(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＶ）で表されるインデンを水性テトラヒドロフラン中で、Ｎ−ブロモコハク酸イミドを作用させる方法によって、ブロモヒドリン化し、得られる式（Ｖ）で表されるブロモヒドリンに、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムからなる水酸化物の群から選ばれる塩基を作用させることにより閉環させ、得られる式（ＶＩ）で表されるエポキシドに、水性アルコール中で、塩化アンモニウム存在下にてアジ化ナトリウムを作用させることを特徴とする、式（Ｉａ）で表されるトランス−１−アジドインダン−２−オールの製造方法。
【化１】
0003918956.tif 000006
【請求項２】
式((+)-(Ia))または式（(-)-(Ia)）で表される光学活性化合物に、ピリジン及びトリエチルアミンからなる群から選ばれる塩基の存在下で、塩化メタンスルホニルまたは塩化ｐ−トルエンスルホニルを作用させてスルホン酸エステル化し、得られる式（(+)-(Id)）または（(-)-(Id)）で表される光学活性化合物に、クラウン化合物の存在下で、酢酸セシウムと反応させるか、または、ジメチルホルムアミド中で、酢酸−フッ化セシウムと反応させることにより、式（(+)-(IIb)）または（(-)-(IIb)）で表される光学活性化合物を得るか、または、式（(+)-(Ia)）または式（(-)-(Ia)）で表される光学活性化合物と、安息香酸、或いはフェニル基にアルキル基、アルコキシル基、ハロゲノ基、またはニトロ基が置換した安息香酸に、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエステルを作用させる光延反応によって、式（(-)-(IIc)）または（(+)-(IIc)）で表される光学活性化合物とし、該化合物を、塩基性条件下の加水分解または加アルコール分解することにより、式（(+)-(IIa)）または（(-)-(IIa)）で表される光学活性化合物を得ることを特徴とするシス−１−アジドインダン−２−オールの製造方法。
【化２】
0003918956.tif 000007
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、トランス−１−アジドインダン−２−オール及びシス−１−アジドインダン−２−オールの製造方法に関する。これらの化合物は、ＨＩＶ−１プロテア−ゼ阻害剤をはじめとする種々の生理活性物質の合成中間体として有用な化合物であり、また不斉合成に用いられるキラル配位子の合成中間体としても有用である。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、種々の生理活性物質の合成中間体として有用な化合物を提供することにある。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
本願で特許請求される発明は下記のとおりである。
（１）  式（ＩＶ）で表されるインデンを水性テトラヒドロフラン中で、Ｎ−ブロモコハク酸イミドを作用させる方法によって、ブロモヒドリン化し、得られる式（Ｖ）で表されるブロモヒドリンに、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムからなる水酸化物の群から選ばれる塩基を作用させることにより閉環させ、得られる式（ＶＩ）で表されるエポキシドに、水性アルコール中で、塩化アンモニウム存在下にてアジ化ナトリウムを作用させることを特徴とする、式（Ｉａ）で表されるトランス−１−アジドインダン−２−オールの製造方法。
【０００４】
【化３】
0003918956.tif 000002
【０００５】
（２）式((+)-(Ia))または式（(-)-(Ia)）で表される光学活性化合物に、ピリジン及びトリエチルアミンからなる群から選ばれる塩基の存在下で、塩化メタンスルホニルまたは塩化ｐ−トルエンスルホニルを作用させることによりスルホン酸エステル化し、得られる式（(+)-(Id)）または（(-)-(Id)）で表される光学活性化合物に、クラウン化合物の存在下で、酢酸セシウムと反応させるか、または、ジメチルホルムアミド中で、酢酸−フッ化セシウムと反応させることにより、式（(+)-(IIb)）または（(-)-(IIb)）で表される光学活性化合物を得るか、または、式（(+)-(Ia)）または式（(-)-(Ia)）で表される光学活性化合物と、安息香酸、或いはフェニル基にアルキル基、アルコキシル基、ハロゲノ基、またはニトロ基が置換した安息香酸に、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエステルを作用させる光延反応によって、式（(-)-(IIc)）または（(+)-(IIc)）で表される光学活性化合物とし、該化合物を、塩基性条件下の加水分解または加アルコール分解することにより、式（(+)-(IIa)）または（(-)-(IIa)）で表される光学活性化合物を得ることを特徴とするシス−１−アジドインダン−２−オールの製造方法。
【０００６】
【化４】
0003918956.tif 000003
【０００８】
本発明によって製造された化合物は、種々の生理活性物質の合成中間体として広範に利用できる有用な化合物である。例えば、本発明の化合物から誘導される（−）−（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１ーアミノインダンー２ーオールは、ＨＩＶ−１プロテア−ゼ阻害剤（ＡＩＤＳ治療薬）として開発中のＬ−７３５，５２４、Ｌ−７５４，３９４等の鍵中間体として有用である（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９９４，９１，４０９６．）。また、本発明の化合物は不斉合成に用いられるキラル配位子の合成中間体としても非常に有用であり、例えば上述の（−）−（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１ーアミノインダンー２ーオールをキラル配位子として不斉合成を行った例が多数報告されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９５，３６，２１９５、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９５，３６，７６１９、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９５，６，３０１．）。
【０００９】
本発明のトランス−１−アジドインダン−２−オール（Ia）及びシス−１−アジドインダン−２−オール（IIa）または(IIb）は、以下の反応工程に従って製造することができる。
【００１０】
【化５】
0003918956.tif 000004
【００１１】
