(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの塩酸塩又はマレイン酸塩。
【請求項２】
２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの塩酸塩。
【請求項３】
２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンのマレイン酸塩。
【請求項４】
マレイン酸を不活性溶媒に溶解させ、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンを加え、必要に応じて、種晶を添加して、反応することによる２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンのマレイン酸塩の製法。
【請求項５】
不活性溶媒がアセトンである請求項４のマレイン酸塩の製法。
【請求項６】
２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンを不活性溶媒に溶解させ、濃塩酸を一度に又は二乃至数度に分けて滴下若しくは添加し、必要に応じて、種晶を添加して、反応させることによる２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの塩酸塩の製法。
【請求項７】
不活性溶媒がアセトンである請求項６の塩酸塩の製法。
【請求項８】
２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンを不活性溶剤に溶解させ、加温して、濃塩酸の必要量の半分を滴下し、必要に応じて、種晶を添加して同温度で、反応させ、さらに、濃塩酸の残りの必要量を滴下し、同温度で、さらに反応させることによる２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの塩酸塩の製法。
【請求項９】
加温温度が３５乃至６０℃である請求項８に記載の塩酸塩の製法。
【請求項１０】
加温温度が４０乃至５５℃である請求項８に記載の塩酸塩の製法。
【請求項１１】
濃塩酸の必要量の半分の滴下時間が２分間乃至１０分間である請求項８乃至１０の一に記載の塩酸塩の製法。
【請求項１２】
濃塩酸の必要量の半分の滴下後の反応時間が３０分間乃至２時間である請求項８乃至１１の一に記載の塩酸塩の製法。
【請求項１３】
濃塩酸の残りの必要量の滴下時間が１５分間乃至２時間である請求項８乃至１２の一に記載の塩酸塩の製法。
【請求項１４】
濃塩酸の残りの必要量の滴下後の反応時間が１時間乃至３時間である請求項８乃至１３の一に記載の塩酸塩の製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた経口吸収性、代謝活性化及び血小板凝集抑制作用を有し、血栓又は塞栓によって引き起こされる疾病の治療薬又は予防薬として有用な、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの酸付加塩（特に、塩酸又はマレイン酸塩）を含有する医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
血小板凝集抑制作用を有するヒドロピリジン誘導体として、例えば、ＥＰ−５４２４１１号公報（特開平６-４１１２３９号公報）に、アデノシン二リン酸（以下、ＡＤＰと省略する）受容体拮抗剤である、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン及びその類縁体が、優れた血小板凝集抑制作用等を有し、抗血栓剤又は抗塞栓剤として有用であることが記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者等は、優れた血小板凝集抑制作用を有する化合物の開発を目指し、種々のヒドロピリジン誘導体の薬理活性について、長年に亘り、鋭意研究を行った結果、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン酸付加塩（特に、塩酸又はマレイン酸塩）が優れた経口吸収性、代謝活性化及び血小板凝集抑制作用を有し、毒性が弱く、更に、優れた保存及び取扱安定性を有するため、医薬［好適には、血栓又は塞栓によって引き起こされる疾病（更に好適には、血栓症又は塞栓症）の予防薬又は治療薬（特に、治療薬）］として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００４】
本発明は、優れた血小板凝集抑制作用を有する、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの酸付加塩（特に、塩酸又はマレイン酸塩）、それらの製法、及び、それらを含有する医薬［好適には、血栓又は塞栓によって引き起こされる疾病の予防薬又は治療薬（特に、治療薬）、更に好適には、血栓症又は塞栓症の予防薬又は治療薬（特に、治療薬）］を提供する。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの酸付加塩（塩酸又はマレイン酸塩）に関し、また、本発明の医薬は、有効成分として、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの酸付加塩（塩酸又はマレイン酸塩）を含有する。
【０００６】
