(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表されるヘテロ環含有カルボン酸誘導体又はその生理的に許容される塩。
【化１】
0003964478.tif 000246
〔式中、Ａは式
【化２】
0003964478.tif 000247
（式中、R1 、R2及びR3は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてハロゲン原子、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、−NR40R41(式中R40 及びR41 は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基を示す。）から選ばれる基（以下置換基１という）を有してもよい低級アルキル基、置換基として低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、−NR40R41(式中R40 及びR41 は前記と同じ意味を示す。）から選ばれる基（以下置換基２という）を有してもよいシクロアルキル基、置換基２を有してもよい低級アルコキシ基、置換基２を有してもよいシクロアルキルオキシ基、置換基２を有してもよいアリール基、置換基２を有してもよいヘテロアリール基、置換基２を有してもよいアリールオキシ基、置換基２を有してもよいヘテロアリ−ルオキシ基、置換基２を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基２を有してもよいアリールアルキル基、置換基２を有してもよいヘテロアリールアルキル基、置換基２を有してもよいシクロアルキルアルキルオキシ基、置換基２を有してもよいアリールアルキルオキシ基、置換基２を有してもよいヘテロアリールアルキルオキシ基、置換基２を有してもよいアルケニル基、置換基２を有してもよいアルキニル基、又はR1とR2とが一緒になって形成する置換基２を有してもよいシクロアルキレン基を示し、該シクロアルキレン基を構成する炭素原子は硫黄原子、酸素原子、スルフィニル基、スルフォニル基又は＞NR4(R4は水素原子又は低級アルキル基を示す。）で置換されていてもよい。
R18〜R22、R30〜R36 は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基又はフェニル基を示す。）で表される基を示す。
ただし、Ａが式
【化３】
0003964478.tif 000248
で表される基である場合は、R1及びR2は、R1とR2が一緒になって形成する置換基２を有してもよいシクロアルキレン基である。
Ｂは置換基２を有してもよい、チアゾレン基、オキサゾレン基、ピローレン基、ピラゾレン基、イミダゾレン基、フリーレン基、チエニレン基、イソキサゾレン基から選ばれるヘテロアリーレン基を示す。
Ｄは置換基２を有してもよいフェニレン基、置換基２を有してもよいピリジレン基、あるいは置換基２を有してもよいチエニレン基を示す。
n1は１を示す。
Ｍは水酸基、低級アルコキシ基又は式−NR16R17(式中R16 及びR17 は同一又は異なって、水素原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、又はR16 及びR17 が結合している窒素原子と一緒になって形成する酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい環を示す）で表される基を示す。〕
【請求項２】
Ａが、式
【化５】
0003964478.tif 000249
（式中、R1、R2、R3、R18、R35及びR36 は前記の意味を示す。）
で表される基である請求項１記載のヘテロ環含有カルボン酸誘導体又はその生理的に許容される塩。
【請求項３】
Ｂが、置換基２を有してもよい、ピローレン基、フリーレン基、イソキサゾレン基から選ばれるヘテロアリーレン基である請求項１又は２記載のヘテロ環含有カルボン酸誘導体又はその生理的に許容される塩。
【請求項４】
Ｄが置換基２を有してもよいフェニレン基で、Ｍが水酸基である請求項１〜３いずれかに記載のヘテロ環含有カルボン酸誘導体又はその生理的に許容される塩。
【請求項５】
請求項１〜４いずれかに記載のヘテロ環含有カルボン酸誘導体又はその生理的に許容される塩であるＲＡＲアゴニスト。
【請求項６】
請求項２〜４いずれかに記載のヘテロ環含有カルボン酸誘導体又はその生理的に許容される塩を含有することを特徴とする、偏平上皮癌、膀胱癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、大腸／直腸癌、前立腺癌、子宮頚部癌、乳癌、神経細胞腫、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫から選ばれるＲＡＲアゴニスト作用が有効な疾患の予防・治療剤。
【請求項７】
請求項２〜４いずれかに記載のヘテロ環含有カルボン酸誘導体又はその生理的に許容される塩を含有することを特徴とする急性前骨髄性白血病の予防・治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明はヘテロ環含有カルボン酸誘導体及びヘテロ環含有カルボン酸誘導体を含有する医薬に関する。
【０００２】
【発明の背景および先行技術】
レチノイン酸はヒト及びほ乳類動物の成長や生命維持に必須の物質である。個体発生時には形態形成因子として、また、成体においても細胞の分化、増殖に対して多岐にわたる作用を有することが知られている。例えば表皮においては角質化反応、毛髪形成や皮脂腺機能等に関与し、結合組織においては骨、軟骨代謝に、免疫系では免疫機能調節、神経系では神経細胞の分化、血液系では血球細胞の分化、増殖、その他脂質代謝、鉱質代謝や基礎代謝等に関与することが知られている。これらレチノイン酸の多彩な生理作用は、細胞の核内に存在するレチノイドレセプター（ＲＡＲｓ、ＲＸＲｓ）ファミリーを介しての転写活性化因子の発現調節、ホルモンの分泌や標的臓器での機能の調節、ＥＧＦレセプター、ＴＧＦαなどの増殖因子の発現調節、コラゲナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子やチロシンキナーゼなどの酵素の発現調節さらにはＩＬ−６などのサイトカインの産生の調節など、各種多様の制御機構により発揮される。
近年、これらのレチノイン酸の生理作用と様々な病態との関連性が次第に明らかとなり、特に急性前骨髄性白血病等に代表されるある種の癌ではオールトランスレチノイン酸による分化誘導療法が新たな癌の治療法として注目を集めている。
【０００３】
【発明が解決しようとする問題点】
しかしながら、レチノイン酸においてはＰ４５０誘導に基づく耐性の出現や、蓄積性に基づく副作用の発現など種々の問題点が明らかになりつつある。このような状況から、様々な疾病に対する予防、治療薬としてレチノイン酸に代わる新たなレチノイド関連化合物の開発の必要性は大きい。
【０００４】
【発明の構成及び効果】
本発明は、一般式（Ｉ）で表されるヘテロ環含有カルボン酸誘導体又はその生理的に許容される塩を提供するものである。
【０００５】
【化８】
0003964478.tif 000002
【０００６】
〔式中、Ａは式(i),(ii),(iii)又は(iv)
【０００７】
【化９】
0003964478.tif 000003
【０００８】
（式中、E1, F1, G1, H1, I1, E2, F2, G2, E3, F3又はG3は同一又は相異なって、酸素原子、置換基を有していてもよい窒素原子、炭素原子又は硫黄原子を意味する。 Jは置換基を有していてもよい窒素原子を意味する。但し、(i) 環において、E1, F1, G1, H1, I1がすべて置換基を有していてもよい炭素原子である場合、(ii)環において、E2, F2, G2がすべて置換基を有していてもよい炭素原子である場合、(iii) 環において、E3, F3, G3がすべて置換基を有していてもよい炭素原子である場合は除くものとする。R1, R2及びR3は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよいシクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリ−ルオキシ基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいアリールアルキル基、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキルオキシ基、置換基を有してもよいアリールアルキルオキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキルオキシ基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、又はR1とR2とが一緒になって形成する置換基を有してもよいシクロアルキレン基を示し、該シクロアルキレン基を構成する炭素原子は硫黄原子、酸素原子、スルフィニル基、スルフォニル基又は＞NR4(R4は水素原子又は低級アルキル基を示す。）で置換されていてもよい。n2は１〜３の数を示す。）で表される基を示す。
Ｂは置換基を有してもよいヘテロアリーレン基、置換基を有してもよいアリーレン基、あるいは式
【０００９】
【化１０】
0003964478.tif 000004
【００１０】
（式中、R5は水素原子又は低級アルキル基を示す。R6及びR7は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基又はハロゲン原子を示す。m1は１〜３の数を示す。m2は０〜２の数を示す。R8〜R15 は同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示す。 Xは酸素原子、硫黄原子又は＞NR4 （R4は前記の意味を示す。）を示す。）で表される基を示す。
Ｄは置換基を有してもよいアリーレン基、置換基を有してもよいヘテロアリーレン基、又は式−CR6＝CR7−（式中、R6及びR7は前記の意味を示す。）で表される基を示す。
n1は０又は１を示す。
Ｍは水酸基、低級アルコキシ基又は式−NR16R17(式中R16 及びR17 は同一又は異なって、水素原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、又はR16 及びR17 が結合している窒素原子と一緒になって形成する酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい環を示す）で表される基を示す。
【００１１】
【化１１】
0003964478.tif 000005
【００１２】
一般式（Ｉ）の定義において、Ａで示される基としては、
【００１３】
【化１２】
0003964478.tif 000006
【００１４】
【化１３】
0003964478.tif 000007
【００１５】
（式中、R1及びR2は前記の意味を示し、R18 〜R36 は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基又はフェニル基を示す。）
で表される基が挙げられ、これらの中では
【００１６】
【化１４】
0003964478.tif 000008
【００１７】
（式中、R1，R2及びR18 〜R28 は前記の意味を示す。)
で表される基が好ましい。
【００１８】
また、Ｂで示される基としては、置換基を有してもよいヘテロアリーレン基、式−CONH−で表される基、又は式−CR6＝CR7−（式中、R6及びR7は前記の意味を示す。）で表される基が好ましい。
【００１９】
一般式（Ｉ）の定義におけるR1，R2，R3，R6，R7で示されるハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を意味する。また、R1〜R3で示される置換基を有してもよい低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec −ブチル基、tert−ブチル基、アミル基、イソペンチル基、ネオペンチル基などを意味し、これらの基が有してもよい置換基とは、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、−NR40R41(式中R40 及びR41 は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基を示す。）等を意味する。これらのうち好ましい基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などをあげることができる。またR4〜R36 で示される低級アルキル基とは、前記の低級アルキル基を意味する。
【００２０】
R1〜R3で示される置換基を有してもよいシクロアルキル基とは、置換基を有してもよいシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等を意味し、これらの基が有してもよい置換基とは、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、−NR40R41(式中R40 及びR41 は前記と同じ意味を示す。）等を意味する。これらの置換基の中でメチル基、エチル基、イソプロピル基等の低級アルキル基、メトキシ基、エトキシ基等の低級アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子等が好ましい。
【００２１】
R1〜R3で示される置換基を有してもよい低級アルコキシ基とは、炭素数１〜６の直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基などを意味し、これらが前記置換基を有してもよいことを意味する。
【００２２】
R1〜R3で示される置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ基とは、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基など炭素数３〜７のシクロアルキルオキシ基などをいい、これらの基が前記置換基を有していてもよいことを意味する。
【００２３】
R1〜R3で示される置換基を有してもよいアリール基とは、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基などをいい、置換基を有していてもよいとは、これらの基が前記置換基を有してもよいことを意味する。
R1〜R3で示される置換基を有してもよいヘテロアリール基とは、ピリジル基、チアゾール基、オキサゾール基、ピリミジル基、ピロール基、ピラゾール基、イミダゾール基、フリル基、チエニル基など複素環から誘導された基をいい、置換基を有していてもよいとは、これらの基が前記置換基を有していてもよいことを意味する。
【００２４】
R1〜R3で示される置換基を有していてもよいアリールオキシ基とは、フェニルオキシ基、ナフチルオキシ基などをいい、これらの基が前記置換基を有していてもよいことを意味する。
R1〜R3で示される置換基を有してもよいヘテロアリールオキシ基とは、ピリジルオキシ基、チアゾリルオキシ基、オキサゾリルオキシ基、ピリミジルオキシ基、ピロールオキシ基、ピラゾリルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、フリルオキシ基、チエニルオキシ基などをいい、これらの基が前記置換基を有していてもよいことを意味する。
【００２５】
R1〜R3で示される置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキル基とは、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルメチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロヘプチルエチル基などのシクロアルキルアルキル基をいい、これらの基が前記置換基を有していてもよいことを意味する。
【００２６】
R1〜R3で示される置換基を有してもよいアリールアルキル基とは、フェニルメチル基、フェニルエチル基、１−ナフチルメチル基、１−ナフチルエチル基、２−ナフチルメチル基、２−ナフチルエチル基などをいい、置換基を有していてもよいとは、これらの基が前記置換基を有してもよいことを意味する。
R1〜R3で示される置換基を有してもよいヘテロアリールアルキル基とは、ピリジルメチル基、ピリジルエチル基、チアゾリルメチル基、チアゾリルエチル基、オキサゾリルメチル基、オキサゾリルエチル基、ピリミジルメチル基、ピリミジルエチル基、ピロールメチル基、ピロールエチル基、ピラゾリルメチル基、ピラゾリルエチル基、イミダゾリルメチル基、イミダゾリルエチル基、フリルメチル基、フリルエチル基、チエニルメチル基、チエニルエチル基など複素環から誘導された基をいい、置換基を有していてもよいとは、これらの基が前記置換基を有していてもよいことを意味する。
【００２７】
R1〜R3で示される置換基を有していてもよいシクロアルキルアルキルオキシ基とは、シクロプロピルメチルオキシ基、シクロプロピルエチルオキシ基、シクロブチルメチルオキシ基、シクロブチルエチルオキシ基、シクロペンチルメチルオキシ基、シクロペンチルエチルオキシ基、シクロヘキシルメチルオキシ基、シクロヘキシルエチルオキシ基、シクロヘプチルメチルオキシ基、シクロヘプチルエチルオキシ基などのシクロアルキルアルキルオキシ基をいい、これらの基が前記置換基を有していてもよいことを意味する。
【００２８】
R1〜R3で示される置換基を有してもよいアリールアルキルオキシ基とは、フェニルメチルオキシ基、フェニルエチルオキシ基、１−ナフチルメチルオキシ基、１−ナフチルエチルオキシ基、２−ナフチルメチルオキシ基、２−ナフチルエチルオキシ基などをいい、置換基を有していてもよいとは、これらの基が前記置換基を有してもよいことを意味する。
【００２９】
R1〜R3で示される置換基を有してもよいヘテロアリールアルキルオキシ基とは、ピリジルメチルオキシ基、ピリジルエチルオキシ基、チアゾリルメチルオキシ基、チアゾリルエチルオキシ基、オキサゾリルメチルオキシ基、オキサゾリルエチルオキシ基、ピリミジルメチルオキシ基、ピリミジルエチルオキシ基、ピロールメチルオキシ基、ピロールエチルオキシ基、ピラゾリルメチルオキシ基、ピラゾリルエチルオキシ基、イミダゾリルメチルオキシ基、イミダゾリルエチルオキシ基、フリルメチルオキシ基、フリルエチルオキシ基、チエニルメチルオキシ基、チエニルエチルオキシ基など複素環から誘導された基をいい、置換基を有していてもよいとは、これらの基が前記置換基を有していてもよいことを意味する。
【００３０】
R1〜R3で示される置換基を有してもよいアルケニル基とは、炭素数２〜６の直鎖もしくは分岐状のアルケニル基、例えばエテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基などの二重結合１個を有する基をいい、置換基を有していてもよいとは、これらの基が前記置換基を有していてもよいことを意味する。
R1〜R3で示される置換基を有してもよいアルキニル基とは、炭素数２〜６の直鎖もしくは分岐状のアルキニル基、例えばエチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基などの三重結合１個を有する基をいい、置換基を有していてもよいとは、これらの基が前記置換基を有していてもよいことを意味する。
【００３１】
またR1とR2とが一緒になって形成する置換基を有してもよいシクロアルキレン基とは、５〜７員のシクロアルキレン基が好ましく、具体的には次の基が挙げられる。
【００３２】
【化１５】
0003964478.tif 000009
【００３３】
これらのシクロアルキレン基が置換基を有していてもよいとは、これらの基が前記置換基を有していてもよいことを意味する。
さらに、これらのシクロアルキレン基を構成する炭素原子は硫黄原子、酸素原子、スルフィニル基、スルフォニル基又は＞NR4(R4は前記の意味を示す。）で置換されていてもよく、具体的には次の基が挙げられる。
【００３４】
【化１６】
0003964478.tif 000010
【００３５】
（式中、R4は前記の意味を示す。）
これら複素環は、メチル基、エチル基などの低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基などの置換基を有してもよい。
【００３６】
また、Ｂ及びＤの定義にみられる置換基を有してもよいヘテロアリーレン基とは、ピリジレン基、チアゾレン基、オキサゾレン基、ピリミジレン基、ピローレン基、ピラゾレン基、イミダゾレン基、フリーレン基、チエニレン基など複素環から誘導された２価の基をいい、置換基を有していてもよいとは、これらの基が前記置換基を有していてもよいことを意味する。
Ｂ及びＤの定義にみられる置換基を有してもよいアリーレン基とは、フェニレン基、ナフチレン基などをいい、置換基を有していてもよいとは、これらの基が前記置換基を有してもよいことを意味する。
【００３７】
Ｍ，R16 ，R17 にみられる低級アルコキシ基とは、前記R1〜R3の定義に見られるものと同様の低級アルコキシ基を意味する。
R16, R17の定義にみられるヒドロキシルアルキル基とは、上記低級アルキル基のいずれかの炭素原子に水酸基を１〜３個有しているものを意味する。また、低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基とは、上記の低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基を意味する。
またR16, R17の定義中「R16 及びR17 が結合している窒素原子と一緒になって形成する酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい環」とは、例えば次のような環をあげることができる。
【００３８】
【化１７】
0003964478.tif 000011
【００３９】
本発明において生理的に許容される塩とは慣用の無毒性塩類であり、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩などの無機酸塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩、または例えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などのアミノ酸との塩などをあげることができる。更にＮａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇなどの金属塩をとることもあり、本発明の生理的に認容性の塩に包含される。
【００４０】
次に本発明化合物を得るための代表的な製造方法について述べれば、以下の通りである。
【００４１】
製造方法１
【００４２】
【化１８】
0003964478.tif 000012
【００４３】
（式中、Ａ，Ｄ, Ｍは前記の意味を示す。R50 及びR51 は水素原子又は低級アルキル基を意味する。R52 は水素原子、低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、低級アルコキシアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基を意味する。Y はハロゲン原子を意味する。）
一般式（３）で示される化合物は、一般式（１）で表されるアルデヒドに有機金属試薬を反応させて得られるアルコール体を酸化することにより得ることができる。アルコール体を得るために用いられる有機金属試薬としてはグリニャール試薬、有機リチウム試薬等があげられ、溶媒にはヘキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどを使用する。反応温度は−78℃〜溶媒の沸点であるが、好ましくは−78℃〜室温である。
酸化反応としては、Swern 酸化、二酸化マンガン酸化、クロム酸酸化などが用いられる。
【００４４】
一般式（５）で示される化合物はケトン体（３）に触媒量の塩基の存在下、一般式（４）で表されるアルデヒドを反応させて得られるアルコール体を酸存在下で脱水反応させて得ることができる。アルコール体を得るために用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリが好ましく、溶媒には、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミドなどを使用する。反応温度は０℃〜溶媒の沸点であるが、好ましくは20℃〜40℃である。
【００４５】
脱水反応において用いられる酸としては、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、リン酸などがあげられる。溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素などを使用し、０℃〜溶媒の沸点の反応温度で行う。化合物によっては脱水反応することなく化合物（５）から直接化合物（６）を得ることもできる。
【００４６】
次に化合物（６）を式（７）で表されるニトロ化合物を溶媒にして（化合物が難溶性の場合には必要に応じてテトラヒドロフラン、メタノール、エタノールなどを加え）触媒量の塩基を作用させることにより化合物（８）へと導くことができる。用いられる塩基としては、Ｎ−ベンジルトリメチルアンモニウム  ヒドロキシド、トリエチルアミン、またはジイソプロピルアミンなどがあげられ、０℃〜溶媒の沸点、好ましくは０℃〜室温で反応は行われる。
【００４７】
化合物（９）は、化合物（８）を Nef反応、続いてケタール化して得ることができる。ケタール化は、メタノール中で硫酸、塩酸などの鉱酸を加えることにより達成される。反応温度としては−78℃〜溶媒の沸点であるが、好ましくは−40℃〜室温である。
【００４８】
次に化合物（９）に、一級アミン (14) を作用させることによりピロール体（10）が得られる。反応溶媒としては、反応に関与しないあらゆる溶媒が使用できるが、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒などが好ましく、これに酸を共存させて反応を進行させる。酸としては、好ましくは脱水剤としても使用される酸、例えば塩酸、硫酸、氷酢酸、ポリリン酸などを共存させて行う。また、氷酢酸などの酸を溶媒として用いても反応を行うことができる。
【００４９】
一方、化合物（９）に酢酸アンモニウム、塩酸アンモニウム、硫酸アンモニウムなどのアンモニウム塩を用いて同様に酸を共存させて反応を行うと、ピロール体（11）が得られる。化合物（10）は化合物（11）に塩基存在下、ハライド（15）を作用させることによっても得ることができる。塩基としては、炭酸カリウム、水素化ナトリウムや水素化カリウムなどのアルカリ金属化合物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−tert−ブトキシドなどの金属アルコキシドなどを用いる。使用する溶媒としてはＮ，Ｎ−、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなどがあげられ、反応温度は、０℃〜溶媒の沸点である。
【００５０】
また化合物（９）に酸を作用させてフラン体（12）へと導くことができる。酸としては硫酸、ポリリン酸などを用い０℃〜100 ℃の温度で反応は行われる。さらに化合物（９）に硫化物、たとえば五硫化リン、硫化水素などを作用させ、チオフェン体（13）を得ることもできる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素、ピリジンなどを用い、反応温度は０℃〜溶媒の沸点、好ましくは50℃〜溶媒の沸点である。
【００５１】
製造方法２
【００５２】
【化１９】
0003964478.tif 000013
【００５３】
（式中、Ａ，Ｄ, Ｍ, Y, R50, R51 及びR52 は前記の意味を示す。）
一般式（16）で示される化合物は、製造例１と同様に一般式（１）で表されるアルデヒドに有機金属試薬を反応させて得られるアルコール体を酸化することにより得ることができる。
化合物（17）は、化合物（16）に塩基の存在下、３−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムクロライドを用いて、一般式（４）で表されるアルデヒドを反応させることにより得ることができる。塩基としては炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミンなどが用いられ、溶媒としては、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミドなどが好ましい。反応の温度は、室温から溶媒の沸点であるが、好ましくは50℃〜溶媒の沸点である。
【００５４】
また、化合物（17) は同様な方法を用いて一般式（１）で表されるアルデヒドと一般式（16')で表される化合物を反応させることにより得ることもできる。
【００５５】
一般式（17）で表されるγ−ジケトンから製造方法１において（９）から、（10）、（12）、（13）へと変換するのと同様の手法により、ピロール体（18）、フラン体（20）、チオフェン体（21）を得ることができる。
【００５６】
製造方法３
【００５７】
