(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
2-ヒドロキシ-6-メチルナフタレンをトリフェニルフォスフィン-臭素錯体で臭素化して2-ブロモ-6-メチルナフタレンとする工程、2-ブロモ-6-メチルナフタレンを低級脂肪族カルボン酸を含有する溶媒中、重金属化合物と臭素化合物とから酸化触媒の存在下に分子状酸素により酸化して6-ブロモ-2-ナフタレンカルボン酸とする工程、6-ブロモ-2-ナフタレンカルボン酸をメタノール溶媒中、酸触媒を用いてメチルエステル化して6-ブロモ-2-ナフタレンカルボン酸メチルエステルとする工程からなることを特徴とする6-ブロモ-2-ナフタレンカルボン酸メチルエステルの製造方法。
【請求項２】
2-ブロモ-6-メチルナフタレンを低級脂肪族カルボン酸を含有する溶媒中、重金属化合物と臭素化合物とからなる酸化触媒の存在下、120〜200℃、10〜30kg/cm2の条件で、分子状酸素により酸化し、得られた6-ブロモ-2-ナフタレンカルボン酸をメタノール溶媒中、酸触媒を用いてメチルエステル化することを特徴とする6-ブロモ-2-ナフタレンカルボン酸メチルエステルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、医薬、農薬などの合成中間体として有用な６−ブロモ−２−ナフタレンカルボン酸メチルエステルの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
６−ブロモ−２−ナフタレンカルボン酸メチルエステルの製造方法としては、２−ブロモナフタレンをアセチル化して２−ブロモ−６−アセチルナフタレンとしたのち、これを酸化する方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．６５，２３９（１９４３））が知られている。
【０００３】
一方、２−ブロモ−６−メチルナフタレンは、従来、６−アミノ−２−メチルナフタレンのジアゾニウム化工程を経て合成されている（Ｒｅｄｉｏｉｓｏｔｏｐｅｓ、２０、６６５（１９７１））。また、６−ブロモ−２−メチル−１−ナフチルアミンから合成する方法（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．、１９７０、１４６）も公知である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、２−ブロモナフタレンのアセチル化による２−ブロモ−６−アセチルナフタレンの合成は、反応収率、単離収率共に低く、工業的な方法として満足できるものではない。
【０００５】
また、上記２−ブロモ−６−メチルナフタレンの製造方法は、原料と反応試薬がいずれも高価であり、経済的に成り立たないという欠点を有している。
【０００６】
本発明の目的は、上記従来技術の欠点を解消し、安価に入手可能な２−ヒドロキシ−６−メチルナフタレンを原料とし、６−ブロモ−２−ナフタレンカルボン酸メチルエステルを経済的に有利に合成できる６−ブロモ−２−ナフタレンカルボン酸メチルエステルの製造方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記従来技術の欠点を克服すべく、全く新しい観点から検討して試験を重ねた結果、安価に入手可能な２−ヒドロキシ−６−メチルナフタレンの臭素化によって、２−ブロモ−６−メチルナフタレンを容易に合成できること、２−ブロモ−６−メチルナフタレンを所定の条件下で液相空気酸化することによって、高収率で６−ブロモ−２−ナフタレンカルボン酸が合成でき、これをエステル化、精製することによって６−ブロモ−２−ナフタレンカルボン酸メチルエステルが得られることを知見し、本発明に到達した。
【０００８】