本発明の２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの酸付加塩の酸部分は、例えば、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸のような無機酸又は、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸のような有機酸であり得、好適には、塩酸又はマレイン酸である。
【０００７】
本発明の２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの塩酸塩は、下記構造を有する化合物である。
【０００８】
【化１】
0004001199.tif 000002
【０００９】
また、本発明の２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン  マレイン酸塩は、下記構造を有する化合物である。
【００１０】
【化２】
0004001199.tif 000003
【００１１】
本発明の２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの酸付加塩は、分子内に不斉炭素原子を有し、Ｒ配位、Ｓ配位である立体異性体が存在するが、その各々、或はそれらの任意の割合の化合物のいずれも本発明に包含される。そのような立体異性体は、例えば、光学分割された原料化合物を用いて合成するか又は合成した２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの酸付加塩を、所望により通常の光学分割又は分離法を用いて光学分割することができる。
【００１２】
本発明の２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの酸付加塩は、大気中に放置したり、又は再結晶することにより、水分を吸収し、吸着水がついたり、水和物になる場合が有るが、そのような水を含む酸付加塩も本発明に包含される。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明の２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの酸付加塩は、ＥＰ−５４２４１１号公報（特開平６−４１１３９号公報）に記載された方法に従って、合成される２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンを、不活性溶媒中又は溶媒不存在下（好適には、不活性溶媒中）、酸［好適には、塩酸、塩化水素（ガス）又はマレイン酸、更に好適には、濃塩酸又はマレイン酸、最も好適には、濃塩酸］に加えるか、または、酸［好適には、塩酸、塩化水素（ガス）又はマレイン酸、更に好適には、濃塩酸又はマレイン酸、最も好適には、濃塩酸］を、不活性溶媒中又は溶媒不存在下（好適には、不活性溶媒中）、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンに、一度に又は二乃至数度に分けて滴下若しくは添加し、反応させることにより、製造される。本方法において、必要に応じて、種晶を添加することができる。
【００１４】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン又はジエチルケトンのようなケトン類；酢酸エチル、酢酸プロピル又は酢酸ブチルのようなエステル類；酢酸又はプロピオン酸のようなカルボン酸類；或いは、アセトニトリル又はプロピオニトリルのようなニトリル類であり得、塩酸塩の場合、好適には、エーテル類、ケトン類、エステル類、カルボン酸類又はニトリル類であり、更に好適には、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸又はアセトニトリルであり、特に好適には、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸又はアセトンであり、最も好適には、アセトンである。他方、マレイン酸塩の場合、好適には、エーテル類、ケトン類、エステル類又はニトリル類であり、更に好適には、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル又はアセトニトリルであり、特に好適には、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はアセトンであり、最も好適には、アセトンである。
【００１５】
反応温度は、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常−２０℃乃至１００℃であり、好適には０℃乃至７０℃である。また、塩酸塩の場合、更に好適には、３０℃乃至６０℃であり、最も好適には、４０℃乃至５５℃である。
【００１６】
反応時間は、試薬、溶媒又は反応温度等によって変化するが、通常５分間乃至１０時間であり、好適には１０分間乃至５時間である。
【００１７】
マレイン酸塩の製造方法において、好適な態様は、マレイン酸をアセトンに溶解させ、０乃至７０℃で、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンを添加して、同温度で、１時間乃至３時間反応させる方法である。
【００１８】
また、塩酸塩の製造方法において、好適な態様は、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンをアセトンに溶解させ、０乃至７０℃（好適には、３５℃乃至６０℃）で、濃塩酸の必要量（通常、チエノピリジン体に対して、等モル）の半分を２分間乃至１０分間かけて滴下し、必要に応じて、種晶を添加し、同温度で、３０分間乃至２時間反応させ、さらに、濃塩酸の残りの必要量を３０分間乃至２時間かけて滴下し、同温度で、１時間乃至３時間反応させる方法である。
