(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶液中の過酸化物を中和し、その後、該水溶液中の過酸化物不存在の視覚的指示を促進するための組成物であって、
該組成物を入れる水溶液中の過酸化物を全部中和するのに充分な量の過酸化物中和用成分；および
該組成物から放出されて、水溶液中の過酸化物の中和の程度にかかわらず水溶液の色を変化する有効量の呈色成分
を含有する組成物。
【請求項２】
水溶液中に過酸化物が不存在であることを示す方法であって、
コンタクトレンズ消毒に有効な量の過酸化物を含有する水溶液にコンタクトレンズを接触させることによって、コンタクトレンズを消毒し;
上記量の過酸化物を中和するのに充分な量の過酸化物中和用成分と、有効量の呈色成分とを含有する組成物を上記水溶液に導入することによって、組成物から過酸化物中和用成分および呈色成分を放出させ、組成物から放出した呈色成分は、上記量の過酸化物の中和の程度にかかわらず水溶液の色を変化し；および
水溶液中の過酸化物不存在指示として、変色水溶液を観察する
ことを含んで成る方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、溶液を識別するための眼科学的に安全な組成物に関する。本発明はとりわけ、眼に刺激を与える過酸化物が溶液中に存在することを、短時間で効果的に示すことを促進するのに有用な組成物および方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
コンタクトレンズ使用者は、コンタクトレンズ装用に伴い得る感染または眼の健康に対する他の有害作用を防止するために、定期的にコンタクトレンズを洗浄および消毒する。現在、装用時間外に使用者がコンタクトレンズを洗浄および消毒することができる、いくつかの異なる系および方法がある。一つの方法においては、レンズ装用者がレンズを眼から外した後、洗浄剤含有溶液を用いて洗浄を行い、塩類溶液で濯ぐ。その後、レンズを消毒溶液に適当な時間入れる。この時間は、例えば一晩であって、使用者の起床時にレンズは洗浄および消毒されており、(好ましくは再度塩類溶液で濯いだ後)眼に入れられる状態になっているようにする。前記溶液はいずれも無色透明(clear)で、混同する可能性がある。
【０００３】
従来の洗浄および消毒系は、「高温(hot)」および「低温(cold)」系に分類することができる。高温系は、コンタクトレンズの消毒のために熱の使用を要し、低温系では、レンズを消毒するために周囲温度で化学消毒剤を使用する。
【０００４】
低温消毒系の範囲内には、過酸化水素による消毒系がある。消毒用過酸化水素溶液は、コンタクトレンズを汚染し得る細菌および真菌の殺菌に有効である。殺菌および真菌の殺菌後、未反応の過酸化水素がしばしば溶液中に残留する。レンズを溶液から取り出すと、レンズ表面に過酸化水素が存在し得る。消毒したコンタクトレンズ上の残留過酸化水素は、中和しなければ、眼に対して刺激、灼熱感または他の外傷を起こし得る。従って、消毒したコンタクトレンズの安全かつ快適な装用を可能にするためには、消毒したコンタクトレンズの入った液体媒体中の残留過酸化水素を中和する必要がある。
【０００５】
コンタクトレンズ消毒剤として現在用いられている過酸化水素含有水溶液は、過酸化水素を比較的高濃度で、例えば３％w／vのオーダーで含有する。コンタクトレンズの消毒を適当な時間(例えば１０分間)で行うことができるように、そのような高濃度で過酸化水素を使用する。
【０００６】
消毒済コンタクトレンズの入った液体媒体中に残留過酸化物がもはや存在しなくなったことを、容易に視覚的に判断できるようなコンタクトレンズ消毒系があれば好都合であろう。
【０００７】
通常のコンタクトレンズ洗浄法においては、無色透明な塩類溶液、無色透明なデイリークリーナー、過酸化水素を３％含有する無色透明な消毒溶液、および過酸化水素中和剤であるカタラーゼを含有する中和用錠剤を使用する[ギーファー(Ｇiefer)の米国特許第４５８５４８８号参照]。
【０００８】
そのような方法においては通例、下記工程を行う:
１．無色透明な滅菌塩類溶液および無色透明なデイリークリーナー溶液でレンズを洗浄し;
２．洗浄したレンズを無色透明な消毒溶液に入れ、最短１０分間ないし一晩の間、レンズを浸漬しておき;
３．その無色透明な溶液に中和用錠剤を加えて、残留過酸化物を中和する(その後も溶液は無色透明である)。
【０００９】
この方法に伴う一つの問題は、使用する溶液がいずれも無色透明であるということによって生じる。特に使用者が疲労している際には、溶液を混同し易い。消毒溶液中の残留過酸化物の中和を誤って行わなかったことに使用者が気付かなければ、消毒溶液からレンズを出して、そのまま眼に入れ、眼に刺激を起こすということが起こり得る。残留過酸化物を含有する消毒溶液も、過酸化物を中和した溶液も共に無色透明であるので、両者を混同し易い。従って、過酸化物を含有する溶液と、過酸化物を含有しないか、または過酸化物を中和した後の溶液とを、容易に視覚的に見分けることのできるコンタクトレンズ消毒法を提供することは有意義である。
【００１０】
デイヴィス(Ｄavies)の米国特許第４８６３６２７号には、水に加える固体の形態のコンタクトレンズ消毒用組成物が開示されており、この組成物は、水中で過酸化水素源となるコンタクトレンズ消毒剤、過酸化水素源を中和する不活性化剤、および過酸化水素溶液中では有色で、実質的に中性の溶液中では無色であるフェノールフタレインのような変色指示剤を含んで成る。しかし、フェノールフタレインは、浸漬したレンズを染色するので、コンタクトレンズには不適当である。
【００１１】
