(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
シチジン５’−二リン酸コリン又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する糖尿病性神経障害の予防・治療剤。
【請求項２】
糖尿病性神経障害が炭水化物代謝障害が主因の神経障害である、請求項１に記載の糖尿病性神経障害の予防・治療剤。
【請求項３】
糖尿病性神経障害が末梢神経障害である、請求項１に記載の糖尿病性神経障害の予防・治療剤。
【請求項４】
糖尿病性神経障害が自律神経障害である、請求項１に記載の糖尿病性神経障害の予防・治療剤。
【請求項５】
経口投与用の剤型である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の糖尿病性神経障害の予防・治療剤。
【請求項６】
糖尿病性神経障害の予防又は治療用医薬を製造するためのシチジン５’−二リン酸コリン又はその医薬上許容される塩の使用。
【請求項７】
糖尿病性神経障害が炭水化物代謝障害が主因の神経障害である、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
糖尿病性神経障害が末梢神経障害である、請求項６に記載の使用。
【請求項９】
糖尿病性神経障害が自律神経障害である、請求項６に記載の使用。
【請求項１０】
予防又は治療用医薬は経口投与用の剤型である、請求項６〜９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
有効量のシチジン５’−二リン酸コリン又はその医薬上許容される塩、及び医薬上許容される担体を含有する糖尿病性神経障害の予防又は治療用医薬組成物。
【請求項１２】
糖尿病性神経障害が炭水化物代謝障害が主因の神経障害である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
糖尿病性神経障害が末梢神経障害である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
糖尿病性神経障害が自律神経障害である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
経口投与用の剤型である、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物、及び該医薬組成物を糖尿病性神経障害の予防もしくは治療用途に使用することができる、又は使用すべきであることを記載した、該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。
【発明の詳細な説明】
発明の属する技術分野
本発明は、シチジン５’−二リン酸コリン（ＣＤＰ−コリン）を有効成分とする糖尿病性神経障害の予防・治療剤、有効量のＣＤＰ−コリンを投与する該障害の予防もしくは治療方法、該障害の予防もしくは治療用医薬を製造するためのＣＤＰ−コリンの使用、及び有効量のＣＤＰ−コリンと医薬上許容される担体を含有する該障害の予防もしくは治療用医薬組成物に関するものである。
背景技術
現在、糖尿病の治療はインシュリンや血糖降下剤の投与により対症的に行われている。しかし、糖尿病の完全治癒はもちろんのこと、長期的な血糖コントロールも難しく、罹病期間が長くなると多様な合併症が惹起されてくる。これら合併症のうち、糖尿病性末梢神経障害の一般的な病態は、左右対称性、感覚神経有意の多発性神経障害で、急性病態では、感覚異常、アロディニア（易痛性：体表面に軽く触れただけで痛みを感じること）などの神経の興奮が観察され、慢性病態では感覚低下（四肢の痺れ、冷感など）、疼痛などが観察される。また、糖尿病性自律神経障害は主として多発性神経障害のある糖尿病患者に発症し、自律神経支配のあらゆる器官に異常が生じる可能性があり、便秘や下痢などの便通異常、インポテンス、起立性低血圧症、発汗異常、胃内容物排出遅延などが観察される。
