(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）ステロイド類、（２）ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種の水溶性高分子化合物と（３）ポリ乳酸、ポリグリコール酸およびこれらの共重合体からなる群から選ばれる少なくとも１種の生分解性高分子化合物を有機溶媒に均一に溶解させた後、その溶媒を留去させて製造される、（１）ステロイド類、（２）水溶性高分子化合物をステロイド類１重量部に対し３ないし５重量部および（３）生分解性高分子化合物をステロイド類１重量部に対し１ないし３重量部を含有してなる徐放製剤。
【請求項２】
ステロイド類がハイドロコーチゾン、酢酸ハイドロコーチゾン、デキサメサゾンおよびフルオロメトロンからなる群から選ばれるものである請求項１の徐放製剤。
【請求項３】
水溶性高分子化合物の平均分子量が１０，０００ないし１，０００，０００の範囲で、生分解性高分子化合物の平均分子量が１，０００ないし１０，０００の範囲である請求項１または２の徐放製剤。
【請求項４】
剤型がロッド状、シート状、フィルム状、ディスク状またはマイクロカプセル状である請求項１、２または３の徐放製剤。
【請求項５】
溶媒がエタノール、アセトニトリル、アセトンおよびクロロホルムからなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項１、２、３または４の徐放製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、難溶性薬物と水溶性高分子化合物および生分解性高分子化合物を含有してなる徐放製剤に関する。さらに詳しくは、難溶性薬物と水溶性高分子化合物および生分解性高分子化合物を含有してなる難溶性薬物の溶解性を高めるとともにその溶出をも効果的に制御しうる徐放製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
難溶性薬物を投与する場合、その薬物の溶解の速さが体内吸収の律速となることが多く、溶解性の差が薬物のバイオアベイラビリティーに著しく影響を及ぼすことが知られている。難溶性薬物の溶解速度を改善する方法として、種々の提案がなされているが、たとえば難溶性薬物とポリビニルピロリドンのような水溶性の高い高分子化合物との共沈物を調製し、それらを経口剤（桜井正太郎ら，薬剤学４７，１９１−１９６（１９８７））や坐剤（浜本好子ら、薬剤学，４９，２０９−２１４（１９８９））として応用した例などが報告されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする問題点】
しかしながら、これらの従来技術においては、共沈物からの難溶性薬物の溶解は速やかであるものの、難溶性薬物の溶出を制御することが極めて困難であった。このため、薬物の薬効を奏する生体内濃度を維持するのに必要な一定量を体内に供給することができず、充分な薬効を期待することができないという欠点を有し、あるいは、溶出速度が速すぎるため、必要量以上に薬物が溶出し副作用をもたらすおそれがあることが指摘されていた。
このような現状にあって、難溶性薬物の溶解性を高めるとともにその溶出をも効果的に制御しうるシステム（徐放製剤）の開発が医薬品分野において強く望まれていた。
【０００４】
【問題点を解決するための手段】
このような状況に鑑みて、本発明者らは、上記のような欠点のない、難溶性薬物の溶解性を高めるとともにその溶出をも効果的に制御しうる徐放製剤を求めて鋭意検討した結果、難溶性薬物と水溶性高分子化合物さらに生分解性高分子化合物を含有してなる徐放製剤がこれらの要求を満たすことを見出し、さらに検討を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、本発明は、難溶性薬物と水溶性高分子化合物および生分解性高分子化合物を含有してなる徐放製剤であって、それら成分の配合比を適宜変えることによって、難溶性薬物の溶解性を高めるとともにその溶出を効果的に制御しうる徐放製剤に関する
【０００６】
本発明の徐放製剤に用いられる難溶性薬物としては、ハイドロコーチゾン、酢酸ハイドロコーチゾン、デキサメサゾン、フルオロメトロンなどのステロイド類などが例示されるが、これらに限定されるものではない。
