(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造を有する化合物。
0003960481.tif 000011
ここでＲ1は二つまたはそれ以上のシスまたはトランス二重結合を有するＣ16〜30脂肪酸から導かれたアシル基であり、Ｒ2はＲ1と同一かまたは異なる二つまたはそれ以上のシスまたはトランス二重結合を有するＣ16〜30脂肪酸、インドメタシン、リポ酸、またはトリヨード安息香酸から導かれたアシル基であり、Ｒ3は水素またはＣ1〜Ｃ4アルキル基である。
【請求項２】
前記脂肪酸ｎ−６系必須脂肪酸、ｎ−３系必須脂肪酸、共役リノール酸、コロンビン酸、またはパリナル酸から選ばれた請求項１記載の化合物。
【請求項３】
前記脂肪酸がγ−リノレン酸（GLA）、ジホモ−γ−リノレン酸（DGLA）、アラキドン酸（AA）、アドルン酸、ステアリン酸（SA）、エイコサペンタエン酸（EPA）、ｎ−３系ドコサペンタエン酸（DPA）またはドコサヘキサエン酸（DHA）である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
前記脂肪酸がGLAまたはEPAである請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3がアルキル基である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3がメチル基である請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
下記構造を有する化合物。
0003960481.tif 000012
ここでＲ1はGLAまたはEPAから導かれたアシル基；
Ｒ2はGLA、EPA、インドメタシン、リポ酸、あるいはトリヨード安息香酸から導かれたアシル基であり、Ｒ3は水素またはメチル基である。
【発明の詳細な説明】
分野
この明細書は生物活性物質の提供に関し、この言葉（生物活性物質）に本発明者らは治療または健康維持に人体または動物の体に投与される薬剤、必須栄養素またはいづれかの他の化合物を含める。
とりわけ本明細書は、脂肪親和性であって、体内における脂質バリアを容易に通過することができる形状の生物活性物質を提供すること、または同一分子内の二つの生物活性物質（ここで少なくとも一つの生物活性物質は脂肪酸または脂肪族アルコールである）を提供すること、または（上記）二つの目的および／またはキラル中心のない、かかる化合物を容易に製造する目的を達成する形状の生物活性物質を提供することに関する。薬剤規制の見地からすると、二つの別々の分子であるよりも、二つの生物活性物質が単一分子として提供される方が著しく有利である。また、既知の生物活性物質を新規な方法で提供する利点もある。かかる利点には、増大した脂肪親和性、通常では共に提供されることのない二つの生物活性物質の相乗効果、および時としてかかる生物活性物質の共同作業的効果が含まれる。
本発明は生物活性物質（ここで少なくとも一つの生物活性物質は不飽和脂肪酸である）をある連結分子、後に詳細に検討した、とりわけジエミナル・ジオキソおよびジエミナル・アミノオキソ部分を介して連結し、三つの部分からなる薬剤を得ること、一連の化合物の製造およびこれら化合物の治療および／または健康維持への使用に関する。
三部分がジエミナルである相互プロドラッグの概念
しばしば、相互に生物活性物質のプロドラッグである単一エステルは、生体内において十分に不安定ではなく、目的とする二つの生物活性物質へのプロドラッグの十分に高い割合の変換を達成できない。一つの理由は、相互プロドラッグ単一エステルでは立体的または電子的理由でエステル結合への酵素のアタックが抑制されることである。この問題を解決する一つの方法は、生物活性物質がジエミナル・ジオキソまたはジエミナル・アミノオキソ結合を介して連結している、三部分がジエミナルである相互プロドラッグのこころみを用いることである。
たとえば、二つの生物活性カルボン酸を一対のジオキソ結合を介してジエステルとして連結することができる概要図１に概要を示したとおり、一対のジオキソを有するジエステルの加水分解の第１段階は、酵素による経路１または経路２、すなわち二つの生物活性エステル結合の一つが酵素により開裂して極めて不安定なヒドロキシメチルエステルを形成し、これは急速に生体内において他の生物活性物質およびアルデヒドに解離する。いづれの経路によっても、酵素によるただ一つの加水分解反応によって二つの生物活性物質が形成される。
0003960481.tif 000002
更なる利点は二つの異なる生物活性物質を同時に、またはほとんど同時に産出できることである。たとえば、生物活性アルコールは不飽和脂肪酸とエステル／エーテルとしてジエミナル・ジオキソ結合を介して連結することができる。概要図２に概要を示したとおり、エステル加水分解によって不飽和脂肪酸および生物活性アルコールの不安定なヘミアセタール誘導体を生成し、後者は遊離生物活性物質（アルコール）およびアルデヒドに急速に分裂する。
0003960481.tif 000003
刊行物
上記に論じたように、不飽和脂肪酸をジエミナル・ジオキソまたはジエミナル・アミノオキソを用いて生物活性物質と連結し、ジエステルとする概念は発行された特許および一般文献において、テルモ（株）（Terumo K.K）のEPA-0222155以外は大きな注目を引いていない。このＥＰＡでは、５−フルオルウラシルをα−リノレン酸、ジホモ−γ−リノレン酸、またはエイコサペンタエン酸と、基−ＣＨ（Ｒ）−Ｏ−（ここでＲ＝メチルなどであり、とりわけ抗ガン剤）を介して連結している。
脂質バリア
多くの薬剤は細胞表面の受容体と結合することによって細胞膜表面に作用するか、またはこの代わりに特別の輸送システムによって細胞内に取り入れられる。しかしながら、核酸の機能、細胞内酵素の作用、またはリソソームまたは微小管のような多くの異なる機能の一つを変えることによって、細胞内に作用するが、細胞内に効果的に浸入することができない多くの薬剤が存在する。恐らく、薬剤が連結できる受容体や輸送系がなかったり、またはこれらの系が薬剤を最適割合以下で細胞内に輸送するからである。同様に薬剤は、ミトコンドリアおよび核膜のような細胞内膜を最適速度以下で通過する。
重要性が認識されている薬剤移動に対する他のバリアが存在する。とりわけ重要なものの一つは、細胞膜の多くの特徴を有する血脳バリアである。このバリアの故に、脳内において適切な濃度に到達することが困難な多くの薬剤が存在する。他のバリアは皮膚である：数年前までは、その目的が皮膚上への作用である場合にのみ、薬剤は皮膚に適用された。しかしながら、皮膚は浸透性作用によって薬剤を体内に取り入れるための適切なルートであることが認められ、この結果、ますます多くの化合物がバンソウコウ技術のバリエーションによって投与された。三つのタイプのバリアの全て、すなわち細胞膜および細胞内膜、血脳バリアおよび皮膚は共通した重要な特徴を有し、実質的に脂質から形成されている。これが意味することは、これら薬剤が受容体または輸送システムによって膜を透過されない限り、主として水溶性薬剤は非透過性であることである。これに対して、脂肪親和性物質は、なんらかの受容体または輸送システムなしでより容易にバリアを透過することができる。
脂質バリアの通過に要求される生物活性脂質の種類
