(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0003939553.tif 000008
のペリンドプリル又はその薬学的に許容されうる塩の工業用合成方法であって、式（IV）：
【化２】
0003939553.tif 000009
（式中、Ｂｎはベンジル基を表す）のベンジルエステルを、
式（Ｖ）：
【化３】
0003939553.tif 000010
の化合物と、使用される式（IV）の化合物１mol当たり０．４〜０．６molの量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び使用される式（IV）の化合物１mol当たり１〜１．２molの量のジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、トリエチルアミンの不在下か、又は使用される式（IV）の化合物１mol当たり０．２５mol以下の量のトリエチルアミンの存在下、酢酸エチル中、２０〜７７℃の温度で反応させ、
式（VI）：
【化４】
0003939553.tif 000011
（式中、Ｂｎはベンジル基を表す）の化合物を得、単離した後、
その化合物の複素環のカルボキシル基を接触水素化により脱保護して、式（Ｉ）のペリンドプリルを得て、
所望であれば、それを薬学的に許容されうる塩に変換することを特徴とする方法。
【請求項２】
そのtert−ブチルアミン塩の形態であるペリンドプリルの請求項１記載の合成方法。
【請求項３】
カップリング反応をトリエチルアミンの不在下で実施することを特徴とする、請求項１記載の合成方法。
【請求項４】
カップリング反応を、使用される式（IV）の化合物１mol当たり０．２５mol以下の量のトリエチルアミンの存在下で実施することを特徴とする、請求項１記載の合成方法。
【請求項５】
式（VI）の化合物を、式（VII）及び（VIII）：
【化５】
0003939553.tif 000012
で示される不純物の濃度が１．５％未満である状態で得ることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載の合成方法。
【請求項６】
ペリンドプリルを、式（II）及び（III）：
【化６】
0003939553.tif 000013
で示される不純物の濃度が、それぞれ０．２％及び０．１％未満である状態で得ることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項記載の合成方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化７】
0003939553.tif 000002
【０００３】
のペリンドプリル及びその薬学的に許容されうる塩の工業用合成方法に関する。
【０００４】
ペリンドプリル及びその薬学的に許容されうる塩、特にそのtert−ブチルアミン塩は、貴重な薬理学的特性を有する。それらの主要な特性は、アンギオテンシンＩ（又はキニナーゼII）を変換する酵素を阻害することにあり、それは、一方でデカペプチドであるアンギオテンシンＩのオクタペプチドであるアンギオテンシンII（血管収縮因子）への変換を防止し、他方でブラジキニン（血管拡張因子）の不活性ペプチドへの分解を防止することを可能にする。これら２つの作用は、心臓血管障害、特に動脈性高血圧症及び心不全症におけるペリンドプリルの有益な効果に寄与する。
【０００５】
ペリンドプリル、その調製及びその治療上の用途は、ヨーロッパ特許明細書EP O 049 658に記載されている。
【０００６】
この化合物における薬学的利益を考慮すると、工業規模で容易に適用でき、良好な収率で、特に、優れた純度でペリンドプリルを得る有効な工業用合成方法によりそれを得ることができることが重要である。
【０００７】
特許明細書 EP 0 308 341 には、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸ベンジルエステルをＮ−〔（Ｓ）−１−カルボキシブチル〕−（Ｓ）−アラニンエチルエステルとカップリングさせ、続いて複素環のカルボキシル基を接触水素化により脱保護する、ペリンドプリルの工業用合成が記載されている。
【０００８】
この方法には、ペリンドプリルを、工業用合成が既に記載されている出発物質から良好な収率で得る利点がある。
【０００９】
しかし、この方法で得られるペリンドプリルの純度は十分なものではなく、薬剤活性成分としてその使用が許容される品質のペリンドプリルを得るためには、精製工程が必要となる。
【００１０】
事実、この特許明細書に記載されている条件下では、得られるペリンドプリルは、相当量の式（II）及び（III）：
【００１１】
【化８】
0003939553.tif 000003
【００１２】
で示される不純物により汚染されている。
【００１３】
出願人は、ここで、式（II）及び（III）の不純物の濃度がそれぞれ０．２％及び０．１％未満である、薬剤活性成分としてのその使用に適合できる純度でペリンドプリルを得る工業用新規合成方法を開発した。
【００１４】
より詳細には、本発明は、ペリンドプリルの工業用合成方法であって、式（IV）：
【００１５】
【化９】
0003939553.tif 000004
【００１６】
（式中、Ｂｎはベンジル基を表す）のベンジルエステルを、
式（Ｖ）：
【００１７】
【化１０】
0003939553.tif 000005
【００１８】
