(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式Ｉ：
【化１】
0003989175.tif 000247
[式中、Ｒ１は水素またはメチルであり、
Ｒ２は水素、−Ｒ６、−Ｚ４−Ｒ６または−Ｚ１３−ＮＲ７Ｒ８であって、
ここで、Ｒ６は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロ、またはヘテロシクロアルキルであり、これらのそれぞれは、非置換、またはＺｌ、Ｚ２および１つまたはそれ以上のＺ３基で置換されており；
Ｒ３は；
(a)Ｚ１およびＺ２で任意に置換され、また少なくとも一つの置換基Ｚ３を有するアリールであってＺ３は−ＮＺ７Ｚ８であり、または
(b)少なくとも一つの置換基Ｚ３を有し、さらにＺ１およびＺ２で任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は：
(1)それぞれ独立して、水素、またはＲ６；
(2)−Ｚ４−Ｎ(Ｒ９)−Ｚ５−ＮＲ１０Ｒ１１；
(3)−Ｎ(Ｒ９)Ｚ４Ｒ６；または、
(4)それらが結合している窒素原子とともに、３−〜８−員の飽和、または不飽和のヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は、非置換、またはＺ１、Ｚ２若しくはＺ３で置換されており、かつ、任意で、それ自体非置換またはＺ１、Ｚ２若しくはＺ３で置換されたベンゼン環と縮合していてもよく；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は：
(1)それぞれ独立して、水素または、Ｒ６；
(2)Ｒ７およびＲ８は、共にアルキレン、アルケニレン、またはヘテロアルキルであり、それらが結合している窒素原子とともに、３−〜８−員の飽和または不飽和の環を形成し、当該環は、非置換またはＺ１、Ｚ２若しくはＺ３で置換されているか；または
(3)Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか２つは、共にアルキレンまたはアルケニレンであり、それらが結合している窒素原子とともに、３−〜８−員の飽和または不飽和の環を形成し、当該環は、非置換またはＺ１、Ｚ２若しくはＺ３で置換されていてもよく；
Ｒ１３は：
(1)シアノ；
(2)ニトロ；
(3)−ＮＨ２；
(4)−ＮＨＯアルキル；
(5)−ＯＨ；
(6)−ＮＨＯアリール；
(7)−ＮＨＣＯＯアルキル；
(8)−ＮＨＣＯＯアリール；
(9)−ＮＨＳＯ２アルキル；
(10)−ＮＨＳＯ２アリール；
(11)アリール；
(12)ヘテロアリール；
(13)−Ｏアルキル；または、
(14)−Ｏアリール；
Ｒ１４は：
(1)−ＮＯ２；
(2)−ＣＯＯアルキル；または、
(3)−ＣＯＯアリール；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、それぞれ独立して：
(1)Ｚ６、
ここで、Ｚ６は、(i)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、またはヘテロシクロアルキル；(ii) (i)に記載された同一または異なる基の１つまたはそれ以上によって、それ自体置換されている、(i)に記載された基；または、(iii)Ｚ１、Ｚ２またはＺ３の定義のうちの下記の基(2)〜(16)の１つまたはそれ以上によって置換されている、(i)または(ii)に記載された基；
(2)−ＯＨ、または−ＯＺ６；
(3)−ＳＨ、または−ＳＺ６；
(4)−Ｃ(Ｏ)qＨ、−Ｃ(Ｏ)qＺ６、または−Ｏ−Ｃ(Ｏ)qＺ６であって、ｑは１または２；
(5)−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ(Ｏ)qＺ６、またはＳ(Ｏ)qＮ(Ｚ９)Ｚ６；
(6)ハロ；
(7)シアノ；
(8)ニトロ；
(9)−Ｚ４−ＮＺ７Ｚ８；
(10)−Ｚ４−Ｎ(Ｚ９)−Ｚ５−ＮＺ７Ｚ８；
(11)−Ｚ４−Ｎ(Ｚ１０)−Ｚ５−Ｚ６；
(12)−Ｚ４−Ｎ(Ｚ１０)−Ｚ５−Ｈ；
(13)オキソ；
(14)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｚ６；
(15)Ｚ１、Ｚ２またはＺ３のいずれか２つは、共にアルキレンまたはアルケニレンであり、それらが結合している原子とともに、３−〜８−員の飽和または不飽和の環を形成しているか；または、
(16)Ｚ１、Ｚ２またはＺ３のいずれか２つは、共に−Ｏ−(ＣＨ２)r−Ｏ−であり、ここで、ｒは、１〜５であり、それらが結合している原子とともに、４−〜８−員の環を形成しており；
Ｚ４およびＺ５は、それぞれ独立して：
(1)一重結合；
(2)−Ｚ１１−Ｓ(Ｏ)q−Ｚ１２−；
(3)−Ｚ１１−Ｃ(Ｏ)−Ｚ１２−；
(4)−Ｚ１１−Ｃ(Ｓ)−Ｚ１２−；
(5)−Ｚ１１−Ｏ−Ｚ１２−；
(6)−Ｚ１１−Ｓ−Ｚ１２−；または、
(7)−Ｚ１１−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｚ１２−；
(8)−Ｚ１１−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｚ１２−；
Ｚ７、Ｚ８、Ｚ９およびＺ１０は：
(1)それぞれ独立して、水素、またはＺ６；
(2)Ｚ７およびＺ８、またはＺ６およびＺ１０は、共にアルキレンまたはアルケニレンであり、それらが結合している原子とともに、３−〜８−員の飽和、または不飽和の環を形成し、環は、非置換、またはＺ１、Ｚ２またはＺ３で置換されていてもよいか；または、
(3)Ｚ７またはＺ８は、Ｚ９とともに、共にアルキレンまたはアルケニレンであり、それらが結合している窒素原子とともに、３−〜８−員の飽和、または不飽和の環を形成し、環は、非置換、またはＺ１、Ｚ２またはＺ３で置換されていてもよく；
Ｚ１１およびＺ１２は、それぞれ独立して：
(1)一重結合；
(2)アルキレン；
(3)アルケニレン；または、
(4)アルキニレン；および
Ｚ１３は：
(1)一重結合；
(2)−Ｚ１１−Ｓ(Ｏ)q−Ｚ１２−；
(3)−Ｚ１１−Ｃ(Ｏ)−Ｚ１２−；
(4)−Ｚ１１−Ｃ(Ｓ)−Ｚ１２−；
(5)−Ｚ１１−Ｏ−Ｚ１２−；
(6)−Ｚ１１−Ｓ−Ｚ１２−；
(7)−Ｚ１１−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｚ１２−；
(8)−Ｚ１１−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｚ１２−；
(9)−Ｃ(ＮＲ１３)−；
(10)−Ｃ(ＣＨＲ１４)−；または、
(11)−Ｃ(Ｃ(Ｒ１４)２)−、を表す。]
の化合物。
【請求項２】
式中、Ｒ６およびＲ３が独立して、少なくとも１つのＺ３基（Ｚ３は、−ＮＺ７Ｚ８、ここで、Ｚ７は、水素、またはアルキルであり、Ｚ８は、ヘテロシクロ−置換アルキル）で置換されたアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式中、Ｒ２およびＲ４が、独立して、水素、またはアルキルであり、Ｒ５が、非置換、またはＺ１、Ｚ２および１つまたはそれ以上のＺ３基で置換されている、アリールである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
式中、Ｒ６およびＲ３が独立して、少なくとも１つのＺ３基（Ｚ３は、−ＮＺ７Ｚ８、ここで、Ｚ７は、水素、またはアルキルであり、Ｚ８は、ヘテロシクロ−置換アルキル）で置換されたヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
