(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0003909094.tif 000009
の１−アミノシクロプロパンカルボン酸塩酸塩をシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジエステルから製造する方法において、
式１：
【化２】
0003909094.tif 000010
［式中、Ｒは１〜８個の炭素原子を有するアルキル基を表す］のシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジエステルを中間生成物
式７：
【化３】
0003909094.tif 000011
［式中、Ｒは前記のものを表す］の１−アミノカルボニルシクロプロパンカルボン酸エステルおよび
式８：
【化４】
0003909094.tif 000012
［式中、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土金属を表す］の１−アミノカルボニルシクロプロパンカルボン酸塩を介して転化させることを特徴とする１−アミノシクロプロパンカルボン酸塩酸塩を製造する方法。
【請求項２】
式１のシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジエステルをアンモニアとアルコール中で式７の１−アミノカルボニルシクロプロパンカルボン酸エステルに転化させる請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記アルコールが１〜８個の炭素原子を有する請求項２記載の方法。
【請求項４】
該反応をアルカリ金属−またはアルカリ土金属アルコラートにより触媒する請求項２記載の方法。
【請求項５】
式７の１−アミノカルボニルシクロプロパンカルボン酸エステルを等量のアルカリ金属水酸化物水溶液でケン化して式８の１−アミノカルボニルシクロプロパンカルボン酸のアルカリ塩にする請求項２記載の方法。
【請求項６】
引き続いての１−アミノカルボニルシクロプロパンカルボン酸のアルカリ塩の反応を連続的にまたは半連続的にアルカリ金属次亜塩素酸塩およびアルカリ金属水酸化物溶液からの混合物を用いて４０〜１５０℃で行う請求項５記載の方法。
【請求項７】
該反応生成物を塩酸でｐＨ１〜２に調整し該水溶液から１−アミノシクロプロパンカルボン酸塩酸塩を固形の形で単離する請求項６記載の方法。
【請求項８】
中間段階７、８および９を単離せずに、直接それぞれの次の段階に供給する請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は１−アミノシクロプロパンカルボン酸ヒドロフロリド
【０００２】
【化５】
0003909094.tif 000002
【０００３】
を式１：
【０００４】
【化６】
0003909094.tif 000003
【０００５】
のシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジエステルから製造する新規の方法に関する。
【０００６】
【従来の技術】
容易にイオン交換体を使用することによりＡＣＣ  ＨＣｌから取得できるアミノ酸１−アミノシクロプロパンカルボン酸（ＡＣＣ）のためには、数多くの用途がある。例えばＡＣＣは、植物成長ホルモンであるエチレンを酵素触媒で発生させることにより、植物のための成長調整剤として使用される。その他ＡＣＣは殺細菌剤、殺真菌剤および殺虫剤の製造のための合成成分として使用される。従って、ＡＣＣを簡単な方式で良好な収率および高純度で製造することができる方法が求められている。
【０００７】
式１の化合物は容易にマロン酸ジエステルおよび１，２−ジ−ブロモメタンないしは１，２−ジクロロエタンから製造することができる。
【０００８】
ソ連特許第１３１３８５１号明細書には、ジエステル１から出発し、次の反応工程図によるＡＣＣの合成が記載されている：
【０００９】
【化７】
0003909094.tif 000004
【００１０】
