(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
エストラジオールまたはその医薬として許容される誘導体を単独で、あるいはまたゲスタゲン類と組合わせて制御放出するための活性物質含有貼付製剤であって、裏打層、そこに結合しており、感圧接着剤および少なくとも１種の浸透強化剤を使用して製造されている活性物質含有貯蔵体および取除くことができる保護層からなり、該感圧接着剤が１種または２種以上の水素添加したコロホニーのエステルを８９〜９４重量％の濃度で含有するホットメルト接着剤である貼付製剤において、上記浸透強化剤が、リンゴ酸、乳酸およびクエン酸からなる物質の群から選択されることを特徴とする、前記活性物質含有貼付製剤。
【請求項２】
貯蔵体が、浸透強化剤を０．０１〜２０重量％の濃度で含有することを特徴とする、請求項１に記載の活性物質含有貼付製剤。
【請求項３】
感圧接着剤が、少なくとも６重量％の濃度でポリマーを含有することを特徴とする、請求項１および２のいずれか１項に記載の活性物質含有貼付製剤。
【請求項４】
貯蔵体が、活性物質を総合して、２〜１５重量％の濃度で含有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の活性物質含有貼付製剤。
【請求項５】
組合せ投与の場合に、ゲスタゲン類に対するエストラジオールまたはその医薬として許容される誘導体のモル比が１：１〜１：１０に相当することを特徴とする、請求項４に記載の活性物質含有貼付製剤。
【請求項６】
貯蔵体が、染料、充填剤、老化防止剤および可塑剤からなる群の不活性成分を酸化防止剤とともに、５重量％までの量で含有することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の活性物質含有貼付製剤。
【請求項７】
貯蔵体の厚さが、０．０２〜１．０ｍｍの範囲であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の活性物質含有貼付製剤。
【請求項８】
貯蔵体が皮膚に対する充分な自己粘着性を有していない場合に、この貯蔵体が追加の感圧接着剤層を備えているか、または感圧接着性縁端を備えていることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の活性物質含有貼付製剤。
【発明の詳細な説明】
本発明は、感圧接着剤および少なくとも１種の浸透強化剤を使用することによる、エストラジオールまたはその医薬として許容される誘導体を単独でまたはゲスタゲン類と組合わせて、ヒトあるいは動物の皮膚に制御放出するための活性物質含有貼付製剤に関する。本発明はまた、その使用およびその製造方法に関する。
エストロゲン含有貼付製剤は、以前から公知である。しかしながら、これらの貼付製剤はエタノールを含有しているか、または活性物質が時間の経過にしたがい再結晶化するという潜在的危険が存在するか、またはエストラジオールが治療に充分な量で放出されないという欠点を有する。
エストラジオールとエタノールとを同時に投与する貼付製剤（patch）の形態の剤型は、DE-OS 32 05 258およびEP 0 285 563から知られている。しかしながら、この貼付製剤の製造費用は非常に高価であり、また柔軟性が失われることから施用後に装着の心地好さが低下する。
EP 0 285 563には、エストロゲン類およびゲスタゲン類を組合わせ施用するための経皮治療システムが記載されている。その貯蔵体は活性物質組成物、場合により膜、および経皮吸収改善剤として使用されているエタノールからなる。この活性物質の放出は、主として膜により制御される。ここに開示されている貼付製剤では、接着剤は単に、当該貼付製剤を皮膚に固定する機能を有するのみである。接着剤が活性物質放出の制御に関与できるということは、その主要機能ではなく、多分全く望ましくないこととして、その単なる副作用である。ここに開示されている貼付製剤は、活性物質調製物が不透過性裏打層および接着剤層を有する膜からなるポーチ内に存在することから「ポーチ型貼付製剤」（pouch patch）と称される。その複雑な構造の結果として、各構成部分を別々に製造しなければならず、かつまた次いで追加の工程で、一緒に合わせて貼付製剤を形成しなければならないことから、この貼付製剤の製造は非常に高価なものになる。
