(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式 (VII ) :
【化１】
0003995404.tif 000070
（式中、Ｒ3 及びＲ4 は、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４の低級アルキル基または水酸基を示し、点線は結合の存在または不存在を示す）で表されるピリミジン誘導体またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は新規なピリミジン誘導体またはその塩に関し、さらに詳細には、不安神経症、恐怖症、強迫神経症、精神分裂病、心的外傷後ストレス障害、抑うつ神経症、心身症などの精神神経疾患、摂食障害、更年期障害、小児自閉症などの疾患、ならびに嘔吐、または脳梗塞、脳出血を伴う脳循環系が関与する疾患に対する治療に用いられる医薬品として有用な新規べンゾオキサゼピン誘導体またはその塩の新規な合成中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、不安症、恐怖症、強迫神経症などに対しては、ジアゼパム、オキサゼパムなどのべンゾジアゼピン系薬物が治療剤として用いられてきた。しかし、これらのべンゾジアゼピン系薬物は、催眠作用、筋肉弛緩作用、依存性などの副作用を示すため、これらの副作用の軽減を目指して、ブスピロン、タンドスピロンなどのセロトニン受容体親和性の化合物が抗不安薬として開発されている。しかし、これらの化合物は、従来のべンゾジアゼピン系薬物と比較して、その種々の副作用を部分的に軽減しているものの、まだ充分とはいえず、さらに副作用が少ない抗不安薬の開発が望まれている。また、脳梗塞などの脳血管障害については、トロンボキサンＡ2 合成酵素阻害剤であるオザグレルが、脳血管攣縮および脳虚血症状に対して有効であることが確認されているが、その出血傾向増強のため、適応症が限定されているのが現状である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
このような現状に鑑み、本発明者らは、より有効でより副作用の少ない、不安神経症、恐怖症、強迫神経症、精神分裂病、心的外傷後ストレス障害、抑うつ神経症、心身症などの精神神経疾患、摂食障害、更年期障害、小児自閉症などの疾患、ならびに嘔吐、または脳梗塞、脳出血を伴う脳循環系が関与する疾患に対する治療に用いられる医薬を提供すべく、鋭意研究を重ねた結果、新規なべンゾオキサゼピン誘導体またはその塩が有益な薬理学的効果、即ち、抗不安作用、および脳梗塞抑制作用などの虚血性脳疾患における脳保護作用を有することを見出した。
【０００４】
中枢神経伝達系において、セロトニン受容体に対する親和性とともにドーパミンＤ2 受容体に対する親和性をも非選択的に有する場合は、錐体外路症候群などの副作用を生ずる可能性があり好ましくないことが知られている。本発明者らは、先に、ある種のベンゾオキサゼピン誘導体が、抗コンフリクト作用を示すことを見出していた（特許文献１参照）。また、最近になって、脳虚血時状態における脳内セロトニンの関与が示唆されるようになってきた。セロトニン受容体関連の活性のうち、セロトニン1Aタイプ受容体アゴニストが脳虚血状態において脳保護作用を有すること（非特許文献１参照）、セロトニン2 タイプ受容体アンタゴニストが、虚血性ニューロン損傷に防御作用を示す（非特許文献２参照）という報告もある。
【０００５】
特許文献１：特開平2-256671号公報
非特許文献１：G.W.Bielenberg等、Stroke  Supplement  IV  21巻  161 頁  1990年
非特許文献２：Brain Res.,494巻２号、387-90頁、1989年
【０００６】
本発明者らは、これらの知見を基に、セロトニン受容体に対する親和性と、ドーパミンＤ2 受容体に対する親和性を重要な指標として鋭意合成展開を行い、以下の一般式（ I  ）、または（ III  ）で表わされる特定のベンゾオキサゼピン誘導体またはその塩類が、抗コンフリクト作用を指標とした抗不安作用を示し、また、一過性右中大脳動脈閉塞（ MCAO ）モデルにおいて、脳梗塞抑制作用などの虚血性脳疾患における脳保護作用を有することを見い出し、従ってこれらの化合物が、より有効でより副作用の少ない不安神経症、恐怖症、強迫神経症、精神分裂病、心的外傷後ストレス障害、抑うつ神経症、心身症などの精神神経疾患、摂食障害、更年期障害、小児自閉症などの疾患、ならびに嘔吐、または脳梗塞、脳出血を伴う脳循環系が関与する疾患に対する治療に用いられる医薬として有用であることを見い出した。
【０００７】
従って、本発明の目的は前記ベンゾオキサゼピン誘導体の合成に有用な中間体である新規なピリミジン誘導体またはその塩を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明に従えば、一般式 (VII ) :
【化２】
0003995404.tif 000002
（式中、Ｒ3 及びＲ4 は、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４の低級アルキル基または水酸基を示し、点線は結合の存在または不存在を示す）で表されるピリミジン誘導体またはその塩が提供される。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明に従った前記式（VII ) のピリミジン誘導体は、不安神経症、恐怖症、強迫神経症、精神分裂病、心的外傷後ストレス障害、抑うつ神経症、心身症などの精神神経疾患、摂食障害、更年期障害、小児自閉症などの疾患、ならびに嘔吐、または脳梗塞、脳出血を伴う脳循環系が関与する疾患に対する治療に用いられる医薬の有効成分として有用な一般式（I)または（III）で表されるべンゾオキサゼピン誘導体またはその塩類の合成に用いることができる。
【００１０】
【化３】
0003995404.tif 000003
（式中、ｎは２〜５の整数を示し、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシアルキル基、炭素数１〜４のハロゲノアルキル基、シアノ基または−COOC2H5 基を示し、Ｒ2 は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基または水酸基を示し、点線は結合の存在または不存在を示し、ＷはＣ，CHもしくはCH2 を示し、Ｗが炭素原子の場合はＺがＷに結合し、点線は結合の存在を示し、ＺはＣ1 −Ｃ4 アルキル基、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ基、水酸基、アミノ基及び／又はハロゲン原子で置換されていてもよい、芳香族炭化水素環または複素環基を示す。）
【００１１】
【化４】
0003995404.tif 000004
【００１２】
（式中、ｎ、Ｒ1 、Ｒ2 、は前記と同じものを示し、点線は結合の存在または不存在を示し、Ｚ' は置換されていてもよい複素環基を示す。）
【００１３】
更にまた、一般式 ( III )  において、基Ｚ' が次の一般式 ( IV ) :
【００１４】
【化５】
0003995404.tif 000005
【００１５】
（式中、Ｙは窒素原子を示し、Ｒ3 およびＲ4 はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４の低級アルキル基または水酸基を示す）で表される新規なべンゾオキサゼピン誘導体またはその塩類の合成に使用することができる。
【００１６】
本発明のピリミジン誘導体から合成できる一般式（Ｉ）または（III)で表される化合物の例示として具体的な化合物を以下に説明する。
【００１７】
一般式（Ｉ）で表される化合物において、式中、整数ｎの好ましい例としては３〜５が挙げられ、とりわけ４がより好ましい。一般式（Ｉ）中、基Ｒ1 の好ましい例としては、水素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、炭素数１〜３の低級アルコキシアルキル基、炭素数１〜２のハロゲノアルキル基、塩素原子、ニトリル基が挙げられるが、とりわけ水素原子、メチル基、エチル基、メトキシメチル基、クロルメチル基、塩素原子がより好ましく、基Ｒ2 の好ましい例としては、水素原子、ハロゲン基、炭素数１〜２の低級アルキル基、炭素数１〜２の低級アルコキシ基、水酸基が挙げられるが、とりわけ水素原子、弗素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基がより好ましい。また、基Ｚの好ましい例としては、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、水酸基、アミノ基、および／またはハロゲン原子で置換されていてもよい、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、２−チアゾリル基、２−オキサゾリル基、２−ベンゾチアゾリル基、２−ベンゾオキサゾリル基、３−イソチアゾリル基、２−チエニル基、および３−チエニル基から選択される単環または多環の芳香族環基または複素環基が挙げられ、とりわけ、メチル基、メトキシ基、水酸基、アミノ基、塩素原子、および／または弗素原子で置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル基、キノキサリニル基、キノリル基、イソキノリル基、およびキナゾリニル基から選択される基がより好ましい。
【００１８】
一般式（Ｉ）または（III ）で表される化合物において、式中、整数ｎの好ましい例としては３〜５が挙げられ、とりわけ４がより好ましい。一般式（Ｉ）または（III ）中、基Ｒ1 の好ましい例としては、水素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、炭素数１〜３の低級アルコキシアルキル基、炭素数１〜２のハロゲノアルキル基、塩素原子、ニトリル基が挙げられるが、とりわけ水素原子、メチル基、エチル基、メトキシメチル基、クロルメチル基、塩素原子がより好ましく、基Ｒ2 の好ましい例としては、水素原子、ハロゲン基、炭素数１〜２の低級アルキル基、炭素数１〜２の低級アルコキシ基、水酸基が挙げられるが、とりわけ水素原子、弗素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基がより好ましい。また、基Ｚ′の好ましい例としては、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、水酸基、アミノ基、および／またはハロゲン原子で置換されていてもよい、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、２−チアゾリル基、２−オキサゾリル基、２−ベンゾチアゾリル基、２−ベンゾオキサゾリル基、３−イソチアゾリル基、２−チエニル基、および３−チエニル基から選択される単環または多環の複素環基が挙げられ、とりわけ、メチル基、メトキシ基、水酸基、アミノ基、塩素原子、および／または弗素原子で置換されていてもよいピリジル基、ピリミジニル基、キノキサリニル基、キノリル基、イソキノリル基、およびキナゾリニル基から選択される基がより好ましい。
【００１９】
一般式（Ｉ）または（III ）で表される化合物のより具体的な好ましい態様としては、例えば、以下の化合物Ｎｏ．１〜７２が挙げられる。
【００２０】
１）4,5-ジヒドロ-4-(4-(4-(2-ピリミジル) ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
２）4-(4-(4-(6- アミノ-5- フルオロピリミジン-2- イル）ピペリジン-1- イル) ブチル)-4,5-ジヒドロ-8- メトキシ-1,4- ベンゾオキサゼピン-5- オン
３）4,5-ジヒドロ-3- メチル-4-(4-(4-(2-ピリミジル) ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
４）4,5-ジヒドロ-7- メトキシ-3- メチル-4-(4-(4-(2-ピリミジル) ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
５）4,5-ジヒドロ-7- フルオロ-3- メチル-4-(4-(4-(2-ピリミジル) ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
６）4,5-ジヒドロ-3,8- ジメチル-4-(4-(4-(2-ピリミジル) ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
７）4-(4-(4-(6- アミノ-5- フルオロピリミジン-2- イル）ピペリジン-1- イル) ブチル)-4,5-ジヒドロ-3,8- ジメチル-1,4- ベンゾオキサゼピン-5- オン
８）4,5-ジヒドロ-8- メトキシ-3- メチル-4-(4-(4-(2-ピリミジル) ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
