(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
0003954386.tif 000035
〔式中、
Ｒ1およびＲ2は、相互に独立に、水素原子、メチル基、直鎖状または分岐鎖状のＣ2−Ｃ5−アルキル基、最大５個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状のアルカノイル基、またはベンゾイル基を意味し；
Ｘは、酸素原子、硫黄原子またはメチレン基を意味し；
ｎは２，３または４を意味し；そして
Ｙは、ピペリジン基、ピロリジン基、ヘキサメチレンイミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミノ基、Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ基、チオモルホリノ基、モルホリノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ基、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ基、またはＮ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、あるいは基−ＮＲ3Ｒ4を意味し、この場合、Ｒ3およびＲ4は、相互に独立に、水素原子、モノフルオルメチル基、ジフルオルメチル基、トリフルオルメチル基、ペンタフルオルエチル基、２，２，２−トリフルオルエチル基、４，４，４−トリフルオルブチル基、３，３，４，４，４−ペンタフルオルブチル基、４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチル基、またはノナフルオルブチル基を意味する〕
で表わされる４−トリフルオルメチル−２Ｈ−ベンゾピラン、あるいは該４−トリフルオルメチル−２Ｈ−ベンゾピランと有機酸又は無機酸との生理学的に許容される付加塩。
【請求項２】
ラセミ化合物の形の、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物。
【請求項３】
分離された光学異性体の形の、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物。
【請求項４】
前記Ｒ1および／または前記Ｒ2が、ピバロイル基である、請求項１〜３のいずれか1項に記載の一般式Ｉの化合物。
【請求項５】
（＋）−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（２'''−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
（−）−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（２'''−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
（＋）−７−ピバロイルオキシ−３−（４’−ピバロイルオキシフェニル）−４−トリフルオルメチル−２−（４''−（２'''−ピペリジノエトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾピラン
（−）−７−ピバロイルオキシ−３−（４’−ピバロイルオキシフェニル）−４−トリフルオルメチル−２−（４''−（２'''−ピペリジノエトキシ）−フェニル）−２Ｈ−ベンゾピラン
２−［４''−（２'''−ジメチルアミノエトキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−［４''−（２'''−ジエチルアミノエトキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（２'''−Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルアミノエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−｛４''−［２'''−Ｎ−メチル−Ｎ−（３''''−フェニルプロピル）アミノエトキシ］−フェニル｝−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−［４''−（２'''−Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノエトキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（チオモルホリン−１−イルエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（２'''−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（２'''−モルホリン−１−イルエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（２'''−Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（２'''−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−［４''−（２'''−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエトキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−［４''−（２'''−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノエトキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−［４''−（２'''−ヘキサメチレンイミン−１−イルエトキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−［４''−（２'''−Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノエトキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（３'''−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−［４''−（３'''−Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−［４''−（３'''−Ｎ−ジエチルアミノプロポキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（３'''−Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルアミノプロポキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−｛４''−［３'''−Ｎ−メチル−Ｎ−（３''''−フェニルプロピル）アミノプロポキシ］−フェニル｝−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−［４''−（３'''−Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノプロポキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（３'''−チオモルホリン−１−イルプロポキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（３'''−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（３'''−モルホリン−１−イルプロポキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（３'''−Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノプロポキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（３'''−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノプロポキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−［４''−（３'''−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノプロポキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−［４''−（３'''−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノプロポキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−［４''−（３'''−ヘキサメチレンイミン−１−イルプロポキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−［４''−（３'''−Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノプロポキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（４'''−ピペリジン−１−イルブトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−［４''−（４'''−Ｎ−ジメチルアミノブトキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−［４''−（４'''−Ｎ−ジエチルアミノブトキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（４'''−Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルアミノブトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−｛４''−［４'''−Ｎ−メチル−Ｎ−（３''''−フェニルプロピル）アミノブトキシ］−フェニル｝−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−［４''−（４'''−Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノブトキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（４'''−チオモルホリン−１−イルブトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（４'''−ピロリジン−１−イルブトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（４'''−モルホリン−１−イルブトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（４'''−Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノブトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（４'''−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノブトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−［４''−（４'''−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノブトキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−［４''−（４'''−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノブトキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−［４''−（４'''−ヘキサメチレンイミン−１−イルブトキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−［４''−（４'''−Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノブトキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
