(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
カロチノイドビードレットを含有する固体カロチノイド粉末を製造する方法であって、
ａ）（ｉ）固体カロチノイド粉末中のカロチノイド結晶の含有量が１０〜２５重量％となる量のカロチノイド結晶、（ｉｉ）固体カロチノイド粉末中の界面活性剤の含有量が０．１〜６重量％となる量の界面活性剤、及び（ｉｉｉ）固体カロチノイド粉末中の保護コロイドの含有量が５〜７５重量％となる量の保護コロイド、を含有する水性懸濁液を熱交換器で加熱して、カロチノイド結晶を融解する工程であって、
熱交換器におけるカロチノイド結晶の滞留時間が６０秒未満である工程と、
ｂ）融解したカロチノイド結晶を含有する水性懸濁液を９６．６〜２，７５９ｂａｒ（１，４００〜４，０００ｐｓｉ）の範囲の圧力でホモジナイズして、カロチノイド乳濁液を得る工程と、
ｃ）カロチノイド乳濁液を、噴霧することにより乾燥粉末に変換して、
マトリックス内のカロチノイド粒子の平均粒子サイズが０．１〜０．５μｍであるマトリックスを有するカロチノイドビードレットを形成する工程と、
を含む方法。
【請求項２】
前記カロチノイドが、β−カロチンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程ａ）において水性懸濁液を加熱する温度が、１８０〜２５０℃の範囲にある、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
工程ａ）において水性懸濁液を加熱する温度が、１８０〜２２５℃の範囲にある、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
工程ａ）において水性懸濁液を加熱する温度が、１８５〜１９５℃の範囲にある、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項６】
前記圧力が、９６．６〜１，０３４．５ｂａｒ（１，４００〜１５，０００ｐｓｉ）の範囲にある、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記圧力が、１３７．９〜６８９．７ｂａｒ（２，０００〜１０，０００ｐｓｉ）の範囲にある、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
カロチノイドビードレットを含有する固体カロチノイド粉末を製造する方法であって、
ａ）（ｉ）固体カロチノイド粉末中のカロチノイド結晶の含有量が１０〜２５重量％となる量のカロチノイド結晶、（ｉｉ）固体カロチノイド粉末中の界面活性剤の含有量が０．１〜６重量％となる量の界面活性剤、及び（ｉｉｉ）固体カロチノイド粉末中の保護コロイドの含有量が５〜７５重量％となる量の保護コロイド、を含有する水性懸濁液を、先ず、第一の熱交換器で加熱し、次いで、第二の熱交換器で更に加熱して、カロチノイド結晶を融解する工程であって、
第一の熱交換器におけるカロチノイド結晶の滞留時間が６０秒未満であり、第二の熱交換器におけるカロチノイド結晶の滞留時間が３秒未満である工程と、
ｂ）融解したカロチノイド結晶を含有する水性懸濁液を９６．６〜２，７５９ｂａｒ（１，４００〜４，０００ｐｓｉ）の範囲の圧力でホモジナイズして、カロチノイド乳濁液を得る工程と、
ｃ）カロチノイド乳濁液を、噴霧することにより乾燥粉末に変換して、
マトリックス内のカロチノイド粒子の平均粒子サイズが０．１〜０．５μｍであるマトリックスを有するカロチノイドビードレットを形成する工程と、
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、物質粉末の製造方法であって、前記の粉末における物質の粒子の平均サイズが０．１〜０．５μm である方法に関する。特に、本発明は、カロチノイド粒子１０〜２５重量％を含有する固体カロチノイド粉末を製造する方法であり、前記粉末中の前記のカロチノイド粒子の平均径が０．１〜０．５μm である方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
