(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0003968388.tif 000018
［式中、Ｒ1 及びＲ2 は、同一または異なって、水素原子またはＣ1 −Ｃ5 アルキル基を示し、
Ｒ3 は、水素原子、Ｃ1 −Ｃ6 脂肪族アシル基、Ｃ6 −Ｃ8シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいベンゾイル若しくはナフトイル基（該置換基は、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、アミノ、モノ−Ｃ1−Ｃ4 アルキルアミノ、ジ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアミノまたはニトロ基である。）、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなるヘテロ原子群から選択される１乃至３個のヘテロ原子を含有する４乃至７員複素環アシル基、フェニルアセチル基、フェニルプロピオニル基、少なくとも１個のハロゲン原子で置換されたフェニルアセチル若しくはフェニルプロピオニル基、シンナモイル基、Ｃ2−Ｃ7 アルコキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基を示し、
Ｒ4 及びＲ5 は、同一または異なって、水素原子、Ｃ1 −Ｃ5 アルキル基若しくはＣ1−Ｃ5 アルコキシ基を示すか、またはＲ4 及びＲ5 が一緒になってＣ1−Ｃ4 アルキレンジオキシ基を示し、
Ｙ及びＺは、同一または異なって、酸素原子またはイミノ基を示し、
ｎは、１乃至３の整数を示す。］
を有する化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する膵炎の予防剤または治療剤。
【請求項２】
一般式（ＩＩ）
【化２】
0003968388.tif 000019
［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 及びＲ5は、同一または異なって、水素原子またはＣ1 −Ｃ5 アルキル基を示し、
Ｒ3 は、水素原子、Ｃ1 −Ｃ6 脂肪族アシル基、置換されてもよいベンゾイル
若しくはナフトイル基（該置換基は、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4アルコキ
シ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、アミノ、モノ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアミノ、
ジ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアミノまたはニトロ基である。）またはＣ2 −Ｃ7 アル
コキシカルボニル基を示す。］
を有する化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する膵炎の予防剤または治療剤。
【請求項３】
請求項１において、Ｒ1 が、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基である化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する膵炎の予防剤または治療剤。
【請求項４】
請求項１において、Ｒ2 が、水素原子またはＣ1 −Ｃ3アルキル基である化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する膵炎の予防剤または治療剤。
【請求項５】
請求項１において、Ｒ3 が、水素原子、Ｃ1 −Ｃ4 脂肪族アシル基、置換基を有さないベンゾイル若しくはナフトイル基またはＣ2−Ｃ4 アルコキシカルボニル基である化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する膵炎の予防剤または治療剤。
【請求項６】
請求項１において、Ｒ4 が、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基である化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する膵炎の予防剤または治療剤。
【請求項７】
請求項１において、Ｒ5 が、水素原子またはＣ1 −Ｃ3アルキル基である化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する膵炎の予防剤または治療剤。
【請求項８】
請求項１において、
Ｒ1 が、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基であり、
Ｒ2 が、水素原子またはＣ1 −Ｃ3 アルキル基であり、
Ｒ3 が、水素原子、Ｃ1 −Ｃ4 脂肪族アシル基、置換基を有さないベンゾイル若しくはナフトイル基またはＣ2−Ｃ4 アルコキシカルボニル基であり、
Ｒ4 が、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基であり、
Ｒ5 が、水素原子またはＣ1 −Ｃ3 アルキル基である化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する膵炎の予防剤または治療剤。
【請求項９】
請求項１において、Ｒ3 が、水素原子、アセチル基、ベンゾイル基またはエトキシカルボニル基である化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する膵炎の予防剤または治療剤。
【請求項１０】
請求項１において、
Ｒ1 が、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基であり、
Ｒ2 が、水素原子またはＣ1 −Ｃ3 アルキル基であり、
Ｒ3 が、水素原子、アセチル基、ベンゾイル基またはエトキシカルボニル基であり、
Ｒ4 が、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基であり、
Ｒ5 が、水素原子またはＣ1 −Ｃ3 アルキル基である化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する膵炎の予防剤または治療剤。
【請求項１１】
請求項１において、Ｒ1 が、メチル基である化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する膵炎の予防剤または治療剤。
【請求項１２】
請求項１において、Ｒ2 が、水素原子またはメチル基である化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する膵炎の予防剤または治療剤。
【請求項１３】
請求項１において、Ｒ3 が、水素原子、アセチル基またはエトキシカルボニル基である化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する膵炎の予防剤または治療剤。
【請求項１４】
請求項１において、Ｒ4 が、メチル基またはｔ−ブチル基である化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する膵炎の予防剤または治療剤。
【請求項１５】
請求項１おいて、Ｒ5 が、水素原子またはメチル基である化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する膵炎の予防剤または治療剤。
【請求項１６】
請求項１において、
Ｒ1 が、メチル基であり、
Ｒ2 が、水素原子またはメチル基であり、
Ｒ3 が、水素原子、アセチル基またはエトキシカルボニル基であり、
Ｒ4 が、メチル基またはｔ−ブチル基であり、
Ｒ5 が、水素原子またはメチル基である化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する膵炎の予防剤または治療剤。
【請求項１７】
請求項２において、Ｒ1 が、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基である化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する膵炎の予防剤または治療剤。
【請求項１８】
請求項２において、Ｒ2 が、水素原子またはＣ1 −Ｃ3アルキル基である化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する膵炎の予防剤または治療剤。
【請求項１９】
