(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の遺伝子を、データベースから読み出された前記複数の遺伝子に対応する発現パターンに基づいて、入力部より入力された所定パラメータに応じて選択された所定のクラスタリング方法によってクラスタリングした結果を格納手段に格納し、その結果を評価する、遺伝子のクラスタリング結果評価方法において、
前記データベースは、各遺伝子について遺伝子の機能と複数の発現データを格納し、前記遺伝子の機能が未知の場合には、前記機能の代わりに未知であることを示す情報を格納しており、
前記方法は、
前記格納手段に記憶された、クラスタリング結果を評価するためのプログラムに従って処理手段が、クラスタリングの結果に含まれる複数の遺伝子について所定の生物学的機能を持つか否かを判別する工程と、
前記処理手段が、前記データベースを参照し、前記判別する工程で前記所定の生物学的機能を持つと判別された遺伝子について、前記データベースに格納された機能が既知の遺伝子に対する、前記所定の生物学的機能を持つ既知の遺伝子の割合を算出する第１の算出工程と、
前記処理手段が、前記データベースを参照し、前記判別する工程で前記所定の生物学的機能を持たないと判別された遺伝子について、前記データベースに格納された機能が既知の遺伝子に対する、前記所定の生物学的機能を持たない既知の遺伝子の割合を算出する第２の算出工程と、
前記処理手段が、前記第１及び第２の算出工程で算出されたそれぞれの既知の遺伝子の割合に基づいてクラスタリングの結果の信頼度を評価する工程と、
を備えることを特徴とする遺伝子のクラスタリング結果評価方法。
【請求項２】
複数の遺伝子を、データベースから読み出された前記複数の遺伝子に対応する発現パターンに基づいて、入力部より入力された所定パラメータに応じて選択された所定のクラスタリング方法によってクラスタリングした結果を格納手段に格納し、その結果を表示する、遺伝子のクラスタリング結果表示方法において、
前記データベースは、各遺伝子について遺伝子の機能と複数の発現データを格納し、前記遺伝子の機能が未知の場合には、前記機能の代わりに未知であることを示す情報を格納しており、
前記方法は、
前記格納手段に記憶された、クラスタリング結果を表示するためのプログラムに従って処理手段が、クラスタリングの結果に含まれる複数の遺伝子について所定の生物学的機能を持つか否かを判別する工程と、
前記処理手段が、前記データベースを参照し、前記判別する工程で前記所定の生物学的機能を持つと判別された遺伝子について、前記データベースに格納された機能が既知の遺伝子に対する、前記所定の生物学的機能を持つ既知の遺伝子の割合を算出する第１の算出工程と、
前記処理手段が、前記データベースを参照し、前記判別する工程で前記所定の生物学的機能を持たないと判別された遺伝子について、前記データベースに格納された機能が既知の遺伝子に対する、前記所定の生物学的機能を持たない既知の遺伝子の割合を算出する第２の算出工程と、
前記処理手段が、表示部に前記第１及び第２の算出工程で算出されたそれぞれの既知の遺伝子の割合を表示する工程と、
を備えることを特徴とする遺伝子のクラスタリング結果表示方法。
【請求項３】
複数の遺伝子を、データベースから読み出された前記複数の遺伝子に対応する発現パターンに基づいて、入力部より入力された所定パラメータに応じて選択された所定のクラスタリング方法によってクラスタリングした結果を格納手段に格納し、その結果を表示する、遺伝子のクラスタリング結果表示方法において、
前記データベースは、各遺伝子について遺伝子の機能と複数の発現データを格納し、前記遺伝子の機能が未知の場合には、前記機能の代わりに未知であることを示す情報を格納しており、
前記方法は、
前記格納手段に記憶された、クラスタリング結果を表示するためのプログラムに従って処理手段が、クラスタリングの結果に含まれる複数の遺伝子について所定の生物学的機能を持つか否かを判別する工程と、
前記処理手段が、前記データベースを参照し、前記所定の生物学的機能を持つと判別された遺伝子群毎に、当該遺伝子群に属する生物学的機能が既知の遺伝子の個数と、前記所定の生物学的機能を持つことが既知の遺伝子の個数とを算出する第１の算出工程と、
前記処理手段が、前記データベースを参照し、前記所定の生物学的機能を持たないと判別された遺伝子群毎に、当該遺伝子群に属する生物学的機能が既知の遺伝子の個数と、前記所定の生物学的機能を持たないことが既知の遺伝子の個数とを算出する第２の算出工程と、
前記処理手段が、表示部に前記第１及び第２の算出工程で算出された結果を表示する工程と、
を備えることを特徴とする遺伝子のクラスタリング結果表示方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、特定の遺伝子とハイブイリダイズさせることによって得られた遺伝子発現データを、視覚的に分かりやすく、そして遺伝子の機能・役割が推測しやすい形式によって表示するための表示方式に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ゲノム配列が決定された種の増加に伴い、進化に対応すると見られる遺伝子を見つけ出し、どの生物にも共通に持っていると考えられる遺伝子の集合を探したり、それから逆に種に個別な特徴を推測したりするなど、種間の遺伝子の違いから何かを見出そうとする、いわゆるゲノム比較法が盛んに行われてきた。
【０００３】
しかし近年、ＤＮＡチップやＤＮＡマイクロアレイ（以下、これらを総称してバイオチップという）などのインフラストラクチャの発達によって、分子生物学の興味は、種間の情報から種内の情報へ、すなわち同時発現解析へと移りつつあり、これまでの種間の比較と合わせて、情報の抽出から関連付けの場が大きく広がりを持ち始めている。
【０００４】
例えば、既知の遺伝子と同一の発現パターンを示す未知の遺伝子が見つかれば、それが既知の遺伝子と同様の機能があると類推される。これら遺伝子や蛋白質そのものの機能的な意味付けは、機能ユニットや機能グループといった形で研究されている。またそれらの間の相互作用も、既知の酵素反応データや物質代謝データとの対応付けによって、あるいはより直接的に、ある遺伝子を破壊あるいは過剰反応させ、その遺伝子の発現をなくすか、あるいは多量に発現させ、その遺伝子の直接的及び間接的影響を、全遺伝子の発現パターンを調べることによって解析している。
【０００５】
この分野において成功した事例として、スタンフォード大学のP. Brownらのグループによるイースト菌の発現解析が挙げられる（Michel B. Eisen et. al. : Cluster analysis and display of genome-wide expression patterns: Proc. Natl. Acad. Sci. (1998) Dec 8; 95(25):14863-8）。彼らは、バイオチップを用いて、細胞から抽出した遺伝子を時系列にハイブリダイズさせ、遺伝子の発現の度合い（ハイブリダイズした蛍光シグナルの輝度）を数値化した。数値に色を対応させることで、遺伝子の個々の発現過程をわかりやすく表示させている。このとき、細胞の一連のサイクルにおいて発現パターンの過程が近い遺伝子どうし（任意の時点での発現の度合いが近いものどうし）をクラスタリングしている。
【０００６】
図１は、階層的クラスタリングという方式にそって遺伝子の発現状態を表示した例であり、横方向に実験ケース、縦方向に遺伝子を並べている。左側の樹状図は、クラスタリングの過程で、最も近い２つのクラスタ毎に併合されてきた状況を表しており、各枝の長さは併合時の2つのクラスタ間距離に対応している。
【０００７】
生物学の発展に伴い、遺伝子の機能が徐々に明らかにされてきており、生物の研究者は、発現データと既知の情報を組み合わせて、遺伝子解析を行おうとしている。樹状図における解析では、研究者は、生物学的に意味のあるクラスタ（遺伝子の集合）を探す。すなわち、クラスタに含まれる各遺伝子の発現パターンが類似しており、かつ、既知の機能で同じものを持つものが多いならば、それは意味のあるクラスタとして抽出する。このようなクラスタをここでは機能クラスタとよぶ。例えば、機能クラスタに含まれる遺伝子の中に機能が未知のものが含まれているならば、その遺伝子は同一クラスタ内の機能が既知のものと同様の機能を持つと推測することができる。また、機能クラスタの発現パターンをみることで、機能に特有の発現過程を見つけ出すことができる。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
