(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記成分（Ａ）〜（Ｃ）を含有して構成されている脂質複合体。
（Ａ）炭素原子数が１６以上のＮ−アシル基を有するＮ−アシル酸性アミノ酸塩及び／又は炭素原子数が１６以上の直鎖アルキル基を有するモノアルキルリン酸塩；
（Ｂ）炭素原子数が１６以上の高級アルコール；
（Ｃ）炭素原子数が１８以上の直鎖アルキル基を有する、ＨＬＢ値が１０以上であるポリオキシエチレンアルキルエーテル。
【請求項２】
（Ａ）と（Ｃ）の和に対する（Ｂ）のモル比〔（Ａ）＋（Ｃ）：（Ｂ）〕が１：２〜１：５であり、かつ、（Ａ）と（Ｃ）の和に対する（Ｃ）のモル比〔（Ｃ）／（Ａ）＋（Ｃ）〕が０．９以下である、請求項１記載の脂質複合体。
【請求項３】
水相を内包し得る小胞状の脂質膜である、請求項１又は２記載の脂質複合体。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の脂質複合体を含有する外用組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、化粧料等の外用組成物の配合成分として有用な、脂質複合体に関する発明である。
【０００２】
【従来の技術】
薬剤等の様々な成分を、微小な構造に内包させ得る技術である、いわゆるマイクロカプセル化技術は、薬剤の徐放化や安定化等を目的として、医薬、化粧品、食品等の分野で用いられつつある。
【０００３】
マイクロカプセル化技術のうち、レシチンやフォスファチジルイノシトールのようなリン脂質により形成され、その膜内及び内水相に薬剤等を内包し得る、いわゆるリポソームやベシクル（脂質二分子膜からなる閉鎖小胞体）に関連する技術が、特に注目されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
ところが、一般にリン脂質自体が、耐熱性に乏しく、不安定な傾向があり、しかも比較的高価であるため、上記の用途に用いる材料として、余り実用的とはいえない。そして、リン脂質によって形成されたリポソームの構造自体も、一般的には不安定で、長期の保存に耐えられない。
【０００５】
このようなリン脂質を用いて形成されるリポソームの問題点を改良するために、多糖類でリポソームを被覆したり、水素結合によって強化されたリン脂質を用いたリポソームの製造が試みられているが、いずれも十分に満足できる結果を得るには至っていない。
【０００６】
本発明が解決すべき課題は、従来技術のレベルを超えた、新たなマイクロカプセル技術を提供し、これを主に化粧料等の外用組成物の分野に適用する手段を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
この課題の解決に向けて、本発明者らは、界面活性剤と両親媒性物質が形成する会合体の物性に関して鋭意検討した結果、ある特定の界面活性剤と高級アルコールを組み合わせることにより、水相を内包することも可能な脂質複合体が得られることを見出した。
【０００８】
すなわち、本発明者は、本願において、下記成分（Ａ）〜（Ｃ）を含有して構成されている脂質複合体（以下、本発明脂質複合体ともいう）、並びにこれを含有する外用組成物（以下、本発明外用組成物ともいう）を提供する。
（Ａ）炭素原子数が１６以上のＮ−アシル基を有するＮ−アシル酸性アミノ酸塩及び／又は炭素原子数が１６以上の直鎖アルキル基を有するモノアルキルリン酸塩；
（Ｂ）炭素原子数が１６以上の高級アルコール；
（Ｃ）炭素原子数が１８以上の直鎖アルキル基を有する、ＨＬＢ値が１０以上であるポリオキシエチレンアルキルエーテル。
【０００９】
本発明の主題を「脂質複合体」としたのは、上記（Ｂ）成分を脂質とみなした故であり、他の種類の脂質が本発明脂質複合体の必須成分として含有されることを意図したものではない。
【００１１】
また、外用組成物とは、外皮に適用されるすべての組成物を意味するものであり、医薬品、医薬部外品、化粧料等を全て含み、これらの薬事法上の概念に何ら拘束されない。