【化２０】
0003964478.tif 000014
【００５８】
〔式中、Ａ，Ｄ, Ｍ, Y 及びR50 は前記の意味を示す。ＬはＳ又は＞NR53（R53 は水素原子又は低級アルキル基を示す。）を意味する。〕
一般式（24）で示されるチアゾールまたはイミダゾール体はケトン体（３）のα位をハロゲン化し、このハロゲン化物（22）を一般式（23）で表されるチオアミドまたはアミジンと反応させて得ることができる。ハロゲン化試薬としては臭素、臭化銅、Ｎ−ブロモサクシイミド、塩素、Ｎ−クロロサクシイミド、ヨウ素などがあげられる。複素環化合物への変換はピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミドなどの溶媒中、０℃〜溶媒の沸点の反応温度で達成される。
【００５９】
製造方法４
【００６０】
【化２１】
0003964478.tif 000015
【００６１】
（式中、Ａ，Ｄ, Ｍ, Y, R50及びR52 は前記の意味を示す。）
一般式（26）で表されるジケトン体は、ケトン体（３）に塩基の存在下、酸ハロゲン化物（25）を反応させて得ることができる。塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミドなどがよい結果を与える。本反応の溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系が用いられる。反応温度は−78℃〜溶媒の沸点であるが、好ましくは−78℃〜室温である。
【００６２】
このジケトン体（26）にヒドラジン水和物を反応させるとピラゾール体（27）を得ることができる。この反応は脱水剤として使用される塩酸、硫酸、酢酸、ポリリン酸などを加えることにより促進される。反応溶媒としては原則的にヒドラジンと反応しないものならすべて使用でき、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール系、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド、ジメチルスルフォキシドなどがあげられる。また、酢酸などの酸を溶媒として用いてもよい。反応温度は０℃〜溶媒の沸点であるが、好ましくは室温〜溶媒の沸点である。また一般式（28）で表わされるヒドラジンを用いて同様の反応を行うか、あるいはピラゾール体（27）を製造方法１の方法と同様にハライド（15）と反応させ、同時に生成する異性体を結晶化またはカラムクロマトグラフィーにて分離することによりピラゾール体（29）を得ることができる。
【００６３】
製造方法５
【００６４】
【化２２】
0003964478.tif 000016
【００６５】
（式中、Ａ，Ｄ及びＭは前記の意味を示し、R54 は低級アルキル基を意味する。）
一般式（３１）で表される化合物は、化合物（３０）で示されるエステル体をアルカリ加水分解することによって得ることができる。この反応は、過剰に用いられる水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリの存在下、メタノール、エタノール、プロパノールのようなアルコール若しくはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどと水との混合物中で行われる。反応温度は室温〜混合溶媒の沸点であるが、好ましくは室温〜６０℃である。一般式（３３）で表されるアミド体は、化合物（３１）のカルボン酸を公知の方法で酸ハロゲン化物、酸アジド、酸無水物に変換し、一般式（３２）で示されるアミン体と反応させることにより得ることができる。
【００６６】
製造方法６
【００６７】
【化２３】
0003964478.tif 000017
【００６８】
（式中、Ａ，Ｄ及びＭは前記の意味を示す。）
一般式（36）で表される化合物は、一般式（35) で表されるカルボン酸を公知の方法で酸ハロゲン化物、酸アジド、酸無水物へと変換し、一般式（34) で表されるアミン体と反応させることにより得ることができる。
【００６９】
製造方法１〜６に記載した方法または他の方法により製造した化合物の式
−Ｄ−ＣＯ−Ｍ
（式中、Ｄ及びＭは前記の意味を示す。）
で示される基は公知の変換によって式（Ｉ）で示される本発明による他の化合物に変えることができる。
式  −Ｄ−ＣＯ−Ｍ  で示される基がカルボアルコキシ基を有する安息香酸エステル体から誘導される基の場合は、アルカリ加水分解によって遊離カルボン酸およびその生理的に認容性の塩に変えることができる。アルカリ加水分解は過剰に用いられる水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリの存在下、メタノール、エタノール、プロパノールのようなアルコールあるいはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどと水との混合物中で室温〜溶媒の沸点で行われる。
【００７０】
次に本発明の化合物の効果を詳細に説明するため薬理実験例を示す。
実験例
ヒト前骨髄球性白血病細胞ＨＬ６０を用いたレセプターバインディングアッセイ  HL60細胞の核内にはオールトランス（all-trans ）レチノイン酸に対する受容体（レチノイン酸レセプター；RAR ）が存在する事が知られている（Clara Nervi et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 86 , 5854(1989) ）。そこでHL60の核抽出画分を用いてRAR のオールトランス（all-trans ）レチノイン酸特異的な結合を求め、またその結合阻害率を測定することにより各化合物のRAR への結合能を調べた。
【００７１】
核抽出画分は以下に示すように調製した。
HL60 5×108 細胞を15mlの溶液A （５mMりん酸ナトリウム（ sodium phosphate ）(pH 7.4), 10mMモノチオグリセロール（ monothioglycerol), 10％ (v/v)グリセロール glycerol, 1 mM フッ化フェニルメチルスルホニル（phenylmethylsulfonyl fluoride ）(PMSF), 10μg/mlアプロチニン（ aprotinin）, 25μg/mlロイペプチン（ leupeptin）) に懸濁し、ホモジナイザーでホモジナイズした後、遠心分離し上清を除去した。得られた沈殿を15 ml の溶液B （10mMトリス−ＨＣｌ（ Tris-HCl ）(pH 8.5), 10 mM モノチオグリセロール（monothioglycerol）, 10％ (v/v)グリセロール（ glycerol), 1 mM PMSF, 10 μg/mlアプロチニン（ aprotinin）, 25μg/mlロイペプチン（ leupeptin）, 0.4 M KCl)に懸濁し、４℃で１時間放置した後、超遠心（100,000xg,  ４℃、１時間）を行った。得られた上清を核抽出画分とし、使用時まで−80℃で冷凍保存した（METHODS IN ENZYMOLOGY. 189 : 248）。
【００７２】
レセプターバインディングアッセイ（Receptor binding assay）は次のように行った。
ポリプロピレン製の96穴プレートに抽出画分 180μl とオールトランス（all-trans ）レチノイン酸又は化合物の希釈物10μl を加え、さらに10nM 3H-オールトランス（all-trans ）レチノイン酸を10μl 添加して４℃で16時間放置した。反応液中に３％チャコール−0.3 ％デキストラン溶液を加え遠心して遊離の3H- オールトランス（all-trans ）レチノイン酸を分離した後、上清液のカウントをシンチレーションカウンターによって求めた。 200倍過剰量のオールトランス（all-trans ）レチノイン酸を添加した時のカウントを非特異的な結合として得られた値から差し引き、RAR への特異的な結合量を求めた。以下に示す化合物は3H- オールトランス（all-trans ）レチノイン酸の結合を濃度依存的に抑制した。またそれぞれの50％抑制濃度を算出して表１に示した。
【００７３】
HL60細胞に体する分化誘導作用
ヒト由来前骨髄球性白血病細胞株HL60は、オールトランス（all-trans ）レチノイン酸存在下で顆粒球様細胞に分化することが知られている（Breitman, T. Selonick., S. and Collins, S. Proc. Natl. Acad. Sci.,77 2936(1980))。一般に細胞は分化を遂げることにより、細胞表面上に特異的な分化抗原を表出するようになる。HL60細胞が顆粒球様細胞に分化すると、細胞表面に顆粒球・単核球識別抗原であるCD11b が表出される（Fontana, JA., Reppuci, A. Durham, JP. and Mirand, D. Cancer Res. 46 , 2469-2473(1986))。この現象を利用して本発明化合物で誘導される顆粒球様細胞への細胞分化に対する作用を検討した。
【００７４】
HL60細胞は、RPMI1640（ローズウェルパーク  メモリアル  インスティチュート（Rosewell Park Memorial Institute）で処方された培地）に、10％の非働化処理牛胎児血清、１mMピリジン酸ナトリウム、50μM βメルカプトエタノール、100 国際単位／mlのペニシリン、100 μg/mlのストレプトマイシンを添加した培養液中で、培養・維持した。
【００７５】
実験は、１×105 細胞／mlのHL60細胞懸濁液を24ウェル・プレートに１mlずつ蒔き、種々の濃度の本発明化合物を添加して、５％ CO2−空気インキュベーター内で５日間培養した。培養後、各ウェルの細胞を試験管内に回収し、顆粒球・単核球特異抗原であるCD11b に対するFITC標識単クローン抗体を添加後、0.2 ％パラホルムアルデヒドで細胞を固定した。固定細胞懸濁液を、フローサイトメトリーを用いて、各ウェルに存在する生HL60細胞集団中のCD11b 陽性細胞の存在率を求めた（Miller, LJ., Schwarting, R. and Springer, TA. J. Immunol. 137, 2891-2900(1986)) 。以下に示す化合物はCD11b 陽性細胞の存在率を濃度依存的に増加させた。陽性細胞が３３％となる濃度をＥＤ1/3 と定義し、それぞれの化合物のＥＤ1/3 を算出し表１に示した。
【００７６】
【表１】
0003964478.tif 000018
【００７７】
以上の結果より、本発明にかかる化合物はレチノイドレセプターのアゴニスト作用を有することが明らかであり、自己免疫疾患、臓器移植時の免疫抑制、悪性新生物の予防・治療剤として、次の各種疾患に対して有効な薬剤となることが期待される。ただし、本発明はこれらに限定されるわけではない。
【００７８】
・各種角質化異常症、乾癬、座瘡、白板症、色素性乾皮症
・円形脱毛症、脂漏性脱毛症、悪液質性脱毛症等の各種脱毛症
・閉経後骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症、特発性骨粗鬆症、糖尿病性骨減少症、慢性関節リウマチ性骨減少症、腎性骨軟化症、異所性過骨形成
・変形性関節炎、肩関節周囲炎
・慢性関節リウマチ、多発性硬化症（ＭＳ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ベーチェット病、菌状息閉症（ＭＦ）、全身性強皮症、皮膚筋炎（ＤＭ）、結節性動脈硬化症等の自己免疫疾患
・臓器移植時の拒絶反応
・アトピー性皮膚炎
・喘息（即時性アレルギー反応）
・免疫不全症における免疫機能賦活、免疫機能低下時や胎児のサイトメガロウイルス感染症、日和見感染症
・甲状腺機能亢進症
・偏平上皮癌、膀胱癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌、大腸／直腸癌、前立腺癌、子宮頚部癌、乳癌、神経細胞腫、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫等の癌
・高カルシウム血症
・肺線維症、肝線維症、肝硬変。
【００７９】
本発明化合物をこれらの疾病の予防・治療剤として投与する場合、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などとして経口的に投与してもよいし、また坐剤、注射剤、外用剤、点滴剤として非経口的に投与してもよい。
経口・非経口投与のための製剤化は、通常の製薬的に許容できる担体を用い、常法により製造する。
注射剤、点滴剤などを調製する場合は、主薬に必要によりpH調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、必要ならば凍結乾燥などを行って、常法により皮下・筋肉内・静脈内用注射剤・点滴注射剤とする。
【００８０】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるわけではない。
尚、本発明の実施例に用いる原料の製造例を参考例として示す。
以下の実施例及び参考例において、Meはメチル基、Etはエチル基を示す。
【００８１】
実施例１
4-〔4-〔2-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]ピロリル〕〕安息香酸
【００８２】
【化２４】
0003964478.tif 000019
【００８３】
工程１
2-アセチル-5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリン
【００８４】
【化２５】
0003964478.tif 000020
【００８５】
5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチル-2- キノキサリナール3.0 ｇをジエチルエーテル180 ｍｌに溶解し、窒素気流下、0 ℃にてメチルマグネシウムブロミドの3 Ｍジエチルエーテル溶液を滴下した。30分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を塩酸水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；20％酢酸エチル/n- ヘキサン）に付し、無色油状物質3.2 ｇを得た。次いで窒素気流下、-60 ℃にてオキザリルクロリド41.8ｍｌのジクロロメタン80ｍｌ溶液に、ジメチルスルフォキサイド2.94ｍｌのジクロロメタン3 ｍｌ溶液を滴下し5 分間撹拌した。これに、先に得られた無色油状物質3.2 ｇのジクロロメタン40ｍｌ溶液を滴下し15分間撹拌した後、トリエチルアミン13.8ｍｌを滴下し５分間撹拌した。室温に昇温して15分間撹拌した後、水を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；10％酢酸エチル/n- ヘキサン）に付し、標記化合物1.9 ｇを淡黄色固体として得た。
【００８６】
融点；68〜69℃
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.33 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.82 (s, 4H), 2.68(s, 3H), 8.95 (s, 1H).
工程２
4-〔1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]-1- オキソ-2- プロペニル〕安息香酸メチル
【００８７】
【化２６】
0003964478.tif 000021
【００８８】
2-アセチル-5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリン1.9 、テレフタルモノメチルアルデヒド酸1.3 ｇのメタノール50ｍｌ溶液に、一片の水酸化ナトリウムを加え一晩撹拌した。析出した沈殿を濾取して減圧下に乾燥し、標記化合物2.6 ｇを淡黄色固体として得た。
【００８９】
融点；168 〜170 ℃
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.37 (s, 6H), 1.43 (s, 6H), 1.86 (s, 4H), 3.95 (s, 3H), 7.74 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.95 (d, J=16.0Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.2Hz, 2H), 8.26 (d, J=16.0Hz, 1H), 9.11 (s, 1H).
工程３
4-〔3-〔1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]-4,4- ジメトキシ-1- オキソブチル〕〕安息香酸メチル
【００９０】
【化２７】
0003964478.tif 000022
【００９１】
4-〔1-[2-(5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]-1-キソ-2- プロペニル〕安息香酸メチル2.6 ｇをニトロメタン30ｍｌ，テトラヒドロフラン9 ｍｌに溶解し、トリトンＢ1.5 ｍｌを加え一晩撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、塩酸水溶液、水、飽和重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、淡黄色油状物質を得た。これをテトラヒドロフラン：ジクロロメタン（1 ：1 ）70ｍｌに溶解し、-35 ℃に冷却したナトリウムメトキサイド3.7 ｍｌのメタノール23ｍｌ溶液に滴下し40分間撹拌した。これを-35 ℃に冷却した濃硫酸9.3 ｍｌのメタノール46ｍｌ溶液に滴下した後、室温に昇温し40分間撹拌した。反応液を飽和重曹水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮し標記化合物2.8 ｇを淡褐色色粉末として得た。これを精製することなく次の反応に用いた。
【００９２】
工程４
4-〔4-〔2-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]ピロリル〕〕安息香酸メチル
【００９３】
【化２８】
0003964478.tif 000023
【００９４】
4-〔3-〔1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]-4,4- ジメトキシ-1- オキソブチル〕〕安息香酸メチル0.25ｇを酢酸5 ｍｌに溶解し、酢酸アンモニウム0.22ｇを加え、1 時間加熱還流した。反応液に氷を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；10％酢酸エチル/n- ヘキサン）に付し、標記化合物0.19ｇを暗緑色固体として得た。
【００９５】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.34 (s, 6H), 1.36 (s, 6H), 1.81 (s, 4H), 3.93 (s, 3H), 7.06 (dd, J=0.8, 1.6Hz, 1H), 7.32 (dd, J=1.2, 1.6Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.03 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.68 (s, 1H), 9.55 (br s, 1H).
工程５
4-〔4-〔2-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]ピロリル〕〕安息香酸
【００９６】
【化２９】
0003964478.tif 000024
【００９７】
4-〔4-〔2-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]ピロリル〕〕安息香酸メチル0.19ｇをエタノール10ｍｌに溶解し、５規定水酸化ナトリウム水溶液2 ｍｌを加え、室温で2 時間撹拌した。塩酸水溶液を加え弱酸性にｐＨを調整し、析出した結晶を濾取、水洗の後減圧下に乾燥することにより、標記化合物0.1 ４ｇを灰黒色固体として得た。
【００９８】
融点；192 〜194 ℃
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.27 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.75 (s, 4H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.72 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.88 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.79 (s, 1H).
実施例２
4-〔4-〔2-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]チエニル〕〕安息香酸
【００９９】
【化３０】
0003964478.tif 000025
【０１００】
4-〔3-〔1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]-4,4- ジメトキシ-1- オキソブチル〕〕安息香酸メチル0.4 ｇをキシレン10ｍｌに溶解し、二硫化五りん0.2 ｇを加え、2 時間加熱還流した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；5 ％酢酸エチル/n- ヘキサン）に付し、0.1 ｇの黄色固体を得た。これを実施例1 の工程５と同様の方法により加水分解を行い、標記化合物80ｍｇを淡褐色固体として得た。
【０１０１】
融点；247 〜249 ℃
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 1.28 (s, 6H), 1.30 (s, 6H), 1.77 (s, 4H), 7.90 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.99 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.06 (s, 1H).
実施例３
4-〔4-〔2-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]-1- メチルピロリル〕〕安息香酸
【０１０２】
【化３１】
0003964478.tif 000026
【０１０３】
4-〔4-〔2-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]ピロリル〕〕安息香酸メチル90ｍｇをN,N-ジメチルフォルムアミド10ｍｌに溶解し、０℃にてナトリウムハイドライド14ｍｇ、ヨウ化メチル29μｌを加え1 時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；5 ％酢酸エチル/n- ヘキサン）に付し、60ｍｇの無色固体を得た。これを実施例1 の工程５と同様の方法により加水分解を行い、標記化合物52ｍｇを淡黄色固体として得た。
【０１０４】
融点；300 ℃（分解）
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 1.28 (s, 6H), 1.31 (s, 6H), 1.77 (s, 4H), 3.99 (s, 3H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.57-7.60 (m, 1H), 7.66 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.88 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.79 (s, 1H).
実施例４
4-〔4-〔2-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]フリル〕〕安息香酸
【０１０５】
【化３２】
0003964478.tif 000027
【０１０６】
4-〔3-〔1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]-4,4- ジメトキシ-1- オキソブチル〕〕安息香酸メチル2.0 ｇを濃硫酸10ｍｌに溶解し、室温で一晩撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；5 ％酢酸エチル/n- ヘキサン）に付し、300 ｍｇの淡黄色固体を得た。これを実施例1 の工程５と同様の方法により加水分解を行い、標記化合物150 ｍｇを無色固体として得た。
【０１０７】
融点；267 〜269 ℃
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.35 (s, 6H), 1.38 (s, 6H), 1.83 (s, 4H), 7.42 (d, J=0.8Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.92 (d, J=0.8Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.77 (s, 1H).
実施例５
4-〔4-〔2-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]-1- エチルピロリル〕〕安息香酸
【０１０８】
【化３３】
0003964478.tif 000028
【０１０９】
4-〔3-〔1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]-4,4- ジメトキシ-1- オキソブチル〕〕安息香酸メチル190 ｍｇを酢酸2 ｍｌに溶解し、エチルアミン塩酸塩51ｍｇを加え4 時間70℃で加熱した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；10％酢酸エチル/n- ヘキサン）に付し、64ｍｇの黄色固体を得た。これを実施例1 の工程５と同様の方法により加水分解を行い、標記化合物44ｍｇを淡黄色固体として得た。
【０１１０】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 1.28 (s, 6H), 1.30 (s, 6H), 1.35 (t, J=6.8Hz, 3H), 1.77 (s, 4H), 4.48 (q, J=6.8Hz, 2H), 7.31 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.67 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.89 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.83 (s, 1H).
実施例６
4-〔2-〔5-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]ピロリル〕〕安息香酸
【０１１１】
【化３４】
0003964478.tif 000029
【０１１２】
工程１
1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]-1- オキソ-2- プロペン
【０１１３】
【化３５】
0003964478.tif 000030
【０１１４】
5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチル-2- キノキサリナール1.5 ｇをジエチルエーテル100 ｍｌに溶解し、0 ℃にてビニルマグネシウムブロミド(1M トラヒドロフラン溶液)8.3ｍｌを滴下した。1 時間撹拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；10％酢酸エチル/n- ヘキサン）に付し、淡黄色油状物質1.84ｇを得た。次いで窒素気流下、-60 ℃にてオキザリルクロリド0.78ｍｌのジクロロメタン40ｍｌ溶液に、ジメチルスルフォキサイド1.26ｍｌのジクロロメタン5 ｍｌ溶液を滴下し5 分間撹拌した。これに、先に得られた無色油状物質1.84ｇのジクロロメタン20ｍｌ溶液を滴下し15分間撹拌した後、トリエチルアミン6.0 ｍｌを滴下し５分間撹拌した。室温に昇温して15分間撹拌した後、水を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；5 ％酢酸エチル/n- ヘキサン）に付し、標記化合物0.76ｇを淡黄色油状物質として得た。
【０１１５】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.35 (s, 6H), 1.37 (s, 6H), 1.84 (s, 4H), 5.93 (dd, J=2.0, 10.4Hz, 1H), 6.63 (dd, J=2.0, 17.2Hz, 1H), 7.82 (dd, J=10.4, 17.2Hz, 1H), 9.06 (s, 1H).
