(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
動物の体表を通しての電気的移送系によって治療剤を投与するために適した電気的移送式投与系の薬物溜めに組み入れるための治療剤製剤の製造方法において、
外来イオン性物質を溶液中に実質的に導入することなく、イオン交換物質を治療剤溶液と接触させて治療剤溶液のｐＨを所定の望ましいｐＨレベルに調節し、
ｐＨ調節後に、該イオン交換物質を治療剤溶液から取り出して、電気的移送式投与に適したｐＨ調節済み治療剤製剤を形成することを特徴とする方法。
【請求項２】
該イオン交換物質の前記取り出しが溶液の濾過によって達成されることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
溶液が水溶液であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項４】
治療剤が、それと会合した負に荷電した対イオンを有するカチオン薬物を含み、該イオン交換物質がアニオン交換樹脂であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項５】
体表がヒトの皮膚であることと、ｐＨ約６〜９の範囲への溶液のｐＨの調節を包含することを特徴とする、請求項４記載の方法。
【請求項６】
体表がヒトの皮膚であることと、ｐＨ約７．５〜８．５の範囲への溶液のｐＨの調節を包含することを特徴とする、請求項４記載の方法。
【請求項７】
アニオン交換樹脂がアミン含有ポリマーの水酸化物形を含むことを特徴とする、請求項４記載の方法。
【請求項８】
アミン含有ポリマーがポリビニルアミン、ポリエピクロロヒドリン／テトラエチレントリアミン、スチレンとジビニルベンゼンとのコポリマー、アクリル／ジビニルベンゼンコポリマー、及びアクリル／エチレングルコールジメタクリレートコポリマーから成る群から選択されることを特徴とする、請求項７記載の方法。
【請求項９】
治療剤が、それと会合した負に荷電した対イオンを有する多価カチオン薬物を含むことを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
治療剤が、それと結合した正に荷電した対イオンを有するアニオン薬物を含み、該イオン交換物質がカチオン交換樹脂であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
体表がヒトの皮膚であることと、ｐＨ約３〜６の範囲への溶液のｐＨの調節を包含することを特徴とする、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
体表がヒトの皮膚であることと、ｐＨ約３．５〜５の範囲への溶液のｐＨの調節を包含することを特徴とする、請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
カチオン交換樹脂が１個以上の酸部分を有するポリマーを含むことを特徴とする、請求項１０記載の方法。
【請求項１４】
ポリマーがポリ（アクリル酸）、ポリ（アクリルスルホン酸）、ポリ（アクリルリン酸）及びポリ（アクリルグリコール酸）から成る群から選択されることを特徴とする、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
治療剤と該イオン交換物質とを、望ましいｐＨ調節度を生じさせるために充分な時間反応させることによって、ｐＨ調節が達成されることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項１６】
治療剤が薬物であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
溶液のｐＨを、他のｐＨレベルにおける治療剤流量に比べて、体表を通る高い電気的移送式治療剤流量を示すレベルに調節することを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項１８】
ドナー電極と、カウンター電極と、ドナー電極及びカウンター電極とに電気的に接続するのに適した電源とを含み、該電極の少なくとも一方が、動物の体表を通して投与されるべき治療剤溶液を含有する薬物溜めと結合し、薬物溜めが体表に対して薬物伝達関係で配置されるのに適する電気的移送式薬物投与デバイスにおいて、
当該薬物溜めに、請求項１〜１７のいずれかに記載の方法により調製されたｐＨ調節済み薬物製剤を組み入れることを含む、電気的移送式薬物投与デバイスの組み立て方法。
【請求項１９】
薬物溜めがマトリックスを含み、ｐＨ調節済み薬物製剤を当該薬物溜めに組み入れることを特徴とする、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
ｐＨ調節済み薬物製剤と薬物溜のマトリックスとが混合して、ヒドロゲルを形成することを特徴とする、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
ドナー電極と、カウンター電極と、ドナー電極及びカウンター電極とに電気的に接続するのに適した電源とを含み、該電極の少なくとも一方が、動物の体表を通して投与されるべき治療剤溶液を含有する薬物溜めと結合し、薬物溜めが体表に対して薬物伝達関係で配置されるのに適する電気的移送式薬物投与デバイスにおいて、
治療剤溶液が、請求項１〜１７のいずれかに記載の方法により調製されたｐＨ調節済み薬物製剤を含むことを特徴とするデバイス。
【発明の詳細な説明】
技術的分野
本発明は一般に電気的移送式薬物投与に関する。さらに詳しくは、本発明は、電気的移送式薬物投与系に組み込むための薬物製剤のｐＨの調節方法に関する。本発明はさらに、汚染性物質、特に、投与されるべき薬物と競合するイオン種を実質的に含まないｐＨ調節した薬物製剤を含有する電気的移送式薬物投与系に関する。
背景技術
皮膚を通しての薬物の投与は多くの利益を与える；主として、このような投与手段は薬物を投与する快適で、便利な、非侵襲性手段である。経口治療で経験される吸収及び代謝の可変な速度が回避され、他の固有な不都合さ−−例えば胃腸の刺激状態等−−も除かれる。経皮薬物投与はまた、任意の特定の薬物の血液濃度の高度な制御も可能にする。
