(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
0003989543.tif 000031
［ここで、式中、
Ｒ1はヒドロキシまたは水素であり；
残基Ｒ2、Ｒ2'およびＲ2″は各々独立して、水素、または低級アルキル、１つ以上のハロゲン原子をもつハロ-低級アルキル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、フェニル-低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル-低級アルコキシ、フェニルオキシ、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ハロゲン、アミノ、Ｎ-低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ-ジ-（低級アルキル）アミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、ニトロ、低級アルカノイル、ベンゾイル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、1-フェニル-低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ-低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ-ジ-（低級アルキル）カルバモイル、Ｎ-フェニルカルバモイル、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルカンスルホニル、スルファモイル、Ｎ-低級アルキルスルファモイルおよびＮ，Ｎ-ジ-（低級アルキル）スルファモイルから選択した置換基であり；
Ｒ3およびＲ4は一体となって式-（ＣＨ2）n-（ｎ＝2または3）で示される2価の残基を形成し；
Ｒ5およびＲ6は各々独立して水素、低級アルキル；または各々が未置換または低級アルキル、フェニル、ナフチル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ハロ-低級アルキル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ-低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ-ジ（低級アルキル）カルバモイル、シアノ、低級アルカノイル、フェニル-またはナフチル−カルボニル、低級アルカンスルホニル、スルファモイル、Ｎ-低級アルキルスルファモイルおよびＮ，Ｎ-ジ-低級アルキル-スルファモイルからなる群から互いに独立して選択した置換基で、モノ-ないしトリ-置換しているフェニルまたはナフチルであり；および
Ｒ7およびＲ8は各々水素であるか、またはＲ7およびＲ8は一体となって結合を形成する、
ここで、接頭辞「低級」は、残基が７個以下の炭素原子を有することを示す］
で示される化合物、少なくとも１つの互変異性基が存在するのであれば、その互変異性体；またはその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の式Ｉ
［ここで、式中、
Ｒ1はヒドロキシまたは水素であり；
残基Ｒ2、Ｒ2'およびＲ2″は各々独立して、水素、または低級アルキル、１つ以上のハロゲン原子をもつハロ-低級アルキル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、フェニル-低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル-低級アルコキシ、フェニルオキシ、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ-ジ-（低級アルキル）アミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、ニトロ、低級アルカノイル、ベンゾイル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、1-フェニル-低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ-低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ-ジ-（低級アルキル）カルバモイル、Ｎ-フェニルカルバモイル、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルカンスルホニル、スルファモイル、Ｎ-低級アルキルスルファモイルおよびＮ，Ｎ-ジ-（低級アルキル）スルファモイルから選択した置換基であり；
Ｒ3およびＲ4は一体となって式-（ＣＨ2）n-（ｎ＝2または3）で示される2価の残基を形成し；
Ｒ5およびＲ6は各々独立して水素、低級アルキル；または各々が未置換または、低級アルキル、フェニル、ナフチル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ハロ-低級アルキル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ-低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ-ジ（低級アルキル）カルバモイル、シアノ、低級アルカノイル、フェニル-またはナフチル-カルボニル、低級アルカンスルホニル、スルファモイル、Ｎ−低級アルキルスルファモイルおよびＮ，Ｎ-ジ-低級アルキル-スルファモイルからなる群から互いに独立して選択した置換基で、モノ-またはジ-置換しているフェニルまたはナフチルであり；および
Ｒ7およびＲ8は各々水素であるか、またはＲ7およびＲ8は一体となって結合を形成する］
で示される化合物、少なくとも１つの互変異性基が存在するのであれば、その互変異性体；またはその塩。
【請求項３】
請求項１に記載の式Ｉ
［ここで、式中、
Ｒ1はヒドロキシまたは水素であり；
Ｒ2、Ｒ2'およびＲ2″は各々水素であり；
Ｒ3およびＲ4は一体となって-（ＣＨ2）2-または-（ＣＨ2）3-であり；
Ｒ5は水素、低級アルキル；または各々が低級アルコキシ、ハロゲン、低級アルキルおよびフェニルから選択した１つまたは２つの残基により置換されているか、または置換されていないナフチルまたはフェニルであり；
Ｒ6は水素であり；および
Ｒ7およびＲ8は各々水素であるか、またはＲ7およびＲ8は一体となって結合を形成する］
で示される化合物、少なくとも１つの互変異性基が存在するのであれば、その互変異性体；またはその塩。
【請求項４】
請求項１に記載の式Ｉ
［ここで、式中、
Ｒ1はヒドロキシまたは水素であり；
残基Ｒ2、Ｒ2'およびＲ2″は各々水素であり；
Ｒ3およびＲ4は一体となって-（ＣＨ2）2-または-（ＣＨ2）3-であり；
Ｒ5は水素、低級アルキル、フェニル、2-、3-または4-低級アルコキシフェニル、2,5-ジ-低級アルコキシフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-低級アルキルフェニル、4-ビフェニルイルまたは1-または2-ナフチルであり；
Ｒ6は水素であり；および
Ｒ7およびＲ8は各々水素であるか、またはＲ7およびＲ8は一体となって結合を形成する］
で示される化合物またはその塩。
【請求項５】
請求項１に記載の式Ｉ
［ここで、式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ2'およびＲ2″は各々水素であり；
Ｒ3およびＲ4は一体となって-（ＣＨ2）2-または-（ＣＨ2）3-であり；
Ｒ5は水素、エチル、フェニル、2-、3-、または4-メトキシフェニル、2,5-ジメトキシフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-メチルフェニル、4-ビフェニルイルまたは2-ナフチルであり；
Ｒ6は水素であり；および
Ｒ7およびＲ8は各々水素であるか、またはＲ7およびＲ8は一体となって結合を形成する］
で示される化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ1は水素でありその他の残基は定義した通りである請求項１から５のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物；少なくとも１つの互変異性基が存在するのであれば、その互変異性体またはその塩。
【請求項７】
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は各々水素であり、その他の残基は定義した通りである請求項１から６のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物；少なくとも１つの互変異性基が存在するのであれば、その互変異性体またはその塩。
【請求項８】
Ｒ3およびＲ4は一体となって-（ＣＨ2）3-または-（ＣＨ2）2-であり、その他の残基は定義した通りである請求項１から７のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物；少なくとも１つの互変異性基が存在するのであれば、その互変異性体またはその塩。
【請求項９】
請求項１に記載の式Ｉ
［ここで、式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ2'およびＲ2″は各々水素であり；
Ｒ3およびＲ4は一体となって-（ＣＨ2）2-または-（ＣＨ2）3-であり；
Ｒ5は3,4-ジメトキシフェニル、3,4,5-トリメトキシフェニル、3,5-ジメトキシフェニル、3,4-ジメチルフェニル、3,5-ジメチルフェニル、2,4-ジメチルフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、2,4-ジクロロフェニルまたは3,5-ジ（tert-ブチル）フェニルであり；
Ｒ6は水素であり；および
Ｒ7およびＲ8は一体となって結合を形成する］
で示される化合物またはその塩。
【請求項１０】
請求項１に記載の式Ｉで示される1-［4-（アミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-フェニル-イミダゾール、または薬剤学的に許容可能なその塩。
【請求項１１】
以下の化合物：1-［4-（アミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（4-メトキシフェニル）-イミダゾール、
1-［4-（アミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（2-メトキシフェニル）-イミダゾール、
1-［4-（アミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（2,5-ジメトキシフェニル）-イミダゾール、
1-［4-（アミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（3-メトキシフェニル）-イミダゾール、
1-［4-（アミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（4-クロロフェニル）-イミダゾール、
1-［4-（アミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（4-トリル）-イミダゾール、
1-［4-（アミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（4-フルオロフェニル）-イミダゾール、
1-［4-（アミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-エチル-イミダゾール、
1-［4-（アミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4,5-ジヒドロ-イミダゾール、
1-［4-（アミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（4-ビフェニルイル）-イミダゾール、
1-［4-（アミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（2-ナフチル）-イミダゾール、
1-［4-（アミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-イミダゾール、
1-［4-（アミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（4-tert-ブチルフェニル）-イミダゾール、
1-［4-（アミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4,5-ジヒドロ-イミダゾール、
1-［5-（アミジノ）-テトラリン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4,5-ジヒドロ-イミダゾールおよび
1-［5-（アミジノ）-テトラリン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-フェニル-イミダゾール；
から選択する、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物または薬剤学的に許容可能なそれらの塩。
【請求項１２】
以下の化合物：
1-［4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-フェニル-イミダゾール、
1-［4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（4-メトキシフェニル）-イミダゾール、
1-［4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（2-メトキシフェニル）-イミダゾール、
1-［4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（2,5-ジメトキシフェニル）-イミダゾール、
1-［4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（3-メトキシフェニル）-イミダゾール、
1-［4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（4-クロロフェニル）-イミダゾール、
1-［4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（4-トリル）-イミダゾール、
1-［4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（4-フルオロフェニル）-イミダゾール、
1-［4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-エチルイミダゾール、
1-［4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4,5-ジヒドロイミダゾール、
1-［4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（4-ビフェニルイル）-イミダゾール、
1-［4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（2-ナフチル）-イミダゾール、
1-［4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-イミダゾール、
1-［4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（4-tert-ブチルフェニル）-イミダゾールおよび
1-［4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-フェニル-イミダゾール；
から選択する、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物または薬剤学的に許容可能なそれらの塩。
【請求項１３】
以下の化合物：
1-［4-（アミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（3,4-ジメトキシフェニル）-イミダゾール二塩酸塩、
1-［4-（アミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（3,4,5-トリメトキシフェニル）-イミダゾール二塩酸塩、
1-［4-（アミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（3,5-ジメトキシフェニル）-イミダゾール二塩酸塩、
1-［4-（アミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（3,4-ジメチルフェニル）-イミダゾール二塩酸塩、
1-［4-（アミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（3,5-ジメチルフェニル）-イミダゾール二塩酸塩、
1-［4-（アミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（2,4-ジメチルフェニル）-イミダゾール二塩酸塩、
1-［4-（アミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（3,4-ジクロロフェニル）-イミダゾール二塩酸塩、
1-［4-（アミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（3,5-ジクロロフェニル）-イミダゾール二塩酸塩、
1-［4-（アミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（2,4-ジクロロフェニル）-イミダゾール二塩酸塩および、
1-［4-（アミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（3,5-ジ（tert-ブチル）フェニル）-イミダゾール二塩酸塩；
から選択する、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物または薬剤学的に許容可能なそれらの塩。
【請求項１４】
請求項１〜13のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物、または薬剤学的に許容可能なその塩および少なくとも１つの薬剤学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
動物またはヒトの体の治療的処置のための方法に用いる、請求項１〜13のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物、または薬剤学的に許容可能なその塩。
【請求項１６】
酵素Ｓ-アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼの阻害に応答する疾病の予防的または治療的処置のための医薬組成物の調製における、請求項１〜13のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物、または薬剤学的に許容可能なその塩の使用。
【請求項１７】
腫瘍の予防または治療的処置のための医薬組成物の調製における、請求項１〜13のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物、または薬剤学的に許容可能なその塩の使用。
【請求項１８】
原生動物感染の予防的または治療的処置のための医薬組成物の調製における、請求項１〜13のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物、または薬剤学的に許容可能なその塩の使用。
【請求項１９】
以下の方法、
ａ）式II
0003989543.tif 000032
［ここで、式中
Ｗ1は官能基がカルボキシで修飾されており、その他の残基は式Ｉで示される化合物について定義された通りである］
で示される化合物またはその塩を式III
R1-NH2                                      (III)
［ここで、式中Ｒ1は水素またはヒドロキシである］
で示されるアンモニアまたはヒドロキシルアミンと、またはその塩と反応させる（ここで反応に関与しない出発原料中の官能基を必要であれば保護し、ついで存在する保護基を全て除去する）；または
ｂ）式IV
0003989543.tif 000033
［ここで、式中、
残基は式Ｉで示される化合物について定義された通りである］
で示されるヒドロキシイミノ化合物またはその塩を式Ｖ
0003989543.tif 000034
［ここで、式中、
残基は式Ｉで示される化合物について定義された通りである］
で示されるアミノイミダゾールと、またはその塩と反応させる（ここで、反応に関与しない出発原料中の官能基を必要であれば保護し、ついで存在する保護基を全て除去する）；または
ｃ）Ｒ1が水素であり、その他の残基が定義された通りである式Ｉで示される化合物を製造するために、式VI
0003989543.tif 000035
［ここで、式中
残基は式Ｉで示される化合物またはそれらの塩で定義された通りである］
で示されるオキソ化合物もしくはその反応活性誘導体またはその塩を式Ｖ
0003989543.tif 000036
［ここで、式中、
残基は式Ｉで示される化合物について定義された通りである］
で示されるアミノイミダゾールまたはその塩と反応させ（反応に関与しない出発原料中の官能基を必要であれば保護し、ついで存在する保護基を全て除去する）；であり、そして、
所望により、ａ）、ｂ）またはｃ）の方法の１つに従い得られた式Ｉで示される化合物を所望により式Ｉで示される別の化合物へと転換し、所望により式Ｉで示される化合物の塩を遊離化合物へと転換し、所望によりある塩から直接または最後に記載した方法により得た塩形成能を有する式Ｉで示される遊離化合物を別の塩に転換し、および／または、所望により式Ｉで示される化合物の異性体混合物を個々の異性体へと分割する
を含むものである、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物、その塩または互変異性体の製造法。
【発明の詳細な説明】
発明の概要：
本発明は新規イミダゾール誘導体、それらの互変異性体および／またはそれらの塩、それらの化合物の製造法、それらの化合物を含む医薬組成物および
ａ）ヒトまたは動物の治療に用いるためのそれらの化合物、
ｂ）ヒトまたは動物の治療におけるそれらの化合物の使用
；および／または医薬組成物の製造においてのそれらの化合物の使用に関するものである。
発明の背景：
治療目的にＳ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼの阻害を利用し得ることが知られている。驚くべきことに、価値ある薬理学的性質を持つ新規化合物群が、本発明により発見された。
発明の詳細な記述：
本発明に記載のイミダゾール誘導体は特に式Ｉ
0003989543.tif 000002
［式中、
Ｒ1は水素またはヒドロキシであり；
Ｒ2、Ｒ2'およびＲ2"は各々独立して水素または水素以外の置換基であり；
Ｒ3は水素または水素以外の置換基であり、
Ｒ4は水素または低級アルキルであるか、
またはＲ3およびＲ4が共に式-（ＣＨ2）n-（ｎ＝2または3）で示される2価の残基を形成し；
Ｒ5およびＲ6は各々独立して水素、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ7およびＲ8が各々水素であるか、またはＲ7およびＲ8が共に結合を形成している］
で示される化合物；少なくとも一つの互変異性可能な基があれば、それらの互変異性体；またはそれらの塩である。
本発明の範囲内において、全記述に使用した一般用語は（特記しない限り）好ましくは以下の意味を有するものである：
用語『低級』は最大限7を含めた7炭素原子までの残基を意味し、好ましいのは最大限4を含めた4炭素原子までである。
低級アルキルは、例えば、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシルまたはn-ヘプチルであり、または好ましくはエチルかまたは特にメチルである。
水素以外の置換基は特に低級アルキル、1つ以上好ましくは3つまでのハロゲン原子を有するハロ-低級アルキル、シクロアルキル、アリール-低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール-低級アルコキシ、アリールオキシ、例えば低級アルカノイルオキシまたはアリールカルボニルオキシのようなアシルオキシ、ハロゲン、アミノ、Ｎ-低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ-ジ（低級アルキル）アミノ、例えば低級アルカノイルアミノまたはアリールカルボニルアミノのようなアシルアミノ、ニトロ、低級アルカノイル、アリールカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、例えば1-アリール-低級アルコキシカルボニルのようなアリール-低級アルコキシカルボニルであり、例としてはベンジルオキシカルボニル、カルバモイル（-ＣＯＮＨ2）、Ｎ-低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ-ジ-（低級アルキル）カルバモイル、Ｎ-アリールカルバモイル、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルカンスルホニル、スルファモイル（-ＳＯ2ＮＨ2）、Ｎ-低級アルキルスルファモイルまたはＮ，Ｎ-ジ（低級アルキル）-スルファモイルである。