EP 0 275 716には、ポリマー層中に溶解または微分散されている１種または数種のエストロゲン類を同時投与するための二層経皮治療システムが記載されている。その接着剤層は活性薬剤に加えて、経皮吸収を改善する物質を含有する。このポリマーおよび感圧接着剤層は、ポリアクリレート類、シリコーン類、またはポリイソブチレン類からなることができる。
EP 0 072 251には、屈曲性の水分吸収性医療用バンドエージが記載されている。屈曲性裏打層に結合しているその基体は、親水性高分子量多糖類および（または）ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、エチレン−ビニル−アセテート−コポリマーおよびその他のポリマーを基材とする親水性マトリックス、並びに炭水化物、蛋白質、および多価アルコール、およびまた種々の活性物質、中でもホルモン類、の溶液またはエマルジョンを基材とする液層からなる。この発明の主要特徴は、水分吸収性接着剤にある。
EP 0 328 806には、膜を有していない経皮治療システムが記載されており、そのマトリックスはポリアクリレート接着剤、溶剤、浸透強化剤としてのポリオキシエチレンエステルおよびエストロゲン類、その誘導体およびその組合わせからなる。
WO 87/07 138には、裏打層、活性物質含有マトリックスおよび取除くことができる保護層で覆われている感圧接着剤層に基づくエストラジオール貼付製剤が記載されている。このマトリックスおよび接着剤の製造は、ホモジネーション、脱気、コーティング、乾燥および分離による技術的に非常に費用のかかる操作により行われる。一態様によれば、その裏打層には感圧接着剤を被覆しなければならず、その結果として追加の操作工程を要する。各部品は別の工程で一体に接合される。このために、この貼付製剤の製造は、非常に費用がかかり、かつまた複雑である。US−特許4 624 665には、貯蔵体内にマイクロカプセル化されている形態で活性物質を含有するシステムが記載されている。この貯蔵体は裏打層と膜との間に埋め込まれている。このシステムの外側縁端は感圧接着剤を備えている。活性物質をマイクロカプセル化し、液相に均一に分散させ、次いで追加の工程で、裏打層と膜との間に埋め込まなければならないことから、このシステムの構造および製造は非常に複雑である。さらにまた、このシステムは次いで、接着剤縁端を付与し、かつまた保護層により被覆しなければならない。
さらに、EP 0 186 019には、水膨潤性ポリマーがゴム−接着剤−樹脂塊に添加されており、そこからエストラジオールを放出することができる活性物質貼付製剤が記載されている。しかしながら、これらの活性物質貼付製剤からのエストラジオールの放出は、あまりにも少なく、治療上の要求を満たすものではないことが見出されている。
DS-OS 20 06 969には、全身作用を有する貼付製剤もしくは感圧接着性バンドエージが記載されており、このバンドエージは、接着剤成分または接着性フィルム中に避妊物質が配合されている。この接着性フィルムはアクリレートよりなることができる。
DS-OS 39 33 460には、エストロゲン含有活性物質貼付製剤が記載されており、この製剤は、水膨潤性物質と組合わされている、少なくとも１種のアクリル酸誘導体を含有する、あるいはメタアクリル酸誘導体とのコポリマーおよび（または）ホモポリマーを基材とするものである。
EP 0 430 491には、エストラジオールの浸透を強化する成分を含有する経皮治療システムが記載されている。これらの製剤は、不飽和脂肪酸、それらのアルキルエステル類およびグリセロールまたはアルカンジオール類、例えばプロパンジオールを含有する。この製剤は、不飽和脂肪酸が酸化に対して感受性であり、従って化学的変質を受けるという欠点を有する。さらにまた、プロパンジオールが乾燥工程中に制御できない様相で蒸発し、これにより要求される一定の組成に適合する活性物質含有貼付製剤を製造することができないという欠点も有する。
また、EP 0 371 496に記載の経皮システムは、浸透強化剤として酸化感受性のオレイン酸を含有しており、従って保存中にその性質が変化しない安定なシステムを製造することができないという欠点を有する。