式中、Ｒ６およびＲ３が独立して、少なくとも１つのＺ３基（Ｚ３は、アルキル）で置換されたヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
式中、Ｒ２およびＲ４が、独立して、水素、またはアルキルであり、Ｒ５が、非置換、またはＺ１、Ｚ２および１つまたはそれ以上のＺ３基で置換されているアリールである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
下記の群より選択される化合物またはその塩；
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(４,６−ジメチル−２−ピリジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(４−エチル−２−ピリジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(２,６−ジメチル−４−ピリミジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−(３−ピリダジニルアミノ)−５−チアゾールカルボキサミド；
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(４−メチル−２−ピリジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
２−[(６−アミノ−２−ピリジニル)アミノ]−Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド；
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(６−プロピル−２−ピリジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(６−エチル−４−ピリミジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−(２−ピリジニルアミノ)−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(６−メチル−２−ピリジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(５−メチル−２−ピリジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(４−メチル−２−ピリジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(３−メチル−２−ピリジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'２−[(５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジニル)アミノ]−Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド；
'２−[(６−アミノ−２−ピリジニル)アミノ]−Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド；
'２−[(５−ブロモ−２−ピリジニル)アミノ]−Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[３−(フェニルメトキシ)−２−ピリジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(５−クロロ−２−ピリジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(６−エチル−２−ピリジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(６−プロピル−２−ピリジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'２−[(３−ブロモ−５−メチル−２−ピリジニル)アミノ]−Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド；
'２−[(２−アミノ−３−ピリジニル)アミノ]−Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド；
'２−[(３−アミノ−２−ピリジニル)アミノ]−Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−(４−ピリジニルアミノ)−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−(３−ピリジニルアミノ)−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(６−クロロ−３−ピリジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(２−クロロ−３−ピリジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(６−メトキシ−３−ピリジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(３,５−ジメチル−２−ピラジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−(フェニルアミノ)−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(３−エチルフェニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(３,５−ジメチルフェニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(４,６−ジメチル−２−ピリミジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(６−エチル−４−ピリミジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(６−クロロ−２−ピラジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'２−[(３−アミノフェニル)アミノ]−Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(３−ヒドロキシフェニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'２−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−２−(フェニルアミノ)−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−２−(メチルフェニルアミノ)−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−２−(２−ピリジニルアミノ)−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−２−[(６−メチル−２−ピリジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−２−[(４−メチル−２−ピリジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−２−[(４−エチル−２−ピリジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−２−[(４,６−ジメチル−２−ピリジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'２−[(６−アミノ−２−ピリジニル)アミノ]−Ｎ− (２,６−ジメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−２−[(６−エチル−２−ピリジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−２−[(６−プロピル−２−ピリジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'２−[(２−アミノ−３−ピリジニル)アミノ]−Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド；
