(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
全体蜂毒を有効成分とする注射剤であって、注射時の注射液１ｍｌ中に乾燥重量として０．１〜１０ｍｇの全体蜂毒と該全体蜂毒の重量に対して０．１〜５倍量の塩酸リドカインとを含む、全体蜂毒の注入に伴う痛みが減少されてなる、前記注射剤。
【請求項２】
全体蜂毒が、リューマトイド(Rheumatoid)性関節炎、骨関節炎、強直性脊椎炎、筋肉痛、テニス肘(tennis elbow)、ゴルフ肘、五十肩、軟組織と骨組織の慢性外科的炎症、帯状疱疹性神経痛、乾癬、又は多発性硬化症の治療に用いられるものである、請求項１に記載の注射剤。
【請求項３】
全体蜂毒は２５μｍフィルターで濾過した通過物である、請求項１又は２に記載の注射剤。
【請求項４】
塩酸リドカインの量が該全体蜂毒の重量に対して１／３〜１倍量である、請求項１に記載の注射剤。
【請求項５】
注射時の注射液１ｍｌ中に乾燥重量として０．５〜５ｍｇの全体蜂毒を含む、請求項１に記載の注射剤。
【請求項６】
注射時の注射液１ｍｌ中に乾燥重量として１ｍｇの全体蜂毒を含む、請求項１に記載の注射剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は蜂毒療法に関するものであり、また、蜂毒液の製剤化、蜂毒液の製造方法及びその用途に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
蜂産物の治療法（Ａｐｉｔｈｅｒａｐｙ）とは蜜蜂が産生するいろいろな物質、すなわちハチミツ、花粉（ｐｏｌｌｅｎ）、プロポリス、蜜蝋、王乳（ローヤルゼリー）及び蜂毒の医学的な用法をいう。いろいろな研究により、蜂蜜が抗細菌、抗真菌、抗炎症、抗増殖及び坑癌的用途を有してきたことがわかっている。例えば、中国では蜂蜜を火傷に対する鎮痛剤と消毒剤として使用してきた。最近ではプロポリスに入っているカフェイン酸が、ネズミの大腸に発ガン物質を注入した際に前癌性変化（ｐｒｅｃａｎｃｅｒｏｕｓ  ｃｈａｎｇｅ）を防止する役割をすることが解かった。花粉が多く入っている蜜蜂の巣の片で作った製剤はアレルギー治療に成功しただけでなく、優れた食品としても使われている。ここでは蜂毒を用いて慢性的炎症による痛みを伴う疾患を治療する研究に関するものを主とする。
【０００３】
実際に、古代から蜂産物治療のいろいろな形態が用いられてきた。古代の著者ら、すなわち、ヘシオドス（紀元前８００年）、アリストファネス（紀元前４５０〜３８８年）、バロ（紀元前１６６〜２７年）、コルメラ（紀元後１世紀）等広範囲な著者らが蜜蜂の巣の培養に対して記述している。医学の父と呼ばれるヒポクラテス（紀元前４６０〜３７７年）も治療に使用し、「とても神秘な治療薬（Ａｒｃａｎｕｍ）」と命名した。実験的生理学の父と呼ばれるガラン（紀元後１３１〜２０１年）は、彼の医学に関する論文集に記録を残した。シャルマーニュ皇帝（紀元後７４２〜８１４年）は自身が蜂針で治療したと話したという。コーランの１６章７１節は蜂毒に関して次のように記述している。『それらの腹部から発生する内容物の液体は人にとって薬となる。』
【０００４】
蜂産物療法と蜜蜂に対しての科学的理解は、約１００年前にオーストリアの医者であるフィリップ・ターク（Ｐｈｉｌｌｉｐ  Ｔｅｒｃ）の研究論文である『蜂針とリューマチとの間の特異な相関関係に関する報告』が発表されてから本格的に始まった。
【０００５】
蜂産物治療の今日の支持者らは、蜂毒と他の蜂産物が慢性的な痛みと他の多くの疾患、すなわち連結組織の退行と炎症を起こす疾患（いろいろな種類の関節炎）、神経性疾患（偏頭痛、末梢神経炎、慢性腰痛）、自家免疫性疾患（多発性硬化症、狼瘡（ｌｕｐｕｓ））、皮膚性疾患（湿疹、乾癬、ヘルペス炎症）などの疾患に効き目があると主張する。これとは反対に、従来の医学は蜂の産物に関しては、まれに関心を示すのみで、上記の効き目とは関係がない次の二つの領域、すなわち（ｉ）蜜蜂に刺された時発生しうるアナフィラクッティック・ショック（Ａｎａｐｈｙｌａｃｔｉｃ  ｓｈｏｃｋ）をはじめとする過敏反応の危険性、（ｉｉ）蜂針に刺されて現れるアレルギー反応、特に成人において生命が危篤なアナフィラクティック反応に対する免疫治療として蜂毒自体を使用すること、に関するものである。
【０００６】
代替医学界で蜂産物治療が有望とされているにもかかわらず、上記の理由は、また、標準化された蜂毒注射剤（ｓｔａｎｄａｒｉｚｅｄ  ｂｅｅ  ｖｅｎｏｍｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）の欠如、蜂毒の効果的使用に対する制限のある処理手順等のために、蜂毒の臨床学的適用は医学の主流から押し出されて弱体化したことは事実である。先に記述したリスク以外にも、蜂毒療法はしばしば痛みを伴うということがある。生きた蜂を刺して蜂毒を注入する方法は危険で、調節することが難しい。この方法はまた、患者らが昆虫とこれに刺される嫌悪感を克服することも容易なことでない。鍼療法のように痛みが少ない技術を利用するにしても、蜂毒自体が独自のいくつかの痛み、焼けつくような痛みと刺激的な痛みを起こす。このような治療法により、治療自体が疾患よりさらに悪いのではないかという疑問を持たざるをえなくなる。先に記述した観点で見れば、標準化された蜂毒液の製剤化と、このような治療を必要とする患者らに注入する方法などが求められている。生きた蜂を使用せずに、特に蜂毒で治療時にその痛みを減らすような方法が要望される。