しかし、多くの薬物はそれらの大きさ、イオン電荷特徴及び親水性のために受動的経皮薬物投与に適さない。このような薬物の経皮投与を達成するためにこの限定を克服する１つの方法は、薬物を無傷の皮膚に通して身体中に能動的に移送するために電流を用いることである。本発明の方法はこのような投与方法、即ち“電気的移送(electrotransport)”又は“イオン導入式(iontophoretic)”薬物投与に関する。
本明細書において“電気的移送”、“イオン導入(iontophoresis)”又は“イオン導入式”は、作用剤含有溜めへの供給動電力による薬剤として有効な作用剤(pharmaceutically active agent)の経皮投与を意味するために用いられる。作用剤はエレクトロマイグレーション(electromigration)、エレクトロポレーション(electroporation)、電気浸透又はこれらの任意の組合せによって投与されることができる。電気浸透は電気的液体力学、電気的対流及び電気的に誘導される浸透とも呼ばれている。一般に、組織中への種(species)の電気浸透は治療的種(therapeutic species)溜めへの動電力の供給の結果としての、種が含有される溶媒のマイグレーション、即ち、他のイオン種のエレクトロマイグレーションによって誘導される溶媒流に起因する。電気的移送プロセス中に、例えば“エレクトロポレーション”とも呼ばれる、皮膚における一時的に存在する孔の形成のような、ある一定の改変又は変化が生ずる可能性がある。体表の改変又は変化（例えば、皮膚における孔の形成）によって強化される種の電気的に補助される移送は、本明細書で用いられる“電気的移送”なる表現にも包含される。したがって、本明細書で用いるかぎり、“電気的移送”、“イオン導入”及び“イオン導入式”はなる用語は、（１）荷電した薬物若しくは作用剤のエレクトロマイグレーションによる投与、（２）荷電しない薬物若しくは作用剤の電気浸透プロセスによる投与、（３）荷電した若しくは荷電しない薬物のエレクトロポレーションによる投与、（４）荷電した薬物若しくは作用剤のエレクトロマイグレーションと電気浸透との複合プロセスによる投与、及び／又は（５）荷電した及び荷電しない薬物若しくは作用剤の混合物のエレクトロマイグレーションと電気浸透との複合プロセスによる投与を意味する。
皮膚を通してイオン化薬物を投与する系はしばらく前から知られている。英国特許明細書第４１０，００９号（１９３４）は、早期デバイスの欠点の１つ、即ち、患者を電源の近くに固定する必要性を克服したイオン導入式投与デバイスを述べている。このデバイスは電極と、投与されるべき薬物を含有する物質と、イオン導入式投与のために必要な電流をそれ自体生成する電池とから形成することによって製造されていた。このデバイスは薬物投与中に患者が動き回ることを可能にしたので、以前のイオン導入式投与系よりも患者の日常活動への実質的に少ない干渉を必要とするものであった。
本発明の電気的移送式デバイスでは、少なくとも２つの電極が用いられる。これらの電極の両方が身体の皮膚の一部と密接に接触するように配置される。アクティブ又はドナー電極と呼ばれる１つの電極は、それから薬物が身体中に投与される電極である。カウンター又はリターン電極と呼ばれる、他方の電極は、身体を通して電気回路を閉じるために役立つ。患者の皮膚と共に、電極を電気エネルギー源（例えば、バッタリー）と、通常は、デバイスを通過する電流を制御することができる回路要素とに接続することによって、回路が完成する。身体中に駆動されるべきイオン物質が正に荷電している場合には、陽極（アノード）がアクティブ電極になり、陰極（カソード）がカウンター電極になり、回路を完成する。投与されるべきイオン物質が負に荷電している場合には、カソード電極がアクティブ電極になり、アノード電極がカウンター電極になる。
既存の電気的移送式デバイスはさらに、身体に投与又は導入されるべき薬剤として有効な作用剤の溜め又はソースを必要とする。このような薬物溜めは電気的移送式デバイスのアノード又はカソードに接続して、固定した又は再生可能な１種以上の望ましい種又は作用剤のソースを形成する。
電気的移送式デバイス又は系は、そのドナー電極とカウンター電極と共に、２個の電極を有する電気化学的セルと見なされることができ、それらの間に電流が流れる各電極は関連する１／２セル反応を有する。回路の導電性（例えば、金属）部分を通って流れる電流は電子によって運ばれ（電子伝導）、デバイスの液体含有部分（即ち、ドナー電極の薬物溜め、カウンター電極の電解質溜め、及び患者の身体）を通って流れる電流はイオンによって運ばれる（イオン伝導）。金属部分（例えば、金属電極）と液相（例えば、薬物溶液）との間の界面において典型的に生ずる、酸化と還元の電荷転移反応によって、電流は金属部分から液相に転移する。電気的に補助される薬物移送に関与する種類の電気化学的な酸化と還元の電荷移送反応についての詳細な説明は、例えばＪ．Ｂ．Ｎｅｗｍａｎ，Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｐｒｅｎｔｉｃｅ  Ｈａｌｌ，１９７３）及びＡ．Ｊ．ＢａｒｄとＬ．Ｒ．Ｆａｕｌｋｎｅｒ，Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９８０）のような電気化学的テキストに見い出されることができる。
電気的移送式デバイスを通って電流が流れると、化学的種の酸化がアノードにおいておこなわれ、化学的種の還元がカソードにおいておこなわれる。これらの反応の両方がイオン形の薬物のイオンと同じ電荷状態（即ち、＋又は−）を有する、可動なイオン種を発生させる。このような可動なイオン種は、電気的移送による投与に関して薬物と競合するので、“競合種”又は“競合イオン”と呼ばれる。
多くの薬物は遊離の酸／塩基形と塩形の両方で存在する。例えば、塩基薬物は遊離塩基形又は塩形、例えば酸付加塩の形のいずれかで存在することができる。塩基薬物の１例はリドカインである。遊離塩基形では、リドカインはアミンである。リドカインは塩酸塩の酸付加塩としても入手可能である。これに反して、酸薬物は遊離酸形又は、遊離酸と塩基との反応によって形成される塩の形で存在しうる。酸薬物の１例はサリチル酸である。この薬物は塩としても、典型的にはサリチル酸ナトリウムとして存在する。一般に塩形は非常に良好な水溶性であり、水はその優れた生体適合性のために電気的移送式投与のための好ましい液体溶媒であるので、電気的移送式投与のために一般に薬物の塩形が遊離酸又は遊離塩基形よりも好ましい。