β−カロチンは、例えば、リコペン、ビキシン、ゼアキサンチン、クリプトキサンチン、ルテイン、カンタキサンチン、アスタキサンチン、β−アポ−８′−カロテナール、β−アポ−１２′−カロテナールのような他のカロチノイド類、同じく、この群のヒドロキシ−及びカルボキシ−含有化合物のエステル、例えば、低級アルキルエステル類、好ましくはメチルエステル及びエチルエステル、と同様に、食品用、また、食品添加物として着色剤、色素−展開剤として相当な重要性を得た。さらに最近では、β−カロチンはガンの予防薬剤として効果があることが示唆されている。
【０００３】
しかし、カロチノイド類は、水に不溶性の物質であり、高融点を持ち、また、熱及び酸化に敏感である。カロチノイド類のこれらの特性は、水溶性媒体の着色においては、その水不溶性ゆえに、均一又は充分に強力な着色効果を達成することが非常に困難であるため、特に不都合である。
【０００４】
β−カロチンの場合、これらの特性、特に水への不溶性は、このカロチノイドを含有する、例えば、錠剤、カプセルなどのような製薬学的な投与形態に非常に低いバイオアベイラビリティを生起させる。上記の特性は、さらには、結晶β−カロチンがほんのわずかしか吸収されず、また、ほんのわずかしか着色効果を与えないため、水溶性の食品の着色用に、食品添加物としての、又はビタミンＡ源として用いるためのβ−カロチンの直接的な用途に対する障害となっている。
【０００５】
水−分散性カロチノイド組成物を製造する各種の方法が、刊行物から既知であるが、これらはすべて特定の欠点と結びついている。例えば、ドイツ特許第１２１１９１１号には、カロチノイドを溶解し、得られた溶液を保護コロイドの水性溶液に乳化し、続いてこの乳濁液から溶媒を除去することにより、カロチノイド組成物を製造する方法が記載されている。このプロセスの欠点は、塩素化炭化水素が溶媒として好まれて使用され、それらの除去が環境的上の負担となって、該負担は商業的な観点からして非常に費用がかかるということである。さらに加えて、ヨーロッパ特許第６５１９３号には、塩素化されていない、揮発性の水混和性有機溶媒中にカロチノイドを、５０〜２００℃の温度で１０秒もかからずに溶解させ、コロイド溶液と混合して得られた溶液から、カロチノイドをコロイド分散の形態で沈殿させ、続いて溶媒を除去することにより、カロチノイド組成物を製造する方法が記載されている。ここでもまた、このように有機溶媒を除去しなければならず、工業的な規模ではさらにまた費用がかかる。
【０００６】
有機溶媒に使用に対する別法は、よく知られている。例えば、国際特許出願第９１／０６２９２号には、水性媒体中でのカロチノイド結晶を破砕する方法が記載されている。しかし、得られた粉末の安定性は良好であるが、極微細乳化技術で得られた粒子と比較してカロチノイド粒子のサイズが粗いことに起因して、それらの水性溶液中での着色力、かくしてそれらのバイオアベイラビリティは小さい。他の方法、例えば米国特許第２８６１８９１号には、所望の粒子サイズとすることを可溶化油を用いて行うことが記載されている。可溶化油の使用は、例えば、各種の油の健康への影響に関しての配慮がある場合に制限され、そして高力価の粉末の製造が所望される場合に、該油が高温でカロチノイドを過飽和状態としていても、カロチノイドの溶解度が限られたものであることに起因して制限される。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
そこで、有機溶媒及び／又は可溶化油を使用せずに行え、その組成物が容易に水性媒体に分散し、さらには、特にβ−カロチンの場合には、活性物質の良好な安定性及び良好なバイオアベイラビリティを有する製薬学的投与形態の製造に適している高力価な粉末カロチノイド組成物を製造する方法が必要とされる。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
