(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
液体アンモニア又は低分子量脂肪族アミン及び補助溶媒を含んでなる２成分混合物中で、場合によりジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）の存在下に、シクロスポリンをアルカリ金属アミドを用いて処理することを特徴とする３−位において修飾されているシクロスポリン誘導体の製造において有用なポリアニオンの製造方法。
【請求項２】
ポリアニオンが式：
【化１】
0003980269.tif 000013
［式中、
【化２】
0003980269.tif 000014
はシクロスポリンを示し、該シクロスポリンにおいて１つもしくはそれより多いヒドロキシル基及び／又は１つもしくはそれより多いα−位における非−メチル化窒素原子及び／又は他のいずれかの脱プロトン化可能な酸性基は場合により脱プロトン化されているか又は保護された形態にあることができる］
を有することを特徴とするシクロスポリン誘導体の製造において有用なポリアニオンの製造のための請求項１に従う方法。
【請求項３】
ポリアニオンが一般式：
【化３】
0003980269.tif 000015
［式中：
ｉ）置換基Ｒ１〜Ｒ１１及びＺ１〜Ｚ１１はシクロスポリンＡの場合と同様に定義されるか、あるいは他に
ｉｉ）置換基Ｒ１〜Ｒ１１及びＺ１〜Ｚ１１はＲ４及びＺ４を除いてシクロスポリンＡの場合と同様に定義され、Ｒ４及びＺ４は４−位においてアミノ酸４’−ヒドロキシ−メチルロイシン（４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ）を有するように定義されるか、あるいは他に
ｉｉｉ）置換基Ｒ２及びＲ５〜Ｒ１１ならびにＺ２及びＺ５〜Ｚ１１はシクロスポリンＡの場合と同様に定義され、
・Ｚ１はメチル基であり、Ｒ１は式：
【化４】
0003980269.tif 000016
を有し、
−Ｒは式−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｒ’の基であり、ここでＲ’はアルキルチオ、アミノアルキルチオ、アルキルアミノアルキルチオ、ジアルキルアミノアルキルチオ、ピリミジニルチオ、チアゾリルチオ、Ｎ−アルキルイミダゾリルチオ、ヒドロキシアルキルフェニルチオ、ヒドロキシアルキルフェニルオキシ、ニトロフェニルアミノもしくは２−オキソピリミジン−１−イル基を示すか、又は
−Ｒは式−ＣＨ２−Ｓ−Ａｌｋの基であり、ここでＡｌｋはアルキル基を示し、
・Ｚ４及びＲ４は４−位においてアミノ酸ＭｅＬｅｕもしくは４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕが存在するような基であるか、あるいは他に
ｉｖ）Ｚ１及びＲ１は１−位において一般式：
Ｒｉ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＮＨＣＨ３）−ＣＯＯＨ
（ＩＩＩｂ）
の置換ホモトレオニンが存在するような基であり、
ここでＲｉはｎ−プロピルもしくはプロペニルを示し、
・Ｒ２及びＺ２は２−位においてα−アミノ酪酸（αＡｂｕ）、バリン（Ｖａｌ）、ノルバリン（Ｎｖａ）又はトレオニン（Ｔｈｒ）が存在するような基であり、
・Ｒ４及びＺ４は４−位においてＮ−メチル−γ−ヒドロキシロイシンもしくはＮ−メチル−γ−アセチルオキシロイシンが存在するような基であり、
・Ｒ５及びＺ５は５−位においてバリンが存在するような基であり、
・Ｒ６、Ｚ６、Ｒ９、Ｚ９、Ｒ１０及びＺ１０は６−、９−及び１０−位においてＮ−メチルロイシンが存在するような基であり、
・Ｚ７及びＲ７は７−位においてアラニン（Ａｌａ）が存在するような基であり、
・Ｚ８及びＲ８は８−位においてＤ−アラニンもしくはＤ−セリンが存在するような基であり、そして
・Ｚ１１及びＲ１１は１１−位においてＮ−メチルバリンが存在するような基であるか、あるいは他に
ｖ）Ｚ１及びＲ１は１−位においてメチル−（４Ｒ）−４−［（Ｅ）−２−ブテニル］−４−メチル−Ｌ−トレオニン（ＭｅＢｍｔ）置換基あるいは一般式：
【化５】
0003980269.tif 000017
を有する置換基が存在するような基であり、
Ｒｊは水素原子又は低級アルキル基、低級アルケニル、低級ハロアルキル、アリール、低級アルキルオキシ、アルコキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシメチル、低級アルキルチオ、アルキルチオＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６メルカプトアルキル又はヘテロアリールを示し、アリール及びヘテロアリール基は以下の官能基：Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、シアノ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ｎ＝０、１もしくは２であるＣ１〜６アルキル−Ｓ(Ｏ)ｎ、ＮＲｂＣＯＲｃの１つもしくはそれより多くで置換されていることができ、Ｒｂ及びＲｃは独立してＨ又はＣ１〜６アルキル、−ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＯＲｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯＲｂ、−ＮＲｂＣＯＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣＯＲｃ、−ＯＣＯＲｂ、−ＳＣＯＲｂもしくは−ＯＣＨ２Ｏ−を示し、
Ｒａは低級アルキルであり、Ｚｌは低級アルキル、低級フェニルアルキルもしくはアリールであり、ＸはＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ又は他にＮＲｂを示し、
・Ｚ２及びＲ２は２−位においてアミノ酸Ｌ−２−アミノ酪酸、ノルバリン、Ｌ−トレオニン又は他に１−位におけると同じアミノ酸が存在するような置換基であり、
・Ｚ４及びＲ４は４−位においてアミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンが存在するような置換基であり、
・Ｚ５及びＲ５は５−位においてアミノ酸Ｌ−バリン又はノルバリンが存在するような置換基であり、
・Ｚ６及びＲ６は６−位においてアミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンが存在するような置換基であり、
・Ｚ７及びＲ７は７−位においてアミノ酸Ｌ−アラニン、Ｌ−２−アミノ酪酸又はＬ−フェニルアラニンが存在するような置換基であり、
・Ｚ８及びＲ８は８−位においてアミノ酸Ｄ−アラニン又はＬ−アラニンが存在するような置換基であり、
・Ｚ９及びＲ９は９−位においてアミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン又はＮ−メチル−Ｌ−バリンが存在するような置換基であり、
・Ｚ１０及びＲ１０は１０−位においてアミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン又はＬ−ロイシンが存在するような置換基であり、そして
・Ｚ１１及びＲ１１は１１−位においてアミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−バリン、Ｌ−バリン又はＬ−２−アミノ酪酸が存在するような置換基であるか、あるいは他に
ｖｉ）置換基Ｒ４〜Ｒ１１及びＺ４〜Ｚ１１はシクロスポリンＡの場合と同様に定義され：
・Ｚ１及びＲ１は１−位においてアミノ酸ＭｅＢｍｔ又はジヒドロ−ＭｅＢｍｔが存在するような置換基であり、そして
・Ｚ２及びＲ２は２−位においてアミノ酸αＡｂｕ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ又はＮｖａが存在するような置換基であるか、あるいは他に
ｖｉｉ）置換基Ｒ７〜Ｒ１１及びＺ７〜Ｚ１１はシクロスポリンＡの場合と同様に定義され：
・Ｚ１及びＲ１は１−位においてアミノ酸ＭｅＢｍｔ、ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ又は８’−ヒドロキシ−ＭｅＢｍｔが存在するような置換基であり、
・Ｚ２及びＲ２は２−位においてアミノ酸αＡｂｕ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｎｖａ又はＯ−メチルトレオニン（ＭｅＯＴｈｒ）が存在するような置換基であり、
・Ｚ４及びＲ４は４−位においてアミノ酸ＭｅＬｅｕ、γ−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ、ＭｅＩｌｅ、ＭｅＶａｌ、ＭｅＴｈｒ、ＭｅＡｌａ、ＭｅａＩｌｅ又はＭｅａＴｈｒが存在するような置換基であり、
・Ｚ５及びＲ５は５−位においてアミノ酸Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ＭｅＶａｌ又はＭｅＬｅｕが存在するような置換基であり、そして
・Ｚ６及びＲ６は６−位においてアミノ酸ＭｅＬｅｕ、γ−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ又はＭｅＡｌａが存在するような置換基であり、
但し、Ｒ４及びＺ４がＭｅＬｅｕを意味する場合には、Ｒ５及びＺ５がＭｅＶａｌもしくはＭｅＬｅｕを意味するか又は他にＲ１及びＺ１が８’−ヒドロキシ−ＭｅＢｍｔを意味するか、あるいは他に
ｖｉｉｉ）置換基Ｒ１〜Ｒ１１及びＺ１〜Ｚ１１は、１−位における残基の３’炭素又は２−位における残基のβ炭素がＯ−アシルもしくはオキソにより置換されているシクロスポリンを定義する］
を有し、該一般式（ＩＩ）中に存在する１つもしくはそれより多いヒドロキシル基及び／又は１つもしくはそれより多いα−位における非−メチル化窒素原子及び／又は他のいずれかの脱プロトン化可能な酸性基は場合により脱プロトン化されているか又は保護された形態にあることができることを特徴とする請求項１及び２のいずれかに従う方法。
【請求項４】
アルカリ金属アミドがナトリウムアミド、カリウムアミド、ヘキサメチルジシラザンのリチウム塩又はヘキサメチルジシラザンのナトリウム塩であることを特徴とする請求項１〜３の１つに従う方法。
【請求項５】
シクロスポリンをシクロスポリンのモル当たり１０〜２０モルのアルカリ金属アミドで処理することを特徴とする請求項１〜３の１つに従う方法。
【請求項６】
２成分混合物が４０体積％〜６０体積％の液体アンモニア又は低分子量脂肪族アミンを含んでなることを特徴とする請求項１〜３の１つに従う方法。
【請求項７】
低分子量脂肪族アミンがメチルアミンであることを特徴とする請求項１〜３の１つに従う方法。
【請求項８】
補助溶媒が脂肪族もしくは環状エーテル、芳香族炭化水素又はピリジンから選ばれることを特徴とする請求項１〜３の１つに従う方法。
【請求項９】
補助溶媒がテトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、アニソール、ジオキサン又はトルエンから選ばれることを特徴とする請求項８に従う方法。
【請求項１０】
反応を−３８℃ないし液体アンモニア又は低分子量脂肪族アミンの沸騰温度の間の温度で行うことを特徴とする請求項１〜３の１つに従う方法。
【請求項１１】
溶液の合計重量に対する含まれるシクロスポリンの比率（重量／重量）が１５％未満かもしくはそれに等しいことを特徴とする請求項１〜３の１つに従う方法。
【請求項１２】
式（ＩＩＩｂ）中のＲｉにより示されるプロペニルにおける二重結合がトランス立体配置を有する請求項３に従う方法。
【請求項１３】
・Ｚ１及びＲ１が１−位において一般式
【化６】
0003980269.tif 000018
の残基が存在するような置換基であり、
ここで−ｖ−ｗ−はＣＨ２−ＣＨ２又はトランスＣＨ＝ＣＨであり、ＡＣＹＬ１はアシル基を示し、
・Ｚ２及びＲ２が２−位においてアミノ酸αＡｂｕ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｎｖａ又はβ−Ｏ−アシル化α−アミノ酸が存在するような置換基であり、
・Ｚ５及びＲ５が５−位においてアミノ酸Ｖａｌ又はＮｖａが存在するような置換基であり、後者の場合には２−位において同時にアミノ酸Ｎｖａが存在し、
・Ｚ８及びＲ８が８−位においてアミノ酸Ｄ−Ａｌａ又はＤ立体配置を有するβ−Ｏ−アシル化もしくはβ−ヒドロキシル化α−アミノ酸が存在するような置換基であり、そして
・４−、６−、７−及び９−〜１１−位における置換基がシクロスポリンＡの場合と同様に定義される
請求項３に従う方法。
【請求項１４】
液体アンモニアもしくは低分子量脂肪族アミン及び補助溶媒を含んでなる２成分混合物中で、場合によりジメチルプロピレンウレアの存在下に、アルカリ金属アミドを用いてシクロスポリンを処理することによりポリアニオンを製造し、次いでシクロスポリン上に存在するヒドロキシル基及び／又は反応をおそらくは妨げ得る求電子試薬の置換基をあらかじめ保護して、求電子試薬を加え、適宜保護基を除去し及び／又は得られる生成物を場合により塩に、それが存在する場合には、転換することを特徴とする３−位において置換されているシクロスポリン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は３−位において修飾されているシクロスポリン誘導体の製造のための新規な方法に関し、それはシクロスポリンを液体アンモニア中又は他に脂肪族アミン中でアルカリ金属アミドを用いて処理することにある。
【０００２】
シクロスポリンは通常免疫抑制性、抗炎症性及び駆虫性を有する環状ポリ−Ｎ−メチル化ウンデカペプチドの群を構成している。
【０００３】
単離された最初の天然のシクロスポリンの１つはシクロスポリンＡの名前の下に既知であり、その構造は以下の通りである：
【０００４】
【化１１】
0003980269.tif 000002
【０００５】
今日、多数の天然のシクロスポリンが既知であり、単離されており（例えば、シクロスポリンＡ〜Ｚ、以下「シクロスポリン類」として知られる）、多数の合成シクロスポリンが製造されている（以下「シクロスポリン誘導体」として知られる）。
【０００６】
３−位において修飾されているシクロスポリン誘導体は、現在、特許ＥＰ  １９４，９７２に開示されている方法に従って得られる。この方法は特に、第１段階でシクロスポリンを不活性雰囲気下において有機金属誘導体で処理し、次いで第２段階で求電子試薬の添加により３−位において修飾されているシクロスポリン誘導体を製造することにある。この方法の主な欠点は、全体的収率が一般に非常に低いことにある。さらに、非常に大過剰の求電子試薬の存在下で操作することが必要である。さらに、Ｒエピマーに対して有意な量のＳエピマーがこの方法により生成する。
【０００７】
今回、出願会社は、本発明に従う方法が３−位において修飾されたシクロスポリン誘導体を顕著に向上した収率で生ずることを可能にすることを明らかにした。この方法の他の利点は、反応がずっと高い温度においてそして顕著により低い過剰量の求電子試薬を用いて行われることにあり、それは工業的規模における実施を容易にする。出願会社はまた、必要なＲエピマーがずっと選択的に生成することも示した。
【０００８】
かくして、本発明は３−位において修飾されたシクロスポリン誘導体の製造において有用なポリアニオンの製造のための方法に関し、それは液体アンモニア又は低分子量脂肪族アミン及び補助溶媒（ｃｏｓｏｌｖｅｎｔ）を含んでなる２成分混合物中で、場合によりジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）の存在下に、アルカリ金属アミドを用いてシクロスポリンを処理することを特徴とする。
【０００９】
得られるポリアニオンは一般式：
【００１０】
【化１２】
0003980269.tif 000003
【００１１】
［式中、
【００１２】
【化１３】
0003980269.tif 000004
【００１３】
はシクロスポリンを示し、該シクロスポリンにおいて１つもしくはそれより多い遊離のヒドロキシル基及び／又は１つもしくはそれより多いα−位における非−メチル化窒素原子及び／又は他のいずれかの脱プロトン化可能な酸性基は場合により脱プロトン化されているか又は保護された形態にあることができる］
を有する。
【００１４】
