(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少くとも一つのC8−C14の直鎖、分枝または環状アルコールまたはこれらの不飽和誘導体またはこれらの混合物、および
少くとも一つのC2−C4アルコールまたはその不飽和誘導体またはその混合物の組合わせを特徴とする、電気移送投与に適した形態をとった活性物質を含む、経皮電気移送組成物。
【請求項２】
前記C8−C14アルコールが直鎖又は分岐アルコールである、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
さらに水性の溶媒を含む請求項１又は２の組成物。
【請求項４】
C8−C14アルコールまたはその不飽和誘導体の存在量が０．０１から１００ｍＭであり；またC2−C4アルコールまたはその不飽和誘導体の存在量が０．５から３０％（v/v）である、請求項３の組成物。
【請求項５】
前記C2−C4アルコールまたはその不飽和誘導体の存在量が０．５から２５％（v/v）である、請求項４の組成物。
【請求項６】
C8−C14アルコールまたはその不飽和誘導体の存在量が１から５０ｍＭであり；またC2−C4アルコールまたはその不飽和誘導体の存在量が１から２０％（v/v）である、請求項３の組成物。
【請求項７】
C2−C4アルコールがエタノールを含む、請求項１又は２の組成物。
【請求項８】
C8−C14アルコールがドデカノールを含む、請求項１又は２の組成物。
【請求項９】
ドデカノールが１−ドデカノールを含む、請求項８の組成物。
【請求項１０】
電気移送投与に適した活性物質が有益な、薬学的に許容できる活性物質である、請求項１又は２の組成物。
【請求項１１】
貯留槽をもつ電極の少くとも一つが請求項１又は２の組成物を含む、電源と電気的に接続した供与および対向電極を含む、電気移送投与デバイス。
【請求項１２】
供与電極が請求項１の組成物を含み、また電気移送投与に適した活性物質が有益な薬学的に許容できる活性物質である、請求項１１のデバイス。
【請求項１３】
さらに水性の溶媒を含む、請求項１１のデバイス。
【請求項１４】
C8−C14アルコールまたはその不飽和誘導体の存在量が０．０１から１００ｍＭ；およびC2−C4アルコールまたはその不飽和誘導体の存在量が０．５から３０％（v/v）である、請求項１１のデバイス。
【請求項１５】
前記C2−C4アルコールまたはその不飽和誘導体の存在量が０．５から２５％（v/v）である、請求項１４のデバイス。
【請求項１６】
C8−C14アルコールまたはその誘導体の存在量が１から５０ｍＭであり；およびC2−C4アルコールまたはその誘導体の存在量が１から２０％（v/v）である、請求項１１のデバイス。
【請求項１７】
C2−C4アルコールがエタノールを含む、請求項１１のデバイス。
【請求項１８】
C8−C14アルコールがドデカノールを含む、請求項１１のデバイス。
【請求項１９】
ドデカノールが１−ドデカノールを含む、請求項１８のデバイス。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
技術の分野
本発明は一般的に、電気移送剤投与のための透過促進剤に関するためのものである。本発明はとりわけ、透過促進剤としての異なるアルコールを含む組成物に関するものである。これら組成物は体表を通しての薬剤およびプロドラッグなどの活性物質の投与のための電気移送デバイス中に含ませることができる。
背景となる技術
薬剤は経口、および注射によって投与を行うのがもっとも一般的である。残念ながら、多くの薬剤は経口的に投与した場合、吸収されないかまたは血流中に入る前に有害な作用を受けて、所期の活性を保有しないために、まったく有効でないか、または急激に効果が低減する場合がある。一方、血流中への医薬の直接の注射は、投与において医薬の変化のないことを保証する一方で、簡便ではなくまた不快な方法であり、ときに患者にとって受入れやすいものとはならない。経皮薬剤投与はこのようなケースに改善を与える。ここで用いる経皮投与という用語は、たとえば皮膚、粘膜、または爪などの体表を通じての薬剤の投与というきわめて広い意味で用いられる。経皮薬剤投与には二つの大きなタイプがある。一つは濃度勾配差による駆動力を用いたもの（受動的経皮投与）、さらにもう一つは、電気的ポテンシャルの適用により惹起される駆動力を用いたもの（電気移送投与）である。
“受動的”経皮投与という用語は、電流を流さない状態における。たとえば皮膚などの、体表からの薬剤の通過を表わすものとして用いられる。典型的には、受動的投与デバイスは、高濃度の薬剤を含有する薬剤貯留槽をもつ。このデバイスは長時間にわたって体表と接触を保つように置かれ、貯留槽より、より低い濃度をもつ患者の体内へと拡散がはかられる。受動的薬剤投与における主な駆動力は、皮膚を介しての薬剤の濃度勾配である。このタイプの投与においては、薬剤は体の真皮層を介した拡散により血流に到達する。受動的な投与のための好ましい薬剤は、薬剤が皮膚の脂質層を通して拡散しなければならないところから、疎水的で非イオン的な活性物質である。
