(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
単一のアミノ酸としてＬ−プロリン単独またはその薬理学的に許容される塩を治療上有効量含んでなる、リウマチ性若しくは非リウマチ性の疼痛または術後若しくは外傷後の疼痛の治療のための医薬組成物。
【請求項２】
経口投与のための服用形態が、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、顆粒剤、溶液、および懸濁液の群から選ばれる固形または液体製剤である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
局所投与のための剤型が、ゲル剤、クリーム剤、および軟膏剤の群から選ばれる半固形製剤である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
皮膚の浸透を持続させるキャリアを含有する請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｌ−プロリンまたはその薬理学的に許容される塩の服用量が、１回分当たり５０ｍｇ〜５０００ｍｇの範囲にある請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｌ−プロリンまたはその薬理学的に許容される塩の含有量が、１％〜５０％の範囲にある請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
リウマチ性若しくは非リウマチ性の疼痛または術後若しくは外傷後の疼痛の治療を要する哺乳動物（ヒトを除く）に、Ｌ−プロリンまたはその薬理学的に許容される塩を治療上有効量投与することからなる上記疼痛の治療方法。
【請求項８】
固形または液体製剤の薬理学的服用形態で投与することからなる請求項７に記載の治療方法。
【請求項９】
半固形製剤の薬理学的剤型で投与することからなる請求項７に記載の治療方法。
【請求項１０】
治療上有効量としてのＬ−プロリンまたはその薬理学的に許容される塩が、１回分当たり５０ｍｇ〜５０００ｍｇの範囲にある請求項８に記載の治療方法。
【請求項１１】
Ｌ−プロリンまたはその薬理学的に許容される塩の含有量が、１％〜５０％の範囲にある請求項９に記載の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、疼痛の治療のためのプロリン含有医薬組成物、およびヒトを除く哺乳動物に施される疼痛の治療方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
Ｌー型のプロリン（２−ピロリジン−カルボン酸）および４−ヒドロキシプロリン（４−ヒドロキシ−２−ピロリジン−カルボン酸）は天然由来のアミノ酸であり、例えばコラーゲン中に多く見い出される。エラスチンも同じように、プロリンをおよそ９個のアミノ酸残基ごとに含有するものの、これに対して４−ヒドロキシプロリンをほとんど含有していない。プロリンおよび４−ヒドロキシプロリンは必須アミノ酸とは考えられていない。
プロリンのＮー置換誘導体、またはプロリンを含有する置換ペプチドの多くは、ＡＣＥ阻害剤として知られており、その高血圧調整作用能は確立されたものとなっている（例えばカプトプリル(Captopril)、モベルチプリル(Moveltipril)、ゾフェノプリル(Zofenopril)、リシノプリル(Lisinopril)、エナラプリル(Enalapril)およびエナラプリレート(Enalaprilat)）。オキサセプロール（Oxaceprol）もまたＮ−アシル誘導体であるが、消炎作用、抗リウマチ作用および創傷治癒作用を有するものである。さらに、ＥＰ特許出願公開第５３５９２３号明細書およびＥＰ特許出願公開第５３５９２４号明細書において、１つのＮーアシルアミノ酸残基、例えばプロリン残基を含有するインドール誘導体が開示されており、このものはロイコトリエン生合成を抑制し、抗喘息作用、抗アレルギー作用、消炎作用および細胞保護作用を有することが開示されている。
市販されている非経口用の栄養点滴液には、しばしばプロリンが補助剤として（例えば他のアミノ酸、炭水化物および電解質と組み合わされて）含有されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