本発明の意味内で、低分子量脂肪族アミンはいずれかのモノ−、ジ−もしくはトリアルキル化脂肪族アミンを意味し、アルキル基は場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって５もしくは６個の環メンバーを含む飽和複素環を形成していることができるかあるいはアルキル基は直鎖状もしくは分枝鎖状であって１〜４個の炭素原子を含むと理解される。低分子量脂肪族アミンは有利にはメチルアミンである。
【００１５】
本発明に従うと、反応はシクロスポリンのモル当たりに１０〜２０モルのアルカリ金属アミドそして有利にはシクロスポリンのモル当たり１４〜１７モルのアルカリ金属アミドの存在下で行われる。アルカリ金属アミドは特定的にはナトリウムアミド、カリウムアミド、ヘキサメチルジシラザンのリチウム塩又はヘキサメチルジシラザンのナトリウム塩であることができる。
【００１６】
反応は一般に、補助溶媒中に２５体積％〜７５体積％の液体アンモニア又は低分子量脂肪族アミンを含んでなる２成分混合物中で行われる。補助溶媒は特定的には脂肪族もしくは環状エーテル、芳香族炭化水素又はピリジンである。例としてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、アニソール、ジオキサン又はトルエンを挙げることができる。反応は好ましくは４０体積％〜６０体積％の液体アンモニア又は低分子量脂肪族アミンそしてより好ましくは５０体積％〜６０体積％の液体アンモニアを含んでなる２成分混合物中で行われそしてもっと好ましくは反応は約５５体積％の液体アンモニアを含んでなる２成分混合物中で行われる。
【００１７】
場合によりＤＭＰＵの存在下に、液体アンモニア又は低分子量脂肪族アミン及び補助溶媒を含んでなる２成分混合物中における溶液においてアルカリ金属アミドを用いるシクロスポリンの処理は、低分子量アミンの沸騰温度が０℃未満の場合は−３８℃ないし液体アンモニア又は低分子量脂肪族アミンの沸騰温度の間の温度で行われるかあるいはそうでなくて反対の場合、−３８℃〜０℃の温度で行われる。特定的に、該処理が液体アンモニアを含んでなる２成分混合物中で行われる場合、反応温度は−３８℃〜−３２℃そして好ましくは−３５℃〜−３２℃である。さらに好ましくは、反応は約−３３℃で行われる。該処理がメチルアミンを含んでなる２成分混合物中で行われる場合、反応温度は−８℃〜−４℃でありそして好ましくは温度は約−６℃である。
【００１８】
さらに、シクロスポリン、アルカリ金属アミド、液体アンモニアもしくは低分子量脂肪族アミン及び補助溶媒を含有する２成分混合物ならびに場合によりＤＭＰＵを含んでなる溶液の合計重量に対する含まれるシクロスポリンの比率（重量／重量）は一般に１５％未満であるかもしくはそれに等しい。反応がＤＭＰＵなしで行われる場合、溶液の合計重量に対するシクロスポリンの比率は好ましくは６％未満であるかもしくはそれに等しく、より有利にはこの比率は２％〜５％である。反応がＤＭＰＵの存在下で行われる場合、溶液の合計重量に対するシクロスポリンの比率は好ましくは１２％未満であるか又はそれに等しい。
【００１９】
本発明の別の形態に従うと、液体アンモニア又は低分子量脂肪族アミン及び補助溶媒の２成分混合物が固体形態のアルカリ金属アミド、シクロスポリン及び場合によりＤＭＰＵを含んでなる混合物に加えられる。さらに別の形態に従うと、液体アンモニアもしくは低分子量脂肪族アミン及び補助溶媒を含んでなる２成分混合物を、シクロスポリン、場合によりＤＭＰＵ及びアルカリ金属アミドに対応するアルカリ金属を含んでなる混合物に第二鉄塩（例えば、硝酸第二鉄）の存在下で加えることができる。
【００２０】
本発明の好ましい側面に従うと、得られるポリアニオンは式：
【００２１】
【化１４】
0003980269.tif 000005
【００２２】
［式中：
ｉ）置換基Ｒ1〜Ｒ11及びＺ1〜Ｚ11はシクロスポリンＡの場合と同様に定義されるか、あるいは他に
ｉｉ）置換基Ｒ1〜Ｒ11及びＺ1〜Ｚ11はＲ4及びＺ4を除いてシクロスポリンＡの場合と同様に定義され、Ｒ4及びＺ4は４−位においてアミノ酸４’−ヒドロキシ−メチルロイシン（４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ）を有するように定義されるか、あるいは他に
ｉｉｉ）置換基Ｒ2及びＲ5〜Ｒ11ならびにＺ2及びＺ5〜Ｚ11はシクロスポリンＡの場合と同様に定義され、
●Ｚ1はメチル基であり、Ｒ1は式：
【００２３】
【化１５】
0003980269.tif 000006
【００２４】
を有し、
−Ｒは式−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｒ’の基であり、ここでＲ’はアルキルチオ、アミノアルキルチオ、アルキルアミノアルキルチオ、ジアルキルアミノアルキルチオ、ピリミジニルチオ、チアゾリルチオ、Ｎ−アルキルイミダゾリルチオ、ヒドロキシアルキルフェニルチオ、ヒドロキシアルキルフェニルオキシ、ニトロフェニルアミノもしくは２−オキソピリミジン−１−イル基を示すか、又は
−Ｒは式−ＣＨ2−Ｓ−Ａｌｋの基であり、ここでＡｌｋはアルキル基を示し、
●Ｚ4及びＲ4は４−位においてアミノ酸ＭｅＬｅｕもしくは４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕが存在するような基であるか、あるいは他に
ｉｖ）Ｚ1及びＲ1は１−位において一般式：
Ｒi−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＮＨＣＨ3）−ＣＯＯＨ                                                      （ＩＩＩｂ）
の置換ホモトレオニンが存在するような基であり、
ここでＲiはｎ−プロピルもしくはプロペニルを示し、二重結合は好ましくはトランス立体配置を示し、
●Ｒ2及びＺ2は２−位においてα−アミノ酪酸（αＡｂｕ）、バリン（Ｖａｌ）、ノルバリン（Ｎｖａ）又はトレオニン（Ｔｈｒ）が存在するような基であり、
●Ｒ4及びＺ4は４−位においてＮ−メチル−γ−ヒドロキシロイシンもしくはＮ−メチル−γ−アセチルオキシロイシンが存在するような基であり、
●Ｒ5及びＺ5は５−位においてバリンが存在するような基であり、
●Ｒ6、Ｚ6、Ｒ9、Ｚ9、Ｒ10及びＺ10は６−、９−及び１０−位においてＮ−メチルロイシンが存在するような基であり、
●Ｚ7及びＲ7は７−位においてアラニン（Ａｌａ）が存在するような基であり、
●Ｚ8及びＲ8は８−位においてＤ−アラニンもしくはＤ−セリンが存在するような基であり、そして
●Ｚ11及びＲ11は１１−位においてＮ−メチルバリンが存在するような基であるか、あるいは他に
ｖ）Ｚ1及びＲ1は１−位においてメチル−（４Ｒ）−４−［（Ｅ）−２−ブテニル］−４−メチル−Ｌ−トレオニン（ＭｅＢｍｔ）置換基あるいは一般式：
【００２５】
【化１６】
0003980269.tif 000007
【００２６】
を有する置換基が存在するような基であり、
Ｒjは水素原子又は低級アルキル基、低級アルケニル、低級ハロアルキル、アリール、低級アルキルオキシ、アルコキシＣ1〜6アルキル、ヒドロキシメチル、低級アルキルチオ、アルキルチオＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6メルカプトアルキル又はヘテロアリールを示し、アリール及びヘテロアリール基は以下の官能基：Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルカノイル、Ｃ1〜6ハロアルキル、ハロ、シアノ、Ｃ1〜3ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜6アルキルオキシ、ｎ＝０、１もしくは２であるＣ1〜6アルキル−Ｓ(Ｏ)n、ＮＲbＣＯＲcの１つもしくはそれより多くで置換されていることができ、Ｒb及びＲcは独立してＨ又はＣ1〜6アルキル、−ＮＯ2、−ＮＲbＲc、−ＯＲb、−ＣＯＮＲbＲc、−ＣＯＲb、−ＮＲbＣＯＮＲbＲc、ＮＲbＣＯＲc、−ＯＣＯＲb、−ＳＣＯＲbもしくは−ＯＣＨ2Ｏ−を示し、
Ｒaは低級アルキルであり、Ｚlは低級アルキル、低級フェニルアルキルもしくはアリールであり、ＸはＳ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ又は他にＮＲbを示し、
●Ｚ2及びＲ2は２−位においてアミノ酸Ｌ−２−アミノ酪酸、ノルバリン、Ｌ−トレオニン又は他に１−位におけると同じアミノ酸が存在するような置換基であり、
●Ｚ4及びＲ4は４−位においてアミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンが存在するような置換基であり、
●Ｚ5及びＲ5は５−位においてアミノ酸Ｌ−バリン又はノルバリンが存在するような置換基であり、
●Ｚ6及びＲ6は６−位においてアミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンが存在するような置換基であり、
●Ｚ7及びＲ7は７−位においてアミノ酸Ｌ−アラニン、Ｌ−２−アミノ酪酸又はＬ−フェニルアラニンが存在するような置換基であり、
●Ｚ8及びＲ8は８−位においてアミノ酸Ｄ−アラニン又はＬ−アラニンが存在するような置換基であり、
●Ｚ9及びＲ9は９−位においてアミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン又はＮ−メチル−Ｌ−バリンが存在するような置換基であり、
●Ｚ10及びＲ10は１０−位においてアミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン又はＬ−ロイシンが存在するような置換基であり、そして
●Ｚ11及びＲ11は１１−位においてアミノ酸Ｎ−メチル−Ｌ−バリン、Ｌ−バリン又はＬ−２−アミノ酪酸が存在するような置換基であるか、あるいは他に
ｖｉ）置換基Ｒ4〜Ｒ11及びＺ4〜Ｚ11はシクロスポリンＡの場合と同様に定義され：
●Ｚ1及びＲ1は１−位においてアミノ酸ＭｅＢｍｔ又はジヒドロ−ＭｅＢｍｔが存在するような置換基であり、そして
●Ｚ2及びＲ2は２−位においてアミノ酸αＡｂｕ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ又はＮｖａが存在するような置換基であるか、あるいは他に
ｖｉｉ）置換基Ｒ7〜Ｒ11及びＺ7〜Ｚ11はシクロスポリンＡの場合と同様に定義され：
●Ｚ1及びＲ1は１−位においてアミノ酸ＭｅＢｍｔ、ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ又は８’−ヒドロキシ−ＭｅＢｍｔが存在するような置換基であり、
●Ｚ2及びＲ2は２−位においてアミノ酸αＡｂｕ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｎｖａ又はＯ−メチルトレオニン（ＭｅＯＴｈｒ）が存在するような置換基であり、
●Ｚ4及びＲ4は４−位においてアミノ酸ＭｅＬｅｕ、γ−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ、ＭｅＩｌｅ、ＭｅＶａｌ、ＭｅＴｈｒ、ＭｅＡｌａ、ＭｅａＩｌｅ又はＭｅａＴｈｒが存在するような置換基であり、
●Ｚ5及びＲ5は５−位においてアミノ酸Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ＭｅＶａｌ又はＭｅＬｅｕが存在するような置換基であり、そして
●Ｚ6及びＲ6は６−位においてアミノ酸ＭｅＬｅｕ、γ−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ又はＭｅＡｌａが存在するような置換基であり、
但し、Ｒ4及びＺ4がＭｅＬｅｕを意味する場合にはＲ5及びＺ5がＭｅＶａｌもしくはＭｅＬｅｕを意味するか又は他にＲ1及びＺ1が８’−ヒドロキシ−ＭｅＢｍｔを意味するか、あるいは他に
ｖｉｉｉ）置換基Ｒ1〜Ｒ11及びＺ1〜Ｚ11は、１−位における残基の３’炭素又は２−位における残基のβ炭素がＯ−アシルもしくはオキソにより置換されているシクロスポリンを定義し、そして特定的には
●Ｚ1及びＲ1は１−位において一般式
【００２７】
【化１７】
0003980269.tif 000008
【００２８】
の残基が存在するような置換基であり、
ここで−ｖ−ｗ−はＣＨ2−ＣＨ2又はトランスＣＨ＝ＣＨであり、ＡＣＹＬ1はアシル基を示し、
●Ｚ2及びＲ2は２−位においてアミノ酸αＡｂｕ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、Ｎｖａ又はβ−Ｏ−アシル化α−アミノ酸が存在するような置換基であり、
●Ｚ5及びＲ5は５−位においてアミノ酸Ｖａｌ又はＮｖａが存在するような置換基であり、後者の場合には２−位において同時にアミノ酸Ｎｖａが存在し、
●Ｚ8及びＲ8は８−位においてアミノ酸Ｄ−Ａｌａ又はＤ立体配置を有するβ−Ｏ−アシル化もしくはβ−ヒドロキシル化α−アミノ酸が存在するような置換基であり、そして
●４−、６−、７−及び９−〜１１−位における置換基はシクロスポリンＡの場合と同様に定義される］
を有し、該一般式（ＩＩ）中に存在する１つもしくはそれより多いヒドロキシル基及び／又は１つもしくはそれより多いα−位における非−メチル化窒素原子及び／又は他のいずれかの脱プロトン化可能な酸性基は場合により脱プロトン化されているか又は保護された形態にあることができる。
【００２９】
本発明に従う方法から生ずるポリアニオンは、一般式：
【００３０】
【化１８】
0003980269.tif 000009
【００３１】
［式中、
１）置換基Ｒ1〜Ｒ11及びＺ1〜Ｚ11は上記においてｉ）で定義した通りであり、Ｒ3は置換基−Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ0を示し、ここで：
−Ａｌｋは２〜６個の直−もしくは分枝−鎖炭素原子を含むアルキレン基又は３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキレン基を示し、
−Ｒ0は
●カルボキシルもしくはアルキルオキシカルボニル基を示すか、
●又は−ＮＧ1Ｇ2基を示し、ここでＧ1及びＧ2は同一かもしくは異なり、水素原子又は場合により置換されていることができる（ハロゲン原子、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノにより）フェニル、シロクアルキル（３〜６個のＣ）、アルケニル（２〜４個のＣ）又はアルキル基を示すか、あるいはベンジル基又は５もしくは６個の環メンバー及び１〜３個の複素原子を含む飽和もしくは不飽和複素環式基を示すかあるいはここでＧ1及びＧ2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選ばれるさらなる複素原子を含むことができ且つ場合によりアルキル、フェニルもしくはベンジルにより置換されていることができる４〜６個の環メンバーを含む飽和もしくは不飽和複素環を形成するか、
●又は一般式：
【００３２】
【化１９】
0003980269.tif 000010
【００３３】
の基を示し、
ここでＧ1及びＧ2は上記の通りに定義され、Ｇ3は水素原子もしくはアルキル基を示し、ｎは２〜４の整数であり、上記で定義したアルキル部分もしくは基は直鎖状もしくは分枝鎖状であり且つ１〜４個の炭素原子を含むか、あるいは他に
２）置換基Ｒ1〜Ｒ11及びＺ1〜Ｚ11は上記においてｉｉ）で定義した通りであり、Ｒ3は−Ｓ−ＣＨ3もしくは置換基−Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ0を示し、ここで：
−Ａｌｋは２〜６個の直−もしくは分枝−鎖炭素原子を含むアルキレン基又は３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキレン基を示し、
−Ｒ0は
●ヒドロキシル、カルボキシルもしくはアルキルオキシカルボニル基を示すか、
●又は上記で定義した−ＮＧ1Ｇ2基もしくは一般式：
【００３４】
【化２０】
0003980269.tif 000011
【００３５】
の基を示すか、
３）Ｒ1〜Ｒ11及びＺ1〜Ｚ11置換基は上記においてｉｉｉ）で定義した通りであり、Ｒ3は構造−Ｓ−Ａｌｋ−Ｒ0の基であり、ここで：
−Ａｌｋは２〜６個の直−もしくは分枝−鎖炭素原子を含むアルキレン基又は３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキレン基を示し、
−Ｒ0は
●水素原子又はヒドロキシル、カルボキシルもしくはアルキルオキシカルボニル基を示すか、
