(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式(I)：
【化１】
0004008059.tif 000007
（式中、R1はC1-4アルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基を示し、R2は水素原子又はC1-4アルキル基を示す）で表される化合物。
【請求項２】
R1がC1-4アルキル基又は無置換基フェニル基であり、R2が水素原子である請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、松果体ホルモン作用性の新規化合物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
メラトニン (N-アセチル-5- メトキシトリプタミン) は、両生類の黒色素胞 (melanophre) を退色させる物質としてウシの松果体から分離された物質であり、多様な生理作用を有することが明らかにされている。例えば、網膜上での信号変換、網膜の時計信号による遺伝子発現の制御、及び網膜から松果体への明暗信号の伝達などへの関与が示唆されており(Molecular Medicine, Vol.33, pp.830-831, 1996; Reppert, S.M. et al., Cell, 83, 1059-1062, 1995) 、免疫や細胞増殖に関与する生理活性因子の産生を制御することも明らかにされた。最近では、各種のメラトニンレセプターがクローニングされており、その特性と局在が解明されている (Reppert, S.M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 92, 8734-8738, 1995) 。
【０００３】
メラトニンの医薬としての適用については、例えば、スタインヒルバーの総説(Deutsche Apotheker Zeitung, 136. Jahrgang, No.20, 16.5, pp.1647-1654, 1996)などに論じられている。しかしながら、メラトニンは化学的に不安定な物質であり、生体内での代謝安定性やバイオアベイラビリティーにも問題があることが指摘されている。このため、メラトニンの薬理作用を安定かつ持続的に発現させる目的でメラトニンを化学的に修飾した化合物が提案されており（例えば、米国特許第5071875 号明細書など）、一部の化合物については臨床開発が進行中である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、メラトニンアゴニストを提供することにある。より具体的には、メラトニンレセプターに対する親和性を有し、メラトニン系に対してメラトニンと同様な生理作用を有する物質を提供することが本発明の課題である。また、本発明の別の課題は、上記の特徴を有する化合物であって、化学的安定性及び生体内での代謝安定性に優れた物質を提供することにある。本発明のさらに別の課題は、上記の特徴を有する物質を有効成分として含む医薬を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者は上記の課題を解決すべく鋭意努力した結果、メラトニンのインドール母核にトリフルオロメチル基を導入すると、メラトニンの生理活性を実質的に保持しつつ、化学的安定性及び代謝安定性を大幅に改善できることを見いだした。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
【０００６】
すなわち本発明は、下記の式：
【化２】
0004008059.tif 000002
（式中、R1はC1-4アルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基を示し、R2は水素原子又はC1-4アルキル基を示す）で表される化合物を提供するものである。また、本発明の別の態様によれば、上記の化合物を含む医薬、好ましくは医薬組成物の形態の医薬が提供される。本発明の医薬は、メラトニン系の機能異常に起因又は関連する疾患の予防及び／又は治療薬として用いることができる。本発明のさらに別の態様によれば、メラトニン系の機能異常に起因又は関連する疾患の予防及び／又は治療方法であって、上記の化合物の有効量をヒトを含む哺乳類に投与する工程を含む方法；上記医薬組成物の製造のための上記化合物の使用；並びに、メラトニンアゴニストである上記化合物に係る発明が提供される。
【０００７】
【発明の実施の形態】
上記式中、R1はC1-4（炭素数 1〜4 個の）アルキル基、又は置換基を有していてもよいフェニル基を示す。アルキル基は直鎖又は分枝鎖のいずれであってもよい。例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基sec-ブチル基、tert- ブチル基などのいずれを用いてもよい。これらのうちメチル基が好ましい。フェニル基としては無置換のフェニル基を好適に用いることができるが、フェニル環上には１又は２個以上、好ましくは１個の置換基が存在していてもよい。フェニル基上の置換基としては、例えば、フッ素原子、クロル原子、臭素原子などのハロゲン原子、C1-4アルキル基、トリフルオロメチル基などのC1-4ハロゲン化アルキル基、C1-4アルコキシ基、置換若しくは無置換のアミノ基、ニトロ基、及びアセチル基などのアシル基からなる群から選ばれる置換基を挙げることができる。
【０００８】
R2は水素原子又はC1-4アルキル基を示す。アルキル基は直鎖又は分枝鎖のいずれであってもよい。例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基sec-ブチル基、tert- ブチル基などのいずれを用いてもよい。R2としては水素原子又はメチル基が好ましく、特に好ましいのはR2が水素原子の場合である。本発明の化合物のうち特に好ましいのは、下記の化合物である。
