(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗生物質複合材料の製造方法において、プロトン化されたゲンタマイシンの塩基のカチオン性成分少なくとも１種と、脂肪族カルボキシレート、アルキルスルフェート、アリールスルフェート、アルキルアリールスルフェート、シクロアルキルスルフェート、アルキルシクロアルキルスルフェート、アルキルスルファメート、シクロアルキルスルファメート、アルキルシクロアルキルスルファメート、アリールスルファメート、アルキルアリールスルファメート、アルキルスルホネート、脂肪酸−２−スルホネート、アリールスルホネート、アルキルアリールスルホネート、シクロアルキルスルホネート、アルキルシクロアルキルスルホネート、アルキルジスルフェート、シクロアルキルジスルフェート、アルキルジスルホネート、シクロアルキルジスルホネート、アリールジスルホネート、アルキルアリールジスルホネート、アリールトリスルホネートおよびアルキルアリールトリスルホネートの群からのアニオン性成分少なくとも１種とから構成されている塑性変形可能な塩を結合剤として混合し、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、硫酸カルシウム、硫酸カルシウムの１／２水和物、硫酸カルシウム２水和物、リン酸３カルシウム、リン酸４カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム２水和物、ハイドロキシアパタイト、フルオロアパタイト、吸収性ガラス、吸収性ガラスセラミックおよびこれらの混合物の群からの無機複合材料成分および／またはデンプン、セルロース、キチン、キトサン、ゼラチン、コラーゲン、ポリメタクリル酸エステル、ポリアクリル酸エステル、ポリビニルアルコール、ポリビニルクロリド、ポリビニリデンクロリド、ポリテトラフルオロエチレン、蜜ロウ、カルナウバロウ、トリグリセリドおよびこれらの混合物の群からの有機複合材料成分を固定し、かつ水を添加して圧縮成形および／またはストランド成形および／またはロール掛けおよび／または圧延および／または粉砕により形状付与を行うことを特徴とする、抗生物質複合材料の製造方法。
【請求項２】
アルキルスルフェートの群からのアニオン性成分としてドデシルスルフェート、テトラデシルスルフェート、ヘキサデシルスルフェート、オクタデシルスルホネートおよびドコサノールスルフェートを使用する、請求項１記載の抗生物質複合材料の製造方法。
【請求項３】
アルキルスルホネートの群からのアニオン性成分としてドデシルスルホネート、ヘキサデシルスルホネートおよびオクタデシルスルホネートを使用する、請求項１記載の抗生物質複合材料の製造方法。
【請求項４】
アニオン性成分として１２〜３０個の炭素原子を有する脂肪族カルボキシレートを使用する、請求項１記載の抗生物質複合材料の製造方法。
【請求項５】
脂肪族カルボキシレートの群からのアニオン性成分としてパルミテート、ステアレートおよびベヘニレートを使用する、請求項１記載の抗生物質複合材料の製造方法。
【請求項６】
塑性変形可能な塩を形状付与工程の前に合成する、請求項１から５までのいずれか１項記載の抗生物質複合材料の製造方法。
【請求項７】
複合材料の形状付与の間に、無機複合材料成分および／または有機複合材料成分、硫酸塩の形、塩酸塩の形、臭化水素酸塩の形およびリン酸塩の形で存在するゲンタマイシン、およびナトリウム塩の形および／またはカリウム塩の形および／またはアンモニウム塩の形および／またはトリアルキルアンモニウム塩の形および／またはジアルキルアンモニウム塩の形および／またはモノアルキルアンモニウム塩の形および／またはトリアリールアンモニウム塩の形および／またはジアリールアンモニウム塩の形および／またはアリールアンモニウム塩の形および／またはアルキルジアリールアンモニウム塩の形および／またはジアルキルアリールアンモニウム塩の形および／またはトリシクロアルキルアンモニウム塩の形および／またはジシクロアルキルアンモニウム塩の形および／またはモノシクロアルキルアンモニウム塩の形および／またはアルキルジシクロアルキルアンモニウム塩の形および／またはジアルキルシクロアルキルアンモニウム塩の形で存在するアルキルスルフェート、アリールスルフェート、アルキルアリールスルフェート、シクロアルキルスルフェート、アルキルシクロアルキルスルフェート、アルキルスルファメート、シクロアルキルスルファメート、アルキルシクロアルキルスルファメート、アリールスルファメート、アルキルアリールスルファメート、アルキルスルホネート、脂肪酸−２−スルホネート、アリールスルホネート、アルキルアリールスルホネート、シクロアルキルスルホネート、アルキルシクロアルキルスルホネート、アルキルジスルフェート、シクロアルキルジスルフェート、アルキルジスルホネート、シクロアルキルジスルホネート、アリールジスルホネート、アルキルアリールジスルホネート、アリールトリスルホネートおよびアルキルアリールトリスルホネートの代表物質１種以上からなる混合物へ水を導入することによって塑性変形可能な塩を形成する、請求項１記載の抗生物質複合材料の製造方法。