（＋）−７−メトキシ−３−（４’−メトキシフェニル）−２−［４''−（２'''−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
（−）−７−メトキシ−３−（４’−メトキシフェニル）−２−［４''−（２'''−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（３'''−ピペリジン−１−イル−１−チアプロピル）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン。
【請求項６】
ラセミ化合物の形の、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
分離された光学異性体の形の、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
塩酸塩の形の、請求項１〜７のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の一般式Ｉの少なくとも１つの化合物と、製薬上許容可能な支持体とを含有する医薬品。
【請求項１０】
薬物を製造するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉ：
【化２】
0003954386.tif 000002
〔式中、
Ｒ1およびＲ2は、相互に独立に、水素原子、最大５個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、最大５個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状のアルカノイル基、またはベンゾイル基を意味し、
Ｘは、水素原子、硫黄原子またはメチレン基を意味し、
ｎは２，３または４を意味し、
Ｙは、基−ＮＲ3Ｒ4を意味し、この場合、
Ｒ3およびＲ4は、相互に独立に、水素原子；１個から３個のヘテロ原子−Ｏ−および−Ｓ−および基−ＮＲ5−によって中断されていてもよい、最大１０個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状の、場合によっては部分的にフッ素化されたアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基（ここで、Ｒ5は水素原子または最大５個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状のアルキル基である）；場合によっては一重または二重に置換されたアリール基またはヘテロアリール基；場合によっては一重または二重に置換されたＣ3−Ｃ10−シクロアルキル基；場合によっては一重または二重に置換されたＣ4−Ｃ15−シクロアルキルアルキル基；場合によっては一重または二重に置換されたＣ7−Ｃ20−アラルキル基；場合によっては一重または二重に置換されたヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ8−アルキル基；または場合によっては置換されたアミノアルキル基；ビフェニレン基；または式−Ｃ（Ｏ）Ｒ6の基（ここでＲ6はＲ3もしくはＲ4に関して示した前記意味を有する）；あるいは
Ｒ3およびＲ4は窒素原子と共に５〜７員の飽和または不飽和の複素環を形成し、この複素環は、付加的に酸素原子または硫黄原子または窒素官能基＝Ｎ−もしくは−ＮＲ7−を環部分として含有していてよく、ここで、Ｒ7は、水素原子または最大５個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であり、そして
Ｚは、最大５個の炭素原子を有する、少なくとも一重にフッ素化された直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を意味する〕
の４−フルオルアルキル−２Ｈ−ベンゾピランならびに該４−フルオルアルキル−２Ｈ−ベンゾピランと、有機酸および無機酸との生理学的に許容可能な付加塩に関する。
【０００２】
本発明は、一般式Ｉのこのような化合物、および、この化合物の、有機酸および無機酸を有する生理学的に許容可能な付加塩の他に、付加塩を含めて一般式Ｉのこのような化合物を含有する医薬品、ならびに、薬剤を製造するための化合物の使用に関する。
酸付加塩を形成するには、生理学的に許容可能な塩を形成するために当業者に知られているような無機酸および有機酸が適している。酸を有する付加塩としては、特に塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩およびメタンスルホン酸塩が挙げられる。
【０００３】
アルキル基Ｒ1，Ｒ2，Ｒ5およびＲ7は、最大５個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖状のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルである。
Ｒ1およびＲ2として可能なアルカノイル基は、１〜５個の炭素原子を含有する。ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基およびイソプロピオニル基が好ましい。
【０００４】
アルキル基Ｒ3およびＲ4としては、最大10個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘプチル、ヘキシル、デシルを考えることができる。このようなアルキル基は、最大３つの不飽和（二重および／または三重結合）を有することができる。
【０００５】
アルキル基Ｒ3およびＲ4は、部分的または完全にフッ素化または置換されていてよい。部分的または完全にフッ素化された直鎖状または分岐鎖状の、最大10個の炭素原子を有するアルキル基としては、例えばモノフルオルメチル基、ジフルオルメチル基、トリフルオルメチル基、ペンタフルオルエチル基、２，２，２−トリフルオルエチル基、４，４，４−トリフルオルブチル基、３，３，４，４，４−ペンタフルオルブチル基、４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチル基またはノナフルオルブチル基が挙げられる。これらもやはり最大３つの不飽和（二重および／または三重結合）を有することができる。
【０００６】
アリール基Ｒ3もしくはＲ4および（ヘテロ）アリールアルキル基Ｒ3もしくはＲ4内部の（ヘテロ）アリール基は、以下のような、場合によっては一重または二重に置換された基を表してよい：
単環式の炭素環式基、例えばフェニル基；
単環式の複素環式基、例えばチエニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、フラザニル基、ピロリニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、チアゾリニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、およびヘテロ原子の位置に関して全ての可能な異性体；
【０００７】
縮合炭素環式基、例えばナフチル基またはフェナントレニル基；
炭素環式基と複素環式基とから複合された縮合基；ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサンチイニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、チノキサリニル、チナゾリニル、チノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、インドリニル、イソインドリニル、イミダゾピリジル、イミダゾピリミジニルの各基、または
縮合された多環の複素環式系、例えばフロ［２，３−ｂ］ピロールまたはチエノ［２，３−ｂ］フラン。
【０００８】
置換基Ｒ3およびＲ4に対応するシクロアルキル基としては、３〜10個の炭素原子を有する、置換されたまたは置換されていない基、特にシクロプロピル基およびシクロペンチル基が考えられ、アルキルシクロアルキル基としてはメチルシクロプロピル基およびメチルシクロペンチル基が挙げられる。
【０００９】
Ｒ3およびＲ4におけるＣ7−Ｃ20−アラルキル基は、最大14個の、好ましくは６〜10個のＣ原子を環内に含有し、１〜８個、好ましくは１〜４個のＣ原子をアルキル鎖内に含有してよい。Ｒ3およびＲ4におけるヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ8−アルキル基は、ヘテロアリール部分として、既述のヘテロアリール基のうちの１つを有している。アルキル鎖は１〜８個、好ましくは１〜４個のＣ原子を有している。アラルキル基としては例えば、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル、ナフチルエチルが考えられ、ヘテロアリール−アルキル基としては、フリルメチル、チエニルエチル、ピリジルプロピルが考えられる。環は一重または二重に置換されていてよい。
【００１０】
窒素原子と結合されたＲ3およびＲ4がこの窒素原子と共に、５つまたは６つの鎖リンクを有する飽和または不飽和の複素環を形成していて、この複素環が場合によっては、窒素、酸素および硫黄から選択された１つまたは２つの更なるヘテロ原子を含有している場合、これは特に、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環またはピペラジン環である。以下の基が置換基Ｙとして、第１に挙げられる：
【００１１】
ピペリジン基、ピロリジン基、ヘキサメチレンイミノ基、ピロリジン基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミノ基、Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ基、チオモルホリノ基、モルホリノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ基、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基。
【００１２】
フッ素化されたアルキル基Ｚは、少なくとも一重にフッ素化された、１〜５個の炭素原子を有する直鎖状のアルキル基であるか、または、少なくとも一重にフッ素化された、３，４または５個の炭素原子を有する分岐鎖状のアルキル基である。Ｚを代表するものとしては、モノフルオルメチル基、ジフルオルメチル基、トリフルオルメチル基、ペンタフルオルエチル基、２，２，２−トリフルオルエチル基、ｎ−およびｉ−ヘプタフルオルプロピル基、４，４，４−トリフルオルブチル基、３，３，４，４，４−ペンタフルオルブチル基、２，２，２−トリフルオルエチル基、４，４，４−トリフルオルブチル基、３，３，４，４，４−ペンタフルオルブチル基、４，４，５，５，５−ペンタフルオルペンチル基、またはノナフルオルブチル基が挙げられる。
【００１３】
基Ｒ3およびＲ4における置換基としては、以下の置換基が考えられる。基は一重または二重に、同一または異なった状態でこれらの置換基と置換されていてよい：
ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素、ヨウ素；
アミノ、モノ（Ｃ1-8−アルキル）アミノまたはジ（Ｃ1-8−アルキル）アミノ（両アルキル基は同一または異なっている）、特にメチルアミノまたはエチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノまたはメチルエチルアミノ；ジ（アラルキル）アミノ（両アラルキル基は同一または異なっている）；
ヒドロキシル基；
【００１４】
遊離した、エステル化されたまたは塩の形で存在するカルボキシル基：カルボキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルとエステル化されたカルボキシル基；例えばナトリウム塩またはカリウム塩の形の塩；１〜８個の炭素原子を有するアルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−またはイソ−プロピル基、ｎ−、イソ−または第三ブチル基、場合によっては１つまたは複数のハロゲン原子、例えばフッ素で置換されたアルキル基、例えばトリフルオルメチル基またはペンタフルオルエチル基；
