(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0003954626.tif 000032
[式中、R1は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基または置換されていてもよいアリールエチル基を示し；
Xは、CH2、CHFまたはCF2を示し；
ｎは１または２を示す。]
で表されるビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩。
【請求項２】
一般式（１）において、XがCH2である、請求項１記載のビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩。
【請求項３】
一般式（１）において、XがCHFである、請求項１記載のビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩。
【請求項４】
一般式（１）において、nが1である、請求項１から３の何れかに記載のビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩。
【請求項５】
一般式（１）において、nが2である、請求項１から３の何れかに記載のビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩。
【請求項６】
一般式（１）において、R1が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基、および置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基である、請求項１から５の何れかに記載のビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩。
【請求項７】
一般式（１）において、R1が、メチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ブチル基、およびヘキシル基から選ばれる一のアルキル基である、請求項１から５の何れかに記載のビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩。
【請求項８】
一般式（１）で表される化合物が、
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−ベンジルオキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチル）ベンジルオキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−（４−イソブチルオキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル、
および（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−（４−イソプロピルオキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルから選ばれる一の化合物である、請求項１記載のビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩。
【請求項９】
請求項１から８の何れかに記載のビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬。
【請求項１０】
請求項１から８の何れかに記載のビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とするDPP-IV阻害剤。
【請求項１１】
請求項１から８の何れかに記載のビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩を有効成分とすることを特徴とする糖尿病、糖尿病合併症、高インスリン血症、過血糖、脂質代謝異常、肥満、HIV-1感染に基づくAIDS、臓器・組織移植における拒絶反応、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、炎症、アレルギー、骨粗鬆症、乾癬、偏平苔蘚、良性前立腺肥大、乳癌若しくは前立腺癌の肺転移抑制、高血圧、利尿、骨髄抑制の低減、白血球数増加、または感染症の治療剤。
【請求項１２】
請求項１記載のビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩を有効成分とすることを特徴とする糖尿病及び/または糖尿病合併症の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼIV（DPP-IV）阻害活性を有し、II型糖尿病などのDPP-IVが関与する疾患の予防および/または治療に有用なビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジペプチジルペプチダーゼIV（EC 3.4.14.5、以下、DPP-IVまたはCD26）は、N末端から２番目にプロリンまたはアラニンを有するポリペプチド鎖から、Xaa-ProまたはXaa-Ala（Xaaは任意のアミノ酸を示す）で表されるジペプチドをC末端側で特異的に加水分解するセリンプロテアーゼの１種である。【０００３】
DPP-IVの生体内における機能の１つとして、グルカゴン様ペプチド―１（以下、GLP-1）のN末端にあるHis-Alaのジペプチドを加水分解することによってGLP-1を不活性化することが知られている（非特許文献１）。それに加えて、DPP-IVによって不活性化された不活性型GLP-1がGLP-1受容体に対して拮抗作用を示すことにより、GLP-1の生理的作用がさらに減弱すると考えられている（非特許文献２）。GLP-1は主として小腸腸管上皮に存在する内分泌細胞であるL細胞から分泌されるペプチドホルモンであり、グルコース濃度依存的に膵臓ランゲルハンス島に存在するβ細胞に作用してインスリンの放出を促進することにより、血糖を降下させることが知られている（非特許文献３、４）。またGLP-1は、インスリンの生合成を亢進し、β細胞の増殖も促すことから、β細胞の維持にとっても欠くことのできない因子である（非特許文献５、６）。さらにGLP-1には末梢組織において糖の利用を亢進する作用や、GLP-1の脳室内投与による摂食抑制作用、消化管運動抑制作用が報告されている（非特許文献７−１０）。【０００４】
DPP-IVの酵素活性を阻害する物質は、その阻害作用により内在性のGLP-1の分解を抑制することでGLP-1の作用を高め、その結果インスリン分泌を亢進して糖代謝を改善することができると考えられている。そのためDPP-IV阻害剤は、糖尿病、特にII型糖尿病に対する予防および/または治療剤となり得ることが期待されている（非特許文献１１、１２）。また糖代謝の低下によって惹起、あるいは増悪されるその他の疾患（例えば糖尿病合併症、高インスリン血症、過血糖、脂質代謝異常、肥満など）における予防および/または治療に対する効果も期待されている。【０００５】
GLP-1の不活性化以外にもDPP-IVの生体内における役割や疾病との関係については以下のような報告がある。【０００６】
(a)  DPP-IVの阻害剤またはその抗体が、HIVウイルスの細胞内への侵入を阻害する。HIV-1感染患者由来のT細胞では、CD26の発現が減少している（非特許文献１３）。また、HIV-1Tatタンパクは、DPP-IVに結合する（非特許文献１４）。【０００７】
(b)  DPP-IVは免疫応答に関与する。  DPP-IVの阻害剤またはその抗体は、抗原刺激によるT細胞の増殖を抑制する（非特許文献１５）。また、抗原刺激によりT細胞でのDPP-IVの発現が増加する（非特許文献１６）。DPP-IVは、サイトカイン産生などのT細胞の機能に関与している（非特許文献１７）。またDPP-IVは、T細胞表面でアデノシンデアミネース（ADA）と結合する（非特許文献１８）。【０００８】
(c)  慢性関節リウマチ、乾癬および偏平苔蘚患者の皮膚の線維芽細胞において、DPP-IVの発現が増加する（非特許文献１９）。【０００９】
(d)  良性前立腺肥大の患者および前立腺組織のホモジネートにおいて、DPP-IV活性が亢進している（非特許文献２０）。肺内皮に存在するDPP-IVは、ラットの肺転移性乳癌および前立腺癌に対して接着分子として作用する（非特許文献２１）。【００１０】
(e)  DPP-IV活性を欠損している変異型F344ラットは、野生型F344ラットと比較して血圧が低いこと、および腎臓でナトリウムの再吸収に重要な役目を担っているタンパクとDPP-IVが相互作用する（特許文献１、２）。【００１１】
(f)  DPP-IV活性を阻害することによって、骨髄抑制性疾患の予防および/または治療が期待でき、DPP-IV活性剤が白血球数増加剤および/または感染症治療剤として期待できる（特許文献３）。【００１２】
これらの知見からDPP-IV阻害剤は、糖尿病（特にII型糖尿病）および/または糖尿病合併症以外のDPP-IVが関与する疾病の予防および/または治療剤となり得ることが期待される。例えば，HIV-1感染に基づくAIDS、臓器・組織移植における拒絶反応、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、炎症、アレルギー、骨粗鬆症、乾癬および偏平苔蘚、良性前立腺肥大、乳癌および前立腺癌の肺転移抑制、高血圧、利尿、骨髄抑制の低減、白血球数増加、および感染症などに用いられる薬剤として有用であると考えられる。【００１３】
現在までにDPP-IV阻害剤として、（特許文献４−１１）にピロリジン誘導体が、（特許文献１２、１３）にヘテロ環誘導体が、（特許文献１４、１５）にβアミノ酸誘導体が開示されている。【００１４】
また、（特許文献１６）にDPP-IV阻害活性を有するビシクロ[2.2.2]オクタン誘導体が１化合物のみ開示されているが、本発明は、当該米国特許とは構造、DPP-IV阻害活性の面からも全く異なるものである。また（特許文献１７）には、本発明に構造上近似したビシクロ誘導体を示唆する記述が見られるが、その記述内容は具体的に本発明化合物を何ら説明しておらず、また、本発明化合物のいずれをも実施例によって説明しているものではない。【００１５】
これまでに開示されているDPP-IV阻害剤はいずれも、DPP-IV阻害活性、DPP-IV選択性、安定性、毒性、および体内動態において満足できるものではなく、優れたDPP-IV阻害剤が常に求められている。
【非特許文献１】American Journal of Physiology、２７１巻、E４５８−E４６４頁（１９９６年）
【非特許文献２】European Journal of Pharmacology、３１８巻、４２９−４３５頁（１９９６年）
【非特許文献３】European Journal Clinical Investigation、２２巻、１５４頁（１９９２年）
【非特許文献４】Lancet、２巻、１３００頁（１９８７年）
【非特許文献５】Endocrinology、４２巻、８５６頁（１９９２年）
【非特許文献６】Diabetologia、４２巻、８５６頁（１９９９年）
【非特許文献７】Endocrinology、１３５巻、２０７０頁（１９９４年）
【非特許文献８】Diabetologia、３７巻、１１６３頁（１９９４年）