スペクトラム(Ｓpectrum、１９９０年５月)には、「ビタミン・アンド・ポリマーズ・イン・ザ・トリートメント・オブ・オキュラー・サーフィス・ディジーズ(Ｖitamin  and  Ｐolymers  in  the  Ｔreatment  of  Ｏcular  Ｓurface  Ｄisease)」と題する論文が掲載されており、そこには、ビタミンＢ−１２を約０.０５％(w／v)または約５００ppm含有する「ニュトラティアー(Ｎutratear)」と称される人工涙液製剤が記載されている。その論文には、ビタミンＢ−１２は製剤をバラ色にするが、その溶液は衣類もコンタクトレンズも染色しないことが開示されている。そのビタミンＢ−１２製剤は、眼への局所投与によりドライアイを緩和する。ビタミンＢ−１２は、眼表面の疾患において通例観察される因子である上皮の損傷を、顕著に回復するか、または更には治癒するということも示されている。
【００１２】
アラーガン・フランス(Ａllergan  Ｆrance)も、０.０５％ビタミンＢ−１２含有の「デュルシス(Ｄulcis)」と称する人工涙液製品を、フランスで市販している。
【００１３】
カタラーゼのような過酸化水素分解成分を含有するコアと、コア上の遅延放出コーティングとを有する種々の遅延放出錠は既知である[シャーファー(Ｓchafer)らの欧州特許出願およびカスパー(Ｋaspar)の米国特許第４５６８５１７号参照]。
【００１４】
【発明の開示】
本発明は、溶液を識別するための眼科学的に安全な組成物および方法、とりわけ、溶液中の過酸化物をペルオキシダーゼで中和後に、溶液中に残留過酸化物が不存在であることを示すための、眼科学的に安全な組成物および方法に関する。本発明においては、眼科学的に安全な、バラ色をもたらすビタミンＢ−１２を指示剤として使用する。
【００１５】
本発明には全般に、希釈剤(例えば水)、有効量のビタミンＢ−１２を含有し、更に、過酸化物中和剤、クレンザー、消毒剤および塩(例えば塩化ナトリウム)から成る群から選択する剤をも含有する眼科用溶液が関与する。
【００１６】
別の態様においては、本発明は、有効量のビタミンＢ−１２と、作用成分(例えば過酸化物中和剤、クレンザーまたは消毒剤)とを含有する眼科用錠剤に関する。
【００１７】
本発明においては特に、過酸化物の存否を指示する眼科学的に安全な組成物を開示する。この組成物は、過酸化物中和用化合物およびビタミンＢ−１２を含有し、好ましくは錠剤の形態であり、要すれば遅延放出コーティングを施したものである。
【００１８】
本発明は、溶液中の過酸化物の存否を指示するための眼科学的に安全な方法をも提供する。この方法は、過酸化物中和用化合物および有効量のビタミンＢ−１２を含有する組成物を調製し；該組成物を、過酸化物含有溶液に加え；溶液の色を観察する過程を含んで成る。
【００１９】
本発明は、特定の溶液を識別すること、および、眼科またはそれ以外の、溶液が生体と接触する分野において、使用する複数の溶液から特定の溶液を見分けることが重要である場合に有用である。本発明は、過酸化物不含有の溶液の識別を促進するのに特に重要である。
【００２０】
本発明は、ビタミンＢ−１２は眼科学的に安全で、溶液中ではバラ色を呈するという知見を利用するものである。そのようなバラ色は、ビタミンＢ−１２が溶解している溶液の指標となり得る。ビタミンＢ−１２を作用成分(例えばカタラーゼまたは消毒剤)と組み合わせることによって、その作用成分を透明な溶液に加えたか否かを容易に判断することが可能となる。
【００２１】
本発明の一態様においては、過酸化水素を使用するレンズ手入れ法において、ビタミンＢ−１２を安全指示剤として使用する。とりわけ、過酸化水素を使用するレンズ手入れ法においては、レンズを通例、３％w／v過酸化水素を約１０ml含有する溶液中に入れる。この溶液は無色透明である。この過酸化水素溶液に１０分間ないし一晩浸漬後、レンズは消毒されているが、溶液中には過酸化水素が残留し得る。しかし、溶液が無色透明であることに変わりはないので、使用者は、残留過酸化水素の存否を判断することができない。このような手入れ方法において、使用者は、過酸化水素中和用化合物(例えばカタラーゼ)を溶液に加える。カタラーゼは通例、水溶液の形態であるか、または錠剤の形態であって、要すれば遅延放出コーティングを施し得る。錠剤にビタミンＢ−１２を配合して、錠剤に、残留過酸化水素の中和に適当な量のカタラーゼと、溶液の色を無色透明からバラ色に変えるのに有効な量のビタミンＢ−１２とを含ませることができる。
【００２２】
カタラーゼとビタミンＢ−１２とを含有する溶液または錠剤を、残留過酸化水素含有溶液に加えると、溶液はピンクまたはバラ色となる。そのような色は、消毒済レンズの入った過酸化水素溶液に、過酸化水素中和用化合物を含有する錠剤を入れたということの指示を、使用者に対して与える。本発明の組成物は、いずれの適当な過酸化水素中和用成分を含有してもよい。そのような過酸化水素中和用成分は、残留過酸化水素を有効に分解するもので、消毒済レンズ、またはそれを入れる眼に対しては悪影響を及ぼさないものであるべきである。有用な過酸化水素中和用成分としては、過酸化水素還元剤、過酸化水素の分解に有用な酵素(例えばペルオキシダーゼおよびカタラーゼ)およびそれらの混合物が挙げられる。
【００２３】
本発明において有用な過酸化水素還元剤の例としては、アルカリ金属(とりわけナトリウム)の亜硫酸塩；チオ硫酸塩；チオ尿素；チオグリセロール；Ｎ−アセチルシステイン；アルカリ金属(とりわけナトリウム)のギ酸塩；アスコルビン酸；イソアスコルビン酸；グリオキシル酸；ピルビン酸；そのような酸の眼科学的に許容し得る塩、例えばアルカリ金属塩(特にナトリウム塩)；それらの混合物などが挙げられる。特に有用な過酸化水素中和用成分は、カタラーゼである。これは、カタラーゼはしばしば、過酸化水素含有媒体への放出開始後約１分間ないし１２時間、好ましくは約５分間ないし１時間のオーダーのような適度な時間で、その液体媒体から過酸化水素を実質的に除去するのに有効であるからである。
