(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
4-ヒドロキシシンナムアミド誘導体が、
(2)4-{4-[2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロエチル] ピペラジン-1- イルメチル}-2,6-ビス- ノニルオキシフェノール、
(10)3-(3,5- ビス- ヘキシルオキシ-4- ヒドロキシフェニル)-1-{4-[2-(4- フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル] ピペラジン-1- イル} プロペノン、
(17)1-{4-[2-(4- クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル] ピペラジン-1- イル}-3-(3,5- ジブトキシ-4- ヒドロキシフェニル) プロパン-1- オル、
(20)N-[4-(4-{3-[3,5-ビス-(1-エチル- プロポキシ)-4-ヒドロキシ- フェニル]-アクリロイル}-ピペラジン-1- イル- フェニル)-チオペン-2- カルボキシアミジン、
(21)N-(4-{4-[3-(4-ヒドロキシ-3,5- ジプロポキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-チオペン-2- カルボキシアミジン、
(22)N-(4-{4-[3-(3,5-ジブトキシ-4- ヒドロキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-チオペン-2- カルボキシアミジン、
(28)N-(4-{4-[3-(3,5-ジブトキシ-4- ヒドロキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-1H- ピロール-2- カルボキシアミジン、
(29)N-(4-{4-[3-(4-ヒドロキシ-3,5- ビス- ペンチルオキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-1H- ピロール-2- カルボキシアミジン、
であることを特徴とする4-ヒドロキシシンナムアミド誘導体及びその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載のフェニルアミジン誘導体及びその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗酸化剤。
【請求項３】
請求項１のフェニルアミジン誘導体及びその薬学的に許容される塩を有効成分とする老化防止用、抗癌用、糖尿病治療用、テンカン治療用または脳卒中、パーキンソン病、ハンチントン病及び痴呆症の神経退行性疾患治療用薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、4-ヒドロキシシンナムアミド誘導体及びその用途に関するものである。より詳細には従来の抗酸化剤化合物に比べ優秀な抗酸化活性を示す4-ヒドロキシシンナムアミド誘導体及びその薬学的に許容可能な塩、並びに上記誘導体を有効成分とする薬学的組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
呼吸によって取り込まれた空気中の酸素は、細胞中のミトコンドリア(mitocondria) で栄養素を酸化させ、ATP を生成する役割を果たすが、2 〜5%の酸素は必然的にスーパーオキシドラジカル( ・O2-)、過酸化水素(H2O2)、ヒドロキシラジカル(HO ・) 等の人体に有害な活性酸素(ROS) に変化する。
【０００３】
これらに対する防御機構として生体内には、SOD(スーパーオキシドジスムターゼ) 、カタラーゼ、ペルオキシダーゼのような抗酸化酵素とグルタチオン、補酵素Q(CoQ)のような抗酸化物質が存在する。飲食物を通して抗酸化物質を摂取することもある。しかし、虚血のような特定環境においては活性酸素が過量に発生して生体防御システムの容量を超過するようになり、酸化ストレスが惹起される。このような活性酸素は、生体細胞を攻撃して脂質と蛋白質及び核酸(RNA, DNA)を破壊して色々な酵素機能を阻害し、癌や神経退行性疾患及び心血管疾患のような疾病と老化を招来する。
【０００４】
したがって、活性酸素を除去し、或いは生成を抑制させる抗酸化剤は、老化防止剤や抗癌剤に使用できるだけではなく、痴呆症、脳卒中等の各種神経退行性疾患治療剤に使用できる。
【０００５】
より詳細には、活性酸素は細胞構成成分の脂質、蛋白質、糖、DNA(デオキシリボ核酸) 等に対して非選択的、非可逆的な破壊作用を及ぼす。また、低密度脂質蛋白質や血漿で自然的に生成される抗酸化剤は、酸化作用から細胞を保護する作用をする。呼吸する有機体での脂質の過酸化作用の予防は基本的な機能であり、有機呼吸を行う生体は一般に、呼吸と基質の酸化作用によって生じるROS から生体を防御するための防御系を有する。少量のROS(・OH, ・O2-,  H2O2) 及び、一酸化窒素ラジカル(NO ・) 、パーオキシナイトライト(ONOO-) は、体内及び体外からの刺激を受け呼吸過程で持続的に生成されている。このようなROS は量が少ない場合には、微生物に対する防御や、免疫系及び、細胞分化と成長での内部信号伝達体系等の生化学的な過程で無くてはならない役割を果たす。しかし反対にROS の量が生体内で処理できる量を超過するようになると、生物学的に被害を受けるようになり、生体代謝に機能異常が起きる等の酸化ストレスを受けるようになる。このような酸化毒性を除去できなければ、DNA に損傷を与えたり、Na+/K+ ATPasesとグルタメート輸送体などの蛋白質の生成を妨害する。また、脂質の過酸化作用が増加し、抗酸化剤の作用が減少するようになると細胞の核中心が攻撃を受けて蛋白質とDNA 、RNA の損傷を受け、細胞毒性やアレルギー、変異性または発癌性等が現れるようになる。
【０００６】
このような被害を与え得るROS の酸化ストレスは、中枢神経系(CNS) で起きる多様な病理学的症状、主に神経退行性疾患や老化等の物理的な過程と関連する。ROS が神経系疾患に特に致命的な理由は、神経系では酸素の代謝速度が非常に速く、酸化作用に対して防御する抗酸化程度が低い水準に留まっていること、及び不飽和脂肪酸と転移金属の含有率が高く、酸化ストレスに相当に敏感であることが挙げられる。したがって、ROS の生成が増加し、かつこれを除去できない場合には細胞の微細分子が相当な損傷を受ける。そしてDNA や蛋白質、脂質等が損傷を受けるために構造的、機能的異常現象が発生する。特に、脂質の過酸化による脳脂質損傷は、深刻な神経系疾患を誘発する。
【０００７】
このような神経系疾患を急性疾患及び慢性疾患に分類すると、急性神経系疾患には、虚血性脳卒中、クモ膜下出血、脳及び脊髄損傷等がある。慢性神経系疾患には、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病等がある。その中で、脳血管疾患の代表格である脳卒中による死亡率は、国内だけではなく世界的に毎年増加している。
【０００８】
脳卒中に対する治療剤の開発研究が最も多く行なわれている分野は、グルタメート受容体拮抗剤の分野である。それらには、NMDA(N- メチル-D- アスパルテート) 受容体拮抗剤及びAMPA( α- アミノ-3- ヒドロキシ-4- イソオキサゾールプロピオン酸) 受容体拮抗剤、GABA( γ- アミノブチル酸) 受容体拮抗剤、さらには、カルシウムチャネル阻害薬、ナトリウムチャネル阻害薬等がある。最近では抗酸化剤を通じた脳卒中治療剤の開発研究に多くの関心が持たれている[ バー、ピー．アール．（Barr, P. R. ）、フリント、ビール  エム．（Flint Beal, M.）著、「ＣＮＳ疾患における神経保護（Neuroprotection in CNS Diseases ）」、マーセル  デッカー社出版]。
【０００９】
長年人体有害物質を除去する抗酸化剤は、合成物質や食品等の酸化作用からの保護に成功的に利用されてきた。最近に至っては、酸化ストレスによる様々な疾患( パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、外傷) 等に対する神経保護薬として研究、開発されている状況である。
【００１０】
抗酸化剤は上記したように、体内での呼吸作用によって発生する活性酸素を人体に有害でない程度の水準を維持させる役割をするが、それは抗酸化酵素(AOEs)と内因性有機化合物( 還元されたグルタチオンまたはGSH 、ユビキノンまたは補酵素Q 、NADPH 、メラトニン、尿酸等) 、微量金属(Se, Zn, Mn)、ビタミン( ビタミンA 、C 、及びE)等の抗酸化剤の相互共助複合システムによってROS 自由ラジカルを処理するようになる。しかし、このようなシステムの異常により過度な量のROS が生成され疾病状態を惹起するようになると、これを解決するために化学的に合成された抗酸化剤が利用される。
【００１１】
このような合成された抗酸化剤には、BHT(tert- ブチル―ヒドロキシトルエン) 、イデベノン及びカルバゾール系、フェナジン系の抗酸化物質が開発されている。[ 学術論文、オカモト（Okamoto, K. ）、ワカズミ（Wasazumi, M.）、モリモト（Morimoto, H.）、イマダ（Imada, I. ）著、ケミカル  ファーマスーティカル  ブレティン（Chem. Pharm. Bull.）１９８８年、第36巻、第178 ページ。学術論文、ヤマグチ（Yamaguchi, T. ）、サノ（Sano, K.）、タカクラ（Takakura, K.）、サイトウ（Saito, I. ）、シノハラ（Shinohara, Y. ）、アサノ（Asano, T. ）、ヤスハラ（Yasuhara, H.  ）著、脳卒中、1998年、第29巻、第12ページ。学術論文、ダーナグル（Dirnagl. U. ）、イアデコラ（Iadecola,C. ）、モスコヴィッツ（Moskowitz, M. A.）著、TINS、1999年、第22巻、第391 ページ。]。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、抗酸化活性を有した4-ヒドロキシシンナムアミド誘導体及びその薬学的に許容される塩並びに上記誘導体を有効成分とする老化防止用、癌、糖尿病、及びテンカン治療用、及び神経退行性疾患治療用薬学的組成物を提供することである。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明は、下記化学式1 または化学式2 で表示される4-ヒドロキシシンナムアミド誘導体及び薬学的に許容されるその塩を含む。
【００１４】
化学式1
【化５】
0003961409.tif 000002
【００１５】
（上記式中、X1及びX2は各々独立的に、水素またはC1〜C15 のアルキル基またはアルコキシ基であり、Y はC1〜C3のアルキル基、-CH=CH-C(=O)- 、または-CH2CH2C(=O)- 、 Zは
【化６】
0003961409.tif 000003
または
【化７】
0003961409.tif 000004
であり、
Arは、フェニル基、チオフェン基またはピロール基を示し、この時Arは置換されていないか、又はC1〜C3のアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン基またはアミノ基の置換基を有する。）
【００１６】
化学式２
【化８】
0003961409.tif 000005
【００１７】
（上記式中、X1及びX2は、各々独立的に、ヒドロキシ基またはC1〜C15 のアルコキシ基であり、Y1、Y2、Y3及びY4は各々独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、フェニル基、C1〜C8のアルキル基またはC1〜C8のアルコキシ基であり、n は、0 〜9 の整数である。）
【００１８】
上記化学式1 で表示される4-ヒドロキシシンナムアミド誘導体をより具体的に例示すると次のようになる。
【００１９】
(1)4-{4-[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロエチル] ピペラジン-1- イルメチル}-2,6-ビス- ペンチルオキシフェノール、
(2)4-{4-[2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロエチル] ピペラジン-1- イルメチル}-2,6-ビス- ノニルオキシフェノール、
(3)1-{4-[2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル] ピペラジン-1- イル}-3-(4- ヒドロキシ-3,5- ジメトキシフェニル) プロペノン、
(4)1-{4-[2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル] ピペラジン-1- イル}-3-(3,5- ジブトキシ-4- ヒドロキシフェニル) プロペノン、
(5)3-(3,5-ジブトキシ-4- ヒドロキシフェニル)-1-{4-[2-(4- フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル] ピペラジン-1- イル} プロペノン、
(6)3-(3,5-ジブトキシ-4- ヒドロキシフェニル)-1-[4-(2-ヒドロキシ-2-p- トイルエチル) ピペラジン-1- イル] プロペノン、
(7)3-(3,5-ジブトキシ-4- ヒドロキシフェニル)-1-{4-[2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル) エチル] ピペラジン-1- イル} プロペノン、
(8)3-(3,5-ジブトキシ-4- ヒドロキシフェニル)-1-{4-[2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシフェニル) エチル] ピペラジン-1- イル} プロペノン、