薬物の塩形は高い水溶解度を有する傾向があるが、薬物塩の水溶液のｐＨは経皮薬物流動の見地から最適ではない。例えば、ヒトの皮膚は電気的移送式デバイスのドナー溶液のｐＨに依存する、荷電イオンに対する選択性透過度(degree of permselectivity)を示す。アノードドナー溜め溶液に関しては、カチオン種（即ち、カチオン薬物）の経皮電気的移送流量はドナー溶液のｐＨが約６〜９、より好ましくは約７．５〜８．５であるときに最適化される。カチオンドナー溜め溶液に関しては、アニオン種（即ち、アニオン薬物）の経皮電気的移送流量はドナー溶液のｐＨが約３〜６、より好ましくは約３．５〜５であるときに最適化される。
電気的移送式投与デバイス中の薬物溶液へのｐＨ変化性種（例えば、酸又は塩基）の添加に伴って生ずる問題は、薬物と同じ電荷（即ち、同じ符号の電荷）を有する外来イオンが溶液中に導入されることである。これらのイオンは一般に、体表を通る電気的移送に関して治療剤イオンと競合する。例えば、カチオン薬物含有溶液のｐＨを高めるための水酸化ナトリウムの添加は溶液中にナトリウムイオンを導入し、これは患者への電気的移送による投与に関してカチオン薬物と競合するので、電気的移送式投与を低効率にする、この理由は、セット量の薬物を投与するためにより多くの電流を要する、即ち、デバイスによって供給される電流の単位当たりの投与される薬物が薬物イオンに対抗して電流を有する競合イオンのために少なくなるからである。これに関して、ナトリウムイオンは“競合イオン”と呼ばれる。本明細書で用いる限り、“競合イオン”は電気的移送によって投与されるべき作用剤と同じ符号の電荷を有し、作用剤の代わりに体表を通って投与されることができるイオン種を意味する。同様に、ドナー溜め溶液のｐＨを緩衝するために用いられる慣用的緩衝剤はドナー溜め中に競合イオンの添加を同様に生じて、低い効率の電気的移送式薬物投与をもたらす可能性がある。
本発明は、薬物製剤を電気的移送式薬物投与系に組み入れる前に薬物製剤のｐＨを調節する方法に関する。任意の特定の薬物製剤のｐＨを必要に応じて高い方へ又は低い方へ調節することができる。この方法で、特定の薬物／ポリマーマトリックス組成物の安定性と同様に、皮膚を通る薬物の流量を最適化することができる。これに関して、部分的又は完全に中和された薬物製剤は、特に薬物が二価又は多価種である場合に、対応する薬物塩製剤よりも高い経皮流量を生じることができる。
電気的移送式薬物投与の前にドナー溶液のｐＨを調節するために用いられる今までの方法とは対照的に、本発明の方法は、体表を通しての電気的移送に関して治療剤イオンと競合する外来イオンを電気的移送系に導入することを含まない。例えば、カチオン薬物に関して、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等との混合による部分的又は完全な中和はカリウムイオン、ナトリウムイオン等の薬物製剤中への導入をもたらすが、これらは電気的移送式投与に関してカチオン薬物と競合する種である。このような方法は薬物投与の効率を低下させ、他の問題も同様に生じると考えられる。
さらに、本発明の方法は、樹脂等と関連づけることができるので、系中への外来イオンの導入を回避させることを可能にする。例えば、Ｐｅｔｅｌｅｎｚ等への米国特許第４，９１５，６８５号は電気的移送式投与系の薬物溜め中にイオン交換樹脂を直接に導入することを必要とする。工業的等級の樹脂が、薬剤製剤又はデバイスにおいて当然好ましくない多くの不純物を含有することは周知である。本発明はこの形式での不純物の導入を回避する。
最後に、本発明の方法が、電気的移送式投与のためのｐＨ調節済み薬物製剤を提供する場合に、薬物含有組成物の緩衝化を促進することに注目すべきである。即ち、この薬物製剤は水酸化物イオン又はプロトンのそれへの添加に起因するｐＨ変化に耐性である。
発明の説明
したがって、当該技術分野における上記限界を克服し、薬物製剤を電気的移送式投与系に組み入れる前に薬物製剤のｐＨを調節することを含む、電気的移送式投与に適した薬物製剤の製造方法を提供することが、本発明の主要な目的である。
イオン交換物質を用いる薬物塩の部分的中和を含む、このような方法を提供することが、本発明の他の態様である。
電気的移送式投与系に組み入れる前に薬物の塩形を部分的に中和することによって薬物の経皮電気的移送流量を最適化する方法を提供することが、本発明のさらなる目的である。
薬物製剤中に外来物質及び／又は競合イオンを導入することなく、迅速かつ容易に達成可能である、このような方法を提供することが、本発明のさらに他の態様である。
汚染性物質、特に競合イオン種を実質的に含まない部分的又は完全な中和済み薬物製剤を含有する改良電気的移送式薬物投与系を提供することが、本発明のさらに他の態様である。
本発明の他の態様、利点及び新規な特徴は、一部は以下の説明に述べられ、一部は下記を検討したときに当業者に明らかになると考えられる、又は本発明の実施によって学ばれると考えられる。
本発明の１実施態様では、薬物製剤中に含有される薬物塩をイオン交換物質と接触させることによって薬物製剤のｐＨを調節する方法を提供する。イオン交換物質は、カチオン薬物の場合にはヒドロキシルイオンをアニオン対イオンと交換することができ、アニオン薬物の場合には水素イオンをカチオン対イオンと交換することができるように選択される。水溶液中に典型的に含有される薬物塩は必要に応じて部分的又は完全に中和することができ；中和度は薬物塩とイオン交換物質との相対的量を調節することによって、容易に制御することができる。薬物製剤のｐＨを必要に応じて調節した後に、好ましくは、イオン交換物質を慣用的な方法を用いて薬物溶液から除去し、次に薬物製剤を適当な電気的移送式薬物投与系に組み入れることができる。
