(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
マトリックス、およびこのマトリックスに共有結合している少なくとも２個のアミノ基を有する合成側鎖を含んでなる、血液または血漿中のフィブリノーゲンおよび／またはフィブリンの濃度を減少させるための吸着装置を製造するための吸着剤の使用であって、鎖中の窒素原子が互いに少なくとも２．６Å離れており、合成側鎖がペプチドを含まずかつ芳香族基を持たないことを特徴とする、吸着剤の使用。
【請求項２】
側鎖のアミノ基が、炭素、酸素、硫黄および／またはリン基から少なくとも１原子だけ離れている、請求項１に記載の吸着剤の使用。
【請求項３】
側鎖中のアミノ基が、互いに炭素、酸素、硫黄および／またはリン基から少なくとも１原子および最大で１０原子だけ離れており、これらの原子はそれぞれの場合に１種類だけまたはそれらの組合せからなることができる、請求項１または２に記載の吸着剤の使用。
【請求項４】
側鎖中のアミノ基が、互いに炭素、酸素、硫黄および／またはリン基から４〜６原子だけ離れている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
【請求項５】
側鎖中のアミノ基が、互いに４〜６個の炭素原子だけ離れている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
【請求項６】
マトリックスが有機マトリックスである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
【請求項７】
有機マトリックスが（メタ）アクリレートおよび／または（メタ）アクリル酸アミド由来のコポリマーである、請求項６に記載の吸着剤の使用。
【請求項８】
（メタ）アクリレートおよび／または（メタ）アクリル酸アミド由来のコポリマーがエポキシド基を有する、請求項７に記載の吸着剤の使用。
【請求項９】
コポリマーが、モノマー単位を、それぞれの場合にモノマー単位の総重量に対して（Ａ）１０〜３０重量％の量の（メタ）アクリル酸アミド、（Ｂ）３０〜８０重量％の量のＮ，Ｎ′−メチレン−ビス（メタ）アクリル酸アミド、および（Ｃ）１０〜２０重量％の量のアリルグリシジルエーテルおよび／またはグリシジル−（メタ）アクリレートの重合によって生成した統計学的コポリマーである、請求項７または８に記載の吸着剤の使用。
【請求項１０】
エポキシド基をアンモニアまたは第一アミンでアミノ化した後側鎖を導入する、請求項７〜９のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
【請求項１１】
少なくとも２個のアミノ基を有するマトリックスに共有結合している合成側鎖が２−アミノ−５−ジエチルアミノペンタンである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
【請求項１２】
少なくとも２個のアミノ基を有するマトリックスに共有結合している合成側鎖が、アミノ化有機マトリックスとエタノールアミンまたは６−アミノヘキサン酸との反応の結果として得られる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
【請求項１３】
少なくとも２個のアミノ基を有するマトリックスに共有結合している合成側鎖が、カルボニルまたはカルボキシル基を持たない、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
【請求項１４】
有機マトリックスが球状の未凝集粒子からなる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
【請求項１５】
有機マトリックスが、粒度が５０〜２５０μｍの球状の未凝集粒子からなる、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
【請求項１６】
有機マトリックスが、粒度が５０〜２５０μｍであり、排除限界が少なくとも１０７ダルトンである多孔性球状の未凝集粒子からなる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
【請求項１７】
吸着剤が生体適合性である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
【請求項１８】