工程２
4-〔4-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]-4- オキソ-1- ブタノイル〕安息香酸メチル
【０１１６】
【化３６】
0003964478.tif 000031
【０１１７】
方法１
1-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]-1- オキソ-2- プロペン0.76ｇ、テレフタルアルデヒド酸メチル0.51ｇ、酢酸ナトリウム85ｍｇ、3-ベンジル-5-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルチアゾリウムクロリド84ｍｇをエタノール60ｍｌに溶解し6 時間加熱還流した。放冷後、反応液を減圧下に濃縮して得られた残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；10％酢酸エチル/n- ヘキサン）に付し、標記化合物0.38ｇを黄色固体として得た。
【０１１８】
融点；92〜94℃
方法２
5,6,7,8 −テトラヒドロ−5,5,8,8 −テトラメチルキノキサリン−２−カルバアルデヒド300mg 、４−アクリロイル−安息香酸メチル 260mg、３−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムクロリド74mg、トリエチルアミン 0.2mlをジメチルフォルムアミド10mlに溶解し、 100℃で30分間攪拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を希塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；７％酢酸エチル/n- ヘキサン）に付し、標記化合物 420mgを無色固体として得た。
【０１１９】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.35 (s, 6H), 1.38 (s, 6H), 1.84 (s, 4H), 3.46 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.68 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 8.08 (d, J=8.0Hz, 2H), 8.15 (d, J=8.0Hz, 2H), 8.97 (s, 1H).
工程３
4-〔2-〔5-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]ピロリル〕〕安息香酸
【０１２０】
【化３７】
0003964478.tif 000032
【０１２１】
4-〔4-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]-4- オキソ-1- ブタノイル〕安息香酸メチル380 ｍｇをメタノール50ｍｌに溶解し、酢酸アンモニウム358 ｍｇを加えて8 時間加熱還流した。メタノールを減圧下に留去して得られた残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；5 ％酢酸エチル/n- ヘキサン）に付し、260 ｍｇの黄色固体を得た。これの100 ｍｇを実施例1 の工程５と同様の方法により加水分解を行い、標記化合物90ｍｇを黄色固体として得た。
【０１２２】
融点；300 ℃（分解）
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.34 (s, 6H), 1.40 (s, 6H), 1.82 (s, 4H), 6.76 (dd, J=2.8, 3.8Hz, 1H), 6.84 (dd, J=2.4, 3.8Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.14 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.68 (s, 1H), 9.66 (br s, 1H).
実施例７
4-〔2-〔5-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]チエニル〕〕安息香酸
【０１２３】
【化３８】
0003964478.tif 000033
【０１２４】
4-〔4-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]-4- オキソ-1- ブタノイル〕安息香酸メチル 200ｍｇをキシレン10ｍｌに溶解し、二硫化五りん0.1 ｇを加え、2 時間加熱還流した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；5 ％酢酸エチル/n- ヘキサン）に付し、90ｍｇの黄色固体を得た。これを実施例1 の工程５と同様の方法により加水分解を行い、標記化合物67ｍｇを淡黄色固体として得た。
【０１２５】
融点；292 ℃（分解）
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.20 (s, 6H), 1.24 (s, 6H), 1.68 (s, 4H), 7.31 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.47 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.94 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.58 (s, 1H).
実施例８
4-〔2-〔5-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]フリル〕〕安息香酸
【０１２６】
【化３９】
0003964478.tif 000034
【０１２７】
4-〔4-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]-4- オキソ-1- ブタノイル〕安息香酸メチル 200ｍｇを濃硫酸2 ｍｌに溶解し、室温で一晩撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；5 ％酢酸エチル/n- ヘキサン）に付し、120 ｍｇの淡黄色固体を得た。これを実施例1 の工程５と同様の方法により加水分解を行い、標記化合物90ｍｇを橙色固体として得た。
【０１２８】
融点；275 ℃（分解）
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.18 (s, 6H), 1.20 (s, 6H), 1.66 (s, 4H), 6.77 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.03 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.94 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.66 (s, 1H).
実施例９
4-〔2-〔5-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]-1- メチルピロリル〕〕安息香酸
【０１２９】
【化４０】
0003964478.tif 000035
【０１３０】
4-〔2-〔5-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]ピロリル〕〕安息香酸メチル120 ｍｇをN,N-ジメチルフォルムアミド10ｍｌに溶解し、0 ℃にてナトリウムハイドライド19ｍｇ、ヨウ化メチル38μｌを加え1 時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；5 酢酸エチル/n- ヘキサン）に付し、110 ｍｇの淡黄色固体を得た。これを実施例1 の工程５と同様の方法により加水分解を行い、標記化合物96ｍｇを淡黄色固体として得た。
【０１３１】
融点；252 〜254 ℃
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.35 (s, 6H), 1.36 (s, 6H), 1.82 (s, 4H), 3.96 (s, 3H), 6.42 (d, J=4.0Hz, 1H), 6.72 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.15 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.65 (s, 1H).
実施例１０
4-〔2-〔5-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]-1- エチルピロリル〕〕安息香酸
【０１３２】
【化４１】
0003964478.tif 000036
【０１３３】
4-〔4-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]-4- オキソ-1- ブタノイル〕安息香酸メチル 100ｍｇを酢酸2 ｍｌに溶解し、エチルアミン  ハイドロクロリド30ｍｇを加えて2 日間加熱還流した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；5 ％酢酸エチル/n- ヘキサン）に付し、48ｍｇの無色油状物質を得た。これを実施例1 の工程５と同様の方法により加水分解を行い、標記化合物32ｍｇを淡黄色固体として得た。
【０１３４】
融点；258 〜260 ℃
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 1.06 (t, J=6.8Hz, 3H), 1.28 (s, 6H), 1.29 (s, 6H), 1.77 (s, 4H), 4.56 (q, J=6.8Hz, 2H), 6.31 (d, J=4.0Hz, 1H), 6.89 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.99 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.78 (s, 1H).
実施例１１
4-〔2-〔5-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]-1- イソプロピルピロリル〕〕安息香酸
【０１３５】
【化４２】
0003964478.tif 000037
【０１３６】
4-〔4-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]-4- オキソ-1- ブタノイル〕安息香酸メチル 160ｍｇを酢酸3 ｍｌに溶解し、イソプロピルアミン3 ｍｌを加えて3 時間加熱還流した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；5 ％酢酸エチル/ ヘキサン）に付し、120 ｍｇの黄色固体を得た。これを実施例1 の工程５と同様の方法により加水分解を行い、標記化合物100 ｍｇを淡黄色固体として得た。
【０１３７】
融点；234 〜236 ℃
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 1.29 (s, 6H), 1.32 (s, 6H), 1.40 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.78 (s, 4H), 4.72-4.83 (m, 1H), 6.20 (d, J=4.0Hz, 1H), 6.63 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.99 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.66 (s, 1H).
実施例１２
4-｛2-｛5-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチルキノキサリル)]-1-シクロプロピルピロリル｝｝安息香酸
【０１３８】
【化４３】
0003964478.tif 000038
【０１３９】
4-〔4-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]-4- オキソ-1- ブタノイル〕安息香酸メチル 200mgを酢酸３mlに溶解し、シクロプロピルアミン３mlを加えて２時間加熱還流した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；５％酢酸エチル/ヘキサン）に付し、210mgの淡黄色固体を得た。これを実施例１の工程５と同様の方法により加水分解を行い、標記化合物164mgを淡黄色固体として得た。
【０１４０】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 0.14-0.20(m,2H), 0.70-0.76(m,2H), 1.30(s,6H), 1.33(s,6H), 1.79(s,4H), 3.94-4.00(m,1H), 6.43(d,J=3.6Hz,1H), 6.66(d,J=4.0Hz,1H), 7.77(d,J=8.4Hz,2H), 7.96(d,J=8.4Hz,2H), 8.69(s,1H).
実施例１３
4-｛2-｛5-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチルキノキサリル)]-1-ペンチルピロリル｝｝安息香酸
【０１４１】
【化４４】
0003964478.tif 000039
【０１４２】
4-〔4-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]-4- オキソ-1- ブタノイル〕安息香酸メチル 108mgを酢酸２mlに溶解し、アミルアミン62μlを加えて２時間加熱還流した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；５％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、80mgの淡黄色固体を得た。これを実施例１の工程５と同様の方法により加水分解を行い、標記化合物66mgを淡黄色固体として得た。
【０１４３】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 0.55-0.62(m,3H), 0.84-0.97(m,4H), 1.28(s,6H), 1.30(s,6H), 1.77(s,4H), 3.27-3.85(m,4H), 4.53-4.60(m,2H), 6.34 (d,J=4.0Hz,1H), 6.87(d,J=3.6Hz,1H), 7.58(d,J=8.4Hz,2H), 8.00(d,J=8.0Hz,2H), 8.76(s,1H).
実施例１４
4-｛2-｛5-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチルキノキサリル)]-1-イソブチルピロリル｝｝安息香酸
【０１４４】
【化４５】
0003964478.tif 000040
【０１４５】
4-〔4-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]-4- オキソ-1- ブタノイル〕安息香酸メチル 110mgを酢酸２mlに溶解し、イソブチルアミン２mlを加えて２時間加熱還流した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；５％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、75mgの淡褐色固体を得た。これを実施例１の工程５と同様の方法により加水分解を行い、標記化合物66mgを淡黄色固体として得た。
【０１４６】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 0.40(d,J=6.4Hz,6H), 1.28(s,6H), 1.32(s,6H), 1.77(s,4H), 4.45-4.55(m,1H), 6.35(d,J=3.2Hz,1H), 6.90(d,J=4.0Hz,1H), 7.57(d,J=8.4Hz,2H), 7.99(d,J=8.0Hz,2H), 8.77(s,1H).
実施例１５
4-｛2-｛5-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5-ジメチルキノキサリル)]ピロリル｝｝安息香酸
【０１４７】
【化４６】
0003964478.tif 000041
【０１４８】
工程１
4-〔4-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5- ジメチルキノキサリル)]-4- オキソ-1- ブタノイル〕安息香酸メチル
【０１４９】
【化４７】
0003964478.tif 000042
【０１５０】
5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5-ジメチルキノキサリン-2-カルバアルデヒドと5,6,7,8-テトラヒドロ-8,8-ジメチルキノキサリン-2-カルバアルデヒドの混合物157mg、4-アクリロイル-安息香酸メチル157mg、3-ベンジル-5-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルチアゾリウムクロリド111mg、トリエチルアミン345μlをN,N-ジメチルフォルムアミド10mlに溶解し60℃で30分間攪拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；10％酢酸エチル/n-ヘキサン）に付し、低極性画分として淡黄色固体の標記化合物105mg 、高極性画分として淡黄色固体の4-〔4-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5- ジメチルキノキサリル)]-4- オキソ-1- ブタノイル〕安息香酸メチル128mgを得た。
【０１５１】
低極性画分
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ ; 1.36(s,6H), 1.80-1.86(m,2H), 1.93-2.00(m,2H),3.02(t,J=6.4Hz,2H), 3.47(t,J=6.4Hz,2H), 3.64(t,J=6.4Hz,2H), 3.96(s,3H), 8.08(d,J=8.8Hz,2H), 8.14(d,J=8.8Hz,2H), 9.00(s,1H).
高極性画分
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ ; 1.39(s,6H), 1.82-1.86(m,2H), 1.94-2.00(m,2H),3.03 (t,J=6.8Hz,2H), 3.47(t,J=6.4Hz,2H), 3.69(t,J=6.4Hz,2H), 3.96(s,3H),8.08(d,J=8.8Hz,2H), 8.14(d,J=8.8Hz,2H), 8.92(s,1H).
工程２
4-｛2-｛5-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5-ジメチルキノキサリル)]ピロリル｝｝安息香酸
【０１５２】
【化４８】
0003964478.tif 000043
【０１５３】
4-〔4-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8,8- ジメチルキノキサリル)]-4- オキソ-1-ブタノイル〕安息香酸メチル 105mgから実施例１の工程４、５と同様の方法により標記化合物67mgを黄色固体として得た。
【０１５４】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 1.28(s,6H), 1.73-1.78(m,2H), 1.84-1.91(m,2H), 2.90-2.95(m,2H), 6.19(dd,J=2.4,3.6Hz,1H), 6.94(dd,J=2.0,3.6Hz,1H), 7.91(d,J=8.8Hz,2H), 7.95(d,J=8.4Hz,2H), 8.88(s,1H), 11.72(br s,1H).
実施例１６
4-｛2-｛5-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8,8-ジメチルキノキサリル)]ピロリル｝｝安息香酸
【０１５５】
【化４９】
0003964478.tif 000044
【０１５６】
4-〔4-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-8,8- ジメチルキノキサリル)]-4- オキソ-1-ブタノイル〕安息香酸メチル128mgから実施例１の工程４、５と同様の方法により標記化合物76mgを黄色固体として得た。
【０１５７】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 1.35(s,6H), 1.72-1.77(m,2H), 1.80-1.88(m,2H), 2.82-2.88(m,2H), 6.80-6.83(m,1H), 6.93-6.98(m,1H), 7.89-7.96(m,4H), 8.83(s,1H), 11.54(br s,1H).
実施例１７
4-｛2-｛5-[5-(1-イソプロピル-2,3-ジメチルインドリル)]ピロリル｝｝安息香酸
【０１５８】
【化５０】
0003964478.tif 000045
【０１５９】
工程１
1-[5-(1-イソプロピル-2,3-ジメチルインドリル)]-1-オキソ-2-プロペン
【０１６０】
【化５１】
0003964478.tif 000046
【０１６１】
1-イソプロピル-2,3-ジメチルインドリン-5-カルバアルデヒド2.2gを乾燥テトラヒドロフランに溶解し、氷冷下ビニルマグネシウムブロマイド(1.0M)13mlを滴下した。室温で30分間攪拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた２級アルコール体をアセトン30mlに溶解し二酸化マンガン12gを加えて室温で12時間攪拌した。二酸化マンガンをセライトを用いて濾別し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物1.4gを得た。
【０１６２】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ ; 1.61(d,J=7.2Hz,6H), 2.28(s,3H), 2.38(s,3H), 4.66(hept.,J=7.2Hz,1H), 5.75(dd,J=2.0,10.4Hz,1H), 6.37(dd,J=2.0,16.8Hz,1H), 7.34(dd,J=10.4,16.8Hz,1H), 7.46(d,J=9.2Hz,1H), 7.79(br d,J=9.2Hz,1H), 8.18(d,J=1.6Hz,1H).
工程２
4-｛2-｛5-[5-(1-イソプロピル-2,3-ジメチルインドリル)]ピロリル｝｝安息香酸
【０１６３】
【化５２】
0003964478.tif 000047
【０１６４】
1-[5-(1-イソプロピル-2,3-ジメチルインドリル)]-1-オキソ-2-プロペンを実施例６の工程２（方法1)、工程3と同様に処理し標記化合物を得た。
【０１６５】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.62(d,J=7.2Hz,6H), 2.29(s,3H), 2.39(s,3H), 4.66(hept.,J=6.8Hz,1H), 6.57(t,J=3.6Hz,1H), 6.77(t,J=2.8Hz,1H), 7.18(br s,1H), 7.33(dd,J=1.6,8.4Hz,1H), 7.47(d,J=8.4Hz,1H), 7.62(d,J=8.4Hz,2H), 8.12(d,J=8.4Hz,2H), 8.72(br s,1H).
実施例１８
4-〔5-〔2-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]イミダゾリル〕〕安息香酸
【０１６６】
【化５３】
0003964478.tif 000048
【０１６７】
工程１
2-ブロモアセチル-5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリン
【０１６８】
【化５４】
0003964478.tif 000049
【０１６９】
臭化第二銅1.08ｇを酢酸エチル5 ｍｌに溶解し、これに2-アセチル-5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリン700 ｍｇのクロロホルム5 ｍｌ溶液を加え、8 時間加熱還流した。放冷後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；５％酢酸エチル/n- ヘキサン）に付し、標記化合物815 ｍｇを淡黄色油状物質として得た。
【０１７０】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.35 (s, 6H), 1.36 (s, 6H), 1.84 (s, 4H), 4.75 (s, 2H), 9.01 (s,1H).
工程２
4-〔5-〔2-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]イミダゾリル〕〕安息香酸
【０１７１】
【化５５】
0003964478.tif 000050
【０１７２】
2-ブロモアセチル-5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリン615 ｍｇをN,N-ジメチルフォルムアミド10ｍｌに溶解し、4-アミジノ安息香酸メチル370 ｍｇ、炭酸カリウム958 ｍｇを加え2 時間加熱還流した。放冷後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；20％酢酸エチル/n- ヘキサン）に付し、100 ｍｇの黄色油状物質を得た。これを実施例1 の工程５と同様の方法により加水分解を行い、標記化合物70ｍｇを黄色固体として得た。
【０１７３】
融点；＞300 ℃
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 1.28 (s, 6H), 1.32 (s, 6H), 1.77 (s, 4H), 7.91 (br s, 1H), 8.03 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.13 (br d, J=8.0Hz, 2H), 8.91 (s, 1H), 13.15 (br s, 1H).
実施例１９
4-〔4-〔2-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]チアゾリル〕〕安息香酸
【０１７４】
【化５６】
0003964478.tif 000051
【０１７５】
2-ブロモアセチル-5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリン200 ｍｇをイソプロピルアルコール10ｍｌに溶解し、4-カルボメトキシベンズチオアミド132 ｍｇ、ピリジン0.1 ｍｌを加え2 時間加熱還流した。放冷後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；5 ％酢酸エチル/n- ヘキサン）に付し、135 ｍｇの無色固体を得た。これを実施例1 の工程５と同様の方法により加水分解を行い、標記化合物117 ｍｇを無色固体として得た。
【０１７６】
融点；262 ℃（分解）
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 1.30 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.79 (s, 4H), 8.07 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.16 (d, J=8.0Hz, 2H), 8.45 (s, 1H), 9.12 (s, 1H). 実施例２０
4-〔5-〔3-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]ピラゾリル〕〕安息香酸
【０１７７】
【化５７】
0003964478.tif 000052
【０１７８】
工程１
4-〔3-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]-3- オキソ-1- プロパノイル〕安息香酸メチル
【０１７９】
【化５８】
0003964478.tif 000053
【０１８０】
ジイソプロピルアミン542 μｌをテトラヒドロフラン10ｍｌに溶解し、窒素気流下、0 ℃にてn-ブチルリチウム(1.6M  n- ヘキサン溶液)1.94 ｍｌを滴下し30分間撹拌した。これを2-アセチル-5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリン600 ｍｇのテトラヒドロフラン30ｍｌ溶液に-78 ℃にて滴下し、30分間撹拌した。次いで、テレフタル酸モノメチルクロリド 564mgのテトラヒドロフラン10ｍｌ溶液を滴下し、30分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；5 ％酢酸エチル/n- ヘキサン）に付し、標記化合物375 ｍｇを淡黄色固体として得た。
【０１８１】
融点；158 〜160 ℃
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.37 (s, 6H), 1.41 (s, 6H), 1.85 (s, 4H), 3.96 (s, 3H), 7.54 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.16 (d, J=8.8Hz, 2H), 9.10 (s, 1H).
工程２
4-〔5-〔3-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]ピラゾリル〕〕安息香酸
【０１８２】
【化５９】
0003964478.tif 000054
【０１８３】
4-〔3-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]-3- オキソ-1- プロパノイル〕安息香酸メチル 200ｍｇを酢酸2 ｍｌに溶解し、ヒドラジン1 水和物38ｍｇを加え2 時間加熱還流した。放冷後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；5 ％酢酸エチル/n- ヘキサン）に付し、190 ｍｇの無色固体を得た。この70ｍｇを実施例1 の工程５と同様の方法により加水分解を行い、標記化合物58ｍｇを淡黄色固体として得た。
【０１８４】
融点；295 〜298 ℃
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 1.28 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.78 (s, 4H), 7.44 (br s, 1H), 7.92-8.04 (m, 4H), 8.92 (s, 1H).
実施例２１
4-〔5-〔3-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]-1- メチルピラゾリル〕〕安息香酸
【０１８５】
【化６０】
0003964478.tif 000055
【０１８６】
4-〔5-〔3-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]ピラゾリル〕〕安息香酸メチル100 ｍｇをN,N-ジメチルフォルムアミド10ｍｌに溶解し、0 ℃にてナトリウムハイドライド15ｍｇ、ヨウ化メチル32μｌを加え1 時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；5 ％酢酸エチル/n- ヘキサン）に付し、低極性画分より75ｍｇの無色固体、高極性画分より10ｍｇの無色油状物質を得た。この高極性画分を実施例１の工程５と同様の方法により加水分解を行い、標記化合物58ｍｇを淡黄色固体として得た。
【０１８７】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 1.30 (s, 6H), 1.33 (s, 6H), 1.80 (s, 4H), 4.22 (s, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.91-8.02 (m, 4H), 8.90 (s, 1H).
実施例２２
4-〔3-〔5-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]-1- メチルピラゾリル〕〕安息香酸
【０１８８】
【化６１】
0003964478.tif 000056
【０１８９】
実施例15で得られた低極性画分を実施例１の工程５と同様の方法により加水分解を行い、標記化合物９ｍｇを無色固体として得た。
【０１９０】
融点；240 〜242 ℃
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 1.29 (s, 6H), 1.31 (s, 6H), 1.78 (s, 4H), 3.98 (s, 3H), 7.06 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.05 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.89 (s, 1H).
実施例２３
4-〔3-〔5-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]イソキサゾリル〕〕安息香酸
【０１９１】
【化６２】
0003964478.tif 000057
【０１９２】
4-〔3-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]-3- オキソ-1- プロパノイル〕安息香酸メチル80ｍｇをエタノール10ｍｌに溶解し、ヒドロキシアミン塩酸塩21ｍｇを加え2 時間加熱還流した。放冷後、析出した結晶を濾取し減圧下で乾燥することにより40ｍｇの無色固体を得た。これを実施例1 の工程５と同様の方法により加水分解を行い、標記化合物32ｍｇを無色固体として得た。
【０１９３】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 1.31 (s, 6H), 1.36 (s, 6H), 1.81 (s, 4H), 7.76 (s, 1H), 8.02-8.17 (m, 4H), 9.02 (s, 1H).
