(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下に示す２−トリメチルシリルオキシ−３−（２−ニトロ−イミダゾール−１−イル−メチルオキシ）−１，４−ブタンジオール−１，４−ジベンゾエート。
【化１】
0003989997.tif 000017
２−トリメチルシリルオキシ−３−（２−ニトロ−イミダゾール−１−イル−メチルオキシ）−１，４−ブタンジオール−１，４−ジベンゾエート
【請求項２】
次に示す、４，５−ジベンゾイルオキシメチル−１，３−ジオキソランと、２−ニトロ−１−トリメチルシリルイミダゾールとをルイス酸を触媒として縮合させることを特徴とする、請求項１に記載の２−トリメチルシリルオキシ−３−（２−ニトロ−イミダゾール−１−イル−メチルオキシ）−１，４−ブタンジオール−１，４−ジベンゾエートの製造方法。
【化２】
0003989997.tif 000018
４，５−ジベンゾイルオキシメチル−１，３−ジオキソラン
【化３】
0003989997.tif 000019
２−ニトロ−１−トリメチルシリルイミダゾール
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は放射線増感剤として有用なニトロイミダゾール誘導体の製造法及び製造中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
癌の治療において、低酸素性細胞の存在は放射線や化学療法剤に極めて強い抵抗性を有しており、癌再発の原因であるとも言われ、治療の大きな障害となっている。この低酸素性細胞の有力な処置法として、２−ニトロイミダゾール誘導体を用いた放射線増感治療が開発され、有望な放射線増感剤としてミソニダゾールが開発されたが臨床試験においてその神経毒性の為に開発中止となった。その後、ミソニダゾールの神経毒性を低減した化合物が種々開発されている。
【０００３】
これらのうち次の式（５）で表される２−ニトロイミダゾール誘導体は、腫瘍内にある低酸素性細胞の放射線感受性を高める作用、すなわち優れた放射線増感作用を有し、且つ代謝速度が速く安全性が高いため、有望な低酸素性細胞増感剤として注射剤形での臨床試験が行われている。
【０００４】
【化６】
0003989997.tif 000002
【０００５】
この２−ニトロイミダゾール誘導体（５）の製法としては以下の反応式（１）に示す方法が知られている。
【０００６】
【化７】
0003989997.tif 000003
【０００７】
この方法は、原料化合物であるエリトリトールの４個の水酸基のうち、１級水酸基２個、２級水酸基１個の計３個の水酸基を選択的にアシル化する工程を経ており、１級水酸基と２級水酸基の反応性に差異を出すためには、低温での反応が必要であるが、原料化合物の溶解性が悪く、大量の溶媒を必要とする点で生産コスト及びその処理作業に問題があった。また、この工程の生成物は、テトラアシル化物、トリアシル化物、ジアシル化物、モノアシル化物及び未反応物の混合物として得られ、目的とするトリアシル化物だけを得るにはカラムクロマトグラフィー等による精製が必要であり、それに起因して収率が低下してしまい、工業的な製造法としては適当とは言えなかった。
【０００８】
この問題を解決する手段として反応式（２）に示す方法が開発された。
【０００９】
【化８】
0003989997.tif 000004
【００１０】
しかし反応式（２）に示される方法は出発物質である（１１）や、中間体である（１３）は油状物質であり、減圧蒸留やカラムクロマトグラフィーによる精製を必要とする為、これが収率低下と作業効率低下を招いていた。また、この方法では（１１）から（１３）を誘導する反応において化合物（１３）と吸着特性が近似しており、カラムクロマトグラフィーによる除去が困難な２−ニトロイミダゾールが２個縮合した化合物（１４）を生成する。このものは結晶性が悪く、精製が困難である。さらに、この製造段階で取り除けなかった化合物（１４）は次の製造工程で脱アシル化されると化合物（１５）を生じ、このものは水溶性に乏しい為、製造過程で除去しないと剤形化した場合に不溶物となり不都合を生じてしまう危険性があった。この化合物は化合物（５）とは親和性が高いため再結晶では取り除き難く、製造工程でカラムクロマトグラフィーを繰り返し精製しなければならないという製造工程の煩雑さと生産コストの面での欠点を有していた。
