(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）：
0003936189.tif 000123
（式中、Ｒ１は置換されていてもよいアルキレンを表わし、
Ｒ２は式：−Ｃ（＝Ｒ５）−Ｒ６（式中、Ｒ５はＳを表わし、Ｒ６はアルコキシ又はアルキルチオを表わす）、又は式：−ＳＯ２Ｒ７（式中、Ｒ７は置換されていてもよいアリールを表わす）で示される基を表わし、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、置換されていてもよいカルバモイル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、置換されていてもよいアミノアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルチオアルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環式基、アルコキシイミノアルキル、又は式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＨ（ＲＨは水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環式基）で示される基を表わすか、又はＲ３及びＲ４は一緒になってアルキレンジオキシを表わし、
ｍは０を表わし、
Ａは芳香族炭素環又は芳香族複素環を表わす）で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がアルキレンで置換されていてもよい炭素数２〜９の直鎖状又は分枝状のアルキレンである請求の範囲第１項記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１がアルキレンで置換された炭素数２〜９の直鎖状のアルキレン、又は炭素数２〜９の分枝状のアルキレンである請求の範囲第１項又は２項記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立して水素、アルキル、アルコキシ、又はアルキルチオであり、Ａが芳香族炭素環である請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項５】
式（ＩＩ）：
0003936189.tif 000124
（式中、Ｒ１は２，２−ジメチルトリメチレン、２，２−ジエチルトリメチレン、２，２−エチレントリメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、トリメチレン、２，２−ジ−ｎ−プロピルトリメチレン、２，２−テトラメチレントリメチレン、２，２−ペンタメチレントリメチレン、１，１−ジメチルエチレン、又は１−メチルエチレンを表わし、
Ｒ２は式：−Ｃ（＝Ｒ５）−Ｒ６（式中、Ｒ５がＯ又はＳであり、Ｒ６はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、i−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ベンジルオキシ、ベンジルチオ、メトキシメチル、エトキシメチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、又はエチルアミノを表わす）で示される基、又は式−ＳＯ２Ｒ７（式中、Ｒ７はメチル、エチル、４−トリル、４−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、２−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−チエニル、又は２−ナフチルを表わす）で示される基を表わし、
Ｒ３は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−アセチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、プロピルメチルアミノ、フェニル、フェノキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、メトキシカルボニル、メタンスルフィニル、エタンスルフィニル、メタンスルホニル、エタンスルホニル、アセチル、メトキシメチル、１−メトキシエチル、３−ピリジル、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、２−オキソピロリジノ、１−メトキシイミノエチル、又はモルホリノカルボニルを表わし、
Ｒ４は水素、メチル、エチル、フッ素、塩素、ニトロ、メトキシ、又はエトキシを表わし、又はＲ３及びＲ４が一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を表わし、
ｍは０を表わし、
Ａはベンゼン環、ナフタレン環、ピリジン環、又はキノリン環を表わす）で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項６】
式（ＩＩ）：
0003936189.tif 000125
（式中、Ｒ１はアルキレンで置換された炭素数２〜９の直鎖状のアルキレン、又は炭素数２〜９の分枝状のアルキレンを表わし、
Ｒ２は式：−Ｃ（＝Ｒ５）−Ｒ６（式中、Ｒ５はＳを表わし、Ｒ６はアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいアラルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、又は置換されていてもよいアミノアルキルを表わす）で示される基で表わし、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、置換されていてもよいカルバモイル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、置換されていてもよいアミノアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルチオアルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環式基、アルコキシイミノアルキル、又は式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＨ（ＲＨは水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環式基）で示される基を表わすか、又はＲ３及びＲ４は一緒になってアルキレンジオキシを表わし、
ｍは０を表わし、
Ａは芳香族炭素環又は芳香族複素環を表わす）で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項７】
請求の範囲第１項〜第６項のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項８】
請求の範囲第１項〜第６項のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を含有するカンナビノイド２受容体作動剤。
【請求項９】
抗炎症剤である請求の範囲第７項記載の医薬組成物。
【請求項１０】
免疫抑制剤である請求の範囲第７項記載の医薬組成物。
【請求項１１】
腎炎治療剤である請求の範囲第７項記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、２−イミノ−１，３−チアジン誘導体に関する。より詳しくは、カンナビノイド２受容体に選択的なアンタゴニスト作用またはアゴニスト作用を有する２−イミノ−１，３−チアジン誘導体及びその医薬用途に関する。
背景技術
カンナビノイドは、１９６０年にマリファナの活性物質の本体として発見され、その作用は、中枢神経系作用（幻覚、多幸感、時間空間感覚の混乱）、および末梢細胞系作用（免疫抑制、抗炎症、鎮痛作用）であることが見出された。
その後、内在性カンナビノイド受容体アゴニストとして、アラキドン酸含有リン脂質から産生されるアナンダミドや２−アラキドノイルグリセロールが発見された。これら内在性アゴニストは、中枢神経系作用及び末梢細胞系作用を発現することが知られているが、さらに、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ（１９９７）２９，１２０４−１２１０には、アナンダミドの心血管への作用も報告されている。
カンナビノイド受容体としては、１９９０年にカンナビノイド１受容体が発見され、脳などの中枢神経系に分布することがわかり、そのアゴニストは神経伝達物質の放出を抑制し、幻覚などの中枢作用を示すことがわかった。また、１９９３年にはカンナビノイド２受容体が発見され、脾臓などの免疫系組織に分布することがわかり、そのアゴニストは免疫系細胞や炎症系細胞の活性化を抑制し、免疫抑制作用、抗炎症作用、鎮痛作用を示すことがわかった（Ｎａｔｕｒｅ，１９９３，３６５，６１−６５）。
従って、カンナビノイド２受容体の選択的なアンタゴニストまたはアゴニストは、カンナビノイド１受容体に由来する中枢神経系の副作用（幻覚など）を回避することができ、カンナビノイド１受容体に関連した依存性を引き起こすこともなく、免疫抑制剤、抗炎症剤、鎮痛剤として期待されている（Ｎａｔｕｒｅ，１９９８，３４９，２７７−２８１）。
カンナビノイド２受容体アンタゴニスト作用またはアゴニスト作用を有する化合物としては、イソインドリノン誘導体（ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９９／０２４９９）、ピラゾール誘導体（ＷＯ９８／４１５１９）などが知られている。
一方、２−イミノ−１，３−チアジン骨格を有する有機燐化合物には殺虫作用があることが知られている（特開昭６１−６５８９４、特開昭６２−２９５９４）。
しかし、２−イミノ−１，３−チアジン誘導体がカンナビノイド２受容体アンタゴニスト作用またはアゴニスト作用を有することは知られていない。
発明の開示
カンナビノイド２受容体に選択的なアンタゴニスト作用またはアゴニスト作用を有する新規な化合物として、２−イミノ−１，３−チアジン誘導体などを見出した。
すなわち、本発明は、
１）  式（Ｉ）：
0003936189.tif 000002
（式中、Ｒ１は置換されていてもよいアルキレンを表わし、Ｒ２はアルキル、式：−Ｃ（＝Ｒ５）−Ｒ６（式中、Ｒ５はＯ又はＳを表わし、Ｒ６はアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいアラルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、又は置換されていてもよいアミノアルキルを表わす）で示される基、又は式：−ＳＯ２Ｒ７（式中、Ｒ７はアルキル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールを表わす）で示される基を表わし、ｍは０〜２の整数を表わし、Ａは置換されていてもよい芳香族炭素環又は置換されていてもよい芳香族複素環を表わす）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物、
２）  式：
0003936189.tif 000003
で示される基が、式：
0003936189.tif 000004
（式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、置換されていてもよいカルバモイル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、置換されていてもよいアミノアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルチオアルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環式基、アルコキシイミノアルキル、又は式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＨ（ＲＨは水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環式基）で示される基を表わすか、又はＲ３及びＲ４は一緒になってアルキレンジオキシを表わし、Ａは置換されていてもよい芳香族炭素環又は置換されていてもよい芳香族複素環を表わす。）である上記１）記載の医薬組成物、
３）  カンナビノイド２受容体親和性である上記１）又は２）記載の医薬組成物、
４）  カンナビノイド２受容体作動性である上記３）記載の医薬組成物、
５）  抗炎症剤である上記３）記載の医薬組成物、
６）  免疫抑制剤である上記３）記載の医薬組成物、
７）  腎炎治療剤である上記３）記載の医薬組成物、
８）  式（ＩＩ）：
0003936189.tif 000005