バイオチップから得られた遺伝子発現データに基づいてクラスタリングする方法は、図１で説明した階層的クラスタリング以外にも、自己組織化マップ、Fisherの線形判別、サポートベクターマシーン、k-Means法、Parzen推定、決定木、主成分分析などいろいろなものが研究されている。しかもこれらはクラスタリングアルゴリズムへのパラメータの与え方によって、分類のされ方が異なる。例えば、階層的クラスタリングでは、発現パターン同士の類似度合いを表す距離と、クラスタを併合するアルゴリズムの組合せで、いろいろな分類（樹状図）が得られる。さらに階層的クラスタリングの場合、図２に示すように、どのレベルを一つのクラスタとして考えるべきかによって、クラスタの大きさが異なってくる。
【０００９】
ところが、たくさんのクラスタリング方法の中で、どの方法が最も発現パターンの分類に適しているかは、データ自体の性質にも依存しており、分かっていない。それ故、研究者たちは、いろいろな方法を発現データに適用し、機能クラスタを探索していく。しかし、いろいろなクラスタリング方法で試行すれば、複数の分類結果が得られるので、それぞれを見比べる必要がある。すなわち、機能未知の遺伝子が、どの機能クラスタに属しているのかいろいろな分類結果を見て総合的に判断しなければならない。これは研究者にとって、大変煩わしい作業となる。
【００１０】
また、実際には、クラスタリング方法によって、遺伝子の機能ごとにうまく分類されている場合といない場合があるので、それらを同等に比較すると、正しい結果が得られないこともありうる。
また、クラスタリングによって機能クラスタを見つけ出し、機能が未知の遺伝子の機能を推測したとしても、これを確定するためには、通常、バイオチップ以外の実験で追試を行ったり、他の生物で同様のことが調べられていないかを公共データベースで調査したりする。これらの追試実験は、バイオチップのような網羅的な解析ができないので、大量の未知遺伝子があると、それらをひとつひとつ調べるのは煩雑な作業となる。
【００１１】
それ故本発明では、従来技術の問題点を鑑み、複数のクラスタリング結果から、各クラスタリング方法がどれくらい信頼できるか、どのような特徴をもっているかを評価する方法、及び、機能が未知の遺伝子を推測する際に、その遺伝子が指定された生物学的機能を持つ度合いを評価する方法及び表示を提供することを目的とする。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明では、複数のクラスタリング結果から、どのクラスタリング方法によるとうまく分類されているかの評価を、生物学的機能が既知の遺伝子の分類のされ方をみることで行う。
【００１３】
図３は、本発明による表示方法の一例を示す図である。この表示例では、遺伝子をいろいろなクラスタリング方法により分類し、機能既知の遺伝子を参照して、それが該当する生物学的機能であると正しく判断した割合を比較している。この割合を存在ヒット率とよぶ。例えば、図中の丸で囲んだ存在ヒット率は、決定木（MOC１）で分類した後、生物学的機能「cytoplasmic ribosomes」の機能クラスタに分類された機能既知の遺伝子の中で、本当に機能が「cytoplasmic ribosomes」であるものの割合（78.5％）を示している。
【００１４】
各機能クラスタに入っている存在ヒット率をみることで、各クラスタリング方法がどれくらい信頼できるか、どのような特徴をもっているかが評価できる。例えば図３の場合は、階層的クラスタ分析に着目すると、五つの生物学的機能のうち四つが80％以上の割合で正しく判別できている。他のアルゴリズムをみると五つの生物学的機能のうち三つかそれ以下でしか80％以上の割合で正しく判別できていない。しかし、90％以上の割合でみると、クラスタ分析よりもSVMの方がより多くの生物学的機能を判別している。したがってこのデータでは、階層的クラスタ分析は、精密な分類ではなく、大まかな分類に適している傾向があることが確認できる。
【００１５】
研究者は分類がうまくいっているものを重点的に調べたいと考えている。そこで、それを強調するために、ダイアログボックス３０１内で、例えば存在ヒット率が８０％を超えるものを強調表示するように入力することで、各クラスタリング方法の妥当性を視覚的に容易に評価することができる。