本発明の式（Ia）で表される化合物は、インデン（IV）を出発物質として３工程で合成することができる。すなわち、インデン（IV）をブロモヒドリン化することによりブロモヒドリン（V）が得られる。ブロモヒドリン化の方法としては、例えば水性テトラヒドロフラン中、Ｎ−ブロモコハク酸イミドを作用させる方法が挙げられる。次いでブロモヒドリン（V）に塩基を作用させることにより閉環し、エポキシド（VI）を得る。塩基の例としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化物が代表的なものである。最後にエポキシド（VI）にアジ化物を作用させることによりトランス−１−アジドインダン−２−オール（Ia）を得ることができる。アジド化の方法としては、例えば水性アルコール中、塩化アンモニウム存在下にてアジ化ナトリウムと反応させる方法が挙げられる。
【００１２】
式（(ー)ーIb）で表される化合物は、式（Ia）で表される化合物を、リパ−ゼを用いて脂肪酸ビニルとエステル交換反応することにより光学分割し、得られる（(ー)ーIb）と（(+)ーIa）の混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー等の方法を用いて分離することにより得ることができる。リパ−ゼとしては、次表に示した市販のリパ−ゼを用いることができる。
【００１３】
【表１】
0003918956.tif 000005
これらの他にエステル交換能を有するリパ−ゼを産生する微生物であれば、その種類を問わずにそのリパ−ゼを使用することができる。かかる微生物の例として、
シュウドモナス（Pseudomonus）属、
クロモバクテリウム（Chromobacterium）属、
アルスロバクタ−（Arthrobacter）属、
アクロモバクタ−（Acromobacter）属、
アルカリゲネス（Alcaligenes）属、
アスペルギルス（Aspergilius）属、
カンジダ（Candida）属、
ムコ−ル（Mucor）属、
リゾプス（Rhizopus）属、
等に属するものが挙げられる。これらの中で特に好ましいのは、シュウドモナス属由来のものである。
【００１４】
脂肪酸ビニルとしては、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、カプロン酸ビニル、ラウリン酸ビニル等が挙げられる。脂肪酸ビニルは基質に対して０．１〜５０当量用いることができるが、特に好ましくは０．５〜１０当量である。
反応溶媒としては、ヘプタン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエ−テル、ｔ−ブチルメチルエ−テル、テトラヒドロフラン等のエ−テル系溶媒が代表的なものであるが、リパ−ゼ活性を阻害しない有機溶媒であれば広く用いることができる。
【００１５】
反応温度は１０〜１００℃が適当であり、特に好ましくは２０〜５０℃である。
反応時間は１〜３００時間であり、好ましくは１０〜１００時間である。
また、式（(ー)ーIb）で表される化合物は、塩基性条件下の加水分解または加アルコール分解により、式（(-)ーIa）で表される化合物に容易に導くことができる。加水分解に用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化物が挙げられる。加アルコ−ル分解の代表的な方法としては、例えば、炭酸カリウム−メタノール等の方法が挙げられる。
【００１６】
式（(+)ーIa）で表される化合物は、文献既知の方法により、短工程で水酸基が立体反転した式（(+)-IIb）または式（(-)-IIc）で表される化合物に変換することができる。具体的な方法を挙げると、（(+)ーIa）にピリジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル等を作用させることによりスルホン酸エステル化して式（(+)ーId）で表される化合物に導き、次いで１８ークラウンー６等のクラウン化合物の存在下、酢酸セシウムと反応させることにより、式（(+)-IIb）で表される化合物を得ることができる（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９８４，１５５５．）。酢酸セシウムの代わりにジメチルホルムアミド中、酢酸ーフッ化セシウムと反応させてもよい。
【００１７】
また、式（(-)ーIIc）で表される化合物は、（(+)ーIa）にトリフェニルホスフィン、安息香酸類、アゾジカルボン酸ジエステルを作用させる光延反応により得ることができる（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１，１．）。反応に用いられる安息香酸類の例としては安息香酸、フェニル基にアルキル基、アルコキシル基、ハロゲノ基、ニトロ基等が置換した安息香酸が挙げられる。またアゾジカルボン酸ジエステルのエステル基の例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ベンジルエステル等が挙げられる。
【００１８】
式（(+)-IIb）または式（(-)-IIc）で表される化合物は、塩基性条件下の加水分解または加アルコール分解により、式（(+)ーIIa）で表される化合物に容易に導くことができる。加水分解に用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化物が挙げられる。加アルコ−ル分解の代表的な方法としては、例えば、炭酸カリウム−メタノール等の方法が挙げられる。
【００１９】
同様にして、式（(-)ーIa）で表される化合物から式（(ー)ーIIa）で表される化合物を導くことができる。
以上の操作により、トランス−１−アジドインダン−２−オール誘導体、及びシス−１−アジドインダン−２−オール誘導体を効率的に製造することが出来る。
【００２０】
以上の結果得られる式（(+)ーIIa）及び式（(ー)ーIIa）で表される化合物は、既知の方法によってアジド基をアミノ基に還元することにより式（(-)ーIII）及び式（(+)ーIII）で表される化合物に容易に変換することができる。還元の方法としては、例えばパラジウム、白金等の金属系触媒を用いる接触水素添加による方法、または水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素錯化合物を用いる方法等を挙げることができる。
【００２１】
【発明の効果】
本発明のトランス−１−アジドインダン−２−オール誘導体、及びシス−１−アジドインダン−２−オール誘導体は、種々の生理活性物質等の合成中間体として有用な化合物である。例えば、本化合物はＨＩＶ−１プロテア−ゼ阻害剤（ＡＩＤＳ治療薬）として開発中のＬ−７３５，５２４、Ｌ−７５４，３９４等の鍵中間体として有用である（−）−（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１ーアミノインダンー２ーオールに容易に誘導される。また、本発明の化合物は不斉合成に用いられるキラル配位子の合成中間体としても非常に有用である。
【００２２】
【発明の実施の形態】
