(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物
0003980052.tif 000030
［式中、ＷとＸは隣接する炭素原子上の水素を置換する基であり、
−Ｘ−Ｙは、−ＣＯＮＲ3Ｒ4｛ここで、Ｒ3は炭素数６〜８の直鎖もしくは分枝鎖アルキルまたはＲ23−（ＣＨ2）p−（ここでＲ23はフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インドリル、ノルボルニル、アダマンチル、シクロヘキシルもしくはシクロヘプチルの各基から選ばれた基であり、ｐは０〜３である）であり、Ｒ4はＨまたは炭素数１〜３のアルキルである｝であり、
−Ｗ−Ｚは、
0003980052.tif 000031
｛式中、Ｒ29、Ｒ30およびＲ31は独立にＨまたは炭素数１〜３のアルキル；Ｕ’は（置換されることのある）芳香族基；ｎは１または２；Ｙは−ＣＯ2Ｈ、テトラゾリル、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、Ｒ27−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｒ27−ＳＯ2−ＮＨ−ＣＯ−、Ｒ27−ＣＯ−、Ｒ27−ＣＯ−ＮＨ−、Ｒ27−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−、Ｒ27−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ−またはＲ28−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｒ27はＨ〔Ｒ27がイオウ−原子と結合している場合を除く〕、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、アリールもしくは置換アリール、またＲ28はＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、アリール、置換アリール、−ＯＨもしくは−ＣＮである）であり、ｎが２のとき、それぞれのＹは、前記のものから独立に選択され、ｃは０〜２である｝であり、
Ｒ32はＨ、炭素数１〜３のアルキルもしくは炭素数１〜３のアルキルカルボキシ、またＬ’は−ＮＲ32−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−である。］、
または、これら化合物の薬理学的に許容可能な塩
［なお、芳香族基との関係における「置換」とは、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、スルファモイル、スルホニル、トリフルオロメチル、炭素数１〜３個のアルキル、ヒドロキシ、炭素数１〜３個のヒドロキシアルキル、炭素数１〜３個のアルコキシ、炭素数１〜３個のアルキルカルボキシアミノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、およびテトラゾリルの各基から選ばれた三つまでの置換基を意味し、
「エステル化カルボキシ基」は、式−ＣＯＯＲ14の基（Ｒ14は炭素数１〜５のアルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、インダニルの各基、あるいは次の二つの基のいずれかである）を意味し、
0003980052.tif 000032
「アミド化カルボキシ基」は、炭素数１〜６のアルコキシアミド基または、式−ＣＯＮＲ15Ｒ16の基（Ｒ15はＨ、炭素数１〜５のアルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたは置換ベンジルであり、Ｒ16は−ＯＨまたは、Ｒ15として挙げた各基の一つ）を意味し（ただし、Ｔがアミド化カルボキシ基の場合、代わりに、下記の形態であり得る）、
0003980052.tif 000033
｛ここで、Ｒ15は上述の通り、Ｒ17とＲ18は独立にＨもしくはメチルであり、またはＲ17とＲ18は（これらが結合する炭素原子とともに）三員ないし七員の炭素環を形成し、Ｊは、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ14もしくは−ＮＨＲ16（Ｒ14とＲ16は上述の通り）、そしてＸは０ないし３である｝、
「芳香族基」は、フェニル、ナフチル、インダニル、フルオレニル、（１，２，３，４）−テトラヒドロナフチル、インデニル、イソインデニルから選ばれた基である。］。
【請求項２】
５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドール、５−（１Ｒ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノ−カルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドール、５−（１Ｒ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−（２−フルオロフェニル）エチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドール、５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−（２−フルオロフェニル）エチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドール、５−（１Ｒ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチル−アミノカルボニル）−インドール、５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチル−アミノカルボニル）−インドール、５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−（フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチル−アミノカルボニル）−ベンジミダゾール、５−（１Ｒ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−（フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチル−アミノカルボニル）−ベンジミダゾール、５−（１Ｒ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−（２−フルオロフェニル）エチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチル−アミノカルボニル）−ベンジミダゾール、５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−（２−フルオロフェニル）エチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンジミダゾール、５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−（３−フルオロフェニル）エチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンジミダゾール、５−（１Ｒ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−（３−フルオロフェニル）エチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンジミダゾール、５−（１Ｒ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンジミダゾール、５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンジミダゾール、５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−（２−フルオロフェニル）エチルアミノカルボニル）−６−（シクロヘプタンメチルアミノカルボニル）−ベンジミダゾール、５−（１Ｓ−（３−ベンゾイルアミノスルホニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンジミダゾール、および５−（１Ｓ−（３−ベンゾイルアミノスルホニルフェニルアミノカルボニル）−２−（２−フルオロフェニル）エチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンジミダゾールから選択される化合物。
【請求項３】
請求の範囲第１項または第２項記載の化合物と薬理学的に許容可能な希釈剤または担体を含む、ガストリンおよび／またはコレシストキニンの拮抗剤としての薬剤。
【請求項４】
請求の範囲第１項記載の化合物を調製する方法であって、式ＹＨ（Ｙは請求の範囲第１項で定義した通り）の化合物を、下記式（ＩＩ）の化合物と反応させるステップを含む方法
0003980052.tif 000034
（式中、Ｂは、
0003980052.tif 000035
をあらわし、Ｘ、Ｒ32およびＬ’は、請求の範囲第１項で定義した通りである）。
【請求項５】
請求の範囲第１項または第２項記載の化合物を薬理学的に許容可能な希釈剤または担体と混合することを含む、請求の範囲第３項記載の薬剤を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、ガストリンとＣＣＫ（Cholecystokinins;コレシストキニン）レセプタリガンドに関する。本発明はまた、このリガンドを調製する方法およびこの方法において中間物として有用な化合物にも関する。
ガストリンとＣＣＫは、胃腸組織とＣＮＳ（中枢神経系）に存在する構造的によく似た神経ペプチドである（Mutt V.,「Gastrointestinal Hormones,Glass G.B.J.編，Raven Press,N.Y.,第１６９頁およびNisson G.,同第１２７頁参照）。
ガストリンは、ガストリン酸の分泌を促進する三つの代表的な刺激薬のうちの一つである。ガストリンの構造は、炭素が末端にあるテトラペプチド（TrpMetAspPhe-NH2；十分な薬理学的効果を有すると報告されている［Tracey H.J.およびGregory R.A.Nature（London）,１９６４年，第２０４号，第９３５頁参照］）たる最小の活性フラグメントを有する３４−、１７−および１４−アミノ酸種のものを含めていくつか発見されている。構造と活性の間の関係を明瞭にするため、このテトラペプチド（および窒素が保護された誘導体であるBoc-TrpMetAspPhe-NH2）類似体の合成には多くの努力が傾注されてきた。
天然のコレシストキニンは、３３個のアミノ酸が連なったペプチド（ＣＣＫ−３３；そのうち末端が炭素である５個のアミノ酸はガストリンのそれと同じ）である。また、ＣＣＫ−３３については、末端が炭素のアミノ酸を８個含むＣＣＫ−８も天然の状態で発見されている。
コレシストキニン（ＣＣＫ）は、食欲を制御する上で重要であるとの報告がある。すなわち、コレシストキニンは、腸の自発的運動、胆嚢の収縮、および酵素パンクレアチンの分泌を刺激し、膵臓の栄養に関する作用を司ることが知られている。ＣＣＫはまた、ガストリンが欠乏するのを阻害し、中枢神経系において種々の作用をなす。
ＣＣＫおよび／またはガストリンレセプタに結合する化合物は、天然のペプチドの拮抗薬として薬剤となる可能性があるため、重要である。これまで、ガストリンに関係する障害、胃腸潰瘍、ゾリンジャー・エリソン（Zollinger-Ellison）症候群、腔Ｇ細胞の増殖、およびガストリン活性の低下が望ましい他の条件の防止を含む種々の治療用として、多数のガストリン拮抗薬が提案されてきた。ホルモンもまた、細胞に対して栄養作用を有することが明らかにされたことから、拮抗薬も癌、特に胃と結腸の癌の治療に有効であると期待される。
コレシストキニン拮抗薬の治療用途としては、拒食症などの食欲障害の制御、パンクラチン炎症、胆管症および種々の神経障害の治療がある。他の用途として、アヘン（モルヒネ）による無痛覚の相乗作用、および癌、特に膵臓癌の治療がある。さらに、脳におけるコレシストキニンレセプタ（いわゆるＣＣＫBレセプタ）用リガンドは、抗不安薬活性を有するとの主張がある。
本発明によれば、下記の式による化合物が提供される。
0003980052.tif 000002
式中、Ａは二環基（すなわち二つの環に共通な原子が単結合または多重結合により結合している二つの縮合環を有する基）であり、ＷとＸは隣接する原子（通常は炭素原子）上の水素に置き換わる。またＡは式
0003980052.tif 000003
で表される基でもよい。
また、ｍは０ないし６の整数［ただしＲ1がハロゲン基でないときは２より大きくはない。
Ｒ1はハロゲン、アミノ、アミジノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、スルファモイル、ヒドロキシスルホニル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、テトラゾリル、炭素数１〜３のアルキル、アリール、置換アリール、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、炭素数１〜６のアルキルカルボキシアミノ、ＨＯＮ＝Ｃ−、Ｒ27−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｒ27−ＳＯ2−ＮＨ−ＣＯ−、Ｒ27−ＣＯ−、Ｒ27−ＣＯ−ＮＨ−、Ｒ27−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−、Ｒ27−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ−、Ｒ27−ＮＨ−ＳＯ2−［ここでＲ27はＨ〔Ｒ27がイオウ−原子と結合している場合を除く〕、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、アリールもしくは置換アリール、またＲ28はＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のハロアルキル、アリールもしくは置換アリール、−ＯＨもしくは−ＣＮ〔ｍが２以上のとき、Ｒ1基は上述の各基から独立に選択される〕］である。
Ｋは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｒ2）−もしくは−Ｎ（ＣＯＲ2）−（ここでＲ2はＨもしくは炭素数１〜３のアルキルである）、
Ｗはカルボニル、スルホニルもしくはスルフィニル基［ただしＷとＸの少なくとも一方はカルボニルである］である。
ＹはＲ3−Ｎ（Ｒ4）−もしくはＲ3'−Ｏ−（ここでＲ3はＨもしくは炭素数１〜１５のヒドロカルビル、ハロゲン原子で置換されることのあるヒドロカルビル部分における一個以上の水素原子、窒素、酸素もしくはイオウ原子で置換されることのあるヒドロカルビル部分における二個までの炭素原子、Ｒ3'は炭素数６〜１５のヒドロカルビル、ハロゲン原子で置換されることのあるヒドロカルビル部分における一個以上の水素原子、窒素、酸素もしくはイオウ原子で置換されることのあるヒドロカルビル部分における二個までの炭素原子、Ｒ4はＨ、炭素数１〜３のアルキル、カルボキシメチルもしくはエステル化カルボキシメチル［ただしＹは−Ｏ−Ｏ−基とはならない］である。
Ｚは、
ｉ）−Ｏ−Ｒ5［Ｒ5はＨ、炭素数１〜５のアルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジルもしくは置換ベンジル］；
ii）
0003980052.tif 000004
［ここでＱはＨ、炭素数１〜５のヒドロカルビルもしくは−Ｒ6−Ｕ−〔Ｒ6は単なる結合線もしくは炭素数１〜５のアルキレン、そしてＵはアリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環もしくはシクロアルキルである〕］；
iii）
0003980052.tif 000005
［式中、ａは０もしくは１、ｂは０〜３の整数、
Ｒ7はＨもしくはメチル、
Ｒ8はＨもしくはメチル、またはＲ8がＣＨ2＝でＱ’が存在しないか、またはＲ7とＲ8が三員環から七員環までを形成するよう結合し、Ｒ9は単なる結合線、−ＣＨＯＨ−もしくは−Ｃ（Ｏ）−、
Ｑ’は上述のＱと同じかもしくは−Ｒ6−（Ｃ（Ｏ））d−Ｌ−（Ｃ（Ｏ））e−Ｒ5〔ここでＲ5とＲ6は上述の通り、ＬはＯ、Ｓもしくは−Ｎ（Ｒ10）−｛ここでＲ10は上述のＲ4と同じ｝、ｄとｅは０もしくは１｛ただしｄ＋ｅ＜２｝〕；またはＱ’とＲ8はともに三員環から七員環までを形成するよう結合している炭素原子であり、
Ｑは上述の通りであるか；またはＱとＲ8はともに式−（ＣＨ2）f−Ｖ−（ＣＨ2）g−の基を形成するか；〔ここでＶは−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−ＣＨ2−、−ＣＨＯＨ−もしくは−Ｃ（Ｏ）−、ｆは０〜２の整数、ｇは０〜３の整数〕；またはＱ’が−Ｒ6−Ｕで、Ｕが芳香族のとき、ＱはさらにＵと結合するメチレン鎖のこともある〔このメチレン鎖はＲ6とＵの結合に対してオルト位をなす〕、
ＴはＨ、シアノ、炭素数１〜４のアルキル、−ＣＨ2ＯＨ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシもしくはテトラゾリル］；または
iv）
0003980052.tif 000006
［式中、Ｒ5とＲ6は上述の通り、Ｒ11は上述のＲ4と同じ、Ｒ12とＲ13は独立に単なる結合線もしくは炭素数１〜３のアルキレン〔ただしＲ12とＲ13は一緒になって式中の環に２〜４個の炭素原子を与える〕］である）である。これら化合物の薬理学的に許容可能な塩も、本発明により提供される。
本発明の化合物のうちいくつかは、異なる種々の部分異性体、エナンチオマー、互変異体、ジアステレオマーの形をとる。本発明はこれらの形態で互いに隔離されても、また混合物の形でも存在し得ることは理解されるであろう。
本明細書においては、「ヒドロカルビル」の語は、炭素および水素からなる１価の化合物を意味する。したがって、このヒドロカルビルには、アルキル、アルケニル、およびアルキニルの各基（直鎖および分枝鎖の両方を含む）、シクロアルキル（ポリシクロアルキルを含む）、シクロアルケニルおよびアリールの各基、ならびにアルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、シクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール等これらの基の組合せが含まれる。
本明細書においては、「カルボシクロ（carbocyclic）」の語は、すべて炭素原子からなる一個もしくはそれ以上の閉鎖もしくは環を意味する。したがって、この基には、脂環基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチルなど）、アルキルとシクロアルキル成分を含む基（アダマンタンメチルなど）、および芳香族基（フェニル、ナフチル、インダニル、フルオレニル、（１，２，３，４）−テトラヒドロナフチル、インデニル、イソインデニルなど）が含まれる。本明細書においては、「アリール」の語は、上述の各基を含む芳香族カルボシクロ基を指す。
「ヘテロシクロ」基とは、炭素以外の原子を少なくとも一個含む一個もしくはそれ以上の閉鎖あるいは環のことである。このヘテロシクロ基の例としては、ベンジミダゾリル、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、イソインダゾリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾキサジニル、キノキサジニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニルおよびカルボリニルの各基がある。
本明細書では、「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のいずれをも指す。ただし、本発明の化合物における最も一般的なハロゲン置換基は、塩素置換基またはフッ素置換基である。
本明細書において「置換」芳香族基という場合、置換基は通常、１個ないし３個（最も一般的には１個または２個）であり、上述のＲ1基から選択される。しかし、ハロゲン置換基の場合は、５個まであり得る。ｍは好ましくは０である。しかし、ｍが０でない場合、Ｒ1は好ましくは、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、スルファモイル、スルホニル、トリフルオロメチル、炭素数１〜３個のアルキル、ヒドロキシ、炭素数１〜３個のアルコキシ、炭素数１〜３個のアルキルカルボキシアミノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、およびテトラゾリルの各基から選ぶのがよい。なかでも好ましいのは、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、スルファモイル、炭素数１〜３のアルキル、および炭素数１〜３のアルキシである。上述のように、ｍが２以上の場合、各Ｒ1基は他とは独立である。すなわち、本発明の化合物は、二つの異なるＲ1基を含むことができる。
本明細書においては「エステル化」カルボキシ基は、−ＣＯＯＲ14（Ｒ14は炭素数１〜５のアルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、インダニルの各基、あるいは次の二つの基のいずれかであるのが好ましい：
0003980052.tif 000007
最も一般的には、Ｒ14は、炭素数１〜５のアルキル、ベンジルあるいは置換ベンジルであるが、とりわけＲ14は、炭素数１〜５のアルキルが好ましい。
「アミド化」カルボキシ基は、アルコキシアミド基（特に炭素数１〜６のアルコキシアミド基）を含むが、通常は−ＣＯＮＲ15Ｒ16（Ｒ15はＨ、炭素数１〜５のアルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたは置換ベンジルであり、Ｒ16は−ＯＨまたはＲ15として挙げた各基の一つ）の形をとる。
さて、Ｔ基の場合、好ましいアミド化カルボキシ基は、−ＣＯＮＲ15Ｒ16（Ｒ15とＲ16は上述の通り）の形あるいは次式の形をとる：
0003980052.tif 000008
式中、Ｒ15は上述の通り、Ｒ17とＲ18は独立にＨもしくはメチルであり、またＲ17とＲ18は（これが結合する炭素原子とともに）一緒になって三員環ないし七員環を形成することもできる。Ｊは−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ14もしくは−ＮＨＲ16（Ｒ14とＲ16は上述の通り）、そしてＸは０ないし３である。
Ｒ7とＲ8が環を形成するため結合しているときは、この環は一般に飽和しており、また通常カルボシクロ環である。同様に、Ｑ’とＲ8が環を形成するよう結合しているときは、この環は通常飽和したカルボシクロ環である。
Ｕ基を形成するカルボシクロ環とヘテロシクロ環には、
0003980052.tif 000009
（式中、Ｒ19は上述のＲ1で定義した通り、ｈは０〜３［ただしＲ19がハロゲンであるときは５までの整数］）および
0003980052.tif 000010
（式中、ＰはＨもしくは−ＣＯＯＲ20（Ｒ20は上述のＲ15で定義した通り）が含まれる。
Ｚは好ましくは−ＮＨ2、−Ｏ−Ｒ5あるいは
0003980052.tif 000011
（式中、ｉは０〜４、ｊは０〜３、Ｒ21とＲ22は独立にＨもしくはメチル、またはＲ21とＲ22がいっしょになって式−（ＣＨ2）k−Ｖ’−ＣＨ2−（ここでＶ’は−ＣＨ2−、−ＣＨＯＨ−または−Ｃ（Ｏ）−、そしてｋは０〜２）がよい。最も一般的にはｉは０または１、そしてｊは０〜２である。
Ｗがスルフィニルであるときは、ＹはＲ3−ＮＨ−が好ましい。
Ｒ3は炭素数６〜８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、またはＲ23−（ＣＨ2）p−（式中Ｒ23はフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インドリル、ノルボルニル、アダマンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルの各基であり、ｐは０〜３である）が好ましい。
上述の式（Ｉａ）中のＡ基を構成するのに好ましい二環は、
0003980052.tif 000012
（式中，Ｒ24はＨ、炭素数１〜８のアルキル、またはＲ25−ＣＯ−［Ｒ25はＨ、炭素数１〜８〔例えば炭素数１〜３〕のアルキル］、
ＤとＤ’は独立に−ＣＨ＝，−Ｎ＝または−ＳＲ26＝［Ｒ26はＨ、もしくは炭素数１〜３のアルキル、またはＲ26は存在せず、イオウ原子が正の電荷を有する］、
Ｅは−ＣＨ＝または−Ｎ＝、
Ｍは−ＣＲ24＝、−Ｎ＝または−Ｃ（ＮＲ24Ｒ25）［Ｒ24とＲ25は上述の通り］、そして
Ｆは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−または−ＮＲ24−［Ｒ24は上述の通り］）を含む。
本発明の化合物は、次の式のものであるのが好ましい。
0003980052.tif 000013
（式中、ＷとＸは隣接する炭素原子に結合する；Ｒ32はＨ、炭素数１〜３のアルキルまたは炭素数１〜３のアルコキシ；Ｌ’は−ＮＲ32−、−Ｏ−または−Ｓ−）
0003980052.tif 000014
また、上記の式において、−Ｘ−Ｙが−ＣＯＮＲ3Ｒ4（Ｒ3とＲ4は上述の通り）、そして−Ｗ−Ｚは
0003980052.tif 000015
（式中、Ｒ29、Ｒ30およびＲ31は独立にＨまたは炭素数１〜３のアルキル；Ｕ’は［置換されることのある］芳香族基；ｎは１または２；Ｙは−ＣＯ2Ｈ、テトラゾリル、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、Ｒ27−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｒ27−ＳＯ2−ＮＨ−ＣＯ−、Ｒ27−ＣＯ−、Ｒ27−ＣＯ−ＮＨ−、Ｒ27−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−、Ｒ27−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ−、Ｒ27−ＮＨ−ＳＯ2−［Ｒ27とＲ28は上述の通り］、ｎが２の場合各Ｙは上述の各基から独立に選択される；ｃは０〜２）である化合物も好ましい。
Ｗがカルボニル、Ｘがカルボニルまたはスルホニル、そしてＺがＯＨである本発明の化合物は、式ＹＨ（すなわちアルコールまたはアミン）を、次の式（ＩＩ）の化合物と反応させると、都合よく調製することができる。
0003980052.tif 000016
もしＹＨがアミンなら、反応は、ＤＭＡＰのような塩基の存在下でＴＨＦなどの溶媒中で行うとうまく行く。一方、ＹＨがアルコールのときは、反応は、高温の下ピリジン中で行うのがよい。
ＺがＯＨ以外の化合物は、もちろん次式（III）の酸化合物から、
0003980052.tif 000017
適当に保護された誘導体についての公知のエステル化あるいはアミド化反応によって調製することができる。適当なアミド化法は、「The Peptides,Vol.1」,GrossとMeinenhofer編，Academic Press（N.Y.）１９７９年に詳細に説明してある。このアミド化法は、カルボジイミド法（例えば１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド［ＤＤＣ］あるいは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド［ＥＤＣＩ］、そしてラセミ化を防ぐため１−ヒドロキシベンゾトリアゾール［ＨＯＢＴ］のような添加剤を適宜用いる）、アジド法、混合無水物法、対称無水物法、酸塩化物法、酸臭化物法、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィンクロリド［ＢＯＰ−Ｃｌ］の使用、PyBOPまたはPyBrOPの使用、イソプロペニルスクシンイミドカーボネート法の使用、活性エステル法（例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、４−ニトロフェニルエステルあるいは２，４，５−トリクロロフェノールエステルを用いる）を含む。カップリング反応は通行、窒素あるいはアルゴンのような不活性雰囲気下で行われる。反応体に適当な溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）がある。
本発明によるビスアミドは、式（ＩＩ）の化合物と適当に保護されたＺＨの誘導体を反応させ、上述の公知のアミド化を行っても調製することができる。
本発明のＷがスルホニルでＹがＲ3−Ｏ−の化合物を調製する場合は、調製の基礎として、以下の反応スキームＡに示す類似の方法も用いることができる。
0003980052.tif 000018
このスキームにおいて、混合無水物（ＩＶ）は、生成物が対応するスルホニルエステル（Ｖ）になるよう、ベンジルアルコール（ＲＯＨで表す）のようなアルコールで開環される。このスルホニルエステルの遊離カルボン酸基は、ついで公知の方法によってエステル化され、生成物（ＶＩ）の水添分解によって所望のスルホン酸のカルボキシルエステルが得られる。
本発明のＷがスルホニルでＹがＲ3−ＮＨ−の化合物は、化合物（Ｖ）が水添分解の前に（エステル化よりむしろ）アミド化される類似の方法によって調製することができる。その他、以下の反応スキームＢによって示される方法も用いることができる。
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このスキームにおいて、化合物（VIII）は、式Ｒ3−Ｈａｌ（Ｈａｌはハロゲン原子を表す）の化合物と反応させて、化合物（ＩＸ）を生成する。窒素含有環は、ついでアルコキシド（例えばメタノール中のナトリウムメトキシド）を用いて開環され、目的の化合物（Ｘ）を得る。
本発明はまた、本発明に係るＷがスルホニルでＹがＲ3−ＮＨ−の化合物を調製する方法を提供する。この方法は、式（VIII）の化合物を、式Ｒ3−Ｈａｌの化合物と反応させ、ついで得られた生成物をアルコキシドと反応させるというものである。
ＷまたはＸがスルホキシド基という本発明の化合物は、下記の反応スキームＣに示す経路を介して都合よく調製することができる。
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このスキームにおいて、化合物（XII）は、スルフィナミド酸アルキルエステル（XIII）を与える経路と、スルフィン酸アミド（XIV）を与える経路のどちらの方法によっても開環することができる。遊離スルフィナミド酸は、アルキルエステル（XIII）から公知の方法によって得ることができる。
そこで、本発明はまた、式（ＸＩ）の化合物を式Ｒ3−Ｈａｌの化合物と反応させ、ついでこの反応の生成物をアルコキシドと反応させる工程を含む前記ＷまたはＸがスルホキシドの化合物を調製する方法も提供する。
上述の反応スキームＢとＣは、遊離スルホン酸またはスルフィニン酸化合物の生成につながるものであるが、対応するエステルまたはアミド誘導体が、この遊離酸化合物から公知の方法で調製できることは理解できるであろう。最も一般的には、スルホン酸またはスルフィニン酸化合物のカップリングは、対応するスルホン酸またはスルフィニン酸塩化物を経由して行われる。
本発明に係る酸性またはアルカリ性化合物の薬理学的に許容される塩も、遊離塩基または酸を少なくとも化学量論的量の所望の塩形成酸または塩基と反応させるなど、公知の方法によって調製できる。
本発明の化合物は、経口または、静脈、筋肉、腹腔内、皮下、直腸および局所注射を含む非経口投与することができる。
経口投与用の錠剤は、不活性な希釈剤、砕解剤、結合剤、潤滑剤、甘味料、香料、着色料、保存料などの薬理学的に許容される賦形剤と混合された薬効成分を含む。不活性な希釈剤として適当なものは、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カルシウムおよびラクトースである。またコーンスターチとアルギニン酸は砕解剤にふさわしい。さらに、結合剤としては澱粉とゼラチンが好ましく、潤滑剤を用いる場合はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクが通常用いられる。望むならば、錠剤は、その胃腸管での吸収を遅らせるため、モノステアリン酸グリセリルや二ステアリン酸グリセリルのような材料で塗布することもできる。
経口投与用のカプセルには、薬効成分を固体希釈剤と混合した固いゼラチンカプセルや、薬効成分を水または、ピーナッツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などの油と混合した柔らかいゼラチンカプセルが用いられる。
静脈、筋肉、腹腔内および皮下注射をする場合は、本発明の化合物は一般に、緩衝液を使って適当なｐＨと等張性を有するようにした殺菌済の水溶液もしくは懸濁液の形で投与される。適当な水溶性担体としては、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム水溶液がある。本発明で用いられる水溶性の懸濁液は、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムなどの懸濁剤、およびレジチンなどの湿潤剤を含む。水溶性懸濁液に適した保存料は、パラヒドロキシ安息香酸エチルおよびｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートである。
本発明に係る化合物の有効量は、公知の方法で求めることができる。特定の患者用の特定の適正量は、治療すべき状態の切迫度や患者の体重など多くの要因によって決まる。しかし、一般には、一日の投与量（一度にあるいは分割して投与するかを問わない）は、0.001〜5000mgであり、最も普通には１〜１０００mg／日である。単位体重当りの一定期間内投与量で表した場合は、典型的な投薬量は、0.01μg/kg〜50mg/kg、例えば10μg/kg〜50mg/kgである。
以下に、本発明を実施例によって詳しく説明する。
＜実施例１＞３−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−２−ナフトエ酸
２，３−ナフタレンジカルボン酸無水物（198mg，1.0mmol）と１−アダマンタンメチルアミン（176mg，1.0mmol）を乾燥したＴＨＦ（５ml）に溶解し、室温で１時間撹拌した。厚い白色の沈殿物が堆積したため、濾過によって単離し、エーテルで洗浄して、標題にある化合物を得た。（229mg，69%），1H NMR（d6−DMSO）δ12.9（1H,s）,8.3（2H,s）,8.1（2H,t）,7.9（1H,s）,7.6（2H,m）,2.9（2H,d）,1.9（3H,s）,1.6（6H,q）,1.5（6H,s）。
この化合物はさらに、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,62.36;H,7.77;N,4.60％であることが分った。Ｃ30Ｈ42Ｎ2Ｏ8・Ｈ2Ｏの場合、C,62.48;H,7.69;N,4.85％となることが必要である。