本発明はこのような問題を本格的に解決するものである。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は前記のような問題点を解決するためのものであり、本発明の目的は、注射により注入するのに適切な標準化された蜂毒液製剤を提供することである。この蜂毒製剤は注射液の１ｍＬに乾いた蜂毒の約０．１ないし約１０ｍｇを混ぜた注射液で構成されている。この製剤は、また、希薄液、防腐剤、緩衝剤、粘度変性剤、助溶剤（ｃｏ−ｓｏｌｖｅｎｔ）とその類似物質などのような賦形剤を含むことができる。好ましくは、蜂毒製剤は注射液の１ｍＬに蜂毒が０．５ないし５ｍｇ入っているものを提供するものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
好ましくは、蜂毒注射剤はメリチン（ｍｅｌｉｔｔｉｎ）が約０．０１ないし約１ｍｇ入っていて蛋白質総量が約８０ないし約９５００μｇ入っている。最も好ましくは、蜂毒注射剤は注射液１ｍＬにメリチンが約０．０４ないし約０．０５ｍｇ入っており、蛋白質総量は約８００ないし約９５０μｇ入っているものである。
【０００９】
好ましくは、本発明における標準化された蜂毒注射剤は２５μｍのフィルターを通じ細菌、細菌破片、ウイルス及びその他の汚染物質がろ過されている。本発明の製剤は皮内、皮下、筋肉などの標準注射剤であり、安全で適切な治療を提供するのに充分に純粋である。これはいままで知られた他のどのような蜂毒製剤よりも最も純粋な注射剤である。それでも蜂毒の最も活性な成分をみな保持しており、産業上利用可能な技術により得ることができる。したがって、この標準注射剤は安全性、有効性と、簡便さ、費用等との間に独自の歩み寄りを呈している。
【００１０】
本発明のまた他の態様は、蜂毒療法時にしばしば伴う痛みをかなり減少するということである。普通、蜂毒療法は少量の蜂毒をいくつかの箇所に注射する治療法である。例えば、注射剤１ｍＬに乾いた蜂毒が１ｍｇが入っている蜂毒液は炎症やその周辺に５０回程度も注入することができる。したがって、約０．１ｍｇの乾いた蜂毒が入っている０．１ｍＬ注射液をそれぞれの注射ごとに注入するようになる。５０回のそれぞれの注射は、痛み、焼けるような痛み、かゆみ、ひりひりした刺激的な痛みだけでなく蜂針に刺された時に正常に現れる腫れ上がりと炎症を伴うようになる。これらから、このような症状を総合して「ひりひりした刺激」と記述する。従来使用してきた麻酔剤を局所的に塗っても、このような不幸な副作用を減少させたり失くす効果はない。それらは注射針を刺す時の不快感を若干減少させることはできるが、注入された蜂毒により生じるひりひりした刺激が広まることを防止することはできない。
【００１１】
したがって、蜂毒と共に注入したり、または蜂毒注射部位に注射直前や注射直後に直ちに注射することができる麻酔剤、特に局部及び局所麻酔剤を発見するということは全く予想のつかないことである。このような方法で適用する際には、蜂毒程度の痛みの治療時に、通常は局部及び局所麻酔剤２％、またはそれ未満を使用するが、これよりはるかに低い濃度や容量を適用しても蜂毒注射に伴うひりひりした刺激をかなり減少することが見出された。実際に、しばしば臨床で１％ないし２％局所麻酔剤を局部に適用するが、とても激しい痛みが誘発される医療措置時にはこれより高い濃度と容量がしばしば要求される。このような観点で見ると、注射１回に２ｍｇか、それより低い容量が入っていても蜂毒注射に伴う不快な症状が和らぐことは驚くべきことである。さらに、蜂毒量の１０倍だけ適用してもこのような利点を観察したことは特に驚くべき発見である。
【００１２】
このような方法を適用する際に用いられる局所麻酔剤の量が少ないことに驚くだけでなく、それが作用することも驚くべきことである。局所麻酔剤のこのような容量と濃度を局部や局所的に適用すれば、ほんの短い時間のみ鎮痛効果がもたらされるだけである。これらは注射時の即時の痛みを若干和らげることができる。しかし、蜂毒注射は注射後１０〜１５分程度すると非常に痛くなり、この時間は少量の局所麻酔剤によりもたらされる痛みの軽減を考えるとはるかに長い時間である。それについてもここに記述した局所麻酔剤の適用が注射後相当の時間痛みを軽減することは驚くべき発見であった。実際に痛みの軽減は終始一貫していた。言い換えれば、患者らが注射５〜１０分後局所麻酔剤が徐々に消失していっても突然の痛みがさらに深刻になるようなことを全く感じないということである。
【００１３】
したがって、本発明の化合物は、蜂毒の治療に有効な容量と蜂毒注射に伴うひりひりした痛みを減少させる容量の少なくとも一つの麻酔剤を含む。本発明の好ましい態様は、蜂毒と麻酔剤を混ぜ合わせて一つの製剤として投与するものである。しかし、本発明による化合物は本来通りに生産することもでき、患者の注射部位に適切な量の麻酔剤をまず注入した後に適切な量の蜂毒を注射したり、その順序を反対にして注入することもできる。
【００１４】
一般的に、麻酔剤は蜂毒の重量に対しおよそ２０：１ないし１０：１の割合で提供される。好ましい比率は、重量で１０：１〜１：１０である。しかし、より好ましい麻酔剤と蜂毒の比率は、重量で３：１から約１：１である。蜂毒や麻酔剤は、双方とも、少なくとも一つの賦形剤及び少なくとも一つの液状担体を含む。本発明の化合物１ｍＬには蜂毒が約０．１ないし約１０ｍｇ入っており、好ましい標準蜂毒注射剤は上に記述したとおりである。
【００１５】
