(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0003902751.tif 000021
（式中、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）
の化合物またはその塩の製造方法であって、式ＩＩＩ：
【化２】
0003902751.tif 000022
の化合物を式ＩＶ：
【化３】
0003902751.tif 000023
の化合物と、水中で、および金属炭酸塩の存在下で反応させる工程を含む方法。
【請求項２】
反応における式ＩＶの化合物対式ＩＩＩの化合物のモル比が１．０〜２．０の範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式ＩＶの化合物対式ＩＩＩの化合物のモル比が１．８である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
本発明の方法における金属炭酸塩がアルカリ金属炭酸塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
アルカリ金属炭酸塩が炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
金属炭酸塩対式ＩＩＩの化合物のモル比が２．０〜１．２の範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
水の体積が式ＩＩＩの化合物１ｇ当たり４〜３０mlである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
式Ｉの化合物を水性アルカノールに溶解したアシル塩化物またはガス状ＨＣｌと反応させて、式Ｉの化合物の塩酸塩を製造する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
式ＩＩ：
【化４】
0003902751.tif 000024
（式中、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｍＢであり、ｍは０、１、２または３であり、Ｂはフェニルまたはナフチルであり、前記フェニルおよびナフチル基のそれぞれは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、請求項８に記載の方法により得られた式Ｉの化合物の塩酸塩：
【化５】
0003902751.tif 000025
を、適当な溶媒中の塩基の存在下で、式Ｖ：
【化６】
0003902751.tif 000026
（式中、Ｒ２は上記定義通りである）
の化合物と反応させる工程を含む、前記方法。
【請求項１０】
塩基がアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属アルキルアミンまたはアルカリ金属アミンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
塩基が水素化ナトリウム、水素化リチウム、水酸化リチウム、ナトリウムメトキシド、リチウムイソプロポキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミドである、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
塩基が水酸化リチウムの１水和物または無水物である、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
適当な溶媒がイソプロパノールまたはトルエンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
式ＩＩ：
【化７】
0003902751.tif 000027
（式中、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は−（ＣＨ２）ｍＢであり、ｍは０、１、２または３であり、Ｂはフェニルまたはナフチルであり、前記フェニルおよびナフチル基のそれぞれは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）
の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
（ｉ）  式ＩＩＩ：
【化８】
0003902751.tif 000028
の化合物を式ＩＶ：
【化９】
0003902751.tif 000029
の化合物と、水中で、および金属炭酸塩の存在下で反応させる工程；
（ｉｉ）  工程（ｉ）で形成された式Ｉ：
【化１０】
0003902751.tif 000030
（式中、Ｒ１は上記定義通りである）
の化合物を水性アルカノールに溶解したアシル塩化物または塩酸と反応させる工程；
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で形成された式Ｉの化合物の塩酸塩を、適当な溶媒中の塩基の存在下で、式Ｖ：
【化１１】
0003902751.tif 000031
（式中、Ｒ２は上記定義通りである）
の化合物と反応させる工程；
を含む、前記方法。
【請求項１５】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が３，４−ジクロロフェニル基である、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は式Ｉ：
