(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の特性：
（ｉ）治療用活性物質としてのアゼライン酸、
（iii)トリアシルグリセリド、
（iv）プロピレングリコール、及び
（ｖ）ポリソルベートを有し、
（vii)水及び塩類、を包含する組成物の水溶液相において、
前記組成物が、他の添加剤として
（ii）ポリアクリル酸、及び
（vi）レシチンを包含し、
そして、さらに前記組成物がヒドロゲルであることを特徴とする、局所的投与用組成物。
【請求項２】
アゼライン酸の濃度が、５〜２０重量％であることを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項３】
レシチンが、ダイズレシチンであることを特徴とする請求項１また２記載の組成物。
【請求項４】
レシチンの濃度が、１重量％未満であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の組成物。
【請求項５】
それぞれ独立に次の濃度を示す個々のパラメータ：
（ii）濃度 0.5〜２重量％のポリアクリル酸、
（iii)濃度 0.5〜５重量％のトリアシルグリセリド、
（iv）濃度５〜１５重量％のプロピレングリコール、及び
（ｖ）濃度 0.5〜３重量％のポリソルベート
を有することを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記載の組成物。
【請求項６】
それぞれ独立に次の濃度を示す個々のパラメータ：
（ii）濃度１± 0.25 重量％のポリアクリル酸、
（iii)濃度２±１重量％のトリアシルグリセリド、
（iv）濃度１０±２重量％のプロピレングリコール、及び
（ｖ）濃度２± 0.5重量％のポリソルベート
を有することを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が、治療用活性組成物であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項記載の組成物。
【請求項８】
治療用活性組成物としての前記組成物が、少なくとも１つの生理的和合性を有する薬理助剤又は担体を包含することを特徴とする請求項７項記載の組成物。
【請求項９】
治療用活性組成物としての前記組成物が、しゅさ、老人性皮膚炎、黒皮症、アクネ及び／又は刺激性皮膚炎の治療に使用されることを特徴とする、請求項７又は８記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ヒドロゲルの中にアゼライン酸を含む組成物に関する。さらにアゼライン酸−ヒドロゲルを、医薬として使用することも本発明に帰属する。本出願は、ドイツ国における優先権を、出願日１９９７年１１月１９日のドイツ特許DE 197 53 044 及び出願日１９９８年２月２０日のドイツ特許 DE 198 08 086において主張する。アメリカに関しては、追加優先権を、出願日１９９８年２月１２日の米国特許US−寄託 US-SN: 60/074,850において主張する。
【０００２】
技術の現状
１９９８年３月２９日出願の欧州特許 EP 0 336 880 A2  に記載される薬学組成物は、（ｉ）濃度２０重量％のアゼライン酸、（iii)トリアシルグリセリド及びジアシルグリセリド、（iv）プロピレングリコール、（ｖ）例えば、ポリエチレン（２０）ソルビタンモノオレアートのようなポリソルベート、そして（vii)水及び塩類から構成される。これらの局所に投与される組成物は、さまざまな年齢的な条件によって変化する顔肌の治療に使用される。本組成物は、クリームとして存在する。さらによく知られるように、アゼライン酸は、例えば、アクネ及びしゅさなどの炎症性及び伝染性の皮膚炎に対しても使用される。
【０００３】