ここで用いられる「電気移送」という用語は、たとえば薬剤またはプロドラッグなどの物質の、体表（たとえば皮膚）を介した、少くとも部分的な電場の適用によって誘導させられた、皮膚、粘膜、または爪などの体表または膜を通しての通関を表わすために用いられる。広く用いられている電気移送プロセスである。イオン浸透療法には、荷電イオンの形態の治療剤の、電気的に誘導された輸送が含まれる。たとえば溶解したときに荷電した活性物質のイオンを形成する塩の形態の、イオン化しうる治療剤が、イオン浸透療法投与には望ましい。それは荷電した活性物質イオンは、かけられた電場の中で電気移動によって移動するからである。電気移送プロセスのもう一つのタイプである電気浸透は、荷電および／または非荷電の治療剤を含んだ液体が、電場の影響のもとで生体膜を通して移動することを内容として含む。電気移送のもう一つのタイプである、電気穿孔法（electroporation）は、電場の影響のもとで生きた生体膜に一時的に存在する小孔の形成と、これを通しての治療剤の投与を内容として含む。しかし、どのような電気移送をとりあげても、これらのプロセスのうちの一つ以上がある程度同時に生起しているものと考えられる。したがってここで用いられる“電気移送”という用語の可能な限り最も広い意味は、当該活性物質が実際に輸送される機構の如何にかかわらず、イオンの形態で荷電、または非荷電、またはこれらの混合物でありうる、少くとも一つの活性物質の電気的に誘導または促進された輸送を含むものである。
受動的および電気移送投与の共通の目標は、活性物質の投与速度を促進することにある。電気移送のさらなる目標は、皮膚または他の体表の電気抵抗を低下させ、これによってある一定レベルの電流または薬剤の流入に求められる電力が低下させることにある。ここで用いられる“浸透促進”という用語は、促進が電気抵抗または拡散抵抗のいずれの低下によるかの如何にかかわらず、受動的および電気移送投与のいずれにおいても薬剤投与速度の増大をもたらす添加物を意味する。
電気移送的、および受動的経皮投与の間には類似性があるとはいえ、また大きな差異もある。一つの違いは、受動的および電気移送的に誘導されたプロセスによる、皮膚を通しての投与に用いられる経路の違いに関係している。薬剤の経皮電気移送投与は皮膚の親水的な経路を経由する。すなわちそれは汗腺、毛嚢の周辺および／または毛穴である。それは、これらは電気抵抗の最も小さな経路であるからである。一方、受動的経皮投与は、主として皮膚の脂質層を通しての直接の拡散によって生じる。そのために、理想的な受動的浸透促進剤は皮膚の脂質層を破壊するであろう一方、理想的な電気移送促進剤は、皮膚中に存在する親水性の経路の電気抵抗を選択的に低下させる。（Rolf,D.,“Chemical and Physical Methods of Enhancing Trausdermal Drug Delivery”, Pharmaceufical Technology, pp130-140(Sept. 1988); Cullander, C.,“What are the Pathways of Iontophoretic Current Flow  through Mammalian Skin ?”, Advanced Drug Delivery Reviews, 9; 119-135(1992)参照）。
したがって、多くの受動的浸透促進剤が電気移送投与速度を促進しないのは驚ろくにあたらない。例えば、Hirvonen et al.はN,N−ジメチルアミノアセテート（ＤＤＡＡ）およびアゾンは、薬剤ソタロール（sotalol）の受動的浸透速度をソタロール単独（対照）による場合にくらべて増大させることを指摘している。（Hirvonen et al,“Trausdermal Permeation of Model Anions and Cations; Effect of Skin Charge, Iontophoresis and Permeation Enhancers”, Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 19: 452(1992)）。さらに、電流の通過もまた、ソタロール投与の速度を、その受動的な速度（対照）にくらべて増大させることが示されている。しかしながら、ソタロール（原文solatol p4, ｌ20）に対するＤＤＡＡまたはアゾンの添加は、ＤＤＡＡまたはアゾンなしの電気移送の速度（対照）にくらべてソタロール（原文solatol p4, ｌ20）の電気移送速度を低下させた。明らかにいずれも受動的浸透促進剤として知られているＤＤＡＡおよびアゾンは、電気移送においては機能しないだけではなく、薬剤の電気移送投与を実際に低下させてしまう。Kontturi et alは、先に述べた受動的促進剤は、実際には皮膚の抵抗を高めることを示し、さらに、これらの受動的促進剤は薬剤の電気移送投与には不適当であると述べている。（Kontturi et al,“Electrochemical Charaterization of Human Skin by Impedence Spectroscopy; The Effect of Penetration Enhancers”, Pharmaceutical Research 10(3): 381-385(1993)）。
受動的経皮投与に有用な他の浸透促進剤が開示されている。例えばFerber et alによるWIPO Laid Open Patent Application WO91/16930は、低級アルコールの４０v/v％までの水溶液および高級アルコールの飽和量が受動的経皮投与の促進に適していることを開示している。ここで開示されている適当な受動的経皮投与促進剤は、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、および２−ブタノールなどのC2−C4の低級アルコール、および１−ヘキサノール、１−オクタノール、１−ノナノール、１−デカノール、１−ウンデカノール、１−ドデカノール、１−トリデカノール、１−テトラデカノール、４−メチル−１−ペンタノール、５−メチル−１−ヘプタノール、3,3−ジメチル−１−オクタノール、３−シクロペンチル−１−プロパノール、シス−３−ヘキセン−１−オール、トランス−３−ヘキセン−１−オール、９−デセン−１−オールおよび２−オクタノールなどを含むC6−C14アルコールなどの高級アルコールである。
電気移送投与に有用であるとして開示されている浸透促進剤の数はこれにくらべてかなり限定されている。たとえばポリペプチドの電気移送投与のための浸透促進剤として用いられているエタノールについてはSrinivasan et alが議論している（Srinivasan et al,“lontophoresis of Polypeptides: Effect of Ethanol Pretreatment of Human Skin,”J.Pharm. Sci.79(7):588(July 1990)）。電気移送薬剤投与のための界面活性剤（たとえばラウリル硫酸ナトリウム）浸透促進剤は、Sanderson et al, US Patent 4,722,726に開示されており、また電気移送薬剤投与のための脂肪酸（たとえばオレイン酸）浸透促進剤は、Francoeur et al, US Patent 5,023,085に開示されている。
このように、一般的にみて、皮膚の電気抵抗を低下させ、これによって皮膚を通っての薬剤の電気移送を増大させ、電気移送デバイスに対して求められる電力および／またはデバイスおよび体表間の接触面積を減少させる一方で、薬剤の投与速度の促進をもたらす組成物に対する需要は依然として存在する。
発明の開示
本発明は経皮電気移送投与の分野における、従来技術（prior art technology）の進展を計る目的から生じたものである。本発明は皮膚などの体表を通しての薬剤またはプロドラッグの電気移送流入を増大させる組成物を提供する。浸透促進組成物は、いずれの場合も直鎖、芳香、および／または環状でありうる、(1)少くとも一つの低級アルコールおよび(2)少くとも一つの高級アルコールの組合わせを含む。望ましい低級アルコールはC2−C4アルカノールまたはその不飽和誘導体、およびさらに望ましいのはアルコールである。望ましい高級アルコールはC8−C14アルカノールまたはその不飽和誘導体であり、さらに望ましいのはC10-C12アルカノールまたはその不飽和誘導体である。これらの高級アルコールのなかで、ドデカノールおよび１−ドデカノールがもっとも望ましい。
本発明の組成物は、電気移送的な薬剤投与中、皮膚、粘膜および爪などの体表の電気抵抗を低下させ、また投与デバイスのサイズおよび／または特定レベルの電気移送電流および電気移送的活性物質投与の速度を維持するのに求められる電力（すなわち電圧）を低下させることを可能にする。
本組成物は電気移送投与デバイスの供与電極に近接した体表（たとえば皮膚）部位、デバイスの対向電極に近接した皮膚部位、またはいずれもの体表部位の電気抵抗を減少させる用途に適当である。浸透促進組成物は活性物質の投与前または投与中、体表に適用することができるが、組成物は電気移送投与デバイスの供与（ドナー）および／または対向（カウンター）貯留槽中に収容され、活性物質と同時に体表に送られることが望ましい。
ここでまた提供されているのは、少くとも一つの電極が低級／高級（lower/higher）アルコール組成物を含む貯留槽を含む、供与および対向電極、供与および対向電極と電気的に接続した電源、およびオプションとして電子制御回路を含む電気移送投与デバイスである。