【００１５】
オキソ基、アジド基、シアノ基、ニトロ基またはホルミル基；
アシル基、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル；
アシルオキシ基、例えばアセトキシ、式−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（ｎ＝１〜５）の基；
Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ；
アルキルチオ基、場合によっては全てフッ素化された、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ；
【００１６】
カルバモイル基；
アルケニル基、例えばビニル、プロペニル；
アルキニル基、例えばエチニル、プロピニル；
Ｃ6−Ｃ12−アリール基、例えば、一重〜三重に置換されていてよいフェニル、フリル、チエニル。
【００１７】
アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基およびヘテロアリールアルキル基に対応する置換基としては、トリフルオルメチル、ペンタフルオルエチル、トリフルオルメチルチオ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ、アミノ、モノ（Ｃ1-8−アルキル）アミノまたはジ（Ｃ1-8−アルキル）アミノ（両アルキル基は同一または異なっている）、ジ（アラルキル）アミノ（両アラルキル基は同一または異なっている）、または１−メトキシアセチルアミノの各基が挙げられる。
【００１８】
一般式Ｉの遊離ヒドロキシ基は、例えばエーテル化またはエステル化によって機能的に変化させることができる。エーテル基およびアシル基としては、当業者によく知られた基、例えばメトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、第三ブチルジメチルシリル、第三ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリイソプロピルシリル、メチル、第三ブチル、ベンジル、パラ−ニトロベンジル、パラ−メトキシベンジル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブチリル、ピバリル、ベンゾイルの各基が該当する。その概要は、例えば「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」(Theodora W. Green著 John Wiley and Sons刊）に記載されている。
【００１９】
本発明の１つの実施態様では、Ｒ1およびＲ2は両方とも水素を表す。
別の実施態様によれば、Ｒ1およびＲ2はそれぞれメチル基を表す。
さらに別の実施態様によれば、Ｒ1およびＲ2はそれぞれピバロイル基である。
部分Ｘは、酸素原子または硫黄原子であることが好ましい。
符号ｎは値２，３，４を意味する。
Ｚは、第一にトリフルオルメチル基を表し；Ｚがペルフルオルエチル基であることも好ましい。
【００２０】
一般式Ｉの化合物は、２Ｈ−ベンゾピランの基礎骨格の炭素原子２において、不斉中心を有している。本発明は、一般式Ｉの化合物のラセミ混合物に関すると共に、分離された光学異性体ならびに光学異性体の非ラセミ混合物に関する。一般式Ｉの本発明による化合物の合成時に生じるラセミ化合物は、当業者に知られた方法に従って、例えばHPLCによって対掌性の固定相で分離することができる。このような分離により光学対掌体を形成することは、例１において記載したように、一般式Ｉの最終化合段で行うか、または、より早期のラセミ段で行うこともできる。
【００２１】
遊離ジヒドロキシ化合物の、エステル（Ｒ1および／またはＲ2＝アルカノイルまたはベンゾイル）またはエーテル（Ｒ1および／またはＲ2＝アルキル）に対する誘導化もしくは官能化は、ラセミ混合物または分離異性体において行うことができる。
官能基Ｒ1および／またはＲ2は、特に両置換基を互いに異なるようにする場合、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンスの中間段構成時に既に導入することもできる。
【００２２】
本発明は特に以下の化合物に関する：
（＋）−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（２'''−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
（−）−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（２'''−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
（＋）−７−ピバロイルオキシ−３−（４’−ピバロイルオキシフェニル）−４−トリフルオルメチル−２−（４''−（２'''−ピペリジノエトキシ）−フェニル）−２Ｈ−ベンゾピラン
（−）−７−ピバロイルオキシ−３−（４’−ピバロイルオキシフェニル）−４−トリフルオルメチル−２−（４''−（２'''−ピペリジノエトキシ）−フェニル）−２Ｈ−ベンゾピラン
【００２３】
２−［４''−（２'''−ジメチルアミノエトキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−［４''−（２'''−ジエチルアミノエトキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（２'''−Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルアミノエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−｛４''−［２'''−Ｎ−メチル−Ｎ−（３'''−フェニルプロピル）アミノエトキシ］−フェニル｝−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【００２４】
２−［４''−（２'''−Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノエトキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（チオモルホリン−１−イルエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（２'''−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（２'''−モルホリン−１−イルエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【００２５】
７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（２'''−Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（２'''−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−［４''−（２'''−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエトキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−［４''−（２'''−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノエトキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【００２６】
２−［４''−（２'''−ヘキサメチレンイミン−１−イルエトキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−［４''−（２'''−Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノエトキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（３'''−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−［４''−（３'''−Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【００２７】
２−［４''−（３'''−Ｎ−ジエチルアミノプロポキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（３'''−Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルアミノプロポキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−｛４''−［３'''−Ｎ−メチル−Ｎ−（３''''−フェニルプロピル）アミノプロポキシ］−フェニル｝−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−［４''−（３'''−Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノプロポキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【００２８】
７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（３'''−チオモルホリン−１−イルプロポキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（３'''−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（３'''−モルホリン−１−イルプロポキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（３'''−Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノプロポキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【００２９】
７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（３'''−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノプロポキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−［４''−（３'''−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノプロポキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−［４''−（３'''−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノプロポキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−［４''−（３'''−ヘキサメチレンイミン−１−イルプロポキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【００３０】
２−［４''−（３'''−Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノプロポキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（４'''−ピペリジン−１−イルブトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−［４''−（４'''−Ｎ−ジメチルアミノブトキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−［４''−（４'''−Ｎ−ジエチルアミノブトキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【００３１】
