(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリスルホン１０〜２０重量％とポリビニルピロリドン２〜１２重量％とを、これらの溶剤または溶剤と水との混合液に溶解した製膜原液を中空剤とともに紡糸し、さらに熱水洗浄、乾燥を経て得られる中空糸膜の束を装填してなる血液浄化器であって、
前記中空糸膜は、Ｋ９０のポリビニルピロリドンを用いてドラフト率が１．１〜１．９で紡糸されたものであり、血液との接触面側には緻密層を有し、外表面に向かって段々と孔が大きくなる非対称構造を有しており、
前記血液浄化器は、重量平均分子量が３５０００のポリビニルピロリドンの２０ｐｐｍ水溶液を流速１００ｍｌ／分で血液浄化器の透析液側から血液側へ全濾過で流した際に、濾過開始から５分後の透析液側圧力と血液側圧力との差ΔＰ（ｍｍＨｇ）、濾過開始５分後から１分間に血液側から得られたポリビニルピロリドン水溶液の流量Ｖ（ｍｌ／分）と該ポリビニルピロリドン水溶液中のポリビニルピロリドン濃度を測定する高分子物透過試験において、下記の式（１）〜（３）により算出される溶質透過係数α値(Hr・m2/ml)を水透過性能Ｌｐ値（ml／Hr／mmHg／m2）で割った値（α／Ｌｐ）が６×１０-7以上、３×１０-5以下、かつ水透過性能Ｌｐ値が５０以上、１７０以下である血液浄化器。
透過率（％）＝１００×血液側出口濃度÷元液濃度    （１）
Ｌｐ＝Ｖ×６０÷ΔＰ÷膜面積                      （２）
α＝透過率÷Ｌｐ÷ΔＰ                            （３）
（ここで、膜面積は血液浄化器の有効内膜面積（ｍ2））
【請求項２】
溶質透過係数α値(Hr・m2/ml)を水透過性能Ｌｐ値（ml／Hr／mmHg／m2）で割った値（α／Ｌｐ）が８×１０-7以上、３×１０-5以下である請求項１記載の血液浄化器。
【請求項３】
溶質透過係数α値(Hr・m2/ml)が８×１０-5以上、１．５×１０-3以下である請求項１または２に記載の血液浄化器。
【請求項４】
高分子物透過試験によって得られる溶質透過係数α値(Hr・m2/ml)が８×１０-5以上、１．５×１０-3以下であって、溶質透過係数α値と該試験によって得られる水透過性能Ｌｐ値（ml／Hr／mmHg／m2）との積が４×１０-3以上、２．４×１０-2以下である請求項１ないし３のいずれかに記載の血液浄化器。
【請求項５】
ポリスルホン１０〜２０重量％とポリビニルピロリドン２〜１２重量％とを、これらの溶剤または溶剤と水との混合液に溶解した製膜原液を中空剤とともに紡糸し、さらに熱水洗浄、乾燥を経て得られる中空糸膜の束を装填してなる血液浄化器であって、
前記中空糸膜は、Ｋ９０のポリビニルピロリドンを用いてドラフト率が１．１〜１．９で紡糸されたものであり、血液との接触面側には緻密層を有し、外表面に向かって段々と孔が大きくなる非対称構造を有しており、
前記血液浄化器は、重量平均分子量が３５０００のポリビニルピロリドンの２０ｐｐｍ水溶液を流速１００ｍｌ／分で血液浄化器の透析液側から血液側へ全濾過で流した際に、濾過開始から５分後の透析液側圧力と血液側圧力との差ΔＰ（ｍｍＨｇ）、濾過開始５分後から１分間に血液側から得られたポリビニルピロリドン水溶液の流量Ｖ（ｍｌ／分）と該ポリビニルピロリドン水溶液中のポリビニルピロリドン濃度を測定する高分子物透過試験において、下記の式（１）〜（３）により算出される溶質透過係数α値が８×１０-5以上、１．５×１０-3以下であって、溶質透過係数α値(Hr・m2/ml)と該試験によって得られる水透過性能Ｌｐ値（ml／Hr／mmHg／m2）との積が４×１０-3以上、２．４×１０-2以下である血液浄化器。
透過率（％）＝１００×血液側出口濃度÷元液濃度    （１）
Ｌｐ＝Ｖ×６０÷ΔＰ÷膜面積                      （２）
α＝透過率÷Ｌｐ÷ΔＰ                            （３）
（ここで、膜面積は血液浄化器の有効内膜面積（ｍ2））
【請求項６】
水透過性能Ｌｐ値（ml／Hr／mmHg／m2）が５０以上、１７０以下である請求項５記載の血液浄化器。
【請求項７】
ポリスルホン１０〜２０重量％とポリビニルピロリドン２〜１２重量％とを、これらの溶剤または溶剤と水との混合液に溶解した製膜原液を中空剤とともに紡糸し、さらに熱水洗浄、乾燥を経て得られる中空糸膜の束を装填してなる血液浄化器であって、
前記中空糸膜は、Ｋ９０のポリビニルピロリドンを用いてドラフト率が１．１〜１．９で紡糸されたものであり、血液との接触面側には緻密層を有し、外表面に向かって段々と孔が大きくなる非対称構造を有しており、
前記血液浄化器は、血液浄化器の血液側に純水を満たした後、血液入口および出口を閉じたまま、重量平均分子量が３５０００のポリビニルピロリドンの２０ｐｐｍ水溶液を流速５００ｍｌ／分で血液浄化器の透析液側に流れている状態とし、その後、血液側に流速１００ｍｌ／分で純水を流すのと同時に、血液入口および出口を開放し、血液側を流し始めてから１分間の血液出口側の流出量と、その血液出口側液全量のポリビニルピロリドン濃度を測定する高分子物侵入試験において、下記の式（４）により算出される侵入率が１０％以下０％以上である血液浄化器。
侵入率（％）＝１００×（Ｑｄ×Ｃｄ）／（Ｑｂ×Ｃｂ）    （４）
（ここで、Ｑｄは透析液側流入速度（ｍｌ／ｍｉｎ．）、Ｃｄは透析液側流入液濃度（ｐｐｍ）、Ｑｂは血液側流出速度（ｍｌ／ｍｉｎ．）、Ｃｂは血液側流出液濃度（ｐｐｍ））
【請求項８】
高分子物侵入試験によって得られるｓ値が１０００以上、５０００以下である請求項７記載の血液浄化器。
【請求項９】
高分子物侵入試験によって得られるｐ値が６％以下０％以上である請求項７または８に記載の血液浄化器。
