(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
0003931361.tif 000007
（式中、Ｘはフェニル基で置換されていてもよいアルコキシ基またはフェノキシ基を示し、Ｒはアルキル基を示し、Ａは水素原子、アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基を示し、＊は不斉炭素原子を示す。Ｂはフェニル基もしくは保護されていてもよい水酸基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖もしくは分岐状のアルキレン基またはフェニル基で置換されていてもよい直鎖もしくは分岐状のアルケニレン基を示す。）
で示されるアゼチジンカルボン酸誘導体のジカルボン酸塩。
【請求項２】
一般式（１）におけるＢがフェニル基もしくは保護されていてもよい水酸基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖もしくは分岐状のアルキレン基であることを特徴とする請求項１に記載のアゼチジンカルボン酸誘導体のジカルボン酸塩。
【請求項３】
一般式（１）におけるジカルボン酸部分が酒石酸またはフマル酸であることを特徴とする請求項１に記載のアゼチジンカルボン酸誘導体のジカルボン酸塩。
【請求項４】
一般式（１）で示されるアゼチジンカルボン酸誘導体のジカルボン酸塩の光学活性体。
【請求項５】
一般式（２）
0003931361.tif 000008
（式中、Ｘ、Ｒ、Ａ、＊はそれぞれ前記と同じ意味を示す。）
で示されるアゼチジンカルボン酸誘導体のジアステレオマー混合物および一般式（３）
0003931361.tif 000009
（式中、Ｂは前記と同じ意味を示す）
で示されるジカルボン酸を反応させることを特徴とする請求項４に記載のアゼチジンカルボン酸誘導体のジカルボン酸塩の光学活性体の製造方法。
【請求項６】
一般式（３）におけるＢがフェニル基もしくは保護されていてもよい水酸基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖もしくは分岐状のアルキレン基であることを特徴とする請求項５に記載のアゼチジンカルボン酸誘導体のジカルボン酸塩の光学活性体の製造方法。
【請求項７】
一般式（３）で示されるジカルボン酸が酒石酸またはフマル酸であることを特徴とする請求項５に記載のアゼチジンカルボン酸誘導体のジカルボン酸塩の光学活性体の製造方法。
【請求項８】
ジカルボン酸の使用量がアゼチジンカルボン酸誘導体のジアステレオマー混合物に対して０．１〜１０モル倍であることを特徴とする請求項５に記載のアゼチジンカルボン酸誘導体のジカルボン酸塩の光学活性体の製造方法。
【請求項９】
請求項５に記載のアゼチジンカルボン酸誘導体のジカルボン酸塩の光学活性体を塩基処理することを特徴とする一般式（２）で示されるアゼチジンカルボン酸誘導体の光学活性体の製造方法。
【請求項１０】
アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属炭酸水素塩、リン酸塩および有機塩基から選ばれる少なくとも１種の塩基を用いて塩基処理することを特徴とする請求項９に記載のアゼチジンカルボン酸誘導体の光学活性体の製造方法。
【請求項１１】
塩基の使用量がアゼチジンカルボン酸誘導体のジカルボン酸塩の光学活性体に対して０．５〜１０モル倍であることを特徴とする請求項１０に記載のアゼチジンカルボン酸誘導体の光学活性体の製造方法。
【請求項１２】
アゼチジンカルボン酸誘導体のジカルボン酸塩の光学活性体を、一般式（２）で示されるアゼチジンカルボン酸誘導体のジアステレオマー混合物および一般式（３）で示されるジカルボン酸を反応させて製造することを特徴とする請求項１１に記載のアゼチジンカルボン酸誘導体の光学活性体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アゼチジンカルボン酸誘導体のジカルボン酸塩およびそれを用いる光学活性アゼチジンカルボン酸誘導体の光学活性体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アゼチジンカルボン酸誘導体の光学活性体は、医薬中間体として重要なアゼチジン−２−カルボン酸誘導体の光学活性体の中間体として有用な化合物である。
【０００３】
かかるアゼチジンカルボン酸誘導体の光学活性体の製造方法としては、例えばＮ−ベンジルオキシカルボニルアゼチジンカルボン酸と光学活性チロシンヒドラジドとを反応させて得られるジアステレオマー塩を光学分割する方法〔Journal of Heterocyclic Chemistry,6,993(1969)〕、Ｎ−ベンジル−２，４−アゼチジンジカルボン酸（８−フェニルメンチル）エステルのジアステレオマー混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの方法によって分離した後、脱炭酸する方法〔Journal of Medicinal Chemistry,36,2706(1993)〕などが知られている。