７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（４'''−Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルアミノブトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−｛４''−［４'''−Ｎ−メチル−Ｎ−（３''''−フェニルプロピル）アミノブトキシ］−フェニル｝−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−［４''−（４'''−Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノブトキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（４'''−チオモルホリン−１−イルブトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【００３２】
７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（４'''−ピロリジン−１−イルブトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（４'''−モルホリン−１−イルブトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（４'''−Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノブトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（４'''−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノブトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【００３３】
２−［４''−（４'''−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノブトキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−［４''−（４'''−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノブトキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−［４''−（４'''−ヘキサメチレンイミン−１−イルブトキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
２−［４''−（４'''−Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノブトキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【００３４】
（＋）−７−メトキシ−３−（４’−メトキシフェニル）−２−［４''−（２'''−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
（−）−７−メトキシ−３−（４’−メトキシフェニル）−２−［４''−（２'''−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（３'''−ピペリジン−１−イル−１−チアプロピル）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン。
【００３５】
一般式Ｉの化合物は強い抗エストロゲン作用を有する化合物である。
抗エストロゲン特性を有する化合物、すなわち、エストロゲンに対して抑制作用を有する物質は、既に数多く記載されてきた。一般式Ｉのこの化合物に構造上最も近い化合物と考えられるのは、国際公開第93/10741号パンフレットに基づく化合物、および特に国際公開第96/26201号パンフレットに基づく化合物である。これら公知の化合物は、エストロゲン・アンタゴニスト、および／または、エストロゲン生合成を抑制する化合物として記載されている。
【００３６】
このような公知の化合物は、本発明による一般式Ｉの化合物のように、２Ｈ−ベンゾピランの基体を有している。しかしこれら公知の化合物は基礎骨格の位置４において、ペルフルオルアルキル基を有することはできない。さらに、J. Med. Chem. 1990, 33, 3210-3216および3222-3229に記載された、従来技術として引用することのできる２，３−ジアリール−２Ｈ−１−ベンゾピランは、位置４において、可能な置換基として水素原子しか有することができない。
【００３７】
本発明による化合物は、或る部分では純然たる抗エストロゲン（エストロゲン・アンタゴニスト）であり、別の部分ではいわゆる部分アゴニスト、すなわちタモキシフェン、ラロキシフェンまたはEM800のように、エストロゲン部分作用を有する抗エストロゲンである。タモキシフェンとは異なり、一般式Ｉの部分アゴニストの場合、そのアゴニストとしてのエストロゲン作用の組織選択性がより強く現れる。特にアゴニスト作用は骨、心臓循環系およびZNS（中枢神経系）に発生する。これに対して、子宮および乳房にはアゴニスト作用は全く生じないかまたは僅かしか生じない。
【００３８】
このような特性を有する化合物は、選択的エストロゲン受容体モジュレータ（SERM）と呼ばれる（「選択的エストロゲン受容体モジュレータの構造−活性の関係:ラロキシフェンの２−アリールベンゾチオフェン・コアに対する変更(Structure-Activity Relationships of Selective Estrogen Receptor Modulators: Modifications to the 2-Arylbenzothiophene Core of Raloxifene)」(J. Med. Chem. 1997, 40, 146-167) 。このような化合物類の顕著な代表はラロキシフェンである。ラロキシフェンは閉経後の骨粗鬆症の予防および治療のための薬剤として、最近認可されている。
【００３９】
本発明による好ましい化合物は、組織選択的エストロゲン（SERM）である。
一般式Ｉの化合物は、乳癌細胞株（例えばMCF-7細胞株およびT47D細胞株）において強力な抗エストロゲン作用化合物となる。
最近になって初めて、選択的エストロゲンとして知られるようになったEM800［（＋）−７−ピバロイルオキシ−３−（４’−ピバロイルオキシフェニル）−４−メチル−２−（４''−（２''−ピペリジノエトキシ）フェニル）−２Ｈ−ベンゾピラン］(J. Steroid biochem. & Mol. Biol. 69  第51〜84頁、1999年) は、元は国際公開96/26201号パンフレットに、純然たる抗エストロゲンとして記載されたものである。このようなビスピバレートは、遊離ジヒドロキシ化合物のプロドラッグである。
【００４０】
EM800とは異なり、一般式Ｉの部分アゴニストの場合、組織選択的エストロゲン作用がより強力に現れている。しかしアンタゴニスト作用は最低でも同程度かまたはより良好であり、これにより、乳房および子宮に対する抗エストロゲンの保護効果を発揮することができる。従って、本発明の組織選択的エストロゲンは、エストロゲン・抗エストロゲン作用の面でより良好なバランスがとれた作用プロフィールを有する化合物である。
【００４１】
さらに、フッ素化アルキル群、特にトリフルオルメチル群を有する一般式Ｉの化合物は、本発明によれば位置４において、既に公知のEM800と比較してより高い空気安定性を有する点で秀でている。従って、この新規の化合物は、医薬品としてより簡単に配合することができる。このような状況は配合を完成した医薬品の貯蔵安定性にも好ましい影響を与える。例えばEM800を含有する医薬品と比較して同等の貯蔵安定性を本発明による医薬品において達成する場合、配合技術および製剤形態にかかる手間が少なくなる。
【００４２】
本発明による化合物の薬理学的試験
本発明による化合物の子宮に対する影響を、子宮成長試験（エストロゲン作用）および抗子宮成長試験（抗エストロゲン作用）で、両試験とも小児ラットにおいて調べた。
in vivoにおけるエストロゲン／抗エストロゲン作用
小児ラット（ｎ＝５匹／群）における子宮生長試験
子宮も膣も、小児ラットにおいては、エストロゲン作用物質で処置すると、エストロゲン作用に関連する体重増加を示す。子宮には、エストロゲン作用下で管腔上皮の増殖および高さ増加が生じる。
【００４３】
未成熟の未処置のラット（体重40〜50ｇ）に、３日間（d1〜d3）にわたって物質を皮下注射で投与する。４日目（d4）に、これらの動物をＣＯ2で殺す。解剖して子宮を取り出し、計量する。子宮片、好ましくは子宮角を組織学的な評価のためにホルムアルデヒド中に固定し、パラフィン内に埋め込む。器官重量（mg／100ｇの体重に対する）ならびに上皮高さへの刺激を、基準化合物17β−エストラジオールと比較した刺激百分率で示す。（補充用量Ｅ2  0.3μｇ／動物）
本発明による化合物は子宮に対する刺激作用を全く有していないか、または僅かしか有していない。
【００４４】
小児ラット（ｎ＝５匹／群）における抗子宮成長試験
抗エストロゲン特性を有する物質の直接的な作用を証明するために、エストロゲン補充された小児ラットの子宮を、検査モデルとして利用することができる。エストロゲン作用のパラメータは、小児ラットにおいてエストラジオールにより誘発された子宮成長である。この子宮成長は、抗エストロゲン作用を有する物質を同時に付与することにより抑制される。
【００４５】
補充用量0.3μｇ／動物／日の17β−エストラジオールとの組み合わせで、試験物質を３日間連続して（d1−d3）皮下注射する。正対照としては17β−エストラジオールを単独で使用し、負対照としては、ビヒクル群を使用する。４日目（d4）に動物を殺し、解剖することによって子宮と膣とを取り出し、計量する。器官重量をmg／100ｇ体重に換算し、次いで用量毎の中間値および標準偏差を算出する。17β−エストラジオールによって誘発された子宮もしくは膣の成長の抑制を、抑制％で示す。本発明による化合物はその大部分が、17β−エストラジオールによって誘発された子宮成長を著しく抑制する。
従って本発明による化合物は、本発明に関する従来技術の化合物の子宮に対する作用に比べて、このような器官に対するエストロゲン作用を一層僅かしか、または全く有さないという点で優れている。
【００４６】
骨試験
月齢３ヶ月の雌ラットを卵巣切除し、手術直後28日間毎日一回、試験化合物で処置する。投与は落花生油／エタノール中で皮下で、または経口で行う。動物を最後の投与の後その日に殺し、脛骨ならびに子宮を取り出す。子宮を計量し、固定し、組織学的検査のために処理する。準備された長骨の骨密度をpQCT（定量コンピュータ・トモグラフィ）によってex vivoで測定する。測定は近位脛骨の骨頭から４〜６mmの間隔を置いて実施する。
【００４７】
卵巣切除により海綿質の密度は測定された範囲において、約400mg  Ｃａ2+／cm3から約300mg  Ｃａ2+／cm3に低下する。本発明による一般式Ｉの化合物で処置（用量0.1mg／kg／動物／日、経口）することにより、近位脛骨の骨密度の低減が阻止もしくは抑制される。
（＋）−７−ヒドロキシ−３−（４’−ヒドロキシフェニル）−２−［４''−（２'''−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピランは、このような試験において、偽手術された対象［sham］と比較して、73％の骨保護率を生じさせる。
【００４８】
本発明はさらに、一般式Ｉの少なくとも１つの化合物（またはこの化合物の、有機酸および無機酸を有する生理学的に許容可能な付加塩）を含有する医薬品、および、特に以下の適応症、つまりエストロゲン関連疾患および腫瘍の治療のための薬剤、およびホルモン補充療法（HRT）ならびに骨粗鬆症の予防および治療のための薬剤の製造に上記化合物を使用することに関する。
【００４９】
本発明による化合物および酸付加塩は、薬学的組成物を製造し調製するのに適している。薬学的組成物もしくは薬剤は有効成分として、本発明による化合物またはその酸付加塩を、場合によっては薬理学的もしくは薬学的に異なる作用を有する成分と混合した状態で含有している。薬剤の製造は公知の形式で行われる。公知の一般的な薬学的な佐剤ならびにその他の一般的な支持剤および稀釈剤を使用することができる。
【００５０】