本発明はまた、蜂毒の投与方法を提供する。治療時に患者の不快感を減らすために、上に記述したように、治療量の蜂毒と少なくとも一つの麻酔剤を同時に、または連続的に、投与することである。双方とも、皮内、皮下、筋肉のうちの、同一部位に注射する（すなわち、仮りに麻酔剤を患者の左側膝の特定点に皮内注射すると、蜂毒も同一点に皮内注射する）。
【００１６】
これらの方法に合わせた麻酔剤の容量は、蜂毒の治療効果容量の注射と関連してひりひりした痛みを減少させるのに充分な最も少ない容量である。一般的に、これらの方法に合わせた注射毎に、約０．０１ないし約１．０ｍｇの蜂毒を注入するが、好ましい容量は約０．０５ないし約０．５ｍｇである。最も好ましい容量は、注射ごとに約０．１ｍｇを投与することである。治療ごとの蜂毒の投与総量は、注射回数による。同様に投与される麻酔剤の容量は注射ごとに約０．０１ないし約１０ｍｇであり、望ましい容量は約０．１ないし約１．０ｍｇである。最も好ましい麻酔剤の容量としては注射ごとに約０．１ないし約０．３ｍｇを投与することである。
【００１７】
本発明のまた他の態様はリューマチ様（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ）関節炎、骨関節炎、痛風、乾癬関節炎、強直性脊椎炎、筋肉痛、筋繊維炎、筋膜障害痛み症候群、テニス肘、ゴルフ肘、五十肩、滑液包炎（ｂｕｒｓｉｔｉｓ）、腱炎、軟組織と骨組織の慢性外科的炎症、末梢神経炎、神経痛、偏頭痛、湿疹、乾癬、多発性硬化症、狼瘡（ｌｕｐｕｓ）だけでなく、自家免疫性、神経性、皮膚性及び退行性慢性疾患などを、前記した医薬組成物による注射用蜂毒製剤で治療する方法である。
【００１８】
以上のような本発明の目的と別の特徴及び長所などは、次に述べる本発明の好適な実施例に対する説明により明確になるであろう。
【００１９】
【発明の実施の態様】
本発明における蜂毒は、蜜蜂（Ａｐｉｓ  ｍｅｌｌｉｆｅｒａ）で得た毒素を意味する。蜂毒の一般的組成は、下の表１に示される。
【００２０】
【表１】
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【００２１】
乾いた蜂毒の最も重要な成分は、メリチン（Ｍｅｌｉｔｔｉｎ）として知られたペプチドであり、脳下垂体と副腎を刺激してコルチゾン（ｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）を生産する。これはハイドロコルチゾン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）よりさらに１００倍活性が強い。メリチンはまた、炎症に対抗して保護する細胞膜リソソーム（ｌｙｓｏｓｏｍｅ）を安定させる作用がある。他の主な薬理学的成分は、アパミン（ａｐａｍｉｎ）、ＭＣＤペプチド（ＭＣＤ−ｐｅｐｐｉｄｅ：ペプチド４０１として知られる）、アドラピン（ａｄｏｌａｐｉｎ）などいろいろな種類の蛋白分解酵素抑制剤などである。アパミンはメリチンのように作用する。これはまた、補体システム（ｔｈｅ  ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  ｓｙｓｔｅｍ）、炎症に関与するＣ３を抑制する。ＭＣＤペプチドは、アラキドニック（ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ）を抑制してプロスタグランディン（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ）合成を防止する。アドラピンは、マイクロソム（ｍｉｃｒｏｓｏｍ）のシクロオキシゲナーゼ（Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ）を抑制する。これはまたリポオキシゲナーゼ（Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ）とトロンボキサン（ｔｒｏｍｂｏｘａｎ）を遮断する。蛋白分解酵素抑制剤は、カラギニン（ｃａｒｒａｇｅｅｎｉｎ）、プロスタグランディンＥｌ、ブラジキニン（ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ）及びヒスタミンにより生じる炎症を抑制する。したがって、ここに記述した用語“蜂毒”は、さらに蜂毒の薬理学的に活性な成分であるメリチンまたはメリチンとペプチド４０１を組み合わせたものなどの投与にも言及するものである。用語“蜂毒”は、また、もちろん全体蜂毒液も称することであり、同様に全体蜂毒やその構成成分を本発明に合わせて純粋に精製して調整した製剤である。
【００２２】
従来の蜂毒療法では、生きた蜂を利用してきたが、本発明の望ましい標準蜂毒製剤は液体担体と混ぜ合わせたものである。どのような液体であっても乾いた蜂毒をよく溶解することができて、皮内注射、皮下注射、筋肉注射用として医薬上適切であれば本発明で使用することができる。最も好ましい担体は、殺菌されたイオンが除去された水、または塩化ナトリウムが０．９％入っている生理的食塩水である。一般的に、本発明による液体担体は、１ｍＬごとに蜂毒を約０．１ないし約１０ｍｇ含有しているのであれば充分である。より好ましいものは、１ｍＬごとに約０．５ないし約５ｍｇの蜂毒が入っているものである。最も好ましいものは液体担体の１ｍＬごとに蜂毒約１ｍｇが入っているようにする量である。例えば、乾いた蜂毒１ｇを通常の注射用生理的食塩水（０．９％塩化ナトリウム）の１Ｌ（１，０００ｍＬ）に混ぜることである。望ましくは常温２０度の殺菌された部屋で調製する。その結果、標準蜂毒注射剤１ｍＬごとに蜂毒１ｍｇが入っている。
