(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮下送達システムであって、
ｉ）ポリ（エチレン−酢酸ビニル）を含有するマトリックス、
ｉｉ）該マトリックス中に均質に包埋されるヒドロモルホン、
ｉｉｉ）該マトリックスの周りをコーティングするヒドロモルホン不透過性で生体適合性の非生分解性ポリマー
を含み、
ここで該送達システムは、ほぼ一定の速度で該ヒドロモルホンを送達するように適合されており、そして該送達システムは、コート外壁と非コート内壁が存在するような幾何学的形状を有し、
ここで該コート外壁と非コート内壁とが互いに、該送達システムの軸に沿った開口部において接触する、皮下送達システム。
【請求項２】
前記送達システムが、前記非コート壁と該非コート壁に対向する前記コート壁との間の距離が実質的に該送達システム全体にわたって一定であるような幾何学的形状を有する、請求項１に記載の送達システム。
【請求項３】
前記送達システムが、円筒形状であり、かつ該送達システムの軸に沿って円筒状の閉口部を有し、該送達システム内に内壁を形成する、請求項１に記載の送達システム。
【請求項４】
前記コーティングの厚さが０．１〜１ｍｍである、請求項１に記載の送達システム。
【請求項５】
前記マトリックスが５０重量％のヒドロモルホンと５０重量％のポリ（エチレン−酢酸ビニル）を含有する、請求項１に記載の送達システム。
【請求項６】
前記ヒドロモルホンが前記マトリックス中に均質に配分されている、請求項５に記載の送達システム。
【請求項７】
高さが１〜２０ｍｍであり、そして直径が５〜１００ｍｍである、請求項３に記載の送達システム。
【請求項８】
前記円筒形状の開口部が０．０５〜３ｍｍの直径を有する、請求項３に記載の送達システム。
【請求項９】
皮下送達システムであって：
ｉ）ポリマー性マトリックス材料、
ｉｉ）該マトリックス内に包埋されるヒドロモルホン、および
ｉｉｉ）該マトリックスを取り巻くヒドロモルホン不透過性で生体適合性の非生分解性のポリマーのコーティングを含み、
ここで該送達システムは、円筒形状であり、そして該送達システムの軸に沿って円筒形状の開口部を有し、該送達システム中に非コート内壁を形成し、
ここで該コート外壁と非コート内壁とが互いに、該送達システムの軸に沿った開口部において接触する、送達システム。
【請求項１０】
前記ポリマー性マトリックス材料がポリエチレン酢酸ビニルである、請求項９に記載の送達システム。
【請求項１１】
前記コーティングがポリ（メチルメタクリレート）である、請求項９に記載の送達システム。
【請求項１２】
前記コーティングの厚さが０．１〜１ｍｍである、請求項９に記載の送達システム。
【請求項１３】
前記マトリックスが５０重量％のヒドロモルホンと５０重量％のポリ（エチレン−酢酸ビニル）とを含有する、請求項９に記載の送達システム。
【請求項１４】
前記ヒドロモルホンが前記マトリックス中に均質に配分されている、請求項１３に記載の送達システム。
【請求項１５】
高さが１〜２０ｍｍであり、そして直径が５〜１００ｍｍである、請求項９に記載の送達システム。
【請求項１６】
請求項１に記載の送達デバイスを少なくとも２つ含む複ユニット送達システムであって、該デバイスが並置されている、複ユニット送達システム。
【請求項１７】
疼痛を患う哺乳動物において疼痛の長期の軽減を提供するための、請求項１に記載の送達システム。
【請求項１８】
前記疼痛が癌による疼痛である、請求項１７に記載の送達システム。
【請求項１９】
オピオイド薬物嗜癖を有する哺乳動物において該オピオイド薬物嗜癖を処置するための、請求項１に記載の送達システム。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、強力なオピオイドの慢性的皮下投与のための独自のデバイスに関する。このオピオイドは、不法使用への転用を困難にし、そしてこの薬剤の長期の安定した放出を確実にする形態であり、それによって長期間の疼痛の軽減またはオピオイド薬物嗜癖の処置を提供し、そしてデバイスからの薬物の不規則な放出の潜在的致死影響を防止する。
発明の背景
癌を有する患者の約70％が、新生物またはその治療に起因する疼痛を経験する。先進国または発展途上国において平均余命が増加するにつれて、癌および癌関連の疼痛が主要な社会的および医学的関心となってきている。ほとんどの癌関連疼痛に対する主要治療である、オピオイド鎮痛剤の世界的な利用性は、大きく変化する。1991年には、20の先進国が、世界中で消費されたモルヒネの86％を占め、一方、残りの14％のモルヒネが、世界の人口の大多数を有する残りの国々で消費された。（Joranson,D.E.、Journal of Pain and Symptom Management、8（6）:353-360、1993）。
