(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
イソチアゾロンの塩酸塩を含有する水溶液をハロゲン化炭化水素またはニトロ化炭化水素を使用して抽出する工程と、
前記抽出物からハロゲン化炭化水素またはニトロ化炭化水素を除去する工程と、を含み、
前記ハロゲン化炭化水素は、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、塩化エチレン、ジクロロエタンからなる群より選択され、
前記ニトロ化炭化水素は、ニトロメタン、ニトロエタンからなる群より選択される、イソチアゾロン無水物の製造方法。
【請求項２】
イソチアゾロンの塩酸塩を含有する水溶液をハロゲン化炭化水素またはニトロ化炭化水素を使用して抽出する工程と、
前記抽出物からハロゲン化炭化水素またはニトロ化炭化水素を除去する工程と、
有機溶媒を添加する工程と、を含み、
前記ハロゲン化炭化水素は、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、塩化エチレン、ジクロロエタンからなる群より選択され、
前記ニトロ化炭化水素は、ニトロメタン、ニトロエタンからなる群より選択される、イソチアゾロン無水溶液の製造方法。
【請求項３】
前記有機溶媒は、グリコール、アルコール、グリコールエーテル類からなる群より選択される請求項２に記載のイソチアゾロン無水溶液の製造方法。
【請求項４】
前記イソチアゾロンは、５−クロロ−２−メチル−３−イソチアゾロン及び／または２−メチル−３−イソチアゾロンである請求項１に記載のイソチアゾロン無水物の製造方法。
【請求項５】
前記イソチアゾロンは、５−クロロ−２−メチル−３−イソチアゾロン及び／または２−メチル−３−イソチアゾロンである請求項２又は３に記載のイソチアゾロン無水溶液の製造方法。
【請求項６】
以下の化学式II
【化１】
0003964544.tif 000009
に示される５−クロロ−２−メチル−３−イソチアゾロンを含むイソチアゾロン水溶液をハロゲン化炭化水素またはニトロ化炭化水素を使用して抽出する工程と、前記抽出工程により得られた有機層を水で洗浄する工程と、前記有機層からハロゲン化炭化水素またはニトロ化炭化水素を除去する工程と、を含み、
前記ハロゲン化炭化水素は、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、塩化エチレン、ジクロロエタンからなる群より選択され、
前記ニトロ化炭化水素は、ニトロメタン、ニトロエタンからなる群より選択される、５−クロロ−２−メチル−３−イソチアゾロン無水物の製造方法。
【請求項７】
以下の化学式II
【化２】
0003964544.tif 000010
に示される５−クロロ−２−メチル−３−イソチアゾロンを含むイソチアゾロン水溶液をハロゲン化炭化水素またはニトロ化炭化水素を使用して抽出する工程と、
前記抽出工程により得られた有機層を水で洗浄する工程と、
前記有機層からハロゲン化炭化水素またはニトロ化炭化水素を除去する工程と、
有機溶媒を添加する工程と、を含み、
前記ハロゲン化炭化水素は、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、塩化エチレン、ジクロロエタンからなる群より選択され、
前記ニトロ化炭化水素は、ニトロメタン、ニトロエタンからなる群より選択される、５−クロロ−２−メチル−３−イソチアゾロン無水溶液の製造方法。
【請求項８】
以下の化学式II
【化３】
0003964544.tif 000011
で示される５−クロロ−２−メチル−３−イソチアゾロンを含むイソチアゾロン水溶液をハロゲン化炭化水素またはニトロ化炭化水素を使用して抽出する工程と、
前記抽出工程により得られた有機層を水で洗浄する工程と、
前記水で洗浄した有機層に塩化水素気体を加える工程と、
前記塩化水素気体を加える工程により生成された固体を濾過する工程と、を含む、５−クロロ−２−メチル−３−イソチアゾロン塩酸塩の製造方法。
【請求項９】
前記ハロゲン化炭化水素は、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、塩化エチレン、ジクロロエタンからなる群より選択される請求項８に記載の５−クロロ−２−メチル−３−イソチアゾロン塩酸塩の製造方法。