脂肪親和性の増大によって薬物動力学的挙動が改善される薬剤を、取り入れられる経路に応じて列挙すると、下記のとおりである：
１．細胞への浸入：とりわけ有益であると思われる薬剤は、主として細胞内に作用する薬剤である。これらには下記が含まれる。
ａ．ステロイド系または非ステロイド系のいづれにせよ、全ての抗炎症剤。
ｂ．ガンの治療に使用される全ての細胞毒薬剤。
ｃ．全ての抗ウイルス剤。
ｄ．最高の効果を達成するために細胞内に入らねばならない全ての他の薬剤、とりわけＤＮＡまたはＲＮＡ、または細胞内に位置する酵素、または第二の伝達系、または微小管、ミトコンドリア、リソソーム、またはいづれか他の細胞内小器官に作用する薬剤。
ｅ．エストロゲン、プロゲスチン、アンドロゲン系ホルモンおよびデヒドロエピアンドロステロンのような細胞内に作用するステロイドホルモンおよび他のホルモン。
２．血脳関門：中枢神経系に作用する全ての薬剤は、この技術によって輸送が改善されている。この薬剤には、精神医学において用いられた全ての薬剤、いづれかの組織に関連した大脳感染症または大脳ガンに用いられる全ての薬剤、および抗テンカン剤のように神経細胞に作用する全ての薬剤および多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン舞踏病およびその他のような神経性疾患に作用する他の薬剤が含まれる。
３．皮膚：血脳関門におけるように、全身的効果を達成するために皮膚の透過が要求される全ての薬剤は、それら薬剤の脂肪酸誘導体への変換によって利益が得られる。
たとえば、論じた方法はアミノ酸に応用することができる。とりわけ興味のあることはタンパク質の成分として作用することは勿論、細胞の機能の制御における役割を演ずると思われることである。例には、トリプトファン（神経および筋肉機能の重要な常連である５−ヒドロキシトリプタミン〔５−ＨＴ〕の先駆体）、フェニルアラニン（カテコールアミンの先駆体）およびアルギニン（細胞活性の制御において同様に重要な役目を演ずる酸化窒素の合成の調節剤）が含まれる。
一般的に参照された性質
一般に、ここで提示した化合物は、それらの脂肪親和性に加えて多くの利点を有している。与えられた脂肪酸の二つの部分または一つの部分でさえも、経口、非経口または局所用調合物として体内に容易に取り入れられる形状で分配され、たとえば遊離脂肪酸に関連した如何なる副作用にも極めて良好な耐性があり、適切な使用にとって安定でありすぎることがない。
二つの異なる脂肪酸が用いられる場合には、上述のような利点に加えて、一つの分子内に異なる生物学的作用を有する二つの物質を同時に投与することができる利点がある。このことは、二つの物質を別々の化合物として投与したときに生ずる調整の問題を回避する。二つの薬剤が別々の分子として用いられた場合には、調整の専門家は、それぞれの薬剤を別個に、かつ同様に組合せでも検討すべきことを要求する。
もしも二つの薬剤が単一分子内に組合わされていれば、単一分子についてのみ検討が必要となり、開発費が著しく低下する。
脂肪酸以外の活性物質が存在する場合にも類似した利点がある。
薬剤として許容される化合物、または比較的脂肪親和性の化合物の形状で投与される他の化合物は、比較的容易に活性部分を放出し、経口、局所または非経口投与に良好に用いられる。これら化合物の脂肪親和性によって、これら化合物は部分的にはリンパ系を経て吸収され、従って肝臓を?回するので、多くの化合物におけるよりも胃腸の炎症を生ずることが少なく、かつ皮膚、細胞膜および血脳関門のような脂肪親和性バリアを通過する薬剤および他の薬品の輸送を容易にする。
多くの薬剤を概要図１に概説したように、より脂肪親和性とすることによる脂質バリアの容易な通過に加えて興味ある特異な性質を付与することができる証拠がある。これら性質には、作用継続時間の延長、とりわけ胃腸への副作用の低減、最初に起こる肝臓代謝の回避、および潜在的には異なる物質の特定の部位への配分が含まれる。
脂肪酸誘導体：脂肪酸の効果
活性物質の脂質膜を通しての輸送は、活性物質を直接、または中間物を介して、とりわけγ−リノレン酸（ＧＬＡ）またはジホモ−γ−リノレン酸（ＤＧＬＡ）と結合させることによって改善され、これら二つの脂肪酸はそれ自体、望ましい効果の範囲を有する。これらの結合は、いづれかの輸送上の利点にかかわりなく、それ自体望ましい作用を有する脂肪酸と共に同一分子で共に分配することを可能にする。必須脂肪酸（ＥＦＡｓ）のいづれかのような、とりわけｎ−６およびｎ−３系ＥＦＡ（図１）の12の天然酸のような他の脂肪酸を用いることもできる。これら12の酸の中で、アラキドン酸、アドレン酸、ステアリドン酸、エイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸は、これらがそれ自体で特に望ましい効果を有する故にとりわけ興味がある。更にいづれかの脂肪酸、好適にはＣ12〜Ｃ30またはＣ16〜Ｃ30で望ましくは二つ以上のシスまたはトランス炭素−炭素２重結合を有する酸も使用される。使用は脂肪酸または対応する脂肪族アルコールの形状でなされる。共役リノール酸およびコロンビン酸はそれ自体で価値ある性質を有し、とりわけ使用されるであろう。従って脂肪酸への参照は、一つまたは他の酸の化学が特異的に論じられている以外は二つの形として読まれるべきである。しかしながら、ＧＬＡおよびＤＧＬＡの望ましい性質は、これらの酸を目的のための特に望ましい酸としている。
天然酸の必須脂肪酸は、全てシス構造であり、対応するオクタデカン酸、エイコサン酸またはドコサン酸の誘導体として組織的に命名される。たとえばｚ，ｚ−オクタデカ−９，12−ジエン酸またはｚ，ｚ，ｚ，ｚ，ｚ，ｚ−ドコサ−４，７，10，13，16，19−ヘキサン酸の如くであるが、対応する18：２n-6または22：6n-3のような、炭素原子の数、不飽和中心の数および鎖末端から不飽和がはじまるまでの炭素原子の数にもとづく数字による表示が便利である。イニシャル、たとえばＥＰＡおよび短縮名称形、たとえばエイコサペンタエン酸がある場合には慣用名として用いられる。
0003960481.tif 000004
ＧＬＡおよびＤＧＬＡ
ＧＬＡおよびＤＧＬＡは、それ自体で抗炎症効果を有すること、血圧を低下すること、血小板の凝集を抑制すること、コレステロールのレベルを低下すること、ガン細胞の生長を抑制すること、運動異状の症状を低減すること、胸部の苦痛を和らげること、カルシウムの吸収を改善し、骨への蓄積を高めること、電離放射線の有害な効果を低減すること、種々の精神疾患を治療すること、血管拡張をもたらすこと、腎臓機能を改善すること、糖尿病合併症を治療すること、血管を膨張させることなどを示した。従って、ＤＬＡおよびＤＧＬＡに結合した活性物質は、より脂肪親和性となり、全ての膜、皮膚および血脳関門の浸透性が高められるばかりでなく、新規かつ付加的な治療効果をも示すようになる。
同様に格別に価値のある他の脂肪酸は、全ての細胞膜の主要な構成成分であるアラキドン酸およびドコサヘキサエン酸、アドレン酸、およびＧＬＡおよびＤＧＬＡのそれに類似の望ましい性質の範囲を有するステアリドン酸およびエイコサペンタエン酸である。特別に興味のある図１の脂肪酸に含まれなかった脂肪酸は、共役リノール酸（ｃＬＡ）およびコロンビン酸（ＣＡ）である。ｃＬＡはガンの治療と予防に、特にタンパク質含有組織の生長促進に、心血管疾患の予防と治療に、そして酸化防止剤として興味ある効果の範囲を有する。ＣＡは必須脂肪酸の多くの性質を有する。