(9)1-[4-(2- ビフェニル-4- イル-2- ヒドロキシエチル) ピペラジン-1- イル]-3-(3,5- ジブトキシ-4- ヒドロキシフェニル) プロペノン、
(10)3-(3,5- ビス- ヘキシルオキシ-4- ヒドロキシフェニル)-1-{4-[2-(4- フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル] ピペラジン-1- イル} プロペノン、
(11)3-[3,5- ビス-(1-エチルプロポキシ)-4-ヒドロキシフェニル]-1-{4-[2-(4- クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル] ピペラジン-1- イル} プロペノン、
(12)1-{4-[2-(4- フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル] ピペラジン-1- イル}-3-[4- ヒドロキシ-3,5- ビス- ノニルオキシフェニル] プロペノン、
(13)3-(4- ヒドロキシ-3,5- ビス- ノニルオキシフェニル)-1-[4-[2-ヒドロキシ-2-p- トイルエチル] ピペラジン-1- イル] プロペノン、
(14)3-(4- ヒドロキシ-3,5- ビス- ノニルオキシフェニル)-1-{4-[2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル) エチル] ピペラジン-1- イル} プロペノン、
(15)3-(4- ヒドロキシ-3,5- ビス- ノニルオキシフェニル)-1-{4-[2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシフェニル) エチル] ピペラジン-1- イル} プロペノン、
(16)1-[4-(2-ビフェニル-4- イル-2- ヒドロキシエチル) ピペラジン-1- イル]-3-(4- ヒドロキシ-3,5- ビス- ノニルオキシフェニル) プロペノン、
(17)1-{4-[2-(4- クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル] ピペラジン-1- イル}-3-(3,5- ジブトキシ-4- ヒドロキシフェニル) プロパン-1- オル、
(18)N-(4-{4-[3-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-チオペン-2- カルボキシアミジン、
(19)N-(4-{4-[3-(4-ヒドロキシ-3,5- ジメトキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-チオペン-2- カルボキシアミジン、
(20)N-[4-(4-{3-[3,5-ビス-(1-エチル- プロポキシ)-4-ヒドロキシ- フェニル]-アクリロイル}-ピペラジン-1- イル- フェニル)-チオペン-2- カルボキシアミジン、
(21)N-(4-{4-[3-(4-ヒドロキシ-3,5- ジプロポキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-チオペン-2- カルボキシアミジン、
(22)N-(4-{4-[3-(3,5-ジブトキシ-4- ヒドロキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-チオペン-2- カルボキシアミジン、
(23)N-(4-{4-[3-(4-ヒドロキシ-3,5- ビス- ペンチルオキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-チオペン-2- カルボキシアミジン、
(24)N-(4-{4-[3-(3,5-ビス- ヘキシルオキシ-4- ヒドロキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-チオペン-2- カルボキシアミジン、
(25)N-(4-{4-[3-(3,5-ビス- ヘプチルオキシ-4- ヒドロキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-チオペン-2- カルボキシアミジン、
(26)N-(4-{4-[3-(4-ヒドロキシ-3,5- ビス- ノニルオキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-チオペン-2- カルボキシアミジン、
(27)N-(4-{4-[3-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-1H- ピロール-2- カルボキシアミジン、
(28)N-(4-{4-[3-(3,5-ジブトキシ-4- ヒドロキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-1H- ピロール-2- カルボキシアミジン、
(29)N-(4-{4-[3-(4-ヒドロキシ-3,5- ビス- ペンチルオキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-1H- ピロール-2- カルボキシアミジン、
(30)N-(4-{4-[3-(3,5-ビス- ヘプチルオキシ-4- ヒドロキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-1H- ピロール-2- カルボキシアミジン、
(31)N-(4-{4-[3-(4-ヒドロキシ-3,5- ビス- ノニルオキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-1H- ピロール-2- カルボキシアミジン、
(32)N-(4-{4-[3-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-チオペン-2- カルボキシアミジン  ハイドロクロライド、
(33)N-[4-(4-{3-[3,5-ビス-(1-エチル- プロポキシ)-4-ヒドロキシ- フェニル]-アクリロイル}-ピペラジン-1- イル- フェニル)-チオペン-2- カルボキシアミジン  ハイドロクロライド、
(34)N-(4-{4-[3-(3,5-ジブトキシ-4- ヒドロキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-チオペン-2- カルボキシアミジン  ハイドロクロライド、
(35)N-(4-{4-[3-(3,5-ビス- ヘキシルオキシ-4- ヒドロキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-チオペン-2- カルボキシアミジン  ハイドロクロライド、
(36)N-(4-{4-[3-(4-ヒドロキシ-3,5- ビス- ノニルオキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-チオペン-2- カルボキシアミジン  ハイドロクロライド、
(37)N-{(4-{4-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシベンジル)-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-チオペン-2- カルボキシアミジン、
(38)N-(4-{4-[3,5- ビス-(1-エチル- プロポキシ)-4-ヒドロキシ- ベンジル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-チオペン-2- カルボキシアミジン、
(39)N-{4-[4-(3,5- ジブトキシ-4- ヒドロキシ- ベンジル)-ピペラジン-1- イル]-フェニル}-チオペン-2- カルボキシアミジン、
(40)N-{4-[4-(4- ヒドロキシ-3,5- ビス- ペンチルオキシ- ベンジル)-ピペラジン-1- イル]-フェニル}-チオペン-2- カルボキシアミジン、
(41)N-{4-[4-(3,5- ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシ- ベンジル)-ピペラジン-1- イル]-フェニル}-1H- ピロール-2- カルボキシアミジン、
(42)N-{4-[4-(3,5- ジブトキシ-4- ヒドロキシ- ベンジル)-ピペラジン-1- イル]-フェニル}-1H- ピロール-2- カルボキシアミジン、
(43)N-{4-[4-(4- ヒドロキシ-3,5- ビス- ペンチルオキシ- ベンジル)-ピペラジン-1- イル]-フェニル}-1H- ピロール-2- カルボキシアミジン、
(44)N-(4-{4-[3-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-チオペン-2- カルボキシアミジン、
(45)N-(4-{4-[3-(4-ヒドロキシ-3,5- ジメトキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-チオペン-2- カルボキシアミジン、
(46)N-[4-(4-{3-[3,5-ビス-(1-エチル- プロポキシ)-4-ヒドロキシ- フェニル]-アクリロイル}-ピペラジン-1- イル- フェニル)-チオペン-2- カルボキシアミジン、
(47)N-(4-{4-[3-(4-ヒドロキシ-3,5- ジプロポキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-チオペン-2- カルボキシアミジン、
(48)N-(4-{4-[3-(3,5-ジブトキシ-4- ヒドロキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-チオペン-2- カルボキシアミジン、
(49)N-(4-{4-[3-(4-ヒドロキシ-3,5- ビス- ペンチルオキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-チオペン-2- カルボキシアミジン、
(50)N-(4-{4-[3-(3,5-ビス- ヘキシルオキシ-4- ヒドロキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-チオペン-2- カルボキシアミジン、
(51)N-(4-{4-[3-(3,5-ビス- ヘプチルオキシ-4- ヒドロキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-チオペン-2- カルボキシアミジン、
(52)N-(4-{4-[3-(4-ヒドロキシ-3,5- ビス- ノニルオキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-チオペン-2- カルボキシアミジン、
(53)N-(4-{4-[3-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-1H- ピロール-2- カルボキシアミジン、
(54)N-(4-{4-[3-(3,5-ジブトキシ-4- ヒドロキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-1H- ピロール-2- カルボキシアミジン、
(55)N-(4-{4-[3-(4-ヒドロキシ-3,5- ビス- ペンチルオキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-1H- ピロール-2- カルボキシアミジン、
(56)N-(4-{4-[3-(3,5-ビス- ヘプチルオキシ-4- ヒドロキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-1H- ピロール-2- カルボキシアミジン、
(57)N-(4-{4-[3-(4-ヒドロキシ-3,5- ビス- ノニルオキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-1H- ピロール-2- カルボキシアミジン、
(58)N-(4-{4-[3-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-チオペン-2- カルボキシアミジン  ハイドロクロライド、
(59)N-[4-(4-{3-[3,5-ビス-(1-エチル- プロポキシ)-4-ヒドロキシ- フェニル]-アクリロイル}-ピペラジン-1- イル- フェニル)-チオペン-2- カルボキシアミジン  ハイドロクロライド、
(60)N-(4-{4-[3-(3,5-ジブトキシ-4- ヒドロキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-チオペン-2- カルボキシアミジン  ハイドロクロライド、
(61)N-(4-{4-[3-(3,5-ビス- ヘキシルオキシ-4- ヒドロキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル) -チオペン-2- カルボキシアミジン ハイドロクロライド、
(62)N-(4-{4-[3-(4-ヒドロキシ-3,5- ビス- ノニルオキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-チオペン-2- カルボキシアミジン  ハイドロクロライド、
(63)3-(3,5- ジメトキシ-4- ヒドロキシフェニル)-N-[3-(3,4-ジメチルフェニル) プロピル] アクリルアミド、
(64)3-(3,5- ジメトキシ-4- ヒドロキシフェニル)-N-(3,5- ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシベンジル) アクリルアミド、
(65)3-(3,5- ジメトキシ-4- ヒドロキシフェニル)-N-[2-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシフェニル) エチル] アクリルアミド、
(66)3-(3,5- ジブトキシ-4- ヒドロキシフェニル)-N-[2-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシフェニル) エチル] アクリルアミド、