'２−[(３−アミノ−２−ピリジニル)アミノ]−Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド；
'２−[(６−アミノ−２−メチル−４−ピリミジニル)アミノ]−Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−２−[[６−(４−モルホリニル)−３−ピリダジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'２−[(６−クロロ−３−ピリダジニル)アミノ]−Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−２−(３−ピリダジニルアミノ)−５−チアゾールカルボキサミド；
'２−[(３−アミノフェニル)アミノ]−Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド；
'２−[(３−ブロモフェニル)アミノ]−Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド；
'２−(２−ピリジニルアミノ)−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド；
'２−[(６−メチル−２−ピリジニル)アミノ]−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド；
'２−[(５−メチル−２−ピリジニル)アミノ]−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド；
'２−[(４−メチル−２−ピリジニル)アミノ]−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド；
'２−[(３−メチル−２−ピリジニル)アミノ]−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド；
'２−[(５−ブロモ−２−ピリジニル)アミノ]−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド；
'２−[(５−クロロ−２−ピリジニル)アミノ]−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド；
２'−[(６−メトキシ−３−ピリジニル)アミノ]−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド；
'２−[(４−エチル−２−ピリジニル)アミノ]−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド；
'２−[(６−エチル−２−ピリジニル)アミノ]−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド  ；
'２−[(６−クロロ−３−ピリジニル)アミノ]−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド；
'２−[(２,６−ジメチル−４−ピリミジニル)アミノ]−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド；
'２−[(４−メチル−２−ピリミジニル)アミノ]−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド；
'２−(２−ピラジニルアミノ)−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド
'２−[(６−クロロ−２−ピラジニル)アミノ]−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド；
'２−[(３,５−ジメチル−２−ピラジニル)アミノ]−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[２−メチル−６−[[２−(４−モルホリニル)エチル]アミノ]−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[２−メチル−６−[[３−(４−モルホリニル)プロピル]アミノ]−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[２−メチル−６−[メチル[３−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[２−メチル−６−[[２−(テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル]アミノ]−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[２−メチル−６−[(２−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチル)アミノ]−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[２−メチル−６−(４−モルホリニル)−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−[[[(２Ｒ)−１−エチル−２−ピロリジニル]メチル]アミノ]−２−メチル−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−[[[(２Ｒ)−１−エチル−２−ピロリジニル]メチル]アミノ]−２−メチル−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'２−[[６−[(２Ｓ)−２−(アミノカルボニル)−１−ピロリジニル]−２−メチル−４−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−２−メチル−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−[４−(ヒドロキシメチル)−１−ピペリジニル]−２−メチル−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−[４−(２−ヒドロキシエチル)−１−ピペラジニル]−２−メチル−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'１−[６−[[５−[[(２−クロロ−６−メチルフェニル)アミノ]カルボニル]−２−チアゾリル]アミノ]−２−メチル−４−ピリミジニル]−４−ピペリジンカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[２−メチル−６−[(３Ｓ)−３−メチル−ｌ−ピペラジニル]−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'２−[[６−[３−(アセチルアミノ)−１−ピロリジニル]−２−メチル−４−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−[[２−(１−メチル−２−ピロリジニル)エチル]アミノ]−２−メチル−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[２−メチル−６−[[(５−メチル−２−ピラジニル)メチル]アミノ]−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[２−メチル−６−[[２−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)エチル]アミノ]−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−[[２−(４−モルホリニル)エチル]アミノ]−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−[[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−[[２−(テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル]アミノ]−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−[メチル[２−(メチルアミノ)エチル]アミノ]−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−[[２−(１−メチル−２−ピロリジニル)エチル]アミノ]−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−[[２−(１−ピロリジニル)エチル]アミノ]−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−[[(ｌ−エチル−２−ピロリジニル)メチル]アミノ]−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−[(４−ピペリジニルメチル)アミノ]−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'２−[[６−[[２−(アセチルアミノ)エチル]アミノ]−４−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−[[２−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)エチル]アミノ]−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−(４−モルホリニル)−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−[[２−(４−モルホリニル)エチル]アミノ]−２−ピリジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−[[３−(４−モルホリニル)プロピル]アミノ]−２−ピリジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−[メチル[３−(メチルアミノ)プロピル]アミノ]−２−ピリジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−[(３Ｓ)−３−メチル−ｌ−ピペラジニル]−２−ピリジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−[(３−ＩＨ−イミダゾール−１−イルプロピル)アミノ]−２−ピリジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−２−ピリジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−[(２−１Ｈ−イミダゾール−１−イルエチル)アミノ]−２−ピリジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−(４−モルホリニル)−２−ピリジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−[[２−(４−モルホリニル)エチル]アミノ]−２−ピラジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−[[３−(４−モルホリニル)プロピル]アミノ]−２−ピラジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−(４−モルホリニル)−２−ピラジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−[(３Ｓ)−３−メチル−１−ピペラジニル]−２−ピラジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−(３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル)−２−ピラジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−２−ピラジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−(３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル)−３−ピリダジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３−ピリダジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[３−(メチルアミノ)−２−ピラジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド  ；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[３−(３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル)−２−ピラジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[３−(シクロプロピルアミノ)−２−ピラジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[３−(４−モルホリニル)−２−ピラジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[３−[[２−(４−モルホリニル)エチル]アミノ]−２−ピラジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'２−[[３−[[２−(アセチルアミノ)エチル]アミノ]−２−ピラジニル]アミノ]−Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−(メトキシメチル)−４−ピリミジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−ヒドロキシメチル)−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−(４−モルホリニルメチル)−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−[[[２−(ジメチルアミノ)−エチル]アミノ]メチル]−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−[[[２−(４−モルホリニル)エチル]アミノ]メチル]−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−[[[３−(４−モルホリニル)プロピル]アミノ]メチル]−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−[[[３−(２−オキソ−１ピロリジニル)プロピル]アミノ]メチル]−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−[[(２−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチル)アミノ]メチル]−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−[[(３−１Ｈ−イミダゾール−１−イルプロピル)アミノ]メチル]−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−[[[２−(２−ピリジニル)エチル]アミノ]メチル]−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−[[[２−(３−ピリジニル)エチル]アミノ]メチル]−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'１−[[６−[[５−[[(２−クロロ−６−メチルフェニル)アミノ]カルボニル]−２−チアゾリル]アミノ]−４−ピリミジニル]メチル]−４−ピペリジンカルボキサミド；
'２−[[６−[[[２−(アセチルアミノ)エチル]アミノ]メチル]−４−ピリミジニル]アミノ]−Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−(２−ナフタレニルアミノ)−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−(２−キノリニルアミノ)−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−(３−イソキノリニルアミノ)−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−(２−キノキサリニルアミノ)−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−４−メチル−２−[[２−メチル−６−(４−モルホリニル)−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−４−メチル−２−[[２−メチル−６−[[２−(４−モルホリニル)エチル]アミノ]−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'２−[(２,６−ジメチル−４−ピリミジニル)アミノ]−Ｎ−フェニル−５−チアゾールカルボキサミド；
'２−[(２,６−ジメチル−４−ピリミジニル)メチルアミノ]−Ｎ−(２−メチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド；
'２−[(２,６−ジメチル−４−ピリミジニル)アミノ]Ｎ−(２−メチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−[(２,６−ジメチル−４−ピリミジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−[２,６−ビス(１−メチルエチル)フェニル]−２−[(２,６−ジメチル−４−ピリミジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[２,６−ジメチル−４−ピリミジニル)メチルアミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(２,６−ジメチル−４−ピリミジニル)アミノ]−Ｎ−メチル−５−チアゾールカルボキサミド；
Ｎ,Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−(４−メトキシベンジル)−２−[(６−ブロモ−２−ピリジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(６−ブロモ−２−ピリジニル)アミノ−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−[４−(２−フラニルカルボニル)−１−ピペラジニル]−２−ピリジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'２−[[６−[[３−(ｌＨ−ベンズイミダゾール−ｌ−イル)プロピル]アミノ]−２−ピリジニル]アミノ]−Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−[[４−(ｌＨ−イミダゾール−ｌ−イル)ブチル]アミノ]−２−ピリジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−[[５−(ｌＨ−イミダゾール−ｌ−イル)ペンチル]アミノ]−２−ピリジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−[[３−(４−メチル−１−ピペラジニル)プロピル]アミノ]−２−ピリジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−[[４−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]アミノ]−２−ピリジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−[[６−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ヘキシル]アミノ]−２−ピリジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−[(３−１Ｈ−イミダゾール−１−イルプロピル)アミノ]−２−ピリジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'２−[[６−[[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]アミノ]−２−ピリジニル]アミノ]−Ｎ−(４−メトキシフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド；