＜実施例２＞２−（１Ｓ−メトキシカルボニル−エチルアミノカルボニル）−３−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ナフタレン
３−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ナフトエ酸（実施例１の化合物;229mg,0.52mmol）とＰｙＢＯＰ（312mg,0.6mmol）を乾燥したジクロロメタン（５ml）に溶解し、Hunig塩基（0.32ml，1.5mmol）を加えた。反応混合物は、乾燥したアルゴン中で１時間撹拌した。Ｌ−アラニンメチルエステル塩化水素塩溶液（80mg,0.6mmol）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。有機相は５％の硫酸水素カリウム溶液（５ml）、炭酸水素ナトリウム溶液（５ml）および飽和ブライン（５ml）で洗浄した。洗浄物は乾燥して、濾過し、溶媒を蒸発させたところ、標記の粗生成物が得られた。粗生成物はさらに、カラムクロマトグラフィー（シリカ、４％のメタノールおよび９６％のジクロロメタン）で精製した。標記の化合物（194mg,67%）は、白色の固体として単離され、融点は１３６〜１３８℃であった。測定値：C,69.68;H,7.17;N,6.04％。Ｃ27Ｈ32Ｎ2Ｏ4・Ｈ2Ｏの場合、C,69.51;H,7.34;N,6.00％が必要である。1H NMR（CDCl3）δ8.0（1H,s）,7.9（2H,m）,7.6（3H,m）,7.0（1H,t）,4.8（1H,m）,3.8（3H,s）,3.2（2H,m）,2.0（3H,s）,1.8（6H,q）,1.6（6H,s）,1.5（3H,d）。
＜実施例３＞３−（２Ｒ−カルボキシピロリジノ−カルボニル）−２−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ナフタレン
ａ．３−（２Ｒ−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジノ−カルボニル）−２−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ナフタレン
この物質は、基質としてＬ−アラニンメチルエステル塩化水素塩の代わりにＤ−プロリンベンジルエステル塩化水素塩を用いることを除いて、ほぼ実施例２の化合物と同じようにして調製される。
ｂ．３−（２Ｒ−カルボキシ−ピロリジノ−カルボニル）−２−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ナフタレン
工程ａの生成物（195mg,0.35mmol）をＴＨＦ（５ml）に溶解し、木炭（２０mg）に１０％のパラジウムを付着させたものを添加した。反応混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌し、ついでセライトを通して濾過し、さらに溶媒を蒸発させたところ、標記の化合物（121mg,76%）が得られた。1H NMR（d6-DMSO）δ12.6（1H,s）,8.4（1H,t）,8.2-7.5（6H,m）,4,3（1H,m）,3.6-2.2（6H,m）,2.0（2H,m）,1.8（3H,s）,1.5（6H,q）,1.4（6H,s）。
この化合物はさらに、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,60.00;H,7.60;N,5.85％であることが分った。Ｃ35Ｈ49Ｎ3Ｏ9・2.4Ｈ2Ｏの場合、C,60.12;H,7.76;N,6.00％となることが必要である。
＜実施例４＞２−（２Ｓ−カルボキシピロリジノ−カルボニル）−３−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ナフタレン
この物質は、実施例３の工程ａにおけるＤ−プロリンベンジルエステル塩化水素塩の代わりに、Ｌ−プロリンベンジルエステル塩化水素塩を用いることを除いて、ほぼ実施例３の化合物と同じようにして調製される。1H NMR（d6-DMSO）δ12.6（1H,s）,8.4（1H,t）,8.2-7.5（6H,m）,4.3（1H,m）,3.6-2.2（6H,m）,2.0（2H,m）,1.8（3H,s）,1.5（6H,q）,1.4（6H,s）。
この化合物はさらに、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,61.62;H,6.98;N,6.98％であることが分った。Ｃ35Ｈ49Ｎ3Ｏ9・0.45DCMの場合、C,61.35;H,7.24;N,6.05％となることが必要である。
＜実施例５＞２−（１Ｒ−カルボキシエチルアミノ−カルボニル）−３−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ナフタレン
この物質は、実施例３の工程ａにおけるＤ−プロリンベンジルエステル塩化水素塩の代わりに、Ｄ−アラニンベンジルエステル塩化水素塩を用いることを除いて、ほぼ実施例３の化合物と同じようにして調製される。1H NMR（d6-DMSO）δ12.6（1H,s）,8.7（1H,d）,8.3（1H,t）,8.1-7.5（6H,m）,4.4（1H,m）,2.9（2H,2xdd）,1.9（3H,s）,1.6（6H,q）,1.5（6H,s）,1.3（3H,d）。
この化合物はさらに、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,61.52;H,7.54;N;6.92％であることが分った。Ｃ35Ｈ47Ｎ3Ｏ9・0.9H2Oの場合、C,61.87;H,7.58;N;6.56％となることが必要である。
＜実施例６＞２−（２Ｓ−メトキシカルボニルピロリジノ−カルボニル）−３−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ナフタレン
実施例４の化合物（88mg,0.18mmol）を乾燥したエーテル（３０ml）に溶解し、ジアゾメタンのエーテル溶液を、先の溶液が黄色を保つようになるまで添加した。ついで、反応を停止させるため酢酸を添加し、さらに溶媒を蒸発によって除去して微量の残留液をジクロロメタンと共沸させた。残った固体は、真空乾燥させ、標記の化合物（61mg,67%）を得た。測定値：C,62.46;H,6.55;N,6.55％。Ｃ29Ｈ34Ｎ2Ｏ4・1.22DCMの場合、C,62.77;H,6.35;N,4.84％となることが必要である。1H NMR（d6-DMSO）δ8.4（1H,t）,8.2-7.5（6H,m）,4.4（1H,m）,3.7（3H,s）,3.6-2.2（6H,m）,2.0（2H,m）,1.8（3H,s）,1.5（6H,q）,1.4（6H,s）。
＜実施例７＞２−（２Ｒ−メトキシカルボニルピロリジノ−カルボニル）−３−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ナフタレン
この物質は、基質として実施例４の化合物の代わりに、実施例３の化合物を用いることを除いて、ほぼ実施例６の化合物と同じようにして調製される。測定値：C,69.96;H,7.06;N,5.68％。Ｃ29Ｈ34Ｎ2Ｏ4・1.16H2Oの場合、C,70.30;H,7.39;N,5.68％となることが必要である。1H NMR（d6-DMSO）δ8.4（1H,t）,8.2-7.5（6H,m）,4.4（1H,m）,3.7（3H,s）,3.6-2.2（6H,m）,2.0（2H,m）,1.8（3H,s）,1.5（6H,q）,1.4（6H,s）。
＜実施例８＞２−（１Ｒ−メトキシカルボニルエチルアミノ−カルボニル）−３−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ナフタレン
この物質は、基質として実施例４の化合物の代わりに、実施例５の化合物を用いることを除いて、ほぼ実施例６の化合物と同じようにして調製される。測定値：C,71.78;H,7.37;N,6.40％。Ｃ27Ｈ32Ｎ2Ｏ4・0.12 H2Oの場合、C,71.95;H,7.21;N,6.21％となることが必要である。1H NMR（d6-DMSO）δ8.8（1H,d）,8,3（1H,t）,8.1（1H,s）,7.8（2H,m）,7.5（3H,m）,4.4（1H,m）,3.7（3H,s）,2.9（2H,2 x dd）,1.9（3H,s）,1.6（6H,q）,1.5（6H,s）,1.4（3H,d）。
＜実施例９＞２−（２Ｒ−カルボキシピロリジノ−カルボニル）−３−（１−アダマンタンメチル（Ｎ−メチル）アミノカルボニル）−ナフタレン
ａ．３−（１−アダマンタンメチル（Ｎ−メチル）アミノカルボニル）−ナフトエ酸
この物質は、基質として１−アダマンタンメチルアミンの代わりに、Ｎ−メチル−１−アダマンタンメチルアミンを用いることを除いて、ほぼ実施例１の化合物と同じようにして調製される。
ｂ．２−（２Ｒ−カルボキシピロリジノ−カルボニル）−３−（１−アダマンタンメチル（Ｎ−メチル）アミノカルボニル）−ナフタレン
この物質は、基質として、工程ａにおいて、実施例１の化合物の代わりに、上述の工程ａで調製した化合物を用いることを除いて、ほぼ実施例３の化合物と同じようにして調製される。1H NMR（d6-DMSO）δ12.6（1H,s）,8.1-7.3（6H,m）,4.3（1H,m）,3.6-2.2（6H,m）,2.86と2.84（3H,2 x s）,2.0（2H,m）,1.8（3H,s）,1.5（6H,q）,1.4（6H,s）。
この化合物はさらに、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,61.17;H,7.98;N,5.14％であることが分った。Ｃ36Ｈ51Ｎ3Ｏ9・1.3Ｈ2Ｏ・１．４ジオキサンの場合、C,61.19;H,8.00;N,5.15％となることが必要である。
＜実施例１０＞２−（２Ｒ−（１Ｒ−カルボキシエチルアミノカルボニル）ピロリジノ−カルボニル）−３−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ナフタレン
ａ．２−（２Ｒ−（１Ｒ−ベンジルオキシカルボニルエチルアミノカルボニル）ピロリジノ−カルボニル）−３−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ナフタレン
実施例３の化合物（100mg,0.22mmol）とＰｙＢＯＰ（113mg,0.22mmol）を乾燥したジクロロメタン（２０ml）に溶解し、Hunig塩基（0.115ml,0.66mmol）を加えた。反応混合物は、乾燥したアルゴン中で１時間撹拌した。Ｄ−アラニンベンジルエステルＰＴＳＡ塩（76.3mg,0.22mmol）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。有機相を５％の硫酸水素カリウム溶液（５ml）、炭酸水素ナトリウム溶液（５ml）および飽和ブライン（５ml）で洗浄した。洗浄物は乾燥して、濾過し、溶媒を蒸発させたところ、標記の粗生成物が得られた。粗生成物はさらに、カラムクロマトグラフィー（シリカと酢酸エチル）で精製したところ、標記の化合物（119mg,88%）が、白色の固体として単離された。
ｂ．２−（２Ｒ−（１Ｒ−カルボキシエチルアミノカルボニル）ピロリジノ−カルボニル）−３−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ナフタレン
この物質は、基質として、工程ａにおいて、実施例３の化合物の代わりに、上述の工程ａで調製した化合物を用いることを除いて、ほぼ実施例３の化合物と同じようにして調製される。1H NMR（d6-DMSO）δ12.6（1H,s）,8.6（1H,m）,8.4（1H,t）,8.3-7.5（6H,m）,4.4-3.9（2H,m）,3.6-3.2（4H,m）,2.9（2H,m）2.0（2H,m）1.8（3H,s）,1.5（6H,q）,1.4（6H,s）,1.3（3H,d）。
この化合物はさらに、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べた。
＜実施例１１＞２−（２Ｒ−カルボキシメチルアミノカルボニルピロリジノ−カルボニル）−３−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ナフタレン
この物質は、基質として、工程ａにおいて、Ｄ−アラニンベンジルエステルの４−トルエンスルホン酸塩の代わりに、グリシンベンジルエステルの４−トルエンスルホン酸塩を用いることを除いて、ほぼ実施例１０の化合物と同じようにして調製される。1H NMR（d6-DMSO）δ12.6（1H,s）,8.6（1H,m）,8.4（1H,t）,8.3-7.5（6H,m）,4.4-4.2（1H,m）,3.6-3.2（6H,m）,2.9（2H,m）,2.1（2H,m）,1.8（3H,s）,1.5（6H,q）,1.4（6H,s）。
この化合物はさらに、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べた。
＜実施例１２＞２−（２Ｒ−カルボキシエチルアミノカルボニル）ピロリジノ−カルボニル）−３−（１−アダマンタンメチル（Ｎ−メチル）アミノカルボニル）−ナフタレン
この化合物は、工程ａにおいて、酸性基質として、実施例３の化合物の代わりに、実施例９の化合物を用いることを除いて、ほぼ実施例１０の化合物と同じようにして調製される。1H NMR（d6-DMSO）δ12.6（1H,s）,8.3-7.5（7H,m）,4.3-4.1（2H,m）,3.6-2.7（6H,m）,2.92と2.91（3H,2 x s）,2.0（2H,m）,1.8（3H,s）,1.5（6H,q）,1.4（6H,m）,1.3（3H,d）。
この化合物はさらに、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,53.90;H,8.28;N,6.52％であることが分った。Ｃ39Ｈ56Ｎ4Ｏ10・7.2Ｈ2０の場合、C,53.82;H,8.15;N,6.44％となることが必要である。
＜実施例１３＞２−（２Ｒ−（１Ｓ−カルボキシエチルアミノカルボニル）ピロリジノ−カルボニル）−３−（１−アダマンタンメチル（Ｎ−メチル）アミノカルボニル）−ナフタレン
この化合物は、工程ａにおいて、塩基性基質として、Ｄ−アラニンベンジルエステルのＰＴＳＡ塩の代わりに、Ｌ−アラニンベンジルエステルのＰＴＳＡ塩を用いることを除いて、ほぼ実施例１２の化合物と同じようにして調製される。1H NMR（d6-DMSO）δ12.6（1H,s）,8.3-7.5（7H,m）,4.3-4.1（2H,m）,3.6-2.7（6H,m）,2.92と2.91（3H,2 x s）,2.0（2H,m）,1.8（3H,s）,1.5（6H,q）,1.4（6H,m）,1.3（3H,2 x d）。
この化合物はさらに、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,55.36;H,7.88;N,6.40％であることが分った。Ｃ39Ｈ56Ｎ4Ｏ10・5.7 Ｈ2Ｏ・0.1ジオキサンの場合、C,55.52;H,8.07;N,6.57％となることが必要である。
＜実施例１４＞２−（２Ｒ−カルボキシメチルアミノカルボニルピロリジノカルボニル）−３−（１−アダマンタンメチル（Ｎ−メチル）アミノカルボニル）−ナフタレン
この化合物は、工程ａにおいて、塩基性基質として、Ｄ−アラニンベンジルエステルのＰＴＳＡ塩の代わりに、グリシンベンジルエステルのＰＴＳＡ塩を用いることを除いて、ほぼ実施例１２の化合物と同じようにして調製される。1H NMR（d6-DMSO）δ12.6（1H,s）,8.4-7.5（7H,m）,4.3-4.1（2H,m）,3.9-2.7（8H,m）,2.92と2.91（3H,2 x s）,2.0（2H,m）,1.8（3H,s）,1.5（6H,q）,1.4（6H,m）。
この化合物はさらに、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,51.52;H,7.81;N,6.29％であることが分った。Ｃ38Ｈ54Ｎ4Ｏ10・8.5Ｈ2Ｏの場合、C,51.84;H,8.13;N,6.36％となることが必要である。
＜実施例１５＞２−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−（フェニルアミノカルボニル）−３−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ナフタレン
この化合物は、工程ａにおいて、Ｄ−プロリンベンジルエステルの代わりに、１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミン（調製法は後述）を用いることを除いて、ほぼ実施例３の化合物と同じようにして調製される。1H NMR（d6-DMSO）δ13.3（2H,s）,10.1（1H,s）,9.0（1H,d）,8.7（3H,m）,8.2（2H,m）,8.0（1H,m）,7.9（1H,m）,7.6（2H,m）,7.4（1H,s）,7.3（5H,m）,4.8（1H,m）,3.5-2.9（4H,m）,1.8（3H,s）,1.5（6H,q）,1.4（6H,m）。
この化合物はさらに、ジＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,57.02;H,7.00;N,5.63％であることが分った。C54H73N5O17・3.7H2O・0.7ジオキサンの場合、C,57.21;H,7.27;N,5.87％となることが必要である。
１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの調製
ａ．３，５−ジベンジルオキシカルボニル−ニトロベンゼン
５−ニトロ−イソフタル酸（21.1g,0,1mol），塩化チオニル（８０ml）およびＤＭＦ（１０滴）を撹拌して、透明な溶液が得られるまで、約１時間加熱した。過剰の塩化チオニルを溶媒を蒸発によって除去し、残留した酸塩化物をジクロロメタン（２×１００ml）と共沸させ、最後の微量の残留物を除去した。
ベンジルアルコール（21.6g,0.2mol）とトリエチルアミン（30.03g,0.3mol）をジクロロメタン（２００ml）に溶解し、０℃で乾燥した窒素雰囲気中において撹拌した。その間、酸塩化物のジクロロメタン（５０ml）溶液を２０分間かけて滴下した。溶液は撹拌し、約１時間還流させた後冷却した。有機相は水（２×１００ml）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを使って乾燥させた。溶液は濾過して溶媒を蒸発させたところ、標記の化合物（39.1g,100%）が得られた。1H NMR（CDCl3）δ9,0（3H,d）,7.5（10H,m）,5.5（4H,s）。
ｂ．３，５−ジベンジルオキシカルボニル−アニリン
３，５−ジベンジルオキシカルボニル−ニトロベンゼン（3.91g,10mol）を酢酸エチル（５０ml）に溶解し、塩化スズ（II）二水和物（11.27g,50mmol）を添加し、混合物を撹拌しながら窒素雰囲気下で１時間７０℃で加熱した。反応混合物は注意深く５％の炭酸水素ナトリウム溶液（２００ml）に注ぎ、さらに酢酸エチル（１００ml）を添加した。振盪後、有機相を分離し、水相を酢酸エチル（５０ml）で抽出した。一緒にした有機相はブラインで洗浄した後乾燥し、濾過して溶媒を蒸発させたところ、薄い黄色の固体（3.25g,90%）が得られた。1H NMR（CDCl3）δ8.1（1H,d）,7.5（12H,m）,5.4（4H,s）,3.8（2H,bs）。
ｃ．Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニル−フェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミン
ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニン（8.76g,33mmol）を乾燥したジクロロメタン（２００ml）に溶解し、乾燥したジイソプロピルエチルアミン（11.48ml,66mmol）、さらにＰｙＢＲＯＰ（15.33g,33mmol）を添加した。反応混合物は室温で５分間撹拌し、ついで３，５−ジベンジルオキシカルボニル−アニリン（7.22g,20mmol）を添加した。溶液は室温でさらに５時間撹拌し、溶液は順番に、２Ｍの塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、最後に乾燥・濾過して溶媒を蒸発させたところ、油分が残った。この油分をカラムクロマトグラフィー（９０％のジクロロメタンと１０％の酢酸エチル）で精製したところ、標記の化合物が白色の固体（11.0g,90%）として得られた。1H NMR（d6-DMSO）δ10.5（1H,s）,8.5（2H,s）,8.2（1H,s）,7.3（15H,m）,5.4（4H,s）,4.3（1H,m）,2.9（2H,m）,1.3（9H,s）。
ｄ．１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの調製
Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニル−フェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミン（8.0g,13mmol）をトリフロオロ酢酸（４０ml）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。溶媒は溶媒を蒸発によって除去し、他方残留物は乾燥したジクロロエタン（５０ml）に取り出し、ジイソプロピルエチルアミンで塩基性にした。この溶液は、その後の転換に使用した。
＜実施例１６＞２−（２Ｓ−（１Ｒ−カルボキシエチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジノカルボニル）３−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ナフタレン
この化合物は、工程ａにおいて、Ｄ−プロリンベンジルエステルの代わりに、２Ｓ−（１Ｒ−ベンジルオキシカルボニル−エチルアミノカルボニルメチル）−ピロリジンを用いることを除いて、ほぼ実施例３の化合物と同じようにして調製される。1H NMR（d6-DMSO）δ8.5（1H,m）,8.2（2H,m）,8.0（3H,m）,7.6（2H,m）,4.4-3.9（2H,m）,3.5-2.7（8H,m）,2.0（2H,m）,1.8（3H,s）,1.5（6H,q）,1.4（6H,m）,1.2（3H,2 x d）。
この化合物はさらに、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,70.34;H,6.10;N,5.36％であることが分った。Ｃ42Ｈ43Ｎ3Ｏ7・1.0メタノールの場合、C,70.39;H,6.45;N,5.73％となることが必要である。
＜実施例１７＞２−（１Ｓ−（３，５−ジメトキシカルボニル−フェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−３−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ナフタレン
実施例１５の化合物（479mg,0.71mmol）をメタノール（１０ml）に溶解し、ジアゾメタンのジエチルエーテル溶液（4.74ml,0.71mmol）を５分間かけて滴下した。ついで、溶液を溶媒を蒸発させ、粗混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、７．５％メタノールおよび９２．５％ジクロロメタン）で分離して、二種類の生成物を得た。極性の小さい方の物質（rF 0.8）が本実施例に係る標記の化合物であった。測定値：C,70.34;H,6.10;N,5.36％。Ｃ42Ｈ43Ｎ3Ｏ7・1.0メタノールの場合、C,70.39;H,6.45;N,5.73％となることが必要である。1H NMR（d6-DMSO）δ10.2（1H,s）,9.0（1H,d）,8.7（3H,m）,8.2（2H,m）,8.0（1H,m）,7.9（1H,m）,7.6（2H,m）,7.4（1H,s）,7.3（5H,m）,4.8（1H,m）,3.9（6H,s）,3.5-2.9（4H,m）,1.8（3H,s）,1.5（6H,q）,1.4（6H,s）。
＜実施例１８＞２−（１Ｓ−（３−メトキシカルボニル−５−カルボキシ−フェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−３−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ナフタレン
実施例１７において、カラムクロマトグラフィーから分離された極性の大きい方の物質（rF 0.3）は、本実施例に係る標記の化合物であった。1H NMR（d6-DMSO）δ10,2（1H,s）,9.0（1H,d）,8.7（1H,s）,8.6（1H,t）,8.4（1H,s）,8.2（2H,m）,8.0（1H,m）,7.9（1H,m）,7.6（2H,m）,7.4（1H,s）,7.3（5H,m）,4.7（1H,m）,3.8（3H,s）,3.5-2.9（4H,m）,1.8（3H,s）,1.5（6H,q）,1.4（6H,m）。
この化合物はさらに、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,57.31;H,6.28;N,4.50％であることが分った。Ｃ48Ｈ58Ｎ4Ｏ12・1.8ジクロロメタン・１．９ジオキサンの場合、C,57.30;H,6.43;N,4.66％となることが必要である。
＜実施例１９＞（２Ｒ−カルボキシピロリジノ−カルボニル）−２−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニルメチル）−４，５−ジクロロベンゼン
ａ．２−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニルメチル）−４，５−ジクロロ安息香酸の調製
この化合物は、基質として、２，３−ナフタレンジカルボン酸無水物の代わりに、４，５−ジクロロフタル酸無水物を用いることを除いて、ほぼ実施例１の化合物と同じようにして調製される。
ｂ．（２Ｒ−カルボキシピロリジノ−カルボニル）−２−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニルメチル）−４，５−ジクロロベンゼン
この化合物は、基質として、実施例１の化合物の代わりに、上述の工程ａの化合物を用いることを除いて、ほぼ実施例３の化合物と同じようにして調製される。1H NMR（d6-DMSO）δ8.4（1H,t）,7.907.4（2H,m）,4.2（1H,m）,3.6-2.7（6H,m）,2.3（2H,m）,2.0（3H,s）,1.7（6H,q）,1.5（6H,s）。
この化合物はさらに、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,52.22;H,7.20;N,5.87％であることが分った。Ｃ33Ｈ45Ｃｌ2Ｎ3Ｏ9・2.3Ｈ2）の場合、C,52.03;H,6.98;N,5.87％となることが必要である。
＜実施例２０＞１−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−８−ナフトエ酸
この化合物は、基質として、２，３−ナフタレンジカルボン酸無水物の代わりに、１，８−ナフタレンジカルボン酸無水物を用いることを除いて、ほぼ実施例１の化合物と同じようにして調製される。1H NMR（d6-DMSO）δ8.5（1H,m）,8.4（1H,t）,8.1-7.5（5H,m）,2.9（2H,d）,1.9（3H,s）,1.6（6H,q）,1.5（6H,s）。
この化合物はさらに、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,62.95;H,7.26;N,4.86％であることが分った。Ｃ30Ｈ42Ｎ2Ｏ8・Ｈ2Ｏの場合、C,62.48;H,7.69;N,4.86％となることが必要である。
＜実施例２１＞１／２−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ナフトエ酸部分異性体１
この物質は、基質として、２，３−ナフタレンジカルボン酸無水物の代わりに、１，２−ナフタレンジカルボン酸無水物を用いることを除いて、ほぼ実施例１の化合物と同じようにして調製される。部分異性体はカラムグロマトグラフィー（シリカ、１０％メタノールおよび９０％ジクロロメタン）によって分離した。極性が小さい方の物質を、本実施例の標記の化合物とした。1H NMR（d6-DMSO）δ8.4（1H,t）,8.1-7.5（6H,m）,2.9（2H,d）,1.9（3H,s）,1.6（6H,m）,1.5（6H,s）。
この化合物はさらに、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,61.82;H,7.74;N,5.02％であることが分った。Ｃ30Ｈ42Ｎ2Ｏ8・1.3Ｈ2Ｏの場合、C,61.96;H,7.72;N,4.81％となることが必要である。
＜実施例２２＞１／２−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ナフトエ酸部分異性体２
実施例２１のクロマトグラフィーで分離された極性が大きい方の部分異性体を本実施例の化合物とした。1H NMR（d6-DMSO）δ8.3（1H,t）,8.1-7.5（6H,m）,2.9（2H,d）,1.9（3H,s）,1.6（6H,m）,1.5（6H,s）。
この化合物はさらに、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,60。93;H,7.81;N,5.00％であることが分った。Ｃ30Ｈ42Ｎ2Ｏ8・1.75Ｈ2Ｏの場合、C,61.05;H,7.77;N,4.75％となることが必要である。
＜実施例２３＞２−（１Ｒ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−３−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ナフタレン
この物質は、工程ａにおいて、Ｄプロリンベンジルエステルの代わりに、１Ｒ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンを用いることを除いて、ほぼ実施例３の化合物と同じようにして調製される。1H NMR（d6-DMSO）δ13.3（2H,s）,10.1（1H,s）,9.0（1H,d）,8.7（3H,m）,8.2（2H,m）,8.0（1H,m）,7.9（1H,m）,7.6（2H,m）,7.4（1H,s）,7.3（5H,m）,4.8（1H,m）,3.5-2.9（4H,m）,1.8（3H,s）,1.5（6H,q）,1.4（6H,m）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,57.02;H,7.00;N,5.63％であることが分った。Ｃ54Ｈ73Ｎ5Ｏ17・3.7Ｈ2Ｏ・0.7ジオキサンの場合、C,57.21;H,7.27;N,5.87％となることが必要である。
＜実施例２４＞５−（１Ｒ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドール
ａ．４−メチル−５−ニトロ−フタル酸
この化合物は、４−メチルフタル酸無水物と発煙硝酸から「Organic Synthesis」，第１巻，第４０８頁に従って調製する。
ｂ．ジメチル  ４−メチル−５−ニトロ−フタレート
工程ａで調製した化合物（4.4g,20mmol）をメタノール（１００ml）と濃硫酸（２ml）中で懸濁させ、得られた懸濁液を４８時間還流により加熱した。冷却後、ジクロロメタン（１００ml）を添加し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。水相はジクロロメタン（１００ml）で再抽出し、一緒にした有機相はブラインで洗浄した後乾燥した。溶液は濾過し、さらに溶媒を蒸発させたところ、白色の固体が得られたが、これは熱メタノールからの再結晶により精製した。標記の化合物は、白色の針状結晶として単離された（3.14g,62%）。
ｃ．ジメチル  ４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチレン）−５−ニトロ−フタレート
上述の工程ｃで調製したジメエチルエステルをＤＭＦ（１０ml）に溶解し、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（4.43g,37.2mmol）を添加した。反応混合物は、１５０℃で６時間加熱し、ついで冷却した。溶液は、酢酸エチル（５００ml）で希釈し、さらにブライン（６×１００ml）で洗浄した。そして、乾燥・濾過し、溶媒を蒸発させたところ、標記の化合物が暗赤色の固体（3.70g,97%）として得られた。
ｄ．５，６−ジメトキシカルボニル−インドール
工程ｃの生成物（1.50g）をトルエン（２００ml）に溶解し、１０％のパラジウムを含む木炭（１５０mg）を触媒として導入した。反応混合物は室温下、水素雰囲気の下で１時間撹拌した。触媒は濾過によって除去し、溶媒を溶媒を蒸発させたところ、標記の化合物が得られた（1.14g）。
ｅ．インドール−５，６−ジカルボン酸
工程ｄで生成したジメチルエステル（1.14g,4.9mmol）を５：１混合物に溶解した撹拌溶液に、水酸化ナトリウムの固体（0.49g,12.4mmol）を添加した。溶液は、穏やかに還流させながら、３時間撹拌した。溶液は、冷却が終わったすぐ後に、塩酸ｐＨ２まで酸性にし、ついで溶媒を蒸発させた。残留物はエタノール、ついでトルエンで共沸させ、その後真空中で乾燥させた。残留物はついで熱アセトン（５×２０ml）で抽出し、その後抽出液は一緒にして溶媒を蒸発させ、標記の化合物（870mg）を得た。
ｆ．インドール−５，６−ジカルボン酸無水物
工程ｅ（870mg）の生成物を、真空中において熱銃で１０分間強く加熱したところ標記の化合物（800mg）を得た。
ｇ．６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドール−５−カルボン酸
工程ｆの生成物（2.61g,14mmol）を乾燥ＴＨＦ（５０ml）に溶解し、さらにトリエチルアミン（2.23ml,16mmol）および１−アダマンタンメチルアミン（2.5g,15.2mmol）を添加した。溶液は室温で１時間撹拌した。溶液は容量を約３０mlまで減じ、２Ｍの塩酸（３０ml）と酢酸エチル（３０ml）の間で分配させた。そして、有機相は乾燥、濾過、そして溶媒蒸発により、標記化合物の部分異性体が主要成分である３：２の混合物を得た。
ｈ．５−（１Ｒ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドール
この物質は、３−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−２−ナフトエ酸の代わりに上述の工程ｇで単離された部分異性体を、またＬ−アラニンメチルエステル塩化水素塩の代わりに１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミン（実施例１５で調製されたもの）を用いることを除いて、ほぼ実施例２の化合物と同じようにして調製される。そして、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１０〜２０％の酢酸エチル、および９０〜８０％のジクロロメタンからなる）によって分離される部分異性体の３：２混合物を得た。極性の小さい方の物質が標記の化合物である。
ｉ．５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドール
この物質は、基質として３−（２Ｒ−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジノ−カルボニル）−２−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ナフタレンの代わりに、工程ｈで調製したジベンジルエステルを用いることを除いて、ほぼ実施例３における工程ｂの化合物と同じようにして調製される。1H NMR（d6-DMSO）δ11.5（1H,s）,10.2（1H,s）,8.7（1H,d）,8.6（2H,s）,8.4（1H,t）,8.2（1H,s）,7.7（1H,s）,7.5（1H,s）,7.2（6H,m）,6.5（1H,s）,4.8（1H,m）,3.5（1H,m）,3.0（3H,m）,1.8（3H,s）,1.5（6H,m）,1.4（6H,s）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,58.05;H,6.99;N,7.88％であることが分った。Ｃ52Ｈ72Ｎ6Ｏ17・Ｈ2Ｏの場合、C,58.31;H,61.96;N,7.85％となることが必要である。
＜実施例２５＞５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
ａ．ベンズイミダゾール−５，６−ジカルボン酸
この化合物は、５，６−ジメチルベンズイミダゾールから、J.Org.Chem.,１９８７年，第５２巻，第２９３４頁にある方法で調製した。
ｂ．ベンズイミダゾール−５，６−ジカルボン酸無水物
この化合物は、基質としてインドール−５，６−ジカルボン酸の代わりにベンズイミダゾール−５，６−ジカルボン酸を用いたことを除いて、ほぼ実施例２４の工程ｆにおける化合物と同じようにして調製した。
ｃ．５−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸
この化合物は、実施例２４の工程ｆにおける生成物の代わりに、上述の工程ｂの生成物を用いたことを除いて、ほぼ実施例２４の工程ｇにおける化合物と同じようにして調製した。
ｄ．５−（１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
この化合物は、基質として、６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドール−５−カルボン酸の代わりに、５−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸を用いたことを除いて、ほぼ実施例２４の工程ｈにおける化合物と同じようにして調製した。部分異性体の分離は必要なかった。
ｅ．５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
この化合物は、基質として、実施例２４の工程ｈにおける化合物の代わりに、上述の工程ｄで得られたジベンジルエステルを用いたことを除いて、ほぼ実施例２４の工程ｉにおける化合物と同じようにして調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ10.2（1H,m）,8.9（1H,d）,8.7（2H,s）,8.5（1H,t）,8.4（1H,s）,8.2（1H,m）,7.9（1H,br s）,7.3（7H,m）,4.7（1H,m）,3.5（1H,m）,3.0（3H,m）,1.8（3H,s）,1.5（6H,m）,1.4（6H,s）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,55.11;H,7.09;N,8.82％であることが分った。Ｃ51Ｈ71Ｎ7Ｏ17・3.25Ｈ2Ｏの場合、C,55.06;H,7.02;N,8.81％となることが必要である
＜実施例２６＞６−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−５−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドール
この化合物は、基質として、実施例２４の工程ｈにおける生成物の代わりに、上述の工程ｄで得られたジベンジルエステルを用いたことを除いて、ほぼ実施例２４と同様にして調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ11.5（1H,s）,10.2（1H,s）,8.8（1H,d）,8.6（2H,s）,8.4（1H,t）,8.2（1H,m）,7.9（1H,s）,7.5（1H,t）,7.4-7.2（5H,m）,7.0（1H,s）,6.6（1H,s）,4.7（1H,m）,3.4と2.9（4H,m）,1.8（3H,s）,1.5（6H,m）,1.3（6H,s）。
＜実施例２７＞５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−（２−フルオロフェニル）エチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドールおよび５位と６位が転位した置換基を含む部分異性体
この化合物は、実施例２４の工程ｈにおける１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニル−フェニルアミノカルボニル）−２−（２−フルオロフェニル）エチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例２４と同様にして調製した。この工程中に形成された部分異性体の混合物は分離しなかった。１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンは、工程ｃとｄにおいて、ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに、ＢＯＣ−Ｌ−２−フルオロフェニルアラニンを用いたことを除いて、ほぼ実施例１５と同様にして調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ11.5（1H,s）,10.3と10.2（1H,2 x s）,8.8（1H,m）,8.7（2H,s）,8.5（1H,m）,8.2（1H,s）,7.9と7.8（1H,2 x s）,7.5-7.0（6H,m）,6.6と6.5（1H,2 x s）,4.8（1H,m）,3.4と2.9（4H,m）,1.8（3H,s）,1.5（6H,m）,1.3（6H,s）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,55.28;H,7.09;N,7.41％であることが分った。Ｃ52Ｈ71ＦＮ6Ｏ17・3.33Ｈ2Ｏの場合、Ｃ,55.22；Ｈ,6.92；Ｎ,7.43％となることが必要である。
＜実施例２８＞５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−（３−フルオロフェニル）エチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドールおよび５位と６位が転位した置換基を含む部分異性体
この化合物は、実施例２４の工程ｈにおける１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニル−フェニルアミノカルボニル）−２−（３−フルオロフェニル）エチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例２４と同様にして調製した。この工程中に形成された部分異性体の混合物は分離しなかった。１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシ−カルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−（３−フルオロフェニル）エチルアミンは、工程ｃとｄにおいて、ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに、ＢＯＣ−Ｌ−３−フルオロフェニルアラニンを用いたことを除いて、ほぼ実施例１５と同様にして調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ11.5と11.1（1H,2 x s）,10.3と10.2（1H,2 x s）,8.8（1H,m）,8.7（2H,s）,8.4（1H,m）,8.2（1H,s）,7.9と7.7（1H,2 x s）,7.5-7.0（6H,m）,6.6と6.5（1H,2 x s）,4.8（1H,m）,3.4と2.9（4H,m）,2.0と1.8（3H,m）,1.5（6H,m）,1.3（6H,s）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,55.80;H,6.84;N,7.25％であることが分った。Ｃ52Ｈ71Ｎ6Ｏ17・2.9Ｈ2Ｏの場合、C,55.59;H,6.89;N,7.48％となることが必要である。
＜実施例２９＞５−（１Ｒ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−（フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドールおよび５位と６位が転位した置換基を含む部分異性体
この化合物は、実施例２４の工程ｈにおける１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、１Ｒ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニル−フェニルアミノカルボニル）−２−（フェニルエチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例２４と同様にして調製した。この工程中に形成された部分異性体の混合物は分離しなかった。１Ｒ−（３，５−ジベンジルオキシ−カルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンは、工程ｃとｄにおいて、ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに、ＢＯＣ−Ｄ−フェニルアラニンを用いたことを除いて、ほぼ実施例１５と同様にして調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ11.5（1H,s）,10.3と10.2（1H,2 x s）,8.8（1H,m）,8.7（2H,s）,8.4（1H,m）,8.2（1H,s）,7.9と7.7（1H,2 x s）,7.5-7.0（7H,m）,6.6と6.5（1H,2 x s）,4.7（1H,m）,3.4と2.9（4H,m）,2.0と1.8（3H,m）,1.5（6H,m）,1.3（6H,s）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,55.51;H,7.29;N,7.34％であることが分った。Ｃ52Ｈ72Ｎ6Ｏ17・4.1Ｈ2Ｏの場合、C,55.44;H,7.17;N,7.46％となることが必要である。
＜実施例３０＞５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドールおよび５位と６位が転位した置換基を含む部分異性体
この化合物は、実施例２４の工程ｈにおける１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニル−フェニルアミノカルボニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例２４と同様にして調製した。この工程中に形成された部分異性体の混合物は分離しなかった。１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシ−カルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミンは、実施例２４の工程ｃにおいて、ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに、ＢＯＣ−Ｌ−チロシン（Ｏ−ベンジルエーテル）を用いたこと、ならびに工程ｄにおいてＢＯＣ基とチロシニルベンジル保護基を除去するためペンタメチルベンゼンとトリフルオロ酢酸を−緒に用いたことを除いて、ほぼ実施例１５の工程およびｄと同様にして調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ11.5と11.4（1H,2 x s）,10.3と10.2（1H,2 x s）,9.2（1H,br s）,8.8（1H,m）,8.7（2H,s）,8,4（1H,m）,8.2（1H,s）,7.9と7.7（1H,2 x s）,7.5（1H,m）,7.2（3H,m）,6.7（2H,m）,6.6と6.5（1H,2 x s）,4.6（1H,m）,3.4と2.9（4H,m）,2.0と1.8（3H,m）,1.6（6H,m）,1.4（6H,s）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,53.41;H,6.95;N,6.85％であることが分った。Ｃ52Ｈ72Ｎ6Ｏ18・5.9Ｈ2Ｏの場合、C,53.13;H,7.19;N,7.15％となることが必要である。
＜実施例３１＞５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−（４−アミノフェニル）エチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドールおよび５位と６位が転位した置換基を含む部分異性体
この化合物は、実施例２４の工程ｈにおける１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニル−フェニルアミノカルボニル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例２４と同様にして調製した。この工程中に形成された部分異性体の混合物は分離しなかった。ニトロ基は、最終的な保護基除去工程において、アミノ基に還元した。１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシ−カルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミンは、実施例２４の工程ｃにおいて、ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに、ＢＯＣ−Ｌ−４−ニトロフェニルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例１５の工程およびｄと同様にして調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ11.5（1H,2 x s）,10.2と10.1（1H,2 x s）,8.8（1H,s）,8.7（2H,s）,8.4（1H,m）,8.2（1H,s）,7.9と7,7（1H,2 x s）,7.5-7.0（4H,m）,6.5（3H,2 x s）,4.6（1H,m）,3.2と2.8（4H,m）,1.8（3H,m）,1.5（6H,m）,1.4（6H,s）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,58.32;H,6.73;N,9.00％であることが分った。Ｃ45Ｈ56ＦＮ6Ｏ12・3.0Ｈ2Ｏの場合、C,58.30;H,6.74;N,9.06％となることが必要である。
＜実施例３２＞５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−（４−インドフェニル）エチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドール
ａ．３，５−ジ−ブチルオキシカルボニル−ニトロベンゼン
５−ニトロイソフタル酸（4.22g,20mmol）をジクロロメタン（８０ml）に懸濁させ、濃硫酸（１ml）を添加した。溶液は撹拌した後イソブチレンガスを飽和させた。反応容器を密栓し、室温で一晩撹拌した。その後、溶液を濾過し、濾液に無水炭酸カリウムを添加した。そして、サイド溶液を濾過し、溶媒を蒸発させ、残留物をエタノールから再結晶させたところ、標記の化合物が白色の固体（2.2g）として得られた。
ｂ．３，５−ジ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−アニリン
工程ａで統制したニトロ化合物（2.2g,6.8mmol）をＴＨＦ（５０ml）とメタノール（５０ml）の混合物に溶解し、１０％パラジウムを含む木炭（１００mg）を添加した。反応混合物は水素雰囲気下で一晩撹拌した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を蒸発させたところ、標記の化合物（1.94g）が得られた。
ｃ．Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボキシ）−１Ｓ−（３，５−ジ−ｔ−ブチルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−（４−インドフェニル）エチルアミン
ＦＭＯＣ−Ｌ−４インドフェニルアラニン（3.85g,7.5mmol）とＰｙＢＲＯＰ（3.5g,7.5mmol）をジクロロメタン（２５ml）とジイソプロピルエチルアミン（2.63ml,15mmol）の混合物中で５分間撹拌した。ついで、３，５−ジ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアニリン（1.94g,6.6mmol）のジクロロメタン溶液（１５ml）を添加し、さらにＤＭＡＰ（5mg）を添加した。得られた溶液は、室温下で一晩撹拌した。溶液はついで、２Ｍの塩酸（2 x 25ml）とブライン（２５ml）で洗浄し、さらに乾燥・濾過して溶媒を蒸発させた。残留物をエタノールから再結晶させたところ、標記の化合物が白色の固体（1.91g）として得られた。
ｄ．Ｓ−（３，５−ジ−ｔ−ブチルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−（４−インドフェニル）エチルアミン
工程ｃで得たＦＭＯＣ誘導体（1.7g）をジエチルアミン（２０ml）に溶解し、さらに室温下で２時間撹拌した。溶液はついで溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカとジクロロメタン５０％および酢酸エチル５０％）で精製したところ、標記の化合物が得られた。
ｅ．５−１Ｓ−（３，５−ジ−ｔ−ブチルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−（４−インドフェニル）エチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチル−アミノカルボニル）−インドール
工程ｄの生成物（220g,0.35mmol）と実施例２４の工程ｇの生成物（73g,0.35mmol）を乾燥したＤＭＦ（３ml）とＤＣＣＩ（73mg,0.35mmol）に溶解し、ＨＯＢＴ（50mg,0.35mmol）とＤＭＡＰ（5mg）を添加した。溶液は室温下で４時間撹拌した。精製したＤＣＵは濾過によって除去しジクロロメタンで洗浄した。濾液はさらにジクロロメタンで希釈し、ついで２Ｍの塩酸（2 x 25ml）、ブライン（２５ml）および水（１０mlで洗浄し、さらに乾燥（硫酸マグネシウムによる）、溶媒を蒸発させて、インドール環の５，６位についての部分異性体の混合物を得た。部分異性体をカラムクロマトグラフィー（シリカとジクロロメタン８０％および酢酸エチル２０％）で分離したところ、極性が小さい方の標記の化合物（55mg）が得られた。
ｆ．５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−（４−インドフェニル）エチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドール
工程ｅの精製物（50mg）をＴＦＡ（１ml）に溶解し、室温下で１時間撹拌した。溶液はついで濾過し、溶媒を蒸発させて、残留物を数回ジエチルエーテルと共沸させた。その後残留物をエーテルを使って砕き、固体を濾過し、乾燥したところ、標記の化合物が白色の固体として得られた。1H NMR（d6-DMSO）δ11.5（1H,s）,10.7（1H,s）,8.8（1H,d）,8.5（1H,m）,8.4（2H,s）,8.2（1H,s）,7.7（3H,s）,7.5（2H,m）,7.2（2H,m）,7.0（1H,s）,6.5（1H,s）,4.7（1H,m）,3.4と2.9（4H,m）,1.9（3H,s）,1.5（6H,m）,1.3（6H,s）。
＜実施例３３＞５−（１Ｓ−（３，５−ジピバロイルオキシメチルオキシカルボニル−フェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドール
実施例２４の化合物（331mg,0.5mmol）をＤＭＦ（２．５ml）に溶解し、炭酸セシウム（168mg,0.5mmol）と塩化ピバロイルオキシメチル（0.144ml,1.0mmol）を添加した。室温で３０分間放置した後、藩王混合物を酢酸エチル（３０ml）と２Ｍ塩酸（３０ml）の間で分配した。有機相を水で洗浄し（3 x 20ml）、乾燥した（硫酸マグネシウムを用いる）後、溶媒を蒸発させたところ、白色の気泡が得られた。これをカラムクロマトグラフィー（シリカとジクロロメタン８０％および酢酸エチル２０％）で分離したところ、標記の化合物（55mg）が得られた。測定値：C,67.29;H,6.61;N,6.28％。Ｃ50Ｈ58Ｎ4Ｏ11の場合、C,67.40;H,6.56;N,6.29％となることが必要である。1H NMR（d6-DMSO）δ11.5（1H,s）,10.3（1H,s）,8.8（3H,s）,8.5（1H,s）,8.2（1H,s）,7.7（1H,s）,7.5（1H,m）,7.5-7.2（5H,m）,7.2（1H,s）,6.5（1H,s）,6.0（4H,m）,4.7（1H,m）,3.4と2.9（4H,m）,1.8（3H,s）,1.6-1.3（12H,m）,1.1（18H,s）。
＜実施例３４＞５−（１Ｓ−（３，５−ジヒドロキシアミノカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドール
実施例２４の化合物（300mg,0.45mmol）をＤＭＦ（５ml）に溶解した。ついでペンタフルオロフェノール（184mg,1.0mmol）とＤＣＣＩ（206mg,1.0mmol）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。溶液は濾過し、ヒドロキシルアミン塩化水素塩（100mg,1.4mmol）とトリエチルアミン（0.2ml）を添加した。その後溶液を一晩撹拌し、溶媒を蒸発させて、残った物質は酢酸エチル（３０ml）と２Ｍ塩酸（３０ml）の間で分配した。有機相を乾燥、濾過し、溶媒を蒸発させたところ、白色の固体が得られた。これをジエチルエーテルを数度にわたって用いながら砕き、白色の固体を濾過によって単離し、乾燥した。そして、ヘキサンと酢酸エチルの１：１混合物から再結晶させたところ、標記の化合物（110mg）が得られた。1H NMR（d6-DMSO）δ11.6（1H,s）,11.2（2H,br s）,10.2（1H,s）,8.8（1H,d）,8.5（3H,s）,8.0-7.1（9H,m）,6.5（1H,s）,4.7（1H,m）,3.4と2.9（4H,m）,1.8（3H,s）,1.6（6H,m）,1.3（6H,s）。
＜実施例３５＞５−（１Ｓ−（３，５−ジメトキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドール
実施例２４の化合物（155mg,0.23mmol）をメタノール（５ml）に溶解した。ついでトリメチルシリルジアゾメタンをヘキサン（１ml）に溶解した２Ｍヘキサン溶液を添加し、混合物を３０分間撹拌した。ついで、黄色となった溶液から溶媒を蒸発させて、残留物を酢酸エチル（３０ml）と２Ｍ塩酸（３０ml）の間で分配した。水相は酢酸エチルで抽出し、他方まとめた有機相は硫酸マグネシウムで乾燥させた後濾過し、溶媒を蒸発させた。そして残留物をメタノールから再結晶させたところ、標記の化合物が得られた。測定値：C,66.00;H,6.10;N,7.91％。Ｃ40Ｈ42Ｎ4Ｏ7・1.9Ｈ2Ｏの場合、C,66.27;H,6.37;N,7.73％となることが必要である。1H NMR（d6-DMSO）δ9.9（1H,d）,9.2（1H,s）,8.7（2H,d）,8.4（1H,t）,7.5（1H,s）,7.3（7H,s）,6.7（1H,s）,6.4（2H,m）,5.0（1H,m）,3.9（6H,s）,3.4と2.9（4H,m）.1.8（3H,s）,1.6（6H,m）,1.4（6H,s）。
＜実施例３６＞５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−Ｎ−メチル−インドール
ａ．５−（１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−Ｎ−メチル−インドール
実施例２４における工程ｈの標記化合物である５−（１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドール（211mg,0.25mmol）を乾燥したＴＨＦ（１ml）と乾燥したＤＭＦ（０．１ml）に溶解した。ついで、反応混合物を乾燥した窒素雰囲気下で撹拌し、水素化ナトリウム（15mg,0.3mmol）を添加した。約５分間水素ガスを発生させ、ついでヨウ化メチル（0.04ml）を添加した。混合物は、室温下で１時間撹拌し、ブライン（20ml）で希釈し、さらにジクロロメタン（２０ml）で抽出した。有機相は、ブライン（2 x 20ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、さらに溶媒を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカと８５％のジクロロメタンおよび１５％の酢酸エチルを含む）で精製したところ、標記の化合物（90mg）が得られた。
ｂ．５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボオキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−Ｎ−メチル−インドール
この化合物は、基質として、３−（２Ｒ−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジノ−カルボニル）−２−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ナフタレンの代わりに、上述の工程ａの生成物を用いたことを除いて、ほぼ実施例３の工程ｂにおける化合物と同じようにして調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ10.2（1H,s）,8.8（1H,d）,8.7（2H,s）,8.4（1H,t）,8.2（1H,s）,7.7（1H,s）,7.5（1H,d）,7.4-7.2（5H,m）,7.1（1H,s）,6.5（1H,d）,4.7（1H,m）,3.8（3H,s）,3.4と2.9（4H,m）,1.8（3H,m）,1.5（6H,m）,1.4（6H,s）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,59.47;H,7.24;N,7.79％であることが分った。Ｃ53Ｈ74Ｎ6 Ｏ17の場合、C,59.65;H,6.99;N,7.88％となることが必要である。
＜実施例３７＞６−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−５−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−Ｎ−メチル−インドール
この化合物は、実施例３６の工程ａにおける基質として、５−（１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドールの代わりに、実施例２４の工程ｈで調製したより極性の大きいジベンジルエステルを用いたことを除いて、ほぼ実施例３６と同じようにして調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ10.2（1H,s）,8.7（2H,m）,8.4（1H,t）,8.2（1H,s）,7.9（1H,s）,7.5（1H,d）,7.4-7.2（5H,m）,6.8（1H,s）,6.6（1H,d）,4.7（1H,m）,3.8（3H,s）,3.4と2.9（4H,m）,1.8（3H,m）,1.5（6H,m）,1.4（6H,s）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,56.77;H,7.22;N,7.61％であることが分った。Ｃ53Ｈ74Ｎ6Ｏ17・3H2Ｏの場合、C,56.77;H,7.19;N,7.50％となることが必要である。
＜実施例３８＞５−（１Ｓ−（３，５−メトキシアミノカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドールおよび５位と６位が転位した置換基を含む部分異性体
この化合物は、実施例２４の工程ａにおける基質として、５−（１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例２４と同じようにして調製し、さらにＤＣＣＩ／ＨＯＢＴカップリング条件を用い、この工程中に生成した部分異性体の混合物は分離しなかった。１Ｓ−（３，５−ジメトキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンは、実施例５における工程ｃの生成物を水素添加して調製し、得られた二酸を、ＰｙＢＲＯＰとジイソプロピルエチルアミンの存在下に、Ｏ−メチル−ヒドロキサミン酸塩化水素塩で処理した。測定値：C,61.86;H,6.70;N,10.83％。Ｃ40Ｈ44Ｎ6Ｏ7・3.15Ｈ2Ｏの場合、C,61.79;H,6.52;N,10.81％となることが必要である。1H NMR（d6-DMSO）δ11.8（2H,br s）,11.5（1H,s）,10.3と10.2（1H,2 x s）,8.8（1H,m）,8.5（3H,m）,8.0-7.1（9H,m）,6.6（1H．d）,4.7（1H,m）,3.7（6H,2 x s）,3.6-2.7（4H,m）,1.8（3H,m）,1.5（6H,m）,1.4（6H,s）。
＜実施例３９＞５−（１Ｓ−（３，５−メトキシカルボニル−５−ピバロイルオキシメチルオキシカルボニル−フェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドールおよび５位と６位が転位した置換基を含む部分異性体
この化合物は、工程ｈにおいて、１Ｓ−（３，５−ジメトキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、１Ｓ−（３−メトキシカルボニル−５−ピヴァロイルオキシメチルオキシカルボニル−フェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例３８と同じようにして調製した。１Ｓ−（３−メトキシカルボニル−５−ピヴァロイルオキシメチルオキシカルボニル−フェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンは、基質として、３，５−ジベンジルオキシカルボニルアニリンの代わりに、３−メトキシカルボニル−５−ピバロイルオキシメチルオキシカルボニル−アニリンを用いたことを除いて、ほぼ実施例１５の工程ｃと同様にして調製した。また、３−メトキシカルボニル−５−ピバロイルオキシメチルオキシカルボニル−アニリンは、モノメチル−５−ニトロイソフタレートを炭酸セシウムおよびクロロメチルピバレートで処理し、さらに触媒を用いた水素添加によって調製した。測定値：C,68.01;H,6.42;N,6.84％。Ｃ45Ｈ50Ｎ4Ｏ9の場合、C,68.34;H,6.37;N,7.08％となることが必要である。1H NMR（d6-DMSO）δ11.5（1H,s）,10.3と10.2（1H,2 x s）,8.8（3H,m）,8.5（1H,m）,8.2（1H,s）,7.9と7.7（1H,2 x s）,7.5-7.0（7H,m）,6.5（1H,m）,5.9（2H,s）,4.7（1H,m）,3.9（3H,s）,3.4と2.7（4H,m）,1.8（3H,m）,1.5（6H,m）,1.4（6H,s）,1.1（9H,s）。
＜実施例４０＞５−（１Ｓ−（３−メトキシカルボニル−５−カルボキシ−フェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドールおよび５位と６位が転位した置換基を含む部分異性体
実施例３９の化合物（300mg）をアンモニアをメタノール（２０ml）に飽和させた溶液で処理した。溶液は１時間撹拌し、さらに溶媒を蒸発させてすぐに残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカと９５％のジクロロメタンおよび５％のメタノールを含む）で精製したところ、標記の化合物（52mg）が得られた。1H NMR（d6-DMSO）δ11.5（1H,s）,10.3と10.2（1H,2 x s）,8.8（3H,m）,8.6（2H,m）,8.2（1H,s）,7.9と7.7（1H,2 x s）,7.5-7.0（7H,m）,6.8（1H,m）,4.7（1H,m）,3.8（3H,s）,3.4と2.7（4H,m）,1.8（3H,s）,1.5（6H,m）,1.4（6H,m）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,60.71;H,6.96;N,7.89％であることが分った。Ｃ46Ｈ57Ｎ5Ｏ12・2Ｈ2Ｏの場合、C,60.85;H,6.77;N,7.71％となることが必要である。
＜実施例４１＞５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチル−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）−インドールおよび５位と６位が転位した置換基を含む部分異性体