本発明の他の態様では、改良された電気的移送式薬物投与系を提供する。この系はドナー電極と、カウンター電極と、電源と、典型的にドナー電極の一部として存在する、投与されるべき薬物を含有する溜めとを含み、電気的移送式投与系の薬物溜め中の薬物製剤が汚染性物質、特に競合イオン種を実質的に含まないように、本発明によって開示される方法を用いて製造された薬物製剤を含む改良を示す。
【図面の簡単な説明】
図１は、本発明の方法を用いて製造される薬物製剤に関連して用いることができる電気的移送式薬物投与系の１実施態様の分解組み立て斜視図である。
図２は、実施例４に述べるような、４時間の評価期間にわたる薬物流量に対するｐＨ調節効果を説明するグラフである。
本発明の実施態様
本発明を詳述する前に、本発明の薬物、薬物塩、樹脂又は電気的移送式投与系は変化することができるので、本発明が特定のこのようなものに限定されないことを理解すべきである。
本明細書と貼付される請求の範囲において用いる限り、単一形“不定冠詞（a、an）”及び“定冠詞（the）”は、内容が明らかに異なるように指示しないかぎり、複数の指示対象をも包含する。したがって、例えば、“薬物（a drug）”なる表示は２種以上の薬物の混合物を包含し、“樹脂（a resin）”なる表示は１種以上の樹脂等の表示も包含する。
本発明の説明と特許請求において、下記用語が以下の定義に従って用いられる。
本明細書で用いられる“薬剤として有効な作用剤”又は“薬物”なる用語は所望の局所又は全身効果を誘導し、電気的移送によって投与されることができる任意の化学物質又は化合物を意味する。このような物質の例を下記に挙げる。
“イオン交換樹脂”又は“イオン交換物質”なる用語は（ｉ）ヒドロニウムイオン及びヒドロキシルイオンから成る群から選択される可動なイオン種、及び（ii）反対に荷電した、投与されるべき薬物と同じ電荷を有する、実質的に不動なイオン種を意味するように本明細書で用いられる。以下で詳細に説明するように、本発明に関連して用いられるイオン交換物質はヒドロキシルイオンを与えることができるか（即ち、カチオン薬物製剤のｐＨの調節に用いられるアニオン交換樹脂）、又は水素イオンを与えることができる（即ち、アニオン薬物製剤のｐＨの調節に用いられるカチオン交換樹脂）。
本明細書で用いる限り“中和”とは、薬物の分子構造内に含有されるイオン化官能基の非イオン種への転化を意味し、例えばカルボキシレート種のカルボン酸部分への転化、アンモニウム塩のアミンへの転化等を意味する。本発明のための“中和”は、存在するイオン化官能基の一部分のみが非イオン基に転化する点で一般に“部分中和”である。
本発明の方法は、薬物製剤を電気的移送式投与系に組み入れる前の投与されるべき薬物の処理を含む。この前処理は、薬物がカチオン又はアニオンである薬物塩を適当なイオン交換物質と接触させることを含む。
カチオン薬物に対しては、イオン交換物質は、ヒドロキシルイオンをカチオン薬物と共に典型的に用いられる負に荷電した対イオン、例えばクロリド、ブロミド、アセテート、トリフルオロアセテート、ビタルトレート(bitartrate)、プロピオネート、シトレート、オキサレート、スクシネート、スルフェート、ニトレート、ホスフェート等と交換するアニオンイオン交換物質である。適当なアニオン交換物質は典型的にアミン含有ポリマー、例えばポリビニルアミン、ポリエピクロロヒドリン／テトラエチレントリアミン、ペンダントアミン基を含有するポリマー等の水酸化物形である。本発明に用いるための好ましいアニオン交換物質は、第４級アンモニウム官能基と会合(associated)ヒドロキシルイオンとを有するスチレンとジビニルベンゼンとのコポリマーである。数種類のこのようなポリマーはＤｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから“ＡＧ  １−Ｘ”類の樹脂、例えばＡＧ  １−Ｘ２、ＡＧ  １−Ｘ４及びＡＧ  １−Ｘ８の範囲内で入手可能である。他のアニオン交換物質はＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＡ−９５８（Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓから入手可能なアクリル／ジビニルベンゼンコポリマー）、コレスチルアミン（これもまた、Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓから入手可能なスチレン／ジビニルベンゼンコポリマー）、Ｄｏｗｅｘ２Ｘ８（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌから入手可能なスチレン／ジビニルベンゼン）、及びＭａｃｒｏ−Ｐｒｅｐ  Ｈｉｇｈ  Ｑ（ＢｉｏＲａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手可能なアクリル／エチレングリコールジメタクリレートコポリマー）を包含する。当業者によって理解されるように、第１級、第２級、第３級アミンを含有するアニオン交換物質は比較的弱塩基であるが、第４級アミン官能基を含有するアニオン交換物質は強塩基であり、カチオン薬物塩の製剤のｐＨをいっそう迅速かつ効果的に高い方に調節する。したがって、このような物質は本発明に用いるために好ましい。
アニオン薬物に関しては、用いられるイオン交換物質は、水素イオンをアニオン薬物と共に典型的に用いられる正に荷電した対イオンと交換するカチオン交換物質である。薬物の遊離酸形を製薬的に受容される塩基、典型的には、薬物に会合した正に荷電した第４級アンモニウム部分を生じる、例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン等によって処理することによって、カチオン薬物の塩が通常形成される。水素イオンをこのような種と交換するカチオン交換樹脂は、例えば、ポリ（アクリル酸）、ポリ（アクリルスルホン酸）、ポリ（アクリル  リン酸）及びポリ（アクリル  グリコール酸）を包含する。カルボン酸部分を含有するカチオン交換樹脂は弱酸であるが、例えばスルホン酸のような官能基を含有するカチオン交換物質はより強酸であるので、より迅速にかつより効果的にｐＨを調節するものとして、本発明の方法に関連して好ましい。
