(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（１）
【化１】
0003995705.tif 000009
〔式中、Ｒ1はメチル基、フッ素原子又は塩素原子を示し、Ｒ2は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ3はイソプロピル基又はｔｅｒｔ−ブチル基を示し、Ｒ4はメチル基又はハロゲン原子を示し、Ｒ5はフッ素原子又は塩素原子を示す。〕
で表わされるピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
【請求項２】
Ｒ1及びＲ5がフッ素原子である請求項１記載のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
【請求項３】
Ｒ4が臭素原子又はメチル基である請求項１又は２記載のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
【請求項４】
Ｒ2が水素原子又はメチル基である請求項１〜３のいずれか１項記載のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
【請求項５】
１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−６−フルオロ−７−（３−イソプロピルアミノアゼチジン−１−イル）−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸又はその塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項記載のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項記載のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩を有効成分とする抗菌剤。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか１項記載のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項９】
医薬を製造するための請求項１記載のピリドンカルボン酸誘導体又はその塩の使用。
【請求項１０】
下記の一般式（２）
【化２】
0003995705.tif 000010
〔式中、Ｒ1はメチル基、フッ素原子又は塩素原子を示し、Ｒ3はイソプロピル基又はｔｅｒｔ−ブチル基を示し、Ｒ4はメチル基又はハロゲン原子を示し、Ｒ5はフッ素原子又は塩素原子を示し、Ｒ6は水素原子又はカルボキシ保護基を示し、Ｒ7は−ＮＲ2Ｒ8（ここで、Ｒ2は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ8は水素原子又はアミノ保護基を示す。ただし、Ｒ6とＲ8は同時に水素原子ではない。）を示す。〕
で表わされるピリドンカルボン酸誘導体又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた抗菌作用と高いバイオアベイラビリティを有するピリドンカルボン酸誘導体又はその塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピリドンカルボン酸を基本骨格とする化合物の中には、優れた抗菌力と幅広い抗菌スペクトルとを有することから、合成抗菌剤として有用なものが数多く知られている。その中でも、ノルフロキサシン（特許文献１参照）、エノキサシン（特許文献２参照）、オフロキサシン（特許文献３参照）、シプロフロキサシン（特許文献４参照）、トスフロキサキン（特許文献５参照）等は感染症治療剤として、臨床において広く使用されている。しかしながら、これらの化合物は抗菌力、腸管吸収性、代謝安定性及び副作用、特に光毒性や細胞毒性等の点で未だ不充分なものであった。【０００３】
本発明者らは上記問題に鑑み、検討を行った結果、ピリドンカルボン酸の１位に置換ピリジル基を有するピリドンカルボン酸誘導体、中でも更に７位にアミノアゼチジニル基を有する化合物が極めて強力な抗菌活性を有し、かつピリドンカルボン酸系合成抗菌剤の多くが有する光毒性を発現しないという極めて優れた特性を有することを見出した（特許文献６及び７参照）。【０００４】
ところで、感染症治療において薬物の効果が充分に発揮されるためには、バイオアベイラビリティが高いことが必要であるが、より好ましい性質として、更に、遊離型の薬物の血中濃度が高いことが望まれ、それには薬物と血清タンパクとの結合が深く関与する。すなわち、血清タンパク結合率が低い薬物ほど、血中において遊離型として存在する割合が増加する。従って、バイオアベイラビリティが高く、血清タンパク結合率が低い薬物ほど、感染症の治療薬として好ましい。
しかるところ、上記の１位に置換ピリジル基、７位にアミノアゼチジニル基を有するピリドンカルボン酸誘導体においては、アゼチジン環上のアミノ基にアルキル基を導入し、更にその炭素数を増加して化合物の脂溶性を高めると、バイオアベイラビリティの改善がみられたが、血清タンパク結合率も増加するという傾向があった。
【特許文献１】特開昭５３−１４１２８６号公報
【特許文献２】特開昭５５−０３１０４２号公報
【特許文献３】特開昭５７−０４６９８６号公報
【特許文献４】特開昭５８−０７６６６７号公報
【特許文献５】特開昭６０−２２８４７９号公報
【特許文献６】国際公開第９７／１１０６８号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０１／０２３９０号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、優れた抗菌力を有し、低毒性であると共に、バイオアベイラビリティが改善され、且つ血清タンパク結合率が低い薬剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
斯かる実情において、本発明者らは、上記の１位に置換ピリジル基、７位にアミノアゼチジニル基を有するピリドンカルボン酸誘導体について更に検討したところ、アゼチジン環上のアミノ基にアルキル鎖を増加して脂溶性を高めた場合でも、イソプロピル基及びｔｅｒｔ−ブチル基を導入した下記一般式（１）で表される化合物においては、血清タンパク結合率が上昇することなく、バイオアベイラビリティを改善できることを見出した。また、下記一般式（２）で表される化合物が当該一般式（１）で表される化合物の合成中間体として有用であることを見出した。【０００７】
すなわち、本発明は、下記の一般式（１）【０００８】
【化１】
0003995705.tif 000002
【０００９】
〔式中、Ｒ１はメチル基、フッ素原子又は塩素原子を示し、Ｒ２は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ３はイソプロピル基又はｔｅｒｔ−ブチル基を示し、Ｒ４はメチル基又はハロゲン原子を示し、Ｒ５はフッ素原子又は塩素原子を示す。〕
で表わされるピリドンカルボン酸誘導体又はその塩に係るものである。【００１０】
また本発明は、１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−６−フルオロ−７−（３−イソプロピルアミノアゼチジン−１−イル）−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸又はその塩に係るものである。【００１１】
また本発明は、上記ピリドンカルボン酸誘導体及びその塩を有効成分とする医薬に係るものである。【００１２】
また本発明は、上記ピリドンカルボン酸誘導体及びその塩を有効成分とする抗菌剤に係るものである。【００１３】
また本発明は、上記ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物に係るものである。【００１４】
また本発明は、医薬を製造するための上記ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩の使用に係るものである。【００１６】
また本発明は、下記の一般式（２）【００１７】
【化２】
0003995705.tif 000003
【００１８】
〔式中、Ｒ１はメチル基、フッ素原子又は塩素原子を示し、Ｒ３はイソプロピル基又はｔｅｒｔ−ブチル基を示し、Ｒ４はメチル基又はハロゲン原子を示し、Ｒ５はフッ素原子又は塩素原子を示し、Ｒ６は水素原子又はカルボキシ保護基を示し、Ｒ７は−ＮＲ２Ｒ８（ここで、Ｒ２は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ８は水素原子又はアミノ保護基を示す。ただし、Ｒ６とＲ８は同時に水素原子ではない。）を示す。〕
