(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
白色結晶性粉末であるピロキシカム０．１〜１０重量％と、
流動パラフィン、ケロシン、スクワラン、スクワレン、テレピン油、サフラン油、トウモロコシ油、リモネン、オクタン酸イソセチル、イソステアリン酸イソセチル、イソノナン酸イソノニル、イソペラゴン酸オクチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸ドデシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸プロピル、アジピン酸ジオクチル、ステアリン酸オクチル、イソノナン酸ドデシル、トリイソパルミチン酸グリセリン、トリオクタン酸グリセリン、イソステアリルアルコール、２−ヘキシルデカノール、２−オクチルドデカノール、イソプロピルアルコール、エタノールおよびオクタン酸イソオクチルから選ばれた、当該ピロキシカムの２５℃における溶解度が１ｇ／Ｌ以下である液状懸濁媒体８５〜９９．８重量％と、
脂肪酸デキストリン０．１〜５重量％とよりなる消炎鎮痛剤組成物。
【請求項２】
液状懸濁媒体がイソプロピルアルコールである請求項１記載の消炎鎮痛剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、消炎鎮痛剤組成物に関し、更に詳しくは、鎮痛成分としてピロキシカムを含有する消炎鎮痛剤組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、経皮吸収型の消炎鎮痛剤の製剤として、鎮痛成分を油分に溶解してなる液剤、軟膏、ジェルなどが知られている。ここに、消炎鎮痛剤の製剤を構成する油分としては、鎮痛成分を溶解する有機溶剤の中から選択され、例えばエタノール、ベンジルアルコールなどが一般的に使用されている。
【０００３】
一方、最近において、非ステロイド性物質を鎮痛成分として含有する消炎鎮痛剤が紹介されている。これらのうち、ピロキシカムを含有する消炎鎮痛剤は、抗炎性および鎮痛作用に優れているとともに、無臭性の薬剤である点で注目されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、白色粉末であるピロキシカムを有機溶剤に溶解すると、得られる溶液が黄色に呈色し、この呈色現象に伴って、下記のような問題が発生する。
（１）消炎鎮痛剤の適用部位や手指などに黄色のシミが残り、適用者に不快感を与える。
（２）消炎鎮痛剤が衣服などの繊維に付着した場合に、当該繊維が汚染（着色）され、この汚染部分は容易に脱色することができない。
（３）黄色に呈色した溶液は、粉末状のピロキシカムを直接適用するときよりも経皮吸収性および鎮痛効果が劣る。
【０００５】
このような呈色現象は、ピロキシカムを有機溶剤に溶解することにより不可避的に発生するものであり、ピロキシカムを含有する消炎鎮痛剤組成物であって、黄色に呈色することのない組成物の提供が強く望まれていた。
【０００６】
本発明は、上記のような問題を解決するためになされたものである。
本発明の第１の目的は、ピロキシカムを含有するにも関わらず、黄色に呈色することのない消炎鎮痛剤組成物を提供することにある。
本発明の第２の目的は、適用部位や手指などに黄色のシミを生じさせない消炎鎮痛剤組成物を提供することにある。
本発明の第３の目的は、衣服などに付着されても、これらを汚染することのない消炎鎮痛剤組成物を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者が上記の目的を達成するべく鋭意検討を重ねた結果、ピロキシカムを溶解しない有機物質（液状懸濁媒体）中にピロキシカム微粉末を分散させ、この系に特定の化合物（脂肪酸デキストリン）を添加して増粘させることにより、黄色に呈色することのない安定的な懸濁状組成物が得られることを見出し、斯かる知見に基いて本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明の消炎鎮痛剤組成物は、白色結晶性粉末であるピロキシカム０．１〜１０重量％と、流動パラフィン、ケロシン、スクワラン、スクワレン、テレピン油、サフラン油、トウモロコシ油、リモネン、オクタン酸イソセチル、イソステアリン酸イソセチル、イソノナン酸イソノニル、イソペラゴン酸オクチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸ドデシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸プロピル、アジピン酸ジオクチル、ステアリン酸オクチル、イソノナン酸ドデシル、トリイソパルミチン酸グリセリン、トリオクタン酸グリセリン、イソステアリルアルコール、２−ヘキシルデカノール、２−オクチルドデカノール、イソプロピルアルコール、エタノールおよびオクタン酸イソオクチルから選ばれた、当該ピロキシカムの２５℃における溶解度が１ｇ／Ｌ以下である液状懸濁媒体８５〜９９．８重量％と、脂肪酸デキストリン０．１〜５重量％とよりなることを特徴とする。