９）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-4-(4-(4-(2-ピリミジル) ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
10）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-8- メチル-4-(4-(4-(2-ピリミジル) ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
【００２１】
11）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-8- メトキシ-4-(4-(4-(2-ピリミジル) ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
12）3,8-ジクロロ-4,5- ジヒドロ-4-(4-(4-(2-ピリミジル) ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
13）4,5-ジヒドロ-3- メトキシメチル-7- メチル-4-(4-(4-(2-ピリミジル) ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
14）4-(4-(4-(6- アミノ-5- フルオロピリミジン-2- イル）ピペリジン-1- イル) ブチル)-7-クロロ-4,5- ジヒドロ-3- メトキシメチル-1,4- ベンゾオキサゼピン-5- オン
15）4,5-ジヒドロ-3- メトキシメチル-8- メチル-4-(4-(4-(2-ピリミジル）ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
16）3-クロロメチル-4,5- ジヒドロ-7- メトキシ-4-(4-(4-(2-ピリミジル) ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
17）3-クロロメチル-4,5- ジヒドロ-8- メトキシ-4-(4-(4-(2-ピリミジル) ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
18）8-クロロ-3- クロロメチル-4,5- ジヒドロ-4-(4-(4-(2-ピリミジル）ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
19）4,5-ジヒドロ-4-(4-(4-(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
20）4,5-ジヒドロ-8- メトキシ-4-(4-(4-(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
【００２２】
21）4-(4-(4-(6- アミノ-5- フルオロピリミジン-2- イル）-1,2,5,6- テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-4,5-ジヒドロ-3,7- ジメチル-1,4- ベンゾオキサゼピン-5- オン
22）4,5-ジヒドロ-7- フルオロ-3- メチル-4-(4-(4-(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
23）4,5-ジヒドロ-8- メトキシ-3- メチル-4-(4-(4-(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
24）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-4-(4-(4-(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
25）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-7- メトキシ-4-(4-(4-(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
26）3,7-ジクロロ-4,5- ジヒドロ-4-(4-(4-(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
27）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-8- メチル-4-(4-(4-(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
28）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-8- メトキシ-4-(4-(4-(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
29）3,8-ジクロロ-4,5- ジヒドロ-4-(4-(4-(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
30）4,5-ジヒドロ-3- メトキシメチル-7- メチル-4-(4-(4-(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
【００２３】
31）4,5-ジヒドロ-8- メトキシ-3- メトキシメチル-4-(4-(4-(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
32）3-クロロメチル-4,5- ジヒドロ-4-(4-(4-(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
33）7-クロロ-3- クロロメチル-4,5- ジヒドロ-4-(4-(4-(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
34）3-クロロメチル-4,5- ジヒドロ-8- メチル-4-(4-(4-(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
35）4-(4-(4-(6- アミノ-5- フルオロピリミジン-2- イル）-1,2,5,6- テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-8-クロロ-3- クロロメチル-4,5- ジヒドロ-1,4- ベンゾオキサゼピン-5- オン
36）4,5-ジヒドロ-4-(4-(3-(2-ピリミジル) ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
37）4,5-ジヒドロ-8- メトキシ-4-(4-(3-(2-ピリミジル）ピペリジン-1- イル）ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
38）4,5-ジヒドロ-3,7- ジメチル-4-(4-(3-(2-ピリミジル) ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
39）4,5-ジヒドロ-7- フルオロ-3- メチル-4-(4-(3-(2-ピリミジル) ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
40）4,5-ジヒドロ-3,8- ジメチル-4-(4-(3-(2-ピリミジル) ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
【００２４】
41）4-(4-(3-(6- アミノ-5- フルオロピリミジン-2- イル）ピペリジン-1- イル) ブチル)-8-クロロ-4,5- ジヒドロ-3- メチル-1,4- ベンゾオキサゼピン-5- オン
42）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-4-(4-(3-(2-ピリミジル）ピペリジン-1- イル）ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
43）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-7- メチル-4-(4-(3-(2-ピリミジル) ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
44）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-7- メトキシ-4-(4-(3-(2-ピリミジル) ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
45）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-8- メチル-4-(4-(3-(2-ピリミジル）ピペリジン-1- イル）ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
46）4,5-ジヒドロ-7- メトキシ-3- メトキシメチル-4-(4-(3-(2-ピリミジル) ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
47）3-クロロメチル-4,5- ジヒドロ-4-(4-(3-(2-ピリミジル) ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
48）7-クロロ-3- クロロメチル-4,5- ジヒドロ-4-(4-(3-(2-ピリミジル）ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
49）4-(4-(3-(6- アミノ-5- フルオロピリミジン-2- イル）ピペリジン-1- イル) ブチル)-3-クロロメチル-4,5- ジヒドロ-8- メトキシ-1,4- ベンゾオキサゼピン-5- オン
50）8-クロロ-3- クロロメチル-4,5- ジヒドロ-4-(4-(3-(2-ピリミジル) ピペリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
【００２５】
51）4,5-ジヒドロ-4-(4-(3-(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
52）4,5-ジヒドロ-8- メトキシ-4-(4-(3-(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
53）4,5-ジヒドロ-3- メチル-4-(4-(3-(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
54）4,5-ジヒドロ-7- フルオロ-3- メチル-4-(4-(3-(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
55）4-(4-(3-(6- アミノ-5- フルオロピリミジン-2- イル）-1,2,5,6- テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-4,5-ジヒドロ-7- フルオロ-3- メチル-1,4- ベンゾオキサゼピン-5- オン
56）4,5-ジヒドロ-3,8- ジメチル-4-(4-(3-(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
57）4,5-ジヒドロ-8- メトキシ-3- メチル-4-(4-(3-(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
58）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-4-(4-(3-(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
59）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-7- メトキシ-4-(4-(3-(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
60）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-8- メチル-4-(4-(3-(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
【００２６】
61）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-8- メトキシ-4-(4-(3-(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
62）3,8-ジクロロ-4,5- ジヒドロ-4-(4-(3-(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
