(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効物質として少なくとも１個の耐湿性の生理学的に許容し得るトラマドール塩及び薬学的に容認されるマトリックス形成剤として少なくとも１個のセルロースエーテル及び（又は）セルロースエステル──これは２重量％水性溶液の形で２０℃で粘度３，０００〜１５０，０００ｍＰａｓを有する──を含有する、有効物質を徐々に遊離する錠剤形の薬剤。
【請求項２】
薬学的に容認されるマトリックス形成剤として、２０℃で２重量％水性溶液の形で粘度１０，０００〜１５０，０００を有するセルロースエーテル及び（又は）セルロースエステル少なくとも１個を含有する、請求項１記載の薬剤。
【請求項３】
薬学的に容認されるマトリックス形成剤としてメチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースより成る群から選ばれた物質少なくとも１個を含有する、請求項１又は２記載の薬剤。
【請求項４】
薬学的に容認されるマトリックス形成剤としてメチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースより成る群から選ばれた物質少なくとも１個を含有する、請求項１ないし３のいずれか 1つに記載の薬剤。
【請求項５】
徐々に遊離する有効物質含有量が１０〜８５重量％及び薬学的に容認されるマトリックス形成剤の含有量が１０〜４０重量％であり、そして該薬剤が賦形剤、離型剤、滑剤及び流動調節剤より成る群から選ばれた添加物を０〜８０重量％の量で含有することができる、請求項１ないし４のいずれか 1つに記載の薬剤。
【請求項６】
徐々に遊離する有効物質含有量が２５〜７０重量％及び薬学的に容認されるマトリックス形成剤含有量が１０〜４０重量％であり、そして該薬剤が賦形剤、離型剤、滑剤及び流動調節剤より成る群から選ばれた少なくとも１種の添加物を５〜６５重量％の量で含有する、請求項１ないし５のいずれか 1つに記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、経口投与- 錠剤形の薬剤に関し、これから耐湿性の生理学的に相容なトラマドール塩が徐々に遊離され、そしてこれは少なくとも１個の薬学的に容認されるマトリックス形成剤を含有する。
【０００２】
【従来の技術】
トラマドールヒドロクロリド-(１ＲＳ；２ＲＳ)-２〔（ジメチルアミノ）メチル〕 -１-(３- メトキシフエニル) シクロヘキサノール、ヒドロクロリド──は鎮痛薬であり、これは強い痛み及び中程度に強い痛みに有効である。現在市場にある薬剤形はトラマドールヒドロクロライドを徐々に遊離しないので、この薬剤は持続痛の際に良好な治療効果を得るために１日３〜４回患者に投与されなければならない。したがって、投与回数が１日１〜２回に減らされた時、患者にとって痛みが軽減されたことを意味する。
【０００３】
遅延調節の種々の原則的な実施手段は、当業者にとって公知である。たとえばすでに１９６０年４月１９日に出願された米国特許第３，０６５，１４３号明細書中に遅延錠剤が開示され、それは薬学的に容認される親水性ゴムを含有し、このゴムは急速に水を吸収し、３７℃で膨脹し、その重量割合は錠剤中で少なくとも１／３である。錠剤を胃腸域の水性液と接触させた場合、柔らかなゲルバリヤーを錠剤表面上に生じ、このバリヤーが錠剤の急速な崩壊及び急速な有効物質遊離を阻害し、徐々の崩壊が有効物質の遊離と共に少なくとも４時間にわたって持続する。しかしその中の例には、錠剤からの有効物質遊離がｐＨ- 値に影響されると記載されている。更に、有効物質の遊離のために外側のゲル層が胃腸域中での移動によって削ぎ取られ、それによって有効物質がゲルから遊離することが記載されている。同時にその時からの錠剤表面に新しいゲル層が生じる。したがって有効物質遊離は機械的要求によっても左右される。更に遊離速度は有効物質とゴムとの重量割合並びに錠剤中の親水性ゴムの含有量に依存することが記載されている。  米国特許第４，３８９，３９３号明細書（再審査証明書Ｂ１  ４，３８９，３９３）中に耐湿性有効物質に対する担体材料が開示され、この材料を型に入れ、プレスして、一定の投薬単位にして、これが均一な及び徐々な有効物質遊離を投与後に示す。