(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）
【化１】
0003958109.tif 000013
（式中、Ｒ1は炭素原子１〜１０個を有するアルキル基であり；
Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子１〜１０個を有するヒドロキシアルキル基、又は炭素原子１〜１０個を有するアルキル基であり；
Ｒ3は水素原子、炭素原子１〜４個を有するヒドロキシアルキル基、又は炭素原子１〜４個を有するアルキル基である。）
を有するトリアゾロピリミジン誘導体の製造方法であって、
（ａ）式（Ｖ）（式中、Ｒは炭素原子１〜４個を有するアルキル基である。）のジアルキルシアノジチオイミノカーボネートと式（ＩＶ）（式中、Ｒ1は上記の通りである。）のアルキルアミンとを適切な溶媒の存在下に室温で反応させ、次に、加熱還流してからヒドラジンを滴下して式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ1は上記の通りである。）のジアミノ-１,２,４-トリアゾール化合物を得る工程；
（ｂ）式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ1は上記の通りである。）の該化合物と式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ8は炭素原子１〜１０個を有するアルキル基、フェニル基、又は置換フェニル基である。）のアルデヒドとを有機溶媒の存在下に反応させて式（ＶＩ）（式中、Ｒ1及びＲ8は上記の通りである。）のイミン化合物を得る工程；
（ｃ）式（ＶＩ）（式中、Ｒ1及びＲ8は上記の通りである。）のイミンと式（ＩＩ）（式中、Ｒ2及びＲ3は上記の通りであり、Ｒ5はハロゲン原子又はＯＲ9であり、ここで、Ｒ9は炭素原子１〜６個を有するアルキル基であり、Ｒ6は炭素原子１〜６個を有するアルキル基である。）のα,β-不飽和酸誘導体とを塩基と重合禁止剤の存在下に有機溶媒中還流温度で選択的に縮合させることにより式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ8は上記の通りである。）のイミンを生成させる工程；及び
（ｄ）式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ8は上記の通りである。）の化合物から酸の存在下に室温から還流温度までの温度で式（Ｉ）のトリアゾロピリミジン誘導体を生成させる工程
を含む、前記方法。
【化２】
0003958109.tif 000014
【請求項２】
式（ＩＶ）の該アルキルアミンを式（Ｖ）の該ジアルキルシアノジチオイミノカーボネートと適切な溶媒の混合液に室温で徐々に添加し、次に、加熱還流してからヒドラジンを滴下して式（ＩＩＩ）のジアミノ-１,２,４-トリアゾール化合物を得る、請求項１記載の方法。
【請求項３】
該アルキルアミンが１〜２当量用いられる、請求項１記載の方法。
【請求項４】
該ジアルキルシアノジチオイミノカーボネートが１当量用いられる、請求項１記載の方法。
【請求項５】
工程（ａ）における該溶媒が、水、アセトニトリル又はアルコール溶媒である、請求項１記載の方法。
【請求項６】
該アルコール溶媒がメタノール、エタノール、プロパノール又はブタノールである、請求項５記載の方法。
【請求項７】
該ヒドラジンが１〜４当量用いられる、請求項１記載の方法。
【請求項８】
工程（ｂ）において１〜５当量の式（ＶＩＩ）のアルデヒドと１当量の式（ＩＩＩ）の該ジアミノ-１,２,４-トリアゾールとを有機溶媒中５０〜１５０℃で反応させる、請求項１記載の方法。
【請求項９】
工程（ｂ）が酸触媒によって起こる、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
該酸触媒が有機酸又は無機酸である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
該酸触媒が酢酸、トルエンスルホン酸、硫酸、又は塩酸である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
工程（ｂ）における該溶媒が、アセトニトリル、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、クロロホルム、ジクロロメタン、エチレンジクロリド又はアルコール溶媒である、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
該アルコール溶媒がメタノール、エタノール、プロパノール又はブタノールである、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
工程（ｃ）において１〜２当量の式（ＩＩ）のα,β-不飽和酸誘導体と１当量の式（ＶＩ）のイミンとを４０〜１５０℃で反応させる、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
工程（ｃ）における該溶媒が、アセトニトリル、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、クロロホルム、ジクロロメタン又はエチレンジクロリドである、請求項１記載の方法。
