(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、溶媒和物もしくは多形：
【化１】
0003936866.tif 000281
［式中：
Ｒ１およびＲ２は同一でも異なってもよく、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（ｍは０、１、２または３）であるか、あるいはＲ１とＲ２はそれらが結合している窒素と一緒にアゼチジン環を形成し；
Ｒ３はそれぞれ独立してＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキルチオまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
ｎは１、２または３であり；そして
Ｒ４およびＲ５は同一でも異なってもよく、下記のものであり：
Ａ−Ｘ：ここでＡは−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ２）ｐ−（ｐは０、１または２）であり；Ｘは水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ１１、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＨＯ、ＳＲ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ９またはＳＯ２Ｒ１０であり；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は同一でも異なってもよく、水素、または独立して１以上のＲ１２で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；Ｒ９は独立して１以上のＲ１２で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；Ｒ１１は水素、独立して１以上のＲ１２で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＣＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６またはＳＯ２ＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ１２はＦ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、またはＮ、ＳおよびＯから選択される１、２もしくは３個の異種原子を含む、独立して１以上のＲ１３で置換されていてもよい５−もしくは６員複素環式環であり；あるいはＲ６とＲ７はそれらが結合している窒素と一緒に、独立して１以上のＲ１３で置換されていてもよい４−、５−もしくは６員複素環式環を形成している；あるいは
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の異種原子を含む、独立して１以上のＲ１３で置換されていてもよい５−または６員複素環式環；
これらにおいてＲ１３はヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２である；
その際、Ｒ１およびＲ２がメチルであり、Ｒ４およびＲ５が水素であり、かつｎが１である場合、Ｒ３は環ＡとＢを連結するエーテル結合に対してパラの−ＳＭｅ基ではない］。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が同一でも異なってもよく、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、溶媒和物もしくは多形。
【請求項３】
Ｒ３がそれぞれ独立して−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、メチルチオ、エチルチオまたはメトキシである、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、溶媒和物もしくは多形。
【請求項４】
少なくとも１つのＲ３が、環ＡとＢを連結するエーテル結合に対してパラにある、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、溶媒和物もしくは多形。
【請求項５】
少なくとも１つのＲ３がメチルチオである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、溶媒和物もしくは多形。
【請求項６】
Ｒ６およびＲ７が同一でも異なってもよく、水素であるか、ヒドロキシ、−ＣＯＮＨ２もしくはＣ１−３アルコキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、溶媒和物もしくは多形。
【請求項７】
Ｒ８が水素、ヒドロキシエチルまたはメチルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、溶媒和物もしくは多形。
【請求項８】
Ｒ９がメチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチルまたはメトキシエチルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、溶媒和物もしくは多形。
【請求項９】
ｐが１または０である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、溶媒和物もしくは多形。
【請求項１０】
Ｒ４およびＲ５が同一でも異なってもよく、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ；ここでｐは０、１または２であり；Ｘは水素、ヒドロキシ、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＳＲ１０、ＳＯＲ９またはＳＯ２Ｒ１０である；あるいは
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の異種原子を含む５−または６員複素環式環
である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、溶媒和物もしくは多形。
【請求項１１】
Ｒ４およびＲ５が同一でも異なってもよく、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ；ここでｐは０または１であり；Ｘは水素、ヒドロキシ、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７またはＮＲ８ＳＯ２Ｒ９であり；ここでＲ６およびＲ７は同一でも異なってもよく、水素であるか、またはヒドロキシ、−ＣＯＮＨ２もしくはＣ１−Ｃ３アルコキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；Ｒ８は水素、ヒドロキシエチルまたはメチルであり；Ｒ９はメチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチルまたはメトキシエチルである；あるいは
トリアゾリル、イミダゾリルまたはピラゾリル
である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、溶媒和物もしくは多形。
【請求項１２】
Ｒ４およびＲ５が両方とも水素であることはない、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、溶媒和物もしくは多形。
【請求項１３】
Ｒ４が水素である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、溶媒和物もしくは多形。
【請求項１４】
下記よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、溶媒和物もしくは多形：
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド；
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド；
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド；
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド；
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド；
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド；
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゾニトリル；
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンズアミド；
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンズアミド；
３−［（メチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝メタンスルホンアミド；
４−［３−メトキシ−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−３−［（メチルアミノ）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−メチル−３−［（メチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンズアミド；
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［３−メトキシ−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンズアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンジル］アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル］アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル］アミン；
Ｎ−［２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン；および
Ｎ−｛５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンジル｝−Ｎ−メチルアミン。
【請求項１５】
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド、またはその（Ｌ）あるいは（Ｄ）酒石酸塩。
【請求項１６】
医薬として使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、溶媒和物もしくは多形。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、溶媒和物もしくは多形、および医薬的に許容できる佐剤、希釈剤またはキャリヤーを含有する医薬組成物。
【請求項１８】
モノアミントランスポーター機能の調節の関与が示唆される障害を治療または予防するための医薬の製造における、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、溶媒和物もしくは多形の使用。
【請求項１９】
障害がうつ病、注意欠乏活動亢進性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、物質乱用障害または性的機能障害である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
早漏を治療または予防するための医薬の製造における、請求項１８に記載の使用。
【請求項２１】
モノアミントランスポーター機能の調節の関与が示唆される障害の治療または予防用医薬組成物であって、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、溶媒和物もしくは多形を含む、前記組成物。
【請求項２２】
早漏の治療または予防用医薬組成物であって、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、溶媒和物もしくは多形を含む、前記組成物。
【請求項２３】
射精潜伏期を延長するための医薬組成物であって、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、溶媒和物もしくは多形を含む、前記組成物。
【請求項２４】
一般式（Ｉ）の化合物：
【化２】
0003936866.tif 000282
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５、およびｎは、請求項１に定めたものである）の製造方法であって、一般式ＩＩの化合物：
【化３】
0003936866.tif 000283
を式Ｉの化合物の形成に適切な反応条件下で反応させることを含み、その際、適切な反応条件が下記のものである方法：
ｉ）Ｒ４／Ｒ５がハロゲンである場合、（ＩＩ）と適切なハロゲン化剤を、反応に不都合な影響を及ぼさない不活性溶媒中で反応させる；
ｉｉ）Ｒ４／Ｒ５が−ＮＯ２である場合、（ＩＩ）と適切なニトロ化剤を、反応に不都合な影響を及ぼさない不活性溶媒中で、室温あるいは室温以下において反応させる；または
ｉｉｉ）Ｒ４／Ｒ５が−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７である場合、中間体スルホニルクロリドと式ＨＮＲ６Ｒ７の必要なアミンを適切な溶媒中で反応させる。
【請求項２５】
式Ｉａの化合物、すなわちＲ５が−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７である式Ｉの化合物：
【化４】
0003936866.tif 000284
を製造するための請求項２４に記載の方法であって、
ａ）式ＩＩの化合物を、所望により適切な溶媒中で、クロロスルホン酸と反応させて式（ＸＩＩ）の化合物：
【化５】
0003936866.tif 000285
を得る工程、
ｂ）ＨＮＲ６Ｒ７と反応させて式（Ｉａ）の化合物を得る工程、
を含む方法。
【請求項２６】
式（ＸＩＩ）の化合物をインサイチューで生成させ、そして単離せずにＨＮＲ６Ｒ７と反応させることを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
さらに、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化６】
0003936866.tif 000286
と式ＨＮＲ１Ｒ２の化合物またはその適切な塩形とを、水素化物型還元剤と一緒に適切な溶媒中で反応させて式（ＩＩ）の化合物を形成することにより、式（ＩＩ）の化合物を製造する工程を含む、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎが請求項１に定めたものであり；Ｒ４およびＲ５が同一でも異なってもよく、−（ＣＨ２）ｐ−Ａ’であり、ここでｐは０、１または２であり、Ａ’は極性基である、一般式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、溶媒和物もしくは多形。
【請求項２９】
極性基が−０．１より負のσ−値を有する、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
一般式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、溶媒和物もしくは多形：
【化７】
0003936866.tif 000287
［式中：
Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（ｍは０、１、２または３）であるか、あるいはＮＲ１Ｒ２は一緒に４員環を表し、その際Ｒ１とＲ２は一緒にＣ３アルキルを表し；
Ｒ３はＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＲ１２およびＣ１−Ｃ４アルコキシを含む群から選択される１以上の基を表し、ここでＲ１２はＣ１−Ｃ６アルキルを表し；そして
Ｒ４およびＲ５は独立してＡ−Ｘを表し；ここでＡは−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０、１または２）を表し；ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＮＲ６Ｒ７またはＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＯＨ、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ１１、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＨＯ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０（ｍは０、１または２）を表し；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は独立してＨまたはＣ１−６アルキルを表し；Ｒ９はＣ１−６アルキルを表し；Ｒ１１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＣＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６またはＳＯ２ＮＲ６Ｒ６を表し；Ｃ１−６アルキル基はＯＨ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ならびにＮ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の異種原子を含む５−または６員複素環式環で置換されていてもよく；あるいは
Ｒ４および／またはＲ５はＮ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の異種原子を含む５−または６員複素環式環を表し；さらにＲ６とＲ７はそれらが結合しているＮ原子と一緒に、ピロリジンもしくはピペリジン環（これらの環はＯＨまたはＣＯＮＨ２で置換されていてもよい）またはモルホリン環（これはＣＯＮＨ２で置換されていてもよい）を表し、ただしＲ４およびＲ５が両方ともＨであることはない］。
【請求項３１】
障害がうつ病、注意欠乏活動亢進性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、物質乱用障害または性的機能障害である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、モノアミン再取込みを阻害する一連の新規なジフェニルエーテル化合物に関する。特に、本発明化合物は選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）としての活性を示し、したがって多様な療法分野で有用である。より注目すべきものとして、本発明化合物は多様な障害の治療または予防に有用であり、これにはモノアミントランスポーター機能の調節の関与が示唆される障害、たとえばうつ病、注意欠乏活動亢進性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、物質乱用障害、および早漏を含めた性的機能障害が含まれる。本発明はそれらの化合物を含有する医薬配合物に関する。
【０００２】
第１態様において本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、溶媒和物もしくは多形を提供する：
【０００３】
【化８】
0003936866.tif 000002
【０００４】
式中：
Ｒ1およびＲ2は同一でも異なってもよく、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、（ＣＨ2）m（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）（ｍは０、１、２または３）であるか、あるいはＲ1とＲ2はそれらが結合している窒素と一緒にアゼチジン環を形成し；
Ｒ3はそれぞれ独立してＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｃ1-4アルキルチオまたはＣ1−Ｃ4アルコキシであり；
ｎは１、２または３であり；そして
Ｒ4およびＲ5は同一でも異なってもよく、下記のものであり：
Ａ−Ｘ：ここでＡは−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ2）p−（ｐは０、１または２）であり；Ｘは水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、ＳＯ2ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、ＮＯ2、ＮＲ6Ｒ11、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ10、ＣＨＯ、ＳＲ10、Ｓ（Ｏ）Ｒ9またはＳＯ2Ｒ10であり；Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ10は同一でも異なってもよく、水素、または独立して１以上のＲ12で置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり；Ｒ9は独立して１以上のＲ12で置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり；Ｒ11は水素、独立して１以上のＲ12で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、ＣＯ2Ｒ9、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ6またはＳＯ2ＮＲ6Ｒ7であり；Ｒ12はＦ（好ましくは最高３個）、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、Ｃ3-6シクロアルキル、ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、またはＮ、ＳおよびＯから選択される１、２もしくは３個の異種原子を含む、独立して１以上のＲ13で置換されていてもよい５−もしくは６員複素環式環であり；あるいはＲ6とＲ7はそれらが結合している窒素と一緒に、独立して１以上のＲ13で置換されていてもよい４−、５−または６員複素環式環を形成している；あるいは
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の異種原子を含む、独立して１以上のＲ13で置換されていてもよい５−または６員複素環式環；
これらにおいてＲ13はヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｆ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）または−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2である；
その際、Ｒ1およびＲ2がメチルであり、Ｒ4およびＲ5が水素であり、かつｎが１である場合、Ｒ3は環ＡとＢを連結するエーテル結合に対してパラの−ＳＭｅ基ではない。
【０００５】
別途指示しない限り、アルキル基はいずれも直鎖または分枝鎖であってよく、炭素原子１〜６個、好ましくは炭素原子１〜４個、特に１〜３個のものである。
別途指示しない限り、複素環式基は５〜７個の環原子を含み、そのうち最高４個は異種原子、たとえば窒素、酸素または硫黄であってよく、飽和、不飽和または芳香族であってよい。複素環式（ヘテロサイクリル）基の例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリノ、ジチアニル、チオモルホリノ、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、スルホラニル、テトラゾリル、トリアジニル、アゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、ジアゼピニルおよびチアゾリニルである。さらに、複素環式基という用語には、縮合複素環式基、たとえばベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、オキサゾロピリジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル；ジヒドロキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、フタルイミド、ベンゾフラニル、ベンゾジアゼピニル、インドリルおよびイソインドリルが含まれる。ヘテロサイクリックという用語も同様な意味をもつ。
【０００６】
好ましくは、Ｒ1およびＲ2は同一でも異なってもよく、水素またはＣ1−Ｃ6アルキル、より好ましくは水素またはメチルである。
好ましくは、Ｒ3はそれぞれ独立して−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、メチルチオ、エチルチオまたはメトキシである。
【０００７】
好ましくは、少なくとも１つのＲ3は環ＡとＢを連結するエーテル結合に対してパラにある。
好ましくは、少なくとも１つのＲ3はメチルチオである。
【０００８】
好ましくは、Ｒ4およびＲ5は同一でも異なってもよく、下記のものである：
−（ＣＨ2）p−Ｘ；ここでｐは０、１または２（好ましくは０または１）であり；Ｘは水素、ヒドロキシ、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、ＳＲ10、ＳＯＲ9またはＳＯ2Ｒ10であり、これらにおいてＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は第１態様に定めたものである；あるいは
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２または３個の異種原子を含む５−または６員複素環式環（好ましくはオキサジアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニルまたはピリミジニル）。
【０００９】
より好ましくは、Ｒ4およびＲ5が同一でも異なってもよく、下記のものである：
−（ＣＨ2）p−Ｘ；ここでｐは０または１であり；Ｘは水素、ヒドロキシ、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7またはＮＲ8ＳＯ2Ｒ9であり；ここでＲ6およびＲ7は同一でも異なってもよく、水素であるか、またはヒドロキシ、ＣＯＮＨ2もしくはＣ1−Ｃ3アルコキシ（好ましくはメトキシ）で置換されていてもよいＣ1−Ｃ3アルキルであり；Ｒ8は水素、ヒドロキシエチルまたはメチルであり；Ｒ9はメチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチルまたはメトキシエチルである；あるいは
トリアゾリル、イミダゾリルまたはピラゾリル。
【００１０】
より好ましくは、Ｒ4およびＲ5が両方とも水素であることはない。さらに好ましくは、Ｒ4は水素である。
より好ましくは、Ｒ6およびＲ7は同一でも異なってもよく、水素であるか、ヒドロキシ、−ＣＯＮＨ2もしくはＣ1-3アルコキシ（好ましくはメトキシ）で置換されていてもよいＣ1−Ｃ3アルキルである。より好ましくは、Ｒ6およびＲ7は同一でも異なってもよく、水素またはメチル、さらに好ましくは水素である。
【００１１】
Ｒ12が存在する場合、これは好ましくはオキサジアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニルまたはピリミジニル、より好ましくはトリアゾリル、イミダゾリルまたはピラゾリルである。
【００１２】
Ｒ6とＲ7がそれらの結合している窒素と一緒に複素環式環を形成している場合、好ましい環はピロリジンまたはピペリジン環（それぞれＯＨまたはＣＯＮＨ2で置換されていてもよい）またはモルホリン環（ＣＯＮＨ2で置換されていてもよい）である。
【００１３】
好ましくは、Ｒ11は水素またはＣ1-6アルキルである。
好ましくは、Ｒ8は水素、ヒドロキシエチルまたはメチル、より好ましくは水素である。
【００１４】
好ましくは、Ｒ9はメチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチルまたはメトキシエチル、より好ましくはメチルまたはエチル（好ましくはメチル）である。
【００１５】
好ましくは、Ｒ10はメチルまたはエチルである。
好ましくは、ｐは１または０、より好ましくは０である。
好ましくは、
Ｒ1およびＲ2は同一でも異なってもよく、水素またはメチルであり；
少なくとも１つのＲ3はエーテル結合に対してパラにあり、ＣＦ3、ＯＣＦ3、メチルチオ、エチルチオまたはメトキシであり；
Ｒ4およびＲ5は同一でも異なってもよく、
−（ＣＨ2）p−Ｘ；ここでｐは０または１であり；Ｘは水素、ヒドロキシ、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9、ＳＲ10、ＳＯＲ9またはＳＯ2Ｒ10であり；ここでＲ6およびＲ7は同一でも異なってもよく、水素であるか、またはヒドロキシ、−ＣＯＮＨ2もしくはＣ1−Ｃ3アルコキシ（好ましくはメトキシ）で置換されていてもよいＣ1−Ｃ3アルキルであり；あるいはＲ6とＲ7はそれらが結合している窒素原子と一緒にモルホリン、ピロリジンもしくはピペリジン環を形成していてもよく、これらはＯＨまたはＣＯＮＨ2で置換されていてもよく；Ｒ8は水素、ヒドロキシエチルまたはメチル（好ましくは水素）であり；Ｒ9はメチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチルまたはメトキシエチルであり；Ｒ10はメチルまたはエチルである；あるいは
オキサジアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニルまたはピリミジニル基
である。
【００１６】
より好ましくは、
Ｒ1およびＲ2は同一でも異なってもよく、水素またはメチルであり；
少なくとも１つのＲ3はエーテル結合に対してパラにあり、ＣＦ3、ＯＣＦ3、メチルチオ、エチルチオまたはメトキシであり、少なくとも１つのＲ3はメチルチオまたはエチルチオであり；
Ｒ4およびＲ5は同一でも異なってもよく、
−（ＣＨ2）p−Ｘ；ここでｐは０または１であり；Ｘは水素、ヒドロキシ、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7またはＮＲ8ＳＯ2Ｒ9であり；ここでＲ6およびＲ7は同一でも異なってもよく、水素であるか、またはヒドロキシ、−ＣＯＮＨ2もしくはＣ1−Ｃ3アルコキシ（好ましくはメトキシ）で置換されていてもよいＣ1−Ｃ3アルキルであり；Ｒ8は水素、ヒドロキシエチルまたはメチルであり；Ｒ9はメチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチルまたはメトキシエチルである；あるいは
トリアゾリル、イミダゾリルまたはピラゾリル
である。
【００１７】
さらに好ましくは、
Ｒ1およびＲ2は同一でも異なってもよく、水素またはメチルであり；
少なくとも１つのＲ3はエーテル結合に対してパラにあり、ＣＦ3、ＯＣＦ3、メチルチオまたはメトキシであり、少なくとも１つのＲ3はメチルチオであり；
Ｒ4は水素であり；
Ｒ5は
−（ＣＨ2）p−Ｘ；ここでｐは０または１であり；Ｘは水素、ヒドロキシ、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7またはＮＲ8ＳＯ2Ｒ9であり；ここでＲ6およびＲ7は同一でも異なってもよく、水素であるか、またはヒドロキシ、−ＣＯＮＨ2もしくはＣ1−Ｃ3アルコキシ（好ましくはメトキシ）で置換されていてもよいＣ1−Ｃ3アルキルであり；Ｒ8は水素、ヒドロキシエチルまたはメチルであり；Ｒ9はメチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチルまたはメトキシエチルである；あるいは
トリアゾリル、イミダゾリルまたはピラゾリル
である。
【００１８】
より好ましくは、Ｒ4およびＲ5が両方とも水素であることはない。
誤解を避けるために、別途指示しない限り、置換されたという用語は１以上の定めた基で置換されたことを意味する。基が多数の別個の基から選択される場合、選択される基は同一でも異なってもよい。
【００１９】
誤解を避けるために、独立してという用語は、１以上の置換基が多数の可能な置換基から選択される場合、それらの基が同一でも異なってもよいことを意味する。
【００２０】
好ましい式（Ｉ）の化合物には下記のものが含まれる：
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド；
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド；
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド；
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド；
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド；
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド；
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゾニトリル；
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンズアミド；
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンズアミド；
３−［（メチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝メタンスルホンアミド；
４−［３−メトキシ−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−３−［（メチルアミノ）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−メチル−３−［（メチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンズアミド；
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［３−メトキシ−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンズアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンジル］アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル］アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル］アミン；
Ｎ−［２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン；および
Ｎ−｛５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンジル｝−Ｎ−メチルアミン。
【００２１】
本発明化合物は選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＲＩ）であり（したがって副作用の可能性が少ない）、即効性であって（このため、効果を必要とする直前に投与するのに適する）、望ましい力価および関連特性を備えているという利点をもつ。ノルアドレナリンまたはドーパミンではなくセロトニンの再取込みを選択的に阻害する化合物が好ましい。
【００２２】
本発明者らは、これらの特性をもつ式Ｉの化合物がＲ4／Ｒ5において比較的極性の基をもつことを見出した。
したがって他の態様によれば本発明は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびｎが第１態様に定めたものであり；Ｒ4およびＲ5が同一でも異なってもよく、−（ＣＨ2）p−Ａ’であり、ここでｐは０、１または２であり、Ａ’は極性基である、一般式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類を提供する。この態様において、極性基は負のπ−値をもつものと定義できる（参照：Ｃ．Ｈａｎｓｃｈ  ａｎｄ  Ａ．Ｌｅｏ，”Ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  Ｃｏｎｓｔａｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  Ａｎａｋｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ”，Ｗｉｌｙ，ニューヨーク，１９７９）。この系において、たとえばＨは０．００のπ−値をもち、−ＯＣＨ3は−０．０２のπ−値をもち、−ＳＯ2ＮＨ2は−１．８２のπ−値をもつ［参照：同書の表ＶＩ−Ｉ，”解明された芳香族置換基”，ｐ．４９］。より好ましい極性基はより負のπ−値をもつ：たとえば好ましい基は−０．１より負のπ−値、より好ましくは−０．５より負の値、最も好ましくは−１．０より負の値をもつ。上記の定義においてｐがゼロ以外の場合であっても、Ａ’の定義はｐがゼロである場合のように上記の参考文献に基づく。
【００２３】
塩基性中心をもつ本発明化合物の医薬的または動物医薬的に許容できる塩類は、たとえば無機酸（たとえば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸）、カルボン酸または有機スルホン酸により形成される無毒性酸付加塩である。例にはＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、硫酸塩または硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、カンシラート（ｄ−ショウノウスルホン酸塩）、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモエート（ｐａｍｏａｔｅ）塩が含まれる。本発明化合物は、塩基を用いて、医薬的または動物医薬的に許容できる金属塩、特に無毒性アルカリおよびアルカリ土類金属塩をも提供できる。例にはナトリウム塩、カリウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩およびジエタノールアミン塩が含まれる。医薬的に許容できる適切な塩類に関する総説については、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１−１９，１９７７；Ｂｉｇｈｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３３（１９８６），２０１−２１７；およびＰ．Ｌ．Ｇｏｕｌｄ，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｂｋｅｒ社，ニューヨーク，１９９６，Ｖｏｌ．１３，ｐ．４５３−４９７参照。
【００２４】
本発明化合物の医薬的に許容できる溶媒和物には、その水和物が含まれる。
本発明の化合物および各種塩類の範囲には、その多形も含まれる。
好ましい塩類は、酒石酸塩、特にＬ−酒石酸塩およびＤ−酒石酸塩（ラセミＤ／Ｌ−酒石酸塩も）；リン酸塩；塩酸塩；クエン酸塩酸；および硫酸塩である。他の好ましい塩類はナトリウム塩である（実施例２８参照）。
【００２５】
以下、本発明のいずれかの態様において定めた化合物、それらの医薬的に許容できる塩類、それらの溶媒和物または多形（化学的プロセスにおける中間体化合物を除く）を”本発明化合物”と呼ぶ。
【００２６】
本発明化合物は１以上のキラル中心をもつ場合があり、したがって多数の立体異性体の形で存在することがある。すべての立体異性体およびその混合物が本発明の範囲に含まれる。ラセミ化合物は、当業者に既知の方法でキラル固定相を用いる調製用ＨＰＬＣおよびカラムにより分離するか、または分割して、個々の鏡像異性体を得ることができる。さらに、キラル中間体化合物を分割して、本発明のキラル化合物の製造に用いることもできる。
【００２７】
本発明化合物は１以上の互変異性体の形で存在することもできる。すべての互変異性体およびその混合物が本発明の範囲に含まれる。たとえば２−ヒドロキシピリジニルという記載はその互変異性体形α−ピリドニルをも包含する。
【００２８】
本発明は放射性標識化合物も包含する。
最終的な脱保護工程の前に製造される可能性のある本発明化合物の特定の保護された誘導体が、そのままでは薬理活性をもたないが、場合によっては経口投与または非経口投与した後に体内で代謝されて、薬理活性をもつ本発明化合物を形成する可能性があることは、当業者に自明であろう。したがってそのような誘導体を”プロドラッグ”と記載する。さらに、特定の本発明化合物が他の本発明化合物のプロドラッグとして作用する場合もある。
【００２９】
本発明化合物の保護された誘導体およびプロドラッグはすべて、本発明の範囲に含まれる。本発明化合物の適切なプロドラッグの例は、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ｔｏｄａｙ，Ｖｏｌ．１９，Ｎｏ．９，１９８３，ｐｐ．４９９−５３８、およびＴｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ３１，ｐｐ．３０６−３１６、および”Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５，Ｃｈａｐｔｅｒ  １に記載されている（それらの文献の記載を本明細書に参考として援用する）。
【００３０】
さらに、たとえばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，”Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”（その文献の記載を本明細書に参考として援用する）に記載される”プロモイエティ（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｙ）”として当業者に知られる特定の部分を適切な官能基上に配置しうることは、当業者に自明であろう。
【００３１】
本発明化合物の好ましいプロドラッグには下記のものが含まれる：エステル、炭酸エステル、ヘミ−エステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバメート、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル類、アセタールおよびケタール。
【００３２】
本発明化合物は既知の方法で多様な様式において製造できる。
下記の反応スキームおよび以下において、別途記載しない限りＲ1〜Ｒ13、ｎ、ｍおよびｐは第１態様に定めたものである。これらの方法は本発明の他の態様をなす。
【００３３】
本明細書全体においては、一般式をローマ数字Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶなどにより表示する。これらの一般式のサブセットをＩａ、Ｉｂ、Ｉｃなど．．．．ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃなどと定義する。
【００３４】
一般式（Ｉ）の化合物は一般式（ＩＩ）の化合物から多様な方法で製造できる（反応スキーム１参照）。ここでＬは適切な脱離基、たとえばハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）またはスルホン酸エステル、たとえばトリフルオロメタンスルホン酸エステルもしくはメタンスルホン酸エステルであり、好ましくはＬはＦまたはＣｌである。
【００３５】
【化９】
0003936866.tif 000003
【００３６】
たとえば：
ｉ）Ｒ4／Ｒ5がハロゲンである場合、（ＩＩ）と適切なハロゲン化剤を、反応に不都合な影響を及ぼさない不活性溶媒中で反応させる。適切なハロゲン化剤にはトリフルオロメタンスルホン酸およびＮ−ヨードスクシンイミドが含まれ、適切な不活性溶媒にはジクロロメタンが含まれる：本明細書の実施例１６に示す；
ｉｉ）Ｒ4／Ｒ5が−ＮＯ2である場合、（ＩＩ）と適切なニトロ化剤（たとえばアルカリ金属硝酸塩）を、反応に不都合な影響を及ぼさない不活性溶媒中で、室温以下において反応させる。適切なニトロ化剤にはトリフルオロメタンスルホン酸／硝酸カリウムが含まれ、適切な不活性溶媒にはトリフルオロ酢酸が含まれる：本明細書の実施例２１に示す；または
ｉｉｉ）Ｒ4／Ｒ5が−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7である場合、中間体スルホニルクロリドと式ＨＮＲ6Ｒ7の必要なアミンを適切な溶媒中で反応させる。適切な溶媒にはエタノールが含まれ、反応は一般に室温以下で実施される。たとえばＲ5が−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7である式（Ｉａ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物から、（ＩＩ）とクロロスルホン酸の反応による中間体スルホニルクロリド（ＸＩＩ）を経由し、次いでＨＮＲ6Ｒ7との反応により製造できる。反応条件は一般に低温を含む。反応はそのまま、すなわち溶媒の不存在下で、または反応に不都合な影響を及ぼさない不活性溶媒の存在下で実施できる。適切な不活性溶媒にはジクロロメタンが含まれ、一般的な反応温度は０℃である：本明細書の実施例２８に示す。中間体スルホニルクロリド（ＸＩＩ）を単離精製し、次いでＨＮＲ6Ｒ7と反応させるか、あるいはその場で生成させ、次いで単離せずにＨＮＲ6Ｒ7と反応させてもよい。
【００３７】
【化１０】
0003936866.tif 000004
【００３８】
したがって他の態様によれば本発明は、一般式（ＩＩ）の化合物から一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法を提供する。好ましい態様においては、式（ＩＩ）の化合物を適切な溶媒中でクロロスルホン酸と反応させて式（ＸＩＩ）の化合物にした後、ＨＮＲ6Ｒ7と反応させて式（Ｉａ）の化合物にすることにより、式（Ｉａ）の化合物を製造する方法が提供される。好ましくは、式（ＸＩＩ）の化合物をその場で生成させ、単離せずにＨＮＲ6Ｒ7と反応させる。
【００３９】
一般式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物から、一般式ＨＮＲ1Ｒ2のアミンまたはその適切な塩形を水素化物型還元剤と一緒に適切な溶媒中で反応させることにより製造される。Ｒ1またはＲ2が水素である場合、適切な溶媒にはプロトン溶媒、たとえばエタノールが含まれ、水素化ホウ素ナトリウムが適切な還元剤である。Ｒ1またはＲ2がどちらも水素でない場合、テトラヒドロフラン／ジクロロメタンが適切な溶媒系であり、水素化トリ（アセトキシ）ホウ素ナトリウムが適切な還元剤である。そのような反応には、ＨＮＲ1Ｒ2の塩形、たとえば塩酸塩を用いるのが好ましく、ＨＮＲ1Ｒ2塩の溶解度を補助するための助剤塩基、たとえばトリエチルアミンを所望により添加してもよい。
【００４０】
式（ＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＶ）の化合物と一般式（Ｖ）のアルデヒド化合物の結合により製造できる。そのような結合反応は、当技術分野で既知の方法により、たとえば適切な溶媒、たとえばジメチルホルムアミド中、適切な反応条件下、たとえば高められた温度で不活性雰囲気下に、炭酸カリウムと反応させることにより達成できる。
【００４１】
あるいは一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＶＩＩ）の化合物から（スキーム２参照）（ＩＩ）の製造（スキーム１参照）と同様な様式で製造できる。
【００４２】
【化１１】
0003936866.tif 000005
【００４３】
一般式（ＶＩＩ）の化合物は、（ＶＩ）と（ＩＶ）から、（ＩＩＩ）の製造（スキーム１参照）と同様な様式で製造できる。
あるいは特定のＲ4／Ｒ5置換基をもつ一般式（Ｉ）の化合物を既知の方法で他の式（Ｉ）の化合物に変換できる。たとえば：
ｉ）Ｒ4／Ｒ5がハロゲン、たとえばクロロ、ブロモまたはヨードである場合、それをＰｄ（０）または（ＩＩ）触媒の存在下に高沸点溶媒中、高められた温度でシアン化物塩と反応させることにより、シアノに変換できる。適切なＰｄ触媒にはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムが含まれ、適切なシアン化物塩にはＺｎ（ＣＮ）2が含まれ、反応に不都合な影響を及ぼさない適切な高沸点溶媒にはジメチルホルムアミドが含まれる：本明細書の実施例８１に例示；
ｉｉ）Ｒ4／Ｒ5がハロゲン、たとえばクロロ、ブロモまたはヨードである場合、中間体をシアノエステルを経て−ＣＨ2ＣＮに変換できる。中間シアノエステルは、銅（Ｉ）塩および塩基の存在下に高沸点溶媒中、高められた温度でα−シアノアセテートと反応させることにより形成できる。適切なα−シアノアセテートにはα−シアノ酢酸エチルが含まれ、適切な銅（Ｉ）塩には臭化銅（Ｉ）が含まれ、適切な塩基には炭酸カリウムが含まれ、適切な高沸点溶媒にはジメチルスルホキシドが含まれる。次いでこの中間体シアノエステルを高沸点溶媒中、高められた温度において水酸化物塩で処理することにより、１工程で加水分解および脱カルボキシル化できる。適切な水酸化物塩には水酸化ナトリウムが含まれ、適切な高沸点溶媒には水性ジオキサンが含まれる：本明細書の実施例８９に例示；
ｉｉｉ）Ｒ4／Ｒ5がハロゲン、たとえばクロロ、ブロモまたはヨードである場合、反応に不都合な影響を及ぼさない不活性高沸点溶媒中、高められた温度において、アルキルチオール酸塩およびＰｄ（０）または（ＩＩ）触媒で処理することにより、対応するスルフィド−ＳＲに変換できる。適切なアルキルチオラート塩にはメタンチオール酸ナトリウムが含まれ、適切なＰｄ触媒にはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムが含まれ、適切な高沸点溶媒にはジメチルスルホキシドが含まれる：本明細書の実施例１４１に例示；
ｉｖ）Ｒ4／Ｒ5がハロゲン、たとえばクロロ、ブロモまたはヨードである場合、高圧でＰｄ（０）または（ＩＩ）触媒を用いてアルコール系溶媒（ＲＯＨ；ＲはＣ1−Ｃ4アルキル）中、塩基の存在下に高められた温度において一酸化炭素で処理することにより、対応するエステル−ＣＯ2Ｒに変換できる。たとえばこの反応は約１００ｐ．ｓ．ｉ．付近の圧力で実施でき、その際適切なＰｄ触媒にはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムが含まれ、適切な塩基にはトリエチルアミンが含まれ、適切なアルコール系溶媒にはメタノールが含まれる：本明細書の実施例１５１に例示；
ｖ）Ｒ4／Ｒ5がハロゲン、たとえばヨードである場合、反応に不都合な影響を及ぼさない不活性溶媒中において、一酸化炭素、対応する式ＨＮＲ6Ｒ7のアミンおよびＰｄ（０）触媒で処理することにより、対応するアミド−ＣＯＮＲ6Ｒ7（Ｒ6およびＲ7は前記に定めたものである）に変換できる。適切な触媒にはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムが含まれ、適切な溶媒にはジメチルホルムアミドが含まれる。この反応は好ましくは高められた温度および圧力で実施される：本明細書の実施例１００に例示；
ｖｉ）Ｒ4／Ｒ5がハロゲン、たとえばクロロ、ブロモまたはヨードである場合、適切な溶媒中、高められた温度でトリブチル（シアノメチル）スタンナン
［Ｍ．Ｋｏｓｕｇｉ，Ｍ．Ｉｓｈｉｇｕｒｏ，Ｙ．Ｎｅｇｉｓｈｉ，Ｈ．Ｓａｎｏ，Ｔ．Ｍｉｇｉｔａ，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９８４，１５１１−１５１２による］およびＰｄ触媒との反応により−ＣＨ2ＣＮに変換できる。適切な触媒にはビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）が含まれ、適切な溶媒にはｍ−キシレンが含まれる。：本明細書の実施例８８に例示；
ｖｉｉ）Ｒ4／Ｒ5がハロゲン、たとえばブロモである場合、塩基と一緒に銅粉末および目的とする複素環式化合物で処理することにより、複素環式基に変換できる。適切な複素環式化合物は前記に定めたものであり、１，２，３−トリアゾールが含まれ、適切な塩基には炭酸カリウムが含まれ、この反応は好ましくは高められた温度で実施される。：本明細書の実施例１８１に例示；
ｖｉｉｉ）Ｒ4／Ｒ5がハロゲン、たとえばブロモである場合、反応に不都合な影響を及ぼさない不活性溶媒中、高められた温度において、ビニルスルホンアミド、Ｐｄ（０）または（ＩＩ）触媒および適切な塩基で処理することにより、α，β−不飽和スルホンアミドに変換できる。適切なＰｄ触媒にはトリ（ｏ−トリル）ホスフィンの存在下での酢酸パラジウム（ＩＩ）が含まれ、適切な塩基にはトリエチルアミンが含まれ、適切な不活性溶媒にはアセトニトリルが含まれる：本明細書の実施例６７に例示；
ｉｘ）Ｒ4／Ｒ5がハロゲン、たとえばブロモである場合、反応に不都合な影響を及ぼさない不活性溶媒中、高められた温度において、アクリルアミド、Ｐｄ（０）または（ＩＩ）触媒および適切な塩基で処理することにより、α，β−不飽和アミドに変換できる。適切なＰｄ触媒にはトリ（ｏ−トリル）ホスフィンの存在下での酢酸パラジウム（ＩＩ）が含まれ、適切な塩基にはトリエチルアミンが含まれ、適切な不活性溶媒にはアセトニトリルが含まれる：本明細書の実施例６８に例示；
ｘ）Ｒ4／Ｒ5がα，β−不飽和スルホンアミドである場合、適切な温度において、反応に不都合な影響を及ぼさない不活性溶媒中、適切な還元剤で処理することにより、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ2ＮＨ2に変換できる。適切な還元剤には高められた温度におけるトシルヒドラジドが含まれ、適切な不活性溶媒にはトルエンが含まれる：本明細書の実施例７１に例示；
ｘｉ）Ｒ4／Ｒ5がニトロである場合、プロトン溶媒中、室温以上の温度において還元剤で処理することにより、対応する−ＮＨ2基に還元できる。適切な還元剤には鉄粉末／塩化カルシウムが含まれ、適切なプロトン溶媒には水性エタノールが含まれ、一般的な反応温度は約７０〜約１００℃、好ましくは約９０℃である：本明細書の実施例１０７に例示；
ｘｉｉ）Ｒ4／Ｒ5が−ＮＨ2である場合、塩基の存在下に、反応に不都合な影響を及ぼさない不活性溶媒中、室温以下の温度でスルホニル化剤と反応させることにより、対応する−ＮＨＳＯ2Ｒ9基に変換できる。適切なスルホニル化剤には無水メタンスルホン酸が含まれ、適切な塩基にはトリエチルアミンが含まれ、適切な不活性溶媒にはテトラヒドロフランが含まれる：本明細書の実施例１１４に例示；
ｘｉｉｉ）Ｒ4／Ｒ5が−ＮＨ2である場合、反応に不都合な影響を及ぼさない不活性溶媒中、高められた温度において、Ｎ’−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾノホルムアミドおよび適切な酸で処理することにより、トリアゾールに変換できる。適切な酸にはｐ−トルエンスルホン酸が含まれ、適切な溶媒にはトルエンが含まれる：本明細書の実施例１８９に例示；
ｘｉｖ）Ｒ4／Ｒ5が−ＮＨＳＯ2Ｒ9基である場合、適切な不活性溶媒中においてアルキル化剤および塩基で処理することにより、対応する−ＮＲ8ＳＯ2Ｒ9基に変換できる。適切なアルキル化剤の例には２−ブロモエタノールが含まれ、適切な塩基には炭酸カリウムが含まれ、適切な溶媒にはアセトニトリルが含まれる：本明細書の実施例１２２に例示；
ｘｉｖ）Ｒ4／Ｒ5がスルホンアミドである場合、反応に不都合な影響を及ぼさない溶媒中においてアシル化剤および塩基で処理することにより、アシルスルホンアミドに変換できる。適切なアシル化剤には無水酢酸が含まれ、適切な塩基にはトリエチルアミンが含まれ、適切な溶媒にはジクロロメタンが含まれる：本明細書の実施例６６に例示；
ｘｖｉ）Ｒ4／Ｒ5が−ＣＮである場合、反応に不都合な影響を及ぼさない不活性溶媒中において水素化物型還元剤で処理することにより、対応するアルデヒドに変換できる。適切な還元剤の例には水素化アルミニウムリチウムが含まれ、適切な不活性溶媒にはテトラヒドロフランが含まれる。そのような反応は好ましくは低温で不活性雰囲気において実施される：本明細書の実施例１５７に例示；
ｘｖｉｉ）Ｒ4／Ｒ5がニトリル−ＣＮである場合、塩基性、酸化的または酸性条件下での加水分解により、対応する−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2基に変換できる。塩基性加水分解は、好ましくは水酸化物塩、たとえば水酸化カリウムを用いてプロトン溶媒、たとえばｔ−ブタノール中、高められた温度で実施される：本明細書の実施例９１に例示。酸化的加水分解は、好ましくは過酸化水素を用いて極性溶媒、たとえばジメチルスルホキシド中、適切な塩基、たとえば炭酸カリウムの存在下に、室温以下の温度で実施される：本明細書の実施例９０に例示。酸性加水分解は、好ましくは強酸、たとえばリン酸を用いて、高められた温度で実施される：本明細書の実施例９２に例示。
【００４４】
ｘｖｉｉｉ）Ｒ4／Ｒ5が−ＣＮである場合、水素化物型還元剤、たとえば水素化アルミニウムリチウムで処理することにより、対応するアミン−ＣＨ2ＮＨ2に還元できる：本明細書の実施例１１０に例示；
ｘｉｘ）Ｒ4／Ｒ5が−ＣＨＯである場合、適切な溶媒中において還元剤で処理することにより、対応するアルコールＣＨ2ＯＨに還元できる。適切な還元剤の例には水素化ホウ素ナトリウムが含まれ、適切な溶媒にはエタノールが含まれる：本明細書の実施例１５７に例示；
ｘｘ）Ｒ4／Ｒ5がである場合、低温においてプロトン溶媒中、酸化剤、たとえばＯｘｏｎｅ（ＲＴＭ）または過酸化水素で処理することにより、対応するスルホキシド−Ｓ（Ｏ）Ｒ9に変換できる：本明細書の実施例１４５または１４９に例示；
ｘｘｉ）Ｒ4／Ｒ5が−ＳＲ10である場合、プロトン溶媒中、酸化剤、たとえばＯｘｏｎｅ（ＲＴＭ）または過酸化水素で低温処理することにより、対応するスルホン−ＳＯ2Ｒ10に変換できる：本明細書の実施例１４６および１５０に例示；
ｘｘｉｉ）Ｒ4／Ｒ5がエステルである場合、水素化物型還元剤、たとえば水素化アルミニウムリチウムで処理することにより、対応するアルコール基−ＣＨ2ＯＨに還元できる：本明細書の実施例１５４に例示；
ｘｘｉｉｉ）Ｒ4／Ｒ5がエステルである場合、水および適切な補助溶媒の存在下に適切な水酸化物塩で処理することにより、対応する酸−ＣＯ2Ｈに変換できる。適切な水酸化物塩には水酸化リチウムが含まれ、適切な補助溶媒にはテトラヒドロフランが含まれる：本明細書の実施例１５８に例示；ならびに
ｘｘｉｖ）Ｒ4／Ｒ5がカルボン酸である場合、反応に不都合な影響を及ぼさない不活性溶媒中において、結合剤、塩基およびアミンＨＮＲ6Ｒ7で処理することにより、対応するアミド−ＣＯＮＲ6Ｒ7に変換できる。適切な結合剤には１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下における塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドが含まれ、適切な塩基にはトリエチルアミンが含まれ、適切な溶媒にはジクロロメタンが含まれる：本明細書の実施例１５９に例示。
【００４５】
あるいは、特定のＮＲ1Ｒ2基をもつ一般式（Ｉ）の化合物を、異なるＮＲ1Ｒ2基をもつ一般式（Ｉ）の化合物に変換できる。たとえば：
ｉ）Ｒ1またはＲ2が水素である式（Ｉ）の化合物は、その式（Ｉ）の化合物とアルデヒドおよび水素化物型還元剤の反応により、Ｒ1またはＲ2がどちらも水素でない式（Ｉ）の化合物に変換できる。適切なアルデヒドにはホルムアルデヒドが含まれ、適切な還元剤には水素化トリ（アセトキシ）ホウ素ナトリウムが含まれ、この反応は好ましくは反応を妨害しない溶媒、たとえばジクロロメタン中、室温以下の温度で実施される：本明細書の実施例１８３に例示；ならびに
ｉｉ）Ｒ1が水素である式（Ｉ）の化合物は、その式（Ｉ）の化合物とホルミル化剤を適切な溶媒中で反応させ、次いで中間体Ｎ−ホルミル化合物を不活性溶媒中、好ましくは高められた温度において、水素化物型還元剤で還元することにより、Ｒ1がメチルである他の式（Ｉ）の化合物に変換できる。適切なホルミル化剤にはギ酸ペンタフルオロフェニル（ギ酸、ペンタフルオロフェノールおよびジシクロヘキシルカルボジイミドから製造）が含まれ、ホルミル化に適切な溶媒にはジクロロメタンが含まれる。適切な還元剤にはポラン−テトラヒドロフラン複合体が含まれ、還元に適切な不活性溶媒にはテトラヒドロフランが含まれる：本明細書の実施例１２８に例示。
【００４６】
あるいは、一般式（Ｉ）の化合物は一般式（ＶＩＩＩ）の化合物から製造できる（反応スキーム３参照）。ここでＬは反応スキーム１について定めたものであり、ＴはＣＨ2ＮＲ1Ｒ2に変換できる基である。適切なＴ置換基にはカルボキシ、アルコキシカルボニル、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2が含まれる。
【００４７】
【化１２】
0003936866.tif 000006
【００４８】
式（ＶＩＩＩ）の化合物を（Ｉ）に変換する方法には下記のものが含まれる：
ｉ）Ｔがカルボキシまたはアルコキシカルボニルである場合、一般式ＮＨＲ1Ｒ2のアミンと反応させてアミドを形成した後、このアミドを還元して式（Ｉ）の化合物を得ることによる。このような一般式（Ｉ）の化合物をさらに、適切なアルデヒドおよび水素化物型還元剤と反応させるか、またはホルミル化剤と反応させた後に水素化物型還元剤と反応させて、式（Ｉ）の化合物にする；
ｉｉ）Ｔが−ＣＮである場合、式−ＣＨ2ＮＨ2の対応するアミンへの還元による。さらにＲ1またはＲ2のうち一方または両方が水素でない式（Ｉ）の化合物を製造するためには、さらにこのアミンを適切なアルデヒドおよび水素化物型還元剤と反応させるか、またはホルミル化剤と反応させた後に水素化物型還元剤と反応させて、式（Ｉ）の化合物にする；ならびに
ｉｉｉ）Ｔが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2である場合、還元してアミンを得た後、Ｒ1および／またはＲ2のいずれかが水素である場合、所望によりアルデヒドで処理した後に還元するか、またはホルミル化剤で処理した後に水素化物型還元剤で処理して、適宜別のＲ1および／またはＲ2基に変換することによる。
【００４９】
一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＸ）の化合物と一般式（ＩＶ）の化合物の結合により製造できる。このような結合反応の試薬および条件は、先に反応スキーム１において一般式（ＩＶ）の化合物と一般式（Ｖ）の化合物の結合について定めたものである。
【００５０】
一般式（ＩＸ）の化合物は、一般式（Ｘ）の化合物から製造できる（反応スキーム４参照）。
【００５１】
【化１３】
0003936866.tif 000007
【００５２】
一般式（ＩＸ）の化合物は、一般式（Ｘ）の化合物を芳香族親電子置換して直接に式ＩＸの化合物を得ることにより製造できる。あるいは、式（ＩＸ）の化合物は２以上の工程で製造できる；式（Ｘ）の化合物を芳香族親電子置換して中間体化合物にし、次いでこれをさらに反応させて式（ＩＸ）の化合物を得る。中間体化合物を単離するか、または単離せずにその場で生成させることができる。好ましい経路をスキーム５に示す。
【００５３】
【化１４】
0003936866.tif 000008
【００５４】
式（Ｘ）の化合物を塩化スルホニルと反応させて式（ＸＩ）の化合物にし、次いでＨＮＲ6Ｒ7と反応させて式（ＩＸａ）の化合物を得る。
式（Ｉａ）の化合物への好ましい経路をスキーム６に示す。式（ＶＩＩＩａ）の化合物から式（Ｉａ）の化合物への還元を伴う最終工程に好ましい反応条件は、ボラン−テトラヒドロフラン複合体による処理である（実施例６１参照）。
【００５５】
【化１５】
0003936866.tif 000009
