(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
４，６−ジヒドロキシピリミジンをオキシ塩化リンで、式Ｒ1Ｒ2Ｒ3Ｎの飽和第三級アミン［式中のＲ1、Ｒ2およびＲ3は独立してＣ1〜10アルキルであるか、またはＲ1とＲ2は連結してピペリジンもしくはピロリジン環を形成する］、もしくは不飽和５員−窒素含有環［所望によりＣ1〜6アルキルで置換されていてもよいイミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾール環である］、またはその混合物の存在下に、２５℃〜１２０℃の温度範囲で、オキシ塩化リン：４，６−ジヒドロキシピリミジンのモル比は１：１〜１０：１で、オキシ塩化リン：飽和第三級アミンもしくは不飽和５員−窒素含有環のモル比は１：１０〜１０：１で処理し、こうして生成した反応混合物から４，６−ジクロロピリミジンを溶剤を用いる直接抽出法により分離することを含む、４，６−ジクロロピリミジンの製造方法。
【請求項２】
直接抽出法が向流抽出法である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
直接抽出に用いる溶剤が飽和炭化水素である、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
直接抽出後に残存する残渣を適切な量の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム水溶液と混合して、操作に用いた飽和第三級アミンもしくは不飽和５員−窒素含有環、またはその混合物を遊離させる、請求項１記載の方法。
【請求項５】
４，６−ジヒドロキシピリミジンをオキシ塩化リンで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン［（（ＣＨ3）2ＣＨ）2（ＣＨ3ＣＨ2）Ｎ］の存在下に処理することを含む、請求項１、２、３または４記載の方法。
【請求項６】
４，６−ジヒドロキシピリミジン：オキシ塩化リン：飽和第三級アミンのモル比が（０．８〜１．２）：（２〜２．５）：（１．８〜２．２）である、請求項１、２、３または４記載の方法。
【請求項７】
４，６−ジヒドロキシピリミジンをＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびオキシ塩化リンの混合物に添加することを含む、請求項５または６記載の方法。
【請求項８】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを４，６−ジヒドロキシピリミジンおよびオキシ塩化リンの混合物に添加することを含む、請求項５または６記載の方法。
【請求項９】
（ａ）４，６−ジヒドロキシピリミジンをオキシ塩化リンで、飽和第三級アミンもしくは不飽和５員−窒素含有環、またはその混合物の存在下に処理し；（ｂ）４，６−ジクロロピリミジンを反応混合物から分離し；そして（ｃ）こうして生じた残渣を五塩化リン、または三塩化リンと塩素の混合物で処理する工程を含む、請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
（ａ）４，６−ジヒドロキシピリミジンをオキシ塩化リンで、飽和第三級アミンもしくは不飽和５員−窒素含有環、またはその混合物の存在下に処理し；（ｂ）工程（ａ）で生成した混合物を五塩化リン、または三塩化リンと塩素の混合物で処理し；（ｃ）４，６−ジヒドロキシピリミジン、および飽和第三級アミンもしくは不飽和５員−窒素含有環またはその混合物を、工程（ｂ）で生成した混合物に添加し；（ｄ）工程（ｂ）と（ｃ）を所望によりさらに１回または２回以上繰り返し；そして（ｅ）４，６−ジクロロピリミジンを反応混合物から分離する工程を含む、請求項１〜９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
最初に反応混合物中に１当量未満のオキシ塩化リンを使用し、そして工程（ｂ）の操作中に五塩化リン、または三塩化リンと塩素の混合物を添加してオキシ塩化リンを再生する、請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、４，６−ジヒドロキシピリミジン（１）を４，６−ジクロロピリミジン（２）に変換する方法に関する。４，６−ジクロロピリミジンは化学薬品中間体として有用である（たとえば農業用化学薬品工業において）。
４，６−ジクロロピリミジンは４，６−ジヒドロキシピリミジンをオキシ塩化リンと、好適な塩基、たとえばジメチルアニリンの存在下に（Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９４３）５７４−５および（１９５１）２２１４参照）、またはＮ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン（またはその塩酸塩）もしくは塩酸トリエチルアミンの存在下に（英国特許第２２８７４６６号参照）反応させることにより製造できる。４，６−ジクロロピリミジンは４，６−ジヒドロキシピリミジンを好適な塩基の存在下にホスゲンと反応させることにより製造できることも知られている（国際特許出願公開第ＷＯ  ９５／２９１６６号参照）。
本発明は、４，６−ジヒドロキシピリミジンをオキシ塩化リンで、飽和ヒンダードアミン、飽和ヒンダードアミン塩酸塩、もしくは不飽和５員−窒素含有環、またはその混合物の存在下に処理し、こうして生成した反応混合物から４，６−ジクロロピリミジンを分離することを含む、４，６−ジクロロピリミジンの製造方法を提供する。