誘導体に変化をしていないプロリンそのものの明確な薬理活性については、明らかにされておらず、また、プロリンは天然に豊富に存在することから、医学的にも期待はされていなかった。しかしながら驚くべきことに、本発明において、Ｌ−プロリン自体が有意なリウマチ性若しくは非リウマチ性の疼痛に対してまたは術後若しくは外傷後の疼痛に対して鎮痛作用を有することが確認されたのである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
そのため、本発明は、疼痛の治療のための医薬組成物、特にリウマチ性若しくは非リウマチ性疼痛、または術後若しく外傷後疼痛を治療するための医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、単一のアミノ酸としてＬ−プロリン単独またはその薬理学的に許容される塩を治療上有効量含んでなるものである。
【０００５】
本発明はさらに、医薬組成物の製剤、ならびにプロリンまたはその薬理学的に許容される塩を哺乳動物（ヒトを除く）に治療上有効量投与することによる疼痛の治療方法、特に、リウマチ性若しくは非リウマチ性疼痛、または術後若しくは外傷後疼痛の治療方法に関する。
本発明において、プロリンとはＬ−プロリンを意味する。
【０００６】
本発明に従えば、例えばリウマチおよび非リウマチ状態（例えば上顆炎）や、術後または外傷後の疼痛が対象となる。作用機序は現時点においては不明であるが、疼痛の抑制・緩和作用は、リウマチ性疾患やスポーツ外傷に関して、安静時の疼痛、運動に伴う疼痛、疼痛負荷あるいは運動性の硬直に関係する負荷疼痛、くるぶしの腫脹の明らかな改善ならびに機能性の改善といった形で臨床的に表れている。
本発明によれば、外傷後および術後の疼痛に関して、本発明の組成物は自発性疼痛および運動性疼痛に対して速やかな軽減をもたらし、炎症性の腫脹および／又は浮腫の形成を抑制する。本発明によれば、選択される適応および治療対象の例としては、以下のものが考えられる。
【０００７】
・リウマチの炎症型および変性型、慢性多発性関節炎、若年性慢性多発性関節炎、関節強直、脊椎炎、関節症その他これらに類するもの
・脊柱疼痛
・リウマチ
・例えば整形外科領域における、外傷後または手術後の痛みを伴う炎症および腫脹
・軟組織における局在性リウマチ様疾患、例えば腱鞘炎、肩手症候群、滑液嚢炎その他これらに類するもの
・局在性のリウマチ性疾患のようなもの、例えば末梢関節や脊柱の関節症、関節周囲炎その他これらに類するもの
・腱、切断靱帯、筋肉、関節等の外傷性炎症および／又は運動の負荷による炎症、例えば痙攣、挫傷、筋緊張その他これらに類するもの
・創傷治癒その他これに類するもの
【０００８】
Ｌ−プロリンは、天然由来の物質であり、自然界に大量に存在するため、入手の可能性やその供給については何ら問題とならない。また、副次的作用といった毒性や配合禁忌については、今のところ知られておらず、懸念もされていない。従来の鎮痛剤の化学的性質と比較した場合に、本発明を構成する当該物質は、副作用もなく、速やかに効果の高い優れた治療を提供するものであり、したがってまた、患者のコンプライアンスの向上をももたらすものである。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明によれば、本発明の医薬組成物は単一のアミノ酸としてプロリン単独またはその塩を含有することができ、また所望によりあるいは適宜、１若しくはそれ以上の活性成分を追加して含有することもできる。さらに、本発明においては、本発明の医薬組成物中に、プロリンをそのままの形、あるいは薬理学的に許容される塩、例えば相当する塩酸塩、ナトリウム塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩といった形態で含有しうる。特に有用な塩としては、酸の構成成分としてビタミン酸類、例えばアスコルビン酸、ビタミンＡ酸およびそれに類するものが挙げられる。活性成分の含有量は広い範囲で増減することができ、その例として組成物の約１ないし９９重量％の範囲とすることができる。
【００１０】