【００５６】
他の態様によれば本発明は、前記に定めた式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）および（ＸＩＩ）の化合物を提供する。一般式（ＩＩ）においてＲ1およびＲ2がメチルであり、かつｎが１である場合、Ｒ3は環ＡとＢを連結するエーテル結合に対してパラの−ＳＭｅ基ではない。
【００５７】
式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＩＸ）の化合物は既知であり、市販されているか、あるいは市販の物質から既知の方法で得ることができる。
式Ｉの化合物の合成中に感受性官能基を保護および脱保護する必要がありうることは当業者に自明であろう。これは常法により、たとえば”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，第３版，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ社，１９９９の記載に従って行なうことができる。実施例１２１に、本発明化合物の合成に際して用いる保護基方式の例を示す。
【００５８】
ジアリールエーテルを多数の合成法で製造できることは当業者に自明であろう。方法の概説についてはＪ．Ｓ．Ｓａｗｙｅｒ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５６（２０００）５０５４−５０６５参照；これを本明細書に参考として援用する。
【００５９】
本発明化合物は、ヒトを含めた哺乳動物において薬理活性をもつため有用である。より具体的には、本発明化合物はモノアミントランスポーター機能の関与が示唆される障害の治療または予防に有用である。このような疾病状態には下記のものが含まれる：高血圧症、うつ病（たとえば癌患者のうつ病、パーキンソン患者のうつ病、心筋梗塞後うつ病、亜症候性症状性うつ病（ｓｕｂｓｙｎｄｒｏｍａｌ  ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、不妊女性のうつ病、小児うつ病、重症性うつ病、単発性うつ病、再発性うつ病、幼児虐待誘発性うつ病、分娩後うつ病および老人性不機嫌症候群（ｇｒｕｍｐｙ  ｏｌｄ  ｍａｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ））、全身性不安障害、恐怖症（たとえば広所恐怖症、社会恐怖症および単純恐怖症）、心的外傷後ストレス症候群、回避的人格障害、早漏、摂食障害（たとえば神経性食欲不振症および神経性大食症）、肥満症、薬物依存症（たとえばアルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチンおよびベンゾジアゼピンに対する嗜癖）、群発頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性障害、パニック障害、記憶障害（たとえば痴呆、健忘性障害および老年性認知低下（ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｃｌｉｎｅ，ＡＲＣＤ））、パーキンソン病（たとえばパーキンソン病における痴呆、神経遮断薬誘発性パーキンソン病および遅発性ジスキネジー）、内分泌障害（たとえば高プロラクチン血症）、血管攣縮（特に脳血管の）、小脳性運動失調症、消化管障害（運動性および分泌の変化を伴うもの）、精神分裂病の陰性症状、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、ストレス性失禁、トゥーレット症候群、抜毛癖、盗癖、雄性インポテンス、注意欠乏活動亢進性障害（ＡＤＨＤ）、慢性発作性片頭痛、頭痛（血管障害を伴うもの）、情動不安定、病的号泣、睡眠障害（脱力発作）およびショック。
【００６０】
特に関心がもたれる障害には、うつ病、注意欠乏活動亢進性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、物質乱用障害、および早漏（特に）を含めた性的機能障害が含まれる。早漏は性的相手への陰茎挿入前、挿入時または挿入直後における持続性および再発性射精と定義できる。これは個体の希望以前に起きる射精とも定義できる［参照：”Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ”，第１６版，ｐ．１５７６，Ｍｅｒｃｋ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ出版，１９９２］。
【００６１】
したがって他の態様によれば本発明は下記を提供する：
ｉ）医薬として使用するための、第１態様に定めた式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、溶媒和物もしくは多形；
ｉｉ）モノアミントランスポーター機能の調節の関与が示唆される障害、たとえばうつ病、注意欠乏活動亢進性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、物質乱用障害、または早漏を含めた性的機能障害を治療または予防するための医薬の製造における、第１態様に定めた式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、溶媒和物もしくは多形の使用；
ｉｉｉ）早漏を治療または予防するための医薬の製造における、第１態様に定めた式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、溶媒和物もしくは多形の使用；および早漏を治療または予防する方法であって、本発明化合物をそのような治療または予防の必要がある患者に投与することを含む方法；
ｉｖ）うつ病、注意欠乏活動亢進性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、物質乱用障害、または早漏を含めた性的機能障害を治療または予防する方法であって、療法有効量の第１態様に定めた式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、溶媒和物もしくは多形を、そのような治療または予防の必要がある患者に投与することを含む方法；
ｖ）射精潜伏期を延長する方法であって、有効量の第１態様に定めた式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、溶媒和物もしくは多形を、射精潜伏期延長を望む男性に投与することを含む方法；および
ｖｉ）モノアミントランスポーター機能の調節の関与が示唆される障害、たとえばうつ病、注意欠乏活動亢進性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、物質乱用障害、または早漏を含めた性的機能障害を治療または予防するための医薬の製造における、第１態様に定めた式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類、溶媒和物もしくは多形。
【００６２】
本明細書において処置という記載はすべて、治癒処置、姑息的処置および予防処置を含むものと解すべきである。
本発明化合物は単独で、または併用療法の一部として投与できる。有効薬剤を併用投与する場合、それらを同時に、別個にまたは逐次投与することができる。特に本発明化合物を早漏の処置のために下記のものと併用できる：
アルファ遮断薬（たとえばフェントールアミン、ドキサザシム（ｄｏｘａｚａｓｉｍ）、タンスロシン（ｔａｎｓｕｌｏｓｉｎ）、テラザシン（ｔｅｒａｚａｓｉｎ）、プラザシン（ｐｒａｚａｓｉｎ）およびＷＯ９８３０５６５０の例１９）；
アポモルフィン−医薬としてのアポモルフィンの使用についての教示はＵＳ−Ａ−５９４５１１７中にみられる；
ドーパミンＤ２アゴニスト（たとえばプレミプリキサール（Ｐｒｅｍｉｐｒｉｘａｌ）、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｕｐｊｏｈｎ化合物番号ＰＮＵ９５６６６）；
メラノコルチン受容体アゴニスト（たとえばメラノタン（Ｍｅｌａｎｏｔａｎ）ＩＩ）；
ＰＧＥ１受容体アゴニスト（たとえばアルプロスタジル（ａｌｐｒｏｓｔａｄｉｌ））；
モノアミン輸送阻害薬、特にノルアドレナリン再取込み阻害薬（ＮＲＩ）（たとえばレボキセチン（Ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）、他のセロトニン再取込み阻害薬（ＳＲＩ）（たとえばパロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）またはドーパミン再取込み阻害薬（ＤＲＩ））；
５−ＨＴ３アンタゴニスト（たとえばオンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）およびグラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ））；および
ＰＤＥ阻害薬、たとえばＰＤＥ２（たとえばエリスロ−９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）−アデニン、およびＥＰ０７７１７９９の例１００−本明細書に参考として援用する）、特にＰＤＥ５阻害薬（たとえばシルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）、１−｛［３−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］−ａｓ−トラジン−２−イル）−４−メトキシフェニル］スルホニル｝−４−エチルピペラジン、すなわちバルデナフィル（ｖａｌｄｅｎａｆｉｌ）／Ｂａｙｅｒ  ＢＡ３８−９４５６）およびＩＣ３５１（下記の構造を参照、Ｌｏｓ  Ｌｉｌｌｙ）。
【００６３】
【化１６】
0003936866.tif 000010
【００６４】
ヒトに使用するために本発明化合物を単独で投与してもよいが、ヒトの療法に際しては一般に、意図する投与経路および標準的医療に関して選択した適切な医薬用賦形剤、希釈剤またはキャリヤーと混合して投与される。
【００６５】
たとえば本発明化合物は、錠剤、カプセル剤（ソフトゲルカプセルを含む）、卵形剤、エリキシル剤、液剤または懸濁液剤の形で、即時、遅延、変更、持続、二相、制御またはパルス型の放出のために経口投与、口腔投与または舌下投与できる。これらは着香剤または着色剤を含有してもよい。本発明化合物は陰茎海綿体内注射により投与することもできる。本発明化合物を即時分散性または即時溶解性剤形で投与することもできる。
【００６６】
そのような錠剤は、賦形剤、たとえば微結晶セルロース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、グリシンおよびデンプン（好ましくはトウモロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン）、崩壊剤、たとえばグリコール酸デンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよびある種の複合ケイ酸塩、ならびに造粒結合剤、たとえばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ショ糖、ゼラチンおよびアラビアゴムを含有してもよい。さらに、滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクが含有されてもよい。
【００６７】
同様なタイプの固体組成物をゼラチンカプセル内の充填剤としても使用できる。これに関して好ましい賦形剤には、乳糖（ｌａｃｔｏｓｅ，ｍｉｌｋ  ｓｕｇａｒ）、デンプン、セルロースまたは高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液剤および／またはエリキシル剤については、本発明化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩類を、種々の甘味剤または着香剤、着色剤または色素、乳化剤および／または沈殿防止剤、ならびに希釈剤、たとえば水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリン、ならびにその組合わせと混和することができる。
【００６８】
変更放出およびパルス放出剤形は、即時放出剤形について詳述したような賦形剤を、放出速度変更剤として作用する追加賦形剤と共に含有することができ、これらをその剤形にコーティングし、および／または素地に含有させる。放出速度変更剤には下記のものが含まれるが、これらのみに限定されない：ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリエチレンオキシド、キサンタンゴム、カルボマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒ）、アモニオメタクリラートコポリマー、水素化ヒマシ油、カルナウバロウ、パラフィンロウ、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、およびその混合物。変更放出およびパルス放出剤形は、１以上の放出速度変更賦形剤を含有してもよい。放出速度変更賦形剤は、剤形内、すなわちマトリックス内、および／または剤形上、すなわち表面またはコーティング上に存在できる。
【００６９】
即時分散性または溶解性製剤（ＦＤＤＦ）は下記の成分を含有しうる：アスパルテーム、アセスルフェームカリウム（ａｃｅｓｕｌｆａｍｅ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、クエン酸、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、ジアスコルビン酸、アクリル酸エチル、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、メタクリル酸メチル、ミントフレーバー、ポリエチレングリコール、ヒュームドシリカ、二酸化ケイ素、グリコール酸デンプンナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ソルビトール、キシリトール。本明細書中でＦＤＤＦについて記載する際に用いる分散または溶解という用語は、用いる薬物の溶解度に依存する。すなわち薬物が不溶性である場合には即時分散性剤形を調製でき、薬物が可溶性である場合には即時溶解性剤形を調製できる。
【００７０】
本発明化合物を非経口的に、たとえば静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内または皮下に投与することもでき、注入により投与してもよい。そのような非経口投与のためには、それらを無菌水性液剤の形で使用するのが最良であり、それらは他の物質、たとえば液剤を血液と等張にするのに十分な塩類を含有してもよい。水性液剤は必要ならば適切に緩衝化すべきである（好ましくはｐＨ３〜９）。無菌条件下での適切な非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的製剤技術によって容易に実施できる。
【００７１】
ヒト患者への経口および非経口投与のためには、本発明化合物またはその塩類もしくは溶媒和物の１日投与量は通常は１０〜５００ｍｇであろう（１回量または分割量で）。
【００７２】
たとえば本発明化合物またはその塩類もしくは溶媒和物の錠剤またはカプセル剤は、一度に適宜１個または２個以上投与するために２．５〜２５０ｍｇの有効化合物を含有することができる。いずれにしろ、個々の患者に最適な実際量は医師が決定し、これは各患者の年齢、体重および反応に応じて異なるであろう。前記の量は平均的症例の例示である。これより高い量または低い量が有益な個々の場合ももちろんありうる。これらも本発明の範囲に含まれる。特定の状態（ＰＥを含む）の処置に際して本発明化合物を”要求に応じて”（すなわち必要または希望に従って）１回量で摂取してもよいことは当業者には自明であろう。
【００７３】
錠剤配合物の例
一般に錠剤配合物は本発明化合物（またはその塩）約０．０１〜５００ｍｇを含有するが、錠剤充填重量は５０〜１０００ｍｇであってよい。１０ｍｇ錠剤の配合例を下記に示す：
成分 ％ｗ／ｗ
本発明化合物：遊離酸、遊離塩基または塩      １０．０００  *
乳糖                                        ６４．１２５
デンプン                                    ２１．３７５
クロスカルメロースナトリウム                  ３．０００
ステアリン酸マグネシウム                      １．５００
*  この量は一般に薬物の活性に従って調整される。
【００７４】
本発明化合物は鼻内に、または吸入により投与することもでき、乾燥粉末吸入器またはエアゾルスプレー製剤の形で、たとえば下記の噴射剤を用いて加圧容器、ポンプ、噴霧器またはネブライザーから送達するのが好都合である：ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、たとえば１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４Ａ［商標］）、または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ＥＡ［商標］）、二酸化炭素その他の適切なガス。加圧エアゾル剤の場合、投与単位は計量された量を送達する弁を設けることにより決定できる。加圧容器、ポンプ、噴霧器またはネブライザーは、たとえばエタノールと噴射剤の混合物を溶剤として用いた有効化合物の溶液または懸濁液を収容することもでき、これらはさらに準滑剤、たとえばトリオレイン酸ソルビタンを含有してもよい。吸入器または吹入器に用いるカプセルまたはカートリッジ（たとえばゼラチン製）は、本発明化合物および適切な粉末基剤、たとえば乳糖またはデンプンの粉末ミックスを収容することができる。
【００７５】
エアゾルまたは乾燥粉末配合物は、計量された各量、すなわち”一吹き”が１〜５０ｍｇの本発明化合物を患者への送達のために含有するように調整されることが好ましい。エアゾル剤の全１日量は１〜５０ｍｇであり、これを１回量で、またはより普通にはその日全体を通して分割量で投与できる。
【００７６】
本発明化合物は、噴霧器により送達するために配合することもできる。噴霧器のための配合物は下記の成分を可溶化剤、乳化剤または沈殿防止剤として含有することができる：水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、低分子量ポリエチレングリコール、塩化ナトリウム、フルオロカーボン、ポリエチレングリコールエーテル、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸。
【００７７】
あるいは、本発明化合物を坐剤またはペッサリーの形で投与するか、またはゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤もしくは散粉剤の形で局所適用することができる。本発明化合物は、皮膚パッチの使用により皮膚または経皮投与することもできる。それらを眼、肺または直腸経路で投与することもできる。
【００７８】
眼用としては、本発明化合物を等張のｐＨ調整した無菌生理食塩水中における微細懸濁液剤として、または好ましくは等張のｐＨ調整した無菌生理食塩水中の液剤として、所望により保存剤、たとえば塩化ベンザルコニウムと組み合わせて配合できる。あるいは、それらをたとえばワセリン中の軟膏剤として配合できる。
【００７９】
皮膚に局所適用するためには、たとえば下記の１以上を含む混合物中に有効化合物を懸濁または溶解したものを含有する適切な軟膏剤として本発明化合物を配合できる：鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化用ロウおよび水。あるいは、それらをたとえば下記の１以上を含む混合物中に懸濁または溶解した適切なローション剤またはクリーム剤として配合できる：鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステル、ロウ、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水。
【００８０】
本発明化合物はシクロデキストリンと組み合わせて使用できる。シクロデキストリンは薬物分子と包接および非包接複合体を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリン複合体の形成により、薬物分子の溶解度、溶解速度、生物学的利用能および／または安定性を変更することができる。シクロデキストリンは一般に、大部分の剤形および投与経路に有用である。シクロデキストリンは、薬物との複合体形成を目的とする代わりに補助添加剤として、たとえばキャリヤー、希釈剤または可溶化剤として使用できる。アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンが最も一般的に用いられ、適切な例はＷＯ−Ａ−９１／１１１７２、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８およびＷＯ−Ａ−９８／５５１４８に記載されている。
【００８１】
ヒト患者に経口または非経口投与するには、式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩類の１日量は０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ（１回量または分割量で）、好ましくは０．０１〜５ｍｇ／ｋｇであろう。したがって、錠剤は一度に適宜１個または２個以上投与するために１ｍｇ〜０．４ｇの化合物を含有する。いずれにしろ、個々の患者に最適な実際量は医師が決定し、これは各患者の年齢、体重および反応に応じて異なるであろう。前記の量はもちろん平均的症例の例示にすぎず、これより高い量または低い量が有益な個々の場合ももちろんありうる。これらも本発明の範囲に含まれる。
【００８２】
経口投与が好ましい。好ましくは効果を必要とする直前に投与を行なう。
動物に使用するには、本発明化合物またはその動物医薬的に許容できる塩またはその動物医薬的に許容できる溶媒和物もしくはプロドラッグを、普通の動物医療に従って適切な許容できる配合物として投与する。個々の動物に最適な投与方式および投与経路は獣医が決定するであろう。
【００８３】
したがって他の態様によれば本発明は、第１態様に定めた式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できる佐剤、希釈剤またはキャリヤーを含有する医薬配合物を提供する。
【００８４】
本発明を以下の実施例により説明する。実施例では下記の略号および定義を用いた：
ＤＭＡＰ    ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｂｒ        幅広い
セライト（登録商標）    濾材；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから
δ          化学シフト
ｄ          二重線
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＭＰＵ    １，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＥＳ+      エレクトロスプレーイオン化ポジティブ走査
ＥＳ-      エレクトロスプレーイオン化ネガティブ走査
ｈ          時間
ｍ／ｚ      質量分析ピーク
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
ｍｉｎ      分
ＭＳ        質量分析
ＮＭＲ      核磁気共鳴
Ｏｘｏｎｅ（登録商標）    ペルオキシ一硫酸カリウム；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから
ｑ          四重線
ｓ          一重線
ｔ          三重線
Ｔｆ        トリフルオロメタンスルホニル
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ    無水トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＴＬＣ      薄層クロマトグラフィー
ＴＳ+      サーモスプレーイオン化ポジティブ走査
ＷＳＣＤＩ  塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
△          加熱
【００８５】
指示した場合には化合物をそれらの塩酸塩として分析した。塩酸塩を調製するための一般的方法を製造例２１に示す。この方法は他の溶媒、たとえばジエチルエーテルまたはＤＣＭを用いて実施することもできる。
【００８６】
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンは、θ−θゴニオメーター、自動ビーム発散スリット、二次モノクロメーターおよびシンチレーション計数器を備えたＳｉｅｍｅｎｓ  Ｄ５０００粉末Ｘ線回折装置を用いて測定された。検体を回転させながら、黒鉛モノクロメーター（λ＝０．１５４０５ｎｍ）で濾光した銅Ｋ−α１  Ｘ線（波長＝１．５０４６Å）により、Ｘ線管を４０ｋＶ／４０ｍＡで操作して照射した。各種固体剤形について、ＰＸＲＤパターンの主ピーク（２θ°）を示す。
【００８７】
融点はＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＤＳＣ７を用いて２０℃／分の加熱速度で測定された。
【００８８】
実施例１〜１５
本明細書の製造例２１に記載した方法に従って、指示したアルデヒドおよび適宜なアミンから実施例１〜１５を製造した。
【００８９】
【表１】
0003936866.tif 000011
【００９０】
【表２】
0003936866.tif 000012
【００９１】
【表３】
0003936866.tif 000013
【００９２】
a  塩酸アゼチジンをＭｅ2ＮＨ．ＨＣｌの代わりに用いた；
b  遊離ＥｔＮＨ2（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液として）をアミン成分として用い、ＴＨＦのみが反応溶媒であり、Ｅｔ3Ｎを反応混合物から排除した；
c  ＭｅＮＨ2．ＨＣｌをＭｅ2ＮＨ．ＨＣｌの代わりに用いた。ＡｃＯＨ（Ｅｔ3Ｎに対して１当量）が反応混合物の追加成分であった。
【００９３】
実施例１６
Ｎ−｛５−ヨード−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン
【００９４】
【化１７】
0003936866.tif 000014
【００９５】
製造例２３のアミン（４．０ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中における撹拌溶液に、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸（５．７ｍＬ，６４．５ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２．８９ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ１５分かけて添加した。添加終了後、混合物を０℃で３０分間、次いで１０℃で１時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）の添加により反応停止し、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出液を合わせてチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させると赤色の油が得られた。これをフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／８８０ＮＨ3（９５：５：０．５）］により精製し、目的とするヨウ化物を赤色の油として得た；
【００９６】
【化１８】
0003936866.tif 000015
【００９７】
実施例１７〜１８
実施例１６の製造に記載した反応と同様にして、下記のヨウ化物を製造した。
【００９８】
【表４】
0003936866.tif 000016
【００９９】
実施例１９
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−５−ニトロベンジル｝アミン
【０１００】
【化１９】
0003936866.tif 000017
【０１０１】
製造例１９のアルデヒドから製造例２１に用いた方法に従って表題化合物を製造した。酢酸（トリエチルアミンに対して１当量）が反応混合物の追加成分であった。
【０１０２】
【化２０】
0003936866.tif 000018
【０１０３】
実施例２０
Ｎ−メチル−Ｎ−｛５−ニトロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンジル｝アミン
【０１０４】
【化２１】
0003936866.tif 000019
【０１０５】
製造例２０のアルデヒド（５．０ｇ，１６．０７ｍｍｏｌ）をエタノール中のモノメチルアミン溶液（約８Ｍ）（２０ｍＬ，１６０ｍｍｏｌ）に溶解し、混合物を室温で３０分間撹拌すると橙色の溶液が生成した。水素化ホウ素ナトリウム（３．０ｇ，８０ｍｍｏｌ）を少量ずつ１０分かけて添加し、３０分間撹拌を続けた。この時点までに溶液は暗赤色になった。反応混合物を慎重に塩酸（２Ｍ，１００ｍＬ）に注入することにより反応停止した。この溶液を大過剰の炭酸カリウムに注入することにより混合物を塩基性にして、約ｐＨ１０の混合物を得た。これを酢酸エチル（７０ｍＬ，３回）で抽出した。有機画分を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させると橙色の油が得られた。これを短いシリカプラグにより濾過し、ＤＣＭ／メタノール／８８０アンモニア（９３：７：１）で溶離した。蒸発後、残留物をさらにフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ペンタン／酢酸エチル（２：１）により精製して非塩基性物質を溶離し、次いで、ＤＣＭ／メタノール／８８０アンモニア（９３：７：１）］により精製し、目的とするアミン化合物を赤色の油として得た（３．０８ｇ，５９％）；
【０１０６】
【化２２】
0003936866.tif 000020
【０１０７】
実施例２１
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛５−ニトロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンジル｝アミン
【０１０８】
【化２３】
0003936866.tif 000021
【０１０９】
トリフルオロメタンスルホン酸（５００μＬ）を、ＴＦＡ（４．５ｍＬ）中における製造例２２のアミン（５０４ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で窒素下に滴加し、次いで硝酸カリウム（１７３ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で７５分間撹拌し、次いで氷に注ぎ、水酸化ナトリウムペレットで塩基性にした。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）および真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＤＣＭ／メタノール／８８０ＮＨ3（９９：１：０．５）］により精製し、目的とするニトロ化合物（４００ｍｇ，６９％）を黄色の油として得た；
【０１１０】
【化２４】
0003936866.tif 000022
【０１１１】
実施例２２
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛５−ニトロ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンジル｝アミン