世界の人口の大多数に対する癌疼痛の軽減のためのオピエートの限られた使用は、不法使用および嗜癖への薬物転用についての関心を包含する多数の要素の結果である。さらに、癌関連疼痛を有する多数の患者は、オピオイド鎮痛剤の長期間の連続投薬を要求し、これは１日に多数回の複数の丸剤または錠剤の摂取をしばしば必要とする。この投薬スキームのコンプライアンスはしばしば乏しい。さらに、腸内薬物送達は、連続的な薬物送達が必要である癌関連疼痛を有する多数の患者において、耐性または抑制力が乏しい。しかし、オピオイド鎮痛剤の連続非経口送達は、高価で扱いにくく、そして低温療法、カテーテル、ポンプおよび訓練された人員の利用性に依存する。
薬物嗜癖は、世界中の主要な社会問題である。米国だけで、ある特定の日に、数十万の嗜癖者が治療クリニックに登録されている。彼らの大部分は、治療の基本部分として「メタドン維持」に置かれる。主要な素行およびコンプライアンスの問題は、通常処置を複雑にする。
「メタドン維持」治療の費用は、患者１人当たり１月に数百ドルである。この費用のかなりの部分は、常習的なクリニック訪問者および薬物投薬の適切なコンプライアンスを保証するために行われる尿試験のモニター、ならびにメタドン調剤に関する調剤費用に関する。
薬物の制御放出（すなわち、制御放出および持続的または長期の放出）のための送達システムおよびデバイスは、当該分野で周知である。種々の方法が文献に記載されており、これらの方法は、吸収または排泄の生理学的改変、溶媒の改変、薬物の化学的改変、不溶性キャリア上での薬物の吸収、懸濁液およびペレット植込みの使用を包含する。他の方法は、薬物をキャリア（例えば、ワックス、オイル、脂肪、および環境により徐々に分解して薬物を放出する可溶性ポリマー）と混合することを包含する。多くの注目が、リザーバ型デバイス（すなわち、薬物がポリマー容器内に入れられているデバイス）に向けられている。このデバイスは、溶媒またはキャリアを有するかまたは有せず、リザーバからの薬物の通過を可能にする。
別の型の薬物送達デバイスは、一体構造型である。このデバイスでは、薬物がポリマーに分散しており、ポリマーの分解および／またはポリマーを通る薬物の通過により、薬物がデバイスから放出される。エチレン-酢酸ビニル（EVA）コポリマーは、無孔ポリマーの周知の代表例である（Rhine,WDら、Journal of Pharmaceutical Sciences 69:265-270、1980；Sefton,M.V.ら、Journal of Pharmaceutical Sciences 73:1859-1861、1984；Cohen,J.ら、J.Pharm.Sci.、73:1034-7、1973）。ポリマー送達システムからの薬物の放出速度論は、薬剤の分子量、脂質溶解性、および電荷ならびにポリマーの特性、薬物充填のパーセント、および任意のマトリックスコーティングの特性の関数である。特定の薬理学、毒物学、および治療目的と組み合わされたこれらの因子の重要性は、特定の薬剤のためのポリマーインプラントの設計が、注意深く構築されなければならないことを必要とする。
Kuら、J.Pharm.Sci.,74、926頁（1985）は、０次放出を得るための多孔アプローチを記載する。
オピオイド拮抗薬および作用薬の持続的非経口送達は、かなり関心の高い領域である。なぜなら、第１に、この非経口送達は、オピオイド薬物乱用の処置への新規アプローチを与え、そして第２に、疼痛の処置不足（undertreatment）は世界中で広く認識されているからである。
Ａ．麻酔性拮抗薬：ナルトレキソン
過去20年にわたって、薬物乱用を防止するために、種々のアプローチが、麻酔性拮抗薬を含有するポリマーを用いて試みられている。これらの拮抗薬の放出特性は、文献に記載されている１次速度論により証明されるように、純粋な作用薬の放出特性よりも決定的ではない。
１．グリセリンインプラント
２．コレステロール-グリセリルトリエステレートは、ラットにおいて１次速度論を示した
３．グルタミン酸およびロイシン−−生分解性
４．ポリ乳酸／グリコール酸（PLGA）ビーズ
Ｂ．麻酔性混合作用薬／拮抗薬：ブプレノルフィン
慢性疼痛を処置するのに好ましくない薬剤を用いる１次速度論放出。
１．コレステロール-グリセリルトリエステレートは、ラットにおいて１次速度論を示した。
Ｃ．麻酔性作用薬：モルヒネ
モルヒネは、疼痛の処置のための優れた薬剤であるが、ヒドロモルホンの方が７倍強力であり、それ故長期間の皮下インプラントにはあまり適切ではない。これらのインプラントの多数が、１次速度論放出を示し、これは致死量のオピオイドを含有するインプラントを受容する患者の生命を脅かす。
１．ポリマーシリコーンエラストマー
２．アルギン酸ナトリウムを含むシリコーン（水と接触して膨張し、薬物を放出する）
３．ペレット
４．ポリ無水物処方物
Ｄ．EVAインプラント
EVA（エチレン酢酸ビニル）ポリマーは、多数のクラスの薬物を送達するために使用されている：ホルモン（すなわち、プレドニゾロン、インスリン）、抗新生物剤（すなわち、5FU、アドリアマイシン）、タンパク質（すなわち、アルブミン、免疫グロブリン）、神経伝達物質（すなわち、ドパミン）、および抗生物質。これらの薬剤のバースト（burst）は、強力なオピオイドのバーストと比較して重要ではない。
１．プレドニゾロン（Miyazaki,S.ら、Chem.Pharm.Bull（Tokyo）、29:2714-7、1981）
２．5FU（Wyszynski,R.E.ら、J.Ocul.Pharmacol.、5:141-6、1989）
