(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式で表される化合物：
0003974656.tif 000045
式中、Ｗは硫酸塩を形成することができる金属カチオンまたは四級アミンカチオンを表わし；
Ｒ1は炭素原子１〜８個を有するアルキル、炭素原子２〜８個を有するアルケニル、１〜３個のアルキル炭素原子を有するアラルキル、３〜８個の環員を有するシクロアルケニル基により置換されており、炭素原子１〜３個を有するアルキル、１〜４個のアルキル炭素原子を有するアルカノイル、または１〜８個のアルキル炭素原子を有するアルコキシカルボニルを表わし；
Ｒ2は水素、炭素原子１〜８個を有するアルキル、炭素原子２〜８個を有するアルケニル、アリール基により置換されており、炭素原子１〜３個を有するアルキル、３〜８個の環員を有するシクロアルキル、３〜８個の環員を有するシクロアルケニル基により置換されており、炭素原子１〜３個を有するアルキル、またはアリール基を表わし；そして
Ｒ3はアリール基、１〜５個のアルキル炭素原子を有するアラルキル基、３〜８個の環員を有するシクロアルキル基、あるいは１〜５個のアルキル炭素原子および３〜８個の環員を有するシクロアルキルアルキル基を表わす。
【請求項２】
Ｗはリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マンガン、マグネシウム、バリウム、クロム、鉄、ニッケル、コバルト、銅、亜鉛、カドミウム、スズまたは銀のカチオンを表わし；
Ｒ1は炭素原子１〜５個を有するアルキル、炭素原子２〜５個を有するアルケニル、１〜２個のアルキル炭素原子を有するアラルキル、５〜６個の環員を有するシクロアルケニル基により置換されており、炭素原子１〜２個を有するアルキル、１〜４個のアルキル炭素原子を有するアルカノイル、または１〜５個のアルキル炭素原子を有するアルコキシカルボニルを表わし；
Ｒ2は水素、炭素原子１〜５個を有するアルキル、炭素原子２〜５個を有するアルケニル、アリール基により置換されており、炭素原子１〜２個を有するアルキル、３〜６個の環員を有するシクロアルキル、５〜６個の環員を有するシクロアルケニル基により置換されており、炭素原子１〜２個を有するアルキル、またはアリール基を表わし；そして
Ｒ3はアリール基、１〜３個のアルキル炭素原子を有するアラルキル基、５〜６個の環員を有するシクロアルキル基、あるいは１〜３個のアルキル炭素原子および３〜６個の環員を有するシクロアルキルアルキル基を表わしている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗはリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、バリウム、鉄、ニッケル、銅または亜鉛のカチオンを表わし；
Ｒ1はメチル、エチル、エテニル、プロペニル、ベンジル、ナフチルメチル、シクロヘキセニルメチル、アセチル、ブチリル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表わし；
Ｒ2は水素、メチル、エチル、エテニル、プロペニル、シクロヘキセニルメチル、ベンジルまたはナフチルメチル基を表わし；そして
Ｒ3はフェニル、ナフチル、ベンジル、４−メチルベンジル、ナフチルメチル、シクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチル基を表わしている；
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗはリチウム、ナトリウムまたはカリウムのカチオンを表わし；
Ｒ1はメチル、エチル、ベンジル、ナフチルメチル、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表わし；
Ｒ2は水素、メチル、エチルまたはベンジル基を表わし；そして
Ｒ3はベンジル、４−メチルベンジル、またはナフチルメチルを表わしている；
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピルスルホン酸、ナトリウム塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式：
0003974656.tif 000046
式中、Ｗは硫酸塩を形成することができる金属カチオンまたは四級アミンカチオンを表わし；
Ｒ1は炭素原子１〜８個を有するアルキル、炭素原子２〜８個を有するアルケニル、１〜３個のアルキル炭素原子を有するアラルキル、３〜８個の環員を有するシクロアルケニル基により置換されており、炭素原子１〜３個を有するアルキル、１〜４個のアルキル炭素原子を有するアルカノイル、または１〜８個のアルキル炭素原子を有するアルコキシカルボニルを表わし；
Ｒ2は水素、炭素原子１〜８個を有するアルキル、炭素原子２〜８個を有するアルケニル、アリール基により置換されており、炭素原子１〜３個を有するアルキル、３〜８個の環員を有するシクロアルキル、３〜８個の環員を有するシクロアルケニル基により置換されており、炭素原子１〜３個を有するアルキル、またはアリール基を表わし；そして
Ｒ3はアリール基、１〜５個のアルキル炭素原子を有するアラルキル基、３〜８個の環員を有するシクロアルキル基、あるいは１〜５個のアルキル炭素原子および３〜８個の環員を有するシクロアルキルアルキル基を表わしている；
で表される化合物の製造方法であって、
式：
0003974656.tif 000047
式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記定義のとおりである、
で表されるアルデヒド化合物を、有機溶媒中でＨＳＯ3Ｗ（式中、Ｗは上記定義のとおりである）の水性溶液で処理することを含んでなる上記製造方法。
【請求項７】
Ｗはリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マンガン、マグネシウム、バリウム、クロム、鉄、ニッケル、コバルト、銅、亜鉛、カドミウム、スズまたは銀のカチオンを表わし；
Ｒ1は炭素原子１〜５個を有するアルキル、炭素原子２〜５個を有するアルケニル、１〜２個のアルキル炭素原子を有するアラルキル、５〜６個の環員を有するシクロアルケニル基により置換されており、炭素原子１〜２個を有するアルキル、１〜４個のアルキル炭素原子を有するアルカノイル、または１〜５個のアルキル炭素原子を有するアルコキシカルボニルを表わし；
Ｒ2は水素、炭素原子１〜５個を有するアルキル、炭素原子２〜５個を有するアルケニル、アリール基により置換されており、炭素原子１〜２個を有するアルキル、３〜６個の環員を有するシクロアルキル、５〜６個の環員を有するシクロアルケニル基により置換されており、炭素原子１〜２個を有するアルキル、またはアリール基を表わし；そして
Ｒ3はアリール基、１〜３個のアルキル炭素原子を有するアラルキル基、５〜６個の環員を有するシクロアルキル基、あるいは１〜３個のアルキル炭素原子および３〜６個の環員を有するシクロアルキルアルキル基を表わしている；
請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｗはリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、バリウム、鉄、ニッケル、銅または亜鉛のカチオンを表わし；
Ｒ1はメチル、エチル、エテニル、プロペニル、ベンジル、ナフチルメチル、シクロヘキセニルメチル、アセチル、ブチリル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表わし；
Ｒ2は水素、メチル、エチル、エテニル、プロペニル、シクロヘキセニルメチル、ベンジルまたはナフチルメチル基を表わし；そして
Ｒ3はフェニル、ナフチル、ベンジル、４−メチルベンジル、ナフチルメチル、シクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチル基を表わしている；
請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｗはリチウム、ナトリウムまたはカリウムのカチオンを表わし；
Ｒ1はメチル、エチル、ベンジル、ナフチルメチル、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表わし；
Ｒ2は水素、メチル、エチルまたはベンジル基を表わし；そして
Ｒ3はベンジル、４−メチルベンジル、またはナフチルメチルを表わしている；
請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピルスルホン酸、ナトリウム塩を２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−３−フェニルプロパナルから製造する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
上記有機溶媒が、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、イソプロピルアセテート、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、アセトン、ジメトキシエタン、ジメトキシメタン、ジオキサンまたはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
重亜硫酸塩ＨＳＯ3Ｗに対するアルデヒド化合物の当量比が約１：１〜約１：１０の範囲内にある、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
重亜硫酸塩ＨＳＯ3Ｗに対するアルデヒド化合物の当量比が約１：１〜約１：５の範囲内にある、請求項６に記載の方法。
【請求項１４】
重亜硫酸塩ＨＳＯ3Ｗに対するアルデヒド化合物の当量比が約１：１〜約１：２の範囲内にある、請求項６に記載の方法。
【請求項１５】
式：
0003974656.tif 000048
式中、Ｗは硫酸塩を形成することができる金属カチオンまたは四級アミンカチオンを表わし；
Ｒ1は炭素原子１〜８個を有するアルキル、炭素原子２〜８個を有するアルケニル、１〜３個のアルキル炭素原子を有するアラルキル、３〜８個の環員を有するシクロアルケニル基により置換されており、炭素原子１〜３個を有するアルキル、１〜４個のアルキル炭素原子を有するアルカノイル、または１〜８個のアルキル炭素原子を有するアルコキシカルボニルを表わし；
Ｒ2は水素、炭素原子１〜８個を有するアルキル、炭素原子２〜８個を有するアルケニル、アリール基により置換されており、炭素原子１〜３個を有するアルキル、３〜８個の環員を有するシクロアルキル、３〜８個の環員を有するシクロアルケニル基により置換されており、炭素原子１〜３個を有するアルキル、またはアリール基を表わし；そして
Ｒ3はアリール基、１〜５個のアルキル炭素原子を有するアラルキル基、３〜８個の環員を有するシクロアルキル基、あるいは１〜５個のアルキル炭素原子および３〜８個の環員を有するシクロアルキルアルキル基を表わしている；
で表される化合物の製造方法であって、
式：
0003974656.tif 000049
式中、Ｗは硫酸塩を形成することができるカチオンを表わし；そしてＲ1、Ｒ2およびＲ3は上記定義のとおりである、
で表される化合物を、水性塩基溶液で処理することを含んでなる上記製造方法。
【請求項１６】
Ｗはリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マンガン、マグネシウム、バリウム、クロム、鉄、ニッケル、コバルト、銅、亜鉛、カドミウム、スズまたは銀のカチオンを表わし；
Ｒ1は炭素原子１〜５個を有するアルキル、炭素原子２〜５個を有するアルケニル、１〜２個のアルキル炭素原子を有するアラルキル、５〜６個の環員を有するシクロアルケニル基により置換されており、炭素原子１〜２個を有するアルキル、１〜４個のアルキル炭素原子を有するアルカノイル、または１〜５個のアルキル炭素原子を有するアルコキシカルボニルを表わし；