特に、本発明は、コロイド−分散したカロチノイド組成物を製造する新規な方法、及び、それにより製造した組成物そのものである。本発明によって製造した組成物は、用いるカロチノイドにより、製薬学的な投与形態の製造用のみでなく、食品の着色用及び食品添加物としても有用である。
【０００９】
本発明による方法によれば、上記の欠点を防ぐこと、そして従来達成できなかった特性を有するカロチノイド組成物を得ることが今や可能である。本発明者らは、２５％以内の力価を有し（力価は最終組成物におけるカロチノイドの組成重量％）、高い着色力を有する（すなわち、それに関連して高バイオアベイラビリティを有する）カロチノイド粉末が、現在の高温／高圧（ＨＴＨＰ）プロセスで、可溶化油又は有機溶媒を必要とせずに得ることができることを見出した。結果として得られる粉末は、錠剤適用において顕著な安定性（保存性）及びバイオアベイラビリティを有する。
【００１０】
本発明の好ましい方法は、カロチノイド、例えばβ−カロチン、カロチノイド及び保護コロイドの水性懸濁液内で、該懸濁液を１８０〜２５０℃、好ましくは１８０〜２２５℃、より好ましくは１８５〜１９５℃に加熱して融解し、次いで９６．６〜２，７５９bar （１，４００〜４，０００psi)、好ましくは９６．６〜１，０３４．５bar （１，４００〜１５，０００psi)、より好ましくは１３７．９〜６８９．７bar （２，０００〜１０，０００psi)の圧力で融解したカロチノイドを含有する該懸濁液をホモジナイズして、乳濁液を得、該乳濁液を乾燥してカロチノイド粉末を得る工程を含んでいる。
【００１１】
本発明は、顕著な錠剤安定性及びバイオアベイラビリティを有する高力価の（２５重量％まで）カロチノイド粉末（粉末粒子そのものはビードレット（beadlet)という）を、カロチノイド可溶化油又は有機溶媒を必要としないで（これらを使用することは妨げない）製造できる能力のある新規な高温／高圧（ＨＴＨＰ）プロセスを含む。該ビードレットは、その中にカロチノイドを分散させている、ゼラチンのような保護コロイドのマトリックスを含んでいてもよい。該マトリックスは、また、糖類のようなプラスティサイザーを包含することが好ましい。本発明によるプロセスは、米国マルベルン機器社製のマルベルンゼタサイザー（Malvern Zetasizer; Malvern Instruments Inc., Southborough, MA, U.S.A.)のような通常のレーザー光散乱機器により測定して、ビードレットマトリックス内のカロチノイド粒子の平均粒子サイズが０．１〜０．５μm の範囲内であるカロチノイドビードレットを提供する。
【００１２】
本発明の方法は、カロチノイド、界面活性剤及び保護コロイドを含有している水性の「供給」懸濁液内で、該懸濁液を１８０〜２５０℃、好ましくは１８０〜２２５℃、より好ましくは１８５〜１９５℃に加熱して、カロチノイドを融解し、次いで、９６．６〜２，７５９ｂａｒ（１，４００〜４，０００ｐｓｉ)、好ましくは９６．６〜１，０３４．５ｂａｒ（１，４００〜１５，０００ｐｓｉ)、より好ましくは１３７．９〜６８９．７ｂａｒ（２，０００〜１０，０００ｐｓｉ)の圧力で、融解したカロチノイドを含有する該懸濁液をホモジナイズして、カロチノイドの乳濁液を得、該乳濁液を乾燥して、最終組成物のカロチノイド粉末を得ることを含んでいる。
【００１３】
本発明によれば、カロチノイド乳濁液を水性の「添加マトリックス」を添加することによりホモジナイズ後、すぐに冷却することが好ましい。そのような添加マトリックスはプラスティサイザーを含有し、さらに保護コロイド、抗酸化剤、抗微生物保存剤などを最終組成物に含ませるために含有してもよい。添加マトリックス中のプラスティサイザーは、カラメル化反応及びマイラード生成物の形成のような高温での有害な影響を防止する働きも持つ。
【００１４】