【非特許文献９】Digestion、５４巻、３９２頁（１９９３年）
【非特許文献１０】Dig. Dis. Sci.、４３巻、１１１３頁（１９９８年）
【非特許文献１１】Diabetes、４７巻、１６６３−１６７０頁（１９９８年）
【非特許文献１２】Diabetologia、４２巻、１３２４−１３３１頁（１９９９年）
【非特許文献１３】Journal of Immunology、１４９巻、３０７３頁（１９９２年）
【非特許文献１４】Journal of Immunology、１５０巻、２５４４頁（１９９３年）
【非特許文献１５】Biological Chemistry、３０５頁（１９９１年）
【非特許文献１６】Scandinavian Journal of Immunology、３３巻、７３７頁（１９９１年）
【非特許文献１７】Scandinavian Journal of Immunology、２９巻、１２７頁（１９８９年）
【非特許文献１８】Science、２６１巻、４６６頁（１９９３年）
【非特許文献１９】Journal of Cellular Physiology、１５１巻、３７８頁（１９９２年）
【非特許文献２０】European Journal of Clinical Chemistry and Clinical Biochemistry、３０巻、３３３頁（１９９２年）
【非特許文献２１】Journal of Cellular Physiology、１２１巻、１４２３頁（１９９３年）
【特許文献１】WO 03/015775  パンフレット
【特許文献２】WO 03/017936  パンフレット
【特許文献３】WO 03/080633  パンフレット
【特許文献４】WO 95/15309  パンフレット
【特許文献５】WO 98/19998  パンフレット
【特許文献６】WO 00/34241  パンフレット
【特許文献７】WO 02/14271  パンフレット
【特許文献８】WO 02/30890  パンフレット
【特許文献９】WO 02/38541  パンフレット
【特許文献１０】WO 03/002553  パンフレット
【特許文献１１】US 02/0193390  公報
【特許文献１２】WO 02/062764  パンフレット
【特許文献１３】WO 03/004496  パンフレット
【特許文献１４】WO 03/000180  パンフレット
【特許文献１５】WO 03/004498  パンフレット
【特許文献１６】US 02/0193390  公報
【特許文献１７】WO 02/38541  パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明が解決しようとする問題点は、優れたDPP-IV阻害活性を有する新規な化合物、または薬理学的に許容されるその塩を提供することにある。また、優れたDPP-IV阻害活性を有する新規な化合物、または薬理学的に許容されるその塩を含む医薬組成物、糖尿病およびその合併症の予防および/または治療剤あるいはDPP-IVが関与する疾患に対する予防および/または治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、優れたDPP-IV阻害活性を有する新規なビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩を提供する。また、優れたDPP-IV阻害活性を有する新規なビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩を含む医薬組成物、糖尿病およびその合併症の予防および/または治療剤あるいはDPP-IVが関与する疾患に対する予防および/または治療剤を提供する。【００１８】
すなわち、本発明は、
１）一般式（１）【００１９】
【化１】
0003954626.tif 000002
【００２０】
[式中、R1は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基または置換されていてもよいアリールエチル基を示し；
Xは、CH2、CHFまたはCF2を示し；
ｎは１または２を示す。]
で表されるビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩、
２）
一般式（１）において、XがCH2である、１）のビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩。
３）
一般式（１）において、XがCHFである、１）記載のビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩。
４）
一般式（１）において、nが1である、１）から３）の何れかに記載のビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩。
５）
一般式（１）において、nが2である、１）から３）記載のビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩。
６）
一般式（１）において、R1が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基、および置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基である、１）から５）記載のビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩。
７）
一般式（１）において、R1が、メチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ブチル基、およびヘキシル基から選ばれる一のアルキル基である、１）から５）記載のビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩。
８）
一般式（１）で表される化合物が、
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−ベンジルオキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチル）ベンジルオキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−（４−イソブチルオキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル、
および（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−（４−イソプロピルオキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルから選ばれる一の化合物である、１）記載のビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩。
【００２４】
９）
１）から８）の何れかに記載のビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬。
【００２５】
１０）
１）から８）の何れかに記載のビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とするDPP-IV阻害剤。
【００２６】
１１）
１）から８）の何れかに記載のビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩を有効成分とすることを特徴とする糖尿病、糖尿病合併症、高インスリン血症、過血糖、脂質代謝異常、肥満、HIV-1感染に基づくAIDS、臓器・組織移植における拒絶反応、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、炎症、アレルギー、骨粗鬆症、乾癬、偏平苔蘚、良性前立腺肥大、乳癌若しくは前立腺癌の肺転移抑制、高血圧、利尿、骨髄抑制の低減、白血球数増加、または感染症の治療剤。
【００２７】
１２）
１）から８）の何れかに記載のビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩を有効成分とすることを特徴とする糖尿病及び/または糖尿病合併症の治療剤。
【００２８】
ここで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基、および置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基、またはヘキシル基）を意味する。
【００３０】
置換されていてもよいアリールメチル基とは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換の置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基、および置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいアリールメチル基（フェニルメチル基、ナフチルメチル基、ピリジルメチル基、キノリルメチル基、またはインドリルメチル基）を意味する。
【００３１】
置換されていてもよいアリールエチル基とは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換の置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、置換されていてもよいアリールアミノ基、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜９員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基、および置換されていてもよいアリールスルホニルアミノ基から選ばれた１〜５個の置換基を有していてもよいアリールエチル基（１−フェネチル基、２−フェネチル基、１−ナフチルエチル基、または２−ナフチルエチル基）を意味する。
【００３６】
本発明の好ましい化合物としては、
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−ｔ−ブトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（２−テトラヒドロピラニル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（２−テトラヒドロピラニル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−ベンジルオキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−シクロプロピルメチルオキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチル）ベンジルオキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−（４−イソブチルオキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−（４−イソプロピルオキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル、