本発明の組成物は、ここで特に開示したものを含め、薬学的に許容できるさまざまな活性物質の投与のための異なる電気移送デバイスとともに用いることができる。本組成物がもっともふさわしい一つの適用例は、アミンおよびアミノ酸含有活性物質の電気移送投与である。
本発明のさらに詳しい説明を付随する図とともに加える。
図の簡単な説明
図１は本発明の浸透促進組成物とともに用いるのに適した電気移送デバイスの一具体化例の断面図である。
本発明遂行の実際
本発明は、ヒトにおける疾病の予防または治療に適した薬剤またはプロドラッグなど、薬学的に許容できる活性物質の経皮投与のための関連技術（on prior art technology）を改善することを企図して生れた。本技術は薬学的に許容できる活性物質（すなわち薬剤）およびとくにアミングループおよび／またはペプチドグループを含む活性物質の電気移送投与の分野に特に適用される。
したがって本発明は、望ましくはC2−C4アルカノールまたはその不飽和誘導体である少くとも一つの低級アルコール、またはその混合物、および望ましくはC8−C14アルカノールまたはその不飽和誘導体である少くとも一つの高級アルコールまたはその混合物を含む、経皮電気移送促進組成物を提供する。ここで用いられるアルコールは、飽和または不飽和、直鎖、分枝、環状および／または芳香族である、少くとも一つの水酸（−ＯＨ）基をもつアルキル化合物として定義される。この定義はまた、グリコールまたはジオールなど、二つ以上（more than one）の水酸基をもつ、多価アルコールをも含む。ここで用いられる“高級”アルコールは、直鎖、または分枝または環状のC8−C14アルコールをさす。これら高級アルコールは一級、二級、または三級アルコールのいずれであってもよい。高級アルコールの例としては、以下に限定するものではないが、１−ドデカノール、３−ドデカノール、１−デカノール、１−ウンデカノール、３−ブチル−１−オクタノール、４−ペンチル−１−ヘキサノール、および５−プロピル−２−デカノールなどがあげられる。高級アルコールは１０から１２、より望ましくは１２の炭素原子をもつ直鎖アルコールであることが望ましい。高級アルコールとして望ましいのはドデカノールであり、さらに望ましいのは１−ドデカノールである。ここで用いられる“低級”アルコールは望ましくは２から４炭素原子をもつアルコールを含む。これら低級アルコールは以下に限るものではないが、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、３級ブチルアルコール、およびこれらの不飽和誘導体を含む、一級、二級、三級アルコールのいずれでもありうる。より望ましくは、低級アルコールはエタノールまたはプロパノールであり、さらに望ましいのはエタノールである。本発明の組成物のアルコールは、この組成物の電気移送投与促進の特性を妨げない、他の置換体をもつこともある。電気移送組成物中の低級および高級アルコールの組合わせは、経皮電気移送薬剤流入の予想外の促進を生じ、これが電気移送薬剤が低級アルコールまたは高級アルコール単独の存在下における薬剤の流入および皮膚抵抗と比較したときに、電気移送薬剤投与中の皮膚抵抗の予期されなかった低下を伴う。
薬剤の投与速度の増大および体表の電気抵抗の減少は、電流を組成物、活性物質、および体表に適用中に、送致すべき活性物質および組成物を体表と接触させることによって達成される。より望ましいのは、本発明の組成物を電気移送デバイスの、供与貯留槽、対向貯留槽または両貯留槽に直接に添加することである。しかし、体表を薬剤の電気移送投与を行う前に低級／高級アルコール組成物によって処理してもよい。さらに、薬剤の電気移送投与を開始した後に、低級／高級アルコール組成物を体表に適用することも可能である。
十分に水を含んだ供与貯留槽、すなわち使用直前の貯留槽の状態における高級アルコールの濃度は、望ましくは約０．０１から１００ミリモル（ｍＭ）である。より望ましい高級アルコールの濃度は約１から約５０ｍＭ、さらに望ましいのは１０ｍＭ以上である。供与貯留槽中の低級アルコールの濃度は、望ましくは約０．５から３０％（v/v）、より望ましくは約２５％（v/v）以下、さらに望ましくは１０から２５％（v/v）である。デバイスのある特定の望ましい形態においては、供与貯留槽中に存産する組成物は、投与すべき活性物質の５０％以上のイオン化を計るために十分な水を保有していることが望ましい。投与されるべき薬学的に許容される活性物質の濃度は、薬剤のタイプ、その強さ、等とによって相当に変化しうる。十分に含水した供与貯留槽中に存在する活性物質の濃度は一般に約１ミクログラム／ｍＬ（μｇ／ｍＬ）から100,000μｇ／ｍＬ、より望ましくは約1000μｇ／ｍＬから約50,000μｇ／ｍＬである。さらに、供与貯留槽には、緩衝剤、抗酸化剤、抗微生物剤および体表の導通性、あるいはその浸透性、等々をさらに増大させる、活性物質などの他の化学物質を含ませてもよい。薬剤の溶解性の増大および／または荷電イオン濃度の増大を計るために他の適当な添加物を選択することもできる。供与貯留槽はまた、微生物の増殖を阻害し、または活性物質の投与とは無関係な他の機能の遂行のための添加物を含むこともできる。