【請求項１０】
高分子物透過試験によって得られる溶質透過係数α値(Hr・m2/ml)が８×１０-5以上、１．５×１０-3以下であって、溶質透過係数α値と該試験によって得られる水透過性能Ｌｐ値（ml／Hr／mmHg／m2）との積が４×１０-3以上、２．４×１０-2以下である請求項７ないし９のいずれかに記載の血液浄化器。
【請求項１１】
高分子物透過試験によって得られる溶質透過係数α値(Hr・m2/ml)を水透過性能Ｌｐ値（ml／Hr／mmHg／m2）で割った値（α／Ｌｐ）が６×１０-7以上、３×１０-5以下である請求項７ないし１０のいずれかに記載の血液浄化器。
【請求項１２】
水透過性能Ｌｐ値（ml／Hr／mmHg／m2）が５０以上、１７０以下である請求項１１記載の血液浄化器。
【発明の詳細な説明】
［技術分野］
本発明は低分子タンパク質の除去等、血液処理能力の高い血液浄化器であって、かつ透析液側からのエンドトキシン流大の少ない血液浄化器に関する。
［背景技術］
従来、血液透析療法あるいは濾過療法などに使用される血液浄化器は、血液中に蓄積した老廃物あるいは有害物を、拡散、濾過などの原理に基づき血中から除去することを目的とし、たとえば膜型の透析器は１９４３年Ｋｏｌｆｆらによるドラム型血液透析器が開発されてから、腎機能が一部または完全に喪失した患者の治療用途に用いられ有効に利用されている。
老廃物あるいは有害物の除去は主として膜を介し行われるのが一般的であり、膜の材質としては、再生セルロースからなる膜や、たとえばポリアクリロニトリルやポリスルホン、ポリエチレンなどの合成高分子からなる膜が公知であり、形状は、平膜あるいは中空糸膜があるが、近年は血液との接触面積が大きくでき、かつ処理能力の高い中空糸状の膜が多く用いられている。
さらに血液浄化器の形状は、平膜であれば、一般に複数枚積層しプラスチック製の容器に装填し、また中空糸膜であれば、数百から数万本を束ねて円筒形プラスチック製容器に装填するなどして、半製品を作成し、さらに滅菌処理を行って血液浄化器とし使用される。また、血液処理にあたっては、たとえば中空糸を用いた血液浄化器の場合には、中空糸内側に血液を流し、さらにその外側には無機電解質等を含んだ透析液を流して、血液の除去対象物質を透析液側に拡散あるいは濾過させて除去している。
初期の血液処理治療の除去対象物は体内に貯留する水分以外に、尿素窒素、クレアチニン、尿酸など低分子無機物質であったが、１９６５年Ｓｃｒｉｂｎｅｒによって、ある程度の分子量を持つ物質の除去が腎機能喪失患者の状態維持に必要であるとした中分子仮説の提案、また、１９８０年代後半には、長期透析患者の典型的症状である透析アミロイドーシスを示す患者の関節部分に分子量１１，２００と推定されるタンパク質であるβ２ミクログロブリン（以下、β２−Ｍｇ）が検出されるなど、近年の市場では分子量が約１万から数万の低分子タンパク質の除去を目指した、いわゆるハイパフォーマンス血液浄化器が主流となっている。
一方で、β２−Ｍｇなどの低分子タンパク質の除去に着目するあまり膜の孔径が拡大し、低分子タンパク質の除去性能が高くても、有用なタンパク質であるアルブミン（分子量６６，０００）まで抜け過ぎたり、また、孔径の拡大にともなって中空糸外側を流れている透析液が血液側に流入する逆濾過現象が生じやすく、透析液に含まれる微量のエンドトキシンが血液側に流入してアナフィラキシー様症状を引き起こす恐れがあった。そのため、多くの臨床施設では、エンドトキシン吸着剤やエンドトキシン除去フィルターを透析器の透析液側入口直前に設置して透析液の管理を行っている。
しかしながら、これら公知の技術では、さらに透析器の高性能化が進むと、仮にエンドトキシン除去フィルター等の劣化や透析液ラインと透析器の接続部分の汚染などが起こった場合、エンドトキシンの影響を十分に防ぐことが難くなる可能性があった。
［発明の開示］
本発明は、低分子タンパク質の除去等、血液浄化能力の高い血液浄化器であって、かついわゆる透析液側からのエンドトキシン流入をより少なくした血液浄化器を提供することを課題とする。
本発明者らは、膜構造や特性を鋭意検討した結果、低分子タンパク質の除去性能の高い血液浄化器であっても、膜特性をある特定の値に調整することにより、透析液側からのエンドトキシン流入を驚くべき程少なくすることが可能なことを見出し、本発明をなすに至った。
すなわち、本発明は、高分子物透過試験によって得られる溶質透過係数α値を水透過性能Ｌｐ値で割った値が６×１０−７以上である、か又は、前記溶質透過係数α値が８×１０−５以上１．５×１０−３以下且つ溶質透過係数α値と該試験によって得られる水透過性能Ｌｐ値との積が２．４×１０−２以下である、或いは、高分子物侵入試験によって得られる侵入率が１０％以下である血液浄化器である。
本発明はまた、上記の３つの条件のうちの２つ以上を同時に満たす血液浄化器である。
本発明は更に、上記の各条件に、Ｌｐ値が５０ｍｌ／Ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ２以上、１７０ｍｌ／Ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ２以下である、高分子物侵入試験によって得られるｓ値が１０００以上５０００以下である、及び／又は高分子物侵入試験によって得られるｐ値が６％以下である、あるいは血液浄化器の構造が非対称中空糸膜からなるなどの条件を付加した血液浄化器である。
本発明にいう血液浄化器とは、血液透析器、血液濾過器、血液濾過透析器など、血液を膜を介して透析液と接触させ、透析及び／又は濾過作用によって血液中の不溶性分を除去する人工腎臓である。