実施例２４
4-｛1-｛5-[6-(1,2,3,4-テトラヒドロ-1-イソプロピルキノリル)]ピロリル｝｝安息香酸
【０１９４】
【化６３】
0003964478.tif 000058
【０１９５】
工程１
1-[6-(1,2,3,4-テトラヒドロ-1- イソプロピルキノリル)]-3-[2-(1,3- ジオキソラニル)]プロパン-1- オール
【０１９６】
【化６４】
0003964478.tif 000059
【０１９７】
マグネシウム片630mgを無水テトラヒドロフラン3mlに加え2-(2-ブロモエチル)-1,3-ジオキソラン4.1gを少量加えた。反応が開始し始めたら残りの2-(2-ブロモエチル)-1,3-ジオキソランのテトラヒドロフラン溶液をゆっくりと滴下し、グリニャール試薬を調整した。室温で30分間攪拌した後、1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルバアルデヒド4.0gのテトラヒドロフラン溶液10mlをゆっくりと滴下した。反応混合物を室温で30分間攪拌した後、塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた標記化合物4.0gは精製することなく次の反応に用いた。
【０１９８】
工程２
1-[6-(1,2,3,4-テトラヒドロ-1-イソプロピルキノリル)]-1-オキソ-3-[2-(1,3-ジオキソラニル)]プロパン
【０１９９】
【化６５】
0003964478.tif 000060
【０２００】
工程１で得られた1-[6-(1,2,3,4-テトラヒドロ-1- イソプロピルキノリル)]-3-[2-(1,3- ジオキソラニル)]プロパン-1- オール4.0gをアセトン20mlに溶解し二酸化マンガン20gを加えて室温で一晩攪拌した。二酸化マンガンをセライトを用いて濾別し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；25％酢酸エチル/n-ヘキサン）に付し、標記化合物1.2gを赤褐色油状物質として得た。
【０２０１】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ ; 1.20(d,J=6.5Hz,6H), 1.83-1.96(m,2H), 2.03-2.17(m,2H), 2.77(t,J=6.0Hz,2H), 2.97(t,J=6.0Hz,2H), 3.27(t,J=6.0Hz,2H), 3.85(t,J=7.5Hz,2H), 3.96(t,J=7.5Hz,2H), 4.18(hept.,J=6.5Hz,1H), 4.97(t,J=5.0Hz,1H), 6.63(d,J=10.0Hz,1H), 7.60(br s,1H) , 7.71(br d,J=10.0Hz,1H).
工程３
4-｛1-｛5-[6-(1,2,3,4-テトラヒドロ-1-イソプロピルキノリル)]ピロリル｝｝安息香酸メチル
【０２０２】
【化６６】
0003964478.tif 000061
【０２０３】
1-[6-(1,2,3,4-テトラヒドロ-1-イソプロピルキノリル)]-1-オキソ-3-[2-(1,3-ジオキソラニル)]プロパン1.2gをトルエン50mlに溶解しp-アミノ安息香酸エチル650mg 、酢酸10mlを加えて５時間加熱還流した。得られた反応混合物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；10％酢酸エチル/n-ヘキサン）に付し、標記化合物100mgを褐色油状物質として得た。
【０２０４】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ ; 1.16(d,J=6.8Hz,6H), 1.39(t,J=7.2Hz,3H), 1.82-1.90(m,2H), 2.62(t,J=6.4Hz,2H), 3.14(t,J=6.0Hz,2H), 4.05(hept.,J=6.8Hz,1H), 4.37(q,J=7.2Hz,2H), 6.29-6.30(m,1H), 6.34(t,J=3.4Hz,1H), 6.51(d,J=8.4Hz,1H), 6.72(dd,J=2.0,8.8Hz,1H), 6.78(d,J=2.0Hz,1H), 6.89-6.90(m,1H), 7.23-7.27(m,2H), 7.97-8.05(m,2H).
工程４
4-｛1-｛5-[6-(1,2,3,4-テトラヒドロ-1-イソプロピルキノリル)]ピロリル｝｝安息香酸
【０２０５】
【化６７】
0003964478.tif 000062
【０２０６】
4-｛1-｛5-[6-(1,2,3,4-テトラヒドロ-1-イソプロピルキノリル)]ピロリル｝｝安息香酸メチル100mgを実施例１の工程５と同様に加水分解し、標記化合物90mgを黄色結晶として得た。
【０２０７】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ ; 1.16(d,J=6.4Hz,6H), 1.83-1.90(m,2H), 2.62(t,J=6.4Hz,2H), 3.15(t,J=6.0Hz,2H), 4.05(hept.,J=6.4Hz,1H), 6.30(br s,1H), 6.34-6.37(m,1H), 6.52(d,J=8.4Hz,1H), 6.73(d,J=8.4Hz,1H), 6.78(br s,1H), 6.92(br s,1H), 7.27-7.30(m,2H), 8.03-8.05 (m,2H).
実施例２５
4-(5,6-ジイソプロピル-2- ピラジンカルバモイル) 安息香酸
【０２０８】
【化６８】
0003964478.tif 000063
【０２０９】
5,6-ジイソプロピル-2- ピラジンカルボン酸80ｍｇをテトラヒドロフラン10ｍｌに溶解し、窒素気流下、0 ℃でジエチルクロロホスフェート67μｌ、トリエチルアミン65μｌ、p-アミノ安息香酸エチル64ｍｇのテトラヒドロフラン2 ｍｌ溶液を順次滴下し、室温に戻した後一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；2 ％酢酸エチル/n- ヘキサン）に付し、90ｍｇの無色固体を得た。これを実施例1 の工程５と同様の方法により加水分解を行い、標記化合物31ｍｇを無色固体として得た。
【０２１０】
融点；226 〜228 ℃
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.34 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.38 (d, J=6.8Hz, 6H), 3.40-3.48 (m,  2H), 7.87 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.15 (d, J=8.6Hz, 2H), 9.26 (s, 1H), 9.94 (s, 1H).
実施例２６
6-[1-(4-カルボキシベンズアミド)]-1-イソプロピルインドリン
【０２１１】
【化６９】
0003964478.tif 000064
【０２１２】
工程１
1-イソプロピル-6-ニトロインドリン
【０２１３】
【化７０】
0003964478.tif 000065
【０２１４】
6-ニトロインドリン10gを2-ヨードプロパン20.7g、炭酸カリウム16.9gとN,N-ジメチルフォルムアミド中で反応させることにより、標記化合物6.0gを黄色結晶として得た。
【０２１５】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ ; 1.18(d,J=6.8Hz,6H), 3.01(t,J=8.4Hz,2H), 3.48(t,J=8.8Hz,2H), 3.86(hept.,J=6.8Hz,1H), 7.06(d,J=7.6Hz,1H), 7.26(d,J=0.8Hz,1H), 7.47(dd,J=2.0,8.0Hz,1H).
工程２
6-[1-(4-カルボメトキシベンズアミド)]-1-イソプロピルインドリン
【０２１６】
【化７１】
0003964478.tif 000066
【０２１７】
1-イソプロピル-6-ニトロインドリン3.0gをテトラヒドロフラン34mlに溶解し、アンモニア水47ml、水34mlを加え、ハイドロサルファイトナトリウム47g水溶液171mlを加えた。室温で3時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮し2.0gの褐色非結晶を得た。
これをトルエン30mlに溶解し、テレフタル酸モノメチルエステルクロライド2.07g、ピリジン5mlを加え室温で10時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物800mgを無色固体として得た。
【０２１８】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ ; 1.16(d,J=6.8Hz,6H), 2.92(t,J=8.4Hz,2H), 3.38(t,J=8.4Hz,2H), 3.84(hept.,J=6.8Hz,1H), 3.95(s,3H), 6.67(br d,J=7.6Hz,1H), 6.94(br s,1H), 6.99(d,J=7.6Hz,1H), 7.80(br s,1H), 7.91(d,J=8.0Hz,2H), 8.12(d,J=8.4Hz,2H).
工程３
6-[1-(4-カルボキシベンズアミド)]-1-イソプロピルインドリン
【０２１９】
【化７２】
0003964478.tif 000067
【０２２０】
6-[1-(4-カルボメトキシベンズアミド)]-1-イソプロピルインドリン800mgを実施例１の工程５と同様の方法により加水分解を行い、標記化合物374mgを褐色固体として得た。
【０２２１】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 1.10(d,J=6.4Hz,6H), 2.81(t,J=8.4Hz,2H), 3.29(t,J=8.0Hz,2H), 3.71(hept.,J=6.8Hz,1H), 6.90-6.94(m,3H), 7.98-8.05(m,4H), 10.11(s,1H).
上記方法と同様にして以下の化合物を得た。
【０２２２】
実施例２７
4-〔4-〔2-[2-(5,6-ジイソプロピルピラジニル)]ピロリル〕〕安息香酸
【０２２３】
【化７３】
0003964478.tif 000068
【０２２４】
融点；245 ℃（分解）
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.30 (d, J=7.6Hz, 6H), 1.32 (d, J=7.2Hz, 6H), 3.32-3.40 (m, 2H), 7.08 (br s, 1H), 7.35 (br s, 1H), 7.67 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.10 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.70 (s, 1H), 9.58 (br s, 1H).
実施例２８
4-〔4-〔2-[2-(5,5,7,7-テトラメチルシクロペンタ[b] ピラジニル)]ピロリル〕〕安息香酸
【０２２５】
【化７４】
0003964478.tif 000069
【０２２６】
融点；145 〜147 ℃
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.38 (s, 6H), 1.40 (s, 6H), 2.01 (s, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.0Hz, 2H), 8.10 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.72 (s, 1H), 9.72 (br s,1H).
実施例２９
4-〔3-〔5-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]-2- メチルピロリル〕〕安息香酸
【０２２７】
【化７５】
0003964478.tif 000070
【０２２８】
融点；248 〜250 ℃
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 1.25 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.75 (s, 4H), 7.11-7.14 (m,1H), 7.57 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.92 (d, J=7.6Hz, 2H), 8.74 (s, 1H).
実施例３０
4-〔4-〔2-[2-(5,6-ジイソプロピルピラジニル)]チエニル〕〕安息香酸
【０２２９】
【化７６】
0003964478.tif 000071
【０２３０】
融点；226 〜229 ℃
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.31 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.34 (d, J=6.8Hz, 6H), 3.32-3.42 (m, 2H), 7.65 (br s, 1H), 7.74 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.91 (br s, 1H),  8.15 (d, J=8.0Hz, 2H), 8.75 (s, 1H).
実施例３１
4-〔4-〔2-[2-(5,5,7,7-テトラメチルシクロペンタ[b] ピラジニル)]チエニル〕〕安息香酸
【０２３１】
【化７７】
0003964478.tif 000072
【０２３２】
融点；222 ℃（分解）
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.39 (s, 6H), 1.40 (s, 6H), 2.03 (s, 2H), 7.66 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.96 (d, J=1.2Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.76 (s, 1H).
実施例３２
4-〔3-〔5-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]-2- メチルチエニル〕〕安息香酸
【０２３３】
【化７８】
0003964478.tif 000073
【０２３４】
融点；215 〜217 ℃
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 1.27 (s, 6H), 1.29 (s, 6H), 1.76 (s, 4H), 2.54 (s, 3H), 7.62 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.0Hz, 2H), 8.97 (s, 1H).
実施例３３
4-〔4-〔2-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]-1- イソプロピルピロリル〕〕安息香酸
【０２３５】
【化７９】
0003964478.tif 000074
【０２３６】
融点；225 〜227 ℃
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 1.28 (s, 6H), 1.29 (s, 6H), 1.47 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.77 (s, 4H), 5.35-5.46 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.70-7.79 (m, 2H), 7.85-7.91 (m, 3H), 8.77 (s, 1H).
実施例３４
4-〔4-〔2-[2-(5,6-ジイソプロピルピラジニル)]-1- メチルピロリル〕〕安息香酸
【０２３７】
【化８０】
0003964478.tif 000075
【０２３８】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.31 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.32 (d, J=6.8Hz, 6H), 3.32-3.43 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 6.96 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.17 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.4Hz, 2H),  8.07 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.68 (s, 1H).
実施例３５
4-〔4-〔2-[2-(5,5,7,7-テトラメチルシクロペンタ[b] ピラジニル)]-1- メチルピロリル〕〕安息香酸
【０２３９】
【化８１】
0003964478.tif 000076
【０２４０】
融点；250 ℃（分解）
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.38 (s, 6H), 1.39 (s, 6H), 2.03 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 6.94 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.0Hz, 2H), 8.08 (d, J=8.0Hz, 2H), 8.67 (s, 1H).
実施例３６
4-〔4-〔2-[2-(5,6-ジイソプロピルピラジニル)]-1- エチルピロリル〕〕安息香酸
【０２４１】
【化８２】
0003964478.tif 000077
【０２４２】
融点；272 〜274 ℃
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.30 (d, J=6.4Hz, 6H), 1.32 (d, J=6.0Hz, 6H), 1.44 (t, J=7.2Hz, 3H), 3.30-3.42 (m, 2H), 4.53 (q, J=7.2Hz, 2H), 6.96 (br s, 1H), 7.22 (br s, 1H), 7.61 (d, J=8.4Hz, 2H),  8.08 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.68 (s, 1H).
実施例３７
4-〔3-〔1,2-ジメチル-5-[2-(5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]ピロリル〕〕安息香酸
【０２４３】
【化８３】
0003964478.tif 000078
【０２４４】
融点；265 〜267 ℃
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 1.28 (s, 6H), 1.31 (s, 6H), 1.77 (s, 4H), 2.40 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.94 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.94 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.73 (s, 1H).
実施例３８
4-〔4-〔2-[2-(5,6-ジイソプロピルピラジニル)]フリル〕〕安息香酸
【０２４５】
【化８４】
0003964478.tif 000079
【０２４６】
融点；215 〜218 ℃
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 1.23 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.28 (d, J=6.8Hz, 6H), 3.38-3.43 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.8Hz, 2H),  7.96 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.81 (s, 1H).
実施例３９
4-〔4-〔2-[2-(5,5,7,7-テトラメチルシクロペンタ[b] ピラジニル)]フリル〕〕安息香酸
【０２４７】
【化８５】
0003964478.tif 000080
【０２４８】
融点；250 〜252 ℃
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.39 (s, 6H), 1.40 (s, 6H), 2.03 (s, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.78 (s, 1H).
実施例４０
4-〔3-〔5-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]-2- メチルフリル〕〕安息香酸
【０２４９】
【化８６】
0003964478.tif 000081
【０２５０】
融点；270 〜272 ℃
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 1.28 (s, 6H), 1.31 (s, 6H), 1.77 (s, 4H), 2.56 (s, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.2Hz, 2H), 7.99 (d, J=7.2Hz, 2H), 8.75 (d, J=1.6Hz, 1H).
実施例４１
4-〔4-〔2-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]-1-(3-ピリジルメチル) ピロリル〕〕安息香酸
【０２５１】
【化８７】
0003964478.tif 000082
【０２５２】
融点；263 〜266 ℃
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.09 (s, 6H), 1.32 (s, 6H), 1.74 (br s, 4H), 5.85 (s, 2H), 7.08 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.19 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.20-7.28 (m, 2H), 7.35-7.38 (m, 1H), 7.62 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.07 (d, J=8.4Hz, 2H),8.45-8.48 (m, 1H), 8.49-8.53 (m, 1H), 8.73 (s, 1H).
実施例４２
4-〔2-〔5-[2-(5,6-ジイソプロピルピラジニル)]ピロリル〕〕安息香酸
【０２５３】
【化８８】
0003964478.tif 000083
【０２５４】
融点；246 ℃（分解）
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.31 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.36 (d, J=6.8Hz, 6H), 3.32-3.42 (m, 2H), 6.76 (br s, 1H), 6.82 (br s, 1H), 7.65 (d, J=8.0Hz, 2H),  8.14 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.67 (s, 1H).
実施例４３
4-〔2-〔5-[2-(5,5,7,7-テトラメチルシクロペンタ[b] ピラジニル)]ピロリル〕〕安息香酸
【０２５５】
【化８９】
0003964478.tif 000084
【０２５６】
融点；269 ℃（分解）
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 1.29 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.96 (s, 2H), 6.82 (br s, 1H), 6.94 (br s, 1H), 7.93 (br s, 4H), 8.88 (br s, 1H).
実施例４４
4-〔2-〔5-[2-(5,8-ジメチル-5,6,7,8- テトラヒドロキノリル)]ピロリル〕〕安息香酸
【０２５７】
【化９０】
0003964478.tif 000085
【０２５８】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 1.23, 1.24(2×d, J=6.9Hz, 3H), 1.36, 1.39(2 ×d, J=6.8Hz, 3H), 1.40-1.74 (m, 2H), 1.80-2.08 (m, 2H), 2.83-2.94 (m, 2H), 6.76 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.55-7.63 (m, 2H), 11.34 (br s, 1H).
実施例４５
6-〔2-〔5-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチルキノキサリル)]ピロリル〕〕ニコチン酸
【０２５９】
【化９１】
0003964478.tif 000086
【０２６０】
融点；278 ℃（分解）
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 1.27 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.77 (s, 4H), 7.00 (dd, J=2.4, 4.0Hz, 1H), 7.09 (dd, J=2.4, 3.6Hz, 1H), 7.94 (dd, J=0.4, 8.4 Hz, 1H), 8.21 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.03 (dd, J=0.8, 2.0Hz, 1H), 11.67 (br s, 1H).
実施例４６
4-〔2-〔5-[2-(5,6-ジイソプロピルピラジニル)]チエニル〕〕安息香酸
【０２６１】
【化９２】
0003964478.tif 000087
【０２６２】
融点；270 〜272 ℃
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.31 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.34 (d, J=6.8Hz, 6H), 3.33-3.41 (m, 2H), 7.46 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.61 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.4Hz, 2H),  8.12 (d, J=8.0Hz, 2H), 8.73 (s, 1H).
実施例４７
4-〔2-〔5-[2-(5,5,7,7-テトラメチルシクロペンタ[b] ピラジニル)]チエニル〕〕安息香酸
【０２６３】
【化９３】
0003964478.tif 000088
【０２６４】
融点；275 ℃（分解）
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.38 (s, 6H), 1.40 (s, 6H), 2.03 (s, 2H), 7.46 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.64 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.13 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.74 (s, 1H).
実施例４８
4-〔2-〔5-[2-(5,6-ジイソプロピルピラジニル)]フリル〕〕安息香酸
【０２６５】
【化９４】
0003964478.tif 000089
【０２６６】
融点；260 〜262 ℃
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.32 (d, J=6.0Hz, 6H), 1.33 (d, J=6.0Hz, 6H), 3.35-3.42 (m, 2H), 6.95 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.21 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.14 (d, J=8.0Hz, 2H), 8.84 (s, 1H).
実施例４９
4-〔2-〔5-[2-(5,5,7,7-テトラメチルシクロペンタ[b] ピラジニル)]フリル〕〕安息香酸
【０２６７】
【化９５】
0003964478.tif 000090
【０２６８】
融点；238 〜240 ℃
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 1.31 (s, 6H), 1.33 (s, 6H), 1.98 (s, 2H), 7.32 (br s, 2H), 7.99 (br s, 4H), 8.95 (br s, 1H).
実施例５０
4-〔2-〔5-[2-(5,5,7,7-テトラメチルシクロペンタ[b] ピラジニル)]-1- メチルピロリル〕〕安息香酸
【０２６９】
【化９６】
0003964478.tif 000091
【０２７０】
融点；218 〜220 ℃
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 1.31 (s, 6H), 1.33 (s, 6H), 1.99 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.43 (d, J=4.0Hz, 1H), 6.78 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.99 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.72 (s, 1H).
実施例５１
4-〔2-〔5-[2-(5,6-ジイソプロピルピラジニル)]-1- イソプロピルピロリル〕〕安息香酸
【０２７１】
【化９７】
0003964478.tif 000092
【０２７２】
融点；215 ℃（分解）
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 1.23 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.26 (d, J=7.0Hz, 6H), 1.38 (d, J=7.0Hz, 6H), 3.28-3.45 (m, 2H), 4.72-4.80 (m, 1H),  6.19 (d, J=3.6Hz, 1H), 6.59 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.4Hz, 2H),  7.98 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.63 (s, 1H).
実施例５２
4-〔4-〔2-[2-(5,6-ジイソプロピルピラジニル)]チアゾリル〕〕安息香酸
【０２７３】
【化９８】
0003964478.tif 000093
【０２７４】
融点；225 〜227 ℃
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 1.25 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.29 (d, J=7.0Hz, 6H), 3.36-3.50 (m, 2H), 8.08 (d, J=8.0Hz, 2H),  8.17 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.44 (s, 1H), 9.12 (s, 1H).
実施例５３
4-｛2-｛5-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチルキノキサリル)]ピロリル｝｝安息香酸
【０２７５】
【化９９】
0003964478.tif 000094
【０２７６】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)  δ; 1.27(s,6H), 1.36(s,6H), 1.76(s,4H), 2.63(s,3H), 6.71(dd,J=2.4,4.0Hz,1H), 6.83(dd,J=2.8,3.6Hz,1H), 7.86(d,J=8.4Hz,2H), 7.94(d,J=8.4Hz,2H), 11.16(br s,1H).
実施例５４
6-｛2-｛5-[2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチルキノキサリル)]ピロリル｝｝ニコチン酸
【０２７７】
【化１００】
0003964478.tif 000095
【０２７８】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 1.27(s,6H), 1.34(s,6H), 1.77(s,4H), 2.66(s, 3H), 6.78-6.82(m,1H), 7.12-7.15(m,1H), 7.94(dd,J=0.8,8.4Hz,1H), 8.22(dd,J=2.0,8.4Hz,1H), 9.03(dd,J=0.8,2.4Hz,1H).