【００２３】
２５μｍフィルターを通過させた後、標準蜂毒注射剤には、好ましくは１ｍＬにメリチン約０．０１ないし約１．０ｍｇと蛋白質総量が約８０ないし約９，５００μｇ含まれている。より好ましくは、得られた医薬組成物が、１ｍＬごとにメリチン約０．０１ないし約０．１ｍｇと蛋白質総量が約４００ないし約４，５００μｇを含んでおり、最も好ましい標準液は、１ｍＬごとにメリチンが約０．０４ないし約０．０５ｍｇと蛋白質総量が約８００ないし約９５０μｇ含んでいるものである。最も好ましい標準液は１ｍＬごとにヒアルロニダーゼ（Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ）活性が４０〜１００ＨＨＵ／ｍＬ（１００μｇ／ｍＬ希薄）でゼラチン誘導赤血球凝集が３〜５ｍｍ／Ｈで現れるものである。
【００２４】
２５μｍフィルターにより得られたと同様の純度の蜂毒を提供するのに実用的などのような精製方法もその価値を認められてよいであろう。このような方法には、順相及び逆相クロマトグラフィー、アフィニティクロマトグラフィー、再結晶、免疫学的沈殿、膜透過方法及び他のろ過方法が網羅されている。
【００２５】
液性担体に加えて、本発明による蜂毒製剤は他の従来の賦形剤である粘度変性剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）、防腐剤及び塩化ナトリウム、糖類とその類似物質などのような添加剤も含むことができる。これらのような賦形剤は、なんの制限もなしにベンジルアルコール、メチルパラバン、リンゲル及び注射用治療薬に通常使用される他の生物学的に許容し得る物質を含む。
【００２６】
本発明による液状担体には、生理的食塩水だけでなく燐酸塩緩衝液（ｐＨ．４．０）等人体に使われることができる液状担体をすべて含む。また、注射剤の可溶化剤でしばしば使われるプロピレングリコール、エチルダイゴール（Ｅｔｈｙｌ  Ｄｉｇｏｌ）などのように生物学的、製剤学的に許容し得るあらゆる物質を含む。
【００２７】
本発明による代表的な製剤は、水１ｍＬごとにイタリアン蜜蜂の純粋で乾いた毒１．０ｍｇと塩化ナトリウム９．０ｍｇが入っている。また他の望ましい処方は、純粋で乾いた蜂毒１．０ｍｇ、塩化ナトリウム９．０ｍｇ、ベンジルアルコール０．００９ｍＬと水０．９９１ｍＬで構成されている。再び言及するが、これらのような処方は濾過器具を通じてどのような物質でも２５μｍより大きい物質は除去させたものである。これよりもさらに細いフィルターを使用することも意図されている。
【００２８】
蜂毒だけでいろいろな疾患、例えば、関節炎、多発性硬化症、関節や腰痛の緩和などを治療する時には、通常、複数回の注射をすることになる。一般的に蜂毒療法は、６週から１２週程度にわたって治療することが普通であり、１週に１度またはそれ以上治療し、注射数は１または２回から始まって増加させていき、後には一度の治療に２０回から５０回までも注射をするようになる。こちらに記述する蜂毒の容量は注射１回ごとに約０．０１から約１．０ｍｇまで投与する。望ましくは、蜂毒の容量は注射ごとに約０．０５から約０．５ｍｇが良いし、最も良い容量は注射ごとに約０．１ｍｇが入っているものである。したがって上述した二つの処方の１ｍＬは蜂毒０．１ｍｇが入っている０．１ｍＬずつの分割薬容量１０回分を供給するようになる。
【００２９】
本発明による蜂毒注射剤は、通常、０．１ｍＬずつ目盛りのある２５ないし２７ゲージの針がついた注射器で皮内注射する。針は、一般的に約１／４ないし約５／８インチ長の範囲のものを使用する。患者を治療する前にアレルギー反応の可能性を調べるために皮膚試験をすることが適切である。皮膚反応試験の好ましい部位として前腕の屈筋表面などに正常投与量の約１／２または０．０５ｍＬを、ゆっくりと皮内に注入して半球的水泡（ｈｅｍｉｓｐｈｅｒｉｃａｌ  ｂｌｅｂ）を作る。皮膚反応の検討は腫れ跡（ｗｈｅａｌ）の大きさ、紅はん（ｅｒｙｔｈｅｍａ）の大きさ、不規則的な広がりの現れ方、試験部位から見た目に膨らんだ突起状態（ｐｓｅｕｄｏ−ｐｏｄ  ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎｓ）に基づいて行う。正常反応は、針が入っていった所に針の末ほどの血点が見られて、腫れ跡は約０．５ないし約１．０ｃｍ、紅はんは注射部位から丸く約１ないし約２インチ広がって現れる。注射後１５分ないし３０分間に全身反応が現れないならば、陰性と見なす。
【００３０】
皮内に投与を行う際、注入に先がけて、注射プランジャをすこし引き抜き、静脈内注射を防止するために、注射器内に血が流れ込むのを観察することを薦める。注射は患者の患部に応じていろいろな異なる部位にされることになる。しかし、関節炎患者の痛みを和らげる、及び、治療をするために、例えば、痛い部位からまず注射が行われる。最も好ましくは、注射は圧痛点（ｔｅｎｄｅｒ  ｐｏｉｎｔ）や引き金点（ｔｒｉｇｇｅｒ  ｐｏｉｎｔ）に注射することが良い。その後、治療効果を最大にするために、皮膚の発疹状況（ｄｅｒｍａｔｏｍｅ  ｃｈａｒｔ）により突起部位（ｓｐｉｎａｌ  ａｒｅａ）に注射していくようにする。一般的に、治療を受ける間に、酒類の摂取は慎むようにする。局所反応が激しい場合には冷湿布（ｉｃｅ  ｐａｃｋｓ）やメントール軟膏を塗るようにし、仮りにかゆみがとても激しい場合には眠る時にベナドリル（Ｂｅｎａｄｒｙｌ）７５ｍｇを服用し、昼には５０ｍｇを服用しても良い。微熱や他の悪寒が生じる場合には、アセトアミノフェンや他の解熱剤を服用してもかまわない。