吸収剤が全血と適合性である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
【請求項１９】
吸着装置が、ハウジング、およびこのハウジングに収容される吸着剤からなる、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の吸着剤の使用。
【請求項２０】
吸着装置の容積が２５０〜１２５０mlである、請求項１９に記載の吸着剤の使用。
【請求項２１】
吸着装置が、頭部と同じ側に入口ゾーンを有し、底部に出口ゾーンを有する、請求項１９または２０に記載の吸着剤の使用。
【請求項２２】
吸着装置がその出口ゾーンにフィルターを有する、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
【請求項２３】
フィルターが粒子フィルターである、請求項２２に記載の吸着剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、マトリックス、およびこのマトリックスに共有結合している少なくとも２個のアミノ基を有する合成側鎖を含んでなる、血液または血漿中のフィブリノーゲンおよび／またはフィブリンの濃度を減少させるための吸着剤であって、鎖中の窒素原子が互いに少なくとも２．６Å（０．２６ｎｍ）離れており、合成側鎖がペプチドを含まずかつ芳香族基を持たないことを特徴とする、吸着剤に関するものである。更に、本発明は、血液または血漿中のフィブリノーゲンおよび／またはフィブリンの濃度減少を目的とする吸着装置の製造のための吸着剤の使用、並びに吸着装置自身に関する。
【０００２】
【従来の技術】
吸着剤は、医学技術に広く行き渡っている。ドイツ国特許ＤＥ３９３２９７１号明細書から知られているような、血液から低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）を除去するまたはその濃度を減少させる吸着剤を有する吸着装置は、しばしば報告されている。この報告には、一定の粒度および排除限界を有する有機キャリヤーとしての吸着装置材料であって、その表面にＬＤＬ分子が結合しているリガンドを有するものが記載されている。
【０００３】
ＤＥ１９７２９５９１号明細書には、血液中のフィブリノーゲンの割合が高すぎることによって引起される疾患を治療しまたは少なくともそれらを予防するためのフィブリノーゲンおよび／またはフィブリンのリガンドの使用が記載されている。ＤＥ１９７２９５９１号明細書の方法では、リガンドはフィブリノーゲンおよび／またはフィブリンに特異的に結合し、好ましくは３〜１０個のアミノ酸を有するペプチドである物質として定義される。
【０００４】
トリプトファンまたはフェニルアラニン吸着剤を用いる免疫吸着療法による血漿フィブリノーゲン、免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）および免疫グロブリンＭ（ＩｇＭ）の濃度の減少は、Artificial Organs, volume 20, No. 9 (1996), pp. 986-990から知られている。免疫吸着療法では、キャリヤーとして休憩のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）ゲル粒子を有する吸着カラムが用いられる。それらの表面には、ＰＶＡゲル粒子がトリプトファンまたはフェニルアラニンをアミノ酸リガンドとして有しており、これはスペーサーを介してＰＶＡに共有結合している。血球から分離される血漿は、吸着カラムによって運ばれた後、患者に戻される前に再度血球と再統合される。この免疫吸着療法を用いて、フィブリノーゲン、ＩｇＧおよびＩｇＭが同時に有意に減少する。
【０００５】
一方、吸着は疾患を改善する手段として臨床的に用いられてきてはいるが、吸着の選択性の要求は増してきている。これは、第一に、吸着装置はヒトにとって必要ないずれかのタンパク質、正確に言えばそれらの可能であるいくつか、を吸着することが許容されないが、他方では、有害なタンパク質の濃度の減少が、患者にとって負担となる体外治療を最大限に有効とするほど大きいことを意味する。
【０００６】
疾患の多くは、血液の微小循環の欠乏によることが以前より知られている。例えば、下記の表１に示す疾患が挙げられる。
【０００７】
表１：
ＣＮＳ：
発作
ＴＩＡ（一過性脳虚血発作）
ＰＲＩＮＤ（持続性可逆虚血性神経学的欠損）
ＣＮＳの慢性血管疾患
慢性頭蓋内灌流障害
慢性頭蓋外灌流障害
大脳血管灌流障害
痴呆