'２−[[６−[[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]アミノ]−２−ピリジニル]アミノ]−Ｎ−(４−フェノキシフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(４−クロロフェニル)−２−[[６−[[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]アミノ]−２−ピリジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'２−[[６−[[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]アミノ]−２−ピリジニル]アミノ]−Ｎ−[１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−エチルフェニル)−２−[[６−[[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]アミノ]−２−ピリジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２,６−ジメトキシフェニル)−２−[[６−[[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]アミノ]−２−ピリジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２,４−ジメトキシフェニル)−２−[[６−[[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]アミノ]−２−ピリジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'２−[[６−[[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]アミノ]−２−ピリジニル]アミノ]−Ｎ−フェニル−５−チアゾールカルボキサミド；
'２−[[６−[[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]アミノ]−２−ピリジニル]アミノ]−Ｎ−(２−メチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロフェニル)−２−[[６−[[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]アミノ]−２−ピリジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２,６−ジエチルフェニル)−２−[[６−[[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]アミノ]−２−ピリジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−[[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]アミノ]−２−ピリジニル]アミノ]−４−メチル−５−チアゾールカルボキサミド；
'２−[[６−[[３−(ｌＨ−イミダゾール−ｌ−イル)プロピル]アミノ]−２−ピリジニル]アミノ]−４−メチル−Ｎ−[１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[３−[[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]アミノ]フェニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[５−[[３−(ｌＨ−イミダゾール−ｌ−イル)プロピル]アミノ]−２−ニトロフェニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
Ｎ−(２−クロロ−６−メチル−フェニル)−２−[(４−メトキシ−フェニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
Ｎ−(２−クロロ−６−メチル−フェニル)−２−[(３−メトキシ−フェニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
Ｎ−(２−クロロ−６−メチル−フェニル)−２−[(２−メトキシ−フェニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
Ｎ−(２−クロロ−６−メチル−フェニル)−２−[(３,５−ジメトキシフェニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
Ｎ−(２−クロロ−６−メチル−フェニル)−２−[[４−(ジメチルアミノ)−フェニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[４−(４−モルホリニル)フェニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[３−(カルボキシメチル)フェニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[３−(３−カルボキシプロピル)フェニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[４−(カルボキシメチル)フェニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[１−[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[１−[２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル]−１Ｈ−インダゾール−６−イル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル]−２Ｈ−インダゾール−６−イル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[２−[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]アミノ]−ｌＨ−ベンズイミダゾール−５−イル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[２−(４−モルホリニルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[３−[[５−(ｌＨ−イミダゾール−ｌ−イル)−２−ピリジニル]アミノ]フェニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[３−[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロポキシ]フェニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[４−[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロポキシ]フェニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[３−[[[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]アミノ]スルホニル]フェニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド；および
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[４−[[[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]アミノ]スルホニル]フェニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド。
【請求項８】