しかし、前者の方法は高価かつ工業的規模での入手が困難な光学活性チロシンヒドラジドを用いる必要があり、後者の方法は分離に際してシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いる必要があるなど、いずれも工業的規模での実施には問題があった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
そこで本発明者らは、安価かつ工業的に容易に入手し得る試剤を用いて容易に製造し得、しかも工業的容易にアゼチジンカルボン酸誘導体の光学活性体に導き得る新規な化合物を開発するべく鋭意検討した結果、アゼチジンカルボン酸誘導体のジアステレオマー混合物とジカルボン酸とを反応させることによって得られるアゼチジンカルボン酸誘導体のジカルボン酸塩の光学活性体は、容易にアゼチジンカルボン酸誘導体の光学活性体に導き得ることを見出し、本発明に至った。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、一般式（１）
0003931361.tif 000002
（式中、Ｘはフェニル基で置換されていてもよいアルコキシ基またはフェノキシ基を示し、Ｒはアルキル基を示し、Ａは水素原子、アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基を示し、＊は不斉炭素原子を示す。Ｂはフェニル基もしくは保護されていてもよい水酸基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖もしくは分岐状のアルキレン基またはフェニル基で置換されていてもよい直鎖もしくは分岐状のアルケニレン基を示す。）
で示されるアゼチジンカルボン酸誘導体のジカルボン酸塩を提供するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】
一般式（１）で示される本発明の化合物において、置換基Ｘはアルコキシ基またはフェノキシ基であるが、ここでアルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、オクチルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ボルニルオキシ基、イソボルニルオキシ基、メンチルオキシ基、イソメンチルオキシ基等の直鎖または分岐したアルキルオキシ基、ベンジルオキシ基、１−メチルベンジルオキシ基、２−フェニルオキシ基などのフェニル置換アルキルオキシ基などが例示される。かかるアルコキシ基またはフェノキシ基はいずれもフェニル基で置換されていてもよい。
【０００７】
置換基Ｒで示されるアルキル基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ターシャリーブチル基などが例示される。
【０００８】
置換基Ａで示されるアルキル基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ターシャリーブチル基などが、ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子などが、アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基などがそれぞれ例示される。
【０００９】
置換基Ｂで示される直鎖もしくは分岐状のアルキレン基としてはメチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、へキシレン基、オクチレン基、２−フェニル−１，１−エチレン基などが例示され、かかる直鎖または分岐状のアルキレン基は、メチル基、エチル基、ターシャリーブチル基、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、ベンゾイル基、トリメチルシリル基、ターシャリーブチルジメチルシリル基などの保護基で保護されていてもよい水酸基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子などのハロゲン原子またはフェニル基で置換されていてもよい。
【００１１】
直鎖または分岐状のアルケニレン基としてはビニレン基、エチニレン基等が例示され、かかる直鎖または分岐状のアルケニレン基はフェニル基で置換されていてもよい。
【００１２】
かかるアゼチジンカルボン酸誘導体のジカルボン酸塩としては、例えばＮ−（１−メチルベンジル）アゼチジン−２−カルボン酸メチル、Ｎ−（１−メチルベンジル）アゼチジン−２−カルボン酸エチル、Ｎ−（１−メチルベンジル）アゼチジン−２−カルボン酸ブチル、Ｎ−（１−メチルベンジル）アゼチジン−２−カルボン酸オクチル、Ｎ−（１−メチルベンジル）アゼチジン−２−カルボン酸イソプロピル、Ｎ−（１−メチルベンジル）アゼチジン−２−カルボン酸ベンジル、Ｎ−（１−メチルベンジル）アゼチジン−２−カルボン酸メチルベンジル、Ｎ−（１−メチルベンジル）アゼチジン−２−カルボン酸フェネチル、Ｎ−（１−メチルベンジル）アゼチジン−２−カルボン酸フェニル、Ｎ−（１−メチルベンジル）アゼチジン−２−カルボン酸ボルニル、Ｎ−（１−メチルベンジル）アゼチジン−２−カルボン酸イソボルニル、Ｎ−（１−メチルベンジル）アゼチジン−２−カルボン酸メンチル、Ｎ−（１−メチルベンジル）アゼチジン−２−カルボン酸イソメンチル、
【００１３】