飽和ヒンダードアミンには第二級および三級アミン、特に式Ｒ1Ｒ2Ｒ3Ｎのアミンが含まれ、式中のＲ1、Ｒ2およびＲ3は独立してＣ1〜10アルキル（特に1〜6アルキル）もしくはＣ3〜6シクロアルキルであるか、またはＲ1とＲ2は連結してピペリジンもしくはピロリジン環を形成し、またはＲ3は水素であってもよい。飽和ヒンダードアミンには、たとえばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（（（ＣＨ3）2ＨＣ）2（ＣＨ3ＣＨ2）Ｎ、時にはヒューニッヒ塩基
0003930903.tif 000002
と呼ばれる、ＣＡＳ登録番号７０８７−６８−５）、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルイソブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−エチルブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルエチルアミン、Ｎ−ｔ−ブチルシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピロリジンまたはＮ−エチルピペリジンが含まれる。
４，６−ジヒドロキシピリミジン（１）は互変異性体形（Ａ）および（Ｂ）で存在する可能性もあり、４，６−ジヒドロキシピリミジンにつき述べる場合にはその互変異性体形すべてを包含する。
不飽和５員−窒素含有環は、所望によりＣ1〜6アルキルで置換されていてもよい。この環は好ましくは１、２または３個の窒素原子を含み、たとえばイミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールである。
１態様において本発明は、４，６−ジヒドロキシピリミジンをオキシ塩化リンで、飽和第三級アミンもしくは不飽和５員−窒素含有環またはその混合物の存在下に処理することを含む、４，６−ジクロロピリミジンの製造方法を提供する。
飽和第三級アミンは特に式Ｒ1Ｒ2Ｒ3Ｎのアミンであり、式中のＲ1、Ｒ2およびＲ3は独立してＣ1〜10アルキル（特にＣ1〜6アルキル）であるか、またはＲ1とＲ2は連結してピペリジンもしくはピロリジン環を形成する。飽和第三級アミンには、たとえばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルイソブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−エチルブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルエチルアミン、Ｎ−ｔ−ブチルシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、またはＮ−エチルピペリジンが含まれる。
アルキル基は直鎖または分枝鎖であり、別途指示しない限り、好ましくは１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を含む。その例はメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルである。
シクロアルキル基は３〜６個の炭素原子を含み、所望によりＣ1〜6アルキルで置換されていてもよい。その例はシクロヘキシルおよび２−エチルシクロヘキシルである。
他の態様において本発明は、４，６−ジヒドロキシピリミジンをオキシ塩化リンで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは塩酸Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に処理することを含む、４，６−ジクロロピリミジンの製造方法を提供する。
さらに他の態様において本発明は、４，６−ジヒドロキシピリミジンをオキシ塩化リンで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に処理することを含む、４，６−ジクロロピリミジンの製造方法を提供する。
以下において別途明記しない限り、オキシ塩化リン：４，６−ジヒドロキシピリミジンのモル比は１：１〜１０：１（特に２：１〜４：１）であることが好ましい。
飽和第三級アミンと不飽和５員−窒素含有環との混合物を本発明方法に使用できる。これを用いる場合、飽和第三級アミン：不飽和５員−窒素含有環のモル比は１００：１〜１：１０（特に１００：１〜１０：１）であることが好ましい。
オキシ塩化リン：飽和ヒンダードアミン、オキシ塩化リン：飽和ヒンダードアミン塩酸塩、オキシ塩化リン：飽和第三級アミン、またはオキシ塩化リン：不飽和５員−窒素含有環のモル比は１：１０〜１０：１、特に１：４〜４：１であることが好ましい。
４，６−ジヒドロキシピリミジン：飽和ヒンダードアミン、４，６−ジヒドロキシピリミジン：飽和ヒンダードアミン塩酸塩、４，６−ジヒドロキシピリミジン：飽和第三級アミン、または４，６−ジヒドロキシピリミジン：不飽和５員−窒素含有環のモル比は１：５〜５：１であることが好ましい。
４，６−ジヒドロキシピリミジン：オキシ塩化リン：［飽和ヒンダードアミンまたは飽和ヒンダードアミン塩酸塩］のモル比は（０．８〜１．２）：（２〜２．５）：（１．８〜２．２）、特に１：（２〜２．５）：２であることが好ましい。
