(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（I'）
0004001381.tif 000012
〔式中、（ｉ）Ｒ1は、水素原子を示し且つＲ2は、ピロリジン、イミダゾール、チアゾール、フラン、テトラヒドロフラン、５-（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−１，２，４−オキサジアゾール、５−（ハロゲンで置換されてもよい）フェニル−１，２，４−オキサジアゾール、５-（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル−１，２，４−オキサジアゾール、ハロゲンで置換されてもよいピリジン、およびＮ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換または非置換のテトラヒドロピリミジンから選ばれる５員または６員の飽和または不飽和の複素環を置換基として有する（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、を示し、しかも前記の複素環は、該複素環上に置換基として、フェニル基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルフェニル基、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基またはフルオロフェニル基を有してもよく、あるいは（ii）Ｒ1とＲ2は相互に同じであり且つ各々はピロリジン、イミダゾール、チアゾール、フラン、テトラヒドロフラン、５-（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−１，２，４−オキサジアゾール、５−（ハロゲンで置換されてもよい）フェニル−１，２，４−オキサジアゾール、５-（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル−１，２，４−オキサジアゾール、ハロゲンで置換されてもよいピリジン、およびＮ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換または非置換のテトラヒドロピリミジンから選ばれる５員または６員の飽和または不飽和の複素環を置換基として有する（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、を示し、しかも前記の複素環は、該複素環上に置換基として、フェニル基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルフェニル基、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基またはフルオロフェニル基を有してもよく、またＭｅは、メチル基を示す〕で表される環状デプシペプチド、ＰＦ１０２２物質誘導体である化合物。
【請求項２】
請求の範囲１に示される一般式（I'）で（ｉ）Ｒ1は水素原子で且つＲ2は、ピロリジン、イミダゾール、チアゾール、フラン、テトラヒドロフラン、５-（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−１，２，４−オキサジアゾール、５−（ハロゲンで置換されてもよい）フェニル−１，２，４−オキサジアゾール、５-（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル−１，２，４−オキサジアゾール、ハロゲンで置換されてもよいピリジン、およびＮ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換または非置換テトラヒドロピリミジンから選ばれる５員または６員の飽和または不飽和の複素環を置換基として有するメトキシ基であるか、あるいは（ii）Ｒ1とＲ2は相互に同じで、その各々がピロリジン、イミダゾール、チアゾール、フラン、テトラヒドロフラン、５-（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−１，２，４−オキサジアゾール、５−（ハロゲンで置換されてもよい）フェニル−１，２，４−オキサジアゾール、５-（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル−１，２，４−オキサジアゾール、ハロゲンで置換されてもよいピリジン、およびＮ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換または非置換テトラヒドロピリミジンから選ばれる５員または６員の飽和または不飽和の複素環を置換基として有するメトキシ基である、請求の範囲１に記載の化合物。
【請求項３】
請求の範囲１の一般式（I'）で、Ｒ1が水素原子であり且つＲ2がフルフリルオキシ基である場合の化合物、あるいはＲ1とＲ2との各々が同じく２−ピコリルオキシ基である場合の化合物である、請求の範囲１または２に記載の化合物。
【請求項４】
請求の範囲１に示される一般式（I'）の環状デプシペプチドの少くとも一つまたはその酸付加塩を有効成分として含有することを特徴とする駆虫剤組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は駆虫活性を有する微生物発酵生産物質である既知の環状デプシペプチド、ＰＦ１０２２物質と同じ環状デプシペプチド基本構造を持つがより優れた駆虫活性を有する新規なＰＦ１０２２誘導体に関し、またそれを含有する駆虫剤に関する。本発明による新規なＰＦ１０２２誘導体は、動物に寄生する各種の寄生虫を駆除できる優れた駆虫活性を示し、駆虫剤として非常に有用である。
背景技術
ＰＦ１０２２物質は、鶏回虫に対する駆虫性物質の探索研究により発見された既知の環状デプシペプチドである（特開平3-35796号および欧州特願公開第0382173A2号明細書ならびにJ. Antibiotics, 45, 692頁，1992）。このＰＦ１０２２物質はアゴノマイセタレス（Agonomycetales）に属する糸状菌ＰＦ１０２２株（ブダペスト条約の規約下に寄託番号FERM BP-2671として、筑波市所在の工業技術院生命工学工業技術研究所に寄託）の培養で生産される発酵生産物である。ＰＦ１０２２物質は下記の式（Ａ）で表される一群の環状デプシペプチド化合物の一つである。
0004001381.tif 000002
但し上記の式（Ａ）中でＭｅはメチル基を示す。
上記の式（Ａ）の環状デプシペプチド群は下記の８種の物質を包含する。
ＰＦ１０２２物質  ：Ｒ1＝Ｒ3＝Ｍｅ，
Ｒ2＝Ｒ4＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ5
ＰＦ１０２２Ｂ物質：Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ4＝
ＣＨ2Ｃ6Ｈ5
ＰＦ１０２２Ｃ物質：Ｒ1＝Ｍｅ，
Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ4＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ5
ＰＦ１０２２Ｄ物質：Ｒ1＝Ｒ3＝Ｒ4＝Ｍｅ，
Ｒ2＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ5
ＰＦ１０２２Ｅ物質：Ｒ1＝Ｒ3＝Ｍｅ，
Ｒ2＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＯＨ−ｐ，
Ｒ4＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ5
ＰＦ１０２２Ｆ物質：Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ4＝Ｍｅ
ＰＦ１０２２Ｇ物質：Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝Ｍｅ，
Ｒ4＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＯＨ−ｐ
ＰＦ１０２２Ｈ物質：Ｒ1＝Ｒ3＝Ｍｅ，Ｒ2＝Ｒ4＝
ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＯＨ−ｐ
このＰＦ１０２２物質は、L-N-メチルロイシン（Methylleucine）〔(CH3)2CHCH2CH(NHCH3)COOH〕（略号H-L-MeLeu-OH）、D-乳酸（Lacticacid）〔CH3CH(OH)-COOH〕（略号H-D-Lac-OH）及びD-フェニル乳酸（Phenyllactic acid）〔C6H5CH2CH(OH)COOH〕（略号H-D-PhLac-OH）がエステル結合およびアミド結合を介して構成される環状デプシペプチドであり、次式（Ｂ）でも表され得る。
式（Ｂ）：
Cyclo（L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac）
上記の糸状菌ＰＦ１０２２株を培養すると主成物であるＰＦ１０２２物質の他に前記の式（Ａ）で示される構造式をもつＰＦ１０２２Ｂ物質、ＰＦ１０２２Ｃ物質、ＰＦ１０２２Ｄ物質、ＰＦ１０２２Ｅ物質、ＰＦ１０２２Ｆ物質、ＰＦ１０２２Ｇ物質、及びＰＦ１０２２Ｈ物質も生産される（特開平3-35796号，特開平5-170749号、特開平6-184126号、および特願平8-208201号（1996年８月７日出願、未公開）の明細書参照）。
上記の駆虫活性を有するＰＦ１０２２物質及びＰＦ１０２２Ｂ〜Ｈ物質はそれぞれ共通の環状デプシペプチド構造を基本骨格とし、側鎖として４個のＮ−メチル基、４個のイソブチル基、０〜４個のメチル基、０〜４個のベンジル基、０〜２個のｐ−ヒドロキシベンジル基を有すること、また８個の不斉炭素を有する点に構造上の大きな特徴がある。さらに上記の式（Ａ）の構造式のごとく４個のエステル結合と４個のアミド結合により形成される２４員環が上記のＰＦ１０２２関連物質の生物活性の発現上、重要な役割を演じていると推定できる。
寄生虫病は、人間及び動物の健康ならびに農畜産業に甚大な被害を及ぼす。新規にして有用な駆虫活性物質及びその製造法を見出すことは常に強く求められている大きな課題である。
上述のごとくＰＦ１０２２物質は本来、発酵生産物として発見されたものではあるが、化学合成による製造法も既に報告されている（特開平5-320148号明細書およびBiosci. Biotech. Biochem., 58, 1193頁，1994）。
ＰＦ１０２２物質及びＰＦ１０２２Ｂ〜Ｈ物質はそれら自体非常に優れた駆虫活性を有することは既によく知られているが、さらに強力な駆虫活性物質を見出すべく、これらの物質を出発物質として利用して、いくつかの研究グループが探索研究に取り組んでいる。
本発明者らもＰＦ１０２２物質発見当初より、ＰＦ１０２２物質及びＰＦ１０２２Ｂ〜Ｅ物質を出発物質とした新規な誘導体の研究ならびに全合成の研究を行っており、いくつかの有用な化合物を既に見出している（ＰＣＴ出願PCT/JP/00252号の国際公開ＷＯ94/19334号明細書および欧州特願公開0685469A1号ならびに特願平7-244051号明細書）。また、他の研究グループも全合成によりいくつかの誘導体を開示している（ＰＣＴ出願国際公開ＷＯ93/19053号およびＷＯ95/07272号明細書、参照）。
発明の開示
上述のごとく本発明者らは、ＰＦ１０２２物質をリード化合物とし、化学合成の手法を用いて、より強力な駆虫活性を有する新規誘導体の探索研究に取り組んできた。その結果、上記の諸文献および明細書に示された既知物質と比較して同等以上の駆虫活性を有するいくつかの新規ＰＦ１０２２誘導体を見出すことができた。
さらに今回、本発明者らはＰＦ１０２２物質を構成する成分の１つであるＤ−フェニル乳酸部分に着目し、全合成法によって、ならびにＰＦ１０２２物質、ＰＦ１０２２Ｅ物質およびＰＦ１０２２Ｈ物質を出発原料とする化学合成によって得られた新規誘導体として、後記の一般式（Ｉ）で総括的に表される新しい環状デプシペプチドを合成することに成功し、しかもそれらは強い駆虫活性を有することが動物試験により認められた。
上記の如くに、本発明者らが新しく合成できた環状デプシペプチド新規誘導体の第１グループは、次の一般式（Ｉ）
0004001381.tif 000003
〔式中、（ｉ）Ｒ1は水素原子を示し且つＲ2は、シアノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、チオカルバモイル（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、保護基を有するアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、Ｎ−モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、Ｎ，Ｎ−ジ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、（環構成原子として窒素原子を１個またはそれ以上含み、さらに酸素原子または硫黄原子を含んでもよい５員または６員の）環状アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、環構成原子として３個以下のヘテロ原子（窒素原子、酸素原子、または硫黄原子）を含有し且つ置換基（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基またはＣ3〜Ｃ6−シクロアルキル基またはハロゲン（塩素、臭素、ふっ素）で置換されてもよいフェニル基）を有してもよい５員ないし６員の飽和または不飽和の複素環を置換基として有する（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、置換基（ハロゲンまたは水酸基）を有してもよい（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイル基、Ｎ−モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルバモイル基、（環構成原子として窒素原子を１個またはそれ以上含み、さらに酸素原子、または硫黄原子を含んでもよい５員または６員の）環状アミノカルボニル基、Ｎ−モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノアルコキシカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル基、（環構成原子として窒素原子を１個またはそれ以上含み、さらに酸素原子、または硫黄原子を含んでもよい５員または６員の）環状アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル基、ホルミルオキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル基、カルボキシル基、ｔ−ブチル基、２−アミノチアゾリル基またはｔ−ブトキシ基を示すか、あるいは（ii）Ｒ1とＲ2は相互に同じであり且つ各々はシアノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、チオカルバモイル（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、保護基を有するアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、Ｎ−モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、Ｎ，Ｎ−ジ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、（環構成原子として窒素原子を１個またはそれ以上含み、さらに酸素原子、または硫黄原子を含んでもよい５員または６員の）環状アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、環構成原子として３個以下のヘテロ原子（窒素原子、酸素原子、または硫黄原子）を含有し且つ置換基（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基またはＣ3〜Ｃ6−シクロアルキル基またはハロゲン（塩素、臭素、ふっ素）で置換されてもよいフェニル基）を有してもよい５員ないし、６員の飽和または不飽和の複素環を置換基として有する（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、置換基（ハロゲンまたは水酸基）を有してもよい（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイル基、Ｎ−モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルバモイル基、（環構成原子として窒素原子を１個またはそれ以上含み、さらに酸素原子または硫黄原子を含んでもよい５員または６員の）環状アミノカルボニル基��Ｎ−モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル基、（環構成原子として窒素原子を１またはそれ以上含み、さらに酸素原子または硫黄原子を含んでもよい５員または６員の）環状アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル基、ホルミルオキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル基、カルボキシル基、ｔ−ブチル基、２−アミノチアゾリル基またはｔ−ブトキシ基を示し、またＭｅはメチル基を示す〕で示される環状デプシペプチド、ＰＦ１０２２物質誘導体である。
なお、上記の一般式（Ｉ）でＲ1またはＲ2で示される（環構成原子として窒素原子を１個またはそれ以上含み、さらに酵素原子または硫黄原子を含んでもよい５員または６員の）環状アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、環状アミノカルボニル基または環状アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル基中に含まれるその環状アミノ基の好ましい例は、モルホリノ基、ピロリジノ基およびピペリジノ基である。また、一般式（Ｉ）でＲ1またはＲ2で示される、５員ないし６員の飽和または不飽和の複素環を置換基として有する（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基に置換基として存在する前記の複素環の好ましい例は、ピロリジン、イミダゾール、チアゾール、フラン、テトラヒドロラフン、５−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−１，２，４−オキサジアゾール、５−（ハロ置換または非置換）フェニル−１，２，４−オキサジアゾール、５−（Ｃ1〜Ｃ3）シクロアルキル−１，２，４−オキサジアゾール、ハロ置換または非置換ピリジン、およびＮ−アルキル置換または非置換テトラヒドロピリミジンである。
また、上記の如くに、本発明者らが新しく合成できたＰＦ１０２２新規誘導体の第２グループは、次の一般式（II）
0004001381.tif 000004
〔式中、（ｉ）Ｒ3は水素原子を示し且つＲ4はフェニル基のオルト、メタまたはパラ位の任意の位置に結合したモルホリノ基であるか、あるいはＲ3はフェニル基のオルト、メタまたはパラ位の任意の位置に結合したモルホリノ基であり且つＲ4はフェニル基のオルト位またはメタ位に結合したモルホリノ基を示し、またＭｅはメチル基を示す〕で示される環状デプシペプチド、ＰＦ１０２２物質誘導体である。
さらに、上記の如くに、本発明者らが新しく合成できたＰＦ１０２２新規誘導体の第３グループは、次の一般式（III）
0004001381.tif 000005
〔式中、（ｉ）Ｒ6は、フェニル基であり且つＲ5はカルボキシル基、保護されているカルボキシル基、または（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル基、あるいは窒素原子、酸素原子または硫黄原子を１以上含む５員または６員の不飽和複素環、あるいはこれら複素環とベンゼン環とが縮合した２環の縮合複素環を示すか、あるいは（ii）Ｒ5とＲ6とは相互に同じであり、且つ各々はカルボキシル基、保護されているカルボキシル基、または（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル基を示すか、あるいは窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を１以上含む５員または６員の不飽和複素環、あるいはこれら複素環とベンゼン環とが縮合した２環の縮合複素環を示し、またＭｅはメチル基を示す〕で示される環状デプシペプチド、ＰＦ１０２２物質誘導体である。
なお、上記の一般式（III）でＲ5またはＲ6で示される５員または６員の不飽和複素環、あるいはこれら複素環とベンゼン環とが縮合した２環の縮合複素環の好ましい例は、ベンズチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基および２−アミノチアゾリル基である。
発明を実施するための最良の形態
上記の一般式（Ｉ）の新規なＰＦ１０２２物質誘導体の好ましい実施態様例は、一般式（Ｉ）で（ｉ）Ｒ1が水素原子で且つＲ2が、シアノメトキシ基、チオカルバモイルメトキシ基、２−アミノエトキシ基、２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）エトキシ基、２−（Ｎ−モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ）エトキシまたは３−（Ｎ−モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ）プロポキシ基、２−（Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ）エトキシまたは３−（Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ）プロポキシ基、２−（Ｎ，Ｎ−ジ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）アミノ）エトキシ基、２−モルホリノエトキシ基、２−ピロリジノエトキシ基、２−ピペリジノエトキシ基、複素環〔ピロリジン、イミダゾール、チアゾール、フラン、テトラヒドロフラン、５−（Ｃ1〜Ｃ6の分岐してもよい）アルキル−１，２，４−オキサジアゾール、５−（ハロゲンで置換されてもよい）フェニル−１，２，４−オキサジアゾール、５−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル−１，２，４−オキサジアゾール、ハロゲンで置換されてもよいピリジン、またはＮ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルテトラヒドロピリミジン〕で置換されたメトキシ基、置換基（ハロゲンまたは水酸基）を有してもよいアセチル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、モルホリノカルボニル基、Ｎ−モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノエトキシカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノエトキシカルボニル基、モルホリノエトキシカルボニル基、ホルミルオキシメチルカルボニル基、カルボキシル基、ｔ−ブチル基、２−アミノチアゾリル基またはｔ−ブトキシ基であるか、あるいは、（ii）Ｒ1とＲ2とは相互に同じであり且つ各々はシアノメトキシ基、チオカルバモイルメトキシ基、２−アミノエトキシ基、２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）エトキシ基、２−（Ｎ−モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ）エトキシまたは３−（Ｎ−モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ）プロポキシ基、２−（Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ）エトキシまたは３−（Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ）プロポキシ基、２−（Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）アミノ）エトキシ基、２−モルホリノエトキシ基、２−ピロリジノエトキシ基、２−ピペリジノエトキシ基、複素環〔ピロリジン、イミダゾール、チアゾール、フラン、テトラヒドロフラン、５−（Ｃ1〜Ｃ6の分岐してもよい）アルキル−１，２，４−オキサジアゾール、５−（ハロゲンで置換されてもよい）フェニル−１，２，４−オキサジアゾール、５−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル−１，２，４−オキサジアゾール、ハロゲンで置換されてもよいピリジン、またはＮ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルテトラヒドロピリミジン〕で置換されたメトキシ基、置換基（ハロゲンまたは水酸基）を有してもよいアセチル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、モルホリノカルボニル基、Ｎ−モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノエトキシカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノエトキシカルボニル基、モルホリノエトキシカルボニル基、ホルミルオキシメチルカルボニル基、カルボキ���ル基、ｔ−ブチル基、２−アミノチアゾリル基またはｔ−ブトキシ基である環状デプシペプチドであることができる。
また、一般式（Ｉ）の環状デプシペプチドは、それの好ましい実施態様例として下記の（ａ）〜（ｃ）群の化合物を包含する。
（ａ）一般式（Ｉ）で（ｉ）Ｒ1は水素原子であり且つＲ2は、シアノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、チオカルバモイル（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、保護基を有するアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、Ｎ−モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、Ｎ，Ｎ−ジ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、または（環構成原子として窒素原子を１個又はそれ以上含み、さらに酸素原子、または硫黄原子を含んでもよい５員または６員の）環状アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基あるいはｔ−ブトキシ基であるか、あるいは（ii）Ｒ1とＲ2とは相互に同じであって各々はシアノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、チオカルバモイル（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、保護基を有するアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、Ｎ−モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、Ｎ，Ｎ−ジ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、または（環構成原子として窒素原子を１個またはそれ以上含み、さらに酸素原子、または硫黄原子を含んでもよい５員または６員の）環状アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基あるいはｔ−ブトキシ基である場合の環状デプシペプチド。
上記の場合の環状デプシペプチドにおいては、好ましくはＲ1は水素原子であり且つＲ2はシアノメトキシ基、チオカルバモイルメトキシ基、２−アミノエトキシ基、２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）エトキシ基、２−（Ｎ−モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ）エトキシまたは３−（Ｎ−モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ）プロポキシ基、２−（Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ）エトキシまたは３−（Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ）プロポキシ基、２−（Ｎ，Ｎ−ジ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）アミノ）エトキシ基、２−モルホリノエトキシ基、２−ピロリジノエトキシ基、または２−ピペリジノエトキシ基あるいはｔ−ブトキシ基であるか、あるいは（ii）Ｒ1とＲ2は相互に同じであり且つ各々はシアノメトキシ基、２−アミノエトキシ基、２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）エトキシ基、２−（Ｎ−モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ）エトキシまたは３−（Ｎ−モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ）プロポキシ基、２−（Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ）エトキシまたは３−（Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ）プロポキシ基、２−（Ｎ，Ｎ−ジ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）アミノ）エトキシ基、２−モルホリノエトキシ基、２−ピロリジノエトキシ基または２−ピペリジノエトキシ基あるいはｔ−ブトキシ基であることができる。
（ｂ）一般式（Ｉ）で（ｉ）Ｒ1は水素原子であり且つＲ2は環構成原子として３個以下のヘテロ原子（窒素原子、酸素原子、または硫黄原子）を含有し、置換基（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基またはＣ3〜Ｃ6−シクロアルキル基またはハロゲンで置換されてもよいフェニル基）を有してもよい５員ないし６員の飽和または不飽和の複素環を置換基として有する（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基であるか、あるいは（ii）Ｒ1とＲ2は各々独立して環構成原子として３個以下のヘテロ原子（窒素原子、酸素原子、または硫黄原子）を含有し、置換基（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基またはＣ3〜Ｃ6−シクロアルキル基またはハロゲンで置換されてもよいフェニル基）を有してもよい５員ないし６員の飽和または不飽和の複素環を置換基として有する（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基である場合の環状デプシペプチド。
