(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
不活性ガス雰囲気下で、ＲＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンを、光学活性１０−カンファースルホン酸を分割剤として用いて光学分割することを特徴とする光学活性Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はＲＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンから光学分割法により光学活性Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンを製造する方法に関する。光学活性Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンは、主に農薬や医薬のような生理活性物質の構成要素として、それらの有用な合成原料に用いられる。
【０００２】
【従来の技術】
従来、光学活性Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンを製造する方法としては、（１）Ｎ−ベンジル−３−ピロリンの不斉ヒドロホウ素化による３位への水酸基の立体選択的導入、続くメシル化と求核置換反応によりアジド基を導入し、これを還元する方法〔Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１，１５８６（１９８８）〕、（２）Ｌ−アスパラギン酸のアミノ基の保護とカルボキシル基の還元による水酸基への変換、続く水酸基の保護と環化、最後に脱保護して目的物を得る方法（米国特許第５，１７７，２１７号及び特表平７−５０６１１０号）（３）Ｄ−及びＬ−酒石酸、Ｌ−（＋）−マンデル酸、又はＬ−（−）−ピログルタミン酸などの光学活性なカルボン酸を分割剤として用いて光学分割する方法（特開平２−２１８６６４号）などが知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
光学活性な化合物を用いて製造した農薬や医薬の生理活性はラセミ体を用いて製造したものと比較して、一般的に良好であることが多いのは既に実証されている。しかしながら、上記の（１）及び（２）の光学活性Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンの不斉合成は多段階であり、ト−タルの収率と手間を考えれば必ずしも良い方法とは言えない。また、上記（３）の光学分割法は、光学活性なカルボン酸を分割剤として使用する方法であり、ＲＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンを光学分割する際に光学活性なスルホン酸を分割剤として使用する例はこれまでに知られていない。更に、ＲＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンの光学分割を不活性ガス雰囲気下で行うことにより、ジアステレオマー塩の晶析収率が格段に向上することは、これまでに全く知られていなかった。
【０００４】
本発明の目的は、室温にて、化学純度及び光学純度の何れも良好な光学活性Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンをＲＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンの光学分割により良好な化学収率で製造する方法、並びにそれに使用した分割剤の簡便な回収方法を提供することにある。
【０００５】
【問題を解決するための手段】
本発明者らは、ＲＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンの光学分割について鋭意検討した結果、光学活性１０−カンファースルホン酸を分割剤として用いることにより化学純度及び光学純度の何れも良好な光学活性Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンが良好な化学収率で得られること、及び光学活性１０−カンファースルホン酸を用いる当該光学分割を不活性ガス雰囲気下で行うと、光学活性Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンと光学活性１０−カンファースルホン酸との塩の晶析収率が向上する結果、より良好な化学収率で光学活性Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンが得られること、更に晶析する光学活性Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンと光学活性１０−カンファースルホン酸との塩の着色を抑制できることを見出し本発明を完成するに至った。
【０００６】
また、上記光学分割に使用した分割剤の光学活性１０−カンファースルホン酸を回収する方法についても鋭意検討した。その結果、光学分割の際に得られた光学活性Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンと光学活性１０−カンファースルホン酸との塩を水中でアルカリ処理して水層と有機層を分液し、水層を有機溶媒による抽出に付して得られた水層に、鉱酸を添加して、そのまま或は濃縮し、次いでアルコールを加えて混合すれば、光学活性１０−カンファースルホン酸のみをしかも定量的にアルコールに溶解せしめることができるため、得られたアルコール溶液から容易に光学活性１０−カンファースルホン酸を定量的に回収できることを見出し本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち本発明は、ＲＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンを光学活性１０−カンファースルホン酸を分割剤として用いて光学分割することを特徴とする光学活性Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンの製造方法及び当該光学分割を不活性ガス雰囲気下で行うことを特徴とする光学活性Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンの製造方法、並びにＲＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンと光学活性１０−カンファースルホン酸とから光学活性Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンと光学活性１０−カンファースルホン酸との塩を形成し、当該塩から光学活性１０−カンファースルホン酸を回収するに当たり、当該塩を水中でアルカリ処理して水層と有機層を分液し、水層を有機溶媒による抽出に付して得られた水層に、鉱酸を添加し、そのまま或は濃縮した後にアルコールを加えて混合して得られるアルコール溶液から光学活性１０−カンファースルホン酸を回収することを特徴とする光学活性１０−カンファースルホン酸の回収方法に関するものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明で用いる分割剤は、光学活性１０−カンファースルホン酸であり、Ｒ−体及びＳ−体のいずれも用いることができる。また、これらの分割剤は安定な化合物であり、回収の際に分解やラセミ化が起こることはほとんどない。
【０００９】
本発明に於いて、原料として用いられるＲＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンは、例えばＮ−ベンジル−３−ピロリドンの還元アミノ化により高収率で得ることができる。もちろん、これ以外の方法で製造したものであっても何ら問題はない。
【００１０】
また、この原料は、Ｒ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンとＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンとを等量含むラセミ型混合物（すなわち、ラセミ体、及びラセミ体以外に他の化合物も含有する混合物）だけではなく、いずれか一方の光学異性体を等量以上に含む混合物をも包含する。
【００１１】
本発明のＲＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンの光学分割による光学活性Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンの製造は、通常、以下の手順と条件で行う。
【００１２】
まず、ＲＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジン１モルと０．５〜１．５モル、好ましくは０．７５〜１．２５モルの光学活性１０−カンファースルホン酸を溶媒中にて０〜１００℃で混合して反応させ、光学活性Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンと光学活性１０−カンファースルホン酸との塩（すなわち、２種類のジアステレオマー塩）を形成させる。
【００１３】
上記ジアステレオマー塩の形成反応において使用する溶媒は、これらの化合物を化学的に変質せしめることなく、且つ、形成された２種類のジアステレオマー塩の一方の塩を析出せしめるものであればよい。好ましい溶媒は、酢酸エチルや酢酸ブチル等の酢酸エステルであり、酢酸エステルを用いれば、得られる２種類のジアステレオマー塩を含む溶液を冷却及び／又は放置するだけで難溶性のジアステレオマー塩が析出する。また、酢酸エステルは特に、難溶性ジアステレオマー塩の再結晶溶媒として好適である。
【００１４】
溶媒の使用量は通常、２種類のジアステレオマー塩の合計の濃度が１０〜５０重量％、好ましくは１５〜３０重量％になる量である。
【００１５】
ＲＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンと光学活性１０−カンファースルホン酸との溶媒中での反応は、予め光学活性１０−カンファースルホン酸を溶解した溶媒中に、ＲＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンを一挙に加えて行ってもよく、また滴下などの方法でＲＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンを順次加えて行ってもよい。
【００１６】
次に、かくして形成された２種類のジアステレオマー塩を含む溶液に難溶性のジアステレオマー塩の種結晶を添加した後、必要であれば、ジアステレオマー塩の溶解性が低い溶媒を混合し、攪拌及び／又は放置する。すると、難溶性のジアステレオマー塩が溶液から晶析してくる。難溶性のジアステレオマー塩を溶液から析出させる際の温度は目的に応じて適宜決められるが、通常は０〜１００℃の範囲で十分である。
【００１７】
ジアステレオマー塩の溶解性が低い溶媒としては、例えば、メチルイソブチルケトン、メチルｔ−ブチルケトン等の脂肪族ケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素又はシクロヘキサン等の脂環式炭化水素などが挙げられる。
【００１８】
難溶性のジアステレオマー塩を晶析させるとき、溶液中の２種類のジアステレオマー塩の濃度が低いほど析出する塩の光学純度は高くなるが、通常溶液中の２種類のジアステレオマー塩の合計の濃度が１０〜２０重量％、好ましくは１２〜１５重量％となるように調製する。上記範囲よりも低い濃度であるとジアステレオマー塩の析出量が少なくなり好ましくない。濃度の調製は、ジアステレオマー塩の形成反応に用いた溶媒を添加するか、ジアステレオマー塩の溶解性が低い溶媒を混合するかして行えばよい。
【００１９】
また、本発明の光学活性１０−カンファースルホン酸を分割剤として用いるＲＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンの光学分割を不活性ガス雰囲気下で行うと、難溶性のジアステレオマー塩の晶析収率が向上し、また晶析するジアステレオマー塩の着色を抑制することができるので更に好ましい。
【００２０】