本方法は溶剤または溶剤混合物中で実施できる。塩素化溶剤（たとえばジクロロメタンまたはクロロベンゼン）、飽和もしくは不飽和炭化水素（たとえば芳香族溶剤（たとえばトルエンまたはキシレン）、直鎖もしくは分枝鎖炭化水素（たとえばペンタンまたはヘキサン）、または所望によりアルキル置換されたＣ5〜7シクロアルカン（たとえばシクロヘキサン、シクロペンタンまたはメチルシクロヘキサン）、エーテル（たとえばｔ−ブチルメチルエーテル、グライム（エチレングリコールジメチルエーテル）、ジグライム、トリグライム、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタン）、または極性非プロトン溶剤（たとえばニトリル（たとえばアセトニトリル））が好ましい。溶剤混合物には、たとえばアセトニトリルとジクロロメタンの混合物が含まれる。しかし本発明方法は溶剤の不在下で実施できる。あるいは過剰のオキシ塩化リン、または用いる場合には飽和第三級アミン（たとえばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）を、溶剤として使用できる。
本方法は、好ましくは２０〜１４０℃、特に２５〜１２０℃（たとえば４０〜１００℃、または４０〜１２０℃）、殊に６０〜９０℃の温度範囲で実施される。
他の態様において本発明は、オキシ塩化リンを４，６−ジヒドロキシピリミジンおよび飽和ヒンダードアミン（好ましくは飽和第三級アミン）の混合物に添加することを含む、４，６−ジクロロピリミジンの製造方法を提供する。
４，６−ジヒドロキシピリミジン、オキシ塩化リン、および飽和ヒンダードアミン、飽和ヒンダードアミン塩酸塩、もしくは不飽和５員−窒素含有環、またはその混合物を混合すると、反応混合物が得られる。
さらに他の態様において本発明は、オキシ塩化リンを、４，６−ジヒドロキシピリミジンおよび飽和ヒンダードアミンまたはその塩酸塩（特に飽和第三級アミン（たとえばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン））の混合物と反応させ、この反応混合物を２５〜１２０℃（たとえば４０〜９０℃）、特に６０〜９０℃の温度範囲に加熱することを含む、４，６−ジクロロピリミジンの製造方法を提供する。本方法に用いる成分の量は前記のモル比であることが好ましい。
さらに他の態様において本発明は、オキシ塩化リンおよび４，６−ジヒドロキシピリミジンを同時に、飽和ヒンダードアミン（特に飽和第三級アミン（殊にヒューニッヒ塩基））もしくは不飽和５員−窒素含有環、またはその混合物に添加することを含む、４，６−ジクロロピリミジンの製造方法を提供する。本方法に用いる成分の量は前記のモル比であることが好ましい。
他の態様において本発明は、ヒューニッヒ塩基中の４，６−ジヒドロキシピリミジンのスラリーをオキシ塩化リンに添加することを含む、４，６−ジクロロピリミジンの製造方法を提供する。本方法に用いる成分の量は前記のモル比であることが好ましい。
さらに他の態様において本発明は、４，６−ジヒドロキシピリミジンをヒューニッヒ塩基およびオキシ塩化リンの混合物に添加することを含む、４，６−ジクロロピリミジンの製造方法を提供する。本方法に用いる成分の量は前記のモル比であることが好ましい。
さらに他の態様において本発明は、ヒューニッヒ塩基を４，６−ジヒドロキシピリミジンおよびオキシ塩化リンの混合物に添加することを含む、４，６−ジクロロピリミジンの製造方法を提供する。本方法に用いる成分の量は前記のモル比であることが好ましい。
さらに他の態様において本発明は、４，６−ジヒドロキシピリミジンをオキシ塩化リンおよびホスゲンの混合物で、飽和ヒンダードアミン（たとえば飽和第三級アミン（特にヒューニッヒ塩基））もしくは不飽和５員−窒素含有環、またはその混合物の存在下に、所望により触媒としてのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下に処理することを含む、４，６−ジクロロピリミジンの製造方法を提供する。オキシ塩化リン：ホスゲンの比は２：１〜１：１００（特に２：１〜１：４０、たとえば１：１〜１：１０）であることが好ましい。オキシ塩化リンおよびホスゲンの混合物を本発明方法に用いる場合、オキシ塩化リン：４，６−ジヒドロキシピリミジンのモル比は１０：１〜１：１００（たとえば２：１〜１：１００）であることが好ましい。４，６−ジヒドロキシピリミジン：飽和ヒンダードアミン、４，６−ジヒドロキシピリミジン：飽和第三級アミン、または４，６−ジヒドロキシピリミジン：不飽和５員−窒素含有環のモル比は１：５〜５：１であることが好ましい。
さらに他の態様において本発明は、４，６−ジヒドロキシピリミジンをオキシ塩化リンで処理し、次いで反応混合物に五塩化リンを添加することを含み、操作を飽和ヒンダードアミン（たとえば飽和第三級アミン（特にヒューニッヒ塩基））もしくは不飽和５員−窒素含有環、またはその混合物の存在下に実施する、４，６−ジクロロピリミジンの製造方法を提供する。
本発明方法においては、オキシ塩化リンが４，６−ジヒドロキシピリミジンを塩素化して、リン残渣が残される。これらの残渣を五塩化リン、または三塩化リンと塩素の混合物と反応させることにより、元のオキシ塩化リンに変換することができる。（たとえば米国特許第３８４５１９４号および国際特許出願公開第ＷＯ９４／１４７７４号参照）
したがってさらに他の態様において本発明は、４，６−ジヒドロキシピリミジンをオキシ塩化リンで処理し、次いで反応混合物に三塩化リンと塩素の混合物を添加することを含み、操作を飽和ヒンダードアミン（たとえば飽和第三級アミン（特にヒューニッヒ塩基））もしくは不飽和５員−窒素含有環、またはその混合物の存在下に実施する、４，６−ジクロロピリミジンの製造方法を提供する。
他の態様において本発明は、（ａ）４，６−ジヒドロキシピリミジンをオキシ塩化リンで、飽和ヒンダードアミン（たとえば飽和第三級アミン（特にヒューニッヒ塩基））、飽和ヒンダードアミン塩酸塩もしくは不飽和５員−窒素含有環、またはその混合物の存在下に処理し；（ｂ）４，６−ジクロロピリミジンを反応混合物から分離し；そして（ｃ）反応混合物からのリン残渣を五塩化リン、または三塩化リンと塩素の混合物で処理することにより、オキシ塩化リンを再生する工程を含む、４，６−ジクロロピリミジンの製造方法を提供する。
