(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
トシル酸スプラタストを有効成分とするＣ型肝炎又は非Ｂ非Ｃ型肝炎による肝機能異常の改善剤。
【請求項２】
Ｃ型肝炎ウイルスによる肝機能異常の改善剤である、請求項１記載の改善剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、Ｃ型又は非Ｂ非Ｃ型肝炎ウイルスの感染によって生じる肝疾患における肝機能異常を改善するのに有効な製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
Ｃ型肝炎ウイルス抗体陽性であるＣ型肝炎ウイルス保持者は現在、日本に２００万人存在すると言われている。Ｃ型肝炎の病原はＲＮＡウイルス（ＨＣＶ）であり、感染経路は非経口的で輸血、手術、注射等から血液を介して感染する。このウイルス感染はＣ型急性肝炎として発症し、その後、一過性感染として治癒する例は１０〜２０％と少なく、そのほとんどは慢性肝炎へと移行する。また慢性肝炎はその半数は肝硬変に移行し、更にその半数以上が肝癌へと発展する。このようにＣ型肝炎は肝癌に移行するハイリスクな疾患であるが、これらの治療法は今だ充分なものではない。現在、Ｃ型肝炎の治療には、安静および栄養補給といった一般療法、原因となるウイルスの増殖を抑制する抗ウイルス剤又は生体に進入したウイルスの中和や排除を目的とした免疫製剤による原因療法、発病に伴う肝酵素上昇を改善する対症療法などが施されている。
【０００３】
原因療法の治療剤として我が国で唯一認可されているインターフェロンによる治療は、現在一般的に行われている治療法であるが、適応症がＣ型慢性肝炎のみであり、著効を示すこともあるが全く無効である例も多く、近年、当初期待されたほど高い効果を示すものでないことが明らかとなってきた。このため、最近ではインターフェロンと他の薬剤との併用療法が試みられている。例えばインターフェロンと抗ウイルス剤であるリバビリン（Ribavirin：シェーリングプラウ社製、化学名：１−β−Ｄ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）との併用療法が、現在、本邦においても検討されている（Gastroenterology, 105: 507-512, 1993)。
【０００４】
また、海外では前記のリバビリン単独投与によるＣ型肝炎の治療成績が報告されている。これによると、リバビリンによる治療は、ＡＬＴ（アラニンアミノトランスフェラーゼ）の一過性の低下改善は認められるものの、投与後、ほとんどの症例で再上昇が認められ、しかもＨＣＶ  ＲＮＡの低下や肝組織の改善については一定の所見が得られておらず、本剤単独療法の限界が示されている（Hepatology 16:649-654, 1992: J. Hepatol. 25:591-598, 1996)。
【０００５】
一方、非Ｂ非Ｃ型肝炎ウイルスによって生じる肝炎等の肝疾患に対しては、有効な原因療法はなく、グリチルリチンやウルソデスオキシコール酸等を使用した対症療法による治療が行われているのが現状である。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、Ｃ型肝炎ウイルス又は非Ｂ非Ｃ型肝炎ウイルスの感染によって生じる肝疾患における肝機能異常の改善に対して、有効に機能する薬学的製剤を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記従来の問題に鑑みて、Ｃ型肝炎ウイルス又は非Ｂ非Ｃ型肝炎ウイルスの感染によって生じる各種肝疾患における肝機能異常を改善する薬剤の開発を求めて、鋭意研究していたところ、トシル酸スプラタストが従来の治療法が無効であった症例に対しても顕著に肝機能を改善する効果を発揮することを見出した。本発明はかかる知見に基づいて完成されたものである。
【０００８】
すなわち、本発明はトシル酸スプラタストを有効成分とするＣ型又は非Ｂ非Ｃ型肝炎ウイルスによる肝機能異常の改善剤である。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明で用いられるトシル酸スプラタスト（化学名：（±）−｛２−〔４−（３−エトキシ−２−ハイドロキシプロポキシ）フェニルカルバモイル〕エチル｝ジメチルスルホニウム  ｐ−トルエンスルホネート）は、例えば特公平３−７０６９８号公報に開示されている公知の化合物であり、当該公報の記載に従って容易に製造することができる。当該化合物は、前述する（１）ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ２）から産生されるサイトカインであるインターロイキン−４の産生を抑制することによりＩｇＥ抗体産生を抑制する作用、及び（２）インターロイキン−５の産生を抑制することにより好酸球の組織浸潤を抑制する作用、に加えてさらに（３）化学伝達物質遊離抑制作用を有しており、従来より抗アレルギー薬として、特に臨床的には気管支喘息、アトピー性皮膚炎及びアレルギー性鼻炎に対して有用性が認められている（販売名：アイピーディカプセル、大鵬薬品工業株式会社製）。