本発明は皮膚、粘膜、爪などを含む、体表および膜を通して投与可能な広い種類に属する薬剤またはプロドラッグの投与に有用である。ここで用いられている“活性物質”、“薬剤”および“プロドラッグ”という表現は互換性のあるものとして用いられており、またその最も広い解釈において生体に投与して通常有益な所期の効果を生む薬学的に許容できるいかなる物質をも表すものとして用いられている。一般的に、これは以下に限定するものではないが、抗生物質および抗ウイルス剤などの抗感染物質、フェンタニル、スフェンタニル、およびブプレノルフィンなどの鎮痛剤、および鎮痛剤の組合わせ、麻酔剤、食欲減退剤、抗関節炎剤、テルブタリン等の抗咳息剤、抗けいれん剤、抗抑うつ剤、抗糖尿病剤、抗下痢剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗扁頭病剤、スコポラミンおよびオンダンセトロン等の抗乗物酔い剤、抗ガン剤、抗パーキンソン剤、止痒剤、抗精神病薬（antipsychotics）、解熱剤、胃腸および泌尿を含む抗けいれん剤（antispasmo dics including gastrointestinal and urinary）、ニフェジピンなどのカルシウムチャンネル遮断剤を含む、心臓血管系剤、ドブタミンおよびリトドリンなどのベータアゴニスト、ベータ遮断剤、抗不整脈剤、アテノロールのような抗高血圧剤、ラニチジンなどのＡＣＥ阻害剤、利尿剤、全身的（general）、冠（動脈）、末梢血管、脳を含めた血管拡張剤、中枢神経系刺激剤、咳および風邪薬、充血除去剤（decongestant）、診断剤、副甲状腺ホルモンなどのホルモン、催眠剤、免疫抑制剤、筋肉弛緩剤、副交感神経作用遮断剤、副交感神経刺激興奮剤、プロスタグランジン、タンパク、ペプチド、精神刺激剤、鎮痛剤、トランキライザーなどを含む、あらゆる治療分野における治療剤を含む。
本発明はとりわけ、他の薬剤のなかで、バクロフェン、ベクロメタソン、ベータメタソン、ブスピロン、クロモリンナトリウム、ジルチアゼム、ドクサゾシン、ドロペリドール、エンカイニド、フェンタニル、ヒドロコーチゾン、インドメサシン、ケトプロフェン、リドカイン、メトトレキセート、メトクロプラミド、ミコナゾール、ミダゾラム、ニカルジピン、ピロキシカム、プラゾシン、スコポラミン、スフェンタニル、テルブタリン、テストステロン、テトラカインおよびベラパミルなどのコントロールされた投与に有用である。
サイズからみて経皮的または経粘膜的に投与することの困難なペプチド、ポリペプチド、タンパクまたはその他の高分子の制御下にある投与に、本発明はとりわけ有用である。これら高分子物質は典型的に少くとも約３００ダルトン以上の分子量をもち、より典型的には約３００から40,000ダルトンの範囲にある。本発明に即して投与しうるペプチドおよびタンパクは、以下に限るものではないが、ＬＨＲＨ、ブセレリン、ゴナドレリン、ナフレリンおよびレウプロリドなどのＬＨＲＨ類似体、ＧＨＲＨ、ＧＨＲＦ、インシュリン、インシュリノトロピン、ペパリン、カルシトニン、オクトレロチド、エンドルフィン、ＴＲＨ、ＮＴ−36（化学名：Ｎ−［［(S)-４−オキソ−２−アゼチジニル〕カルボニル〕−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリナミド〕、リプレシン、脳下垂体ホルモン（たとえばＨＧＨ、ＨＭＧ、ＨＣＧ、酢酸デスモプレシン）、濾脆ルテオイド、α−ＡＮＦ、成長因子遊離因子（ＧＦＲＦ）、β−ＭＳＨ、ソマトスタチン、ブラジキニン、ソマトトロピン、血小板由来成長因子、アスパラギナーゼ、硫酸ブレオマイシン、キモパパイン、コレシストキニン、絨毛性性腺刺激ホルモン（絨毛性ゴナドトロピン）、コルチコトロピン（ＡＣＴＨ）、エリスコポエチン、エポプロステノール（血小板凝固阻害剤）、グルカゴン、ヒルジンおよびヒルローグなどのヒルジン類似体、ヒアルロニダーゼ、インターフェロン、インターロイキン−２、メノトロピン（ウロフォリトロピン（ＦＳＨ）およびＬＨ）、オキシトシン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子、ウロキナーゼ、バソプレッシン、デスモプレッシン、ＡＣＴＨ類似体、ＡＮＰ、ＡＮＰclearance阻害剤、アンジオテンシンIIアンタゴニスト、抗利尿ホルモンアゴニスト、抗利尿ホルモンアンタゴニスト、ブラジキニンアンタゴニスト、ＣＤ４、セレダーゼ（ceredase）、ＣＳＦ、エンケファリン、ＦＡＢフラグメント、ＩｇＥペプチドサプレッサー、ＩＧＦ−１、神経組織栄養因子、コロニー刺激因子、副甲状腺ホルモンおよびアゴニスト、副甲状腺ホルモンアンタゴニスト、プロスタグランジンアンタゴニスト、ペンチゲチド、プロティンＣ、プロテインＳ、レニン阻害剤、チモシンアルファー１、トロンボリティクス（thrombolytics）、ＴＮＦ、ワクチン、バソプレッシンアンタゴニスト類似体、アルファ−１アンチトリプシン（組換え体）、およびＴＧＦ−ベータ。