63）4,5-ジヒドロ-3- メトキシメチル-7- メチル-4-(4-(3-(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
64）4,5-ジヒドロ-8- メトキシ-3- メトキシメチル-4-(4-(3-(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
65）4-(4-(3-(6- アミノ-5- フルオロピリミジン-2- イル）-1,2,5,6- テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-8-クロロ-4,5- ジヒドロ-3- メトキシメチル-1,4- ベンゾオキサゼピン-5- オン
66）3-クロロメチル-4,5- ジヒドロ-4-(4-(3-(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
67）7-クロロ-3- クロロメチル-4,5- ジヒドロ-4-(4-(3-(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
68）3-クロロメチル-4,5- ジヒドロ-8- メチル-4-(4-(3-(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
69）3-クロロメチル-4,5- ジヒドロ-8- メトキシ-4-(4-(3-(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
70）8-クロロ-3- クロロメチル-4,5- ジヒドロ-4-(4-(3-(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
【００２７】
71）4,5-ジヒドロ-7- ヒドロキシ-3- メチル-4-(4-(4-(2-ピリミジル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
72）3-クロロ-4,5- ジヒドロ-4-(4-(4-(4,6-ジヒドロキシピリミジン-2- イル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1- イル) ブチル)-1,4-ベンゾオキサゼピン-5- オン
【００２８】
前記一般式（ I）または（ III）の化合物は例えば以下のようにして製造することができる。
一般式（ I  ）で表される化合物は、一般式（ V  ）：
【００２９】
【化６】
0003995404.tif 000006
【００３０】
（式中、ｎ、Ｒ1 、Ｒ2 は前記と同じものを示し、Ｑは水酸基、アルコキシ基、ハロゲン又はアミノ基と容易に交換し得る脱離基を示す）で表されるベンゾオキサゼピン誘導体およびその塩類
で表される中間体化合物と、一般式（ VIII ）：
【００３１】
【化７】
0003995404.tif 000007
【００３２】
（式中、Ｗ、Ｚは前記と同じものを示す）で表される本発明に係るピリミジン誘導体を常法により縮合させることにより合成することができる。
【００３３】
また、本発明に従って提供される一般式（ V  ）で表される中間体化合物において、式中、整数ｎの好ましい例としては３〜５が挙げられ、とりわけ４がより好ましい。式中、基Ｒ1 の好ましい例としては、水素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、炭素数１〜３のアルコキシアルキル基、炭素数１〜２のハロゲノアルキル基、塩素原子、ニトリル基が挙げられるが、とりわけ水素原子、メチル基、エチル基、メトキシメチル基、クロルメチル基、塩素原子がより好ましく、基Ｒ2 の好ましい例としては、水素原子、ハロゲン基、炭素数１〜２の低級アルキル基、炭素数１〜２の低級アルコキシ基、水酸基が挙げられるが、とりわけ水素原子、弗素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基がより好ましい。また、式中、基Ｑで表される水酸基、アルコキシ基、ハロゲンまたはアミノ基と容易に交換し得る脱離基の好ましい例としては、トシル基、メシル基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられるが、とりわけ塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子がより好ましい。
【００３４】
以下、最終化合物（Ｉ）の合成法について、一般式（ III）で表される化合物の合成方法により説明する。
【００３５】
１）式（ III  ）で表される最終化合物の合成
一般式（ III  ）で表される化合物は、一般式（ V  ）で表されるべンゾオキサゼピン誘導体と、式（ XXI  ）：
【００３６】
【化８】
0003995404.tif 000008
【００３７】
（式中、Ｚ’は前記と同じものを示す）で表される中間体化合物を常法により縮合させることにより合成することができる。
【００３８】
ここで一般式（ V  ）で表される有用な合成中間体は、例えば、以下のようにして製造することができる。前記一般式（ V  ）で表される化合物において、例えば、Ｒ1 およびＲ2 が水素原子を示し、Ｑは塩素原子である一般式（ Va ）：
【００３９】
【化９】
0003995404.tif 000009
【００４０】
（式中、ｎは前記と同じものを示す）で表される化合物は、H.Hofmann らの文献（ Liebigs Ann.Chem., 917 頁、1990年）に記載されている方法およびその類似方法にしたがって、得られる下記一般式（ X  ）：
【００４１】
【化１０】
0003995404.tif 000010
【００４２】
で表される化合物を、例えば、ブロモクロロアルカンと反応させることで、有用な合成中間体であるべンゾオキサゼピン誘導体（  Ｖa ）を得ることができる。
【００４３】
また前記一般式（  Ｖ  ）で表される化合物において、例えば、Ｒ1 がメチル基を示しＲ2 が水素原子を示し、Ｑは塩素原子である一般式（  Ｖb ）：
【００４４】
【化１１】
0003995404.tif 000011
【００４５】
（式中、ｎは前記と同じものを示す）で表される化合物は、J.Freedmann らの文献（ J.Heterocyclic Chem., 27 巻、343 頁、1990年）に記載されている方法およびその類似方法にしたがって、得られる下記一般式（ XI ）：
【００４６】
【化１２】
0003995404.tif 000012
【００４７】
で表される化合物を、例えば、ブロモクロロアルカンと反応させることで、有用な合成中間体であるべンゾオキサゼピン誘導体（ Vb ）を得ることができる。
【００４８】
また前記一般式（  Ｖ  ）で表される化合物において、例えば、Ｒ1 がハロゲン原子例えば塩素原子をＲ2 が水素原子を示し、Ｑが塩素原子である一般式（  Ｖc ）：
【００４９】
【化１３】
0003995404.tif 000013
【００５０】
（式中、ｎは前記と同じものを示す）で表される化合物は、A.Cattaneo  らの文献（ Boll.Chim.Farm., 102 巻、541 頁、1963年）に記載されている方法およびその類似方法にしたがって得られる下記一般式（ XII  ）：
【００５１】
【化１４】
0003995404.tif 000014
【００５２】
で表される化合物を、例えば、ブロモクロロアルカンと反応せしめて、一般式（ XIII ）：
【００５３】
【化１５】
0003995404.tif 000015
【００５４】
（式中、ｎは前記と同じものを示す）で表される化合物を得た後、必要に応じて塩酸等の酸やＮ，Ｎ- ジエチルアニリンなどの塩基を添加しながら、オキシ塩化リンや塩化チオニルなどの酸塩化物と反応させることによって、有用な合成中間体であるべンゾオキサゼピン誘導体（  Ｖc ）を得ることができる。
このべンゾオキサゼピン誘導体（  Ｖc ）はさらに以下の別法においても合成することができる。すなわち上記一般式（ XII  ）を、必要に応じて塩酸等の酸やＮ，Ｎ- ジエチルアニリンなどの塩基を添加しながら、オキシ塩化リンや塩化チオニルなどの酸塩化物と反応させ、一般式（ XIV  ）：
【００５５】
【化１６】
0003995404.tif 000016
【００５６】
で表される化合物へと変換し、例えば、ブロモクロロアルカンと反応させることでも得ることができる。
また前記一般式（  Ｖ  ）で表される化合物において、例えば、Ｒ1 がハロメチル基、例えばクロロメチル基でＲ2 が水素原子を示し、Ｑが塩素原子である一般式( Ｖd ）：
【００５７】
【化１７】
0003995404.tif 000017
【００５８】
（式中、ｎは前記と同じものを示す）で表される化合物は前記中間体（  Ｖb ）で表される化合物をＮ- クロロスクシンイミドと反応させることによって、有用な合成中間体であるべンゾオキサゼピン誘導体（  Ｖd ）を得ることができる。
【００５９】
さらに前記一般式（  Ｖ  ）で表される化合物において、Ｒ1 が炭素数１〜４の低級アルコキシメチル基例えばメトキシメチル基でＲ2 が水素原子を示し、Ｑが臭素原子である一般式（  Ｖe ）：
【００６０】
【化１８】
0003995404.tif 000018
【００６１】
（式中、ｎは前記と同じものを示す）で表される化合物は、前記中間体（ XI ）で表される化合物をＮ- クロロスクシンイミドと反応させることによって、以下の構造の化合物（ XV ）：
【００６２】
【化１９】
0003995404.tif 000019
【００６３】
で表される化合物へと変換する。続いてナトリウムメトキシドを用いて下記で表される化合物（ XVI  ）：
【００６４】
【化２０】
0003995404.tif 000020
【００６５】
で表される化合物へと変換し、さらにジブロモアルカンと反応させることによって、有用な合成中間体であるべンゾオキサゼピン誘導体（  Ｖe ）を得ることができる。
【００６６】
前記一般式（ V  ）で表される化合物において、例えば、Ｒ1 が水素原子を、Ｒ2 がアルコキシ基例えば７- メトキシを示し、Ｑが塩素原子である一般式（ Vf ）：
【００６７】
【化２１】
0003995404.tif 000021
【００６８】
（式中、ｎは前記と同じものを示す）で表される化合物は、前述の H.Hofmann  らの文献に記載されている方法およびその類似方法にしたがって、下記一般式（ XVII ）：
【００６９】
【化２２】
0003995404.tif 000022
【００７０】
で表される化合物を得た後、前述の一般式（ Va ）で表される化合物を合成する手法と同様にして得ることができる。
【００７１】
前記一般式（ V  ）で表される化合物において、例えば、Ｒ1 がアルキル基例えばメチル基を、Ｒ2 が８- ヒドロキシ基を示し、Ｑが塩素原子である一般式（ Vg ）：
【００７２】
【化２３】
0003995404.tif 000023
【００７３】
（式中、ｎは前記と同じものを示す）で表される化合物は、前述のJ.Freedmann らの文献に記載されている方法およびその類似方法にしたがって、下記一般式（ XVIII  ）：
【００７４】
【化２４】
0003995404.tif 000024
【００７５】
で表される化合物を得た後、前述の一般式（ Vb ）で表される化合物を合成する手法と同様にして下記一般式（ XIX  ）：
【００７６】
【化２５】
0003995404.tif 000025
【００７７】
（式中、ｎは前記と同じものを示す）で表される化合物とし、さらに接触還元でベンジル基を脱落することで得ることができる。
【００７８】
前記一般式（ V  ）で表される化合物において、例えば、Ｒ1 およびＱがハロゲン原子例えば塩素原子を示し、Ｒ2 が８- クロロ原子である一般式（ Vh ）：
【００７９】
【化２６】
0003995404.tif 000026
【００８０】
（式中、ｎは前記と同じものを示す）で表される化合物は、前述のA.Cattaneo  らの文献に記載されている方法およびその類似方法にしたがって、下記一般式（ XX ）：
【００８１】
【化２７】
0003995404.tif 000027
【００８２】
で表される化合物を得た後、前述の一般式（ Vc ）で表される化合物を合成する手法と同様にして得ることができる。
【００８３】
前記一般式（ V  ）で表される化合物において、例えば、Ｒ1 がニトリル基を、Ｒ2 が水素原子を示し、Ｑが塩素原子である一般式（ Vi ）：
【００８４】
【化２８】
0003995404.tif 000028
【００８５】
（式中、ｎは前記と同じものを示す）で表される化合物は、前述の一般式（ XIII ）で表される化合物に対して、必要ならばヨウ化亜鉛存在下にトリメチルシリルニトリルを作用させるか、前述の一般式（ Vc ）で表される化合物に対して、パラジウム触媒存在下にトリメチルシリルニトリルを作用させることによって得ることができる。
【００８６】
前記一般式（ V  ）で表される化合物において、例えば、Ｒ1 がエステル基例えばエチルエステルを、Ｒ2 が水素原子を示し、Ｑが塩素原子である一般式（ Vj ）：