ハロ-低級アルキルは特にモノ-、ジ-または例えばトリフルオロメチルのようなトリ-（ハロ）-低級アルキルである。
ハロゲンは例えばヨウ素であり、または好ましくは臭素、または特にフッ素や塩素である。
シクロアルキルは好ましくは（3から8個までの環状炭素原子を有する）Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルおよび特に（5から6個の環状炭素原子を有する）Ｃ5−Ｃ6シクロアルキルであり、シクロアルキルは低級アルキルにより置換されていてもまたは置換されていなくてもよい。
アリールは好ましくは、1つ以上の各々互いに独立したあらゆる種類の置換基により置換されているかまたは置換されていない6〜12環状炭素原子をもつ芳香環系であり、二環系または好ましくは単環系であり；特に未置換であるか1-または2-ナフチルのような置換されているフェニルまたはナフチルであり；ここで適当な置換基は、低級アルキル、フェニル、例えば1-または2-ナフチルのようなナフチル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、例えばトリフルオロメチルのようなハロ-低級アルキル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ-低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ-ジ（低級アルキル）カルバモイル、シアノ、低級アルカノイル、フェニル-またはナフチル-カルボニル、低級アルカンスルホニル、スルファモイル、Ｎ-低級アルキルスルファモイルおよびＮ，Ｎ-ジ-低級アルキルスルファモイルからなる群から互いに独立して選択した1つ以上の、特に1から3つまでの、さらに特定すると1または2つの残基である。アリールは特に1-あるいは2-ナフチルであるか；または例えばフッ素あるいは塩素（各場合とも特にｐ位において）のようなハロゲン、例えばメチルまたはtert-ブチル（各場合とも特にｐ位において）のような低級アルキル、例えばメトキシのような低級アルコキシおよびフェニルからなる群から互いに独立して選択した1つまたは2つの残基により置換されているか、または置換されていないフェニルである。
アリール-低級アルキルは好ましくは上記に定義したアリール残基を含み、好ましくはフェニル-低級アルキルであり、特にベンジルである。
アリール-低級アルコキシは好ましくは上記に定義したアリール残基を含み、特に例えばベンジルオキシのようなフェニル-低級アルコキシである。
低級アルカノイルは特にホルミルであるかまたはより特定するとアセチル、プロピオニルあるいはピバロイルである。
低級アルカノイルオキシは特にアセトキシ、プロピオニルオキシまたはピバロイルオキシである。
アリールカルボニルは好ましくは上記に定義したアリール残基を含み、例えばベンゾイルまたは1-または2-ナフトイルであり、これらは各々低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルのようなハロ-低級アルキルにより置換されているか、または未置換である。
低級アルカンスルホニル（低級アルキル-ＳＯ2-）は好ましくはメタン-またはエタン-スルホニルである。
アルキルは好ましくは最大限20を含めた20個までの炭素原子を有する炭化水素残基であり、それらは例えば1-（n-ドデシル）のようなドデシル、例えば1-（n-デシル）のようなデシル、例えば1-（n-ノニル）のようなノニル、例えば1-（n-オクチル）のようなオクチル、または好ましくは例えば特にメチル、またはより特定するとエチルのような低級アルキルのような分枝鎖を1つ以上有しているか、または分枝していない。
その他の残基は全記述の各段階において定義した意味を有しているが（一般的に定義した式Ｉで示されるの化合物および好ましい式Ｉで示される化合物）、以下の化合物は特に好ましい：
ａ）Ｒ1が水素である式Ｉの化合物はＲ1がヒドロキシである化合物よりも好ましく；
ｂ）Ｒ7およびＲ8が各々水素であるとき、式Ｉで示される好ましい化合物においてはＲ5およびＲ6が同様に各々水素であり；
ｃ）Ｒ3およびＲ4が共に-（ＣＨ2）3-、または特に-（ＣＨ2）2-である式Ｉで示される化合物は、Ｒ3が水素または水素以外の置換基であり、Ｒ4が水素または低級アルキルである化合物よりも好ましい。
互変異性可能な基が式Ｉで示される化合物中にあるときには、（例えば溶媒、ｐＨ値または凝集状態に依存して）式Ｉで示される化合物（およびそれらの前駆体）を互変異性体形にすることが可能である。例えば、Ｒ7およびＲ8が各々水素でありその他の残基が定義された通りである式Ｉで示される化合物においては、4,5-ジヒドロイミダゾリル残基は以下の互変異性体形であり得る。
0003989543.tif 000003
当業者はこのような互変異性および同類の互変異性がおこることを良く知っているので容易に対応する化合物と互変異性体を推論し得る。この発明はまたこのような互変異性体にも関するものである。
もしシス／トランス異性化が可能であり、および／または不斉中心が存在すれば、式Ｉで示される化合物は例えばジアステレオ異性体混合物、エナンチオ混合物または光学活性な異性体の形というように、異性体または異性体の混合物の形で存在し得る。
その基本的な性質ゆえに、式Ｉで示される化合物の塩は特に酸付加塩であり、1つ以上の酸性残基（例えば-ＣＯＯＨ）がある場合には、内部塩でもあり；混合塩でもあり得る。塩とは特に医薬的に許容可能な、すなわち無毒性の式Ｉで示される化合物の塩であり、これはすなわち特に毒性学的に耐えられる（用量が問題となる）、酸アニオンをもつ対応する酸付加塩のことである。
このような化合物は、例えば式Ｉで示される化合物と、塩化水素酸または臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸と、硫酸またはリン酸のような無機酸と、または酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、2-フェノキシ安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、エンボン酸、ニコチン酸またはイソニコチン酸のような有機カルボン、スルホン、スルホまたはホスホン酸またはＮ-置換スルファミン酸と、また例えばグルタミン酸またはアスパラギン酸のような自然界でタンパク質の合成に関与している20種類のα-アミノ酸のようなアミノ酸およびメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、2-または3-ホスホグリセリン酸、グルコース-6-リン酸、Ｎ-シクロヘキシルスルファミン酸（シクラメートの形成を伴う）、またはアスコルビン酸のようなそのほかの酸性有機化合物とで形成される。炭酸塩または炭酸水素塩でも可能である。
混合塩は、例えば式Ｉで示される化合物に、クエン酸やリン酸のように異なる解離定数をもつ酸性残基を有する2または3価の酸がついたものを含んでおり、これらの酸の1つまたは2つのプロトンはＮa+またはＫ+のような例えばアルカリ金属カチオンのようなカチオンで置換されており、それ故対応する塩は式Ｉで示される化合物と対応する酸アニオンに加えて、対応するカチオンも含む。
分子内塩もまた混合塩の形であり得る。
用語『化合物』および『塩』は個々の化合物および個々の塩もまた明らかに含んでいる。
単離または精製の目的で、例えばピクリン酸塩や過塩素酸塩のような薬剤学的に許容可能な塩を使用することもまた可能である。薬剤学的に許容でき、無毒性の塩のみが治療に使用し得るため、そのような塩が好ましい。この発明に記載の化合物は価値のある、特に薬理学的に有益な性質を有している。特に、酵素であるＳ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ（ＳＡＭＤＣ）に対し顕著で特異的な阻害作用をもつ。ＳＡＭＤＣは、ヒト細胞を含めた殆ど全ての動物細胞で行なわれているポリアミン合成に鍵酵素として重要な役割を果している。ＳＡＭＤＣは細胞中のポリアミン濃度を調節する。酵素ＳＡＭＤＣの阻害はポリアミン濃度の減少を引き起こす。ポリアミン濃度の減少は細胞成長阻害を引き起こすため、ＳＡＭＤＣ阻害物質を投与すれば、真核細胞および原核細胞両方の成長を阻害し細胞を殺戮するかまたは細胞分化の開始を阻害することが可能である。例えば腫瘍細胞の同系移植により生じた腫瘍のような模擬実験において、腫瘍を抑制することが可能である。同系移植は実質上遺伝学的に同一である個体間の系統内での移植を意味する。
酵素ＳＡＭＤＣの阻害は慣用的な方法
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で実証し得る。本発明の化合物は10-9〜10-4Ｍの範囲内の、特に2×10-9〜10-7Ｍの範囲内のＩＣ50値をもつ。
本発明に記載の化合物の更なる利点として、ＳＡＭＤＣを顕著に阻害するのに比べほんの僅かしかジアミンオキシダーゼを阻害せず、また非常に耐性があるということである。ジアミンオキシダーゼの阻害は、プトレッシンの蓄積をもたらすことで間接的にＳＡＭＤＣを活性化するため不利である。ジアミノキシダーゼ阻害が低いことは既知方法により測定しうる
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ポリアミン代謝拮抗物質である式Ｉで示される化合物は抗増殖作用を有し、これは例えばヒトＴ24膀胱細胞癌の成長に対する阻害作用を確認することで実証し得る。これは細胞を、5%（v/v）のウシ胎児血清を加えた『イーグルの最小必須培地』（Eagle,H., Science,130, c1432-1437（1959）参照）中で、加湿したインキュベーター中、37℃で空気中体積5％のＣＯ2下にインキュベートすることで実証される。癌細胞（1000-1500;ATCC HTB 4）を96穴のマイクロタイタープレートに移し、上記条件下で一晩インキュベートする。試験化合物を第一日目に連続希釈溶液に加える。プレートを上記条件下で５日間インキュベートする。その間、対照培養物は少なくとも４回の細胞分裂を行う。インキュベーション後に細胞を3.3％（重量／容量＝w/v）のグルタルアルデヒド水溶液で固定し、水で洗浄し、0.05％（w/v）のメチレンブルー水溶液で染色する。洗浄後、色素を3％塩酸水溶液で溶出する。各穴ごとの光学密度（ＯＤ）（細胞数に正比例している）を光度計（Titertek multiskan)を用い665nmにおいて測定する。ＩＣ50値は式
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を用いてコンピューターで計算する。
ＩＣ50値は、各穴における細胞数がインキュベーション期間の終了時に対照培養物中の細胞数に比し50％となる活性成分の濃度として定義される。式Ｉで示される化合物において、10-4〜5×10-7Ｍ、特に10-5〜10-6Ｍの範囲のＩＣ50値が得られる。
式Ｉで示される化合物のin vivo中での耐性および抗腫瘍活性は、例えば
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およびC.W.Porterの方法（Cancer Res. 54, 3210-3217（1994）参照）を用いた既知方法により実証し得る。簡潔に述べると、手法は以下の通りである：最大耐量（ＭＴＤ）を決めるために、発明に記載の化合物（これは例えば蒸留水／0.9％ＮaＣlに溶解する）を各グループのネズミ3匹ずつに腹腔注射する。最初の動物が10日間の期間内に死亡するまで用量を増加する。抗腫瘍活性を決定するために、例えばヒトＴ−24膀胱癌細胞（ATCC HTB 4）を少量培養し、異種移植（『異種植皮』）として雌のBALB/cヌードマウスに移植する（Bomholtgarden、コペンハーゲン、デンマーク）。式Ｉで示される化合物を用いる抗腫瘍処置は、少なくとも3体の移植体を作った後に始める。およそ25g重量の腫瘍断片をネズミの左横腹に移植する（6匹／1グループ）。腫瘍の平均容積が150〜200mm3となればすぐに処置を始める。腫瘍の成長は一週間に2回互いに垂直である腫瘍直径を測定することで決定する。腫瘍容積は
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およびC.W.Porterが記載した方法（Cancer Res. 54, 3210-3217（1994）参照）により決定し、相対的腫瘍サイズ（すなわち、処置の開始時の腫瘍容積に比較した腫瘍容積の増加）としてＴ／Ｃ％（処置／コントロール  パーセント）で与えられる。試験化合物は蒸留水に溶かし3倍の容積の0.9％（w/v）ＮaＣl水溶液で希釈する。
ＭＴＤ値は、特に例えば500mg/kg（経口投与）以上のように特に200mg/kg以上の範囲であるか；または例えばおよそ125mg/kg（腹腔投与）のように50mg/kg（腹腔投与）以上の範囲である。腫瘍に対する活性の決定において、式Ｉで示される化合物の投与時に用量依存的な腫瘍成長阻害がみられ、特に経口投与の場合において、腫瘍成長の顕著な減退がおよそ5mg/kgという少量の用量でみられ、腹腔投与の場合においては、腫瘍成長の非常に顕著な減少が最小使用用量（3.13mg/kg）で60％以下という好ましいＴ／Ｃ値でみられた。
式Ｉで示される化合物のトリパノソーマ属の住血鞭毛虫に対する効果をそれ自体既知の試験系（例えばBrun,R.およびKunz,C.,Acta Tropica 46, 361-368（1989））を用いて実証することも可能である。
この化合物は（例えばネズミに）経口投与したとき良好か非常に良好な血漿レベルを示す。
オクタノールと水（log Pで決定する）間に分配すると、式Ｉで示される化合物は良好な脂肪親和性を示す。
従って、式Ｉで示される化合物は、例えば良性および悪性の腫瘍の処置に使用し得る。これらは腫瘍の減退をもたらし、また腫瘍細胞の広がりおよび微小癌組織の転移の増大を妨げる。さらに、トリパノソーマ症、マラリアまたはニューモスチス・カリニ肺炎のような原生動物感染の処置に有益である。
定温動物、特に哺乳飼育動物およびヒトにおける対応する疾病、特に腫瘍の疾病を処置し得る。
選択的なＳＡＭＤＣ阻害剤である式Ｉで示される化合物は、単独でまたは薬理活性をもつ他の物質と組み合わせて使用し得る。例えば（ａ）オルニチンデカルボキシラーゼ阻害剤のような、ポリアミンの生合成におけるその他の酵素阻害剤、（ｂ）プロテインキナーゼＣの阻害剤、（ｃ）チロシンプロテインキナーゼの阻害剤、（ｄ）サイトカイン、（ｅ）負の成長調節剤、（ｆ）アロマターゼ阻害剤、（ｇ）抗エストロゲンまたは（ｈ）慣用的な細胞増殖抑制性のまたは細胞毒性活性を有する活性成分などと組み合わせて用いる。
好ましいのは、式Ｉ
［ここで、式中、
Ｒ1はヒドロキシまたは、特に水素であり、
残基Ｒ2、Ｒ2'およびＲ2"は各々独立して、水素または、低級アルキル、トリフルオロメチルのように1つ以上、好ましくは3つまでのハロゲン原子をもつハロ-低級アルキル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、フェニル-低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル-低級アルコキシ、フェニルオキシ、低級アルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシ、ハロゲン、アミノ、Ｎ-低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ-ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、ニトロ、低級アルカノイル、ベンゾイル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニルのような1-フェニル-低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ-低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ-ジ（低級アルキル）カルバモイル、Ｎ-フェニルカルバモイル、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルカンスルホニル、スルファモイル、Ｎ-低級アルキルスルファモイルおよびＮ，Ｎ-ジ-（低級アルキル）スルファモイルから選択した置換基であり；
Ｒ3は水素であり
Ｒ4は水素または低級アルキルであるか
または
Ｒ3およびＲ4は共に式-（ＣＨ2）n-（n＝2または3）で示される2価の残基を形成し；
Ｒ5およびＲ6は各々独立して水素、メチルもしくはエチルのような低級アルキル；または各々が未置換または低級アルキル、フェニル、ナフチル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、トリフルオロメチルのようなハロ-低級アルキル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ-低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ-ジ（低級アルキル）カルバモイル、シアノ、低級アルカノイル、フェニル-またはナフチル−カルボニル、低級アルカンスルホニル、スルファモイル、Ｎ-低級アルキルスルファモイルおよびＮ，Ｎ-ジ-低級アルキル-スルファモイルからなる群から互いに独立して選択した置換基で1から3置換された、特に、モノ-またはジ-置換、1-または2-ナフチルのように特にモノ-またはジ-置換しているフェニルまたはナフチルであり；Ｒ5は好ましくは水素であり；および
Ｒ7およびＲ8は各々水素であるか、またはＲ7およびＲ8は共に結合を形成する］
で示される化合物、少なくとも１つの互変異性基が存在するのであれば、その互変異性体；またはその塩。
特に好ましいのは式Ｉ
［ここで、式中、
Ｒ1はヒドロキシまたは特に水素であり；
残基Ｒ2、Ｒ2'およびＲ2"は各々水素であり；
Ｒ3は水素であり、
Ｒ4は水素または低級アルキルであるか、または
Ｒ3およびＲ4が共に-（ＣＨ2）2-または-（ＣＨ2）3-であり；
Ｒ5は水素、メチルまたはエチルのような低級アルキル；または各々がメトキシのような低級アルコキシ、臭素または特に塩素またはフッ素のようなハロゲン、メチルまたはtert-ブチルのような低級アルキル、およびフェニルから選択された1〜3つの、特に1つまたは2つの残基により置換されているか、または置換されていないナフチルまたはフェニルであり；
Ｒ6は水素であり；および
Ｒ7およびＲ8が各々水素であるか、またはＲ7およびＲ8が共に結合を形成する］
で示される化合物；少なくとも１つの互変異性基が存在するのであれば、その互変異性体；またはその塩である。
非常に好ましいのは式Ｉ
［ここで、式中、
Ｒ1はヒドロキシまたは、特に水素であり；
残基Ｒ2、Ｒ2'およびＲ2"は各々水素であり；
Ｒ3は水素であり、
Ｒ4が水素または低級アルキルであるか、または
Ｒ3およびＲ4が共に-（ＣＨ2）2-または-（ＣＨ2）3-であり；
Ｒ5は水素、低級アルキル、フェニル、2-，3-または4-低級アルコキシフェニル、2,5-ジ-低級アルコキシフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-低級アルキルフェニル、4-ビフェニルイルまたは1-または2-ナフチルであり；
Ｒ6は水素であり；
Ｒ7およびＲ8が各々水素であるか、またはＲ7およびＲ8が共に結合を形成する］
で示される化合物またはそれらの塩であり；
記載した低級アルキルは各場合において特にメチルまたはエチルである。
大変好ましいのは式Ｉ、
［ここで、式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ2'およびＲ2"は各々水素であり；
Ｒ3は水素であり、
Ｒ4は水素またはメチルであるか、または
Ｒ3およびＲ4が共に-（ＣＨ2）2-または-（ＣＨ2）3-であり；
Ｒ5は水素、エチル、フェニル、2-，3-または4-メトキシフェニル、2,5-ジメトキシフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-メチルフェニル、4-ビフェニルイルまたは2-ナフチルであり；
Ｒ6は水素であり；
Ｒ7およびＲ8が各々水素であるか、またはＲ7およびＲ8が共に結合を形成する］
で示される化合物、またはその塩である。
極めて大変好ましいのは式Ｉ
［ここで、式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ2'およびＲ2"は各々水素であり；
Ｒ3およびＲ4は共に-（ＣＨ2）2-または-（ＣＨ2）3-であり；
Ｒ5は3,4-ジメトキシフェニル、3,4,5-トリメトキシフェニル、3,5-ジメトキシフェニル、3,4-ジメチルフェニル、3,5-ジメチルフェニル、2,4-ジメチルフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、2,4-ジクロロフェニルまたは3,5-ジ-（tert-ブチル）フェニルであり；
Ｒ6は水素であり；および
Ｒ7およびＲ8は共に結合を形成する］
で示される化合物またはそれらの塩である。
本発明は特に実施例に記載した特定の化合物またはそれらの塩に関するものである。
式Ｉで示される化合物は既知方法に従って製造され、例えば
ａ）式II
0003989543.tif 000009
［ここで、式中
Ｗ1は官能基がカルボキシで修飾されており、その他の残基は式Ｉで示される化合物について定義された通りである］
で示される化合物またはその塩を式III
R1-NH2                                            （III）
［ここで、式中Ｒ1は水素またはヒドロキシである］
で示されるアンモニアまたはヒドロキシルアミンと、またはその塩と反応させる（ここで反応に関与しない出発原料中の官能基を必要であれば保護し、ついで存在する保護基を全て除去する）；または
ｂ）式IV
0003989543.tif 000010
［ここで、式中、
残基は式Ｉで示される化合物について定義された通りである］
で示されるヒドロキシイミノ化合物またはその塩を式Ｖ
0003989543.tif 000011
［ここで、式中、
残基は式Ｉで示される化合物について定義された通りである］
で示されるアミノイミダゾールと、またはその塩と反応させる（ここで、反応に関与しない出発原料中の官能基を必要であれば保護し、ついで存在する保護基を全て除去する）；または
ｃ）Ｒ1が水素であり、その他の残基が定義された通りである式Ｉで示される化合物を製造するために、式VI
0003989543.tif 000012
［ここで、式中
残基は式Ｉで示される化合物について定義された通りである］
で示されるオキソ化合物もしくはその反応活性誘導体またはその塩を式Ｖ
0003989543.tif 000013
［ここで、式中、
残基は式Ｉで示される化合物について定義された通りである］
で示されるアミノイミダゾールまたはその塩と反応させ（反応に関与しない出発原料中の官能基を必要であれば保護し、ついで存在する保護基を全て除去する）；であり、そして、
所望により、ａ）、ｂ）またはｃ）の方法の１つに従い得られた式Ｉで示される化合物を所望により式Ｉで示される別の化合物へと転換し、所望により式Ｉで示される化合物の塩を別離化合物へと転換し、所望によりある塩から直接または最後に記載した方法により得た塩形成能を有する式Ｉで示される遊離化合物を別の塩に転換し、および／または、所望により式Ｉで示される化合物の異性体混合物を個々の異性体へと分割する。
製法の詳細な記述
好ましい製法条件についての以下の詳述において、出発物質、中間体および最終生成物におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ2"、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は特記しない限り式Ｉで示される化合物で定義された通りである。
製法ａ）：シアノ基をヒドロキシアミジノまたはアミジノ基に転換
式IIで示される中間体において、Ｗ1は官能基がカルボキシ、好ましくはイミノアルコキシカルボニル、イミノ-アルカンチオカルボニル（両方とも塩の形である）、または特にシアノで修飾されている。
式Ｉ（Ｒ1＝ＨまたはＯＨ）で示されるアミジンの製造において、式IIで示される化合物のＷ1基は例えば：イミノ-低級アルキルエステル（イミノ-低級アルキルエーテルに相当する）またはイミノ-低級アルカンチオールエステルの酸付加塩で、例えば-Ｃ（＝ＮＨ）-ＯＣ2Ｈ5・ＨＣlまたは-Ｃ（＝ＮＨ）-ＳＣ2Ｈ5・ＨＣlの残基を有する。しかしながら、シアノが好ましい。
式IIで示されるイミノ-（低級）アルキルエステルまたはイミノ-（低級）アルカンチオールエステル（塩の形である）をアンモニアと反応させると、アミジノ基（Ｒ1＝Ｈ）を含む式Ｉで示される化合物が得られる。好ましくは、式IIで示されるシアノ化合物を例えばＫＮＨ2のようなアルカリ金属アミドと反応させて対応する式Ｉ（Ｒ1＝Ｈ）で示される対応するアミジノ化合物へと変換する。
式Ｉ（Ｒ1＝ＯＨ）で示されるＮ-ヒドロキシアミジノ化合物は同様の方法で製造し得、例えば式IIで示されるイミノ-（低級）アルキルエステルまたはイミノ-（低級）アルカンチオールエステル（塩の形である）をヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させる。