下式II：
【化２】
0003989175.tif 000248
［式中、Ｒ１は水素またはメチルであり、
Ｒ２は：
(1)水素、またはＲ６；
(2)−Ｚ４-Ｒ６；または、
(3)−Ｚ１３-ＮＲ７Ｒ８であって；
ここで、Ｒ６は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロ、またはヘテロシクロアルキルであり、これらのそれぞれは、非置換、またはＺｌ、Ｚ２および１つまたはそれ以上のＺ３基で置換されており；
Ｒ３は；
(a)少なくともひとつのＺ３で置換され、任意でＺ１およびＺ２で置換されてもよいヘテロアリール；または
(b)少なくともひとつのＺ３で置換され、Ｚ３が-ＮＺ７Ｚ８であるアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は：
(1)水素、またはＲ６；
(2)−Ｚ４-Ｎ(Ｒ９)-Ｚ５-ＮＲ１０Ｒ１１；
(3)−Ｎ(Ｒ９)Ｚ４Ｒ６；または、
(4)それらが結合している窒素原子とともに、３−〜８−員の飽和、または不飽和のヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は、非置換、またはＺ１、Ｚ２またはＺ３で置換されており、さらに該ヘテロ環は所望により、それ自体非置換、またはＺ１、Ｚ２若しくはＺ３で置換されたベンゼン環と縮合していてもよく；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は：
(1)それぞれ独立して、水素または、Ｒ６；
(2)Ｒ７およびＲ８は、共にアルキレン、アルケニレン、またはヘテロアルキルであり、それらが結合している窒素原子とともに、３−〜８−員の飽和、または不飽和の環を形成し、当該環は、非置換、またはＺ１、Ｚ２若しくはＺ３で置換されているか；または
(3)Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか２つは、共にアルキレンまたはアルケニレンであり、それらが結合している窒素原子とともに、３−〜８−員の飽和、または不飽和の環を形成し、当該環は、非置換、またはＺ１、Ｚ２若しくはＺ３で置換されていてもよく；
Ｒ１３は：
(1)シアノ；
(2)ニトロ；
(3)−ＮＨ２；
(4)−ＮＨＯアルキル；
(5)−ＯＨ；
(6)−ＮＨＯアリール；
(7)−ＮＨＣＯＯアルキル；
(8)−ＮＨＣＯＯアリール；
(9)−ＮＨＳＯ２アルキル；
(10)−ＮＨＳＯ２アリール；
(11)アリール；
(12)ヘテロアリール；
(13)−Ｏアルキル；または、
(14)−Ｏアリール；
Ｒ１４は：
(1)−ＮＯ２；
(2)−ＣＯＯアルキル；または、
(3)−ＣＯＯアリール；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、それぞれ独立して：
(1)水素または、Ｚ６であり、ここで、Ｚ６は、(i)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、または、ヘテロシクロアルキル；(ii)同一または異なる基(i)の１つまたはそれ以上によって、それ自体置換されている基(i)；または、(iii)Ｚ１、Ｚ２またはＺ３の定義のうちの下記の基(2)〜(16)の１つまたはそれ以上によって置換されている基(i)または(ii)；
(2)−ＯＨ、または−ＯＺ６；
(3)−ＳＨ、または−ＳＺ６；
(4)−Ｃ(Ｏ)ｑＨ、−Ｃ(Ｏ)ｑＺ６、または−Ｏ−Ｃ(Ｏ)ｑＺ６であって、ｑは１または２；
(5)−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ(Ｏ)ｑＺ６；または、Ｓ(Ｏ)ｑＮ(Ｚ９)Ｚ６；
(6)ハロ；
(7)シアノ；
(8)ニトロ；
(9)−Ｚ４−ＮＺ７Ｚ８；
(10)−Ｚ４−Ｎ(Ｚ９)−Ｚ５−ＮＺ７Ｚ８；
(11)−Ｚ４−Ｎ(Ｚ１０)−Ｚ５−Ｚ６；
(12)−Ｚ４−Ｎ(Ｚ１０)−Ｚ５−Ｈ；
(13)オキソ；
(14)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｚ６；
(15)Ｚ１、Ｚ２またはＺ３のいずれか２つは、共にアルキレンまたはアルケニレンであり、それらが結合している原子とともに、３−〜８−員の飽和、または不飽和の環を形成しているか；または、
(16)Ｚ１、Ｚ２またはＺ３のいずれか２つは、共に−Ｏ−(ＣＨ２)ｒ−Ｏ−であり、ここで、ｒは、１〜５であり、それらが結合している原子とともに、４−〜８−員の環を形成しており；
Ｚ４およびＺ５は、それぞれ独立して：
(1)一重結合；
(2)−Ｚ１１−Ｓ(Ｏ)ｑ−Ｚ１２−；
(3)−Ｚ１１−Ｃ(Ｏ)−Ｚ１２−；
(4)−Ｚ１１−Ｃ(Ｓ)−Ｚ１２−；
(5)−Ｚ１１−Ｏ−Ｚ１２−；
(6)−Ｚ１１−Ｓ−Ｚ１２−；または、
(7)−Ｚ１１−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｚ１２−；
(8)−Ｚ１１−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｚ１２−；
Ｚ７、Ｚ８、Ｚ９およびＺ１０は：
(1)それぞれ独立して、水素、またはＺ６；
(2)Ｚ７およびＺ８、またはＺ６およびＺ１０は、共にアルキレンまたはアルケニレンであり、それらが結合している原子とともに、３−〜８−員の飽和、または不飽和の環を形成し、当該環は、非置換、またはＺ１、Ｚ２またはＺ３で置換されていてもよいか；または、
(3)Ｚ７またはＺ８は、Ｚ９とともに、共にアルキレンまたはアルケニレンであり、それらが結合している窒素原子とともに、３−〜８−員の飽和、または不飽和の環を形成し、環は、非置換、またはＺ１、Ｚ２またはＺ３で置換されていてもよく；
Ｚ１１およびＺ１２は、それぞれ独立して：
(1)一重結合；
(2)アルキレン；
(3)アルケニレン；または、
(4)アルキニレン；および
Ｚ１３は：
(1)一重結合；
(2)−Ｚ１１−Ｓ(Ｏ)ｑ−Ｚ１２−；
(3)−Ｚ１１−Ｃ(Ｏ)−Ｚ１２−；
(4)−Ｚ１１−Ｃ(Ｓ)−Ｚ１２−；
(5)−Ｚ１１−Ｏ−Ｚ１２−；
(6)−Ｚ１１−Ｓ−Ｚ１２−；
(7)−Ｚ１１−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｚ１２−；
(8)−Ｚ１１−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｚ１２−；
(9)−Ｃ(ＮＲ１３)−；
(10)−Ｃ(ＣＨＲ１４)−；または、
(11)−Ｃ(Ｃ(Ｒ１４)２)−、を表す］
で示される化合物またはその塩。
【請求項９】
下式
【化３】
0003989175.tif 000249
の化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は環状化合物およびそれらの塩、上記化合物を免疫学的および腫瘍学的傷害などのチロシンキナーゼ関連の傷害の処置に用いる方法、および上記化合物を含む医薬組成物に関する。
【０００２】
発明の背景
