(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１．下式Ｉ
0003948745.tif 000010
（式中、Ｒ1、Ｒ3が、フェニル、またはＣ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、スルホン酸、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルまたはアリルで置換されているフェニルを意味し、
Ｒ2が水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、フェニル、またはＣ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、スルホン酸、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルまたはアリルで置換されているフェニルを意味する。）で表される３，５−ジアリールピラゾールを製造するために、下式ＩＩＩ
0003948745.tif 000011
のカルボニル化合物と、下式ＩＶ
0003948745.tif 000012
のアリールアルデヒド（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は上述の意味を有する）とを、沃素または沃素化合物の存在下に、硫酸中において、ヒドラジンヒドラートと、単一反応器中で反応させることを特徴とする方法。
【請求項２】
反応を５０から２５０℃の温度で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
使用されるヒドラジンに対して０．０１から１０モル％の沃素または沃素化合物の存在下において反応をさせる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
式ＩＩＩおよびＩＶの出発化合物に対して０．５から１０倍の過剰量の硫酸中で、反応を行う、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、下式Ｉ
0003948745.tif 000002
で表わされ、かつＲ1、Ｒ3が非置換もしくは置換アリールを、Ｒ2が水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、非置換もしくは置換アリールを意味する場合の３，５−ジアリールピラゾールを製造するための新規製造方法に関する。
３，５−ジフェニルピラゾールは、例えば米国特許３８８２１４２号明細書に記載されているように、ジフェニルプロパン−１，３−ジオン（ジペンゾイルメタン）と、ヒドラジンヒドラートとの反応により製造され得る。
さらに、ベンジリデンアセトフェノンジブロミドと、ヒドラジンヒドラートとの反応も、３，５−ジフェニルピラゾールをもたらす（ＪｕｓｔｕｓＬｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍｉｅ  ４４０（１９２４）４５におけるフロイデンベルク、シュトルの報文参照）。
また、この製造のさらに他の可能性は、３，５−ジフェニルピラゾリンを、米国特許４０１４８９６号、同３９５２０１０号各明細書、西独特許２４４１５０４号公報に記載されているように、接触的脱水素処理することである。
このピラゾリンとして適当である化合物は、カルコン（１，３−ジアリールプロペノン、例えばベンジリデンアセトフェノン）を、アルコール溶液中のヒドラジンヒドラートと反応させることにより得られる（Ｋｉｓｈｎｅｒ  Ｚｈ．Ｒｕｓｓ．Ｆｉｚ．−Ｋｈｉｍ、０−ｖａ４７（１９１５）１１０２、Ｃｅｎｔｒａｌｂｌａｔｔ  １９１６Ｉ、１０６３）。
３，５−ジフェニルピラゾリン合成のさらに他の可能性は、フェニルフェニルアセチレンカルボニルと、ヒドラジンヒドラートとの反応である（同上Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．４４０（１９２４）３９．４２におけるシュトールの報文参照）。