本発明でいう高分子物透過試験とは、分子量既知の水溶性高分子を溶解した液を透析液側に流し、膜を介し血液側へ該溶解物が透過する量を検出するものであるが、溶質である高分子物はポリビニルピロリドン（以下、ＰＶＰ）を用いる。ここで用いるＰＶＰは、例えばＢＡＳＦ社製ＰＶＰ（Ｋ−３０）であれば、数千から３０万程度の分子量分布を持つため、本試験のように分子量数万のタンパク質の透過性や、分子量が数十万単位になるエンドトキシンの透過性を論ずる試験に用いるのに好適であり、本試験では、あらかじめＨＰＬＣを用いて分子量分布を確認し、重量平均分子量が３５０００であるものを使用する。このＰＶＰは、単一の生産ロットのものでもよいし、仮に前記の分子量が３５０００からずれている場合、複数ロットのＰＶＰを混合し分子量分布を調整し用いることができる。
以下、本試験の方法を述べる。上記の分子量既知のＰＶＰを用い２０ｐｐｍ水溶液を調整し、あらかじめ通常の洗浄操作を行った後、洗浄液を排出した血液浄化器に、このＰＶＰ溶液を流速１００ｍｌ／分で血液浄化器の透析液側から血液側に全濾過で流し、濾過開始から５分後の透析液側圧力と血液側圧力の差をΔＰ（ｍｍＨｇ）とする。また、濾過開始５分後から１分間に血液側から得られたＰＶＰ溶液の量を実測するとともに、該溶液中のＰＶＰ濃度をＨＰＬＣで定量し、下記式（１）により透過率を算出する。
透過率（％）＝１００×血液側出口濃度÷元液濃度      （１）
また、本発明で言うＬｐとは下記式（２）で定義される値を言う。下記式（２）でいうＶ（ｍｌ／分）は、濾過開始５分後から１分間の血液側出口から出るＰＶＰ溶液の流量である。
Ｌｐ（ｍｌ／Ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ２）＝Ｖ×６０÷ΔＰ÷膜面積  （２）
ここで膜面積は血液浄化器の有効内膜面積（ｍ２）を言う。
本発明で言うαは、下記式（３）により定義される値を言う。
α（Ｈｒ・ｍ２／ｍｌ）＝透過率÷Ｌｐ÷ΔＰ    （３）
本試験におけるα値は透析液側から血液側への高分子物の侵入し易さを表すパラメータであるが、一般に、膜の持つ血液側から透析液側への溶質の除去性能は、透析液側から血液側への溶質透過性能と正の相関を示すため、体内の尿毒物の除去効率を上げるためにαは高い方が望ましいが、あまりに高すぎると透析液側からエンドトキシンなど有害物の侵入が昂進し、透析中にアナフィラキシー様の症状を起こす恐れがあった。
そこで、発明者らは溶質透過係数αと水透過性能Ｌｐの両者に着目し、膜の製造条件、あるいは膜構造について詳細に検討を加えαとＬｐの関係を鋭意検討したところ、α値をＬｐ値で割った値（α／Ｌｐ）を６×１０−７以上とすることによって、血液中の分子量が比較的大きい不要物質の除去性能を高くしても、それに付随して従来発生し易かった透析液側からのエンドトキシンの侵入が非常に少ない血液浄化器を実現するすることができることを見出した。この効果は、α／Ｌｐの範囲を７．５×１０−７以上、更には９×１０−７以上とすることで一層顕著になる。ただし、α／Ｌｐの値は、透析施行時に十分な除水能力を有し、かつ血液中の有用物質であるアルブミン（分子量６６，０００）は極力透過させることなく、更にエンドトキシンの侵入が少ない透析を達成するために、３×１０−５が上限である。
この条件を満たす血液浄化器が本発明の課題を達成する理由は必ずしも明確ではないが、膜の製造条件を微妙に制御することで溶質の透過性と水透過性がある特定のバランスをとる結果となり、目的を達する膜となったと推測される。
現在の透析治療ではＵＦＲコントローラーを使用することが多いため、水透過性がかなり高く設計された血液浄化器が汎用されているが、本発明における血液浄化器では、Ｌｐ値を５０ｍｌ／Ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ２以上、１７０ｍｌ／Ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ２以下に抑えつつα／Ｌｐ値を６×１０−７以上とすることによって、血液中の不要物質の除去性能向上とエンドトキシンの侵入阻止という相反する問題点を同時に解決することができる。Ｌｐ値の範囲は、７０ｍｌ／Ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ２以上、１１０ｍｌ／Ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ２以下とするとより好ましい。
また、前記の特長を保ったまま溶質の透過性であるα値を８×１０−５以上とすると、より低分子タンパク質の除去性能が高く、且つ透析液側からのエンドトキシンの流入が少ない血液浄化器とすることができるので好ましい。さらに好ましいα値は９×１０−５以上であり、より好ましくは１０×１０−５以上である。ここでα値の上限は、実用上、すなわち膜の機械的強度の観点から１．５×１０−３である。
より詳細に検討を加えたところ、膜の内面、外面および内部に均一に孔が存在する均一膜より、膜内表面に緻密な層を有し、外表面に向かって段々と孔が大きくなる非対称構造とすることによって、低分子タンパク質の除去性が高くなることが分かった。
さらに、α値を８×１０−５以上とし、さらにα値とＬｐ値の積α・Ｌｐを２．４×１０−２以下とすることによって、低分子タンパク質除去性能の高い血液浄化器であってもエンドトキシンの侵入が非常に少ない血液浄化器となることを見出した。この場合も、溶質透過係数α値が８×１０−５に達しない場合、低分子タンパク質、例えばβ２−Ｍｇの除去性能が低く、ハイパフォーマンス性が低くなる。また、α値を高めるべく例えば尿毒物質の透過する孔径を拡大したり、あるいは数を増やすと、それにつれて水の透過性であるＬｐ値は上がり、α値とＬｐ値の積が２．４×１０−２を越えると透析液中のエンドトキシンが侵入しやすくなるので、α値の好ましい値は９×１０−５以上であり、より好ましくは１０×１０−５以上である。ここでα値の上限は、機械的強度を保つ上で、１．５×１０−３である。これは、膜中の孔数が多くなりすぎ強度が低下する為と考えられる。