生物活性脂肪酸と相互効力を有する活性物質の種類
本書で述べた化合物に組み込まれるべき活性物質の種類は広義には下記のようである。
ａ）抗生物質、抗原生動物剤、抗精神病剤、抗うつ剤およびＮＳＡＩＤ、および心血管、呼吸器、皮膚、精神科、神経、腎臓、筋肉、胃腸、生殖器および他の疾患およびガンの治療に用いた化合物を含む薬剤。
ｂ）ホルモン。
ｃ）アミノ酸。
ｄ）ビタミン、とりわけＢ群、および他の必須栄養素。
ｅ）サイトカインおよびペプチド。
ｆ）神経伝達物質および神経伝達物質前駆体。
ｇ）直接的に、またはホスフェート部分を介して結合することができるイノシトール、コリン、セリンおよびエタノールアミンのようなリン脂質頭部群。
ｈ）ガンの治療に特に効果があるフェニル酢酸、フェニル酪酸および桂皮酸のような芳香族脂肪酸。
効力
薬剤の治療効果と脂肪酸の治療効果との組合せは、下記の例によって考えることができる：
ａ）向精神薬を脳機能に重要な役割を有するＧＬＡ、ＤＧＬＡ、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸またはドコサヘキサエン酸のような脂肪酸と結合させると、二重の治療効果が与えられる。
ｂ）心血管疾患の治療に用いた薬剤を、トリグリセライド・レベルを低下させ、血小板凝集を抑制するＧＬＡまたはＤＧＬＡ、または有効なコレステロール低下剤であるアラキドン酸、または抗不整脈の性質を有するＤＨＡのように、治療に効果のある脂肪酸と結合させる。
ｃ）なんらかの形の炎症の治療に用いた薬剤を、同様に抗炎症作用のあるγ−リノレン酸、ジホモ−γ−リノレン酸またはエイコサペンタエン酸またはドコサヘキサエン酸のような脂肪酸と結びつける。
ｄ）骨粗鬆症の治療に用いた薬剤を、カルシウムの骨への取込みを促進するＧＬＡまたはＤＧＬＡ、または尿へのカルシウム排出を減少させるＥＰＡまたはＤＨＡと結びつける。
ｅ）皮膚病に用いた薬剤を、皮膚の抗炎症効果を有するＧＬＡまたはＤＧＬＡと結合させる。
ｆ）ガンに用いた薬剤を、それ自体に抗ガン効果があり、かつ抗ガン剤に対して逆抵抗力があるＧＬＡ、ＤＧＬＡ、アラキドン酸、ＥＰＡまたはＤＨＡと結びつける。
必須脂肪酸を生物活性物質とする認識
必須脂肪酸（ＥＦＡｓ）はすでに述べたとおりであり、かつ良く知られており、一連の12の化合物からなる。ｎ−６系の母体化合物であるリノール酸およびｎ−３系の母体化合物であるα−リノレン酸は主要な食事療法のＥＦＡｓであるが、これら物質はそれ自体では体内における役割は比較的低い。人体に十分に有用であるためには、これら母体化合物はより長鎖の、かつより高度に不飽化された化合物に代謝されなければならない。細胞膜および他の脂質反応におけるレベルによって判断した定量的意味からすれば、ジホモ−γ−リノレン酸（ＤＧＬＡ）およびアラキドン酸（ＡＡ）はｎ−６系の主要なＥＦＡ代謝物であり、一方、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）はｎ−３系の主要な代謝物である。ＤＧＬＡ、ＡＡ、ＥＰＡおよびＤＨＡは人体における大部分の脂質の重要な構成成分である。それ自体で重要であると同様に、これらの酸はプロスタグランジン、ロイコトリエンおよび他の化合物を含む広範囲の酸化誘導体、すなわちエイコサノイドを与えることができる。治療上で特に価値があると思われる脂肪酸は、ＤＧＬＡ、ＡＡ、ＥＰＡおよびＤＨＡ、ならびにＤＧＬＡの先駆体であるＧＬＡ、ＥＰＡの先駆体であるステアリドン酸（ＳＡ）、およびＤＨＡの先駆体であるＤＰＡ（22：5n-3）、およびアドレン酸である。
更にＥＦＡｓではないが、人体において重要な効果を有するオレイン酸、パリナル酸およびコロンビン酸のような脂肪酸がある。これらの中で最も興味があるものの一つは、早くから一連の望ましい効果を有することが注目されていた共役リノール酸である。
以前は、栄養および病気の治療の両方において、リノール酸およびα−リノレン酸を供給すれば十分であり、体自体の代謝が以後の工程を行なうであろうと考えられていた。しかし現在では、これは正しくないことが広く受け入れられている。異なる病気は異なる異状なＥＦＡｓのパターンを有し、かつ代謝上の問題であるので、リノール酸やα−リノレン酸を与えることで単純にはなおすことができない。従って多くの状況において、他のＥＦＡｓの一種を大量に与えること、または二種以上のＥＦＡｓを同時に与えることが適切である。ＥＦＡｓは種々の形状で、かつ種々の混合物で与えることができるが、栄養および医学的治療の両方において、脂肪酸を特定の分子として与えるのが便利である。種々の状況におけると同様に、ＥＦＡｓまたは他の脂肪酸をアミノ酸、ビタミン、薬剤またはそれ自体が望ましい性質を有する他の分子と共に与えるのが望ましい。
現在までのところ、二種の脂肪酸の同時投与の計画は、必須脂肪酸は天然ではトリグリセライドの形で存在するので、特定のトリグリセライドの形で行なわれていた。しかしながらトリグリセライドは、２の位置の炭素に関して対称でない限りキラルであり、この事実はα−およびβ位置の間のアシル基の移動と共に特定のトリグリセライドの製造を困難にしている。この移動は製造の後に起こることがあり、薬剤調整事情に特異な問題を提供している。同一のトリグリセライド分子に二つの脂肪酸が存在する場合の特異性欠如は、製造、薬理学、調合および安定性において多くの問題を生じている。更にトリグリセライド製造は反応速度がおそく、かつ製造が問題である。
異なる脂肪酸を同時に、または単一の脂肪酸を大量に許容された形状で投与することの便利さの目的のために、本書において先に論じ、かつ詳細には後述する、結合した三つの部分が夫々プロドラッグである提案を行なった。
本発明開示によって導き出された生物活性物質の化学的性質
本明細書は、不飽和脂肪酸および不飽和脂肪族アルコールが、ジエミナル・ジオキソおよびジエミナル・アミノオキソ結合を介して、利用可能なカルボキシル、アルコール、または酸性ＮＨ基を有する生物活性物質と結合している三つの部分からなるプロドラッグをカバーする。
化学にもとづく生物活性物質の区分
（ａ）遊離カルボキシル基を有する生物活性物質−これらは下記のように誘導することができる。
（ｉ）ジエミナル・ジオキソ結合を介する不飽和脂肪酸とのジエステル結合
0003960481.tif 000005
（ii）不飽和脂肪族アルコールとの、ジエミナル・ジオキソ結合を介するエステル／エーテル結合
0003960481.tif 000006
（ｂ）遊離ヒドロキシル基を有する生物活性物質−これは下記のように変換させることができる：ジエミナル・ジオキソ結合を介する不飽和脂肪酸とのエステル／エーテル結合
0003960481.tif 000007
（ｃ）酸性ＮＨ基（アミド、イミド、ハイダントイン、第３級またはＮ−ヘテロ環状アミンおよび一般的には他のＮＨ酸性化合物が含まれる）を有する生物活性物質−これらは下記のように変換される。
ジエミナル・アミノオキソ結合を介する、不飽和脂肪酸とのアミノ／エステル結合
0003960481.tif 000008
これらのカテゴリーの全てにおいて、“不飽和脂肪酸”（およびこれから導いた不飽和脂肪族アルコール）は、オレイン酸（およびオレイルアルコール）および二つまたはそれ以上のシスまたはトランス二重結合を有する、いづれかの脂肪酸（または対応する脂肪族アルコール）からなる群のメンバーを表わす。
