(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラジカル重合して、下記一般式［１］
【化１】
0004016446.tif 000009
（ただし、式中、Ｒは水素原子またはメチル基を示す）
で示される（メタ）アクリル酸セリンエステルに基づく構成成分を少なくとも１５モル％以上含む重合体であって、
重合体が下記一般式［２］
【化２】
0004016446.tif 000010
（式中、Ｒは水素原子またはメチル基を示し、Ｒ１はメチル基を示し、Ｒ２はｎ−ブチル基であり、また、ｍ、ｎは、（メタ）アクリル酸セリンエステルおよびｎ−ブチルメタクリレートの付加モル数でそれぞれ、ｍ＝２〜２０，０００、ｎ＝０〜３０，０００である。ただしｎ＝０、ｍ＝２を同時に満足することはない。また、２≦ｍ、２≦ｎの場合、［  ］内はブロック状でもランダム状の付加でもよい。）
で表される重合平均分子量２，０００〜５，０００，０００の重合体。
【請求項２】
請求項１記載の重合体を用いてなることを特徴とする生体適合性材料。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、（メタ）アクリル酸セリンエステルの重合体およびその重合体を用いた生体適合性材料に関する。
【０００２】
【従来の技術】
高分子材料で生体適合性を確保するには材料表面の化学構造を制御して血栓形成の引き金となる蛋白質の吸着を制御したり、血小板の粘着さらには活性化、凝集を抑制することが重要となる。したがって、材料表面の化学構造の制御は生体適合性材料の開発において重要な問題で、各種の医療用の重合体について表面特性と生体適合性が研究されている。
生体適合性を付与する有効な方法としては、生体膜を構成するリン脂質二分子膜の主要な構成成分を材料表面に導入する方法が知られている。例えば、リン脂質の極性部を修飾した２−メタクリロイルオキシホスホリルコリン（ＭＰＣと略す）の単量体を重合した重合体は、蛋白質の吸着を制御することが知られている｛例えば、石原らによる、生体材料、第９巻（５号）第２４３〜２４９頁、（１９９１年）｝。また、糖脂質のグルコース基を含有する２−（グルコシルオキシ）エチルメタクリレート（ＧＥＭＡと略す）の単量体を重合した重合体は、同様に、蛋白質の吸着を制御することが知られている｛例えば、中前らによる、高分子予稿集、第３９回、Ｉ／１７／０９記事（１９９０年）｝。
以上のように、汎用の高分子材料に生体適合性を付与する有効な方法として、生体膜を構成するリン脂質のホスホリルコリン基あるいは糖脂質の糖を材料表面に導入する方法が行われてきた。
【０００３】
一方、脂質と同様に生体膜あるいは蛋白質を構成するアミノ酸で材料表面を修飾した材料においても生体材料との好ましい相互作用が期待される。例えば、アラニンメタアクリルアミド、メタクリロイルオキシエチルアラニンと蛋白質の相互作用が示されている（例えば、杉山らによる、高分子学会予稿集、第４４巻、第６３１頁（１９９５年）｝。
発明者らは、（メタ）アクリル酸セリンエステルおよび該（メタ）アクリル酸セリンエステルを０．５モル％〜１０モル％含む重合体を合成し、その重合体が生体適合性に優れることを報告した。（例えば、杉山らによる、高分子学会予稿集、第４５巻（第８号）、第１８８０〜１８８１頁（１９９６年）｝。
しかし、（メタ）アクリル酸セリンエステルに基づく構成成分が１５モル％以上の重合体は知られていなかった。また、該（メタ）アクリル酸セリンエステルの重合体が、血小板の凝集を抑制することは知られていなかった。またさらに、該（メタ）アクリル酸セリンエステルの重合体が血小板に対するアデノシン二リン酸（＝ＡＤＰ）よる活性化を抑制する生体適合性があることは知られていなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の第１の目的は、（メタ）アクリル酸セリンエステルを構成成分として少なくとも１５モル％以上含む重合体を提供することにある。またさらに、本発明の第２の目的は、該（メタ）アクリル酸セリンエステルの重合体を用いた生体適合性材料を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記問題点に鑑み鋭意検討した結果、（メタ）アクリル酸セリンエステルを構成成分として、それを特定量含む重合体が生体適合性に優れることの知見を得て、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は次の（１）〜（２）である。