ヒトの皮膚を通しての電気的移送式投与に適合した薬物製剤を製造する場合に、ｐＨ調節の好ましい方向と種類は、薬物がカチオンであってアノード溜めから投与されるのかそれともアニオンであってカソード溜めから投与されるのかに依存するばかりでなく、投与されるべき特定の薬物の溶解度特徴にも依存する。一般にヒト皮膚を通しての電気的移送式投与に関して、アノード溜め製剤のｐＨは典型的に約６〜９の範囲内、より好ましくは約３．５〜５の範囲内である。一般にヒト皮膚を通しての電気的移送式投与に関して、カソード溜め製剤のｐＨは典型的に約３〜６の範囲内、より好ましくは約３．５〜５の範囲内である。
慣用的なイオン交換物質、例えばカチオン及びアニオン交換樹脂を、薬物分子中に存在するイオン化官能基の転化が物質中に存在するプロトン又はヒドロキシルイオンとの交換によってなされ、それからの薬物製剤の分離が物質の分子量のために促進されるように、酸又は塩基官能基を有する比較的高分子量物質と取り替えることができることは当業者によって理解されるであろう。一般に、必ずしも必要ではないが、物質の分子量が少なくとも約２００ダルトン、より好ましくは少なくとも約３００ダルトン、最も好ましくは少なくとも約５００ダルトンであることが好ましい。
本発明の方法は、典型的に固体サポート（例えば、ビーズ等）に結合したイオン交換樹脂としてのイオン交換物質と薬物塩の溶液とを簡単に混合することによっておこなわれる。イオン交換物質と薬物塩との相対的量はｐＨの望ましい変化に依存し、ｐＨの望ましい変化は次に薬物塩中和度に依存する。一般に、薬物製剤のｐＨは、電気的移送式薬物投与中の皮膚を通る薬物の流量が最適化されるように、調節される。したがって、任意の一定薬物塩製剤にとって好ましいｐＨは最適薬物流量を評価するためのルーチン実験をおこなうことによって容易に決定することができる。二価又は多価薬物に関しては、薬物塩のかなりの部分を、典型的には約８０％より大きい部分を一価形に転化させるために有効な程度に、中和が一般におこなわれる；発明者は一価薬物が電気的移送を用いて投与する場合に、それらの二価又は多価対応物（counterpart）よりも高い流量を有することを発見している。
上述したように、本発明に関して有用な薬物、治療剤又は活性剤は電気的移送によって投与されることができる薬剤学的化合物又は化学薬品を包含する。一般に、これは主要治療分野の全てにおける作用剤を包含し、これらの作用剤は、限定する訳ではなく、抗生物質と抗ウイルス剤のような抗感染薬；例えばフェンタニル、スフェンタニル、ブプレノルフィンのような鎮痛薬と鎮痛複合薬；麻酔薬；食欲減退薬；抗関節炎薬；例えばテルブタリンのような抗喘息薬；抗痙攣薬；抗うつ薬；抗糖尿病薬；下痢止め；抗ヒスタミン薬；抗炎症薬；抗偏頭痛薬；例えばスコポラミン及びオンダンセトロンのような乗り物酔い治療剤；抗おう吐薬；抗腫瘍薬(antineoplastics)；抗パーキンソン病薬；かゆみ止め；抗精神病薬；解熱薬；胃腸及び尿路を含む鎮痙薬；抗コリン作動薬；交感神経興奮剤(sympathomimetrics)；キサンチン誘導体；例えばニフェジピンのようなカルシウムチャンネル遮断薬を含む心血管系製剤；ベータ遮断薬；例えばドブタミン及びリトドリンのようなベータアゴニスト；抗不整脈薬；例えばアテノロールのような抗高血圧薬；例えばラニチジン(ranitidine)のようなＡＣＥ阻害剤；利尿薬；全身、冠状、末梢及び脳血管を含む血管拡張薬；中枢神経系刺激薬；咳き薬及び風邪薬；うっ血除去薬；診断薬；例えば上皮小体ホルモンのようなホルモン；ビスホスホリエート(bisphosphoriates)；催眠薬；免疫抑制薬；筋弛緩薬；副交感神経遮断薬；副交感神経作用薬(parasympathomimetrics)、プロスタグランジン類；精神刺激薬；鎮静薬及びトランキライザーを包含する。本発明はまた、天然に生成された又は化学的に合成された又は組換えによって産生されたのいずれであっても、タンパク質、ペプチド又はそのフラグメントの電気的移送式投与に関しても有用である。重要な特定の薬物はアルニジタン（（−）−（Ｒ）−Ｎ−［（３，４）−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］−Ｎ’−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル）−１，３−プロパンジアミン・二塩酸塩）とその類似体であり、これは抗偏頭痛薬として有用であり、電気的移送式投与に特に適することが判明している。このような作用剤に関するさらなる情報はＰＣＴ公開第ＷＯ９３／１７０１７号（ＤｅＢｒｕｙｎ等）に見いだすことができ、この特許の開示は本明細書に援用される。
上述したように、本発明はペプチド、ポリペプチド、タンパク質及び他のこのような種の制御投与にも有用である。これらの物質は典型的に少なくとも約３００ダルトンの分子量、さらに典型的には少なくとも約３００〜４０，０００ダルトンの分子量を有する。しかし、このサイズ範囲内のペプチド及びタンパク質の典型的な例は、非限定的に、ＬＨＲＨ、例えばゴセレリン、ブセレリン、ゴナドレリン、ナフレリン（naphrelin）及びロイプロリドのようなＬＨＲＨ類似体、ＧＨＲＨ、ＧＨＲＦ、インシュリン、インスルトロピン、カルシトニン、オクトレオチド、エンドルフィン、ＴＲＨ、ＮＴ−３６（化学名：Ｎ−［［（Ｓ）−４−オキソー２−アゼチジニル］カルボニル］−Ｌ−ヒスチジルーＬ−プロリンアミド）、リプレシン（liprecin）、下垂体ホルモン（例えば、ＨＧＨ，ＨＭＧ，ＨＣＧ，デスモプレシン酢酸等）、卵胞ルテオイド、α−ＡＮＦ、成長因子放出因子（ＧＦＲＦ）のような成長因子、β−ＭＳＨ、ソマトスタチン、ブラディキニン、ソマトトロピン、血小板由来増殖因子、アスパラギナーゼ、キモパパイン、コレシストキニン、絨毛性性腺刺激ホルモン、コルチコトロピン（ＡＣＴＨ）、エリスロポイエチン、エポプロステノール（血小板凝固阻害因子）、グルカゴン、ヒルログ（hirulog）、ヒアルロニダーゼ、インターフェロン、インターロイキン、メノトロピン（menotropin）類（ウロフォリトロピン（ＦＳＨ）とＬＨ）、オキシトシン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性因子、ウロキナーゼ、バソプレシン、デスモプレシン、ＡＣＴＨ類似体、ＡＮＰ、ＡＮＰクリアランス阻害因子、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、抗利尿ホルモンアゴニスト、ブラジキニンアンタゴニスト、ＣＤ４、セレダーゼ、ＣＳＦ類、エンケファリン類、ＦＡＢフラグメント、ＩｇＥペプチド抑制因子、ＩＧＦ−１、神経栄養因子、コロニー刺激因子、上皮小体ホルモンとアゴニスト、上皮小体ホルモンアンタゴニスト、プロスタグランジンアンタゴニスト、ペンチゲチド（pentigetide）、プロテインＣ、プロテインＳ、レニン阻害因子、チモシンα−１、血栓溶解薬、ＴＮＦ、ワクチン、バソプレシンアンタゴニスト類似体、α−１抗トリプシン（組換え体）及びＴＧＦ−βを包含する。