さらに他の態様において本発明は、（ａ）４，６−ジヒドロキシピリミジンをオキシ塩化リンで、飽和第三級アミン（特にヒューニッヒ塩基）もしくは不飽和５員−窒素含有環、またはその混合物の存在下に処理し；（ｂ）４，６−ジクロロピリミジンを反応混合物から分離し；そして（ｃ）反応混合物からのリン残渣を五塩化リン、または三塩化リンと塩素の混合物で処理することにより、オキシ塩化リンを再生する工程を含む、４，６−ジクロロピリミジンの製造方法を提供する。
他の態様において本発明は、（ａ）４，６−ジヒドロキシピリミジンをオキシ塩化リンで、飽和ヒンダードアミン、飽和ヒンダードアミン塩酸塩もしくは不飽和５員−窒素含有環、またはその混合物の存在下に処理し；（ｂ）工程（ａ）で生成した混合物を五塩化リン、または三塩化リンと塩素の混合物で処理し；（ｃ）４，６−ジヒドロキシピリミジン、および飽和ヒンダードアミン、飽和ヒンダードアミン塩酸塩もしくは不飽和５員−窒素含有環またはその混合物を、工程（ｂ）で生成した混合物に添加し；そして（ｄ）４，６−ジクロロピリミジンを反応混合物から分離する工程を含む、４，６−ジクロロピリミジンの製造方法を提供する。
他の態様において本発明は、（ａ）４，６−ジヒドロキシピリミジンをオキシ塩化リンで、飽和ヒンダードアミン、飽和ヒンダードアミン塩酸塩もしくは不飽和５員−窒素含有環、またはその混合物の存在下に処理し；（ｂ）工程（ａ）で生成した混合物を五塩化リン、または三塩化リンと塩素の混合物で処理し；（ｃ）４，６−ジヒドロキシピリミジン、および飽和ヒンダードアミン、飽和ヒンダードアミン塩酸塩もしくは不飽和５員−窒素含有環またはその混合物を、工程（ｂ）で生成した混合物に添加し；（ｄ）工程（ｂ）と（ｃ）を所望によりさらに１回または２回以上（特に２、３または４回）繰り返し；そして（ｅ）４，６−ジクロロピリミジンを反応混合物から分離する工程を含む、４，６−ジクロロピリミジンの製造方法を提供する。
他の態様において本発明は、最初に反応混合物中に１当量未満（たとえば約半当量）のオキシ塩化リンを使用し、そして操作中に五塩化リン、または三塩化リンと塩素の混合物（好ましくは三塩化リンと塩素の混合物）を添加してオキシ塩化リンを再生する、前記の４，６−ジクロロピリミジンの製造方法を提供する。
他の態様においては、特に本発明方法を溶融物で実施する場合、４，６−ジクロロピリミジンを反応混合物から直接抽出法により分離する（すなわち反応混合物から直接に抽出する）（たとえば向流抽出法などの完全抽出法を用いて）。直接抽出を高温で、たとえば６０〜９０℃（特に約８０℃）の温度で行うことが好ましい。このような直接抽出に適した溶剤は反応により生成したリン残渣に対する貧溶剤でなければならず、かつ溶剤と４，６−ジクロロピリミジンとを蒸留によって容易に分離しうる沸点をもたなければならない。好適な溶剤には、飽和または不飽和炭化水素（たとえば芳香族溶剤（たとえばトルエンまたはキシレン）、直鎖もしくは分枝鎖炭化水素（たとえばペンタン、ヘキサンまたはヘプタン）、または所望によりアルキル置換されたＣ5〜7シクロアルカン（たとえばシクロヘキサン、シクロペンタンまたはメチルシクロヘキサン））、エーテル（たとえばメチルｔ−ブチルエーテル）、ハロゲン化芳香族溶剤（たとえばハロベンゼン（たとえばクロロベンゼンまたはフルオロベンゼン））が含まれる。適切な溶剤の選択によって、高品質の４，６−ジクロロピリミジンを反応混合物から直接に単離することが可能になる。好ましい溶剤は飽和炭化水素（たとえば直鎖もしくは分枝鎖炭化水素（たとえばペンタン、ヘキサンまたはヘプタン）、または所望によりアルキル置換されたＣ5〜7シクロアルカン（たとえばシクロヘキサン、シクロペンタンまたはメチルシクロヘキサン））である。溶剤がメチルシクロヘキサンであることが特に好ましい。
このような直接抽出後に残存する残渣を適切な量の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム水溶液と混合して、操作に用いた飽和ヒンダードアミンもしくは不飽和５員−窒素含有環、またはその混合物を遊離させ、これを標準法により分離することができる。本発明方法に飽和ヒンダードアミン（特にヒューニッヒ塩基）を用いる場合、残渣を水酸化ナトリウムまたはカリウムの高温溶液に添加することが好ましい。残渣の添加中に発生する熱を利用して水性混合物から飽和ヒンダードアミンを沸騰排出させる（すなわち混合物から留出させる）ことができるからである。
さらに他の態様においては、反応混合物を水と有機溶剤（特に芳香族溶剤（たとえばトルエンまたはキシレン）、直鎖もしくは分枝鎖炭化水素（たとえばペンタンまたはヘキサン）、または所望によりアルキル置換されたＣ5〜7シクロアルカン（たとえばシクロヘキサン、シクロペンタンまたはメチルシクロヘキサン）との混合物で抽出することにより、４，６−ジクロロピリミジンを反応混合物から分離する。その際、好適な塩基（たとえばアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩、たとえば水酸化ナトリウムまたはカリウム）の水溶液を添加することにより、ｐＨを１〜５の範囲に維持する。残存オキシ塩化リンまたはその副生物が加水分解された時点で、混合物をｐＨ３〜５に調整し、４，６−ジクロロピリミジンを有機溶剤から回収する。