また、Ｌｐ値を５０ｍｌ／Ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ２以上、１７０ｍｌ／Ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ２以下とした範囲において、α値を８×１０−５以上、かつα値とＬｐ値の積α・Ｌｐを２．４×１０−２以下とし、とすることによって、より好ましい血液浄化器とすることもできる。Ｌｐ値の範囲を７０ｍｌ／Ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ２以上、１１０ｍｌ／Ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ２以下とするとより好ましい血液浄化器が期待できる。Ｌｐ値が、５０ｍｌ／Ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ２未満であると、除水性能が不充分になる傾向があり、それに伴って大部分が濾過により除去される低分子タンパク質の抜けが低下する傾向がある。一方、Ｌｐ値が１７０ｍｌ／Ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ２を越えると、水の逆濾過も増え、透析液中のエンドトキシンが血液中に侵入しやすくなる傾向にある。
さらに鋭意検討を行った結果、上記特性を持った血液浄化器においてα／Ｌｐ値を８×１０−７以上３×１０−５以下とすることによって、一層好ましい血液浄化器となることが明らかになった。即ち、α／Ｌｐ値が８×１０−７以上の時、ハイパフォーマンス性に優れ、かつ透析液側からのエンドトキシンの侵入が少ないことを見出した。さらにα／Ｌｐのより好ましい範囲は１０×１０−７以上１×１０−５以下、更に好ましい範囲は１１×１０−７以上３×１０−６以下である。α／Ｌｐ値が８×１０−７未満あるいは３×１０−５を越えると、透析施行時に十分な除水能力を発揮しつつ血液中の有用物質であるアルブミン（分子量６６，０００）を極力透過させることなくバランス良く透析を実施することが難しくなる傾向にある。
本発明でいう高分子物侵入率試験とは、高分子物透過試験に用いた重量平均分子量３５０００のＰＶＰ溶液を同様に透析液側に流し、血液側への該ＰＶＰの侵入を検出するものであるが、より実際の透析治療、特に透析開始直後の状態を評価するため、本発明では以下の手順で行った。
即ち、最初に血液側に純水を満たした後、血液入口および出口を鉗子で閉鎖し、前記ＰＶＰ溶液が透析液側に流速５００ｍｌ／分で流れている状態とし、その後、血液側に流速１００ｍｌ／分で純水を流すのと同時に、血液入口および出口を閉鎖していた鉗子を外し、血液側を流し始めてから１分間の血液出口側の流出量を測定するともに、その血液出口側液全量を採取し、以下の血液浄化器の特性を求めた。
本発明で言う侵入率とは、血液浄化器の高分子物侵入率試験により得られ、下記式（４）により算出される値を言う。
0003934340.tif 000002
すなわちここでいう侵入率は、透析液側に供給された高分子物であるＰＶＰが、どれ位の割合で血液側に侵入するかを示す尺度となっている。
本発明で用いるＰＶＰは分子量３５０００のものが最も多く存在するが、分子量は数千から約３０万まで分布しているので、高分子物侵入率試験のデータをより詳細に検討し、ＨＰＬＣで得られたクロマトグラムを解析して分子量別の侵入率を求め、下記によりｐ値を求めることができる。
本発明で言うｐ値を求めるため、あらかじめ下記式（５）で定義されるｓ値を求める。
0003934340.tif 000003
その後、本発明で言うｐ値を、下記式（６）で求める。
0003934340.tif 000004
本試験におけるｓ値は、分子量２万から４万のＰＶＰの透析液側からの侵入し易さを表すパラメータである。一方、ｐ値は、分子量５万から７万のＰＶＰの透析液側からの侵入し易さと分子量２万から４万のＰＶＰの透析液側からの侵入し易さを表すパラメータであるｓ値との比を表したパラメータある。
そこで、発明者らは、膜の作成条件、あるいは膜構造について詳細に検討を加え、侵入率、ｓ値、ｐ値の関係を鋭意検討したところ、侵入率を１０％以下とすることによって、低分子タンパク質の除去性能の高い血液浄化器であってもエンドトキシンの侵入が少ない血液浄化器とすることが可能となった。ここで侵入率は、その定義から負の数値を取り得ないため、課題を満たす侵入率の下限は０％以上である。
この条件を満たす膜が課題に掲げた目的を達成する理由は、膜の製造条件を微妙に制御することで溶質の透過性が適正範囲となり、目的を達する膜となったと推測されるが、侵入率がエンドトキシン流入に対し有効なパラメータとなり得た理由は必ずしも明確ではない。すなわち、エンドトキシンの最小単位は分子量約８７００で、これが複数個会合して２万弱から数十万の会合体として存在していると考えられている。よって、平均分子量５万のＰＶＰを使用し、その侵入率が数％もあれば、透析液側からかなりの量のエンドトキシンが侵入すると考えられるが、驚くべきことに侵入率を１０％以下にすることによって、エンドトキシンの侵入が抑えられ、実質的に侵入の無い透析器とすることができた。侵入率のより好ましい範囲は、９％以下であり、更に好ましくは８％以下である。