付加的な作用剤はフェンタニル塩酸、ピロカルピン硝酸、リドカイン塩酸、ヒドロコルチゾン誘導体、サリチル酸ナトリウム、酢酸、フルオリドアニオン、リチウム、例えばペニシリン及びセファロスポリンのような抗生物質、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、ヒドロモルホン(hydromorphone)、ジアゼパム塩、抗高血圧剤、気管支拡張薬、ペプチドホルモン並びに調節剤及びタンパク質を包含する。
二価及び多価薬物は、非限定的に、上記で考察したアルニジタン、並びにタリペキソール二塩酸、カルピプラミン二塩酸、ヒスタミン二塩酸、プロフラビン二塩酸、及びグスペリムス三塩酸(gusperimus trihydrochloride)を包含する。
薬物塩とイオン交換物質との間の反応は典型的に非常に迅速で、数分間のオーダーである。反応を完成まで進行させた後に、薬物溶液を標準濾過方法（例えば、フィルター、スクリーン等）を用いて、又は注射器と細いゲージ（例えば、２６ゲージ）針を用いてイオン交換物質から分離することができる。次に、薬物塩溶液を電気的移送式投与系の薬物溜めに、以下で説明するように、典型的には、薬物溜めとして役立つゲルマトリックス物質中に組み入れることによって導入することができる。このやり方で、イオン交換物質等を電気的移送式投与系に直接組み入れるような方法及び系に固有な問題である、商業的に入手可能なイオン交換物質中に存在する外来種による汚染が避けられる。したがって、本発明による方法は、外来物質、特に競合イオン種を実質的に含まない薬物製剤を含有する電気的移送式薬物投与デバイスを提供する。“実質的に含まない”とは、例えば競合イオン種又は工業的等級の樹脂中に典型的に見い出される汚染物質のような外来物質を約０．１重量％未満、好ましくは約０．０１重量％未満含有する製剤を意味する。
本発明の方法が電気的移送式投与系に関して如何なる意味でも限定されないので、本発明の方法が非常に多様な電気的移送式薬物投与系に関連して使用可能であることは、当業者によって理解されるであろう。電気的移送式薬物投与系の例に関しては、Ｔｈｅｅｕｗｅｓ等への米国特許第５，１４７，２９６号、Ｔｈｅｅｕｗｅｓ等への米国特許第５，０８０，６４６号、Ｔｈｅｅｕｗｅｓ等への米国特許第５，１６９，３８２号、及びＧｙｏｒｙ等への米国特許第５，１６９，３８３号を参照しなければならない、これらの特許の開示は本明細書に援用される。
図１は、本発明に関連して用いることができる典型的な電気的移送式投与デバイスを説明する。デバイス１０は、上部ハウジング１６、回路板アセンブリ１８、下部ハウジング２０、アノード電極２２、カソード電極２４、アノード溜め２６、カソード溜め２８及び皮膚適合性接着剤３０を含む。上部ハウジング１６は、患者の皮膚上にデバイス１０を維持するのを助ける側方ウィング１５を有する。上部ハウジング１６は好ましくは射出成形可能なエラストマー（例えばエチレン−酢酸ビニル）から構成される。印刷回路板アセンブリ１８は個別の要素４０とバッテリー３２とに結合した集積回路１９を含む。回路板アセンブリ１８は開口１３ａと１３ｂを貫通するポスト（post）（図１に図示せず）によってハウジング１６に取り付けられており、回路板アセンブリ１８をハウジング１６に熱固定する(heat stake)ために、ポストの端部は加熱／溶融される。下部ハウジング２０は上部ハウジング１６に接着剤３０によって取り付けられる。接着剤３０の上面３４は下部ハウジング２０と上部ハウジング１６の両方にウィング１５の底面を含めて接着する。
回路板アセンブリ１８の下側に、ボタンセルバッテリー３２を示す（部分的に）。他の種類のバッテリーもデバイス１０に動力を与えるために使用可能である。
デバイス１０は一般にバッテリー３２、電子回路１９、４０、電極２２、２４、及び薬物／化学薬品溜め２６、２８から構成され、これらの全ては自蔵式ユニットに一体化される。回路板アセンブリ１８の出力（図１に図示せず）は下部ハウジング２０に形成された凹み２５、２５’中の開口２３、２３’を介して導電性接着剤ストリップ４２、４２’によって電極２４と２２に電気的に接触する。次に、電極２２と２４は薬物溜め２６と２８の上側４４’、４４と直接機械的及び電気的に接触する。薬物溜め２６と２８の下側４６’、４６と接着剤３０の開口２９’、２９を介して患者の皮膚と接触する。
デバイス１０は任意に、患者にある量の薬物を電気的移送によって自己投与させる特徴を有する。プッシュボタンスイッチ１２を押し下げると、回路板アセンブリ１８の電子回路要素が電極／溜め２２、２６及び２４、２８に所定長さの投与期間にわたって所定ＤＣ電流を供給する。
このように、本発明とその或る一定の実施態様とを一般的に説明したが、下記詳細な実施例に関連して本発明をさらに説明する。プッシュボタンスイッチ１２はデバイス１０の上側に好都合に配置され、衣服を通して容易に作動される。短時間（例えば、３秒間）内にプッシュボタンスイッチ１２の２回押圧を用いて、薬物の投与デバイスを作動させることによって、デバイス１０の不注意による作動の可能性を最小にすることが好ましい。好ましくは、デバイスは使用者に薬物投与間隔の開始の可視的及び／又は可聴的確認を、点灯する(become lit)ＬＥＤ１４及び／又は例えば”深部”からの可聴音シグナルによって与える。薬物は例えば腕上での電気的移送によって患者の皮膚を介して所定投与間隔にわたって投与される。