請求項２において、Ｒ3 が、水素原子、Ｃ1 −Ｃ4 脂肪族アシル基、置換基を有さないベンゾイル若しくはナフトイル基またはＣ2−Ｃ4 アルコキシカルボニル基である化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する膵炎の予防剤または治療剤。
【請求項２０】
請求項２において、Ｒ4 が、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基である化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する膵炎の予防剤または治療剤。
【請求項２１】
請求項２において、Ｒ5 が、水素原子またはＣ1 −Ｃ3アルキル基である化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する膵炎の予防剤または治療剤。
【請求項２２】
請求項２において、
Ｒ1 が、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基であり、
Ｒ2 が、水素原子またはＣ1 −Ｃ3 アルキル基であり、
Ｒ3 が、水素原子、Ｃ1 −Ｃ4 脂肪族アシル基、置換基を有さないベンゾイル若しくはナフトイル基またはＣ2−Ｃ4 アルコキシカルボニル基であり、
Ｒ4 が、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基であり、
Ｒ5 が、水素原子またはＣ1 −Ｃ3 アルキル基である化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする膵炎の予防剤または治療剤。
【請求項２３】
請求項２において、Ｒ3 が、水素原子、アセチル基、ベンゾイル基またはエトキシカルボニル基である化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する膵炎の予防剤または治療剤。
【請求項２４】
請求項２において、
Ｒ1 が、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基であり、
Ｒ2 が、水素原子またはＣ1 −Ｃ3 アルキル基であり、
Ｒ3 が、水素原子、アセチル基、ベンゾイル基またはエトキシカルボニル基であり、
Ｒ4 が、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基であり、
Ｒ5 が、水素原子またはＣ1 −Ｃ3 アルキル基である化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する膵炎の予防剤または治療剤。
【請求項２５】
請求項２において、Ｒ1 が、メチル基である化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する膵炎の予防剤または治療剤。
【請求項２６】
請求項２において、Ｒ2 が、水素原子またはメチル基である化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する膵炎の予防剤または治療剤。
【請求項２７】
請求項２において、Ｒ3 が、水素原子、アセチル基またはエトキシカルボニル基である化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する膵炎の予防剤または治療剤。
【請求項２８】
請求項２において、Ｒ4 が、メチル基またはｔ−ブチル基である化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する膵炎の予防剤または治療剤。
【請求項２９】
請求項２おいて、Ｒ5 が、水素原子またはメチル基である化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する膵炎の予防剤または治療剤。
【請求項３０】
請求項２において、
Ｒ1 が、メチル基であり、
Ｒ2 が、水素原子またはメチル基であり、
Ｒ3 が、水素原子、アセチル基またはエトキシカルボニル基であり、
Ｒ4 が、メチル基またはｔ−ブチル基であり、
Ｒ5 が、水素原子またはメチル基である化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する膵炎の予防剤または治療剤。
【請求項３１】
５−［４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンまたはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する膵炎の予防剤または治療剤。
【請求項３２】
５−［４−（６−ヒドロキシ−２−メチル−７−ｔ−ブチルクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンまたはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する膵炎の予防剤または治療剤。
【請求項３３】
５−［４−（６−ヒドロキシ−２−エチル−５，７，８−トリメチルクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンまたはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する膵炎の予防剤または治療剤。
【請求項３４】
５−［４−（６−ヒドロキシ−２−イソブチル−５，７，８−トリメチルクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンまたはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する膵炎の予防剤または治療剤。
【請求項３５】
５−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンまたはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する膵炎の予防剤または治療剤。
【請求項３６】
５−［４−（６−エトキシカルボニルオキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンまたはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する膵炎の予防剤または治療剤。
【請求項３７】
５−［６−（２−フルオロベンジルオキシ）−２−ナフチルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオンまたはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する膵炎の予防剤または治療剤。
【請求項３８】
５−｛４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオンまたはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する膵炎の予防剤または治療剤。
【請求項３９】
５−（２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−６−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオンまたはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する膵炎の予防剤または治療剤。
【請求項４０】
５−［４−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミノ］エトキシ｝ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンまたはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する膵炎の予防剤または治療剤。
【請求項４１】
５−（４−｛２−［１−（４−２’−ピリジルフェニル）エチリデンアミノオキシ］エトキシ｝ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオンまたはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する膵炎の予防剤または治療剤。
【請求項４２】
４−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾ−ル−４−イル）エトキシ］ベンジル｝イソキサゾリジン−３，５−ジオンまたはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する膵炎の予防剤または治療剤。