【００８７】
【化２９】
0003995404.tif 000029
【００８８】
（式中、ｎは前記と同じものを示す）で表される化合物は、前述の一般式（ Vi ）で表される化合物に対して、酸触媒存在下にエタノールを作用させることによって得ることができる。
【００９０】
他方の合成中間体である一般式（XXI)で表される化合物は次のようにして合成することができる。化合物（XXI)のうち一般式（ VII  ）で表されるピリミジン誘導体は、例えば、以下のようにして得られる。一般式（ VII  ）において例えばＲ3 、Ｒ4 がそれぞれ水素原子を示し、点線が結合の存在を示し、２- ピリミジル基が1 ，2 ，5 ，6-テトラヒドロピリジル基の３位または４位で結合しているピリミジン誘導体（ VIIa ）は
【００９１】
【化３０】
0003995404.tif 000030
【００９２】
まず、公知化合物である2-クロロピリミジンを、J.Sandosham 等の文献 ( Tetrahedron , 50 巻、275 頁、1994年）に記載の方法またはその類似方法に従って、2-トリ- ｎ- ブチルすずピリミジンに変換した後、同文献記載またはその類似方法に従ってピリミジルリチウム誘導体に変換する。次いでこれに、式（ XXII ）または、式（ XXIII  ）：
【００９３】
【化３１】
0003995404.tif 000031
【００９４】
（式中、Ｒ5 はｔ- ブトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはアセチル基を示す）で表されるピペリドン誘導体と反応させて、一般式（ XXIV ）：
【００９５】
【化３２】
0003995404.tif 000032
【００９６】
（式中、Ｒ5 は前記と同じものを示し、2-ピリミジル基がピペリジル基の３位に結合しているときは水酸基はピペリジル基の３位と結合し、2-ピリミジル基がピペリジル基の４位に結合しているときは水酸基はピペリジル基の４位と結合していることを示す）で表されるピペリジルピリミジン誘導体とする。
【００９７】
得られたピペリジルピリミジン誘導体（ XXIV ）は、必要に応じてトリエチルアミンまたはピリジン等の塩基の存在下に、塩化チオニル、塩化メタンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニルまたはオキシ塩化リン等の酸塩化物誘導体と反応させるか、または Burgess  試薬 ( E.M.Burgess  等、J.Org.Chem., 38 巻、26頁、1973年記載）と反応させて、一般式（ XXVa ）：
【００９８】
【化３３】
0003995404.tif 000033
【００９９】
（式中、Ｒ5 は前記と同じものを示し、式中の２- ピリミジル基が、1 ，2 ，5 ，6-テトラヒドロピリジル基の３位または４位で結合している）で表されるテトラヒドロピリミジン誘導体とする。次いで、この化合物をトリフルオロ酢酸等の酸で処理すれば、前記一般式（ VII  ）において、Ｒ3 、Ｒ4 がそれぞれ水素原子を示し、点線が結合の存在を示す有用な合成中間体である２- （1 ，2 ，5 ，6-テトラヒドロピリジル）ピリミジン誘導体（ VIIa ）を得ることができる。
【０１００】
またこの合成中間体（ VIIa ）は、一般式（ XXIV ）で表されるピペリジルピリミジン誘導体を直接、トリフルオロ酢酸等の酸で処理することにより、得ることもできる。
【０１０１】
さらに一般式（ VII  ）において例えばＲ3 、Ｒ4 がそれぞれ水素原子を示し、点線が結合の不存在を示し、２- ピリミジル基がピペリジル基の３位または４位で結合しているピリミジン誘導体（ VIIb ）は
【０１０２】
【化３４】
0003995404.tif 000034
【０１０３】
以下のようにして合成できる。即ち、前記一般式（ XXVa ）で表されるテトラヒドロピリジルピリミジン誘導体をパラジウム／炭素触媒の存在下に、水素添加して、一般式（ XXVb ）：
【０１０４】
【化３５】
0003995404.tif 000035
【０１０５】
（式中、Ｒ5 は前記と同じものを示し、式中の２- ピリミジル基とピペリジル基との結合様式は３位または４位である）で表されるピペリジルピリミジン誘導体とする。得られたピペリジルピリミジン誘導体（ XXVb ）は、トリフルオロ酢酸などの酸で処理することにより、有用な合成中間体である２- ピペリジルピリミジン誘導体（ VIIb ）とすることができる。
【０１０６】
また、この２- ピペリジルピリミジン誘導体（ VIIb ）は、前記２- （1 ，2 ，5 ，6-テトラヒドロピリジル）ピリミジン（ VIIa ）を直接接触還元することによっても得ることができる。
【０１０７】
さらに前記一般式（ VII  ）で表されるピリミジン誘導体は以下のような別法でも合成することができる。一般式（ VII  ）において、例えば、前記一般式（ VIIa ）で表される化合物は、H.Fischer らの文献（ J.Heterocyclic.Chem., 17 巻、333 頁、1980年）に記載の方法または類似方法に従って、まず、３- または４- シアノピリジンを３- または４- アミジノピリジンへと変換する。続いてマロンアルデヒド、マロンアルデヒド  ビス（ジメチルアセタール）などと縮合脱水反応させ、一般式（ XXVI ）：
【０１０８】
【化３６】
0003995404.tif 000036
【０１０９】
（式中、２- ピリミジル基はピリジン環の３位または４位で結合している）で表されるピリミジルピリジン誘導体を得る。続いてピリジン環に置換基Ｒ6 を導入し、一般式（ XXVIIa ）：
【０１１０】
【化３７】
0003995404.tif 000037
【０１１１】
（式中、Ｒ6 は炭素数１〜４の低級アルキル基、ベンジル基、メトキシベンジル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示し、２- ピリミジル基はピリジニウム基の３位または４位で結合している）で表される化合物に変換する。続いて水素化ホウ素ナトリウムで還元して一般式（ XXVIIIa  ）：
【０１１２】
【化３８】
0003995404.tif 000038
【０１１３】
（式中、Ｒ6 は前記と同じものを示し、２- ピリミジル基は1 ，2 ，5 ，6-テトラヒドロピリジル基の３位または４位で結合している）で表される化合物とする。次にクロロ炭酸エチル、クロロ炭酸フェニル、クロロ炭酸-1- クロロエチルまたはクロロ炭酸-2- トリメチルシリルエチルなどと反応させて、一般式（ XXIXa  ）：
【０１１４】
【化３９】
0003995404.tif 000039
【０１１５】
（式中、Ｒ7 は炭素数１〜４の低級アルキル基、1-クロロエチル基、フェニル基、2-トリメチルシリルエチル基を示し、２- ピリミジル基は1 ，2 ，5 ，6-テトラヒドロピリジル基の３位または４位で結合している）で表された化合物を得る。得られた化合物は、メタノールやエタノールなどのアルコールで分解させるか、または塩酸、酢酸、硫酸、臭素酸などの酸で加水分解させるか、もしくは、テトラブチルアンモニウムフルオライド ( TBAF ) などのフッ化物で分解させて、有用な合成中間体であるピリミジル誘導体（ VIIa ）を得ることができる。
【０１１６】
さらに一般式（ VII  ）において前記一般式（ VIIb ）は、前記一般式（ XXVIIIa  ）で表される化合物をパラジウム／炭素触媒の存在下に、必要であれば塩酸などの酸を加えて、水素添加して、一般式（ XXVIIIb  ）：
【０１１７】
【化４０】
0003995404.tif 000040
【０１１８】
（式中、Ｒ6 は前記と同じものを示し、２- ピリミジル基とピペリジル基との結合様式は３位または４位である）で表される化合物とする。得られた化合物（ XXVIIIb  ）をクロロ炭酸エチル、クロロ炭酸フェニル、クロロ炭酸-1- クロロエチルまたはクロロ炭酸-2- トリメチルシリルエチルなどと反応させて、一般式（ XXIXb  ）：
【０１１９】
【化４１】
0003995404.tif 000041
【０１２０】
（式中、Ｒ7 は炭素数１〜４の低級アルキル基、1-クロロエチル基、フェニル基、2-トリメチルシリルエチル基を示し、２- ピリミジル基はピペリジル基の３位または４位で結合している）で表された化合物を得る。得られた化合物はメタノールやエタノールなどのアルコールで分解させるか、または塩酸、酢酸、硫酸、臭素酸などの酸で加水分解させるか、もしくは、テトラブチルアンモニウムフルオライド ( TBAF ) などのフッ化物で分解させて、有用な合成中間体であるピリミジン誘導体（ VIIb ）を得ることができる。
【０１２１】
またこのピペリジルピリミジン体（ VIIb ）は前記一般式（ VIIa ）で表される1 ，2 ，5 ，6-テトラヒドロピリジルピリミジン体を直接接触還元することによっても得ることができる。
【０１２２】
また一般式（ VII  ）において例えば、Ｒ3 がアルキル基例えばメチル基をＲ4 が水素原子を示し、点線が結合の存在を示し、２- ピリミジル基が１，２，５，6-テトラヒドロピリジル基の３位または４位で結合しているピリミジン誘導体（ VIIc ）は、
【０１２３】
【化４２】
0003995404.tif 000042
【０１２４】
３- または４- アミジノピリジンとアセトアルデヒドジメチルアセタールと縮合脱水反応させ、一般式（ XXX  ）：
【０１２５】
【化４３】
0003995404.tif 000043
【０１２６】
を得た後、化合物（ VIIa ）と同様にして合成することができる。
また一般式（ VII  ）において例えば、Ｒ3 がアルキル基例えばメチル基をＲ4 が水素原子を示し、点線が結合の不存在を示し、２- ピリミジル基がピペリジル基の３位または４位で結合しているピリミジン誘導体（ VIId ）：
【０１２７】
【化４４】
0003995404.tif 000044
【０１２８】
は、上記ピリミジン誘導体（ VIIc ）を必要ならば塩酸などの酸を用いて水素添加することで合成することができる。
【０１２９】
また一般式（ VII  ）において例えば、Ｒ3 およびＲ4 がアルコキシ基例えばメトキシ基を示し、点線が結合の存在を示し、２- ピリミジル基が1 ，2 ，5 ，6-テトラヒドロピリジル基の３位または４位で結合しているピリミジン誘導体（ VIIe ）は、
【０１３０】
【化４５】
0003995404.tif 000045
【０１３１】
３- または４- アミジノピリジンとマロン酸ジクロリドと縮合反応させ、一般式（ XXXI ）：
【０１３２】
【化４６】
0003995404.tif 000046
【０１３３】
を得た後、ヨウ化メチルでジメチル化して化合物（ XXXII  ）
【０１３４】
【化４７】
0003995404.tif 000047
【０１３５】
に変換して、化合物（ VIIa ）と同様にして合成することができる。
また一般式（ VII  ）において例えば、Ｒ3 がアルキル基例えばメチル基をＲ4 がハロゲン例えばフルオロ基を示し、点線が結合の存在を示し、２- ピリミジル基が1 ，2 ，5 ，6-テトラヒドロピリジル基の３位または４位で結合しているピリミジン誘導体（ VIIf ）
【０１３６】
【化４８】
0003995404.tif 000048
【０１３７】
は、３- または４- アミジノピリジンと２- フルオロ- ３- オキソ- ブチロアルデヒドジメチルアセタールと縮合脱水反応させ、一般式（ XXXIII ）：
【０１３８】
【化４９】
0003995404.tif 000049
【０１３９】
を得た後、化合物（ VIIa ）と同様にして合成することができる。
【０１４０】
尚、次の一般式（XXXIV)：
【０１４１】
【化５０】
0003995404.tif 000050
【０１４２】
（式中、ｍは１〜５の整数を示し、点線は結合の存在または不存在を示し、Ａは水素原子、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、次式で示される基：
【０１４３】
【化５１】
0003995404.tif 000051
【０１４４】
（基中、Ｒ8 は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基または水酸基を示し、Ｂは単結合、酸素原子、カルボニル基、ヒドロキシメチレン基または基−ＣＯＮＨ−を示す）、もしくは次式で示される基：
【０１４５】
【化５２】
0003995404.tif 000052
【０１４６】
（基中、Ｒ9 は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、または水酸基を示す）を示し、式中の２−ピリミジル基と１，２，５，６−テトラヒドロピリジル基もしくはピペリジル基との結合様式は、３位または４位である）で表される、新規ピリミジン誘導体およびその塩を提供することもできる。これらの化合物又はその塩は、本発明の合成中間体として有用な、前記一般式（VII)で表される新規ピリミジン誘導体より合成される医薬であり、より有効でより副作用の少ない不安神経症、恐怖症、強迫神経症、精神分裂病、心的外傷後ストレス障害、抑うつ神経症、心身症などの精神神経疾患、摂食障害、更年期障害、小児自閉症などの疾患、ならびに嘔吐、または脳梗塞、脳出血を伴う脳循環系が関与する疾患に対する治療に用いられる医薬品の合成中間体として有用である。一般式（XXXIV)で表される化合物のうち主なものを参考例１〜11に示す。