以下、実施例、及び参考例により本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらの例によって制限されるものではない。
実施例１    （±）−トランス−１−アジドインダン−２−オールの合成：
工程１：（±）−トランス−２−ブロモインダン−１−オールの合成
インデン（１１．６ｇ、０．１ｍｏｌ）を５０％水性テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１９．５８ｇ、０．１１ｍｏｌ）を少量ずつ加えて室温で１２時間攪拌した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、減圧濃縮した。濃縮残さをエタノ−ルから再結晶し、（±）−トランス−２−ブロモインダン−１−オール（１７．４５ｇ、８２．３％）を無色針状結晶として得た。
【００２３】
ｍｐ：１３０−１３１℃
工程２：（±）−エポキシインダンの合成
工程１で得た（±）−トランス−２−ブロモインダン−１−オール（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）をエ−テル（１００ｍｌ）に溶解し、粉末状の水酸化ナトリウム（３．０ｇ、７５ｍｍｏｌ）を加えて室温で４時間攪拌した。反応混合物に水（４０ｍｌ）を加えて有機相を分離し、水相をエ−テルで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過、減圧濃縮し、粗製の（±）−エポキシインダン（３．５６ｇ、８９．９％）を得た。
工程３：（±）−トランス−１−アジドインダン−２−オールの合成
工程２で得た（±）−エポキシインダン（３．５６ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２．２５ｇ、４２ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（２．７３ｇ、４２ｍｍｏｌ）、８０％水性エタノ−ル（９０ｍｌ）の混合物を２時間加熱還流した。冷却後、反応混合物に水（３０ｍｌ）を加えて酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過、減圧濃縮した。濃縮残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ヘキサン＝１／５（ｖ／ｖ））を用いて精製し、（±）−トランス−１−アジドインダン−２−オール（４．３９ｇ、９３．０％）を得た。
【００２４】
ｍｐ：〜３０℃
ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝３３４８，２０９８ｃｍー1
1ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ），７．２３−７．３３（ｍ，３Ｈ），４．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ），４．４７−４．５３（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８７，６．７１Ｈｚ），２．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８７，６．１１Ｈｚ），２．１９（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７５（Ｍ+），９１（１００％）
実施例２    （＋）−トランス−１ーアジドインダンー２ーオール及び（ー）−トランス−１ーアジドインダンー２ーオールの合成：
実施例１で得た（±）−トランス−１ーアジドインダンー２ーオール（４．３５ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルメチルエ−テル（１５０ｍｌ）に溶解し、酢酸ビニル（１３．６ｍｌ、１４７．５ｍｍｏｌ）、リパ−ゼＰＳ（天野製薬、２５０ｍｇ）を順次加えて、室温下で５５時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ヘキサン＝１／８→１／４（ｖ／ｖ））を用いて精製し、無色油状の（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２ーアセトキシ−１−アジドインダン（２．６２ｇ、４８．６％）と（＋）−（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−１ーアジドインダンー２ーオール（２．０９ｇ、４８．１％）を得た。
【００２５】
（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２ーアセトキシ−１−アジドインダン：［α］D29  −９１．６゜（ｃ＝２．６，ＣＨＣｌ3）
ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝２１０２，１７４５ｃｍー1
1ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），７．２９−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ），５．３５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７１，４．８８，４．２７Ｈｚ），４．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ），４．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ），３．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４８，６．７１Ｈｚ），２．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４８，４．２７Ｈｚ），２．０９（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７５（Ｍ+−４２），４３（１００％）
このものの光学純度を光学異性体分離カラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ、イソプロパノ−ル／ヘキサン＝５／９５）を用いたＨＰＬＣにより測定したところ、９８．４％ｅｅであることが判明した。
（＋）−（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−１ーアジドインダンー２ーオール：
［α］D30  ＋７８．３゜（ｃ＝１．９，ＣＨＣｌ3）
ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝３３６４，２０９６ｃｍー1
1ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ），７．２３−７．３３（ｍ，３Ｈ），４．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ），４．４７−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８７，６．７１Ｈｚ），２．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８７，６．１１Ｈｚ），２．１８（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７５（Ｍ+），９１（１００％）
このものの光学純度を光学異性体分離カラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ、イソプロパノ−ル／ヘキサン＝５／９５）を用いたＨＰＬＣにより測定したところ、９９％ｅｅ以上であることが判明した。
（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２ーアセトキシ−１−アジドインダン（３．９３ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）をメタノ−ル（１００ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（７．５１ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）を加えて室温で２．５時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残さに水（３０ｍｌ）を加えて酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４（ｖ／ｖ））を用いて精製し、無色油状の（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−１ーアジドインダンー２ーオール（３．０８ｇ、９７．２％）を得た。
【００２６】
このものの光学純度を光学異性体分離カラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ、イソプロパノ−ル／ヘキサン＝５／９５）を用いたＨＰＬＣにより測定したところ、９８．２％ｅｅであることが判明した。
［α］D30  −７７．９゜（ｃ＝２．８，ＣＨＣｌ3）
実施例３    （−）−（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１ーアジド−２−（４−ニトロベンゾイルオキシ）インダンの合成：
実施例２で得た（＋）−（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−１ーアジドインダンー２ーオール（１．９１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、４−ニトロ安息香酸（３．７４ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物中に、０℃にてトリフェニルホスフィン（５．８９ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）（テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解）及びアゾジカルボン酸ジエチル（３．９１ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）（テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解）を同時に２０分間かけて滴下し、同温度で３０分間、室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、濃縮残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ヘキサン＝１／８（ｖ／ｖ））を用いて精製し、（−）−（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１ーアジド−２−（４−ニトロベンゾイルオキシ）インダン（２．７１ｇ、７４．６％）を無色プリズム状結晶として得た。
【００２７】
このものの光学純度を光学異性体分離カラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ、イソプロパノ−ル／ヘキサン＝１／９）を用いたＨＰＬＣにより測定したところ、９９％ｅｅ以上であることが判明した。
ｍｐ：１３３．５−１３４．０℃
［α］D31  −４２．８７゜（ｃ＝０．９，ＣＨＣｌ3）
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν＝２０８６，１７２０，１５２４，１３５０ｃｍー1
1ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝８．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ），８．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），７．３２−７．４２（ｍ，３Ｈ），５．８０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．７１，５，５０Ｈｚ），５．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ），３．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４８，６．７２Ｈｚ），３．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４８，５．５０Ｈｚ）    ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ+−４２），１５０（１００％）
実施例４    （＋）−（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１ーアジドインダンー２ーオールの合成：
メタノ−ル（２０ｍｌ）に金属ナトリウム（２３０ｍｇ、１０ｍｇ原子）を加えることにより調製したナトリウムメトキシドのメタノ−ル溶液中に、実施例３で得た（−）−（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１ーアジド−２−（４−ニトロベンゾイルオキシ）インダン（１．０８６ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）（塩化メチレン１５ｍｌに溶解）を滴下して室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、濃縮残さに飽和食塩水（２０ｍｌ）を加えて塩化メチレンで抽出した。有機相を合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ヘキサン＝１／６（ｖ／ｖ））を用いて精製し、無色油状の（＋）−（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１ーアジドインダンー２ーオール（５６５ｍｇ、９６．４％）を得た。