担体材料は１又は数種のヒドロキシプロピルメチルセルロースから又は１又は数種のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び３０重量％がメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び（又は）その他のセルロースエーテルから成る混合物から成る。この際少なくとも１個のヒドロキシメチルプロピルセルロースは１６〜２４重量％のメトキシ含有量、４〜３２重量％のヒドロキシプロポキシ含有量及び少なくとも５０，０００の数- 平均分子量を有する。担体材料は３０重量％又はそれ以下で投薬形中に含有され、結果として加工処理後投薬形から耐湿性有効物質９４．４％の遊離に少なくとも４時間必要であることを示す。
【０００４】
Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr. ５，１（１９８４）中に親水性マトリックス、特にヒドロキシメチルセルロースが制御された有効物質遊離を有する経口投薬形に対して記載されている。この文献の第４頁〜第６頁に、薬剤の遊離速度が使用されるポリマーの粘度及び重量割合に依存することが述べられている。更に投薬単位の大きさ及び形態は遊離を左右するが、これに反して顆粒化又は直接錠剤化による製造工程に実質上依存しない。これとは対照的に処方される種々の賦形剤が有効物質遊離に強い影響を示す。図１６及び１８によれば、不溶性助剤は制御された遊離作用が完全に消滅するまで遊離を促進させる。このことは、この物質、たとえば微晶質セルロースが膨脹することができるか又はこの物質、たとえばリン酸水素カルシウムが膨脹することができないことには無関係である。
【０００５】
Int. J. Pharm.  ４０，２２３（１９８７）から持続性錠剤──このマトリックス形成剤はヒドロキシメチルセルロースである──から有効物質の遊離速度が有効物質とヒドロキシメチルプロピルセルロースとの重量割合に依存することが公知である。この割合が有効物質に対して多くなればなるほど、ますます遊離速度が増加する。５０％より多い賦形剤を含有する調製物中で遊離速度は使用される助剤の種類によって左右される。ヒドロキシプロピルメチルセルロースを賦形剤で一部代えること及び同時に調製物中のヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量を減少させることは、遊離速度の増加を生じる。
【０００６】
J. Pharm. Sci.  ５７，１２９２（１９６８）中に記載されたマトリックス- 持続性錠剤は、親水性マトリックス中の可溶性部分の増加と共に遊離速度の増加を生じる。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明による課題は、経口投与用錠剤形中の薬剤を調製することにあり、その薬剤から耐湿性の生理学的に相容なトラマドール塩を遊離環境のｐＨ- 値に関係なく及び賦形剤の種類及び量に関係なく徐々に遊離することにある。更に錠剤の前記混合物及び形態に於て遊離変化曲線は有効物質含有量及びマトリックス形成剤の量に依存してはならない。“遊離変化曲線”とは試験時間に対して有効物質の遊離される割合を意味し、これは全有効物質含有量に対する重量％で表される。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、トラマドール塩を含有する持続性形態に課せられる高い要求は耐湿性トラマドール塩を含有する、錠剤形の薬剤によって満たされ、その薬剤は選択された薬学的に容認されるマトリックス形成剤を含有することを見い出した。
【０００９】
従って本発明の対象は、有効物質として少なくとも１個の耐湿性の生理学的に相容なトラマドール塩及び薬学的に容認されるマトリックス形成剤として少なくとも１個のセルロースエーテル及び（又は）セルロースエステル──これは２重量％水性溶液の形で２０℃で粘度３，０００〜１５０，０００ｍＰａｓを有する──を含有する、有効物質を徐々に遊離する、錠剤形の薬剤である。