で表されるピリドンカルボン酸誘導体又はその塩に係るものである。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば、極めて優れた抗菌力を有し、光毒性を示さないと共に、バイオアベイラビリティが高く且つ血清タンパク結合率が低いという性質を合わせ持つ抗菌剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明の一般式（１）で表されるピリドンカルボン酸誘導体又はその塩は、抗菌剤として有用なものであり、一般式（２）で表されるピリドンカルボン酸誘導体又はその塩は、当該式（１）で表されるピリドンカルボン酸誘導体の製造中間体として有用である。
一般式（１）又は（２）中、Ｒ２で示される低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。このうち、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等の炭素数１〜３の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。【００２１】
Ｒ４で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられ、特に塩素原子、臭素原子が好ましい。【００２２】
Ｒ６で示されるカルボキシ保護基としては、カルボン酸エステルのエステル残基をいい、比較的容易に解裂して、対応する遊離のカルボキシ基を生じる任意のものが挙げられ、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６の低級アルキル基；ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基等の炭素数１〜８のアルケニル基；ベンジル基等の炭素数７〜１１のアラルキル基；フェニル基、ナフチル基等の炭素数６〜１４のアリ−ル基等の加水分解や接触還元等の穏和な条件で処理することにより脱離するもの、又はアセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基等の低級アルカノイルオキシ低級アルキル基；メトキシカルボニルオキシメチル基、１−エトキシカルボニルオキシエチル基等の低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基；メトキシメチル基等の低級アルコキシ低級アルキル基；フタリジル基等のラクトニル基；１−ジメチルアミノエチル基等のジ低級アルキルアミノ低級アルキル基；（５−メチル−２−オキソ１，３−ジオキソ−ル−４−イル）メチル基等の生体内で容易に脱離するもの等が挙げられる。【００２３】
Ｒ８で示されるアミノ保護基としては、例えばベンジル基、１−フェニルエチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンズヒドリル基等の加水分解や接触還元等で容易に脱離するものが挙げられる。【００２４】
上記の一般式（１）で表されるピリドンカルボン酸誘導体は、Ｒ１がフッ素原子、Ｒ２が水素原子又はメチル基、Ｒ４が臭素原子又はメチル基、Ｒ５がフッ素原子であるものが、本発明の効果の点からより好ましく、更にＲ３がイソプロピル基であるものが特に好ましい。【００２５】
上記一般式（１）又は（２）で表されるピリドンカルボン酸誘導体は、酸、塩基と酸付加塩、塩基付加塩を形成することができるが、酸付加塩としては、例えば（イ）塩酸、硫酸等の鉱酸との塩、（ロ）ギ酸、酢酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、フマ−ル酸、マレイン酸等の有機カルボン酸との塩、（ハ）メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸等のスルホン酸との塩を、また塩基付加塩としては、例えば、（イ’）ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、（ロ’）カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、（ハ’）アンモニウム塩、（ニ’）トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチル−Ｄ（−）−グルカミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等の含窒素有機塩基との塩を挙げることができる。また、ホウ素化合物としては、フッ化ホウ素等のハロゲン化ホウ素、アセトキシホウ素等の低級アシルオキシホウ素が挙げられる。【００２６】
また、式（１）又は（２）で表されるピリドンカルボン酸誘導体又はそれらの塩は、未溶媒和型のみならず、水和物又は溶媒和物としても存在することができる。従って、本発明においては、その全ての結晶型及び水和若しくは溶媒和物を含むものである。【００２７】
斯かるピリドンカルボン酸誘導体（１）及びその製造中間体である（２）は任意の方法で製造されるが、その一例を挙げれば次のとおりである。【００２８】
【化３】
0003995705.tif 000004
【００２９】
〔式中、Ｌ１、Ｌ２はフッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子、Ｒ９は炭素数１〜５のアルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記と同じものを示す。〕【００３０】
すなわち、化合物（Ａ）にオルトギ酸エステル類〔（Ｒ９Ｏ）３ＣＨ〕を反応させ、更にアミノ化合物（Ｂ）を反応させ化合物（Ｃ）とし、又は化合物（Ａ）にアセタ−ル類を反応させた後、アミノ化合物（Ｂ）を反応させ化合物（Ｃ）とし、次いで環化反応に付してキノリン環を形成して化合物（Ｄ）を得、これを加水分解し、更に所望により還元反応等の脱保護反応に付して化合物（Ｅ）を得る。そして、アゼチジン誘導体（Ｆ）とのアミノ化反応により、ピリドンカルボン酸誘導体（１）を得ることができる。【００３１】
また、化合物（Ｄ）とアゼチジン誘導体（Ｆ）とのアミノ化反応により、ピリドンカルボン酸誘導体（２）を得た後、加水分解反応を行い、更に所望により還元反応等の脱保護反応に付すことにより、ピリドンカルボン酸誘導体（１）を得ることができる。【００３２】
化合物（Ａ）とオルトギ酸エステル類との反応は通常０〜１６０℃、好ましくは５０〜１５０℃で行われ、反応時間は通常１０分〜４８時間、好ましくは１〜１０時間である。また、オルトギ酸エステルの使用量は、化合物（Ａ）に対して等モル以上、とりわけ約１〜１０倍モルが好ましい。また、反応補助剤として、無水酢酸等のカルボン酸無水物を加えることが望ましい。反応補助剤の量としては、化合物（Ａ）に対して等モル以上、とりわけ約１〜１０倍モルが好ましい。更に、無溶媒下又は適当な溶媒中、アミノ化合物（Ｂ）を反応させて化合物（Ｃ）とする反応においては、アミノ化合物（Ｂ）の使用量は、化合物（Ａ）に対して、等モル以上、特に等モル〜２倍モルが好ましい。また、ここで使用される溶媒としては、該反応に影響しないものであればいずれでもよく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエ−テル類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル等のアルコ−ル類等が挙げられる。本反応は、通常０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃で行われ、反応時間は、通常１０分〜４８時間である。【００３３】
また、化合物（Ａ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタ−ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタ−ル等のアセタ−ル類を反応させた後、アミノ化合物（Ｂ）を反応させて化合物（Ｃ）へ導くこともできる。アセタ−ル類との反応に使用される溶媒としては、本反応に影響を与えないものならいずれを用いてもよく、具体的には、前述したものと同様のものを用いることができる。本反応は、通常０〜１５０℃、好ましくは室温〜１００℃で行われ、反応時間は、通常１０分〜４８時間、好ましくは１〜１０時間である。【００３４】
化合物（Ｃ）を環化反応に付して化合物（Ｄ）を得る反応は、塩基性化合物の存在下又は非存在下適当な溶媒中で行われる。本反応に使用される溶媒としては、反応に影響を与えないものであればいずれも使用でき、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエ−テル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル等のアルコ−ル類等が挙げられる。また、使用される塩基性化合物としては、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類；水素化ナトリウム、水素化カルシウム等の金属水素化物；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルコキシド類、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム等の金属フッ化物；トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機塩基類が挙げられる。本反応の温度は通常０〜２００℃、好ましくは室温〜１８０℃がよく、反応は通常５分〜２４時間で終了する。塩基性化合物の使用量は化合物（Ｃ）に対して等モル以上、好ましくは等モル〜２倍モルがよい。【００３５】
