(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＴＨＦ溶媒中のグリニャール試薬の調製において、赤外吸収スペクトルの１０６０及び９０７ｃｍ-1の吸収の減少と、１０３０及び８７７ｃｍ-1の吸収の増加を用いて、該グリニャール試薬の生成をモニターするグリニャール試薬の調製確認方法。
【請求項２】
上記赤外吸収スペクトルが、フーリエ変換赤外吸収スペクトルである請求項１に記載のグリニャール試薬の調製確認方法。
【請求項３】
上記グリニャール試薬が、金属マグネシウムと有機塩化物との反応で調製される請求項１又は請求項２に記載のグリニャール試薬の調製確認方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、様々な有機化合物合成のための、産業上有用な反応技術の一つであるグリニャール（Grignard）試薬の生成反応の開始、継続を非破壊状態で確認し、反応の暴走による事故を防ぐための安全制御技術のひとつのモニターによる確認方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
現代の有機合成化学において有機金属化合物の利用は欠かすことができないものとなっている。とりわけ、グリニャール反応は、産業上も実用性が高く、有用である。しかしながら、有機ハロゲン化合物と金属マグネシウムとの反応で調製されるグリニャール試薬は、反応系に特定の不純物が存在した場合、それが反応阻害剤となり、反応の開始が難しい場合も多く、そのような状態で有機ハロゲン化合物を大量に加えると、突然反応が開始され、暴走し事故につながる可能性が大きい。
現在、グリニャール試薬の生成反応の確認では、これを下記反応式で示されるように水で加水分解し、生成する相応した炭化水素化合物をＧＣ分析等の手段で確認することが一般的である。
Ｒ−ＭｇＸ  +  Ｈ2Ｏ  →  Ｒ−Ｈ  +  ＭｇＸ（ＯＨ）
しかしながら、グリニャール試薬は空気や湿気に鋭敏であり、サンプリング操作自体が空気の混入の可能性を否定できない。また、作業上、細心の注意が必要であるなどの煩雑さからしても好ましいものではない。このような背景からグリニャール反応の開始、進行を非破壊状態で確認する方法が望まれていた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
物質を破壊することなく分析するには、分光法による測定が有用である。特に近年、その感度、精度のすぐれたフーリエ変換型赤外分光装置の利用が期待されている。とりわけ、全反射法（ＡＴＲ法）が有用である。
グリニャール反応をモニターする場合、まずは反応する有機ハロゲン化合物の炭素−ハロゲン結合の吸収をモニターし、反応の進行によって、これが逐次減少していくことを追跡していくことが考えられる。
しかし、炭素−ハロゲン結合はグリニャール反応に関与しないフッ素を除けば概ね赤外光の吸収領域の端である５００〜９００ｃｍ-1であり（「有機化合物のスペクトルによる同定法」東京化学同人）、且つ吸収強度もさほど強くない。本領域は、赤外光の透過しにくい領域で、また指紋領域と呼ばれ化合物に特有の特徴的パターンを示すことも多いため、化合物の置換基の影響を受けやすい。この炭素−ハロゲン吸収の減少を追跡する方法は、誤認につながりやすく、一般的に通用する確認方法とは言いがたい。従って、スペクトル測定で普遍的に反応の開始、進行を確認できる方法の開発が望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
そこで、本発明者らは、溶媒の吸収に着目した。グリニャール反応では、一般に、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒が主として用いられることが多く、ヘキサンやベンゼンなどの無極性溶媒は溶解度が低く用いられることは少ない。
グリニャール試薬の構造は未だ確定されてはいないが、そのエーテル系溶媒はグリニャール試薬Ｒ−ＭｇＸと溶液中である種の平衡状態として存在し、Ｒ−ＭｇＸ中のマグネシウムがエーテル系溶媒の酸素と下記のような相互作用をして付加体を形成していることが知られている（Menschutkin, B., Z. anorg. Chem., 49, 34（1906））。