本発明のプロセスで用いる化合物は、カロチノイド類である。カロチノイド類の例は、β−カロチン、リコペン、ビキシン、ゼアキサンチン、クリプトキサンチン、ルテイン、カンタキサンチン、アスタキサンチン、β−アポ−８’−カロテナール、β−アポ−１２’−カロテナール、２’−デヒドロプレクタニアキサンチン、と同様にこれらの化合物のヒドロキシ−及びカルボキシ−含有化合物のエステル、例えば低級アルキルエステル類、好ましくはメチルエステル及びエチルエステルである。本発明のプロセス中で用いるのに、特に好ましい化合物は、β−カロチンである。特許請求の範囲に記載の方法は、カロチノイド類、特にβ−カロチンを処理する方法を記載しているが、当業者は同様の物理的及び化学的特性を有する他の化合物に対して、プロセス条件において、通常の変更をするだけで、その記載プロセスを適用することができる。他の化合物の例は、薬剤、及び脂溶性ビタミン、特にビタミンＡとその誘導体、多価不飽和脂肪酸とその誘導体である。
【００１５】
本発明のプロセスの温度及び圧力条件下に操作可能などのような通常のホモジナイズ装置も、本発明のプロセスの実施に用いてもよい。そのような通常のホモジナイズ装置の例は、ラニー高圧ホモジナイザー（Rannie High Pressure Homogenizer, APV Corp., Wilmington, MA, U.S.A.)である。
【００１６】
本発明の実施に好ましいホモジナイズ装置は、米国特許第１５３３２５４号明細書、米国特許第４９０８１５４号明細書に記載されている。
【００１７】
特に好ましいホモジナイズ装置は、米国ミクロフルイディック社製（Microfluidics Corp., Newton, MA, U.S.A.)のミクロフルイダイザー（商標）という名称で販売されている米国特許第４５３３２５４号明細書の装置である。上記の特許に記載されているホモジナイズ装置中での水性懸濁液のリサイクルは、分散カロチノイドの液滴の大きさを減少させ、及び／また、より均一な大きさにするために行ってもよい。
【００１８】
水性供給懸濁液中のカロチノイド濃度は、使用するそれぞれのカロチノイド及び目的生成物の所望する用途に依存する。水性供給懸濁液中のカロチノイド濃度は、最終組成物の１０〜２５重量％の範囲の力価を与えるものであることが好ましい。
【００１９】
カロチノイド供給懸濁液は、界面活性剤も含有する。本発明によれば、ソルビタン誘導体、モノステアリン酸グリセロール、クエン酸エステル及びアスコルビン酸６−パルミテートなどのような当業者に既知のどのような界面活性剤でも使用してよい。界面活性剤の量は、典型的には、０．１〜６．０重量％、より好ましくは２〜４重量％（最終組成物基準で）である。好ましい界面活性剤は、アスコルビン酸パルミテート（抗酸化剤としても働く）であり、カロチノイド供給懸濁液がpH６．５〜７．５を有する場合に、特に好ましい。
【００２０】
カロチノイド又は２以上のカロチノイド類の混合物、及び界面活性剤に加えて、水性供給懸濁液は、最終組成物の５〜７５重量％の量で保護コロイドを含む。本発明によれば、アカシアガム、ゼラチン、ミルク、野菜タンパク、スターチ、スターチ誘導体などのような、当業者に既知であるどのような通常の保護コロイドを用いてもよい。保護コロイドは、魚類又はほ乳類源からの０〜３００ブルームを有するゼラチンが好ましい。
【００２１】
保護コロイドの全部を、供給懸濁液中に含有させる必要はない。その一部をホモジナイズ化工程に続いて、ホモジナイズ化工程の直後において水性の懸濁液の冷却用に添加するのが好ましい添加マトリックスの一部として加えてもよい。供給懸濁液中の保護コロイドの量を最終組成物中の保護コロイドの全量に対して約１０〜３０重量％、好ましくは約２０重量％で変化させてもよい。供給懸濁液と添加マトリックス間の保護コロイドの配分比率は、１：１〜１：９、より好ましくは１：２〜１：５が好ましい。
【００２２】