【００２４】
用いる過酸化水素中和用成分の量は、それを導入する過酸化水素含有媒体中に存在する過酸化水素を全部分解するのに充分な量であることが好ましい。過酸化水素中和用成分を過剰に用いてもよい。過酸化水素中和用成分を特に大過剰に用いると、過酸化水素中和用成分自体が、消毒したレンズおよび／またはその装用の安全性および快適性に問題を生じ得るので、そのようなことは避けるべきである。カタラーゼを過酸化水素中和用成分として使用する場合、好ましくは約１００〜１０００、より好ましくは約１５０〜７００カタラーゼ活性単位／ml液体媒体の量で使用する。例えば、過酸化水素を約３％(w／v)含有する水溶液中でカタラーゼを使用する場合、約５２０カタラーゼ活性単位／ml溶液の量で使用することが特に有効である。
【００２５】
過酸化水素中和用成分は、例えば本発明に従って調製する錠剤のコア中で、１種またはそれ以上の他の成分と組み合わせ得る。そのような他の成分は、例えば賦形剤、結合剤、等張化剤、コンタクトレンズ調整／湿潤剤、緩衝剤、潤滑剤などを包含し得る。それらを使用する場合、それぞれ所望の機能が達せられる有効量で使用し得る。このような各種成分の例は、従来のものおよび当業者既知のものである。従って、これらの成分についての詳細な説明は行なわない。
【００２６】
ビタミンＢ−１２および過酸化水素中和用成分を含有する例示錠剤は、下記組成を有し得る:
【表１】
0003904851.tif 000002
【００２７】
有用な等張化剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、デキストロース、グリセリン、プロピレングリコールおよびそれらの混合物を包含するが、それらに限定されるものではない。
【００２８】
有用なコンタクトレンズ調整／湿潤剤は、ポリビニルアルコール、ポリオキサマー(polyoxamers)、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびそれらの混合物を包含するが、それらに限定されるものではない。後述の本発明のコーティング成分の中には、過酸化水素含有媒体中に溶解後に、１種またはそれ以上の他の有用な機能を発揮し得るものがある。
【００２９】
通常の塩類溶液は約６〜８の範囲のpＨを有し、塩類溶液のpＨを所望の範囲内に保つのに有効な量の緩衝剤成分を含有する。使用し得る適当な緩衝成分または緩衝剤としては、コンタクトレンズ手入れ用製品中に通例用いられるものが挙げられる。緩衝剤成分の例は、カーボネート官能基、バイカーボネート官能基、ホスフェート官能基、ボレート官能基などを有するもの、およびそれらの混合物を包含する。緩衝剤は、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、とりわけナトリウム塩およびカリウム塩であり得る。本発明の組成物のpＨを調節するために、必要に応じて酸および塩基を使用し得る。
【００３０】
有用な潤滑剤は、分子量が好ましくは約５００〜１００００のポリアルキレングリコール、例えばポリエチレングリコールを包含するが、それらに限定されるものではない。眼科学的に許容し得る錠剤中に潤滑剤として通例用いられる他の材料を、本発明の錠剤中に使用してもよい。
【００３１】
前記のような１種またはそれ以上の他の成分を本発明の組成物中に組み合わせることは、本発明の組成物の機能および本発明の方法を促進するのに重要であり得る。例えば、水性液体媒体のpＨおよび／または浸透圧をある範囲内に保つことは、好ましい酵素活性、コーティング成分の溶解性、および／または生理的受容性を達成するために望ましいことであり得る。１種またはそれ以上のそのような成分は、コアに適用する混合物に含ませても、コーティング中の混合物に含ませてもよい。また、被覆したコアとは別に離して、前記のような他の成分を本発明の組成物中に含ませてもよい。
【００３２】
残留過酸化水素を含有する溶液にカタラーゼ錠を入れると、カタラーゼと過酸化水素とが反応して、酸素を放出する。溶液が発泡するのが見え、溶液の温度は幾分上昇する。発泡が止むと、カタラーゼと過酸化水素との間の中和反応は完了している。その後、レンズを眼に装着しても安全である。しかし、等張の塩類溶液で濯いでから装用することが好ましい。
【００３３】
本発明の別の態様においては、ビタミンＢ−１２を、溶液をピンクまたはバラ色に変色する量で、実質的にどのような眼科用溶液中に加えてもよい。それによって、特定の溶液を識別し、他の溶液から区別することができる。例えば、有効量のビタミンＢ−１２を等張塩類溶液に加えて、その溶液をピンクに変色することができる。このようにして、その塩類溶液を他の溶液から見別けることができる。過酸化物水溶液、過酸化物生成固体用量形態(例えばパーボレートおよびパースルフェート)、洗浄・消毒両用の溶液および固体用量形態、並びに一般の化学消毒溶液および／または固体用量形態(洗浄および／または消毒溶液および錠剤をすべて包含する)に、ビタミンＢ−１２を加えることもできる。市販品の例に挙げると、例えばオプティフリー(Ｏptifree、商標)(ポリ４級アミン)、レヌ(ＲeＮu、商標)、オキシセプト１(Ｏxysept１、商標)(過酸化水素)、リキッド・エンザイム(Ｌiquid  Ｅnzyme)、オキシセプト２(カタラーゼ)、並びにウルトラザイム(Ｕltrazyme、商標)およびヒート・エンザイム(Ｈeat  Ｅnzyme)(ズブチリシン)に、ビタミンＢ−１２を加える。
【００３４】