実施例５５
4-｛2-｛5-[2-(5,8-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリル)]ピロリル｝｝安息香酸
【０２７９】
【化１０１】
0003964478.tif 000096
【０２８０】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 1.23, 1.24(2×d,J=6.9Hz,3H), 1.36, 1.39(2×d,J=6.8Hz,3H), 1.40-1.74(m,2H), 1.80-2.08(m,2H), 2.83-2.94(m,2H), 6.76(m,1H), 6.80(m,1H), 7.55-7.63(m,2H), 11.34(br s,1H).
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ ; 1.25(m,3H), 1.38(m,3H),1.50-2.10(m,4H), 2.82-2.95(m,2H), 6.80(m,2H), 7.95(m,6H).
実施例５６
4-｛2-｛5-[2-(8-イソプロピル-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリル)]ピロリル｝｝安息香酸
【０２８１】
【化１０２】
0003964478.tif 000097
【０２８２】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) d ; 0.62(m,3H), 1.02, 1.06(2×d,J=6.8Hz,total 3H), 1.22(d,J=6.8Hz,3H), 1.30-2.01(m,4H), 2.74-3.02(m,3H), 6.84(m,2H), 7.82-8.04(m, 6H).
実施例５７
4-｛2-｛5-[2-(5,5,7,7-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリル)]ピロリル｝｝安息香酸
【０２８３】
【化１０３】
0003964478.tif 000098
【０２８４】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ ; 1.03(s,6H), 1.33(s,6H), 1.63(s,2H), 2.98(s,2H), 6.98(m,2H), 7.42(m,1H), 7.96(d,J=8.4Hz,2H), 8.06(d,J=8.4Hz,2H), 8.18(m,1H).
実施例５８
4-｛2-｛5-[2-(8-イソプロピル-4-メトキシキノリル)]ピロリル｝｝安息香酸
【０２８５】
【化１０４】
0003964478.tif 000099
【０２８６】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ ; 1.33(d,J=7.0Hz,6H), 4.11(s,3H), 4.47(hept.,J=6.8Hz,1H), 6.86(dd,J=1.6,3.6Hz,1H), 7.14(dd,J=2.0,3.6Hz,1H), 7.39(t,J=7.6Hz,1H), 7.53(s,1H), 7.57(dd,J=0.8,7.2Hz,1H), 7.90(dd,J=1.2,8.0Hz,1H),7.93(d,J=8.8Hz,2H), 7.97(d,J=8.8Hz,2H), 11.56(br s,1H).
実施例５９
4-｛2-｛5-[2-(4-クロロ-8-イソプロピルキノリル)]ピロリル｝｝安息香酸
【０２８７】
【化１０５】
0003964478.tif 000100
【０２８８】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ ; 1.35(d,J=7.0Hz,6H), 4.49(hept.,J=7.0Hz,1H),6.83-6.85(m,1H), 7.19(dd,J=2.0,3.6Hz,1H), 7.58(t,J=8.4Hz,1H), 7.64-7.66(m,1H), 7.86-8.00(m,5H), 8.36(s,1H), 11.71(br s,1H).
実施例６０
4-｛2-｛5-[2-(8-イソプロピル-4-メチルキノリル)]ピロリル｝｝安息香酸
【０２８９】
【化１０６】
0003964478.tif 000101
【０２９０】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ ; 1.34(d,J=6.8Hz,6H), 2.69(s,3H), 4.50-4.60(m,1H), 6.85-6.88(m,1H), 7.07-7.10(m,1H), 7.47(t,J=7.6Hz,1H), 7.58-7.62(m,1H), 7.82-7.85(m,1H), 7.93(s,1H), 7.96(s,4H).
実施例６１
4-｛2-｛5-[2-(4-エチル-8-イソプロピルキノリル)]ピロリル｝｝安息香酸
【０２９１】
【化１０７】
0003964478.tif 000102
【０２９２】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ ; 1.33(d,J=7.2Hz,6H), 1.36(t,J=7.6Hz,3H), 3.10(q,J=7.6Hz,2H), 4.50-4.58(m,1H), 6.84-6.88(m,1H), 7.08-7.12(m,1H), 7.46(t,J=8.0Hz,1H), 7.56-7.60(m,1H), 7.86-8.00(m,6H), 11.57(br s,1H).
実施例６２
4-｛2-｛5-[2-(8-イソプロピル-4-フェニルキノリル)]ピロリル｝｝安息香酸
【０２９３】
【化１０８】
0003964478.tif 000103
【０２９４】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 1.38(d,J=7.0Hz,6H), 4.53(hept.,J=6.8Hz,1H), 6.86-6.89(m,1H), 7.16-7.19(m,1H), 7.39-7.43(m,1H), 7.52-7.64(m,7H), 7.94(s,4H), 8.07(s,1H), 11.67(br s,1H).
実施例６３
4-｛2-｛5-[2-(4-エトキシ-8-イソプロピルキノリル)]ピロリル｝｝安息香酸
【０２９５】
【化１０９】
0003964478.tif 000104
【０２９６】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ ; 1.33(d,J=6.8Hz,6H), 1.52(t,J=7.0Hz,3H), 4.37-4.45(m,3H), 6.87-6.94(m,1H), 7.16-7.26(m,1H), 7.38-7.47(m,1H), 7.52-7.68(m,2H), 7.90-8.04(m,5H).
実施例６４
4-｛2-｛5-[2-(4-イソプロポキシ-8-イソプロピルキノリル)]ピロリル｝｝安息香酸
【０２９７】
【化１１０】
0003964478.tif 000105
【０２９８】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ ; 1.33(d,J=6.8Hz,6H), 1.45(d,J=6.0Hz,6H), 4.40-4.50(m,1H), 5.07-5.14(m,1H), 6.83-6.88(m,1H), 7.11-7.15(m,1H), 7.37(t,J=7.6Hz,1H), 7.51(s,1H), 7.56(d,J=6.8Hz,1H), 7.89(d,J=8.4Hz,1H), 7.92(d,J=8.4Hz,2H), 7.97(d,J=8.4Hz,2H), 11.52(s,1H), 12.80-12.88(m,1H).
実施例６５
4-｛2-｛5-[2-(8-エチル-4-メトキシキノリル)]ピロリル｝｝安息香酸
【０２９９】
【化１１１】
0003964478.tif 000106
【０３００】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 1.32(t,J=7.2Hz,3H), 3.29-3.38(m,2H), 4.16(s,3H), 6.89-6.94(m,1H), 7.20-7.30(m,1H), 7.38-7.45(m,1H), 7.55-7.63(m,2H),7.90-8.00(m,5H).
実施例６６
4-｛2-｛5-[2-(8-エチル-4-メチルキノリル)]ピロリル｝｝安息香酸
【０３０１】
【化１１２】
0003964478.tif 000107
【０３０２】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ ; 1.32(t,J=7.2Hz,3H), 2.69(s,3H), 3.32-3.40(m,2H), 6.84-6.88(m,1H), 7.06-7.10(m,1H), 7.40-7.45(m,1H), 7.54-7.58(m,1H), 7.82-7.86(m,1H), 7.92(s,1H), 7.95(s,4H), 11.53(br s,1H).
実施例６７
4-｛2-｛5-[2-(4-メトキシ-8-メチルキノリル)]ピロリル｝｝安息香酸
【０３０３】
【化１１３】
0003964478.tif 000108
【０３０４】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 2.79(s,3H), 4.11(s,3H), 6.84-6.88(m,1H), 7.13-7.17(m,1H), 7.32(t,J=7.6Hz,1H), 7.49(s,1H), 7.52-7.56(m,1H), 7.87-7.92(m,1H), 7.92-7.98(m,4H).
実施例６８
4-｛2-｛5-[2-(4,8-ジメチルキノリル)]ピロリル｝｝安息香酸
【０３０５】
【化１１４】
0003964478.tif 000109
【０３０６】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 2.70(s,3H), 2.83(s,3H), 6.86-6.90(m,1H), 7.09-7.13(m,1H), 7.38-7.44(m,1H), 7.56-7.60(m,1H), 7.83-7.87(m,1H), 7.90-7.94(m,1H), 7.96(s,4H).
実施例６９
4-｛2-｛5-[2-(5,8-ジメチルキノリル)]ピロリル｝｝安息香酸
【０３０７】
【化１１５】
0003964478.tif 000110
【０３０８】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 2.59(s,3H), 2.77(s,3H), 6.84(m,1H), 7.10(m,1H), 7.20(d,J=6.8Hz,1H), 7.44(d,J=6.8Hz,1H), 7.94(m,4H), 8.03(d,J=8.8Hz,1H), 8.37(d,J=8.8Hz,1H), 11.55(s,1H).
実施例７０
4-｛2-｛5-[2-(8-メチルキノリル)]ピロリル｝｝安息香酸
【０３０９】
【化１１６】
0003964478.tif 000111
【０３１０】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 2.82(s,3H), 6.76(dd,J=2.4,3.6Hz,1H), 7.08(dd,J=2.0,3.6Hz,1H), 7.36(t,J=7.6Hz,1H), 7.55(d,J=7.0Hz,1H), 7.69(d,J=8.0Hz,1H), 7.82(d,J=8.4Hz,2H), 7.91(d,J=8.4Hz,2H), 8.01(d,J=8.4Hz,1H), 8.25(d,J=8.4Hz,1H), 11.45(s,1H).
実施例７１
4-｛2-｛5-[2-(8-イソプロピルキノリル)]ピロリル｝｝安息香酸
【０３１１】
【化１１７】
0003964478.tif 000112
【０３１２】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 1.35(d,J=7.2Hz,6H), 4.52(quint.,J=7.2Hz,1H), 6.82(m,1H), 7.09(m,1H), 7.43(t,J=7.6Hz,1H), 7.59(d,J=7.2Hz,1H), 7.69(d,J=8.0Hz,1H), 7.89(d,J=8.4Hz,2H), 7.96(m,2H), 8.03(d,J=8.4Hz,1H), 8.27(d,J=8.4Hz,1H), 11.55(s,1H).
実施例７２
4-｛2-｛5-[2-(8-イソプロピルキノリル)]-1-イソプロピルピロリル｝｝安息香酸
【０３１３】
【化１１８】
0003964478.tif 000113
【０３１４】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ ; 1.38(d,J=6.8Hz,6H), 1.48(d,J=7.2Hz,6H), 4.47(quint.,J=7.0Hz,1H), 5.54(quint.,J=7.0Hz,1H), 6.25(d,J=4.0Hz,1H), 6.71(d,J=4.0Hz,1H), 7.47(t,J=8.0Hz,1H), 7.63(m,2H), 7.65(d,J=8.0Hz,2H), 7.73(d,J=8.4Hz,1H), 8.11(d,J=8.4Hz,1H), 8.19(d,J=8.0Hz,2H).
実施例７３
4-｛2-｛5-[2-(7,8-ジメチルキノリル)]ピロリル｝｝安息香酸
【０３１５】
【化１１９】
0003964478.tif 000114
【０３１６】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 2.45(s,3H), 2.7(s,3H), 6.86(dd,J=2.4,3.6Hz,1H), 7.09(dd,J=2.4,3.6Hz,1H), 7.32(d,J=8.0Hz,1H), 7.61(d,J=8.0Hz,1H), 7.92-7.99(m,5H), 8.22(d,J=8.8Hz,1H), 11.60(s,1H), 12.84(br s,1H).
実施例７４
4-｛2-｛5-[2-(5-イソプロピル-8-メチルキノリル)]ピロリル｝｝安息香酸
【０３１７】
【化１２０】
0003964478.tif 000115
【０３１８】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) d ; 1.31(d,J=6.8Hz,6H), 2.78(s,3H), 3.69 (quint.,J=6.8Hz,1H), 6.87(m,1H), 7.10(m,1H), 7.28(d,J=8.0Hz,1H), 7.51(d,J=7.2Hz,1H), 8.02(d,J=8.8Hz,1H), 8.52(d,J=8.8Hz,1H), 11.58(s,1H).
実施例７５
4-｛2-｛5-[2-(6-イソプロピルキノリル)]ピロリル｝｝安息香酸
【０３１９】
【化１２１】
0003964478.tif 000116
【０３２０】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 1.30(d,J=6.8Hz,6H), 3.09(quint.,J=6.8Hz,1H), 6.94(m,2H), 7.70-7.80(m,3H), 7.92-8.14(m,6H).
実施例７６
4-｛2-｛5-[2-(7-イソプロピルキノリル)]ピロリル｝｝安息香酸
【０３２１】
【化１２２】
0003964478.tif 000117
【０３２２】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 1.32(d,J=6.8Hz,6H), 3.23(quint.,J=6.8Hz,1H), 7.02(m,1H), 7.58(m,1H), 7.92-8.20(m,9H).
実施例７７
4-｛2-｛5-[2-(8-イソプロピル-3-メチルキノリル)]ピロリル｝｝安息香酸
【０３２３】
【化１２３】
0003964478.tif 000118
【０３２４】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 1.34(d,J=6.8Hz,6H), 4.52(quint.,J=6.8Hz,1H), 6.87(m,2H), 7.45(t,J=7.6Hz,1H), 7.55(d,J=7.2Hz,1H), 7.66(d,J=7.6Hz,1H), 7.90(d,J=8.4Hz,2H), 7.96(d,J=8.4Hz,2H), 8.14(s,1H), 11.31(s,1H).
実施例７８
4-｛2-｛5-[2-(5,6,7,8-テトラメチルキノリル)]ピロリル｝｝安息香酸
【０３２５】
【化１２４】
0003964478.tif 000119
【０３２６】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 2.36(s,3H), 2.39(s,3H), 2.54(s,3H), 2.82(s,3H), 6.86(m,1H), 7.06(m,1H), 7.90-7.98(m,5H), 8.41(d,J=8.8Hz,1H), 11.58(s,1H).
実施例７９
4-｛2-｛5-[2-(8-フェニルキノリル)]ピロリル｝｝安息香酸
【０３２７】
【化１２５】
0003964478.tif 000120
【０３２８】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 6.84(m,1H), 6.93(m,1H), 7.44(t,J=7.2Hz,1H), 7.52-7.60(m,3H), 7.78(d,J=7.2Hz,1H), 7.84(m,4H), 7.91(d,J=8.0Hz,1H), 7.96(d,J=8.4Hz,2H), 8.15(d,J=8.8Hz,1H), 8.43(d,J=8.8Hz,1H).
実施例８０
4-｛2-｛5-[5-(1,2,3-トリメチルインドリル)]ピロリル｝｝安息香酸
【０３２９】
【化１２６】
0003964478.tif 000121
【０３３０】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 2.24(s,3H), 2.32(s,3H), 3.63(s,3H), 6.50-6.56(m,1H), 6.70-6.78(m,1H), 7.32-7.35(m,1H), 7.45-7.49(m,1H), 7.84-7.90(m,5H).
実施例８１
4-｛2-｛5-[5-(1-イソプロピル-2-メチルインドリル)]ピロリル｝｝安息香酸
【０３３１】
【化１２７】
0003964478.tif 000122
【０３３２】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.64(d,J=7.2Hz,6H), 2.46(s,3H), 4.66(hept.,J=6.8Hz,1H), 6.24(s,1H), 6.54-6.56(m,1H), 6.75-6.77(m,1H), 7.33(dd,J=0.8,8.4Hz,1H), 7.49(d,J=8.8Hz,1H), 7.60(d,J=8.8Hz,2H), 7.68(d,J=0.8Hz,1H), 8.11(d,J=8.4Hz,2H), 8.70(br s,1H).
実施例８２
4-｛2-｛5-[6-(1,2,3,4-テトラヒドロ-1-イソプロピルキノリル)]ピロリル｝｝安息香酸
【０３３３】
【化１２８】
0003964478.tif 000123
【０３３４】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 1.10(d,J=7.4Hz,6H), 1.82(q,J=7.2Hz,2H), 2.70(t,J=7.2Hz,2H), 3.10(t,J=7.2Hz,2H), 4.04-4.15(m,1H), 6.35(br s,1H), 6.64-6.73(m,2H), 7.32(d,J=2.0Hz,1H), 7.38(dd,J=2.0,8.2Hz,1H), 7.80(d,J=8.4Hz,2H), 7.83(d,J=8.4Hz,2H), 11.10(br s,1H).
実施例８３
4-｛2-｛5-[6-(1,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリル)]ピロリル｝｝安息香酸
【０３３５】
【化１２９】
0003964478.tif 000124
【０３３６】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 1.27(d,J=6.8Hz,3H), 1.60-1.70(m,1H), 1.92-2.02(m,1H), 2.82-2.94(m,4H), 3.12-3.26(m,2H), 6.39(br s,1H), 6.58(d,J=8.4Hz,1H), 6.70(br s,1H), 7.40-7.43(m,2H), 7.80-7.88(m,4H), 11.10(br s,1H),12.70(br s,1H).
実施例８４
4-｛2-｛5-[6-(1,4,4-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリル)]ピロリル｝｝安息香酸
【０３３７】
【化１３０】
0003964478.tif 000125
【０３３８】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 1.30(s,6H), 1.70-1.78(m,2H), 2.85(br s,3H), 3.15-3.25(m,2H), 6.40-6.75(m,3H), 7.40-7.60(m,2H), 7.75-8.00(m,4H).
実施例８５
4-｛2-｛5-[7-(1,5,5-トリメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンズアゼピニル)]ピロリル｝｝安息香酸
【０３３９】
【化１３１】
0003964478.tif 000126
【０３４０】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 1.39(s,6H), 1.54-1.62(m,2H), 1.70-1.78(m,2H), 2.80-2.86(m,5H), 6.44-6.50(m,1H), 6.71-6.73(m,1H), 6.94(d,J=8.4Hz,1H), 7.47-7.51(m,1H), 7.54-7.56(m,1H), 7.81-7.90(m,4H).
実施例８６
4-｛2-｛5-[6-(1,4-ジイソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリル)]ピロリル｝｝安息香酸
【０３４１】
【化１３２】
0003964478.tif 000127
【０３４２】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.21(br s,12H), 3.20(br s,4H), 4.05(br s,2H), 6.60-6.68 (m,3H), 7.40-7.70(m,2H), 8.00-8.20(m,2H), 8.60(br s,2H).
実施例８７
4-｛2-｛5-[7-(4-イソプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジニル)]ピロリル｝｝安息香酸
【０３４３】
【化１３３】
0003964478.tif 000128
【０３４４】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ ; 1.11(d,J=6.4Hz,6H), 3.19(br s,2H), 4.10(hept.,J=6.4Hz,1H), 4.17(br s,2H), 6.40(br s,1H), 6.69(br s,1H), 6.80(d,J=8.4Hz,1H), 7.15-7.20(m,2H), 7.80-7.88(m,4H), 11.13(br s,1H), 12.63(br s,1H).
実施例８８
4-(5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチル-2- キノキサリンカルバモイル) 安息香酸
【０３４５】
【化１３４】
0003964478.tif 000129
【０３４６】
融点；257 〜259 ℃
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 1.30 (s, 6H), 1.40 (s, 6H), 1.81 (s, 4H), 7.97 (s, 4H), 9.05 (s, 1H), 10.44 (s, 1H).
実施例８９
4-(5,5,7,7- テトラメチル-2- シクロペンタ[b] ピラジンカルバモイル) 安息香酸
【０３４７】
【化１３５】
0003964478.tif 000130
【０３４８】
融点；236 〜238 ℃
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.41 (s, 6H), 1.43 (s, 6H), 2.09 (s, 2H), 7.90 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.16 (d, J=8.8Hz, 2H), 9.30 (s, 1H), 9.93 (s, 1H).
実施例９０
4-(2,3- ジシクロペンチル-2- ピラジンカルバモイル) 安息香酸
【０３４９】
【化１３６】
0003964478.tif 000131
【０３５０】
融点；248 〜250 ℃
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.70-2.14 (m, 16H), 3.50-3.60 (m, 2H), 7.85 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.15 (d, J=8.8Hz, 2H), 9.22 (s, 1H), 9.93 (s, 1H).
実施例９１
4-(5,6- ジイソプロピル-3-[1,2,4]トリアジンカルバモイル) 安息香酸
【０３５１】
【化１３７】
0003964478.tif 000132
【０３５２】
融点；182 〜184 ℃
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 1.28 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.37 (d, J=6.8Hz, 6H), 3.44 (quint., J=6.8Hz, 1H), 3.56 (quint., J=6.8Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.98 (d, J=8.6Hz, 2H), 11.15 (s, 1H), 12.80 (br s, 1H).
実施例９２
4-(3- クロロ-2- イソプロピルオキシ-5- ピリジンカルバモイル) 安息香酸
【０３５３】
【化１３８】
0003964478.tif 000133
【０３５４】
融点；251 〜253 ℃
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ; 1.35 (d, J=6.2Hz, 6H), 5.38 (hept., J=6.2Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.93 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.39 (br s, 1H), 8.70 (brs, 1H), 10.53 (br s, 1H).
参考例１
5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチルキノキサリン-2-カルバアルデヒド
【０３５５】
【化１３９】
0003964478.tif 000134
【０３５６】
工程１
5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチルキノキサリン-2-メタノール
【０３５７】
【化１４０】
0003964478.tif 000135
【０３５８】
3,3,6,6-テトラメチル-1,2- シクロヘキサンジオン14.0ｇ，DL-2,3- ジアミノプロピオニックアシッド  ハイドロブロミド15.4ｇ，水酸化ナトリウム13.3ｇにメタノール500ml を加え、二日間加熱還流した。反応液を放冷後、濃硫酸15mlを加え、8 時間加熱還流した。放冷後、減圧下に濃縮し、残渣を飽和重曹水に注ぎ中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；10％酢酸エチル/n- ヘキサン）に付し、無色油状物質15.0ｇを得た。
これをテトラヒドロフラン250 ｍｌに溶解し、窒素気流下、-78 ℃でジイソブチルアルミニウムハイドライドのヘキサン1 Ｍ溶液を滴下した。室温に昇温して1 時間撹拌後、-78 ℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水を加え反応を停止した。室温に昇温後、撹拌下に水を加え析出した沈殿を濾過した。濾液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；20％酢酸エチル/n- ヘキサン）に付し、標記化合物7.7 ｇを無色油状物質として得た。
【０３５９】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.32 (s, 6H), 1.33 (s, 6H), 1.80 (s, 4H), 3.62 (t, J=5.1Hz, 1H), 4.74 (d, J=5.1Hz, 2H), 8.31 (s, 1H).
