(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
0003897360.tif 000085
［式中、Ｑは式：
Ｒ−Ａ−Ｂ−
（式中、Ｒは水素原子、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、もしくは置換されていてもよいベンゾイル基を示し、
Ａは結合手、シクロアルキレン基、低級アルキル基で置換されていてもよいアルケニレン基、ジアルコキシメチレン基もしくはヒドロキシイミノメチレン基を示し、
Ｂは水酸基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルキレン基を示す）で表される基、
式：
0003897360.tif 000086
（式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、もしくは水酸基を示す）で表される基又は
式：
0003897360.tif 000087
（式中、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、もしくは水酸基を示す）で表される基を示し、
Ｘは酸素原子またはメチレン基を示し、
Ｅ及びＹは同一または異なっていてもよく、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、
点線は結合の存在または不存在を示し、点線の結合が存在する場合には、Ｚは炭素原子を示し、点線の結合が存在しない場合には、ＺはＣＨまたは窒素原子を示す］
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含んでなる虚血性疾患並びに痙攣、癲癇及び偏頭痛の改善又は治療薬。
【請求項２】
前記式（Ｉ）において、Ｑが式：
0003897360.tif 000088
（式中、Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、または水酸基を示し、
Ｒ4及びＲ5は、同一または異なって水素原子もしくは低級アルキル基であるか、または一緒になって−Ｏ−を示し、
Ｒ6は水素原子、水酸基、アルコキシ基またはアルキル基を示し、そして
ｎは１から６の整数を示す）
で表される基を示す請求の範囲第１項に記載の虚血性疾患並びに痙攣、癲癇及び偏頭痛の改善又は治療薬。
【請求項３】
前記式（Ｉ）において、Ｑが式
0003897360.tif 000089
（式中、Ｒ7は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、または水酸基を示し、
Ｒ8及びＲ9は、同一または異なって水素原子もしくはアルキル基であるか、または一緒になってメチレン基を示し、
Ｒ10は水素原子、水酸基、アルコキシ基またはアルキル基を示し、そして
ｍは０から６の整数を示す）
で表される基を示す請求の範囲第１項に記載の虚血性疾患並びに痙攣、癲癇及び偏頭痛の改善又は治療薬。
【請求項４】
前記式（Ｉ）において、Ｒが置換されていてもよいフェニル基を示し、Ａがアルケニレン基を示す請求の範囲第１項に記載の虚血性疾患並びに痙攣、癲癇及び偏頭痛の改善又は治療薬。
【請求項５】
前記式（Ｉ）において、Ｒが置換されていてもよいベンゾイル基を示し、Ａが結合手を示す請求の範囲第１項に記載の虚血性疾患並びに痙攣、癲癇及び偏頭痛の改善又は治療薬。
【請求項６】
前記式（Ｉ）において、Ｒが置換されていてもよいフェニル基を示し、Ａが結合手を示し、Ｂが水酸基で置換されているジメチレン基を示す請求の範囲第１項に記載の虚血性疾患並びに痙攣、癲癇及び偏頭痛の改善又は治療薬。
【請求項７】
前記式（Ｉ）において、Ｒが置換されていてもよいフェノキシ基を示し、Ａが結合手を示し、Ｂが水酸基で置換されているトリメチレン基を示す請求の範囲第１項に記載の虚血性疾患並びに痙攣、癲癇及び偏頭痛の改善又は治療薬。
【請求項８】
式（Ｉ）：
0003897360.tif 000090
［式中、Ｑは式：
Ｒ−Ａ−Ｂ−
（式中、Ｒは水素原子、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、もしくは置換されていてもよいベンゾイル基を示し、
Ａは結合手、シクロアルキレン基、低級アルキル基で置換されていてもよいアルケニレン基、ジアルコキシメチレン基もしくはヒドロキシイミノメチレン基を示し、
Ｂは水酸基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルキレン基を示す）で表される基、
式：
0003897360.tif 000091
（式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、もしくは水酸基を示す）で表される基又は
式：
0003897360.tif 000092
（式中、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、もしくは水酸基を示す）で表される基を示し、
Ｘは酸素原子またはメチレン基を示し、
Ｅ及びＹは同一または異なっていてもよく、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、
点線は結合の存在または不存在を示し、点線の結合が存在する場合には、Ｚは炭素原子を示し、点線の結合が存在しない場合には、ＺはＣＨまたは窒素原子を示す］
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の虚血性疾患並びに痙攣、癲癇、偏頭痛の改善又は治療薬の製造のための使用。
【請求項９】
式（Ｉ）：
0003897360.tif 000093
［式中、Ｑは式：
Ｒ−Ａ−Ｂ−
（式中、Ｒは水素原子、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、もしくは置換されていてもよいベンゾイル基を示し、
Ａは結合手、シクロアルキレン基、低級アルキル基で置換されていてもよいアルケニレン基、ジアルコキシメチレン基もしくはヒドロキシイミノメチレン基を示し、
Ｂは水酸基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルキレン基を示す）で表される基、
式：
0003897360.tif 000094
（式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、もしくは水酸基を示す）で表される基又は
式：
0003897360.tif 000095
（式中、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、もしくは水酸基を示す）で表される基を示し、
Ｘは酸素原子またはメチレン基を示し、
Ｅ及びＹは同一または異なっていてもよく、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、
点線は結合の存在または不存在を示し、点線の結合が存在する場合には、Ｚは炭素原子を示し、点線の結合が存在しない場合には、ＺはＣＨまたは窒素原子を示す］
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含んでなるＣａ2+過剰負荷抑制剤。
【請求項１０】
式（Ｉ）：
0003897360.tif 000096
［式中、Ｑは式：
Ｒ−Ａ−Ｂ−
（式中、Ｒは水素原子、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、もしくは置換されていてもよいベンゾイル基を示し、
Ａは結合手、シクロアルキレン基、低級アルキル基で置換されていてもよいアルケニレン基、ジアルコキシメチレン基もしくはヒドロキシイミノメチレン基を示し、
Ｂは水酸基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルキレン基を示す）で表される基、
式：
0003897360.tif 000097
（式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、もしくは水酸基を示す）で表される基又は
式：
0003897360.tif 000098
（式中、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、もしくは水酸基を示す）で表される基を示し、
Ｘは酸素原子またはメチレン基を示し、
Ｅ及びＹは同一または異なっていてもよく、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、
点線は結合の存在または不存在を示し、点線の結合が存在する場合には、Ｚは炭素原子を示し、点線の結合が存在しない場合には、ＺはＣＨまたは窒素原子を示す］
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩のＣａ2+過剰負荷抑制剤の製造のための使用。
【請求項１１】
式（Ｉ’）：
0003897360.tif 000099
［式中、Ｑ’は式：
Ｒ’−Ａ−Ｂ−
（式中、Ｒ’は置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、もしくは置換されていてもよいベンゾイル基を示し、
Ａは結合手、シクロアルキレン基、低級アルキル基で置換されていてもよいアルケニレン基、ジアルコキシメチレン基もしくはヒドロキシイミノメチレン基を示し、
Ｂは水酸基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルキレン基を示す）で表される基、
式：
0003897360.tif 000100
（式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、もしくは水酸基を示す）で表される基または
式：
0003897360.tif 000101
（式中、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、もしくは水酸基を示す）で表される基を示し、
Ｘは酸素原子またはメチレン基を示し、
Ｅ及びＹは同一または異なっていてもよく、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、
点線は結合の存在または不存在を示し、点線の結合が存在する場合には、Ｚは炭素原子を示し、点線の結合が存在しない場合には、ＺはＣＨまたは窒素原子を示し、
Ｚが炭素原子またはＣＨ、Ｘがメチレン基、Ａが結合手及びＢが無置換のアルキレン基のときは、Ｒ’は無置換のフェニル基を示さない］
で表される化合物またはその塩。
【請求項１２】
前記式（Ｉ’）において、Ｑ’が式：
0003897360.tif 000102
（式中、Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、または水酸基を示し、
Ｒ4、Ｒ5は同一または異なって水素原子もしくは低級アルキル基であるか、または一緒になって−Ｏ−を示し、
Ｒ6は水素原子、水酸基、アルコキシ基またはアルキル基を示し、そして
ｎは１から６の整数を示す）
で表される基を示す請求の範囲第１１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
前記式（Ｉ’）において、Ｑ’が式
0003897360.tif 000103
（式中、Ｒ7は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、または水酸基を示し、
Ｒ8、Ｒ9は同一または異なって水素原子もしくはアルキル基であるか、または一緒になってメチレン基を示し、
Ｒ10は水素原子、水酸基、アルコキシ基またはアルキル基を示し、そして
ｍは０から６の整数を示す）
で表される基を示す請求の範囲第１１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
前記式（Ｉ’）において、Ｒ’が置換されていてもよいフェニル基を示し、Ａがアルケニレン基を示す請求の範囲第１１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
前記式（Ｉ’）において、Ｒ’が置換されていてもよいベンゾイル基を示し、Ａが結合手を示す請求の範囲第１１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１６】
前記式（Ｉ’）において、Ｒ’が置換されていてもよいフェニル基を示し、Ａが結合手を示し、Ｂが水酸基で置換されているジメチレン基を示す請求の範囲第１１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１７】
前記式（Ｉ’）において、Ｒ’が置換されていてもよいフェノキシ基を示し、Ａが結合手を示し、Ｂが水酸基で置換されているトリメチレン基を示す請求の範囲第１１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１８】
式（Ｉ’）：
0003897360.tif 000104
［式中、Ｑ’は式：
Ｒ’−Ａ−Ｂ−
（式中、Ｒ’は置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、もしくは置換されていてもよいベンゾイル基を示し、
Ａは結合手、シクロアルキレン基、低級アルキル基で置換されていてもよいアルケニレン基、ジアルコキシメチレン基もしくはヒドロキシイミノメチレン基を示し、
Ｂは水酸基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルキレン基を示す）で表される基、
式：
0003897360.tif 000105
（式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、もしくは水酸基を示す）で表される基または
式：
0003897360.tif 000106
（式中、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、もしくは水酸基を示す）で表される基を示し、
Ｘは酸素原子またはメチレン基を示し、
Ｅ及びＹは同一または異なっていてもよく、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、
点線は結合の存在または不存在を示し、点線の結合が存在する場合には、Ｚは炭素原子を示し、点線の結合が存在しない場合には、ＺはＣＨまたは窒素原子を示し、
Ｚが炭素原子またはＣＨ、Ｘがメチレン基、Ａが結合手及びＢが無置換のアルキレン基のときは、Ｒ’は無置換のフェニル基を示さない］
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含んでなる医薬。
【請求項１９】
前記式（Ｉ’）において、Ｑ’が式：
0003897360.tif 000107
（式中、Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、または水酸基を示し、
Ｒ4、Ｒ5は同一または異なって水素原子もしくは低級アルキル基であるか、または一緒になって−Ｏ−を示し、
Ｒ6は水素原子、水酸基、アルコキシ基またはアルキル基を示し、そして
ｎは１から６の整数を示す）
で表される基を示す請求の範囲第１８項に記載の医薬。
【請求項２０】
前記式（Ｉ’）において、Ｑ’が式
0003897360.tif 000108
（式中、Ｒ7は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、または水酸基を示し、
Ｒ8、Ｒ9は同一または異なって水素原子もしくはアルキル基であるか、または一緒になってメチレン基を示し、
Ｒ10は水素原子、水酸基、アルコキシ基またはアルキル基を示し、そして
ｍは０から６の整数を示す）
で表される基を示す請求の範囲第１８項に記載の医薬。
【請求項２１】
式（Ｉ’）：
0003897360.tif 000109
［式中、Ｑ’は式：
Ｒ’−Ａ−Ｂ−
（式中、Ｒ’は置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、もしくは置換されていてもよいベンゾイル基を示し、
Ａは結合手、シクロアルキレン基、低級アルキル基で置換されていてもよいアルケニレン基、ジアルコキシメチレン基もしくはヒドロキシイミノメチレン基を示し、
Ｂは水酸基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルキレン基を示す）で表される基、
式：
0003897360.tif 000110
（式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、もしくは水酸基を示す）
で表される基または
式：
0003897360.tif 000111
（式中、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、もしくは水酸基を示す）で表される基を示し、
Ｘは酸素原子またはメチレン基を示し、
Ｅ及びＹは同一または異なっていてもよく、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、
点線は結合の存在または不存在を示し、点線の結合が存在する場合には、Ｚは炭素原子を示し、点線の結合が存在しない場合には、ＺはＣＨまたは窒素原子を示し、
Ｚが炭素原子またはＣＨ、Ｘがメチレン基、Ａが結合手及びＢが無置換のアルキレン基のときは、Ｒ’は無置換のフェニル基を示さない］
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含んでなる虚血性疾患並びに痙攣、癲癇及び偏頭痛の改善又は治療薬。
【請求項２２】
式（Ｉ’）：
0003897360.tif 000112
［式中、Ｑ’は式：
Ｒ’−Ａ−Ｂ−
（式中、Ｒ’は置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、もしくは置換されていてもよいベンゾイル基を示し、
Ａは結合手、シクロアルキレン基、低級アルキル基で置換されていてもよいアルケニレン基、ジアルコキシメチレン基もしくはヒドロキシイミノメチレン基を示し、
Ｂは水酸基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルキレン基を示す）で表される基、
式：
0003897360.tif 000113
（式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、もしくは水酸基を示す）で表される基または
式：
0003897360.tif 000114
（式中、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、もしくは水酸基を示す）で表される基を示し、
Ｘは酸素原子またはメチレン基を示し、
Ｅ及びＹは同一または異なっていてもよく、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、
点線は結合の存在または不存在を示し、点線の結合が存在する場合には、Ｚは炭素原子を示し、点線の結合が存在しない場合には、ＺはＣＨまたは窒素原子を示し、
Ｚが炭素原子またはＣＨ、Ｘがメチレン基、Ａが結合手及びＢが無置換のアルキレン基のときは、Ｒ’は無置換のフェニル基を示さない］