この様に多様な症状を示す糖尿病性神経障害に対し、アルドース還元酵素阻害剤であるエパルレスタット（小野薬品工業社製）が日本においてのみ承認使用されている。しかし、この薬剤は、その有効性や副作用の点に関し、種々の問題が指摘されている［Ｔｈｅ  Ｉｎｆｏｒｍｅｄ  Ｐｒｅｓｃｒｉｂｅｒ、第１１巻、１２月号、１２２、１２５頁（１９９６）］。また、頻脈性不整脈（心室性）の治療薬として使用されていた塩酸メキシレチン（日本ベーリンガーインゲルハイム社製）が、糖尿病性神経障害に伴う自覚症状（自発痛、しびれ感）の改善を効能・効果として追加承認され使用されている。しかし、その自発痛改善率は、第ＩＩＩ相比較臨床試験において５０％以下であることが報告されており、糖尿病性神経障害の治療薬としては必ずしも満足できるものはなかった。
今日的な糖尿病治療における主要な目的は、糖尿病性合併症の発症や進展をいかに阻止するかにあり、そのための優れた治療効果を有し、かつ安全性の高い糖尿病合併症薬の開発が強く望まれている。
このような状況下、核酸関連物質と神経障害との関連において、トリアセチルウリジンが抗癌剤のタキソールにより誘発される末梢神経障害（感覚低下）などに有効であることが報告されている［ＷＯ００／１１９５２］。
しかし、抗癌剤のタキソールにより誘発される末梢神経障害と糖尿病性神経障害とは、発症原因が全く異なる疾病である。また、上記国際公開公報には、トリアセチルウリジンが炭水化物の代謝障害に由来する神経障害、すなわち糖尿病性神経障害に対し有効であるか否かはまったく検討されておらず、その示唆もなされていない。さらに、上記国際公開公報には有効成分としてトリアセチルウリジン以外にＣＤＰ−コリンも例示されているが、ＣＤＰ−コリンは単に例示されているだけで、具体的なデータは全く示されていない。ましてや、ＣＤＰ−コリンの糖尿病性神経障害に対する作用に関する記述及びデータは上記国際公開公報中にはまったく存在しない。
発明の開示
かかる実情に鑑み、本発明者らは核酸関連物質の糖尿病性神経障害に対する有効性を鋭意検討してきたところ、従来より頭部外傷や脳手術に伴う意識障害などの中枢神経系の障害を適応とし、静脈内投与でのみ使用許可されていたＣＤＰ−コリンが、驚くべきことに、経口投与で、糖尿病性末梢神経障害にみられる感覚異常などの症状に優れた改善効果を有すること及び糖尿病性自律神経障害に起因した消化管輸送能低下などの症状に優れた改善効果を有することを見出し、本発明を完成させた。
本発明は、以下の通りである。
（１）  ＣＤＰ−コリン又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する糖尿病性神経障害の予防・治療剤。
（２）  糖尿病性神経障害が炭水化物代謝障害が主因の神経障害である、前記（１）に記載の糖尿病性神経障害の予防・治療剤。
（３）  糖尿病性神経障害が末梢神経障害である、前記（１）に記載の糖尿病性神経障害の予防・治療剤。
（４）  糖尿病性神経障害が自律神経障害である、前記（１）に記載の糖尿病性神経障害の予防・治療剤。
（５）  経口投与用の剤型である、前記（１）〜（４）のいずれか１に記載の糖尿病性神経障害の予防・治療剤。
（６）  有効量のＣＤＰ−コリン又はその医薬上許容される塩を投与することからなる糖尿病性神経障害の予防または治療方法。
（７）  糖尿病性神経障害が炭水化物代謝障害が主因の神経障害である、前記（６）に記載の方法。
（８）  糖尿病性神経障害が末梢神経障害である、前記（６）に記載の方法。
（９）  糖尿病性神経障害が自律神経障害である、前記（６）に記載の方法。
（１０）  投与は経口投与である、前記（６）〜（９）のいずれか１に記載の方法。
（１１）  糖尿病性神経障害の予防又は治療用医薬を製造するためのＣＤＰ−コリン又はその医薬上許容される塩の使用。
（１２）  糖尿病性神経障害が炭水化物代謝障害が主因の神経障害である、前記（１１）に記載の使用。
（１３）  糖尿病性神経障害が末梢神経障害である、前記（１１）に記載の使用。
（１４）  糖尿病性神経障害が自律神経障害である、前記（１１）に記載の使用。
（１５）  予防又は治療用医薬は経口投与用の剤型である、前記（１１）〜（１４）のいずれか１に記載の使用。