【０００２】
【化１１】
0003902751.tif 000002
（式中、Ｒ1はここで定義した通りである）
の化合物の新規な製造方法に関する。本発明はまた、式ＩＩ：
【０００３】
【化１２】
0003902751.tif 000003
（式中、Ｒ1およびＲ2はここで定義した通りである）
の化合物の新規な製造方法に関する。
【０００４】
【従来の技術】
式Ｉの化合物の別の製造法は、１９９８年４月９日公開の国際特許公開第ＷＯ９８／１４４３３号（参照することによってここに記載されたものとする）に記載されている。式Ｉの化合物を製造するために本技術分野で用いられてきた従来法は、Ｗatthey等, J. Med. Chem., 1983, 26: 1116-1122 およびReinhoudt等, Synthesis, 1987, 641-645に記載のアリール−ピペラジン縮合である。これらのアリール−ピペラジン縮合では、極性非プロトン溶媒、例えばジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて、式Ｉの生成物を約４０〜７０％の収率で得る。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の方法は、水を溶媒として用いることにより、従来法に比べてかなりの改善を示す。水溶媒に基づく反応は、反応収率がより高いばかりでなく、より高純度の生成物を生じ、生成物の単離がより容易である。もちろん、水は廃棄物管理および環境の観点から非常に好都合な溶媒である。式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物の製造工程における中間体である。
【０００６】
国際特許公開第ＷＯ９８／１４４３３号にも記載されている、本発明の方法で製造される式ＩＩの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、特に５−ＨＴ1Aおよび５ＨＴ1Dレセプターの一方または両方の、セロトニン１（５−ＨＴ1）レセプターの選択的アゴニストおよびアンタゴニストとして有用である。これらの化合物は、高血圧、全ての型のうつ病（例えば、癌患者のうつ病、パーキンソン病患者のうつ病、心筋梗塞後のうつ病、症候群下交感神経性うつ病、不妊症の婦人のうつ病、小児うつ病、大抑うつ性疾患、単発性うつ病、再発性うつ病、幼児虐待誘導うつ病、分娩後うつ病、気分変調；非定型特徴、メランコリー特徴、精神病性特徴、カタトニー性特徴のあるまたはない軽い、穏やかな、または重いうつ病；季節的情動障害；老人性うつ病、慢性うつ病；うつ病気分または不安および抑うつ気分のある適応障害；混じり合った不安およびうつ病；薬物誘導気分障害；および一般的な医学的状態に二次的な気分障害）、双極性障害（抑うつ期を含む）、全汎不安障害、社会的不安、分離不安障害、恐怖症（例えば、広所恐怖症、社会恐怖症および一時的恐怖症）、外傷後ストレス症候群、回避人格異常、早漏、摂食障害（例えば、酒宴摂食障害、神経性食欲不振および神経性病的飢餓）、肥満、化学物質依存症（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、マリファナ、ニコチンおよびベンゾジアゼピンに対する嗜癖）、群発性頭痛、片頭痛、痛み、アルツハイマー病、強迫障害、広所恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害；記憶障害（例えば、痴呆、健忘症、老人性認識低下（ＡＲＣＤ））、パーキンソン病（例えば、パーキンソン病における痴呆、神経弛緩誘導振せんおよび晩期口部ジスキネジー）、内分泌疾患（例えば、過プロラクチン血症）、血管痙攣（特に大脳血管系における）、小脳性運動失調、胃腸管疾患（運動および分泌の変化を含む）、統合失調症のネガティブな症状、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、ストレス性失禁、トイレ症候群、抜毛癖、盗癖、男性不能症、癌（例えば、小細胞肺癌）、慢性発作性片頭痛、頭痛（血管障害を伴う）、自閉症、全体的な発達異常ＮＯＳ、アスペルガー疾患、選択的無言症、慢性の運動および音声チック障害、身体化障害、不眠症、間欠的激情障害、放火癖、ギャンブル癖、欲求コントロール障害、月経前困難症、および注意欠陥／多動障害（ＡＤＨＤ）、並びに５−ＨＴ1アゴニストまたはアンタゴニストが示される他の疾患の治療に有用である。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式Ｉ：
【０００８】
【化１３】
0003902751.tif 000004
（式中、Ｒは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである）
の化合物の製造方法であって、式ＩＩＩ：
【０００９】
【化１４】
0003902751.tif 000005
の化合物を式ＩＶ：
【００１０】
【化１５】
0003902751.tif 000006
の化合物と、水および金属炭酸塩の存在下で反応させる工程を含む方法に関する。
【００１１】