本発明方法に用いた飽和ヒンダードアミン（好ましくは飽和第三級アミン）または不飽和５員−窒素含有環を回収して再使用できる。たとえば飽和ヒンダードアミン（好ましくは飽和第三級アミン（特にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン））または不飽和５員−窒素含有環を下記により反応混合物から回収できる：反応混合物を水と混合し（好ましくは好適な塩基（たとえばアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩、たとえば水酸化ナトリウムまたはカリウム）の水溶液を添加することにより、ｐＨを１〜５の範囲に維持しながら）、水相のｐＨを８〜１４、好ましくは９〜１２に調整し（水溶性塩基、たとえばアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩、たとえば水酸化ナトリウムまたはカリウムの添加により）、次いで：
ａ．飽和ヒンダードアミン（好ましくは飽和第三級アミン）または不飽和５員−窒素含有環および４，６−ジクロロピリミジンを有機溶剤［（特に芳香族溶剤（たとえばトルエンまたはキシレン）、直鎖もしくは分枝鎖炭化水素（たとえばペンタンまたはヘキサン）、または所望によりアルキル置換されたＣ5〜7シクロアルカン（たとえばシクロヘキサン、シクロペンタンまたはメチルシクロヘキサン）］で抽出する。抽出したアミンまたは窒素含有環と４，６−ジクロロピリミジンとは、次いで蒸留により分離できる；
あるいは
ｂ．飽和ヒンダードアミン（好ましくは飽和第三級アミン）または不飽和５員−窒素含有環が液体であり、実質的に水と非混和性である場合（たとえばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いる場合）、４，６−ジクロロピリミジンおよび飽和ヒンダードアミン（好ましくは飽和第三級アミン）または不飽和５員−窒素含有環を、ｐＨ調整した水相から分離する。この場合、分離したアミンまたは窒素含有環が一定割合の４，６−ジクロロピリミジンを含有することが十分にありうる。これらの成分は常法により分離できる；
あるいは
ｃ．飽和ヒンダードアミン（好ましくは飽和第三級アミン）または不飽和５員−窒素含有環が適切な沸点をもつ場合、飽和ヒンダードアミン（好ましくは飽和第三級アミン）または不飽和５員−窒素含有環および４，６−ジクロロピリミジンを、ｐＨ調整した水相から蒸留する。
以下の実施例により本発明を説明する。実施例全体において、略号ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーを意味する。
実施例１
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３．１ｇ，３０．６ｍｌ，１７８ｍｍｏｌ）中の４，６−ジヒドロキシピリミジン（１０．０ｇ，８９．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素雰囲気下に氷／水で冷却しながら撹拌し、これに１０分かけて少量ずつオキシ塩化リン（３４．２ｇ，２０．８ｍｌ，２２３ｍｍｏｌ）を添加した。添加が完了した時点で、混合物を５℃で５分間撹拌し、（１５分かけて）室温にしたのち、６０℃に加熱した。（混合物が約６０℃に達すると著しい発熱反応が起こって温度が１２０℃に上昇したので、温度が６０℃になるまで加熱を止めた。）２時間後に（加熱開始から）、反応混合物を室温にまで放冷し、撹拌しながら氷／水に注入し、ジクロロメタン１００ｍｌで抽出し、次いで８０ｍｌで２回抽出した。有機抽出液を合わせて水で洗浄し（７０ｍｌで３回）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶剤を真空中で蒸発させて（回転式蒸発器）、４，６−ジクロロピリミジンを淡褐色固体（１２．３ｇ；９０重量％）として得た。
水性抽出液と洗液を合わせて、３０％水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍｌ）でｐＨ１４に調整し、ジクロロメタンで抽出した（７０ｍｌで３回）。有機抽出液を合わせて水で洗浄し（７０ｍｌで２回）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶剤を真空中で蒸発させてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを淡黄色液体１８．５ｇとして得た。
実施例２
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３．１ｇ，３０．６ｍｌ，１７８ｍｍｏｌ）中の４，６−ジヒドロキシピリミジン（１０．０ｇ，８９．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素雰囲気下に氷／水で冷却しながら撹拌し、これに少量ずつオキシ塩化リン（３４．２ｇ，２０．８ｍｌ，２２３ｍｍｏｌ）を添加した。添加が完了した時点で冷却浴を取り除き、混合物を２５℃にした（１５分かけて）。加熱して温度を６０℃にした。（油浴の温度が５５℃に達すると著しい発熱現象が起こって温度が１２８℃になった。）反応温度を６０℃にまで降下させ、次いでさらに１０５分間、加熱を続けた。（全加熱時間、２時間）混合物を室温にまで冷却させ、氷および水（約１００ｍｌ）に注入し、ジクロロメタン１２０ｍｌで抽出し、次いで８０ｍｌで２回抽出した。有機抽出液を合わせて水で洗浄し（７０ｍｌで３回）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶剤を真空中で蒸発させて、４，６−ジクロロピリミジンを褐色固体１４．６７ｇとして得た。
