(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
動物の歯牙及び口腔内組織の処置に用いられる下記の成分組成を有し、口腔内のｐＨを減少させる、ｐＨ値が２ないし３であるコンパニオンアニマルの口腔内殺菌剤。
（a）0.1-3wt％の脂肪酸モノエステルで、Ｃ6−Ｃ14の脂肪酸とグリセリン及びプロピレングリコールのモノエステルの群の中から選択したもの；
（b）0.5-10wt％のＣ6−Ｃ14脂肪酸；
（c）2-10wt％の酸またはキレート剤で、乳酸、タルタル酸、アジピン酸，コハク酸、クエン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、マンデル酸、酢酸、ソルビン酸、酸性リン酸ナトリウム、酸性ヘキサメタリン酸ナトリウム、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）及びそれらの塩、またはそれらの混合物の群から選択したもの；
（d）10-50wt％の多価アルコール；
（e）2-30wt％の界面活性剤；及び
（f）残部を構成する水。
【請求項２】
請求項１に記載された成分組成の殺菌剤の１容積部を２-５容積部の水で希釈した、コンパニオンアニマル用の歯肉炎の予防または治療薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、コンパニオンアニマル、例えば、家庭で飼育されるイヌ及びネコの口腔内殺菌剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
動物の消化器官の入口である口腔は、歯牙という硬質組織と舌、歯肉、歯周などの軟質組織等で構成さている。口腔内では食物の咀嚼という物理的作用と唾液の分泌という化学的作用が行われる。そのため、口腔内の健康管理法は他の臓器のそれと異なっており、動物の口腔衛生管理は重要な問題である。例えば、コンパニオンアニマルとして人気の高いイヌとネコの口腔内衛生管理方法はヒトのそれと異なる。何故なら、普遍的に彼らの歯を磨くことは非常に困難である。そのため、これら動物の口腔内はしばしば極めて不衛生な状態にある。
【０００３】
更に、イヌとネコの口腔内の水素イオン濃度、即ちｐH値は8.0またはそれ以上と高く、大腸菌（Escherichia coli）やその他の多種類の腐敗菌が繁殖して不衛生な環境を形成している。腐敗菌には、嫌気性のバクテロイド（Bacterolde）類、嫌気性の連鎖状球菌（Streptococcus）、クロストリジウム（Clostridium）属の菌、ベーヨネラ（Vailonella）属の菌類、及び好気性の大腸菌（Escherlchlacoli）、緑膿菌（Pseudomonus aeruginosa）、プロテウス（Proteus）属の菌、ブドウ状球菌（Stap hylococcus）等が含まれる。その上、歯牙に付着した食物の残滓が歯垢（以下、プラークという）を形成し、そこに唾液中の細菌が繁殖している。プラークはその70〜80％が水であり、残部はタンパク質その他からなる。このタンパク質が腐敗菌によって分解されると、アンモニア、硫化水素、アミン、インドール、フェノール、メルカプタンなどの悪臭を持つ物質が発生する。唾液中の細菌の数は、唾液１ml当たり107から1011である。これらの細菌はグラム陽性菌のみならず多種多様なグラム陰性菌を含み、唾液中で成長・繁殖する。プラークの中に一般的に存在する微生物はバクテロイド（Bacteroide），ジンジバリス（Gingivalis）、アクチノバチルス（Actinobacillus）、アクチノマイセタムコミタンス（Actino mycetamcomitans）などに属する。これらのグラム陰性菌は菌内毒素を生産して動物に全身的な障害を惹起する。また局所的に、悪臭、歯肉炎、歯週病、時には口内炎、その他の障害を引起すが、これらは疼痛や膿を伴い、また歯茎を侵して歯牙をぐらぐらにすることもある。
【０００４】