【０１１２】
【化２５】
0003936866.tif 000023
【０１１３】
実施例２１の反応を同様な条件下で製造例２３のアミンを用いて繰り返し、表題のニトロ化合物を得た；
【０１１４】
【化２６】
0003936866.tif 000024
【０１１５】
実施例２３
Ｎ−｛５−ブロモ−２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンジル｝−Ｎ−メチルアミン
【０１１６】
【化２７】
0003936866.tif 000025
【０１１７】
製造例９のブロモアルデヒド（３９．０ｇ，１２０ｍｍｏｌ）をモノメチルアミン（７．３７ｍＬ，エタノール中３３％）に溶解し、溶液を１０分間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（６．８ｇ，１８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、３Ｍ  ＨＣｌに慎重に添加した。添加終了後、混合物を１０分間放置し、次いで水酸化ナトリウム（３Ｍ）でｐＨ１４に調整した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させた。得られた油をジエチルエーテルに入れ、過剰の塩酸（ジエチルエーテル中１Ｍ）で処理した。この塩を濾過により採集し、ＤＣＭで洗浄した。洗浄した固体を酢酸エチルと水酸化ナトリウム（３Ｍ）の間で分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥および蒸発させて無色の油を得た（２４．６ｇ，６１％）；
【０１１８】
【化２８】
0003936866.tif 000026
【０１１９】
実施例２４〜２７
製造例２３に記載した方法により、必要なアルデヒドから一連の第二級アミンを製造した。
【０１２０】
【表５】
0003936866.tif 000027
【０１２１】
実施例２８
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド
【０１２２】
【化２９】
0003936866.tif 000028
【０１２３】
クロロスルホン酸（４８．１ｍＬ，７２４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２９０ｍＬ）中における製造例２１の化合物（１９．８ｇ，７２．４ｍｍｏｌ）の溶液（０℃に冷却）に慎重に添加し、混合物を４時間撹拌した後、氷水（１０００ｍＬ）に注入し、ＤＣＭ（３００ｍＬ）で抽出した。この粗製スルホニルクロリド溶液を飽和エタノール性アンモニア（１１６０ｍＬ）で処理し、室温で一夜撹拌した後、真空濃縮した。同じ条件下でこの反応をさらに２回繰り返し、３回の実験で得た物質を合わせた。合わせた残留物をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＤＣＭ中（ＭｅＯＨ／８８０ＮＨ3）（９：１）（０→５％）］により精製し、目的とするスルホンアミドの清浄な試料（３．９６ｇ，５％）およびわずかに汚染されたスルホンアミド（１９．７３ｇ，２６％）を得た；
【０１２４】
【化３０】
0003936866.tif 000029
【０１２５】
ジエチルエーテル中の懸濁液を過剰のエーテル性塩酸と一緒に３０分間撹拌し、沈殿を採集し、乾燥させ、次いで熱エタノール／酢酸エチル（１：１）（ｍ．ｐ．１９３〜１９４℃）から再結晶することにより、各試料を塩酸塩に変換して、各バッチからそれぞれ２．６９ｇおよび１５．６３ｇの目的スルホンアミドの塩酸塩を得た；
【０１２６】
【化３１】
0003936866.tif 000030
【０１２７】
あるいは、実施例４２の第二級アミンを経て表題化合物を製造できる。このアミン自体も、実施例６１に記載した方法を用いて、製造例３１からのアミドのボラン還元により得られる。
【０１２８】
【化３２】
0003936866.tif 000031
【０１２９】
あるいは、表題化合物を下記により製造できる：
製造例２１からの表題化合物（１１３ｇ）の塩酸塩の、ジクロロメタン（１１３０ｍＬ）中における溶液を、ジクロロメタン（２３０ｍＬ）中のクロロスルホン酸（４２８ｇ）溶液に、温度を０〜５℃に維持しながら徐々に添加した。０〜５℃で１時間後、温度を０〜１０℃に維持しながら反応混合物を水中の５％トリフルオロ酢酸（１２００ｍＬ）に徐々に装入して反応停止した。２相を分離し、ジクロロメタン層を真空除去すると油が得られた。アセトニトリル（１３６０ｍＬ）を添加し、この溶液にＰＯＣｌ3（１４０ｇ）を徐々に添加した。得られたスラリーを加熱還流すると溶液になった。１時間後、反応混合物を室温に冷却し、温度を２０℃より低く維持しながら氷／水（１２００ｍＬ）中に装入して反応停止した。混合物をジクロロメタン（１４００ｍＬで１回および４００ｍＬで１回）で抽出し、抽出液を合わせてアンモニア水（２５０ｍＬ）を添加しながら室温で撹拌した。１時間後、層を分離し、水層をさらにジクロロメタン（４００ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン層を合わせて真空濃縮した。水（５３９ｍＬ）を添加し、この混合物に水酸化ナトリウム水溶液（１０８ｍＬ；４６〜４８ｗ／ｗ／）を添加し、スラリーを室温で１時間、さらに０℃で１時間撹拌した。固体を濾過し、水（５００ｍＬ）に再懸濁し、１：１  水：濃塩酸の添加によりｐＨを６〜６．５に調整した。得られたスラリーを１０℃以下で１時間撹拌した。固体を濾過し、水（１０７ｍＬ）で洗浄し、湿った固体を９：１  水：アセトン（２８９ｍＬ：３２ｍＬ）に１０℃より低温で１時間、再懸濁した。このスラリーを濾過し、５０℃の真空オーブンで一夜乾燥させた。アセトン（５６５ｍＬ）中におけるこの固体の溶液をカーボン（Ｎｏｒｉｔ  ＳＸ  ｐｌｕｓ，５０％ｗ／ｗ／）と一緒に懸濁し、濾過し、追加分のカーボン（Ｎｏｒｉｔ  ＳＸ  ｐｌｕｓ，５０％ｗ／ｗ／）で処理した。これを再び濾過し、溶液を濃縮し、水（１１３０ｍＬ）と置換した。スラリーを造粒し、濾過し、一夜真空乾燥させ、生成物を白色固体として得た（７８．６ｇ，６１％）；ｍ．ｐ．１１９℃；
ＰＸＲＤパターンの主ピーク（２θ°）は下記のとおりである。
【０１３０】
【表６】
0003936866.tif 000032
【０１３１】
あるいは、表題化合物は下記により製造できる：
クロロスルホン酸（７０６ｍＬ）を、ジクロロメタン（２．９Ｌ）中における製造例２１からの表題生成物（２８０ｇ，１．０６ｍｏｌ）の冷（−５〜０℃）溶液にきわめて徐々に添加した。反応混合物を０℃で一夜撹拌した。温度を−５〜０℃に維持しながら、混合物を３Ｍ  ＨＣｌ（２．９Ｌ）に徐々に添加した。ジクロロメタン（２．９Ｌ）を添加し、層を分離した。アンモニア水（５８０ｍＬ）をジクロロメタン層に０℃で添加し、一夜撹拌した。水（２Ｌ）を添加し、層を分離した。水層をジクロロメタンで洗浄した。ジクロロメタン層を合わせて真空濃縮すると褐色の油が得られ、放置すると凝固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＤＣＭ：０〜６％（ＭｅＯＨ：ＮＨ3，９：１）］により精製すると淡黄色固体が得られ、これをさらに９：１  水：アセトン（１：３）中での撹拌により精製した。スラリーを濾過および洗浄し、５５℃の真空オーブンで一夜乾燥させ、生成物を白色固体として得た（５７ｇ，１５％）；ｍ．ｐ．１２９℃；
ＰＸＲＤパターンの主ピーク（２θ°）は下記のとおりである。
【０１３２】
【表７】
0003936866.tif 000033
【０１３３】
中間体スルホニルクロリド
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホニルクロリド
前記実施例２８の製造方法においては中間体スルホニルクロリドを単離せず、その場で生成させた。これは実施例２８の好ましい製造方法である。しかし反復実験において、中間体スルホニルクロリドの一部を単離した；
【０１３４】
【化３３】
0003936866.tif 000034
【０１３５】
塩類
ｉ）Ｌ−酒石酸塩
Ｌ−酒石酸（２．８１ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）の、水（６ｍＬ）中における溶液を、アセトン（５４ｍＬ）中における表題生成物（６．０ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）の熱（４０℃）溶液に添加した。次いでこのスラリーを６０℃に３０分間加熱し、室温に放冷した。室温で１〜２時間撹拌した後、混合物を０℃に冷却した。さらに３時間後、混合物を濾過し、アセトン（１０ｍＬ，２回）で洗浄し、５５℃の真空オーブンで一夜乾燥させ、目的とする塩を白色結晶質固体として得た（８．４ｇ，９８％）；ｍ．ｐ．１７９℃；
ＰＸＲＤパターンの主ピーク（２θ°）は下記のとおりである。
【０１３６】
【表８】
0003936866.tif 000035
【０１３７】
ｉｉ）Ｄ−酒石酸塩
Ｄ−酒石酸（２．８１ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）の、水（６ｍＬ）中における溶液を、アセトン（５４ｍＬ）中における表題生成物（６．０ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）の熱（４０℃）溶液に添加した。次いでこのスラリーを６０℃に３０分間加熱し、室温に放冷した。室温で１〜２時間撹拌した後、混合物を０℃に冷却した。さらに３時間後、混合物を濾過し、アセトン（１０ｍＬ，２回）で洗浄し、５５℃の真空オーブンで一夜乾燥させ、目的とする塩を白色結晶質固体として得た（８．４ｇ，９８％）；ｍ．ｐ．１８２℃；
ＰＸＲＤパターンの主ピーク（２θ°）は下記のとおりである。
【０１３８】
【表９】
0003936866.tif 000036
【０１３９】
ｉｉｉ）塩酸塩
ａ）低融点形
塩酸／イソプロパノール溶液（７．０２Ｍ，０．４１ｍＬ，２．８６ｍｍｏｌ）を、メチルエチルケトン（１０ｍＬ）中の表題化合物（１．０ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）溶液に添加した。室温で３時間撹拌した後、混合物を濾過および洗浄し、５５℃の真空オーブンで一夜乾燥させて、目的とする塩を得た；ｍ．ｐ．１７６℃；
ＰＸＲＤパターンの主ピーク（２θ°）は下記のとおりである。
【０１４０】
【表１０】
0003936866.tif 000037
【０１４１】
ｂ）高融点形
塩酸／イソプロパノール溶液（７．０２Ｍ，０．４１ｍＬ，２．８６ｍｍｏｌ）を、メチルエチルケトン（１０ｍＬ）中の表題化合物（１．０ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）溶液に添加した。室温で７時間撹拌した後、混合物を濾過および洗浄し、５５℃の真空オーブンで一夜乾燥させて、目的とする塩を得た；ｍ．ｐ．１９２℃；
ＰＸＲＤパターンの主ピーク（２θ°）は下記のとおりである。
【０１４２】
【表１１】
0003936866.tif 000038
【０１４３】
ｉｖ）クエン酸塩
クエン酸（０．３０ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を、アセトン（５ｍＬ）中の表題化合物（０．５０ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）溶液に添加した。室温で３時間撹拌した後、混合物を濾過および洗浄し、５５℃の真空オーブンで一夜乾燥させて、目的とする塩を得た；ｍ．ｐ．１１０℃；
ＰＸＲＤパターンの主ピーク（２θ°）は下記のとおりである。
【０１４４】
【表１２】
0003936866.tif 000039
【０１４５】
ｖ）硫酸塩
濃硫酸（０．０４ｍＬ）を、アセトン（５ｍＬ）中の表題化合物（０．５０ｇ，１．４２ｍｍｏｌ））溶液に添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物を０℃でさらに３時間撹拌した。次いで混合物を濾過および洗浄し、５５℃の真空オーブンで一夜乾燥させ、目的とする塩を白色固体として得た（０．３１ｇ，４８％）；ｍ．ｐ．２３３℃；
ＰＸＲＤパターンの主ピーク（２θ°）は下記のとおりである。
【０１４６】
【表１３】
0003936866.tif 000040
【０１４７】
ｖｉ）リン酸塩
リン酸を、水（１４９ｍＬ）中における表題生成物（２１．７ｇ，６１．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴加した。次いでこのスラリーを透明な溶液が得られるまで蒸気浴で加熱した。次いでこの溶液を室温に放冷し、２時間撹拌した。次いで混合物を０℃に冷却し、さらに３時間撹拌した。沈殿を濾過し、水（５０ｍＬ，２回）で洗浄し、５５℃の真空オーブンで一夜乾燥させ、目的とする塩を白色結晶質固体として得た（２３．１ｇ，８３％）；ｍ．ｐ．１９６℃；
ＰＸＲＤパターンの主ピーク（２θ°）は下記のとおりである。
【０１４８】
【表１４】
0003936866.tif 000041
【０１４９】
実施例２９〜６０
実施例２８に記載したものと同様な方法で、適宜、アンモニアの代わりに必要なアミンを用いて下記のスルホンアミドを製造した。
【０１５０】
【化３４】
0003936866.tif 000042
【０１５１】
【表１５】
0003936866.tif 000043
【０１５２】
【表１６】
0003936866.tif 000044
【０１５３】
【表１７】
0003936866.tif 000045
【０１５４】
【表１８】
0003936866.tif 000046
【０１５５】
【表１９】
0003936866.tif 000047
【０１５６】
【表２０】
0003936866.tif 000048
【０１５７】
実施例６１
４−［４−メトキシ−３−（メチルスルファニル）フェノキシ］−３−［（メチルアミノ）メチル］ベンゼンスルホンアミド
【０１５８】
【化３５】
0003936866.tif 000049
【０１５９】
ボラン−テトラヒドロフラン複合体（ＴＨＦ中１Ｍ，１０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を、製造例３２からのアミド（４５０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）に滴加した。次いで混合物を４時間、撹拌還流した。室温に冷却後、メタノール（１０ｍＬ）の添加により反応停止し、混合物を蒸発させると白色泡状物が得られた。この残留物を塩酸（６Ｍ，１０ｍＬ）で処理し、混合物を１時間、再び加熱還流した。室温に冷却後、混合物を過剰の水酸化ナトリウム（２Ｍ）、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液で処理することにより、ｐＨ約７に中和した。次いで混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ，３回）、ＤＣＭ（５０ｍＬ，２回）で抽出し、有機層を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させると無色の油が得られた。この油を酢酸エチル（２０ｍＬ）に再溶解し、ジエチルエーテル中の１Ｍ塩酸（２ｍＬ，２ｍｍｏｌ）で処理して塩酸塩を得た。これを濾過により採集し、乾燥させた（３４６ｍｇ，７３％）；
【０１６０】
【化３６】
0003936866.tif 000050
【０１６１】
実施例６２〜６３
製造例６１に記載したものと同様な方法で、適宜なアミドから出発して下記のスルホンアミドを製造した。
【０１６２】
【表２１】
0003936866.tif 000051
【０１６３】
実施例４２のスルホンアミドもこの方法で、製造例３１のアミドから出発して製造できる。
【０１６４】
実施例６４〜６５
製造例１７８に記載した方法を用いる還元メチル化により、適宜な第二級アミンを出発物質として用いて下記の第三級アミンスルホンアミドを製造した。
【０１６５】
【表２２】
0003936866.tif 000052
【０１６６】
実施例２８の生成物もこの方法で、実施例４２の第二級アミンから製造できる。
【０１６７】
実施例６６
Ｎ−アセチル−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド
【０１６８】
【化３７】
0003936866.tif 000053
【０１６９】
トリエチルアミン（３９９μＬ，２．８６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中における実施例２８からのスルホンアミド（５００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）の溶液、次いで塩化アセチル（１０２μＬ，１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで溶媒を真空除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＤＣＭ  １００％から、ＤＣＭ中１５％（１：７  ＮＨ4ＯＨ：ＭｅＯＨ）まで極性を高める］により精製し、結晶質固体を得た（４３８ｍｇ，８６％）；
【０１７０】
【化３８】
0003936866.tif 000054
【０１７１】
実施例６７
（Ｅ）−２−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］フェニル｝エタンスルホンアミド
【０１７２】
【化３９】
0003936866.tif 000055
【０１７３】
実施例９からのブロミド（２．０ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）、ビニルスルホンアミド（１．２２ｇ，１１．３５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６４ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，５ｍｏｌ％）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（１７３ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ，１０ｍｏｌ％）およびトリエチルアミン（１．９８ｍＬ，１４．１９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）中で混和し、窒素下で２０時間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物をシリカゲル上へ蒸発させ、次いでクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／８８０ＮＨ3；１００：５：０．５）／ペンタン；３：１→１：０］処理し、目的とする表題化合物を黄色粉末として得た（１．２６ｇ，５９％）；遊離塩基；
【０１７４】
【化４０】
0003936866.tif 000056
【０１７５】
実施例６８〜７０
適宜なアルケンおよびアリールブロミド成分を用いて実施例６７に記載した反応を繰り返し、下記のアルケンを得た。
【０１７６】
【表２３】
0003936866.tif 000057
【０１７７】
ａ．これらの例にはアルケンとしてアクリルアミドを用いた。
【０１７８】
実施例７１
２−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］フェニル｝エタンスルホンアミド
【０１７９】
【化４１】
0003936866.tif 000058
【０１８０】
実施例６７からのビニルスルホンアミド（１．２６ｇ，３．３３ｍｍｏｌ）をトシルヒドラジン（６．２０ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）と一緒にトルエン中で５時間、加熱還流した。室温に冷却後、溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／８８０ＮＨ3；１００：５：０．５）／ペンタン；３：１→１：０］により精製し、目的生成物をクリーム色粉末として得た（１．０５５ｇ，８３％）；遊離塩基；
【０１８１】
【化４２】
0003936866.tif 000059
【０１８２】
実施例７２
２−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］フェニル｝エタンスルホンアミド
【０１８３】
【化４３】
0003936866.tif 000060
【０１８４】
実施例７１の方法と同様にして実施例７０のビニルスルホンアミドから表題スルホンアミドを製造した；遊離塩基；
【０１８５】
【化４４】
0003936866.tif 000061
【０１８６】
実施例７３
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］フェノール
【０１８７】
【化４５】
0003936866.tif 000062
【０１８８】
実施例１４からのメチルエーテル（５００ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）を、酢酸中の臭化水素（３０％，３ｍＬ）および臭化水素水溶液（４８％，２００μＬ）と混合し、混合物を窒素雰囲気下で一夜、加熱還流した。室温に冷却後、混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（３０ｍＬ，４回）で再抽出した。有機画分を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させると暗色の油が得られた。まず［シリカ；ＤＣＭ／メタノール／８８０アンモニア（９５：５：０．５）］、次いで［ＳｉＯ2；ＤＣＭ／メタノール／８８０アンモニア（９７：３：０．３）］を用いる反復フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、部分精製された物質を得た。次いでこの物質を塩酸（２Ｍ）に溶解し、ジエチルエーテル（５ｍＬ，３回）で洗浄した。水層を飽和ＮａＨＣＯ3（水溶液）（１０ｍＬ）で塩基性にし、ＤＣＭ（１０ｍＬ，４回）で再抽出した。有機画分を合わせて蒸発乾固し、これをさらにフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＤＣＭ／メタノール／８８０アンモニア（９５：５：０．５）］により精製した。これにより目的フェノールを白色固体として得た（１４１ｍｇ，３０％）；
【０１８９】
【化４６】
0003936866.tif 000063
【０１９０】
実施例７４
３−［（メチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］フェノール
【０１９１】
【化４７】
0003936866.tif 000064
【０１９２】
実施例２５のメチルエーテルから、実施例７３に記載した方法で表題化合物を製造した；
【０１９３】
【化４８】
0003936866.tif 000065
【０１９４】
実施例７５
３−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］フェニル｝プロパンアミド
【０１９５】
【化４９】
0003936866.tif 000066
【０１９６】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）をＮＨ3で飽和させ、−６０℃に冷却した。製造例６８からのヒドラジド（７５６ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）、次いでＤＣＭ（１５ｍＬ）中の四酢酸鉛（１．３０ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を−６０℃で窒素雰囲気下に３時間撹拌し、次いで一夜かけて室温にまで高めた。溶媒を蒸発除去すると橙色の残留物が得られ、これを水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ，２回）で抽出した。有機層を合わせて水（２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させると橙色の油が得られた。ＨＰＬＣ［ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ18  １５０×２１．２ｍｍ，５μＭ；０．１％ジエチルアミン水溶液／メタノール（勾配）］により精製すると油が得られ、これを水酸化ナトリウム（１Ｍ）とジエチルエーテル（１０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させると表題化合物の透明な油が得られた。これは真空乾燥後に凝固した；遊離塩基；
【０１９７】
【化５０】
0003936866.tif 000067
【０１９８】
実施例７６
３−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］フェニル｝プロパンアミド
【０１９９】
【化５１】
0003936866.tif 000068
【０２００】
実施例７７
２−ブロモ−５−［（メチルアミノ）メチル］−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド
【０２０１】
【化５２】
0003936866.tif 000069
【０２０２】
（ｉ）トリフルオロアセトアミドの形成：Ｎ−｛４−ブロモ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンジル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例２４からのブロミド誘導体（１．３１ｇ，３．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．７７ｍＬ，１３．９ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を０℃に冷却した。無水トリフルオロ酢酸（８９７μＬ，６．３ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴加し、さらに３０分間撹拌し続けた。水（２０ｍＬ）の添加により反応停止し、有機層を分離した。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で再抽出し、有機画分を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させて透明な油を得た；
【０２０３】
【化５３】
0003936866.tif 000070
【０２０４】
（ｉｉ）スルホンアミドの合成：Ｎ−｛５−（アミノスルホニル）−４−ブロモ−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンジル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド
工程（ｉ）からのトリフルオロアセトアミド（さらに精製せずに使用）をＴＦＡ（６ｍＬ）に溶解し、クロロスルホン酸（２．１ｍＬ，３１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、次いで慎重に氷水に注入することにより反応停止した。沈殿した白色固体を濾過により採集し、次いでＤＣＭに溶解し、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過および蒸発させると黄色の油が得られた。この油をエタノール中の飽和ＮＨ3（３０ｍＬ）で処理し、３０分後に溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＤＣＭ，ＭｅＯＨ，８８０ＮＨ3（９３：７：１）］により精製し、目的スルホンアミドを白色固体として得た（８２５ｍｇ，４７％）；
【０２０５】
【化５４】
0003936866.tif 000071
【０２０６】
（ｉｉｉ）トリフルオロアセトアミド基の加水分解：２−ブロモ−５−［（メチルアミノ）メチル］−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド
工程（ｉｉ）からのスルホンアミドをエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＬｉＯＨ（水溶液）（２０ｍＬ）で処理した。混合物を１０分間撹拌した後、蒸発させて大部分のエタノールを除去した。得られた水性混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ，２回）で抽出し、抽出液を合わせてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させて白色固体を得た（５５０ｍｇ，８１％）；
【０２０７】
【化５５】
0003936866.tif 000072
【０２０８】
実施例７８
５−［（メチルアミノ）メチル］−２−（メチルスルファニル）−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド
【０２０９】
【化５６】
0003936866.tif 000073
【０２１０】
実施例７７からのスルホンアミド（５１０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびメタンチオール酸ナトリウム（１５７ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）で処理した。次いで混合物を窒素雰囲気下で１８時間、１００℃に加熱した。室温に冷却後、混合物を水とジエチルエーテル（各５０ｍＬ）の間で分配した。エーテル層を分離し、有機層をジエチルエーテル（２５ｍＬ，２回）で再抽出した。有機画分を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させると橙色の油が得られた。フラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／８８０ＮＨ3（９３：７：１）］により精製して白色固体を得た（２８６ｍｇ，約６０％）。これは1Ｈ−ＮＭＲにより目的生成物：出発ブロミドの６０：４０混合物であることが示された。この試料の一部をさらにＨＰＬＣ［Ｍａｇｅｌｌｅｎ  Ｃ１８  １５*２１．１２ｃｍのカラム，０．２％ジエチルアミン（水溶液）／アセトニトリル（５０：５０），流速２０ｍＬ／分］により精製し、目的とする表題化合物（保持時間８．２分）を白色固体として得た（２２．１ｍｇ）；
【０２１１】
【化５７】
0003936866.tif 000074
【０２１２】
実施例７９〜８０
２−ブロモ−５−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（実施例７９）および５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−（メチルスルファニル）−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（実施例８０）
【０２１３】
【化５８】
0003936866.tif 000075
【０２１４】
実施例７８の反応からＨＰＬＣ精製の前に得られたブロモ−およびメチルスルファニル−スルホンアミドの混合物（１３６ｍｇ，約０．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ホルムアルデヒド（３７％水溶液）（８０μＬ，３当量）で処理した。反応混合物を３０分間撹拌した後、水素化トリ（アセトキシ）ホウ素ナトリウム（２７３ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１時間撹拌した後、混合物を蒸発させ、塩酸（２Ｍ）の添加により反応停止し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）の添加によりｐＨをわずかに酸性にした。混合物をエーテル（３０ｍＬ，２回）で抽出し、有機画分を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させると無色の油が得られた。フラッシュクロマトグラフィー［シリカ；９７：３：０．３（ＤＣＭ／メタノール／８８０アンモニア）］により精製して白色泡状物を得た。これは、ジエチルエーテルに溶解してペンタンで希釈すると白色粉末となった。この物質は1Ｈ−ＮＭＲにより実施例７９と８０の５０：５０混合物であることが示された。この試料をさらにＨＰＬＣ［Ｍａｇｅｌｌｅｎ  Ｃ１８  １５*２１．１２ｃｍのカラム，０．２％ジエチルアミン（水溶液）／アセトニトリル（５０：５０），流速２０ｍＬ／分］により精製し、実施例７９（保持時間１２．０２分，１５ｍｇ）および実施例８０（保持時間１２．５６分，２５．６ｍｇ）を得た；