本発明と共に用いるのに適当な電気移送デバイスの一例を図１に示した。デバイス１０は二つの電流分割成分すなわち電極をもつが、これらはここで供与電極１２および対向電極１４と名付ける電気伝導性のある材料である。電極は以下に限るものではないが、銀、塩化銀、亜鉛、炭素およびステンレス鋼を含む、十分に電気伝導性のある、いかなる材料によってもつくられる。電極は金属ホイルまたはスクリーン、射出、カレンダリング（つや出し）、フィルム蒸発、またはスプレーコーティングなどの通常の方法によって形成された、電気伝導性のあるコーティングをもつポリマーフィルム、またはたとえば粉末カーボン、金属などの電気伝導性のある充填剤を含むポリマーマトリックスを含む、さまざまな形態をとって存在しうる。図１に於て、供与および対向電極１２および１４は、それぞれ供与貯留槽１６および対向貯留槽１８と隣接し、電気的に接触するよう配置されている。供与貯留槽１６は投与されるべき有益な活性物質（たとえば薬剤）の溶液をもつ一方、対向貯留層１８は塩化ナトリウムなどの生物学的に許容できる電解質の溶液またはオプションとして他の投与さるべき有益な活性物質を含む。貯留槽１６および１８は、活性物質がその中で電気移送によってここを通過することを許すような、十分な量の液体を吸収し、保持するような性質をもつならばどのような材料を用いてもつくることができる。貯留槽１６および１８中に含まれる溶液を形成する液体溶媒として望ましいのは水なので、これら貯留槽は、オプションとしてポリイソブチレン、ポリエチレン、および／またはポリプロピレンなどの疎水性のポリマーを混ぜた、一つまたはそれ以上の、たとえばポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、またはポリエチレングリコール等の親水性のポリマーを含むのが好ましい。電気絶縁体２０は（ｉ）供与電極１２および供与貯留槽１６、および（ii）対向電極１４および対向貯留槽１８との間に配置される。絶縁体２０は空気層または電子もイオンも実質的に通さない材料であり、デバイス１０が、デバイス１０を適用した体表４０を含まない経路を通って短絡することを防ぐ。デバイス１０はオプションとして液体を通さない、非電導性の材質よりなる裏打ち層２２を含んでもよい。
デバイス１０は、たとえば一つまたはそれ以上の電池を収容する電源をもつ、層２４として図１に図示した電気回路をもつ。典型的には、電気回路層２４は比較的薄く、たとえばフィルムまたはポリマー織布（polymeric web）など、薄い、柔軟性のある基層上に印刷、描き込み、または沈着させた電気伝導経路を含んでいることが望ましい。電気回路層２４は、例えば、印刷された柔軟性のある回路である。電気回路層２４は、電源に加え、デバイス１０によって加えられる電流のレベル、波形（waveform shape）、極性、タイミング等を制御する、一つまたはそれ以上の電子部品を含むことがある。たとえば、回路層２４は、たとえば抵抗またはトランジスターに基いた電流制御回路などの、電流制御器、オン／オフスイッチ、および／または使用中電源の電流の出力を制御するためのマイクロプロセッサーなどの、制御回路の一つまたはそれ以上の要素を含んでもよい。回路層２４の出力は電極１２および１４と電気的に接続しているので、各電極は常時回路層２４内の電源の反対の電極と電気的に接触している。
この具体化例では、デバイス１０は周辺の接着層２８を介して体表と接着する。デバイスはオプションとしてインライン（in−line）の接着層、すなわち貯留槽１６，１８および体表、たとえば皮膚表面との間に配置した、イオン導通性の接着層を含んでもよい。インライン接着層はイオン導通性の材料からできていなければならない。すなわち、有益な薬剤イオンは体表に到達するために、接着層を通過することができなければならない。Theeuwes et al, US Pateuts 5,080,646;5,147,296および5,169,382に開示されているような流入制御膜３０および３２を、受動的、すなわち電気的な助力なしの、活性物質の体表４０への流入を制限または制御するために、それぞれ供与貯留槽１６および体表、および対向貯留槽１８および体表４０との間に、オプションとして配置される。
本発明は次の実例によってさらに説明されるが、ここでヒト死体皮膚の電気抵抗および薬剤流入はさまざまな浸透促進組成物について測定された。
実施例
ヒト死体皮膚の調製