（式中、Ｒ１は置換されていてもよいアルキレンを表わし、Ｒ２は式：−Ｃ（＝Ｒ５）−Ｒ６（式中、Ｒ５はＯ又はＳを表わし、Ｒ６はアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいアラルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、又は置換されていてもよいアミノアルキルを表わす）で示される基、又は式：−ＳＯ２Ｒ７（式中、Ｒ７はアルキル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールを表わす）で示される基を表わし、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、置換されていてもよいカルバモイル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、置換されていてもよいアミノアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルチオアルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環式基、アルコキシイミノアルキル、又は式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＨ（ＲＨは水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環式基）で示される基を表わすか、又はＲ３及びＲ４は一緒になってアルキレンジオキシを表わし、ｍは０〜２の整数を表わし、Ａは置換されていてもよい芳香族炭素環又は置換されていてもよい芳香族複素環を表わす）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
９）  ｍが０である上記８）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
１０）  Ｒ１がアルキレンで置換されていてもよい炭素数２〜９の直鎖状又は分枝状のアルキレンである上記８）又は９）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
１１）  Ｒ１がアルキレンで置換された炭素数２〜９の直鎖状のアルキレン、又は炭素数２〜９の分枝状のアルキレンである上記８）〜１０）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
１２）  Ｒ６がアルコキシ又はアルキルチオであり、Ｒ７が置換されていてもよいアリールである上記８）〜１１）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
１３）  Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立して水素、アルキル、アルコキシ、又はアルキルチオであり、Ａが置換されていてもよい芳香族炭素環である上記８）〜１２）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
１４）  Ｒ１が２，２−ジメチルトリメチレン、２，２−ジエチルトリメチレン、２，２−エチレントリメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、トリメチレン、２，２−ジ−ｎ−プロピルトリメチレン、２，２−テトラメチレントリメチレン、２，２−ペンタメチレントリメチレン、１，１−ジメチルエチレン、又は１−メチルエチレンであり、Ｒ６がメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｉ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ベンジルオキシ、ベンジルチオ、メトキシメチル、エトキシメチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、又はエチルアミノであり、Ｒ７がメチル、エチル、４−トリル、４−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、２−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−チエニル、又は２−ナフチルであり、Ｒ３が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−アセチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、プロピルメチルアミノ、フェニル、フェノキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、メトキシカルボニル、メタンスルフィニル、エタンスルフィニル、メタンスルホニル、エタンスルホニル、アセチル、メトキシメチル、１−メトキシエチル、３−ピリジル、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、２−オキソピロリジノ、１−メトキシイミノエチル、又はモルホリノカルボニルであり、Ｒ４が水素、メチル、エチル、フッ素、塩素、ニトロ、メトキシ、又はエトキシであり、又はＲ３及びＲ４が一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を表わし、Ａがベンゼン環、ナフタレン環、ピリジン環、又はキノリン環である上記８）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
１５）  上記８）〜１４）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物、
１６）  カンナビノイド２受容体親和性である上記１５）記載の医薬組成物、
１７）  カンナビノイド２受容体作動性である上記１６）記載の医薬組成物、
１８）  抗炎症剤である上記１６）記載の医薬組成物、
１９）  免疫抑制剤である上記１６）記載の医薬組成物、
２０）  腎炎治療剤である上記１６）記載の医薬組成物、
２１）  上記１）記載の医薬組成物を投与することを特徴とする炎症の治療方法、
２２）  上記１）記載の医薬組成物を投与することを特徴とする免疫抑制の方法、
２３）  上記１）記載の医薬組成物を投与することを特徴とする腎炎の治療方法、
２４）  抗炎症剤を製造するための上記１）記載の化合物の使用、
２５）  免疫抑制剤を製造するための上記１）記載の化合物の使用、
２６）  腎炎治療剤を製造するための上記１）記載の化合物の使用、
に関する。
発明を実施するための最良の形態
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）で示される化合物の定義中使用される各語の意味を、以下に説明する。各語は明細書中で統一して使用する。
「アルキレン」とは、炭素数２〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキレンを意味し、例えば、エチレン、１−メチルエチレン、１−エチルエチレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、１，１−ジエチルエチレン、１，２−ジエチルエチレン、１−エチル−２−メチルエチレン、トリメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、１，１−ジメチルトリメチレン、１，２−ジメチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、１−エチルトリメチレン、２−エチルトリメチレン、１，１−ジエチルトリメチレン、１，２−ジエチルトリメチレン、２，２−ジエチルトリメチレン、２−エチル−２−メチルトリメチレン、テトラメチレン、１−メチルテトラメチレン、２−メチルテトラメチレン、１，１−ジメチルテトラメチレン、１，２−ジメチルテトラメチレン、２，２−ジメチルテトラメチレン、２，２−ジ−ｎ−プロピルトリメチレン等が挙げられる。特に、炭素数２〜９の直鎖状又は分枝状のアルキレン、さらには、炭素数２〜９の分枝状のアルキレンが好ましい。具体的には、２，２−ジメチルトリメチレン、２，２−ジエチルトリメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、トリメチレン、２，２−ジ−ｎ−プロピルトリメチレン、１，１−ジメチルエチレン、又は１−メチルエチレンが好ましい。これらの位置番号は、Ｎ−Ｒ１−Ｓの順に付した場合と、Ｓ−Ｒ１−Ｎの順に付した場合の両方を意味する。
「置換されていてもよいアルキレン」の置換基としては、アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン等）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキサン等）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ等）、アルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ等）、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ等）、アリール（例えば、フェニル等）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ等）、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、よう素）、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル等）、アリールスルホニル（例えば、ベンゼンスルホニル等）、シアノ、ヒドロキシアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、アシル（例えば、アセチル、ベンゾイル等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）、メルカプト、ヒドラジノ、アミジノ、グアニジノ等が挙げられ、これらの置換基は１〜４個の任意の位置で置換していてもよい。「置換されていてもよいアルキレン」の置換基としては、特に、アルキレンが好ましい。
なお、アルキレンで置換されたアルキレンには、スピロ原子を介してアルキレンで置換されたアルキレン（例えば、２，２−エチレントリメチレン、２，２−トリメチレントリメチレン、２，２−テトラメチレントリメチレン、２，２−ペンタメチレントリメチレン等）、及び異なる位置がアルキレンで置換されたアルキレン（例えば、１，２−テトラメチレンエチレン、１，２−エチレントリメチレン等）が包含される。具体的には、２，２−エチレントリメチレン、２，２−トリメチレントリメチレン、２，２−テトラメチレントリメチレン、２，２−ペンタメチレントリメチレンが好ましく、特に、２，２−エチレントリメチレン、２，２−テトラメチレントリメチレン、２，２−ペンタメチレントリメチレンが好ましい。
「アルキル」とは、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキルを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。特に、炭素数１〜４の直鎖又は分枝状のアルキルが好ましく、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルが好ましい。
「アルコキシ」とは、酸素原子に上記「アルキル」が置換した基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシなどが挙げられる。特に、炭素数１〜４の直鎖又は分枝状のアルコキシが好ましく、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシが好ましい。
「アルキルチオ」とは、硫黄原子に上記「アルキル」が置換した基を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｉ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ等が挙げれれる。特に、炭素数１〜４の直鎖又は分枝状のアルキルチオが好ましく、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｉ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオが好ましい。
「置換されていてもよいアミノ」の置換基としては、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル等）、アシル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル等）等が挙げられる。アミノ基の窒素原子が、これらの置換基でモノ置換またはジ置換されていてもよい。
「置換されていてもよいアミノ」としては、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−アセチルメチルアミノ、プロピルメチルアミノ等が好ましい。
「アリール」とは、炭素数６〜１４の芳香族炭素環式基を意味し、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
「アラルキル」とは、上記「アルキル」に上記「アリール」が置換した基を意味し、例えば、ベンジル、フェニルエチル（例えば、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル）、フェニルプロピル（例えば、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル等）、ナフチルメチル（例えば、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等）等が挙げられる。
「アラルキルオキシ」とは、酸素原子に上記「アラルキル」が置換した基を意味し、例えば、ベンジルオキシ、フェニルエチルオキシ（例えば、１−フェニルエチルオキシ、２−フェニルエチルオキシ）、フェニルプロポキシ（例えば、１−フェニルプロピルオキシ、２−フェニルプロピルオキシ、３−フェニルプロピルオキシ等）、ナフチルメトキシ（例えば、１−ナフチルメトキシ、２−ナフチルメトキシ等）等が挙げられる。