カロチノイド類が酸化反応を受けやすいため、カロチノイド懸濁液の調製を不活性ガス、例えば窒素下に行い、そして該懸濁液は通常の抗酸化剤も含有してもよい。β−カロチンに対して好ましい抗酸化剤は、すべて、β−カロチン含量１０〜２５重量％を有する最終組成物に基づいて、アスコルビン酸ナトリウム１〜８重量％、好ましくは２〜４重量％であり、アスコルビン酸パルミテート０．１〜６重量％、好ましくは２〜４重量％であり、ｄｌ−α−トコフェロール０．５〜４重量％、好ましくは１〜２重量％である。本発明のプロセスに有用な他のカロチノイド類及び他の化合物のための抗酸化剤は、当業者に既知である。例としては、没食子酸プロピル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＴ）及びブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＡ）である。該懸濁液は、ソルベート（sorbates) 、パラベン(parabens)、安息香酸などのような通常のどのような抗微生物保存剤を、通常用いる量で含有してもよい。
【００２３】
供給懸濁液中のカロチノイドを融解した後、該供給懸濁液をホモジナイズし、得られた乳濁液を、その乳濁液に残存保護コロイド（あるならば）及びプラスティサイザーを含有する添加マトリックスを添加することによりさらに処理し、それにより所望する最終組成物を乾燥することで得ることができる。当業者に既知である、糖類、糖アルコール類、グリセリンなどのような通常のどのようなプラスティサイザーを、本発明に用いてもよい。好ましいプラスティサイザーはスクロースである。ゼラチンが保護コロイドである場合、最終組成物におけるゼラチンのプラスティサイザーに対する比率は５：１〜１：５、好ましくは２：１〜１：２の範囲である。
【００２４】
完了したカロチノイド乳濁液を、当業者に既知であるスプレー式乾燥法、流動型スプレー式乾燥法、又は当該技術において既知の油懸濁若しくはスターチ捕収方法のようなビードレット技術を用いて、乾燥した、かつ安定な粉末の形態に変換する。乳濁液を乾燥粉末に変換する方法としては、米国特許第２７５６１７７号明細書に記載されているようなスターチ捕収式ビードレット技術が好ましい。
【００２５】
以下、本発明は、本発明で用いるのに好適な化合物β−カロチン（ＢＣ）について記載する。この記載は、本発明を例示するが、本発明の範囲を制限するものではない。
【００２６】
【発明の実施の形態】
本発明によれば、水性のＢＣ供給懸濁液を、圧力（少なくとも水の沸騰を阻止するのに充分な圧力）下に、ＢＣを約１〜６０秒、好ましくは１〜３０秒以内融解するのに充分な条件下に加熱し、その後、直ちにホモジナイズ装置でホモジナイズする。該ＢＣの水性懸濁液を、加圧し、それから加熱することが好ましい。ＢＣの懸濁液を処理する前に、及びＢＣ懸濁液の調製と同時に、その系を最初に必要な温度及び圧力に水で平衡化することが好ましい。ＢＣの結晶形成及びそれに続いて起こる装置の詰まりを防止するための予防的な手段として、希釈保護コロイド溶液のフラッシュを、ＢＣの懸濁液の前及び直後に操作単位に流してもよい。
【００２７】
分解を最小限に抑え、カロチノイドの異性化を制御して、目的とする生物学的な効果に最も好ましい異性体を得るため、カロチノイド懸濁液を高温に維持する時間（滞留時間）を制御することが必要である。これは、加熱表面のサイズ及び体積、懸濁液の通過量、所望の温度及び圧力、並びに用いる伝熱媒体の種類を考慮することにより、熱交換器の設計において容易に行える。ＢＣの融点以上の温度でかつ滞留時間が６０秒より少ないことが好ましく、その温度かつ滞留時間が３０秒より少ないことが好ましい。異性化を阻止するが、懸濁液をＢＣの融点に接近している温度まで上げる温度で滞留時間が３０秒未満であり、続いて直ちにＢＣの融点又は融点以上の温度で滞留時間が＜３秒とすることが最も好ましい。ホモジナイズ装置から出てくる新しく形成されたＢＣ乳濁液への高温の影響をさらに最小限に抑えるため、高温の乳濁液を急速に冷却するため２５〜７０℃の温度を有する添加マトリックス、すなわち保護コロイド及び／又はプラスティサイザーを添加し、その乳濁液をその後さらに乾燥粉末に処理するのに適切な温度まで熱交換器中で冷却することが望ましい。
【００２８】