●又は−ＮＧ1Ｇ2基を示し、ここでＧ1及びＧ2は同一かもしくは異なり、水素原子又は場合により置換されていることができる（ハロゲン原子、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノにより）フェニル、シロクアルキル（３〜６個のＣ）又はアルキル基を示すか、あるいはベンジル基又は５もしくは６個の環メンバー及び１〜３個の複素原子を含む飽和もしくは不飽和複素環式基を示すかあるいはここでＧ1及びＧ2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選ばれるさらなる複素原子を含むことができ、場合によりアルキルにより置換されていることができる５−もしくは６−員複素環を形成するか、
●又は上記で定義した一般式：
【００３６】
【化２１】
0003980269.tif 000012
【００３７】
の基を示すか、あるいは他に
４）置換基Ｒ1〜Ｒ11及びＺ1〜Ｚ11は上記においてｉｖ）で定義した通りであり、Ｒ3は：
−ヒドロキシル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ3ジアルキルアミノ、アルキルオキシもしくはアシルオキシ基によりさらに置換されていることができる直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル（Ｃ2〜Ｃ6）、アルケニルもしくはアルキニル、あるいは
−Ｇ4が１〜４個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルであるＣＯＯＧ4又はＣＯＮＨＧ4、あるいは
−Ｙが硫黄原子Ｓ又は酸素原子Ｏを示し、Ｇ5が直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ1〜Ｃ4アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状アルケニル又は直鎖状もしくは分枝鎖状アルキニルであり、Ｙが硫黄原子Ｓの場合はＧ5がアリールもしくはヘテロアリールであることもできる−Ｙ−Ｇ5、あるいは
−ハロもしくはシアノ基、あるいは
−Ｇ6が水素原子又はメチル、エチルもしくはフェニル基であり、Ｇ7が水素原子又はヒドロキシル、ハロ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミノ、アシルオキシ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ−エトキシアセチルオキシ又はアルキルオキシカルボニル基であるＣＨＧ6Ｇ7
からの置換基であるか、あるいは他に
５）置換基Ｒ1〜Ｒ11及びＺ1〜Ｚ11は上記においてｖ）で定義した通りであり、Ｒ3は３−位においてα−（メチルメルカプト）サルコシルもしくはＮ−メチル−Ｄ−アラニル残基が存在するような基であるか、あるいは他に
６）置換基Ｒ1〜Ｒ11及びＺ1〜Ｚ11は上記においてｖｉ）で定義した通りであり、Ｒ3はＣ1〜6アルキル、ハロＣ1〜6アルキル、ヒドロキシＣ1〜6アルキル、メルカプトＣ1〜6アルキル、アミノＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜5アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ1〜4アルキル）、ニトロＣ1〜6アルキル、シアノＣ1〜5アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ（Ｃ1〜6アルキル）、Ｃ1〜6アルキルチオ−（Ｃ1〜6アルキル）、Ｃ2〜7アルカノイルオキシ（Ｃ1〜6アルキル）、Ｃ2〜7ジアゾアルカノイルオキシ（Ｃ1〜6アルキル）、カルボキシ（Ｃ1〜6アルキル）、Ｃ2〜7アルコキシカルボニル（Ｃ1〜6アルキル）、アミノカルボニル（Ｃ1〜4アルキル）、アミノカルボニルオキシ（Ｃ1〜4アルキル）、アミノ（Ｃ1〜4アルカノイルオキシ）−（Ｃ1〜4アルキル）、アミノ（Ｃ2〜9アルコキシカルボニル）（Ｃ1〜4アルキル）、Ｃ2〜7アルキルカルボニル、Ｃ2〜7アルコキシカルボニル、Ｃ1〜6アルキルチオ、ヒドロキシＣ1〜6アルキルチオ、Ｃ1〜6アルコキシ（Ｃ1〜6アルキルチオ）、Ｃ2〜11アルカノイルオキシ（Ｃ2〜4アルキルチオ）、Ｃ2〜11アルカノイルオキシ（Ｃ2〜4−アルキルスルフィニル）、Ｃ2〜11アルカノイルオキシ（Ｃ2〜4アルキルスルホニル）、アミノカルボニルオキシ（Ｃ2〜4アルキルチオ）、Ｃ2〜11アミノアルカノイル−オキシ（Ｃ2〜4アルキルチオ）、アミノカルボニルオキシ（Ｃ2〜4アルキルスルフィニル）、アミノカルボニルオキシ（Ｃ2〜4アルキルスルホニル）、アミノアルカノイルオキシ−（Ｃ2〜4アルキルスルフィニル）、アミノアルカノイルオキシ（Ｃ2〜4アルキル−スルホニル）、アミノカルボニル、Ｃ3〜6アルケニル、Ｃ3〜6アルキニル、ハロＣ3〜6アルケニル、ハロＣ3〜6アルキニル、ヒドロキシＣ3〜6アルケニル、アリール（Ｃ1〜6アルキル）、ヒドロキシル化アリール（Ｃ1〜6アルキル）、アリール（Ｃ3〜6アルケニル）、アリール（Ｃ3〜6アルキニル）、ヒドロキシル化アリール（Ｃ3〜6アルケニル）、ヒドロキシル化アリール（Ｃ3〜6アルキニル）、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール（Ｃ2〜5アルコキシカルボニルアミノ）−（Ｃ1〜4アルキル）、ハロもしくはシアノ基又はｎが１、２もしくは３であり且つＱがアミノである式Ｑ−(ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ)n−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−の基
であるか、あるいは他に
７）置換基Ｒ1〜Ｒ11及びＺ1〜Ｚ11は上記においてｖｉｉ）で定義した通りであり、Ｒ3は３−位においてアミノ酸Ｄ−ＭｅＡｌａが存在するような基であるか、あるいは他に
８）置換基Ｒ1〜Ｒ11及びＺ1〜Ｚ11は上記においてｖｉｉｉ）で定義した通りであり、Ｒ3は３−位において、α位でＮ−メチル化されており且つＤ立体配置を有するα−アミノ酸が存在するような基である］
のシクロスポリン誘導体の製造における中間体として特に有利である。
【００３８】
一般式（ＩＶ）のシクロスポリン誘導体はポリアニオンへの求電子試薬の付加により得られ得る。この試薬の置換基が反応を妨げ得る場合、分子の残りの部分に影響せずに適所に置き且つ除去することができる適合性の基を用いてそれをあらかじめ保護するのが好ましい。付加の後に適宜、当該技術分野における熟練者に既知の方法に従って式（ＩＶ）のシクロスポリン誘導体の分離及び精製の段階を行うことができる。
【００３９】
かくして、本発明の他の主題は、３−位において置換されているシクロスポリン誘導体の製造方法に関し、それは液体アンモニアもしくは低分子量脂肪族アミン及び補助溶媒を含んでなる２成分混合物中で、場合によりジメチルプロピレンウレアの存在下に、アルカリ金属アミドを用いてシクロスポリンを処理することによりポリアニオンを製造し、次いでシクロスポリン上に存在するヒドロキシル基及び／又は反応をおそらくは妨げ得る求電子試薬の置換基をあらかじめ保護して、求電子試薬を加え、適宜保護基を除去し及び／又は得られる生成物を場合により塩に、それが存在する場合には、転換することを特徴とする。
【００４０】
その置換基が１）、２）、３）又は４）における通りに定義され、Ｒ3がＳ−Ｇ5である一般式（ＩＶ）のシクロスポリン誘導体は、反応を妨げ得るポリアニオンの官能基を適宜あらかじめ保護して、一般式
Ｇ−Ｓ−Ｓ−Ｇ                        （ＶＩ）
［式中、Ｇは上記において１）、２）、３）又は４）で定義したＡｌｋ−Ｒ0又はＧ5である］
のジスルフィドを一般式（ＩＩ）のポリアニオンに加え、続いて適宜単数もしくは複数の保護基を除去することにより得ることができる。
【００４１】
一般式（ＶＩ）のジスルフィドは一般に純粋な形態又は炭化水素（例えばトルエン）又は脂肪族もしくは環状エーテル（例えば、ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはｔ−ブチルメチルエーテル）のような有機溶媒中の溶液として、−３８℃ないし液体アンモニア又は低分子量脂肪族アミンの沸騰温度の間の温度でそしていずれの場合も０℃未満の温度で加えられる。ポリアニオンを製造する溶媒が液体アンモニアである場合、反応は特に−３５℃〜−３２℃の温度そして好ましくは−３３℃において行われる。ポリアニオンの製造に用いられる溶媒がメチルアミンの場合、反応は−８℃〜−４℃の温度そして好ましくは−６℃において行われる。
【００４２】
一般式（ＶＩ）のジスルフィドは、Ｇが上記において１）、２）、３）もしくは４）で定義したＡｌｋ−Ｒ0又はＧ5である一般式Ｇ−ＳＨの２分子の化合物から得ることができる。反応は酸化性媒体中、有機溶媒中（例えば、ジエチルエーテル中もしくはジクロロメタン中）又はアルコール（例えば、メタノールもしくはエタノール）中そしてアルカリ金属水酸化物の存在下で行われる。酸化性媒体は特に、有機溶媒、例えばジエチルエーテル中に酸素を通過させることによるか又は二ヨウ素を加えることにより得られる。アルカリ金属水酸化物は好ましくは水酸化ナトリウムである。
【００４３】
Ｇ基の置換基が反応を妨げ得る場合、分子の残りの部分に影響せずに適所に置き且つ除去することができる適合性の基を用いてそれをあらかじめ保護するのが好ましい。さらに、シクロスポリン上に存在するヒドロキシル基を場合により反応を妨げないいずれかの基を用いて保護することができる。
【００４４】
例として、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ（１９９１）又はＭｃＯｍｉｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３）により記載されている基から保護基を選ぶことができる。
【００４５】
一般式（Ｖ）において、Ｇ1及び／又はＧ2が複素環式置換基を示す場合、有利にはそれをピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジル、イミダゾリル、オキサゾリル又はチアゾリルから選ぶことができる。
【００４６】
Ｇ1及びＧ2がそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成する場合、複素環式基を例えばアゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−フェニルピペラジニル、Ｎ−ベンジルピペラジニル、ピリジル、イミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロピリジル、メチルテトラヒドロピリジル（例えば４−メチルテトラヒドロピリジル）又はフェニルテトラヒドロピリジル（例えば４−フェニルテトラヒドロピリジル）から選ぶことができる。
【００４７】
チオアルキル化反応に続き、適宜、当該技術分野における熟練者に既知の方法に従って一般式（ＩＶ）のシクロスポリン誘導体を分離及び精製する段階を行うことができる。特定的には結晶化又はクロマトグラフィーのような方法によりそれを行うことができる。
【００４８】
Ｒ3がＳ−Ｇ5を示す以外は置換基Ｒ1〜Ｒ11及びＺ1〜Ｚ11が４）において定義した通りである一般式（ＩＶ）の誘導体は、特許出願ＷＯ  ９７／０４００５に開示されている方法又は他のいずれかの同等の方法により、本発明に従うポリアニオンから得ることができる。
【００４９】
置換基Ｒ1〜Ｒ11及びＺ1〜Ｚ11が５）において定義した通りである一般式（ＩＶ）の誘導体は、特許出願ＥＰ  １９４，９７２に開示されている方法と類似の方法により、本発明に従うポリアニオンから得ることができる。
【００５０】
置換基Ｒ1〜Ｒ11及びＺ1〜Ｚ11が６）において定義した通りである一般式（ＩＶ）の誘導体は、特許出願ＥＰ  １９４，９７２に開示されている方法又は他のいずれかの同等の方法により、本発明に従うポリアニオンから得ることができる。
【００５１】
置換基Ｒ1〜Ｒ11及びＺ1〜Ｚ11が７）において定義した通りである一般式（ＩＶ）の誘導体は、特許出願ＥＰ  １９４，９７２に開示されている方法と類似の方法により、本発明に従うポリアニオンから得ることができる。
【００５２】
置換基Ｒ1〜Ｒ11及びＺ1〜Ｚ11が８）において定義した通りである一般式（ＩＶ）の誘導体は、特許出願ＥＰ  １９４，９７２に開示されている方法と類似の方法により、本発明に従うポリアニオンから得ることができる。
【００５３】
得られるシクロスポリン誘導体を、塩が存在する時には、場合により塩に転換できることは理解される。
【００５４】
１）、２）、３）、４）及び７）で定義したシクロスポリン誘導体は、レトロウィルス感染そしてさらに特定的にはＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）及び関連症候群［ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）］の処置及び／又は予防において有用である。それは免疫抑制性が非常に弱いという利点を示す。
【００５５】
５）で定義したシクロスポリン誘導体は免疫抑制活性を示し、かくして種々の慢性炎症性疾患及び自己免疫疾患の処置において有用である。
【００５６】
６）及び８）において定義したシクロスポリン誘導体は：
−免疫抑制活性を有し、かくしてそれは特に自己免疫疾患の処置及び／又は予防においてあるいは移植臓器の拒絶の予防において有用であるか、
−あるいは抗炎症活性を有し、かくしてそれは特に例えば関節炎及びリウマチ性疾患のような炎症の処置において有用であるか、
−あるいは駆虫活性を有し、それは例えば住血吸虫症、フィラリア症、リーシュマニア症、コクシジオイデス真菌症又はマラリアの処置において有用である。
【００５７】
制限を意味することなく示す以下の実施例は、本発明を例示するものである。
【００５８】
【実施例】
実施例１
［（Ｒ）−２−ヒドロキシエチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡは以下の方法に従って製造することができる：
１００ｍｇの金属ナトリウム及び次いで１００ｍｇの硝酸第二鉄を、−３３℃近辺の温度に保たれた１２０ｃｍ3のアンモニアに加える。媒体の青い着色が消えたらすぐに１．３ｇの金属ナトリウムを４５分かけて加える。混合物を−３３℃で３０分間撹拌し、次いで１２０ｃｍ3のテトラヒドロフラン中の４．８ｇのシクロスポリンＡの溶液を約３０分かけて滴下する。混合物を−３３℃近辺の温度で３０分間撹拌し、次いで３０ｃｍ3のテトラヒドロフラン中の３０．５６ｇの［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］ジスルフィドの溶液を２０分かけて加える。反応混合物を−３３℃近辺の温度で２時間撹拌し、次いで４ｇの固体塩化アンモニウムを分けて加える。混合物の温度を１９時間かけて−３３℃から２５℃に上昇させながら撹拌してアンモニアを蒸発させる。混合物を１２０ｃｍ3の蒸留水及び次いで１２０ｃｍ3のジエチルエーテルで希釈する。有機相を沈降により分離し、水相を合計で２４０ｃｍ3のジエチルエーテルを用いて抽出する。合わせた有機相を合計で２４０ｃｍ3の蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮乾固する。残留固体（２８．４７ｇ）をシリカカラム上のクロマトグラフィーにより精製し（０．０２０〜０．０４５ｍｍ；溶離剤：体積により４／１の酢酸エチル／メタノール）、１００−ｃｍ3の画分を集める。期待の生成物を含む画分（画分５８〜９５）を合わせ、４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮乾固し、１．４４ｇの泡を得る。この泡の０．２ｇのアリコートを２ｃｍ3のジエチルエーテルで１２時間処理する。２０℃近辺の温度で減圧下（３ｋＰａ）において乾燥した後、０．１３ｇの［（Ｒ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡが１２５℃近辺の温度で融解するベージュ色の固体の形態で得られ、その固体を続く段階で用いる。
テトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ溶液の３．７ｃｍ3を５０ｃｍ3のテトラヒドロフラン中の１．０２ｇの［（Ｒ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡの溶液に加える。混合物を２０℃近辺の温度で４時間撹拌し、次いで５０ｃｍ3の蒸留水を混合物に加える。４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）においてテトラヒドロフランを蒸発させる。残留物を５０ｃｍ3の酢酸エチルで処理する。有機相を沈降により分離し、水相を合計で１００ｃｍ3の酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を合計で１００ｃｍ3の蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮乾固する。残留固体（０．８８ｇ）をシリカカラム上のクロマトグラフィーにより精製し（０．０２０〜０．０４５ｍｍ；溶離剤酢酸エチル）、１５−ｃｍ3の画分を集める。期待の生成物を含む画分（画分６２〜１４０）を合わせ、４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮乾固する。残留固体（０．８２ｇ）を中性アルミナカラム上のクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：体積により４／１の酢酸エチル／シクロヘキサン）、５−ｃｍ3の画分を集める。期待の生成物を含む画分（画分１８〜２８８）を合わせ、４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮乾固する。残留固体（０．６６ｇ）を５０ｃｍ3の酢酸エチルで処理し、溶液を濾過し、次いで４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において蒸発させる。残留固体を５０ｃｍ3のジエチルエーテルを用いて摩砕し、次いで濾過し、４５℃近辺の温度で減圧下（３ｋＰａ）において乾燥し、０．６５ｇの［（Ｒ）−２−ヒドロキシエチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡを１３９℃近辺の温度で融解する白色固体の形態で得る。1Ｈ  Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍにおけるδ）：１．２６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，８β  ＣＨ3），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，７β  ＣＨ3），１．６４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ，１η  ＣＨ3），２．７０，３．１３，３．１４，３．２７，３．４７及び３．５１（６ｓ，それぞれ６Ｈ，３Ｈ，３Ｈ，３Ｈ，３Ｈ及び３Ｈ，７  ＮＣＨ3），２．８１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，ＳＣＨ2），３．７８（ｍｔ，１Ｈ，１β，ＣＨ），３．８６（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｏ），４．５４（ｍｔ，１Ｈ，７α  ＣＨ），４．６６（ブロードｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５α  ＣＨ），４．８４（ｍｔ，１Ｈ，８α  ＣＨ），４．９９（ｄｄ，Ｊ＝９及び６Ｈｚ，１Ｈ，ロイシンのα  ＣＨ），５．００〜５．１０（ｍｔ，２Ｈ，ロイシンのα  ＣＨ及び２α  ＣＨ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ，１１α  ＣＨ），５．２４（ｄｄ，Ｊ＝１１及び４Ｈｚ，１Ｈ，ロイシンのα  ＣＨ），５．３３（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ），５．４８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，１α  ＣＨ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５及び４Ｈｚ，１Ｈ，ロイシンのα  ＣＨ），５．９７（ｓ，１Ｈ，３α  ＣＨ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，８位におけるＣＯＮＨ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５位におけるＣＯＮＨ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，７位におけるＣＯＮＨ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ，２位におけるＣＯＮＨ）。
［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］ジスルフィドは以下の方法に従って製造することができる：
２０ｃｍ3のジメチルホルムアミド中の溶液における３８．６４ｇのイミダゾールを０℃近辺の温度に冷却された２０ｃｍ3のジメチルホルムアミド中の１５ｃｍ3のジ（２−ヒドロキシエチル）ジスルフィドの溶液に滴下する。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで０℃近辺の温度を保ちながら２００ｃｍ3のジメチルホルムアミド中の９３ｇのｔ−ブチルジメチルクロロシランの懸濁液を加える。混合物を０℃近辺の温度で３０分間撹拌し、次いで混合物を１２時間かけて２５℃近辺の温度に再加熱する。混合物を６５℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮する。残留油を１００ｃｍ3のジクロロメタン及び１００ｃｍ3の蒸留水中に取り上げる。有機相を沈降により分離し、水相を合計で３００ｃｍ3のジクロロメタンを用いて抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで４５℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮する。減圧下（２０ｋＰａ）における２００℃近辺の温度までの蒸留により揮発性化合物を除去した後、さらに精製することなく前記の段階で用いた４１ｇの［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］ジスルフィドが黄色の油の形態で得られる。
【００５９】
実施例２
［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡのメタンスルホン酸塩は以下の方法に従って製造することができる：
１００ｍｇの金属ナトリウム及び次いで１００ｍｇの硝酸第二鉄を、−３３℃近辺の温度に保たれた５００ｃｍ3のアンモニアに加える。媒体の青い着色が消えたらすぐに７．０５ｇの金属ナトリウムを４５分かけて加える。混合物を−３３℃で２０分間撹拌し、次いで５００ｃｍ3のテトラヒドロフラン中の２５ｇのシクロスポリンＡの溶液を約４０分かけて滴下する。混合物を−３３℃近辺の温度で１時間撹拌し、次いで８５ｇの［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］ジスルフィドを１５分かけて加える。反応混合物を−３３℃近辺の温度で２時間撹拌し、次いで７８ｇの固体塩化アンモニウムを１５分かけて分けて加える。混合物の温度を１２時間かけて−３３℃から２５℃に上昇させながら撹拌してアンモニアを蒸発させる。混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルで濯ぐ。合わせた有機相を３５℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮する。得られるオレンジ色の油状の残留物（１０８ｇ）を４リットルの蒸留水、２００ｃｍ3の５Ｎ塩酸水溶液及び６００ｃｍ3のジエチルエーテルで処理する。有機相を沈降により分離する。水相を合計で１リットルのジエチルエーテルで抽出し、次いで飽和するまで固体重炭酸ナトリウムを加えることにより中和する。１リットルのジエチルエーテルを中和された水相に加える。有機相を沈降により分離し、水相を合計で１リットルのジエチルエーテルを用いて抽出する。合わせた有機相を合計で５００ｃｍ3の飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで３５℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において蒸発乾固させ、２０．９ｇの粗［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡをオレンジ色の泡の形態で得る。粗［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡの３ｇのアリコートを中性アルミナカラム上のクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：体積により１／４のシクロヘキサン／酢酸エチル）、８０−ｃｍ3の画分を集める。期待の生成物を含む画分（画分３〜１２）を合わせ、３５℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮乾固し、１．７８ｇのクリーム色の泡を得、それを９ｃｍ3のジエチルーエテル中に溶解する。ジエチルエーテル中のメタンスルホン酸の０．２Ｎ溶液の６．８ｃｍ3をこの溶液に加える。２０℃近辺の温度で１時間撹拌した後、混合物を濾過する。固体を１．８ｃｍ3のジエチルエーテルで３回濯ぐ。３０℃近辺の温度で５ｋＰａの圧力下において２４時間、一定の重量になるまで固体を乾燥した後、１．４５ｇの［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡのメタンスルホン酸塩が１５５℃近辺の温度で融解するベージュ色の固体の形態で得られる。
1Ｈ  Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（４００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ，ｐｐｍにおけるδ）：１．２１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，８β  ＣＨ3），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，７β  ＣＨ3），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，１η  ＣＨ3），１．９９（ｍｔ，１Ｈ，５β  ＣＨ3），２．３５（ｓ，３Ｈ，メタンスルホネートのＣＨ3），２．４５〜２．７０（ｍｔ，２Ｈ，３αにおける２−ジメチルアミノエチルチオのＳＣＨ2），２．６４，２．８０，２．８６，２．９３，２．９９及び３．１７（６ｓ，それぞれ３Ｈ，６Ｈ，９Ｈ，３Ｈ，３Ｈ及び３Ｈ，７  ＮＣＨ3及び３αにおける２−ジメチルアミノエチルチオのＮＣＨ3），３．２５〜３．４０（ｍｔ，２Ｈ，３αにおける２−ジメチルアミノエチルチオのＣＨ2Ｎ），３．９９（ｍｔ，１Ｈ，１β，ＣＨ），４．１５（ｍｔ，１Ｈ，７α  ＣＨ），４．２６（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５α  ＣＨ），４．４２（ブロードｓ，１Ｈ，１βにおけるＯＨ），４．７９（ｍｔ，１Ｈ，８α  ＣＨ），４．８９（ｍｔ，１Ｈ，２α  ＣＨ），５．００〜５．１５（ｍｔ，１Ｈ，ロイシンのα  ＣＨ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ，１１α  ＣＨ），５．２３（ｍｔ，２Ｈ，１α  ＣＨ及びロイシンのα  ＣＨ），５．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０及び５Ｈｚ，１Ｈ，ロイシンのα  ＣＨ），５．３０〜５．５０及び５．６２（２ｍｔｓ，それぞれ１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ），５．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１及び５Ｈｚ，１Ｈ，ロイシンのα  ＣＨ），６．８７（ｓ，１Ｈ，３α  ＣＨ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，７位におけるＣＯＮＨ），８．２４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ，２位におけるＣＯＮＨ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，８位におけるＣＯＮＨ），８．６８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５位におけるＣＯＮＨ），９．２８（未分解ピーク，１Ｈ，メタンスルホネートのＳＯ3Ｈ）。
【００６０】
実施例３
［（Ｒ）−２−（１−イミダゾリル）エチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡは以下の方法に従って製造される：
１００ｍｇの金属ナトリウム及び次いで１００ｍｇの硝酸第二鉄を、−３３℃近辺の温度に保たれた８０ｃｍ3のアンモニアに加える。媒体の青い着色が消えたらすぐに０．８２ｇの金属ナトリウムを１５分かけて加える。混合物を−３３℃で１５分間撹拌し、次いで１０ｃｍ3のテトラヒドロフラン中の２．４ｇのシクロスポリンＡの溶液を約１５分かけて滴下し、５ｇの固体ジ［２−（１−イミダゾリル）エチル］ジスルフィドを１５分かけて分けて加える。反応混合物を−３３℃近辺の温度で３時間撹拌し、次いで３．４ｇの固体塩化アンモニウムを分けて加える。１２時間かけて混合物の温度を−３３℃から２５℃に上昇させながら撹拌してアンモニアを蒸発させる。混合物を１００ｃｍ3の蒸留水で希釈する。有機相を沈降により分離し、水相を５０ｃｍ3の酢酸エチルで３回洗浄する。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮乾固する。かくして得られるベージュ色の泡（２．２５ｇ）をシリカカラム上のクロマトグラフィーにより精製し（０．０２０〜０．０４５ｍｍ；溶離剤：体積により１９／１の酢酸エチル／メタノール）、２０−ｃｍ3の画分を集める。期待の生成物を含む画分を４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮乾固し、０．５２０ｇの固体を得る。この固体を５０ｃｍ3のペンタンを用いて摩砕すると、濾過及び４０℃近辺の温度における乾燥の後に０．４２０ｇの固体が得られ、それを第２のシリカカラム上のクロマトグラフィーにより精製する（０．０２０〜０．０４５ｍｍ；溶離剤：体積により４／１の酢酸エチル／メタノール）。期待の生成物を含む画分を４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮乾固する。残留固体を１０ｃｍ3のペンタンを用いて摩砕し、濾過及び４０℃近辺の温度における乾燥の後に、０．２４５ｇの［（Ｒ）−２−（１−イミダゾリル）エチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡを約２０８℃において融解する黄色固体の形態で得る。