本発明の好ましい態様では、反応における式ＩＶの化合物対式ＩＩＩの化合物のモル比は１．０〜２．０の範囲である。より好ましい態様では、式ＩＶの化合物対式ＩＩＩの化合物のモル比は約１．８である。本発明における金属炭酸塩は、好ましくはアルカリ金属炭酸塩、より好ましくは炭酸カリウムまたはナトリウム、最も好ましくは炭酸カリウムである。金属炭酸塩対式ＩＩＩの化合物のモル比は、好ましくは２．０〜１．２、より好ましくは約１．５である。反応における水の体積は、式ＩＩＩの２−フルオロベンズアルデヒド１ｇ当たり好ましくは４〜３０ml、より好ましくは式ＩＩＩの化合物１ｇ当たり６〜３０ml、最も好ましくは式ＩＩＩの化合物１ｇ当たり８．０mlである。
【００１２】
好ましい態様では、本発明は、Ｒ1がメチル、エチルまたはプロピルである式Ｉの化合物の製造方法に関する。
より好ましい態様では、本発明は、Ｒ1がメチルである式Ｉの化合物の製造方法に関する。
【００１３】
本発明はさらに、式Ｉの化合物を水性アルカノール中のアシル塩化物、または水性アルカノールに溶解したガス状ＨＣｌと反応させることを含む、式Ｉの化合物の塩酸塩の製造方法に関する。
【００１４】
本発明はまた、式ＩＩ：
【００１５】
【化１６】
0003902751.tif 000007
（式中、Ｒ1は上記定義通りであり、Ｒ2は−（ＣＨ2）mＢであり、ｍは０、１、２または３であり、Ｂはフェニルまたはナフチルであり、前記フェニルおよびナフチル基のそれぞれは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）
の化合物の製造方法であって、
式Ｉの化合物の塩酸塩を、適当な溶媒中の塩基の存在下で、式Ｖ：
【００１６】
【化１７】
0003902751.tif 000008
（式中、Ｒ2は上記定義通りである）
の化合物と反応させる
工程を含む方法に関する。
【００１７】
好ましくは、式ＩＩの化合物の製造法で用いられる塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属アルキルアミンまたはアルカリ金属アミンであり；より好ましくは、塩基は水素化ナトリウム、水素化リチウム、水酸化リチウム、ナトリウムメトキシド、リチウムイソプロポキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミドであり；最も好ましくは、塩基は水酸化リチウムまたは水素化ナトリウムであり；さらに好ましくは、塩基は水酸化リチウムの１水和物または無水物である。この工程に適した溶媒は、好ましくはイソプロパノールまたはトルエン、より好ましくはトルエンである。
【００１８】
好ましい態様では、本発明は、Ｒ2がクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである式ＩＩの化合物の製造方法に関する。
【００１９】
より好ましい態様では、本発明は、Ｒ2がクロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨードから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである式ＩＩの化合物の製造方法に関する。
【００２０】
最も好ましい態様では、本発明は、Ｒ2が３，４−ジクロロフェニルである式ＩＩの化合物の製造方法に関する。
本発明はまた、式ＩＩ：
【００２１】
【化１８】
0003902751.tif 000009
（式中、Ｒ1は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、Ｒ2は−（ＣＨ2）mＢであり、ｍは０、１、２または３であり、Ｂはフェニルまたはナフチルであり、前記フェニルおよびナフチル基のそれぞれは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびシアノから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい）
の化合物の製造方法であって、
（ｉ）  式ＩＩＩ：
【００２２】
【化１９】
0003902751.tif 000010
の化合物を式ＩＶ：
【００２３】
【化２０】
0003902751.tif 000011
の化合物と、水および金属炭酸塩の存在下で、反応させ；
（ｉｉ）  工程（ｉ）で形成された式Ｉ：
【００２４】
【化２１】
0003902751.tif 000012
（式中、Ｒ1は上記定義通りである）
の化合物を水性アルカノールに溶解したアシル塩化物またはガス状塩酸と反応させ；
（ｉｉｉ）  工程（ｉｉ）で形成された式Ｉの化合物の塩酸塩を、適当な溶媒中の塩基の存在下で、式Ｖ：
【００２５】
【化２２】
0003902751.tif 000013
（式中、Ｒ2は上記定義通りである）
の化合物と反応させる
工程を含む方法に関する。
【００２６】
好ましくは、この３工程法では、Ｒ1はメチルであり、Ｒ2は３，４−ジクロロフェニルである。さらに、工程（ｉ）における金属炭酸塩は、好ましくはアルカリ金属炭酸塩、より好ましくは炭酸カリウムまたはナトリウム、最も好ましくは炭酸カリウムである。工程（ｉ）では、金属炭酸塩対式ＩＩＩの化合物のモル比は、好ましくは２．０〜１．２、より好ましくは約１．５である。
【００２７】
好ましくは、工程（ｉｉ）では、アシル塩化物が用いられ、それは塩化アセチルであるのが好ましく、アルカノールはイソプロパノールである。工程（ｉｉｉ）では、式ＩＩの化合物の製造法で用いられる塩基は、好ましくは水素化ナトリウム、水素化リチウム、水酸化リチウム、ナトリウムメトキシド、リチウムイソプロポキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミドであり；最も好ましくは、塩基は水酸化リチウムまたは水素化ナトリウムであり；さらに好ましくは、塩基は水酸化リチウムの１水和物または無水物である。この工程に適した溶媒は、好ましくはイソプロパノールまたはトルエン、より好ましくはトルエンである。