レッドデータ・ブック１９９６年版（ISBN 3-87193-167-5) にナンバー32 282として記載される薬学組成物は、Ｓｋｉｎｏｒｅｎの名称を有し、（ｉ）濃度２０重量％のアゼライン酸、（iii)トリアシルグリセリド及びジアシルグリセリド、（iv) プロピレングリコール、（ｖ）例えば、マクロゴールステアラート１０００などのポリソルベート及び（vii)水及び塩類から構成される。これら局所投与用の組成物は、アクネの治療に使用される。本組成物は、クリームとして存在する。この文献は、技術の最近の状況を表すものとして注目される。
【０００４】
１９９３年１０月２９日寄託の国際出願 WO 96/11700  は、ワクチン用の助剤として使用される薬学組成物を記載する。この組成物は、フロイントアジュバント液の代替をなすと言われる。本組成物は、注射に使用される。（ｉ）薬学活性物質として、例えば、Ｂ型肝炎表面プロテインが使用される。さらに（ii）ポリアクリル酸、（iii)ＭＩＧＬＹＯＬなどのトリアシルグリセリド及び／又はジアシルグリセリド、（iv）プロピレングリコール、そして（ｖ）ＴＷＥＥＮ、ＥＭＵＬＲＯＲ及びＳＩＭＵＬＳＯＬ  Ｍ−５３の形をとるポリソルベートが使用される。同様に（vi）ダイズレシチンが添加される。この組成物は、（vii)塩類を含む水溶液相である。この組成物は、局所的に投与はされない。そのエマルションの粒子サイズは、 0.03 〜0.5 μｍであることが示され、そして 0.05 〜0.2 μｍのサイズが優先される。
【０００５】
１９９４年８月５日寄託の国際出願 WO 95/05163  は、生物的活性物質を、皮膚表面に投与するためのエマルションとした薬学組成物を記載する。この組成物は、サイズが、30〜500 ｎｍ、好ましくは 70 〜200 ｎｍの粒子を含む。
（ｉ）薬学活性物質としては、例えば、抗炎症薬が使用される。さらに（ii）ポリアクリル酸、（iii)トリアシルグリセリド及び／又はジアシルグリセリド、（iv）プロピレングリコール、そして（ｖ）ＴＷＥＥＮ、ＥＭＵＬＲＯＲ、ＴＲＩＴＯＮ  Ｘ及びＳＩＭＵＬＳＯＬ  Ｍ−５３の形をとるポリソルベートが使用される。同様に（vi）ダイズレシチンが添加される。この組成物は、（vii)塩類を含む水溶液相である。この組成物は、局所的に投与される。
【０００６】
１９９５年７月２６日寄託の欧州特許出願 EP 0 696 452 は、眼の治療に用いる医薬として使用されるナノエマルションを記載するが、このナノエマルションは、局所的に用いられる点眼薬として投与される。この組成物は、平均サイズが520 ｎｍの粒子を含む。（ｉ）薬学活性物質としては、例えば、抗炎症薬が使用される。さらに（ii）ポリアクリル酸、（iii)トリアシルグリセリド及び／又はジアシルグリセリド、（iv）プロピレングリコール、そして（ｖ）ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−コポリマーの形をしたポリソルベートが使用される。この組成物は、（vii)塩類を含む水溶液相である。この組成物は、局所的に投与される。
【０００７】
課題及び解決
提出された課題は、アゼライン酸を含む薬学組成物を、治療用活性物質として提供し、アゼライン酸の生物利用性を高めることにある。
現在の技術による組成物において次の特性：
（ｉ）治療用活性物質としてのアゼライン酸、
（iii)トリアシルグリセリド、
（iv）プロピレングリコール、及び
（ｖ）ポリソルベートを有し、
（vii)水及び塩類、を包含する水溶液相において、
課題を解決するために、前記組成物が、他の添加剤として
（ii）ポリアクリル酸、及び
（vi）レシチンを包含し、
そして、さらに前記組成物をヒドロゲルとする。
【０００８】
長所
本発明による組成物の長所は、かなり高量の薬学活性物質を、生の皮膚層及び／又は皮膚付属器官の中に到達させることにある。このときのアゼライン酸の利用率は、現在の技術によるアゼライン酸−クリームと比較すると係数にして３〜５倍も高い。この利用率は、実施例において詳しく説明されるように、フランツのフロー拡散式セルによる試験を用いて求めた。まさに生の皮膚層及び／又は皮膚付属器官は、アゼライン酸が、その到達を目標としている所望の部位である。アゼライン酸の濃度を高めた組成物を使用すると特によい。
【０００９】
組成物の他の形態
組成物の投与を、局所的に行えることが、有利な点である。