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含んでなるＣａ2+過剰負荷抑制剤。
【請求項２３】
式（Ｉ′′）：
0003897360.tif 000115
［式中、Ｑ’は式：
Ｒ’−Ａ−Ｂ−
（式中、Ｒ’は置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、もしくは置換されていてもよいベンゾイル基を示し、
Ａは結合手、シクロアルキレン基、低級アルキル基で置換されていてもよいアルケニレン基、ジアルコキシメチレン基もしくはヒドロキシイミノメチレン基を示し、
Ｂは水酸基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルキレン基を示す）で表される基、
式：
0003897360.tif 000116
（式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、もしくは水酸基を示す）で表される基、または
式：
0003897360.tif 000117
（式中、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基もしくは水酸基を示す）で表される基を示し、
Ｘは酸素原子またはメチレン基を示し、
Ｅ及びＹは、同一または異なっていてもよく、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、
点線は結合の存在または不存在を示し、Ｘがメチレン基、Ａが結合手及びＢが無置換のアルキレン基のときはＲ’は無置換のフェニル基を示さない］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２４】
前記式（Ｉ′′）において、Ｑ’が式：
0003897360.tif 000118
（式中、Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、もしくは水酸基を示し、
Ｒ4及びＲ5は、同一または異なって水素原子もしくは低級アルキル基であるか、または一緒になって−Ｏ−を示し、
Ｒ6は水素原子、水酸基、アルコキシ基もしくはアルキル基を示し、そして
ｎは１から６の整数を示す）
で表される基を示す請求の範囲第２３項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２５】
前記式（Ｉ′′）において、Ｑ’が式：
0003897360.tif 000119
（式中、Ｒ7は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、または水酸基を示し、
Ｒ8、Ｒ9は、同一または異なって水素原子もしくはアルキル基であるか、または一緒になってメチレン基を示し、
Ｒ10は水素原子、水酸基、アルコキシ基またはアルキル基を示し、そして
ｍは０から６の整数を示す）
で表される基を示す請求の範囲第２３項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２６】
前記式（Ｉ′′）において、Ｒ’が置換されていてもよいフェニル基を示し、Ａがアルケニレン基を示す請求の範囲第２３項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２７】
前記式（Ｉ′′）において、Ｒ’が置換されていてもよいベンゾイル基を示し、Ａが結合手を示す請求の範囲第２３項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２８】
前記式（Ｉ′′）において、Ｒ’が置換されていてもよいフェニル基を示し、Ａが結合手を示し、Ｂが水酸基で置換されているジメチレン基を示す請求の範囲第２３項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２９】
前記式（Ｉ′′）において、Ｒ’が置換されていてもよいフェノキシ基を示し、Ａが結合手を示し、Ｂが水酸基で置換されているトリメチレン基を示す請求の範囲第２３項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３０】
式（Ｉ′′）：
0003897360.tif 000120
［式中、Ｑ’は式：
Ｒ’−Ａ−Ｂ−
（式中、Ｒ’は置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、もしくは置換されていてもよいベンゾイル基を示し、
Ａは結合手、シクロアルキレン基、低級アルキル基で置換されていてもよいアルケニレン基、ジアルコキシメチレン基もしくはヒドロキシイミノメチレン基を示し、
Ｂは水酸基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルキレン基を示す）で表される基、
式：
0003897360.tif 000121
（式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、もしくは水酸基を示す）で表される基、または
式：
0003897360.tif 000122
（式中、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基もしくは水酸基を示す）で表される基を示し、
Ｘは酸素原子またはメチレン基を示し、
Ｅ及びＹは、同一または異なっていてもよく、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、
点線は結合の存在または不存在を示し、Ｘがメチレン基、Ａが結合手及びＢが無置換のアルキレン基のときはＲ’は無置換のフェニル基を示さない］
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含んでなる医薬。
【請求項３１】
前記式（Ｉ′′）において、Ｑ’が式：
0003897360.tif 000123
（式中、Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、もしくは水酸基を示し、
Ｒ4及びＲ5は、同一または異なって水素原子もしくは低級アルキル基、または一緒になって−Ｏ−を示し、
Ｒ6は水素原子、水酸基、アルコキシ基もしくはアルキル基を示し、そして
ｎは１から６の整数を示す）
で表される基を示す請求の範囲第３０項に記載の医薬。
【請求項３２】
前記式（Ｉ′′）において、Ｑ’が式：
0003897360.tif 000124
（式中、Ｒ7は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、または水酸基を示し、
Ｒ8、Ｒ9は、同一または異なって水素原子もしくはアルキル基であるか、または一緒になってメチレン基を示し、
Ｒ10は水素原子、水酸基、アルコキシ基またはアルキル基を示し、そして
ｍは０から６の整数を示す）
で表される基を示す請求の範囲第３０項に記載の医薬。
【請求項３３】
式（Ｉ′′）：
0003897360.tif 000125
［式中、Ｑ’は式：
Ｒ’−Ａ−Ｂ−
（式中、Ｒ’は置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、もしくは置換されていてもよいベンゾイル基を示し、
Ａは結合手、シクロアルキレン基、低級アルキル基で置換されていてもよいアルケニレン基、ジアルコキシメチレン基もしくはヒドロキシイミノメチレン基を示し、
Ｂは水酸基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルキレン基を示す）で表される基、
式：
0003897360.tif 000126
（式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、もしくは水酸基を示す）で表される基、または
式：
0003897360.tif 000127
（式中、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基もしくは水酸基を示す）で表される基を示し、
Ｘは酸素原子またはメチレン基を示し、
Ｅ及びＹは、同一または異なっていてもよく、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、
点線は結合の存在または不存在を示し、Ｘがメチレン基、Ａが結合手及びＢが無置換のアルキレン基のときはＲ’は無置換のフェニル基を示さない］
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含んでなる虚血性疾患並びに痙攣、癲癇及び偏頭痛の改善又は治療薬。
【請求項３４】
式（Ｉ′′）：
0003897360.tif 000128
［式中、Ｑ’は式：
Ｒ’−Ａ−Ｂ−
（式中、Ｒ’は置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、もしくは置換されていてもよいベンゾイル基を示し、
Ａは結合手、シクロアルキレン基、低級アルキル基で置換されていてもよいアルケニレン基、ジアルコキシメチレン基もしくはヒドロキシイミノメチレン基を示し、
Ｂは水酸基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルキレン基を示す）で表される基、
式：
0003897360.tif 000129
（式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、もしくは水酸基を示す）で表される基、または
式：
0003897360.tif 000130
（式中、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基もしくは水酸基を示す）で表される基を示し、
Ｘは酸素原子またはメチレン基を示し、
Ｅ及びＹは、同一または異なっていてもよく、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、
点線は結合の存在または不存在を示し、Ｘがメチレン基、Ａが結合手及びＢが無置換のアルキレン基のときはＲ’は無置換のフェニル基を示さない］
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含んでなるＣａ2+過剰負荷抑制剤。
【請求項３５】
式（Ｉ′′′）：
0003897360.tif 000131
［式中、Ｑ’は式：
Ｒ’−Ａ−Ｂ−
（式中、Ｒ’は置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基もしくは置換されていてもよいベンゾイル基を示し、
Ａは結合手、シクロアルキレン基、低級アルキル基で置換されていてもよいアルケニレン基、ジアルコキシメチレン基もしくはヒドロキシイミノメチレン基を示し、
Ｂは水酸基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルキレン基を示す）で表される基、
式：
0003897360.tif 000132
（式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基もしくは水酸基を示す）で表される基、または
式：
0003897360.tif 000133
（式中、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基もしくは水酸基を示す）で表される基を示し、
Ｘは酸素原子またはメチレン基を示し、
Ｅ及びＹは同一または異なっていてもよく、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示す］
で表される化合物またはその塩。
【請求項３６】
前記式（Ｉ′′′）において、Ｑ’が式：
0003897360.tif 000134
（式中、Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、または水酸基を示し、
Ｒ4、Ｒ5は同一または異なって水素原子もしくは低級アルキル基であるか、または一緒になって−Ｏ−を示し、
Ｒ6は水素原子、水酸基、アルコキシ基またはアルキル基を示し、そして
ｎは１から６の整数を示す）
で表される基を示す請求の範囲第３５項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３７】
前記式（Ｉ′′′）においてＱ’が式：
0003897360.tif 000135
（式中、Ｒ7は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、または水酸基を示し、
Ｒ8、Ｒ9は同一または異なって水素原子、アルキル基であるか、または一緒になってメチレン基を示し、
Ｒ10は水素原子、水酸基、アルコキシ基またはアルキル基を示し、そして
ｍは０から６の整数を示す）
で表される基を示す請求の範囲第３５項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３８】
式（Ｉ′′′）において、Ｒ’が置換されていてもよいフェニル基を示し、Ａがアルケニレン基を示す請求の範囲第３５項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３９】
式（Ｉ′′′）において、Ｒ’が置換されていてもよいベンゾイル基を示し、Ａが結合手を示す請求の範囲第３５項に記載の化合物またはその塩。
【請求項４０】
式（Ｉ′′′）：
0003897360.tif 000136
［式中、Ｑ’は式：
Ｒ’−Ａ−Ｂ−
（式中、Ｒ’は置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基もしくは置換されていてもよいベンゾイル基を示し、
Ａは結合手、シクロアルキレン基、低級アルキル基で置換されていてもよいアルケニレン基、ジアルコキシメチレン基もしくはヒドロキシイミノメチレン基を示し、
Ｂは水酸基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルキレン基を示す）で表される基、
式：
0003897360.tif 000137
（式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基もしくは水酸基を示す）で表される基、または
式：
0003897360.tif 000138
（式中、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基もしくは水酸基を示す）で表される基を示し、
Ｘは酸素原子またはメチレン基を示し、
Ｅ及びＹは同一または異なっていてもよく、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示す］
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含んでなる医薬。
【請求項４１】
前記式（Ｉ′′′）において、Ｑ’が式：
0003897360.tif 000139
（式中、Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、または水酸基を示し、
Ｒ4、Ｒ5は同一または異なって水素原子もしくは低級アルキル基であるか、または一緒になって−Ｏ−を示し、
Ｒ6は水素原子、水酸基、アルコキシ基またはアルキル基を示し、そして
ｎは１から６の整数を示す）
で表される基を示す請求の範囲第４０項に記載の医薬。
【請求項４２】
前記式（Ｉ′′′）においてＱ’が式：
0003897360.tif 000140
（式中、Ｒ7は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、または水酸基を示し、
Ｒ8、Ｒ9は同一または異なって水素原子、アルキル基であるか、または一緒になってメチレン基を示し、
Ｒ10は水素原子、水酸基、アルコキシ基またはアルキル基を示し、そして
ｍは０から６の整数を示す）
で表される基を示す請求の範囲第４０項に記載の医薬。
【請求項４３】
式（Ｉ′′′）：
0003897360.tif 000141
［式中、Ｑ’は式：
Ｒ’−Ａ−Ｂ−
（式中、Ｒ’は置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基もしくは置換されていてもよいベンゾイル基を示し、
Ａは結合手、シクロアルキレン基、低級アルキル基で置換されていてもよいアルケニレン基、ジアルコキシメチレン基もしくはヒドロキシイミノメチレン基を示し、
Ｂは水酸基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルキレン基を示す）で表される基、
式：
0003897360.tif 000142
（式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基もしくは水酸基を示す）で表される基、または
式：
0003897360.tif 000143
（式中、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基もしくは水酸基を示す）で表される基を示し、
Ｘは酸素原子またはメチレン基を示し、
Ｅ及びＹは同一または異なっていてもよく、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示す］
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を含んでなる虚血性疾患並びに痙攣、癲癇及び偏頭痛の改善又は治療薬。
【請求項４４】
式（Ｉ′′′）：
0003897360.tif 000144
［式中、Ｑ’は式：
Ｒ’−Ａ−Ｂ−
（式中、Ｒ’は置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基もしくは置換されていてもよいベンゾイル基を示し、
Ａは結合手、シクロアルキレン基、低級アルキル基で置換されていてもよいアルケニレン基、ジアルコキシメチレン基もしくはヒドロキシイミノメチレン基を示し、
Ｂは水酸基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルキレン基を示す）で表される基、
式：
0003897360.tif 000145
（式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基もしくは水酸基を示す）で表される基、または
式：
0003897360.tif 000146
（式中、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基もしくは水酸基を示す）で表される基を示し、
Ｘは酸素原子またはメチレン基を示し、
Ｅ及びＹは同一または異なっていてもよく、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示す］
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含んでなるＣａ2+過剰負荷抑制剤。
【請求項４５】
式（ＩＩａ）：
0003897360.tif 000147
（式中、Ｅ及びＹは、同一または異なっていてもよく、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、点線は結合の存在または不存在を示す）
で表される化合物またはその塩。
【請求項４６】