【０００７】
本発明の徐放製剤に含有させる水溶性高分子化合物としては、水に容易に溶解し、しかも生体に悪影響を与えない高分子化合物ならばいずれも適宜使用でき、たとえばポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールまたはヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。そして、本発明に用いられる水溶性高分子化合物は、その平均分子量が、難溶性薬物等の目的とする溶出パターンに応じて、一般に約５，０００ないし５，０００，０００、好ましくは約１０，０００ないし１，０００，０００の範囲にあるものがよい。。また、これらの高分子化合物は、目的に応じて１種または２種以上を適宜組み合わせて用いてもよい。
【０００８】
本発明の徐放製剤に用いられる生分解性高分子化合物としては、生体内で生体に悪影響を与えることなく、分解吸収される高分子化合物、たとえばポリ乳酸、ポリグリコール酸およびこれらの共重合体などが例示される。そして、本発明に用いられる生分解性高分子化合物は、その平均分子量が、一般に約２００ないし１００，０００、好ましくは１，０００ないし１０，０００の範囲にあるものがよい。。
【０００９】
本発明の徐放製剤の調製は、一般的に用いられている固体分散法（Ｗ．Ｌ．Ｃｈｉｏｕら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，６０，１２８１（１９７１））により行うこともできるが、まず難溶性薬物、水溶性高分子化合物と生分解性高分子化合物を有機溶媒に均一に溶解させた後、その溶媒を留去させる溶媒蒸発法を用いるのがよい。この溶媒蒸発法に用いられる有機溶媒としては、難溶性薬物、水溶性高分子化合物と生分解性高分子化合物を溶解し、しかも留去しやすいものであればどのような溶媒でもよいが、とりわけエタノール、アセトニトリル、アセトンやクロロホルムなどが好ましい。これら溶媒は目的に応じて１種または２種以上を適宜組み合わせて用いてもよい
【００１０】
本発明の徐放製剤の調製にあたっては、難溶性薬物の目的とする溶出速度に応じて、難溶性薬物、水溶性高分子化合物および生分解性高分子化合物の３成分の混合比を適宜調整することができる。その混合比は、用いられる成分の種類や薬物の投与手段などによっても異なるが、通常は、難溶性薬物１重量部に対し、水溶性高分子化合物は約１ないし１０重量部、生分解性高分子化合物は約１ないし１０重量部の割合で混合させるのがよい。さらに好ましくは、難溶性薬物１重量部に対し、水溶性高分子化合物は約３ないし５重量部、生分解性高分子化合物は約１ないし３重量部の割合で調製するのがよい。
【００１１】
本発明の徐放製剤は、有機溶媒を留去させたものをそのまま使用することもできるが、薬物の適応部位など目的に応じて適宜の形状、たとえばディスク状、ロッド状、フィルム状、シート状やマイクロカプセル状などに容易に成形することができる。たとえば目的の難溶性薬物、水溶性高分子化合物と生分解性高分子化合物を有機溶媒に溶解させ、溶媒を留去後、減圧乾燥し、これを粉砕し公知の方法によりディスク状あるいはロッド状に容易に成形することができる。ロッドの場合、上記の粉砕物を加圧加熱溶融法により成形することもできる。フィルム状やシート状は、有機溶媒に溶解した後、キャスティング法により得ることができる。また、所望により溶媒を留去させる過程において公知の方法によりフィルム状やマイクロカプセル状に成形することもできる。たとえば、マイクロカプセル状に成形する場合は、３成分を溶解した有機溶媒を綿実油やヒマシ油などに分散させた後、溶媒を留去させるいわゆる液中乾燥法により行うことができる。
【００１２】
本発明の徐放製剤は、目的に応じて上記のような種々の剤型に成形して用いられるが、これら製剤は、局所投与たとえば皮膚、眼、耳、鼻、口腔や腟などの部位に各種疾患に応じて適宜適用することができ、また経口投与により全身の各種疾患の治療にも使用が可能である。
【００１３】
本発明の徐放製剤には、本発明の目的に反しないかぎり各種製剤に通常用いられる種々の賦形剤を適宜添加してもよい。
【００１４】
【発明の効果】