水性抽出液と洗液を合わせて、３０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９に調整し、蒸留して（浴１４０℃、留出液８５〜１００℃）、２１ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを得た。蒸留溶液のｐＨを１４にし（ｐＨ６に低下していた）、蒸留を続けて（８９〜１００℃）追加分のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを得た。（総収量３１ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、純度８０％）を得た。
実施例３
４，６−ジヒドロキシピリミジン（５．０ｇ，４４．６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（６．０７ｇ，８９．２ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（２０ｍｌ）の混合物を、約６５℃で窒素雰囲気下に３時間撹拌した。（大部分の固体は１時間後に溶解していた。）次いで混合物を室温に冷却した時点では半固体であり、ジクロロメタン（１５ｍｌ）を添加して易動性スラッジを得た。これを氷／水に注入し、１５分間撹拌した。混合物をジクロロメタンで抽出し（８０ｍｌで３回）、有機抽出液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶剤を真空中で蒸発させて、４，６−ジクロロピリミジンを淡黄色固体（６．１８ｇ）として得た。
実施例４
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３．０ｇ，３１．０ｍｌ，１７５ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下に室温でオキシ塩化リン（２６．７ｇ，１６．２６ｍｌ，１７４ｍｍｏｌ）を５分かけて添加した。添加が完了した時点で混合物をさらに５分間撹拌した。４，６−ジヒドロキシピリミジン（１０．０ｇ，８７．６ｍｍｏｌ）を徐々に、すなわち５分間で１ｇずつ装入し、添加が完了した時点で反応混合物の温度は約６５℃に達した。反応混合物が６５℃に昇温すると、１０分間にわたってわずかな発熱反応が起こって温度が７５℃に上昇し、５分以内に温度は６５℃に降下した。３時間後に（加熱開始から）反応混合物を４０℃に放冷し、撹拌しながら氷／水（２００ｍｌ）に注入し、ジクロロメタンで抽出した（１５０ｍｌで３回）。有機抽出液を合わせて水で洗浄し（１００ｍｌで３回）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶剤を真空中で蒸発させて（回転式蒸発器）、４，６−ジクロロピリミジンを淡褐色固体（１２．１８ｇ）として得た。
実施例５
メチルシクロヘキサン（２５ｇ，１．９６ｇの４，６−ジクロロピリミジンを含有）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５７．１ｇ）およびオキシ塩化リン（７４．７ｇ）の混合物を窒素雰囲気下に７５〜８０℃で撹拌し、これに４，６−ジヒドロキシピリミジン（２５．０ｇ）を少量ずつ（すなわち１回につき１〜２．５ｇ）約５０分かけて、反応混合物の温度を７５〜９０℃に維持するように添加した（発熱反応）。添加が完了した時点で反応混合物を７５〜８０℃に２時間保持した。次いで反応混合物を水（１２５ｍｌ）に装入した。（発熱反応；水層の温度を３０℃より高く維持）。
装入した反応混合物を水（１２５ｍｌ）およびメチルシクロヘキサン（９０ｇ，２．３ｇの４，６−ジクロロピリミジンを含有）の混合物に撹拌しながら添加し、添加中は氷の添加により温度を４０〜５０℃に維持した。得られた混合物のｐＨを、水酸化カリウム水溶液（５０％ｗ／ｗ）の添加により５〜５．５に調整した。混合物を２０分間撹拌し、有機（メチルシクロヘキサン）層を水層から熱時分離した。溶剤を有機層から蒸留して、４，６−ジクロロピリミジン（３０．９６ｇ）として得た。
メチルシクロヘキサン（２５ｇ）を水層に添加して、２層系を得た。水層のｐＨが９〜１０．５の範囲になるまで、水酸化カリウム水溶液（５０％ｗ／ｗ）を撹拌しながら添加した。この時点でかなりの量のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが上側の有機層中にあった。
実施例６
オキシ塩化リン（７６．１ｇ，０．４９６ｍｏｌ）中の４，６−ジヒドロキシピリミジン（２６．０６ｇ，０．２２６ｍｏｌ）の懸濁液を６２℃で撹拌し、これに温度を７０〜７８℃に維持するために２５分かけて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５８．６ｇ，０．４５１ｍｏｌ）を滴加した。添加が完了した時点で、混合物を撹拌しながら８５℃に加熱した。２時間後に混合物をメチルシクロヘキサン抽出した（３００ｍｌで３回）。有機抽出液を合わせたものは４，６−ジクロロピリミジン（３０．１５ｇ）を含有していた。
実施例７
メチルシクロヘキサン（１００ｇ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３０ｇ，１．７５ｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（２９８．５ｇ，１．９３ｍｏｌ）の混合物を８０℃で撹拌し、これに温度を８０〜９２℃に維持するために７０分かけて少量ずつ、４，６−ジヒドロキシピリミジン（１００ｇ）を添加した。添加が完了した時点で撹拌しながら２時間、温度を８０〜８４℃に維持した。反応混合物を水（５００ｇ）とメチルシクロヘキサン（２６０ｇ）の混合物中に抽出した。４７％水酸化ナトリウム水溶液によりｐＨを１〜５に維持し、温度を６０℃より低く維持した。オキシ塩化リンが加水分解されたのち、４７％水酸化ナトリウム水溶液によりｐＨを４．５に調整し、温度を８０℃に高め、水層を分離し、保存した（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの回収のため）。分析により、有機層は２２．２１％が４，６−ジクロロピリミジンであることが示された。