【請求項４３】
５−｛４−（５−メトキシ−３−メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメトキシ）ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオンまたはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する膵炎の予防剤または治療剤。
【請求項４４】
５−｛４−（５−メトキシ−３−メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメトキシ）ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオンまたはその塩酸塩を有効成分として含有する膵炎の予防剤または治療剤。
【請求項４５】
５−［４−（６−メトキシ−１−メチルベンズイミダゾ−ル−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンまたはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する膵炎の予防剤または治療剤。
【請求項４６】
５−［４−（１−メチルベンズイミダゾ−ル−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンまたはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する膵炎の予防剤または治療剤。
【請求項４７】
５−［４−（５−ヒドロキシ−１，４，６，７−テトラメチルベンズイミダゾ−ル−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンまたはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する膵炎の予防剤または治療剤。
【請求項４８】
５−［４−（１−メチルインドリン−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンまたはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する膵炎の予防剤または治療剤。
【請求項４９】
５−｛４−［３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾ−ル−４−イル）プロピオニル］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオンまたはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する膵炎の予防剤または治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、インスリン抵抗性改善物質を有効成分とする膵炎の予防剤または治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
膵炎はその発症の様式より、急性膵炎と慢性膵炎とに大別される。
急性膵炎は突発する上腹部の急性腹痛発作を主症状とする疾患であり、急性腹症の代表的疾患のひとつである。本症は種々の原因と機序による膵酵素の活性化と、それによる膵の自己消化が本態であるが、重症になると漏出した膵酵素が周辺臓器、引いては遠隔臓器を障害し、多臓器不全を引き起こす。急性膵炎の成因の４０％はアルコール多飲であり、次いで特発性、胆石性、過食、外傷が続くが、上位３成因で７０〜８０％を占める（「’９５医療用医薬品データブック（上）」、第１２５−１４４頁（１９９５年）、（株）富士経済編集発行参照）。
【０００３】
一方、慢性膵炎は膵機能障害で外分泌機能の低下した病態をいい、病理組織学的には慢性炎症による膵の繊維化、膵実質の破壊および消失であり、最終的には膵重量の減少を伴う。膵実質の破壊は膵腺房細胞に始まり、やがては膵島にまで及ぶ。慢性膵炎の臨床経過は、反復する腹痛を起こす代償期と、膵の荒廃が進展し膵内外の分泌不全による糖尿病および消化障害を引き起こす非代償期に大別され、代償期から非代償期へと進展する間に移行期がある。更に、代償期は急性再燃期と間歇期に細分類される（「’９５医療用医薬品データブック（上）」、第１２５−１４４頁（１９９５年）、（株）富士経済編集発行参照）。慢性膵炎の成因としてはアルコール多飲、続いて胆石症、急性膵炎、特発性（特に女性に多い）が挙げられる。近年のアルコール摂取量、蛋白、脂肪摂取量の増加に伴って、慢性膵炎は増加の一途をたどっており、特にアルコール多飲による慢性膵炎が増加している（「慢性膵炎全国集計調査報告」、厚生省特定疾患、難治性膵疾患調査研究班、昭和６０年度研究報告書より）。
【０００４】
急性膵炎の治療では、原因の除去、膵の保護、膵の自己消化防止、疼痛のコントロール、感染対策、栄養管理等の内科的保存療法が優先される。
一方、慢性膵炎の治療では、膵病変の進行を阻止し、膵組織を再生修復することが望ましいが、そのような根本的治療法はない。
【０００５】
従って、急性膵炎、慢性膵炎とも症状に対応した対症療法が一般に行われている。このうち、薬物による膵炎治療では、その症状に対応して鎮痛鎮静剤、胃液分泌抑制剤、消化酵素剤、抗生物質などが用いられるが、本邦では蛋白分解酵素阻害剤の使用が最も多い（「’９５医療用医薬品データブック（上）」、第１２５−１４４頁（１９９５年）、（株）富士経済編集発行参照）。蛋白分解酵素阻害剤は、膵の自己消化を促進するトリプシンの作用を抑制すると考えられており、加えてフィードバック機構により膵外分泌組織の再生（膵重量の増加）および機能改善を促す作用を有するとの報告もある（「治療学」、第２１巻、第７５−７９頁（１９８８年）；「胆と膵」、第８巻、第２９７−３０８頁（１９８７年））。しかしながら、この評価はまだ確立されていない。本邦で用いられている蛋白分解酵素阻害剤には、メシル酸ガベキサート（「医療薬日本医薬品集」、１９９４年８月版、第２９６−２９７頁、日本医薬情報センター編、薬業時報社発行参照）、メシル酸ナファモスタット（「医療薬日本医薬品集」、１９９４年８月版、第８７１−８７２頁、日本医薬情報センター編、薬業時報社発行参照）、ウリナスタチン（「医療薬日本医薬品集」、１９９４年８月版、第１８８−１８９頁、日本医薬情報センター編、薬業時報社発行参照）、アプロチニン（「医療薬日本医薬品集」、１９９４年８月版、第４７頁、日本医薬情報センター編、薬業時報社発行参照）等があるが、唯一の経口剤であるメシル酸カモスタットが多用されている（「治療学」、第２１巻、第７５−７９頁（１９８８年）；「医療薬日本医薬品集」、１９９４年８月版、第２９７−２９８頁、日本医薬情報センター編、薬業時報社発行参照）。
【０００６】
チアゾリジンジオン誘導体はインスリン作用を増強し、糖尿病状態を改善する薬物である（藤原ら、Diabetes、第３７巻、第１５４９頁（１９８８年）；
Hofmann C.A. et al.,Diabetes  Care、第１５巻、第１０７５−１０７８頁（１９９２年））。
しかしながら、チアゾリジン誘導体が膵炎に効果があるという報告はされていない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、膵炎の治療の重要性をかんがみて種々研究を重ねた結果、インスリン抵抗性改善物質が膵炎（好適には慢性膵炎）を有意に改善することを見出し本発明を完成した。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明は、インスリン抵抗性改善物質を有効成分として含有する膵炎の予防剤または治療剤に関する。
【０００９】
ここに、「膵炎」とは「慢性膵炎」および「急性膵炎」の両者を含む。
【００１０】
インスリン抵抗性改善物質は、通常、糖尿病等の予防または治療に使用され、多様な範囲の化合物が包含される。代表的なものとしては、チアゾリジンジオン化合物、オキサゾリジンジオン化合物、イソキサゾリジンジオン化合物およびオキサジアゾリジンジオン化合物であり、好適にはチアゾリジンジオン化合物またはイソキサゾリジンジオン化合物である。
【００１１】
例えば、一般式（Ｉ）
【００１２】
【化３】
0003968388.tif 000002
【００１３】
［式中、Ｒ1 およびＲ2 は、同一または異なって、水素原子またはＣ1 −Ｃ5 アルキル基を示し、