【００２８】
本発明はまた、式ＩＩの化合物およびクエン酸を適当な溶媒中で混合する工程を含む、式ＩＩの化合物のクエン酸塩の製造に関する。適当な溶媒は、好ましくは（Ｃ1−Ｃ6）アルカノール、より好ましくはイソプロパノールである。
【００２９】
ここで用いる用語「アルキル」には、断りがなければ、直鎖、分枝もしくは環状部分またはこれらの混ざったものを有する飽和１価炭化水素基が含まれる。ここで用いる用語「ハロ」または「ハロゲン」は、特に断りがなければ、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００３０】
ここで用いる用語「適当な溶媒」は、断りがなければ、個々に示す物質、化合物または試薬を大部分溶解して、分子またはイオンレベルでその物質または化合物の均一分散混合物を形成する働きをする媒質を意味する。
【００３１】
ここで用いる用語「薬学的に許容される塩」は、断りがなければ、ここで定義されるようなプロトン酸の酸付加塩、または酸付加塩の水和物を指す。本発明の方法の化合物の酸付加塩の製造に用いられる用語「プロトン酸」は、非毒性酸付加塩、すなわち、薬学的に許容される陰イオンを含む塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモエート（すなわち、１，１´−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）塩を形成するものである。
【００３２】
「治療すること」とは、病気、障害もしくは状態、またはこれらの１つ以上の症状をなくしたり、緩和したり、それらの進行を抑制したり、あるいは予防することを指し、「治療」は上で定義したような治療行為を指す。
【００３３】
本発明は、式Ｉの化合物の製造方法の改良を含み、この改良法は、そのような化合物の製造にこれまで用いられていたジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）またはＮ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）のような有機溶媒の代わりに、溶媒として水の使用を可能にするものである。断りがなければ、Ｒ1およびＲ2は上記定義通りである。
【００３４】
【発明の実施の形態】
スキームＩ
【００３５】
【化２３】
0003902751.tif 000014
スキームＩを参照すると、工程（ｉ）では、式ＩＩＩの化合物および式ＩＶの化合物を水溶媒中の水溶性塩基の存在下で反応させる。好ましくは１．０〜２．０、より好ましくは約１．８の式ＩＶの化合物対式ＩＩＩの化合物の化学量論比が反応で用いられる。水溶性塩基は、好ましくは金属炭酸塩、より好ましくはアルカリ金属炭酸塩、最も好ましくは炭酸カリウムである。さらに、好ましくは１．０〜１．５、より好ましくは１．５の金属炭酸塩対式ＩＩＩの化合物の化学量論比が反応で用いられる。さらに、反応における水の体積は、式ＩＩＩの化合物１ｇ当たり、好ましくは４〜３０ｍｌ、より好ましくは６〜１２ｍｌ、最も好ましくは８ｍｌである。反応は還流（１００〜１０５℃）させながら行ない、完了するまでＨＰＬＣのような技術でモニターし、その後、冷却し、そして塩化メチレンのような有機溶媒で抽出する。おもしろいことには、２−クロロベンズアルデヒドまたは３−フルオロベンズアルデヒドのような化合物を２−フルオロベンズアルデヒドの代わりに上記の条件下で用いると、これらの化合物は未反応のままであり、付加生成物は反応混合物中に検出されない。しかしながら、４−フルオロベンズアルデヒド化合物は反応して、同様な条件下で置換生成物を高収率で生じる（実施例２参照）。
【００３６】
表１に、メチルピペラジンを式ＩＶの化合物として用いる本発明の方法の場合のいくつかの反応条件を示す。最高収率は、水溶性塩基として炭酸ナトリウムおよびカリウムを用いることから得られることが明らかである。式ＩＩＩの化合物のモル当量に基づいて、反応は１．５〜２．０当量のメチルピペラジンおよび約１．５当量の炭酸塩で行なうのがベストである。
表１  式Ｉの化合物の製造
【００３７】
【表１】
0003902751.tif 000015
スキーム１の工程（ｉｉ）は、式Ｉの化合物の塩酸塩（式Ｉ´）の製造である。式Ｉの化合物は水性アルカノール溶媒、好ましくは水性イソプロパノール、より好ましくは５％未満の水性イソプロパノール、最も好ましくは１．０％の水性イソプロパノールに周囲温度で溶解する。アシル塩化物（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯＣｌ）、好ましくは塩化アセチルを溶液に加える。この工程では１．０〜１．５のアシル塩化物対式Ｉの化合物の化学量論比を用いるのが好ましい。反応混合物はスラリーを形成する。これを約０℃に冷却し、粒状化し、濾過する。あるいは、式Ｉの化合物の塩酸塩は、約１．０当量のガス状ＨＣｌを＜１．０％水性イソプロパノールまたは酢酸エチルに溶解することによって製造することができる。
【００３８】
式Ｉの化合物の他の水溶性塩は、式Ｉの化合物をテトラヒドロフランのような適当な溶媒中の酸と反応させることによって形成しうる。収率はかなりよいが、式Ｉの化合物の塩酸塩が、式ＩＩの化合物を製造するための反応条件で最もよく作用する。
