(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
0003912766.tif 000017
0003912766.tif 000018
0003912766.tif 000019
0003912766.tif 000020
0003912766.tif 000021
及び
0003912766.tif 000022
（式中、各Ｘ１、Ｘ２，Ｘ３及びＸ４は水素原子又は水酸基を表し、各Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１及びＺ２は炭素数が１〜３のアルキル基を表す。）から成る群から選択される少なくとも1種の化合物から成る、ＶＲＥ及びＭＲＳＡの少なくとも一方に対する抗菌剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、ＶＲＥ（バンコマイシン抵抗性腸球菌）及びＭＲＳＡ（メチシリン抵抗性黄色ブドウ球菌）に対する活性物質に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、多数の抗生物質に対して耐性を有する細菌による感染が顕著な問題になってきている。特に、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）及びバンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）は世界中の病院に広まりつつある。新規な抗菌化合物の探索によって、トタロールがＭＲＳＡに対して強い抗菌活性を有することが発見されている１。エバンスはトタロール、フェルギノール及びこれらのアビエタン誘導体のＭＲＳＡに対する抗菌活性を報告している２。アビエタン型ジテルペンは植物界に広く分布する天然物であり、例えば、抗ウイルス活性３，４、抗菌活性４−９、抗マラリア活性１０、抗酸化活性１１及び抗腫瘍活性１２，１３などの様々な生物学的活性を有している。本発明者は様々な酸化アビエタン化合物（11-フェノール、11,12-カテコール、p-キノンメチド及びその６位及び７位がケトン／アルコール）を合成して、ＶＲＥ及びＭＲＳＡに対する構造と活性の関係を調べることを計画した。本発明者は以前ポリエン不斉環化反応による（＋）−及び（−）−フェルギノールの立体選択的合成について報告した１４。本発明者は、ポリエン環化反応を用いた１２種の天然アビエタン型ジテルペン、即ち、6,7-デヒドロフェルギノールメチルエーテル（３）１５、フェルギノール（５）１５，１６，１７、11-ヒドロキシ-12-オキソ-7,9(11),13-アビエタトリエン（７）６、ロイレアノン（９）１６、デメチルクリプトジャパノール（１２）１８、サルビノロン（１４）１９，２０、スギオールメチルエーテル（１６）２１，２２、スギオール（１７）１５，２１，１３、5,6-デヒドロスギオールメチルエーテル（１９）２１，２２、5,6-デヒドロスギオール（２０）１２，２１，２３、6β−ヒドロキシフェルギノール（２３）２４及びタキソジオン（２５）１２，１６，２５、の合成並びにこれらの合成した天然ジテルペン及び関連化合物のＭＲＳＡ及びＶＲＥに対する抗菌活性について報告する。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
本発明の主題は、
0003912766.tif 000002
0003912766.tif 000003
0003912766.tif 000004
0003912766.tif 000005
0003912766.tif 000006
及び
0003912766.tif 000007
（式中、各Ｘ１、Ｘ２，Ｘ３及びＸ４は水素原子又は水酸基を表し、各Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｚ１及びＺ２は炭素数が１〜３のアルキル基を表す。）から成る群から選択される少なくとも1種の化合物から成る、ＶＲＥ及びＭＲＳＡの少なくとも一方に対する抗菌である。
本発明の別の主題はＶＲＥ及びＭＲＳＡに対して抗菌活性を有する上記の抗菌剤である。
【０００４】
0003912766.tif 000008
0003912766.tif 000009
0003912766.tif 000010
及び
0003912766.tif 000011
において７位における求電子性が抗菌活性の原因となっており、上記のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４の各選択肢は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４が水素の場合を除き、この抗菌活性を促進するものと考えられる。
【０００５】
また、上記のＺ１及びＺ２の各選択肢は
0003912766.tif 000012
及び
0003912766.tif 000013
におけるカテコールの活性を促進し、このことがまたこの化合物の抗菌活性を促進するものと考えられる。
【０００６】
この化合物は好ましくは
0003912766.tif 000014
（式中、Ｘ１及びＹ１は上記と同様である。）である。より好ましくはＸ１は水酸基である。更に好ましくはＸ１が水酸基であってＹ１がイソプロピル基であり、この場合にはこの化合物は11-ヒドロキシ-12-オキソ-7,9(11),13-アビエタトリエンとなる。
【０００７】
【発明の実施の形態】
合成計画
本発明者は、以前の報文でポリエン不斉環化反応による（＋）−及び（−）−フェルギノールのエナンチオ選択的全合成を報告した１４（図１）。そして、本発明者は、共通の合成中間体である三環性化合物（３）から１２種の天然アビエタン化合物を合成することを計画した。この三環性化合物（３）は酸（１）から２段階で作ることができる。化合物３からは３つの合成経路（Ａ、Ｂ及びＣ）が考えられた。これらの合成経路は以下のように要約される。第一の経路（Ａ）は化合物３からフェルギノール（５）へ更にカテコールエステル（６）へ分かれ、これは、７、９、１２及び１４へ誘導された。第二の経路（Ｂ）は化合物３から化合物３のヒドロホウ素化反応及びそれに続くその生成物の酸化により７−ケトン（１６）に分かれる。この７−ケトン（１６）は更に１７、１９及び２０へ変換された。第三の経路（Ｃ）は化合物３から６−アルコール（２３）へ分かれる。この６−アルコール（２３）はカテコールエステル（11-ヒドロキシ-12-ベンゾイルエステル）に酸化され、最終的にタキソジオン（２５）（図２の合成経路１）に変換された。
【０００８】
三環性中間体（３）
三環性中間体、6,7-デヒドロフェルギノールメチルエーテル（３）は酸（１）から２段階で合成された。この酸は以前の報文のようにポリエン環化反応により合成された１４。１３位のイソプロピル基は、ジクロルメタン中で２−塩化プロパン及びＡｌＣｌ３を用いて酸（１）のフリーデルクラフツアルキル化反応により直接導入され、化合物２を生成し（８０．９％）、 これは更にキノリン中でＰｂ（ＯＡｃ）４−Ｃｕ（ＯＡｃ）２により脱カルボキシル化され、6,7-デヒドロフェルギノールメチルエーテル（３）を生成した（８７．４％）。この合成の共通の中間体であるメチルエーテル（３）は種々の酸化アビエタンに変換された。合成物（３）のスペクトルデータは、文献中の天然物（３）と同一であることを示している（図３の合成経路２）１５。
【０００９】
第一の経路（Ａ）
フェルギノール（５）１５，１６，１７、11-ヒドロキシ-12-オキソ-7,9(11),13-アビエタトリエン（７）６、ロイレアノン（９）１６、デメチルクリプトジャパノール（１２）１８及びサルビノロン（１４）１９，２０、は化合物３から以下のようにして合成された。化合物３の６位及び７位間の二重結合は酢酸エチル中で水素及び１０％Ｐｄ／Ｃにより水素化されて化合物４を生成した（定量的収率）。メチルエーテル（４）は０〜５℃においてジクロロメタン中で三臭化ホウ素により２時間処理されて、フェルギノール（５）を生成し１５，１６，１７（９４．９％）、これは文献中の天然物（５）のスペクトルデータと比べることにより同定された。化合物４の脱メチル化反応の実験を１２０℃においてＤＭＦ中でＮａＨ−ＥｔＳＨを用いて行い、化合物５を４０％で生成した。クロロホルム中でフェルギノール（５）の７位を過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）で酸化すると12-ベンゾイルオキシ-11-ヒドロキシアビエタ-8,11,13-トリエン（６）２６（７１．４％）が得られた。−１５℃においてＴＨＦ中で水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）による化合物６の１２位のベンゾイル基の還元脱保護及びそれに続く空気による自動酸化により、収率は少ないが（１５．１％）11-ヒドロキシ-12-オキソ-7,9(11),13-アビエタトリエン（７）が得られた６。本発明者は化合物６を水素化リチウムアルミニウムによる同様の反応をも試みたが、より収率の悪い結果（５．４％）しか得られなかった。合成した材料（７）のスペクトルデータは文献中の天然物（７）のデータと同一であった（図３の合成経路２）。
【００１０】
室温においてジクロロメタン中で化合物６をメタ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）で処理するとキノン（８）を生成し（４２．３％）２７、更にこれをＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ中で還流しながらＮａＨＣＯ３を用いて加水分解すると黄色針状結晶のロイレアノン（９）を８５．０％の収率で生成し１６、このスペクトルは文献中のスペクトルと同一であった。
化合物６をトルエン中還流しながら酢酸イソプロペニルでアセチル化すると酢酸エステル（１０）を生成し（７６．７％）、これを酢酸中で三酸化クロムにより酸化するとケトン（１１）を生成した（６５．９％）。ケトン（１１）を更にＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ中で還流しながらＮａＨＣＯ３を用いて加水分解すると定量的収率でデメチルクリプトジャパノール（１２）を生成し１８、このスペクトルは天然物（１２）のスペクトルと同一であった。
化合物１１を６０℃においてＣＣｌ４中で塩化スルフリル（ＳＯ２Ｃｌ２）により処理すると、化合物１３を生成した。ピリジンを還流しながらクロロケトン（１３）を塩化リチウムで脱水ハロゲン化すると、α，β−不飽和ケトンを生じ、このエステル基をＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ中で還流しながらＮａＨＣＯ３を用いて加水分解するとサルビノロン（１４）を生成した（８７．８％）１９，２０。このスペクトルは文献中のスペクトルと同一であった（図４の合成経路３）。
【００１１】
第二の経路（Ｂ）