Ｒ2は水素、炭素原子１〜５個を有するアルキル、炭素原子２〜５個を有するアルケニル、アリール基により置換されており、炭素原子１〜２個を有するアルキル、３〜６個の環員を有するシクロアルキル、５〜６個の環員を有するシクロアルケニル基により置換されており、炭素原子１〜２個を有するアルキル、またはアリール基を表わし；そして
Ｒ3はアリール基、１〜３個のアルキル炭素原子を有するアラルキル基、５〜６個の環員を有するシクロアルキル基、あるいは１〜３個のアルキル炭素原子および３〜６個の環員を有するシクロアルキルアルキル基を表わしている；
請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｗはリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、バリウム、鉄、ニッケル、銅または亜鉛のカチオンを表わし；
Ｒ1はメチル、エチル、エテニル、プロペニル、ベンジル、ナフチルメチル、シクロヘキセニルメチル、アセチル、ブチリル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表わし；
Ｒ2は水素、メチル、エチル、エテニル、プロペニル、シクロヘキセニルメチル、ベンジル、またはナフチルメチル基を表わし；そして
Ｒ3はフェニル、ナフチル、ベンジル、４−メチルベンジル、ナフチルメチル、シクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチル基を表わしている；
請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｗはリチウム、ナトリウムまたはカリウムのカチオンを表わし；
Ｒ1はメチル、エチル、ベンジル、ナフチルメチル、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表わし；
Ｒ2は水素、メチル、エチルまたはベンジル基を表わし；そして
Ｒ3はベンジル、４−メチルベンジル、またはナフチルメチルを表わしている；
請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−３−フェニルプロパナルを、２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピルスルホン酸、ナトリウム塩から製造する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
上記水性塩基溶液が、水性炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、酸化マグネシウムまたは酸化カルシウムである、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
上記水性塩基溶液が、平衡交換剤（ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ  ｅｘｃｈａｎｇｅ  ａｇｅｎｔ）をさらに含有する、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
かなりの医薬、例えばアスパルチルプロテアーゼインヒビターの合成は、Ｎ−保護／Ｎ−置換−アルファ−アミノアルデヒド化合物からのべータ−アミノアルコール中間体の１工程または多工程製造を包含する。特に、少なくとも１個のキラル中心を含有する医薬はキラルＮ−保護／Ｎ−置換−アルファ−アミノアルデヒド化合物から製造することができる。キラルＮ−保護／Ｎ−置換−アルファ−アミノアルデヒド化合物の製造例およびアスパルチルプロテアーゼインヒビター、例えばレニンおよびＨＩＶプロテアーゼインヒビター、ダイエット甘味料、ベスタチン誘導体の製造における医薬中間体としてのそれらの使用例は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３０：１９２１〜１９２４，１９８２；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３：２４８０〜２４８２，１９７８；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７：３０１６〜３０１８，１９８２；Ｔｅｔ．Ｌｅｔ．，２７：２３３７〜２３４０，１９８６；ＰＣＴ／ＵＳ９４／１２２０１；ＷＯ９３／２３３８８；ＷＯ９４／０４４９１；ＷＯ９４／０４４９２；ＷＯ／９４／０４４９３；ＵＳ４，９９０，６６９；Ｔｅｔ．Ｌｅｔ．，３０：５４２１〜５４２４，１９８９；Ｐｈｉｌｏｓ．Ｔｒａｎｓ．Ｒ．Ｓｏｃ．Ｌｏｎｄｏｎ，Ａ，３２６：５７３〜５７８，１９８８；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，８９：１４９〜１６４，１９８９；およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２：２３６１〜２３６４，１９８７に見出すことができる。さらに、Ｎ−置換−アルファ−アミノアルデヒド化合物はシステインプロテイナーゼ阻害活性、例えばパピン（ｐａｐｉｎ）、カルパイン（ｃａｌｐａｉｎ）およびカテプシン（ｃａｔｈｅｐｓｉｎ）阻害性を有するものとして知られている（例えば、ＥＰ３９３４５７参照）。
Ｎ−保護／Ｎ−置換−アルファ−アミノアルデヒド化合物を使用することによる欠点は、これらの化合物の保存、特に長期間保存に対する不安定性にある（ＵＳ  ４，９９０，６６９；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，８９：１４９〜１６４，１９８９；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７：３０１６〜３０１８，１９８２；およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０９：２３６〜２３９，１９８７参照）。これは、Ｎ−保護／Ｎ−置換−アルファ−アミノアルデヒド化合物などの中間体を大量に保存し、そして処理用に別の場所に出荷することが時には有利である製造過程でＮ−保護／Ｎ−置換−アルファ−アミノアルデヒド化合物を使用する場合に特に真実のこととなる。一般に、Ｎ−保護／Ｎ−置換−アルファ−アミノアルデヒド化合物は製造後に直ちに使用され、長期間保存したり、あるいは出荷したりしない。Ｎ−保護／Ｎ−置換−アルファ−アミノアルデヒド化合物の配置的に安定な誘導体を製造するためにかなりの努力がなされているが（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２：２３６１〜２３６４，１９８７；およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０９：２３６〜２３９，１９８７参照）、これらの誘導体は常時使用できるものではなく、例えば対応するカルボン酸への空気酸化、対応する１，３，５−トリオキサン化合物への三量体化などによって、そのアルデヒド基は長期間保存に対して依然として不安定である。
発明の要旨
本発明は安定形態のＮ−保護／Ｎ−置換−アルファ−アミノアルデヒド化合物、特にＮ−保護／Ｎ−置換−ベータ−アミノヒドロキシスルホネート化合物ならびにそれらの製造および使用に関する。Ｎ−保護／Ｎ−置換−アルファ−アミノアルデヒド化合物は、Ｎ−保護／Ｎ−置換−ベータ−アミノヒドロキシスルホネート化合物の形態で延長された期間にわたり保存することができる。このＮ−保護／Ｎ−置換−ベータ−アミノヒドロキシスルホネート化合物は容易に製造することができ、かつまた温和な条件下にＮ−保護／Ｎ−置換−アルファ−アミノアルデヒド化合物に変換することができる。
発明の詳細な説明
本発明は、下記式を有する安定形態のＮ−保護／Ｎ−置換−アルファ−アミノアルデヒド化合物である、Ｎ−保護／Ｎ−置換−ベータ−アミノヒドロキシスルホネート化合物の製造および使用に関する：
0003974656.tif 000002
式中、Ｗは硫酸塩を形成することができるカチオンを表わす；好ましくは、Ｗは金属カチオンまたは四級アミンカチオンを表わす；さらに好ましくは、Ｗは１価または２価の金属カチオンを表わす；さらに好ましくは、Ｗはリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マンガン、マグネシウム、バリウム、クロム、鉄、ニッケル、コバルト、銅、亜鉛、カドミウム、スズまたは銀のカチオンを表わす；さらに好ましくは、Ｗはリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、バリウム、鉄、ニッケル、銅または亜鉛のカチオンを表わす；最も好ましくは、Ｗはリチウム、ナトリウムまたはカリウムのカチオンを表わす；
Ｒ1はアルキル、アルケニル、１個または２個以上のアリール基により置換されているアルキル、シクロアルケニルアルキル、アルカノイル、ハロアルカノイル、アロイル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニルまたは９−フェニルフルオレン−９−イル基を表わす；好ましくは、Ｒ1は炭素原子１〜８個を有するアルキル、炭素原子２〜８個を有するアルケニル、１〜３個のアリール基により置換されており、炭素原子１〜３個を有するアルキル、３〜８個の環員を有するシクロアルケニル基により置換されており、炭素原子１〜３個を有するアルキル、１〜４個のアルキル炭素原子を有するアルカノイル、１〜４個のアルキル炭素原子および１〜３個のハロ基を有するハロアルカノイル、アロイル、１〜８個のアルキル炭素原子を有するアルコキシカルボニル、アリールメトキシカルボニル、ヘテロアリールメトキシカルボニルまたは９−フェニルフルオレン−９−イル基を表わす；さらに好ましくは、Ｒ1は炭素原子１〜５個を有するアルキル、炭素原子２〜５個を有するアルケニル、１〜３個のアリール基により置換されており、炭素原子１〜２個を有するアルキル、５〜６個の環員を有するシクロアルケニル基により置換されており、炭素原子１〜２個を有するアルキル、１〜４個のアルキル炭素原子を有するアルカノイル、１〜２個のアルキル炭素原子および１〜３個のハロ基を有するハロアルカノイル、アロイル、１〜５個のアルキル炭素原子を有するアルコキシカルボニル、アリールメトキシカルボニル、ヘテロアリールメトキシカルボニルまたは９−フェニルフルオレン−９−イル基を表わす；さらに好ましくは、Ｒ1はメチル、エチル、エテニル、プロペニル、ベンジル、ジフェニルメチル、ナフチルメチル、トリチル、シクロヘキセニルメチル、アセチル、ブチリル、クロロアセチル、フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、２−メチルベンゾイル、２，６−ジメチルベンゾイル、２，４，６−トリメチルベンゾイル、２，４，６−トリイソプロピルベンゾイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、フェニルメトキシカルボニル、（２−メチルフェニル）メトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、（４−メチルフェニル）メトキシカルボニル、（４−メトキシフェニル）メトキシカルボニル、ピリジルメトキシカルボニルまたは９−フェニルフルオレン−９−イル基を表わす；最も好ましくは、Ｒ1はメチル、エチル、ベンジル、ジフェニルメチル、ナフチルメチル、トリチル、トリフルオロアセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、フェニルメトキシカルボニルまたは（４−メトキシフェニル）メトキシカルボニル基を表わす；
Ｒ2は水素、アルキル、アルケニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルアルキルまたはアリール基を表わす；好ましくは、Ｒ2は水素、炭素原子１〜８個を有するアルキル、炭素原子２〜８個を有するアルケニル、アリール基により置換されており、炭素原子１〜３個を有するアルキル、３〜８個の環員を有するシクロアルキル、３〜８個の環員を有するシクロアルケニル基により置換されており、炭素原子１〜３個を有するアルキルまたはアリール基を表わす；さらに好ましくは、Ｒ2は水素、炭素原子１〜５個を有するアルキル、炭素原子２〜５個を有するアルケニル、アリール基により置換されており、炭素原子１〜２個を有するアルキル、３〜６個の環員を有するシクロアルキル、５〜６個の環員を有するシクロアルケニル基により置換されており、炭素原子１〜２個を有するアルキルまたはアリール基を表わす；さらに好ましくは、Ｒ2はメチル、エチル、エテニル、プロペニル、ベンジル、シクロヘキセニルメチルまたはナフチルメチル基を表わす；最も好ましくは、Ｒ2はメチル、エチルまたはベンジル基を表わす；あるいは