【００１６】
図４は、本発明による表示方法の他の例を示す図である。この表示方法では、図３とは逆に、該当する生物学的機能でないと正しく判断した割合で種々のクラスタリング方法を比較している。この割合を非存在ヒット率とよぶ。こちらの結果からも、各クラスタリング方法がどれくらい信頼できるか、どのような特徴をもっているかが評価できる。
【００１７】
図５は、本発明による表示方法の別の例を示す図である。この表示方法では、該当する生物学的機能であると正しく判断した既知遺伝子の個数と、機能クラスタに含まれる既知遺伝子の個数を表示している。存在ヒット率は、機能クラスタに含まれる既知遺伝子の数を正しく判断した既知遺伝子の数で割ったものである。例えば存在ヒット率が５０あっても、図５の中の丸で囲った部分のように、既知遺伝子２つのうち１つが該当する機能を持つような状況であれば、存在ヒット率はそれ程信用できる数値ではないことがわかる。
【００１８】
図６は、遺伝子を発現パターンに基づいて、階層的クラスタ分析、自己組織化マップ、SVM（３次）の三つのクラスタリング方法で分類し、生物学的機能「TCA cycle」の機能クラスタに属する機能未知の遺伝子を集めたものを表す模式図である。図６中の各点はそれぞれ遺伝子に相当している。これら機能未知の遺伝子は、機能が「TCA cycle」であると推測されるものとなる。ここで各遺伝子は、分類のされ方の違いによって区別することができる。例えば、遺伝子６０１は、階層的クラスタ分析、自己組織化マップ、SVM（３次）の三つの方法で機能「TCA cycle」の機能クラスタに入ると判断されたものであり、また、遺伝子５０２では、SVM（３次）で「TCA cycle」の機能クラスタに入るとみなされたが、その他の二つのクラスタリング手法では「TCA cycle」の機能クラスタには入らないとみなされたものである。
【００１９】
機能が未知の遺伝子を追試するときは、前述したように一度にたくさんの遺伝子を調べることができない。しかし、図６のような状況がわかると、階層的クラスタ分析、自己組織化マップ、SVM（３次）の三つの方法で機能「TCA cycle」とみなされた遺伝子が、最も高い確率で機能「TCA cycle」を持つのではないかということが理解できる。従って、追試を行うときは、まずこの範囲の遺伝子を対象にすればよい。
【００２０】
また、図３、図４で得た結果をもとに、各範囲に重み付けを加えることで、より柔軟に機能推測のもっともらしさを評価することができる。例えば、図３の機能「TCA cycle」に関する機能クラスタの存在ヒット率から、自己組織化マップだと機能「TCA cycle」の集まりが悪く、SVM（３次）だと集まりが良いということがわかる。従って、図５において、遺伝子６０３よりも遺伝子６０２の方が、より高い確率で機能「TCA cycle」を持つのではないかということがわかる。
【００２１】
図７は、本発明による表示方法のさらに他の例を示す図であり、上で述べた各遺伝子が機能をもつ度合いを定量化したものである。ボックス７０１に生物学的機能名を入力すると、入力された機能をもつ度合いを遺伝子ごとに算出し、度合い（スコア）の順に並べる。このスコアは図３、図４で示した、存在ヒット率、非存在ヒット率や、その他の指標に基づいて重み付けした上で、遺伝子が各クラスタリング方法で求めた機能クラスタに属しているかに否かに応じて算出するものである。この表示から、ボックス７０１で示した機能を高い確率で持つ遺伝子を容易に見つけ出すことができ、追試の際の手助けとすることができる。
【００２２】
以上をまとめると、本発明による遺伝子のクラスタリング結果評価方法は、複数の遺伝子を、その発現パターンに基づいて所定のクラスタリング方法によってクラスタリングした結果を評価する、遺伝子のクラスタリング結果評価方法において、クラスタリングの結果、所定の生物学的機能を持つと判別された遺伝子群について、当該遺伝子群に属する生物学的機能が既知の遺伝子のうち前記所定の生物学的機能を持つことが既知の遺伝子の割合に基づいてクラスタリングの結果を評価することを特徴とする。
【００２３】