本発明の徐放製剤は、従来の難溶性薬物と水溶性高分子化合物からなる組成物よりも格段に薬物の溶解性を高めるとともに薬物の溶出性をも効果的に制御することができ、また種々の剤型に容易に成形できる優れた製剤である。
【００１５】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。
〔実施例１〕酢酸ハイドロコーチゾン製剤の調製およびその溶解性試験
酢酸ハイドロコーチゾン、ポリビニルピロリドン（平均分子量：４０，０００）およびポリ乳酸（平均分子量：６，０００）を、それぞれ下記表１に記載した組成となるように混合し、アセトニトリル５０ｍｌに溶解した。約６０℃で減圧下、徐々にアセトニトリルを留去後、室温で１６時間減圧乾燥することにより、酢酸ハイドロコーチゾン製剤を調製した（以下、それぞれ組成物１ないし４および製剤５ないし８と称する）。
【００１６】
【表１】
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【００１７】
上記のように調製した酢酸ハイドロコーチゾンの組成物１ないし４および製剤５ないし８を、それぞれ酸酸ハイドロコーチゾンとして約５ｍｇとなるようにｐＨ７．２の１／１５０Ｍリン酸緩衝液５０ｍｌに加え、３７℃で酢酸ハイドロコーチゾンの溶解性を評価した。
【００１８】
その結果、図１に示すとおり、酢酸ハイドロコーチゾンとポリビニルピロリドンとの組成物（組成物１ないし３）は、酢酸ハイドロコーチゾン単独のものに比し、約２ないし３倍の溶解度であったのに対し、本発明の酢酸ハイドロコーチゾンとポリビニルピロリドンおよびポリ乳酸との製剤（製剤５ないし８）は、図２に示すとおり、たとえば、６０分後において、製剤７は約３．３倍、製剤８は約６．６倍と、格段に優れた溶解性を示した。
【００１９】
〔実施例２〕ハイドロコーチゾン、デキサメサゾンおよびフルオロメトロン製剤の調製およびその溶解性試験
ハイドロコーチゾン、デキサメサゾンまたはフルオロメトロンと、ポリビニルピロリドン（平均分子量：４０，０００）およびポリ乳酸（平均分子量：２，０００）を、それぞれ表２に記載した組成となるように混合し、エタノール／アセトニトリル（４／１）混合溶媒５０ｍｌに溶解して、以下実施例１と同様に操作して、３種の各ステロイド製剤を調製した（以下、それぞれ製剤９ないし１１と称する）。
【００２０】
【表２】
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【００２１】
次に、上記のように調製した３種の各ステロイド製剤（製剤９ないし１１）を各ステロイドがおのおの約５ｍｇとなるようにｐＨ７．２の１／１５０リン酸緩衝液５０ｍｌに加え、３７℃でそれらの溶解性を評価した。
【００２２】
その結果、図３に示すとおり、各ステロイド製剤（製剤９ないし１１）の溶解性は、６０分後において、各ステロイド単独のものに比して、ハイドロコーチゾン製剤（製剤９）が１．４倍、デキサメサゾン製剤（製剤１０）が１．７倍、フルオロメトロン製剤（製剤１１）が５．２倍と向上した。
【００２３】
〔実施例３〕酢酸ハイドロコーチゾン製剤の調製およびその溶解性試験
酢酸ハイドロコーチゾンと、ポリビニルピロリドン（平均分子量：４０，０００）、ポリエチレングリコール（平均分子量：４，０００）またはヒドロキシプロピルセルロース（平均分子量：６０，０００）、およびポリ乳酸（平均分子量：４，０００）を、それぞれ表３に記載した組成となるように混合し、エタノール／アセトニトリル（１／４）混合溶媒５０ｍｌに溶解し、以下実施例１と同様に操作して、酢酸ハイドロコーチゾン製剤を調製した（以下、それぞれ製剤１２ないし１４と称する）
【００２４】
【表３】
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【００２５】
次に、上記のように調製した酢酸ハイドロコーチゾン製剤（製剤１２ないし１４）を実施例１と同様に操作して、それらの溶解性を評価した。その結果、酢酸ハイドロコーチゾン製剤（製剤１２ないし１４）は、実施例２の製剤と同様の溶解性を示した。
【００２６】
〔実施例４〕ハイドロコーチゾン、デキサメサゾンおよびフルオロメトロン製剤の調製およびその溶解性試験