しかし上記方法は極めて費用を要しかつ全収率は僅かである（約５０％）。第１工程で１，１−シクロプロパンカルボン酸モノエステル２に鹸化し、これを引き続いてアンモニアでモノアミド３に転化させる。次いでＡＣＣのナトリウム塩へのホフマン分解を行う。アミノ酸をイオン交換体を使用して取得する。
【００１１】
この方法は数多くの欠点がある。第１にジエステル１のモノエステル２への鹸化は極めて費用がかかる。ジエステルを室温で２日間水酸化カリウムと共に撹拌し、次いで濃塩酸でｐＨ１に調整する。それから該モノエステル２をエチルアセテートで抽出する。第２はアンモニアと反応させてモノアミド３にする前に該エチルアセテートを蒸留により除去しなければならない。また両者の反応工程における収率はそれぞれ８９％および８３％であるにすぎない。さらにこの方法の欠点は、後続のホフマン分解を不連続的に行うことである。このやり方では工業規模での大量バッチでは実現することができない、というのはホフマン分解の発熱を制御することができないからである。そのためには西ドイツ特許出願公告第３８３６９１７号明細書が参照される。
【００１２】
さらに別の合成はＴ．Ａ．Ｃｏｎｎｏｒｓ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２１２９（１９６０）に基づき４工程を経てＡＣＣに至る方法である：
【００１３】
【化８】
0003909094.tif 000005
【００１４】
この４工程の合成は費用がかかりかつ扱い難い中間生成物を通る。ビスアミド４は水に難溶性で、一方臭素含有生成物５は極めて不安定な化合物である。この合成の全収率は３５％であるにすぎない。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】
従って本発明の課題は、シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジエステルから出発し、少い段階でかつ良好な収率で生成物に至るＡＣＣ  ＨＣｌの簡単な合成を完成させることであった。さらに中間生成物は安定でかつ取扱いやすい化合物であるべきである。その上危険な工程であるホフマン分解は、反応の発熱を制御するため、連続的または半連続的に行うことができなければならない。
【００１６】
【課題を解決するための手段】
前記課題は本発明により、式１のシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジエステルを中間生成物
式７：
【００１７】
【化９】
0003909094.tif 000006
【００１８】
［式中、Ｒは１〜８個の炭素原子を有するアルキル基を表す］の１−アミノカルボニルシクロプロパンカルボン酸エステルおよび
式８：
【００１９】
【化１０】
0003909094.tif 000007
【００２０】
［式中、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土金属を表す］の１−アミノカルボニルシクロプロパンカルボン酸塩を介してＡＣＣ  ＨＣｌに転化させることにより解決される。
【００２１】
引き続いて塩８のＡＣＣのアルカリ金属ないしはアルカリ土金属塩へのホフマン分解を行い、これを塩酸塩を介して精製し、場合により遊離のアミノ酸に転化させることができる。したがって全反応の図式を反応工程図３により表すことができる：
【００２２】
【化１１】
0003909094.tif 000008
【００２３】
驚くべきことに、第１の工程の収率は＞９０％であり、塩８への鹸化は実際に定量的に進行する。
【００２４】
本方法の特別な利点は、中間段階７、８および９を単離する必要がなく、それぞれ後処理せずに直接次の工程に供給することができることである。
【００２５】
有利にはジエステル１をアルコール中でアンモニアを使用してモノアミドエステル７に転化する。その際該アルコールは大部分は１〜８個の炭素原子を有しジエステル１のエステルアルコールに相応する。適するアルコールは例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールまたはヘキサノールである。
【００２６】
本発明の特別な実施態様ではジエステル１のアミド化をアルカリ金属−またはアルカリ土金属アルコラートにより触媒させる。アルカリ金属のための例は特にリチウム、ナトリウムおよびカリウム、アルカリ土金属の例はなかんずくカルシウムおよびバリウムである。