【００１９】
反応終了後、本発明の２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの酸付加塩は、常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了後、析出した結晶を濾取するか、又は、反応終了後、溶媒を留去することにより目的化合物が得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精製することができる。
【００２０】
本発明の２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの酸付加塩は、優れた経口吸収性、代謝活性化及び血小板凝集抑制作用を有し、毒性が弱く、更に、優れた保存及び取扱安定性を有するため、医薬［好適には、血栓又は塞栓によって引き起こされる疾病の予防薬又は治療薬（特に、治療薬）、更に好適には、血栓症又は塞栓症の予防薬又は治療薬（特に治療薬）］として有用である。また、上記医薬は、好適には、温血動物用であり、更に好適には、ヒト用である。
【００２１】
本発明の２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの酸付加塩を、上記疾患の治療薬又は予防薬として使用する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することができる。
【００２２】
これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤；及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；ビーズワックス、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾された澱粉・セルロース類；上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、乳化剤（例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；及び、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることができる。）、安定剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【００２３】
その使用量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１回当り下限０．１mg（好適には、１mg）、上限１０００mg（好適には、５００mg）を、静脈内投与の場合には、１回当り下限０．０１mg（好適には、０．１mg）、上限５００mg（好適には、２５０mg）を成人に対して、１日当り１乃至７回症状に応じて投与することができる。
【００２４】
【実施例】
以下に、実施例、参考例、試験例及び製剤例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。
実施例１
２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン  塩酸塩（Ａ結晶）
参考例１で得られた２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（１０g）を、アセトン（１５０ml）に溶解させ、室温（２５℃）で攪拌下、３６％濃塩酸（２．７１g）を滴下し、少量の種晶（別途製造したＡ結晶）を加えた後、同温度で９０分間攪拌した。析出した結晶を濾取し、少量のアセトンで洗浄した後、減圧下、５０℃で４時間乾燥させ、標記化合物（８．１g，収率７４％）を白色結晶（Ａ結晶）として得た。
【００２５】
融点：133 - 136 ℃。
【００２６】
1H NMR スペクトル，δppm (CDCl3) : 0.92 - 0.99 (1H, m), 1.05 - 1.16 (2H, m), 1.23 - 1.34 (1H, m), 1.84 - 1.95 (1H, m), 2.26 (3H, s), 3.07 - 3.23 (2H, m), 3.57 - 4.39 (4H, m), 6.04 (1H, s), 6.45 (1H, brs), 7.37 - 7.57 (3H, m), 7.66 - 7.75 (1H, m)。
【００２７】
マススペクトル，(CI, m/z) : 374 (M++1)。
【００２８】
IR スペクトル，νmaxcm-1(KBr): 1762, 1720。
実施例２
２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン  マレイン酸塩
マレイン酸（４．４３g）をアセトン（６０ml）に溶解させ、次いで、参考例１で得られた２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（１５．０g）を加え、室温（２５℃）で２時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、少量のアセトンで洗浄した後、減圧下、５０℃で４時間乾燥させ、標記化合物（１７．１g，収率９２％）を白色結晶として得た。
【００２９】
融点：171 - 172 ℃。
【００３０】