Ｎ−（１−フェニルプロピル）アゼチジン−２−カルボン酸メチル、Ｎ−（１−フェニルプロピル）アゼチジン−２−カルボン酸エチル、Ｎ−（１−フェニルプロピル）アゼチジン−２−カルボン酸ブチル、Ｎ−（１−フェニルプロピル）アゼチジン−２−カルボン酸オクチル、Ｎ−（１−フェニルプロピル）アゼチジン−２−カルボン酸イソプロピル、Ｎ−（１−フェニルプロピル）アゼチジン−２−カルボン酸ベンジル、Ｎ−（１−フェニルプロピル）アゼチジン−２−カルボン酸メチルベンジル、Ｎ−（１−フェニルプロピル）アゼチジン−２−カルボン酸フェネチル、Ｎ−（１−フェニルプロピル）アゼチジン−２−カルボン酸フェニル、Ｎ−（１−フェニルプロピル）アゼチジン−２−カルボン酸ボルニル、Ｎ−（１−フェニルプロピル）アゼチジン−２−カルボン酸イソボルニル、Ｎ−（１−フェニルプロピル）アゼチジン−２−カルボン酸メンチル、Ｎ−（１−フェニルプロピル）アゼチジン−２−カルボン酸イソメンチル、
【００１４】
Ｎ−［１−（パラトリル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸メチル、Ｎ−［１−（パラトリル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸エチル、Ｎ−［１−（パラトリル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸ブチル、Ｎ−［１−（パラトリル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸オクチル、Ｎ−［１−（パラトリル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸イソプロピル、Ｎ−［１−（パラトリル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸ベンジル、Ｎ−［１−（パラトリル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸メチルベンジル、Ｎ−［１−（パラトリル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸フェネチル、Ｎ−［１−（パラトリル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸フェニル、Ｎ−［１−（パラトリル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸ボルニル、Ｎ−［１−（パラトリル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸イソボルニル、Ｎ−［１−（パラトリル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸メンチル、Ｎ−［１−（パラトリル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸イソメンチル、
【００１５】
Ｎ−［１−（パラクロロフェニル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸メチル、Ｎ−［１−（パラクロロフェニル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸エチル、Ｎ−［１−（パラクロロフェニル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸ブチル、Ｎ−［１−（パラクロロフェニル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸オクチル、Ｎ−［１−（パラクロロフェニル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸イソプロピル、Ｎ−［１−（パラクロロフェニル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸ベンジル、Ｎ−［１−（パラクロロフェニル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸メチルベンジル、Ｎ−［１−（パラクロロフェニル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸フェネチル、Ｎ−［１−（パラクロロフェニル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸フェニル、Ｎ−［１−（パラクロロフェニル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸ボルニル、Ｎ−［１−（パラクロロフェニル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸イソボルニル、Ｎ−［１−（パラクロロフェニル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸メンチル、Ｎ−［１−（パラクロロフェニル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸イソメンチル、
【００１６】