なお、この場合の環状デプシペプチドではＲ1および／またはＲ2で示される複素環を置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基における複素環はピロリジン、イミダゾール、チアゾール、フラン、テトラヒドロフラン、５−（Ｃ1〜Ｃ6の分岐してもよい）アルキル−１，２，４−オキサジアゾール、５−（ハロゲンで置換されてもよい）フェニル−１，２，４−オキサジアゾール、５−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル−１，２，４−オキサジアゾール、またはハロゲンで置換されてもよいピリジン、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルテトラヒドロピリミジンであることができ、またＲ2があるいはＲ1とＲ2との両者が前記の特定の複素環で置換されたメトキシ基であることもできる。
（ｃ）一般式（Ｉ）で（ｉ）Ｒ1は水素原子であり且つＲ2は置換基（ハロゲンまたは水酸基）を有してもよい（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイル基、Ｎ−モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルバモイル基、（環構成原子として窒素原子を１個またはそれ以上含み、さらに酸素原子、または硫黄原子を含んでもよい５員または６員の）環状アミノカルボニル基、Ｎ−モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノアルコキシカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノアルコキシカルボニル基、（環構成原子として窒素原子を１個またはそれ以上含み、さらに酸素原子、または硫黄原子を含んでもよい５員または６員の）環状アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル基、ホルミルオキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル基、カルボキシル基、ｔ−ブチル基、２−アミノチアゾリル基を示すか、あるいは（ii）Ｒ1とＲ2は相互に同じであり且つ各々は置換基（ハロゲンまたは水酸基）を有してもよい（Ｃ2〜Ｃ6）アルカノイル基、Ｎ−モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルバモイル基、（環構成原子として窒素原子を１個またはそれ以上含み、さらに酸素原子または硫黄原子を含んでもよい５員または６員の）環状アミノカルボニル基、Ｎ−モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（環構成原子として窒素原子を１個またはそれ以上含み、さらに酸素原子、または硫黄原子を含んでもよい５員または６員の）環状アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル基、ホルミルオキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル基、カルボキシル基、ｔ−ブチル基または２−アミノチアゾリル基である場合の環状デプシペプチド。
またこの場合の環状デプシペプチドでは、好ましくは（ｉ）Ｒ1が水素原子で且つＲ2がカルボキシル基、置換基（ハロゲンまたは水酸基）を有してもよいアセチル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、モルホリノカルボニル基、Ｎ−モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノエトキシカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノエトキシカルボニル基、モルホリノエトキシカルボニル基、ホルミルオキシメトキシカルボニル基であり、あるいは（ii）Ｒ1とＲ2が互いに同じで各々はカルボキシル基、置換基（ハロゲンまたは水酸基）を有してもよいアセチル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、モルホリノカルボニル基、Ｎ−モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノエトキシカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノエトキシカルボニル基、モルホリノエトキシカルボニル基、またはホルミルオキシメチルカルボニル基であることもできる。
さらに前記した一般式（II）の環状デプシペプチドの好ましい実施態様例には、一般式（II）で（ｉ）Ｒ3が水素原子であり且つＲ4がフェニル基上のパラ位に結合したモルホリノ基であるか、あるいは（ii）Ｒ3がフェニル基上のオルト位またはパラ位に結合したモルホリノ基でありＲ4はオルト位に結合したモルホリノ基である環状デプシペプチドがある。
さらにまた、前記した一般式（III）の環状デプシペプチドの好ましい実施態様例には、一般式（III）で（ｉ）Ｒ6がフェニル基であり且つＲ5がカルボキシル基、メトキシカルボニル基、ジフェニルメトキシカルボニル基、ベンズチアゾリル基またはベンズイミダゾリル基であるか、あるいは（ii）Ｒ5とＲ6とが相互に同じであり各々がカルボキシル基、メトキシカルボニル基、ジフェニルメトキシカルボニル基、ベンズチアゾリル基またはベンズイミダゾリル基である環状デプシペプチドがある。
前記した一般式（Ｉ）の環状デプシペプチドの具体例には、後記の実施例４〜46，49〜64，67〜68および72で製造された化合物がある。また、前記した一般式（II）の環状デプシペプチドの具体例には、後記の実施例65〜66で製造された化合物がある。さらに前記した一般式（III）の環状デプシペプチドの具体例には、後記の実施例47〜48、69、70および71で製造された化合物がある。
前記した一般式（Ｉ）、一般式（II）および一般式（III）の環状デプシペプチドのうち、下記に列記した実施例の化合物は、好適な例の化合物である。
実施例４．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NCCH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
実施例５．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BocNHCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
実施例６．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−２７８）
実施例７．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-((CH3)2NCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−２３５）
実施例８．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-((C2H5)2NCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−２３６）
実施例９．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(Pr2NCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−２７０）
実施例10．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(Bu2NCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−２７１）
実施例11．Cyclo[MeLeu-((CH3OCH2CH2)2NCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac]（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−２３８）
実施例12．Cyclo[MeLeu-(MorCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac]（ＰＦ１０２２−２３９）
実施例13．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(PyrCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−２８４）
実施例14．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(pipCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−２８５）
実施例15．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-((C2H5)2NCH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−２７４）
実施例16．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-((S)-pyrrolidinyl-2-methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−３０２）
実施例17．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(4-imidazolyl-4-methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］（ＰＦ１０２２−３０４）
実施例18．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(H2NCSCH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
実施例19．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(2-imidazolylmethoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]（ＰＦ１０２２−３０５）
実施例20．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(2-thiazolylmethoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−３０６）
実施例21．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazolyl)-methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−３０９）
実施例22．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-isobutyl-1,2,4-oxadiazolyl)methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−３１０）
実施例23．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-(2,6-difluorophenyl)-1,2,4-oxadiazolyl)methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−３１１）
実施例24．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(furfuryloxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−３１２）
実施例25．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(tetrahydrofurfuryloxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−３１３）
実施例26．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(2-picolyloxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−３１４）
実施例27．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(3-picolyl)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−３１５）
実施例28．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(4-picolyl)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−３１６）
実施例29．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(6-chloro-3-picolyloxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−３１７）
実施例30．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(2-(1N-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidyl)methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−３１８）
実施例31．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-isopropyl-1,2,4-oxadiazolyl)-methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−３４１）
実施例32．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-cyclohexyl-1,2,4-oxadiazolyl)-methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−３４３）
実施例33．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(NCCH2O)PhLac］2
実施例34．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLer-(BocNHCH2CH2O)PhLac］2
実施例36．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-((CH3)2NCH2CH2O)PhLac］2（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−２６２）
実施例37．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-((C2H5)2NHCH2H2O)PhLac］2（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−２６３）
実施例38．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(MorCH2H2O)PhLac］2（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−２６６）
実施例39．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-isobutyl-1,2,4-oxadiazolylmethoxy)PhLac］2（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−３３０）
実施例40．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-(2,6-difluorophenyl)-1,2,4-oxadiazolyl)methoxy)PhLac］2（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−３３１）
実施例41．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(tetrahydrofurfuryloxy)PhLac］2（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−３３３）
実施例42．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(2-picolyloxy)PhLac］2（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−３３４）
実施例43．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-isopropyl-1,2,4-oxadiazolyl)-methoxy)PhLac］2（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−３４５）
実施例44．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-cyclohexyl-1,2,4-oxadiazolyl)-methoxy)PhLac］2（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−３４７）
実施例45．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac]（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−２４２）
実施例46．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac]2（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−２４７）
実施例47．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)Lac]2（化合物コード番号：PF1022-030）およびyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]（化合物コード番号：PF1022-031）
実施例48．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-((C6H5)2CHOCO)Lac]2（化合物コード番号：PF1022-045）およびCyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-((C6H5)2CHOCO)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]（化合物コード番号：PF1022-046）
実施例49．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(CH3CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]およびCyclo[MeLeu-Lac-MeLer-(CH3CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(CH3CO)PhLac]（化合物コード番号：PF1022-049およびPF1022-048）
実施例50．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BrCH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
実施例51．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HCOOCH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
実施例52．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
実施例53．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−２４１）
実施例54．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(MorCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−２４４）
実施例55．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-((CH3)2NCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−２４３）
実施例56．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-((CH3)2NCH2CH2OCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−２４５）
実施例57．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(MorCH2CH2OCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−２４６）
実施例58．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BrCH2CO)PhLac]2
実施例59．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HCOOCH2CO)PhLac]2
実施例60．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCH2CO)PhLac]2
実施例61．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac]2
実施例62．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-((CH3)2NCO)PhLac]2（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−２４８）
実施例63．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(MorCO)PhLac]2（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−２４９）
実施例64．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(MorCH2CH2OCO)PhLac]2（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−２５１）
実施例65．Cyclo[MeLeu-(Mor)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac]（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−２３３）
実施例66．Cyclo[MeLeu-(o-Mor)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(p-Mor)PhLac-MeLeu-Lac]（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−２８０）およびCyclo[MeLeu-(o-Mor)PhLac-MeLeu-Lac]2（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−２８１）
実施例67．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(t-Bu)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]およびCyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(t-Bu)PhLac]2（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−０５１およびＰＦ１０２２−０５０）
実施例68．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(t-BuO)PhLac]2（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−２２２）
実施例69．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BTH)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−０３８）
実施例70．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BTH)Lac]2（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−０３７）
実施例71．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BIM)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−０４０）
実施例72．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(ATH)PhLac]2（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−０５６）。
なお、上記において、実施例４−４６および４９−６４，６７，６８，７２の物質は、一般式（Ｉ）の化合物の例であり、実施例６５，６６の物質は、一般式（II）の化合物の例であり、実施例４７、４８および６９−７１の物質は、一般式（III）の化合物の例である。
〔Ｉ〕次に、前記した一般式（Ｉ）のＰＦ１０２２物質誘導体の製造方法を説明する。
１．ＰＦ１０２２Ｅ物質の化学変換による方法
一般式（Ｉ）で表される化合物のうちＲ1が水素原子、Ｒ2がシアノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、チオカルバモイル（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、保護基を有するアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、Ｎ−モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、Ｎ，Ｎ−ジ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、（環構成原子として窒素原子を１個またはそれ以上含み、さらに酸素原子、または硫黄原子を含んでもよい５員または６員の）環状アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、環構成原子として３個以下のヘテロ原子（窒素原子、酸素原子、または硫黄原子）を含有し、置換基（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル基、またはハロゲンで置換されてもよいフェニル基）を有してもよい５員ないし、６員の飽和または不飽和の複素環で置換された（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基またはｔ−ブトキシ基である化合物は、一般式（Ｉ）で表される化合物のうちＲ1が水素原子、Ｒ2が水酸基である化合物すなわち既知のＰＦ１０２２Ｅ物質を出発原料として下記の方法により合成することができる。
そのＰＦ１０２２Ｅ物質は醗酵法により、ＰＦ１０２２物質生産菌の培養液から採取できる。それ自体が動物の寄生虫に対して駆虫活性を有している。分子中に２個あるベンゼン環の一方のパラ位にフェノール性水酸基を有していることから、化学修飾の可能性を拡げるものであることに本発明者らは注目し、これに各種化学変換を施すことにより本発明の新規誘導体が合成できた。また、ＰＦ１０２２Ｅ物質はＰＦ１０２２物質から下記のとおり合成できる。
１−１．ＰＦ１０２２物質からＰＦ１０２２Ｅ物質の合成
上記の通り、ＰＦ１０２２Ｅ物質は発酵法（特開平6-184126号）あるいは、合成法（ＰＣＴ国際公開WO94/19334号）によって製造することができるが、ＰＦ１０２２物質から４工程の化学反応を経て合成する方法がある。この合成法の場合は、［第１工程］ＰＦ１０２２物質のベンゼン環パラ位水酸基のニトロ化、［第２工程］ニトロ基のアミノ基への還元、［第３工程］アミノ基のジアゾニウム塩化、［第４工程］ジアゾニウム塩の加水分解よりなる方法でＰＦ１０２２Ｅ物質を調製することが出来る。次に、さらに具体的にその合成方法の第１〜第４工程を説明する。
［第１工程］
一般には、ベンゼン環水素の求電子置換によるニトロ化の有用な反応剤としては、濃硫酸（または三酸化硫黄）と濃硝酸の混合物、発煙硝酸単独などがよく知られている。しかし、ＰＦ１０２２物質は化学的に全く等価のベンゼン環２つを持っていることから、そのうちの一方にのみ、しかもパラ位に高選択的にニトロ基を導入することは困難であることが本発明者によって知見されていた。
本発明者らは種々反応試薬および反応条件の検討を行ない、その結果、ＰＦ１０２２物質を無水酢酸に溶解し、−３０℃〜−１０℃の低温において発煙硝酸の化学量論的限定量でＰＦ１０２２物質を処理する反応によってＰＦ１０２２物質のフェニル基のパラ位のフェノール性水酸基をニトロ化することに成功した。
［第２工程］
芳香族ニトロ基の還元方法には、パラジウム、白金、ラネーニッケルなどの触媒存在下水素ガスや水素化ホウ素ナトリウムなどを用いる接触還元と鉄、錫、亜鉛などの金属を酸と共に用いる化学還元の手法が一般的である。
第１工程で得られたニトロ化されたＰＦ１０２２物質誘導体の場合、アルコール系溶媒中、５〜１０％パラジウム／炭素存在下常圧の水素ガスによる、またはジオキサンなどの不活性溶媒中、錫−濃塩酸による方法がニトロ化ＰＦ１０２２誘導体から高収率で目的のアミノ化合物を与えることが認められた。
［第３、４工程］
第２工程で得られたアミノ化合物は通常の芳香族アミン類と同様、亜硝酸と反応する方法によって、比較的安定な対応するジアゾニウム塩が得られる。実際には、亜硝酸ナトリウムや亜硝酸低級アルキルエステル、例えば亜硝酸アミルなどを反応系内で適当な酸、例えば塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸などで該アミノ化合物を処理すると、発生する亜硝酸と容易に反応してジアゾニウム塩が生成する。
次いで第４工程では、そのジアゾニウム塩化合物をを加水分解処理して、ＰＦ１０２２Ｅ物質を得ることができる。
１−２．ＰＦ１０２２Ｅ物質からの各種誘導体の合成
（Ａ）このＰＦ１０２２Ｅ物質を出発物質として用いる場合に、一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、例えば、Ｒ1がＨ、Ｒ2が２−アミノエトキシである化合物、あるいはこのアミノ基の水素原子がさらにアルキルで置換された化合物は、３工程の化学変換よりなる方法、すなわち［第１工程］ＰＦ１０２２Ｅ物質のフェノール性水酸基のシアノメチルエーテル化、［第２工程］シアノメチル基の２−アミノエチル基への還元、［第３工程］２−アミノ基のＮ，Ｎ−ジアルキル化よりなる方法によって容易に調製することが出来る。次にさらに具体的にその方法を述べる。