「アラルキルチオ」とは、硫黄原子に上記「アラルキル」が置換した基を意味し、例えば、ベンジルチオ、フェニルエチルチオ（例えば、１−フェニルエチルチオ、２−フェニルエチルチオ）、フェニルプロピルチオ（例えば、１−フェニルプロピルチオ、２−フェニルプロピルチオ、３−フェニルプロピルチオ等）、ナフチルメチルチオ（例えば、１−ナフチルメチルチオ、２−ナフチルメチルチオ等）等が挙げられる。
「アラルキルアミノ」とは、窒素原子に上記「アラルキル」が１又は２個置換した基を意味し、例えば、ベンジルアミノ、フェニルエチルアミノ（例えば、１−フェニルエチルアミノ、２−フェニルエチルアミノ）、フェニルプロピルアミノ（例えば、１−フェニルプロピルアミノ、２−フェニルプロピルアミノ、３−フェニルプロピルアミノ）、ナフチルメチルアミノ（例えば、１−ナフチルメチルアミノ、２−ナフチルメチルアミノ等）、ジベンジルアミノ等が挙げられる。
「アルコキシアルキル」とは、上記「アルキル」に上記「アルコキシ」が置換した基を意味し、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、１−エトキシエチル、２−エトキシエチル、１−ｎ−プロポキシエチル、２−ｎ−プロポキシエチル、１−メトキシ−ｎ−プロピル、２−メトキシ−ｎ−プロピル、３−メトキシ−ｎ−プロピル、１−エトキシ−ｎ−プロピル、２−エトキシ−ｎ−プロピル、３−エトキシ−ｎ−プロピル、１−ｎ−プロポキシ−ｎ−プロピル、２−ｎ−プロポキシ−ｎ−プロピル、３−ｎ−プロポキシ−ｎ−プロピル等が挙げられる。
「アルキルチオアルキル」とは、上記「アルキル」に上記「アルキルチオ」が置換した基を意味し、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、ｎ−プロピルチオメチル、１−メチルチオエチル、２−メチルチオエチル、１−エチルチオエチル、２−エチルチオエチル、１−ｎ−プロピルチオエチル、２−ｎ−プロピルチオエチル、３−ｎ−プロピルチオエチル、１−メチルチオ−ｎ−プロピル、２−メチルチオ−ｎ−プロピル、３−メチルチオ−ｎ−プロピル、１−エチルチオ−ｎ−プロピル、２−エチルチオ−ｎ−プロピル、３−エチルチオ−ｎ−プロピル、１−ｎ−プロピルチオ−ｎ−プロピル、２−ｎ−プロピルチオ−ｎ−プロピル、３−ｎ−プロピルチオ−ｎ−プロピル等が挙げられる。
「置換されていてもよいアミノアルキル」とは、上記「置換されていもてよいアミノ」が置換した上記「アルキル」を意味し、例えば、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−アセチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルなどが挙げられる。
「アルコキシアルコキシ」とは、上記「アルコキシ」で置換された上記「アルコキシ」を意味し、例えば、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、ｎ−プロポキシメトキシ、イソプロポキシメトキシ、１−メトキシエトキシ、２−メトキシエトキシなどが挙げられる。
「アルキルチオアルコキシ」とは、上記「アルキルチオ」で置換された上記「アルコキシ」を意味し、例えば、メチルチオメトキシ、エチルチオメトキシ、ｎ−プロピルチオメトキシ、イソプロピルチオメトキシ、１−メチルチオエトキシ、２−メトキシエトキシなどが挙げられる。
「ヘテロアリール」とは、窒素原子、酸素原子、および／又は硫黄原子を１〜４個含む炭素数１〜９のヘテロアリールを意味し、例えば、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例えば、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾリール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例えば、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、５−テトラゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、フラザニル（例えば、３−フラザニル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、ベンゾフリル（例えば、２−ベンゾ［ｂ］フリル、３−ベンゾ［ｂ］フリル、４−ベンゾ［ｂ］フリル、５−ベンゾ［ｂ］フリル、６−ベンゾ［ｂ］フリル、７−ベンゾ［ｂ］フリル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、４−ベンゾ［ｂ］チエニル、５−ベンゾ［ｂ］チエニル、６−ベンゾ［ｂ］チエニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンズイミダゾリル（例えば、１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリル（例えば、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル）、キナゾリル（例えば、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル）、キノリル（例えば、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、フタラジニル（例えば、１−フタラジニル、５−フタラジニル、６−フタラジニル）、イソキノリル（例えば、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例えば、２−プテリジニル、４−プテリジニル、６−プテリジニル、７−プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例えば、１−アクリジニル、２−アクリジニル、３−アクリジニル、４−アクリジニル、９−アクリジニル）、インドリル（例えば、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例えば、１−フェナジニル、２−フェナジニル）またはフェノチアジニル（例えば、１−フェノチアジニル、２−フェノチアジニル、３−フェノチアジニル、４−フェノチアジニル）等が挙げられる。
Ｒ３又はＲ４のヘテロアリールとしては、特に、３−ピリジルが好ましい。Ｒ７のヘテロアリールとしては、特に、２−チエニルが好ましい。
Ａ環は、「置換されていてもよい芳香族炭素環」又は「置換されていてもよい芳香族複素環」を意味する。
「芳香族炭素環」とは、炭素数６〜１４の芳香族炭素環を意味し、例えば、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン等が挙げられる。特にベンゼン環、ナフタレン環が好ましい。
「芳香族複素環」とは、窒素原子、酸素原子、および／又は硫黄原子を１〜４個含む炭素数１〜９の芳香環を意味し、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、フラザン、ピラジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ジベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、キノキサリン、シンノリン、キナゾリン、キノリン、フタラジン、イソキノリン、プリン、プテリジン、カルバゾール、フェナントリジン、アクリジン、インドール、イソインドールまたはフェナジン等が挙げられる。特に、ピリジン、キノリン、イソキノリンが好ましい。
「置換されていてもよいアラルキルオキシ」、「置換されていてもよいアラルキルチオ」、「置換されていてもよいアラルキルアミノ」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいアリールオキシ」、「置換されていてもよい芳香族炭素環」、「置換されていてもよい芳香族複素環」及び「置換されていてもよい非芳香族複素環式基」の置換基としては、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、置換されていてもよいカルバモイル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、置換されていてもよいアミノアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルチオアルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環式基、アルコキシイミノアルキル、式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＨ（ＲＨは水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環式基）で示される基、アリールスルホニル（例えば、ベンゼンスルホニル等）、シアノ、ヒドロキシアミノ、アラルキル（例えば、ベンジル等）、メルカプト、ヒドラジノ、アミジノ、グアニジノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルファモイル、ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルフォ、スルホアミノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、オキソ、チオキソ等が挙げられる。
これらの置換基で置換可能な任意の位置が置換されていてもよい。また、環上の同一又は隣接する位置において、アルキレンジオキシで置換されていてもよい。アルキレンジオキシとしては、例えば、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−が挙げられる。
「アリールオキシ」とは、酸素原子に上記「アリール」が置換した基を意味し、例えば、フェノキシ、ナフトキシ（例えば、１−ナフトキシ、２−ナフトキシ等）、アントリルオキシ（例えば、１−アントリルオキシ、２−アントリルオキシ等）、フェナントリルオキシ（例えば、１−フェナントリルオキシ、２−フェナントリルオキシ等）等が挙げられる。
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜７のシクロアルキルを意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、沃素を意味する。特に、フッ素、塩素、臭素が好ましい。
「ハロアルキル」とは、上記「アルキル」に１以上のハロゲンが置換した基を意味し、例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル（例えば、１−クロロエチル、２−クロロエチル等）、ジクロロエチル（例えば、１，１−ジクロロエチル、１，２−ジクロロエチル、２，２−ジクロロエチル等）等が挙げられる。
「ハロアルコキシ」とは、上記「アルコキシ」に１以上のハロゲンが置換した基を意味し、例えば、ジクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ（２，２，２−トリフルオロエトキシ等）等が挙げられる。
「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル等）、アシル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル等）等が挙げられる。カルバモイル基の窒素原子が、これらの置換基でモノ置換またはジ置換されていてもよい。
「置換されていてもよいカルバモイル」としては、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル等が好ましい。
「アルコキシカルボニル」とは、カルボニルに上記「アルコキシ」が置換した基を意味し、特に、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等が好ましい。
「アルキルスルフィニル」とは、スルフィニルに上記「アルキル」が置換した基を意味し、特に、メタンスルフィニル、エタンスルフィニル等が好ましい。
「アルキルスルホニル」とは、スルホニルに上記「アルキル」基が置換した基を意味し、特に、メタンスルホニル、エタンスルホニル等が好ましい。
「非芳香族複素環式基」とは、窒素原子、酸素原子、および／又は硫黄原子を１〜４個含む炭素数１〜９の非芳香環を意味し、例えば、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジノ、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、１−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、ピペラジノ、２−ビペラジニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。特に、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノが好ましい。
「アルコキシイミノアルキル」は、アルコキシイミノで置換された上記「アルキル」を意味する。例えば、メトキシイミノメチル、エトキシイミノメチル、１−メトキシイミノエチル等が挙げられる。