本発明による遺伝子のクラスタリング結果評価方法は、また、複数の遺伝子を、その発現パターンに基づいて所定のクラスタリング方法によってクラスタリングした結果を評価する、遺伝子のクラスタリング結果評価方法において、クラスタリングの結果、所定の生物学的機能を持たないと判別された遺伝子群について、当該遺伝子群に属する生物学的機能が既知の遺伝子のうち前記所定の生物学的機能を持たないことが既知の遺伝子の割合に基づいてクラスタリングの結果を評価することを特徴とする。
【００２４】
本発明による遺伝子のクラスタリング結果表示方法は、複数の遺伝子を、その発現パターンに基づいて所定のクラスタリング方法によってクラスタリングした結果を表示する、遺伝子のクラスタリング結果表示方法において、クラスタリングの結果、所定の生物学的機能を持つと判別された遺伝子群について、当該遺伝子群に属する生物学的機能が既知の遺伝子のうち前記所定の生物学的機能を持つことが既知の遺伝子の割合を算出して表示することを特徴とする。
【００２５】
本発明による遺伝子のクラスタリング結果表示方法は、また、複数の遺伝子を、その発現パターンに基づいて所定のクラスタリング方法によってクラスタリングした結果を表示する、遺伝子のクラスタリング結果表示方法において、クラスタリングの結果、所定の生物学的機能を持たないと判別された遺伝子群について、当該遺伝子群に属する生物学的機能が既知の遺伝子のうち前記所定の生物学的機能を持たないことが既知の遺伝子の割合を算出して表示することを特徴とする。
【００２６】
本発明による遺伝子のクラスタリング結果表示方法は、また、複数の遺伝子を、その発現パターンに基づいて所定のクラスタリング方法によってクラスタリングした結果を表示する、遺伝子のクラスタリング結果表示方法において、クラスタリングの結果、所定の生物学的機能を持つと判別された遺伝子群毎に、当該遺伝子群に属する生物学的機能が既知の遺伝子の個数と、前記所定の生物学的機能を持つことが既知の遺伝子の個数とを表示することを特徴とする。
【００２７】
本発明による遺伝子のクラスタリング結果表示方法は、また、複数の遺伝子を、その発現パターンに基づいて所定のクラスタリング方法によってクラスタリングした結果を表示する、遺伝子のクラスタリング結果表示方法において、クラスタリングの結果、所定の生物学的機能を持たないと判別された遺伝子群毎に、当該遺伝子群に属する生物学的機能が既知の遺伝子の個数と、前記所定の生物学的機能を持たないことが既知の遺伝子の個数とを表示することを特徴とする。
【００２８】
本発明による複数の遺伝子の中から所定の生物学的機能を有する遺伝子の候補を抽出する方法は、複数の遺伝子を、その発現パターンに基づいて複数のクラスタリング方法によってクラスタリングするステップと、一つのクラスタリング方法によるクラスタリングの結果、前記所定の生物学的機能を有すると判定された遺伝子に、当該クラスタリング方法に対して設定されたウェイトを加算するステップと、前記ウェイトを加算するステップを残りの全てのクラスタリング方法によるクラスタリング結果ついて実行し、遺伝子毎のスコアを算出するステップと、前記スコアの大小を基準にして前記所定の生物学的機能を有する遺伝子の候補を抽出するステップとを含むことを特徴とする。
【００２９】
本発明による所定の生物学的機能を持っている遺伝子の候補を表示する方法は、複数の遺伝子を、その発現パターンに基づいて複数のクラスタリング方法によってクラスタリングするステップと、一つのクラスタリング方法によるクラスタリングの結果、前記所定の生物学的機能を有すると判定された遺伝子に、当該クラスタリング方法に対して設定されたウェイトを加算するステップと、前記ウェイトを加算するステップを残りの全てのクラスタリング方法によるクラスタリング結果ついて実行し、遺伝子毎のスコアを算出するステップと、遺伝子を当該遺伝子のスコアと共にスコアの大きな順に並べて表示するステップとを含むことを特徴とする。
【００３０】
【発明の実施の形態】
以下、図面を参照して本発明の実施の形態を説明する。