(67)3-(3,5- ジブトキシ-4- ヒドロキシフェニル)-N-[4-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシフェニル) ブチル] アクリルアミド、
(68)3-[3,5- ビス-(1-エチルプロポキシ)-4-ヒドロキシフェニル]-N-フェニルアクリルアミド、
(69)3-[3,5- ビス-(1-エチルプロポキシ)-4-ヒドロキシフェニル]-N-(2- ヒドロキシフェニル) アクリルアミド、
(70)3-[3,5- ビス-(1-エチルプロポキシ)-4-ヒドロキシフェニル]-N-(3- ヒドロキシフェニル) アクリルアミド、
(71)3-[3,5- ビス-(1-エチルプロポキシ)-4-ヒドロキシフェニル]-N-[3-(3,4-ジメチルフェニル) プロピル] アクリルアミド、
(72)3-[3,5- ビス-(1-エチルプロポキシ)-4-ヒドロキシフェニル]-N-(3,5- ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシベンジル) アクリルアミド、
(73)3-[3,5- ビス-(1-エチルプロポキシ)-4-ヒドロキシフェニル]-N-[2-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシフェニル) エチル] アクリルアミド、
(74)3-[3,5- ビス-(1-エチルプロポキシ)-4-ヒドロキシフェニル]-N-[3-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシフェニル) プロピル] アクリルアミド、
(75)3-[3,5- ビス-(1-エチルプロポキシ)-4-ヒドロキシフェニル]-N-[4-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシフェニル) ブチル] アクリルアミド、
(76)3-[4- ヒドロキシ-3,5- ビス-(1-メチルブトキシ) フェニル]-N-フェニルアクリルアミド、
(77)3-[4- ヒドロキシ-3,5- ビス-(1-メチルブトキシ) フェニル]-N-(2- ヒドロキシフェニル) アクリルアミド、
(78)3-[4- ヒドロキシ-3,5- ビス-(1-メチルブトキシ) フェニル]-N-[3-(3,4-ジメチルフェニル) プロピル] アクリルアミド、
(79)3-[4- ヒドロキシ-3,5- ビス-(1-メチルブトキシ) フェニル]-N-(3,5- ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシベンジル) アクリルアミド、
(80)3-[4- ヒドロキシ-3,5- ビス-(1-メチルブトキシ) フェニル]-N-[2-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシフェニル) エチル] アクリルアミド、
(81)3-[4- ヒドロキシ-3,5- ビス-(1-メチルブトキシ) フェニル]-N-[3-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシフェニル) プロピル] アクリルアミド、
(82)3-[4- ヒドロキシ-3,5- ビス-(1-メチルブトキシ) フェニル]-N-[4-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシフェニル) ブチル] アクリルアミド、
(83)3-(3,5- ビスヘキシルオキシ-4- ヒドロキシフェニル)-N-フェニルアクリルアミド、
(84)3-(3,5- ビスヘキシルオキシ-4- ヒドロキシフェニル)-N -(2- ヒドロキシフェニル) アクリルアミド、
(85)3-(3,5- ビスヘキシルオキシ-4- ヒドロキシフェニル)-N-(3- ヒドロキシフェニル) アクリルアミド、
(86)3-(3,5- ビスヘキシルオキシ-4- ヒドロキシフェニル)-N-[3-(3,4-ジメチルフェニル) プロピル] アクリルアミド、
(87)3-(3,5- ビスヘキシルオキシ-4- ヒドロキシフェニル)-N-(3,5- ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシベンジル) アクリルアミド、
(88)3-(3,5- ビスヘキシルオキシ-4- ヒドロキシフェニル)-N-[2-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシフェニル) エチル] アクリルアミド、
(89)3-(3,5- ビスヘキシルオキシ-4- ヒドロキシフェニル)-N-[3-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシフェニル) プロピル] アクリルアミド、
(90)3-(3,5- ビスヘキシルオキシ-4- ヒドロキシフェニル)-N-[4-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシフェニル) ブチル] アクリルアミド、
(91)3-(3,5- ビスノニルオキシ-4- ヒドロキシフェニル)-N-[2-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシフェニル) エチル] アクリルアミド、
(92)3-(3,5- ビスノニルオキシ-4- ヒドロキシフェニル)-N-[3-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシフェニル) プロピル] アクリルアミド、
(93)3-(3,5- ビスノニルオキシ-4- ヒドロキシフェニル)-N-[4-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシフェニル) ブチル] アクリルアミド。
【００２０】
本発明は、上記化学式1 及び化学式2  で表示される4-ヒドロキシシンナムアミド誘導体及びその薬学的に許容されるその塩のみならず、それから製造可能な溶媒化物及び水化物を全て含む。
【００２１】
本発明の化学式1 及び化学式2 の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態で使用でき、塩には、薬学的に許容可能な遊離酸によって形成された酸付加塩が有用である。遊離酸には、有機酸と無機酸を使用でき、無機酸としては、塩酸、臭素酸、燐酸、硫酸、硫酸水素ナトリウム、硝酸、炭酸または酒石酸等を使用でき、有機酸としては、ギ酸、ケスチス酸、ラクトビオン酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、タルタル酸、フマル酸、マンデル酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、グリコール酸、グルコン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタール酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、炭酸、バニリン酸またはヒドロヨウ素酸等を使用できる。
【００２２】
本発明による酸付加塩は、通常の方法、例えば、化学式1 の化合物を過量の酸水溶液中に溶解させて、この塩を水混化性有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、アセトンまたはアセトニトリルを使用して沈澱させて製造できる。
【００２３】
同量の化学式1 または化学式2 の化合物を水、酸またはアルコールと混合させた後、加熱する。この混合物を蒸発させて乾燥させるかまたは析出された塩を吸入濾過させ製造することもできる。
【００２４】
また、塩基を使用して薬学的に許容可能な金属塩をつくることができる。アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩は、例えば化合物を過量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解し、非溶解化合物塩を濾過して、濾液を蒸発、乾燥させて得る。この時、金属塩には、ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩を使用することが薬学上適合する。また、これに対応する銀塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を適当な銀塩( 例、硝酸銀) と反応させて得る。
【００２５】
本発明で化学式1 及び化学式2 で表示される4-ヒドロキシシンナムアミド誘導体は、通常的な化学的な合成または植物から抽出して製造できるが、本発明ではそれに限定しない。
【００２６】
より詳細には、化学式1 で表示される化合物は、Y によって各々の製造方法が異なる。
【００２７】
1. Yが、C1〜C3のアルキル基の場合。
本発明は、下記スキーム1 で表示される4-ヒドロキシシンナムアミド誘導体( 化学式1-1)の製造方法を提供する。
【００２８】
スキーム1
【化９】
0003961409.tif 000006
【００２９】
( 上記式中、Q は、ヒドロキシ基、ハロゲンまたはメタンスルホナートであり、X1、X2及びZ は上記化学式1 で定義したのと同じである。
また、n は、1 〜3 の整数である。)
【００３０】
上記スキーム1 で表示されるY が、C1〜C3のアルキル基の4-ヒドロキシシンナムアミド誘導体( 化学式1-1)は、化学式3 の化合物と化学式4 の化合物を反応させて得る。
【００３１】
より詳細には、 1) Q がヒドロキシ基の場合、通常的なミツノブ反応(Mitsunobu reaction)を利用して製造する。一例に、化学式3 の化合物に PPh3 とDEAD( ジエチルアゾジカルボキシレートdiethyl ) を利用して反応させ、化学式4 の化合物を添加して化学式1-1 の化合物を製造する[ 学術論文、ザ  ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（J. Org. Chem. ）、1993年、第58巻、第4979ページ] 。
【００３２】
2) Qがハロゲンまたはメタンスルホナートの場合、有機塩基または無機塩基を使用して反応させる。上記有機塩基は、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、またはピリジンを使用し、上記無機塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の通常的なものを使用する。反応温度及び反応時間は、ハロゲン及びメタンスルホナートにより調節する。
【００３３】
2. Yが、-CH=CH-C(=O)- の場合
【００３４】
スキーム２
【化１０】
0003961409.tif 000007
【００３５】
( 上記式中、 X1 、X2及びZ は上記スキーム1 で定義したものと同様である。)
【００３６】
上記スキーム2 で表示されるY が、-CH=CH-C(=O)- の化合物( 化学式1-2)の製造方法は、化学式5 の化合物と化学式4 の化合物を反応させて得る。
【００３７】
具体的に段階1 は、化学式5 の化合物をSOCl2 、(COCl)2 またはPCl5を利用して酸塩化物化合物に製造した後、化学式4 の化合物と反応させ化学式1-2 の化合物を製造するか、または化学式5 の化合物をDCC(1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド) 、EDCI(1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩) 、BOP(ベンゾトリアゾール-1- イルオキシトリス( ジメチルアミノ) ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩) 、1,1'- カルボニルジイミダゾール) を利用して化学式4 の化合物と反応させ化学式1-2 の化合物を製造する。
【００３８】
また、本発明は、下記スキーム3 の化学式2 で表示される化合物の製造方法を含む。
【００３９】
スキーム3
【化１１】
0003961409.tif 000008
【００４０】
( 上記式中、 X1 、X2、Y1、Y2、Y3、Y4及びn は、化学式2 で定義したものと同様である。)
【００４１】
上記スキーム3 に示したように、化学式2 で表示される化合物の製造方法は、化学式5 の化合物をSOCl2 、(COCl)2 またはPCl5等を利用して酸塩化物化合物を生成した後、化学式6 の化合物と反応させ化学式2 の化合物を製造するか、または化学式5 の化合物をDCC(1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド) 、EDCI(1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩) 、BOP(ベンゾトリアゾール-1- イルオキシトリス( ジメチルアミノ) ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩) または1,1'- カルボニルジイミダゾール等を利用して化学式6 の化合物と反応させ化学式2 の化合物を製造することによってなされる。
【００４２】
また、本発明は、化学式1 で表示される4-ヒドロキシシンナムアミド誘導体及び薬学的に許容されるその塩を有効成分に含有する老化防止用、癌、糖尿病及びテンカンの治療用、及び痴呆症、パーキンソン病、脳卒中、ハンチントン病等の神経退行性疾患治療用の薬学的組成物を含む。
【００４３】
本発明の4-ヒドロキシシンナムアミド誘導体は、抗酸化活性を示している。より詳細には、抗酸化活性実験結果、従来の抗酸化活性剤のBHT に比べ本発明の実施例8 の抗酸化活性は約27% 、実施例12の抗酸化活性は約88% 及び実施例15の抗酸化活性は約56% 増加した。実施例19及び実施例22の抗酸化活性が約82% 増加し、抗酸化活性がさらに優秀であることが分かる( 表4 参照) 。このような4-ヒドロキシシンナムアミド誘導体からなる薬学的組成物は、抗酸化活性が優秀で体内の過度な量のROS を処理して老化防止、癌、糖尿病及びテンカンそして痴呆症、パーキンソン病、脳卒中、ハンチントン病等の神経退行性疾患の予防及び治療に有効である。