式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＨ（ＲＨは水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環式基）で示される基としては、例えば、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、トルオイル、モルホリノカルボニル等が挙げられる。
ｍは０〜２の整数を意味し、特に、ｍ＝０が好ましい。
カンナビノイド２受容体作動性とは、カンナビノイド２受容体に対してアゴニスト作用を示すことを意味する。
本発明に係る化合物は、以下に示す工程によって製造することができる。
0003936189.tif 000006
（式中、Ｒ１は置換されていてもよいアルキレンを表わし、Ｒ２はアルキル、式：−Ｃ（＝Ｒ５）−Ｒ６（式中、Ｒ５はＯ又はＳを表わし、Ｒ６はアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいアラルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、又は置換されていてもよいアミノアルキルを表わす）で示される基、又は式：−ＳＯ２Ｒ７（式中、Ｒ７はアルキル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールを表わす）で示される基を表わし、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、置換されていてもよいカルバモイル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、置換されていてもよいアミノアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルチオアルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環式基、アルコキシイミノアルキル、又は式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＨ（ＲＨは水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環式基）で示される基を表わすか、又はＲ３及びＲ４は一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を表わし、ｍは０〜２の整数を表わし、Ａは置換されていてもよい芳香族炭素環又は置換されていてもよい芳香族複素環を表わす）
第１工程
式（ＩＩＩ）で示される化合物のアミノ基をイソチオシアン酸エステル（イソチオシアネート）に変換し、式（ＩＶ）で示される化合物を製造する工程である。
アミノ基からイソチオシアン酸エステル（イソチオシアネート）への変換法としては、▲１▼アンモニア（ＮＨ３、ＮＨ４ＯＨ）やトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）などの塩基の存在下に二硫化炭素（ＣＳ２）を作用させて得られるジチオカルバミド酸塩を、クロロ炭酸エチル（ＣｌＣＯ２Ｅｔ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）で処理する方法、▲２▼前記ジチオカルバミド酸塩を、硝酸鉛等の金属塩で処理する方法▲３▼チオホスゲン（ＣＳＣｌ２）を作用させる方法▲４▼チオカルボニルジイミダゾールを作用させる方法等が挙げられる。
▲１▼の場合、塩基（１．０〜１．５当量）及び二硫化炭素（１．０〜１．５当量）を化合物（ＩＩＩ）に加え、非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等）中で０．５時間〜１０時間攪拌する。その後、クロロ炭酸エチル（１．０〜１．５当量）及びトリエチルアミン（１．０〜１．５当量）を加え、非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等）中で０．５時間〜１０時間攪拌する。反応温度としては０℃〜１００℃が好ましく、特に０℃〜室温が好ましい。
▲３▼の場合、チオホスゲン（１．０〜１．５当量）を化合物（ＩＩＩ）に加え、非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等）中で０．５時間〜１０時間攪拌する。反応温度としては０℃〜１００℃が好ましく、特に０℃〜室温が好ましい。
▲４▼の場合、チオカルボニルジイミダゾール（１．０〜１．５当量）を化合物（ＩＩＩ）に加え、非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等）中で０．５時間〜１０時間攪拌する。反応温度としては０℃〜１００℃が好ましく、特に０℃〜室温が好ましい。
式（ＩＩＩ）で示される化合物としては、ｍ＝０の例として、アニリン、２−メチルアニリン、２−エチルアニリン、２−ｎ−プロピルアニリン、２−ｉ−プロピルアニリン、２−ｎ−ブチルアニリン、２−ｓｅｃ−ブチルアニリン、２−ｔ−ブチルアニリン、３−メチルアニリン、３−ｉ−プロピルアニリン、３−ｉ−プロピル−４−メチルアニリン、３−ｔ−ブチルアニリン、４−メチルアニリン、４−ｉ−プロピルアニリン、２，６−ジメチルアニリン、２，３−ジメチルアニリン、２，４−ジメチルアニリン、３，４−ジエチルアニリン、２，５−ジメチルアニリン、３，４−ジメチルアニリン、３，５−ジメチルアニリン、２，６−ジエチルアニリン、２，６−ジ−ｉ−プロピルアニリン、２−メトキシアニリン、２−エトキシアニリン、２−ｉ−プロポキシアニリン、３−メトキシアニリン、３，５−ジメトキシアニリン、３−ｎ−ブトキシアニリン、４−ｎ−ブトキシアニリン、４−エトキシアニリン、３，４−ジメトキシアニリン、２−メチルチオアニリン、２−エチルチオアニリン、２−ｉ−プロピルチオアニリン、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアニリン、２−フェニルアニリン、３−フェニルアニリン、４−フェノキシアニリン、２−シクロヘキシルアニリン、２−シクロペンチルアニリン、２−ニトロアニリン、２，４−ジニトロアニリン、２−フルオロアニリン、２−クロロアニリン、４−クロロアニリン、２，３−ジクロロアニリン、３，４−ジクロロアニリン、２−ｉ−プロピル−４−ニトロアニリン、２−ｉ−プロピル−６−ニトロアニリン、２−ヒドロキシアニリン、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルアニリン、２−Ｎ−アセチルアニリン、２−（１−エチルプロピル）アニリン、２−ｉ−プロピル４−メチルアニリン、２−ｉ−プロピル−４−ヒドロキシアニリン、２−ｉ−プロピル−４−クロロアニリン、２−ｉ−プロピル−４−アミノアニリン、２−ｉ−プロピル−５−メチルアニリン、２−ｉ−プロピル−５−ヒドロキシアニリン、２−ｉ−プロピル−５−クロロアニリン、４−クロロ−３−メチルアニリン、３，４−メチレンジオキシアニリン等が挙げられる。
ｍ＝１の例としては、ベンジルアミン、２−メチルベンジルアミン、２−エチルベンジルアミン、２−ｎ−プロピルベンジルアミン、２−ｉ−プロピルベンジルアミン、２−ｎ−ブチルベンジルアミン、２−ｓｅｃ−ブチルベンジルアミン、２−ｔ−ブチルベンジルアミン、３−メチルベンジルアミン、３−ｉ−プロピルベンジルアミン、３−ｉ−プロピル−４−メチルベンジルアミン、３−ｔ−ブチルベンジルアミン、４−メチルベンジルアミン、４−ｉ−プロピルベンジルアミン、２，６−ジメチルベンジルアミン、２，３−ジメチルベンジルアミン、２，４−ジメチルベンジルアミン、３，４−ジエチルベンジルアミン、２，５−ジメチルベンジルアミン、３，４−ジメチルベンジルアミン、３，５−ジメチルベンジルアミン、２，６−ジエチルベンジルアミン、２，６−ジ−ｉ−プロピルベンジルアミン、２−メトキシベンジルアミン、２−エトキシベンジルアミン、２−ｉ−プロポキシベンジルアミン、３−メトキシベンジルアミン、３，５−ジメトキシベンジルアミン、３−ｎ−ブトキシベンジルアミン、４−ｎ−ブトキシベンジルアミン、４−エトキシベンジルアミン、３，４−ジメトキシベンジルアミン、２−メチルチオベンジルアミン、２−エチルチオベンジルアミン、２−ｉ−プロピルチオベンジルアミン、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンジルアミン、２−フェニルベンジルアミン、３−フェニルベンジルアミン、４−フェノキシベンジルアミン、２−シクロヘキシルベンジルアミン、２−シクロペンチルベンジルアミン、２−ニトロベンジルアミン、２，４−ジニトロベンジルアミン、２−フルオロベンジルアミン、２−クロロベンジルアミン、４−クロロベンジルアミン、２，３−ジクロロベンジルアミン、３，４−ジクロロベンジルアミン、２−ｉ−プロピル−４−ニトロベンジルアミン、２−ｉ−プロピル−６−ニトロベンジルアミン、２−ヒドロキシベンジルアミン、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルベンジルアミン、２−Ｎ−アセチルベンジルアミン、２−（１−エチルプロピル）ベンジルアミン、２−ｉ−プロピル４−メチルベンジルアミン、２−ｉ−プロピル−４−ヒドロキシベンジルアミン、２−ｉ−プロピル−４−クロロベンジルアミン、２−ｉ−プロピル−４−アミノベンジルアミン、２−ｉ−プロピル−５−メチルベンジルアミン、２−ｉ−プロピル−５−ヒドロキシベンジルアミン、２−ｉ−プロピル−５−クロロベンジルアミン、４−クロロ−３−メチルベンジルアミン、３，４−メチレンジオキシベンジルアミン等が挙げられる。
ｍ＝２の例としては、フェネチルアミン、２−メチルフェネチルアミン、２−エチルフェネチルアミン、２−ｎ−プロピルフェネチルアミン、２−ｉ−プロピルフェネチルアミン、２−ｎ−ブチルフェネチルアミン、２−ｓｅｃ−ブチルフェネチルアミン、２−ｔ−ブチルフェネチルアミン、３−メチルフェネチルアミン、３−ｉ−プロピルフェネチルアミン、３−ｉ−プロピル−４−メチルフェネチルアミン、３−ｔ−ブチルフェネチルアミン、４−メチルフェネチルアミン、４−ｉ−プロピルフェネチルアミン、２，６−ジメチルフェネチルアミン、２，３−ジメチルフェネチルアミン、２，４−ジメチルフェネチルアミン、３，４−ジエチルフェネチルアミン、２，５−ジメチルフェネチルアミン、３，４−ジメチルフェネチルアミン、３，５−ジメチルフェネチルアミン、２，６−ジエチルフェネチルアミン、２，６−ジ−ｉ−プロピルフェネチルアミン、２−メトキシフェネチルアミン、２−エトキシフェネチルアミン、２−ｉ−プロポキシフェネチルアミン、３−メトキシフェネチルアミン、３，５−ジメトキシフェネチルアミン、３−ｎ−ブトキシフェネチルアミン、４−ｎ−ブトキシフェネチルアミン、４−エトキシフェネチルアミン、３，４−ジメトキシフェネチルアミン、２−メチルチオフェネチルアミン、２−エチルチオフェネチルアミン、２−ｉ−プロピルチオフェネチルアミン、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェネチルアミン、２−フェニルフェネチルアミン、３−フェニルフェネチルアミン、４−フェノキシフェネチルアミン、２−シクロヘキシルフェネチルアミン、２−シクロペンチルフェネチルアミン、２−ニトロフェネチルアミン、２，４−ジニトロフェネチルアミン、２−フルオロフェネチルアミン、２−クロロフェネチルアミン、４−クロロフェネチルアミン、２，３−ジクロロフェネチルアミン、３，４−ジクロロフェネチルアミン、２−ｉ−プロピル−４−ニトロフェネチルアミン、２−ｉ−プロピル−６−ニトロフェネチルアミン、２−ヒドロキシフェネチルアミン、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルフェネチルアミン、２−Ｎ−アセチルフェネチルアミン、２−（１−エチルプロピル）フェネチルアミン、２−ｉ−プロピル４−メチルフェネチルアミン、２−ｉ−プロピル−４−ヒドロキシフェネチルアミン、２−ｉ−プロピル−４−クロロフェネチルアミン、２−ｉ−プロピル−４−アミノフェネチルアミン、２−ｉ−プロピル−５−メチルフェネチルアミン、２−ｉ−プロピル−５−ヒドロキシフェネチルアミン、２−ｉ−プロピル−５−クロロフェネチルアミン、４−クロロ−３−メチルフェネチルアミン、３，４−メチレンジオキシフェネチルアミン等が挙げられる。
第２工程
式（ＩＶ）で示される化合物のイソチオシアン酸エステル（イソチオシアネート）に、ＮＨ２−Ｒ１−ＯＨを反応させ、式（Ｖ）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等）中で行うことができる。
反応温度としては、０℃〜１００℃が好ましく、特に０℃〜室温が好ましく、反応時間としては、０．５時間〜１０時間が好ましい。
ＮＨ２−Ｒ１−ＯＨ（Ｒ１は置換されていてもよいアルキレン）は、化合物（ＩＶ）に対して１．０〜１．５当量用いればよい。
ＮＨ２−Ｒ１−ＯＨとしては、２−アミノエタノール、２−アミノ−２−メチルエタノール、２−アミノ−１−メチルエタノール、２−アミノ−１，１−ジメチルエタノール、３−アミノプロパノール、３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノール、３−アミノ−１−メチルプロパノール、３−アミノ−２−メチルプロパノール、３−アミノ−３−メチルプロパノール、３−アミノ−２，２−ジエチルプロパノール、１−アミノメチル−１−ヒドロキシメチルシクロプロパン、１−アミノメチル−１−（ヒドロキシメチル）シクロブタン、２−（アミノメチル）シクロペンタノール等が挙げられる。
第３工程
式（Ｖ）で示される化合物を閉環させ、式（ＶＩ）で示される化合物を製造する工程である。