Ｎ−［１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸メチル、Ｎ−［１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸エチル、Ｎ−［１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸ブチル、Ｎ−［１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸オクチル、Ｎ−［１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸イソプロピル、Ｎ−［１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸ベンジル、Ｎ−［１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸メチルベンジル、Ｎ−［１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸フェネチル、Ｎ−［１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸フェニル、Ｎ−［１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸ボルニル、Ｎ−［１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸イソボルニル、Ｎ−［１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸メンチル、Ｎ−［１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸イソメンチル、
【００１７】
Ｎ−［１−（パラメトキシフェニル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸メチル、Ｎ−［１−（パラメトキシフェニル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸エチル、Ｎ−［１−（パラメトキシフェニル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸ブチル、Ｎ−［１−（パラメトキシフェニル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸オクチル、Ｎ−［１−（パラメトキシフェニル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸イソプロピル、Ｎ−［１−（パラメトキシフェニル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸ベンジル、Ｎ−［１−（パラメトキシフェニル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸メチルベンジル、Ｎ−［１−（パラメトキシフェニル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸フェネチル、Ｎ−［１−（パラメトキシフェニル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸フェニル、Ｎ−［１−（パラメトキシフェニル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸ボルニル、Ｎ−［１−（パラメトキシフェニル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸イソボルニル、Ｎ−［１−（パラメトキシフェニル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸メンチル、Ｎ−［１−（パラメトキシフェニル）エチル］アゼチジン−２−カルボン酸イソメンチルのマロン酸塩、琥珀酸塩、グルタル酸塩、ピルビン酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、ベンジルマロン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩などの芳香族または脂肪族ジカルボン酸塩、リンゴ酸塩、ジベンゾイル酒石酸塩、酒石酸塩などの酸素置換ジカルボン酸塩、２，３−ジクロロ琥珀酸塩、２，３−ジブロモ琥珀酸などのハロゲン置換ジカルボン酸塩などが挙げられる。
【００１８】
かかる一般式(１)で示されるアゼチジンカルボン酸誘導体のジカルボン酸塩には＊で示される２つの不斉炭素原子を不斉中心とする４種類の光学活性体が存在するが、本発明のアゼチジンカルボン酸誘導体のジカルボン酸塩はいずれの光学活性体であってもよい。
【００１９】
かかるアゼチジンカルボン酸誘導体のジカルボン酸塩の光学活性体は、一般式（２）
0003931361.tif 000003
（式中、Ｘ、Ｒ、Ａ、＊はそれぞれ前記と同じ意味を示す。）
で示されるアゼチジンカルボン酸誘導体のジアステレオマー混合物および一般式（３）
0003931361.tif 000004
（式中、Ｂは前記と同じ意味を示す）
