(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）；
【化１】
0003954670.tif 000015
（式中、Ｒ１及びＲ３が、メチル基であり、Ｒ２が、水素を表す。Ｘは、塩素、臭素又はヨウ素を表す。）で表されるプロピオン酸アミド誘導体に、マグネシウムと、下記一般式（２）；
【化２】
0003954670.tif 000016
（式中、Ｌは、アセトキシ基、ベンゾイロキシ基、トリフルオロアセチル基、又は、ｐ−トルエンスルホニル基を表す。Ｒ４は、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、又は、アニシル基を表す。Ｒ５は、水素、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、又は、アニシル基を表す。）で表される４−置換アゼチジノン誘導体とを反応させることを特徴とする下記一般式（３）；
【化３】
0003954670.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、前記に同じ。）で表されるアゼチジノン誘導体の製造法。
【請求項２】
Ｌが、アセトキシ基であり、Ｒ４が、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である請求項１に記載のアゼチジノン誘導体の製造法。
【請求項３】
更にハロゲン化マグネシウムを添加する請求項１又は２に記載のアゼチジノン誘導体の製造法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造法によって一般式（３）で表されるアゼチジノン誘導体を得、これをアルカリ加水分解することを特徴とする下記一般式（８）；
【化４】
0003954670.tif 000018
で表されるカルボン酸誘導体の製造法。
【請求項５】
下記一般式（３）；
【化５】
0003954670.tif 000019
（式中、Ｒ１及びＲ３が、メチル基であり、Ｒ２が、水素を表す。Ｒ４は、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、又は、アニシル基を表す。Ｒ５は、水素、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、又は、アニシル基を表す。）で表されることを特徴とするアゼチジノン誘導体。
【請求項６】
Ｒ４が、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である請求項５に記載のアゼチジノン誘導体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、高い抗菌活性を有していることで知られている１β−メチルカルバペネム抗生物質の製造における中間体として有用な下記一般式（４）；
【０００２】
【化６】
0003954670.tif 000002
【０００３】
（式中、Ｒ6 は、水酸基保護基を表す。Ｒ7 は、水素又はアミノ基保護基を表す。Ｙは、置換アミノ基、炭素数１〜６のアルコキシル基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアルキル基、又は、炭素数１〜６の置換アルキル基を表す。）で表されるアゼチジノン誘導体（４）に属する下記一般式（３）；
【０００４】
【化７】
0003954670.tif 000003
【０００５】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 は、独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルケニル基若しくは炭素数１〜６のアリール基を表すか、又は、Ｒ1 、Ｒ2 が結合している炭素原子と一緒になって、炭素数４〜１２の環を表す。Ｒ3 は、水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルケニル基又は炭素数１〜６のアリール基を表す。Ｒ4 は、水酸基保護基を表す。Ｒ5 は、水素又はアミノ基保護基を表す。）で表されるアゼチジノン誘導体（３）の製造法に関する。
【０００６】
【従来の技術】
１β−メチルカルバペネム抗生物質は、例えば、ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．）４３巻、５１９頁（１９９０年）；ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）２１巻、２９頁（１９８４年）等に記載されているように、β−ラクタマーゼ阻害活性を有し、極めて高い抗菌活性を有する抗生物質である。この１β−メチルカルバペネム抗生物質は、工業的には、アゼチジノン誘導体（４）を中間体として使用して製造される。
【０００７】
１β−メチルカルバペネム抗生物質は、１−メチル基の立体配置が抗菌活性を発現するうえで重要な役割を果たしているため、その製造においては、β配置のメチル基が導入されたアゼチジノン誘導体（４）を効率よく製造することが重要な課題となっている。
【０００８】
アゼチジノン誘導体（４）は、一般に、下記式（５）で表される（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−アゼチジノン等のアセトキシアゼチジノン誘導体（５）に、プロピオン酸由来の金属エノレートを反応させる方法により製造されている。
【０００９】
【化８】
0003954670.tif 000004
【００１０】
アセトキシアゼチジノン誘導体（５）に、プロピオン酸由来の金属エノレートを反応させる方法としては、例えば、特開昭５８−１０３３５８号公報には、プロピオン酸エステルのケテンシリルアセタールとアセトキシアゼチジノン誘導体（５）とを酸触媒下で反応させる方法が開示されている。しかしながら、この技術では、メチル基の導入における立体選択性が充分でないので、合成されたアゼチジノン誘導体は、メチル基がα配置の異性体との混合物となり、メチル基がβ配置のものだけを効率よく得ることは困難であった。
【００１１】
メチル基がβ配置である異性体を選択的に得る方法としては、環状アミンを有するプロピオン酸アミド誘導体を対応する金属エノレートとした後、アセトキシアゼチジノン誘導体（５）を反応させる方法がよく知られている。
【００１２】
この方法において、上記プロピオン酸アミド誘導体における環状アミンは、メチル基の導入の際に高い立体選択性を発現するために重要な基であり、このようなものは、一般に補助基と呼ばれている。このような環状アミンを有する化合物としては、例えば、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）１０８巻、４６７５頁（１９８６年）；テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）２８巻、６６２５頁（１９８７年）；特開昭６２−２５２７８６号公報、特開昭６３−１０７６５号公報及び特公平５−５８６３０公報には、１，３−オキサゾリン−２−オン誘導体が開示されている。
【００１３】
テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）２７巻、５６８７頁（１９８６年）；国際公開第９３／１３０６４号パンフレット及び特開平６−２５６３２７号公報には、１，３−オキサゾリン−２−チオン誘導体が開示されている。特開昭６３−２８４１７６号公報には、１，３−チアゾリン−２−オン誘導体が開示されている。ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）１０８巻、４６７３頁（１９８６年）、及び、特開昭６２−２４６５５０号公報には、１，３−チアゾリン−２−チオン誘導体が開示されている。特開平７−７０１１６号公報及び特開平７−９７３８１号公報には、１，３−ベンゾオキサジン−４−オン誘導体が開示されている。
【００１４】
しかしながら、これらの技術では、市販されている原料から補助基を製造するに際して数段階の工程を必要とするので、アゼチジノン誘導体（４）を合成するには効率的ではない。
【００１５】
アゼチジノン誘導体（４）を製造する方法としては、上述した方法以外に、例えば、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）２８巻、５０７頁（１９８７年）には、プロピオン酸チオエステルのジルコニウムエノレートとアセトキシアゼチジノン誘導体（５）とを反応させて、立体選択的にアゼチジノン誘導体（４）を得る方法が開示されている。しかしながら、この方法では、高価なジルコニウム錯体を化学量論量必要とするので、経済的ではない。
【００１６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記に鑑み、製造工程が短く効率的であり、立体選択性が高く、高品質の製品を得ることができ、かつ、安価な原料を使用することができるアゼチジノン誘導体の製造法及びその製造法により得ることができるアゼチジノン誘導体を提供することを目的とするものである。
【００１７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために、鋭意検討を行った結果、補助基としてピラゾール骨格を有するプロピオン酸アミド誘導体を用いて、製造工程が短く効率的であり、立体選択性が高く、かつ、経済的であるアゼチジノン誘導体（４）の製造法を開発するに至った。
すなわち、本発明の要旨は、下記一般式（１）；
【００１８】
【化９】
0003954670.tif 000005
【００１９】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 は、独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルケニル基、若しくは、炭素数１〜６のアリール基を表すか、又は、Ｒ1 、Ｒ2 が結合している炭素原子と一緒になって、炭素数４〜１２の環を表す。Ｒ3 は、水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルケニル基、又は、炭素数１〜６のアリール基を表す。Ｘは、水素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。）で表されるプロピオン酸アミド誘導体（１）に、
０価の金属、アルカリ金属塩基、又は、塩基及びＩ〜ＩＶ価の金属の塩と、
下記一般式（２）；
【００２０】
【化１０】
0003954670.tif 000006
【００２１】
（式中、Ｌは、脱離基を表す。Ｒ4 は、水酸基保護基を表す。Ｒ5 は、水素又はアミノ基保護基を表す。）で表される４−置換アゼチジノン誘導体（２）とを反応させる下記一般式（３）；
【００２２】
【化１１】
0003954670.tif 000007
【００２３】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 は、上記に同じ。）で表されるアゼチジノン誘導体（３）の製造法に存する。
【００２４】
また、本発明の要旨は、上記一般式（３）で表されるアゼチジノン誘導体（３）に存する。
更に、本発明の要旨は、１β−メチルカルバペネム抗生物質又はその中間体を製造するための上記一般式（１）で表されるプロピオン酸アミド誘導体（１）の使用に存する。
以下に本発明を詳細に説明する。
【００２５】
本発明の製造法においては、プロピオン酸アミド誘導体（１）に、０価の金属、アルカリ金属塩基、又は、塩基及びＩ〜ＩＶ価の金属の塩と、４−置換アゼチジノン誘導体（２）とを反応させて、アゼチジノン誘導体（３）を製造する。
【００２６】
上記プロピオン酸アミド誘導体（１）は、上記一般式（１）で表される。
上記Ｒ1 、Ｒ2 は、独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルケニル基、又は、炭素数１〜６のアリール基を表す。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ビニル基、フェニル基等を挙げることができる。また、上記Ｒ1 、Ｒ2 は、それぞれが結合しているピラゾール環に属する炭素原子と一緒になって、炭素数４〜１２の環を形成していてもよい。このような環としては、例えば、ベンゼン環を挙げることができ、この場合、上記プロピオン酸アミド誘導体（１）は、１，２−インダゾール誘導体に該当する。
上記Ｒ3 は、水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルケニル基、又は、炭素数１〜６のアリール基を表す。具体的には、上記Ｒ1 、Ｒ2 で説明したもの等を挙げることができる。上記Ｘは、水素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。
【００２７】
上記プロピオン酸アミド誘導体（１）は、下記一般式（６）；
【００２８】
【化１２】
0003954670.tif 000008
【００２９】
（式中、Ｘは、上記に同じ。Ｘ’は、塩素、臭素又はヨウ素を表す。）で表される酸ハロゲン化物（６）と、下記一般式（７）；
【００３０】
【化１３】
0003954670.tif 000009
【００３１】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は、上記に同じ。）で表される置換ピラゾール誘導体（７）とを、適当な溶媒中で、３級アミン存在下で反応させ、アミド結合を形成させることにより容易に調製することができる。
【００３２】
上記酸ハロゲン化物（６）としては特に限定されず、例えば、プロピオン酸塩化物、プロピオン酸臭化物、α−ブロモプロピオン酸臭化物、α−クロロプロピオン酸臭化物等を挙げることができる。
上記置換ピラゾール誘導体（７）としては特に限定されないが、工業規模で生産されており、安価で、入手が容易である３，５−ジメチルピラゾールが好ましい。このものは、Ｒ1 及びＲ3 が、メチル基であり、Ｒ2 が、水素である場合に該当する。
【００３３】
上記溶媒としては特に限定されず、例えば、トルエン、ｎ−ヘキサン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の非プロトン性溶媒等を挙げることができる。
上記３級アミンとしては特に限定されず、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等を挙げることができる。
【００３４】
