(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
5-トリチルオキシメチル-オキサゾリジノンの製造方法であって、
(a)  3,4-ジヒドロキシブチラミドの4-トリチルエーテルをアルカリまたはアルカリ土類次亜ハロゲン酸塩と、反応混合物中にアルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物と有機溶媒の存在下にて、水中で攪拌しながら反応させて5-トリチルオキシメチルオキサゾリジンを生成し、
(b)  5-トリチルオキシメチル-オキサゾリジノンを有機溶媒中で反応混合物から分離し、
(c)  有機溶媒を除去して、5-トリチルオキシメチル-オキサゾリジノンを生成する
ことを含んでなる、上記方法。
【請求項２】
アルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物が水酸化ナトリウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
有機溶媒を、段階(b)において層分離によって水から分離する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
有機溶媒を留去する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
段階(c)の後に、5-トリチルメチル-2-オキサゾリジノンを乾燥剤上でジクロロメタンに溶解することによって精製した後、ジクロロメタンを除去する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
段階(a)における3,4-ジヒドロキシブチラミドの4-トリチルエーテルを、アミン塩基の存在下にて過剰の塩化トリチルを3,4-ジヒドロキシブチラミドと有機溶媒中で反応させて4-トリチルエーテルを得て、これを水で洗浄して、これを除去し、次に、過剰の塩化トリチルを溶媒抽出によって除去することにより調製する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
5-トリチルオキシメチル-オキサゾリジノンが光学的に純粋である、請求項１−６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
有機溶媒がテトラヒドロフランである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
有機溶媒がジオキサンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
次亜ハロゲン酸塩が次亜塩素酸塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
次亜ハロゲン酸塩が次亜臭素酸塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
有機溶媒が水に不溶性のアルコールである、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願に対するクロス・リファレンス）
なし
【０００２】
（アメリカ合衆国の後援による研究または開発に関する声明）
なし
【０００３】
（発明の背景）
(1)  発明の分野
本発明は、3-ヒドロキシ-4-トリチルオキシブチラミドから5-トリチルオキシメチル-オキサゾリジノンへの一段階経路に関する。詳細には、本発明は、5-トリチルオキシメチル-オキサゾリジノンのキラル形態の調製に関する。
【０００４】
(2)  関連技術の説明
光学的に純粋なオキサゾリジノン類は、ホスゲン、エチルクロロホルメート、およびカルボニルイミダゾールのような試薬を用いる隣位アミノアルコールのカルボニル化によって得ることができる。光学的に純粋な5-トリチルオキシメチル-オキサゾリジノンの調製には、通常は相当する光学的に純粋な5-ヒドロキシメチル-オキサゾリジノンの調製に続いてトリチル化段階を行い、5-トリチルオキシメチルオキサゾリジノンを生成することが必要である。
【０００５】
オキサゾリジノン類は、特に抗菌薬（Diekema, D. J., et al., Drugs 59 7-16 (2000)）および行動障害（Brenner, R., et al., Clin. Therapeut. 22 4 411-419 (2000)）の分野での薬剤開発における極めて重要な種類の化合物として現れた。それらは、バンコマイシン耐性エンテロコッカス、メチシリン耐性Staphylococcus aureus、セファロスポリン耐性Streptococcus pneumoniae、およびペニシリン耐性を示す数種類の生物など耐性が大きいヒト病原体の幾つかに対して特に活性である（Diekema, D. J., et al., Drugs 59 7-16 (2000)）。リネゾリド
(4)は、抗生物質耐性細菌株、特にバンコマイシンに耐性の菌株による感染症の治療の承認を受ける目的で最近推薦された。
0003974035.tif 000002
【０００６】
光学活性な3,4-ジヒドロキシ酪酸類およびそれらのγ-ラクトン類は、キラリティーの重要な供給源である。それらは、澱粉、ラクトース、マルトデキストリン類、セルロースおよびアラビノースのような炭水化物から酸化分解によって商業的量で得ることができる（Hollingsworth, R.I. Biotechnology Annual Review 2 281-291 (1996); Hollingsworth, R.I., J. Org. Chem. 64 7633-7634 (1999)）。Hollingsworthの米国特許第5,292,939号、第5,808,107号、第5,319,110号、および第5,374,773号明細書も参照されたい。キラルなアミノプロパンジオール類は、光学活性な3,4-ジヒドロキシ酪酸アミドのイソプロピリデンアセタールのHofmann減成によって作製することができる（Wang, G., et al., J. Org. Chem. 64 1036-1038 (1999)）。