唾液に含まれるリン酸カルシウム等の無機塩類がプラークに沈着すると、石灰化した物質、即ち歯石、ができる。歯石はしばしば歯肉や歯根膜を圧迫して組織の炎症を起こす。歯石はプラークの更なる沈着・蓄積を誘発し、それに寄生した細菌が作り出す毒素や酸によって歯周組織が損傷されたり崩壊したりする。ヒトの場合、歯周病やプラーク形成の予防には、歯を磨いたり、歯石を取り除いたり（スケーリング）、歯根を平滑にしたり（ルートプレイニング）という物理的方法と、日を漱いだりする化学的方法が併用される。しかし、コンパニオンアニマル、特にイヌ・ネコの場合、彼らの歯を毎日のホームケアとして磨くことは容易ではない。彼らの口腔内を常に衛生上清潔に保つためには化学的な方法をとることが好ましい。下記の薬剤がコンパニオンアニマル用の化学的プラーク予防剤として使用されて来た。例えば、浜田茂幸著「虫歯はどうしてできるか」岩波新書131−133頁参照。
【０００５】
［グルコン酸クロロヘキシジン溶液］
グルコン酸クロロヘキシジンの水溶液のｐH値は5.5から7.3であってグラム陽性菌とグラム陰性菌に対して共に有効である。しかしながら、この溶液を粘膜に塗布することは好ましくない。何故なら本薬品は口腔内を黄色化し、また長期間使用すると、ある種の細菌に耐性を与えるからである。しかも本薬品は口腔内のpHを顕著に低下させない。
【０００６】
［塩酸クロロヘキシジン溶液］
塩酸クロロヘキシジンの水溶液は5.5から7.0のpH値を持ち、これもまたグラム陽性菌およびグラム陰性菌の両者に対して有効である。しかし、この薬品は遅効性であるうえ、口腔内のｐHを顕著に低下させない。
［ヨード溶液］
ヨード溶液は5.5から6.0のpH値を持ち、グラム陽性菌並びにグラム陰性菌に対して抗菌性を有する。しかし、本薬品の使用は好ましくない。何故なら本薬品は塗布した場所を黄色化し、また長期間使用した場合に甲状腺障害を引起す可能性があるからである。
【０００７】
［抗生物質］
抗生物質は全身的治療、口腔内の局所的治療、或いはその両者に対して適用でき、歯周疾患の治療に使用すれば、その原因となる微生物を絶滅させる。しかし、抗生物質は、歯の表面に強固に付着した細菌や菌体内毒素を除去できない。局所治療薬としては、塩酸ミノサイタリンの利用が知られている。しかし、塩酸ミノサイクリンの様な抗生物質はそれを長期間投与すると、耐性を持った微生物を出現させる危険がある。イヌやネコなどのコンパニオンアニマルには、口内炎を始めとして、歯周病、歯肉炎、周辺縁性歯根膜炎、根尖性歯根炎などの口腔内疾患が発生し易い。その理由は、プラークの形成（これが口腔内疾患の第一の原因となる）を、毎日歯牙を磨くといった機械的手段で予防できないためである。本発明が提供する成分組成は口腔内を消毒して、口内炎、歯周病、歯肉炎、周辺縁性歯根膜炎、根尖性歯根炎などの口腔内疾患の発症を予防または治療する。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、コンパニオンアニマル、例えばイヌやネコの口腔内が一般に高いｐH値を持つことに着目して開発されたもので、その薬効の一つとして、動物に安全な酸性成分が口腔内のｐH値を低下させ、各種の細菌を死滅させ、またその繁殖を防止する。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明が提供するものは、動物の歯牙及び口腔内を消毒するコンパニオンアニマル用の口腔内殺菌剤で、下記の成分組成を有する。
（a）0.1-3wt％の脂肪酸モノエステルで、Ｃ6−Ｃ14の脂肪酸とグリセリン及びプロピレングリコールのモノエステルの群の中から選択されたもの；
（b）約0.5-10wt％のＣ6−Ｃ14脂肪酸；
（c）約2-10wt％の酸またはキレート剤で、乳酸、タルタル酸、アジピン酸，コハク酸、クエン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、マンデル酸、酢酸、ソルビン酸、酸性ピロリン酸ナトリウイム、酸性ヘキサメタリン酸ナトリウム、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）及びそれらの塩、またはそれらの混合物の群から選択されたもの；