【００１０】
薬学的に容認されるマトリックス形成剤として、２０℃で２重量％水性溶液の形で粘度１０，０００〜１５０，０００を有するセルロースエーテル及び（又は）セルロースエステル少なくとも１個を含有するのが好ましい。特に適する薬学的に容認されるマトリックス形成剤は、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースより成る群から選ばれ、特にメチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースより成る群から選ばれる。
【００１１】
本発明による薬剤に於て、徐々に遊離する有効物質含有量は好ましくは１０〜８５重量％及び薬学的に容認されるマトリックス形成剤の含有量は１０〜４０重量％である。徐々に遊離する有効物質含有量２５〜７０重量％及び薬学的に容認されるマトリックス形成剤含有量１０〜４０重量％である薬剤が特に好ましい。
【００１２】
本発明による薬剤に於て、他の成分として薬学的に慣用な助剤、たとえば賦形剤、たとえば乳糖、微晶質セルロース又はリン酸水素カルシウム、並びに滑剤、減摩剤及び流動調節剤、たとえば高分散性二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び（又は）ステアリン酸を含有することができ、その全含有量は錠剤中で０〜８０重量％、好ましくは５〜６５重量％である。
【００１３】
多くの場合、薬剤中の有効物質の遊離速度はｐＨ- 値に依存する。これは薬剤の胃腸通過の間１以下〜約８のｐＨ- 値- 域中で変化する。この変化は、薬剤の服用者によって異なる。また同一人物の場合服用の変化によって種々のｐＨ- 値- 時間- 変化曲線が胃腸通過の間に生じることができる。薬剤からの有効物質の遊離速度がｐＨ- 値に依存する場合、このことが生体内で種々の遊離速度を生じる。しかし本発明による薬剤からトラマドール塩を遊離する変化は、驚くべきことに胃腸通過の間生理的に生じるｐＨ- 値に依存しない。１．２、４．０及び６．８の環境- ｐＨ- 値に於ける遊離変化曲線は、相互に同一及びｐＨ１．２、ｐＨ２．３以上、すなわちｐＨ６．８〜７．２のｐＨ- 値- 時間- 変化曲線の間の遊離と比べて同一である。
【００１４】
前記従来技術と対照的に、本発明による薬剤からのトラマドール塩の遊離速度は２重量％溶液中で３，０００〜１５０，０００ｍＰａｓであるマトリックス形成剤の粘度に依存せず、また薬剤中のマトリックス形成剤並びに賦形剤の含有量にも依存しない。
【００１５】
更に、本発明によるトラマドール塩を含有する持続性錠剤の遊離変化曲線にとって、有効物質、マトリックス形成剤及び任意の成分に対して、その量及び組成が変化しない場合に、賦形剤として、たとえば乳糖、不溶性の、水性液中で膨脹しない賦形剤、たとえばリン酸水素カルシウム、又は不溶性の、水性液中で膨脹する賦形剤、たとえば微晶質セルロースを使用するかどうかは重要ではない。この様な薬剤のすべては、完全に等しい遊離変化曲線を有する。
【００１６】
特にトラマドールヒドロクロリドを水性液中で充分に溶解し、従来技術によれば薬剤組成物中の可溶性成分の割合は遊離速度に影響を与えるので、トラマドール塩の種々の含有量を有する調製物は種々の遊離変化曲線を有しなければならなかった。同様に従来技術に基づきトラマドールとマトリックス形成剤との割合の変化は遊離変化曲線の変化を生じせしめた。しかしながら種々の有効物質含有量を有する本発明による薬剤−−これ中で耐湿性の、生理学的に相容なトラマドール塩及び可溶性又は不溶性賦形剤の全量は一定に保たれる−−は、マトリックス形成剤及び任意の助剤に対して、錠剤の量、錠剤の全重量及び錠剤の組成が変化しない場合に、同一の遊離変化曲線を有することは驚くべきことである。
【００１７】