【０００７】
（発明の概要）
本発明は、5-トリチルオキシメチル-オキサゾリジノンの製造方法であって、(a)  3,4-ジヒドロキシブチラミドの4-トリチルエーテルをアルカリまたはアルカリ土類次亜ハロゲン酸塩と、反応混合物中にアルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物と有機溶媒の存在下にて、水中で攪拌しながら反応させて5-トリチルオキシメチルオキサゾリジンを生成し、
(b)  5-トリチルオキシメチル-オキサゾリジノンを有機溶媒中で反応混合物から分離し、
(c)  有機溶媒を除去して、5-トリチルオキシメチル-オキサゾリジノンを生成する
ことを含んでなる、上記方法に関する。
【０００８】
本発明は、この方法によって製造される新規な5-トリチルオキシメチル-オキサゾリジノン1にも関する。好ましくは、これらの化合物はキラルである。
【０００９】
（目的）
従って、本発明の目的は、アミドのトリチルエーテルから新規な5-トリチルオキシメチル-オキサゾリジノンを製造することができる一段階法を提供することである。更に、本発明の目的は、キラル生成物の調製の準備をすることである。更にまた、本発明の目的は、従来の技術と比較して比較的簡単且つ経済的であり且つ生成物を高収率および純度で生成する方法を提供することである。これらおよび他の目的は、以下の説明を参照することによって次第に明らかになるであろう。
【００１０】
（好ましい態様の説明）
本発明の方法に関与する反応は、下記の工程図１の通りである。
0003974035.tif 000003
（式中、Trはトリチル（トリフェニルメチル）基である。括弧で囲んだ化合物
(3)は、イソシアネート中間体と仮定されたものであり、不安定であり、出発物質である3-ヒドロキシ-4-トリチルオキシブチラミド2から5-トリチルオキシメチル-オキサゾリジノン(1)の環構造を形成する。好ましい生成物は、キラルな(S)-5-トリチルオキシメチル-オキサゾリジノンである。
【００１１】
工程図１において、アルカリ金属水酸化物は、水酸化リチウム、ナトリウムまたはカリウムであることができる。アルカリ土類金属水酸化物は、水酸化カルシウムまたは水酸化マグネシウムであることができる。好ましくは、アミドの4-トリチルエーテル1モルに対して2-6モルのOH-の過剰量がある。
【００１２】
次亜ハロゲン酸塩（OCl-またはOBr-）は、塩基について上記したアルカリ金属またはアルカリ土類金属次亜ハロゲン酸塩であることもできる。通常は、アルカリ土類金属はOH-およびOCl-またはOBr-のいずれについても同じものであるが、異なっていることもできる。
【００１３】
最も好ましくは、段階(a)の反応は、反応条件下で水と二相系を形成する有機溶媒を用いて行う。テトラヒドロフラン以外の他の溶媒は、ジオキサン、プロパノールおよびエーテルである。有機溶媒を用いると、恐らくは生成物1が形成されるに従って有機溶媒中に分離するので、収率が一層よい。反応は、約10°-80℃の温度および周囲圧で行う。反応は、55°-60℃で6-8時間で完結する。
【００１４】
生成物1は、蒸発または他の手段によって混和性有機溶媒を除去し、第二の有機溶媒から再結晶することによって精製される。ジクロロメタンが好ましいが、他の溶媒はクロロホルム、ヘキサン、アルコールまたはこれらの混合物である。
【００１５】
段階(a)における3,4-ジヒドロキシブチラミドの4-トリチルエーテルは、過剰量の塩化トリチル（好ましくは、アミド1に対して1.1-1.5のモル比）を反応させることによって調製される。Br、F、またはIのような他のハロゲン化物を用いることができるであろう。アミン塩基は好ましくはピリジンであるが、トリエチルアミンのような他のアミンを用いてHClまたは反応で生成した他の酸と反応させることもできる。有機溶媒は好ましくは水を排除したジメチルホルムアミドとテトラヒドロフランの混合物である。溶媒を好ましくは真空によって除去した後、エーテルをヘキサンで洗浄して、過剰の塩化トリチルを除去する。温度は、約5°-40℃であり、圧力は大気圧である。反応は、24-48時間で完結する。次に、このトリチルエーテルを用いて、オキサゾリジノンを形成する。
【００１６】
従って、本発明は、トリチルで保護した光学的に純粋な5-ヒドロキシメチル-オキサゾリジノン、例えば(S)-5-トリチルオキシメチル-オキサゾリジノン(1)を、出発材料としてキラルな3,4-ジヒドロキシブチラミドの4-O-トリチルエーテルを用いて光学活性な3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンから簡単な高収率工程で提供する。
【００１７】
水で加水分解されるイソシアネートはHoffman転位における中間体種であるので、原則的に隣位ヒドロキシル基が親核試薬として作用して、環化を行いオキサゾリジノン系を形成することができる。本発明では、ホスゲン、エチルクロロホルメートまたは何か同様な試薬を用いる別個のカルボニル化反応は行う必要がない。このことは、イソシアネート3を介する(S)-3,4-ジヒドロキシ酪酸アミドの4-トリチルエーテル(2)について工程図１に示されている。
【００１８】