1Ｈ  Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，３３３Ｋの温度において，ｐｐｍにおけるδ）：１．２６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，８β  ＣＨ3），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，７β  ＣＨ3），１．６３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ，１η  ＣＨ3），２．７２，３．０７，３．１５，３．２５，３．４０及び３．５０（６ｓ，それぞれ６Ｈ，３Ｈ，３Ｈ，３Ｈ，３Ｈ及び３Ｈ，７  ＮＣＨ3），３．８０〜３．９５（ｍｔ，２Ｈ，１β  ＣＨ及び１βにおけるＯＨ），４．１６（ｍｔ，２Ｈ，ＮＣＨ2），４．５１（ｍｔ，１Ｈ，７α  ＣＨ），４．７１（ブロードｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５α  ＣＨ），４．８６（ｍｔ，１Ｈ，８α  ＣＨ）４．９５〜５．１０（ｍｔ，３Ｈ，２つのロイシンのα  ＣＨ及び２α  ＣＨ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ，１１α  ＣＨ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．５及び４Ｈｚ，１Ｈ，ロイシンのα  ＣＨ），５．３５（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ），５．４２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，１α  ＣＨ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５及び４Ｈｚ，１Ｈ，ロイシンのα  ＣＨ），５．８２（ｓ，１Ｈ，３α  ＣＨ），６．９３，７．１０及び７．５４（３個のブロードｓ，それぞれ１Ｈ，イミダゾールの芳香族Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，８位におけるＣＯＮＨ），７．１９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５位におけるＣＯＮＨ），７．５３（ｍｔ，１Ｈ，７位におけるＣＯＮＨ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ，２位におけるＣＯＮＨ）。
ジ［２−（１−イミダゾリル）エチル］ジスルフィドは以下の方法で製造することができる：
０℃に冷却された２００ｃｍ3のジクロロメタン中の１５ｇの２−（１−イミダゾリル）エタンチオールの溶液への３２．３ｃｍ3のトリエチルアミン及び次いで６８ｃｍ3のジエチルエーテル中の１４．５９ｇのヨウ素の溶液の滴下を１０分かけて行う。混合物を２０℃近辺の温度で３０分間撹拌し、次いで４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮乾固する。得られるペースト状の残留物を５０ｃｍ3のイソプロパノールの存在下で摩砕する。生成する固体を濾別し、合計で２５ｃｍ3のイソプロパノールを用いて濯ぎ、ジ［２−（１−イミダゾリル）エチル］ジスルフィドの第１の収穫を得る。合わせた有機相を４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮乾固する。ペースト状の残留物を５０ｃｍ3の酢酸エチルの存在下で摩砕する。生成する固体を濾別し、ジ［２−（１−イミダゾリル）エチル］ジスルフィドの第２の収穫を得る。ジ［２−（１−イミダゾリル）エチル］ジスルフィドの２つの収穫を合わせ、２０℃近辺の温度で真空下（１０ｋＰａ）において乾燥し、１４．２ｇのジ［２−（１−イミダゾリル）エチル］ジスルフィドを得る。
２−（１−イミダゾリル）エタンチオールは以下の方法で製造することができる：
３００ｃｍ3の蒸留水中の２８．３４ｇの２−（１−イミダゾリル）エチルイソチオウレア塩酸塩及び１８．５６ｇの水酸化ナトリウムの溶液を１５０分間加熱還流する。混合物を２０℃近辺の温度に戻した後、濃塩酸（２０ｃｍ3）の添加により混合物を酸性化し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加によりｐＨ７とする。混合物を合計で６００ｃｍ3の酢酸エチルを用いて抽出する。合わせた有機相を合計で１００ｃｍ3の蒸留水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮乾固し、１５．０ｇの２−（１−イミダゾリル）エタンチオールを黄色の油の形態で得る。
２−（１−イミダゾリル）エチルイソチオウレア塩酸塩は以下の方法で製造することができる：
４４．２ｃｍ3の塩化チオニルを３００ｃｍ3のジクロロメタン中の３０ｇの２−ヒドロキシ−１−（１−イミダゾリル）エタンの溶液に３０分間かけて滴下し、次いで混合物を１６時間、還流近辺の温度とする。混合物を４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において蒸発乾固する。ペースト状の残留物を１００ｃｍ3のジクロロメタンで処理し、次いで４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮する。この段階を２回繰り返す。かくして得られる３４．９ｇの粗２−クロロ−１−（１−イミダゾリル）エタン塩酸塩及び１５．９３ｇのチオウレアの１２５ｃｍ3のジメチルホルムアミド中の懸濁液を１１０℃近辺の温度で９０分間加熱する。混合物を２０℃近辺の温度に冷却する。生成する黄色固体を続いて濾別し、合計で１００ｃｍ3のジエチルエーテルを用いて濯ぎ、４０℃近辺の温度で真空下（１０ｋＰａ）において乾燥し、２８．３４ｇの２−（１−イミダゾリル）エチル−イソチオウレア塩酸塩を２０６℃近辺の温度で融解する固体の形態で得る。
２−ヒドロキシ−１−（１−イミダゾリル）エタンは以下の方法で製造することができる：
２５０ｃｍ3のジメチルホルムアミド中の６８ｇのイミダゾールの溶液を２５０ｃｍ3のジメチルホルムアミド中の３０ｇの水素化ナトリウム（鉱油中の５０％において）の懸濁液に３０分かけて加える。混合物を２０℃近辺の温度で９０分間撹拌し、次いで５０ｃｍ3のジメチルホルムアミド中の５０．５ｇの２−クロロエタノールの溶液を１時間かけて加える。混合物を２０℃近辺の温度で１２時間撹拌し、次いで濾過する。濾液を１００ｃｍ3の蒸留水で処理し、次いで５５℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮する。ペースト状の残留物を１５０ｃｍ3の石油エーテル中に取り上げ、液相を沈降により分離し、残留物を１００ｃｍ3のイソプロパノールを用いて１時間摩砕する。生成する沈殿を濾別し、濾液を４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮する。残留油（１１３．１ｇ）を減圧下（５ｋＰａ）で蒸留し、１０５．７ｇの２−ヒドロキシ−１−（１−イミダゾリル）−エタンを、５ｋＰａ下において１８０〜１８３℃の温度で蒸留される黄色の油の形態で得る。
【００６１】
実施例４
［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡは以下の方法に従って製造される：
１００ｍｇの金属ナトリウム及び次いで１００ｍｇの硝酸第二鉄を、−３３℃近辺の温度に保たれた１００ｃｍ3のアンモニアに加える。媒体の青い着色が消えたらすぐに１．１ｇの金属ナトリウムを１５分かけて加える。混合物を−３３℃で２時間撹拌し、６０ｃｍ3のテトラヒドロフラン中の３．６ｇのシクロスポリンＡの溶液を約２０分かけて滴下し、次いで１５ｃｍ3のテトラヒドロフラン中の３．１ｇのジ［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノエチル］ジスルフィドの溶液を１５分かけて分けて加える。反応混合物を−３３℃近辺の温度で１時間撹拌し、次いで３ｇの固体塩化アンモニウムを分けて加える。１２時間かけて混合物の温度を−３３℃から２５℃に上昇させながら撹拌してアンモニアを蒸発させる。混合物を１００ｃｍ3のジエチルエーテルで希釈し、次いで濾過する。固体を合計で１００ｃｍ3のジエチルエーテルを用いて濯ぐ。合わせた有機相を４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮乾固する。得られる固体（６．３ｇ）をシリカカラム上のクロマトグラフィーにより精製し（０．０２０〜０．０４５ｍｍ；溶離剤：体積により４／１の酢酸エチル／メタノール）、５０−ｃｍ3の画分を集める。期待の生成物を含む画分（画分３２〜４８）を合わせ、４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮乾固し、０．６４０ｇの無色のラッカーを得、それを３０ｃｍ3の蒸留水で処理し、濾過及び４０℃近辺の温度における乾燥の後に０．３９０ｇの［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡを約７０℃で融解するオフ−ホワイト色の固体の形態で得る。
1Ｈ  Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍにおけるδ）：１．２６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，８β  ＣＨ3），１．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，７β  ＣＨ3），２．１８（ｓ，３Ｈ，３αにおける２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）エチルチオのＮＣＨ3），２．５５〜２．７５（ｍｔ，３αにおける２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）エチルチオのＳＣＨ2ＣＨ2Ｎに対応する４Ｈ），２．７１，２．７２，３．１２，３．１４，３．２７，３．４５及び３．５１（７ｓ，それぞれ３Ｈ，７  ＮＣＨ3），２．８３（ｍｔ，１Ｈ，３αにおける２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−エチルチオのＮＣＨ），３．６５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，１βにおけるＯＨ），３．７７（ｍｔ，１Ｈ，１β  ＣＨ），４．５４（ｍｔ，１Ｈ，７α  ＣＨ），４．６５（ブロードｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５α  ＣＨ），４．８４（ｍｔ，１Ｈ，８α  ＣＨ），４．９７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５及び６Ｈｚ，１Ｈ，ロイシンのα  ＣＨ），５．００〜５．１０（ｍｔ，２Ｈ，ロイシンのα  ＣＨ及び２α  ＣＨ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ，１１α  ＣＨ），５．２４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５及び４Ｈｚ，１Ｈ，ロイシンのα  ＣＨ），５．３３（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ），５．５０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，１α  ＣＨ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５及び４Ｈｚ，１Ｈ，ロイシンのα  ＣＨ），５．９７（ｓ，１Ｈ，３α  ＣＨ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，８位におけるＣＯＮＨ），７．３４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５位におけるＣＯＮＨ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，７位におけるＣＯＮＨ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ，２位におけるＣＯＮＨ）。
ジ［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］ジスルフィドは以下の方法で製造することができる：
６０ｃｍ3の５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を１５０ｃｍ3のジエチルエーテル中の２０ｇの２−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）エタンチオールの溶液に加え、次いで空気流を２０℃近辺の温度で１２時間通過させる。混合物を合計で１５０ｃｍ3のジエチルエーテルを用いて抽出する。合わせた有機相を１００ｃｍ3の蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮乾固し、１１．１ｇのジ［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］ジスルフィドを無色の油の形態で得る。
２−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）エタンチオールは以下の方法に従って製造される：
４００ｃｍ3のジエチルエーテル中の１１５ｃｍ3のＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミン及び４４ｃｍ3のエチレンエピスルフィドの溶液を還流近辺の温度で３６時間加熱する。減圧下（２．５ｋＰａ）における反応混合物の分別蒸留は、４３ｇの２−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ）エタンチオールを２．５ｋＰａ下において約６０℃で沸騰する無色の油の形態で生ずる。
【００６２】
実施例５
［（Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡは以下の方法に従って製造される：
１００ｍｇの金属ナトリウム及び次いで１００ｍｇの硝酸第二鉄を、−３３℃近辺の温度に保たれた１００ｃｍ3のアンモニアに加える。混合物の青い着色が消えたらすぐに１．０ｇの金属ナトリウムを３０分かけて加える。混合物を−３３℃で１時間撹拌し、次いで６０ｃｍ3のテトラヒドロフラン中の３．６ｇのシクロスポリンＡの溶液を約１５分かけて滴下する。混合物を−３３℃近辺の温度で１５分間撹拌し、次いで１５ｃｍ3のテトラヒドロフラン中の４．４ｇのＮ，Ｎ’−ジベンジル−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシスタミンの溶液を１５分かけて加える。反応混合物を−３３℃近辺の温度で１時間撹拌し、次いで３ｇの固体塩化アンモニウムを分けて加える。１２時間かけて混合物の温度を−３３℃から２５℃に上昇させながら撹拌してアンモニアを蒸発させる。混合物を濾過し、次いで合計で３００ｃｍ3のジエチルエーテルを用いて濯ぐ。合わせた有機相を４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮乾固する。得られる固体を合計で２５０ｃｍ3のペンタンを用いて摩砕し、次いで濾別する。残留固体（６．２ｇ）をシリカカラム上のクロマトグラフィーにより精製し（０．０２０〜０．０４５ｍｍ；溶離剤：画分１〜４のために純粋な酢酸エチル、画分５〜８０のために体積により９／１の酢酸エチル／メタノール及び画分８１〜１００のために体積により８／２の酢酸エチル／メタノール）、１００−ｃｍ3の画分を集める。期待の生成物を含む画分（画分８〜２５）を合わせ、４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮乾固し、３．５ｇの淡黄色の泡を得、それをシリカカラム上のクロマトグラフィーにより精製し（０．０２０〜０．０４５ｍｍ；溶離剤：画分１〜５０のために体積により１／１のシクロヘキサン／酢酸エチル及び画分５１〜１２０のために体積により３／７のシクロヘキサン／酢酸エチル）、１００−ｃｍ3の画分を集める。期待の生成物を含む画分（画分７１〜９０）を合わせ、４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮乾固し、２．３ｇの無色の油を得、それを１５０ｃｍ3のジエチルエーテル中に溶解する。溶液を合計で１５０ｃｍ3の１Ｎ塩酸水溶液で処理する。生成する沈殿を濾別し、次いで２００ｃｍ3の酢酸エチル中に溶解する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮乾固する。残留固体を５０ｃｍ3のペンタンを用いて摩砕する。ペンタンを沈降により分離し、次いで固体を５０ｃｍ3のジエチルエーテルと一緒に２０℃近辺の温度で１２時間撹拌する。固体を濾別し、次いで合計で７５ｃｍ3のジエチルエーテルで濯ぐ。固体を４５℃近辺の温度において減圧下（３ｋＰａ）で１２時間乾燥し、１ｇの［（Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡを１７０℃近辺の温度で融解する白色固体の形態で得る。
