(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式[V]
【化１】
0003974379.tif 000009
で表される化合物、その光学活性体またはその塩。
【請求項２】
ルイス酸の存在下、式[I]
【化２】
0003974379.tif 000010
（式中、Ｒは、フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ノルボルニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびベンゾイルカルボニルオキシからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい炭素数１〜１５の直鎖状または分岐鎖状のアルキル；あるいは炭素数１〜１５の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルおよびフェニルからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはノルボルニルを示す。）
で表される化合物またはその光学活性体をシクロヘキセンと反応させることを特徴とする、式[II]
【化３】
0003974379.tif 000011
（式中、Ｒ’は、フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ノルボルニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよび（α−（２−シクロヘキセン−１−イル）−α−ヒドロキシベンジル）カルボニルオキシからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい炭素数１〜１５の直鎖状または分岐鎖状のアルキル；あるいは炭素数１〜１５の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルおよびフェニルからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはノルボルニルを示す。）
で表される化合物またはその光学活性体の製造方法。
【請求項３】
ＲおよびＲ'が、フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびノルボルニルからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい炭素数１〜１５の直鎖状または分岐鎖状のアルキル；あるいは炭素数１〜１５の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルおよびフェニルからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはノルボルニルである、請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
ＲおよびＲ'が不斉炭素原子を有する基である、請求項２記載の製造方法。
【請求項５】
ルイス酸が不斉配位子を有する光学活性なルイス酸である、請求項２記載の製造方法。
【請求項６】
ルイス酸が四塩化チタンである、請求項２記載の製造方法。
【請求項７】
反応をモノクロロベンゼン中で行う、請求項２〜６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
式[II]
【化４】
0003974379.tif 000012
（式中、Ｒ’は請求項２と同義である。）
で表される化合物またはその光学活性体を還元することを特徴とする、式[III]
【化５】
0003974379.tif 000013
（式中、Ｒ’’は、フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ノルボルニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよび（α−シクロヘキシル−α−ヒドロキシベンジル）カルボニルオキシからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい炭素数１〜１５の直鎖状または分岐鎖状のアルキル；あるいは炭素数１〜１５の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルおよびフェニルからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはノルボルニルを示す。）
で表される化合物またはその光学活性体の製造方法。
【請求項９】
Ｒ’およびＲ’’が、フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびノルボルニルからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい炭素数１〜１５の直鎖状または分岐鎖状のアルキル；あるいは炭素数１〜１５の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルおよびフェニルからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはノルボルニルである、請求項８記載の製造方法。
【請求項１０】
式[II]
【化６】
0003974379.tif 000014
（式中、Ｒ’は請求項２と同義である。）
で表される化合物またはその光学活性体を加水分解することを特徴とする、式[V]
【化７】
0003974379.tif 000015
で表される化合物、その光学活性体またはその塩の製造方法。
【請求項１１】
Ｒ’が、フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびノルボルニルからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい炭素数１〜１５の直鎖状または分岐鎖状のアルキル；あるいは炭素数１〜１５の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルおよびフェニルからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはノルボルニルである、請求項１０記載の製造方法。
【請求項１２】
式[V]
【化８】
0003974379.tif 000016
で表される化合物、その光学活性体またはその塩を還元することを特徴とする、式[IV]
【化９】
0003974379.tif 000017
で表される２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸、その光学活性体またはその塩の製造方法。
【請求項１３】
式[II]
【化１０】
0003974379.tif 000018
（式中、Ｒ’は請求項２と同義である。）
で表される化合物またはその光学活性体を加水分解および還元することを特徴とする、式[IV]
【化１１】
0003974379.tif 000019
で表される２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸、その光学活性体またはその塩の製造方法。
【請求項１４】
Ｒ’が、フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびノルボルニルからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい炭素数１〜１５の直鎖状または分岐鎖状のアルキル；あるいは炭素数１〜１５の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルおよびフェニルからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはノルボルニルである、請求項１３記載の製造方法。
【請求項１５】
加水分解と還元とを同時に行う、請求項１３記載の製造方法。
【請求項１６】
還元後に加水分解する、請求項１３記載の製造方法。
【請求項１７】
加水分解後に還元する、請求項１３記載の製造方法。
【請求項１８】
ルイス酸の存在下、式[I]
【化１２】
0003974379.tif 000020
（式中、Ｒは請求項２と同義である。）
で表される化合物またはその光学活性体をシクロヘキセンと反応させて、式[II]
【化１３】
0003974379.tif 000021
（式中、Ｒ’は請求項２と同義である。）
で表される化合物またはその光学活性体を得、これを還元することを特徴とする、式[III]
【化１４】
0003974379.tif 000022
（式中、Ｒ’’は請求項８と同義である。）
で表される化合物またはその光学活性体の製造方法。
【請求項１９】
Ｒ、Ｒ’およびＲ’’が、フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびノルボルニルからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい炭素数１〜１５の直鎖状または分岐鎖状のアルキル；あるいは炭素数１〜１５の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルおよびフェニルからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはノルボルニルである、請求項１８記載の製造方法。
【請求項２０】
ルイス酸の存在下、式[I]
【化１５】
0003974379.tif 000023
（式中、Ｒは請求項２と同義である。）
で表される化合物またはその光学活性体をシクロヘキセンと反応させて、式[II]
【化１６】
0003974379.tif 000024
（式中、Ｒ’は請求項２と同義である。）
で表される化合物またはその光学活性体を得、これを加水分解することを特徴とする、式[V]
【化１７】
0003974379.tif 000025
で表される化合物、その光学活性体またはその塩の製造方法。
【請求項２１】
ＲおよびＲ’が、フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびノルボルニルからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい炭素数１〜１５の直鎖状または分岐鎖状のアルキル；あるいは炭素数１〜１５の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルおよびフェニルからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはノルボルニルである、請求項２０記載の製造方法。
【請求項２２】
ルイス酸の存在下、式[I]
【化１８】
0003974379.tif 000026
（式中、Ｒは請求項２と同義である。）
で表される化合物またはその光学活性体をシクロヘキセンと反応させて、式[II]
【化１９】
0003974379.tif 000027
（式中、Ｒ’は請求項２と同義である。）