加えて、あり得る高温の影響へのＢＣの露出時間を最小限に抑えるため、レーザー光散乱（Ｄ〔Ｖ、０．９〕）により測定して、９０％の粒子が３０μm 未満であるＢＣを使用するのが好都合である。好ましくは、レーザ光散乱（Ｄ〔Ｖ、０．９〕）により測定して、３μm 未満の粒子サイズを有するＢＣを使用することが望まれる。粒子のサイズが３μm 未満であるＢＣ結晶を入手できない場合は、大きいＢＣ結晶を破砕により小さいサイズにすることで、そのような粒子を得ることが好ましい。これは、ＢＣの水性懸濁液を、例えばボールミルに、所望のサイズの粒子を得るまで、必要ならば繰り返し通すことで容易に達成できる。
【００２９】
すべてのプロセスを連続式又はバッチ式のいずれかにより行うことができる。本発明によるプロセスは、例えば図１及び２に示す装置で行うことができる。
【００３０】
図１は、本発明の実施のための装置を示す。適切なサイズのステンレススチール製容器（１）で、保護コロイド、微生物保存剤及び抗酸化剤を含有してもよい界面活性剤水溶液中で、最初にカロチノイド結晶（９０％の粒子のサイズが３０μm未満のサイズを有している）を高速せん断混合により懸濁する。好ましくはカロチノイド供給懸濁液を、その後空気ポンプ（３）を経由して加圧し、処理し、初めに、操作単位の外郭側面へ高温の油を循環させて温度制御されているヘリカルコイル式の熱交換器（４）に通して、該結晶を短時間（＜６０秒）で融解し、その後ホモジナイズ化が瞬時に起こるインターアクション（５）に通して、極微細なカロチノイド乳濁液を得る。該乳濁液を、その後、第二の熱交換器（６）を通して、（６０〜８５℃）に冷却し、次いで適切な容器（７）に回収する。得られた乳濁液を、乾燥により所望の組成物及び力価を有する所望の配合を達成するために（あるならば）残留の保護コロイド、プラスティサイザー、並びにどのようなものでもよい抗酸化剤を含有する添加マトリックスを混合して、さらに処理する。これらに平行して、添加マトリックスを高速せん断ミキサー装備の適切なサイズの容器（８）で調製する。完了した乳濁液を、その後、通常のスターチ捕収式ボードレット技術（９）を用いて、乾燥した、かつ安定な最終カロチノイド粉末の形態に変換する。
【００３１】
図２は、本発明の実施のためのプロセススキームのさらなる実施態様を示す。アジテータ装備の適切なサイズの外装つきステンレススチール製の容器（１′）で、カロチノイドの水性供給懸濁液を不活性雰囲気下に調製する。該懸濁液は、界面活性剤、場合により保護コロイド、抗微生物保存剤及び抗酸化剤を含有する。該懸濁液を、ボールミル（２′）でカロチノイド粒子の９０％が３μm未満のサイズとなるまで破砕する。破砕した懸濁液を、その後、該懸濁液温度が、特定のカロチノイドの融点に近づいている第一の熱交換器（４′）に高圧ポンプ（３′）により計りいれ（meter)、その後、該カロチノイドを完全に融解する第二の熱交換器（５′）に計りいれる。これらの２つのヘリカルコイル型熱交換器の中の滞留時間は、それぞれ＜３０秒及び＜３秒である。熱交換器の温度は、操作単位の外郭側面の蒸気圧を調節することにより制御する。該溶液を、その後、カロチノイドの極微細乳濁液を生成する高圧ホモジナイズ装置（６′）に通す。これらに平行して、保護コロイド、プラスティサイザー、抗酸化剤及び抗微生物保存剤を含有してもよい水性の「添加マトリックス」をアジテータ装備の適切なサイズの外装つきステンレススチール製容器（７′）で調製し、その後、所望の配合組成物及び力価を達成できるような割合でポンプ（８′）で計りいれる。添加マトリックス流及びカロチノイド乳濁液流を、その後、熱交換器（１０）で冷却する前にホモジナイズ状態となる静止型ミキサー（９′）で合わせる。乳濁液圧を、その後、圧力制御バルブ（１１）に通して空気圧まで減少させ、完了した乳濁液を、その後、通常のスターチ捕収式ビードレット技術（１２）を用いて、乾燥した、かつ安定な最終カロチノイド粉末の形態に変換する。
【００３２】
【実施例】
実施例１
β−カロチン粉末の調製
Ａ  β−カロチン供給乳濁液の調製
最初に水、その後、下記の成分を適切なサイズのステンレススチール容器に加え、混合し、その後、該容器を水浴（約７０〜８０℃）に１〜２時間おいて、ゼラチンを水和させた。