さらに、分子量２万から４万のＰＶＰの透析液側からの侵入し易さを表すパラメータであるｓ値を１０００以上とすることで、より好ましい実施様態となることが明らかになった。すなわち、ｓ値で表される透析液側から血液側への溶質透過性能が、本来の透析器性能である血液側からの溶質除去特性を表現しうることが明らかとなり、ｓ値を１０００以上とすると、より血液中の低分子タンパク質の除去性能が向上し、課題に対しより好ましい結果を得ることができた。ここで、ｓ値は上記のように血液中の溶質除去特性をも表している為、その数値は大きい方が望ましいが、透析施行中に血液中の有用物質であるアルブミンは極力透過させることなく透析を施行するためにｓ値は５０００以下であることが望ましい。
本発明で言うｓ値の好ましい範囲は１０２５以上であり、更に好ましくは１０５０以上である。
さらに、分子量の高い領域の侵入率を解析したところ、ｐ値で表される透析器の溶質透過性のバランスがある特定の領域になると、より好ましい実施様態となることを見いだした。すなわち、ｐ値を６％以下とすると、低分子タンパク質の除去性能は向上し、かつエンドトキシンの侵入が少ないという本発明の目的に合致した透析器とすることができた。ｐ値についても、侵入率と同様に、その定義から負の数値は取り得ず、下限は自ずと０％以上である。本発明で言うｐ値の好ましい範囲は５．８％以下であり、更に好ましくは５．５％以下である。
より詳細に検討を加え、血液浄化器のα値、Ｌｐ値、侵入率、ｓ値、ｐ値の関係を鋭意検討したところ、α値を８×１０−７以上３×１０−５以下、かつα値とＬｐ値の積を２．４×１０−２以下とし、さらに侵入率を１０％以下とすることによって、低分子タンパク質の除去性能の高い血液浄化器であってもエンドトキシンの侵入が少ない血液浄化器とすることが可能となった。ここで侵入率は、その定義から負の数値を取り得ないため、課題を満たす侵入率の下限は０％以上である。
さらに、上記特性を持った血液浄化器の分子量の高い領域の侵入率を解析したところ、ｐ値で表される血液浄化器の溶質透過性のバランスがある特定の領域になると、より好ましい実施様態となることを見いだした。すなわち、ｐ値を６％以下とすると、低分子タンパク質の除去性能は向上する一方、人体にとって有用なアルブミンを殆ど流出させることなく治療を行うことができ、かつエンドトキシンの侵入が少ないという本発明の目的に合致した血液浄化器とすることができた。ｐ値についても、侵入率と同様に、その定義から負の数値は取り得ず、下限は自ずと０％以上である。本発明で言うｐ値の好ましい範囲は５．８％以下であり、更に好ましくは５．５％以下である。
（さらに詳細に検討を加えると、高分子物透過試験によって得られる溶質透過係数α値を水透過性能Ｌｐ値（ｍｌ／Ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ２）で割った値（ａ／Ｌｐ）が６×１０−７以上であり、さらに侵入率を１０％以下とすることによって、あるいは、高分子物透過試験によって得られる溶質透過係数α値を水透過性能Ｌｐ値（ｍｌ／Ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ２）で割った値（α／Ｌｐ）が６×１０−７以上であり、α値を８×１０−７以上３×１０−５以下、かつα値とＬｐ値の積を２．４×１０−２以下とし、さらに侵入率を１０％以下とすることによって、より一層低分子タンパク質の除去性能の高く、エンドトキシンの侵入が少ない血液浄化器を得ることが可能となった。）
本発明で用いられる血液浄化器に使用される膜の材質は特に限定されないが、血液浄化用途に用いられる公知の材質であれば、たとえば再生セルロース系膜や、ポリスルホンを基材とし、親水性を付与するためにＰＶＰ、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールなどの親水性高分子をブレンドしたポリスルホン系膜、あるいはセルローストリアセテート膜、ポリメチルメタクリレート膜、ポリアクリロニトリル膜、エチレンビニルアルコール膜などが使用可能である。なかでも、ポリスルホンにＰＶＰを添加してなる中空糸膜は本発明の好ましい具体例として挙げられる。また、膜の形状は、中空糸、平膜等、どのような形状であってもよいが、血液との接触面積を効率よく大きくするためには中空糸形状が好ましい。
本発明に好ましく用いられるポリスルホン系高分子にＰＶＰを添加してなる本発明の中空糸型血液浄化用膜はたとえば以下のようにして製造される。
製膜原液の組成としてはポリスルホンが１０〜２０重量％、ＰＶＰが２〜１２重量％、及びこれらの溶剤からなる。溶剤はポリスルホンとＰＶＰの双方を溶解できるものであればよく、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等が挙げられ、これらを単独あるいは任意の割合で混合して使用することができる。さらにポリスルホンの非溶剤として、ポリマーが析出しない程度に水等を添加しても良い。
製膜過程においては、製膜原液からの溶剤の拡散と非溶剤の浸入により、ポリスルホンの核形成後、凝集粒子が生成し、ＰＶＰがポリスルホン凝集粒子表面に存在した状態で、血液との接触面側に緻密層が、またそれ以外の部分では支持層が形成された中空糸膜が製造される。本発明の血液浄化器を構成する膜を得るためには、たとえば、緻密層の孔径は比較的大きいが、その孔数が少ないことが望ましく、膜の生成過程にあるポリスルホン凝集粒子の生成速度を制御することが好ましい。
本発明者等は、製膜条件を厳密に制御することにより、製造された中空糸膜が本発明の課題を解決する血液浄化器を提供することを見出した。