しかしながら、関連する最も価値のある脂肪酸は、図１に示した必須脂肪酸であり、とりわけＧＬＡ、ＤＧＬＡ、ＡＡ、ＳＡ、ＥＰＡおよびＤＨＡである。特別の目的のためには、共役リノール酸およびコロンビン酸が最も興味がある。
これらカテゴリーの全てにおいて、ＲはＨ、天然産の完全な炭化水素またはこれら定義に対応するヘテロ原子を含む（環置換芳香族化合物が含まれる）炭化水素である。
0003960481.tif 000009
は、これら定義に対応する脂肪酸アルキル鎖を表わす。
製造の一般的議論
個々の脂肪酸は自然の動物、植物または微生物源から精製され、または当業者に知られた方法によって化学的に製造され、または更に開発される。
個々の脂肪族アルコールは当業者に知られた方法により、上記に概説した脂肪酸の化学的還元によって製造され、またはしかる後に開発される。
前記区分（ａ），（ｂ）および（ｃ）における生物活性物質の変換はα−ハロゲン化アルキルエステルの形成を介して行なわれる。かかる化学は、α−ハロゲン化アルキルエステル製造のいづれかの妥当な方法、とりわけ下記の方法によって行なわれる。
（ａ）アルデヒド、たとえばアセトアルデヒドの、ルウィス酸、たとえば塩化亜鉛の存在下、０℃〜120℃の温度で不活性ガス雰囲気下における酸塩化物との反応。
前記区分（ａ）〔ii〕および（ｂ）における生物活性物質の変換は、α−ハロゲン化アルキルエーテルの形成を介して行なわれる。かかる化学は、α−ハロゲン化アルキルエーテル製造の、いづれかの適切な方法、とりわけ下記（ｂ）により行なわれる。
（ｂ）アルデヒド、たとえばアセトアルデヒドの、ハロゲン化水素、たとえば塩化水素の存在下、好適な不活性溶媒、たとえばジメチルホルムアミド中で、０℃〜120℃の温度、不活性ガス雰囲気におけるアルコールとの反応。
前記区分（ｃ）における生物活性物質の変換は、Ｎ−ヒドロキシアルキル化化合物の形成を介して行なわれる。かかる化学は、Ｎ−ヒドロキシアルキル化のいづれかの適切な方法、とりわけ（ｃ）により達成される。
（ｃ）アルデヒド、たとえばアセトアルデヒドの、適切な不活性溶媒、たとえばジメチルホルムアミド中、０℃〜120℃の温度で不活性ガス雰囲気下における酸性ＮＨ化合物、たとえばアミドとの反応。
前記区分（ａ）〔ｉ）における生物活性物質の変換は、一対のジオキソ基によって結ばれたジエステルの、いづれかの適切な製造、とりわけ（ｄ）により行なわれる：
（ｄ）α−ハロゲン化アルキルエステルと酸との、適切な有機第３級塩基、たとえばトリエチルアミン、または適切な無機塩基、たとえば炭酸カリウムの存在下、適切な溶媒、たとえばピリジン中で、０℃〜120℃の温度、不活性ガス雰囲気下における反応。
区分（ａ）〔ii）および（ｂ）における生物活性物質の変換は、ジエミナル・ジオキソ基によって結ばれたエステル／エーテルの、いづれかの適切な製造によって、とりわけ下記（ｅ），（ｆ）により行なわれる。
（ｅ）α−ハロゲン化アルキルエステルとアルコールの、適切な有機第３級塩基、たとえばトリエチルアミン、または好適な無機塩基、たとえば炭酸カリウムの存在下、適切な溶媒、たとえばジメチルホルムアミド中で、０℃〜120℃の温度、不活性ガス雰囲気中における反応。
（ｆ）α−ハロゲン化アルキルエーテルと酸の、好適な有機第３級塩基、たとえばトリエチルアミン、または好適な無機塩基、たとえば炭酸カリウムの存在下、不活性溶媒、たとえばジメチルホルムアミド中における０℃〜120℃の温度、不活性ガス雰囲気下での反応。
区分（ｃ）における生物活性物質の誘導は、ジエミナル・アミノオキシ基によって結ばれたアミノ／エステル結合の製造、とりわけ下記により行なわれる。
（ｇ）α−ハロゲン化アルキルエステルと酸性ＮＨ化合物を、適切な有機第３級塩基、たとえばトリエチルアミンまたは適切な無機塩基、たとえば炭酸カリウムの存在下、適切な不活性溶媒、たとえばジメチルホルムアミド中で、０℃〜120℃の温度で不活性ガス雰囲気下で反応させる。
（ｈ）Ｎ−ヒドロキシアルキル化化合物と酸塩化物、酸無水物または適切な活性化エステルを、有機第３級塩基、たとえばピリジンの存在下、適切な不活性溶媒、たとえばジクロルメタン中で、０℃〜120℃で反応させる。
（ｉ）Ｎ−ヒドロキシアルキル化化合物と酸を、縮合剤、たとえば１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、適切な有機第３級塩基、たとえば４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリン）と共に、不活性溶媒、たとえばジクロルメタン中で０℃〜50℃の温度で反応させる。
（ｊ）アルコールを酸または酸の短鎖または中程度鎖のアルキルエステル、または酸の活性化エステル、たとえばビニルエステルと、加水分解酵素、たとえば豚肝臓エステラーゼの存在下、適切な溶媒、たとえばヘキサン中で、または溶媒なしで、20〜80℃の温度、副生成物の水またはアルコールまたはアルデヒドが、たとえば減圧下で除去される条件下で、反応させる。
三つの部分ジエミナルである相互プロドラッグ結合を介して結ばれている、生物活性化物質のペアの例
生物活性物質のペアの例は下記のとおりであるが、列挙した生成化合物は本発明者らの知識からすれば新規である。そのことからすれば、列挙化合物は新規化学的存在物として本発明の一部を表わすものであり、同様に病気の治療または予防への使用も新規である。
脂肪酸
ＧＬＡ−ＯＡ（ＯＡ＝オレイン酸）、ＧＬＡ−ＧＬＡ、ＥＰＡ−ＥＰＡ、ＧＬＡ−ＥＰＡ、ＧＬＡ−ＤＨＡ、ＡＡ−ＤＨＡ、ＡＡ−ＥＰＡ、ＧＬＡ−ＡＡ、ＧＬＡ−ＳＡ、ＳＡ−ＤＨＡ、ＡＡ−ＳＡ、ＤＧＬＡ−ＤＧＬＡ、ＤＧＬＡ−ＧＬＡ、ＤＧＬＡ−ＳＡ、ＤＧＬＡ−ＡＡ、ＤＧＬＡ−ＥＰＡ、ＤＧＬＡ−ＤＨＡ、ＡＡ−ＡＡ、ＥＰＡ−ＳＡ、ＥＰＡ−ＤＨＡ、ＤＨＡ−ＤＨＡ、ｃＬＡ−ｃＬＡ、ｃＬＡ−ＧＬＡ、ｃＬＡ−ＤＧＬＡ、ｃＬＡ−ＡＡ、ｃＬＡ−ＳＡ、ｃＬＡ−ＥＰＡ、ｃＬＡ−ＤＨＡ、ＣＡ−ＣＡ、ＣＡ−ＧＬＡ、ＣＡ−ＤＧＬＡ、ＣＡ−ＡＡ、ＣＡ−ＳＡ、ＣＡ−ＥＰＡ、ＣＡ−ＤＨＡ。
ビタミン
ＧＬＡ−ナイアシン、ＧＬＡ−レチン酸、ＧＬＡ−レチノール、ＧＬＡ−ピリドキサル、ジ−ＧＬＡ−ピリドキシン、ジ−ＥＰＡ−ピリドキサルおよび一般的には、たとえばＧＬＡ、ＤＧＬＡ、ＡＡ、ＳＡ、ＥＰＡまたはＤＨＡのいづれかと、アスコルビン酸、ビタミンＤおよびその誘導体、ビタミンＥおよびその誘導体、ビタミンＫおよびその誘導体および類似体、ビタミンＢ１（サイアミン）、ビタミンＢ２（リボフラビン）、葉酸および関連するプテリン、ビタミンＢ12、ビオチンおよびパントテン酸を含む、いづれかのビタミン。
アミノ酸
ＧＬＡ−トリプトファン、ＧＬＡ−プロリン、ＧＬＡ−アルギニン、ＧＬＡまたはＤＨＡ−フェニルアラニン、ＧＬＡ−ＧＡＢＡ、ＧＬＡ−アミノレブリン酸および一般的には、たとえばＧＬＡ、ＤＧＬＡ、ＡＡ、ＳＡ、ＥＰＡまたはＤＨＡのいづれかと、天然産アミノ酸またはタウリンおよびカルニチンのような関連化物のいづれか。
芳香族酸
ＧＬＡ−フェニル酪酸、ＧＬＡ−フェニル酢酸、ＧＬＡ−トランス−桂皮酸、および一般的には、たとえばＧＬＡ、ＤＧＬＡ、ＡＡ、ＳＡ、ＥＰＡまたはＤＨＡのいづれかと、芳香族アルカン酸または芳香族アルケン酸のいづれか。
ステロイド