工程２
5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチルキノキサリン-2-カルバアルデヒド
【０３６０】
【化１４１】
0003964478.tif 000136
【０３６１】
窒素気流下、-60 ℃にてオキザリルクロリド4.58ｍｌのジクロロメタン250 ｍｌ溶液に、ジメチルスルフォキサイド7.45ｍｌのジクロロメタン17ｍｌ溶液を滴下し5 分間撹拌した。
次いで、5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチルキノキサリン-2-メタノール7.7 ｇのジクロロメタン120 ｍｌ溶液を滴下し15分間撹拌した後、トリエチルアミン35.1ｍｌを滴下し５分間撹拌した。室温に昇温して15分間撹拌した後、水を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；10％酢酸エチル/n- ヘキサン）に付し、標記化合物6.7 ｇを淡黄色固体として得た。
【０３６２】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.35 (s, 6H), 1.37 (s, 6H), 1.83 (s, 4H), 8.91 (s, 1H), 10.1 (s,1H).
参考例２
5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチルキノキサリン-2-カルバアルデヒド
【０３６３】
【化１４２】
0003964478.tif 000137
【０３６４】
工程１
5,6,7,8-テトラヒドロ-2,3,5,5,8,8-ヘキサメチルキノキサリン
【０３６５】
【化１４３】
0003964478.tif 000138
【０３６６】
窒素気流下、リチウムアルミニウムヒドリド19.6gをテトラヒドロフラン300mlに懸濁し加熱還流しながらジメチルグリオキシム15gのテトラヒドロフラン300ml溶液を滴下した。５時間加熱還流した後、０℃に冷却し水19.6ml、15％水酸化ナトリウム水溶液19.6ml、水39.2mlを順次滴下した。生じた沈澱物をセライトで濾過し、ろ液を濃縮し無色油状物質4.7gを得た。これを酢酸30mlに溶解し2,2,5,5-テトラメチル-1,2-ヘキサンジオンを加え２時間加熱還流した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；２％酢酸エチル/n-ヘキサン）に付し、標記化合物2.7gを無色固体として得た。
【０３６７】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ ; 1.28(s,12H), 1.74(s,4H), 2.44(s,6H).
工程２
5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチルキノキサリン-2-メタノール
【０３６８】
【化１４４】
0003964478.tif 000139
【０３６９】
5,6,7,8-テトラヒドロ-2,3,5,5,8,8-ヘキサメチルキノキサリン570mgを四塩化炭素10mlに溶解しN-ブロモサクシイミド511mg、少量のアゾビスイソブチロニトリルを加え２時間加熱還流した。反応液を冷却後、ヘキサン10mlを加え沈澱物を濾過し、ろ液を減圧下に濃縮して無色油状物質を得た。これを1,4-ジオキサン10mlに溶解し、水10ml、炭酸ナトリウム553mgを加えて３時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；５％酢酸エチル/n-ヘキサン）に付し、標記化合物436mg を黄色固体として得た。
【０３７０】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ;1.30(s,6H), 1.31(s,6H), 1.78(s,4H), 2.38(s,3H).
工程３
5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチルキノキサリン-2-カルバアルデヒド
【０３７１】
【化１４５】
0003964478.tif 000140
【０３７２】
窒素気流下、−60℃にてオキザリルクロリド 797μl のジクロロメタン６ml溶液に、ジメチルスルフォキサイド 923μl のジクロロメタン２ml溶液を滴下し５分間攪拌した。次いで、5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチルキノキサリン-2-メタノール1gのジクロロメタン６ml溶液を滴下し15分間攪拌した後、トリエチルアミン4.8ml を滴下し５分間攪拌した。室温に昇温して15分間攪拌した後、水を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；10％酢酸エチル/n-ヘキサン）に付し、標記化合物940mgを淡黄色固体として得た。
【０３７３】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ;1.32(s,6H), 1.33(s,6H), 1.82(s,4H), 2.78(s,3H), 10.13(s,1H).
参考例３
5,8-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-カルバアルデヒド
【０３７４】
【化１４６】
0003964478.tif 000141
【０３７５】
オキシ塩化リン18.6g(0.12mol)を N,N−ジメチルホルムアミド29.2g(0.4mol) に氷冷下滴下した。室温で30分間攪拌した後、再び氷浴で冷やし、 5,8−ジメチル−5,6,7,8 −テトラヒドロキノリン17.0ｇ(0.1mol)をゆっくり滴下した。室温で１時間攪拌した後、氷水にあけ炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製すると、標記化合物11.4ｇが赤褐色油状物として得られた。
【０３７６】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.31, 1.33(2×d,J=7.1Hz,total 3H), 1.40, 1.44 (2×d,J=7.1Hz,total 3H), 1.45-1.79(m,2H), 1.86-2.20(m,2H), 2.94-3.12(m,2H), 7.64(d,J=7.9Hz,1H), 7.73(d,J=7.9Hz,1H), 10.01(s,1H).
参考例４
8-イソプロピル-4-メチルキノリン-2-カルバアルデヒド
【０３７７】
【化１４７】
0003964478.tif 000142
【０３７８】
工程１
8-イソプロピルキノロン-2-カルボン酸メチル
【０３７９】
【化１４８】
0003964478.tif 000143
【０３８０】
2-イソプロピルアニリン10g,トリトンB3.1mlをメタノール200mlに溶解し、攪拌下にジメチルアセチレンジカルボキシレート9.1ml 滴下して一日攪拌した。メタノールを減圧留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；5％酢酸エチル/n-ヘキサン）に付し、褐色油状物質2.6gを得た。これをジフェニルエーテル20mlに溶解し250℃で2時間攪拌した。反応液を冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；50％酢酸エチル/n-ヘキサン）に付し、標記化合物1gを淡褐色固体として得た。
【０３８１】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.42(d,J=6.8Hz,6H), 3.28(hept.,J=6.8Hz,1H), 4.06(s,3H), 6.97(d,J=1.6Hz,1H), 7.36(t,J=8.0Hz,1H), 7.59(dd,J=1.2,7.6Hz,1H), 8.23(dd,J=0.8,8.4Hz,1H), 9.10(br s,1H).
工程２
4-トリフルオロメタンスルフォニルオキシ-8-イソプロピルキノリン-2-カルボン酸メチル
【０３８２】
【化１４９】
0003964478.tif 000144
【０３８３】
窒素気流下、8-イソプロピルキノロン-2-カルボン酸メチル4.2g、2,6-ルチジン３ml、4-ジメチルアミノピリジン209mg をジクロロメタン100ml に溶解し、０℃で無水トリフルオロメタンスルフォン酸3.2ml を滴下した後、室温で一日攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；5％酢酸エチル/n-ヘキサン）に付し、標記化合物6.3gを無色固体として得た。
【０３８４】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.40(d,J=6.8Hz,6H), 4.08(s,3H), 4.43(hept.,J=6.8Hz,1H), 7.77(t,J=8.0Hz,1H), 7.80(dd,J=2.0,7.6Hz,1H), 7.95(dd,J=2.0,8.0Hz,1H), 8.12(s,1H).
工程３
8-イソプロピル-4-メチルキノリン-2-カルボン酸メチル
【０３８５】
【化１５０】
0003964478.tif 000145
【０３８６】
窒素気流下、室温で塩化亜鉛1.8gをテトラヒドロフラン30mlに懸濁しメチルリチウムの1.4Mテトラヒドロフラン溶液9.5mlを滴下し１時間攪拌した。この懸濁液を4-トリフルオロメタンスルフォニルオキシ-8-イソプロピルキノリン-2-カルボン酸メチル１ｇ、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム153mg のテトラヒドロフラン20ml溶液に滴下し65時間室温で攪拌した。反応液に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；2％酢酸エチル/n-ヘキサン）に付し、標記化合物125mgを無色固体として得た。
【０３８７】
工程４
8-イソプロピル-4-メチルキノリン-2-カルバアルデヒド
【０３８８】
【化１５１】
0003964478.tif 000146
【０３８９】
8-イソプロピル-4-メチル-2-キノリンカルボン酸メチルをテトラヒドロフラン10mlに溶解し、窒素気流下、０℃でジイソブチルアルミニウムハイドライドのヘキサン1Ｍ溶液2.46mlを滴下した。２時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水を加え反応を停止した。さらに水を加え析出した沈殿を濾過した。濾液を減圧下に濃縮することにより8-イソプロピル-4-メチルキノリン-2-メタノール107mg を無色油状物質として得た。窒素気流下、−60℃にてオキザリルクロリド 172μl のジクロロメタン１ml溶液に、ジメチルスルフォキサイド 210μl のジクロロメタン0.5ml 溶液を滴下し５分間攪拌した。次いで、8-イソプロピル-4-メチル-2-キノリンメタノール107mg のジクロロメタン２ml溶液を滴下し15分間攪拌した後、トリエチルアミン１mlを滴下し５分間攪拌した。室温に昇温して１時間攪拌した後、水を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；３％酢酸エチル/n-ヘキサン）に付し、標記化合物87mgを淡黄色固体として得た。
【０３９０】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.35(d,J=7.0Hz,6H), 2.70(d,J=1.0Hz,3H), 4.44(hept.,J=7.0Hz,1H), 7.59(t,J=1.2Hz,1H), 7.63(dd,J=1.6,7.2Hz,1H), 7.79(d,J=1.2Hz,1H), 7.83(dd,J=2.0,8.0Hz,1H), 10.13(s,1H).
参考例５
8-イソプロピル-4-メトキシキノリン-2-カルバアルデヒド
【０３９１】
【化１５２】
0003964478.tif 000147
【０３９２】
工程１
8-イソプロピル-4-メトキシキノリン-2-カルボン酸メチル
【０３９３】
【化１５３】
0003964478.tif 000148
【０３９４】
8-イソプロピルキノロン-2-カルボン酸メチル700mg をN,N-ジメチルフォルムアミド10mlに溶解し、炭酸カリウム1.2g、メチルアイオダイド 195μl を加え50℃で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；５％酢酸エチル/n-ヘキサン）に付し、標記化合物710mgを淡黄色固体として得た。
【０３９５】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.37(d,J=6.8Hz,6H), 4.05(s,3H), 4.10(s,3H), 4.42(hept.,J=6.8Hz,1H), 7.55(s,1H), 7.56(t,J=7.6Hz,1H), 7.65(dd,J=1.2,7.2Hz,1H), 8.07(dd,J=1.6,8.0Hz,1H).
工程２
8-イソプロピル-4-メトキシキノリン-2-カルバアルデヒド
【０３９６】
【化１５４】
0003964478.tif 000149
【０３９７】
参考例４の工程４と同様にして標記化合物597mgを淡黄色固体として得た。
【０３９８】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.40(d,J=7.0Hz,6H), 4.10(s,3H), 4.45(hept.,J=7.0Hz,1H), 7.37(s,1H), 7.59(dd,J=7.2,8.0Hz,1H), 7.68(dd,J=1.2,7.2Hz,1H), 8.10(dd,J=1.2,8.0Hz,1H), 10.15(s,1H).参考例６
4-クロロ-8-イソプロピルキノリン-2-カルバアルデヒド
【０３９９】
【化１５５】
0003964478.tif 000150
【０４００】
工程１
4-クロロ-8-イソプロピルキノリン-2-カルボン酸メチル
【０４０１】
【化１５６】
0003964478.tif 000151
【０４０２】
8-イソプロピルキノロン-2-カルボン酸メチル700mg 、五塩化リン100mg をオキシ塩化リン６mlに溶解し、80℃で15時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；10％酢酸エチル/n-ヘキサン）に付し、標記化合物680mg を淡褐色固体として得た。
【０４０３】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.39(d,J=6.8Hz,6H), 4.06(s,3H), 4.44(hept.,J=6.8Hz,1H), 7.70(t,J=7.2Hz,1H), 7.73(dd,J=2.4,7.2Hz,1H), 8.13(dd,J=1.6,8.0Hz,1H), 8.24(s,1H).
工程２
4-クロロ-8-イソプロピルキノリン-2-カルバアルデヒド
【０４０４】
【化１５７】
0003964478.tif 000152
【０４０５】
参考例４の工程４と同様にして標記化合物456mgを淡黄色固体として得た。
【０４０６】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.34(d,J=7.0Hz,6H), 4.40(hept.,J=7.0Hz,1H), 7.67(t,J=7.2Hz,1H), 7.70(dd,J=2.0,7.2Hz,1H), 8.01(s,1H), 8.09(dd,J=2.4,6.8Hz,1H), 10.11(s,1H).
参考例７
5,8-ジメチルキノリン-2-カルバアルデヒド
【０４０７】
【化１５８】
0003964478.tif 000153
【０４０８】
2,5-ジメチルアニリン10.0 gを50mlの 6N-塩酸50mlに溶解し、これに還流下でクロトンアルデヒド6.8ml を滴下した。滴下終了後、さらに１時間加熱還流し、反応を停止した。室温まで放冷後氷、 5N-水酸化ナトリウムを加え中和した後、酢酸エチルで抽出した(200ml×２）。有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後ろ液を濃縮して得られる生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し5.8gの2,5,8-トリメチルキノリンを得た。2,5,8-トリメチルキノリン3.6g、二酸化セレン2.8gをエタノール 30ml に溶解し、６時間加熱還流した。エタノールを留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、2.3gの生成物を得た。1H-NMRより、これは原料、アルデヒド、およびアルデヒドのジエチルアセタール体の混合物であることがわかったので、これを6N-塩酸(10ml)−THF(20ml) と処理した。酢酸エチルで抽出し(100ml×２）、有機層をあわせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を濃縮して得られる生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し1.9gの標記化合物を得た。
【０４０９】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 2.68(s,3H), 2.85(s,3H), 7.39(d,J=7.2Hz,1H), 7.54(d,J=7.2Hz,1H), 8.04(d,J=8.8Hz,1H), 8.44(d,J=8.8Hz,1H), 10.23(s,1H).
参考例８
1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルバアルデヒド
【０４１０】
【化１５９】
0003964478.tif 000154
【０４１１】
工程１
1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
【０４１２】
【化１６０】
0003964478.tif 000155
【０４１３】
1,2,3,4-テトラヒドロキノリン13.8gをN,N-ジメチルフォルムアミド60mlに溶解し、ヨウ化イソプロピル21.1gと炭酸カリウム20.6gを加え、60℃で５時間加熱攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；３％酢酸エチル/n-ヘキサン）に付し、標記化合物13.1gを無色油状物質として得た。
【０４１４】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.20(d,J=6.8Hz,6H), 1.92(tt,J=6.0,6.0Hz,2H), 2.76(t,J=6.0Hz,2H), 3.18(t,J=6.0Hz,2H), 4.13(hept.,J=6.8Hz,1H), 6.57(dt,J=0.8,7.2Hz,1H), 6.71(d,J=8.4Hz,1H), 6.97(dd,J=1.2,7.6Hz,1H), 7.05-7.10(m,1H).
工程２
1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルバアルデヒド
【０４１５】
【化１６１】
0003964478.tif 000156
【０４１６】
オキシ塩化リン18.6g をN,N-ジメチルフォルムアミド29.2g に氷冷下滴下した。室温で30分間攪拌した後、再び氷冷下で1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン17.5g をゆっくりと滴下した。室温で１時間攪拌した後、氷水にあけ、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；10％酢酸エチル/n-ヘキサン）に付し、標記化合物11.4gを赤褐色油状物質として得た。
【０４１７】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.23(d,J=6.5Hz,6H), 1.90(tt,J=6.0,6.0Hz,2H), 2.75(t,J=6.0Hz,2H), 3.27(t,J=6.0Hz,2H), 4.20(hept.,J=6.5Hz,1H), 6.69(d,J=9.0Hz,1H), 7.45(d,J=2.0Hz,1H), 7.55(dd,J=2.0,9.0Hz,1H), 9.64(s,1H).
参考例９
1-イソプロピルインドール-4-カルバアルデヒド
【０４１８】
【化１６２】
0003964478.tif 000157
【０４１９】
工程１
1-イソプロピルインドール-4-カルボン酸イソプロピル
【０４２０】
【化１６３】
0003964478.tif 000158
【０４２１】
インドール-4-カルボン酸2.5gを乾燥N,N-ジメチルフォルムアミド50mlに溶解し、2-ヨードプロパン6.3gを加えた。氷冷下、水素化ナトリウム（60％油性）を徐々に加え、室温で10時間攪拌した。得られた反応混合物に氷を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物2.6gを黄色油状物質として得た。
【０４２２】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.43(d,J=6.4Hz,6H), 1.54(d,J=6.4Hz,6H), 4.72(hept.,J=6.8Hz,1H), 5.34(hept.,J=6.0Hz,1H), 7.16(dd,J=0.8,3.6Hz,1H), 7.24(t,J=8.0Hz,1H), 7.57(dd,J=0.8,8.4Hz,1H), 7.90(dd,J=1.2,7.6Hz,1H).
工程２
1-イソプロピルインドール-4-カルバアルデヒド
【０４２３】
【化１６４】
0003964478.tif 000159
【０４２４】
1-イソプロピルインドール-4-カルボン酸イソプロピル2.6gをジイソブチルアルミニウムハイドライドで還元、続いて二酸化マンガンで酸化することにより標記化合物を得た。
【０４２５】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.56(d,J=6.8Hz,6H), 4.75(hept.,J=6.8Hz,1H), 7.26-7.36(m,2H), 7.44(d,J=3.2Hz,1H), 7.62-7.67(m,2H), 10.25(s,1H).
参考例１０
1,2,3-トリメチル-インドール-5-カルバアルデヒド
【０４２６】
【化１６５】
0003964478.tif 000160
【０４２７】
1,2,3 −トリメチル−インドールから参考例３と同様にして合成した。
【０４２８】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 2.29(s,3H), 2.37(s,3H), 3.69(s,3H), 7.30(d,J=8.4Hz,1H), 7.71(dd,J=0.8,8.4Hz,1H), 8.03(d,J=0.8Hz,1H), 10.02(s,1H).
参考例１１
5-イソプロピル-1-ターシャリーブチルピラゾール-3-カルバアルデヒド
【０４２９】
【化１６６】
0003964478.tif 000161
【０４３０】
５−イソプロピル−１−ターシャリーブチルピラゾールから参考例３と同様にして合成した。
【０４３１】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.28(d,J=6.0Hz,6H), 1.68(s,9H), 3.32-3.40(m,1H), 6.66(s,1H), 9.88(s,1H).
参考例１２
5,6-ジイソプロピルピラジン-2-カルボン酸
【０４３２】
【化１６７】
0003964478.tif 000162
【０４３３】
2,5-ジメチル-3,4- ヘキサンジオン600 ｍ、DL-2,3- ジアミノプロピオニックアシッド  ハイドロクロリド593 ｍｇ、水酸化ナトリウム675 ｍｇにメタノール30ｍｌを加え、10時間加熱還流し、さらに一晩室温で撹拌した。次いで反応液に濃硫酸２ｍｌを加え、８時間加熱還流した。放冷後、減圧下に濃縮し、残渣を飽和重曹水に注ぎ中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；10％酢酸エチル/n- ヘキサン）に付し、無色油状物質100 ｍｇを得た。これをエタノール10ｍｌに溶解し、5 規定水酸化ナトリウム2 ｍｌを加え3 時間撹拌した。反応液に水を加え塩酸水溶液でPHを弱酸性に調節し析出した結晶を濾取、水洗の後減圧下に乾燥し標記化合物80ｍｇを無色固体として得た。
【０４３４】
融点；128 〜130 ℃
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.32 (d, J=6.8Hz, 6H), 1.33 (d, J=6.8Hz, 6H), 3.44 (hept., J=6.8Hz, 1H), 3.46 (hept., J=6.8Hz, 1H), 9.19 (s, 1H).
参考例１３
5-クロロ-3-イソプロポキシ-3-ピリジンカルボン酸
【０４３５】
【化１６８】
0003964478.tif 000163
【０４３６】
工程１
5-クロロ-3-イソプロポキシ-3-ピリジンカルボン酸イソプロピル
【０４３７】
【化１６９】
0003964478.tif 000164
【０４３８】
5-クロロ-6-ヒドロキシニコチン酸1.0gをN,N-ジメチルフォルムアミド20mlに溶解し、炭酸カリウム4.78g、2-ヨードプロパン1.26mlを加えて80℃で４時間加熱攪拌した。反応液に氷水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；５％酢酸エチル/n-ヘキサン）に付し、標記化合物600mgを得た。
【０４３９】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.35(d,J=6.0Hz,6H), 1.40(d,J=6.0Hz,6H), 5.23(hept.,J=6.0Hz,1H), 5.43(hept.,J=6.0Hz,1H), 8.17(d,J=2.4Hz,1H), 8.67(d,J=2.0Hz,1H).
工程２
【０４４０】
【化１７０】
0003964478.tif 000165
【０４４１】
5-クロロ-3-イソプロポキシ-3-ピリジンカルボン酸イソプロピル300mg を参考例12と同様に加水分解して、標記化合物195mgを無色固体として得た。
【０４４２】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.42(d,J=6.2Hz,6H), 5.46(hept.,J=6.2Hz,1H), 8.23(d,J=2.0Hz,1H), 8.75(d,J=2.2Hz,1H).
参考例１４
5,6-ジイソプロピル-3-[1,2,4]トリアジンカルボン酸エチル
【０４４３】
【化１７１】
0003964478.tif 000166
【０４４４】
2,5-ジメチル-3,4-ヘキサンジオン2.5g及び2-アミノ-2-ヒドラゾノ酢酸エチル2.3gの酢酸10ml懸濁液を窒素気流下、 100℃で２時間加熱攪拌した。放冷後反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；10％酢酸エチル/n-ヘキサン）に付し、標記化合物2.3gを黄色油状物質として得た。
【０４４５】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.34(d,J=6.8Hz,6H), 1.43(d,J=6.8Hz,6H), 1.46(t,J=7.2Hz,3H), 3.34(hept.,J=6.8Hz,1H), 3.46(hept.,J=6.8Hz,1H), 4.53(d,J=7.2Hz,2H).