このような支持剤および佐剤としては、例えば以下の文献において製薬、化粧品およびその隣接分野のための佐剤として推奨されもしくは提示されたものが挙げられる：「Ullman工業技術百科事典(Ullmans Encyklopaedie der technischen Chemie)」第4巻（1953)、第1〜39頁；Journal of Pharmaceutical Sciences 第52巻(1963),第918頁および以下の頁；H.v.Czetsch-Lindenwald「製薬および隣接分野のための佐剤(Hilfsstoffe fuer Pharmazie und angrenzende Gebiete)」；Pharm. Ind. Heft 2, 1961第72頁および以下の頁；Dr.H.P.Fiedler「製薬、化粧品および隣接分野のための佐剤の用語集 (Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete) 」Canter KG. Aulendorf in Wuerttemberg 1971。
【００５１】
これらの化合物は、経口または非経口、例えば腹膜内、筋内、皮下、経皮、鼻、肺で投与することができる。化合物は組織内に埋め込まれてもよい。
化合物の投与すべき量は大きな範囲内で変動し、それぞれの有効量に及ぶことができる。治療すべき状態および投与形式に応じて、化合物の投与量は一日当たり、0.001〜25mg／体重kgであってよく、0.01〜５mg／体重kgであることが好ましい。
ヒトの場合、このような投与量は、一日の用量0.05〜1250mgに相当する。ヒトにおける好ましい一日の用量は、0.5〜250mgである。このことは特に腫瘍の治療に当てはまる。１用量単位は、本発明によれば一般式Ｉの１つまたは複数の化合物の0.025〜250mgを含有する。
【００５２】
経口投与には、カプセル、丸薬、錠剤、糖衣錠などが用いられる。用量単位は有効成分の他に、製薬上許容可能な支持体、例えば澱粉、糖、ソルビット、ゼラチン、滑剤、ケイ酸、タルクなどを含有することができる。経口投与のための個々の用量単位は、例えば有効成分の５〜500mgを含有することができる。
有効成分のより良好な生体利用効率を達成するために、化合物はシクロデキストリンクラスレートとして配合されてもよい。このために、化合物はα−またはβ−シクロデキストリンまたはその誘導体と反応させられる（PCT/EP95/02656）。
【００５３】
非経口投与のために、有効成分は生理学的に許容可能な稀釈剤中に溶解または懸濁されていてよい。稀釈剤としては、溶解補助剤、界面活性剤、懸濁または乳化剤を添加された、または添加されない油が極めて頻繁に使用される。使用される油の例としては、オリーブ油、落花生油、綿実油、大豆油、ひまし油およびごま油が挙げられる。
【００５４】
一般式Ｉの化合物は、経口投与のために定められた溶液の形で配合されてもよい。この溶液は、一般式Ｉの活性化合物の他に
ａ）  製薬上許容可能な油および／または
ｂ）  製薬上許容可能な脂肪親和性の界面活性物質および／または
ｃ）  製薬上許容可能な親水性の界面活性物質および／または
ｄ）  製薬上許容可能な、水と混合可能な溶剤
を含有する。
このことに関してはさらに国際公開第97/21440号パンフレットを参照されたい。
【００５５】
化合物はデポ注射剤またはインプラント製剤の形で用いることもできる。デポ注射剤またはインプラント製剤は、有効成分の遅延した放出が可能となるように配合されていてよい。
インプラント製剤は不活性物質として、例えば生物学的に分解可能なポリマーまたは合成シリコーン、例えばシリコーンゴムを含有する。有効成分はさらに、経皮投与のために例えば硬膏内に導入することができる。
【００５６】
一般式Ｉの活性化合物を装入された膣内システム（例えば膣リング）または子宮内システム（例えばペッサリー、スパイラル、IUS、MIRENA（登録商標))を局部的な投与のために製造するには、種々異なるポリマー、例えばシリコーン・ポリマー、エチレンビニルアセテート、ポリエチレンまたはポリプロピレンが適している。
本発明によれば、一般式Ｉの化合物はリボソームでカプセル化することもできる。
【００５７】
本発明による化合物は、特に純然たる抗エストロゲンである場合、エストロゲン関連疾患、例えば乳癌の治療（タモキシフェンに対して耐性を有する乳癌の第二線治療；タモキシフェンの代わりに行う乳癌の補助的治療）、子宮内膜癌、前立腺癌、前立腺肥大、無月経不妊および黒色腫の治療に適している。
一般式Ｉの純然たる抗エストロゲンはさらに、欧州特許第346014号明細書に記載された、エストロゲンおよび純然たる抗エストロゲンを含有する製品の成分として、それもこれらを閉経前後または閉経後の女性の選択的なエストロゲン治療の際に、同時に、連続的にまたは別個に使用するために用いることができる。
【００５８】
一般式Ｉの化合物は、特に純然たる抗エストロゲンである場合、抗ゲスターゲン（競合的なプロゲステロン・アンタゴニスト）と一緒に、ホルモン関連腫瘍を治療するのに使用することができる（欧州特許出願公開第310542号明細書）。
一般式の化合物を使用可能な別の適応症は、男性の脱毛、広汎性脱毛症、化学療法によって引き起こされた脱毛ならびに多毛である（Hye-Sun OhおよびRobert C. Smart, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93 (1996) 12525-12530）。さらに、一般式Ｉの化合物は、子宮内膜症および子宮内膜癌を治療するための薬剤を製造するのにも使用することができる。
【００５９】
さらに、男性および女性の受精コントロールのための薬学的組成物を製造するのに、一般式Ｉの化合物を使用することができる（男性の受精コントロール：独国特許出願公開第19510862.0号明細書）。
組織選択的エストロゲンである一般式Ｉの化合物は、経口投与でも非経口投与でも、以下の適応症に使用することができる：
【００６０】
男性休止および閉経の諸症状の緩和、つまり、これらの症状の予防および治療のための男性および女性のホルモン補充療法（HRT）；月経困難症を伴う苦痛の治療；機能障害性子宮出血の治療；高コレステロール血症および高脂質血症の治療；アテローム性動脈硬化の予防および治療；動脈平滑筋細胞の増殖の抑制；新生児における呼吸窮迫症候群の治療；原発性肺高血圧症の治療；骨粗鬆症の予防および治療（Black, L.J., Sato, M., Rowley, E.R., Magee, D.e., Bekele, A., Williams, D.C., Cullinan, G.J., Bendele, R., Kauffman, R.F., Bensch, W.R., Frolik, C.A., Termine, J.D.Bryant, J. U.:「ラロキシフェン[LY 139481 HCl]は、卵巣切除ラットにおいて、子宮肥大を引き起こすことなしに骨量減少を防止し、血清コレステロールを低減する(Raloxifen [LY 139481 HCl] prevents bone loss and reduces serum cholesterol without causing uterine hypertrophy in ovariectomized rats)」; J. Cline. Invest.93: 63-39, 1994);閉経後の女性、子宮切除された女性、または、LHRHアゴニストまたはアンタゴニストで治療を受けた女性における骨量減少の予防；
【００６１】
精子成熟の抑制；リウマチ様関節炎の治療；アルツハイマー疾患および別の神経変性疾患の予防；子宮内膜症の治療；筋腫の治療；LHRH類似体との組み合わせにおける筋腫および子宮内膜症の治療；ホルモン関連腫瘍、例えば乳癌の治療、前立腺疾患の治療、特に前立腺肥大の予防および治療。
【００６２】
さらに、本発明による化合物はその薬理学的特性に基づき、男性避妊にも女性避妊にも適している。
これらの化合物は天然ビタミンD3またはカルシトリオール類似体または骨形成を促進する別の化合物、例えばフッ化物、BMP、ステーティン(Statin)などと組み合わせて、骨形成のために、または骨量減少を引き起こす治療（例えばグルココルチコイドを用いた治療、化学療法）に対する助成治療として、使用することもできる。
【００６３】
さらに、一般式Ｉの化合物は、プロゲステロン受容体・アンタゴニストとの関連において、または純然たるエストロゲンとの関連において、それも特にホルモン補充療法、婦人科医学的な障害の治療、および女性の受精コントロールに使用することができる。
閉経前後または閉経後の状態を選択的にエストロゲン治療するのに際して、同時に、連続的にまたは別個に用いるためのエストロゲンおよび純然たる抗エストロゲンを含有する治療用の製品は、ヨーロッパ特許出願公開第0346014号明細書に記載されている。
【００６４】
一般式Ｉの本発明による化合物は、例において説明するように製造することができる。これらの例に記載した試薬と一致する試薬を使用しながら同様の手順を行うことにより、一般式Ｉの全ての化合物を得ることができる。すなわち、反応ステップｃ）において、１−（２−クロルエチル）−ピペリジンヒドロクロリドの代わりに、所望の最終化合物に対応して選び出された塩酸塩が使用されると、例1および例２に記載した方法で、類似の変化により、本発明による他の化合物を製造することもできる。
【００６５】
本発明による化合物における側鎖−Ｘ−［ＣＨ2］n−Ｙを形成するための方法としては、特に国際公開第96/26201号パンフレットおよび同第93/10741号パンフレットに記載された方法も適している。
一般式Ｉの所望の化合物におけるＸをメチレン基としたい場合には、合成ステップｃ）で中間生成物として先ず得られた２−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンを、相応する２−［（４−トリフルオルメチルスルホニルオキシ）−フェニル］−化合物中に移す。
【００６６】
このようなトリフラートを、パラジウム（０）触媒作用させて化合物ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ2）n-1−Ｙ（Ｙの意味については一般式Ｉを参照）と、ソノガシラ(Sonogashira)・カップリングにより［ピロリジンを塩基とし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウムを触媒として、ハロゲン化第一銅、特にヨウ化第一銅を添加しつつ、高温（約70℃）で］反応させ、こうして発生したα，β−アルキンを次いで水素化する。化合物ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ2）n-1−Ｙの代わりに、ω−ハロゲン化合物ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ2）n-1−Ｈａｌ（Ｈａｌ＝Ｃｌ，Ｂｒ）とソノガシラ・カップリングを行ってもよく、次いでハロゲン化物を水素化の前または後で、塩基触媒作用により、最終的に所望されるアミン基Ｚと交換することができる。
あるいは、Ｘがメチレン基である一般式Ｉの化合物は、以下のスキームで示す反応順序で表すことができる。
【００６７】
【化３】
0003954386.tif 000003
【００６８】
フルオルアルキル基Ｚの導入は、相応のシリル試薬、例えばＭｅ3Ｓｉ−Ｚによって、または、ケト基に求核付加可能な金属化化合物Ｍ−Ｚによって、ケト基の位置４にこの基Ｚを付加することにより行うことができる。この場合Ｚは例えばリチウム原子、基ＭｇＣｌ−またはＺｎＢｒ−もしくはＺｎＩ−である。
フルオルアルキル基の導入は、ペンタフルオルエチル基の導入に関して例示する以下のスキームから明らかとなる：
【００６９】
【化４】
0003954386.tif 000004
【００７０】
特にペンタフルオルエチル基の導入に関しては、国際公開第98/34947号パンフレットも参照されたい。このパンフレットにおいて例えば例１ｃ）に、ペンタフルオルエチル基がステロイドの第17位置に導入されることが記載されている。
エステル基の鹸化ならびに遊離ヒドロキシ基のエステル化およびエーテル化は、それぞれ有機化学の確立された方法に従って行われる。エステル化された遊離する７−および４’−ヒドロキシ基の種々異なる反応性に留意することにより、７，４’−ジエステルを選択的に分解し、次いで目的に合わせてさらに官能化することができる。
【００７１】
モノアルキルエーテルは、相応のアルキル化混合物を分解することによって、ジアルキル化化合物から分離することもできる。
一般式Ｉの化合物の酸付加塩も、一般式Ｉの化合物から一般的な方法に従って製造することができる。