【請求項１０】
前記ニトロ化炭化水素は、ニトロメタン、ニトロエタンからなる群より選択されることを特徴とする請求項８に記載の５−クロロ−２−メチル−３−イソチアゾロン塩酸塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はイソチアゾロン（isothiazolone）無水物の製造方法に関し、より詳しくは、安定性の卓越したイソチアゾロン無水物の製造方法と抗菌及び抗微生物活性が優れる実質的に純粋な５−クロロ−２−メチル−３−イソチアゾロン無水物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
以下の化学式Ｉ
【０００３】
【化３】
0003964544.tif 000002
【０００４】
（式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシ基に置換されるかもしくは置換されていない炭素数１〜１０のアルキル基、ハロゲン原子に置換されるかもしくは置換されていない炭素数２〜１０のアルケニル基、ハロゲン原子に置換されるかもしくは置換されていない炭素数２〜１０のアルキニル基、または、ハロゲン原子、炭素数１〜１０のアルキル基もしくは炭素数２〜９のアルコキシ基に置換されるかもしくは置換されていないアラルキル基であり、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ同一或いは異なるものであって、水素原子、ハロゲン原子または炭素数１〜４のアルキル基である）で示されるイソチアゾロン化合物は、殺菌剤を始めとして塗料、化粧品、繊維またはプラスチック等の抗菌及び抗微生物剤として産業全般にわたって使用されている。
【０００５】
上記化合物のなかでも、以下の化学式II
【０００６】
【化４】
0003964544.tif 000003
【０００７】
で示される５−クロロ−２−メチル−３−イソチアゾロンの抗菌及び抗微生物活性が、以下の化学式III
【０００８】
【化５】
0003964544.tif 000004
【０００９】
で示される２−メチル−３−イソチアゾロンの２００倍以上であるので、純粋な５−クロロ−２−メチル−３−イソチアゾロン（化学式II）を製造しようとする努力が続けられている。
【００１０】
イソチアゾロン化合物は、長期間貯蔵が要求される実際の条件で、安定性が極めて低いという問題点を有している。よって、イソチアゾロン化合物を適用対象に添加する前もしくは添加した後または保管の際に、抗菌及び抗微生物効果が急激に減少する可能性がある。従って、イソチアゾロン化合物の安定性を向上させるための多様な方法が研究開発されている。その例として、米国特許第３，８７０，７９５号及び第４，０６７，８７８号は金属亜硝酸塩または金属硝酸塩を添加することによりイソチアゾロン化合物の化学的分解を防止して、この安定化を図っている。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、前記金属塩安定化剤は実際的な適用において、いくつかの欠点を有している。まず第１に、これら金属塩はポリマーが分散しているラテックスエマルション（latex emulsion）水溶液で凝集現象または沈殿物を発生させ、第２に、あるシステムでは金属塩に結合した塩素イオンが腐食をもたらすことができるという問題点がある。
【００１２】
米国特許第５，０６８，３４４号は、イソチアゾロンを有機溶媒に入れて安定化させるソルトフリー（salt free）法であって、アンモニアを使用して有機溶媒からイソチアゾロンを分離する方法を開示した。しかし、この方法は、濾過工程を必ず経なければならず、総イソチアゾロンの１０乃至２０％程度がこの濾過工程で塩化アンモニウム塩とともに残ることになって多量の廃棄物を発生する。また、濾過時に完全に濾過されない塩化アンモニウムは最終製品にまで残存してイソチアゾロンの安定性に悪影響を及ぼすようになる。
【００１３】