水層をメチルシクロヘキサン（１００ｇ）と混合し、４７％水酸化ナトリウム水溶液によりｐＨを１０に調整し、得られた混合物を撹拌しながら８０℃に加熱した。撹拌を停止し、混合物を沈降させた。水層を廃棄し、有機層を水で洗浄した（２００ｍｌで２回）。分析により、有機層はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６５．６％）を含有することが示された。
実施例８
オキシ塩化リン（１５．２ｇ，９９ｍｍｏｌ）に、４，６−ジヒドロキシピリミジン（５ｇ，４５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に撹拌しながら添加した。このスラリーを６５℃に加熱し、温度を８０℃より低く維持するようにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基，１１．６ｇ，９０ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が完了した時点で、反応混合物を８０℃に９０分間加熱した。五塩化リン（１８．７ｇ，９０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を８０℃で３０分間撹拌した。得られた褐色の液体に４，６−ジヒドロキシピリミジン（１０ｇ，９０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、温度を８０℃より低く維持するようにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３．３ｇ，１８０ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が完了した時点で、反応混合物を８０℃に９０分間加熱した。さらに五塩化リン（３７．５ｇ，１８０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、得られた混合物を８０℃に３０分間加熱した。反応混合物に４，６−ジヒドロキシピリミジン（２０ｇ，１８０ｍｍｏｌ）、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４６．５ｇ，３６０ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が完了した時点で、反応混合物を８０℃でさらに９０分間撹拌した。
次いで高温の反応混合物を８０℃のメチルシクロヘキサン中へ抽出した（３００ｇで３回）。抽出液を合わせて、溶剤を真空中で除去し、４，６−ジクロロピリミジンを淡褐色固体（３２．８ｇ，７０％）として得た。
実施例９
水酸化ナトリウム水溶液（ｐＨ１０〜１２）に７０℃で順に、リン／Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン残渣（１４８ｇ、約１５ｇずつ、残渣は実施例８に用いたものと同様な条件下で実施した操作により得られた）、およびｐＨを９より高く維持するための４７％水酸化ナトリウムを添加した。添加材料が発熱性であるため、外部加熱なしに有意量のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンをバッチから蒸留することができた。蒸留を完結させるために油浴を用いた（蒸留ヘッド温度１００℃）。混合留出物（水／Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）を沈降させ、下側の水層を分離し、廃棄したところ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが残留した。
実施例１０
オキシ塩化リン（７４．５８ｇ，０．４８ｍｏｌ）および４，６−ジヒドロキシピリミジン（２５．０ｇ，０．２２ｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下で５５〜６０℃に加温し、温度を約７４℃に維持する速度で（約１時間）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）（５６．９２ｇ，０．４３８ｍｏｌ）を添加した。得られた黒褐色の反応混合物を８０℃に９０分間加熱し、メチルシクロヘキサン（２００ｍｌ）を添加し、さらに１５〜２０分間、撹拌を続けた。メチルシクロヘキサン層を分離し、この抽出操作を２００ｍｌずつのメチルシクロヘキサンでさらに２回繰り返した。有機抽出液を合わせて蒸発乾固し（回転式蒸発器）、４，６−ジクロロピリミジンを灰白色固体（３４．０ｇ，純度９７．２％，収率１００％）として得た。
抽出残渣を５０℃に冷却し、五塩化リン（６２．４１ｇ，０．２８５ｍｏｌ）を１０分かけて添加した。混合物を８０℃に３０分間加熱し、室温で一夜撹拌し、次いで真空蒸留して（５５℃、１５０ｍｍＨｇから、９０℃、１５０ｍｍＨｇまで）、オキシ塩化リン（５６．５２ｇ，純度８３％）を得た。
実施例１１