上記酸ハロゲン化物（６）及び上記置換ピラゾール誘導体（７）を反応させて得られるプロピオン酸アミド誘導体としては、例えば、１−プロピオニル−３，５−ジメチルピラゾール、１−（α−ブロモプロピオニル）−３，５−ジメチルピラゾール、１−（α−クロロプロピオニル）−３，５−ジメチルピラゾール等を挙げることができる。
【００３５】
本発明の製造法で使用される０価の金属としては特に限定されず、例えば、マグネシウム、亜鉛、すず等を挙げることができる。なかでも、反応性の点から、マグネシウム、亜鉛が好ましい。より好ましくは、マグネシウムである。
上記０価の金属の形状は、粉末状であっても、削り状であってもよく、市販されているものをそのまま使用することができる。
【００３６】
本発明の製造法で使用されるアルカリ金属塩基としては特に限定されず、例えば、アルカリ金属アミド、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド等を挙げることができる。具体的には、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、水素化リチウム、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムヘキサメチルジシラザン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等を挙げることができる。なかでも、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザンが好ましい。これらは、溶液状であっても、粉末状であってもよく、市販されているものをそのまま使用することができる。
【００３７】
本発明の製造法で使用される塩基としては特に限定されず、例えば、第３級アミン、芳香族アミン、アルカリ金属アミド、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド等を挙げることができる。具体的には、トリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、水素化リチウム、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムヘキサメチルジシラザン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等を挙げることができる。なかでも、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
【００３８】
本発明の製造法で使用されるＩ〜ＩＶ価の金属の塩としては特に限定されず、例えば、ハロゲン化物、カルボン酸塩、スルホン酸塩等を挙げることができる。具体的には、四塩化チタン、四塩化ジルコニウム、塩化第二鉄、トリフルオロメタンスルホン酸銀、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）、塩化アルミニウム、塩化第二すず、トリフルオロメタンスルホン酸すず（ＩＩ）、ジ−ｎ−ブチルほう素トリフルオロメタンスルホナート、クロロトリメチルシラン、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート等を挙げることができる。
【００３９】
本発明の製造法で使用される４−置換アゼチジノン誘導体（２）は、上記一般式（２）で表されるものである。
上記Ｌは、脱離基を表す。上記脱離基としては特に限定されず、例えば、アセトキシ基、ベンゾイロキシ基、トリフルオロアセチル基、ｐ−トルエンスルホニル基等を挙げることができる。
上記Ｒ4 は、水酸基保護基を表す。上記水酸基保護基としては特に限定されず、例えば、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、アニシル基等を挙げることができる。
上記Ｒ5 は、水素又はアミノ基保護基を表す。上記アミノ基保護基としては特に限定されず、例えば、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、アニシル基等を挙げることができる。
【００４０】
上記４−置換アゼチジノン誘導体（２）としては特に限定されないが、工業規模で生産されており、大量入手が容易であるので、上記Ｌが、アセトキシ基であり、上記Ｒ4 が、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である下記式（５）で表される（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−アゼチジノン等のアセトキシアゼチジノン誘導体（５）を使用することが好ましい。
【００４１】
【化１４】
0003954670.tif 000010
【００４２】
本発明の製造法においては、上記プロピオン酸アミド誘導体（１）に、上記０価の金属、上記アルカリ金属塩基、又は、上記塩基及びＩ〜ＩＶ価の金属の塩を反応させて、対応する金属エノラートとし、上記４−置換アゼチジノン誘導体（２）を反応させる。
【００４３】
この場合において、上記プロピオン酸アミド誘導体（１）及び上記４−置換アゼチジノン誘導体（２）の仕込み比は、モル換算で（プロピオン酸アミド誘導体）／（４−置換アゼチジノン誘導体）＝１／１〜５／１が好ましい。
【００４４】
本発明の製造法により上記アゼチジノン誘導体（３）を製造する場合、リフォマトスキー（Ｒｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ）型反応を経る方法、又は、アルドール型反応を経る方法を好適に採用することができる。以下、これらの方法について詳細に説明する。
【００４５】
上記リフォマトスキー型反応を経る方法〔以下、方法（ａ）という。〕によって本発明の製造法を実施する場合においては、上記金属エノラートを形成するための金属として、上記０価の金属を使用する。この場合、上記一般式（１）で表されるプロピオン酸アミド誘導体（１）としては、Ｘが、塩素、臭素又はヨウ素であるものを使用することが好ましい。
上記０価の金属の配合量は、上記４−置換アゼチジノン誘導体（２）に対して、０．５〜５モル当量が好ましい。より好ましくは、０．８〜３モル当量である。
【００４６】
上記方法（ａ）において、反応温度は、−８０〜１００℃が好ましい。より好ましくは、−３０〜３０℃である。反応時間は、３０分〜２４時間が好ましい。
【００４７】
上記方法（ａ）は、溶媒中で行われる。上記溶媒としては特に限定されず、例えば、エーテル系溶媒、炭化水素系溶媒、ハロゲン系溶媒、その他の非プロトン性溶媒等を挙げることができる。具体的には、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン、ヘキサン、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド等を挙げることができる。なかでも、ＴＨＦ、塩化メチレンが好ましい。
上記溶媒は、上記４−置換アゼチジノン誘導体（２）の重量に対して、５〜１０倍量程度使用することが好ましい。
【００４８】
