(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
徐放性顆粒及び粉末部からなるマルチプルユニットタイプ徐放性錠剤において、徐放性顆粒がエチルセルロースと有効成分を溶解した混合物で結晶セルロース球形顆粒上にマトリックスを形成したものであることを特徴とするマルチプルユニットタイプ徐放性錠剤。
【請求項２】
徐放性顆粒及び粉末部からなるマルチプルユニットタイプ徐放性錠剤において、徐放性顆粒がエチルセルロースの溶解液中に粒度が２０μｍ以下の有効成分が分散された混合物で結晶セルロース球形顆粒上にマトリックスを形成したものであることを特徴とするマルチプルユニットタイプ徐放性錠剤。
【請求項３】
更に徐放性顆粒が水溶性高分子で被覆されていることを特徴とする請求項１又は２記載のマルチプルユニットタイプ徐放性錠剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は徐放性顆粒と粉末部からなるマルチプルユニットタイプ徐放性錠剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
活性薬物の溶出速度を制御する製剤は、シングルユニットタイプとマルチプルユニットタイプに分類することができる。シングルユニットタイプは主に錠剤、マルチプルユニットタイプは主にカプセル剤、顆粒剤の形態を執ることが多いが、マルチプルユニットタイプの製剤はシングルユニットタイプに比べ、(1)有効成分の吸収の変動が少ない、(2)溶出の再現性がとりやすい、(3)２種以上の有効成分への応用が可能などの優れた特徴を有することから、徐放化製剤としてはマルチプルユニットタイプが望ましい。また、カプセル剤や顆粒剤の形態での服薬は困難であるため、錠剤の形態をとることが望ましい。
しかしながら、従来のマルチプルユニットタイプの徐放化錠剤は、核粒子に薬物層を被覆し次いでこの表面を徐放化剤により被覆した顆粒を徐放顆粒とし、これと粉末部を混合し打錠することによって得られることから、打錠時に徐放顆粒の徐放化膜が破壊され薬物の溶出制御が困難になることが多い。
【０００３】
このような問題に対して、顆粒を低融点油脂類及び主薬を含む素顆粒及び放出制御膜からなる不定形顆粒並びに粉末部からなるマルチプルユニットタイプ錠剤が提案されている（特開平７−３１６０４２号）。しかしながら、本技術では、徐放性顆粒が不定形であるために、均一なコーティング被膜を施すことが困難であり、安定した溶出速度の徐放性錠剤が得にくい。また、ジプロフィリンなどようなの水溶性の薬物については溶出の制御をすることが困難であった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、打錠工程の圧縮や有効成分の水に対する溶解度に起因する溶出速度の変化が少なく、かつ成分含有率が均一な優れたマルチプルユニットタイプの徐放化錠剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、核粒子上に、ある特定の徐放化基剤と有効成分でマトリックスを形成させることによって上記課題を解決できることを見いだし、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、徐放性顆粒及び粉末部からなるマルチプルユニットタイプ徐放性錠剤において、徐放性顆粒が核粒子を被覆する徐放化基剤と有効成分のマトリックスからなることを特徴とするマルチプルユニットタイプ徐放性錠剤である。
【０００６】
本発明における徐放化基剤はエチルセルロース又はメタアクリル酸コポリマーである。このうちエチルセルロースがより好ましい。メタアクリル酸コポリマーとしては、商品名オイドラギットＮＥ３０Ｄ、同ＲＳ３０Ｄ、同ＲＬ３０Ｄ等が例示されるが、好ましくは、オイドラギットＮＥ３０Ｄである。また、これらの徐放化基剤は単独で用いても、併せ用いても良い。
【０００７】
また、徐放化基剤の溶剤としては、水及び低級アルコールの混合物又は低級アルコールが好ましく、エチルアルコールが最も好ましい。溶剤の使用量は積層に適した使用量に設定することができる。また、それらの溶剤に徐放化基剤は溶解又は分散されていなければならず、更に徐放化基剤溶液に薬物は均一に分散されていなければならない。このために撹拌機などの装置を用い、良く撹拌して用いることが効果的である。
【０００８】