この物質は、実施例２４の工程ｇにおいて、１−アダマンタンメチルアミンの代わりに、Ｎ−メチル−１−アダマンタンメチルアミンを用いたこと、および工程ｈの最後に部分異性体を分離しなかったことを除いて、ほぼ実施例２４と同じようにして調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ11.5と11.3（1H,2 x s）,10.3と10.2（1H,2 x s）,8.7（1H,m）,8.6（2H,m）,8.5（1H,m）,8.2（1H,s）,7.9と7.8（1H,2 x s）,7.5-7.0（7H,m）,6.5（1H,m）,4.7（1H,m）,3.2（4H,s）,2.7（3H,m）,1.8（3H,s）,1.5（12H,m）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,59.76;H,7.04;N,7.68％であることが分った。Ｃ53Ｈ74Ｎ6Ｏ17の場合、C,59.65;H,6.99;N,7.88％となることが必要である。
＜実施例４２＞５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（シクロヘプタンメチルアミノカルボニル）−インドールおよび５位と６位が転位した置換基を含む部分異性体
この物質は、実施例２４の工程ｇにおいて、１−アダマンタンメチルアミンの代わりに、シクロヘプタメチルアミンを用いたこと、および工程ｈの最後に部分異性体を分離しなかったことを除いて、ほぼ実施例２４と同じようにして調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ11.5（1H,s）,10.3と10.2（1H,2 x s）,8.7（3H,m）,8.6（2H,m）,8.5（1H,m）,8.2（1H,s）,7.8と7.6（1H,2 x s）,7.5-7.0（7H,m）,6.5（1H,m）,4.7（1H,m）,3.2-2.7（4H,m）,1.7-1.0（13H,m）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,54.09;H,7.17;N,7.41％であることが分った。Ｃ49Ｈ70Ｎ6Ｏ17・4.3Ｈ2Ｏの場合、C,53.85;H,7.25;N,7.69％となることが必要である。
＜実施例４３＞５−（１Ｓ−（３，５−ジアミノフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−インドールおよび５位と６位が転位した置換基を含む部分異性体
ａ．Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−１Ｓ−（３，５−ジニトロフェニルアミノ−カルボニル）−２−フェニルエチルアミン
３，５−ジニトロアミニリン（3.44g,18.7mmol）とＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（5.24g,18.7mmol）を１，２−ジクロロエタン（５０ml）に溶解し、−１０℃まで冷却した。トリメチルアルミニウム（3.6ml,37.4mmol）を添加し、混合物を室温まで暖め、１０日間撹拌した。２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（２０ml）を添加し、反応混合物をセライトを通して濾過し、その後ブラインで洗浄して、さらに硫酸マグネシウム、木炭およびセライトの各アリコートで処理した。溶媒蒸発後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカと９５〜９０％のジクロロメタンおよび５〜１０％の酢酸エチルを含む）で精製し、さらにジクロロメタンとヘキサンの混合物から再結晶させたところ、淡黄色の標記の化合物（2.99g）が得られた。
ｂ．５−（１Ｓ−（３，５−ジアミノフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−インドールおよび５位と６位が転位した置換基を含む部分異性体
この物質は、実施例２４の工程ｈにおいて、ＢＯＣ基をトリフルオロ酢酸とともに除去した後、１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルアミノフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、上述の工程ａの生成物を用いたこと、および工程中に生成した部分異性体を分離しなかったことを除いて、ほぼ実施例２４と同じようにして調製した。アミン基は、最終的な水素添加工程において形成された。1H NMR（d6-DMSO）δ11.5（1H,s）,9.4（1H,dd）,8.5（1H,dd）,8.3（1H,m）,7.8-6.5（9H,m）,6.4（2H,dd）,5.6（1H,d）,4.7（1H,m）,4.6（4H,br s）,3.0-2.8（4H,m）,2.7（3H,m）,1.9（3H,m）,1.6（6H,m）,1.5（6H,m）。
この化合物はさらに、ジ塩化水素塩形にして調べたところ、C,54.90;H,6.63;N,10.88％であることが分った。Ｃ36Ｈ42Ｃｌ2Ｎ6Ｏ3・6Ｈ2Ｏの場合、C,55.18;H,6.92;N,10.73％となることが必要である。
＜実施例４４＞５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−Ｎ−アセチル−インドール
実施例２４の工程ｈの終わりに単離したジアステレオマー（251mg,0.3mmol）を分離しない混合物をＤＭＦ（０．５ml）に溶解し、６０％の水酸化ナトリウム（14mg,0.36mmol）を添加した。すると、沸騰が起こった。この黄色の溶液に塩化アセチル（0.026ml,0.36mmol）を添加し、混合物を２時間室温下で撹拌した。全反応混合物を水（０．５ml）に注ぐ前に、水を２、３滴反応混合物に垂らした。この水性の混合物は、ジエチルエーテル（5 x 5ml）で抽出し、有機相はまとめて乾燥させた（硫酸マグネシウムを用いた）。生成物は最終的には、カラムクロマトグラフィー（シリカと９０％のジクロロメタンおよび１０％の酢酸エチルを含む）で精製したところ、標記の化合物のジベンジルエステル（92mg）が得られた。このエステルは、実施れ３の工程ｂで説明した方法により、水素添加によって標記の化合物に転換した。1H NMR（d6-DMSO）δ13.3（2H,br s）,10.2（1H,2 x s）,8.9（1H,m）,8.6（3H,m）,8.1（1H,s）,8.1-7.9（2H,s）,7.4-7.1（6H,m）,6.8（1H,m）,4.7（1H,m）,3.4-2.9（4H,m）,2.7（3H,2 x s）,1.9（3H,m）,1.6（6H,m）,1.5（6H,m）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,56.96;H,7.11;N,7.44％であることが分った。Ｃ54Ｈ74Ｎ6Ｏ18・2.6Ｈ2Ｏの場合、C,56.79;H,6.99;N,7.36％となることが必要である。
＜実施例４５＞５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−Ｎ−フェニルスルホニルーインドール
この物質は、塩化アセチルの代わりに、塩化フェニルスルホニルを用いた以外は、ほぼ実施例４４と同じ方法で調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ13.3（2H,br s）,10.1（1H,2 x s）,9.2と8.9（1H,2 x d）,8.7-8.6（3H,m）,8.2（2H,s）,8.0（2H,m）,7.9-7.1（10H,m）,6.9（1H,m）,4.7（1H,m）,3.5-2.9（4H,m）,1.9（3H,m）,1.6（6H,m）,1.5（6H,m）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,55.23;H,6.88;N,6.72％であることが分った。Ｃ58Ｈ76Ｎ6Ｏ19・4.0Ｈ2Ｏの場合、C,56.07;H,6.69;N,6.64％となることが必要である。
＜実施例４６＞５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（２，２−ジメチルプロピルアミノカルボニル）−インドールおよび５位と６位が転位した置換基を含む部分異性体
この物質は、実施例２４の工程ｇにおいて、１−アダマンタンメチルアミンの代わりに、２，２−ジメチル−プロピルアミンを用いたこと、および工程ｈの最後に部分異性体を分離しなかったことを除いて、ほぼ実施例２４と同じ方法で調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ11.5（1H,s）,10.3と10.2（1H,2 x s）,8.7（3H,m）,8.5（1H,m）,8.2（1H,s）,7.8と7.7（1H,2 X s）,7.5-7.0（7H,m）,6.5（1H,m）,4.7（1H,m）,3.2-2.9（4H,m）,0.8（9H,s）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形に調べたところ、C,53.21;H,7.12;N,8.08％であることが分った。Ｃ46Ｈ66Ｎ6Ｏ17・3.5Ｈ2Ｏの場合、C,53.19;H,7.09;N,8.09％となることが必要である。
＜実施例４７＞５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−エチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドール
この物質は、実施例２４の工程ｈにおいて、１Ｓ−（３，５−ジベンジル−オキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−エチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例２４と同じ方法で調製した。この工程の後、より極性の小さい部分異性体を取り出し、水素添加によって標記の化合物を得た。１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−エチルアミンは、実施例１５の工程ｃにおいて、ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに、ＢＯＣ−Ｌ−アラニンを用いたことを除いて、実施例１５の工程ｃおよびｄとほぼ同様にして調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ11.5（1H,s）,10.1（1H,s）,8.7（3H,m）,8.5（1H,m）,8.2（1H,s）,7.7（1H,s）,7.6（1H,s）,7.5（1H,s）,6.5（1H,m）,4.5（1H,m）,2.9（2H,m）,1.8（3H,s）,1.5（15H,m）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,53.04;H,7.26;N,8.05％であることが分った。Ｃ46Ｈ68Ｎ6Ｏ17・3.6Ｈ2Ｏの場合、C,53.05;H,7.27;N,8.06％となることが必要である。
＜実施例４８＞６−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−エチルアミノカルボニル）−５−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドール
この物質は、この工程の後、より極性の大きい部分異性体を取り出し、水素添加によって標記の化合物を得たことを除いて、ほぼ実施例４７と同じ方法で調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ11.5（1H,s）,10.2（1H,s）,8.7（3H,m）,8.4（1H,m）,8.2（1H,s）,7.9（1H,s）,7.5（2H,s）,6.6（1H,s）,4.5（1H,m）,2.9（2H,m）,1.8（3H,s）,1.5（15H,m）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,56.32;H,7.27;N,8.42％であることが分った。Ｃ46Ｈ68Ｎ6Ｏ17の場合、C,56.55;H,7.02;N,8.60％となることが必要である。
＜実施例４９＞５−（１Ｓ−（trans ３，４−ジメトキシカルボニルピロリジノ−カルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドールおよび５位と６位が転位した置換基を含む部分異性体
この物質は、実施例２４の工程ｈにおいて、１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、１Ｓ−（trans ３，４−ジメトキシ−カルボニルピロリジノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例２４と同じ方法で調製した。部分異性体の混合物は分離せず、保護基の除去が不要であったため、最終工程における水素添加も行わなかった。1H NMR（d6-DMSO）δ11.4（1H,m）,9.9（0.5H,m）,8.6（0.5H,m）,8.2（1H,m）,7.7-7.1（8H,m）,6.5（1H,m）,4.8と4.6（1H,2 x m）,3.6（6H,s）,3.2-2.9（8H,m）,1.9（3H,s）,1.8（2H,t）,1.5（6H,m）,1.4（6H,m）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,56.32;H,7.27;N,8.42％であることが分った。Ｃ46Ｈ68Ｎ6Ｏ17の場合、C,56.55;H,7.02;N,8.60％となることが必要である。
＜実施例５０＞５−（１Ｓ−（trans ３，４−ジカルボキシピロリジノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドールおよび５位と６位が転位した置換基を含む部分異性体
実施例４９の化合物（200MG、0.3mmol）をメタノールと水（１０ml）の１：１混合物に凹開始、水酸化リチウム（28mg,0.6mmol）を添加した。反応容器の温度を８０℃に上げて２時間保ち、他方冷却と同時に溶媒を蒸発させ、２Ｍ塩酸を用いてｐＨ３まで酸性にした。沈殿した物質を濾過し、乾燥したところ、標記の化合物（44mg）が得られた。1H NMR（d6-DMSO）δ12.7（2H,br s）,11.4（1H,m）,8.6（1H,m）,8.2（1H,m）,7.7-7.1（8H,m）,6.5（1H,m）,4.8（1H,m）,3.2-2.9（8H,m）,1.9（5H,s）,1.5（6H,m）,1.4（6H,s）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,58.27;H,7.38;N,8.06％であることが分った。Ｃ50Ｈ74Ｎ6Ｏ17の場合、C,58.24;H,7.23;N,8.15％となることが必要である。
＜実施例５１＞３−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−２−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−カルバゾール
この物質は、実施例２４の工程ｅにおいて、インドール−５，６−ジカルボン酸のジメチルエステルの代わりに、カルバゾール−２，３−ジカルボン酸のジメチルエステルを用いたことを除いて、ほぼ実施例２４と同じ方法で調製した。カルバゾール基質は、「J.Chem.Res.」，１９９０年，第１９１９頁に従って調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ13.2（2H,br s）,11.6（1H,s）,10.2（1H,s）,8.8（1H,d）,8.7（2H,s）,8.6（1H,t）,8.2（1H,s）,8.0（1H,d）,7.7（1H,s）,7.6（1H,t）,7.5-7.3（7H,m）,7.2（1H,t）,4.8（1H,m）,3.4と3.0（4H,m）,1.9（3H,s）,1.5（6H,m）,1.4（6H,s）。
＜実施例５２＞２−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−３−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−カルバゾール
この物質は、実施例２４の工程ｅにおいて、インドール−５，６−ジカルボン酸のジメチルエステルの代わりに、カルバゾール−２，３−ジカルボン酸のジメチルエステルを用いたことを除いて、ほぼ実施例２６と同じ方法で調製した。カルバゾール基質は、「J.Chem.Res.」，１９９０年，第１９１９頁に従って調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ11.7（1H,s）,10.3（1H,s）,9.0（1H,d）,8.7（2H,s）,8.5（1H,t）,8.2（1H,m）,7.9（1H,s）,7.6-7.3（8H,m）,7.0（1H,s）,4.8（1H,m）,2.8と2.5（4H,m）,1.9（3H,s）,1.5（6H,m）,1.4（6H,s）。
＜実施例５３＞３−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−２−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−５，７−ジアセトキシ−ナフタレン、２位と３位における部分異性体の任意の割り当て
この物質は、実施例２４の工程ｆにおいて、インドール−５，６−ジカルボン酸無水物の代わりに、５，７−ジアセトキシ−ナフタレン−２，３−ジカルボン酸無水物を用いたことを除いて、ほぼ実施例２４と同じ方法で調製した。ナフタレン基質は、ナフタレン−２，３−ジカルボン酸から数工程を介して調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ10.2（1H,s）,9.0（2H,s）,8.6-8.1（3H,m）,7.6-7.1（9H,m）,5.0（1H,m）,3.2（4H,m）,2.4（6H,dd）,1.8（3H,s）,1.6（12H,m）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,55.31;H,6.62;N,5.64％であることが分った。Ｃ58Ｈ77Ｎ5Ｏ21・4.1Ｈ2Ｏの場合、C,55.54;H,6.85;N,5.58％となることが必要である。
＜実施例５４＞２−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−３−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−５，７−ジアセトキシ−ナフタレン、２位と３位における部分異性体の任意の割り当て
この物質は、実施例２６の工程ｆにおいて、インドール−５，６−ジカルボン酸無水物の代わりに、５，７−ジアセトキシ−ナフタレン−２，３−ジカルボン酸無水物を用いたことを除いて、ほぼ実施例２６と同じ方法で調製した。ナフタレン基質は、ナフタレン−２，３−ジカルボン酸から数工程を介して調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ10.2（1H,s）,9.0（2H,s）,8.6-8.1（3H,m）,7.6-7.1（9H,m）,5.0（1H,m）,3.2（4H,m）,2.4（6H,m）,1.8（3H,s）,1.6（12H,m）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,53.14;H,6.75;N,5.61％であることが分った。Ｃ58Ｈ77Ｎ5Ｏ21・6.9Ｈ2Ｏの場合、C,53.40;H,7.02;N,5.40％となることが必要である。
＜実施例５５＞３−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−３−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−５−ニトロナフタレン、および２位と３位が転位した基を含む部分異性体
この物質は、実施例２４の工程ｆにおいて、インドール−５，６−ジカルボン酸無水物の代わりに、５−ニトロナフタレン−２，３−ジカルボン酸無水物を用いたことを除いて、ほぼ実施例２４と同じ方法で調製した。工程ｈにおいて、部分異性体の分離は行わなかった。ナフタレン基質は、ナフタレン−２，３−ジカルボン酸から数工程を介して調製した。ジベンジルエステルの保護基の除去は、ニトロ基の還元によってではなく、１０％パラジウムを含む木炭上での相移行水素添加（水素源には蟻酸を用いた）によって行った。1H NMR（d6-DMSO）δ10.2（1H,2 x s）,9.0と8.8（1H,2 x d）,8.6-8.0（4H,m）,7.6-7.1（10H,m）,4.7（1H,m）,3.2（4H,m）,1.8（3H,s）,1.5（12H,m）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,51.97;H,6.70;N,6.12％であることが分った。Ｃ54Ｈ72Ｎ6Ｏ19・3.5Ｈ2Ｏ・3.5ＨＣＯＯＨの場合、C,51.80;H,6.50;N,6.30％となることが必要である。
＜実施例５６＞３−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−２−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−１−フェニルナフタレン、および２位と３位が転位した基を含む部分異性体
この物質は、実施例２４の工程ｆにおいて、インドール−５，６−ジカルボン酸無水物の代わりに、１−フェニルナフタレン−２，３−ジカルボン酸無水物を用いたことを除いて、ほぼ実施例２４と同じ方法で調製し、、部分異性体の分離は行わなかった。ナフタレン基質は、２−フェニルプロピリン酸からJ.Het.Chem.,（1974年）,第１１巻，第５号，第６８７〜６９０頁にある方法に従って調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ10.1（1H,s）,9.0（1H,D）,9.4（2H,s）,8.2（1H,s）,8.0-7.0（16H,m）,4.8（1H,m）,3.1（2H,m）,2.4（2H,m）,1.6（3H,s）,1.4（6H,m）,0.9（6H,s）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,65.46;H,6.89;N,5.41％であることが分った。Ｃ53Ｈ60Ｎ4Ｏ12・1.7Ｈ2Ｏの場合、C,65.23;H,6.55;N,7.74％となることが必要である。
＜実施例５７＞３−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−２−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ａ．Ｎ-tert−ブチルオキシカルボニル−３−（１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニル−フェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
（±）−Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（831mg,3mmol）を（３０ml）中で懸濁させ、ジイソプロピルエチルアミン（1.56ml,9mmol）とＰｙＢＯＰ（500mg,3mmol）を添加した。５分間撹拌した後、１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミン（実施例１５に記載した方法で調製した）（1.52g,3mmol）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、この有機溶液を５％の硫酸水素カリウム水溶液（３０ml）とブライン（３０ml）で洗浄し、さらに硫酸マグネシウムで乾燥させた。その後、この有機溶液を濾過し、溶媒を蒸発させたところ、ガム状の物質が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカと８５％のジクロロメタンおよび１５％の酢酸エチル）で精製したところ、標記の化合物（1.87g）が得られた。
ｂ．３−（１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
工程ａの生成物（1.87g）をトリフルオロ酢酸（２０ml）で２０分間処理し、溶媒を蒸発させた後、残留物を５％の炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルの間で分配させた。すると不溶性の白色固体が形成されたため、これを濾過して真空乾燥させたところ、０．９２ｇの物質が得られた。
ｃ．３−（１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−２−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
工程ｂの生成物（1.75g,2.6mmol）をジクロロメタン（４０ml）に溶解し、１−アダマンタンメチルイソシアネート（0.6g,3.1mmol）を添加した。溶液はついで２Ｍの塩酸とブラインで洗浄し、さらに乾燥して溶媒を蒸発させたところ、固体が得られた。これをエタノールから再結晶させ、さらにカラムクロマトグラフィー（シリカと８０％のジクロロメタンおよび２０％の酢酸エチル）で精製したところ、標記の化合物（1.87g）が得られた。
ｄ．３−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−２−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−１−フェニルナフタレン
この物質は、実施例３の工程ｃにおいて、基質として、３−（２Ｒ−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジノ−カルボニル）−２−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ナフタレンの代わりに、上述の工程ｃの生成物を用いたことを除いて、ほぼ実施例３の工程ｃと同じ方法で調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ10.1（1H,2 x s）,8.5（2H,2 x s）,8.3と7.8（1H,2 x d）,8.2（1H,s）,7.3-6.8（9H,m）,6.5と6.4（1H,2 x t）,4.7-4.2（4H,m）,3,2-2.7（6H,m）,1.8（3H,m）,1.5（6H,m）,1.3（6H,m）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,57.23;H,7.42;N,7.61％であることが分った。Ｃ53Ｈ76Ｎ6Ｏ17・2.5Ｈ2Ｏの場合、C,57.13;H,7.33;N,7.54％となることが必要である。
＜実施例５８＞５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−エチルアミノカルボニル）−６−（シクロヘプタンメチルアミノカルボニル）−インドールおよび５位と６位が転位した基を含む部分異性体
この物質は、実施例４２の工程ｈにおいて、１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−エチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例４２と同じ方法で調製した。ただし、この工程の終わりに部分異性体を分離することは行わなかった。３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−エチルアミンは、実施例１５の工程ｃにおいて、ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに、ＢＯＣ−Ｌ−アラニンを用いたことを除いて、ほぼ実施例１５の工程ｃおよびｄと同じ方法で調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ11.5（1H,s）,10.2（1H,s）,8.7（4H,m）,8.2（1H,s）,7.6（3H,m）,6.5（1H,s）,4.5（1H,m）,3.1（2H,m）,1.6-1.0（16H,m）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,54.88;H,7.16;N,8.98％であることが分った。Ｃ43Ｈ66Ｎ6Ｏ17の場合、C,55.00;H,7.09;N,8.95％となることが必要である。
＜実施例５９＞５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−エチルアミノカルボニル）−６−（シクロヘプタンメチルアミノカルボニル）−インドールおよび５位と６位が転位した基を含む部分異性体
この物質は、実施例５８の工程ｈにおいて、１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−エチルアミンの代わりに、１Ｒ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−エチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例５８と同じ方法で調製した。１Ｒ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−エチルアミンは、実施例１５の工程ｃにおいて、ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに、ＢＯＣ−Ｄ−アラニンを用いたことを除いて、ほぼ実施例１５の工程ｃおよびｄと同じ方法で調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ11.5（1H,s）,10.2（1H,s）,8.7（4H,m）,8.2（1H,s）,7.6（3H,m）,6.5（1H,s）,4.5（1H,m）,3.1（2H,m）,1.6-1.0（16H,m）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,52.76;H,7.24;N,8.60％であることが分った。Ｃ43Ｈ66Ｎ6Ｏ17・2H2Ｏの場合、C,52.96;H,7.24;N,8.62％となることが必要である。
＜実施例６０＞５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例２５の工程ｄにおいて、１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニル−フェニルアミノカルボニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例２５と同じ方法で調製した。１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニル−フェニルアミノカルボニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミンは、ほぼ実施例３０の方法に沿って調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ13.0（3H,br s）,10.2（1H,s）,9.3（1H,br s）,8.8（1H,d）,8.7（2H,s）,8.5（1H,t）,8.4（1H,s）,8.2（1H,s）,7.9（1H,s）,7.2（1H,s）,7.1（2H,d）,6.7（2H,d）,4.6（1H,m）,3.0-2.3（4H,m）,1.8（3H,s）,1.6（6H,m）,1.4（6H,m）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,56.79;H,6.75;N,8.98％であることが分った。C51H71N7 O18の場合、C,57.24;H,6.69;N,9.16％となることが必要である。
＜実施例６１＞５−（１Ｒ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例２５の工程ｄにおいて、１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、１Ｒ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニル−フェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例２５と同じ方法で調製した。１Ｒ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニル−フェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンは、ほぼ実施例２９の方法に沿って調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ13.0（3H,br s）,10.2（1H,s）,8.9（1H,d）,8.7（2H,s）,8.5（1H,t）,8.4（1H,s）,8.2（1H,s）,7.9（1H,s）,7.4（5H,s）,7.1（2H,d）,4.7（1H,m）,3.5-2.6（4H,m）,1.8（3H,s）,1.4（12H,m）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,54.96;H,7.33;N,8.83％であることが分った。Ｃ51Ｈ71Ｎ7Ｏ18・3.5Ｈ2Ｏの場合、C,54.79;H,7.04;N,8,77％となることが必要である。
＜実施例６２＞５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−シクロヘプタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例２５の工程ｃにおいて、１−アダマンタンメチルアミンの代わりに、シクロヘプタンメチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例２５と同じ方法で調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ13.2（2H,br s）,12.8（1H,br s）,10.2（1H,s）,8.9（1H,d）,8.7（2H,s）,8.6（1H,t）,8.4（1H,s）,8.2（1H,s）,8.0（1H,m）,7.4（5H,m）,7.1（1H,d）,4.7（1H,m）,3.5-2.9（4H,m）,1.7-1.4（13H,m）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,56.48;H,6.73;N,9.40％であることが分った。Ｃ48Ｈ69Ｎ7Ｏ17の場合、C,56.74;H,6.84;N,9,65％となることが必要である。