すなわち、α／Ｌｐ値が６×１０−７以上という本発明の条件を満たす血液浄化器のための中空糸膜は、ポリスルホンとＰＶＰとからなる中空糸膜の公知の製造方法において、特に製膜原液の粘度を１２００〜３５００ｍＰａ・ｓの範囲にし、中空剤の中の疎水性成分、たとえばジメチルアセトアミド成分の濃度を３０％以上位に高くし、且つドラフト率を１．１〜１．９の範囲とすることで達成される。
また、α値が８×１０−５以上１．５×１０−３以下且つα・Ｌ値が２．４×１０−２以下という本発明の条件を満たす血液浄化器のための中空糸膜は、製膜原液として親水性成分であるＰＶＰ又は水の、疎水性成分に対する割合を多めにしたものを用いて粘度を２８００ｍＰａ・ｓ〜３１００ｍＰａ・ｓの範囲に抑え、しかもドラフト率を１．４〜１．６に制御することで得られる。この場合、製膜原液中のポリスルホン／ＰＶＰの比を１．７未満とすると好ましい結果が得られる。
更に、侵入率が１０％以下という本発明の条件を満たす血液浄化器のための中空糸膜は、上記と同様な製膜原液条件及び粘度、ドラフト率条件で達成可能である。ただし、より好ましい侵入率の実現のためには、製膜原液中に少な目の水（例えば１％以下）を入れるか、或いは中空剤中の水の含量をより一層控えめとするとよい。
これらの特定の諸条件を満たして得られた中空糸膜は、その後は周知の方法により巻き取り、所定長さに切断後、熱水をかけて洗浄し、グリセリン水溶液などの孔径保持剤を付着させて真空乾燥し中空糸膜束とすることができる。
さらに、得られた中空糸束を円筒形プラスチック製容器に装填、両端面をポッティング剤で接着固定し、両端面を切断後、キャップを取り付け半製品として、必要により栓を施した後、滅菌操作を行い、本発明の血液浄化器とすることができる。上記の半製品に、純水や、ピロ亜硫酸ナトリウム、アセトンソジウムバイサルファイト等の水溶性の物質を溶存させた液を充填し、施栓後、滅菌を行っても差し支えない。また、滅菌操作は、エチレンオキサイドガス滅菌または高圧蒸気滅菌またはγ線などの放射線を照射する放射線滅菌等の滅菌方法を、任意に選択し使用することができる。
このようにして得られる血液浄化器は、低分子タンパク質のクリアランス等で表される性能が高く、かつ透析液側からのエンドトキシンが実質的に侵入しない血液浄化器となる。
［発明を実施するための最良の形態］
以下に本発明をさらに具体的に説明するために実施例および比較例を挙げて説明するが本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
なお、実施例、比較例中の高分子物透過試験、高分子物侵入率試験、血漿系性能評価試験、エンドトキシン試験（以下、ＥＴ試験）は以下の方法に従い行った。いずれの試験に際しても、透析等で使用されるのと同様に生理食塩水等で洗浄操作を行ったのちに、該洗浄液を排出した後に以下の操作を行った。
高分子物透過試験、高分子物侵入率試験で用いた高分子物はＰＶＰを用い、あらかじめ分子量分布をＨＰＬＣ（本体・島津製作所製ＬＣ９Ａ、分析カラム・昭和電工製ＧＦ−３１０ＨＱ）にて測定し、重量平均分子量３５０００であることを確認し用いた。
高分子物透過試験
溶質成分として、ＰＶＰ（ＢＡＳＦ社製：Ｋ−３０）を用い２０ｐｐｍ水溶液を調整し、α、Ｌｐ、ΔＰの測定は、以下の様に行った。前記ＰＶＰ溶液を流速１００ｍｌ／分で透析液側から血液側に全濾過で流し、濾過開始から５分後の透析液側圧力と血液側圧力の差をΔＰ（ｍｍＨｇ）とした。また、濾過開始５分後から１分間に血液側から得られたＰＶＰ溶液の量を実測するとともに、該溶液中のＰＶＰ濃度をＨＰＬＣ（本体・島津製作所製ＬＣ９Ａ、分析カラム・昭和電工製ＧＦ−３１０ＨＱ）にて定量し、前記式（１）により透過率を算出した。
また、濾過開始５分後から１分間の血液側出口から出るＰＶＰ溶液の流量Ｖ（ｍｌ／分）と膜間圧力差ΔＰから、前記式（２）によりＬｐ（ｍｌ／Ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ２）を算出した。
更に、前記式（３）によりαを算出した。
高分子物侵入率試験
溶質成分として、ＰＶＰ（ＢＡＳＦ社製：Ｋ−３０）の２０ｐｐｍ水溶液を調整した。侵入率の測定は、以下の手順で行った。最初に血液側に純水を満たした後、血液入り口および出口を鉗子で閉鎖し、前記ＰＶＰ溶液が透析液側に流速５００ｍｌ／分で流れている状態とし、３分後、血液側に流速１００ｍｌ／分で純水を流すのと同時に、血液入り口および出口を閉鎖している鉗子を外し、血液側を流し始めてから１分間の血液出口側の流出量を測定するともに、その血液出口側液全量を採取した。血液側から得られた液のＰＶＰ濃度をＨＰＬＣ（本体・島津製作所製ＬＣ９Ａ、分析カラム・昭和電工製ＧＦ−３１０ＨＱ）にて定量し、血液側ＰＶＰ濃度および元液濃度（２０ｐｐｍ）から侵入率を前記式（４）にて算出した。
また、分子量別の侵入率は、ＧＰＣカラムの校正曲線から分子量毎の元液および血液出口側液各々の濃度を算出し、ｓ値を前記式（５）、およびｐ値を前記式（６）で算出した。
血漿系性能評価試験
（β２−Ｍｇクリアランス）
性能評価は、日本透析医学会法に準拠し、β２−Ｍｇを１ｍｇ／Ｌに溶解した牛血漿（３７℃、総タンパク質含量６．５ｇ／ｄｌ）を流速２００ｍｌ／分で血液側に６０分間流し、その後、透析液側に流速５００ｍｌ／分で透析液を流すと共に、膜面積当たりの濾液流量を１０ｍｌ／分とした。透析液を流し始めて７分後の血漿入り口側よび出口側の血漿を５ｍｌサンプリングした。血漿中のβ２−Ｍｇ濃度はイムザインβ２−Ｍｇ（富士レビオ社製）で定量し、クリアランスは下記式（７）より算出した。
0003934340.tif 000005
（アルブミン篩い係数）