有効成分の種類は特に限定を受けない。例えば、ジプロフィリン、臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸フェニルプロパノールアミン、ベラドンナ（総）アルカロイド、アセトアミノフェン、テオフィリン、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、イブプロフェン、ノスカピン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、リン酸ジヒドロコデイン、エテンザミド、塩酸ブロムヘキシン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、アミノフィリン、プロキシフィリン、カフェインなどを挙げることができる。これら有効成分は２種以上を混合して用いてもよい。なお、有効成分の粒子径は核粒子への付着率を高めるために、平均粒子径を20μm以下（好ましくは10μm以下）とすることが望ましい。
【０００９】
更に有効成分の性質により望まれる溶出速度は異なるが、本発明では有効成分と徐放化基剤との配合比を変えることにより、又は徐放化基剤がエチルセルロースである場合は、エチルセルロースの分子量を変えることにより、自在に制御することが可能である。
【００１０】
核粒子上に徐放化基剤と有効成分の混合物でマトリックスを形成させる方法としては、複合型コーティング機、転動流動コーティング機及び流動層コーティング機等を利用することができる。また、必要に応じキュアリングを行うことも効果的である。キュアリングは徐放化基剤の軟化点以上で行うことが良い。
この核粒子には、結晶セルロース球形顆粒（商品名：セルフィア）、乳糖・結晶セルロース球形顆粒（商品名：ノンパレル）などを用いることができる。
なお、核粒子の大きさとしては、平均粒子径１００〜１０００μｍの範囲が好ましい。
【００１１】
粉末部としては、微結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖、コーンスターチなどを混合して用いる。
【００１２】
本発明においては、圧縮成型による溶出速度の変化をより少なくするために、徐放性顆粒の外層を更に水溶性高分子の保護皮膜で被覆することが本発明の効果を高める。この場合用いられる水溶性高分子としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどを挙げることができる。この水溶性高分子は徐放性顆粒に対して１５重量％以下とすることが好ましい。
【００１３】
【発明の効果】
本発明における徐放化顆粒は、従来の薬物層を被覆し次いでこの表面を徐放化剤により被覆した顆粒とは異なり、徐放化基剤と有効成分（薬物）の混合物でマトリックスを形成させているので、粉末部を混合し打錠するにあたってマトリックス層が破壊され難く、錠剤の硬度を挙げることが可能である。また、本発明のマルチプルユニットタイプの徐放化錠剤は、有効成分の水に対する溶解度に起因する溶出速度の変化が少なく、また有効成分含有率は均一である。
【００１４】
【実施例】
以下には実施例を挙げて具体的に本発明を説明する。
（実施例１）
95%エタノールにジプロフィリンを分散させ、コロイドミルを用いて粉砕し、平均粒子径を20μm以下に調製した。次いでエチルセルロースを溶解させた。ボトムスプレー型流動層コーティング機（パウレック社製、ＧＰＣＧ−１）を用いてこの分散液を核粒子（セルフィアCP-305）に積層させ、徐放性顆粒とした。この徐放性顆粒４０部に、微結晶セルロース３０部、軽質無水ケイ酸２部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２部及びヒドロキシプロピルセルロース３部を混合し、ロータリー打錠機にて打錠（打錠圧１.５ｔ）を行い、１錠２９０ｍｇの錠剤を製造した。
【００１５】
（実施例２）
実施例１と同様にして、表１に示した組成にて徐放性顆粒を調製した。この徐放性顆粒４０部に対し、微結晶セルロース３０部、軽質無水ケイ酸２部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２部及びヒドロキシプロピルセルロース３部を混合し、ロータリー打錠機にて打錠（打錠圧１.５ｔ）を行い、１錠２９０ｍｇの錠剤を製造した。
【００１６】
（実施例３）
実施例１と同様にして、表１に示した組成にて徐放性顆粒を調製した。この徐放性顆粒４０部に対し、微結晶セルロース３０部、軽質無水ケイ酸２部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２部及びヒドロキシプロピルセルロース３部を混合し、ロータリー打錠機にて打錠（打錠圧１.５ｔ）を行い、１錠２９０ｍｇの錠剤を製造した。
【００１７】
（実施例４）
実施例１と同様にして、表１に示した組成にて徐放性顆粒を調製した。この徐放性顆粒４０部に対し、微結晶セルロース３０部、軽質無水ケイ酸２部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２部及びヒドロキシプロピルセルロース３部を混合し、ロータリー打錠機にて打錠（打錠圧１.５ｔ）を行い、１錠２９０ｍｇの錠剤を製造した。