好ましくは、式IIで示されるシアノ化合物をアンモニアまたは特に式IIIで示されるヒドロキシルアミンまたはその塩を用いて、式Ｉで示される対応するアミジノ（Ｒ1＝Ｈ）または、特にＮ-ヒドロキシアミジノ化合物（Ｒ1＝ＯＨ）へ変換し、これは、例えばメタノールやエタノールのような低級アルカノールの金属アルコラート、または炭酸水素金属、または特に炭酸金属、好ましくはその塩のような塩基の存在下での反応により行なわれ、ここで『金属』とはナトリウムまたはカリウムメタノレートまたは炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような、ナトリウムまたはカリウムといったアルカリ金属を意味する。反応は（ｉ）金属アルコラートの場合、好ましくはメタノールまたはエタノールのような金属アルコラートに適合するアルコール中で、好ましくは0〜50℃、特に室温で行う；または（ii）炭酸金属の場合（または炭酸水素金属）の場合、メタノールまたはエタノールのようなアルコール中、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミドのようなＮ，Ｎ-ジ-低級アルキル-アルカノイルアミド、または水、またはそれらの混合物中で、好ましくは50℃から還流温度で、特に75℃から還流温度内で行う。
Ｗ1がイミノ-（低級）アルコキシカルボニルである式IIで示される出発物質は、例えばＷ1がシアノである式IIで示される化合物をアルカノール、特に低級アルカノールと酸触媒反応することで、また例えばクロロホルムやジエチルエーテル中でエタノールおよび塩酸を用いて反応することで製造する。Ｗ1がイミノ-（低級）アルカンチオールカルボニルある式IIで示される出発原料は、例えば始めにＷ1がシアノである式IIで示される化合物を硫化水素で処理（例えばピリジン中、トリエチルアミンのような３級窒素塩基の存在下、0〜50℃の温度で例えばおよそ40℃で行う）することで対応するチオカルボキシアミド（Ｗ1の代わりに-Ｃ（＝Ｓ）-ＮＨ2である）に転換することにより、得られる。チオカルボキシアミドを次いで例えば対応する（低級）ヨウ化アルキルを用いて、または好ましくはトリ（低級）アルキルオキソニウムテトラフルオロホウ酸を用いて、好ましくはアルゴンのような保護ガスの下、塩素化炭化水素例えば塩化メチレンのような不活性極性溶媒中で、好ましくは0〜50℃、特におよそ室温でＳ-アルキル化し得、イミノ-（低級）アルカンチオールエステルヨウ化水素（-Ｃ（＝ＮＨ）-Ｓ-アルキル・ＨＩ）またはイミノ-（低級）アルカンチオールエステルテトラフルオロホウ酸にそれぞれ変換した。
Ｗ1がシアノである式IIで示される化合物は、例えば式VII
0003989543.tif 000014
［ここで、式中、
ＣＷ2Ｗ3は官能基修飾されていないかまたは官能基修飾すなわち保護されているカルボニルである］
で示される化合物を式Ｖ
0003989543.tif 000015
［ここで、式中、
残基は上記（方法ｂ）およびｃ））で定義された通りである］
で示されるアミノ-イミダゾールと反応させることで製造し得る。
官能基修飾すなわち保護したカルボニルは、例えば：ジ-低級アルコキシメチレン（Ｗ2およびＷ3は各々低級アルコキシである）、Ｃ1-Ｃ2アルキレンジオキシメチレン（Ｗ2およびＷ3は共にＣ1-Ｃ2アルキレンジオキシである）、ジ-低級アルキルチオメチレン（Ｗ2およびＷ3は各々低級アルキルチオである）、Ｃ1-Ｃ2アルキレンジチオメチレン（Ｗ2およびＷ3は共にＣ1-Ｃ2アルキレンジチオである）または特にヒドロキシイミノメチレン（Ｗ2およびＷ3は共に＝Ｎ-ＯＨである）である。
カルボニル（ヒドロキシメチレンと共に）が修飾されていない場合が好ましく、その場合Ｗ2とＷ3は共にオキソである。
反応はそれ自体カルボニル誘導体のアミノ化合物との反応として知られている反応条件下で、特に酸触媒を用いて、好ましくは式IVおよび式VIで示される化合物の式Ｖで示される化合物との反応について方法ｂ）およびｃ）と同様の条件下で行なわれる。
式VIIで示される化合物は、既知であるかまたは既知方法（例えばColl. Czechoslov.Chem.Commun. 43, 3227（1978）参照）に従い製造される。
例えば、ＣＷ2Ｗ3基がカルボニルでありその他の残基が式Ｉで定義された通りである式VIIで示される化合物は、式VIII
0003989543.tif 000016
［ここで、式中、
Ｗ2およびＷ3は共にカルボニルであり、Ｗ4はハロゲン、特に臭素、またはアセチルアミノのような保護アミノである］
で示される化合物から、例えばシアン化銅（Ｉ）と反応させて（臭素の場合）またはアセチル保護基の除去、ジアゾ化およびシアン化銅（Ｉ）との反応（アセチルアミノの場合）により得られ得る。
ＣＷ2Ｗ3基がカルボニルである式VIIで示される化合物もまた、対応する式VIIIa
0003989543.tif 000017
［ここで、式中、
Ｗ4'はシアノまたはハロゲン、特に臭素または例えばアセチルアミノのような保護アミノであり、Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ2"、Ｒ3およびＲ4は式VIIIで示される化合物で定義された通りであり；Ｗ4'がシアノでなく上記記載のその他の残基の１つである場合には、シアノ基への転換は式VIIIで示される化合物を用いたときと同様の上記の方法で行なう］
で示される化合物から例えば三酸化クロム（ＣｒＯ3）を用いて、酸化することで製造し得る。
対応する式VII（Ｗ2およびＷ3が共に＝Ｎ-ＯＨ）で示されるヒドロキシイミノ化合物は、カルボニル基と窒素塩基との反応で慣用的に行われている反応条件下、続けてヒドロキシルアミン（塩のない形または塩の形で）と反応することにより製造し得る。反応において、式VII（Ｗ2およびＷ3＝オキソ）で示されるオキソ化合物を、式VIIで示される出発原料に対して等量または過剰量、好ましくは10倍までの量を好ましく用いたヒドロキシルアミンと反応させるか、またはヒドロキシルアミン塩、好ましくは例えばフッ化水素酸、塩化水素酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、特に塩化水素酸のようなハロゲン化水素のような無機酸との塩、硫酸または例えば硫酸水素ナトリウムといったアルカリ金属硫化水素塩のような硫化水素塩との塩、リン酸、リン酸化水素塩またはリン酸化二水素塩、例としてはアルカリ金属リン酸化水素または例えばリン酸価水素カリウムまたはリン酸水素二カリウムのようなアルカリ金属リン酸化二水素塩、または有機酸との塩例えば好ましくはフッ素、塩素またはヨウ素のようなハロゲンにより低級アルキル残基が置換されているかまたは置換されていない低級アルカンカルボン酸であり例としては酢酸、塩化酢酸、ジクロロ酢酸またはトリフルオロ-あるいはトリクロロ酢酸との塩、または低級アルカンスルホン酸のようなスルホン酸との塩で例としてはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸またはエタンジスルホン酸、またはベンゼン-あるいはナフタレン-スルホン酸またはナフタレン-1,5-ジスルホン酸のようなアリールスルホン酸、またはＺn（ＮＨ2ＯＨ）2Ｃl2（Crismer試薬）のような複塩と；またはin situで、例えば銅塩の存在下一酸化窒素およびＳn（II）Ｃl2のようなスズ塩のアルコール溶液から、またはＮ，Ｏ-ビス［トリメチルシリル］ヒドロキシルアミンのカリウム塩から（テトラヒドロフラン中、（Ｈ3Ｃ）3Ｓi-ＮＨ-Ｏ-Ｓi（ＣＨ3）3および水素化カリウムから製造され、続けて式VIIで示される化合物を塩化アンモニウムのような酸でカリウム塩をぬく）；反応は水中（界面活性剤の存在下または非存在下）、メタノールやエタノールのような1つ以上のアルコール、ジメチルスルホキシドのようなジ-低級アルキルスルホキシ、またはジメチルホルムアミドのようなジ-低級アルキル-低級アルカノイルアミドまたはアセトニトリルのような充分に不活性なニトリル類、および水との水性混合物中で行なう；そのような有機溶媒の混合物；または液体アンモニア中、好ましくはメタノール／水またはエタノール／水のような水性アルコール溶液中；反応温度は-78℃から対応する反応混合物の蒸留温度までであり、好ましくは-30℃〜100℃、特に5〜90℃で例えば75〜80℃であり；およそ1〜10000気圧までの圧力下、好ましくは、ヒドロキシルアミン塩を用いている場合においては常圧で；塩基の非存在下に、好ましくはシドロキシルアミンの酸性塩を用いている場合には酸を塩基、特にアルカリ金属水酸化物のような水酸化物で例えばナトリウムまたはカリウム水酸化物で、または炭酸塩あるいは炭酸水素塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩または炭酸水素塩例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸バリウムで、または弱有機酸塩、特にアルカリ金属または低級アルカンカルボン酸のアルカリ土類金属塩例えば酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムで、または有機窒素塩基、特に2級または3級アミン例えばピロリジンやピリジンのような環状5-または6-員環の2級または3級アミンで、またはアルコラート例えばナトリウムまたはカリウムメタノレート、エタノレートまたはtert-ブタノレートのようなアルカリ金属低級アルコラートで、または陰イオン交換体このときアルカリ金属炭酸塩が存在することが特に好ましい、で中和し；Ｗ2およびＷ3が共にヒドロキシイミノである式VIIで示される化合物が得られ、好ましくは直接結晶形で適当なときは再結晶後に溶媒または溶媒混合物から得られる。好ましくはヒドロキシルアミンの記載した塩の１つ、特に塩化水素塩のようなハロゲン化水素酸を記載した有機溶媒中、特にメタノールやエタノールのようなアルコール中、記載温度で特におよそ75〜80℃で反応させると、式VIIで示される対応するオキシムが得られ、それは精製するかまたは直接次段階に用いる。
Ｗ2およびＷ3がオキソまたはヒドロキシイミノ以外の上記記載の意味を１つ有する式VIIで示されるその他の化合物は、ケタール、アセタール、チオケタールまたはチオアセタールの製造において慣用的に用いられている条件下でオキソまたはヒドロキシイミノ化合物から製造し得る。
式VIIIおよびVIIIaは既知の方法に従って製造し得る（例えば、J.Org.Chem. 49, 4226（1984）参照）。
さらに、Ｗ1がシアノであり、Ｒ7およびＲ8が共に結合を形成しその他の残基が定義された通りである式IIで示される化合物の好ましい製造法は、出発物質として式IX
0003989543.tif 000018
［ここで、式中、
Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ2"、Ｒ3およびＲ4は式Ｉで示される化合物で定義された通りである］
で示されるグアニルヒドラゾン誘導体を、式Ｘ
0003989543.tif 000019
［ここで、式中、
Ｗ5は求核的な脱離基であり、Ｒ5およびＲ6は式Ｉで定義された通りである］で示される化合物またはその活性誘導体と反応させて、対応する式IIで示される化合物を形成する。
求核的な脱離基であるＷ5は特に、強力な無機または有機酸によりエステル化されたヒドロキシ、特に、例えば塩化水素酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸のようなハロゲン化水素酸のような鉱酸、または例えば置換されていないかまたは例えばフッ素のようなハロゲンにより置換されている低級アルカンスルホン酸のような強力な有機スルホン酸、置換されていないかまたはメチルや臭素のようなハロゲンのような低級アルキルにより置換されているベンゼンスルホン酸のような芳香族スルホン酸、および／またはメタンスルホン酸、ｐ-ブロモトルエンスルホン酸またはｐ-トルエンンスルホン酸のようなニトロによりエステル化されているヒドロキシ、またはヒドラゾン酸によりエステル化されているヒドロキシから選択した脱離基である。問題となっている化合物はin situでＷ5基を例えば塩素で、他の残基Ｗ5を例えばヨウ素（好ましくはＮaＩのようなアルカリ金属ヨウ化物を用いる）で置換し、生じた反応混合液をさらなる反応に用いる。
式Ｘで示される化合物の反応活性誘導体は、例えばメタノールやエタノールのような特に低級アルカノールをもつ特に対応するアセタールまたはケタールである。式Ｘのカルボニル基は、その場合ジ-低級アルコキシメチレン基の形である。
式Ｘで示される遊離化合物の場合、反応は、好ましくはアルコール例えばメタノールまたは特にエタノールのようなアルコールのような適当な極性溶媒中で、-10℃から還流温度間の温度で、好ましくは0〜25℃または還流温度で行なう。所望または必要により、トリエチルアミンのようなトリ-低級アルキルアミンといった3級窒素塩基を加える（特に式ＩＸで示される化合物を式Ｘで示される化合物に対して過剰モル例えば2倍過剰モル使用せず、それゆえ反応中に放出されたプロトンがもはや式ＩＸで示される化合物の過剰により結合し得ないとき）。式Ｘで示される化合物の反応活性誘導体を用いるとき（Ｒ5が水素であることが好ましい）、反応は特に例えばＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ-ジメチルアセトアミドのようなＮ，Ｎ-ジ-低級アルキル-低級アルカノイルアミドのような非極性溶媒中、強塩基、特に例えば水素化カリウムまたは特に水素化ナトリウムのようなアルカリ金属ハイドライド存在下、好ましくは0〜100℃特に18〜60℃の温度で、好ましくは窒素やアルゴンのような保護ガスを用いて行ない、Ｗ5基は式ＩＸで示される化合物の2'-イミノ窒素（式ＩＸ中に矢印で示す）により求核的に置換されている。得られた中間体（反応活性を有する誘導カルボニル基を含む）を例えばＨＣlのようなハロゲン化酸のような鉱酸といった酸を用いて、水性溶液中好ましくは60℃から還流温度で処理すると、対応する式IIで示される化合物が得られる。
式IXで示される化合物は既知方法に従って、上記で定義したような特に式VIIで示される化合物から、好ましくは式Ｉで示される化合物のモル量に比しておよそ等量または過剰量、特にモル量にして1〜2倍量のアミノグアニジンと反応させて製造し得る。反応はカルボニル基の窒素塩基との反応で慣用的に行われている条件下で、好ましくはアミノグアニジンを、例えばフッ化水素、塩化水素、臭化水素またはヨウ素化水素、特に塩化水素のようなハロゲン化水素酸、例えば硫化水素ナトリウムのようなアルカリ金属硫酸水素といった硫酸水素または硫酸、またはリン酸塩、リン化水素またはリン化二水素例えばリン酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウムまたはリン酸水素二カリウムのようなアルカリ金属リン酸水素またはリン酸二水素といったリン酸、リン酸水素、またはリン酸二水素といった酸の塩の形で、特に低級アルキル部位が置換されていないかまたは好ましくはフッ素、塩素またはヨウ素のようなハロゲンにより置換されている例えば酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸またはトリフルオロ-あるいはトリクロロ-酢酸のような低級アルカンカルボン酸といったカルボン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸またはエタンジスルホン酸のような低級アルカンスルホン酸、ベンゼン-あるいはナフタレン-スルホン酸またはナフタレン-1,5-ジスルホン酸のようなアリールスルホン酸といったスルホン酸または乳酸といった有機酸との塩の形で使用し；式IIIで示される化合物の強酸塩特にin situで、例えば硫酸またはより特定すると、記述したハロゲン化水素酸の1つまたはメタンスルホン酸のような強酸により放出され得る、例えば酢酸、または特に炭酸または重炭酸などの低級アルカンカルボン酸のような易揮発性の対応する塩から形成され、；水中（界面活性剤の存在下または非存在下）、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールのようなアルコール1つ以上、ジメチルスルホキシドのようなジ-低級アルキルスルホキシド、ジメチルホルムアミドのようなジ-低級アルキル-低級アルカノイルアミドと水との混合物中のような水性溶媒混合物中、例えばメタノールまたはエタノールのような1つ以上のアルコール、ジメチルスルホキシドのようなジ-低級アルキルスルホキシド、ジメチルホルムアミドのようなジ-低級アルキル-低級アルカノイルアミドといった有機溶媒中、アセトニトリルのような十分に不活性なニトリル中、またはそのような有機溶媒の混合物中、水/メタノール、水/エタノールまたは水/イソプロパノールのような好ましくは水性-アルコール性溶液中；好ましくは-20℃から反応混合物の還流温度までの温度で、特に室温から反応混合物の還流温度までの温度で、より特定するとおよそ還流温度で；式VIIで示される化合物が直接、遊離の形でまたは、特に塩の形で、好ましくは反応に存在する酸の形で例えば結晶形で得られる。
既知である式Ｘで示される化合物は既知方法に従って製造し得、または商業的に入手できる。
既知である式Ｘで示される化合物の対応する反応活性誘導体は、商業的に入手し得、または既知方法、例えば式Ｘで示される化合物を対応するアルコールと、必要であれば硫化ジメチルのような脱水剤の存在下に、反応せしめることにより製造し得る。
既知である式Ｖで示される化合物は既知方法に従って製造し得るか、または商業的に得られる。例えば以下のように製造する：
式Ｖ（Ｒ7およびＲ8が共に結合を形成している）で示される化合物は、式ＸＩ
0003989543.tif 000020
［ここで、式中、
Ｑは保護基として用いたアリール-1-アルキリデン基、特にベンジリデンまたはフェニル-1-エチリデンである］
で示されるグアニジノ化合物を式Ｘ
0003989543.tif 000021
［ここで、式中、
Ｗ5は求核性脱離基であり、Ｒ5およびＲ6は式Ｉで定義されている通りである］
で示される化合物またはその反応活性誘導体と反応させることで製造する。
求核性脱離基Ｗ5は、特に強無機または有機酸によりエステル化したヒドロキシ、特に例えば塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸のようなハロゲン化水素酸といった鉱酸、または例えばフッ素のようなハロゲンにより置換されているかまたは置換されていない低級アルカンスルホン酸、または例えばメチルのような低級アルキル、臭素のようなハロゲン、および／またはニトロにより置換されている例えばメタンスルホン酸、ｐ-ブロモトルエンスルホン酸またはｐ-トルエンスルホン酸のような芳香族スルホン酸といった強有機スルホン酸によりエステル化したヒドロキシ、ヒドラゾ酸によりエステル化したヒドロキシから選択した脱離基である。問題となっている化合物は、またin situで例えば塩素であるＷ5基を、別の残基Ｗ5例えばヨウ素（好ましくはＮaＩのようなアルカリ金属ヨウ化物を用いる）で置換することで製造し得、得られた反応混合物を次の反応に用いる。
式Ｘで示される化合物の反応活性誘導体は、メタノールまたはエタノールのような特に低級アルカノールのついた、特に対応するアセタールまたはケタールである。式Ｘで示される化合物のカルボニル基は、その場合、例えばジ-低級アルコキシメチレン基の形である。
式Ｘで示される遊離化合物の場合において、反応は、例えばメタノールまたは特にエタノールのようなアルコールといった適当な極性溶媒中で、-10℃から還流温度で、好ましくは0から20℃または20℃から還流温度の範囲内で行なう。所望によりまたは必要であれば、トリエチルアミンのようなトリ-低級アルキルアミンのような3級窒素塩基を加える（特に式XIで示される化合物を式Ｘで示される化合物に比して例えば2倍量モル過剰のように過剰モル使用していないため、反応中に放出されるプロトンが式XIで示される化合物の過剰により結合し得ないとき）（Chem.Ber.101,3151-3162（1968）またはJ.Het.Chem.11（3）,327-329（1974）参照）。式Ｖで示される遊離化合物を得るために、ついで保護基Ｑ（とくにベンジリデン）を、好ましくはヒドラジン（例えばヒドラジン水和物の形）を用いて、ジエチレングリコールのようなジ-低級アルキレン-ジ-低級アルカノールといった高沸点アルコール中で、例えば140℃〜170℃といった100℃から還流温度で、または例えば硫酸、リン酸または特にＨＣlまたはＨＢrのようなハロゲン化水素酸といった鉱酸のような酸の存在下で、50℃から沸騰温度、特に100℃〜120℃の温度の水性溶液中、好ましくは式Ｑ＝Ｏ（ここでＱは式XIで定義した通りである）で示される遊離化合物の同時蒸留（共沸蒸留または水蒸気蒸留）により除去する。
式Ｘで示される化合物の反応活性誘導体を用いるとき（Ｒ5が水素であることが好ましい）、反応を、例えばＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ-ジメチルアセトアミドのようなＮ，Ｎ-ジ-低級アルキル-低級アルカノイルアミドといった非プロトン性溶媒中で、強塩基、例えば水素化カリウムまたは水素化ナトリウムのような強塩基特にアルカリ金属ハイドライドの存在下で0〜100℃、特に18〜60℃の温度で、好ましくは窒素またはアルゴンのような保護ガスを用いて行なうと、式XI（式XI中に矢印により示す）で示される化合物のＷ5基が2'-イミノ窒素により置換される。ついで得られた中間体（反応活性誘導したカルボニル基を含む）を、60℃から還流温度（例えば反応開始時の60℃から加熱して反応の終了時には120℃とする）という好ましい温度において水性溶媒中で、例えばＨＣlのようなハロゲン化水素といった鉱酸のような酸で処理することで加熱すると、式IIで示される化合物が得られ、適切には、反応時に保護基の除去により同時に形成されるアリールアルキル-1-オキソ化合物Ｑ＝Ｏ（例えばベンズアルデヒド）を共沸蒸留により除去する。
式Ｖ（Ｒ5はアリールであり、Ｒ6は水素であり、Ｒ7およびＲ8は共に結合を形成する）で示される化合物は対応する臭化2-アミノ-3-アロイルアルキル-5-低級アルキル-1,2,3-オキサゾリジンを、ＮＨ3（室温または加熱する）と反応させて2-アミノ-4-アリール-1-低級アルキルカルボニル-イミダゾールとし、それを加水分解し（例えばＨＣlのような水／鉱酸と共にエタノールのようなアルコールの存在下または非存在下）、低級アルカンカルボン酸を除去すると、先程定義した式Ｖで示される化合物が生成する（Hetzheim等、Chem.Ber. 100, 3418-3426（1967）参照）。
式Ｖで示される化合物（Ｒ5およびＲ6は定義した通りであり、各々特に水素であり、Ｒ7およびＲ8は各々水素である）は、特に式XII
0003989543.tif 000022
［ここで、式中、
Ｚは酸素または、好ましくは硫黄であり、Ｒ5およびＲ6は式Ｉで示される化合物で定義した通りであり、各々特に水素であり、Ｒ7およびＲ8は各々水素である］
で示されるイミダゾリルケトンまたは（好ましくは）イミダゾリルチオンを式XIII
Y-W6                                          （XIII）
［ここで、式中、
Ｙは低級アルキル、特にメチルであり、Ｗ6は求核性脱離基、特に強無機または有機酸によりエステル化したヒドロキシ、特に、例えば塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸のようなハロゲン化水素酸といった鉱酸、または好ましくは、例えばフッ素のようなハロゲンにより置換されているか、または置換されていない低級アルカンスルホン酸といった強有機スルホン酸、またはメチルのような低級アルキル、臭素のようなハロゲン、および／またはニトロにより置換されているかまたは置換されていない例えばメタンスルホン酸、ｐ-ブロモトルエンスルホン酸または特にｐ-トルエンスルホン酸といった例えばベンゼンスルホン酸といった芳香族スルホン酸によりエステル化されているヒドロキシ、ヒドラゾ酸によりエステル化されているヒドロキシから選択した脱離基である］
で示される化合物と反応させて製造する。
例えばメタノールまたはエタノールのような低級アルコールといったアルコールのような適当な溶媒または溶媒混合物中、例えば還流温度のような高い温度で反応を行なうと、式XIV
0003989543.tif 000023
［ここで、式中、
Ｙは低級アルキルでありその他の残基は式XIIで定義された通りである］
で示される化合物が生成する。ついで、後者を酸添加塩の形の式Ｖａ
0003989543.tif 000024
［ここで、式中、
ＹおよびＲ5およびＲ6は式XIVで示される化合物で定義した通りである］
で示される化合物へと、所望によりメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはそれらの混合物のようなアルコールといった極性有機溶媒の存在下、好ましくは0℃から還流温度、特に室温から還流温度（ＥＰ 0 327 919）で、水溶液中アンモニアと反応させて変換する。式Ｖaで示される化合物は式Ｖ（Ｒ5およびＲ6は定義された通りであり、各々水素であり、Ｒ7およびＲ8は各々水素である）で示される化合物に対応する。対応する式Ｖで示される遊離化合物はついで、例えば酸ＨＹの陰イオンの塩の形で導入した陰イオン交換体上でのイオン交換によるといった（例えば陰イオンＹ-を対イオンとして導入した、4級アンモニウム基のついたスチレン／ジビニルベンゼンポリマーに基づく陰イオン交換体）、『追加の方法』で以下に記載の式Ｉで示される化合物の方法と同様に、塩を遊離塩基または別の塩へと変換することでその化合物から得られ得る。
他の出発原料は既知方法に従って製造し得るか、または商業的に入手できることが知られている。
全ての出発原料（例えば式IIおよびIIIの出発原料）において、反応に関与しない官能基は、互いに独立して、保護形とし得る。必要であれば、保護基は適当な段階で除去するか、または式Ｉで示される最終生成物の保護前駆体の段階まで除去しない。
特定の保護基をすでに記述したが、これらの基が好ましい。