EP 0 569 338には、浸透強化剤を使用することによってエストラジオールを経皮投与する貼付製剤が記載されている。これらの製剤は、飽和および不飽和脂肪酸およびプロピレングリコールを含有している。この不飽和脂肪酸は酸化感受性であり、かつまたプロピレングリコールは乾燥工程中に制御できない様相で蒸発するという欠点を有する。この理由で、保存中にも変化しない、要求される一定の組成を有するエストラジオール含有貼付製剤を製造することはできない。
さらにまた、部分的にまたは完全に溶解した形態で活性物質を含有する、感圧接着性経皮治療マトリックスシステムは、治療に要求される量でエストラジオールを放出しないことが見出されている。活性物質貼付製剤の表面を拡大させることによって、この欠点を排除する試みがなされている。しかしながら、このような貼付製剤は施用期間中に部分的に剥離するという結果をもたらす。従って、治療に必要な皮膚に対する全体的接触がもはや確保されず、かつまた皮膚に浸透する活性物質量は不適当に変化する。この理由から、一定の活性物質投与による治療を確保することができない。
従って、本発明の目的は、前記欠点を回避することにあり、かつまた貼付製剤を許容されない大きさにすることなく、充分な量の活性物質を放出するエストロゲン含有貼付製剤を提供することにある。
極めて驚くべきことに、エストラジオールまたはその医薬として許容される誘導体を単独で、あるいはまたゲスタゲン類との組合わせを制御放出するための活性物質含有貼付製剤であって、裏打層、そこに結合しており、感圧接着剤を使用して製造される活性物質含有貯蔵体および取除くことができる保護層からなり、その感圧接着剤がカルボン酸に由来する物質の群からの少なくとも１種の浸透強化剤を含有する貼付製剤によって、この目的が達成されることが見出された。
カルボン酸に由来する物質には、グリコール酸、リンゴ酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、マンデル酸、２−ヒドロキシケイ皮酸、３−ヒドロキシケイ皮酸、トランス−４−メトキシケイ皮酸、２−ヒドロキシオクタン酸、トロパ酸、没食子酸、シキミ酸、ベンジル酸、ベンゼン−1,2,4−トリカルボン酸、ジメチル−３−オキソグルタレート、３−メチル−２−オキソ−バレリアン酸、４−メチル−２−オキソ−バレリアン酸、２−オキソグルタル酸、ピルビン酸、４−アミノ酪酸、６−アミノヘキサン酸、11−アミノウンデカン酸、アスパラギン酸、２−アミノ安息香酸、３−アミノ安息香酸、４−アミノ安息香酸、４−アミノ−２−サリチル酸、３−フェニルプロピオン酸、２−フェニル酪酸、４−フェニル酪酸、コハク酸、グルタル酸、3,3−ジメチルグルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、トランス−２−ドデカンジオン酸、トリデカンジオン酸、テトラデカンジオン酸、ペンタデカンジオン酸、ジグリコール酸、ピペリジン−４−カルボン酸、ピラジン−２−カルボン酸、ピラジン−2,3−ジカルボン酸、ピリジン−２−カルボン酸およびニコチン酸、ピメリン酸モノメチルエステル、マロン酸ジアミド、アジピン酸ジアミド、コハク酸ジアミド、ピラジン−２−カルボキシアミドが包含される。
このカルボン酸に由来する浸透強化剤の割合は、0.01〜20重量％に相当する。
本発明の態様において、エストラジオール含有感圧接着剤の成分は、スチレン−ブタジエン−スチレンブロックコポリマー、スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー、スチレン−エチレン−ブチレン−スチレンブロックコポリマー、ポリイソブチレン、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体、ポリカプロラクタム、ポリカプロラクトン、エチレン−エチル−アクリレートコポリマー、ポリビニルエーテル、ポリビニルアセタール、ポリビニルアセテート、ブチル−ゴム、アクリロニトリル−ブタジエンコポリマー、ポリエチレングリコールおよびアクリル酸およびメタアクリル酸誘導体に基づくポリマーからなる群から選択されるポリマーであることができる。これらのポリマーを、エストラジオール含有接着剤塊中に少なくとも６重量％の濃度で配合する。