の化合物と、使用される式（IV）の化合物１mol当たり０．４〜０．６molの量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び使用される式（IV）の化合物１mol当たり１〜１．２molの量のジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、トリエチルアミンの不在下か、又は使用される式（IV）の化合物１mol当たり１mol以下、好ましくは使用される式（IV）の化合物１mol当たり０．２５mol以下の量のトリエチルアミンの存在下、酢酸エチル中、２０〜７７℃の温度で反応させ、
式（VI）：
【００１９】
【化１１】
0003939553.tif 000006
【００２０】
（式中、Ｂｎはベンジル基を表す）の化合物を得、単離した後、
その化合物の複素環のカルボキシル基を接触水素化により脱保護して、式（Ｉ）のペリンドプリルを得て、
所望であれば、それを薬学的に許容されうる塩、例えば、tert−ブチルアミン塩に変換することを特徴とする方法に関する。
【００２１】
この方法は下記の理由により特に興味深い。
式（IV）のベンジルエステルと式（Ｖ）の化合物とのアルカリ性媒体中でのカップリングは特許明細書 EP 0 308 341 に記載されているが、記載の条件下（使用される式（IV）の化合物１mol当たり、式（Ｖ）の化合物３mol、トリエチルアミン３mol、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３．８mol及びジシクロヘキシルカルボジイミド２．９molを使用）では、多数の二次生成物が形成される。特に、得られる式（VI）の化合物は、脱ベンジル化が実施される場合、式（II）及び（III）の不純物となる式（VII）及び（VIII）：
【００２２】
【化１２】
0003939553.tif 000007
【００２３】
で示される不純物を相当量（５〜１５％）含む。
【００２４】
−出願人は、予想外にも、カップリング工程におけるトリエチルアミンの削減、さらには削除が、式（VI）の化合物中の式（VII）及び（VIII）の不純物の濃度を１．５％未満に制限できることを見出した。
−そのようにして得られる式（VI）の化合物の接触水素化により、著しく良好な純度で、特に、式（II）及び（III）の不純物の濃度がそれぞれ０．２％及び０．１％未満で、ペリンドプリルを得る。
−その上、カップリング工程において、式（Ｖ）の化合物、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びジシクロヘキシルカルボジイミドの量を削減することは、得られる式（VI）の化合物の収率を、多量の試薬を用いて得られる収率と同様なほど良好にし、したがってこの方法は工業規模において著しく有利である。
【００２５】
下記の実施例は本発明を説明するが、本発明をいかようにも制限するものではない。
【００２６】
実施例１：ベンジル（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−〔（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ〕プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート：
撹拌器を備えた反応器に、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸ベンジルエステルパラトルエンスルホン酸塩１kg、トリエチルアミン０．０６kg、酢酸エチル４．６リットルを導入し、次に周囲温度で１０分間撹拌した後、Ｎ−〔（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル〕−（Ｓ）−アラニン０．５２kg、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．１５kg及びジシクロヘキシルカルボジイミド０．５kgを導入した。次に不均質混合物を十分に撹拌しながら３時間、３０℃にして、その後０℃に冷却し、濾過した。次に濾液を洗浄し、その後、蒸発乾固して、目的生成物を収率９２％で得た。
【００２７】
実施例２：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−〔（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ〕プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸：
前記工程で得られた残渣（１kg）をメチルシクロヘキサン１リットルに溶解し、溶液を水素化装置に移し、次にメチルシクロヘキサン０．４リットルに懸濁した５％パラジウム炭素０．１３kg、続いて水３．２リットルを加えた。次に混合物を、理論量の水素が吸収されるまで、０．５barの圧力下、１５〜３０℃の温度で水素化した。濾過により触媒を除去した後、濾液の水相をメチルシクロヘキサンで洗浄し、次に凍結乾燥して、目的生成物を収率９４％で得た。
【００２８】
実施例３：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−〔（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ〕プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸tert−ブチルアミン塩：
前記工程で得られた凍結乾燥物（１kg）を酢酸エチル１４リットルに溶解し、次にtert−ブチルアミン０．２kg及び酢酸エチル２リットルを加えた。その後、得られた懸濁液を、完全に溶解が達成されるまで還流下で加熱し、次に得られた溶液を熱いうちに濾過し、撹拌しながら１５〜２０℃の温度に冷却した。次に、得られた沈殿物を濾取し、再び酢酸エチルでペーストにし、乾燥させ、次に粉砕して、目的生成物を収率９５％で得た。