上述米国特許４０１４８９６号、同３９５２０１０号明細書および西独特許２４４１５０４号公報は、３，５−ジ置換ピラゾリンの脱水素によるピラゾールの製造のほかに、１，３−ジ置換プロペノンとヒドラジンヒドラートの反応による１，３−ジ置換プロペノンの製造方法も記載している。ここで使用される方法は、塩基の存在下に、メチルアリールケトン、例えばアセトフェノンを、メタノールに溶解させたベンズアルデヒドと反応させて、対応する１，３−ジ置換プロペノンをもたらし、これを鉱酸で酸性化してから、ヒドラジンヒドラートと反応させて、所望のピラゾリンを製造する方法である。
また、ヨーロッパ特許４０２７２２号公報は、２−ピラゾリンの脱水素によるピラゾールの製造方法を開示している。
しかしながら、上述各文献に記載されたピラゾール合成は、多段階合成法であって、本発明の目的とするところは、技術的により簡単であり、より経済的な３，５−ジアリールピラゾールの製造方法を開発し、提供することである。
しかるに、上述の目的は、
下式Ｉ
0003948745.tif 000003
で表わされ、かつＲ1、Ｒ3が非置換もしくは置換アリールを意味し、Ｒ2が水素、Ｃ1−Ｃ8アルキルまたは非置換もしくは置換アリールを意味する場合の３，５−ジアリールピラゾールを、下式ＩＩ
0003948745.tif 000004
で表わされ、かつＲ1、Ｒ2、Ｒ3が上述した意味を有する場合の１，３−ジアリールプロペノンと、ヒドラジンヒドラートとを、沃素もしくは沃素化合物の存在下、硫酸中において反応させることを特徴とする方法により達成されることが本発明者らにより見出された。
さらに、式ＩＩの１，３−ジアリールプロペノンの代わりに、その出発材料である、下式ＩＩＩ
0003948745.tif 000005
で表わされるカルボニル化合物、ならびに下式ＩＶ
0003948745.tif 000006
で表わされるアリールアルデヒド（両式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3は上述した意味を有する）も使用され得ることが見出された。
反応は単一反応器処理で行われ得る。
ヒドラジンヒドラートと、式ＩＩの適当な１，３−ジアリールプロペノン、その出発物質、式ＩＩＩのカルボニル化合物、式ＩＶのアリールアルデヒドから形成される１，３−ジ置換ピラゾリンは、沃化水素と硫酸から形成される沃素により、反応混合物中において脱水素されて、対応する３，５−ジアリールピラゾールに転化され、対応する量の二酸化硫黄が、硫酸により沃化水素から沃素への酸化により釈放、放散される。反応関与体である、ヒドラジンヒドラート、式ＩＩの１，３−ジアリールプロペノン、またはその出発物質、式ＩＩＩのカルボニル化合物、式ＩＶのアリールアルデヒドは、化学量論的量割合で使用されるが、いずれかの反応関与体を過剰量で、または過少量で使用さることも可能である。
酸化剤として、また希釈剤としても使用される硫酸は、一般的に０．５から１０倍の過剰量で、３０重量％を下回らない濃度、ことに４５から９５重量％の濃度で存在するように使用されるべきである。
この反応において、沃素ないし沃素化合物は、使用されるヒドラジン１モルに対して、一般的に０．０１から１０モル％、好ましくは０．０５から５モル％、ことに０．１から２モル％の割合で使用される。
元素としての沃素のほかに、沃化水素、沃化リチウム、沃化ナトリウム、沃化カリウム、沃化セシウム、沃化マグネシウム、沃化カルシウムのようなアルカリ金属、アルカリ土類金属の沃化物、さらに他の金属の沃化物のような沃素化合物も使用され得る。さらに他の無機沃素化合物、例えばアルカリ土類金属、アルカリ金属の次亜沃素酸塩、ヨーダイト、沃素酸塩、過沃素酸塩、または、沃化メチルのような有機沃素化合物も使用され得る。
本発明によるこの単一反応器反応は、一般的に５０℃から２５０℃、好ましくは７０℃から２００℃、ことに９０℃から１７０℃の温度で、常圧下に行われ得る。この反応は、また過圧下でも、減圧下でも行われ得る。また、この反応は、段階的に、まず、硫酸中において、２０から１００℃の温度で１，３−ジアリールプロペノンを形成し、この場合、完全な反応のために必要な硫酸量を当初から充分に導入しても徐々に導入してもよい。次いで、この反応混合物を、沃素および場合により追加的な硫酸の存在下に、５０から１５０℃、好ましくは７０から２００℃、ことに９０から１７０℃で、ヒドラジンヒドラートと反応させる。