表２  式Ｉの化合物のクエン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびメシレート塩の製造
【００３９】
【表２】
0003902751.tif 000016
スキームＩＩ
【００４０】
【化２４】
0003902751.tif 000017
スキームＩＩを参照すると、式Ｉの化合物は、アルドール縮合条件（工程（ｉｉｉ）で式ＩＩの化合物に変換される。アルドール縮合では、Ｒ1が上記定義通りの式Ｉ´の化合物（式Ｉの化合物の塩酸塩）を、Ｒ2が上記定義通りの式Ｖの化合物と、塩基の存在下で反応させる。水を除去する技術には、分子ふるいまたは、溶媒との共沸混合物として生成される水を単離するディーン−スタークトラップを使用することが含まれる。アルドール反応は、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ＴＨＦ／トリエチルアミン、イソプロパノール、メタノールまたはエタノールのような極性溶媒中、約−７８℃〜約８０℃の温度で一般に行われる。アルドール形成工程での使用に適した塩基にはアルカリ金属水酸化物、水素化物、炭酸塩、アルキルアミン、またはアミン自体があり、使用塩基は、より好ましくは、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水酸化リチウム、ナトリウムメトキシド、リチウムイソプロポキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミドであり、最も好ましくは、水酸化リチウムまたは水素化ナトリウムであり、さらに好ましくは、塩基は水酸化リチウムの１水和物または無水物である。この工程に適した溶媒は、好ましくはイソプロパノールまたはトルエン、より好ましくはトルエンである。アルドール縮合については、「Modern Synthetic Reactions」, Herbert O. House, 第２版, W. A. Benjyamin, Menlo Park, California, 629-682 (1972) およびTetrahedron, 38 (20), 3059
(1982)に記載されている。
【００４１】
アルドール反応の完了を、例えばＨＬＣもしくはＨＰＬＣまたは他の適当な検出法によって確認した後、反応混合物を最適には０〜５℃に冷却し、１〜２時間粒状化し、そして濾過する。溶媒で湿ったケークを水中でスラリーにし、濃ＨＣｌを加えてｐＨを約７〜８に調整する。形成したスラリーを冷却し、粒状化し、そして濾過して生成物を得る。
【００４２】
上記のように、好ましい塩基である水酸化リチウム１水和物を用いるとき、水酸化リチウム対反応体の化学量論量は１．２〜５．０当量で変えうるが、反応完了時間は変化する。アルドール反応は水酸化リチウムで触媒されるようだ。水酸化カリウムを、Ｒ2がジクロロフェニルである式Ｉ´の化合物と式Ｖの化合物とのイソプロパノール中でのアルドール反応の触媒に用いると、収率がかなり減少することに注目すべきである。水酸化カリウムは大きな副反応としてのチオモルホリノン環の加水分解に有利に働くようである。式ＩＩの化合物が製造されると、その薬学的に許容される酸付加塩が、適当なプロトン酸との反応により形成される。特に好ましいのは式ＩＩの化合物のクエン酸酸付加塩である。
【００４３】
前記の実験の項で詳記されていない本発明の他の化合物は、上記反応の組み合わせを用いて製造することができ、これは本技術分野における当業者にとって明らかなことであろう。
【００４４】
上記スキームＩおよびＩＩで説明した各反応では、断りがなければ圧力は限定されない。約０．９〜約２気圧の圧力が一般に許容され、周囲圧、すなわち、約１気圧が便宜上好ましい。
【００４５】
本発明はまた、式ＩまたはＩＩの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と同一であるが、１つ以上の原子が自然界に通常多く見られる原子質量または原子番号とは異なる原子質量または原子番号を有する原子に入れ代えられている、同位体標識した化合物を用いる本発明の方法に関する。本発明の化合物またはそれらの塩に組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆおよび36Ｃｌである。
【００４６】
本発明の特定の同位体標識した化合物、例えば、3Ｈおよび14Ｃのような放射性同位体が組み込まれた化合物は、例えば、薬剤および／または基質組織分布分析に有用である。トリチウム化した、すなわち、3Ｈ、および炭素−１４、すなわち、14Ｃ同位体は、製造および検出性が容易であるため特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、2Ｈのようなより重い同位体で置き換えると、代謝安定性がより高まることにより特定の治療利点、例えば生体内半減期の増加または必要投与量の減少が得られ、従って、ある状況では好ましいことになる。
【００４７】
式ＩＩの化合物に関する活性、活性試験法、投与量、投与形態、投与方法および背景情報は、１９９８年４月９日公開国際特許公開ＷＯ９８／１４４３３に記載されている。本発明の方法を用いて製造された式ＩＩの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、セロトニン−１レセプターに対する有意なアゴニストおよびアンタゴニスト活性を示し、上記の広範囲な臨床状態の治療に有用である。