【０００５】
【化１】
0003936498.tif 000002
【０００６】
我々は、この通説に基づき、グリニャール反応の前後のエーテル系溶媒の吸収に着目しフーリエ変換赤外線吸収スペクトルで観察を続けたところ、エーテル系溶媒の炭素−酸素−炭素の非対称伸縮振動である８５０〜１１００ｃｍ-1付近が反応の前後で大きく変化することを見出した。そして、この吸収シフトをモニターすることでグリニャール反応の開始と進行を非破壊状態で確認することができることに発展させ、本発明を完成した。
【０００７】
本発明は、グリニャール試薬の調製において、赤外吸収スペクトルを用いてグリニャール試薬の生成をモニターするグリニャール試薬の調製確認方法を提供する。特に、フーリエ変換赤外吸収スペクトルを用いるグリニャール試薬の生成のモニターが、グリニャール試薬の調製に使用されるエーテル系溶媒の炭素−酸素−炭素の伸縮振動の変化をモニターすることを特徴とする。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明は、赤外吸収スペクトルを用いて、グリニャール試薬の生成をモニターし、グリニャール試薬の調製を確認する方法に関する。
グリニャール試薬は、ＲＭｇＸ型有機マグネシウム化合物の総称であり、金属マグネシウムと有機ハロゲン化物ＲＸとの反応で調製される。Ｒとしては、アルキル基、アルケニル基、アルカジエニル基、アルキニル基の炭化水素基等が挙げられ、Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子を示す。
グリニャール試薬の調製には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒が用いられる。
グリニャール試薬の調製においては、ハライドが臭素である場合や特別なケースを除けば、反応開始剤が一般的に使用される。特にハライドが塩素の場合には、反応開始剤の使用は有効である。反応開始剤としては、メチルマグネシウムクロライド、エチルブロミド、１，２−ブロモエタン、ヨウ素などが挙げられる。
【０００９】
本発明においては、グリニャール試薬の生成は、赤外吸収スペクトルを用いて、使用するエーテル系溶媒であるＴＨＦの炭素−酸素−炭素の伸縮振動の変化をモニターすることにより確認できる。エーテル系溶媒の炭素−酸素−炭素の非対称伸縮振動は、８５０〜１１００ｃｍ-1付近に存在する。
【００１０】
グリニャール試薬の調製に最も頻繁に使用されるＴＨＦにおいては、反応前の１０６０及び９０７ｃｍ-1の吸収は、各々グリニャール反応後には約３０ｃｍ-1低波数側へシフトし、１０３０、８７７ｃｍ-1に吸収が生じる。また、この現象は、有機ハロゲン化合物の種類にかかわらず観察でき、一般性が高い。
従って、グリニャール試薬の生成反応をＴＨＦ中で行うと、反応の進行に伴い、１０６０および９０７ｃｍ-1の吸収が減少し、１０３０、８７７ｃｍ-1が著しく増加することがわかる。これにより、Ｍｇとハライドが反応を開始したことが確認できる。反応が開始されてしまえば、通常、Ｍｇとハライドとの反応が途中で停止することはなく、反応は進行する。反応の進行は、Ｍｇとハライドの反応によって生ずる反応熱のモニター等により確認できる。
本発明のグリニャール試薬の調製確認方法は、ＴＨＦ以外のエーテル系溶媒においても、同様に適用できる。
【００１１】
赤外吸収スペクトルとしては、測定対象領域のスペクトルを短時間で観測することができ、干渉波の積算や差スペクトル測定などでスペクトルを質的に向上させることが可能であるなどの理由により、フーリエ変換赤外吸収スペクトルが好ましい。
本発明に用いるフーリエ変換赤外吸収装置は、特に限定されないが、好ましくは全反射法（ＡＴＲ法）によるものである。
測定は、まず、Ｍｇとエーテル系溶媒を仕込んだ反応容器に、窒素ガス雰囲気下、エレメントのついたプローブを挿入しエレメントが充分反応液に浸る状態でバックグランド測定を行う。次いで、ハロゲン化物を加え、必要に応じて反応開始剤を加え、グリニャール試薬の生成反応を開始させる。
