(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
0003937586.tif 000011
で表される1,2,3,4-ブタンテトラオールを、溶媒中、スルホニル化剤で処理して１級水酸基のみをスルホニル化させる反応において、炭素数７以上の２級あるいは３級アミンを共存させることを特徴とする下記一般式（２）
【化２】
0003937586.tif 000012
（式中、Ｒは置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。）で表される1,4-ビス（有機スルホニルオキシ）-2,3−ブタンジオールの製造方法。
【請求項２】
塩基が、下記一般式（３）
【化３】
0003937586.tif 000013
（式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、窒素原子に結合している炭素上が分枝構造を有しているアルキル基（置換基を有していても良い）を示す。但し、Ｒ1およびＲ2は任意に結合していてもよい。Ｒ3は水素原子または窒素に結合している炭素上に分枝構造を有しないアルキル基（置換基を有していても良い）を示す。）で表されるアミンであることを特徴とする請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒ1およびＲ2が、それぞれイソプロピル基、2-ブチル基、tert−ブチル基、2-ペンチル基、3-ペンチル基、シクロヘキシル基、またはこれらが環を形成しているアルキル基からなる群から選ばれるものであることを特徴とする請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
塩基がN,N-ジイソプロピルエチルアミンまたはN,N-ジシクロヘキシルエチルアミンであることを特徴とする請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
1,2,3,4-ブタンテトラオールが、下記式（４）
【化４】
0003937586.tif 000014
で表されるD-スレイトールであり、生成物が下記一般式（５）
【化５】
0003937586.tif 000015
（式中、置換基Ｒは前記一般式（２）におけると同意義である）で表される1,4-ジ−Ｏ−有機スルホニル-D−スレイトールであることを特徴とする請求項１乃至４記載の製造方法。
【請求項６】
スルホニル化剤が、式（６）
【化６】
0003937586.tif 000016
（式中、Ｒは置換基を有していてもよい炭化水素基を、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表されるスルホン酸ハロゲン化物、あるいはスルホン酸無水物であることを特徴とする請求項１乃至５記載の製造方法。
【請求項７】
Ｒがメチル基であることを特徴とする請求項１乃至６記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、1,4-ビス（有機スルホニルオキシ）-2,3−ブタンジオールの製造に関するものである。この化合物は、医薬、農薬などの合成原料として有用である。
例えば、下記式
【０００２】
【化７】
0003937586.tif 000002
【０００３】
で表される1,4-ジ−Ｏ−メタンスルホニル-D−スレイトールは、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２巻、８５４６頁、１９９７年」、「ＵＳ５７０５６４７」に記載されている式（７）
【０００４】
【化８】
0003937586.tif 000003
【０００５】
で表されるエイズ薬の製造中間体として有用であることが知られている。
【０００６】
【従来の技術】
複数の水酸基を分子中に同時に有する化合物において、１級水酸基を選択的にメタンスルホニル化する例は幾つも報告されており、通常、ピリジン中、１級水酸基と等モルあるいは小過剰量のメタンスルホニル化剤と反応させる。この方法では、収率も７０％以上と高い。
具体的には、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５巻、２２号、４２０５頁、１９９２年」には、式（８）
【０００７】
【化９】
0003937586.tif 000004
【０００８】
で表される反応が、「Ｔｅｔｒａｈｅｇｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２７巻、２７号、３２０５頁、１９８６年」には、式（９）
【０００９】
【化１０】
0003937586.tif 000005
【００１０】
で表される反応が報告されており、いずれも高い収率で１級水酸基のみがメタンスルホニル化された化合物が得られている。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記ＵＳ５７０５６４７号明細書に記載の中間体を製造するべく、D-スレイトールに該反応を適用すると、下記式（１０）
【００１２】
【化１１】
0003937586.tif 000006
【００１３】
で表されるように、目的物の収率は６２％と低いものであることが判明した。
さらに、本発明者らがこの反応の詳細について検討した結果、トリメタンスルホニル化体が１４％、モノメタンスルホニル化体が２２％の収率で生成しており、１級および２級水酸基の選択性が高くなく、メタンスルホニル化剤の量比の増減も検討したが、メタンスルホニル化剤の量比削減ではモノメタンスルホニル化体の比が増加し、一方、量比増加ではトリメタンスルホニル化体の比が増加するため、収率の改善はできなかった。