【請求項８】
アルキルスルフェート、アリールスルフェート、アルキルアリールスルフェート、シクロアルキルスルフェートおよびアルキルシクロアルキルスルフェートが、硫酸の半エステルである、請求項１または７記載の抗生物質複合材料の製造方法。
【請求項９】
アルキルスルフェートとして、ナトリウムドデシルスルフェート、ナトリウムテトラデシルスルフェート、ナトリウムヘキサデシルスルフェートおよびナトリウムオクタデシルスルフェートを使用する、請求項７記載の抗生物質複合材料の製造方法。
【請求項１０】
アルキルスルホネートとして、ナトリウムドデシルスルホネート、ナトリウムヘキサデシルスルホネートおよびナトリウムオクタデシルスルホネートを使用する、請求項７記載の抗生物質複合材料の製造方法。
【請求項１１】
アルキルアリールスルホネートとしてナトリウムドデシルベンジルスルホネートを使用する、請求項７記載の抗生物質複合材料の製造方法。
【請求項１２】
無機複合材料成分を粉末および／または粒状物の形で使用する、請求項１から１１までのいずれか１項記載の抗生物質複合材料の製造方法。
【請求項１３】
場合により水中で易溶性の抗生物質を有機複合材料成分として使用する、請求項１から１２までのいずれか１項記載の抗生物質複合材料の製造方法。
【請求項１４】
複合材料中で塑性変形可能な塩の質量割合が０．１〜９８質量％である、請求項１から１３までのいずれか１項記載の抗生物質複合材料の製造方法。
【請求項１５】
複合材料を成形体、粒状物および粉末へと成形する、請求項１から１４までのいずれか１項記載の抗生物質複合材料の製造方法。
【請求項１６】
複合材料が塑性変形可能である、請求項１から１５までのいずれか１項記載の抗生物質複合材料の製造方法。
【請求項１７】
複合材料をペーストの形で使用する、請求項１から１４までのいずれか１項または１６記載の抗生物質複合材料の製造方法。
【請求項１８】
複合材料を被覆として吸収性インプラント上および非吸収性インプラント上へ施与する、請求項１から１７までのいずれか１項記載の抗生物質複合材料の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、硬組織および軟部組織における微生物による局所的な感染を治療するために、ヒト医学および獣医学のためのインプラントとして使用することができる抗生物質複合材料の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
抗生物質の全身適用が一連の問題を伴うことは以前から公知である。全身適用の場合しばしば、極めて高い抗生物質投与量を使用し、このことによって抗菌効果のある抗生物質濃度を感染組織において達成することが必要とされる。このことにより特にアミノグリコシド抗生物質およびテトラサイクリンタイプの抗生物質の場合、その腎毒性および聴器毒性の基づいて生体の深刻な損傷につながる場合がある。従って抗生物質を局所適用可能な放出システムにおいて使用する、もしくは抗生物質を適切なデポー剤形にするという考えが数十年来追求された。ヒト医学および獣医学において、微生物による軟部組織および硬組織の局所的な感染を治療するためには、初期の高い抗生物質投与量の後に、少量の抗生物質の放出を数日ないし数週間の期間にわたって保証し、できる限り微生物を死滅させることが重要である。このことは特に骨組織の感染の際に、効果的な感染治療にとって重要である。この場合特に興味深いことは、このような複合材料がその化学的な組成およびその構造に基づいて、抗生物質作用以外に骨伝導作用もまた示すことである。
【０００３】
抗生物質のデポーシステムを医療に適用するためには、相応する抗生物質を適切な助剤によってハンドリング可能で、貯蔵安定性の薬剤もしくはインプラントに調製する必要がある。これらの薬剤もしくはインプラントは、それぞれの作用物質と、調製のために必要とされる助剤とからなる複合材料系である。
【０００４】