アルツハイマー病
重症中心眩暈(severe central vertigo)
目：
慢性灌流障害
急性血管閉塞
耳：
突然難聴
内耳性眩暈
メニエール病
肺：
原発性肺高血圧
血栓性の原発性肺高血圧
主要血管の血栓塞栓性疾患
心臓：
移植血管症(transplant vasculopathies)
急性心筋梗塞
不安定狭心症
心臓の小血管疾患
手術不能な重症冠状心疾患
心筋症
腹：
腹部狭心症
腎臓：
腎臓血管症
糸球体腎炎
慢性腎不全
末梢動脈閉塞疾患
急性血管閉塞
血管炎
敗血症性ショック
様々な起源、例えば、腫瘍の散剤性血管内凝固（ＤＩＣ）
Ｉ＋II型糖尿病
糖尿病性網膜症
糖尿病性神経障害
糖尿病性ネフロバシー
【０００８】
これまでは、これらの疾患はほとんどが薬剤で治療されてきており、この方法では、僅かに症状が見られなくなるに過ぎなかった。血液の微小循環およびレオロジーを処理し、影響を与えるのにこれまで知られていた方法は、血漿交換、ヘパリン誘導体外ＬＤＬコレステロール沈澱（ＨＥＬＰ）、およびフィブリンおよび／またはフィブリノーゲンが特異的に結合するリガンドによるフィブリノーゲンの吸着からなっている。この種のリガンドの使用は、ＤＥ１９７２９５９１号明細書に記載されている。好ましくは３〜１０個のアミノ酸を有し、特に好ましい配列がグリシン−プロリン−アルギニン−プロリン−Ｘであるといわれているペプチドが、リガンドとして引用される。
【０００９】
しかしながら、ペプチドの合成的製造は複雑で費用のかかる工程であり、リガンドとしての特異的吸着装置の使用は非常に高価となる。
【００１０】
更に、一定の長さより長いペプチドは抗体反応を誘発して、反復使用の後に、顕著な免疫反応を長期間生じることができる。実際に、免疫防御を減少させるには、できるだけ短いペプチドオリゴマーが用いられるが、免疫原性は完全に除外することはできない。更に、ペプチドの断片の人目に付かない放出である漏洩は特に危険であり、身体の固有構造の成分としてペプチドは生物活性分子であるからである。
【００１１】
また、Artificial Organs, volume 20, No. 9 (1996), pp. 986-990に記載されているように、免疫吸着療法は、ＰＶＡゲル粒子への結合にアミノ酸トリプトファンまたはフェニルアラニンを用いているので、これもまた複雑で費用がかかる。更に、この療法では、血漿から除くべきではないＩｇＧおよびＩｇＭのような物質が、フィブリノーゲンに匹敵する量で血漿から除かれる。
【００１２】
本発明の目的は、血液または血漿中のフィブリノーゲンおよび／またはフィブリン濃度の減少を目的とする吸着装置であって、良好な除去比を示しかつ当該技術分野で知られている吸着剤より価格的に有効に製造することができ、また生物分解性であり、フィブリノーゲンおよび／またはフィブリンに対する選択性を有し、免疫防御を引起さない吸着装置を作成することである。
【００１３】
この目的は、請求項１に記載の吸着剤によって達成される。本発明による吸着剤並びに吸着装置の製造へのその使用、およびこれらの手段によって製造される吸着装置の好ましい形態は、他の請求項に記載されている。
【００１４】
意外なことには、マトリックス、およびこのマトリックスに共有結合している合成側鎖であって、空間的に互いに離れている少なくとも２個のアミノ基を有する合成側鎖を含む吸着装置が、フィブリノーゲン濃度を著しく減少させ、治療後に微小循環が改良されることが見出された。
【００１５】
この方法において、アミノ基の空間距離は結合能にとって重要であり、これは少なくとも２．６Å（０．２６nm）に達する。アミノ基が炭素、酸素、硫黄および／またはリンの群から選択される原子１０個より大きく互いに離れており、原子が好ましくは炭素原子である場合には、この効果は再度減少する。この方法において、原子は１種類の原子だけからなることができるが、上記の種類の原子の組合せも可能である。アミノ酸が４個未満の原子だけ互いに離れているときには、側鎖は化学的に更に不安定になる。このため、４〜６個の原子、好ましくは炭素原子、の鎖長がアミノ基間では好ましい。
【００１６】
処理した血液は患者に戻さなければならずかつ敗血症や炎症を引き起こしてはならないため、殺菌することができること、特に熱によって殺菌することができることがこのような吸着剤の使用にとって重要である。当該技術分野で用いられるペプチドおよびアミノ酸は、本発明によるマトリックスと対照的に熱的または化学的に安定ではなく、本発明によるマトリックスは好ましくは有機マトリックスであり、安定な側鎖を有する。従って、本発明によりマトリックスに共有結合している合成側鎖は、ペプチドを全く含まない。