本発明の消炎鎮痛剤組成物においては、前記液状懸濁媒体が、イソプロピルアルコールであることが好ましい。
【０００９】
また、ピロキシカムの微粉末が液状懸濁媒体中に分散され、当該ピロキシカム微粉末の平均粒子径が０．１〜６０μｍの範囲にあることが好ましい。
また、前記脂肪酸デキストリンが、パルミチン酸デキストリンおよび／またはミリスチン酸デキストリンであることが好ましい。
【００１０】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の消炎鎮痛剤組成物について説明する。
本発明の消炎鎮痛剤組成物は、ピロキシカム微粉末（鎮痛成分）を液状懸濁媒体（油分）中に分散させ、得られる分散系を、脂肪酸デキストリンによって増粘させることにより調製される。
【００１１】
本発明の消炎鎮痛剤組成物を構成するピロキシカムは、抗炎性および鎮痛作用を有する鎮痛成分であり、下記構造式で表される非ステロイド性の化合物である。ピロキシカムは、無臭性の白色結晶性粉末であるが、ベンジルアルコールなどの有機溶剤に溶けやすく、ピロキシカムが溶解された溶液はきわめて濃い黄色を呈する。
【００１２】
【化１】
0004001951.tif 000002
【００１３】
本発明の消炎鎮痛剤組成物におけるピロキシカムの含有割合は、通常０．１〜１０重量％とされ、好ましくは０．３〜１．５重量％とされる。この割合が０．１重量％未満では十分な鎮痛効果を発揮することがでない。一方、１０重量％を超えて含有させても、含有割合に見合う鎮痛効果が得られず、また液状懸濁媒体中におけるピロキシカムの分散性が低下する傾向がある。
【００１４】
本発明の消炎鎮痛剤組成物を構成する液状懸濁媒体は、当該組成物中においてピロキシカムの分散媒体として作用すると共に、適用部位（患部）への付着性・展着性を付与する油状成分として作用する。
【００１５】
斯かる液状懸濁媒体は、ピロキシカムを実質的に溶解しないことが必要とされる。具体的には、ピロキシカムの溶解度（２５℃）が、通常１ｇ／Ｌ以下とされ、好ましくは０．５ｇ／Ｌ以下とされる。
このように、ピロキシカムを実質的に溶解しない液状懸濁媒体を油状成分として使用することにより、ピロキシカムが溶解されることにより不可避的に生じる呈色現象の発生を防止することができる。
また、適用部位において良好な付着性・展着性を発現させる観点から、液状懸濁媒体の沸点は８０〜２２０℃の範囲にあることが好ましい。
【００１６】
斯かる液状懸濁媒体の具体例としては、流動パラフィン、ケロシン、スクワラン、スクワレン、テレピン油、サフラン油、トウモロコシ油、リモネンなどの炭化水素類；オクタン酸イソセチル、イソステアリン酸イソセチル、イソノナン酸イソノニル、イソペラゴン酸オクチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸ドデシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸プロピル、アジピン酸ジオクチル、ステアリン酸オクチル、イソノナン酸ドデシル、トリイソパルミチン酸グリセリン、トリオクタン酸グリセリンなどのエステル類；イソステアリルアルコール、２−ヘキシルデカノール、２−オクチルドデカノール、イソプロピルアルコール、９０％エタノール、６０％エタノール、４０％エタノールなどのアルコール類を挙げることができ、これらは単独で、または２種類以上を組み合わせて使用することができる。これらのうち、イソプロピルアルコールは、良好な使用感を発現することができることから特に好ましい。
【００１７】
