(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）で表される結晶性アミノチアゾール誘導体。
【化１】
0004022070.tif 000008
（式中、Ｒ１およびＲ２は、同じか又は異なっていて、さらに独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ５のシクロアルキル基を示し、Ｘは塩素またはブロムを示し、酸付加塩の酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸からなる群より選択される無機酸またはギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、及びベンゼンスルホン酸からなる群より選択される有機酸を表す。）
【請求項２】
下記の表１に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶性（Ｚ）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセチルクロライド一塩酸塩。
【表１】
0004022070.tif 000009
【請求項３】
下記の表２に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶性（Ｚ）−２−（２−カルボキシメトキシイミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセチルクロライド一塩酸塩。
【表２】
0004022070.tif 000010
【請求項４】
下記一般式（ＩＩ）で表される有機酸を酸ハロゲン化剤と反応させて下記一般式（ＩＩ−１）を得、無機酸または有機酸を加えてカルボキシ保護基の除去と同時に結晶性酸付加塩形態の下記一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
【化２】
0004022070.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２は請求項１における定義と同じであり、Ｒ３はｔ−ブチル及びジフェニルメチルからなる群より選ばれるカルボキシ保護基を表す。）
【請求項５】
酸ハロゲン化剤が、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、三臭化リン、塩化チオニル、又は塩化オキサリルである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
無機酸または有機酸が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ヨウ化水素酸、及び過塩素酸からなる群より選択される無機酸、またはギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、及びベンゼンスルホン酸からなる群より選択される有機酸である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
カルボキシ脱保護反応の際に、フェノール、ｍｐ−クレゾール、及びアニソールからなる群より選択される陽イオン捕捉剤を使用する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記一般式（ＩＩ−１）で表される反応中間体を分離してカルボキシ保護基を除去するか、反応液中に存在させたままでカルボキシ保護基を除去して一般式（Ｉ）の化合物を製造する請求項４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、セフタジジム、セフィキシムを始めとするセファロスポリン系抗生物質の調製のための中間体として非常に有用な、下記一般式（Ｉ）で表される新規な結晶性アミノチアゾール誘導体およびその製造方法に関する。
【０００２】
【化３】
0004022070.tif 000002
【０００３】
式中、Ｒ１およびＲ２は、同じか又は異なっていて、さらに独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ５のシクロアルキル基などを示し、Ｘは塩素またはブロムを示し、酸付加塩の酸は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、若しくは過塩素酸など）または有機酸（ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、若しくはベンゼンスルホン酸など）を意味する。
【０００４】
【従来の技術】
セファロスポリン系抗生物質の製造方法に関する先行技術が文献や特許に数多く開示されているが、かかる先行技術では、一般に、３−セフェム化合物のアミノ基とアシル化反応をさせるに際して、下記の一般式 （Ｉ−１）で表される２−アミノチアゾールカルボン酸化合物を反応性誘導体に転換させた後にアシル化反応させることによってセフェム化合物を製造している。
【０００５】
【化４】
0004022070.tif 000003
【０００６】