＜実施例６３＞５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−（２−フルオロフェニル）エチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例２５の工程ｄにおいて、１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−（２−フルオロフェニル）エチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例２５と同じ方法で調製した。１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−（２−フルオロフェニル）エチルアミンは、ほぼ実施例２７の方法に沿って調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ13.0（3H,br s）,10.2（1H,s）,8.9（1H,d）,8.7（2H,s）,8.6（1H,t）,8.4（1H,s）,8.2（1H,s）,7.9（1H,d）,7.4-7.2（4H,m）,7.1（1H,s）,4.8（1H,m）,3.6-2.9（4H,m）,1.8（3H,s）,1.6（6H,m）,1.3（6H,m）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,55.19;H,6.77;N,8.66％であることが分った。Ｃ51Ｈ70Ｆ Ｎ7Ｏ18の場合、C,55.10;H,6.75;N,8.82％となることが必要である。
＜実施例６４＞５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−（４−アミノフェニル）−エチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例３１の工程ｇにおいて、インドール−５，６−ジカルボン酸無水物の代わりに、ベンズイミダゾール−５，６−ジカルボン酸無水物を用いたことを除いて、ほぼ実施例３１と同じ方法で調製した。本実施例の反応においては部分異性体が生じなかったため、これらを分離する必要はなかった。1H NMR（d6-DMSO）δ12.8（1H,br s）,10.2（1H,s）,8.8（1H,d）,8.7（2H,s）,8.5（1H,t）,8.4（1H,s）,8.2（1H,s）,7.9（1H,d）,7.3（1H,m）,7.0（2H,d）,6.6（2H,d）,4.6（1H,m）,3.3-2.8（4H,m）,1.9（3H,s）,1.6（6H,m）,1.2（6H,m）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,56.83;H,6.49;N,10.79％であることが分った。Ｃ44Ｈ55Ｎ7Ｏ12・3.0Ｈ2Ｏの場合、C,57.04;H,6.62;N,11.22％となることが必要である。
＜実施例６５＞５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−５−アミノペンチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドールおよび５位と６位が転位した基を含む部分異性体
この物質は、実施例２４の工程ｈにおいて、１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−５−フェニルエチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例２４と同じ方法で調製した。また、この工程中に生じた部分異性体の混合物は分離しなかった。１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−５−フェニルエチルアミンは、実施例１５の工程ｃにおいて、ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに、α−ＢＯＣ−ε−Ｚ−リジンを用いたこと以外は、ほぼ実施例１５の工程ｃとｄの方法に沿って調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ12.8（1H,br s）,11.5（1H,2 x s）,10.2（1H,2 x s）,8.8-8.2（4H,m）,7.9-7.2（4H,m）,6.5（1H,2 x s）,5.3（1H,s）,5,0（1H,s）,4.5（1H,m）,3.2（4H,m）,2.0-1.0（21H,m）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,60.36;H,7.02;N,9.98％であることが分った。Ｃ42Ｈ58Ｎ6Ｏ12の場合、C,60.13;H,6.97;N,10.02％となることが必要である。
＜実施例６６＞５−（１Ｓ−（３，５−ジエトキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドールおよび５位と６位が転位した基を含む部分異性体
この物質は、実施例２４の工程ｈにおいて、１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、１Ｓ−（３，５−エトキシカルボニル−フェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例２４と同じ方法で調製した。この工程中に生じた部分異性体の混合物は分離しなかった。また、水素添加も必要なかった。１Ｓ−（３，５−エトキシカルボニル−フェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンは、実施例１５の工程ｃにおいて、３，５−ジベンジルオキシカルボニルアニリンの代わりに、３，５−ジエトキシカルボニルアニリンを用いたこと以外は、ほぼ実施例１５の工程ｃとｄの方法に沿って調製した。測定値：C,69.88;H,6.54;N,7.67％。Ｃ42Ｈ46Ｎ4Ｏ7の場合、C,70.18;H,6.45;N,7.79％となることが必要である。1H NMR（d6-DMSO）δ11.5（1H,s）,10.3と10.2（1H,2 x s）,8.8（3H,m）,8.5（1H,t）,8.2（1H,s）,7.9と7.2（1H,2 x s）,7.5-7.2（6H,m）,7.0（1H,2 x s）,6.5（1H,2 x s）,4.7（1H,m）,4.4（4H,q）,3.4と2.9（4H,m）,1.8（3H,s）,1.5（6H,m）,1.4（6H,s）,1.3（6H,t）。
＜実施例６７＞５−（１Ｓ−（４−フルオロフェニルメチルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例２５の工程ｄにおいて、１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２フェニルエチルアミンの代わりに、１Ｓ−（４−フルオロフェニルメチルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例２５と同じ方法で調製した。最終的な保護基除去の工程は必要なかった。１Ｓ−（４−フルオロフェニルメチルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンは、ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニンＮＨＳエステルをＤＭＥ中の４−フルオロベンジルアミンとカップリングさせ、ついでトリフルオロ酢酸で処理することによって調製した。測定値：C,71。14;H,6.43;N,11.39％。Ｃ36Ｈ38Ｆ Ｎ5Ｏ3の場合、C,71.15;H,6.30;N,11.52％となることが必要である。1H NMR（d6-DMSO）δ11.3（1H,br s）,8.7（2H,m）,8.5（2H,br s）,7.8（1H,s）,7.4-7.1（10H,m）,4.6（1H,m）,4.4（2H,m）,3.4（2H,m）,2.8（2H,m）,1.9（3H,s）,1.6（6H,m）,1.4（6H,s）。
＜実施例６８＞５−（１Ｓ−（４−フルオロフェニルメチルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例２５の工程ｄにおいて、１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、１Ｓ−（４−フルオロフェニルメチルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例２５と同じ方法で調製した。最終的な保護基除去の工程は必要なかった。１Ｓ−（４−フルオロフェニルメチルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンは、ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニンを、ＰｙＢｒＯＰを用いて４−フルオロアニリンとカップリングさせ、ついでトリフルオロ酢酸で処理することによって調製した。測定値：C,70.62;H,6.26;N,11.75％。Ｃ35Ｈ36Ｆ Ｎ5Ｏ3の場合、C,70.81;H,6.11;N,11.80％となることが必要である。1H NMR（d6-DMSO）δ12.8（1H,br s）,10.0（1H,br s）,8.8（1H,m）,8.6（1H,br s）,8.4（1H,s）,7.9（3H,m）,7.8-7.1（8H,m）,4,7（1H,m）,3.5（1H,m）,3.1（1H,m）,2.9（2H,m）,1.9（3H,s）,1.6（12H,m）。
＜実施例６９＞５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−（２，４−イミダゾリル）エチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例２５の工程ｄにおいて、１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−（２，４−イミダゾリル）エチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例２５と同じ方法で調製した。１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−（２，４−イミダゾリル）エチルアミンは、ＢＯＣ−Ｌ−ヒスチジン（芳香族環の窒素がＢＯＭ基で保護されたもの）を、ＰｙＢｒＯＰを用い３，５−ジベンジルオキシカルボニルアニリンにカップリングさせ、ついでトリフルオロ酢酸で処理することによって調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ10.1（1H,br s）,8.8（1H,m）,8.6（2H,br s）,8.5（1H,br s）,8.4（1H,s）,8.2（1H,s）,7.9（1H,s）,7.6（1H,s）,7.5（1H,s）,6.9（1H,s）,4.7（1H,m）,3.2-3.0（4H,m）,1.8（3H,s）,1.5（12H,m）。
＜実施例７０＞５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−（２−フルオロフェニル）エチルアミノカルボニル）−６−（１−シクロヘプタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例６３の工程ｃにおいて、１−アダマンタンメチルアミンの代わりに、シクロヘプタンメチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例６３と同じ方法で調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ13.0（3H,br s）,10.2（1H,br s）,8.9（1H,d）,8.74（2H,s）,8.7（1H,t）,8.4（1H,s）,8.2（1H,s）,7.8（1H,s）,7.5-7.1（5H,m）,4.8（1H,m）,3.5（1H,m）,3.3-3.1（3H,m）,1.6-1.1（13H,m）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,55.39;H,6.85;N,9.17％であることが分った。Ｃ48Ｈ68Ｆ Ｎ7Ｏ17の場合、C,55.75;H,6.63;N,9.48％となることが必要である。
＜実施例７１＞５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−（エチルアミノカルボニル）−６−（１−シクロヘプタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例２５の工程ｃにおいて、１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニル−フェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−エチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例２５と同じ方法で調製した。１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−エチルアミンは、ＰｙＢｒＯＰを用いて、ＢＯＣ−Ｌ−アラニンを３，５−ジベンジルオキシカルボニルアニリンにカップリングさせ、その後トリフルオロ酢酸で処理して調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ13.0（3H,br s）,10.2（1H,br s）,8.8（1H,d）,8.7（2H,s）,8.5（1H,t）,8.4（1H,s）,8.2（1H,s）,7.9（1H,s）,7.7（1H,m）,4.5（1H,m）,3.0（2H,m）,1.8（3H,s）,1.6-1.4（15H,m）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,50.76;H,7.23;N,8.97％であることが分った。Ｃ45Ｈ67Ｎ7Ｏ17の場合、C,50.60,H,7.27;N,9.18％となることが必要である。
＜実施例７２＞５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−（エチルアミノカルボニル）−６−（１−シクロヘプタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例７１の工程ｃにおいて、１−アダマンタンメチルアミンの代わりに、シクロヘプタンメチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例７１と同じ方法で調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ13.0（3H,br s）,10.2（1H,br s）,8.8（1H,d）,8.7（2H,s）,8.6（1H,t）,8.4（1H,s）,8.2（1H,s）,7.9（1H,s）,7.7（1H,m）,4.5（1H,m）,3.1（2H,m）,1.8-1.1（16H,m）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,51.34;H,7.29;N,9.89％であることが分った。Ｃ42Ｈ65Ｆ Ｎ7Ｏ17・2.5Ｈ2Ｏの場合、C,51.25;H,7.16;N,9.96％となることが必要である。
＜実施例７３＞５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニル−Ｎ−（メチル）アミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例２５の工程ｄにおいて、１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニル−Ｎ−（メチル）−アミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例２５と同じ方法で調製した。１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニル−Ｎ−（メチル）−アミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンは、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンを水素化ナトリウムとヨウ化メチルで処理し、さらにトリフルオロ酢酸で処理して調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ13.0（3H,br s）,8.8（1H,d）,8.4（2H,s）,8.0（3H,m）,7.7（2H,m）,7.2（3H,m）,6.9（2H,s）,4.5（1H,m）,3.3-2.8（7H,m）,1.9（3H,s）,1.6-1.4（12H,m）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,56.43;H,7.25;N,8.82％であることが分った。Ｃ52Ｈ73Ｎ7Ｏ17の場合、C,56.27;H,7.05;N,8.83％となることが必要である。
＜実施例７４＞Ｎ−メチル−５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾールおよび部分異性体の混合物
この物質は、実施例２５の工程ｃにおいて、ベンズイミダゾール−５，６−ジカルボン酸無水物の代わりに、Ｎ−メチル−ベンズイミダゾール−５，６−ジカルボン酸無水物を用いたことを除いて、ほぼ実施例２５と同じ方法で調製した。Ｎ−メチル−ベンズイミダゾール−５，６−ジカルボン酸無水物は、ジメチルベンズイミダゾール−５，６−ジカルボキシレートをナトリウムメトキシドとヨウ化メチルで処理し、さらにトリフルオロ酢酸で無水物を形成することにより調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ13.0（2H,br s）,10.2（1H,s）,8.8（1H,m）,8.7（2H,s）,8.6（2H,m）,8.2（1H,s）,8.0と7.9（1H,2 x s）,7.4-7.0（6H,m）,4.8（1H,m）,3.9（3H,2 x s）,3.6-2.5（4H,m）,1.8（3H,s）,1.6-1.4（12H,m）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,55.64;H,7.15;N,8.81％であることが分った。Ｃ52Ｈ73Ｎ7Ｏ17・3Ｈ2Ｏの場合、C,55.65;H,7.10;N,8.74％となることが必要である。
＜実施例７５＞５−（１Ｓ−（３−カルボキシ−４−フルオロ−フェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例２５の工程ｄにおいて、１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、１Ｓ−（３−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロ−フェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例２５と同じ方法で調製した。１Ｓ−（３−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロ−フェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンは、ＰｙＢｒＯＰを用いてＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニンを３−ベンジルオキシカルボニル−４−フルオロアニリンで処理し、さらにトリフルオロ酢酸で処理することにより調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ13.2（1H,br s）,12.8（1H,br s）,10.1（1H,s）,8.8（1H,d）,8.6（1H,t）,8.4（2H,m）,8.1（1H,m）,8.0（1H,m）,7.4（4H,s）,7.3（2H,m）,7.1（1H,br s）,4.5（1H,m）,3.3-2.8（4H,m）,1.9（3H,s）,1.6-1.4（12H,m）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,59.00;H,7.08;N,8.55％であることが分った。Ｃ43Ｈ53Ｎ6Ｏ10・2.9Ｈ2Ｏ・1.3ジオキサンの場合、C,56.27;H,7.05;N,8.83％となることが必要である。
＜実施例７６＞５−（２Ｒ−カルボキシメチルアミノカルボニルピロリジノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例２５の工程ｄにおいて、１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、２Ｒ−ベンジルオキシカルボニルメチルアミノカルボニルピロリジンを用いたことを除いて、ほぼ実施例２５と同じ方法で調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ12.8（1H,br s）,12.5（1H,br s）,8.7-7.5（5H,m）,4.5（1H,m）,3.9（1H,dd）,3.6（2H,m）,3.3（2H,m）,2.9（1H,m）,2.1-1.5（19H,m）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,56.93;H,7.42;N,10.76％であることが分った。Ｃ34Ｈ50Ｎ6Ｏ10・1.4Ｈ2Ｏの場合、C,57.25;H,7.48;N,10.43％となることが必要である。
＜実施例７７＞５−（２Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−ピロリジノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例２５の工程ｄにおいて、１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、２Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−ピロリジンを用いたことを除いて、ほぼ実施例２５と同じ方法で調製した。２Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−ピロリジンは、ＰｙＢｒＯＰを用いてＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニンを３，５−ジベンジルオキシカルボニルアニリンで処理し、さらにトリフルオロ酢酸で処理することにより調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ13.0（3H,br s）,10.1（1H,s）,8.7（3H,m）,8.4（1H,s）,8.2（1H,s）,7.6（1H,br s）,4.6（1H,m）,3.7-3.1（2H,m）,3.0（2H,d）,2.3と2.1（2H,m）,1.8（3H,s）,1,7-1.4（12H,m）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,56.93;H,7.42;N,10.76％であることが分った。Ｃ47Ｈ69Ｎ7Ｏ17・1.4Ｈ2Ｏの場合、C,57.25;H,7.48;N,10.43％となることが必要である。
＜実施例７８＞５−（１Ｓ−（２，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例２５の工程ｄにおいて、１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、１Ｓ−（２，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例２５と同じ方法で調製した。１Ｓ−（２，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンは、ＦＭＯＣ−Ｌ−フェニルアラニンを２，５−ジベンジルオキシカルボニルアニリンで処理し、さらにピペリジンで処理することにより調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ13.2（2H,br s）,11。7（1H,s）,9.1（1H,d）,9.0（1H,s）,8.4（1H,s）,8.0（2H,m）,7.7（3H,m）,7.4（3H,m）,7.3（2H,m）,7.2（1H,m）,4.7（1H,m）,3.4（1H,dd）,3.1（2H,dd）,2.8（2H,m）,1.8（3H,s）,1.6（6H,q）,1.4（6H,m）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,59.00;H,7.08;N,8.55％であることが分った。Ｃ43Ｈ53Ｎ6Ｏ10・2.9Ｈ2Ｏ・1.3ジオキサンの場合、C,55。03;H,7.11;N,8。57％となることが必要である。
＜実施例７９＞５−（１Ｓ−（３−カルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
ａ．５−（１Ｓ−（３−ベンジルカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール−６−カルボン酸
実施例２５の工程ｂにおける生成物（1.23g,6.5mmol）と１Ｓ−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミン（3.97g,6.5mmol）をアセトニトリル（50ml）に溶解し、１時間還流させて加熱・撹拌した。冷却後、黄色の結晶性の固体が形成されたが、この固体は濾過し、さらにアセトニトリルで洗浄し、乾燥したところ、標記の化合物（3.65g）が得られた。１Ｓ−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンは、ＰｙＢＲＯＰの存在下に、ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニンと３−ベンジルオキシカルボニルアニリンをカップリングさせ、さらにトリフルオロ酢酸で処理して調製した。
ｂ．５−（１Ｓ−（３−ベンジルカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
工程ａの生成物（1.12g,2mmol）、４−ヒドロキシベンゾトリアゾール（270mg,2mmol）、ＥＤＣ（409mg,2mmol）、１−アダマンタンメチルアミン（495mg,3mmol）とＤＭＡＰ（20mg）を乾燥したＤＭＦ（４ml）に溶解した。一晩室温下で撹拌した後、反応混合物を水（３０ml）に注ぎ、得られた白色の沈殿物を濾過し、真空乾燥したところ、標記の化合物（1.51g）が得られた。
ｃ．５−（１Ｓ−（３−カルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例２４の工程ｉにおいて、実施例２４の工程ｉの生成物の代わりに、上述の工程ｂで調製したベンジルエステルを用いたことを除いて、ほぼ実施例２４の工程ｉと同じ方法で調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ13.2（2H,br s）,10.1（1H,d）,8.9（1H,d）,8.6（2H,m）,8.4（1H,s）,8.1（1H,s）,7.9（1H,s）,7.7（1H,m）,7.4（6H,m）,7.1（1H,s）,4.8（1H,m）,3.2-2.9（4H,m）,1.9（3H,s）,1.6（6H,q）,1.4（6H,m）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,60.70;H,6.92;N,9.89％であることが分った。Ｃ43Ｈ54Ｎ6Ｏ10・2.0Ｈ2Ｏの場合、C,60.69;H,6.87;N,9.88％となることが必要である。
＜実施例８０＞５−（１Ｓ−（３，５−ジテトラゾリルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
ａ．１Ｓ−（３，５−ジテトラゾリルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンのビスピヴァロイルオキシメチル誘導体
５−ニトロイソフタル酸を、ビス第一アミドを介して、５−ニトリ−３−シアノベンゾニトリルに転化させた。これを熱ＤＭＦ中のアジ化ナトリウムで処理したところ、ビステトラゾールが得られ、これは塩化ＰＯＭで誘導体に転化させた。この誘導体のニトロ基を触媒で水素添加したところ、アニリンが得られ、これをさらにＰｙＢＲＯＰを用いて、ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニンとカップリングさせ、トリフルオロ酢酸で処理したところ、標記の化合物が得られた。
ｂ．５Ｓ−（１Ｓ−（３，５−ジテトラゾリルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）ベンズイミダゾールのビスピヴァロイルオキシメチル誘導体
この化合物は、実施例７９の工程ａにおいて、基質として、１Ｓ−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりにこの実施例の工程ａの生成物を用いたことを除いて、ほぼ実施例７９の工程ａおよびｂと同じようにして調製した。
ｃ．５−（１Ｓ−（３，５−ジテトラゾリルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
工程ｂで調製したビスＰＯＭ誘導体（890mg）をアンモニアの飽和メタノール溶液（２０ml）に溶解し、室温下で５時間撹拌した。揮発性の物質は蒸発によって除き、標記の化合物をビスアンモニウム塩の形（740mg）で得た。測定値：C,57.36;H,6.06;N,27.17％であることが分った。Ｃ37Ｈ43Ｎ15Ｏ3・1.5Ｈ2Ｏの場合、C,57.50;H,5.99;N,27.18％となることが必要である。1H NMR（d6-DMSO）δ10.2（1H,d）,8.8（1H,d）,8.6（2H,d）,8.4（2H.m）,7.9（1H,s）,7.4-7.2（7H,m）,4.8（1H,m）,3.5-3.0（4H,m）,1.8（3H,s）,1.5（6H,q）,1.4（6H,s）。
＜実施例８１＞５−（１Ｓ−（３，５−ジメトキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
この化合物は、実施例７９の工程ａにおいて、基質として、１Ｓ−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、１Ｓ−（３，５−ジメトキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例７９の工程ａおよびｂと同じようにして調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ12.8（1H,2 x s）,10.3と10.2（1H,2 x s）,8.9（1H,t）,8.8（2H,s）,8.6（1H,m）,8.4（1H,s）,8.2（1H,s）,8.0と7.8（1H,2 X s）,7.4（5H,m）,7.2と7.1（1H,2 x s）,4.8（1H,m）,3.9（6H,s）,3.4（1H,m）,3.0（3H,m）,1.8（3H,s）,1.6-1.4（12H,m）。
＜実施例８２＞５−（１Ｓ−（２−メチル−５−カルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
この化合物は、実施例７９の工程ａにおいて、基質として、１Ｓ−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、１Ｓ−（２−メチル−５−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例７９の工程ａおよびｂと同じようにして調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ12.8（2H,s）,9.7（1H,m）,8.9（1H,m）,8.5（1H,s）,8.4（1H,s）,8.0（1H,m）,7.7（2H,m）,7.3（7H,m）,4.7（1H,m）,3.4-2.3（3H,s）,1.8（3H,s）,1.6-1.4（12H,m）。
＜実施例８３＞５−（１Ｓ−（３−テトラゾリルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）、ベンズイミダゾール
この化合物は、実施例７９の工程ａにおいて、基質として、１Ｓ−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、１Ｓ−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンのＰＯＭ誘導体を用いたことを除いて、ほぼ実施例７９と同じようにして調製した。１Ｓ−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンのＰＯＭ誘導体は、出発物質として市販の３−ニトロベンゾニトリルを用いて合成の操作を行った点を除いて、ほぼ実施例８０の工程ａと同じようにして調製した。化合物は単離し、アンモニウム塩として測定を行った。測定値：C,62。48;H,6.42;N,19。72％であることが分った。Ｃ36Ｈ40Ｎ10Ｏ3・1.8Ｈ2Ｏの場合、C,62.38;H,5.34;N,20.20％となることが必要である。1H NMR（d6-DMSO）δ10.0（1H,s）,8.8（1H,d）,8.6（1H,d）,8.5（1H,t）,8.4（1H,s）,7.9（1H,s）,7.8（1H,m）,7.7（1H,d）,7.4-7.2（7H,m）,4.8（1H,m）,3.5-2.9（4H,m）,1.9（3H,s）,1.5（6H,q）,1.4（6H,s）。
＜実施例８４＞５−（１Ｓ−（３，５−ジテトラゾリルフェニルアミノカルボニル）−２−（２−フルオロフェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
この化合物は、実施例８０の工程ａにおいて、ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに、ＢＯＣ−Ｌ−２−フルオロフェニルアラニンを用いたことを除いて、ほぼ実施例８０と同じようにして調製した。化合物は単離し、アンモニウム塩として測定を行った。測定値：C,54.97;H,5.92;N,26.02％であることが分った。Ｃ27Ｈ42Ｆ Ｎ15Ｏ3・2.5Ｈ2Ｏの場合、C,54.94;H,5.85;N,25.97％となることが必要である。1H NMR（d6-DMSO）δ10.1（1H,s）,8.8（1H,d）,8.4（5H,m）,7.9（1H,s）,7.5（1H,t）,7.7（1H,t）,7.3（3H,m）,4.8（1H,m）,3.6-2.9（4H,m）,1.8（3H,s）,1.5（6H,q）,1.4（6H,s）。
＜実施例８５＞（±）−５−（１−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