以下の例を用いて本発明を詳細に説明する。なお、これらの例は本発明を限定するものではない。
【００７２】
例１．（＋）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
例２．（−）−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
ａ）  １−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−エタノン
【００７３】
【化５】
0003954386.tif 000005
【００７４】
120mlのトルオール中の44.6ｇ（405mmol）のレゾルシンと67.7ｇ（445mmol）の４−ヒドロキシフェニル酢酸とを、150mlのＢＦ3・ＯＥｔ2と反応させ、３時間100℃で攪拌する。これを冷却し、０〜５℃で200mlの12％酢酸ナトリウム溶液に加え、一晩室温で放置する。その結晶を吸い取り、500mlの水で二度、200mlの12％酢酸ナトリウム溶液で一度洗浄する。結晶を新たに600mlの12％酢酸ナトリウム溶液と共に一晩放置し、吸い取り、300mlの水で洗浄する。次いで、400mlのエタノールと1500mlの水とから再結晶させる。この結晶を50℃において真空中で乾燥させる。発生量は71.8ｇ（融点：186℃）である。
【００７５】
ｂ）  １−［２−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−２−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−エタノン
【化６】
0003954386.tif 000006
【００７６】
０℃において、152mlのジヒドロピラン中の40ｇの１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−エタノンに、4.8mgのｐ−トルオールスルホン酸を添加して、2.5時間攪拌する。100mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液と、250mlの酢酸エステルとを加え、これらの相を分離し、水性相を250mlの酢酸エステルで一度抽出する。一体化有機相を80mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で一度、飽和塩化ナトリウム溶液で一度洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、回転蒸発器で凝縮する。残留物を800mlのヘキサンと混合し、２時間室温で攪拌し、20時間、−20℃で保存する。結晶を吸い取り、400mlのヘキサン中で再懸濁させ、数分間室温で攪拌する。新たに吸い取った後、45.3ｇの結晶（融点：105〜106℃）が得られた。
【００７７】
ｃ）  ２−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
【化７】
0003954386.tif 000007
【００７８】
900mlのトルオール中の45.3ｇの１−［２−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−２−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−エタノンと、13.86ｇの４−ヒドロキシベンズアルデヒドと、3.55mlのピペリジンとを60時間、水分離器で、窒素雰囲気下で攪拌する。冷却した溶液を回転蒸発器で凝縮する。残留物を800mlのアセトンおよび50mlの水に溶解し、24.16ｇの１−（２−クロルエチル）−ピペリジンヒドロクロリドおよび85.09ｇの炭酸セシウムと混合する。19時間、還流下で攪拌する。室温に冷却する。沈殿物を吸い取り、アセトンで洗浄する。一体化ろ液を回転蒸発器で凝縮し、シリカゲルを介して酢酸／メタノールで精製する。33ｇが得られる。
【００７９】
ｄ）  ４，７−ジヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン
【化８】
0003954386.tif 000008
【００８０】
50mlのエチレングリコールジメチルエーテル中の５ｇの２−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンを５mlの（トリフルオルメチル）−トリメチルシランおよび150mgのフッ化セシウムと混合し、室温で攪拌する。48時間後、さらに２mlの（トリフルオルメチル）−トリメチルシランと、へらの先端分のフッ化セシウムとを加える。24時間後、揮発性成分を回転蒸発器で取り除く。
【００８１】
残留物を25mlの酢酸および2.5mlの水に溶解し、４時間90度でアルゴン雰囲気下において攪拌する。冷却後、これを回転蒸発器で凝縮し、60mlの酢酸および30mlの10％炭酸ナトリウム溶液と混合する。室温で後攪拌した30分後に、相を分離し、水性相を100mlの酢酸エステルで三度抽出する。一体化有機相を40mlの水で二度洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、凝縮する。生成物を、シリカゲルを介してジクロロメタン／メタノールで精製する。1.15ｇが得られる。MS（EI，70eV，150℃）：ｍ／ｅ＝529（Ｍ+，0.23％），511（Ｍ−Ｈ2Ｏ+，0.08％）。
【００８２】
ｅ）  ７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【化９】
0003954386.tif 000009
【００８３】
20mlのTHF中の1.15ｇの４，７−ジヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピランに、0.88mlのトリフルオル酢酸無水物と、1.37mlのピリジンとを同時に滴下供給する。室温で４時間攪拌した後、70mlの酢酸と20mlの10％炭酸ナトリウム溶液とを加える。さらに20分間室温でこれを攪拌する。相を分離し、水性相を40mlの酢酸エステルで三度抽出する。一体化相を20mlの水で二度洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させて凝縮する。生成物を、シリカゲルを介してジクロロメタン／メタノールで前精製し、次いでHPLC（ヌクレオシル(Nucleosil)50-7、ジクロロメタン／メタノール85：15、40ml／分）で精製する。590mgが得られる。
【００８４】
次いで、対掌性HPLC（キラルパック(Chiralpak) AD20μ、250ｘ60mm、ヘキサン（0.1％トリエチルアミン）：エタノール（0.1％トリエチルアミン）９：１、90ml／分）によって、825mgのラセミ化合物が分離される。
（＋）−光学異性体からは290mgが、（−）−光学異性体からは300mgが得られる。
（＋）−光学異性体：［α］Ｄ＝＋279.5°（メタノール中0.502）
（−）−光学異性体：［α］Ｄ＝−280°（メタノール中0.516）
【００８５】
例３．２−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
ａ）  ２−［４−ヒドロキシフェニル］−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
【００８６】
【化１０】
0003954386.tif 000010
【００８７】
320mlのトルオール中の20ｇの１−［２−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−２−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−エタノンと、6.51ｇの４−ヒドロキシベンズアルデヒドと、1.44mlのピペラジンとを５時間80℃の浴温度で、さらに30時間水分離器において窒素雰囲気下で攪拌する。冷却した溶液を回転蒸発器で凝縮する。残留物をジクロロメタン中に二度取り入れ、回転蒸発器で乾燥するまで凝縮する。
【００８８】
ｂ）  ２−［４−（２−クロルエトキシ）−フェニル］−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
【化１１】
0003954386.tif 000011
【００８９】
2.19ｇの２−［４−ヒドロキシフェニル］−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、3.6ｇの１−臭素−２−クロルエタンおよび2.21ｇの炭酸カリウムを、65℃の浴温度で一晩、20mlのアセトン中で攪拌する。冷却後、沈殿物を吸い取り、第三ブチルメチルエーテルで洗浄する。ろ液を回転蒸発器で乾燥するまで凝縮する。残留物を、シリカゲルを介してヘキサン／酢酸９：１でクロマトグラフィ処理する。0.838ｇの生成物が得られる。
MS（CI，ＮＨ3，70eV，150℃）：ｍ／ｅ＝579（Ｍ＋Ｈ+，36.4％）、495（77.9％）、410（42.5％）。
【００９０】
ｃ）  ２−［４−（２−クロルエトキシ）−フェニル］−４，７−ジヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン
【化１２】
0003954386.tif 000012
【００９１】
120mlのエチレングリコールジメチルエーテル中の12.7ｇの２−［４−（２−クロルエトキシ）−フェニル］−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンを、11.5ml（トリフルオルメチル）−トリメチルシランおよび200mgのフッ化セシウムと混合し、−10℃で２時間攪拌する。次いで、300mlの飽和塩化ナトリウム溶液中に反応溶液を注ぎ込む。300mlの酢酸エステルで三度抽出する。一体化有機相を、硫化マグネシウムを介して乾燥させ、回転蒸発器で凝縮する。発生する未加工生成物を、シリカゲルを介して、ヘキサンおよびヘキサン／酢酸エステル95：５で精製する。5.7ｇが得られる。
【００９２】
2.6ｇの２−［４−（２−クロルエトキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−４−（トリメチルシロキシ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピランを70mlのメタノール中に溶解し、15ml、5.5ＭのＨＣｌと共に４時間室温で攪拌する。揮発性成分を回転蒸発器で取り除き、残留物を40mlの水と混合し、50mlのジクロロメタンで三度抽出する。一体化有機相を40mlの水で二度洗浄し、硫化マグネシウムを介して乾燥させ、回転蒸発器で凝縮する。残留物を、シリカゲルを介して、ヘキサンおよびヘキサン／酢酸エステル８：２で精製する。1.5ｇの生成物が得られる。  MS（EI，70eV，150℃）：ｍ／ｅ＝480（Ｍ+，2.3％）、462（Ｍ−Ｈ2Ｏ+，0.3％）、411（1.2％）、393（1.3％）、307（2.8％）、274（100％）。
【００９３】
ｄ）  ２−［４−（２−クロルエトキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【化１３】
0003954386.tif 000013
【００９４】
０〜５℃において、60mlのTHF中の2.87ｇの２−［４−（２−クロルエトキシ）−フェニル］−４，７−ジヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピランに、2.87mlのトリフルオル酢酸無水物と、3.84mlのピリジンを同時に滴下供給する。３時間室温で後攪拌した後、50mlの飽和塩化ナトリウム溶液を添加する。50mlの酢酸エステルで三度抽出する。一体化有機相を40mlの水で二度洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、回転蒸発器で凝縮する。残留物をヘキサンおよびヘキサン／酢酸エステル８：２で精製することにより、1.96ｇの生成物を得る。
MS（EI，70eV，150℃）：ｍ／ｅ＝462（Ｍ+，16.5％）、393（Ｍ−ＣＦ3+，63.1％）、369（43.3％）、307（100％）。
【００９５】
ｅ）  ２−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【化１４】
0003954386.tif 000014
【００９６】
