(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
クロロフィル誘導体に亜硫酸水素ナトリウムを作用させて得られるピンク色クロロフィル誘導体反応液を、第一の吸着剤に通液して未反応のクロロフィリンあるいは副生成物である褐色色素を吸着させてピンク色クロロフィル誘導体以外の色素成分を除去する除去工程と、前記除去工程を通過した液より第二の吸着剤でピンク色クロロフィル誘導体を吸着させる吸着工程と、ピンク色クロロフィル誘導体を吸着した第二の吸着剤を水で洗浄することにより、共存する亜硫酸塩、硫酸塩を除く洗浄工程と、第二の吸着剤に残留したピンク色クロロフィル誘導体を、塩化ナトリウム、塩化カリウムあるいはこれらの混合液からなる０.１Ｍ／ｌ〜２.０Ｍ／ｌ水溶液を溶離液として溶出する溶出工程と、からなるピンク色クロロフィル誘導体の精製方法。
【請求項２】
除去工程および吸着工程が、クロマトカラムに吸着剤を充填し、このクロマトカラムに通液して行なうことを特徴とする請求項１に記載のピンク色クロロフィル誘導体の精製方法。
【請求項３】
第一の吸着剤が、シリカゲル等から選ばれた基材にオクタデシルシリル基を導入した合成吸着剤、もしくはポリビニルポリピロリドンであり、そして第二の吸着剤が、セルロース、スチレン・ジビニルベンゼン共重合体、メタアクリル酸エステルあるいは親水性ビニルポリマーから選ばれた基材に４級アンモニウム基あるいは３級アミノ基を導入した陰イオン交換体であることを特徴とする請求項１もしくは２に記載のピンク色クロロフィル誘導体の精製方法。
【請求項４】
洗浄工程における水と吸着剤との容積比を２〜６：１とすることを特徴とする請求項１から３のいずれか一に記載のピンク色クロロフィル誘導体の精製方法。
【請求項５】
溶出工程における溶離液とイオン交換体との容積比を２〜４：１とすることを特徴とする請求項１から４のいずれか一に記載のピンク色クロロフィル誘導体の精製方法。
【請求項６】
除去工程におけるピンク色クロロフィル誘導体反応液の負荷量は、これを波長５２０ｎｍにおける比吸光度１に換算して前記吸着剤との容積比を０．５〜２とすることを特徴とする請求項１から５のいずれか一に記載のピンク色クロロフィル誘導体の精製方法。
【請求項７】
吸着工程において、除去工程を通過したピンク色クロロフィル誘導体液の負荷量が、これを波長５２０ｎｍにおける比吸光度１に換算してイオン交換体との容積比を１〜４：１とすることを特徴とする請求項１から６のいずれか一に記載のピンク色クロロフィル誘導体の精製方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は精製されたピンク色クロロフィル誘導体の製造方法、特にピンク色クロロフィル誘導体の反応液から褐色色素などを除去し、高純度のピンク色クロロフィル誘導体を低コストで製造する方法である。
【０００２】
【従来の技術】
クロロフィルおよびその誘導体、とくにマグネシウムを銅で置換した銅クロロフィルをアルカリ加水分解した、銅クロロフィリンのナトリウムあるいはカリウム塩である銅クロロフィリンナトリウムあるいは銅クロロフィリンカリウムは、従来より医薬品、医薬部外品、一部の食品などに応用されている。
【０００３】
その効果、効能は創傷、火傷および潰瘍の治癒促進、あるいは脱臭などであり、胃腸薬、口臭治療薬、洗口液、チューインガムなどに使用されている。
【０００４】
しかし、クロロフィルおよびその誘導体は、いずれも特徴的な暗緑色を呈し、望ましくない外観を与えるため、手や顔など皮膚の露出部分に対しての使用は難しく、応用範囲が限定される。
【０００５】