【００４４】
上記化学式1 の化合物は、臨床投与時に経口及び非経口の色々な剤形で投与できる。製剤化する場合には、普通に使用される充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤等の稀釈剤または賦形剤を使用して製造される。経口投与の為の固形製剤には、錠剤、丸薬、散剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤等が含まれ、このような固形製剤は一つ以上の化学式1 の化合物に少なくても一つ以上の賦形剤、例えば、澱粉、炭酸カルシウム、ショ糖またはラクトースまたはゼラチン等を混合して調剤される。また、単純な賦形剤の外にマグネシウムステアリン酸、滑石のような潤滑剤も使用される。経口投与の為の液状製剤としては、懸濁剤、内用液剤、乳剤またはシロップ剤等が該当する。一般的に使用される単純稀釈制の水、リキッドパラフィンその他にも色々な賦形剤、例えば湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤等が含まれ得る。  非経口投与の為の製剤には、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁溶剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤が含まれる。非水性溶剤、懸濁溶剤には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、オレイン酸エチルのような注射可能なエステル等が使用できる。坐剤の基剤には、ウイテプソル(witepsol)、マグロコール、ツイーン(tween)61 、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロール、ゼラチン等が使用できる。
【００４５】
また、上記化学式1 で表示される化合物の人体に対する投与量は、患者の年齢、体重、性別、投与形態、健康状態及び疾患程度によって変化し、体重が70kgの成人患者を基準にすると、一般的に0.01〜1000mg/ 日であり、好ましくは0.1 〜500mg/日である。また、医師または薬剤師の判断にしたがって一定時間間隔で1 日1 回ないし数回に分けて投与できる。
【００４６】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を実施例によってさらに詳細に説明する。但し、下記実施例は本発明を例示するだけのものであり、本発明の内容が実施例によって限定されるものではない。
【００４７】
< 実施例1> 3-(3,5-ジブトキシ-4- ヒドロキシフェニル)-N-[2-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシフェニル) エチル] アクリルアミドの製造。
3-(3,5- ジブトキシ-4- ヒドロキシフェニル) アクリル酸(130mg, 0.421mmol)、4-(2- アミノエチル)-2,6-ジ-t- ブチルフェノール(110mg, 0.441mmol)及びHOBT(70mg, 0.51mmol)をMeCN(10ml)に溶融し、0 ℃でDCC(120mg, 0.581mmol) を添加して5 分後の反応温度を徐々に常温まで上げて2 時間さらに反応させた。反応が完結後、反応物の沈澱物をセライト層を通過させ除去してCH2Cl2に注いだ。上記溶液を2N HCl及び飽和NaHCO3水溶液で洗った後、無水MgSO4 で水分を除去し濃縮した。次にカラムクロマトグラフィー(EtOAc:Hexane=1:3)で精製して表題化合物208mg(収率91%)を得た。
【００４８】
< 実施例2> 3-(3,5-ジブトキシ-4- ヒドロキシフェニル)-N-[4-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシフェニル) ブチル] アクリルアミドの製造。
3-(3,5- ジブトキシ-4- ヒドロキシフェニル) アクリル酸(53mg, 0.17mmol)をDMF(0.76ml) とEt3N(39 μl)に溶融し、0 ℃で4-(2- アミノエチル)-2,6-ジ-t- ブチルフェノール(50mg ，0.19mmol) を添加し、CH2Cl2(1ml) にBOP(ベンゾトリアゾール-1- イルオキシトリス( ジメチルアミノ) ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩, 84mg, 0.19mmol) を溶かした溶液を入れた。反応混合物を0  ℃で30分間反応させて常温に移して12時間さらに反応させた。反応が完結しないのでBOP(70mg, 0.16mmol) をさらに添加後、1 時間内に反応が完結し、減圧状態でCH2Cl2を除去して残った溶液を氷水に注いでEtOAc で抽出してHCl(aq) とNaHCO3(aq)で洗った後、MgSO4 で水分を除去して濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:Hexane=1:2)で精製して褐色オイル形態で51mg( 収率53%)を得た。
【００４９】
< 実施例3> 3-[3,5-ビス-(1-エチルプロポキシ)-4-ヒドロキシフェニル]-N-[3-(3,4-ジメチルフェニル) プロピル] アクリルアミドの製造。
3-[3,5- ビス-(1-エチルプロポキシ)-4-ヒドロキシフェニル] アクリル酸(20mg, 0.06mmol)をDMF(0.2ml)とEt3N(10 μl, 0.08mmol)に溶融し、0 ℃に冷却した後、3-(3,4- ジメチルフェニル) プロピルアミン(11mg, 0.07mmol)を添加してCH2Cl2(0.2ml) にBOP(29mg, 0.07mmol) を溶融した溶液を入れた。反応混合物を0 ℃で30分間反応させ減圧状態でCH2Cl2を除去し、残った溶液に氷水を注いだ後、EtOAc で抽出してHCl(aq) とNaHCO3(aq)で洗いMgSO4 で水分を除去した後、濃縮してカラムクロマトグラフィー(EtOAc:Hexane=1:5)で精製してオイル形態で26mg( 収率90%)を得た。
【００５０】
< 実施例4> 3-[3,5-ビス-(1-エチルプロポキシ)-4-ヒドロキシフェニル]-N-(3,5- ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシベンジル) アクリルアミドの製造。
3-[3,5- ビス-(1-エチルプロポキシ)-4-ヒドロキシフェニル] アクリル酸(30mg, 0.09mmol)をDMF(0.6ml)とEt3N(13 μl)に溶かし0 ℃に冷却させた後、4-アミノメチル-2,6- ジ-t- ブチルフェノール(23mg, 0.10mmol)を添加し、CH2Cl2(0.6ml) にBOP(44mg, 0.10mmol) を溶かした溶液を入れた。反応混合物を0 ℃で30分間反応させ、さらに室温で2 時間反応させた後、減圧状態でCH2Cl2を除去し、残った溶液に氷水を入れた後、EtOAc で抽出してHCl(aq) とNaHCO3(aq)で洗いMgSO4 で水分をを除去した後、濃縮してカラムクロマトグラフィー(EtOAc: ヘキサン=1:5) で精製して黄色固体25mg( 収率50%)を得た。
【００５１】
< 実施例5>  3-[3,5-ビス-(1-エチルプロポキシ)-4-ヒドロキシフェニル]-N-[4-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシフェニル) ブチル] アクリルアミドの製造。
3-[3,5- ビス-(1-エチルプロポキシ)-4-ヒドロキシフェニル] アクリル酸(30mg, 0.09mmol)をDMF(0.6ml)とEt3N(13 μl)に溶かし0 ℃に冷却させた後、4-(4- アミノブチル)-2,6-ジ-t- ブチルフェノール(28mg, 0.10mmol)を添加し、CH2Cl2(0.6ml) にBOP(44mg, 0.10mmol) を溶かした溶液を入れた。反応混合物を0 ℃で30分間反応させて室温で2 時間さらに反応させた後、減圧状態でCH2Cl2を除去し、残った溶液に氷水を入れた後、EtOAc で抽出してHCl(aq) とNaHCO3(aq)で洗いMgSO4 で水分をを除去した後、濃縮してカラムクロマトグラフィー(EtOAc: ヘキサン=1:5) で精製して褐色オイル48mg( 収率90%)を得た。
【００５２】
< 実施例6> 3-(3,5-ビスヘキシルオキシ-4- ヒドロキシフェニル)-N-(2- ヒドロキシフェニル) アクリルアミドの製造。
3-(3,5- ビスヘキシルオキシ-4- ヒドロキシフェニル) アクリル酸(40mg, 0.11mmol)をDMF(1ml)とEt3N(17 μl, 0.12mmol)に溶融し0 ℃に冷却させた後、2-アミノフェノール(13ml, 0.12mmol)を添加し、CH2Cl2(1ml) にBOP(53mg, 0.12mmol) を溶融した溶液を入れた。反応混合物を0 ℃で30分間反応させて室温で1.5 時間さらに反応させた後、減圧状態でCH2Cl2を除去し、残った溶液に氷水を注いだ。その後、EtOAc で抽出してHCl(aq) とNaHCO3(aq)で洗いMgSO4 で水分を除去した後、濃縮してカラムクロマトグラフィー(EtOAc:Hexane=1:5)で精製して白色固体17mg( 収率34%)を得た。
【００５３】
実施例1 〜6 の製造方法にしたがって得られた上記化学式2 で表示される4-ヒドロキシシンナムアミド誘導体の融点(m.p) 及び1H NMRを下記表1 に示す。
【００５４】
【表１】
0003961409.tif 000009
【００５５】
< 実施例7> 4-{4-[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロエチル] ピペラジン-1- イルメチル}-2,6-ビス- ペンチルオキシフェノールの製造。
【００５６】
( 段階1)1-(4- フルオロフェニル)-2-[4-(4-ヒドロキシ-3,5- ビス- ペンチルオキシベンジル) ピペラジン-1- イル] エタノンの製造。
4-ヒドロキシメチル-2,6- ビス- ペンチルオキシフェノール(525mg, 1.62mmol) と1-(4- フルオロフェニル)-2-ピペラジン-1- イルーエタノン(432mg, 1.94mmol) 、そしてPPh3(509mg, 1.94mmol) を乾燥したTHF(10ml) に溶解させて、0 ℃に下げた後、DEAD( ジエチルアゾジカルボキシレート, 0.38ml, 2.43mmol) を添加した。これを常温で15分間撹拌させた後、H2O で反応を終結して、EtOAc で有機層を抽出した後、かん水で洗浄した。得られた有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧濃縮して残余物を管クロマトグラフィー( ヘキサン:EtOAc=1:10)を利用して黄色オイル形態の1-(4- フルオロフェニル)-2-[4-(4-ヒドロキシ-3,5- ビス- ペンチルオキシベンジル) ピペラジン-1- イル] エタノン129mg(収率15%)を得た。
【００５７】
1H NMR(200MHz, CDCl3) δ0.89(t, J=6.5Hz, 6H, 2CH3)、1.24〜1.43(m, 12H, 2(CH2)3) 、1.76〜1.83(m, 4H, 2CH2) 、2.58〜2.62(m, 8H, 2(NCH2CH2)) 、3.47(s, 2H, ArCH2)、3.77(s, 2H, COCH2)、4.01(t, J=6.7Hz, 4H, 2OCH2) 、6.54(s,2H, ArH) 、7.06〜7.17(m, 2H, ArH)、8.01〜8.08(m, 2H, ArH)。
【００５８】
( 段階2) 4-{4-[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロエチル] ピペラジン-1- イルメチル}-2,6-ビス- ペンチルオキシフェノールの製造。
上記段階1 の1-(4- フルオロフェニル)-2-[4-(4-ヒドロキシ-3,5- ビス- ペンチルオキシベンジル) ピペラジン-1- イル] エタノン(120mg, 0.22mmol) をメタノール(2ml) に溶解させた後、0 ℃に下げてNaBH4(30mg, 0.79mmol) を添加した後、10分間撹拌させた。水を徐々に滴下後、EtOAc で有機層を抽出した。得られた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で脱水させた後、減圧濃縮し、管クロマトグラフィー( ヘキサン:EtOAc=1:10)を利用してオイル形態の4-{4-[2-(4- フルオロフェニル)-2-ヒドロエチル] ピペラジン-1- イルメチル}-2,6-ビス- ペンチルオキシフェノール70mg( 収率60%)を得た。
【００５９】
得られた4-{4-[2-(4- フルオロフェニル)-2-ヒドロエチル] ピペラジン-1- イルメチル}-2,6-ビス- ペンチルオキシフェノールの1H NMRを下記表2 に示した。
【００６０】
< 実施例8> 4-{4-[2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロエチル] ピペラジン-1- イルメチル}-2,6-ビス- ノニルオキシフェノールの製造。
【００６１】
( 段階1)1-(4- クロロフェニル)-2-[4-(4-ヒドロキシ-3,5- ビス- ノニルオキシベンジル) ピペラジン-1- イル] エタノンの製造。