本発明の消炎鎮痛剤組成物における液状懸濁媒体の含有割合は、８５〜９９．８重量％とされ、好ましくは８７〜９７重量％とされる。この割合が８５重量％未満では、ピロキシカムの分散性が低下すると共に、適用部位に対する付着性・展着性が劣るものとなる。一方、この割合が９９．８重量％を超えると、ピロキシカムおよび脂肪酸デキストリンの含有割合が相対的に過小となって、鎮痛効果の低下およびピロキシカム微粉末の分散安定性の低下を招くので好ましくない。
【００１８】
液状懸濁媒体（油分）中に分散されているピロキシカム微粉末の平均粒子径は、通常０．１〜６０μｍとされ、好ましくは１〜３０μｍ、更に好ましくは１７〜２１μｍとされる。ピロキシカム粉末の平均粒子径が過大である場合には、当該粉末が容器内において沈降して再分散性が低下し、更に、適用部位における不快感（異物感・違和感・ザラザラ感）を招く。一方、平均粒子径が過小である場合には、粉末のきしみ感が生じたり、すべり感が低下したりするので好ましくない。
【００１９】
本発明の消炎鎮痛剤組成物を構成する脂肪酸デキストリンは、前記分散系（組成物）を増粘させることにより、液状懸濁媒体中におけるピロキシカム微粉末が凝集して沈降することを防止し、当該分散系に安定した懸濁状態を付与するために添加される必須の成分である。
【００２０】
本発明に適用される増粘剤には、▲１▼  油状物質を媒体とする分散系を増粘させ得ること、▲２▼  製剤の種類（液剤・ジェル・軟膏）に応じた流動性を分散系に付与し得ること、▲３▼  人体に影響を与えず安全性が高いことなどが要求されるが、植物系の天然高分子から得られる脂肪酸デキストリンは、上記▲１▼〜▲３▼の条件を全て満足するものである。
【００２１】
斯かる脂肪酸デキストリンのうち、パルミチン酸デキストリン（その構造式を下記に示す）およびミリスチン酸デキストリンが特に好ましい。
【００２２】
【化２】
0004001951.tif 000003
【００２３】
〔式中、Ａは、Ｃ15Ｈ31ＣＯまたは水素原子を表し、ｎは繰り返し数を表す。〕
【００２４】
本発明の消炎鎮痛剤組成物における脂肪酸デキストリンの含有割合は、０．１〜５重量％とされ、好ましくは０．５〜２重量％とされる。この割合が０．１重量％未満では、脂肪酸デキストリンによる増粘効果を十分に発揮することがでないために、ピロキシカム微粉末が沈降しやすく分散安定性に劣るものとなる。一方、この割合が５重量％を超えると、組成物の粘度が過大となって、展着性や経皮吸収性に劣るものとなる。
【００２５】
本発明の消炎鎮痛剤組成物には、各種の任意成分が含有されていてもよい。斯かる任意成分としては、消炎鎮痛剤組成物などを構成するものとして従来公知の物質であって、ピロキシカムを実質的に溶解しないもの（呈色現象を発生させないもの）の中から適宜選択することができる。
【００２６】
斯かる任意成分の具体例としては、抗炎症成分（例えばグリチルリチン酸、グリチルレチン酸）、血行促進剤（例えばニコチン酸ベンジル）、抗ヒスタミン成分（例えばジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェラミン）、清涼化剤（例えばウイキョウ油、ベルガモット油、ｌ−メントール、ｄｌカンフル、ｄ−ボルネオール、スペミット油、ハッカ油、ユーカリ油、チモール、ケイヒ油、バニリン）、ビタミン剤（例えばビタミンＥ）などの補助薬効成分；ソルビタン脂肪酸エステル（例えばソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノトール油脂肪酸エステル、ソルビタンモノオレート、ソルビタンモノトール油脂肪酸エステル、ソルビタンセスキオレート、ソルビタンセスキトール油脂肪酸エステル）、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）ソルビタン脂肪酸エステル〔例えばＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウレート、ＰＯＥ（３０）ソルビタンモノパルミテート、ＰＯＥ（６〜２０）ソルビタンモノオレート〕、ポリオキシエチレンひまし油〔例えばＰＯＥ（３〜６０）ひまし油〕、硬化ひまし油誘導体〔例えばＰＯＥ（３〜６０）硬化ひまし油〕、ポリエチレングリコール＃４００、エチレングリコール、ポリプロピレングリコール、Ｄ．Ｐ．Ｇ、メチラール、トリオクタン酸グリセリンなどの展着剤；環状ジメチルシリコーンオイル、アミノ変性シリコーンオイル、ポリエーテル変性シリコーンオイルなどのシリコーンオイル；軽質無水ケイ酸  、カタリン、カラミン、酸化亜鉛、マイカ、タルク、疎水性シリカなどの無機粉末；ナイロン６、ポリエチレン、ポリプロピレン、ナイロン１２、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレン、ポリメチルメタクリレートなどの有機粉末；界面活性剤などの分散剤、芳香剤、植物性抽出物類などを挙げることができる。