式（ＩＩｂ）：
0003897360.tif 000148
（式中、Ｅは水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｙ’は水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、テトラヒドロピリジン環に結合するベンゼン環と基−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｙ’との置換様式はオルト、メタまたはパラを示す）
で表される化合物またはその塩。
【請求項４７】
式（ＩＩｃ）：
0003897360.tif 000149
（式中、Ｅは水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｙ’は水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、ピペリジン環に結合するベンゼン環と基−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｙ’との置換様式はメタまたはパラを示す）
で表される化合物またはその塩。
【請求項４８】
式（ＩＩＩａ）：
0003897360.tif 000150
（式中、Ｅ及びＹは、同一または異なっていてもよく、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示す）
で表される化合物またはその塩。
【請求項４９】
式（ＩＩＩｂ）：
0003897360.tif 000151
（式中、Ｅ及びＹは、同一または異なっていてもよく、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示す）
で表される化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、虚血性疾患、例えば脳梗塞、脳出血、一過性脳虚血、くも膜下出血、頭部外傷、脳手術後遺症、脳動脈硬化後遺症等の脳血管障害、または異形狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、ＰＴＣＡ／ＰＴＣＲ／ＣＡＢＧ等による血行再建術に伴う心臓血管系障害、重症不整脈等の心筋虚血再灌流障害、更に臓器移植時の移植臓器障害、手術時の臓器の一時的血流遮断等に基づく症状、または痙攣、癲癇、偏頭痛等に由来する症状の改善または治療薬に関する。
本発明は、また、前記虚血性疾患に基づく症状の改善または治療に有用な、新規なピペリジン誘導体、テトラヒドロピリジン誘導体、ピペラジノジフェニルエーテル誘導体、及びピペラジノジフェニルメタン誘導体並びに、前記化合物の製造のための合成中間体に関する。
背景技術
高度の虚血による細胞障害においては、ＡＴＰの枯渇、細胞内ｐＨの低下、エネルギー依存症の細胞内外のイオン恒常性の維持機構の破綻により、細胞内への大量の２価Ｃａイオン（Ｃａ2+）の蓄積が発生する。Ｃａ2+の過剰負荷（Ｃａ2+オーバーロード）は、ミトコンドリアの機能障害をきたすと共に種々の酵素反応を無秩序に活性化し、更なるＣａ2+の過剰負荷を招くという悪循環を繰り返し、最終的には細胞膜への不可逆的障害を与え、細胞死を引き起こすと考えられている［Ｆ．Ｂ．Ｍｅｙｅｒ：Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，１４，２２７（１９８９）；Ｅ．Ｂｏｄｄｅｋｅら：Ｔｈｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１０，３９７（１９８９）］。
細胞障害性のＣａ2+過剰負荷を抑制する薬物は、種々の虚血性疾患、例えば脳梗塞、脳出血、一過性脳虚血、くも膜下出血、頭部外傷、脳手術後遺症、脳動脈硬化後遺症等の脳血管障害、または異形狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、ＰＴＣＡ／ＰＴＣＲ／ＣＡＢＧ等による血行再建術に伴う心臓血管系障害、重症不整脈等の心筋虚血再灌流障害、更に臓器移植時の移植臓器障害、手術時の臓器の一時的血流遮断等の有効な改善、治療薬となると考えられている。しかしながら、充分な活性を有する薬物は得られていない。
発明の開示
前記した従来技術の現状に鑑み、本発明は、細胞障害性のＣａ2+過剰負荷の強力な抑制作用を有し、副作用のない虚血性疾患に基づく症状、または痙攣、癲癇、偏頭痛等に由来する症状の改善、治療薬を提供することを目的とする。
本発明は、また、前記医薬として有用な新規化合物並びにそれらの塩並びにそれらの合成中間体を提供することを目的とする。
本発明者らは、Ｃａ2+過剰負荷の発現のメカニズムに関与することが報告されているｎｏｎ−Ｌ型Ｃａ2+チャネル及びＮａ+チャネル［Ｐ．Ｊ．Ｐａｕｗｅｌｓら：Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，４８，１８８１（１９９１）］の阻害作用を指標として化合物のスクリーニングを行った。
その結果、一般式（Ｉ）：
0003897360.tif 000002
［式中、Ｑは式：
Ｒ−Ａ−Ｂ−
（式中、Ｒは水素原子、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、もしくは置換されていてもよいベンゾイル基を示し、
Ａは結合手、シクロアルキレン基、低級アルキル基で置換されていてもよいアルケニレン基、ジアルコキシメチレン基もしくはヒドロキシイミノメチレン基を示し、
Ｂは水酸基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルキレン基を示す）で表される基、
式：
0003897360.tif 000003
（式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、もしくは水酸基を示す）で表される基、又は
式：
0003897360.tif 000004
（式中、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基もしくは水酸基を示す）で表される基
を示し、
Ｘは酸素原子またはメチレン基を示し、Ｘとベンゼン環との置換様式はパラであり、
Ｅ及びＹは同一または異なっていてもよく、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、
点線は結合の存在または不存在を示し、点線の結合が存在する場合には、Ｚは炭素原子を示し、点線の結合が存在しない場合、ＺはＣＨまたは窒素原子を示す］
で表される化合物が、ｎｏｎ−Ｌ型Ｃａ2+チャネルの一種であるＴ型Ｃａ2+チャネル及びＮａ+チャネルの強力な阻害作用を有し、種々の動物モデルに於ても有効であることを見出し、本発明を完成するに到った。
発明を実施するための最良の形態
脳循環改善剤として用いられているフルナリジン［Ｐ．Ｊ．Ｐａｕｗｅｌｓら：Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，４８，１８８１（１９９１）；Ｇ．Ｅ．Ｂｉｌｌｍａｎ：Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２１２，２３１（１９９２）］は、ドパミンＤ2受容体遮断作用に基づくパーキンソン氏病症状の発現が副作用として問題となっており、使用上の大きな欠点となっているが、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、フルナリジンの副作用の成因となるドパミンＤ2受容体に対して極めて低親和性であることもわかった。
本発明において、虚血性疾患としては、脳虚血性疾患、例えば、脳梗塞、脳出血、一過性脳虚血、くも膜下出血、頭部外傷、脳手術後遺症、脳動脈硬化後遺症等の脳内の機能性及び器質性疾患、虚血性心疾患、例えば、異形狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、ＰＴＣＡ／ＰＴＣＲ／ＣＡＢＧ等による血行再建術に伴う心臓血管系障害、重症不整脈等の心筋虚血再灌流障害、その他、臓器移植時の移植臓器障害、手術時の臓器の一時的血流遮断が挙げられる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、下記の一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）及び（Ｉｉ）の化合物を包含する。
一般式（Ｉａ）：
0003897360.tif 000005
（式中、Ｑは式Ｒ−Ａ−Ｂ−、または式
0003897360.tif 000006
で表される基を示し、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びＹは前記定義の通りである）
において、Ｒで示される、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基または置換されていてもよいベンゾイル基の好ましい置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基が挙げられる。ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
Ａで示されるシクロアルキレン基としては、１，１−シクロプロピレン基、１，２−シクロプロピレン基、１，１−シクロブチレン基、１，１−シクロペンチレン基、１，１−シクロヘキシレン基等の、好ましくは炭素数３〜６のシクロアルキレン基、特に好ましくは、１，１−シクロプロピレン基、１，２−シクロプロピレン基が挙げられ、低級アルキル基で置換されていてもよいアルケニレン基のアルケニレン基の好ましい例としては、ビニレン基、ブラジエニレン基等の、好ましくは炭素数２〜４のアルケニレン基、特に好ましくはビニレン基が挙げられ、低級アルキル基で置換されていてもよいアルケニレン基の低級アルキル基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基が挙げられ、ジアルコキシメチレン基のアルコキシ基の好ましい例としては、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基が挙げられ、またジアルコキシメチレン基はエチレンアセタール等の環状アセタール構造であってもよい。
Ｂで示される水酸基またはアルコキシ基で置換されていてもよいアルキレン基のアルキレン基の好ましい例としては、メチレン基、ジメチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、メチルメチレン基、プロピレン基、シクロプロピルメチレン基等の、好ましくは炭素数１〜６の分岐していてもよいアルキレン基、特に好ましくはメチレン基、ジメチレン基、テトラメチレン基、シクロプロピルメチレン基が挙げられる。アルコキシ基で置換されていてもよいアルキレン基のアルコキシ基の好ましい例としては、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基が挙げられる。
Ｒ1またはＲ2で示されるハロゲン原子の好ましい例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられ、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基の好ましい例としては、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基が挙げられ、アルコキシ基の好ましい例としては、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基が挙げられる。ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
ＥまたはＹで示されるハロゲン原子の好ましい例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられ、アルコキシ基の好ましい例としては、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基が挙げられ、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基の好ましい例としては、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基が挙げられる。ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
Ｘとベンゼン環との置換様式はパラである。
一般式（Ｉｂ）：
0003897360.tif 000007
（式中、Ｑは式Ｒ−Ａ−Ｂ−、または式
0003897360.tif 000008
で表される基を示し、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びＹは前記定義の通りである）
において、Ｒで示される、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基または置換されていてもよいベンゾイル基の好ましい置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基が挙げられる。ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
Ａで示されるシクロアルキレン基としては、１，１−シクロプロピレン基、１，２−シクロプロピレン基、１，１−シクロブチレン基、１，１−シクロペンチレン基、１，１−シクロヘキシレン基等の、好ましくは炭素数３〜６のシクロアルキレン基、特に好ましくは、１，１−シクロプロピレン基、１，２−シクロプロピレン基が挙げられ、低級アルキル基で置換されていてもよいアルケニレン基のアルケニレン基の好ましい例としては、ビニレン基、ブラジエニレン基等の、好ましくは炭素数２〜４のアルケニレン基、特に好ましくはビニレン基が挙げられ、低級アルキル基で置換されていてもよいアルケニレン基の低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基が挙げられ、ジアルコキシメチレン基のアルコキシ基の好ましい例としては、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基が挙げられ、またジアルコキシメチレン基はエチレンアセタール等の環状アセタール構造であってもよい。
Ｂで示される水酸基またはアルコキシ基で置換されていてもよいアルキレン基のアルキレン基の好ましい例としては、メチレン基、ジメチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、メチルメチレン基、プロピレン基、シクロプロピルメチレン基等の、好ましくは炭素数１〜６の分岐していてもよいアルキレン基、特に好ましくはメチレン基、ジメチレン基、テトラメチレン基、シクロプロピルメチレン基が挙げられる。アルコキシ基で置換されていてもよいアルキレン基のアルコキシ基の好ましい例としては、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基が挙げられる。
Ｒ1またはＲ2で示されるハロゲン原子の好ましい例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられ、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基の好ましい例としては、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基が挙げられ、アルコキシ基の好ましい例としては、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基が挙げられる。ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
ＥまたはＹで示されるハロゲン原子の好ましい例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられ、アルコキシ基の好ましい例としては、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基が挙げられ、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基の好ましい例としては、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基が挙げられる。ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
Ｘとベンゼン環との置換様式はパラである。
一般式（Ｉｃ）：
0003897360.tif 000009
（式中、Ｑは式Ｒ−Ａ−Ｂ−、または式
0003897360.tif 000010
で表される基を示し、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びＹは前記定義の通りである）
において、Ｒで示される、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基または置換されていてもよいベンゾイル基の好ましい置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基が挙げられる。ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
Ａで示されるシクロアルキレン基としては、１，１−シクロプロピレン基、１，２−シクロプロピレン基、１，１−シクロブチレン基、１，１−シクロペンチレン基、１，１−シクロヘキシレン基等の、好ましくは炭素数３〜６のシクロアルキレン基、特に好ましくは、１，１−シクロプロピレン基、１，２−シクロプロピレン基が挙げられ、低級アルキル基で置換されていてもよいアルケニレン基のアルケニレン基の好ましい例としては、ビニレン基、ブラジエニレン基等の、好ましくは炭素数２〜４のアルケニレン基、特に好ましくはビニレン基が挙げられ、低級アルキル基で置換されていてもよいアルケニレン基の低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基が挙げられ、ジアルコキシメチレン基のアルコキシ基の好ましい例としては、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基が挙げられ、またジアルコキシメチレン基はエチレンアセタール等の環状アセタール構造であってもよい。
Ｂで示される水酸基またはアルコキシ基で置換されていてもよいアルキレン基のアルキレン基の好ましい例としては、メチレン基、ジメチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、メチルメチレン基、プロピレン基、シクロプロピルメチレン基等の、好ましくは炭素数１〜６の分岐していてもよいアルキレン基、特に好ましくはメチレン基、ジメチレン基、テトラメチレン基、シクロプロピルメチレン基が挙げられる。アルコキシ基で置換されていてもよいアルキレン基のアルコキシ基の好ましい例としては、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基が挙げられる。