化合物（Ｄ）を加水分解し、必要に応じて還元反応に付すことにより化合物（Ｅ）を得ることができる。
加水分解は、通常の加水分解に用いられる反応条件のいずれも適用できるが、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基性化合物；塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸；或いはｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸等の存在下、水、メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル等のようなアルコ−ル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ−テル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸等の溶媒又はこれらの混合溶媒中で行われる。本反応は、通常室温〜１８０℃、好ましくは室温〜１４０℃で行われ、反応時間は通常１〜２４時間である。【００３６】
還元反応は、接触還元、例えばパラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素等の存在下、水素源として水素又はギ酸アンモニウムを用い、メタノ−ル、エタノ−ル等のアルコ−ル又は酢酸等の溶媒中、室温〜１００℃、好ましくは７０〜１２０℃、３０分〜１０時間、好ましくは１〜５時間反応させることにより行うことができる。【００３７】
更に、化合物（Ｅ）をアゼチジン誘導体（Ｆ）と反応させることにより本発明ピリドンカルボン酸誘導体（１）が得られる。
本反応は、ベンゼン、トルエン、キシレンなどのような芳香族炭化水素類；メタノ−ル、エタノ−ルなどのようなアルコ−ル類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライムなどのようなエ−テル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などのようなハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンなどのような非プロトン性極性溶媒；アセトニトリル、ピリジン等の反応に影響を与えない溶媒中、必要に応じて脱酸剤、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化リチウム、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）、Ｎ−メチルピロリジン、１，１，３，３−テトラメチルグアニジンなどの存在下、必要に応じて添加剤、例えば、塩化リチウム、過塩素酸リチウム、トリフルオロメタンスルホン酸リチウムなどの存在下、室温〜１６０℃において行われる。反応時間は数分〜４８時間、好ましくは１０分〜２４時間である。アゼチジン誘導体の使用量は化合物（Ｅ）に対して等モル以上、好ましくは等モル〜５倍モルとするのがよい。【００３８】
また、化合物（Ｄ）から本発明ピリドンカルボン酸誘導体（２）を経て本発明ピリドンカルボン酸誘導体（１）を得るには、前述と同様の反応に付すことにより得ることができる。【００３９】
本発明ピリドンカルボン酸誘導体（１）は、常法に従い酸付加塩又は塩基付加塩とすることができる。本反応は、メタノ−ル、エタノ−ル等のようなアルコ−ル類或いは水等の極性溶媒中、本発明ピリドンカルボン酸誘導体（１）を塩酸、硫酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、フマ−ル酸、マレイン酸等の有機カルボン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸等のスルホン酸、或いは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等の塩基性化合物、アンモニア、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等の含窒素有機塩基の存在下、室温又は適宜加熱することにより行われる。【００４０】
なお、原料化合物（Ａ）は、例えば以下の文献に記載の方法又はこれに準じた方法で製造することができる。
（１）Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．２２，１０３３（１９８５）
（２）Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．２９（１９８７）
（３）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１，９９１（１９８８）
（４）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３５，９３０（１９７０）
（５）特開昭６２−２４６５４１号公報
（６）特開昭６２−２６２７２号公報
（７）特開昭６３−１４５２６８号公報
（８）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９，２３６３（１９８６）
（９）Ｊ．Ｆｌｕｏｒｌｎ．Ｃｈｅｍ．２８，３６１（１９８５）
（１０）特開昭６３−１９８６６４号公報
（１１）特開昭６３−２６４４６１号公報
（１２）特開昭６３−１０４９７４号公報【００４１】
また、原料化合物（Ｂ）は任意の方法によって製造できる。例えば、特開平１１−３２２７１５号公報記載の反応により製造することができる。【００４２】
上記各工程で得られた化合物は、定法に従って単離、精製することができる。単離、精製条件によって、塩の形、遊離カルボン酸や遊離のアミンの形で得られるが、これらは所望により相互に変換され、目的とする形の本発明の化合物が製造される。【００４３】
斯くして得られる、１位に置換ピリジル基、７位にイソプロピルアミノアゼチジニル基又はｔｅｒｔ−ブチルアミノアゼチジニル基を有するピリドンカルボン酸誘導体（１）又はその塩は、試験例１〜４に示すように、国際公開第９７／１１０６８号パンフレット及び国際公開第０１／０２３９０号パンフレットに記載の化合物（比較化合物１〜４）が有する優れた抗菌力とキノロン特有の毒性である光毒性を示さないという性質を保持しつつ、当該化合物よりバイオアベイラビリティが遙かに高く、しかも血清タンパク結合率の上昇が抑えられている。従って、本発明のピリドンカルボン酸誘導体（１）又はその塩は、当該物質が本来有する優れた抗菌力を生体内において充分発揮することができる。尚、血清タンパクとは、血液中に存在するアルブミン（ＨＡＳ）、酸性糖タンパク（ＡＧＰ）、リポタンパク（ＡＦＰ）をいい、血清タンパク結合率とは、血液中での総化合物量に対する血清タンパク結合をしている化合物量の割合をいう。【００４４】
従って、本発明のピリドンカルボン酸誘導体（１）又はその塩は、主として抗菌剤、すなわち感染症の予防又は治療のための医薬、動物薬、魚病薬、農薬、食品保存剤等として有用である。医薬又は動物薬として使用する場合には、必要に応じて製薬上許容し得る担体を添加し、注射、経直腸、点眼等の非経口投与製剤或いは経口投与製剤の各種医薬組成物の形態とすることができる。【００４５】
注射剤のための製剤形態としては、製薬上許容し得る無菌若しくは非水溶系、懸濁液若しくは乳濁液が挙げられる。適当な非水担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、プロピレングリコ−ル、ポリエチレングリコ−ル、植物油、例えばオリ−ブオイル及び注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。このような組成物は補助剤、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤をも含有することができる。これら組成物は例えば、細菌保持フィルタ−による濾過により、又は使用直前に滅菌剤或いは若干の他の滅菌注射可能な媒質に溶解し得る無菌固形組成物の形態で滅菌剤を混入することにより滅菌することができる。【００４６】
点眼投与のための製剤は、好ましくは本発明化合物に加えて、溶解補助剤、保存剤、等張化剤及び増粘剤等を加えることができる。【００４７】
経口投与のための固形剤にはカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤等が挙げられる。この固形製剤の調製にあたっては一般に本発明化合物を少なくとも一種の不活性希釈剤、例えばスクロ−ス、乳糖又はデンプンと混和する。この製剤はまた通常の製剤化において不活性希釈剤以外の追加の物資例えば滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム等）を用いてもよい。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合には、更に、緩衝剤を用いてもよい。錠剤及び丸剤には腸溶性皮膜を施してもよい。【００４８】