【０１４７】
【表１】
0003995404.tif 000053
【０１４８】
【表２】
0003995404.tif 000054
【０１４９】
【表３】
0003995404.tif 000055
【０１５０】
一般式（Ｉ）または（III)で示される化合物は、公知の方法で酸付加塩とすることができ、薬理学的に許容される塩の例としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩およびリン酸塩等の無機塩の他、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩およびクエン酸塩等の有機酸塩が例示できる。
【０１５１】
一般式（Ｉ）または（III)で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩を、医薬として使用するには、それ自体を単独で投与しても良いが、他の通常の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤等を用いて、常法に従って投与方法に応じた剤形に製剤して用いることが好ましい。このような製剤の例としては、例えば、経口投与には、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、シロップ剤、ドライシロップ剤等の剤形が例示され、非経口投与には、注射剤の他、坐薬、膣坐薬等の坐剤、噴霧剤等の経鼻投与剤、軟膏、経皮吸収性テープ等の経皮吸収剤が例示される。
【０１５２】
一般式（Ｉ）または（III)で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩の臨床投与量は、症状、重症度、年齢、合併症の有無等によって異なり、また製剤によっても異なるが、経口投与の場合は、有効成分として、通常成人１日当たり１〜１００ｍｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ、より好ましくは５〜１０ｍｇ、非経口投与の場合は、経口投与の場合の１０分の１量〜２分の１量を投与すればよい。これらの投与量は、患者の年齢、症状等により適宜増減することが可能である。
【０１５３】
一般式（Ｉ）または（III)で示される化合物の毒性は低く、例えば後記実施例56の化合物の、６週齢の雄性ラットに対する経口投与後２４時間での急性毒性値ＬＤ50は、 100ｍｇ／ｋｇ以上であった。この値は予想される臨床用量の50倍以上であり、本発明の化合物の安全性は高いと判断される。
【０１５４】
一般式（Ｉ）または（III)で示される化合物は、後記評価例に示すように、セロトニン５−ＨＴ1A受容体に対してＩＣ50が１ｎＭオーダーの強い親和性を示したが、ドーパミンＤ2 受容体に対しては、ＩＣ50が0.1 μＭ程度以上の弱い親和性しか示さない。またこれらの化合物は、後記評価例に示すように、抗コンフリクト作用を示す。このことは、これらの化合物が、副作用が少なく、不安神経症、うつ病、精神分裂症及び強迫神経症、並びに嘔吐に対する治療剤として有用であることを示すものである。
【０１５５】
また、一般式（Ｉ）または（III)で示される化合物は、後記評価例に示すように、一過性右中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）モデルにおいて、脳梗塞抑制作用を有することから、これらの化合物が、脳虚血状態における脳保護作用を有することが明らかであり、脳梗塞等の虚血性脳疾患治療薬として有用であることを示すものである。
【０１５６】
【実施例】
以下、合成例、実施例および試験例にしたがって、本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲をこれら実施例に限定するものではないことはいうまでもない。
【０１５７】
先ず、例１〜22において合成中間体（Ｖ）の合成法を説明し例23〜28において本発明化合物（VII）の合成法を説明し、例29〜40において最終化合物の合成方法を説明する。合成された化合物の構造及び物性を表１に示す。
【０１５８】
例１：７- クロロ- ４- （２- クロロエチル）- ４，５- ジヒドロ- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成
７- クロロ- ４，５- ジヒドロ- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オン 50mg をジメチルホルムアミド（ 1ml  ）に溶解し、氷冷下で 12mg （1.2 当量）の60％水素化ナトリウムを加えた。30分攪拌した後、54mg  （1.5 当量）の１- ブロモ- ２- クロロエタンを加え室温で10時間攪拌した。反応溶液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を溜去して得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル= ４：１）、標題化合物 28mg （収率42％）を得た。
【０１５９】
例２：４-(４- ブロモブチル）-4, ５- ジヒドロ- １，４- べンゾオキサゼピン-5- オンの合成
４，５- ジヒドロ- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オン 1.0g をジメチルホルムアミド 50ml に溶解し、氷冷下で 298mg  （1.2 当量）の60％水素化ナトリウムを加えた。30分攪拌した後、4.7g  （３当量）の１，４- ジブロモブタンを加え室温で６時間攪拌した。例１と同様に反応処理精製して、標題化合物 1.5g （収率75％）を得た。
【０１６０】
例３：４- （３- クロロプロピル）- ４，５- ジヒドロ- ８- メトキシ- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成
４，５- ジヒドロ- ８- メトキシ- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オン 1.0g をジメチルホルムアミド 50ml に溶解し、氷冷下で 298mg  （1.2 当量）の60％水素化ナトリウムを加えた。30分攪拌した後、4.7g  （３当量）の１，４- ジブロモブタンを加え室温で６時間攪拌した。例１と同様に反応処理精製して、標題化合物 1.5g （収率75％）を得た。
【０１６１】
例４：４- （４- ブロモブチル）- ４，５- ジヒドロ- ８- メトキシ- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成
４，５- ジヒドロ- ８- メトキシ- １，４- べンゾオキサゼピン-5- オン 200mgをジメチルホルムアミド 10ml に溶解し、氷冷下で 50mg （1.2 当量）の60％水素化ナトリウムを加えた。30分攪拌した後、790mg （３当量）の１，４- ジブロモブタンを加え室温で６時間攪拌した。例１と同様に反応処理精製して、標題化合物 231mg  （収率61％）を得た。
【０１６２】
例５：４- （５- ブロモペンチル）- ４，５- ジヒドロ- ８- メトキシ- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成
４，５- ジヒドロ- ８- メトキシ- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オン 350mg  をジメチルホルムアミド 5ml  に溶解し、氷冷下で 88mg （1.2 当量）の60％水素化ナトリウムを加えた。30分攪拌した後、0.60ml  （2.4 当量）の１，５- ジブロモペンタンを加え室温で６時間攪拌した。例１と同様に反応処理精製して、標題化合物 410mg  （収率66％）を得た。
【０１６３】
例６：４- （５- ブロモペンチル）- ４，５- ジヒドロ- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成
４，５- ジヒドロ- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オン 250mg  をジメチルホルムアミド 15ml に溶解し、氷冷下で 74mg （1.2 当量）の60％水素化ナトリウムを加えた。30分攪拌した後、0.51ml（2.4 当量）の１，５- ジブロモペンタンを加え室温で６時間攪拌した。例１と同様に反応処理精製して、標題化合物 350mg  （収率73％）を得た。
【０１６４】
例７：４- （３- クロロプロピル）- ４，５- ジヒドロ- ３- メチル- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成
４，５- ジヒドロ- ３- メチル- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オン 300mg  をジメチルホルムアミド 20ml に溶解し、氷冷下で 82mg （1.2 当量）の60％水素化ナトリウムを加えた。室温で１時間攪拌した後、0.25ml  （1.5 当量）の１，３- ブロモクロロプロパンを加え３時間攪拌した。例１と同様に反応処理精製して、標題化合物 370mg  （収率86％）を得た。
【０１６５】
例８：４- （４- ブロモブチル）- ４，５- ジヒドロ- ３- メチル- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成
４，５- ジヒドロ- ３- メチル- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オン 2.0g をジメチルホルムアミド 120ml  に溶解し、氷冷下で 548mg  （1.2 当量）の60％水素化ナトリウムを加えた。室温で１時間攪拌した後、4.1ml （３当量）の１，４- ジブロモブタンを加え３時間攪拌した。例１と同様に反応処理精製して、標題化合物 3.0g （収率84％）を得た。
【０１６６】
例９：４- （５- ブロモペンチル）- ４，５- ジヒドロ- ３- メチル- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成
４，５- ジヒドロ- ３- メチル- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オン 250mg  をジメチルホルムアミド 20ml に溶解し、氷冷下で 68mg （1.2 当量）の60％水素化ナトリウムを加えた。室温で１時間攪拌した後、0.78ml  （４当量）の１，５- ジブロモペンタンを加え６時間攪拌した。例１と同様に反応処理精製して、標題化合物 380mg  （収率83％）を得た。
【０１６７】
例10：４- （４- クロロブチル）- ４，５- ジヒドロ- ３- エチル- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成
４，５- ジヒドロ- ３- エチル- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オン 430mg  をジメチルホルムアミド 10ml に溶解し、氷冷下で 110mg  （1.2 当量）の60％水素化ナトリウムを加えた。30分攪拌した後、480mg （1.2 当量）の１- ブロモ- ４- クロロブタンを加え室温で６時間攪拌した。例１と同様に反応処理精製して、標題化合物 420mg  （収率65％）を得た。
【０１６８】
例11：４- （４- ブロモブチル）-4，５- ジヒドロ- ３，８- ジメチル-1，４- べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成
４，５- ジヒドロ- ３，８- ジメチル- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オン 2.84g  をアセトン75ml  に溶解し、 12.9g  （４当量）の１，４- ジブロモブタンと6.22g （３当量）の炭酸カリウムを加え、12時間加熱還流した。放冷後濾過して濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル= ３：１）、標題化合物 3.3g （収率68％）を得た。
【０１６９】
例12：４- （４- ブロモブチル）- ４，５- ジヒドロ- ３，７- ジメチル- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成