【００３１】
本発明は、また、低ボルト電気ショック法を使用した精製法で蜜蜂から毒を採集する装置も含む。この抽出器は、ひとつがもうひとつの内側となっている二つの木枠で構成されている。複数の電線が外側の枠の前面に取り付けられており、これらは交互にアースしたり充電したりする。蜜蜂が近づいて二つの電線に接触するようになれば回路が完成されて結果的に衝撃を与えるようになる。
【００３２】
抽出器を蜂の巣の前に置いて、９ボルトバッテリーに電気タイマーとともに連結する。バッテリーを連結させれば電流が反復的に５秒間流れて３秒間止まるように流れる。この器具の電源をオンにすると同時に蜂らは興奮して蜂の巣から出て抽出器に向かい攻撃するようになる。同時に蜂らはフェロモンを空気中に散布して他の蜂らも興奮して攻撃するようにする。蜂らが電気ショックを受けるようになれば下腹が曲がるようになり内側木枠の上面に覆われているシリコンゴムシートに針を刺すようになる。電流が３秒間停止すれば蜂らは蜂針を取り出して死ぬことはない。シリコンゴムシートの下には純粋な液体蜂毒がたまっているようになる。内側木枠を外側の枠から取り出し滅菌された箱中に保管する。
【００３３】
この箱は滅菌された冷蔵庫（摂氏４度）に４時間ないし６時間入れて乾かす。内側の木枠を箱から取り出して大きな滅菌かごに入れて、滅菌された医薬用かみそりで乾いた蜂毒結晶体を削って取り出す。収集された蜂毒結晶体は滅菌瓶に入れて封をしておく。蜂毒は米国特許番号第４，７３９，５３１号及び同第３，１６３，８７１号に記載の方法でも生産することができる。
【００３４】
いろいろな疾患を治療することにおいて、本発明による標準蜂毒注射製剤の使用は、詳細にここに記載されて、従来技術より著しい利点を提供している。しかしながら、生きた蜂に刺されるという経験は、快いものでは決してない。３０余回刺されるという経験は、当然に不快感の程度を高めることである。蜂毒により経験する焼けつくような痛みは、他の痛みや刺激とは似つかない独特のものである。好ましくは本発明による標準製剤を、皮内に注入することは、実際、蜂針よりはるかに快いものではあるが、蜂毒の注入により発生するひりひりした痛みは、蜂毒療法で治療を受けることを躊躇させている。したがって、本発明の好ましい態様は蜂毒注射により発生する不快な刺激を和らげたり、減少させたり、時には失くしてくれるような組成物とその方法を提供している。この発見は驚くべきものであって、麻酔剤、特に局所麻酔剤を局部に適用しても蜂毒を皮内に注入した時発生する焼けつくような痛み、鋭く刺すような痛み及び他のひりひりした痛みをなくすことができなかったのが、局所麻酔剤を蜂毒と共にまたは同時に同一点に注入すれば痛みを軽減ないし除去してくれるというものである。
【００３５】
不幸にも、局所麻酔剤をこのような方法で導入することにより予想できなかった問題が発見された。例えば、リドカイン（ｌｉｄｏｃａｉｎｅ）が２％入っている蜂毒注射剤を使用すれば（リドカイン２０ｍｇ／ｍＬ：１ｍｇ／ｍＬ蜂毒）、皮内に注入する時生じる鋭く刺すような痛み、ひりつく痛み及び他のひりひりした刺激などは軽減される。しかし、リドカイン自体が蜂毒の刺激とは関係なくひりひりした刺激を誘発する。結果として蜂毒のみを使用した時よりは、はるかに改善された。しかし、ここで例にした容量の局所麻酔剤を蜂毒と共に局部及び局所に注入した時また別のひりひりした痛みが生じるようになる。
【００３６】
普通局部または局所に適用する局所麻酔剤の容量よりはるかに少ない容量（すなわち、１％未満）を注入した時蜂毒による刺激をかなり減少させると同時に局所麻酔剤の皮内注射時に発生するひりひりした刺激もなくしてくれることは予想できなかった発見であった。
【００３７】
本発明で蜂毒を使用したものは上に記述したものであるか、または、フィルターをしたものかあるいはしないものか、精製をしたものかあるいはしないものか、さらにまた他の蜂毒製剤も使用することができる。問題にする薬理学的組成物は局所麻酔剤を混ぜて単一液として単一注射器に注入することもできる。しかし、蜂毒液と局所麻酔剤を単一液に作って注射するか、あるいは同時に注射することは必ずしも必要なことではない。局所麻酔剤を別に作って蜂毒注射後同一点に注入することもでき、直ちに直前に注入することもできる局所麻酔剤を連続的に注入する場合には蜂毒注射前１時間内と注射後１０分内にすることが良い。望ましくは蜂毒と局所麻酔剤を連続的に注入する場合には蜂毒注射前１０分内や注射後数分内が良い。最も望ましい方法としては局所麻酔剤を蜂毒注射直前または直後に注入することが良い。
【００３８】
仮りに蜂毒を筋肉に注射する場合には局所麻酔剤も同一点の筋肉に注射するようになる。皮下に与える時も同一で、最も良い方法である皮内に注入する時も同一である。
【００３９】
蜂毒注射に伴うひりひりした刺激の軽減はいくらか主観的である。これはいろいろな要因、すなわち患者個人の痛みに対する苦痛域；注射数；注射毎に注入された蜂毒の容量；注射部位；皮内、皮下、筋肉注射にともなう注射の深さ等によって違う。しかし、一般的にいえるのは、ここに記述した局所麻酔剤の適正量は同一患者に同一プロトコルを適用して同一容量で注入した場合に局所麻酔剤なしに同一容量を注入した時より、現れるひりひりした刺激がはるかに軽減されることである。
【００４０】
