’，４’−ジクロロアセトフェノン、２’，５’−ジクロロアセトフェノン、２’，６’−ジクロロアセトフェノン、３’，４’−ジクロロアセトフェノン、３’，５’−ジクロロアセトフェノン、３’，４’−ジブロモアセトフェノン、３’−クロロ−４’−フルオロアセトフェノン等が挙げられる。
【００１４】
本発明において、ホルムアミド、蟻酸アンモニウムはそれぞれ単独で用いてもよいし、それらの混合物として用いてもよい。ホルムアミドと蟻酸アンモニウムの混合物を用いる場合、蟻酸とアンモニア水又はアンモニアガスを反応させて製造したものを用いてもよい。蟻酸とアンモニア水又はアンモニアガスを反応させて製造したものを用いる場合、通常蟻酸をあらかじめ反応容器に仕込み、これにアンモニア水又はアンモニアガスを加えて反応温度まで昇温することにより製造されるが、このときの蟻酸の使用量は、ケトン類（１）に対して、通常１〜１０モル倍、好ましくは１〜６モル倍であり、アンモニア水又はアンモニアガスの使用量は、蟻酸に対し、アンモニアとして通常０．５〜１．５モル倍、好ましくは０．８〜１．２モル倍である。この場合、アンモニア水又はアンモニアガスを加える温度は６０℃以下が好ましく、また、蟻酸は水や蟻酸アンモニウムを含んでいてもよい。
【００１５】
このようなホルムアミド及び／又は蟻酸アンモニウムにケトン類（１）と蟻酸とを併注せしめることにより本反応が実施されるが、通常ホルムアミド及び／又は蟻酸アンモニウムを反応温度まで昇温した後に、ケトン類（１）と蟻酸の併注がおこなわれる。このとき、反応温度は１５０℃〜２００℃、好ましくは１５５℃〜１７５℃であり、ケトン類（１）と蟻酸とは、それぞれ別々に加えてもよいし、両者を混合して加えてもよい。
【００１６】
ホルムアミド及び／又は蟻酸アンモニウムの使用量は、ケトン類（１）に対して、窒素換算で通常１〜１０モル倍、好ましくは１〜６モル倍であり、ケトン類（１）と併注する蟻酸の使用量はケトン類（１）に対して、通常０．１〜１０モル倍、好ましくは０．５〜５モル倍、より好ましくは０．７〜２モル倍であり、蟻酸は、水や蟻酸アンモニウム等を含んだものであってもよい。
【００１７】
製造スケール等にもよるが、ケトン類（１）と蟻酸の併注時間は、通常０．５〜１０時間程度である。もちろんこれより短くても長くても何ら問題ない。
【００１８】
ケトン類（１）と蟻酸とを併注せしめると、反応の進行に伴い、水、アンモニア、蟻酸等の軽沸分が留出してくるが、これら軽沸分の留出温度を制御する必要がある。
【００１９】
かかる水、アンモニア、蟻酸等の軽沸分留出温度の制御範囲は、通常１１０℃〜１３０℃、好ましくは１１５℃〜１２５℃である。軽沸分留出温度の制御は、例えば、軽沸分留出配管部を冷却することによりおこなわれ、通常、冷却はエアー、水等を用いておこなわれる。
【００２０】
なお、条件によっては、反応温度への昇温中に、水、アンモニア、蟻酸等の軽沸分が留出してくることがあるが、この反応温度への昇温中の軽沸分留出温度についても１１０℃〜１３０℃、好ましくは１１５℃〜１２５℃の範囲に制御することが望ましく、これにより、ケトン類（１）と蟻酸の併注以前のアンモニア、蟻酸等の反応系からの過剰留出を抑えることができる。
【００２１】
併注終了後、通常１〜１０時間程度の保温、攪拌が続けられる。保温温度は反応温度と同じでよい。
【００２２】
保温中は軽沸分留出温度の制御はしてもしなくてもよく、また、必要に応じて蟻酸を補充してもよい。
【００２３】
反応の進行に伴って反応系から留出してくる水、アンモニア、蟻酸等の軽沸分は蟻酸で捕捉することができ、軽沸分を捕捉した蟻酸はケトン類（１）と併注せしめる蟻酸として次回以降の反応に再使用することができる。
【００２４】
また、軽沸分を捕捉した蟻酸は、蟻酸とアンモニア水又はアンモニアガスとを反応させてホルムアミドと蟻酸アンモニウムの混合物を製造する場合の蟻酸として再使用することもできる。
【００２５】
さらに、留出してくる軽沸分をケトン類と併注せしめている蟻酸に捕捉させながら、反応を実施することも可能である。
【００２６】
かくして、目的とするＮ−ホルミル−１−（ハロフェニル）エチルアミン類（２）が生成するが、反応終了後、反応マスから低沸分を留去するか、あるいは反応マスに水と有機溶媒を加えて抽出処理をおこない、得られた有機層から有機溶媒を留去することによりＮ−ホルミル−１−（ハロフェニル）エチルアミン類（２）を取り出すことができる。前記抽出処理をおこなう場合、使用する水の量は反応マスに対して通常０．１〜５重量倍、好ましくは０．２〜１重量倍であり、使用する有機溶媒は水と混和しないものであればよく、例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル等のカルボン酸エステル類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素等が挙げられる。有機溶媒の使用量は反応マスに対して通常０．１〜５重量倍、好ましくは０．５〜１重量倍である。
【００２７】
反応マスから留去した低沸分あるいは前記抽出処理をおこなった後の水層はホルムアミド等を含有しており、そのままあるいは濃縮した後、本反応の原料として再使用することができる。
【００２８】
さらに、取り出したＮ−ホルミル−１−（ハロフェニル）エチルアミン類（２）は必要に応じて、蒸留、再結晶等の手段を施すことにより、さらに精製することもできる。