Ｒ3 は、水素原子、Ｃ1 −Ｃ6 脂肪族アシル基、Ｃ6 −Ｃ8 シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいベンゾイル若しくはナフトイル基（該置換基は、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、アミノ、モノ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアミノ、ジ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアミノまたはニトロ基である。）、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなるヘテロ原子群から選択される１乃至３個のヘテロ原子を含有する４乃至７員複素環アシル基、フェニルアセチル基、フェニルプロピオニル基、少なくとも１個のハロゲン原子で置換されたフェニルアセチル若しくはフェニルプロピオニル基、シンナモイル基、Ｃ2 −Ｃ7 アルコキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基を示し、
Ｒ4 およびＲ5 は、同一または異なって、水素原子、Ｃ1 −Ｃ5 アルキル基若しくはＣ1 −Ｃ5 アルコキシ基を示すか、またはＲ4 およびＲ5 が一緒になってＣ1 −Ｃ4 アルキレンジオキシ基を示し、
ＹおよびＺは、同一または異なって、酸素原子またはイミノ基を示し、
ｎは、１乃至３の整数を示す。］
を有する化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する膵炎の予防剤または治療剤に関する。
【００１４】
上記に於て、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 およびＲ5 の定義に於ける「Ｃ1 −Ｃ5 アルキル基」は、炭素数１乃至５個の直鎖若しくは分枝鎖であるアルキル基を示し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル基である。Ｒ1 においては、好適にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチル基であり、更に好適にはＣ1 −Ｃ4 アルキル基であり、特に好適にはメチル基であり、Ｒ2 およびＲ5 においては、好適にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチル基であり、更に好適にはＣ1 −Ｃ3 アルキル基であり、特に好適にはメチル基であり、Ｒ4 においては、好適には
Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基であり、更に好適にはメチル基またはｔ−ブチル基であり、特に好適にはメチル基である。
【００１５】
上記に於て、Ｒ3 の定義に於ける「Ｃ1 −Ｃ6 脂肪族アシル基」は、水素原子または飽和若しくは不飽和のＣ1 −Ｃ5 鎖状炭化水素基にカルボニル基が結合した基を示し、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロリル、ヘキサノイル基であり、好適にはＣ1 −Ｃ4 脂肪族アシル基であり、特に好適にはアセチル基である。
【００１６】
上記に於て、Ｒ3 の定義に於ける「Ｃ6 −Ｃ8 シクロアルキルカルボニル基」は、炭素数５乃至７個の環状炭化水素基にカルボニル基が結合した基を示し、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル基であり、好適にはシクロヘキサンカルボニル基である。
【００１７】
上記に於て、Ｒ3 の定義に於ける「置換されてもよいベンゾイル若しくはナフトイル基」は、該置換基であるＣ1 −Ｃ4 アルキル（前記Ｃ1 −Ｃ5 アルキル基のうち、炭素数１乃至４個のアルキル基を示し、好適にはメチルまたはｔ−ブチル基である。）、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ（前記Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基が酸素原子に結合した基を示し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ基であり、好適にはメトキシ基である。）、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例えば、弗素、塩素、臭素、沃素であり、好適には弗素原子または塩素原子である。）、アミノ、モノ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアミノ（アミノ基に１個の前記Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基が結合した基を示し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ基であり、好適にはメチルアミノ基である。）、ジ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアミノ（アミノ基に２個の前記Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基が結合した基を示し、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジ−ｓ−ブチルアミノ、ジ−ｔ−ブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｓ−ブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−イソブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｓ−ブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ、Ｎ−プロピル−Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ−プロピル−Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−プロピル−Ｎ−イソブチルアミノ、Ｎ−プロピル−Ｎ−ｓ−ブチルアミノ、Ｎ−プロピル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−イソブチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｓ−ブチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ、Ｎ−ブチル−Ｎ−イソブチルアミノ、Ｎ−ブチル−Ｎ−ｓ−ブチルアミノ、Ｎ−ブチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ、Ｎ−イソブチル−Ｎ−ｓ−ブチルアミノ、Ｎ−イソブチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ、Ｎ−ｓ−ブチル−Ｎ−ｔ−ブチルアミノ基であり、好適にはジメチルアミノ基である。）またはニトロ基により置換されてもよいベンゾイルまたはナフトイル基である。置換基を少なくとも１個有するベンゾイル若しくはナフトイル基を示す場合、置換基の数に限定はなく（置換基が複数の場合、それらは同一または異なってもよいが、ベンゾイル基の場合は最大５個であり、ナフトイル基の場合は最大７個である。）、好適には１乃至３個である。そのような置換されてもよいベンゾイル若しくはナフトイル基は、例えば、ベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、３−フルオロベンゾイル、２−クロロベンゾイル、３，４−ジクロロベンゾイル、４−アミノベンゾイル、３−ジメチルアミノベンゾイル、２−メトキシベンゾイル、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾイル、１��ナフトイル、２−ナフトイル基であり、好適には置換基を有さないベンゾイルまたは１−ナフトイル基であり、特に好適にはベンゾイル基である。
【００１８】
上記に於てＲ3 の定義における「窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなるヘテロ原子群から選択される１乃至３個のヘテロ原子を含有する４乃至７員複素環アシル基」は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなるヘテロ原子群から選択される１乃至３個のヘテロ原子を含有する４乃至７員複素環にカルボニル基が結合した基を示し、好適には窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなるヘテロ原子群から選択される３個（更に好適には１乃至２個、特に好適には１個）のハロゲン原子を含有する５乃至６員複素環アシル基（好適には芳香族アシル基）である。複素環が３個のヘテロ原子を含有する場合、好適には、全てが窒素原子であるかまたは窒素原子を少なくとも１つ含有し相応じて酸素原子および／または窒素原子を１若しくは２個含有する。そのような複素環アシル基としては、例えば、フロイル（好適には２−フロイル）、テノイル（好適には３−テノイル）、ニコチノイル基またはイソニコチノイル基である。