また、ミラミン(Ｍiramine)またはＷＳＣＰのような化学消毒剤を含有する消毒溶液にビタミンＢ−１２を加えることもできる。例えば、緩衝した等張滅菌溶液中に０.０１３％ミラミン[トリス(２−ヒドロキシ−エチル)獣脂アンモニウムクロリド]；０.００２％チメロサール；ビス(２−ヒドロキシ−エチル)獣脂アンモニウムクロリド；炭酸水素ナトリウム；リン酸ナトリウム(二塩基性、無水)；リン酸ナトリウム(一塩基性)；プロピレングリコール；ポリソルベート、ポリヘマ(polyhema)；および塩酸を含有するアラーガンのハイドロケア洗浄消毒溶液[Ａllergan's(商標)  Ｈydrocare(商標)  Ｃleaning  and  Ｄisinfecting  Ｓolution]に、ビタミンＢ−１２を加えることができる。そうすると、その溶液はバラ色の溶液となって、通常の無色透明の等張塩類溶液と区別することができる。すなわち、本発明は、溶液を無色透明からバラ色に変色するのに有効な量のビタミンＢ−１２を溶液に加えて、その溶液の色を観察することによる、眼科学的に安全な溶液識別方法を提供するものである。
【００３５】
本発明に使用し得るビタミンＢ−１２は、眼科学的に安全で、水溶液を観察可能な色に変色するものであれば、シアノコバラミンであっても、いずれのコバラミン誘導体(例えばメチルコバラミン、ヒドロキシコバラミンおよびデスオキシアデノシルコバラミン)であってもよい。シアノコバラミンを使用することが好ましい。
【００３６】
本発明の態様に関して使用するビタミンＢ−１２の量は、少なくとも、水溶液に溶解すると観察可能な変色、好ましくはバラ色またはピンク色への変色を示す量である。通例、溶液中のビタミンＢ−１２の量は、好ましくは百万分の５〜５０部、より好ましくは百万分の８〜１０部である。
【００３７】
本発明に従って調製した過酸化水素中和用錠剤の例を以下に示すが、それらは本発明を制限するものではない:
【表２】
0003904851.tif 000003
【００３８】
【表３】
0003904851.tif 000004
【００３９】
【表４】
0003904851.tif 000005
【００４０】
カタラーゼの添加量は、使用する製品のバッチのアッセイによって決定した。調製した上記錠剤は、約５２００カタラーゼ活性単位を含有していた。
通常の方法においては、３％過酸化水素溶液１０mlに、コンタクトレンズを少なくとも１０分間浸漬した後、実施例に従って調製した錠剤を１個入れることができる。溶液の発泡が止んだ後(例えば約１０分後)、溶液はピンク色で、レンズは消毒されており、しかも過酸化物は比較的残留していない。
【００４１】
実施例２の遅延放出コーティング錠は、次のようにして、従来のソフトコンタクトレンズの消毒に使用する。過酸化水素の３％(w／v)水溶液１０mlを室温で準備する。消毒するコンタクトレンズとコーティング錠とを、同時に溶液に入れる。約１０分間、溶液は実質的に平静を保つ。すなわち、その間は、発泡(気体発生)が実質的に起こらず、溶液は無色透明のままである。その後の約２０〜２５分間の間、溶液は発泡する。この時間の経過後、溶液は平静となって、その状態を保ち、溶液の色は明るいバラ色に変化している。コンタクトレンズを溶液に入れてから２時間後に取り出し、そのまま眼に入れる。コンタクトレンズは、１時間後には有効に消毒されていることがわかる。また、レンズ装用者は、消毒したコンタクトレンズの装用による不快感も眼の刺激も感じることはない。溶液の発泡は、過酸化水素の分解が起こっていることを示す。過酸化水素分解の完了は、発泡の停止および溶液のバラ色の呈色によって知ることができる。
【００４２】
実施例３の被覆錠は、タンパク質含有汚れの付いたソフトコンタクトレンズを消毒および洗浄するために、次のようにして使用する。過酸化水素の３％(w／v)水溶液を、室温で準備する。消毒および洗浄するコンタクトレンズと、酵素含有コーティング錠とを、同時に溶液に入れる。約１０分間の間、溶液は実質的に平静を保つ。その後の約２０〜２５分間にわたって溶液は発泡し、ピンク色となる。その後、溶液は平静となり、その状態を保つ。コンタクトレンズを溶液に入れてから２時間後に溶液から取り出し、生理食塩水で濯いでズブチリシンＡを除去し、眼に入れる。コンタクトレンズは、１時間後には有効に消毒され、タンパク質含有汚れも除去されていることがわかる。レンズ装用者は、消毒および洗浄したコンタクトレンズの装用による不快感も眼の刺激も感じない。
【００４３】
ビタミンＢ−１２は、溶液に直接加えるか、または前記のような錠剤中に存在し得、例えば錠剤、カプセル、１種もしくはそれ以上の粒子などの形態であり得る。それらは、コーティングされた部分、例えば、(ビタミンＢ−１２と、例えばカタラーゼとを含有する)コア錠のようなコアと、バリア成分コーティングとから成る。バリア成分は、コア部分からのカタラーゼおよびビタミンＢ−１２の放出を、ある時間、好ましくはレンズ消毒に充分な時間、遅延するように作用し得る。
【００４４】
ビタミンＢ−１２および／またはカタラーゼの、液体媒体への遅延放出は、多くの適当な方法(その多くは、当分野において常套の方法であり、よく知られている)のいずれによって達成してもよい。例えば、バリア成分(例えばコーティング)は、徐々に溶解するコーティング材料から成り得る。
【００４５】
コーティングまたはマトリックスとして適当なバリア成分は、水溶性ビニルポリマー、例えばポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコール；水溶性タンパク質；多糖およびセルロース誘導体、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース；アルギン酸、その塩および他の誘導体；など、並びにそれらの混合物を包含する。
【００４６】