プロリンおよびその薬理学的に許容される塩は、前述の適応症や適用症群に対して、全ての汎用されている一般的な製剤形態で使用するのに適している。そのような製剤の投与形態としては、例えば胃内での分解のためには、錠剤、糖衣剤、カプセル剤あるいはそれに類するもの、いわゆる浸透性ポンプシステム、薬物の遅延放出または徐放化の選択が可能な一層または二層以上の固形製剤、カプセルに封入したペレットまたは薬物を即時に若しくは遅延放出する材料にてプレスしたペレット、活性成分をソフトゼラチンカプセルにてカプセル化した、または特殊な方法でハードゼラチンカプセル若しくは他の包装材料をシーリングした胃酸に不溶な製剤、水または他の飲料に溶解させた形態、例えば発泡性錠剤、発泡性顆粒剤、溶解性錠剤、溶解性顆粒剤、濃縮薬としてまたは水若しくは他の飲料に希釈して服用する滴剤またはシロップ等の液剤、プラスター、ゲル、クリーム等の局所投与用の経皮吸収製剤、ならびに注射剤若しくは点滴剤のような液状剤型、坐剤その他の経直腸投与製剤等が挙げられる。好ましくは、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、顆粒剤、坐剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤等の固形または半固形製剤、および溶液または懸濁液等の液状投与形態である。
【００１１】
本発明に係る医薬組成物は、単一のアミノ酸としてプロリン単独またはその薬理学的に許容される塩、またはこれらの混合物の有効量を、１または２以上の治療上不活性な賦形剤と共にガレヌス製剤とする方法より製造される。医薬組成物の製造には、例えば混合、顆粒化、コーティング、溶解、凍結乾燥等といった汎用手段を用いることができる。
経口投与用の医薬組成物については、例えば活性成分を固形キャリアと混合し、必要に応じて該混合物を顆粒化し、所望により、または必要に応じてこれら混合物あるいは顆粒物に適当な補助剤を添加した後、錠剤ないしは糖衣剤に加工しても良い。
【００１２】
好適なキャリアとしては、特に、乳糖、ショ糖、マンニトールまたはソルビトール、セルロースおよび／又はリン酸カルシウム、例えば第一リン酸カルシウムすなわちリン酸水素カルシウム等の充填剤；さらに、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプンまたはジャガイモデンプンを使ったデンプンペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／又はポリビニルピロリドン等の結合剤；および／又は必要に応じて前述したデンプンに加えてカルボキシメチルデンプン、架橋結合したポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウム等の崩壊剤が挙げられる。補助剤としては、好適には第一に、ケイ酸、シリコンジオキサイド、タルク、ステアリン酸若しくはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、および／又はポリエチレングリコール等の流動性調整剤や滑沢剤が挙げられる。
【００１３】
更に、好ましい経口用製剤としては、ゼラチンよりなるワンピースカプセル剤、例えば、ゼラチンとグリセリンやソルビトール等の可塑剤よりなるソフトワンピースカプセル剤である。当該ワンピースカプセルには、活性成分が顆粒状として、例えば乳糖である充填剤、デンプンである結合剤、および／又はタルクやステアリン酸マグネシウムである滑沢剤、さらに必要に応じ安定剤と混合され含有することができる。ソフトカプセルにおいては、活性成分は好ましくは適当な溶媒、例えばトリグリセライド、パラフィンまたは液状ポリエチレングリコール等に溶解または懸濁されているのが好ましく、さらに安定剤を加えることもできる。
【００１４】
非経口投与用製剤としては、第一の例として、水に溶解型の活性成分の水溶性溶液、活性成分の懸濁液、例えばゴマ油等のトリグリセライド、または例えばオレイン酸エチルやオレイン酸トリグリセライド等の脂肪酸エステルのような親油性の溶媒またはベヒクルを使用した油性の注射用懸濁剤や、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／又はデキストランといった増粘剤ならびに必要に応じ安定剤を含有した水性の注射用懸濁剤が考えられる。
【００１５】