上記方法（ａ）においては、反応収率を高めるために、ハロゲン化マグネシウムを添加することが好ましい。上記ハロゲン化マグネシウムとしては特に限定されず、例えば、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、これらのエーテル錯体等を挙げることができる。なかでも、臭化マグネシウム、臭化マグネシウムのエーテル錯体である臭化マグネシウムエーテラートが好ましい。これらは、市販されているものをそのまま使用することができる。
上記ハロゲン化マグネシウムの添加量は、上記４−置換アゼチジノン誘導体（２）に対して、０．１〜５モル当量が好ましい。より好ましくは、０．８〜３モル当量である。
【００４９】
上記方法（ａ）において、上記プロピオン酸アミド誘導体（１）、上記４−置換アゼチジノン誘導体（２）、上記０価の金属、上記ハロゲン化マグネシウム及び上記溶媒の混合順序は任意であり、特に限定されるものではない。例えば、上記４−置換アゼチジノン誘導体（２）、上記０価の金属、上記ハロゲン化マグネシウム及び上記溶媒を混合した後、上記プロピオン酸アミド誘導体（１）を滴下するもの、上記０価の金属及び上記溶媒を混合した後、上記プロピオン酸アミド誘導体（１）を滴下し、更に上記４−置換アゼチジノン誘導体（２）を滴下するもの等を挙げることができる。
【００５０】
上記エノラート型反応を経る方法によって本発明の製造法を実施する場合においては、金属エノラートを形成するために、アルカリ金属塩基を使用する方法〔以下、方法（ｂ）という。〕、並びに、塩基及びＩ〜ＩＶ価の金属の塩を使用する方法〔以下、方法（ｃ）という。〕がある。
【００５１】
上記方法（ｂ）においては、上記一般式（１）で表されるプロピオン酸アミド誘導体（１）として、Ｘが、水素であるものを使用することが好ましい。
上記方法（ｂ）において、上記アルカリ金属塩基の配合量は、上記４−置換アゼチジノン誘導体（２）に対して、１〜５モル当量が好ましい。より好ましくは、１〜３モル当量である。
【００５２】
上記方法（ｂ）において、反応温度は、−１００〜８０℃が好ましい。より好ましくは、−８０〜３０℃である。反応時間は、１０分〜８時間が好ましい。
【００５３】
上記方法（ｂ）は、溶媒中で行われる。上記方法（ｂ）で使用される溶媒としては特に限定されず、例えば、上記方法（ａ）で例示したもの等を挙げることができる。なかでも、ＴＨＦ、塩化メチレンが好ましい。
上記溶媒は、上記４−置換アゼチジノン誘導体（２）の重量に対して、５〜１０倍量程度使用することが好ましい。
【００５４】
上記方法（ｂ）において、上記プロピオン酸アミド誘導体（１）、上記４−置換アゼチジノン誘導体（２）、上記アルカリ金属塩基及び上記溶媒の混合順序は任意であり、特に限定されるものではない。例えば、上記アルカリ金属塩基及び上記溶媒を混合した後、上記プロピオン酸アミド誘導体（１）を加え、上記４−置換アゼチジノン誘導体（２）を滴下するもの等を挙げることができる。
【００５５】
上記方法（ｃ）においては、上記塩基及びＩ〜ＩＶ価の金属の塩を使用する。
この場合、上記一般式（１）で表されるプロピオン酸アミド誘導体（１）としては、Ｘが、水素であるものを使用することが好ましい。
【００５６】
上記塩基の配合量は、上記４−置換アゼチジノン誘導体（２）に対して、１〜１０モル当量が好ましい。より好ましくは、１〜３モル当量である。
上記Ｉ〜ＩＶ価の金属の塩の配合量は、上記４−置換アゼチジノン誘導体（２）に対して、１〜５モル当量が好ましい。より好ましくは、１〜３モル当量である。
【００５７】
上記方法（ｃ）において、反応温度は、−８０〜１００℃が好ましい。より好ましくは、−３０〜３０℃である。反応時間は、３０分〜２４時間が好ましい。
【００５８】
上記方法（ｃ）は、溶媒中で行われる。上記方法（ｃ）で使用される溶媒としては特に限定されず、例えば、上記方法（ａ）で例示したもの等を挙げることができる。なかでも、ＴＨＦ、塩化メチレンが好ましい。
上記溶媒は、上記４−置換アゼチジノン誘導体（２）の重量に対して、５〜１０倍量程度使用することが好ましい。
【００５９】
上記方法（ｃ）において、上記プロピオン酸アミド誘導体（１）、上記４−置換アゼチジノン誘導体（２）、上記Ｉ〜ＩＶ価の金属の塩、上記塩基及び上記溶媒の混合順序は任意であり、特に限定されるものではない。例えば、上記Ｉ〜ＩＶ価の金属の塩及び上記溶媒を混合した後、上記プロピオン酸アミド誘導体（１）及び上記塩基を加え、上記４−置換アゼチジノン誘導体（２）を滴下するもの等を挙げることができる。
【００６０】
本発明の製造法においては、上記方法（ａ）、上記方法（ｂ）又は上記方法（ｃ）の終了後に一般的な後処理を行うことにより、目的物である上記一般式（３）で表されるアゼチジノン誘導体（３）を得ることができる。例えば、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等により反応の終了を確認した後、反応液に、希塩酸、希硫酸、希硝酸等の希酸、又は、ｐＨ１〜７の緩衝液を加え、その混合液を抽出する。抽出には、エーテル、塩化メチレン、酢酸エチル、トルエン等の一般的に使用されている抽出溶媒を使用することができる。ついで、抽出により得られた有機層の溶媒を濃縮し、目的物を結晶化させるか、又は、各種クロマトグラフィーにより精製し、純粋なアゼチジノン誘導体（３）を得る。
【００６１】
本発明の製造法により得られるアゼチジノン誘導体（３）は、上記一般式（３）で表されるものであり、本発明者らによって見いだされた新規化合物である。なかでも、Ｒ1 、Ｒ3 が、メチル基であり、Ｒ2 が、水素であるもの；Ｒ4 が、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基であるもの；Ｒ1 、Ｒ3 が、メチル基であり、Ｒ2 が、水素であり、Ｒ4 が、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基であるもの等は、本発明の製造法を用いることにより安価に製造することができるものである。
【００６２】
上記アゼチジノン誘導体（３）は、各種カルバペネム抗生物質への変換が容易であり、カルバペネム抗生物質の合成のための中間体として有用である。例えば、上記一般式（３）で表されるアゼチジノン誘導体（３）は、アルカリ加水分解することにより、下記一般式（８）で表されるカルボン酸誘導体（８）を高収率で得ることができ、このものは、更に、公知の方法、例えば、特開平６−３２１９４６号公報に開示されているように、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール又は塩基の存在下ハロゲン化炭酸エステルとイミダゾールとを反応させた後、無機塩とマロン酸ハーフエステル化物とを反応させ、ついでアジド化合物を反応させた後、酸と反応させて閉環後、二重結合を導入する方法等を経由して、１β−メチルカルバペネム抗生物質に容易に変換することができる。
【００６３】
【化１５】
0003954670.tif 000011
【００６４】
本発明においては、アゼチジノン誘導体（３）を製造する際に、上記一般式（１）で表されるプロピオン酸アミド誘導体（１）を必須成分として使用する。上記プロピオン酸アミド誘導体（１）は、得られるアゼチジノン誘導体（３）の骨格の一部となる。このようにして得られたアゼチジノン誘導体（３）は、カルバペネム抗生物質の製造に使用されるので、上記プロピオン酸アミド誘導体（１）は、カルバペネム抗生物質又はその中間体の製造に使用することができる。このような上記プロピオン酸アミド誘導体（１）のカルバペネム抗生物質又はその中間体の製造への使用は、上記プロピオン酸アミド誘導体（１）の新たな用途として、本発明者らによって初めて見いだされたものである。