Ｒ1またはＲ2で示されるハロゲン原子の好ましい例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられ、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基の好ましい例としては、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基が挙げられ、アルコキシ基の好ましい例としては、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基が挙げられる。ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
ＥまたはＹで示されるハロゲン原子の好ましい例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられ、アルコキシ基の好ましい例としては、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基が挙げられ、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基の好ましい例としては、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基が挙げられる。ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
Ｘとベンゼン環との置換様式はパラである。
一般式（Ｉｄ）：
0003897360.tif 000011
（式中、Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、または水酸基を示し、Ｒ4、Ｒ5は同一または異なって水素原子もしくは低級アルキル基であるか、または一緒になって−Ｏ−を示し、Ｒ6は水素原子、水酸基、アルコキシ基またはアルキル基を示し、ｎは１から６の整数を示し、Ｅ、Ｘ及びＹは前記定義の通りである。）
においてＲ3で示されるハロゲン原子の好ましい例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられ、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基の好ましい例としては、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基が挙げられ、アルコキシ基の好ましい例としては、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基が挙げられる。ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。Ｒ4またはＲ5で示される低級アルキル基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基が挙げられる。Ｒ6で示されるアルコキシ基の好ましい例として、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基が挙げられ、アルキル基の好ましい例としてはメチル基、エチル基、プロピル基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基が挙げられる。
ｎで示される１から６の整数の好ましい例としては１、２、３である。
Ｘとベンゼン環との置換様式はパラである。
一般式（Ｉｅ）：
0003897360.tif 000012
（式中、Ｅ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ、Ｙ及びｎは前記定義の通りである）
においてＲ3で示されるハロゲン原子の好ましい例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられ、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基の好ましい例としては、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基が挙げられ、アルコキシ基の好ましい例としては、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基が挙げられる。ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。Ｒ4またはＲ5で示される低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基が挙げられる。Ｒ6で示されるアルコキシ基の好ましい例として、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基が挙げられ、アルキル基の好ましい例としてはメチル基、エチル基、プロピル基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基が挙げられる。
ｎで示される１から６の整数の好ましい例としては１、２、３である。
Ｘとベンゼン環との置換様式はパラである。
一般式（Ｉｆ）：
0003897360.tif 000013
（式中、Ｅ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ、Ｙ及びｎは前記定義の通りである）
においてＲ3で示されるハロゲン原子の好ましい例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられ、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基の好ましい例としては、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基が挙げられ、アルコキシ基の好ましい例としては、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基が挙げられる。ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。Ｒ4またはＲ5で示される低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基が挙げられる。Ｒ6で示されるアルコキシ基の好ましい例として、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基が挙げられ、アルキル基の好ましい例としてはメチル基、エチル基、プロピル基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基が挙げられる。
ｎで示される１から６の整数の好ましい例としては１、２、３である。
Ｘとベンゼン環との置換様式はパラである。
一般式（Ｉｇ）：
0003897360.tif 000014
（式中、Ｒ7は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、または水酸基を示し、Ｒ8、Ｒ9は同一または異なって水素原子、アルキル基、または一緒になってメチレン基を示し、Ｒ10は水素原子、水酸基、アルコキシ基またはアルキル基を示し、ｍは０から６の整数を示し、Ｅ、Ｘ及びＹは前記定義の通りである。）
において、Ｒ7で示されるハロゲン原子の好ましい例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられ、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基の好ましい例としては、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基が挙げられ、アルコキシ基の好ましい例としては、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基が挙げられる。ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。Ｒ8またはＲ9で示されるアルキル基の好ましい例としてはメチル基、エチル基、プロピル基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基が挙げられる。Ｒ10で示されるアルコキシ基の好ましい例として、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基が挙げられ、アルキル基の好ましい例としてはメチル基、エチル基、プロピル基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基が挙げられる。
ｍで示される０から６の整数の好ましい例としては０、１、２、３、４である。
Ｘとベンゼン環との置換様式はパラである。
一般式（Ｉｈ）：
0003897360.tif 000015
（式中、Ｅ、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｘ、Ｙ及びｍは前記定義の通りである）
において、Ｒ7で示されるハロゲン原子の好ましい例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられ、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基の好ましい例としては、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基が挙げられ、アルコキシ基の好ましい例としては、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基が挙げられる。ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。Ｒ8またはＲ9で示されるアルキル基の好ましい例としてはメチル基、エチル基、プロピル基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基が挙げられる。Ｒ10で示されるアルコキシ基の好ましい例として、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基が挙げられ、アルキル基の好ましい例としてはメチル基、エチル基、プロピル基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基が挙げられる。
ｍで示される０から６の整数の好ましい例としては０、１、２、３、４である。
Ｘとベンゼン環との置換様式はパラである。
一般式（Ｉｉ）：
0003897360.tif 000016
（式中、Ｅ、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｘ、Ｙ及びｍは前記定義の通りである）
において、Ｒ7で示されるハロゲン原子の好ましい例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられ、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基の好ましい例としては、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基が挙げられ、アルコキシ基の好ましい例としては、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基が挙げられる。ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。Ｒ8またはＲ9で示されるアルキル基の好ましい例としてはメチル基、エチル基、プロピル基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基が挙げられる。Ｒ10で示されるアルコキシ基の好ましい例として、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基が挙げられ、アルキル基の好ましい例としてはメチル基、エチル基、プロピル基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基が挙げられる。
ｍで示される０から６の整数の好ましい例としては０、１、２、３、４である。
Ｘとベンゼン環との置換様式はパラである。
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、特に好ましい例を列挙すれば以下の通りである。
0003897360.tif 000017
0003897360.tif 000018
0003897360.tif 000019
0003897360.tif 000020
0003897360.tif 000021
0003897360.tif 000022
（上記式中、Ａｒは置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｅ、Ｘ及びＹは前記定義の通りである）
また、本発明は、一般式（Ｉ’）：
0003897360.tif 000023
［式中、Ｑ’は式：
Ｒ’−Ａ−Ｂ−
（式中、Ｒ’は置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基もしくは置換されていてもよいベンゾイル基を示し、
Ａは結合手、シクロアルキレン基、低級アルキル基で置換されていてもよいアルケニレン基、ジアルコキシメチレン基もしくはヒドロキシイミノメチレン基を示し、
Ｂは水酸基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルキレン基を示す）で表される基、
式：
0003897360.tif 000024
（式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基もしくは水酸基を示す）で表される基、または
式：
0003897360.tif 000025
（式中、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基もしくは水酸基を示す）で表される基
を示し、
Ｘとベンゼン環との置換様式はパラであり、
Ｅ及びＹは同一または異なっていてもよく、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、
点線は結合の存在または不存在を示し、点線の結合が存在する場合、Ｚは炭素原子を示し、点線の結合が存在しない場合、ＺはＣＨまたは窒素原子を示し、
Ｚが炭素原子またはＣＨ、Ｘがメチレン基、Ａが結合手及びＢが無置換のアルキレン基のときはＲ’は無置換のフェニル基を示さない］
で表される化合物及びその塩を提供する。
Ｒ’で示される置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、または置換されていてもよいベンゾイル基の好ましい置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基が挙げられる。ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
Ａで示されるシクロアルキレン基、低級アルキル基で置換されていてもよいアルケニレン基またはジアルコキシメチレン基の好ましい例、Ｂで示される水酸基またはアルコキシ基で置換されていてもよいアルキレン基の好ましい例、ＥまたはＹで示されるハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基の好ましい例、及びＲ1、Ｒ2で示されるハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基の好ましい例は、それぞれ前記一般式（Ｉ）におけるＡ、Ｂ、Ｅ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2と同じである。
本発明は、更に、一般式（Ｉ’’）：
0003897360.tif 000026
［式中、Ｑ’は式：
Ｒ’−Ａ−Ｂ−
（式中、Ｒ’は置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、または置換されていてもよいベンゾイル基を示し、
Ａは結合手、シクロアルキレン基、低級アルキル基で置換されていてもよいアルケニレン基、ジアルコキシメチレン基またはヒドロキシイミノメチレン基を示し、
Ｂは水酸基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいアルキレン基を示す）で表される基、
または
式：
0003897360.tif 000027
（式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、または水酸基を示す）で表される基、または
式：
0003897360.tif 000028
（式中、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、または水酸基を示す）で表される基
を示し、
Ｘとベンゼン環との置換様式はパラであり、
Ｅ及びＹは同一または異なっていてもよく、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、
点線は結合の存在または不存在を示し、Ｘがメチレン基、Ａが結合手及びＢが無置換のアルキレン基のときはＲ’は無置換のフェニル基を示さない］
で表される化合物及びその塩を提供する。
Ｒ’で示される置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、または置換されていてもよいベンゾイル基の好ましい置換基の例、Ａで示されるシクロアルキレン基、低級アルキル基で置換されていてもよいアルケニレン基またはジアルコキシメチレン基の好ましい例、Ｂで示される水酸基またはアルコキシ基で置換されていてもよいアルキレン基の好ましい例、ＥまたはＹで示されるハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基の好ましい例、及びＲ1、Ｒ2で示されるハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基の好ましい例は、それぞれ前記一般式（Ｉ’）におけるＲ’、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2と同じである。
一般式（Ｉ’’）で示される化合物は下記の一般式（Ｉ’’ａ）（Ｉ’’ｂ）の化合物を包含する。
一般式（Ｉ’’ａ）：
0003897360.tif 000029
（式中、Ｑ’、Ｅ、Ｘ、及びＹは前記定義の通りである。）
一般式（Ｉ’’ｂ）：
0003897360.tif 000030
（式中、Ｑ’、Ｅ、Ｘ、及びＹは前記定義の通りである。）
本発明は、更にまた、一般式（Ｉ’’’）：
0003897360.tif 000031
［式中、Ｑ’は式：
Ｒ’−Ａ−Ｂ−
（Ｒ’は置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基もしくは置換されていてもよいベンゾイル基を示し、
Ａは結合手、シクロアルキレン基、低級アルキル基で置換されていてもよいアルケニレン基、ジアルコキシメチレン基またはヒドロキシイミノメチレン基を示し、