これらの調製は液体状の凝集状態でも、固体状の凝集状態でも行うことができる。成形体、錠剤、顆粒および粉末の形の固形の調製物は、十分な機械的安定性を必要とする。このために、作用物質および助剤を相互に機械的に安定に結合させる必要がある。これは一方では助剤の化学的な硬化プロセスによって行い、かつ他方では、圧力の作用下で結合を形成する塑性変形可能な助剤を圧縮成形することによって行うことができる。
【０００５】
局所的な感染を治療するための抗生物質デポーシステムは、数多くの刊行物および特許の対象であり、その中からここではいくつかのみを例として参照することができる。
【０００６】
非吸収性プラスチックを使用した抗生物質の物理的な固定は、一連の特許の内容であり、その中からここではいくつかの例のみを記載する。たとえばKlemm(K. Klemm: Surgical synthetic-resin material and method of treating osteomyelitis. 13.05.1975、ＵＳ３，８８２，８５８)は、ゲンタマイシンまたはその他の抗生物質を含有しているポリメタクリレート、ポリアクリレートならびにこれらのコポリマーからなるプラスチック粒子を用いた骨髄炎の治療を提案している。Klemmは、セプトパル(Septopal)(K. Klemm: Septopal - a new way of local antibiotic therapy. T. J. G. Van Rens, F. H. Kayser（編）、Local antibiotic Treatment in Osteomyelitis and Soft-Tissue Infections, Excerpta Medica, Amsterdam(1981), 24-31; K. Klemm: Antibiotic beat chains. Clin. Orthop. Relat. Res. 295(1993), 63-76）の適用を記載している。これは、ポリメタクリレートからなる市販のゲンタマイシン放出チェーンである。HeuserおよびDingeldeinは、抗生物質とポリメチルメタクリレートもしくはポリアクリレートをベースとする組成物を記載しており、該組成物には付加的な成分としてアミノ酸が添加されている(D. Heuser. E. Dingeldein: Synthetic resin-base, antibiotic compositions containing amino acids. 04.04.1980、ＵＳ４，１９１，７４０; D. Heuser, E. Dingeldein: Synthetic resin-base, antibiotic compositions containing amino acids. 11.11.1980、ＵＳ４，２３３，２８７)。さらに、抗生物質、特にアミノグリコシド−抗生物質もまた、骨用セメント中に組み込まれた(A. Gross, R. Schaefer, S. Reiss: Bone cement compositions containing gentamicin. 22.11.1977、ＵＳ４，０５９，６８４;A. Welch: Antibiotics in acrylic bone cement. In vitro studies. J. Biomed. Mater. Res. 12(1978)679; R. A. Elson, A. E. Jephott, D. B. McGechie, D. Vereitas: Antibiotic-loaded acrylic cement. J. Bone Joint Surg. 59B(1977)200-205)。この場合、セメントの硬化の際に生じるポリマーがバインダーとして作用する。
【０００７】
吸収性プラスチック、特にα−ヒドロキシカルボン酸のポリエステルを用いた抗生物質のデポー形成は、同様に一連の刊行物の対象であり、その中からここでは同様にいくつかの例のみを参照する。Sampath et al.は、ポリ−Ｌ−ラクチドとゲンタマイシンとからなるゲンタマイシン放出システムを提案しており、これはポリ−Ｌ−ラクチド／ゲンタマイシン−マイクロカプセルの圧縮成形により製造された（S. S. Sampath, K. Garvin, D. H. Robinson: Preparation and characterization of biodegradable poly(-L-lactic acid)gentamicin delivery systems. Int. J. Pharmaceutics 78(1992) 165-174）。このシステムは、使用されるゲンタマイシンの量に依存して作用物質放出の少なからぬ遅延を示す。