３．アドリアマイシン（Lin,S.Y.ら、Biomat Art Cells Art Org.、17:189-203、1989）
４．インスリン（Brown,L.ら、Diabetes、35:692-7、1986；Brown,L.ら、Diabetes、35:684-91、1986）−−EVAでコーティングし、そしてポリマーの一方の表面に孔を有することにより、ほぼ一定の放出速度が得られる。
５．神経成長因子（Hofman,D.ら、Bxp Neurol、110:39-44、1990）
６．免疫グロブリン（Radomsky,M.L.ら、Biomaterials、11:619-24、1990）
７．アルブミン（Niemi,S.M.ら、Lab Anim.Sci.、35:609-12、1985）
８．ドパミン／レボドパ（During,M.J.ら、Ann.Neurol.、25:351-356、1989；Sabel,B.A.ら、Ann.Neurol.、28:714-717、1990）
EVAポリマーを作製するための機構およびそれらの生体適合性および非炎症特性の試験は、文献に記載されている。Brown,L.R.ら、J.Pharm.Sci.、72:1181-5、1983；Langer,R.ら、J.Biomed.Mater.Res.、15:267-77、1981；およびNiemi,S.M.ら、Lab.Anim.Sci.、35:609-12、1985、全てポリマーの非炎症特性およびポリマー製造の技術を記載する。
EVAポリマーからの薬物の放出特性の変化に関係する決定因子は、記載されている（Brook,I.M.ら、Br.Den.J.、157:11-15、1984）。
米国特許第5,153,002号（本明細書中に参考として援用される）は、非浸透性層でコーティングされた５面を有する立方体およびコーティングされたほとんど（all but）１つの平面を有する円筒を記載する。中心面の曝露孔を除いて非浸透性コーティング（パラフィン）を有する半球は、アルブミン放出に対して０次速度論を提供する（Hsieh,D.S.ら、J.Pharm.Sci.、72:17-22、1982）。１つの面の中心に孔を有する、非浸透性のポリマーコーティングを有するEVAは、インスリン放出に対して０次速度論を提供する。薬物粒子のサイズ、薬物充填、およびマトリックスコーティングは全て、放出速度論に顕著に影響する（Rhine,W.D.ら、J.Pharm.Sci.、69:265-70、1980）。
Grossmanら（Proceedings ASCO、第19巻、337頁（1991））は、ヒドロモルホンが、ポリ-[エチレン-酢酸ビニル]からなる制御放出マトリックスに包埋された送達システムを記載する。
発明の目的
本発明の目的は、移植可能な生体適合性ポリマーを提供することであり、このポリマーは、２週間〜６か月を超える範囲の期間、安定な濃度のオピオイド鎮痛剤を皮下に連続的に送達する。
本発明のさらなる目的は、不正使用への転用を困難にする形態の疼痛軽減ヒドロモルホンを投与する手段を提供することである。
発明の要旨
本発明は、以下を含む皮下送達システムに関する：ｉ）ポリマーマトリックス材料、ii）上記マトリックスに包埋された治療剤、および、iii）上記マトリックスを取り巻くコーティング、ここで上記送達システムは、ほぼ一定のヒドロモルホンの送達を提供するように適合されている。
本発明はまた、以下を包含する送達システムを提供する方法を包含する：ｉ）治療剤をポリエチレン酢酸ビニルマトリックスに植え込む工程、ii）上記マトリックスを円筒状に成形する工程、iii）上記マトリックスをポリ（メチルメタクリレート）でコーティングする工程、および、iv）円筒状マトリックスの軸に沿って円筒状開口部を作製し、上記マトリックスの内壁を作製する工程、ここで、上記マトリックスの上記内壁はコーティングされていない。
本発明はまた、疼痛を患う哺乳動物において疼痛の長期の軽減を提供する方法を包含し、この方法は、上記哺乳動物に少なくとも１つのデバイスを皮下投与する工程（２つまたはそれ以上が投与される場合、それらは組み合わされるかまたは別々である）を包含する。さらに、本発明は、オピオイド薬物嗜癖を有する哺乳動物におけるオピオイド薬物嗜癖の処置方法を包含し、この方法は、少なくとも１つのデバイスを上記哺乳動物に皮下投与する工程を包含する。
【図面の簡単な説明】
図１は、本発明に従う送達デバイスの斜視図である。
図２は、図１の線2-2に沿った送達デバイスの断面図である。コーティングの厚さは、例示の目的のために誇張されている。
図３は、本発明の半球の実施態様の斜視図である。
図４は、本発明の立方体の実施態様の斜視図である。
図５は、本発明の複ユニット（直列）の実施態様の斜視図である。
図６は、デバイスからのインビトロヒドロモルホン放出において、中央の非コーティングの全厚開口部を有する、および有しないポリ（メチルメタクリレート）コーティングの効果を示す。
図７は、ポリ（メチルメタクリレート）コートデバイスからのインビトロヒドロモルホン放出において、一定の孔直径およびデバイス直径を有する円筒状デバイスの高さの変化の効果を示す。