実施例７９：１５ｍｇ，遊離塩基：
【０２１５】
【化５９】
0003936866.tif 000076
【０２１６】
実施例８０：２５．６ｍｇ，塩酸塩：
【０２１７】
【化６０】
0003936866.tif 000077
【０２１８】
実施例８１
３−［（メチルアミノ）メチル］−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンゾニトリル
【０２１９】
【化６１】
0003936866.tif 000078
【０２２０】
実施例１７の生成物（２．４６ｇ，５．８ｍｍｏｌ）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．５３８ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（ＩＩ）（４７８ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）と一緒にＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を１００℃に１２時間、撹拌加熱した。室温に冷却後、反応混合物を水に注入し、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出液を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させると褐色の油が得られた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＤＣＭ／メタノール／８８０アンモニア（９５：５：０．５→９０：１０：１）］により精製した。得られた物質を再びカラム処理［ＳｉＯ2；酢酸エチル／メタノール／８８０アンモニア（９５：５：０．５）］すると、灰白色固体が得られた。この物質をさらに酢酸エチル／ジエチルエーテルで摩砕処理することにより精製した後、真空乾燥し、目的とするニトリル化合物を灰白色固体として得た（１．２ｇ，約６４％）；
【０２２１】
【化６２】
0003936866.tif 000079
【０２２２】
実施例８２〜８６
必要なハロゲン化（ヨウ化または臭化）アリールから、実施例８１の製造に記載した方法に従って一連のニトリルを製造した。
【０２２３】
【表２４】
0003936866.tif 000080
【０２２４】
実施例８７
３−［（メチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゾニトリル
【０２２５】
【化６３】
0003936866.tif 000081
【０２２６】
実施例２３のブロミドから、実施例８１に記載した方法に従って表題ニトリルを製造した；
【０２２７】
【化６４】
0003936866.tif 000082
【０２２８】
実施例８８
｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］フェニル｝アセトニトリル
【０２２９】
【化６５】
0003936866.tif 000083
【０２３０】
実施例９のブロミド（１．５ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）、トリブチル（シアノメチル）スタンナン［Ｍ．Ｋｏｓｕｇｉ，Ｍ．Ｉｓｈｉｇｕｒｏ，Ｙ．Ｎｅｇｉｓｈｉ，Ｈ．Ｓａｎｏ，Ｔ．Ｍｉｇｉｔａ，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９８４，１５１１−１５１２により製造］（２．１ｇ，６．３６ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（７８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびｍ−キシレン（２０ｍＬ）の混合物を、１２０℃で窒素下に１６時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒を真空除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／８８０ＮＨ3（９７：３：０．５）］により精製し、目的化合物（８９５ｍｇ，６７％）を黄色の油として得た；
【０２３１】
【化６６】
0003936866.tif 000084
【０２３２】
実施例８９
｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝アセトニトリル
工程１．中間体シアノエステルの製造
【０２３３】
【化６７】
0003936866.tif 000085
【０２３４】
実施例１６のヨージド化合物（１．０３ｇ，２．３７ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ（１．７０ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）、酢酸α−シアノエチル（１．３３７ｇ，１１．８３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．２９ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中における混合物を、窒素下で１２０℃に２時間加熱した。室温に冷却後、混合物をエーテルと飽和塩化アンモニウム水溶液の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）および真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８：２）］により精製し、目的とする中間体シアノエステルを得た（４１０ｍｇ，４１％）；
【０２３５】
【化６８】
0003936866.tif 000086
【０２３６】
工程２．エステルの加水分解／脱カルボキシル化による目的ニトリル化合物｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝アセトニトリルの製造
水酸化ナトリウム（３９ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４０ｍＬ）中の中間体シアノエステル（４１０ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）溶液に添加し、混合物を２時間、加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物をエーテルと水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）および真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９７：３）］により精製し、目的とするニトリル化合物を得た（１４１ｍｇ，４１％）；
【０２３７】
【化６９】
0003936866.tif 000087
【０２３８】
実施例９０
４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンズアミド
【０２３９】
【化７０】
0003936866.tif 000088
【０２４０】
実施例８２のニトリル化合物（３００ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４３ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、次いでＨ2Ｏ2（３０％，０．２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した後、水（５ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ，２回）で抽出した。エーテル層を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥および蒸発させると油が得られた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／８８０ＮＨ3（９３：７：１）］により精製し、目的とするアミド化合物を無色固体として得た（２５８ｍｇ，７８％）；
【０２４１】
【化７１】
0003936866.tif 000089
【０２４２】
実施例９１
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンズアミド
【０２４３】
【化７２】
0003936866.tif 000090
【０２４４】
実施例８５のニトリル化合物（６０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノールに溶解し、水酸化カリウム（４５ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下で１時間還流した。混合物を冷却し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させると淡黄色のガムが得られた。フラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／８８０ＮＨ3（９５：５：１）］により精製し、目的とするアミドを白色粉末として得た（３９ｍｇ，６１％）；
【０２４５】
【化７３】
0003936866.tif 000091
【０２４６】
実施例９２
２−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］フェニル｝アセトアミド
【０２４７】
【化７４】
0003936866.tif 000092
【０２４８】
実施例８８のニトリル化合物（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（７５０ｍｇ）の混合物を、窒素下で１１０℃に７５分間加熱した。室温に冷却後、水酸化ナトリウム（２Ｍ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。有機抽出液を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ4）および真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／８８０ＮＨ3（９３：７：１→９０：１０：１）］により精製し、目的とする第一級アミド化合物を得た（５８ｍｇ，５５％）；
【０２４９】
【化７５】
0003936866.tif 000093
【０２５０】
実施例９３〜９７
実施例９０、９１または９２に記載した反応に従って必要なニトリルに適宜な加水分解条件を付与することにより、一連の第一級アミドを製造した。
【０２５１】
【化７６】
0003936866.tif 000094
【０２５２】
【表２５】
0003936866.tif 000095
【０２５３】
実施例９８
４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンズアミド
【０２５４】
【化７７】
0003936866.tif 000096
【０２５５】
実施例８のブロミド化合物（５００ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）、塩化パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジシラザン（１．０８ｍＬ，５．１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＰＵ（５ｍＬ）の混合物を、一酸化炭素（圧力１００ｐｓｉ）下で１２０℃に１６時間加熱した。この時点でＴＬＣ分析は変化がないことを示したので、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびナトリウムアミド（５００ｍｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一酸化炭素（圧力１００ｐｓｉ）下で１２０℃にさらに１６時間加熱した。メタノールを添加し、混合物を真空濃縮すると黒色の油が得られた。これを酢酸エチルと水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ）の間で分配し、有機層を水（３回）およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）および真空濃縮した。残留物をシリカ上での反復フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、目的とする第一級アミド化合物（３３ｍｇ，７％）を淡黄色粉末として得た；
【０２５６】
【化７８】
0003936866.tif 000097
【０２５７】
実施例９９〜１００
４−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−メチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンズアミド（実施例９９）および４−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンズアミド（実施例１００）
【０２５８】
【化７９】
0003936866.tif 000098
【０２５９】
実施例８のブロミド化合物（５００ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を、モノメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ，６．４ｍＬ，１２．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４４６μＬ，３．２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）と一緒にＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。反応混合物をボンベに入れ、一酸化炭素を５０ｐｓｉの圧力まで導入し、混合物を１００℃に一夜加熱した。放圧し、さらにパラジウム触媒（１００ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中の追加のモノメチルアミン（３ｍＬ，６ｍｍｏｌ）と一緒に添加した。次いで一酸化炭素を１００ｐｓｉの圧力まで導入し、混合物を再び１２０℃に一夜加熱した。放圧後、追加分のパラジウム触媒（１３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００ｐｓｉの一酸化炭素下でさらに４時間、１２０℃に加熱した。次いで反応を完結させるために（ＴＬＣにより判定）、追加バッチのパラジウム触媒（２００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中のメチルアミン（６．４ｍＬ，１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を１００ｐｓｉの一酸化炭素下でさらに６０時間、１２０℃に加熱した。最後に放圧した後、溶媒を減圧下で蒸発させると橙色の油が残った。この油を水酸化ナトリウム（１Ｍ）で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせて水（３回）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、次いで蒸発させると橙色の油が得られた。反復フラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；０．５％８８０ＮＨ3を含有するＤＣＭ中のＭｅＯＨ（２．５％から５％）］により精製し、メチルアミド化合物［無色の油として；放置すると徐々に結晶化した］（１０５ｍｇ，２３％）、および対応するメチルアミド物質［無色の油として］（１３０ｍｇ，２７％）を得た；
【０２６０】
【化８０】
0003936866.tif 000099
【０２６１】
実施例１０１〜１０６
実施例９９および１００の製造について記載した反応と同様に、必要なブロミドまたはヨージドから出発して一連のモノ−およびジ−メチルアミンを製造した。各例において、出発物質が完全に確実に消費される温度および圧力で、それに十分な触媒を用いて反応を実施した。
【０２６２】
【表２６】
0003936866.tif 000100
【０２６３】
実施例１０７
Ｎ−｛５−アミノ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン
【０２６４】
【化８１】
0003936866.tif 000101
【０２６５】
実施例２１のニトロ化合物（４００ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、鉄粉末（５９１ｍｇ，１０．６ｍｍｏｌ）および塩化カルシウム（６５ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）の、８５％水性エタノール（１５ｍＬ）中における混合物を、１８時間、加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、エタノール、次いで酢酸エチルで十分に洗浄した。溶媒を真空除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／８８０ＮＨ3（９５：５：０．５）］により精製し、目的とするアニリン化合物（２９９ｍｇ，８２％）をベージュ色固体として得た；
【０２６６】
【化８２】
0003936866.tif 000102
【０２６７】
実施例１０８〜１０９
実施例１０７に記載した条件を用いて、必要なニトロ化合物から一連のアニリンを製造した。これらの化合物についてのデータを下記に示す。
【０２６８】
【表２７】
0003936866.tif 000103
【０２６９】
実施例１１０
Ｎ−｛５−（アミノメチル）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン
【０２７０】
【化８３】
0003936866.tif 000104
【０２７１】
ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム溶液（１Ｍ，７．１ｍＬ，７．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中における実施例８４のニトリル化合物（２．４０ｇ，７．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で窒素下に滴加し、一夜撹拌した。ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム溶液（１Ｍ，７．１ｍＬ，７．１ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を１時間加熱還流した後、室温に冷却し、水で慎重に反応停止した。混合物を乾燥（ＭｇＳＯ4）および濾過し（ＴＨＦで十分に洗浄）、濾液と洗液を真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／８８０ＮＨ3（９０：１０：１→８４：１４：２）］により精製し、目的とするアミン化合物（１．９５ｇ，８０％）を赤味を帯びた油として得た；
【０２７２】
【化８４】
0003936866.tif 000105
【０２７３】
実施例１１１〜１１３
実施例１１０の一般的反応を繰り返して、必要なニトリル前駆物質から一連のアミンを製造した。
【０２７４】
【表２８】
0003936866.tif 000106
【０２７５】
実施例１１４
Ｎ−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０２７６】
【化８５】
0003936866.tif 000107
【０２７７】
実施例１０７のアニリン化合物（２９５ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中における溶液を、トリエチルアミン（３９７μＬ，２．８５ｍｍｏｌ）および無水メタンスルホン酸（３３１ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）で逐次処理し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで１Ｍ水酸化ナトリウムの添加により反応停止し、混合物を３０分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させると褐色の油が得られた。フラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／８８０ＮＨ3（９５：５：１）］により精製し、目的とするメタンスルホンアミド化合物を無色の油として得た。これは放置すると結晶化して白色固体となった（２９１ｍｇ，７９％）；
【０２７８】
【化８６】
0003936866.tif 000108
【０２７９】
実施例１１５〜１２０
実施例１１４に記載のものと同様な方法で、必要なアニリンまたはアミンから一連のメタンスルホンアミドを製造した。場合により酸無水物の代わりにメタンスルホニルクロリドを用い、および／またはＤＣＭを溶媒として用いた。
【０２８０】
【化８７】
0003936866.tif 000109
【０２８１】
【表２９】
0003936866.tif 000110
【０２８２】
a  ＭｅＳＯ2Ｃｌ（１当量）を（ＭｅＳＯ2）2Ｏの代わりに用い、ＤＣＭを溶媒として用いた；
b  過剰のＭｅＳＯ2Ｃｌを（ＭｅＳＯ2）2Ｏの代わりに用い、ＤＣＭを溶媒として用いた。常法により仕上げ処理した後、粗生成物（主にビス−メシラート）を１，４−ジオキサンに再溶解し、過剰の２Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）で処理した。一夜撹拌した後、溶媒を真空除去し、残留物をＮＨ4Ｃｌ（水溶液）とＤＣＭの間で分配した。常法により抽出および精製を行なった。
【０２８３】
実施例１２１
Ｎ−｛３−［（メチルアミノ）メチル］−４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０２８４】
【化８８】
0003936866.tif 000111
【０２８５】
工程１．アミンの保護
実施例２０のアミン化合物（３．０８ｇ，９．４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、次いでＤＭＡＰ（５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．２６ｍＬ，３７．８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を０℃に冷却した後、ＴＦＡＡ（２．７６ｍＬ，１８．９ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加した。反応物を室温に放冷し、さらに２０分間撹拌し、次いでメタノール（３ｍＬ）の添加により反応停止した。反応停止した混合物を１Ｍ塩酸（５０ｍＬ）に注入した。有機層を分離し、次いで水層をさらにＤＣＭ（３０ｍＬ，２回）で抽出した。有機画分を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させると、目的トリフルオロアセトアミドのわずかに不純な黄色の油（４．６０ｇ）が得られた。これをそれ以上精製しなかった。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルに２つのアミド回転異性体がみられた。主な回転異性体のみについてのデータを示す；
【０２８６】
【化８９】
0003936866.tif 000112
【０２８７】
工程２．鉄によるアニリンの還元
工程１の粗製油を塩化カルシウム（４７１ｍｇ，４．２４ｍｍｏｌ）と一緒に８５％水性エタノール（３８ｍＬ）に溶解し、鉄粉末（４．７５ｍｇ，８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間、加熱還流し、次いで室温に放冷した。混合物をａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）のプラグ（ＤＣＭで十分に洗浄）により濾過し、次いで蒸発させると油が得られた。この油を、シリカゲルのプラグを通し、ＤＣＭ／メタノール／８８０ＮＨ3（９３：７：１）で溶離することにより精製した後、蒸発させて、目的アニリンの黄色の油（３．３５ｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルに２つのアミド回転異性体がみられ、この物質は約９０％の純度であることが示された。主な回転異性体のみについてのデータを示す；
【０２８８】
【化９０】
0003936866.tif 000113
【０２８９】
工程３．スルホンアミド形成−加水分解
工程２の粗製油をＤＣＭ（３４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（９．４８ｍＬ，６８ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルホニルクロリド（２．６４ｍＬ，３４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物をさらに３０分間撹拌した後、水酸化ナトリウム（２Ｍ；２０ｍＬ）の添加により反応停止した。有機相を分離し、水層をさらにＤＣＭ（３０ｍＬ，２回）で抽出した。有機画分を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させると油が得られた。これをフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０→１０％）］により精製し、得られた油をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（２．５ｇ）で処理した。混合物を室温で一夜撹拌し、次いで１時間還流した。室温に冷却後、混合物を酢酸（４ｍＬ）の添加により酸性にし、次いで８８０アンモニア（１００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ，２回）で抽出した。有機画分を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させると橙色の油が得られた。この油を塩酸（２Ｍ）（１００ｍＬ）中へ抽出し、水層をジエチルエーテル（５０ｍＬ，２回）で洗浄した。８８０アンモニア（２００ｍＬ）中へ慎重に注入することにより酸を中和し、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ，３回）で抽出した。乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／８８０ＮＨ3（９３：７：１）］により精製し、目的とするスルホンアミド化合物を固体として得た（３３０ｍｇ，１０％）。これをさらにジエチルエーテル／ペンタンで摩砕処理することにより精製し、目的とするスルホンアミド化合物をクリーム色粉末として得た（２５０ｍｇ）；
【０２９０】
【化９１】
0003936866.tif 000114
【０２９１】
実施例１２２
Ｎ−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミド
【０２９２】
【化９２】
0003936866.tif 000115
【０２９３】
実施例１１４のメタンスルホンアミド化合物（１３１ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（３６μＬ，０．５１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）中で加熱還流した。１．５時間後、追加分の２−ブロモエタノール（２０μＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、さらに２．５時間、還流し続けた。室温に冷却後、混合物を蒸発させると黄色の油が得られた。混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、目的とするヒドロキシエチルスルホンアミド化合物が無色の油（２８ｍｇ，１９％）として得られ、さらに元の出発物質（実施例６７のメタンスルホンアミド）（１９．４ｍｇ，１５％）および混合画分（５８ｇ）が得られた。
目的化合物：
【０２９４】
【化９３】
0003936866.tif 000116
【０２９５】
実施例１２３
Ｎ−｛３−（アミノメチル）−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］フェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミド
【０２９６】
【化９４】
0003936866.tif 000117
【０２９７】
ボラン−テトラヒドロフラン複合体（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液，７．５ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中における製造例６６からのニトリル（１．９ｇ，５．０２ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下で添加し、混合物を２０時間、加熱還流した。ＴＬＣ分析は出発物質が残存することを示したので、追加分のボラン−テトラヒドロフラン複合体（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液，７．５ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）を添加し、２時間、還流し続けた。室温に冷却後、塩酸（６Ｍ；１０ｍＬ）を添加し、混合物を１時間、加熱還流した。混合物を再び冷却し、水酸化ナトリウム（２Ｍ）で塩基性にし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させた。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に装入し、塩酸（２Ｍ）（５０ｍＬ＋２５ｍＬ２回）で抽出した。水性抽出液を合わせて水酸化ナトリウム（５Ｍ）（５０ｍＬ）で塩基性にし、ＤＣＭ（４０ｍＬ，３回）で抽出し、有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＤＣＭ／メタノール／８８０ＮＨ3（９５：５：０．５）］により精製し、表題化合物を得た；
【０２９８】
【化９５】
0003936866.tif 000118
【０２９９】
実施例１２４
Ｎ−｛３−（アミノメチル）−４−［４−（メチルスルファニル）−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０３００】
【化９６】
0003936866.tif 000119
【０３０１】
製造例６４のニトリルから、実施例１２３に記載した方法を用いて表題化合物を製造した；
【０３０２】
【化９７】
0003936866.tif 000120
【０３０３】
実施例１２５
Ｎ−｛３−（アミノメチル）−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０３０４】
【化９８】
0003936866.tif 000121
【０３０５】