閉環方法としては、▲１▼ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）及びトリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）で処理する方法、▲２▼塩酸で処理する方法等が挙げられる。
▲１▼の場合は、溶媒として非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等）等を用い、０．５時間〜５時間、０℃〜室温で行えばよい。ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）及びトリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）は、それぞれ化合物（Ｖ）に対して１．０〜１．５当量用いればよい。
▲２▼の場合は、濃塩酸中で０．５時間〜１０時間、加熱還流すればよい。
第４工程
式（ＶＩ）で示される化合物に、Ｒ２（式：−Ｃ（＝Ｒ５）−Ｒ６で示される基又は式：−ＳＯ２Ｒ７で示される基）を導入し、式（ＩＩ）で示される化合物を製造する工程である。（式中、Ｒ５はＯ又はＳを表わし、Ｒ６はアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいアラルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、又は置換されていてもよいアミノアルキルを表わし、Ｒ７はアルキル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールを表わす）
本工程は、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等）の存在下、式：Ｘ−Ｃ（＝Ｒ５）−Ｒ６（式中、Ｒ５及びＲ６は前記と同意義、Ｘはハロゲンを表わす）で示される化合物を反応させることにより行うことができる。通常のＮ−アシル化の条件に従って行えばよく、例えば、溶媒として非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等）等を使用し、０℃〜１００℃で、０．５時間〜１０時間、反応を行えばよい。
また、Ｒ５がＳ、Ｒ６がアルキルチオ又は置換されていてもよいアラルキルチオであるジチオ酸エステルの化合物は、塩基（例えば、水素化ナトリウム等）の存在下、二硫化炭素（ＣＳ２）を反応させ、次いで、ハロゲン化アルキル（例えば、ヨードメタン、ヨードエタン等）又はハロゲン化アラルキル（例えば、ベンジルブロマイド等）を反応させることによっても得ることができる。この場合、溶媒としては、非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等）を用いることができ、０℃〜室温で反応は進行する。
また、Ｒ２として、式：−ＳＯ２Ｒ７（式中、Ｒ７はアルキル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールを表わす）で示される基を導入する場合は、式：Ｒ７ＳＯ２Ｘ（式中、Ｘはハロゲン等）で示される化合物を式（ＶＩ）で示される化合物に塩基存在下で反応させればいい。
プロドラッグは、生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５に記載されている。
本発明に係る化合物のプロドラッグは、脱離基を導入することが可能なＡ環上の置換基（例えば、アミノ、ヒドロキシ等）に、脱離基を導入して製造することができる。アミノ基のプロドラッグとしては、カルバメート体（例えば、メチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート、ベンジルカルバメート等）、アミド体（例えば、ホルムアミド、アセタミド等）、Ｎ−アルキル体（例えば、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−メトキシメチルアミン等）等が挙げられる。ヒドロキシ基のプロドラッグとしては、エーテル体（メトキシメチルエーテル、メトキシエトキシメチルエーテル等）、エステル体（例えば、アセテート、ピバロエート、ベンゾエート等）等が挙げられる。
製薬上許容される塩としては、塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族アミン塩；Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
溶媒和物としては、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で示される化合物、そのプロドラッグ、又はその製薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば、一溶媒和物、二溶媒和物、一水和物、二水和物等が挙げられる。
本発明化合物は、カンナビノイド２受容体（ＣＢ２Ｒ）親和性であり、カンナビノイド２受容体（ＣＢ２Ｒ）に選択的に結合し、ＣＢ２Ｒアンタゴニスト作用またはＣＢ２Ｒアゴニスト作用を示す。特に、ＣＢ２Ｒアゴニスト作用を示す。
また、本発明化合物は、カンナビノイド１受容体（ＣＢ１Ｒ）に対する親和性がなく、カンナビノイド１受容体（ＣＢ１Ｒ）に由来する中枢神経系の副作用（幻覚など）を回避することができ、カンナビノイド１受容体（ＣＢ１Ｒ）に関連した依存性を引き起こすこともない。
従って、本発明化合物は、カンナビノイド２受容体（ＣＢ２Ｒ）が関与する疾患に対して治療又は予防の目的で使用することができる。例えば、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９６，１４２２８−１４２３３．には、ＣＢ２受容体アゴニストが抗炎症作用、鎮痛作用を有する旨記載されている。また、Ｎａｔｕｒｅ，１９９８，３４９，２７７−２８１には、ＣＢ２受容体アゴニストが鎮痛作用を有する旨記載されている。また、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３９６（２０００）８５−９２には、ＣＢ２受容体アンタゴニストが鎮痛作用を有する旨記載されている。
すなわち、本発明化合物は、免疫系細胞や炎症系細胞の活性化を抑制し、末梢細胞系作用（免疫抑制、抗炎症、鎮痛作用）を発現すると考えられ、抗炎症剤、抗アレルギー剤、鎮痛剤、免疫不全治療剤、免疫抑制剤、免疫調節剤、自己免疫疾患治療剤、慢性関節リューマチ治療剤、多発性硬化症治療剤等として用いることができる。
また、カンナビノイド２受容体作動剤は、ラットＴｈｙ−１抗体惹起腎炎に対する抑制効果を有していることが知られており（ＷＯ９７／２９０７９）、腎炎治療剤としても有用である。
本発明化合物を治療に用いるには、通常の経口又は非経口投与用の製剤として製剤化する。本発明化合物を含有する医薬組成物は、経口及び非経口投与のための剤形をとることができる。即ち、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などの経口投与製剤、あるいは、静脈注射、筋肉注射、皮下注射などの注射用溶液又は懸濁液、吸入薬、点眼薬、点鼻薬、坐剤、もしくは軟膏剤などの経皮投与用製剤などの非経口投与製剤とすることもできる。
これらの製剤は当業者既知の適当な担体、賦形剤、溶媒、基剤等を用いて製造することができる。例えば、錠剤の場合、活性成分と補助成分を一緒に圧縮又は成型する。補助成分としては、製剤的に許容される賦形剤、例えば結合剤（例えば、トウモロコシでん粉等）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース等）、崩壊剤（例えば、でん粉グリコール酸ナトリウム等）又は滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）などが用いられる。錠剤は、適宜、コーティングしてもよい。シロップ剤、液剤、懸濁剤などの液体製剤の場合、例えば、懸濁化剤（例えば、メチルセルロース等）、乳化剤（例えば、レシチン等）、保存剤などを用いる。注射用製剤の場合、溶液、懸濁液又は油性もしくは水性乳濁液の形態のいずれでもよく、これらは懸濁安定剤又は分散剤などを含有していてもよい。吸入剤として使用する場合は吸入器に適応可能な液剤として、点眼剤として使用する場合も液剤又は懸濁化剤として用いる。
本発明化合物の投与量は、投与形態、患者の症状、年令、体重、性別、あるいは併用される薬物（あるとすれば）などにより異なり、最終的には医師の判断に委ねられるが、経口投与の場合、体重１ｋｇあたり、１日０．０１〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ、より好ましくは０．１〜１０ｍｇ、非経口投与の場合、体重１ｋｇあたり、１日０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは０．００１〜１ｍｇ、より好ましくは０．０１〜１ｍｇを投与する。これを１〜４回に分割して投与すればよい。
実施例
以下に実施例を挙げて本発明を詳しく説明するが、これらは単なる例示であり本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、各略号は以下に示す意味を有する。
Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、Ｐｒ：プロピル、Ｐｒｉ：ｉ−プロピル、
Ｂｕ：ブチル、Ｂｕｉ：ｉ−ブチル、Ｂｕｓ：ｓｅｃ−ブチル、
Ｂｕｔ：ｔ−ブチル
Ｐｈ：フェニル、Ａｃ：アセチル、Ｂｎ：ベンジル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル、
参考例１−１  （２−イソプロピルフェニル）イソチオシアネート（化合物２）の製造
0003936189.tif 000007
２−イソプロピルアニリン（５．００ｇ）、トリエチルアミン（３．７４ｇ）、トルエン（１０ｍｌ）の混合液に、二硫化炭素（２．８１ｇ）を１０分間で滴下し、室温で１時間攪拌した後、１２時間放置した。反応溶液を減圧濃縮し、塩化メチレン（２０ｍｌ）、トリエチルアミン（３．７４ｇ）を加え、クロロ炭酸エチル（４．０１ｇ）を氷冷下１０分間で加え、室温で１時間攪拌した。反応液に１０％塩酸（２０ｍｌ）を加え、塩化メチレン（６０ｍｌ）で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、（２−イソプロピルフェニル）イソチオシアネート（６．５５ｇ、収率９９％）を黄色油状物で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ  ＴＭＳ／ＣＤＣｌ３）１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７），３．２５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７），７．１４−７．３０（４Ｈ，ｍ）．
参考例１−２  （２−イソプロピルフェニル）イソチオシアネート（化合物２）の製造
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２−イソプロピルアニリン（１．８１ｇ）のジエチルエーテル（２０ｍｌ）溶液に、チオホスゲン（１．５４ｇ）を氷冷下１０分間で滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液に水（３０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（６０ｍｌ）で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、（２−イソプロピルフェニル）イソチオシアネート（２．３５ｇ、収率９９％）を褐色油状物で得た。
参考例２  Ｎ−（２−イソプロピルフェニル）−Ｎ’−（１−ヒドロキシ−２、２−ジメチル）プロピルチオウレア（化合物３）の製造
0003936189.tif 000009
（２−イソプロピルフェニル）イソチオシアネート（３．３０ｇ）のジエチルエーテル（２０ｍｌ）溶液に、３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノール（１．９２ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、Ｎ−（２−イソプロピルフェニル）−Ｎ’−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル）プロピルチオウレア（４．６０ｇ、収率８８％）を黄色油状物で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ  ＴＭＳ／ＣＤＣｌ３）０．８２（６Ｈ，ｓ），１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７），３．１１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３），６．０５（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．４０（４Ｈ，ｍ）．
参考例３  ２−（２−イソプロピルフェニル）イミノ−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（化合物４）の製造
0003936189.tif 000010