（１）ラジカル重合して、下記一般式［１］
【化３】
0004016446.tif 000002
（ただし、式中、Ｒは水素原子またはメチル基を示す）
で示される（メタ）アクリル酸セリンエステルに基づく構成成分を少なくとも１５モル％以上含む重合体であって、
重合体が下記一般式［２］
【化４】
0004016446.tif 000003
（式中、Ｒは水素原子またはメチル基を示し、Ｒ１はメチル基を示し、Ｒ２はｎ−ブチル基であり、また、ｍ、ｎは、（メタ）アクリル酸セリンエステルおよびｎ−ブチルメタクリレートの付加モル数でそれぞれ、ｍ＝２〜２０，０００、ｎ＝０〜３０，０００である。ただしｎ＝０、ｍ＝２を同時に満足することはない。また、２≦ｍ、２≦ｎの場合、［  ］内はブロック状でもランダム状の付加でもよい。）
で表される重合平均分子量２，０００〜５，０００，０００の重合体。
（２）前記の重合体を用いてなることを特徴とする生体適合性材料。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明の重合体に用いる原料の（メタ）アクリル酸セリンエステルは、前記一般式［１］で表され、Ｒは、水素原子またはメチル基である。
【０００７】
一般式［１］で表される（メタ）アクリル酸セリンエステルは、例えば次のような方法によって容易に製造することができる。すなわち、
次の工程（１）および工程（２）からなる（メタ）アクリル酸セリンエステルの製造方法である。
工程（１）；下記式［３］
【化５】
0004016446.tif 000004
で表されるＮ−ｔ−ジブトキシカルボニル−Ｏ−Ｌ−セリンと（メタ）アクリル酸クロリドを脱塩化水素剤を用いて反応させて、下記式［４］
【化６】
0004016446.tif 000005
を合成する工程。
【０００８】
工程（２）；前記の生成物を、酸性化合物を用いて保護基を分解して、ついで、酸性にして（メタ）アクリル酸セリンエステルの塩酸塩を得た後、塩基性化合物で塩酸塩をはずす工程。
【０００９】
前記の工程（１）において、原料の式［３］で表されるＮ−ｔ−ジブトキシカルボニル−Ｏ−Ｌ−セリンとしては、例えば、市販品（アルドリッチ社＝Ａｌｄｒｉｃｈ社製、東京化成（株）社製、シグマ社製など）を用いることができる。また、（メタ）アクリル酸クロリドとしては、市販品をそのまま、あるいは精製して使用できる。例えば市販品として、アルドリッチ社製、東京化成（株）社製、和光純薬工業（株）社製のアクリル酸クロリド、メタクリル酸クロリド等を挙げることができる。
前記の工程（１）の反応において、反応溶媒としては、反応物、生成物を溶解する溶媒、若しくは反応物、生成物を溶解し生成する塩化水素塩を析出する溶媒であればよい。それらの溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロルメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エーテルが挙げられる。好ましくは、ＴＨＦである。
脱塩化水素剤としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン等のトリアルキルアミン；ジメチルアニリン等の芳香族第三アミン；ピリジン、ジメチルアミノピリジン等の環状第三アミンが挙げられる。取り扱いや入手性の観点からトリエチルアミン等が好ましく挙げられる。
また、原料の式［３］で表される化合物：（メタ）アクリル酸クロリド：脱塩化水素剤の割合は、モル比１：０．８〜１．５：１〜２で反応させるのが好ましい。
さらに、反応温度としては、−３０℃〜室温、好ましくは−２０℃〜０℃である。また、反応時間としては、５〜１００時間、好ましくは１５〜３０時間である。
反応は窒素ガスまたは乾燥不活性ガス気流下の雰囲気あるいは乾燥空気気流下で行うのが好ましい。