【００２７】
ジエステル１のアルコール性溶液を１０〜１２０℃の温度でアンモニアと反応させると、モノアミドエステル７が＞９５％の収率で生じる。興味深いことに、触媒としてのアルコラートが存在しなくても該ジエステル１のアミド化は行われる。
【００２８】
有利には引き続いてモノアミドエステル７のアルコール性懸濁液に等量のアルカリ金属水酸化物水溶液を加える。この混合物を１０〜１００℃の温度に加熱する、その際固形物は溶解する。同時にアルコールをこの混合物から留出させる。ケン化の収率は実際には定量的である。こうして塩８の均一な水溶液を得る。アルカリ金属水酸化物の高濃度の溶液を使用するときは、均一の溶液を得るためには、加水分解の後で水で希釈してもよい。
【００２９】
塩８の水溶液は一般には直接にホフマン分解に使用する。その際有利には該溶液を連続的にまたは半連続的にアルカリ金属次亜塩素酸塩およびアルカリ金属水酸化物溶液からの混合物と４０〜１５０℃で標準圧力でまたは５バールまでの圧力で反応させる。その際、塩８に対して、多くは１〜１．５等量のアルカリ金属次亜塩素酸塩および１．１〜４等量のアルカリ金属水酸化物を使用する。その際適当なアルカリ金属は特にリチウム、ナトリウムおよびカリウムである。
【００３０】
ホフマン分解のアルカリ性排出物は塩酸溶液でｐＨ１〜２に調整してもよい。引き続いて該反応混合物を蒸発濃縮し、該ＡＣＣ  ＨＣｌをアルコール、有利にはエタノールで、残留物から溶出せしめ、このようにして塩化ナトリウムを分離する。ＡＣＣ  ＨＣｌのアルコール溶液を再び蒸発濃縮する。最終不純物は、例えば熱アセトンで洗い出すことができる。約８０％の収率でＡＣＣ  ＨＣｌに到達する。遊離のアミノ酸ＡＣＣは現状技術に基づき、例えばイオン交換剤を使用してＡＣＣ  ＨＣｌから取得できる。
【００３１】
本発明による方法を実際に行う際にはジエステル１のモノアミドエステル７へのアミド化は多くは、アルコール性溶液中のジエステル１をアンモニアと０〜１００℃、有利には２０〜６０℃の温度および１〜５バール、有利には１バールのＮＨ3圧力で反応させる形式で実施することができる。
【００３２】
溶剤としてはアルコール、有利にはジエステル１のエステルアルコールを使用する。
【００３３】
アミド化は、触媒としてアルカリ金属アルコラート１〜４０モル％を使用することにより促進することができる。またアルカリ土金属アルコラート、例えば、マグネシウムアルコラートも触媒として使用することができる。該アルコラートのアルコールは一般に１〜８個の炭素原子を有し、その際有利には低分子アルコラートのアルコラートを使用する。
【００３４】
さらに本発明による方法ではモノアミドエステル７をアルカリ金属水酸化物の１〜４０％水溶液で有利には２５〜５０℃の温度でケン化して塩８にする、その際アミド官能基はケン化しない。該モノアミドエステル７のアルコール懸濁液に直接希釈した苛性ソーダ液を加え、引き続いて該混合物からアルコールを留出させることができる。その際塩８の水溶液を得る。
【００３５】
本発明による方法の利点は、塩８のホフマン分解を連続的に行うことができることである。塩８の水溶液を５〜１４％のアルカリ金属次亜塩素酸塩溶液および有利には１０〜５０％のアルカリ金属水酸化物溶液の１．５〜３等量からなる混合物と１０〜６０℃の温度で一緒にし、引き続いて、例えば反応管を通して有利には６０〜１００℃の温度にする。
【００３６】
アルカリ性反応生成物は塩酸でｐＨ１〜２に調整することができる。水を蒸発させることにより場合によりアミノ酸の塩酸塩およびアルカリ金属塩化物からなる混合物を得る。
【００３７】
アルコールで抽出することによりＡＣＣ  ＨＣｌのアルコール性溶液を取得し、これを再び濃縮する。最終不純物は、例えばアセトンで該生成物から洗浄することができる。ＡＣＣ  ＨＣｌは多くは＞７５％の収率で純度＞９９％で得られる。
【００３８】
【実施例】