で表される化合物またはその光学活性体を得、これを加水分解および還元することを特徴とする、式[IV]
【化２０】
0003974379.tif 000028
で表される２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸、その光学活性体またはその塩の製造方法。
【請求項２３】
ＲおよびＲ’が、フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびノルボルニルからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい炭素数１〜１５の直鎖状または分岐鎖状のアルキル；あるいは炭素数１〜１５の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルおよびフェニルからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはノルボルニルである、請求項２２記載の製造方法。
【請求項２４】
加水分解と還元とを同時に行う、請求項２２記載の製造方法。
【請求項２５】
還元後に加水分解する、請求項２２記載の製造方法。
【請求項２６】
加水分解後に還元する、請求項２２記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品などの中間体として有用な２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸の製造方法、その中間体およびその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸およびそのエステルは、医薬品、例えば頻尿治療薬であるオキシブチニンなどの中間体として有用である。２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸およびそのエステルの製造方法は、これまで種々提案されている。
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．４２，Ｎｏ．１７，２９４８−２９４９（１９７７）においては、マンデル酸アルキルエステルとリチウムジイソプロピルアミドとの反応後、得られた反応物をヨウ化シクロヘキサンと反応させることによって２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸エステルを得ている。この方法では、高価なリチウムジイソプロピルアミドをマンデル酸アルキルエステルに対して２当量以上使用し、また高価でかつ不安定であるヨウ化シクロヘキサンを使用しており、工業的に不利な方法である。
【０００３】
特開平１１−１９３２７１号においては、ベンゾイルギ酸エチルとシクロヘキシルマグネシウムブロミドとを縮合させて２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸エチルを得、これを加水分解することによって２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸を得ている。当該縮合反応においては、沸点が３５℃のジエチルエーテルをベンゾイルギ酸エチルに対して約１２倍容量使用しており、さらにジエチルエーテルの沸点で反応させるという危険な操作が必要であり、また収率が５３．３％と低い。そこで本発明者らは、当該方法を工業的に安全な方法に改良するため、溶媒をジエチルエーテルからテトラヒドロフランに変更して追試した結果、グリニャール試薬による還元が起こってマンデル酸エチルが副生し、さらにグリニャール試薬のエステル結合への付加も生じ、原料の４２％が副生物となり、目的物の反応生成率は５８％と低いものであった。また、得られた粗２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸エチルを加水分解後、再結晶などを行って純度をあげた結果、２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸のベンゾイルギ酸エチルからの収率は４３％にとどまった。
いずれの方法も、２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸またはそのエステルを工業的手段で、安価に、安全にかつ収率よく製造できる方法であるとは言いがたい。
【０００４】
また、光学活性な２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸またはそのエステルの製造方法についても、これまで種々提案されている。
ＷＯ００／２３４１４においては、２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸のラセミ体を光学活性なアミンを用いて光学分割する方法が記載されているが、この方法では望まない鏡像体が半分できるなど、必ずしも効率的な方法であるとは言いがたい。
【０００５】
さらに、ＷＯ００／２７７８６においては、（ｉ）光学活性なマンデル酸を、ピバルアルデヒドを用いて、２位がｔｅｒｔ−ブチルで保護された２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フェニル−４−オキソ−１，３−ジオキソランとした後、（ｉｉ）−７８℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下にシクロヘキサノンと反応させ、（ｉｉｉ）反応物を還元および加水分解することによって光学活性な２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸を得ているが、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドが高価であること、−７８℃という超低温で反応させる必要があること、工程数が多いことなど、工業的には不利な問題点がある。
【０００６】
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，１１７−１２４（１９９７）においては、ＷＯ００／２７７８６と同様に、２位がｔｅｒｔ−ブチルで保護された２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フェニル−４−オキソ−１，３−ジオキソランを用い、リチウムジイソプロピルアミドの存在下、−８０℃で３−シクロヘキセニルブロミドと反応させた後、還元および加水分解することによって光学活性な２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸を得ているが、リチウムジイソプロピルアミドおよび３−シクロヘキセニルブロミドが高価であること、−８０℃という超低温で反応させる必要があることなど、工業的には不利な問題点がある。
上記したいずれの方法も、光学活性な２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸またはそのエステルを工業的手段で、安価に、安全にかつ収率よく製造できる方法であるとは言えなかった。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸およびその光学活性体、並びにその中間体を工業的手段で、安価に、安全にかつ収率よく製造する方法を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するため構想を練ったところ、シクロヘキセンとベンゾイルギ酸エステルを反応させて得られる新規な２−（２’−シクロヘキセン−１’−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸エステル（後記式[II]の化合物）を、医薬品の中間体として有用な２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸およびそのエステルの前駆体として用いることができるのではないかと考えた。
シクロヘキセンとベンゾイルギ酸エステルとの反応はエン反応と呼ばれ、一般に、ベンゾイルギ酸エステルのような立体的に込み入った化合物はそれ自体反応性に乏しく、シクロヘキセンのような環内に２重結合を有するオレフィンとの反応は困難であると予想され、当該反応が収率よく進行するとは到底考えられなかった。
【０００９】
本発明者らが、当該反応をルイス酸の存在下で行った結果、意外にも、収率よく、高純度の２−（２’−シクロヘキセン−１’−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸エステルが得られることが判明した。しかも、当該反応は室温で攪拌するという極めて簡便な操作で進行する。このため、２−（２’−シクロヘキセン−１’−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸エステルを前駆体とし、当該前駆体を還元や加水分解するという従来の製法とは全く異なったストラテジーにより、２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸およびそのエステルが得られることを見出した。
【００１０】
さらに、エン反応は、通常、塩化メチレンのような環境上必ずしも好ましいとはいえない溶媒を使用するのが一般的であるが、代替溶媒について鋭意研究した結果、焼却可能であるモノクロロベンゼンを用いることができることを見出した。また、ベンゾイルギ酸を、そのエステル部分に不斉炭素原子を有する光学活性なベンゾイルギ酸エステル（後記式[I]の化合物の光学活性体）に変換した後、前述のエン反応を行うことにより、不斉が誘起されて光学活性な２−（２’−シクロヘキセン−１’−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸エステルが得られ、これを加水分解および還元することによって、光学活性な２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸が得られることを見出した。
【００１１】
即ち、本発明は、
[１]  式[II]
【００１２】
【化２２】
0003974379.tif 000002
【００１３】
（式中、Ｒ’は、フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ノルボルニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよび（α−（２−シクロヘキセン−１−イル）−α−ヒドロキシベンジル）カルボニルオキシからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい炭素数１〜１５の直鎖状または分岐鎖状のアルキル；あるいは炭素数１〜１５の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルおよびフェニルからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはノルボルニルを示す。）
で表される化合物（以下、化合物[II]ともいう）またはその光学活性体。