米国特許第５，４６６，８１８号は、イソチアゾロン塩を有機溶媒でスラリー化させた後、これを加熱溶解することによりクロロメチルイソチアゾロンもしくはメチルイソチアゾロンに分離するか、または所望する比率の３−イソチアゾロン溶液を製造する方法を開示した。しかし、この方法は、製造工程中に塩化水素ガスが放出されるので作業条件が良好ではない。また、熱に不安定なイソチアゾロンを加熱するので、イソチアゾロンの安定性を害する可能性が大きい。さらに、濾過という工程を通して塩化水素と分離されたイソチアゾロンと、塩化水素と分離されないイソチアゾロン塩とを分離しなければならないという不都合がある。
【００１４】
本発明は前記問題点を解決するためのものであって、その目的は、廃棄物がほとんど発生しないとともに、工程条件が良好であり、イソチアゾロンの安定性を数段向上させることができるイソチアゾロン無水物の製造方法を提供することにある。
【００１５】
本発明の他の目的は、抗菌及び抗微生物活性の優れたイソチアゾロン無水物であって、実質的に純粋な５−クロロ−２−メチル−３−イソチアゾロン無水物の製造方法を提供することにある。
【００１６】
【課題を解決するための手段】
前記のような本発明の目的を達成するために本発明は、イソチアゾロンを含有する水溶液をハロゲン化炭化水素またはニトロ化炭化水素を使用して抽出する工程、及び前記抽出物からハロゲン化炭化水素またはニトロ化炭化水素を除去する工程を含むイソチアゾロン無水物の製造方法を提供する。また、前記ハロゲン化炭化水素またはニトロ化炭化水素を除去する工程の後に有機溶媒を添加する工程をさらに含むことが好ましい。
【００１７】
また、本発明は、５−クロロ−２−メチル−３−イソチアゾロンを含むイソチアゾロン水溶液をハロゲン化炭化水素またはニトロ化炭化水素を使用して抽出する工程と、前記抽出工程によって得られた有機層を水で洗浄する工程、及び前記有機層からハロゲン化炭化水素またはニトロ化炭化水素を除去する工程を含む、実質的に純粋な５−クロロ−２−メチル−３−イソチアゾロン無水物の製造方法を提供する。また、前記ハロゲン化炭化水素またはニトロ化炭化水素を除去する工程の後に有機溶媒を添加する工程をさらに含むことが好ましい。
【００１８】
【発明の実施の形態】
１９７５年、グトマン（V. Gutmann）等は色々な有機溶媒の非共有電子対の受容能力を研究し、その能力の大きい有機溶媒は水とよく混和し、沸点が高い傾向を呈することを明らかにした。ところで、その中でもハロゲン化炭化水素及びニトロ化炭化水素は、高い非共有電子対の受容能力を有するとともに、低い水溶性と低い沸点を有するということがわかった。このため、イソチアゾロン塩を直接水に溶かすか、或いはすでに水中に溶解されているイソチアゾロンをハロゲン化炭化水素またはニトロ化炭化水素を使用して抽出した後、有機層を分離してハロゲン化炭化水素またはニトロ化炭化水素を除去すると、塩のほとんど含まれていないイソチアゾロン無水物を製造することができる。このような無水物にグリコール、アルコール、グリコールエーテル類の有機溶媒を混合してイソチアゾロン無水溶液を製造することができる。
【００１９】
本発明に使用され得るイソチアゾロンを含有する水溶液の好ましい組成は、５−クロロ−２−メチル−３−イソチアゾロンと２−メチル−３−イソチアゾロンとの混合物である。混合物の場合、５−クロロ−２−メチル−３−イソチアゾロンと２−メチル−３−イソチアゾロンとの重量％比は、好ましくは１０：９０乃至９９．９９：０．０１である。
【００２０】
前記ハロゲン化炭化水素としては塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、塩化エチレン、ジクロロエタン等があり、前記ニトロ化炭化水素としてはニトロメタン、ニトロエタン等がある。
【００２１】
前記有機溶媒としては、イソチアゾロンを溶解させてイソチアゾロンを安定化し得るいずれの有機溶媒も使用可能である。その例として、グリコール、アルコール、グリコールエーテルのような溶媒が使用可能であり、一連の組成物の中では、脂肪族または芳香族炭化水素類が有用な溶媒になることができる。好ましい溶媒としては、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等がある。前記イソチアゾロンを溶解させるとともに安定化させる有機溶媒とイソチアゾロンとの組成比は下記表１のように実施することができる。