４，５- ジヒドロ- ３，７- ジメチル- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オン 950mg  をアセトン30ml  に溶解し、4.3g  （４当量）の１，４- ジブロモブタンと2.1g（３当量）の炭酸カリウムを加え、10時間加熱還流した。例11と同様に反応処理精製して、標題化合物 1.2g （収率74％）を得た。
【０１７０】
例13：４- （４- ブロモブチル）- ４，５- ジヒドロ- ７- フルオロ- ３- メチル- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成
４，５- ジヒドロ- ７- フルオロ- ３- メチル- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オン 416mg  をジメチルホルムアミド15ml  に溶解し、氷冷下で113mg （1.2 当量）の60％水素化ナトリウムを加えた。30分攪拌した後、1ml （3.6 当量）の１，４- ジブロモブタンを加え室温で６時間攪拌した。例１と同様に反応処理精製して、標題化合物 609mg  （収率80％）を得た。
【０１７１】
例14：４- （５- ブロモペンチル）- ４，５- ジヒドロ- ３，７- ジメチル- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成
４，５- ジヒドロ- ３，７- ジメチル- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オン  346mg をジメチルホルムアミド20ml  に溶解し、氷冷下で88mg  （1.2 当量）の60％水素化ナトリウムを加えた。30分攪拌した後、1.68g （４当量）の１，５- ジブロモペンタンを加え室温で４時間攪拌した。例１と同様に反応処理精製して、標題化合物 589mg  （収率98％）を得た。
【０１７２】
例15：３- クロロ- ４- （３- クロロプロピル）- ４，５- ジヒドロ- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成
２，３，４，５- テトラヒドロ- １，４- べンゾオキサゼピン- ３，５- ジオン 5.0 g  をアセトン 100ml  に溶解し、7.8g  （２当量）の炭酸カリウムと 5.6ml（２当量）の１- ブロモ- ３- クロロプロパンを加え、６時間加熱還流した。放冷後濾過して、濾液を濃縮して得られた残渣をオキシ塩化リン 70ml に溶解させた。さらに 20ml の４Ｎ塩酸ジオキサン溶液を加え、100 ℃で11時間攪拌した。オキシ塩化リンを溜去して、氷冷下で10％水酸化ナトリウム水溶液を加えた。塩化メチレンで抽出後、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を溜去して得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル= ６：１）、標題化合物 2.53g  （収率33％）を得た。
【０１７３】
例16：３- クロロ- ４- （４- クロロブチル）- ４，５- ジヒドロ- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成
２，３，４，５- テトラヒドロ- １，４- べンゾオキサゼピン- ３，５- ジオン 5.0 g  をアセトン 100ml  に溶解し、7.8g  （２当量）の炭酸カリウムと 6.5ml（２当量）の１- ブロモ- ４- クロロブタンを加え、８時間加熱還流した。放冷後濾過して、濾液を濃縮して得られた残渣をオキシ塩化リン 50ml に溶解させた。さらに 20ml の４Ｎ塩酸ジオキサン溶液を加え、100 ℃で25時間攪拌した。例15と同様に反応処理精製して、標題化合物 4.4g （収率45％）を得た。
【０１７４】
例17：４- （４- クロロブチル）- ３，８- ジクロロ- ４，５- ジヒドロ- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成
８- クロロ- ２，３，４，５- テトラヒドロ- １，４- べンゾオキサゼピン- ３，５- ジオン 918m g をアセトン 20ml に溶解し、1.2g（２当量）の炭酸カリウムと 819mg（1.1 当量）の１- ブロモ- ４- クロロブタンを加え、７時間加熱還流した。放冷後濾過して、濾液を濃縮して得られた残渣をオキシ塩化リン 2ml  に溶解させた。さらに 1.4ml  （２当量）のＮ，Ｎ- ジエチルアニリンを加え、90℃で12時間攪拌した。例15と同様に反応処理精製して、標題化合物 598mg  （収率43％）を得た。
【０１７５】
例18：３- クロロ- ４- （４- クロロブチル）- ４，５- ジヒドロ- ８- メトキシ- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成
８- メトキシ- ２，３，４，５- テトラヒドロ- １，４- べンゾオキサゼピン- ３，５- ジオン 700m g をアセトン 20ml に溶解し、1.0g  （２当量）の炭酸カリウムと 690mg（1.1 当量）の１- ブロモ- ４- クロロブタンを加え、８時間加熱還流した。放冷後濾過して、濾液を濃縮して得られた残渣をオキシ塩化リン2ml に溶解させた。さらに 0.5ml  の４Ｎ塩酸ジオキサン溶液を加え、90℃で12時間攪拌した。例15と同様に反応処理精製して、標題化合物 889mg  （収率81％）を得た。
【０１７６】
例19：３- クロロ- ４- （４- クロロブチル）- ４，５- ジヒドロ- ７- メチル- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成
７- メチル- ２，３，４，５- テトラヒドロ- １，４- べンゾオキサゼピン- ３，５- ジオン 700m g をアセトン 20ml に溶解し、1.0g  （２当量）の炭酸カリウムと 690mg（1.1 当量）の１- ブロモ- ４- クロロブタンを加え、８時間加熱還流した。放冷後濾過して、濾液を濃縮して得られた残渣をオキシ塩化リン2ml に溶解させた。さらに 0.5ml  の４Ｎ塩酸ジオキサン溶液を加え、90℃で12時間攪拌した。例15と同様に反応処理精製して、標題化合物 889mg（収率81％）を得た。
【０１７７】
例20：３- クロロ- ４- （５- ブロモペンチル）- ４，５- ジヒドロ- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成
２，３，４，５- テトラヒドロ- １，４- べンゾオキサゼピン- ３，５- ジオン 350 mg をアセトン 20ml に溶解し、546mg （２当量）の炭酸カリウムと 1.8 g（4 当量）の１，５- ジブロモペンタンを加え、８時間加熱還流した。放冷後濾過して、濾液を濃縮して得られた残渣をオキシ塩化リン５ml  に溶解させた。さらに  １ml  の４Ｎ塩酸ジオキサン溶液を加え、100 ℃で25時間攪拌した。例15と同様に反応処理精製して、標題化合物 380 mg （収率55％）を得た。
【０１７８】
例21：４- （４- ブロモブチル）- ３- クロロメチル- ４，５- ジヒドロ- ７- メトキシ- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成
４，５- ジヒドロ- ７- メトキシ- ３- メチル- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オン 2.1g をアセトン50ml  に溶解し、5.5g  （2.5 当量）の１，４- ジブロモブタンと3.5g（2.5 当量）の炭酸カリウムを加え、10時間加熱還流した。放冷後濾過して濾液を濃縮し、残渣を四塩化炭素 60ml に溶解した。1.6g  （1.2 当量）のＮ- クロロスクシンイミドを加え、90℃で15分攪拌した。放冷後濾過して濾液を濃縮し、水を加え塩化メチレンで抽出した。この塩化メチレン抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を溜去して得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル= ４：１）、標題化合物 1.4g （収率37％）を得た。
【０１７９】
例22：４- （４- ブロモブチル）- ４，５- ジヒドロ- ３- メトキシメチル- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成
４，５- ジヒドロ- ３- メチル- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オン 1.0g を四塩化炭素 30ml に溶解し、910mg （1.2 当量）のＮ- クロロスクシンイミドを加え、90℃で１時間攪拌した。放冷後濾過して濾液を濃縮し、残渣をメタノール 20ml に溶解した。さらに28％ナトリウムメチラートメタノール溶液 0.86ml （1.1 当量）を加え、室温で40分攪拌した。濃縮後、水を加え塩化メチレンで抽出した。この塩化メチレン抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濃縮した。残渣 368mg  をジメチルホルムアミド 15ml に溶解し、氷冷下で 87mg （1.2 当量）の60％水素化ナトリウムを加えた。30分攪拌した後、0.64ml  （1.2 当量）の１，４- ジブロモブタンを加え室温で３時間攪拌した。例１と同様に反応処理精製して、標題化合物 428mg  （収率22％）を得た。
【０１８０】
例23：４- （２- ピリミジル）- １，２，５，６- テトラヒドロピリジンの合成（その１）
ステップ１）Ｎ- ｔ- ブトキシカルボニル- ４- ヒドロキシ- ４-(２- ピリミジル）ピペリジンの合成
２- トリ- ｎ- ブチルすずピリミジン 4.74 g をテトラヒドロフラン（以下ＴＨＦと略す） 30ml に溶解し、窒素気流下で-78 ℃で 12ml （1.5 当量）の1.6 Ｎのｎ- ブチルリチウム／ヘキサン溶液を滴下した。30分後に 3.06g（1.2 当量）のＮ- ｔ- ブトキシカルボニル- ４- ピペリドンのＴＨＦ溶液 30ml を滴下し、徐々に室温まで反応温度を上昇させた。反応溶液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を溜去して得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル= ２：１）、標題化合物 1.10g  （収率26％）を得た。
【０１８１】
ステップ２）Ｎ- ｔ- ブトキシカルボニル- ４- （２- ピリミジル）- １，２，５，６- テトラヒドロピリジンの合成
例23ステップ１の化合物 2.11g  をピリジン 30ml に溶解し、氷冷下で 1.0ml（1.4 当量）のオキシ塩化リンを加え15時間攪拌した。減圧下にピリジンを溜去し、10％水酸化ナトリウム水溶液を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を溜去して得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル= ２：１）、標題化合物 1.01g  （収率51％）を得た。
【０１８２】
ステップ３）４- （２- ピリミジル）- １，２，５，６- テトラヒドロピリジンの合成
例23ステップ２の化合物 500mg  を塩化メチレン 10ml に溶解し、3.5ml のトリフルオロ酢酸（以下 TFA  と略す）を加えて、室温で30分攪拌した。濃縮後、10％水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。このクロロホルム溶液を濃縮して標題化合物 260mg  （収率87％）を得た。
【０１８３】
例24：４- （２- ピリミジル）ピペリジンの合成
ステップ１）Ｎ- ｔ- ブトキシカルボニル- ４- （２- ピリミジル）ピペリジンの合成
例23ステップ２の化合物 490mg  をエタノール 10ml に溶解し、100mg の10％パラジウム炭素を加え、水素気流下で２日間攪拌した。触媒を濾去しエタノールを溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル= １：１）、標題化合物 160mg  （収率33％）を得た。
ステップ２）４- （２- ピリミジル）ピペリジンの合成
例24ステップ１の化合物 1.5g を塩化メチレン30ml  に溶解し、10mlの TFA  を加えて、室温で30分攪拌した。例24ステップ３と同様にして標題化合物 750mg  （収率82％）を得た。
【０１８４】
例25：４- （２- ピリミジル）- １，２，５，６- テトラヒドロピリジンの合成（その２）
ステップ１）４- （２- ピリミジル）ピリジンの合成