［第１工程］
ＰＦ１０２２Ｅ物質のフェノール性水酸基のシアノメチルエーテル化反応はエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、アセトン、２−ブタノンなどのケトン類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素溶媒などの他、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの不活性有機溶媒中、ハロゲン化水素捕捉剤としてのｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの他、トリエチルアミンや１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなどのアミン類の塩基存在下、塩化アセトニトリル、臭化アセトニトリル、ヨウ化アセトニトリルなどのハロゲン化アセトニトリルと反応させて行うことが出来る。好ましくは、テトラヒドロフラン中、水素化ナトリウム存在下、またアセトン中、炭酸カリウム存在下臭化アセトニトリルで処理するのがよく、この場合、室温で十分反応が進行し、他条件に比べ高収率で目的のシアノメチルエーテル体を与える。
［第２工程］
第１工程で得たシアノメチルエーテル体はパラジウムや酸化白金などを触媒とする接触還元反応により容易に２−アミノエチルエーテル体へと変換することが出来る。反応溶媒としては、メタノールやエタノールなどの低級アルコールが比較的適しており、反応は中圧水素下、室温で円滑に進行し、目的の２−アミノエチルエーテル体を高収率で与える。
［第３工程］
さらに第２工程で得た２−アミノエチルエーテル体は不活性有機溶媒中、（１）ハロゲン化水素捕捉剤としての塩基存在下ハロゲン化アルキルと処理する方法と（２）パラジウムや酸化白金などを触媒とする中圧接触還元反応条件下または水素化ホウ素ナトリウムやシアノホウ素ナトリウムを用いる化学還元の反応条件下で低級アルカナールと反応させる方法によりＮ，Ｎ−ジアルキル化し、これにより最終目的化合物へ容易に変換可能である。（１）の場合、溶媒としてはＤＭＦやＤＭＳＯが、また塩基としては炭酸カリウムが比較的適しており、ハロゲン化アルキルとしては塩化物より臭化物、ヨウ化物の方が高収率を与える。（２）の場合、反応溶媒としてはメタノールやエタノールなどの低級アルコールが比較的適しているが、これに塩酸や酢酸などの酸を少量加えると上記のアミノエチルエーテル体のアミノ基の反応がより促進される場合もある。
ＰＦ１０２２Ｅ物質のフェノール性水酸基の代りに導入できる置換基の種類としては、通常の直鎖または分岐したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基の他、各種置換基を有するアルキル基、アルケニル基、アルキニル基も含まれる。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、アミル基、ヘキシル基、アリル（２−プロペニル）基、２−ヒドロキシエチル基、２−メトキシエチル基、ベンジル基などが代表的な例として挙げることが出来る。また、このアミノ基の窒素原子を環構成員とするモルホリノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基などの環状アミノ基の導入もジアルキル基の導入と同様に行いうる。
（Ｂ）また、例えば一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ1がＨ、Ｒ2が３−アミノプロポキシ基である化合物を合成するには、アミノ基に保護基を有する１−ハロ−３−アミノプロパンとＰＦ１０２２Ｅ物質とをエーテル結合により縮合させ、さらに脱保護した後、３−アミノプロピルエーテル誘導体とすることも可能であり、Ｎ−置換基としては上記２−アミノエチルエーテル体と同様の置換基を挙げることが出来る。
（Ｃ）また、一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ1がＨ、Ｒ2がヘテロ環置換メトキシ基である化合物を合成するには、ＰＦ１０２２Ｅ物質と下記の一般式（IV）で表される適宜なヘテロ環ハロゲン化物誘導体とを上記と同様にエーテル結合により縮合させることにより、相当するヘテロ環を有するＰＦ１０２２誘導体を合成することができる。
Hetero-CH2X            （IV）
但し、Hetero：複素環を表し、X=Cl，Br，I，OHである。
上記のヘテロ環の種類によりＸとして何が好ましいかが分かれる。Ｘ＝ハロゲンの場合、通常ＰＦ１０２２Ｅ物質と不活性溶媒中、ハロゲン化水素捕捉剤としての塩基存在下反応させる。Ｘ＝Cl、Brの場合はさらに反応混合物に金属ヨウ化物などを加えることにより、より反応が円滑に進む場合が多い。溶媒としては、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、アセトン、２−ブタノンなどのケトン類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化溶媒などの他、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などが挙げられる。塩基としては、ｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどの他、トリエチルアミンや１，８−ジアザビシクロ［5.4.0］−７−ウンデセンなどの有機塩基も使用可能である。適した反応温度は用いるヘテロ環誘導体や溶媒、塩基により異なるが、概ね室温〜９０℃で良好な結果を得ることができる。
一般式（IV）でX=OHの場合は、ＰＦ１０２２Ｅ物質とのいわゆる光延反応により容易に目的物を得ることができる。具体的には、不活性溶媒中、アゾジカルボン酸エチルエステルやアゾジカルボニルジピペリジンなどのジアゾジカルボン酸誘導体とトリフェニルホスフィンやトリブチルホスフィンなどの３価リン化合物とを縮合試薬として反応する。溶媒としては、ＴＨＦなどが挙げられる。
なお、一般式（IV）で表されるハライド化合物のヘテロ環部分に上記エーテル化反応を阻害する活性水素が存在する場合には、そこに脱離容易な保護基を前もって導入しておく必要がある。
また、一般式（IV）のハライドでヘテロ環が、２−イミダゾリル、２−チアゾリルの場合は、別法として前記シアノメチルエーテル体を例えば水−クロロホルム−トルエン等の含水混液中、ジチオリン酸Ｏ，Ｏ‘−ジエチルと加熱還流条件で反応させることにより、チオカルバモイルメチルエーテル体を得た後、このチオカルバモイルメチルエーテル体と例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類の溶媒中、濃硫酸等を酸触媒として用いてブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールと７０℃〜１００℃で反応させることにより、２−チアゾリル体が得られる。同様にして、前記チオカルバモイルメチルエーテル体を例えばアセトン中、ヨウ化メチルと反応させて得られた化合物を例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類の溶媒中、塩酸存在下、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタールと７０℃〜１００℃で反応させることにより、２−イミダゾリル体が得られる。
（Ｄ）また、一般式（Ｉ）で表される化合物のうちＲ1が水素原子、Ｒ2がｔ−ブトキシ基である化合物は、ＰＦ１０２２Ｅ物質を酸触媒下、イソブテンと反応させることにより水酸基をＯ−ｔ−ブチル化し、ｔ−ブチルエーテル誘導体とすることが出来る。
２．ＰＦ１０２２Ｈ物質の化学変換による方法
一般式（Ｉ）で表される化合物のうちＲ1、Ｒ2がともにシアノ（ｖ）アルコキシ基、チオカルバモイル（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、保護基を有するアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、Ｎ−モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、Ｎ，Ｎ−ジ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基または（環構成原子として窒素原子を１以上含み、さらに酸素原子、または硫黄原子を含んでもよい５員または６員の）環状アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表す化合物は、一般式（Ｉ）で表される化合物のうちＲ1、Ｒ2共に水酸基である化合物、すなわち（ＰＦ１０２２Ｈ物質）を原料として製造することができる。
ＰＦ１０２２Ｈ物質は、従来、全合成（ＰＣＴ国際公開WO93/19053）またはＰＦ１０２２物質からの合成（ＰＣＴ国際公開WO93/19053，WO94/19334）でしか得ることができなかった。しかしながら最近ＰＦ１０２２物質の発酵培養液中に存在していることが今回発見された（特願平８−208201号）。ＰＦ１０２２Ｈ物質の化学構造は、ＰＦ１０２２物質の両方のベンゼン環のパラ位が水酸基で置換されていることに相当する。従ってＰＦ１０２２物質の片方のベンゼン環のパラ位が水酸基で置換されているＰＦ１０２２Ｅ物質に対する化学修飾の手法をそのまま適用することによって、ＰＦ１０２２Ｈ物質から、各種の誘導体を合成できる。また、通常のフェノール性水酸基に適用出来る他の化学反応も適用可能である。アシル化（カルボン酸エステル化）、エーテル化などが、その代表的な反応である。例えば、ＰＦ１０２２Ｈ物質を酸触媒下、イソブテンと反応させることにより２つの水酸基をＯ−ｔ−ブチル化し、アルキルエーテル誘導体とすることが出来る。
３．ＰＦ１０２２物質のベンゼン環水素のカルボキシル基置換誘導体の生成による方法
一般式（Ｉ）で表される化合物のうちＲ1、Ｒ2どちらか一方が、または両方共に、置換基（ハロゲンまたは水酸基）を有してもよい（Ｃ3〜Ｃ6）アルカノイル基、Ｎ−モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルバモイル基、（環構成原子として窒素原子を１以上含み、さらに酸素原子、または硫黄原子を含んでもよい５員または６員の）環状アミノカルボニル基、Ｎ−モノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノアルコキシカルボニル基、（環構成原子として窒素原子を１以上含み、さらに酸素原子、または硫黄原子を含んでもよい５員または６員の）環状アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル基またはホルミルオキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル基である一般式（Ｉ）の化合物、及びＲ1とＲ2のどちらか一方または両方がカルボキシル基、ｔ−ブチル基または２−アミノチアゾリル基である一般式（Ｉ）の化合物は、ＰＦ１０２２物質からの化学変換を行う方法（１）または、全合成を行う方法（２）である以下に説明する２つの方法により製造することができる。
また、その化学変換を行う方法（１）は（ａ）：ＰＦ１０２２物質のベンゼン環のアシル化、特にアセチル化、（ｂ）：ａ法で得られるアシル体のうちのアセチル体からカルボキシル体への化学変換、（ｃ）：カルボキシル体からのＰＦ１０２２物質誘導体の合成、および（ｄ）：ＰＦ１０２２物質のニトロ体からのＰＦ１０２２新規誘導体の合成の４つの方法（ａ）〜（ｄ）を包含する。
（１）ＰＦ１０２２物質の化学変換
ａ法：ベンゼン環のアシル化
ＰＦ１０２２物質の両方のベンゼン環には通常の芳香族化合物に対する、よく知られた種々の親電子置換反応が適用できる。それらを利用して、さまざまなタイプのＰＦ１０２２物質誘導体が合成され得る。
これまでＰＦ１０２２物質のベンゼン環には酸素、窒素などのヘテロ原子が結合した例は多くあったが、このベンゼン環に新たな別の炭素−炭素結合を形成させて誘導体化した例は全く知られていない。このようなベンゼン環に炭素−炭素結合を形成された化合物の調製にはフリーデル−クラフツ反応が非常に有力な手段となる。そしてＰＦ１０２２物質のベンゼン環のアシル化は、通常のフリーデル−クラフツ反応方法が適用できる。すなわちそのアシル化のためには、ニトロベンゼン、四塩化炭素、二硫化炭素などの不活性溶媒中、カルボン酸塩化物、カルボン酸無水物などのアシル化剤を用い、さらに必要に応じ反応を活性化するため塩化アルミニウムに代表されるルイス酸を用いて反応を行う。
例えば、アセチル基を導入しようとする場合、上記不活性溶媒を用いることもできるが、塩化アセチルを溶媒とアシル化試薬との両方として使用し、塩化アルミニウムの存在下反応させるのが良好な結果を与える。なお、本アセチル化反応においては主としてオルト置換体とパラ置換体とが生成するが、クロマトグラフにより両者を分離精製することが出来る。
なお、カルボン酸塩化物として塩化ピバロイルを用いた場合には、アシル化は起きず、ＰＦ１０２２物質のベンゼン環水素がｔ−ブチル基で置換した化合物が生成する。
ｂ法：ａ法で得られるアシル体のうちのアセチル体からカルボキシル体への化学変換
ａ法で得られたアセチル体をさらに種々の誘導体へ導くためには、下記の４工程を経て、相当するカルボン酸化合物を調製する。すなわち、該アセチル体を四塩化炭素、クロロホルムなどのハロゲン系不活性溶媒中、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、過臭化臭化ピリジニウム、臭素などの臭素化剤と反応させてブロモアセチル体とする工程を行う。特に好適な例としては、クロロホルム中で触媒量の臭化水素存在下、化学量論量の臭素との反応が高収率を与える。さらに蟻酸中、蟻酸ナトリウムと処理して、ホルミルオキシアセチル体とする工程を行う。これをメタノリシスして脱ホルミル体、すなわちヒドロキシアセチル体とする工程を行い、また引き続き過ヨウ素酸ナトリウム、四酢酸鉛、過ヨウ素酸等の酸化剤、好ましくは過ヨウ素酸ナトリウムと処理して、目的とするカルボキシル体とする工程を行う。
なお、上記のブロモアセチル体を不活性溶媒中、好ましくはテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒中、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム等の塩基存在下、チオ尿素と反応させる方法により、２−アミノチアゾール環を形成することができ、これにより、ベンゼン環のパラ位に２−アミノチアゾール環が結合した化合物を製造できる。
ｃ法：カルボキシル体からのＰＦ１０２２物質誘導体の合成
上記のｂ法にて得られたカルボキシル体は、これを通常のカルボキシル基に適用可能な化学変換にかけて、新規誘導体を製造できる。この化学変換はエステル化、アミド化などがよく知られた手法によって実現可能である。
ｄ法：ＰＦ１０２２物質のニトロ体からのＰＦ１０２２物質誘導体の合成
上記フリーデル−クラフツ反応以外に、ＰＦ１０２２物質のベンゼン環にカルボキシル基を導入するための炭素−炭素形成反応として、サンドマイヤー反応を利用できる。
具体的には、ＰＦ１０２２物質をニトロ化し、それに続くニトロ基の還元により得られるアミノ体を生成し、これを亜硝酸で処理してＰＦ１０２２物質の片方または両方のベンゼン環のジアゾニウム塩（ＰＣＴ公開WO93/19053）を生成し、これに対し、金属シアン化物を反応させることにより、ベンゼン環にシアノ基が導入された化合物を合成できる。
このようにして得られたＰＦ１０２２物質のベンゼン環の片方または両方がシアノ化された化合物は、通常芳香族ニトリル化合物に適用可能な化学変換をほぼそのまま適用することが出来、したがって相当するカルボキシル誘導体を効率よく調製することが出来る。
この方法の利点はニトロ基の結合している位置にシアノ基を導入できることであり、上記のＰＦ１０２２物質にフリーデル−クラフツ反応を適用した場合に生成する位置異性体の混入を避けることが出来る。
（２）全合成を行う方法
ベンゼン環水素をカルボキシル基で置換したＬ−フェニル乳酸誘導体を原料とする全合成の方法によって前記の種類の一般式（Ｉ）の化合物を合成する。
上記の方法と同様にＬ−フェニル乳酸誘導体にフリーデル−クラフツ反応を適用するのも一つの良い方法ではあるが、カルボキシル基へ変換可能な官能基をあらかじめ望む置換位置に持つ出発原料、例えばパラ置換体を合成する目的の場合、市販されているｐ−アミノ−Ｌ−フェニルアラニンやｐ−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニンを利用するのが、他の位置置換体の混入がなく、したがって、その精製分離操作を行うことなくｐ−カルボキシル−Ｌ−フェニル乳酸誘導体を調製出来るという大きな利点がある。
ｐ−アミノ−Ｌ−フェニルアラニンを使用する場合、２個のうちの片方のアミノ基だけ反応させなければならない必要上、先づ他方のアミノ基に選択的に保護基を導入し、後の工程でそれを除去しなければならない。一方、ｐ−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニンを用いる場合、α−アミノ基を通常よく知られた方法によりジアゾニウム塩に転化し、さらに水酸基に変換してｐ−ニトロ−Ｌ−フェニル乳酸へと導き、その後ニトロ基を還元してアミノ基とし、さらにカルボキシル基へと誘導する方法を行うことが出来る。後者の方法はアミノ保護基を用いることなく、目的とするｐ−カルボキシ−Ｌ−フェニル乳酸誘導体を調製出来るという点でよりすぐれているといえる。
より具体的にその方法を述べる。すなわち、上記のジアゾニウム塩の生成のためには、先づｐ−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニンを酸性水溶液中、亜硝酸金属塩または亜硝酸アルキルで処理する。酸性水溶液としては、塩酸酸性、硫酸酸性、酢酸酸性などが適しているが、酢酸酸性がより好ましい。また、亜硝酸金属塩としては、亜硝酸カリウム、亜硝酸ナトリウムなどが、亜硝酸アルキルとしては亜硝酸イソアミル、亜硝酸ブチルなどが挙げられるが、亜硝酸ナトリウムがなかでも好ましい。取り扱いを容易にするため、得られたｐ−ニトロ−Ｌ−フェニル乳酸は塩化水素−メタノール、塩化水素−エタノール、ジフェニルジアゾメタンなどでエステル化して、ｐ−ニトロ−Ｌ−フェニル乳酸エステルとする。ｐ−ニトロ基を上記サンドマイヤーの方法と同様にジアゾニウム塩化し、これを金属シアン化物で処理して、ｐ−シアノ−Ｌ−フェニル乳酸エステルを作る。金属シアン化物としてはシアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅などが挙げられるが、シアン化銅がより高収率で目的物を与える。さらにこのシアノ基は通常の芳香族性シアノ基に対して適用可能な手法を用いることにより、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、カルボン酸アミド基などに変換できる。
このようにして得られたＬ−フェニル乳酸誘導体を出発原料の一つとして、全合成により本発明の新規誘導体を造出することが出来る。
（II）次に前記した一般式（III）のＰＦ１０２２物質誘導体の製造法を説明する。
１．ＰＦ１０２２物質のベンゼン環部分の酸化的分解（フェニル基をカルボニル基へ変換）及びベンゼン環をヘテロ環に置換した化合物の生成による方法
前記した一般式（III）の化合物は、ＰＦ１０２２物質のフェニル乳酸残基の１つまたは２つをリンゴ酸残基に置換した２４員環のCyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］またはCyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)Lac］を作り、さらにこれを原料として合成することができる。
これらの原料物質は、適当な保護基を有するリンゴ酸誘導体を出発物質の一つとする全合成（ＰＣＴ公開WO94/19334）により２４員環形成を行った後、保護基を除去し、所望の化合物を合成する方法（１）とＰＦ１０２２物質を原料として、四酸化ルテニウムによりベンゼン環部分を酸化的に分解する方法（２）の２通りの方法で製造することができる。
このうち（２）の方法においては、触媒量の二酸化ルテニウムもしくは三塩化ルテニウム等のルテニウム化合物存在下、適当な共酸化剤を用いて系内で四酸化ルテニウムを発生させる方法が有効である。
この際、共酸化剤の量を化学量論的に制限することで、ＰＦ１０２２物質の一方のベンゼン環のみをカルボン酸に変換することも可能である。共酸化剤の例としては、過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸カリウム、臭素酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウム、過塩素酸カリウムのようなハロゲン酸化物の塩類、あるいは過ヨウ素酸水和物のような過ヨウ素酸化合物を用いる例、過マンガン酸カリウム、重クロム酸カリウムなどの重金属酸化物、もしくはその塩類を用いる例、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドなどの有機塩基酸化物を用いる例、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸などの過酸を用いる例、過酸化水素水、ｔ−ブチルハイドロパーオキシドのような過酸化物を用いる例などが挙げられる。好ましくは過ヨウ素酸水和物、過ヨウ素酸ナトリウムを用いる方法がよい。
このようにして得られるモノおよびジカルボン酸誘導体は、カルボキシル基に適用可能な反応は、基本骨格である環状デプシペプチドを分解しない条件下ならばほとんど全て適用することができる。すなわち酸ハライドや混合酸無水物の合成、種々アルコールとのエステル生成反応、種々アミンとのアミド化反応、オルトエステルの合成、アルデヒドやアルコールへの還元反応、１，２−および１，３−ジアミン、アミノアルコール、アミノチオールとの下記記載のヘテロ環構築反応などが代表的な反応として挙げられる。また、このように変換された物質は、さらなる誘導体化が可能である。
以上の方法により調製したモノ及びジカルボン酸化合物であるCyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]またはCyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)Lac]を出発原料として用いる場合、一般式（III）の化合物であるＰＦ１０２２物質のベンゼン環の１つまたは２つをヘテロ環に置換したモノおよびビスヘテロ環誘導体を以下の２通りの方法により合成する。
すなわち、（１）１，２−ジ置換ジアミン、アミノアルコール、アミノチオール等と反応させることにより１工程で脱水を行いながら環形成を行わせる方法と、（２）同様に脱水を行いながらジアミン、アミノアルコール、アミノチオール等と相当するアミド、エステル、チオエステル等を一旦生成させ、その後あらためて環形成反応を行わせて所望の化合物に導く方法とがある。
両方法に用いる脱水方法の例としては、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，５２，４１３７，１９８７）に知られているトリフルオロメタンスルホン酸無水物とトリフェニルホスフィンから用時に調製される化合物、ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミド類、モレキュラーシーブスなどの脱水剤を使用する他、ディーンスタークのような装置を用いて水と共沸混合物を形成する溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどを用いてｐ−トルエンスルホン酸などの酸触媒存在下に環流する方法も含まれる。
（III）さらに前記した一般式（II）のＰＦ１０２２誘導体の製造法を説明する。
（ａ）前記した一般式（II）で表される化合物のうち
Ｒ3は、水素原子、Ｒ4は、フェニル基のオルト、メタまたはパラ位の任意の位置に結合したモルホリノ基である化合物は、前記の製造方法によって合成されたＰＦ１０２２物質のベンゼン環の片方のパラ位にアミノ基が導入された化合物(Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(H2N)Ph Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac])を出発物質として下記の方法により、好ましく製造することができる。
具体的には、Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(H2N)Ph Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]を不活性溶媒中、塩基存在下ジ（２−ハロエチル）エーテルと反応させることにより、容易に環化してアミノ基の部分がモルホリノ基に変換した化合物が得られる。
ジ（２−ハロエチル）エーテルとしては、ジ（２−クロロエチル）エーテルとジ（２−ブロモエチル）エーテルが有効であるが、後者の方がより反応が円滑に進む。ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムなどのヨウ化物を添加することにより、さらに高収率を達成することが出来る。
（ｂ）また、一般式（II）で表される化合物のうち、Ｒ3は、フェニル基のオルト、メタまたはパラ位の任意の位置に結合したモルホリノ基、Ｒ4はオルト位またはメタ位に結合したモルホリノ基である化合物は、ＰＦ１０２２物質を濃硫酸（または三酸化硫黄）と濃硝酸の混合物、発煙硝酸単独等のニトロ化剤を過剰に用いて処理することにより、それぞれのベンゼン環に１つづつニトロ基が導入されたジニトロ化合物の位置異性体の混合物を作り、さらにこれを上記モノニトロ体と同様に化学変換して、ベンゼン環のそれぞれに１つづつモルホリノ基が結合した誘導体を作ることによって合成できる。この場合、それぞれの位置異性体はニトロ化合物の段階でも、最終生成物のモルホリノ化合物の段階でも精製分離することが出来る。
なお、上記に説明した諸方法において、原料化合物または中間体に含まれるアミノ基の保護基としては、ベンジルオキシカルボニル（Cbz）基、ｔ−ブトキシカルボニル（Boc)基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ホルミル基等の如き、酸水解または還元的条件下で除去できるアミノ保護基、あるいはアリルオキシカルボニル基等の如き、中性条件で除去できるペプチド化学で慣用のアミノ保護基が使用できる。アミノ保護基は好ましくは、ｔ−ブトキシカルボニル（Boc）基やベンジルオキシカルボニル（Cbz）基が良く、前者の場合DiBoc試薬、Boc-ON試薬などの、また後者の場合Cbzクロライド、N-Cbzコハク酸イミドなどの市販の試薬を用い、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦなどの不活性溶媒中、無機または有機塩基存在下保護基を導入する。通常、前者の場合、塩酸やトリフルオロ酢酸などによる酸処理で、後者の場合、接触水素添加により容易に脱離が可能である。
また、原料化合物または中間体に含まれるカルボキシル基の保護基としては、ｔ−ブチル、ジフェニルメチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリチル基等の如き、酸水解または還元的条件下で除去できるカルボキシル保護基やアリル基の如き中性条件で除去できる保護基が使用できる。これら保護基が、酸水解条件で脱離できるものである場合は、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等で処理する方法が用いられる。好ましくは、トリフルオロ酢酸による処理が最適である。還元的条件下で脱離できるものである場合は、パラジウム接触還元による処理が望ましい。保護基がアリル基の如き中性条件で除去できる場合には、除去方法は、ゼロ価のパラジウム触媒を用い、２−エチルヘキサン酸カリウムと反応させる方法がある。
このようにして調製された前記の新規環状デプシペプチドＰＦ１０２２物質誘導体は、製薬学的に許容できる無機塩、例えば塩酸、硫酸、燐酸、また有機塩、例えば酢酸、プロピオン酸、クエン酸、メタンスルホン酸との酸付加塩を形成できる。また、本誘導体またはその塩は製薬学的に許容できる固体または液体状の担体と混和して駆虫剤組成物に調合できる。
第１の本発明においては、前記の一般式（Ｉ）のＰＦ１０２２物質誘導体群の一部分領域のうちの、次の一般式（I'）
0004001381.tif 000006
〔式中、（ｉ）Ｒ1は、水素原子を示し且つＲ2は、ピロリジン、イミダゾール、チアゾール、フラン、テトラヒドロフラン、５-（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−１，２，４−オキサジアゾール、５-（ハロゲンで置換されてもよい）フェニル−１，２，４−オキサジアゾール、５-（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル−１，２，４−オキサジアゾール、ハロゲンで置換されてもよいピリジン、およびＮ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換または非置換のテトラヒドロピリミジンから選ばれる５員または６員の飽和または不飽和の複素環を置換基として有する（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、を示し、しかも前記の複素環は、該複素環上に置換基として、フェニル基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルフェニル基、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基またはフルオロフェニル基を有してもよく、あるいは（ii）Ｒ1とＲ2は相互に同じであり且つ各々はピロリジン、イミダゾール、チアゾール、フラン、テトラヒドロフラン、５-（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−１，２，４−オキサジアゾール、５-（ハロゲンで置換されてもよい）フェニル−１，２，４−オキサジアゾール、５-（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル−１，２，４−オキサジアゾール、ハロゲンで置換されてもよいピリジン、およびＮ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換または非置換のテトラヒドロピリミジンから選ばれる５員または６員の飽和または不飽和の複素環を置換基として有する（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、を示し、しかも前記の複素環は、該複素環上に置換基として、フェニル基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルフェニル基、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基またはフルオロフェニル基を有してもよく、またＭｅは、メチル基を示す〕で表される環状デプシペプチド、ＰＦ１０２２物質誘導体である化合物が提供される。