図８は、本発明のシステム構成図である。このシステムは、遺伝子の情報及び発現過程を記録したバイオチップデータベース８０１、分析結果を表示するための表示装置８０２、本システムへの値の入力や選択の操作を行うためのキーボード８０３やマウス８０４等の入力手段、クラスタリング処理を行ったり、存在ヒット率、非存在ヒット率、スコアなどの算出処理を行う中央処理装置８０５、中央処理装置８０５での処理に必要なプログラムを格納するプログラムメモリ８０６を備えて構成される。プログラムメモリ８０６には、発現パターンデータをクラスタリングするクラスタリング処理プログラム８０７、存在ヒット率、非存在ヒット率を計算するヒット率計算処理プログラム８０８、生物学的機能をもつ度合いを遺伝子ごとに算出するスコア算出処理プログラム８０９、これら分析・計算結果を表示するための分析結果表示処理プログラム８１０が備えられている。これらのプログラムは、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＭＯ、フロッピーディスク等の記録媒体に格納して提供することもできるし、ネットワークを介して提供することもできる。また、バイオチップデータベース８０１は、中央処理装置８０５に接続された記憶装置が保持する構成でもよいし、遠隔地に設置されたサーバコンピュータが管理する構成とし、そのデータベースからネットワーク等を介して遺伝子データを取得するようにしてもよい。
【００３１】
図９は、バイオチップデータベース８０１に格納されたデータの具体的な構造を示したものである。遺伝子情報は、gene[i]（i=1,2,…,gNum）という長さgNumの配列に格納されているとする。ただし、gNumは遺伝子データに含まれる遺伝子の個数である。遺伝子データは、遺伝子を一意に決める遺伝子ID（９００）、遺伝子を表す属性情報（９０１）、及びバイオチップから得られた発現データ（９０２）からなる。遺伝子を表す属性には、例えば遺伝子名（９０３）、ORF（９０４）、遺伝子の機能（９０５）などがある。遺伝子の機能が分からなければ機能属性９０５は「UNKOWN」とする。これらの遺伝子の属性以外も、遺伝子情報構造体のメンバとして定義することも可能である。また発現データは、各実験で遺伝子の発現の度合い（ハイブリダイズした蛍光シグナルの輝度）を数値化したデータを格納している。本発明では、実験の回数をｎとし、１つの遺伝子をｎ次元のベクトルとして扱っている。
【００３２】
図１０はクラスタリング結果を格納するための構造体配列を示したものであり、これはclusterResult[i] （i=1,2,…,crNum）という長さcrNumの配列に格納されているとする。ただし、crNumはクラスタリングした回数である。クラスタリング方法に与えるパラメータを変えれば、それらは別々の分類結果として扱うことにし、配列の要素としても別々にとることにする。この構造体配列は、分類結果がどのようなクラスタリング方法であるのかを表示時に識別するためのクラスタリング方法名（１０００）と、その具体的なクラスタリング方法（１００１）及びクラスタリングアルゴリズムに与えるパラメータ情報（１００２）と、クラスタリング対象の遺伝子に含まれる総既知遺伝子数（１００３）と、分類されたクラスタの数を示すクラスタ数（１００４）と、先頭クラスタへのポインタ（１００５）からなる。実際の各クラスタの内容はリスト構造で格納しており、先頭クラスタ１００５から全てのクラスタを辿れるようにしている。各リストは、各クラスタに対応しており、リストのメンバとして、クラスタに含まれる遺伝子の数を示す所属遺伝子数（１００６）と、含まれる遺伝子を示す所属遺伝子ID（１００７）と、そのクラスタの機能クラスタ名（１００８）と、スコア算出時に機能クラスタにかけるウェイト（１００９）と、次のクラスタへのリストを指し示す次クラスタへのポインタ（１０１０）からなる。
クラスタが機能クラスタではない場合は、１０１１のように機能クラスタ名を「UNKOWN」とし、１０１２のようにウェイトを０とする。また、リストの最終端にきたときは、１０１３のように次クラスタへのポインタをNULLとする。
【００３３】
図１１は、スコア算出に用いる配列データの具体的な構造を示したものである。これは、score[i] （i=1,2,…,sNum）という長さsNumの配列に格納されているとする。ただし、sNumは、スコアの対象としている遺伝子の総数である。この構造体配列は、遺伝子ID（１１００）とスコア（１１０１）から構成される。