この化合物は、実施例７９の工程ａにおいて、１Ｓ−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、（±）−１−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例７９と同じようにして調製した。（±）−１−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルアミンは、ＢＯＣ−２，４−ジフルオロフェニルアラニンを、ＰｙＢｒＯＰを用いて３，５−ジベンジルオキシカルボニルアニリンとカップリングさせ、その後トリフルオロ酢酸で処理することにより調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ13.2（3H,br s）,10.2（1H,s）,8.9（1H,d）,8.7（2H,d）,8.6（1H,t）,8.4（1H,s）,8.2（1H,t）,7.5（1H,m）,7.3（2H,m）,7.2（1H,s）,7.1（1H,m）,4.8（1H,m）,3.5（1H,dd）,3.0（3H,m）,1.9（3H,s）,1.6（6H,q）,1.5（6H,s）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,52.83;H,6.76;N,8.26％であることが分った。Ｃ51Ｈ69Ｆ2Ｎ7Ｏ18・４Ｈ2Ｏの場合、C,52.67;H,6.68;N,8.43％となることが必要である。
＜実施例８６＞５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチル−（Ｎ−メチルアミノ）−カルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
この化合物は、実施例７９の工程ａにおいて、１Ｓ−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチル−Ｎ−メチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例７９と同じようにして調製した。１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチル−Ｎ−メチルアミンは、ＢＯＣ−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニンを、ＰｙＢｒＯＰを用いて３，５一ジベンジルオキシカルボニルアニリンとカップリングさせ、その後トリフルオロ酢酸で処理することにより調製した。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,55.69;H,7.04;N,8.65％であることが分った。Ｃ52Ｈ73Ｎ7Ｏ17・２Ｈ2Ｏの場合、C,56.56;H,7.03;N,8.88％となることが必要である。
＜実施例８７＞５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−（２−フルオロフェニル）エチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドール
この化合物は、実施例２７の工程ｈにおいて部分異性体を分離し、極性の小さい方の部分異性体を工程ｉにおける基質として用いたことを除いて、ほぼ実施例２７と同じようにして調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ13.3（2H,br s）,11.8（1H,s）,10.2（1H,s）,8.74（1H,d）,8.7（2H,s）,8.5（1H,t）,8.2（1H,s）,7.8（1H,s）,7.6-7.2（6H,m）,6.5（1H,m）,4.8（1H,m）,3.6（1H,m）,3.0（3H,m）,1.9（3H,br s）,1.6（12H,m）。この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,55.55;H,6.89;N,7.61％であることが分った。Ｃ52Ｈ71Ｆ Ｎ6Ｏ17・2.8Ｈ2Ｏの場合、C,55.67;H,6.89;N,7.49％となることが必要である。
＜実施例８８＞５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−（２−フルオロフェニル）エチルアミノカルボニル）−５−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドール
この化合物は、実施例２６の工程ｉにおいて、基質として、実施例２６で用いられた混合物の代わりに、工程ｈで調製したより極性の大きい部分異性体を用いたことを除いて、ほぼ実施例２６と同じようにして調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ13.3（2H,br s）,11.5（1H,s）,10.3（1H,s）,8.8（1H,d）,8.7（2H,s）,8.4（1H,t）,8.2（1H,s）,7.9（1H,s）,7.5-7.2（5H,m）,7.0（1H,s）,6.6（1H,s）,4.8（1H,m）,3.6（1H,m）,3.0（3H,m）,1.8（3H,br s）,1.6（12H,m）。この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,55.27;H,7.03;N,7.49％であることが分った。Ｃ52Ｈ71Ｆ Ｎ6Ｏ17・3.3Ｈ2Ｏの場合、C,55.22;H,6.92;N,7.43％となることが必要である。
＜実施例８９＞５−（２Ｒ−（１Ｒ−カルボキシエチルアミノカルボニル）ピロリジノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドールおよび５位と６位が転位した置換基を含む部分異性体の混合物
この化合物は、実施例２４の工程ｈにおいて、１−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、２Ｒ−（１Ｒ−ベンジルオキシカルボニルエチルアミノカルボニル）ピロリジンを用いたことを除いて、ほぼ実施例２４と同じようにして調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ11.4（1H,2 x s）,9.0-7.0（6H,m）,6.5（1H,2 x s）,4.5と4.2（2H,2 x m）,3.6（2H,m）,3.3（2H,m）,2.9（1H,m）,2.1-1.5（20H,m）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,54.22;H,7.28;N,6.48％であることが分った。Ｃ36Ｈ53Ｎ5Ｏ10・1.3ＤＣＭ・2.8ジオキサンの場合、C,54。29;H,7。33;N,6.53％となることが必要である。
＜実施例９０＞５−（１Ｓ−（３−カルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドールおよび５位と６位が転位した置換基を含む部分異性体の混合物
この化合物は、実施例７９の工程ａにおいて、基質として、ベンズイミダゾール−５，６−ジカルボン酸無水物の代わりに、インドール−５，６−ジカルボン酸無水物を用いたことを除いて、ほぼ実施例７９と同じようにして調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ11.5（1H,br s）,10.2と10.2（1H,2 x s）,8.8（1H,m）,8.5（2H,m）,8.1（1H,m）,7.9と7.7（1H,2 x s）,7.7-7.4（8H,m）,7.1と7.0（1H,2 x s）,6.6と6.5（1H,2 x s）,4.7（1H,m）,3.5-2.9（4H,m）,1.9（3H,s）,1.6（6H,q）,1.5（6H,m）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,61,67;H,7.11;N,7.90％であることが分った。Ｃ44Ｈ55Ｎ5Ｏ10・2.5Ｈ2Ｏの場合、C,61.52;H,7.04;N,8.15％となることが必要である。
＜実施例９１＞５−（１Ｒ−（カルボキシメチルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドールおよび５位と６位が転位した置換基を含む部分異性体の混合物
この化合物は、実施例９０の工程ａにおいて、基質として、１Ｓ−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、Ｄ−フェニルアラニル−グリシンのベンジルエステルを用いたことを除いて、ほぼ実施例９０と同じようにして調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ11.4（1H,2 x s）,8.6（1H,m）,8.5（1H,m）,8.3（1H,m）,7.8と7.6（1H,2 x s）,7.5-7.1（7H,m）,6.6と6.5（1H,2 x s）,4.6（1H,m）,3.9-2.9（6H,m）,1.9（3H,s）,1.6（6H,q）,1.5（6H,m）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,52.75;H,7.77;N,7,52％であることが分った。Ｃ39Ｈ55Ｎ5Ｏ10・7.5Ｈ2Ｏの場合、C,52.81;H,7.73;N,7.89％となることが必要である。
＜実施例９２＞５−（１Ｓ−（３，５−ジ−メチルスルホニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドールおよび５位と６位が転位した置換基を含む部分異性体の混合物
ａ．１Ｓ−（３，５−ジ−メチルスルホニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミン
この物質は、まずトリメチルアルミニウムのトルエン溶液を用いて、ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを３，５−ジニトロアニリンとカップリングさせ、その後触媒を使った水素添加によって数工程を経て、ビスアニリンとして生成する。その後メタンスルホン酸無水物で処理し、さらに保護基をＴＦＡで除去すると、標記の化合物が得られる。
＜実施例９３＞５−（１Ｓ−（３，５−ジ−トリフルオロメチルスルホニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドールおよび５位と６位が転位した置換基を含む部分異性体の混合物
この化合物は、実施例９２の工程ａにおいて、メタンスルホン酸無水物の代わりに、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いたことを除いて、ほぼ実施例９２と同じようにして調製した。測定値：C,51.34;H,4.48;N,9.49％であることが分った。Ｃ38Ｈ38Ｆ6Ｎ6Ｏ7Ｓ2・1.1Ｈ2Ｏの場合、C,51.41;H,4.55;N,9.47％となることが必要である。1H NMR（d6-DMSO）δ11..5（1H,br s）,10.1（1H,2 x s）,8.7（1H,m）,8.4（1H,m）,8.1-6.5（14H,s）,4.7（1H,m）,3.5-2.7（4H,m）,1.9（3H,s）,1.6（6H,q）,1.5（6H,m）。
＜実施例９４＞５−（１Ｓ−（３，５−ジ−トリフルオロメチルカルボニルアミノフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドールおよび５位と６位が転位した置換基を含む部分異性体の混合物
この化合物は、実施例９２の工程ａにおいて、メタンスルホン酸無水物の代わりに、トリフルオロ酢酸無水物を用いたことを除いて、ほぼ実施例９２と同じようにして調製した。測定値：C,54.26;H,5.66;N,9,29％であることが分った。Ｃ40Ｈ38Ｆ6Ｎ6Ｏ5・５Ｈ2Ｏの場合、C,54.13;H,5.46;N,9.47％となることが必要である。1H NMR（d6-DMSO）δ11.5（1H,br s）,11.4（2H,br s）,10.2（1H,2 x s）,8.7（1H,m）,8.5（1H,m）,8.1-6.5（12H,m）,4.8（1H,m）,3.5-2.8（4H,m）,1.8（3H,s）,1.6（6H,q）,1.5（6H,m）。
＜実施例９５＞５−（１Ｓ−（３，５−ジ−tert−ブチルアミノスルホニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドールおよび５位と６位が転位した置換基を含む部分異性体の混合物
ａ．１Ｓ−（３，５−ジ−tert−ブチルアミノスルホニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミン
この物質は、ベンゼン−１，３−ジスルホニルクロリドから出発して数工程を経て調製される。すなわち、この物質は、まずベンゼン−１，３，ジスルホニルクロリドを発煙硝酸でニトロ化して、５−ニトロ−１，３−ビススルホン酸誘導体を生成する。この誘導体を五塩化リンを用いてビススルホニルクロリドに転化させ、ついでtert−ブチルアミンと反応させてtert−ブチルスルホンアミドを得た。そして、このtert−ブチルスルホンアミドを水素添加し、さらにＰｙＢＲＯＰを使ってＺ−Ｌ−フェニルアラニンとカップリングさせたところ、標記の化合物がＺが保護された誘導体として得られた。そこで、この誘導体を水素添加して、最終的に標記の化合物を得た。
ｂ．５−（１Ｓ−（３，５−ジ−tert−ブチルアミノスルホニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドールおよび５位と６位が転位した置換基を含む部分異性体の混合物
この化合物は、実施例２４の工程ａにおいて、基質として、１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、上述の工程ａの生成物を用いたことを除いて、ほぼ実施例２４と同じようにして調製した。測定値：C,54.39;H,6.22;N,8.07％であることが分った。Ｃ44Ｈ56Ｎ6Ｏ7Ｓ2・２ＤＣＭ・0.3酢酸エチルの場合、C,54.44;H,6.04;N,8.07％となることが必要である。1H NMR（d6-DMSO）δ11.4（2H,m）,8.7（1H,m）,8.4-6.5（15H,m）,5,4（1H,m）,3.1-2.6（4H,m）,1.9（3H,s）,1.6（6H,q）,1.5（6H,m）,1.1（18H,m）。
＜実施例９６＞５−（１Ｓ−（３，５−ジ−アミノスルホニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドールおよび５位と６位が転位した置換基を含む部分異性体の混合物
実施例９５の化合物（30mg,0.36mmol）をトリフルオロ酢酸（１ml）で処理し、２４時間室温下で撹拌した。その後溶媒を蒸発させ、残留物をトルエン（3 X 1ml）と共沸させた。そしてジクロロメタン（２ml）中に取り出し、残った固体を濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥させたところ、標記の化合物（21mg）が得られた。1H NMR（d6-DMSO）δ11.8（1H,br s）,11.4（2H,m）,8.7（1H,m）,8.4-6.5（16H,m）,3.8（1H,m）,3.1-2.6（4H,m）,1.9（3H,m）,1.6（6H,m）,1.5（6H,m）。
＜実施例９７＞５−（１Ｓ−（３，５−ジテトラゾリルフェニルアミノカルボニル）−２−（２−フルオロフェニル）エチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドール
この化合物は、実施例８４の工程ｂにおいて、ベンズイミダゾール５５，６−ジカルボン酸無水物の代わりに、インドール−５，６−ジカルボン酸無水物を用いたことを除いて、ほぼ実施例８４と同じようにして調製した。無水物の開環後、部分異性体の混合物をクロマトグラフィー（シリカと５％のメタノールおよび９５％のジクロロメタンを含む）で分離し、極性の大きい方の部分異性体を、続いて１−アダマンタンメチルアミンとカップリングさせ、さらに保護基を除去した。1H NMR（d6-DMSO）δ11.5（1H,s）,10.2（1H,s）,8.7（1H,d）,8.6（2H,s）,8.4（1H,s）,8.3（1H,t）,7.7（1H,s）,7,5-7.0（6H,m）,6.5（1H,s）,4.8（1H,m）,3.6-2.9（4H,m）,1.8（3H,s）,1.5（6H,q）,1.4（6H,s）。
＜実施例９８＞５−（１Ｓ−（３，５−ジテトラゾリルフェニルアミノカルボニル）−２−（２−フルオロフェニル）エチルアミノカルボニル）−５−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドール
この化合物は、実施例９７において、無水物を開環した後に、続く転化用の基質として、極性の小さい方の部分異性体をを用いたことを除いて、ほぼ実施例９７と同じようにして調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ11.5（1H,s）,10.3（1H,s）,8.8（1H,d）,8.6（2H,s）,8.4（1H,s）,8.3（1H,t）,7.9（1H,s）,7.5-7.0（6H,m）,6.6（1H,s）,4.8（1H,m）,3.6-2.9（4H,m）,1.8（3H,s）,1.5（6H,q）,1.4（6H,s）。
＜実施例９９＞５−（１Ｓ−（３，５−トリフルオロアセチルアミノスルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドールおよび５位と６位が転位した置換基を含む部分異性体の混合物
ａ．１Ｓ−（３−トリフルオロアセチルアミノスルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミン
この化合物は、ニトロベンゼン−３−スルホニルクロリドから出発して数工程を経て調製した。この化合物は、アンモニアのベンゼン溶液を用いてスルホンアミドに転化させた。スルホンアミドにトリフルオロアセチル基を導入するには、トリフルオロ酢酸無粋物を用いた。触媒を使った水素添加を行ったところ、ニトロ基がアミノ基に還元されたが、この還元された物質をＰｙＢＲＯＰ法を使って、ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラナミンにカップリングした。ＢＯＣ基の除去は、トリフルオロ酢酸を用いて行った。
ｂ．５−（１Ｓ−（３，５−トリフルオロアセチルアミノスルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドールおよび５位と６位が転位した置換基を含む部分異性体の混合物
この化合物は、実施例２４の工程ｈにおいて、基質として、１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、上述の工程ａの生成物を用いたことを除いて、ほぼ実施例２４と同じようにして調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ11.5（1.5H,m）,10.5-9.8（1.5H,m）,8.5-7.0（14H,s）,6.6と6.5（1H,2 x s）,4.8（1H,m）,3.5-2.9（4H,m）,1.9（3H,s）,1.7（6H,m）,1.5（6H,m）。
＜実施例１００＞５−（１Ｓ−（３−テトラゾリルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドール
この化合物は、実施例８３において、基質として、ベンズイミダゾール−５，６−ジカルボン酸無水物の代わりに、インドール−５，６−ジカルボン酸無水物を用いたことを除いて、ほぼ実施例８３と同じようにして調製した。無水物の開環の後、生成した部分異性体の混合物をクロマトグラフィー（シリカと５％メタノールおよび９５％ジクロロメタン）で分離し、極性が大きい方の部分異性体を１−アダマンタンメチルアミンとカップリングさせた。
化合物は単離し、アンモニウム塩にして測定した。測定値：C,64.58;H,6.51;N,18.01％であることが分った。Ｃ37Ｈ41Ｎ9Ｏ3・1.5Ｈ2Ｏの場合、C,64.71;H,6.46;N,18.35％となることが必要である。1H NMR（d6-DMSO）δ11.5（1H,s）,10.1（1H,s）,8.7（1H,d）,8.6（1H,s）,8.5（1H,t）,7.9（1H,d）,7.7（2H,s）,7.5（1H,t）,7.4-7.2（7H,m）,6.5（1H,s）,4.8（1H,m）,3.5-2.9（4H,m）,1.9（3H,s）,1.6（6H,q）,1.5（6H,m）。
＜実施例１０１＞６−（１Ｓ−（３−テトラゾリルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−５−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドール
この化合物は、実施例１００において、無水物の開環後、転化用の基質として、極性が小さい法の部分異性体を用いたことを除いて、ほぼ実施例１００と同じようにして調製した。測定値：C,64.74;H,6.46;N,18.07％であることが分った。Ｃ37Ｈ41Ｎ9Ｏ3・1.5Ｈ2Ｏの場合、C,64.71;H,6.46;N,18.35％となることが必要である。1H NMR（d6-DMSO）δ11.5（1H,s）,10.1（1H,s）,8.8（1H,d）,8.6（1H,s）,8.4（1H,t）,7.9（2H,m）,7.7（1H,d）,7.5（1H,t）,7.4-7.2（7H,m）,6.6（1H,s）,4.8（1H,m）,3.5-2.9（4H,m）,1.9（3H,s）,1.6（6H,q）,1.5（6H,s）。
＜実施例１０２＞５−（１Ｓ−（３−トリフルオロメチルスルホニルアミノフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−５−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドールおよび５位と６位が転位した置換基を含む部分異性体の混合物
この化合物は、実施例９３の工程ａにおいて、３，５−ジニトロアニリンの代わりに、３−ニトロアニリンを用いたことを除いて、ほぼ実施例９３と同じようにして調製した。測定値：C,61.42;H,5.58;N,9.65％であることが分った。Ｃ37Ｈ38Ｆ3Ｎ5Ｏ5Ｓの場合、C,61.57;H,5.31;N,9.70％となることが必要である。1H NMR（d6-DMSO）δ11.7（1H,br s），11.5（1H,s）,10.1と10.0（1H,2 x s）,8.7（1H,m）,8.5（1H,m）,8.1（1H,m）,7.9と7.8（1H,2 x s）,7.8（1H,m）,7.5（1H,m）,7.4（6H,m）,7.2-7.0（2H,m）,6.6と6.5（1H,2 x s）,4.7（1H,m）,3.5-2.8（4H,m）,1.9（3H,s）,1.7（6H,q）,1.5（6H,m）。
＜実施例１０３＞５−（１Ｓ−（３，５−ジヒドロキシ−Ｎ−（メチル）アミノカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドールおよび５位と６位が転位した置換基を含む部分異性体の混合物
この化合物は、実施例２４の工程ｈにおいて、１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシ−Ｎ−（メチル）アミノカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例２４と同じようにして調製した。この工程中に生成した部分異性体の混合物は、分離しなかった。1H NMR（d6-DMSO）δ11.5（1H,s）,10.1（1H,s）,8.7（1H,dd）,8.5（1H,m）,8.2（2H,s）,7.9と7.7）1H,2 x s）,7.2-6.5（9H,m）,6.5（1H,s）,4.7（1H,m）,3.5-2.7（10H,m）,1.9（3H,s）,1.6（6H,m）,1.5（6H,m）。
＜実施例１０４＞５−（１Ｓ−（３，５−ジテトラゾリルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドール
この化合物は、実施例９７の工程ａにおいて、Ｌ−２−フルオロフェニルアラニンの代わりに、Ｌ−フェニルアラニンを用いたことを除いて、ほぼ実施例２４と同じようにして調製した。部分異性体は、カラムクロマトグラフィー（シリカと７５％のジクロロメタンおよび２５％の酢酸エチルを含む）による最終的な保護基の除去の後直ちに分離した。そして、極性の小さい方の部分異性体を本実施例の標記の化合物に転化させた。1H NMR（d6-DMSO）δ11.5（1H,s）,10.4（1H,s）,8.8（3H,m）,8.5（2H,m）,7.7（1H,s）,7.5（1H,t）,7.4-7.0（6H,m）,6.5（1H,s）,4.8（1H,m）,3.5-2.9（4H,m）,1.8（3H,s）,1.6（6H,q）,1.3（6H,s）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして測定を行った。
＜実施例１０５＞６−（１Ｓ−（３，５−ジテトラゾリルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−５−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドール
この化合物は、実施例１０４において、部分異性体を分離した後、極性の大きい方の部分異性体を用いて標記の化合物に転化させた。1H NMR（d6-DMSO）δ11.5（1H,s）,10.4（1H,s）,8.8（3H,m）,8.5（2H,m）,7.9（1H,s）,7.5（1H,t）,7.4-7.0（6H,m）,6.6（1H,s）,4.8（1H,m）,3.6-2.9（4H,m）,1.8（3H,s）,1.5（6H,q）,1.3（6H,s）。この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして測定を行った。
＜実施例１０６＞５−（１Ｓ−（３，５−ジ−（ジス−４−フェニル−３，５−ジオキアシクロヘキサンオキシカルボニル）−フェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドール
実施例２４の生成物（100mg,0.15mmol）とシス−４−フェニル−３，５−ジオキサシクロヘキサノール（54mg,0.3mmol）をジクロロメタン（２０ml）に溶解し、ＤＣＣＩ（69mg,0.3mmol）を加え、さらにＤＭＡＰを添加した。反応混合物を室温下で一晩撹拌し、濾過して生成したＤＣＵを除去した。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（シリカと５０％の酢酸エチルおよび５０％のジクロロメタン）で精製し、さらにヘキサンとエタノールで完全に粉砕したところ、標記の化合物が無色の固体（36mg）として得られた。1H NMR（d6-DMSO）δ11.5（1H,s）,10.4（1H,s）,8.9（2H,m）,8.8（1H,d）,8.4（2H,m）,7.8-6.5（19H,m）,5.7（2H,s）,5.0（2H,s）,4.8（1H,m）,4.3（8H,q）,3.5-2.8（4H,m）,1.8（3H,s）,1.5（6H,q）,1.4（6H,s）。
＜実施例１０７＞５−（１Ｓ−（３，５−ジ−（５−インダノールオキシカルボニル）−フェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドール
この化合物は、実施例１０６において、シス−４−フェニル３−，５−ジオキサシクロヘキサノールの代わりに、５−インダノールを用いたことを除いて、ほぼ実施例１０６と同じようにして調製した。測定値：C,73.48;H,6.22;N,6,17％であることが分った。Ｃ56Ｈ54Ｎ4Ｏ7の場合、C,73.48;H,6,19;N,6.12％となることが必要である。1H NMR（d6-DMSO）δ11.5（1H,s）,10.3（1H,s）,9.0（2H,d）,8.5（1H,m）,8.4（1H,t）,7.8（1H,d）,7.5-6.5（15H,m）,4.8（1H,m）,3.6-2.8（4H,m）,2.5（12H,s）,1.8（3H,m）,1.5（6H,q）,1.4（6H,m）。
＜実施例１０８＞５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アザビシクロ［２．２．２］oct−３−イルメチルアミノカルボニル）−インドール
ａ．５−（１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−インドール−６−カルボン酸
インドール−５，６−ジカルボン酸無水物（1.87g,10.0mmol）と１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミン（4.96g,9.8mmol）をアセトニトリル（１００ml）に溶解し、３０分間還流させながら撹拌・加熱した。冷却すると、黄色結晶の固体が形成されたため、これを濾過して、アセトニトリリ洗浄し、乾燥したところ、標記の化合物（3.25g）が得られた。これは、主に標記の部分異性体からなる。母液を溶媒蒸発させたところ、もう一方の部分異性体が得られたが、これは本実施例では使用しなかった。
ｂ．５−（１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アザビシクロ［２．２．２］oct−３−イルメチルアミノカルボニル）−インドール
この化合物は、実施例７９の工程ｂにおいて、実施例７９の工程ａの生成物の代わりに上述の工程ａの生成物を、また１−アダマンタンメチルアミンの代わりに１−アザビシクロ［２．２．２］oct−３−イルメチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例７９の工程ｂと同じようにして調製した。
ｃ．５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アザビシクロ［２．２．２］oct−３−イルメチルアミノカルボニル）−インドール
この化合物は、実施例２４の工程ｉにおいて、基質として、実施例２４の工程ｈにおける生成物の代わりに、上述の工程ｂで調製されたジベンジルエステルを用いたことを除いて、ほぼ実施例２４の工程ｉと同じようにして調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ11.5（1H,s）,10.1（1H,2 x s）,8.7（4H,m）,8.2（1H,m）,7.7-6.5（9H,m）,4.8（1H,m）,3.6-2.7（10H,m）,2.4-1.5（6H,m）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,55.61;H,6.70;N,9.40％であることが分った。Ｃ42Ｈ52Ｎ6Ｏ12の場合、C,55.74;H,6.68;N,9.29％となることが必要である。
＜実施例１０９＞５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（４−ヒドロキシシクロヘキサンメチルアミノカルボニル）−インドールおよび異性体１（ヒドロキシ基がメチルアミノカルボニル基に対してシスであるかトランスであるか不明）
この化合物は、実施例１０８の工程ｂにおいて、１−アザビシクロ［２．２．２］oct−３−イルメチルミンの代わりに、４−ベンジルオキシシクロヘキサンメチルアミンを用いたことを除いて、ほぼ実施例１０８の工程ｉと同じようにして調製した。シス形とトランス形は分離はしたが、工程ｂの終わりに識別はせず、極性の小さい方を本実施例において用いた。1H NMR（d6-DMSO）δ10.3（1H,s）,8.7（3H,m）,8.5（1H,t）,7.7（1H,s）,7.5-7.2（7H,m）,6.5（1H,m）,4.8（1H,m）,3.7-2.7（5H,m）,1.5と1.4（9H,m）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,53.29;H,7.02;N,8.12％であることが分った。Ｃ48Ｈ68Ｎ6Ｏ18・3.1Ｈ2Ｏの場合、C,52.93;H,7.03;N,7.71％となることが必要である。
＜実施例１１０＞５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（４−ヒドロキシシクロヘキサンメチルアミノカルボニル）−インドールおよび異性体２（ヒドロキシ基がメチルアミノカルボニル基に対してシスであるかトランスであるか不明）
この化合物は、実施例１０９の工程ｃにおいて、極性の小さい方の物質の代わりに、工程ｂにおいて単離した極性の大きい方の異性体を用いたことを除いて、ほぼ実施例１０９と同じようにして調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ10.2（1H,s）,8.7（3H,m）,8.5（1H,t）,8.2（1H,m）,7.7（1H,s）,7.5（1H,t）,7.4-7.2（7H,m）,6.5（1H,s）,4.8（1H,m）,3.5-3.0（5H,m）,1.7-1.0（9H,m）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,51.93;H,6.87;N,8.01％であることが分った。Ｃ48Ｈ68Ｎ6Ｏ18・4.8Ｈ2Ｏの場合、C,52.28;H,7.08;N,7.67％となることが必要である。
＜実施例１１１＞５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−２−メチルベンズイミダゾール
ａ．２−メチル−ベンズイミダゾール−５，６−ジカルボン酸無水物
この物質は、３，４−ジメトキシ−カルボニルアセタニリドから、発煙硝酸によるニトロ化および、アセチル基を選択的に除去するための硫酸での処理を含む数工程を経て調製される。触媒を使って水素添加し、さらに熱酢酸で処理したところ、ベンズイミダゾールの骨格が得られた。鹸化、ついで二酸とともに加熱して無水物化を行ったところ、標記の化合物が得られた。
ｂ．５−（１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−２−メチルベンズイミダゾール−６−カルボン酸
この化合物は、実施例１０８の工程ａにおいて、インドール−５，６−ジカルボン酸無水物の代わりに、上述の工程ａの生成物を用いたことを除いて、ほぼ実施例１０８の工程ａと同じようにして調製した。
ｃ．５−（１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−２−メチルベンズイミダゾール−６−カルボン酸
この化合物は、実施例１０８の工程ｂにおいて、実施例１８の工程ａにおける生成物の代わりに、上述の工程ｂの生成物を用いたことを除いて、ほぼ実施例１０８の工程ｂと同じようにして調製した。
ｄ．５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−２−メチルベンズイミダゾール