【００２９】
得られたＮ−ホルミル−１−（ハロフェニル）エチルアミン類（２）は、塩酸、硫酸等を用いて加水分解せしめることにより、容易に対応する１−（ハロフェニル）エチルアミン類に誘導することができる。
【００３０】
【実施例】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００３１】
実施例１
ディーン・スターク分離器を付けた反応器に、蟻酸アンモニウム４１５．７ｇを入れ、攪拌しながら、１６０℃に加熱、昇温した。この間、軽沸分が留出してきたので、反応器とディーン・スターク部分を繋ぐ軽沸分留出配管部分を加熱又は冷却しながら、軽沸分留出温度が１１５℃〜１２５℃の範囲内に収まるように制御した。１６０℃に昇温後、２’，４’−ジクロロアセトフェノン２４４．８ｇと８８％蟻酸６７．７ｇとを５時間かけて併注した。その間、反応器とディーン・スターク部分を繋ぐ軽沸分留出配管部を加熱又は冷却して、留出してくる軽沸分の留出温度を１１５℃〜１２５℃の範囲内に収まるよう制御した。併注終了後、さらに１６０℃で８８％蟻酸２１．７ｇを補充しながら、４時間攪拌、保温を続けた。
【００３２】
保温終了後、室温まで冷却し、反応マス５５５．６ｇに水１６０．８ｇを加え、さらにトルエン２８９．４ｇを加えて抽出処理し、有機層を分離し、粗Ｎ−ホルミル−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミンのトルエン溶液５７５．１ｇを得た。これをガスクロマトグラフィーを使用した内部標準法にて分析したところ目的とするＮ−ホルミル体が４３．７％（２５１．３ｇ）含まれていた。収率８９．０％。
【００３３】
実施例２
実施例１において、留出してくる軽沸分を捕捉するために８８％ギ酸２０３．２ｇをあらかじめディーン・スターク分離器に仕込んだ以外は実施例１に準拠して実施した。実施後、留出した軽沸分を捕捉した蟻酸をディーンスターク分離器より取り出し、２５３．１ｇをディーン・スターク分離器を付けた反応器に仕込み、攪拌下内温を６０℃以下に保ちながら２５％アンモニア水２１９．９ｇを滴下した。
【００３４】
滴下終了後、１６０℃まで昇温した。この間、軽沸分が留出してきたので、反応器とディーン・スターク部分を繋ぐ軽沸分留出配管部分を加熱又は冷却しながら、軽沸分留出温度が１１５℃〜１２５℃の範囲内に収まるように制御した。１６０℃に昇温後、２’，４’−ジクロロアセトフェノン２４４．８ｇと８８％ギ酸６７．７ｇとを５時間かけて併注した。その間、反応器とディーン・スターク部分を繋ぐ軽沸分留出配管部分を加熱又は冷却しながら留出してくる軽沸分の留出温度を１１５℃〜１２５℃の範囲内に収まるよう制御した。併注終了後、さらに１６０℃で８８％ギ酸２１．７ｇを補充しながら、４時間攪拌、保温を続けた。
【００３５】
保温終了後、室温まで冷却し，水１６０．８ｇを加え、さらにトルエン２８９．４ｇを加えて抽出処理し、有機層を分離し、粗Ｎ−ホルミル−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミンのトルエン溶液５７２．９ｇを得た。これをガスクロマトグラフィーを使用した内部標準法にて分析したところ目的とするＮ−ホルミル体が４３．３％（２４８．１ｇ）含まれていた。収率８７．９％。
【００３６】
比較例１
実施例１において、２’，４’−ジクロロアセトフェノンと８８％蟻酸を併注する間の軽沸分留出温度を制御しない以外は実施例１に準拠して実施し、粗Ｎ−ホルミル−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミンのトルエン溶液５９３．７ｇを得、これをガスクロマトグラフィーを使用した内部標準法にて分析したところ目的とするＮ−ホルミル体が４１．２％（２４４．６ｇ）含まれていた。収率８６．６％。なお、２’，４’−ジクロロアセトフェノンと８８％蟻酸を併注する間の軽沸分留出温度は、８０℃〜１４０℃の範囲で変化していた。
【００３７】
比較例２
実施例１において、２’，４’−ジクロロアセトフェノンと８８％蟻酸を併注する間の軽沸分留出温度の制御範囲を７０℃〜１００℃とする以外は実施例１に準拠して実施し、粗Ｎ−ホルミル−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミンのトルエン溶液５７３．６ｇを得た。これをガスクロマトグラフィーを使用した内部標準法にて分析したところ目的とするＮ−ホルミル体が３８．７％（２２２．０ｇ）含まれていた。収率７８．６％。
【００３８】
比較例３
実施例１において、２’，４’−ジクロロアセトフェノンと８８％蟻酸を併注する間の軽沸分留出温度の制御範囲を１５５℃〜１６０℃とする以外は実施例１に準拠して実施し、粗Ｎ−ホルミル−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミンのトルエン溶液５３４．６ｇを得た。これをガスクロマトグラフィーを使用した内部標準法にて分析したところ目的とするＮ−ホルミル体が３８．４％（２０５．３ｇ）含まれていた。収率７２．７％。
【００３９】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、Ｎ−ホルミル−１−（ハロフェニル）エチルアミン類を工業的にさらに収率良く製造することができる。