Ｂは水酸基またはアルコキシ基で置換されていてもよいアルキレン基を示す）で表される基、
式：
0003897360.tif 000032
（式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、または水酸基を示す）で表される基または
式：
0003897360.tif 000033
（式中、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、または水酸基を示す）で表される基
を示し、
Ｘとベンゼン環との置換様式はパラであり、
Ｅ及びＹは同一または異なっていてもよく、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示す］
で表される化合物及びその塩を提供する。
Ｒ’で示される置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、または置換されていてもよいベンゾイル基の好ましい置換基の例、Ａで示されるシクロアルキレン基、低級アルキル基で置換されていてもよいアルケニレン基またはジアルコキシメチレン基の好ましい例、Ｂで示される水酸基またはアルコキシ基で置換されていてもよいアルキレン基の好ましい例、ＥまたはＹで示されるハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基の好ましい例、及びＲ1、Ｒ2で示されるハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基の好ましい例は、それぞれ前記一般式（Ｉ’）におけるＲ’、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2と同じである。
本発明の一般式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）及び（Ｉ’’’）で表される化合物には異性体が存在するものが含まれるが、本発明においてはこれらの全ての個々の異性体及びそれらの混合物を含む。例えば一般式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）及び（Ｉ’’’）中、Ｂが水酸基またはアルコキシ基で置換されたアルキレン基を示す場合、２種類の光学異性体が存在し、Ａがヒドロキシイミノメチレン基を示す場合及び低級アルキル基で置換されていてもよいアルケニレン基を示す場合、（Ｅ）体、（Ｚ）体の２種類の幾何異性体が存在するが、本発明化合物はこれら全ての組み合わせによる個々の異性体及びそれらの混合物を含む。
本発明に従えば、また一般式（ＩＩａ）：
一般式（ＩＩａ）：
0003897360.tif 000034
（式中、Ｅ及びＹは、同一または異なっていてもよく、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、点線は結合の存在または不存在を示し、ピペリジン環またはテトラヒドロピリジン環に結合するベンゼン環と基−ＯＣ6Ｈ4Ｙとの置換様式はパラを示す。）
で表される化合物が提供される。
本発明に従えば、また一般式（ＩＩｂ）：
0003897360.tif 000035
（式中、Ｅは水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｙ’は水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、テトラヒドロピリジン環に結合するベンゼン環と基−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｙ’との置換様式はオルト、メタまたはパラを示す）
で表される化合物が提供される。
本発明に従えば、また一般式（ＩＩｃ）：
0003897360.tif 000036
（式中、Ｅは水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｙ’は水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、ピペリジン環に結合するベンゼン環と基−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｙ’との置換様式はメタまたはパラを示す）
で表される化合物が提供される。
本発明に従えば、更に、一般式（ＩＩＩａ）：
0003897360.tif 000037
（式中、Ｅ及びＹは、同一または異なっていてもよく、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示す）
で表される化合物が提供される。
本発明に従えば、更にまた、一般式（ＩＩＩｂ）：
0003897360.tif 000038
（式中、Ｅ及びＹは、同一または異なっていてもよく、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示す）
で表される化合物が提供される。
本発明の一般式（Ｉ）、（Ｉ’）及び（Ｉ’’）中、Ｚが炭素原子を示す化合物（Ｉａ）、（Ｉｄ）、（Ｉｇ）及び（Ｉ’’ａ）、またはＺがＣＨを示す化合物（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、（Ｉｈ）及び（Ｉ’’ｂ）は一般式（ＩＩ）：
0003897360.tif 000039
（式中、Ｅ及びＹは同一または異なっていてもよく、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、点線は結合の存在または不存在を示す）
で表される化合物から合成できる。
化合物（ＩＩ）は、一般式（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）及び（ＩＩｇ）で説明される。
一般式（ＩＩｄ）：
0003897360.tif 000040
（式中、Ｅ及びＹは前記定義の通りである）
において、ＥまたはＹで示されるハロゲン原子の好ましい例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられ、アルコキシ基の好ましい例としては、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基が挙げられ、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基の好ましい例としては、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基が挙げられる。ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。テトラヒドロピリジン環に結合するベンゼン環と基−ＯＣ6Ｈ4Ｙとの置換様式は、オルト、メタまたはパラであり、好ましくは、パラである。
一般式（ＩＩｅ）：
0003897360.tif 000041
（式中、Ｅ及びＹは前記定義の通りである）
において、ＥまたはＹで示されるハロゲン原子の好ましい例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられ、アルコキシ基の好ましい例としては、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基が挙げられ、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基の好ましい例としては、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基が挙げられる。ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。ピペリジン環に結合するベンゼン環と基−ＯＣ6Ｈ4Ｙとの置換様式は、オルト、メタまたはパラであり、好ましくは、パラである。
一般式（ＩＩｆ）：
0003897360.tif 000042
（式中、Ｅ及びＹは前記定義の通りである）
において、ＥまたはＹで示されるハロゲン原子の好ましい例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられ、アルコキシ基の好ましい例としては、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基が挙げられ、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基の好ましい例としては、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基が挙げられる。ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。テトラヒドロピリジン環に結合するベンゼン環と基−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｙとの置換様式は、オルト、メタまたはパラであり、好ましくは、メタまたはパラである。
一般式（ＩＩｇ）：
0003897360.tif 000043
（式中、Ｅ及びＹは前記定義の通りである）
において、ＥまたはＹで示されるハロゲン原子の好ましい例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられ、アルコキシ基の好ましい例としては、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルコキシ基が挙げられ、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基の好ましい例としては、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等の炭素数１〜５の分岐していてもよいアルキル基が挙げられる。ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。ピペリジン環に結合するベンゼン環と基−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｙとの置換様式は、オルト、メタまたはパラであり、好ましくは、メタまたはパラである。
一般式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）または（Ｉ’’’）で表される化合物は、例えば以下の様にして合成することができる。以下、それらの方法を順次説明する。
一般式（Ｉ）、（Ｉ’）及び（Ｉ’’）中、Ｚが炭素原子を示す化合物（Ｉａ）、（Ｉｄ）、（Ｉｇ）及び（Ｉ’’ａ）、（Ｉｆ）、またはＺがＣＨを示す化合物（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、（Ｉｈ）及び（Ｉ’’ｂ）、（Ｉｇ）については、次のようにして得ることができる。
公知の出発原料（ＩＶ）から化合物（ＩＩｈ）を得（工程１）、次いで化合物（ＩＩｈ）より化合物（ＩＩｉ）を得る（工程２）。化合物（ＩＩｈ）より化合物（Ｉａ）、（Ｉｄ）、（Ｉｇ）または（Ｉ’’ａ）を得（工程３）、化合物（ＩＩｉ）より化合物（Ｉｂ）、（Ｉｅ）、（Ｉｈ）または（Ｉ’’ｂ）を得ることができる（工程４）。
一般式（Ｉ）、（Ｉ’）及び（Ｉ’’）中、Ａがアルケニレン基を示すものについては、化合物（ＩＩｈ）より化合物（Ｉｊ）（工程５）、化合物（ＩＩｉ）より化合物（Ｉｋ）を得ることができる（工程６）。
一般式（Ｉ）、（Ｉ’）及び（Ｉ’’）中、Ｂが水酸基で置換されたアルキレン基を示すものについては、化合物（ＩＩｈ）より、化合物（ＩＩ）を得（工程７）、化合物（ＩＩｉ）より化合物（Ｉｍ）を得ることができる（工程８）。
一般式（Ｉ）、（Ｉ’）及び（Ｉ’’）中、Ｂがメチレン基を示すものについては、化合物（ＩＩｈ）より、化合物（Ｉｎ）を得（工程９）、化合物（ＩＩｉ）より、化合物（Ｉｏ）を得ることができる（工程１０）。
また、一般式（Ｉ）中、Ｚが窒素原子を示す化合物（Ｉｃ）、（Ｉｆ）もしくは（Ｉｉ）または一般式（Ｉ’）中Ｚが窒素原子を示す化合物（Ｉ’’’）については、公知の出発原料（Ｘ）から得ることができる（工程１１）。
工程１：
公知の出発原料である（ＩＶ）から化合物（ＩＩｈ）が下記方法により合成できる。
0003897360.tif 000044
（式中、Ｅ、Ｘ及びＹは前記定義の通りであり、Ｅ’およびＹ’’は同一または異なっていてもよく水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｄはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはアセチル基を示す）
すなわち、一般式（ＩＶ）で表される臭化アリール誘導体を常法により対応するアリールグリニャール試薬またはアリールリチウム試薬に変換後、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、トルエン等の反応に関与しない溶媒中、−１００〜５０℃、好ましくは−７８℃〜室温で１〜１．５当量の公知の出発原料Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン、Ｎ−エトキシカルボニル−４−ピペリドンまたはＮ−アセチル−４−ピペリドンと１〜６時間反応させることにより、一般式（Ｖ）で表される化合物が得られる。
本反応に用いる出発物質（ＩＶ）は、マーチンら［Ｌ．Ｍａｒｔｉｎら：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２２，１３４７（１９７９）］に記載されている公知化合物か、あるいは同様の方法で合成できるものである。例えば、４−ブロモジフェニルエーテル、４−ブロモフェニルエーテル、２−ブロモジフェニルメタン、３−ブロモジフェニルメタン、４−ブロモジフェニルメタン、２−ブロモ−４’−フルオロジフェニルメタン、３−ブロモ−４’−フルオロジフェニルメタン、４−ブロモ−４’−フルオロジフェニルメタン、２−ブロモ−４’−クロロジフェニルメタン、３−ブロモ−４’−クロロジフェニルメタン、４−ブロモ−４’−クロロジフェニルメタン、２−ブロモ−４’−メトキシジフェニルメタン、３−ブロモ−４’−メトキシジフェニルメタン、４−ブロモ−４’−メトキシジフェニルメタン、２−ブロモ−４’−トリフルオロメチルジフェニルメタン、３−ブロモ−４’−トリフルオロメチルジフェニルメタン、４−ブロモ−４’−トリフルオロメチルジフェニルメタン、３−ブロモ−４−フルオロジフェニルメタン、３−ブロモ−４，４’−ジフルオロジフェニルメタン、３−ブロモ−４−フルオロ−４’−クロロジフェニルメタン、３−ブロモ−４−フルオロ−４’−メトキシジフェニルメタン、３−ブロモ−４’−フルオロ−４’−トリフルオロメチルジフェニルメタン、３−ブロモ−４−メトキシジフェニルメタン、３−ブロモ−４−メトキシ−４’−フルオロジフェニルメタン、３−ブロモ−４−メトキシ−４’−クロロジフェニルメタン、３−ブロモ−４，４’−ジメトキシジフェニルメタン、３−ブロモ−４−メトキシ−４’−トリフルオロメチルジフェニルメタン、５−ブロモ−２−メトキシジフェニルメタン、５−ブロモ−２−メトキシ−４’−フルオロジフェニルメタン、５−ブロモ−２−メトキシ−４’−クロロジフェニルメタン、５−ブロモ−２，４’−ジメトキシジフェニルメタン、５−ブロモ−２−メトキシ−４’−トリフルオロメチルジフェニルメタン等を用いることができる。
また、グリニャール試薬及び有機リチウム試薬を調製する条件としては、「コンペンディウム  フォア  オーガニック  シンセシス（Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ：Ａ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社）等に記載の多様な方法を利用することができる。
上記の反応で得られた化合物は、そのまま次工程に用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィー等により精製してから利用してもよい。
次に、得られた化合物（Ｖ）を無溶媒条件下またはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、水、メタノール、エタノール等の反応に関与しない溶媒中、−２０〜１５０℃、好ましくは０〜８０℃で１〜２０当量の酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸または塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸で１〜１２時間処理することにより、あるいは化合物（Ｖ）をベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等の反応に関与しない溶媒中、必要に応じてトリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃で１〜５当量の塩化チオニル、塩化メタンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、塩化ｐ−トルエンスルホニル、オキシ塩化リン等の酸塩化物誘導体と１〜６時間反応させた後、上記と同様の酸処理による操作を行うことにより、一般式（ＩＩｈ）で表される化合物が得られる。更に、一般式（ＩＩｈ）中、ＥまたはＹが水酸基を示す化合物は、一般式（ＩＩｈ）中、ＥまたはＹがアルコキシ基である化合物を「プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｅｌｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社）等に記載の多様な方法を利用して脱アルキル化をすることにより得ることができる。
工程２：
工程１で得られた化合物（ＩＩｈ）を還元することにより化合物（ＩＩｉ）を合成することができる。
0003897360.tif 000045
（式中、Ｅ、Ｘ及びＹは前記定義の通りである）
すなわち、工程１で得られた化合物（ＩＩｈ）を、パラジウム炭素、白金等の触媒の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチル等の反応に関与しない溶媒中、室温で水素添加することにより、一般式（ＩＩｉ）で表される化合物へ変換することができる。また、本反応に於ては、必要に応じて酢酸、塩酸等の酸を添加してもよい。
工程３：
工程１で得られた化合物（ＩＩｈ）に化合物（ＶＩ）または（ＶＩ’）を反応させることによって、一般式（Ｉ）、（Ｉ’）及び（Ｉ’’）中、Ｚが炭素原子である化合物（Ｉａ）、（Ｉｄ）、（Ｉｇ）または（Ｉ’’ａ）を合成することができる。
0003897360.tif 000046
（式中、Ｑ、Ｑ’、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、ｍ及びｎは前記定義の通りであり、Ｗはアミノ基と容易に交換しうる基を示す）