バリア成分は、本明細書中に記載のように機能するならば、その使用量は本発明において重要ではない。バリア成分は、カタラーゼおよびビタミンＢ−１２の重量に対して約１〜６０％の量で存在することが適当であり得る。
【００４７】
好ましい遅延放出コーティングまたはバリアコーティングは、水、ケトン成分および水溶性コーティング成分を含んで成る混合物から誘導する。この混合物を、過酸化水素中和用成分含有コアに、そのコア、とりわけ実質的にコア全体を被覆するのに充分な量で適用して、プレコーティングしたコアを形成する。このプレコーティングしたコアから、水とケトン成分との少なくとも一部を除去して、コーティングしたコア、すなわちバリアコーティングを有するコアを形成する。
【００４８】
本発明において有用な水溶性コーティング成分は、ある時間にわたって水に溶解するコーティング成分を包含する。処理するレンズ、レンズの消毒および洗浄、または消毒／洗浄済レンズを目に装用する人に対して、実質的に悪影響を及ぼさないコーティング成分を選択すべきである。バリアコーティング中に使用するコーティング成分、およびバリアコーティングの量または厚さは、バリアコーティングが過酸化水素含有媒体中に、過酸化水素によるレンズ消毒に充分な時間の後に溶解するように選択することが好ましい。
【００４９】
水溶性コーティング成分は、本明細書中に記載のように機能する眼科学的に許容し得る材料、好ましくはポリマー材料から選択し得る。特に有用なコーティング成分は、可溶性セルロース誘導体、水溶性メタクリレート含有ポリマー、水溶性ビニルピロリドン含有ポリマーおよびそれらの混合物を包含する。メチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸の混合ポリマー、並びにポリビニルアルコールを使用することもできる。
【００５０】
水溶性メタクリレート含有ポリマーは、メタクリル酸および／またはメタクリル酸エステルから誘導したポリマーを包含する。本発明において有用な水溶性ビニルピロリドン含有ポリマーは、全体的または部分的にビニルピロリドンから誘導したポリマー、例えばポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン誘導体(例えばエーテルおよびエステル)およびそれらの混合物を包含する。有用な水溶性ビニルピロリドン含有ポリマーの例は、ポリビニルピロリドンアセテート、例えばＢＡＳＦから市販の製品コリドン(Ｋollidon、商標)ＶＡ−６４である。水溶性メタクリレート含有ポリマー、水溶性ビニルピロリドンポリマーおよびそれらの混合物が非常に有用である。
【００５１】
より好ましい水溶性コーティング成分は、少なくとも１種の水溶性セルロース誘導体を含有する。
本発明において有用な水溶性セルロース誘導体は、所望の程度の水溶性を達成するようにセルロースの誘導体形成を行うことによって得られる。炭化水素基および置換炭化水素基から選択する置換基を、本発明のセルロース誘導体に導入することが特に有用である。炭素原子数１〜約１０のそのような置換基、および極性基(例えば水酸基、カルボニル基、カルボキシル基など)を有するそのような基が、セルロース誘導体に所望の水溶性を付与するために非常に有効である。そのような水溶性セルロース誘導体は、よく知られた常套の有機合成方法を用いて合成することができる。
【００５２】
水溶性セルロース誘導体は、水溶性セルロースエーテル、水溶性セルロースエステルおよびそれらの混合物、好ましくは水溶性セルロースエーテルおよびそれらの混合物から選択し得る。水溶性セルロースエステルの例は、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどを包含する。
【００５３】
使用し得る水溶性セルロースエーテルには、セルロースの水溶性アルキルエーテルおよび／またはヒドロキシアルキルエーテルが包含される。アルキル基の炭素原子数は、好ましくは１〜約６、より好ましくは１〜約３または４である。有用な水溶性セルロースエーテルの例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、セルロースエーテルの金属塩(とりわけアルカリ金属塩)、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロースなど、およびそれらの混合物を包含する。特に有用な水溶性セルロース誘導体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００５４】
有用なケトン成分は、有効なバリアコーティングを提供するもので、本発明の組成物中の過酸化水素中和用成分(とりわけカタラーゼ)または洗浄用酵素(存在する場合)の活性に対して不都合な影響を及ぼさないものから選択する。ケトン成分は、ケトン構造を有し、好ましくは１分子当たり３〜約６個の炭素原子を有するケトンから選択する。本発明におけるケトン成分の機能を実質的に妨害しなければ、１種またはそれ以上の置換基をケトン成分に導入し得る。有用なケトン成分の例は、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなど、およびそれらの混合物を包含する。
【００５５】
使用する水、ケトン成分および水溶性コーティング成分の相対量は、過酸化水素中和用成分および洗浄用酵素(存在する場合)の活性を殆ど、または全く損なうことなく、有効なバリアコーティングが得られるように選択することが好ましい。より好ましくは、混合物中の水とケトン成分との総量のうち、水は少ない方の割合、すなわち約５０％(v／v)未満を占め、ケトン成分は多い方の割合、すなわち約５０％(v／v)以上を占める。比較的高割合の水は、個体中で、過酸化水素中和用成分(とりわけカタラーゼ)の活性に対して不都合に作用することがわかっている。従って、混合物に含まれる水は、約２０％(v／v)を越えないことが、より一層好ましい。ただし、混合物中の水の量は、水溶性コーティング成分を混合物に完全に可溶化するのに充分な量であることが好ましい。コーティング成分を混合物に充分に可溶化すると、バリアコーティングは、均質性が良好となり、例えば実質的に均一な厚さとなって、信頼性のある予測可能な遅延放出性を持つようになる。水を含まない混合物を用いて製造したコーティングコアは、バリアコーティングの均質性がより小さく、遅延放出性の信頼性および予測性がより低いという傾向がある。