1Ｈ  Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，３３３ｋの温度において，ｐｐｍにおけるδ）：１．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，８β  ＣＨ3），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，７β  ＣＨ3），１．６４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ，１η  ＣＨ3），２．６１（ブロードｓ，３Ｈ，３αにおける２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチルチオのＮＣＨ3），２．９０〜３．２０（ｍｔ，３αにおける２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチルチオのＳＣＨ2ＣＨ2Ｎに対応する４Ｈ），２．７３，２．７４，３．０９，３．１５，３．２６，３．４２及び３．５２（７ｓ，それぞれ３Ｈ，７  ＮＣＨ3），３．８７（ｍｔ，１Ｈ，１β  ＣＨ），３．９０〜４．２０（ブロード未分解ピーク，２Ｈ，ＮＣＨ2Ａｒ），４．５３（ｍｔ，１Ｈ，７α  ＣＨ），４．７２（ブロードｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５α  ＣＨ），４．８８（ｍｔ，１Ｈ，８α  ＣＨ），４．９５〜５．１５（ｍｔ，３Ｈ，２つのロイシンのα  ＣＨ及び２α  ＣＨ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ，１１α  ＣＨ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１及び４Ｈｚ，１Ｈ，ロイシンのα  ＣＨ），５．３５（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ），５．４５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，１α  ＣＨ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５及び４Ｈｚ，１Ｈ，ロイシンのα  ＣＨ），５．８２（ｓ，１Ｈ，３α  ＣＨ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，８位におけるＣＯＮＨ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５位におけるＣＯＮＨ），７．３５〜７．６５（ｍｔ，６Ｈ，ベンジルの芳香族Ｈ及び７位におけるＣＯＮＨ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ，２位におけるＣＯＮＨ）。
Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシスタミンは以下の方法で製造される：
１００ｃｍ3のメタノール中の１８．５ｇの２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エタンチオール及び４０ｃｍ3の５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の溶液中に２０℃近辺の温度において空気流を２４時間通過させる。減圧下（２．７ｋＰａ）においてメタノールを除去する。残留物を１００ｃｍ3の蒸留水中に取り上げる。混合物を合計で７５０ｃｍ3のジエチルエーテルを用いて抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮し、さらなる精製なしで用いる１７．６ｇのＮ，Ｎ’−ジベンジル−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシスタミンを黄色の油の形態で得る。
【００６３】
２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エタンチオールは以下の方法に従って製造される：
４００ｃｍ3のジエチルエーテル中の１４２ｃｍ3のＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン及び４４ｃｍ3のエチレンエピスルフィドの溶液を４５℃近辺の温度で１４４時間撹拌する。減圧下（２０ｋＰａ）における混合物の分別蒸留は１０５ｇの２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エタンチオールを２０ｋＰａにおいて１２４〜１２７℃で沸騰する無色の油の形態で生ずる。
【００６４】
実施例６
［（Ｒ）−メチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡは以下の方法に従って製造される：
５００ｃｍ3の液体アンモニアを−３３℃近辺の温度に保たれた１２．５５ｇのナトリウムアミドを含有する反応器中に導入し、次いで６００ｃｍ3のテトラヒドロフラン中の２５ｇの［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡの溶液を撹拌しながら約１０分間かけて滴下する。混合物を−３３℃近辺の温度で４５分間撹拌し、次いで３８．５ｇのジメチルジスルフィドを約５分かけて加える。反応混合物を−３３℃近辺の温度で２０分間撹拌し、次いで２１．４ｇの固体塩化アンモニウムを徐々に加える。１０分間撹拌した後、１５０分間かけて−３３℃から２５℃に混合物の温度を上昇させながらアンモニアを蒸発させる。反応混合物を濾過する。固体を合計で１５０ｃｍ3のテトラヒドロフランを用いて洗浄する。合わせた有機相を４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮乾固する。残留物（３０．９５ｇ）をシリカカラム上のクロマトグラフィーにより精製する（０．０６３〜０．２００ｍｍ；溶離剤：体積により７９／１５／６のジクロロメタン／アセトニトリル／イソプロパノール）。期待の生成物を含む画分を４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮乾固し、４．４ｇの残留物を得る。第２の試料（ｔｅｓｔ）を第１の試料と合わせ、シリカカラム上のクロマトグラフィー（０．０１０ｍｍ；溶離剤：酢酸エチル）により２回目の精製を行う。期待の生成物を含む画分を濃縮乾固する。得られる固体をイソプロピルエーテル中に２回取り上げ、次いで４０℃近辺の温度で真空下において乾燥する。４．４５ｇの［（Ｒ）−メチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡが約１６０℃で融解するオフ−ホワイト色の固体の形態で得られる。
1Ｈ  Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍにおけるδ）：１．２７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，８β  ＣＨ3），１．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，７β  ＣＨ3），１．６４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ，１η  ＣＨ3），１．６５〜１．８０及び２．４１（それぞれｍｔ及びｄｄ，Ｊ＝１５及び６．５Ｈｚ，それぞれ１Ｈ，４β  ＣＨ2），２．１７（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ3），２．４７（ｍｔ，１Ｈ，５β  ＣＨ），２．７１，３．１３，３．１８，３．２７，３．４６及び３．５２（６ｓ，それぞれ６Ｈ，３Ｈ，３Ｈ，３Ｈ，３Ｈ及び３Ｈ，７  ＮＣＨ3），３．７０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，１βにおけるＯＨ），３．７８（ｍｔ，１Ｈ，１β  ＣＨ），４．５６（ｍｔ，１Ｈ，７α  ＣＨ），４．６７（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５α  ＣＨ），４．８６（ｍｔ，１Ｈ，８α  ＣＨ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝９及び６Ｈｚ，１Ｈ，ロイシンのα  ＣＨ），５．０５〜５．１５（ｍｔ，２Ｈ，２α  ＣＨ及びロイシンのα  ＣＨ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ，１１α  ＣＨ），５．２５〜５．４０（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ），５．４５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，４α  ＣＨ），５．５２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，１α  ＣＨ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５及び４Ｈｚ，１Ｈ，ロイシンのα  ＣＨ），５．７５（ｓ，１Ｈ，３α  ＣＨ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，８位におけるＣＯＮＨ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５位におけるＣＯＮＨ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，７位におけるＣＯＮＨ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ，２位におけるＣＯＮＨ）。
【００６５】
実施例７
［（Ｒ）−２−（１−ピペリジル）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡは以下の方法に従って製造される：
１００ｍｇの金属ナトリウム及び次いで１００ｍｇの硝酸第二鉄を−３３℃近辺の温度に保たれた１００ｃｍ3のアンモニアに加える。混合物の青い着色が消えたらすぐに１．４５ｇの金属ナトリウムを２０分間かけて加える。混合物を−３３℃で１時間撹拌し、次いで７５ｃｍ3のテトラヒドロフラン中の５ｇの［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡの溶液を約１５分かけて滴下し、次いで２５ｃｍ3のジオキサン中の５．９２ｇのジ［２−（１−ピペリジル）エチル］ジスルフィドの溶液を１０分間かけて加える。反応混合物を−３３℃近辺の温度で９０分間撹拌し、次いで５ｇの固体塩化アンモニウムを分けて加える。２時間かけて混合物の温度を−３３℃から２５℃に上昇させながら撹拌してアンモニアを蒸発させる。混合物を濾過し、３５℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮乾固する。残留黄色油（１２．３ｇ）を５０ｃｍ3のペンタンを用いて摩砕する。かくして生成する固体を濾別する。この固体を５０ｃｍ3のペンタン及び５０ｃｍ3のヘキサンの混合物を用いて摩砕する。固体を濾別し、次いで２５ｃｍ3のヘプタンを用いて再び摩砕する。固体を２５０ｃｍ3のｔ−ブチルメチルエーテル中に溶解し、溶液を濾過する。濾液を４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮乾固し、５．５２ｇの淡黄色の泡を得る。固体を中性アルミナカラム上のクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：体積により４／１の酢酸エチル／シクロヘキサン）、１０−ｃｍ3の画分を集める。期待の生成物を含む画分を４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮乾固する。得られる固体（１．８６ｇ）を２５ｃｍ3のアセトンと一緒に撹拌し、次いで濾別し、３５℃近辺の温度で真空下（５ｋＰａ）において乾燥し、１．７２ｇの［（Ｒ）−２−（１−ピペリジル）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡを１４３℃近辺の温度で融解する黄色固体の形態で得る。
1Ｈ  Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍにおけるδ）：１．３５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，７β  ＣＨ3），１．６２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ，１η  ＣＨ3），１．７１（ｄｄ，Ｊ＝１５及び６．５Ｈｚ，４β  ＣＨ2の１Ｈに対応する１Ｈ），２．２０〜３．１０（ｍｔ，ＳＣＨ2ＣＨ2Ｎ及びピペリジンの２  ＮＣＨ2に対応する８Ｈ），２．７０，３．１２，３．２２，３．２５，３．４５及び３．５０（６ｓ，それぞれ６Ｈ，３Ｈ，３Ｈ，３Ｈ，３Ｈ及び３Ｈ，７  ＮＣＨ3），３．６６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，１βにおけるＯＨ），３．７３（ｍｔ，１Ｈ，１β  ＣＨ），４．５４（ｍｔ，１Ｈ，７α  ＣＨ），４．６２（ブロードｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５α  ＣＨ），４．８３（ｍｔ，１Ｈ，８α  ＣＨ），４．９７（ｄｄ，Ｊ＝８及び６Ｈｚ，１Ｈ，ロイシンのα  ＣＨ），５．００〜５．１０（ｍｔ，２Ｈ，ロイシンのα  ＣＨ及び２α  ＣＨ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ，１１α  ＣＨ），５．２５〜５．４０（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ），５．４２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，４α  ＣＨ），５．５０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，１α  ＣＨ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５及び４Ｈｚ，１Ｈ，ロイシンのα  ＣＨ），６．２３（ｓ，１Ｈ，３α  ＣＨ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，８位におけるＣＯＮＨ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５位におけるＣＯＮＨ），７．６２（ｍｔ，１Ｈ，７位におけるＣＯＮＨ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ，２位におけるＣＯＮＨ）。
ジ［２−（１−ピペリジル）エチル］ジスルフィドは以下の方法に従って製造することができる：
０℃に冷却された８５０ｃｍ3のジクロロメタン中の６６ｇの２−（１−ピペリジル）エタンチオールの溶液への１２７．７ｃｍ3のトリエチルアミン及び次いで２５０ｃｍ3のジエチルエーテル中の５７．７８ｇのヨウ素の溶液の滴下を１０分間かけて行う。混合物を２０℃近辺の温度で３０分間撹拌し、次いで５００ｃｍ3の蒸留水中の溶液における５ｇの亜硫酸ナトリウム中に取り上げる。飽和炭酸カリウム水溶液の添加により水相のｐＨを９に調整する。有機相を沈降により分離し、水相を合計で６００ｃｍ3のジクロロメタンを用いて抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮乾固し、５６．５ｇのジ［２−（１−ピペリジル）エチル］ジスルフィドをさらなる精製なしで用いる褐色の油の形態で得る。
２−（１−ピペリジル）エタンチオールは以下の方法に従って製造することができる：
１３００ｃｍ3の蒸留水中の１３７ｇの２−（１−ピペリジル）エチル−イソチオウレア塩酸塩及び８４．３ｇの水酸化ナトリウムの溶液を９０分間加熱還流する。２０℃近辺の温度に戻した後、混合物を濃塩酸の添加により中和する（ｐＨ＝７）。混合物を合計で４５０ｃｍ3のジクロロメタンを用いて抽出する。合わせた有機相を合計で１００ｃｍ3の蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮乾固し、６６ｇの２−（１−ピペリジル）エタンチオールをさらなる精製なしで用いる油の形態で得る。