この化合物は、実施例１０８の工程ｃにおいて、実施例１８の工程ｂにおける生成物の代わりに、上述の工程ｃの生成物を用いたことを除いて、ほぼ実施例１０８の工程ｂと同じようにして調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ10.2（1H,s）,8.8（1H,d）,8.7（2H,s）,8.5（1H,t）,8.2（1H,m）,7.8（1H,br s）,7.4（5H,m）,7.0（1H,s）,4.8（1H,m）,3.5（1H,m）,3.0（3H,m）,2.5（3H,s）,1.8（3H,s）,1.6（6H,m）,1.4（6H,s）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,55.75;H,7.05;N,8.62％であることが分った。Ｃ52Ｈ73Ｎ7Ｏ17・3Ｈ2Ｏの場合、C,55.65;H,7.10;N,8.74％となることが必要である。
＜実施例１１２＞５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−４−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾールおよび部分異性体１（部分異性体の構造は不明）
ａ．ベンズイミダゾール−４、５−ジカルボン酸無水物
この物質は、実施例１１１の工程ａにおいて、３，４−ジメトキシカルボニル６−ニトロアニリンの代わりに、３，４−ジメトキシカルボニル−２−ニトロアニリンを用いたことを除いて、ほぼ実施例１１１の工程ａと同じようにして調製した。第２の環の形成に当っては、酢酸の代わりに、蟻酸を用いた。３，４−ジメトキシカルボニル−２−ニトロアニリンは、上述の実施例１１１工程ａで説明した水素添加工程において副生成物として単離した。
ｂ．５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−４−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例１１１の工程ｂにおいて、ベンズイミダゾール−５，６−ジカルボン酸無水物の代わりに、ベンズイミダゾール−４，５−ジカルボン酸無水物を用いたことを除いて、ほぼ実施例１１１の工程ｂないしｄと同じようにして調製した。この反応で生成された二種の部分異性体は、工程ｃの最後にカラムクロマトグラフィー（シリカと５％のメタノールおよび９５％のジクロロメタンを含む）によって分離し、極性が小さい方の部分異性体を標記の化合物とした。1H NMR（d6-DMSO）δ13.0（1H,br s）,10.5（2H,m）,8.6（4H,m）,8.2（1H,s）,7.9-7.1（7H,m）,6.6（1H,m）,4.8（1H,m）,3.6-3.0（4H,m）,1.9（3H,s）,1.6（12H,m）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,55.29;H,6.98;N,8.93％であることが分った。Ｃ51Ｈ71Ｎ7Ｏ17・3Ｈ2Ｏの場合、C,55.28;H,7.00;N,8.85％となることが必要である。
＜実施例１１３＞４−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−５−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾールおよび部分異性体２（異性体の構造は不明）
この物質は、実施例１１２における最終的な保護基除去工程において、クロマトグラフィーで単離した後極性の大きい方の部分異性体を用いたこと以外は、ほぼ実施例１１２と同じようにして調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ13.0（2H,br s）,10.7と9.5（1H,2 x s）,8.6（4H,m）,8.2（1H,s）,7.7（1H,br s）,7.4（1H,m）,7.3（6H,m）,4.8（1H,m）,3.6（1H,m）,3.0（3H,m）,1.9（3H,s）,1.6（6H,m）,1.4（6H,s）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,56.22;H,7.00;N,9.03％であることが分った。Ｃ51Ｈ71Ｎ7Ｏ17・2Ｈ2Ｏの場合、C,56.18;H,6.93;N,8.99％となることが必要である。
＜実施例１１４＞５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−２−ｎ−ブチルベンズイミダゾール
この物質は、実施例１１１の工程ａにおいて、酢酸の代わりにｎ−ペンタン酸を用いたこと以外は、ほぼ実施例１１１と同じようにして調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ13.0（3H,m）,10.2（1H,s）,8.8（1H,d）,8.7（2H,s）,8.5（1H,t）,8.2（1H,s）,7.8（1H,br s）,7.3（5H,m）,7.0（1H,s）,4.8（1H,m）,3.5-2.7（6H,m）,1.8-1.3（19H,m）,0.9（3H,t）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,57.39;H,7.62;N,8.53％であることが分った。Ｃ55Ｈ79Ｎ7Ｏ17・2Ｈ2Ｏの場合、C,57.63;H,7.30;N,8.55％となることが必要である。
＜実施例１１５＞２−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−３−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−５−アミノナフタレンおよび部分異性体１（構造は不明）
この物質は、実施例２４の工程ｇないしｉにおいて、インドール−５，６−ジカルボン酸無水物の代わりに、５−ニトロナフタレン−２，３−ジカルボン酸無水物を用いたこと以外は、ほぼ実施例２４と同じようにして調製した。最後から２番目の工程において極性のより小さい部分異性体を単離して用い、標記の化合物を得た。最終的な保護基の除去は、ニトロ基を還元して行った。1H NMR（d6-DMSO）δ13.5（2H,br s）,10.2（1H,s）,8.8（1H,d）,8.7（2H,d）,8.5（1H,t）,8.2（1H,d）,8.0-6.8（10H,m）,5.7（2H,br s）,4.8（1H,m）,3.6-2.9（4H,m）,1.9-1.5（15H,m）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,56.90;H,7.14;N,7.42％であることが分った。Ｃ54Ｈ74Ｎ7Ｏ17・3.3Ｈ2Ｏの場合、C,56.94;H,7.14;N,7.38％となることが必要である。
＜実施例１１６＞３−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−３−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−５−アミノナフタレンおよび部分異性体２（実施例１１５の異性体と構造が対称のもの）
この物質は、実施例１１５の最終工程において、極性のより小さい部分異性体を用いたこと以外は、ほぼ実施例１１５と同じ方法で調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ13.5（2H,br s）,10.2（1H,s）,8.9（1H,d）,8.7（2H,s）,8.4（2H,m）,8.2-6.8（10H,m）,5.9（2H,br s）,4.8（1H,m）,3.5-2.8（4H,m）,1.8-1.5（15H,m）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,51.21;H,7.26;N,6.76％であることが分った。Ｃ54Ｈ74Ｎ7Ｏ17・10Ｈ2Ｏの場合、C,51。51;H,7.52;N,6。67％となることが必要である。
＜実施例１１７＞５−（１Ｓ−（３，５−ジアミノカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例２５の工程ｄにおいて、１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、１Ｓ−（３，５−ジアミノカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンを用いたこと以外は、ほぼ実施例２５と同じ方法で調製した。最終段階での保護基の除去は必要なかった。測定値：C,54.67;H,5.72;N,12.58％であることが分った。Ｃ37Ｈ39Ｎ7Ｏ5・2.2ＣＨ2Ｃｌ2・1.8DMFの場合、C,54.65;H,5.76;N,12.78％となることが必要である。1H NMR（d6-DMSO）δ12.8（1H,br s）,10.2（1H,s）,8.8（1H,d）,8.5（1H,t）,8.4（2H,m）,8.1-7.9（5H,m）,7.4-7.1（8H,m）,4.8（1H,m）,3.4（2H,m）,2.9（2H,m）,1.8（3H,s）,1.4（6H,m）,1.3（6H,m）。
＜実施例１１８＞５−（１Ｓ−（３，５−ジヒドロキシイミノメチレンフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例２５の工程ｄにおいて、１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、１Ｓ−（３，５−ジヒドロキシイミノメチレンフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンを用いたこと以外は、ほぼ実施例２５と同じ方法で調製した。最終段階での保護基の除去は必要なかった。測定値：C,63.18;H,6.18;N,14.01％であることが分った。Ｃ37Ｈ39Ｎ7Ｏ5・2.3Ｈ2Ｏの場合、C,63.25;H,6.25;N,13.95％となることが必要である。1H NMR（d6-DMSO）δ12.8（1H,br s）,11.3（2H,s）,10.0（1H,m）,8.8（1H,d）,8.6（1H,t）,8.4（2H,m）,8,1（4H,m）,7.9（1H,m）,7.5（1H,s）,7.3（5H,m）,7.2（1H,m）,4.8（1H,m）,3.5（1H,m）,3.1-2.8（3H,m）,1.8（3H,s）,1.5（6H,m）,1.4（6H,m）。
＜実施例１１９＞５−（１Ｓ−（３，５−ジヒドロキシメチルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
ａ．５−（１Ｓ−（３，５−ジヒドロキシメチルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾールのジアセトキシカルボナート誘導体
この物質は、実施例７９の工程ａにおいて、１Ｓ−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、１Ｓ−（３，５−ジヒドロキシメチルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンのジアセトキシカルボナート誘導体を用いたこと以外は、ほぼ実施例７９と同じ方法で調製した。
ｂ．５−（１Ｓ−（３，５−ジヒドロキシメチルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
工程ａの生成物（1.91g,2.5mmol）をメタノール（２１０mlに溶解し、炭酸カリウムの１％水溶液（１０５ml）で処理した。一晩撹拌した後、メタンオールを蒸発させ、残った固体を酢酸エチルで抽出した。その後有機相をブラインで洗浄、乾燥し、さらに濾過して溶媒を蒸発させたところ、標記の化合物が得られた。測定値：C,69.69;H,6.61;N,11.19％であることが分った。Ｃ37Ｈ41Ｎ5Ｏ8の場合、C,69.90;H,6.50;N,11.02％となることが必要である。1H NMR（d6-DMSO）δ12.8（1H,br s）,9.8（1H,s）,8.8（1H,d）,8.5（1H,t）,8.4（1H,m）,7.9（1H,m）,7.7（2H,s）,7.3（5H,m）,7.1（1H,s）,7.0（1H,s）,5.2（2H,t）,4.7（1H,m）,4.5（4H,d）,3.3（2H,m）,2.9（2H,m）,1.9（3H,s）,1.6（6H,m）,1.5（6H,m）。
＜実施例１２０＞５−（１Ｓ−（３，５−ヒドロゲンカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
実施例１１９の化合物を、Swernの酸化手順に従って、ジクロロメタンを溶媒として使用し、塩化オキサリルをＤＭＳＯとトリエチルアミンに溶解したもので処理して酸化し、４５％の収率で標記の化合物を得た。測定値：C,67.23;H,6.08;N,10.41％であることが分った。Ｃ37Ｈ37Ｎ5Ｏ5・1.7Ｈ2Ｏの場合、C,67.13;H,6.15;N,10.58％となることが必要である。1H NMR（d6-DMSO）δ12.8（1H,br s）,10.1（2H,s）,8.9（1H,d）,8.7（2H,d）,8.6（1H,t）,8.4（1H,s）,8.2（1H,s）,7.8（1H,s）,7.4（5H,m）,7.1（1H,s）,4.8（1H,m）,3.3（2H,m）,3.0（2H,m）,2.0（2H,s）,1.6（6H,m）,1.4（6H,m）。
＜実施例１２１＞５−（１Ｓ−（３，５−ジ−ｔ−ブチルカルボニルオキシメチルオキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンゾフランおよび５位と６位が転位した部分異性体の混合物
ａ．３，４−ジメトキシカルボニル−２−ヨードフェノール
４−ヒドロキシフタル酸（4.20g,20mmol）のジメチルエステルをトリフリン酸（15g,100mmol）に溶解し、０℃に冷却した。ついでＮ−ヨードスクシンイミド（4.5g,20mmolを少しづつ添加し、室温下で２時間撹拌した。反応混合物は、氷と水の混合物に注ぎ入れ、水相はジクロロメタン（3 x 75ml）で抽出した。他方有機相はまとめて、５％の硫酸水素ナトリウム溶液とブラインで順次洗浄し、続いて乾燥、濾過、さらに溶媒を蒸発させたところ、標記の化合物４．５１ｇが得られた。
ｂ．５，６−ジメトキシカルボニル−２−トリメチルシリル−ベンゾフラン
工程ａの生成物（4.5g,13.4mmol）およびＴＭＳ−アセチレン（1.71g,17.4mmol）をトリエチルアミン（５０ml）とジオキサン（８０ml）に溶解したものを、アルゴンとともに１５分間ガス抜きをした。ヨウ化第一銅（152mg,0.8mmol）を添加し、ついでビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（564mg,0.8mmol）を加えた。反応混合物は、アルゴン雰囲気下で６０℃において一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、ついで１０％のクエン酸溶液とブラインで洗浄した。有機相は、乾燥させ、濾過して溶媒を蒸発させた。そして、短いシリカカラムを通したところ標記の化合物が得られた。
ｃ．ベンゾフラン−５，６−ジカルボン酸無水物
この物質は、工程ｂの生成物からシリコン基を除去するため、フッ化水素／ピリジン錯体による処理を含む数工程を経て調製され、さらに二酸を生成するため鹸化を行う。二酸を約１００℃まで加熱すると、無水物環が形成された。
ｄ．６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンゾフラン−５−カルボン酸および５位と６位が転位した部分異性体の混合物
この物質は、実施例２４の工程ｇにおいて、基質として、インドール−５，６−ジカルボン酸無水物の代わりに、ベンゾフラン−５，６−ジカルボン酸無水物を用いたこと以外は、ほぼ実施例２４と同じ方法で調製した。
ｅ．５−（１Ｓ−（３，５−ジ−ｔ−ブチルカルボニルオキシメチルオキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルナミノカルボニル）−ベンゾフランおよび５位と６位が転位した部分異性体の混合物
この物質は、実施例２４の工程ｈにおいて、６−（１−アダマンタンメチル−アミノカルボニル）−インドール−５−カルボン酸の代わりに、６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンゾフラン−５−カルボン酸を用い、１Ｓ−（３，５−ジ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、１Ｓ−（３，５−ジ−ｔ−ブチルカルボニルオキシメチルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンを用いたこと以外は、ほぼ実施例２４と同じ方法で調製した。この時点では部分異性体を分離する操作は行わなかった。1H NMR（d6-DMSO）δ10.2（1H,s）,9.0（1H,d）,8.8（2H,d）,8.6（1H,t）,8.2（2H,m）,7.9（1H,2 x s）,7.3（5H,m）,7.1（2H,s）,6.0（4H,s）,4,7（1H,m）,3.4（2H,m）,2.9（2H,m）,1.4-1.3（15H,m）,1.2（18H,s）。
＜実施例１２２＞５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンゾフランおよび５位と６位が転位した部分異性体の混合物
ａ．５−（１Ｓ−（３，５−ジ−アリルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンゾフランおよび５位と６位が転位した部分異性体の混合物
この物質は、実施例１２１の工程ｅにおいて、１Ｓ−（３，５−ジ−ｔ−ブチルカルボニルオキシメチルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、１Ｓ−（３，５−ジ−アリルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンを用いたこと以外は、ほぼ実施例１２１と同じ方法で調製した。
ｂ．５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンゾフラン
上述の工程ａの生成物を、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンの存在下に、ジエチルアミンのＴＨＦ溶液で処理して、鹸化した。生成物は、最初はビスジエチルアミン塩として単離した。1H NMR（d6-DMSO）δ10.2（1H,s）,99.0（1H,d）,8.8（2H,d）,8.4（3H,m）,8.1（2H,m）,7.9（1H,2 x s）,7.4-7.1（6H,m）,7.0（1H,m）,4.7（1H,m）,3.4（1H,m）,2.9（3H,m）,1.8（3H,s）,1.5（6H,q）,1.3（6H,s）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,69.29;H,6.05;N,5.86％であることが分った。Ｃ52Ｈ71Ｎ5Ｏ18の場合、C,69.45;H,5.97;N,6.07％となることが必要である。
＜実施例１２３＞５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランおよび５位と６位が転位した部分異性体の混合物
この物質は、実施例１２２の化合物のジベンジルエステルを、触媒として１０％のパラジウムを含む木炭を用い、水素添加して調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ10.1（1H,2 x s）,8.8と8.7（1H,m）,8.5（2H,m）,8.2（2H,m）,7.5-7.2（6H.m）,6.9（1H,m）,4.7（1H,m）,4.6（2H,m）,3.4（2H,m）,3.0（4H,m）,1.8（3H,s）,1.5（6H,m）,1.4（6H,s）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,55.84;H,6.99;N,6.61％であることが分った。Ｃ52Ｈ72Ｎ5Ｏ18・3.0Ｈ2Ｏの場合、C,56.16;H,7.18;N,6.30％となることが必要である。
＜実施例１２４＞５−（１Ｓ−（３，５−ジメトキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンゾフラン
この物質は、実施例１２１の化合物を、アンモニアのメタノール溶液で処理して調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ10.2（1H,m）,8.9（1H,m）,8.8（2H,s）,8.2（2H,m）,8.0（1H,s）,7.9（1H,2 x s）,7.4-7.0（7H,m）,4.7（1H,m）,3.9（6H,m）,3.4-2.9（4H,m）,1.9（3H,s）,1.5（6H,q）,1.4（6H,s）。
＜実施例１２５＞５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンゾチオフェンおよび５位と６位が転位した部分異性体の混合物
ａ．ベンゾチオフェン−５，６−ジカルボン酸無水物
この物質は３−メチル−２−カルボキシ−チオフェンを出発物質として数工程を経て調製される。すなわち、この出発物質のエステル化とアリル臭素化により、４−トルエンスルホン酸ナトリウムで処理すると３−トルエンスルホニルメチル−２−メトキシカルボニル−チオフェンが生成する物質が生成される。メチルエステルを過水素化物で還元すると、生成するアルコールは、ＰＤＣを用いた酸化により、アルデヒドになる。塩基としてカリウムｔ−ブトキシドを用いてフマル酸ジメチルを環付加すると、ベンゾチオフェン−５，６−ジカルボン酸が得られる。そして、これを無水酢酸で処理すると、標記の化合物が得られる。
ｂ．５−（１Ｓ−（３，５−ジ−ｔ−ブチルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンゾチオフェン
この物質は、実施例１２１の工程ｄにおいて、ベンゾフラン−５，６−ジカルボン酸無水物の代わりに、ベンゾチオフェン−５，６−ジカルボン酸無水物を用い、他方実施例１２１の工程ｅにおいて、１Ｓ−（３，５−ジ−ｔ−ブチルカルボニルオキシメチルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、１Ｓ−（３，５−ジ−ｔ−ブチルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンを用いたこと以外は、ほぼ実施例１２１の工程ｄおよびｅと同じ方法で調製した。
ｃ．５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンゾチオフェン
工程ｂの生成物をトリフルオロ酢酸で２時間処理した。そして揮発性の物質を蒸発させ、他方残留物をジエチルエーテルとともに数回共沸させたところ、標記の化合物が得られた。1H NMR（d6-DMSO）δ13.2（2H,br s）,10.2（1H,s）,8.9（1H,m）,8.7（2H,m）,8.4（1H,m）,3.3（2H,m）,8.2（2H,m）,8.0（1H,m）,7.5-7.0（5H,m）,4.8（1H,m）,3.3-2.9（4H,m）,1.8（3H,s）,1.6（6H,q）,1.4（6H,s）。
化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして、特性を測定した。
＜実施例１２６＞（±）−６−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−５−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−５−アザ−ベンズイミダゾール
ａ．（±）−Ｎ−１，５−ジ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−６−カルボキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−５−アザ−ベンズイミダゾール
この物質は、Ｄ／Ｌ−ヒスチジンを標準的なPictet-Spengler条件の下で、ホルムアルデヒドの水溶液で処理することにより統制される。生成物をＢＯＣ無水物で処理したところ、標記の化合物が得られた。
ｂ．（±）−Ｎ−１，５−ジ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−６−（１Ｓ−（３，５−ジ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−５−アザ−ベンズイミダゾール
この物質は、工程ａの生成物を１当量の１Ｓ−（３，５−ジ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミン１当量および１．２当量のＤＣＣＩで処理することにより調製した。生成物は濾過、溶媒蒸発およびカラムクロマトグラフィー（シリカと１：２の酢酸エチルおよびＤＣＭを含む）を介して単離した。
ｃ．（±）−６−（１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−５−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−５−アザ−ベンズイミダゾール
この化合物は、工程ｂの生成物をまずＴＦＡで処理し、ついでＤＭＡＰの存在下に１当量の１−アダマンタンメチルイソシアネートで処理することにより調製した。一晩撹拌した後、反応混合物から溶媒を蒸発させ、残留物をクロマト（シリカと、アセトンおよびトルエンを１：２の割合で含む）に通した。一番極性の大きい物質を標記の化合物とした。
ｄ．（±）−６−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−５−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−５−アザ−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例２４の工程ｉにおいて、基質として、実施例２４の工程ｈの生成物の代わりに、上述のジベンジルエステルを用いたこと以外は、ほぼ実施例２４の工程ｉと同じようにして調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ10.3（1H,m）,8.4（1H,m）,8.2（1H,s）,8.0-7.7（1H,m）,7.4（1H,m）,7.2（6H,m）,6.5（1H,m）,5.1（1H,m）,4.5（1H,m）,4.2（1H,m）,3.3-2.8（6H,m）,1.8（3H,m）,1.6（6H,q）,1.4（6H,m）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,53.86;H,7.40;N,9.53％であることが分った。Ｃ50Ｈ74Ｎ8Ｏ17・3.5Ｈ2Ｏの場合、C,53.91;H,7.28;N,9.98％となることが必要である。
＜実施例１２７＞５−（１Ｓ−（２−クロロ−５−カルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例２５の工程ｄにおいて、１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの生成物の代わりに、１Ｓ−（２−クロロ−５−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンを用いたこと以外は、ほぼ実施例２５と同じようにして調製した。１Ｓ−（２−クロロ−５−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンは、ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニンを、ＰｙＢｒＯＰを用いて２−クロロ−５−ベンジルオキシカルボニルアニリンとカップリングさせ、さらにトリフルオロ酢酸で処理して調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ13.2（1H,br s）,12.8（1H,br s）,10.0（1H,s）,8.9（1H,d）,8.4（2H,s）,8.2（1H,s）,8.0-7.6（3H,m）,7.4-7.1（6H,m）,4.8（1H,m）,3.4（1H,m）,2.9（3H,m）,1.8（3H,s）,1.6（6H,q）,1.4（6H,s）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,58.33;H,6.49;N,9.09％であることが分った。Ｃ43Ｈ53ＣｌＮ6Ｏ10・2.3Ｈ2Ｏの場合、C,58.01;H,6.51;N,9.44％となることが必要である。
＜実施例１２８＞５−（１Ｓ−（３−トリフルオロアセチルアミノスルホニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例９９の工程ｃにおいて、実施例２４の工程ｇにおける生成物の代わりに、実施例２４の工程ｇにおける生成物を用いたこと以外は、ほぼ実施例９９と同じようにして調製した。測定値：C,55.01;H,5.27;N,10.33％であることが分った。Ｃ37Ｈ37Ｆ3Ｎ6Ｏ6Ｓ・2.3Ｈ2Ｏの場合、C,58.01;H,6.51;N,9.44％となることが必要である。1H NMR（d6-DMSO）δ10.1（1H,s）,8.9（1H,d）,8.5（5H,m）,8.0-7.0（10H,m）,4.8（1H,m）,3.6-2.9（4H,m）,1.9（3H,s）,1.6（6H,m）,1.5（6H,m）。
＜実施例１２９＞５−（１Ｓ−（３−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリノ−２−カルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例７９の工程ａにおいて、基質として、１Ｓ−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル−アミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、３Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシフェニルアミノカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用いたこと以外は、ほぼ実施例７９と同じようにして調製した。３Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシフェニルアミノカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンは、ＢＯＣ−３Ｓ−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを、ＰｙＢｒＯＰを用いて３，５−ジベンジルオキシカルボニルアニリンとカップリングさせ、さらにトリフルオロ酢酸で処理して調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ13.0（3H,br s）,11.5と10.0（1H,2 x s）,9.0-7.0（11H,m）,5.4（1H,m）,4.8-4.2（2H,m）,3.5-2.8（4H,m）,1.9（3H,m）,1.5（6H,m）,1.4（6H,m）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,55.51;H,6.89;N,8.80％であることが分った。Ｃ52Ｈ71Ｎ7Ｏ17・3.2Ｈ2Ｏの場合、C,55.58;H,6.94;N,8.73％となることが必要である。
＜実施例１３０＞５−（１Ｓ−（３−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（２−ナフタレンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例７９の工程ａにおいて、１Ｓ−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル−アミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、１Ｓ−（３，５−ジ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンを用い、他方工程ｂにおいて、１−アダマンタンメチルアミンの代わりに、１Ｓ−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルナミンを用いたこと以外は、ほぼ実施例７９と同じようにして調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ12.9（1H,br s）,10.1（1H,s）,9.3（1H,t）,8.9（1H,d）,8.7（2H,s）,8.4（2H,s）,8.1（1H,s）,8.0（1H,m）,7.7（4H,m）,7.4（8H,m）,4.8（3H,m）,3.0（2H,m）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,54.92;H,6.35;N,8.95％であることが分った。Ｃ51Ｈ63Ｎ7Ｏ17・3.7Ｈ2Ｏの場合、C,55.06;H,6.38;N,8.81％となることが必要である。
＜実施例１３１＞５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−（３−フロオロフェニル）エチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例７９の工程ａにおいて、１Ｓ−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル−アミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、１Ｓ−（３，５−ジ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−（３−フルオロフェニル）エチルアミンを用いたこと以外は、ほぼ実施例７９と同じようにして調製した。１Ｓ−（３，５−ジ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−（３−フルオロフェニル）エチルアミンは、ＢＯＣ−Ｌ−３−フルオロフェニルアラニンを、ＰｙＢｒＯＰを用いて３，５−ジベンジルオキシカルボニルアニリンとカップリングさせ、さらにトリフルオロ酢酸で処理して調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ13.0（3H,br s）,10.2（1H,s）,8.9（1H,d）,8.7（2H,s）,8.5（1H,t）,8.4（1H,s）,8.2（1H,s）,7.9（1H,s）,7.4（1H,m）,7.2（4H,m）,4.8（1H,m）,3.6-2.9（4H,m）,1.8（3H,s）,1.7（6H,q）,1.5（6H,s）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にしてその特性を調べた。