【００５６】
混合物に含まれる水溶性コーティング成分の量は、コア上に、所望の遅延放出性を持つバリアコーティングを形成するような量である。そのようなコーティング成分の量は、混合物中に完全に可溶化されるような量であることが好ましい。一態様においては、混合物中に存在するコーティング成分の量は、混合物全体の約０.１〜２０％、好ましくは約０.２〜１０％、より好ましくは約０.５〜５％(w／v)である。
特に有用な混合物は、アセトン９０％(v／v)と水１０％(v／v)との液体媒体中に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース３％(w／v)を含有する。
【００５７】
そのような混合物は、コアへの混合物の適用を促進し；プレコーティングしたコアからの水および／またはケトン成分の除去を促進し；および／または、１種またはそれ以上の有用な性質および／または過酸化水素含有媒体中に放出されるとレンズ処理に有用となる成分をバリアコーティングに提供する、１種またはそれ以上の他の成分を含有し得る。例えば、混合物は、バリアコーティングの保全性の維持を促進し、および組成物を入れる水性液体媒体中での沈澱形成を軽減するために、１種またはそれ以上の潤滑剤および／または沈澱防止剤を含有し得る。
【００５８】
例えばコーティング成分が比較的吸湿性であるなどの場合には、とりわけ本発明の方法を用いて、コーティングまたは外層コーティングを施した個体に、最終的な保護コーティング(例えば１種またはそれ以上の水溶性セルロース誘導体を含有する)を適用して、そのコーティングまたは外層コーティングした個体を、例えば貯蔵中に保護することができる。この保護コーティング(しばしば比較的薄い)は、保護した個体が水性液体媒体と接触開始後、非常に短時間で、好ましくは実質的に即時に水性液体媒体に溶解する。
【００５９】
前記混合物、好ましくは液体溶液は、例えば、個体(例えば錠剤、丸薬、微粒子、粉末など)に遅延放出コーティングの液体前駆材料を適用するための従来の方法によって、コアに適用し得る。例えば、コアに混合物を噴霧することができる。コアを混合物に浸漬してもよい。従来の流動床法を用いることもできる。
そのコアを、水とケトン成分との少なくとも一部を除去(例えば蒸発)して、コーティングしたコアを形成するのに有効な条件に付す。そのような条件は、例えば、周囲温度または少し高い温度を包含する。
【００６０】
本発明の他の態様においては、ある種の汚れをコンタクトレンズから除去するのに有効であることが知られている組成物にビタミンＢ−１２を加えることができる。この場合、その組成物を液体媒体中で使用すると、バラ色の溶液が生成する。
【００６１】
特に有用な態様においては、そのような組成物は、コンタクトレンズから汚れを除去するのに有効な少なくとも１種の酵素を含有する。正常な使用中にコンタクトレンズ上に生じる汚れの種類には、タンパク質含有汚れ、ムチン含有汚れ、脂質含有汚れおよび炭水化物含有汚れがある。１種またはそれ以上の種類の汚れが、１個のコンタクトレンズ上に存在し得る。
【００６２】
用いる酵素は、コンタクトレンズの酵素的洗浄に従来から用いられている過酸化物活性酵素から選択し得る。例えば、ハス(Ｈuth)らの米国再発行特許第３２６７２号およびカラゲオージアン(Ｋarageozian)らの米国特許第３９１０２９６号に開示されている酵素の多くが、本発明において有用である。それらの特許全体を引用して、本明細書の一部とする。有用な酵素としては、タンパク質分解酵素、リパーゼおよびそれらの混合物から選択するものがある。
【００６３】
好ましいタンパク質分解酵素群は、通常ズブチリシン酵素と称されるアルカリ性プロテアーゼである。ディール、エル(Ｄeayl，Ｌ.)、モーサー、ピー・ダブリュ(Ｍoser，Ｐ．Ｗ.)およびウィルディ、ビー・エス(Ｗildi．Ｂ．Ｓ.)、「プロテアーゼズ・オブ・ザ・ジーナス・バチルス  IIアルカライン・プロテアーゼズ(Ｐroteases  of  the  Ｇenus  Ｂacillus．II  Ａlkaline  Ｐroteases)」、バイオテクノロジー・アンド・バイオエンジニアリング(Ｂiotechnology  and  Ｂioengineering)、第XII巻、２１３〜２４９頁(１９７０)、並びにキイ、エル(Ｋeay，Ｌ.)およびモーサー、ピー・ダブリュ、「ディファレンシエーション・オブ・アルカライン・プロテアーゼズ・フロム・バチルス・スピーシーズ(Ｄifferentiation of  Ａlkaline  Ｐroteases  from  Ｂacillus  Ｓpecies)」、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ(Ｂiochemical  and  Ｂiophysical  Ｒesearch  Ｃomm.)、第３４巻、第５号、６００〜６０４頁(１９６９)参照。
【００６４】