本発明の活性物質貼付製剤は、粘着付与性樹脂を５〜94重量％の濃度で含有することができる。これらの粘着付与性樹脂は当業者にとって公知であり、米国特許5 126 144に記載されている。
本発明の活性物質貼付製剤は、その貯蔵体中に、エストラジオールまたはその医薬として許容される誘導体を単独で、またはゲスタゲン類と組合わせて、総合して２〜15重量％の濃度で含有し、ゲスタゲン類に対するエストラジオールまたはその医薬として許容される誘導体のモル比は、１：１〜１：10である。
エストラジオール含有貯蔵体は、染料、充填剤、老化防止剤、可塑剤および酸化防止剤を包含する群の少なくとも１種の不活性成分を含有することができる。これらの不活性成分は当業者にとって公知であり、例えばDE 37 43 946に記載されている。エストラジオール含有貯蔵体は通常、不活性成分を５重量％までの割合で含有する。
本発明の活性物質貼付製剤は、単一層または数層からなることができる。この活性物質含有貯蔵体の厚さは、0.02〜1.0ｍｍに相当することができる。
不透過性裏打層および取除くことができる保護層の材料はまた、当業者に公知である（例えば、DE 38 43 239）。
エストラジオール含有貯蔵体は、溶液、分散液または溶融物から形成することができる。
さらにまた、この貯蔵体は、数層からなることもできる。
この貯蔵体が皮膚に対する充分の自己粘着性を有しているべきではない場合には、この貯蔵体は感圧接着剤層または感圧接着性縁端を備えていることができる。これによって、全施用期間にわたる経皮貼付製剤の皮膚に対する接着が確保される。
本発明の経皮エストラジオール含有貼付製剤の特に好適な構造は、マトリックス系である。この場合には、一般に公知であるように、マトリックスが、ヒグチ（Higuchi）による√ｔ−法に従い、活性物質の放出を制御する。しかしながら、これは、特定の場合にまた膜系が有利ではないことがあることを意味するものではない。この場合には、活性物質放出を制御する膜は、貯蔵体と感圧接着剤層との間に用意することができる。
本発明を以下の例により説明する。
例１
66.7ｇ  水素添加したコロホニー（colophony）のトリエチレングリコールエステル［ハーキュレス社（Hercules）のスタイベライト  エステル（Staybelite Ester）３Ｅ］
8.9ｇ  水素添加したコロホニーのグリセロールエステル（ハーキュレス社のスタイベライト  エステル10Ｅ）
8.9ｇ  エチルセルロースおよび
１  ｇ  ブチルヒドロキシアニソール
を、165℃で約１1／2時間撹拌することによって均一にする。引続いて、
10.0ｇ  DL−リンゴ酸
を添加し、約２時間撹拌を行う。次いで、
2.5ｇ  エストラジオール
を添加し、次いで165℃でさらに２時間撹拌を行う。
このようにして得られた活性物質含有接着剤塊を、活性物質含有貯蔵体が80ｇ／ｍ2の塊／単位を有する活性物質含有貯蔵体が得られるような方法で、取除くことができる保護層［カレ社（Kalle）の一面がシリコーンで被覆されているホスタファン（Hostaphan）RN100］上に、ホットメルト塗布ライン（ノズル塗布装置）で被覆する。この貯蔵層上に、不透過性裏打層（ポリエステルフィルム厚さ15μｍ）を積層する。次いで、打出しにより16cm2の大きさを有する活性物質貼付製剤を形成する。
分析：
この16cm2の大きさを有する経皮貼付製剤の活性物質放出を、USP XXIIに記載の回転ボトル法（Rotating−Bottle−method）にしたがい、0.9％塩類溶液中で37℃において評価する。
マウス皮膚浸透性を評価するために、無毛マウスの皮膚をフランツ（Franz）−セル中に強固に押しつける。この皮膚上に、2.54cm2の面積を有するエストラジオール含有貼付製剤を固定し、次いで37℃における活性物質放出（受容媒質：0.9％塩類溶液）を測定する［参考文献：Umesh V.Banakar Pharmaceutical溶解試験、第１版、1991］。
結果を表１に示す。
0003980633.tif 000002
上記表は、DE 39 33 460の比較例により証明されているように、マウス皮膚を通過する明白に改良された浸透が得られることを示している。