(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）（式中、Ｒ１は水素原子、飽和炭化水素基、不飽和炭化水素基、脂環式炭化水素基または芳香族炭化水素基であり、それらは置換されていてもよく、Ｒ２は飽和炭化水素基、不飽和炭化水素基、脂環式炭化水素基または芳香族炭化水素基であり、それらは置換されていてもよく、またｎは１〜３の整数である。）で表される不飽和ラクトンを、芳香族炭化水素溶媒、直鎖炭化水素溶媒、テトラハイドロフランから選ばれる１種以上の有機溶媒中、不活性雰囲気下、−２０〜−７８℃にて金属水素化物還元剤を用いて還元して一般式（２）（式中、Ｒ１，Ｒ２及びｎは、上と同じ）のケトアルデヒドとすることを特徴とするケトアルデヒドの製造方法。
【化１】
0003867213.tif 000014
【請求項２】
前記金属水素化物還元剤が、ジイソブチルアルミニウムハイドライドであることを特徴とする請求項１記載のケトアルデヒドの製造方法。
【請求項３】
前記有機溶媒が、トルエン、テトラハイドロフラン、ｎ−ヘキサンから選ばれる１種以上であることを特徴とする請求項１又は２記載のケトアルデヒドの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬産業、香料産業等において重要な中間体となるケトアルデヒドの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
シクロペンテノン誘導体及びシクロヘプテノン誘導体は医薬産業、香料産業等において有用な中間体である。例えば式（３）で表されるジャスモン酸メチルはシス−ジャスモン、ジャスミンラクトン等と共にジャスミンの花の重要な香気成分の一つとして知られている。現在、このジャスモン酸メチルは下記の反応系統図に示すようにシクロペンテノン誘導体を中間体として製造されている。
【０００３】
【化２】
0003867213.tif 000002
【０００４】
【化３】
0003867213.tif 000003
【０００５】
また、医薬の分野におけるプロスタグランジンの合成に際してもシクロペンテノン誘導体を中間体とする多くのルートが検討されている。従って、下記の反応系統図に示すようにシクロペンテノン誘導体、シクロヘプテノン誘導体の製造中間体となるケトアルデヒドの合成方法も医薬産業、香料産業等の分野に於いて重要である。
【０００６】
【化４】
0003867213.tif 000004
【０００７】
４−ケトアルデヒドの一般的な合成方法としては、アルデヒドのエナミンをα−ブロモケトンでアルキル化する方法、γ−オキソスルホンアセタールとカルボン酸エステルとを低温で反応させる方法等が知られている。しかしながら、通常のエナミン合成に利用されているアミンを使ってのエナミンのアルキル化による方法では、目的の４−ケトアルデヒドの収率は低いので、４−ケトアルデヒドを実用的な収率で得るためには、エナミンの合成に利用するアミンを嵩高いアルキル基のものとする必要がある等の問題点がある。また、γ−オキソスルホンアセタールとカルボン酸エステルとの反応では、反応後に脱スルホン工程及びアセタールの加水分解工程の二工程が必要であり、脱スルホン工程ではナトリウムアマルガムでの処理が必要となる等の問題点がある。また、５−ケトアルデヒドの一般的な合成方法としては、２−アルキル−２−リチオ−１，３−ジチアンにβ−クロロプロピルアルデヒドのアセタール等を作用させる方法等がある。
【０００８】
しかしながら、上記の何れの方法もいくつかのシントンを最終目的物まで保護基で保護しておいて、合成後にその保護基を取り除いている。このように保護、脱保護を含むいくつかの工程を経ることは工業的製造に際して不利となる。また、ジイソブチルアルミニウムハイドライド等のような金属水素化物還元剤を用いてケト酸（ケト酸エステル）のカルボン酸（エステル）部分だけを選択的に還元することができればケトアルデヒドは容易に合成することができるが、現実には極めて困難である。また、ケト酸（ケト酸エステル）のケトン部分だけを選択的に保護することも困難である。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、このような従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、本発明の目的は、医薬産業、香料産業等において有用な中間体として用いられるケトアルデヒドを簡便な操作で高収率で製造する方法を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、式（１）（式中、Ｒ１は水素原子、飽和炭化水素基、不飽和炭化水素基、脂環式炭化水素基または芳香族炭化水素基であり、それらは置換されていてもよく、Ｒ２は飽和炭化水素基、不飽和炭化水素基、脂環式炭化水素基または芳香族炭化水素基であり、それらは置換されていてもよく、ｎは１，２または３の整数である。）で表される不飽和ラクトンがケト酸から容易に得られることを先に見いだし、先の国際精油会議において報告した。