1H NMRスペクトル，δppm(CD3OD) : 0.89 - 0.97 (1H, m), 1.02 - 1.09 (2H, m), 1.14 - 1.23 (1H, m), 1.94 - 2.03 (1H, m), 2.25 (3H, s), 3.00 - 3.09 (2H, m), 3.33 - 3.50 (2H, m), 3.88 (1H, d, J=14.9Hz), 4.05 (1H, d, J=14.9Hz), 5.70
(1H, s), 6.25 (2H, s), 6.40 (1H, s), 7.30 - 7.42 (2H, m), 7.45 - 7.52 (1H, m), 7.56 - 7.66 (1H, m)。
【００３１】
マススペクトル， (CI, m/z) : 374 (M++1)。
【００３２】
IR スペクトル，νmaxcm-1(KBr): 1782, 1713。
実施例３
２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン  塩酸塩（Ｂ１結晶）
参考例１で得られた２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（１０g）を、アセトン（１００ml）に溶解させ、４０℃で攪拌下、３６％濃塩酸（２．７１g）を１分間で滴下し、同温で６０分間攪拌した（濃塩酸滴下後、約１０分より結晶が析出し始めた。）。析出した結晶を濾取し、アセトン（２０ml）で洗浄した後、減圧下、６０℃で２時間乾燥させ、標記化合物（９．７２g，収率８９％）を白色結晶（Ｂ１結晶）として得た。本Ｂ１結晶は、実施例１で得られたＡ結晶よりも、さらに優れた保存安定性を示した。
【００３３】
融点：166 - 174 ℃。
【００３４】
マススペクトル，(CI, m/z) : 374 (M++1)。
【００３５】
IR スペクトル，νmaxcm-1(KBr): 1758, 1690。
実施例４
２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン  塩酸塩（Ｂ２結晶）
参考例１で得られた２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（５０g）を、アセトン（７５０ml）に溶解させ、４０℃で攪拌下、３６％濃塩酸（６．７８g）を５分間で滴下し、実施例３で得られたＢ１結晶（０．１ｇ）を種晶として加え、同温度で６０分間攪拌した。さらに３６％濃塩酸（６．１０g）を６０分間で滴下し、同温度で１２０分間攪拌した。析出した結晶を濾取し、アセトン（１００ml）で洗浄した後、減圧下、７０℃で３時間乾燥させ、標記化合物（４７．８g，収率９２％）を白色結晶（Ｂ２結晶）として得た。本Ｂ２結晶は、実施例３で得られたＢ１結晶よりも、さらに優れた保存安定性を示した。
【００３６】
融点：165 - 178 ℃。
【００３７】
マススペクトル，(CI, m/z) : 374 (M++1)。
【００３８】
IR スペクトル，νmaxcm-1(KBr): 1758, 1690。
実施例５
２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン  マレイン酸塩
マレイン酸（９３２g）をアセトン（１５Ｌ）に溶解させ、次いで、４０℃に加温した。次いで、参考例１で得られた２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（３０００g）を加え、室温で２時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、アセトン（４Ｌ）で洗浄した後、減圧下、６０℃で８時間乾燥させ、標記化合物（３５３８g，収率９０％）を白色結晶として得た。
【００３９】
融点：172 - 173 ℃。
【００４０】
マススペクトル， (CI, m/z) : 374 (M++1)。
【００４１】
IR スペクトル，νmaxcm-1(KBr): 1782, 1713。
実施例６
２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン  塩酸塩（Ｂ２結晶）
参考例１で得られた２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（５０g）を、アセトン（７５０ml）に溶解させ、５５℃で攪拌下、３６％濃塩酸（６．７８g）を５分間で滴下し、実施例３で得られたＢ１結晶（０．１ｇ）を種晶として加え、同温度で６０分間攪拌した。さらに３６％濃塩酸（６．０８g）を６０分間で滴下し、同温度で１２０分間攪拌した。析出した結晶を濾取し、アセトン（１００ml）で洗浄した後、減圧下、７０℃で３時間乾燥させ、標記化合物（４６．２g，収率８９％）を白色結晶（Ｂ２結晶）として得た。
【００４２】
融点：164 - 178 ℃。
【００４３】
マススペクトル，(CI, m/z) : 374 (M++1)。
【００４４】
IR スペクトル，νmaxcm-1(KBr): 1758, 1690。
参考例１
２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン
（ａ）シクロプロピル  ２−フルオロベンジル  ケトン
金属マグネシウム（７．２g）に、無水ジエチルエーテル（６０ml）を加え、撹拌しながら、２ −フルオロベンジルブロマイド（３０ml）のジエチルエーテル（３０ml） 溶液を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液を、シクロプロピルシアニド（１８．２ml）のジエチルエーテル（１２０ml）溶液に、１００分間かけて滴下し、室温で３０分間撹拌した後、更に還流下で１時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン）を用いて精製することにより、標記化合物（２３g，溶媒を含む）を黄色液体として得た。