参考例１５
4-アクリロイル-安息香酸メチル
【０４４６】
【化１７２】
0003964478.tif 000167
【０４４７】
テレフタルアルデヒド酸メチル13.6gをテトラヒドロフラン150mlに溶解し、これにビニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液(1.0M)100ml を−78℃で滴下し、さらにこの温度で30分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(200ml×２）。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後濾液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、11.6g のアリルアルコール体を得た。
アリルアルコール体11.6g をジクロロメタン600ml に溶解し、モレキュラシーブ(3A) 3ｇ、重クロム酸ピリジニウム27g を加え、室温で４時間攪拌した。セライト濾過し、濾液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物5.5gを無色固体として得た。
【０４４８】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 3.96(s,3H), 6.00(d,J=10.4Hz,1H), 6.46(d,J=17.2Hz,1H), 7.14(dd,J=10.4,17.2Hz,1H), 7.98(d,J=8.4Hz,2H), 8.14(d,J=8.4Hz,2H).
上記方法と同様にして以下の化合物を得た。
【０４４９】
参考例１６
5,6-ジイソプロピルピラジン-2-カルバアルデヒド
【０４５０】
【化１７３】
0003964478.tif 000168
【０４５１】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.31(d,J=6.8Hz,6H), 1.33(d,J=6.8Hz,6H), 3.43(hept.,J=6.8Hz,1H), 3.44(hept.,J=6.8Hz,1H), 8.92(s,1H), 10.12(s,1H).
参考例１７
5,5,7,7-テトラメチルシクロペンタ[b]ピラジン-2-カルバアルデヒド
【０４５２】
【化１７４】
0003964478.tif 000169
【０４５３】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.38(s,6H), 1.40(s,1H), 2.06(s,2H), 8.94(s,1H), 10.13(s,1H).
参考例１８
5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5-ジメチルキノキサリン-2-カルバアルデヒド,
5,6,7,8-テトラヒドロ-8,8-ジメチルキノキサリン-2-カルバアルデヒド混合物
【０４５４】
【化１７５】
0003964478.tif 000170
【０４５５】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.37, 1.39(2×s,total 6H), 1.82-1.86(m,2H), 1.93-2.01(m,2H), 3.05(t,J=6.4Hz,2H), 8.87, 8.94(2×s,total 1H), 10.09, 10.10(2×s, total 1H).
参考例１９
8-イソプロピル-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-カルバアルデヒド
【０４５６】
【化１７６】
0003964478.tif 000171
【０４５７】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 0.63, 0.70(2×d,J=6.8Hz,total 3H), 1.06, 1.09 (2×d,J=6.8Hz,total 3H), 1.29, 1.32(2×d,J=6.8Hz,total 3H), 1.38-2.09(m,4H), 2.81-3.04(m,3H), 7.55-7.73(m,2H), 10.01(s,1H).
参考例２０
5,5,7,7-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-カルバアルデヒド
【０４５８】
【化１７７】
0003964478.tif 000172
【０４５９】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.04(s,6H), 1.35(s,6H), 1.66(s,2H), 2.81(s,2H), 7.80(s,2H), 10.02(s,1H).
参考例２１
4,8-ジメチルキノキサリン-2-カルバアルデヒド
【０４６０】
【化１７８】
0003964478.tif 000173
【０４６１】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.55(s,3H), 2.77(d,J=1.0Hz,3H), 2.90(s,3H), 7.53(dd,J=7.2,8.4Hz,1H), 7.63-7.67(m,1H), 7.86(d,J=0.8Hz,1H), 7.89-7.92(m,1H), 10.23(s,1H).
参考例２２
4-メトキシ-8-メチルキノキサリン-2-カルバアルデヒド
【０４６２】
【化１７９】
0003964478.tif 000174
【０４６３】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 2.80(s,3H), 4.04(s,3H), 7.45(dd,J=6.8,8.4Hz,1H), 7.32(s,1H), 7.55-7.58(m,1H), 8.02-8.05(m,1H), 10.10(s,1H).
参考例２３
8-エチル-4-メチルキノキサリン-2-カルバアルデヒド
【０４６４】
【化１８０】
0003964478.tif 000175
【０４６５】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.34(t,J=7.6Hz,3H), 2.70(d,J=1.2Hz,3H), 3.34(q,J=7.6Hz,2H), 7.55(t,J=7.2Hz,1H), 7.59(dd,J=2.0,7.2Hz,1H), 7.79(d,J=0.8Hz,1H), 7.84(dd,J=2.0,8.0Hz,1H), 10.12(s,1H).
参考例２４
4-エチル-8-イソプロピルキノキサリン-2-カルバアルデヒド
【０４６６】
【化１８１】
0003964478.tif 000176
【０４６７】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.41(d,J=7.0Hz,6H), 1.43(t,J=7.5Hz,3H), 3.17(dq,J=0.8,7.6Hz,2H), 4.51(hept.,J=6.8Hz,1H), 7.65(t,J=7.2Hz,1H), 7.69(dd,J=2.0,7.2Hz,1H), 7.88(s,1H), 7.95(dd,J=2.0,8.0Hz,1H), 10.20(s,1H).
参考例２５
8-イソプロピル-4-フェニルキノキサリン-2-カルバアルデヒド
【０４６８】
【化１８２】
0003964478.tif 000177
【０４６９】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.45(d,J=7.0Hz,6H),4.56 (hept.,J=7.0Hz,1H), 7.48-7.56(m,5H), 7.59(dd,J=7.2,8.4Hz,1H), 7.71(dd,J=1.2,7.2Hz,1H), 7.82(dd,J=1.6,8.4Hz,1H), 7.95(s,1H), 10.28(s,1H).
参考例２６
4-エトキシ-8-イソプロピルキノキサリン-2-カルバアルデヒド
【０４７０】
【化１８３】
0003964478.tif 000178
【０４７１】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.40(d,J=7.0Hz,6H), 1.58(t,J=7.0Hz,3H), 4.34(q,J=7.0Hz,2H), 4.45(hept.,J=7.0Hz,1H), 7.34(s,1H), 7.58(dd,J=7.2,8.4Hz,1H), 7.67(dd,J=1.2,7.6Hz,1H), 8.13(dd,J=1.2,8.0Hz,1H), 10.15(s,1H).
参考例２７
4-イソプロポキシ-8-イソプロピルキノキサリン-2-カルバアルデヒド
【０４７２】
【化１８４】
0003964478.tif 000179
【０４７３】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.40(d,J=7.0Hz,6H), 1.50(d,J=6.0Hz,6H), 4.40-4.48(m,1H), 4.90-4.96(m,1H), 7.57(dd,J=7.2,8.4Hz,1H), 7.64-7.68(m,1H), 8.12(dd,J=1.2,8.0Hz,1H), 10.15(s,1H).
参考例２８
8-エチル-4-メトキシキノキサリン-2-カルバアルデヒド
【０４７４】
【化１８５】
0003964478.tif 000180
【０４７５】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.40(t,J=7.6Hz,3H), 3.36(q,J=7.5Hz,2H), 4.11(s,3H), 7.38(s,1H), 7.56(dd,J=7.2,8.4Hz,1H), 7.62-7.65(m,1H), 8.10(dd,J=1.6,8.4Hz,1H), 10.15(s,1H).
参考例２９
8-メチルキノリン-2-カルバアルデヒド
【０４７６】
【化１８６】
0003964478.tif 000181
【０４７７】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 2.90(s,1H), 7.57(dd,J=6.8,8.0Hz,1H), 7.66(d,J=6.8Hz,1H), 7.73(d,J=8.0Hz,1H), 8.02(d,J=8.8Hz,1H), 8.27(d,J=8.8Hz,1H), 10.22(s,1H).
参考例３０
8-イソプロピルキノリン-2-カルバアルデヒド
【０４７８】
【化１８７】
0003964478.tif 000182
【０４７９】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.43(d,J=7.2Hz,6H), 4.48(quint.,J=7.2Hz,1H), 7.65(d,J=7.6Hz,1H), 7.71(m,2H), 8.01(d,J=8.4Hz,1H), 8.27(d,J=8.4Hz,1H), 10.24(s,1H).
参考例３１
7,8-ジメチルキノリン-2-カルバアルデヒド
【０４８０】
【化１８８】
0003964478.tif 000183
【０４８１】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 2.55(s,3H), 2.84(s,3H), 7.49(d,J=8.4Hz,1H), 7.64(d,J=8.4Hz,1H), 7.95(d,J=8.4Hz,1H), 8.21(d,J=8.4Hz,1H), 10.23(s,1H).
参考例３２
5-イソプロピル-8-メチルキノリン-2-カルバアルデヒド
【０４８２】
【化１８９】
0003964478.tif 000184
【０４８３】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.39(d,J=6.8Hz,6H), 2.86(s,3H), 3.69(quint.,J=6.8Hz,1H), 7.49(d,J=7.2Hz,1H), 7.62(d,J=7.2Hz,1H), 8.04(d,J=8.4Hz,1H), 8.58(d,J=8.4Hz,1H), 10.24(s,1H).
参考例３３
6-イソプロピルキノリン-2-カルバアルデヒド
【０４８４】
【化１９０】
0003964478.tif 000185
【０４８５】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.37(d,J=6.8Hz,6H), 3.15(quint.,J=6.8Hz,1H), 7.69(d,J=2.0Hz,1H), 7.74(dd,J=2.0,8.8Hz,1H), 8.01(d,J=8.4Hz,1H), 8.18(d,J=8.8Hz,1H), 8.25(d,J=8.4Hz,1H), 10.21(s,1H).
参考例３４
7-イソプロピルキノリン-2-カルバアルデヒド
【０４８６】
【化１９１】
0003964478.tif 000186
【０４８７】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.39(d,J=6.8Hz,6H), 3.17(quint.,J=6.8Hz,1H), 7.60(dd,J=2.0,8.8Hz,1H), 7.84(d,J=8.8Hz,1H), 7.98(d,J=8.4Hz,1H), 8.07(d,J=2.0Hz,1H), 8.27(d,J=8.4Hz,1H), 10.22(s,1H).
参考例３５
8-イソプロピル-3-メチルキノリン-2-カルバアルデヒド
【０４８８】
【化１９２】
0003964478.tif 000187
【０４８９】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.37(d,J=6.8Hz,6H), 2.79(s,3H), 4.44(quint.,J=6.8Hz,1H), 7.58-7.64(m,3H), 7.98(s,1H), 10.33(s,1H).
参考例３６
4,5,6,7-テトラメチルキノリン-2-カルバアルデヒド
【０４９０】
【化１９３】
0003964478.tif 000188
【０４９１】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 2.47(s,3H), 2.49(s,3H), 2.63(s,3H), 2.88(s,3H), 7.95(d,J=8.4Hz,1H), 8.45(d,J=8.4Hz,1H), 10.23(s,1H).
参考例３７
8-フェニルキノリン-2-カルバアルデヒド
【０４９２】
【化１９４】
0003964478.tif 000189
【０４９３】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 7.44-7.55(m,3H), 7.74-7.81(m,3H), 7.85-7.92(m,2H), 8.05(d,J=8.4Hz,1H), 8.36(d,J=8.4Hz,1H).
参考例３８
1-イソプロピル-2,3-ジメチルインドリン-5-カルバアルデヒド
【０４９４】
【化１９５】
0003964478.tif 000190
【０４９５】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.10(d,J=6.4Hz,3H), 1.26(d,J=6.8Hz,3H), 1.29(d,J=6.8Hz,3H), 1.38(d,J=6.8Hz,3H), 3.37(hept.,J=7.2Hz,1H), 3.75-3.82(m,1H), 4.00-4.04(m,1H), 6.37(d,J=8.4Hz,1H), 7.48-7.52(m,2H), 9.62(s,1H).
参考例３９
1-イソプロピル-2-メチルインドリン-5-カルバアルデヒド
【０４９６】
【化１９６】
0003964478.tif 000191
【０４９７】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.28(d,J=6.4Hz,3H), 1.29(d,J=6.8Hz,3H), 1.35(d,J=7.2Hz,3H), 2.59(dd,J=5.2,16.0Hz,3H), 3.25(dd,J=10.0,16.4Hz,3H), 3.77(hept.,J=6.8Hz,1H), 4.05-4.10(m,1H), 6.37(d,J=8.4Hz,1H), 7.50-7.52(m,2H), 9.61(s,1H).
参考例４０
1,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルバアルデヒド
【０４９８】
【化１９７】
0003964478.tif 000192
【０４９９】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.30(d,J=7.2Hz,3H), 1.66-1.74(m,1H), 1.95-2.03(m,1H), 2.86-2.94(m,1H), 3.02(s,3H), 3.33-3.46(m,2H), 6.57(d,J=9.2Hz,1H), 7.55-7.58(m,2H), 9.68(s,1H).
参考例４１
1,4,4-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルバアルデヒド
【０５００】
【化１９８】
0003964478.tif 000193
【０５０１】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.30(s,6H), 1.74(t,J=6.4Hz,2H), 3.03(s,3H), 3.40(t,J=6.0Hz,2H), 6.57(d,J=8.4Hz,1H), 7.56(dd,J=2.0,8.8Hz,1H), 7.70(d,J=2.0Hz,1H), 9.68(s,1H).
参考例４２
1,5,5-トリメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンズアゼピン-7-カルバアルデヒド
【０５０２】
【化１９９】
0003964478.tif 000194
【０５０３】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.39(s,6H), 1.66(t,J=6.4Hz,2H), 1.78-1.86(m,2H), 2.97(s,3H), 3.05(t,J=5.6Hz,2H), 6.95(d,J=8.4Hz,1H), 7.61(dd,J=2.0,8.4Hz,1H), 7.83(d,J=1.6Hz,1H), 9.82(s,1H).
参考例４３
1,4-ジイソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-6-カルバアルデヒド
【０５０４】
【化２００】
0003964478.tif 000195
【０５０５】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.19(d,J=6.5Hz,6H), 1.23(d,J=6.5Hz,6H), 3.11(d,J=6.5Hz,1H), 3.13(d,J=5.0Hz,1H), 3.38(d,J=5.0Hz,1H), 3.39(d,J=6.5Hz,1H), 4.17(hept.,J=6.5Hz,2H), 6.65(d,J=8.0Hz,1H), 7.14(d,J=2.0Hz,1H), 7.16(dd,J=2.0,8.0Hz,1H), 9.64(s,1H).
参考例４４
4-イソプロピル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-7-カルバアルデヒド
【０５０６】
【化２０１】
0003964478.tif 000196
【０５０７】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.23(d,J=6.8Hz,6H), 3.35(t,J=4.8Hz,2H), 4.20(t,J=4.4Hz,2H), 4.20(hept.,J=6.8Hz,1H), 6.78(d,J=8.4Hz,1H), 7.28(d,J=2.0Hz,1H), 7.38(dd,J=2.0,8.8Hz,1H), 9.68(s,1H).
参考例４５
5-イソプロピル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-3-カルバアルデヒド
【０５０８】
【化２０２】
0003964478.tif 000197
【０５０９】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.28(d,J=6.0Hz,6H), 2.92-3.04(m,1H), 4.76(dd,J=8.0,16.4Hz,2H), 6.66(s,1H), 9.94(s,1H).
参考例４６
5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチルキノキサリン-2-カルボン酸
【０５１０】
【化２０３】
0003964478.tif 000198
【０５１１】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.36(s,12H), 1.85(s,4H), 9.19(s,1H).
参考例４７
5,5,7,7-テトラメチルシクロペンタ[b]ピラジン-2-カルボン酸
【０５１２】
【化２０４】
0003964478.tif 000199
【０５１３】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ;1.39(s,6H), 1.40(s,6H), 2.08(s,2H), 9.23(s,1H).
参考例４８
2,3-ジシクロペンチルピラジン-2-カルボン酸
【０５１４】
【化２０５】
0003964478.tif 000200
【０５１５】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.67-1.82(m,4H), 1.82-1.98(m,8H), 2.00-2.12(m,4H), 3.50-3.60(m,2H), 9.16(s,1H).
参考例４９
7,8,9,10- テトラヒドロ-7,7,10,10- テトラメチルフェナジン-3- カルボン酸メチル
【０５１６】
【化２０６】
0003964478.tif 000201
【０５１７】
3,3,6,6-テトラメチル-1,2- シクロヘキサンジオン962 ｍｇ、3,4-ジアミノ安息香酸メチル1.0 ｇを酢酸2.5 ｍｌに溶解し8 時間加熱還流した。放冷後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；5 ％酢酸エチル/n- ヘキサン）に付し、標記化合物1.17ｇを淡黄色油状物質として得た。
【０５１８】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.43 (s, 6H), 1.44 (s, 6H), 1.92 (s, 4H), 3.99 (s, 3H), 8.01 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.22 (dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H), 8.71 (d, J=1.8Hz, 1H).
参考例５０
2,3-ジイソプロピルキノキサリン-6- カルバアルデヒド
【０５１９】
【化２０７】
0003964478.tif 000202
【０５２０】
工程１
2,3-ジイソプロピルキノキサリン-6- カルボン酸メチル
【０５２１】
【化２０８】
0003964478.tif 000203
【０５２２】
参考例４９と同様に標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.39 (d, J=6.6Hz, 12H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 8.02 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.23 (dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H), 8.73 (d, J=1.8Hz, 1H).
工程２
2,3-ジイソプロピルキノキサリン-6- カルバアルデヒド
【０５２３】
【化２０９】
0003964478.tif 000204
【０５２４】
参考例１と同様に還元、酸化を行い標記化合物を得た。
融点；53〜55℃
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.41 (d, J=6.8Hz, 12H), 3.56 (hept., J=6.8Hz, 2H), 8.08 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.11-8.14 (m, 1H), 8.49 (d, J=1.6Hz, 1H), 10.22 (s, 1H).
実施例９３
4-[1-(1-tert-ブチル-5-イソプロピルピラゾール-3-イル)エテン-1-イル]安息香酸
【０５２５】
【化２１０】
0003964478.tif 000205
【０５２６】
工程１
α-(1-tert-ブチル-5-イソプロピルピラゾール-3-イル)-4-(4,4-ジメチル-1,3-オキサゾリン-2-イル)ベンジルアルコール
【０５２７】
【化２１１】
0003964478.tif 000206
【０５２８】
4-ブロモ-1-(4,4-ジメチル-1,3-オキサゾリン-2-イル)ベンゼン1.15ｇのテトラヒドロフラン溶液20mlに -78℃でn-BuLi（1.53M ヘキサン溶液）3.23mlを攪拌下で滴下後、同温で15分間攪拌した。次いで反応液に1-tert-ブチル-5-イソプロピルピラゾール-3-カルバアルデヒド0.8gのテトラヒドロフラン5ml溶液を滴下し、さらに30分間攪拌した。反応後飽和塩化アンモニウム水溶液10mlを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；50％酢酸エチル/n-ヘキサン）に付し、標記化合物0.82gを無色油状物質として得た。
【０５２９】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.26(d,J=6.0Hz,3H), 1.28(d,J=6.0Hz,3H), 1.38(s,6H), 1.64(s,9H), 3.24-3.30(m,1H), 4.10(s,2H), 5.73(s,1H), 5.81(s,1H), 7.48(d,J=8.0Hz,2H), 7.91(d,J=8.0Hz,2H).
工程２
1-(4,4-ジメチル-1,3-オキサゾリン-2-イル)-4-フェニル  1-tert-ブチル-5-イソプロピル-3-ピラゾリル  ケトン
【０５３０】
【化２１２】
0003964478.tif 000207
【０５３１】
α-(1-tert-ブチル-5-イソプロピルピラゾール-3-イル)-4-(4,4-ジメチル-1,3-オキサゾリン-2- イル)ベンジルアルコール0.8gをジクロロメタン10mlに溶解し二酸化マンガン20ｇを加えて室温で５時間攪拌した。二酸化マンガンをセライトを用いて濾別し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；20％n-ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物395mg を無色油状物質として得た。
【０５３２】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ;1.32(d,J=6.0Hz,6H), 1.40(s,6H), 1.70(s,9H), 3.35-3.42(m,1H), 4.14(s,2H), 6.88(s,1H), 8.02(d,J=8.0Hz,2H), 8.37(d,J=8.0Hz,2H).
工程３
α-(1-tert-ブチル-5-イソプロピルピラゾール-3-イル)-4-(4,4-ジメチル-1,3-オキサゾリン-2-イル)スチレン
【０５３３】
【化２１３】
0003964478.tif 000208
【０５３４】
ナトリウムアミド136mgのテトラヒドロフラン懸濁液10mlに室温でメチルトリフェニルホスホニウムブロミド420mg を加え24時間攪拌した。反応混合物に1-(4,4-ジメチル-1,3-オキサゾリン-2-イル)-4-フェニル  1-tert-ブチル-5-イソプロピル-3-ピラゾリル  ケトン288mg のテトラヒドロフラン溶液3ml を加え２時間攪拌した。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液５mlを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；20％n-ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物280mg を無色油状物質として得た。
【０５３５】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.26(d,J=6.0Hz,6H), 1.39(s,6H), 1.68(s,9H), 3.32-3.40(m,1H), 4.10(s,2H), 5.35(d,J=1.6Hz,1H), 5.82(d,J=1.6Hz,1H), 6.07(s,1H), 7.55(d,J=8.0Hz,2H), 7.90(d,J=8.0Hz,2H).