＜実施例１３２＞５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−（４−フロオロフェニル）エチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例７９の工程ａにおいて、１Ｓ−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル−アミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、１Ｓ−（３，５−ジ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−（４−フルオロフェニル）エチルアミンを用いたこと以外は、ほぼ実施例７９と同じようにして調製した。１Ｓ−（３，５−ジ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−（４−フルオロフェニル）エチルアミンは、ＢＯＣ−Ｌ−４−フルオロフェニルアラニンを、ＰｙＢｒＯＰを用いて３，５−ジベンジルオキシカルボニルアニリンとカップリングさせ、さらにトリフルオロ酢酸で処理して調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ13.0（3H,br s）,10.2（1H,s）,8.9（1H,d）,8.7（2H,s）,8.5（1H,t）,8.4（1H,s）,8.2（1H,s）,7.9（1H,s）,7.4（2H,m）,7.2（3H,m）,4.8（1H,m）,3.6-2.9（4H,m）,1.8（3H,s）,1.7（6H,q）,1.5（6H,s）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にしてその特性を調べた。
＜実施例１３３＞５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−（２−トリフロオロフェニル）エチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例７９の工程ａにおいて、１Ｓ−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル−アミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、１Ｓ−（３，５−ジ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−（２−トリフルオロフェニル）エチルアミンを用いたこと以外は、ほぼ実施例７９と同じようにして調製した。１Ｓ−（３，５−ジ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−（４−トリフルオロフェニル）エチルアミンは、ＢＯＣ−Ｌ−２−トリフルオロメチルフェニルアラニンを、ＰｙＢｒＯＰを用いて３，５−ジベンジルオキシカルボニルアニリンとカップリングさせ、さらにトリフルオロ酢酸で処理して調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ13.0（3H,br s）,10.2（1H,s）,9.0（1H,d）,8.7（2H,s）,8.6（1H,t）,8.4（1H,s）,8.2（1H,s）,7.9（1H,s）,7.7（4H,m）,7.2（1H,m）,4.9（1H,m）,3.8-3.0（3H,s）,1.6（6H,q）,1.5（6H,s）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,52.67;H,6.57;N,8.25％であることが分った。Ｃ52Ｈ70Ｆ3Ｎ7Ｏ17・3.5Ｈ2Ｏの場合、C,52.70;H,6.55;N,8.27％となることが必要である。
＜実施例１３４＞５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−（４−ヨードフェニル）エチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
ａ．５−（１Ｓ−（３，５−ジ−アリルオキシフェニルアミノカルボニル）−２−（４−ヨードフェニル）エチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例７９の工程ａにおいて、１Ｓ−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル−アミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、１Ｓ−（３，５−ジ−アリルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−（２−ヨードフェニル）エチルアミンを用いたこと以外は、ほぼ実施例７９と同じようにして調製した。１Ｓ−（３，５−ジ−アリルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−（４−ヨードフェニル）エチルアミンは、ＢＯＣ−Ｌ−４−ヨードフェニルアラニンを、ＰｙＢｒＯＰを用いて３，５−ジアリルオキシカルボニルアニリンとカップリングさせ、さらにトリフルオロ酢酸で処理して調製した。
ｂ．５−（１Ｓ−（３，５−ジ−カルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−（４−ヨードフェニル）エチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例１２２の工程ｂにおいて、基質として、５−（１Ｓ−（３，５−ジ−アリルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ゼンゾフランの代わりに、上述の工程ａの生成物を用いたこと以外は、ほぼ実施例１２２の工程ｂと同じようにして調製した。この化合物はさらに、ビスジエチルアミン塩形にしてその特性を調べた。1H NMR（d6-DMSO）δ10.1（1H,s）,8.8（1H,d）,8.4（4H,s）,8.2（1H,s）,7.9（1H,s）,7.7（2H,m）,7.3（1H,m）,7.2（2H,m）,4.7（1H,m）,3.5-2.9（4H,m）,1.8（3H,s）,1.7（6H,q）,1.5（6H,s）。
＜実施例１３５＞５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−（２−クロロフェニル）エチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例１３４の工程ａにおいて、基質として、５−（１Ｓ−（３，５−ジ−アリルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−（４−ヨードフェニル）エチルアミンの代わりに、５−（１Ｓ−（３，５−ジ−アリルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−（２−クロロフェニル）エチルアミンを用いたこと以外は、ほぼ実施例１３４と同じようにして調製した。５−（１Ｓ−（３，５−ジ−アリルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−（２−クロロフェニル）エチルアミンは、ＢＯＣ−Ｌ−２−クロロフェニルアラニンを、ＰｙＢｒＯＰを用いて３，５−ジアリルオキシカルボニルアニリンとカップリングさせ、さらにトリフルオロ酢酸で処理して調製した。この化合物は単離し、さらにピスジエチルアミン塩形にしてその特性を調べた。測定値：C,62.21;H,7.05;N,11.22％であることが分った。Ｃ45Ｈ58ＣｌＮ7Ｏ7・1.5Ｈ2Ｏの場合、C,62.02;H,7.06;N,11.25％となることが必要である。1H NMR（d6-DMSO）δ10.1（1H,s）,8.8（1H,d）,8.4（4H,s）,8.2（1H,s）,7.9（1H,s）,7.5-7.2（7H,m）,4.8（1H,m）,3.6-2.9（4H,m）,1.8（3H,s）,1.6（6H,q）,1.5（6H,s）。
＜実施例１３６＞（±）−５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−（ペンタフルオロフェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例７９の工程ａにおいて、基質として、５−（１Ｓ−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−ペンタフルオロフェニルエチルアミンの代わりに、（±）−１−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−ペンタフルオロフェニルエチルアミンを用いたこと以外は、ほぼ実施例７９と同じようにして調製した。（±）−１−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−ペンタフルオロフェニルエチルアミンは、ＢＯＣ−ペンタフルオロフェニルアラニンを、ＰｙＢｒＯＰを用いて３，５−ジベンジルオキシカルボニルアニリンとカップリングさせ、さらにトリフルオロ酢酸で処理して調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ13.0（2H,br s）,10.2（1H,s）,8.9（1H,d）,8.6（2H,d）,8.5（1H,t）,8.4（1H,s）,8.2（1H,d）,7.9（1H,s）,7.4（1H,m）,4.8（1H,m）,3.5（1H,dd）,3.2（1H,dd）,3.0（2H,d）,1.9（3H,s）,1.5（6H,q）,1.4（6H,s）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,50.83;H,6.04;N,8.17％であることが分った。Ｃ51Ｈ66Ｆ5Ｎ7Ｏ17・3.3Ｈ2Ｏの場合、C,50.87;H,6.08;N,8.14％となることが必要である。
＜実施例１３７＞５−（１Ｓ−（３−アセチルアミノスルホニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
ａ．１Ｓ−（３−アセチルアミノスルホニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミン
この物質は、実施例９９において、スルホンアミドをアシル化するのに、トリスルオロ酢酸無水物の代わりに、無水酢酸を用いたこと以外は、ほぼ実施例９９と同じようにして調製した。
ｂ．５−（１Ｓ−（３−アセチルアミノスルホニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例１２８の工程ｂにおいて、基質として、１Ｓ−（３−トリフルオロアセチルアミノスルホニルフェニルアミノ−カルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、上記工程ａの生成物を用いたこと以外は、ほぼ実施例１２８と同じようにして調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ12.1（1H,br s）,10.2（1H,s）,8.9（1H,d）,8.6（3H,m）,8.0-7.2（10H,m）,4.8（1H,m）,3.6-2.9（4H,m）,1.9（6H,m）,1.5（6H,m）。
＜実施例１３８＞５−（１Ｓ−（３−アセチルアミノスルホニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−インドール
この物質は、実施例９９において、１Ｓ−（３−トリフルオロアセチルアミオスルホニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、１Ｓ−（３−アセチルアミオスルホニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンを用いたこと以外は、ほぼ実施例９９と同じようにして調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ12.1（1H,br s）,11.5（1H,s）,10.3（1H,2 x s）,8.8（1H,2 x d）,8.7-7.2（13H,m）,6.6と6.5（1H,m）,4.8（1H,m）,3.6-2.8（4H,m）,1.9（6H,m）,1.6（6H,m）,1.5（6H,m）。
＜実施例１３９＞５−（１Ｓ−（３−ベンゾイルアミノスルホニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例１３７の工程ａにおいて、アシル化剤として無水酢酸の代わりに、塩化ベンゾイルを用いたこと以外は、ほぼ実施例１３７と同じようにして調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ12.8（1H,br s）,10.1（1H,s）,8.8（1H,d）,8.5（3H,m）,8.3-7.2（16H,m）,4.8（1H,m）,3.6-2.9（4H,m）,1.9（3H,m）,1.6（6H,m）,1.5（6H,m）。
＜実施例１４０＞５−（１Ｓ−（２−メトキシ−５−カルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例７９の工程ａにおいて、１Ｓ−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、１Ｓ−（２−メトキシ−５−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンを用いたこと以外は、ほぼ実施例７９と同じようにして調製した。１Ｓ−（２−メトキシ−５−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンは、ＢＯＣ−Ｌ−フェニルアラニンを、ＰｙＢｒＯＰの存在下に、２−メトキシ−５−ベンジルオキシカルボニルアニリンとカップリングさせ、さらにトリフルオロ酢酸で処理して調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ12.7（2H,br s）,9.4（1H,s）,8.8（1H,d）,8.5（1H,s）,8.4（1H,s）,8.2（1H,t）,7.7（2H,m）,7.3（7H,m）,4.8（1H,m）,3.9（3H,s）,3.4-2.8（4H,m）,1.9（3H,s）,1.6（6H,q）,1.4（6H,s）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして調べたところ、C,59.15;H,7.00;N,9.41％であることが分った。Ｃ44Ｈ56Ｎ6Ｏ11・2.75Ｈ2Ｏの場合、C,59.08;H,6.93;N,9.40％となることが必要である。
＜実施例１４１＞５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−６−（２−ナフタレンメチルアミノカルボニル）−インドールおよび５位と６位が転位した部分異性体の混合物
この物質は、実施例１３０の工程ａにおいて、ベンズイミダゾール−５，６−ジカルボン酸無水物の代わりに、インドール−５，６−ジカルボン酸無水物を用いたこと以外は、ほぼ実施例１３０と同じようにして調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ11.6（1H,br s）,10.2（1H,s）,9.3（1H,t）,8.8（1H,d）,8.7（2H,s）,8.4（2H,s）,8.1（1H,s）,7.8（4H,m）,7.6-7.2（11H,m）,6.5（1H,s）,4.8（3H,m）,3.5（1H,dd）,3.0（1H,dd）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして、その特性を調べた。
＜実施例１４２＞（±）−５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）エチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例７９の工程ａにおいて、１Ｓ−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、（±）−１−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）エチルアミンを用いたこと以外は、ほぼ実施例７９と同じようにして調製した。（±）−１−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）エチルアミンは、ＢＯＣ−２，６−ジフルオロフェニルアラニンを、ＰｙＢｒＯＰの存在下に、３，５−ジベンジルオキシカルボニルアニリンとカップリングさせ、さらにトリフルオロ酢酸で処理して調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ13.3（2H,br s）,12.9（1H,br s）,10.2（1H,s）,8.9（1H,d）,8.7（2H,d）,8.6（1H,t）,8.4（1H,s）,8.2（1H,d）,7.9（1H,m）,7.4（1H,m）,7.3（1H,m）,7.1（2H,m）,4.8（3H,m）,3.5（1H,dd）,3.1（1H,dd）,2.9（2H,d）,1.9（3H,s）,1.6（6H,m）,1.5（6H,s）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして、その特性を調べた。
＜実施例１４３＞５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−（２−フルオロフェニル）エチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例７９の工程ａにおいて、１Ｓ−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、１Ｒ−（３，５−ジ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−（２−フルオロフェニル）エチルアミンを用いたこと以外は、ほぼ実施例７９と同じようにして調製した。１Ｒ−（３，５−ジ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−（２−フルオロフェニル）エチルアミンは、ＢＯＣ−Ｄ−２−フルオロフェニルアラニンを、ＰｙＢｒＯＰの存在下に、３，５−ジベンジルオキシカルボニルアニリンとカップリングさせ、さらにトリフルオロ酢酸で処理して調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ13.0（3H,br s）,10.2（1H,s）,8.9（1H,d）,8.7（2H,d）,8.6（1H,t）,8.4（1H,s）,8.2（1H,s）,7.9（1H,d）,7.4-7.2（4H,m）,7.1（1H,s）,4.8（1H,m）,3.6-2.9（4H,m）,1.8（3H,s）,1.6（6H,m）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして、その特性を調べた。
＜実施例１４４＞５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例７９の工程ａにおいて、１Ｓ−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルアミンを用いたこと以外は、ほぼ実施例７９と同じようにして調製した。１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルアミンは、ＢＯＣ−Ｌ−２，４−ジフルオロフェニルアラニンを、ＰｙＢｒＯＰの存在下に、３，５−ジベンジルオキシカルボニルアニリンとカップリングさせ、さらにトリフルオロ酢酸で処理して調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ13.2（3H,br s）,10.2（1H,s）,8.9（1H,d）,8.7（2H,d）,8.6（1H,t）,8.4（1H,s）,8.2（1H,t）,7.5（1H,m）,7.3（2H,m）,7.2（1H,s）,7.1（1H,m）,4.8（1H,m）,3.5（1H,dd）,3.0（3H,m）,1.9（2H,s）,1.6（6H,q）,1.5（6H,s）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして、その特性を調べた。
＜実施例１４５＞５−（１Ｒ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例７９の工程ａにおいて、１Ｓ−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、１Ｒ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルアミンを用いたこと以外は、ほぼ実施例７９と同じようにして調製した。１Ｒ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルアミンは、ＢＯＣ−Ｄ−２，４−ジフルオロフェニルアラニンを、ＰｙＢｒＯＰの存在下に、３，５−ジベンジルオキシカルボニルアニリンとカップリングさせ、さらにトリフルオロ酢酸で処理して調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ13.2（3H,br s）,10.2（1H,s）,8.9（1H,d）,8.7（2H,d）,8.6（1H,t）,8.4（1H,s）,8.2（1H,t）,7.5（1H,m）,7.3（2H,m）,7.2（1H,s）,7.1（1H,m）,4.8（1H,m）,3.5（1H,dd）,3.0（3H,m）,1.9（3H,s）,1.6（6H,q）,1.5（6H,s）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして、その特性を調べた。
＜実施例１４６＞５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）エチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例７９の工程ａにおいて、１Ｓ−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）エチルアミンを用いたこと以外は、ほぼ実施例７９と同じようにして調製した。１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）エチルアミンは、ＢＯＣ−Ｌ−２，６−ジフルオロフェニルアラニンを、ＰｙＢｒＯＰの存在下に、３，５−ジベンジルオキシカルボニルアニリンとカップリングさせ、さらにトリフルオロ酢酸で処理して調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ13.3（2H,br s）,12.9（1H,br s）,10.2（1H,s）,8.9（1H,d）,8.7（2H,d）,8.6（1H,t）,8.4（1H,s）,8.2（1H,d）,7.9（1H,m）,7.4（1H,m）,7.3（1H,m）,7.1（2H,m）,4.8（1H,m）,3.5（1H,dd）,3.1（1H,m）,2.9（2H,d）,1.9（3H,s）,1.6（6H,m）,1.5（6H,s）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして、その特性を調べた。
＜実施例１４７＞５−（１Ｒ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）エチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例７９の工程ａにおいて、１Ｓ−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミアの代わりに、１Ｒ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）エチルアミンを用いたこと以外は、ほぼ実施例７９と同じようにして調製した。１Ｒ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）エチルアミンは、ＢＯＣ−Ｄ−２，６−ジフルオロフェニルアラニンを、ＰｙＢｒＯＰの存在下に、３，５−ジベンジルオキシカルボニルアニリンとカップリングさせ、さらにトリフルオロ酢酸で処理して調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ13.3（2H,br s）,12.9（1H,br s）,10.2（1H,s）,8.9（1H,d）,8.7（2H,d）,8.6（1H,t）,8.4（1H,s）,8.2（1H,d）,7.9（1H,m）,7.4（1H,m）,7.3（1H,m）,7.1（2H,m）,4.8（1H,m）,3.5（1H,dd）,3.1（1H,m）,2.9（2H,d）,1.9（3H,s）,1.6（6H,m）,1.5（6H,s）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして、その特性を調べた。
＜実施例１４８＞５−（１Ｓ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−ペンタフルオロフェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例７９の工程ａにおいて、１Ｓ−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−ペンタフルオロフェニルエチルアミンを用いたこと以外は、ほぼ実施例７９と同じようにして調製した。１Ｓ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−ペンタフルオロフェニルエチルアミンは、ＢＯＣ−Ｌ−ペンタフルオロフェニルアラニンを、ＰｙＢｒＯＰの存在下に、３，５−ジベンジルオキシカルボニルアニリンとカップリングさせ、さらにトリフルオロ酢酸で処理して調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ13.0（2H,br s）,10.2（1H,s）,8.9（1H,d）,8.6（2H,d）,8.5（1H,t）,8.4（1H,s）,8.2（1H,d）,7.9（1H,s）,7.4（1H,s）,4.8（1H,m）,3.5（1H,dd）,3.2（1H,dd）,3.0（2H,d）,1.9（3H,s）,1.6（6H,q）,1.4（6H,s）。この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして、その特性を調べた。
＜実施例１４９＞５−（１Ｒ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−ペンタフルオロフェニルエチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例７９の工程ａにおいて、１Ｓ−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、１Ｒ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−ペンタフルオロフェニルエチルアミンを用いたこと以外は、ほぼ実施例７９と同じようにして調製した。１Ｒ−（３，５−ジベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−ペンタフルオロフェニルエチルアミンは、ＢＯＣ−Ｄ−ペンタフルオロフェニルアラニンを、ＰｙＢｒＯＰの存在下に、３，５−ジベンジルオキシカルボニルアニリンとカップリングさせ、さらにトリフルオロ酢酸で処理して調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ13.0（2H,br s）,10.2（1H,s）,8.9（1H,d）,8.6（2H,d）,8.5（1H,t）,8.4（1H,s）,8.2（1H,d）,7.9（1H,s）,7.4（1H,s）,4.8（1H,m）,3.5（1H,dd）,3.2（1H,dd）,3.0（2H,d）,1.9（3H,s）,1.6（6H,q）,1.4（6H,s）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして、その特性を調べた。
＜実施例１５０＞５−（１Ｒ−（３，５−ジカルボキシフェニルアミノカルボニル）−２−（３−フルオロフェニル）エチルアミノカルボニル）−６−（１−アダマンタンメチルアミノカルボニル）−ベンズイミダゾール
この物質は、実施例７９の工程ａにおいて、１Ｓ−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−フェニルエチルアミンの代わりに、１Ｒ−（３，５−ジ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−（３−フルオロフェニルエチルアミンを用いたこと以外は、ほぼ実施例７９と同じようにして調製した。１Ｒ−（３，５−ジ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアミノカルボニル）−２−（３−フルオロフェニルエチルアミンは、ＢＯＣ−Ｄ−３−フルオロフェニルアラニンを、ＰｙＢｒＯＰの存在下に、３，５−ジベンジルオキシカルボニルアニリンとカップリングさせ、さらにトリフルオロ酢酸で処理して調製した。1H NMR（d6-DMSO）δ13.0（3H,br s）,10.2（1H,s）,8.9（1H,d）,8.7（2H,s）,8.5（1H,t）,8.4（1H,s）,8.2（1H,s）,7.9（1H,s）,7.4（1H,m）,4.8（1H,m）,3.3-2.0（4H,m）,1.8（3H,s）,1.7（6H,q）,1.5（6H,s）。
この化合物はさらに、ジ−Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩形にして、その特性を調べた。
これまでの実施例で調製した化合物は、放射性リガンドを使った結合アッセイにより、マウスの皮質膜におけるＣＣＫBレセプタとの結合性を調べた。その手順は以下の通りである。
オスのマウス（CD1 22-25g;チャールズリバー種）からそっくり取り出した脳を、氷冷した緩衝液（ｐＨ７．２，２１±３℃，組成は１０HEPES，１３０ＮａＣｌ，４．７ＫＣｌ，５ＭｇＣｌ2，１ＥＤＴＡで0.25g/lのバシトラシンを含む）に入れた。皮質は切片にし、秤量し、Teflon-in-glassホモジナイザーを用いた４０mlの氷冷緩衝液中で均質化した。得られたホモジネートは４℃下において、39,800Ｇで２０分間遠心分離にかけた。ついでホモジネートは再度遠心分離にかけ（４℃，39,800Ｇ，２０分間）、最終的に得たペレットは、２mg/mlの組織濃度（最初の湿潤重量において）を実現するため、ＨＥＰＥＳ緩衝液中で再度懸濁させた。膜（４００ml）は、２１±３℃の温度下で１５０分間培養し、最終的な容量は、［125Ｉ］−ＣＣＫ８Ｓ（0.05ml;200pM NEN 2200Ci/mmol）と競合化合物を含むＨＥＰＥＳ緩衝液と合わせて０．５mlとなった。［125Ｉ］−ＣＣＫ８Ｓの全体的な結合と非特異的な結合は、それぞれ０．０５mlの緩衝液と０．０５mlの１０mMＬ−365,260を用いて定めた。アッセイは、Brandell Cellハーヴェスタを用い、予備浸漬したWhatman GF/Bフィルタを通して高速濾過により終結させた。フィルタは、氷冷した５０mMのTris-HCl（ｐＨ７．４，４℃）を用いて洗浄し（3 x 3ml）、ガンマ計数管を使って１分間、結合放射能を測定した。
このＣＣＫBアッセイにより得られた結果を表１に示す。
0003980052.tif 000021
0003980052.tif 000022
0003980052.tif 000023
これら実施例の化合物はまた、未成熟ラットの胃を使ったアッセイにおけるガストリン拮抗薬活性についても調べた。その手順は以下の通りである。
未成熟ラット（３３〜５０ｇ，生後約２１日）の食道を噴門括約筋の箇所で結紮し、十二指腸括約筋にカニューレを通した。こうしておいて胃を切除し、約１mlの非緩衝性生理食塩水で洗浄した。この後胃ののの部分を穿孔してカニューレを通した。さらに、もう一度４〜５mlの非緩衝性の溶液で、胃を洗浄し、製剤に漏洩がないことを確認した。胃は、３×１０-8Ｍの５−メチル−フルメチドを含む４０mlの緩衝溶液を収めた包被器官浴に入れ、３７℃に維持して、９５％Ｏ2／５％ＣＯ2のガスを激しく送り込んだ。胃は、１００％Ｏ2のガスを送り込んだ非緩衝性の溶液により１ml／分の速度で連続的に潅流させた。潅流液は、胃の上方１２cmの位置に固定した内部参照ｐＨ電極の上を流れるようにした。
安定化処置の１２０分後に、試薬を器官浴中の漿液に直接投与し、６０分後にペンタガストリン蓄積量−応答曲線を開始させた。酸性分泌液の変化を監視し、Black et al.,「Br.J.Pharmacol.」，第８６巻第５８１頁（１９８５年）に従って曲線を分析した。
このガストリンアッセイにより得られた結果を下記の表２に示す。
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0003980052.tif 000026
これまでの実施例で調製した化合物については、ＣＣＫA結合アッセイも、以下の手順に従って試みた。
オスのモルモット（200-300g;ダンキンハートレー種）から膵臓を取り出し、氷冷した緩衝液（ｐＨ７．２，２１±３℃）に入れた。膵臓は、polytron（Brinkmann,PT10,setting 10）を４×１秒間用いて、氷冷したＨＥＰＥＳ緩衝液中で均質化した。得られたホモジネートは４℃下において、39,800Ｇで１５分間遠心分離にかけた。上済み液は捨て、他方ペレットは、Teflon-in-glassホモジナイザーを用い、２０mlの新しい緩衝液中で均質化した後、再度上述の通りに遠心分離にかけた。
最終的なホモジネートはTeflon-in-glassホモジナイザーを用いて再度遠心分離にかけ（４℃，39,800Ｇ，２０分間）、組織濃度を２mg/ml（最初の湿潤重量において）とし、孔径５０μｍのNytexメッシュを通して濾過した。
膜（４００μｌ；0.375μＭのＰＤ134,308を含む）は、２１±３℃の温度下で１５０分間培養し、最終的な容量は、［125Ｉ］−ＣＣＫ8（Ｓ）（５０μｌ；２００ｐＭ）と競合化合物を含むＨＥＰＥＳ緩衝液と合わせて０．５mlとなった。［125Ｉ］−ＣＣＫ8（Ｓ）の全体的な結合と非特異的な結合は、それぞれ５０μｌの緩衝液と５０μｌの１０nMＬ−364,714を用いて定めた。アッセイは、Brandell Cellハーヴェスタを用い、予備浸漬したWhatman GF/Bフィルタを通して高速濾過により終結させた。フィルタは、氷冷した５０mMのTris-HCl（ｐＨ７．４；４℃）を用いて洗浄し（3 x 3ml）、ガンマ計数管を使って１分間、結合放射能を測定した。
得られた結果を表３に示す。
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