【００１２】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施の形態について説明する。
本発明脂質複合体を構成する（Ａ）成分である、炭素原子数が１６以上の直鎖アルキル基を有するＮ−アシル酸性アミノ酸塩のＮ−アシル基としては、例えば、Ｎ−パルミトイル基、Ｎ−ステアロイル基等を挙げることができる。また、上記Ｎ−アシル酸性アミノ酸塩の酸性アミノ酸としては、例えば、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン酸等を挙げることができるが、Ｌ−グルタミン酸を選択することが好ましく、さらに、塩の種類としては、製薬学上許容される全ての塩を挙げることが可能であり、ナトリウム塩、カリウム塩、トリエタノールアミン塩、テトラヒドロキシプロピルエチレンジアミン塩、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール塩等が挙げられる。具体的に、上記（Ａ）成分として用い得る、Ｎ−アシル酸性アミノ酸塩としては、例えば、Ｎ−ステアロイル−Ｌ−グルタミン酸モノナトリウム、Ｎ−パルミトイル−Ｌ−グルタミン酸モノナトリウム、Ｎ−ステアロイル−Ｌ−グルタミン酸モノトリエタノールアミン等が挙げられる。
【００１３】
本発明においては、これらのＮ−アシル酸性アミノ酸塩を１種又は２種以上用いることができる。
また、同じく本発明脂質複合体を構成し得る（Ａ）成分である、炭素原子数が１６以上の直鎖アルキル基を有するモノアルキルリン酸塩としては、例えば、セチルリン酸ナトリウム等が挙げられる。
【００１４】
本発明においては、これらのモノアルキルリン酸塩を１種又は２種以上用いることができる。
なお、上記の各（Ａ）成分における炭素原子数が１６未満であると、脂質複合体の融点が低下し、その結果、高温安定性が低下する。
【００１５】
なお、本発明脂質複合体においては、これらの（Ａ）成分である、炭素原子数が１６以上のＮ−アシル基を有するＮ−アシル酸性アミノ酸塩と、炭素原子数が１６以上の直鎖アルキル基を有するモノアルキルリン酸塩は、いずれかを選択して用いることも、両者を組み合わせて用いることも可能である。
【００１６】
本発明脂質複合体を構成し得る（Ｂ）成分である、高級アルコールとしては、炭素原子数が１６以上の高級アルコール、例えば、ベヘニルアルコール、ステアリルアルコール等が挙げられ、１種又は２種以上を選択して用いることができる。
【００１７】
本発明脂質複合体において、上記の（Ａ）成分と（Ｂ）成分のモル比〔（Ａ）：（Ｂ）〕は、１：２〜１：５の範囲にあることが好ましい。この範囲を逸脱すると、安定な脂質複合体の分散系を得ることが困難になる。
【００１８】
本発明においては、形成される脂質複合体の安定性と分散性を一層向上させるために、上記の（Ａ）成分と（Ｂ）成分以外に、（Ｃ）成分として、炭素原子数が１８以上の直鎖アルキル基を有する、ＨＬＢ値が１０以上であるポリオキシエチレンアルキルエーテルを脂質複合体の構成成分として用いることができる。かかるポリオキシエチレンアルキルエーテルとしては、例えば、ポリオキシエチレン（３０）ベヘニルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）ベヘニルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（１５）オレイルエーテル等を挙げることができる。
【００１９】
このように、本発明脂質複合体において、（Ｃ）成分を用いる場合には、脂質複合体を構成する（Ａ）と（Ｃ）の和に対する（Ｂ）のモル比〔（Ａ）＋（Ｃ）：（Ｂ）〕が１：２〜１：５であり、かつ、（Ａ）と（Ｃ）の和に対する（Ｃ）のモル比〔（Ｃ）／（Ａ）＋（Ｃ）〕が０．９以下であることが好ましい。この範囲を逸脱すると、安定な脂質複合体の分散系を得ることが困難になる。
【００２０】