実施例２に記載した各成分を表２に記載した組成となるように混合し、クロロホルムあるいはアセトン／アセトニトリル（１／４）混合溶媒５０ｍｌに溶解し、実施例１と同様に操作して、製剤を調製した（以下、溶媒としてクロロホルム／アセトニトリルを用いた製剤を製剤１５ないし１７、アセトン／アセトニトリルを用いた製剤を製剤１８ないし２０と称する）。
【００２７】
次に、上記のように調製したハイドロコーチゾン、デキサメサゾンおよびフルオロメトロン製剤（製剤１５ないし２０）をそれぞれ実施例２と同様に操作して、それらの溶解性を評価した。その結果、ハイドロコーチゾン、デキサメサゾンおよびフルオロメトロン製剤（製剤１５ないし２０）は、実施例２の製剤と同様の溶解性を示した。
【００２８】
〔実施例５〕酢酸ハイドロコーチゾンのロッド状製剤の調製およびその溶出性試験
実施例１で調製した酢酸ハイドロコーチゾン製剤（製剤８）を、内径０．８ｍｍのテフロンチューブに充填後、約８０℃に加熱し両端からステンレス棒で加圧することにより、直径０．８ｍｍ、長さ５ｍｍのロッド状に成形した（以下、製剤２１と称する）
【００２９】
このようにして得られた酢酸ハイドロコーチゾンのロッド状成形物（製剤２１）をｐＨ７．２の１／１５０Ｍリン酸緩衝液１００ｍｌ▲ｍｌ▼に浸漬し、３７℃で振とうして溶出性を評価した。
【００３０】
その結果、図４に示すとおり、０次速度での溶出が認められた。酢酸ハイドロコーチゾンとポリ乳酸（平均分子量：２，０００）を単に混合したものを実施例５と同様に操作して成形したロッドからの薬物の溶出は、上記ロッド状成形物（製剤２１）からの溶出と比較すると、非常に遅いことが確認された。
【００３１】
〔実施例６〕ハイドロコーチゾン、デキサメサゾンおよびフルオロメトロンのマイクロカプセル製剤の調製
大豆レチシン２ｇを含有する綿実油１００ｍｌを１５００ｒｐｍで攪拌下、実施例２（表２）と同量の各成分をエタノール／アセトニトリル（２／１）混合溶媒３０ｍｌに溶解したものを滴下し、約６５℃で６時間攪拌した。５０００ｒｐｍで１０分遠心分離後、ヘキサンで洗浄し、室温で１６時間減圧乾燥して約１μｍの各ステロイド類のマイクロカプセル製剤を調製した（以下、製剤２２ないし２４と称する）。
【００３２】
〔実施例７〕ハイドロコーチゾン、デキサメサゾンおよびフルオロメトロンのフィルム製剤の調製
実施例２（表２）と同量の各成分を、アセトン／アセトニトリル（９／１）５０ｍｌに溶解した。これをテフロン容器に流延し室温で乾燥してシート状に成形した（以下、製剤２５ないし２７と称する）。
次に、このシート状成形物をローラーで圧縮成形し厚み約６００μｍのフィルム製剤を得た。
【図面の簡単な説明】
【図１】酢酸ハイドロコーチゾンとポリビニルピロリドンとの組成物（組成物１ないし３）の溶解性を示す。縦軸は溶解度（μｇ／ｍｌ）を横軸は時間（分）を表している。
【図２】酢酸ハイドロコーチゾン、ポリビニルピロリドンおよびポリ乳酸との製剤（製剤５ないし８）の溶解性を示す。縦軸は溶解度（μｇ／ｍｌ）を横軸は時間（分）を表している。
【図３】ハイドロコーチゾン、デキサメサゾンまたはフルオロメトロンと、ポリビニルピロリドンおよびポリ乳酸との製剤（製剤９ないし１１）の溶解性を示す。縦軸は溶解度（μｇ／ｍｌ）を横軸は時間（分）を表している。
【図４】酢酸ハイドロコーチゾン、ポリビニルピロリドンおよびポリ乳酸との製剤（製剤８）のロッド製剤の溶出性の結果を示す。縦軸は酢酸ハイドロコーチゾンのロッド内残存率（％）を横軸は時間（日）を表している。
【符号の説明】
【図１】中、
１  酢酸ハイドロコーチゾン単独
２  組成物１
３  組成物２
４  組成物３
【図２】中、
１  酢酸ハイドロコーチゾン単独
２  組成物４
３  製剤５
４  製剤６
５  製剤７
６  製剤８
【図３】中、
１  フルオロメトロン単独
２  製剤１１
３  デキサメサゾン単独
４  製剤１０
５  ハイドロコーチゾン単独
６  製剤９
【図４】中、
１  酢酸ハイドロコーチゾンとポリ乳酸との組成物
２  製剤２１
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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