等を例示できる。
【発明の効果】
【００３７】
本発明化合物は優れたDPP-IV阻害活性を有する新規な化合物であり、糖尿病およびその合併症の予防および/または治療剤あるいはDPP-IVが関与する疾患に対する予防および/または治療剤を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】試験例３の測定結果を示すグラフ。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３９】
本発明化合物が薬理学上許容な塩を形成する場合、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、および燐酸などの無機酸、または酢酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、パルミチン酸、およびトリフルオロ酢酸などの有機酸との塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、および亜鉛塩などの金属塩、アンモニウム塩およびテトラメチルアンモニウム塩などのアンモニウム塩、モルホリン、およびピペリジンなどとの有機アミン塩、およびグリシン、リジン、アルギニン、フェニルアラニンおよびプロリンなどのアミノ酸との付加塩が例示できる。【００４０】
上記一般式（１）で表される本発明化合物またはその塩には、1個または2個以上の不斉中心に基づく複数の光学異性体が存在し得るが、本発明はこれらの光学異性体もしくはジアステレオ異性体のいずれをも含み、またそれらの任意の比率を示す混合物またはラセミ体をも含むものである。また、上記一般式（１）で表される本発明化合物またはその塩に二重結合を含む場合には、その配置はZまたはEのいずれであってもよく、これらの任意の比率を示す混合物をも本発明に含まれる。さらには、上記一般式（１）で表される本発明化合物またはその塩の中には互変異性体や回転異性体が存在し得るものがあるが、それぞれの異性体およびそれらの任意の比率を示す混合物をも本発明に含まれる。【００４１】
上記一般式（１）で表される本発明化合物またはその塩は、分子内塩や付加物、それらの溶媒和物あるいは水和物などのいずれも含むものである。【００４２】
上記一般式（１）で表される本発明化合物またはその塩は、単独で、または一種以上の製剤上許容される補助剤と共に医薬組成物として用いることができ、薬理学上許容される担体、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、リン酸カルシウム、または炭酸カルシウムなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムタルク、またはステアリン酸など）、結合剤（例えば、デンプン、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、またはアルギン酸など）、崩壊剤（例えば、タルク、またはカルボキシメチルセルロースカルシウムなど）、希釈剤（例えば、生理食塩水、グルコース、マンニトール、またはラクトースなどの水溶液など）などと混合し、通常の方法により錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、アンプル剤または注射剤などの形態で経口的または非経口的に投与することができる。投与量は上記一般式（１）で表される本発明化合物またはその塩の種類、投与方法、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、通常、人を含む哺乳動物に対して上記一般式（１）で表される本発明化合物またはその塩として０．０００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日である。投与は例えば１日１回または数回に分割して投与する。【００４３】
上記一般式（１）で表される本発明化合物またはその塩は、必要であれば一種以上のDPP-IV阻害剤以外の糖尿病治療剤と併用することができる。本発明化合物またはその塩と併用される糖尿病治療剤としては、インスリンやその誘導体、GLP-1やその誘導体、その他の経口糖尿病治療剤が挙げられる。経口糖尿病治療剤としては、スルホニルウレア系糖尿病治療剤、非スルホニルウレア系インスリン分泌促進剤、ビグアナイド系糖尿病治療剤、α−グリコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、GLP-1アゴニスト、PPARアゴニスト、β3アゴニスト、SGLT阻害剤、PKC阻害剤、グルカゴンシンテースキナーゼ-3（GSK-3）阻害剤、プロテインチロシンホスファターゼ-1B（PTP-1B）阻害剤、カリウムチャネルオープナー、インスリン増感剤、グルコース取込み調節剤、脂質代謝作用剤、食欲抑制剤などがあげられる。【００４４】
これらのうちGLP-1やその誘導体としては、ベタトロピン、またはNN-2211などが挙げられ、スルホニルウレア系糖尿病治療剤としては、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、またはグリピジドなどが挙げられ、非スルホニルウレア系インスリン分泌促進剤としては、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド、またはJTT-608などが挙げられ、ビグアナイド系糖尿病治療剤としては、メトホルミンなどが挙げられ、α−グリコシダーゼ阻害剤としては、ボグリボースまたはミグリトールなどが挙げられ、PPARアゴニストとしては、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、シグリタゾン、KRP-297(MK-767)、イサグリタゾン、GI-262570、JTT-501などが挙げられ、β3アゴニストとしては、AJ-9677、YM-178、またはN-5984などが挙げられる。【００４５】
本発明化合物（１）は、種々の合成法によって製造することができる。本発明化合物（１）は通常の分離手段（例えば抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）によって単離、精製することができる。また、得られた化合物が塩を形成する様な場合には、通常の方法あるいはそれに準ずる方法（例えば中和等）によって各種の塩を製造することができる。【００４６】
次に、本発明化合物およびその塩の代表的な製造工程について説明する。【００４７】
A法【００４８】
【化３】
0003954626.tif 000003
【００４９】
A法第一工程
本工程は、一般式（３）(式中、R1およびｎは前記に同じ)で表されるビシクロアミン誘導体に、一般式（４）（式中、Y1はClまたはBrを表す。
Xは前記に同じ）で表されるハロ酢酸誘導体を反応させて、一般式（１）(式中、R1、ｎ、およびXは前記に同じ) で表されるビシクロエステル誘導体を製造する工程である。本反応は、塩基の存在下または非存在下に行われる。本反応に塩基を用いる場合には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N、N、N、N−テトラメチルエチレンジアミン、ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、ホスファゼンベースまたはペンタイソプロピルグアニジンなどの有機塩基が例示できる。本反応に触媒を用いる場合には、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、臭化セシウム、ヨウ化セシウムなどの相関移動触媒または無機塩が例示できる。本反応に用いられる溶媒としては、反応に関与しない不活性な溶媒、例えばアセトン、エタノール、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ジクロロメタン、N、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチル−２−ピロリドンなどが用いられる。反応は０〜１５０℃で円滑に進行する。【００５０】
B法【００５１】
【化４】
0003954626.tif 000004
【００５２】
B法第一工程
本工程は、一般式（５）(式中、P2はカルボキシル基の保護基を表し、ｎは前記に同じ)で表されるビシクロアミン誘導体に、一般式（４）（式中、XおよびY1は前記に同じ）で表されるハロ酢酸誘導体を反応させて、一般式（６）(式中、P2、ｎおよびXは前記に同じ)
で表されるビシクロエステル誘導体を製造する工程である。本反応は、塩基の存在下または非存在下に行われる。本反応に塩基を用いる場合には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N、N、N、N−テトラメチルエチレンジアミン、ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、ホスファゼンベースまたはペンタイソプロピルグアニジンなどの有機塩基が例示できる。本反応に触媒を用いる場合には、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、臭化セシウム、ヨウ化セシウムなどの相関移動触媒または無機塩が例示できる。本反応に用いられる溶媒としては、反応に関与しない不活性な溶媒、例えばアセトン、エタノール、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ジクロロメタン、N、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチル−２−ピロリドンなどが用いられる。反応は０〜１５０℃で円滑に進行する。【００５３】
B法第二工程
本工程は、一般式（６）(式中、P2、ｎおよびXは前記に同じ) で表されるビシクロエステル誘導体の２級アミノ基を保護して、一般式（７）(式中、P１はアミノ基の保護基を表す、P2、ｎおよびXは前記に同じ)
で表される請求項２記載のビシクロエステル誘導体を製造する工程である。２級アミノ基の保護基であるP１としては、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基などが例示でき、それぞれ公知の方法によって導入される。例えば、P１がｔ−ブトキシカルボニル基である場合、一般式（６）(式中、P2、ｎおよびXは前記に同じ)
で表されるビシクロエステル誘導体に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートを、トリエチルアミンや４−ジメチルアミノピリジンの存在下または非存在下で反応させることにより、容易に製造することができる。P１がベ
ンジルオキシカルボニル基である場合、一般式（６）(式中、P2、ｎおよびXは前記に同じ) で表されるビシクロエステル誘導体に、ベンジルオキシカルボニルクロライドを、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、または炭酸カリウムの存在下で反応させることにより、容易に製造することができる。P１がトリフルオロアセチル基である場合、一般式（６）(式中、P2、ｎおよびXは前記に同じ)
で表されるビシクロエステル誘導体に、無水トリフルオロ酢酸を、トリエチルアミンやN,N-ジメチルアミノピリジンの存在下で反応させることにより、容易に製造することができる。【００５４】