【００６５】
上記プロピオン酸アミド誘導体（１）のうち、Ｒ1 、Ｒ3 が、メチル基であり、Ｒ2 が、水素であるものは、安価で、入手が容易である３，５−ジメチルピラゾールを原料として用いて合成することができるので、本発明の製造法に好適に使用することができる。
【００６６】
【実施例】
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
【００６７】
以下に示す参考例及び実施例における各種分析は、下記の機器及び分析条件で行った。
（ｉ）核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）
使用機器：ＥＸ−４００（日本電子社製）
基準周波数：４００ＭＨｚ（ 1Ｈ）、１００ＭＨｚ（13Ｃ）
溶媒：ＣＤＣｌ3 
内部標準物質：テトラメチルシラン
（ｉｉ）赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）
使用機器：ＦＴＩＲ−８１００Ｍ（島津製作所製）
測定方法：ＫＢｒディスク
（ｉｉｉ）高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
使用機器：ＬＣ−１０ＡＳ（ポンプ）、ＳＰＤ−１０Ａ（ＵＶ）、Ｃ−Ｒ６Ａ（クロマトパック）（島津製作所製）
分析用カラム：ＤＥＶＥＬＯＳＩＬ  ＯＤＳ−ＨＧ−３  ４．６×１００ｍｍ（野村化学社製）
溶離液：アセトニトリル／５０ｍＭりん酸緩衝液（ｐＨ５．８）＝５０／５０混合液
分析温度：４０℃
検出波長：２３５ｎｍ
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
【００６８】
参考例１  １−プロピオニル−３，５−ジメチルピラゾールの合成
３，５−ジメチルピラゾール２．８８ｇ（３０ｍｍｏｌ）を４０ｍｌの塩化メチレンに溶解した溶液に、氷冷攪拌下、プロピオン酸塩化物３．６５ｍｌ（４２ｍｍｏｌ）を滴下し、引き続きピリジン３．４０ｍｌ（４２ｍｍｏｌ）を滴下して、更に氷冷攪拌を１．５時間行った。
次に、この反応液を０℃の水に攪拌しながら注ぎ、塩化メチレンで３回抽出し、更に飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。
得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコーゲルＣ−２００、溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝８／２混合液）にて精製し、４．６４ｇの１−プロピオニル−３，５−ジメチルピラゾールを無色油状物として得た。収率は、１００％であった。
得られた１−プロピオニル−３，５−ジメチルピラゾールを 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル測定に供した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）；１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），３．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｓ）
【００６９】
参考例２  １−α−クロロプロピオニル−３，５−ジメチルピラゾールの合成
３，５−ジメチルピラゾール２．８８ｇ（３０ｍｍｏｌ）を４０ｍｌの塩化メチレンに溶解した溶液に、氷冷攪拌下、α−クロロプロピオン酸塩化物４．０８ｍｌ（４２ｍｍｏｌ）を滴下し、引き続きピリジン３．４０ｍｌ（４２ｍｍｏｌ）を滴下して、更に、氷冷攪拌を２時間行った。
次に、この反応液を０℃の水に攪拌しながら注ぎ、塩化メチレンで３回抽出し、更に飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。
得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコーゲルＣ−２００、溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝８／２混合液）にて精製し、５．９９ｇの１−α−クロロプロピオニル−３，５−ジメチルピラゾールを無色油状物として得た。収率は、１００％であった。
得られた１−α−クロロプロピオニル−３，５−ジメチルピラゾールを 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル測定に供した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）；１．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ），５．８２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｓ）
【００７０】
参考例３  １−α−ブロモプロピオニル−３，５−ジメチルピラゾールの合成
３，５−ジメチルピラゾール２．００ｇ（２０．８ｍｍｏｌ）を８０ｍｌのベンゼンに溶解した溶液に、氷冷攪拌下、ピリジン２．１ｍｌ（２５ｍｍｏｌ）を滴下し、引き続きα−ブロモプロピオン酸臭化物２．４ｍｌ（２３ｍｍｏｌ）を滴下して、更に氷冷攪拌を１時間、室温攪拌を２時間行った。
次に、この反応液にりん酸緩衝液（ｐＨ６．９）を加え、塩化メチレンで２回抽出し、更に、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。
得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコーゲルＣ−２００、溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１混合液）にて精製し、４．４９ｇの１−α−ブロモプロピオニル−３，５−ジメチルピラゾールを無色油状物として得た。収率は、９３％であった。
得られた１−α−ブロモプロピオニル−３，５−ジメチルピラゾールを 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル測定に供した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）；１．９１（３Ｈ，ｄ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），５．８４（１Ｈ，ｑ），６．０１（１Ｈ，ｓ）
【００７１】
参考例４  １−α−クロロプロピオニルインダゾールの合成
インダゾール４００ｍｇ（３．３９ｍｍｏｌ）を５ｍｌの塩化メチレンに溶解した溶液に、氷冷攪拌下、α−クロロプロピオン酸塩化物０．４９３ｍｌ（５．０８ｍｍｏｌ）を滴下し、引き続きピリジン０．４１１ｍｌ（５．０８ｍｍｏｌ）を滴下して、更に氷冷攪拌を３時間行った。
次に、この反応液を０℃の水に攪拌しながら注ぎ、塩化メチレンで３回抽出し、更に飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。