本発明による組成物が優先するアゼライン酸の濃度は、５〜２０重量％、さらに優先される濃度は、１０〜１８重量％であり、そして１４〜１６重量％が最も優先される。
【００１０】
ポリアクリル酸の存在は重要である。これはヒドロゲルの生成に決定的な役割を果たす。ゲルにおけるレシチンとして、ダイズレシチンが優れている。レシチン又はダイズレシチンは、少なくとも濃度３重量％が優先して使用される。さらに優先される濃度は、少なくとも1.5 重量％であり、そして少なくとも１重量％が最も優先される。後者の濃度では、その作用により、ヒドロゲルは、もはやナノエマルションとして存在しなくなる。
【００１１】
長所
予期せずして明らかにされたが、本発明による組成物は、１重量％以下の濃度のレシチンの場合、現在の技術による古典的なナノエマルションを形成しない。むしろ存在するゲルは、実質的に小胞をもたない均一質であるが、膜フラグメントが含まれる。アゼライン酸及び組成物の残余物質が、ナノエマルションを形成しないことを、予測することができなかった。この実態は、走査型顕微鏡を使用した撮影によって初めて明らかにされた。顕微鏡による観察を行ってもナノエマルションは確認されなかった。発明による組成物の優れた面は、クリームの場合には観察されなかったように、生の皮膚層及び／又は皮膚付属器官に対して高い浸透性を有することにある。
【００１２】
優先される実施形態
個々のパラメータが、それぞれ独立に次の濃度を示すことができる組成物が優先される：
（ii）濃度 0.5〜２重量％のポリアクリル酸、
（iii)濃度 0.5〜５重量％のトリアシルグリセリド、
（iv）濃度５〜１５重量％のプロピレングリコール、
（ｖ）濃度 0.5〜３重量％のポリソルベート。
各成分は、当然のことながらその総計が１００％を目標とするように、それぞれ調整される。
【００１３】
個々のパラメータが、それぞれ独立に次の濃度を示すことができる組成物が最も優先される：
（ii）濃度１± 0.25 重量％のポリアクリル酸、
（iii)濃度２±１重量％のトリアシルグリセリド、
（iv）濃度１０±２重量％のプロピレングリコール、そして
（ｖ）濃度２± 0.5重量％のポリソルベート。
各成分は、当然のことながらその総計が１００％を目標とするように、それぞれ調整される。
【００１４】
定義
アゼライン酸  及びその製造に関しては、ドイツ特許 DE 28 17 133.7 に記載される。レムプの化学辞典 (Roempp, Chemie Lexikon) も参照のこと。
出版者、Juergen FALBE und Manfred REGNITZ, 1989,第９版、323 頁、ティーメ出版・シュトゥットガルト（Thieme Verlag Stuttgart), ISBN 3-13-734609-6。
ポリアクリル酸は、アクリル酸から構成されるアニオン活性の重合体を表し、水には部分的にだけ溶解する。１％の水懸濁液は、ｐＨ値が３、そして水とほぼ等しい粘度を有する。無機酸又は有機酸で中和すると初めて高粘度の物質が形成、そして生成される（Rudolf VOIGT und Manfred BORNSCHEIN, 1979,  ルードルフ・フォークト及びマンフレート・ボルンシャインの薬学技術テキスト Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, 314 頁、VEB Verlag Volk und GesundheitBerlin) 。レムプの化学辞典 (Roempp, Chemie Lexikon) も比較参照のこと。出版者、Juergen FALBE und Manfred REGNITZ, 1992,第９版、3508頁、ティーメ出版・シュトゥットガルト（Thieme Verlag Stuttgart), ISBN 3-13-735009-3。