本発明による局所麻酔剤は蜂毒注射によるひりひりした刺激を減少できるどのような組成物もすべて含む。麻酔剤は局部及び局所麻酔剤にだけ限定しない。しかし、局所麻酔剤が好ましい。本発明の麻酔剤は次の通りである。
【００４１】
アンブカイン（Ａｍｂｕｃａｉｎｅ）、アモラノン（Ａｍｏｌａｎｏｎｅ）、塩酸アミロカイン（Ａｍｙｌｏｃａｉｎｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ベノキシネート（Ｂｅｎｏｘｉｎａｔｅ）、ベンゾカイン（Ｂｅｎｚｏｃａｉｎｅ）、ベトキシカイン（Ｂｅｔｏｘｙｃａｉｎｅ）、ビフェンアミン（Ｂｉｐｈｅｎ  ａｍｉｎｅ）、ブピバカイン（Ｂｕｐｉｖａｃａｉｎｅ）、ブタカイン（Ｂｕｔａｃａｉｎｅ）、ブタンベン（Ｂｕｔａｍｂｅｎ）、ブタニリカイン（Ｂｕｔａｎｉｌｉｃａｉｎｅ）、ブテスアミン（Ｂｕｔｅｔｈ  ａｍｉｎｅ）、ブトキシカイン（Ｂｕｔｏｘｙｃａｉｎｅ）、カルチカイン（Ｃａｒｔｉｃａｉｎｅ）、塩酸クロロプロカイン（Ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｃａｉｎｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、コカエチレン（Ｃｏｃａｅｔｈｙｌｅｎｅ）、コカイン（Ｃｏｃａｉｎｅ）、シクロメチカイン（Ｃｙｃｌｏｍｅｔｈｙｃａｉｎｅ）、塩酸ジブカイン（Ｄｉｂｕｃａｉｎｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ジメチソクイン（Ｄｉｍｅｔｈｉｓｏｑｕｉｎ）、ジメソカイン（Ｄｉｍｅｔｈｏｃａｉｎｅ）、塩酸ジペロドン（Ｄｉｐｅｒｏｄｏｎ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ジクロニン（Ｄｙｃｌｏｎｉｎｅ）、エコニジン（Ｅｃｇｏｎｉｄｉｎｅ）、エクゴニン（Ｅｃｇｏｎｉｎｅ）、塩化エチル（Ｅｔｈｙｌ  Ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、エチドカイン（Ｅｔｉｄｏｃａｉｎｅ）、ｂ−エウカイン（ｂ−Ｅｕｃａｉｎｅ）、ユープロシン（Ｅｕｐｒｏｃｉｎ）、フェナルコミン（Ｆｅｎａｌｃｏｍｉｎｅ）、フォモカイン（Ｆｏｍｏｃａｉｎｅ）、塩酸ヘキシルカイン（Ｈｅｘｙｌｃａｉｎｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ヒドロキシテトラカイン（Ｈｙｄｒｏｘｙｔｅｔｒａｃａｉｎｅ）、Ｐ−アミノ安息香酸イソブチル（Ｉｓｏｂｕｔｙｌ  ｐ−Ａｍｉｎｏｂｅｎｚｏａｔｅ）、ロシノカインメシレート（Ｌｅｕｃｉｎｏｃａｉｎｅ  Ｍｅｓｙｌａｔｅ）、レボキサドロール（Ｌｅｖｏｘａｄｒｏｌ）、リドカイン（Ｌｌｄｏｃａｉｎｅ）、メピバカイン（Ｍｅｐｉｖａｃａｉｎｅ）、メプリルカイン（Ｍｅｐｒｙｌｃａｉｎｅ）、メタブトキシカイン（Ｍｅｔａｂｕｔｏｘｙｃａｉｎｅ）、塩化メチル（Ｍｅｔｈｙｌ  Ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ミルテカイン（Ｍｙｒｔｅｃａｉｎｅ）、ナエパイン（Ｎａｅｐａｉｎｅ）、オクタカイン（Ｏｃｔａｃａｉｎｅ）、オルトカイン（Ｏｒｔｈｏｃａｉｎｅ）、オキセタザイン（Ｏｘｅｔｈａｚａｉｎｅ）、パレトキシカイン（Ｐａｒｅｔｈｏｘｙｃａｉｎｅ）、塩酸フェナカイン（Ｐｈｅｎａｃａｉｎｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、フェノール（Ｐｈｅｎｏｌ）、ピペロカイン（Ｐｉｐｅｒｏｃａｉｎｅ）、ピリドカイン（Ｐｉｒｉｄｏｃａｉｎｅ）、ポリドカノール（Ｐｏｌｉｄｏｃａｎｏｌ）、プリドカノール（Ｐｌｉｄｏｃａｎｏｌ）、プラモキシン（Ｐｒａｍｏｘｉｎｅ）、プリコカイン（Ｐｒｉ  ｃｏｃａｉｎｅ）、プロカイン（Ｐｒｏｃａｉｎｅ）、プロパノカイン（Ｐｒｏｐａｎｏｃａｉｎｅ）、プロパラカイン（Ｐｒｏｐａｒａｃａｉｎｅ）、プロピポカイン（Ｐｒｏｐｉｐｏｃａｉｎｅ）、塩酸プロポキシカイン（ＰｒｏｐｏｘｙｃａｉｎｅＨｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、擬似コカイン（Ｐｓｅｕｄｏｃｏｃａｉｎｅ）、ピ���カイン（Ｐｙｒｒｏｃａｉｎｅ）、ロピバカイン（Ｒｏｐｉｖａｃａｉｎｅ）、サリチルアルコール（Ｓａｌｉｃｙｌ  Ａｌｃｏｈｏｌ）、塩酸テトラカイン（Ｔｅｔｒａｃａｉｎｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、トリカイン（Ｔｏｌｙｃａｉｎｅ）、トリメカイン（Ｔｒｉｍｅｃａｉｎｅ）、ゾーラミン（Ｚｏｌａｍｉｎｅ）などである。これらの中から本発明にあう最も望ましい局所麻酔体はリドカインである。
【００４２】
理解できるように、局所麻酔剤の容量は使われる蜂毒剤の量により調節される。しかし、その容量は患者の特定の状態と痛みの激しさの程度及び治療の過程等によって調節することができる。一般的に、局所麻酔剤の容量は乾いた蜂毒重量に比べて約２０：１ないし約１：１０の割合で使う。望ましい比率としては約１０：１ないし約１：５が良く、最も望ましい比率としては約３：１ないし約１：１が良い。
【００４３】