不活性ガス雰囲気下で光学分割を行う方法としては、例えば、光学活性１０−カンファースルホン酸を溶媒に懸濁又は溶解した混合物中に不活性ガスを導入して、該混合物中に含まれる酸素を不活性ガスに置換し、引き続き不活性ガス気流下にて上記と同様にしてジアステレオマー塩の形成及び難溶性ジアステレオマー塩の晶析を行えばよい。
【００２１】
不活性ガスとしては、窒素、ヘリウム、アルゴン等を挙げることができ、好ましくは窒素である。
【００２２】
晶析した難溶性のジアステレオマー塩の結晶は、濾過や遠心分離などの通常の固液分離法によって容易に分離することができる。
【００２３】
一方、難溶性のジアステレオマー塩を分離した残りの母液を冷却及び／又は濃縮して、易溶性のジアステレオマー塩を分離することもできる。
【００２４】
得られた各ジアステレオマー塩は、適当な方法でＲ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジン又はＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンと光学活性１０−カンファースルホン酸とに分解する。
【００２５】
ジアステレオマー塩の分解方法は、例えば、水性溶媒中、アルカリ（好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物）で処理する方法が適用できる。このアルカリによる処理方法の一実施態様としては、ジアステレオマー塩を水中に溶解又は分散させた中に光学活性１０−カンファースルホン酸１当量に対して１〜２当量の水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを含有する水溶液を添加して１０〜４０℃で攪拌する方法が挙げられる。水の使用量は水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの濃度が５〜２０重量％になる量である。
【００２６】
このようにしてジアステレオマー塩をアルカリ処理すると、光学活性１０−カンファースルホン酸のナトリウム塩又はカリウム塩及びＲ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジン又はＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンとを含有する水層と、Ｒ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジン又はＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンを含有する有機層との２層に分離する。
【００２７】
アルカリ処理して分離した水層と有機層とをそれぞれ分液し、水層はそれに含まれるＲ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジン又はＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンを回収するために有機溶媒（例えば、トルエン或はキシレン等の芳香族炭化水素又は炭素数５〜１２の鎖状、分枝状或は環状のアルカン等の炭化水素など）による抽出に付される。そして得られた抽出層（すなわち、有機層）を上記ジアステレオマー塩をアルカリ処理した後に分液して得た有機層と一緒にして冷却及び／又は濃縮すれば、Ｒ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジン又はＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンの結晶を単離することができる。
【００２８】
有機溶媒で抽出してＲ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジン又はＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンを回収した後の水層には、光学活性１０−カンファースルホン酸のナトリウム塩又はカリウム塩が含まれており、当該水層からは次のようにして光学活性１０−カンファースルホン酸を回収することができる。
【００２９】
例えば、まず光学活性１０−カンファースルホン酸のナトリウム塩又はカリウム塩を含有する水層に塩酸や硫酸などの鉱酸を添加して光学活性１０−カンファースルホン酸を遊離させる。鉱酸の使用量は、ジアステレオマー塩のアルカリ処理において使用したアルカリ１当量に対して１当量であればよい。そして鉱酸を添加した後にそのまま或は濃縮してアルコールを加えて混合すると、アルコールに光学活性１０−カンファースルホン酸のみを選択的にしかも定量的に溶解することができる。
【００３０】
鉱酸を添加した後にそのままアルコールを加えて混合するときには、アルコールとしてｎ−ブチルアルコール等の炭素数４以上のアルコールを使用する。そうすると光学活性１０−カンファースルホン酸が溶解したアルコール層と水層とに分離するので、両者を分液して、得られたアルコール溶液（アルコール層）を濃縮すれば、光学活性１０−カンファースルホン酸を回収することができる。
【００３１】
鉱酸を添加した後に濃縮してアルコールを加えて混合するときには、アルコールとして上記炭素数４以上のアルコール以外に、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールを使用することもできる。濃縮して得られた残渣にアルコールを加えて光学活性１０−カンファースルホン酸を溶解せしめ、アルコールに不溶の鉱酸のナトリウム塩又はカリウム塩を濾別し、得られたアルコール溶液（濾液）を濃縮すれば、光学活性１０−カンファースルホン酸を回収することができる。
【００３２】
また上記難溶性のジアステレオマー塩を濾別して得られた易溶性のジアステレオマー塩等を含有する濾液についても上記一連の同様の操作を行うことにより、光学活性１０−カンファースルホン酸を回収できる。
【００３３】
本発明で分割剤として用いる光学活性１０−カンファースルホン酸は、ジアステレオマー塩から高収率で回収することができ、しかも回収の過程で分解やラセミ化が起こることはほとんどない。つまり、分割剤は光学活性が保持されているので、再使用して光学分割を行うことができる。
【００３４】
【実施例】
以下、実施例により本発明を具体的に説明する。