局所投与用医薬組成物としては、例えばゲル、水性ゲル、クリームおよび軟膏剤（salve）が挙げられる。活性成分は、基剤中に溶解あるいは懸濁することができる。薬剤学的用語として、“軟膏剤”とは、皮膚粘膜に適用するための半固製剤からなる剤型のすべてを表す慣習的用語である。以下の説明においても、“軟膏剤”なる語はこのような意味に用いることとする。軟膏剤は、例えばワセリンといった単純な基剤若しくは例えば乳化剤をベースとしたより複雑な基剤に単一または複数の活性成分を組み合わせて製造することができる。
【００１６】
好適な軟膏基剤の例としては、ワセリン、パラフィン、ポリエチレン、天然の水素添加トリグリセライド若しくは合成トリグリセライド、ポリエチレングリコール、マクロゴール、カーボワックス、セルロースおよびその誘導体、高分散性のシリコンオキサイド、ベントナイト、デンプン、アミロペクチンおよびその誘導体、アルギン酸塩、トラガント、ポリアクリル酸、ポリビニルアルコールおよび／又はポリオリルビニルピロリドンが挙げられる。好適な乳化剤の例としては、セチルステアリルアルコール、セチルエステルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル、ポリソルベートおよびポリオキシエチレングリセライドアルコールエーテルが挙げられる。好適な安定剤の例として、エタノール、イソプロパノール、ソルビン酸、パラベン（４−ヒドロキシ安息香酸）、パラベンエステル（４−ヒドロキシ安息香酸エステル）、メチルパラベン、プロピルパラベン、ヘキサクロロフェン、臭化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウムおよびアスコルビン酸が挙げられる。好適な促進剤（浸透性増強剤、吸収促進剤といったものをまた含む）の例として、イソプロピルミリステート、ジメチルスルホキシド、２−ピロリドン、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、１，２−プロピレングリコール、オレイン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、尿素、サリチル酸、ヒアルロニダーゼ、オレイルアルコールおよびエチレングリコールが挙げられる。
【００１７】
本発明において用いられる活性成分の投与量は、処置すべき疾患および病状により、また患者の体重、年齢、更には患者の個々の病状に加え、適用可能な技術、最善の技術状況によって決定される。経口投与および直腸投与にあたっては、最も好適には、プロリンまたはその薬理学的に許容される塩を１回分として５０ないし５０００ｍｇ含有した製剤を１日１回から４回投与するのが好ましい。局所投与にあたっては、プロリンまたはその薬理学的に許容される塩を１ないし５０％含有する半固形または液状製剤が好適である。
【００１８】
薬理試験の結果
２種の予備的臨床試験において、慢性炎症または外傷に関連した疼痛を有する患者の２群に、プロリン含有製剤をそれぞれ経口投与または局所投与する５日間の治療を行った。
第１群には、プロリンを５００ｍｇ含有する錠剤（実施例１の製剤）１錠を１日３回投与した。第２群には、プロリンを５重量％含有するゲル（実施例２の製剤）を１日２ないし３回疼痛部位に塗布した。患者の痛みの強さを０（無痛）から９（激痛）の等級に従い毎日評価を行った。記録された絶対値（開始日における当初の値は、１００％に相当する）を一緒に表１ないし４に示す。
【００１９】
表１
プロリン５００ｍｇ含有錠剤１日３回投与における疼痛度合の０から９の段階評価
【表１】
0004021507.tif 000002
【００２０】
表２
プロリン５００ｍｇ含有錠剤１日３回投与における疼痛度合の正常化％
【表２】
0004021507.tif 000003
【００２１】
表３
プロリン５重量％含有ゲル剤１日２−３回塗布与における疼痛度合の０から９の段階評価
【表３】
0004021507.tif 000004
【００２２】
プロリン５重量％含有ゲル剤１日２−３回塗布与における疼痛度合の正常化％
【表４】
0004021507.tif 000005
【００２３】
試験結果に示されるように、いずれの製剤も慢性疼痛に対し驚くべき迅速な疼痛軽減効果を示した。
【００２４】
【実施例】
以下に本発明を更に実施例により説明する。