（d）約10-50wt％の多価アルコール；
（e）約2-30wt％の界面活性剤；及び
（f）残部を形成する水。
【００１０】
好ましいコンパニオンアニマル用口腔内殺菌剤は下記の成分組成を有する。
（a）約0.1-3wt％のラウリン酸のグリセリンモノエステル；
（b）約0.5-10wt％カプリル酸、カプリン酸、或いはそれらの混合物；
（c）約2-10wt％の乳酸、クエン酸、或いはそれらの混合物；
（d）約10-15wt％のプロピレングリコール；
（e）約5-15wt％のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンをブロックとしたコポリマー；及び
（f）残部を形成する水。
【００１１】
非常に好ましいコンパニオンアニマル用口腔内殺菌剤は下記の成分組成を有する。
（a）約0.5-1.5wt％のラウリン酸のグリセリンモノエステル；
（b）約1.8-3.8wt％カプリル酸；
（c）約1-3wt％のカプリン酸；
（d）約4-8wt％の乳酸；
（e）約15-30wt％のプロピレングリコール；
（f）約5-15wt％のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンをブロックとしたコポリマー；及び
（g）残部を形成する水。
【００１２】
使用に際して、本口腔殺菌剤は、通常その成分組成の約１容積部を約２-５容積部の水で希釈する。この発明を具体化するに際して考慮した他の一点は、その成分組成を容積で約２-５倍の水で希釈して使用したときにコンパニオンアニマルの歯周病を予防或いは治療でき、また容積で約２-５倍の水で希釈した際にコンパニオンアニマルの歯肉炎を予防または治療できる様にしたことである。上述の成分組成は通常使用前に水で希釈する。これは原液が、保存と運搬の便宜を考慮して、濃縮されているためである。
【００１３】
【発明の効果】
本発明に係わるコンパニオンアニマル用の口腔殺菌剤の成分組成の薬理的効果を列挙すると、
（１）口腔内を殺菌消毒する
（２）口腔内のpHを下げ、唾液の分泌を促進し、その結果として、口臭を除き、歯肉、歯周組織、及び口腔内粘膜の炎症を軽減する効果がある
（３）口腔内炎症を軽減する
（４）歯肉を引き締める
（５）歯周疾患を予防し、歯牙へのプラークの再付着を予防する
（６）また、口臭の発生を防止する。
【００１４】
【図面の簡単な説明】
図１は、口腔内における、酸による一般的脱カルシュウム現象を現すステファン曲線を示す。図２は、本発明に係わる口腔内殺菌用の成分組成をイヌとネコの口腔内に塗布した場合のステファン曲線を示す。
【００１５】
〔詳細な説明〕
本発明に係わる口腔内殺菌用の成分組成に含まれるものは、脂肪酸モノエステル、一種或いはそれ以上の脂肪酸、酸またはキレート剤、ポリアルコール、界面活性剤及び水である。
［脂肪酸モノエステル］
脂肪酸モノエステルは、相互依存的な酸（synergistic acid）或いはキレート剤と混合して使用すると、グラム陽性菌とグラム陰性菌の両者に対して抗菌作用を持つために、本成分組成の配合に加えた。使用可能な脂肪酸モノエステルは既知のラウリン酸、カプリル酸、カプリン酸のグリセリンモノエステル及び、または、ラウリン酸、カプリル酸、カプリン酸のプロピレングリコールのモノエステルである。ラウリン酸のグリセリンモノエステルは特に好ましい。これらのモノエステルは食品添加用として既にその使用が認可されており、一般的に安全（ＧＲＡＳ）な素材であると認められている。これらのモノエステルは食品保存に有効であると共に、局所的に使用する薬剤の調製にも有効であると報告されている。
【００１６】