図８は、本発明の送達デバイスからのヒドロモルホン放出が、インビトロにおいて４週目までほぼ０次の速度論を示したことを示す。多数の制御送達デバイスを複雑にする初期放出「バースト」は、排除された。
図９は、１時間当たりに放出されたヒドロモルホンの量の適応性およびインビトロでのヒドロモルホン送達の持続が、本送達デバイスの簡単な改変により容易に達成されたことを示す。
図10は、５匹のウサギの各々に皮下配置された２つの送達デバイスが、４週目まで安定で持続した血漿ヒドロモルホン濃度を生じたことを示す。これらの血漿濃度は、ヒトの治療範囲内であった。
図11は、複移植送達デバイスからの推定ヒドロモルホン放出およびウサギにおける観測血漿ヒドロモルホン濃度を経時的に示す。皮下移植された送達デバイスの数が増加すると、ウサギ血漿ヒドロモルホン濃度の増加が維持され、そして予想可能となる。６つのインプラントを用いる全身性毒性（約900μg/時間のヒドロモルホン）は、一時的に増加した鎮静および経口摂取の減少に限定された。
図12は、１時間当たりに本発明の２つの送達デバイスとほぼ同じ量のヒドロモルホンを送達した皮下移植浸透ポンプが、匹敵するウサギ血漿ヒドロモルホン濃度を生じたことを示す。
図13は、４時間（代表的なヒト投薬間隔）にわたる、２つの送達デバイスにより放出されたヒドロモルホンの累積量の50％（600μg）および100％（1200μg）に等しい静脈内ボーラスを示す。これは、１分以内にピークのウサギ血漿濃度を生じ、続いて数時間にわたりベースラインへの急速な降下が生じた。ピーク血漿ヒドロモルホン濃度は、十分に耐性であり、そして本発明のデバイスを用いて得られた定常状態濃度よりも少なくとも４倍高かった。
発明の詳細な説明
本発明は、生体適合性で、非炎症性で、かつ非生分解性のインプラントデバイス２に関する。このデバイスは、皮下インプラントにより強力なオピオイドの制御放出を可能にする。ヒドロモルホンのような薬物は、ポリエチレン-酢酸ビニルのような制御放出マトリックス14に包埋され、そしてこのポリマーは、ポリ（メチルメタクリレート）のような生体適合性でかつヒドロモルホン非浸透性ポリマー12でコーティングされている。インプラントは、代表的には、円筒状幾何学的形状を有し、円筒の上面４および底面６の直径が円筒の外壁８の高さを大きく越える。インプラント２は、デバイス２の上面４および底面６に開口部10を作製するように、そして非コート円筒内壁16を作製するように穿孔される。この構造により、ヒドロモルホンの安定した放出が可能となる。
本発明の送達デバイスは、薬物転用の機会を最小限にし、コンプライアンスを改善し、そして高価な援助人員および装置の必要性、ならびに高価で、かつ連続的なオピエート（opiate）投与を必要とする癌関連疼痛を有する患者においてしばしば利用できない外部カテーテルおよびポンプの必要性を排除する。このデバイスは、長期間インビトロおよびインビボで安定なヒドロモルホン量を送達する。本発明により達成された血漿ヒドロモルホンレベルは、有意な毒性を生じない。達成された安定なレベルは、毒性を減少し、かつ効力を改善する。インプラントを用いて達成された血漿ヒドロモルホンレベルおよびそれらのレベルの変動性は、浸透圧ポンプを用いて得られた値と非常に類似している。
薬物を含有するEVAポリマーのコーティング12は、多数の他の送達デバイスで見られる薬物放出の初期「バースト」を効果的に排除する。静脈内ボーラス投与とは異なり、デバイス移植後に得られた血漿ヒドロモルホンレベルは、安定なままであり、そして投薬間隔全体について治療範囲内のままである。
これらのデバイスの厚さ（すなわち、壁８の高さ）および直径（すなわち、上面４および底面６の直径）の変化、ならびに移植されるデバイス数の変化は、１時間当たりに放出されるヒドロモルホンの量の適応性、およびヒドロモルホン放出の持続、ならびに得られた血漿ヒドロモルホンレベルの大きさを提供する。
本発明は、ヒドロモルホンに関する「バースト効果」の問題を解決し、ヒドロモルホンの繰り返し注射を排除し、安定および／または慢性の癌疼痛に対する長期処置を提供し、オピオイド薬物嗜癖を処置するための方法を提供し、そして麻酔薬の乱用（すなわち、薬物転用）を防止する。なぜなら、この技術は、本発明のデバイスからヒドロモルホンを抽出することを極端に困難にするからである。
オピオイド
ヒドロモルホン（塩酸ヒドロモルホンを包含する）は、皮下使用において認可された水溶性の強力な（モルヒネよりも6倍〜７倍強力である）オピオイドであり、そして通常癌関連疼痛を有する患者に投与される。Vallnerら、J.Clin.Pharmacol 21:152-6、1981、Brueraら、J.Natl.Canser Inst.、80:1152-4、1988、Reidenbergら、Clin.Pharmacol Ther.、44:376-82、1988、Moulinら、Can.Med.Assoc.J.、146:891-7、1992、Moulinら、Lancet、337:465-8、1991。皮下送達デバイスのサイズが制約されるので、このオピオイドの使用が好ましい。ヒドロモルホンは、優れた水溶性を有し、そして疎水性EVAポリマーからの好ましい放出様式を与える。