反応を回避すべき出発原料中の官能基、特にカルボキシ、アミノ、ヒドロキシおよびメルカプト基についての保護基は、ペプチド化合物の合成、およびセファロスポリンおよびペニシリンならびに核酸誘導体および糖の合成に慣用的に用いられている保護基（慣用的な保護基）を特に含む。そのような保護基は、前駆体中にすでに存在し得、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解等などの望ましくない副反応に対して問題となっている官能基を保護する。ある場合においては、保護基は追加的に、反応における例えば立体選択性などの選択性を高め得る。保護基の特徴は、容易に除去し得、すなわち例えば加溶媒分解、還元、光分解のような望ましくない副反応が起こることなく、およびまた生理学的な条件下で酵素で除去し得ることであり、またそれらは最終生成物中には存在しない。
そのような保護基による官能基の保護、保護基それ自体およびその除去反応が、例えば、
0003989543.tif 000025
シュツットガルト1974の標準的な研究において、記載されている。
カルボキシル基は、例えば穏やかな条件下で選択的に除去し得るエステル基の形で保護する。エステルの形で保護したカルボキシ基は、好ましくは低級アルキル基の1-位において分枝しているかまたは低級アルキル基の1-または2-位において適当な置換基により置換されている、特に低級アルキル基によりエステル化する。
低級アルキル基によりエステル化した保護カルボキシ基は例えばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルである。
低級アルキル基の1-位が分枝している低級アルキルによりエステル化した保護カルボキシ基は、例えばtert-ブトキシカルボニルのような例えば、tert-低級アルコキシカルボニルである。
低級アルキル基の1-または2-位において適当な置換基により置換されている低級アルキル基によりエステル化された保護カルボキシ基は、1つまたは2つのアリール残基をもつ例えばアリールメトキシカルボニルのような1-アリール-低級アルコキシカルボニル（アリールは例えばtert-ブチルのようなtert-低級アルキルといった低級アルキル、メトキシのような、低級アルコキシ、ヒドロキシ、塩素のようなハロゲン、および／またはニトロによりモノ-、ジ-またはトリ-置換されているかまたは置換されていないフェニルである）であり、例えば4-ニトロベンジルオキシカルボニルまたは4-メトキシベンジルオキシカルボニルのように、記載の置換基で置換されたベンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニルまたは、例えばジ（4-メトキシフェニル）メトキシカルボニルのように記載の置換基で置換されているジフェニルメトキシカルボニルであり、また例えばメトキシメトキシカルボニル、1-メトキシエトキシカルボニルまたは1-エトキシエトキシカルボニル、1-メチルチオメトキシカルボニルまたは1-エチルチオエトキシカルボニルのような1-低級アルキルチオ-低級アルコキシカルボニル、フェナシルオキシカルボニルのようなアロイルメトキシカルボニル（アロイル基は例えば臭素のようなハロゲンにより置換されているかまたは置換されていない）、例えば2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2-ブロモエトキシカルボニルまたは2-ヨードエトキシカルボニルのような2-ハロ-低級アルコキシカルボニル、ならびに、例えば2-トリメチルシリルエトキシカルボニルまたは2-（ジ-ｎ-ブチルメチルシリル）-エトキシカルボニルのような2-トリ-低級アルキルシリルエトキシカルボニルといった2-トリ-低級アルキルシリル-低級アルコキシカルボニルまたはトリフェニルシリルエトキシカルボニルのような2-トリアリールシリルエトキシカルボニルのような、例えば上記により置換されているまたは未置換の低級アルキル、フェニル-低級アルキル、シクロアルキルまたはフェニルといった、2-（トリ置換シリル）-低級アルコキシカルボニル（置換基は、例えば、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、ハロゲンおよび／またはニトロにより置換されているか、または置換されていない脂肪族、アラリファティク（araliphatic）、環状脂肪族または芳香族炭化水素残基からなる群から、各々独立して選択する）によりエステル化されたカルボキシである。
カルボキシ基はまた有機シリルオキシカルボニル基の形で保護し得る。有機シリルオキシカルボニル基は、例えばトリメチルシリルオキシカルボニルのようなトリ-低級アルキルシリルオキシカルボニル基である。シリルオキシカルボニル基のケイ素原子はまた、例えばメチル基のような2つの低級アルキル基により置換し得、化合物の第二の分子のアミノ基またはカルボキシ基を保護し得る。そのような保護基をもつ化合物は、例えばシリル化剤であるtert-ブチル-ジメチルクロロシランのような対応するトリ-低級アルキルハロシランを用いて製造し得る。
カルボキシ基はまた、例えばカルボキシル基に対してγ-位、すなわちラクトンの形で、好ましくは、γ-ラクトンの形で、適当な距離に存在するヒドロキシル基との内部エステルの形で保護される。
保護カルボキシ基は好ましくは、例えばtert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニルまたはジフェニルメトキシカルボニルのようなtert-低級アルコキシカルボニルであるか、またはカルボキシル基はラクトン特にγ-ラクトンの形で保護されたカルボキシ基である。
保護アミノ基は、例えばアシルアミノ、アリールメチルアミノ、エステル化メルカプトアミノ、2-アシル-低級アルク-1-エニルアミノまたはシリルアミノ基の形で、またはアジド基の形のようにアミノ基-保護基により保護される。
アシルアミノ基の中で、アシルは、例えば、18炭素原子までを有する有機カルボン酸、特に例えばハロゲンまたはアリールにより置換されているかまたは置換されていない低級アルカンカルボン酸、または例えばハロゲン、低級アルコキシまたはニトロにより置換されているかまたは置換されていない安息香酸、または好ましくはカルボン酸半エステルのアシル残基である。そのようなアシル基は好ましくはホルミル、アセチル、プロピオニルまたはピバロイルのような低級アルカノイル、2-クロロ-、2-ブロモ-、2-ヨード-、2,2,2-トリフフルオロまたは2,2,2-トリクロロ-アセチルのような2-ハロ-アセチルといったハロ-低級アルカノイル、例えばハロゲン、低級アルコキシまたはニトロにより置換されているか、または置換されていない例えばベンゾイル、4-クロロベンゾイル、4-メトキシベンゾイルまたは4-ニトロベンゾイルのようなベンゾイル、低級アルコキシカルボニル、または好ましくは低級アルキル基の1-位が分枝しているか、または1-または2-位が例えば適当に置換されており、例えばtert-ブトキシカルボニルのようなtert-低級アルコキシカルボニル、1つ、2つまたは3つのアリール基（これは例えば低級アルキル、特にtert-ブチルのようなtert-低級アルキル、メトキシのような低級アルコキシ、ヒドロキシ、塩素のようなハロゲン、および／またはニトロによりモノ-またはポリ-置換されているか、または置換されていないフェニルである）を有するアリールメトキシカルボニルのような、例えばベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニルまたはジ（4-メトキシフェニル）メトキシカルボニルといった1-アリール-低級アルコキシカルボニル、フェナシルオキシカルボニルのようなアロイルメトキシカルボニル（ここで、アロイル基は好ましくは、例えば臭素のようなハロゲンにより置換されているか、または置換されていないベンゾイルである）、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2-ブロモエトキシカルボニルまたは2-ヨードエトキシカルボニルのような2-ハロ-低級アルコキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニルまたは2-（ジ-n-ブチルメチルシリル）エトキシカルボニルのような2-（3置換シリル）-低級アルコキシカルボニルまたは2-トリフェニルシリルエトキシカルボニルのような2-トリ-低級アルキルシリル-低級アルコキシカルボニルといったトリアリールシリル-低級アルコキシカルボニルである。
例えばモノ-、ジ-または特にトリ-アリールメチルアミノ基のようなアリールメチルアミノ基において、アリール基は、特に未置換または置換フェニル基である。そのような残基は、例えばベンジル-、ジフェニルメチル-または特にトリチル-アミノである。
エステル化メルカプトアミノ基において、メルカプト基は、例えば4-ニトロフェニルチオのように特に置換アリールチオまたはアリール-低級アルキルチオの形（ここでアリールは、例えば、メチルまたはtert-ブチルのような低級アルキル、メトキシのような低級アルコキシ、塩素のようなハロゲン、および／またはニトロにより置換されているかまたは置換されていない例えばフェニルである）である。
アミノ-保護基として用い得る2-アシル-低級アルク-1-エニル基において、アシル基は例えば、低級アルカンカルボン酸、安息香酸（これは、メチルまたはtert-ブチルのような低級アルキル、メトキシのような低級アルコキシ、塩素のようなハロゲン、および／またはニトロにより置換されているかまたは置換されていない）、または特に例えば炭酸低級アルキル半エステルのような炭酸半エステルの対応する残基である。対応する保護基は特に、1-アセチル-プロップ-1-エン-2-イルのような1-低級アルカノイル-プロップ-1-エン-2-イルといった1-低級アルカノイル-低級アルク-1-エン-2-イル、または例えば1-エトキシカルボニル-プロップ-1-エン-2-イルのような低級アルコキシカルボニル-プロップ-1-エン-2-イルといった低級アルコキシカルボニル-低級アルク-1-エン-2-イルである。
シリルアミノ基は、例えば、トリ-メチルシリルアミノまたはtert-ブチル-ジメチルシリルアミノのようなトリ-低級アルキルシリルアミノ基である。シリルアミノ基のケイ素原子はメチル基のような唯2つの低級アルキル基により、および式Ｉで示される化合物のアミノ基または、第2分子のカルボキシ基により置換し得る。そのような保護基をもつ化合物は、例えばシリル化剤としてtert-ブチル-ジメチルクロロシランのような対応するクロロシランを用いて製造し得る。
アミノ基もまたプロトン形に変換することで保護し得；適当な陰イオンは、特に例えば硫酸、リン酸または例えば塩素イオンまたは臭素イオンのようなハロゲン化水素酸といった強無機酸、またはｐ-トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸の陰イオンである。
好ましいアミノ-保護基は、低級アルコキシカルボニル、フェニル-低級アルコキシ-カルボニル、フルオレニル-低級アルコキシカルボニル、2-低級アルカノイル-低級アルク-1-エン-2-イルまたは低級アルコキシカルボニル-低級アルク-エン-2-イル、特にtert-ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである。
ヒドロキシ基は、例えば、塩素のようなハロゲンにより置換されているかまたは置換されていない例えばアセチルまたは2,2-ジクロロアセチルのような低級アルカノイルにより、または特に保護アミノ基で記載した炭酸半エステルのアシル残基により保護され得る。ヒドロキシ基はまた例えばトリメチルシリル、トリイソプロピルシリルまたはtert-ブチル-ジメチルシリルのようなトリ-低級アルキルシリル、例えばtert-ブチル、オキサ-またはチア-アリファティクまたは-シクロアリファティク、特に2-オキサ-または2-チア-アリファティクまたは-シクロアリファティクのようなtert-低級アルキルのようなアルキル基といった容易に除去し得るエーテル化残基、メトキシメチル、1-メトキシエチル、1-エトキシエチル、メチルチオメチル、1-メチルチオメチルまたは1-エチルチオエチルのような1-低級アルコキシ-低級アルキル、または1-低級アルキルチオ-低級アルキルといった炭化水素基、または2-テトラヒドロフリルまたは2-テトラヒドロピラニルのような5〜7環状原子をもつ2-オキサ-または2-チア-シクロアルキル、または対応するこの類似体、ならびにベンジル、ジフェニルメチルまたはトリチルのような1-フェニル-低級-アルキル（ここでフェニル基は例えば塩素のようなハロゲン、メトキシのような低級アルコキシ、および／またはニトロにより置換し得る）により保護し得る。好ましいヒドロキシ保護基は、例えば、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、ベンジルまたはトリチルである。
分子内の2つのヒドロキシ基、特に隣接するヒドロキシ基または隣接するヒドロキシおよびアミノ基は、例えばメチレン基（これは、1つまたは2つの低級アルキル基、またはオキソにより置換されている）のような例えばイソプロピリデンのような低級アルキルジエン、シクロヘキシリデンのようなシクロアルキリデン、カルボニル基またはベンジリデンといった2価の保護基により保護し得る置換または未置換アルキリデンである。
カルボキシル基に隣接するヒドロキシ基は内部エステル（ラクトン）、特にγ−ラクトンの形成により保護し得る。
保護ヒドロキシ基は、好ましくはトリ-低級アルキルシリルにより、またはラクトンの形で、特にtert-ブチルジメチルシリルによりまたγ-ラクトンの形で保護される。
例えばシステイン内のメルカプト基は、未置換または置換アルキル基を用いたＳ-アルキル化、シリル化、チオアセタール形成、Ｓ-アシル化によりまたは非対称ジスルフィド基の形成により保護し得る。好ましいメルカプト-保護基は、例えばフェニル基が例えばメトキシまたはニトロにより置換されているかまたは置換されていない、例えば4-メトキシベンジルといったベンジル、フェニル部分が例えばメトキシにより置換されているかまたは置換されていない例えばジ-（4-メトキシフェニル）メチルのようなジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ピリジルジフェニルメチル、トリメチルシリル、ベンジルチオメチル、テトラヒドロピラニル、アセトアミドメチル、イソブチリルアセトアミドメチルまたは2-クロロアセトアミドメチルのようなアシルアミノメチル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニルまたはアルキルアミノカルボニル、特にエチルアミノカルボニルのような低級アルキルアミノカルボニル、ならびにＳ-エチルチオまたはＳ-tert-ブチルチオのような低級アルキルチオまたはＳ-スルホである。
当業者は問題となっている反応条件に適する保護基を良く知っているので保護基を難無く選択し得る。
保護基の除去においては、すでに特記した反応条件を好ましく用いる。
所望の中間体の成分または特に式Ｉの最終生成物の成分でない保護基の除去は、例えば加溶媒分解、特に加水分解、アルコーリシスまたは酸加水分解による方法、または還元、特に水素化分解またはその他の還元剤による方法、ならびに光分解のような既知方法、適当に段階を追ってまたは同時に、また酵素的な方法を用いることも可能である。保護基の除去は、例えば保護基に関する章で上記に記載した標準的な研究に記載されている。
例えば、tert-低級アルコキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル（好ましくは1-位が分枝）、2-位が3置換シリル基で、または1-位が低級アルコキシまたは低級アルキルチオにより置換されている低級アルコキシカルボニル、または未置換あるいは置換ジフェニルメトキシカルボニルのような保護カルボキシは、ギ酸、酢酸、塩酸またはトリフルオロ酢酸のような適当な酸と処理することにより遊離のカルボキシに変換し得、ここで適切にはフェノールやアニソールのような求核性化合物を添加する。未置換または置換ベンジルオキシカルボニルは、例えば水素化分解により、すなわちパラジウム触媒のような金属性水素化触媒の存在下で水素を用いて処理することで遊離し得る。さらに、4-ニトロ-ベンジルオキシカルボニルのような適当に置換したベンジルオキシカルボニルは、例えば、亜ジチオン酸ナトリウムのようなアルカリ金属亜ジチオン酸塩を用いて、または亜鉛のような還元金属を用いて、または塩化クロム（II）のようなクロム（II）塩といった還元金属塩を用いて還元することにより、遊離カルボキシに変換し得、これは慣用的に、例えば金属と共に、酸、特に適当なヒドロキシ-置換のような未置換または置換カルボン酸、例えば酢酸、ギ酸、グリコール酸ジフェニルグリコール酸、乳酸、マンデル酸、4-クロロマンデル酸または酒石酸のような、金属を用いて、発生水素を産生し得る水素−発生剤の存在下、またはアルコールまたはチオールの存在下で、好ましくは水を添加する。上記に記載したように、還元金属または金属塩を用いて処理することで、2-ハロ-低級アルコキシカルボニル（適切には2-ブロモ-低級アルコキシカルボニル基を対応する2-ヨード低級アルコキシカルボニル基に変換後）またはアロイルメトキシカルボニルをまた遊離のカルボキシ基に変換し得る。アロイルメトキシカルボニルはまたチオフェノールナトリウムまたはヨウ化ナトリウムのような求核性、好ましくは塩-形成試薬を用いて処理することでもまた除去し得る。カルボキシ基は、水酸化ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属水酸化物といった塩基の存在下で加水分解することでベンジルオキシカルボニルのようなアリールメトキシカルボニルといった1-アリール-低級アルコキシカルボニルから遊離し得る。2-トリ-低級アルキルシリル-低級アルコキシカルボニルのような2-（3置換シリル）-低級アルコキシカルボニルもまた、フッ化ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属フッ化物といったフッ素陰イオンを生じるフッ化水素酸の塩を用いて処理することで遊離のカルボキシ基に変換し得、ここで適切には大環状ポリエーテル（『クラウンエーテル』）の存在下、またはフッ化テトラエチルアンモニウムまたはフッ化テトラブチルアンモニウムのようなフッ化tetra-低級アルキルアンモニウムまたはフッ化tri-低級アルキルアリール-低級アルキルアンモニウムのような有機4級塩基のフッ化物を用いて、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ-ジメチルアセトアミドのような非プロトン性の極性溶媒の存在下で行なう。例えばトリメチルシリルオキシカルボニルのようなtri-低級アルキルシリルオキシカルボニルといった有機シリルオキシカルボニルの形で保護されたカルボキシは、例えば水、アルコールまたは酸、またはさらに上記のフッ化物を用いて処理するといった加溶媒分解による慣用的な方法で遊離し得る。エステル化カルボキシはまた、リジンメチルエステルのようなエステル化アルギニンまたはリジンといったエステラーゼまたは適当なペプチダーゼにより、、トリプシンを用いることにより、触媒的に遊離し得る。例えばγ-ラクトンの形での内部エステルの形で保護したカルボキシは、アルカリ土類金属水酸化物または特に、例えばＮaＯＨ、ＫＯＨまたはＬiＯＨ、より特定的にはＬiＯＨのようなアルカリ金属水酸化物といった水酸化物-含有塩基の存在下での加水分解により遊離し得、同時に対応する保護ヒドロキシ基が遊離する。
保護アミノ基は、既知方法および保護基の性質により様々な方法で、好ましくは加溶媒分解または還元により遊離する。tert-ブトキシカルボニルアミノのような低級アルコキシカルボニルアミノは、塩化水素または臭化水素、特に臭化水素のようなハロゲン化水素酸、または硫酸またはリン酸、好ましくは塩酸といった鉱酸のような酸の存在下で、またはギ酸、トリクロロ酢酸またはトリフルオロイ酢酸のような比較的強い有機酸の存在下で、水または例えば酢酸またはギ酸のようなカルボン酸といった極性溶媒中、ジクロロメタンまたはクロロホルムのような塩化低級アルカンといったハロゲン化炭化水素中、またはエーテル、好ましくはジオキサンのような環状エーテルといった中で、または例えばギ酸のように溶媒なしでも反応温度において液体である有機カルボン酸中で行なう。2-ハロ-低級アルコキシカルボニルアミノ（適切には2-ブロモ-低級アルコキシカルボニルアミノ基を2-ヨード-低級アルコキシカルボニルアミノ基へ変換後）、アロイルメトキシカルボニルアミノまたは4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノは、例えば亜鉛のような適当な還元剤を用いて、酢酸水溶液のような適当なカルボン酸の存在下で処理することで除去し得る。アロイルメトキシカルボニルアミノはまたチオフェノールナトリウムのように求核性の、好ましくは塩-形成試薬を用いて処理することで除去し得、4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノもまた亜ジチオン酸ナトリウムのような亜ジチオン酸アルカリ金属塩を用いて処理することで除去し得る。2-トリ-低級アルキルシリル-低級アルコキシカルボニルアミノのような未置換または置換ジフェニルメトキシカルボニルアミノ、tert-低級アルコキシカルボニルアミノまたは2-（3置換シリル）-低級アルコキシカルボニルアミノは、例えばギ酸またはトリフルオロ酢酸のような適当な酸を用いて、塩化メチレンまたはクロロホルム（特にベンジルで保護したヒドロキシを同時に遊離しないとき）のようなハロゲン化炭化水素中で除去し得、未置換または置換ベンジルオキシカルボニルアミノのような1-アリール-低級アルコキシカルボニルアミノは、例えば水素化分解、すなわち例えば炭素のような担体に結合させたパラジウム触媒のような適当な水素化触媒の存在下で水素を用いた処理により、好ましくはジメチルホルムアミドのようなジ-低級アルキル-低級アルカノイルアミド、ジオキサンのような環状エーテルといったエーテル、例えば酢酸エチルのような低級アルカン酸低級アルキルエステルのようなエステル、メタノール、エタノールまたはプロパノール、メタノールは特に好ましい、のようなアルコールといった極性溶媒中で、好ましくはおよそ室温で除去し得、未置換または置換トリアリールメチルアミノまたはホルミルアミノは、例えば、塩酸のような鉱酸またはギ酸、酢酸またはトリフルオロ酢酸のような有機酸といった酸を用いて、適切には水の存在下で、処理することで除去し得、トリフェニルアミノメチルは特に白金、パラジウムまたは特に水酸化パラジウムのような触媒として貴金属または貴金属酸化物を用いて水素化することで除去し得、触媒は好ましくは炭素、シリカゲルまたは酸化アルミニウムのような担体に結合し、エーテル好ましくは酢酸エチルのよう��低級アルキル-低級アルカン酸塩のような不活性溶媒中、20〜80℃、特に50〜70℃で、必要であれば例えば約1〜10バールのように加圧して行ない、するとシリルアミノの形で保護したアミノ基は例えば加水分解またはアルコール分解により遊離し得る。2-クロロアセチルのような2-ハロアセチルで保護したアミノ基は、塩基存在下チオ尿素処理することで、またはチオ尿素のアリカリ金属チオレートのようなチオレート塩と処理し、続いて得られた置換生成物をアルコール分解または加水分解といった加溶媒分解により遊離し得る。2-トリ-低級アルキルシリル-低級アルコキシカルボニルのような2-（3置換シリル）-低級アルコキシカルボニルにより保護されたアミノ基は、対応する保護カルボキシル基の遊離化と関連して上記に示したように、フッ化物陰イオンを生じるフッ化水素酸塩を用いて処理することで遊離のアミノ基へと変換し得る。同様に、窒素のようなヘテロ原子に直接結合しているトリメチルシリルまたはtert-ブチルジメチルシリルのようなシリルは、フッ化物イオン、好ましくは例えばフッ化テトラエチルアンモニウムまたはフッ化テトラブチルアンモニウムのようなフッ化テトラ-低級アルキルアンモニウムまたはフッ化トリ-低級アルキルアリール-低級アルキルアンモニウムといった有機4級窒素塩基のフッ素物を用いて、ジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ-ジメチルアセトアミドまたは特にテトラヒドロフランのようなエーテルといった非プロトン性極性溶媒の存在下で、0℃〜50℃、特におよそ室温で除去し得る。
アジド基の形で保護したアミノ基は、例えば酸化白金、パラジウムまたはラネーニッケルのような水素化触媒の存在下で水素を用いた触媒的水素化による還元、ジチオトレイトールまたはメルカプトエタノールのようなメルカプト化合物を用いた還元、または酢酸のような酸の存在下で亜鉛を用いての処理により遊離のアミノに変換する。触媒的水素化は好ましくは、塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素といった不活性溶媒中、または水中またはアルコールまたはジオキサンのような有機溶媒と水との混合物中、およそ20℃〜25℃で、冷却または加熱しながら行なう。