得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコーゲルＣ−２００、溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１混合液）にて精製し、６６１ｍｇの１−α−クロロプロピオニルインダゾールを白色固体として得た。収率は、９３％であった。
得られた１−α−クロロプロピオニルインダゾールを 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル測定に供した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）；１．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ），５．８５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）
【００７２】
実施例１  １−｛（２Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル｝−３，５−ジメチルピラゾールの製造
アルゴン雰囲気下、マグネシウム〔ナカライテスク社製、グリニャル（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）反応用）９．１ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）と、臭化マグネシウムジエチルエーテラート６４．６ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）と、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−アゼチジノン（５）７２ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（関東化学社製、脱水）２．０ｍｌとの混合物に、０℃で攪拌下、参考例２で合成した１−α−クロロプロピオニル−３，５−ジメチルピラゾール６３μｌ（０．３８ｍｍｏｌ）を滴下した。
更に、０℃で１時間攪拌後、反応液に５ｍｌの５０ｍＭりん酸緩衝液（ｐＨ５．８）を加えて反応を停止し、エーテルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去し、１−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル｝−３，５−ジメチルピラゾール（９）の粗生成物を得た。反応式を以下に示した。
【００７３】
【化１６】
0003954670.tif 000012
【００７４】
この粗生成物をＨＰＬＣ分析したところ、収率は、７４％であり、（Ｒ）−（９）と（Ｓ）−（９）との異性体比は、８０：２０であった。
更に、この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコーゲルＣ−２００、溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝８／２混合液）にて精製し、純粋な１−｛（２Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル｝−３，５−ジメチルピラゾール〔（Ｒ）−（９）〕を得た。
得られた１−｛（２Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル｝−３，５−ジメチルピラゾール〔（Ｒ）−（９）〕を 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル測定、13Ｃ−ＮＭＲスペクトル測定及びＩＲ測定に供した。
【００７５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）；０．０６（６Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），３．１１（１Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３７，２．４４Ｈｚ），４．１４−４．２９（２Ｈ，ｍ），５．８９（１Ｈ，ｂｓ），５．９８（１Ｈ，ｓ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）；−４．３，１３．０，１３．８，１４．６，１８．０，２２．３，２５．７，４０．２，５１．９，６１．３，６４．８，１１１．９，１４４．４，１５２．４，１６８．３，１７５．３
ＩＲ  ν（ｃｍ -1 ）；３０８８，２９２８，２８５５，１７６１，１７２１，１３７５，１３５２，１２５６，１１４０，１０４９，９６１
【００７６】
実施例２  １−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル｝−３，５−ジメチルピラゾールの製造
アルゴン雰囲気下、マグネシウム（ナカライテスク社製、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応用）９．１ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（関東化学社製、脱水）１．５ｍｌとの混合物に、０℃で攪拌下、参考例３で合成した１−α−ブロモプロピオニル−３，５−ジメチルピラゾール６３μｌ（０．３８ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で４０分間攪拌した。
次に、この溶液を−１０℃まで冷却し、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−アゼチジノン（５）７２ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ０．５ｍｌに溶解した溶液を滴下した。
更に−１０℃で１時間攪拌後、反応液に５ｍｌの５０ｍＭりん酸緩衝液（ｐＨ５．８）を加えて反応を停止し、エーテルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去し、１−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル｝−３，５−ジメチルピラゾール（９）の粗生成物を得た。
この粗生成物をＨＰＬＣ分析したところ、収率は、４７％であり、（Ｒ）−（９）と（Ｓ）−（９）との異性体比は、７０：３０であった。
【００７７】
実施例３  １−｛（２Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル｝インダゾールの製造
アルゴン雰囲気下、マグネシウム（ナカライテスク社製、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応用）１８．２ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）と、臭化マグネシウムジエチルエーテラート１２９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）と、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−アゼチジノン（５）１４４ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ（関東化学社製、脱水）３．０ｍｌとの混合物に、０℃で攪拌下、参考例４で合成した１−α−クロロプロピオニルインダゾール１５６ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１．０ｍｌに溶解した溶液を滴下した。