0.5mlの１−メチル−２−ピロリドン中の0.035ｇの２−［４−（２−クロルエトキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピランを、10.4mgの炭酸カリウム、へら先端分のヨウ化カリウム、および１mlのジメチルアミン（THF中２Ｍ）と混合し、室温で攪拌する。後攪拌のそれぞれ24時間後に、１mlのジメチルアミン溶液を二度加える。合計で144時間攪拌する。30mlのジクロルメタンを加え、有機相を10mlの水で二度洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥し、回転蒸発器で凝縮する。ジクロルメタン／メタノール９：１を有する分離用薄層クロマトグラフィは15mgの生成物を生じさせる。
【００９７】
例４〜16．
同様に、他のアミン（２モル当量）を、35mgの２−［４−（２−クロルエトキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピランと反応させる。80℃で６時間、揮発性アミンを攪拌する。クロマトグラフィ精製のためには、メタノールに対するジクロルメタンの比を適合させるだけでよい。
【００９８】
【表１】
0003954386.tif 000015
【００９９】
例17．７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
ａ）  ２−［４−（３−クロルプロポキシ）−フェニル］−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
【０１００】
【化１５】
0003954386.tif 000016
【０１０１】
60ｇの２−［４−ヒドロキシフェニル］−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンと、91.3ｇの１−臭素−３−クロルプロパンと、100ｇの炭酸カリウムとを４時間還流下で200mlのアセトン中で攪拌する。冷却後、沈殿物を吸い取り、アセトンで洗浄する。ろ液を回転蒸発器で乾燥するまで凝縮する。残留物を、シリカゲルを介して、ヘキサン／酢酸エステル９：１，４：１，３：１および７：３でクロマトグラフィ処理する。49.74ｇの生成物が得られる。
MS（CI，ＮＨ3，70eV，150℃）：ｍ／ｅ＝593（Ｍ＋Ｈ+，35.0％）、509（17.3％）、425（6.4％）。
【０１０２】
ｂ）  ２−［４−（３−クロルプロポキシ）−フェニル］−４，７−ジヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン
【化１６】
0003954386.tif 000017
【０１０３】
100mlのエチレングリコールジメチルエーテル中の12ｇの２−［４−（３−クロルプロポキシ）−フェニル］−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンを、10.2mlの（トリフルオルメチル）−トリメチルシランおよびへら先端分のフッ化セシウムと混合し、４時間、−10℃で、さらに20時間室温で攪拌する。次いで、反応溶液を100mlの飽和塩化ナトリウム溶液中に注ぐ。100mlの酢酸エステルで三度抽出する。一体化有機相を、50mlの水で二度洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、回転蒸発器で凝縮する。発生した未加工生成物を、シリカゲルを介してヘキサンおよびヘキサン／酢酸エステル８：２で精製する。8.2ｇの生成物が生じる。
【０１０４】
8.2ｇの２−［４−（３−クロルプロポキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−４−（トリメチルシロキシ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピランを100mlのメタノール中に溶解する。10〜15℃において、40ml、5.5ＭのＨＣｌをゆっくりと滴下供給する。４時間室温で後攪拌する。揮発性成分を回転蒸発器で取り除き、残留物を100mlの水と混合し、100mlのジクロルメタンで三度抽出する。一体化有機相を50mlの水で二度洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、回転蒸発器で凝縮する。残留物を、シリカゲルを介して、ヘキサンおよびヘキサン／酢酸エステル３：１で精製する。３ｇの生成物が分離される。
【０１０５】
ｃ）  ２−［４−（３−クロルプロポキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【化１７】
0003954386.tif 000018
【０１０６】
０〜５℃において、80mlのTHF中の３ｇの２−［４−（３−クロルプロポキシ）−フェニル］−４，７−ジヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピランに、3.34mlのトリフルオル酢酸無水物と、3.9mlのピリジンとを滴下供給する。１時間０〜５℃で、さらに４時間室温で後攪拌した後、60mlの飽和塩化ナトリウム溶液を添加する。80mlの酢酸エステルで三度抽出した後、一体化有機相を50mlの水で二度洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、回転蒸発器で凝縮する。残留物を、シリカゲルを介してヘキサンおよびヘキサン／酢酸エステル３：１でクロマトグラフィ精製した後、1.7ｇの生成物が生じる。
MS（EI，70eV，150℃）：ｍ／ｅ＝476（Ｍ+，9.9％）、407（Ｍ−ＣＦ3+，36.8％）、383（31.6％）、307（100％）
【０１０７】
ｄ）  ７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【化１８】
0003954386.tif 000019
【０１０８】
１mlの１−メチル−２−ピロリドン中の0.035ｇの２−［４−（３−クロルプロポキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピランを、10.1mgの炭酸カリウム、へら先端分のヨウ化カリウム、0.036mlのピペリジンと混合し、12時間80℃で攪拌する。20mlの酢酸エステルを添加した後、有機相を20mlの水で三度洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、回転蒸発器で凝縮する。分離用HPLC（ヌクレオシル50-7、ジクロルメタン／メタノール８：２、30ml／分）によって生成物を精製することにより、30mgの生成物が得られる。
【０１０９】
例18〜31．
同様に、他のアミン（５モル当量）を、35mgの２−［４−（２−クロルエトキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピランと反応させる。22時間80℃で攪拌する。分離用HPLC（ヌクレオシル50-7、ジクロルメタン／メタノール７：３、30ml／分）によって生成物を精製することにより、生成物が得られる。
【０１１０】
【表２】
0003954386.tif 000020
【０１１１】
例32．７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（４−ピペリジン−１−イルブトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
ａ）  ２−［４−（４−クロルブトキシ）−フェニル］−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
【０１１２】
【化１９】
0003954386.tif 000021
【０１１３】
60ｇの２−［４−ヒドロキシフェニル］−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンと、99.4ｇの１−臭素−４−クロルブタンと、100ｇの炭酸カリウムとを４時間還流下で200mlのアセトン中で攪拌する。冷却後、沈殿物を吸い取り、アセトンで洗浄する。ろ液を回転蒸発器で乾燥するまで凝縮する。残留物を、シリカゲルを介して、ヘキサン／酢酸エステル９：１，４：１，３：１および７：３でクロマトグラフィ処理する。22.6ｇの生成物が得られる。
【０１１４】
ｂ）  ２−［４−（４−クロルブトキシ）−フェニル］−４，７−ジヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン
【化２０】
0003954386.tif 000022
【０１１５】
150mlのエチレングリコールジメチルエーテル中の20.4ｇの２−［４−（４−クロルブトキシ）−フェニル］−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンを、17mlの（トリフルオルメチル）−トリメチルシランおよびへら先端分のフッ化セシウムと混合し、４時間、−10℃で、さらに20時間室温で攪拌する。次いで、反応溶液を100mlの飽和塩化ナトリウム溶液中に注ぐ。100mlの酢酸エステルで三度抽出する。一体化有機相を、50mlの水で二度洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、回転蒸発器で凝縮する。発生した未加工生成物を、シリカゲルを介してヘキサンおよびヘキサン／酢酸エステル８：２で精製する。7.8ｇの生成物が分離される。
【０１１６】
8.8ｇの２−［４−（４−クロルブトキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−４−（トリメチルシロキシ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピランを100mlのメタノール中に溶解する。10〜15℃において、40ml、5.5ＭのＨＣｌをゆっくりと滴下供給する。４時間室温で後攪拌する。揮発性成分を回転蒸発器で取り除き、残留物を100mlの水と混合し、150mlのジクロルメタンで三度抽出する。一体化有機相を80mlの水で二度洗浄し、硫化マグネシウムを介して乾燥させ、回転蒸発器で凝縮する。シリカゲルを介して、ヘキサンおよびヘキサン／酢酸エステル３：１でクロマトグラフィ精製した後で、2.7ｇの生成物が発生する。
【０１１７】
ｃ）  ２−［４−（４−クロルブトキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【化２１】
0003954386.tif 000023
【０１１８】
０〜５℃において、40mlのTHF中の2.7ｇの２−［４−（４−クロルブトキシ）−フェニル］−４，７−ジヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピランに、2.92mlのトリフルオル酢酸無水物と、3.41mlのピリジンとを滴下供給する。１時間０〜５℃で、さらに2.5時間室温で後攪拌した後、40mlの飽和塩化ナトリウム溶液を添加する。50mlの酢酸エステルで三度抽出した後、一体化有機相を、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、回転蒸発器で凝縮する。残留物を、シリカゲルを介してヘキサンおよびヘキサン／酢酸エステル３：１でクロマトグラフィ精製した後、1.4ｇの生成物が生じる。
MS（EI，70eV，150℃）：ｍ／ｅ＝490（Ｍ+，10.1％）、421（Ｍ−ＣＦ3+，32.0％）、397（22.0％）、307（100％）。
【０１１９】
ｄ）  ７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（４−ピペリジン−１−イルブトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【化２２】
0003954386.tif 000024
【０１２０】
１mlの１−メチル−２−ピロリドン中の0.036ｇの２−［４−（３−クロルプロポキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピランを、10.1mgの炭酸カリウム、へら先端分のヨウ化カリウム、0.036mlのピペリジンと混合し、12時間80℃で攪拌する。20mlの酢酸エステルを添加した後、有機相を20mlの水で三度洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、回転蒸発器で凝縮する。分離用HPLC（ヌクレオシル50-7、ジクロルメタン／メタノール８：２、30ml／分）によって生成物を精製することにより、26mgの生成物が得られる。