Ｎ−（２−イソプロピルフェニル）−Ｎ’−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル）プロピルチオウレア（１０．３７ｇ）に、濃塩酸（５ｍｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、２０％水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）に注ぎ込み、析出した結晶をろ取して、酢酸エチルで再結晶して、２−（２−イソプロピルフェニル）イミノ−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（４．８０ｇ、収率５０％）を白色結晶で得た。
融点１５５−１５７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ  ＴＭＳ／ＣＤＣｌ３）１．１５（６Ｈ，ｓ），１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７），２．６７（２Ｈ，ｓ），３．０９（２Ｈ，ｓ），３．１５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７），６．８８（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１１（２Ｈ，ｍ），７，２０（１Ｈ，ｍ）．
参考例４  ２−（２−イソプロピルフェニル）イミノ−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（化合物４）の製造
0003936189.tif 000011
Ｎ−（２−イソプロピルフェニル）−Ｎ’−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル）プロピルチオウレア（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）の混合液に、塩化チオニル（０．６０ｇ）を滴下し、室温で１時間撹拌する。反応溶液を減圧濃縮し、アセトニトリル（２０ｍｌ）、炭酸カリウム（０．９３ｇ）を加え、２時間加熱還流した。反応液に水（４０ｍｌ）を加え、塩化メチレン（６０ｍｌ）で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、２−（２−イソプロピルフェニル）イミノ−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（０．４５ｇ、収率４８％）を白色結晶で得た。
参考例３、４で得られた２−（２−イソプロピルフェニル）イミノ−５，５−ジメチル−１，３−チアジンを用いて、以下の実施例１〜５を行った。
実施例１  ３−エチル−２−（２−イソプロピルフェニル）イミノ−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（化合物Ｉ−１）の製造
0003936189.tif 000012
２−（２−イソプロピルフェニル）イミノ−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（０．２６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液に、６０％水素化ナトリウム（０．０５ｇ）を氷冷下で加え、３０分間撹拌後、よう化エチル（０．１７ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水（３０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（６０ｍｌ）で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、３−エチル−２−（２−イソプロピルフェニル）イミノ−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（０．２１ｇ、収率７１％）を無色油状物で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ  ＴＭＳ／ＣＤＣｌ３）１．１３（６Ｈ，ｓ），１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），２．６１（２Ｈ，ｓ），３．０５（２Ｈ，ｓ），３．１７（１Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９），６．７２−６．８０（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．３２（１Ｈ，ｍ）．
実施例２  ２−（２−イソプロピルフェニル）イミノ−３−プロピオニル−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（化合物Ｉ−２）の製造
0003936189.tif 000013
２−（２−イソプロピルフェニル）イミノ−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（０．２６ｇ）、トリエチルアミン（０．１５ｇ）、塩化メチレン（５ｍｌ）の混合液に、塩化プロピオニル（０．１３ｇ）を５分間で滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液に水（３０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（６０ｍｌ）で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、２−（２−イソプロピルフェニル）イミノ−３−プロピオニル−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（０．１８ｇ、収率５６％）を無色油状物で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ  ＴＭＳ／ＣＤＣｌ３）１．１４（６Ｈ，ｓ），１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９），１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），２．６０（２Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４），２．９６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９），３．７３（２Ｈ，ｓ），６．７３−６．７８（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３２（１Ｈ，ｍ）．
実施例３  ３−（エトキシカルボニル）−２−（２−イソプロピルフェニル）イミノ−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（化合物Ｉ−３）の製造
0003936189.tif 000014
２−（２−イソプロピルフェニル）イミノ−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（０．２６ｇ）、トリエチルアミン（０．１５ｇ）、塩化メチレン（５ｍｌ）の混合液に、クロロ炭酸エチル（０．１３ｇ）を５分間で滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液に水（３０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（６０ｍｌ）で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、３−（エトキシカルボニル）−２−（２−イソプロピルフェニル）イミノ−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（０．２３ｇ、収率６８％）を白色結晶で得た。融点８４−８６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ  ＴＭＳ／ＣＤＣｌ３）１．１６（６Ｈ，ｓ），１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１），２．５９（２Ｈ，ｓ），３．１７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９），３．６５（２Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１），６．７４−６．７８（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３６（１Ｈ，ｍ）．
実施例４  ３−（エチルチオカルボニル）−２−（２−イソプロピルフェニル）イミノ−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（化合物Ｉ−４）の製造
0003936189.tif 000015
２−（２−イソプロピルフェニル）イミノ−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（１．００ｇ）、トリエチルアミン（０．５８ｇ）、塩化メチレン（５ｍｌ）の混合液に、クロロチオ炭酸エチル（０．５６ｇ）を５分間で滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液に水（３０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（６０ｍｌ）で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、３−（エチルチオカルボニル）−２−（２−イソプロピルフェニル）イミノ−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（０．７４ｇ、収率５６％）を無色油状物で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ  ＴＭＳ／ＣＤＣｌ３）１．１６（６Ｈ，ｓ），１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１），２．６３（２Ｈ，ｓ），２．８９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１），３．１５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９），３．７７（２Ｈ，ｓ），６．７９−６．８５（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３６（１Ｈ，ｍ）．
実施例５  ２−（２−イソプロピルフェニル）イミノ−３−（メチルチオ）チオカルボニル−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（化合物Ｉ−５）の製造
0003936189.tif 000016
２−（２−イソプロピルフェニル）イミノ−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（０．２６ｇ）、二硫化炭素（０．０９ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の混合液に、６０％水素化ナトリウム（０．０５ｇ）を氷冷下で加え、３０分間撹拌後、よう化メチル（０．１７ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水（３０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（６０ｍｌ）で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、２−（２−イソプロピルフェニル）イミノ−３−（メチルチオ）チオカルボニル−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（０．１４ｇ、収率４０％）を黄色結晶で得た。融点７７−７９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ  ＴＭＳ／ＣＤＣｌ３）１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９），１．２３（６Ｈ，ｓ），２．６５（３Ｈ，ｓ），２．６８（２Ｈ，ｓ），３．１１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９），４．５１（２Ｈ，ｓ），６．８３−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３５（１Ｈ，ｍ）．
参考例２、参考例３と同様に、以下の参考例５を行った。
参考例５  ２−（２−イソプロピルフェニル）イミノ−１，３−チアゾリジン（化合物６）の製造
0003936189.tif 000017