反応は、一般的に、全反応関与体を、単一反応器内で合併し、次いで共に反応温度まで加熱される。もっとも、反応関与体は、硫酸を除いて、予め加熱された硫酸／ＮａＩ溶液中にそれぞれ個別的にもしくは混合物として給送され、あるいは反応関与体中の若干のものをまず反応温度において導入し、他の反応関与体をさらに高い温度で添加することもできる。反応生成分は、反応の間において蒸留除去される。
生成ジアリールピラゾールは、反応温度においてもすでに沈澱し、冷却により完全に晶出する。反応生成物は、希水酸化ナトリウム溶液により中和されることができる。反応混合物中の硫酸の中和は、このような反応条件下において３，５−ジアリールピラゾールは硫酸と反応して塩を形成することはないので、容認され得る。従って、反応懸濁液は、水だけを添加して希釈し、濾過されることもできる。これにより、ジアリールベンゾールは、高純度、高収率で得られる。
本発明方法は、下式Ｉ
0003948745.tif 000007
で表わされ、かつ
Ｒ1、Ｒ3が非置換もしくは置換アリールを、
Ｒ2が水素、Ｃ1−Ｃ8アルキルまたは非置換もしくは置換アリールを意味する場合の３，５−ジアリールピラゾールを製造するのにことに適当である。
非置換もしくは置換アリールは、フェニルおよび置換フェニルを包含する。置換フェニルとしては、ことにＣ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、スルホン酸、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルまたはアリルで置換されたフェニルが適当である。
本発明に関して、中間生成物を分離することなく、単一反応器で反応を行い得る点がことに好ましい。この場合、反応は、式ＩＩの１，３−ジアリールプロペノンまたは式ＩＩＩのカルボニル化合物と、式ＩＶのアリールアルデヒドとを同時に、または個別的に、または混合物として、沃素または沃素化合物の存在下、上述した反応条件で、化学量論的量のヒドラジンヒドラートと、または過剰量もしくは過少量のヒドラジンヒドラートと、硫酸中において反応させるのが好ましい。
0003948745.tif 000008
本発明方法において、反応関与体、すなわち、カルボニル化合物ＩＩＩ、アリールアルデヒドＩＶのいずれが先に硫酸中に導入されるかの順序、形成される対応１，３−ジアリールプロペノン、添加されるヒドラジンヒドラートの収率、純度は重要ではない。
同様にして、ヒドラジンヒドラートをまず硫酸中に導入し、式ＩＩのジアリールプロペノン、またはその製造出発材料混合物、カルボニル化合物ＩＩＩ、アリールアルデヒドＩＶをこれに添加することもできる。全く同様に、１，３−ジアリールプロペノンＩＩ、またはカルボニル化合物ＩＩＩとアリールアルデヒドＩＶの混合物およびヒドラジンヒドラートを、個別的にまたは同時に、または相次いで硫酸中に導入し、反応温度まで加熱し、ＮａＩで処理して反応させることもできる。沃素ないし沃素化合物触媒は、当初に導入してもよく、反応の間に添加してもよい。
反応条件下において、中間生成物が形成され、本発明による以下の反応式に示されるように反応し、それぞれの化合物をもたらす。
0003948745.tif 000009
実験例
実施例１
６０部（０．５モル）のアセトフェノンと５３部（０．５モル）のベンズアルデヒドを同時に、４０℃において、６０重量％濃度の硫酸３２６．７部（２．０モル）中に、３０分にわたり滴下、添加した。混合物を４０℃において３０分間撹拌し、次いで両相を分離する。硫酸相をまず０．５部（０．００３３モル）の沃化ナトリウムを装填し、１３０℃に加熱された４頸フラスコ中に導入した。同時に上方相に２５部（０．５モル）のヒドラジンヒドラートを３０分にわたり滴下、添加した。この添加の間に、温度は１３０℃から１２０℃に降下した。水を蒸留除去することにより温度を再び１３０℃に上げ、さらに水を蒸留除去することにより温度をこの１３０℃に維持した。蒸留除去された水分量は７０ミリリットルであった。この混合物を、１００℃において、２５０ミリリットルの水で希釈し、７０℃において、２５％濃度の水酸化ナトリウム溶液４９７部（３．１モル）で中和した。沈澱物を２５℃で吸引濾別し、硫酸塩が認められなくなるまで水で洗浄した。乾燥して、理論量に対する収率９４．４％に対応する純度９８．５％（ＨＰＬＣ）、融点１９９℃を示す、１０５．５部）の３，５−ジフェニルピラゾールを得た。