式中、Ｒ１、Ｒ２は前述と同じ意味を表し、Ｒ３は通常に使用されるカルボキシ保護基、Ｒａは水素またはアミノ保護基である。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
前記一般式（Ｉ−１）の反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、反応性エステル、反応性アミドまたは混合酸無水物などが挙げられる。しかし、前記反応性誘導体が酸ハロゲン化物である場合は、厳しい反応条件下で製造しなければならないという問題点がある。加えて、通常、チアゾール環のアミノ基をまず保護して、酸ハロゲン化剤を使用して反応性酸ハロゲン化物に転換させる。その後、分離しないままアシル化反応に利用するので、アシル化剤との望まない副反応が進行して副産物を生成するなどの問題点があり、特に、各々の官能基を保護した状態での反応であるため、結果として得られた縮合産物の保護基を一々除去しなくてはならず、手間がかかった。
【０００８】
また、前記一般式（Ｉ−１）で表される化合物の反応性エステルや反応性アミドを利用してアシル化反応をさせる場合は、収率が低いだけでなく、これら反応性誘導体の反応性も低いためアシル化時反応時間が長く、しかも、反応の後に生成される副産物の除去が容易でないため、アシル化反応後、高収率、高純度の縮合産物が得難いという問題点があった。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
そこで、本発明者らは、前記の従来技術の問題点を解決するべく、新規な方法に対する研究を重ねたところ、今まで知らていない前記一般式（Ｉ）の新規な中間体を開発し、本発明を完成するに至った。つまり、本発明の新規化合物は、３−セフェム化合物のアミノ基とのアシル化反応の前に各々の保護基が除去された純粋な結晶型の酸ハロゲン化物として得られたものであって、これを利用してセフタジジム、セフィキシムなどを製造すると、反応時間が短く、アシル化反応後の副産物が殆どないので、高収率、高純度の目的化合物を製造することができる。
【００１０】
したがって、本発明の一つの目的は、セフタジジム、セフィキシムなどのセファロスポリン系抗生物質の製造に有用に使用され得る下記の一般式（Ｉ）で表される新規アミノチアゾール化合物およびその製造方法を提供することにある。
【００１１】
【化５】
0004022070.tif 000004
【００１２】
式中、Ｒ１およびＲ２は、同じか又は異なっていて、さらに独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ５のシクロアルキル基などを示し、Ｘは塩素またはブロムを示し、酸付加塩の酸は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸など）または有機酸（ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸など）を意味する。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明のさらなる目的、特徴及び効果は、本明細書以下の記載から、当業者に明らかであろう。
以下、本発明をさらに詳細に説明する。
本発明の目的化合物である一般式（Ｉ）の新規アミノチアゾール誘導体を製造する方法を簡略に示すと、次のようである。
【００１４】
【化６】
0004022070.tif 000005
【００１５】
本発明による前記一般式（Ｉ）の新規アミノチアゾール誘導体の製造において、前記一般式（ＩＩ）の有機酸は、当業者に通常知られているエチル２−アミノ−α−（ヒドロキシイミノ）−４−チアゾールアセテートを出発物質として用い、従来の方法により合成することができる。
【００１６】
この出発物質（ＩＩ）から前記一般式（ＩＩ−１）の酸ハロゲン化物を経て目的化合物（Ｉ）を製造するために、まず、カルボキシ基を、五塩化リン、三塩化リンなどの酸ハロゲン化剤を利用して酸塩化物として（好ましくは、オキシ三塩化リンを使用する）、分離過程無しに酸ハロゲン化物（ＩＩ）を含む反応溶液に無機酸または有機酸を使用してカルボキシ保護基を除去すると同時に、酸付加塩の形態に結晶化させてろ過し、不要な副産物を除去して純粋で安定した形態の結晶性目的化合物（Ｉ）を得る。このようにして得られた結晶性の目的化合物（Ｉ）を利用して７−アミノセファロスポリン誘導体を導入すると、アシル化反応の後のカルボキシ保護基の除去過程が必要ないため、より経済的にセファロスポリン誘導体を製造でき、且つ、高純度のセファロスポリン誘導体を製造することができる。
【００１７】
本発明により一般式（ＩＩ−１）の化合物を製造するために使用される溶媒には、塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテル、アセトニトリル、１,２−ジクロロメタン、アセトン、及びこれらを組み合わせたものなどが含まれ、これらのうち、塩化メチレン単独、或いは塩化メチレンとジエチルエーテルの混合溶媒を使用するのが最も好ましい。反応は、通常、−２０℃〜３０℃の温度で行われるが、０℃〜５℃が最も好ましい。
【００１８】