例えば、Kabara, J. of Food Protection, 44:633-647（1981）及び、Kabara, J. of Food Safety, 4:13-25（1982）に由ると、ローリシデイン（LAURICIDIN）（通常グリセリンモノラウレイトまたはモノラウリンと呼ばれるラウリン酸のグリセリンモノエステル）、食品級のフェノール類、及びとキレート剤は保存食品体系を設計する際に有効であるという。また、これらの報告に由ると酸またはキレート剤の存在は、モノラウリンの微生物に対する活性及び範囲を上昇させるという。Bell et al., Meat Ind. Res. Inst., 4:4（1987）に由ると、ソルビン酸とモノラウリンは肉と穀類をひき混ぜて作った食品（ランチョンミート）の防腐剤として有効であるという。Ueno et al.,米国特許4,299,852に由るとソルビン酸とモノラウリンはボツリヌス菌に対して耐性を持つ食肉加工品を製造するのに使用できるという。本成分組成中の脂肪酸モノエステルの分量は0.1から3wt％であることが好ましく、特に好ましい分量は全重量の0.5から1.5wt％である。
【００１７】
［脂肪酸］
本成分組成に使用される脂肪酸には炭素数が６から１４のものが含まれる。これらの脂肪酸の内から一種またはそれ以上を選んで使用できる。これらの脂肪酸は口腔内のpH値を低下させるのに有効であると信じられる。好ましい酸はカプリル酸、カプリン酸、またはそれらの混合物である。本成分組成中の脂肪酸の全量は0.5から10wt％であることが好ましい。更に、1.8から3.8wt％のカプリル酸と１から３wt％のカプリン酸を含むことがより好ましい。
【００１８】
［酸またはキレート剤］
本発明において、その成分組成として使用する酸或いはキレート剤もまた一般的に食品級か一般に安全と認められている（所謂ＧＲＡＳ）ものである。好ましい酸或いはキレート剤は、乳酸、タルタル酸、アジピン酸、コハク酸、クエン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、マンデル酸、酢酸、ソルビン酸、酸性リン酸ナトリウム、酸性ヘキサメタリン酸ナトリウム（例えばＳＰＯＲＩＸ酸性ヘキサメタリン酸ナトリウム）、とエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）及びその塩、などである。これらの材料は普通グリセリンの脂肪酸エステルと共に局所的殺菌剤及び防腐剤の成分として便利に使用される。Kabara,1987年10月28日発行のEPO 0 243 145及びKabara, 1987年11月4日発行のEPO 0 244 144参照。本成分組成への添加量は２から10wt％がであることが好ましい。
【００１９】
［多価アルコール］
多価アルコールは、上記の成分素材を溶解するのに有効であり、かつ、動物に対して無毒であるために本剤の成分組成に加えた。好ましいポリアルコール、例えばポリエチレングリコール及びプロピレングリコールは、脂肪酸モノエステルの水への溶解を可能にし、その結果としてできる溶液の使用を容易にする。本成分組成への添加量は10から50wt％であることが好ましい。プロピレングリコールを使用する場合には15から30wt％であることが好ましい。
【００２０】
［界面活性剤］
界面活性剤は脂肪酸モノエステルの水への溶解を助長するために添加する。好ましい界面活性剤としては、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコールをブロックとしたコポリマーがある。本成分組成への添加量は２から３０wt％であることが好ましく、５から１５wt％であることが特に好ましい。これらの界面活性剤は口腔に生息する微生物に対する本発明に係わる成分組成の抗微生物効果を減殺しない。
【００２１】
［組成残部としての水］
使用する水は、蒸留水、殺菌された純水、硬水、軟水等から任意に選択することができる。本発明に係わる成分組成の重要な素材は上に列記した。もしそれが好ましい場合は少量の着色剤あるいは香料を添加してもよい。
【００２２】