このように、上記方法は、1,2,3,4-ブタンテトラオールから高収率で1,4-ビス（メタンスルホニルオキシ）-2,3−ブタンジオールを得る方法としては実用的ではない。
本発明は、1,4-ビス（有機スルホニルオキシ）-2,3−ブタンジオールを簡便にかつ高収率で製造する方法を提供することを目的とする。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記問題を解決するため、1,2,3,4-ブタンテトラオールのスルホニル化反応に際して使用する塩基の種類と選択性について詳細に検討した結果、ある特定の塩基を使用する場合、１級水酸基が非常に高い選択性でスルホニル化されることを見い出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明の要旨は、下記式（１）
【００１５】
【化１２】
0003937586.tif 000007
【００１６】
で表される1,2,3,4-ブタンテトラオールを、溶媒中、スルホニル化剤で処理して１級水酸基のみをスルホニル化させる反応において、炭素数７以上の塩基を共存させることを特徴とする下記一般式（２）
【００１７】
【化１３】
0003937586.tif 000008
【００１８】
（式中、Ｒは置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。）
で表される1,4-ビス（有機スルホニルオキシ）-2,3−ブタンジオールの製造方法に存する。
【００１９】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の製造方法は、1,2,3,4-ブタンテトラオールとスルホニル化剤を溶媒および特定構造の塩基の存在下、反応を行うものである。
【００２０】
（原料）
本発明に使用される1,2,3,4-ブタンテトラオールは、化合物名としては、スレイトール、エリスリトールである。これらは、特に立体構造を制限するものではなく、それぞれ単体でも、両者の混合物でもかまわない。
また、スレイトールについては、Ｄ体あるいはＬ体の光学活性体を単体もしくは任意の比で混合して使用してもよい。
【００２１】
（塩基種）
本発明において、塩基は炭素数７以上、好ましくは８以上のものが使用される。
具体例としては、ジ-n−ブチルアミン、ジ-tert-ブチルアミン、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン等の鎖状または環状の２級アミン、あるいは、トリ-n−プロピルアミン、トリ-n−ブチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジシクロヘキシルエチルアミン、ジメチルフェニルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン（ＤＢＵ）等の鎖状または環状の３級アミンが挙げられる。
中でも、下記一般式（３）
【００２２】
【化１４】
0003937586.tif 000009
【００２３】
（式中、Ｒ1 およびＲ2 は、それぞれ独立して、窒素原子に結合している炭素上が分枝構造を有しているアルキル基（置換基を有していても良い）を示す。但し、Ｒ1 およびＲ2 は任意に結合していてもよい。Ｒ3 は水素原子または窒素に結合している炭素上に分枝構造を有しないアルキル基（置換基を有していても良い）を示す。））で表されるアミンが好ましい。
【００２４】
上記Ｒ1 〜Ｒ3 としては、置換基を有していても良いが、好ましくは無置換である。
Ｒ1 およびＲ2 として具体的には、イソプロピル基、2-ブチル基、tert−ブチル基、2-ペンチル基、3-ペンチル基、またはシクロヘキシル基等の炭素数３以上のアルキル基が好ましい。
【００２５】
また、これらは炭素同士の結合により、または窒素原子あるいは酸素原子等を介した結合により、Ｒ1 とＲ2 が結合していてもよい。
Ｒ3 としては、炭素数１乃至５のものが好ましく、特にメチル基、エチル基が好ましい。
上記化合物として、特に好ましくは、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジシクロヘキシルエチルアミンである。
これらの塩基は、通常単独で使用するが、２種以上を併用してもかまわない。
【００２６】
（塩基量）
塩基の使用量は、通常スルホニル化剤に対して、０．５〜３モル倍量、好ましくは０．５〜１．５モル倍量、さらに好ましくは０．８〜１．２モル倍量の範囲である。
【００２７】
（溶媒種）
本発明に使用される溶媒は、原料である1,2,3,4-ブタンテトラオールを溶解するもので、スルホニル化反応に不活性なものであればよい。通常、分子中にアミド基、イミド基、スルホキシド基あるいはシアノ基等を有する非プロトン性の極性溶媒が用いられる。具体的には、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチル-2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、1,3-ジメチル-2−イミダゾリジノン、アセトニトリル等が挙げられる。
尚、工業的に好ましくは、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチル-2−ピロリドンが安全性および価格の面で好ましい。
【００２８】
（溶媒量）