マトリックス
エチレン酢酸ビニル（EVA）コポリマーは、生体適合性で、非炎症性でかつ非生分解性のポリマーである。非生分解性ポリマーは、本発明において局在化を可能にするために使用される。さらに、ある都合の悪い状況により、主治医が患者からインプラント12を取り出さなければならない場合、インプラントは完全に取り出され得る。生分解性インプラントは、経時的に軟化し、そしてその構造的一貫性を失い、不可能ではないが、緊急の除去作業を困難にする。
薬物充填EVAマトリックスは、溶媒キャスティング技術により有利に作製される。ポリマーは、まず有機溶媒、好ましくは、エバポレーションによる最終的な溶媒の除去を容易にするために低沸点溶媒（例えば、塩化メチレンまたはクロロホルム）に溶解される。ポリマー溶液の濃度は、好都合には５重量％〜15重量％の範囲である。濃度が薄すぎると、キャスティング中に気泡が形成し、そして濃度が濃すぎると、溶液中に薬物粒子を分散させるのが困難となる。
EVAマトリックスに包埋される薬物は、ポリマー溶液に溶解されるか、または薬物の充填レベルが高い場合には、ポリマー溶液に分散される。薬物は、ポリマー相を通って浸透することにより放出され得るか、または薬物のポリマー中への溶解度が低い場合には、孔およびチャネルを通って拡散することにより放出され得る。マトリックスの表面近くの薬物粒子が溶解し、そして放出されると、それらは包埋された薬物粒子が放出される孔およびチャネルを後に残す。好ましくは、薬物粒子はふるいに掛けられる。なぜなら、薬物粒子のサイズが孔およびチャネルのサイズを決定するからである。しかし、これは、薬物粒子が凝集して大きなクランプ（例えば、数百ミクロンのサイズ）を形成しない限り、必ずしも絶対に必要ではない。合理的に再現可能な放出速度論（すなわち、ほぼ一定の送達）は、微粉状にされた市販の薬物粒子を用いて得られる。
次いで、薬物を有するポリマー溶液は、所望の形状およびサイズの鋳型中で成形される。（気泡の形成を防止するために）溶媒をゆっくりとエバポレートした後、薬物分子または薬物粒子は、ポリマーマトリックス中に包埋される。キャスティングは、溶媒のエバポレート中に薬物粒子が沈降するのを防止するために、通常低温で行われる。代表的には、薬物を有するポリマー溶液は、溶媒の融点より低い温度まで冷却した鋳型に注がれる。その結果、溶媒が急速に凍結し、最終マトリックス中に薬物粒子が均一に分散する。
マトリックスとしての使用に適切な他の材料として、シリコーンゴム、ヒドロゲル（例えば、架橋ポリ（ビニルアルコール）およびポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート））が挙げられる。
コーティング
EVAポリマーマトリックスをコーティングすることにより、制御放出デバイスで通常見られる潜在的に甚だしい「バースト効果」を除去し得る。非コートポリマーは、薬物投与の最初の２日内はバーストまたはスパイク（spike）された状態でヒドロモルホンを送達し、次いで続く何日かの間に最低レベルに漸減する（図６を参照のこと）。これは、薬物送達のために皮下インプラントを用いることにおける重要な問題であり、そして本発明はヒドロモルホンについての問題を解決する。マトリックスの不均一な薬物配分を操作することなくバースト効果を除去し、そしてより安定で一定した放出速度論を得るために、薬物14を含むEVAポリマーは、薬物に対して非浸透性であり、かつインプラント２の最小の線維組織包膜化のみを誘起するように組織生体適合性であるコーティング12で、中央の小さな開口部10を除き、コーティングされる。好都合には、骨接着剤であるポリ（メチルメタクリレート）がヒドロモルホンと共に用いられる。コーティング12は、インプラントの意図された寿命のために十分な厚さであるべきであり、代表的には約100ミクロンである。
マトリックスのコーティングは、好都合には浸漬（dip）コーティング技術により達成される。例えば、コーティングは、選択された直径の注射針上にディスクを刺し、そしてポリマー溶液に浸漬することにより塗布される。浸漬コーティングおよび乾燥を繰り返し行うことにより、いくつかのコーティングを塗布した後、針は非コート円筒状開口部を曝露するために取り除かれる。あるいは、マトリックスの軸に沿った開口部は、マトリックスのコーティングの後に作製される。薬物はこの開口部を通じてのみ放出される。この形態を用いると、EVAポリマー中に薬物濃度勾配を生じさせることなく、薬物のほぼ一定な放出が得られる。
コーティング材はヒドロモルホンに対して非浸透性であり、非生分解性であり（２ヶ月間内のポリマー骨格の切断および質量低下が無視できる程度である）、そして選択されるマトリックスについて良好な溶媒でない溶媒中で可溶性である。他の場合では、マトリックスは浸漬コーティングの間に一部溶解し得、そしていくつかの薬物分子または薬物粒子はコーティングにおいて包埋され得る。ポリ（メチルメタクリレート）の溶解度パラメーターは９〜9.5[cal/cm3]0.5である。ヒドロモルホンに対して非浸透性である、この溶解度パラメーターを有する他のポリマーは、EVAヒドロモルホンポリマーの適切なコーティング材である。