経口投与のための液体製剤には、当業者間で普通に使用される不活性希釈剤、例えば水を含む製薬上許容し得る乳剤、溶液、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシ−ル剤が挙げられる。斯かる不活性希釈剤に加えて、組成物には補助剤例えば湿潤剤、乳化、懸濁剤並びに甘味、調味及び香味も配合することができる。【００４９】
経直腸剤投与のための製剤は、好ましくは本発明化合物に加えて賦形剤例えばカカオ脂若しくは坐剤ワックスを含有していてもよい。【００５０】
本発明ピリドンカルボン酸誘導体（１）又はその塩の投与量は、化合物の性状、投与経路、所望の処置期間及びその他の要因によって異なるが、一般に一日当り約０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、特に約０．５〜１００ｍｇ／ｋｇが好ましい。また、所望によりこの一日量を２〜４回に分割して投与することもできる。
【実施例】
【００５１】
以下、実施例及び参考例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００５２】
参考例１
１−ジフェニルメチル−３−メシロキシアゼチジンの合成
１−ジフェニルメチル−３−ヒドロキシアゼチジン２３９ｇの塩化メチレン溶液１Ｌに、トリエチルアミン１５３ｍＬを室温で加えた。氷冷下、メタンスルホニルクロリド８５ｍＬを滴下して加え、室温に戻し、２時間攪拌した。反応液を水１Ｌを用いて洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。析出した固体をヘキサンを用いて分散し、ろ取した。３１３ｇの標記化合物を得た。【００５３】
性状：無色固体
融点：１１５−１１６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
２．９８（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ，４Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ）【００５４】
参考例２
Ｎ−イソプロピルアゼチジン−３−イルアミン  ２塩酸塩の合成
１−ジフェニルメチル−３−メシロキシアゼチジン４７．６ｇ、イソプロピルアミン５９．１ｇをエタノ−ル８００ｍＬに溶解して５０℃で４２時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣を酢酸エチル５００ｍＬで抽出して１％炭酸ナトリウム水溶液５００ｍＬで洗浄した。有機層は乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマト（シリカゲル，ジクロロメタン／酢酸エチル＝４／１→ジクロロメタン／メタノ−ル＝１０／１）に付し、無色固体を３３．５ｇ得た。この固体をジクロロメタン１００ｍＬに溶解して氷冷下に１４％塩酸／ジオキサン７０ｍＬを加えた。全て加えた後、ジエチルエ−テル５００ｍＬを加えてよく撹拌した。固体を濾取してジイソプロピルエ−テル１００ｍＬで洗浄した。メタノ−ル５００ｍＬに溶解して、溶媒を減圧下に留去した。残渣をメタノ−ル２００ｍＬに溶解してＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ１．４５ｇ存在下に４０℃で１７時間水素添加を行った。触媒を濾過して除き、濾液を減圧下に濃縮した。残渣にジイソプロピルエ−テル２００ｍＬを加えて濾取し、２０．６ｇの標記化合物を得た。【００５５】
性状：無色固体
融点：１４４−１４７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：
１．２１（ｓ，６Ｈ），３．２５−３．３４（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．３９（ｍ，２Ｈ），９．００−１０．６（ｂｒｓ，４Ｈ）【００５６】
参考例３
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルアミン  ２塩酸塩
参考例２と同様にして、標記化合物を得た。
性状：黄色油状物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．２７（ｓ，９Ｈ），４．０６−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．４６（ｍ，２Ｈ），９．１５−９．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．５９−１０．００（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．２０−１０．６０（ｂｒｓ，２Ｈ）【００５７】
参考例４
エチル  ８−ブロモ−１−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル］−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレ−トの合成
１．３２ｇの３−ブロモ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルエステルから常法によって作成した３−エトキシ−２−（３−ブロモ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステルを溶かしたクロロホルム溶液５ｍＬに、２−アミノ−６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３，５−ジフルオロピリジンをＴＬＣで反応を追跡しながらアミノアクリレ−ト体への変換が終了するまで加えた。この溶液を減圧下に濃縮し、黄色の固形残渣を得た。これに、１．２ｇの無水炭酸カリウムと２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えて９０℃で１５分撹拌した。放冷し、３０ｍＬのクロロホルムと３００ｍＬの蒸留水を加えて分液、ついでクロロホルム層を、３００ｍＬの蒸留水で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮し放置した。析出物を濾取、エタノ−ル、ジイソプロピルエ−テルの順に洗って、１．４１ｇの標記化合物を無色粉末として得た。【００５８】
融点：１９８−２０３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
１．３８（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ）【００５９】
参考例５
参考例４と同様にして、下記（１）〜（１０）の化合物を得た。
（１）エチル  １−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル］−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレ−ト【００６０】
融点：２０３−２０５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：
１．３９（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ）【００６１】
（２）エチル  １−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル］−６，７−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレ−ト【００６２】
融点：２０７−２１１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：
１．３４−１．４８（ｍ，１２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，３Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ）【００６３】
（３）エチル  ８−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−６−イソプロピルアミノピリジン−２−イル）−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート【００６４】
融点：２０６−２０９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；
１．２０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，９Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ）【００６５】