【００４５】
1H NMR スペクトル，δppm(CDCl3) : 0.82 - 0.98 (2H, m), 1.03 - 1.17 (2H, m), 1.92 - 2.06 (1H, m), 3.86 (2H, s), 7.10 - 7.30 (4H, m)。
【００４６】
マススペクトル， (CI, m/z) : 179 (M++1)。
【００４７】
（ｂ）５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−２−オキソ−２，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン
上記（ａ）で得られたシクロプロピル  ２ −フルオロベンジル  ケトン（８．７g）を、四塩化炭素（８０ml）に溶解させ、Ｎ−ブロムコハク酸イミド（９．６g）及び過酸化ベンゾイル（０．５g）を加えた後、還流下で６時間撹拌した。反応終了後、反応液にトルエンを加え、析出した固体を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン）を用いて精製し、α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジルブロマイド（８．５g）を黄色液体として得た。
【００４８】
次いで、得られたα−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジルブロマイド（６．０g）を、ジメチルホルムアミド（２０ml）に溶解させ、ＥＰ−１９２５３５号公報（特開昭６１−２４６１８６号公報）に記載の方法に従い合成された２−オキソ−２，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩（４．８g）及び炭酸水素カリウム（７．０g）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン／酢酸エチル＝３／１）を用いて精製した後、ジイソプロピルエーテルを用いて結晶化させることにより、標記化合物（２．６ｇ，収率３５％）を、淡褐色結晶として得た。
【００４９】
融点：123 - 125 ℃。
【００５０】
1H NMRスペクトル，δppm (CDCl3) : 0.75 - 0.96 (2H, m), 0.99 - 1.14 (2H, m), 1.83 - 2.01 (1H, m), 2.02 - 2.17 (1H, m), 2.25 - 2.45及び2.47 - 2.62 (計2H, 各m), 2.85及び3.10 (計2H, 各d, J=12.0Hz), 3.88 - 4.01及び4.03 - 4.16 (計2H, 各m), 4.85及び4.89 (計1H, 各s), 6.03及び6.06 (計1H, 各s), 7.10 - 7.45 (4H, m)。
【００５１】
マススペクトル， (CI, m/z) : 332 (M++1), 262。
【００５２】
元素分析，C18H18FNO2Sとして，計算値 : C,65.23 ; H,5.48 ; N,4.23；
実測値 : C,65.09 ; H,5.55 ; N,4.20。
【００５３】
（ｃ）２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン
上記（ｂ）で得られた５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−２−オキソ−２，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（２．６g）を、ジメチルホルムアミド（１０ml）及び無水酢酸（５ml）の混合溶媒に溶解させ、氷冷攪拌下、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散，０．３５g）を加え、同温で３０分間撹拌した後、室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン／酢酸エチル＝３／１）を用いて精製した後、ジイソプロピルエーテルより結晶化することにより、標記化合物（１．８８g，収率６５％）を、白色結晶として得た。
【００５４】
融点：120 - 122 ℃。
【００５５】
1H NMRスペクトル，δppm (CDCl3) : 0.80 - 0.95 (2H, m), 0.99 - 1.16 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.21 - 2.34 (1H, m), 2.70 - 2.95 (4H, m), 3.47 (1H, d, J=15.0Hz), 3.57 (1H, d, J=15.0Hz), 4.83 (1H, s), 6.27 (1H, s), 7.10 - 7.55 (4H, m)。
【００５６】
IRスペクトル，νmaxcm-1 (KBr): 1758, 1704。
【００５７】
マススペクトル，(CI, m/z) : 374 (M++1), 304。
【００５８】
元素分析，C20H20FNO3Sとして，計算値 : C,64.32 ; H,5.40 ; N,3.75，
実測値 : C,64.46 ; H,5.39 ; N,3.73。
試験例１
イヌ血漿中代謝物濃度