4-ヒドロキシ-3,5- ビス- ノニルオキシベンゾ酸(98mg, 0.23mmol)、1-(4- クロロフェニル)-2-ピペラジン-1- イル- エタノン(111mg, 0.46mmol) 、EDC I(89mg, 0.46mmol)、HOBT(63mg, 0.46mmol)をMeCN(3ml) に溶解させ常温で1 時間反応させた後、NaHCO3水溶液で反応を終結して、EtOAc で抽出した後、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧濃縮し、残余物を管クロマトグラフィー(hexane:EtOAc=1:10) を利用して、1-(4- クロロフェニル)-2-[4-(4-ヒドロキシ-3,5- ビス- ノニルオキシベンゾイル) ピペラジン-1- イル] エタノン98mg( 収率66%)を得た。
【００６２】
1H NMR(200MHz, CDCl3) δ 0.85 〜0.91(m, 6H, 2CH3) 、1.22〜1.77(m, 24H, 12CH2) 、1.81〜1.84(m, 4H, 2CH2) 、2.61(br s, 4H, 2(NCH2CH2)NCH2)、3.69(br s, 4H, 2(NCH2CH2)NCH2)、3.82(s, 2H, CH2CO)、4.03(t, J=6.6Hz, 4H, CH2) 、6.64(s, 2H, ArH)、7.46(d, J=8.7Hz, 2H, ArH) 、7.96(d, J=8.9Hz, 2H, ArH) 。
【００６３】
( 段階2) 4-{4-[2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロエチル] ピペラジン-1- イルメチル}-2,6-ビス- ノニルオキシフェノールの製造の製造。
段階1 で製造した1-(4- クロロフェニル)-2-[4-(4-ヒドロキシ-3,5- ビス- ノニルオキシベンゾイル) ピペラジン-1- イル] エタノン(90mg, 0.14mmol)を乾燥エーテル(2ml) に溶解させた後、0 ℃でLiAlH4(8mg, 0.21mmol) を添加し、2 時間反応させた後、反応を氷水で終結した。生成物をEtOAc で抽出した後、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残余物を管クロマトグラフィー(EtOAc) を利用して、4-{4-[2-(4- クロロフェニル)-2-ヒドロエチル] ピペラジン-1- イルメチル}-2,6-ビス- ノニルオキシフェノール16.8mg( 収率20%)を得た。
【００６４】
得られた4-{4-[2-(4- クロロフェニル)-2-ヒドロエチル] ピペラジン-1- イルメチル}-2,6-ビス- ノニルオキシフェノールの1H NMRを下記表2 に示した。
【００６５】
< 実施例9>1-{4-[2-(4- クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル] ピペラジン-1- イル}-3-(3,5- ジブトキシ-4- ヒドロキシフェニル) プロペノンの製造。
【００６６】
( 段階1)1-{4-[2-(4- クロロフェニル)-2-オキソエチル] ピペラジン-1- イル}-3-(3,5- ジブトキシ-4- ヒドロキシフェニル) プロペノンの製造。
3,5-ジブトキシシンナム酸(220mg, 0.64mmol) と4'- クロロ-2-(ピペラジン-1- イル) アセトフェノン(310mg, 1.30mmol) 、EDCI(250mg, 1.30mmol) 、HOBT(175mg, 1.30mmol) をMeCN(5ml) に溶解させ常温で３時間反応させた後、NaHCO3水溶液で反応を終結して、生成物をEtOAc で抽出した後、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧濃縮し、残余物を管クロマトグラフィー( ヘキサン:EtOAc=1:10)を利用して、固体の1-{4-[2-(4- クロロフェニル)-2-オキソエチル] ピペラジン-1- イル}-3-(3,5- ジブトキシ-4- ヒドロキシフェニル) プロペノン230mg(収率68%)を得た。上記化合物の融点は、45〜46℃である。
【００６７】
1H NMR(200MHz, CDCl3) δ 0.98(t, J=7.3Hz, 6H, 2CH3) 、1.44〜1.55(m, 4H, 2CH2) 、1.74〜1.85(m, 4H, 2CH2) 、2.64(t, J=4.8Hz, 4H, 2(NCH2CH2)NCH2)、3.62〜6.69(m, 4H, 2(NCH2CH2)NCH2) 、3.82(s, 2H, COCH2)、4.06(t, J=6.5Hz, 4H, 2CH2)、6.62(d, J=15.4Hz, 1H, CH) 、6.73(s, 2H, ArH)、7.42(d, J=8.9Hz, 2H, ArH) 、7.53(d, J=15.4Hz, 1H, CH) 、7.93(d, J=8.9Hz, 2H, ArH) 。
【００６８】
( 段階2)1-{4-[2-(4- クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル] ピペラジン-1- イル}-3-(3,5- ジブトキシ-4- ヒドロキシフェニル) プロペノンの製造。
上記段階1 で製造した1-{4-[2-(4- クロロフェニル)-2-オキソエチル] ピペラジン-1- イル}-3-(3,5- ジブトキシ-4- ヒドロキシフェニル) プロペノン(100mg, 0.19mmol) をMeOH(2ml) に溶解させて、0 ℃でNaBH4(25mg, 0.66mmol) を入れ、1 時間反応させた後、H2O を加えて反応を終結した。生成物をEtOAc で抽出した後、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧濃縮し、残余物を管クロマトグラフィー(EtOAc) を利用して固体1-{4-[2-(4- クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル] ピペラジン-1- イル}-3-(3,5- ジブトキシ-4- ヒドロキシフェニル) プロペノン81mg( 収率80%)を得た。
【００６９】
得られた1-{4-[2-(4- クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル] ピペラジン-1- イル}-3-(3,5- ジブトキシ-4- ヒドロキシフェニル) プロペノンの融点(m.p) 及び1H NMRを下記表2 に示した。
【００７０】
< 実施例10> 3-(3,5- ジブトキシ-4- ヒドロキシフェニル)-1-{4-[2-(4- フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル] ピペラジン-1- イル} プロペノンの製造。
【００７１】
( 段階1)3-(3,5- ジブトキシ-4- ヒドロキシフェニル)-1-{4-[2-(4- フルオロフェニル)-2-オキソエチル] ピペラジン-1- イル} プロペノンの製造。
3-(3,5- ジブトキシ-4- ヒドロキシフェニル) アクリル酸(548mg, 1.77mmol) と4'- フルオロ-2-(ピペラジン-1- イル) アセトフェノン(790mg,  3.55mmol)、EDCI(680mg, 3.55mmol) 、HOBt(479mg, 3.55mmol) を乾燥したMeCN(20ml)に溶解させた後、常温で30分間撹拌した。これをEtOAc で薄めた後、NaHCO3水溶液を入れ反応を終結し、EtOAc で抽出してNa2SO4で乾燥させた後、溶媒を減圧濃縮した。残余物を管クロマトグラフィー(hexane:EtOAc=1:10) を利用して、無色固体の3-(3,5- ジブトキシ-4- ヒドロキシフェニル)-1-{4-[2-(4- フルオロフェニル)-2-オキソエチル] ピペラジン-1- イル} プロペノンを554mg(収率61%)得た。上記化合物の融点は、49〜50℃である。
【００７２】
1H NMR(200MHz, CDCl3)  δ0.98(t, J=7.3Hz, 6H, 2CH3)、1.41〜1.55(m, 4H, 2CH2) 、1.75〜1.88(m, 4H, 2CH2) 、2.63(t, J=4.8Hz, 4H, N(CH2CH2)2NCH2)、3.77(br s, 4H, N(CH2CH2)2NCH2)、3.83(s, 2H, COCH2)、4.04(t, J=6.5Hz, 4H, 2OCH2) 、6.71(d, J=15.2Hz, 1H, CH=CHCO)、6.74(s, 2H, ArH)、7.11〜7.18(m, 2H, ArH)、7.53(d, J=15.2Hz, 1H, CH=CHCO)、8.01〜8.08(m, 2H, ArH)。
【００７３】
(段階2) 3-(3,5-ジブトキシ-4- ヒドロキシフェニル)-1-{4-[2-(4- フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル] ピペラジン-1- イル} プロペノンの製造
上記段階1 で製造した3-(3,5- ジブトキシ-4- ヒドロキシフェニル)-1-{4-[2-(4- フルオロフェニル)-2-オキソエチル] ピペラジン-1- イル} プロペノン(530mg, 1.03mmol) をMeOH(10ml)に溶解させた後、0 ℃に下げてNaBH4(136mg, 3.61mmol)を入れた後、上記実施例9 と同一な方法で反応させ、固体の3-(3,5- ジブトキシ-4- ヒドロキシフェニル)-1-{4-[2-(4- フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル] ピペラジン-1- イル} プロペノンを460mg(収率87%)得た。
【００７４】
得られた3-(3,5- ジブトキシ-4- ヒドロキシフェニル)-1-{4-[2-(4- フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル] ピペラジン-1- イル} プロペノンの融点(m.p) 及び1H NMRを下記表2 に示した。
【００７５】
< 実施例11> 1-[4-(2-ビフェニル-4- イル-2- ヒドロキシエチル) ピペラジン-1- イル]-3-(3,5- ジブトキシ-4- ヒドロキシフェニル) プロペノンの製造。
【００７６】
(段階1)1-[4-(2-ビフェニル-2- オキソエチル) ピペラジン-1- イル]-3-(4- ヒドロキシ-3,5- ジブトキシフェニル) プロペノンの製造。
3-(3,5- ジブトキシ-4- ヒドロキシフェニル) アクリル酸(120mg, 0.39mmol) と1-ビフェニル-4- イル-2- ピペラジン-1- イル- エタノン(436mg, 1.55mmol) 、EDCI(497mg, 2.59mmol) 、HOBt(349mg, 2.59mmol) をMeCN(2ml) に溶解させ常温で1 時間反応させた後、NaHCO3水溶液で反応を終結し、EtOAc で抽出した後、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧濃縮し、残余物を管クロマトグラフィー( ヘキサン:EtOAc=1:10)を利用して、無色のオイルの1-[4-(2-ビフェニル-2- オキソエチル) ピペラジン-1- イル]-3-(4- ヒドロキシ-3,5- ジブトキシフェニル) プロペノン124mg(収率56%)を得た。
【００７７】
1H NMR(200MHz, CDCl3) δ 0.98(t, J=7.3Hz, 6H, 2CH3) 、1.45〜1.56(m, 4H, 2CH2) 、1.78〜1.85(m, 4H, 2CH2) 、2.64〜2.68(m, 4H, N(CH2CH2)2NCH2) 、3.72〜3.79(m, 4H, N(CH2CH2)2NCH2) 、3.90(s, 2H, COCH2)、4.07(t, J=6.6Hz, 4H, 2OCH2) 、6.72(d, J=15.2Hz, 1H, CH=CHCO)、6.74(s, 2H, ArH)、7.40〜7.71(m, 8H, ArH)、8.05(d, J=8.5Hz, 2H, ArH) 。
【００７８】
( 段階2) 1-[4-(2- ビフェニル-4- イル-2- ヒドロキシエチル) ピペラジン-1- イル]-3-(3,5- ジブトキシ-4- ヒドロキシフェニル) プロペノンの製造。
上記段階1 で製造した1-[4-(2-ビフェニル-2- オキソエチル) ピペラジン-1- イル]-3-(4- ヒドロキシ-3,5- ジブトキシフェニル) プロペノン(100mg, 0.17mmol) をMeOH(2ml) に溶解させた後、0 ℃に下げてNaBH4(22mg, 0.58mmol) を添加して上記実施例8 と同一な方法で反応させ、固体の1-[4-(2-ビフェニル-4- イル-2- ヒドロキシエチル) ピペラジン-1- イル]-3-(3,5- ジブトキシ-4- ヒドロキシフェニル) プロペノン75mg( 収率76%)を得た。
【００７９】
得られた1-[4-(2-ビフェニル-4- イル-2- ヒドロキシエチル) ピペラジン-1- イル]-3-(3,5- ジブトキシ-4- ヒドロキシフェニル) プロペノンの融点(m.p) 及び1H NMRを下記表2 に示した。
【００８０】
< 実施例12> 3-(3,5- ビス- ヘキシルオキシ-4- ヒドロキシフェニル)-1-{4-[2-(4- フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル] ピペラジン-1- イル} プロペノンの製造。
【００８１】
( 段階1)1-{4-[2-(4- フルオロフェニル)-2-オキソエチル] ピペラジン-1- イル}-3-(4- ヒドロキシ-3,5- ビス- ヘキシルオキシフェニル)-プロペノンの製造。
3-(3,5- ジヘキシルオキシ-4- ヒドロキシフェニル) アクリル酸(350mg, 0.96mmol) と1-(4- フルオロフェニル)-2-ピペラジン-1- イル- エタノン(427mg, 1.92mmol) 、EDCI(368mg, 1.92mmol) 、HOBt(260mg, 1.92mmol) を上記実施例11と同一な方法で反応させ、固体の1-{4-[2-(4- フルオロフェニル)-2-オキソエチル] ピペラジン-1- イル}-3-(4- ヒドロキシ-3,5- ビス- ヘキシルオキシフェニル)-プロペノン384mg(収率70%)を得た。得られた化合物の融点は、96〜98℃である。