本発明脂質複合体には、本発明の所期の効果を損なわない範囲で、上記の（Ｂ）成分の高級アルコール以外の両親媒性物質、例えば、ベヘニン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イソステアリン酸等の高級脂肪酸；グリセリンモノステアレート等のモノグリセリド；グリセロールモノステアリルエーテル等のグリセロールモノアルキルエーテル；コレステロール、フィトステロール等のステロール類等をさらに複合化しても良い。なお、両親媒性物質とは、界面活性を有するものの、それ自体は疎水性が強く、一般の界面活性剤ほどの界面活性を伴わない物質である。
【００２１】
本発明脂質複合体の製造方法は、特に限定されないが、例えば、「コロイド科学IVコロイド科学実験法、日本化学会編、東京化学同人、p343〜346(1992) 」に示されるように、▲１▼脂質複合体を形成する成分を溶媒に溶解し、プレミキシングし、溶媒を蒸発除去した後、水相を加える方法や、▲２▼融解した脂質複合体を形成する成分に水相を添加する方法が挙げられる。また、エタノールやジプロピレングリコール等の水溶性溶媒に脂質複合体を形成する成分を溶解し、これを水相に添加すると、さらに容易に本発明脂質複合体を得ることができる。また、これらの製造方法により得られる脂質複合体を、さらに高速ミキサーや高圧乳化機で処理すること等により、さらに微細に脂質複合体を分散させることも可能である。
【００２２】
このようにして製造され得る本発明脂質複合体は、上述したように、通常は、水相を内包し得る小胞状の脂質膜としての形態を採る。
また、本発明脂質複合体には、水相、例えば、水は勿論のこと、水以外の成分として、水溶性、半水溶性又は水不溶性物質を含み得る水溶液や水性懸濁液等を内包させることができる。
【００２３】
本発明脂質複合体に、薬剤等を内包させることによって、これらを複合体中において安定化させ、さらに、徐放性を付与することも可能である。
本発明脂質複合体に内包させ得る成分としては、脂質複合体を構成する成分と相互作用を起こして変質等しない成分である限り、特に限定されない。
【００２４】
例えば、アスコルビン酸及びその誘導体、ヒドロキシ酸、コウジ酸、アルブチン及びその誘導体等の美白剤；トラネキサム酸及びその誘導体、グリチルリチン及びその誘導体、アラントイン、アズレン、ε−アミノカプロン酸、ヒドロコルチゾン等の消炎剤；酸化亜鉛、硫酸亜鉛、アラントインヒドロキシアルミニウム、塩化アルミニウム、硫酸アルミニウム、スルホ石炭酸亜鉛、タンニン酸、クエン酸、乳酸等の収斂剤；メントール、カンフル等の清涼化剤；レチノール、ビタミンＡ誘導体、塩酸ピリドキシン及びその誘導体、ニコチン酸誘導体、ビタミンＤ2 、ビタミンＥ及びその誘導体、パントテン酸カルシウム、パントテン酸エチルエーテル、ビオチン等のビタミン類；セリン、シスチン、グリシン、アルギニン、システイン、メチオニン、ロイシン、トリプトファン等のアミノ酸；チオタウリン、ヒポタウリン、ブチルヒドロキシトルエン等の抗酸化剤；エストラジオール及びそのエステル、エストロン、エチニルエストラジオール、コルチゾン及びそのエステル、ヒドロコルチゾン及びそのエステル、プレゾニゾン、プレドニゾロン等のホルモン類；塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン剤；アロエエキス、ニンジンエキス、カンゾウエキス、オウバクエキス、カミツレエキス、ビワエキス等の植物抽出物；イオウ、サリチル酸、レゾルシン等の角層剥離剤等を、内包可能な成分として例示することができる。
【００２５】
水溶性の成分を、脂質複合体中に内包させる場合は、例えば、上述した製造方法における水相に水溶性の薬剤を含有させることにより、目的とする水溶性の成分が脂質複合体の内水相に内包された本発明脂質複合体を得ることができる。脂溶性の成分は、脂質成分に含有させることにより、脂質複合体の構造部分（例えば、小胞の膜構造の壁部）に封じ込めることが可能である。
【００２６】