１）  １−アミノカルボニルシクロプロパンカルボン酸メチルエステルの製造シクロプロパンジカルボン酸ジメチルエステル１１０６ｇ（７モル）のメタノール７００ｍｌ中の溶液に２０℃で撹拌しながらアンモニア（２０ｌ／ｈ）を導入した。約１０ｈの後ＮＨ3導入を終了し該反応混合物を８℃に冷却した。固形物を吸引濾過し、２００ｇの冷メタノールで洗浄した。該反応物を乾燥の後、１−アミノカルボニルシクロプロパンカルボン酸メチルエステル９２６．２ｇ（９２．５％）（融点：１５７℃）を得た。
【００３９】
２）  １−アミノカルボニルシクロプロパンカルボン酸の製造
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジメチルエステル１１０６ｇ（７モル）のメタノール７００ｍｌ中の溶液に２０℃で撹拌しながらアンモニア（２０ｌ／ｈ）を導入した。約１０ｈの後ＮＨ3導入を終了した。
【００４０】
該懸濁液に２０％の苛性ソーダ液１．４ｌを加え、この混合物を４０℃に加温した。真空でメタノールを留去した。冷却の後濃塩酸６８０ｇを加え、その後で該生成物を沈澱させた。それを吸引濾過し、冷水で洗浄しかつ乾燥させた（融点：１８２℃）、収率：８１３ｇ、９０％。
【００４１】
１−アミノカルボニルシクロプロパンカルボン酸をＡＣＣに分解すべきときは、塩酸による中和を行わない。そのときは１−アミノカルボニルシクロプロパンカルボン酸ナトリウム塩の水溶液を直接次亜塩素酸ナトリウムおよび苛性ソーダ液と反応させる［３）、例２、ｃ部を参照のこと］
３）  １−アミノカルボニルシクロプロパンカルボン酸のアルカリ塩を介する１−アミノシクロプロパンカルボン酸塩酸塩（ＡＣＣ  ＨＣｌ）の製造
例  １
１−アミノカルボニルシクロプロパンカルボン酸メチルエステル１４３ｇ（１モル）を７．４％の苛性ソーダ液５４０ｇに加え、該懸濁液を撹拌しながら緩かに４０℃に加温した。２０分の後該反応混合物は均一となり室温に冷却した。この溶液を次の工程のために用意して置いた（溶液Ａ）。（この反応で遊離したメタノールはこの溶液を次の工程に使用する前にまた留去してもよい。）
次の工程のために必要とする別の溶液を１２．３％の次亜塩素酸ナトリウム溶液７５６．６ｇ（１．２５モル）および３０％の苛性ソーダ溶液２６７ｇ（２モル）から製造した（溶液Ｂ）。
【００４２】
溶液ＡおよびＢはそれぞれ室温で１ｈ以内に混合容器に圧送し、引き続いて８０℃に調温してある管反応器を通過させた（滞留時間：３．５分）。均一な反応生成物はｐＨ値１１であった。濃塩酸４００ｍｌ（４モル）の添加により混合物のｐＨ値を１に調整した。その後この酸性溶液を蒸発乾固させた。その際塔底温度は６０℃を越えてはならない。今やＡＣＣ  ＨＣｌをエタノール４８００ｍｌで残留分から溶出させ、塩化ナトリウムを濾過で分離した。同様にエタノール抽出物を蒸発乾固させ、その残留物を２００ｇの熱アセトン中で撹拌し、引き続いて濾過した。濾過残留物を乾燥した後、ＡＣＣ  ＨＣｌ（純度９８％）１１０ｇ（８０％）を得た。
【００４３】
例  ２
ａ）  シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸ジメチルエステル１１０６ｇ（７モル）のメタノール７００ｍｌ中の溶液に室温で撹拌しながらアンモニア（２０ｌ／ｈ）を導入した。約１０ｈの後ＮＨ3導入を終了した。
【００４４】
ｂ）  この懸濁液に２０％の苛性ソーダ溶液１．４ｌを加え、その混合物を４０℃に加温した。真空でメタノールを留去した。その際溶液Ａを得た。
【００４５】
次の工程のため必要な別の溶液を１２．３％の次亜塩素酸ナトリウム溶液７５６．６ｇ（１．２５モル）および３０％の苛性ソーダ溶液２６７ｇ（２モル
）から製造した（溶液Ｂ）。
【００４６】
ｃ）  溶液ＡおよびＢをそれぞれ２０℃で１ｈ以内に混合容器に圧入し、引き続いて８０℃に調温してある管反応器を通過させた（滞留時間約３．５分）。均一な反応生成物は１１のｐＨ値を有していた。濃塩酸４００ｍｌ（４モル）を加えることによりその混合物のｐＨ値を１に調整した。その後、その酸性溶液を蒸発乾固した。その際塔底温度は６０℃を越えてはならない。今やＡＣＣＨＣｌをエタノール４８００ｍｌで残留物から溶出し、濾過により塩化ナトリウムを分離した。エタノール抽出物を同様に蒸発乾固し、その残留物を２００ｇの熱アセトン中で撹拌し、引き続いて濾過した。濾過残留物の乾燥の後、ＡＣＣ  ＨＣｌ（純度９８％）７２５ｇ（７６％）を得た。