（１６）  有効量のＣＤＰ−コリン又はその医薬上許容される塩、及び医薬上許容される担体を含有する糖尿病性神経障害の予防又は治療用医薬組成物。
（１７）  糖尿病性神経障害が炭水化物代謝障害が主因の神経障害である、前記（１６）に記載の医薬組成物。
（１８）  糖尿病性神経障害が末梢神経障害である、前記（１６）に記載の医薬組成物。
（１９）  糖尿病性神経障害が自律神経障害である、前記（１６）に記載の医薬組成物。
（２０）  経口投与用の剤型である、前記（１６）〜（１９）のいずれか１に記載の医薬組成物。
（２１）  前記（１６）〜（２０）のいずれか１に記載の医薬組成物、及び該医薬組成物を糖尿病性神経障害の予防もしくは治療用途に使用することができる、又は使用すべきであることを記載した、該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。
発明を実施するための最良の形態
本発明は、ＣＤＰ−コリン又はその医薬上許容される塩を有効成分とする糖尿病性神経障害の予防・治療剤を提供する。
本発明はまた、有効量のＣＤＰ−コリン又はその医薬上許容される塩を投与することからなる糖尿病性神経障害の予防又は治療方法を提供する。
本発明は更に、糖尿病性神経障害の予防又は治療用医薬を製造するためのＣＤＰ−コリン又はその医薬上許容される塩の使用を提供する。
本発明は更にまた、有効量のＣＤＰ−コリン又はその医薬上許容される塩、及び医薬上許容される担体を含有する糖尿病性神経障害の予防又は治療用医薬組成物、及び該医薬組成物と該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージを提供する。
ＣＤＰ−コリン又はその医薬上許容される塩は、糖尿病性神経障害、具体的には炭水化物代謝障害が主因の神経障害の予防又は治療に有効である。このような神経障害には、末梢神経障害と自律神経障害とが含まれ、末梢神経障害の一般的な病態は、左右対称性、感覚神経有意の多発性神経障害である。なお、本明細書における神経障害の分類、呼称等はメルクマニュアル（第１７版）に準じている。
本発明においては、たとえば、末梢神経障害特有の症状がまだ発症していない、あるいは既に発症している糖尿病患者にＣＤＰ−コリン又はその医薬上許容される塩を投与することにより、急性病態での症状（感覚異常、アロディニアなど）と慢性病態での症状（四肢の痺れ、冷感、疼痛など）の両方の症状の発症を抑制し、また発症後においては当該症状を改善することが可能である。また、自律神経障害特有の症状が発症していない、あるいは既に発症している糖尿病患者にＣＤＰ−コリンを投与することにより、たとえば、消化管輸送能低下を原因とする便通異常や胃内容物排出遅延など自律神経障害特有の症状の発症を抑制し、また発症後においては当該症状を改善することが可能である。
本発明の糖尿病性神経障害用予防・治療剤又は医薬組成物の有効成分であるＣＤＰ−コリンは遊離型または塩型のいずれの形態であってもかまわない。塩型としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩などを例示することができるが、これに限定されない。その中でも、特に医薬上許容される塩が好ましい。
また、ＣＤＰ−コリンまたはその塩は、水和物あるいは溶媒和物であってもよく、水和物の場合、ＣＤＰ−コリンまたはその塩１分子に１〜２０分子の水が付着または結合した水和物または含水塩を例示することができる。
さらに、ＣＤＰ−コリンまたはその塩、あるいはそれらの水和物もしくは含水塩（以下、単に「ＣＤＰ−コリン」と称する）は、結晶状、非結晶状いずれの形態のものであっても本発明で使用可能である。
このようなＣＤＰ−コリンは公知化合物であり、市販品として入手あるいは公知の方法で製造することができる（特公平６−３１３０６号、ヨーロッパ特許３２９６２７号、米国特許６０５７３０１号など参照）。
ＣＤＰ−コリンは、経口投与、非経口投与、直腸内投与、又は局所投与のいずれでも、上記の糖尿病性神経障害の予防治療に有効である。