被験化合物を、雄性ビーグル犬（体重約１０kg、加商および日本農産工業株式会社）に経口投与した後、血漿中代謝物濃度を測定した。なお、比較対照の代謝物は、（２Ｚ）−［１−［α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル］−４−メチルチオ−３−ピペリジニリデン］酢酸（以下、Ｓ−メチル体と省略する。）とした。Ｓ−メチル体は、ヒト、イヌ及びラットにおける２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの血漿中主代謝物であり、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの薬理活性代謝物からさらに一過程代謝を受けて生成するため、活性代謝物生成量の指標になることが、既に報告されている［三共研究所年報，第５１巻，第１頁（１９９９年）[Annu. Rep. Sankyo Res. Lab., 51, 1 (1999)]］。
【００５９】
イヌに摂餌３０分後に、ゼラチンカプセルに充填した被験化合物（１０mg/kg）を経口投与した。投与後１５、３０、４５、６０、９０及び１２０分に、上腕伏在静脈よりヘパリン処理した注射筒を用いて、１回あたり３mlを採血した。得られた全血を直ちに遠心分離し、血漿を得、得られた血漿を測定まで−３０℃で凍結保存した。解凍した血漿（０．５ml）に、内部標準物質として１μg/ml濃度の２−ヒドロキシアセトフェノン（０．２５ml）、１０mMリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ４．５，０．２５ml）及びメタノール（０．５ml）を加え、２０±３℃で攪拌した。これにイソプロピルアルコール／クロロホルム（１／９）混液（８ml）を加えた後、振盪し、Ｓ−メチル体及び内部標準物質を溶媒相に抽出した。抽出液を低速遠心（１５００g、１５分間）により水相と溶媒相に分離させ、下層の溶媒相の適当量を、窒素ガスを用いて乾固させた。これをＨＰＬＣ移動相（０．２５ml）に再溶解させた。別に、既知量のＳ−メチル体をイヌコントロール血漿に加え、同様に抽出操作を行った。この試料中のＳ−メチル体と内部標準物質の面積比をｙ軸に、添加したＳ−メチル体濃度をｘ軸にして検量線を作成した。試料中Ｓ−メチル体濃度をこの検量線から算出し定量した。
【００６０】
ＨＰＬＣ条件
カラム：YMC A302（4.6 x 150 mm）。
【００６１】
移動相：アセトニトリル／イソプロピルアルコール／水／トリフルオロ酢酸（10／12／78／0.01）。
【００６２】
流速  ：1.0 ml/min。
【００６３】
検出  ：UV 220nm。
【００６４】
注入量：30 μl。
【００６５】
結果を表１に示す。なお、表中、薬物速度論的パラメータとして、生体内生成量の指標となる血漿中濃度−時間曲線下面積値をＡＵＣ、最高血漿中濃度をＣｍａｘと、各々省略した。また、表中、「塩酸塩」は、実施例１の２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン  塩酸塩を示し、「フリー体」は、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンを示す。
【００６６】
【表１】
0004001199.tif 000004
上記結果は、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンを塩酸塩にすることにより、ＡＵＣ及びＣｍａｘが何れも向上することを示している。
試験例２
血小板凝集抑制作用（給餌）
試験には、雄性ビーグル犬（体重約１０kg、加商および日本農産工業株式会社）を１群５又は６頭として用いた。血小板凝集は、ザ・ジャーナル・オブ・フィジオロジー，第１６８巻，第１７８頁（１９６３年）[J. Physiol., 168, 178 (1963)]に記載のBornらの方法を一部修正し、自動血小板凝集測定装置（ＰＡＭ−６Ｃ、メバニクス株式会社）を用いて測定した。
【００６７】
給餌２．５及び４．５時間後に、イヌの橈側皮静脈より血液５．４mlを、３．８％（ｗ／ｖ）クエン酸ナトリウム（０．６ml）を抗凝固剤として採血した。得られたクエン酸加血液を遠心し（２４０g、２０分間）、多血小板血漿（platelet-rich plasma、以下、ＰＲＰと省略する。）及び乏血小板血漿（platelet-poor plasma、以下、ＰＰＰと省略する。）を分離した。ＰＲＰ中の血小板数を、自動血球測定装置（K-1000、シスメックス株式会社）で測定した後、ＰＰＰ添加によって3x108/mlに調整した。キュベットに分注したＰＲＰ（２４０μl）を、自動血小板測定装置にセットし、１分間の予備加温（３７℃）後、１０μlのＡＤＰ（終濃度２０μM）を添加し、血小板凝集を惹起した。血小板凝集を１０分間測定し、最大凝集率を求め、投与前値とした。
【００６８】
翌日、給餌３０分後に、ゼラチンカプセルに充填した被験化合物をイヌに経口投与した。投与２及び４時間後に採血し、ＰＲＰを用いて血小板凝集を測定し、最大凝集率を求めた。被験化合物の凝集抑制率（％）は、投与前値との比較から算出した。結果を表２及び表３に示す。
【００６９】
なお、表中、「塩酸塩」は、実施例１の２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン  塩酸塩を示し、「フリー体」は、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンを示し、「マレイン酸塩」は、実施例２の２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン
マレイン酸塩を示す。
【００７０】
【表２】
0004001199.tif 000005