スギオールメチルエーテル（１６）２１，２２、スギオール（１７）１５，２１，１３、5,6-デヒドロスギオールメチルエーテル（１９）２１，２２、5,6-デヒドロスギオール（２０）１２，２１，２３は化合物３から以下のようにして合成された。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で化合物３をＢＨ３によりヒドロホウ素化し、その後ＮａＯＨ−Ｈ２Ｏ中でＨ２Ｏ２により酸化すると、無色で針状のアルコール（１５ａ）及び黄色オイル状のアルコール（１５ｂ）を生成した（化合物３から１５ａ及び１５ｂの合計の収率は７２．０％である。）。化合物１５ａ（７β−Ｈ）と化合物１５ｂ（７α−Ｈ）のＣ−７における立体配置は７−Ｈの分裂パターンにより同定された（１５ａ：d、Ｊ＝13.6 Ｈｚ；１５ｂ：dd、Ｊ＝4.3, 2.1 Ｈｚ）。アルコール１５ａ及び１５ｂの混合物の様々な試薬による酸化反応は検討されたが、芳しい結果は得られず、Ｃ７−Ｃ８が解裂した化合物の生成が認められた。最終的に発明者は、０℃においてアセトン中で１５ａ及び１５ｂをジョーンズ試薬で２０分間処理すると、スギオールメチルエーテル（１６）２１，２２が収率８５．７％で生成することを見出した。還流下１２０℃においてＤＭＦ中でＮａＨ−ＥｔＳＨにより化合物１６を３時間脱メチル化すると、満足な収率（９８．７％）で無色針状のスギオール（１７）１５，２１，１３を生成した。合成物１６及び１７のスペクトルデータはそれぞれの天然物のものと同一であった。
室温においてＣＣｌ４中で塩化スルフリルにより化合物１６を２０時間処理すると化合物１８を生成した（９７．７％）。１１０℃においてピリジン中で塩化物１８を塩化リチウムで脱水塩素化すると、針状の5,6-デヒドロスギオールメチルエーテル（１９）２１，２２を生成し、このスペクトルは天然物１９のものと同一であった。スギオールの場合と同様な方法によりメチルエーテル（１９）を脱保護すると、5,6-デヒドロスギオール（２０）１２，２１，２３を生成し、これは天然物と同一であった（図５の合成経路４）。
【００１２】
第三の経路（Ｃ）
6β−ヒドロキシフェルギノール（２３）２４、及びタキソジオン（２５）１２，１６，２５は化合物３から以下のようにして合成される。クロロホルム中で化合物３をｍＣＰＢＡにより酸化すると粗エポキシドを生成した。更にクロロホルムを還流しながら、これ（粗エポキシド）をｐ−トルエンスルホン酸で処理すると化合物２１を収率６１．４％で生成した２７。ジクロルメタン中で化合物２１を三臭化ホウ素で脱メチル化するとフェノール２２を生成し（６０．６％）、これを水素化リチウムアルミニウムで還元すると6β−ヒドロキシフェルギノール（２３）２４を生成した（８０．２％）。このスペクトルデータは天然物２３のものと一致した。
クロロホルム中で化合物２３のフェノールのＣ−１１をＢＰＯで酸化すると中間体２４を生成したので（７２．４％）２７、このベンゾイル基を水素化リチウムアルミニウムで還元的に除去し、引き続いて粗カテコールをジョーンズ試薬で酸化すれば、定量的収率でタキソジオン（２５）１２，１６，２５を生成した（図６の合成経路５）。
【００１３】
抗菌活性
次に、合成されたアビエタン型ジテルペン及びその誘導体のＭＲＳＡ及びＶＲＥに対する抗菌活性を評価した。合成されたフェノールジテルペン及びその関連化合物について、３種のＭＲＳＡ及び３種のＶＲＥに対する最低阻害濃度（ＭＩＣ）を測定した（表１及び表２）。表１にはＭＲＳＡ及びＶＲＥに対して比較的弱い活性を有する化合物のＭＩＣを挙げてあり、一方、表２には３種のＭＲＳＡ及び３種のＶＲＥに対して比較的強い活性を示す化合物のＭＩＣを挙げてある。表２の全ての化合物はそれぞれＭＲＳＡ及びＶＲＥの両方の、各々３種の細菌に対して同等な活性を示している。Ｃ−１２のフェノールはメチルエステルよりも強い活性を示した（化合物４と５、化合物２１と２２との比較）。カテコール（１２）はそのエステル１１と比較すると顕著に高い活性を示し、そのＭＩＣは、ＭＲＳＡ（６６４）に対しては１２８μｇ/ｍｌから６μｇ/ｍｌへ、ＶａｎＣに対しては１２８μｇ/ｍｌから８μｇ/ｍｌへとそれぞれ減っている。しかし、サルビア（Salvia officinalis）から単離された２８、Ｃ環にカテコールを有しＣ−２０位にエステルカルボニル基を有するメチルカルノソート（methyl carnosoate）（２６）は比較的弱い活性しか示さない。表２において、デメチルクリプトジャパノール（１２）、サルビノロン（１４）、12-ヒドロキシアビエタ-8,11,13-トリエン-6-オン（２２）、6β−ヒドロキシフェルギノール（２３）及びタキソジオン（２５）は両方の細菌に対して強い活性を示し、そのＭＩＣはそれぞれ、ＭＲＳＡに対しては４〜１０μｇ/ｍｌ、ＶＲＥに対しては４〜１６μｇ/ｍｌであった。キノンメチド、11-ヒドロキシ-12-オキソ-7,9(11),13-アビエタトリエン（７）はＭＲＳＡ及びＶＲＥの両方の細菌に対して最も強い活性を示した（ＭＩＣは０．５〜１μｇ/ｍｌ）。Ｃ−１１及びＣ−１４にパラキノン基を有するロイレアノン（９）は弱い抗菌活性しか示さない。Ｃ−６を酸化すると抗菌活性が上がり（化合物５と２２との比較及び化合物６と２４との比較）、一方Ｃ−６を酸化すると抗菌活性は顕著に下がる（化合物１７と５との比較及び化合物１１と１０との比較）。
【００１４】
これらの結果から、発明者は、強抗菌活性のための構造的な要件を以下の３つのタイプに要約できることを見出した。即ち、（ａ）キノンメチドであること、（ｂ）Ｃ−７にカルボニル基を有するカテコールであること、（ｃ）フェルギノールのＣ−６がアルコール又はケトンであることである。更に発明者は（ｄ）これら大部分の化合物はＭＲＳＡとＶＲＥの両方のバクテリアに同等の活性を示すことを見出した。三つのフェルギノール、天然（＋）−フェルギノール、非天然（−）−フェルギノール、及びラセミ体のフェルギノールは異なる活性を示すことは興味深いことである。この三つの中で非天然（−）−フェルギノールはＭＲＳＡとＶＲＥの両方に対して最も強い活性を示す。この三つのフェルギノールの活性が異なることは、これら三つの化合物に対するバクテリアの代謝活性の違いによる。エバンスは、ラセミ体のフェルギノール（５）のＭＲＳＡに対するＭＩＣが８μｇ/ｍｌであり、トタロールのＭＩＣは２μｇ/ｍｌであって、ラセミ体５の４倍の活性を示すことを報告している２。発明者の結果では、天然フェルギノール及びラセミ体のフェルギノールは非常に弱い活性を示し、ＭＲＳＡ（６６４）に対するＭＩＣは１２８μｇ/ｍｌであった。キノンメチド７はバンコマイシンと比べて、ＭＲＳＡに対しては約２〜４倍、ＶＲＥ対しては約３０〜５００倍強い活性を示した（ＭＩＣが０．５〜１μｇ/ｍｌ）。このことはキノンメチド７がＭＲＳＡ及びＶＲＥに対する殺菌剤又は軟膏剤として高い潜在能力を有していることを示している。
【００１５】
結論
様々に酸化された１２種の天然アビエタン、6,7-デヒドロフェルギノールメチルエーテル（３）、フェルギノール（５）（４段階、６６．５％）、11-ヒドロキシ-12-オキソ-7,9(11),13-アビエタトリエン（７）（６段階、７．２％）、ロイレアノン（９）（７段階、１７．１％）、デメチルクリプトジャパノール（１２）（８段階、２３．１％）、サルビノロン（１４）（９段階、２０．１％）、スギオールメチルエーテル（１６）（４段階、４３．３％）、スギオール（１７）（５段階、４１．９％）、5,6-デヒドロスギオールメチルエーテル（１９）（６段階、３６．３％）、5,6-デヒドロスギオール（２０）（７段階、３５．１％）、6β−ヒドロキシフェルギノール（２３）（５段階、２１．１％）及びタキソジオン（２５）（７段階、１４．９％）は、ポリエン環化反応により合成された共通の中間体３から効果的に合成された。この報告ではまず、化合物７、１２、１４及び２０の合成を行った。天然アビエタン及びそれらの誘導体の抗ＭＲＳＡ活性及び抗ＶＲＥ活性を評価した。タキソジオン（２５）、フェノール（２２及び２３）並びにカテコール（１２及び１４）は強い活性を有し、ＭＲＳＡに対するＭＩＣは４〜１０μｇ/ｍｌであり、ＶＲＥに対するＭＩＣは４〜１６μｇ/ｍｌであった。（−）−フェルギノールは天然（＋）−フェルギノールよりも強い活性を示した。キノンメチド７は、ＭＲＳＡに対するＭＩＣが０．５〜１μｇ/ｍｌでありＶＲＥに対するＭＩＣが０．５〜１μｇ/ｍｌであって、最も強い活性を有しており、ＭＲＳＡ及びＶＲＥに対する殺菌剤又は軟膏剤として高い潜在能力を有していることを示唆している。
【００１６】
実験について
一般的事項
ＮＭＲスペクトルは、内部標準としてテトラメチルシランを含むＣＤＣｌ３、Ｃ５Ｄ５Ｎ又はＤＭＳＯ−ｄ６中のサンプルについてJEOL JNM-EX270分光計(1H: 270 MHz, 13C: 67.8 MHz) 及びJEOL JNM AL400 (1H: 400MHz, 13C: 100MHz) で測定し、Ｊ値はＨｚで表す。赤外スペクトルはJEOL JIR-WINSPEC 50赤外分光計出測定し、紫外スペクトルはJASCO UVDEC-460分光計で測定した。質量スペクトルはJEOL JMS-SX102A分光計で記録した。M.p.sはMEL-TEMP (Laboratory Device)で測定し、修正されていない。薄層クロマトグラフィ（TLC）はKiesel-gel GF254 (厚さ0.25 mm)で行った。カラムクロマトグラフィーにはシリカゲル60 (70-230メッシュ ASTM)を用いた。
【００１７】
6α-カルボキシアビエタ-8,11,13-トリエン-12-メチルエーテル（２）
アルゴン雰囲気下で、ジクロルメタン(12 ml)中で化合物１(252 mg, 0.834 ミリモル)及びＡｌＣｌ３(550 mg)の混合物を１０分間攪拌し、次にこの混合物に2-クロロプロパン(2.9 ml, 13.4 ミリモル)を加えた。更にこの混合物を４０℃で４０時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることにより、この反応を止めた。この混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製すると、オイル状固形物の化合物２を生成した(232 mg, 0.674 ミリモル, 80.9%): 1H NMR (CDCl3, 270MHz) δ 6.99 (1H, s), 6.73 (1H, s), 3.84 (1H, d, J=6.3Hz), 3.79 (3H, s), 3.21 (1H, sept, J=6.8Hz), 2.28-2.18 (2H, m), 2.02-1.89 (1H, m), 1.78-1.57 (3H, m), 1.51-1.36 (2H, m), 1.33-1.23 (1H, m), 1.18 (3H, d, J=6.8Hz), 1.16 (3H, d, J=6.8Hz), 1.18 (3H, s), 0.94 (3H, s), 0.91 (3H, s); 13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ180.07, 156.00, 148.65, 134.31, 127.65, 122.05, 106.34, 55.27, 46.79, 44.24, 41.46, 38.54, 38.02, 33.22, 33.01, 29.80, 26.62, 24.85, 22.84, 22.65, 21.64, 19.38; IR (KBr) cm-1 3474, 2929, 1706, 1500, 1459, 1253, 1178; EIMS m/z (% 相対強度) 344 (M+, 10), 331 (30), 301 (100), 287 (39), 259 (36), 243 (38), 217 (50), 205 (39), 175 (69), 173 (45), 167 (40), 70 (49); HREIMS m/z C22H32O3についての計算値 344.2351, 実測値 344.2338; UV λmax nm (EtOH, ε) 207 (1.89×104), 277 (2.57×103), 285 (2.45×103).