−ＮＲ1Ｒ2はヘテロシクロまたはヘテロアリール基を表わす；好ましくは、−ＮＲ1Ｒ2は５〜６個の環員を有するヘテロシクロ、５〜６個の環員を有するヘテロアリール、ベンゾ縮合した５〜６個の環員を有するヘテロシクロまたはベンゾ縮合した５〜６個の環員を有するヘテロアリール基を表わす；さらに好ましくは、−ＮＲ1Ｒ2は５〜６個の環員を有するヘテロシクロまたはベンゾ縮合した５〜６個の環員を有するヘテロシクロ基を表わす；さらに好ましくは、−ＮＲ1Ｒ2はピロリジニル、ピペリジニル、ピロリル、２−イソインドリニル、フタルイミジル、スクシンイミジルまたはマレイミジル基を表わす；最も好ましくは、−ＮＲ1Ｒ2は２−イソインドリニル、フタルイミジル、スクシンイミジルまたはマレイミジル基を表わす；
Ｒ3はアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表わす；好ましくは、Ｒ3は炭素原子１〜５個を有するアルキル基、炭素原子２〜８個を有するアルケニル基、炭素原子２〜８個を有するアルキニル基、炭素原子１〜５個を有するハロアルキル基、１〜５個のアルキル炭素原子を有するシアノアルキル基、１〜５個のアルキル炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、１〜５個のアルキル炭素原子および１〜３個のアルコキシ炭素原子を有するアルコキシアルキル基、１〜５個のアルキル炭素原子を有するアリールオキシアルキル基、１〜５個のアルキル炭素原子および１〜３個のアルキルチオ炭素原子を有するアルキルチオアルキル基、１〜５個のアルキル炭素原子を有するアリールチオアルキル基、アリール基、１〜５個のアルキル炭素原子を有するアラルキル基、１〜５個のアルキル炭素原子および５〜６個の環員およびベンゾ縮合した５〜６個の環員を有するヘテロアラルキル基、３〜８個の環員を有するシクロアルキル基、あるいは１〜５個のアルキル炭素原子および３〜８個の環員を有するシクロアルキルアルキル基を表わす；さらに好ましくは、Ｒ3は炭素原子１〜５個を有するアルキル基、１〜３個のアルキル炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、１〜３個のアルキル炭素原子を有するメトキシアルキル基、１〜３個のアルキル炭素原子を有するフェノキシアルキル基、１〜３個のアルキル炭素原子を有するメチルチオアルキル基、１〜３個のアルキル炭素原子を有するアリールチオアルキル基、アリール基、１〜３個のアルキル炭素原子を有するアラルキル基、１〜３個のアルキル炭素原子および５〜６個の環員およびベンゾ縮合した５〜６個の環員を有するヘテロアラルキル基、５〜６個の環員を有するシクロアルキル基、あるいは１〜３個のアルキル炭素原子および３〜６個の環員を有するシクロアルキルアルキル基を表わす；さらに好ましくは、Ｒ3はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、フェノキシメチル、メチルチオエチル、フェニルチオメチル、フェニルチオエチル、ナフチルチオメチル、ナフチルチオエチル、フェニル、ナフチル、ベンジル、４−フルオロベンジル、４−メチルベンジル、４−メトキシベンジル、ナフチルメチル、イミダゾリルメチル、インドリルメチル、シクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチル基を表わす；最も好ましくは、Ｒ3はメチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルチオエチル、フェニルチオメチル、ナフチルチオメチル、ベンジル、４−フルオロベンジル、４−メチルベンジル、４−メトキシベンジル、ナフチルメチル、イミダゾリルメチルまたはシクロヘキシルメチル基を表わす；あるいは
Ｒ2とＲ3とは、これらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒になって、ヘテロシクロ基を形成している；好ましくは、Ｒ2とＲ3とは、これらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒になって、５〜６個の環員を有するヘテロシクロ基を形成しており、この基はヒドロキシ基により置換されていてもよい；さらに好ましくは、Ｒ2とＲ3とは、これらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒になって、ピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、４−ヒドロキシピロリジニル、ピペリジニル、３−ヒドロキシピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニルまたは５−ヒドロキシピペリジニル基を形成している；最も好ましくは、Ｒ2とＲ3とは、これらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒になって、ピロリジニルまたはピペリジニル基を形成している。
本明細書で使用されているものとして、「アルキル」の用語は、単独でまたは組合わされて、好ましくは炭素原子１〜８個、さらに好ましくは炭素原子１〜５個、最も好ましくは炭素原子１〜３個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を意味する。このような基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチルなどが包含される。「アルケニル」の用語は、単独でまたは組合わされて、１個または２個以上の二重結合を含有し、かつまた好ましくは炭素原子２〜１０個、さらに好ましくは炭素原子２〜８個、最も好ましくは２〜５個を有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素基を意味する。適当なアルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、２−メチルプロペニル、１，４−ブタジエニルなどが包含される。「アルキニル」の用語は、単独でまたは組合わされて、１個または２個以上の三重結合を含有し、かつまた好ましくは炭素原子２〜１０個、さらに好ましくは炭素原子２〜５個を有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素基を意味する。アルキニル基の例には、エチニル、プロピニル（プロパルギル）、ブチニルなどが包含される。「アルコキシ」の用語は、単独でまたは組合わされて、アルキルエーテル基を意味し、ここでアルキルの用語は上記定義のとおりである。適当なアルキルエーテル基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが包含される。「シクロアルキル」の用語は、単独でまたは組合わされて、飽和１環状、２環状または３環状アルキル基を意味し、ここで各環部分は好ましくは３〜８個の炭素原子環員、さらに好ましくは３〜７個の炭素原子環員、最も好ましくは５〜６個の炭素原子環員を有し、この基はアリールの定義に関してここで定義されているとおりに置換されていてもよい。このようなシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、オクタヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アダマンチルなどが包含される。ここで使用されているものとして、「２環状」および「３環状」の用語は縮合環系、例えばナフチルおよびβ−カルボリニル、および置換環系、例えばビフェニル、フェニルピリジル、ナフチルおよびジフェニルピペラジニルの両方を包含するものとする。「シクロアルキルアルキル」の用語は、上記定義のとおりのシクロアルキル基により置換されている上記定義のとおりのアルキル基を意味する。このようなシクロアルキルアルキル基の例には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１−シクロペンチルエチル、１−シクロヘキシルエチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルブチルなどが包含される。「シクロアルケニル」の用語は、単独でまたは組合わされて、その環中に少なくとも１個の二重結合を含有し、かつまた非芳香族特性を有する上記定義のとおりのシクロアルキル基を意味する。「シクロアルケニルアル���ル」の用語は、上記定義のとおりのアルキル基に結合している上記定義のとおりのシクロアルケニル基を意味する。このようなシクロアルケニルおよびシクロアルケニルアルキル基の例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ジヒドロフェニル、シクロプロペニルメチル、シクロブテニルメチル、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチル、ジヒドロフェニルメチルなどが包含される。「ベンゾ」の用語は、単独でまたは組合わされて、ベンゼンから誘導される２価の基、Ｃ6Ｈ4＝を意味する。「アリール」の用語は、単独でまたは組合わされて、フェニルまたはナフチル基を意味し、この基はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アルカノイルアミノ、アミド、アミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−アルキルアミジノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｎ−アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド、アラルコキシカルボニルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルなどから選択される１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい。アリール基の例には、フェニル、ｐ−トリル、４−メトキシフェニル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル、３−メチル−４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−ニトロフェニル、３−アミノフェニル、３−アセトアミドフェニル、４−アセトアミドフェニル、２−メチル−３−アセトアミドフェニル、２−メチル−３−アミノフェニル、３−メチル−４−アミノフェニル、２−アミノ−３−メチルフェニル、２，４−ジメチル−３−アミノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−メチル−３−ヒドロキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、３−アミノ−１−ナフチル、２−メチル−３−アミノ−１−ナフチル、６−アミノ−２−ナフチル、４，６−ジメトキシ−２−ナフチル、ピペラジニルフェニルなどが包含される。「アラルキル」および「アラルコキシ」の用語は、単独でまたは組合わされて、その分子中の少なくとも１個の水素原子が上記定義のとおりのアリール基により置き換えられている上記定義のとおりのアルキル基またはアルコキシ基を意味し、例えばベンジル、ベンジルオキシ、２−フェニルエチル、ジベンジルメチル、ヒドロキシフェニルメチル、メチルフェニルメチル、ジフェニルメチル、ジフェニルメトキシ、４−メトキシフェニルメトキシなどを包含する。