【００１０】
本発明は、後述する臨床例から明らかなように、上記作用を有するトシル酸スプラタストがＣ型肝炎ウイルスの感染に起因する肝機能異常（低下）及び非Ｂ非Ｃ型肝炎ウイルスの感染に起因する肝機能異常（低下）のいずれに対しても、それを改善し正常化するのに有効であるという新たな知見に基づくものであって、かかる効果は従来全く知られていなかったことである。
【００１１】
ゆえに本発明はトシル酸スプラタストについて肝機能改善という新規な医薬用途を提供するものである。
【００１２】
トシル酸スプラタストを有効成分とする本発明の肝機能改善剤は、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、液剤、丸剤、乳剤及び懸濁剤等の経口剤；注射剤、坐剤、軟膏剤、硬膏剤及び貼付剤等の非経口剤のいずれの薬学的投与形態として調製することができ、それぞれ当業者に公知の慣用の製造方法により製造できる。
【００１３】
経口用の固形製剤として調製する場合には、有効成分であるトシル酸スプラストに賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤又は細粒剤等に製造することができる。ここで賦形剤としては、例えば乳糖、マンニトール、蔗糖、澱粉、タルク、ステアリン酸マグネシウム、結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウムまたはアラビアゴム等が；結合剤としてはポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、アラビアゴム、シェラックまたは白糖等が；崩壊剤としては乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、寒天末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリドまたは乳糖等が；滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム又はタルク等が；矯味剤としては白糖、橙皮、クエン酸または酒石酸等が使用できる。その他、着色剤、矯臭剤等としては公知のものを用いることができる。なお、錠剤又は丸剤とする場合は周知の方法によりコーティングしてもよい。
【００１４】
経口用の液体製剤として調製する場合は、有効成分であるトシル酸スプラストに矯味剤、緩衝剤、安定化剤または矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等に製造することができる。この場合、矯味剤としては上記のものが、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴムまたはゼラチン等が使用できる。
【００１５】
注射剤として調製する場合には、有効成分であるトシル酸スプラストにｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤または局所麻酔剤等を添加し、常法により静脈内、筋肉内、皮下、皮内又は腹腔内用注射剤に製造できる。ｐＨ調整剤又は緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が；安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸またはチオ乳酸等が使用できる。等張化剤としては塩化ナトリウム、ブドウ糖等が、局所麻酔剤としては塩酸プロカインまたは塩酸リドカイン等が使用できる。
【００１６】
坐剤として調製する場合には、有効成分であるトシル酸スプラストに、坐剤に通常使用される基剤及び必要に応じて界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。基剤としては、例えばマクロゴール、ラノリン、カカオ油、脂肪酸トリグリセライド、ウィテップゾール（ダイナマイトノーベルズ社製）等の油性基剤を用いることができる。
【００１７】
軟膏剤として調製する場合は、有効成分であるトシル酸スプラタストに、軟膏剤に通常使用される基剤や必要に応じて安定化剤、湿潤剤及び保存剤等が配合され、常法により混合して製造することができる。基剤としては流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が；保存剤としてはパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が使用できる。
【００１８】
貼付剤として調製する場合は、支持体に、前記の軟膏剤や同様にしてトシル酸スプラストを有効成分として配合したクリーム、ゲルまたはペースト等を常法により塗布すれば良い。支持体としては綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルムあるいは発泡体シートが使用できる。
【００１９】