【００１１】
【化５】
0003867213.tif 000005
【００１２】
その反応系統図は下記の通りである。
【化６】
0003867213.tif 000006
【００１３】
上記の式（１）で表される不飽和ラクトンはケト酸のケトン部分だけが選択的に保護された化合物と考えられ、従って、通常困難であったケト酸のカルボン酸部分の選択的還元反応に利用可能な原料となる。即ち、本発明は、上記の式（１）で表される不飽和ラクトンを、芳香族炭化水素溶媒、直鎖炭化水素溶媒から選ばれる１種以上の有機溶媒中、不活性雰囲気下、−２０〜−７８℃にて金属水素化物還元剤を用いて還元することを特徴とする式（２）（式中、Ｒ１，Ｒ２及びｎは上記の通りである）で表されるケトアルデヒドの製造方法である。
【００１４】
【化７】
0003867213.tif 000007
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明で用いる式（１）の不飽和ラクトンにおいて、Ｒ１は水素原子；直鎖状アルキル基、分岐状アルキル基等の飽和炭化水素基；アルケニル基、アルキニル基等の不飽和炭化水素基；シクロアルキル基等の脂環式炭化水素基；またはアリール基等の芳香族炭化水素基であり、それらは置換されていてもよい。また、Ｒ２は直鎖状アルキル基、分岐状アルキル基等の飽和炭化水素基；アルケニル基、アルキニル基等の不飽和炭化水素基；シクロアルキル基等の脂環式炭化水素基；またはアリール基等の芳香族炭化水素基であり、それらは置換されていてもよい。
【００１６】
本発明においては有機溶媒として本発明の製造方法に悪影響を及ぼさないベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素化合物、テトラハイドロフラン、またはｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の直鎖状飽和炭化水素化合物が使用でき、２種以上の混合であってもよい。好ましくはトルエン、テトラハイドロフラン、ｎ−ヘキサン、或いはそれらの２種以上の混合物である。本発明における金属水素化物還元剤は、有機合成反応において公知の種々の金属水素化物還元剤が用いられ、好ましくはジイソブチルアルミニウムハイドライドである。
【００１７】
本発明の製造方法は、式（１）の不飽和ラクトンの溶液を、不活性雰囲気下、−２０〜−７８℃に維持しながら、これに金属水素化物還元剤を有機溶媒に溶解した溶液を徐々に滴下し、反応を完了させる。その後、有機層を分離し、洗浄して目的の生成物を得る。
【００１８】
【実施例】
実施例１：
式（４）で表されるケト酸２９．４８ｇ（１６０ｍｍｏｌ）、酢酸イソプロペニル３２ｇ（３２０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸０．２８５ｇ（１．５ｍｍｏｌ）及びトルエン３５０ｍｌの混合溶液をフラスコに仕込み、還流下で約１時間攪拌した。この混合反応物を飽和食塩水６００ｍｌで洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液６００ｍｌで洗浄し、更に飽和食塩水６００ｍｌで二回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで有機層から溶媒を留去し、その残渣２７．４８ｇから減圧蒸留（８０〜９０℃／３ｍｍＨｇ）して、式（５）で表される（７ｚ）−３，７−デカジエン−４−オリドと（７ｚ）−４，７−デカジエン−４−オリドとの混合物２３．７ｇ（１４２．６ｍｍｏｌ）を透明油状物として得た。収率は８９％であった。
【００１９】
【化８】
0003867213.tif 000008
【００２０】
上記式（５）の（７ｚ）−３，７−デカジエン−４−オリドと（７ｚ）−４，７−デカジエン−４−オリドとの混合物３．３２ｇ（２０ｍｍｏｌ）を、ペンタン４０ｍｌに混合し、アルゴン雰囲気下で攪拌し、−３５〜−４５℃の温度範囲を保ちながら、ジイソブチルアルミニウムハイドライドのｎ−ヘキサン溶液（０．９３ｍｏｌ／Ｌ）を２０〜２５分かけて１４３ｍｌ（４０ｍｍｏｌ）滴下した。滴下終了後、同温度で２時間攪拌した。この反応混合物に２％シュウ酸二水和物約２００ｍｌを添加して酸性にし、室温で約３０分攪拌した。エーテル１００ｍｌで抽出し、次いでエーテル１００ｍｌと２％シュウ酸二水和物約１００ｍｌとの混合物で抽出し、この有機層を飽和食塩水２００ｍｌで二回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで有機層から溶媒を留去して黄色油状物残渣２．３６ｇを得た。その沸点は８７〜９６℃／２．５ｍｍＨｇであり、収率は７０％であり、式（６）で表されるシス−４−オキソ−７−デセナールであることが確認された。