35mg (0.04当量）のナトリウムをメタノール 5ml  に溶解させた後、4.0g  の４- シアノピリジンを加えた。30分後 2.0g （１当量）の塩化アンモニウムを加え24時間攪拌した。溶液を半分程度に濃縮し、アセトン 5ml  を加え析出した結晶を濾取して４- アミジノピリジン塩酸塩を得た。このものを 2.2ml  （５当量）の水に溶解させ、5.0ml （1.2 当量）の1 ，1 ，3 ，3-テトラメトキシプロパンおよび1 ，4-ジオキサン（ 2ml  ）を加え、130 ℃で１時間攪拌し、乾固させた。放冷後10％水酸化ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥  した。溶媒を溜去して標題化合物 2.58g  （収率65％）を得た。
【０１８５】
ステップ２）１- ベンジル- ４- （２- ピリミジル）- １，２，５，６- テトラヒドロピリジンの合成
例25ステップ１の化合物 652mg  をアセトニトリル 10ml に溶解し、0.96ml（２当量）のベンジルクロリドを加え20時間加熱還流した。濃縮後、残渣をアセトニトリル、エーテル混合溶媒より再結晶して、ピリジニウム塩を得た。このものをエタノール ( 5ml )  に溶解させ、307mg （２当量）の水素化ホウ素ナトリウムを加えた。30分後水を加え酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥  した。溶媒を溜去して得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（塩化メチレン：メタノール=30 ：１）、標題化合物 968mg  （収率95％）を得た。
【０１８６】
ステップ３）４- （２- ピリミジル）- １，２，５，６- テトラヒドロピリジンの合成
例25ステップ２の化合物 710mg  をジクロロメタン 10ml に溶解させ、0.31ml（１当量）のクロロ炭酸- １- クロロエチルを加え１時間加熱還流した。一旦濃縮後、再びメタノールを加え１時間加熱還流した。濃縮後、メタノール、エーテル混合溶媒より再結晶して標題化合物の塩酸塩 471mg  （収率84％）を得た。
【０１８７】
例26：４- （４- メチルピリミジン- ２- イル）- １，２，５，６- テトラヒドロピリジンの合成
ステップ１）１- ベンジル- ４- （４- メチルピリミジン- ２- イル）- １，２，５，６- テトラヒドロピリジンの合成
４- （４- メチルピリミジン- ２- イル）ピリジン274mg をアセトニトリル  ５ml  に溶解し、0.40ml（２当量）のベンジルクロリドを加え10時間加熱還流した。濃縮後、残渣をアセトニトリル、エーテル混合溶媒より再結晶して、ピリジニウム塩を得た。このものをエタノール (  ３ml )  に溶解させ、129mg （２当量）の水素化ホウ素ナトリウムを加えた。30分後水を加え酢酸エチルで抽出した。例27ステップ２と同様に反応処理精製して、標題化合物 409mg  （収率94％）を得た。
【０１８８】
ステップ２）４- （４- メチルピリミジン- ２- イル）- １，２，５，６- テトラヒドロピリジンの合成
例26ステップ１の化合物 300mg  をジクロロメタン５mlに溶解させ、0.14ml（１当量）のクロロ炭酸- １- クロロエチルを加え１時間加熱還流した。一旦濃縮後、再びメタノールを加え１時間加熱還流した。濃縮後、メタノール、エーテル混合溶媒より再結晶して標題化合物の塩酸塩213mg （収率88％）を得た。
【０１８９】
例27：３- （２- ピリミジル）- １，２，５，６- テトラヒドロピリジンの合成
ステップ１）Ｎ- ｔ- ブトキシカルボニル- ３- ヒドロキシ- ３- （２- ピリミジル）ピペリジンの合成
２- トリ- ｎ- ブチルすずピリミジン 5.0 g  をＴＨＦ 60ml に溶解し、窒素気流下で-78 ℃で 12ml(1.5 当量）の1.7 Ｎのｎ- ブチルリチウム／ヘキサン溶液を滴下した。１時間後に 3.24g（1.2 当量）のＮ- ｔ- ブトキシカルボニル- ３- ピペリドンのＴＨＦ溶液 30ml を滴下し、徐々に室温まで反応温度を上昇させた。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を溜去して得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（塩化メチレン：メタノール=20 ：１）、標題化合物 1.10g  （収率29％）を得た。
【０１９０】
ステップ２）Ｎ- ｔ- ブトキシカルボニル- ３- （２- ピリミジル）- １，２，５，６- テトラヒドロピリジンの合成
例27ステップ１の化合物 1.56g  をピリジン 15ml に溶解し、氷冷下で 0.8ml（1.5 当量）のオキシ塩化リンを加え16時間攪拌した。例25ステップ２と同様に反応処理精製して、標題化合物 285mg  （収率20％）を得た。
【０１９１】
ステップ３）３- （２- ピリミジル）- １，２，５，６- テトラヒドロピリジンの合成
例27ステップ２の化合物 260mg  を塩化メチレン 5ml  に溶解し、2ml のTFA を加えて、室温で30分攪拌した。例23ステップ３と同様に反応処理精製して、標題化合物 146mg  （収率91％）を得た。
【０１９２】
例28：３- （２- ピリミジル）ピペリジンの合成
ステップ１）Ｎ- ｔ- ブトキシカルボニル- ３- （２- ピリミジル）ピペリジンの合成例27ステップ２の化合物 490mgをエタノール 10ml に溶解し、40mg  の10％パラジウム炭素を加え、水素気流下で15時間攪拌した。例24ステップ１と同様に反応処理精製して、標題化合物 100mg  （収率50％）を得た。
【０１９３】
ステップ２）３- （２- ピリミジル）ピペリジンの合成
例28ステップ１の化合物 140mg  を塩化メチレン5ml に溶解し、2ml の TFA  を加えて、室温で30分攪拌した。例27ステップ３と同様にして標題化合物 70mg （収率81％）を得た。
【０１９４】
例29：４，５- ジヒドロ- ３- メチル- ４- （４- （４- （２- ピリミジル）- １，２，５，６- テトラヒドロピリジン- １- イル）ブチル）- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成
例23の化合物 120mg  をジオキサン10ml  に溶解し、例８の化合物 276mg（1.2 当量）および 0.16ml （1.5 当量）のトリエチルアミンを加え、120 ℃で９時間攪拌した。例31と同様に処理精製して、標題化合物230mg （収率79％）を得た。なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、アセトン、エーテル混合溶媒より結晶化させて得ることができた。
【０１９５】
例30：４，５- ジヒドロ- ３- メチル- ４- （４- （４- （２- ピリミジル）ピペリジン- １- イル）ブチル）- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成
例24の化合物 65mg をジオキサン10ml  に溶解し、例８の化合物 148mg（1.2 当量）および 0.08ml （1.5 当量）のトリエチルアミンを加え、120 ℃で17時間攪拌した。例31と同様に処理精製して、標題化合物130mg （収率72％）を得た。なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、アセトン、エーテル混合溶媒より結晶化させて得ることができた。
【０１９６】
例31：４，５- ジヒドロ- ７- フルオロ- ３- メチル- ４- （４- （４- （２- ピリミジル）- １，２，５，６- テトラヒドロピリジン- １- イル）ブチル）- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成
例23の化合物 159mg  をアセトニトリル４ml  に溶解し、例13の化合物 279mg（0.9 当量）および 0.19ml （1.5 当量）のトリエチルアミンを加え、４時間加熱還流した。例31と同様に処理精製して、標題化合物289mg （収率82％）を得た。なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、メタノール、エーテル混合溶媒より再結晶して得ることができた。
【０１９７】
例32：３- クロロ- ４，５- ジヒドロ- ４- （４- （４- （２- ピリミジル）- １，２，５，６- テトラヒドロピリジン- １- イル）ブチル）- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成
例23の化合物 128mg  をＤＭＦ10ml  に溶解し、例16の化合物 335mg（1.5 当量）、 238 mg （２当量）のヨウ化ナトリウムおよび 0.22ml （２当量）のトリエチルアミンを加え、80℃で14時間攪拌した。例31と同様に処理精製して、標題化合物86mg  （収率26％）を得た。なお塩酸塩は通常の方法で塩酸塩とした後、メタノール、アセトン混合溶媒より再結晶して得ることができた。
【０１９８】
例33：３- クロロ- ４，５- ジヒドロ- ４- （４- （４- （２- ピリミジル）ピペリジン- １- イル）ブチル）- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成
例24の化合物 46mg をＤＭＦ５ml  に溶解し、例16の化合物 120mg（1.5 当量）、84 mg （２当量）のヨウ化ナトリウムおよび 0.08ml （２当量）のトリエチルアミンを加え、80℃で12時間攪拌した。放冷後水を加え酢酸エチルで２回抽出した。全有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を溜去して得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（塩化メチレン：メタノール＝30：１）、標題化合物98mg  （収率84％）を得た。なお塩酸塩は通常の方法で塩酸塩とした後、アセトンより結晶化させて得ることができた。
【０１９９】
例34：３- クロロ- ４，５- ジヒドロ- ４- （４- （３- （２- ピリミジル）- １，２，５，６- テトラヒドロピリジン- １- イル）ブチル）- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成
例27の化合物 70mg をＤＭＦ８ml  に溶解し、例16の化合物 150mg（1.2 当量）、 156 mg （2.4 当量）のヨウ化ナトリウムおよび 0.15ml （2.4 当量）のトリエチルアミンを加え、80℃で13時間攪拌した。例31と同様に処理精製して、標題化合物36mg  （収率20％）を得た。なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、アセトンより結晶化させて得ることができた。
【０２００】
例35：３，８- ジクロロ- ４，５- ジヒドロ- ４- （４- （４- （２- ピリミジル）- １，２，５，６- テトラヒドロピリジン- １- イル）ブチル）- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成
例24の化合物 50mg をＤＭＦ５ml  に溶解し、例17の化合物 66mg （1.5 当量）、62mg（２当量）のヨウ化ナトリウムおよび 42 mg  （２当量）のトリエチルアミンを加え、90℃で６時間攪拌した。例31と同様に処理精製して、標題化合物39mg  （収率43％）を得た。なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、メタノール、エーテル混合溶媒より再結晶して得ることができた。
【０２０１】
例36：３，８- ジクロロ- ４，５- ジヒドロ- ４- （４- （４- （２- ピリミジル）ピペリジン- １- イル）ブチル）- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成
例24の化合物 70mg をＤＭＦ５ml  に溶解し、例17の化合物 206mg（1.5 当量）、145mg （2.3 当量）のヨウ化ナトリウムおよび 97 mg  （2.3 当量）のトリエチルアミンを加え、90℃で６時間攪拌した。例31と同様に処理精製して、標題化合物177mg （収率92％）を得た。なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、エーテルより結晶化させアモルファス粉末として得ることができた。
【０２０２】
例37：３- クロロ- ４，５- ジヒドロ- ８- メトキシ- ４- （４- （４- （２- ピリミジル）- １，２，５，６- テトラヒドロピリジン- １- イル）ブチル）- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成
例23の化合物 70mg をＤＭＦ６ml  に溶解し、例18の化合物 150mg（1.1 当量）、 142 mg （2.2 当量）のヨウ化ナトリウムおよび 0.13ml （2.2 当量）のトリエチルアミンを加え、80℃で14時間攪拌した。例31と同様に処理精製して、標題化合物60mg（収率32％）を得た。なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、エーテルより結晶化させて得ることができた。
