(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の成分（Ａ）並びに（Ｂ）：
（Ａ）下記一般式（１）及び（２）で表される化合物から選ばれるエラスターゼ阻害剤
【化１】
0004028663.tif 000011
〔式中、Ｒ1は水酸基、フェニル基で置換された炭素数１〜５のアルキル基又はメチル基で置換された単糖残基を示し、Ｒ2は炭素数１〜１２のアルキル基を示し、Ｒ3は−ＣＨ（Ｒ4）ＣＯＯＨ（ここでＲ4は水素原子又はインドリル基で置換されていてもよい炭素数１〜１２のアルキル基を示す）を示す。〕
で表されるホスホン酸誘導体又はその塩
【化２】
0004028663.tif 000012
〔式中、Ｒ5は水素原子を示し、Ｒ6はフェニル基で置換された炭素数１〜５のアルキル基を示し、Ｒ7はカルボキシル基を示し、ｎは１〜２の数を示す。〕
で表されるメルカプトプロピオンアミド誘導体又はその塩
（Ｂ）パパイン、トリプシン、キモトリプシン、ペプシン、ブロメライン、フィシン及びパンクレアチンから選ばれる蛋白分解酵素の一種以上、を含有する発毛抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は発毛抑制剤に関し、さらに詳細には足や腕等の発毛を効果的に抑制することのできる発毛抑制剤に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
頭髪や体毛は、生物学的には頭部、胸部、手足等の重要な器官を防護するものであるが、近年、特に手足等における体毛は美的外観上は無い方が好ましいとする傾向が高まっている。体毛を除去する方法としては、シェーバー、抜毛器等を用いる機械的除去方法の他、脱毛剤や除毛剤を用いて化学的作用により体毛を除去する方法も多数存在し、最近では、特定の蛋白分解酵素を含有する製剤が永久脱毛剤として用いられることが報告されている（欧州特許６２２０６９Ａ１号公報、ＷＯ９７／４４００５号公報）。
しかし、これらの体毛除去方法は、皮膚に対して物理的又は化学的刺激を伴うことがあり、また発毛抑制という点では未だ不十分であり、一定期間経過後には再び体毛除去処理を行わなければならず体毛除去処理の軽減化が望まれている。
【０００３】
本発明の目的は、体毛の発育を効果的に抑制して体毛除去処理回数を減少させることのできる発毛抑制剤を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
斯かる実情において、本発明者らは、発毛を抑制する物質について検討した結果、エラスターゼ阻害剤が優れた発毛抑制作用を有すること、そしてこのエラスターゼ阻害剤と特定の蛋白分解酵素を組み合わせて使用した場合に更に優れた発毛抑制効果を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００５】
即ち、本発明は、次の成分（Ａ）並びに（Ｂ）：
（Ａ）下記一般式（１）及び（２）で表される化合物から選ばれるエラスターゼ阻害剤
【化３】
0004028663.tif 000002
〔式中、Ｒ1は水酸基、フェニル基で置換された炭素数１〜５のアルキル基又はメチル基で置換された単糖残基を示し、Ｒ2は炭素数１〜１２のアルキル基を示し、Ｒ3は−ＣＨ（Ｒ4）ＣＯＯＨ（ここでＲ4は水素原子又はインドリル基で置換されていてもよい炭素数１〜１２のアルキル基を示す）を示す。〕
で表されるホスホン酸誘導体又はその塩
【化４】
0004028663.tif 000003
〔式中、Ｒ5は水素原子を示し、Ｒ6はフェニル基で置換された炭素数１〜５のアルキル基を示し、Ｒ7はカルボキシル基を示し、ｎは１〜２の数を示す。〕
で表されるメルカプトプロピオンアミド誘導体又はその塩
（Ｂ）パパイン、トリプシン、キモトリプシン、ペプシン、ブロメライン、フィシン及びパンクレアチンから選ばれる蛋白分解酵素の一種以上、を含有する発毛抑制剤を提供するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明の発毛抑制剤は、エラスターゼ阻害剤を成分（Ａ）とするが、ここでいうエラスターゼとは、生体組織の新陳代謝に重要な役割を果たすとされているタンパク質分解酵素の一種で、中でも好中球由来のエラスターゼは、感染防御や傷害組織の分解再生に密接に関与し、真皮線維芽細胞由来のエラスターゼは皮膚の老化に関与することが知られている。本発明おけるエラスターゼ阻害剤は、これらいずれのエラスターゼに対しても阻害活性を有する物質を包含するものであるが、特に真皮線維芽細胞由来のエラスターゼを阻害する物質、例えば培養ヒト線維芽細胞から０．１％トリトン  Ｘ−１００／０．２Ｍ  トリス−塩酸緩衝液（pH８．０）で抽出した酵素液を用い、Ｎ−サクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−ｐ−ニトロアニリドを基質とした酵素活性測定系において１mMで５０％以上の阻害活性を示す物質が好ましい。