１mmの厚さをもつ皮膚片は電気採皮刀によってヒト死体から採取した。この皮膚片をポリエチレンの袋に入れて封じ、一時的な保存のため４℃の冷蔵庫に収納した。電気移送セル（cell）に用いるに先立ち、皮膚片を６０℃の水を入れた１リットルのビーカーに入れ９０秒保ち、温和に攪拌した。次いで皮膚片をとり出し、真皮側を下にしてBENCHKOTE布の吸着側上に置いた。各皮膚片から先端の丸いスパチュラを用いて表皮をはがし、先端の平らなピンセットを用いて真皮を残した。各表皮は角質層側を上にして、水を張った５cmの深さのPYREXガラス皿に移し、各表皮の直径２．２cmの円板を、表面の損傷の認められない部位から打ち抜いた。円板は湿気を保つために水滴とともに密封同器中、４℃で保存した。
電気移送のための実験的設定
円板を２つのコンパートメントのある電気移送浸透セルの供与および受容コンパートメントの間に、供与コンパートメント側に対して角質層側を向けて搭載した。各コンパートメントの容量は約２mLであり、二つのコンパートメントの間の面積、すなわち輸送のために露出した表面は約１．２６cm2である。
経皮投与される薬剤の水溶液および、必要に応じて選ばれた浸透促進組成物は供与コンパートメント中に入れられた。Dulbeccoの食塩リン酸緩衝液（約０．１５Ｎ  NaCl, pH７．０）を受容コンパートメント中に入れた。
薬剤の輸送速度および皮膚の電気抵抗を電流を適用している間、実験中終始して追跡した。
セルはHaake Model Ｄ１加熱ブロック／水溶を用いて、３２℃に保たれた。電極は定電流装置に接続し、１２６μＡ（電流密度１００μＡ／cm2）の一定電流を加え、二つのAg／AgCl junction対照電極の各一方を供与および受容溶液中に入れ、電極間の電位差（ΔＶ）を測定して、皮膚を介しての電圧降下を監視した。
皮膚の抵抗（Ｒ）はオームの法則から求められた。
Ｒ＝ΔＶ／ｉ
ここでｉは加えた電流（すなわち１２６μＡ）である。
実施例１：どちらか一方の組成のみの場合と比較した、薬物の流入および皮膚の抵抗に対する本発明の組成物がもつ促進効果。
エタノールおよびドデカノールを含む、本発明の一組成物の、陰極からの電気移送によるケトプロフェンナトリウム（ケトプロフェン  アニオン）の経皮投与に対する効果を検討するために以下の実験を実施た。さまざまな促進剤の存在下におけるケトフロフェンの電気移送投与は比較のため、並行して行った。用いた促進剤は以下の如くである。（ｉ）エタノール単独；（ii）ドデカノール単独；（iii）促進剤不在；（iv）エタノールおよびドデカノール。供与コンパートメント内におけるケトプロフェンの初期濃度は１００mg／mLであり、供与溶液のｐＨ（非緩衝）は５．０から５．５であった。塩化銀compositeポリマー電極（陰極）を供与コンパートメント中に設置し、銀foil電極（陽極）を受容コンパートメント中に設置した。
各実験は電鍵を電極に接続することによって開始し、試料は一夜放置実験を除き、各１から２時間毎に受容コンパートメントから、Isco Model 2230オートサンプラーおよび流量調節ポンプによって自動的に採助された。サンプル中のケトプロフェン濃度は、Shimadzu Model SCL-6Bクロマトグラフを用い高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定した。各実験は誤差を少くするため、対照を含め、３回行った。セルは同一の死体から得られた組織によって構成された。選ばれた浸透促進組成物は供与コンパートメントに入れられ、一方、対照セルはの供与コンパートメントには促進剤を欠いた。
流速（flux）および電圧の測定値はセルを４時間稼働させた後に定常状態に到達した。定常流速値および皮膚抵抗の計算値を表１に基準化したもの、すなわちすべての値を対応する対照値で除したものとして表わした。
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上の表１が示すように、エタノール単独の添加は対照の１に対して皮膚抵抗を０．４７まで低下させた（皮膚抵抗について５０％以上の低下）一方、ドデカノール単独の添加は対照の１に対し、皮膚抵抗を０．３９まで低下させた（皮膚抵抗についてほぼ６０％の低下）。
これに対し、ドデカノールおよびエタノールの両方を含む組成物は、皮膚抵抗が対照値の１に対し、０．０６という予想外の大きな低下をもたらした（皮膚抵抗について９４％以上の低下）。一方、エタノール単独はケトプロフェンの投与速度を２４％増大させたのみであり、ドデカノール単独では９３％増大させた。本発明の代表例があるエタノール／ドデカノール組成物は、対照に対して１０倍以上という、ケトプロフェンの電気移送速度の予想外の促進をもたらした。
促進剤として単独の場合（２５％v/v）とドデカノールと共にテストを行った場合（エタノール２０％v/v）ではエタノールの量に多少の違いがあるが、この濃度差は促進効果を大きく左右しなかった。これは実施例２において確認された。