「アラルコキシカルボニル」の用語は、単独でまたは組合わされて、式アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−で表わされる基を意味し、ここで「アラルキル」は上記の意味を有する。アラルコキシカルボニル基の例には、ベンジルオキシカルボニルおよび４−メトキシフェニルメトキシカルボニルがある。「アリールオキシ」の用語は、式アリール−Ｏ−で表わされる基を意味し、ここでアリールの用語は上記意味を有する。「アルカノイル」の用語は、単独でまたは組合わされて、アルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を意味し、この基の例には、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、４−メチルバレリルなどが包含され��。「シクロアルキルカルボニル」の用語は、式シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−で表わされるアシル基を意味し、ここで「シクロアルキル」の用語は上記意味を有し、この用語には例えばシクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、アダマンチルカルボニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトイル、２−アセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトイル、１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ナフトイルなどがある。「アラルカノイル」の用語は、アリール置換アルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を意味し、例えばフェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイル、４−アミノヒドロシンナモイル、４−メトキシヒドロシンナモイルなどを包含する。「アロイル」の用語は、アリールカルボン酸から誘導されるアシル基を意味し、ここで「アリール」は上記意味を有する。このようなアロイル基の例には、置換および未置換のベンゾイルまたはナフトイル、例えばベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−カルボキシベンゾイル、４−（ベンジルオキシカルボニル）ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル、６−カルボキシ−２−ナフトイル、６−（ベンジルオキシカルボニル）−２−ナフトイル、３−ベンジルオキシ−２−ナフトイル、３−ヒドロキシ−２−ナフトイル、３−（ベンジルオキシホルムアミド）−２−ナフトイルなどが包含される。「ヘテロシクロ」の用語は、単独でまたは組合わされて、少なくとも１個の、好ましくは１〜４個の、さらに好ましくは１〜２個の窒素、酸素またはイオウ原子環員を含有し、かつまた好ましくは各環に３〜８の環員、さらに好ましくは各環に３〜７の環員、最も好ましくは各環に５〜６の環員を有する飽和または部分的不飽和の１環状、２環状または３環状ヘテロシクロ基を意味する。「ヘテロシクロ」の用語は三級窒素環員のスルホン、スルホキシド、Ｎ−オキシド、ならびにカルボシクロ縮合環系およびベンゾ縮合環系を包含するものとする。このようなヘテロシクロ基は、その分子中の炭素原子の少なくとも１個、好ましくは１〜４個、さらに好ましくは１〜２個がハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アミジノ、Ｎ−アルキルアミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノなどにより置換されていてもよく、そして（または）その二級窒素原子（すなわち、−ＮＨ−）がヒドロキシ、アルキル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、ヘテロアラルキル、フェニルまたはフェニルアルキルにより置換されていてもよく、そして（または）その三級窒素原子（すなわち、＝Ｎ−）がオキシドにより置換されていてもよい。「ヘテロシクロアルキル」の用語は、その分子中の少なくとも１個の水素原子が上記定義のとおりのヘテロシクロ基により置き換えられているアルキル基を意味し、例えばピロリジニルメチル、テトラヒドロチエニルメチルなどを意味する。「ヘテロアリール」の用語は、単独でまたは組合わされて、上記定義のとおりの芳香族ヘテロシクロ基を意味し、この基はアリー��およびヘテロシクロの定義に関して上記に定義されているとおりに置換されていてもよい。このようなヘテロシクロおよびヘテロアリール基の例には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ピロリル、フタルイミド、スクシンイミド、マレイミド、イミダゾリル（例えば、イミダゾール−４−イル、１−ベンジルオキシカルボニルイミダゾール−４−イルなど）、ピラゾリル、ピリジル（例えば、２−（１−ピペリジニル）ピリジルおよび２−（４−ベンジル）ピペラジン−１−イル−１−ピリジニルなど）、ピラジニル、ピリミジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、テトラヒドロチエニルおよびそのスルホキシドおよびスルホン誘導体、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリル（例えば、２−インドリルなど）、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、１−オキシド−２−キノリニルなど）、イソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニルなど）、テトラヒドロキノリニル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリニルなど）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−イソキノリニルなど）、キノキサリニル、β−カルボニリル、２−ベンゾフランカルボニル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、メチレンジオキシフェン−４−イル、メチレンジオキシフェン−５−イル、エチレンジオキシフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、ベンゾキサゾリル、チオフェニルなどが包含される。「ヘテロアラルキル」の用語は、その分子中の少なくとも１個の水素原子が上記定義のとおりのヘテロアリール基により置き換えられている上記定義のとおりのアルキル基を意味し、例えばピロリルメチル、チエニルメチル、ピリジルメチル、フリルメチルなどがある。「シクロアルキルアルコキシカルボニル」の用語は、式シクロアルキルアルキル−Ｏ−ＣＯＯＨで表わされるシクロアルキルアルコキシカルボン酸から誘導されるアシル基を意味し、ここでシクロアルキルアルキルは上記意味を有する。「ヘテロシクロアルコキシカルボニル」の用語は、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−ＣＯＯＨから誘導されるアシル基を意味し、ここでヘテロシクロは上記意味を有する。「ヘテロアリールオキシカルボニル」の用語は、ヘテロアリール−Ｏ−ＣＯＯＨによって表わされるカルボン酸から誘導されるアシル基を意味し、ここでヘテロアリールは上記意味を有する。「ハロゲン」または「ハロ」の用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。「ハロアルカノイル」の用語は、その分子中の水素原子の１個または２個以上がハロゲン基により置き換えられている上記定義のとおりの意味を有するアルカノイル基を意味する。このようなハロアルカノイル基の例には、クロロアセチル、フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチルなどが包含される。「脱離性基」（Ｌ）の用語は一般に、求核性基、例えばアミン、チオールまたはアルコール求核性基により容易に置き換えることができる基を表わす。このような脱離性基は当技術で周知である。このような脱離性基には、これらに制限されないものとして、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハライド、トリフレート、トシレートなどが包含される。本明細書に適当なものとして示されている脱離性基は好適である。「酸化剤」の用語は、単独の試薬または酸化剤混合物を包含する。酸化剤混合物の例には、三酸化イオウ−ピリジン／ジメチルスルホキシド、オキザリルクロライド／ジメチルスルホキシド、アセチルクロライド／ジメチルスルホキシド、アセチル無水物／ジメチルスルホキシド、トリフルオロアセチルクロライド／ジメチルスルホキシド、トルエンスルホニルクロライド／ジメチルスルホキシド、五塩化リン／ジメチルスルホキシドおよびイソブチルクロロホーメート／ジメチルスルホキシドが包含される。
硫酸塩を形成することができるカチオンは、金属カチオン、四級アミンカチオンなど、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム、トリブチルオクチルアンモニウム、ドデシルトリメチルアンモニウム、メチルトリヘキシルアンモニウム、ドデシルジメチル（２−フェノキシエチル）アンモニウム、テトラメチルホスホニウム、テトラブチルホスホニウムなど、あるいはリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、ベリリウム、カルシウム、ストロンチュウム、マンガン、マグネシウム、バリウム、クロム、鉄、鉛、ニッケル、コバルト、アルミニウム、セシウム、銅、亜鉛、カドミウム、スズ、銀、ジルコニウムなどのカチオンを包含する。ＨＳＯ3Ｗの用語は、多価カチオン、例えば（ＨＳＯ3）2Ｃａ、（ＨＳＯ3）2Ｆｅ、（ＨＳＯ3）3Ｆｅなど、および重亜硫酸の混合塩、例えば（ＨＳＯ3）（ＯＨ）Ｃａ、（ＨＳＯ3）（ＮＯ3）2Ｆｅなどのカチオンを包含するものとする。また、基−ＳＯ3Ｗは、多価カチオン、例えば（−ＳＯ3）2Ｃａ、（−ＳＯ3）2Ｆｅ、（−ＳＯ3）3Ｆｅなど、および重亜硫酸の混合塩、例えば（−ＳＯ3）（ＯＨ）Ｃａ、（−ＳＯ3）（ＮＯ3）2Ｆｅなどのカチオンを包含するものとする。
式Ｉで表わされる化合物の製造方法を以下に示す。特定の立体化学形態を有する化合物の製造に関する一般的方法が示されていることに留意されるべきである。すなわち、アミノ基に結合した炭素にかかわる絶対立体化学形態は（Ｓ）として示されている。しかしながら、これらの方法は一般に、反対の配置を有する化合物、例えばアミノ基に結合した炭素にかかわる立体化学形態が（Ｒ）である化合物にも適用することができる。さらに、（Ｓ）立体化学形態を有する化合物を使用して、（Ｒ）立体化学形態を有する化合物を生成させることもできる。例えば、（Ｒ）立体化学形態を有する化合物を、周知の方法、例えばエピメリ化に付し、次いで所望のラセミ体を分離することによって、（Ｓ）立体化学形態に変換することができる。
本発明によるＮ−保護／Ｎ−置換−ベータ−アミノヒドロキシスルホネート化合物の製造およびこれらの化合物のＮ−保護／Ｎ−置換−アルファ−アミノアルデヒド化合物への変換にかかわる一般経路を下記の経路Ｉに示す。
経路Ｉ
0003974656.tif 000003
Ｎ−保護／Ｎ−置換−アルファ−アミノアルデヒド化合物を、少なくとも１当量、好ましくは約１：１〜約１：１０、さらに好ましくは約１：１〜約１：５、最も好ましくは約１：２〜約１：５の範囲内の当量比で、重亜硫酸塩ＨＳＯ3Ｗと、適当な溶媒系、好ましくは水と有機溶媒、例えば酢酸エチル、テトラヒドロフラン、イソプロピルアセテート、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、アセトン、ジメトキシエタン、ジメトキシメタン、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどとの混合物中で反応させ、対応するＮ−保護／Ｎ−置換−ベータ−アミノヒドロキシスルホネート化合物を生成させることができる。