ズブチリシン酵素は、２つのサブクラス、すなわちズブチリシンＡおよびズブチリシンＢに分類される。ズブチリシンＡ群の酵素は、バチルス・ズブチリス(Ｂ．subtilis)、バチルス・リヘニフォルミス(Ｂ．licheniformis)およびバチルス・プミリス(Ｂ．pumilis)のような種から得られる。このサブクラスの菌は、中性プロテアーゼまたはアミラーゼをほとんどまたは全く産生しない。ズブチリシンＢサブクラスは、バチルス・ズブチリス、バチルス・ズブチリス・アミロサッカリティクス(Ｂ．Ｓubtilis  var．amylosacchariticus)、バチルス・アミロリケファシエンス(Ｂ．amyloliquefaciens)およびバチルス・ズブチリスＮＲＲＬ Ｂ３４１１のような菌から得られる酵素から成る。これらの微生物は、アルカリ性プロテアーゼの産生にほぼ匹敵するレベルで中性プロテアーゼおよびアミラーゼも産生する。ズブチリシンＡサブクラスに属する１種またはそれ以上の酵素が特に有用である。
【００６５】
更に他の好ましい酵素は、例えばパンクレアチン、トリプシン、コラゲナーゼ、ケラチナーゼ、カルボキシラーゼ、アミノペプチダーゼ、エラスターゼ、アスペルギロペプチダーゼＡおよびＢ、プロナーゼＥ［ストレプトミセス・グリセウス(Ｓ．griseus）から得られる]並びにディスパーゼ［バチルス・ポリミキサ(Ｂacillus  polymyxa)から得られる]である。
【００６６】
本発明のこの態様において、酵素を有効量で使用する。そのような量とは、正常な装用による汚れの少なくとも１種を、適当な時間(例えば一晩)で実質的に全部レンズから除去する量である。この標準は、レンズ汚れ沈積パターンの経過が正常なコンタクトレンズ使用者に関するものであり、毎日または２〜３日毎に洗浄することが好ましいほど汚れ沈積速度が著しく大きかったことのある非常に少数の人には当てはまらない。
【００６７】
有効なクリーナーの製造に要する酵素の量は、酵素固有の活性、および存在する過酸化水素とのその相互作用の度合を含むいくつかの因子によって決められる。
基本的な基準として、作用溶液は、レンズ１枚の処理につき約０.００１〜３アンソン(Ａnson)単位、好ましくは約０.０１〜１アンソン単位の活性が得られるのに充分な酵素を含有すべきである。それより多い、または少ない量の酵素を使用してもよい。
酵素活性はpＨ依存性であり、酵素により、それが最もよく機能する特定のpＨ範囲がある。その範囲は、既知の方法により容易に測定できる。
【００６８】
本発明の更に別の態様においては、下記のような消毒または抗菌剤を含有する錠剤または溶液に、ビタミンＢ-１２を識別呈色成分として加えることができる:眼用に用いられる４級アンモニウム塩、例えばポリ[(ジメチルイミニオ)−２−ブテン−１,４−ジイルクロリド、α−[４−トリス(２−ヒドロキシエチル)アンモニウム−２−ブテニル−ω−トリス(２−ヒドロキシエチル)アンモニウム]−ジクロリド(化学登録番号７５３４５−２７−６)[通常、オニキス社(ＯＮＹＸ  Ｃorporation)からポリクォーターニウム１(Ｐolyquaternium  １、商標)として市販されている]およびベンザルコニウムハライド、ＷＳＣＰ、ＷＳＣＰ／クロクォート(Ｃroquat)、二酸化塩素、並びにビグアニド、例えばアレキシジンの塩、アレキシジン遊離塩基、クロルヘキシジンの塩、ヘキサメチレンビグアニドおよびそれらのポリマー[米国特許第４７５８５９５号参照]。
【００６９】
アレキシジンおよびクロルヘキシジンの塩は、有機または無機であってよく、通例、硝酸塩、酢酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ハロゲン化物などの形態である。好ましい抗菌剤は、ビグアニド(ヘキサメチレンビグアニド)を包含し、それらのポリマーおよび水溶性塩が最も好ましい。通例、ヘキサメチレンビグアニドポリマー[ポリアミノプロピルビグアニド(ＰＡＰＢ)とも称する]の分子量は、約１０００００までである。そのような化合物は、米国特許第４７５８５９５号に記載されており、これを引用により本明細書の一部とする。
【００７０】
前記解毒に適当な他の化合物は、式Ａ:
【化１】
0003904851.tif 000006
[式中、Ｒは炭素原子数１２〜２０のアルキルまたはアルケニル基、好ましくは獣脂基(すなわち−Ｃ１７Ｈ３４と−Ｃ１７Ｈ３５との混合)であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、炭素数１〜３のアルキル基である。]
で示される構造を有する化合物である。この化合物は、アラーガン社に譲渡された米国特許第４０２９８１７号に記載されており、これを引用により本明細書の一部とする。この化合物は、水溶性ポリヒドロキシエチルメタクリレート、カルボキシメチルセルロース、ノニオン性界面活性剤、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンエーテル、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびそれらの混合物から成る群から選択する解毒量の無毒性化合物と共に使用すべきである。
【００７１】
上記式Ａで示される好ましい化合物は、アルキル基が獣脂基であるアルキルトリエタノールアンモニウムクロリドである。この化合物はミラミンＴＡ−３０(Ｍiramine ＴＡ-３０、商標)として知られ、ミラノール・ケミカル社(ＭiranolＣhemical  Ｃompany)から市販されている。この好ましい化合物は、酸性の３０％水溶液として得られる。この化合物は、酸性pＨではかなり安定であるが、アルカリ性条件下には塩基として溶液から析出する傾向がある。
【００７２】
本発明の好ましい態様を次に示す。
１．残留過酸化物を中和し、過酸化物の不存在を指示するための眼科学的に許容し得る組成物であって、
過酸化物中和用化合物；および
有効量のビタミンＢ−１２
を含有する組成物。