【００１１】
【化９】
0003989997.tif 000005
【００１２】
【化１０】
0003989997.tif 000006
【００１３】
すなわち、純度が高い化合物（５）を効率良く生産しうる製造方法が求められていた。
【００１４】
一方、１−（１−（ベンゾイルオキシメチル）−３−ベンゾイルオキシ−２−トリメチルシリルオキシ）プロピルオキシメチル−２−ニトロイミダゾールは文献未記載の新規化合物である。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明はこの様な状況下で為されたものであり、純度の高い化合物（５）を効率良く生産する手段を提供することを課題とする。
【００１６】
【課題を解決するための手段】
この様な状況に鑑みて、鋭意検討を重ねた結果、以下に示される製造方法によれば工業的に有利に高純度の２−ニトロイミダゾール誘導体（５）を製造できることを見出し本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、４，５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−１，３−ジオキソランと２−ニトロ−１−トリメチルシリルイミダゾールとを触媒存在下縮合し、１−（１−（ベンゾイルオキシメチル）−３−ベンゾイルオキシ−２−トリメチルシリルオキシ）プロピルオキシメチル−２−ニトロイミダゾールを製造中間体とする事を特徴とする、前述した式（５）で表される化合物を得る製造方法を提供するものである。
【００１７】
更に本発明はこの製造過程において重要な中間体である１−（１−（ベンゾイルオキシメチル）−３−ベンゾイルオキシ−２−トリメチルシリルオキシ）プロピルオキシメチル−２−ニトロイミダゾールを提供するものである。
【００１８】
【化１１】
0003989997.tif 000007
４，５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−１，３−ジオキソラン
【００１９】
【化１２】
0003989997.tif 000008
２−ニトロ−１−トリメチルシリルイミダゾール
【００２０】
【化１３】
0003989997.tif 000009
１−（１−（ベンゾイルオキシメチル）−３−ベンゾイルオキシ−２−トリメチルシリルオキシ）プロピルオキシメチル−２−ニトロイミダゾール
【００２１】
以下、発明の実施の形態を中心に本発明について詳細に説明する。
【００２２】
【発明の実施の形態】
１．本発明の製造方法は、４，５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−１，３−ジオキソランと２−ニトロ−１−トリメチルシリルイミダゾールとを触媒存在下縮合し、得られた１−（１−（ベンゾイルオキシメチル）−３−ベンゾイルオキシ−２−トリメチルシリルオキシ）プロピルオキシメチル−２−ニトロイミダゾールを製造中間体とすることを特徴とする、化合物（５）の製造方法である。
【００２３】
ここで４，５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−１，３−ジオキソランは既知化合物であり、その製造法は既に知られている。４，５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−１，３−ジオキソランは製造法が特に簡便であり、この化合物及びこの化合物から導かれる１−（１−（ベンゾイルオキシメチル）−３−ベンゾイルオキシ−２−トリメチルシリルオキシ）プロピルオキシメチル−２−ニトロイミダゾールは特に結晶性が良い。