類似のシステムでは、ポリ−Ｄ,Ｌ−ラクチドが作用物質を含有するマイクロ球の製造のために利用された（R. Bodmeier, J. W. McGinity: The preparation and evaluation of drug-containing poly(D,L-lactide)microspheres formed by solvent evaporation method. Pharm. Res. 4(1987)465-471）。FriesおよびSchlappにより、同様にポリラクチドからなり、コラーゲン／ゲンタマイシン硫酸塩により被覆されたマイクロ粒子が記載されている（W. Friess, M. Schlapp: Advanced implants for local delivery of gentamicin. Sixth World Biomaterials Congress Transactions(2000)1488）。これらの被覆されたマイクロ球は、ゲンタマイシンの放出を遅延させる傾向を極めてわずかに示すにすぎない。Schmidt et al.により、ゲンタマイシンを含有する吸収性成形体が提案された（C. Schmidt, R. Wenz, B. Nies, F. Moll: Antibiotic in vivo/in vitro release, histocompatibility and biodegradation of gentamicin implants based on lactic acid polymers and copolymers. J. Control. Release 37(1995)83-94）。これらの成形体は、ゲンタマイシン−硫酸塩／ポリ−Ｌ−ラクチド、ゲンタマイシン−硫酸塩／ポリ−Ｄ,Ｌ−ラクチドおよびゲンタマイシン硫酸塩／ポリ−Ｄ,Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリドからなる混合物の圧縮成形により製造された。これらのデポー製剤は２４時間以内に抗生物質の約９０パーセントを放出する。
【０００８】
プラスチックをベースとするもの以外に、遅延作用を有する数多くの無機系が記載されている。以下では硫酸カルシウムを用いて製造される系のみをいくつか手短に参照する。たとえばRandolph et al.により、硫酸カルシウムマトリックスへの作用物質の封入に基づいた遅延システムが記載されている（D. A. Randolph, J. L. Negri, T. R. Devine, S. Gitelis: Calcium sulfate controlled release matrix. 15.09.1998、ＵＳ５，８０７，５６７）。その際、これらの硫酸カルシウムのペレット製造は、α−硫酸カルシウム−１／２水和物、β−硫酸カルシウム−１／２水和物、添加剤および水からなる混合物から出発して行われている。硬化は硫酸カルシウム−２水和物の結合により行う。Turner et al.は、トブラマイシンを含有する硫酸カルシウムからなる錠剤を記載しており、これは髄質の障害を治療するために使用される（T. M. Turner, R. M. Urban, S. Gitelis, A. M. Lawrence-Smith, D. J. Hall: Delivery of tobramycin using calcium sulfate tablets to graft a large medullary defect: Local and systemic effects. Sixth World Biomaterials Congress Transactions (2000) 767）。硫酸カルシウムからなるが、しかしアミカシンの硫酸塩を含有する類似の放出システムが同様に記載されている（D. W. Petersen, W. O. Haggard, L. H. Morris, K. C. Richelsoph, J. E. Parr: Elution of amikacin from calcium sulfate pellets: An in vitro study. Sixth World Biomaterials Congress Transactions (2000)767）。
【０００９】