更に０℃で１．５時間攪拌後、反応液に５ｍｌの５０ｍＭりん酸緩衝液（ｐＨ５．８）を加えて反応を停止し、エーテルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去し、１−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル｝インダゾール（１０）の粗生成物を得た。反応式を以下に示した。
【００７８】
【化１７】
0003954670.tif 000013
【００７９】
この粗生成物をＨＰＬＣ分析したところ、収率は、３１％であり、（Ｒ）−（１０）と（Ｓ）−（１０）との異性体比は、７２：２８であった。
更に、この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコーゲルＣ−２００、溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝８／２混合液）にて精製し、純粋な１−｛（２Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル｝インダゾール〔（Ｒ）−（１０）〕を得た。
得られた１−｛（２Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル｝インダゾール〔（Ｒ）−（１０）〕を 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル測定、13Ｃ−ＮＭＲスペクトル測定及びＩＲ測定に供した。
【００８０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）；０．０５（６Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，ｓ），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ），１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝４．９１Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３７，２．４４Ｈｚ），４．１３−４．２１（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．３４（１Ｈ，ｍ），６．１８（１Ｈ，ｂｓ），７．３８（１Ｈ，ｂｔ），７．５７（１Ｈ，ｂｔ），７．７６（１Ｈ，ｂｔ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）；−４．３，１２．９，１４．２，１７．９，２２．４，２５．８，４０．５，５２．０，６１．５，６５．０，１１５．７，１２０．８，１２１．３，１２４．９，１２６．５，１２９．８，１４０．３，１６８．４，１７５．０
ＩＲ  ν（ｃｍ -1 ）；３０８８，２８５３，１７６５，１７１７，１３８３，１３５０，１１６７，１１４６，９６１，９２０
【００８１】
実施例４  １−｛（２Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル｝−３，５−ジメチルピラゾールの製造
アルゴン雰囲気下、亜鉛末２６９．１ｍｇ（４ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（関東化学社製、脱水）６ｍｌとの混合物に、０℃で攪拌下、参考例３で合成した１−α−ブロモプロピオニル−３，５−ジメチルピラゾール２３２．５ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１ｍｌに溶解した溶液を滴下し、０℃で１時間攪拌した。
次に、この溶液に（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−アゼチジノン（５）１４３．８ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１ｍｌに溶解した溶液を滴下した。
更に０℃で１９時間攪拌後、反応液に１０ｍｌのりん酸緩衝液（ｐＨ６．９）を加えて反応を停止し、不溶物を濾過して、塩化メチレンで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去し、１−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル｝−３，５−ジメチルピラゾール（９）の粗生成物を得た。
更に、この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコーゲルＣ−２００、溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝７／３混合液）にて精製し、純粋な１−｛（２Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル｝−３，５−ジメチルピラゾール〔（Ｒ）−（９）〕を得た。収率は、１２％であった。（Ｒ）−（９）と（Ｓ）−（９）との異性体比をＨＰＬＣで分析したところ、６４：３６であった。
【００８２】
実施例５  １−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル｝−３，５−ジメチルピラゾールの製造
アルゴン雰囲気下、リチウムヘキサメチルジシラザンのｎ−ヘキサン溶液（アルドリッチ社製、１Ｍ溶液）０．５０ｍｌ（０．５０ｍｍｏｌ）を４．０ｍｌのＴＨＦ（関東化学社製、脱水）に希釈し、−７８℃で攪拌下、参考例１で合成した１−プロピオニル−３，５−ジメチルピラゾール４６．０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を１．０ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液を加えた。
この溶液を−２０℃で１時間攪拌した後、溶液を再び−７８℃に冷却し、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−アゼチジノン（５）７２ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１．０ｍｌに溶解した溶液を滴下した。
更に−７８℃で１時間攪拌した後、反応液に５ｍｌの５０ｍＭりん酸緩衝液（ｐＨ５．８）を加えて反応を停止し、エーテルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去し、１−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル｝−３，５−ジメチルピラゾール（９）の粗生成物を得た。
この粗生成物をＨＰＬＣ分析したところ、収率は、８２％であり、（Ｒ）−（９）と（Ｓ）−（９）との異性体比は、８１：１９であった。
【００８３】