生成した塩は、濾別し、溶媒を留去後、減圧蒸留によってアミノ基をブロック（保護）した前記の式［４］の化合物を得ることができる。
反応後は、ヘキサン、石油エーテル、ジエチルエーテル等を用いて再結晶して精製することができる。
【００１０】
工程（２）において、この中間体の前記式［４］の溶液と酸性化合物を用いて、セリンのアミノ基を保護した基をはずして目的の化合物を得ることができる。
酸性化合物としては、トリフルオロ酢酸；臭化水素の酢酸溶液、塩化水素の酢酸溶液；塩酸あるいはギ酸の反応溶媒溶液などが挙げられる。好ましくは、トリフルオロ酢酸である。
溶媒としては、脱水品を用いるのが望ましい。用いる溶媒の種類としては、クロロホルム、塩化メチレンが挙げられる。好ましくは、塩化メチレンが挙げられる。
前記式［４］の化合物：酸性化合物の割合は、モル比で、１：１〜１０である。
反応温度としては、−３０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜室温である。また、反応時間としては、０．１〜１０時間、好ましくは０．５〜３時間である。
反応は窒素ガス、乾燥不活性ガス等の気流下の雰囲気あるいは乾燥空気気流下で行うのが好ましい。
前記式［４］の化合物を酸性化合物によりセリンのアミノ基の保護基をはずした後、氷冷下で過剰の塩酸を加えて、メタノール等の溶媒に溶かし、生成物の塩酸塩型を得る。その際の塩酸は酢酸エチル溶液が好ましい。ついで溶媒を留去した後、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等の溶媒で洗浄して、生成物の塩酸塩型を純度よく得る。ついで、この生成物の塩酸塩型をアセトニトリル等の溶媒に分散させて、氷冷下で、等モル以上のトリエチルアミン等の塩基性化合物を加えて、脱塩酸して、目的とする一般式［１］の（メタ）アクリル酸セリンエステルを得ることができる。
塩基性化合物としては、トリエチルアミンの他に、前記で示した脱塩化水素剤の化合物が挙げられる。
【００１１】
本発明の（メタ）アクリル酸セリンエステルの重合体の製造方法は、次の方法により容易に得ることができる。すなわち、前記の（メタ）アクリル酸セリンエステル単独またはこれと共重合可能な単量体とをラジカル重合することにより重合体が得られる。共重合の場合、（メタ）アクリル酸セリンエステルに基づく構成成分を少なくとも１５モル％含む。（メタ）アクリル酸セリンエステルに基づく構成成分が１５モル％より少ないと、構成成分として（メタ）アクリル酸セリンエステルを含む量が少なくなり、生体適合性等の効果の発現が著しくなくなるので好ましくない。
重合方法としては、通常用いられている重合方法で、例えば、溶液重合、バルク重合、乳化重合、懸濁重合等が挙げられる。
（メタ）アクリル酸セリンエステルと共重合可能な単量体としては、ｎ−ブチルメタクリレートが挙げられる。
重合に用いる溶媒としては、単量体が溶解あるいは分散すればよく、具体的には、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ｔ−ブタノール、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等およびこれらの混合物が挙げられる。
重合条件としては、通常用いる条件によって重合できる。反応温度としては、例えば、４０℃〜１００℃、反応時間としては、１時間〜５０時間が挙げられる。
ラジカル重合開始剤としては、通常のラジカル重合開始剤ならばいずれを用いてもよく、具体的には、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、アゾビスバレロニトリル、２，２’−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］二塩酸塩等の脂肪族アゾ化合物；過酸化ベンゾイル、過酸化ラウロイル等の有機過酸化物、過硫酸アンモニウム、過硫化カリウム等の無機過酸化物を例示することができる。
重合体の分子量は特に限定されないが、２，０００〜５，０００，０００が好ましく、より好ましくは、５，０００〜１，０００，０００である。
重合体の分子量が２，０００より小さいとコーティング等ではがれやすくなり、重合体の分子量が５，０００，０００より大きくなると粘度が高くなり取り扱い難くなるので望ましくない。