第１の本発明の一つの実施形態では、前記の一般式（I'）で（ｉ）Ｒ1は水素原子で且つＲ2は、ピロリジン、イミダゾール、チアゾール、フラン、テトラヒドロフラン、５-（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−１，２，４−オキサジアゾール、５-（ハロゲンで置換されてもよい）フェニル−１，２，４−オキサジアゾール、５-（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル−１，２，４−オキサジアゾール、ハロゲンで置換されてもよいピリジン、およびＮ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換または非置換テトラヒドロピリミジンから選ばれる５員または６員の飽和または不飽和の複素環を置換基として有するメトキシ基であるか、あるいは（ii）Ｒ1とＲ2は相互に同じで、その各々がピロリジン、イミダゾール、チアゾール、フラン、テトラヒドロフラン、５-（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−１，２，４−オキサジアゾール、５-（ハロゲンで置換されてもよい）フェニル−１，２，４−オキサジアゾール、５-（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル−１，２，４−オキサジアゾール、ハロゲンで置換されてもよいピリジン、およびＮ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換または非置換テトラヒドロピリミジンから選ばれる５員または６員の飽和または不飽和の複素環を置換基として有するメトキシ基である場合の化合物が提供される。
特に、一般式（I'）で、Ｒ1が水素原子であり且つＲ2がフルフリルオキシ基である場合の化合物、あるいはＲ1とＲ2との各々が同じく２−ピコリルオキシ基である場合の化合物が本発明化合物の好例である。
第２の本発明では、前記の一般式（I'）の環状デプシペプチドの少くとも一つまたはその酸付加塩を有効成分として含有することを特徴とする駆虫剤組成物が提供される。
本発明の一般式（I'）の新規環状デプシペプチド誘導体またはその塩、あるいはこれを含む組成物は動物に経口または非経口的に投与できる。その投与量は駆除すべき寄生虫の種類、投与を受ける被寄生の宿主動物の種類およびその他の諸要因に応じて適宜予備試験によって決定できる。一般的な指針としては、例えばニワトリ回虫の駆除に経口投与する場合には、一般式（I'）の本発明化合物は０．０５mg／kg以上、好ましくは、０．２mg〜３mg／kgの投与量で経口投与すると、寄生虫の駆除作用が認められる。
本発明の一般式（I'）の化合物は、特開平３−35796号または欧州特願公開第0382173Ａ2号明細書に記載されている同じ仕方でＰＦ１０２２物質と同様に、駆虫剤組成物として調合できる。
本発明による一般式（I'）の新規環状デプシペプチド誘導体が駆虫剤として適用できる宿主動物としては、豚、牛、兎、羊、山羊、鶏、家鴨、七面鳥、二十日鼠、大黒鼠、モルモット、猿、犬、猫、馬、小鳥などの家畜、家禽、実験用動物、ペットなどがある。またこれら動物を宿主とする寄生虫としては、牛や羊の捻転胃虫、オステルターグ胃虫、毛円虫、クーパー線虫、腸結節虫、双口吸虫、ベネディン状虫、肺虫、肝蛭など、豚の回虫、鞭虫、腸結節虫など、犬の回虫、鈎虫、鞭虫、糸状虫など、猫の回虫、マンソン裂頭条虫など、鶏の回虫、毛様虫、盲腸虫などがある。また、本化合物はヒトの回虫、蟯虫、鈎虫（ズビニ鈎虫、セイロン鈎虫、アメリカ鈎虫など）、東洋毛様線虫、糞線虫、鞭虫の駆除にも有用である。
本発明の新規環状デプシペプチドＰＦ１０２２物質誘導体は寄生虫感染症の治療および予防に利用できる。治療のための投与方法は、経口的または非経口的である。経口投与する場合には、液状の製剤を胃カテーテルなどの器具を用いて強制的に行う方法、通常の飼料または飲料水に混合して投与する方法、あるいは通常の経口投与に適した剤型、例えば、錠剤、カプセル剤、ペレット剤、巨丸剤、粉剤、軟カプセル剤などで投与する方法がある。また、非経口的に投与する場合にはピーナッツ油、大豆油などの非水溶性処方、グリセロール、ポリエチレングリコールなどの水溶性処方を注射などにより皮下、筋肉内、静脈内、腹腔内などに投与する。これら非経口的製剤の場合、一般に本発明化合物を０．１〜１０重量％含有できる。
また、寄生虫予防のための投与方法は、通常の飼料に混合して経口的に行うのが一般的である。投与期間は予防の場合には制限はないが、通常の肉用鶏では約２ヶ月、豚では約５ヶ月で充分であることが多い。例えば鶏の回虫を駆除する治療には、液状製剤を胃カテーテルを用いて経口的に投与する場合は、０．０５mg／kg以上を投与する。また、予防のための投与濃度は飼料中１ppm以上の値であり、特に５〜１０ppmが好ましく、連続的に投与する。
本発明による新規環状デプシペプチドＰＦ１０２２物質誘導体の安全性については、マウスに３００mg／kgを投与しても平常の体重増加を示し、その他の異常も認められず本化合物が低毒性であることを示している。
本発明者らが今回、新しく合成できた新規環状デプシペプチドＰＦ１０２２物質誘導体は既に文献および特許明細書に開示されているＰＦ１０２２物質誘導体と比較しても、同等もしくはそれ以上の強力な駆虫活性を持つことが動物を使った評価実験の結果から判明した。しかも、それらは発酵生産物であるＰＦ１０２２物質およびその類縁体を出発物質として、効率的に合成することが出来る。
なお、後記される実施例１〜72のうちの実施例13、16〜17、19〜32および39〜44のみが第１の本発明（補正後の請求の範囲１に係る）による一般式（I'）の化合物の範囲に属する新規ＰＦ１０２２誘導体の具体的な合成例を記載するものであることを付記する。
次に、第１の本発明（補正後の請求の範囲１に係る）による一般式（I'）に属する新規な環状デプシペプチドおよび第１の本発明の範囲外の化合物の寄生虫駆除活性を試験例によって例証する。
試験例１
羊寄生虫に対するin vivo駆虫活性試験
実験的に線虫（Haemonchus contortus）を寄生させた羊に、その体重（kg）から正確に算出した投与量の被検物質（mg）をゼラチンカプセルの形で経口投与した。
投与前後での羊の糞と共に排出された寄生虫の卵の数を定量的に数えることにより駆虫効果の程度を判断した。結果を表１に示す。被験物質は、物質コード名で示されている。但し、表１に示された被験物質計16個のうち、実施例17のＰＦ１０２２−３０４物質と実施例24のＰＦ１０２２−３１２物質のみが第１の本発明による前記の一般式（I'）の化合物の範囲内に入るものであって、その他の被験化合物は第１の本発明（補正後の請求の範囲１に係る）の範囲外であることを付記する。
表１には卵の排出が全く観察されない状態させることができる、すなわち完全に寄生虫を駆逐できる供試の各新規環状デプシペプチドＰＦ１０２２物質誘導体の投与量が示されている。表１で供試した新規誘導体はＰＦ１０２２物質と比較して、２．５倍から２５倍の、またＰＣＴ国際公開ＷＯ93/19053号明細書記載のＰＦ１０２２類似物質であるCyclo[MeLeu-(Mor)PhLac-MeLeu-Lac]2と比較して、２倍から５倍の極めて高い駆虫活性を持つことが本試験において例証された。
0004001381.tif 000007
試験例２
Nippostrongylus brasiliensisのin vivo駆虫試験
Nippostrongylus brasiliensisに人工的に感染させられた雄ウィスターラットを試験動物として用いた。ラットの体重（kg）から正確に算出した被検化合物の投与量（mg）のジメチルスルホキシドまたはメタノール溶液をリンゲル液で稀釈し、強制的に経口投与した。投与後、１０日目に解剖して小腸に残留している成虫数を数えた。感染対照ラット（不処理）の成虫数と比較して算定した有効率を表２に示した。
表２に示されて試験された新規誘導体はＰＦ１０２２物質（比較化合物Ａ）と比較すると、２〜１０倍以上の高い駆虫活性を持つことが実証された。
但し、表２に示された実施例９、10、65、66の各物質は、第１の本発明（補正後の請求の範囲１に係る）による一般式（I'）の化合物の範囲外であることを付記する。
0004001381.tif 000008
次に、前記した一般式（Ｉ）、（II）または（III）の新規ＰＦ１０２２物質誘導体の製造例を後記の実施例４〜７２について具体的に説明する。なお、実施例中に示された下記の略記号は次の意味を有する。
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル基
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル基
Ｍｏｒ：モルホリノ基
Ｐｙｒ：１−Ｎ位で結合したピロリジノ基
Ｐｉｐ：１−Ｎ位で結合したピペリジノ基
ＢＴＨ：２位で結合したベンゾチアゾリル基
ＡＴＨ：４位で結合した２−アミノチアゾリル基
ＢＩＭ：２位で結合したベンズイミダゾリル基
Ｍｅ：メチル基
Ｐｒ：ｎ−プロピル基
Ｂｕ：ｎ−ブチル基
Ｌａｃ：Ｄ−乳酸残基
0004001381.tif 000009
ＰｈＬａｃ：Ｄ−フェニル乳酸残基
0004001381.tif 000010
（Ｒ）Ｌａｃ：メチル基がＲ基により置換されたＤ−乳酸残基
（Ｒ）ＰｈＬａｃ：ベンゼン環のパラ位がＲ基で置換されたＤ−フェニル乳酸残基
（ｏ−Ｒ）ＰｈＬａｃ：ベンゼン環のオルト位がＲ基で置換されたＤ−フェニル乳酸残基
ＭｅＬｅｕ：Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン残基
0004001381.tif 000011
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤｉＢｏｃ試薬：二炭酸ジ−ｔ−ブチル
ＨＯＢｔ：１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＢＯＰ−Ｃｌ：ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド
次の実施例１はPF1022物質のニトロ化によるニトロ誘導体の製造、実施例２は該ニトロ誘導体のニトロ基の還元によるアミノ誘導体の製造、また実施例３は該アミノ誘導体のアミノ基の化学変換によるPF1022E物質の製造を例示する。
なお、前記したところから明らかなように、後記の実施例１〜72のうちの実施例13、16〜17、19〜32および39〜44で合成された化合物のみが第１の本発明（補正後の請求の範囲１に係る）による一般式（I'）の化合物の範囲に属する新規ＰＦ１０２２誘導体の具体例であることを付記する。
実施例１．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(O2N)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]の製造
PF1022物質の50gを無水酢酸250mlに溶解し、その溶液を氷冷下10℃以下に保って発煙硝酸25mlを滴下し、同温にて３時間攪拌下反応させた。反応液を酢酸エチル2.5lで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水それぞれ2.5lで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル−ヘキサン  １：１（v/v）で展開）にて精製し、標題化合物18.6g（35.5%）を白色粉末として得た。
NMR(CDCL3):δ=0.78〜1.00(24H,m,δ-CH3(MeLeu)),1.10〜1.86(18H,m,β-CH3(Lac),β-CH2,γ-CH(MeLeu)),2.70〜3.25(16H,m,N-Me,β-CH2((O2N)PhLac,PhLac)),4.45〜5.75(8H,m,α-CH),7.15〜7.25(5H,m,aromatic(PhLac)),7.45,8.15(each 2H,each d,J=8Hz,aromatic((O2N)PhLac))
実施例２．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(H2N)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]の製造
実施例１で得られたCyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(O2N)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]18.6gをメタノール190mlに溶解し、その溶液に10％パラジウム／炭素1.9gを加えて常圧室温にて３時間接触還元した。触媒を濾去した後、反応液から溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル−ヘキサン２：１（v/v））にて精製し、標題化合物7.1g（39.4%）を白色粉末として得た。
実施例３．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]すなわちPF1022E物質の製造
実施例２で得られたCyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(H2N)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] 7.1gをTFA70mlに溶解し、その溶液に亜硝酸ナトリウム0.76gを加えて60〜65℃にて１時間反応させた。反応液から溶媒を減圧留去し、残渣を1,4-ジオキサン140mlと水28mlとに溶解し、その溶液に炭酸水素ナトリウム6.18gを加えて、室温にて５時間反応させた。反応液を酢酸エチル500mlで希釈し、水500mlにて２回洗浄した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル−ヘキサン  ４：３（v/v）で展開）にて精製し、さらに酢酸エチルより結晶化し、標題化合物2.1g（30%）を結晶性白色粉末として得た。
本例の合成で得たPF1022E物質は、その［α］D、NMR、MSが培養で得られたPF1022E物質のそれらと完全に一致した。
実施例４．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NCCH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
実施例３で得られたCyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]（PF1022E物質）482mgをTHF10mlに溶解し、その溶液へ氷冷下、ブロモアセトニトリル0.12mlと水素化ナトリウム（55％無機オイル分散液）100mgを加え、室温に昇温させた後、１時間反応させた。反応液を酢酸エチル５０mlで希釈し、水50mlにて２回洗浄した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム−酢酸エチル＝１：２（v/v）で展開）にて精製し、標題化合物477mg（94.4%）を白色粉末として得た。
NMR(CDCL3):δ=0.82〜1.05(24H,m,δ-CH3(MeLeu)),1.26〜1.71(18H,m,β-CH3(Lac),β-CH2,γ-CH(MeLeu)),(162.73〜3.20H,m,N-Me,β-CH2((NCCH2O)PhLac,PhLac)),3.90〜5.70(8H,m,α-CH),4.70(2H,s,NCCH2O),6.86〜6.94(2H,m,aromatic((NCCH2O)PhLac)),7.20〜7.30(7H,m,aromatic((NCCH2O)PhLac,PhLac))
ＭＳ（ＦＤ）：１０５９（Ｍ＋１）
実施例５．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BocNHCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
実施例４で得られたCyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NCCH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] 461mgをエタノール1.5mlに溶解し、その溶液へ濃塩酸0.2mlと10％パラジウム／炭素50mgとを加えて中圧水素下（45psi）、室温にて１６時間接触還元に付した。触媒を濾去した後、濾液を減圧濃縮乾固し、下記の実施例６の標題化合物を粗塩酸塩として得た。
この残渣をジオキサン１０mlと水１０mlとの混液に溶解し、トリエチルアミン0.25mlとDiBoc試薬240mgとを加えて、室温にて2.5時間攪拌した。ジオキサンを減圧留去した後、５％クエン酸と酢酸エチルとを加えて分液し、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム酢酸エチル＝２：１で展開）にて精製し、標題化合物296mg（58.2％）を白色粉末として得た。
NMR(CDCL3):δ=0.83〜1.05(33H,m,δ-CH3(MeLeu),Boc),1.35〜2.01(18H,m,β-CH3(Lac),β-CH2,γ-CH(MeLeu)),2.74〜3.15(20H,m,N-Me,β-CH2((BocNHCH2CH20)PhLac,PhLac)BocNHCH2CH2O),3.50〜5.75(8H,m,α-CH),6.86〜6.94(2H,m,aromatic((BocNHCH2CH2O)PhLac)),7.20〜7.30(7H,m,aromatic((BocNHCH2CH2O)PhLac,PhLac))
実施例６．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]（化合物コード番号：PF1022-278物質）
実施例５で得られたCyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BocNHCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] 296mgを塩化メチレン３mlに溶解し、氷冷下TFA0.5mlを徐々に加えて、室温にて2.5時間攪拌した。再び氷冷した後、さらにTFA0.2mlを追加し、室温にて４５分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水と酢酸エチルとを加えて分液し、有機層を減圧濃縮乾固して、標題化合物を白色粉末として定量的収量で得た。
実施例７．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-((CH3)2NCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]（化合物コード番号：PF1022-235物質）
Cyclo[MeLeu-(NH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac]塩酸塩283mgをエタノール６mlに溶解し、37％ホルムアルデヒド水溶液0.43mlと10％パラジウム／炭素６５mgとを加えて常圧水素下室温にて８時間接触還元に付した。触媒を濾去した後、濾液を減圧濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム−メタノール＝20：１（v/v）で展開）にて精製し、標題化合物192mg（68.5％）を白色粉末として得た。
［α］D=-71.0°（c=0.13,MeOH）
NMR(CDCL3):δ=0.80〜1.05(24H,m,δ-CH3(MeLeu)),1.25〜1.80(18H,m,β-CH3(Lac),β-CH2,γ-CH(MeLeu)),2.41(6H,s,N(CH3)2),2.73〜3.20(20H,m,N-CH3(MeLeu),β-CH2(((CH3)NCH2CH2O)PhLac,PhLac),(CH3)NCH2CH2O),4.08〜5.75(8H,m,α-CH),6.84,7.14(each 2H,each d,each J=8Hz,aromatic((CH3)NCH2CH2OPhLac),7.26(5H,s,aromatic(PhLac))
MS（SIMS）：1036（M+1）
実施例８．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-((C2H5)2NCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]（化合物コード番号：PF1022-236物質）
実施例６で得たCyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]塩酸塩425mgをエタノール５mlに溶解し、９０％アセトアルデヒド水溶液３．９mlと１０％パラジウム／炭素６０mgとを加えて常圧水素下室温にて８時間接触還元に付した。触媒を濾去した後、濾液を減圧濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム−メタノール＝２０：１（v/v）で展開）にて精製し、標題化合物２８９mg（６６．７％）を白色粉末として得た。
［α］D=−５４．８°（ｃ＝０．２１，ＭｅＯＨ）
NMR(CDCL3):δ=0.80〜1.07(24H,m,δ-CH3(MeLeu)),1.25〜1.81(18H,m,β-CH3(Lac),β-CH2,γ-CH(MeLeu)),1.38(6H,t,J=7Hz,N(CH2CH3)2),2.61〜3.15(24H,m,N-CH3(MeLeu),β-CH2(((C2H5)2NCH2CH2O)PhLac,PhLac)),4.00〜5.67(8H,m,α-CH),6.79〜6.83,7.11〜7.14(each 2H,each m,aromatic(((C2H5)2NCH2CH2O)PhLac)),7.24〜7.25(5H,m,aromatic(PhLac))
ＭＳ（ＳＩＭＳ）：１０６４（Ｍ＋１），１０６５（Ｍ＋２）
実施例９．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(Pr2NCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−２７０物質）
実施例６で得たCyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］（PF1022-278物質）500mgをDMF5mlに溶解し、炭酸カリウム112mgと１−ヨードプロパン８６μｌとを加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチルと水とを加えて分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物１６０mg（５４％）を得た。
［α］D＝−８１．９°（ｃ＝０．２１，ＭｅＯＨ）
NMR(CDCL3):δ=0.80〜1.05(30H,m,δ-CH3(MeLeu),CH3(propyl)),1.25〜1.80(22H,m,β-CH3(Lac),β-CH2(MeLeu),γ-CH(MeLeu),CH2CH3(Propyl)),2.48(4H,t,CH2N(Propyl)),2.75〜2.83,3.00〜3.15(20H,m,N-Me(MeLeu),β-CH2(PhLac),OCH2CH2N),3.90〜5.67(8H,m,α-CH(MeLeu,Lac,PhLac),6.79〜6.82(2H,m,aromatic),7.12〜7.29(7H,m,aromatic)
MS（SIMS）：1092（M+1）
実施例１０．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(Bu2NCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］（化合物コード番号：PFlO22-271物質）
Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］（PF1022-278物質）1.08gをDMF10mlに溶解し、炭酸カリウム296mgと１−ヨードブタン２７０μｌとを加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチルと水とを加えて分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物５２９mg（４４％）を得た。
［α］D＝−８１．８°（ｃ＝０．１７，ＭｅＯＨ）
NMR(CDCL3):δ=0.74〜1.05(30H,m,δ-CH3(MeLeu),CH3(butyl)),1.24〜1.74(26H,m,β-CH3(Lac),β-CH2(MeLeu),γ-CH(MeLeu),CH2CH2CH2CH3(butyl)),2.49(4H,t,CH2N(butyl)),2.73〜3.16(20H,m,N-Me(MeLeu),β-CH2(PhLac),OCH2CH2N),4.00〜5.65(8H,m,α-CH(MeLeu,Lac,PhLac),6.70〜6.80(2H,m,aromatic),7.12〜7.29(7H,m,aromatic)
ＭＳ（ＦＡＢ）：１１２０（Ｍ＋１）
実施例１１．Cyclo[MeLeu-((CH3OCH2CH2)2NCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac］（化合物コード番号：PF1022-238物質）
Cyclo[MeLeu-(NH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac]塩酸塩406mgをDMF6mlに溶解し、2-ブロモエチルメチルエーテル158μｌ、ヨウ化ナトリウム86mgおよび炭酸カリウム212mgを加えて80℃にて３時間反応させた。反応液を酢酸エチル50mlで希釈し、水50mlにて２回洗浄した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム−酢酸エチル＝２：１（v/v））にて精製し、標題化合物132mg（30.6%）を白色粉末として得た。
［α］D＝-81.8°（c=0.11,MeOH）
NMR(CDCL3):δ=0.82〜1.05(24H,m,δ-CH3(MeLeu)),1.23〜1.81(18H,m,β-CH3(Lac),β-CH2,γ-CH(MeLeu)),2.74〜3.18(34H,m,N-CH3(MeLeu),β-CH2((CH3OCH2CH2)2NCH2CH2O)PhLac,PhLac),3.77〜5.70(8H,m,α-CH),6.82,7.16(each 2H,each d,each J=8Hz,aromatic(((CH3OCH2CH2)2NCH2CH2O)PhLac),7.25〜7.29(5H,m,aromatic(PhLac))
ＭＳ（ＦＤ）：１１２５（Ｍ＋２）
実施例１２．Cyclo[MeLeu-(MorCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac]（ＰＦ１０２２−２３９物質）
Cyclo[MeLeu-(NH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac]塩酸塩２２７mgをＤＭＦ１mlに溶解し、２−ブロモエチルエーテル３２μｌ、ヨウ化ナトリウム２４mgおよび炭酸カリウム５９mgを加えて８０℃にて６時間反応させた。反応液を酢酸エチル２０ｍＬで希釈し、水２０mlにて２回洗浄した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム−メタノール＝５０：１（v/v））にて精製し、標題化合物９５mg（４１％）を白色粉末として得た。
［α］D＝−７０．６°（ｃ＝０．０９５，ＭｅＯＨ）
NMR(CDCL3):δ=0.75〜1.05(24H,m,δ-CH3(MeLeu)),1.25〜1.81(18H,m,β-CH3(Lac),β-CH2,γ-CH(MeLeu)),2.56〜3.75(28H,m,N-CH3(MeLeu),β-CH2((MorCH2CH2O)PhLac,PhLac),4.05〜5.67(8H,m,α-CH),6.83,7.13(each 2H,each d,each J=8Hz,aromatic((MorCH2CH2O)PhLac)),7.26(5H,s,aromatic(PhLac))
ＭＳ（ＳＩＭＳ）：１０７８（Ｍ＋１）
実施例１３．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(PyrCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−２８４物質）
Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］（ＰＦ１０２２−２７８物質）（前記の実施例６、参照）１５０mgをＤＭＦ１５mlに溶解し、炭酸カリウム４１mg、ヨウ化ナトリウム４９mgおよび１，４−ジブロモブタン１９．４μｌを加え、５０℃で５．５時間攪拌した。酢酸エチルと水とを加えて分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物５５mg（３９％）を得た。
［α］D＝−８５．０°（ｃ＝０．２，ＭｅＯＨ）
NMR(CDCL3):δ=0.80〜1.04(24H,m,δ-CH3(MeLeu)),35〜1.89(22H,m,β-CH3(Lac),β-CH2(MeLeu),γ-CH(MeLeu),pyrrolidino-H),2.64〜3.15(24H,m,N-Me(MeLeu),β-CH2(PhLac),pyrrolidino-H,OCH2CH2N),4.00〜5.70(8H,m,α-CH(MeLeu,Lac,PhLac),6.80〜6.86(2H,m,aromatic),7.12〜7.32(7H,m,aromatic)
ＭＳ（ＦＡＢ）：１０６２（Ｍ＋１）
実施例１４．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(pipCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−２８５物質）
Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］（PF1022-278物質）296mgをDMF３mlに溶解し、炭酸カリウム66mg、ヨウ化ナトリウム79mgおよび1,5-ジブロモペンタン35.5μｌを加え、50℃で5.5時間攪拌した。酢酸エチルと水とを加えて分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物162mg（74％）を得た。
［α］D＝−７９．５．（ｃ＝０．２２，ＭｅＯＨ）
NMR(CDCL3):δ=0.80〜1.05(24H,m,δ-CH3(MeLeu)),1.35〜1.81(24H,m,β-CH3(Lac),β-CH2(MeLeu),γ-CH(MeLeu),piperidino-H),2.48〜3.15(24H,m,N-Me(MeLeu),β-CH2(PhLac),OCH2CH2N,piperidino-H),4.07〜5,67(8H,m,α-CH(MeLeu,Lac,PhLac),6.80〜6.86(2H,m,aromatic),7.12〜7.32(7H,m,aromatic)
ＭＳ（ＦＡＢ）：１０７６（Ｍ＋１）
実施例１５．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-((C2H5)2NCH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］（化合物コード番号：PF1022-274物質）
１）3-Benzyloxycarbonylamino-1-propanolの合成
３−アミノ−１−プロパノール5.0gをジオキサン５０mlと水５０mlとの混液に溶解し、氷冷下炭酸水素ナトリウム4.3gと塩化ベンジルオキシ15.6mlを加え、同温で1.5時間攪拌した。酢酸エチルと水とを加えて分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、標題化合物８．５ｇ（６２％）を得た。
NMR(CDCL3):δ=1.70(2H,m),2.55(1H,t),3.36(2H,q),3.68(2H,q),5.11(2H,s),7.32-7.37(5H,m)