なお、エレメントについては、その素材により透過波数範囲が異なり、また浸食される溶媒も異なるので注意を要するが、一般にグリニャール反応の場合、アルカリにも強いＺｎＳｅを用いることが望ましい。また、Ｍｇ固体は除去する必要はなく、エレメントが溶媒に浸っていれば測定は可能である。
反応開始時の発熱は、反応系が５〜１０℃の昇温の範囲内でおさまるハライド量を投入する。この発熱範囲であれば、ＦＴ−ＩＲ測定への影響はほとんどない。
【００１２】
【実施例】
以下、実施例に基づき本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実験に用いた機器等
実験には、横河電機社製のラボ用フーリエ変換赤外吸収スペクトル装置ＦＴ−ＩＲ１０００型を用いた。全反射法のＡＴＲには、反応モニタリング用ＺｎＳｅ結晶２回反射を用いた。
反応溶媒は、市販のＴＨＦ（試薬特級）をモレキュラシーブで乾燥して用いた。Ｍｇは市販品を、各種ハライドは合成品を用いた。
【００１３】
実施例１
２００ｍｌ四つ口フラスコにＭｇ（３８ｇ)、ＴＨＦ（１００ｇ）を仕込み、窒素ガス雰囲気下、この状態でフラスコ上部からエレメントのついたプローブを挿入しエレメントが充分反応液に浸る状態でバックグランド測定を行った（１測定２秒、６４回積算）。次いで、ハライドとして３０ｍｍｏｌに相当する３−オクテニルクロライド（４ｇ）を加え、予め調製しておいたメチルマグネシウムクロライド１．０ＭＴＨＦ溶液２ｍｌを加えて、６０℃に安定化させ同様にＦＴ−ＩＲ測定を実施した。なお、メチルマグネシウムクロライドは、反応開始剤である。
その結果、図１に示すように、反応の進行に伴い、１０６３および９０６ｃｍ-1の吸収が減少し、１０３１、８７７ｃｍ-1が著しく増加した。これにより、Ｍｇとハライドが反応を開始したことが確認できた。
なお、図１は、ＴＨＦ−Ｍｇの状態でバックグランドを測定し（図１(a)）、次いで３−オクテニルハライドと反応開始剤投入後から２分おきに測定し、バックグランドとの差スペクトルとして表示したものである（図１(b)〜(e)）。まず、ハライドと開始剤が入った時点で、通常のＴＨＦ由来の１０６３および９０６ｃｍ-1は相対的に薄くなり、負のピークとして現れるが、まだ反応してないので１０３１、８７７ｃｍ-1の正のピークは現れていない。時間の経過とともに反応が進行し、１０６３および９０６ｃｍ-1は吸収が減少するため負（下）のピークが大きくなり、一方１０３１、８７７ｃｍ-1は増加し、正（上）のピークとなって現れる。もし正常に反応が開始していない場合は、この変化がみられない。１０３１、８７７ｃｍ-1が正のピークとして現れたときに、反応が開始したと考えられる。
【００１４】
比較例１
本反応液の一部をサンプリングし、５％塩化アンモニウム水溶液で加水分解したのち、その有機相をＰＥＧ２０Ｍ ３０ｍ×０．２５ｍｍキャピラリーカラムを装着したＧＣ分析装置にかけ、原料の３−オクテニルクロライドが消失し、新たに３−オクテンの生成を確認した。
【００１５】
実施例２
ハライドとして３−オクテニルクロライドの代わりに２−クロロヘキサン３．３ｇを用いる以外は実施例１と全く同様の操作を行ったところ、図２に示すように１０６０、９０７ｃｍ-1の吸収が減少し、１０３０、８７７ｃｍ-1の増加が観察された。
【００１６】
【発明の効果】
本発明によれば、従来グリニャール反応の開始、継続の確認は、有機ハロゲン化合物の種類にかかわらず、フーリエ変換赤外吸収スペクトルの測定で、用いるエーテル系反応溶媒の炭素−酸素−炭素非対称伸縮振動の吸収の変化をモニターすることにより、間接的ではあるが非破壊状態で行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】ＴＨＦ中における３−オクテニルクロライドとＭｇとの反応（実施例１）をフーリエ変換赤外吸収スペクトルを用いてモニターした図を示す。バックグランドを(a)に示し、反応開始剤添加後から２分おきに測定した差スペクトルを(b)〜(ｆ)の順序で示す。
【図２】ＴＨＦ中における２−クロロヘキサンとＭｇとの反応（実施例２）をフーリエ変換赤外吸収スペクトルを用いてモニターした図を示す。反応開始剤添加後から２分おきに測定した差スペクトルを(a)〜(g)の順序で示す。
【図１】
0003936498.tif 000003
【図２】
0003936498.tif 000004