一般式（ＩＩ）から一般式（ＩＩ−１）の酸ハロゲン化物を作るために使用し得るハロゲン化剤には、五塩化リン、三塩化リン、オキシ塩化リン(Phosphorus Oxychloride)、塩化チオニル、塩化オキサリル、三臭化リン、塩化スルフリルなどがあるが、オキシ塩化リンを使用するのが最も好ましい。
【００１９】
一般式（ＩＩ）の酸ハロゲン化物を経て一般式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を製造するために使用される溶媒には、前記一般式（ＩＩ−１）の化合物の製造に使用されたものと同様に、塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテル、アセトニトリル、１,２−ジクロロエタンなどが含まれ、好ましくは、エーテル類およびハロ低級アルカン類の溶媒との混合溶媒を使用することができる。
【００２０】
さらに、一般式（Ｉ）の結晶性酸付加塩の形態を作ると同時に、一般式（ＩＩ−１）のカルボキシ保護基の除去のために使用される酸としては、無水塩酸、無水臭化水素酸、無水ヨウ化水素酸、過塩素酸、ジエチルエーテルにより希釈された塩酸、酢酸により希釈された塩酸、酢酸により希釈された臭化水素酸、硫酸などの無機酸か、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸が好適である。
【００２１】
このような加水分解に好適な酸は、除去すべき保護基の種類・特性にしたがって選択してもよく、場合によってｍｐ−クレゾール、フェノール、アニソールなどの陽イオン捕捉剤の存在下で反応させてもよい。反応温度は、一般式（ＩＩ）の酸ハロゲン化物の製造とほぼ同一の−２０℃〜３０℃であるが、−５℃〜１０℃がさらに好ましい。
【００２２】
一般式（Ｉ）の化合物は、前記反応溶液が蒸留や濃縮されることなくカルボキシ基の脱保護がなされた後、反応溶液内で酸付加塩の形態が自然に析出されて容易に分離および収得し得る結晶性化合物である。これはＸ線回折分析によりその結晶性が立証されて、そのスペクトルが図１および図２に示されている。図１および図２のＸ線粉末回折スペクトルにその特徴的なピークがよく表されており、下記の表１および表２に前記一般式（Ｉ）の結晶性化合物固有のデバイ−シェーラー(Debye-scherrer)Ｘ線粉末回折パターンを表した。ここで、“２θ”は回折角を、“ｄ”は結晶面間の距離である面間隔を、“Ｉ／Ｉ０”は強度比（相対的強さ）を各々表す。
【００２３】
【表３】
0004022070.tif 000006
【００２４】
【表４】
0004022070.tif 000007
【００２５】
以下、本発明を実施例に基づいて具体的に説明するが、本発明がこれに限定されるものではない。
【００２６】
【実施例】
実施例１：（Ｚ）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセチルクロライド一塩酸塩の製造
ジクロロメタン２０００ｍＬおよびジエチルエーテル２０００ｍＬ混合液を０℃〜５℃に冷却した後、オキシ塩化リン５５ｍＬとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３８ｍＬを順次滴加し、同温度で３０分間攪拌した後、（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸１００ｇを加え、１時間攪拌する。反応液を−１５℃〜−２０℃に冷却した後、無水塩酸を５００ｍｌ〜Ｌ/分の速度で１時間注入し、１時間攪拌すると、カルボキシ基の脱保護反応が進行すると同時に、結晶が析出し始める。このとき、結晶化した固体をろ過して１００ｍＬの塩化ジメチル、ジエチルエーテルで各々洗浄した後、真空乾燥して白色固体の標題化合物８５ｇ（収率８６％）を得た。
融点（℃）：１５３〜１５８（分解）
１ＮＭＲ：（δ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；１．５１（ｓ、６Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）
【００２７】
実施例２：（Ｚ）−２−（２−カルボキシメトキシイミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセチルクロライド一塩酸塩の製造
ジクロロメタン５００ｍＬに五塩化リン６５ｇを加え１０分間攪拌した後、（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸１００ｇを加え、０℃〜５℃の温度範囲で１時間攪拌する。この反応液に７０％過塩素酸３０ｍＬを滴加し３０分程攪拌した後、ジエチルエーテル１００ｍＬ、ｍｐ−クレゾール１００ｍＬを加える。１時間攪拌の後に生成された結晶をろ過し、ジエチルエーテル１００ｍＬとジクロロメタン１００ｍＬで順次洗浄した後、室温で一晩中真空乾燥して、白色固体化合物８５ｇ（収率８６％）を得た。
融点（℃）：１３２〜１３４（分解）
１ＮＭＲ：（δ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；４．６８（ｓ、２Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）
【００２８】