また、日本透析医学会法に準拠し、牛血漿（３７℃、総タンパク質含量６．５ｇ／ｄｌ）を流速２００ｍｌ／分で血液側に６０分間流し、その後、透析液は流さず、膜面積当たりの濾液流量を１０ｍｌ／分とした。濾液流量を制御し始めて７分後の血漿入り口側よび出口側の血漿、および濾液を各々５ｍｌサンプリングし、各サンプル中に含まれるアルブミン濃度をレーザーネフェロメトリー法により測定し、アルブミン篩い係数を下記式（８）に従い算出した。
0003934340.tif 000006
（ＥＴ試験）
血液側に牛血漿（３７℃、総タンパク質含量６．５ｇ／ｄｌ）を流速１００ｍｌ／分で流し、一旦、牛血漿を流すのをやめて血液入り口および出口を鉗子により閉鎖した。その後、透析液側にあらかじめエンドトキシンを加えた透析液（３７℃）を流速５００ｍｌ／分で５分間流した後、血液側の鉗子を外して、牛血漿を流速１００ｍｌ／分で流し、流し始めから１分間に血液出口側から排出された血漿を５ｍｌ採取した。通常、臨床に用いられる透析液のエンドトキシン濃度は低レベルに管理されているが、本発明の効果を評価するため、水道水を数日間３７℃で放置した濃厚エンドトキシン液を市販の透析液と混合し、エンドスペシー（生化学工業、ＥＳ−５０）を用いて定量し、５０００ＥＵ／Ｌの試験用透析液として実施した。得られた血漿中のエンドトキシン濃度の定量は、ＰＣＡ処理により除タンパクした後、エンドスペシー（生化学工業、ＥＳ−５０）を用いて定量した。
［実施例１］
ポリスルホン（ＡＭＯＣＯ社製：Ｐ−１７００）１７重量％とＰＶＰ（ＩＳＰ社製：Ｋ−９０）９重量％をジメチルアセトアミド７４重量％に溶解し、１０時間攪拌溶解し、製膜原液を得た。この製膜原液の粘度は、４５℃で２４００ｍＰａ・ｓであった。次に、３０％ジメチルアセトアミド水溶液を中空剤とし、スリット幅５９．５μｍの環状口金より吐出して紡速５０ｍ／分で６０ｃｍの空走部を走行させた後、紡口下部に設置した水を入れた凝固浴中を通過させた後巻き取りた。乾燥時の中空糸膜厚を４５μｍに合わせるように原液吐出量を調整したので、原液吐出線速は４５．５ｍ／分となり、ドラフト率は１．１であった。このようにして巻き取った中空糸束は、切断後８０℃の熱水を２時間かけて洗浄し、グリセリン水溶液を付着させて真空乾燥した。
得られた中空糸膜を１００００本束ねてプラスチック性円筒形容器に挿入し、該中空糸の両端をウレタン樹脂接着剤で固定、切断した後、血液を導くためのキャップを取り付けて有効長２５ｃｍのモジュールとし、γ線を２５ｋＧｙ照射し本発明の血液浄化器（有効膜面積１．５ｍ２）を得た。
得られた血液浄化器について高分子物透過試験、高分子物侵入率試験、ＥＴ試験、血漿系性能試験を行った。その結果を表１に示す。
［実施例２］
ポリスルホン（ＡＭＯＣＯ社製：Ｐ−１７００）１７重量％とＰＶＰ（ＩＳＰ社製：Ｋ−９０）１０重量％をジメチルアセトアミド７３重量％に溶解し、１０時間攪拌溶解し、製膜原液を得た。この製膜原液の粘度は、４５℃で２６５０ｍＰａ・ｓであった。次に、３５％ジメチルアセトアミド水溶液を中空剤とし、スリット幅５９．５μｍの環状口金より吐出して紡速５０ｍ／分で６０ｃｍの空走部を走行させた後、紡口下部に設置した水を入れた凝固浴中を通過させ巻き取った。乾燥時の中空糸膜厚を４５μｍに合わせるように原液吐出量を調整したので、原液吐出線速は２６．３ｍ／分となり、ドラフト率は１．９であった。このようにして巻き取った中空糸束は、その後実施例１と同じ処理を行った後、実施例１と同じように製品とし本発明の血液浄化器（有効膜面積１．５ｍ２）を得た。
得られた血液浄化器について高分子物透過試験、高分子物侵入率試験、ＥＴ試験、血漿系性能試験を行った。その結果を表１に示す。
［実施例３］
ポリスルホン（ＡＭＯＣＯ社製：Ｐ−１７００）１８重量％とＰＶＰ（ＩＳＰ社製：Ｋ−９０）９重量％をジメチルアセトアミド７３重量％に溶解し、１０時間攪拌溶解し、製膜原液を得た。この製膜原液の粘度は、４５℃で３３２０ｍＰａ・ｓであった。次に、３２％ジメチルアセトアミド水溶液を中空剤とし、スリット幅５９．５μｍの環状口金より吐出して紡速５０ｍ／分で６０ｃｍの空走部を走行させた後、紡口下部に設置した水を入れた凝固浴中を通過させ巻き取った。乾燥時の中空糸膜厚を４５μｍに合わせるように原液吐出量を調整したので、原液吐出線速は３８，５ｍ／分となり、ドラフト率は１．３であった。このようにして巻き取った中空糸束は、その後実施例１と同じ処理を行った後、実施例１と同じように製品とし本発明の血液浄化器（有効膜面積１．５ｍ２）を得た。
得られた血液浄化器について高分子物透過試験、高分子物侵入率試験、ＥＴ試験、血漿系性能試験を行った。その結果を表１に示す。
［実施例４］
ポリスルホン（ＡＭＯＣＯ社製：Ｐ−１７００）１８重量％とＰＶＰ（ＩＳＰ社製：Ｋ−９０）９重量％をジメチルアセトアミド７３重量％に溶解し、１０時間攪拌溶解し、製膜原液を得た。この製膜原液の粘度は、４５℃で３２００ｍＰａ・ｓであった。次に、３５％ジメチルアセトアミド水溶液を中空剤とし、スリット幅５９．５μｍの環状口金より吐出して紡速５０ｍ／分で６０ｃｍの空走部を走行させた後、紡口下部に設置した水を入れた凝固浴中を通過させ巻き取った。乾燥時の中空糸膜厚を４５μｍに合わせるように原液吐出量を調整したので、原液吐出線速は２７．８ｍ／分となり、ドラフト率は１．８であった。このようにして巻き取った中空糸束は、その後実施例１と同じ処理を行った後、実施例１と同じように製品とし本発明の血液浄化器（有効膜面積１．５ｍ２）を得た。
得られた血液浄化器について高分子物透過試験、高分子物侵入率試験、ＥＴ試験、血漿系性能試験を行った。その結果を表１に示す。
［実施例５］