【００２２】
【表１】
0003964544.tif 000005
【００２３】
イソチアゾロン化合物の中でも、５−クロロ−２−メチル−３−イソチアゾロンの抗菌及び抗微生物活性が２−メチル−３−イソチアゾロン等の他のイソチアゾロン化合物に比べて優れているということは公知の事実である。従って、実質的に純粋な５−クロロ−２−メチル−３−イソチアゾロン無水物を製造する必要がある。
【００２４】
５−クロロ−２−メチル−３−イソチアゾロン及び２−メチル−３−イソチアゾロンは、両方が酸性水溶液にはよく溶けるが、これら２つの物質には塩基度の差が存在し、塩基度が極めて低いので、水と混和しない有機溶媒を使用すると選択的に抽出される可能性がある。
【００２５】
５−クロロ−２−メチル−３−イソチアゾロンを含むイソチアゾロン塩を直接水に溶かすか、或いはすでに水中に溶解しているイソチアゾロンをハロゲン化炭化水素またはニトロ化炭化水素を使用して抽出した後、有機層を分離してハロゲン化炭化水素またはニトロ化炭化水素を除去すると、イソチアゾロン遊離塩基が生ずる。この際、５−クロロ−２−メチル−３−イソチアゾロンと２−メチル−３−イソチアゾロンとの塩基度の差によって水層と有機層との分配を異にしうるので、ニトロ化炭化水素またはハロゲン化炭化水素等の有機溶媒を使用して抽出した後、水で洗浄し、これら有機溶媒を蒸発させると、実質的に純粋な５−クロロ−２−メチル−３−イソチアゾロン遊離塩基を得ることができる。また、ニトロ化炭化水素またはハロゲン化炭化水素を使用して抽出し、水で洗浄した後、ニトロ化炭化水素またはハロゲン化炭化水素を除去していない溶液状態で、塩化水素気体を吹き入れて生ずる固体を濾過すると、実質的に純粋な５−クロロ−２−メチル−３−イソチアゾロン塩酸塩を得ることができる。
【００２６】
また、本発明では、前記の実質的に純粋な５−クロロ−２−メチル−３−イソチアゾロン無水物を溶解させて安定化することができる有機溶媒を添加して、実質的に高純度の５−クロロ−２−メチル−３−イソチアゾロン無水溶液を製造することができる。この有機溶媒としては、グリコール、アルコール、グリコールエーテルのような溶媒が使用可能であり、一連の組成物中では脂肪族または芳香族炭化水素類が有用な溶媒になることができる。好ましい溶媒としてはエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等がある。
【００２７】
本発明に使用される５−クロロ−２−メチル−３−イソチアゾロンを含むイソチアゾロン塩を直接水に溶かすか、或いはすでに水中に溶解されているイソチアゾロン溶液は、５−クロロ−２−メチル−３−イソチアゾロンと２−メチル−３−イソチアゾロンの混合物であることが一般的である。この水溶液中の５−クロロ−２−メチル−３−イソチアゾロンと２−メチル−３−イソチアゾロンとの重量％比は５０：５０乃至９９．９９：０．０１であることが好ましい。
【００２８】
次に、本発明の理解を助けるために好ましい実施例を提示する。しかし、下記の実施例は本発明をより容易に理解するため提供されるものにすぎず、本発明が下記の実施例に限定されるものではない。
【００２９】
【実施例】
［イソチアゾロン無水溶液の製造：実施例１〜８及び比較例１〜３］
実施例１
５−クロロ−２−メチル−３−イソチアゾロン（ＣＭＩ）塩酸塩と２−メチル−３−イソチアゾロン（ＭＩ）塩酸塩とが約３：１重量比で混合された２３０ｇのイソチアゾロン塩酸塩（活性成分６５％包含）を水に分散させて完全に溶かして１０００ｇにした後、１０００ｇの塩化メチレンを加えて層分離を行った。この後、有機層を取り出して塩化メチレンを蒸発させた後に得られた活性成分にエチレングリコールを加えてクロロメチルイソチアゾロンの濃度が１０％になるように調節した。
【００３０】
この結果、クロロメチルイソチアゾロンの収率は８７％であり、メチルイソチアゾロンの収率は２７％であり、水分量は５００ｐｐｍ（エチレングリコールの水分量：４５０ｐｐｍ）であった。
【００３１】
実施例２