２）3-Benzyloxycarbonylamino-1-propanol t-butyldimethylsilyletherの合成
3-Benzyloxycarbonylamino-1-propanol ８．１ｇを塩化メチレン２００mlに溶解し、トリエチルアミン４．１ｇと塩化ｔ−ブチルジメチルシリル７．１ｇとを加えて室温で１日間攪拌した。酢酸エチルと水とを加えて分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、標題化合物を１０．１ｇ（８２％）を得た。
NMR(CDCL3):δ=0.12(6H,s),0.96(9H,s),1.79(2H,m),3.39(2H,q),3.78(2H,t),5.16(2H,s),7.38-7.42(5H,m)
３）N-Ethyl 3-benzyloxycarbonylamino-1-propanol t-butyldimethylsilyl etherの合成
3-Benzyloxycarbonylamino-1-propanol t-butyldimethylsilyl ether １０．１ｇをＴＨＦ２５０mlに溶解し、氷冷下ヨウ化エチル５．１mlと６０％水素化ナトリウム（無機オイルdispersion）２．０ｇとを加えて、同温で３０分さらに室温で１５時間攪拌した。酢酸エチルと水とを加えて分液し、有機層をさらに水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、標題化合物８．５ｇ（８０％）を得た。
NMR(CDCL3):δ=0.03(6H,s),0.88(9H,s),1.12(3H,t),1.74(2H,q),3.39(4H,q),3.61(2H,t),5.12(2H,s),7.29-7.36(5H,m)
４）N-Ethyl 3-benzyloxycarbonylamino-1-propanolの合成
N-Ethyl 3-benzyloxycarbonylamino-1-propanol t-butyldimethylsilyl ether ８．５ｇをＴＨＦ１２０mlに溶解し、氷冷下１Ｎ−フッ化テトラブチルアンモニウム−ＴＨＦ溶液４８mlを加え、室温で１時間攪拌した。酢酸エチルと水とを加えて分液し、有機層をさらに水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、標題化合物４．０ｇ（７１％）を得た。
NMR(CDCL3):δ=1.13(3H,t),1.74〜1.78(3H,m),3.27(2H,q),3.43(2H,t),3.57(2H,bs),5.15(2H,s),7.27-7.39(5H,m)
５）N-Ethyl 3-benzyloxycarbonylamino-1-tosyloxypropaneの合成
N-Ethyl 3-benzyloxycarbonylamino-1-propanol 4.0gを塩化メチレン20mlに溶解し、ピリジン1.8mlと塩化トシル3.9gとを加え、室温で２日間攪拌した。酢酸エチルと水とを加えて分液し、有機層をさらに硫酸水素カリウム水溶液、水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、標題化合物4.4g（69％）を得た。
NMR(CDCL3):δ=1.08(3H,t),1.90(3H,bs),2.44(3H,s),3.19〜3.30(4H,m),4.05(2H,bs),5.15(2H,s),7.15-7.34(7H,m),7.76(2H,m)
６）N-Ethyl 3-benzyloxycarbonylamino-1-iodopropaneの合成
N-Ethyl 3-benzyloxycarbonylamino-1-tosyloxypropane  １．０２ｇをアセトン２０mlに溶解し、ヨウ化ナトリウム０．８０ｇ加え、４５℃で２時間攪拌した。酢酸エチルと水とを加えて分液し、有機層をさらに水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、標題化合物０．６９ｇ（７６％）を得た。
NMR(CDCL3):δ=1.33(3H,t),2.10(3H,bs),3,14(2H,m),3.33(4H,t),5.12(2H,s),7.28-7.40(7H,m),7.76(2H,m)
酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、シリカゲルクロマトにより精製し、標記化合物を0.69g（76%）を得た。
７）Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-((C2H5)N(Cbz)CH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］の製造
PF1022E物質の４１２mgをＤＭＦ５．５mlとアセトン１６mlとの混液に溶解した。その溶液へ前項で得たN-Ethyl 3-benzyloxycarbonyl-amino-1-iodopropane５３０mg、炭酸セシウム４００mgおよびヨウ化ナトリウム５６mgを加えて、室温で７日間攪拌した。酢酸エチルと水とを加えて分液し、有機層をさらに水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、標題化合物401mg（77%）を得た。
NMR(CDCL3):δ=0.82〜1.04(27H,m,δ-CH3(MeLeu),CH3CH2N),1.31〜1.81(18H,m,β-CH2,γ-CH(MeLeu),CH3(Lac)),2.03(2H,m,NCH2CH2CH2O),2.71〜3.15(16H,m,NMe(MeLeu),β-CH2(PhLac)),3.32(2H,m,CH3CH2NEt),3.43(2H,t,NCH2CH2CH2O),3.91(2H,m,NCH2CH2CH2O),4.44〜5.68(10H,m,CH2(Cbz),α-CH),6.76〜6.80(2H,m,aromatic((C2H5)N(Cbz)CH2CH2CH2O)PhLac)),7.06〜7.38(12H,m,aromatic(PhLac,(C2H5)N(Cbz)CH2CH2CH2O)PhLac))
ＭＳ（ＦＡＢ）：１１８４（Ｍ＋１）
８）Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-((C2H5)2NCH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−２７４物質）の製造
前項で得たCyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-((C2H5)N(Cbz)CH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］４０１mgをエタノール６mlに溶解し、１０％Ｐｄ炭素５１mgを加えて水素雰囲気下、室温で１７時間攪拌した。触媒を濾去した後、溶媒を留去し、残渣をエタノール５mlに溶解し、１０％Ｐｄ炭素３８mgを加えて氷冷し、アセトアルデヒド５mlを加えて再度水素雰囲気下、室温で１晩攪拌した。触媒を濾去した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトにより精製し、標題化合物２４０mg（７３％）を得た。
［α］D＝−８４．９°（ｃ＝０．１１，ＭｅＯＨ）
NMR(CDCL3):δ=0.75〜1.08(30H,m,δ-CH3(MeLeu),CH3CH2N),1.31〜1.77(18H,m,β-CH2,γ-CH(MeLeu),CH3(Lac)),1.92(2H,m,NCH2CH2CH2O),2.49〜3.15(22H,m,NMe(MeLeu),β-CH2(PhLac,(C2H5)2NCH2CH2CH2O)PhLac),CH3CH2N,NCH2CH2CH2O),3.98(2H,m,NCH2CH2CH2O),4.44〜5.68(8H,m,α-CH),6.78〜6.84(2H,m,aromatic((C2H5)2NCH2CH2CH2O)PhLac)),7.10〜7.31(7H,m,aromatic(PhLac,(C2H5)2N(Cbz)CH2CH2CH2O)PhLac))
ＭＳ（ＦＡＢ）：１０７９（Ｍ＋１）
実施例１６．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-((S)-pyrrolidinyl-2-methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−３０２物質）
１）N-Boc-(S)-pyrrolidine-2-methanolの合成
（ｓ）-pyrrolidine-2-methanol ０．９９mlをH2O１０mlに溶解し、トリエチルアミン  ４．２０mlとDiBoc試薬２．４０ｇとを加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を濃縮した後、酢酸エチルを加え、５％クエン酸水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物1.625g（80.8%）を得た。
２）Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(N-Boc-(S)-pyrrolidinyl-2-methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］の合成
前項で得たN-Boc-(S)-pyrrolidine-2-methanol５２２mgをＴＨＦ  ５mlに溶解し、ＤＥＡＤ １６mlとトリフェニルホフィン２７１mgとを加えて３０分攪拌した後、PF1022E物質５００mgを加えて、室温で一晩攪拌した。さらに、ＤＥＡＤ０．１６mlとトリフェニルホスフィン２７１mgとを加え、室温で十日間攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルと水とで分液した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３８６mg（６４．８％）の表題化合物を得た。
３）Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-((S)-pyrrolidinyl-2-methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］の合成
前項で得たCyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(N-Boc-(S)-pyrrolidinyl-2-methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］３８６mgを塩化メチレン４mlに溶解し、ＴＦＡ０．４mlを氷冷下加え、室温で３時間攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルと水とを加えて分液し、さらに有機層を飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を留去した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物１８２mg（５１％）を得た。
［α］D＝−８０．０°（ｃ＝０．１１，ＭｅＯＨ）
NMR(CDCL3):δ=0.80〜1.05(24H,m,δ-CH3(MeLeu)),1.36〜2.01(22H,m,β-CH3(Lac),β-CH2(MeLeu),γ-CH(MeLeu),pyrrolidinyl-H),2.75〜3.15(19H,m,N-Me(MeLeu),β-CH2(PhLac),pyrrolidinyl-H),3.65〜3.71,3.97,4.44,5.09,5.31〜5.67(11H,m,α-CH(MeLeu,Lac,PhLac),OCH2,NH),6.81〜6.85(2H,m,aromatic),7.12〜7.27(7H,m,aromatic)
ＭＳ（ＦＡＢ）：１０４８（Ｍ＋１）
実施例１７．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(imidazolyl-4-methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］（ＰＦ１０２２−３０４物質）
１）N-Boc-4-(hydroxymethyl)-imidazoleの合成
4-(Hydroxymethyl)-imidazole塩酸塩９５５mgを１，４−ジオキサン１０mlと水１０mlとの混液に溶解し、トリエチルアミン３．１mlとＤｉＢｏｃ試薬１．８６ｇとを加えて室温で４時間攪拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルと５％クエン酸とで分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水して溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物５６０mg（３９．８％）を得た。
２）Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(N-Boc-imidazolyl-4-methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］の合成
PF1022E物質200mgをTHF２mlに溶解し、DEAD65μｌ、トリフェニルフォスフィン108mgおよびN-Boc-4-(hydroxymethyl)-imidazole 205mgを加え、室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルを加えて不溶物を濾去して水洗し、無水硫酸マグネシウムで脱水した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物110mg（46.3%）を得た。
３）Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(imidazolyl-4-methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］の合成
前項で得たCyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(N-Boc-imidazolyl-4-methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］１１０mgを塩化メチレン１mlに溶解し、ＴＦＡ０．１mlを氷冷下加えて室温で１．５時間攪拌して脱保護した。反応液を濃縮し、酢酸エチルと飽和重曹水とを加えて分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水して溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、実施例１７の標題化合物６１．４mg（６１．２％）を得た。
［α］D＝−８０．０°（ｃ＝０．１７，ＭｅＯＨ）
NMR(CDCL3):δ=0.82〜1.05(24H,m,δ-CH3(MeLeu)),1.26〜1.78(18H,m,β-CH3(Lac),β-CH2(MeLeu),γ-CH(MeLeu)),2.72〜3.16(16H,m,N-Me(MeLeu),β-CH2(PhLac),5.03(2H,s,OCH2),4.48,5.06,5.34〜5.70(8H,m,α-H(MeLeu,Lac,PhLac),6.88〜6.94(2H,m,aromatic),7.10〜7.27(7H,m,aromatic)
ＭＳ（ＦＡＢ）：１０４５（Ｍ＋１）
実施例１８．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(H2NSCCH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
実施例４で得たCyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NCCH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] ２．０７ｇとジチオリン酸Ｏ，Ｏ′−ジエチル３．０mlとを水０．３５ml、クロロホルム２mlおよびトルエン２mlとの混液中で３０分間加熱環流した。室温まで放冷し、酢酸エチル１００mlで稀釈した後、水５０ml続いて飽和重曹水５０mlで順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−酢酸エチル＝５：１〜１：１）により精製し、標題化合物１．６７ｇを白色粉末として得た。
実施例１９．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(2-imidazolylmethoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]（ＰＦ１０２２−３０５物質）
実施例１８で得られたCyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(H2NCSCH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] ４０３mgをアセトン２０mlに溶解し、ヨウ化メチル０．２５mlを加えて３０℃で２日間撹拌した。そのまま濃縮し、残渣をベンゼン４mlに溶解し、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール４０μｌを加えて８０℃で９０分間撹拌した。さらに反応液に６Ｎ−塩酸４mlを加え、１００℃で１時間撹拌した。室温まで放冷し、酢酸エチル５０mlで稀釈した後、２Ｎ−ＮａＯＨ１０mlと飽和重曹水３０mlとの混液次いで飽和食塩水３０mlで順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝１００：１〜３０：１でグラジエント展開）により精製し、標題化合物２３１mgを白色粉末として得た。
［α］D＝−９４．２°（ｃ＝０．１２，ＭｅＯＨ）
1H-NMR(CDCL3):δ=0.71〜1.06(27H,m),1.18〜1.82(15H,m),2.7〜3.22(16H,m),4.46(1H,m),5.0〜5.72(9H,m),6.85〜6.94(2H,m),7.07(2H,s),7.1〜7.34(7H,m),10.2(1H,bs)
ＭＳ（ＦＡＢ）：１０４５（Ｍ＋１）
実施例２０．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(2-thiazolylmethoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−３０６物質）
実施例１８で得られたCyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(H2NCSCH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] ２８０mgをトルエン１．５mlに溶解し、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール０．５mlと濃硫酸２滴とを加えて９０℃で３０分間撹拌した。室温まで放冷し、酢酸エチル３０mlで稀釈した後、飽和重曹水２０mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−酢酸エチル＝４：１〜２：１）により精製し、標題化合物８６．９mgを白色粉末として得た。
［α］D＝−１０１．７°（ｃ＝０．１１，ＭｅＯＨ）
1H-NMR(CDCL3):δ=0.74〜1.08(27H,m),1.18〜1.86(15H,m),2.7〜3.22(16H,m),4.47(1H,m),5.02〜5.72(9H,m),6.88〜6.98(2H,m),7.14〜7.34(7H,m),7.37(1H,d,J=3.2Hz),7.80(1H,d,J=3.2Hz)
ＭＳ（ＦＡＢ）：１０６２（Ｍ＋１）
実施例２１．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazolyl)-methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］（化合物コード番号：PF1022-309物質）
PF1022E物質３００mgをアセトン９mlに溶解し、炭酸カリウム２１４mg，ヨウ化ナトリウム２３２mgおよび3-Chloromethyl-5-methyl-1,2,4-oxadiazole２６８mgを加え、４０℃で８時間攪拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルと水とを加えて分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物２６０mg（７９％）を得た。
［α］D＝−８９．６°（ｃ＝０．２８，ＭｅＯＨ）
NMR(CDCL3):δ=0.83〜1.04(24H,m,δ-CH3(MeLeu)),1.26〜1.76(18H,m,β-CH3(Lac),β-CH2(MeLeu),γ-CH(MeLeu)),2,67(3H,s,5-Me(oxazolyl)),2.72〜3.13(16H,m,N-Me(MeLeu),β-CH2(PhLac)),4.50〜5.67(8H,m,α-CH(MeLeu,Lac,PhLac)),6.93〜6.95(2H,m,aromatic),7.16〜7.26(7H,m,aromatic)
ＭＳ（ＦＡＢ）：１０６１（Ｍ＋１）
実施例２２．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-isobutyl-1,2,4-oxadiazolylmethoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−３１０物質）
PF1022E物質５０９mgをＤＭＦ４mlとアセトン１３mlとの混液に溶解し、３−クロロメチル−５−イソブチル−１，２，４−オキサジアゾール５１２mgと炭酸セシウム５２２mgとを加えて室温で５日間攪拌した。酢酸エチルと水とを加えて分液し、有機層をさらに水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、標題化合物４６５mg（８１％）を得た。
［α］D＝−８８．２°（ｃ＝０．１１，ＭｅＯＨ）
NMR(CDCL3):δ=0.82〜1.04(30H,m,δ-CH3(MeLeu),α-CH3(Lac),CH(CH3)CH2CH3(isobutyl)),1.35〜1.90(20H,m,β-CH2,γ-CH(MeLeu),CH3(Lac),CH(CH3)CH2CH3(isobutyl)),2.63〜3.15(18H,m,NMe(MeLeu),β-CH2(PhLac,3-(5-isobutyl-1,2,4-oxadiazolylmethoxy)PhLac),4.40〜5.67(8H,m,α-CH),6.90〜6.96(2H,m,aromatic(3-(5-isobutyl-1,2,4-oxadiazolylmethoxy)PhLac),7.14〜7.28(7H,m,aromatic(PhLac,3-(5-isobutyl-1,2,4-oxadiazolylmethoxy)PhLac)
ＭＳ（ＦＡＢ）：１１０３（Ｍ＋１）
実施例２３．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-(2,6-difluorophenyl)-1,2,4-oxadiazolyl)methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−３１１物質）
PF1022E物質  ２５０mg、炭酸カリウム１０８mg、ヨウ化ナトリウム４７．０mg、塩化３−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾリルメチル２１０mgおよびアセトン５mlの混合物を室温で２日間撹拌した。酢酸エチル５０mlで稀釈し、２Ｎ−塩酸１mlを含む水３０ml、飽和食塩水３０mlで順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−酢酸エチル＝８：１）により精製し、標題化合物２７０mgを白色粉末として得た。
［α］D＝−８８．４°（ｃ＝０．１１，ＭｅＯＨ）
1H-NMR(CDCL3):δ=0.75〜1.1(27H,m),1.2〜1.82(15H,m),2.7〜3.22(16H,m),4.48(1H,m),5.06〜5.74(9H,m),6.95〜7.38(11H,m),7.59(1H,tt,J=5.9,8.2Hz)
ＭＳ（ＦＡＢ）：１１５９（Ｍ＋１）
実施例２４．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(furfuryloxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−３１２物質）
PF1022E物質３０６mgをＴＨＦ ６mlに溶解し、氷冷下トリフェニルホスフィン  ８３．２mg、ＤＥＡＤ ０．０４９ml、フルフリルアルコール０．０２７mlを加え室温で２．５時間攪拌した後、再度氷冷下、それぞれ同量のトリフェニルホスフィン、ＤＥＡＤ、フルフリルアルコールを加えて、さらに室温で２時間攪拌した。反応液にイソプロピルエーテルと酢酸エチルを加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾去した後、溶媒を減圧下留去した。残渣を逆相ＯＤＳを用いた分取用液体クロマトグラフィで精製し、標題化合物１６８mg（５０．６％）を白色粉末として得た。
［α］D＝−９２．６°（ｃ＝０．１１，ＭｅＯＨ）
NMR(CDCL3):δ=0.80〜1.05(m,27H,(27H,m,δ=CH3(Leu),β-CH3,(Lac)),1.39(3H,m,β-CH3(Lac)),1.47〜1.76(12H,m,β-CH2,γ-CH(Leu)),2.73〜3.02(12H,m,NMe),3.055〜3.15(4H,m,β-CH2(PhLac),4.47〜5.68(8H,m,α-CH),4.97(2H,s,OCH2(furfuryl)),6.40(2H,m,C=CH-CH=C-H-O(furfuryl)),6.89,7.15(each 2H,each d,each J=0.77,aromatic(furfuryloxyPhLac),7.27(5H,m,aromatic(PhLac)),7.44(1H,d,J=0.14,C=CH-CH=CH-O)
ＭＳ（ＦＡＢ）：１０４５（Ｍ＋１）
実施例２５．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(tetrahydrofurfuryloxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−３１３物質）
PF1022E物質２０２mgをＴＨＦ４mlに溶解し、氷冷下トリフェニルホスフィン  １６４mg、ＤＥＡＤ ０．０９７mlおよびテトラヒドロフルフリルアルコール０．１２mlを加え、室温で９４時間攪拌した後、さらに５０℃で２３時間攪拌した。反応液にイソプロピルエーテルと酢酸エチルとを加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾去した後、溶媒を減圧下留去した。残渣を逆相ＯＤＳを用いる分取用液体クロマトグラフィで精製し、標題化合物１１０mg（４５．６％）を白色粉末として得た。
［α］D＝−９６．０°（ｃ＝０．１０，ＭｅＯＨ）
NMR(CDCL3):δ=0.80〜1.04(m,27H,(27H,m,δ=CH3(Leu),β-CH3,(Lac)),1.39(3H,m,β-CH3(Lac)),1.26〜2.14(14H,m,CHOCH2CH2CH2(tetrahydrofurufuryl),β-CH2,γ-CH(Leu)),2.73〜2.82(12H,m,NMe),3.01〜4.33(11H,m,β-CH2(PhLac,tetrahydrofurfuryloxyPhLac),OCH2,CHOCH2CH2CH2(tetrahydrofurufuryl)),4.47〜5.68(8H,m,α-CH),6.83,7.12(each 2H,each d,each J=0.77,aromatic(tetrahydrofurfuryloxyPhLac)),7.27(5H,m,aromatic(PhLac))
ＭＳ（ＦＡＢ）：１０４９（Ｍ＋１）
実施例２６．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(2-picolyloxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−３１４物質）
PF1022E物質２００mgをアセトン４mlに溶解し、炭酸セシウム１６９mg、塩化２−ピコリル５３２mgのジメチルホルムアミド（９ml）溶液、ヨウ化ナトリウム３０mgを加え５時間還流した後、さらに室温で１５．５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル２０mlを加え、水、５％硫酸水素カリウム水溶液、７％塩化ナトリウム水溶液各２０mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル３：２〜２：１）にて精製し、標題化合物１６７mg（７６．５％）を白色粉末として得た。
［α］D＝−８７．２°（ｃ＝０．１１、ＭｅＯＨ）
NMR(CDCL3):δ=0.80〜1.04(27H,m,δ=CH3(Leu),β-CH3(Lac)),1.38(3H,m,β-CH3(Lac)),1.47〜1.76(12H,m,β-CH2,γ-CH(Leu)),2.72〜3.01(12H,m,NMe),3.05〜3.16(4H,m,β-CH2(PhLac)),4.45〜5.67(8H,m,α-CH),5.17(2H,s,OCH2(2-picolyloxy)),6.91,7.16(each 2H,each d,each J=0.84,aromatic((2-picolyloxy)PhLac),7.25(6H,m,aromatic(PhLac,2-picolyl)),7.51(1H,d,J=0.76,aromatic(2-picolyl)),7.70(1H,t,J=0.76,aromatic(2-picolyl)),8.60(d,1H,J=0.46,aromatic(2-picolyl))
ＭＳ（ＦＡＢ）：１０５６（Ｍ＋１）
実施例２７．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(3-picolyloxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−３１５物質）
塩化３−ピコリル塩酸塩１．０ｇを塩化メチレン３０mlと飽和重曹水３０mlとの混液に加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。残渣にPF1022E物質５０１mg、炭酸セシウム６７６mg、ヨウ化ナトリウム７７．５mg、アセトン８mlおよびＤＭＦ４mlを加え、７５℃で１８時間さらに９０℃で４．５時間撹拌した。室温に戻し、酢酸エチル５０mlで稀釈した後、水４０ml、０．１Ｎ塩酸４０ml、飽和食塩水４０mlで順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）により精製し、137mgの目的物を得た。
［α］D＝−８４．９°（ｃ＝０．１２，ＭｅＯＨ）
1H-NMR(CDCL3):δ=0.72〜1.08(27H,m),1.2〜1.86(15H,m),2.7〜3.22(16H,m)、4.48(1H,m),5.0〜5.73(9H,m),6.86〜6.94(2H,m),7.14〜7.36(10H,m),7.76(1H,d,J=7.6Hz),8.59(1H,d,J=3.7Hz,8.68(1H,s)
ＭＳ（ＦＡＢ）：１０５６（Ｍ＋１）