工程４
4-[1-(1-tert-ブチル-5-イソプロピルピラゾール-3-イル)エテン-1-イル]安息香酸
【０５３６】
【化２１４】
0003964478.tif 000209
【０５３７】
α-(1-tert-ブチル-5-イソプロピルピラゾール-3-イル)-4-(4,4-ジメチル-1,3-オキサゾリン-2-イル）スチレン130mg  エタノール溶液５mlに室温で３規定酸水溶液0.4mlを加え30分間加熱還流した。反応混合物に５規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、PH11に調整してジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣の1,4-ジオキサン３ml溶液に水酸化リチウム100mg を加え、 100℃で２時間加熱した。反応後、３規定塩酸水溶液を加え、PH５に調整して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；50％ジクロロメタン／酢酸エチル）に付し、標記化合物4mgを淡黄色固体として得た。
【０５３８】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ ;1.26(d,J=6.0Hz,6H), 1.64(s,9H), 3.36-3.40(m,1H), 5.40(d,J=2.0Hz,1H), 5.87(d,J=2.0Hz,1H), 6.11(s,1H), 7.63(d,J=8.8Hz,2H), 8.07(d,J=8.8Hz,2H).
実施例９４
N-(4-ヒドロキシフェニル)-4-｛2-｛5-[3-(1-tert-ブチル-5-イソプロピルピラゾリル)]ピロリル｝｝安息香酸アミド
【０５３９】
【化２１５】
0003964478.tif 000210
【０５４０】
4-｛2-｛5-[3-(1-tert-ブチル-5-イソプロピルピラゾリル)]ピロリル｝｝安息香酸98mgのN,N-ジメチルフォルムアミド溶液５mlに０℃でジメチルクロロホスフェート57mg、トリエチルアミン46μlを加え、40分間攪拌した。次いで反応液に0℃で4-アミノフェノール40mgのN,N-ジメチルフォルムアミド溶液２mlを加え、室温で24時間攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出後、有機層を10％塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；33％酢酸エチル／n-ヘキサン）に付した後、得られた固体をメタノールで洗浄し、標記化合物３mgを無色固体として得た。
【０５４１】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ ;1.26(d,J=6.8Hz,6H), 1.60(s,9H), 6.36(s,1H), 6.58(s,1H), 6.68(br s,1H), 6.71(d,J=8.4Hz,2H), 7.51(d,J=8.4Hz,2H), 7.83(d,J=8.4Hz,2H), 7.90(d,J=8.4Hz,2H), 9.22(s,1H), 9.92(s,1H), 11.15(s,1H).
上記実施例９３〜９４と同様にして以下の化合物を得た。
【０５４２】
実施例９５
4-｛4-｛2-[3-(1-tert-ブチル-5-イソプロピルピラゾリル)]フリル｝｝安息香酸
【０５４３】
【化２１６】
0003964478.tif 000211
【０５４４】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ ;1.26(d,J=6.8Hz,6H), 1.60(s,9H), 3.36-3.40(m,1H), 6.51(s,1H), 7.12(s,1H), 7.77(d,J=8.4Hz,2H), 7.93(d,J=8.4Hz,2H), 8.29(s,1H).
実施例９６
4-｛4-｛2-[3-(1-tert-ブチル-5-イソプロピルピラゾリル)]-1-メチルピロリル｝｝安息香酸
【０５４５】
【化２１７】
0003964478.tif 000212
【０５４６】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ ;1.24(d,J=6.8Hz,6H), 1.60(s,9H), 3.38-3.42(m,1H), 3.88(s,3H), 6.44(s,1H), 6.75(d,J=2.4Hz,1H), 7.35(d,J=2.4Hz,1H), 7.61(d,J=8.4Hz,2H), 7.85(d,J=8.4Hz,2H).
実施例９７
4-｛4-｛2-[3-(1-tert-ブチル-5-イソプロピルピラゾリル)]-1-イソプロピルピロリル｝｝安息香酸
【０５４７】
【化２１８】
0003964478.tif 000213
【０５４８】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ ;1.24(d,J=6.8Hz,6H), 1.40(d,J=6.8Hz,6H), 1.59(s,9H), 3.30-3.41(m,1H), 5.22-5.32(m,1H), 6.43(s,1H), 6.71(d,J=2.0Hz,1H), 7.58(d,J=2.0Hz,1H), 7.66(d,J=8.4Hz,2H), 7.84(d,J=8.4Hz,2H).
実施例９８
4-｛2-｛5-｛3-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-イソプロピルピラゾリル]｝ピロリル｝｝安息香酸
【０５４９】
【化２１９】
0003964478.tif 000214
【０５５０】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ ;1.22(d,J=6.0Hz,6H), 3.08-3.18(m,1H), 5.08(dd,J=8.0,16.4Hz,2H), 6.47(t,J=2.8Hz,1H), 6.64(s,1H), 6.72(t,J=2.8Hz,2H), 7.85(d,J=8.0Hz,2H), 7.88(d,J=8.0Hz,2H), 11.48(s,1H).
実施例９９
4-｛2-｛5-[3-(1-tert-ブチル-5-イソプロピルピラゾリル)]ピロリル｝｝安息香酸
【０５５１】
【化２２０】
0003964478.tif 000215
【０５５２】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ ;1.24(d,J=6.0Hz,6H), 1.60(s,9H), 3.34-3.44(m,1H), 6.37(t,J=2.8Hz,1H), 6.60(s,1H), 6.68(t,J=2.8Hz,1H), 7.82(d,J=8.4Hz,2H), 7.87(d,J=8.4Hz,2H), 11.25(s,1H).
実施例１００
4-｛2-｛5-[3-(1-tert-ブチル-5-イソプロピル-4-メチルピラゾリル)]ピロリル｝｝安息香酸
【０５５３】
【化２２１】
0003964478.tif 000216
【０５５４】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ ;1.30(d,J=7.2Hz,6H), 1.61(s,9H), 2.13(s,3H), 6.21(br s,1H), 6.72(br s,1H), 7.81(d,J=8.4Hz,2H), 7.86(d,J=8.4Hz,2H).
実施例１０１
6-｛2-｛5-[3-(1-tert-ブチル-5-イソプロピルピラゾリル)]ピロリル｝｝ニコチン酸
【０５５５】
【化２２２】
0003964478.tif 000217
【０５５６】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ ;1.24(d,J=6.0Hz,6H), 1.62(s,9H), 3.32-3.44(m,1H), 6.56(br s,1H), 6.82(s,1H), 7.36(br s,1H), 8.18(d,J=8.8Hz,1H), 8.34(dd,J=1.6,8.8Hz,1H), 8.80(d,J=1.6Hz,1H).
実施例１０２
4-｛2-｛5-[3-(1-tert-ブチル-5-イソブチルピラゾリル)]ピロリル｝｝安息香酸
【０５５７】
【化２２３】
0003964478.tif 000218
【０５５８】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ ;1.00(d,J=6.0Hz,6H), 1.60(s,9H), 1.92-2.04(m,1H), 2.68(d,J=7.2Hz,2H), 6.40(t,J=2.8Hz,1H), 6.56(s,1H), 6.69(t,J=2.8Hz,1H), 7.83(d,J=8.4Hz,2H), 7.84(d,J=8.4Hz,2H), 11.25(s,1H).
実施例１０３
6-｛2-｛5-[3-(1-tert-ブチル-5-イソブチルピラゾリル)]ピロリル｝｝ニコチン酸
【０５５９】
【化２２４】
0003964478.tif 000219
【０５６０】
1H-NMR (DMSO-d3, 400MHz)δ ;1.00(d,J=6.8Hz,6H), 1.59(s,9H), 1.93-2.20(m,1H), 2.66(d,J=7.2Hz,2H), 6.44(t,J=2.4Hz,1H), 6.71(s,1H), 6.93(t,J=2.4Hz,1H), 7.80(d,J=8.4Hz,1H), 8.12(dd,J=2.0,8.4Hz,1H), 8.95(d,J=2.0Hz,1H), 11.32(s,1H).
実施例１０４
4-｛2-｛5-｛3-[5-イソプロピル-1-(2,5-ジメチルフェニル)ピラゾリル]｝ピロリル｝｝安息香酸
【０５６１】
【化２２５】
0003964478.tif 000220
【０５６２】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ ;1.12(d,J=6.8Hz,6H), 1.94(s,3H), 2.32(s,3H), 2.58-2.63(m,1H), 6.49(dd,J=2.4,4.0Hz,1H), 6.69(s,1H), 6.72(dd,J=2.8,4.0Hz,1H), 7.17(br s,1H), 7.24(d,J=8.0Hz,1H), 7.29(d,J=8.0Hz,1H), 7.86(s,4H), 11.52(s,1H).
実施例１０５
4-｛2-｛5-[3-(1,2-ジイソプロピルピラゾリル)]ピロリル｝｝安息香酸
【０５６３】
【化２２６】
0003964478.tif 000221
【０５６４】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ ;1.23(d,J=6.8Hz,6H), 1.44(d,J=6.8Hz,6H), 3.02-3.10(m,1H), 4.52-4.63(m,1H), 6.55(t,J=4.0Hz,1H), 6.57(s,1H), 6.73(dd,J=2.8,3.6Hz,1H), 7.88(s,4H), 11.52(s,1H).
実施例１０６
4-｛2-｛5-[3-(1-tert-ブチル-5-イソプロピルピラゾリル)]-1-イソプロピルピロリル｝｝安息香酸
【０５６５】
【化２２７】
0003964478.tif 000222
【０５６６】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ ;1.25(d,J=6.8Hz,6H), 1.40(d,J=6.8Hz,6H), 1.61(s,9H), 3.32-3.40(m,1H), 4.60-4.70(m,1H), 6.12(d,J=3.6Hz,1H), 6.27(d,J=3.6Hz,1H), 6.32(s,1H), 7.47(d,J=8.8Hz,2H), 7.96(d,J=8.8Hz,2H).
実施例１０７
6-｛2-｛5-[3-(1-tert-ブチル-5-イソプロピルピラゾリル)]-1-イソプロピルピロリル｝｝ニコチン酸
【０５６７】
【化２２８】
0003964478.tif 000223
【０５６８】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ ;1.31(d,J=6.8Hz,6H), 1.55(d,J=6.8Hz,6H), 1.69(s,9H), 3.70-3.84(m,1H), 5.28-5.42(m,1H), 6.26(s,1H), 6.35(d,J=4.0Hz,1H), 6.56(d,J=4.0Hz,1H), 7.54(d,J=8.4Hz,1H), 8.20(dd,J=2.0,8.4Hz,1H), 9.20(d,J=2.0Hz,1H).
実施例１０８
4-｛2-｛5-[3-(1,5-ジイソプロピルピラゾリル)]-1-イソプロピルピロリル｝｝安息香酸
【０５６９】
【化２２９】
0003964478.tif 000224
【０５７０】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ ;1.22(d,J=6.8Hz,6H), 1.40(d,J=6.8Hz,6H), 1.41(d,J=6.8Hz,6H), 3.00-3.10(m,1H), 4.52-4.64(m,2H), 6.13(s,1H), 6.13(d,J=4.0Hz,1H), 6.28(d,J=4.0Hz,1H), 7.48(d,J=8.4Hz,2H), 7.97(d,J=8.4Hz,2H).
実施例１０９
6-｛2-｛5-[3-(1,5-ジイソプロピルピラゾリル)]ピロリル｝｝ニコチン酸
【０５７１】
【化２３０】
0003964478.tif 000225
【０５７２】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ ;1.21(d,J=6.8Hz,6H), 1.42(d,J=6.8Hz,6H), 3.00-3.10(m,1H), 4.48-4.56(m,1H), 6.48(t,J=2.8Hz,1H), 6.60(s,1H), 6.96(dd,J=2.8,3.2Hz,1H), 7.86(d,J=8.0Hz,1H), 8.14(dd,J=2.0,8.0Hz,1H), 8.95(d,J=2.0Hz,1H).
実施例１１０
4-｛2-｛5-[3-(1,5-ジイソプロピル-4-メチルピラゾリル)]ピロリル｝｝安息香酸
【０５７３】
【化２３１】
0003964478.tif 000226
【０５７４】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ ;1.28(d,J=6.8Hz,6H), 1.41(d,J=6.8Hz,6H), 2.10(s,3H), 3.20-3.30(m,1H), 4.52-4.64(m,1H), 6.24(br s,1H), 6.72(br s,1H), 7.84(s,4H), 11.21(br s,1H).
実施例１１１
4-｛2-｛5-[3-(5-イソブチル-1-イソプロピルピラゾリル)]ピロリル｝｝安息香酸
【０５７５】
【化２３２】
0003964478.tif 000227
【０５７６】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ ;0.94(d,J=6.8Hz,6H), 1.37(d,J=6.8Hz,6H), 1.80-1.92(m,1H), 2.52(d,J=6.0Hz,2H), 4.42-4.54(m,1H), 6.40(br s,1H), 6.41(s,1H), 6.69(br s,1H), 7.86(s,4H).
実施例１１２
4-｛2-｛5-[3-(5-イソブチル-1-イソプロピル-4-メチルピラゾリル)]ピロリル｝｝安息香酸
【０５７７】
【化２３３】
0003964478.tif 000228
【０５７８】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ ;0.92(d,J=6.8Hz,6H), 1.40(d,J=6.8Hz,6H), 1.70-1.82(m,1H), 2.04(s,3H), 4.44-4.52(m,1H), 6.29(dd,J=2.0,3.6Hz,1H), 6.74(dd,J=2.8,3.6Hz,1H), 7.87(s,4H).
実施例１１３
4-｛2-｛5-[3-(1-エチル-5-イソプロピルピラゾリル)]ピロリル｝｝安息香酸
【０５７９】
【化２３４】
0003964478.tif 000229
【０５８０】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ ;1.24(d,J=6.8Hz,6H), 1.35(t,J=6.8Hz,3H), 2.94-3.14(m,1H), 4.07(q,J=6.8Hz,2H), 6.40(t,J=2.0Hz,1H), 6.45(s,1H), 6.93(t,J=2.4Hz,1H), 7.84(d,J=8.8Hz,2H), 7.86(d,J=8.8Hz,2H).
実施例１１４
4-｛2-｛5-[3-(5-イソプロピル-1-プロピルピラゾリル)]ピロリル｝｝安息香酸
【０５８１】
【化２３５】
0003964478.tif 000230
【０５８２】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ ;0.87(t,J=7.6Hz,3H), 1.22(d,J=6.8Hz,6H), 1.70-1.82(m,2H), 2.96-3.14(m,1H), 3.98(t,J=7.6Hz,2H), 6.40(t,J=2.4Hz,1H), 6.45(s,1H), 6.69(t,J=2.8Hz,1H), 7.83(d,J=8.4Hz,2H), 7.86(d,J=8.4Hz,2H).
実施例１１５
5-｛2-｛5-[3-(1-エチル-5-イソプロピルピラゾリル)]ピロリル｝｝チオフェン-2-カルボン酸
【０５８３】
【化２３６】
0003964478.tif 000231
【０５８４】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ ;1.22(d,J=6.8Hz,6H), 1.34(t,J=7.2Hz,3H), 2.94-3.12(m,1H), 4.07(q,J=7.2Hz,2H), 6.36(dd,J=2.4,3.6Hz,1H), 6.40(s,1H), 6.48(dd,J=2.8,3.6Hz,1H), 7.43(d,J=3.6Hz,1H), 7.60(d,J=3.6Hz,1H), 11.58(br s, 1H).
実施例１１６
4-｛2-｛5-｛2-[8-イソプロピル-4-(2-フリル)キノリル]｝ピロリル｝｝安息香酸
【０５８５】
【化２３７】
0003964478.tif 000232
【０５８６】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ ; 1.36(d,J=6.8Hz,6H), 4.48-4.58(m,1H), 6.80-6.83(m,1H), 6.87-6.91(m,1H), 7.16-7.19(m,1H), 7.26-7.29(m,1H), 7.48-7.54(m,1H), 7.63-7.66(m,1H), 7.97(s,4H), 8.06(br s,1H), 8.21-8.25(m,1H), 8.30(s,1H),  11.73(br s,1H).
実施例１１７
4-(1-tert-ブチル-5-イソプロピルピラゾール-3-カルバモイル)安息香酸
【０５８７】
【化２３８】
0003964478.tif 000233
【０５８８】
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ ;1.23(d,J=6.8Hz,6H), 1.64(s,9H), 3.36-3.43(m,1H), 7.88(br s,4H), 9.84(s,1H).
実施例１１８
4-｛4-[2-(5,6-ジイソプロピルピラジニル)]-4-オキソ-1-ブタノイル｝安息香酸メチル
【０５８９】
【化２３９】
0003964478.tif 000234
【０５９０】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ;1.31(d,J=6.8Hz,6H), 1.34(d,J=6.8Hz,6H), 3.38-3.47(m,2H), 3.47(t,J=6.4Hz,2H), 3.69(t,J=6.4Hz,2H), 3.96(s,3H), 8.08(d,J=8.4Hz,2H), 8.15(d,J=8.4Hz,2H), 8.97(s,1H).
実施例１１９
4-｛4-[3-(1-tert-ブチル-5-イソプロピルピラゾリル)]-4-オキソ-1-ブタノイル｝安息香酸メチル
【０５９１】
【化２４０】
0003964478.tif 000235
【０５９２】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ;1.28(d,J=6.0Hz,6H), 1.68(s,9H), 3.32-3.40(m,1H), 3.40-3.50(m,4H), 3.94(s,3H), 6.68(s,1H), 8.07(d,J=8.4Hz,2H), 8.12(d,J=8.4Hz,2H).
実施例１２０
4-｛4-[2-(8-イソプロピル-4-メトキシキノリル)]-4-オキソ-1-ブタノイル｝安息香酸メチル
【０５９３】
【化２４１】
0003964478.tif 000236
【０５９４】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ; 1.42(d,J=7.0Hz,6H), 3.53(t,J=6.0Hz,2H), 3.91(t,J=6.4Hz,2H), 4.08(s,3H), 4.37(hept.,J=7.0Hz,1H), 7.49(s,1H), 7.56(dd,J=7.2,8.4Hz,1H), 7.65(dd,J=1.2,7.2Hz,1H), 8.08(dd,J=1.6,8.4Hz,1H), 8.11(d,J=8.8Hz,2H), 8.15(d, J=8.4Hz,2H).
上記参考例と同様にして以下の化合物を得た。
【０５９５】
参考例５１
1-tert-ブチル-5-イソブチル-4-メチルピラゾール-3-カルバアルデヒド
【０５９６】
【化２４２】
0003964478.tif 000237
【０５９７】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ ;1.35(d,J=6.8Hz,6H), 1.67(s,9H), 2.37(s,3H), 3.48-3.58(m,1H), 9.93(s,1H).
参考例５２
1-tert-ブチル-5-イソブチルピラゾール-3-カルバアルデヒド
【０５９８】
【化２４３】
0003964478.tif 000238
【０５９９】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ ;1.00(d,J=6.8Hz,6H), 1.68(s,9H), 1.94-2.08(m,1H), 2.68(d,J=6.0Hz,2H), 6.62(s,1H), 9.89(s,1H).
参考例５３
1,5-ジイソプロピルピラゾール-3-カルバアルデヒド
【０６００】
【化２４４】
0003964478.tif 000239
【０６０１】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ ;1.28(d,J=6.8Hz,6H), 1.53(d,J=6.8Hz,6H), 2.95-3.04(m,1H), 4.50-4.58(m,1H), 6.58(s,1H), 9.90(s,1H).
参考例５４
1,5-ジイソプロピル-4-メチルピラゾール-3-カルバアルデヒド
【０６０２】
【化２４５】
0003964478.tif 000240
【０６０３】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ ;1.34(d,J=6.8Hz,6H), 1.51(d,J=6.8Hz,6H), 2.33(s,3H), 3.10-3.20(m,1H), 4.52-4.60(m,1H), 9.96(s,1H).
参考例５５
5-イソブチル-1-イソプロピルピラゾール-3-カルバアルデヒド
【０６０４】
【化２４６】
0003964478.tif 000241
【０６０５】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ ;0.94(d,J=6.8Hz,6H), 1.50(d,J=6.8Hz,6H), 1.84-2.00(m,1H), 2.50(d,J=6.0Hz,2H), 4.44-4.54(m,1H), 6.52(s,1H), 9.92(s,1H).
参考例５６
5-イソブチル-1-イソプロピル-4-メチルピラゾール-3-カルバアルデヒド
【０６０６】
【化２４７】
0003964478.tif 000242
【０６０７】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ ;0.92(d,J=6.8Hz,6H), 1.48(d,J=6.8Hz,6H), 1.84-1.94(m,1H), 2.22(s,3H), 2.46(d,J=6.0Hz,2H), 4.44-4.52(m,1H), 10.00(s,1H).
参考例５７
1-エチル-5-イソプロピルピラゾール-3-カルバアルデヒド
【０６０８】
【化２４８】
0003964478.tif 000243
【０６０９】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ ;1.28(d,J=6.8Hz,6H), 1.51(t,J=6.0Hz,3H), 2.92-3.04(m,1H), 4.19(q,J=6.0Hz,2H), 6.58(s,1H), 9.92(s,1H).
参考例５８
5-イソプロピル-1-プロピルピラゾール-3-カルバアルデヒド
【０６１０】
【化２４９】
0003964478.tif 000244
【０６１１】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ ;0.94(t,J=7.2Hz,3H), 1.27(d,J=6.8Hz,6H), 1.90-1.98(m,2H), 2.80-3.00(m,1H), 4.09(t,J=7.2Hz,2H), 6.78(s,1H), 9.80(s,1H).
参考例５９
8-イソプロピル-4-(2-フリル)キノキサリン-2-カルバアルデヒド
【０６１２】
【化２５０】
0003964478.tif 000245
【０６１３】
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ ;1.42(d,J=7.0Hz,6H), 4.52(quint.,J=7.0Hz,1H), 6.65(dd,J=2.0,3.6Hz,1H), 7.03(dd,J=0.8,3.2Hz,1H), 7.68(dd,J=7.6,8.0Hz,1H), 7.71(dd,J=0.8,1.6Hz,1H), 7.73(dd,J=2.0,7.6Hz,1H), 8.23(s,1H), 8.41(dd,J=1.6,8.4Hz,1H), 10.24(s,1H).