すなわち、工程１で得られた化合物（ＩＩｈ）をテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の反応に関与しない溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基またはナトリウム、カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム等の無機塩基の存在下、−２０〜１５０℃、好ましくは室温〜１００℃で１〜１．５当量の化合物（ＶＩ）または（ＶＩ’）と１〜２４時間反応させることにより、一般式（Ｉａ）、（Ｉｄ）、（Ｉｇ）または（Ｉ’’ａ）で表されるテトラヒドロピリジン誘導体が得られる。また、本反応に於ては、必要に応じてヨウ化ナトリウムまたはヨウ化テトラブチルアンモニウムを添加してもよい。
Ｗは、アミノ基と容易に交換する脱離基であり、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基のようなアルキルスルホニルオキシ基またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基のようなアリールスルホニルオキシ基等が例示される。
本反応に用いる化合物（ＶＩ）または（ＶＩ’）としては、市販または公知の化合物を用いることができ、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化シンナミル、３−ブロモ−２−メチル−１−フェニル−１−プロペン、臭化４−フルオロシンナミル、臭化（２，３，４−トリメトキシ）シンナミル、１−ブロモ−３−フェニルプロパン、（１−ブロモエチル）ベンゼン、（２−ブロモエチル）ベンゼン、臭化４−メトキシシンナミル、臭化２−（４−フルオロフェニル）オキシエチル、臭化２−フェニルオキシエチル、臭化４−（４−フルオロフェニル）オキシブチル、臭化４−フェニルオキシブチル、臭化２−フェニルオキシプロピル、臭化ｔｒａｎｓ−（２−フェニル）シクロプロピルメチル、臭化１−フェニル−１−シクロプロピルメチル、臭化１−フェニル−１−シクロプロパンメチル、臭化１−フェニル−１−シクロペンタンメチル、臭化フェナシル、２−ブロモ−４’−メトキシアセトフェノン、２−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノン、２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノン、２−ブロモプロピオフェノン、２−ブロモ−２’，４’−ジメトキシアセトフェノン、２−ブロモ−２’，５’−ジメトキシアセトフェノン、２−ブロモ−４’−メチルアセトフェノン、４−クロロブチロフェノン、４−クロロ−４’−フルオロブチロフェノン、２−ブロモメチル−２−フェニル−１，３−ジオキソラン、２−ブロモメチル−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン、２−ブロモメチル−２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン、２−ブロモメチル−２−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジオキソラン、２−（１−ブロモエチル）−２−フェニル−１，３−ジオキソラン、２−ブロモメチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−ジオキソラン、２−ブロモメチル−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−１，３−ジオキソラン、２−ブロモメチル−２−（２，５−ジメトキシフェニル）−１，３−ジオキソラン、塩化２，３，４−トリメトキシベンジル、臭化ベンジル、臭化４−フルオロベンジル、臭化２−フルオロベンジル、臭化３−フルオロベンジル、臭化４−（トリフルオロメチル）ベンジル、臭化２−（トリフルオロメチル）ベンジル、臭化３−（トリフルオロメチル）ベンジル、２−ブロモ−１−インダノン、２−ブロモメチルベンゾフラン、（２−ブロモ−１−ヒドロキシイミノエチル）ベンゼン、塩化３−メトキシベンジル、塩化４−メトキシベンジル、塩化シンナミル、（２−ブロモ−１−メトキシエチル）ベンゼン、臭化１−（４−クロロフェニル）シクロブタンメチル、臭化１−（４−クロロフェニル）シクロペンタンメチル、臭化１−（４−メトキシフェニル）シクロペンタンメチル、（２−ブロモ−１，１−ジエトキシエチル）ベンゼン、等を用いることができる。
また、一般式（Ｉａ）、（Ｉ’’ａ）中、Ａがヒドロキシイミノメチレン基である化合物は、本工程で得られた対応するケトン体を、ピリジン、水、アルコール、水／アルコール等の溶媒中、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下、ヒドロキシアミンまたはその酸付加塩と反応させることによっても得ることができる。また、一般式（Ｉａ）及び（Ｉ’’ａ）中、Ｂが水酸基で置換されたアルキレン基である化合物は、本工程で得られた対応するケトン体を、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジブチルアルミニウム、ボラン等の金属還元試薬により還元するか、あるいは、触媒量のパラジウム炭素、白金等の存在下、接触水酸添加することによっても得ることができる。
工程４：
工程２で得られた化合物（ＩＩｉ）に化合物（ＶＩ）を工程３と同様の方法で反応させることによって、一般式（Ｉ）、（Ｉ’）及び（Ｉ’’）中、ＺがＣＨである化合物（Ｉｂ）：
0003897360.tif 000047
化合物（Ｉｅ）：
0003897360.tif 000048
化合物（Ｉｈ）：
0003897360.tif 000049
化合物（Ｉ’’ｂ）：
0003897360.tif 000050
（式中、Ｑ’、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、ｎ及びｍは前記定義の通りである）
を合成することができる。
工程５：
工程１で得られた化合物（ＩＩｈ）から、一般式（Ｉ）、（Ｉ’）及び（Ｉ’’）中、Ａがアルケニレン基、Ｚが炭素原子である化合物（Ｉｊ）を合成することができる。
0003897360.tif 000051
（式中、Ｅ、Ｘ及びＹは前記定義の通りであり、Ｒ’’は置換されていてもよいフェニル基を示す）
すなわち、工程１で得られた化合物（ＩＩｈ）とケイ皮酸誘導体（ＶＩＩ）を常法により縮合して一般式（ＶＩＩＩ）で表されるアミド誘導体へ変換後、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等の反応に関与しない溶媒中、−１００〜８０℃、好ましくは−７８℃〜室温で１〜５当量の水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムにて１〜１２時間還元することによっても行うことができる。
上記のアミド化反応の条件としては、「コンペンディウム  フォア  オーガニック  シンセンス（Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ：Ａ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社）等に記載の多様な方法を利用することができる。例えば、ケイ皮酸誘導体（ＶＩＩ）を必要に応じて有機または無機塩基の存在下、ジエチルリン酸シアニド（ＤＥＰＣ）、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、２−ヨード−１−メチルピリジニウムヨージド等で処理する方法、ケイ皮酸誘導体（ＶＩＩ）を常法により酸ハロゲン化物、対称酸無水物、混合酸無水物等の活性エステル等とした後、化合物（ＩＩｈ）と縮合することにより得ることができる。
本反応に用いるケイ皮酸誘導体（ＶＩＩ）としては市販または公知の化合物を用いることができ、例えば、桂皮酸、２，３，４−トリメトキシ桂皮酸、α−メチル桂皮酸、
４−ヒドロキシ−３−メトキシ桂皮酸、３−ヒドロキシ−４−メトキシ桂皮酸、４−クロロ桂皮酸、３−クロロ−桂皮酸、２−クロロ桂皮酸、４−フルオロ桂皮酸、３−フルオロ桂皮酸、２−フルオロ桂皮酸、３，４，５−トリメトキシ桂皮酸、２−（トリフルオロメチル）桂皮酸、３−（トリフルオロメチル）桂皮酸、４−（トリフルオロメチル）桂皮酸、２−ヒドロキシ桂皮酸、３−ヒドロキシ桂皮酸、４−ヒドロキシ桂皮酸、２−メトキシ桂皮酸、３−メトキシ桂皮酸、４−メトキシ桂皮酸、２，６−ジフルオロ桂皮酸、２，４−ジフルオロ桂皮酸、２，５−ジフルオロ桂皮酸、３，４−ジフルオロ桂皮酸、３，５−ジフルオロ桂皮酸、２，６−ジクロロ桂皮酸、２，４−ジクロロ桂皮酸、３，４−ジクロロ桂皮酸、２，３−ジメトキシ桂皮酸、２，４−ジメトキシ桂皮酸、２，５−ジメトキシ桂皮酸、３，４−ジメトキシ桂皮酸、３，４−（メチレンジオキシ）桂皮酸、３，５−ジメトキシ桂皮酸、３，４−ジヒドロキシ桂皮酸、３，４−ジメトキシ−４−ヒドロキシ桂皮酸、２，４，５−トリメトキシ桂皮酸、α−メチル−２，４，５−トリメトキシ桂皮酸等を用いることができる。
上記の各反応で得られた化合物は、そのまま次工程に用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィー等により精製してから利用してもよい。
工程６：
工程５と同様の方法によって、工程２で得られた化合物（ＩＩｉ）から、一般式（Ｉ）（Ｉ’）及び（Ｉ’’）中、Ａがアルケニレン基、ＺがＣＨである化合物（Ｉｋ）：
0003897360.tif 000052
（式中、Ｅ、Ｒ’’、Ｘ及びＹは前記定義の通りである）
を合成することができる。
工程７：
工程１で得られた化合物（ＩＩｈ）から、一般式（Ｉ）、（Ｉ’）及び（Ｉ’’）中、Ａが結合手、Ｂが水酸基で置換されたアルキレン基、Ｚが炭素原子である化合物（Ｉｌ）を合成することができる。
0003897360.tif 000053
（式中、ｌは０または１の整数を示し、Ｅ、Ｒ、Ｘ及びＹは前記定義の通りである）
すなわち、工程１で得られた化合物（ＩＩｈ）をテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、エチレングリコール等の反応に関与しない溶媒中、室温〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃で０．９〜１．５当量の化合物（ＩＸ）と１〜２４時間反応させることによっても行うことができる。
本反応に用いる化合物（ＩＸ）としては、市販または公知の化合物を用いることができ、例えば、１，２−エポキシエチルベンゼン、（Ｒ）−（＋）−１，２−エポキシエチルベンゼン、（Ｓ）−（−）−１，２−エポキシエチルベンゼン、（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−１−フェニルプロピレン オキシド、（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−１−フェニルプロピレン オキシド、１，２−エポキシ−３−フェノキシプロピレン、（Ｋ）−（−）−２−（ベンジルオキシメチル）オキシラン、（Ｓ）−（＋）−２−（ベンジルオキシメチル）オキシラン、２，３−エポキシプロピルベンゼン、グリシジル  ２−メチルフェニル エーテル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル  ２，３−エポキシプロピル  エーテル、４−クロロフェニル  ２，３−エポキシプロピル エーテル、２，３−エポキシプロピル  ４−メトキシフェニル エーテル等を用いることができる。
また、本反応に於ては、必要に応じて、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、ナトリウム、カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム等の無機塩基、またはヨウ化ナトリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、炭酸リチウム、塩化リチウム、臭化亜鉛、臭化マグネシウム等の金属塩を単独あるいは複数を組み合わせて添加してもよい。
工程８：
工程７と同様の方法によって、工程２で得られた化合物（ＩＩｉ）から一般式（Ｉ）、（Ｉ’）及び（Ｉ’’）中、Ａが結合手、Ｂが水酸基で置換されたアルキレン基、ＺがＣＨである化合物（Ｉｍ）：
0003897360.tif 000054
（式中、１、Ｅ、Ｒ、Ｘ及びＹは前記定義の通りである。）
を合成することができる。
工程９
工程１で得られた化合物（ＩＩｈ）から、一般式（Ｉ），（Ｉ’）及び（Ｉ’’）中、Ａが結合手、Ｂがメチレン基、Ｚが炭素原子である化合物（Ｉｎ）を合成することができる。
0003897360.tif 000055
（式中、Ｅ、Ｒ’’、Ｘ及びＹは前記定義の通りである）
すなわち、工程１で得られた化合物（ＩＩｈ）と１〜１．２当量のアルデヒド体（Ｘ）を室温〜２００℃、好ましくは８０〜１５０℃で撹拌しながら、１〜２当量のギ酸で処理することにより化合物（Ｉｎ）を得ることができる。あるいは、化合物（ＩＩｈ）と１〜１．２当量のアルデヒド体をメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、水、メタノール／水等の反応に関与しない溶媒中、必要に応じて炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムまたはそれらの水溶液を添加し、−２０〜５０℃、好ましくは０℃〜室温で０．３〜２当量のシアノ水素化ホウ素ナトリウムにて処理することによって化合物（Ｉｎ）を得ることができる。
本反応に用いる化合物（Ｘ）としては、市販または公知の化合物を用いることができ、例えばベンズアルデヒド、２−フルオロベンズアルデヒド、２−クロロベンズアルデヒド、０−アニスアルデヒド、ｍ−アニスアルデヒド、ｐ−アニスアルデヒド、α，α，α−トリフルオロ−ｏ−トルアルデヒド、α，α，α−トリフルオロ−ｍ−トルアルデヒド、α，α，α−トリフルオロ−ｐ−トルアルデヒド、３−フルオロベンズアルデヒド、３−クロロベンズアルデヒド、４−フルオロベンズアルデヒド、４−クロロベンズアルデヒド、ｏ−トルアルデヒド、ｍ−トルアルデヒド、ｐ−トルアルデヒド、３−フルオロ−２−メチルベンズアルデヒド、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド、３，４−ジフルオロベンズアルデヒド、２，３−ジフルオロベンズアルデヒド、３−フルオロ−ｐ−アニスアルデヒド、２，４−ジメトキシベンズアルデヒド、２，５−ジメトキシベンズアルデヒド、３，４−ジメトキシベンズアルデヒド、ピペロナール、１，４−ベンゾジオキサン−６−カルバルデヒド、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド、３，５−ジメトキシベンズアルデヒド、２，３−ジメチル−ｐ−アニスアルデヒド、２，３，４−トリメトキシベンズアルデヒド、３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド、２，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド、２，４，６−トリメトキシベンズアルデヒド、等を用いることができる。
工程１０
工程９と同様の方法によって、工程２で得られた化合物（ＩＩｉ）から一般式（Ｉ）、（Ｉ’）及び（Ｉ’’）中、Ａが結合手、Ｂがメチレン基、ＺがＣＨである化合物（Ｉｏ）：
0003897360.tif 000056
（式中、Ｅ、Ｒ’’、Ｘ及びＹは前記定義の通りである。）
を合成することができる。
工程１１：
公知の出発原料である（ＸＩ）から、一般式（Ｉ）中、Ｚが窒素原子である化合物（Ｉｃ）、（Ｉｆ）もしくは（Ｉｉ）、または一般式（Ｉ’）中、Ｚが窒素原子である化合物（Ｉ’’’）を合成することができる。
0003897360.tif 000057
（式中、Ｑ、Ｑ’、Ｅ、Ｅ’、Ｘ、Ｙ、Ｙ’’、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、ｎ及びｍは前記定義の通りである）
すなわち、一般式（ＸＩ）で表されるアニリン誘導体を、無溶媒条件下またはｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等の反応に関与しない溶媒中、８０〜３００℃、好ましくは１５０〜２５０℃で１〜１．５当量の公知のビス−２−クロロエチルアミン塩酸塩と１〜１２時間反応させることにより、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物が得られる。
本反応に用いる出発物質（ＸＩ）は、市販または文献記載の公知化合物［Ｋ．Ｓｕｚｕｋｉら：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２６，２２３９（１９６１）］か、あるいは例えば特公平６−２５１９１号公報に記載のような公知方法により合成することができる。例えば、２−フェノキシアニリン、３−フェノキシアニリン、４−フェノキシアニリン、２−ベンジルアニリン、４−ベンジルアニリン、４−（４−フルオロフェニル）メチルアニリン、２−（４−フルオロフェニル）メチルアニリン、４−（４−メトキシフェニル）メチルアニリン、２−（４−メトキシフェニル）メチルアニリン、４−（４−クロロフェニル）メチルアニリン、２−（４−クロロフェニル）メチルアニリン、4-（4-トリフルオロメチルフェニル）メチルアニリン、2-（4-トリフルオロメチルフェニル）メチルアニリン、２−ベンジル−５−メトキシアニリン、４−ベンジル−３−メトキシアニリン、２−（４−フルオロフェニル）メチル−５−メトキシアニリン、４−（４−フルオロフェニル）メチル−３−メトキシアニリン、５−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）メチルアニリン、３−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）メチルアニリン、５−フルオロ−２−（４−メトキシフェニル）メチルアニリン、３−フルオロ−４−（４−メトキシフェニル）メチルアニリン  ５−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）メチルアニリン、３−メトキシ−４−（４−メトキシフェニル）メチルアニリン等を用いることができる。
また、本発明に係る反応に於ては、必要に応じて炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基を添加してもよい。
更に、一般式（ＩＩＩ）中、ＥまたはＹが水酸基である化合物は、一般式（ＩＩＩ）中、ＥまたはＹがアルコキシ基である化合物を「プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセンス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｅｌｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社）等に記載の多様な方法を利用して脱保護することにより得ることができる。
上記の反応で得られた化合物（ＩＩＩ）は、そのまま次工程に用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィー等により精製してから利用してもよい。
得られた化合物（ＩＩＩ）を、工程３、工程５、工程７または工程９と同様の方法で処理することにより、一般式（Ｉｃ）、（Ｉｆ）、（Ｉｉ）または（Ｉ’’’）で表されるアリールピペラジン誘導体へ変換することができる。