本発明の糖尿病性神経障害用予防・治療剤又は医薬組成物は、上述のＣＤＰ−コリンと通常の製剤用担体とを混合、製剤化することで、調製することができる。製剤中又は組成物中のＣＤＰ−コリンの含有量は０．０１％（ｗ／ｗ）以上、好ましくは１〜８０％（ｗ／ｗ）の範囲から適宜選択すればよい。
製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつＣＤＰ−コリンと反応しない物質が用いられる。具体的には、例えば乳糖、ブドウ糖、マンニット、デキストリン、デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、流動パラフィン、白色ワセリン、非イオン界面活性剤、プロピレングリコール、水等が挙げられる。
剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、軟膏、ゲル剤、貼付剤、注射剤、点眼剤等が挙げられる。これらの製剤は、上記製剤用担体を適宜使用し、常法に従って調製可能である。なお、液体製剤の場合には、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また、錠剤または顆粒剤は周知の方法でコーティングすることも可能である。
本発明の糖尿病性神経障害用予防・治療剤又は医薬組成物の投与経路は、その剤型によって経口投与、非経口投与、直腸内投与あるいは局所投与のいずれかを選択すればよい。
本発明の糖尿病性神経障害用予防・治療剤又は医薬組成物の有効成分であるＣＤＰ−コリンの投与量は、投与方法、患者の症状、年齢等により異なるが、通常０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．５〜５００ｍｇ／ｋｇ／日程度であり、単回あるいは分割して投与することができる。
さらに、本発明の糖尿病性神経障害用予防・治療剤又は医薬組成物には、糖尿病の治療上有効な他の成分、例えば経口血糖降下剤などを含有していてもよく、本発明の糖尿病性神経障害用予防・治療剤又は医薬組成物は、血糖降下剤（たとえば、インスリン、グリクラジド、グリベンクラミド、トルブタミド、アセトヘキサミドなど）との併用投与することも可能である。
実施例
以下、本発明を実施例、製剤例をあげて具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
実施例１：糖尿病性末梢神経障害に対するＣＤＰ−コリンの効果（１）
被検化合物：  シチジン５’−二リン酸コリン・モノナトリウム塩
（ＣＤＰ−コリン・Ｎａ：ヤマサ醤油製）
試験：糖尿病マウスを用いた熱的侵害刺激受容閾値解析試験（ｉｎ  ｖｉｖｏ）
本試験は大澤及び亀井の方法［Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３７２，２２１〜２２８（１９９９）］に準拠して行った。
（１）糖尿病マウスの作製
１群１０匹のＩＣＲ系雄性マウス（体重約２０ｇ）の尾静脈に、クエン酸緩衝液（ｐＨ４．５）に溶解したストレプトゾトシン（２００ｍｇ／ｋｇ）を投与して糖尿病を誘発した。
（２）ＣＤＰ−コリンの投与
ＣＤＰ−コリン・Ｎａは蒸留水に溶解し、糖尿病誘発直後から１００ｍｇ／ｋｇの投与量で１日１回経口投与した。
（３）熱的侵害刺激受容閾値解析試験
テイル−フリック試験にて行なった。すなわち、マウスの尾に光熱刺激を加え、熱さを感じて尾を動かすまでの反応潜時を測定した。正常群と比較し、糖尿病群で反応潜時がどの様に変化したか、また糖尿病群にＣＤＰ−コリンを１００ｍｇ／ｋｇ投与した場合の結果を図１に示す。
この図から明らかなように、糖尿病群では罹患早期（１〜４週間目）に正常群と比較し反応潜時が有意に短くなり、人間の糖尿病患者でいうアロディニアと類似の症状（痛覚過敏）が観察された。また、６週間目以降には反応潜時の有意な延長が認められ、同じく人間の糖尿病患者でいう知覚神経の感覚低下が観察された。
この糖尿病群において、経時的に観察される相反する二相性の神経障害に対し、ＣＤＰ−コリンを１００ｍｇ／ｋｇ投与した場合には、上記の神経障害がほぼ完全に抑制され、反応潜時は正常群と同じレベルで推移した。なお、図中、測定値は１０匹の反応潜時の平均値±Ｓ．Ｅ．を示し、＊は正常群との有意差（Ｐ＜０．０５）を示し、＃は糖尿病群との有意差（Ｐ＜０．０５）を示す。