このアルデヒド化合物は、この塩を水性塩基（ｐＨ＞７．０）と、さらに好ましくは約７．５〜約１０の範囲のｐＨ、最も好ましくは約８〜約９の範囲のｐＨで反応させ、次いで適当な有機溶剤、例えば酢酸エチルなどにより抽出することによって、容易に採取することができる。この水性塩基は、好ましくは水性炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウムなどである。平衡交換剤（ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ  ｅｘｃｈａｎｇｅ  ａｇｅｎｔ）、例えばホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、クロロアセトアルデヒド、ベンズアルデヒドなどの添加、好ましくは水溶性平衡交換剤、例えばホルムアルデヒドの添加は、スルホネートの対応するアルデヒドへの変換を容易にする。
Ｎ−保護／Ｎ−置換−アルファ−アミノアルデヒド化合物は、小規模または大規模で、対応するアミノ酸化合物またはアミノアルコール化合物から経済的に、かつまた安全に製造することができ、これらの対応するアミノ酸化合物またはアミノアルコール化合物は市販されているか、または市販の出発物質から当技術で周知の方法を用いて容易に製造することができる。
式ＩＩ：
0003974656.tif 000004
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記のとおりである）
で表わされるＮ−保護／Ｎ−置換−アルファ−アミノアルコール化合物は、式ＩＩＩおよびＩＶ：
0003974656.tif 000005
で表わされる対応するアミノ酸化合物またはアミノアルコール化合物から製造することができる。
アミノ基はそれぞれ、適当な溶媒中で塩基の存在下に、適当なアルキル化剤、例えばＲ2Ｌおよび（または）Ｒ1Ｌ（式中、Ｌはハロ、トシレートなどから選択される脱離性基であり、そしてＲ2およびＲ1は上記定義のとおりである）を添加することによってアルキル化することができる。置換アミン化合物の好適生成方法は、アミノ酸に対する約３モルの、あるいはアミノアルコールに対する約２モルの有機ハライドの水性添加を包含する。さらに好適な方法では、このアルキル化を水、エタノール／水または変性エタノール／水中の炭酸カリウムを用い５０℃〜８０℃で生じさせる。臭化ナトリウムまたはカリウム、ヨウ化ナトリウムまたはカリウムなどの添加剤は、特にベンジルクロライドを窒素アルキル化剤として使用した場合に、アミンアルキル化を触媒することができ、あるいはアミンアルキル化の速度を加速させることができる。
アルキル化に使用される別種の塩基には、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化セシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムまたは酸化カルシウム、あるいは三級アミン塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンおよびアザビシクロノナンが包含される。
反応は均質系または不均質系であることができる。適当な溶媒は、水およびプロトン溶剤あるいは水と混和性の溶剤、例えば水を添加した、または水を添加していない、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフランなどである。双極性非プロトン溶剤もまた、水を包含するプロトン溶剤を添加して、または添加することなく、使用することができる。双極性非プロトン溶剤の例には、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトアミド、テトラメチル尿素およびその環状類縁体、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、スルホラン、ニトロメタンなどが包含される。反応温度は約−２０℃〜１００℃の範囲であり、好適温度は約２５℃〜８５℃である。この反応は、窒素またはアルゴンなどの不活性雰囲気下に、あるいは常態または乾燥空気中で、大気圧下または加圧下において密封反応容器内で行うことができる。最も好適なアルキル化剤はベンジルブロマイドまたはベンジルクロライド、あるいは１置換アラルキルハライドまたは多置換アラルキルハライドである。硫酸またはスルホン酸エステルはまた、適当なアルキル化剤であり、これにより対応するベンジル類縁化合物が得られる。これらの化合物は対応するベンジルアルコールから予め生成することができ、あるいは当業者に周知の方法によって生成することができる。トリチル、ベンズヒドリル、置換トリチルおよび置換ベンズヒドリル基は独立して、アリルおよび置換アリル基と同様に効果的なアミン保護基である。それらのハライド誘導体はまた、チオニルクロライドまたはブロマイドで処理するか、あるいは三塩化または五塩化リン、三臭化または五臭化リンまたは三ヨウ化または五ヨウ化リン、あるいは対応するホスホリルトリハライドで処理するなどの当業者に周知の方法により、対応するアルコール化合物から製造することができる。１，２−ビス−置換アルキレンハライドまたはスルホネートエステルおよびそのベンゾ縮合誘導体を使用して、窒素含有ヘテロアリールまたはヘテロシクロ含有化合物を生成させることもできる。相間移動触媒反応、この場合は、アミン化合物とアルキル化剤とを溶媒混合物中で相間移動剤、触媒または促進剤の存在下に塩基と反応させる。この混合物は、例えばトルエン、ベンゼン、エチレンジクロライド、シクロヘキサン、メチレンクロライドなどと水またはＴＨＦなどの水性水混和性溶剤の水性溶液からなることができる。相転移触媒または相転移剤の例には、テトラブチルアンモニウムクロライドまたはヨウダイドまたはブロマイド、テトラブチルアンモニウム水酸化物、トリ−ブチルオクチルアンモニウムクロライド、ドデシルトリヘキシルアンモニウム水酸化物、メチルトリヘキシルアンモニウムクロライドなどが包含される。
別法として、このアミノ基は、アルデヒドまたはケトンにより還元的にアルキル化し、Ｒ1および（または）Ｒ2基を導入することができる。一例として、Ｒ1およびＲ2がベンジル基を表わす場合に、還元的アミノ化条件下にベンズアルデヒドで処理することによって、所望のＮ，Ｎ−ジベンジルアミン中間体を得ることができる。同様に、Ｒ2がシクロヘキシル基である場合に、アミンを還元的アミノ化条件下にシクロヘキサノンで処理し、所望のＮ−シクロヘキシルアミン中間体を得ることができる。別種のアルデヒド化合物およびケトン化合物を使用して、種々のＲ1およびＲ2基を導入することができる。還元的アミノ化は、当業者に周知の種々の反応条件下に行うことができる。例えば、アミンのアルデヒドによる還元的アミノ化は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中でナトリウムシアノボロハイドライドまたはナトリウムボロハイドライドなどの還元剤を用いて行うことができる。別法として、この還元的アミノ化は、パラジウムまたはプラチナ、カーボン上パラジウムまたはカーボン上プラチナ、あるいは当業者にとって公知の各種のその他の金属触媒を用いて、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエンなどの適当な溶媒中で水素を用いて行うこともできる。
別法として、Ｎ−保護／Ｎ−置換−アルファ−アミノアルコール化合物および酸化合物は、シッフ（Ｓｃｈｉｆｆ）の塩基、カルビノールアミンまたはエナミンの還元によって、あるいはアシル化アミン誘導体の還元によって製造することもできる。還元剤は、水素気体または水素転移分子、例えばシクロヘキセンまたはシクロヘキサジエンまたは水素化リチウムアルミニウム、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウム、シアノホウ水素化ナトリウム、ジイソブチル水素化アルミニウムまたはリチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシ水素化アルミニウムなどのハイドライド剤と金属［プラチナ、パラジウム、水酸化パラジウム、カーボン上パラジウム、酸化プラチナ、ロジウムなど］を包含する。
Ｎ−保護／Ｎ−置換−アルファ−アミノアルコール化合物は次いで、式：
0003974656.tif 000006
で表わされる対応するＮ−保護／Ｎ−置換−アルファ−アミノ酸化合物あるいはそのエステルまたはアミドの還元によって製造することができる。この方法は、分子中にヒドロキシ基が存在する場合に特に適している。このヒドロキシ基は、Ｎ−保護／Ｎ−置換−アルファ−アミノアルコール化合物を生成させる前に、周知のヒドロキシ保護基を用いて選択的に保護することができ、これによりアルコール基をアルデヒド基に選択的に酸化することができる。アルデヒドの生成後に、このヒドロキシ保護基を次いで、分離する。この還元は種々の還元剤および条件を用いて行うことができる。還元剤は、水素気体または水素転移分子、例えばシクロヘキセンまたはシクロヘキサジエンまたは水素化リチウムアルミニウム、ジボラン・テトラヒドロフラン、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウム、シアノホウ水素化ナトリウム、ジイソブチル水素化アルミニウムまたはリチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシ水素化アルミニウムなどのハイドライド剤と金属［プラチナ、パラジウム、水酸化パラジウム、カーボン上パラジウム、酸化プラチナ、ロジウムなど］を包含する。好適還元剤は、水素化リチウムアルミニウム、ホウ水素化リチウム、ホウ水素化ナトリウム、ボラン、リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムハイドライドおよびジボラン・テトラヒドロフランを包含する。最も好ましくは、この還元剤はトルエン中の水素化リチウムアルミニウム、ジボラン・テトラヒドロフランまたはジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤｉＢＡＬ−Ｈ）である。
上記Ｎ−保護／Ｎ−置換−アルファ−アミノアルコール化合物の製造方法は、光学異性体の混合物およびまた分割化合物に適用することができる。特定の光学異性体が望まれる場合、出発物質の選択により、例えばＬ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｌ−フェニルアラニノール、Ｄ−フェニルアラニノール、Ｄ−ヘキサヒドロフェニルアラニノールなどの選択により選択することができ、あるいは分割を中間段階または最終段階で行うこともできる。１当量または２当量のカンファースルホン酸、クエン酸、樟脳酸、２−メトキシフェニル酢酸などのキラル助剤を使用して、本発明の出発物質の塩、エステルまたはアミド生成することができる。これらの化合物または誘導体は結晶化させることができ、あるいは当業者に周知のキラルまたは非キラルカラムを用いるクロマトクラフイにより分離することができる。
Ｎ−保護／Ｎ−置換−アルファ−アミノアルコール化合物はクロマトクラフイにより精製することができる。好適精製方法において、このアルファ−アミノアルコール化合物は反応を、例えば塩酸により酸急冷（ａｃｉｄ  ｑｕｅｎｃｈ）によって精製することができ、生成する塩は固体として濾別することができ、そしてこのアミノアルコール化合物は酸／塩基抽出によるなどして遊離させることができる。
Ｎ−保護／Ｎ−置換−アルファ−アミノアルコール化合物を酸化して、式：
0003974656.tif 000007