（４）エチル  １−（６−アミノ−５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート【００６６】
融点：１８６−１８９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；
１．４０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ）【００６７】
（５）エチル  １−（６−アミノ−５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−イル）−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート【００６８】
融点：１９８−２０２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；
１．４０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｂｒｓ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ）【００６９】
（６）エチル  １−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル］−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート【００７０】
融点：２１０−２１３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；
１．３８（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）【００７１】
（７）エチル  ８−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−６−メチルアミノピリジン−２−イル）−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート【００７２】
融点：２０７−２０９℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；
１．４１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，９Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ）【００７３】
（８）エチル  ８−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロ−６−メチルアミノピリジン−２−イル）−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート【００７４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：
１．２６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．１７−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ）【００７５】
（９）エチル  １−（３，５−ジフルオロ−６−メチルアミノピリジン−２−イル）−６，７−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート【００７６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：
１．２６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，３Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ）【００７７】
（１０）エチル  １−（６−エチルアミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート【００７８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：
１．０９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，３Ｈ），３．２１−３．２９（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ）【００７９】
参考例６
１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−ブロモ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成
エチル  ８−ブロモ−１−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル］−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレ−ト１．３８ｇを３．５ｍＬの１４％塩酸と３．５ｍＬの酢酸の混液に加えて、５時間撹拌加熱環流した。５ｍＬの蒸留水を加えた後放冷し、析出物を濾取し、エタノ−ル、ジイソプロピルエ−テルの順に洗って１．１０ｇの標記化合物を無色粉末として得た。【００８０】
融点：２７２−２７８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：
６．８０（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ）【００８１】
参考例７
参考例６と同様にして、下記（１）〜（１０）の化合物を得た。
（１）１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸【００８２】
融点：２８０℃以上
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：
６．８０（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ）【００８３】
（２）１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸【００８４】
融点：２７４−２７７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：
１．８４（ｓ，３Ｈ），６．９１（ｂｒｓ，２Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ）【００８５】
（３）８−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−６−イソプロピルアミノピリジン−２−イル）−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸【００８６】
融点：２２６−２３０℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ；
１．１０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｂｒｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ）【００８７】
（４）１−（６−アミノ−５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸【００８８】
融点：２８０℃以上
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ；
６．８６（ｂｒｓ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ）【００８９】
（５）１−（６−アミノ−５−フルオロ−３−メチルピリジン−２−イル）−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸【００９０】
融点：２７９−２８４℃（分解）
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ；
１．９４（ｓ，３Ｈ），６．６２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ）【００９１】
（６）１−（６−アミノ−３−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸【００９２】
融点：２８０℃以上
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ；
７．１０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ）【００９３】
（７）８−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−６−メチルアミピリジン−２−イル）−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸【００９４】