本発明による薬剤は、簡単な錠剤として及びコーテイング錠として、たとえばフイルム錠又は糖衣錠として存在することができる。コーテイング錠に対して１又は数種のコーテイング層を使用することができる。コーテイング材料として公知のメチルヒドロキシプロピルセルロースが適し、これは本発明による遊離変化曲線に僅にしか影響を与えない。当業者にとって公知の拡散コーテイング、たとえば膨脹可能な、しかし水不溶性ポリ（メタ）アクリレートをベースとする拡散コーテイングは、本発明による薬剤から更に強く遅延される有効物質遊離を生じる。有効物質を含有し、有効物質を持続的に遊離する、好ましくは１０〜８５重量％、特に好ましくは２５〜７０重量％の有効物質含有量の錠剤核を、付加的な有効物質−−これは持続されず、最初の投薬量として遊離する−−を用いて種々の、当業者にとって公知の方法、たとえば糖衣、溶液又は懸濁液から噴霧あるいは粉末装填法によって詰め替えることができる。他の実施形態は、多層- 及び被包- 錠剤であり、この際少なくとも１個のトラマドール塩を好ましくは１０〜８５重量％、特に好ましくは２５〜７０重量％の有効物質含有量を有する多層錠剤１又は多層中に又は好ましくは１０〜８５重量％、特に好ましくは２５〜７０重量％の有効物質含有量を有する被包錠剤の核中で薬学的に容認されるマトリックス形成剤によって持続的に遊離し、トラマドール塩の遊離は多層錠剤の１又は数種の層あるいは被包錠剤の外部被包層中で非持続的に行われる。多層- 及び被包錠剤は、１又は数種の有効物質不含コーテイングを有することができる。
【００１８】
本発明による薬剤の製造は、得られるトラマドール含有組成物の遊離性質の高い再現性の点で優れている。少なくとも１年の保存の間、本発明による薬剤の遊離変化曲線の変化を全く生じない。
【００１９】
患者に本発明による錠剤を１日１回又は２回投与することで、持続する強い痛みに対して良好な治療的効果を生じる。
【００２０】
【実施例】
次に本発明を例によって説明する。
〔例１〕
錠剤１つにつき次の組成：
0003954117.tif 000002
を有するマトリックス錠剤を、２００ｇの大きさのバッチ中で次の方法で製造する：
成分すべてを、篩０．６３ｍｍにかけて、キューブミキサー中で１０分間混合し、コルシュ(Korsch)ＥＫＯエクスセンター錠剤圧縮機で圧縮し、直径９ｍｍ、弓形半径８．５ｍｍ及び平均重量２５５ｍｇを有する錠剤とする。
【００２１】
同一方法で錠剤１つにつき重量２５５ｍｇ及び錠剤１つにつき次の組成：
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を有するマトリックス錠剤を製造する。
【００２２】
薬剤調製物からトラマドールヒドロクロリドの試験管内遊離を、ＤＡＢ１０に従って薄板状撹拌装置中で測定する。溶解液の温度は３７℃であり、撹拌機の回転速度は７５回転／分である。試験の初めに各々錠剤を。ｐＨ- 値１．２の合成胃液夫々６００ｍｌ中に入れる。３０分後苛性ソーダ溶液を加えてｐＨ- 値を２．３に、更に９０分後６．５に及びまた更に６０分後７．２に増加させる。前記時点で溶解液中に存在する遊離される有効物質をスペクトルフオトメーターで測定する。次の遊離値（ｎ＝３からの平均値）を検出した。
【００２３】
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トラマドールヒドロクロリド１００ｍｇ又は１５０ｍｇを含有する錠剤の試験管内遊離曲線を、図１に示す。
〔例２〕
錠剤１つにつき次の組成：
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を有するマトリックス錠剤を５２５ｇの大きさのバッチ中で次の方法で製造する：
トラマドールヒドロクロリド、メチルヒドロキシプロピルセルロース、リン酸水素カルシウム並びに二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムの全量の夫々５０％を篩０．５ｍｍにかけ、キューブミキサー中で１０分間混合する。得られた混合物をコルシュＥＫＯエクスセンター錠剤圧縮機で緊密化し、直径２０ｍｍの圧縮加工物とする。
【００２４】
得られた圧縮加工物を篩１ｍｍによって粉砕した後、二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムの残りの量を混合する。次いで得られた混合物をコルシュＥＫＯエクスセンター錠剤圧縮機で圧縮して、直径１０ｍｍ、円弧半径８ｍｍ及び平均重量３５０ｍｇを有する錠剤とする。