【００１８】
【表１】
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【００１９】
（実施例５）
活性薬物としてデキストロメトルファンを用いた他は、実施例１と同様にして徐放性顆粒を調製した（表２参照）。但し、デキストロメトルファンは95%エタノールに溶解することから、コロイドミルは用いなかった。その徐放性顆粒に対し微結晶セルロース３０部、軽質無水ケイ酸２部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２部及びヒドロキシプロピルセルロース３部を混合し、ロータリー打錠機にて打錠（打錠圧１.５ｔ）を行い、１錠２９０ｍｇの錠剤を製造した。
【００２０】
（実施例６）
実施例５と同様にして、表２の組成にて徐放性顆粒を調製した。この徐放性顆粒４０部に対し、微結晶セルロース３０部、軽質無水ケイ酸２部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２部及びヒドロキシプロピルセルロース３部を混合し、ロータリー打錠機にて打錠（打錠圧１.５ｔ）を行い、１錠２９０ｍｇの錠剤を製造した。
【００２１】
【表２】
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【００２２】
（実施例７）
実施例４で得られた徐放性顆粒３部と、実施例５で得られた徐放性顆粒１部に対し、下記組成の粉末部を流動層造粒機（フロイント産業  ＦＬＯ−１型）を用いて、５％ヒドロキシプロピルセルロース／精製水１０００ｇを噴霧して造粒した速放性顆粒４部を混合し、ステアリン酸マグネシウムを混合物に対して０.０５％加えてロータリー打錠機にて、打錠（打錠圧１.５ｔ）を行い、１錠２９０ｍｇの錠剤を製造した。
【００２３】
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（比較例）
精製水（１０００g）にジプロフィリン（５００g）とヒドロキシプロピルセルロース（３０g）を溶解し、ボトムスプレー型流動層コーティング機（ＧＰＣＧ−１）を用いてセルフィアCP-305（１０００g）に噴霧造粒して素顆粒を作製した。次いで、エチルセルロース（７センチポアズ）（１５０g）を９５％エタノール溶液（１３５０g）に溶解させ、素顆粒にコーティングし、徐放性顆粒を作製した。この徐放性顆粒４０部に対し、微結晶セルロース３０部、軽質無水ケイ酸２部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２部及びヒドロキシプロピルセルロース３部を混合し、ロータリー打錠機にて打錠（打錠圧１.５ｔ）を行い、１錠２９０ｍｇの錠剤を作製した。
【００２４】
試験例１
実施例４、５及び比較例で製造した錠剤について溶出試験を行った。溶出試験は日本薬局方一般試験法の溶出試験法第２法に準じて行った。
【００２５】
打錠前後の徐放性顆粒成分であるジプロフィリンの溶出試験結果を図１に示した。打錠前後の徐放性顆粒成分であるデキストロメトルファンの溶出試験結果を図２に示した。
また、比較例で製造した錠剤について打錠前後の徐放性顆粒成分であるジプロフィリンの溶出試験結果を図３に示した。
【００２６】
試験例２
実施例７で製造した錠剤について重量変動及び含量均一性試験を行った。試験法は日本薬局方一般試験法に準じて行った。
結果を以下に示した。
【００２７】
重量変動                                 ｃｖ １.２５％
含量均一性  ジプロフィリン                    ２.４３
ノスカピン                        ２.１９
臭化水素酸デキストロメトルファン  ２.６０
ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン  ２.６２
塩酸ブロムヘキシン                ３.０２。
【図面の簡単な説明】
【図１】  実施例４で製造した錠剤の打錠前後のジプロフィリンの溶出試験結果を示す。
【図２】  実施例５で製造した錠剤の打錠前後のデキストロメトルファンの溶出試験結果を示す。
【図３】  比較例で製造した錠剤の打錠前後のジプロフィリンの溶出試験結果を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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