融点：２３６−２４２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ；
２．７６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ）【００９５】
（８）８−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロ−６−メチルアミノピリジン−２−イル）−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸【００９６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：
２．７５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ），７．１９−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ）【００９７】
（９）１−（３，５−ジフルオロ−６−メチルアミノピリジン−２−イル）−６，７−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸【００９８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：
１．８０−１．８５（ｄ，Ｊ=２Hｚ，３Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，９Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ）【００９９】
（１０）１−（６−エチルアミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸【０１００】
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：
１．０９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ），３．２１−３．３０（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，９Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ）【０１０１】
実施例１
１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−ブロモ−６−フルオロ−７−（３−イソプロピルアミノアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（化合物１）の合成
Ｎ−イソプロピルアゼチジン−３−イルアミン  ２塩酸塩３７４ｍｇ、１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−ブロモ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸５１８ｍｇ、Ｎ−メチルピロリジン０．８ｍＬ、塩化リチウム５００ｍｇ及びジメチルスルホキシド１．５ｍＬを混合し、５０℃で４．５時間加熱攪拌した。放冷後、ジエチルエ−テル１０ｍＬを加えて攪拌し、上澄みを除き、同じ操作を３回繰り返し、残渣に水３ｍＬを加えてクエン酸水でｐＨを６とした。生じた固体をろ取した。水３ｍＬで３回洗浄後エタノ−ル１０ｍＬに懸濁させ加熱攪拌した。固体をろ取してジイソプロピルエ−テル１０ｍＬに懸濁させ加熱攪拌した後、熱時ろ過した。４１０ｍｇの標記化合物を得た。【０１０２】
性状：淡黄色粉末
融点：２０３℃以上分解
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：
０．９４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），２．６８−２．７５（ｍ，１Ｈ）３．６０−３．６７（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．７３（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ）【０１０３】
実施例２
実施例１と同様の方法により下記の化合物２〜１１を合成した。
（１）１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−（３−イソプロピルアミノアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（化合物２）【０１０４】
性状：淡黄色粉末
融点：２０５℃以上分解
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：
１．１７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），３．１３−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．５８（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．８３（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ）【０１０５】
（２）１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−６−フルオロ−７−（３−イソプロピルアミノアゼチジン−１−イル）−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（化合物３）【０１０６】
性状：淡黄色粉末
融点：２３８℃以上分解
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：
０．９３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．７５（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８６（ｍ，１Ｈ）４．３９−４．５４（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ）【０１０７】
（３）１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−ブロモ−７−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノアゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（化合物４）【０１０８】
性状：淡黄色粉末
融点：２２５℃以上分解
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：
０．９９（ｓ，９Ｈ），３．７２−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．６８−４．７８（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ）【０１０９】
（４）１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−７−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノアゼチジン−１−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（化合物５）【０１１０】
性状：淡黄色粉末
融点：２５０℃以上分解
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：
１．００（ｓ，９Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．６８−４．７７（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ）【０１１１】
（５）１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−７−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノアゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（化合物６）【０１１２】
性状：淡黄色粉末
融点：１９３℃以上分解
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：
１．０８（ｓ，９Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），３．８７−４．０２（ｍ，２Ｈ）４．０６−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．６２（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ）【０１１３】