すなわち、本願発明による6-ブロモ-2-ナフタレンカルボン酸メチルエステルの製造方法は、2-ヒドロキシ-6-メチルナフタレンをトリフェニルフォスフィン-臭素錯体で臭素化して2-ブロモ-6-メチルナフタレンとする工程、2-ブロモ-6-メチルナフタレンを低級脂肪族カルボン酸を含有する溶媒中、重金属化合物と臭素化合物とから酸化触媒の存在下に分子状酸素により酸化して6-ブロモ-2-ナフタレンカルボン酸とする工程、6-ブロモ-2-ナフタレンカルボン酸をメタノール溶媒中、酸触媒を用いてメチルエステル化して6-ブロモ-2-ナフタレンカルボン酸メチルエステルとする工程からなることを特徴とする。
【０００９】
また、本願発明による6-ブロモ-2-ナフタレンカルボン酸メチルエステルの製造方法は、2-ブロモ-6-メチルナフタレンを低級脂肪族カルボン酸を含有する溶媒中、重金属化合物と臭素化合物とからなる酸化触媒の存在下、120〜200℃、10〜30kg/cm2の条件で、分子状酸素により酸化し、得られた6-ブロモ-2-ナフタレンカルボン酸をメタノール溶媒中、酸触媒を用いてメチルエステル化することを特徴とする。
【0010】
【発明の実施の形態】
本発明における2-ヒドロキシ-6-メチルナフタレンの臭素化は、トリフェニルフォスフィン-臭素錯体と2-ヒドロキシ-6-メチルナフタレンを200〜300℃に加熱混合することによって、2-ブロモ-6-メチルナフタレンを容易に合成することができる。さらに詳述すると、トリフェニルフォスフィン-臭素錯体の使用量は、原料である2-ヒドロキシ-6-メチルナフタレンに対して1〜1.5倍モル、好ましくは1〜1.2倍モルである。反応温度は、200〜300℃の範囲である。反応時間は、反応条件によって異なるが、30分〜20時間程度の範囲内で適宜選択される。
【００１１】
臭素化反応終了後の２−ブロモ−６−メチルナフタレンの回収は、溶媒によって２−ブロモ−６−メチルナフタレンおよびトリフェニルフォスフィンオキサイトを抽出し、５％水酸化ナトリウム溶液および水を用いて溶媒層を洗浄除去したのち、濃縮して乾固すれば、２−ブロモ−６−メチルナフタレンおよびトリフェニルフォスフィンオキサイト混合物として回収することができる。ここで使用する溶媒としては、芳香族炭化水素類であり、特にキシレンを用いるのが好ましい。
【００１２】
回収した２−ブロモ−６−メチルナフタレンは、溶媒による洗浄や、場合によっては再結晶等を行って、所望の純度まで精製し、酸化原料として使用する。この場合の溶媒としては、低級脂肪族アルコール類、低級脂肪族ケトン類、低級脂肪族エステル類、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類等が挙げられるが、特に低級脂肪族アルコール類を用いるのが好ましい。
【００１３】
本発明における2-ブロモ-6-メチルナフタレンの酸化は、例えば、低級脂肪族カルボン酸を含有する溶媒中、重金属化合物と臭素化合物とからなる酸化触媒の存在下に分子状酸素により液相空気酸化を行う。液相空気酸化をさらに詳述する。溶媒として使用される低級脂肪族カルボン酸としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸等、あるいはこれらの混合物が挙げられるが、酢酸が最も好適である。例えば、酢酸の使用量は、2-ブロモ-6-メチルナフタレンに対して1〜20重量倍、好ましくは3〜10重量倍である。この溶媒中には、10重量%以下の水が存在していても、特に支障はない。重金属化合物としては、酸化反応が進行できればよく、特に限定されないが、例えば、コバルト、マンガン、セリウム等の酢酸塩、プロピオン酸塩、炭酸塩、臭化物、水酸化物等を挙げることができるが、特にコバルト、マンガンの酢酸塩および臭化物が好ましい。臭素化合物としては、反応系で溶解し、臭素イオンを発生するものであればいかなるものでもよく、例えば、アルカリ金属臭素化物、アルカリ土類金属臭素化物、臭化水素、臭化水素酸、臭化アンモニウム等の無機臭素化合物、あるいは臭化エチル、ブロモホルム、ブロモ酢酸等の有機臭素化合物を挙げることができるが、無機臭素化合物が好ましい。