実施例２
１２０部（１モル）のアセトフェノンと、１０６部（１モル）のベンズアルデヒドとを、７０℃において、６０％濃度硫酸４９０部（３モル）中に、同時に滴下、添加した。この混合物を７０℃において２時間撹拌し、次いで両相を分離した。まず硫酸相に、沃化ナトリウム２部（０．０１３３モル）と、８０％濃度のヒドラジンヒドラート６２．５部（１モル）を滴下、添加した。この反応混合物を還流加熱（１１６℃）し、有機相を６０分にわたり滴下、添加した。温度を１１６℃に維持するように水を蒸留除去した。混合物を１１６℃において５時間撹拌し、この間に１５０ミリリットルの水を蒸留除去した。混合物を５００ミリリットルの水で希釈し、室温で沈澱物を濾別し、中和状態となるまで水で洗浄した。乾燥して、理論量の９３．１％に対応する純度９６％（ＨＰＬＣ）、融点１９６℃を示す３，５−ジフェニルピラゾール２１３．３部を得た。
実施例３
５０％濃度の硫酸３９２部（２モル）と、沃化ナトリウム１部（０．００６７モル）を、まず撹拌フラスコ中に導入し、これに６０部（０．５モル）のアセトフェノン、５３部（０．５モル）のベンズアルデヒドおよび２５部（０．５モル）のヒドラジンヒドラートを３０分間にわたり、１２４℃の還流下に滴下、添加した。温度は１１２℃まで降下し、水の蒸留除去により温度を１３０℃まで上昇させ、混合物をこの１３０℃で６０分撹拌した。この間１２０ミリリットルの水を蒸留除去した。得られた反応混合物を２５０ミリリットルの水で希釈し、２５重量％濃度の水酸化ナトリウム溶液５２５部（３．２８モル）で中和し、濾別した。残渣を硫酸塩が認められなくなるまで水で洗浄し、乾燥した。理論量の９４．３％に相当する純度９４．１％（ＨＰＬＣ）および融点１９４℃を示す、３，５−ジフェニルピラゾール１１０．２部を得た。
実施例４
２５部（０．５モル）のヒドラジンヒドラートおよび６０部（０．５モル）のアセトフェノンを、あらかじめ装填されている６０重量％濃度の硫酸３２６．７部に同時に滴下、添加した。この混合物を１２０℃において２時間撹拌し、次いで５０℃に冷却した。この反応混合物に、ベンズアルデヒド５３部（０．５モル）を滴下、添加し、さらに２時間１２０℃で撹拌した。さらに、１０重量％濃度の沃化ナトリウム５部（０．０３３モル）を１０分にわたって滴下、添加し、この混合物を還流下に４．５時間にわたり撹拌した。冷却後、１００部の水で希釈し、反応生成物を濾別し、中和されるまで水で洗浄した。これにより理論量の９３．７％の収率に対応する純度９２．７％（ＨＰＬＣ）、融点１９２℃を示す３．５−ジフェニルピラゾール１１１．２部を得た。
実施例５
１２０部（１モル）のアセトフェノンと、１０６部（０．５モル）のベンズアルデヒドを、２５℃において、すでに装填されている６０重量％濃度の硫酸９８０部（６モル）に同時に滴下、添加し、この混合物を２５℃において３０分撹拌し、両相を分離した。硫酸相に、まず２部（０．０１３モル）の沃化ナトリウムを添加し、同時に有機相に、１０分間にわたり８０重量％濃度のヒドラジンヒドラート６２．５部（１モル）を計量添加した。この混合物を４．５時間にわたり還流下に撹拌し、この間に温度は１２３℃から１１９℃に降下した。５００部の水で希釈してから、反応混合物を室温まで冷却し、固体分を濾別した。この残渣を中性になるまで水で洗浄、乾燥した。これにより、理論量の９３．２％の収率に対応する純度、１９８℃の融点を示す３，５−ジフェニルピラゾール２１０．４部を得た。
実施例６