B法第三工程
本工程は、一般式（７）(式中、P2、P１、ｎおよびXは前記に同じ) で表されるビシクロエステル誘導体のカルボキシル基の保護基であるP2を除去して、一般式（８）(式中、P１、ｎおよびXは前記に同じ)
で表されるビシクロ誘導体を製造する工程である。P2の除去は公知の方法によって実施できる。例えば、P2がｔ−ブチル基である場合、トリフルオロ酢酸や塩化水素−ジオキサン溶液などを用いることにより、容易に除去することができる。また、P2がベンジル基である場合、パラジウム炭素と水素やパラジウム炭素と蟻酸アンモニウムの組み合わせによる方法で、容易に除去することができる。また、P2がテトラヒドロピラニル基である場合、酢酸やｐ−トルエンスルホン酸、または塩酸などにより、容易に除去することができる。【００５５】
B法第四工程
本工程は、一般式（８）(式中、P１、ｎおよびXは前記に同じ) で表されるビシクロ誘導体から、エステル化またはアルキル化によって、一般式（９）(式中、R1、P１、ｎおよびXは前記に同じ)
で表されるビシクロエステル誘導体を製造する工程である。エステル化により一般式（９）(式中、R1、P１、ｎおよびXは前記に同じ)
で表されるビシクロエステル誘導体を製造する場合、一般式（８）(式中、P１、ｎおよびXは前記に同じ) で表されるビシクロ誘導体とR1OH（式中、R1は前記に同じ）で表されるアルコール誘導体を、縮合剤の存在下でエステル化して、一般式（９）(式中、R1、P１、ｎおよびXは前記に同じ)
で表されるビシクロエステル誘導体を製造する。本工程のエステル化反応の縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ジメチルイミダゾリニウムクロライド（ＤＭＣ）、クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチル、またはピバロイルクロライドなどが挙げられ、これらは固体状、液体状または適当な溶媒に溶かした溶液として添加される。本縮合反応において塩基を用いる場合には、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたは１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンなどの３級アミン類が例示できる。本縮合反応に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタンなどが用いられる。本縮合反応は−２０〜１５０℃で円滑に進行する。【００５６】
アルキル化により一般式（９）(式中、R1、P１、ｎおよびXは前記に同じ) で表されるビシクロエステル誘導体を製造する場合、一般式（８）(式中、P１、ｎおよびXは前記に同じ)
で表されるビシクロ誘導体とR1Y2(式中、Y2は、Cl、Br、I、OMs、OTs、またはOTfを表す、R1は前記に同じ)を塩基の存在下または非存在下で反応させて、一般式（９）(式中、R1、P１、ｎおよびXは前記に同じ)
で表されるビシクロエステル誘導体を製造する。本反応に塩基を用いる場合には、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたは１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ホスファゼンベースまたはペンタイソプロピルグアニジンなどの３級アミン類が例示できる。本反応に触媒を用いる場合には、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、臭化セシウム、ヨウ化セシウムなどの相関移動触媒または無機塩が例示できる。本反応に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばアセトン、エタノール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタンなどが用いられる。本反応は−３０〜１５０℃で円滑に進行する。【００５７】
B法第五工程
本工程は、一般式（８）(式中、P１、ｎおよびXは前記に同じ) で表されるビシクロ誘導体を、一般式（１０）[式中、Wは反応性残基（例えばハロゲン原子、１−イミダゾリル基、４−ニトロフェノキシ基、ペンタフルオロフェノキシ基、コハク酸イミドイルオキシ基、または１−ベンゾトリアゾリルオキシ基（または１−ベンゾトリアゾリル  ３−オキシド基）などで表されるカルボン酸のハライド、カルボン酸のイミダゾリド、カルボン酸の活性エステル）を表す、P１、ｎおよびXは前記に同じ]
で表されるビシクロエステル誘導体に変換する工程である。本工程は、公知の方法によって容易に実施できる。例えば、Wがコハク酸イミドイルオキシ基の場合、一般式（８）(式中、P１、ｎおよびXは前記に同じ)
で表されるビシクロ誘導体と、N−ヒドロキシコハク酸を縮合剤の存在下で反応させることにより、容易に製造することができる。また、Wがベンゾトリアゾリルオキシ基（または１−ベンゾトリアゾリル  ３−オキシド基）の場合、一般式（８）(式中、P１、ｎおよびXは前記に同じ)
で表されるビシクロ誘導体と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを縮合剤の存在下で反応させることにより、容易に製造することができる。本工程で用いられる縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ジメチルイミダゾリニウムクロライド（ＤＭＣ）、クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチル、またはピバロイルクロライドなどが挙げられ、これらは固体状、液体状または適当な溶媒に溶かした溶液として添加される。本縮合反応において塩基を用いる場合には、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたは１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンなどの３級アミン類が例示できる。本縮合反応に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタンなどが用いられる。本縮合反応は−２０〜１５０℃で円滑に進行する。一般式（１０）[式中、W、P１、ｎおよびXは前記に同じ]
で表されるビシクロ誘導体は、単離精製して次工程に用いることも、単離せずに粗製のまま次工程に用いることもできる。【００５８】
B法第六工程
本工程は、一般式（１０）[式中、W、P１、ｎおよびXは前記に同じ] で表されるビシクロ誘導体と、R1OH（式中、R1は前記に同じ）で表されるアルコール誘導体を反応させて、一般式（９）(式中、R1、P１、ｎおよびXは前記に同じ)
で表されるビシクロエステル誘導体を製造する工程である。本反応に塩基を用いる場合には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N、N、N、N−テトラメチルエチレンジアミン、ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、４−ジメチルアミノピリジン、ホスファゼンベースまたはペンタイソプロピルグアニジンなどの有機塩基が例示できる。本反応に用いられる溶媒としては、反応に関与しない不活性な溶媒、例えばトルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ジクロロメタン、N、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチル−２−ピロリドンなどが用いられる。反応は−３０〜１５０℃で円滑に進行する。【００５９】
B法第七工程
本工程は、一般式（９）(式中、R1、P１、ｎおよびXは前記に同じ) で表されるビシクロエステル誘導体の２級アミノ基の保護基であるP１を除去して、一般式（１）(式中、R1、ｎおよびXは前記に同じ)
で表されるビシクロエステル誘導体を製造する工程である。P１の除去は公知の方法によって実施できる。例えば、P１がｔ−ブトキシカルボニル基である場合、トリフルオロ酢酸や塩化水素−ジオキサン溶液などを用いることにより、容易に除去することができる。また、P１がベンジルオキシカルボニル基である場合、パラジウム炭素と水素やパラジウム炭素と蟻酸アンモニウムの組み合わせによる方法で、容易に除去することができる。また、P１がトリフルオロアセチル基である場合、アンモニア−メタノール溶液などを用いることにより、容易に除去することができる。【００６０】
C法【００６１】
【化５】
0003954626.tif 000005
【００６２】
C法第一工程
本工程は、エステル化またはアルキル化によって、一般式（１）(式中、R1、ｎおよびXは前記に同じ) で表されるビシクロエステル誘導体を製造する工程である。エステル化により一般式（１）(式中、R1、ｎおよびXは前記に同じ)で表されるビシクロエステル誘導体を製造する場合、一般式（１１）(式中、ｎおよびXは前記に同じ)
で表されるビシクロ誘導体とR1OH（式中、R1は前記に同じ）で表されるアルコール誘導体を、縮合剤の存在下でエステル化して、一般式（１）(式中、R1、ｎおよびXは前記に同じ)で表されるビシクロエステル誘導体を製造する。本工程のエステル化反応の縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ジメチルイミダゾリニウムクロライド（ＤＭＣ）、クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチル、またはピバロイルクロライドなどが挙げられ、これらは固体状、液体状または適当な溶媒に溶かした溶液として添加される。本縮合反応において塩基を用いる場合には、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたは１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンなどの３級アミン類が例示できる。本縮合反応に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタンなどが用いられる。本縮合反応は−２０〜１５０℃で円滑に進行する。また本縮合反応は、１−イミダゾリル基、４−ニトロフェノキシ基、ペンタフルオロフェノキシ基、コハク酸イミドイルオキシ基、または１−ベンゾトリアゾリルオキシ基（または１−ベンゾトリアゾリル  ３−オキシド基）を有する活性エステルや酸クロライドを経由しても実施することができ、この場合、活性エステルや酸クロライドは単離精製し
て次工程に用いることも、単離せずに粗製のまま次工程に用いることもできる。【００６３】
アルキル化により一般式（１）(式中、R1、ｎおよびXは前記に同じ)で表されるビシクロエステル誘導体を製造する場合、一般式（１１）(式中、ｎおよびXは前記に同じ)
で表されるビシクロ誘導体とR1Y2(式中、Y2およびR1は前記に同じ)を塩基の存在下または非存在下で反応させて、一般式（１）(式中、R1、ｎおよびXは前記に同じ)