【００１２】
得られた重合体は、通常良く用いられる溶媒精製してもよく、あるいは乳化重合や懸濁重合でそのまま粒子として取り出して用いてもよい。
【００１３】
本発明の（メタ）アクリル酸セリンエステルの重合体は、生体適合性を有しており、他の重合体に生体適合性を付与することができる。
該（メタ）アクリル酸セリンエステルを用いた重合体は、重合体をそのまま粒子状で使用したり、あるいは成形加工したりすることができる。また、有機溶媒からキャストしてフイルム状として使用したり、あるいは重合体を、プラズマ、ガンマ線、紫外線等のエネルギー照射して他の材料の重合体等の表面にコーテイングして使用することができる。具体的には、カテーテル、カニューレ、中空糸などの医療用のデバイス、あるいは中空糸などの医療用のデバイスのハウジング材料、医用材料等のメディカル用品、コンタクトレンズ等のアイケア用品、化粧品材料、トイレタリー用品等の生体適合性材料として使用できるものと期待される。
【００１４】
【発明の効果】
本発明は、（メタ）アクリル酸セリンエステルに基づく構成成分を少なくとも１５モル％以上含む重合体は、生体成分との特異的な適合性、血小板の凝集抑制や、ＡＤＰ等の血小板活性化を抑制することが有り、医療材料、医用材料などの生体適合性としての用途展開が期待される。
【００１５】
【実施例】
次に本発明を実施例にもとづいて説明する。
合成例１−１；Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−メタクリロイル−Ｌ−セリン（Ｂｏｃ−ｓｅｒＭＡ）の合成
かき混ぜ機、玉付き冷却管、窒素導入管、滴下ロートを備えた５００ｍｌの４つ口フラスコにＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−セリン２５．０ｇ（０．１３２ｍｏｌ）とトリエチルアミン２０．０３ｇ（０．１９８ｍｏｌ）を取り、３００ｍｌの脱水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶かした。−２０℃で窒素気流下、かき混ぜながら、メタクリル酸クロリド２０．７０ｇ（０．１９８ｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。滴下終了後、−２０℃で１０時間、さらに−５℃で５時間反応した。次に未反応のメタクリル酸クロリドをメタクリル酸に誘導するために、５０ｇの水を加えてかき混ぜた。反応終了後、ジエチルエーテルを加えて、析出したトリエチルアミンの塩酸塩をろ別した後、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粘調な固体を得た。ヘキサンから再結晶して白色結晶を１９．３８ｇ得た。この化合物をＢｏｃ−ｓｅｒＭＡと略す。Ｂｏｃ−ｓｅｒＭＡの収率は５３．８％であった。また、このＢｏｃ−ｓｅｒＭＡの融点は、９５〜９８℃であった。
【００１６】
Ｂｏｃ−ｓｅｒＭＡの1Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲ分析、元素分析の結果を次に示した。
１．1Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）：ＴＭＳ／ＤＭＳＯ）
１．２８−１．４８（ｍ，9Ｈ）  ；−Ｃ（ＣＨ3）3
１．８７          （ｄ，3Ｈ）  ；−ＣＨ3
４．０８          （ｍ，1Ｈ）  ；−ＣＨ−
４．２２          （ｍ，1Ｈ）  ；−ＣＨ2−
４．３３          （ｍ，1Ｈ）  ；−ＣＨ2−
５．６９          （ｍ，2Ｈ）  ；−Ｃ＝ＣＨ2
２．ＩＲ（ＮａＣｌ板）νｃｍ-1
２９６０ｃｍ-1；−ＣＨ3
２９３０      ；＝ＣＨ2
１７６０      ；−ＣＯＯＨ
１７２０      ；−ＣＯ−Ｏ−
１６８０      ；−ＣＯ−ＮＨ−
３．元素分析値
Ｃ12Ｈ19Ｏ6Ｎ＝２７３．２８６として
計算値：Ｃ：Ｈ：Ｎ＝５２．７４％：７．０１％：５．１３％
実測値：Ｃ：Ｈ：Ｎ＝５２．５７％：６．６１％：４．８１％