６０部（０．５モル）のアセトフェノンと５３部（０．５モル）を、２５℃において同時に、あらかじめ装填されている７０重量％濃度の硫酸１４０部（１モル）に滴下、添加した。この混合物を２５℃において６０分撹拌し、得られた反応溶液に、１３５℃において２５部（０．５モル）のヒドラジンヒドラートを添加し、あらかじめ装填されている７０重量％濃度の硫酸１４０部（１モル）および沃化ナトリウム０．５部（０．００３３モル）に、１２５℃において６０分間滴下、添加した。１３５℃の温度に維持するために、３８０部の水を蒸留除去した。この混合物を５００部の水で希釈し、５０重量％濃度の水酸化ナトリウム溶液２４７．８部（（３．１モル）で中性化した。固体分を濾別し、硫酸塩が認められなくなるまで洗浄し、乾燥した。理論量に対して９６．５％の収率に相当する純度９６．８％（ＨＰＬＣ）および融点１９７℃を示す３，５−ジフェニルピラゾール１０９．７部を得た。
実施例７
６０重量％濃度の硫酸４９０部（３モル）と、沃化ナトリウム１．５部（０．０１モル）を、撹拌フラスコ中にあらかじめ装填した。これに、４６．９部（０．７５モル）の８０重量％濃度ヒドラジンヒドラート、９０部（０．７５モル）のアセトフェノンおよび７９．５部（０．７５モル）のベンズアルデヒドを、１２０℃において２時間にわたり、同時に滴下、添加した。１２０部の水を蒸留除去することにより、温度を１２０℃に２時間維持した。得られた反応混合物を蒸留除去された水で希釈し、９３６部（４．７モル）の２０重量％濃度水酸化ナトリウム溶液で中性化した。沈澱物を室温において濾別し、残渣を水で洗浄し、乾燥した。理論量に対して収率９４．８％に対応する９６．１％の純度と、１９６℃の融点を示す３，５−ジフェニルピラゾール１６２．７部を得た。
実施例８
４９０部（３モル）の６０重量％濃度硫酸をまず撹拌フラスコ中に導入した。４６．９部（０．７５モル）の８０重量％濃度ヒドラジンヒドラート、９０部（０．７５モル）のアセトフェノン、７９．５部（０．７５モル）のベンズアルデヒドおよび１．５部（０．０１モル）の沃化ナトリウムを、室温において、相次いでこれに計量給送した。この反応混合物の温度を、水の蒸留除去により、１２０℃まで上昇させ、この１２０℃に２．５時間維持した。蒸留除去された水分の量は１１０部であった。得られた反応混合物を蒸留除去された水で希釈し、７１７部（４．５モル）の２５重量％濃度の水酸化ナトリウムで中和させた。沈澱物を室温で濾別し、残渣を水で洗浄し、乾燥した。理論量に対して９１．９％の収率に相当する９４．４％の純度（ＨＰＬＣ）および１９４℃の融点を示す、３，５−ジフェニルピラゾール１６０．６部を得た。
実施例９
６７．２部（０．５モル）の４−メチルアセトフェノンと、５３部（０．５モル）のベンズアルデヒドを、４０℃において、３２６．７部（２モル）の６０重量％濃度硫酸に、同時に滴下、添加した。この反応混合物を４０℃において２時間撹拌し、次いで両相を分離した。まず硫酸相を、０．５部（０．００３３モル）の沃化ナトリウムと共に、反応フラスコに導入し、同時に有機相に、１００℃において３０分間にわたり、２５部（０．５モル）のヒドラジンヒドラートを滴下、添加した。混合物を還流加熱（１１４℃）下に４時間撹拌し、次いで２５０部の水で希釈した。この混合物を、４７７部（２．９８モル）の２５重量％濃度水酸化ナトリウム溶液で中和し、室温で濾別した。濾過残渣を、水で洗浄し、乾燥した。これにより、理論量に対して９０％の収率に相当する純度９４．７％（ＨＰＬＣ）、融点１７５℃を示す、３−フェニル−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール１１１．２部を得た。
実施例１０
３２６．７部（２モル）の硫酸をあらかじめ撹拌フラスコ中に装填し、３７．５部（０．７５モル）のヒドラジンヒドラート、１００部（０．７５モル）の４−メチルアセトフェノン、１０５部（０．７５モル）の４−クロロベンズアルデヒドおよび１部（０．００６７モル）の沃化ナトリウムを、室温において、相次いでこれに計量添加した。この反応混合物温度を、水の蒸留除去により１４０℃まで上昇させ、この１４０℃に２．５時間維持した。このために１４０部の水が蒸留除去された。反応混合物を５００部の水で希釈し、５００部（１２．５モル）の２０重量％濃度水酸化ナトリウム溶液で中和した。固体分を濾別して、これを硫酸塩が認められなくなるまで、洗浄し、乾燥した。これにより、理論量に対して９２％の収率に相当する９８％の純度、２２８℃の融点を示す、３−（４−クロロフェニル）−５−（４−メチルフェニル）ピラゾール１８９部を得た。