【００１８】
6,7-デヒドロフェルギノールメチルエーテル（３）
アルゴン雰囲気下で、キノリン(10 ml)中で化合物２(233 mg, 0.677 ミリモル)、４酢酸鉛(LTA, 1g)及びＣｕ（ＯＡｃ）２(135 mg)の混合物を１２５℃で１６時間攪拌した。この混合物を１Ｍ−ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄後、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製すると、黄色オイル状の化合物３を生成した(176 mg, 0.592 ミリモル, 87.4%): 1H NMR (CDCl3, 270MHz) δ 6.89 (1H, s), 6.68 (1H, s), 6.49 (1H, dd, J=9.7, 2.9Hz), 5.87 (1H, dd, J=9.7, 2.7Hz), 3.83 (3H, s), 3.25 (1H, sept, J=7.0Hz), 2.16 (1H, br d，J=11.8Hz), 2.10 (1H, t, J= 2.7H), 1.81-1.43 (5H, m), 1.20 (3H, d, J=7.0Hz), 1.18 (3H, d, J=7.0Hz), 1.05 (3H, s), 1.03 (3H, s), 0.96 (3H, s); 13C NMR (CDCl3, 67.8MHz) δ 156.19, 146.84, 133.70, 127.36, 127.21, 125.69, 124.26, 104.67, 55.61, 51.12, 41.14, 38.03, 36.19, 32.97, 32.72, 26.45, 23.06, 22.66, 20.20, 19.16; IR (NaCl) cm-1 2958, 1714, 1604, 1500, 1463, 1051, 892, 850, 767; EIMS m/z (% 相対強度) 298 (M+, 100), 283 (30), 241 (45), 216 (65), 213 (43), 199 (34), 173 (34); HREIMS m/z C21H30Oについての計算値 298.2297, 実測値 298.2303; UV λmax nm (EtOH, ε) 221 (4.66×103), 279 (1.95×103).
【００１９】
フェルギノールメチルエーテル（４）
水素雰囲気下で、ＥｔＯＡｃ中でＰｄ／Ｃ(80 mg)及び化合物３(425 mg, 1.426 ミリモル)の混合物を室温で２４時間攪拌した。この混合物をセライトでろ過し、その溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製すると、薄黄色オイル状の化合物４を生成した(421 mg, 1.403 ミリモル, 98.3%): 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 6.83 (1H, s), 6.72 (1H, s), 3.78 (3H, s), 3.21 (1H, sept, J=6.8Hz), 2.88-2.73 (2H, m), 2.25 (1H, br d, J=12.8Hz), 1.87-1.21 (8H, m), 1.20 (3H, s), 1.18 (3H, d, J=6.8Hz), 1.17 (3H, d, J=6.8Hz), 0.94 (3H, s) 0.92 (3H, s); 13C NMR (CDCl3, 67.8MHz) δ 154.83, 147.95, 133.99, 126.79, 126.29, 106.47, 55.62, 50.53, 41.76, 38.98, 37.92, 33.54, 33.43, 29.93, 26.52, 24.94, 23.02, 22.80, 21.74, 19.47, 19.34; IR (NaCl) cm-1 2958, 1614, 1500, 1463, 1249, 1207, 1164, 1066, 1045, 892, 848; EIMS m/z (% 相対強度) 300 (M+, 89), 285 (100), 257 (9), 243 (20), 229 (16), 215 (35), 203 (32), 201 (35), 189 (38), 163 (19), 129 (18), 69 (16), 55 (15); HREIMS m/z C21H32Oについての計算値 300.2453, 実測値 300.2431; UV λmax nm (EtOH, ε) 205 (4.22×103), 280 (3.59×102).
【００２０】
フェルギノール（５）
アルゴン雰囲気下で、ジクロルメタン(10 ml)中に化合物４(299 mg, 0.966 ミリモル)及び三臭化ホウ素 (0.35 ml)を溶解した溶液を０〜５℃で２時間攪拌した。次にこの溶液を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。この混合溶液を塩水で洗浄後、乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（シリカゲル、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製すると、オイル状のフェルギノール（５）が生成した(262 mg, 0.916 ミリモル, 94.9%): 1H NMR (CDCl3, 270MHz) δ 6.83 (1H, s), 6.62 (1H, s), 4.60 (1H, br s), 3.11 (1H, sept, J=6.7Hz), 2.92-2.72 (2H, m), 2.15 (1H, br d, J=11.3Hz), 1.91-1.29 (8H, m), 1.24 (3H, d, J=6.7Hz), 1.21 (3H, d, J=6.7Hz), 1.16 (3H, s), 0.93 (3H, s), 0.91 (3H, s); 13C NMR (CDCl3, 67.8MHz) δ150.51, 148.53, 131.28, 127.19, 126.51, 110.91, 50.38, 41.72, 38.91, 37.56, 33.51, 33.41, 29.85, 26.87, 24.91, 22.86, 22.67, 21.72, 19.42, 19.33; IR (NaCl) cm-1 3399, 2960, 1708, 1650, 1598, 1510, 1461, 1417, 1365, 1230, 896, 860; EIMS m/z (% 相対強度) 286 (M+, 80), 271 (100), 229 (23), 201 (47), 189 (66), 187 (40), 175 (68), 159 (34), 149 (27), 145 (26), 128 (25), 115 (25), 69 (29), 55 (19); HREIMS m/z C20H30Oについての計算値 286.2297, 実測値 286.2337; UV λmax nm (EtOH, ε) 203 (3.14×103), 281 (2.82×102).
【００２１】
12-ベンゾイルオキシアビエタ-8,11,13-トリエン-11-オール (６)
クロロホルム(5ml)にフェルギノール（５）(177 mg, 0.618 ミリモル)を溶解した溶液に過酸化ベンゾイル(279 mg, 1.153 ミリモル)を添加し、ＮＭＲでモニターしながら（これらは同じ極性を有するから）出発物質が消滅するまで、室温で７時間攪拌した。０．５Ｍのチオ硫酸ナトリウム水溶液(3ml)を加えることによりこの反応を止めて、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄後、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製すると、結晶の化合物６を生成した(179 mg, 0.441ミリモル, 71.4%): mp 133℃; 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ8.23 (2H, d, J=7.1Hz), 7.67 (1H, t, J=7.4Hz), 7.53 (2H, t, J=7.5Hz), 6.60 (1H, s), 5.17 (1H, s), 3.11 (1H, br d, J=12.4Hz), 2.89-2.82 (3H, m), 1.82 (1H, br d, J=12.7Hz), 1.34 (3H, s), 1.19 (3H, d, J=6.8Hz), 1.16 (3H, d, J=6.8Hz), 0.96 (3H, s), 0.93 (3H, s); 13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ164.91, 145.63, 137.41, 135.61, 134.77, 134.75, 133.93, 130.33, 130.29, 130.27, 128.73, 128.66, 118.53, 52.81, 41.51, 39.60, 39.42, 36.55, 33.76, 32.90, 27.65, 23.09, 23.00, 22.21, 20.17, 19.43, 19.18; IR (KBr) cm-1 3453, 2960, 1743, 1708, 1452, 1425, 1265, 1060, 1024, 711; EIMS m/z (% 相対強度) 406 (M+, 23), 215 (9), 189 (12), 128 (10), 106 (25), 105 (100), 77 (61), 51 (11); HREIMS m/z C27H34O3 についての計算値 406.2508, 実測値 406.2484; UV λmax nm (EtOH, ε) 222 (3.73×104), 230 (2.10×104), 272 (6.64×103).