以上のことより、Ｂｏｃ−ｓｅｒＭＡが次式のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−メタクリロイル−Ｌ−セリンであると同定した。
【化７】
0004016446.tif 000006
【００１７】
合成例１−２；Ｏ−メタクリロイル−Ｌ−セリン（＝メタクリル酸セリンエステル；ｓｅｒＭＡ）の合成
かき混ぜ機、玉付き冷却管、窒素導入管、滴下ロートを備えた２００ｍｌの４つ口フラスコに前記の合成例１−１で得たＢｏｃ−ｓｅｒＭＡ、１６．４４ｇ（０．０６０ｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸４０．０ｇ（０．３５８ｍｏｌ）および脱水塩化メチレン１００ｍｌを入れ、室温でかき混ぜながら１時間反応を続けた。反応終了後、ロータリーエバポレーターで溶媒の塩化メチレンを留去して、ジエチルエーテル５０ｍｌを加えて、かき混ぜた後上澄みをデカンテーションして未反応のトリフルオロ酢酸を抽出した。残留物を脱水メタノール４００ｍｌに溶かし氷冷下でかき混ぜながら、モル比で１．５倍の４Ｈ−ＨＣｌの酢酸エチル溶液を加えて酸性とした。ロータリーエバポレーターでメタノールを留去して、室温で真空乾燥した後、得られた粘調な固体を５０ｍｌのジエチルエーテルで白色結晶が得られるまで繰り返し洗浄し、ｓｅｒＭＡの塩酸塩を得た。
さらにこのｓｅｒＭＡの塩酸塩を２００ｍｌのアセトニトリルに分散させて、氷冷下でｓｅｒＭＡの塩酸塩と等モルのトリエチルアミン（６．０６ｇ）を加えてかき混ぜた。グラスフィルター（１７Ｇ−４）でろ過し、クロロホルムで繰り返し洗浄してｓｅｒＭＡの白色結晶を５．０２ｇ得た。ｓｅｒＭＡの収率は４８．２％であった。また、このｓｅｒＭＡの分解点は、１１４〜１１９℃であり、等電点は５．０８であった。
【００１８】
得られたｓｅｒＭＡの1Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲ分析、元素分析の結果を次に示した。
１．1Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）：ＴＭＳ／ＤＭＳＯ）
１．８６          （ｓ，3Ｈ）  ；−ＣＨ3
４．０７          （ｍ，1Ｈ）  ；−ＣＨ−
４．５３          （ｍ，2Ｈ）  ；−ＣＨ2−
５．７０−６．１１（ｍ，2Ｈ）  ；−Ｃ＝ＣＨ2−
２．ＩＲ（ＮａＣｌ板）νｃｍ-1
２１００ｃｍ-1；−ＮＨ3+
１７２０      ；−ＣＯ−Ｏ−
１６２０      ；−ＮＨ3+
１５２０      ；−ＮＨ3+
１４７０      ；−ＣＯＯ-
３．元素分析値
Ｃ7Ｈ11Ｏ4Ｎ＝１７３．１６９として
計算値：Ｃ：Ｈ：Ｎ＝４８．５５％：６．４０％：８．０９％
実測値：Ｃ：Ｈ：Ｎ＝４８．５０％：６．３２％：８．１９％
以上のことより、Ｂｏｃ−ｓｅｒＭＡが次式のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−メタクリロイル−Ｌ−セリンであると同定した。
【化８】
0004016446.tif 000007
【００１９】
実施例１−１；ｓｅｒＭＡ−ｃｏ−ｎ−ＢＭＡ共重合体の合成（２０／８０）
合成例１−２で合成したｓｅｒＭＡ  ８．３０４ｇ（４８ｍｍｏｌ）とｎ−ブチルメタクリレート（ｎ−ＢＭＡ）２７．２６ｇ（１９２ｍｍｏｌ）をラジカル重合開始剤として過硫酸カリウム０．６４８ｇ（２．４ｍｍｏｌ）（全単量体に対して１モル％使用）およびイオン交換水１５０ｇとともに温度計、窒素吹き込み管、冷却管、かき混ぜ機を付した５００ｍｌの４つ口フラスコにとり、窒素気流下で７０℃、３５０ｒ.ｐ.ｍ.のかき混ぜ速度、６時間の条件で乳化重合を行った。
その結果ポリマー粒子は得られなかったが凝集したポリマーを水洗およびメタノール洗浄を繰り返して精製した後、コポリマー中にｓｅｒＭＡに基づく構成単位を有するポリマーを得た。このポリマーを１００〜２００メッシュ粉砕し、生理食塩水に分散させた。
重合体を２６．７ｇ得た。重合体収率は、７５％（全モノマー重量に対して）であった。
結果を表１に示した。
【００２０】
実施例１−２；ｓｅｒＭＡ−ｃｏ−ｎ−ＢＭＡ共重合体の合成（５０／５０）