で表されるビシクロエステル誘導体を製造する。本反応に塩基を用いる場合には、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたは１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ホスファゼンベースまたはペンタイソプロピルグアニジンなどの３級アミン類が例示できる。本反応に触媒を用いる場合には、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、臭化セシウム、ヨウ化セシウムなどの相関移動触媒または無機塩が例示できる。本反応に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばアセトン、エタノール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタンなどが用いられる。本反応は−３０〜１５０℃で円滑に進行する。【００６４】
以下の実験例および実施例により本発明の有用性を示すが本発明は実験例および実施例に限定されるものではない。【００６５】
＜参考例１＞
４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸エチルの合成
第一工程：
４−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルの合成
ビシクロ［２．２．２］オクタン−１、４−ジカルボン酸水素メチル (25.0 g)、アジ化ジフェニルホスホリル (32.5 g)、トリエチルアミン (17.3
mL) およびトルエン (500 mL) を混合して室温で２時間撹拌し、次いで２時間加熱還流した。反応混合物にベンジルアルコール (122 mL) を加えて、さらに１７時間加熱還流した。冷後、反応混合物を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、４−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチル
(32.2 g) を得た。
MS (FAB+) m/z: 318 (MH+).【００６６】
第二工程：
４−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の合成
４−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチル (64.3 g) をエタノール (1100 mL) に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液
(1000 mL) を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応液中のエタノールを減圧留去し、残渣をジエチルエーテル (500 mL) で洗浄した後、濃塩酸で酸性（ｐＨ１）とした。析出した結晶を濾取し、水洗後、減圧乾燥して４−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸
(56.1 g) を得た。
MS (FAB+) m/z: 304 (MH+).【００６７】
第三工程：
４−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸エチルの合成
４−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸(56.0 g) をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (1000 mL) に溶解して、炭酸水素ナトリウム
(46.6 g)、次いでヨウ化エチル (22.2 mL) を加え、５０〜６０℃で５時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム (46.6 g) およびヨウ化エチル
(22.2 mL) を追加し、５０〜６０℃でさらに３時間撹拌した。反応混合物中の不溶物を濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル (700 mL) に溶解して水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→酢酸エチル）で精製し、４−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸エチル
(56.8 g) を得た。
MS (FAB+) m/z: 332 (MH+).【００６８】
第四工程：
４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸エチルの合成
４−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸エチル (40.0 g) をエタノール (400 mL) に溶解して１０％パラジウム−炭素
(4.00 g) を加え、水素気流中、室温で６時間撹拌した。反応混合物中の触媒をセライトパッドを用いて濾去し、触媒およびセライトパッドをエタノールで洗浄した。濾液と洗浄液をあわせて減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥して４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸エチル
(23.9 g) を得た。
MS (EI+) m/z: 197 (M+).【００６９】
＜参考例２＞
４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルの合成
第一工程：
ビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジカルボン酸１，１−ジメチルエチル メチルの合成
ビシクロ［２．２．２］オクタン−１、４−ジカルボン酸水素メチル (500 mg) をジクロロメタン (5 mL) に溶解して硫酸 (50 μL) を加え、食塩−氷浴上で冷却しながらイソブテンを5分間吹き込んだ後、室温で４時間撹拌してさらに４日間放置した。反応混合物にジクロロメタン
(5 mL) を加えて希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を減圧乾燥し、ビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジカルボン酸１，１−ジメチルエチル
メチル (497 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 269 (MH+).【００７０】
第二工程：
ビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジカルボン酸１，１−ジメチルエチル 水素の合成
ビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジカルボン酸１，１−ジメチルエチル メチル (495 mg) をメタノール (5 mL) に溶解して２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液
(0.92 mL) を加え、室温で８時間さらに５０℃で２時間撹拌した。反応混合物中のメタノールを減圧留去して、残渣に水を加えてジエチルエーテルで洗浄後、３ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和した。析出した結晶を濾取して水洗後、減圧乾燥してビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジカルボン酸１，１−ジメチルエチル
水素 (344 mg) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.41 (s, 9H), 1.72-1.87 (m, 12H).【００７１】
第三工程：
４−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルの合成
ビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジカルボン酸１，１−ジメチルエチル 水素(340 mg) を用いて、参考例１の第一工程と同様に反応を行い、４−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
(433 mg) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.41 (s, 9H), 1.84 (s, 12H), 4.48-4.62
(br, 1H), 5.03 (s, 2H),7.28-7.38 (m, 5H).【００７２】
第四工程：
４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルの合成
４−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル (425 mg) を用いて、参考例１の第四工程と同様に反応を行い、４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル(218
mg) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.41 (s, 9H), 1.52-1.56 (m, 6H),
1.80-1.84 (m, 6H).【００７３】
＜参考例３＞
４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸２−テトラヒドロピラニルの合成
第一工程：
４−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸２−テトラヒドロピラニルの合成
４−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸(1.00 g) をジクロロメタン (10 mL) に懸濁して、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
(1.20 mL)、次いでｐ−トルエンスルホン酸・1水和物 (6.3 mg) を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、４−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸２−テトラヒドロピラニル
(1.18 g) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.53-1.95 (m, 18H), 3.67-3.71 (m, 1H),
3.82-3.89 (m, 1H), 4.59(br, 1H), 5.03 (s, 2H), 5.95 (br, 1H), 7.29-7.38 (m,
5H).【００７４】
第二工程
４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸２−テトラヒドロピラニルの合成
４−ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸２−テトラヒドロピラニル (548 mg) を用いて、参考例１の第四工程と同様に反応を行い、４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸２−テトラヒドロピラニル