これまでにアミノグリコシド−抗生物質およびリンコサミド−抗生物質の難溶性塩は、デポー製剤を製造するためにはそれほど注目されていなかった。テトラサイクリンタイプの抗生物質の難溶性塩もしくはキレートの形成は、数十年来一般的な知識水準である。たとえばFolch Vazquezは、テトラサイクリン塩酸塩とドデシル硫酸ナトリウムとを水中で反応させることによるテトラサイクリンドデシル硫酸塩の製造を記載している（C. Folch Vazquez: Tetracycline lauryl sulfate. 08.02.1966、ＥＳ３３０９４０２; C. Folch Vazquez: Tetracycline derivatives. 09.01.1967、ＮＬ６６０９４９０）。あるいは、テトラサイクリンとドデシル硫酸とから出発して製造することもできる（C. Folch Vazquez: Tetracycline lauryl sulfate. 08.02.1966、ＥＳ３２２７７１）。さらに、抗生物質治療のためのテトラサイクリンスルファミン酸塩の使用もまた提案された（A. Jurando, J. M. Puigmarti: Antibiotic tetracycline sulfamate and its derivatives. 27.10.1970、ＵＳ３，５３６，７５９;Anonym: Antibiotic tetracycline alkylsulfamates. 16.10.1969、ＥＳ３５４１７３;C. Ciuro, A. Jurado:Stability of a tetracycline derivative. Afinidad 28(292)1971, 1333-5）。アミノグリコシド−抗生物質の場合、同様に、一連の難溶性塩が原則的に公知である。たとえばゲンタマイシンの場合、高級脂肪酸、アリールアルキルカルボン酸、アルキルスルフェートおよびアルキルスルホネートをベースとする難溶性塩の製造が記載された（G. M. Luedemann, M. J. Weinstein: Gentamycin and method of production. 16.07.1962、ＵＳ３，０９１，５７２）。このための例は、ラウリン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、フェニル酪酸、ナフタレン−１−カルボン酸、ラウリル硫酸およびドデシルベンゼンスルホン酸のゲンタマイシン塩である。これらの塩は、多くの点で不利であることが判明した。というのは、これらはワックス状で、疎水性の物質であり、製剤のための使用を妨げるからである。それにも係わらず、ゲンタマイシンおよびエタマイシンの脂肪酸塩は、遊離塩基もしくはその塩から水中で５０〜８０℃において合成された（H. Voege, P. Stadler, H. J. Zeiler, S. Samaan, K. G. Metzger: Sparingly-soluble salts of aminoglycosides and formations containing them with inhibited substance-release. 28.12.1982、ＤＥ３２４８３２８）。これらの抗生物質の脂肪酸の塩は、注射用製剤としても適切であるべきである。ゲンタマイシンドデシル硫酸塩の製造および軟膏、クリーム中でのその使用は同様に記載された（C. Folch Vazquez: Gentamicin derivatives. 29.10.1974、ＢＥ８２１６００）。新規の開発は、難溶性のアミノグリコシド−フラボノイド−リン酸塩である（H. Wahlig, E. Dingeldein, R. Kirchlechner, D. Orth, W. Rogalski: Flavonoid phosphate salts of aminoglycoside antibiotics. 13.10.1986、ＵＳ４，６１７，２９３）。ヒドロキシフラバン、ヒドロキシフラベン、ヒドロキシフラバノン、ヒドロキシフラボンおよびヒドロキシフラビリウムの誘導体のリン酸半エステルの塩が記載されている。フラバノンおよびフラボンの誘導体が特に有利である。これらの難溶性の塩は、デポー製剤として使用すべきである。たとえばこれらの塩をコラーゲンフリース中に導入する（H. Wahlig, E. Dingeldein, D. Braun: Medicinally useful, shaped mass of collagen resorbable in the body. 22.09,1981、ＵＳ４，２９１，０１３）。さらに人工心臓弁もまたこれらの難溶性のゲンタマイシン塩、ゲンタマイ��ン−クロベファート(Crobefat)によって含浸された（M. Cimbollek, B. Nies, R. Wenz, J. Kreuter: Antibiotic-impregnated heart valve sewing rings for treatment and prophylaxis of bacterial endocarditis. Antimicrob. Agents Chemother. 