【００３３】
【表１】
0003961070.tif 000002
【００３４】
アスコルビン酸パルミテート５０ｇを、均一に分布させるために、適切な高速せん断ミキサー（例えば、ジフォードウッド（Gifford-Wood) ）で混合しながら、少しづつゼラチン溶液に添加した。混合物を２０％w/w 水酸化ナトリウム溶液でpH７．２〜７．８に調整した。ｄｌ−α−トコフェロール５０g 及びβ−カロチン結晶５７５ｇを、高速せん断ミキサーで混合しながら、ゆっくりと混合物に添加した。マルベルン  マスタサイザＸ  粒子サイズアナライザ（Malvern Mastersizer X Particle Size Analyzer）で検定したβ−カロチン結晶の粒子サイズは、９０％が３０μm 未満であった。pHを制御し、（必要であれば）７．２〜７．８に再調整した。β−カロチン懸濁液を、水浴（７０〜８０℃）にさらに処理するまで保持し、さらに処理する前にホモジナイズ度を確実にするため再混合した。
【００３５】
Ｂ  β−カロチン乳濁液の調製
所望の圧力及び温度を得るため、系を蒸留水で平衡にした（図１）。プロセスを目標とする条件で操作するため、最初に油加熱操作単位中の循環流体の温度を調整した。ミクロフルイダイザー（Microfluidizer）Ｍ１１０ＥＴモデルをホモジナイズ装置として用いた。
【００３６】
【表２】
0003961070.tif 000003
【００３７】
平衡化した際に、β−カロチン懸濁液をポンプ導入口へ供給し、β−カロチン乳濁液を適切な容器に回収した。
【００３８】
Ｃ  添加マトリックスの調製及び乳濁液への添加
工程Ｂで製造したβ−カロチン乳濁液のごく一部２，０００ｇを、さらなる処理に用いた。工程Ａと同様の方法で、添加マトリックスを調製し、その後、β−カロチン乳濁液に添加し、混合し、その後、（必要ならば）pHを２０％水酸化ナトリウム溶液で６．８〜７．２に調整した。
【００３９】
【表３】
0003961070.tif 000004
【００４０】
Ｄ  粉末の調製
完了した乳濁液を、その後、冷スターチ床に噴霧することにより乾燥粉末に変換し、続けてふるい分けにより分離し、得られた粉末を流動式乾燥床で水分含有量５〜６％まで乾燥させた。
【００４１】
実施例２
Ａ
実施例１で製造した粉末は、ふるい分析（米国標準）で検定して、下記のメッシュプロフィルを有した。
【００４２】
【表４】
0003961070.tif 000005
【００４３】
Ｂ
この粉末の試料を、温蒸留水中での緩やかな撹拌で再分散させると、溶液に相当な着色がされた。この良好な着色力の指標は、Ｅ11値（吸収度の標準単位であり、実施例９にその手法を示した）で検定し、１，１４７であった。
【００４４】
実施例３
粉末の安定度の結果を、無添加、及び２種の異なる錠剤への適用例について表５に示した。
【００４５】
【表５】
0003961070.tif 000006
【００４６】
実施例４
異なる組成物のβ−カロチン粉末を、実施例１と同様の方法で表６に従って調製した。
【００４７】
【表６】
0003961070.tif 000007
【００４８】
実施例５
リコペン粉末を実施例１と同様の方法で調製した。組成物はゼラチンとスクロースの比率が１：１であり、油（ピーナッツ油）あり及びなしで配合した。
【００４９】
【表７】
0003961070.tif 000008
【００５０】
実施例６
連続運転時間２時間半〜３時間を得るため、より大きなバッチサイズを用いた以外は、実施例１と同様にして下記のカロチノイド粉末を調製した。これらの試運転についてのプロセスのスキームを図２に示した。
【００５１】
【表８】
0003961070.tif 000009
【００５２】
実施例７
【００５３】
【表９】
0003961070.tif 000010
【００５４】
錠剤の調製法
１）成分４〜１１を混合。番号０のプレートを持つハンマーミル、中程度の速さのハンマーにより破砕。再混合し、Ａ部分として置いた。