[２]  Ｒ’が、フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびノルボルニルからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい炭素数１〜１５の直鎖状または分岐鎖状のアルキル；あるいは炭素数１〜１５の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルおよびフェニルからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはノルボルニルである、上記[１]の化合物またはその光学活性体。
[３]  式[V]
【００１４】
【化２３】
0003974379.tif 000003
【００１５】
で表される化合物（以下、化合物[V]ともいう）、その光学活性体またはその塩。
[４]  ルイス酸の存在下、式[I]
【００１６】
【化２４】
0003974379.tif 000004
【００１７】
（式中、Ｒは、フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ノルボルニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびベンゾイルカルボニルオキシからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい炭素数１〜１５の直鎖状または分岐鎖状のアルキル；あるいは炭素数１〜１５の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルおよびフェニルからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはノルボルニルを示す。）
で表される化合物（以下、化合物[I]ともいう）またはその光学活性体をシクロヘキセンと反応させることを特徴とする、化合物[II]またはその光学活性体の製造方法。
[５]  ＲおよびＲ'が、フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびノルボルニルからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい炭素数１〜１５の直鎖状または分岐鎖状のアルキル；あるいは炭素数１〜１５の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルおよびフェニルからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはノルボルニルである、上記[４]の製造方法。
[６]  ＲおよびＲ'が不斉炭素原子を有する基である、上記[４]の製造方法。
[７]  ルイス酸が不斉配位子を有する光学活性なルイス酸である、上記[４]の製造方法。
[８]  ルイス酸が四塩化チタンである、上記[４]の製造方法。
[９]  反応をモノクロロベンゼン中で行う、上記[４]〜[８]のいずれかの製造方法。
[１０]  化合物[II]またはその光学活性体を還元することを特徴とする、式[III]
【００１８】
【化２５】
0003974379.tif 000005
【００１９】
（式中、Ｒ’’は、フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ノルボルニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよび（α−シクロヘキシル−α−ヒドロキシベンジル）カルボニルオキシからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい炭素数１〜１５の直鎖状または分岐鎖状のアルキル；あるいは炭素数１〜１５の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルおよびフェニルからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはノルボルニルを示す。）
で表される化合物（以下、化合物[III]ともいう）またはその光学活性体の製造方法。
[１１]  Ｒ’およびＲ’’が、フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびノルボルニルからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい炭素数１〜１５の直鎖状または分岐鎖状のアルキル；あるいは炭素数１〜１５の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルおよびフェニルからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはノルボルニルである、上記[１０]の製造方法。
[１２]  化合物[II]またはその光学活性体を加水分解することを特徴とする、化合物[V]、その光学活性体またはその塩の製造方法。
[１３]  Ｒ’が、フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびノルボルニルからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい炭素数１〜１５の直鎖状または分岐鎖状のアルキル；あるいは炭素数１〜１５の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルおよびフェニルからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはノルボルニルである、上記[１２]の製造方法。
[１４]  化合物[V]、その光学活性体またはその塩を還元することを特徴とする、式[IV]
【００２０】
【化２６】
0003974379.tif 000006
【００２１】
で表される２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（以下、化合物[IV]ともいう）、その光学活性体またはその塩の製造方法。
[１５]  化合物[II]またはその光学活性体を加水分解および還元することを特徴とする、化合物[IV]、その光学活性体またはその塩の製造方法。
[１６]  Ｒ’が、フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびノルボルニルからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい炭素数１〜１５の直鎖状または分岐鎖状のアルキル；あるいは炭素数１〜１５の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルおよびフェニルからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはノルボルニルである、上記[１５]の製造方法。
[１７]  加水分解と還元とを同時に行う、上記[１５]の製造方法。
[１８]  還元後に加水分解する、上記[１５]の製造方法。
[１９]  加水分解後に還元する、上記[１５]の製造方法。
[２０]  ルイス酸の存在下、化合物[I]またはその光学活性体をシクロヘキセンと反応させて、化合物[II]またはその光学活性体を得、これを還元することを特徴とする、化合物[III]またはその光学活性体の製造方法。
[２１]  Ｒ、Ｒ’およびＲ’’が、フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびノルボルニルからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい炭素数１〜１５の直鎖状または分岐鎖状のアルキル；あるいは炭素数１〜１５の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルおよびフェニルからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはノルボルニルである、上記[２０]の製造方法。
[２２]  ルイス酸の存在下、化合物[I]またはその光学活性体をシクロヘキセンと反応させて、化合物[II]またはその光学活性体を得、これを加水分解することを特徴とする、化合物[V]、その光学活性体またはその塩の製造方法。
[２３]  ＲおよびＲ’が、フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびノルボルニルからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい炭素数１〜１５の直鎖状または分岐鎖状のアルキル；あるいは炭素数１〜１５の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルおよびフェニルからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはノルボルニルである、上記[２２]の製造方法。
[２４]  ルイス酸の存在下、化合物[I]またはその光学活性体をシクロヘキセンと反応させて、化合物[II]またはその光学活性体を得、これを加水分解および還元することを特徴とする、化合物[IV]、その光学活性体またはその塩の製造方法。
[２５]  ＲおよびＲ’が、フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびノルボルニルからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい炭素数１〜１５の直鎖状または分岐鎖状のアルキル；あるいは炭素数１〜１５の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルおよびフェニルからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはノルボルニルである、上記[２４]の製造方法。
[２６]  加水分解と還元とを同時に行う、上記[２４]の製造方法。
[２７]  還元後に加水分解する、上記[２４]の製造方法。
[２８]  加水分解後に還元する、上記[２４]の製造方法。
【００２２】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
まず、本明細書で使用している各記号の定義を行う。
本発明におけるアルキルにおいて、語頭（例えば、イソ、ネオ、ｓｅｃ−、ｔｅｒｔ−など）を付していない限り直鎖状であり、例えば単にプロピルとあれば、直鎖状のプロピルのことである。
【００２３】
「フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびノルボルニルからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい炭素数１〜１５の直鎖状または分岐鎖状のアルキル」における「炭素数１〜１５の直鎖状または分岐鎖状のアルキル」として、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、デシル、ペンタデシルなどが挙げられ、好ましくは炭素数１〜６のアルキルが挙げられ、メチル、エチル、イソプロピル、ブチルがより好ましい。