図１２は、本発明による処理の概略を示したフローチャートである。まず、バイオチップデータベース８０１から遺伝子発現パターンデータgene[i](i = 1,2,…,gNum)を読み込む（ステップ１２００）。次に、適用するクラスタリング方法とクラスタリングアルゴリズムに与えるパラメータを、キーボード８０３やマウス８０４を用いて選択する（ステップ１２０１）。その後、クラスタ分析を行う。結果はclusterResult[i]（i = 1,…,crNum）に登録する（ステップ１２０２）。すなわち、ステップ１２０１で決めたクラスタリング方法を表示時に一意に識別する名前をclusterResult[i]のクラスタリング方法名１０００に、実際のクラスタリング方法とパラメータをクラスタリング方法１００１、パラメータ情報１００２に、対象とする遺伝子データの中での既知遺伝子の数を総既知遺伝子数１００３に、クラスタの数をクラスタ数１００４に登録し、各クラスタの内容について、クラスタに含まれる遺伝子の数を所属遺伝子数１００６に、含まれる遺伝子を所属遺伝子ID１００７に、機能クラスタ名を１００８に入力し、それらを次クラスタへのポインタ１０１０によってリスト構造でつなげて、その先頭ポインタを先頭クラスタへのポインタ１００５に登録する。
【００３４】
クラスタリング方法には既知の情報を用いてクラスタリングするもの（教師あり）と、既知の情報を仮定せずにクラスタリングするもの（教師なし）がある。教師ありの場合は機能クラスタが一意に定まるが、教師なしの場合は定まらない。そこで教師なしの場合、どのクラスタが機能クラスタであるとするかは、例えば、既知の遺伝子で該当する生物学的機能が一番多く集まっているものを機能クラスタにするとか、該当する生物学的機能をもつ既知の遺伝子の中で代表的な遺伝子が属するものを機能クラスタにするなど、予め決めておく必要がある。
【００３５】
このclusterResult[i]は、ステップ１２０２で出力した結果を格納することの他に、以前のクラスタリング結果をバイオチップデータベースなどに格納し、それをそのまま用いる利用形態もある。
次に、clusterResult[i]の結果をもとに、存在ヒット率、非存在ヒット率とスコアを算出する。これらの詳細な処理は後で述べる（ステップ１２０３、１２０４）。以上で処理を終了する。
【００３６】
図１３は、図１２における存在ヒット率、非存在ヒット率を計算する処理（ステップ１２０３）の詳細フローである。キーボード８０３やマウス８０４を用いて、調べたい生物学的機能を選択するとともに、強調表示をするときはその閾値を入力する（ステップ１３０１）。
i =１としてiがcrNumになるまで以下の処理を行う（ステップ１３０１，１３０２）。まずclusterResult[i]から、ステップ１３００で選択した調べたい生物学的機能に対応する機能クラスタCを探す。すなわち、clusterResult[i]の先頭クラスタへのポインタ１００５からリストを辿ってゆき、機能クラスタ名１００８が生物学的機能と一致するものを探して、それをCとする（ステップ１３０３）。
【００３７】
次に存在ヒット率を求める。機能クラスタCに属する所属遺伝子IDの中で、ステップ１３００で選択した生物学的機能を持つ既知の遺伝子の数Rと、機能を持たない既知の遺伝子の数Sを求める。すなわち、Rを求めるときは、所属遺伝子ID１００７に含まれる遺伝子で、その機能９０５が該当する生物学的機能であるものを数え上げ、Sを求めるときは機能９０５が該当する生物学的機能でないもので、かつ、機能が「UNKNOWN」でないものを数え上げる。その後、存在ヒット率
１００×R／（R＋S）
を計算する（ステップ１３０４，１３０５）。
【００３８】
次に非存在ヒット率を求める。機能クラスタC以外のクラスタに含まれる遺伝子IDを調べて、ステップ１３００で選択した生物学的機能を持つ既知の遺伝子の数Tを求める。これも同様に、所属遺伝子ID１００７に含まれる遺伝子で、その機能９０５が該当する生物学的機能であるものを数え上げる。その後、clusterResut[i]の総既知遺伝子数１００３を用いて、非存在ヒット率
１００×｛総既知遺伝子数−（R+S+T）｝／｛既知遺伝子総数−（R+S）｝
を計算する（ステップ１３０６，１３０７）。
【００３９】
ステップ１３０３から１３０７までを、ステップ１３００で選択した全ての生物学的機能について行い、それが終わったらiをひとつインクリメントしてステップ１３０２に戻る（ステップ１３０８）。 ステップ１３０２でiがcrNumになったら、すべての存在ヒット率、非存在ヒット率を計算したことを意味する。すべてが計算されたら、存在ヒット率、非存在ヒット率、R、Sの値などを表示装置８０２に表示して処理を終える（ステップ１３０９）。