本発明にあう局所麻酔剤の製剤化に使われる液状担体や賦形剤は蜂毒製剤を作る時使用するものと同一であるか、あるいは違うこともあり得る。また、局所麻酔剤は液体であり、また、ひとつまたはそれ以上の液状担体と賦形剤があらかじめ混ざった処方薬を買うこともできる。このような場合には、また他の液状担体や賦形剤を必要としない。さらに、局所麻酔剤処方薬のこれらのような種類は蜂毒剤の担体で使用されることもあり得るし、既に前記したように標準蜂毒注射剤に混ぜて使用することもできる。
【００４４】
局所麻酔剤の注入量は注射ごとに約０．０１ないし約２．０ｍｇであり、望ましくは約０．０５ないし約１．０ｍｇである。最も望ましい容量は注射ごとに約０．１ｍｇである。
【００４５】
代表的な処方製剤は次の通りである。（１）注射用蒸溜水１．０ｍＬごとに蜜蜂の乾いた蜂毒１．０ｍｇ、塩化ナトリウム９．０ｍｇ、塩酸リドカイン１．０ｍｇが入っている。（２）注射用蒸溜水１．０ｍＬに蜜蜂の乾いた蜂毒１．０ｍｇ、塩化ナトリウム９．０ｍｇ、塩酸リドカイン１．０ｍｇ、ベンジルアルコール０．００９ｍＬ、水０．９９１ｍＬ入っている。（３）注射用水１．０ｍＬに蜜蜂の乾いた蜂毒１．０ｍｇ、塩化ナトリウム９．０ｍｇ、塩酸リドカイン１．０ｍｇ、メチルパラベン０．１ｍｇが入っている。
【００４６】
また、本発明は注射剤以外に蜂毒液が入っているクリーム、軟膏及びパッチも含む。
蜂毒クリーム製剤
乾いた蜂毒５％（１〜２５％）；
メチルサリチルレイト４％（１〜２０％）；
精製されたカプサイシン０．０３％（０．０１〜０．０５％）；
アロエ抽出液；
メントール；
カボマ９４０；
セチルアルコール；
メチルパラベン；
香料；
蝋；
精製水。
＊用法：ティースプーン１／１６ないし１／８の分量を患部にこすって塗る。
１日１〜２回使用する。
【００４７】
蜂毒パッチ製剤
乾いた蜂毒１０ｍｇ；
メチルサリチルレイト１５０ｍｇ；
精製したカプサイシン１ｍｇ；
アロエ抽出液；
メントール；
ウィット点グリセイド；
メチルパラベン。
＊性状：パッチの大きさは１００ｍｍ×１．４０ｍｍであり、上の製剤を不織布に塗布して固体面に剥離紙を覆ったものである。
＊用法：１日１〜２回、１回１枚ずつ患部に付着させる。
【００４８】
実施例
次の実施例に記述した患者らは従来の現代医学で治療を受けた患者らとして、いまだに相当な痛みが持続して苦痛を受けている。鎮痛剤、筋肉弛緩剤及び消炎剤等数多くの薬を服用して、多様な注射も行われ、脊椎矯正術、物理治療及び時には手術まで受けたにもかかわらず彼らの病的状態が良くならなかったし、特に痛みは激しかった。
【００４９】
次に記録した実施例は６番目の治療から蜂毒注射剤毎に注射０．１ｍＬごとに蜂毒とリドカインが１：１割合で入っている溶液を使用した。１番目から５番目までは純粋な蜂毒液だけを使用した。注射液は注射用生理的食塩水で混合して作られ、２５μｍフィルターを通じ精製したものである。それぞれの患者には注射１回分が０．１ｍＬずつになるように注入した。全体注射数は患者の状態と治療回数によって変わった。
【００５０】
それぞれの実施例で、患者らは本発明にあう処方製剤によって皮内注射で注入され、一週間に２回治療し、平均１２回から２０回治療をした。次の症例で、“ＲＡ  Ｔｉｔｅｒ”はリューマチ様関節炎の診断にしばしば使用する血液数値である。
【００５１】
適正量数値が２０未満である場合は陰性であり、このような患者に強く望まれる結果である。“ＥＳＲ”は“赤血球沈殿率”を示し一般的に炎症を診るのに使われる。正常数値は１〜１０である。これより高い数値は全身的炎症を表す。
【００５２】
“ＲＯＭ”は運動の範囲を意味する。運動の範囲の規格値は問題がある関節によって違う。しかし、二つの端の距離が遠いほど運動の範囲は大きくなる。圧痛と膨れ（ｓｗｅｌｌｉｎｇ）は標準尺度でプラス（＋）サインで表示する。各プラス（＋）サインはおよそ２０％を意味する。
【００５３】
最も大きい数字の５プラス（＋）は最も大きい圧痛と膨潤（膨れ）を意味する“ＶＡＳ”との視覚類似比率を意味する。最もしばしば使用するバス（ＶＡＳ）は１００ｍｍの平行線の左側端は痛みが全く無いものであり、右側端はいままでの最も激しい痛みを意味する。患者は自分が現在感じる痛みの強度がどの程度であるか１００ｍｍ線上に表示するようにする。左側端で患者が表示した地点までの数値で痛みの強度を測定する。このような方法はチャーチルリビングストーンで発行した「痛みの教科書」（ニューヨーク、３次発行、１９９４年３３８〜３３９ページ）とリーアンドフェビガで発行した「痛みの管理」（フィラデルフィア、２次発行１９９０年５８１〜５８２ページ）に記述されている。
【００５４】
実施例１：リューマチ様関節炎（Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ（ＲＡ））
ＮＧは３９才の女子患者でリューマチ様関節炎を１９年患っていた。彼女は抗ガン剤を含むあらゆる治療をしてみたが効果がなかった。彼女の手首と手の痛みと膨れはあまりにも深刻で耐えることができない程度であり、結果的に彼女は障害を負った。この患者は、本発明による治療を受けて９５％程度好転した。患者の状態は安定であり、痛みと膨れはそれ以上現れなかった。
【００５５】
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【００５６】
実施例２：骨関節炎
ＨＲは７５才の女性で、去る２５年間退行性関節炎を患っていた。彼女の膝と脊椎は他の関節よりさらに悪化した。この患者は本発明による治療法で１８回の治療後に状態がとても良くなった。現在、他の薬物は服用せずに良好に過ごしている。
【００５７】
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【００５８】