で表わされるキラルアミノアルデヒドを生成させる。許容される酸化剤には、例えば、三酸化イオウ−ピリジン錯体とＤＭＳＯ、オキザリルクロライドとＤＭＳＯ、アセチルクロライドまたは無水酢酸とＤＭＳＯ、トリフルオロアセチルクロライドまたは無水トリフルオロ酢酸とＤＭＳＯあるいはテトラヒドロチアフェン−Ｓ−オキシド、トルエンスルホニルブロマイドとＤＭＳＯ、無水トリフルオロメタンスルホニル（無水トリフリル酸）とＤＭＳＯ、五塩化リンとＤＭＳＯ、ジメチルホスホリルクロライドとＤＭＳＯおよびイソブチルクロロホーメートとＤＭＳＯが包含される。この酸化条件は、オキザリルクロライドとＤＭＳＯを使用して、Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．，９９：１１８６，１９８７（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．英国、２６：１１４１，１９８７）およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３：２４８０〜２４８２，１９７８に記載されており、そしてまたメチレンクロライドまたはＤＭＳＯ中でＳＯ3／ピリジン錯体およびトリエチルアミンを使用して、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８９：５５０５，１９６７，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３０：１９２１〜１９２４，１９８２およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７：３０１６〜３０１８，１９８２に記載されている。好適酸化方法は室温においてトリエチルアミンおよびＤＭＳＯ中で三酸化イオウピリジン錯体を使用する方法である。この酸化反応は、窒素またはアルゴンなどの不活性雰囲気下に、あるいは常態または乾燥空気中で、大気圧下または加圧下に密封反応容器中で行うことができる。窒素雰囲気が好適である。別種のアミン塩基は、例えばトリブチルアミン、トリイソプロピルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、アザビシクロノナン、ジイソプロピルエチルアミン、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、あるいはこれらの塩基の混合物を包含する。トリエチルアミンは好適塩基である。溶媒として、純粋ＤＭＳＯの代用溶媒としては、ＤＭＳＯと非プロトンまたはハロゲン化溶媒、例えばテトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、エチレンジクロライドなどとの混合物が包含される。双極性非プロトン補助溶媒は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトアミド、テトラメチル尿素およびその環状類縁体、Ｎ−メチルピロリドン、スルホランなどを包含する。
窒素保護アルデヒド化合物を得るための２つの追加の方法は、対応するアルコールを触媒量の２，２，６，６−テトラメチル−１−ピリジルオキシフリーラジカルの存在下における漂白剤による酸化を包含する。第二の方法では、触媒量のテトラプロピルアンモニウムペルルテネートによりＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイドの存在下に、アルコール化合物のアルデヒド化合物への酸化を行う。
別法として、Ｎ−保護／Ｎ−置換−アルファ−アミノアルデヒド化合物は、対応するＮ−保護／Ｎ−置換−アルファ−アミノ酸、エステルまたはアミドから、エタノール中でＨＣｌとともにナトリウムアマルガムを用いるか、あるいはアンモニア中でリチウムまたはナトリウムまたはカリウムまたはカルシウムを用いるハイドライド還元によって直接に製造することができる。この反応温度は、約−２０℃〜４５℃、好ましくは約５℃〜約２５℃であることができる。ハイドライド転移法はアルデヒド縮合が回避される条件下におけるアルデヒドのもう一つの合成方法である［すなわちオッペンナウアー（Ｏｐｐｅｎａｕｎｅｒ）酸化法］。別法として、酸クロライドなどの酸ハライド誘導体を水素および触媒、例えば炭酸バリウムまたは硫酸バリウム上のＰｄにより、追加の触媒調整剤、例えばイオウまたはチオールを用いて、または用いることなく、還元することができる［ローゼンムンド（Ｒｏｓｅｎｍｕｎｄ）還元］。このような方法は、ヒドロキシ基が分子中に存在する場合に好適である。この方法は、アルコール基の保護および脱保護の必要性を一般に回避させる。
経路ＩＩは２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−３−フェニルプロパナルのもう一つの製造方法を例示するものである。
経路  ＩＩ
0003974656.tif 000008
この合成はＬ−フェニルアラニンから出発する。アルデヒド化合物はＬ−フェニルアラニンまたはＬ−フェニルアラニノールから３工程で製造される。Ｌ−フェニルアラニンを、水性条件下に、ベンジルブロマイドを用いてＮ，Ｎ−ジベンジルアミノ酸ベンジルエステルに変換する。このベンジルエステルの還元は、トルエン中でジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）を用いて行う。クロマトグラフイによる精製の代わりに、生成物は、当該反応の酸急冷（塩酸）によって精製し、この塩酸塩を白色固形物として濾別し、次いで酸／塩基抽出により遊離させることもできる。１回の再結晶の後に、化学的に、かつまた光学的に純粋なアルコール生成物が得られる。別法として、また好ましい方法として、このアルコール化合物は、水性条件下にベンジルブロマイドを用いてＬ−フェニルアラニノールをベンジル化することによって１工程で８８％の収率をもって得ることができる。このアルコールのアルデヒドへの酸化はまた、規模拡大時の操作をより簡単にするために修正することができる。オキザリルクロライドおよびＤＭＳＯをメチレンクロライド中で低温において使用する標準的スバーン（Ｓｗｅｒｎ）法の代わりに、三酸化イオウ−ピリジン／ＤＭＳＯが使用された（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８９：５５０５，１９６７）。この方法は室温において容易に実施でき、精製が不必要な高い化学的および光学的純度を有する所望のアルデヒドを優れた収率で得ることができる。
経路ＩＩＩはＬ−フェニルアラニノールからの２Ｓ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（フェニルメチル）アミノ］−３−フェニルプロパナルの製造方法を例示するものであり、ここでＢＯＣはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、そしてＢｎはベンジルである。
経路  ＩＩＩ
0003974656.tif 000009
経路ＩＶは、Ｒ2およびＲ3が、これらが結合している窒素原子および酸素原子と一緒になって、ヘテロシクロ基を形成している（ｎ＝０〜１）、本発明によるＮ−保護／Ｎ−置換−ベータ−アミノヒドロキシスルホネート化合物の製造を例示するものである。
経路  ＩＶ
0003974656.tif 000010
上記化学反応は本発明による化合物の製造方法に対するそれらの最も広い適用範囲の観点で一般的記載されている。場合により、これらの反応は開示範囲内に包含される各化合物に対しては、記載されているとおりに適用することができないこともある。このような場合が生じる化合物は当業者が容易に認識することができるものと見做される。このような場合はいずれも、当業者に知られている慣用の修正によって、例えば干渉性基を適当に保護することによって、別の慣用の反応剤に変更することによって、反応条件を慣例に従い修正することによって、これらの反応を都合よく行うことができ、あるいは本明細書に記載されている別の反応または別段では慣用の方法を本発明による対応する化合物の製造に適用することができる。全部の製造方法において、出発物質はいずれも、公知であるか、または公知出発物質から容易に製造することができる。
追加の労力を要することなく、当業者は前記説明を用いて、本発明をその最大範囲まで利用することができるものと信じる。従って、下記の好適な特定の態様は単に例示するものであって、記載の残りの部分を如何なる方法でも制限しようとするものではない。
反応剤はいずれも、精製することなく入手したままで使用した。全部のプロトンおよびカーボンＮＭＲスペクトルはバリアン（Ｖａｒｉａｎ）−３００またはＶＸＲ−４００核磁気共鳴分光計で得た。
下記の例は本発明によるインヒビター化合物および本発明によるインヒビター化合物の製造に有用な中間体の製造を例示するものである。
例１
0003974656.tif 000011
２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−３−フェニルプロパノール
方法  １：
工程１：Ｌ−フェニルアラニンのベンジル化
水（５００ｍｌ）中のＬ−フェニルアラニン（５０．０ｇ，０．３０２ｍｏｌ）水酸化ナトリウム（２４．２ｇ，０．６０５ｍｏｌ）および炭酸カリウム（８３．６ｇ，０．６０５ｍｏｌ）の溶液を９７℃に加熱した。次いで、ベンジルブロマイド（１０８．５ｍｌ，０．６０５ｍｏｌ）をゆっくり添加した（添加時間：２５分）。この混合物を窒素雰囲気下に９７℃で３０分間撹拌した。この溶液を室温まで冷却させ、次いでトルエン（２×２５０ｍｌ）により抽出した。集めた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで油状物に濃縮した。この生成物の特徴は下記のとおりに確認された。分析ＴＬＣ（１０％酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲル）はＲＦ値＝０．３２の主要成分が所望のトリベンジル化化合物、Ｎ，Ｎ−［ビス（フェニルメチル）−Ｌ−フェニルアラニン−フェニルメチルエステルであることを示した。この化合物はカラムクロマトグラフイにより精製することができる（シリカゲル、１５％酢酸エチル／ヘキサン）。通常、この生成物は、さらに精製することなく後続の工程で直接使用するのに充分に純粋である。1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは公開刊行物と一致した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3）∂，３．００および３．１４（ＡＢＸ−系，２Ｈ，ＪAB＝１４．１Ｈｚ，ＪAX＝７．３ＨｚおよびＪBX＝５．９Ｈｚ），３．５４および３．９２（ＡＢ−系，４Ｈ，ＪAB＝１３．９Ｈｚ），３．７１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．１１および５．２３（ＡＢ−系，２Ｈ，ＪAB＝１２．３Ｈｚ），および７．１８（ｍ，２０Ｈ）．ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ  ４３４（Ｍ−１）．
工程２：２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−３−フェニルプロパノール