【００１９】
上記に於て、Ｒ3 の定義に於ける「少なくとも１個のハロゲン原子で置換されたフェニルアセチル若しくはフェニルプロピオニル基」は、少なくとも１個の前記ハロゲン原子（置換数は１乃至５個であり、好適には１乃至３個であり、特に好適には１個である。）で置換されたフェニルアセチル若しくはフェニルプロピオニル基である。そのようなハロゲン原子で置換されたフェニルアセチル若しくはフェニルプロピオニル基としては、例えば、ｐ−クロロフェニルアセチル、ｐ−フルオロフェニルアセチル、ｐ−ブロモフェニルアセチル、ｐ−ヨ−ドフェニルアセチル、ｏ−クロロフェニルアセチル、ｏ−フルオロフェニルアセチル、ｏ−ブロモフェニルアセチル、ｏ−ヨ−ドフェニルアセチル、ｍ−クロロフェニルアセチル、ｍ−フルオロフェニルアセチル、ｍ−ブロモフェニルアセチル、ｍ−ヨ−ドフェニルアセチル、２，４−ジクロロフェニルアセチル、２，４−ジフルオロフェニルアセチル、２，４−ジブロモフェニルアセチル、２，４−ジヨ−ドフェニルアセチル、３−（ｐ−クロロフェニル）プロピオニル、３−（ｐ−フルオロフェニル）プロピオニル、３−（ｐ−ブロモフェニル）プロピオニル、３−（ｐ−ヨ−ドフェニル）プロピオニル、３−（ｏ−クロロフェニル）プロピオニル、３−（ｏ−フルオロフェニル）プロピオニル、３−（ｏ−ブロモフェニル）プロピオニル、３−（ｏ−ヨ−ドフェニル）プロピオニル、３−（ｍ−クロロフェニル）プロピオニル、３−（ｍ−フルオロフェニル）プロピオニル、３−（ｍ−ブロモフェニル）プロピオニル、３−（ｍ−ヨ−ドフェニル）プロピオニル、３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル、３−（２，４−ジフルオロフェニル）アセチル、３−（２，４−ジブロモフェニル）プロピオニル、３−（２，４−ジヨ−ドフェニル）プロピオニル基であり、好適にはｐ−クロロフェニルアセチル基である。
【００２０】
上記に於て、Ｒ3 の定義に於ける「Ｃ2 −Ｃ7 アルコキシカルボニル基」は、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ基（炭素数１乃至６個の直鎖または分岐鎖のアルキル基が酸素原子に結合した基を示す。）にカルボニル基が結合した基を示し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシリルオキシカルボニル基であり、好適にはＣ2 −Ｃ4 アルコキシカルボニル基であり、特に好適にはエトキシカルボニル基である。
【００２１】
上記に於て、Ｒ4 およびＲ5 の定義に於ける「Ｃ1 −Ｃ5 アルコキシ基」は、前記Ｃ1 −Ｃ5 アルキル基に酸素原子が結合した基を示し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ基であり、好適にはＣ1 −Ｃ4 アルコキシ基であり、更に好適には、メトキシ基またはｔ−ブトキシ基であり、特に好適にはメトキシ基である。
【００２２】
上記に於て、Ｒ4 およびＲ5 の定義に於ける「Ｃ1 −Ｃ4 アルキレンジオキシ基」は、炭素数１乃至４個の直鎖または分岐鎖のアルキレン基に２個の酸素原子が結合した基を示し、例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、トリメチレンジオキシ、テトラメチレンジオキシ基であり、好適にはメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基である。
【００２３】
上記に於て、ＹおよびＺは、同一または異なって、酸素原子またはイミノ基を示し、好適には共に酸素原子である。
【００２４】
上記に於て、ｎは、１乃至３の整数を示し、好適には１である。
【００２５】
本発明に於て、好適には一般式（ＩＩ）
【００２６】
【化４】
0003968388.tif 000003
【００２７】
［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 およびＲ5 は、同一または異なって、水素原子またはＣ1 −Ｃ5 アルキル基を示し、
Ｒ3 は、水素原子、Ｃ1 −Ｃ6 脂肪族アシル基、置換されてもよいベンゾイル若しくはナフトイル基（該置換基は、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、アミノ、モノ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアミノ、ジ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアミノまたはニトロ基である。）またはＣ2 −Ｃ7 アルコキシカルボニル基を示す。］
を有する化合物またはその薬理上許容される塩である。
【００２８】
本発明の前記一般式（Ｉ）および（ＩＩ）を有する化合物は、常法に従って薬理上許容される塩にすることができる。前記一般式（Ｉ）および（ＩＩ）を有する化合物の塩としては、前記一般式（Ｉ）および（ＩＩ）を有するチアゾリジン誘導体に比べて医学的に使用され、薬理上受け入れられるものであれば特に限定はない。そのような塩として、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸のようなハロゲン化水素酸の塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩のような無機酸塩；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸のような低級アルカンスルホン酸の塩；ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のようなアリールスルホン酸の塩；グルタミン酸、アスパラギン酸のようなアミノ酸の塩；酢酸、フマール酸、酒石酸、蓚酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、安息香酸、マンデル酸、アスコルビン酸、乳酸、グルコン酸、クエン酸のようなカルボン酸等の塩を挙げることができ、好適には酸付加塩である。
【００２９】
更に、前記一般式（Ｉ）および（ＩＩ）を有する化合物は、常法に従って金属塩にすることができる。そのような塩としては、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属の塩；カルシウム、バリウム、マグネシウムのようなアルカリ土類金属の塩；アルミニウム塩；リジン、アルギニンのような塩基性アミノ酸；等の塩を挙げることができる。
【００３０】
なお、前記一般式（Ｉ）および（ＩＩ）を有する化合物またはその塩は、種々の異性体を有する。即ち、クロマン環の２位およびチアゾリジン環の５位の炭素原子はそれぞれ不斉炭素原子であり、前記一般式（Ｉ）および（ＩＩ）においては、これら不斉炭素原子に基づく立体異性体およびこれら異性体の等量および非等量混合物がすべて単一の式で示されている。従って、本発明は、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物をもすべて含むものである。
【００３１】
更に、前記一般式（Ｉ）および（ＩＩ）を有する化合物またはその塩において、２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル環には、種々の互変異性体の存在が考えられる。前記一般式（Ｉ）および（ＩＩ）においては、その互変異性体およびその異性体の等量および非等量混合物がすべて単一の式で示されている。従って、本発明は、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物をもすべて含むものである。
【００３２】
更に本発明において、前記一般式（Ｉ）および（ＩＩ）を有する化合物またはその塩が溶剤和物（例えば水和物）を形成する場合には、これらもすべて含むものである。例えば、前記一般式（Ｉ）および（ＩＩ）を有する化合物またはその塩が大気中に放置されたり、または再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付着したり、水和物を形成する場合がある。本発明にはこのような溶剤和物も含まれる。
【００３３】