水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液，６ｍＬ，６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中における製造例６２のニトリル（１．０１ｇ，３．０２ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下で添加し、混合物を３時間、加熱還流した。室温に冷却後、水酸化ナトリウム（２Ｍ；２ｍＬ）を慎重に添加することにより反応停止した。反応混合物を乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過および真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／８８０ＮＨ3（９３：７：１）］により精製し、灰白色粉末を得た（８０５ｍｇ，７９％）；
【０３０６】
【化９９】
0003936866.tif 000122
【０３０７】
実施例１２６
Ｎ−｛３−（アミノメチル）−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］フェニル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【０３０８】
【化１００】
0003936866.tif 000123
【０３０９】
水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液，１５ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中における製造例６５のニトリル（２．７５ｇ，７．８９ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下で添加し、混合物を２時間、加熱還流した。室温に冷却後、水酸化ナトリウム（２Ｍ；３ｍＬ）を慎重に添加することにより反応停止した。１０分間撹拌した後、反応混合物を乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過および真空濃縮した。残留物を多数回のカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＤＣＭ／（メタノール中１０％８８０アンモニア）９４：６］により精製し、生成物を油として得た（７８３ｍｇ，２８％）。試料をＤＣＭに装入し、１Ｍエーテル性ＨＣｌの添加によりＨＣｌ塩に変換した。溶媒を除去し、真空乾燥して灰白色泡状物を得た；
【０３１０】
【化１０１】
0003936866.tif 000124
【０３１１】
実施例１２７
Ｎ−｛３−（アミノメチル）−４−［３−メトキシ−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０３１２】
【化１０２】
0003936866.tif 000125
【０３１３】
製造例６３の生成物を用いて実施例１２６の方法を繰り返し、表題アミンを得た；
【０３１４】
【化１０３】
0003936866.tif 000126
【０３１５】
実施例１２８
Ｎ−｛３−［（メチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０３１６】
【化１０４】
0003936866.tif 000127
【０３１７】
ギ酸（５５μＬ，１．４６ｍｍｏｌ）を、エーテル（５ｍＬ）中のペンタフルオロフェノール（２４０ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）溶液に添加し、次いでジシクロヘキシルカルボジイミド（２７０ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１５分間、室温で２時間撹拌した後、濾過し、残留物をエーテルで洗浄した。このギ酸ペンタフルオロフェニルのエーテル溶液を、ＤＣＭ（７ｍＬ）中における実施例１２５からのアミン（２２１ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加しした。混合物を室温で１８時間撹拌した後、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥および蒸発させると粗製ホルムアミドが得られた。これをさらに精製せずに用いた。粗製ホルムアミド（０．６５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に装入し、ボラン−テトラヒドロフラン複合体（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液，２ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１．５時間、加熱還流した。室温に冷却後、塩酸（６Ｍ；５ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で中和した。水性混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ，２回）で抽出し、有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／８８０ＮＨ3（極性を９５：５：０．５から９０：９：１に高める）］により精製し、生成物を無色の油として得た。これをＤＣＭ（５ｍＬ）に装入し、１Ｍエーテル性塩酸の添加により塩酸塩に変換した。溶媒を除去し、真空乾燥して灰白色泡状物を得た（２１８ｍｇ，８６％）；
【０３１８】
【化１０５】
0003936866.tif 000128
【０３１９】
実施例１２９〜１３１
実施例１２８に記載した方法に従って、必要な第一級アミンから実施例１２９〜１３１を製造した。
【０３２０】
【表３０】
0003936866.tif 000129
【０３２１】
実施例１３２
Ｎ−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］フェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミド
【０３２２】
【化１０６】
0003936866.tif 000130
【０３２３】
ホルムアルデヒド（３７％水溶液，６００μＬ，７．３９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中における実施例１２３のアミン（４５０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１５分間撹拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．０ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴加した。混合物を１８時間撹拌した後、炭酸カリウム水溶液（１０％；５０ｍＬ）に注入し、ＤＣＭ（３０ｍＬ，２回）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／８８０ＮＨ3（９０：９：１）］により精製し、生成物を油として得た。これをＤＣＭに装入し、１Ｍエーテル性塩酸の添加により塩酸塩に変換した。溶媒を除去し、真空乾燥して灰白色泡状物を得た（３６２ｍｇ，６９％）；
【０３２４】
【化１０７】
0003936866.tif 000131
【０３２５】
実施例１３３〜１３６
実施例１３２に記載した方法により、必要な第一級アミンから下記の実施例を製造した。
【０３２６】
【表３１】
0003936866.tif 000132
【０３２７】
実施例１３７
Ｎ−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］フェニル｝−２−メトキシエタンスルホンアミド
【０３２８】
【化１０８】
0003936866.tif 000133
【０３２９】
実施例１０９のアニリン（３５０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、４，４−ジメチルアミノピリジン（１３２ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６８ｍＬ，４．８６ｍｍｏｌ）および２−（メトキシ）エチルスルホニルクロリド［ＥＰ０４４６８４５に従って製造］で処理した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を蒸発させて揮発性成分を除去し、残留物を水酸化ナトリウム（２Ｍ；５ｍＬ）およびジオキサン（５ｍＬ）で処理した。混合物を３時間撹拌し、次いで再び蒸発させて大部分のジオキサンを除去した。水性残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ，２回）で抽出し、有機抽出液を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５→９０：１０）］により精製して表題化合物を得た。これをＨＣｌ塩として単離した（２０ｍｇ，４％）；ＨＣｌ塩；
【０３３０】
【化１０９】
0003936866.tif 000134
【０３３１】
実施例１３８
Ｎ−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］フェニル｝エタンスルホンアミド
【０３３２】
【化１１０】
0003936866.tif 000135
【０３３３】
実施例１０９のアニリンから実施例１１４に記載した一般法に従い、メタンスルホニルクロリドの代わりにエタンスルホニルクロリドを用いて、表題化合物を製造した；ＨＣｌ塩；
【０３３４】
【化１１１】
0003936866.tif 000136
【０３３５】
実施例１３９
Ｎ−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］フェニル｝−２−プロパンスルホンアミド
【０３３６】
【化１１２】
0003936866.tif 000137
【０３３７】
実施例１０９のアニリンから、実施例１１４に記載した一般法に従い、メタンスルホニルクロリドの代わりに２−プロピルスルホニルクロリドを用いて、上記化合物を製造した；ＨＣｌ塩；
【０３３８】
【化１１３】
0003936866.tif 000138
【０３３９】
実施例１４０
Ｎ−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］フェニル｝−（トリフルオロ）メタンスルホンアミド
【０３４０】
【化１１４】
0003936866.tif 000139
【０３４１】
実施例１０９からのアニリン（３００ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１６９μＬ，１．０２ｍｍｏｌ）により０℃で処理した。混合物をこの温度で３時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０→９０：１０）］により精製して黄色固体を得た。これをＤＣＭで摩砕処理し、表題化合物を白色固体として得た（８０ｍｇ，２１％）；遊離塩基；
【０３４２】
【化１１５】
0003936866.tif 000140
【０３４３】
実施例１４１
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛５−（メチルスルファニル）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンジル｝アミン
【０３４４】
【化１１６】
0003936866.tif 000141
【０３４５】
実施例７のブロミド化合物（１．６ｇ，４．１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中における溶液を、１００℃で窒素下に９０分間撹拌した。ナトリウムチオメトキシド（５７５ｍｇ，８．２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を１００℃で６４時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を水に注入し、酢酸エチル（４回）で抽出した。有機抽出液を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ4）および真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／８８０ＮＨ3（９７：３：０．５→９３：７：１）］により精製した。関連画分を合わせてフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；酢酸エチル／メタノール／８８０アンモニア（９６：４：０．４）］により再精製し、目的とするスルフィド化合物を得た（９３０ｍｇ，６３％）；
【０３４６】
【化１１７】
0003936866.tif 000142
【０３４７】
実施例１４２〜１４４
実施例１４１に記載した反応を同様な条件下で繰り返し、必要なブロミドまたはヨージドから一連のスルフィドを得た。これらの化合物のデータを下記にまとめる。
【０３４８】
【表３２】
0003936866.tif 000143
【０３４９】
実施例１４５〜１４６
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛５−（メチルスルホニル）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンジル｝アミン（実施例１４５）およびＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛５−（メチルスルフィニル）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンジル｝アミン（実施例１４６）
【０３５０】
【化１１８】
0003936866.tif 000144
【０３５１】
Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（１．５４ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）、イソプロピルアルコール（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中における実施例１４１の化合物（９００ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。混合物を０〜５℃で１５分間撹拌し、次いで２５分かけて室温にまで高めた後、水酸化ナトリウム（２Ｍ）で反応停止した。この水性混合物を酢酸エチル（３回）で抽出し、有機抽出液を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ4）および真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＤＣＭ／メタノール／８８０アンモニア（９７：３：０．５→９３：７：１）］により精製して２つの主生成物を得た。溶出速度の高い方の生成物を含有する画分を合わせてフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；酢酸エチル／メタノール／８８０アンモニア（９６：４：０．４）］により再精製し、実施例１４５のスルホン（４７３ｍｇ，４８％）を無色固体として得た；
【０３５２】
【化１１９】
0003936866.tif 000145
【０３５３】
溶出速度の低い方の生成物を含有する画分を合わせてフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／８８０ＮＨ3（９５：５：０．５）］により再精製し、実施例１４６のスルホキシド（６４ｍｇ，７％）を無色の油として得た；
【０３５４】
【化１２０】
0003936866.tif 000146
【０３５５】
実施例１４７〜１４８
実施例１４５および１４６の反応を繰り返し、対応するスルフィドから実施例１４７および１４８のスルホキシドを得た。
【０３５６】
【表３３】
0003936866.tif 000147
【０３５７】
実施例１４９
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛４−（メチルスルフィニル）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンジル｝アミン
【０３５８】
【化１２１】
0003936866.tif 000148
【０３５９】
過酸化水素（３０％；７６μＬ，０．６７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中における実施例１４２のスルフィド化合物（２４０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で窒素下に滴加した。０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、水酸化ナトリウムペレットで慎重に塩基性にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）および真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／８８０ＮＨ3（９７：２．５：０．５→９５：５：０．５）］により精製し、目的とするスルホキシド化合物（１４２ｍｇ，５７％）を無色の油として得た；
【０３６０】
【化１２２】
0003936866.tif 000149
【０３６１】
実施例１５０
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛４−（メチルスルホニル）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンジル｝アミン
【０３６２】
【化１２３】
0003936866.tif 000150
【０３６３】
過酸化水素（３０％；１６０μＬ，１．４１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中における実施例１４２のスルフィド化合物（２５２ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で窒素下に滴加した。０℃で６０分間および室温で３０分間撹拌した後、追加分の過酸化水素（８０ｍＬ，０．７１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でさらに６時間撹拌した。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）で希釈し、さらに水酸化ナトリウムペレットで慎重に塩基性にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）および真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／８８０ＮＨ3（９９：１：０．５→９８：２：０．５）］により精製し、目的とするスルホン化合物（１８３ｍｇ，６７％）を無色の油として得た；
【０３６４】
【化１２４】
0003936866.tif 000151
【０３６５】
実施例１５１
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］安息香酸メチル
【０３６６】
【化１２５】
0003936866.tif 000152
【０３６７】
実施例１８のヨージド化合物（２．０ｇ，４．７５ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．９８ｍＬ，７．０４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２８ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一酸化炭素雰囲気下（１００ｐｓｉ）におき、８０℃に撹拌加熱した。６時間後、放圧し、反応混合物を室温に放圧した。混合物をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた後、橙色の固体が得られた。フラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＭｅＯＨ／８８０ＮＨ3（１０：１），ＤＣＭ中（１→３％）］により精製し、目的とするエステル化合物を橙色の油として得た（１．６６ｇ，９９％）；
【０３６８】
【化１２６】
0003936866.tif 000153
【０３６９】
実施例１５２
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］安息香酸メチル
【０３７０】
【化１２７】
0003936866.tif 000154
【０３７１】
実施例９のブロミドを用い、実施例１５１の反応を同様に繰り返して表題エステルを得た；遊離塩基；
【０３７２】
【化１２８】
0003936866.tif 000155
【０３７３】
実施例１５３
３−［（メチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］安息香酸メチル
【０３７４】
【化１２９】
0003936866.tif 000156
【０３７５】
実施例２３のブロミドから、実施例１５１に記載した方法を用いて表題エステルを製造した；
【０３７６】
【化１３０】
0003936866.tif 000157
【０３７７】
実施例１５４
｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝メタノール
【０３７８】
【化１３１】
0003936866.tif 000158
【０３７９】
ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム溶液（１Ｍ，７ｍＬ，７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中における実施例１５１のエステル化合物（１．６６ｇ，４．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で窒素下に滴加した。混合物を３時間撹拌した後、エーテル（１００ｍＬ）で希釈し、水酸化ナトリウム（２Ｍ）（約１ｍＬ）を慎重に添加することにより反応停止した。混合物を１０分間撹拌した後、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過および真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＤＣＭ中［（ＭｅＯＨ／８８０ＮＨ3）９：１］（２％→４％）］により精製し、目的とするアルコール化合物を得た（０．７ｇ，４８％）；実施例９０；
【０３８０】
【化１３２】
0003936866.tif 000159
【０３８１】
実施例１５５
｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］フェニル｝メタノール
実施例１５２のエステル化合物を用い、実施例１５４の反応を同様に繰り返して表題アルコールを製造した；
【０３８２】
【化１３３】
0003936866.tif 000160
【０３８３】
実施例１５６
｛３−［（メチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］フェニル｝メタノール
【０３８４】
【化１３４】
0003936866.tif 000161
【０３８５】
実施例１５３のエステルから、実施例１５４について記載した方法を用いて表題アルコールを製造した；
【０３８６】
【化１３５】
0003936866.tif 000162
【０３８７】
実施例１５７
｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］フェニル｝メタノール
【０３８８】
【化１３６】
0003936866.tif 000163
【０３８９】
工程１．アルデヒドの製造
水素化アルミニウムリチウム（７４５ｍｇ，１９．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中における撹拌スラリーに、０℃で窒素下にＴＨＦ（５０ｍＬ）中における実施例８４の化合物（２．２ｇ，６．５４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。次いで混合物を０℃で２時間撹拌した後、室温に高め、水酸化ナトリウム（２Ｍ）の添加により反応停止した。得られた混合物を乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過および真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／８８０ＮＨ3（９５：５：１→９３：７：１）］により精製し、目的とするアルデヒド（７３０ｍｇ，３３％）を黄色の油として得た；
【０３９０】
【化１３７】
0003936866.tif 000164
【０３９１】
工程２．中間体アルデヒドから目的アルコールへの還元
水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中における中間体アルデヒド（７２０ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。塩酸（２Ｍ）の添加により反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ4）および真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／８８０ＮＨ3（９５：５：１→９３：７：１）］により精製し、目的とするアルコール化合物を油として得た（１４０ｍｇ，１９％）；
【０３９２】
【化１３８】
0003936866.tif 000165
【０３９３】
実施例１５８
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］安息香酸
【０３９４】
【化１３９】
0003936866.tif 000166
【０３９５】
実施例１５２からのエステル（５．２２ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム水溶液（１Ｍ，６３．１ｍｍｏｌ）で処理し、一夜加熱還流した。反応物を塩酸（２Ｍ）で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させて、表題カルボン酸の白色泡状物を得た（４．８０ｍｇ，９５％）；
【０３９６】
【化１４０】
0003936866.tif 000167
【０３９７】
実施例１５９
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−メチル−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンズアミド
【０３９８】
【化１４１】
0003936866.tif 000168
【０３９９】
実施例１５８からの生成物（４８０ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＤＩ（３７７ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ．Ｈ2Ｏ（２５５ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５３ｍＬ，３．７８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．０３Ｍ）に溶解した。３０分間撹拌した後、ＭｅＮＨ2（濃縮，２ｍＬ）を添加し、混合物をさらに１２時間撹拌した。次いで混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３回）で再抽出した。有機層を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させると黄色の油が得られた。これをフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／８８０ＮＨ3（９３：７：１）］により精製した。目的とする表題アミドをその塩酸塩として単離した（２８５ｍｇ，６３％）；遊離塩基；
【０４００】
【化１４２】
0003936866.tif 000169
【０４０１】
実施例１６０〜１６８
実施例１５９の方法と同様にして、実施例１５８のカルボン酸および適宜なアミンから下記のアミドを製造した。
【０４０２】
【表３４】
0003936866.tif 000170
【０４０３】
実施例１６９
４−［３−メトキシ−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−３−［（メチルアミノ）メチル］ベンズアミド
【０４０４】
【化１４３】
0003936866.tif 000171
【０４０５】
製造例５３のＢｏｃ−保護アミン（２８０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、この溶液を０℃に冷却した。塩化水素ガスを溶液に１５分間吹き込み、次いで溶液を蒸発乾固した。残留物をＤＣＭ／酢酸エチル（１：１）、次いでジエチルエーテルと数回、共蒸発させた。生成物が白色固体として得られ、これを真空乾燥させた（２４０ｍｇ，約１００％）；ＨＣｌ塩：
【０４０６】
【化１４４】
0003936866.tif 000172
【０４０７】
実施例１７０〜１７６
実施例１６９の方法と同様にして、必要なＢｏｃ−保護アミンから一連のアミドを製造した。
【０４０８】
【表３５】
0003936866.tif 000173
【０４０９】
実施例１７７
３−［（メチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンズアミド
【０４１０】
【化１４５】
0003936866.tif 000174
【０４１１】
製造例４６のＢｏｃ−保護アミン（３９６ｍｇ，０．８４２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の塩酸（４Ｍ）（５ｍＬ）で処理し、１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発除去し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により塩基性にし、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ，４回）で抽出した。有機抽出液を合わせてブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させると黄色の油が得られた。この油をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／８８０ＮＨ3（９３：７：１）］により精製し、表題アミドを白色泡状物として得た（２０８ｍｇ，６６％）；遊離塩基；
【０４１２】
【化１４６】
0003936866.tif 000175
【０４１３】
実施例１７８
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンズアミド
【０４１４】
【化１４７】
0003936866.tif 000176
【０４１５】
実施例１７７からのアミド（１０５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に懸濁し、ホルムアルデヒド（３７％水溶液，３５μＬ，０．４２５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を３０分間撹拌し（この工程により溶解した）、次いで水素化トリ（アセトキシ）ホウ素ナトリウム（１２０ｍｇ，０．５６７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を一夜撹拌し、次いで水（５ｍＬ）で希釈し、８８０アンモニア（１ｍＬ）で塩基性にし、ＤＣＭ（１０ｍＬ，３回）で抽出した。有機抽出液を合わせてブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させると白色固体が得られた。フラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＤＣＭ，ＭｅＯＨ，８８０ＮＨ3（９５：５：０．５）］により精製し、表題アミドを白色粉末として得た（８５ｍｇ，７８％）；遊離塩基；