【０００７】
このようなエラスターゼ阻害剤の例としては、特開平１０−３２４６１１号公報に記載されたホスホン酸誘導体や特開平１０−２６５３６０号公報に記載されたメルカプトプロピオンアミド誘導体が挙げられる。
上記ホスホン酸誘導体とは、次の一般式（１）
【０００８】
【化１】
0004028663.tif 000004
【０００９】
（式中、Ｒ1 は水素原子、水酸基、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい糖残基を示し、Ｒ2 は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい糖残基を示し、Ｒ3 は水素原子又は-CH(R4)COOH（ここでＲ4は水素原子又は置換を有していてもよい炭化水素基を示す）を示す）で表されるホスホン酸誘導体又はその塩を意味する。
上記式（１）中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4 で示される置換基を有していてもよい炭化水素基としては、飽和炭化水素基及び不飽和炭化水素基のいずれでもよく、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、環状アルキル基、環状アルケニル基、芳香族炭化水素基、アラルキル基等が挙げられる。これらの炭化水素基は、炭素数が１〜２４のもの、特に１〜１８のものが好ましい。
【００１０】
前記炭化水素基のうち、アルキル基、環状アルキル基、芳香族炭化水素基又はアラルキル基が好ましい。ここで、アルキル基としては直鎖状又は分枝状の炭素数１〜１２のアルキル基が好ましく、さらには、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソアミル基などがより好ましい。環状アルキル基としては５〜７員環の脂環状アルキル基が好ましく、さらにはシクロペンチル基、シクロヘキシル基等がより好ましい。芳香族炭化水素基としては、フェニル基、ナフチル基等の炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基が好ましい。アラルキル基としては炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基で置換された炭素数１〜５のアルキル基が好ましく、例えば、２−フェニルエチル（＝フェネチル）基、２−（１−ナフチル）エチル基、２−（２−ナフチル）エチル基などが挙げられる。
【００１１】
また、これらの炭化水素基に置換し得る基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アシル基、保護されていてもよいアミノ基、複素環式基等が挙げられる。ここでハロゲン原子としては塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。アルコキシ基としては、炭素数１〜１２のアルコキシ基が好ましく、例えばメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基等が挙げられる。アシル基としては、炭素数１〜１２のアルカノイル基が好ましく、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル等が挙げられる。保護されていてもよいアミノ基としては、アミノ基、アシルアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基等が挙げられる。複素環式基としては、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を１〜３個有する５〜１４員の単環又は縮合環の基が好ましく、例えばピリジル基、ピリダジニル基、フリル基、チエニル基、インドリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基等が挙げられる。
【００１２】