上記反応からのＮ，Ｎ−［ビス（フェニルメチル）−Ｌ−フェニルアラニン  フェニルメチルエステル（０．３０２ｍｏｌ）をトルエン（７５０ｍｌ）に溶解し、次いで−５５℃に冷却した。トルエン中のＤＩＢＡＬの１．５Ｍ溶液（４４３．９ｍｌ，０．６６６ｍｏｌ）を、温度が−５５〜−５０℃に維持される速度で添加した（添加時間：１時間）。この混合物を窒素雰囲気下に２０分間撹拌し、次いでメタノール（３７ｍｌ）をゆっくり添加することによって−５５℃で急冷した。この冷たい溶液を次いで、冷たい（５℃）１．５Ｎ  ＨＣｌ溶液（１．８リットル）中に注ぎ入れた。沈殿した固形物（約１３８ｇ）を濾別し、トルエンで洗浄した。この固形物質をトルエン（４００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との混合物中に懸濁した。この混合物を５℃に冷却し、次いで２．５Ｎ  ＮａＯＨ（１８６ｍｌ）で処理し、次いで固形物が溶解するまで室温で撹拌した。このトルエン層を水性層から分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで７５ｍｌ（８９ｇ）の容積にまで濃縮した。この残留物に酢酸エチル（２５ｍｌ）およびヘキサン（２５ｍｌ）を添加すると、所望のアルコール生成物が結晶化を始めた。３０分後に、追加のヘキサン５０ｍｌを添加して、結晶化をさらに促進させた。この固形物を濾別し、次いでヘキサン５０ｍｌで洗浄し、一次収穫生成物３４．９ｇを得た。二次収穫生成物（５．６ｇ）が母液の再濾過によって分離された。これら２つの収穫生成物を集め、次いで酢酸エチル（２０ｍｌ）およびヘキサン（３０ｍｌ）から再結晶させ、２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−３−フェニルプロパノール４０ｇ（Ｌ−フェニルアラニンからの収率４０％）を得た。追加の７ｇ（７％）の生成物を濃縮した母液の再結晶化によって得ることができる。生成物のＴＬＣ：ＲＦ＝０．２３（１０％酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲル）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3）∂，２．４４（ｍ，１Ｈ，），３．０９（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．４８および３．９２（ＡＢ−系，４Ｈ，ＪAB＝１３．３Ｈｚ），３．５２（ｍ，１Ｈ）および７．２３（ｍ，１５Ｈ）；［ａ］D２５＋４２．４（ｃ  １．４５，ＣＨ2Ｃｌ2）；ＤＳＣ  ７７．６７℃；
元素分析：Ｃ23Ｈ25ＯＮに対する計算値：Ｃ，８３．３４；Ｈ，７．６０；Ｎ，４．２３。実測値：Ｃ，８３．４３；Ｈ，７．５９；Ｎ，４．２２。キラル固定相におけるＨＰＬＣ：シクロボンド（Ｃｙｃｌｏｂｏｎｄ）Ｉ  ＳＰカラム（２５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．）、移動相：メタノール／トリエチルアンモニウムアセテート緩衝剤ｐＨ４．２（５８：４２，ｖ／ｖ）、流速：０．５ｍｌ／分、０℃の温度および２３０ｎｍで検出器により検出。保有時間：１１．２５分、所望の生成物エナンチオマーの保有時間：１２．５分。
方法  ２：
２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−３−フェニルプロパノールの製造
Ｌ−フェニルアラニノール（１７６．６ｇ，１．１６８ｍｏｌ）を、水７１０ｍｌ中の炭酸カリウム（４８４．６ｇ，３．５０６ｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この混合物を窒素雰囲気下に６５℃に加熱した。３Ａエタノール（３０５ｍｌ）中のベンジルブロマイド（４００ｇ，２．３３９ｍｏｌ）の溶液を、温度が６０〜６８℃に維持されるような速度で添加した。この２相溶液を６５℃で５５分間撹拌し、次いで激しく撹拌しながら１０℃に冷却させた。この油状生成物は小型粒子に固化した。この生成物を水道水２．０リットルで稀釈し、次いで５分間撹拌して、無機副生成物を溶解させた。この生成物を減圧濾過により分離し、次いでｐＨが７になるまで水で洗浄した。得られた粗製生成物を一夜にわたり空気乾燥させ、半−乾燥固形物（４０７ｇ）を得た。この生成物を酢酸エチル／ヘプタン（１：１０容量比）１．１リットルから再結晶させた。この生成物を濾過により分離し（−８℃において）、冷たい（−１０℃）酢酸エチル／ヘプタン（１：１０容量比）１．６リットルで洗浄し、次いで空気乾燥させ、２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−３−フェニルプロパノール３３９ｇ（収率：８８％）を得た；融点：７１．５〜７３．０℃。必要に応じて、追加の生成物を母液から得ることができる。その他の分析学的特徴は方法１に記載のとおりに製造された化合物と同一であった。
例２
0003974656.tif 000012
２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−３−フェニルプロパナルの製造
方法  １：
２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−３−フェニルプロパノール（２００ｇ，０．６０４ｍｏｌ）を、トリエチルアミン（３００ｍｌ，２．１５ｍｏｌ）中に溶解した。この混合物を１２℃に冷却し、次いでＤＭＳＯ（１．６リットル）中の三酸化イオウ／ピリジン錯体（３８０ｇ，２．３９ｍｏｌ）の溶液を、温度が８〜１７℃に維持される速度で添加した（添加時間：１．０時間）。この溶液を窒素雰囲気下に室温で１．５時間撹拌した。この期間中に、反応はＴＬＣ分析（３３％酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲル）により完了した。この反応混合物を冷水で冷却し、次いで冷水（１０〜１５℃）１．６リットルにより４５分間かけて急冷した。生成した溶液を酢酸エチル（２．０リットル）により抽出し、５％クエン酸（２．０リットル）およびブライン（２．２リットル）で洗浄し、ＭｇＳＯ4（２８０ｇ）上で乾燥させ、次いで濾過した。溶剤を回転蒸発器上で３５〜４０℃において除去し、次いで減圧下に乾燥させ、２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−３−フェニルプロパナル１９８．８ｇを淡黄色油状物として得た（９９．９％）。得られた粗製生成物は、精製することなく後続の工程で直接使用するのに充分に純粋であった。この化合物の分析データは公開刊行物と一致した。［ａ］D２５＝−９２．９°（ｃ  １．８７，ＣＨ2Ｃｌ2）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）∂，２．９４および３．１５（ＡＢＸ−系，２Ｈ，ＪAB＝１３．９Ｈｚ，ＪAX＝７．３ＨｚおよびＪBX＝６．２Ｈｚ），３．５６（ｔ，１Ｈ，７．１Ｈｚ），３．６９および３．８２（ＡＢ−系，４Ｈ，ＪAB＝１３．７Ｈｚ），７．２５（ｍ，１５Ｈ）および９．７２（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ23Ｈ24ＯＮに対する計算値（Ｍ＋１）：３３０．４５０、実測値：３３０．１８３６。元素分析：Ｃ23Ｈ23ＯＮに対する計算値：Ｃ，８３．８６；Ｈ，７．０４；Ｎ，４．２５。実測値：Ｃ，８３．６４；Ｈ，７．４２；Ｎ，４．１９。キラル固定相におけるＨＰＬＣ：（Ｓ，Ｓ）ピルクル−ウエルク（Ｐｉｒｋｌｅ−Ｗｈｅｌｋ）−０１カラム（２５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．）、移動相：ヘキサン／イソプロパノール（９９．５：０．５，ｖ／ｖ）、流速：１．５ｍｌ／分、２３０ｎｍでＵＶ検出器により検出。所望のＳ−異性体の保有時間：８．７５分、Ｒ−エナンチオマーの保有時間：１０．６２分。
方法  ２：
ジクロロメタン（２４０ｍｌ）中のオキザリルクロライド（８．４ｍｌ，０．０９６ｍｏｌ）の溶液を−７４℃に冷却した。次いで、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のＤＭＳＯ（１２．０ｍｌ，０．１５５ｍｏｌ）の溶液を、温度が−７４℃に維持される速度でゆっくり添加した（添加時間：〜１．２５時間）。この混合物を５分間撹拌し、次いでジクロロメタン１００ｍｌ中の２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−３−フェニルプロパノール（０．０７４ｍｏｌ）の溶液を添加した（添加時間：〜２０分間、温度：−７５℃〜−６８℃）。この溶液を窒素雰囲気下に−７８℃で３５分間撹拌した。トリエチルアミン（４１．２ｍｌ，０．２９５ｍｏｌ）を次いで、１０分間かけて添加した（温度：−７８℃〜−６８℃）。これによりアンモニウム塩が沈殿した。この冷たい混合物を３０分間撹拌し、次いで水（２２５ｍｌ）を添加した。ジクロロメタン層を水性相から分離し、次いで水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。この残留物を酢酸エチルおよびヘキサンで稀釈し、次いで濾過して、アンモニウム塩をさらに分離した。この濾液を濃縮し、２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−３−フェニルプロパナルを得た。このアルデヒド生成物は一般に、さらに精製することなく使用される。
方法  ３：
２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−３−フェニルプロパノール１．０ｇ（３．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン０．５３１ｇ（４．５３ｍｍｏｌ）、分子篩（４Ａ）２．２７ｇおよびアセトニトリル９．１ｍｌの混合物に、テトラプロピルアンモニウムペルルテネート（ＴＰＡＰ）５３ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で４０分間撹拌し、次いで減圧下に濃縮した。この残留物を酢酸エチル１５ｍｌ中に懸濁し、次いでシリカゲルのパッドに通して濾過した。この濾液を減圧下に濃縮し、約５０％の２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−３−フェニルプロパナルを含有する生成物を淡黄色油状物として得た。
方法  ４：
トルエン９．０ｍｌ中の２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−３−フェニルプロパノール１．０ｇ（３．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、フリーラジカル（ＴＥＭＰＯ）４．６９ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）、ナトリウムブロマイド０．３２ｇ（３．１１ｍｍｏｌ）、酢酸エチル９．０ｍｌおよび水１．５ｍｌを添加した。この混合物を０℃に冷却し、次いで重炭酸ナトリウム０．７３５ｇ（８．７５ｍｍｏｌ）および水８．５３ｍｌを含有する５％家庭用漂白剤２．８７ｍｌの水溶液を２５分間かけてゆっくり添加した。この混合物を０℃で６０分間撹拌した。さらに２回、漂白剤（各回１．４４ｍｌ）を添加し、次いで１０分間撹拌した。この２相混合物を分離させた。この水性層を酢酸エチル２０ｍｌにより２回抽出した。集めた有機層をカリウムヨウダイド２５ｍｇおよび水（４．０ｍｌ）を含有する溶液４．０ｍｌ、１０％水性チオ硫酸ナトリウム溶液２０ｍｌ、次いでブライン溶液で洗浄した。この有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下に濃縮し、少量の２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−３−フェニルプロパナルを含有する粗製油状物１．３４ｇを得た。
方法  ５：
方法１に記載の方法と同一の方法に従うが、３．０当量の三酸化イオウ−ピリジン錯体を使用し、２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−３−フェニルプロパナルを匹敵する収率で分離した。
例３
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Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノールの製造
方法  １：
Ｌ−フェニルアラニノール（８９．５１ｇ，０．５９２ｍｏｌ）を、不活性雰囲気下にメタノール３７５ｍｌ中に溶解し、氷酢酸３５．５２ｇ（０．５９２ｍｏｌ）およびメタノール５０ｍｌを添加し、次いでメタノール１００ｍｌ中のベンズアルデヒド６２．８３ｇ（０．５９２ｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を約１５℃に冷却し、次いでメタノール７００ｍｌ中のシアノホウ水素化ナトリウム１３４．６ｇ（２．１４ｍｏｌ）の溶液を、温度を１５〜２５℃に維持しながら約４０分間で添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を減圧下に濃縮し、次いで２Ｍ水酸化アンモニウム溶液１リットルとエーテル２リットルとに分配した。このエーテル層を１Ｍ水酸化アンモニウム溶液１リットルで、次いで水５００ｍｌで２回、次いでブライン５００ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウム上で１時間乾燥させた。このエーテル層を濾別し、減圧下に濃縮し、粗製固形生成物を酢酸エチル１１０ｍｌおよびヘキサン１．３リットルから再結晶させ、Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノール１１５ｇ（収率：８１％）を白色固形物として得た。