【０４１６】
【化１４８】
0003936866.tif 000177
【０４１７】
実施例１７９〜１８０
実施例１７８の方法と同様にして、必要な第二級アミンから下記のアミドを製造した。
【０４１８】
【表３６】
0003936866.tif 000178
【０４１９】
実施例１８１および１８２
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンジル］アミン（実施例１８１）およびＮ−メチル−Ｎ−［２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンジル］アミン（実施例１８２）
【０４２０】
【化１４９】
0003936866.tif 000179
【０４２１】
実施例２３のブロミド（２．０ｇ，６ｍｍｏｌ）を銅粉末（３７８ｍｇ，６ｍｍｏｌ）、１，２，３−トリアゾール（約５ｇ，過剰）および炭酸カリウム（８２８ｇ，６ｍｍｏｌ）と混合し、一緒に１６０℃に４８時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を水酸化ナトリウム（３Ｍ）と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水酸化ナトリウム（３Ｍ）（３回）、水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／８８０ＮＨ3（９７．５：２．５：０．２５）］により精製すると、実施例１８１の１−置換トリアゾール誘導体化合物および実施例１８２の２−置換異性体化合物が別個に得られた。エーテル性塩酸（１Ｍ溶液，過剰）で処理することにより、それぞれの塩酸塩を沈殿させた；
実施例１８１（一塩酸塩）（２７０ｍｇ，１３％）；
【０４２２】
【化１５０】
0003936866.tif 000180
【０４２３】
実施例１８２（二塩酸塩）（４００ｍｇ，１７％）；
【０４２４】
【化１５１】
0003936866.tif 000181
【０４２５】
実施例１８３
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンジル］アミン
【０４２６】
【化１５２】
0003936866.tif 000182
【０４２７】
実施例１８２のトリアゾール誘導体塩酸塩（４００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に懸濁し、ホルムアルデヒド（３７％水溶液）（約０．２ｍＬ，約５．５ｍｍｏｌ）、次いで水素化トリ（アセトキシ）ホウ素ナトリウム（１．１６ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水酸化ナトリウム（３Ｍ）とＤＣＭの間で分配した。有機層を分離し、水層をさらにＤＣＭ（４回）で抽出した。有機画分を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させて、表題化合物を無色の油として得た（２９０ｍｇ，７０％）；
【０４２８】
【化１５３】
0003936866.tif 000183
【０４２９】
実施例１８４
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンジル］アミン
【０４３０】
【化１５４】
0003936866.tif 000184
【０４３１】
実施例１８１の生成物から、実施例１８３の化合物の製造に用いた方法と同様にして表題化合物を製造した（１０８ｍｇ，５２％）；
【０４３２】
【化１５５】
0003936866.tif 000185
【０４３３】
実施例１８５
Ｎ−［２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル］−Ｎ−メチルアミン
【０４３４】
【化１５６】
0003936866.tif 000186
【０４３５】
実施例２３からのアリールブロミド誘導体（２ｇ，６ｍｍｏｌ）をイミダゾール（５ｇ，７３．５ｍｍｏｌ）、銅粉末（３８１ｍｇ，６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８２８ｍｇ，６ｍｍｏｌ）と混和し、混合物を１６０℃に３時間加熱した。室温に冷却後、混合物を水酸化ナトリウム水溶液（３Ｍ）と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水酸化ナトリウム水溶液（３Ｍ）（３回）、水（３回）、ブラインで洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／８８０ＮＨ3（９５：５：０．５）］により精製し、表題化合物を標準法によりその二塩酸塩として得た（５７ｍｇ，２％）；二塩酸塩：
【０４３６】
【化１５７】
0003936866.tif 000187
【０４３７】
実施例１８６
Ｎ−［２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン
【０４３８】
【化１５８】
0003936866.tif 000188
【０４３９】
実施例９のアリールブロミドから、実施例１８５について記載した方法を用いて表題化合物を製造した；二塩酸塩：
【０４４０】
【化１５９】
0003936866.tif 000189
【０４４１】
実施例１８７
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル］アミン
【０４４２】
【化１６０】
0003936866.tif 000190
【０４４３】
実施例２３のアリールブロミドから、実施例１８１／１８２について記載した方法を用いて表題化合物を製造した；二塩酸塩：
【０４４４】
【化１６１】
0003936866.tif 000191
【０４４５】
実施例１８８
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル］アミン
【０４４６】
【化１６２】
0003936866.tif 000192
【０４４７】
実施例１８７の第二級アミンから、実施例１８３について記載した還元メチル化法を用いて表題化合物を製造した；遊離塩基：
【０４４８】
【化１６３】
0003936866.tif 000193
【０４４９】
実施例１８９
Ｎ−［２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン
【０４５０】
【化１６４】
0003936866.tif 000194
【０４５１】
実施例１０９のアニリン（５００ｍｇ，１．７ｍｏｌ）、Ｎ’−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾノホルムアミド（５９０ｍｇ，４．１５ｍｍｏｌ）［Ｂａｒｔｌｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ），１９６７，１６６４に従って製造］およびｐ−トルエンスルホン酸（３９４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中で混合し、２日間、加熱還流した。混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／８８０ＮＨ3（９０：１０：１）］により精製し、目的とするトリアゾール誘導体を得た（１００ｍｇ，１７％）；
【０４５２】
【化１６５】
0003936866.tif 000195
【０４５３】
実施例１９０
Ｎ−｛５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンジル｝−Ｎ−メチルアミン
【０４５４】
【化１６６】
0003936866.tif 000196
【０４５５】
銅粉末（１．５３ｇ，２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．０８ｇ，ｍｍｏｌ）および３−アミノピラゾールを混合し、５０℃に加熱して溶融物を調製した。ヨウ素（５１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０分間撹拌した後、製造例３８からのアリールブロミド（８．７７ｇ，２０ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１０分後、反応混合物を１４０℃に９時間加熱した。室温に冷却後、混合物を飽和エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）水溶液と酢酸エチル（各７０ｍＬ）の間で分配し、混合物を４時間撹拌した。混合物をさらに飽和ＥＤＴＡ水溶液および酢酸エチル（各１０００ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥および蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー｛ＳｉＯ2；ＤＣＭ中［ＭｅＯＨ／８８０ＮＨ3（１：９）］（１→１０％）｝により精製し、表題化合物を褐色の油として得た。これは真空下で放置すると凝固した（１．５２ｇ，２２％）；
【０４５６】
【化１６７】
0003936866.tif 000197
【０４５７】
実施例１９１
Ｎ−｛５−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン
【０４５８】
【化１６８】
0003936866.tif 000198
【０４５９】
（ｉ）ホルムアミドの製造：
ギ酸（１４５μＬ，３．８４ｍｍｏｌ）を、エーテル（５ｍＬ）中のペンタフルオロフェノール（６４２ｍｇ，３．４９ｍｍｏｌ）溶液に０℃で添加し、次いでジシクロヘキシルカルボジイミド（７２２ｍｇ，３．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１５分間、室温で１時間撹拌した後、濾過し、残留物をエーテルで洗浄した。このギ酸ペンタフルオロフェニルのエーテル溶液を蒸発乾固し、ＤＣＭ（８ｍＬ）に再溶解し、ＤＣＭ（８ｍＬ）中における実施例１９０からのアミノピラゾール（１．０８ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで反応混合物をＤＣＭで希釈し、炭酸カリウム水溶液（１０％；各５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー｛ＳｉＯ2；ＤＣＭ中［ＭｅＯＨ／８８０ＮＨ3（９：１）］（１→１．５％）｝により精製し、中間体ホルムアミドを得た（７７０ｍｇ，６６％）；
【０４６０】
【化１６９】
0003936866.tif 000199
【０４６１】
（ｉｉ）第三級アミンへの還元：
工程（ｉ）からのホルムアミド（７７０ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２１ｍＬ）に溶解し、室温においてボラン−テトラヒドロフラン複合体（ＴＨＦ中１Ｍ，６．２７ｍＬ，６．２７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２時間加熱還流した後、室温に冷却し、塩酸（６Ｍ；１５ｍＬ）を慎重に添加することにより反応停止した。次いで混合物を８０℃に３０分間再加熱した後、室温に再冷却した。水酸化ナトリウム（２Ｍ；５０ｍＬ）の添加により塩基性にし、ＤＣＭ（７０ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー｛ＳｉＯ2；ＤＣＭ中［ＭｅＯＨ／８８０ＮＨ3（９：１）］（１→５％）｝により精製し、表題化合物を固体として得た（１００ｍｇ，収率１３％）；
【０４６２】
【化１７０】
0003936866.tif 000200
【０４６３】
実施例１９２
５−クロロ−２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンジルアミン
【０４６４】
【化１７１】
0003936866.tif 000201
【０４６５】
水素化アルミニウムリチウム（７４５ｍｇ，１９．６ｍｍｏｌ）の、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）中における懸濁液に、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の塩化アルミニウム（８７２ｍｇ，６．５４ｍｍｏｌ）を添加した。添加完了後、混合物を室温で１５分間撹拌し、次いでジエチルエーテル（１０ｍＬ）中における製造例５８からのニトリル（２．４４ｇ，８．７ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで混合物を室温で２時間撹拌した後、水酸化ナトリウム（１Ｍ；５ｍＬ）の添加により反応停止し、次いでジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈した。５分間撹拌した後、液相をデカント除去し、残留物をジエチルエーテルでさらに２回洗浄した（２０ｍＬ，２回）。有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させて黄色の油を得た（２．３５ｇ，９６％）；
【０４６６】
【化１７２】
0003936866.tif 000202
【０４６７】
製造例
製造例１
２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンズアルデヒド
【０４６８】
【化１７３】
0003936866.tif 000203
【０４６９】
２−フルオロベンズアルデヒド（３１．６ｍＬ，３００ｍｍｏｌ）および４−（メチルメルカプト）フェノール（４６．２７ｇ，３３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５００ｍＬ）に溶解し、次いで炭酸カリウム（６２．２ｇ，４５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１００℃に１２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を蒸発乾固し、トルエンと共蒸発させ、次いで酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させると目的とするアルデヒド物質の褐色の油（８４．４ｇ）が得られた。これは約１５％の出発フェノールで汚染されていたが、そのまま次の工程に用いるのに十分な純度であった；
【０４７０】
【化１７４】
0003936866.tif 000204
【０４７１】
必要であれば粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；酢酸エチル／ヘキサン（２→１０％）］により精製して目的とするアルデヒド化合物の純粋な試料を得ることができる。
【０４７２】
あるいは、表題化合物を下記により製造できる：
炭酸カリウム（５３８．７ｇ，３．８９ｍｏｌ）および４−（メチルメルカプト）フェノール（４００ｇ，２．８５ｍｏｌ）を順次ＤＭＦ（３Ｌ）に添加した。次いで２−フルオロベンズアルデヒド（３２２ｇ，２．５９ｍｏｌ）をこのスラリーに添加し、混合物を９２〜１００℃に加熱した。１９時間後、反応混合物を室温に放冷し、水（２Ｌ）を添加した。この溶液を１０℃より低く冷却し、温度を１０℃より低く維持しながら２．５Ｍ  ＨＣｌ（１．５Ｌ）でｐＨ２に調整した。水（２．６Ｌ）を添加し、５℃より低温で２時間、スラリーを撹拌した。スラリーを濾過し、ケークを水（１Ｌ，４回）で洗浄した。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、溶媒を蒸発させて水を共沸除去した。必要に応じて新たなジクロロメタンを添加した。次いで乾燥ジクロロメタン溶液を真空濃縮して、粗生成物を油として得た（６３４ｇ，１００％）。
【０４７３】
製造例２〜１８
製造例１の反応を同様な条件下で、一連の市販のフェノール類および２−フルオロベンズアルデヒド類を用いて繰り返し、製造例２〜１８の化合物を製造した。薄層クロマトグラフィーにより各反応を慎重に監視し、完了したと思われるまで続けた。これらの化合物のデータを次表に示す。
【０４７４】
【表３７】
0003936866.tif 000205
【０４７５】
【表３８】
0003936866.tif 000206
【０４７６】
a  製造例３５のフェノールを用いた；
b  製造例３４のフェノールを用いた。
【０４７７】
製造例１９〜２０
製造例１に記載した反応と同様にして、２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒドを適宜な市販のフェノール類と共に用いて下記のジフェニルエーテルを製造した。これらの場合、良好な転化率を得るために、より短い反応時間（約３時間）で十分であった。
【０４７８】
【表３９】
0003936866.tif 000207
【０４７９】
製造例２１
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンジル｝アミン
【０４８０】
【化１７５】
0003936866.tif 000208
【０４８１】
製造例１のアルデヒド（２１．２３ｇ，８７ｍｍｏｌ）を、塩酸ジメチルアミン（７．８１ｇ，９５．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３６．４ｍＬ，２６１ｍｍｏｌ）と一緒に、ＴＨＦとＤＭＦの１：１混合物（各１８０ｍＬ）に溶解した。次いで水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２７．７ｇ，１３０．７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で窒素雰囲気下に一夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ、次いでＤＣＭと水（各１０００ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで蒸発させると褐色の油が得られた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー｛ＳｉＯ2；ＤＣＭ中［（ＭｅＯＨ／８８０ＮＨ3）（９：１）］（０→５％）｝により精製し、目的とするアミン遊離塩基化合物を褐色の油として得た；
【０４８２】
【化１７６】
0003936866.tif 000209
【０４８３】
あるいは、粗製反応混合物をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）に溶解し、次いで撹拌溶液にジエチルエーテル（１５０ｍＬ）中の塩酸（１Ｍ）を添加して塩酸塩を形成し、結晶化することにより精製できる。目的とするジメチルアミン化合物の塩酸塩を白色固体として採集した（２２．５８ｇ，８４％）；
【０４８４】
【化１７７】
0003936866.tif 000210
【０４８５】
あるいは、表題化合物の塩酸塩を下記により製造できる：
製造例１からの生成物（３９０ｇ，１．５９ｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２．７３Ｌ）中における溶液をＴＨＦ（２．７３Ｌ）に添加した。これに塩酸ジメチルアミン（１４３ｇ，１．７５ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４８５ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）を順次添加した。温度を２０℃に調整し、１時間後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５０８ｇ，２．９３ｍｏｌ）を添加した。２０時間後、ジクロロメタン（３．９Ｌ）を添加し、８％炭酸水素ナトリウム溶液（３．９Ｌ）を０．５時間かけて添加した。層を分離し、有機層を水（２．５Ｌ）で洗浄した。再び層を分離し、有機層を１．６５Ｌの体積に濃縮した。酢酸エチル（２．８９Ｌ）を添加し、溶媒を除去して新たな酢酸エチルと交換して、最終体積２．９２Ｌにした。次いでこの溶液を５℃より低温に冷却し、温度を１０℃より低く維持しながらイソプロパノール中の６．７５Ｍ塩酸（０．２５Ｌ，１．６９ｍｏｌ）を添加した。５℃より低温で１時間撹拌した後、スラリーを濾過し、酢酸エチル（０．３９Ｌ，２回）で洗浄し、５０℃の真空オーブンで一夜乾燥させて、目的生成物を粉末状固体として得た（３０８．３ｇ，６３％）。
【０４８６】
製造例２２〜２５
製造例２１に記載した方法に従って、製造例２２〜２５のアミンを製造した。
【０４８７】
【化１７８】
0003936866.tif 000211
【０４８８】
【表４０】
0003936866.tif 000212
【０４８９】
製造例２６
Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ベンジル｝アミン
【０４９０】
【化１７９】
0003936866.tif 000213
【０４９１】
製造例６のアルデヒド化合物（２．５ｇ，８．８６ｍｍｏｌ）を、エタノール中のモノメチルアミン溶液（約８Ｍ）（１１ｍＬ，８８ｍｍｏｌ）に溶解し、混合物を室温で一夜撹拌した。溶解を補助するためにＴＨＦ／エタノール（１：１）を混合物に添加し、水素化ホウ素ナトリウム（３．３５ｇ，８８．６ｍｍｏｌ）を添加した。４時間撹拌し続けた後、塩酸（１Ｍ）を慎重に添加することにより反応停止した（ガス発生が止むまで）。混合物を水酸化ナトリウム（２Ｍ）の添加により塩基性にし、次いで酢酸エチル（３回）で抽出した。有機画分を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させると油が得られた。これをフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／８８０ＮＨ3（９３：７：１）］により精製し、目的とするアミン化合物を無色の油として得た（２．２３ｇ，８４％）；
【０４９２】
【化１８０】
0003936866.tif 000214
【０４９３】
製造例２７
Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンジル｝アミン
【０４９４】
【化１８１】
0003936866.tif 000215
【０４９５】
製造例２８に記載した条件を用い、製造例４のアルデヒド化合物から出発して表題アミンを合成した；
【０４９６】
【化１８２】
0003936866.tif 000216
【０４９７】
製造例２８
Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンジル｝アミン
【０４９８】
【化１８３】
0003936866.tif 000217
【０４９９】
製造例１のアルデヒド化合物から、製造例２６に記載した方法に従って表題アミンを合成した；
【０５００】
【化１８４】
0003936866.tif 000218
【０５０１】
製造例２９
Ｎ−｛２−［４−（エチルスルファニル）フェノキシ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン
【０５０２】
【化１８５】
0003936866.tif 000219
【０５０３】
製造例２５の生成物（１．０９ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３．２ｍＬ）に溶解し、エタンチオール酸ナトリウム（５３５ｍｇ，６．３６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３６７ｍｇ，１１５５．５７）で処理した。混合物を１００℃に一夜加熱した。室温に冷却後、混合物を水とジエチルエーテル（各１００ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水層をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で再抽出した。エーテル層を合わせてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させると明るい赤色の油が得られた。フラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／８８０ＮＨ3（９３：７：１）］により精製して橙色の油を得た。これを酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル中の塩酸（１Ｍ）（５ｍＬ）で処理した。溶媒を蒸発させるとベージュ色固体が得られ、これを沸騰酢酸エチルから再結晶してクリーム色粉末を得た（４９１ｍｇ，５４％）；
【０５０４】
【化１８６】
0003936866.tif 000220
【０５０５】
製造例３０
５−（アミノスルホニル）−２−［３−メトキシ−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−Ｎ−メチルベンズアミド
【０５０６】
【化１８７】
0003936866.tif 000221
【０５０７】
製造例６７からのスルホンアミド（４０５ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を製造例３５のフェノール（２９７ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６２ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）と混和し、次いで混合物を１１０℃に１８時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し、塩酸（２Ｍ）でｐＨ３の酸性にし、酢酸エチル（７５ｍＬ，２回）で抽出した。有機層を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／８８０ＮＨ3（９３：７：１→９０：１０：１）］により精製し、表題アミドを褐色の油として得た（６００ｍｇ，９０％）；
【０５０８】
【化１８８】
0003936866.tif 000222
【０５０９】
製造例３１〜３３
製造例３０に記載した方法で、製造例６７のスルホンアミドおよび指示した適宜なフェノールを用いて下記のアミドを製造した。
【０５１０】
【表４１】
0003936866.tif 000223
【０５１１】
製造例３４
４−（メチルスルファニル）−３−（トリフルオロメチル）フェノール
【０５１２】
【化１８９】
0003936866.tif 000224
【０５１３】
（ｉ）スルフィドの形成：１−（メチルスルファニル）−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン
２−フルオロ−５−ニトロベンゾトリフルオリド（３０ｍＬ，２１８．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２１８ｍＬ）に溶解し、４，４’−チオビス−（６−ｔ−ブチル−ｍ−クレゾール）（１５０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、次いでメタンチオール酸ナトリウム（１５ｇ，２１４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一夜撹拌した後、蒸発させて体積を縮小した。残留物をジエチルエーテルと水（各１００ｍＬ）の間で分配した。有機画分を水およびブライン（各７５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させると黄色の油が得られた。フラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；酢酸エチル／ペンタン（５：９５→１０：９０）］により精製して２種類の化合物の混合物を得た。これをさらにフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＤＣＭ／ペンタン（１０：９０→４０：６０）］により精製して表題スルフィドを得た（７．９６ｇ，１５％）；
【０５１４】
【化１９０】
0003936866.tif 000225
【０５１５】
（ｉｉ）ニトロの還元：４−（メチルスルファニル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
工程（ｉ）からのスルフィドの、酢酸（１６８ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中における懸濁液を、鉄粉末（１１．２５ｇ，２０１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌した後、蒸発させて体積を縮小した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ3（水溶液）と酢酸エチル（各２００ｍＬ）の間で分配し、次いでａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）のプラグにより濾過した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ，２回）で再抽出した。有機層を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させて、わずかに酢酸で汚染された表題アニリンの褐色の油を得た（８ｇ，約１００％）；
【０５１６】
【化１９１】
0003936866.tif 000226
【０５１７】
（ｉｉｉ）ジアゾニウム塩の形成／加水分解：４−（メチルスルファニル）−３−（トリフルオロメチル）フェノール
工程（ｉｉ）からのアニリン（８．００ｇ，３８．２ｍｍｏｌ）の、水中における懸濁液を、濃硫酸（２０ｍＬ）で処理し、激しく撹拌しながら０℃に冷却した。水（１５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２．９ｇ，４２．１ｍｍｏｌ）溶液を滴加し、添加終了時に混合物をこの温度でさらに３０分間撹拌した。この時点までに溶解した。水（９００ｍＬ）中の硝酸銅（ＩＩ）ヘミペンタ水和物（１２０ｇ，５１６ｍｍｏｌ）溶液、次いで固体酸化銅（Ｉ）（４．９ｇ，３４．４ｍｍｏｌ）を添加した。窒素の発生が止むまで激しい撹拌を続けた（１０〜１５分間）。反応混合物をジエチルエーテル（４００ｍＬ，２回）で抽出し、これらの有機層を合わせて水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）（１００ｍＬ，３回）で抽出した。水酸化ナトリウム画分を合わせて濃塩酸でｐＨ２の酸性にし、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ，２回）で抽出した。有機画分を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させて、褐色の油を得た（３．５ｇ，４４％）；
【０５１８】
【化１９２】
0003936866.tif 000227
【０５１９】
製造例３５
３−メトキシ−４−（メチルスルファニル）フェノール
【０５２０】
【化１９３】
0003936866.tif 000228
【０５２１】
（ｉ）ベンジルエーテルの形成：６−（ベンジルオキシ）−１，３−ベンゾオキサチオール−２−オン
６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサチオール−２−オン（５０ｇ，２９７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５００ｍＬ）に溶解し、臭化ベンジル（５３ｍＬ，４４６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８２ｇ，５９５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を窒素雰囲気下で一夜６０℃に加熱した後、蒸発乾固した。残留物をジエチルエーテル（７００ｍＬ）と水（４００ｍＬ）の間で分配し、有機層を分離した。水層をジエチルエーテル（８００ｍＬ，２回）で再抽出し、有機画分を合わせて水（５００ｍＬ，２回）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させると黄色の油が得られた。フラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；酢酸エチル／ペンタン（１：１９→１：９）］により精製するとガム状白色固体が得られ、これをＥｔＯ2／ペンタンで摩砕処理して目的ベンジルエーテルの白色固体を得た（１７．６５ｇ，２３％）；