【００２４】
４，５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−１，３−ジオキソランは、例えば、メゾエリスリトールにベンゾイルクロライドを作用させ、１、４位をアシル化し、次いで未反応の２個の水酸基をジメトキシメタンなどを用い、通常知られている方法で縮合させてジオキソラン環を構築することにより製造することができる。
【００２５】
４，５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−１，３−ジオキソランは結晶性が良く、再結晶で精製する事が可能であり、この製造段階で反応物を高純度に作業性、生産効率良く精製できる。
【００２６】
２−ニトロ−１−トリメチルシリルイミダゾールは２−ニトロイミダゾールと例えばＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドやヘキサメチルジシラザン等のシリル化剤を通常の方法に従って作用させて製造することができる。得られた２−ニトロ−１−トリメチルシリルイミダゾールは単離・精製することなく、イン・シチュで４，５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−１，３−ジオキソランと反応させることができるが、単離・精製してもかまわない。
【００２７】
４，５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−１，３−ジオキソランと２−ニトロ−１−トリメチルシリルイミダゾールを反応させるときに用いる触媒としては酸触媒が好ましく、ルイス酸が特に好ましい。ルイス酸としては例えば３フッ化ホウ素、３フッ化ホウ素エーテラート、無水塩化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化スズ、無水塩化鉄、無水塩化チタン、トリメチルシリルトリフレート、シルバートリフレート等が挙げられ、３フッ化ホウ素エーテラートが好ましい。添加する触媒量は触媒量から２倍等量程度が好ましい。
【００２８】
４，５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−１，３−ジオキソランと２−ニトロ−１−トリメチルシリルイミダゾールの使用割合は任意に定めることができるが、通常は後者に対し前者を等モルないし小過剰用いるのがよい。反応溶媒としては種々のものが使用できるが、例えばアセトニトリル、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン等が使用される。反応は−３０〜５０℃で行い得るが、通常は氷冷下ないし室温で行うのが好ましい。反応時間は反応試薬、温度、反応溶媒、触媒等によって異なり、反応が平衡に達するまで行うのが好ましく、通常は３０分〜６時間が好ましい。
【００２９】
４，５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−１，３−ジオキソランと２−ニトロ−１−トリメチルシリルイミダゾールを上述した方法で作用させると次の１−（１−（ベンゾイルオキシメチル）−３−ベンゾイルオキシ−２−トリメチルシリルオキシ）プロピルオキシメチル−２−ニトロイミダゾールが得られる。１−（１−（ベンゾイルオキシメチル）−３−ベンゾイルオキシ−２−トリメチルシリルオキシ）プロピルオキシメチル−２−ニトロイミダゾールは一般的な方法、例えば溶媒抽出等により単離する事ができる。
【００３０】
【化１４】
0003989997.tif 000010
１−（１−（ベンゾイルオキシメチル）−３−ベンゾイルオキシ−２−トリメチルシリルオキシ）プロピルオキシメチル−２−ニトロイミダゾール
【００３１】