【０００９】
【化３】
0004008059.tif 000003
【００１０】
本発明の化合物は、R1及びR2の種類によっては分子内に１個又は２個以上の不斉炭素を有する場合があるが、該不斉炭素に基づく任意の光学異性体はいずれも本発明の範囲に包含される。また、光学異性体、ジアステレオ異性体などの異性体の任意の混合物、ラセミ体なども本発明の範囲に包含される。さらに、任意の水和物又は溶媒和物として存在していてもよい。
【００１１】
本発明の化合物は、例えば、メラトニン (N-アセチル-5- メトキシトリプタミン) 、N-ベンゾイル-5- メトキシトリプタミン、又はそれらの誘導体を原料として用い、これらの化合物に対して親電子的トリフルオロメチル化剤（例えば、S-(trifluoromethyl)-3,7-dinitrodibenzothiophenium trifluoromethanesulfonate, MEC-12: Umemoto, T., Chem. Rev., 96, 1757-1777, 1996 など) を作用させることにより製造することができる。また、2-ハロインドール誘導体を原料として用い、トリフルオロメチル化銅などの試薬と反応させることにより2-トリフルオロメチルインドール誘導体に変換することもできる (Wiemers, D.M. et al., J. Am. Chem. Soc., 108, 832, 1986; Miller, J.A. et al., J. Org. Chem., 58, 2637, 1993 などを参照）。
【００１２】
また、R1として置換フェニル基を有する化合物は、上記の方法によりメラトニンをトリフルオロメチル化した後、末端アミノ基上のアセチル基を加水分解により除去し、ついで、対応の置換ベンゾイルクロライドを反応させることにより容易に製造することができる。R2がC1-4アルキル基、例えばメチル基である化合物のインドール3-位の置換基の合成は、例えば、米国特許第4087444 号明細書、同第4614807 号明細書、同第4997845 号明細書などに記載された方法に従って行うことができる。もっとも、本発明の化合物の製造方法は上記の方法に限定されることはない。また、上記の一般的説明及び実施例の具体的説明を参照しつつ、必要に応じてこれらの方法に適宜に修飾ないし改変を加えることにより、当業者が本発明の化合物を容易に製造できることが理解されよう。
【００１３】
本発明の化合物はメラトニンレセプターに対するアゴニストとして作用する性質を有している。メラトニンが関与する生体内の制御系や伝達系（本明細書においてこれらの系を全て含む概念として「メラトニン系」という用語を用いる）の存在が明らかにされており、本発明の医薬はこのようなメラトニン系の機能異常に起因又は関連する哺乳類動物、好ましくはヒトの疾患の予防及び／又は治療薬として有用である。本発明の化合物がメラトニンレセプターに対して親和性を有すること、及びメラトニンアゴニストとして作用することは、例えば、米国特許第5071875 号明細書、同第5420158 号明細書、Missbach, M. et al., J. Biol. Chem., 271, pp.13515-13522,1996 などに記載された方法により容易に確認することができる。また、本発明の化合物のメラトニン系に対する作用は、例えば、Eur. J. Pharmacol., 105, 193, 1984; Nature, 306, 782-784, 1983; FASEB J., 2, 2765-2773, 1988; J. Pharmacol. Exp. Ther., 246, 902, 1988; J. Rev. Physiol., 24, 41-95, 1981; Biol. Psychiat., 23, 405-425, 1988 などに記載の方法に従って確認することができる。
【００１４】
本発明の医薬は、例えば、中枢神経系の疾患に対して鎮静薬、抗不安薬、又は抗精神病薬などの薬剤として用いることができる。また、不眠、睡眠・覚醒のリズム異常、うつ病、摂食障害、てんかん、パーキンソン病、老人性痴呆、老化に伴う種々の精神的疾患、アルツハイマー病、又は脳循環に係わる疾患などの予防及び／又は治療に用いることができる。また、免疫や増殖因子の関与する疾患、例えば、悪性腫瘍、免疫不全、リウマチなどの疾患や、ソリアシス、ニキビ、脂漏症などの予防及び／又は治療に用いてもよい。さらに、毛髪成長促進、抜け毛防止、又はいわゆる時差ボケの解消に本発明の医薬を用いてもよい。
【００１５】
本発明の化合物は医薬としてそれ自体を投与してもよいが、好ましくは、当業者に周知の方法によって、有効成分である該化合物と製剤用添加物とを含む経口用又はは非経口用の医薬組成物として投与することができる。経口投与に適する医薬用組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、及びシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、注射剤、坐剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、経皮吸収剤、軟膏剤、クリーム剤、及び貼付剤等を挙げることができる。製剤用添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、pH調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を用いることができ、医薬組成物の形態に応じて適宜のものを選択して使用することが可能である。
【００１６】