ポリスルホン（ＡＭＯＣＯ社製：Ｐ−１７００）１６重量％とＰＶＰ（ＩＳＰ社製：Ｋ−９０）１０重量％をジメチルアセトアミド７２重量％、水２重量％に溶解し、１０時間攪拌溶解し、製膜原液を得た。この製膜原液の粘度は、４５℃で２８００ｍＰａ・ｓであった。次に、３５％ジメチルアセトアミド水溶液を中空剤とし、スリット幅５９．５μｍの環状口金より吐出して紡速５０ｍ／分で６０ｃｍの空走部を走行させた後、紡口下部に設置した水を入れた凝固浴中を通過させ巻き取った。乾燥時の中空糸膜厚を４５μｍに合わせるように原液吐出量を調整したので、原液吐出線速は３５．７ｍ／分となり、ドラフト率は１．４であった。このようにして巻き取った中空糸束は、その後実施例１と同じ処理を行った後、実施例１と同じように製品とし本発明の血液浄化器（有効膜面積１．５ｍ２）を得た。
得られた血液浄化器について高分子物透過試験、高分子物侵入率試験、ＥＴ試験、血漿系性能試験を行った。その結果を表１に示す。
［実施例６］
ポリスルホン（ＡＭＯＣＯ社製：Ｐ−１７００）１６重量％とＰＶＰ（ＩＳＰ社製：Ｋ−９０）１０重量％をジメチルアセトアミド７３重量％、水１重量％に溶解し、１０時間攪拌溶解し、製膜原液を得た。この製膜原液の粘度は、４５℃で２７００ｍＰａ・ｓであった。次に、３５％ジメチルアセトアミド水溶液を中空剤とし、スリット幅５９．５μｍの環状口金より吐出して紡速５０ｍ／分で６０ｃｍの空走部を走行させた後、紡口下部に設置した水を入れた凝固浴中を通過させ巻き取った。乾燥時の中空糸膜厚を４５μｍに合わせるように原液吐出量を調整したので、原液吐出線速は３３．３ｍ／分となり、ドラフト率は１．５であった。このようにして巻き取った中空糸束は、その後実施例１と同じ処理を行った後、実施例１と同じように製品とし本発明の血液浄化器（有効膜面積１．５ｍ２）を得た。
得られた血液浄化器について高分子物透過試験、高分子物侵入率試験、ＥＴ試験、血漿系性能試験を行った。その結果を表１に示す。
［実施例７］
ポリスルホン（ＡＭＯＣＯ社製：Ｐ−１７００）１５重量％とＰＶＰ（ＩＳＰ社製：Ｋ−９０）１１重量％をジメチルアセトアミド７２重量％、水２重量％に溶解し、１０時間攪拌溶解し、製膜原液を得た。この製膜原液の粘度は、４５℃で３１００ｍＰａ・ｓであった。次に、３５％ジメチルアセトアミド水溶液を中空剤とし、スリット幅５９．５μｍの環状口金より吐出して紡速５０ｍ／分で６０ｃｍの空走部を走行させた後、紡口下部に設置した水を入れた凝固浴中を通過させ巻き取った。乾燥時の中空糸膜厚を４５μｍに合わせるように原液吐出量を調整したので、原液吐出線速は３１．３ｍ／分となり、ドラフト率は１．６であった。このようにして巻き取った中空糸束は、その後実施例１と同じ処理を行った後、実施例１と同じように製品とし本発明の血液浄化器（有効膜面積１．５ｍ２）を得た。
得られた血液浄化器について高分子物透過試験、高分子物侵入率試験、ＥＴ試験、血漿系性能試験を行った。その結果を表１に示す。
［実施例８］
ポリスルホン（ＡＭＯＣＯ社製：Ｐ−１７００）１５重量％とＰＶＰ（ＩＳＰ社製：Ｋ−９０）１１重量％をジメチルアセトアミド７２重量％、水２重量％に溶解し、１０時間攪拌溶解し、製膜原液を得た。この製膜原液の粘度は、４５℃で３１００ｍＰａ・ｓであった。次に、３５％ジメチルアセトアミド水溶液を中空剤とし、スリット幅５９．５μｍの環状口金より吐出して紡速５０ｍ／分で６０ｃｍの空走部を走行させた後、紡口下部に設置した水を入れた凝固浴中を通過させ巻き取った。乾燥時の中空糸膜厚を４５μｍに合わせるように原液吐出量を調整したので、原液吐出線速は３５．７ｍ／分となり、ドラフト率は１．４であった。このようにして巻き取った中空糸束は、その後実施例１と同じ処理を行った後、実施例１と同じように製品とし本発明の血液浄化器（有効膜面積１．５ｍ２）を得た。
得られた血液浄化器について高分子物透過試験、高分子物侵入率試験、ＥＴ試験、血漿系性能試験を行った。その結果を表１に示す。
［実施例９］
ポリスルホン（ＡＭＯＣＯ社製：Ｐ−１７００）１７重量％とＰＶＰ（ＩＳＰ社製：Ｋ−９０）１１重量％をジメチルアセトアミド７２重量％に溶解し、１０時間攪拌溶解し、製膜原液を得た。この製膜原液の粘度は、４５℃で３６００ｍＰａ・ｓであった。次に、４０％ジメチルアセトアミド水溶液を中空剤とし、スリット幅５９．５μｍの環状口金より吐出して紡速５０ｍ／分で５０ｃｍの空走部を走行させた後、紡口下部に設置した水を入れた凝固浴中を通過させ巻き取った。乾燥時の中空糸膜厚を４５μｍに合わせるように原液吐出量を調整したので、原液吐出線速は２６．３ｍ／分となり、ドラフト率は１．９であった。このようにして巻き取った中空糸束は、その後実施例１と同じ処理を行った後、実施例１と同じように製品とし本発明の血液浄化器（有効膜面積１．５ｍ２）を得た。
得られた血液浄化器について高分子物透過試験、高分子物侵入率試験、ＥＴ試験、血漿系性能試験を行った。その結果を表１に示す。
［比較例１］
実施例９と同じ製膜原液を用い、３５％ジメチルアセトアミド水溶液を中空剤とし、スリット幅５０μｍの環状口金より吐出して紡速５０ｍ／分で６０ｃｍの空走部を走行させた後、紡口下部に設置した水を入れた凝固浴中を通過させ巻き取った。乾燥時の中空糸膜厚を４５μｍに合わせるように原液吐出量を調整したので、原液吐出線速は５０．１ｍ／分となり、ドラフト率は１．０であった。このようにして巻き取った中空糸束は、その後実施例１と同じ処理を行った後、血液処理用器（有効膜面積１．５ｍ２）を得た。
得られた血液浄化器について高分子物透過試験、高分子物侵入率試験、ＥＴ試験、血漿系性能試験を行った。その結果を表１に示す。
0003934340.tif 000007
［産業上の利用の可能性］
本発明により、低分子タンパク質の除去性能が高くかつアルブミンの漏れが少ない血液浄化器であって、透析液側からのエンドトキシンが実質的に侵入しない血液浄化器が提供される。本発明の血液浄化器は、腎機能が低下または完全に喪失した患者の治療に有用である。