２）成分１、２及び３を混合。Ｂ部分として置いた。
３）成分１２〜１７を混合。ハンマーミルに刃を設けた。刃が中程度の速さのフィッツパトリックミル（Fitzpatrick mill）で番号０のプレートを通して破砕。再混合し、Ｃ部分として置いた。
４）部分Ａ、Ｂ及びＣと成分１８、２０、２１及び２２を１０分間混合。成分１９を添加し、混合。１０分間混合。
５）２３と２４を混合。３０メッシュのふるいを通し、２分間ステップ４の材料と混合。
６）０．７８×１．８８cm（５／１６″×３／４″）のカプセル型パンチを有するストークス単一パンチ装備錠剤圧縮機で３トンで圧縮。
上記の手法で錠剤を調製した。
【００５５】
実施例８
【００５６】
【表１０】
0003961070.tif 000011
【００５７】
錠剤の調製法
１）成分６、７、８、１０、１１及び１２を５分間混合した。成分９及び１５を添加。１０分間混合した。前向き刃が中程度の速さのフィッツパトリックミルで番号１Ａのプレートを通して破砕。
２）成分１、２、３、及び１３をプリミックスとしてブレンドの一部添加。１０分間混合。
３）成分４、５、１４、１６及び１７を添加。１０分間混合。
４）工程３からの混合物の一部を３０メッシュふるいでふるい、成分１８と混合。この組み合わせを工程３の混合物の残分と２分間混合。
５）深くえぐれたパンチ（０．９４cm（３／８″）直径）を５２錠／分の速さで用いてストークス単一パンチ装備錠剤圧縮機で２トンで圧縮した。
上記の手法で錠剤を調製した。
【００５８】
実施例９
着色力評価
粉末約１００mg（又は乳濁液）を、正確に１００ml容フラスコに量り入れ、蒸留水約５０mlに５０℃で融解し、５分間超音波にかけた。続いて、該乳濁液を冷却し、蒸留水を線しるしのところまで満たした。この溶液５mlを蒸留水で希釈して、１００mlにした（試験溶液）。この試験溶液を、ブランクの水に対して２００〜６５０nmで分光光度計により分析した。光度計分析は、溶液の調製後可及的速やかに行うべきであり、行った。分析を褐色ガラス製品中で行った。分析を褐色ガラス製品中で行わない場合は、明るい光を避けて行うべきである。
【００５９】
４５０〜５００nmの間の波長（λmax)で生じ、かつ６５０nmの吸光度に対して補正した最大吸光度（Ｅ）を、着色力又は色相強度の基準として使われる水中でのＥ11の算出に用いた。これは、下記のように算出した。
【００６０】
【数１】
0003961070.tif 000012
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明によるＨＴＨＰプロセスによりカロチノイド結晶を処理するスキームのフローシートを示す。熱交換器中のカロチノイド結晶の滞留時間は、カロチノイド結晶の溶解用には＜６０秒となるように設計した。
【図２】ＨＴＨＰプロセスによりカロチノイド結晶を加工するスキームのフローシートを示す。本プロセスでは、連続する第一の熱交換器及びより小さい第二の熱交換器で設計しており、熱交換器中のカロチノイド結晶の滞留時間はそれぞれ＜３０秒及び＜３秒である。
【符号の説明】
１          撹拌漕
Ｍ          ミキサー
３          高圧ポンプ
４          熱交換器
５          ホモジナイズ装置
６          熱交換器
７          回収漕
８          撹拌漕
９          乾燥塔
１′        懸濁漕
Ｍ′        ミキサー
２′        結晶懸濁ミル
３′        空気ポンプ
４′        第一の熱交換器
５′        第二の熱交換器
６′        ホモジナイズ装置
７′        添加マトリックス漕
８′        ポンプ
９′        静止型パイプインミキサー
１０        熱交換器
１１        バルブ
１２        乾燥塔
【図１】
0003961070.tif 000013
【図２】
0003961070.tif 000014