前記実施例１において塩化メチレンを加えて層分離を行う代わりに、クロロホルムを加えて層分離を行うこと以外は、実施例１と同様に実施した。
【００３２】
この結果、クロロメチルイソチアゾロンの収率は８５％であり、メチルイソチアゾロンの収率は２６％であり、水分量は５００ｐｐｍ（エチレングリコールの水分量：４５０ｐｐｍ）であった。
【００３３】
実施例３
前記実施例１において塩化メチレンを加えて層分離を行う代わりに、ジクロロエタンを加えて層分離を行うこと以外は、実施例１と同様に実施した。
【００３４】
この結果、クロロメチルイソチアゾロンの収率は７５％であり、メチルイソチアゾロンの収率は２０％であり、水分量は５００ｐｐｍ（エチレングリコールの水分量：４５０ｐｐｍ）であった。
【００３５】
実施例４
５−クロロ−２−メチル−３−イソチアゾロン（ＣＭＩ）塩酸塩と２−メチル−３−イソチアゾロン（ＭＩ）塩酸塩とが約３：１重量比で混合された２３０ｇのイソチアゾロン塩酸塩（活生成分６５％）を３００ｇの硝酸マグネシウム６水化物とともに水に分散させて完全に溶かして１０００ｇにした後、１０００ｇの塩化メチレンを加えて層分離を行った。この後、下層を分離して塩化メチレンを蒸発させた後に得られた活性成分にエチレングリコールを加えてクロロメチルイソチアゾロンの濃度が１０％になるように調節した。
【００３６】
この結果、クロロメチルイソチアゾロンの収率は８６％であり、メチルイソチアゾロンの収率は２７％であり、水分量は５００ｐｐｍ（エチレングリコールの水分量：４５０ｐｐｍ）であった。
【００３７】
実施例５
前記実施例４において塩化メチレンを加えて層分離を行う代わりに、クロロホルムを加えて層分離を行うこと以外は、実施例４と同様に実施した。
【００３８】
この結果、クロロメチルイソチアゾロンの収率は８７％であり、メチルイソチアゾロンの収率は２７％であり、水分量は５００ｐｐｍ（エチレングリコールの水分量：４５０ｐｐｍ）であった。
【００３９】
実施例６
５−クロロ−２−メチル−３−イソチアゾロン（ＣＭＩ）塩酸塩と２−メチル−３−イソチアゾロン（ＭＩ）塩酸塩とが約３：１重量比で混合された２３０ｇのイソチアゾロン塩酸塩（活性成分６５％包含）を３００ｇの硝酸マグネシウム６水化物とともに水に分散させて完全に溶かして１０００ｇにした後、酸化マグネシウムを利用して酸度を１．５乃至４．０に調節してから、１ｋｇの塩化メチレンを加えて層分離を行った。この後、有機層を取り出して塩化メチレンを蒸発させた後に得られた活性成分にエチレングリコールを加えてクロロメチルイソチアゾロンの濃度が１０％になるように調節した。
【００４０】
この結果、クロロメチルイソチアゾロンの収率は８６％であり、メチルイソチアゾロンの収率は２７％であり、水分量は５００ｐｐｍ（エチレングリコールの水分量：４５０ｐｐｍ）であった。
【００４１】
実施例７
前記実施例６において塩化メチレンを加えて層分離を行う代わりに、ニトロメタンを加えて層分離を行うこと以外は、実施例６と同様に実施した。
【００４２】
この結果、クロロメチルイソチアゾロンの収率は７７％であり、メチルイソチアゾロンの収率は２３％であり、水分量は５００ｐｐｍ（エチレングリコールの水分量：４５０ｐｐｍ）であった。
【００４３】
実施例８
５−クロロ−２−メチル−３−イソチアゾロン（ＣＭＩ）塩酸塩と２−メチル−３−イソチアゾロン（ＭＩ）塩酸塩とが約１０．３％及び３．７％重量比で混合された１０００ｇの商用のイソチアゾロン溶液（商品名：ＳＫＹＢＩＯ ＷＧ）に１０００ｇの塩化メチレンを加えて層分離を行った。この後、有機層を取り出して塩化メチレンを蒸発させた後に得られた活性成分にエチレングリコールを加えてクロロメチルイソチアゾロンの濃度が１０％になるように調節した。
【００４４】
この結果、クロロメチルイソチアゾロンの収率は８７％であり、メチルイソチアゾロンの収率は２６％であり、水分量は５００ｐｐｍ（エチレングリコールの水分量：４５０ｐｐｍ）であった。
【００４５】
比較例１
５−クロロ−２−メチル−３−イソチアゾロン（ＣＭＩ）塩酸塩と２−メチル−３−イソチアゾロン（ＭＩ）塩酸塩とが約３：１重量比で混合された２３０ｇのイソチアゾロン塩酸塩（活性成分６５％）を酢酸エチルに分散させて１０００ｇにした後、アンモニアを利用して完全に滴定した。この後、フィルターを使用して下層を分離して酢酸エチルを蒸発させた後に得られた活性成分にエチレングリコールを加えてクロロメチルイソチアゾロンの濃度が１０％になるように調節した。