（２−イソプロピルフェニル）イソチオシアネート（２．００ｇ）のジエチルエーテル（２０ｍｌ）溶液に、２−アミノエタノール（０．６９ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して得られた油状物に濃塩酸（５ｍｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、２０％水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）に注ぎ込み、塩化メチレン（６０ｍｌ）で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、２−（２−イソプロピルフェニル）イミノ−１，３−チアゾリジン（１．８０ｇ、収率７３％）を白色結晶で得た。融点７６−７７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ  ＴＭＳ／ＣＤＣｌ３）１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７），３．１５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７），３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７），６．９５−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２６（１Ｈ，ｍ）．
参考例５で得られた２−（２−イソプロピルフェニル）イミノ−１，３−チアゾリジンを用いて、以下の実施例６〜７を行った。
実施例６  ３−（エチルチオカルボニル）−２−（２−イソプロピルフェニル）イミノ−１，３−チアゾリジン（化合物Ｉ−６）の製造
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２−（２−イソプロピルフェニル）イミノ−１，３−チアゾリジン（０．２５ｇ）、トリエチルアミン（０．１５ｇ）、塩化メチレン（５ｍｌ）の混合液に、クロロチオ炭酸エチル（０．１５ｇ）を５分間で滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液に水（３０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（６０ｍｌ）で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、３−（エチルチオカルボニル）−２−（２−イソプロピルフェニル）イミノ−１，３−チアゾリジン（０．２７ｇ、収率７７％）を白色結晶で得た。融点７９−８１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ  ＴＭＳ／ＣＤＣｌ３）１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），３．２０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），６．７９−６．８２（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３２（１Ｈ，ｍ）．
実施例７  ２−（２−イソプロピルフェニル）イミノ−３−（メチルチオ）チオカルボニル−１，３−チアゾリジン（化合物Ｉ−７）の製造
0003936189.tif 000019
２−（２−イソプロピルフェニル）イミノ−１，３−チアゾリジン（０．２２ｇ）、二硫化炭素（０．０９ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の混合液に、６０％水素化ナトリウム（０．０５ｇ）を氷冷下で加え、３０分間撹拌後、よう化メチル（０．１７ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水（３０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（６０ｍｌ）で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、２−（２−イソプロピルフェニル）イミノ−３−（メチルチオ）チオカルボニル−１，３−チアゾリジン（０．１４ｇ、収率４５％）を無色油状物で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ  ＴＭＳ／ＣＤＣｌ３）１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９），２．６５（３Ｈ，ｓ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），３．２０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９），４．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），６，７９−６．８２（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３２（１Ｈ，ｍ）．
参考例６  （２−メトキシベンジル）イソチオシアネート（化合物８）の製造
0003936189.tif 000020
２−メトキシベンジルアミン（１．８０ｇ）のジエチルエーテル（２０ｍｌ）溶液に、チオホスゲン（１．５４ｇ）を氷冷下１０分間で滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液に水（３０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（６０ｍｌ）で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、（２−メトキシベンジル）イソチオシアネート（２．３５ｇ、収率９９％）を褐色油状物で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ  ＴＭＳ／ＣＤＣｌ３）３．８６（３Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４），６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），７．２４−７．３０（２Ｈ，ｍ）．
参考例７  Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ’−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル）プロピルチオウレア（化合物９）の製造
0003936189.tif 000021
（２−メトキシベンジル）イソチオシアネート（２．３５ｇ）のジエチルエーテル（２０ｍｌ）溶液に、３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノール（１．３４ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ’−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル）プロピルチオウレア（３．７０ｇ、収率９９％）を無色油状物で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ  ＴＭＳ／ＣＤＣｌ３）０．８２（６Ｈ，ｓ），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４），６．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），７．２４−７．３０（２Ｈ，ｍ）．
参考例８  ２−（２−メトキシベンジル）イミノ−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（化合物１０）の製造
0003936189.tif 000022
Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ’−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル）プロピルチオウレア（３．７０ｇ）、トリフェニルホスフィン（３．４４ｇ）、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合液に、アゾジカルボン酸ジエチル（２．２８ｇ）を１０分間で滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液に水（４０ｍｌ）を加え、塩化メチレン（９０ｍｌ）で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、２−（２−メトキシベンジル）イミノ−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（０．８７ｇ、収率２５％）を無色油状物で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ  ＴＭＳ／ＣＤＣｌ３）１．０５（６Ｈ，ｓ，），２．７５（２Ｈ，ｓ），３．２３（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．４８（２Ｈ，ｍ）．
参考例８で得られた２−（２−メトキシベンジル）イミノ−５，５−ジメチル−１，３−チアジンを用いて、以下の実施例８〜９を行った。
実施例８  ３−（エチルチオカルボニル）−２−（２−メトキシベンジル）イミノ−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（化合物Ｉ−８）の製造
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２−（２−メトキシベンジル）イミノ−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（０．２８ｇ）、トリエチルアミン（０．１５ｇ）、塩化メチレン（５ｍｌ）の混合液に、クロロチオ炭酸エチル（０．１７ｇ）を５分間で滴下し室温で１時間撹拌した。反応液に水（３０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（６０ｍｌ）で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、３−（エチルチオカルボニル）−２−（２−メトキシベンジル）イミノ−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（０．２０ｇ、収率５７％）を無色油状物で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ  ＴＭＳ／ＣＤＣｌ３）１．１５（６Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），２．６９（２Ｈ，ｓ），２．８３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４），３．６９（２Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２），６．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２）．
実施例９  ２−（２−メトキシベンジル）イミノ−３−（メチルチオ）チオカルボニル−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（化合物Ｉ−９）の製造
0003936189.tif 000024
２−（２−メトキシベンジル）イミノ−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（０．２７ｇ）、二硫化炭素（０．０９ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の混合液に、６０％水素化ナトリウム（０．０５ｇ）を氷冷下で加え、３０分間撹拌後、よう化メチル（０．１７ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水（３０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（６０ｍｌ）で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、２−（２−メトキシベンジル）イミノ−３−（メチルチオ）チオカルボニル−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（０．２０ｇ、収率５７％）を無色油状物で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ  ＴＭＳ／ＣＤＣｌ３）１．２５（６Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．７２（２Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．４８（１Ｈ，ｍ）．
参考例９  （２−メトキシフェネチル）イソチオシアネート（化合物１２）の製造
0003936189.tif 000025
２−メトキシフェネチルアミン（１．９８ｇ）のジエチルエーテル（２０ｍｌ）溶液に、チオホスゲン（１．５４ｇ）を氷冷下１０分間で滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液に水（３０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（６０ｍｌ）で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、（２−メトキシフェネチル）イソチオシアネート（１．８０ｇ、収率７１％）を褐色油状物で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ  ＴＭＳ／ＣＤＣｌ３）３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．８８−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４）．