得られた１−（１−（ベンゾイルオキシメチル）−３−ベンゾイルオキシ−２−トリメチルシリルオキシ）プロピルオキシメチル−２−ニトロイミダゾールを製造中間体として次いで脱シリル化、脱アシル化すれば化合物（５）が得られる。
【００３２】
１−（１−（ベンゾイルオキシメチル）−３−ベンゾイルオキシ−２−トリメチルシリルオキシ）プロピルオキシメチル−２−ニトロイミダゾール以外に、（２−ニトロイミダゾリル）メチル基を２個以上有するものが副生成物として得られる。この副生成物は純度の指標として用いることができる。また、この副生成物に起因する物質も以後の反応の生成物、及び最終品である化合物（５）の純度の指標に用いることができる。従って、この副生成物は重要な化合物である。
【００３３】
得られた１−（１−（ベンゾイルオキシメチル）−３−ベンゾイルオキシ−２−トリメチルシリルオキシ）プロピルオキシメチル−２−ニトロイミダゾールは結晶性が良く、再結晶で容易に精製する事が可能である。この為、４，５−ビス（ベンゾイルオキシメチル）−１，３−ジオキソランと２−ニトロ−１−トリメチルシリルイミダゾールを縮合した段階及び／又は縮合物を脱シリル化した段階で再結晶で精製し、化合物（５）を製造する事を本発明は特徴とする。精製はどちらか一方でも両方でも良いが両段階で行うのが好ましい。この様に精製することにより高純度の化合物（５）が容易に得られる。
【００３４】
ここで脱シリル化や脱アシル化は通常の方法に従って行えばよい。例えば、脱シリル化はアルコール中で酸を作用すれば良く、脱アシル化はアルコール中で塩基と作用させればよい。
【００３５】
脱アシル化の終了後、式（５）に表される化合物は常法によって反応液から分離精製される。例えば反応液を濃縮後、残留物に溶媒を加えて結晶を析出させれば高純度の化合物（５）が得られる。
【００３６】
２．本発明の化合物は、１−（１−（ベンゾイルオキシメチル）−３−ベンゾイルオキシ−２−トリメチルシリルオキシ）プロピルオキシメチル−２−ニトロイミダゾールである。
【００３７】
【化１５】
0003989997.tif 000011
１−（１−（ベンゾイルオキシメチル）−３−ベンゾイルオキシ−２−トリメチルシリルオキシ）プロピルオキシメチル−２−ニトロイミダゾール
【００３８】
ここでトリメチルシリル基は、メチル基を３個有するシリル基である。
【００３９】
１−（１−（ベンゾイルオキシメチル）−３−ベンゾイルオキシ−２−トリメチルシリルオキシ）プロピルオキシメチル−２−ニトロイミダゾールの他には、２，３−ビス（２−ニトロイミダゾール−１−イル−メチルオキシ）−１，４−ブタンジオール−１，４−ジベンゾエート等が生成する。
【００４０】
本発明化合物である１−（１−（ベンゾイルオキシメチル）−３−ベンゾイルオキシ−２−トリメチルシリルオキシ）プロピルオキシメチル−２−ニトロイミダゾールは、高純度の化合物（５）を製造する重要な中間体である。
【００４１】
また、２，３−ビス（２−ニトロイミダゾール−１−イル−メチルオキシ）−１，４−ブタンジオール−１，４−ジベンゾエート等の（２−ニトロイミダゾリル）メチル基を２個以上有するものは１−（１−（ベンゾイルオキシメチル）−３−ベンゾイルオキシ−２−トリメチルシリルオキシ）プロピルオキシメチル−２−ニトロイミダゾールの純度の指標として用いることができる。さらには、（２−ニトロイミダゾリル）メチル基を２個以上有する物質は、最終品である化合物（５）の純度の指標として用いることができる。これは前述の如くこれらの脱保護体の量が最終製剤の品質に大きく関わるためである。
【００４２】
【実施例】
【００４３】
【実施例１】
２−トリメチルシリルオキシ−３−（２−ニトロ−イミダゾール−１−イル−メチルオキシ）−１，４−ブタンジオール−１，４−ジベンゾエートの製造：