本発明品は、一般的に良く知られた知識と技術を用いて、上記の素材を配合して作ることができる。濃縮した製品の製法を簡単に記すと、冷たい脱イオン水に先ずPLURONIC F-68界面活性剤を溶解し、その冷たい混合物に乳酸を添加して第一溶液を調製する。次に、グリセリンモノラウレイト、カプリル酸、とカプリン酸をプロピレングリコールに加えて第二溶液を調製する。最終製品を作るために、第一溶液を約71℃（約160度F）に、第二溶液を約50℃（約140度F）に加熱する。そして、加熱した両溶液を混合し、攪拌しながら室温にまで冷却する。上述の例で列記した素材及び、或いは、試薬は以下に記すように、市販品として入手可能である：グリセリンモノラウレイト（Lauricidin Inc., Okemos, MI），PLURONIC F-68（BASF, Parisippany, NJ），プロピレングリコールのモノラウレイト、モノカプレイト、及びモノカプリレイト（Unichema North America, Chi cago, IL）、プロピレングリコール（J.T. Baker, Inc., Phillipsbug, NJ）、酢酸、クエン酸、マンデル酸（Mallinckrodt, Inc., Paris, KY），及び乳酸（R.I.T. A. Corp., Woodstock, IL）。
【００２３】
上に記した口腔内殺菌剤の成分組成はその濃度が非常に高いので、普通使用前に水で希釈する（通常濃縮液の約１容積部に約２−５容積部の水を加える）。綿球を希釈水溶液に浸漬し、その綿球でマッサージをするようにして、薬液をたっぷりと歯牙、歯周組織、口腔内粘膜に塗布する。綿球の代わりに、他のアプリケーターを使用しても良いし、また希釈水溶液を歯牙上及び口腔内にスプレーしてもよい。
【００２４】
第一に、本発明に係わる口腔内殺菌剤はそのpH値が低いため、口腔内に塗布すると口腔内のpH値を低下させる。第二に、本剤はそのpH値が低いので唾液の分泌を促進する。そのため本剤はリソジム（lysogymes）やラクトフェリン等という酵素によるプラークの形成を予防する。第三に、低いpHのもとで、脂肪酸モノエステルか殺菌作用を持つため、本発殺菌剤は口腔内の各種微生物を絶滅させ、プラークの発生を防止する。
【００２５】
本発明に係わる口腔内殺菌剤は口腔内を殺菌し、そのｐH値を低下させ、また唾液の分泌を促進する。即ち、本剤は口腔内細菌の数を減少させ、その結果として、口臭を除去し、また口腔内の歯肉、歯周組織、口腔粘膜の炎症の軽減に寄与する。口腔内のpH値が低下すると、患っていた動物の歯肉が引き締まり、食物摂取が容易になり、動物の食欲が増加し、その結果として毛皮に美しい光沢が生じ、動物はその健康を回復する。口腔内のグラム陰性菌が増殖すると、多量の菌内毒素が生成され、それが下痢や肝炎等の原因となる。本発明に係わる口腔内殺菌剤はグラム陰性菌にも有効であるため、本剤は上記の内科的疾患の予防にも有効である。その上、本剤は歯牙へのプラークの再付着を軽減する。
【００２６】
本発明に係わる口腔内殺菌剤はコンパニオンアニマルの口腔内の状態を改善するが、これは本剤が口腔内細菌の数を減少させ、口腔内のpH値を低下させ、口腔内を殺菌し、唾液の分泌を促進し、そしてプラークの蓄積を防止する（プラークは歯周病の原因となる）ためである。即ち、口腔内の各種の微生物は本発明に係わる口腔内殺菌剤によって死滅する。歯肉炎の原因となる好気性菌（グラム陽性菌、グラム陰性菌、かび類及び嫌気性菌）も死滅する。更に、歯周病の原因となる嫌気性菌であるバクテロイド、スピロヘータ等も死滅する。このように、本発明に係わる口腔内殺菌剤は歯肉炎や歯周炎の原因となる微生物を絶滅させるので、それらに由る炎症の治癒及び予防に役立つ。
【００２７】
本発明に係わる口腔内殺菌剤の全ての構成成分は、食品あるいは医薬品の添加物として広くに使用或いは認可されているものである。例えば、日本においては既に食品衛生法及び薬事法で認可されている。また米国においても広く使用されているか、ＧＲＡＳ（一般的に安全とされるもの）と認められている。本発明に係わる上記口腔内殺菌剤を口腔内で使用する場合、それが含有する酸による脱カルシュウム作用を考慮しなければならない。その理由は本剤のpH値が低いからである。歯科学の分野ではエナメル質の脱カルシュウム作用を判断する基準としてステファン曲線が知られている。例えば、「虫歯はどうしてできるか」、岩波新書、浜田茂著、第88頁参照。ステファン曲線を見ると、歯のエナメル質中の無機成分を減少させる酸の作用で、歯のエナメル質が損傷されているか否かが判断できる。