使用される溶媒の量は、原料である1,2,3,4-ブタンテトラオールの少なくとも一部分が溶解し、かつ攪拌可能な量があればよく、原料を完全に溶解させる必要はない。通常は、1,2,3,4-ブタンテトラオールに対して２〜５０重量倍量用いられ、好ましくは２．５〜１５重量倍量である。
【００２９】
（スルホニル化剤の種類）
本発明に使用されるスルホニル化剤は、式（６）
【００３０】
【化１５】
0003937586.tif 000010
【００３１】
（Ｒは置換基を有していても良い炭化水素基を、Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表されるスルホン酸ハロゲン化物、あるいはスルホン酸無水物である。
Ｒとしては、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ等のハロゲン原子、シアノ基及びフェニル基，ナフチル基等の芳香族炭化水素基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアルキル基またはアルケニル基；あるいはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ等のハロゲン原子、シアノ基、フェニル基，ナフチル基等の芳香族炭化水素基、メチル基，エチル基，プロピル基等のアルキル基及びエチレン基，プロピレン基等のアルケニル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい芳香族炭化水素基であり、好ましくは両者とも無置換である。
【００３２】
アルキル基またはアルケニル基の炭素数としては１乃至３、芳香族炭化水素の炭素数としては６乃至８が好ましく、特には、メチル基、エチル基、p-トリル基等が好ましい。
また、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのハロゲン原子を示し、好ましくは塩化物である。
通常は、安価で入手容易なメタンスルホニルクロリドが使用される。
【００３３】
（スルホニル化剤の量）
スルホニル化剤の使用量は、スルホニル化剤の種類、溶媒および塩基の種類の組み合わせで最適値が異なるが、通常、1,2,3,4-ブタンテトラオールに対して１．５〜３モル倍量、好ましくは２．０〜２．５モル倍量の範囲である。
尚、スルホニル化剤の量は、1,2,3,4-ブタンテトラオールの１級水酸基に対して０．７５〜１．５モル倍量、好ましくは１．０〜１．２５モル倍量に減らして用いることも可能である。
【００３４】
（反応温度）
反応温度は、通常−７０℃〜１００℃の範囲で行われ、好ましくは−３０〜３０℃である。
【００３５】
（反応時間）
本発明の反応に要する時間は、使用するスルホニル化剤と塩基の種類、反応温度により異なるが、通常、３０分から５時間の範囲で反応は完結する。
【００３６】
（圧力）
圧力は通常常圧で行われるが、必要であれば加圧下もしくは減圧下で実施しても何ら問題はない。
【００３７】
（反応方式）
本発明における原料の添加方式としては、１）1,2,3,4-ブタンテトラオール、溶媒および塩基をあらかじめ混合して所定の反応温度まで冷却あるいは加熱した後、内温を制御しながらスルホニル化剤を混合液中に滴下しても良いし、
２）溶媒および塩基を混合し、反応温度に設定する。これに、1,2,3,4-ブタンテトラオールを溶媒に溶解あるいは懸濁させた液、およびスルホニル化剤を同時に滴下しても良い。
【００３８】
１）の場合には、添加時間は少なくとも１０分以上、好ましくは３０分から５時間かけてゆっくり添加し、２）の場合には、反応系中は常に1,2,3,4-ブタンテトラオールが小過剰存在する状態を維持し、各成分を３０分以上かけて滴下する。
反応終了後の生成物の単離・精製法としては、特に限定されない。また、工程によっては、単離・精製することなく、引き続き次工程の反応を行うことも可能である。
【００３９】
【実施例】
以下、本発明を実施例により更に詳細に説明する。
【００４０】
（実施例１）
D-スレイトール  ０．５０ｇ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン  １．３２３ｇおよびN,N-ジメチルホルムアミド  ５．０ｍｌを３０ｍｌフラスコに仕込み、０℃に冷却した。反応液の温度を０〜５℃に維持しながらメタンスルホニルクロリド  １．１７３ｇを１時間かけて滴下した。
０〜５℃にて２．５時間撹拌した後、反応液をHPLCにて定量分析したところ、1,4-ジ−Ｏ−メタンスルホニル-D−スレイトールの反応収率は８２．５％であった。
【００４１】
（実施例２）
D-スレイトール  ０．５０ｇ、N,N-ジシクロヘキシルエチルアミン  ２．１４３ｇおよびN,N-ジメチルホルムアミド  ５ｍｌを３０ｍｌナスフラスコに仕込み、０℃に冷却した。反応液の温度を０〜５℃に維持しながらメタンスルホニルクロリド  １．１７３ｇを１時間かけて滴下した。
０〜５℃にて２時間撹拌した後、反応液をHPLCにて定量分析したところ1,4-ジ−Ｏ−メタンスルホニル-DL-スレイトールの反応収率は  ７０．８％であった。
【００４２】
（比較例１）
DL−スレイトール  ０．５０ｇ、ピリジン  ５ｍｌを３０ｍｌナスフラスコに仕込んだ。液温が５℃以下になるまで冷却した後、内温を０〜５℃に維持しながらメタンスルホニルクロリド  ０．９３８ｇを１０分で滴下し、２時間保持した。1,4-ジ−Ｏ−メタンスルホニル-DL-スレイトールの反応収率は６２．１％であった。
【００４３】
【発明の効果】
本発明により、医薬や農薬中間体として有用な1,4-ビス（有機スルホニルオキシ）-2,3−ブタンジオールを簡便に製造することが可能となった。