アノード電極２２は好ましくは銀から構成され、カソード電極は好ましくは塩化銀から構成される。両方の溜め２６と２８はポリマーヒドロゲル物質から構成されることが好ましい。電極２２、２４と溜め２６、２８は下部ハウジング２０によって保有される。
プッシュボタンスイッチ１２、回路板アセンブリ１８上の電子回路要素及びバッテリー３２は上部ハウジング１６と下部ハウジング２０との間に接着剤によって“封入される(sealed)”。上部ハウジング１６は好ましくはゴム又は他のエラストマー材料から構成される。下部ハウジング２０は、凹み２５、２５’を形成するために容易に成形され、開口２３、２３’を形成するためにカットされることができるプラスチック又はエラストマーシート材料（例えば、ポリエチレン）から構成されることが好ましい。組み立てられたデバイス１０は好ましくは耐水性（即ち、耐スプラッシュ性(splash proof)）であり、最も好ましくは防水性である。この系は身体に順応しやすい低いプロフィルを有し、装着部位及びその周囲の動きの自由さを可能にする。溜め２６と２８はデバイス１０の皮膚接触側に配置され、正常な取り扱い及び使用中の偶発的な電気的短絡を防止するために充分に分離される。
デバイス１０は体表（例えば、皮膚）に、上側３４と身体接触側３６とを有する周囲接着剤３０によって接着する。接着剤側３６はデバイス１０が使用者の正常な活動中に身体上の適所に留まることを保証し、しかも所定の装着期間（例えば２４時間）後の妥当な除去を可能にする接着性を有する。上部接着剤側３４は下部ハウジング２０に接着し、ハウジング凹み２５、２５’内に電極と薬物溜めとを保有し、上部ハウジング１６に取り付けた下部ハウジング２０を保有する。
溜め２６と２８は一般にゲルマトリックスを含み、溜め２６と２８の少なくとも一方に薬物溶液が均一に分散される。約１ｘ１０-4Ｍ〜１．０Ｍ以上の範囲内の薬物濃度が使用可能であり、この範囲の低い部分の薬物濃度が好ましい。ゲルマトリックスに適したポリマーは任意の非イオン合成及び／又は天然生成ポリマー物質を本質的に含むことができる。作用剤の溶解度を増強するために活性剤が極性及び／又はイオン化可能である場合に、極性が好ましい。任意に、ゲルマトリックスは水膨潤性である。適当な合成ポリマーの例は、非限定的に、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルアクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシプロピルアクリレート）、ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）、ポリ（ｎ−メチロールアクリルアミド）、ポリ（ジアセトンアクリルアミド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ビニルアルコール）及びポリ（アリルアルコール）を包含する。ヒドロキシル官能性縮合ポリマー(hydroxyl functional condensation)（即ち、ポリカーボネート、ポリウレタン）も適当な極性合成ポリマーの例である。ゲルマトリックスとしての使用に適した極性天然生成ポリマー（又はその誘導体）はセルロースエーテル、メチルセルロースエーテル、セルロースとヒドロキシル化セルロース、メチルセルロースとヒドロキシル化メチルセルロース、例えばグアー、イナゴマメ、カラヤ、キサンタンのようなガム、ゼラチン、及びこれらの誘導体によって例示される。イオン性ポリマーも、使用可能な対イオンが有効剤に比べて反対に荷電した薬物イオン又は他のイオンである限り、マトリックスとして用いることができる。
したがって、本発明の方法を用いて薬物溶液のｐＨを調節した後に、溶液を薬物溜め（例えば、直前に述べたゲルマトリックス）に組み入れて、任意に上記で例示したような電気的移送式投与系を用いて患者に投与する。薬物溶液の組み入れは幾つかの方法によって、即ち、溜めマトリックス中への溶液の吸収、ヒドロゲル形成の前の薬物溶液とマトリックスとの混合等によっておこなうことができる。電気的移送式投与系に組み入れる前に製剤のｐＨを調節する方法によって、競合イオン又は外来イオンの導入は回避され、薬物流動は最適化される。さらに、製剤は（１）酸とその塩又は（２）塩基とその塩のいずれかの混合物であるので、製剤は安定なｐＨを有する傾向がある、即ち、製剤はプロトン又はヒドロキシルイオンの添加に起因するｐＨ変化に耐性である。
本発明をその好ましい特定の実施態様に関連して説明したが、上記説明並びに下記実施例が本発明を説明するものであり、本発明の範囲を限定しようと意図されないことを理解すべきである。本発明の範囲内の他の態様、利点及び改変は、本発明が属する技術分野に熟練した人に明らかであろう。
実施例１
本発明の方法を用いた薬物塩の部分的中和を次のようにおこなった。
（−）−（Ｒ）−Ｎ−［（３，４）−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］−Ｎ’−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル）−１，３−プロパンジアミン・二塩酸塩の二塩酸塩（１．２５ｇ；Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａから入手）を３．２ｇの水に加えて、完全に溶解するまで撹拌した。追加の水を加えて、５．０ｍｌの溶液とした。このようにして、約４．２４のｐＨを有する、薬物塩の０．６７Ｍ溶液が得られた。第２級アミン基（８．３）とピリミジンアミン（＞１１．０）との既知ｐＫａ値から算出して、この薬物溶液のｐＨを７．５に調節するために必要なアニオン交換樹脂（ＡＧ１−Ｘ８、水酸化物形、Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手）の量は約０．２３６ｇ（１．０ｇの樹脂につき１．７１ｍｅｑのＯＨ-に基づく）であると計算された。したがって、０．２３６ｇのＡＧ１−Ｘ８樹脂を薬物溶液に数回に分けて、７．４９のｐＨが得られるまで、加えた。薬物溶液を樹脂から、ピペットで移すことによって取り出した。約４．７〜４．８ｍｌの薬物溶液が回収された。次に、溶液を適当なヒドロゲルマトリックス等中に吸収させて、電気的移送式薬物投与デバイスの薬物溜め中に組み入れた。