【００２５】
有効物質の試験管内遊離を、例１に従って試験する。次の遊離値（ｎ＝２からの平均値）が得られる。
0003954117.tif 000006
〔例３〕
例２に従って製造された錠剤を、ブルスター法によって次の組成のラック
(Lack)懸濁液を用いてコーテイングする。
0003954117.tif 000007
使用される錠剤核の平均重量を約２０ｍｇのラック塗布によって増加する。
フイルム錠剤からの有効物質の試験管内遊離を、例１に従って試験する。次の遊離値（ｎ＝２からの平均値）が得られる：
0003954117.tif 000008
〔例４〕
例２中に記載された様に、平均重量３５０ｍｇを有する錠剤を製造する。しかしこの際リン酸水素カルシウムを微晶質セルロースｐＨ１０１（製造：ＦＭＣ、フィラデルフィア／米国）に及びメチルヒドロキシプロピルセルロースを粘度１５０００ｍＰａｓを有するメチルヒドロキシプロピルセルロースタイプ２２０８１０５ｍｇ（製造：信越化学）又は粘度５０，０００ｍＰａｓを有するメチルヒドロキシプロピルセルロースタイプ２２０８に代える。有効物質の試験管内遊離を例１に従って試験する。次の遊離（ｎ＝３からの平均値）が得られる：
0003954117.tif 000009
例２中に記載した様に、平均重量３５０ｍｇ及び錠剤１つにつき次の組成を有する錠剤を製造する：
0003954117.tif 000010
有効物質の試験管内遊離を例１に従って試験する。この際次の遊離値（ｎ＝３からの平均値）が得られる：
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粘度５０，０００ｍＰａｓを有するメチルヒドロキシプロピルメチルセルロース５０ｍｇ（１４重量％に相当）又は１０５ｍｇ（３０重量％に相当）（例４参照）を含有する錠剤の試験管内遊離曲線を、図３中に示す。
〔例６〕
錠剤１つにつき次の組成：
0003954117.tif 000012
を有するマトリックス錠剤を、５１０ｇの大きさのバッチ中で例２に従って製造する。得られた錠剤は直径８ｍｍ、円弧半径７．５ｍｍ及び平均重量１７０ｍｇを有する。
【００２６】
有効物質の試験管内遊離を例１に従って試験する。次の遊離値（ｎ＝２からの平均値）が得られる：
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〔例７〕
錠剤１つにつき次の組成：
0003954117.tif 000014
を有するマトリックス錠剤を例２に従って３５０ｇの大きさのバッチ中で製造する。例１による試験管内遊離試験は、次の値（ｎ＝２からの平均値）を生じる：
0003954117.tif 000015
〔例８〕
錠剤１つにつき次の組成：
0003954117.tif 000016
を有するマトリックス錠剤を、例２に従って３５０ｇの大きさのバッチ中で製造する。例１に従って試験管内遊離試験は、次の値（ｎ＝２からの平均値）を生じる：
0003954117.tif 000017
【００２７】
【発明の効果】
本発明によれば、錠剤中にマトリックス形成剤として少なくとも１個のセルロース- エーテル及び（又は） -エステルを含有することによって、有効物質を徐々に遊離することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】有効物質１００ｍｇ又は１５０ｍｇを含有する、例１に従って製造された錠剤からのトラマドールヒドロクロリドの試験管内遊離曲線。
【図２】粘度１５，０００ｍＰａｓ又は５０，０００ｍＰａｓのメチルヒドロキシプロピルセルロースを含有する、例４に従って製造された錠剤からのトラマドールヒドロクロリドの試験管内遊離曲線。
【図３】粘度５０，０００ｍＰａｓのメチルヒドロキシプロピルセルロース（ＭＨＰＣ）３０重量％（例４）又は１４重量％（例５）を含有する、錠剤からのトラマドールヒドロクロリドの試験管内遊離曲線。
【図１】
0003954117.tif 000018
【図２】
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【図３】
0003954117.tif 000020