そのためピンク色クロロフィル誘導体はマグネシウムもしくはマグネシウムを銅、鉄などの金属で置換したクロロフィルをアルカリ加水分解したクロロフィリンのナトリウムあるいはカリウム塩などの溶液に亜硫酸水素ナトリウムを作用させることにより、色調をピンク色とするピンク色クロロフィル誘導体の製造法がＵＳＰＡＴ２７６９０１１として公知である。
【０００６】
さらにクロロフィル誘導体に亜硫酸水素ナトリウムを作用させる際、同時に空気を通ずるか過酸化ベンゾイルを添加して反応を促進させるピンク色クロロフィル誘導体の製造法も、特公昭３８−１７４８２号として公知である。。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
この従来の方法は、溶剤を用いて精製するために、安全上およびコスト面での問題が予想される。その上、亜硫酸塩および硫酸塩が多量に残存するため、高純度のピンク色クロロフィル誘導体を得るのは困難であると考えられる。
【０００８】
また、その後の研究からこうして製造した製品中には、褐色色素が含まれており、しかもこの褐色色素の量は不定で、これを添加した最終製品の色調の不安定を招くということが判明した。しかもこの褐色色素はピンク色クロロフィル誘導体と極めて似た性質を示すため、従来の方法では褐色色素のみを除去することができなかった。
【０００９】
ピンク色クロロフィル誘導体を純度よく製造するためには、ピンク色クロロフィル誘導体と共存する不純物の分離が不可欠である。この不純物としては、未反応のクロロフィリン、副生成物の褐色色素、亜硫酸塩および硫酸塩などがある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明は、以上ような問題に鑑みなされたものであり、高純度のピンク色クロロフィル誘導体を公衆衛生上安全に、しかも工業規模で低コストに製造する方法を提供することを課題とする。
【００１１】
すなわち本発明は、ピンク色クロロフィル誘導体反応液から未反応のクロロフィリン、副生成物の褐色色素、亜硫酸塩および硫酸塩などを効率的、かつ安価に除去した上で、高純度のピンク色クロロフィル誘導体を製造することができるものであり、そして溶媒を使用せずに、不純物を除去する方法である。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明は、まず第一の吸着剤によりピンク色クロロフィル誘導体以外の色素を吸着除去すること、つぎに第二の吸着剤を選択することにより、有機溶剤を用いることなく洗浄し、残留したピンク色クロロフィル誘導体を溶出することが可能であることに着目したもので、ピンク色クロロフィル誘導体反応液を第一の吸着剤に通液することにより、未反応物および副生成物を吸着させる除去工程と、第二の吸着剤にピンク色クロロフィル誘導体を吸着させる吸着工程と、水を用いて第二の吸着剤を洗浄することにより、共存する亜硫酸塩、硫酸塩を除く洗浄工程と、第二の吸着剤を充填したクロマトカラムに残留したピンク色クロロフィル誘導体を塩化ナトリウム、塩化カリウムあるいはこれらの混合物からなる０．１Ｍ／ｌ〜２．０Ｍ／ｌ水溶液を溶離液として溶出する溶出工程と、を有するピンク色クロロフィル誘導体の製造方法である。
【００１３】
除去工程および吸着工程が、クロマトカラムに吸着剤を充填し、このクロマトカラムに通液して行なうことを特徴とする。
【００１４】
上記第一の吸着剤は、シリカゲルあるいは親水性ビニルポリマーなどから選ばれた基材にオクタデシルシリル基を導入した合成吸着剤、もしくはポリビニルポリピロリドンとし、そして上記第二の吸着剤は、セルロース、スチレン・ジビニルベンゼン共重合体、メタアクリル酸エステルあるいは親水性ビニルポリマーなどの基材に４級アンモニウム基あるいは３級アミノ基を導入した陰イオン交換体とする。
【００１５】
上記洗浄工程の前記水は、これを前記吸着剤との容積比を２〜６とすることができる。