【００２４】
「フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびノルボルニルからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい炭素数１〜１５の直鎖状または分岐鎖状のアルキル」の具体例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１−ナフチルエチル、２−ナフチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、２−ノルボルニルメチル、２−メチルブチル、１−メチルプロピル、１−メチルブチル、１−メチルペンチル、１−メチルへキシル、１−メチルヘプチル、１−メチルオクチル、１−メチルノニル、１−メチルデシルなどが挙げられ、中でもメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、２−フェニルエチルが好ましい。
【００２５】
「フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ノルボルニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびベンゾイルカルボニルオキシからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい炭素数１〜１５の直鎖状または分岐鎖状のアルキル」、「フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ノルボルニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよび（α−（２−シクロヘキセン−１−イル）−α−ヒドロキシベンジル）カルボニルオキシからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい炭素数１〜１５の直鎖状または分岐鎖状のアルキル」および「フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ノルボルニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよび（α−シクロヘキシル−α−ヒドロキシベンジル）カルボニルオキシからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい炭素数１〜１５の直鎖状または分岐鎖状のアルキル」における「炭素数１〜１５の直鎖状または分岐鎖状のアルキル」は、上記「炭素数１〜１５の直鎖状または分岐鎖状のアルキル」と同義である。
【００２６】
「フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ノルボルニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびベンゾイルカルボニルオキシからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい炭素数１〜１５の直鎖状または分岐鎖状のアルキル」の具体例としては、上記「フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびノルボルニルからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい炭素数１〜１５の直鎖状または分岐鎖状のアルキル」の具体例に加えて、１−（メトキシカルボニル）エチル、１，２−ビス（エトキシカルボニル）−２−（ベンゾイルカルボニルオキシ）エチルなどが挙げられる。中でも、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、２−フェニルエチル、１−（メトキシカルボニル）エチル、１，２−ビス（エトキシカルボニル）−２−（ベンゾイルカルボニルオキシ）エチルが好ましい。
【００２７】
「フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ノルボルニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよび（α−（２−シクロヘキセン−１−イル）−α−ヒドロキシベンジル）カルボニルオキシからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい炭素数１〜１５の直鎖状または分岐鎖状のアルキル」の具体例としては、上記「フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびノルボルニルからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい炭素数１〜１５の直鎖状または分岐鎖状のアルキル」の具体例に加えて、１−（メトキシカルボニル）エチル、１，２−ビス（エトキシカルボニル）−２−（（α−（２−シクロヘキセン−１−イル）−α−ヒドロキシベンジル）カルボニルオキシ）エチルなどが挙げられる。中でも、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、２−フェニルエチル、１−（メトキシカルボニル）エチル、１，２−ビス（エトキシカルボニル）−２−（（α−（２−シクロヘキセン−１−イル）−α−ヒドロキシベンジル）カルボニルオキシ）エチルが好ましい。
【００２８】
「フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ノルボルニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよび（α−シクロヘキシル−α−ヒドロキシベンジル）カルボニルオキシからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい炭素数１〜１５の直鎖状または分岐鎖状のアルキル」の具体例としては、上記「フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびノルボルニルからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい炭素数１〜１５の直鎖状または分岐鎖状のアルキル」の具体例に加えて、１−（メトキシカルボニル）エチル、１，２−ビス（エトキシカルボニル）−２−（（α−シクロヘキシル−α−ヒドロキシベンジル）カルボニルオキシ）エチルなどが挙げられる。中でも、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、２−フェニルエチル、１−（メトキシカルボニル）エチル、１，２−ビス（エトキシカルボニル）−２−（（α−シクロヘキシル−α−ヒドロキシベンジル）カルボニルオキシ）エチルが好ましい。
【００２９】
「炭素数１〜１５の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルおよびフェニルからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはノルボルニル」における「炭素数１〜１５の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル」は、上記「炭素数１〜１５の直鎖状または分岐鎖状のアルキル」と同義である。
【００３０】
「炭素数１〜１５の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルおよびフェニルからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはノルボルニル」の具体例としては、シクロヘキシル、２−メチルシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、４−ｔ−ブチルシクロヘキシル、シクロペンチル、２−メチルシクロペンチル、２−ノルボルニル、イソボルニル、ボルニル、メンチル、イソメンチル、ネオメンチル、８−フェニルメンチルなどが挙げられ、中でもシクロヘキシル、２−メチルシクロヘキシル、シクロペンチルが好ましい。
【００３１】
原料化合物（化合物[I]）の入手の容易さと各工程における反応速度の点から、Ｒはメチルまたはエチルであるのが特に好ましい。
【００３２】
また、Ｒとしては、不斉炭素原子を有しているものも挙げられ、例えば不斉炭素原子を有する、メンチル、イソメンチル、ネオメンチル、ボルニル、８−フェニルメンチル、ノルボルニル；Ｒ−またはＳ−体である、１−フェニルエチル、１−ナフチルエチル、２−メチルシクロヘキシル、２−メチルブチル、１−メチルエチル、１−メチルプロピル、１−メチルブチル、１−メチルペンチル、１−メチルへキシル、１−メチルヘプチル、１−メチルオクチル、１−メチルノニル、１−メチルデシル、１−（メトキシカルボニル）エチル、１，２−ビス（エトキシカルボニル）−２−（ベンゾイルカルボニルオキシ）エチルなどが挙げられる。
【００３３】
また、Ｒ’としては、不斉炭素原子を有しているものも挙げられ、例えば不斉炭素原子を有する、メンチル、イソメンチル、ネオメンチル、ボルニル、８−フェニルメンチル、ノルボルニル；Ｒ−またはＳ−体である、１−フェニルエチル、１−ナフチルエチル、２−メチルシクロヘキシル、２−メチルブチル、１−メチルエチル、１−メチルプロピル、１−メチルブチル、１−メチルペンチル、１−メチルへキシル、１−メチルヘプチル、１−メチルオクチル、１−メチルノニル、１−メチルデシル、１−（メトキシカルボニル）エチル、１，２−ビス（エトキシカルボニル）−２−（（α−（２−シクロヘキセン−１−イル）−α−ヒドロキシベンジル）カルボニルオキシ）エチルなどが挙げられる。
【００３４】
また、Ｒ’’としては、不斉炭素原子を有しているものも挙げられ、例えば不斉炭素原子を有する、メンチル、イソメンチル、ネオメンチル、ボルニル、８−フェニルメンチル、ノルボルニル；Ｒ−またはＳ−体である、１−フェニルエチル、１−ナフチルエチル、２−メチルシクロヘキシル、２−メチルブチル、１−メチルエチル、１−メチルプロピル、１−メチルブチル、１−メチルペンチル、１−メチルへキシル、１−メチルヘプチル、１−メチルオクチル、１−メチルノニル、１−メチルデシル、１−（メトキシカルボニル）エチル、１，２−ビス（エトキシカルボニル）−２−（（α−シクロヘキシル−α−ヒドロキシベンジル）カルボニルオキシ）エチルなどが挙げられる。
【００３５】
本発明における化合物[II]〜化合物[V]は不斉炭素原子を有しており、例えば化合物[II]〜化合物[V]では、酢酸骨格の２位に不斉炭素原子、化合物[II]および化合物[V]ではシクロヘキセンの結合位に不斉炭素原子があり、また化合物[I]、化合物[II]および化合物[III]の場合、置換基Ｒに不斉炭素原子が１以上存在することもある。本発明における化合物[I]〜化合物[V]としては、考えられるすべての光学活性体およびその混合物（例えば、ラセミ体、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物など）を含む。