【００１４】
酸化触媒の使用量は、重金属化合物についてはその合計量が酸化原料である２−ブロモ−６−メチルナフタレンに対して、０．０５〜０．５倍モル、好ましくは０．１〜０．３倍モルとなるよう添加する。また、臭素化合物の使用量は、酸化原料である２−ブロモ−６−メチルナフタレンに対して、０．０２〜０．２倍モル、好ましくは０．０５〜０．１５倍モルとなるよう添加する。触媒量が上記範囲より少ない場合は、反応における６−ブロモ−２−ナフタレンカルボン酸の収率が低下し、また、上記範囲を超えても６−ブロモ−２−ナフタレンカルボン酸の収率の向上は望めない。
【００１５】
酸化剤として使用する分子状酸素を含むガスとしては、空気、純酸素の他、純酸素を不活性ガスで希釈したものも使用できるが、通常は空気をそのまま使用するのが一般的である。
【００１６】
酸化反応方式については、回分、半回分、連続式のいずれでもよい。酸化反応温度は、通常１００〜２５０℃、好ましくは１２０〜２００℃の範囲である。反応圧力は、５〜４０ｋｇ／ｃｍ2、好ましくは１０〜３０ｋｇ／ｃｍ2の範囲である。また、酸化反応時における排ガス中の酸素濃度は、０．１〜８容量％の範囲になるよう反応器への分子状酸素を含むガス流量を制御するのが、安全対策上好ましい。反応時間は、酸化条件により異なるが、１０分間〜１０時間の範囲から適宜選択される。
【００１７】
酸化反応により得られた反応液は、室温まで冷却して結晶物を濾別することによって、６−ブロモ−２−ナフタレンカルボン酸を得ることができる。また、濾液中に一部溶解している６−ブロモ−２−ナフタレンカルボン酸は、濾液を１／１０重量倍程度に濃縮後、水を添加することによって容易に析出し、これを濾別することにより回収することができる。
【００１８】
6-ブロモ-2-ナフタレンカルボン酸のエステル化は、メタノール溶媒中、酸触媒を用いたメチルエステル化方法が採用でき、さらに詳述すると、例えば、メタノールの使用量は、6-ブロモ-2-ナフタレンカルボン酸に対して3〜10重量倍、好ましくは3〜7重量倍である。メタノールの使用量が10重量倍を超えると生産性が悪く、また、メタノールへのエステル体の溶解量も増加する。
【００１９】
酸触媒としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ぎ酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸等の有機酸を挙げることができる。酸触媒の使用量は、６−ブロモ−２−ナフタレンカルボン酸に対して０．０５〜０．３重量倍、好ましくは０．０５〜０．２重量倍である。なお、酸触媒の使用量が０．３重量倍を超えても反応速度の向上は見られない。
【００２０】
反応温度は、通常５０〜１５０℃、好ましくは６０〜１３０℃の範囲がよい。反応圧力は、溶媒かつ反応試薬であるメタノールを液体状態に保つために、反応温度おけるメタノール蒸気圧の圧力以上に保てばよい。具体的には、大気圧〜２０ｋｇ／ｃｍ2、好ましくは大気圧〜１０ｋｇ／ｃｍ2の範囲がよい。反応時間は、反応条件により異なるが、３０分間〜１０時間の範囲から適宜選択される。
【００２１】
メチルエステル化反応後の反応液は、室温まで冷却し、結晶物を濾別することによって、6-ブロモ-2-ナフタレンカルボン酸メチルエステルが得られる。得られた6-ブロモ-2-ナフタレンカルボン酸メチルエステルは、溶媒による洗浄や、場合によっては再結晶等を行って、所望する純度まで精製し、製品とする。この場合の溶媒としては、低級脂肪族アルコール類、低級脂肪族ケトン類等が挙げられるが、特に低級脂肪族ケトン類が好ましい。