この結果より、多様な症状を示す糖尿病性末梢神経障害特有の症状が発症する前にＣＤＰ−コリンを経口投与した場合、該症状の発症を抑制することが可能であることが明らかとなった。
また、ＣＤＰ−コリンの投与量を３００ｍｇ／ｋｇとした場合にも同様の効果がみとめられ、また、正常群にＣＤＰ−コリンを１００または３００ｍｇ／ｋｇ投与した場合には反応潜時に何ら影響を及ぼさないことは確認済みである。
実施例２：糖尿病性末梢神経障害に対するＣＤＰ−コリンの効果（２）
被検化合物：  ＣＤＰ−コリン・Ｎａ
試験：糖尿病マウスを用いた熱的侵害刺激受容閾値解析試験（ｉｎ  ｖｉｖｏ）
（大澤及び亀井の方法［Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３７２，２２１〜２２８（１９９９）］参照）
（１）糖尿病マウスの作製
１群１２〜１３匹のＩＣＲ系雄性マウス（体重約２０ｇ）の尾静脈に、クエン酸緩衝液（ｐＨ４．５）に溶解したストレプトゾトシン（２００ｍｇ／ｋｇ）を投与して糖尿病を誘発した。
（２）ＣＤＰ−コリンの投与
ＣＤＰ−コリン・Ｎａは蒸留水に溶解し、ストレプトゾトシン投与後５週間経過した時点より１００ｍｇ／ｋｇの投与量で１日１回経口投与した。
（３）熱的侵害刺激受容閾値解析試験
テイル−フリック試験にて行なった。その結果を図２に示す。
この図に示されているように、糖尿病群において、ストレプトゾトシン投与後５週間経過した時点からＣＤＰ−コリンを１００ｍｇ／ｋｇ投与した場合、反応潜時の延長、すなわち知覚神経の感覚低下がほぼ完全に抑制され、反応潜時は正常群と同じレベルで推移した。なお、図中、測定値は、１２〜１３匹の反応潜時の平均値±Ｓ．Ｅ．を示し、＊は正常群との有意差（Ｐ＜０．０５）を示し、＃は糖尿病群との有意差（Ｐ＜０．０５）を示す。
この結果より、多様な症状を示す糖尿病性神経障害特有の症状が発症した後であっても、ＣＤＰ−コリンを経口投与することで、当該症状を抑制できることが明らかとなった。
なお、今回データを示さないが、ＣＤＰ−コリンの投与量を３０ｍｇ／ｋｇとした場合にも同様の効果がみとめられた。
実施例３：糖尿病性末梢神経障害に対するＣＤＰ−コリンの効果（３）
被検化合物：  ＣＤＰ−コリン・Ｎａ
試験：糖尿病マウスを用いた熱的侵害刺激受容閾値解析試験（ｉｎ  ｖｉｖｏ）
（大澤及び亀井の方法［Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３７２，２２１〜２２８（１９９９）］参照）
（１）糖尿病マウスの作製
１群１０匹のＩＣＲ系雄性マウス（体重約２０ｇ）の尾静脈に、クエン酸緩衝液（ｐＨ４．５）に溶解したストレプトゾトシン（２００ｍｇ／ｋｇ）を投与して糖尿病を誘発した。
（２）ＣＤＰ−コリンの投与
ＣＤＰ−コリン・Ｎａは蒸留水に溶解し、ストレプトゾトシン投与後８週間経過した時点より１００ｍｇ／ｋｇの投与量で１日１回経口投与した。
（３）熱的侵害刺激受容閾値解析試験
テイル−フリック試験にて行なった。その結果、糖尿病群ではストレプトゾトシン投与後８週間経過時より経時的に反応潜時が延長したが、ＣＤＰ−コリン１００ｍｇ／ｋｇ投与群では反応潜時の延長すなわち知覚神経の感覚低下の更なる悪化は認められず、ストレプトゾトシン投与後１１週間経過時点では有意な反応潜時延長抑制効果が認められた。
実施例４：糖尿病性自律神経障害に対するＣＤＰ−コリンの効果
被検化合物：  ＣＤＰ−コリン・Ｎａ
試験：糖尿病マウスを用いた消化管炭末輸送能試験（ｉｎ  ｖｉｖｏ）
（１）糖尿病マウスの作製
１群７〜１１匹のＩＣＲ系雄性マウス（体重約２０ｇ）の腹腔内に、クエン酸緩衝液（ｐＨ４．５）に溶解したストレプトゾトシン（２００ｍｇ／ｋｇ）を投与して糖尿病を誘発した。
（２）ＣＤＰ−コリンの投与
ＣＤＰ−コリン・Ｎａは蒸留水に溶解し、糖尿病誘発直後から１００ｍｇ／ｋｇの投与量で１日１回経口投与した。
（３）消化管炭末輸送能試験