更に本発明は、生体内で代謝されることにより、前記一般式（Ｉ）および（ＩＩ）を有する化合物またはその塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて含むものである。
【００３４】
本発明の前記一般式（Ｉ）および（ＩＩ）を有する化合物またはその薬理上許容される塩において、好適な化合物は、
（１）Ｒ1 が、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基である化合物、
（２）Ｒ1 が、メチル基である化合物、
（３）Ｒ2 が、水素原子またはＣ1 −Ｃ3 アルキル基である化合物、
（４）Ｒ2 が、水素原子またはメチル基である化合物、
（５）Ｒ3 が、水素原子、Ｃ1 −Ｃ4 脂肪族アシル基、置換基を有さないベンゾイル若しくはナフトイル基またはＣ2 −Ｃ4 アルコキシカルボニル基である化合物、
（６）Ｒ3 が、水素原子、アセチル基、ベンゾイル基またはエトキシカルボニル基である化合物、
（７）Ｒ3 が、水素原子、アセチル基またはエトキシカルボニル基である化合物、
（８）Ｒ4 が、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基である化合物、
（９）Ｒ4 が、メチルまたはｔ−ブチル基である化合物、
（１０）Ｒ5 が、水素原子またはＣ1 −Ｃ3 アルキル基である化合物、
（１１）Ｒ5 が、水素原子またはメチル基である化合物
を挙げることができる。
【００３５】
また、上記（１）−（２）、（３）−（４）、（５）−（７）、（８）−（９）および（１０）−（１１）から成る群から任意に選択されたものを組み合わせたものも好適な化合物であり、例えば、以下のものを挙げることができる。
【００３６】
（１２）Ｒ1が、Ｃ1−Ｃ4アルキル基であり、
Ｒ2が、水素原子またはＣ1−Ｃ3アルキル基であり、
Ｒ3が、水素原子、Ｃ1−Ｃ4脂肪族アシル基、置換基を有さないベンゾイル若しくはナフトイル基またはＣ2−Ｃ4アルコキシカルボニル基であり、
Ｒ4が、Ｃ1−Ｃ4アルキル基であり、
Ｒ5が、水素原子またはＣ1−Ｃ3アルキル基である化合物、
（１３）Ｒ1が、Ｃ1−Ｃ4アルキル基であり、
Ｒ2が、水素原子またはＣ1−Ｃ3アルキル基であり、
Ｒ3が、水素原子、アセチル基、ベンゾイル基またはエトキシカルボニル基であり、
Ｒ4が、Ｃ1−Ｃ4アルキル基であり、
Ｒ5が、水素原子またはＣ1−Ｃ3アルキル基である化合物、
（１４）Ｒ1が、メチル基であり、
Ｒ2が、水素原子またはメチル基であり、
Ｒ3が、水素原子、アセチル基またはエトキシカルボニル基であり、
Ｒ4が、メチルまたはｔ−ブチル基であり、
Ｒ5が、水素原子またはメチル基である化合物。
【００３７】
本発明の前記一般式（ＩＩ）を有する化合物の具体例としては、例えば表１に記載する化合物を例示することができるが、本発明は、これらの化合物に限定されるものではない。
【００３８】
表中の略記は、以下の通りである。
Ac：アセチル基
iBu ：イソブチル基
tBu ：ｔ−ブチル基
Byr ：ブチリル基
Bz：ベンゾイル基
EtC ：エトキシカルボニル基
Et：エチル基
Me：メチル基
Pn：ペンチル基。
【００３９】
【化５】
0003968388.tif 000004
【００４０】
【表１】
0003968388.tif 000005
【００４１】
上記例示化合物のうち、好適な化合物は、
例示化合物番号１：５−［４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン、
例示化合物番号４：５−［４−（６−ヒドロキシ−２−メチル−７−ｔ−ブチルクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン、
例示化合物番号５：５−［４−（６−ヒドロキシ−２−エチル−５，７，８−トリメチルクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン、
例示化合物番号６：５−［４−（６−ヒドロキシ−２−イソブチル−５，７，８−トリメチルクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン、
例示化合物番号８：５−［４−（６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンまたは
例示化合物番号１０：５−［４−（６−エトキシカルボニルオキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンの化合物であり、
更に好適には、例示化合物番号１、４または１０の化合物であり、
特に好適には、例示化合物番号１の化合物（以下、トログリタゾンという。）である。
【００４２】
本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物およびその薬理上許容される塩は公知であり、例えば、特開昭６０−５１１８９号公報、米国特許第４５７２９１２号、ヨーロッパ特許公開公報第０１３９４２１号等に記載されている。
【００４３】
更に前記一般式（Ｉ）を有するチアゾリジン誘導体に加えて、公知のインスリン抵抗性改善物質が膵炎の治療剤または予防剤において有用であることを見い出した。そのような公知のインスリン抵抗性改善物質としては、例えば、
（１）Diabetes，45，Suppl.2 ，141A(1996)およびヨ−ロッパ特許公開公報第６０４９８３号に、糖尿病治療薬および脂血症治療薬として記載されている、
５−［６−（２−フルオロベンジルオキシ）−２−ナフチルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン（以下、「ＭＣＣ−５５５」という）、
（２）特公昭６２−４２９０３号公報、特公平５−６６９５６号公報、米国特許第４２８７２００、４３４０６０５、４４３８１４１、４４４４７７９および４７２５６１０号に、インスリン抵抗性改善物質として記載されている、
５−｛４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン（以下、「ピオグリタゾン」という）、
（３）特公平５−８６９５３号公報および米国特許第４７０３０５２号に、インスリン抵抗性改善物質として記載されている、
５−（２−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−６−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン（以下、「エングリタゾン」という）、
（４）特開平１−１３１１６９号公報および米国特許第５００２９５３、５１９４４４３、５２３２９２５および５２６０４４５号に、インスリン抵抗性改善物質として記載されている、
５−［４−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミノ］エトキシ｝ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（以下、「ＢＲＬ−４９６５３」という）、
（５）特開平９−４８７７９号公報およびヨ−ロッパ特許公開公報第７０８０９８号にインスリン抵抗性改善物質として記載されている、
５−（４−｛２−［１−（４−２’−ピリジルフェニル）エチリデンアミノオキシ］エトキシ｝ベンジル）チアゾリジン−２，４−ジオン（以下、「化合物Ａ」という）、
（６）ＷＯ９５／１８１２５に高脂血症治療薬および糖尿病治療薬として記載されている、
４−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾ−ル−４−イル）エトキシ］ベンジル｝イソキサゾリジン−３，５−ジオン（以下、「化合物Ｂ」という）、
（７）特開平７−３３０７２８号公報およびヨ−ロッパ特許公開公報第６７６３９８号に、インスリン抵抗性改善物質として記載されている、
５−｛４−（５−メトキシ−３−メチルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメトキシ）ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオンおよびその塩酸塩（以下、「化合物Ｃ」という）、
（８）ヨ−ロッパ特許公開公報第７４５６００号にインスリン抵抗性改善物質として記載されている、
５−［４−（６−メトキシ−１−メチルベンズイミダゾ−ル−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン、
（９）ヨ−ロッパ特許公開公報第７４５６００号にインスリン抵抗性改善物質として記載されている、
５−［４−（１−メチルベンズイミダゾ−ル−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン、