【００４８】
式ＩＩの活性化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、経口、非経口（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）、経皮または局所ルートのいずれかにより哺乳動物へ投与しうる。本発明の組成物は１種以上の薬学的に許容される担体を用いて一般的な方法で配合しうる。従って、本発明の活性化合物は、経口、口内、鼻内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）または直腸投与用に、あるいは吸入または吹付けによる投与に適した形で配合しうる。
【００４９】
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、予めゲル化したトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、乳糖、微晶質セルロースまたはリン酸カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような薬学的に許容される賦形剤を用いて一般的な方法で製造した錠剤またはカプセルの形をとりうる。錠剤は本技術分野で周知の方法によって被覆してもよい。経口投与用の液体製剤は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形をとってもよく、あるいは使用前に水または他の適当な賦形剤と共に構成するための乾燥生成物として提供してもよい。そのような液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素化食用脂肪）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性賦形剤（例えば、アーモンド油、油状エステルまたはエチルアルコール）；および防腐剤（例えば、メチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）のような薬学的に許容される添加剤を用いて一般的な方法で製造しうる。
【００５０】
本発明の活性化合物は、一般的なカテーテル挿入技術または注入の使用を含めた注射による非経口用に配合しうる。注射用配合物は、防腐剤を加えた、単位投与量形、例えばアンプルまたは多数回分投与量容器で提供しうる。本組成物は、油性もしくは水性賦形剤中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形をとってもよく、そして懸濁化剤、安定剤および／または分散剤のような配合剤を含んでいてもよい。あるいは、活性成分は、使用前に適当な賦形剤、例えば発熱物質非含有殺菌水を用いて再構成するための粉末の形でもよい。
【００５１】
本発明の活性化合物はまた、例えばココアバターまたは他のグリセリドのような一般的な座薬基剤を含有する、座薬または停留浣腸のような直腸用組成物に配合してもよい。
【００５２】
鼻内投与または吸入による投与の場合、本発明の活性化合物は、溶液または懸濁液の形で、患者によって圧搾またはポンプ押し出しされるポンプスプレー容器から、あるいは適当な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスを用いる加圧容器または噴霧器からのエーロゾル噴霧として放出されるのが好都合である。加圧エーロゾルの場合、投与量単位は計量された量を放出するバルブを備えることによって測定しうる。加圧容器または噴霧器は活性化合物の溶液または懸濁液を含みうる。吸入または吹付けに用いるカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンでできている）は、本発明の化合物および適当な粉末基剤、例えば乳糖またはデンプンの粉末混合物を含有させて配合しうる。
【００５３】
上記状態（例えば、うつ病）の治療のために平均的な成人に経口、非経口または口内投与するための本発明の活性化合物の提示投与量は、単位投与量当たり０．１〜２００ｍｇであり、これは例えば、１日に１〜４回投与しうる。平均的な成人における上記状態（例えば、片頭痛）の治療用エーロゾル配合物は、エーロゾルの各計量投与量または「一吹き」が２０〜１０００μｇの本発明の化合物を含有するようにするのが好ましい。エーロゾルの１日の投与量は１００μｇ〜１０ｍｇである。投与は１日数回、例えば２、３、４または８回で、例えば各回１、２または３用量与えうる。
【００５４】
上記状態の患者の治療用５−ＨＴ取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリンを含む本発明の活性化合物の使用に関しては、これらの化合物が前記ルートのいずれかによって単独でまたは薬学的に許容される担体と組み合わせて投与しうること、およびそのような投与が１回または多数回の投薬で行うことができることに留意すべきである。さらに詳しくは、活性物質の組み合わせは様々な投与形態で投与することができる。すなわち、それらは各種薬学的に許容される不活性担体と組み合わせて錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬いキャンディー、粉末、スプレー、水性懸濁液、注射溶液、エリキシル、シロップ等の形にしうる。そのような担体には、固体希釈剤または充填剤、殺菌水性媒質および各種非毒性有機溶媒等が含まれる。さらに、そのような経口医薬配合物は、一般に用いられる様々な甘味剤および／またはフレーバー剤を含んでいてもよい。一般に、式Ｉの化合物はそのような投薬形態中に、全組成物の約０．５〜約９０重量％の濃度レベル、すなわち、望ましい単位投与量を提供するのに十分な量で存在し、５−ＨＴ再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリンはそのような投薬形態中に、全組成物の約０．５〜約９０重量％の濃度レベル、すなわち、望ましい単位投与量を提供するのに十分な量で存在する。