【００４６】
この結果、クロロメチルイソチアゾロンの収率は８０％であり、メチルイソチアゾロンの収率は８０％であり、水分量は５５０ｐｐｍ（エチレングリコールの水分量：４５０ｐｐｍ）であった。
【００４７】
比較例２
５−クロロ−２−メチル−３−イソチアゾロン（ＣＭＩ）塩酸塩と２−メチル−３−イソチアゾロン（ＭＩ）塩酸塩とが約３：１重量比で混合された２３０ｇのイソチアゾロン塩酸塩（活性成分６５％包含）を酢酸エチルに分散させて１０００ｇにした後、完全に中和滴定する際に必要なアンモニア量の７０％を供給した。この後、フィルターを使用して下層を分離して酢酸エチルを蒸発させた後に得られた活性成分にエチレングリコールを加えてクロロメチルイソチアゾロンの濃度が１０％になるように調節した。
【００４８】
この結果、クロロメチルイソチアゾロンの収率は６０％であり、メチルイソチアゾロンの収率は２０％であり、水分量は５５０ｐｐｍ（エチレングリコールの水分量：４５０ｐｐｍ）であった。
【００４９】
比較例３
５−クロロ−２−メチル−３−イソチアゾロン（ＣＭＩ）塩酸塩と２−メチル−３−イソチアゾロン（ＭＩ）塩酸塩とが約３：１重量比で混合された２３０ｇのイソチアゾロン塩酸塩（活性成分６５％）を酢酸エチルに分散させて１０００ｇにした後、２時間にわたり熱を加えて７８乃至８０℃程度の温度を維持しながら溶媒を還流させた。この際、発生する塩化水素ガスは水酸化ナトリウム溶液を利用して捕集した。この後、常温まで温度を下げて溶液を濾過した。溶液から酢酸エチルを蒸発させた後に得られた活性成分にエチレングリコールを加えてクロロメチルイソチアゾロンの濃度が１０％になるように調節した。
【００５０】
この結果、クロロメチルイソチアゾロンの収率は６０％であり、メチルイソチアゾロンの収率は１０％であり、水分量は６００ｐｐｍ（エチレングリコールの水分量：４５０ｐｐｍ）であった。
【００５１】
前記実施例１〜８及び比較例１〜３のイソチアゾロン無水溶液を６５℃恒温槽に放置した後、熱安定性を測定した。熱安定性の測定による分配程度は、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して測定し、残留含量（％）の測定結果を次の表２に表した。
【００５２】
【表２】
0003964544.tif 000006
【００５３】
上記表２で表されているように、実施例は比較例に比べて経時的安定性が極めて優れていることがわかる。
【００５４】
［高純度５−クロロ−２−メチル−３―イソチアゾロン無水物の製造：実施例９〜１３］
実施例９
５−クロロ−２−メチル−３−イソチアゾロン（ＣＭＩ）塩酸塩と２−メチル−３−イソチアゾロン（ＭＩ）塩酸塩との混合物（ＣＭＩ：ＭＩ＝７３：２７、単位は重量%）１６５ｇを水に完全に溶かして１０００ｇにした後、１０００ｇのクロロホルムを加えて層分離を行った。これにより得られた有機層を１０００ｇの水で洗浄した。この後、有機層を取り出してクロロホルムを蒸発させてＣＭＩ：ＭＩ＝９８．６：１．４（単位：重量%）である混合物７２ｇを得た。
【００５５】
実施例１０
前記実施例９においてクロロホルムの代わりに、塩化メチレンを使用して層分離を行うこと以外は、前記実施例９と同様に実施して、ＣＭＩ：ＭＩ＝９８．３：１．７（単位：重量%）である混合物６９ｇを得た。
【００５６】
実施例１１
前記実施例９においてクロロホルムの代わりに、１、２−ジクロロエタンを使用すること以外は、前記実施例９と同様に実施して、ＣＭＩ：ＭＩ＝９８．１：１．９（単位：重量%）である混合物６５ｇを得た。
【００５７】
実施例１２
前記実施例９においてクロロホルムの代わりに、ニトロメタンを使用すること以外は、前記実施例９と同様に実施して、ＣＭＩ：ＭＩ＝９８．２：１．８（単位：重量%）である混合物６５ｇを得た。
【００５８】
実施例１３
市販の１４%イソチアゾロン水溶液組成物１０００ｇに１０００ｇのクロロホルムを加えて層分離を行った。これにより得られた有機層を１０００ｇの水で洗浄した。この後、有機層を取り出してクロロホルムを蒸発させてＣＭＩ：ＭＩ＝９８．６：１．４（単位：重量%）である混合物７２ｇを得た。