【００２２】
11-ヒドロキシ-12-オキソ-7,9(11),13-アビエタトリエン（７）
アルゴン雰囲気下で、ＴＨＦ(2ml)に化合物６(10 mg, 0.024 ミリモル)を溶解した溶液にトルエンにＤＩＢＡＬを溶解した溶液(0.096ミリモル)を添加し、この溶液を−１５℃で３時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ−水で抽出した。有機層を塩水で洗浄後、乾燥し、減圧濃縮した。残渣を空気中で酸化し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製すると、オイル状の化合物７を生成した(1.1 mg, 0.004 ミリモル, 15.1%): 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.46 (1H, s), 6.81 (1H, dd, J=6.8, 3.2Hz), 6.78 (1H, s), 3.07 (1H, sept, J=6.8Hz), 3.01 (1H, br d, J=13.2Hz), 2.57 (1H, ddd, J=20.6, 6.8, 3.7Hz), 2.39 (1H, ddd, J=20.6, 11.9, 3.2Hz), 1.67-1.25 (6H, m), 1.18 (3H, s), 1.15 (3H, d, J=6.8Hz), 1.13 (3H, d, J=6.8Hz), 0.97 (3H, s), 0.93 (3H, s); 13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ 181.51, 149.18, 144.00, 140.69, 136.25, 131.79, 127.50, 50.82, 42.02, 38.96, 37.09, 33.87, 33.60, 26.93, 26.16, 22.42, 22.15, 21.80, 19.24, 18.79; IR (NaCl) cm-1 3295, 2962, 2869, 1652, 1610, 1564, 1361, 894; EIMS m/z (% 相対強度) 300 (M+, 94), 285 (46), 231 (82), 217 (75), 204 (60), 189 (43), 175 (49), 157 (46), 141 (61), 128 (62), 115 (50), 81 (59), 69 (98), 55 (100); HREIMS m/z C20H28O2についての計算値 300.2089, 実測値 300.2088; UV λmax nm (EtOH, ε) 279 (1.64×103), 310 ( (7.76×102), 399 (3.62×102).
【００２３】
12-ベンゾイルオキシアビエタ-8,12-ジエン-11,14-ジオン(８)
ジクロルメタン(3ml)に化合物６(34 mg, 0.084 ミリモル)を溶解した溶液にメタ−クロロ過安息香酸(29 mg, 0.168ミリモル)を添加し、この溶液を室温で１２時間攪拌した。５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液(3ml)を加えることにより、この反応を止めた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を５％ＮａＯＨ水溶液及び塩水で継続的に洗浄後、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製すると、黄色結晶の化合物８を生成した(14 mg, 0.036 ミリモル, 42.3%): mp 196-197℃; 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.15 (2H, dd, J=7.9, 1.6Hz), 7.65 (1H, br t, J=7.6Hz), 7.51 (2H, t, J=7.5Hz), 3.18 (1H, sept, J=6.9Hz), 2.74 (1H, dd, J=20.2, 5.3Hz), 2.39-2.29 (1H, m), 1.88 (1H, dd, J=13.2, 7.2Hz), 1.28 (3H, s), 1.23 (3H, d, J=6.9Hz), 1.20 (3H, d, J=6.9Hz), 0.94 (3H, s), 0.89 (3H, s); 13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ 187.28, 163.98, 134.01, 130.43, 128.65, 128.15, 51.49, 41.37, 38.76, 36.22, 33.59, 33.51, 26.04, 25.08, 21.84, 20.59, 20.32, 18.91, 17.49; IR (KBr) cm-1 2925, 1741, 1664, 1646, 1452, 1236, 1047, 1004, 707; EIMS m/z (% 相対強度) 420 (M+, 8), 324 (5), 315 (5), 270 (12), 105 (100), 77 (21), 69 (8), 55 (7); HREIMS m/z C27H32O4 についての計算値420.2301, 実測値 420.2288; UV λmax nm (EtOH, ε) 233 (1.86×104), 263 (1.99×104), 333 (3.36×102).
【００２４】
ロイレアノン（９）
ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（6:1、7ml）に化合物８(14 mg, 0.033 ミリモル)及びＮａＨＣＯ３(43 mg)を２時間還流した。この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄後、乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製すると、黄色結晶の化合物９を生成した(9 mg, 0.028 ミリモル, 85%): mp 182-183℃; 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.22 (1H, s), 3.14 (1H, sept, J=7.1Hz), 2.76-2.67 (2H, m), 2.34 (1H, ddd, J=20.8, 11.3, 7.2Hz), 1.86 (1H, dd, J=13.5, 7.4Hz), 1.76-1.32 (4H, m), 1.25 (3H, s), 1.21 (3H, d, J=7.1Hz), 1.20 (3H, d, J=7.1Hz), 1.20 (1H, m) 1.16-1.08 (2H, m), 0.93 (3H, s), 0.89 (3H, s); 13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ 187.41, 183.25, 150.44, 146.43, 145.92, 123.65, 51.76, 41.36, 38.48, 36.31, 33.55, 33.51, 26.76, 24.16, 21.86, 20.17, 20.05, 19.93, 18.99, 17.52; IR (KBr) cm-1 3332, 2964, 2919, 2850, 1735, 1652, 1648, 1604, 1459, 1405, 1376, 1253, 736; EIMS m/z (% 相対強度) 316 (M+, 100), 301 (36), 231 ((25), 220 (29), 219 (31), 205 (32), 83 (29), 69 (43), 55 (42); HREIMS m/z C20H28O3 についての計算値316.2038, 実測値 316.2061; UV λmax nm (EtOH, ε) 271 (1.11×104), 412 (4.5×102).
【００２５】
11-アセトキシ-12-ベンゾイルオキシアビエタ-8,11,13-トリエン (１０)
トルエン(5ml)に化合物６(310 mg, 0.763 ミリモル)を溶解した溶液に酢酸イソプロペニル(0.837 ml, 7.7 ミリモル)及びパラトルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）(17 mg)を加えた。５時間還流した後、反応混合物を濃縮し、その混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製すると、化合物１０を生成した(262 mg, 0.585 ミリモル, 76.7%)。これをＥｔＯＡｃから再結晶すると無色の結晶を生成した。: mp 178-179℃; 1H NMR (CDCl3, 270MHz) δ 8.19 (2H, d, J=7.6Hz), 7.66 (1H, t, J=7.4Hz), 7.52 (2H, t, J=7.9Hz), 6.92 (1H, s), 2.94-2.78 (3H, m), 1.89 (3H, s), 1.38 (3H, s), 1.21 (3H, d, J=7.2Hz), 1.16 (3H, d, J=7.2Hz), 0.94 (3H, s), 0.89 (3H, s); 13C NMR (CDCl3, 67.8MHz) δ 168.84, 164.62, 141.09, 140.86, 139.66, 139.46, 138.45, 138.22, 135.68, 133.69, 130.15, 129.14, 128.69, 124.60, 51.61, 40.95, 39.56, 36.89, 33.72, 32.44, 27.35, 22.97, 22.07, 21.98, 21.48, 20.44, 20.32, 19.28, 19.16; IR (KBr) cm-1 2962, 1770, 1731, 1600, 1475, 1415, 1369, 1189, 1085, 1014, 917, 879, 709; EIMS m/z (% 相対強度) 448 (M+, 37), 408 (27), 371 (27), 341 (31), 238 (31), 106 (100), 66 (26); HREIMS m/z C29H36O4 についての計算値 448.2614, 実測値 448.2581; UV λmax nm (EtOH, ε) 216 (2.35×104), 230 (2.49×104).
【００２６】
11-アセトキシ-12-ベンゾイルオキシアビエタ-8,11,13-トリエン-7-オン(１１)
酢酸(3ml)に化合物１０(126 mg, 0.281 ミリモル)を溶解した溶液に三酸化クロム(57 mg, 0.57 ミリモル)を加え、室温で８時間静置した。この反応生成物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄後、乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製すると、化合物１１を生成した(86 mg, 0.186 ミリモル, 65.9%)。これをＥｔＯＡｃから再結晶すると無色の結晶を生成した。: mp 160-161℃; 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.19 (2H, d, J=7.2Hz), 8.06 (1H, s), 7.69 (1H, t, J=7.6Hz), 7.56 (2H, t, J=7.2Hz), 2.95 (1H, sept, J=6.4Hz), 2.74 (1H, dd, J=17.8, 4.1Hz), 2.63 (1H, dd, J=17.8, 13.6Hz), 1.93 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.27 (3H, d, J=6.4Hz), 1.23 (3H, d, J=6.4Hz), 0.95 (6H, s); 13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ 197.84, 168.03, 164.29, 145.22, 145.08, 144.96, 144.88, 140.51, 140.12, 134.13, 130.74, 130.23, 128.91, 128.55, 124.16, 49.60, 40.70, 40.48, 37.29, 35.75, 33.61, 32.97, 27.66, 23.06, 22.79, 21.47, 20.37, 20.31, 19.02; IR (KBr) cm-1 2964, 1774, 1747, 1689, 1452, 1247, 1197, 1178, 1058, 1024, 711; EIMS m/z (% 相対強度) 462 (M+, 8), 423 (5), 275 (8), 238 (5), 194 (4), 123 (6), 106 (100), 93 (6), 84 (8), 78 (14), 58 (8), 56 (7); HREIMS m/z C29H34O5 についての計算値462.2406, 実測値 462.2451; UV λmax nm (EtOH, ε) 238 (3.55×104).