参考例１０  Ｎ−（２−メトキシフェネチル）−Ｎ’−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル）プロピルチオウレア（化合物１３）の製造
0003936189.tif 000026
（２−メトキシフェネチル）イソチオシアネート（２．３５ｇ）のジエチルエーテル（２０ｍｌ）溶液に、３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノール（１．３４ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、Ｎ−（２−メトキシフェネチル）−Ｎ’−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル）プロピルチオウレア（２．４５ｇ、収率８９％）を無色油状物で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ  ＴＭＳ／ＣＤＣｌ３）０．８２（６Ｈ，ｓ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８８−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｍ）．
参考例１１  ２−（２−メトキシフェネチル）イミノ−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（化合物１４）の製造
0003936189.tif 000027
Ｎ−（２−メトキシフェネチル）−Ｎ’−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル）プロピルチオウレア（２．４０ｇ）、トリフェニルホスフィン（２．１２ｇ）、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合液に、アゾジカルボン酸ジエチル（２．２８ｇ）を１０分間で滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液に水（４０ｍｌ）を加え、塩化メチレン（９０ｍｌ）で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、２−（２−メトキシフェネチル）イミノ−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（０．７０ｇ、収率３１％）を無色油状物で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ  ＴＭＳ／ＣＤＣｌ３）１．０５（６Ｈ，ｓ，），２．７２（２Ｈ，ｓ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．８３−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｍ）．
上記参考例１１で得られた２−（２−メトキシフェネチル）イミノ−５，５−ジメチル−１，３−チアジンを用いて、以下の実施例１０〜１１を行った。
実施例１０  ３−（エチルチオカルボニル）−２−（２−メトキシフェネチル）イミノ−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（化合物Ｉ−１０）の製造
0003936189.tif 000028
２−（２−メトキシフェネチル）イミノ−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（０．２８ｇ）、トリエチルアミン（０．１５ｇ）、塩化メチレン（５ｍｌ）の混合液に、クロロチオ炭酸エチル（０．１５ｇ）を３分で滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液に水（３０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（６０ｍｌ）で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、２−（２−メトキシフェネチル）イミノ−Ｎ−（エチルチオカルバモイル）−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（０．２１ｇ、収率６０％）を無色油状物で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ  ＴＭＳ／ＣＤＣｌ３）１．１１（６Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），２．６１（２Ｈ，ｓ），２．８３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４），２．９９−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），６．８６−６．９１  ２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２６（２Ｈ，ｍ）．
実施例１１  ２−（２−メトキシフェネチル）イミノ−３−（メチルチオ）チオカルボニル−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（化合物Ｉ−１１）の製造
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１−（１−メトキシフェネチル）イミノ−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（０．２８ｇ）、二硫化炭素（０．０９ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の混合液に、６０％水素化ナトリウム（０．０５ｇ）を氷冷下で加え、３０分間撹拌後、よう化メチル（０．１７ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水（３０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（６０ｍｌ）で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、２−（２−メトキシフェネチル）イミノ−３−（メチルチオ）チオカルボニル−５，５−ジメチル−１，３−チアジン（０．１８ｇ、収率５０％）を無色油状物で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ  ＴＭＳ／ＣＤＣｌ３）１．１９（６Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．６４（２Ｈ，ｓ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｓ），６．８４−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．３０（２Ｈ，ｍ）．
上記実施例と同様にして、以下の表に示される化合物を合成した。なお、表中の左カラムの数字は化合物Ｎｏ．を表わす。
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上記の表に示される化合物の物性データ（融点、１Ｈ−ＮＭＲ）を以下の表に示す。
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本発明化合物には、以下の表に示される化合物も含まれる。これらの化合物は、上記実施例と同様に合成することができる。なお、表中の左カラムの数字は化合物Ｎｏ．を表わす。
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上記の本発明化合物の試験例を以下に示す。
試験例１  ヒトＣＢ２受容体結合阻害実験
ヒトＣＢ２受容体をコードするｃＤＮＡ配列（Ｍｕｎｒｏ等，Ｎａｔｕｒｅ，１９９３，３６５，６１−６５）を、動物細胞用発現ベクターであるｐＳＶＬ  ＳＶ４０  Ｌａｔｅ  Ｐｒｏｍｏｔｅｒ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｖｅｃｔｏｒ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ社）のプロモーター下流域に順方向に挿入した。得られた発現ベクターをＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ試薬（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ社）を用いて、宿主細胞ＣＨＯに使用説明書にしたがってトランスフェクションし、ＣＢ２受容体安定発現細胞を得た。
ＣＢ２受容体を発現させたＣＨＯ細胞から調製した膜標品を、被検化合物及び３８，０００ｄｐｍの［３Ｈ］ＣＰ５５９４０（終濃度０．５ｎＭ：ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社製）とともに、アッセイ緩衝液（０．５％牛血清アルブミンを含む５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２）中で、２５℃、２時間インキュベーションした後、１％ポリエチレンイミン処理したグラスフィルターＧＦ／Ｃにて濾過した。０．１％ＢＳＡを含む５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）にて洗浄後、液体シンチレーションカウンターにてグラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は１０μＭ  ＷＩＮ５５２１２−２（ＵＳ  ５０８１１２２記載のカンナビノイド受容体アゴニスト、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社製）存在下で測定し、特異的結合に対する被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を求めた。
ヒトＣＢ１受容体に対する結合実験は、ＣＢ１受容体を安定発現するＣＨＯ細胞を上記と同じ方法で作製し、その膜画分を用いて行った。これらの結合実験の結果、得られた被検化合物の各ヒトカンナビノイド受容体に対するＫｉ値を表に示した。表に示したとおり、本発明の一連の化合物は、ＣＢ１受容体に比べてＣＢ２受容体へのＣＰ５５９４０（ＵＳ  ４３７１７２０記載のカンナビノイド受容体アゴニスト）の結合を選択的に阻害した。
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試験例２  ヒトＣＢ２受容体を介するｃＡＭＰ生成阻害実験
ヒトＣＢ２受容体を発現させたＣＨＯ細胞に、被検化合物を添加し１５分間インキュベーションの後、フォルスコリン（終濃度４μＭ、ＳＩＧＭＡ社）を加えて２０分間インキュベーションした。１Ｎ  ＨＣｌを添加して反応を停止させた後、上清中のｃＡＭＰ量をＡｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ社製のＥＩＡ  ｋｉｔを用いて測定した。フォルスコリン刺激によるｃＡＭＰ生成をフォルスコリン無刺激に対して１００％とし、５０％の抑制作用を示す被検化合物の濃度（ＩＣ５０値）を求めた。この結果得られた被検化合物のＩＣ５０値を表９０に示す。表９０に示すとおり、本発明化合物は、ＣＢ２受容体に対してアゴニスト作用を示した。
なお、同様に試験することにより、アンタゴニスト作用についても試験することができる。
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試験例３  ヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）誘発遅延型過敏反応（ＤＴＨ）モデル実験  雌性ｄｄＹマウス（７週令）をヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）誘発遅延型過敏反応（ＤＴＨ）モデルに用いた。
カンナビノイド受容体作用薬であるＩ−６、Ｉ−６０、Ｉ−７７およびＩ−１１８は０．６％アラビアゴム溶液に懸濁した。マウスは１０７個のＳＲＢＣを左後肢足蹠皮内（４０ｍｌ）に注射することにより感作した。その５日後に１０８個のＳＲＢＣを右後肢足蹠皮内（４０ｍｌ）に注射することによりＤＴＨ反応を惹起した。薬物はＤＴＨ反応惹起１時間前および５時間後に経口投与（１０ｍｌ／ｋｇ）した。ＳＲＢＣ注射２４時間後に左右後肢の容積を水置換法により測定し、右足容積と左足容積の差を求めることにより足浮腫容量を算出してＤＴＨ反応の指標とした。
データはそれぞれの化合物の抑制率で示す。統計的検定はＷｅｌｃｈのｔ検定法により行ない、Ｐ＜０．０５のとき有意差ありと判定した。
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産業上の利用可能性
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）で示される本発明化合物は、カンナビノイド２受容体（ＣＢ２Ｒ）に選択的に結合し、ＣＢ２Ｒアンタゴニスト作用またはＣＢ２Ｒアゴニスト作用を示す。従って、カンナビノイド１受容体（ＣＢ１Ｒ）に由来する中枢神経系の副作用（幻覚など）を回避することができ、カンナビノイド１受容体（ＣＢ１Ｒ）に関連した依存性を引き起こすこともなく、カンナビノイド２受容体（ＣＢ２Ｒ）が関与する疾患に対して治療又は予防の目的で使用することができる。