（６）１−（３，５−ジフルオロ−６−メチルアミノピリジン−２−イル）−６−フルオロ−７−（３−イソプロピルアミノアゼチジン−１−イル）−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（化合物７）【０１１４】
性状：無色粉末
融点：２１８℃以上分解
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：
０．９３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），３．６１−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．９７（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．５３（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ）【０１１５】
（７）１−（６−エチルアミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−６−フルオロ−７−（３−イソプロピルアミノアゼチジン−１−イル）−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（化合物８）【０１１６】
性状：淡黄色粉末
融点：２０２℃以上分解
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：
０．９４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．９７（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．５３（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ）【０１１７】
（８）８−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−６−メチルアミノピリジン−２−イル）−６−フルオロ−７−（３−イソプロピルアミノアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（化合物９）【０１１８】
性状：無色粉末
融点：２４４℃以上分解
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：
１．１５（ｂｒｓ，６Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），３．９９−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．５７（ｍ，２Ｈ），４．７１−４．８２（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．９８（ｍ，２Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ）【０１１９】
（９）８−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−６−イソプロピルアミノピリジン−２−イル）−６−フルオロ−７−（３−イソプロピルアミノアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（化合物１０）【０１２０】
性状：無色粉末
融点：２４８℃以上分解
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：
１．１１−１．２２（ｍ，１２Ｈ），３．９２−４．００（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．６３−４．７７（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）【０１２１】
（１０）８−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロ−６−メチルアミノピリジン−２−イル）−６−フルオロ−７−（３−イソプロピルアミノアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（化合物１１）【０１２２】
性状：淡黄色粉末
融点：２２０℃以上分解
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：
１．１５（ｂｒｓ，６Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ），３．９６−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．８４（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．９０−８．００（ｍ，２Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ）【０１２３】
実施例３
１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−ブロモ−６−フルオロ−７−（３−イソプロピルアミノアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸  マレイン酸塩（化合物１２）の合成
１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−ブロモ−６−フルオロ−７−（３−イソプロピルアミノアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸１３２ｍｇ、マレイン酸５８ｍｇをエタノ−ル３ｍＬに加えて８０℃で加熱した。溶解するまで水を少しずつ加えた。放冷後、固体をろ取した。１０２ｍｇの標記化合物を得た。【０１２４】
性状：淡黄色粉末
融点：２２０℃以上分解
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：
１．１９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），４．１３−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．５９（ｍ，２Ｈ），４．７１−４．８６（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．５８−９．５１（ｂｒｓ，１Ｈ）【０１２５】
実施例４
実施例３と同様にして、以下の化合物１３〜１９を得た。
（１）１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−ブロモ−６−フルオロ−７−（３−イソプロピルアミノアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸  メタンスルホン酸塩（化合物１３）【０１２６】
性状：淡黄色粉末
融点：２２４℃以上分解
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：
１．２４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）４．１４−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．６２（ｍ，２Ｈ），４．７３−４．８６（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．９６−９．３５（ｂｒｓ，０．５Ｈ）【０１２７】
（２）１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−ブロモ−６−フルオロ−７−（３−イソプロピルアミノアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸  ｐ−トルエンスルホン酸塩（化合物１４）【０１２８】
性状：淡黄色粉末
融点：２３５℃以上分解
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：
１．２１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），４．１５−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．６２（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．８７（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．９３−９．１１（ｂｒｓ，１Ｈ）【０１２９】
（３）１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−ブロモ−６−フルオロ−７−（３−イソプロピルアミノアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸  塩酸塩（化合物１５）【０１３０】