薬物充填
EVAポリマーに対するヒドロモルホンの比率は、ヒドロモルホンの10〜90重量％、好都合には30〜70重量％である。薬物/EVA混合物は均質である。開口部10が非常に小さい場合、典型的にはより高いレベルのヒドロモルホン濃度が用いられる（以下を参照のこと）。
インプラントの幾何学的形状
インプラントの形状は、好都合には円筒状である（図１および図２を参照のこと）。非コート壁とコート壁（非コート壁に対向する）との間の距離がインプラントの全体にわたって一定のままであるかまたは実質的に（±20％）一定である場合、他の幾何学的形状が使用され得る。この幾何学的形状は、例えば、非コート壁の形状が半球である場合、半球（図３）、または立方体の全高（厚さ）に伸びる正方形の開口部を有する立方体（図４）である。これらの幾何学的形状はインプラントの寿命期間にわたりほぼ一定の放出速度を提供する。
円筒状インプラントは、直径が５〜100mm、好都合には10〜25mmであり、そして高さ（厚さ）が１〜20mm、好都合には１〜２mmである。
直径50μm〜３mm、好都合には0.5〜1.5mmの円または実質的に円である１つの開口部10が円筒状デバイスの軸に沿って伸び、薬物が放出される内部の円筒状非コート領域16を形成する。円筒状、立方体、半球または他の形状のデバイスの開口部の領域は、デバイス上部の表面領域の10％未満、好都合には１％未満である。
本発明の複ユニットデバイス（multiple unit device）は、円筒状（または他の形状の）インプラントを並置（すなわち個々のデバイスの軸が複ユニットデバイスの軸に直交するように）することにより形成される（図５を参照のこと）。並置配置の場合、個々のコンポーネント（すなわち、個々の円筒状デバイスまたは立方体デバイス）の間の接触領域（すなわちユニットが連結される領域）はコーティングされてもよくまたはコーティングされなくてもよい。
別の実施態様において、個々のデバイス（例えば円筒状デバイスまたは立方体デバイス）の軸が複ユニットデバイスの軸と同一であるように複ユニットデバイスが形成される。このように個々のデバイスを連結し、薬物の放出を可能にするために、個々のデバイスはスペーサーにより間隔をおいて並べられて連結される。１つの実施態様において、スペーサーは複ユニットの軸と平行に走る１つ以上のメンバーである；このような各々のスペーサーは、各々の個々のデバイスの外壁に付けられる。あるいは、有孔膜が個々のデバイスの間に交互に配置される（そしてデバイスを連結する）。さらなる実施態様において、複ユニットデバイスを形成するために、１つの個々のデバイスの底部と隣接するデバイスの上部とを接触させる（そして連結する）小さなスペーサーが使用される。好都合には、スペーサーはコーティング材（例えば、ポリ（メチルメタクリレート）を用いて作製される。別の実施態様において、コーティング材でコーティングされたワイアがスペーサーとして使用される。
インプラントの投与
本発明のデバイス12は、好都合には当業者に公知の手順を用いて上腕部または腹部に皮下投与される。選択される用量速度（dose rate）は、特定の患者にとって安全かつ有効な速度である。用量速度があまりに低いと疼痛の軽減が得られず、そして用量速度があまりに高いと鎮静の後に呼吸抑制が生じる。例えば、癌疼痛処置の際には、疼痛を測定するための可視アナログスケール（visual analog scale）を用い、そしてヒドロモルホンを患者の疼痛の自覚レベルに対して滴定（titrating）して、適切な用量速度のディスクが患者に対して選択される。
癌疼痛の処置のために、典型的には、インプラントは0.1〜25mg/時間、有利には0.1〜10mg/時間（例えば、25mg/時間、１mg/時間および４mg/時間）を生じるように設計される。典型的には、１つ〜３つのインプラントが患者に配置される。好都合には、用量（mg/時間）は円筒状ディスクの高さまたは開口部の直径により調節される（すなわち、高さまたは開口部の直径の増加はより大きな放出速度を意味する（より大きな非コート表面領域16が外部環境に曝露されたままになる））。図７を参照されたい。個別または上記のように並置されるかのいずれかでの複数のインプラントの送達は、用量速度を増加させる。さらに、薬物の充填量が増加すると、用量速度が増加する。
オピオイド依存症の処置のために、典型的にはインプラントは皮下的に１時間あたり0.1〜0.5mgのヒドロモルホンを生じるように設計される。メタドンの維持の論考については、Strainら、Ann. Intern. Med. 119、23-27（1993）ならびにGersteinおよびLewin, N. Engl. J. Med.、323、844-848（1990）を参照されたい。
デバイスは２週間から６ヶ月を超えるまでの期間、所望の血液レベルに対するヒドロモルホンの放出を制御し得る。好都合には、インプラントの寿命はその直径により調節される（直径を増加させると寿命が増加する）。薬物充填量、開口部の大きさおよび高さもまた、インプラントの寿命に効果を有する。癌疼痛処置のためには、４週間持続するインプラントが有利である。なぜなら、オンコロジスト（oncologist）は、通常、月に少なくとも一回、慢性的な疼痛を有する癌患者を評価するからである。高い用量が必要となる進行性腫瘍により、疼痛の度合いは増加し得る。さらに、ヒドロモルホンに対する耐性が存在するため、何カ月かが過ぎると同程度の疼痛を制御するためにはより高い用量が必要とされ得る。