適当なアシル基、トリ-低級アルキルシリル基または未置換または置換1-アリール-（例えば1-フェニル）-低級アルキルにより保護したヒドロキシまたはメルカプト基は、対応する保護アミノ基と同様に遊離する。2,2-ジクロロアセチルにより保護したシドロキシまたはメルカプト基は、例えば基本的な加水分解により遊離され、tert-低級アルキルまたは2-オキサまたは2-チア-アリファティクまたは-シクロアリファティク炭化水素残基により保護したヒドロキシまたはメルカプト基は、例えば鉱酸またはトリフルオロ酢酸のような強カルボン酸を用いた処理といった酸分解により遊離する。ベンジルオキシにより保護したヒドロキシ基は、例えば水素化分解、すなわち炭素のような担体に結合したパラジウム触媒のような適当な水素化触媒の存在下で、好ましくはジメチルホルムアミドのようなジ-低級アルキル-低級アルカノイルアミドといった極性溶媒中、ジオキサンのような環状エーテルといったエーテル、酢酸エチルのような低級アルキルアルカン酸塩のようなエステルまたはメタノール、エタノール、プロパノール、メタノールが特に好ましい、のようなアルコール中、好ましくはおよそ室温で、水素を用いて処理することで遊離する。ピリジルジフェニルメチルにより保護したメルカプト基は、例えばｐＨ2-6で水銀（II）塩、または亜鉛／酢酸によりまたは電解還元を用いて遊離し得；アセトアミドメチルおよびイソブチリルアミドメチルは、例えばｐＨ2-6で水銀（II）塩を用いた反応により除去し得；2-クロロアセトアミドメチルは、例えば1-ピペリジノチオカルボキシアミドを用いて除去し得；Ｓ-エチルチオ、Ｓ-tert-ブチルチオおよびＳ-スルホは、例えば、チオフェノール、チオグリコール酸、チオフェノール酸ナトリウムまたは1,4-ジチオトレイトールを用いたチオリシスにより除去し得る。2価の保護基、好ましくは例えば、イソプロピリデンのような低級アルキリデン、シクロヘキシリデンのようなシクロアルキリデン、またはベンジリデンのような低級アルキルによりモノ-またはジ-置換されたメチレン基により共に保護した2つのヒドロキシ基または隣接するアミノおよびヒドロキシ基は、特に鉱酸または強有機酸の存在下で酸分解により遊離し得る。トリ-低級アルキルシリル基は、例えば鉱酸、好ましくはフッ化水素酸または強カルボン酸による酸分解により同様に除去する。ヒドロキシは、フッ化ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属フッ化物といったフッ化物陰イオンを生成するフッ化水素酸の塩を用いて、適切には大環状ポリエーテル（『クラウンエーテル』）の存在下で、またはフッ化テトラエチルアンモニウムまたはフッ化テトラブチルアンモニウムのようなフッ化テトラ-低級アルキルアンモニウムまたはフッ化トリ-低級アルキルアリール-低級アルキルアンモニウムといった有機4級塩基のフッ化物を用いて、ジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ-ジメチルアセトアミドのような非プロトン性極性溶媒の存在下で、処理することにより、トリ-低級アルキルシリルオキシから遊離し得る。2-ハロ-低級-アルコキシカルボニルは、亜鉛のような還元金属、クロム（II）塩のような還元金属塩のような上記の還元剤を用いて、または亜ジチオン酸ナトリウムまたは好ましくは硫化ナトリウムおよび二硫化��素のような硫黄化合物を用いて除去する。例えばアセチルオキシのような低級アルカノイルオキシといったエステル化ヒドロキシ基もまた、エステラーゼを用いて遊離し得、アシル化アミノは、例えば適当なペプチダーゼを用いて遊離し得る。
保護基を遊離する温度は、好ましくは-80℃から反応混合物の沸騰温度で、とくに−80℃から110℃で、より特定するとおよそ室温といった例えば約10℃から35℃のように-20℃から50℃であり、または例えば100℃といった80℃から問題となっている反応混合物の沸騰温度までである。
いくつかの保護基が存在する場合には、所望により、保護基はトリフルオロ酢酸を用いた処理といった酸分解により、又は炭素−パラジウム触媒のような水素化触媒および水素を用いて、同時にそのような基を１つ以上除去し得るように選択し得る。逆に、所望の順序で、この場合には中間体が得られるが、全てを同時に除去しないような基を選択し得る。
工程ｂ）ヒドロキシイミノ化合物をアミノ化合物を用いて反応させることによるシッフ塩基の形成
式IVおよびＶで示される化合物において、反応に関与しない官能基は、必要であれば、保護形と得る；保護基、導入方法および得られた式Ｉで示される保護化合物の除去法は、工程ａ）の詳細な記述と同様である。
式IVで示される出発原料において、および式Ｉで示される生成物において、Ｒ1基は好ましくはヒドロキシである。
式IV（ヒドロキシイミノ化合物）および式Ｖ（アミノイミダゾール）で示される化合物間の反応は、既知の条件下で行ない、式Ｖで示されるアミノイミダゾールは好ましくは式IVで示される化合物のモル量に比しておよそ等量または過剰量、特に0.95倍から2倍にモル量、−特に反応はカルボニル化合物の窒素塩基との反応で慣用的な条件下で行なう；好ましくは、例えばフッ化水素、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、特に塩化水素のようなハロゲン化水素酸、硫化水素ナトリウムのようなアルカリ金属硫化水素といった硫化水素または硫酸、亜リン酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、亜リン酸水素カリウムまたはリン酸水素二カリウムのようなアルカリ金属リン酸水素またはリン酸二水素といったリン酸、リン酸水素またはリン酸二水素の存在下、または有機酸、特に低級アルキル部分が、フッ素、塩素またはヨウ素のような好ましくはハロゲンにより置換されているかまたは置換されていない、例えば酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸またはトリフルオロ-またはトリクロロ-酢酸のようなカルボン酸、乳酸、またはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸またはエタンジスルホン酸のような低級アルカンスルホン酸といったスルホン酸、ベンゼン-またはナフタレン-スルホン酸またはナフタレン-1,5-ジスルホン酸のようなアリール-スルホン酸といったスルホン酸といった酸の存在下；特にスルホン酸のような強酸、またはより特定すると記載したハロゲン化水素酸の１つまたはメタンスルホン酸；水中（界面活性剤の存在下または非存在下）またはメタノール、エタノールまたは特にイソプロパノールのようなアルコール1つ以上と水との水性溶媒混合物中、ジメチルスルホキシドのようなジ-低級アルキルスルホキシド、またはジメチルホルムアミドのようなジ-低級アルキル-低級アルカノイルアミド、メタノールまたはエタノールのような1つ以上のアルコールといった有機溶媒、ジメチルスルホキシドのようなジ-低級アルキルスルホキシド、ジメチルホルムアミドのようなジ-低級アルキル-低級アルカノイルアミド、またはアセトニトリルのような十分に不活性なニトリル中、そのような有機溶媒の混合物中、好ましくは水／メタノール、水／エタノールまたは特に水／イソプロパノールのような水性-アルコール性溶液中；好ましくは-20℃から反応混合物の還流温度で、特に室温から反応混合物の還流温度まで、より特定するとおよそ80℃から還流温度までで；式Ｉで示される化合物（適切には慣用的な後処理の後に）が直接遊離の形で、特に塩の形で、好ましくは例えば結晶形のような反応に存在する酸の形で得られる。特に好ましいのは式IVで示されるヒドロキシイミノ化合物および式Ｖで示されるアミノイミダゾールをＨＣl水溶液を用いた、イソプロパノール中、80℃から還流温度（例えば120℃よりも高くない）での反応である。
式Ｖで示される出発原料の製造は、工程ａ）の出発原料の製造と関連してすでに記載されている。
式IVで示されるヒドロキシイミノ化合物は、工程ａ）で出発原料として記載されている式VIIで示される化合物（ここでＷ2およびＷ3は特に共にオキソであり、その他の残基はここで定義されている通りである）から好ましく製造され、別の方法も可能である。
例えば、Ｒ1が水素でありその他の残基が定義された通りである式IV
0003989543.tif 000026
［ここで、式中、
残基は式Ｉで示される化合物で定義された通りである］
で示される化合物を、式VIIで示されるシアノ化合物（ここで、Ｗ2およびＷ3は特に共にオキソであり、一方Ｒ2、Ｒ2'、Ｒ2"、Ｒ3およびＲ4は式Ｉで示される化合物で定義されている通りである）とアンモニアまたはその塩との反応により式VIで示される化合物へと変換する。反応は、好ましくは式VIIで示される出発原料から始め、酸触媒反応をシアノ基と
ａ）アルカノール、特に低級アルカノール、例えばエタノールおよび塩酸と反応させて、例えば、クロロホルムまたはジエチルエーテル中、シアノ基の代わりにイミノ-（低級）アルコキシカルボニル残基（好ましくは塩の形で）である対応する化合物を経由し；または
ｂ）好ましくは硫化水素（例えばトリエチルアミンのような3級窒素塩基の存在下でピリジン中、0℃から50℃で例えば約40℃で）と処理することで、チオカルボキシアミド（式VII中に残基-Ｃ（=Ｓ）-ＮＨ2がシアノ基の代わりに存在する）を経由し、ついでそれはイミノ-（低級）アルカンチオールカルボニル基をもつ対応する化合物、好ましくは対応するイミノ-（低級）アルカンチオールエステル塩、例えばチオカルボキシアミドを対応する（低級）ヨウ化アルキル、または好ましくはトリ-（低級）アルキルオキソニウムテトラフルオロホウ酸を用いてＳ-アルキル化することで、好ましくはアルゴンのような保護ガスの下、塩化メチレンのような塩化炭化水素といった不活性極性溶媒中、好ましくは0℃から50℃、特におよそ室温で、行ない、このようにイミノ-（低級）アリカンチオールヨウ化水素（-Ｃ（=ＮＨ）-Ｓ-アルキル・ＨＩ）またはイミノ-（低級）アルカンチオールエステルテトラフルオロホウ酸にそれぞれ変換する；
ついで、式VII（塩の形である）で示される化合物のイミノ-（低級）アルキルエステル誘導体またはイミノ-（低級）アルカンチオールエステル誘導体をアンモニアまたはその塩と反応させて、アミジド基（Ｒ1＝Ｈ）を含む対応する式VIで示される化合物が得られる。アンモニアとの反応−式VII（塩の形である）で示される化合物のイミノ-（低級）アルキルエステル誘導体またはイミノ-（低級）アルカンチオールエステル誘導体を前以て単離するまたは単離せずに−は、好ましくは例えばエタノールのようなアルコールといった適当な有機溶媒中で、40℃から還流温度で、好ましくは還流温度で、例えば硫酸、リン酸、または特にＨＣｌのようなハロゲン化水素酸といった鉱酸のような酸の存在下で行ない；特に好ましい方法の形はアンモニアを対応する塩の形で直接に加えるというものである。
得られた式VIで示される化合物をついで、カルボニル基をヒドロキシイミノ基に変換することにより、対応する式IV（ここで、Ｒ1は水素であり、その他の残基は定義した通りである）で示される化合物へと変換する。反応において、式ＶＩで示されるオキソ化合物を、式ＶＩＩで示される出発化合物に比して等量または過剰量、好ましくは10倍量までの好ましく導入したヒドロキシルアミン、またはその塩、好ましくは例えばフッ化水素酸、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、特に塩化水素のようなハロゲン化酸といった無機酸との塩、硫酸塩、または例えば硫酸水素ナトリウムのような硫酸水素アルカリ金属塩といった硫酸水素塩、または例えば亜リン酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、亜リン酸水素カリウムまたはリン酸水素二カリウムのようなアリカリ金属リン酸水素またはリン酸二水素といったリン酸、亜リン酸水素またはリン酸二水素との塩、または低級アルキル部位がフッ素、塩素またはヨウ素のような好ましくはハロゲンにより置換されているかまたは置換されていない低級アルカンカルボン酸のような、例えば酢酸、塩化酢酸、ジクロロ酢酸またはトリフルオロ-またはトリクロロ-酢酸といったカルボン酸のような有機酸との塩、または、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸またはエタンジスルホン酸のような低級アルカンスルホン酸といったスルホン酸との塩、または、ベンゼン-またはナフタレン-スルホン酸またはナフタレン-1,5-ジスルオン酸のようなアリールスルホン酸またはＺn（ＮＨ2ＯＨ）2Ｃl2のような複塩との塩；または銅塩の存在下で例えば一酸化窒素およびＳn（II）Ｃl2のようなスズ（II）塩のアルコール溶液から、またはＮ，Ｏ-ビス［トリメチルシリル］ヒドロキシルアミン（テトラヒドロフラン中（Ｈ3Ｃ）3Ｓi-ＮＨ-Ｏ-Ｓi（ＣＨ3）3および水酸化カリウムから製造し、続いて式VIで示される化合物のカリウム塩を酸例えば塩化アンモニウムを用いて遊離する）のカリウム塩からin situで製造され；反応は水中（界面活性剤の存在下または非存在下）、メタノールまたはエタノールのような1つ以上のアルコール、ジメチルスルホキシドのようなジ-低級アルキルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドのようなジ-低級アルキル-低級アルカノイルアミドと水との混合物のような水性溶媒混合物中で行ない；メタノールまたはエタノールのようなアルコール、ジメチルスルホキシドのようなジ-低級アルキルスルホキシド、ジメチルホルムアミドのようなジ-低級アルキル-低級アルカノイルアミド、またはアセトニトリルのような十分に不活性なニトリル中；そのような有機溶媒混合物；または液体アンモニア中、メタノール／水またはエタノール／水のような好ましくは水性-アルコール性溶液中；-78℃から対応する反応混合物の還流温度で、好ましくは-30℃〜100℃、特に5〜90℃、例えば約75〜80℃の温度で；約1〜10000バールの圧力下で、好ましくはヒドロキシアミン塩を用いた場合は常圧で；塩基の非存在下でまたは好ましくはヒドロキシアミン塩を用いた場合は酸を塩基、特に水酸化ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属水酸化物といった水酸化物で、または、炭酸塩または炭酸水素塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土塁金属炭酸塩または炭酸水素塩、例えば炭酸���トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸バリウムで、弱有機酸塩、特に低級アルカンカルボン酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えば酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムで、有機窒素塩基、特に2級または3級アミン、例えばピロリジンまたはピリジンのような環状5-または6-員環2級または3級アミンで、またはナトリウムまたはカリウムメタノラート、エタノラートまたはtert-ブタノラートのようなアルカリ金属低級アルキルアルコラートといったアルコラートで、または陰イオン交換体で中和し；アルカリ金属炭酸塩の存在が特に好ましい。好ましくは、上記したヒドロキシルアミン塩の一つ、特に塩酸塩のようなハロゲン化酸の塩を、上記の有機溶媒、特にメタノールまたはエタノールのようなアルコール中、上記の温度で、特に約75〜80℃で反応させると、式IVで示される対応するオキシムが得られ、これは精製し得うるか、または次段階に直接使用される。
式IV（Ｒ1＝ＯＨ）で示されるＮ−ヒドロキシアミジノ化合物は、例えば式VII（塩の形である）（ここで、Ｗ2およびＷ3は共にオキソ（製造は上記）である）で示されるイミノ−（低級）アルキルエステル誘導体またはイミノ−（低級）アルカンチオールエステル誘導体の反応により、または好ましくは直接式VIIで示される化合物をヒドロキシルアミンまたはその塩との反応により、アミジノ基（Ｒ1＝Ｈ）を含有する式Ｉで示される化合物が得られる−反応は式VIで示される化合物を式IVで示される化合物に変換について上記したのと同様な条件下で行なう。式VIIで示される出発原料中のシアノ基およびカルボニル基のどちらも反応する。
最後に、式IV（ここで、Ｒ1は水素またはヒドロキシであり、その他の残基は定義した通りである）で示される化合物は、式VII（ここで、Ｗ2およびＷ3は共にオキソである）で示される化合物を、式VIで示される化合物の反応において上記したのと同じ条件下で、始めにカルボニル基をヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させて式VIIで示される化合物を形成し、好ましくは上記の塩基を除去し、ここで式VII（ここで、Ｗ2およびＷ3は共にヒドロキシイミノであり、その他の残基は工程ａ）の対応する出発原料に上記で定義した通りである）で示される化合物が得られ、ついで（所望であれば得られた式VIIで示される化合物を単離した後）工程ａ）の式II（Ｗ1＝シアノ）で示されるシアノ化合物の反応で記載したのと同様な条件下、好ましくはナトリウムまたはカリウムメタノラート、エタノラートまたはtert-ブタノラートのようなアルカリ金属低級アルキルアルコラートといったアルコラートの存在下、メタノール、エタノールまたはtert-ブタノールのような対応するアルコール中、好ましくは0℃から還流温度で、特に室温から還流温度で、シアノ基をアンモニアまたはヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させる。
工程ｃ）カルボニル誘導体をアミノ化合物と反応させることによるシッフ塩基の形成
式ＶおよびVIで示される化合物において、反応に関与しない官能基は、必要であれば保護形とし；保護基、導入方法および得られた式Ｉで示される保護化合物からの除去法は、工程ａ）の詳細な記述と同様である。
式VIで示される化合物の反応活性誘導体は、特に式Ｉで示される化合物中のカルボニル基の代わりにジ-低級アルコキシメチレン、Ｃ1-Ｃ2アルキレンジオキシメチレン、ジ-低級アルキルチオメチレンまたはＣ1-Ｃ2アルキレンジチオメチレンの形の修飾または保護したカルボニルで存在する。
式VI（オキソ化合物）、またはその反応活性誘導体および式Ｖで示される化合物間の反応は、既知の条件下で行われ、好ましくは式Ｖで示されるアミノイミダゾールを式VIで示される化合物のモル量に比しておよそ等量または過剰量、特にモル量にして0.95から2倍量を用いて、−特に反応はカルボニル化合物の窒素塩基との反応で慣用的な条件下で行なう；好ましくは酸、例えばフッ化水素、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、特に塩化水素といったハロゲン化酸の存在下、硫化水素ナトリウムのようなアルカリ金属硫化水素といった硫酸または硫化水素の存在下、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウムまたはリン酸水素二カリウムのようなアルカリ金属リン酸水素またはリン酸二水素といったリン酸、リン酸水素またはリン酸二水素の存在下、有機酸、特に低級アルキル部分が、好ましくはフッ素、塩素またはヨウ素のようなハロゲンにより置換されているかまたは置換されていない低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸またはトリフルオロ-またはトリクロロ-酢酸ようなカルボン酸の存在下、乳酸または、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸またはエタンジスルホン酸のような低級アルカンスルホン酸、ベンゼン-またはナフタレン-スルホン酸またはナフタレン-1,5-ジスルホン酸のようなアリールスルホン酸といったスルホン酸；特に硫酸のような強酸、より特定すると記載したハロゲン化酸またはメタンスルホン酸の1つ；水中（界面活性剤の存在下または非存在下）またはメタノール、エタノールまたは特にイソプロパノールのようなアルコール１つ以上と水との混合物といった水性溶媒混合物中、ジメチルスルホキシドのようなジ-低級アルキルスルホキシド中、ジメチルホルムアミドのようなジ-低級アルキル-低級アルカノイルアミド中、メタノールまたはエタノールのようなアルコール1つ以上といった有機溶媒中、ジメチルスルホキシドのようなジ-低級アルキルスルホキシド中、ジメチルホルムアミドのようなジ-低級アルキル-低級アルカノイルアミド中、またはアセトニトリルのように十分に不活性なニトリル中、そのような有機溶媒の混合物中、好ましくは水／メタノール、水／エタノールまたは、特に水／イソプロパノールのような水性-アルコール性水溶液中；好ましくは-20℃から反応混合物の還流温度で、特に室温から反応混合物の還流温度で、より特定するとおよそ80℃から還流温度で；式Ｉで示される化合物（適切には慣用的な後処理の後）が直接遊離の形でまたは特に塩、好ましくは反応に存在する酸の形で、例えば結晶形で得られる。特に好ましいのは式VIで示されるオキソ化合物と式Ｖで示されるアミノイミダゾールとＨＣl水溶液を、イソプロパノール中、80℃から還流温度（例えば120℃よりも高くない）での反応である。
対応する反応活性誘導体は、ケタール、アセタール、チオケタールまたはチオアセタールの製造における慣用的な条件下で式VIで示されるオキソ化合物から製造し得る。対応する式VIIで示される化合物からの式VIで示される出発原料の製造は、工程ｂ）の出発原料の製造に関連してすでに記載されている。
式Ｖで示される出発原料の製造は、工程ａ）の出発原料の製造に関連してすでに記載されている。
追加の方法
所望により行なう追加の方法においては、反応に関与しない出発原料中の官能基は、例えば工程ａ）で上記した保護基の１つ以上により保護された保護形または脱保護形であり得る。いくつかのまたは全ての保護基は工程ａ）で記載した方法の１つにより導入および／または除去し得る。
式Ｉ（ここでＲ1はヒドロキシであり、その他の残基の各々は与えられた意味の１つを有する）の異なる式Ｉ（ここで、Ｒ1は水素である）への変換は、還元法、特に選択的水素化により遂行される。選択的水素化は触媒および酸の存在下で行なわれる。触媒としてコバルトおよび特にニッケルを使用し、これはそのままでまたは値の粘土、軽石、酸化アルミニウム、シリカゲルまたは活性炭素のような担体上に細かく分散した形で使用し、ラネーニッケルが特に大変好ましい。酸として、特に塩の定義において上記した酸を使用し、この酸は問題となっている式Ｉの出発原料に比して少なくとも等量または過剰量、特に式Ｉで示される化合物の塩基中心との塩形成に必要な化学量論的用量で使用する；溶媒として、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールのような反応条件下で不活性なアルコール、ジエチルエーテルのようなエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはアニソール、酢酸エチルのようなエステルといった有機溶媒を使用し、または酸が反応条件下で液体である有機酸であるときは、例えば酢酸、それらの溶媒の混合物、記載したアルコールまたは液体有機酸のような水溶性有機溶媒の混合物といった酸自体、または水自体の溶媒は、水、メタノールまたはそれらの混合物が特に大変好ましい；反応温度は0℃から反応混合物の還流温度であり特に10〜70℃、例えば約20℃から約55℃であり、反応は、わずかに減圧下、常圧またはわずかな加圧下で、好ましくは0.5〜10バールで、特に大気圧で、水素を導入し、好ましくは水素の計算値量が吸収されるまで、特に水素の吸収が反応条件下で止まるまで行なう。特に好ましくはラネーニッケルの存在下、メタノール、水またはそれらの混合物中、常圧下で20〜55℃の温度で水素を用いた水素化である。
水素化はまた連続的に、例えば式Ｉ（Ｒ1はヒドロキシである）の出発原料の溶液を固定触媒上に流し、上記の条件下で、その溶液を同じように流れているか、または逆の方向に流れている水素に接触させる。
塩は慣用的な方法で遊離化合物に変換し得る；金属塩およびアンモニウム塩は、例えば適当な酸または酸陰イオン交換体を用いた処理により変換し、酸添加塩は、例えば適当な塩基試薬または塩基性イオン交換体を用いた処理により変換する。
少なくとも1つの塩-形成残基を有する式Ｉで示される遊離化合物の塩は既知方法により製造し得る。例えば、酸性残基を有する式Ｉで示される化合物の塩は、例えば2-エチル-ヘキサン酸のナトリウム塩のような適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩といった金属化合物で、水酸化、炭酸または炭酸水素ナトリウムまたはカリウムのような対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩といった無機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物で、対応するカルシウム化合物またはアンモニアでまたは適当な有機アミンで、処理することにより形成し得え、好ましく化学量論的用量またはわずかに過剰の塩-形成剤を用いる。式Ｉで示される化合物の酸添加塩は、慣用的な方法で得られ、例えば酸または適当な陰イオン交換体試薬で処理する。例えば遊離カルボキシ基および遊離アミノ基のような酸性および塩基性塩-形成基を含む式Ｉで示される化合物の内部塩は、弱塩基を用いてまたはイオン交換体を用いた処理により、例えば酸添加塩のような塩を等電点に中和化することで形成する。
式Ｉで示される化合物の異性体混合物、すなわちジアステレオ異性体および／またはエナンチオマーの混合物、例えばラセミ混合物は、適当な分割法により既知の方法で対応する異性体に分割し得る。例えば、ジアステレオ異性体混合物は、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分配またはその他の慣用的な方法により個々のジアステレオ異性体に分割し得る。ラセミ体は光学異性体を、例えば光学活性化合物との反応により、光学的に活性な酸または塩基を用いて光学的に純粋な塩-形成剤を用いて塩を形成することにより反応により、ジアステレオ異性体に変換した後に互いに分割し得、例えば分別結晶によりジアステレオ混合物の分割物が得られ；光学的に活性な化合物をのせたカラム物質上でのクロマトグラフィーにより；または２つのエナンチオマーの唯１つを選択的に反応させるといった酵素的方法による。分割は出発物質の１つの段階においてか、あるいは式Ｉそれ自体で示される化合物を用いてなされる。
一般的方法条件
全ての上記反応段階は、既知の反応条件下で、好ましくは特記した条件下で、溶媒または希釈剤の非存在下または慣用的には存在下で、好ましくは使用する試薬に対して不活性な溶媒または希釈剤で、およびそれゆえ溶媒は触媒の非存在下または存在下で、例えばＨ+の形の陽イオン交換体のようなイオン交換体といった縮合剤または中和化剤であり、反応および／または反応物の性質に依存して、低温、常温または加温して、例えば約-100℃から約190℃の範囲で、好ましくは-80℃から約150℃、例えば-80〜-60℃、-20〜40℃、例えば室温、または還流温度で、大気圧下または、閉じた容器においては、例えばアルゴンまたは窒素気流下で、および／または遮光下で行ない得る。