" トリグリセリド" は、３個のヒドロキシ基を、カルボン酸によってエステル化したグリセンエステルに対する名称である。天然に産する脂肪又はファットオイルは、トリグリセリド（“中性脂肪”）であり、この物質は、一般的に種々の脂肪酸を、同じグリセリン分子内に含有する（J.Am. Oil.Chem.Soc. Vol 62, 730 頁, (1985);  Parfuem. Kosmet. Vol 58,  353頁, (1977); レムプの化学辞典(Roempp,Chemie Lexikon) 、出版者、Juergen FALBE und Manfred REGNITZ, 1990,第９版、1339-1342 頁、ティーメ出版・シュトゥットガルト（Thieme Verlag Stuttgart), ISBN 3-13-734709-2。
プロピレングリコールは、H.P.FIEDLER:助剤辞典 (Lexikon der Hilfsstoffe), 第４版、1996, ISBN 3-87193-173、1278-1282 頁に記載される。
ポリソルベートは、H.P.FIEDLER:  助剤辞典(Lexikon der Hilfsstoffe),第４版、1996, ISBN 3-87193-173、1251-1252 頁に記載される。
レシチンは、生物学的物質から抽出して得られる。従って、レシチンは、例えば、パルミチン酸、ステアリン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸及びリノレン酸などのダイズからの分別物（最も慣用される原材料）を包含する。通常、飽和脂肪酸は、グルセリンの第一級ヒドロキシ基、不飽和脂肪酸は、グルセリンの第二級ヒドロキシ基によってエステル化される。レシチンは、すべての生物の細胞膜の成分をなしている。水の中でレシチンは、まず親液性コロイドと同じように膨潤する。その後にレシチンは、透明なコロイド溶液になる。レシチンは、水の含有量に応じて種々の集合組織を形成し、このとき脂質から構成されるラメラ構造である２分子層膜ができる。さらに水含有量が高いと、リポソームが生成する。文献：Pardun, Die Pflanzenlecithine, Augsburg, Verl.fuer Chem.Ind.(Ziolkowsky KG) 1988〔植物レシチン、アウクスブルク、化学工業出版〕。  その他のレシチン及びその効果については、J.GAREISS et al. 1994, Parfuemerie und Kosmetik, Vol. 10/94, 652-659頁、Huething GmbH Heidelbergに記載される〔香水と化粧品、ヒュティング有限会社、ハイデルベルク〕。
ゲルの特徴は次の性質にある。ゲルは、形状が安定し、容易な変形性を示し、液体、必要な場合には、気体を豊富に含む、少なくとも２つの成分からなる分散系に関する。レムプの化学辞典(Roempp, Chemie Lexikon)、出版者、Juergen FALBEund Manfred REGNITZ, 1990, 第９版、1511頁、ティーメ出版・シュトゥットガルト（Thieme Verlag Stuttgart), ISBN 3-13-734709-2、 Pharm. Unserer ZeitVol.8, 179-188頁, (1979)；及び Parfuem. Kosmet., Vol. 58, 251-253 頁(1977)。
保存剤は、水溶液相に含有させることができる。保存剤には、例えば、安息香酸が属する。安息香酸は、抗菌性があるために保存剤として特に適している。
【００１５】
医薬として使用するときの性質
本発明の組成物は、薬理効果を示し、治療用活性物質又は医薬として使用される。
本発明による組成物は、少なくとも１つの生理的和合性を有する薬理助剤又は担体と併用することが優先される。薬理助剤又は担体については、Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, Easton Penn-sylvania (1980) に記載される。〔レミントンの薬学科学、第１５版〕
本発明の組成物は、種々の適応症の治療に適している。本発明の組成物は、しゅさ、老人性皮膚炎、黒皮症、アクネ及び／又は刺激性皮膚炎を処置する治療用活性物質として優れている。本発明の組成物が、さらに優れるのは、少なくとも１つの生理的和合性を有する薬理助剤又は担体と併用して行われる、しゅさ、老人性皮膚炎、黒皮症、アクネ及び／又は刺激性皮膚炎に対する処置である。この治療には、予防的な、そして治療的な処理が含まれる。