糖残基としては、単糖残基又はオリゴ糖残基が挙げられる。またこれらの糖残基に置換し得る基としては、アルキル基、アシル基、アラルキル基等が挙げられる。ここでアルキル基、アシル基、アラルキル基としては前記と同様のものが挙げられる。
【００１３】
これらのホスホン酸誘導体は、例えば特開平５−１０５６９８号公報に記載の方法によって製造することができる。
【００１４】
また、上記メルカプトプロピオンアミド誘導体とは、次の一般式（２）
【００１５】
【化２】
0004028663.tif 000005
【００１６】
（式中、Ｒ5 は水素原子又はアシル基を示し、Ｒ6 は水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ7 は水素原子、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環式基又はアシル基を示し、ｎは１〜２０の数を示す）
で表されるメルカプトプロピオンアミド誘導体又はその塩を意味する。
【００１７】
上記式（２）中、Ｒ5 及びＲ7 で示されるアシル基としては、アルカノイル基及びアリールカルボニル基が挙げられる。当該アルカノイル基としては炭素数１〜１２のアルカノイル基が好ましく、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が挙げられる。またアリールカルボニル基としては、炭素数７〜１５のアリールカルボニル基が好ましく、例えばベンゾイル基、置換ベンゾイル基、ナフチルカルボニル基、置換ナフチルカルボニル基等が挙げられる。ここでベンゾイル基やナフチルカルボニル基に置換する基としてはアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン基、アミノ基、ヒドロキシ基、アルカノイルオキシ基等が挙げられる。
【００１８】
Ｒ6及びＲ7で示される置換基を有していてもい炭化水素基としては、前記Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 と同様のものが挙げられる。
【００１９】
Ｒ7 で示される複素環式基としては、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を１〜３個有する５〜１４員の単環又は縮合環の基が好ましく、例えばピリジル基、ピリダジニル基、フリル酸、チエニル基、インドリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基が挙げられる。また、当該複素環式基に置換し得る基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシル基、アシル基、保護されていてもよいアミノ基等が挙げられる。これらの置換基の具体例としては前記Ｒ1、Ｒ2及びＲ4 の炭化水素基の置換基と同様のものが挙げられる。
【００２０】
Ｒ7 で示されるアルコキシカルボニル基としては、炭素数１〜１２のアルコキシカルボニル基が挙げられ、その具体例としてはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
【００２１】
これらのメルカプトプロピオンアミド誘導体は、例えば特開昭５７−２４３５４号公報に記載の方法によって製造することができる。
【００２２】
このうち、ホスホン酸誘導体及びメルカプトプロピオンアミド誘導体の代表的な化合物を示せば以下の通りである。
【００２３】
【化３】
0004028663.tif 000006
【００２４】
一方、本発明の発毛抑制剤は、成分（Ｂ）として、パパイン、トリプシン、キモトリプシン、ペプシン、ブロメライン、フィシン及びパンクレアチンから選ばれる蛋白分解酵素の一種以上を含有するものである。
本発明発毛抑制剤中の成分（Ａ）と成分（Ｂ）の配合割合は、これらの種類によっても異なるが、重量比で（Ａ）：（Ｂ）＝１０：１〜１：２０、特に１：１〜１：２とするのが発毛抑制効果の点から好ましい。
【００２５】
また、本発明の発毛抑制剤における有効成分の配合量（成分（Ａ）と成分（Ｂ）の合計）は、発毛抑制効果、経済性等の観点から、通常０．０００１〜１０重量％とすることが好ましく、０．００１〜３重量％が特に好ましい。
【００２６】
本発明の発毛抑制剤は、常法により成分（Ａ）と成分（Ｂ）を混合することに製造することができるが、経皮吸収性を高めるため、両成分を予めリポソームに封入し、混合してもよい。リポソームは、例えばレシチン等のリン脂質を材料に既知の方法（「生体膜」ロバート Ｂ，ゲニス著、pp74-77、シュプリンガー・フェアラーク東京株式会社(1990)）により調製することができる。