【００１７】
意外なことには、カルボニル基またはカルボキシル基が（複数の）アミノ基の直ぐ側にある場合には、フィブリノーゲン濃度の減少は少ないことが確かめられた。明らかに、アミノ基を有する側鎖がフィブリノーゲンおよび／またはフィブリンに結合する能力は、カルボニルまたはカルボキシル基の存在によって制限されている。これらの理由により、本発明のマトリックスに共有結合している合成側鎖は、好ましくはカルボニルおよびカルボキシル基を全く含まない。更に、側鎖に芳香族基が含まれていると、結合能に好ましくない影響を及ぼし、フィブリノーゲンおよび／またはフィブリンに対する吸着剤の選択性も減少する。このため、本発明による共有結合した合成側鎖は芳香族基を含まない。
【００１８】
本発明で用いられる「合成」という表現は、マトリックスに側鎖を導入するのに、生物学的材料、特にペプチド、すなわちジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド、タンパク質（マクロペプチド）、および合成的に製造されるものでないものは用いられないことを意味する。
【００１９】
更に、本発明による吸着剤は生体適合性である。原則的には、ガラス、炭水化物、セファロース、シリカ、またはアクリレートとメタクリレートとのコポリマー並びにポリアミドのような有機マトリックスなど数種類のキャリヤー物質がマトリックスとして考えられる。好ましくは、マトリックスは有機マトリックスからなり、（メタ）アクリレートおよび／または（メタ）アクリル酸アミド由来のコポリマーが特に好ましい。これらは、エポキシド基を有するのが好ましい。「（メタ）アクリル」という用語は、相当するアクリル酸並びにメタクリル酸化合物の両方を意味するものと考えられる。
【００２０】
本発明による吸着剤用のマトリックスとして最も好ましいものは、モノマー単位の総重量に対してそれぞれの場合にモノマー単位
（Ａ）１０〜３０重量％の量の（メタ）アクリル酸アミド、
（Ｂ）３０〜８０重量％の量のＮ，Ｎ′−メチレン−ビス（メタ）アクリル酸アミド、および
（Ｃ）１０〜２０重量％の量のアリルグリシジルエーテルおよび／またはグリシジル−（メタ）アクリレート
の重合によって生成した統計学的コポリマーである。
【００２１】
コポリマーは、好ましくは懸濁重合によって製造される。
【００２２】
このようなコポリマーは、Roehm GmbH [Ltd.]からEupergit C250LまたはEupergit FE162の名称で市販されている。
【００２３】
上記のコポリマー、またはオキシラン基（エポキシド基）を有する別の有機マトリックス、例えば、本発明の範囲内でも好ましい、エチレングリコールジメタクリレートおよびグリシジルメタクリレートおよび／またはアリルグリシジルエーテルの懸濁重合によって得たコポリマーを用いると、これらのオキシラン基は好ましくはアンモニアまたは第一アミンでアミノ化した後、合成側鎖を導入し、これを共有結合する。アンモニアは、流通および価格の点からこの方法に好ましい。
【００２４】
次に、マトリックスを１種類以上の化合物と反応させて、最終的に、窒素原子が互いに少なくとも２．６Å離れて鎖に配置されている少なくとも２個のアミノ基を有する側鎖を得る。既にアミノ化されているマトリックスまたは既にアミノ基を含むマトリックスの場合には、エタノールアミンなどの１個のアミノ基を含む化合物が、極端な場合には、この目的に十分である。
【００２５】
マトリックスは、球状の未凝集粒子、いわゆるビーズ、繊維または膜の形態で存在し、マトリックスの多孔性が表面積を増加させるようにすることができる。多孔性は、例えば、シクロヘキサノールまたは１−ドデカノールのような細孔形成物質を懸濁重合の反応混合物に添加することによって増強することができる。更に、マトリックスの排除限界が少なくとも１０７ダルトンであるときには、フィブリノーゲンが血漿と共に細孔を透過して、アミノ基を有する側鎖へ通じるようにすることができるのが有利である。
【００２６】