【００２１】
【化９】
0003867213.tif 000009
【００２２】
実施例２：
式（７）で表されるケト酸８ｇ（４３ｍｍｏｌ）、酢酸イソプロペニル８．６ｇ（８６ｍｍｏｌ）、（±）−（１０）−カンファスルホン酸０．２ｇ（０．８６ｍｍｏｌ）及びペンタン５０ｍｌの混合溶液をフラスコに仕込み、還流下で８時間攪拌した。この反応物を飽和食塩水２００ｍｌで洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍｌで洗浄し、更に飽和食塩水２００ｍｌで二回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで有機層から溶媒を留去し、その残渣５．１ｇから減圧蒸留（ｂｕｌｂ−ｔｏ−ｂｕｌｂ）（９４〜９６℃／３ｍｍＨｇ）により式（８）で表される３−メチル−３−ノネン−４−オリドを２．８９ｇ得た。収率は４０％であった。
【００２３】
【化１０】
0003867213.tif 000010
【００２４】
上記式（８）の３−メチル−３−ノネン−４−オリド３ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）をペンタン４０ｍｌと混合した溶液に、アルゴン雰囲気下、−３０〜−３５℃の温度範囲を保ちながら攪拌し、ジイソブチルアルミニウムハイドライドのｎ−ヘキサン溶液（０．９３ｍｏｌ／Ｌ）を２０〜３５分かけて１４３ｍｌ（４０ｍｍｏｌ）滴下した。滴下終了後、同温度で２時間攪拌した。この反応混合物に５％塩酸溶液約５０ｍｌを添加して酸性にし、有機層と水層とに分液した。この有機層を飽和食塩水５０ｍｌで洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌで洗浄し、更に飽和食塩水５０ｍｌで二回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで有機層から溶媒を留去し、その残渣６．３ｇから減圧蒸留（ｂｕｌｂ−ｔｏ−ｂｕｌｂ）（１２０〜１３０℃／５〜９ｍｍＨｇ）により式（９）で表される３−メチル−４−オキソナールを１．７５ｇ得た。収率は５８％であった。
【００２５】
【化１１】
0003867213.tif 000011
【００２６】
実施例３：
式（１０）で表される５−ケトデカノイックアシド１５８．４ｇ（８５１ｍｍｏｌ）、無水酢酸１５８．４ｇ（１．５５ｍｏｌ）及び塩化アセチル０．１ｍｌを混合した溶液をフラスコに仕込み、反応温度１００℃で５時間攪拌した。この混合反応物から無水酢酸を留去し、その残渣１８４．６ｇから減圧蒸留（９４〜９７℃／４ｍｍＨｇ）により式（１１）で表される４−デセン−５−オリドを８５ｇ得た。収率は５９％であった。
【００２７】
【化１２】
0003867213.tif 000012
【００２８】
上記式（１１）の４−デセン−５−オリド６．７３ｇ（４０ｍｍｏｌ）をペンタン５０ｍｌに混合した溶液を、アルゴン雰囲気下、−３０〜−４０℃の温度範囲を保ちながら攪拌し、ジイソブチルアルミニウムハイドライドのｎ−ヘキサン溶液０．９３ｍｏｌ／Ｌ）を２０〜２５分かけて１４３ｍｌ（４０ｍｍｏｌ）滴下した。滴下終了後、同温度で２時間攪拌した。この反応混合物に希塩酸溶液を添加して酸性にし、有機層と水層とに分液した。この有機層を飽和食塩水１００ｍｌで二回洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌで洗浄し、更に飽和食塩水１００ｍｌで二回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで有機層から溶媒を留去し、その残渣６．５ｇから減圧蒸留（ｂｕｌｂ−ｔｏ−ｂｕｌｂ）（１４０〜１５０℃／６．５ｍｍＨｇ）により式（１２）で表される５−オキソデカナールを４．１ｇ得た。収率は６０％であった。
【００２９】
【化１３】
0003867213.tif 000013
【００３０】
【発明の効果】
本発明の製造方法においては、容易に入手できる不飽和ラクトンから医薬産業、香料産業等において有用な中間体である所望のケトアルデヒドを簡便な操作で高収率で製造することができる。