２．過酸化物中和用化合物はカタラーゼである上記第１項記載の眼科学的に許容し得る組成物。
３．ビタミンＢ−１２を０.００５〜１.０重量％含有する上記第１項記載の眼科学的に許容し得る組成物。
４．カタラーゼを覆う遅延放出コーティングを更に含んで成る上記第１項記載の眼科学的に許容し得る組成物。
【００７３】
５．溶液を識別するための眼科学的に安全な方法であって、
溶液の色を無色透明からバラ色に変化するのに有効な量のビタミンＢ−１２を溶液に加え；および
溶液の色を観察する
ことを含んで成る方法。
６．加えるビタミンＢ−１２の溶液中の濃度は５〜５０ppmである上記第５項記載の方法。
【００７４】
７．有効量のビタミンＢ−１２と、過酸化物生成化合物、過酸化物中和剤、クレンザー、消毒剤およびそれらの混合物から成る群から選択する他の成分とを含有する眼科学的に安全な組成物。
８．過酸化物中和剤を選択し、過酸化物中和剤はカタラーゼである上記第７項記載の組成物。
９．クレンザーを選択し、クレンザーはズブチリシンＡである上記第７項記載の組成物。
１０．消毒剤を選択し、消毒剤はミラミンである上記第７項記載の組成物。
１１．他の成分は過酸化水素である上記第７項記載の組成物。
１２．他の成分は４級アンモニウム塩である上記第７項記載の組成物。
１３．他の成分は塩化ナトリウムである上記第７項記載の組成物。
１４．他の成分はビグアニドである上記第７項記載の組成物。
１５．他の成分は二酸化塩素である上記第７項記載の組成物。
１６．他の成分はＷＳＣＰである上記第７項記載の組成物。
１７．他の成分は、ＷＳＣＰとクロクォートとの混合物である上記第７項記載の組成物。
１８．固体の形態で存在する上記第７項記載の組成物。
１９．溶液の形態で存在する上記第７項記載の組成物。
２０．粉末の形態で存在する上記第７項記載の組成物。
【００７５】
２１．水溶液中の過酸化物を中和し、その後、該水溶液中の過酸化物不存在の視覚的指示を促進するための組成物であって、
該組成物を入れる水溶液中の過酸化物を全部中和するのに充分な量の過酸化物中和用成分；および
該組成物から放出されて、水溶液中の過酸化物の中和の程度にかかわらず水溶液の色を変化する有効量の呈色成分
を含有する組成物。
【００７６】
２２．呈色成分は可溶性ビタミンから成る上記第２１項記載の組成物。
２３．可溶性ビタミンはビタミンＢから成る上記第２２項記載の組成物。
２４．ビタミンＢはビタミンＢ−１２から成る上記第２３項記載の組成物。
２５．過酸化物中和用成分はカタラーゼである上記第２１項記載の組成物。
２６．水溶液中の過酸化物の中和の程度にかかわらず、水溶液を同じ色に変色する上記第２１項記載の組成物。
２７．呈色成分は眼科学的に許容し得る上記第２１〜２４項のいずれかに記載の組成物。
２８．過酸化水素を３％(w／v)含有する過酸化水素含有溶液１０ml中の過酸化物を中和するのに有効な量で、過酸化物中和用成分を含有する上記第２１項記載の組成物。
【００７７】
２９．組成物からの少なくとも１種の過酸化物中和用成分および呈色成分の放出を遅延するのに有効な遅延放出成分を更に含んで成る上記第２１〜２４項のいずれかに記載の組成物。
３０．組成物から過酸化物中和用成分が放出された後まで、組成物からの呈色成分の放出を遅延するように遅延放出成分を配置した上記第２９項記載の組成物。
３１．水溶液中の過酸化物が全部中和された後に、組成物が呈色成分を放出するように構成した上記第３０項記載の組成物。
３２．単位用量の形態である上記第２１〜２４項のいずれかに記載の組成物。
３３．固体の形態である上記第２１項記載の組成物。
【００７８】
３４．水溶液中に過酸化物が不存在であることを示す方法であって、
コンタクトレンズ消毒に有効な量の過酸化物を含有する水溶液にコンタクトレンズを接触させることによって、コンタクトレンズを消毒し;
上記量の過酸化物を中和するのに充分な量の過酸化物中和用成分と、有効量の呈色成分とを含有する組成物を上記水溶液に導入することによって、組成物から過酸化物中和用成分および呈色成分を放出させ、組成物から放出した呈色成分は、上記量の過酸化物の中和の程度にかかわらず水溶液の色を変化し；および
水溶液中の過酸化物不存在指示として、変色水溶液を観察する
ことを含んで成る方法。
【００７９】
３５．呈色成分は可溶性ビタミンから成る上記第３４項記載の方法。
３６．可溶性ビタミンはビタミンＢから成る上記第３５項記載の方法。
３７．ビタミンＢはビタミンＢ−１２から成る上記第３６項記載の方法。
３８．呈色成分は水溶液中で可溶であり、コンタクトレンズを染色しない上記第３４項記載の方法。
３９．組成物導入段階において、前記量の過酸化物の中和の程度にかかわらず、水溶液を同じ色に変色する上記第３４項記載の方法。
４０．呈色成分は眼科学的に許容し得る上記第３４〜３７項のいずれかに記載の方法。
４１．過酸化水素を３％(w／v)含有する過酸化水素含有溶液１０ml中の過酸化物を中和するのに有効な量で、過酸化物中和用成分が存在する上記第３４項記載の方法。
【００８０】
４２．組成物からの少なくとも１種の過酸化物中和用成分および呈色成分の放出を遅延するのに有効な遅延放出成分を更に使用する上記第３４〜３７項のいずれかに記載の方法。
４３．組成物から過酸化物中和用成分が放出された後まで、組成物からの呈色成分の放出を遅延するように遅延放出成分を配置した上記第４２項記載の方法。
４４．水溶液中の過酸化物が全部中和された後に、組成物から呈色成分を放出するように構成した上記第４３項記載の方法。
４５．過酸化物が過酸化水素であり、組成物が単位用量の形態である上記第３４〜３７項のいずれかに記載の方法。
４６．組成物が固体の形態である上記第３４項記載の方法。
本発明を充分に説明したが、当業者は、本発明の範囲から外れることなく多くの変更をなし得ることを認識するであろう。