実施例２８．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(4-picolyloxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−３１６物質）
塩化４−ピコリル塩酸塩７７５mgを塩化メチレン３０mlと飽和重曹水３０mlとの混液に加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。残渣にPF1022E物質２５１mg、炭酸セシウム２２０mg、ヨウ化ナトリウム３８．１mg、アセトン１５mlおよびＤＭＦ５mlを加えて８０℃で８．５時間さらに室温で一夜撹拌した。酢酸エチル５０mlで稀釈して飽和重曹水５０ml、０．２Ｎ塩酸４０ml、飽和食塩水４０mlで順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝２：１〜酢酸エチル）により精製し、標題化合物７０．４mgを白色粉末として得た。
［α］D＝−８４．４°（ｃ＝０．１１，ＭｅＯＨ）
1H-NMR(CDCL3):δ=0.76〜1.06(27H,m),1.2〜1.82(15H,m),2.72〜3.22(16H,m),4.48(1H,m),5.02〜5.72(9H,m),6.84〜6.93(2H,m),7.12〜7.35(7H,m),7.35(2H,d,J=5.4Hz),8.62(2H,d,J=5.4Hz)
ＭＳ（ＦＡＢ）：１０５６（Ｍ）
実施例２９．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(6-chloro-3-picolyloxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−３１７物質）
PF1022E物質１７８mgをＤＭＦ１．５mlとアセトン５mlとの混液に溶解し、２−クロロ−４−クロロメチル−ピリジン９７mgと炭酸セシウム１９４mgとを加えて加熱還流下４時間攪拌した。酢酸エチルと水とを加えて分液し、有機層をさらに水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、標題化合物１６２mg（７６％）を得た。
［α］D＝−９１．１°（ｃ＝０．０９，ＭｅＯＨ）
NMR(CDCL3):δ=0.72〜1.07(27H,m,δ=CH3(MeLeu),β-CH3(Lac)),1.23〜1.81(15H,β-CH2,γ-CH(MeLeu),β-CH3(Lac)),2.48〜3.17(16H,m,NMe(MeLeu),OCH2(picolyl),β-CH2(PhLac,(6-chloro-3-picolyloxy)PhLac),4.45〜5.69(8H,m,α-CH),6.78〜6.84(2H,m,aromatic((6-chloro-3-picolyloxy)PhLac)),7.10〜7.31(7H,m,aromatic(PhLac,(6-chloro-3-picolyloxy)PhLac),8.38(1H,m,H-2(picolyl),8.40(2H,dd,H-4,5(picolyl))
実施例３０．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(2-(1N-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidyl)methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−３１８物質）
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(H2NCSCH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]４０３mgをアセトン２０mlに溶解し、ヨウ化メチル０．２５mlを加えて３０℃で２４時間、さらに４０℃で１日間撹拌した。そのまま濃縮し、得られた残渣をベンゼン８mlに溶解し、Ｎ−メチル−１，３−プロパンジアミン４１μｌと１０％塩化水素メタノール溶液０．１５mlとを加えて室温で一日間撹拌した。さらにエタノール５mlを加えて８０℃で１時間撹拌した。室温に戻し、酢酸エチル５０mlで稀釈した後、飽和重曹水３０ml、飽和食塩水３０mlで順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝３０：１〜１０：１）により精製し、１３３mgの目的物を得た。
［α］D＝−７２．１°（ｃ＝０．１０，ＭｅＯＨ）
1H-NMR(CDCL3):δ=0.7〜2.0(46H,m),2.76〜3.60(23H,m),4.47(1H,m),5.0〜5.72(9H,m),7.10〜7.36(9H,m)
ＭＳ（ＦＡＢ）：１０７５（Ｍ＋１）
実施例３１．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-isopropyl-1,2,4-oxadiazolyl)-methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−３４１物質）
PF1022E物質３００mgをアセトン６mlに溶解し、炭酸カリウム２１５mg，ヨウ化ナトリウム２３３mgおよび3-Chloromethyl-5-isopropyl-1,2,4-oxadiazole２５０mgを加え、４０℃で３０時間攪拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルと水とを加えて分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物２４１mg（７１％）を得た。
［α］D＝−８８．８°（ｃ＝０．１２，ＭｅＯＨ）
NMR(CDCL3):δ=0.83〜1.04(24H,m,δ-CH3(MeLeu)),1.43(6H,d,J=7.0,CH3(isopropyl)),1.36〜1.76(18H,m,β-CH3(Lac),β-CH2(MeLeu),γ-CH(MeLeu)),2.72〜3.31(16H,m,N-Me(MeLeu),β-CH2(PhLac)),3.26(1H,m,CH(isopropyl)),4.50〜5.67(8H,m,α-CH(MeLeu,Lac,PhLac),5.12(2H,s,OCH2),6.93〜6.96(2H,m,aromatic),7.15〜7.29(7H,m,aromatic)
ＭＳ（ＦＡＢ）：１０８９（Ｍ＋１）
実施例３２．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-（5-cyclohexyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−３４３物質）
PF1022E物質３００mgをアセトン６mlに溶解し、炭酸カリウム２１４mg，ヨウ化ナトリウム２３３mgおよび3-Chloromethyl-5-cyclohexyl-1,2,4-oxadiazole３１２mgを加え、４０℃で２０時間攪拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルと水とを加えて分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物２６０mg（７４％）を得た。
［α］D＝−８１．０°（ｃ＝０．１１，ＭｅＯＨ）
NMR(CDCL3):δ=0.83〜1.05(24H,m,δ-CH3(MeLeu)),1.26〜2.13(28H,m,β-CH3(Lac),β-CH2(MeLeu),γ-CH(MeLeu),(CH2)5(cyclohexyl)),2.72〜3.15(17H,m,N-Me(MeLeu),β-CH2(PhLac),CH(cyclohexyl)),4.50〜5.67(8H,m,α-CH(MeLeu,Lac,PhLac),5.12(2H,s,OCH2),6.93〜6.96(2H,m,aromatic),7.15〜7.29(7H,m,aromatic)
ＭＳ（ＦＡＢ）：１１２９（Ｍ＋１）
実施例３３．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(NCCH2O)PhLac］2
ＰＦ１０２２Ｈ物質  ２０１mg、炭酸カリウム１４４mg、ブロモアセトニトリル０．１５mlおよびアセトン５ｍの混合物を室温で２．５時間撹拌した。酢酸エチル２５mlで稀釈し、２Ｎ塩酸２mlを含む水１０mlで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−酢酸エチル＝４：１〜１：１）により精製し、標題化合物２１０mgを白色粉末として得た。
1H-NMR(CD3OD):δ=0.78〜1.06(27H,m),1.1〜1.9(15H,m),2.78〜3.22(16H,m),4.94(1H,m),5.13-5.83(7H,m),6.95〜7.04(4H,m),7.25〜7,35(4H,m)
実施例３４．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BocNHCH2CH2O)PhLac]2
実施例３３で得たCyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(NCCH2O)PhLac］2９．５ｇをエタノール１００mlに溶解し、１０％Ｐｄ炭素１．０ｇと濃塩酸１．５mlとを加え、Ｐａｒｒ還元装置を用いて中圧水素下１５時間反応した（シアノ基の還元によるアミノ基の形成）。触媒を濾去した後、溶媒を留去し、残渣をジオキサン２００mlと水２００mlとの混液に溶解し、DiBoc試薬（Di-t-butyl-di-carboxylate）１５ｇとトリエチルアミン６mlとを加えて室温で１５時間攪拌した。酢酸エチルと水とを加えて分液し、有機層をさらに水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、標題化合物３．６７ｇ（３４％）を得た。
NMR(CDCL3):δ=0.79〜1.04(27H,δ-CH3(MeLeu),β-CH3(Lac),1.31〜1.77(33H,m,β-CH2,γ-CH(MeLeu),β-CH3(Lac),BocNH),2.73〜3.08(16H,m,NMe(MeLeu),β-CH2((BocNHCH2CH2O)PhLac),3.51(2H,m,NHCH2CH2O),3.97(2H,t,NHCH2CH2O),4.44〜5.68(8H,m,α-CH),6.78〜6.84(4H,m,aromatic),7.10〜7.31(4H,m,aromatic)
実施例３５．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(CbzNHCH2CH2O)PhLac]2
実施例３３で得たCyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(NCCH2O)PhLac］2２．０２ｇをエタノール５０mlに溶解し、濃塩酸０．５mlと１０％パラジウム炭素２０４mgとを加えて、Parr還元装置（４５psi）での接触還元を一晩継続した。触媒を濾去し、クロロホルム１００mlと飽和重曹水５０mlを加えて分液し、さらに水層をクロロホルム５０mlで再抽出し、有機層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮乾固した。
得られた粗遊離アミノ体２．２１gを塩化メチレン５０mlに溶解し、氷冷下トリエチルアミン０．８ml、塩化ベンジルオキシカルボニル０．７mlを加え、同温で２時間半撹拌した。クロロホルム５０mlで稀釈した後、１０％食塩水５０mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝１：２〜２：１）により精製し、標題化合物６９３mgを白色粉末として得た。
1H-NMR(CD3OD):δ=0.75〜1.05(27H,m),1.38(3H,t,J=7.0Hz),1.3〜2.0(12H,m),2.81,2.87,2.90,2.99(each 3H,each s),2.9〜3.2(4H、m),3.49(4H,t,J=5.5Hz),3.99(4H,t,J=5.5Hz),4.75(1H,dd,J=4.6,10.8Hz),5.07(4H,s),5.1〜5.8(7H,m),6.87(4H,d,J=8.3Hz),7.19(4H,d,J=8.3Hz),7.2〜7.4(10H,m)
ＭＳ（ＳＩＭＳ）：１３３５（Ｍ＋１）
実施例３６．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-((CH3)2NCH2CH2O)PhLac］2（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−２６２物質）
実施例３５で得たCyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(CbzNHCH2CH2O)PhLac］2 ３００mgをエタノール５mlに溶解し，１Ｎ塩酸０．６６mlと１０％Ｐｄ−Ｃ３０mgとを加え、常圧水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。３７％ホルマリン０．７１mlを加えた後一晩撹拌し、さらに３７％ホルマリン３．６mlを加えて室温で一晩攪拌した。触媒を濾去した後、溶媒を留去し、酢酸エチルと飽和重曹水とを加えて分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水して溶媒を留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物１１８mg（４８％）を得た。
［α］D＝−８３．３°（ｃ＝０．２１，ＭｅＯＨ）
NMR(CDCL3):δ=0.80〜1.05(24H,m,δ-CH3(MeLeu)),1.26〜2.02(30H,m,β-CH3(Lac),β-CH2(MeLeu),γ-CH(MeLeu),(CH3)2N),2.74〜3.06(20H,m,N-Me(MeLeu),β-CH2(PhLac),OCH2CH2N),4.50,5.04〜5.65(8H,m,α-H(MeLeu,Lac,PhLac),6.78〜6.90(2H,m,aromatic),7.16〜7.18(7H,m,aromatic)
ＭＳ（ＳＩＭＳ）：１１２３（Ｍ＋１）
実施例３７．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-((C2H5)2NHCH2CH2O)PhLac］2（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−２６３物質）
Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(CbzNHCH2CH2O)PhLac］2３１２．１mgと１０％パラジウム炭素３３．７mgとを水素雰囲気下、２Ｎ塩酸０．３mlを含むエタノール５ml中で５時間撹拌した。反応液を氷冷し、９０％アセトアルデヒド６mlを滴下して、再び同還元条件下、徐々に室温まで昇温しながら一夜撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取用ＴＬＣ（クロロホルム−メタノール＝２０：１）により精製し、標題化合物２０４mgを白色粉末として得た。
［α］D＝−８８．０°（ｃ＝０．２２，ＭｅＯＨ）
1H-NMR(CDCL3):δ=0.78〜1.10(39H,m),1.2〜1.84(15H,m),2.64(8H,q,J=7.3Hz),2.7〜3.14(20H,m),4.01(4H,t,J=6.2Hz),4.47(1H,m),5.08(1H,q,J=7.0Hz),5.17(1H,dd,J=5.4、9.7Hz),5.28〜5.68(5H,m),6.81(4H,d,J=8.5Hz),7.13(4H,d,J=8.5Hz)
ＭＳ（ＳＩＭＳ）：１１７９（Ｍ＋１）
実施例３８．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(MorCH2CH2O)PhLac］2（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−２６６物質）
Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(CbzNHCH2CH2O)PhLac］2 ２９０mgを１０％パラジウムカーボン３０mg存在下、水素雰囲気下、２Ｎ塩酸０．３mlを含むエタノール５ml中で２．５時間撹拌した。触媒を濾去し濾液を減圧濃縮し、残渣に炭酸カリウム１８０mg、ヨウ化ナトリウム４０mg、ビス−ブロモエチルエーテル０．０７mlを加え、ＤＭＦ５ml中８０℃で５時間撹拌した。室温に戻し、水３０mlを加え、クロロホルムで２回（５０ml次いで２０ml）抽出した。クロロホルム層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝２０：１）により精製し、標題化合物１８１mgのを白色粉末として得た。
［α］D＝−８４．３°（ｃ＝０．１９，ＭｅＯＨ）
1H-NMR(CDCL3):δ=0.70〜1.10(27H,m),1.2〜2.0(15H,m),2.57(8H,t,J=4.5Hz),2.7〜3.15(20H,m),3.73(8H,t,J=4.5Hz),4.07(4H,t,J=5.6Hz),4.47(1H,m),5.07(1H,q,J=7.0Hz),5.18(1H,dd,J=5.5,10.0Hz),5.30〜5.66(5H,m),6.81(4H,d,J=8.4Hz),7.14(4H,d,J=8.4Hz)
ＭＳ（ＳＩＭＳ）：１２０７（Ｍ＋１）
実施例３９．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-isobutyl-1,2,4-oxadiazolyl)methoxy)PhLac］2（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−３３０物質）
ＰＦ１０２２Ｈ物質５００mgをアセトン１０mlとＤＭＦ １mlとの混液に溶解し、炭酸カリウム３５２mg、３−クロロメチル−５−イソブチル−１，２，４−オキサジアゾル４４２mgおよびヨウ化ナトリウム３８２mgを加え室温で２４時間、次いで５０℃にて３１時間反応させた。反応液に酢酸エチル５０mlと水５０mlとを加えて分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム−酢酸エチル＝２：１〜１：１）にて精製し、標題化合物４６７mg（７２．８％）を白色粉末として得た。
［α］D＝−７８．１°（ｃ＝０．１１，ＭｅＯＨ）
NMR(CDCL3):δ=0.80〜1.05(33H,m,δ-CH3(MeLeu),β-CH3(Lac),CH(CH3)CH2CH3(isobutyl)),1.36〜1.41(9H,m,β-CH3(Lac),CH(CH3)CH2CH3(isobutyl)),1.49〜2.01(16H,m,β-CH2,γ-CH(MeLeu),CH(CH3)CH2CH3(isobutyl)),2.63〜3.03(12H,m,NMe),4.45〜5.62(8H,m,α-CH),5.13(4H,s,OCH2),6.93,7.16(each 2H,each d,each J=0.77,aromatic),6.94,7.17(each 2H,each d,each J=0.67,aromatic)
ＭＳ（ＦＡＢ）：１２５７（Ｍ＋１）
実施例４０．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-(2,6-difluorophenyl)-1,2,4-oxadiazolyl)methoxy)PhLac］2（化合物コード番号：PF1022-331物質）
PF1022H物質２５１mg、炭酸カリウム１７１mg、ヨウ化ナトリウム１０３mg、塩化３−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾリルメチル３５８mgおよびアセトン６mlの混合物を室温で６４時間撹拌した。酢酸エチル５０mlで稀釈し、２Ｎ塩酸１mlを含む水３０ml、飽和食塩水３０mlで順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−酢酸エチル＝１０：１〜１：１）により精製し、311mgの目的物を得た。
［α］D＝−８４．４°（ｃ＝０．１１，ＭｅＯＨ）
1H-NMR(CDCL3):δ=0.70〜1.08(27H,m),1.2〜1.84(15H,m),2.7〜3.2(16H,m),4.48(1H,m),5.02〜5.72(11H,m),6.86〜7.36(12H,m),7.58(2H,tt,J=5.9,8.2Hz)
ＭＳ（ＦＡＢ）：１３６９（Ｍ＋１）
実施例４１．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(tetrahydrofurfuryloxy)PhLac］2（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−３３３物質）
ＰＦ１０２２Ｈ物質１５０mgをＴＨＦ ３mlに溶解し、氷冷下にてテトラヒドロフルフリルアルコール０．１５ml、トリフェニルホスフィン２８１mgおよびＤＥＡＤ  ０．１７mlを加えて室温で３．５時間、５０℃で３時間さらに室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にイソプロピルエーテルを加えトリフェニルホスフィンオキシドを析出させてこれを濾去した後、溶媒を減圧留去した。残渣を逆相ＯＤＳを用いた分取用液体クロマトグラフィにて精製し標題化合物６２mg（３５．３％）を白色粉末として得た。
［α］D＝−９１．６°（ｃ＝０．１１，ＭｅＯＨ）
NMR(CDCL3):δ=0.80〜1.46(27H,m,δ=CH3(Leu),β-CH3,(Lac)),1.35〜1.46(3H,m,β-CH3(Lac)),1.49〜2.11(16H,m,tetrahydrofurfuryl-4-CH2,β-CH2,γ-CH(Leu)),2.73〜3.02(12H,m,NMe),3.04〜3.08(4H,m,β-CH2(tetrahydrofurfuryloxy)PhLac)),3.79〜4.32(14H,m,tetrahydrofurfuryl-2,3,5-CH2,OCH2CH(tetrahydrofrufuryl)),4.67〜5.65(8H,m,α-CH),6.83,7.12(each 2H,each d,each J=0.77,aromatic(tetrahydrofurfuryloxyPhLac),6.84,7.13(each 2H,each d,each J=0.67,aromatic(tetrahydrofurfuryloxyPhLac))
ＭＳ（ＦＡＢ）：１１４９（Ｍ＋１）
実施例４２．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(2-picolyloxy)PhLac］2（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−３３４物質）
ＰＦ１０２２Ｈ物質３００mgをアセトン６mlに溶解し、塩化２−ピコリルクロリド７８７mgのＤＭＦ（１２ml）溶液、炭酸セシウム５００mgおよびヨウ化ナトリウム８７mgを加え２時間還流した後、さらに室温で１７時間攪拌した。反応液に酢酸エチル５０mlを加え、１０％塩化ナトリウム水溶液、５％亜硫酸ナトリウム水溶液各５０mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム−酢酸エチル＝５：１〜酢酸エチル）にて精製し、標題化合物１７５mg（５０％）を白色粉末として得た。
［α］D＝−８２．６°（ｃ＝０．１２，ＭｅＯＨ）
NMR(CDCL3):δ=0.80〜0.96(24H,m,δ=CH3(Leu)),1.02(3H,t,J=1.4,β-CH3(Lac)),1.38(3H,m,β-CH3(Lac)),1.50〜1.83(12H,m,β-CH2,γ-CH(Leu)),2.73〜3.01(12H,m,NMe),3.02〜3.09(4H,m,β-CH2(PhLac)),4.45〜5.65(8H,m,α-CH),5.17(4H,s,OCH2(2-picolyloxy)),6.91,7.15(each 4H,each d,each J=0.73,aromatic((2-picolyloxy)PhLac),7.21〜7.27(2H,m,aromatic(2-picolyl)),7.47〜7.52(2H,m,aromatic(2-Picolyl)),7.68〜7.77(2H,m,aromatic(2-Picolyl)),8.59〜8.61(2H,m,aromatic(2-Picolyl))
ＭＳ（ＦＡＢ）：１１６３（Ｍ＋１）
実施例４３．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-isopropyl-1,2,4-oxadiazolyl)-methoxy)PhLac］2（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−３４５物質）
PF1022H物質400mgをアセトン８mlに溶解し、炭酸カリウム563mg，ヨウ化ナトリウム611mgおよび3-Chloromethyl-5-isopropyl-1,2,4-oxadiazole 655mgを加え、４０℃で４８時間攪拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルと水とを加えて分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー引き続き逆相ＯＤＳを用いる分取用液体クロマトグラフィーにて精製し、標題化合物137mg（27.3%）を得た。
［α］D＝−８８．６°（ｃ＝０．１，ＭｅＯＨ）
NMR(CDCL3):δ=0.81〜1.04(24H,m,δ-CH3(MeLeu)),1.43(12H,d,J=7.0,CH3(isopropyl)),1.35〜1.75(18H,m,β-v(Lac),β-CH2(MeLeu),γ-CH(MeLeu)),2.72〜3.08(16H,m,N-Me(MeLeu),β-CH2(PhLac)),3.26(2H,m,CH(isopropyl)),4.50,5.02〜5.70(8H,m,α-H(MeLeu,Lac,PhLac),5.11(4H,s,OCH2),6.91〜6.96(2H,m,aromatic),7.15〜7.19(7H,m,aromatic)
ＭＳ（ＦＡＢ）：１２２９（Ｍ＋１）
実施例４４．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-cyclohexyl-1,2,4-oxadiazolyl)-methoxy)PhLac］2（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−３４７物質）
ＰＦ１０２２Ｈ物質４００mgをアセトン８mlとＤＭＦ４mlとの混液に溶解し、炭酸カリウム５６３mg，ヨウ化ナトリウム６１１mgおよび3-Chloromethyl-5-cyclohexyl-1,2,4-oxadiazole８１８mgを加え、４０℃で４８時間攪拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルと水とを加えて分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー引き続き逆相ＯＤＳを用いる分取用液体クロマトグラフィーにて精製し、標題化合物１３５mg（２５％）を得た。
［α］D＝−６２．７°（ｃ＝０．２１，ＭｅＯＨ）
NMR(CDCL3):δ=0.91〜1.15(24H,m,δ-CH3(MeLeu)),1.30〜2.25(38H,m,β-CH3(Lac),β-CH2(MeLeu),γ-CH(MeLeu),(CH2)5(cyclohexyl)),2.50〜3.25(18H,m,N-Me(MeLeu),β-CH2(PhLac),CH(cyclohexyl)),4.20,4.50,5.35〜5.75(8H,m,α-CH(MeLeu,Lac,PhLac),5.12(4H,s,OCH2),6.95〜7.05(2H,m,aromatic),7.23〜7.27(7H,m,aromatic)
ＭＳ（ＦＡＢ）：１３０９（Ｍ＋１）
実施例４５．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac]（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−２４２物質）
（１）H-L-(O2N)PhLac-OHの合成
Ｌ−ｐ−ニトロフェニルアラニン・１水和物１５．２ｇを水２３０ml、１，４−ジオキサン２３０ml、酢酸２３０mlの混液に溶解し、10℃以下にて亜硝酸ナトリウム４．５８gの水溶液を３０分毎に４回加え、同温で３０分反応させた。１，４−ジオキサンを減圧下留去した後、氷冷下１Ｎ塩酸でｐＨを１．０に調整し、酢酸エチル５００mlで抽出した。抽出液を２０％食塩水５００mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。
得られた残渣を９０％メタノール水１５０mlに溶解し、氷冷下２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨを１２に調整し、室温で1時間攪拌した。反応液を氷冷下１Ｎ塩酸にてｐＨを７．０に調整した後、溶媒を減圧留去した。残渣を水３００mlに溶解し、氷冷下１Ｎ塩酸にてｐＨを２．０に調整した後、酢酸エチル４５０mlで抽出した。抽出液を１０％塩化ナトリウム水溶液４５０mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、標題化合物の粗生成物１０．７ｇを黄色油状物として得た。これは精製せず、つぎの反応に用いた。
NMR(CD3OD):δ=2.99〜3.31(2H,m,β-CH2),4.39(1H,m,α-CH),7.84(4H,dd,J=17.4,9.0,aromatic)
（２）H-L-(O2N)PhLac-OMeの合成
H-L-(O2N)PhLac-OH１０．７ｇを、メタノール２１５mlに溶解し、氷冷下にて塩化チオニル７．４mlを加え室温で４５分反応させた。反応液を氷冷下にて２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．０に調整した後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル４５０mlに溶解し、水４５０mlで２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（トルエン−酢酸エチル＝６：１（v/v））にて精製し、標題化合物９．５９ｇ（ｐ−ニトロフェニルアラニンより６４．２％）を白色結晶として得た。
［α］D＝−６．７９°（ｃ ０．２２，ＭｅＯＨ）
NMR(CDCL3):δ=2.97(1H,d,J=0.5,OH),3.16(2H,ddd,J=0.4,0.7,1.4,4.9,β-CH2),3.80(3H,s,COOMe),4.49(1H,dt,J=0.5,0.7,α-CH),7.77(4H,dd,J=0.8,20.4,aromatic)
（３）H-L-(H2N)PhLac-OMeの合成
H-L-(O2N)PhLac-OMe９．５９ｇを、窒素雰囲気下メタノール１９２mlに溶解し、１０％パラジウム／炭素９６０mgと酢酸０．２mlとを加え、５時間常圧にて水素還元した。触媒を濾去し、溶媒を減圧留去して標題化合物の粗生成物８．３７ｇを白色結晶として得た。これは精製せず、次の反応に用いた。
NMR(CDCL3):δ=2.93(2H,ddd,J=0.6,0.7,1.4,3.9,β-CH2),3.27(2H,bs,NH2),3.74(3H,s,COOMe),4.37(1H,dd,J=0.4,0.6,α-CH),6.79(4H,dd,J=0.8,10.0,aromatic)
（４）H-L-(NC)PhLac-OMeの合成