メゾエリスリトール７５．０ｇをピリジン７００ｍｌに分散し、攪拌しながら塩化ベンゾイル１７２．８ｇを氷冷下徐々に滴下した。２昼夜反応させた後溶媒を減圧留去した。酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、結晶化させ、１，２，３，４−ブタントリオール−１，４−ジベンゾエートを１０８．０９ｇ（収率５３．２％）得た。このもの２３．７１ｇ、ジメトキシエタン３０ｍｌの懸濁溶液に室温下５酸化燐を少量ずつ添加した。５酸化燐の添加とともに原料は溶解した。薄層クロマトグラフィーで原料が消失するまで５酸化燐の添加を続けた。次いで酢酸エチルを加えて抽出し、このものを水で数回洗浄し、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和水洗した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターで溶媒を減圧濃縮した。残渣にエタノールを加えて結晶化させ、２，３−ジメトキシメトキシ−１，４−ブタンジオール−１，４−ジベンゾエートを２６．８８ｇ（収率８９．５％）得た。このもの２６．４９ｇをベンゼン１００ｍｌに溶解し３フッ化ホウ素エーテラート約２０ｍｌを１度に加え室温下攪拌した。反応終了後酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。残渣にエタノール１００ｍｌを加え結晶化させ４，５−ジベンゾイルオキシメチル−１，３−ジオキソランを２２．０６ｇ（収率９２．４％）得た。
【００４４】
ｍ．ｐ．
７４〜７５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
４．６５〜４．４３（ｍ，４Ｈ，［−ＣＨ2Ｏ−ＣＯ−Ｃ6Ｈ5］×２），５．２９及び４．９６（ｓ，２Ｈ，−ＯＣＨ2Ｏ−），７．４９〜７．４０（ｄｔ，２Ｈ，［ｍ−Ｈ−Ｃ6Ｈ4−ＣＯ−］×２），７．５９〜７．５７（ｔ，２Ｈ，［ｐ−Ｈ−Ｃ6Ｈ4−ＣＯ−］×２），８．０６〜８．０４（ｄ，２Ｈ，［ｏ−Ｈ−Ｃ6Ｈ4−ＣＯ−］×２）
【００４５】
一方、２−ニトロイミダゾール１１．３ｇにＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド２０ｍｌを加え数分間攪拌し、さらにＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド１０ｍｌを加え数分間攪拌した。過剰のＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドを減圧留去した。４，５−ジベンゾイルオキシメチル−１，３−ジオキソラン３４．２ｇを加え、次いでベンゼン２０ｍｌを加えて室温下攪拌しながら無水塩化スズを徐々に滴下した。赤黒色透明になるまで無水塩化スズを加えた。合計約３０ｇを要した。一晩攪拌したところ反応液は固化していた。酢酸エチルを加え溶解し、水洗した。次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、さらに水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた残渣を＜粗生成物・実１＞とする。＜粗生成物・実１＞に酢酸エチル５００ｍｌを加えて加熱溶解し、濾過後室温放置し再結晶を行った。結晶を濾取、乾燥し目的化合物を４４．８７ｇ（収率８５．０％）得た。得られた結晶を＜精製品・実１＞とする。＜精製品・実１＞の物理恒数を次に示す。＜粗生成物・実１＞及び＜精製品・実１＞のＨＰＬＣ分析結果を表１に示す。
【００４６】
ｍ．ｐ．
１４０〜１４１℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．００（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ3）3−Ｓｉ），３．９４〜３．９０（ｍ，１Ｈ，＞ＣＨ−Ｏ−Ｓｉ），４．０６〜４．００（ｍ，１Ｈ，＞ＣＨ−ＯＣＨ2），４．３４〜４．１６（ｍ，３Ｈ，−ＣＨ2ＯＢｚ、−ＣＨ2ＯＢｚ），４．５８〜４．５３（ｄｄ，１Ｈ，−ＣＨ2ＯＢｚ），５．８３（ｓ，２Ｈ，−ＯＣＨ2−Ｎ），６．８７（ｓ，１Ｈ，２−ニトロイミダゾリル環プロトン），７．１４（ｓ，１Ｈ，２−ニトロイミダゾリル環プロトン），７．８４〜７．２７（ｍ，１０Ｈ，［−ＣＯ−Ｃ6Ｈ5］×２）