【００４０】
図１４は、図１２におけるスコアを算出する処理（ステップ１２０４）の詳細フローである。
キーボード８０３、マウス８０４を用いて、スコアの対象の生物学的機能を選択する。また各クラスタリング方法についてウェイトを設定する。ウェイトは、存在ヒット率や非存在ヒット率の値を用いても良いし、他の指標をもとに設定しても良い。これを各クラスタのウェイト１００９に登録する（ステップ１４００）。
【００４１】
i =１としてiがcrNumになるまで以下の処理を行う（ステップ１４０１、１４０２）。まずclusterResult[i]から、ステップ１４００で選択した調べたい生物学的機能に対応する機能クラスタCを探す。すなわち、clusterResult[i]の先頭クラスタへのポインタ１００５からリストを辿ってゆき、機能クラスタ名１００８が生物学的機能と一致するものを探して、それをCとする（ステップ１４０３）。機能クラスタCに属する遺伝子IDを調べ、それがscore[i](i = 1,…,sNum)の遺伝子ID１１００に登録されていないのならば、その遺伝子IDを遺伝子ID１１０１に登録し、スコア１１０１を０に初期化しておく。既に機能クラスタCに属する遺伝子IDがscore[i]に登録されているなら、スコア１１０１にウェイト１００９の値を足す（ステップ１４０４）。
【００４２】
ステップ１４０３，１４０４を、ステップ１４００で選択した全ての生物学的機能について行い、それが終わったらiをひとつインクリメントしてステップ１４０２に戻る（ステップ１４０６）。 ステップ１４０２でiがcrNumになったら、すべてのスコアを計算したことを意味する。すべてが計算されたら、score[i]のスコア１１０１の値で順に並べ替えて、表示装置８０２に表示して処理を終える（ステップ１４０６）。
以上の処理によって、図３、図４、図５、図７に示したようなクラスタ分析結果の評価及び分析が可能となる。
【００４３】
【発明の効果】
以上説明したように、本発明によれば、複数のクラスタリングの結果から、生物学的機能が既知の遺伝子の分類のされ方をみることで、各クラスタリング方法がどれくらい信頼できるか、どのような特徴をもっているかを評価することができる。また、機能が未知の遺伝子が、複数のクラスタリング結果でどのようなクラスタに属しているのかをみることによって、指定された生物学的機能を持つ度合いを評価することができる。このような評価結果は、機能未知の遺伝子の機能を確かめる際の手助けとなる。
【図面の簡単な説明】
【図１】階層的クラスタリング結果の表示例を示す図。
【図２】階層的クラスタリングにおけるクラスタの大きさの違いを示した説明図。
【図３】該当する生物学的機能であると正しく判別した割合を示した図。
【図４】該当する生物学的機能でないと正しく判別した割合を示した図。
【図５】正しく判別した既知遺伝子の数とクラスタに含まれる既知遺伝子の数を示した図。
【図６】複数のクラスタリング方法で推測した遺伝子の関係を示した説明図。
【図７】推測した遺伝子のもっともらしさにもとづいたスコアリングを示した図。
【図８】本発明によるクラスタ結果分析システムの構成を示したブロック図。
【図９】遺伝子データのデータ構造の例を示した図。
【図１０】クラスタリング結果データのデータ構造を示した図。
【図１１】スコア算出用配列データのデータ構造を示した図。
【図１２】本発明によるクラスタ結果分析システムの処理の概略を示したフローチャート。
【図１３】存在ヒット率、非存在ヒット率の計算処理の詳細を示すフローチャート。
【図１４】スコア算出処理の詳細を示すフローチャート。
【符号の説明】
８０１…バイオチップデータベース、８０２…表示装置、８０３…キーボード、８０４…マウス、８０５…中央処理装置、８０６…プログラムメモリ、８０７…クラスタリング処理部、８０８…ヒット率計算処理部、８０９…スコア算出処理部、８１０…分析結果表示処理部
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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