【００２８】
このものの光学純度を光学異性体分離カラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ、イソプロパノ−ル／ヘキサン＝５／９５）を用いたＨＰＬＣにより測定したところ、９９％ｅｅ以上であることが判明した。
［α］D27  ＋８５．８５゜（ｃ＝２．０，ＣＨＣｌ3）
ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝３３９４，２１０２ｃｍー1
1ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．２５−７．４３（ｍ，４Ｈ），４．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ），４．５５−４．６５（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９３，６．３２Ｈｚ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９３，６．０４Ｈｚ），２．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ）
ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７５（Ｍ+），１３０（１００％）
実施例５    （＋）−（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−アセトキシ−１ーアジドインダンの合成：
工程１：（＋）−（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−１ーアジド−２−メタンスルフォニルオキシインダンの合成
実施例２で得た（＋）−（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−１ーアジドインダンー２ーオール（１．０７ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、０℃にてトリエチルアミン（１．７ｍｌ、１２．２ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルフォニル（０．７１ｍｌ、９．２ｍｍｏｌ）を滴下して同温度で３０分間、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈した後、５％塩酸、５％重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ヘキサン＝１／６（ｖ／ｖ））を用いて精製し、得られた結晶を更にベンゼン−ヘキサンから再結晶して（＋）−（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−１ーアジド−２−メタンスルフォニルオキシインダン（１．４６ｇ、９４．５％）を無色針状結晶として得た。
【００２９】
このものの光学純度を光学異性体分離カラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ、イソプロパノ−ル／ヘキサン＝１／９）を用いたＨＰＬＣにより測定したところ、９９％ｅｅ以上であることが判明した。
ｍｐ：７３-７４℃
［α］D31  ＋７１．８４゜（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ3）
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν＝２０９８，１３３２ｃｍー1
1ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ），７．３１−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ），５．１９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７２，５．４９，４．８８Ｈｚ），５．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ），３．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４８，６．７２Ｈｚ），３．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４８，５．４９Ｈｚ），３．１３（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１１（Ｍ+−４２），１２９（１００％）
工程２：（＋）−（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−アセトキシ−１ーアジドインダンの合成
工程１で得た（＋）−（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−１ーアジド−２−メタンスルフォニルオキシインダン（２５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（７６０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、酢酸（３００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド１０ｍｌの混合物を、１００℃にて１時間加熱攪拌した。冷却後、反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を５％重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、減圧濃縮した。濃縮残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ヘキサン＝１／８（ｖ／ｖ））を用いて精製し、淡黄色油状の（＋）−（１Ｓ，２Ｒ）−シス−２−アセトキシ−１−アジドインダン（４２ｍｇ、１９．４％）を得た。
【００３０】
このものの光学純度を光学異性体分離カラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ、イソプロパノ−ル／ヘキサン＝１／９）を用いたＨＰＬＣにより測定したところ、９９％ｅｅ以上であることが判明した。
参考例１    （−）−（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１ーアミノインダンー２ーオールの合成：