【００１６】
上記溶離液は、これを前記イオン交換体との容積比を２〜４とすることができる。
【００１７】
上記除去工程における前記ピンク色クロロフィル誘導体反応液の負荷量は、これを波長５２０ｎｍにおける比吸光度１に換算して前記吸着剤との容積比を０．５〜２とすることができる。
【００１８】
上記吸着工程において、除去工程を経たピンク色クロロフィル誘導体液の負荷量は、これを波長５２０ｎｍにおける比吸光度１に換算して前記第二の吸着剤との容積比を１〜４とすることができる。
【００１９】
【実施例】
本発明を、図１に概略的に示すピンク色クロロフィル誘導体の精製方法の工程にしたがって具体的に説明する。
【００２０】
本発明の原料であるピンク色クロロフィル誘導体反応液は、たとえば２％銅クロロフィリンナトリウム水溶液に３５％重量の亜硫酸水素ナトリウムを加えて十分に攪拌し、数日間室温に放置した後にろ過して得たろ液を用いる。
【００２１】
なお、従来の方法により製造された粉末状のピンク色クロロフィル誘導体を再び水に溶解することにより調製した液を用いてもよい。
【００２２】
ピンク色クロロフィル誘導体溶液の濃度が高いと、平衡吸着量が比較的大きく、単位クロマトカラム吸着剤当たりの処理量は増えるが、ピンク色クロロフィル誘導体溶液の粘度も上昇するため、クロマトカラムの圧力損失が大きくなる。
【００２３】
一方、ピンク色クロロフィル誘導体溶液の濃度が低い場合は、平衡吸着量が小さく、単位クロマトカラム吸着剤当たりの処理量は低下するが、クロマトカラムの圧力損失は小さく、クロマトカラム設計上は好ましい。
【００２４】
したがって、本発明に用いられるピンク色クロロフィル誘導体溶液の濃度としては、波長５２０ｎｍにおける比吸光度０．５〜２が望ましい。
こうしたピンク色クロロフィル誘導体溶液を第一の充填剤を充填したクロマトカラムに通液する。
【００２５】
第一の吸着剤としては、オクタデシルシリル基を結合したシリカゲルもしくは親水性ビニルポリマーなどの逆相分配クロマトグラフィー用充填剤、粒状あるいは粉末状のポリビニルポリピロリドンを適用することができる。たとえば、Ｐｒｅｐ  Ｃ１８（ウォーターズ社製）、ＬＲＰ−１、ＬＲＰ−２（ワットマン社製）などがある。
【００２６】
第一のクロマトカラムへのピンク色クロロフィル誘導体反応液の負荷量は、ピンク色クロロフィル誘導体反応液中に含まれる褐色色素の量により大きく変動するため、あらかじめ処理しようとするピンク色クロロフィル誘導体反応液を通液して褐色色素がクロマトカラム出口から流出するまでの量を測定し、この値を基準にカラム形状、通液条件を考慮して２０〜９０％の量とするのが望ましい。
負荷量が２０％以下では吸着剤当たりの効率が低下し、９０％以上では褐色色素の吸着が不十分になる可能性がある。また、褐色色素の吸着が不十分であると、第二の吸着剤を充填したクロマトカラムに強く吸着され、再生が困難になる。
【００２７】
つぎに第一の吸着剤を充填したクロマトカラムを通過した液をそのまま第二の吸着剤を充填したクロマトカラムに注入し、ピンク色クロロフィル誘導体を吸着する。
【００２８】
第二の吸着剤としては、セルロース、スチレン・ジビニルベンゼン共重合体、メタアクリル酸エステルあるいは親水性ビニルポリマーなどの基材に４級アンモニウム基を導入した強塩基性イオン交換体あるいは３級アミノ基を導入した弱塩基性陰イオン交換体をて適用することができる。たとえば、ＱＡＥ−トヨパール５５０、ＳｕｐｅｒＱ−トヨパール６５０、ＤＥＡＥ−トヨパール６５０（東ソー製）、ＳＡ−１０Ａ、ＳＡ−１１Ａ、ＳＡ−１２Ａ、ＷＡ−１０、ＷＡ−２０、ＷＡ−３０（三菱化学製）、エクスプレスイオンＱ、エクスプレスイオンＤ（ワットマン社製）などがある。
【００２９】