（１０）ヨ−ロッパ特許公開公報第７４５６００号にインスリン抵抗性改善物質として記載されている、
５−［４−（５−ヒドロキシ−１，４，６，７−テトラメチルベンズイミダゾ−ル−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン、
（１１）特開平７−３３０７２８号公報およびヨ−ロッパ特許公開公報第６７６３９８号にインスリン抵抗性改善物質として記載されている、
５−［４−（１−メチルインドリン−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン２，４−ジオン、
（１２）特開平１−２７２５７４号公報およびヨ−ロッパ特許公開公報第３３２３３２号に血糖低下剤およびコレステロ−ル低下剤として記載されている、
５−｛４−［３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾ−ル−４−イル）プロピオニル］ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン（以下、「ダルグリタゾン」という）
である。
【００４４】
本発明において使用されるインスリン抵抗性改善物質は、種々の形態で投与される。その投与形態としては特に限定はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。また注射剤の場合には、単独で或はぶどう糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下若しくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。好適には経口投与である。
【００４５】
これらの各種製剤は、常法に従って主薬に、賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、溶解剤、矯味矯臭、コーティング剤等既知の医薬製剤分野において通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化することができる。
錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ぶどう糖、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ぶどう糖液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン糖の結合剤、乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、澱粉等の保湿剤、澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。更に、錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠或は二重錠、多層錠とすることができる。
【００４６】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば、ぶどう糖、乳糖、澱粉、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例示できる。
【００４７】
坐剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。
【００４８】
注射剤として調製される場合には、液剤および懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているものを全て使用でき、例えば、水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するに十分な量の食塩、ぶどう糖、或はグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有せしめてもよい。
【００４９】
上記医薬製剤中に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中１〜７０重量％、好適には、１〜３０重量％含まれる量とするのが適当である。
その投与量は、症状、年令、体重、投与方法および剤形等によって異なるが、通常は、成人に対して１日、上限として５、０００ｍｇ（好適には１０００ｍｇ、特に好適には５００ｍｇ）であり、下限として０．５ｍｇ（好適には１０ｍｇ、特に好適には５０ｍｇ）を投与することができる。
【００５０】
【発明の実施の形態】
慢性膵炎では膵実質の減少により膵重量が減少するので、膵実質の減少をひとつの指標として、膵炎の改善の程度を判断できる。また、慢性膵炎では膵実質の変性壊死とその結合組織への置換が起こるため、膵実質が結合組織に置き換わった領域（瘢痕化領域）を病理組織学的に計測することにより、膵炎の重症度を判定できる。加えて慢性膵炎では、消化酵素の分泌機能が障害され消化酵素の十二指腸への排出量が減退するが、その一方で消化酵素が血中に逸脱し、血液および尿中の酵素量が増量する。従って血中に逸脱した消化酵素を測定することにより膵炎の程度を評価することができる（臨床検査法提要：金原出版発行）。
【００５１】
膵重量の測定は、例えば、採血することにより実験動物を屠殺した後、常法により行われる。即ち、インスリン分泌細胞である膵島Ｂ細胞を特異的に破壊することにより実験動物の膵重量を減少させることを目的として、実験動物にストレプトゾトシン（STREPTOZOTOCIN=N-[Methylnitrosocarbamoyl]-D-glucosamine 、Bennett R.A.ら、Cancer  Res.，第４１巻、第２７８６−２７９０頁（１９８１年）；ＳＩＧＭＡ社より市販されている）を静脈内投与した後、薬物を混合した粉末飼料を投与する（以下、薬物投与群という）。その対照群には粉末飼料のみを投与する。また、実験動物の対照として用いる正常実験動物には粉末飼料のみを投与する。各々一定期間投与した後、実験動物を屠殺し膵重量を測定する。
【００５２】
膵瘢痕化領域の計測は、常法により行われる。例えば、慢性膵炎の自然発症モデル動物であるＷＢＮ／Ｋｏｂ雄性ラットに、薬物を混合した粉末飼料を一定期間投与した後、膵臓を全摘しその重量を測定し、更にその膵臓の横断組織片の総横断面積および瘢痕化領域を、画像解析装置で計測する。
【００５３】
血中に逸脱した消化酵素の測定は、常法により行われる。例えば、ＷＢＮ／Ｋｏｂ雄性ラットに、薬物を混合した粉末飼料を一定期間投与した後採血し、消化酵素の一つであるリパ−ゼの血中での活性を自動分析装置で測定する。
【００５４】
【実施例】
以下に実施例、試験例および製剤例を挙げて本発明を更に具体的に説明する。実施例１．膵重量の減少抑制効果
（１）ストレプトゾトシン投与による膵重量の減少
体重約２００ｇのWistar-Imamichi ラット（各群５匹）に、ストレプトゾトシンを各々２０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ静脈内投与し、１週間後にラットを屠殺し膵重量を測定した。結果を表２に示す。
【００５５】
【表２】
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表２から明かなように、ストレプトゾトシン投与により膵重量は減少した。
【００５６】
（２）膵重量の減少抑制効果
体重約２００ｇのWistar-Imamichi ラット（各群１２匹）にストレプトゾトシンを２５ｍｇ／ｋｇ静脈内に単回投与した。次いでＡ群のラットには１週間後から１４日間、Ｆ２粉末飼料（船橋農場）にトログリタゾン（化合物名：５−［４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン）を０．２％混合した飼料を投与した（以下、薬物投与群という）。この間の平均投与量は１７０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであった。Ｂ群のラットにはこの間、Ｆ２粉末飼料のみを投与した（以下、対照群という）。一方、ストレプトゾトシンを投与した実験動物の対照としてストレプトゾトシン無投与ラットを用い、同期間Ｆ２粉末飼料のみを投与した（以下、正常ラットという）。期間経過後、各ラットを屠殺し膵重量を測定した。結果を表３に示す。
【００５７】
【表３】
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【００５８】
表３から明らかなように、トログリタゾンはストレプトゾトシン投与による膵重量の減少に対して、優れた改善作用を示した。浮腫のような変化も認められず、膵臓の９７−９８％は膵外分泌組織より成ることから、トログリタゾン投与による膵重量の増加は膵外分泌組織の増加と考えられる。
【００５９】