【０２０３】
例38：３- クロロ- ４，５- ジヒドロ- ８- メトキシ- ４- （４- （４- （２- ピリミジル）ピペリジン- １- イル）ブチル）- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成
例24の化合物 70mg をＤＭＦ６ml  に溶解し、例18の化合物150mg （1.1 当量）、142mg （2.2 当量）のヨウ化ナトリウムおよび 0.13ml （2.2 当量）のトリエチルアミンを加え、80℃で15時間攪拌した。例31と同様に処理精製して、標題化合物177mg （収率92％）を得た。なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、アセトン、エーテルより結晶化させて得ることができた。
【０２０４】
例39：３- クロロ- ４，５- ジヒドロ- ４- （４- （４- （（４- メチル）ピリミジン- ２- イル）- １，２，５，６- テトラヒドロピリジン- １- イル）ブチル）- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成
例16の化合物 200mg  をＤＭＦ５ml  に溶解し、例26の化合物の塩酸塩 178mg  （1.2 当量）、210mg （２当量）のヨウ化ナトリウムおよび 0.34ml （3.5 当量）のトリエチルアミンを加え、90℃で20時間攪拌した。例33と同様に処理精製して、標題化合物154mg （収率54％）を得た。なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、メタノール、エーテル混合溶媒より再結晶して得ることができた。
【０２０５】
例40：３- クロロ- ４，５- ジヒドロ- ４- （４- （４- （２- ピリミジル）- １，２，５，６- テトラヒドロピリジン- １- イル）ブチル）- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オンの合成（例32と同一物質の別法による合成）
例16の化合物 500mg  をアセトン 10ml に溶解し、390mg （1.5 当量）のヨウ化ナトリウムと 330mg  （1.1 当量）の４- （２- ピリミジル）ピリジンを加え、48時間加熱還流し、放冷後析出した結晶を濾取し、アセトンより再結晶して得た塩化  ３- クロロ- ４，５- ジヒドロ- ４- （４- （４- （２- ピリミジル）ピリジニオ- １- イル）ブチル）- １，４- べンゾオキサゼピン- ５- オン560mg  をエタノール 15ml に溶解し、氷冷下で98mg  （２当量）の水素下ホウ素ナトリウムを加え、室温で10分攪拌した。例56と同様に処理精製して、標題化合物462mg （収率89％）を得た。
【０２０６】
評価例１：セロトニン受容体に対する親和性の評価
一般式（ I )又は（III)で示される化合物のセロトニン受容体に対する親和性の評価は、S.T. Peroutka 等 ( J.Neurochem.,47巻，529-540 頁，1986年）の方法に準じて行った。即ち、ウィスター系雄性ラットから摘出した海馬に、50mM  トリス- 塩酸緩衝液 ( pH 7.7 ) を加えてホモジナイズした。ホモジネートを37℃、40000 ×ｇで10分間遠心分離した。得られた沈殿に同じ緩衝液を加え、再びホモジナイズし、同様に遠心分離して沈殿を得た。このホモジナイズ- 遠心分離操作を更に２回繰り返し、得られた最終沈殿物に、10uM  のＮ- メチル- Ｎ- ２- プロピニルベンジルアミン ( Pargyline ) , 4mM  塩化カルシウムおよび0.1 ％のアスコルビン酸を含む 50mM トリス- 塩酸緩衝液 ( pH 7.7 ) を加えてホモジナイズして、セロトニン受容体を調製した。
【０２０７】
結合実験には、0.4nM の〔 3Ｈ〕２- ジ- ｎ- プロピルアミノ- ８- ヒドロキシ- １，２，３，４- テトラヒドロナフタレン ( 8-OH-DPAT )  を用い、蛋白量 0.25mg/ml、総量 0.25ml の系に種々の濃度の被検試料を添加し、25℃で30分間インキュベーションし、ワットマン ( Whatman ) GF/C フィルターで反応液を濾過後 20mM トリス- 塩酸緩衝液 ( pH 7.7 ) でフィルターを洗浄して、セロトニン受容体をフィルターに捕捉し、これに結合している 8-OH-DPAT  の放射活性を測定し、結合度を求めた。
種々の添加試料濃度における結合度から50％結合阻害濃度 ( IC50 ) を計算した。一般式（ I  ）又は（III)で示される化合物はセロトニン受容体 5-HT1A に対して IC50 が nM オーダーの強い親和性を示した。代表化合物の IC50 値を、ドーパミンＤ2 受容体に対する IC50 値と共に示す。
【０２０８】
評価例２：ドーパミンＤ2 受容体に対する親和性の評価
一般式（ I )又は（III)で示される化合物のドーパミンＤ2 受容体に対する親和性の評価は、Kakohler  等 ( Biochem.Pharmacol.,34巻，2251-2259 頁，1985年）の方法に準じて行った。即ち、ウィスター系雄性ラットから摘出した線条体に、120mM 塩化ナトリウム、5mM 塩化カリウム、2mM 塩化カルシウム、1mM 塩化マグネシウムおよび 0.01%  アスコルビン酸を含む50mM  トリス- 塩酸緩衝液 ( pH 7.7 ) を加えてホモジナイズした。ホモジネートを37℃、35000 ×ｇで10分間遠心分離した。得られた沈殿に同じ緩衝液を加え、再びホモジナイズし、同様に遠心分離して沈殿を得た。この沈殿物に同じ緩衝液を加え、再びホモジナイズしてドーパミンＤ2 受容体を調製した。
【０２０９】
結合実験には、1.0nM の〔 3Ｈ〕３，５- ジクロロ- Ｎ- 〔（１- エチル- ２- ピロロジニル）メチル〕- ６- ヒドロキシ- o - アニスアミド（ラクロプライド）を用い、蛋白量 0.34mg/ml、総量 0.25ml の系に種々の濃度の被検試料を添加し、25℃で60分間インキュベーションし、評価例１と同様にして放射活性を測定し、結合度を求めた。
【０２１０】
種々の添加試料濃度における結合度から50％結合阻害濃度 ( IC50 ) を計算した。一般式（ I  ）又は（III)で示される化合物はドーパミンＤ2 受容体に対して IC50 が 0.1μM 程度以上の弱い親和性を示した。代表化合物の IC50 値を、セロトニン受容体に対する IC50 値と共に示す。
これらの結果から、一般式（ I  ）又は（III)で示される化合物は、ドーパミンＤ2 受容体よりセロトニン受容体 5-HT1A に対して約100 〜1000倍の親和性を示すことが明らかである。
【０２１１】
──────────────────────────────
例番号 IC50 (5-HT1A)(nM)  IC50（D2)(nM)   D2/5-HT1A
29            11.0               979            89
31            13.0               1251           96
32            1.38               494            358
33            5.81               1800           310
35            0.65               341            525
36            1.11               1280           1153
37            0.68               256            376
──────────────────────────────
【０２１２】
評価例３：抗コンフリクト作用の評価
一般式（ I  ）又は（III)で示される化合物の抗コンフリクト作用の評価は、Tanga 等 ( Pharmacol., Biochem., Behav ., 32巻，773-776 頁，1989年）の NaCl-Lick conflict 法に準じて行った。即ち、６週齢ウィスター系雄性ラット、１群６〜10匹を48時間絶水し、防音箱内に設置した実験装置（アクリル樹脂製、20  × 20 × 30 cm、床から８cmの高さ直径１cmの飲み口が設置され、接続したドリンコメーターで単位時間あたりの滴数を計測できるように設計されている）内に入れ、２％食塩水を飲み始めてから５分間の滴数（ Lick 数）を指標に、薬物の抗コンフリクト作用を評価した。被検薬物は、試験開始１時間前に、0.2ml / 100g  体重の割合で経口投与した。
本発明の化合物は有意な抗コンフリクト作用を示した。代表的化合物の最小有効量を表に示す。
【０２１３】
──────────────────────
化合物番号 最小有効量 ( mg/kg , p.o. ) 
30                    10
──────────────────────
【０２１４】
評価例４：実験的虚血性脳組織傷害に及ぼす効果の評価
一般式（ I  ）又は（III)で示される化合物の虚血性脳組織傷害に及ぼす効果の評価は、小泉等 ( Jap. J.Stroke , 8巻，1-8 頁，1986年）の  一過性右中大脳動脈閉塞 ( MCAO ) モデルを用いて行った。即ち、10〜11週齢ウィスター系雄性ラットを用い、右中大脳動脈を60分間一過性に閉塞した。血流再開10日後に脳を摘出し、閉塞側の大脳皮質と線条体の脳組織傷害の程度を、傷害マーカーである末梢性べンゾジアゼピン結合数で評価した。被検薬物は生理食塩水に溶解し、右中大脳動脈閉塞直後にラットの背部に皮下投与した。対照として 2mg/kg 体重の生理食塩水を同様に投与した。
本発明の化合物は対照群でみられた脳組織傷害を有意に抑制した。代表的化合物の最小有効量を表に示す。
【０２１５】
──────────────────────
化合物番号      最小有効量 ( mg/kg , s.c. )
32                    1.0
35                    1.0
36                    1.0
37                    1.0
──────────────────────
【０２１６】
製造例１：直腸坐剤の製造
ウイテップゾールＨ-15 を加温融解し、これに例35の化合物のフマル酸塩を濃度 2.5mg/ml になるように加えて均一に混和し、次いでこれを直腸坐剤用金型に 2ml  ずつ注入し、直腸坐剤を製造した。１剤中に例35の化合物のフマル酸塩 5mg  を含有する。
【０２１７】
製造例２：注射剤の製造
例32の化合物の塩酸塩を、5mg/ml  の濃度になるよう生理食塩水に溶解し、孔径 0.22um のフィルターで無菌濾過し、アンプル中に 1ml  ずつ無菌充填して注射剤を製造した。１アンプル中に例32の化合物の塩酸塩 5mg  を含有する。
【０２１８】
【表４】
0003995404.tif 000056
【０２１９】
【表５】
0003995404.tif 000057
【０２２０】
【表６】
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【０２２１】
【表７】
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【０２２２】
【表８】
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【０２２３】
【表９】
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【０２２４】
【表１０】
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【０２２５】
【表１１】
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【０２２６】
【表１２】
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【０２２７】
【表１３】
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【０２２８】
【表１４】
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【０２２９】
【表１５】
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【０２３０】
【表１６】
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【０２３１】
【表１７】
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