第二の吸着剤を充填したクロマトカラムへの負荷量を鋭意検討した結果、これを波長５２０ｎｍにおける比吸光度１に換算して第二の吸着剤との容積比を１〜４とすれば吸着能力上良いことを見いだした。
つづいて水を用いてクロマトカラムを洗浄する。この洗浄操作により、共存する亜硫酸塩、硫酸塩などを排出する。
【００３０】
このとき洗浄に用いる水の量は、第二の吸着剤との容積比を２以上とすればよい。
【００３１】
水を用いたこの洗浄工程においてピンク色クロロフィル誘導体はクロマトカラムから流出することはなく、次の溶出工程においてその全量を回収することが可能である。
【００３２】
すなわち、クロマトカラムに残留するピンク色クロロフィル誘導体を塩化ナトリウム、塩化カリウムあるいはこれらの混合物からなる０．１〜２．０Ｍ／ｌ水溶液を溶離液として用いて脱着させ、クロマトカラムより溶出させる。
【００３３】
このときの溶出工程に用いる溶離液の量は、第二の吸着剤との容積比を２以上とすればよい。ただし回収するピンク色クロロフィル誘導体が薄くならないように８以上にしない方が有利である。
【００３４】
このようにして回収したピンク色クロロフィル誘導体は、常法の脱塩、濃縮、乾燥処理を行い、乾燥粉末の形態で製品化することができる。
［実験例］市販の銅クロロフィリンナトリウム１０ｇを水１リットルに溶解し、亜硫酸水素ナトリウム３５０ｇを加えて十分に撹袢する。この混合物を３０℃で４日間反応させる。この液をろ過して、波長５２０ｎｍにおける比吸光度１．２のピンク色クロロフィル誘導体反応液８５０ｍｌを調製した。
【００３５】
第一の吸着剤として市販のＰｒｅｐ  Ｃ１８（ウォーターズ社製）を１リットル、クロマトカラムに充填し、水で平衡化させておく。これにピンク色クロロフィル誘導体反応液（波長５２０ｎｍにおける比吸光度１）７５０ｍｌを通液する。水５００ｍｌでカラムに滞留しているピンク色クロロフィル誘導体反応液を押し出す。
【００３６】
第二の吸着剤として、市販のＤＥＡＥ−トヨパール６５０Ｍ（東ソー製）１リットル、クロマトカラムに充填し、水で平衡化させておく。これに第一の吸着剤を充填したクロマトカラムを通過した液の全量を注入し、ピンク色クロロフィル誘導体を吸着させる。水３リットルを通液し、クロマトカラムを洗浄する。つづいて０．５Ｍ／ｌ塩化ナトリウム水溶液２リットルを通液しピンク色クロロフィル誘導体を溶出させ、脱塩処理をした後減圧濃縮、乾燥し固形粉末４．２ｇを得た。
【００３７】
分析の結果、得られた高純度ピンク色クロロフィル誘導体は波長５２０ｎｍにおける比吸光度８９であった。
図２にピンク色クロロフィル誘導体反応液、図３に得られた高純度ピンク色クロロフィル誘導体、図４に除去された褐色色素の吸収スペクトルを示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明によるピンク色クロロフィル誘導体の精製方法の工程概略図。
【図２】実施例におけるピンク色クロロフィル誘導体反応液のリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）中の可視部吸収スペクトルである。
【図３】実施例において得られた高純度ピンク色クロロフィル誘導体のリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）中の可視部吸収スペクトルである。
【図４】実施例において除去された褐色色素のリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）中の可視部吸収スペクトルである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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