２−（１−ピペリジル）エチルイソチオウレア塩酸塩は以下の方法で製造することができる：
２５０ｃｍ3のジメチルホルムアミド中の１００ｇのＮ−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩及び４１．５ｇのチオウレアの懸濁液を１１０℃近辺の温度で２時間加熱する。混合物を２０℃近辺の温度に冷却する。生成する白色固体を続いて濾別し、合計で１００ｃｍ3のジエチルエーテルで濯ぎ、４０℃近辺の温度で真空下（１０ｋＰａ）において乾燥し、１３４．１ｇの２−（１−ピペリジル）エチルイソチオウレア塩酸塩を２４０℃近辺の温度で融解する白色固体の形態で得る。
【００６６】
実施例８
［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡは以下の方法に従って製造される：
９００ｃｍ3の液体アンモニアを−３３℃近辺の温度に保たれた３４．１７ｇのナトリウムアミドを含有する反応器中に導入し、次いで９００ｃｍ3のｔ−ブチルメチルエーテル中の５９．６ｇの［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡの溶液を撹拌しながら約１０分間かけて滴下する。混合物を−３３℃近辺の温度で４５分間撹拌し、次いで８１．４７ｇのジ［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］ジスルフィドを約１０分間かけて加える。反応混合物を−３３℃近辺の温度で２０分間撹拌し、次いで６６．８２ｇの固体塩化アンモニウムを徐々に加える。１０分間撹拌した後、１５０分間かけて−３３℃から２５℃に混合物の温度を上昇させながらアンモニアを蒸発させる。反応混合物を濾過する。固体を合計で３２０ｃｍ3のｔ−ブチルメチルエーテルを用いて洗浄する。合わせた有機相を４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮乾固する。残留油（１３９．１ｇ）を１００ｃｍ3のヘキサン中で希釈し、次いで７００ｃｍ3のこの同じ溶媒から沈殿させる。得られる固体を濾別し、合計で３００ｃｍ3のｎ−ヘキサンを用いて洗浄する。残留白色固体を乾燥し（６６．７ｇ）、次いで５００ｃｍ3のｔ−ブチルメチルエーテル中に溶解する。７００ｃｍ3の蒸留水を加えた後、メタンスルホン酸（〜７．３ｃｍ3）の添加によりｐＨを２に調整する。混合物を２０℃近辺の温度で１時間撹拌する。有機相を沈降により分離し、水相を合計で５００ｃｍ3のｔ−ブチルメチルエーテルを用いて抽出する。水相のｐＨを２０％アンモニア水（〜１５ｃｍ3）の添加により９とする。次いで合計で５００ｃｍ3のｔ−ブチルメチルエーテルを用いて水相を抽出する。合わせた有機相を４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮乾固する。残留固体（４７．３８ｇ）を中性アルミナカラム上のクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：体積により２４／１の酢酸エチル／メタノール）、１００−ｃｍ3の画分を集める。期待の生成物を含む画分（画分１〜７）を４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮し、３７．２７ｇの粗［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡを得る。粗［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡの３．７５ｇのアリコートをシリカカラム上のクロマトグラフィーにより精製し（０．６３〜０．２０ｍｍ；溶離剤：体積により８５／１５／１のアセトニトリル／メタノール／アンモニア（２８％水溶液））、５０−ｃｍ3の画分を集める。期待の生成物を含む画分を４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において蒸発乾固させ、１．７０ｇの［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡを約１４１℃で融解するオフ−ホワイト色の固体の形態で得る。
1Ｈ  Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍにおけるδ）：１．２３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，８β  ＣＨ3），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，７β  ＣＨ3），１．６０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ，１η  ＣＨ3），１．６８及び２．３６（２ｄｄ，Ｊ＝１５及び６．５Ｈｚ，それぞれ１Ｈ，４β  ＣＨ2），２．２３（ブロードｓ，６Ｈ，３αにおける２−（ジメチルアミノ）エチルチオのＮ（ＣＨ3）2），２．４０（ｍｔ，１Ｈ，５β  ＣＨ），２．５０〜２．８５（ｍｔ，４Ｈ，３αにおける２−（ジメチルアミノ）エチルチオのＳＣＨ2ＣＨ2Ｎ），２．６８，３．０９，３．１６，３．２２，３．４２及び３．４７（６ｓ，それぞれ６Ｈ，３Ｈ，３Ｈ，３Ｈ，３Ｈ及び３Ｈ，７  ＮＣＨ3），３．６３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，１βにおけるＯＨ），３．７２（ｍｔ，１Ｈ，１β  ＣＨ），４．５２（ｍｔ，１Ｈ，７α  ＣＨ），４．６１（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５α  ＣＨ），４．８１（ｍｔ，１Ｈ，８α  ＣＨ），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝９及び６Ｈｚ，１Ｈ，ロイシンのα  ＣＨ），５．００〜５．１０（ｍｔ，２Ｈ，２α  ＣＨ及びロイシンのα  ＣＨ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ，１１α  ＣＨ），５．２０〜５．３５（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ），５．４０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，４α  ＣＨ），５．４７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，１α  ＣＨ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５及び４Ｈｚ，１Ｈ，ロイシンのα  ＣＨ），５．９６（ｓ，１Ｈ，３α  ＣＨ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，８位におけるＣＯＮＨ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５位におけるＣＯＮＨ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，７位におけるＣＯＮＨ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ，２位におけるＣＯＮＨ）。
［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡはヨーロッパ特許出願ＥＰ  ４８４２８１に開示されている通りに製造することができる。
【００６７】
実施例９
［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡは以下の方法に従って製造される：
２５ｃｍ3の液体アンモニアを−３３℃近辺の温度に保たれた３０．８９ｇのナトリウムアミドを含有する反応器中に導入し、次いで２５ｃｍ3のｔ−ブチルメチルエーテル中の１．６５４ｇの［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡの溶液を撹拌しながら約１０分間かけて滴下する。混合物を−３３℃近辺の温度で９０分間撹拌し、次いで２．８７ｇのジ［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］ジスルフィドを約５分間かけて加える。反応混合物を−３３℃近辺の温度で２０分間撹拌し、次いで１．７４ｇの固体塩化アンモニウムを徐々に加える。１０分間撹拌した後、１５０分間かけて−３３℃から２５℃に混合物の温度を上昇させながらアンモニアを蒸発させる。反応混合物を濾過する。固体を合計で８．８ｃｍ3のｔ−ブチルメチルエーテルを用いて洗浄する。合わせた有機相を４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮乾固する。残留油を５ｃｍ3のｔ−ブチルメチルエーテルと８０ｃｍ3のヘプタンの混合物と一緒に１５分間撹拌する。得られる固体を濾別し、次いで合計で１５ｃｍ3のｎ−ヘプタンを用いて濯ぐ。残留固体を２５ｃｍ3のｔ−ブチルメチルエーテル中に溶解し、得られる溶液に次いで３５ｃｍ3の蒸留水を加え、メタンスルホン酸の添加により水相のｐＨを２に調整する。有機相を沈降により分離し、水相を合計で３０ｃｍ3のｔ−ブチルメチルエーテルを用いて抽出する。合わせた水相を２０％アンモニア水の添加によりｐＨ＝９とする。次いで合計で２５ｃｍ3のｔ−ブチルメチルエーテルを用いて水相を抽出する。合わせた有機相を１０ｍｌの脱イオン水を用いて洗浄し、次いで４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮する。残留褐色油（１．５ｇ）を酢酸エチル及びエタノールの９／１（体積により）混合物を用いて溶離する中性アルミナカラム上のクロマトグラフィーにより精製する。期待の生成物を含む画分を４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮し、０．８ｇの固体を得る。この固体のアリコート（０．０７７ｇ）を調製的シリカ薄層クロマトグラフィーにより精製する（溶離剤：体積により２６０／４０／３のアセトニトリル／メタノール／２８％アンモニア）。期待の生成物を含むシリカを取り、５ｃｍ3のジクロロメタンと一緒に撹拌する。濾過し、４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において有機相を蒸発させた後、３９ｍｇの［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡが約１４０℃で融解するオフ−ホワイト色の非晶質の固体の形態で得られる。
1Ｈ  Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍにおけるδ）：１．３４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，７β  ＣＨ3），１．６０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ，１η  ＣＨ3），１．６８及び２．３６（２ｄｄ，Ｊ＝１５及び６．５Ｈｚ，それぞれ１Ｈ，４β  ＣＨ2），２．４５〜２．８５（ｍｔ，３αにおける２−（ジエチルアミノ）エチルチオのＳＣＨ2ＣＨ2Ｎに対応する４Ｈ），２．５１（ｍｔ，３αにおける２−（ジエチルアミノ）エチルチオの２  ＮＣＨ2に対応する４Ｈ），２．７０，３．１１，３．１８，３．２４，３．４４及び３．４９（６ｓ，それぞれ６Ｈ，３Ｈ，３Ｈ，３Ｈ，３Ｈ及び３Ｈ，７  ＮＣＨ3），３．６３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，１βにおけるＯＨ），３．７４（ｍｔ，１Ｈ，１β  ＣＨ），４．５２（ｍｔ，１Ｈ，７α  ＣＨ），４．６１（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５α  ＣＨ），４．８１（ｍｔ，１Ｈ，８α  ＣＨ），４．９７（ｄｄ，Ｊ＝９及び７Ｈｚ，１Ｈ，ロイシンのα  ＣＨ），５．００〜５．１０（ｍｔ，２Ｈ，２α  ＣＨ及びロイシンのα  ＣＨ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ，１１α  ＣＨ），５．２５〜５．４０（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ），５．４０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，４α  ＣＨ），５．４７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，１α  ＣＨ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５及び４Ｈｚ，１Ｈ，ロイシンのα  ＣＨ），５．９６（ｓ，１Ｈ，３α  ＣＨ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，８位におけるＣＯＮＨ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５位におけるＣＯＮＨ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，７位におけるＣＯＮＨ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ，２位におけるＣＯＮＨ）。  ジ［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］ジスルフィドはＢｒｅｔｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｎｔａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．，８１，３８５−３９６（１９５０）に従って製造することができる。
【００６８】
実施例１０
［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡは以下の方法に従って製造される：
１００ｍｇの金属ナトリウム及び次いで１００ｍｇの硝酸第二鉄を−３３℃近辺の温度に保たれた７２０ｃｍ3のアンモニアに加える。混合物の青い着色が消えたらすぐに６．５０ｇの金属ナトリウムを３０分間かけて加える。混合物を−３３℃で９０分間撹拌し、７２０ｃｍ3のｔ−ブチルメチルエーテル中の２４ｇの［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡの溶液を約３０分かけて滴下し、次いで１２０ｃｍ3のｔ−ブチルメチルエーテル中の３．５ｇのジ［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）エチル］ジスルフィドの溶液を１５分間かけて加える。反応混合物を−３３℃近辺の温度で３０分間撹拌し、次いで２４ｇの固体塩化アンモニウムを分けて加える。１２時間かけて混合物の温度を−３３℃から２５℃に上昇させながら撹拌してアンモニアを蒸発させる。反応混合物を濾過する。固体を合計で１８００ｃｍ3のジエチルエーテルを用いて洗浄する。合わせた有機相を４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮する。残留油（５０．３ｇ）を１２００ｃｍ3のペンタンを用いて２時間摩砕する。得られる固体を濾別し、１８００ｃｍ3のジエチルエーテルを用いて洗浄する。残留白色固体（３４．９ｇ）をシリカカラム上のクロマトグラフィーにより精製する（０．０２０〜０．０４５ｍｍ；溶離剤：体積により１９／１のジクロロメタン／エタノール）。期待の生成物を含む画分を４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮乾固し、８．９ｇの固体を得る。この固体は、ペンタンを用いて１２時間摩砕されると、濾過及び４０℃近辺の温度における乾燥の後に６．１ｇの［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡを約１２６〜１３６℃で融解するオフ−ホワイト色の固体の形態で与える。