【００２８】
図１は一般的ステファンpH曲線を示す。この図から口腔内のpH値が5.4以下となると脱カルシュウム現象が生じることが認知される。そこで、本発明に係わる口腔内殺菌剤を同様な試験に供した。その結果を図２に示す。図２では、歯石をスケーリングによって除去したイヌ及びネコの歯牙に本発明に係わる口腔内殺菌剤を塗布し、その後の口腔内のpH値の変化を測定した。この測定結果から、動物の口腔内のpH値は、本剤を塗布した後、危険領域である5.4或いはそれ以下に永く留まっていない事が認められた。本剤自体のpH値が２ないし３であるにも係わらず、本剤塗布後動物の口腔内のpH値は極めて短時間に６或いはそれ以上に回復した。その上、本発明に係わる口腔内殺菌剤を継続的に使用すると、口腔内のpH値が長期間８以下に保持され、そのため、口臭その他の歯周病疾患の発生が予防された。
【００２９】
【実施例】
以下に実施例を示すが、その目的は本発明の実施に関するより詳細な説明と具体例を示すものである。これらの実施例は本発明を具体的に説明するために提供するもので、後述する発明の請求の範囲を制限するものと解釈してはならない。薬理試験のために下記の成分組成を持つ口腔内殺菌剤を調合した。
成分組成例１：
（ａ）モノラウリン酸のグリセリンモノエステル：１wt％
（ｂ）カプリル酸：2.8wt％
（ｃ）カプリン酸：２wt％
（ｄ）乳酸：６wt％
（ｅ）プロピレングリコール：20wt％
（ｆ）ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコールをブロックとしたコポリマーPLURONIC F-68：10wt％
（ｇ）残部を構成する水
【００３０】
成分組成例２：
（ａ）ラウリン酸のグリセリンモノエステル：0.7wt％
（ｂ）カプリル酸：２wt％
（ｃ）カプリン酸：１wt％
（ｄ）クエン酸：５wt％
（ｅ）プロピレングリコール：24wt％
（ｆ）ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコールをブロックとしたコポリマーPLURONIC F-68：７wt％
（ｇ）残部を構成する水と少量の香料
【００３１】
上記二種の成分組成を持った口腔内殺菌剤は共にその１容積部を３容積部の水で希釈した。希釈した配合物を表１に示した使用方法に従ってイヌとネコの口腔内に塗布し、供試動物の状態からその薬効を評価した。薬効試験の評価基準を表２に示す。即ち、もし供試動物に口臭と歯石が存在した場合には、表２に示す基準に従ってその程度を評価し、殺菌剤塗布後一定期間毎に再評価して、供試薬剤の薬効を判定した。表３には、試験に供したイヌ・ネコに口内炎が認められた際の評価基準を示す。表４は本発明に係わる口腔内殺菌剤をネコに塗布した場合の試験結果を示し、表５はイヌに塗布した場合の試験結果を示す。これらの結果から、これら供試動物の口腔内の状態は、何れも初診時に比較的悪かったが、処置後その衛生状態に著しい改善が認められた。また口内炎は本口腔内殺菌剤を１ないし２月塗布することにより顕著に治癒した。
【００３２】
【表１】
0003948743.tif 000002
【００３３】
【表２】
0003948743.tif 000003
【００３４】
【表３】
0003948743.tif 000004
【００３５】
【表４】
0003948743.tif 000005
【００３６】
【表５】
0003948743.tif 000006
【００３７】
上述の試験結果は本発明に係わる口腔内殺菌剤のイヌとネコ両者における薬効を確認するものである。この様に比較的容易な技術を適用すれば他の家畜にも本発明に係わる口腔内殺菌剤が使用できるであろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】口腔内における、酸による一般的脱カルシュウム現象を現すステファン曲線を示す。
【図２】本発明に係わる口腔内殺菌用の成分組成をイヌとネコの口腔内に塗布した場合のステファン曲線を示す。
【図１】
0003948743.tif 000007
【図２】
0003948743.tif 000008