実施例１−１において用いたｓｅｒＭＡ  ８．３０４ｇ（４８ｍｍｏｌ）をｓｅｒＭＡ２０．７６ｇ（１２０ｍｍｏｌ）に代え、ｎ−ＢＭＡ  ２７．２６ｇ（１９２ｍｍｏｌ）を１７．０４ｇ（１２０ｍｍｏｌ）に代えた以外は実施例１−１と全く同様にして重合を行った。重合体を２０．０ｇ得た。重合体収率は、５３％であった。
得られた重合体は、同様に試験を行った。結果を同じく表１に示した。
【００２１】
実施例１−３；ｓｅｒＭＡ−ｃｏ−ｎ−ＢＭＡ共重合体の合成（７５／２５）
実施例１−１において用いたｓｅｒＭＡ  ８．３０４ｇ（４８ｍｍｏｌ）をｓｅｒＭＡ３１．１４ｇ（１８０ｍｍｏｌ）に代え、ｎ−ＢＭＡ  ２７．２６ｇ（１９２ｍｍｏｌ）を８．５２ｇ（６０ｍｍｏｌ）に代えた以外は実施例１−１と全く同様にして重合を行った。重合体を１２．３ｇ得た。重合体収率は、３１％であった。
得られた重合体は、同様に試験を行った。結果を同じく表１に示した。
【００２２】
実施例１−４；ｓｅｒＭＡ重合体の合成（１００／０）
実施例１−１において用いたｓｅｒＭＡ  ８．３０４ｇ（４８ｍｍｏｌ）をｓｅｒＭＡ３１．１４ｇ（２４０ｍｍｏｌ）に代えた以外は実施例１−１と全く同様にして重合を行った。重合体６．６４ｇ得た。重合体収率は、１６％であった。
得られた重合体は、同様に試験を行った。結果を同じく表１に示した。
【００２３】
比較例１；ポリ（ＭＰＣ）の合成
ＭＰＣ２．０ｇ（６．７７ｍｍｏｌ）、開始剤としてＡＩＢＮ０．０５４ｇ（０．０６８ｍｍｏｌ）、エタノール／ＴＨＦ（＝９０／１０Ｖ／Ｖ％）の混合溶媒１０ｍｌをガラス製重合管に入れ減圧下で溶封した。反応温度６０℃、１２時間、ふり混ぜの重合条件で重合した後、内容物を多量のジエチルエーテル中に注入してポリＭＰＣを析出させて、重合体を得た。
得られた重合体は、同様にして後述の比較例２−１の試料として用いた。
【００２４】
【表１】
0004016446.tif 000008
【００２５】
なお、分子量の測定は、標準ポリスチレンを用いて行なった。
【００２６】
実施例２−１；血小板凝集阻害試験
多血小板血漿（ＰＲＰ）４００μｌを容量１ｍｌのガラス製円筒型キュベットに入れ、３７℃で回転子でかき混ぜながら濁度計（エンジニアリング  カンパニー社＝Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ社製、ＮＫＫ  ＨＥＭＥ  Ｔｒａｃｅｒ装置）で測定した濁度を上限値｛透過率（Ｔ）｝＝０％とした。次に被検液を貧血小板血漿（ＰＰＰ）４００μｌに変え、得られた濁度を下限値｛透過率（Ｔ）｝＝１００％として設定してレコーダーに記録した。その後以下のように調整した。被試験体として前記の実施例１−１の分散液を４４μｌ添加して（このとき溶液中のｓｅｒＭＡに基づく構成単位の濃度として３μｍｌ／ｌとした。）血小板凝集試験を評価した。
＜血小板凝集阻害効果の評価＞
実施例１−１のｓｅｒＭＡ−ｃｏ−ｎ−ＢＭＡの約１００〜２００メッシュに粉砕した共重合体を生理食塩水に分散させ、その分散液、４４μｌを多血小板血漿（ＰＲＰ）にｓｅｒＭＡユニットが３μｍｏｌ／ｌになるように添加して、血小板凝集活性を調べた。また、途中で系に血小板を活性化させるためにアデノシン二リン酸（＝ＡＤＰ）を１３μｍｏｌ／ｌになるように添加して濁度を経時的に調べた。結果を図１に示した。
【００２７】
実施例２−２〜２−４；
前記の実施例１−２〜１−４の重合体を用いて実施例２−１と同様にして、血小板凝集阻害を評価を行った。結果を図１に示した。
【００２８】
比較例２−１
前記の比較例１−１で得られたポリ（ＭＰＣ）の重合体を用いて、ｓｅｒＭＡユニット３μｍｏｌ／ｌの代わりに、ＭＰＣユニットが１０μｍｏｌ／ｌになるように添加した以外は、実施例２−１と同様にして試験を行った。結果を併せて図１に示した。
【００２９】
以上の結果から、ｓｅｒＭＡの単量体を２０モル％、５０モル％、７５モル％および１００モル％（単独重合体）仕込みモル比で含有した重合体は、血小板の凝集阻害効果がポリ（ＭＰＣ）よりあることがわかる。また、ＡＤＰ添加による血小板の凝集効果を抑制することがわかる
【００３０】
【図面の簡単な説明】
【図１】重合体による血小板凝集試験の結果
【図１】
0004016446.tif 000011