なお、本発明脂質複合体に内包させる成分は、水溶性か脂溶性かで、その製造時における取扱いが異なるのみで、例えば、その薬効の種類（例えば、美白効果や皮膚老化防止効果等）によっては、全く限定されるものではない。
【００２７】
本発明脂質複合体は、それ自体を皮膚や毛髪に塗布することで、脂質複合体に内包された成分の個別的効果を発揮させることができるが、種々の剤形に加工した外用組成物（例えば、化粧料、医薬品、医薬部外品等）に含有させることも可能である（本発明外用組成物）。
【００２８】
本発明外用組成物においては、本発明の所期の効果を妨げない範囲内で、本発明脂質複合体の他に、一般の外用組成物に配合されている成分、例えば、油分、界面活性剤、保湿剤、紫外線吸収剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、増粘剤、色素、香料、薬剤等を適宜配合することができる。
【００２９】
また、本発明外用組成物の剤形は任意であり、溶液型、可溶化系、乳化系、粉末分散系、水−粉末二相型、水−油−粉末三相型等、あらゆる剤形を選択することが可能である。さらに、その用途も任意であり、フェーシャル用、ボディ用、毛髪用のいずれの用途においても用いることが可能である。
【００３０】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する。ただし、本発明の技術的範囲は、これらの実施例の記載により限定されるものではない。
脂質複合体の組成と物性
まず、脂質複合体の組成と物性の関係について検討した。すなわち、下記の第１表に示す処方に基づいて脂質複合体を製造し、それぞれの脂質複合体について、▲１▼分散安定性及び▲２▼薬剤の内包率についての検討を行った。
【００３１】
なお、第１表及び第２表に示すモル組成の計算に用いた各成分の分子量は、ＰＯＥ（３０）ベヘニルエーテルが１６４６、ＰＯＥ（２０）ベヘニルエーテルが１２４６、Ｎ−ステアロイル−Ｌ−グルタミン酸モノナトリウムが４１３、セチルリン酸ナトリウムが３０６、ベヘニルアルコールが３０４（４０重量％のステアリルアルコールを含有）、ステアリルアルコールが２７０、水酸化ナトリウムが４０、とした。
【００３２】
また、脂質複合体は、界面活性剤の未中和品と高級アルコールを８０℃で、１，３−ブチレングリコールに溶解し、これにアルブチンと水酸化ナトリウムを溶解した８０℃の水相に添加し、攪拌分散を行うことにより調製した。
【００３３】
分散安定性試験
試料を、４０℃で１ヵ月放置後、１cm石英セルに入れ、分光光度計で６００nmの吸光度を測定し、調製直後の試料の同吸光度と比較し、同時に目視による試料の外観評価を行った。
【００３４】
評価基準は、以下の通りである。
◎：４０℃、１ヵ月後の吸光度／調製直後の吸光度が１．５未満であり、外観が良好である。
○：４０℃、１ヵ月後の吸光度／調製直後の吸光度が１．５〜２．０未満であり、外観が良好である。
△：４０℃、１ヵ月後の吸光度／調製直後の吸光度が２．０以上であり、外観上、もや、かすみが観察される。
×：外観上、沈澱又はクリーミングが認められる。
【００３５】
水溶性薬剤の内包試験
脂質複合体を用いた水溶性薬剤の内包試験は、ゲル濾過を用い、アルブチンを内包した脂質複合体と外相のアルブチンとに分離した後、それぞれの画分中のアルブチンを定量することにより行った。ゲル濾過にはセファデックスＧ−５０を用いた。溶離液には１．３２重量％ブドウ糖水溶液（アルブチン２重量％水溶液と等張）を用いた。脂質複合体の小胞画分の全量を２倍量のエタノールと混合し、０．２２μm のフィルターを用いて濾過し、ＵＶ吸収(282nm) を測定することにより、脂質複合体に内包されたアルブチンの全量（ａin）を定量した。同時に、外水相にあるアルブチンの全量（ａout ）も定量した。取り込み率は、次の式により決定した。
【００３６】
取り込み率＝ａin／（ａout ＋ａin）×１００（％）
【００３７】
【表１】
0003897940.tif 000002