40(6)(1996)1432-1437）。これらの刊行物において興味深いことは特に、易溶性のゲンタマイシン−硫酸塩と難溶性のゲンタマイシン−クロベファートとを使用していることである。この場合の目的は、一方では心臓弁リングを生体へ、もしくはモデル液へ導入した後で高い初期ゲンタマイシン濃度が易溶性のゲンタマイシン−硫酸塩により達成され、かつ他方では、比較的難溶性のゲンタマイシン−クロベファートによりゲンタマイシンの放出が比較的長い期間にわたって可能であることである。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、複合材料の容易で安価な製造が可能であり、無機もしくは有機の、抗生物質ではないバインダーを必要としない抗生物質複合材料の製造方法を提供することである。これらの抗生物質複合材料は、インプラントとしてヒト医学および獣医学の範囲で、骨および軟部組織における微生物による局所的な感染を治療するために使用することができるべきである。さらに、開発すべき方法は、特殊な抗生物質のみに適用可能であるだけではなく、むしろ類似の構造の一連の抗生物質のためにも適切であるべきである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
意外にも上記課題は本発明により、アミノグリコシドタイプ、リンコサミドタイプおよびテトラサイクリンタイプの抗生物質の自体公知の有機硫酸塩、有機スルホン酸塩および脂肪族カルボキシレートは一般に疎水性でワックス状の物質であるが、塑性変形可能であり、かつバインダー特性を有するということが判明したことにより解決される。これらの塑性変形可能な塩は圧力の作用下で助剤と強固な結合を形成することが明らかになった。このことによってこれらの塑性変形可能な抗生物質の塩を、無機材料および場合により有機材料からなる抗生物質複合材料の製造の際にバインダーとして使用することが可能である。複合材料の形状安定性を保証するための付加的なバインダーはもはや不要である。このことによりコストを節約することができ、かつ付加的な無機および／または有機バインダーの生体親和性および吸収性により場合より生じる問題も存在しない。局所的な感染の治療のために使用すべき、抗生物質複合材料を製造するための本発明によるバインダーの特別な利点は、本発明により製造される複合材料を水性環境中に導入した後で、バインダーが溶解して抗生物質が放出され、その際、バインダーの溶解が増加すると共に複合材料が同時に崩壊することである。このことは抗生物質の放出の増大と共に複合材料の崩壊もまた増大することを意味している。
【００１２】
本発明はさらに、アミノグリコシドタイプ、リンコサミドタイプおよびテトラサイクリンタイプの抗生物質の、自体公知の有機硫酸塩および有機スルホン酸塩が、無機複合材料成分および場合により有機複合材料成分の存在下に、水の作用によって形状付与の間に、市販の水溶性抗生物質の塩の形、たとえば硫酸塩から、水溶性の有機硫酸塩およびスルホン酸塩と反応することにより成形体を形成するという意想外の所見に基づいている。これらの塑性変形可能な塩を現場で形成することにより、塩を別に合成する必要はなくなる。このことによりコストのかかる合成および精製工程を節約することができる。
【００１３】
本発明によれば、アミノグリコシド−抗生物質、リンコサミド−抗生物質およびテトラサイクリン−抗生物質の群からのプロトン化された抗生物質の塩基のカチオン性成分少なくとも１種と、脂肪族カルボキシレート、アルキルスルフェート、アリールスルフェート、アルキルアリールスルフェート、シクロアルキルスルフェート、アルキルシクロアルキルスルフェート、アルキルスルファメート、シクロアルキルスルファメート、アルキルシクロアルキルスルファメート、アリールスルファメート、アルキルアリールスルファメート、アルキルスルホネート、脂肪酸−２−スルホネート、アリールスルホネート、アルキルアリールスルホネート、シクロアルキルスルホネート、アルキルシクロアルキルスルホネート、アルキルジスルフェート、シクロアルキルジスルフェート、アルキルジスルホネート、シクロアルキルジスルホネート、アリールジスルホネート、アルキルアリールジスルホネート、アリールトリスルホネートおよびアルキルアリールトリスルホネートの群からのアニオン性成分少なくとも１種とから構成されている塑性変形可能な塩を、無機複合材料成分および／または場合により有機複合材料成分を固定するためのバインダーとして使用し、かつ場合により水を添加して、特に圧縮成形、ストランド成形、ロール掛け、圧延および粉砕により複合材料を形状付与する。