【００２７】
デメチルクリプトジャパノール（１２）
アルゴン雰囲気下で、ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（4:1、5ml）に化合物１１(11 mg, 0.023 ミリモル)を溶解した溶液に重炭酸ナトリウム(27 mg, 0.321 ミリモル)を加えた。1.5時間還流した後、有機層を塩水で洗浄後、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製すると、薄黄色固体の化合物１２を生成した(7 mg, 0.022 ミリモル, 96.3%): 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.63 (1H, s), 5.65 (1H, s), 5.63 (1H, s), 3.10 (1H, br d, J=13.2Hz), 3.02 (1H, sept, J=6.8Hz), 2.64 (1H, dd, J=17.1, 3.2Hz), 2.54 (1H, dd, J=17.1, 14.1Hz), 1.88 (1H, dd, J=14.1, 3.2Hz), 1.81-1.73 (1H, m), 1.64-1.43 (4H, m), 1.40 (3H, s), 1.29 (3H, d, J=6.8Hz), 1.26 (3H, d, J=6.8Hz), 0.98 (3H, s), 0.94 (3H, s); 13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ 198.86, 146.09, 140.93, 138.48, 131.52, 125.29, 117.94, 50.22, 41.07, 40.19, 36.84, 35.62, 33.53, 33.16, 27.41, 22.55, 22.39, 21.60, 19.11, 18.72; IR (NaCl) cm-1 3598, 3380, 2964, 2925, 2865, 1716, 1652, 1600, 1558, 1456, 1330, 1284, 1250, 1143; EIMS m/z (% 相対強度) 316 (M+, 44), 315 (40), 241 (70), 238 (61), 224 (46), 106 (70), 98 (55), 84 (44), 72 (68), 58 (85), 56 (100); HREIMS m/z C20H28O3 についての計算値 316.2038, 実測値 316.2010; UV λmax nm (EtOH, ε) 216 (1.92×104), 235 (1.89×104), 289 (8.69×103)
【００２８】
6-クロロ-11-アセトキシ-12-ベンゾイルオキシアビエタ-8,11,13-トリエン-7-オン(１３)
ＣＣｌ４(1.5ml)に化合物１１(37 mg, 0.079 ミリモル)を溶解した溶液にＳＯ２Ｃｌ２(0.04 ml)を滴下し、その溶液を６０℃で４０時間攪拌した。反応混合物を濃縮して生成した粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製すると、無色オイル状固体の化合物１３を生成した(37 mg, 0.075 ミリモル, 94.9%): 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.19-8.16 (2H, m), 7.74 (1H, s), 7.69 (1H, t, J=7.2Hz), 7.56 (2H, t, J=7.6Hz), 4.61-4.56 (1H, m), 2.97 (1H, sept, J=7.2Hz), 2.32 (1H, t, J=4.1Hz), 2.13-2.10 (1H, m), 1.98 (3H, s), 1.27 (3H, d, J=7.2Hz), 1.25 (3H, d, J=7.2Hz), 1.21 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.12 (3H, s); 13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ 193.83, 168.07, 164.40, 145.34, 142.23, 141.25, 140.98, 138.78, 134.22, 131.43, 130.24, 130.20, 128.93, 128.36, 124.94, 56.34, 56.12, 41.64, 41.43, 37.59, 36.56, 35.12, 27.76, 25.69, 25.13, 22.92, 22.57, 20.36, 18.84; IR (NaCl) cm-1 2964, 2931, 2871, 1774, 1745, 1700, 1452, 1369, 1307, 1149, 1079, 904, 860, EIMS m/z (% 相対強度) 497 (M+, 27), 422 (32), 380 (36), 225 (43), 210 (37), 182 (38), 154 (39), 130 (39), 125 (44), 106 (100), 96 (51), 56 (89); HREIMS m/z C29H33ClO5 についての計算値 496.2017, 実測値 496.2012; UV λmax nm (EtOH, ε) 231 (1.92×104), 259 (1.00×104).
【００２９】
サルビノロン（１４）
ピリジン(1.5ml)に化合物１３(14.7 mg, 0.029 ミリモル)を溶解した溶液に塩化リチウム(8 mg, 0.19 ミリモル)を添加し、その混合物を１０時間還流した。この混合物を１Ｍ−ＨＣｌで僅かに酸性化した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を塩水で洗浄後、乾燥し、減圧濃縮した。この残渣に、ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（6:1、5ml）に重炭酸ナトリウム(26 mg, 0.309 ミリモル)を溶解した溶液を加え、この混合物をアルゴン雰囲気下で１時間還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を塩水で洗浄後、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製すると、オイル状固体の化合物１４を生成した(8 mg, 0.025 ミリモル, 87.8%): 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.72 (1H, s), 6.45 (1H, s), 6.16 (2H, br s), 3.29 (1H, dt, J=13.6, 3.7Hz), 3.07 (1H, sept, J=6.8Hz), 2.02-1.92 (1H, m), 1.75-1.71 (1H, m), 1.67 (3H, s), 1.65-1.57 (1H, m), 1.49-1.40 (2H, m), 1.36 (3H, s), , 1.31 (3H, d, J=6.8Hz), 1.29 (3H, d, J=6.8Hz), 1.26 (3H, s); 13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ 185.72, 175.38, 144.59, 141.32, 137.33, 132.52, 124.01, 123.42, 115.68, 42.24, 40.45, 38.22, 34.35, 33.16, 29.45, 27.46, 24.94, 22.71, 22.56, 18.81; IR (NaCl) cm-1 3420, 2964, 2929, 2865, 1635, 1558, 1475, 1390, 1370, 1338, 1263, 883; EIMS m/z (% 相対強度) 314 (M+, 24), 259 (34), 239 (50), 106 (46), 84 (42), 70 (90), 58 (100), 56 (98); HREIMS m/z C20H26O3 についての計算値314.1882, 実測値 314.1833; UV λmax nm (MeOH, ε) 252 (3.34×103), 316 (1.22×103), 375 (5.17×102).
【００３０】
12-メトキシアビエタ-8,11,13-トリエン-7-オール (１５ａ及び１５ｂ)
アルゴン雰囲気下で、ＴＨＦ（20ml）に化合物３(157 mg, 0.527 ミリモル)を溶解した溶液にホウ素−ＴＨＦ複合体溶液(BH3・THF 1M, 5.29 ミリモル)を加え、その混合物を室温で１２時間攪拌した。この反応混合物に水(6ml)、３０％ＮａＯＨ(12ml)及び３０％Ｈ２Ｏ２(12ml)を加え、この混合物を更に外気温で６時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を塩水で洗浄後、乾燥し、減圧濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製すると、無色結晶の12-メトキシアビエタ-8,11,13-トリエン-7α-オール (１５ａ)及び薄黄色オイル状の12-メトキシアビエタ-8,11,13-トリエン-7β-オール (１５ａ)を生成した。(15a:15b = 1:1, 合計 120 mg, 0.379 ミリモル, 72.0%). 15a (7α-OH): mp 142-143 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.16 (1H, s), 6.72 (1H, s), 5.00 (1H, br s), 3.80 (3H, s), 3.22 (1H, sept, J=6.8Hz), 2.47 (1H, br d, J=13.6Hz), 2.22 (1H, br d, J=12.6Hz), 1.81-1.59 (4H, m), 1.52-1.35 (3H, m), 1.31-1.22 (1H, m), 1.21 (3H, d, J=6.8Hz), 1.18 (3H, d, J=6.8Hz), 1.16 (3H, s), 1.01 (3H, s), 0.95 ( 3H, s); 13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ 157.41, 150.40, 134.47, 128.97, 121.88, 105.94, 81.53, 55.34, 44.43, 41.49, 38.43, 38.29, 33.21, 33.09, 26.58, 24.11, 23.21, 22.90, 22.53, 21.77, 19.33; IR (KBr) cm-1 3415, 2998, 1614, 1571, 1504, 1471, 1162, 1035, 943, 856, 823, 755; EIMS m/z (% 相対強度) 316 (63), 301 (100), 275 (21), 243 (15), 233 (15), 219 (17), 205 (13), 194 (13); HREIMS m/z C21H32O2 についての計算値 316.2402, 実測値 316.2361; UV λmax nm (EtOH, ε) 230 (6.12×103), 279 (1.33×103). 15b (7β-OH): 1H NMR (CDCl3, 270MHz) δ 7.14 (1H, s), 6.71 (1H, s), 4.78 (1H, br s), 3.84 (1H, dd, J=4.3, 2.1 Hz), 3.80 (3H, s), 3.23 (1H, sept, J=6.8Hz), 2.24 (1H, br d, J=12.3Hz), 2.02-1.25 (8H, m), 1.21 (3H, d, J=6.8Hz), 1.18 (3H, d, J=6.8Hz), 1.14 (3H, s), 0.98 (3H, s), 0.93 (3H, s); 13C NMR (CDCl3, 67.8MHz) δ 156.66, 148.33, 134.87, 128.28, 127.45, 105.83, 68.01, 55.38, 44.61, 41.60, 38.59, 38.28, 33.24, 33.07, 28.77, 26.66, 24.04, 22.94, 22.58, 21.76, 19.39; IR (NaCl) cm-1 3453, 2958, 1714, 1602, 1500, 1463, 1363, 1243, 1047, 852; EIMS m/z (% 相対強度) 316 (M+, 100), 298 (57), 273 (64), 241 (57), 213 (60), 192 (88), 171 (41), 69 (25); HREIMS m/z C21H32O2 についての計算値316.2402, 実測値 316.2386; UV λmax nm (EtOH, ε) 210 (2.12×103), 280 (2.97×103).
