(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で示されるポリフルオロアニリンをジアゾ化して下記一般式（II）で示されるジアゾニウム塩とし、次いで当該ジアゾニウム塩を加熱攪拌後、次亜リン酸と反応させることを特徴とする下記一般式（III)で示されるフルオロフェノール類の製造方法。
【化１】
0004022316.tif 000003
（これらの式において、n は２，３，４または５の整数であり、X はHSO4，BF4またはPF6 を表す）。
【請求項２】
ジアゾニウム塩を加熱攪拌後、次亜リン酸との還元反応において、触媒として銅または銅（Ｉ）塩を用いる請求項１記載の方法。
【請求項３】
フルオロフェノールが、３−フルオロフェノール、2,3 −ジフルオロフェノールまたは3,5 −ジフルオロフェノールである請求項１又は２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、農薬等の重要な中間体となりうるフルオロフェノール類を効率良く製造する方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来、フルオロフェノール類の製造方法としては、1)フルオロアニリンをジアゾ化した後、加水分解する方法〔J.Am.Chem.Soc., 61,165,(1939) 〕、2)アミノアニソールからシーマン反応によりフルオロアニソールを得た後、メトキシ基を加水分解する方法〔日化79，1121(1979)〕、3)クロロフルオロベンゼンをアルカリで加水分解する方法〔J.Fluorine Chem.,50,377(1990) 〕等が知られている。1)の方法は実験室的には手軽にできる利点があるが、収率が低く廃物が多量にできるなど工業的に実用化しうる方法とは言い難い。2)の方法は工程が長く全体の収率が50％以下と低い。また、シーマン反応における熱分解反応は工業的には制御が難しく、発生する三フッ化ホウ素の公害処理等厄介な問題を含んでいる。3)の方法は反応温度が 200〜300 ℃と高く、アルカリによる反応器の腐蝕等工業的には問題がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、上記課題を解決し、中間体化合物として有用なフルオロフェノール類を効率良く製造できる合成ルートを提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らはこれまでに上記1)〜3)の方法の問題点を解決すべく鋭意検討し、ポリフルオロアニリン類からフルオロアニソール類を得た後、メトキシ基を加水分解する方法〔Chem.Lett.,1996,23、特開平7-27803 号、特開平8-188545号〕を見出した。この方法は特にメタ位にフルオロ基を有するフェノール類の製造方法として有用な方法である。
本発明者らは、その後も鋭意検討を重ねた結果、上記の方法をさらに改善し、ポリフルオロアニリン類から直接フルオロフェノール類を製造できる方法を見出した。本発明によれば、工程を格段に短縮でき、大過剰のメタノールおよび臭化水素酸等の使用を省くことができる。
即ち本発明は、下記一般式（Ｉ）で示されるポリフルオロアニリンをジアゾ化して下記一般式（II）で示されるジアゾニウム塩とし、次いで当該ジアゾニウム塩を加熱攪拌後、次亜リン酸と反応させることを特徴とする下記一般式（III)で示されるフルオロフェノール類の製造方法である。
【０００５】
【化２】
0004022316.tif 000002
【０００６】
（これらの式において、n は２，３，４または５の整数であり、X はHSO4，BF4 またはPF6 を表す。）