(357 mg) を得た。
MS (EI+) m/z: 253 (M+).【００７５】
＜参考例４＞
（２Ｓ、４Ｓ）−１−（２−クロロアセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
文献記載（WO02/38541 パンフレット）の（２Ｓ、４Ｓ）−１−（２−ブロモアセチル
）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの製法に準じて、（２Ｓ、４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩 (5.00 g) およびクロロアセチルクロリド
(2.60 mL) から、（２Ｓ、４Ｓ）−１−（２−クロロアセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル (4.96 g) を得た。
MS (EI+) m/z: 190 (M+).
HRMS (EI+) for C7H8ClFN2O(M+):
calcd, 190.0309; found, 190.0283.
【実施例１】
【００７６】
【化６】
0003954626.tif 000006
【００７７】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸エチル (92.0 mg) をアセトニトリル (2 mL) に溶解して、ジイソプロピルエチルアミン
(100 μL) を加えた後、氷冷下で（２Ｓ、４Ｓ）−１−（２−ブロモアセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル (100 mg) のアセトニトリル
(1 mL) 溶液を滴下した。氷冷下でさらに１．５時間撹拌後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル：メタノール＝５：１）で精製し、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(132 mg) を得た。
MS (EI+) m/z: 351 (M+).
HRMS (EI+) for C18H26FN3O3 (M+):
calcd, 351.1958; found, 351.1982.
【実施例２】
【００７８】
【化７】
0003954626.tif 000007
【００７９】
（２Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸エチル (115 mg) をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (1.5 mL) に溶解して、ジイソプロピルエチルアミン(100
μL) を加えた後、室温で（２Ｓ）−１−（２−ブロモアセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル (120 mg) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (1 mL) 溶液を滴下した。室温でさらに２時間撹拌後、反応液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、（２Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
(95.1 mg) を得た。
MS (EI+) m/z: 333 (M+).
HRMS (EI+) for C18H27N3O3 (M+):
calcd, 333.2052; found, 333.2037.
【実施例３】
【００８０】
【化８】
0003954626.tif 000008
【００８１】
（２Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−ｔ−ブトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例２と同様にして、４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸ｔ−ブチル(100 mg) および（２Ｓ）−１−（２−ブロモアセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
(90.0 mg) から、（２Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−ｔ−ブトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
(97.6 mg) を得た。
MS (EI+) m/z: 361 (M+).
HRMS (EI+) for C20H31N3O3 (M+):
calcd, 361.2365; found, 361.2373.
【実施例４】
【００８２】
【化９】
0003954626.tif 000009
【００８３】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（２−テトラヒドロピラニル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例２と同様にして、４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸２−テトラヒドロピラニル (62.9 mg) および（２Ｓ、４Ｓ）−１−（２−ブロモアセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(53.1 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（２−テトラヒドロピラニル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(73.3 mg) を得た。
MS (FAB＋) m/z: 408 (MH＋).
HRMS (FAB＋) for C21H31FN3O4 (MH＋):
calcd, 408.2299; found, 408.2295.
【実施例５】
【００８４】
【化１０】
0003954626.tif 000010
【００８５】
（２Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（２−テトラヒドロピラニル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例２と同様にして、４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸２−テトラヒドロピラニル (90.0 mg) および（２Ｓ）−１−（２−ブロモアセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
(70.0 mg) から、（２Ｓ）−１−［［Ｎ−［４−（２−テトラヒドロピラニル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
(85.2 mg) を得た。
MS (EI+) m/z: 389 (M+).
HRMS (EI+) for C21H31N3O4 (M+):
calcd, 389.2315; found, 389.2296.
【実施例６】
【００８６】
【化１１】
0003954626.tif 000011
【００８７】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
４−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸エチル (50.0 mg) をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (2 mL) に溶解して炭酸カリウム
(40.0 mg) を加え、（２Ｓ、４Ｓ）−１−（２−ブロモアセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル (64.2 mg) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
(1 mL) 溶液を室温で滴下して、１時間撹拌した。不溶物を濾去した濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカ、溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(89.0 mg) を得た。
MS (FAB＋) m/z: 338 (MH＋).
HRMS (FAB＋) for C17H25FN3O3 (MH＋):
calcd, 338.1880; found, 338.1835.
【実施例７】
【００８８】
【化１２】
0003954626.tif 000012
【００８９】
（２Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例６と同様にして、４−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸エチル (50.0 mg) および（２Ｓ）−１−（２−ブロモアセチル）ピロリジン−２−カルボニトリル
(59.3 mg) から、（２Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル）アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
(79.4 mg) を得た。
MS (FAB＋) m/z: 320 (MH＋).
HRMS (FAB＋) for C17H26N3O3 (MH＋):
calcd, 320.1974; found, 320.1975.
【実施例８】
【００９０】
【化１３】
0003954626.tif 000013
【００９１】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−ベンジルオキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(30.0 mg) をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (1.0 mL) に溶解して炭酸セシウム (45.3 mg) を加え、氷冷下でベンジルブロミド (17.5
mg) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (0.5 mL) 溶液を加えて１時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−ベンジルオキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(30.6 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 414 (MH+).
HRMS (FAB+) for C23H29FN3O3 (MH+):
calcd, 414.2193; found, 414.2176.