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．５ｇ，８２．９ｍｍｏｌ）中の４，６−ジヒドロキシピリミジン（５．０ｇ，４４．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で窒素雰囲気下に撹拌し、これにオキシ塩化リン（６．８ｇ，４．２ｍｌ，４４．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０分間で６０℃にすると、この時点で粘稠な黒褐色の液体が生じた。五塩化リン（４．６ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）を２度に分けて添加し（５分の間隔をおいて）、反応混合物を８０℃で９０分間撹拌した。得られた粘稠な油を約３５℃に冷却し、氷／水（４００ｍｌ）に注入した。フラスコを水およびジクロロメタン（２０ｍｌずつ）ですすいだ。急冷液と洗液を合わせてジクロロメタン１２０ｍｌで抽出し、次いで８０ｍｌで２回抽出した。有機抽出液を合わせて水で洗浄し（７０ｍｌで３回）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶剤を真空中で蒸発させて、４，６−ジクロロピリミジンを橙／褐色固体（６．８５ｇ）（９５．７％濃度、収率９８．６％）として得た。
実施例１２
オキシ塩化リン（４．３９ｇ，２９ｍｍｏｌ）に、室温で窒素雰囲気下にヒューニッヒ塩基塩酸塩（４．１８ｇ，２５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を８０℃に加熱すると透明で粘稠な混合物が得られた。４，６−ジヒドロキシピリミジン（１．４ｇ，１３ｍｍｏｌ）を３度に分けて添加し（５分の間隔をおいて）、得られた混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。メチルシクロヘキサン（２５ｍｌ）を添加し、混合物を２０分間激しく撹拌し（８０℃）、次いで分離した。さらに２５ｍｌずつ２回のメチルシクロヘキサンを用いてこの操作を繰り返した。有機抽出液を合わせて真空中で蒸発させ、４，６−ジクロロピリミジンを白色非晶質固体（１．２３ｇ）（９６．６％濃度、収率６２％）として得た。
メチルシクロヘキサン抽出後に残留する残渣とオキシ塩化リン（４．１３ｇ，２６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で窒素雰囲気下に撹拌し、これに４，６−ジヒドロキシピリミジン（１．３７ｇ，１２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を８０℃で３．５時間撹拌したのち、メチルシクロヘキサン（２５ｍｌ）を添加した。撹拌を１時間続け、次いで層を分離した（８０℃で）。さらに２５ｍｌずつ２回のメチルシクロヘキサンを用いて反応物を抽出した（そのつど、分離前に８０℃で２０分間撹拌した）。有機抽出液を合わせて真空中で蒸発させると、４，６−ジクロロピリミジンが白色固体（１．０７ｇ）（９５．８％濃度、収率５５％）として残留した。
実施例１３
機械的撹拌機、温度計、還流冷却器（スクラバーに）および均圧滴下漏斗（窒素放出による）を備えた２５０ｍ１容三つ口フラスコに、４，６−ジヒドロキシピリミジン（２５ｇ）およびオキシ塩化リン（７４．６ｇ）を装入した。ヒューニッヒ塩基（５７．０ｇ）を滴下漏斗に装入し、反応温度を８０〜８５℃の範囲に維持するために徐々に添加した。添加が完了したのち、反応混合物を８０〜８５℃に２時間維持した。混合物をジャケット付き分液漏斗に移し、メチルシクロヘキサン（３００ｇ）と混合した。２層を７０〜８０℃で分離し、下側の層をメチルシクロヘキサン（３００ｇ）で２回抽出した。４，６−ジクロロピリミジンの収量は３０．２ｇ（８９．５％）であった。
下側の層を反応器に戻し、五塩化リン（８９．６ｇ）を添加した。４，６−ジヒドロキシピリミジン（５０ｇ）およびヒューニッヒ塩基（１１４ｇ）を用いてこの実施例の第１節の操作を繰り返した。反応混合物を同様に抽出し、ただし６００ｇずつ３回のメチルシクロヘキサンを用いた。４，６−ジクロロピリミジンの収量は４２．９２ｇ（６４％）であった。
下側の層の半分を反応器に戻し、五塩化リン（８９．６ｇ）を添加した。４，６−ジヒドロキシピリミジン（５０ｇ）およびヒューニッヒ塩基（１１４ｇ）を用いてこの実施例の第１節の操作を繰り返した。反応混合物を同様に抽出し、ただし６００ｇずつ３回のメチルシクロヘキサンを用いた。４，６−ジクロロピリミジンの収量は３４．８７ｇであった。
実施例１４
実施例１３の第１節の操作条件を用いて、４，６−ジヒドロキシピリミジン（１０ｇ）、オキシ塩化リン（２９．８４ｇ）およびヒューニッヒ塩基（２２．８ｇ）を接触させた。ヒューニッヒ塩基の添加が完了した３０分後に五塩化リン（３７．２ｇ）を添加した。４，６−ジヒドロキシピリミジン（２０ｇ）およびヒューニッヒ塩基（４５．６ｇ）を追加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。五塩化リン（７４．４ｇ）を添加したのち、４，６−ジヒドロキシピリミジン（４０ｇ）およびヒューニッヒ塩基（９１．２ｇ）を添加した。得られた混合物を７０〜７５℃で２．５時間撹拌し、次いでメチルシクロヘキサンで抽出した（３００ｇで３回）。抽出液を合わせて、炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄した。溶剤を蒸留すると、４，６−ジクロロピリミジンが白色固体（４５．２ｇ，４２．６％）として残留した。メチルシクロヘキサン留出液は追加量の４，６−ジクロロピリミジン（１４．５ｇ，１６％）を含有していた。
化学構造式
（明細書中）
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