【００８２】
1H NMR(200MHz, CDCl3) δ 0.90(t, J=6.9Hz, 6H, 2CH3) 、1.33〜1.45(m, 12H, 2(CH2)3) 、1.79〜1.86(m, 4H, 2CH2) 、2.64(t, J=4.8Hz, 4H, N(CH2CH2)2NCH2)、3.79(br s, 4H, N(CH2CH2)2NCH2)、3.82(s, 2H, COCH2)、4.06(t, J=6.6Hz, 4H, 2OCH2) 、5.72(br s, 1H, OH)、6.70(d, J=15.2Hz, 1H, CH=CHCO)、6.73(s, 2H, ArH)、7.14(t, J=8.6Hz, 2H, ArH) 、7.53(d, J=15.2Hz, 1H, CH=CHCO)、8.01〜8.08(m, 2H, ArH)。
【００８３】
( 段階2) 3-(3,5-ビス- ヘキシルオキシ-4- ヒドロキシフェニル)-1-{4-[2-(4- フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル] ピペラジン-1- イル} プロペノンの製造。
上記段階1 で製造した1-{4-[2-(4- フルオロフェニル)-2-オキソエチル] ピペラジン-1- イル}-3-(4- ヒドロキシ-3,5- ビス- ヘキシルオキシフェニル)-プロペノン(360mg, 0.54mmol) をMeOH(10ml)に溶解させた後、0 ℃に下げてNaBH4(72mg, 1.91mmol) を添加して上記実施例11と同一な方法で反応させ、白色固体の3-(3,5- ビス- ヘキシルオキシ-4- ヒドロキシフェニル)-1-{4-[2-(4- フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル] ピペラジン-1- イル} プロペノン290mg(収率97%)を得た。
【００８４】
得られた3-(3,5- ビス- ヘキシルオキシ-4- ヒドロキシフェニル)-1-{4-[2-(4- フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル] ピペラジン-1- イル} プロペノンの融点(m.p) 及び1H NMRを下記表2 に示した。
【００８５】
< 実施例13> 3-[3,5- ビス-(1-エチルプロポキシ)-4-ヒドロキシフェニル]-1-{4-[2-(4- クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル] ピペラジン-1- イル} プロペノンの製造。
【００８６】
( 段階1) 3-[3,5-ビス-(1-エチルプロポキシ)-4-ヒドロキシフェニル]-1-{4-[2-(4- クロロフェニル)-2-オキソエチル] ピペラジン-1- イル} プロペノンの製造。
3-[3,5- ビス-(1-エチルプロポキシ)-4-ヒドロキシフェニル] アクリル酸(54.7mg, 0.16mmol)を乾燥したTHF(1ml)に溶解させた後、0 ℃に下げてDMF(0.012ml, 0.16mmol)、SOCl2(0.013ml, 0.18mmol)を各々添加した後、1 時間撹拌した。反応混合物に、4'- クロロ-2-(ピペラジン-1- イル) アセトフェノン(39mg, 0.16mmol)を乾燥したTHF(0.5ml)に溶解させ添加して30分間撹拌し、ピリジン(0.030ml, 0.37mmol) を添加した。30分後、トルエン(2ml) 、H2O(2ml)で反応を終結し、EtOAc で抽出した後、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧濃縮して得た残余物を管クロマトグラフィー(EtOAc) を利用して、3-[3,5- ビス-(1-エチルプロポキシ)-4-ヒドロキシフェニル]-1-{4-[2-(4- クロロフェニル)-2-オキソエチル] ピペラジン-1- イル} プロペノン17mg( 収率20%)を得た。
【００８７】
1H NMR(200MHz, CDCl3) δ 0.97(t, J=7.5Hz, 12H, 4CH3)、1.65〜1.79(m, 8H, 4CH2) 、2.66(t, J=4.9Hz, 4H, N(CH2CH2)2NCH2)、3.77(br s, 4H, N(CH2CH2)2NCH2)、3.84(s, 2H, CH2CO)、4.14〜4.21(m, 2H, 2CH)、6.67(d, J=15.2 Hz, 1H, CHCO)、6.72(s, 2H, ArH)。
【００８８】
( 段階2) 3-[3,5-ビス-(1-エチルプロポキシ)-4-ヒドロキシフェニル]-1-{4-[2-(4- クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル] ピペラジン-1- イル} プロペノンの製造。
上記段階1 で製造した3-[3,5- ビス-(1-エチルプロポキシ)-4-ヒドロキシフェニル]-1-{4-[2-(4- クロロフェニル)-2-オキソエチル] ピペラジン-1- イル} プロペノン(17mg, 0.03mmol)をMeOH(1ml) に溶解させた後、0 ℃でNaBH4(4mg, 0.10mmol)を入れ1 時間反応させ後、これをH2O で終結し、生成物をEtOAc で抽出した後、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧濃縮し、残余物を製造用TLC(EtOAc)を利用して3-[3,5- ビス-(1-エチルプロポキシ)-4-ヒドロキシフェニル]-1-{4-[2-(4- クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル] ピペラジン-1- イル} プロペノン 6.2mg( 収率37%)を得た。
【００８９】
得られた3-[3,5- ビス-(1-エチルプロポキシ)-4-ヒドロキシフェニル]-1-{4-[2-(4- クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル] ピペラジン-1- イル} プロペノンの1H NMRを下記表３に示した。
【００９０】
< 実施例14> 3-(4- ヒドロキシ-3,5- ビス- ノニルオキシフェニル)-1-{4-[2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシフェニル) エチル] ピペラジン-1- イル} プロペノンの製造。
【００９１】
( 段階1) 1-{4-[2-(3-メトキシフェニル)-2-オキソエチル] ピペラジン-1- イル}-3-(4- ヒドロキシ-3,5- ビス- ノニルオキシフェニル)-プロペノンの製造。
3-(3,5- ジノニルオキシ-4- ヒドロキシフェニル) アクリル酸(150mg, 0.33mmol) と1-(3- メトキシフェニル)-2-ピペラジン-1- イル- エタノン(156mg, 0.66mmol) 、EDCI(128mg, 0.66mmol) 、HOBt(90mg, 0.66mmol)を乾燥したMeCN(20ml)に溶解させた後、常温で30分間撹拌した。これをEtOAc で薄めた後、NaHCO3水溶液を入れ反応を終結し、EtOAc で抽出してNa2SO4で乾燥させた後、溶媒を減圧濃縮した。残余物を管クロマトグラフィー( ヘキサン:EtOAc=1:10)を利用して、無色オイルの1-{4-[2-(3- メトキシフェニル)-2-オキソエチル] ピペラジン-1- イル}-3-(4- ヒドロキシ-3,5- ビス- ノニルオキシフェニル)-プロペノン 88mg(収率40%)を得た。
【００９２】
1H NMR(200MHz, CDCl3) δ 0.88(t, J=6.4Hz, 6H, 2CH3) 、1.22〜1.47(m, 24H, 2(CH2)6) 、1.72〜1.79(m, 4H, 2CH2) 、2.66(t, J=4.9Hz, 4H, N(CH2CH2)2NCH2)、3.78〜3.82(m, 4H, N(CH2CH2)2NCH2) 、3.86(s, 2H, COCH2)、4.06(t, J=6.5Hz, 4H, 2OCH2) 、6.71(d, J=15.2Hz, 1H, CH=CHCO)、6.73(s, 2H, ArH)、7.14〜7.15(m, 2H, ArH)、7.37(t, J=7.8Hz, 1H, ArH) 、7.51〜7.61(m, 2H, ArH)。
【００９３】
( 段階2) 3-(4-ヒドロキシ-3,5- ビス- ノニルオキシフェニル)-1-{4-[2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシフェニル) エチル] ピペラジン-1- イル} プロペノンの製造。
上記段階1 で製造した1-{4-[2-(3- メトキシフェニル)-2-オキソエチル] ピペラジン-1- イル}-3-(4- ヒドロキシ-3,5- ビス- ノニルオキシフェニル)-プロペノン(88mg, 0.13mmol)をMeOH(2ml) に溶解させた後、0 ℃に下げてNaBH4(17mg, 0.46mmol) を添加した。以後、0 ℃で10分間撹拌した後、氷水を徐々に添加して反応を終結し、生成物をEtOAc で抽出した。溶媒を塩水で洗いNa2SO4で乾燥させた後、減圧濃縮して残余物を管クロマトグラフィー(hexane:EtOAc=1:10) を利用して、無色オイルの3-(4- ヒドロキシ-3,5- ビス- ノニルオキシフェニル)-1-{4-[2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシフェニル) エチル] ピペラジン-1- イル} プロペノン 65mg(収率41%)を得た。
【００９４】
得られた3-(4- ヒドロキシ-3,5- ビス- ノニルオキシフェニル)-1-{4-[2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシフェニル) エチル] ピペラジン-1- イル} プロペノンの1H
NMRを下記表３に示した。
【００９５】
< 実施例15> 1-{4-[2-(4- クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル] ピペラジン-1- イル}-3-(3,5- ジブトキシ-4- ヒドロキシフェニル) プロパン-1- オルの製造。
【００９６】
( 段階1)1-{4-[2-(4- クロロフェニル)-2-オキソエチル] ピペラジン-1- イル}-3-(3,5- ジブトキシ-4- ヒドロキシフェニル) プロペノンの製造。
3,5-ジブトキシシンナム酸(220mg,0.64mmol)と1-(4- クロロフェニル)-2-ピペラジン-1- イル- エタノン(310mg, 1.30mmol) 、EDCI(250mg, 1.30mmol) 、HOBT(175mg, 1.30mmol) をMeCN(5ml) に溶解させ上記実施例14と同一な方法で実験して、固体の1-{4-[2-(4- クロロフェニル)-2-オキソエチル] ピペラジン-1- イル}-3-(3,5- ジブトキシ-4- ヒドロキシフェニル) プロペノン230mg(収率68%)を得た。得られた化合物の融点は、45〜46℃である。
【００９７】
1H NMR(200MHz, CDCl3) δ 0.98(t, J=7.3Hz, 6H, 2CH3) 、1.44〜1.55(m, 4H, 2CH2) 、1.74〜1.85(m, 4H, 2CH2) 、2.64(t, J=4.8Hz, 4H, N(CH2CH2)2NCH2)、3.62〜6.69(m, 4H, N(CH2CH2)2NCH2) 、3.82(s, 2H, COCH2)、4.06(t, J=6.5Hz, 4H, 2CH2)、6.62(d, J=15.4Hz, 1H, CH) 、6.73(s, 2H, ArH)、7.42(d, J=8.9Hz, 2H, ArH) 、7.53(d, J=15.4Hz, 1H, CH) 、7.93(d, J=8.9Hz, 2H, ArH) 。
【００９８】
( 段階2) 1-{4-[2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル] ピペラジン-1- イル}-3-(3,5- ジブトキシ-4- ヒドロキシフェニル) プロパン-1- オルの製造。
上記段階1 で製造した1-{4-[2-(4- クロロフェニル)-2-オキソエチル] ピペラジン-1- イル}-3-(3,5- ジブトキシ-4- ヒドロキシフェニル) プロペノン(68mg, 0.12mmol)をMeOH(1.5ml) に溶解してPd/Cを入れた後、H2ガスを注入して常温で1 時間の間反応させた。これを濾過(celite)し、溶媒を減圧濃縮して残余物を管クロマトグラフィー(EtOAc-trace MeOH)を利用して、1-{4-[2-(4- クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル] ピペラジン-1- イル}-3-(3,5- ジブトキシ-4- ヒドロキシフェニル) プロパン-1- オル50mg( 収率78%)を得た。
【００９９】
得られた1-{4-[2-(4- クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル] ピペラジン-1- イル}-3-(3,5- ジブトキシ-4- ヒドロキシフェニル) プロパン-1- オルの1H NMRを下記表３に示した。
【０１００】
実施例7 〜15の製造方法により得られた上記化学式1 で表示される4-ヒドロキシシンナムアミド誘導体の融点(m.p) 及び1H NMRを下記表２，３に示した。
【０１０１】
【表２】
0003961409.tif 000010
【表３】
0003961409.tif 000011
【０１０２】
< 実施例16> N-(4-{4-[3-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-チオペン-2- カルボキシアミジンの製造。
【０１０３】
( 段階 1) 3-(3,5- ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシ- フェニル)-1-[4-(4-ニトロ- フェニル)-ピペラジン-1- イル]-プロペノンの製造。