（ｉ）本発明により、さらに次が提供される：
（α）しゅさ、老人性皮膚炎、黒皮症、アクネ及び／又は刺激性皮膚炎を治療する医薬を製造するための本発明による薬学組成物の使用；
（β）しゅさ、老人性皮膚炎、黒皮症、アクネ及び／又は刺激性皮膚炎を治療する方法。これには本発明による薬学組成物の投与が含まれ、投与した量により疾患が抑圧され、そして本薬学組成物は、このような医薬を必要とする患者に投与される；
（γ）しゅさ、老人性皮膚炎、黒皮症、アクネ及び／又は刺激性皮膚炎を治療する薬学組成物。この治療は、本発明の薬学組成物、そして少なくとも１つの薬学的和合性を有する担体及び添加物を包含する。
【００１６】
治療効果に適した用量は、それぞれ異なり、例えば、薬学組成物中の個々の成分濃度、宿主、投与方法及び治療を要する容体の種類と難易度などに関係する。
本発明の薬学組成物は、それぞれ通常の方法を用いて局所的に投与することができる。ここでゲルが優先される。
本発明の薬学組成物には、ガレヌス製剤において通常使用される添加剤及び／又は担体物質を加えてよく、公知の方法により局所投与を行う通常の形状に加工することができる。
【００１７】
実施例
１．薬学組成物の製造
アゼライン酸を含有する薬学組成物について、次のような処方調剤及び方式に関する段階を示す。
安息香酸及びＥＤＴＡを、通常の濃度において６０〜７０部の水に溶解する。引き続いて平均的な鎖をもつトリグリセリド１部及びポリソルベート８０の 1.5部からなる混合物を攪拌しながら加えて均質化する（前期エマルション）。レシチン１部を、プロピレングリコール１２部に入れる。生成した溶液を、攪拌しながら、前期エマルションに加えて均質化する。ポリアクリル酸１部を添加した後に、アゼライン酸１５部を、生成した薬学組成物に入れる。その後で、必要な量の水酸化ナトリウム溶液を用いて、ゲル生成物の調整を行う。結果として得られたゲルは、生の皮膚層及び／又は皮膚付属器官において、約４倍も高いアゼライン酸の利用性を有する。
２．皮膚における生物利用性の証明
本発明によるヒドロゲル製剤についてアゼライン酸の経皮吸収を、Ｓｋｉｎｏｒｅｎ（商標）−クリームと比較して求めた。研究の目的は、皮膚におけるアゼライン酸の生物利用性、皮膚を通してのアゼライン酸の浸透、及びアゼライン酸の皮膚代謝を求めることにあった。そのために 14 Ｃで標識したアゼライン酸を含む調剤が、インビトロの状態において、フランツの拡散チャンバー式のモデルにより、脱毛したマウス（ＭＦ１ hr/hr Ola/Hsd; 飼育者: ヴィンケルマン、ドイツ) の無傷な完全皮膚に供された。次の組成物の１０〜１５ｍｇが、皮膚面積２ｃｍ2 に投与された。
【００１８】
Ａ）クリームによる２０％アゼライン酸、その助剤  ─  Ｓｋｉｎｏｒｅｎ（商標）−クリームのアゼライン酸組成に相当する、
Ｂ）本発明の組成物による１５％アゼライン酸。
14 Ｃ−アゼライン酸の、皮下に沿って流れるアクセプター媒質〔Hepes のハンクス塩バランス液 HHBSS ](Hepes Hanks Balanced Salt Solution; HHBSS) の中における時間経過を、２時間の間隔をおいて２４時間の測定を行った。さらにそれぞれの実験が終了するときに、放射能の測定を、皮膚表面、角質層及び残りの皮膚について行った。皮膚におけるアゼライン酸の代謝を調べるために、摘出した皮膚及びアクセプター媒質から選択したフラクションを、ラジオクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ及び放射能検出）を用いて試験した。
【００１９】
実験終了時に皮膚に見出された 14 Ｃ−アゼライン酸は、その３〜１１％だけが代謝されていた。従って、皮膚中の放射能に関する表示は、変化していないアゼライン酸の濃度と、事実上等しいものとみることができる。
次の表は、集約した結果を含む：
0003867123.tif 000002
標準クリームと比較すると、本発明による薬剤では、皮膚内において明らかに高いアゼライン酸の濃度が得られた。