本発明のもう一つの有利な態様は、キャリヤーマトリックスを適当に選択することによる全血での本発明による吸着装置を用いることにある。この目的のため、マトリックスは、粒度範囲が５０〜２５０μｍの未凝集球状粒子からなり、排除限界が少なくとも１０７ダルトンである。結果として、血球は、カラムを詰まらせたり、または不合理な数の細胞を保持または凝集することなく、吸着装置と接触することができる。これは、細胞がビーズの滑らかな外部表面に沿って滑り、その結果血小板接着はごく僅かしか起こらず、フィブリノーゲンを含む血漿は細孔中に浸透する機会を有するため、本発明による吸着剤の場合には排除限界と共にビーズの粒度および球形によって行うことができる。
【００２７】
結果として、血球の除去、単離血漿の処理、および血液成分の組合せのような体外段階は除かれ、その結果、工程の生体適合性が増強し、例えば、相補的活性化(complementary activation)の危険性はかなり減少する。体外段階を除くことにより、処理時間が短縮され、工程が簡略化される結果、患者の安全性および満足のいく状態が達成される。
【００２８】
本発明による吸着剤を備えた吸着装置は、ハウジングであって、好ましくはチューブまたはカラム状に、組み入れられ、吸着剤をも充填剤材料として含むものを有する。通過させる血液または血漿の通常量および本発明による吸着装置の効率に関して、この吸着装置は、好ましく５０〜１２５０mlの容積を有する。吸着装置は、個別的、二重または多重作業で用いることができる。２個以上の吸着装置の場合には、交互に一方の吸着装置に血液または血漿を供給し、他方の吸着装置を再生することができる。これにより、本発明による吸着装置を用いるときにはより高い効率が得られる。吸着装置は、好ましくは、頭部と同じ側に入口ゾーンであって、これを介して血液または血漿が吸着装置に送られる入口ゾーンを有し、この場合に、出口がハウジングの底部に見られるようになるハウジングを有するようなやり方で組込まれている。
【００２９】
例えば、処理した血液または血漿と共に患者の循環系に戻される吸着剤材料から生じる物質のような望ましくない物質を防止するため、フィルターが好ましくは吸着装置の出口に設置される。当該フィルターは、好ましくは粒子フィルターである。
【００３０】
２個のアミノ基を有する合成側鎖であって、マトリックスに共有結合し、鎖の窒素原子が鎖中で互いに少なくとも２．６Å離れているものの三種類の導入を説明すると下記の通りである。
【００３１】
0003897985.tif 000002
【００３２】
２−アミノ−５−ジエチルアミノペンタン（Sigma-Aldrich, Lot No. 50619011)をEupergit C 250 L (Roehm GmbH, Lot No. 1690419573)に結合させた。
【００３３】
Eupergitのオキシラン基含量は常に、製造業者によって示唆されているように、チオ硫酸ナトリウムを用いる逆滴定によって測定される。秤量したEupergit（５ｇ乾燥重量）をリン酸緩衝液（０．１Ｍ，ｐＨ６．８）５０mlで洗浄し、オキシラン含量と等モル量のコーティング溶液の量（２−アミノ−５−ジエチルアミノペンタン／０．１Ｍリン酸緩衝液，０．１５Ｍ  ＮａＣｌ，０．０２％ＮａＮ３）を添加した後、ローラーミキサー上で室温にて７２時間インキュベーションした。吸着剤を生理食塩溶液で洗浄し、０．０２％ＮａＮ３を添加し、その中に保管する。
【００３４】
例２：
マトリックス−ＮＨ−ＣＨ２−（ＣＨ２）３−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ
【００３５】
エタノールアミン(Fluka Lot No. 369736/1-23597)を、グルタルジアルデヒド(Fluka Lot No. 369366/1)を介して予めアミノ化したEupergit C 250 L (Roehm GmbH, Lot No. 1690419573)に結合した。
【００３６】
１２．５％アンモニア１００mlをEupergit１０ｇ乾燥重量に加え、タンブラー上で室温にて４時間インキュベーションした後、蒸留水２００mlずつで１０回洗浄する。０．４％グルタルアルデヒド溶液／リン酸緩衝液４０mlずつを２回、それぞれアミノ化Eupergitと共に４０℃で２時間インキュベーションする。吸着剤を、蒸留水１００mlで１０回洗浄する。オキシラン基の含量と等モル量のコーティング溶液（エタノールアミン／０．１Ｍリン酸緩衝液，０．１５Ｍ  ＮａＣｌ，０．０２％ＮａＮ３）の量を加えた後、インキュベーションをローラーミキサー上で室温にて７２時間行う。それぞれの場合に、リン酸緩衝液５０mlで平衡化した後、５mMアスコルビン酸／リン酸緩衝液，ｐＨ６．８  ５０mlを加えて、吸着剤を４℃で一晩還元する。吸着剤を生理食塩溶液で洗浄し、０．０２％ＮａＮ３を加えた上記溶液中に保管する。