で示されるジカルボン酸を反応させる方法によって容易に製造することができる。
【００２０】
アゼチジンカルボン酸誘導体としては、前記したアゼチジンカルボン酸誘導体のジカルボン酸塩の遊離塩基に相当する化合物が挙げられる。かかる一般式（２）で示されるアゼチジンカルボン酸誘導体には２つの不斉炭素原子を不斉中心とする４種類の光学活性体が存在するが、この反応に用いられるアゼチジンカルボン酸誘導体のジアステレオマー混合物とは互いにジアステレオマーの関係にある２つの光学活性体からなるものである。
【００２１】
かかるアゼチジンカルボン酸誘導体のジアステレオマー混合物は、一般式（４）
0003931361.tif 000005
（式中、Ｙはハロゲン原子を示し、Ｘ、＊はそれぞれ前記と同じ意味を示す。）で示される二置換酪酸誘導体および一般式（５）
0003931361.tif 000006
（式中、Ａ、Ｒ、＊はそれぞれ前記と同じ意味を示す。）
で示される光学活性ベンジルアミン誘導体を反応させる方法によって容易に製造することができる。
【００２２】
ここで、置換基Ｙで示されるハロゲン原子としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。また、二置換酪酸誘導体には２種類の光学活性体が存在するが、ここで用いられる二置換酪酸誘導体はそのラセミ体であってもよいし、ラセミ体から一方の光学活性体を取り出した後の光学活性な混合物であってもよい。
【００２３】
ジカルボン酸としては、目的とするアゼチジンカルボン酸誘導体のジカルボン酸塩に対応するジカルボン酸が用いられる。かかるジカルボン酸には光学活性体が存在する場合もあるが、その場合には光学活性体を用いてもよいし、ラセミ体を用いてもよい。かかるジカルボン酸の使用量はアゼチジンカルボン酸誘導体に対して通常０．１〜１０モル倍、好ましくは０．１〜２モル倍の範囲である。
【００２４】
反応は無溶媒で行ってもよいし、溶媒中で行ってもよい。溶媒を用いる場合の溶媒としては、例えば例えば、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、エチレングリコールなどのアルコール類、アセトニトリルなどのニトリル類、トルエン、ベンゼン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン、オルトジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ターシャリーブチルメチルエーテルなどのエーテル類、アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドアミドなどのアミド類、ニトロベンゼン、ニトロメタンなどのニトロ化合物、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独で用いてもよいし２種以上の混合物として用いてもよく、その使用量は特に限定されないが、反応混合物を攪拌し得る状態に維持できる量を用いることが好ましく、通常はアゼチジンカルボン酸誘導体（２）に対して０．０１〜１００倍量、好ましくはは０．０１〜２０倍量の範囲である。
【００２５】
反応は、例えばアゼチジンカルボン酸誘導体のジアステレオマー混合物およびジカルボン酸を混合することにより行われ、溶媒を用いる場合には溶媒中でアゼチジンカルボン酸誘導体およびジカルボン酸を混合すればよい。反応温度は通常−８０〜２００℃、好ましくは−２０〜１００℃の範囲である。
【００２６】
かかる反応によって、アゼチジンカルボン酸誘導体のジカルボン酸塩の光学活性体が優先的に生成し、析出する。かかる光学活性体は、反応後の反応混合物から通常の方法、例えば濾過操作により濾取する方法などのよって容易に得ることができる。
【００２７】
なお、用いるジカルボン酸の使用量が多い場合や、その種類によっては、目的とするアゼチジンカルボン酸誘導体のジカルボン酸塩の光学活性体とジアステレオマーの関係にある他方の光学活性体が同時に生成し、アゼチジンカルボン酸誘導体のジカルボン酸塩のジアステレオマー混合物が得られることもあるが、目的とする光学活性体は、かかるジアステレオマー混合物から容易に取り出すことができる。
【００２８】
一方の光学活性体を取り出すには、例えば反応で得られた反応混合物から一方の光学活性体を析出させた後にこれを濾取してもよいし、該反応混合物から通常の方法、例えば溶媒留去などによってジアステレオマー混合物を得、次いでこれを先の反応において例示したと同様の溶媒に溶解させてジアステレオマー混合物の溶液を得た後に、該溶液から目的とする一方の光学活性体を析出させ、次いでこれを濾取してもよい。
【００２９】
得られた反応混合物から一方の光学活性体を析出させるには、該反応混合物を冷却してもよいし、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、エチレングリコールのようなアルコール類、トルエン、ベンゼン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンなどの炭化水素類、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ターシャリーブチルメチルエーテルなどのエーテル類などの貧溶媒を加えてもよく、また種晶を加える方法、振動を加える方法などの通常の方法によって析出させてもよい。場合によってはそのまま放置することによって析出させてもよい。