ＧＬＡ−ヒドロコルチゾン、ＧＬＡ−エストラジオール、ＧＬＡおよびＤＨＡ−デヒドロエピアンドロステロンおよび一般的には、たとえばＧＬＡ、ＤＧＬＡ、ＡＡ、ＳＡ、ＥＰＡまたはＤＨＡのいづれかと、いづれかのエストロゲン、いづれかのプロゲスチン、いづれかのアドレナルステロイドおよびいづれかの抗炎症性ステロイド、とりわけベータメタソン、プレドニソン、プレドニソロン、トリアムシノロン、ブデソニド、クロベタソル、ベクロメタソンおよび他の関連ステロイドのような、いづれかの天然または合成ステロイド。
抗酸化剤
ＧＬＡ−リポ酸、ＤＨＡ−リポ酸、ＧＬＡ−トコフェロール、ジ−ＧＬＡ−３，３’−チオジプロピオン酸および一般的には、たとえばＧＬＡ、ＤＧＬＡ、ＡＡ、ＳＡ、ＥＰＡまたはＤＨＡのいづれかと、天然産または合成抗酸化剤で前記酸と化学的に結合しうるもの。これら抗酸化剤には、フェノール系抗酸化剤〔たとえば、オイゲノール、カルノシン酸、カフェイン酸、ＢＨＴ、没食子酸、トコフェノール、トコトリエノールおよびフラボノイド抗酸化剤（たとえばミリセチン、フイセチン）〕、ポリエン（たとえばレチン酸）、不飽和ステロイド（たとえばΔ5−アベノスチロール）、有機イオウ化合物（たとえばアリシン）、テルペン（たとえばゲラニオール、アビエチン酸）およびアミノ酸抗酸化剤（たとえばシステイン、カルノシン）が含まれる。
薬剤
ＧＬＡおよびインドメタシン、イブプロフェン、フルオキセチン、アンピシリン、ペニシリンＶ、スリンダク、サリチル酸、メトロニダゾール、フルフェナジン、ダプソン、トラニルシイプロミン、アセチルカルニチン、ハロペリドール、メパクリン、クロロキン、ペニシリン、テトラサイクリン、プラパスタチン、エフィドロン酸、パミドロン酸およびクロルドロン酸およびこれらのナトリウム塩のようなビスホスフェート、Ｘ−線対照媒体として用いるアデノシルスクシネートおよびアデニロスクシネートおよび関連化合物および薬剤、および一般的には、たとえばＧＬＡ、ＤＧＬＡ、ＡＡ、ＳＡ、ＥＰＡまたはＤＨＡのいづれかと、いづれかの薬剤、とりわけ感染症、種々の形の関節炎、ガン、心血管疾患、呼吸器疾患、皮膚疾患、精神病、神経疾患、筋肉疾患、腎臓病、胃腸疾患、生殖器および他の疾患を含む炎症性疾患の治療に用いられた、いづれかの薬剤および他の薬剤。
本発明
本発明によれば、遊離カルボキシル基を含む生物活性物質と脂肪族アルコールとの間に、および遊離カルボキシル基、遊離ヒドロキシル基および酸性ＮＨ基を含む生物活性物質と前記“化学による生物活性物質の区分”の項で論じた不飽和脂肪酸との間にジエミナル・ジオキソおよびジエミナル・アミノオキソ結合を含む化合物が提供される。本発明はとりわけ、区分（ａ）〔ｉ〕、遊離カルボキシル基を含む生物活性物質のジエミナル・ジオキソジエステル、すなわち下記の構造に関する。
0003960481.tif 000010
ここでＲ1は、二つまたはそれ以上のシスまたはトランス二重結合を有するＣ16〜30脂肪酸、とりわけｎ−６またはｎ−３系ＥＦＡまたは共役リノール酸、またはコロンビン酸、またはパリナル酸であり、Ｒ2はＲ1と同じかまたは異なり、またはいづれか他の栄養素、薬剤または体内において活性物として放出される生物活性残基であり、Ｒ3は水素、完全な炭化水素であるか、またはヘテロ原子を含み、好ましくはアルキル基、とりわけＣ1〜Ｃ4アルキル基である。
ジエミナル・ジオキソジエステルについては、一般的結合は多くの他のジエミナル・ジオキソジエステルに関する文献に開示されている。しかしながら、ジエミナル・ジオキソジエステルを不飽和脂肪酸（ＵＦＡ）ジエミナル・ジエステルの形で、または一つの位置にＵＦＡを、他の位置に生物活性物質（不飽和脂肪酸ではない）を有する化合物として治療に使用することは共に開示されておらず、とりわけ重要である。事実、本発明はジエミナル・ジオキソジエステルとしての個々の脂肪酸を与える好都合な方法を提供する。更に、個々の酸の投与とは別に、かかるジエミナル・ジオキソジエステルは乳化剤としての薬剤調合に価値がある。
ＵＦＡジエミナル・ジオキソジエステルは広範囲の変化にとむ可能な用途を有する。これらジエステルは、脂肪酸の異状が確認されている疾患の治療または予防のための薬剤として用いられる。食品へ添加することができ、または疾患の治療または予防のために、特定の脂肪酸を要求する人への栄養補給成分として添加または用いられる。また獣医用途のための食品または薬剤としても用いられる。更にスキンケアのために用いることもできる。
利点として、または種々の特別の観点において、本発明は下記を提供する。
（ｉ）治療または栄養の目的で、一つまたは二つの不飽和脂肪酸部分、または一つの不飽和脂肪酸および脂肪酸ではない一つの生物活性物質を投与するための、便利かつ安全な方法。
（ii）天然産ｎ−６またはｎ−３系の必須脂肪酸、とりわけＧＬＡまたはＤＧＬＡ、ＡＡ、ＳＡ、ＥＰＡまたはＤＨＡまたは関連脂肪酸のｃＬＡまたはＣＡへのジエミナル・ジオキソまたはジエミナル・アミノオキソ結合によって、細胞に入るか、または皮膚、血脳関門または他のバリアを通過してその作用を発揮するために、人体における脂質膜を越えることが要求される生物活性物質の誘導体。
（iii）薬剤および脂肪酸が共に効能があるような、薬剤の脂肪酸誘導体。
（iv）上記のような形状の薬剤の投与を特徴とする、人体における脂質膜を通過する薬剤の輸送を改善する方法。
（ｖ）上記のような形で医薬中に薬剤を取り込むことを特徴とする、人体における脂質膜を越えての薬剤の輸送を含む、治療の改善のための医薬の製造方法。
（vi）上記（ii）のリストから一つまたは二つの脂肪酸を分配するための、またはこれら脂肪酸の一つを他の活性剤と共に分配するための、医薬の製造方法。特定の化合物の例を本書のはじめに示した。製造例を後半に示した。
一般的用途
脂肪酸は多数の望ましい生物学的および治療上の活性を有し、これについては本発明者ら、およびその他の人による多数の刊行物に詳細に述べられている。四種の脂肪酸、すなわちＧＬＡ、ＤＧＬＡ、ＳＡおよびＥＰＡは下記を含むより広範な効能スペクトルを有している。
１．血管拡張、血圧低下、血小板凝集の抑制、トリグリセライドおよびＬＤＬ−コレステロールレベルの低下、ＨＤＬ−コレステロールレベルの高揚およびなだらかな筋肉増殖の抑制を含む心血管作用。
２．サイトカインのような炎症媒介物先駆体およびアラキドン酸から導かれたエイコサノイドの形成の低減、好中球移動および好中性呼吸障害の低減、局所的炎症反応の低減、尿酸によってもたらされた炎症およびアジュバント関節炎のような種々の動物モデルにおける炎症の抑制、および骨関節炎およびリュウマチ性関節炎のような種々の炎症性疾患の治療。
３．過度の免疫および試験的アレルギー性脳脊髄炎およびブドウ膜炎、過敏な動物における気管支および皮膚の反応過多のような、動物モデルにおけるアレルギー性レスポンスの鎮静化を含む免疫調節機能から、過度の免疫レスポンスが役割を演じているヒトの疾患において脂肪酸は価値があるとの概念がみちびかれる。
４．気管支拡張を含む呼吸器への作用および気管支収縮作用の抑制。
５．カルシウム吸収の増大、カルシウム排出の低減、骨へのカルシウム析出の増加および動脈および腎臓のような組織へのカルシウムの異所析出の低減によるカルシウムバランスの改善。
６．３種類の抗ガン効果、すなわち細胞毒による選択的損傷および正常細胞ではなくガン細胞へのアポプトシス（apoptosis）の導入、生長因子の低減作用および生長に必要な第２の伝達系の妨害による生長の抑制、Ｅ-カデリン（cadherin）発現増加を含む種々の作用による転位抑制、およびウロキナーゼ、リポキシゲナーゼおよびマトリックス・メタロプロテナーゼのようなタンパク質分解酵素の抑制、およびガンに関連する悪質液（カヘキシー）の抑制。