【請求項１６】
工程（ｃ）における塩基が金属炭酸塩又は金属炭酸水素塩である、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
該金属がＬi、Ｎa、Ｋ、Ｒb、Ｃs、Ｂe、Ｍg、Ｃa、Ｓr、又はＢaである、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
該塩基が炭酸カリウムである、請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
該重合禁止剤が、ヒドロキノン又はモノメチルエーテルヒドロキノンである、請求項１記載の方法。
【請求項２０】
該重合禁止剤が、p-メトキシフェノールである、請求項１記載の方法。
【請求項２１】
工程（ｄ）における該酸が無機酸又は有機酸である、請求項１記載の方法。
【請求項２２】
該酸が、塩酸、硫酸、酢酸又はシュウ酸である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
工程（ｄ）における該溶媒が、水、メタノール、エタノール、アセトニトリル、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、クロロホルム、ジクロロメタン又はエチレンジクロリドである、請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、下記式（Ｉ）
【０００２】
【化４】
0003958109.tif 000002
【０００３】
（式中、Ｒ1は水素原子、炭素原子１〜１０個を有するアルキル基、炭素原子３〜６個を有するシクロアルキル基、又は炭素原子４個までを有するアルケニル基であり；
Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子１〜１０個を有するヒドロキシアルキル基、又は炭素原子１〜１０個を有するアルキル基であり；
Ｒ3は水素原子、炭素原子１〜４個を有するヒドロキシアルキル基、又は炭素原子１〜４個を有するアルキル基である。）
を有するトリアゾロピリミジン誘導体の新規な製造方法に関する。
【０００４】
【従来の技術】
式（Ｉ）の化合物は既知であり、米国特許第3,689,488号に記載されている。式（Ｉ）の化合物は、気管支痙攣を阻止することができるので、気管支筋の痙縮又は収縮を含む疾患、例えば、喘息又は気管支炎の治療に有効である。米国特許第3,689,488号に記載されている式（Ｉ）の製造方法は次のように纏められる。
（ａ）ジアミノ-１,２,４-トリアゾールの製造（スキーム１）
【０００５】
【化５】
0003958109.tif 000003
【０００６】
（ｂ）トリアゾロピリミジンの製造（スキーム２）
【０００７】
【化６】
0003958109.tif 000004
【０００８】
上記方法での製造にはいくつか欠点がある。まず、ジアミノ-１,２,４-トリアゾールの製造方法（スキーム１）は数日かかり、効率が悪い。第２に、ジアミノ-１,２,４-トリアゾールと式（ＩＩ）のα,β-不飽和酸誘導体の縮合は混合異性体が得られ、選択的でなく、精製を必要とする（スキーム２）。第３に、式（Ｉ）のトリアゾロピリミジンを得るベンジル基の水素化分解（アミノ基の脱保護）は１０日かかり、時間を必要とする（スキーム２）。商業的観点から、スキーム１とスキーム２に示される方法は、効率が悪く、コストがかかるものである。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、上記欠点を克服することができる式（Ｉ）のトリアゾロピリミジン誘導体の効率の良い、安価で、選択的な製造方法を提供することである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、式（Ｉ）のトリアゾロピリミジン誘導体の製造方法が提供される。本方法は、式（Ｖ）のジアルキルシアノジチオイミノカーボネートから式（ＩＩＩ）のジアミノ-１,２,４-トリアゾールを迅速に製造する工程; アミノ基を効率良く保護及び脱保護する工程; 及び式（ＩＩ）のα,β-不飽和酸誘導体と式（ＶＩ）のイミンとを選択的に縮合させる工程を含んでいる。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明の式（Ｉ）のトリアゾロピリミジン誘導体の製造方法は、４つの工程を含んでいる。第１工程は、式（ＩＩＩ）のジアミノ-１,２,４-トリアゾールの効率の良い製造であり、１〜２当量の式（ＩＶ）のアルキルアミンを式（Ｖ）のジアルキルシアノジチオイミノカーボネート（１当量）と適切な溶媒の混合液に室温で徐々に添加し、次に、加熱還流してから１〜４当量のヒドラジンを滴下する。
【００１２】
【化７】
0003958109.tif 000005
【００１３】
式（ＩＩＩ）のジアミノ-１,２,４-トリアゾールを製造する図式はスキーム３に示され、ここで、Ｒ1は上記の通りであり；Ｒは炭素原子１〜４個を有するアルキル基であり；溶媒には水、アセトニトリル又はアルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、又はブタノール等が用い得る。