【００３６】
化合物[IV]および化合物[V]は、カルボキシル基を有しており、塩の形態であってもよい。化合物[IV]および化合物[V]の塩としては、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウムなど）、アミン類（例えば、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミンなど）などとの塩が挙げられる。
【００３７】
本発明の製造方法についてまとめると、以下のスキームのようになる。
【００３８】
【化２７】
0003974379.tif 000007
【００３９】
（式中、各記号は前記と同義である。）
【００４０】
１．化合物[II]の製造方法
化合物[II]は新規化合物であり、例えば、溶媒中、ルイス酸の存在下、化合物[I]をシクロヘキセンと反応させることによって得ることができる。試薬の添加順序は特に限定はなく、例えば溶媒中に化合物[I]およびシクロヘキセンを仕込んだ後、ルイス酸を加えても；溶媒中に化合物[I]およびルイス酸を仕込んだ後、シクロヘキセンを加えても；溶媒中にルイス酸を仕込んだ後、化合物[I]およびシクロヘキセンを加えても；あるいは溶媒中にシクロヘキセンおよびルイス酸を仕込んだ後、化合物[I]を加えてもよい。
【００４１】
１．で用いるルイス酸としては、例えば、四塩化チタン、四臭化チタン、四塩化スズ、四塩化珪素、四塩化ジルコニウム、塩化アルミニウム、ジメチルアルミニウムクロリド、メチルアルミニウムジクロリド、臭化アルミニウム、塩化第二鉄、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、亜鉛トリフルオロメタンスルホナート、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、マグネシウムトリフルオロメタンスルホナート、三弗化ホウ素、ハフニウムトリフルオロメタンスルホナート、ランタントリフルオロメタンスルホナート、スカンジウムトリフルオロメタンスルホナート、イッテリビウムトリフルオロメタンスルホナートなどが挙げられ、好ましくは四塩化チタンである。尚、不斉配位子を有する光学活性なルイス酸を光学活性体を得るために用いてもよく、例えば不斉配位子としてはＲ−またはＳ−１，１’−ビ−２−ナフトールなどが挙げられる。
【００４２】
当該ルイス酸の使用量は、化合物[I]１モルに対して、通常０．００５モル〜５モル、好ましくは０．１モル〜２モル、さらに好ましくは１モル〜１．５モルである。
【００４３】
１．におけるシクロヘキセンの使用量は、化合物[I]１モルに対して、通常０．８モル〜５モル、好ましくは１モル〜３モル、さらに好ましくは１．２モル〜２．２モルである。
【００４４】
１．で用いる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、２−クロロトルエン、３−クロロトルエン、４−クロロトルエン、２−クロロ−ｍ−キシレン、２−クロロ−ｐ−キシレン、４−クロロ−ｏ−キシレン、２，３−ジクロロトルエン、２，４−ジクロロトルエン、２，５−ジクロロトルエン、２，６−ジクロロトルエン、３，４−ジクロロトルエン、モノフルオロベンゼン、ニトロベンゼン、二硫化炭素、トルエン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、ニトロエタン、水、メタノール、エタノールなどが挙げられ、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、２−クロロトルエン、３−クロロトルエン、４−クロロトルエンが好ましく、化合物[II]の収率および焼却可能である点を考慮すると、モノクロロベンゼン、２−クロロトルエン、４−クロロトルエンおよびニトロベンゼンがより好ましく、このうちモノクロロベンゼンが最も好ましい。
【００４５】
当該溶媒の使用量は、化合物[I]１ｋｇに対して、通常１Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは３Ｌ〜３０Ｌ、さらに好ましくは５Ｌ〜２０Ｌである。
【００４６】
１．における反応は、用いる試薬などに依存するが、通常−３０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜８０℃、さらに好ましくは１５℃〜６０℃で、通常１時間〜２４時間、好ましくは３時間〜１５時間行う。
【００４７】
化合物[II]は、常法によって単離、精製することができる。例えば、反応液を水にあけ、分液後、有機層を洗浄および濾過に付し、得られた濾液を洗浄、乾燥、減圧濃縮することによって、化合物[II]を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製することもできる。化合物[II]が光学活性体の混合物として得られた場合、光学分割などの常法に従って、各光学活性体に分割することができる。
【００４８】
１．における原料である化合物[I]は、市販品を用いることができる。また、例えばベンゾイルギ酸メチルとＲＯＨ（Ｒは前記と同義である）で表される化合物とのエステル交換反応やベンゾイルギ酸とＲＯＨ（Ｒは前記と同義である）で表される化合物とのエステル化反応、ベンゾイルギ酸の反応性誘導体とＲＯＨ（Ｒは前記と同義である）で表される化合物との反応によって得たものを用いることができる。Ｒが不斉炭素原子を有する光学活性な化合物[I]は、Ｒが不斉炭素原子を有する、光学活性なＲＯＨ（例えば、乳酸エステル（例．乳酸メチルなど）や酒石酸エステル（例．酒石酸ジエチルなど）など）で表される化合物を用いれば得られる。「化合物[II]の製造方法」の原料として、Ｒが不斉炭素原子を有する光学活性な化合物[I]を用いれば、酢酸骨格の２位の炭素原子でキラリティーが誘起されて光学活性な化合物[II]が得られることになる。
【００４９】
２．化合物[IV]の製造方法
化合物[IV]は、化合物[II]を加水分解および還元することによって製造することができる。加水分解と還元を行う順序は、特に限定はなく、例えば
ルート１：化合物[II]を還元後、加水分解する；
ルート２：化合物[II]を加水分解後、還元する；または
ルート３：化合物[II]を加水分解と還元に同時に付す
ことによって、化合物[IV]を得ることができる。ルート１〜３の原料である化合物[II]は、例えば、上記１．の方法に従って製造したものを用いることができる。以下、各ルートについて詳細に説明する。
【００５０】
２−１．ルート１：
ルート１においては、化合物[II]を還元することによって化合物[III]が得られ、これを加水分解することにより、化合物[IV]を得ることができる。まず、化合物[III]の製造方法、即ち、化合物[II]の還元について詳述する。
【００５１】
２−１−１．化合物[III]の製造方法
化合物[III]は化合物[II]を還元することによって得られる。還元は常法に従って行えばよく、例えば、溶媒中、還元触媒の存在下、化合物[II]を水素と反応させることによって行えばよい。また、活性炭を還元触媒と同時に添加することもできる。原料として光学活性な化合物[II]を用いれば、原料の酢酸骨格の２位の炭素原子での立体配置が保持された光学活性な化合物[III]を得ることができる。
【００５２】
２−１−１．で用いる還元触媒としては、例えば、パラジウム炭素、パラジウム、水酸化パラジウム、酸化白金、白金、白金炭素、酸化ルテニウム、ルテニウム、ルテニウム炭素などが挙げられ、パラジウム炭素、酸化白金が好ましく、パラジウム炭素がさらに好ましい。当該還元触媒の使用量は、化合物[II]１モルに対して、通常０．００００１モル〜０．２モル、好ましくは０．０００１モル〜０．１モルである。
【００５３】
２−１−１．で用いる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸、酢酸エチルなど；およびこれらの混合溶媒が挙げられ、水、メタノール、エタノール、メタノールと水との混合溶媒、エタノールと水との混合溶媒が好ましい。原料である化合物[II]の製造工程の残留溶媒や副生物などは、化合物[II]を還元する際に同時に還元され、若干酸を生じる場合があり、このような恐れがある場合、本還元工程を行うに際して、生じた酸を中和するような塩基（例えば、トリエチルアミン、酢酸ナトリウムなど）を適量存在させておくのが好ましい。
【００５４】
当該溶媒の使用量は、化合物[II]１ｋｇに対して、通常０．１Ｌ〜２０Ｌ、好ましくは０．５Ｌ〜８Ｌ、さらに好ましくは１Ｌ〜６Ｌである。
【００５５】
２−１−１．における水素の使用量は、化合物[II]を還元できる量であれば特に限定はない。
【００５６】
２−１−１．における反応は、用いる原料や還元触媒の種類や使用量などに依存するが、通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃、さらに好ましくは１５℃〜６０℃で、通常１時間〜２４時間、好ましくは３時間〜１５時間行う。
【００５７】
２−１−１．における反応圧は、通常１０１ｋＰａ〜３０４０ｋＰａ、好ましくは１０１ｋＰａ〜２０２０ｋＰａ、さらに好ましくは２０２ｋＰａ〜１５３０ｋＰａである。
【００５８】
化合物[III]は、単離、精製することなく、そのまま加水分解してもよい。単離、精製する場合には常法によって行えばよい。また、化合物[III]が光学活性体の混合物として得られた場合、光学分割などの常法に従って、各光学活性体に分割することができる。
【００５９】
２−１−２．化合物[III]の加水分解
次に、化合物[III]の加水分解について詳述する。
化合物[III]の加水分解は常法で行えばよく、例えば、（ａ）溶媒中、化合物[III]とアルカリ金属化合物との反応後、必要に応じて酸で中和することにより、また（ｂ）溶媒中、化合物[III]を無機酸と反応させることにより、化合物[IV]またはその塩を得ることができる。原料として光学活性な化合物[III]を用いれば、原料の立体配置を保持した光学活性な化合物[IV]を得ることができる。
【００６０】
（ａ）および（ｂ）で用いる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、水など；およびこれらの混合溶媒が挙げられ、メタノールと水との混合溶媒、エタノールと水との混合溶媒が好ましい。溶媒としては、化合物[II]を還元する際に用いた溶媒をそのまま当該加水分解反応に使用することもできる。化合物[II]の還元に使用した溶媒を利用すれば、化合物[III]の生成後、溶媒を留去する必要もないため、工程を短縮でき、さらに経済的である。当該溶媒の使用量は、化合物[III]１ｋｇに対して（化合物[II]の還元後、化合物[III]を単離することなく、加水分解反応に付す場合には、化合物[II]１ｋｇに対して）、（ａ）の場合、通常１Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは５Ｌ〜２０Ｌであり、（ｂ）の場合、通常１Ｌ〜３０Ｌ、好ましくは５Ｌ〜１５Ｌである。
【００６１】