実施例４で得た（＋）−（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１ーアジドインダン−２−オール（５５０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）をエタノ−ル（１５ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（３０ｍｇ）を加えて２時間水素化を行った。触媒を濾過により除去した後、濾液を減圧濃縮し、（−）−（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１ーアミノインダンー２ーオール（４６０ｍｇ、９８．３％）を無色プリズム状結晶として得た。
【００３１】
ｍｐ：１１６−１１７℃
［α］D30  −６１．０８゜（ｃ＝０．３，ＣＨＣｌ3）
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：ν＝３３４２，３２９０ｃｍー1
1ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．２９−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｂｒｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ），４．３９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５０，３．０５Ｈｚ），４．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ），３．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４８，５．５０Ｈｚ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４８，３．０６Ｈｚ），２．２２（ｂｒｓ，３Ｈ  Ｄ2Ｏ交換）
実施例６    （＋）−（１Ｒ，２Ｓ）−シス−１ーアジド−２−（４−ニトロベンゾイルオキシ）インダンの合成：
実施例３と同様にして、実施例２で得た（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−１ーアジドインダンー２ーオールから（＋）−（１Ｒ，２Ｓ）−シス−１ーアジド−２−（４−ニトロベンゾイルオキシ）インダン（８０．８％）を得た。
【００３２】
このものの光学純度を光学異性体分離カラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ、イソプロパノ−ル／ヘキサン＝１／９）を用いたＨＰＬＣにより測定したところ、９９％ｅｅ以上であることが判明した。
ｍｐ：１３４−１３５℃
［α］D30  ＋４２．７２゜（ｃ＝１．１，ＣＨＣｌ3）
実施例７    （−）−（１Ｒ，２Ｓ）−シス−１ーアジドインダンー２ーオールの合成：
実施例４と同様にして、実施例６で得た（＋）−（１Ｒ，２Ｓ）−シス−１ーアジド−２−（４−ニトロベンゾイルオキシ）インダンから（−）−（１Ｒ，２Ｓ）−シス−１ーアジドインダンー２ーオール（９６．７％）を得た。
【００３３】
［α］D28 −８５．１９゜（ｃ＝１．６，ＣＨＣｌ3）
実施例８    （−）−（１Ｒ，２Ｓ）−シス−２−アセトキシ−１ーアジドインダンの合成：
工程１：（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−１ーアジド−２−メタンスルフォニルオキシインダンの合成
実施例４と同様にして、実施例２で得た（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−１ーアジドインダンー２ーオールから（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−１ーアジド−２−メタンスルフォニルオキシインダン（８９．４％）を無色針状結晶として得た。
【００３４】
このものの光学純度を光学異性体分離カラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ、イソプロパノ−ル／ヘキサン＝１／９）を用いたＨＰＬＣにより測定したところ、９９％ｅｅ以上であることが判明した。
ｍｐ：７１．５−７２．０℃
［α］D30  −６９．０６゜（ｃ＝１．１，ＣＨＣｌ3）
工程２：（−）−（１Ｒ，２Ｓ）−シス−２−アセトキシ−１ーアジドインダンの合成
工程１で得た（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−１ーアジド−２−メタンスルフォニルオキシインダン（７５９ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）、酢酸セシウム（２．８８ｇ、１５ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（１．３２ｇ、３ｍｍｏｌ）、及びトルエン（２５ｍｌ）の混合物を２０時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ヘキサン＝１／８（ｖ／ｖ））を用いて精製し、淡黄色油状の（−）−（１Ｒ，２Ｓ）−シス−２−アセトキシ−１−アジドインダン（４１５ｍｇ、６３．７％）を得た。
【００３５】
このものの光学純度を光学異性体分離カラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ、イソプロパノ−ル／ヘキサン＝１／９）を用いたＨＰＬＣにより測定したところ、９９％ｅｅ以上であることが判明した。
［α］D30  −２５．５４゜（ｃ＝１．５，ＣＨＣｌ3）
ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν＝２１０２，１７４２ｃｍー1
1ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），７．２７−７．３８（ｍ，３Ｈ），５．５３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ），４．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ），３．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４８，６．７２Ｈｚ），３．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４８，５．５０Ｈｚ），２．１５（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７５（Ｍ+−４２），４３（１００％）
参考例２    （＋）−（１Ｒ，２Ｓ）−シス−１ーアミノインダンー２ーオールの合成：
参考例１と同様にして、実施例８で得た（−）−（１Ｒ，２Ｓ）−シス−１ーアジドインダン−２−オールから（＋）−（１Ｒ，２Ｓ）−シス−１ーアミノインダンー２ーオール（９４．０％）を得た。
【００３６】
ｍｐ：１１４−１１６℃
［α］D30  ＋６３．６９゜（ｃ＝０．８，ＣＨＣｌ3）