実施例３：強直性脊椎炎
ＭＯは５３才の女子患者で、腰を永らく痛めており腰推関節癒合術等の手術を何度も受けた。この患者は１８ケ月間引続きリハビリ治療を受けたにもかかわらず特別な効果がなかった。この患者は本発明による治療法で総計２６回の治療を受けてだいぶ好転した。現在薬物は服用していないが、少なくとも一ケ月に一度再診療が必要である。
【００５９】
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【００６０】
実施例４：筋肉痛
ＰＡは３２才の女子で筋肉痛を患っていた。以前にはあらゆる身体的及び精神的療法が成功することができなかった。引き金誘発点注射（ｔｒｉｇｇｅｒ  ｐｏｉｎｔ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ）をいくつかの部位に注射して治療した。総計１６回の治療で完全に回復された。“引き金点（ｔｒｉｇｇｅｒ  ｐｏｉｎｔ）”は筋肉の特殊な部位を刺激すれば痛みを起こす点である。
【００６１】
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【００６２】
実施例５：テニス肘（ｔｅｎｎｉｓ  Ｅｌｂｏｗ）
ＪＫは４３才の男子で“テニス肘”を４年間患っていた。従来の現代的治療はうまくいかなかった。本発明の治療法で総計１２回の治療で完全に回復した。
【００６３】
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【００６４】
実施例６：癒着性嚢炎
ＢＯは５６才の男子患者で、五十肩（ｆｒｏｚｅｎ  ｓｈｏｕｌｄｅｒ）を患っている。薬物等の服用、多様な注射治療、手術も成功しなかった。この患者の運動範囲は２０％に制限されて持続的な痛みを訴えた。本発明の治療法で総計１４回の治療で完全回復した。
【００６５】
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【００６６】
実施例７：慢性外科的炎症
ＢＣは４９才の男子で出血性胃潰瘍、アルコール性肝硬変、腸閉塞等で腹部手術を１０回以上受けた。外科的痛みと血胆嚢痛により、彼は重篤な薬物中毒となってしまった。本発明の治療法で総計２８回の外科的傷痕への重点的治療でほとんど１００％完治した。
【００６７】
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【００６８】
実施例８：帯状疱疹性神経痛
ＪＰは７８才の女子患者で帯状疱疹を患っていた。内科的及び外科的治療は失敗した。この患者は本発明の治療法で１６回の治療後、９０％以上好転した。“水泡”は疱疹を意味する。
【００６９】
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【００７０】
実施例９：乾癬
ＴＨは２８才の男子患者で、乾癬皮膚病を７年間患っていた。現代医療の薬物は一時的にしか助けにならなかった。彼の状態が益々酷くなり、蒸し暑い夏にも短いズボンを履けない程度であった。総計２４回の治療でとても好転した。この患者は少なくとも一ケ月に一度の再診療が必要である。
【００７１】
実施例１０：多発性硬化症
ＳＲは４７才の女子患者で、１５年間多発性硬化症を病んできた。あらゆる現代的治療を動員してもこの疾患が益々悪くなることを防止できなかった。彼女は引続き下肢が痺れて無感覚になり、排尿調節機能も４０％程度失って、四肢の力が益々弱くなり身体の均衡も悪くなってツエや四足歩行器に依存しなければならなかった。総計２８回の治療でこの患者の状態は非常に好転した。現在では排尿は１００％調節できるようになり、ツエや歩行器を使用しなくてもよくなった。この患者は今後も相当期間少なくとも３〜４週に一度は再診療が要求される。
【００７２】
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【００７３】
実施例１１：痛み
上の実施例に列挙した１０名の患者を合わせ、合計３０名の患者に、初めの５回の治療まで適切な容量の蜂毒のみで治療した。以後、すなわち６回目からは上に記述した各頭書きに沿ってまとめた“実施例”に記述したように、蜂毒とリドカインを１：１の割合で混ぜた注射液を注入した。患者らにはどのような処方の注射を注入したかを知らせずに、毎回治療後に痛みの類型及びその強度、不快感等について質問して調べた。また、患者の蜂毒注射に対する身体言語、顔をしかめる程度、治療を受けることへの気乗りしない程度などを観察した。
【００７４】
９７％の患者らは蜂毒とリドカインを混ぜた注射剤に対して注射時に痛みと不快感が非常に減少することを客観的に報告した。次回に注射されることに対する恐怖もかなり減少し、この治療の途中脱落者は劇的に落ちた。痛みの弛緩は相当の間持続され、非常に少ない量の局所麻酔剤は単に瞬間的にだけ痛みの弛緩を与えるだけで、少し経つと痛みが突然に増加するが、このような突然の痛みの増加も経験しなかった。
【００７５】
【発明の効果】
前記の実施例を通じて分かるように、本発明は蜂毒と局所麻酔剤が混合された蜂毒注射剤を注入すれば蜂毒治療を受けている患者等の痛みと不快感を劇的に緩和させる効果がある。
【００７６】
以上では本発明を実施例によって詳細に説明したが、本発明は実施例によって限定されず、本発明が属する技術分野において通常の知識を有するものであれば本発明の思想と精神を離れることなく、本発明を修正または変更できるであろう。