上記の各薬学的投与形態（製剤）に配合する有効成分たるトシル酸スプラタストの量は、これを適用すべき患者の症状や製剤形態等により一定ではないが、投与単位形態あたり経口剤では約５〜５００mg、注射剤及び経皮投与剤では０．１〜５０mg、坐剤では約５〜１０００mgとするのが望ましい。また、上記各投与形態を有する本発明の肝機能改善剤の投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別、その他の条件等に応じて適宜選択され一概に規定できないが、有効成分であるトシル酸スプラタストの量に換算して、通常成人１回あたり経口剤では１０〜１０００mg、注射剤及び経皮投与剤では０．１〜１００mg、坐剤では５〜１０００mgの範囲でそれぞれ１日１回から数回投与するのが好ましい。
【００２０】
また本発明の肝機能改善剤は、通常単剤で投与されるが、効果が不十分な場合等、他剤と組み合わせて投与することもできる。組み合わせが可能なものとしては他のＣ型肝炎の予防治療剤、またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）及び／又はアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）を改善する肝機能改善剤があげられる。より具体的には、天然型α、βインターフェロン、遺伝子組換え型α−２ａ若しくはα−２ｂインターフェロン等のインターフェロン（ＩＦＮ）やリバビリン等の抗ウイルス剤；肝加水分解物（商品名：プロヘパノール）、チオプロニン（商品名：チオラ）、グリチルリチン（商品名：強力ミノファーゲンＣ、グリチロン）、ウルソデスオキシコール酸（商品名：ウルソ）、又は小柴胡湯等の肝機能改善剤を例示することができる。
【００２１】
【実施例】
次に実施例として、製剤例及び臨床例を示して本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例になんら限定されるものではない。
＜製剤例＞
製剤例１  錠剤
トシル酸スプラタスト                      １００mg
乳糖                                        ４７mg
トウモロコシデンプン                        ５０mg
結晶セルロース                              ５０mg
ヒドロキシプロピルセルロース                １５mg
タルク                                        ２mg
ステアリン酸マグネシウム                      ２mg
エチルセルロース                            ３０mg
脂肪酸グリセリンエステル                      ２mg
二酸化チタン ２mg 
１錠あたり                                ３００mg
上記配合割合で、常法に従い錠剤を調製した。
【００２２】
製剤例２  カプセル剤
トシル酸スプラタスト                    １００mg
乳糖                                      ５０mg
トウモロコシデンプン                      ４７mg
結晶セルロース                            ５０mg
タルク                                      ２mg
ステアリン酸マグネシウム １mg 
１カプセルあたり                        ２５０mg
上記配合割合で、常法に従いカプセル剤を調製した。
【００２３】
製剤例３  顆粒剤
トシル酸スプラタスト                      ２００mg
マンニトール                              ５４０mg
トウモロコシデンプン                      １００mg
結晶セルロース                            １００mg
ヒドロキシプロピルセルロース                ５０mg
タルク １０mg 
１包あたり                              １０００mg
上記配合割合で、常法に従い顆粒剤を調製した。
【００２４】
製剤例４  細粒剤
トシル酸スプラタスト                      ２００mg
マンニトール                              ５２０mg
トウモロコシデンプン                      １００mg
結晶セルロース                            １００mg
ヒドロキシプロピルセルロース                ７０mg
タルク １０mg 
１包中                                  １０００mg
上記配合割合で、常法に従い細粒剤を調製した。
【００２５】
製剤例５  シロップ剤
トシル酸スプラタスト                        ５０mg