方法  ２：
Ｌ−フェニルアラニノール（５ｇ，３３ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド３．５９ｇ（３３．８３ｍｍｏｌ）を、パール（Ｐａｒｒ）振盪器において不活性雰囲気下に３Ａエタノール５５ｍｌ中に溶解し、この混合物を６０℃に２．７時間温めた。この混合物を約２５℃に冷却し、次いでカーボン上５％プラチナ０．９９ｇを添加し、この混合物を６０ｐｓｉの水素および４０℃で１０時間水素添加した。触媒を濾別し、生成物を減圧下に濃縮し、この粗製固形生成物をヘプタン１５０ｍｌから再結晶させ、Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノール３．８３ｇ（収率：４８％）を白色固形物として得た。
例４
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Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノールの製造
Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノール（２．９ｇ，１２ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン３ｍｌおよびメタノール２７ｍｌ中に溶解し、次いで二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．２５ｇ（２４．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３５分間６０℃に温め、次いで減圧下に濃縮した。この残留物を酢酸エチル１５０ｍｌに溶解し、次いで冷たい（０〜５℃）稀塩酸（ｐＨ２．５〜３）１０ｍｌで２回、水１５ｍｌ、ブライン１０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下に濃縮した。この粗製油状生成物をシリカゲルクロマトグラフイ（溶離溶剤として、酢酸エチル：ヘキサン、１２：３）により精製し、無職油状物３．９８ｇ（収率：９７％）を得た。
例５
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Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニナルの製造
方法  １：
トルエン２．８ｍｌ中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノール０．３２ｇ（０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、フリーラジカル（ＴＥＭＰＯ）２．４ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）、ナトリウムブロマイド０．１ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）、酢酸エチル２．８ｍｌおよび水０．３４ｍｌを添加した。この混合物を０℃に冷却し、次いで重炭酸ナトリウム０．２３ｇ（３．０ｍｌ，２．７３８ｍｍｏｌ）を含有する５％家庭用漂白剤４．２ｍｌの水性溶液を３０分間かけてゆっくり添加した。この混合物を０℃で１０分間撹拌した。さらに３回、追加の漂白剤の添加（各回０．４ｍｌ）を行い、各添加の後に１０分間撹拌して、出発物質の全部を消費させた。この２相混合物を分離させた。この水性層はトルエン８ｍｌにより２回抽出した。集めた有機層をカリウムアイオダイド（０．０７５ｇ）、重硫酸ナトリウム（０．１２５ｇ）および水（１．１ｍｌ）を含有する溶液１．２５ｍｌ、１０％水性チオ硫酸ナトリウム溶液１．２５ｍｌ、ｐＨ７リン酸塩緩衝液１．２５ｍｌおよびブライン溶液１．５ｍｌで洗浄した。この有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下に濃縮し、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニナル０．３２ｇ（収率：１００％）を得た。
方法  ２：
トリエチルアミン３．８ｍｌ（２７．２ｍｍｏｌ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニノール２．３８ｇ（６．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０℃において、ジメチルスルホキシド１７ｍｌ中の三酸化イオウ−ピリジン錯体４．３３ｇ（２７．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を室温まで温め、次いで１時間撹拌した。水（１６ｍｌ）を添加し、この混合物を酢酸エチル２０ｍｌにより抽出した。この有機層を５％クエン酸２０ｍｌ、水２０ｍｌ、ブライン２０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで濾過した。この濾液を減圧下に濃縮し、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｌ−フェニルアラニナル２．３７ｇ（収率：１００％）を得た。
例６
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２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピルスルホン酸、ナトリウム塩の製造
−８０℃で保存されていた２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−３−フェニルプロパナルを−８０℃からシロップ状になるまで温めた。この５０グラム（０．１５１８ｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下に酢酸エチル２００ｍｌに溶解した。このアルデヒド溶液に、水２００ｍｌ中の重亜硫酸ナトリウム（ＮａＨＳＯ3）４９．８ｇ（０．４５４４ｍｏｌ）を緩やかな流として添加した。この添加および反応期間中、激しい撹拌を維持した。約１時間後に、酢酸エチル層を分離し、その溶媒を回転蒸発器で減圧下に部分的に除去し、結晶固形物を得た。この酢酸エチル溶液を重亜硫酸ナトリウムと再び組合わせ、次いで酢酸エチルを減圧で除去した。この残留物に、各回２５ｍｌの酢酸エチルを総量７５ｍｌまで添加し、これにより得られた白色固形物を濾過により分離した。この固形物を酢酸エチルで洗浄し、次いで窒素雰囲気下に減圧で乾燥させ、２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピルスルホン酸、ナトリウム塩１６グラムを白色固形物として得た。推定構造は、カリウムブロマイドペレットとして燃焼分析および赤外線（ＩＲ）スペクトル分析によって確認した。燃焼分析：Ｃ23Ｈ24ＮＯ4ＳＮａ（４３３．５０）に対する計算値：Ｃ＝６３．７３％、Ｈ＝５．５８％、Ｎ＝３．２３％、Ｓ＝７．４０％。実測値：Ｃ＝６５．９４％、６５．７３％、Ｈ＝６．２７％、６．２８％、Ｎ＝３．３５％、３．２６％、Ｓ＝８．０４％。ＩＲスペクトル中にアルデヒドカルボニル基は存在しなかった。
例７
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２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピルスルホン酸、ナトリウム塩からの２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−３−フェニルプロパナルの製造
２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピルスルホン酸、ナトリウム塩（５グラム）を、室温で水５ｍｌ中の炭酸カリウム５グラムの水溶液とともに撹拌して処理した。この水性溶液を酢酸エチル５０ｍｌにより１回抽出した。この有機溶剤溶液を集め、減圧で除去した。この残留物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、コットンフィルタープラグに通して濾過し、次いで溶剤を減圧で除去した。この残留物を再度、ＴＨＦに溶解し、次いで溶剤を減圧で除去し、２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−３−フェニルプロパナル４．１グラムを無色油状物として得た。この生成物の同定は、室温において４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．で長さ２５ｃｍのホワットマン  パーティシル（Ｗｈａｔｍａｎ  Ｐａｒｔｉｓｉｌ）５カラムを用いる高速液体クロマトグラフイ（ＨＰＬＣ）によって確認した。検出は２１５ナノメーターでＵＶ検出器を用い、かつまた９５％ヘキサンおよび５％ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルからなる移動相を１．０ｍｌ／分の流速で用いた。試料は９０％ヘキサン、５％イソプロパノールおよび５％ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで稀釈して、カラムに入れた。
例８
前記例の方法に従い、表１〜１３に記載の化合物を製造することができる。
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２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−３−フェニルプロパナルおよび２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピルスルホン酸、ナトリウム塩の安定性の測定
２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピルスルホン酸、ナトリウム塩を、栓をした褐色ガラス瓶内で室温において保存し（「塩試料」）、定期的に、この塩の試料を例７の方法によって２Ｓ−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−３−フェニルプロパナルに変換した。この実験は０日目（ｔ＝０）、３日目（ｔ＝３）、６日目（ｔ＝６）、１８日目（ｔ＝１８）および６１日目（ｔ＝６１）に純度測定を行いながら６１日間延長した。この塩の試料を水性炭酸カリウムで処理し、次いで０日目に酢酸エチルにより抽出した。酢酸エチルを減圧下に除去し、アルデヒドを得た。このアルデヒドの試料を本安定性測定のｔ＝０（１日目）対照標準（「アルデヒド試料」）として使用した。このアルデヒドのｔ＝０試料を次いで、塩の保存試料と並列して、栓をした褐色ガラス瓶内で室温で保存した。この塩の純度を次いで、３日目（ｔ＝３）、８日目（ｔ＝８）、１５日目（ｔ＝１５）および２１日目（ｔ＝２１）に測定した。全試料の同定および純度は例７の方法によってＨＰＬＣにより評価した。これらの実験の結果を表１４に示す。
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前記記載は本発明を単に説明するものであって、本発明を記載の化合物に制限しようとするものではない。当業者にとって自明である変更および変化は添付請求の範囲に定義されている本発明の範囲および本質内にあるものとする。前記記載から、当業者は本発明の基本的特徴を容易に想到でき、かつまたその精神および範囲から逸脱することなく、各種用途および条件に適合するように、本発明の種々の変更および修正をなすことができる。