【００３７】
0003897985.tif 000003
【００３８】
６−アミノヘキサン酸(Merck: Lot No. 5214629)をカルボジイミド(EDC Aldrich, Lot No. 05503-125)で活性化した後、予めアミノ化したEupergit C 250 L(Roehm GmbH, Eupergit Lot No. 0480619145)にも結合した。
【００３９】
Eupergit １０ｇをアミノ化した後、上記のようにして洗浄する。４％ＥＤＣ溶液（生理ＮａＣｌ中）１０mlおよび０．３Ｍ６−アミノヘキサン酸溶液（０．１Ｍリン酸緩衝液，ｐＨ６．８中）を加えた後、インキュベーションを攪拌機上で室温にて４時間行った後、これを４℃で一晩保管する。次に、反応混合物を蒸留水２００mlずつで１０回洗浄し、０．０２％アジ化ナトリウムを含む生理食塩溶液中に保管する。
【００４０】
この方法で得られる吸着剤を、それらのフィブリノーゲンへの結合特性についてバッチ法で試験した。このため、クエン酸塩を２０：１の比で加えて凝固防止を行ったヒト血漿５mlを、吸着剤１ｇ（乾燥重量）と共にローラーミキサー上で室温にて１時間インキュベーションした。インキュベーションの前および後に、フィブリノーゲン含量を凝固計（ＢＣＳ，Behring社製の血球分離装置）上でCLAUSS法（Clauss, A., フィブリノーゲン測定のための迅速凝固生理学の方法(Quick clotting physiology method for determining fibrinogen: Acta Haematologica (1957) 17, 237-246)に準じて上清を濁度測定法によって測定した。結合能は、インキュベーション前の値および後の値の差から誘導する。総ての例において、初期フィブリノーゲン濃度は３．３３mg/ml血漿であった。
【００４１】
下記のグラフに、引用した例におけるフィブリノーゲンの減少を当該技術分野で知られているペプチドリガンドと比較して示す。この方法では、ペプチドはEupergit C 250 L(Roehm GmbH, Eupergit Lot No. 0480619145)に直接カップリングした。
【００４２】
Eupergit を上記の方法でリン酸緩衝液で洗浄し、コーティング溶液（オキシラン基に対するペプチドの等モル量／０．１Ｍリン酸緩衝液，０．１５Ｍ  ＮａＣｌ，０．０２％ＮａＮ３）を加えることによりローラーミキサー上で室温にて７２時間インキュベーションした。次いで、生理食塩溶液で洗浄し、アジ化ナトリウム下にて保管する。
【００４３】
例１〜３の個々のゲルの結合能を図示すると、図１〜３に示すとおりである。
図１において、
１は、Arg-Gly-Asp  4.18mg/mlのゲルに対応し、
２は、Gly-Pro-Arg-Pro 4.90mg/mlのゲルに対応し、
３は、Glu-His-Ile-Pro-Ala 3.60mg/mlのゲルに対応し、
４は、２−アミノ−５−ジエチルアミノペンタン（ADEAP) 10.45mg/mlのゲルに対応し、
５は、マトリックス 1.80mg/mlのゲルに対応する。
図２において、
１は、Arg-Gly-Asp  4.18mg/mlのゲルに対応し、
２は、Gly-Pro-Arg-Pro 4.90mg/mlのゲルに対応し、
３は、Glu-His-Ile-Pro-Ala 3.60mg/mlのゲルに対応し、
４は、エタノールアミン 10.15mg/mlのゲルに対応し、
５は、マトリックス 1.80mg/mlのゲルに対応する。
図３において、
１は、Arg-Gly-Asp  4.18mg/mlのゲルに対応し、
２は、Gly-Pro-Arg-Pro 4.90mg/mlのゲルに対応し、
３は、Glu-His-Ile-Pro-Ala 3.60mg/mlのゲルに対応し、
４は、６−アミノヘキサン酸 8.65mg/mlのゲルに対応し、
５は、マトリックス 1.80mg/mlのゲルに対応する。
【図面の簡単な説明】
【図１】  mgフィブリノーゲン／ｇゲルでの例１のゲルの結合能を示す略図。
【図２】  mgフィブリノーゲン／ｇゲルでの例２のゲルの結合能を示す略図。
【図３】  mgフィブリノーゲン／ｇゲルでの例３のゲルの結合能を示す略図。
【図１】
0003897985.tif 000004
【図２】
0003897985.tif 000005
【図３】
0003897985.tif 000006