７．正常な神経膜構造および機能の維持および神経伝達物質のプレおよびポストシナプス作用を含む神経細胞への作用。
かかる望ましい作用は、脂肪酸のこの群が、多くのタイプの心血管疾患、リューマチ性関節炎、骨関節症、潰瘍性腸炎およびクローン病を含む炎症性疾患、喘息を含む呼吸器疾患、精神分裂症、アルコール中毒症、注意欠如症、ウツ病およびアルツハイマー病を含む精神疾患、多重硬化症およびハンティングトン舞踏病を含む神経疾患、種々のタイプの腎炎症疾患および泌尿器カルシウム結石を含む腎臓および泌尿管疾患、骨粗鬆症および異所性カルシウム沈着を含む代謝不全、および胃腸潰瘍および炎症性疾患を含む多くの異なる疾患の治療に用いられることを意味している。
共役リノール酸（ｃＬＡ）については、ＧＬＡやＥＰＡのように広範に試験されていないが、ガン、心血管および代謝疾患の治療に価値ある効果を含む広い範囲の作用を有していると思われる。
ＧＬＡ、ＤＧＬＡ、ＡＡおよびコロンビン酸は皮膚への望ましい作用を有しており、アトピー性湿疹、乾癬、じんましんおよびアレルギー性疾患のような皮膚疾患の治療にとりわけ有効である。
ＡＡはしばしば潜在的に有害な脂肪酸と考えられている。しかしながら、ＡＡは全ての正常細胞膜の必須構成要素であり、アトピー性湿疹、精神分裂症〔ホロビンら（Horrobin et al）Schizophrenia Res.1994,13,195-207〕および心血管疾患（ホロビン（Horrobin）、Prostaglandins Leukotr.EFAs 1995,53,385-96〕を含む種々の病気において低レベルで存在することが見出されている。ＡＡはこれらの状態において、およびしばしばレベルが同様に低いアルコール中毒および注意欠如症のような他の精神病においても特に価値があると思われる。
ＤＨＡはＥＦＡの上記作用のいくつかを有している。しかしながら、細胞膜中に、特に心臓、腎臓および脳のそれに重要な量で見出されている。ＤＨＡはまた、強い抗炎症および望ましい心血管効果を有する。ＤＨＡは心血管疾患、網膜炎、老人斑変性および失読症を含む網膜および視覚疾患、および精神分裂症、注意欠如症、うつ病、アルコール中毒、アルツハイマー病および他の形の痴呆および多重硬化症を含む精神および神経の疾患に特に価値があると思われる。
感染症もまた脂肪酸、とりわけＧＬＡおよびＤＧＬＡ、ＥＰＡおよびＤＨＡに感応することが近年確認された。抗生物質に高い耐性を示す菌株を含めて、多くのバクテリアはこれら脂肪酸によって殺される。多数の研究所からの近年の仕事によれば、これら高度の不飽和脂肪酸は、マラリアのような疾患および原生動物による疾患に対して好結果の応答を与え重要であることが明らかになった。
上述から種々の特定の脂肪酸は、疾患の治療および予防の両方において、スキンケアおよび栄養において、薬剤およびほとんどいづれかのクラスの他の生物活性物質の効能に加えることができるであろうし、同様に本発明によってここに提案したような単一の脂肪酸または同一分子における二つの異なる脂肪酸としての形状で与えられたときに価値のある治療効果を有することが明白である。とりわけ価値あることは、あらゆる環境下で脂肪酸は著しく非毒性であり、重要な副作用の危険なしで安全に大量を投与することができることである。
ジエムナル・ジオキソまたはジエムナル・アミノオキソ結合を含む化合物の特定の用途
１．ジエムナル・ジオキソまたはジエムナル・アミノオキソ部分を含む化合物は下記を含む：一つの脂肪酸がＧＬＡまたはＤＧＬＡであり、他はＧＬＡ、ＤＧＬＡ、ＳＡ、ＥＰＡ、ＤＨＡｃＬＡ（共役リノール酸）またはＣＡ（コロンビン酸）である、下記治療のための二つの脂肪酸：
（ａ）糖尿病合併症、特に精神障害および網膜症；および糖尿病および糖尿病前におけるインシュリンに対する反応の改善；
（ｂ）ガン；
（ｃ）骨関節炎；
（ｄ）リューマチ性関節炎；
（ｅ）ショーグレン（Sjogren）症候群、全身性紅斑、潰瘍性腸炎、クローン（Crohn）病およびブドウ膜炎を含む他の炎症性および自己免疫疾患；
（ｆ）喘息を含む呼吸器疾患；
（ｇ）多重硬化症、パーキンソン（Parkinson）病及びハンチングトン（Huntington）舞踏病を含む神経疾患；
（ｈ）腎臓および泌尿管疾患；
（ｉ）心血管疾患；
（ｊ）色素性網膜炎および老人斑変性を含む眼の変性疾患；
（ｋ）精神分裂症、アルツハイマー（Alzheimer）病、注意欠如症、アルコール中毒およびうつ病を含む精神病；
（ｌ）前立腺肥大および前立腺炎；
（ｍ）インポテンツおよび男性不妊症；
（ｎ）乳房痛；
（ｏ）男性型禿頭症；
（ｐ）骨粗鬆症；
（ｑ）アトピー性湿疹、手の湿疹、乾癬、じんましんおよびアレルギー性疾患を含む皮膚科的疾患；
（ｒ）失読症および他の無気力症；
（ｓ）ガン悪液質
２．二つの脂肪酸を含む、ジエムナル・ジオキソまたはジエムナル・アミノオキソ部分含有化合物、ここで一つの脂肪酸はＡＡであり、他のそれはＡＡ、ＧＬＡ、ＤＨＡ、ＤＧＬＡまたはＥＰＡであり、上記１で述べた疾患、とりわけ（ａ）、（ｇ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｑ）および（ｒ）の治療のためのものである。
３．二つの脂肪酸を含む、ジエムナル・ジオキソまたはジエムナル・アミノオキソ部分含有化合物、ここで一つの脂肪酸がＥＰＡであり、他がＥＰＡまたはＤＨＡで、上記（１）のいづれかの疾患、とりわけ、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｐ）、（ｒ）および（ｓ）の治療のためのものである。
４．一つの位置がＧＬＡ、ＤＧＬＡ、ＡＡ、ＳＡ、ｃＬＡ、ＥＰＡまたはＤＨＡから引き出された脂肪酸によって占められ、他の位置が下記のリストから選択された薬剤によって占められている、ジエミナル・ジオキソまたはジエミナル・アミノオキソ部分含有化合物であり、その化学構造は本書に述べた結合の一つによって連結されている。
（ａ）いづれかの疾患、とりわけ精神病、神経疾患、行動疾患、苦痛、および他の疾患、および特にうつ病、睡眠および偏頭痛の治療のためのトリプトファン；
（ｂ）いづれかの疾患、とりわけ、うつ病、多重硬化症および慢性疲労症候群の治療のためのフェニルアラニン；
（ｃ）いづれかの疾患、とりわけ酸化窒素の生産が不完全である疾患の治療のためのアルギニン；
（ｄ）いづれかの疾患、とりわけ筋肉弱化、心不全、慢性疲労症候群、アルツハイマー病、および末梢神経障害の治療のためのカルニチンまたはカルニチン誘導体；
（ｅ）いづれかの疾患の治療のための、いづれか他のアミノ酸または関連物質、またはいづれかの疾患、とりわけガンの治療のためのアミノレブリン酸またはその誘導体；
（ｆ）いづれかの疾患、とりわけ筋ジストロフィ、心不全、慢性疲労およびアルツハイマー病および他の痴呆の治療のためのアデニロスクシネートまたは関連物質；
（ｇ）いづれかの疾患、とりわけ痛みのある炎症性疾患、アルツハイマー病および他の痴呆、および血小板凝集が抑制されるべきいづれかの疾患の治療のためのアスピリン、サリチル酸、インドメタシン、イブプロフェン、またはいづれか他の非ステロイド系抗炎症剤；
（ｈ）いづれかの適切な感染症の治療のための、いづれかの抗生物質、とりわけテトラサイクリン、クリンダマイシン、ミノサイクリン、クロルテトラサイクリンおよび座瘡の治療のためのエリスロマイシン；