精製白糖                                １０００mg
パラヒドロキシ安息香酸エチル                  １mg
香料                                        適  量
着色料                                      適  量
精製水 適  量  
全量                                          ２ml
上記配合割合で、常法に従いシロップ剤を調製した。
【００２６】
製剤例６  注射剤
トシル酸スプラタスト                        １０mg
注射用蒸留水 適  量    
１管中                                        ２ml
上記配合割合で、常法に従い注射剤を調製した。
【００２７】
製剤例７ 坐剤
トシル酸スプラタスト                      １００mg
ウィテップゾールＷ−３５                １４００mg
（登録商標、ダイナマイトノーベル社製）              
１個あたり                              １５００mg
上記配合割合で、常法に従い坐剤を調製した。
【００２８】
＜臨床例＞
（１）被験対象
本発明者が勤務する病院に平成１０年８月から平成１２年８月までの２年間に来院した患者のうち、Ｃ型肝炎又は非Ｂ非Ｃ型肝炎と診断され、従来の治療法では肝炎症状（ＡＳＴ／ＡＬＴの持続高値）が改善されない慢性肝疾患患者で、患者の同意が得られたもの３９例を被験対象とした。これら３９例を本発明の肝機能改善剤使用群（２１例）と対照群（１８例）の２群にわけた。なお、肝機能改善剤使用群（２１例）中、１８人はＣ型肝炎患者（慢性肝炎９例、肝硬変９例）、３例は非Ｂ非Ｃ型肝炎患者（慢性肝炎２例、肝硬変１例）であり、対照群の１８人はＣ型肝炎患者（慢性肝炎１０例、肝硬変８例）であった。
【００２９】
尚、肝機能改善剤として、トシル酸スプラタスト（以下「ＩＰＤ」と略す）を有効成分とする、上記製造例２で調製したカプセル剤を使用した。
【００３０】
（２）治療内容
肝機能改善剤使用群（２１例）は、全例ＩＰＤの治療前３ヶ月より、ウルソデオキシコール酸を１回１００〜２００ｍｇを１日３回、経口で服用している。そのうちの２例をＩＰＤ投与のみに切り替え，残り１９例をＩＰＤとウルソデオキシコール酸との併用に切り替えた。ＩＰＤは１回１００ｍｇを１日３回経口で投与した。観察期間中は他の肝機能改善剤の追加併用は行わなかった。
【００３１】
対照群（２１例）は、全例ウルソデスキシコール酸を１回１００〜２００ｍｇを１日３回、経口で服用している。観察期間中は他の肝機能改善剤の追加併用は行わなかった。
【００３２】
観察期間はＩＰＤ使用前の８週間とＩＰＤ使用期間の２４週間の合計３２週間とし、少なくとも２ケ月に１度、外来通院してもらって、問診、診察、血液検査（血中、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）値及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）値の測定）を行った。
【００３３】
そして肝機能改善剤使用群（IPD投与群）および対照群について、ＩＰＤ投与開始時（投与時）のＡＳＴ及びＡＬＴの値を１００％として、投与前（８週前）及び投与後（８週後，１６週後，２４週後）のＡＳＴ及びＡＬＴの値を百分率表示にて、効果判定を行った。結果を表１及び図１に示す。尚、表に記載する値は、ＩＰＤ投与群（２１例）および対照群（１８例）各々の平均値である。
【００３４】
【表１】
0003885135.tif 000002
【００３５】
これらの結果からわかるように、Ｔｈ２サイトカイン阻害剤であるＩＰＤを投与しなかった対照群は、観察期間中一過的にアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）値の低下がみられたものの、観察終了時にはＡＳＴ116.8％、ＡＬＴ108.7％といずれの値も上昇したのに対し、ＩＰＤ投与群では観察終了時にＡＳＴ75.2％、ＡＬＴ67.5％といずれの血中濃度も有意に低下し、このことからＩＰＤに肝機能改善作用があることが判明した。
【００３６】
【発明の効果】
本発明の肝機能改善剤はトシル酸スプラタストを有効成分とすることによって、Ｃ型肝炎ウイルス又は非Ｂ非Ｃ型肝炎ウイルスの感染によって生じる肝機能異常を有意に改善することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】臨床例において行って実験結果を示す図である。具体的には、肝機能改善剤使用群（IPD投与群）および対照群について、ＩＰＤ投与開始時（投与時）のＡＳＴ及びＡＬＴの値を１００％として、投与前（８週前）及び投与後（８週後，１６週後，２４週後）のＡＳＴ及びＡＬＴの値を百分率表示で示す。
【図１】
0003885135.tif 000003