100ml ラウンドフラスコに3-(3,5- ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシ- フェニル)-アクリロイック酸(2.00g、7.24mmol) 、1-(4- ニトロフェニル) ピペラジン(1.50g、7.24mmol) 、EDCI(1-(3-ダイメチルアミノ  プロピル)-3-エチルカルボダイイミドハイドロクロライド、6.94g 、36.2mmol) とHOBT(1- ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレイト、4.89g 、36.2mmol) を精製したCH3CN に溶解させた後、3 時間室温で撹拌した。CH3CN を除去した後。CH2Cl2を入れ、NaHCO3を使用して洗浄した後、塩水と水で再び洗浄した。得られた有機層溶媒をNa2SO4で水分を除去した後、濾過して濃縮した。カラムクロマトグラフィー( ヘキサン:EtOAc=2:1) で精製して、3-(3,5- ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシ- フェニル)-1-[4-(4-ニトロ- フェニル)-ピペラジン-1- イル]-プロペノン2.854g(85%) を得た。
【０１０４】
1H-NMR(200Hz, CDCl3)  δ 1.47(s, 18H, 6CH3) 、3.50-3.55(m, 4H, 2NCH2) 、3.88-3.91(m, 4H, 2NCH2) 、5.49(s, 1H, OH) 、6.68(d, J=15.3Hz, 1H, COCH=CH)、6.84(d, J=9.4Hz, 2H, 2ArH)、7.37(s, 2H, 2ArH) 、7.70(d, J=15.1Hz, 1H, ArCH=CH)、8.16(d, J=9.4Hz, 2H, 2ArH)、融点105-106 ℃。
【０１０５】
( 段階 2) 1-[4-(4-アミノ- フェニル)-ピペラジン-1- イル]-3-(3,5- ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシ- フェニル)-プロペノンの製造。
50mlラウンドフラスコに3-(3,5- ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシ- フェニル)-1-[4-(4-ニトロ- フェニル)-ピペラジン-1- イル]-プロペノン(500mg, 1.07mmol) とFe(powder)(480mg, 8.59mmol) を精製したEtOHに溶解させた後、HCl(1.30ml, 15.0mmol) を徐々に加えて、4 時間室温で撹拌させた。CH2Cl2を入れ、NaHCO3を使用して洗浄した後、塩水と水で再び洗浄した。得られた有機層溶媒をNa2SO4で水分を除去した後、濾過して濃縮した。カラムクロマトグラフィー( ヘキサン:EtOAc=1:1) で精製して、1-[4-(4-アミノ- フェニル)-ピペラジン-1- イル]-3-(3,5- ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシ- フェニル)-プロペノン243mg(52%)を得た。
【０１０６】
1H-NMR(200Hz, CDCl3)  δ 1.47(s, 18H, 6CH3) 、3.07(t, J=5.1Hz, 4H, 2NCH2) 、3.84(bs, 4H, 2NCH2) 、6.67(d, J=8.5Hz, 2H, 2ArH)、6.73(d, J=14.4Hz, 1H, COCH=CH)、6.84(d, J=8.5Hz, 2H, 2ArH)、7.37(s, 2H, 2ArH) 、7.67(d, J=14.4Hz, 1H, ArCH=CH)、融点81-82 ℃。
【０１０７】
( 段階 3) N-(4-{4-[3-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-チオペン-2- カルボキシアミジンの製造。
50mlラウンドフラスコに1-[4-(4-アミノ- フェニル)-ピペラジン-1- イル]-3-(3,5- ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシ- フェニル)-プロペノン(200mg, 0.46mmol) をピリジンに溶解した後、HMDS(1,1,1,3,3,3- ヘキサメチルジシラゼン, 2.30ml, 10.7mmol) とトリメチルクロロシラン(2.00ml, 16.1mmol)を滴下した後、3 時間加熱した。常温まで放冷した後、水を使用して反応を終結した。CH2Cl2で抽出して塩水と水で再び洗浄した。有機層溶媒をNa2SO4で水分を除去した後、濾過して濃縮した。濃縮された化合物(10mg, 0.02mmol)にメチルスルファニル-2- チエニルメタンイミンHI  塩(11mg, 0.04mmol)を添加し、精製されたクロロホルム(0.50ml)を使用して溶解させた後、アセト酸(0.01ml, 0.13mmol)を滴下して5 時間室温で撹拌した。クロロホルムを除去した後、EtOAc で溶解させてNaHCO3を使用して洗浄し、塩水と水で再び洗浄した。有機層溶媒にTBAF( テトラブチルアンモニウムフルオリド2ml)を滴下して常温で20分間撹拌した。反応が終結した化合物を塩水と水で洗浄し、Na2SO4で水分を除去した後、濾過して濃縮した。カラムクロマトグラフィー( ヘキサン:EtOAc=1:1) で精製してN-(4-{4-[3-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-チオペン-2- カルボキシアミジン9mg(87%)を得た。
【０１０８】
得られたN-(4-{4-[3-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-チオペン-2- カルボキシアミジンの1H NMRを下記表４に示した。
【０１０９】
< 実施例17> N-[4-(4-{3-[3,5-ビス-(1-エチル- プロポキシ)-4-ヒドロキシ- フェニル]-アクリロイル}-ピペラジン-1- イル- フェニル)-チオペン-2- カルボキシアミジンの製造。
【０１１０】
( 段階１) 3-[3,5- ビス-(1-エチル- プロポキシ)-4-ヒドロキシ- フェニル]-1-[4-(4-ニトロ- フェニル)-ピペラジン-1- イル]-プロペノンの製造。  実施例16の段階 1と同一な方法でで実験して目的物457mg(73%)を得た。
【０１１１】
1H-NMR(200Hz, CDCl3)  δ 0.98(t, J=7.3Hz, 12H, 4CH3)、1.70(qui, J=6.9Hz, 8H, 4CH2)、3.52(bs, 4H, 2CH2)、3.89(bs, 4H, 2CH2)、4.19(t, J=5.7Hz, 2H, 2CH) 、5.82(s, 1H, OH) 、6.65(d, J=15.5Hz, 1H, CHCH) 、6.74(s, 2H, 2ArH) 、6.83(d, J=9.4Hz, 2H, 2ArH)、 7.62(d, J=15.5Hz, 1H, CHCH)、8.14(d, J=9.4Hz, 2H, 2ArH)。
【０１１２】
( 段階 2) 1-[4-(4-アミノ- フェニル)-ピペラジン-1- イル]-3-[3,5- ビス-(1-エチル- プロポキシ)-4-ヒドロキシ- フェニル]-プロペノンの製造。
実施例16の段階 2と同一な方法で実験して目的物383mg(92%)を得た。
【０１１３】
1H-NMR(200Hz, CDCl3)  δ 0.97(t, J=7.3Hz, 12H, 4CH3)、1.70(qui, J=6.9Hz, 8H, 4CH2)、3.05(t, J=5.1Hz, 4H, 2CH2)、3.82(bs, 4H, 2CH2)、4.18(qui, J=5.7Hz, 2H, 2CH) 、6.65(d, J=8.9Hz, 2H, 2ArH)、6.68(d, J=15.3Hz, 1H, CHCH) 、6.72(s, 2H, 2ArH) 、6.81(d, J=8.7Hz, 2H, 2ArH)、7.57(d, J=15.3Hz, 1H, CHCH) 。
【０１１４】
( 段階 3) N-[4-(4-{3-[3,5-ビス-(1-エチル- プロポキシ)-4-ヒドロキシ- フェニル]-アクリロイル}-ピペラジン-1- イル- フェニル)-チオペン-2- カルボキシアミジンの製造。
実施例16の段階 3と同一な方法で実験して目的物213mg(50%)を得た。
【０１１５】
得られたN-[4-(4-{3-[3,5-ビス-(1-エチル- プロポキシ)-4-ヒドロキシ- フェニル]-アクリロイル}-ピペラジン-1- イル- フェニル)-チオペン-2- カルボキシアミジンの融点(m.p) 及び1H NMRを下記表４に示した。
【０１１６】
< 実施例18> N-(4-{4-[3-(4-ヒドロキシ-3,5- ジプロポキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-チオペン-2- カルボキシアミジンの製造。
【０１１７】
( 段階 1) 3-(4- ヒドロキシ-3,5ジプロポキシ- フェニル)-1-[4-(4-ニトロ- フェニル)-ピペラジン-1- イル]-プロペノンの製造。
100ml ラウンドフラスコに3-(4- ヒドロキシ-3,5- ジプロポキシ- フェニル)-アクリリック酸(330mg, 1.14mmol) 、1-(4- ニトロフェニル) ピペラジン(237mg, 1.14mmol) 、EDCI(438mg, 2.28mmol) とHOBT(309mg, 2.28mmol) を入れ精製したCH3CN に溶解させた後、一晩室温で反応させた。CH3CN を除去した後、CH2Cl2を添加し、NaHCO3を使用して洗浄した後、塩水と水で再び洗浄した。有機層溶媒をNa2SO4で水分を除去した後、濾過して濃縮した。
【０１１８】
( 段階 2) 1-[4-(4-アミノ-  フェニル)-ピペラジン-1- イル]-3-(4- ヒドロキシ-3,5- ジプロポキシ- フェニル)-プロペノンの製造。
実施例16の段階 2と同一な方法で実験して目的物403mg(80%)を得た。
【０１１９】
1H-NMR(200Hz, CDCl3)  δ 1.05(t, J=7.3Hz, 6H, 2CH3) 、1.86(sex, J=7.1Hz, 4H, 2CH2)、 3.05(t, J=4.9Hz, 4H, 2NCH2)、3.48(bs, 2H, NH2) 、3.83(bs, 4H, 2NCH2) 、4.04(t, J=6.7Hz, 4H, 2OCH2) 、5.70(bs, 1H, ArOH)、6.66(d, J=8.9Hz, 2H, 2ArH)、6.71(d, J=15.1Hz, 1H, COCH=CH)、6.75(s, 2H, 2ArH) 、6.81(d, J=8.9Hz, 2H, 2ArH)、7.58(d, J=15.1Hz, 1H, ArCH=CH)、融点72-73 ℃。
【０１２０】
( 段階 3) N-(4-{4-[3-(4-ヒドロキシ-3,5- ジプロポキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-チオペン-2- カルボキシアミジンの製造。
実施例16の段階3 と同一な方法で実験して目的物120mg(38%)を得た。
【０１２１】
得られたN-(4-{4-[3-(4-ヒドロキシ-3,5- ジプロポキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-チオペン-2- カルボキシアミジンの融点(m.p) 及び1H NMRを下記表４に示した。
【０１２２】
< 実施例19> N-(4-{4-[3-(3,5-ジブトキシ-4- ヒドロキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-チオペン-2- カルボキシアミジンの製造。
【０１２３】
( 段階 1) 3-(3,5- ジブトキシ-4- ヒドロキシ- フェニル)-1-[4-(4-ニトロ- フェニル)-ピペラジン-1- イル]-プロペノンの製造。
実施例16の段階 1と同一な方法で実験して目的物194mg(67%)を得た。
【０１２４】
1H-NMR(200Hz, CDCl3)  δ 0.99(t, J=7.3Hz, 6H, 2CH3) 、1.51(sex, J=7.4Hz, 4H, 2CH2) 1.83(qui, J=7.0Hz, 4H, 2CH2) 、3.52(t, J=5.2Hz 4H, 2NCH2)、3.88-3.90(m, 4H, 2NCH2) 、5.71(bs, 1H, OH)、6.69(d, J=15.3Hz, 1H, COCH=CH)、6.76(s, 2H, 2ArH) 、6.83(d, J=9.5Hz, 2H, 2ArH)、7.63(d, J=15.3Hz, 1H, ArCH=CH)、8.15(d, J=9.5Hz, 2H, 2ArH)、融点191-193 ℃。
【０１２５】
( 段階 2) 1-[4-(4-アミノ- フェニル)-ピペラジン-1- イル]-3-(3,5- ジブトキシ-4- ヒドロキシ- フェニル)-プロペノンの製造。
実施例16の段階 2と同一な方法で実験して目的物140mg(86%)を得た。
【０１２６】
1H-NMR(200Hz, CDCl3)  δ 0.99(t, J=7.4Hz, 6H, 2CH3) 、1.51(sex, J=7.3Hz, 4H, 2CH2)、1.83(qui, J=7.0Hz, 4H, 2CH2)、3.06(t, J=5.1Hz, 4H, 2NCH2) 、3.84(bs, 4H, 2NCH2) 、6.67(d, J=8.9Hz, 2H, 2ArH)、6.72(d, J=15.5Hz, 1H, COCH=CH)、6.76(s, 2H, 2ArH) 、6.82(d, J=8.9Hz, 2H, 2ArH)、7.59(d, J=15.5Hz, 1H, ArCH=CH)、融点65-68 ℃。
【０１２７】