【００４７】
【表１】
0003989997.tif 000012
【００４８】
【実施例２】
３−（２−ニトロ−イミダゾール−１−イル−メチルオキシ）−１，２，４−ブタントリオール−１，４−ジベンゾエートの製造：
＜粗生成物・実１＞  １ｇをエタノール２００ｍｌ、水５０ｍｌの混液に溶解し、さらに酢酸１ｍｌを加え約４０℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、さらに水についてはエタノールを２〜３度加えて共沸混合物として除去した。残渣として粉末状結晶が得られた。この粉末状結晶を＜粗生成物・実２＞とする。この粉末状結晶を熱エタノールに溶解し再結晶を行った。結晶を濾取、乾燥し精製品を０．８６ｇ（収率：定量的）得た。精製後の結晶を＜精製品・実２＞とする。＜精製品・実２＞の物理恒数を次に示す。＜粗生成物・実２＞及び＜精製品・実２＞のＨＰＬＣ分析結果を表２に示す。
【００４９】
ｍ．ｐ．
１４０〜１４１℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
３．１０，３．０８（ｄ，１Ｈ，−ＯＨ），４．１７〜４．０６（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ（ＯＨ）−及び−ＣＨ（ＯＣＨ2−Ｎ＜）−），４．４７〜４．４０（ｄｄ，１Ｈ，−ＣＨ2−Ｏ−Ｂｚ），４．７８〜４．７３（ｄｄ，１Ｈ，−ＣＨ2−Ｏ−Ｂｚ），４．６０〜４．５１（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2−Ｏ−Ｂｚ），６．０４，６．００，５．９６，５．９２（ｑ，２Ｈ，−ＯＣＨ2−Ｎ＜），７．０７（ｓ，１Ｈ，２−ニトロイミダゾリル環プロトン），７．２９（ｓ，１Ｈ，２−ニトロイミダゾリル環プロトン），８．０１〜７．４３（ｍ，１０Ｈ，［−ＣＯ−Ｃ6Ｈ5］×２）
【００５０】
【表２】
0003989997.tif 000013
【００５１】
【実施例３】
３−（２−ニトロ−イミダゾール−１−イル−メチルオキシ）−１，２，４−ブタントリオール−１，４−ジベンゾエートの製造・その２：
＜精製品・実１＞を原料に用いて実施例２と同様の操作で粗生成物及び精製後の結晶を得た。それぞれ＜粗生成物・実３＞、＜精製品・実３＞とする。＜粗生成物・実３＞及び＜精製品・実３＞のＨＰＬＣ分析結果を表３に示す。
【００５２】
【表３】
0003989997.tif 000014
【００５３】
【実施例４】
３−（２−ニトロ−イミダゾール−１−イル−メチルオキシ）−１，２，４−ブタントリオールの製造：
実施例１〜３で得られた３−（２−ニトロ−イミダゾール−１−イル−メチルオキシ）−１，２，４−ブタントリオール−１，４−ジベンゾエート、すなわち＜粗生成物・実２＞、＜精製品・実２＞、＜粗生成物・実３＞及び＜精製品・実３＞のそれぞれ４．５ｇをメタノール１００ｍｌに溶解し、２８％ナトリウムメトキシド水溶液０．２ｍｌを加え室温下１時間攪拌した。酢酸０．１ｍｌを加えて中和し溶媒を減圧留去した。得られた残渣にエタノール１５ｍｌを加えて加熱溶解し、濾過後室温放置し再結晶を行った。結晶を濾取、乾燥し精製品を２．０ｇ（収率７９．６％）得た。精製後の結晶をそれぞれ順に＜最終品１＞、＜最終品２＞、＜最終品３＞及び＜最終品４＞とする。＜最終品１＞の物理恒数を次に示す。＜最終品１＞、＜最終品２＞、＜最終品３＞及び＜最終品４＞のＨＰＬＣ分析結果を表４に示す。又、参考例として従来の製造法及びその最終物の分析結果も表４に示す。
【００５４】
ｍ．ｐ．
１３５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）