（ｉ）いづれかの疾患の治療のための、いづれかの抗マラリア剤または抗原生動物薬、とりわけクロロキン、メパクリン、キナクリンおよびマラリア、原生動物疾患、炎症性疾患および精神分裂症の治療のためのメフロキン；
（ｊ）いづれかの疾患の治療のための、いづれかの抗真菌剤、とりわけメトロニダゾールおよび抗真菌性イミダゾールおよびニトロイミダゾールおよび種々のタイプの真菌感染症の治療のためのアンフォテリシン；
（ｋ）いづれかの疾患の治療のための、いづれかの抗炎症性ステロイド、とりわけハイドロコーチゾンおよび皮膚疾患の治療のためのベータメタソンおよび喘息の治療のためのベクロメタソンおよびブデソニド；
（ｌ）いづれかの疾患の治療のためのいづれかの生殖腺ステロイド、とりわけエストロゲンおよび卵巣不全および骨粗鬆症の治療のためのプロゲストゲンおよび精巣不全の治療のためのアンドロゲン；
（ｍ）いづれかの疾患の治療のための、いづれかのアドレナルステロイド、とりわけ老化に関連する疾患の治療のためのデヒドロエピアンドロステロン；
（ｎ）いづれかの疾患の治療のための、いづれかのレチノイド、とりわけトレチノインおよび皮膚科的疾患の治療のための、およびスキン・ケアに使用するためのイソトレチノイン；
（ｏ）ガンの治療のための、いづれかの抗ガン剤；
（ｐ）精神分裂症および他の精神病の治療のための、いづれかの抗精神病薬；
（ｑ）いづれかの疾患の治療のための、とりわけうつ病の治療のための、いづれかの抗うつ薬；
（ｒ）いづれかの疾患の治療のための、とりわけ不安およびパニック発作の治療のための、いづれかの抗不安薬；
（ｓ）いづれかの疾患の治療のための、いづれかの免疫抑制薬、とりわけ臓器移植後の免疫制御のための、および乾癬、湿疹、喘息、リューマチ性関節炎および炎症性腸疾患を含む自己免疫および炎症性疾患の治療のためのシクロスポリンおよびタクロリムス；
（ｔ）いづれかの疾患、とりわけ過剰胃酸生産または胃酸度に対する防御低下と関連した疾患の治療のための、いづれかのプロトン・ポンプ禁止剤またはＨ２拮抗薬；
（ｕ）いづれかの疾患、とりわけ液体の停留および高血圧に関連した疾患の治療のための、いづれかの利尿剤；
（ｖ）いづれかの疾患、とりわけ心血管疾患のために用いる、いづれかの抗カルシウム剤；
（ｗ）いづれかの疾患、とりわけ心血管疾患のために用いる、いづれかのアンギオテンシン変換酵素抑制剤または抗アンギオテンシン剤；
（ｘ）いづれかの疾患、とりわけ心血管疾患のために用いる、いづれかのベータ・ブロッカー；
（ｙ）いづれかの疾患のために用いる、いづれかの抗てんかん剤、とりわけフェニトイン、カルバマゼピン、バルプロエート、エトサクシミド、ビガバトリンまたはテンカンの治療のためのラモトリジン；
（ｚ）いづれかの疾患の治療のための、いづれかの脂質低下薬、とりわけコレステロール低下およびコレステロール緩和のために用いたフィブレート（fibrate）およびスタチン（statin）；
（aa）糖尿病の治療に用いた、いづれかの経口血糖低下剤またはインシュリン感応剤；
（bb）骨粗鬆症、ページェット病（変形性骨炎）またはガンの治療に用いた、いづれかのビスホスホネート；
（cc）ジアトリゾエート化合物、イオジパミド、イオグリカメート、イオパノエート、イオフェンジレート、イオタラメート、イオキサグレート、メトリザミドおよび関連化合物を含む放射線医療におてい用いた、いづれかの対照剤；
（dd）ペプチドまたはタンパク質自体が治療に用いられた疾患の治療に用いるための、インシュリン、カルシトニン、エリスロポイエチンおよび他のペプチドを含むペプチドまたはタンパク質；
（ee）いづれかの治療に用いた、または食品、栄養補給剤またはビタミンを効果的供給の方法としての食品添加物に用いた、いづれかのビタミン；
（ff）いづれかの疾患、とりわけ抗酸化剤が特に有効であろう、心血管疾患、ガンおよび炎症性不全を含む疾患の治療に用いた、いづれかの抗酸化剤および食品または他の防腐剤または食品、食品添加剤または栄養補給剤として用いる、いづれかの抗酸化剤；
（gg）いづれかのポリフィリン・クロリンまたはバクテリオクロリンにもとづく薬剤、とりわけガンの光力学的療法に用いるクロリンのテトラキス（ヒドロキシフェニル）誘導体。
調合物
脂肪酸−生物活性ジエミナル・ジオキソおよびアミノオキソ結合物は、いづれかの適切な、かつ医薬、スキンケア製品または食品の製造分野における当業者に知られている方法で調合することができる。調合物は経口的に、経腸的に、局所的に、非経口的に（皮下、筋肉、静脈）、直腸に、膣に、またはいづれか他の適切な経路で投与される。
トリグリセライドのように、脂肪酸−生物活性ジエミナル・ジオキソおよびアミノオキソ結合物、とりわけ二つの脂肪酸を含むものは、リン脂質または特にガラクト脂質乳化剤を用いて容易に乳化される。かかる乳化液は経口、経腸および静脈内投与のために特に有用である。
投与されるべき活性物質の投与量は、活性物質の種類によって、主として１mg〜200g／日の範囲であり、好ましくは10mg〜10ｇ／日、極めて好ましくは10mg〜３ｇ／日である。ガンの治療には好ましい投与量は２〜150g／日の範囲である。活性物質は製剤として適切な場所に局所的に投与することもでき、活性物質は局所用製剤の0.001％〜50％、好ましくは0.05％〜20％、極めて好ましくは0.1〜10％である。
実施例
ジエミナル・ジオキソジエステルを介する脂肪酸および生物活性物質の結合の説明的実施例を、他の一般的な説明材料と共に下記に示す。
実施例１
α−（ｚ，ｚ，ｚ−オクタデカ−６，９，12−トリエノイルオキシ）−メチル−ｚ，ｚ，ｚ−オクタデカ−６，９，12−トリエノエート
（ＧＬＡとＧＬＡのジエミナル・ジオキソジエステル）
その１：α−クロルメチルｚ，ｚ，ｚ−オクタデカ−６，９，12−トリエノエート
無水塩化亜鉛（26mg）を、ｚ，ｚ，ｚ−オクタデカ−６，９，12−トリエノイルクロライド（10.2ｇ）とパラホルムアルデヒド（1.0ｇ）との混合物に加えた。この混合物を窒素ガス雰囲気下、室温で30分間攪拌した。反応容器に還流コンデンサーおよび塩化カルシウム乾燥管を取りつけ、90℃で６時間加熱した。tlcによって示された反応の完結後に、混合物をヘキサンでうすめ、濾過し、フラッシュ・クロマトグラフィによって精製し、α−クロルメチルｚ，ｚ，ｚ−オクタデカ−６，９，12−トリエノエートを透明油として得た。
その２：α−（ｚ，ｚ，ｚ−オクタデカ−６，９，12−トリエノイルオキシ）−メチル−ｚ，ｚ，ｚ−オクタデカ−６，９，12−トリエノエート
ｚ，ｚ，ｚ−オクタデカ−６，９，12−トリエン酸（85mg）の乾燥ピリジン400μlの溶液に、攪拌しながら窒素ガス雰囲気下でα−クロルメチル−ｚ，ｚ，ｚ−オクタデカ−６，９，12−トリエノエート（100mg）およびトリエチルアミン（43μｌ）を加えた。混合物を80℃で15時間加熱したところ、tlcは反応完結を示した。ピリジンを蒸発させ、残留物をクロロホルムに溶解し、水洗、乾燥、濃縮し、フラッシュ・カラムクロマトグラフィにより精製してα−（ｚ，ｚ，ｚ−オクタデカ−６，９，12−トリエノイルオキシ）−メチル−ｚ，ｚ，ｚ−オクタデカ−６，９，12−トリエノエートを透明油として得た。
実施例２
α−（ｚ，ｚ，ｚ−オクタデカ−６，９，12−トリエノイルオキシ）−メチル−ｚ，ｚ，ｚ，ｚ，ｚ−エイコサ−５，８，11，14，17−ペンタノエート