性状：淡黄色粉末
融点：２１０℃以上分解
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：
１．２１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，６Ｈ），４．１１−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．６５（ｍ，２Ｈ），４．７３−４．８６（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），９．３２−９．８１（ｂｒｓ，２Ｈ）【０１３１】
（４）１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−６−フルオロ−７−（３−イソプロピルアミノアゼチジン−１−イル）−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸  メタンスルホン酸塩（化合物１６）【０１３２】
性状：淡黄色粉末
融点：２３５℃以上分解
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：
１．２１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．４１―３．４７（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．５１−４．７０（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），９．００（ｂｒｓ，２Ｈ）【０１３３】
（５）１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−６−フルオロ−７−（３−イソプロピルアミノアゼチジン−１−イル）−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸  ｐ−トルエンスルホン酸塩（化合物１７）【０１３４】
性状：黄色粉末
融点：２３２℃以上分解
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：
１．２１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．４１―３．４７（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．６９（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｂｒｓ，２Ｈ）【０１３５】
（６）１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−６−フルオロ−７−（３−イソプロピルアミノアゼチジン−１−イル）−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸  マレイン酸塩（化合物１８）【０１３６】
性状：淡黄色粉末
融点：２３５℃以上分解
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：
１．２０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），４．１５−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．３３−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．６８（ｍ，２Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ）【０１３７】
（７）１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−６−フルオロ−７−（３−イソプロピルアミノアゼチジン−１−イル）−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸  塩酸塩（化合物１９）【０１３８】
性状：無色粉末
融点：２３０℃以上分解
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：
１．２２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．４７（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．４２−４．６７（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｓ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｂｒｓ，１．５Ｈ）【０１３９】
本発明の化合物について、抗菌作用、光毒性試験、血清タンパク結合率及び体内動態の各試験結果を試験例１〜４に示す。比較化合物として、国際特許公開第９７／１１０６８号パンフレット及び国際特許公開第０１／０２３９０号パンフレットに記載の下記化合物を用いた。
比較化合物１：１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−ブロモ−６−フルオロ−７−（３−メチルアミノアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
比較化合物２：１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−ブロモ−７−（３−エチルアミノアゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
比較化合物３：１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−ブロモ−６−フルオロ−７−（３−メチルアミノアゼチジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸  マレイン酸塩
比較化合物４：１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−ブロモ−７−（３−エチルアミノアゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸  マレイン酸塩【０１４０】
試験例１  抗菌作用
表１に示す化合物について、日本化学療法学会標準法（ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ，２９（１），７６，１９８１）に準じ、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：μｇ／ｍＬ）を測定した。結果を表１に示す。【０１４１】
【表１】
0003995705.tif 000005
【０１４２】
試験例２  光毒性試験
表２に示す化合物について、次の方法により光毒性試験を行なった。
雌ＩＣＲマウス（５〜６週齢）に被験化合物を静脈内投与（４０ｍｇ／１０ｍＬ／ｋｇ）した後、紫外線（３２０〜４００ｎｍ，１．８ｍＷ／ｃｍ２／ｓｅｃ）を４時間照射した。照射直後を０時間とし、２４、４８時間後の耳の異常を観察した。耳の異常については、異常無し（０点）、経度の紅斑（１点）、中等度の紅斑（２点）、重度の紅斑又は浮腫（３点）として評価した。結果を表２に示す。【０１４３】
【表２】
0003995705.tif 000006
【０１４４】
試験例３  タンパク結合率
限外濾過法を用いて表３に示す化合物のタンパク結合率を測定した。すなわち、各化合物の０．５ｍｇ／ｍＬ  ＤＭＳＯ溶液をヒト血清あるいは０．４％リン酸バッファー溶液（ｐＨ７．４，０．５％塩化ナトリウム含有）で希釈して、５μｇ／ｍＬの濃度に調整した。ヒト血清溶液を３７℃で３０分間インキュベートした後、フィルター（ポアの直径：０．２２μｍ）を用いて遠心濾過した。血清濾液とリン酸バッファー溶液の一定量をＨＰＬＣへ注入し、化合物のピーク面積を求めた。ヒト血清蛋白結合率は、以下の式１を用いて算出した。
結合率（％）＝（Ａ−Ｂ）×１００／Ａ      （式１）
Ａ：リン酸バッファーでのピーク面積
Ｂ：血清濾液でのピーク面積【０１４５】
【表３】
0003995705.tif 000007
【０１４６】
以上の結果により、本発明の化合物は、脂溶性の増加により予想されたタンパク結合率の上昇が見られず、低い値を示した。【０１４７】
試験例４  体内動態
表４に示す化合物のイヌにおける吸収性を検討した。すなわち、１６〜１７時間絶食させた２〜４年齢の雄性ビーグル犬に被験化合物の０．５％メチルセルロース懸濁液（１０ｍｇ／ｋｇ）を強制経口投与した。投与後、０．２５、０．５、１、２、４、６、８及び２４時間に採血を行ない血清を得た。血清中の被験化合物濃度を測定し、吸収性を評価した。得られた結果を表４に示す。【０１４８】
【表４】
0003995705.tif 000008
【０１４９】
表４より、本発明の化合物１２の体内動態は、比較化合物３及び４と比較して著しく改善された。