第２工程は、式（ＶＩ）のイミンの生成であり、１〜５当量の式（ＶＩＩ）のアルデヒドと１当量の式（ＩＩＩ）のジアミノ-１,２,４-トリアゾールとを酸触媒（０〜１当量）によって有機溶媒中で５０〜１５０℃において反応させる。
【００１４】
【化８】
0003958109.tif 000006
【００１５】
式（ＶＩ）のイミンを製造する図式は、スキーム４に示され、Ｒ1は上記の通りであり；Ｒ8は炭素原子1〜１０個を有するアルキル基であり；溶媒はアセトニトリル、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、クロロホルム、ジクロロメタン、エチレンジクロリド又はアルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、又はブタノール等を用いることができ、触媒は添加を必要としなくてもよく、有機酸又は無機酸、例えば、酢酸、トルエンスルホン酸、硫酸、又は塩化水素を用いてもよい。
第３工程は、式（ＩＩ）のα,β-不飽和酸誘導体と式（ＶＩ）のイミンとの縮合であり、１〜２当量の式（ＩＩ）のα,β-不飽和酸誘導体と１当量の式（ＶＩ）のイミンとを塩基（0.１〜２当量）と重合禁止剤（0.００５〜0.２当量）の存在下に有機溶媒中で還流温度（４０〜１５０℃）において反応させる。
【００１６】
【化９】
0003958109.tif 000007
【００１７】
式（ＩＩ）のα,β-不飽和酸誘導体と式（ＶＩ）のイミンとの縮合の図式は、スキーム５に示され、ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ8は上記の通りであり、Ｒ5はハロゲン又はＯＲ9（ここで、Ｒ9は炭素原子１〜６個を有するアルキル基である。）であり、Ｒ6は炭素原子１〜６個を有するアルキル基であり、溶媒はアセトニトリル、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、クロロホルム、ジクロロメタン又はエチレンジクロリドであってもよく、塩基は金属炭酸塩又は金属炭酸水素塩であってもよく、ここで、金属はＬi、Ｎa、Ｋ、Ｒb、Ｃs、Ｂe、Ｍg、Ｃa、Ｓr、又はＢa等であってもよく、重合禁止剤はヒドロキノン又はモノメチルエーテルヒドロキノンを用い得る。
最後の工程は、式（Ｉ）のトリアゾロピリミジン誘導体の生成であり、式（ＶＩＩＩ）のイミンを酸（0.１〜１０当量）、水及び溶媒の存在下に室温から還流温度までの温度で加水分解する。
【００１８】
【化１０】
0003958109.tif 000008
【００１９】
式（Ｉ）のトリアゾロピリミジン誘導体の生成の図式は、図６に示され、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ8は上記の通りであり、酸は無機酸又は有機酸、例えば、塩酸、硫酸、酢酸、又はシュウ酸等であってもよく、溶媒には水、メタノール、エタノール、アセトニトリル、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、クロロホルム、ジクロロメタン、又はエチレンジクロリド等が用い得る。
次の非限定的実施例によって本発明を具体的に説明する。
【００２０】
【実施例】
実施例１
Ｎ5-プロピル-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３,５-ジアミンの製造
【００２１】
【化１１】
0003958109.tif 000009
【００２２】
１２００g（8.１３モル）のジメチルシアノジチオイミノカーボネートを、還流コンデンサ、温度計、添加漏斗、及びメカニカルスターラーを備えた１０リットルの４つ口フラスコ中で６kgのイソプロパノールに溶解した。５３８g（8.９４モル）のn-プロピルアミンを室温で２時間かけて滴下した。反応混合液を更に２０分間撹拌した後に、温度を還流温度まで上げてから１２２４g（20.８モル）のヒドラジン１水和物（８５％）を徐々に添加し、次に２〜３時間還流した。次に、イソプロパノールの８０％を減圧下で留去した。残留物を５〜１０℃まで冷却した。ろ過し乾燥した後、Ｎ5-プロピル-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３,５-ジアミンの白色固形物を得た。収量は１０７５g（ＡＩ９８％、理論量の９２％）である。融点は１４８〜１４９℃である。
【００２３】
実施例２
Ｎ3-ベンジリデン-Ｎ5-プロピル-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３,５-ジアミンの製造
【００２４】
【化１２】
0003958109.tif 000010
【００２５】
方法１
還流コンデンサ、温度計、及びメカニカルスターラーを備えた５リットルのフラスコにメタノール、２５１.８g（１.７５モル）のＮ5-プロピル-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３,５-ジアミン、及び１９４.８g（１.８４モル）のベンズアルデヒドを充填し、６〜１０時間加熱還流した。反応の終わりをＬＣで調べた（Ｎ5-プロピル-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３,５-ジアミンのピーク領域は１％未満である）後、溶媒の２/３容量を減圧下で混合液から留去した。残留物を室温まで冷却し、Ｎ3-ベンジリデン-Ｎ5-プロピル-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３,５-ジアミンの黄色固形物が沈殿した。沈殿をろ過により集め、乾燥後に３８１〜３８９g（純度９８％、理論量の９３〜９５％）の所望の生成物を得た。