なお、実施例中Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンの光学純度（％ｅｅ）は、光学異性体分離用カラムを用いて液体クロマトグラフィーにより分析を行った。また、化学純度はガスクロマトグラフィーにより分析を行った。
【００３５】
＜液体クロマトグラフィー分析条件＞
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＷＨ
溶離液：０．５ｍＭ−ＣｕＳＯ4水溶液／メタノール＝７０／３０（容積比）
温度：３５℃
検出波長：２５４ｎｍ
保持時間：Ｓ体＝３０．８分、Ｒ体＝３６．１分
【００３６】
＜ガスクロマトグラフィー分析条件＞
カラム：ＣＢＰ−１（ｎａｒｒｏｗ  ｂｏｒｅ、２５ｍ）
カラム温度：１００→３００℃（昇温速度：１０℃／ｍｉｎ）
キャリアーガス：ヘリウム
保持時間：１２．３分
【００３７】
実施例１
Ｓ−（＋）−１０−カンファースルホン酸９．３ｇ（０．０４モル）を酢酸ｎ−ブチル３８ｇに懸濁した。この懸濁液にＲＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジン７．１ｇ（０．０４モル）を滴下すると均一な溶液となった。室温で、得られた溶液に種結晶と酢酸ｎ−ブチル１２０ｇを添加して、５時間攪拌した後、更に４０時間静置して結晶を析出させた。析出した結晶を濾別し、白色結晶１．８５ｇを得た（化学収率１１．３％）。
【００３８】
得られた白色結晶に１Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液５．４ｍｌを加えて攪拌すると結晶が溶解し、溶液は２層に分離した。上層の有機層を分離した後、水層を１回につき１５ｇのトルエンを用いて３回抽出に付し、上記分離した有機層と得られた抽出トルエン層とを一緒にして濃縮し、Ｓ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジン０．８ｇを得た（化学収率１１．３％、化学純度９９．６％、光学純度８３．７％ｅｅ）。
【００３９】
上記トルエン抽出後の水層に１Ｎ−塩酸水溶液５．４ｍｌを加えて中和した後、１回につき１５ｇのｎ−ブチルアルコールを用いて２回抽出した。得られたｎ−ブチルアルコール層からｎ−ブチルアルコールを留去して濃縮した後、残渣を真空乾燥してＳ−（＋）−１０−カンファースルホン酸１．０ｇを回収した（回収率９５．２％）。
【００４０】
実施例２
Ｓ−（＋）−１０−カンファースルホン酸９．３ｇ（０．０４モル）を酢酸ｎ−ブチル６５．２ｇに懸濁した。この懸濁液にＲＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジン７．１ｇ（０．０４モル）を滴下すると均一な溶液となった。室温で、得られた溶液に種結晶とｎ−ヘキサン３５．２ｇを添加して、５時間攪拌した後、更に４０時間静置して結晶を析出させた。析出した結晶を濾別し、白色結晶２．７２ｇを得た（化学収率１６．６％）。
【００４１】
得られた白色結晶に１Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液８．０ｍｌを加えて攪拌すると結晶が溶解し、溶液は２層に分離した。上層の有機層を分離した後、水層を１回につき２０ｇのトルエンを用いて３回抽出に付し、上記分離した有機層と得られた抽出トルエン層とを一緒にして濃縮し、Ｓ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジン１．１７ｇを得た（化学収率１６．６％、化学純度９９．６％、光学純度７８．１％ｅｅ）。
【００４２】
実施例３
Ｓ−（＋）−１０−カンファースルホン酸９．３ｇ（０．０４モル）を酢酸ｎ−ブチル６５．２ｇに懸濁した後、懸濁液中に窒素を吹き込んで窒素置換した。次に窒素気流下、懸濁液中にＲＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジン７．１ｇ（０．０４モル）を滴下すると均一な溶液となった。室温で、得られた溶液に種結晶とｎ−ヘキサン３５．２ｇを添加して、５時間攪拌した後、更に４０時間静置して結晶を析出させた。析出した結晶を濾別し、白色結晶５．４４ｇを得た（化学収率３３．３％）。
【００４３】
得られた白色結晶から秤量して０．４２ｇを取り、１Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液１．２ｍｌを加えて攪拌すると結晶が溶解し、溶液は２層に分離した。上層の有機層を分離した後、水層を１回につき３ｇのトルエンを用いて３回抽出に付し、上記分離した有機層と得られた抽出トルエン層とを一緒にして濃縮し、Ｓ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジン０．１８ｇを得た（化学収率２．５％、化学純度９９．６％、光学純度８２．７％ｅｅ）。
【００４４】
また上記白色結晶５．４４ｇの４．９２ｇを酢酸エチル９３．５ｇに懸濁し、加熱溶解させた後、室温にし１回目の再結晶を行い、白色結晶２．７７ｇを得た（回収率５６．３％）。得られた結晶を酢酸エチル８０．４ｇに再度懸濁し、加熱溶解させた後、室温にし２回目の再結晶を行い、白色結晶２．２２ｇを得た（回収率８０．０％）。
【００４５】
再結晶して得た白色結晶に１Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液６．５ｍｌを加えて攪拌すると結晶が溶解し、溶液は２層に分離した。上層の有機層を分離した後、水層を１回につき１６ｇのトルエンを用いて３回抽出に付し、上記分離した有機層と抽出トルエン層を一緒にして濃縮し、Ｓ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジン０．９６ｇを得た（化学収率１３．５％、化学純度９９．３％、光学純度９９％ｅｅ）。
【００４６】
実施例４
再結晶溶媒として酢酸ｎ−ブチルを使用し、且つ再結晶時の濃度を２％とした以外は実施例３と同様に行い、Ｓ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジン０．７８ｇを得た（化学収率１１．１％、化学純度９９．２％、光学純度９９％ｅｅ）。