（ａ）で用いるアルカリ金属化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが挙げられ、水酸化ナトリウムが好ましい。当該アルカリ金属化合物の使用量は、化合物[III]１モルに対して（化合物[II]の還元後、化合物[III]を単離することなく、加水分解反応に付す場合には、化合物[II]１モルに対して）、通常１モル〜３．３モル、好ましくは１モル〜２．２モルであり、アルカリ金属化合物と溶媒の種類によって異なるが、反応系中の濃度が通常０．１重量％〜５０重量％、好ましくは３重量％〜２５重量％となるようにアルカリ金属化合物を使用すればよい。アルカリ金属化合物は、そのまま反応系に添加してもよいが、水溶液またはアルコール溶液として添加するのが好ましい。アルカリ金属化合物を溶解するための溶媒の使用量も、上記溶媒の使用量に含まれる。
【００６２】
（ｂ）で用いる無機酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸などが挙げられ、塩酸、硫酸が好ましい。無機酸の使用量は、化合物[III]１モルに対して（化合物[II]の還元後、化合物[III]を単離することなく、加水分解反応に付す場合には、化合物[II]１モルに対して）、通常０．０１モル〜５モル、好ましくは０．１モル〜２モルである。
【００６３】
（ａ）において、中和のために用いる酸としては、例えば上記「（ｂ）で用いる無機酸」と同様なものが挙げられ、その使用量は反応液のｐＨが通常７以下、好ましくは４以下となる量であればよい。（ａ）において酸での中和を行わない場合、化合物[IV]のアルカリ金属塩が得られ、さらに原料（化合物[III]）が光学活性体である時、光学活性な化合物[IV]のアルカリ金属塩が得られる。
【００６４】
（ａ）において、化合物[III]とアルカリ金属化合物との反応は、化合物[III]とアルカリ金属化合物の種類や使用量などに依存するが、通常０℃以上、好ましくは６０℃以上；通常１８０℃以下、好ましくは１５０℃以下、より好ましくは１２０℃以下、さらに好ましくは１００℃以下で、通常３０分以上、好ましくは２時間以上；通常１５時間以内、好ましくは８時間以内、より好ましくは６時間以内で終了する。
【００６５】
（ｂ）における反応は、用いる化合物[III]と無機酸の種類や使用量などに依存するが、通常０℃〜１２０℃、好ましくは６０℃〜１００℃で、通常１時間〜２４時間、好ましくは４時間〜１０時間で終了する。
【００６６】
２−２．ルート２：
ルート２においては、化合物[II]を加水分解することによって新規な化合物[V]が得られ、これを還元することにより、化合物[IV]を得ることができる。まず、化合物[V]の製造方法、即ち、化合物[II]の加水分解について詳述する。
【００６７】
２−２−１．化合物[V]の製造方法
化合物[V]は新規化合物であり、例えば、化合物[II]を加水分解することによって得ることができる。化合物[II]の加水分解は、上記「２−１−２．化合物[III]の加水分解」と全く同様な方法で行うことができ、しかも用いるアルカリ金属化合物、無機酸や溶媒も同様のものを用いることができる。２−２−１．で用いるアルカリ金属化合物、無機酸や溶媒の使用量は、その基準を化合物[III]から化合物[II]に変更したものとなる。
但し、上記「２−１−２．化合物[III]の加水分解」における（ａ）の方法で化合物[II]を加水分解する場合には、加水分解後、必ずしも酸で中和する必要はなく、そのまま還元してもよい。
【００６８】
原料として光学活性な化合物[II]を用いれば、原料の立体配置を保持した光学活性な化合物[V]を得ることができ、もちろん（ａ）の方法で化合物[II]の加水分解後に中和しなければ、光学活性な化合物[V]のアルカリ金属塩を得ることもできる。
【００６９】
化合物[V]の単離、精製は、常法により行うことができ、例えば、反応後に生じた結晶を、必要によって熟成後、濾取、洗浄および乾燥することにより化合物[V]を単離、精製することができる。化合物[V]は単離することなく、次の工程に用いることもできる。また、化合物[V]が光学活性体の混合物として得られた場合、光学分割などの常法に従って、各光学活性体に分割することができる。
【００７０】
２−２−２．化合物[V]の還元
化合物[V]の還元は、上記「２−１−１．化合物[III]の製造方法」と全く同様な方法で行うことができ、しかも用いる還元触媒や溶媒も同様のものを用いることができる。２−２−２．で用いる還元触媒や溶媒の使用量は、その基準を化合物[II]から化合物[V]に変更したものとなる。ただし、化合物[II]の加水分解後、化合物[V]を単離することなく還元する場合にはその基準は化合物[II]とする。ルート１の場合と同様に、ルート２においても加水分解で使用する溶媒と還元に使用する溶媒とが同一であるのが、工程数および経済面から好ましい。
【００７１】
原料として光学活性な化合物[V]を用いれば、原料の酢酸骨格の２位の炭素原子での立体配置が保持された光学活性な化合物[IV]を得ることができる。
【００７２】
２−３．ルート３：
ルート３においては、化合物[II]の加水分解と還元とを同時に行うため、反応系に化合物[III]および化合物[V]が中間体として存在すると考えられる。ルート３は、具体的には、例えば、還元および加水分解に必要な試薬と化合物[II]とを同時に溶媒中に添加後、反応させることによって化合物[IV]を得ることができる。また、原料として光学活性な化合物[II]を用いれば、原料の酢酸骨格の２位の炭素原子での立体配置が保持された光学活性な化合物[IV]を得ることができる。
【００７３】
ルート３で用いる溶媒としては、例えば、「２−１−２．化合物[III]の加水分解」で用いた溶媒が挙げられ、当該溶媒の使用量は「２−１−２．化合物[III]の加水分解」の場合と同様である（但し、基準は化合物[III]ではなく、化合物[II]である）。
【００７４】
ルート３における還元は、「２−１−１．化合物[III]の製造方法」と同様に還元触媒および水素を用いて行うことができる。当該還元触媒としては、例えば「２−１−１．化合物[III]の製造方法」で用いたものと同様なものが挙げられる。また、ルート３における水素および還元試薬の使用量は「２−１−１．化合物[III]の製造方法」の場合と同様である。
【００７５】
ルート３における加水分解は、「２−１−２．化合物[III]の加水分解」と同様に、（Ａ）アルカリ金属化合物（必要に応じて酸）または（Ｂ）無機酸を用いる２つの方法により行うことができる。各試薬としては、例えば「２−１−２．化合物[III]の加水分解」で用いたものが挙げられ、当該各試薬の使用量は「２−１−２．化合物[III]の加水分解」の場合と同様である（但し、基準は化合物[III]ではなく、化合物[II]である）。
【００７６】
ルート３は、通常１０１ｋＰａ〜３０４０ｋＰａ、好ましくは１０１ｋＰａ〜２０２０ｋＰａ、さらに好ましくは２０２ｋＰａ〜１５３０ｋＰａの反応圧下、通常０〜１５０℃、好ましくは５０〜１００℃で、通常１時間〜２４時間、好ましくは５時間〜１５時間行う。
【００７７】
ルート１〜３で得られた化合物[IV]は、常法によって単離、精製することができ、例えば、反応液を分液し、得られた有機層を冷却して結晶を析出させ、これを熟成、濾過、洗浄、乾燥を行うことによって単離、精製することができる。分液前に、必要に応じて有機溶媒を加えることもできる。副生するマンデル酸やベンゾイルギ酸などを効率的に除去するためには、分液前（分液前に有機溶媒を添加する場合にはその添加後）、反応液をアンモニアなどの塩基で洗浄液のｐＨが４〜７（好ましくは４．５〜６）になるようにして洗浄するのが好ましい。
【００７８】
ルート１〜３によって得られる化合物[IV]またはその塩が光学活性体の混合物である場合、光学分割などの常法に従って各光学活性体に分割することができる。
【００７９】
化合物[IV]は、例えばＷＯ００／２３４１４記載の方法に従って、頻尿治療薬として有用なオキシブチニンに誘導することができる。
【００８０】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００８１】
実施例１
２−（２’−シクロヘキセン−１’−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル（化合物[II]）
窒素雰囲気下、ベンゾイルギ酸メチル（４１．０ｇ、０．２５モル）およびシクロヘキセン（４１．０ｇ、０．５０モル）を塩化メチレン（２８７ｍｌ）に溶解させ、これに１５〜２５℃で四塩化チタン（６０．７ｇ、０．３２モル）を３０分かけて滴下した後、２５〜３０℃で５時間攪拌した。反応液を水（２８７ｍｌ）にあけて分液した後、有機層を１０重量％炭酸ナトリウム水溶液（２８７ｇ）で洗浄後、濾過し、有機層をさらに水（２８７ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（１０ｇ）上で乾燥した。有機層を減圧濃縮することにより、表題化合物の粗製物（６２．６ｇ）を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製することにより、表題化合物（４４．９ｇ，収率：７２．９％）を（２Ｓ*，１’Ｓ*）体および（２Ｓ*，１’Ｒ*）体のジアステレオマー混合物として得た。
【００８２】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１．２４−１．７７（４Ｈ，ｍ），１．９２−２．０６（２Ｈ，ｍ），３．１４−３．２１（１Ｈ，ｍ），３．４４（１Ｈ，ｓ），３．８０（０．４５Ｈ，ｓ），３．８１（２．５５Ｈ，ｓ），５．１３−５．１８（０．１５Ｈ，ｍ），５．４０−５．４５（０．８５Ｈ，ｍ），５．７５−５．８０（０．１５Ｈ，ｍ），５．９２−５．９８（０．８５Ｈ，ｍ），７．２６−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．６９（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ
【００８３】
実施例２
２−（２’−シクロヘキセン−１’−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（化合物[V]）
実施例１と同様な方法で反応および精製した、２−（２’−シクロヘキセン−１’−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチルの（２Ｓ*，１’Ｓ*）体および（２Ｓ*、１’Ｒ*）体のジアステレオマー混合物（４４．０ｇ）をメタノール（４４０ｍｌ）に溶解させ、４８．５重量％水酸化ナトリウム水溶液（３０．１ｇ）を加え、６５〜７０℃で１時間攪拌した。ＨＰＬＣでエステル体（２−（２’−シクロヘキセン−１’−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル）が消失したことを確認し、メタノールを減圧留去後、６Ｎ塩酸でｐＨ１にし、生じた結晶を濾取、水洗後、減圧乾燥することによって、表題化合物（４０．５ｇ、収率：９７．５％）を（２Ｓ*，１’Ｓ*）体および（２Ｓ*，１’Ｒ*）体のジアステレオマー混合物として得た。