【実施例９】
【００９２】
【化１４】
0003954626.tif 000014
【００９３】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−シクロプロピルメチルオキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例８と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(20.0 mg) およびシクロプロピルメチルブロミド (12.8 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−シクロプロピルメチルオキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(13.7 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 378 (MH+).
HRMS (FAB+) for C20H29FN3O3 (MH+):
calcd, 378.2193; found, 378.2207.
【実施例１０】
【００９４】
【化１５】
0003954626.tif 000015
【００９５】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−[４−（４−トリフルオロメチルベンジル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル]アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例８と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(20.0 mg) および４−トリフルオロメチルベンジルブロミド (16.2 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−[４−（４−トリフルオロメチルベンジル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル]アミノ］アセチル］ピ
ロリジン−２−カルボニトリル (22.2 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 482 (MH+).
HRMS (FAB+) for C24H28F4N3O3
(MH+): calcd, 482.2067; found, 482.2068.
【実施例１１】
【００９６】
【化１６】
0003954626.tif 000016
【００９７】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−[４−（２−メチルプロピル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル]アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例８と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(20.0 mg) およびイソブチルブロミド (9.3 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−[４−（２−メチルプロピル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル]アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
(14.2 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 380 (MH+).
HRMS (FAB+) for C20H31FN3O3(MH+):
calcd, 380.2349; found, 380.2361.
【実施例１２】
【００９８】
【化１７】
0003954626.tif 000017
【００９９】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−[４−（２−メチルエチル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル]アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例８と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(20.0 mg) およびイソプロピルヨージド (10.5 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−[４−（２−メチルエチル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル]アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
(11.2 mg) を得た。
MS (EI+) m/z: 365 (M+).
HRMS (EI+) for C19H28FN3O3 (M+):
calcd, 365.2115; found, 365.2096.
【実施例１３】
【０１００】
【化１８】
0003954626.tif 000018
【０１０１】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−[４−（４−エトキシカルボニルベンジル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル]アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例８と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(32.3 mg) および４−エトキシカルボニルベンジルブロミド (28.1 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−[４−（４−エトキシカルボニルベンジル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル]アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(34.7 mg) を得た。
MS (EI+) m/z: 485 (M+).
HRMS (EI+) for C26H32FN3O5 (M+):
calcd, 485.2326; found, 485.2309.
【実施例１４】
【０１０２】
【化１９】
0003954626.tif 000019
【０１０３】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−[４−[４−（２，２−ジメチルエチル）ベンジル]オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル]アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例８と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(30.0 mg) および４−（２，２−ジメチルエチル）ベンジルブロミド (23.2 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−[４−[４−（２，２−ジメチルエチル）ベンジル]オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル]アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(29.9 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 470 (MH+).
HRMS (FAB+) for C27H37FN3O3 (MH+):
calcd, 470.2819; found, 470.2859. 
【実施例１５】
【０１０４】
【化２０】
0003954626.tif 000020
【０１０５】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−[４−（４−クロロベンジル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル]アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例８と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(30.0 mg) および４−クロロベンジルブロミド (21.0 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−[４−（４−クロロベンジル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル]アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(25.5 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 448 (MH+).
HRMS (FAB+) for C23H28ClFN3O3 (MH+):
calcd, 448.1803; found, 448.1794.
【実施例１６】
【０１０６】
【化２１】
0003954626.tif 000021
【０１０７】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−[４−（４−メチルベンジル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル]アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例８と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(30.0 mg) および４−メチルベンジルブロミド (18.9 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−[４−（４−メチルベンジル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル]アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニト
リル (9.2 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 428 (MH+).
HRMS (FAB+) for C24H31FN3O3 (MH+):
calcd, 428.2349; found, 428.2382.
【実施例１７】
【０１０８】
【化２２】
0003954626.tif 000022
【０１０９】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−[４−（４−メトキシベンジル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル]アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例８と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(30.0 mg) および４−メトキシベンジルクロリド (16.0 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−[４−（４−メトキシベンジル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル]アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
(29.8 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 444 (MH+).
HRMS (FAB+) for C24H31FN3O4 (MH+):
calcd, 444.2299; found, 444.2269.
【実施例１８】
【０１１０】
【化２３】
0003954626.tif 000023
【０１１１】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−[４−（２−トリフルオロメチルベンジル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル]アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例８と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(30.0 mg) および２−トリフルオロメチルベンジルブロミド (25.4 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−[４−（２−トリフルオロメチルベンジル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル]アミノ］アセチル］ピ
ロリジン−２−カルボニトリル (39.9 mg) を得た。
MS (EI+) m/z: 481 (M+).
HRMS (EI+) for C24H27F4N3O3
(M+): calcd, 481.1989; found, 481.1944.
【実施例１９】
【０１１２】
【化２４】
0003954626.tif 000024
【０１１３】
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−[４−（２，６−ジクロロベンジル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル]アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例８と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(30.0 mg) および２，６−ジクロロベンジルブロミド (24.5 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−[４−（２，６−ジクロロベンジル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル]アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２
−カルボニトリル (40.0mg) を得た。
MS (EI+) m/z: 481 (M+).
HRMS (EI+) for C23H26Cl2FN3O3
(M+): calcd, 481.1335; found, 481.1366.
【実施例２０】
【０１１４】
【化２５】
0003954626.tif 000025
【０１１５】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−[４−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンジル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル]アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例８と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(30.0 mg) および２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンジルブロミド (26.6 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−[４−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンジル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル]アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
(41.9 mg) を得た。
MS (EI+) m/z: 503 (M+).
HRMS (EI+) for C23H23F6N3O3
(M+): calcd, 503.1644; found, 503.1681.
【実施例２１】
【０１１６】
【化２６】
0003954626.tif 000026
【０１１７】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−[４−（２−メチルベンジル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル]アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例８と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(30.0 mg) および２−メチルベンジルブロミド (18.9 mg) から、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−[４−（２−メチルベンジル）オキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル]アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル
(34.1 mg) を得た。
MS (EI+) m/z: 427 (M+).
HRMS (EI+) for C24H30FN3O3 (M+):
calcd, 427.2271; found, 427.2312.
【実施例２２】
【０１１８】
【化２７】
0003954626.tif 000027
【０１１９】
（２Ｓ，４Ｓ，１’Ｓ）−１−［［Ｎ−（１−フェニルエチルオキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(50.0 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (26.0 mg)、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩 (32.5
mg) および（１Ｓ）−フェネチルアルコール (0.094 mL) をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (0.9 mL) に溶解し、室温で22日間撹拌した後、減圧濃縮した。【０１２０】
残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、（２Ｓ，４Ｓ，１’Ｓ）−１−［［Ｎ−（１−フェニルエチルオキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(4.6 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 428 (MH+).
HRMS (FAB+) for C24H31FN3O3 (MH+):
calcd, 428.2349; found, 428.2369.