ストレプトゾトシン投与後、８週間経過したマウスを試験に用いた。０．５％カルボキシメチルセルロース水溶液を用いて５％活性炭末懸濁液を作製し、これを前日より絶食したマウスに０．１ｍｌ／匹で経口投与した。３０分後、胃幽門部から直腸までの消化管を摘出し全長を計測した。また、活性炭末の移動位置を確認し、胃幽門部からの移動距離を計測後、これを胃幽門部から直腸までの全長を１００％として数値化、データ処理を行ない、消化管炭末輸送能とした。
正常群と比較し、糖尿病群で消化管炭末輸送能がどの様に変化したか、また糖尿病群にＣＤＰ−コリンを１００ｍｇ／ｋｇ投与した場合の結果を表１に示す。なお、表１は、正常群、糖尿病群、糖尿病＋ＣＤＰ−コリン投与群それぞれに消化管炭末輸送能が４０％未満、４０％以上６０％未満、６０％以上の３つのクライテリアに分類し、各クライテリアでの例数をパーセント表示したものである。
この表から明らかなように、正常群では消化管炭末輸送能が４０％未満の個体は１例もなく、消化管炭末輸送能４０％以上６０％未満を示す個体出現率は９０％を超えた。これに対し、糖尿病群では消化管炭末輸送能が４０％未満を示す個体が５４．５％と高頻度に認められ、消化管炭末輸送能が正常群より顕著に低下していることが認められた。
糖尿病群において高頻度に認められる消化管炭末輸送能の機能低下は、自律神経障害に起因して起こり、このような障害に対し、ＣＤＰ−コリンを１００ｍｇ／ｋｇ投与した群では、消化管炭末輸送能４０％未満の個体は１例もなく、糖尿病群で高頻度に認められる消化管炭末輸送能低下が完全に抑制された。
この結果より、ＣＤＰ−コリンを経口投与することにより、消化管炭末輸送能低下などの糖尿病性自律神経障害特有の症状の発症を抑制または改善できることが明らかとなった。
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実施例５：糖尿病性末梢神経障害に対する関連化合物の効果
被検化合物１：ＣＤＰ−コリン・Ｎａ
投与量１００ｍｇ／ｋｇ（１．９５９×１０−４ｍｏｌ／ｋｇ）
被検化合物２：トリアセチルウリジン
投与量１００ｍｇ／ｋｇ（２．７×１０−４ｍｏｌ／ｋｇ）
被検化合物３：シチジン
投与量１００ｍｇ／ｋｇ（４．１１１×１０−４ｍｏｌ／ｋｇ）
被検化合物４：シチジン５’−一リン酸・二ナトリウム塩（５’−ＣＭＰ・２Ｎａ）
投与量１００ｍｇ／ｋｇ（２．７２３×１０−４ｍｏｌ／ｋｇ）
被検化合物５：塩化ホスホリルコリンカルシウム（Ｐ−コリン）
投与量１００ｍｇ／ｋｇ（３．８８×１０−４ｍｏｌ／ｋｇ）
被検化合物６：シチジン５’−一リン酸・二ナトリウム塩（５’−ＣＭＰ・２Ｎａ）＋塩化ホスホリルコリンカルシウム（Ｐ−コリン）
投与量：５’−ＣＭＰ・２Ｎａとして７２ｍｇ／ｋｇ（１．９５９×１０−４ｍｏｌ／ｋｇ）及びＰ−コリンとして５０．５ｍｇ／ｋｇ（１．９５９×１０−４ｍｏｌ／ｋｇ）
試験：糖尿病マウスを用いた熱的侵害刺激受容閾値解析試験（ｉｎ  ｖｉｖｏ）（大澤及び亀井の方法［Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３７２，２２１〜２２８（１９９９）］参照）
（１）糖尿病マウスの作製
１群１２〜１３匹のＩＣＲ系雄性マウス（体重約２０ｇ）の尾静脈に、クエン酸緩衝液（ｐＨ４．５）に溶解したストレプトゾトシン（２００ｍｇ／ｋｇ）を投与して糖尿病を誘発した。
（２）被検化合物の投与
蒸留水に溶解または０．５％カルボキシメチルセルロース水溶液に懸濁し、ストレプトゾトシン投与後５週間経過した時点より１日１回経口投与した。
（３）熱的侵害刺激受容閾値解析試験
テイル−フリック試験にて行なった。その結果、糖尿病群ではストレプトゾトシン投与後６週間経過した時点より反応潜時の有意な延長が認められ、人間の糖尿病患者でいう知覚神経の感覚低下が観察された。この糖尿病群に対して、ストレプトゾトシン投与後５週間経過した時点からＣＤＰ−コリンを１００ｍｇ／ｋｇ投与した場合、反応潜時の延長、すなわち知覚神経の感覚低下がほぼ完全に抑制され、反応潜時は正常群と同じレベルであった。しかし、トリアセチルウリジンを含む他の被検化合物投与群では、糖尿病群と同様な反応潜時の有意な延長が認められ、ＣＤＰ−コリンのような知覚神経の感覚低下に対する抑制効果は認められなかった。その典型的なデータとして、ストレプトゾトシン投与後７週間経過時のデータを図３に示す。図中、測定値は、１２〜１３匹の反応潜時の平均値±Ｓ．Ｅ．を示し、＊は正常群との有意差（Ｐ＜０．０１）を示す。