【００７１】
【表３】
0004001199.tif 000006
試験例３
血小板凝集抑制作用（絶食）
試験には、雄性ビーグル犬（体重約１０kg、加商および日本農産工業株式会社）を１群３頭として用いた。血小板凝集は、ザ・ジャーナル・オブ・フィジオロジー，第１６８巻，第１７８頁（１９６３年）[J. Physiol., 168, 178 (1963)]に記載のBornらの方法を一部修正し、自動血小板凝集測定装置（ＰＡＭ−６Ｃ、メバニクス株式会社）を用いて測定した。
【００７２】
一晩絶食させたイヌの橈側皮静脈より血液５．４mlを、３．８％（ｗ／ｖ）クエン酸ナトリウム（０．６ml）を抗凝固剤として採血した。得られたクエン酸加血液を遠心し（２４０g、２０分間）、多血小板血漿（platelet-rich plasma、以下、ＰＲＰと省略する。）及び乏血小板血漿（platelet-poor plasma、以下、ＰＰＰと省略する。）を分離した。ＰＲＰ中の血小板数を、自動血球測定装置（K-1000、シスメックス株式会社）で測定した後、ＰＰＰ添加によって3x108/mlに調整した。キュベットに分注したＰＲＰ（２４０μl）を、自動血小板測定装置にセットし、１分間の予備加温（３７℃）後、１０μlのＡＤＰ（終濃度２０μM）を添加し、血小板凝集を惹起した。血小板凝集を１０分間測定し、最大凝集率を求め、投与前値とした。
【００７３】
翌日、ゼラチンカプセルに充填した被験化合物をイヌに経口投与した。投与２時間及び４時間後に採血し、ＰＲＰを用いて血小板凝集を測定し、最大凝集率を求めた。被験化合物の凝集抑制率（％）は、投与前値との比較から算出した。結果を表４に示す。
【００７４】
なお、表中、「マレイン酸塩」は、実施例２の２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン  マレイン酸塩を示し、「フリー体」は、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンを示す。
【００７５】
【表４】
0004001199.tif 000007
試験例２及び試験例３の結果は、ＡＤＰ惹起血小板凝集に対する抑制作用は、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン  塩酸塩及びマレイン酸塩の方が、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンよりも強く、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン  塩酸塩及びマレイン酸塩が、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンよりも、更に優れた薬理活性を有することを示している。
製剤例１
ハードカプセル剤
５０mgの粉末状の２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン  塩酸塩、１２８．７mgのラクトース、７０mgのセルロース及び１．３mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、６０メッシュのふるいを通した後、この粉末を２５０mgの３号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
製剤例２
錠剤
５０mgの粉末状の２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン  塩酸塩、１２４mgのラクトース、２５mgのセルロース及び１mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機により打錠して、１錠２００mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じてコーティングを施すことができる。
製剤例３
ハードカプセル剤
５０mgの粉末状の２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン  マレイン酸塩、１２８．７mgのラクトース、７０mgのセルロース及び１．３mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、６０メッシュのふるいを通した後、この粉末を２５０mgの３号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
製剤例４
錠剤
５０mgの粉末状の２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン  マレイン酸塩、１２４mgのラクトース、２５mgのセルロース及び１mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機により打錠して、１錠２００mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じてコーティングを施すことができる。
【００７６】
【発明の効果】
本発明の、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンのピリジン酸付加塩（特に、塩酸又はマレイン酸塩）が優れた経口吸収性、代謝活性化及び血小板凝集抑制作用を有し、毒性が弱く、更に、優れた保存及び取扱安定性を有するため、医薬［好適には、血栓又は塞栓によって引き起こされる疾病（更に好適には、血栓症又は塞栓症）の予防薬又は治療薬（特に、治療薬）］として有用である。