本発明の一般式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）及び（Ｉ’’’）で表される化合物に含まれる個々の異性体は、通常の方法、例えば再結晶法、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、或は光学活性試薬を用いた同様の方法により分割することが可能である。
本発明の一般式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）および（Ｉ’’’）で表される化合物は、適当な有機溶媒、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等に溶かし、無機酸または有機酸と処理することにより相当する塩を得ることができる。ここで用いられる無機酸としては塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、過ヨウ素酸等が、また有機酸としてはギ酸、酢酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、プロピオン酸、吉草酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。
本発明の一般式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）および（Ｉ’’’）で表される化合物は、低毒性であり、それ自体単独で使用してもよいが、所望により他の通常の薬理学的に許容される公知慣用の担体と共に、虚血性疾患に起因する症状並びに痙攣、癲癇及び偏頭痛由来の症状の改善、治療を目的とする製剤に調製することができる。例えば、有効成分を単独、または慣用の賦形剤と共にカプセル剤、錠剤、注射剤等の適宜な剤形として、経口的または非経口的に投与することができる。例えば、カプセル剤は、粉末状の原体を乳糖、澱粉またはその誘導体、セルロース誘導体等の賦形剤と混合してゼラチンカプセルに詰めて調製する。また、錠剤は、上記賦形剤の他にカルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、アラビアゴム等の結合剤と水を加えて混練し、必要により顆粒とした後、更にタルク、ステアリン酸等の潤滑剤を添加して通常の圧縮打錠機を用いて調製する。注射による非経口投与に際しては、有効成分を溶解補助剤と共に滅菌蒸留水または滅菌生理食塩水に溶解し、アンプルに封入して注射用製剤とする。必要により安定化剤、緩衝物質等を含有させてもよい。
本発明の虚血性疾患に基づく症状並びに痙攣、癲癇及び偏頭痛由来の症状の改善、治療薬の投与量は、種々の要因、例えば治療すべき患者の症状、年齢、投与経路、剤形、投与回数等に依存するが、通常、０．１〜１０００ｍｇ／日／人、好ましくは１〜５００ｍｇ／日／人が適当である。
実施例
以下、参考例及び実施例に基づいて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲をこれらの実施例に限定するものでないことはいうまでもない。
参考例１：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−フェノキシフェニル）−４−ピペリジノール（１）（注：表−１の化合物番号１（以下同じ））の合成
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン３．５ｇの１００ｍｌテトラヒドロフラン溶液に、氷冷下、４−ブロモジフェニルエーテルより調製した４−フェノキシフェニルマグネシウムブロミド（０．６ｍｏｌ／ｌテトラヒドロフラン溶液）３５ｍｌを滴下し、１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍｌを添加し、エーテルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製することにより標題化合物（１）を２．９２ｇ（収率４５％）得た。
参考例２：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］−４−ピペリジノール（２）の合成
４−ブロモ−４’−フルオロジフェニルメタン２．５ｇの２５ｍｌエーテル溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．６ｍｏｌ／ｌヘキサン溶液）６．５ｍｌを徐々に滴下した。−２０℃まで昇温して１時間撹拌後、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン１．８ｇの８ｍｌテトラヒドロフラン溶液を滴加した。０℃で１時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液１５ｍｌを添加し、エーテルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製することにより標題化合物（２）を２．６９ｇ（収率７７％）得た。
参考例３：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［３−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］−４−ピペリジノール（３）の合成
３−ブロモ−４’−フルオロジフェニルメタンより、参考例２と同様にして製造した。
参考例４：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−〔４−（４−メトキシフェニル）メチルフェニル〕−４−ピペリジノール（４）の合成
４−ブロモ−４’−メトキシジフェニルメタンより参考例２と同様にして製造した。
参考例５：（Ｅ）−１−［３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］−４−（４−フェノキシフェニル）ピペリジン（５）の合成
氷冷下、４−ヒドロキシ−３−メトキシ桂皮酸０．９５ｇと実施例２で合成した化合物（９）１．２４ｇの２５ｍｌ塩化メチレン溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１．４１ｇを添加し、室温で２時間攪拌した。反応液を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製することにより標題化合物（５）を１．６２ｇ（収率９１％）得た。
参考例６：（Ｅ）−１−〔３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル〕−４−（４−フェノキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（６）の合成
実施例１で合成した化合物（８）より、参考例５と同様にして製造した。
参考例７：（Ｅ）−４−［４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］−１−［３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］ピペラジン（７）の合成
実施例３で合成した化合物（１０）より、参考例５と同様にして製造した。
実施例１：４−（４−フェノキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（８）の合成
氷冷下、参考例１で合成した化合物（１）７７２ｍｇの３ｍｌ塩化メチレン溶液にトリフルオロ酢酸３ｍｌを滴下した。室温で２時間攪拌後、１０％水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ＝９〜１０に調整し、エーテルにて抽出した。抽出液を乾燥、濾過後、減圧濃縮して粗結晶を得、エーテル／塩化メチレンから再結晶することにより標題化合物（８）を２５０ｍｇ（収率４７％）得た。
実施例２：４−（４−フェノキシフェニル）ピペリジン（９）の合成
実施例１で合成した化合物（８）３．５１ｇの１００ｍｌメタノール溶液にパラジウム炭素２００ｍｇ及び酢酸１ｍｌを加え、常圧、室温で水素添加した。反応終了後、不溶物をを濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を塩化メチレンに溶かし、１０％水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ＝９〜１０に調整後、振盪した。有機層を乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１）にて精製することにより標題化合物（９）を２．３２ｇ（収率６６％）得た。
実施例３：１−［４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］ピペラジン（１０）の合成
４−（４−フルオロフェニル）メチルアニリン５００ｍｇとビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩４４５ｍｇの混合物を１００℃で２時間攪拌後、徐々に昇温して２００℃で更に２時間攪拌した。室温まで冷却後、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水（２％酢酸）＝６５：３５：５）にて精製することにより標題化合物（１０）を５０３ｍｇ（収率７５％）得た。
実施例４：４−［４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１１）の合成
参考例２で合成した化合物（２）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例５：４−［４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］ピペリジン（１２）の合成
実施例４で合成した化合物（１１）より、実施例２と同様にして製造した。
実施例６：４−［３−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１３）の合成
参考例３で合成した化合物（３）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例７：４−［３−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］ピペリジン（１４）の合成
実施例６で合成した化合物（１３）より、実施例２と同様にして製造した。
実施例８：１−［２−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］ピペラジン（１５）の合成
２−（４−フルオロフェニル）メチルアニリンより、実施例３と同様にして製造した。
実施例９：４−［４−（４−メトキシフェニル）メチルフェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１６）の合成
参考例４で合成した化合物（４）より、実施例１と同様にして製造した。
実施例１０：４−［４−（４−メトキシフェニル）メチルフェニル］ピペリジン（１７）の合成
実施例９で合成した化合物（１６）より、実施例２と同様にして製造した。
実施例１１：（Ｅ）−４−（４−フェノキシフェニル）−１−（３−フェニル−２−プロペニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１８）の合成
実施例１で合成した化合物（８）３００ｍｇの８ｍｌアセトニトリル溶液に臭化シンナミル２３４ｍｇとトリエチルアミン０．５ｍｌを加え、３時間加熱還流した。反応液に氷水１０ｍｌを添加し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２５：１）にて精製することにより標題化合物（１８）を３２０ｍｇ（収率７３％）得た。
実施例１２：（Ｅ）−１−［３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−プロペニル］−４−（４−フェノキシフェニル）ピペリジン（１９）の合成
氷冷下、参考例５で合成した化合物（５）４００ｍｇの８ｍｌテトラヒドロフラン溶液に水素化リチウムアルミニウム６０ｍｇを加え、室温で２時間攪拌した。１０％水酸化ナトリウム水溶液を添加し、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１）にて精製することにより標題化合物（１９）を２７３ｍｇ（収率７２％）得た。
実施例１３：１−［２−（４−フルオロフェニル）オキシエチル］−４−（４−フェノキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（２０）の合成
実施例１で合成した化合物（８）と臭化２−（４−フルオロフェニル）オキシエチルより、実施例１１と同様にして製造した。
実施例１４：（Ｅ）−４−（４−フェノキシフェニル）−１−（３−フェニル−２−プロペニル）ピペリジン（２１）の合成
実施例２で合成した化合物（９）と臭化シンナミルより、実施例１１と同様にして製造した。
実施例１５：４−（４−フェノキシフェニル）−１−（３−フェニルプロピル）ピペリジン（２２）の合成
実施例２で合成した化合物（９）と１−ブロモ−３−フェニルプロパンより、実施例１１と同様にして製造した。
実施例１６：４−（４−フェノキシフェニル）−１−［３−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−２−ピロペニル］ピペリジン（２３）の合成
実施例２で合成した化合物（９）と臭化（２，３，４−トリメトキシ）シンナミルより、実施例１１と同様にして製造した。
実施例１７：（Ｅ）−１−［３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−プロペニル］−４−（４−フェノキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（２４）の合成
参考例６で合成した化合物（６）より、実施例１２と同様にして製造した。
実施例１８：（Ｅ）−１−［３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペニル］−４−（４−フェノキシフェニル）ピペリジン（２５）の合成
実施例２で合成した化合物（９）と臭化４−フルオロシンナミルより、実施例１１と同様にして製造した。
実施例１９：４−（フェノキシフェニル）−１−［ｔｒａｎｓ−（２−フェニル）シクロプロピルメチル］ピペリジン（２６）の合成
実施例２で合成した化合物（９）と臭化ｔｒａｎｓ−（２−フェニル）シクロプロピルメチルより、実施例１１と同様にして製造した。
実施例２０：１−［２−（４−フルオロフェニル）オキシエチル］−４−（４−フェノキシフェニル）ピペリジン（２７）の合成
実施例２で合成した化合物（９）と臭化２−（４−フルオロフェニル）オキシエチルより、実施例１１と同様にして製造した。
実施例２１：１−［４−（４−フルオロフェニル）オキシブチル］−４−（４−フェノキシフェニル）ピペリジン（２８）の合成
実施例２で合成した化合物（９）と臭化２−（４−フルオロフェニル）オキシブチルより、実施例１１と同様にして製造した。
実施例２２：４−（４−フェノキシフェニル）−１−［（２，３，４−トリメトキシフェニル）メチル］ピペリジン（２９）の合成
実施例２で合成した化合物（９）１．２７ｇと２，３，４−トリメトキシベンズアルデヒド０．８ｇの混合物を１２０℃で攪拌し、ギ酸０．１８ｍｌを滴下した。同温度で１時間攪拌後、酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて振盪した。有機層を乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）にて精製することにより標題化合物（２９）を１．４６ｇ（収率７３％）得た。
実施例２３：１−［（４−フルオロフェニル）−４−オキソ）ブチル］−４−（４−フェノキシフェニル）ピペリジン（３０）の合成
実施例２で合成した化合物（９）３５０ｍｇの６ｍｌジメチルホルムアミド溶液に４−クロロ４’−フルオロブチルフェノン２７８ｍｇ、炭酸カリウム２３０ｍｇ及びヨウ化ナトリウム４１５ｍｇを加え、８０℃で２時間攪拌した。氷水１５ｍｌを添加し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１）にて精製することにより標題化合物（３０）を３９２ｍｇ（収率６８％）得た。
実施例２４：（Ｅ）−４−［４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］−１−（３−フェニル−２−プロペニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（３１）の合成
実施例４で合成した化合物（１１）より、実施例１１と同様にして製造した。
実施例２５：（Ｅ）−４−［４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］−１−（３−フェニル−２−プロペニル）ピペリジン（３２）の合成
実施例５で合成した化合物（１２）より、実施例１１と同様にして製造した。
実施例２６：４−［４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］−１−［ｔｒａｎｓ−（２−フェニル）シクロプロピルメチル］ピペリジン（３３）の合成
実施例５で合成した化合物（１２）と臭化ｔｒａｎｓ−（２−フェニル）シクロプロピルメチルより、実施例１１と同様にして製造した。
実施例２７：（Ｅ）−４−［２−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］−１−（３−フェニル−２−プロペニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（３４）の合成
４−［２−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンと臭化シンナミルより、実施例１１と同様にして製造した。
実施例２８：（Ｅ）−４−［２−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］−１−（３−フェニル−２−プロペニル）ピペリジン（３５）の合成
４−［２−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］ピペリジンより、実施例１１と同様にして製造した。
実施例２９：４−［２−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］−１−［ｔｒａｎｓ−（２−フェニル）シクロプロピルメチル］ピペリジン（３６）の合成
４−［２−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］ピペリジンと臭化ｔｒａｎｓ−（２−フェニル）シクロプロピルメチルより、実施例１１と同様にして製造した。
実施例３０：（Ｅ）−４−［３−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］−１−（３−フェニル−２−プロペニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（３７）の合成