【００２７】
本発明の消炎鎮痛剤組成物は、ピロキシカム微粉末が液状懸濁媒体中に分散されてなる分散系を、脂肪酸デキストリンによって増粘させることにより調製される。ここに、消炎鎮痛剤組成物の粘度としては、製剤の種類によっても異なるが、例えば液剤の場合にあっては１０〜５００ｃｐとされる。
【００２８】
【実施例】
以下、本発明の実施例について説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
なお、表中、組成物の成分に係る数値の単位は「重量％」である。
【００２９】
＜実施例１〜１９＞
下記表１〜３に示す配合処方に従って本発明の消炎鎮痛剤組成物を調製した。ここに、実施例１〜１９により調製された組成物は、何れも、ピロキシカムの微粉末が液状懸濁媒体中に分散された懸濁状態を呈しており、当該組成物において呈色現象は認められなかった。
【００３０】
＜比較例１〜８＞
下記表４に示す配合処方に従って比較用の消炎鎮痛剤組成物（増粘剤を含有しない組成物）を調製した。ここに、比較例１〜８により調製された組成物は、何れも、ピロキシカムの微粉末が液状懸濁媒体中に分散された懸濁状態を呈しており、当該組成物において呈色現象は認められなかった。
【００３１】
＜比較例９〜１６＞
下記表５に示す配合処方に従って比較用の消炎鎮痛剤組成物を調製した。なお、比較例９〜１３および比較例１５により調製された組成物は、ピロキシカムが有機溶剤に溶解されてなる溶液であり、比較例１４および比較例１６により調製された組成物は乳濁液であった。そして、これらの比較例９〜１６により調製された組成物は何れも呈色現象（黄色）が認められた。
【００３２】
＜組成物の評価＞
実施例１〜１９および比較例１〜８によって調製された組成物の各々について、「粉末沈降性」および「再分散性」を評価した。更に、実施例１〜１９および比較例１〜１６によって調製された組成物の各々について、「適用部位への着色性（汚染性）」について評価した。結果を併せて表１〜５に示す。
【００３３】
（１）粉末沈降性：
ガラス瓶中に収容した試料を上下に震盪した後、当該ガラス瓶を静置し、液面付近に浮遊している微粉末が底面に到達するまでの沈降時間を測定した。なお、液面から底面までの距離は７ｃｍとした。
【００３４】
（２）再分散性：
ガラス瓶中に収容した試料を遠心分離器により５００ｒｐｍの回転数で１分間処理することにより、固形分（ピロキシカム微粉末）を強制的に沈降させ、次にシェイキングカッサー器を用いて振幅２０ｃｍの条件で震盪し、沈降した粉末が十分に再分散するまでに要した震盪回数を求めた。この回数が１５以内であれば、良好な再分散性を有するものと判断される。
【００３５】
（３）適用部位への着色性：
実施例および比較例で調製した組成物の各々を用い、４５℃の温度雰囲気下において、組成物を皮膚および白色ガーゼに０．５ｍｌずつ滴下し、適用部位における着色状態（皮膚における黄色のシミ／ガーゼの汚染状態）を観察した。
【００３６】
【表１】
0004001951.tif 000004
【００３７】
【表２】
0004001951.tif 000005
【００３８】
【表３】
0004001951.tif 000006
【００３９】
【表４】
0004001951.tif 000007
【００４０】
【表５】
0004001951.tif 000008
【００４１】
【発明の効果】
（１）本発明の消炎鎮痛剤組成物は、白色結晶性粉末であるピロキシカムの微粉末が液状懸濁媒体中に分散されてなる懸濁状の組成物であるので、当該組成物が黄色に呈色することはない。しかも、脂肪酸デキストリンによって当該組成物が増粘されているので、ピロキシカム微粉末の沈降が防止され、安定した分散状態が維持される。従って、本発明の消炎鎮痛剤組成物によれば、適用部位や手指などに黄色のシミを生じさせず、また、衣服などに付着されても、これらを汚染することはない。
（２）本発明の消炎鎮痛剤組成物によれば、液状懸濁媒体中に分散された状態で存在するピロキシカム微粉末により、優れた経皮吸収性および鎮痛効果が発現される。また、液状懸濁媒体は、ピロキシカムを溶解する公知の有機溶剤（例えばベンジルアルコール）などに比べて皮膚に対する刺激性も少ない点で有利である。