【００３１】
スギオールメチルエーテル（１６）
アセトン（10ml）にアルコール１５ａ及び１５ｂ(92 mg, 0.291 ミリモル) を溶解した溶液にジョーンズ試薬(0.2 ml)を加え、氷冷下２０分静置した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を塩水で洗浄後、乾燥した。この有機層を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製すると、無色結晶の化合物１６を生成した(78 mg, 0.248 ミリモル, 85.2%): mp 124-125℃; 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.89 (1H, s,), 6.75 (1H, s), 3.89 (3H, s), 3.24 (1H, sept, J=6.8Hz), 2.69 (1H, dd, J=18.1, 4.4Hz), 2.58 (1H, dd, J=18.1, 13.4Hz), 2.30 (1H, br d, J=12.2Hz), 1.87 (1H, dd, J=13.4, 4.4Hz), 1.82-1.70 (2H, m), 1.62-1.52 (3H, m), 1.25 (3H, s), 1.22 (3H, d, J=6.8Hz), 1.19 (3H, d, J=6.8Hz), 1.00 (3H, s), 0.93 (3H, s); 13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ 198.35, 161.51, 156.27, 135.08, 125.48, 123.99, 104.35, 55.41, 49.66, 41.39, 38.30, 38.01, 36.07, 33.34, 32.63, 26.55, 23.31, 22.60, 22.45, 21.43, 18.97; IR (KBr) cm-1 3030, 2919, 1672, 1594, 1562, 1494, 1305, 1274, 1218, 1187, 1029, 912, 840; EIMS m/z (% 相対強度) 314 (M+, 88), 299 (100), 284 (12), 257 (11), 231 (19), 217 (23), 215 (22), 69 (23), 55 (13); HREIMS m/z C21H30O2についての計算値 314.2246, 実測値 314.2258; UV λmax nm (MeOH, ε) 230 (1.86×104), 277 (1.58×104), 297 (9.73×103).
【００３２】
スギオール（１７）
アルゴン雰囲気下で、ＤＭＦ(3ml)にＥｔＳＨ(0.2 ml, 2.7 ミリモル)を溶解した溶液にＮａＨ(65 mg, 2.7 ミリモル)を添加し、外気温で２０分間攪拌した。この混合物に、化合物１６(34 mg, 0.108 ミリモル)のＤＭＦ(2ml)溶液を加え，更に１２０℃で３時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(1ml)を加えることによりこの反応を止め、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を塩水で洗浄後、乾燥した。この有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製すると、無色結晶の化合物１７を生成した(32 mg, 0.107 ミリモル, 98.7%): mp 238-239℃; 1H NMR (CDCl3, 270MHz) δ 7.91 (1H, s), 6.69 (1H, s), 5.49 (1H, s), 3.14 (1H, sept, J=6.8Hz), 2.67 (1H, dd, J=18.3, 4.8Hz), 2.59 (1H, dd, J=18.3, 13.1Hz), 2.21 (1H, br d, J=12.1Hz), 1.85 (1H, dd, J=13.1, 4.8Hz), 1.75-1.50 (5H, m), 1.27 (3H, d, J=6.8Hz), 1.24 (3H, d, J=6.8Hz), 1.22 (3H, s), 0.99 (3H, s), 0.92 (3H, s); 13C NMR (CDCl3, 67.8MHz) δ 198.65, 158.23, 156.37, 132.58, 126.49, 124.45, 109.90, 49.51, 41.40, 37.94, 36.12, 33.36, 32.64, 26.87, 23.32, 22.56, 22.42, 21.47, 18.98; IR (KBr) cm-1 3126, 2929, 1645, 1587, 1504, 1459, 1375, 1268, 1180, 869; EIMS m/z (% 相対強度) 300 (M+, 100), 259 (48), 241 (54), 238 (44), 196 (72), 168 (79), 110 (75), 86 (41), 68 (74), 56 (58); HREIMS m/z C20H28O2についての計算値 300.2089, 実測値 300.2084; UV λmax nm (EtOH, ε) 233 (5.01×103), 290 (5.57×103).
【００３３】
6-クロロ-スギオールメチルエーテル (１８)
アルゴン雰囲気下で、ＣＣｌ４(6 ml)に化合物１６(55 mg, 0.175 ミリモル)を溶解した溶液にＣＣｌ４(1 ml)にＳＯ２Ｃｌ２(0.03 ml)を溶解した溶液を滴下し、その溶液を外気温で２０時間反応させた。水を加えて反応を止めた後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄後、有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄後、乾燥した。有機層を濃縮すると粗黄色固体が生成し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製すると、薄黄色結晶の化合物１８を生成した(59 mg, 0.171 ミリモル, 97.7%): mp 108-122℃; 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.71 (1H, s), 6.72 (1H, s), 4.61 (1H, d, J=9.5Hz), 3.91 (3H, s), 3.25 (1H, sept, J=6.8Hz), 2.11 (1H, d, J=9.5Hz), 1.22 (3H, s), 1.22 (3H, d, J=6.8Hz), 1.20 (3H, d, J=6.8Hz), 1.17 (3H, s), 1.11 (3H, s); 13C NMR (CDCl3, 67.8MHz), δ 193.24, 161.66, 153.81, 135.79, 126.44, 123.75, 103.30, 59.66, 56.49, 55.52, 42.75, 38.80, 37.35, 35.46, 34.87, 26.65, 26.13, 22.53, 22.37, 18.64; IR (KBr) cm-1 2923, 1687, 1606, 1567, 1496, 1469, 1255, 1174, 1049, 908, 858, 642; EIMS m/z (% 相対強度) 350 (M+2, 17), 348 (M+, 49), 333 (40), 299 (19), 229 (21), 217 (100), 215 (21), 128 (18), 55 (15); HREIMS m/z C21H29ClO2についての計算値 348.1856, 実測値 348.1854; UV λmax nm (EtOH, ε) 233 (1.08×104), 300 (1.08×104).
【００３４】
5,6-デヒドロスギオールメチルエーテル（１９）
アルゴン雰囲気下で、ピリジン(6 ml)に化合物１８(40 mg, 0.115 ミリモル)を溶解した溶液に塩化リチウム(224 mg)を添加し、１１０℃で５時間攪拌した。反応混合物を１Ｍ−ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄後、乾燥した。有機層を濃縮し、粗成生物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製すると、白色結晶の化合物１９を生成した(31 mg, 0.099 ミリモル, 85.9%): mp 167-168℃; 1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ 7.99 (1H, s), 6.86 (1H, s), 6.46 (1H, s), 3.90 (3H, s), 3.29 ( 1H, sept, J=6.8Hz), 2.44 (1H, br d, J=11.4Hz), 2.09-1.99 (1H, m), 1.77-1.62 (3H, m), 1.54 (3H, s), 1.47-1.39 (1H, m), 1.35 (3H, s), 1.26 (3H, s), 1.24 (3H, d, J=6.8Hz), 1.22 (3H, d, J=6.8Hz); 13C NMR (CDCl3, 68.7MHz) δ 184.97, 172.54, 160.61, 153.68, 135.86, 124.49, 123.96, 123.43, 105.47, 55.45, 41.42, 40.39, 37.92, 37.53, 32.73, 32.57, 29.24, 26.71, 22.68, 22.51, 18.76; IR (KBr) cm-1 3072, 2929, 1648, 1600, 1498, 1465, 1326, 1286, 1263, 1176, 1045, 892; EIMS m/z (% 相対強度) 312 (M+, 100), 297 (66), 269 (36), 243 (94), 227 (83), 213 (36), 201 (28), 179 (47), 165 (21), 115 (20), 69 (37), 55 (16); HREIMS m/z C21H28O2 についての計算値312.2089, 実測値 312.2066; UV λmax nm (MeOH, ε) 222 (3.62×103), 243 (1.03×104), 313 (7.86×103).
【００３５】
5,6-デヒドロスギオール（２０）
アルゴン雰囲気下で、ＤＭＦ(5ml)にＥｔＳＨ(0.44 ml, 5.9 ミリモル)を溶解した溶液にＮａＨ(142 mg, 5.9 ミリモル)を添加し、外気温で１０分間攪拌した。この混合物に、化合物１９(74 mg, 0.237 ミリモル)のＤＭＦ(3ml)溶液を加え，更に１１０℃で３時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(1ml)を加えることによりこの反応を止め、この混合物を化合物１７の項で記載したように処理すると、白色結晶の化合物２０を生成した(68 mg, 0.228 ミリモル, 96.6%): mp 274-275℃; 1H NMR (CDCl3, 270MHz) δ 8.01 (1H, s), 6.86 (1H, s), 6.45 (1H, s), 5.74 (1H, br s), 3.19 (1H, sept, J=7.0Hz), 2.35 (1H, br d, J=12.5Hz), 2.05-1.94 (1H, m), 1.78-1.55 (3H, m), 1.50 (3H, s), 1.45 (1H, dd, J=14.0, 4.4Hz), 1.34 (3H, s), 1.30 (3H, d, J=7.0Hz), 1.28 (3H, d, J=7.0Hz), 1.25 (3H, s); 13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ 185.46, 173.57, 158.04, 154.10, 133.76, 124.88, 124.28, 123.33, 111.05, 41.19, 40.37, 37.73, 37.56, 32.65, 29.19, 26.95, 22.58, 22.41, 18.69; IR (KBr) cm-1 3120, 2964, 1639, 1614, 1585, 1386, 1344, 1319, 1263, 1184, 892, 871, 563; EIMS m/z (% 相対強度) 298 (M+, 100), 283 (63), 255 (43), 229 (89), 213 (97), 199 (43), 187 (30),165 (22), 69 (43), 55 (21); HREIMS m/z C20H26O2 についての計算値 298.1933, 実測値 298.1958; UV λmax nm (MeOH, ε) 246 (1.40×104), 313 (1.09×104).