【００８４】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１．１８−１．７６（４Ｈ，ｍ），１．８４−１．９１（０．３Ｈ，ｍ），１．９３−２．０７（１．７Ｈ，ｍ），３．００−３．４０（１Ｈ，ｂｒ），３．２３−３．３７（１Ｈ，ｍ），５．１１−５．１６（０．１５Ｈ，ｍ），５．５２−５．５７（０．８５Ｈ，ｍ），５．８５−５．９１（０．１５Ｈ，ｍ），６．０４−６．１１（０．８５Ｈ，ｍ），７．２８−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．６４−７．７０（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ
【００８５】
実施例３
２−（２’−シクロヘキセン−１’−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（化合物[V]）
実施例１と同様のスケールと方法で得られた、粗２−（２’−シクロヘキセン−１’−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル（６２．０ｇ）をメタノール（４１０ｍｌ）に溶解させ、４８．５重量％水酸化ナトリウム水溶液（４１．２ｇ）を加え、６５〜７０℃で１時間攪拌した。ＨＰＬＣでエステル体（２−（２’−シクロヘキセン−１’−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル）が消失したことを確認し、減圧下、６５〜８５℃でメタノールを留去した。トルエン（３００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を流入し、６０〜７０℃で、６Ｎ塩酸で水層をｐＨ１以下とした。６０〜７０℃で静置分液し、有機層を０〜５℃に冷却した。析出した結晶を同温度で１時間熟成し、濾過し、冷トルエン（５０ｍｌ）で洗浄し、減圧下、６５〜７５℃で乾燥することにより、表題化合物を（２Ｓ*，１’Ｓ*）体および（２Ｓ*，１’Ｒ*）体のジアステレオマー混合物（３４．０ｇ）として得た。
ベンゾイルギ酸メチルからの収率：５８．５％
純度：９８．８％。
【００８６】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１．１８−１．７６（４Ｈ，ｍ），１．８４−１．９１（０．２Ｈ，ｍ），１．９３−２．０７（１．８Ｈ，ｍ），３．００−３．４０（１Ｈ，ｂｒ），３．２３−３．３７（１Ｈ，ｍ），５．１１−５．１６（０．１Ｈ，ｍ），５．５２−５．５７（０．９Ｈ，ｍ），５．８５−５．９１（０．１Ｈ，ｍ），６．０４−６．１１（０．９Ｈ，ｍ），７．２８−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．６４−７．７０（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ
【００８７】
実施例４
２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（化合物[IV]、ルート１）
実施例１と同様なスケールと方法で得られた、粗２−（２’−シクロヘキセン−１’−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル（６２．６ｇ）をメタノール（２８７ｍｌ）に溶解させ、５％パラジウム炭素（川研ファインケミカル製Ｍ型、０．８２ｇ）を加え、水素ガス（３５０ｋＰａ）中で８時間攪拌し、触媒を濾去後、４８．５重量％水酸化ナトリウム水溶液（４１．５ｇ）を加え、７５〜８０℃で４時間攪拌した。ＨＰＬＣでエステル体（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル）が消失したことを確認し、減圧下、６５〜８５℃でメタノールを留去した。トルエン（１６４ｍｌ）を流入し、６０〜７０℃で、６Ｎ塩酸で水層をｐＨ１以下とした。６０〜７０℃で静置分液し、有機層を０〜５℃に冷却した。同温度で１時間熟成し、濾過し、冷トルエン（５０ｍｌ）で洗浄し、減圧下、６５〜７５℃で乾燥することにより、表題化合物（３６．９ｇ）を得た。
ベンゾイルギ酸メチルからの収率：６３．１％
純度：９９．３％。
【００８８】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝０．９９−１．４８（６Ｈ，ｍ），１．５８−１．６８（３Ｈ，ｍ），１．７８−１．８３（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．３０（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．６０（１Ｈ，ｂｒ），７．２６−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．６３−７．６６（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ
【００８９】
実施例５
２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（化合物[IV]、ルート２）
実施例１と同様なスケールと方法で得られた、粗２−（２’−シクロヘキセン−１’−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル（６４．１ｇ）をメタノール（２８７ｍｌ）に溶解させ、４８．５重量％水酸化ナトリウム水溶液（４１．５ｇ）を加え、７５〜８０℃で４時間攪拌した。ＨＰＬＣでエステル体（２−（２’−シクロヘキセン−１’−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル）が消失したことを確認し、６Ｎ塩酸で水層をｐＨ７まで中和後、生じた塩を濾過し、５％パラジウム炭素（川研ファインケミカル製Ｍ型、０．８２ｇ）を加え、水素ガス（３５０ｋＰａ）中で８時間攪拌した。触媒を濾去後、６Ｎ塩酸でｐＨ１とした後、メタノールを減圧留去、トルエン（１６４ｍｌ）を加え、６０〜７０℃で静置分液し、有機層を０〜５℃に冷却した。同温度で１時間熟成し、濾過し、冷トルエン（５０ｍｌ）で洗浄し、減圧下、６５〜７５℃で乾燥することにより、表題化合物（３６．４ｇ）を得た。
ベンゾイルギ酸メチルからの収率：６２．２％、
純度：９９．０％、
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータは、実施例４で得られたものと同一であった。
【００９０】
比較例１
グリニャール法による２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸の合成
窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（７３ｇ）にマグネシウム（１５．８ｇ）およびヨウ素（２００ｍｇ）を加えて、約２５℃で３０分間攪拌した。ブロモシクロヘキサン（４．１ｇ）を滴下した後、テトラヒドロフラン（２９１．９ｇ）を加え、６０〜７０℃でクロロシクロヘキサン（８６ｇ）を滴下した。６０〜７５℃で２時間攪拌し、ガスクロマトグラフィーにて分析すると、クロロシクロヘキサンの残量が０．１％であった。２０〜３０℃に冷却し、グリニャール溶液をベンゾイルギ酸メチル（８２．１ｇ）とテトラヒドロフラン（８２ｍｌ）の混合液に６〜１４℃で滴下した。滴下は１時間で終了した。同温度で１時間攪拌し、ＨＰＬＣで分析した結果、ベンゾイルギ酸メチルは検出されなかった。減圧下、６５〜８０℃でテトラヒドロフランを留去した。留去量は３４５ｍｌであった。トルエン（１６４ｍｌ）を加え、５〜３８℃で７Ｎ塩酸（２１５ｍｌ）中に滴下し、静置分液した。有機層中の２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチルの純分収率を、標準品を用いたＨＰＬＣ外部標準法で算出したところ、５８％（４２％は目的物以外の副生物）であった。
【００９１】
有機層にメタノール（８２ｍｌ）を加え、６５〜７５℃で２７重量％水酸化ナトリウム水溶液（２４２ｇ）を滴下した後、同温度で３時間攪拌した。ＨＰＬＣでエステル体（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル）が消失したことを確認し、減圧下、６５〜８５℃でテトラヒドロフランとメタノールを留去し、さらにトルエン（４１０ｍｌ）を流入し、６０〜７０℃で７Ｎ塩酸（２１５ｍｌ）を滴下し、水層のｐＨを１以下とした。７０〜８０℃で静置分液し、有機層を０〜５℃に冷却した。同温度で２時間熟成後、濾過し、冷トルエン（２００ｍｌ）で洗浄した。減圧下、６５〜７５℃で乾燥し、表題化合物（５１．６ｇ）を得た。収率４４．０％、純度９８．６％。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータは、実施例４で得られたものと同一であった。
【００９２】
実施例６
２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（化合物[IV]、ルート３）
実施例１と同様なスケールと方法で得られた、粗２−（２’−シクロヘキセン−１’−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル（６１．５ｇ）をメタノール（２８７ｍｌ）に溶解させ、５％パラジウム炭素（川研ファインケミカル製Ｍ型、０．８２ｇ）および２５重量％水酸化ナトリウム水溶液（５０．５ｇ）を加え、水素ガス（１０１３ｋＰａ）中で６０〜６５℃で６時間攪拌した。５％パラジウム炭素（川研ファインケミカル製Ｍ型、０．８２ｇ）を追加し、さらに４時間同条件で攪拌した。触媒を濾去後、メタノールを減圧留去させ、３Ｎ塩酸でｐＨ１とした後、トルエン（１６４ｍｌ）を加え、６０〜７０℃で静置分液し、有機層を０〜５℃に冷却した。同温度で１時間熟成し、濾過し、冷トルエン（５０ｍｌ）で洗浄し、減圧下、６５〜７５℃で乾燥することにより、表題化合物（３２．５ｇ）を得た。
ベンゾイルギ酸メチルからの収率：５５．５％、
純度：９８．８％、
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータは、実施例４で得られたものと同一であった。
【００９３】
実施例７
２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル（化合物[III]）
実施例１と同様のスケールと方法で得られた、粗２−（２’−シクロヘキセン−１’−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル（６２．８ｇ）をメタノール（２８７ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（２８．７ｍｌ）および１０％パラジウム炭素（デグサジャパンＥ１０６ＸＮＮ／Ｗ、１．２４ｇ）を加え、水素ガス（１５２０ｋＰａ）中、４０℃で１０時間攪拌し、触媒を濾去後、メタノールを減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製することによって、表題化合物（４０．２ｇ、収率：６４．８％）を得た。このものは実施例９〜１６で標準品として使用した。