実施例２．膵重量の増加
慢性膵炎の自然発症モデル動物であるＷＢＮ／Ｋｏｂ雄性ラット（膵実質の変性壊死とその結合組織への置換のため、膵重量の減少と外分泌組織の機能低下をもたらす；土谷ら、Laboratory Animals，第19(3) 巻，第200-207 頁，1985年）である４匹に、１２週齢より３か月間、Ｆ２粉末飼料にトログリタゾンを０．２％混合した飼料を投与した（以下、薬物投与群という）。この間の平均薬物投与量は１４０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであった。同期間、対照群のラット（４匹）にはＦ２粉末飼料のみを投与した。３か月間投与した後、膵臓を全摘しその重量を測定した。結果を表４に示す。
【００６０】
【表４】
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【００６１】
表４から明らかなように、薬物投与群の膵重量は対照群に比べて有意な増加を示した。浮腫のような変化も認められず、膵臓の９７−９８％は外分泌組織より成ることから、トログリタゾン投与による膵重量の増加は膵外分泌組織の増大を意味していると考えられる。
【００６２】
実施例３．膵重量減少抑制効果
実施例２と同様に行われた。１２週齢のＷＢＮ／Ｋｏｂ雄性ラットに３か月間、Ｆ２粉末飼料にピオグリタゾンを０．０５％、ＢＲＬ−４９６５３を０．００５％、化合物Ａを０．００５％各々混合した飼料を投与した（以下、ピオグリタゾン投与群、ＢＲＬ−４９６５３投与群、化合物Ａ投与群という）。この間の平均薬物投与量は、各々２５、２．５、３．０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであった。同期間、対照群のラット（５匹）にはＦ２粉末飼料のみを投与した。また、実験動物の対照としてWistarラット（４匹）を用い、同期間Ｆ２粉末飼料のみを投与した（以下、正常ラットという）。３か月間投与した後、膵臓を全摘しその重量を測定した。結果を表５に示す。
【００６３】
【表５】
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【００６４】
表５から明らかなように、ピオグリタゾン投与群、ＢＲＬ−４９６５３投与群および化合物Ａ投与群の膵重量は対照群に比べて有意な増加を示した。浮腫のような変化も認められず、膵臓の９７−９８％は外分泌組織より成るので、ピオグリタゾン、ＢＲＬ−４９６５３および化合物Ａ投与による膵重量の増加は膵外分泌組織の増大を意味していると考えられる。
【００６５】
実施例４．膵組織の瘢痕化領域
実施例２の結果を病理組織学的に評価するため、実施例２で重量測定した膵臓を１０％中性ホルマリンに固定した後、膵臓を脾臓側および十二指腸側に分け、それぞれを３ｍｍ間隔で切断し横断組織片とした。全ての横断組織片について常法に従いパラフィン切片を作製した後、ヘマトキシリン・エオジン染色およびマッソントリクロ−ム染色を施して２枚の組織プレパレ−トを作製し、病理組織検索に供した。プレパレ−ト上の膵組織片総横断面積を画像解析装置（SPICCAII，オリンパス光学（株）社製）にて計測した。結果を表６に示す。
【００６６】
【表６】
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【００６７】
表６から明らかなように、薬物投与群の膵組織片総横断面積は、対照群と比較して有意な増大を示した。この時、浮腫のような膵の重量増加の原因となる組織の変化も認められなかったことから、実施例２の膵重量の増加は、膵外分泌組織の増大（単純肥大）を示していると考えられる。
また、膵外分泌組織内の変性壊死領域が結合組織に置換された領域の面積（瘢痕化領域）を、画像解析装置を用いて計測した。結果を表７に示す。
【００６８】
【表７】
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【００６９】
表７から明らかなように、薬物投与群が対照群と比較して有意に低値を示したことから、膵外分泌組織の変性壊死が抑制されていることが明らかとなった。
【００７０】
実施例５．膵組織の瘢痕化領域
実施例３の結果を病理組織学的に評価するため、実施例４と同様の方法によって、実施例３で重量測定した膵臓の膵組織片総横断面積と外分泌組織の瘢痕化領域を測定した。結果を表８および表９に示す。
【００７１】
【表８】
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【００７２】
【表９】
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【００７３】
表８から明らかなように、ピオグリタゾン、ＢＲＬ−４９６５３および化合物Ａ投与群の膵組織片総横断面積は、対照群と比較して有意な増大を示した。この時、浮腫のような膵の重量増加の原因となる組織の変化も認められなかったことから、実施例３の膵重量の増加は、膵外分泌組織の増大（単純肥大）を示していると考えられる。
また、表９から明らかなように、各投与群の膵外分泌組織内の変性壊死領域が結合組織に置換された領域の面積（瘢痕化領域）を測定した結果、対照群と比較して有意に低値を示したことから、本発明の化合物を投与した群では、膵外分泌組織の変性壊死が抑制されていることが明らかとなった。
【００７４】
実施例６．トログリタゾンの長期投与による血中リパ−ゼ低下作用および膵重量増加効果
ＷＢＮ／Ｋｏｂ雄性ラット（各群６匹）に、１２週齢より９．５か月間、Ｆ２粉末飼料にトログリタゾンを０．２％および０．０５％混合した飼料を各々投与した（以下、０．２％投与群および０．０５％投与群という）。この間の平均薬物投与量は各々１２０および３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであった。同期間、対照群のラットにはＦ２粉末飼料のみを投与した。９．５月間投与した後、各々のラットを断頭採血し血清を採取後、血中リパ−ゼ活性値を自動分析装置（７２５０型：（株）日立製作所製）にて測定した。更に採血後、膵臓を全摘しその重量を測定した。結果を表１０に示す。
【００７５】
【表１０】
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【００７６】
表１０から明らかなように、０．２％および０．０５％投与群の血中リパ−ゼの活性値は、ともに対照群に比べ有意に低下した。更に０．２％および０．０５％投与群の膵重量は、対照群に比べて有意な増加を示した。浮腫のような変化も認められず、膵臓の９７−９８％は外分泌組織より成るので、トログリタゾン投与による膵重量の増加は膵外分泌組織の増大を意味していると考えられる。
【００７７】
実施例７．膵組織の瘢痕化領域
実施例６の結果を病理組織学的に評価するため、実施例４と同様の方法によって、実施例６で重量測定した膵臓の膵組織片総横断面積と外分泌組織の瘢痕化領域を測定した。結果を表１１および表１２に示す。
【００７８】
【表１１】
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【００７９】
【表１２】
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【００８０】
表１１から明らかなように、０．０５％投与群および０．２％投与群の膵組織片総横断面積は、対照群と比較して増大を示した。この時、浮腫のような膵の重量増加の原因となる組織の変化も認められなかったことから、実施例６の膵重量の増加は、膵外分泌組織の増大（単純肥大）を示していると考えられる。
また、表１２から明らかなように、各投与群の膵外分泌組織内の変性壊死領域が結合組織に置換された領域の面積（瘢痕化領域）を測定した結果、対照群と比較して有意に低値を示したことから、本発明の化合物を投与した群では、膵外分泌組織の変性壊死が抑制されていることが明らかとなった。
【００８１】
試験例１．急性毒性
急性毒性を常法に従って測定した。即ち、ｄｄＹマウス（雄）３匹に、トログリタゾンを３００ｍｇ／ｋｇ量経口投与した後、５日間観察したが、いずれも生存した。同様に、例示化合物番号２、３、４および１０の化合物の急性毒性を測定した結果、経口投与でいずれも３００ｍｇ／ｋｇ以上であった。
【００８２】
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上記処方の粉末を混合し、２０メッシュのふるいを通した後、この粉末をゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
【００８３】
【発明の効果】
本発明のインスリン抵抗性改善物質は、膵炎（好適には慢性膵炎）の予防剤または治療剤として有用である。