（ＧＬＡとＥＰＡのジエミナル・ジオキソジエステル）
ｚ，ｚ，ｚ，ｚ，ｚ−エイコサ−５，８，11，14，17−ペンタエン酸（104mg）の400ml乾燥ピリジン溶液に攪拌、窒素ガス雰囲気下、α−クロルメチルｚ，ｚ，ｚ−オクタデカ−６，９，12−トリエノエート（113mg）およびトリエチルアミン（48μｌ）を加えた。混合物を80℃で５時間加熱したところ、tlcは反応完結を示した。ピリジンを蒸発させ、残留物をクロロホルムに溶解し、水洗、乾燥、濃縮し、フラッシュ・カラムクロマトグラフィにより精製してα−（ｚ，ｚ，ｚ−オクタデカ−６，９，12−トリエノイルオキシ）−メチル−ｚ，ｚ，ｚ，ｚ，ｚ−エイコサ−５，８，11，14，17−ペンタエノエートを透明油として得た。
実施例３
α−（ｚ，ｚ，ｚ−オクタデカ−６，９，12−トリエノイルオキシ）−メチル−１−（４−クロルベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセテート
（ＧＬＡとインドメタシンのジエミナル・ジオキソジエステル）
１−（４−クロルベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−酢酸（108mg）、α−クロルメチルｚ，ｚ，ｚ−オクタデカ−６，９，12−トリエノエート（100mg）およびトリエチルアミン（47μｌ）を無水ピリジン（400μｌ）中で実施例１、その２に記したように反応させた。フラッシュ・クロマトグラフィの後に、α−（ｚ，ｚ，ｚ−オクタデカ−６，９，12−トリエノイルオキシ）−メチル−１−（４−クロルベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセテートを透明油として得た。
実施例４
α−（ｚ，ｚ，ｚ，ｚ，ｚ−エイコサ−５，８，11，14，17−ペンタエノイルオキシ）−メチル−１，２−ジチオラン−３−ペンタノエート
（ＥＰＡとリポ酸のジエミナル・ジオキソジエステル）
その１：α−クロルメチルｚ，ｚ，ｚ，ｚ，ｚ−エイコサ−５，８，11，14，17−ペンタエノエート
ｚ，ｚ，ｚ，ｚ，ｚ−エイコサ−５，８，11，14，17−ペンタエン酸（9.1g）、パラホルムアルデヒド（0.85g）および塩化亜鉛（22mg）を実施例１、その１におけるように反応させ、精製して、α−クロルメチルｚ、ｚ、ｚ、ｚ、ｚ−エイコサ−５，８，11，14，17−ペンタエノエートを透明油として得た。
その２：α−（ｚ，ｚ，ｚ，ｚ，ｚ−エイコサ−５，８，11，14，17−ペンタエノイルオキシ）−メチル−１，２−ジチオラン−３−ペンタノエート
１，２−ジチオラン−３−ペンタン酸（118mg）、α−クロルメチルｚ，ｚ，ｚ，ｚ，ｚ−エイコサ−５，８，11，14，17−ペンタエノエート（100mg）およびトリエチルアミン（47μｌ）を無水ピリジン中で実施例１、その２に記したように反応させた。フラッシュ・クロマトグラフィの後に、α−ｚ，ｚ，ｚ，ｚ，ｚ−エイコサ−５，８，11，14，17−ペンタエノイルオキシ）−メチル−１，２−ジチオラン−３−ペンタノエートを透明油として得た。
実施例５
α−（ｚ，ｚ，ｚ，ｚ，ｚ−エイコサ−５，８，11，14，17−ペンタエノイルオキシ）−メチル−２，３，５−トリヨードベンゾエート
（ＥＰＡとトリヨード安息香酸のジエミナル・ジオキソジエステル）
２，３，５−トリヨード安息香酸（285.6mg）、α−クロルメチルｚ，ｚ，ｚ，ｚ，ｚ−エイコサ−５，８，11，14，17−ペンタノエート（200mg）およびトリエチルアミン（80μｌ）を無水ピリジン（400μｌ）中で実施例１、その２に記したように反応させた。フラッシュ・クロマトグラフィによってα−（ｚ，ｚ，ｚ，ｚ，ｚ−エイコサ−５，８，11，14，17−ペンタエノイルオキシ）−メチル−２，３，５−トリヨードベンゾエートを透明油として得た。
実施例６
（±）−α−（ｚ，ｚ，ｚ−オクタデカ−６，９，12−トリエノイルオキシ−α−メチル）−メチル−２，３，５−トリヨードベンゾエート
（ＧＬＡとトリヨード安息香酸のジエミナル・ジオキソジエステル）
その１：（±）−α−クロルエチルｚ，ｚ，ｚ−オクタデカ−６，９，12−トリエノエート
無水亜化亜鉛（300mg）をｚ，ｚ，ｚ−オクタデカ−６，９，12−トリエノイルクロライド（35.6g）に加えた。アセトアルデヒド（5.2g）を攪拌しながら、氷浴上で窒素雰囲気下30分かけて滴下、添加した。次いで反応混合物を室温で更に40分間攪拌し、tlcによって反応完結を知った。水を加え、混合物をジエチルエーテルで２回抽出した。乾燥後、溶媒を蒸発させ、（±）−α−クロルエチルｚ，ｚ，ｚ−オクタデカ−６，９，12−トリエノエートを透明油として得た。
その２：（±）−α−（ｚ，ｚ，ｚ−オクタデカ−６，９，12−トリエノイルオキシ−α−メチル）−メチル−２，３，５−トリヨードベンゾエート
２，３，５−トリヨード安息香酸（220mg）の乾燥ピリジン400μｌおよびＤＭＦ200μｌの溶液に攪拌しながら、窒素ガス雰囲気下で（±）−α−クロルエチルｚ，ｚ，ｚ−オクタデカ−６，９，12−トリエノエート（150mg）およびトリエチルアミン（61μｌ）を加えた。混合物を80℃で2.5時間加熱したところ、tlcは反応完結を示した。有機溶媒を蒸発させ、残留物をクロロホルムに溶解し、水洗、乾燥、濃縮し、フラッシュ・カラムクロマトグラフィにより精製して（±）−α−（ｚ，ｚ，ｚ−オクタデカ−６，９，12−トリエノイルオキシ−α−メチル）−メチル−２，３，５−トリヨードベンゾエートを透明油として得た。
実施例７
（±）−α−（ｚ，ｚ，ｚ，ｚ，ｚ−エイコサ−５，８，11，14，17−ペンタエノイルオキシ−α−メチル）−メチル−１−（４−クロルベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセテート
（ＥＰＡとインドメタシンのジエミナル・ジオキソジエステル）
その１：（±）−α−クロルエチルｚ，ｚ，ｚ，ｚ，ｚ−エイコサ−５，８，11，14，17−ペンタエノエート
ｚ，ｚ，ｚ，ｚ，ｚ−エイコサ−５，８，11，14，17−ペンタエノイルクロライド（７ｇ）、塩化亜鉛（51mg）およびアセトアルデヒド（0.92ｇ）を共に反応させ、実施例６、その１に記したように精製して（±）−α−クロルエチルｚ，ｚ，ｚ，ｚ，ｚ−エイコサ−５，８，11，14，17−ペンタエノエートを透明油として得た。
その２：（±）−α−（ｚ，ｚ，ｚ，ｚ，ｚ−エイコサ−５，８，11，14，17−ペンタエノイルオキシ−α−メチル）−メチル−１−（４−クロルベンゾイル）−５−メトキシー２−メチルインドール−３−アセテート
１−（４−クロルベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−酢酸（188mg）、（±）−α−クロルエチルｚ，ｚ，ｚ，ｚ，ｚ−エイコサ−５，８，11，14，17−ペンタエノエート（200mg）およびトリエチルアミン（74μｌ）を無水ピリジン（400μｌ）中で15時間、実施例６、その２に記したように反応させた。フラッシュ・クロマトグラフィによる精製の後に、（±）−α−（ｚ，ｚ，ｚ，ｚ，ｚ−エイコサ−５，８，11，14，17−ペンタエノイルオキシ−α−メチル）−メチル−１−（４−クロルベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセテートを透明油として得た。