【０１２１】
例33〜46．
同様に、他のアミン（５モル当量）を、36mgの２−［４−（２−クロルエトキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピランと反応させる。22時間80℃で攪拌する。分離用HPLC（ヌクレオシル50-7、ジクロルメタン／メタノール７：３、30ml／分）によって生成物を精製することにより、生成物が得られる。
【０１２２】
【表３】
0003954386.tif 000025
【０１２３】
例47．（＋）−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【０１２４】
例48．（−）−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
ａ）  ２−［４−（２−クロルエトキシ）−フェニル］−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【化２３】
0003954386.tif 000026
【０１２５】
５mlのアセトン中の170mgの２−［４−（２−クロルエトキシ）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピランを、0.0297mlのヨウ化メチルおよび101mgの炭酸カリウムと混合し、一晩室温で攪拌する。反応混合物を稀釈塩化ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エステルで三度抽出する。一体化有機相を水で一度、飽和塩化ナトリウム溶液で一度洗浄し、真空中で凝縮する。分離用薄層プレートを介してヘキサン／酢酸エステル１：１で精製を行う。52mgの生成物を分離する。
【０１２６】
ｂ）  ７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【化２４】
0003954386.tif 000027
【０１２７】
125mgの２−［４−（２−クロルエトキシ）−フェニル］−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピランと、12.5mgのヨウ化カリウムとを、2.5mlのピペリジン中で18時間、100℃で攪拌する。冷却した溶液を、稀釈塩化ナトリウム溶液中に注ぎ、水性層を酢酸エステルで三度抽出し、一体化有機相を、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、真空中で凝縮する。生成物を、分析薄層プレートを介して、ジクロルメタン／メタノール９：１で精製する。
【０１２８】
86mgの生成物が発生する。この生成物を、対掌性HPLC（キラルパック(Chiralpak) AD10μ、250ｘ60mm、ヘキサン（0.1％トリエチルアミン）：エタノール（0.1％トリエチルアミン）９：１、90ml／分）によって分解し、これにより光学異性体を形成する。
（＋）−光学異性体からは22mgが、（−）−光学異性体からは30mgが得られる。
（＋）−光学異性体：［α］Ｄ＝＋286.0°（ＣＨＣｌ3中0.48）
（−）−光学異性体：［α］Ｄ＝−241.9°（ＣＨＣｌ3中0.54）
【０１２９】
例49．７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（３−ピペリジン−１−イル−１−チアプロピル）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
ａ）  ４−（メチルスルフィニル）−ベンズアルデヒド
【化２５】
0003954386.tif 000028
【０１３０】
０℃において、197mlのクロロホルム中の10.52ｇの４−メチルチオ−ベンズアルデヒドに、16.19ｇの３−クロル過安息香酸（70％）を添加する。１時間後０℃で、7.30ｇの水酸化ナトリウムを添加する。室温に加熱し、30分間室温で後攪拌する。懸濁を吸い取り、ジクロルメタンで二度洗浄する。一体化有機相を乾燥するまで凝縮し、シリカゲルを介して、ジクロルメタンおよびジクロルメタン／メタノール99：１，98：２および97：３で精製する。9.14ｇの白色の固体物質が生じる。
【０１３１】
ｂ）  ４−メルカプトベンズアルデヒド
【化２６】
0003954386.tif 000029
【０１３２】
4.8ｇの４−メチルフルフィニル−ベンズアルデヒドを、50mlのトリフルオルアセト無水物中に溶解し、30分間還流下で攪拌する。揮発性成分を取り除き、残留物を200mlのトリエチルアミン中に加え、次いで200mlのメタノールをさらに添加する。短時間攪拌し、次いで揮発性成分を取り除く。残留物をジクロルメタンで稀釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で二度洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、回転蒸発器で凝縮する。4.52ｇの黄色の固体物質が生じる。
【０１３３】
ｃ）  ４−（３−クロル−１−チアプロピル）−ベンズアルデヒド
【化２７】
0003954386.tif 000030
【０１３４】
43.8mlのアセトニトリル中の4.51ｇの４−メルカトベンズアルデヒドを、7.00ｇの炭酸カリウムおよび11.8mlの１−臭素−２−クロルエタンと混合し、４時間90℃で攪拌する。酢酸エステルで稀釈し、水で二度、飽和塩化ナトリウム溶液で一度洗浄する。一体化有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、凝縮する。未加工生成物を、シリカゲルを介して、ヘキサンおよびヘキサン／酢酸エステル95：５、90：10および85：15で精製する。3.88ｇの黄色の液体が得られる。
【０１３５】
ｄ）  ２−［４−（３−クロル−１−チアプロピル）−フェニル］−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
【化２８】
0003954386.tif 000031
【０１３６】
78.6mlのトルオール中の8.91ｇの１−［２−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−２−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−エタノンおよび4.77ｇの４−（３−クロル−１−チアプロピル）−ベンズアルデヒドに、0.65mlのピペリジンを加える。5.5時間還流下で、水分離器で攪拌する。溶液を冷却し、乾燥するまで凝縮する。未加工生成物を、シリカゲルを介してヘキサンおよびヘキサン／酢酸エステル95：５、90：10、85：15、80：20、75：25および70：30で精製する。生成物からは1.512ｇの黄色い発泡体が発生する。これと並行して、3.70ｇの相応のカルコンを分離し、これを後続の処置後に生成物中に移す。
【０１３７】
室温において、4.69ｇのカルコンを205mlのメタノール中に溶解し、32.05ｇの酢酸ナトリウムと混合する。100℃の浴温度で６時間攪拌する。冷却後溶剤を回転蒸発器で取り除き、残留物を水中に注ぎ、酢酸エステルで三度抽出する。一体化有機相を水で二度洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、回転蒸発器で凝縮する。シリカゲルを介して、ヘキサンおよびヘキサン／酢酸エステル９：１、８：27：３および６：４でカラム・クロマトグラフィー精製を行うことにより、1.408ｇの淡色の発泡体が生じる。
MS（CI，ＮＨ3，70eV，150℃）：ｍ／ｅ＝595（Ｍ＋Ｈ+，18.7％）、511（20.9％）。
【０１３８】
ｅ）  ２−［４−（３−クロル−１−チアプロピル）−フェニル］−４，７−ジヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン
【化２９】
0003954386.tif 000032
【０１３９】
−10℃において、19.6mlのエチレングリコールジメチルエーテル中の2.04ｇの２−［４−（３−クロル−１−チアプロピル）−フェニル］−７−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンに、2.54mlの（トリフルオルメチル）−トリメチルシランおよび31.2mgのフッ化セシウムを添加し、−10℃で１時間攪拌する。次いで反応溶液を飽和塩化ナトリウム中に注ぐ。エーテルで三度抽出する。一体化有機相を、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、回転蒸発器で凝縮する。発生した未加工生成物を、シリカゲルを介してヘキサンおよびヘキサン／酢酸エステル95：５、90：10、85：15で精製する。0.825ｇが得られる。
【０１４０】
0.811ｇの２−［４−（３−クロル−１−チアプロピル）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−４−（トリメチルシロキシ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピランを、21.8mlのメタノール中に溶解し、6.2ml、5.5ＭのＨＣｌと共に、0.5時間室温で攪拌する。揮発性成分を回転蒸発器で取り除き、残留物を水中に付与し、ジクロルメタンで三度抽出する。一体化有機相を水で二度洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、回転蒸発器で凝縮する。残留物を、シリカゲルを介してヘキサンおよびヘキサン／酢酸エステル９：１、８：２、７：３、６：４および１：１で精製する。448mgの生成物が得られる。
MS（EI，70eV，150℃）：ｍ／ｅ＝496（Ｍ+，4.2％）、427（Ｍ−ＣＦ3+，1.1％）、409（1.2％）、290（100％）。
【０１４１】
ｆ）  ２−［４−（３−クロル−１−チアプロピル）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【化３０】
0003954386.tif 000033
【０１４２】
9.09mlのTHF中の448mgの２−［４−（３−クロル−１−チアプロピル）−フェニル］−４，７−ジヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピランに、氷浴上で、0.501mlのトリフルオル酢酸無水物と、0.723mlのピリジンとを同時に滴下供給する。2.5時間室温で後攪拌した後、飽和塩化ナトリウム溶液に注ぐ。酢酸エステルで三度抽出する。一体化有機相を、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、回転蒸発器で凝縮する。残留物を、シリカゲルを介してヘキサン／酢酸エステル７／３で精製する。415mgの生成物が生じる。
MS（EI，70eV，150℃）：ｍ／ｅ＝478（Ｍ+，12.9％）、409（Ｍ−ＣＦ3+，24.6％）、385（16.4％）、307（100％）。
【０１４３】
ｇ）  ７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（３−ピペリジン−１−イル−１−チアプロピル）−フェニル］−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【化３１】
0003954386.tif 000034
【０１４４】
２mlのピペリジン中の220mgの２−［４−（３−クロル−１−チアプロピル）−フェニル］−７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピランを、42.7mgのヨウ化カリウムと混合し、６時間100℃で攪拌する。冷却後、水に注ぎ、酢酸エステルで三度抽出する。一体化有機相を水で二度洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、回転蒸発器で凝縮する。製品の精製は、シリカゲルを介してジクロルメタン／メタノール９：１で行われる。274mgの生成物が生じる。
MS（EI，70eV，150℃）：ｍ／ｅ＝527（Ｍ+，0.8％）、307（1.9％）。
段ｃ）においてより長いα，ω−ジハロゲンアルカンを使用することにより、本発明による別のチア化合物を同様の手順によって製造することができる。