H-L-(H2N)PhLac-OMe８．３０ｇを１Ｎ塩酸８３mlに溶解し、氷冷下にて亜硝酸ナトリウム３．４２ｇの水溶液を滴下し、３０分間反応させてジアゾニウム塩化した後、１０％炭酸カリウム水溶液でｐＨ６．５に調整した。一方、塩化第一銅８．８６ｇを水３５mlに懸濁させ、氷冷下シアン化カリウム１１．３６ｇの水溶液を滴下し、３時間反応させた。得られたシアン化銅水溶液に、先のジアゾニウム塩溶液を加え、さらに酢酸エチル８３mlを加えて室温にて２時間反応させた。
反応液から不溶物を濾去し、酢酸エチル２００mlを加えて分液した。有機層を水４００mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（トルエン−酢酸エチル=３：１（v/v））にて精製し、標題化合物４．５３ｇ（５０．０％）を黄色油状物として得た。
NMR(CDCL3):δ=2.91(1H,d,J=0.5,OH),3.10(2H,ddd,J=0.4,0.7,1.4,5.0,β-CH2),3.79(3H,s,COOMe),4.47(1H,dt,J=0.7,0.5,α-CH),7.47(4H,dd,J=0.8,6.6,aromatic)
（５）H-L-(NH2CO)PhLac-OMeの合成
H-L-(NC)PhLac-OMe４．２５ｇをメタノール４２．５mlに溶解し、氷冷下にて３０％過酸化水素水７．０５mlとトリエチルアミン４．３３mlとを加え同温で２時間反応させた。さらに３０％過酸化水素水４．７mlを３時間毎に２回加え、１８時間反応させた。反応液を１Ｎ塩酸でｐＨ６．９に調整し、溶媒を減圧留去して標題化合物の粗生成物を白色結晶として得た。これは精製することなく、次の反応に用いた。
NMR(CDCL3):δ=3.04(2H,ddd,J=0.5,0.8,1.4,4.3,β-CH2),3.69(3H,s,COOMe),4.40(1H,dd,J=0.5,0.8,α-CH),7.56(4H,dd,J=0.8,12.4,aromatic)
（６）H-L-(NH2CO)PhLac-OHの合成
H-L-(NH2CO)PhLac-OMe ４．６３ｇをアセトン９３mlと水４６mlとの混液に溶解し、氷冷下にて１Ｎ水酸化ナトリウム３１mlを加え同温で１．５時間反応させた。反応液を１Ｎ塩酸でｐＨ７に調整し、溶媒を減圧留去して標題化合物の粗生成物を白色結晶として得た。これは精製することなく、次の反応に用いた。
（７）H-L-(NH2CO)PhLac-OBnの合成
H-L-(NH2CO)PhLac-OH ４．３４ｇをＤＭＳＯ９０mlに溶解し、臭化ベンジル４．９mlと炭酸カリウム８．６ｇとを加え４０℃にて３時間反応させた後、さらに臭化ベンジル２．５mlと炭酸カリウム４．３ｇとを加え４０℃で１時間反応させた。
反応液に酢酸エチル４００mlを加え、水４００mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム−メタノール  ２０：１（v/v））にて精製し、標題化合物６．２６ｇ（H-L-(NC)PhLac-OMeより９９％）を白色結晶として得た。
［α］D＝−１９．１°（ｃ＝０．２１，ＭｅＯＨ）
NMR(CD3OD):δ=3.04(2H,ddd,J=0.5,0.7,1.4,2,β-CH2),4.44(1H,dd,J=0.6,0.8,α-CH),5.11(2H,s,COOCH2Ph),7.25〜7.33(7H,m,aromatic),7.74(2H,d,J=0.8,aromatic)
（８）Boc-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBnの合成
H-(NH2CO)PhLac-OBn ４９０mgをＴＨＦ１２．３mlに溶解し、氷冷下にてBoc-MeLeu-OH４４２mgとトリフェニルホスフィン５１５mgを加えた後ＤＥＡＤ０．３１mlを滴下し室温にて１時間反応させた。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル５０mlに溶解した後、水、５％硫酸水素カリウム水溶液、７％炭酸水素ナトリウム水溶液、２０％食塩水各５０mlで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム−酢酸エチル＝５：１（v/v））にて精製し標題化合物５９４mg（６８．８％）を白色結晶として得た。
NMR(CD3OD):δ=0.89(6H,m,δ=CH3(MeLeu)),1.41,1.48(9H,2s,Boc),1.48〜1.57(2H,m,β-CH2(MeLeu)),2.59(3H,s,NMe(MeLeu)),3.19〜3,26(2H,m,β-CH2(PhLac)),4.08〜4.18(1H,m,α-CH(MeLeu)),5.11(2H,m,COOCH2Ph),5.34(1H,m,α-CH(PhLac)),7.25〜7.36(7H,m,aromatic),7.79(2H,d,J=0.7,aromatic)
（９）H-MeLer-(NH2CO)PhLac-OBnの合成
Boc-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn ５３５mgを氷冷したトリフルオロ酢酸５．３５mlに溶解し氷冷下で３時間反応させた。溶媒を減圧留去し、さらにトルエンにて残留するトリフルオロ酢酸を共沸除去した。残渣を酢酸エチル５０mlに溶解し、７％炭酸水素ナトリウム水溶液、２０％食塩水各５０mlで順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去して標題化合物の粗生成物３８７mg（８９．８％）を油状物として得た。これは精製することなく、次の反応に用いた。
NMR(CD3OD):δ=0.74(6H,s×2,6H,δ-CH3(MeLeu)),1.33(2H,m,β-CH2(MeLeu)),2.14(3H,s,NMe),3.12〜3.20(2H,m,β-CH2(PhLac)),3.30〜3.67(1H,m,1H,α-CH(MeLeu)),5,16(2H,s,COOCH2Ph),5.37(1H,dd,J=0.4,1.0,α-CH(PhLac)),7.29〜7.35(7H,m,aromatic),7.82(2H,d,J=0.8,aromatic)
（１０）Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBnの合成
Boc-MeLeu-Lac-OH２．６４ｇを塩化メチレン５３mlに溶解し、H-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn３．４２ｇを加え氷冷下にてジイソプロピルエチルアミン３．６mlとＮ，Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）２．６５ｇを加え同温で２４時間反応させた。溶媒を留去し残渣を酢酸エチル２００mlに溶解し、５％硫酸水素カリウム水溶液、２０％食塩水各２００mlで順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム−メタノール=３０：１（v/v））にて精製し標題化合物５５．１８ｇ（８９．１％）を白色粉末として得た。
［α］D＝−２８．７°（ｃ＝０．２１，ＭｅＯＨ）
NMR(CDCL3):δ=0.83〜0.93(12H,m,δ-CH3(MeLeu)),0.83〜1.47(12H,m,Boc,β-CH3(Lac)),1.60〜1.77(4H,m,β-CH2(MeLeu)),2.82,2.85(each 3H,each s,NMe),3.20(d,2H,J=0.6,β-CH2(PhLac)),4.30〜5.37(m,6H,α-CH(MeLeu,Lac,PhLac),COOCH2Ph),7.18〜7.38(7H,m,aromatic),7.72(2H,d,J=0.8,aromatic)
（１１）H-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBnの合成
Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn ３．１ｇを塩化メチレン１５．５mlに溶解し氷冷したトリフルオロ酢酸９．３mlを加え室温で３０分反応させた。溶媒及びトリフルオロ酢酸を減圧留去し、さらにトルエンにて残留するＴＦＡを共沸除去した。残渣を酢酸エチル２００mlに溶解し、７％炭酸水素ナトリウム水溶液、２０％食塩水各２００mlで順次洗浄後無水硫酸ナグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧留去し標題化合物の粗生成物２．６２ｇ（９７．９％）を油状物として得た。これは精製することなく、次の反応に用いた。
（１２）Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBnの合成
Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-OH １．０７ｇとH-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn １．０６ｇを塩化メチレン２０mlに溶解し、氷冷下にてジイソプロピルエチルアミン０．６mlとＢＯＰ−Ｃ１０．５２ｇを加え同温で２時間反応させた。溶媒を減圧下留去し残渣を酢酸エチル１００mlに溶解し、２０％食塩水１００mlで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム−メタノール＝４０：１（v/v））にて精製し標題化合物１．６８ｇ（８２．２％）を白色粉末として得た。
［α］D＝−３９．５°（ｃ＝０．１１，ＭｅＯＨ）
NMR(CDCL3):δ=0.78〜0.97(24H,m,δ-CH3(MeLeu)),1.43(9H,s,9H,Boc),1.14〜1.73(8H,m,β-CH2(MeLeu)),2.68,2.79,2.83,2.88(each s,each 3H,NMe),2.76〜3.74(4H,m,β-CH2(PhLac)),4.76〜5.60(10H,m,α-CH(MeLeu,Lac,PhLac),COOCH2Ph),7.21〜7.76(14H,m,aromatic)
（１３）H-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBnの合成
Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn １．６ｇを塩化メチレン８．０mlに溶解し氷冷下トリフルオロ酢酸４．８mlを加え室温で３０分反応させた。溶媒及びＴＦＡを減圧留去し、さらにトルエンにて残留するトリフルオロ酢酸を共沸除去した。残渣を酢酸エチル１５０mlに溶解し、７％炭酸水素ナトリウム水溶液、２０％食塩水各１５０mlで順次洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧下留去し標題化合物の粗生成物１．５９ｇ（１００％）を油状物として得た。これは精製することなく、次の反応に用いた。
NMR(CDCL3):δ=0.80〜0.98(24H,m,δ=CH3(MeLeu)),1.34〜1.53(6H,s,CH3(Lac)),1.14〜2.05(8H,m,β-CH2(MeLeu)),2.41,2.73,2.87,2.95(each 4H,each s,NMe),2.61〜3.34(4H,m,β-CH2(PhLac)),5.05〜5.47(10H,m,α-CH(MeLeu,Lac,PhLac),COOCH2Ph),7.22〜7.38(12H,m,aromatic),7.73(2H,d,J=0.8,aromatic)
（１４）H-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OHの合成
H-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn １．４６ｇをメタノール３０mlに溶解し、窒素雰囲気下１０％パラジウム活性炭１４６mgと酢酸０．１mlとを加え常圧にて１時間水素還元した。触媒を濾去し溶媒を減圧下留去して標題化合物１．２５ｇ（９３．０％）を油状物として得た。これは精製することなく、次の反応に用いた。
NMR(CDCL3):δ=0.86〜1.02(27H,m,β-CH3(Lac),δ-CH3(MeLeu),1.29〜1.72(11H,m,β-CH3(Lac),β-CH2(MeLeu)),2.40〜2.52(3H,NMe),2.77〜3.21(13H,m,NMe,β-CH2(PhLac)),5.02〜5.51(8H,m,α-CH(MeLeu,LacPhLac)),7.21〜7.78(9H,m,aromatic)
（１５）Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac]（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−２４２物質）の合成
H-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-（NH2CO)PhLac-OH１．２４ｇをＴＨＦ１７４mlに溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．８３ｇ、Ｎ−メチルモルホリン０．５４mlを加え攪拌した。これに塩化リチウム０．５２ｇ、塩化ナトリウム０．７２ｇ、塩化カリウム０．９２ｇ、塩化セシウム  ２．０７ｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩２．３５ｇ、ＴＨＦ１１２０ml、ＤＭＦ３２０mlの混合物を加え、室温で１８時間反応させた。
反応液から溶媒を減圧留去し残渣を酢酸エチル１２０mlに溶解し、５％硫酸水素カリウム水溶液、７％炭酸水素ナトリウム水溶液、２０％食塩水各１２０mlで順次洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル）にて精製し、標題化合物０．７７ｇ（６３．３％）を白色粉末として得た。
［α］D＝−７８．４°（ｃ＝０．１４，ＭｅＯＨ）
NMR(CDCL3):δ:0.69〜1.04(27H,m,β-CH3(Lac),δ-CH3(MeLeu)),1.23〜1.41(3H,m,CH3(Lac)),1.44〜1.84(8H,m,β-CH2(MeLeu)),2.62〜3.08(12H,m,NMe),3.10〜3.24(4H,m,β-CH2(PhLag)),4.45〜5.79(8H,m,α-CH(MeLeu,Lac,PhLac)),7.25〜7.34(7H,m,aromatic),7.79(2H,d,J=0.8,aromatic)
実施例４６．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac]2（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−２４７物質）
（１）Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OHの合成
Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn １．８ｇをメタノール３６mlに溶解し、窒素雰囲気下１０％パラジウム活性炭１．１８ｇと酢酸０．１mlを加え、２．５時間常圧にて水素還元した。触媒を濾去し、溶媒を減圧留去して標題化合物の粗生成物１．５３ｇ（９９．１％）を油状物として得た。これは精製することなく、次の反応に用いた。
（２）Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBnの合成
Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OH１．５６ｇとMeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn１．５３ｇを塩化メチレン３１mlに溶解し、氷冷下にてジイソプロピルエチルアミン０．８５mlとＢＯＰ−Ｃｌ ０．９６ｇを加え同温で６時間反応させた。
反応液から溶媒を減圧下留去し、酢酸エチル２００mlに溶解し、５％硫酸水素カリウム水溶液、７％炭酸水素ナトリウム水溶液、２０％塩化ナトリウム水溶液各２００mlで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム-メタノール＝３０：１（v/v））にて精製し、標題化合物１．９２ｇ（６３．１％）を白色粉末として得た。
［α］D＝−３７．９°（ｃ＝０．１０，ＭｅＯＨ）
NMR(CDCL3):δ=0.70〜0.85(24H,m,β-CH3(Lac),δ-CH3(MeLeu)),1.18〜1.86(11H,m,β-CH3(Lac),β-CH2(MeLeu)),2.68〜3.15(16H,m,NMe,β-CH2(PhLac)),5.03〜5.32(10H,m,α-CH(MeLeu,Lac,PhLac),COOCH2),7.13〜7.70(13H,m,aromatic)
（３）H-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBnの合成
Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn １．８ｇを塩化メチレン９mlに溶解し、氷冷したＴＦＡ５．４mlを加え室温で１時間反応させた。溶媒及びトリフルオロ酢酸を減圧留去し、さらにトルエンにて残留するトリフルオロ酢酸を共沸除去した。残渣を酢酸エチル２００mlに溶解し、７％炭酸水素ナトリウム水溶液、２０％食塩水各２００mlで順次洗浄した後、無水硫酸ナグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、標題化合物の粗生成物１．６４ｇ（９９％）を油状物として得た。これを精製することなく、次の反応に用いた。
（４）H-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OHの合成
H-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn １．６３ｇをメタノール３３mlに溶解し、窒素雰囲気下１０％パラジウム活性炭１６３mgと酢酸０．２mlを加え、常圧にて２．５時間水素還元した。触媒を濾去し、溶媒を減圧留去して、標題化合物の粗生成物１．４４ｇ（９５．９％）を油状物として得た。これを精製することなく、次の反応に用いた。
（５）Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac]（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−２４７物質）の合成
H-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OH４４ｇをＴＨＦ２０２mlに溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．９２ｇ、Ｎ−メチルモルホリン  ０．６mlを加え攪拌した。これに、塩化リチウム０．５８ｇ、塩化ナトリウム０．８０ｇ、塩化カリウム１．０２ｇ、塩化セシウム２．３０ｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩２．６２ｇ、ＴＨＦ１．３１、ＤＭＦ３７５mlの混合物を加え、室温で１６時間反応させた。
反応液から溶媒を減圧下留去した後、残渣を酢酸エチル１５０mlに溶解し、５％硫酸水素カリウム水溶液、７％炭酸水素ナトリウム水溶液、２０％食塩水各１５０mlで順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム−メタノール＝１０／１）にて精製し、標題化合物０．９３ｇ（６５．４％）を白色粉末として得た。
［α］D＝−７５．４°（ｃ＝０．１１，ＭｅＯＨ）
NMR(CDCL3):δ=0.56〜1.04(27H,m,β-CH3(Lac),δ-CH3(MeLeu)),1.41(3H,m,β-CH3(Lac)),1.25〜1.80(8H,m,β-CH2(MeLeu)),2.79,2.82,2.86,3.07(12H,each s,NMe),3.12〜3.27(4H,m,β-CH2(PhLac)),4.45〜5.71(8H,m,α-CH(MeLeu,Lac,PhLac)),5.91,6.31(each 1H,each bs,CONH2)),7.30〜7.81(8H,m,aromatic)
実施例４７．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)Lac]2（化合物コード番号：PF1022-030物質）および
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-Phlac]（化合物コード番号：PF1022-031物質）
（１）ＰＦ１０２２物質４．０ｇ、オルト過ヨウ素酸９．１５ｇを四塩化炭素８ml、アセトニトリル８mlおよび水１２mlの混液中、撹拌しながら三塩化ルテニウムｎ水和物１１．４mgを加えた。室温で２時間撹拌後、オルト過ヨウ素酸９．１０ｇを加え、さらに２．５時間後オルト過ヨウ素酸９．１２ｇを加え、室温で一夜撹拌した。氷冷下、ジエチルエーテル５mlを加え、５０分撹拌した後、クロロホルム３０mlと水とを３０mlを加え、有機層を分離した。さらに水層をクロロホルム３０mlで抽出し、先の有機層と合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝２０：１〜８：１）により精製し、両方の標題化合物の混合物２．８５ｇを得た。
（２）次の実施例４８に記載の化合物ＰＦ１０２２−０４５物質０．９５ｇを塩化メチレン３mlに溶解し、少量の水とトリフルオロ酢酸３mlとを加え、室温で３．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１０：１次いでクロロホルム：メタノール＝１０：１）により精製し、標題化合物（ＰＦ１０２２−０３０物質）６１７mgを白色粉末として得た。
また、次の実施例４８に記載のＰＦ１０２２−０４６物質５．１１ｇをメタノール１００mlに溶解し、１０％パラジウム・カーボン２４８mgを加え、水素雰囲気下２４時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１〜１０：１）により精製し、標題化合物（ＰＦ１０２２−０３１物質）４．０８ｇを白色粉末として得た。
ＰＦ１０２２−０３０物質：
ＭＳ（ＦＡＢ）：８８５（Ｍ）
ＰＦ１０２２−０３１物質：
［α］D＝−７０．０°（ｃ＝０．１１、ＭｅＯＨ）
1H-NMR(CDCL3):δ=0.78〜1.10(27H,m),1.12〜1.92(15H、m),2.3〜3.3(18H,m),4.44〜4.76(1H,m),5.02〜5.96(7H,m)、7.2〜7.36(5H,m)
ＭＳ（ＦＡＢ＋）  ９１７（Ｍ＋）
実施例４８．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-((C6H5)2CHOCO)Lac]2（化合物コード番号：PF1022-045物質）およびCyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-((C6H5)2CHOCO)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-Phlac]（化合物コード番号：PF1022-046物質）
上記の実施例４７に記載の混合物２．８５ｇを酢酸エチル３０mlに溶解し、ジフェニルジアゾメタン１．５２ｇの酢酸エチル溶液（１５ml）を４５分間かけて滴下した。室温で一夜撹拌した後、酢酸１．０mlを加え、６時間撹拌した。反応液を飽和重曹水５０ml、１０％硫酸水素カリウム溶液５０ml、飽和食塩水５０mlで順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン＝１：３〜１：２）により精製し、両方の標題化合物をそれぞれ白色粉末として１．６４ｇおよび０．２３ｇ得た。
ＰＦ１０２２−０４５物質：
［α］D＝−５６．４°（ｃ＝０．１１，ＭｅＯＨ）
1H-NMR(CD3OD,KSCN添加):δ=0.74〜1.0(24H,m),1.22〜2.0(18H,m),2.86(6H,s),3.09(6H,s),2.86〜3.20(4H,m),5.25〜5.77(8H,m),6.94(2H,s),7.23〜7.45(20H,m)
ＭＳ（ＦＤ）：１２１７（Ｍ＋１）
ＰＦ１０２２−０４６：物質
［α］D＝−７４．１°（ｃ＝０．１１，ＭｅＯＨ）
1H-NMR(CDCL3):δ=0.7〜1.1(27H,m),1.2〜2.0(15H,m),2.68〜3.26(16H,m),4.36〜4.52(1H,m),4.96〜5.94(7H,m),6.81〜6.90(lH,m),7.16〜7.40(15H,m)
ＭＳ（ＦＤ）：１０８２（Ｍ）
実施例４９．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(CH3CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-Phlac]およびCyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(CH3CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(CH3CO)PhLac]（化合物コード番号：PF1022-049物質およびPF1022-048物質）
窒素気流下、塩化アルミニウム５．０２ｇを氷冷した塩化アセチル３．５mlに加えた。これに高攪拌下、ＰＦ１０２２物質２．０ｇの塩化アセチル（５ml）溶液を滴下し、３０分間加熱環流した。室温まで冷却した後、生じた固体を酢酸エチル１０mlを加えて溶解し、さらに酢酸エチル１００mlで稀釈し、濃塩酸２mlを含む冷水８０ml、水８０ml、飽和重曹水５０ml（２回）、飽和食塩水５０mlで順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を減圧濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）次いで逆相ＯＤＳを用いる分取用ＨＰＬＣ（ＴＦＡ０．０５％を含む７５％〜７０％含水アセトニトリル）により精製し、両標題化合物をそれぞれ白色粉末として２００mg（ＰＦ１０２２−０４９物質）および１９０mg（ＰＦ１０２２−０４８物質）得た。また、ＰＦ１０２２物質を８０８mg回収した。
ＰＦ１０２２−０５０物質：
1H-NMR(CDCL3):δ=0.7〜1.08(27H,m),1.18〜1.82(15H,m),2.56〜3.28(19H,m),4.46(1H,m),5.0〜5.76(7H,m),7.16〜7.46(7H,m),7.8〜7.92(2H,m)
ＰＦ１０２２−０５１物質：
1H-NMR(CDCL3):δ=0.7〜1.1(27H,m),1.16〜2.02(15H,m),2.56〜3.28(22H,m),4.47(1H,m),5.0〜5.72(7H,m),7.2〜7.5(4H,m),7.3〜7.95(4H,m)
実施例５０．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BrCH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
実施例４９で得たCyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(CH3CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] １０１mgをクロロホルム１０mlに溶解し、臭素のクロロホルム１．５６Ｍ溶液０．０７mlと４８％臭化水素酸を１滴加え、２５℃で３．５時間撹拌した。そのまま濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）により精製し、標題化合物８８．１mgを得た。
1H-NMR(CDCL3):δ=0.7〜1.1(27H,m),1.2〜1,8(15H,m),2.68〜3.30(16H,m),4.40(2H,s),4.46(1H,m),5.0〜5.74(7H,m),7.14〜7.44(7H,m),7.84〜7.97(2H,m)
実施例５１．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HCOOCH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BrCH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]８８．１mgをアセトン８mlに溶かし、０．７Ｍギ酸−ギ酸ナトリウム緩衝液（pH４．２）２mlを加えて、６０℃で９０分撹拌した。室温まで放冷した後、酢酸エチル５０mlで希釈し、１０％硫酸水素カリウム溶液３０ml、飽和重曹水３０ml、飽和食塩水３０mlで順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、標題化合物８２．５mgを得た。これを精製することなく、そのまま次の反応に用いた。
1H-NMR(CDCL3):δ=0.7〜1.06(27H,m),1.2〜1.8(15H,m),2.68〜3.30(16H,m),4.46(1H,m),5.40(2H,s),5.0〜5.72(7H,m),7.16〜7.44(7H,m),7.75〜7.90(2H,m),8.28(1H,s)
実施例５２．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HCOOCH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]８２．５mgをメタノール９．５mlに溶解し、２Ｎ−ＨＣｌ０．５mlを加えて、室温で一夜撹拌した。そのまま溶媒を減圧濃縮し、標題化合物８３．１mgを得た。これを精製することなく、そのまま次の反応に用いた。
1H-NMR(CDCL3)=δ:0.7〜1.06(27H,m),1.15〜1.8(15H,m),2.65〜3.30(16H,m),4.46(1H,m),4.84(2H,s),5.0〜5.74(7H,m),7.1〜7.45(7H,m),7.75〜7.90(2H,m)
実施例５３．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−２４１物質）
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]をＴＨＦ５mlに溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム１７４mgと水１滴とを加えて、室温で７時間撹拌した。酢酸エチル５０mlで希釈し、２Ｎ−塩酸２mlを含む１０％食塩水３０mlで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１〜５０：２）により精製し、標題化合物７１．１mgを白色粉末として得た。
1H-NMR(CDCL3):δ=0.7-1.1(27H,m),1.17-1.82(15H,m),2.68-3.32(16H,m),4.48(1H,m),5.0-5.73(7H,m),7.12-7.40(7H,m),7.95-8.07(2H、m)
ＭＳ（ＳＩＭＳ）：９９３（Ｍ＋１）
実施例５４．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(MorCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−２４４物質）
窒素雰囲気下、Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] １２１mgを塩化メチレン４mlに溶かし、−１５℃でトリエチルアミン４０μｌとクロロ炭酸エチル１３μｌとを加えて１０分間撹拌した後、モルホリン１２μｌを加え、徐々に室温まで昇温し、３０分間撹拌した。１０％硫酸水素カリウム１０mlを加えて、クロロホルム１５mlで抽出し、さらに水層をクロロホルム１０mlで抽出し、有機層を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝８０：１〜２０：１）により精製し、標題化合物７５．８mgを白色粉末として得た。