実施例３：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド］−３−（１−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−カルボン酸五水和物（一般名：セフタジジム五水和物）の製造
本発明の結晶性アミノチアゾール誘導体を利用してセフタジジム五水和物を製造した。
ジクロロメタン１００ｍＬに７−アミノ−３−（１−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−カルボン酸ヨウ化水素１０ｇを加え、トリエチルアミン４ｍＬを０〜１０℃の温度範囲で滴加して完全に溶解させる。ここに、（Ｚ）−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−アセチルクロリド一塩酸塩９．４ｇを、３０分間に３〜４回に分けて加え、３０分間０〜１０℃の温度で攪拌する。反応液に水５０ｍＬを加えて層分離し、水層を取って活性炭２ｇを加え３０分間再び攪拌する。珪藻土を用いてろ過して活性炭を除去し、水層に２Ｎ−塩酸溶液を入れてＰＨ３．８に調節した後、５℃で１２時間放置する。生成された結晶をろ過し氷水とアセトンで順次洗浄し、乾燥して、白色の目的化合物１２．１ｇ（収率８０％）を得た。
１ＮＭＲ：（δ、ＤＭＳＯ−ｄ６）；９．５（ｄ、１Ｈ、−ＣＯＮＨ−）、９．４（ｄ、２Ｈ、pyridinium proton）、８．６（ｔ、２Ｈ、pyridinium proton）、８．２（ｔ、２Ｈ、pyridinium proton）、７．３（ｓ、２Ｈ、−ＮＨ２）、６．７（ｓ、１Ｈ、amino-thiazol proton）、５．７（ｄｄ、１Ｈ、Ｃ７−Ｈ）、５．５（ＡＢｑ、２Ｈ、−ＣＨ２−）、５．１（ｄ、１Ｈ、Ｃ６−Ｈ）、３．３（ＡＢｑ、２Ｈ、Ｃ２−Ｈ）、１．４（ｓ、６Ｈ、−Ｃ（ＣＨ３）２）
【００２９】
比較例１：（６Ｒ,７Ｒ）−７−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド−３−（１−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−カルボン酸・五水和物（一般名 : セフタジジム五水和物）の製造
米国特許第５，１８２，３８３号の実施例１および第４，９５４，６２４号の実施例２に基づき、従来の２−アミノチアゾールカルボン酸の反応性誘導体を利用してセフタジジム五水和物を製造した。
２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−（Ｚ）−２−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシ）イミノ］チオ酢酸−５−ベンゾチアゾール−２−イル−エステル１２ｇ、（６Ｒ,７Ｒ）−７−アミノ−３−（１−ピリジニウムメチル）−セフ−３−エム−４−カルボン酸一塩酸塩・一水和物７．７ｇをジクロロメタン７０ｍＬとメタノール５ｍＬの混合溶液に懸濁した後、トリエチルアミン３．８ｍＬを加え０℃で１０時間攪拌する。生成された結晶をろ過し少量のジクロロメタンで洗浄した後、室温で真空乾燥した後０℃〜５℃で濃塩酸１５ｍＬに入れ、淡黄緑色溶液を生成する。この溶液を５℃で約１時間攪拌する。次いで、氷水２２．４ｍＬを加えた後、ＰＨが４．０〜４．１になるまで固体の重炭酸ナトリウムを加える。このとき温度は５℃以下に保つ。続いて、混合物を約１０℃〜１５℃で１〜２時間静置すると、生成物が結晶化し始める。そして、３Ｎ−塩酸を用いてＰＨを３．６に調整し、混合物を０〜４℃で５時間さらに静置する。その後、標題化合物を分離し冷水およびアセトンで洗浄した後、乾燥する。このような方法によって標題化合物７．７３ｇ（収率５４．６％）を純粋な形態で得た。
【００３０】
【発明の効果】
本発明は、安定した結晶性の形態で得られた純粋な酸ハロゲン化物を利用するため、アシル化反応時に余計な不純物が殆どなく、高純度に目的化合物が得られ、また、前記製造例および比較例におけるアシル化反応後の保護基の除去過程を省いて、直接所望の目的物を収得できるため、収率が高く、極めて経済的である。
【００３１】
以上の説明および実施例から分かるように、本発明の化合物は３−セフェム化合物のアミノ基とアシル化反応の前に各々の保護基が除去された純粋な結晶型の酸ハロゲン化物として得られるため、これを用いると、アシル化反応後に副産物が殆どない、セフタジジム、セフィキシムなどのセフェム系目的化合物を製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明による（Ｚ）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセチルクロライド一塩酸塩のデバイ−シェーラーＸ線粉末回折スペクトルを表すものである。
【図２】  本発明による（Ｚ）−２−（２−カルボキシメトキシイミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセチルクロライド一塩酸塩のデバイ−シェーラーＸ線粉末回折スペクトルを表すものである。
【図１】
0004022070.tif 000012
【図２】
0004022070.tif 000013