【００２２】
以下、本発明方法の実施例について説明する。なお、実施例中の部は全て重量部を示す。また、分析法は、高速液体クロマトグラフィーにより行った。
【００２３】
【実施例】
実施例１
トリフェニルフォスフィン５７６部およびアセトニトリル７０５部を容量１０リットルのフラスコに仕込み、氷水で内温を１０℃以下に冷却した。その後外部撹拌装置を用いてスラリーを撹拌しながら、臭素３５２部を滴下した。この時、内温が４０℃以上とならないよう、滴下速度をコントロールした。臭素滴下終了後引続き３０分間撹拌を継続し、アセトニトリル７０５部に溶解した２−ビドロキシ−６−メチルナフタレン３１６部を投入し、内温６０〜７０℃でさらに２時間撹拌を継続した。２時間後、昇温を行ってアセトニトリルを留去したのち、内温２４０℃で５時間反応させた。
【００２４】
反応終了後、２−ブロモ−６−メチルナフタレンおよびトリフェニルフォスフィンオキサイトを、キシレン４２００部で抽出回収した。得られたキシレン溶液を、５％水酸化ナトリウム溶液および水を用いて洗浄したのち、濃縮−乾固して２−ブロモ−６−メチルナフタレンおよびトリフェニルフォスフィンオキサイトを回収した。得られた２−ブロモ−６−メチルナフタレンおよびトリフェニルフォスフィンオキサイトの混合物を、アルコールで洗浄してトリフェニルフォスフィンオキサイトを除去し、２−ブロモ−６−メチルナフタレン３４９部（純度９４．９％）を得た。なお、２−ビドロキシ−６−メチルナフタレンに対する２−ブロモ−６−メチルナフタレンの収率は、７４．９モル％であった。
【００２５】
実施例２
還流冷却器、ガス吹込み管および排出管、温度測定管および電磁撹拌機を備えた容量５００ｍｌのチタン製オートクレーブに、氷酢酸１４４部、酢酸コバルト四水塩２．２４部、酢酸マンガン四水塩２．２１部、臭化カリウム１．４４部および実施例１で得られた２−ブロモ−６−メチルナフタレン１９．９部を仕込み、混合物を１７５℃の温度に保ち、撹拌しながら３０ｋｇ／ｃｍ２の加圧下で圧縮空気を１ｌ／ｍｉｎの速度で吹込みながら、約３０分間酸化反応を行った。反応終了後、反応液を３０℃まで冷却し、析出物を濾別して乾燥し、純度９４．０％の６−ブロモ−２−ナフタレンカルボン酸２０．４部を得た。また、濾液を濃縮して乾固し、水を添加したのち、析出物を濾別して乾燥し、濾液中に溶解していた６−ブロモ−２−ナフタレンカルボン酸粗結晶２．６部（純度５８．５％）を得た。なお、２−ブロモ−６−メチルナフタレンに対する６−ブロモ−２−ナフタレンカルボン酸の収率は、９６．５モル％であった。
【００２６】
実施例３
温度測定管および電磁撹拌機を備えた容量５００ｍｌのガラス製オートクレーブに、メタノール１３８部、濃硫酸４．６部および実施例２で得た６−ブロモ−２−ナフタレンカルボン酸２０．４部と粗結晶２．６部を仕込み、混合物を１３０℃の温度に保ち、撹拌しながら約２時間エステル化反応を行った。反応終了後、反応液を３０℃まで冷却し、析出物を濾別して乾燥し、純度９８．４％の６−ブロモ−２−ナフタレンカルボン酸メチルエステル２０．０部を得た。なお、６−ブロモ−２−ナフタレンカルボン酸に対する６−ブロモ−２−ナフタレンカルボン酸メチルエステルの収率は、９０．１モル％であった。
【００２７】
【発明の効果】
本発明の６−ブロモ−２−ナフタレンカルボン酸メチルエステルの製造方法は、安価に入手し得る２−ヒドロキシ−６−メチルナフタレンの臭素化により得た２−ブロモ−６−メチルナフタレンを溶媒の存在下、分子状酸素で酸化して６−ブロモ−２−ナフタレンカルボン酸となし、これをエステル化することによって、高収率で高純度の６−ブロモ−２−ナフタレンカルボン酸メチルエステルを安価に得ることができる。