1Ｈ  Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍにおけるδ）：１．０２（ｓ，Ｃ（ＣＨ3）3に対応する９Ｈ），１．２４（ｍｔ，８β  ＣＨ3に対応する３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，７β  ＣＨ3），１．６１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ，１η  ＣＨ3），１．６９及び２．３６（２ｄｄ，Ｊ＝１５及び６．５Ｈｚ，それぞれ１Ｈ，４β  ＣＨ2），２．１８（ブロードｓ，３Ｈ，３αにおける２−（Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）エチルチオのＮＣＨ3），２．５０〜２．８５（ｍｔ，３αにおける２−（Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）エチルチオのＳＣＨ2ＣＨ2Ｎに対応する４Ｈ），２．７０，３．１１，３．１４，３．２４，３．４３及び３．４８（６ｓ，それぞれ６Ｈ，３Ｈ，３Ｈ，３Ｈ，３Ｈ及び３Ｈ，７  ＮＣＨ3），３．６３（ｍｔ，１Ｈ，１βにおけるＯＨ），３．７２（ｍｔ，１Ｈ，１β  ＣＨ），４．５２（ｍｔ，１Ｈ，７α  ＣＨ），４．６２（ブロードｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５α  ＣＨ），４．８２（ｍｔ，１Ｈ，８α  ＣＨ），４．９０〜５．１０（ｍｔ，３Ｈ，２つのロイシンのα  ＣＨ及び２α  ＣＨ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ，１１α  ＣＨ），５．２０〜５．４０（ｍｔ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ），５．４１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，４α  ＣＨ），５．４８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，１α  ＣＨ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５及び４Ｈｚ，１Ｈ，ロイシンのα  ＣＨ），５．８７（ｓ，１Ｈ，３α  ＣＨ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，８位におけるＣＯＮＨ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５位におけるＣＯＮＨ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，７位におけるＣＯＮＨ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ，２位におけるＣＯＮＨ）。
ジ［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）エチル］ジスルフィドは以下の方法で製造することができる：
０．１ｃｍ3の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を１９０ｃｍ3のメタノール中の２８．７ｇの２−（Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）エタンチオールの溶液に加え、次いで２０℃近辺の温度で空気流を６０時間通過させる。メタノールを減圧下（２．７ｋＰａ）で除去する。残留油を４００ｃｍ3のジエチルエーテル中に溶解する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで４０℃近辺の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）において濃縮し、２６．６ｇのジ［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）エチル］ジスルフィドを黄色油の形態で得る。
２−（Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）エタンチオールは以下の方法に従って製造することができる：
７５０ｃｍ3のｔ−ブチルメチルエーテル中の１２５ｃｍ3のＮ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミン及び５０ｇのエチレンエピスルフィドの溶液を還流近辺の温度で４８時間撹拌する。混合物を３５℃近辺の温度で減圧下（１０ｋＰａ）において濃縮する。反応混合物の減圧下（５．８ｋＰａ）における分別蒸留は２８．７ｇの２−（Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）エタンチオールを、５．８ｋＰａ下において８４〜８６℃で沸騰する無色の油の形態で生ずる。
【００６９】
実施例１１
実施例１に記載した方法と類似の方法で製造を行うことにより、以下の生成物が製造される：
［（Ｒ）−２−アミノエチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ−エチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ−フェニルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−アミノプロピルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ−エチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ−イソプロピルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ−フェニルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（１−ピペリジル）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−アミノブチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ−エチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ−イソプロピルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ−フェニルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ−ベンジルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（１−ピペリジル）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−アミノ−２−メチルプロピルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−メチルプロピルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−メチルプロピルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（１−ピペリジル−２−メチルプロピルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−アミノ−３−メチルブチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−メチルブチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−３−メチルブチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（１−ピペリジル）−３−メチルブチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（１−モルホリノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（１−アゼチジノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−［１−（４−メチルピペラジノ）］エチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−［１−（４−フェニルピペラジノ）］エチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−［１−（４−ベンジルピペラジノ）］エチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−［１−（４−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）］エチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−［１−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）］エチルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（１−モルホリノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（１−アゼチジノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−［１−（４−メチルピペラジノ）］プロピルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−［１−（４−フェニルピペラジノ）］プロピルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−［１−（４−ベンジルピペラジノ）］プロピルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−［１−（４−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）］プロピルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−［１−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）］プロピルチオ−Ｓａｒ］3−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−アミノエチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ−エチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ−フェニルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（１−ピペリジル）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−アミノプロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ−エチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ−イソプロピルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ−フェニルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（１−ピペリジル）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−アミノブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ−エチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ−イソプロピルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ−フェニルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ−ベンジルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−４−（１−ピペリジル）ブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−アミノ−２−メチルプロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−メチルプロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−メチルプロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（１−ピペリジル）−２−メチルプロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−アミノ−３−メチルブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−メチルブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−３−メチルブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（１−ピペリジル）−３−メチルブチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（１−モルホリノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−（１−アゼチジノ）エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−［１−（４−メチルピペラジノ）］エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−［１−（４−フェニルピペラジノ）］エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−［１−（４−ベンジルピペラジノ）］エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−［１−（４−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）］エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−２−［１−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）］エチルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（１−モルホリノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−（１−アゼチジノ）プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−［１−（４−メチルピペラジノ）］プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−［１−（４−フェニルピペラジノ）］プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−［１−（４−ベンジルピペラジノ）］プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−［１−（４−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）］プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］−シクロスポリンＡ；
［（Ｒ）−３−［１−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）］プロピルチオ−Ｓａｒ］3−［４’−ヒドロキシ−ＭｅＬｅｕ］4−シクロスポリンＡ。