全工程は、本質的に2段階のみを含むものであり、その一方だけがオキサゾリジノン1の形成を伴う。第一段階は、既知化合物であるジヒドロキシブチラミド2からのトリチルエーテルの調製である。このアミドは、3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンをアンモニア水で室温で処理することによって定量的収率で得られる。第二段階は、最終生成物を塩基加水分解から保護しながら、中間体イソシアネート(3)を水から保護して隣接ヒドロキシル基を関与させる条件下でのトリチルエーテル(2)の転位である。二相溶媒系、この場合にはテトラヒドロフラン/水を用いるHoffman転位により、保護されたヒドロキシメチルオキサゾリジン1を直接に>90%の単離収率および>99%の光学純度で得た。これは、澱粉、マルトース、ラクトースまたは同様な4位で連結した炭水化物供給源から本質的に4段階で重要な光学的に純粋な保護された5-（ヒドロキシメチル）-2-オキサゾリジノンの合成における極めて有意な節約である。トリチル基を選択的に除去して、ヒドロキシメチル官能基を広汎な種類の置換基に転換することができる。環窒素を、水素を置換することによってアルキル化またはアセチル化することもできる。これらの2つの特徴により、広汎な一連の可能な薬剤候補化合物を容易に得ることができる。
【００１９】
例
下記のものは、保護された5-トリチルオキシメチル-オキサゾリジノンの調製における段階である。
【００２０】
3-ヒドロキシ-4-トリチルオキシブチラミド
(2)の調製
(S)-3,4-ジヒドロキシ-ブチラミド11.9g(0.10モル)をテトラヒドロフラン50mlおよびジメチルホルムアミド50mlおよびピリジン10mlに溶解し、続いて塩化トリチル30.6g(0.11モル)をフラスコに加えた。塩化カルシウムを詰めた乾燥管を用いて、水分を排除した。反応混合物を、室温で36時間攪拌した。その後、反応混合物を濾過して、固形物を除去した。液体を減圧濃縮して、ほとんどの溶媒を除去した。溶液を氷水に投入し、30分間攪拌し、水層をトリチルで保護したアミドから除去した。半結晶性液体として得られた生成物を真空乾燥した。過剰の塩化トリチルを、ヘキサンで粉砕することによって洗浄して除去した。収率は、33.0g (91%)であった。物理データ: 融点 59.0-60.0℃（溶媒ジクロロメタン:ヘキサン:アセトン=6:3:0.5から）。[α]25D=-53.5°（c=0.5, メタノール）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δppm, 7.50-7.20 (m, 15H), 6.17 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.17 (d, 2H, J=5.7Hz), 2.41 (m, 2H)。13C NMR (75MHz, CDCl3) δppm, 174.8, 143.5, 128.3, 127.5, 126.7, 86.3, 67.4, 39.2。FTIR cm-1 3345, 1667, 1600, 1490, 1448, 1218, 1074, 763, 703。
【００２１】
(S)-5-トリチルオキシメチル-2-オキサゾリジノン(1)の調製
3-ヒドロキシ-4-トリチルオキシブチラミド 3 3.61g (0.01モル)をTHF 30mlに溶解した。13%次亜塩素酸ナトリウム溶液15mlを溶液に加え、混合物を激しく攪拌した後、水酸化ナトリウム1.6gを水10mlに溶解したものを加えた。反応混合物を55-60℃で8時間攪拌したところ、TLCおよび1H NMR分光法によって示されるように、転位は完結した。THF層を、水層から分離した。水層を、THFで3回抽出した。合わせた有機層を濃縮して、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタンに吸収させ、溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥した。これを濃縮して再度溶媒を留去し、オキサゾリジノンを白色結晶生成物として得た（3.4g, 収率95%）。この粗生成物は、通常は更に精製の必要はなかった。融点（溶媒:クロロホルム:ヘキサン:アセトン=6:3:1）, 206.0-207.0℃。[α]25D=+ 35.5°（c=1.0, メタノール）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δppm, 7.50-7.20 (m, 15H), 5.88 (s, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.40 (dd, 1H, J=10.2, 4.5Hz), 3.23 (dd, 1H, J=10.2, 4.5Hz)。13C NMR (75MHz, CDCl3) δppm 159.8, 143.4, 128.6, 127.9, 127.2, 86.8, 75.4, 64.2, 42.6。IR cm-1 3272, 1753, 1489, 1448, 1085, 748.5 705.5。MS (FAB) 低分解能, MH+ 360.19。HRMS: MH+ C23H22NO3, 360.1590, 理論分子質量 360.1600。この生成物の光学的純度は、HBr/酢酸で脱保護した後、(S)-(-)-α-メトキシ-α-（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（Mosher酸）誘導体のGC分析によって測定したところ、>99.9% e.e.であった。
【００２２】
当業者であれば、通常のやり方（例えば、水素化分解またはHBr処理）で5-トリチルオキシメチル-オキサゾリジノンを脱保護し、これを重要な5-アセタミドメチルオキサゾリジノン類の調製に用いることができる(様々な特許明細書、例えばPearlman et alの米国特許第5,837,870号明細書に記載)。ヒドロキシル基を、既知の方法のいずれかによって窒素を含む官能基に転換することができる。これらの方法としては、メシル化またはトシル化の後の、工程図２に示されるようなアンモニア、アジド、ベンジルアミン、および他の窒素親核化合物での置換が挙げられる。
0003974035.tif 000004
【００２３】
上記説明は本発明の単なる例示であり、本発明は特許請求の範囲のみによって制限されるものと解釈される。