【００３６】
12-メトキシアビエタ-8,11,13-トリエン-6-オン (２１)
クロロホルム(12ml)に化合物３(321 mg, 1.077 ミリモル)を溶解した溶液にメタ−クロロ過安息香酸(446 mg)を３回に分けて添加し、この溶液を３〜８℃で４．５時間攪拌した。５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液(3ml)を加えることにより、この反応を止めた後、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を５％ＮａＯＨ水溶液及び塩水で継続的に洗浄後、乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をクロロホルム(20 ml)に溶解し、更にｐ−トルエンスルホン酸(280 mg)で２時間還流した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄後、次に水及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄後、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製すると、黄色オイル状の化合物２１を生成した(208 mg, 0.662 ミリモル, 61.4%): 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 6.85 (1H, s), 6.79 (1H, s), 3.83 (3H, s), 3.58 (1H, d, J=21.4Hz), 3.51 (1H, d, J=21.4Hz), 3.26 (1H, sept, J=6.8Hz), 2.42 (1H, s), 2.31 (1H, br d, J=9.5Hz), 1.78-1.64 (3H, m), 1.42 (1H, br d, J=14.6Hz), 1.31 (3H, s), 1.30-1.25 (1H, m), 1.20 (3H, d, J=6.8Hz), 1.18 (3H, d, J=6.8Hz), 1.16 (3H, s), 1.08 (3H, s); 13C NMR (CDCl3, 68.7MHz) δ 210.02, 155.53, 146.86, 135.26, 125.78, 123.81, 105.72, 62.56, 55.61, 44.64, 42.85, 40.67, 38.66, 33.01, 32.70, 26.54, 24.65, 22.92, 22.72, 21.64, 18.79; IR (NaCl) cm-1 2960, 1718, 1600, 1498, 1457, 1249, 1049; EIMS m/z (% 相対強度) 314 (M+, 21), 313 (30), 285 (66), 259 (100), 258 (84), 243 (48), 229 (31), 217 (59), 215 (26), 187 (21), 165 (19), 128 (23), 69 (24); HREIMS m/z C21H30O2についての計算値 314.2246, 実測値 314.2242; UV λmax nm (EtOH, ε) 216 (1.78×104), 243 (6.43×103), 276 (1.11×104), 333 (7.58×103).
【００３７】
12-ヒドロキシアビエタ-8,11,13-トリエン-6-オン (２２)
ジクロルメタン(10 ml)に化合物２１(297 mg, 0.945 ミリモル)を溶解させた溶液に三臭化ホウ素 (0.27 ml)を添加し、アルゴン雰囲気下で、２０℃で２．５時間攪拌した。水(1 ml)を加えることによりこの反応を止め、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄後、乾燥し、減圧濃縮した。残渣を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製すると、結晶の化合物２２を生成した(172 mg, 0.573 ミリモル, 60.6%): mp 134-135℃; 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 6.84 (1H, s), 6.76 (1H, s), 5.72 (1H, br s), 3.57 (1H, d, J=21.6Hz), 3.56 (1H, d, J=21.6Hz), 3.19 (1H, sept, J=6.7Hz), 2.41 (1H, s), 2.21 (1H, br d, J=10.8Hz), 1.75-1.60 (3H, m), 1.41 (1H, br d, J=13.2Hz), 1.31 (3H, s), 1.24 (3H, d, J=6.7Hz), 1.23 (3H, d, J=6.7Hz), 1.13 (3H, s), 1.08(3H, s); 13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ 210.88, 151.78, 147.16, 132.81, 126.03, 123.77, 110.45, 62.56, 44.62, 42.84, 40.27, 38.60, 32.97, 32.66, 26.81, 24.54, 22.76, 22.59, 21.61, 18.71; IR (KBr) cm-1 2927, 1712, 1571, 1513, 1463, 1230, 1174, 1047, 1002, 964, EIMS m/z 300 (M+, 89), 285 (100), 257 (45), 243 (45), 215 (38), 201 (30), 173 (26), 159 (21), 128 (23), 69 (16), 55 (16); HREIMS m/z C20H28O2についての計算値 300.2089, 実測値 300.2088; UV λmax nm (EtOH, ε) 251 (5.85×103), 283 (8.77×103), 333 (7.95×103).
【００３８】
6β−ヒドロキシフェルギノール（２３）
無水ＴＨＦ中で化合物２２(67 mg, 0.223 ミリモル)及び水素化リチウムアルミニウム(200 mg)の混合物を１時間還流した。次に反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄後、乾燥し、減圧濃縮した。残渣を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製すると、白色結晶の化合物２３を生成した(54 mg, 0.179 ミリモル, 80.2%): mp 175-176℃; 1H NMR (CDCl3, 270MHz) δ 6.84 (1H, s), 6.67 (1H, s), 4.83 (1H, br s), 4.67 (1H, br s), 3.13 (1H, sept, J=6.8Hz), 3.09 (1H, dd, J=17.6, 5.7Hz), 2.85 (1H, br d, J=17.6Hz), 2.07 (1H, br d, J=10.71Hz), 1.91-1.69 (1H, m), 1.54 (3H, s), 1.27 (3H, s), 1.24 (3H, d, J=6.8Hz), 1.21 (3H, d, J=6.8Hz), 1.04 (3H, s); 13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ 151.22, 147.13, 132.02, 127.32, 123.27, 111.56, 66.20, 53.20, 43.10, 42.22, 40.77, 37.41, 34.24, 33.80, 27.05, 26.90, 23.82, 22.81, 22.60, 19.68; IR (KBr) cm-1 3327, 3030, 1618, 1510, 1459, 1378, 1230, 1083, 1037, 862; EIMS m/z (% 相対強度) 302 (M+, 51), 269 (100), 227 (23), 199 (27), 185 (14), 159 (15), 69 (11), 55 (6); HREIMS m/z C20H30O2 についての計算値 302.2246, 実測値 302.2264; UV λmax nm (EtOH, ε) 222 (7.19×103), 280 (4.78×103).
【００３９】
12-ベンゾイルアビエタ-8,11,13-トリエン-6β,12-ジオール (２４)
無水クロロホルム(3 ml)に化合物２３(21 mg, 0.069 ミリモル)を溶解した溶液に過酸化ベンゾイル(66 mg, 0.273 ミリモル)を添加し、３５℃で４８時間攪拌した。０．５ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液を加えることによりこの反応を止めて、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒をg減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製すると、薄黄色オイル状の化合物２４を生成した(21 mg, 0.050 ミリモル, 72.4%): 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.23 (2H, dd, J=8.5, 1.5Hz), 7.67 (1H, t, J= 6.4Hz), 7.54 (2H, t, J= 8.4Hz), 6.62 (1H, s), 5.32 (1H, br s), 4.65 (1H, d, J=4.0Hz), 3.17-3.11 (2H, m), 3.03 (1H, br d, J=12.8Hz), 2.92-2.84 (2H, m), 1.72 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.19 (3H, d, J=6.8Hz), 1.17 (3H, d, J=6.8Hz), 1.05 (3H, s); 13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ 164.86, 145.63, 138.06, 135.38, 134.02, 133.52, 131.18, 130.32, 130.10, 128.78, 128.58, 125.36, 119.44, 65.85, 60.46, 54.33, 42.57, 42.28, 38.92, 38.84, 34.46, 34.34, 34.21, 27.68, 24.17, 23.04, 21.74; IR (NaCl) cm-1 3570, 2925, 2854, 1731, 1265, 706; EIMS m/z (% 相対強度) 422 (M+, 7), 300 (14), 105 (100), 97 (8), 81 (11), 77 (22), 69 (22), 57 (12), 55 (15); HREIMS m/z C27H34O4 についての計算値422.2457, 実測値 422.2456; UV λmax nm (EtOH, ε) 230 (1.32×104), 270 (3.59×103).
【００４０】
タキソジオン（２５）
アルゴン雰囲気下で、化合物２４(16.5 mg, 0.039 ミリモル)の無水ＴＨＦ溶液(6 ml)に水素化リチウムアルミニウム(17 mg)を加え、１．５時間還流した。
次に反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄後、乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をアセトン(3 ml)に溶解し、直ちに０℃で５分間ジョーンズ試薬により酸化した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(0.5 ml)を加えてこの混合物を中和し、この混合物を水及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄後、乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルの薄層クロマトグラフィ−（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製すると、オイル状固体の化合物２５を生成した(12 mg, 0.038 ミリモル, 97.9%): 1H NMR (CDCl3, 270MHz) δ 7.57 (H, s), 6.88 (1H, s), 6.21 (1H, s), 3.07 (1H, sept, J=6.8Hz), 2.93 (1H, br, J=11.5Hz), 2.60 (1H, s), 1.74 (1H, br d, J=9.9Hz), 1.27 (6H, s), 1.18 (3H, d, J=6.8Hz), 1.16 (3H, d, J=6.8Hz), 1.12 (3H, s); 13C NMR (CDCl3, 68.7MHz) δ 200.91, 181.51, 145.19, 144.84, 139.79, 136.05, 133.89, 125.53, 62.96, 42.93, 42.59, 37.04, 33.38, 32.91, 27.20, 22.16, 21.87, 21.75, 21.32, 18.63; IR (NaCl) cm-1 3326, 2927, 1673, 1616, 1351, 1143, 906; EIMS m/z (% 相対強度) 314 (M+, 100), 286 (86), 271 (79), 253 (33), 245 (83), 243 (34), 231 (64), 229 (30), 217 (42), 215 (39), 203 (35), 189 (28), 141 (31), 128 (35), 69 (48); HREIMS m/z C20H26O3 についての計算値314.1882, 実測値 314.1881; UV λmax nm (EtOH, ε) 320 (1.85×104), 330 (1.95×104), 400 (3.14×103).