［α］D＝−８３．２°（ｃ＝０．０３，ＭｅＯＨ）
1H-NMR(CDCL3)δ=0.73〜1.06(27H,m),1.10〜1.85(15H,m),2.65〜3.24(16H,m),3.27〜4.0(8H,bs),4.47(1H,m),5.0〜5.72(7H,m),7.16〜7.40(9H,m)
ＭＳ（ＳＩＭＳ）：１０６２（Ｍ＋１）
実施例５５．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-((CH3)2NCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−２４３物質）
実施例５３のCyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］（ＰＦ１０２２−２４１物質）１５０mgをＴＨＦ３mlに溶解し、氷冷下ＤＣＣ ４６．７mg、ＨＯＢｔ２６．５mg、トリエチルアミン０．０４６mlおよびジメチルアミン塩酸塩１４．８mgを加えて２時間反応させた後、再度それぞれ同量のＤＣＣ、ＨＯＢｔ、トリエチルアミン、ジメチルアミン塩酸塩を加えて、３．５時間反応させた。さらに、同量のＤＣＣ、ＨＯＢｔ、トリエチルアミン、ジメチルアミン塩酸塩を加えて１５時間反応させた。
反応液より不溶物を濾去した後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル２０mlに溶解し、５％硫酸水素カリウム水溶液、７％炭酸水素ナトリウム水溶液、２０％塩化ナトリウム水溶液各２０mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル）にて精製し、標題化合物１１７mg（７６．６％）を白色粉末をして得た。
［α］D＝−８７．４°（ｃ＝０．１０，ＭｅＯＨ）
NMR(CDCL3):δ=0.80〜1.05(27H,m,δ-CH3(MeLeu),β-CH3(Lac)),1.25〜1.42(3H,m,δ-CH3(Lac)),1.48〜1.68(12H,m,β-CH2,γ-CH(MeLeu)),2.73〜3.19(22H,m,NMe(MeLeu),Me2NCO,β-CH2(PhLac,(CH3)2NCO)PhLac),4.48〜5.68(8H,m,α-CH),7.24〜7.39(9H,m,aromatic)
ＭＳ（ＳＩＭＳ）：１０２０（Ｍ＋１）
実施例５６．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-((CH3)2NCH2CH2OCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−２４５物質）
Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］（ＰＦ１０２２−２４１物質）１８３mgをＴＨＦ３．７mlに溶解し、氷冷下ＤＣＣ５７mg、ＨＯＢｔ３３mg、トリエチルアミン０．０３１ml、ジメチルアミノエタノール０．０２２mlを加え４時間反応させた後、ＤＣＣ１９mg、ＨＯＢｔ１２mg、トリエチルアミン０．０１３ml、ジメチアミノエタノール０．０１mlを追加して１８時間反応させた。さらに同量のＤＣＣ、ＨＯＢｔ、トリエチルアミン、ジメチルアミノエタノールを追加して１５時間反応させた。
反応液より不溶物を濾去し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル２０mlに溶解し、５％硫酸水素カリウム水溶液、７％炭酸水素ナトリウム水溶液、２０％塩化ナトリウム水溶液各２０mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム−メタノール＝１５：１）にて精製し、標題化合物１３１mg（６６．９％）を白色粉末をして得た。
［α］D＝−８９．３°（ｃ＝０．１０，ＭｅＯＨ）
NMR(CDCL3):δ=0.80〜1.05(27H,m,δ-CH3(MeLeu),β-CH3(Lac)),1.25〜1.41(3H,m,β-CH3(Lac)),1.42〜1.75(12H,m,β-CH2,γ-CH(MeLeu)),2.34(6H,s,NMe2((CH3)2NCH2CH2OCO))2.69〜2.83(12H,m,NMe(MeLeu)),3.01〜3.20(6H,m,β-CH2(PhLac,(CH3)2NCH2CH2OCO)PhLac),CH2((CH3)2NCH2CH2OCO)),4.41(2H,t,=0.5,CH2((CH3)2NCH2CH2OCO)),4.47〜5.68(8H,m,α-CH(Lac)),7.25〜7.34(7H,m,PhLac,(CH3)2NCH2CH2OCO)PhLac),7.97(2H,m,(CH3)2NCH2CH2OCO)PhLac)
ＭＳ（ＦＡＢ）：１０６４（Ｍ＋１）
実施例５７．Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(MorCH2CH2OCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−２４６物質）
Cyclo［MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac］（ＰＦ１０２２−２４１物質）２０７．５mgをＴＨＦ４mlに溶解し、氷冷下ＤＣＣ６２mg、ＨＯＢｔ３５mg、トリエチルアミン０．０３４ml、モルホリノエタノール０．０２９mlを加えて１６時間反応させた後、さらにＤＣＣ２１mg、ＨＯＢｔ１４mg、トリエチルアミン０．００８ml、モルホリノエタノール０．００７mlを追加して、１８時間反応させた。
反応液より不溶物を濾去し、溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチル２０mlに溶解し、５％硫酸水素カリウム水溶液、７％炭酸水素ナトリウム水溶液、２０％塩化ナトリウム水溶液各２０mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム−メタノール，３０：１）にて精製し、標題化合物１１５mg（４９．８％）を白色粉末をして得た。
［α］D＝−１０５°（ｃ＝０．１１，ＭｅＯＨ）
NMR(CDCL3):δ=0.80〜1.06(27H,m,δ-CH3(MeLeu),β-CH3(Lac)),1.38〜1.43(3H,m,β-CH3(Lac)),1.53〜1.91(12H,m,β-CH2,γ-CH(MeLeu)),2,59(4H,t,J=0.4,Mor),2.76〜2.85(12H,m,NMe(MeLeu)),3.03〜3.38(6H,m,β-CH2(PhLac,(CH3)2NCH2CH2OCO)PhLac),CH2(MorCH2CH2OCO)),3.73(4H,m,J=0.4,Mor),5.09〜5.71(8H,m,α-CH(Lac)),7.28(5H,m,aromatic(PhLac)7.34,7.99(each 2H,each m,(MorCH2CH2OCO)PhLac),
ＭＳ（ＦＡＢ）：１１０６（Ｍ＋１）
実施例５８．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BrCH2CO)PhLac]2
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(CH3CO)PhLac]2の１．１０ｇをクロロホルム１００mlに溶解し、臭素のクロロホルム１．５６Ｍ溶液１．５mlと４８％臭化水素酸１滴とを加え、室温で１時間４０分撹拌した。反応液を飽和重曹水７５mlで洗浄し、さらに水層をクロロホルム５０mlで抽出して有機層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧濃縮して、標題化合物０．９６ｇを得た。
実施例５９．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HCOOCH2CO)PhLac]2
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BrCH2CO)PhLac]2 ０．９６ｇをアセトン８０mlに溶解し、０．７Ｎギ酸−ギ酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．２）２０mlを加えて、６０℃で７５分間撹拌した。アセトンを減圧下溜去した後、１０％食塩水５０mlと２Ｎ−塩酸２mlとを加え、クロロホルム６０mlで２回抽出した。２）有機層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮して、標題化合物０．９０ｇを得た。
実施例６０．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCH2CO)PhLac]2
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HCOOCH2CO)PhLac]2 ０．９０ｇをメタノール９５mlに溶かし、２Ｎ−ＨＣｌ ５mlを加え、３０℃で２時間撹拌した。そのまま溶媒を減圧濃縮して、標題化合物０．９０ｇを得た。
実施例６１．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac]2
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCH2CO)PhLac]2 ０．９０ｇをＴＨＦ９０mlに溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム４．１５ｇと水１０mlとを加えて、室温で一夜撹拌した。ＴＨＦを留去し、２Ｎ−塩酸５mlを含む１０％食塩水１００mlを加えて、クロロホルムで２回（１００ml、５０ml）抽出し、有機層を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝５０：１〜５０：３）により精製し、標題化合物８５５mgを白色粉末として得た。
1H-NMR(CD3OD、KSCN添加):δ=0.86(6H,d,J=6.7Hz),0.89(12H,d,J=6.7Hz),0.94(6H,d,J=6.7Hz),1.18〜1.42(4H,m),1.46(6H,d,J=6.7Hz),1.57(4H,dd,J=7.0、8.2),1.81(4H,dd,J=6.7,7.9),2.92(6H,s),3.06(6H,s),3.16(2H,dd,J=9.0,14.1),3.27(2H,dd,J=5.3,14.1),5.32〜5.45(6H,m),5.62(2H,dd,J=5.3,9.0),7.48(4H,d,J=8.2Hz),8.00(4H,d,J=8.2Hz)
ＭＳ（ＳＩＭＳ）：１０６０（Ｍ＋Ｎａ），１０３７（Ｍ＋１）
実施例６２．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-((CH3)2NCO)PhLac]2（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−２４８物質）
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac]2 ５０．２mg、ＨＯＢＴ４２．０mg、ジメチルアミン塩酸塩３６．２mgおよびトリエチルアミン０．１mlをＴＨＦ３mlに溶解し、ＤＣＣ５３．７mgを加え、室温で一夜撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を酢酸エチル２０mlで希釈した後、１０％硫酸水素カリウム１０ml、飽和食塩水１０mlで順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝５０：１）により精製し、標題化合物５２．８mgを白色粉末として得た。
［α］D＝−８５．７°（ｃ＝０．１０，ＭｅＯＨ）
1H-NMR(CDCL3):δ=0.76〜1.08(27H,m),1.10〜1.84(15H,m),2.72〜3.26(28H,m),4.50(1H,m),5.03〜5.70(7H,m),7.26〜7.44(8H,m）
ＭＳ（ＦＤ）：１０９１（Ｍ＋１）
実施例６３．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(MorCO)PhLac]2（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−２４９物質）
窒素雰囲気下、Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac]2 ２０３mgを塩化メチレン１０mlに溶解し、−１０℃でトリエチルアミン０．１４mlとクロロ炭酸エチル０．０５mlとを加え、５分間撹拌した。同温でモルホリン０．０５mlを加え、徐々に室温まで昇温し、２時間撹拌した。
反応液へ１０％硫酸水素カリウム２０mlを加え、クロロホルム２０mlで抽出し、さらに水層をクロロホルム２０mlで再抽出して有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−酢酸エチル＝４：１〜１：１引き続きクロロホルムメタノール＝５０：１から２０：１）により精製し、標題化合物１２０mgを白色粉末として得た。
［α］D＝−７３．０°（ｃ＝０．０４，ＭｅＯＨ）
1H-NMR(CDCL3):δ=0.74〜1.04(27H,m),1.10〜1.80(15H,m),2.70〜3.23(16H,m),3.24〜4.0(16H,bs),4.47(1H,dd,J=5.1,9.5Hz),5.06(1H,q,J=6.7Hz),5.2〜5.68(6H,m),7.18〜7.37(8H,m)
ＭＳ（ＦＤ）：１０７５（Ｍ＋１）
実施例６４．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(MorCH2CH2OCO)PhLac]2（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−２５１物質）
窒素雰囲気下、Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac]2１９３mg、ＨＯＢｔ５４．１mgおよびモルホリノエタノール０．０６mlをＴＨＦ５mlに溶解し、ＤＣＣ１１８mgを加え、室温で一夜撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を酢酸エチル２０mlで希釈した後、１０％硫酸水素カリウム１０ml、飽和食塩水１０mlで順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝２５：１）により精製し、標題化合物２１０mgを白色粉末として得た。
［α］D＝−７５．６°（ｃ＝０．０９，ＭｅＯＨ）
1H-NMR(CDCL3):δ=0.70〜1.08(27H,m),1.16〜1.82(15H,m),2.56(8H,t,J=4.5Hz),2.65〜3.28(20H,m),3,70(8H,t,J=4.5Hz),4.44(5H,m),5.06(1H,q,J=6.7Hz),5.15〜5.74(6H,m),7.32(4H,d,J=8.2Hz),7.96(4H,d,J=8.2Hz)
ＭＳ（ＦＤ）：１２６３（Ｍ＋１）
実施例６５．Cyclo[MeLeu-(p-Mor)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-lac]（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−２３３物質）
Cyclo[MeLeu-(H2N)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac １．０６ｇをＤＭＦ ５mlに溶解し、ブロモエチルエーテル３８３mg、炭酸カリウム２２８mgおよびヨウ化ナトリウム１２４mgを加えて、９０℃で５時間攪拌下反応させた。反応液を酢酸エチル１００mlで希釈し、水１００mlで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル−ヘキサン＝１：１（v/v））にて精製し、標題化合物４２０mg（３７％）を白色粉末として得た。
［α］D＝−７５．３°（ｃ＝０．１９，ＣＨＣｌ3）
NMR(CDCL3):δ=0.80〜1.05(24H,m,δ-CH3(MeLeu)),1.24〜1.86(18H,m,β-CH3(Lac),β-CH2,γ-CH(MeLeu)),2.64〜3.49(20H,m,N-Me,β-CH2((Mor)PhLac,PhLac),CH2NCH2(Mor)),3.73〜3.86(4H,m,CH2OCH2(Mor)),4.32〜5.70(8H,m,α-CH),6.81,7.12(each 2H,each d,each J=9Hz,aromatic((Mor)PhLac)),7.27(5H,m,aromatic(PhLac))
実施例６６．Cyclo[MeLeu-(o-Mor)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(p-Mor)PhLac-MeLeu-Lac]（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−２８０物質）およびCyclo[MeLeu-(O-Mor)PhLac-MeLeu-Lac]2（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−２８１物質）
発煙硝酸１００ｇを−４０℃から−５０℃に冷却し、−２０℃以下に保ちながらＰＦ１０２２物質２０ｇを徐々に加え、−２５℃〜−２０℃で１時間攪拌下反応させた。氷水１１に反応液を注ぎ入れ、均一の淡黄色粉末になるまで充分攪拌した。これを濾取、乾燥して、そのまま精製することなくメタノール４００mlに溶解し、１０％パラジウム／炭素２ｇを加えて、３時間常圧接触還元を行った。
反応液から触媒を濾去し、濾液を濃縮乾固してそのまま精製することなく、ＤＭＦ６０mlに溶解し、ブロモエチルエーテル８ml、炭酸カリウム８．９ｇおよびヨウ化ナトリウム４．８ｇを加えて、９０℃で３時間攪拌下反応させた。反応液を酢酸エチル１１で希釈し、水１１で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル−ヘキサン＝２：１（v/v））、引き続き逆相ＯＤＳを用いたオープンカラムクロマトグラフィ（ＣＨ3ＣＮ−H2O＝２：１（v/v））にて精製し、両方の標題化合物３１０mgと１８０mgをそれぞれ白色粉末として得た。
ＰＦ１０２２−２８０物質：
［α］D＝−１０４°（ｃ＝０．３８，ＣＨＣｌ3）
NMR(CDCL3):δ=0.80〜1.06(24H,m,δ-CH3(MeLeu)),1.22〜1.81(18H,m,β-CH3(Lac),β-CH2,γ-CH(MeLeu)),2.73〜3.18(24H,m,N-Me,β-CH2((o-Mor)PhLac,(Mor)PhLac),CH2NCH2(Mor)),3.80〜3.87(8H,m,CH2OCH2(Mor)),4.46〜5.72(8H,m,α-CH),6.73〜6.84(5H,m,aromatic),7.12〜7.21(3H,m,aromatic)
ＭＳ（ＳＩＭＳ）：１１１９（Ｍ＋１）
ＰＦ１０２２−２８１物質：
［α］D＝−８５．９°（ｃ＝０．２２，ＣＨＣｌ3）
NMR(CDCL3):δ=0.78〜1.04(24H,m,δ-CH3(MeLeu)),1.10〜1.84(18H,m,β-CH3(Lac),β-CH2,γ-CH(MeLeu)),2.75〜3.27(24H,m,N-Me,β-CH2((o-Mor)PhLac,(Mor)PhLac),CH2NCH2(Mor)),3.83(8H,bs,CH2OCH2(Mor)),4.32〜6.09(8H,m,α-CH),7.00〜7.30(8H,m,aromatic)
ＭＳ（ＳＩＭＳ）：１１１９（Ｍ＋１）
実施例６７．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(p-t-Bu)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]およびCyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(p-t-Bu)PhLac]2（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−０５１物質およびＰＦ１０２２−０５０物質）
窒素気流下、ＰＦ１０２２物質２．０ｇの塩化ピバロイル１０ml懸濁液中に氷冷下、塩化アルミニウム2.13ｇを少量ずつ加え、その後１時間かけて８０℃まで昇温した。反応液をすぐに自然降温させ、３０分間で室温まで戻した。その後、生じた固体を酢酸エチル４mlを加えて溶解し、さらに酢酸エチル１００mlで希釈して、濃塩酸２mlを含む冷水５０ml、水５０ml、飽和重曹水５０ml、飽和食塩水５０mlで順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝１：５〜１：１）により精製し、両標題化合物をそれぞれ白色粉末として２２９mg（ＰＦ１０２２−０５０物質）および４００mg（ＰＦ１０２２−０５１物質）得た。また、ＰＦ１０２２物質を４６０mg回収した。
ＰＦ１０２２−０５０物質：
1H-NMR(CDCL3):δ=0.7-1.1(27H,m),1.15〜1.90(33H,m),2.6〜3.25(16H,m),4.47(1H,m),5.0〜5.8(7H,m),7.0〜7.35(8H,m)
ＭＳ（ＳＩＭＳ）：１０６０（Ｍ＋１）
ＰＦ１０２２−０５１物質：
1H-NMR(CDCL3):δ=0.7〜1.1(27H,m),1.2〜1.85(24H,m),2.64〜3.20(16H,m),4.46(1H,m),5.0〜5.75(7H,m),7.0〜7.45(9H,m)
ＭＳ（ＳＩＭＳ）：１００５（Ｍ＋１）
実施例６８．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(t-BuO)PhLac]2（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−２２２物質）
ＰＦ１０２２Ｈ物質３．５９ｇを塩化メチレン３６mlと酢酸エチル１．８mlとの混液に溶解し、その溶液へ−４０℃にてイソブテン７mlと濃硫酸０．６mlとを加えて封管し、室温で１時間攪拌した。再び−４０℃に反応液を冷却し、開管してイソブテン７mlを加え、封管して室温で１４時間攪拌した。−３０℃に冷却して開管した。反応液へトリエチルアミン４mlを加えた後、溶媒を減圧留去した。
残渣を酢酸エチル２５０mlに溶解し、５％硫酸水素カリウム、次いで２０％食塩水で順次洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−酢酸エチル＝２：１（v/v））にて精製し、標題化合物1.43g（35.7％）を白色粉末として得た。
［α］D＝−１１３°（ｃ＝０．１，ＭｅＯＨ）
1H-NMR(CDCL3):δ=0.85〜1.05(27H,m),1.32(18H,s),1.39(3H,d,J=0.7),1.41〜1.93(12H,m),2.69〜2.96(12H,m),3.08(4H,m),4.50〜5.64(8H,m),7.02(8H,dd)
ＭＳ（ＳＩＭＳ）：１０９３（Ｍ＋１）
実施例６９．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BTH)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−０３８物質）
窒素雰囲気下、トリフェニルホスフィンオキシド１．７９ｇを塩化メチレン１０mlに溶解し、氷冷下無水トリフルオロメタンスルホン酸の０．７Ｍ塩化メチレン溶液４．５mlを加えた。０℃で３０分間撹拌した後、Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]１．１８ｇとオルトアミノチオフェノール０．１４mlとの塩化メチレン（５．５ml）溶液を滴下し、０℃で２時間撹拌した。
その反応液へクロロホルム３０mlを加え、５％硫酸水素カリウム３０ml、飽和重曹水（３０ml×２）、飽和食塩水３０mlで順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチル３０mlとジエチルエーテル５０mlとを加え、生じた沈澱を濾去し、濾液を濃縮した。窒素雰囲気下、氷冷したトリフェニルホスフィンオキシド１．７９ｇの塩化メチレン（１０ml）溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸の０．７Ｍ塩化メチレン溶液４．５mlを加え、０℃で１時間撹拌した後、上記の残渣の塩化メチレン溶液を加えて、徐々に室温まで昇温し、同温で２時間４５分撹拌した。
その反応液にクロロホルム３０mlを加え、水３０ml、飽和重曹水３０mlで順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、酢酸エチル１ml、ジエチルエーテル２０mlを加え、生じた沈澱を濾去し、濾液を濃縮した。再度ジエチルエーテル１５mlを加え、生じた沈澱を濾去し、濾液を濃縮して得られた残渣を２回のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝８：１およびトルエン：酢酸エチル＝３：１〜２：１）により精製し、標題化合物４１８mgを白色粉末として得た。
［α］D＝−１０９°（ｃ＝０．１１，ＭｅＯＨ）
1H-NMR(CD3OD,KSCN添加):δ=0.70〜1.02(24H,m),1.18〜1.90(18H,m),2.93(3H,s),2.96(3H,s),3.03(3H,s),3.18(3H,s),3.0〜3.2(2H,m),3.6〜3.8(2H,m),5.28〜5.50(6H,m),5.56(1H,dd,J=5.9,8.6Hz),5.95(1H,dd,J=5.4,8.2Hz),7.22〜7.60(7H、m),8.0(2H,t,t,J=8.1Hz)
ＭＳ（ＳＩＭＳ）：１００６（Ｍ＋１）
実施例７０．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BTH)Lac]2（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−０３７物質）
窒素雰囲気下、トリフェニルホスフィンオキシド３．６５ｇをジクロロエタン２０mlに溶解し、氷冷下に無水トリフルオロメタンスルホン酸の０．７Ｍ塩化メチレン溶液９．５mlを加えた。０℃で３０分間撹拌した後、Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)Lac] １．１６ｇ、オルトアミノチオフェノール０．３１mlのジクロロエタン１１ml溶液を滴下した。４５分間かけて８０℃まで昇温し、同温で１時間撹拌した。
反応液へクロロホルム５０mlを加え、水３０mlで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−酢酸エチル＝８：１〜１０：３）により精製し、標題化合物０．２６ｇを白色粉末として得た。
［α］D＝−６５．１°（ｃ＝０．１０，ＭｅＯＨ）
1H-NMR(CDCL3):δ=0.5〜1.1(27H,m),1.18〜1.85(15H,m),2.76〜3.76(16H,m),4.49(1H,dd,J=5.3,9.7Hz),5.09(1H,q,J=6.8Hz),5.22〜5.62(4H,m),6.08(1H,t,J=7.5Hz),6.17(1H,t,J=7.3Hz),7.30〜7.58(4H,m),7.80〜8.00(4H,m)
ＭＳ（ＦＤ）：１０６２（Ｍ）
実施例７１．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BIM)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−０４０物質）
Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]３６６mg、オルトフェニレンジアミン５５．９mg、ＢＯＰ−Ｃｌ １４２．７mgおよびジイソプロピルエチルアミン０．１６mlを塩化メチレン１５mlに溶解し、室温で４時間撹拌した。クロロホルム３０mlを加え、飽和暑重曹水３０mlで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を減圧濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）により精製した。主生成物（３８９mg）をベンゼン４０mlに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸水和物１４．５mgを加え、ディーンスタークの装置を用いて４時間加熱還流した。さらにｐ−トルエンスルホン酸水和物７０mgを追加して、５時間加熱還流した。室温に戻した後、酢酸エチル５０mlを加え、飽和重曹水４０mlで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を減圧留去して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝１００：１〜５０：１）により精製し、標題化合物２４３．７mgを白色粉末として得た。
［α］D＝−１０８°（ｃ＝０．１１，ＭｅＯＨ）
1H-NMR(CD3OD、KSCN添加):δ=0.66(3H,d,J=6.5Hz),0.77(3H,d,J=6.5Hz),0.80〜0.98(18H,m),1.10〜1.88(18H,m),2.90,2.92,3.01,3.15(3H×4,each s),3.0〜3.2(2H,m),3.33(1H,dd,J=10.0,15.0Hz),3.48(1H,dd,J=4.9,15.0Hz),5.26〜5.48(6H,m),5.54(1H,dd,J=5.5,9.0Hz),5.84(1H,dd,J=4.9,10.0Hz),7.20〜7.38(7H,m),7.55(2H,bs)
ＭＳ（ＦＡＢ）：９８９（Ｍ＋１）
実施例７２．Cyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(ATH)PhLac]2(化合物コード番号：ＰＦ１０２２−０５６物質）
実施例４９で得られたCyclo[MeLeu-Lac-MeLeu-(CH3CO)PhLac]2（化合物コード番号：ＰＦ１０２２−０４８物質）３２１mgをクロロホルム２０mlに溶解し、臭素のクロロホルム１．５６Ｍ溶液０．４mlをと４８％臭化水素酸１滴とを加え、室温で２時間撹拌した。クロロホルム３０mlを加えて稀釈し、飽和重曹水３０mlで洗浄し、さらに水層をクロロホルム３０mlで抽出した。有機層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。
得られた残渣をＴＨＦ１５mlに溶解し、チオ尿素９６mg、炭酸水素ナトリウム１３０mgおよび水１mlを加え、室温で１時間撹拌した。酢酸エチル５０mlを加え、飽和重曹水３０mlで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝50：１〜50：２）により精製し、標題化合物216mgを白色粉末として得た。
［α］D＝-86.2°（c=0.11,MeOH）
1H-NMR(CDCL3)δ=0.74〜1.06(27H,m),1.20〜1.84(15H,m),2.70〜3.22(16H,m),4.48(1H,m),4.96(4H,bs),5.08(1H,q,J=7.0Hz),5.16〜5.72(6H,m),5.71(2H,s),7.20〜7.30(4H,m),7.64〜7.76(4H,m)
MS（エレクトロスプレー）:1145(M+1),1167(M+Na）
産業上の利用分野
本発明によって今回提供された前記の一般式（I'）で示される新規環状デプシペプチドＰＦ１０２２物質誘導体は、人間ならびに家畜動物およびペット動物に寄生する各種の寄生虫に対して駆虫活性を有し、従って寄生虫感染症のための予防または治療に駆虫剤として用いるのに有用である。