３．１５〜３．６４（ｍ，６Ｈ，−ＣＨ2−、−ＣＨ＜），４．４３（ｔ，１Ｈ，ＣＨ2ＯＨ），４．６４（ｔ，１Ｈ，ＣＨ2ＯＨ），４．７５（ｄ，１Ｈ，−ＣＨ（ＯＨ）−），７．１９（ｓ，１Ｈ，２−ニトロイミダゾリル環プロトン），７．８１（ｓ，１Ｈ，２−ニトロイミダゾリル環プロトン）
【００５５】
【表４】
0003989997.tif 000015
【００５６】
【比較例１】
３−（２−ニトロ−イミダゾール−１−イル−メチルオキシ）−１，２，４−ブタントリオールの製造（その２）：
１，２，３，４−ブタントリオール−１，４−ジベンゾエートの代わりに１，２，３，４−ブタンテトラオール−１，４−ジアセテートを原料に用いて、参考例１と同様の操作で製造し、生成物が油状物であったのでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ベンゼン−酢酸エチル系）で精製して、４，５−ビス（アセトキシメチル）−１，３−ジオキソランを油状物として得た。一方、２−ニトロイミダゾール５．６ｇにＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド１１．１ｇを加え室温下攪拌反応させた。ＴＬＣ上で２−ニトロイミダゾールが完全に消失したことを確認した後に、前記した４，５−ビス（アセトキシメチル）−１，３−ジオキソラン２１．８ｇをベンゼン２０ｍｌに溶かした溶液を加えた。次いで無水四塩化チタン２０ｇを徐々に滴下した。滴下終了後３時間攪拌反応させた。反応終了後酢酸エチル３００ｍｌで抽出し、水２０ｍｌで洗浄後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒をエバポレーターで減圧留去し、黄色油状残渣を得た。この残渣にメタノール１００ｍｌ、水１００ｍｌ、トリエチルアミン１０ｍｌを加え、室温下攪拌反応させ脱アシル化した。反応終了後エタノール２０ｍｌを３回加えながらエバポレーターで溶媒を減圧留去した。得られた残渣にエタノール１００ｍｌを加えて加熱溶解し熱時濾過した。エバポレーターにて溶媒量が３０ｍｌ程度になるまで濃縮し、室温にて放置して再結晶を行った。結晶を濾取、乾燥し、目的物を７．０ｇ（収率５６．３％）得た。一度目の結晶を＜最終品５−１＞とする。＜最終品５−１＞の物理恒数を次に示す。＜最終品５−１＞をエタノールから再結晶をして＜最終品５−２＞なる結晶を得た。次いで＜最終品５−２＞をメタノールから再結晶して＜最終品５−３＞なる結晶を得た。更に、＜最終品５−３＞を水から再結晶して＜最終品５−４＞なる結晶を得た。そして＜最終品５−４＞をエタノールから再結晶して＜最終品５−５＞なる結晶を得た。最後に＜最終品５−５＞をエタノールから再結晶して＜最終品５−６＞なる結晶を得た。＜最終品５−１＞〜＜最終品５−６＞のＨＰＬＣ分析結果を表５に示す。
【００５７】
ｍ．ｐ．
１３５℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）
３．１５〜３．６４（ｍ，６Ｈ，−ＣＨ2−、−ＣＨ＜），４．４３（ｔ，１Ｈ，ＣＨ2ＯＨ），４．６４（ｔ，１Ｈ，ＣＨ2ＯＨ），４．７５（ｄ，１Ｈ，−ＣＨ（ＯＨ）−），７．１９（ｓ，１Ｈ，２−ニトロイミダゾリル環プロトン），７．８１（ｓ，１Ｈ，２−ニトロイミダゾリル環プロトン）
【００５８】
【表５】
0003989997.tif 000016
【００５９】
実施例及び比較例のＨＰＬＣ操作条件は全て以下の通りである。
カラム；東ソー  ＴＳＫ  ｇｅｌ  ＯＤＳ−８０TM、４．６×２５０mm
移動相；メタノール・５ｍＭリン酸塩緩衝液ｐＨ６．０（２：７）
温度；４０℃
検出；ＵＶ３２０ｎｍ
注入；１０μＬ
【００６０】
【発明の効果】
本発明によれば、放射線増感剤として有用な２−ニトロイミダゾール誘導体の新規な製造法を提供することができる。また、本製造法が経由する新規化合物を提供することができる。