【００４１】
抗菌活性
試験微生物、即ちＭＲＳＡの３種の菌株（ＭＲＳＡ−６６４、ＭＲＳＡ−７３０及びＭＲＳＡ−９９６）並びにＶＲＥの３種の菌株（ＶａｎＡ、ＶａｎＢ及びＶａｎＣ）は国立感染症研究所の細菌・血液製剤部から入手した。各化合物をＤＭＳＯに溶解し、ミュラー−ヒルトン液体培地で級化濃度に希釈した。最低阻害濃度（ＭＩＣ）は培地ミクロ希釈法により決定した。一晩この培地で培養した培養物を水で約１０８ＣＦＵ（コロニー形成単位）ｍｌ−１に希釈し、更に水で約１０７ＣＦＵｍｌ−１に希釈した。スポットあたり１０７ＣＦＵｍｌ−１（５ｍｌ）の試験接種原を、級化濃度の各化合物を０．１ｍｌ含む９６ウェルのミクロプレートに塗布した。３７℃で１８〜２０時間培養した後、試験化合物を含まない標準品と比べてバクテリアの増殖が見られない試験化合物の最低濃度をＭＩＣとした。培地中のＤＭＳＯの濃度は、試験したいずれの微生物の増殖にも影響を及ぼさなかったことに注意すべきである。各化合物のＭＩＣを少なくとも２回測定した。
【００４２】
参考文献及びノート
1. Muroi, H. and Kubo, I. Journal of Applied Bacteriology 1996, 80, 387.
2. Evans, G. B.; Furneaux, R. H.; Gravestock, M. B.; Lynch, G. P. and Scott, G. K. Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 1953.
3. Tada, M.; Chiba, K.; Okuno, K.; Ohnishi, E. and Yoshii , T. Phytochemistry 1994, 35, 539.
4. Batista, O.; Simoes, M. F.; Duarte, A.; Valdeira, M. L.; DE LA Tore, M. C. and Rodriguez, B. Phytochemistry 1995, 38, 167.
5. Brandt, C. W. and Neubauer, L. G. J. Chem. Soc. 1939, 1031.
6. Dellar, j. E.; Cole, M. D. and Waterman, P. G. phytochemistry 1996, 41, 735.
7. Ulubelen, A.; Soenmez, U.; Topu, G. and Bozok-Johansson, C. Phytochemistry 1996,42, 145.
8.Ulubelen, A.; Topcu, G.; Eris, C.; Soenmez, U.; Kartal, M.; Kurucu, S. and Bozok-Johansson, C. Phytochemistry 1994, 36, 971.
9. Moujir, L.; Gutierrez-Navarro, A. M.; San Andres, L. and Luis, J. G. Phytochemistry 1993, 34, 1493.
10. Achenbach, H.; Walbel, R.; Nkunya, M. H. H. and Weenen, H. Phytochemistry 1992, 31, 3781.
11. Brieskorn, C. H. and Michel, H. Tetrahedron Lett. 1968, 3447; Nakatani, N. and Iwatani, R. Agric. Biol. Chem. 1981, 45, 2385; Nakatani, N. and Iwatani, R. ibid. 1983, 47, 353; Iwatani, R.; Nakatani, N. and Fuwa, H. ibid. 1983, 47, 521; Nakatani, N. and Iwatani, R. ibid. 1984, 48, 2081.
12. Kupchan, S. M.; Karim, A. and Marcks, C. J. Org. Chem. 1969, 34, 3912; J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 5923.
13. Gao, J. and Han, G. Phytochemistry 1997, 44, 759.
14. Tada, M.; Nishiiri, S.; Yang Zhixiang; Imai, Y.; Tajima, S.; Okazaki, N.; Kitano, Y. and Chiba, K. J. Chem. Soc. Perkin I 2000, 2657.
15. Su, W. C.; Fang, J. M. and Cheng, Y. S. Phytochemistry 1994, 35, 1279.
【００４３】
16. Tezuka, Y.; Kasimu, R.; Li, J. X.; Basnet, P.; Tanaka, K.; Namba, T. and Kadota, S. Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 107.
17. Harrison, L. J. and Asakawa, Y. Phytochemistry 1987, 26, 1211.
18. Hueso-Rodriguez, J. A.; Jimeno, M. L.; Rodriguez, B.; Savona, G. and Bruno, M. Phytochemistry 1983, 22, 2005.
19. Gil, R. R. and Cordell, G. A. J. Natural Products 1994, 57, 181.
20. Lin, L. Z.; Blasko, G. and Cordell, G. A. Phytochemistry 1989, 28, 177.
21. Kuo, Y. H. and Yu, M. T. Phytochemistry 1996, 42, 779.
22. Su, W. C.; Fang, J. M. and Cheng, Y. S. Phytochemistry 1996, 41, 255.
23. Kuo, Y. H.; Wu, T. R.; Cheng, M. C. and Wang, Y. Chem. Pharm. Bull. 1990, 38, 3195.
24 Kuo, Y. H. and Yu, M. T. Chem. Pharm. Bull. 1996, 44, 1431.
25. Sabri, N. N.; Abou-donia, A. A.; Assad, A. M.; Ghazy, N. M.; El-lakang, A. M.; Tempesta, M. S. and Sanson, D. R. Planta Medica 1989, 55, 582.
26. Matsumoto, T. and Harada, S. Chem. Lett. 1976, 1311.
27. Matsumoto, T. and Takeda, S. Chem. Lett. 1979, 409.
28. Cuvelier, M.; Berset, C. and Richard, H. Journal of Agricultural and Food Chemistrty 1994, 42, 665.
29.文献にはＣ５Ｄ５Ｎ又はＤＭＳＯ中の多くの天然アビエタンのＮＭＲスペクトルが記録されているが、便宜のためＣＤＣｌ３中のＮＭＲスペクトルをこの報告で記録した。
【００４４】
0003912766.tif 000015
【００４５】
0003912766.tif 000016
【図面の簡単な説明】
【図１】立体選択的ポリエン環化反応を示す図である。
【図２】高度に酸化された１２種の天然アビエタンの合成計画(合成経路１)を示す図である。
【図３】合成経路２を示す図である。試薬及び条件：(a) Me2CHCl, AlCl3, CH2Cl2, 40℃, 40 時間, 80.9%; (b) LTA, Cu(OAc)2, キノリン, 125℃, 16 時間, 87.4%; (c) H2, Pd/C, EtOAc, 室温, 98.3%; (d) BBr3, CH2Cl2, 0〜5℃, 2 h, 94.9%; (e) BPO, CHCl3, 室温, 7 時間, 71.4%; (f) i. DIBL-H, THF, -15℃, 3 時間; ii. O2, 2 段階, 15.1%
【図４】合成経路３を示す図である。試薬及び条件：(a) mCPBA, CH2Cl2, 室温, 12 時間, 42.3%; (b) NaHCO3, MeOH-H2O, 還流, 85%; (c) 酢酸イソプロペニル, TsOH, PhMe, 還流, 5 時間, 76.7%; (d) CrO3, AcOH, 室温, 8 時間, 65.9%; (e) NaHCO3, MeOH-H2O, 還流, 96.3%; (f) SO2Cl2, CCl4, 60℃, 40 時間, 94.9%; (g) i. LiCl, ピリジン, 還流, 10 時間; ii. NaHCO3, MeOH-H2O, 還流, 1 時間, 2 段階, 87.8%
【図５】合成経路４を示す図である。試薬及び条件：(a) i. BH3, THF, 室温, 12 時間; ii. H2O2-30%NaOH, 室温, 6 時間, 2 段階, 72%; (b) ジョーンズ試薬, アセトン, 0℃, 20 分, 85.2%; (c) EtSH, NaH, DMF, 120℃, 3 時間, 98.7%; (d) SO2Cl2, CCl4, 室温, 20 時間, 97.7%; (e) LiCl, ピリジン, 110℃, 5 時間, 85.9%; (f) EtSH, NaH, DMF, 110℃, 3 時間, 96.6%
【図６】合成経路５を示す図である。試薬及び条件：(a) i. mCPBA, CHCl3, 3〜8℃, 4.5 h; ii. TsOH, CHCl3, 還流, 2 時間, 2 段階, 61.4%; (b) BBr3, CH2Cl2, 20℃, 2.5 時間, 60.6%; (c) LiAlH4, THF, 還流, 1 時間, 80.2%; (d) BPO, CHCl3, 35℃, 48 時間, 72.4%; (e) i. LiAlH4, THF, 還流, 1.5 時間; ii. ジョーンズ試薬, アセトン, 0℃, 5 分, 2 段階, 97.9%
【図１】
0003912766.tif 000023
【図２】
0003912766.tif 000024
【図３】
0003912766.tif 000025
【図４】
0003912766.tif 000026
【図５】
0003912766.tif 000027
【図６】
0003912766.tif 000028