本発明の要旨は、ポリフルオロアニリンをジアゾ化してジアゾニウム塩とし、次いでこのジアゾニウム塩を加熱攪拌後、次亜リン酸と反応させ、１個のフルオロ基をヒドロキシ基で置換するとともにジアゾニウム塩を還元して、フッ素が１個減少したフルオロフェノール類を直接得るということにある。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明の方法の具体的な実施に関しては、次の実施例で詳細に説明するが、まず反応器に一般式（Ｉ）で示されるポリフルオロアニリンを仕込んでジアゾ化し、かくして得られる一般式（II）で示される生成ジアゾニウム塩を含む溶液を所定時間、所定温度で加熱攪拌後、次亜リン酸水溶液と混合し、所定時間、所定温度で反応を行う。反応後、ジクロロメタンを加えて２層に分離し、水性層を除去する。有機層中のフルオロフェノールは、通常の方法、例えば蒸留により容易に分離精製できる。
【０００８】
ポリフルオロアニリンのジアゾニウム塩の調製方法は、硫酸溶液中で常法によりジアゾ化するのが好ましい。濃硫酸と亜硝酸ナトリウムとから調製した硫酸水素ニトロシルによりジアゾ化を行ったり、テトラフルオロホウ酸塩やヘキサフルオロリン酸塩を調製して使用してもよい。
【０００９】
本発明の脱フルオロ・ヒドロキシ化反応の反応温度は、約０〜100 ℃、好ましくは約30〜70℃である。反応温度が低すぎると反応速度が減少し、高すぎると副反応が生じやすい。脱フルオロ・ヒドロキシ化反応の反応時間は 0.5〜５時間、好ましくは１〜２時間の範囲である。
使用する水（硫酸溶液および亜硝酸ナトリウム溶液中の水）の量はポリフルオロアニリンに対して５〜100 倍モル量、好ましくは10〜50倍モル量の範囲である。
【００１０】
また、本発明の脱ジアゾ・水素化反応の反応温度は、約０〜50℃、好ましくは約30〜50℃である。脱ジアゾ・水素化反応の反応時間は、 0.5〜５時間、好ましくは１〜２時間の範囲である。
本発明の脱ジアゾ・水素化反応に使用する次亜リン酸は50％水溶液を用いるのが好ましい。その使用量はポリフルオロアニリンに対して１〜２倍モル量が適当である。
【００１１】
本反応の脱ジアゾ・水素化反応では、金属触媒を使用するとより良い結果を与える。金属触媒としては銅または銅（Ｉ）塩を用いるのが好ましい。特に好ましいのは、銅である。その使用量はポリフルオロアニリンに対して約 0.005〜0.05倍モル量で十分である。
【００１２】
本発明の一般式（Ｉ）で示されるポリフルオロアニリンは、複数のフルオロ基を有し、内１個以上のフルオロ基がアミノ基のオルト位あるいはパラ位にあるもので、例えば、2,3,4,5,6 −ペンタフルオロアニリン、2,3,4,5 −テトラフルオロアニリン、2,3,4,6 −テトラフルオロアニリン、2,3,5,6 −テトラフルオロアニリン、2,3,4 −トリフルオロアニリン、2,3,5 −トリフルオロアニリン、2,3,6 −トリフルオロアニリン、2,4,5 −トリフルオロアニリン、2,4,6 −トリフルオロアニリン、2,3 −ジフルオロアニリン、2,4 −ジフルオロアニリン、2,5 −ジフルオロアニリン、2,6 −ジフルオロアニリン、3,4 −ジフルオロアニリンなどが挙げられる。特に好ましくは、2,4 −ジフルオロアニリン、2,6 −ジフルオロアニリン、2,3,4 −トリフルオロアニリン、2,4,6 −トリフルオロアニリンである。また、上記以外にも置換基としてフルオロ基のみに限らず、例えば、クロロ基、ブロモ基、ニトロ基、シアノ基、メチル基等を含んでいてもよい。
【００１３】
【実施例】
［３−フルオロフェノールの製造］
実施例１
攪拌器、温度計および冷却・加熱浴を備えた１リットルのポリエチレン製容器に50％硫酸 600ｇ（3.06モル）を仕込み、室温攪拌下、2,4 −ジフルオロアニリン 100ｇ（0.77モル）を滴下し硫酸塩溶液を調製した。この硫酸塩溶液に30％亜硝酸ナトリウム水溶液 196ｇ（0.85モル）を液温が30℃を超えないように冷却しながら滴下しジアゾニウム塩溶液を調製した。このジアゾニウム塩溶液を50℃に加熱し、２時間加熱攪拌した。