ここで使用したアビセルＰＨ１０２（微結晶セルロース；FMC Corp.）、エキスプロタブ（Explotab）(デンプングリコール酸ナトリウム；Mendell, Patterson, New York）、サイロイド２４４（シリカゲル；W. R. Grace/Davison Div., Baltimore）、Cutina ＨＲ（ワックス混合物、エチルオキシ化エステル；Henkel）、ポリソルベート８０(ポリオキシエチレンソルビタンエステル；ＩＣＩ）、カーボポール９８０（ポリアクリル酸；BF Goodrich）、ＰＶＰ Ｋ３０（ポリビニルピロリドン、またポリビドンとしても知られる、GAF, England）、オイドラギット（アクリル樹脂；Rohm, Germany）、およびナトロソール（Natrosol）２５０ ＨＸ（ヒドロキシエチルセルロース；Aqualon, Germany)は市販品である。温度は摂氏で示してある。
【００２５】
実施例１
錠剤の製法
プロリンを５００ｍｇ含有する錠剤は以下の方法で製造することができる（１錠または１０００錠の処方）。
ｍｇ／１錠      ｇ／１０００錠
プロリン                ５００．０        ５００．０
アビセル ＰＨ１０２       ８６．０          ８６．０
エキスプロタブ            ５０．６          ５０．６
サイロイド２４４            ３．２            ３．２
Cutina ＨＲ                 ５．２            ５．２
プロリン、アビセルおよびエキスプロタブを１０分間均一に混合する。その後、サイロイドとCutinaを１分間混合する。最終混合物を圧縮し錠剤とする（各１錠の重量６４５ｍｇ）。
【００２６】
実施例２
ゲルの製法
プロリンを５％含有するゲルは以下の方法で製造することができる（ゲル１ｋｇの処方）。
ｇ／ｋｇ  ゲル
プロリン                      ５０．０
イソプロピルミリステート      ２０．０
ポリソルベート８０            ６０．０
カーボポール９８０              ８．０
イソプロパノール            ３８０．０
水                          ４４２．０
１規定水酸化ナトリウム        ４０．０
中間品１：
イソプロピルミリステートとポリソルベート８０を均一に混合する。
次いでその中にイソプロパノールを混合する。混合物が均一になったらカーボポールを攪拌しつつゆっくりと添加し、１０分間加熱する。
中間品２：
水にプロリンを加えて加熱し完全に溶解させる。
最終品：
中間品１および２を攪拌しつつ混合し、さらに１０分間加熱する。該混合物を入れた容器に覆いをし、一夜放置する。翌日該混合物を１０分間加熱した後、攪拌しつつ１規定の水酸化ナトリウムの希薄液にて処理し（ゲルのｐＨは６ないし７）、さらに１５分間加熱する。得られたゲルを収集しアルミニウム若しくはプラスチックチューブ等の局所投与用に適した材料に充填する。
【００２７】
実施例３
徐放性錠剤の製法
プロリンを２００ｍｇ含有する錠剤は以下の方法で製造することができる（１錠又は１０００錠の処方）。
ｍｇ／１錠    ｇ／１０００錠
プロリン                      ２００          ２００
ＰＢＰ Ｋ３０                 １２５          １２５
ＣａＨＰＯ４                      ２５            ２５
オイドラギットＲＳ            １３１          １３１
ナトロソール２５０ＨＸ        １００          １００
徐放性錠剤１０００錠のために、顆粒用溶液を製造すべく、イソプロパノール９２ｇとアセトン６２ｇを攪拌しつつ混合する。次いで、オイドラギットＲＳ ６ｇを攪拌しつつ散布し、全て溶解するまで加熱する。
徐放性錠剤１０００錠のプロリンの顆粒化のために、プロリン２００ｇ、ＰＶＰ Ｋ３０ ２５ｇ、リン酸水素カルシウム２５ｇ、オイドラギットＲＳ １２５ｇおよびナトロソール ２５０ ＨＸ １００ｇを５分間均一に混合する。粉砕した混合物を０．７ｍｍの篩いにかけ、再度５分間ミキサーにて均一化する。次いで、該粉砕混合物を顆粒溶液にて湿潤させ均一に混合する。得られた混合物を再度０．７ｍｍの篩いにかけ、４５℃で乾燥させる。乾燥後、再度０．７ｍｍの篩いにかける。得られた混合物を打錠し徐放性錠剤（重量５８１ｍｇ）とする。