反応の全ての段階において、形成される異性体の混合物は、所望により、例えばジアステレオ異性体またはエナンチオマーのような個々の異性体に、または例えばラセミ体またはジアステレオ異性体の混合物のような所望の異性体混合物に、例えば『追加の方法』で記載した方法と同様に分割し得る。
どのような特定の反応にも適する溶媒は、方法の記載中にその他の指示がない限り、例えば水、低級アルキル低級アルカノエート、例えば酢酸、アリファティクエーテルのようなエーテル、例えばジエチルエーテルまたは1,2-ジエトキシエタンまたは例えばテトラヒドロフランのような環状エーテル、ベンゼン、トルエンまたはｏ-、ｍ-またはｐ-キシレンのような液体芳香炭化水素、ヘキサンまたはヘプタンのような液体鎖状炭化水素、例えばメタノール、エタノール、1-または2-プロパノールまたはジエチレングリコールのようなアルコール、アセトニトリルのようなニトリル、塩化メチレンまたはクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドのような酸アミド、例えばアセトンのような低級アルカノンといったケトン、例えばピリジン、または1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2（1Ｈ）-ピリミドン（ＤＭＰＵ）のようなヘテロ環状窒素塩基といった塩基のようなヘテロ環状溶媒、酢酸またはギ酸のようなカルボン酸、例えば無水酢酸のような無水低級アルカン酸といった無水カルボン酸、シクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタンのような環状、直鎖または分枝炭化水素、例えば水性溶液のようなそれら溶媒の混合物であり得る。そのような溶媒、またはそれらの混合物はまた、例えばクロマトグラフィーまたは分配により、後処理に使用し得る。
塩を含んだ化合物は水和物の形で得られ得、またはそれらの結晶は、例えば結晶化に使用する溶媒を含み得る。
反応後の後処理は所望により既知方法、好ましくは実施例に記載した方法と同様にして行われる。
記載した多くの出発原料はすでに知られているか、または既知方法に従って、例えばヨーロッパ特許出願EP 0 538 193（1993年4月21日発行）、ヨーロッパ特許出願EP 0 456 133（1991年11月13日発行）またはハンガリー特許出願HU 93 02416（1994年6月28日発行）により製造し得る。
発明はまた、工程のあらゆる段階で中間体として得られる化合物を出発原料として使用し、残りの工程段階を行なう方法の形、または出発原料を反応条件下で形成し、または例えば保護形または塩の形でといった誘導体の形、または本発明に記載の方法により得られる化合物、またはその塩を方法条件下で製造し、更にin situで処理で処理する方法の形に関するものである。本発明の方法においては、特に価値のあるものとして始めに記載した化合物が結果として得られる出発原料を、好ましくは使用するものである。特に好ましくは実施例に述べたのと同様な反応条件である。
必要であれば、または所望により、保護した出発原料は全ての工程段階において使用し得、保護基は反応の適当な段階で除去し得る。
保護基、導入およびその脱離は方法ａ）に記載している。
遊離の形のおよび塩の形における式Ｉで示される化合物および出発原料間の密接な関係の観点から、遊離化合物および出発原料またはその塩に関して上述したことおよび下記することは、適切および都合のよい場合においてそれぞれ対応する塩または遊離化合物および出発原料を意味すると理解される。
製剤方法および組成物
本発明は、活性成分として薬理学的に活性な式Ｉで示される化合物の１つを含む医薬組成物にも関するものである。腸管投与、特に経口、および非経口投与が特に好ましい。組成物は活性成分、好ましくは薬剤学的に許容可能な担体を共に含んでいる。活性成分の用量は、処置する疾病、処置する個体の種、年齢、体重および個々の状態および投与方法に依存する。
医薬組成物は、約0.1％から約95％の活性物質を含み、一回の用量形であるものは好ましくは約1％から約90％の活性物質を含み、一回分の用量形でないものは好ましくは0.1％から約20％の活性物質を含む。糖衣剤、錠剤またはカプセル剤のような単位用量形は、約1mgから約500mgの活性物質を含む。
本発明の医薬組成物は、既知方法、例えば慣用的な混合、顆粒化、糖衣、溶解または凍結乾燥により調製する。例えば、経口投与の医薬組成物は、活性物質を１つ以上の担体に、所望により得られた混合物に結合することで得られ、所望により混合物または顆粒を、適切であれば添加の賦形剤を添加し、錠剤または糖衣芯を形成する。
適する担体は、例えばラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトールのような糖といった増量剤、セルロース調製および／またはリン酸トリ-カルシウムまたはリン酸水素カルシウムのようなリン酸カルシウム、および例えばコーン、小麦、米またはトマトデンプンのようなデンプン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドンといった結合剤、および／または、所望により上記のデンプンおよびカルボキシメチルデンプンのような崩壊剤、架橋ポリビニルピロリドン、またはアルギニン酸ナトリウムのようなアルギニン酸またはその塩である。
添加的補形剤は、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウムのようなステアリン酸またはその塩、および／またはポリエチレングリコールまたはその誘導体といった特に流動調整剤および滑沢剤である。
糖衣芯は、適当な、所望により腸溶性の、コーティングし、提供され、すなわちアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタニウムを含み得る濃縮糖溶液、または適当な溶媒または、溶媒混合物中のコーティング溶液または、腸溶性コーティングの調製のための、アセチルセルロースフタル酸またはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸のよう適当なセルロース調製物の溶液を使用する。着色料または顔料は、活性成分の識別のため、または異なる用量を示すために、錠剤または糖衣錠のコーティングに加え得る
経口投与用の医薬組成物は、またゼラチンおよび可塑剤を含む例えばグリセロールまたはソルビトールのような硬ゼラチンカプセル、および軟被包カプセルである。硬ゼラチンカプセルは、例えばコーンスターチのような増量剤、結合剤および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤および、適切な場合には安定化剤を混合した、顆粒剤の形の活性物質を含み得る。軟カプセル剤においては、活性成分は好ましくは、例えば脂肪油、パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールのような適当な液体賦形剤に溶解または懸濁し、同様に安定化剤を加えることが可能である。
その他の経口投与形は、例えば慣用的な方法で調製したシロップであり、これは、活性物質を例えば分散形でおよび濃度が約0.1から10％、好ましくは約１％または投与時に適当な１回分の量となる同じような濃度で、例えば5から10ｍｌの定量を含む。例えばミルク中でシェイクの調製用の、例えば粉末または液体濃縮物もまた適している。そのような濃縮物はまた一服量で包装され得る。
適当な直腸に投与可能な医薬組成物の組成物は、例えば活性物質と基剤との組み合わせから成る坐剤である。適当な坐剤基剤は、例えば天然または合成トリグリセライド、炭化水素パラフィン、ポリエチレングリコールまたは高級アルカノールである。
非経口投与に適するものに、特に、例えば水溶性塩の形のような水溶性形中の活性物質の水性水溶液（好ましくは塩化ナトリウムの存在下）、または例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストランのような粘性増加物質および所望により安定化剤を含む注射懸濁水溶液がある。適切な場合には賦形剤を含んだ、活性成分を、親油性の形とし得、適当な溶媒添加により非経口投与する前の溶液とし得る。
例えば、非経口投与に使用する種類の溶液は、浸出液としてもまた使用し得る。
本発明は、医薬組成物、および例えば腫瘍、転移または原生動物疾病のような上記の疾病の処置法（治療的にまたは予防的に）にも関するものであり、記述した疾病に対して予防的、または好ましくは治療的有効量である発明に記載の式Ｉで示される化合物量が、恒温動物、特に上記の疾病の１つのための処置にそのような処置を必要としているヒトに対する投与に適当な医薬品組成物中に存在し；発明に記載の式Ｉで示される化合物の治療有効量を例えば記述の疾病の１つのためにそのような処置を必要としている、ヒトのような恒温動物に対して、処置方法で、その疾病に対して予防的または治療的有効な量を投与する。
本発明は、また上記の病理学状態の処置の方法にも関するものである。
従って、本発明の化合物は、予防的または治療的に、好ましくは医薬組成物の形で投与される。約70kgの体重では、一日量が約1mgから約1000mg、好ましくは経口投与で約25から100mg、および非経口的に2から50mgの本発明の化合物を投与する。小児はたいてい成人の半量である。
以下の実施例は発明を説明するためのものであって、何れにおいてもその範囲を制限するものではない。
温度はセルシウス温度である。
以下の略語を使用する：ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＭＳ（ＦＡＢ）＝マススペクトル（高速原子衝撃）。
Ｎ-ヒドロキシアミジノは、-Ｃ（＝ＮＯＨ）-ＮＨ2基である。4-トリルはｐ-メチルフェニル基である。
実施例１：1-［4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-フェニルイミダゾール二塩酸塩
4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-オンオキシム4.1g（0.02mol）、1,2-ジアミノ-4-フェニル-イミダゾール（Beyer H.等、Chem.Ber.101, 3151（1968）参照3.5g（0.02mol））とイソプロパノール150mlからなる混合物に撹拌しながら32％塩酸（メルク、ダルムシュタット、ドイツ）6mlを加え、混合物を80℃で5時間撹拌する。その間に出発原料が溶けて、表題の化合物が結晶化する。反応終了時に、混合物を冷却する。徐々に結晶化した生成物を吸引濾過しイソプロパノールで洗い、乾燥させる。生成物は1モルのイソプロパノールで結晶化する。ｍｐ 238-240℃、1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ/Ｄ2Ｏ）：δ＝8.24（d, 1H）；7.88（s, 1H）；7.73（d, 1H）；7.55-7.68（m, 3H）；7.34-7.5（m,3H）；3.26（s, 4H）.
（その他の合成法については実施例32参照）。
出発原料は以下のように製造する：
ａ）4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-オン  オキシム
別法１：
4-シアノ-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-オン［Coll.Czechoslov.Chem.Commun. 43, 3227（1978）］20.43g（0.13mol）、塩酸ヒドロキシルアミン18.07g（0.26mol）、炭酸ナトリウム13.46g（0.127mol）と50％エタノール水溶液650mlからなる混合物を80℃で3.5時間撹拌する。ついで、さらに塩酸シドロキシルアミン9.035g（0.13mol）と炭酸ナトリウム6.73g（0.0635mol）を反応混合物に加え80℃でさらに5時間撹拌を続け、ついで反応混合物をゆっくりと室温まで冷却する。ついで反応混合物を10℃まで冷却し、濾過し、生じた生成物を50％エタノール水溶液20mlと少量のジエチルエーテルで洗う。ついで結晶物にメタノール900mlを加え、混合物を室温で1時間撹拌し、不溶性成分を濾別し、濾液を約150mlまで濃縮する。5℃まで冷却したときに沈殿する生成物を濾過して分け、少量のメタノールとジエチルエーテルで洗い、乾燥させる。得られた表題化合物のｍｐは192-194℃（分解）である。
別法２：
4-シアノ-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-オン［Coll.Czechoslov.Chem.Commun.43, 3227（1978）］7.86g（50mmol）のＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド75ml溶液に、撹拌しながら塩酸ヒドロキシルアミン10.4g（150mmol）と2Ｍ Ｎa2ＣＯ3溶液37.5mlを加え、反応混合物を3.75時間75℃で加熱する。まだ温かいうちに、反応混合物を水25mlに溶かし温かいうちに濾過する。ついで、撹拌しながら水88mlを濾液に加え、混合物を0-5℃に冷却する。結晶化した生成物を吸引濾過して分け、ＤＭＦ/水1:3で洗い最後にエタノールで洗い、乾燥させ、ＤＭＦの3倍量から再結晶する。そのような方法で表題化合物が得られる。ｍｐ 192-194℃（分解）；ＭＳ（ＦＡＢ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝206；1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝10.87（s, 1H）；9.64（s, 1H）；7.56（d, 1H）；7.49（d, 1H）；7.30（t, 1H）；5.76（s, 2H）；3.15（t, 2H）；2.74（t, 2H）.
別法３：
4-シアノ-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-オン［Coll.Czechoslov.Chem.Commun.43, 3227（1978）］157mg（1.0mmol）と塩酸ヒドロキシルアミン139mg（2.0mmol）のエタノール4ml溶液混合物を80℃で1.5時間撹拌し、氷水浴で冷却する。結晶化した生成物を吸引濾過して分け、冷エタノールとジエチルエーテルで洗い乾燥させる。そのような方法で中間体4-シアノ-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-オン オキシムが得らる。ｍｐ 200-202℃（分解）；1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝11.22（s, 1H）；7.84（d, 1H）；7.81（d, 1H）；7.45（t, 1H）；3.15（t, 2H）；2.84（t, 2H）.
中間体である4-シアノ-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-オン オキシム360mg（2.06mmol）と塩酸ヒドロキシルアミン355mg（5.1mmol）のエタノール10ml溶液混合物にナトリウムメトキシド920mg（5.1mmol）を加え、反応混合物を室温で10分間撹拌する。反応混合物を次いで濾過し、濾液を2時間加熱還流する。冷却後、生じた生成物を濾過して分け、少量のメタノールで洗い、乾燥させる。そのような方法で表題化合物が得られる。ｍｐ 192-194℃（分解）；1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝10.87（s, 1H）；9.64（s, 1H）；7.56（d, 1H）；7.49（d, 1H）；7.30（t, 1H）；5.76（s, 2H）；3.15（t, 2H）；2.74（t, 2H）.
実施例２：1-［4-（アミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-フェニルイミダゾール二塩酸塩
1-［4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-フェニル-イミダゾール二塩酸塩2.0g（0.0048mol）のメタノール100ml溶液にラネーニッケル0.2g（0.0048mol）を加え、室温常圧下で水素の吸収が止まるまで水素化を行なう。ついで反応混合物を濾過し、触媒はメタノールでよく洗浄する。濾液は少量の2Ｎアルコール性塩酸でｐＨ4に合わせ、濃縮する。結晶化した生成物は吸引濾過して分けメタノール30mlで再結晶すると、表題化合物が3水和物の形で得られる。ｍｐ 211-215℃、1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝9.56（d, 4H）；8.34（d, 1H）；8.14（s, 1H）；7.97（s, 2H）；7.82（m, 3H）；7.67（t, 1H）；7.3-7.52（m, 4H）；3.41（s, 4H）.
実施例３：1-［4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（4-メトキシフェニル）-イミダゾール二塩酸塩
4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-オン オキシム4.92g（0.024mol）、1,2-ジアミノ-4-（4-メトキシフェニル）-イミダゾール（Hetzheim A.等、Chem.Ber.100, 3418（1967）参照）4.9g（0.024mol）、イソプロパノール120mlの混合物に32％塩酸（メルク、ダルムシュタット、ドイツ）7.2mlを撹拌しながら加え、反応混合物を80℃で19時間撹拌する。反応混合物を温かいうちに濾過し濾液を冷却する。結晶化した淡黄色の表題化合物を吸引濾過して分け、乾燥させる。単水和物の形で結晶化する。ｍｐ＞220℃、ＭＳ（ＦＡＢ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝377、1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ/Ｄ2Ｏ）：δ＝8.23（d, 1H）；7.74（s, 1H）；7.72（d, 1H）；7.57-7.63（m, 3H）；7.02（d, 2H）；3.75（s, 3H）；3.26（s, 4H）.
実施例４：1-［4-（アミジノ）-2.3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（4-メトキシフェニル）-イミダゾール二塩酸塩
実施例２と同様に、1-［4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（4-メトキシフェニル）-イミダゾール二塩酸塩5.8g（0.00129mol）のメタノール600ml溶液にラネーニッケルを約2g加え、室温常圧下で水素の吸収が止まるまで水素化を行う。ついで反応合物を濾過し、濾液を濃縮する。結晶化した生成物は吸引濾過して分け、メタノールから再結晶すると表題の化合物が単水和物の形で得られる。ｍｐ＞220℃、1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝9.56（d, 4H）；8.33（d, 1H）；7.99（s, 1H）；7.94（s, 2H）；7.75-7.84（m, 3H）；7.64（t, 1H）；7.04（d, 2H）；3.80（s, 3H）；3.40（m, 4H）.
実施例５：1-［4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（2-メトキシフェニル）-イミダゾール二塩酸塩
4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-オンオキシム0.41g（0.002mol）、1,2-ジアミノ-4-（2-メトキシフェニル）-イミダゾール0.408g（0.002mol）とイソプロパノール10mlの混合物に撹拌しながら32％塩酸（メルク、ダルムシュタット、ドイツ）0.6mlを加え、反応混合物を80℃で20時間撹拌する。反応混合物は温かいうちに濾過し、濾液生成物をイソプロパノールで洗い、乾燥させる。そのような方法で表題化合物が得られる。ｍｐ＞220℃、1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ/Ｄ2Ｏ）：δ＝8.22（d, 1H）；7.77（m, 2H）；7.58（m, 2H）；7.36（m, 1H）；7.12（d, 1H）；7.05（t, 1H）；3.88（s, 3H）；3.24（s, 4H）.
出発物質は以下のように製造する：
ａ）2-アミノ-1-ベンジリデンアミノ-4-（2-メトキシフェニル）-イミダゾール
ベンズアルデヒドグアニルヒドラゾン（Thiele,A.、Liebigs Annalen der Chemie 270, 35）41.7g（0.257mol）と2-メトキシフェナシルブロマイド（Aldrich、Buchs、スイス；98％、商品番号10,085-4）30.12gエタノールの130ml溶液を1時間加熱還流する。冷却後、結晶化した生成物を吸引濾過して分け、エタノールから再結晶する。そのような方法で表題化合物が得られる。ｍｐ 166-167℃、1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝8.61（s, 1H）；8.0（m, 3H）；7.88（s, 1H）；7.5（m, 3H）；7.19.（m, 1H）；7.03（d, 1H）；6.96（t, 1H）；6.16（s, 2H）；3.94（s, 3H）.
ｂ）1,2-ジアミノ-4-（2-メトキシフェニル）-イミダゾール
2-アミノ-1-ベンジリデンアミノ-4-（2-メトキシフェニル）-イミダゾール23.2gとヒドラジン一水和物15.8mlのジエチレングリコール80ml溶液を170℃で7時間撹拌する。冷却後、反応混合物に水400mlを加える。分離した生成物を吸引濾過し、水で洗い、エタノール200mlから再結晶する。そのような方法で、表題化合物が得られる。ｍｐ 195-196℃、1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝7.9（d, 1H）；7.06（m, 2H）；6.91（m, 2H）；5.52（s, 2H）；5.3（s, 2H）；3.88（s, 3H）.
実施例６：1-［4-（アミジノ）-2.3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（2-メトキシフェニル）-イミダゾール二塩酸塩
実施例２と同様に、1-［4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（2-メトキシフェニル）-イミダゾール二塩酸塩0.45g（0.001mol）のメタノール/水1:1の50ml溶液にラネーニッケル約0.2gを加え、室温常圧下で水素の吸収が止まるまで水素化を行なう。反応混合物をついでメタノール100mlで希釈し、濾過する。濾液は少量の2Ｎアルコール性塩酸でｐＨ4に合わせ、濃縮し蒸発乾固する。残渣は酢酸エチルから再結晶すると、表題の化合物が二水和物の形で得られる。ｍｐ ＞220℃（分解）、1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ/Ｄ2Ｏ）：δ＝8.28（d, 1H）；7.80（m, 2H）；7.64（m, 2H）；7.38（t, 1H）；7.16（d, 1H）；7.06（t, 1H）；3.91（s, 3H）, 3.30（m, 4H）.
実施例７：1-［4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（2,5-ジメトキシフェニル）-イミダゾール二塩酸塩
4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-オンオキシム0.41g（0.002mol）と1,2-ジアミノ-4-（2,5-ジメトキシフェニル）-イミダゾール0.47g（0.002mol）とイソプロパノール10mlの混合物に撹拌しながら濃塩酸0.6mlを加え、反応混合物を80℃で3時間撹拌する。反応混合物を熱いうちに濾過し、濾過生成物をイソプロパノールで洗い乾燥させる。そのような方法で表題化合物が得られる。ｍｐ＞220℃、1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ/Ｄ2Ｏ）：δ＝8.23（d, 1H）；7.75（m, 2H）；7.61（t, 1H）；7.17（d, 1H）；7.07（d, 1H）；6.93（q, 1H）；3.82（s, 3H）；3.71（s, 3H）；3.25（bs, 4H）.
出発物質は以下のように製造する：
ａ）2-アミノ-1-ベンジリデンアミノ-4-（2,5-ジメトキシフェニル）-イミダゾール
ベンズアルデヒドグアニルヒドラゾン1.62g（0.01mol）と2,5-ジメトキシフェナシルブロマイド（Aldrich、Buchs、スイス、97％、商品番号10,458-2）1.34gのエタノール5ml溶液を45分間加熱還流する。冷却後、結晶化した生成物を吸引濾過して分け、エタノールから再結晶する。そのような方法で、表題化合物が得られる。ｍｐ 180-181℃、1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝8.62（s, 1H）；7.97（m, 2H）；7.90（s, 1H）；7.42-7.60（m, 4H）；6.95（d, 1H）；6.76（m, 1H）；6.18（s, 2H）；3.9（s, 3H）；3.73（s, 3H）.