なお、ストレプトゾトシン投与後６または８週間経過時点においても７週の結果と同様の傾向を示すデータが得られることは確認済みである。
ＣＤＰ−コリンを経口投与した場合に静脈内投与した時とほぼ同レベルのバイオアベイラビリティーを示すことが報告されており［Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｆｉｎｄ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１７，Ｓｕｐｐｌ．Ｂ，１−１５，（１９９５）］、さらに上記結果のとおり関連化合物が活性を示さなかったことから考えると、ＣＤＰ−コリン自体が活性本体であることが推察される。
製剤例１  錠剤
ＣＤＰ−コリン                    ３０．０ｍｇ
微粉末セルロース                  ２５．０ｍｇ
乳糖                              ３９．５ｍｇ
スターチ                          ４０．０ｍｇ
タルク                              ５．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ０．５ｍｇ
上記組成から常法によって錠剤を調製する。
製剤例２  カプセル剤
ＣＤＰ−コリン                    ３０．０ｍｇ
乳糖                              ４０．０ｍｇ
スターチ                          １５．０ｍｇ
タルク                              ５．０ｍｇ
上記組成から常法によってカプセル剤を調製する。
製剤例３  注射剤
ＣＤＰ−コリン                    ３０．０ｍｇ
グルコース                      １００．０ｍｇ
上記組成を注射用精製水に溶解して注射剤を調製する。
産業上の利用可能性
ＣＤＰ−コリンを有効成分とする本発明の糖尿病性神経障害用予防・治療剤又は医薬組成物は、糖尿病性末梢神経障害及び糖尿病性自律神経障害などの糖尿病性神経障害特有の症状に対し、その発症を抑制し、更に発症した後であっても強力な改善効果を有し、安全性にも優れていることから、糖尿病合併症治療薬として、神経障害の予防並びに治療に使用することができる。しかも、経口投与でその効果を発揮することから、患者のＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ）の向上にも有効である。
本出願は、日本で出願された特願２００１−２６８１５６及び特願２００１−３４０８３８を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
また、本明細書において引用された特許出願を含む文献は、引用したことによってその内容の全てが開示されたと同程度に本明細書中に組み込まれるものである。
【図面の簡単な説明】
図１は、ＣＤＰ−コリンの熱的侵害刺激受容閾値解析試験結果を示したものである。縦軸は反応潜時（秒）を、横軸はＣＤＰ−コリンの投与経過期間（週）を示す。
図２は、ＣＤＰ−コリンの熱的侵害刺激受容閾値解析試験結果を示したものである。縦軸は反応潜時（秒）を、横軸は糖尿病羅患期間（週）を示す。
図３は、ＣＤＰ−コリン及び関連化合物の熱的侵害刺激受容閾値解析試験結果を示したものである。縦軸は反応潜時（秒）を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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