本発明のデバイスはヒドロモルホンのほぼ一定した送達を提供する。「ほぼ一定した」とは、標的送達速度（インビボまたはインビトロ）における±５倍（500％）の変動、好都合には±２倍（200％）の変動、最も好都合には±１倍（100％）の変動と定義される。５倍を超える変動は、レシピエントに損傷または死さえ引き起こす「バースト効果」を生ずる。
本発明の１つの実施態様において、患者が強い疼痛を受けている場合、インプラントからの薬物の放出は、オピエートのさらなる送達（経口、肛門など）で補充される。
疼痛の処置
本発明のインプラントは、経口オピエートが必要とされるあらゆる場合に使用され得る。癌疼痛を有する患者の約85％において経口オピエートが必要とされる。本発明は、経口投与が適切でないかまたは利用可能でない場合、または断続的投与から生じる毒性がある場合、特に好都合である。本発明のインプラントは、ヒトまたは他の動物における癌疼痛の処置における適用性を有する。インプラントは、変性性筋骨格または神経系疾患から生じる慢性の重篤な疼痛のような他のタイプの慢性疼痛の処置において有用性を有する。
オピオイド依存症の処置
本発明のインプラントはオピオイド薬物（例えばヘロイン）嗜癖の処置に有用である。長期間にわたって低用量で与えられるヒドロモルホンは薬物嗜癖の処置に有用である。本発明のインプラントは、メタドン維持プログラムが使用され得るあるゆる状況において使用され得る。インプラントは、経口用量スケジュールに対する患者のコンプライアンスに依存することなく、長期間にわたって薬物の低用量速度が持続され得ることを保証する。さらなるインプラントの使用は、不法使用の可能性を事実上取り除く形態での薬物を提供する。
以下の実施例は例示的であり、本発明の構成および方法を限定するものではない。種々の条件およびパラメーターの他の適切な改変および適用は、通常、当業者に自明であり、かつ本発明の意図および範囲内である臨床治療において処される。
実施例
実施例１
ポリマー処方
低温溶媒キャスティング技術（low temperature solvent-casting technique）を用いて本実験に用いるヒドロモルホンインプラントを処方した。40重量％の酢酸ビニルを有するEVA（分子量約250,000）（Elvax-40W.Dupont）を水中で洗浄し、塩化メチレン（CH2Cl2）中に溶解し、10％溶液を生成した。ポリマーは、不純物および抗酸化剤を除去するために、ソックスレー抽出機で蒸留水を用いて３日間抽出し、続いてアセトンを用いてさらに４日間抽出することにより精製され得る。ヒドロモルホン導入マトリックスを、溶媒キャスティングにより調製した。20mlの塩化メチレン中に２gの純粋なEVAを溶解することにより、EVAの10％（W/V）溶液を作製した。
ふるいにかけていない粉末塩酸ヒドロモルホン（Knoll Pharmaceuticals）を室温で10％EVAに添加し、50重量％溶液を生成し、次いでこの溶液を磁力を用いて約10分間撹拌した。粉末ヒドロモルホンは機械的にふるいにかけて所定の範囲の粒子サイズにし得、そしてEVA溶液中に懸濁し得る。この溶液中の顕微鏡下で目視できるあらゆるクランプをガラス撹拌棒を用いて分離した。
均質な懸濁液をドライアイス上の-78℃に予め冷却した直径14cmの再結晶化ディッシュに直ちに注いだ。液化を最小限にするためにディッシュを覆った。15分以内に起こる固形化の後、サンプルを２回の48時間の工程で乾燥した：最初は-20℃、次いで室温、減圧下であった。
７番のコルク穿孔器を用いてヒドロモルホンポリマーディスクを乾燥円形スラブから切り出し、厚さ約0.27cm、直径1.05cmの約15個のポリマーを得た。１時間あたりに放出されるヒドロモルホンの量の適応性を示すために設計された実験のために、鋳型中に配置するEVA-ヒドロモルホン混合物の量を２倍または３倍にすることにより、２倍および３倍の厚さ（それぞれ、厚さ0.55〜0.65cmおよび0.83cm）のポリマーを調製した。薬物放出の期間の適応性を実証するために、直径2.13cmのポリマーもまた、15番のコルク穿孔器を用いて乾燥EVA−ヒドロモルホンスラブから切り出した。
実施例２
ポリマーコーティング
コーティングの前に、18ゲージの中空鋼鉄針を、各EVA-ヒドロモルホンポリマーの円形面のほぼ中央に全厚で突き通した。次いで、各ポリマーを10％ポリ（メチルメタクリレート）（分子量約996,000）（Aldrich）のアセトン溶液中で10秒間「浸漬コーティング」した。ポリ（メチルメタクリレート）コーティングを室温で24時間風乾させ、この時点で針を抜き、ポリマーを裏返し、ポリマーの中央孔に逆方向から針を再び通した。次いで、この手順をさらに２回反復し、ポリ（メチルメタクリレート）の三倍厚の非浸透性コーティングを作製した。このコーティングは、あたかもボタンの中のボタン穴のように各ポリマーの中心を貫く18ゲージ（直径約1.25mm）の円柱を除き、各ポリマーを完全に包み込んだ。コーティングの厚さは約100〜200μmであった。コーティング材の溶解度パラメーターは９〜9.5[cal/cm3]0.5である。