ｂ）1,2-ジアミノ-4-（2,5-ジメトキシフェニル）-イミダゾール
2-アミノ-1-ベンジリデンアミノ-4-（2,5-ジメトキシフェニル）-イミダゾール26.1gとヒドラジン一水和物16.2mlのジエチレングリコール80ml溶液を170℃で6時間撹拌する。冷却後、反応混合物に水400mlを加える。分離した生成物を吸引濾過して分け、水で洗い、エタノール150mlから再結晶する。そのような方法で表題化合物が得られる。ｍｐ 159-160℃、1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝7.47（d, 1H）；7.07（d, 1H）；6.87（d, 1H）；6.63（q, 1H）；5.52（s, 2H）；5.34（s, 2H）；3.79（s, 3H）；3.69（s, 3H）.
実施例８：1-［4-（アミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（2,5-ジメトキシフェニル）-イミダゾール二塩酸塩
実施例２と同様に、1-［4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（2,5-ジメトキシフェニル）イミダゾール二塩酸塩0.48g（0.001mol）のメタノール/水1:1 50ml溶液にラネーニッケル約0.2gを加え、室温常圧下で水素の吸収が止まるまで水素化を行なう。ついで反応混合物をメタノール100mlで希釈し、濾過する。濾液は少量の2Ｎアルコール臨酸でｐＨ4に合わせ真空で約50mlまで濃縮する。結晶化した生成物を吸引濾過して分け、乾燥させると、表題化合物が二水和物の形で得られる。ｍｐ 260℃（分解）、1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ/Ｄ2Ｏ）：δ＝8.27（d, 1H）；7.82（m, 2H）；7.64（t, 1H）；7.28（d, 1H）；7.09（d, 1H）；6.94（q, 1H）；3.76（s, 3H）；3.30（m, 4H）.
実施例９：1-［4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（3-メトキシフェニル）-イミダゾール二塩酸塩
4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-オン オキシム4.1g（0.02mol）と1,2-ジアミノ-4-（3-メトキシフェニル）-イミダゾール4.08g（0.02mol）とイソプロパノール100mlの混合物に撹拌しながら、32％塩酸（メルク社、ダルムシュタット、ドイツ）6.0mlを加え、反応混合物を80℃で18時間撹拌する。反応混合物を熱いうちに濾過し濾過生成物をイソプロパノールで洗い乾燥させる。そのような方法で表題化合物が得られる。ｍｐ 257-259℃、1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ/Ｄ2Ｏ）：δ＝8.24（d, 1H）；7.91（s, 1H）；7.75（d, 1H）；7.61（t, 1H）；7.38（t, 1H）；7.25（m, 2H）；6.95（m, 1H）；3.76（s, 3H）；3.27（s, 4H）.
出発原料は以下のように製造する：
ａ）2-アミノ-1-ベンジリデンアミノ-4-（3-メトキシフェニル）-イミダゾール
ベンズアルデヒドグアニルヒドラゾン16.2g（0.1mol）と3-メトキシフェナシルブロマイド（Aldrich、Buchs、スイス、98％商品番号、11,567-3）11.8g（0.050mol）のエタノール50ml溶液を20℃で3時間撹拌する。結晶化した生成物は吸引濾過して分け乾燥させる。そのような方法で表題化合物が得られる。ｍｐ 170-171℃、1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝8.56（s, 1H）；8.03（s, 1H）；7.92（m, 2H）；7.5（m, 3H）；7.26（m, 3H）；6.76（m, 1H）；6.2（s, 2H）；3.8（s, 3H）.
ｂ）1,2-ジアミノ-4-（3-メトキシフェニル）-イミダゾール
2-アミノ-1-ベンジリデンアミノ-4-（3-メトキシフェニル）-イミダゾール8.1gとヒドラジン一水和物5.5mlのジエチレングリコール28ml溶液を170℃で7時間撹拌する。冷却後、反応混合物に水150mlを加える。分離した生成物は吸引濾過して分け、水で洗いエタノール100mlから再結晶する。そのような方法で表題化合物が得られる。ｍｐ 181-182℃、1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝7.17（m, 3H）；7.06（s, 1H）；6.64（m, 1H）；5.52（s, 2H）；5.35（s, 2H）；3.74（s, 3H）.
実施例10：1-［4-（アミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（3-メトキシフェニル）-イミダゾール二塩酸塩
実施例２と同様に1-［4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（3-メトキシフェニル）-イミダゾール二塩酸塩4.1g（0.008mol）の水410ml溶液にラネーニッケル約2gを加え、室温常圧下で水素の吸収が止まるまで水素化を行なう。ついで反応混合物をメタノール1.3lで希釈し、濾過する。濾液を少量の2Ｎアルコール性塩酸でｐＨ4に合わせ真空で約200mlまで濃縮する。結晶化した生成物は吸引濾過して分け、乾燥させると表題化合物が一水和物の形で得られる。ｍｐ 260℃（分解）、1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ/Ｄ2Ｏ）：δ＝8.32（d, 1H）；8.05（s, 1H）；7.83（d, 1H）；7.65（t, 1H）；7.3-7.44（m, 3H）；6.94（d, 1H）；3.81（s, 3H）；3.36（s, 4H）
実施例11:1-［4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（4-クロロフェニル）-イミダゾール二塩酸塩
4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-オンオキシム1.026g（5mmol）、1,2-ジアミノ-4-（4-クロロフェニル）-イミダゾール（Beyer H.等、Chem.Ber.101, 3151（1968）参照）1.043g（5mmol）と4Ｎ塩酸20mlからなる混合物を120℃で18時間撹拌しながら過熱し、ついで留去し濃縮乾燥する。エタノール25mlを結晶性残渣に加え、混合物を撹拌しながら5℃に冷却し、濾過し、結晶物を少量のエタノールとジエチルエーテルで洗浄する。高真空下で乾燥させた粗表題化合物は8.17％の水分を含みｍｐは226-228℃（分解）、1Ｈ-ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ＝8.06（d, 1H）；7.75（d, 1H）；7.55（t, 1H）；7.40（s, 1H）；7.38（d, 2H）；7.28（d, 2H）；3.21-3.27（m, 2H）；3.03-3.09（m, 2H）。
実施例12：1-［4-（アミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（4-クロロフェニル）-イミダゾール二塩酸塩
実施例2と同様に、1-［4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（4-クロロフェニル）-イミダゾール二塩酸塩1.0g（2.024mmol）のメタノール35ml溶液と水20mlからなる溶液にラネーニッケル0.2gを加え室温常圧下で水素の吸収が止まるまで水素化を行なう。ついで反応混合物をメタノール50mlで希釈し濾過する。濾液を少量の3Ｎメタノール性塩酸でｐＨ3に合わせ、およそ30mlの容積となるまで濃縮する。氷浴で冷却後、結晶化した生成物を濾過して分け少量のメタノールとジエチルエーテルで洗い、120℃の高真空条件下で乾燥させる。表題化合物が一水和物の形で得られる。ｍｐ 245-250℃（分解）、1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ/Ｄ2Ｏ）：δ＝8.33（d, 1H）；8.12（s, 1H）；7.79-7.87（m, 3H）；7.67（t, 1H）；7.57（d, 2H）；3.38（s, 4H）.
実施例13：1-［4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（4-トリル）-イミダゾール二塩酸塩
4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-オンオキシム1.20g（5.848mmol）と1,2-ジアミノ-4-（4-トリル）イミダゾール1.10g（5.844mmol）（Beyer H.等、Chem.Ber.101, 3151（1968）参照）と4Ｎ塩酸20mlからなる混合物を110℃で22時間撹拌しながら加熱し、ついで真空下で元の用量の約半分となるまで濃縮する。結晶化した生成物を濾別して分け、イソプロパノールで洗い、エタノール15mlとイソプロパノール30mlの混合物から再結晶すると、二水和物の表題化合物が得られる。ｍｐ 225-232℃（分解）、1Ｈ-ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ＝8.04（d, 1H）；7.74（d, 1H）；7.55（t, 1H）；7.30（s, 1H）；7.26（d, 2H）；7.07（d, 2H）；3.17-3.23（m, 2H）；2.98-3.04（m, 2H）；2.07（s, 3H）.
実施例14：1-［4-（アミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（4-トリル）-イミダゾール二塩酸塩
実施例2と同様に、1-［4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（4-トリル）-イミダゾール二塩酸塩0.9g（1.917mmol）のメタノール／水（1：1）溶液60mlにラネーニッケル0.2gを加え室温常圧下で水素の吸収が止まるまで水素化を行なう。ついで、反応混合物を濾過し、濾液を3Ｎメタノール性塩酸を用いてｐＨ3に酸性化し、およそ20mlの用量となるまで濃縮する。結晶化した生成物を濾過して分け、エタノール/水から再結晶すると水分含量11.81％の表題化合物が得られる。ｍｐ 220-225℃（分解）、1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ/Ｄ2Ｏ）：δ＝8.33（d, 1H）；7.98（s, 1H）；7.83（d, 1H）；7.61-7.71（m, 3H）；7.29（d, 2H）；3.37（s, 4H）；2.34（s, 3H）.
実施例15：1-［4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（4-フルオロフェニル）-イミダゾール二塩酸塩
4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-オンオキシム1.303g（6.35mmol）、1,2-ジアミノ-4-（4-フルオロフェニル）-イミダゾール1.22g（6.348mmol）とイソプロパノール32mlからなる混合物に撹拌しながら37％塩酸1.91mlを加え、反応混合物を110℃で4時間撹拌する。熱反応混合物を濾過し、結晶物をイソプロパノールで洗浄し高真空条件下で乾燥させるとイソプロパノール含量4.17％の一水和物形の表題化合物が得られる。ｍｐ 242-247℃（分解）, 1Ｈ-ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ＝8.12（d, 1H）；7.79（d, 1H）；7.52-7.63（m, 3H）；7.47（s, 1H）；7.65（t, 2H）；3.28-3.32（m, 2H）；3.16-3.20（m, 2H）.
出発原料は以下のように製造する：
ａ）2-アミノ-1-ベンジリデンアミノ-4-（4-フルオロフェニル）-イミダゾール
ベンズアルデヒドグアニルヒドラゾン8.11g（0.05mol）のエタノール40ml溶液に、トリエチルアミン7.32ml（0.0525mol）と2-クロロ-4'-フルオロ-アセトフェノン8.63g（0.05mol）（Aldrich, Buchs,スイス；99％、商品番号13,288-8）を加える。5℃に冷却した後、結晶化した生成物を濾過して分け、ジエチルエーテルで洗い乾燥させる。そのような方法で表題化合物が得られる。反応混合物を20℃で0.5時間撹拌し、ついで2.5時間過熱還流する。ｍｐ 207-210℃、1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝8.55（s, 1H）；8.00（s, 1H）；7.90-7.98（m, 2H）；7.69-7.79（m, 2H）；7.45-7.57（m, 3H）；7.15-7.27（m, 2H）；6.22（s, 2H）.
ｂ）1,2-ジアミノ-4-（4-フルオロフェニル）-イミダゾール
2-アミノ-1-ベンジリデンアミノ-4-（4-フルオロフェニル）-イミダゾール5.3g（0.0189mol）とヒドラジン一水和物12.5mlのジエチレングリコール18.8ml溶液を140℃で15時間撹拌する。80℃に冷却した後、反応混合物にアセトニトリル70mlを加え、ついで0℃まで冷却する。分離した生成物を濾別しアセトニトリルとジエチルエーテルで洗う。そのような方法で表題化合物が得られる。ｍｐ 227-230℃、1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝7.57-7.68（m, 2H）；7.06-7.15（m, 2H）；7.01（s, 1H）；5.52（s, 2H）；5.36（s, 2H）.
実施例16：1-［4-（アミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（4-フルオロフェニル）イミダゾール二塩酸塩
実施例2と同様に、1-［4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（4-フルオロフェニル）-イミダゾール二塩酸塩1.0g（2.105mmol）のメタノール/水（1:1）70ml溶液にラネーニッケル0.25gを加え、室温常圧下で水素の吸収が止まるまで水素化を行なう。ついで反応混合物を濾過し、濾液を3Ｎメタノール性塩酸で酸性化しｐＨ3とし、真空留去により濃縮する。結晶性残渣をメタノール/ジエチルエーテルから再結晶すると、水分含量4.88％の表題化合物が得られる。ｍｐ 245-250℃（分解）、1Ｈ-ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ＝8.09（d, 1H）；7.81（d, 1H）；7.44-7.61（m, 3H）；7.42（s, 1H）；7.03-7.15（m, 2H）；3.27-3.33（m, 2H）；3.11-3.17（m, 2H）.
実施例17：1-［4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-エチル-イミダゾール二塩酸塩
4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-オンオキシム3.28g（0.016mol）と1,2-ジアミノ-4-エチル-イミダゾール塩酸塩2.6g（0.016mol）とイソプロパノール150mlからなる混合物に、撹拌しながら32％塩酸（Merck、ダルムシュタット、ドイツ；p.a.）3.2mlを加え、反応混合物を80℃で90時間撹拌する。反応混合物は熱いうちに濾過し、濾取した生成物をイソプロパノールで洗浄し乾燥させる。そのような方法で表題化合物が得られる。ｍｐ 245-246℃、1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ/Ｄ2Ｏ）：δ＝8.22（d, 1H）；7.73（d, 1H）；7.59（t, 1H）；7.19（s, 1H）；3.2（m, 4H）；2.47（m, 2H）；1.17（t, 3H）.
出発原料は以下のように製造する：
ａ）2-アミノ-1-ベンジリデンアミノ-4-エチル-イミダゾール
ベンズアルデヒドグアニルヒドラゾン1.62g（0.01mol）と1-ブロモ-2-ブタノン（Aldrich、Buchs、スイス；tech.90％、商品番号24,329-9）0.84g（0.005mol）のエタノール5ml溶液を氷水浴中で1時間、20℃で16時間撹拌する。ついで反応混合物を留去により濃縮乾燥させる。残渣を酢酸エチルにとり、水で2回、希釈塩化ナトリウム水溶液で1回洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥させる。酢酸エチル溶液を濃縮すると、表題化合物が結晶化する。ｍｐ 164-167℃、1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝8.41（s, 1H）；8.89（m, 2H）；7.46（m, 3H）；7.13（s, 1H）；5.9（s, 2H）；2.34（q, 2H）；1.13（t, 3H）.
ｂ）1,2-ジアミノ-4-エチル-イミダゾール塩酸塩
2-アミノ-ベンジリデンアミノ-1-4-エチル-イミダゾール4.29g（0.02mol）と2Ｎ塩酸25mlからなる混合物を120℃に過熱し、1時間水蒸気蒸留した。蒸留残渣を冷却しついで留去により濃縮し乾燥させ、残漬をエタノール/酢酸エチルから再結晶する。そのような方法で表題化合物が得られる。ｍｐ 124-125℃、1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ/Ｄ2Ｏ）：δ＝6.53（s, 1H）；2.36（q, 2H）；.1.07（t, 3H）.
実施例18：1-［4-（アミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-エチル-イミダゾール二塩酸塩
実施例２と同様に、1-［4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-エチルイミダゾール二塩酸塩1.0g（0.0027mol）のエタノール100ml溶液にラネーニッケル約0.4gを加え、室温常圧下で水素の吸収が止まるまで水素化を行なう。ついで反応混合物を濾過し、少量の2Ｎアルコール性塩酸でｐＨ4に合わせ、留去により濃縮し乾燥させる。残渣はエタノールから再結晶し、二水和物の形で表題化合物が得られる。ｍｐ＞240℃（分解）、1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ/Ｄ2Ｏ）：δ＝8.21（d, 1H）；7.75（d, 1H）；7.6（t, 1H）；7.18（s, 1H）；3.26（m, 2H）；3.18（m, 2H）；2.46（q, 2H）；1.15（t, 3H）.
実施例19：1-［4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4,5-ジヒドロ-イミダゾール二塩酸塩
4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-オンオキシム0.51g（0.0025mol）と1,2-ジアミノ-4,5-ジヒドロ-イミダゾール塩酸塩0.342g（0.0025mol）［ｍｐ 245-246℃；ＥＰ 0 327 919、実施例12参照、Amberlite（登録商標）ＩＲＡ-400（Cl-の形での4級アンモニウム残基とのスチレン/ジビニルベンゼンポリマーに基づく陰イオン交換樹脂）のイオン交換により、対応するｐ-トルエンスルホン酸塩から製造］とイソプロパノール12mlからなる混合物に撹拌しながら32％塩酸（Merck社、ダルムシュタット、ドイツ）0.5mlを加え、反応混合物を80-90℃で16時間撹拌する。反応混合物を熱いうちに濾過し、濾取した生成物をイソプロパノールで洗浄し、熱水から再結晶する。そのような方法で表題化合物が得られる。ｍｐ＞245℃、1Ｈ-ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ＝8.08（d, 1H）；7.72（d, 1H）；7.56（t, 1H）；4.14（t, 2H）；3.81（t, 2H）；3.3（m, 2H）；3.15（m, 2H）.
実施例20：1-［4-（アミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4,5-ジヒドロ-イミダゾール二塩酸塩
実施例２と同様に、1-［4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4,5-ジヒドロ-イミダゾール二塩酸塩4.75g（0.0138mol）の水240ml溶液にラネーニッケル約2.0gを加え、室温常圧下で水素の吸収が止まるまで水素化を行なう。ついで、反応混合物を濾過し、少量の2Ｎアルコール性塩酸でｐＨ4に合わせ、留去により濃縮し乾燥させる。残渣を水から再結晶すると、一水和物の表題化合物が得られる。ｍｐ 280℃（分解）、1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ/Ｄ2Ｏ）：δ＝8.17（d, 1H）；7.66（d, 1H）；7.54（t, 1H）；4.18（t, 2H）；3.70（t, 2H）；3.25（m, 2H）；3.13（m, 2H）.
実施例21:1-［4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（4-ビフェニルイル）-イミダゾール二塩酸塩
［4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-オンオキシム5.09g（0.0248mol）、1,2-ジアミノ-4-（4-ビフェニルイル）-イミダゾール6.23g（0.0248mol）とイソプロパノール70mlからなる混合物に撹拌しながら、濃塩酸20mlを加え、混合物を120℃で28時間撹拌する。室温まで冷却し、濾過し、イソプロパノールで結晶物を洗浄し、高真空条件下で乾燥させると水分含量0.9％の表題化合物が得られる。ｍｐ 284-285℃（分解）、1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ/Ｄ2Ｏ）：δ＝8.28（d, 1H）；7.99（s, 4H）；7.80（s, 4H）；7.60-7.76（m, 4H）；7.35-7.53（m, 3H）；3.32（s, 4H）.
出発原料は以下のように製造する。
ａ）2-アミノ-1-ベンジリデンアミノ-4-（4-ビフェニルイル）-イミダゾール
ベンズアルデヒドグアニルヒドラゾン8.11g（0.05mol）のエタノール40ml溶液に、トリエチルアミン7ml（0.0507mol）と2-ブロモ-4'-フェニルアセトフェノン（Aldrich、Buchs、スイス；tech.、商品番号10,108-7）13.75g（0.050mol）を加える。反応混合物を20℃で15時間撹拌し、濾過し、結晶物を塩化メチレンにとり、1Ｎ塩酸でｐＨ1に酸性化する。濾過後、濾取生成物をメタノールで抽出し、塩基性反応物が得られるまで（ｐＨ11）2Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加える。濾過し、結晶生成物をメタノール/水（1:1）で洗浄する。得られた表題化合物のｍｐは254-255℃（分解）、1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝8.60（s, 1H）；8.10（s, 1H）；7.93-7.98（m, 2H）；7.67-7.83（m, 6H）；7.32-7.55（m, 6H）；6.24（s, 2H）.
ｂ）1,2-ジアミノ-4-（4-ビフェニルイル）-イミダゾール
2-アミノ-1-ベンジリデンアミノ-4-（4-ビフェニルイル）-イミダゾール9.2g（0.0189mol）とヒドラジン一水和物22mlのジエチレングリコール73ml溶液を140℃で48時間撹拌する。20℃に冷却後、反応混合物にアセトニトリル100mlを加え、これをついでさらに5℃に冷却する。分離してくる生成物を、濾別し、アセトニトリルとジエチルエーテルで洗う。そのような方法で水分含量0.41％の表題化合物が得られる。ｍｐ＞280℃、1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝7.29-7.73（m, 9H）；7.12（s, 1H）；5.55（s, 2H）；5.39（s, 2H）.
実施例22：1-［4-（アミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（4-ビフェニルイル）-イミダゾール二塩酸塩
実施例2と同様に、1-［4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（4-ビフェニルイル）-イミダゾール二塩酸塩9.27g（18.54mmol）、水800ml、メタノール820mlとラネーニッケル7.3gからなる混合物を25-51℃で常圧下にて水素の吸収が止まるまで水素化を行なう。ついで、反応混合物を濾過し、濾液を濃塩酸でｐＨ1に酸性化し真空留去により濃縮する。残渣をエタノールから2回再結晶すると表題化合物が得られる。ｍｐ 269-270℃（分解）、1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ/Ｄ2Ｏ）：δ＝8.32（d, 1H）；8.03（s, 1H）；7.62-7.83（m, 8H）；7.35-7.53（m, 3H）；3.36（s, 4H）.
実施例23：1-［4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（2-ナフチル）-イミダゾール二塩酸塩
4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-オンオキシム2.01g（9.8mmol）と、1,2-ジアミノ-4-（2-ナフチル）-イミダゾール（J.Heterocycl.Chem.11, 327-329（1974）参照）2.2g（9.8mmol）とイソプロパノール25mlからなる混合物に、撹拌しながら濃塩酸7mlを加え、混合物を120℃で24時間撹拌する。混合物を20℃に冷却し、濾過しイソプロパノールで洗浄し、濾取生成物を塩化メチレン60mlにとる。懸濁液を室温で15時間撹拌し、ついで濾過し、結晶物を塩化メチレンで洗浄する。そのような方法で、表題化合物が得られる。ｍｐ 265-270℃、1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ/Ｄ2Ｏ）：δ＝8.32（s, 1H）；8.29（d, 1H）；8.19（s, 1H）；8.04（d, 1H）；7.88-7.98（m, 3H）；7.81（d, 1H）；7.53-7.68（m, 3H）；3.38（s, 4H）.