【０５２２】
【化１９４】
0003936866.tif 000229
【０５２３】
（ｉｉ）チオキソロン環の加水分解：５−（ベンジルオキシ）−２−スルファニルフェノール
工程（ｉ）からのベンジルエーテル（１７．５５ｇ，６７．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２５ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ；１２５ｍＬ）で処理した。室温で２時間撹拌した後、混合物を蒸発させてＴＨＦを除去し、残留する水溶液をジエチルエーテル（１００ｍＬ，３回）で洗浄した。次いで水層を濃塩酸でｐＨ１の酸性にすると、混合物は起泡した。次いで混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ，３回）で抽出し、抽出液を合わせてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させて、黄色の油を得た（１３．６５ｇ，８６％）；
【０５２４】
【化１９５】
0003936866.tif 000230
【０５２５】
（ｉｉｉ）フェノールおよびチオフェノールのメチル化：４−（ベンジルオキシ）−２−メトキシ−１−（メチルスルファニル）ベンゼン
工程（ｉｉ）からのチオフェノール−フェノール（１３．５ｇ，５８．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９．６４ｇ，６９．７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中における０℃の混合物をヨウ化メチル（７．９７ｍＬ，１２８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温にまで高め、３日間撹拌した。反応物を蒸発乾固し、残留物を水（１５０ｍＬと）ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）の間で分配した。水層を分離し、さらにジエチルエーテル（７５ｍＬ，２回）で抽出し、有機層を合わせて水（５０ｍＬ，２回）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させると黄色の油が得られた。フラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ペンタン中の酢酸エチル（２％→４％）］により精製すると油が得られ、これは真空乾燥後に凝固して白色固体となった（１１．５ｇ，６５％）；
【０５２６】
【化１９６】
0003936866.tif 000231
【０５２７】
（ｉｖ）ベンジルエーテルの開裂：３−メトキシ−４−（メチルスルファニル）フェノール
工程（ｉｉｉ）からのベンジルエーテル（９．２７ｇ，３９．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、次いでエタンチオール（５ｍＬ）およびＢＦ3．ＯＥｔ2（５ｍＬ，３９．５ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下に添加した。混合物を一夜撹拌した後、塩酸（２Ｍ）で反応停止し、さらに３０分間撹拌した。次いでｐＨ１０になるまで水酸化ナトリウム（２Ｍ）を添加することにより、混合物を塩基性にした。次いで混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ，３回）で洗浄した。水層を塩酸（２Ｍ）の添加により再びｐＨ１の酸性にし、酢酸エチル（５０ｍＬ，４回）で抽出した。抽出液を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させると油が得られた。フラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＥｔＯＡｃ／ペンタン（１：９→１：４）］により精製し、目的とするフェノール化合物を無色固体として得た（１．７３ｇ，２８％）；
【０５２８】
【化１９７】
0003936866.tif 000232
【０５２９】
製造例３６
４−メトキシ−３−（メチルスルファニル）フェノール
【０５３０】
【化１９８】
0003936866.tif 000233
【０５３１】
（ｉ）アリルエーテルの形成：５−（アリルオキシ）−１，３−ベンゾオキサチオール−２−オン
５−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサチオール−２−オン（２ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，５５，２７３６に従って製造］をアセトン（１３ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３．２９ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）、次いで臭化アリル（１．１３ｍＬ，１３．１ｍｍｏｌ）で処理した。次いで混合物を窒素雰囲気下で２４時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物を水とジエチルエーテル（各５０ｍＬ）の間で分配した。有機画分を分離し、水層をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で再抽出した。有機画分を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させると褐色の油が得られた。フラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ペンタン／酢酸エチル（９５：５→９０：１０）］により精製し、目的化合物を無色の油として得た（１．９ｇ，７７％）；
【０５３２】
【化１９９】
0003936866.tif 000234
【０５３３】
（ｉｉ）チオカルボキシラートの加水分解：４−（アリルオキシ）−２−スルファニルフェノール
工程（ｉ）からのアリルエーテル（８３４ｍｇ）を脱泡ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、脱泡水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ；５ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）で処理した。３０分間撹拌した後、溶液を塩酸（２Ｍ）でｐＨ１の酸性にすると、混合物は起泡した。混合物をジエチルエーテル（３０ｍＬ，２回）で抽出し、抽出液を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させると透明な油が得られ、これをそのまま次の工程に用いた；
【０５３４】
【化２００】
0003936866.tif 000235
【０５３５】
（ｉｉｉ）フェノールおよびチオフェノールのメチル化：４−（アリルオキシ）−１−メトキシ−２−（メチルスルファニル）ベンゼン
工程（ｉｉ）からのチオフェノールをアセトン（４ｍＬ）中の溶液として炭酸カリウム（１．６６ｇ，１２ｍｍｏｌ）の、アセトン（４ｍＬ）およびヨウ化メチル（６２３μＬ，１０ｍｍｏｌ）中におけるスラリーに添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、次いで蒸発させるとガム状固体が得られた。この残留物をジエチルエーテルと水（各５０ｍＬ）の間で分配し、有機層を分離した。水層をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で再抽出し、有機画分を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させると油が得られた。フラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ペンタン／酢酸エチル（１９：１→１０：１）］により精製し、表題アリルエーテルを油として得た（５５６ｍｇ，６６％）；
【０５３６】
【化２０１】
0003936866.tif 000236
【０５３７】
（ｉｖ）アリルエーテルの脱アリル化：４−メトキシ−３−（メチルスルファニル）フェノール
工程（ｉｉｉ）からのアリルエーテル（５５６ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）と一緒に乾燥ＴＨＦ（２６ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（６００ｍｇ，１５．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に放冷し、一夜撹拌した。ＴＬＣ分析により判定して反応の進行は約５０％転化率までであったので、追加バッチのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５℃に加温し、さらに１２時間撹拌した。慎重な飽和ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）の添加（起泡が止むまで）により反応停止し、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ，３回）で抽出した。抽出液を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させると黄橙色の油が得られた。フラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／８８０ＮＨ3（９３：７：１）］により精製し、目的とする表題フェノールを無色の油として得た（４２５ｍｇ，９０％）；
【０５３８】
【化２０２】
0003936866.tif 000237
【０５３９】
製造例３７
５−ブロモ−２−［４−（メチルスルファニル）−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンジル（メチル）カルバミン酸ｔ−ブチル
【０５４０】
【化２０３】
0003936866.tif 000238
【０５４１】
実施例２７からのアミン（８２２ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中における溶液を、室温でジカルバミン酸ジ（ｔ−ブチル）（５３０ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）により処理した。１時間撹拌した後、反応混合物を塩酸（２Ｍ）（５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させて、淡黄色の油を得た（１．１７ｇ，約１００％）；
【０５４２】
【化２０４】
0003936866.tif 000239
【０５４３】
製造例３８〜３９
【０５４４】
【化２０５】
0003936866.tif 000240
【０５４５】
製造例３７について記載した方法で、適宜な第二級アミンから下記のＢｏｃ−保護アリールブロミドを製造した。
【０５４６】
【表４２】
0003936866.tif 000241
【０５４７】
製造例４０
３−｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］メチル｝−４−［４−（メチルスルファニル）−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］安息香酸メチル
【０５４８】
【化２０６】
0003936866.tif 000242
【０５４９】
製造例３７からのアリールブロミド（１．０２ｇ，２．０２ｍｍｏｌ）を、ステンレス鋼容器内でメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．８５ｍＬ，６．６０ｍｍｏｌ）、酢酸エパラジウム（ＩＩ）（４５ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１０６ｍｇ，０．４０４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１００ｐｓｉの一酸化炭素下におき、１００℃に２４時間加熱した。次いで溶液を蒸発乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ2；酢酸エチル／ペンタン（１：９→１：３）］により精製し、表題エステルを黄色の油として得た（４１２ｍｇ，４２％）；
【０５５０】
【化２０７】
0003936866.tif 000243
【０５５１】
製造例４１〜４２
製造例４０に記載した方法で、必要なアリールブロミドから下記のエステルを製造した。
【０５５２】
【表４３】
0003936866.tif 000244
【０５５３】
製造例４３
３−｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］メチル｝−４−［４−（メチルスルファニル）−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］安息香酸
【０５５４】
【化２０８】
0003936866.tif 000245
【０５５５】
製造例４０からのエステル（４００ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１１４ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を１８時間加熱還流した。室温に冷却後、混合物を蒸発乾固し、残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、塩酸（２Ｍ）（２〜３ｍＬ）で酸性にした。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（５ｍＬ）で再抽出した。有機画分を合わせてブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させて黄色の油を得た（３８８ｍｇ，１００％）；
【０５５６】
【化２０９】
0003936866.tif 000246
【０５５７】
製造例４４
３−｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］メチル｝−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］安息香酸
【０５５８】
【化２１０】
0003936866.tif 000247
【０５５９】
製造例４２からのエステル（２．３１ｇ，５．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、水酸化リチウム（１Ｍ）で処理し、混合物を１６時間、加熱還流した。室温に冷却し、大部分のＴＨＦを蒸発させた後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で酸性にし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、有機層を分離した。次いで水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で再抽出し、有機抽出液を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させ、白色泡状物を得た（約２．３ｇ，約１００％）；これをさらに精製しなかった；
【０５６０】
【化２１１】
0003936866.tif 000248
【０５６１】
製造例４５
３−｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］メチル｝−４−［３−メトキシ−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］安息香酸
【０５６２】
【化２１２】
0003936866.tif 000249
【０５６３】
製造例４１のエステルから、上記に製造例４４について記載した方法を用いて表題カルボン酸を製造した；
【０５６４】
【化２１３】
0003936866.tif 000250
【０５６５】
製造例４６
５−（アミノカルボニル）−２−［４−（メチルスルファニル）−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンジル（メチル）カルバミン酸ｔ−ブチル
【０５６６】
【化２１４】
0003936866.tif 000251
【０５６７】
製造例４３からのカルボン酸（３８８ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２８７μＬ，２．０６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３９ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）およびＷＳＣＤＩ（２０５ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を室温で１時間撹拌した後、ＴＨＦ中の飽和アンモニア（２ｍＬ，過剰）を添加し、次いで一夜撹拌した。混合物を塩酸（２Ｍ，５ｍＬ）で酸性にし、有機層を分離した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ，微量のメタノールを添加）で再抽出し、抽出液を合わせてブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させて白色固体を得た（３９６ｍｇ，１００％）；
【０５６８】
【化２１５】
0003936866.tif 000252
【０５６９】
製造例４７〜５４
適宜なカルボン酸から、製造例４６に記載した方法を用いて下記の一連のアミドを製造した。
【０５７０】
【化２１６】
0003936866.tif 000253
【０５７１】
【表４４】
0003936866.tif 000254
【０５７２】
製造例５５
２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−５−ニトロベンゾニトリル
【０５７３】
【化２１７】
0003936866.tif 000255
【０５７４】
２−クロロ−５−ニトロベンゾニトリル（３．７５ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）、４−（メチルスルファニル）フェノール（３ｇ，２１．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．４ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中における混合物を、１００℃に２．５時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を真空除去し、残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の間で分配した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させて、微量の４−（メチルスルファニル）フェノールおよびＤＭＦで汚染された生成物を得た（６．０８ｇ，定量的収率）；
【０５７５】
【化２１８】
0003936866.tif 000256
【０５７６】
製造例５６〜５８
【０５７７】
【化２１９】
0003936866.tif 000257
【０５７８】
製造例５５の方法と同様にして、適宜なｏ−クロロベンゾニトリル（市販）および指示したフェノール成分から下記のジフェニルエーテルを製造した。
【０５７９】
【表４５】
0003936866.tif 000258
【０５８０】
製造例５９
５−アミノ−２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゾニトリル
【０５８１】
【化２２０】
0003936866.tif 000259
【０５８２】
鉄粉末（８．０ｇ，１４３ｍｍｏｌ）を少量ずつ１０分間かけて、酢酸（１００ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中における製造例５５のニトリル（２０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物をＤＣＭ（２５０ｍＬ）と炭酸カリウム水溶液（１０％；３００ｍＬ）の間で分配した。水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させ、淡褐色固体を得た（５．０１ｇ，９５％）；
【０５８３】
【化２２１】
0003936866.tif 000260
【０５８４】
製造例６０〜６１
製造例５９の方法と同様にして、適宜なニトロ化合物から下記のアニリンを製造した。
【０５８５】
【表４６】
0003936866.tif 000261
【０５８６】
製造例６２
Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０５８７】
【化２２２】
0003936866.tif 000262
【０５８８】
メタンスルホニルクロリド（３ｍＬ，３８．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中における製造例５９のニトリル（５ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と塩酸（２Ｍ；５０ｍＬ）の間で分配した。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出液を合わせて真空濃縮した。残留物をＴＨＦ（１５ｍＬ）に装入し、水酸化ナトリウム（２Ｍ；５０ｍＬ）を添加し、混合物を３時間撹拌した。反応物を塩酸（２Ｍ；５５ｍＬ）で酸性にし、ＤＣＭ（１００ｍＬ，２回）で抽出し、有機抽出液を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させ、淡黄色の結晶質固体を得た（６．４５ｇ，９９％）；
【０５８９】
【化２２３】
0003936866.tif 000263
【０５９０】
製造例６３〜６４
必要なアニリンから、製造例６２に記載した方法で下記のメタンスルホンアミドを製造した。
【０５９１】
【表４７】
0003936866.tif 000264
【０５９２】
製造例６５
Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］フェニル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【０５９３】
【化２２４】
0003936866.tif 000265
【０５９４】
ヨウ化メチル（２．５ｍＬ，４０．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．２５ｇ，９．０４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４０ｍＬ）中における製造例６２のスルホンアミド（２．７ｇ，８．０７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で６８時間撹拌した。反応混合物を水酸化ナトリウム（２Ｍ；５０ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させて、表題化合物を得た（２．７５ｇ，９８％）；
【０５９５】
【化２２５】
0003936866.tif 000266
【０５９６】
製造例６６
Ｎ−｛３−シアノ−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］フェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミド
【０５９７】
【化２２６】
0003936866.tif 000267
【０５９８】
２−ブロモエタノール（２．５ｍＬ，３５．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．９ｇ，３５．５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４０ｍＬ）中における製造例６２のスルホンアミド（２．７ｇ，８．０７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で６８時間撹拌した。ＴＬＣ分析は出発物質が残存することを示したので、次いで混合物を２０時間、加熱還流した。冷却後、反応混合物を水酸化ナトリウム（２Ｍ；５０ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させた。残留物を多数回のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）により精製し、表題化合物を得た（１．９０ｇ，６２％）；
【０５９９】
【化２２７】
0003936866.tif 000268
【０６００】
製造例６７
５−（アミノスルホニル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【０６０１】
【化２２８】
0003936866.tif 000269
【０６０２】
５−（アミノスルホニル）−２−フルオロ安息香酸［Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９５，４３（４），５８２−７に従って製造］の、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中における懸濁液に、室温で窒素下に、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＷＳＣＤＩ）（２．８９ｇ，１５．０６ｍｍｏｌ）、次いでテトラヒドロフラン中のメチルアミン溶液（２Ｍ，８．２１ｍＬ，１６．４２ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を１６時間撹拌した。次いで粗製反応混合物を蒸発乾固し、残留物をシリカゲル上、溶媒としてのジクロロメタン：メタノール：アンモニア（８４：１４：２）で溶離するクロマトグラフィー処理し、上記アミドを白色粉末として得た（７３２ｍｇ，２３％）；
【０６０３】
【化２２９】
0003936866.tif 000270
【０６０４】
製造例６８
Ｎ’−（３−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］フェニル｝プロパノイル）−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド
【０６０５】
【化２３０】
0003936866.tif 000271
【０６０６】
実施例６８で形成した不飽和アミドを実施例７１に用いた還元条件で処理して表題化合物を得た；遊離塩基；
【０６０７】
【化２３１】
0003936866.tif 000272
【０６０８】
製造例６９
Ｎ’−（３−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］フェニル｝プロパノイル）−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド
【０６０９】
【化２３２】
0003936866.tif 000273
【０６１０】
実施例６９で形成した不飽和アミドを実施例７１に用いた還元条件で処理して表題化合物を得た；遊離塩基；
【０６１１】
【化２３３】
0003936866.tif 000274
【０６１２】
生物活性
多数の化合物の生物活性を、下記に従ってそれらがヒトセロトニントランスポーターによるセロトニン取込みを阻害する能力により調べた：
（ｉ）細胞培養
ヒトのセロトニントランスポーター（ｈＳＥＲＴ）、ノルアドレナリントランスポーター（ｈＮＥＴ）またはドーパミントランスポーター（ｈＤＡＴ）で安定に形質転換したヒト胚腎細胞（ＨＥＫ−２９３）を、標準細胞培養法で培養した（細胞を３７℃および５％ＣＯ2でＤＭＥＭ培地（１０％の透析ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）、２ｍＭのｌ−グルタミンおよび２５０μｇ／ｍｌのゲネチシン（ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ）を補充）中において増殖させた）。細胞をアッセイ用に採集して、７５０，０００個／ｍｌの細胞懸濁液を得た。
【０６１３】
（ｉｉ）阻害薬力価の測定
被験化合物をすべて１００％ＤＭＳＯに溶解し、アッセイ緩衝液に希釈して適切な試験濃度にした。９６ウェルのフィルターボトムプレートでアッセイを実施した。細胞（７５００個／アッセイウェル）を、被験化合物、標準阻害薬または化合物ビヒクル（１％ＤＭＳＯ）を含有する標準アッセイ緩衝液中で５分間インキュベートした。3Ｈ−セロトニン、3Ｈ−ノルアドレナリンまたは3Ｈ−ドーパミン基質の添加により反応を開始した。すべての反応を室温で振とうインキュベーター内において実施した。インキュベーション時間は、ｈＳＥＲＴおよびｈＤＡＴアッセイについては５分間、ｈＮＥＴアッセイについては１５分間であった。真空マニホールドで反応混合物を分離し、次いで速やかに氷冷アッセイ緩衝液で洗浄することにより、反応を停止した。次いで細胞に取り込まれた3Ｈ−基質の量を測定した。
【０６１４】
アッセイプレートを電子レンジで乾燥させ、シンチレーション液を添加し、放射能を測定した。被験化合物の力価をＩＣ50値（細胞への特異的な放射性標識基質の取込みを５０％阻害するのに必要な被験化合物濃度）として定量した。
【０６１５】
（ｉｉｉ）標準アッセイ緩衝液組成：
塩酸Ｔｒｉｚｍａ（２６ｍＭ）
ＮａＣｌ（１２４ｍＭ）
ＫＣｌ（４．５ｍＭ）
ＫＨ2ＰＯ4（１．２ｍＭ）
ＭｇＣｌ2．６Ｈ2Ｏ（１．３ｍＭ）
アスコルビン酸（１．１３６ｍＭ）
グルコース（５．５５ｍＭ）
ｐＨ７．４０
ＣａＣｌ2（２．８ｍＭ）
ｐａｒｇｙｌｉｎｅ（１００μＭ）
注釈：ＣａＣｌ2およびｐａｒｇｙｌｉｎｅの添加前に緩衝液のｐＨを７．４０に調整した。
【０６１６】
（ｉｖ）アッセイパラメーターのまとめ
【０６１７】
【表４８】
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【０６１８】
セロトニン再取込み阻害（ＳＲＩ）ＩＣ50値が１００ｎＭ以下の化合物は、下記実施例の表題化合物である：
【０６１９】
【化２３４】
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【０６２０】
セロトニン再取込み阻害（ＳＲＩ）ＩＣ50値が１００ｎＭ以下であり、かつセロトニン再取込み阻害における有効性がドーパミン再取込みまたはノルアドレナリン再取込みの阻害の１０倍を超える化合物は、下記実施例の表題化合物である：
【０６２１】
【化２３５】
0003936866.tif 000277
【０６２２】
セロトニン再取込み阻害（ＳＲＩ）ＩＣ50値が１００ｎＭ以下であり、かつセロトニン再取込み阻害における有効性がドーパミン再取込みまたはノルアドレナリン再取込みの阻害の１００倍を超える化合物は、下記実施例の表題化合物である：
【０６２３】
【化２３６】
0003936866.tif 000278
【０６２４】
セロトニン再取込み阻害（ＳＲＩ）ＩＣ50値が１００ｎＭ以下であり、かつセロトニン再取込み阻害における有効性がドーパミン再取込みおよびノルアドレナリン再取込みの阻害の１００倍を超える化合物は、下記実施例の表題化合物である：
【０６２５】
【化２３７】
0003936866.tif 000279
【０６２６】
セロトニン再取込み阻害（ＳＲＩ）ＩＣ50値が５０ｎＭ以下であり、かつセロトニン再取込み阻害における有効性がドーパミン再取込みおよびノルアドレナリン再取込みの阻害の１００倍を超える化合物は、下記実施例の表題化合物である：
【０６２７】
【化２３８】
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