【００１４】
以下の実施態様が実地では有利であることが判明した。
【００１５】
さらに本発明によれば、アルキルスルフェートの群からのアニオン性成分として、特にドデシルスルフェート、テトラデシルスルフェート、ヘキサデシルスルフェート、オクタデシルスルホネートおよびドコサノールスルフェートを使用する。
【００１６】
本発明によれば、アルキルスルホネートの群からのアニオン性成分として、ドデシルスルホネート、ヘキサデシルスルホネートおよびオクタデシルスルホネートが有利である。
【００１７】
本発明によればまた、アニオン性成分として、１２〜３０個の炭素原子を有する脂肪族カルボキシレートを使用する。
【００１８】
本発明によれば、脂肪族カルボキシレートの群からのアニオン性成分として、パルミテート、ステアレートおよびベヘニレートを使用する。
【００１９】
本発明によれば、形状付与工程の前に塑性変形可能な塩を合成する。
【００２０】
本発明によれば、塑性変形可能な塩を、複合材料の形状付与の間に、水の導入により、無機複合材料成分、場合により有機複合材料成分、硫酸塩の形、塩酸塩の形、臭化水素酸塩の形およびリン酸塩の形で存在するアミノグリコシド−抗生物質および／またはリンコサミド−抗生物質および／またはテトラサイクリン−抗生物質１種以上の代表物質、およびナトリウム塩の形および／またはカリウム塩の形および／またはアンモニウム塩の形および／またはトリアルキルアンモニウム塩の形および／またはジアルキルアンモニウム塩の形および／またはモノアルキルアンモニウム塩の形および／またはトリアリールアンモニウム塩の形および／またはジアリールアンモニウム塩の形および／またはアリールアンモニウム塩の形および／またはアルキルジアリールアンモニウム塩の形および／またはジアルキルアリールアンモニウム塩の形および／またはトリシクロアルキルアンモニウム塩の形および／またはジシクロアルキルアンモニウム塩の形および／またはモノシクロアルキルアンモニウム塩の形および／またはアルキルジシクロアルキルアンモニウム塩の形および／またはジアルキルシクロアルキルアンモニウム塩の形で存在するアルキルスルフェート、アリールスルフェート、アルキルアリールスルフェート、シクロアルキルスルフェート、アルキルシクロアルキルスルフェート、アルキルスルファメート、シクロアルキルスルファメート、アルキルシクロアルキルスルファメート、アリールスルファメート、アルキルアリールスルファメート、アルキルスルホネート、脂肪酸−２−スルホネート、アリールスルホネート、アルキルアリールスルホネート、シクロアルキルスルホネート、アルキルシクロアルキルスルホネート、アルキルジスルフェート、シクロアルキルジスルフェート、アルキルジスルホネート、シクロアルキルジスルホネート、アリールジスルホネート、アルキルアリールジスルホネート、アリールトリスルホネートおよびアルキルアリールトリスルホネートの代表物質１種以上からなる混合物にする。
【００２１】
本発明によれば、硫酸の半エステルはアルキルスルフェート、アリールスルフェート、アルキルアリールスルフェート、シクロアルキルスルフェートおよびアルキルシクロアルキルスルフェートである。
【００２２】
本発明によればまた、アルキルスルフェートとしてナトリウムドデシルスルフェート、ナトリウムテトラデシルスルフェート、ナトリウムヘキサデシルスルフェートおよびナトリウムオクタデシルスルフェートが有利である。
【００２３】
本発明によれば、アルキルスルホネートとして特にナトリウムドデシルスルホネート、ナトリウムヘキサデシルスルホネートおよびナトリウムオクタデシルスルホネートが有利である。
【００２４】
さらに本発明によれば、アルキルアリールスルホネートとして特にナトリウムドデシルベンジルスルホネートが有利である。
【００２５】
本発明によれば、アミノグリコシド−抗生物質の群からのアロマイシン(Allomycin)、アミセチン、アミカシン、アプラマイシン(Apramycin)、ベカナマイシン、ベタマイシン(Betamicin)、ブチロシン(Butirosin)、デストマイシン(Destomycin)、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、フランバマイシン(Flambamycin)、ホルチマイシンＡ(Fortimycin A)、ホルチマイシンＢ(Fortimycin