攪拌器、温度計および冷却浴を備えた２リットルのポリエチレン製容器に50％次亜リン酸水溶液 200ｇ（1.52モル）を仕込んだ。ここに加熱攪拌を終えたジアゾニウム塩溶液を液温が50℃を超えないように冷却しながら攪拌下滴下した。滴下終了後、さらに１時間室温下攪拌した。ジクロロメタン 500mlで溶媒抽出し、ジクロロメタンを留去後、蒸留して３−フルオロフェノール（ガスクロマトグラフィー純度99.0％）を得た。収量35.6ｇ、収率41％（アニリン基準）であった。
【００１４】
実施例２
次亜リン酸との反応において、触媒として銅粉を 0.5ｇ（0.0079モル）添加する以外は実施例１と同様の手順で行った。３−フルオロフェノールの収量46.9ｇ、収率54％（アニリン基準）であった。
【００１５】
実施例３
次亜リン酸との反応において、触媒として塩化第一銅を 0.5ｇ（0.0051モル）添加する以外は実施例１と同様の手順で行った。３−フルオロフェノールの収量43.4ｇ、収率50％（アニリン基準）であった。
【００１６】
実施例４
原料の2,4 −ジフルオロアニリンを2,6 −ジフルオロアニリンに変えた以外は実施例１と同様の手順で行った。３−フルオロフェノールの収量33.9ｇ、収率39％（アニリン基準）であった。
【００１７】
実施例５
次亜リン酸との反応において、触媒として銅粉を 0.5ｇ（0.0079モル）添加する以外は実施例４と同様の手順で行った。３−フルオロフェノールの収量44.3ｇ、収率51％（アニリン基準）であった。
【００１８】
［2,3 −ジフルオロフェノールの製造］
実施例６
攪拌器、温度計および冷却・加熱浴を備えた１リットルのポリエチレン製容器に50％硫酸 600ｇ（3.06モル）を仕込み、室温攪拌下、2,3,4 −トリフルオロアニリン 100ｇ（0.68モル）を滴下し硫酸塩溶液を調製した。この硫酸塩溶液に30％亜硝酸ナトリウム水溶液 173ｇ（0.75モル）を液温が30℃を超えないように冷却しながら滴下しジアゾニウム塩溶液を調製した。このジアゾニウム塩溶液を50℃に加熱し、２時間加熱攪拌した。
攪拌器、温度計および冷却浴を備えた２リットルのポリエチレン製容器に50％次亜リン酸水溶液 177ｇ（1.34モル）を仕込んだ。ここに加熱攪拌を終えたジアゾニウム塩溶液を液温が50℃を超えないように冷却しながら攪拌下滴下する。滴下終了後、さらに１時間室温下攪拌した。ジクロロメタン 500mlで溶媒抽出し、ジクロロメタンを留去後、蒸留して2,3 −ジフルオロフェノール（ガスクロマトグラフィー純度99.4％）を得た。収量45.9ｇ、収率52％（アニリン基準）であった。
【００１９】
実施例７
次亜リン酸との反応において、触媒として銅粉を0.44ｇ（0.0070モル）添加する以外は実施例６と同様の手順で行った。2,3 −ジフルオロフェノールの収量53.9ｇ、収率61％（アニリン基準）であった。
【００２０】
［3,5 −ジフルオロフェノールの製造］
実施例８
原料の2,3,4 −トリフルオロアニリンを2,4,6 −トリフルオロアニリンに変えた以外は実施例６と同様の手順で行った。3,5 −ジフルオロフェノールの収量43.3ｇ、収率49％（アニリン基準）であった。
【００２１】
実施例９
次亜リン酸との反応において、触媒として銅粉を0.44ｇ（0.0070モル）添加する以外は実施例８と同様の手順で行った。3,5 −ジフルオロフェノールの収量51.2ｇ、収率58％（アニリン基準）であった。
【００２２】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、温和な反応条件下、ポリフルオロアニリンからフルオロフェノールを収率50％以上の良好な収率（銅触媒使用時、アニリン基準）で直接製造することができる。既存の方法に比べて、簡易な製造装置を用いて短い製造工程で効率良くフルオロフェノール類を製造することができる。