【実施例２３】
【０１２１】
【化２８】
0003954626.tif 000028
【０１２２】
（２Ｓ，４Ｓ，１’Ｒ）−１−［［Ｎ−（１−フェニルエチルオキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例２２と同様にして、（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(50.0 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (26.0 mg) および（１Ｒ）−フェネチルアルコール (0.094 mL) から、（２Ｓ，４Ｓ，１’Ｒ）−１−［［Ｎ−（１−フェニルエチルオキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
(3.6 mg) を得た。
MS (FAB+) m/z: 428 (MH+).
HRMS (FAB+) for C24H31FN3O3 (MH+):
calcd, 428.2349; found, 428.2342. 
【実施例２４】
【０１２３】
【化２９】
0003954626.tif 000029
【０１２４】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−（５−ヒドロキシペンチルオキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルの合成
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［［Ｎ−（４−カルボキシビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（５０．０ｍｇ）、５−ブロモ−１−ペンタノール（１８．７μＬ）、炭酸カリウム（２３．５ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）を混合し、室温で４時間撹拌した。反応混合物中の不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［Ｎ−（５−ヒドロキシペンチルオキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリル（３２．４ｍｇ）を得た。
MS (FAB+) m/z: 410 (MH+)．
HRMS (FAB+) for C21H33FN3O4 (MH+):
calcd, 410.2455; found, 410.2420．【０１２５】
＜試験例１＞[ジペプチジルペプチダーゼ IV活性阻害試験]
基質であるＨ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ (７−アミノ−４−メチル−クマリン)・ＨＢｒが血漿ジペプチジルペプチダーゼ IVにより分解されて遊離するＡＭＣ濃度を蛍光強度により測定した。
方法
平底９６穴プレートを用いて、生理食塩水で８倍希釈した血漿２０μＬに化合物を溶解させた緩衝液（２５ｍｍｏｌ/Ｌ ヘペス、１４０ ｍｍｏｌ/ Ｌ  塩化ナトリウム、１％
ウシ血清アルブミン、８０ｍｍｏｌ/ Ｌ  塩化マグネシウム・６水和物、ｐＨ７．４）２０μＬを添加し室温で５分間放置した後、０．１ｍｍｏｌ/ＬのＨ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ・ＨＢｒ溶液１０μＬを添加して反応を開始した。遮光下室温で２０分間放置した後、２５％酢酸溶液２０μＬを添加して反応を停止させた。遊離したＡＭＣ濃度を、蛍光プレートリーダーを用いて３５５ｎｍで励起させた時の４６０ｎｍの蛍光強度を測定した。得られた結果から５０％阻害濃度(ＩＣ５０値)をプリズム３．０２
(グラフパッド  ソフトウェア) を用いて算出した。結果を表１に記載した。【０１２６】
【表１】
0003954626.tif 000030
【０１２７】
化合物Ａ：（２Ｓ）−１−［［（３−ヒドロキシ−1−アダマンチル）アミノ］アセチル］−２−シアノピロリジン（ＬＡＦ−２３７）【０１２８】
＜試験例２＞[経口投与におけるマウスのジペプチジルペプチダーゼ IV活性阻害試験]
０．３％ カルボキシメチルセルロースナトリウム塩を用いて化合物を０．１ ｍｇ/ｍＬの濃度で懸濁し、８週齢の雄性ＩＣＲマウス (日本チャールスリハ゛ー) に１０ｍＬ/ｋｇで経口投与した。投与前および投与後３０分にＥＤＴＡ・２Ｋ処理毛細管を用いて尾静脈から採血を行い、採取した各血液を６０００回転で２分間遠心分離して血漿を得た。試験例１と同様の方法を用いて、酵素活性を測定した。投与前の酵素活性値からの減少率を阻害率として算出した[阻害率={(投与前値−投与後値)÷投与前値}×１００]。結果を表２に記載した。【０１２９】
【表２】
0003954626.tif 000031
【０１３０】
化合物Ａ：（２Ｓ）−１−［［（３−ヒドロキシ−1−アダマンチル）アミノ］アセチル］−２−シアノピロリジン（ＬＡＦ−２３７）【０１３１】
＜試験例３＞[経口投与におけるマウス耐糖能試験]
実施例１の本発明化合物（以下化合物１）を0.3%カルボキシメチル-セルロース ナトリウム塩 (CMC-Na, シグマ) で懸濁した。7週齢の雄性ICRマウス（日本チャールスリバー）を1週間予備飼育した。この時、標準食（CE-2,
日本クレア） および水は自由摂取させた。8週齢のICRマウスを16時間絶食し、0.3%CMC-Na (10 mL/kg) または化合物１(1 mg/kg,
10 mL/kg) を経口投与した後、直ちにグルコース溶液を5 g/kgの用量で経口投与した。採血はEDTA-2K処理毛細管を用いて、グルコース溶液投与前および投与15,
30, 60および120分後に尾静脈から行った。血漿グルコース値の測定にはグルコース Bテストワコー (和光純薬工業) を用いた。結果は平均値 ± 標準誤差で示した。統計解析はt検定を用いて、有意水準は5%未満とした。結果を図1に記した。【０１３２】
＜試験例４＞[薬剤性白血球減少症に対する薬効評価試験]
本発明化合物の薬剤性白血球減少症に対する薬効評価実験をＯｋａｂｅらの方法（薬理と治療、１９巻、６号、５５頁、１９９１年）に準じて行った。
８週齢の雄性ＩＣＲ系マウス（日本チャールスリハ゛ー）を用いて、Ｄａｙ０にシクロホスファミド（２００ｍｇ/ｋｇ）を単回腹腔内投与した。翌日から対照群には生理食塩水を投与し、薬物投与群には本発明化合物（１〜２００ｍｇ/ｋｇ）を１日１〜２回、５日間経口投与した。試験開始から２,４,６,および８日後にそれぞれ採血を行い、白血球数を経時的に測定し、シクロホスファミド投与前の白血球数をコントロールとすることによって、本発明化合物の薬剤性白血球減少症に対する薬効を評価した。コントロールと比較して、本発明化合物は白血球の減少を有意に抑制した。【０１３３】
＜試験例５＞[血中Ｇ−ＣＳＦ濃度の増加作用試験]
７週齢の雄性ＩＣＲ系マウス（日本チャールスリバー）を用いて、対照群には生理食塩水を投与し、薬物投与群には本発明化合物（１〜２００ｍｇ/ｋｇ）を１日１〜２回、５日間経口投与した。投与終了翌日に麻酔下で採血し、マウスＧ−ＣＳＦ  ＥＬＩＳＡ測定キット（Ｒ＆Ｄ  ＳＹＳＴＥＭ社）を用いて血漿中のＧ−ＣＳＦ濃度を測定した。コントロールと比較して、本発明化合物は血漿中のＧ−ＣＳＦ濃度を有意に増加させた。
【産業上の利用可能性】
【０１３４】
本願化合物は、優れたDPP-IV阻害活性を有する新規なビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩である。本願化合物を有効成分として含有する医薬組成物は、糖尿病およびその合併症の予防および/または治療剤あるいはDPP-IVが関与する疾患に対する予防および/または治療剤として有用である。
【図１】
0003954626.tif 000033