【００５９】
実施例１４：高純度５−クロロ−２−メチル−３−イソチアゾロン塩酸塩の製造５−クロロ−２−メチル−３−イソチアゾロン（ＣＭＩ）塩酸塩と２−メチル−３−イソチアゾロン（ＭＩ）塩酸塩とが約３：１重量比で混合された１６５ｇのイソチアゾロン塩酸塩を水に完全に溶かして１０００ｇにした後、１０００ｇのクロロホルムを加えて層分離を行った。これにより得られた有機層を１０００ｇの水で洗浄した。この後、下層を分離させ無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、乾燥剤を濾過し塩化水素気体を加えた。生成された固体を濾過してＣＭＩ：ＭＩ＝９８．２：１．８（単位：重量%）である塩酸塩混合物９０ｇを得た。
【００６０】
実施例１５：高純度５−クロロ−２−メチル−３−イソチアゾロン無水溶液の製造
前記実施例９で得られたＣＭＩ：ＭＩ＝９８．６：１．４（単位：重量%）である混合物にエチレングリコールを加えて濃度が１０%になるように調節した。この時、水分量は５００ｐｐｍ程度（エチレングリコールの水分量：４５０ｐｐｍ）であった。この溶液を６５℃恒温槽に放置した後、高性能液体クロマトグラフィーを使用して熱分解程度を測定して熱安定性を測定した結果、残留含量（%）は１０日間１００%含量を維持した。
【００６１】
実施例１６：高純度５−クロロ−２−メチル−３−イソチアゾロン塩酸塩水溶液の製造
前記実施例１４で得られた塩酸塩混合物１３０ｇと３００ｇの硝酸マグネシウム６水化物とをともに水に完全に溶かして１０００ｇにした後、無水酸化マグネシウムで中和してｐＨを１．５乃至３．０にした。この溶液を６５℃恒温槽に放置した後、熱安定性を測定した。熱安定性測定による分解程度は高性能液体クロマトグラフィーを使用して残留含量（%）を測定し、その結果９０%以上の活性成分を２８日間維持した。
【００６２】
前記実施例９〜１４で取得したイソチアゾロンの組成比（重量％比）を以下の表３で表した。
【００６３】
【表３】
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【００６４】
上記表３で表されているように、実施例９〜１４では、実質的に純粋な５−クロロ−２−メチル−３−イソチアゾロンが取得されたことがわかる。また、前記実施例１５及び実施例１６の実施結果からわかるように、実施例１５の高純度５−クロロ−２−メチル−３−イソチアゾロン無水溶液及び実施例１６の高純度５−クロロ−２−メチル−３−イソチアゾロン塩酸塩水溶液は、経時的安定性が優れていることがわかる。
【００６５】
比較例４
米国特許第５，４６６，８１８号の方法に従い、以下のように実施した。
【００６６】
５００ｍｌのフラスコに攪拌機、温度計、乾燥管を取付けたコンデンサを設けた。前記フラスコに、ＣＭＩ・ＨＣｌとＭＩ・ＨＣｌが７３：２７の比率で混合された混合物５０．６ｇを入れて無水酢酸エチル３４９．４ｇを加えてスラリー化した。このスラリー（１０％固体）を加熱して還流させ、溶媒は部分的に蒸留した（速度２０ｍｌ／分）。この際、純粋な酢酸エチルを補充した。時間毎に母液から少量を取って濾過し、濾取した固体を酢酸エチルで洗浄した後、イソチアゾロンの含量を分析し、濾取した液体も含量を分析した。７時間還流させてから反応を中止した。前記濾取した固体及び濾取した液体の含量分析結果を、表４に表した。
【００６７】
【表４】
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【００６８】
比較例４による結果である表４と、実施例９〜１４による結果である表３とを比べた結果、実施例によれば、高純度の５−クロロ−２−メチル−３−イソチアゾロンを製造することがわかる。
【００６９】
【発明の効果】
本発明のイソチアゾロン無水物の製造方法は、別途の分離及び濾過工程を行わずにハロゲン化炭化水素またはニトロ化炭化水素の再使用ができ、水溶液を使用することにより工程条件が良好で、且つ分離された水溶液に含まれているイソチアゾロンも再分離及び再使用が可能であるため、廃棄物がほとんど発生しない。