B)、フラミセチン(Framycetin)、ゲンタマイシン、ヒキジマイシン(Hikizimycin)、ホモマイシン(Homomycin)、ハイブリマイシン(Hybrimycin)、ハイグロマイシンＢ(Hygromycin B)、カナマイシン、カスハマイシン(Kasuhamycin)、リビドマイシン(Lividomycin)、ミノサミノイシン(Minosaminoycin)、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、パルブロマイシン(Parvulomycin)、プロマイシンＡ、リボスタマイシン、リモシジン(Rimocidin)、リストサミン(Ristosamin)、リストマイシン(Ristomycin)、サガマイシン(Sagamycin)、シソマイシン、ソルビスチン(Sorbistin)、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ツニカマイシン、ベルダマイシン(Verdamycin)が有利である。
【００２６】
本発明によれば、リンコサミド−抗生物質の群からのクリンダマイシンおよびリンコマイシンが有利である。
【００２７】
本発明によれば、テトラサイクリン−抗生物質の群からのテトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメチルクロロテトラサイクリン(Demethylchlortetracyclin)、メタサイクリン、ドキシサイクリン、ロリテトラサイクリンおよびミノサイクリンが有利である。
【００２８】
本発明によればまた、無機複合材料成分として有利に炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、硫酸カルシウム、硫酸カルシウムの１／２水和物、硫酸カルシウム２水和物、リン酸３カルシウム、リン酸４カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム２水和物、ハイドロキシアパタイト、フルオロアパタイト、吸収性ガラス、吸収性ガラスセラミックおよびこれらの混合物を使用する。
【００２９】
さらに本発明によれば、無機複合材料成分を粉末および／または顆粒の形で使用する。
【００３０】
本発明によればさらに、デンプン、セルロース、キチン、キトサン、ゼラチン、コラーゲン、ポリメタクリル酸エステル、ポリアクリル酸エステル、ポリビニルアルコール、ポリビニルクロリド、ポリビニリデンクロリド、ポリテトラフルオロエチレンおよびこれらの混合物を使用する。
【００３１】
本発明によれば、水中で易溶性の抗生物質を有機複合材料成分として使用する。
【００３２】
本発明によればまた、複合材料中で塑性変形可能な塩の質量割合は、０．１〜９８質量％である。
【００３３】
本発明によれば、複合材料を成形体、顆粒および粉末へと成形する。
【００３４】
本発明によれば、複合材料は塑性変形可能である。
【００３５】
本発明の範囲では同様に、ペースト形の複合材料が有利である。これにより複合材料を混練し、かつ感染した硬組織へモデリングすることが可能である。
【００３６】
本発明によればさらに、複合材料を吸収性インプラント上および非吸収性インプラント上の被覆として施与する。
【００３７】
本発明の対象を以下の例１および２に基づいて詳細に説明する。
【００３８】
【実施例】
抗生物質調製物の製造
例１：
ゲンタマイシン硫酸塩（７００Ｕ／ｍｇ、フルカ(Fluka)）２５ｍｇ、ゲンタマイシン−ペンタキス−ドデシル硫酸塩５０ｍｇおよび硫酸カルシウム−２水和物（フルカ）１４２５ｍｇからなる混合物を粉砕により製造した。この混合物それぞれ２００ｍｇを、プレスを用いて圧力５トンで２分以内に直径１３ｍｍを有する円板状の安定した成形体へと圧縮成形した。
【００３９】
例２：
ゲンタマイシン硫酸塩（７００Ｕ／ｍｇ、フルカ）２５ｍｇ、ゲンタマイシン−ペンタキス−ドデシルスルホン酸塩４８ｍｇおよびリン酸水素カルシウム（フルカ）１４２７ｍｇからなる混合物を粉砕により製造した。この混合物それぞれ２００ｍｇを、プレスを用いて圧力５トンで２分以内に直径１３ｍｍを有する円板状の安定した成形体へと圧縮成形した。
【００４０】
抗生物質の放出試験
例１および２で製造した成形体を生理食塩水に導入し、かつ該食塩水中３７℃で１２日間の期間にわたって貯蔵し、抗生物質の徐放性を試験した。試料を１日、３日、６日、９日および１２日の貯蔵期間の後に採取した。抗生物質の値の測定は、試験菌として枯草菌(bacillus subtilis)ＡＴＣＣ  ６６３３を使用して寒天内拡散法を用いて実施した（結果は第１表を参照のこと）。
【００４１】
【表１】
0003950721.tif 000002