本発明の医薬の投与量は特に限定されず、予防又は治療の目的、適用すべき疾患の種類、患者の年齢や症状、投与経路などの条件に応じて適宜の投与量を選択することが可能であるが、例えば、経口投与の場合には成人一日あたり 0.01 〜100 mg程度の範囲で用いることができる。
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。
【００１７】
【実施例】
例１：化合物１の製造
【化４】
0004008059.tif 000004
メラトニン(3) 232 mg (1 mmol) を DMF (5 mL) に溶解し、ピリジン (0.1 mL) を加えた。 S-(トリフルオロメチル)-3,7-ジニトロジベンゾチオフェニウムトリフルオロメタンスルホネート (MEC-12, 492 mg, 1 mmol) を加えて室温下一晩攪拌した。析出物を濾過した後、減圧下で DMFを留去した。残渣を 2 N HClにあけ、メチレンクロライドで抽出した。有機層を食塩水で洗い、Na2SO4で脱水した。溶媒をエバポレートした後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (CH2Cl2:AcOEt=1:1) で精製して化合物１ (120 mg, 40%)を得た。
無色針状晶 (CH2Cl2／ヘキサン); mp 110-112 ℃
1H-NMR (CDCl3)δ 8.29 (brs,1H), 7.31 (d,1H,J=8.8 Hz), 7.11 (d,1H,J=2.2 Hz), 7.01 (dd,1H,J=2.6,8.8 Hz), 5.54 (brs,1H), 3.87 (s,3H), 3.55 (q,2H,J=6.5 Hz), 3.09 (t,2H,J=6.2 Hz), 1.93 (s,3H)M + 300
Anal Calcd for C14H15N2O2F3 ・1/4H2O, C: 55.17, H: 5.13, N: 9.19; Found C: 55.24, H: 4.92, N: 9.20
【００１８】
例２：化合物２の製造
【化５】
0004008059.tif 000005
例１で得た化合物１ (100 mg) を EtOH (5 mL)に溶解し、2 N HCl (5 mL)を加えて一晩還流した。溶媒を減圧下留去して粗アミノ体を得た。少量のピリジンを加えて減圧乾燥し、水を共沸させた後、残渣をメチレンクロライド (10 mL)及びピリジン (4 mL) に溶解した。ベンゾイルクロライド (50 mg)のメチレンクロライド (2 mL) 溶液を加えて、室温下に４時間攪拌した。反応液を 2 N HClにあけ、メチレンクロライドで抽出した。有機層を水、1 N NaHCO3、水、食塩水で洗い、Na2SO4で脱水した。溶媒をエバポレートした後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (CH2Cl2:AcOEt=10:1)で精製して化合物２ (70 mg, 58%) を得た。
無色針状晶 (CH2Cl2／ヘキサン); mp 144-145 ℃
1H-NMR (CDCl3)δ 8.27 (brs,1H), 7.65 (d,2H,J=8.4 Hz), 7.47 (t,1H,J=7.4 Hz), 7.38 (t,2H,J=7.7 Hz), 7.31 (d,1H,J=8.2 Hz), 7.09 (d,1H,J=2.6 Hz), 6.99 (dd,1H,J=2.4,9 Hz), 6.22 (brt,1H), 3.77 (q,2H,J=6.5 Hz), 3.70 (s,3H), 3.22 (t,2H,J=6.6 Hz)
Anal Calcd for C19H17N2O2F3 C 62.98, H 4.73, N 7.73; Found C 62.72, H 4.55, N 8.01.
【００１９】
例３：化合物２の製造（別法）
【化６】
0004008059.tif 000006
5-メトキシトリプタミン (4) (5.26 mmol)をメチレンクロライド (30 mL)及びピリジン (2 mL) に溶解し、ベンゾイルクロライド (740 mg) のメチレンクロライド (5 mL) 溶液を加えて、室温下に一晩攪拌した。反応液を 2 N HClにあけ、メチレンクロライドで抽出した。有機層を水、1 N NaHCO3、水、食塩水で洗い、Na2SO4で脱水後、溶媒をエバポレートして化合物５ (1.48 g, 96%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ 7.98 (brs,1H), 7.68 (d,2H,J=8 Hz), 7.47 (t,1H,J=7.3 Hz), 7.38 (t,2H,J=7.5 Hz), 7.28 (d,1H,J=8.8 Hz), 7.06 (d,1H,J=2.2 Hz), 7.05 (d,1H,J=2.6 Hz), 6.88 (dd,1H,J=2.6, 8.8 Hz), 6.23 (brs,1H), 3.80 (q,2H,J=6.3 Hz), 3.78 (s,3H), 3.07 (t,2H,J=6.5 Hz).
【００２０】
化合物５ (800 mg) を DMF (25 mL)に溶かし、ピリジン (0.4 mL) を加えた。MEC-12 (1.34 g) を加えて室温下一晩攪拌し、析出物を濾過した後、 DMFを減圧下留去した。残渣を 2 N HClにあけ、メチレンクロライドで抽出した。有機層を食塩水で洗い、Na2SO4で脱水した。溶媒をエバポレート後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (CH2Cl2:AcOEt 10:1)で精製して化合物２ (120 mg, 12%)を得た。
【００２１】
【発明の効果】
本発明の化合物はメラトニンアゴニストとして作用するので、メラトニン系の機能異常に起因又は関連する疾患、例えば睡眠・覚醒のリズム異常や癌などの疾患の予防及び／又は治療薬として有用である。