【００５５】
上記状態の治療のために平均的な成人に経口、直腸または口内投与するための組み合わせ配合物（本発明の活性化合物および５−ＨＴ再取り込み阻害剤を含有する配合物）中の本発明の活性化合物の提示１日量は、単位投与量当たり、式Ｉの活性成分約０．０１〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１〜約２００ｍｇであり、これは、例えば、１日に１〜４回投与することができる。
【００５６】
【実施例】
本発明を次に実施例で説明する。しかしながら、本発明はこれらの実施例の詳細に限定されない。
実施例１
２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズアルデヒド
炭酸カルシウム（８．３ｇ、６０mmol）および１−メチルピペラジン（７．２ｇ、７２mmol）を４０mLの水に溶解し、２−フルオロベンズアルデヒド（５．０ｇ、４０mmol）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、２２．５時間、還流加熱（１００〜１０４℃）したところ、ＨＰＬＣは反応が完了したことを示した。溶液を２０〜２５℃に冷却し、塩化メチレン（２×４０mL）で抽出した。塩化メチレン抽出物を一緒にし、水（２×５０mL）で洗浄し、減圧下で濃縮して黄色油状物（７．８ｇ、収率９６％）を得た。1H  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）から、黄色油状物は本質的に純粋な表題化合物であることが分かり、1H  ＮＭＲスペクトルは文献値（Walters 等、 Synthesis, 1987: 641）と一致した。
【００５７】
【数１】
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実施例２
４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズアルデヒド
炭酸カルシウム（３．３ｇ、２４mmol）および１−メチルピペラジン（２．８ｇ、２９mmol）を１６mLの水に溶解し、４−フルオロベンズアルデヒド（２．０ｇ、１６mmol）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、２１時間、還流加熱（１００〜１０３℃）したところ、ＨＰＬＣは反応が完了したことを示した。溶液を２０〜２５℃に冷却し、塩化メチレン（２×３０mL）で抽出した。塩化メチレン抽出物を一緒にし、水（２×３０mL）で洗浄し、減圧下で濃縮して黄色油状物（３．１ｇ、収率９６％）を得た。粗製固体をヘキサン中で粉砕して結晶を得た。融点６０．５〜６２．０℃。
【００５８】
【数２】
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実施例３
２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズアルデヒド塩酸塩
２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンズアルデヒド（７．８ｇ、３８mmol）を窒素雰囲気下、２０〜２５℃の０．１％水性イソプロパノール（６２mL）に溶解し、次に２．８mL（４０mmol）のそのままの塩化アセチルを徐々に加えた。得られたスラリーを０〜５℃に冷却し、１時間粒状化し、そして濾過した。ケークを冷（０〜５℃）イソプロパノール（８mL）、次いでヘキサン（１６mL）で洗浄し、そして真空中、２５〜３０℃で乾燥した。表題化合物（７．９ｇ、収率８３％）が淡黄色固体として得られた。望ましいならば、表題化合物を還流イソプロパノール（６L／kg固体）から再結晶すると、棒状結晶（融点２２５〜２２６℃）が得られ、収率９３％で回収した。
【００５９】
【数３】
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上記の手順では、１．０〜１．５当量の塩化アセチルをうまく用いたところ、８９〜９０％の単離収率で優れた品質の表題化合物が得られた。あるいは、表題化合物は、０．１％水性イソプロパノールに溶解した１．０当量のガス状ＨＣｌから９１％の収率で、または酢酸エチルに溶解した１．０当量のガス状ＨＣｌから９６％の収率で製造することができる。ガス状ＨＣｌを用いて製造した塩の品質は塩化アセチル法と同等であった。
実施例４
（Ｚ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ベンジリデニル］−３−チオモルホリノン