実施例24：1-［4-（アミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（2-ナフチル）-イミダゾール二塩酸塩
実施例2と同様に、1-［4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（2-ナフチル）-イミダゾール二塩酸塩1.0g（2.13mmol）のメタノール／水（1:1）120ml溶液にラネーニッケル0.3gを加え、室温常圧下で水素吸収が止まるまで水素化を行なう。ついで、反応混合物を濾過し、濾液を3Ｎメタノール性塩酸でｐＨ3に酸性化し、真空留去により濃縮する。残渣に少量のメタノールを加え、エタノールから再結晶すると表題化合物が得られる。ｍｐ＞280℃、1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ/Ｄ2Ｏ）：δ＝8.31（d, 1H）；8.18（s, 1H）；8.05（s, 1H）；7.92-8.03（m, 3H）；7.79-7.86（m, 2H）；7.52-7.69（m, 3H）；3.35（s, 4H）.
実施例25：1-［4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-イミダゾール二塩酸塩
4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-オンオキシム0.837g（4.079mmol）、1,2-ジアミノ-イミダゾール0.40g（4.077mmol）、イソプロパノール23mlと濃塩酸1.33mlからなる混合物を22時間過熱還流する。熱反応混合物を濾過し、イソプロパノールとジエチルエーテルで結晶物を洗浄し、高真空下で乾燥させると表題化合物が得られる。ｍｐ 258-260℃（分解）、1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ/Ｄ2Ｏ）：δ＝8.29（d, 1H）；7.80（d, 1H）；7.65（t, 1H）；7.55（d, 1H）；7.13（d、1H）；3.22-3.32（m, 4H）.
出発物質は以下のように製造する：
ａ）Ｎ-ベンジリデンアミノ-Ｎ'-（2,2-ジメトキシ-エチル）-グアニジン
ベンズアルデヒドグアニルヒドラゾン8.1g（0.05mol）のＤＭＦ80ml溶液に撹拌しながら窒素導入下、水素化ナトリウム粉末（約50％油性；Fluka、Buchs、スイス）2.88g（0.06mol）を10分間かけて少しずつ加える。室温で25分間撹拌後、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（Aldrich、Buchs、スイス；97％、商品番号24,250-0）7.1ml（0.06mol）を混合物に滴下して加え、これを氷浴で冷却する。反応混合物を室温で1時間、55℃で20時間撹拌し、ついで真空留去により濃縮し、残渣は水と酢酸エチルの間に分配する。有機層を水と食塩水で洗浄し、留去により濃縮し、油状残渣は粒子サイズが0.04-0.063mmであるシリカゲル上で、酢酸エチルと酢酸エチル／メタノール（9:1）を用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製する。生成物を含有する分画を留去し濃縮すると、表題化合物がオイル状の形で得られる。Ｒf値＝0.80（シリカゲル/塩化メチレン：メタノール：濃アンモニア（40:10:1））、1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝8.07（s, 1H）；7.67-7.73（m, 2H）；7.23-7.40（m, 3H）；5.93（bs, 3H）；4.48（t, 1H）；3.32（s, 6H）；3.29（d, 2H）.
ｂ）1,2-ジアミノ-イミダゾール
Ｎ-ベンジリデンアミノ-Ｎ'-（2,2-ジメトキシ-エチル）-グアニジン2.5g（0.01mol）と2Ｎ塩酸50mlからなる混合物を撹拌しながら4時間かけてゆっくりと60℃から120℃に加熱する。反応の過程で分離してくるベンズアルデヒドを反応混合物から共沸蒸留（約2時間）により除去する。水の添加により元の容量とした後、反応混合物をさらに8時間加熱還流し、ついで真空留去により濃縮する。樹脂様の残渣をメタノール3mlと30％水酸化ナトリウム溶液2.5mlからなる混合物に溶解し、粒子サイズ0.04-0.063mmであるシリカゲル上で、塩化メチレン：メタノール（9:1）および塩化メチレン：メタノール：濃アンモニア（90:10:0.5および40:10:1）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにて精製する。生成物を含む分画を留去により濃縮するとオイル状の表題化合物が得られる。1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝6.60（s, 1H）；6.38（s, 1H）；5.67（bs, 2H）；5.54（bs, 2H）.
実施例26：1-［4-（アミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-イミダゾール二塩酸塩
1-［4-（Ｎ-ヒドロキシ-アミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-イミダゾール二塩酸塩0.8g（2.33mmol）のメタノール／水（1:1）60ml溶液にラネーニッケル0.3gを加え、室温常圧下で水素の吸収が止まるまで水素化を行なう。濾液を少量の3Ｎメタノール性塩酸を用いてｐＨ3に合わせ、真空で留去し濃縮する。メタノール／水から残渣再結晶すると表題化合物が得られる。ｍｐ＞260℃、1Ｈ-ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ＝8.15（d, 1H）；7.82（d, 1H）；7.58（t, 1H）；7.17（d, 1H）；6.90（d, 1H）；3.29-3.35（m, 2H））；3.12-3.18（m, 2H）.
実施例27：1-［4-（Ｎ-ヒドロキシルアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4（4-tert-ブチルフェニル）-イミダゾール二塩酸塩
4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-オンオキシム0.307g（0.0015mol）、1,2-ジアミノ-4-（4-tert-ブチルフェニル）-イミダゾール（Ivaschenko A.V.等、Khim.Geterotsikl.Soedin.（2）, 236-1241（1982）-英訳：Chem.Heterocycl.Compd.1982, 185-189参照）0.345g（0.0015mol）とイソプロパノール7.5mlからなる混合物に、32％塩酸（メルク、ダルムシュタット、ドイツ；p.a.）0.45mlを加え、反応混合物を80-90℃で16時間撹拌する。反応混合物を熱いうちに濾過し、濾取生成物をイソプロパノールで洗浄し、乾燥させる。そのような方法で表題化合物が得られる。ｍｐ＞250℃、1Ｈ-ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ＝8.26（d, 1H）；7.86（s, 1H）；7.75（d, 1H）；7.6（m, 3H）；7.47（d, 3H）；3.28（d, 2H）；1.27（s, 9H）.
実施例28：1-［4-（アミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（4-tert-ブチルフェニル）-イミダゾール二塩酸塩
実施例2と同様に、1-［4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（4-tert-ブチルフェニル）-イミダゾール二塩酸塩3.9g（0.0082mol）のメタノール400ml溶液にラネーニッケル約2.0gを加え、室温常圧下で水素の吸収が止まるまで水素化を行なう。ついで、反応混合物を濾過し、少量の2Ｎアルコール性塩酸でｐＨ4に合わせ、留去により濃縮し乾燥する。残渣をエタノールから再結晶すると表題化合物が三水和物の形で得られる。ｍｐ 250℃（分解）、1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ/Ｄ2Ｏ）：δ＝8.27（d, 1H）；7.75-7.92（m, 2H）；7.6（m, 3H）；7.46（m, 2H）；3.32（bs, 4H）；1.27（s, 9H）.
実施例29：1-［4-（アミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4,5-ジヒドロイミダゾール二塩酸塩
4-アミジノ-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-オンハイドロクロライド0.24g（0.001mol）および1,2-ジアミノ-4,5-ジヒドロ-イミダゾール塩酸塩［ｍｐ 245-246℃、Amberlite（登録商標）ＩＲＡ-400（Ｃl-の形の四級アンモニウム残基を用いたスチレン/ジビニルベンゼンポリマーに基づく陰イオン交換樹脂；Fluka、Buchs、スイス）でのイオン交換を用いた対応するｐ-トルエンスルホン酸塩から製造、ＥＰ 0 327 919、実施例12参照］0.136g（0.001mol）の水3ml溶液を室温で18時間放置する。結晶化した生成物を吸引濾過し、水から再結晶すると表題化合物（一水和物）が得られる。ｍｐ 280℃、1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ/Ｄ2Ｏ）：δ＝8.17（d, 1H）；7.66（d, 1H）；7.54（t, 1H）；4.18（t, 2H）；3.70（t, 2H）；3.25（m, 2H）；3.13（m, 2H）.
出発物質は以下のように製造する：
ａ）4-チオカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-オン
4-シアノ-2.3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-オン［Coll.Czechoslov.Chem.Commun.43, 3227（1978）参照］12.1g（77mmol）のピリジン220mlとトリエチルアミン10.6ml（77mmol）からなる溶液を40℃で3時間硫化水素で飽和化し、ついで同じ音頭で16時間撹拌する。反応混合物を冷却し、ついで留去し濃縮乾燥し、残渣に水300mlを加える。結晶化した黄色生成物を吸引濾過して分け、水で洗浄し、乾燥させ、酢酸エチルから再結晶する。そのような方法で表題化合物が得られる。ｍｐ 197℃（分解）.
ｂ）4-アミジノ-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-オン塩酸塩
4-チオカルバモイル-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-オン9.8g（51.3mmol）の無水塩化メチレン500ml溶液に、トリエチルオキソニウムテトラフルオロホウ酸10.8g（54mmol）を室温にてアルゴン気流下で加える。16時間後反応混合物に炭酸カリウム4.2gと水4.2mlからなる混合物を加える。次いで反応混合物を簡潔に撹拌し、濾過し、濾液を水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、留去濃縮する。得られた粗エチルチオ-イミノエーテルを無水エタノール160mlに溶かし；塩化アンモニウム3.3g（60mmol）を加え、反応混合物を20時間加熱還流する。冷却後、反応混合物を留去し、乾燥濃縮する。表題化合物をAmberlite（登録商標）ER-180（Rohm & Haas、ダルムシュタット、ドイツ；ER-180は脂肪親和性不純物の分離および脱色に用いるポリスチレンベースの吸収レジンである；溶出液は水）1000ml上でクロマトグラフィーで精製し、エタノール/ジエチルエーテルから再結晶する。ｍｐ215-218℃（分解）.
実施例30：1-［5-（アミジノ）-テトラリン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4,5-ジヒドロ-イミダゾール二塩酸塩
5-（アミジノ）-1-テトラロンハイドロクロライド0.25g（0.001mol）と1,2-ジアミノ-4,5-ジヒドロ-イミダゾール塩酸塩0.136g（0.001mol）のイソプロパノール5ml溶液に撹拌しながら32％塩酸（メルク、ダルムシュタット、ドイツ；p.a.）0.2mlを加え、混合物を80-90℃で16時間撹拌する。反応混合物を熱いうちに濾過し、濾取精製物をイソプロパノールで洗浄し乾燥させると表題化合物が得られる。ｍｐ＞220℃（分解）、1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ/Ｄ2Ｏ）：δ＝8.15（d, 1H）；7.67（d, 1H）；7.55（t, 1H）；4.17（t, 2H）；3.68（t, 2H）；3.23（m, 2H）；3.15（m, 2H）；1.9（m, 2H）.
出発原料は以下のように製造する：
ａ）5-シアノ-1-テトラロン
5-ブロモ-1-テトラロン［J.Org.Chem. 49, 4226（1984）参照］1.0g（4.4mmol）のＤＭＦ1.3ml溶液にシアン化銅（I）0.41g（4.5mmol）を加え、反応混合物を160℃で6時間撹拌する。ついで反応混合物を80℃に冷却し、塩化鉄（III）六水和物1.6gの水2.5ml溶液と濃塩酸0.44mlを加える。45分間撹拌を続け、反応混合物を冷却し水で洗浄し、トルエンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、留去し濃縮する。そのような方法で黄-橙色の結晶形の表題化合物が得られる。ＩＲ（CH2Cl2）：2220, 1690cm-1；1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝8.26（q, 1H）；7.81（q, 1H）；7.43（t, 1H）；3.21（t, 2H）；2.72（t, 2H）；2.23（m, 2H）.
ｂ）5-チオカルバモイル-1-テトラロン
実施例29ａ）と同様に、5-シアノ-1-テトラロン10.6g（62mmol）のピリジン200ml溶液とトリエチルアミン8.6mlを硫化水素で処理し、後処理する。このようにして黄色の結晶形の表題化合物が得られる。ｍｐ200-205℃.
ｃ）5-アミジノ-1-テトラロン塩酸塩
実施例29ｂ）と同様に、5-チオカルバモイル-1-テトラロン8.6g（42mmol）をトリエチルオキソニウムテトラフフルオロホウ酸8.8g（44mmol）および塩化アンモニウム2.6g（49mmol）で処理する。このようにしてわずかに桃色がかった結晶形の表題化合物が得られる。ＭＳ（ＦＡＢ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝189.
実施例31:1-［5-（アミジノ）-テトラリン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-フェニル-イミダゾール二塩酸塩
実施例3と同様に、5-（アミジノ）-1-テトラロン塩酸塩を1,2-ジアミノ-4-フェニル-イミダゾールと反応させると、表題化合物が得られる。ｍｐ＞240℃（分解）、1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ/Ｄ2Ｏ）：δ＝8.54（d, 1H）；7.6-7.8（m, 4H）；7.3-7.58（m, 5H）；2.96（m, 2H）；2.88（m, 2H）；1.9（m, 2H）.
実施例32：1-［4-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-フェニル-イミダゾール二塩酸塩
4-シアノ-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-オン2'-アミジノヒドラゾン（水溶液中でＮaＯＨを用いてＨＣl塩から製造）0.406g（0.0019mol）とフェナシルブロマイド（Aldrich、Buchs、スイス；商品番号11,583-5）0.19g（0.0009mol）のエタノール40ml溶液からなる混合物を4時間加熱還流する。反応混合物を熱いうちに濾過し、濾取生成物をエタノールで洗浄し、乾燥させると1-［4-シアノ-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-フェニル-イミダゾールが得られる。ＭＳ（ＦＡＢ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝314、1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝8.32（d, 1H）；7.94（d, 1H）；7.76（m, 3H）；7.56（t, 1H）；7.32（m, 2H）；7.16（t, 1H）；6.12（s, 2H）；3.35（bs, 4H）.
エタノール中で等量の塩酸ヒドロキシルアミンと炭酸ナトリウムとともに4時間還流下にあるときは中間体で存在し、後処理後に塩酸と共に表題化合物が得られる（物理学データについては実施例1参照）。
出発物質は以下のように製造する：
ａ）4-シアノ-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-オン2'-アミジノヒドラゾン塩酸
4-シアノ-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-オン314mg（2mmol）をメタノール20mlの溶かし、重炭酸アミノグアニジン272mg（2mmol）の水9ml溶液と2Ｎ塩酸1mlをそれに加え、混合物を4日間還流しながら撹拌する。冷却後、反応混合物を留去し濃縮乾燥させ残渣を水から再結晶する。このようにして表題化合物が得られる。ｍｐ＞230℃；1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6/Ｄ2Ｏ）：δ＝8.16（d, 1H）；7.9（d, 1H）；7.55（t, 1H）；3.28（m, 2H）；2.9（m, 2H）；ＩＲ（ヌジョール）：2190cm-1（ＣＮ）.
実施例33：1-（3-アミジノベンジリデンアミノ）-2-アミノ-4-フェニル-イミダゾール二塩酸塩
実施例31と同様に、3-アミジノベンズアルデヒド塩酸塩を1,2-ジアミノ-4-フェニル-イミダゾールと反応させると、表題化合物が得られる。
出発物質は以下のように製造する：
ａ）エチル-3-ホルミルベンゾイミデート塩酸塩（塩化3-ホルミル-ベンゾイミド酸エチルエステル）：
3-シアノベンズアルデヒド（Aldrich、Buchs、スイス、商品番号14,625-0）86.7g（0.662mol）の無水ジエツルエーテル530ml溶液に無水エタノール59.7ml（1.025mol）を加え、反応混合物を0℃に冷却する。反応溶液を乾燥塩酸ガスで飽和化し、ついで6日間0℃で放置する。細かい沈澱物を濾過して分け、反応溶液にジエチルエーテル1リットルを加える。表題化合物が結晶化する。ｍｐ126-128℃（起泡を伴う）.
ｂ）3-アミジノベンズアルデヒド塩酸塩
実施例33ａ）から得られるイミノエーテル21.3g（0.1mol）に無水エタノール250mlと飽和エタノール性アンモニア溶液250mlを加え、混合物を70℃で3時間加熱する。冷却後、エタノールを留去し、粗表題化合物に相当する残渣は次の反応に直接用いる。
実施例34：1-（α-メチル-3-アミジノベンジリデンアミノ）-2-アミノ-4-フェニル-イミダゾール二塩酸塩
実施例3と同様に、3-アミジノアセトフェノン塩酸塩を1,2-ジアミノ-4-フェニル-イミダゾールと反応させると表題化合物が得られる。
出発原料は以下のように製造する：
ａ）エチル-3-アセチルベンゾイミデート塩酸塩（3-アセチル-ベンゾイミド酸エチルエステル塩酸塩）
3-アセチルベンゾニトリル（Aldrich、Buchs、スイス；商品番号29,221-4）7.25g（0.05mol）のジエチルエーテル150mlとエタノール4.5ml溶液を0℃で乾燥塩酸ガスを用いて飽和化し、ついで0℃で2時間放置する。結晶化した生成物を濾過して分け、エタノール/ジエチルエーテルから再結晶すると表題化合物が得られる。ｍｐ110℃（分解）.
ｂ）3-アミジノアセトフェノン塩酸塩
実施例34ａ）で得られた表題化合物11.4g、エタノール200mlおよび飽和エタノール性アンモニウム溶液125mlを6時間加熱還流する。冷却後、反応混合物を留去し濃縮し、残渣を4Ｎ塩酸に希釈し、ジエチルエーテルで洗浄し、留去し乾燥濃縮する。生成する粗生成物（表題化合物）は次の反応に直接用いる。
以下の化合物は本出願（実施例35〜44）に記載した方法の一つと同様にして製造する。
実施例35：1-［4-（アミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（3,4-ジメトキシフェニル）-イミダゾール二塩酸塩
実施例36：1-［4-（アミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（3,4,5-トリメトキシフェニル）-イミダゾール二塩酸塩
実施例37：1-［4-（アミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（3,5-ジメトキシフェニル）-イミダゾール二塩酸塩
実施例38：1-［4-（アミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（3,4-ジメチルフェニル）-イミダゾール二塩酸塩
実施例39：1-［4-（アミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（3,5-ジメチルフェニル）-イミダゾール二塩酸塩
実施例40：1-［4-（アミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（2,4-ジメチルフェニル）-イミダゾール二塩酸塩
実施例41:1-［4-（アミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（3,4-ジクロロフェニル）-イミダゾール二塩酸塩
実施例42：1-［4-（アミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（3,5-ジクロロフェニル）-イミダゾール二塩酸塩
実施例43：1-［4-（アミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（2,4-ジクロロフェニル）-イミダゾール二塩酸塩
実施例44：1-［4-（アミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-（3,5-ジ-（tert-ブチル）フェニル）-イミダゾール二塩酸塩
実施例45：カプセル剤
実施例1〜34のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物である活性成分を1g含有するカプセル剤は、以下のように製造する：
組成（カプセル1250個用）：
活性成分                                  1250g
タルク                                    180g
小麦澱粉                                  120g
ステアリン酸マグネシウム                  80g
ラクトース                                20g
細粉物質は0.6mmの網目のふるいにかけ、混合する。混合物1.32gずつをカプセル充填機を用いてゼラチンカプセルにつめる。
実施例46：錠剤
実施例1〜34で製造した式Ｉで示される化合物の一つである活性物質を各々5mg含有している10,000個の錠剤を調製する：
組成：
活性物質                            50.00g
ラクトース                          2535.00g
コーンスターチ                      125.00g
ポリエチレングリコール6.000         150.00g
ステアリン酸マグネシウム            40.00g
精製水                              適量
方法：全ての細粉物質は0.6mmの網目のふるいにかける。次いで活性物質、ラクトース、硫酸マグネシウムおよびスターチ半量を適当な撹拌機で混合する。もう半分のスターチを水65mlに懸濁し、生じる懸濁液をポリエチレングリコールの水260mlの沸騰溶液に加える。形成されたペーストを粉末混合物に加え、必要であればさらに水を加えて顆粒にする。顆粒は一晩35℃で乾燥させ、1.2mmの網目のふるいにかけ、圧縮して割線を有する錠剤とする。
実施例47：点滴または注射溶液
5％Ｄ−グルコース水溶液5mlに溶かした活性物質100mgを含有する点滴液または注射溶液を調製する。使用する活性成分は実施例1〜34の化合物の一つである。溶液はバイアルに入れる。
実施例48：乾燥バイアル
乾燥バイアルは実施例37で調製した、ここで記載の活性成分の一つの溶液を凍結乾燥させて調製する。
実施例49：Ｓ-アデノルメチオニンデカルボキシラーゼ（ＳＡＭＤＣ）の阻害
以前に記載したA.E.Peggおよび
0003989543.tif 000027
（Methods Enzymol. 94, 234-239（1983）参照）の方法に従って、下記に述べた式Ｉで示される化合物に対する酵素ＳＡＭＤＣの阻害における、対応するＩＣ50値が得られる。
0003989543.tif 000028
実施例50：ヒトＴ24膀胱癌細胞成長阻害
ヒトＴ24膀胱癌細胞成長阻害は、以前に上記した方法を用いて測定する。次に示すＩＣ50値（最大阻害の半分を引き起こす化合物の試験濃度）は以下の実施例を用いて測定する：
0003989543.tif 000029
実施例51：in vivoにおけるＴ24膀胱癌細胞成長阻害（ヌードマウス）
上記の方法を用いて（Regenass等、Cancer Res.54, 3210-3217（1994）も参照）、本出願の実施例2の化合物を、以下に示す処置法に従って移植ヒトＴ24膀胱細胞癌を有するＢＡＬＢ/cヌードマウスに投与する：化合物は経口投与（50、25および12.5mg/kg）または腹腔投与（12.5、6.25および3.13mg/kg）する。化合物は蒸留水に溶かし、3倍の0.9％ＮaＣl（w/v）水溶液で希釈する。
以下の表に示すように、1-［4-（アミジノ）-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インデン-1-イリデンアミノ］-2-アミノ-4-フェニル-イミダゾール二塩酸塩は、経口および腹腔投与のいずれにおいてもＴ24膀胱癌細胞の成長を阻害する。活性に用量相関が観察される。最大耐量は経口投与の場合＞500mg/kgであり、腹腔投与の場合125mg/kgである。
Ｔ24腫瘍成長阻害：
0003989543.tif 000030