メタノールをエタノール、トルエン又はアセトニトリルに置き換えた場合も同様の結果が得られた。５.２g（０.０８７モル）の酢酸をこれらの場合に用いた場合、及び/又は水を共沸除去した場合、収量と純度を明らかに変えずに反応時間を１〜４時間まで短縮できた。
【００２６】
方法２
還流コンデンサ、温度計、及びメカニカルスターラーを備えた５リットルのフラスコに２５１.８g（１.７５モル）のＮ5-プロピル-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３,５-ジアミン、１.７５リットルのトルエン、２０３.４g（１.９２モル）のベンズアルデヒド及び５.２g（０.０８７モル）の酢酸を充填してから、１〜３時間加熱還流した。反応中、水が副生成物として生じ、共沸除去した。反応の終わりをＬＣで調べた（Ｎ5-プロピル-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３,５-ジアミンのピーク領域は１％未満である）後、混合液を冷却し、Ｎ3-ベンジリデン-Ｎ5-プロピル-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３,５-ジアミン懸濁液を得、精製せずに次の工程に用いた。
【００２７】
実施例３
２-(ベンジリデンアミノ)-６-メチル-４-プロピル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-５-オンの製造
【００２８】
【化１３】
0003958109.tif 000011
【００２９】
方法１
還流コンデンサ、温度計、及びメカニカルスターラーを備えた５リットルのフラスコに４０１.０３g（１.７５モル）のＮ3-ベンジリデン-Ｎ5-プロピル-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３,５-ジアミン、２５３g（１.８３モル）の炭酸カリウム、２５０g（１.９２モル）のメチル２-メトキシ-α-メチルアクリレート、１.１g（０.００９モル）のp-メトキシフェノール、及び１７５０mlのアセトニトリルを充填してから、２４〜２８時間加熱還流した。減圧下でアセトニトリルを留去した後、水を添加し、混合液をエチレンジクロリドで抽出した。抽出液からエチレンジクロリドを除去してから、乾燥後に４０６〜４３２g（理論量の７７〜８２％）の所望の生成物を得た。
アセトニトリルをトルエンに置き換えた場合、同様の結果が得られた。
【００３０】
方法２
２５３g（１.８３モル）の炭酸カリウム、２５０g（１.９２モル）のメチル２-メトキシ-α-メチルアクリレート、及び１.１g（０.００９モル）のp-メトキシフェノールを実施例２で製造したＮ3-ベンジリデン-Ｎ5-プロピル-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３,５-ジアミン懸濁液に添加した。１２〜２０時間還流した後、混合液を室温まで冷却してから、１リットルの水を添加した。２-(ベンジリデンアミノ)-６-メチル-４-プロピル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-５-オンの固形物をろ過により集め、ろ液を２層に分け、有機相は実施例２に再使用され得る。粗２-(ベンジリデンアミノ)-６-メチル-４-プロピル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-５-オンを精製せずに次の段階に用いた。
【００３１】
実施例４
２-アミノ-６-メチル-４-プロピル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-５-オンの製造
【００３２】
【化１４】
0003958109.tif 000012
【００３３】
実施例３（方法２）で製造した粗２-(ベンジリデンアミノ)-６-メチル-４-プロピル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-５-オンに１７５０mlの２Ｎ ＨＣl（３.５モル）を添加した。その混合液を６５〜７０℃まで３０分間加熱し、加水分解したベンズアルデヒドを減圧下で共沸除去した。ベンズアルデヒドを完全に除去した後、混合液を冷却し、４５％ＮaＯＨ水溶液でpＨ値を７〜８に調整した。次に、得られた懸濁液をろ過し、乾燥後に薄黄色固形物の２-アミノ-６-メチル-４-プロピル-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-５-オン（純度９８％）を得た。収量は２６４〜２７５g（実施例２からの理論量の７３〜７６％）である。
溶媒として１５００mlのメタノールを用い、室温で加水分解した場合も同様の結果が得られた。