Ａ．  窒素雰囲気下、２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ベンズアルデヒド塩酸塩（２５．０ｇ、１０４mmol）、４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−チオモルホリノン（２７．３ｇ、１０４mmol）、および無水水酸化リチウム（７．５ｇ、３１３mmol）を１００mLのイソプロパノールに加えた。混合物を攪拌し、３５〜４０℃で１４１時間加熱したところ、ＨＰＬＣは反応が完了したことを示した。混合物を２０〜２５℃に冷却し、１００mLの水を加えた。濃ＨＣｌを加えることにより、ｐＨを７〜８に調整した。スラリーを０〜５℃に冷却し、２時間造粒化し、次に濾過した。ケークを５０mLのイソプロパノール／水（１：１）混合物で洗浄し、周囲温度で空気乾燥して、融点１６６．５〜１６７℃の黄色針状晶３８．３ｇ（収率８２％）を得た。黄色針状晶のスペクトルおよび物理的性質は確かな試料と一致した。
【００６０】
Ｂ．  ２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ベンズアルデヒド塩酸塩（２５．０ｇ、１０４mmol）、４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−チオモルホリノン（２７．３ｇ、１０４mmol）、水酸化リチウム１水和物（６．５５ｇ、１５６mmol）およびトルエン（７５mL）を窒素雰囲気下で一緒にし、還流加熱（１１０〜１１２℃）した。ディーン・スターク装置を用いることによって、冷却したトルエン／水共沸混合物から水を連続的に除去した。反応混合物を２０．５時間還流加熱したところ、ＨＰＬＣは反応が完了したことを示した。混合物を０〜５℃に冷却し、１２．５mLのトルエンを加えて攪拌を容易にした。スラリーを０〜５℃で２時間造粒化し、濾過し、ケークを２５mLの冷トルエンで洗浄した。単離した固体を４００mLの水に懸濁させ、濃ＨＣｌを加えることによってスラリーのｐＨを７〜８にした。固体を濾過し、１００mLの水で洗浄し、次に周囲温度で一定の重量に乾燥して、４２．１ｇ（収率９０％）の純粋な表題化合物を得た。
【００６１】
Ｃ．  鉱油（１９５mg、４．８mmol）中の６０％ＮａＨの懸濁液を４mLのＴＨＦに窒素雰囲気下で加え、次にＮａＨ／ＴＨＦ混合物を２０分かけて、２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ベンズアルデヒド（０．８２ｇ、４．０mmol）および４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−チオモルホリノン（１．１ｇ、４．０mmol）のＴＨＦ９mL中の溶液に窒素下で加えた。混合物を３０〜３５℃に温め、Ｈ2ガスを３０分にわたって放った。混合物をさらに３０分間、３０〜３５℃で加熱し、次に室温に冷却し、水（２０mL）で急冷した。９mLの１Ｎ−ＨＣｌでｐＨを１．８に調整して溶液を得た。これを２０〜２５℃で２時間攪拌した。１Ｎ−ＮａＯＨでｐＨを約７．７に調整したところ、流動性の黄色スラリーが沈殿した。固体を２０〜２５℃で２時間造粒化し、０〜５℃に冷却し、濾過した。固体を水（５mL）で洗浄した後、真空中、４０℃で乾燥して、約１．６ｇの表題化合物の黄色針状晶（収率８９％）を得た。
【００６２】
Ｄ．  窒素雰囲気下、２０〜２５℃で、トリエチルアミン（４．２ｇ、４１．７mmol）を、乾燥ＴＨＦ１００mL中の２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ベンズアルデヒド塩酸塩（１０．０ｇ、４１．７mmol）の攪拌懸濁液に加えた。スラリーを室温で１時間攪拌し、濾過した。４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−チオモルホリノン（１１．１ｇ、４２．４mmol）、および鉱油中のＮａＨ（５０．３mmol、１．２当量）の６０％懸濁液２．０ｇを、２０〜２５℃のＴＨＦ濾液に加えた。ＮａＨを加えたとき、水素がいくらか放出された。混合物を３０〜３５℃に温めた後、温度を２時間維持したところ、ＨＰＬＣは反応が完了したことを示し、水素の放出は停止した。溶液を室温に冷却し、３４０mLの水を加えた。６Ｎ−ＨＣｌでｐＨを約７．５に調整してスラリーを得た。これを０〜５℃で１時間攪拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、そして減圧下、４０℃で一晩乾燥した。表題化合物の純粋な黄色針状晶（１４．８ｇ、収率８０％）が得られた。
実施例５
（Ｚ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オンクエン酸塩
窒素雰囲気を維持した適当なきれいなフラスコに、（Ｚ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン（２３．２ｇ、５１．８mmol）、クエン酸（１０．４ｇ、５４．４mmol）、および６０３mLのきれいな水性イソプロパノール溶液（１：１v/v）を加えた。スラリーが形成され、これを還流加熱（８３〜８４℃）すると、約７０℃の溶液が得られた。溶液を０．５時間、さらに還流加熱し、次に熱濾過した。濾液を０．４５時間かけて５０〜５５℃に徐々に冷却し、次に５０〜５５℃で１時間維持した。スラリーをさらに０〜５℃に冷却し、１〜２時間造粒化し、濾過した。白色結晶固体を５０％水性イソプロパノール（５０mL）で洗浄し、減圧下で一晩乾燥して、２９．１ｇの表題化合物（収率８８％）を得た。