実施例６で合成した化合物（１３）より、実施例１１と同様にして製造した。
実施例３１：（Ｅ）−４−［３−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］−１−（３−フェニル−２−プロペニル）ピペリジン（３８）の合成
実施例７で合成した化合物（１４）より、実施例１１と同様にして製造した。
実施例３２：４−［３−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］−１−［ｔｒａｎｓ−（２−フェニル）シクロプロピルメチル］ピペリジン（３９）の合成
実施例７で合成した化合物（１４）と臭化ｔｒａｎｓ−（２−フェニル）シクロプロピルメチルより、実施例１１と同様にして製造した。
実施例３３：（Ｅ）−１−（４−フェノキシフェニル）−４−（３−フェニル−２−プロペニル）ピペラジン（４０）の合成
１−（４−フェノキシフェニル）ピペラジン［ＵＳ４２１０６４６；ＤＴ２６３１８８５］より、実施例１１と同様にして製造した。
実施例３４：４−［４−（４−フルオロフェニル）オキシブチル］−１−（４−フェノキシフェニル）ピペラジン（４１）の合成
１−（４−フェノキシフェニル）ピペラジンと臭化２−（４−フルオロフェニル）オキシブチルより、実施例１１と同様にして製造した。
実施例３５：（Ｅ）−１−（２−フェノキシフェニル）−４−（３−フェニル−２−プロペニル）ピペラジン（４２）の合成
１−（２−フェノキシフェニル）ピペラジン［ＤＴ２６３１８８５］より、実施例１１と同様にして製造した。
実施例３６：１−（２−フェノキシフェニル）−４−［ｔｒａｎｓ−（２−フェニル）シクロプロピルメチル］ピペラジン（４３）の合成
１−（２−フェノキシフェニル）ピペラジンと臭化ｔｒａｎｓ−（２−フェニル）シクロプロピルメチルより、実施例１１と同様にして製造した。
実施例３７：（Ｅ）−１−（３−フェノキシフェニル）−４−（３−フェニル−２−プロペニル）ピペラジン（４４）の合成
１−（３−フェノキシフェニル）ピペラジン［ＤＴ２６３１８８５］より、実施例１１と同様にして製造した。
実施例３８：１−（３−フェノキシフェニル）−４−［ｔｒａｎｓ−（２−フェニル）シクロプロピルメチル］ピペラジン（４５）の合成
１−（３−フェノキシフェニル）ピペラジンと臭化ｔｒａｎｓ−（２−フェニル）シクロプロピルメチルより、実施例１１と同様にして製造した。
実施例３９：１−（４−フェノキシフェニル）−４−［（２，３，４−トリメトキシフェニル）メチル］ピペラジン（４６）の合成
１−（４−フェノキシフェニル）ピペラジンより、実施例２２と同様にして製造した。
実施例４０：（Ｅ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］−１−（３−フェニル−２−プロペニル）ピペラジン（４７）の合成
実施例３で合成した化合物（１０）より、実施例１１と同様にして製造した。
実施例４１：（Ｅ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］−１−［３−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−２−プロペニル］ピペラジン（４８）の合成
実施例３で合成した化合物（１０）と臭化（２，３，４−トリメトキシ）シンナミルより、実施例１１と同様にして製造した。
実施例４２：（Ｅ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］−４−［３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−プロペニル］ピペラジン（４９）の合成
参考例７で合成した化合物（７）より、実施例１２と同様にして製造した。
実施例４３：（Ｅ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］−４−［３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペニル］ピペラジン（５０）の合成
実施例３で合成した化合物（１０）と臭化４−フルオロシンナミルより、実施例１１と同様にして製造した。
実施例４４：（Ｅ）−１−（２−ベンジルフェニル）−４−（３−フェニル−２−プロペニル）ピペラジン（５１）の合成
１−（２−ベンジルフェニル）ピペラジン［特公平６−２５１９１］より、実施例１１と同様にして製造した。
実施例４５：（Ｅ）−１−（２−ベンジルフェニル）−４−［ｔｒａｎｓ−（２−フェニル）シクロプロピルメチル］ピペラジン（５２）の合成
１−（２−ベンジルフェニル）ピペラジンと臭化ｔｒａｎｓ−（２−フェニル）シクロプロピルメチルより、実施例１１と同様にして製造した。
実施例４６：（Ｅ）−１−［２−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］−４−（３−フェニル−２−プロペニル）ピペラジン（５３）の合成
実施例８で合成した化合物（１５）より、実施例１１と同様にして製造した。
実施例４７：（Ｅ）−１−［２−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］−４−［ｔｒａｎｓ−（２−フェニル）シクロプロピルメチル］ピペラジン（５４）の合成
実施例８で合成した化合物（１５）と臭化ｔｒａｎｓ−（２−フェニル）シクロプロピルメチルより、実施例１１と同様にして製造した。
実施例４８：（Ｅ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］−４−［ｔｒａｎｓ−（２−フェニル）シクロプロピルメチル］ピペラジン（５５）の合成
実施例３で合成した化合物（１０）と臭化ｔｒａｎｓ−（２−フェニル）シクロプロピルメチルより、実施例１１と同様にして製造した。
実施例４９：１−［４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］−４−［（２，３，４−トリメトキシフェニル）メチル］ピペラジン（５６）の合成
実施例３で合成した化合物（１０）より、実施例２２と同様にして製造した。
実施例５０：４−［４−（４−フルオロフェニル）オキシブチル］−１−［４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］ピペラジン（５７）の合成
実施例３で合成した化合物（１０）と臭化４−（４−フルオロフェニル）オキシブチルより、実施例１１と同様にして製造した。
実施例５１：１−［４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］−４−［４−（（４−フルオロフェニル）−４−オキソ）ブチル］ピペラジン（５８）の合成
実施例３で合成した化合物（１０）より、実施例２３と同様にして製造した。
実施例５２：４−（４−フェノキシフェニル）−１−（１−フェニル−１−シクロプロパン）メチルピペリジン（５９）の合成
実施例２で合成した化合物（９）と臭化１−フェニル−１−シクロプロパンメチルより、実施例１１と同様にして製造した。
実施例５３：１−エチル−４−（４−フェノキシフェニル）ピペリジン（６０）の合成
実施例２で合成した化合物（９）とヨウ化エチルより、実施例１１と同様にして製造した。
実施例５４：１−［４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］−４−メチルピペラジン（６１）の合成
実施例３で合成した化合物（１０）とヨウ化メチルより、実施例１１と同様にして製造した。
実施例５５：４−［４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］−１−（１−フェニル−１−シクロプロパン）メチルピペリジン（６２）の合成
実施例５で合成した化合物（１２）と臭化１−フェニル−１−シクロプロパンメチルより、実施例１１と同様にして製造した。
実施例５６：４−［４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］−１−（２−フェニル−２−オキソ）エチルピペリジン（６３）の合成
実施例５で合成した化合物（１２）と臭化フェナシルより、実施例１１と同様にして製造した。
実施例５７：４−（４−フェノキシフェニル）−１−（２−フェニル−２−オキソ）エチルピペリジン（６４）の合成
実施例２で合成した化合物（９）と臭化フェナシルより、実施例１１と同様にして製造した。
実施例５８：４−［４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］−１−（１−フェニル−１−シクロプロピル）メチルピペリジン（６５）の合成
実施例５で合成した化合物（１２）と臭化１−フェニル−１−シクロプロピルメチルより、実施例１１と同様にして製造した。
実施例５９：１−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ］エチル−４−（４−フェノキシフェニル）ピペリジン（６６）の合成
実施例２で合成した化合物（９）と２−ブロモ−４’−メトキシアセトフェノンより、実施例１１と同様にして製造した。
実施例６０：１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ］エチル−４−（４−フェノキシフェニル）ピペリジン（６７）の合成
実施例２で合成した化合物（９）と２−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノンより、実施例１１と同様にして製造した。
実施例６１：１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソ］エチル−４−（４−フェノキシフェニル）ピペリジン（６８）の合成
実施例２で合成した化合物（９）と２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノンより、実施例１１と同様にして製造した。
実施例６２：１−（１−ベンゾイルエチル）−４−（４−フェノキシフェニル）ピペリジン（６９）の合成
実施例２で合成した化合物（９）と２−ブロモプロピオフェノンより、実施例１１と同様にして製造した。
実施例６３：４−［４−（４−メトキシフェニル）メチルフェニル］−１−（２−フェニル−２−オキソ）エチルピペリジン（７０）の合成
実施例１０で合成した化合物（１７）と臭化フェナシルより、実施例１１と同様にして製造した。
実施例６４：１−（１−オキソインダン−２−イル）−４−（４−フェノキシ）フェニルピペリジン（７１）の合成
実施例２で合成した化合物（９）と２−ブロモ−１−インダノンより、実施例１１と同様にして製造した。
実施例６５：４−［４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］−１−（１−オキソインダン−２−イル）ピペリジン（７２）の合成
実施例５で合成した化合物（１２）と２−ブロモ−１−インダノンより、実施例１１と同様にして製造した。
実施例６６：２−［４−（４−フェノキシフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル−２−フェニル−１，３−ジオキソラン（７３）の合成
実施例２で合成した化合物（９）と２−ブロモメチル−２−フェニル−１，３−ジオキソランより、実施例１１と同様にして製造した。
実施例６７：４−（４−フェノキシフェニル）−１−（２−フェニル−２−ヒドロキシイミノ）エチルピペリジン（７４）の合成
実施例５７で合成した化合物（６４）５００ｍｇと塩酸ヒドロキシアミン９６ｍｇの８ｍｌピリジン溶液を１００℃で１時間攪拌した。反応液に氷水１０ｍｌを添加し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１）にて精製することにより標題化合物（７４）を４３７ｍｇ（収率８４％）を得た。
実施例６８：４−［４−（４−メトキシフェニル）メチルフェニル］−（Ｅ）−１−（３−フェニル−２−プロペニル）ピペリジン（７５）の合成
実施例１０で合成した化合物（１７）より、実施例１１と同様にして製造した。
実施例６９：１−（ベンゾフラン−２−イル）メチル−４−（４−フェノキシフェニル）ピペリジン（７６）の合成
実施例２で合成した化合物（９）と２−ブロモメチルベンゾフランより、実施例１１と同様にして製造した。
実施例７０：１−（２−ヒドロキシ−２−フェニル）エチル−４−（４−フェノキシフェニル）ピペリジン（７７）の合成
実施例５７で合成した化合物（６４）４５０ｍｇの８ｍｌメタノール溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム４６ｍｇを徐々に添加し、室温で１時間攪拌した。反応液に氷水１２ｍｌを添加し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２０：１）にて精製することにより標題化合物（７７）４０３ｍｇ（収率８９％）を得た。
実施例７１：１−［２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ］エチル−４−（４−フェノキシフェニル）ピペリジン（７８）の合成
実施例６１で合成した化合物（６８）より、実施例７０と同様にして製造した。
実施例７２：４−［４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］−１−（２−ヒドロキシ−２−フェニル）エチルピペリジン（７９）の合成
実施例５６で合成した化合物（６３）より、実施例７０と同様にして製造した。
実施例７３：１−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシ）プロピル−４−（４−フェノキシフェニル）ピペリジン（８０）の合成
実施例２で合成した化合物（９）３００ｍｇとフェニルグリシジルエーテル１６５ｍｇの１０ｍｌイソプロピルアルコール溶液を１００℃で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製することにより標題化合物（８０）を３９９ｍｇ（収率９０％）得た。
実施例７４：４−［４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］−１−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシ）プロピルピペリジン（８１）の合成
実施例５で合成した化合物（１２）より、実施例７３と同様にして製造した。
実施例７５：１−［４−（４−フルオロフェニル）メチルフェニル］−４−（２−フェニル−２−オキソ）エチルピペラジン（８２）の合成
実施例３で合成した化合物（１０）と臭化フェナシルより、実施例１１と同様にして製造した。
上記参考例、実施例で得た化合物の物性データを表−１に示す。
0003897360.tif 000058
0003897360.tif 000059
0003897360.tif 000060
0003897360.tif 000061
0003897360.tif 000062
0003897360.tif 000063
0003897360.tif 000064
0003897360.tif 000065
0003897360.tif 000066
0003897360.tif 000067
0003897360.tif 000068
0003897360.tif 000069
0003897360.tif 000070
0003897360.tif 000071
0003897360.tif 000072
0003897360.tif 000073
0003897360.tif 000074
0003897360.tif 000075
0003897360.tif 000076
0003897360.tif 000077
0003897360.tif 000078
上記の合成化合物の抗ベラトリジン作用、Ｔ型Ｃａ2+チャネル阻害作用、抗痙攣作用、ドパミンＤ2受容体遮断作用及びＬＤ50を以下の方法で評価した。結果をそれぞれ表−２、表−３、表−４、表−５及び表−６に示した。
ベラトリジン誘発ナトリウムチャネル活性化阻害作用
Ａｉｕｃｈｉらの方法［Ｔ．Ａｉｕｃｈｉら：Ｂｉｏｃｈｉｍｉ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，７７１，２２８（１９８４）］に準じ、Ｗｉｓｔａｒ系ラット（雄、１０〜１２週齢）大脳皮質より作製したシナプトゾームの膜電位を膜感受性蛍光色素、ローダミン６Ｇを用いて測定し、ベラトリジン誘発脱分極応答に対する化合物の抑制効果を評価した。結果を表−２に示す。
0003897360.tif 000079
Ｔ型カルシウムチャネル阻害作用
Ｔａｋａｈａｓｈｉらの方法［Ｋ．Ｔａｋａｈａｓｈｉら：Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２５６，１６９（１９９１）］に準じ、Ｗｉｓｔａｒ系ラット（雌雄、１週齢）より海馬ＣＡ１錐体細胞を急性単離し、ホールセル変法によるパッチクランプ法を用いて膜電位固定下のＴ型カルシウム電流を記録した。化合物の効果は、コンセントレーションクランプ法を用いて適用１分後のピーク電流の抑制率から評価した。結果を表−３に示す。
0003897360.tif 000080
聴原性痙攣抑制作用
Ｓａｒｒｏらの方法［Ｇ．Ｂ．Ｄｅ  Ｓａｒｒｏら：Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９３，２４７（１９８８）］に準じて化合物の聴原性痙攣抑制作用を評価した。即ち、ＤＢＡ／２Ｎ系マウス（雄、３週齢）に１０％  ２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンに溶解した化合物を腹腔内投与し、２０分後、超音波洗浄器を用いて９０ｄＢ以上の音刺激を１分間与えた際に生じるｗｉｌｄ  ｒｕｎｎｉｎｇ（ＷＲ）、間代性痙攣（ｃｌｏｎｕｓ）、強直性痙攣（ｔｏｎｕｓ）、呼吸停止（ＲＡ）を観察した。痙攣抑制作用は、０＝ｎｏ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ、１＝ＷＲ、２＝ｃｌｏｎｕｓ、３＝ｔｏｎｕｓ、４＝ＲＡとして求めた痙攣スコアーの平均値の抑制率から評価した。結果を表−４に示す。
0003897360.tif 000081
0003897360.tif 000082
ドパミンＤ2受容体遮断作用
Ｗｉｓｔｅｒ系雄性ラット（６週齢）の線条体より調製した膜画分５７μｌを化合物及び１．０ｎＭ［3Ｈ］ラクロプライドと共に緩衝液中、２５℃で１時間インキュベーションした。ＧＦ／Ｃグラスフィルター（０．１％ポリエチレンイミン処理）を用いてＢ／Ｆ分離を行い、ベータプレートより放射活性を測定し、化合物の効果を評価した。結果は表−５に示す。
0003897360.tif 000083
急性毒性試験
ｄｄＹ系マウス（雄、６週齢）に薬物を静脈内投与し、投与後２４時間までの死亡率から常法により急性毒性の５０％致死量ＬＤ50を算出した。結果を表−６に示す。
0003897360.tif 000084
以上説明した通り、本発明によれば、細胞障害性のＣａ2+過剰負荷の強力な抑制作用を有し、副作用のない虚血性疾患に基づく症状並びに痙攣、癲癇、及び偏頭痛由来の症状の改善、治療薬を提供することができる。