【００９４】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１．０２−１．４８（７Ｈ，ｍ），１．５８−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８３（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．２７（１Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），７．２３−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．６５（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ
【００９５】
実施例８
２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（化合物[IV]）
実施例２で得られた２−（２’−シクロヘキセン−１’−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（２０．２ｇ）をメタノール（２００ｍｌ）に溶解させ、５％パラジウム炭素（川研ファインケミカル製Ｍ型、１．０ｇ）を加え、水素ガス（２０６ｋＰａ）中、２５〜３０℃で１３時間攪拌し、触媒を濾過後、メタノールを減圧留去させることにより、表題化合物（２０．１ｇ、収率：９８．５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータは、実施例４で得られたものと同一であった。
【００９６】
実施例９〜１６
２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチル（化合物[III]）
窒素雰囲気下、ベンゾイルギ酸メチル（１．６４ｇ、１０ｍｍｏｌ）とシクロヘキセン（１．６４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を溶媒に溶解させ、ルイス酸を加えた後、反応温度で反応時間攪拌した。ここでいう溶媒、ルイス酸、反応温度および反応時間は表１に示したものである。
【００９７】
反応液は６Ｎ塩酸（１２ｍｌ）にあけ、分液した後、有機層を１０重量％炭酸ナトリウム水溶液（１２ｍｌ）で洗浄後、生じた沈殿を濾過し、さらに水（１２ｍｌ）で有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウム（０．５ｇ）上で脱水した。有機層を減圧濃縮することによって、２−（２’−シクロヘキセン−１’−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチルを得た。このものの1Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータは、実施例１で得られたものと同一であった。
【００９８】
これにメタノール（１２ｍｌ）を加え、５％パラジウム炭素（川研ファインケミカル製Ｍ型、０．０４ｇ）を加え、水素ガス（３５０ｋＰａ）中で１０時間攪拌した溶液中の２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチルの収量および収率を、標準品（実施例７で得られた化合物）を用いたＨＰＬＣ外部標準法で算出した。結果は表１の通りである。
【００９９】
【表１】
0003974379.tif 000008
【０１００】
実施例１７
２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（化合物[IV]、ルート３）
窒素雰囲気下、四塩化チタン（１１．５ｋｇ，６１ｍｏｌ）をモノクロロベンゼン（２８．５Ｌ）に溶解させた溶液中に、３５〜４５℃でベンゾイルギ酸メチル（９．５ｋｇ，５８ｍｏｌ）とシクロヘキセン（９．５ｋｇ，１１６ｍｏｌ）の混合液を５時間かけて滴下した。反応液はさらに３５〜４５℃で９時間撹拌した後、１１％塩酸（２０．９ｋｇ）中に１５〜４０℃で滴下した。水解液は５５℃まで昇温し、水層を分離し、さらに３５％塩酸（１０．２ｋｇ）で洗浄後、水層を分離した。有機層は４ｋＰａで内温が８５℃に達するまで減圧濃縮した後、さらに水（４．８ｋｇ）を加え、再度減圧留去した。残渣にメタノール（１４．３Ｌ）を加えた後、２６％水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｋｇ）を加え、４０％  ２−（２’−シクロヘキセン−１’−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチルのメタノール水溶液（２５．８ｋｇ）を保留した。
【０１０１】
こうして得られた２−（２’−シクロヘキセン−１’−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチルのメタノール水溶液の半分量（１２．９ｋｇ）を計量し、これにメタノール（２．４Ｌ）を加えた後、６７℃まで加温し、２６％水酸化ナトリウム水溶液（８．８ｋｇ）を６５〜８０℃で滴下した。滴下終了後、そのまま耐圧釜中で加温し、１３０℃、０．４５ＭＰａで３時間撹拌した。反応液は６０℃まで冷却後、３０％硫酸（４．７ｋｇ）で反応液のｐＨを５．５に調整し、反応液を６０℃まで昇温させた。活性炭（０．５ｋｇ）および５％パラジウム炭素（ＮＥ−ケムキャット  ＮＸ型、ｗｅｔ量０．４ｋｇ、ｄｒｙ量０．２ｋｇ）を加え、窒素で系内をよく置換した後、水素で系内を置換し、吸収に合わせ、水素をフィードして、１０１ｋＰａから最終圧力を８００ｋＰａまであげ、さらに８００ｋＰａ、６０℃で２時間維持した。系内を窒素で置換し、触媒および活性炭を濾別し、これをメタノール−水（２：１）混合液（１１ｋｇ）で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせることにより、３０％  ２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸ナトリウム塩のメタノール水溶液（３６．８ｋｇ）を得た。
【０１０２】
４０％  ２−（２’−シクロヘキセン−１’−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸メチルのメタノール水溶液の残り半分量も同様に処理し、３０％  ２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸ナトリウム塩のメタノール水溶液（３７．４ｋｇ）を得た。こうして得られた２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸ナトリウム塩のメタノール水溶液（７４．２ｋｇ）を、内温（８６℃）、大気圧で溶媒を留去した。残渣にトルエン（５７Ｌ）を加え、７０℃付近で１８％硫酸（１５．８ｋｇ）を加え、ｐＨを１にし、撹拌、静置後、水層を分液除去した。有機層にトルエン（９．５Ｌ）、温水（１９Ｌ）、２８％アンモニア水（０．４ｋｇ）を加え、撹拌、静置後、水層を分液除去した。有機層を７０℃温水（１９Ｌ）で２回分液洗浄後、トルエンを内温８５〜９５℃で約１０Ｌ減圧留去し、９５℃まで昇温、結晶を完溶させた。溶液を５℃まで約８時間かけて冷却することによって生じた結晶を濾過、乾燥することにより、表題化合物（収量：７．７２ｋｇ、収率：５８．５％、純度：９９．８％）を得た。
【０１０３】
実施例１８
光学活性な２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸
ベンゾイルギ酸（９．０ｇ）のトルエン（１３５ｍｌ）溶液中に、塩化チオニル（８．２ｇ）を加え、７５℃で２時間撹拌した後、溶媒を約４０ｍｌ減圧留去した溶液を、（Ｓ）−乳酸メチル（７．１ｇ）、トリエチルアミン（６．６ｇ）のトルエン（６０ｍｌ）溶液中に、２〜５℃で滴下した後、２０℃で１４時間撹拌した。水（１３５ｍｌ）を加えた溶液を分液し、有機層を１０％炭酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水でそれぞれ洗浄後、有機溶媒を留去することにより、（Ｓ）−２−（ベンゾイルホルミルオキシ）プロピオン酸メチル（７．６ｇ）を得た。
【０１０４】
こうして得られた（Ｓ）−２−（ベンゾイルホルミルオキシ）プロピオン酸メチル（７．４ｇ）をモノクロロベンゼン（７４ｍＬ）に溶解させ、シクロヘキセン（５．２ｇ）及び四塩化チタン（７．８ｇ）を加え、２０〜２５℃で１５時間撹拌した。反応液は６Ｎ塩酸（７４ｍｌ）にあけ、トルエン（３７ｍｌ）で抽出後、６Ｎ塩酸（３７ｍｌ）で洗浄した。有機層に２５％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｇ）及びメタノール（７４ｍｌ）を加え、６０〜６５℃で２時間撹拌した。反応液に水（７４ｍｌ）及びトルエン（７４ｍｌ）を加え、分液した有機層を水層から再度トルエン（７４ｍｌ）で抽出した抽出液とあわせた上、濃縮し、濃縮残渣に６Ｎ塩酸（２９ｇ）を加え、酢酸エチル（７４ｍｌ）で抽出した。有機層は水洗後、濃縮することにより、粗光学活性な２−（２’−シクロヘキセン−１’−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸のジアステレオ混合物（５．２ｇ）を得た。このもの（４．１ｇ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解させ、５％パラジウム炭素（川研ファインケミカル製Ｍ型、３ｇ）を加え、水素ガス中、大気圧で１５分間撹拌した。触媒を濾去後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（留出液：トルエン／酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物（３．３ｇ、ベンゾイルギ酸からの収率：３１％）を得た。このものを定法により、（Ｓ）−フェニルエチルアミンとアミド化し、ＨＰＬＣにより光学純度を測定した結果、２２％ｅｅであった。
【０１０５】
実施例１９
（Ｓ）−乳酸メチルの代わりに、（Ｌ）−（＋）−酒石酸ジエチルを１/２モル比用いた以外は実施例１８と同様に行い、（２Ｒ，３Ｒ）−ジエチル  ビス（ベンゾイルホルミルオキシ）ブタンジオネートを合成し、これから表題化合物（ベンゾイルギ酸からの収率：２０％）を得た。このものを定法により、（Ｓ）−フェニルエチルアミンとアミド化し、ＨＰＬＣにより光学純度を測定した結果、３６％ｅｅであった。
【０１０６】
【発明の効果】
本発明により、ルイス酸の存在下、シクロヘキセンとベンゾイルギ酸エステルを反応させて得られる新規な２−（２’−シクロヘキセン−１’−イル）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸エステル（化合物[II]）を中間体とし、これを加水分解および還元することによって、医薬品の中間体として有用な２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸を、工業的手段で、安価に、安全にかつ収率よく製造できる。