実施例２
やや多い薬物塩酸性溶液を８．５のｐＨに調節するために実施例１の方法を繰り返した。これをおこなうために、（Ｒ−Ｎ−［（３，４）−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］−Ｎ’−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル）−１，３−プロパンジアミン）二塩酸塩の１．３３Ｍ溶液を、２．５０ｇの薬物を水に加えて、５．０ｍｌの総量にすることによって調製した。測定されたｐＨは３．９８であった。この場合にも、二価塩の既知ｐＫａ値に基づいて、この薬物溶液のｐＨを８．５に調節するために必要なアニオン交換樹脂（ＡＧ１−Ｘ８、水酸化物形、Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手）の量は約２．４７ｇ（１．０ｇの樹脂につき１．６５ｍｅｑのＯＨ-に基づく）であると計算された。この計算量のＡＧ１−Ｘ８樹脂を薬物溶液に徐々に、８．４７のｐＨが得られるまで、撹拌しながら加えた（中和を約１０分間にわたって進行させた後にｐＨがかなり一定であることが発見された）。薬物溶液を樹脂から、３．０ｍｌプラスチック注射器と２２ゲージ針とを用いて取り出した。この溶液を次に適当なヒドロゲルマトリックス等中に吸収させて、電気的移送式薬物投与デバイスの薬物溜め中に組み入れた。
実施例３
薬物塩（この場合も、Ｒ−Ｎ−［（３，４）−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］−Ｎ’−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル）−１，３−プロパンジアミンの二塩酸塩）の１．３３Ｍ溶液をｐＨ７．５に部分的に中和するために、実施例２の方法を繰り返した。１．３３Ｍ溶液は実施例２と同様に調製して、０．５２６ｇ樹脂を加えた。中和を約１０分間にわたって進行させて、ｐＨがかなり一定であることが発見された後に、薬物溶液を、３．０ｍｌプラスチック注射器と２２ゲージ針とを用いて取り出した。この溶液を次に適当なヒドロゲルマトリックス等中に吸収させて、電気的移送式薬物投与デバイスの薬物溜め中に組み入れた。
実施例４
電気的移送試験
透過セルアセンブリ：
薬物含有ヒドロゲルを均一に担持するように設計された二区画ポリカーボネート透過セルを用いて、電気的移送試験をおこなった。塩化銀押出ラミネートを電極サポート上に被せて、両面接着テープを用いてレセプター区画にシールした。ヒト死体表皮（腹部、２ｃｍ2）を接着テープを用いてレセプターセル上のグリッドサポートに、角質層がドナー区画に面するように取り付けた。
薬物含有ゲルを、銀電極とフォーム型とから成るアノードハウジングに入れた。この組み立てたドナー区画を表皮上に載せ、電極サポートを固定して、透過セルを完成させた。
ヒートストリップした(heat stripped)ヒト死体（腹部）表皮を電気的移送試験に用いた。表皮は、組織を６０℃の水中に９０秒間浸漬することによって、皮膚層から分離させた。
それぞれ２．０ｃｍ2の面積と０．１６ｃｍの厚さとを有し、１５％ポリカーボネートと２％ヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含有する、ポリビニルアルコールに基づくヒドロゲルから構成された薬物溜めを調製した。実施例１の薬物塩、即ち、（−）−（Ｒ）−Ｎ−［（３，４）−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル］−Ｎ’−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル）−１，３−プロパンジアミンの二塩酸塩の１．３３Ｍ水溶液をゲルに次のように加えた。１．３３Ｍ薬物溶液の別々のアリコートを、適当な量のアニオン交換樹脂（ＡＧ１−Ｘ８、水酸化物形、Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手）の添加によってｐＨ５．０、ｐＨ７．５及びｐＨ８．５に調節した。別々のヒドロゲルに３種類のｐＨ調節薬物溶液のいずれか（３２μｌ）を吸収させて、１２ｍｇの薬物と、５．０、７．５及び８．５のそれぞれのｐＨ値とを有するヒドロゲルを得た。
透過セルのレセプター区画は３．５ｍｌの容量を有し、これに全強度(full strength)、０．１５Ｍ  Ｄｕｌｂｅｃｃｏリン酸塩緩衝化生理的食塩水（“ＤＰＢＳ”）（ｐＨ７．４）を充填した。
全レセプター溶液サンプルを１５分間毎に４時間経皮流動試験にわたって自動的に回収した。
分析方法：
Ａｌｌｔｅｃｈ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＳＤＳ  Ｃ１８カラム（１００ｍｍｘ４．６ｍｍ）上に２０μｌサンプルを注入することによって、レセプター溶液サンプルを分析した。カラム温度は周囲温度であり、移動相は９７％の０．０１ｍ硫酸水素テトラブチルアンモニウムと３％のアセトニトリルとであった（流速度は１ｍｌ／分であった）。
下記表は０．５〜４時間試験期間にわたって得られたデータの概要を含有する。
0004026850.tif 000002
流量の時間に対するグラフを図２に示す。この図から分かるように、薬物製剤のｐＨが増大すると、皮膚を通る薬物の流量は評価した実際に完全な４時間期間にわたって増加した。
本発明の実施態様は、次の通りである。
ドナー電極（２２）と、カウンター電極（２４）と、ドナー電極（２２）とカウンター電極（２４）とに電気的に接続するのに適した電源（１９、４０）とを含み、電極（２２、２４）の少なくとも一方が、動物の体表を通して投与されるべき治療剤溶液を含有する溜め（２６）と結合し、溜め（２６）が体表に対して薬物伝達関係で配置されるのに適する電気的移送式薬物投与デバイスにおいて、
治療剤が、実質的に競合イオン種を含まないｐＨ調節済み製剤として供給されることを特徴とするデバイス。
【図１】
0004026850.tif 000003
【図２】
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