また、ジアステレオマー混合物の溶液から一方の光学活性体を析出させる方法としては、上記と同様の冷却する方法、貧溶媒を加える方法、種晶を加える方法、振動を与える方法、そのまま放置する方法などが挙げられる。
【００３０】
反応混合物またはジアステレオマー混合物の溶液から析出したアゼチジンカルボン酸誘導体のジカルボン酸塩の一方の光学活性体は、例えば濾過操作によって容易に濾取することができ、これは更に再結晶などの方法によって精製されてもよい。
なお、他方の光学活性体は濾過操作後の母液に含まれており、該母液を溶媒留去する方法などによって容易に取り出すことができる。
【００３１】
本発明のアゼチジンカルボン酸誘導体のジカルボン酸塩の光学活性体は、これを塩基処理することによって、容易に一般式（２）で示されるアゼチジンカルボン酸誘導体の光学活性体に導くことができる。
【００３２】
塩基処理に際して用いられる塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸水素カルシウムなどのアルカリ土類金属炭酸水素塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウムなどのリン酸塩、トリエチルアミン、トリブチルアミンなどの有機塩基などが挙げられる。かかる塩基はそれぞれ単独または２種以上を混合して用いられ、その使用量はアゼチジンカルボン酸誘導体のジカルボン酸塩の光学活性体に対して通常０．５〜１０モル倍の範囲である。
【００３３】
塩基処理後、得られた反応混合物から通常の方法、例えば抽出などによって容易に目的のアゼチジンカルボン酸誘導体の光学活性体を得ることができる。
【００３４】
【発明の効果】
本発明のアゼチジンカルボン酸誘導体のジカルボン酸塩は、その光学活性体をアゼチジンカルボン酸誘導体のジアステレオマー混合物およびジカルボン酸から容易に製造することができ、しかも該光学活性体は容易にアゼチジンカルボン酸誘導体の光学活性体へ導き得る。
【００３５】
【実施例】
以下、実施例によって本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００３６】
実施例１
メタノール（６ｍｌ）にＮ−［（Ｓ）−メチルベンジル］アゼチジン−２−カルボン酸メチル（０．２７ｇ、２Ｓ体：２Ｒ体比＝５２：４８）とＬ−酒石酸（０．１５ｇ）とを室温で溶解した。その後、減圧下に濃縮して、Ｎ−［（Ｓ）−メチルベンジル］アゼチジン−２−カルボン酸メチルＬ−酒石酸塩を得た。このものをメチルターシャリーブチルエーテル（６ｍｌ）とメタノール（２ｍｌ）との混合溶媒より再結晶させたところＮ−［（Ｓ）−メチルベンジル］アゼチジン−２−（Ｓ）−カルボン酸メチルＬ−酒石酸塩の結晶（０．１２ｇ、無色結晶）を得た（収率２８％）。この結晶を飽和重曹水に溶解し、トルエンで抽出してＧＣ分析した結果、９９．７％ｄ．ｅ．であった。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）  δ７．２９（ｍ，５Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）
【００３７】
実施例２
Ｌ−酒石酸（１６．５５ｇ）のメタノール（２０．２６ｇ）溶液にＮ−［（Ｓ）−メチルベンジル］アゼチジン−２−カルボン酸メチル（２９．９１ｇ、２Ｓ体：２Ｒ体比＝５２：４８）のメチルターシャリーブチルエーテル（６６．４０ｇ）溶液を還流下に滴下した。更に２１．４３ｇのメタノールを加え得られた均一溶液を２９℃まで冷却した。実施例１で得た結晶を種晶として少量加えることにより結晶を析出させ、その後５℃まで冷却したのち結晶を濾取した。得られた結晶をメチルターシャリーブチルエーテルで洗浄した後、真空乾燥して、Ｎ−［（Ｓ）−メチルベンジル］アゼチジン−２−（Ｓ）−カルボン酸メチルＬ−酒石酸塩（２５．３６ｇ、収率４８％、９１％ｄ．ｅ．）を得た。
【００３８】
実施例３
実施例２で得たＮ−［（Ｓ）−メチルベンジル］アゼチジン−２−（Ｓ）−カルボン酸メチルＬ−酒石酸塩（２５．１３ｇ）を、還流下メタノール（１２６．２４ｇ）に溶解させた後、メタノールの一部（７９．３ｇ）を留去した。次いでメチルターシャリーブチルエーテル７０ｇを滴下して加え、室温で濾過し、結晶を得た。得られた結晶をメチルターシャリーブチルエーテルで洗浄した後、真空乾燥して、Ｎ−［（Ｓ）−メチルベンジル］アゼチジン−２−（Ｓ）−カルボン酸メチルＬ−酒石酸塩（２０．８７ｇ、収率８４％、１００％ｄ．ｅ．）を得た。
【００３９】
実施例４
メチルターシャリーブチルエーテルに代えてトルエンを用い、１／５のスケールで行った以外は実施例２と同様に操作して、Ｎ−［（Ｓ）−メチルベンジル］アゼチジン−２−（Ｓ）−カルボン酸メチルＬ−酒石酸塩（４．６４ｇ、収率４５％、９６％ｄ．ｅ．）を得た。
【００４０】
実施例５
Ｌ−酒石酸に代えてフマル酸０．１２ｇを用いた以外は実施例１と同様に操作して、Ｎ−［（Ｓ）−メチルベンジル］アゼチジン−２−（Ｓ）−カルボン酸メチルフマル酸塩（無色結晶、０．０４ｇ、収率１２％、９８．１％ｄ．ｅ．）を得た。