( 段階 3) N-(4-{4-[3-(3,5-ジブトキシ-4- ヒドロキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-チオペン-2- カルボキシアミジンの製造。
実施例16の段階3 と同一な方法で実験して目的物118mg(74%)を得た。
【０１２８】
得られたN-(4-{4-[3-(3,5-ジブトキシ-4- ヒドロキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-チオペン-2- カルボキシアミジンの融点(m.p) 及び1H NMRを下記表４に示した。
【０１２９】
< 実施例20> N-(4-{4-[3-(4-ヒドロキシ-3,5- ビス- ノニルオキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-チオペン-2- カルボキシアミジンの製造。
【０１３０】
( 段階１) 3-(4- ヒドロキシ-3,5- ビス- ノニルオキシ- フェニル)-1-[4-(4-ニトロ- フェニル)-ピペラジン-1- イル]-プロペノンの製造。
実施例16の段階 1と同一な方法で実験して目的物525mg(72%)を得た。
【０１３１】
1H-NMR(200Hz, CDCl3)  δ 0.88(t, J=6.5Hz, 6H, 2CH3) 、1.27-1.45(m, 24H, 10CH3)、1.83(qui, J=7.0Hz, 4H, 2CH2)、3.51(t, J=5.2Hz, 4H, 2NCH2) 、3.90(t, J=5.2Hz, 4H, 2NCH2) 、4.06(t, J=6.6Hz, 4H, 2OCH2) 、5.75(s, 1H, OH) 、6.69(d, J=15.5Hz, 1H, COCH=CH)、6.76(s, 2H, 2ArH) 、6.82(d, J=9.4Hz, 2H, 2ArH)、7.62(d, J=15.5Hz, 1H, ArCH=CH)、8.14(d, J=9.4Hz, 2H, 2ArH)、融点103-105 ℃。
【０１３２】
( 段階 2) 1-[4-(4-アミノ- フェニル)-ピペラジン-1- イル]-3-(4- ヒドロキシ-3,5- ビス- ノニルオキシ- フェニル)-プロペノンの製造。
実施例16の段階 2と同一な方法で実験して目的物390mg(82%)を得た。
【０１３３】
1H-NMR(200Hz, CDCl3)  δ  0.88(t, J=6.5Hz, 6H, 2CH3)、1.27-1.45(m, 24H, 10CH3)、1.83(qui, J=7.0Hz, 4H, 2CH2)、3.05(t, J=5.2Hz, 4H, 2NCH2) 、3.46(bs, 2H, NH2) 、3.83(bs, 4H, 2NCH2) 、4.06(t, J=6.6Hz, 4H, 2OCH2) 、5.70(bs, 1H, OH)、6.64(d, J=8.9Hz, 2H, 2ArH)、6.71(d, J=15.1Hz, 1H, COCH=CH)、6.75(s, 2H, 2ArH) 、6.82(d, J=8.9Hz, 2H, 2ArH)、7.59(d, J=15.1Hz, 1H, ArCH=CH)、融点110-111 ℃。
【０１３４】
( 段階 3) N-(4-{4-[3-(4-ヒドロキシ-3,5- ビス- ノニルオキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-チオペン-2- カルボキシアミジンの製造。
実施例16の段階 3と同一な方法で実験して目的物360mg(79%)を得た。
【０１３５】
得られたN-(4-{4-[3-(4-ヒドロキシ-3,5- ビス- ノニルオキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-チオペン-2- カルボキシアミジンの融点(m.p) 及び1H NMRを下記表４に示した。
【０１３６】
< 実施例21> N-(4-{4-[3-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-1H- ピロール-2- カルボキシアミジンの製造。
【０１３７】
50mlラウンドフラスコに1-[4-(4-アミノ- フェニル)-ピペラジン-1- イル]-3-(3,5- ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシ- フェニル)-プロペノン(600mg, 1.38mmol) をピリジンに溶解させた後、HMDS(1,1,1,3,3,3- ヘキサメチルジシラゼン, 2.90ml, 13.8mmol) とトリメチルクロロシラン( トリメチルクロロシラン, 2.60ml, 20.7mmol) を滴下した後、3 時間加熱した。常温まで放冷した後、水を使用して反応を終結した。CH2Cl2で抽出して塩水と水で再び洗浄した。有機層溶媒をNa2SO4で水分を除去した後、濾過して濃縮した。濃縮された化合物(699mg, 1.38mmol) に1H-2- アゾリル- メチルスルファニルメタンイミンHI塩(406mg, 1.52mmol) を添加し、精製された2-プロパノール(10ml)を使用して溶解させた後、一日中室温で撹拌した。2-プロパノールを除去した後、EtOAc で溶解させた後、NaHCO3を使用して洗浄し、塩水と水で再び洗浄した。有機層溶媒にTBAF( テトラブチルアンモニウムフルオリド, 2 ml)を滴下して常温で20分間撹拌した。反応が終結した化合物を塩水と水で洗浄し、Na2SO4で水分を除去した後、濾過して濃縮した。カラムクロマトグラフィー(MeOH:EtOAc = 1:10) で精製して、N-(4-{4-[3-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-1H- ピロール-2- カルボキシアミジン527mg(72%)を得た。
【０１３８】
得られたN-(4-{4-[3-(3,5-ジ-t- ブチル-4- ヒドロキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-1H- ピロール-2- カルボキシアミジンの融点(m.p) 及び1H NMRを下記表４に示した。
【０１３９】
< 実施例22> N-(4-{4-[3-(3,5-ジブトキシ-4- ヒドロキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-1H- ピロール-2- カルボキシアミジンの製造。
【０１４０】
実施例21の段階3 と同一な方法で実験して目的物102mg(22%)を得た。
【０１４１】
得られたN-(4-{4-[3-(3,5-ジブトキシ-4- ヒドロキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)- 1H-ピロール-2- カルボキシアミジンの融点(m.p) 及び1H NMRを下記表４に示した。
【０１４２】
< 実施例23> N-(4-{4-[3-(4-ヒドロキシ-3,5- ビス- ペンチルオキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-1H- ピロール-2- カルボキシアミジンの製造。
【０１４３】
実施例21の段階 3と同一な方法で実験して目的物492mg(73%)を得た。
【０１４４】
得られたN-(4-{4-[3-(4-ヒドロキシ-3,5- ビス- ペンチルオキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-1H- ピロール-2- カルボキシアミジンの融点(m.p) 及び1H NMRを下記表５に示した。
【０１４５】
< 実施例24> N-(4-{4-[3-(3,5-ビス- ヘプチルオキシ-4- ヒドロキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-1H- ピロール-2- カルボキシアミジンの製造。
【０１４６】
実施例21の段階3 と同一な方法で実験して目的物504mg(66%)を得た。
【０１４７】
得られたN-(4-{4-[3-(3,5-ビス- ヘプチルオキシ-4- ヒドロキシ- フェニル)-アクリロイル]-ピペラジン-1- イル}-フェニル)-1H- ピロール-2- カルボキシアミジンの融点(m.p) 及び1H NMRを下記表５に示した。
【０１４８】
本発明の実施例の製造方法によって得られた上記化学式1 で表示される4-ヒドロキシシンナムアミド誘導体の融点及び1H NMRを下記表４，５に示した。
【０１４９】
【表４】
0003961409.tif 000012
【表５】
0003961409.tif 000013
【０１５０】
一方、本発明によって上記化学式1 で表示される化合物は、目的によって色々な形態で製剤化が可能である。下記は、本発明による上記化学式1 で表示される化合物を活性成分に含ませた種々の製剤化方法を例示したもので本発明がこれに限定されるものではない。
【０１５１】
< 製剤例1>  錠剤( 直接加圧)
活性成分5.0mg を篩にかけた後、ラクトース14.1mg、クロスポビドン(USNF)0.8mg 及びステアリン酸マグネシウム0.1mg を混合し、加圧して錠剤に製造した。
【０１５２】
< 製剤例2>  錠剤( 湿式組立)
活性成分5.0mg を篩にかけた後、ラクトース16.0mgと澱粉4.0mg を混ぜた。そこにポリソルベート80 0.3mgを純水に溶かした溶液の適当量を添加した後、微粒化した。乾燥後に微粒をふるい分けした後、コロイダルシリコンジオキサイド2.7mg 及びステアリン酸マグネシウム2.0mg と混ぜた。微粒を加圧して錠剤に製造した。
【０１５３】
< 製剤例3>  粉末とカプセル剤
活性成分5.0mg を篩にかけた後、ラクトース14.8mg、ポリビニルピロリドン10.0mg、ステアリン酸マグネシウム0.2mg と一緒に混合した。上記混合物を適当な装置を使用してNo. 5 ゼラチンカプセルに満たした。
【０１５４】
< 製剤例4>  注射剤
活性成分として100mg を含ませて、その他にもマニトール180mg 、Na2HPO4 ・12H2O 26mg及び蒸溜水2974mgを含有させ注射剤を製造した。
【０１５５】
< 実験例 1> 抗酸化活性試験
1.  脳均質物の製造。
SDラット( 雄、10〜12週齢) を断頭して脳を迅速に摘出し、150mM KCl を含んだ10mM Tris-HCl 緩衝溶液(pH7.4) を10ml/brain加えた後、均質化させた。均質化された混合物を2,200rpm、4 ℃条件下で10分間遠心分離させた後、上澄み液だけを取って蛋白質定量法によって正確な蛋白質量を測定した後、-20 ℃で保管した。
【０１５６】
2.  脂質過酸化定量
96- ウェル  マイクロプレートに脳均質物(5mg  タンパク質/ml)250 μl 、試験物質10、緩衝溶液20μl を順に分注して、37℃、20分間振湯条件で培養した後、20μM FeCl2 と250 μM アスコルブ酸を各10μl ずつ入れて再び37℃で30分間培養した。35% HClO4 を50μl ずつ入れ反応を停止させた後、マイクロプレートを2000rpm 、4 ℃条件下で10  分間遠心分離して上澄み液だけを96- ウェル  マイクロプレートに240 μl ずつ移した後、TBA(50% アセト酸中の5mg/mlチオバルビツル酸) を120 μl ずつ加えた。マイクロプレートを80℃で1 時間反応させた後、室温で冷却させた後、反応で生成されたTBARS(チオバルビツル酸反応生成物, MDA)を520nm で吸光度を測定した。
【０１５７】
TBA の反応物質であるテトラエトキシプロパンを利用して生成されたTBARS の定量反応曲線を求めて試験物質の反応生成物MDA の量を計算するのに使用した。試験薬物の酸化作用抑制効果は、次の数式1 で算出した。また、50% 抑制濃度(IC50)は、用量反応曲線を求めて算出した。
【０１５８】
数式 1    抑制率 (%)  = A-B ／A ×100
【０１５９】
( 上記式中、A は、対照蛋白質(MDA/mg)の濃度(nmol)を示し、B は、試験蛋白質(MDA/mg)の濃度(nmol)を示す。)
【０１６０】
したがって、IC50の値が小さいほど強い抗酸化活性を示すことを意味する。上記実験結果を、下記表６に示した。
【０１６１】
【表６】
0003961409.tif 000014
【０１６２】
IC50の値は、小さいほど強い抗酸化活性を示す。上記表６にみられるように、従来の抗酸化活性剤であるBHT に比べ本発明の実施例8 の抗酸化活性は、約27% 、実施例12の抗酸化活性は、約88% 及び実施例15の抗酸化活性は、約56% 増加し、実施例19及び実施例22の抗酸化活性が約82% 増加して抗酸化活性がさらに優秀であることが分かる。これによって老化防止及び癌、糖尿、テンカン、脳卒中、パーキンソン氏病、痴呆症、ハンチントン病等の神経退行性疾患に有用に利用できることが分かる。
【０１６３】
< 実験例 2> ラットに対する経口投与急性毒性実験
一方、化学式1 の化合物の急性毒性を調べるために、下記の実験を行なった。６週齢の特定病原不在(SPF)SD 系ラットを使用して急性毒性実験を実施した。群当たり2 匹ずつの動物に実施例1 〜24から得られた化合物を各々0.5%メチルセルロース溶液に懸濁して、20mg/kg/15mlの用量で１回経口投与した。
【０１６４】
試験物質投与後の動物の死亡可否、臨床症状及び体重変化等を観察し、血液学的検査と血液生化学的検査を実施し、剖検して肉眼で腹腔臓器と胸腔臓器の異常可否を観察した。
【０１６５】
試験の結果、試験物質を投与した全ての動物から特記に値する臨床症状は見られず、死亡した動物も無かった。また、体重変化、血液検査、血液生化学検査、剖検所見等にも毒性変化は観察されなかった。以上の結果から実験された化合物は、全てラットで20mg/kg まで毒性変化を示さず、経口投与最少致死量(LD50)は、20mg/kg 以上の安全な物質であると判断された。
【０１６６】
【発明の効果】
以上で説明したように、本発明による上記化学式1 で表示される4-ヒドロキシシンナムアミド誘導体は、抗酸化活性が優秀であるため老化防止、抗癌、糖尿病、テンカン治療または脳卒中、パーキンソン氏病、ハンチントン病、痴呆症等の神経退行性疾患の予防及び治療に有用である。