実施例２：促進剤としてエタノール単独を用いた場合と比較した、促進剤としてエタノール／ドデカノールを用いた場合のメトクロプラミド流速の測定（Prior Artと発明との比較）
実験条件はケトプロフェンナトリウムの代りに塩酸メトクロプラミドの水溶液を供与コンパートメントに入れたことを除けば、実施例１と同一である。さらにメトクロプラミドイオンは、ケトプロフェンイオンが陰イオンであったのに対し、陽イオンであるので、受容コンパートメントには塩化銀陰極を入れ、供与コンパートメントには銀foil陽極を配置した。供与溶液中のメトクロプラミドの濃度は約１００mgメトクロプラミド／mLであり、受容コンパートメントにはpH７の食塩水溶液を入れた。システムは３２℃に保たれ、テストを通じ１００μＡ／cm2の一定電流が加えられた。
すべてのテストに於て、下の表２に示された場合を除き、活性物質の濃度および他の条件は同一である。
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mass fluxおよび皮膚抵抗値は対照に対して基準化された。右から２番目の縦枠は浸透促進剤の非存在下でのメトクロプラミドの電気移送速度（最上横枠）に対して基準化した値を示す。皮膚抵抗（測定されたセル電圧ΔＶからオームの法則Ｒ＝ｉ／ΔＶを用いて計算された）もまた、浸透促進剤の非存在下に於て得られたメトクロプラミドの電気移送の値に対して基準化された（最右縦枠）。これらの値は表１に示された浸透促進組成物についての値と比較を可能にするよう与えられたものである。例として、３０重量％エタノールの存在下でドデカノールを用いると、メトクロプラミドの電気移送mass fluxは５０％以上増大し、皮膚抵抗は対照の抵抗の二分の一以下に低下した。しかしながら、表２に示されるように流速促進剤としてのエタノール単独の使用はメトクロプラミドのマスフラックス（mass flux）を増大させるのではなく、実際には低下させ、ミトクロプラミドの電気移送投与中の皮膚の抵抗を増大させることが示された。
このように本発明を一般的に説明し、その望ましいある具体化例について詳細な説明を行ったので、以下の請求によってのみ制限をうける本発明の範囲から外れることなしに、当技術について熟達した専門家によって、本発明に対するさまざまな改変を行いうることは容易に知られるであろう。
本発明の実施態様は、次の通りである。
１．少くも一つのＣ8−Ｃ14の直鎖、分枝または環状アルコールまたはこれらの不飽和誘導体またはこれらの混合物、および
少くとも一つのＣ2−Ｃ4アルコールまたはその不飽和誘導体またはその混合物
の組み合わせを特徴とする、電気移送投与に適した形態をとった活性物質を含む、経皮電気移送組成物。
２．さらに水溶性の溶媒を含む上記１の組成物。
３．Ｃ8−Ｃ14アルコールまたはその不飽和誘導体の存在量が約０．０１から１００ｍＭであり；またＣ2−Ｃ4アルコールまたはその不飽和誘導体の存在量が約０．５から３０％（ｖ／ｖ）である、上記２の組成物。
４．Ｃ8−Ｃ14アルコールまたはその不飽和誘導体の存在量が約１から５０ｍＭであり；またＣ2−Ｃ4アルコールまたはその不飽和誘導体の存在量が約１から２０％（ｖ／ｖ）である、上記２の組成物。
５．Ｃ2−Ｃ4アルコールがエタノールを含む、上記１の組成物。
６．Ｃ8−Ｃ14アルコールがドデカノールを含む、上記１の組成物。
７．ドデカノールが１−ドデカノールを含む、上記６の組成物。
８．電気移送投与に適した活性物質が有益な、薬学的に許容できる活性物質である、上記１の組成物。
９．貯留槽（１６，１８）をもつ電極の少くも一つが上記１の組成物を含む、電源（２４）と電気的に接続した供与および対向電極（１２，１６；１４，１８）を含む、電気移送投与デバイス（１０）。
１０．供与電極（１２，１６）が上記１の組成物を含み、また電気移送投与に適した活性物質が有益な薬学的に許容できる活性物質である、上記９のデバイス。
１１．さらに水溶性の溶媒を含む、上記９のデバイス。
１２．Ｃ8−Ｃ14アルコールまたはその不飽和誘導体の存在量が約０．０１から１００ｍＭ；およびＣ2−Ｃ4アルコールまたはその不飽和誘導体の存在量が約０．５から３０％（ｖ／ｖ）である、上記９のデバイス。
１３．Ｃ8−Ｃ14アルコールまたはその誘導体の存在量が約１から５０ｍＭであり；およびＣ2−Ｃ4アルコールまたはその誘導体の存在量が約１から２０％（ｖ／ｖ）である、上記９のデバイス。
１４．Ｃ2−Ｃ4アルコールがエタノールを含む、上記９のデバイス。
１５．Ｃ8−Ｃ14アルコールがドデカノールを含む、上記９のデバイス。
１６．ドデカノールが１−ドデカノールを含む、上記９のデバイス。
【図１】
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