実施例６  １−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル｝−３，５−ジメチルピラゾールの製造
アルゴン雰囲気下、リチウムヘキサメチルジシラザンのｎ−ヘキサン溶液（アルドリッチ社製、１Ｍ溶液）０．５０ｍｌ（０．５０ｍｍｏｌ）を４．０ｍｌのＴＨＦ（関東化学社製、脱水）に希釈し、−２０℃で攪拌下、参考例１で合成した１−プロピオニル−３，５−ジメチルピラゾール４６．０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を１．０ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液を加えた。
この溶液を−２０℃で１時間攪拌した後、同温で（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−アゼチジノン（５）７２ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１ｍｌに溶解した溶液を４０分かけて滴下した。
更に−２０℃で１０分間攪拌後、反応液に５ｍｌの５０ｍＭりん酸緩衝液（ｐＨ５．８）を加えて反応を停止し、エーテルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去し、１−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル｝−３，５−ジメチルピラゾール（９）の粗生成物を得た。
この粗生成物をＨＰＬＣ分析したところ、収率は、３２％であり、（Ｒ）−（９）と（Ｓ）−（９）との異性体比は、９１：９であった。
【００８４】
実施例７  １−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル｝インダゾールの製造
アルゴン雰囲気下、リチウムヘキサメチルジシラザンのｎ−ヘキサン溶液（アルドリッチ社製、１Ｍ溶液）０．４５ｍｌ（０．４５ｍｍｏｌ）を１．５ｍｌのＴＨＦ（関東化学社製、脱水）に希釈し、−７８℃で攪拌下に、参考例４で合成した１−α−クロロプロピオニルインダゾール５２ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の１．０ｍｌＴＨＦ溶液を加えた。
この溶液を−７８℃で１時間攪拌した後、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−アゼチジノン（５）７２ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ０．５ｍｌに溶解した溶液を滴下した。
更に−７８℃で１時間攪拌後、反応液に５ｍｌの５０ｍＭりん酸緩衝液（ｐＨ５．８）を加えて反応を停止し、エーテルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去し、１−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル｝インダゾール（１０）の粗生成物を得た。
この粗生成物をＨＰＬＣ分析したところ、収率は、１８％であり、（Ｒ）−（１０）と（Ｓ）−（１０）との異性体比は、５６：４４であった。
【００８５】
実施例８  １−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル｝−３，５−ジメチルピラゾールの製造
トリフルオロメタンスルホン酸すず（ＩＩ）１６８．８ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）を２．５ｍｌの塩化メチレンに懸濁させた懸濁液に、アルゴン雰囲気、０℃、攪拌下ジイソプロピルエチルアミン７８μｌ（０．４４ｍｍｏｌ）と、参考例１で合成した１−プロピオニル−３，５−ジメチルピラゾール５７．１ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）を０．５ｍｌの塩化メチレンに溶解した溶液を加えた。
この溶液を０℃で２時間攪拌した後、同温で（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−アゼチジノン（５）７２ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン０．５ｍｌに溶解した溶液を滴下した。
更に０℃で２．５時間攪拌後、反応液に５ｍｌの５０ｍＭりん酸緩衝液（ｐＨ５．８）を加えて反応を停止し、不溶物を濾過した後、塩化メチレンで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去し、１−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル｝−３，５−ジメチルピラゾール（９）の粗生成物を得た。
この粗生成物をＨＰＬＣ分析したところ、収率は、３２％であり、（Ｒ）−（９）と（Ｓ）−（９）との異性体比は、５２：４８であった。
【００８６】
実施例９  １−（２Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオン酸の製造
実施例１で合成した１−｛（２Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオニル｝−３，５−ジメチルピラゾール〔（Ｒ）−（９）〕５２ｍｇ（０．１３７ｍｍｏｌ）を２０％含水ＴＨＦ１．２５ｍｌに溶解し、０℃攪拌下、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．１４ｍｌを加えた。
０℃で３時間攪拌後、反応液を０℃の水で希釈し、エーテルで洗浄後、水層に１Ｎの塩酸を加え、ｐＨ１．４とした。この溶液をエーテルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去して、純粋な１−（２Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオン酸〔（Ｒ）−（１１）〕の結晶４０ｍｇ（収率９７％）を得た。反応式を以下に示した。
【００８７】
【化１８】
0003954670.tif 000014
【００８８】
得られた１−（２Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−２−オキソアゼチジン−４−イル］プロピオン酸〔（Ｒ）−（１１）〕を 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル測定に供した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）；０．０７（３Ｈ，ｓ），０．０８（３Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ），１．７５−１．７９（１Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｂｄ），４．１８−４．２３（１Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｂｓ）
【００８９】
【発明の効果】
本発明は、上述の構成よりなるので、１β−メチルカルバペネム抗生物質の有用な中間体を、市販されている安価な原料から効率的かつ経済的に製造することができる。