第１表から明らかなように、（Ａ）成分であるＮ−ステアロイル−Ｌ−グルタミン酸モノナトリウムと（Ｂ）成分であるベヘニルアルコールのモル比が１：２〜１：５の領域において、小胞状の脂質複合体の分散性が良好であった。界面活性剤の組成が高過ぎると、分散性は良好であるが、小胞自体が形成されなかった。また、高級アルコールの組成が高過ぎると、分散安定性が低下した。また、界面活性剤として、（Ｃ）成分であるポリオキシエチレン（３０）ベヘニルエーテルを配合すると、小胞状の脂質複合体の分散性が向上し、経時安定性も良好であるが、配合量が多すぎると、高温安定性が低下する傾向が認めらた。
【００３８】
このように、本試験において、最も好適な諸成分の組成は、（Ａ）成分であるＮ−ステアロイル−Ｌ−グルタミン酸モノナトリウムと（Ｃ）成分であるポリオキシエチレン（３０）ベヘニルエーテルの和と、（Ｂ）成分であるベヘニルアルコールのモル比が１：２〜１：５であり、かつ、Ｎ−ステアロイル−Ｌ−グルタミン酸モノナトリウムに対するポリオキシエチレン（３０）ベヘニルエーテルのモル比が０．９以下であることが明らかになった。なお、第１表において、実施例１、２は、本発明の範囲外となっている。
【００３９】
さらに、第２表に示す処方に基づき、本発明脂質複合体を製造した。すなわち、(1) 〜(6) 、(10)〜(12)を８０℃で溶解し、(7) 〜(9) 、(13)、(14)を８０℃で溶解した水相に添加し、攪拌分散をすることにより調製した。いずれの脂質複合体も、低粘度の液状で、経時安定性も良好であった。なお、第２表において、実施例１１、１３は、本発明の範囲外となっている。
【００４０】
【表２】
0003897940.tif 000003
以下、本発明脂質複合体を含有する本発明外用組成物を、以下の処方で製造した。
【００４１】
0003897940.tif 000004
＜製法＞
(1) 、(3) 、(4) 、(7) を室温で混合した水相に、(5) 、(6) を溶解した油相を混合し油を可溶化した。その後、これに(2) を混合して化粧水を得た。得られた化粧水は使用性に優れ、薬剤の安定性についても良好であった。
【００４２】
0003897940.tif 000005
＜製法＞
(1) 、(3) 、(4) 、(5) 、(10)、(11)、(13)を溶解した水相に、(6) 、(7) 、(8) 、(9) 、(14)を７０℃で溶解した油相を混合し、ホモミキサーで乳化した。その後、(1) の一部に(12)を溶解したものを攪拌混合して乳液を得た。得られた乳液は使用性に優れ、薬剤の安定性についてもも良好であった。
【００４３】
0003897940.tif 000006
＜製法＞
(5) 、(6) 、(7) 、(8) 、(9) 、(12)、(13)、(14)、(16)を室温で混合して調製した油相に、(10)、(11)の粉体を徐々に添加しながら、均一に分散を行った。その後、(1) に(3) を加えたものに、(2) 、(4) に(15)を溶解したものを加えた水相を、前記の油相に徐々に添加し、ホモミキサーで均一に分散後、乳化粒子を整え、クリームを得た。得られたクリームは使用性に優れ、薬剤の安定性も良好であった。
【００４４】
0003897940.tif 000007
＜製法＞
(5) をエタノールに分散させ、これに(6) を加え、５０℃に加温後、ディスパーで分散した。この分散物を十分に乾燥させてエタノールを除去し、有機変性粘土鉱物を得た。次に、(7) を有機変性粘土鉱物に加え、加圧力１５kg/cm のローラーで２回練合した後、(8) 、(13)を加え油相を調製し、(1) 、(2) 、(3) 、
(4) 、(9) 、(10)、(11)、(12)を混合した水相を、ホモミキサー攪拌下で、前記油相に徐々に添加することによりクリームを得た。得られたクリームは使用性に優れ、薬剤の安定性も良好であった。
【００４５】
【発明の効果】
本発明により、従来技術のレベルを超えた、新たなマイクロカプセル技術が提供され、さらに、これを化粧料等の外用組成物の分野に適用する手段が提供される。