実施例３
インビトロ放出アッセイ
37℃に加温した10ml、pH7.4の0.1Ｍリン酸ナトリウム緩衝液を含むガラスシンチレーションバイアル中に各ポリマーを置くことにより、コートEVA−ヒドロモルホンポリマーから放出されるヒドロモルホンをインビトロで評価した。全てのバイアルを37℃の湯浴に供した。適切な間隔で、各バイアルの緩衝液を回収し、約４℃で遠心チューブ中に保存し、各バイアルに10ml、37℃の新しいリン酸緩衝液を再び加えた。定期的に、ブランクの0.1Ｍ、pH7.4のリン酸緩衝液に照準を合わせた適応する（matched）キュベット中でUV分光器より254nmで、大量のサンプルをアッセイした。ヒドロモルホン標準を各アッセイに含ませ、必要な場合、サンプルを、その吸光度が標準曲線の直線部分で測定され得るように緩衝液で希釈した。
コートEVA-ヒドロモルホンポリマーは、インビトロ放出の４日後から開始し、４週間以上継続して、ヒドロモルホンを164μg/時間の一定な平均速度で放出した。ポリ（メチルメタクリレート）の非浸透性層を用いて中央の全厚の穴を除きこれらのポリマーをコーティングすることにより、多くの他の制御送達デバイスの効果を引き下げる初期「バースト効果」を除去した。１時間あたり送達されるヒドロモルホンの量および薬物送達期間の適応性は、コートEVA−ヒドロモルホンポリマーの厚さおよび直径を変えることにより容易に達成された。図９を参照のこと。
インビボ実験
実施例４Ａ
ポリマー放出
全身麻酔下、５匹の成体ウサギの各々の皮下嚢（pocket）に２つのコートEVA−ヒドロモルホンポリマーを配置した。ウサギを一匹ずつ１つの檻に収容し、ウサギ用餌および水を随時与えた。移植の前およびその後、配置後６週間まで適切な間隔で、各動物から血液サンプルを採取した。血液サンプルを遠心分離し、そして血漿を取り出して-20℃で冷凍庫で保存した。市販の放射イムノアッセイオピエートスクリーンおよびヒドロモルホン標準を用いて、大量の血漿サンプルをアッセイした。移植されたヒドロモルホンの量と得られた血漿薬物レベルとの間の関係を示す試みにおいて、さらなる２匹のウサギの各々に２つのポリマーの３つのセットを約１週間間隔で連続して移植した。先に移植したコートされたポリマーはその場に残るため、ウサギは同時に、ヒドロモルホンを送達するポリマーを２つ、次いで４つ、次いで６つ有したことになる。血液を採取し、血漿を上記のようにアッセイした。
ウサギの皮下に配置された２つのデバイスは、安定かつ持続した23〜37ng/mlの血漿ヒドロモルホンレベルを４週までの間生じた（図10を参照）。個々のウサギの皮下インプラントの数を増やすことで、ウサギ血漿ヒドロモルホン濃度の持続的かつ予測可能な増加が生じた（図11を参照）。２つのデバイスの移植後に穏やかな（mild）一時的鎮静が生じたことおよびより多くの数のデバイスの移植後に減少させた経口摂取を伴う鎮静の増加（これもまた一時的なようであった）があったことを除いて、これらの動物実験において有意な毒性は観察されなかった。
実施例４Ｂ
浸透ポンプ放出
デバイス移植後に測定されたウサギ血漿ヒドロモルホンレベルを確認するために、１時間あたり本発明の２つのデバイスとほぼ同量のヒドロモルホンを送達するAlzet浸透ポンプを調製した。全身麻酔下、Alzet浸透ポンプ（平均ポンピング（pumping）速度＝2.08μl/時間、平均充填量＝2073μl）を４匹のウサギの各々の皮下に配置し、そして血液サンプルを上記のように採集した。血漿もまた調製し、そして上記のように分析した。
１時間あたり297μgのヒドロモルホンを送達するように設計されたAlzet浸透ポンプにより、２週間にわたって28〜51ng/mlの平均ウサギ血漿ヒドロモルホンレベルが生じた（図12を参照）。
実施例４Ｃ
ヒドロモルホンの静脈内ボーラス
単一の600μgおよび1200μgのボーラス（ポリマーまたはポンプにより４時間（ヒトにおいて典型的な投薬間隔）にわたり皮下送達される累積量の1/2倍〜１倍に相当）をさらなる２匹のウサギに静脈内投与し、サンプルを０分、１分、２分、５分、10分、20分、30分、45分、60分、90分、120分、150分、180分、210分および240分で採集した。
600μgおよび1200μgのヒドロモルホンボーラスにより、ほぼ200ng/ml、および250ng/mlを超えるウサギ血漿ヒドロモルホンピークレベル（１分）が生じ、４時間でベースラインにまで急速に降下した（図13）。
多くの改変および付加が、本発明に開示されるデバイスおよび関連するシステムの両方に対して開示される本発明から逸脱することなく行われ得ることは、当業者に容易に理解される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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