【００２７】
また、本発明の発毛抑制剤には、上記成分（Ａ）と成分（Ｂ）に加えて、角質溶解剤やチオグリコール酸又はその塩等の制毛・脱毛作用を有する成分を適宜加えることができる。当該角質溶解剤としては、例えば乳酸、ビオプラーゼ、サリチル酸、グリコール酸、クエン酸、リンゴ酸、イオウ、レゾルシン、チオキソロン、二硫化セレン、尿素等が挙げられ、チオグリコール酸の塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩の他、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等のアルカノールアミン塩が挙げられ、特にチオグリコール酸カルシウムが好ましい。これらの角質溶解剤、チオグリコール酸又はその塩の配合量は、０．０１〜１０重量％、特に０．０５〜５％が好ましい。
【００２８】
本発明の発毛抑制剤の剤形は特に限定されるものではないが、皮膚外用剤の形態、特に除毛、脱毛又は髭剃り関連化粧料とすることが好ましい。このような化粧料として具体的には、ペースト状、クリーム状、エアゾール状等の除毛剤、ワックス状、ジェル状、シート状等の脱毛剤、除毛又は脱毛の後処理に用いるローション、クリーム等の後処理料、デオドラントローション、デオドラントパウダー、デオドラントスプレー、デオドラントスティック等の制汗・防臭化粧料、プレシェーブローション等の髭剃り前処理料、シェービングクリーム等の髭剃り料、アフターシェーブローション等の髭剃り後処理料などが挙げられる。
【００２９】
本発明の発毛抑制剤には本発明の効果を損なわない範囲において通常、化粧品、医薬部外品、医薬品等に用いられる各種任意成分を必要に応じて適宜配合することができる。このような任意成分としては、例えば精製水、エタノール、油性物質、保湿剤、増粘剤、防腐剤、乳化剤、薬効成分、粉体、紫外線吸収剤、色素、香料、乳化安定剤等を挙げることができる。
【００３０】
【実施例】
試験例１  マウス背部毛再生抑制試験
（１）被験試料の調製
成分（Ａ）：
化合物１〜３及び７を５０％エタノール溶液に溶解し、１mM溶液を調製した。
成分（Ｂ）：
パパインは、パパイン末（CALBIOCHEM社製）を精製水に溶解して２％溶液を調製した後、等量のエタノールを加え、１％溶液とした。
トリプシンは、トリプシン末（Sigma Aldrich 社製）を１mM  ＥＤＴＡ−４Ｎａを溶解したHanks' Balanced Salt Solution（Gibco BRL 社製）に溶解した後、等量のエタノールを加え、１％溶液とした。
キモトリプシンは、キモトリプシン末（Sigma Aldrich 社製）を用い、トリプシンと同様にして１％溶液を調製した。
上記成分（Ａ）と成分（Ｂ）を表１に示すように組み合わせて被験試料とした。
【００３１】
（２）試験方法
生後６週齢のＣ３Ｈマウス１群を５匹の背部毛を、電気バリカン及び電気シェーバーを用い、皮膚を傷つけないように２×４cm2 にわたり剃毛した。剃毛部位に試料を１日２回１００μｌずつ４週間にわたり塗布した。対象群には溶媒のみを塗布した。３週間後、再生毛を観察するため、剃毛部位を一定倍率で撮影し、画像解析装置を用いて再生毛面積比（再生毛面積／剃毛面積）を対照群と比較した。結果を表１に示す。
【００３２】
【表１】
0004028663.tif 000007
【００３３】
表１から明らかなように、成分（Ａ）のエラスターゼ阻害剤と成分（Ｂ）の蛋白分解酵素を組み合わせた被験体は優れた発毛抑制効果を有していた。
【００３４】
実施例１  発毛抑制ローション
（１）に属する成分を溶解し、これとは別に（２）に属する成分を溶解する。（１）に（２）を添加して、均一に攪拌混合し、発毛抑制ローションを得た。
【表２】
0004028663.tif 000008
【００３５】
実施例２  発毛抑制クリーム
（１）に属する成分を加熱溶解し、これとは別に、（２）に属する成分を加熱溶解する。（１）に（２）を添加して均一に攪拌混合し、乳化後冷却して発毛抑制クリームを得た。
【表３】
0004028663.tif 000009
【００３６】
実施例３  発毛抑制フォーム
（１）に属する成分を均一に混合して容器に入れ、常法により（２）を容器に充填して発毛抑制フォームを製造した。
【表４】
0004028663.tif 000010
（２）液化石油ガス（噴射剤）                              ４．０
【００３７】
【発明の効果】
本発明の発毛抑制剤は、優れた発毛抑制効果を有し、人体に対する安全性も高いものである。