タンパク質チロシンキナーゼ(ＰＴＫ)は、基質のＡＴＰと一緒になって、ペプチドやたんぱくのチロシン残基をホスホリル化する酵素である。これらの酵素は、細胞増殖や細胞分化を含む細胞情報伝達の調節の基本要素である。ＰＴＫは就中、表皮成長因子キナーゼファミリーの構成員(たとえばＨＥＲ１およびＨＥＲ２)、血小板由来成長因子(ＰＤＧＦ)、および脈管形成で役割を演じるキナーゼ(Ｔｉｅ−２およびＫＤＲ)を含むレセプタチロシンキナーゼ(ＲＰＴＫ)；さらにＳｙｋ、ＪＡＫおよびＳｒｃファミリーの構成員(たとえばＳｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、ＬｃｋおよびＢｌｋ)を含む非レセプタチロシンキナーゼを包含する［Ｂolen  Ｊ.Ｂ.、Ｒowley  Ｒ.Ｂ.、Ｓpana  Ｃ.およびＴsygankov  Ａ.Ｙ.の「ＦＡＳＥＢ  Ｊ.」(６、３４０３−３４０９、１９９２年)，“造血シグナル形質導入におけるチロシンたんぱくキナーゼのＳｒｃファミリー”；Ｕllrich  Ａ.およびＳchlessinger  Ｊ.の「Ｃell」(６１、２０３−２１２、１９９０年)，“チロシンキナーゼ活性を持つレセプタによるシグナル形質導入”；およびＩhle  Ｊ.Ｎ.の「Ｓem.Ｉmmunol.」(７、２４７−２５４、１９９５年)，“造血サイトカイン(cytokine)情報伝達におけるヤーヌスたんぱくチロシンキナーゼ”参照］。
【０００３】
種々の悪性および非悪性増殖疾患において、ＰＴＫの活性増大が関係している。さらに、ＰＴＫは免疫系の細胞の調節に中心的な役割を演じる。従って、ＰＴＫ阻害剤は広範囲にわたるさまざまな腫瘍学的および免疫学的障害に強い影響を及ぼすことができる。かかる障害は、特定のレセプタあるいは非レセプタＰＴＫ、たとえばＬｃｋの選択的阻害によって、またはＰＴＫの種類の中の相同性に基づき、阻害剤による１以上のＰＴＫの阻害によって改良することができる。
【０００４】
特別関心のあるＰＴＫはＬｃｋであって、これは基本たんぱく基質のホスホリル化に関係するＴ細胞に見られる。これは、増殖性抗原レセプタ情報伝達や細胞活性化に必要である。Ｌｃｋ活性がなければ、Ｔ細胞レセプタ(ＴＣＲ)ゼータ鎖はホスホリル化されず、キナーゼＺＡＰ−７０は活性化されず、そしてＴ細胞活性化に必要不可欠なＣａ２＋動員は起らない［Ｗeiss  Ａ.およびＬittman  Ｄ.Ｒ.の「Ｃell」(７６、２６３−２７４、１９９４年)，“リンパ球抗原レセプタによるシグナル形質導入”；Ｉwashima  Ｍ.、Ｉrving  Ｂ.Ａ.、van  Ｏers  Ｎ.Ｓ.Ｃ.、Ｃhan  Ａ.Ｃ.およびＷeiss  Ａ.の「Ｓcience」(２６３、１１３６−１１３９、１９９４年)，“ＴＣＲと２つの異なる細胞質チロシンキナーゼの連続的相互作用”；およびＣhan  Ａ.Ｃ.、Ｄalton  Ｍ.、Ｊohnson  Ｒ.、Ｋong  Ｇ.、Ｗang  Ｔ.、Ｔhoma  Ｒ.およびＫurosaki  Ｔ.の「ＥＭＢＯ  Ｊ.」(１４、２４９９−２５０８、１９９５年)，“チロシン４９３のホスホリル化によるＺＡＰ−７０キナーゼ活性の活性化は、リンパ球抗原レセプタ機能に必要である”参照］。このようにＬｃｋの阻害剤は、重要なＴ細胞成分と共に、慢性病などのＴ細胞仲介障害、たとえば慢性関節リウマチ、多発性硬化症および狼瘡、並びにＴ細胞が必要不可欠な役割を演じることが知られている急性疾患、たとえば急性移植拒絶および遅延型過敏性(ＤＴＨ)反応などのＴ細胞媒介疾患の治療に有用である。
【０００５】
発明の要約
本発明は、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤としての使用のための下記の式Ｉで示される環状化合物およびそれらの塩を提供する。
式Ｉ：
【化７】
0003989175.tif 000002
【０００６】
[式中、Ｑは：
(1)５−員のヘテロアリール環；
(2)６−員のヘテロアリール環；または、
(3)アリール環；
所望により、１またはそれ以上のＲ基で置換されており；
【０００７】
Ｚは：
(1)一重結合；
(2)−Ｒl5Ｃ＝ＣＨ−；または、
(3)−ＣＨ2  )m−、ここで、ｍは、１〜２；
【０００８】
Ｘ1およびＸ2は、それぞれ水素であるか、または一緒になって、ｍ＝０または、＝Ｓを形成し；
【０００９】
Ｒ1は：
(1)水素または、Ｒ6であり、
式中、Ｒ6は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロ、またはヘテロシクロアルキルであり、これらのそれぞれは、非置換、またはＺl、Ｚ2および１つまたはそれ以上のＺ3基で置換されており；
(2)−ＯＨまたは、−ＯＲ6；
(3)−ＳＨまたは、−ＳＲ6；
(4)−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(０)qＲ6、または−Ｏ−Ｃ(Ｏ)qＲ6、ここで、ｑは、１または２；
(5)−Ｓ０3Ｈまたは、−Ｓ(Ｏ)ｑＲ６；
(6)ハロ；
(7)シアノ；
(8)ニトロ；
(9)−Ｚ4−ＮＲ7Ｒ8；
(10)−Ｚ4−Ｎ(Ｒ9)−Ｚ5−ＮＲ10Ｒ11；
(11)−Ｚ4−Ｎ(Ｒ12)−Ｚ5−Ｒ6；
(12)−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ6)2；
【００１０】
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して：
(1)水素、またはＲ6；
(2)−Ｚ4−Ｒ6；または、
(3)−Ｚ1 3−ＮＲ7Ｒ8；
【００１１】
Ｒ4およびＲ5は：
(1)それぞれ独立して、水素、またはＲ6；
(2)−Ｚ4−Ｎ(Ｒ9)−Ｚ−ＮＲ10Ｒ11；
(3)−Ｎ(Ｒ9)Ｚ4Ｒ6；または、
(4)それらが結合している窒素原子とともに、、３−〜８−員の飽和、または不飽和のヘテロ環を形成し、ヘテロ環は、非置換、またはＺl、Ｚ2またはＺ3で置換されており、ヘテロ環は所望により、それ自体非置換、またはＺl、Ｚ2またはＺ3で置換されたベンゼン環と縮合していてもよく；
【００１２】
Ｒ7、Ｒ3、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は：
(1)それぞれ独立して、水素または、Ｒ6；
(2)Ｒ7およびＲ8は、共にアルキレン、アルケニレン、またはヘテロアルキルであり、それらが結合している窒素原子とともに、、３−〜８−員の飽和、または不飽和の環を形成し、環は、非置換、またはＺl、Ｚ2またはＺ3で置換されているか；または
(3)Ｒ9、Ｒ10およびＲ11のいずれか２つは、共にアルキレンまたはアルケニレンであり、それらが結合している窒素原子とともに、、３−〜８−員の飽和、または不飽和の環を形成し、環は、非置換、またはＺl、Ｚ2またはＺ3で置換されていてもよく；
【００１３】
Ｒ13は：
(1)シアノ；
(2)ニトロ；
(3)−ＮＨ2；
(4)−ＮＨＯアルキル；
(5)−ＯＨ；
(6)−ＮＨＯアリール；
(7)−ＮＨＣＯＯアルキル；
(8)−ＮＨＣＯＯアリール；
(9)−ＮＨＳＯ2アルキル；
(10)−ＮＨＳＯ2アリール；
(11)アリール；
(12)ヘテロアリール；
(13)−Ｏアルキル；または、
(14)−Ｏアリール；
【００１４】
Ｒ14は：
(1)−ＮＯ2；
(2)−ＣＯＯアルキル；または、
(3)−ＣＯＯアリール；
【００１５】
Ｒ15は：
(1)水素；
(2)アルキル；
(3)アリール；
(4)アリールアルキル；または、
(5)シクロアルキル；
【００１６】
Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は、それぞれ独立して：
(1)水素または、Ｚ6、ここで、Ｚ6は、(i)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、または、ヘテロシクロアルキル；(ii)同一または異なる基(i)の１つまたはそれ以上によって、それ自体置換されている基(i)；または、(iii)Ｚl、Ｚ2またはＺ3の定義のうちの下記の基(2)〜(16)の１つまたはそれ以上によって置換されている基(i)または(ii)；
(2)−ＯＨ、または−ＯＺ6；
(3)−ＳＨ、または−ＳＺ6；
(4)−Ｃ(Ｏ)qＨ、−Ｃ(Ｏ)qＺ6、または−Ｏ−Ｃ(Ｏ)qＺ6；
(5)−ＳＯ3Ｈ、−Ｓ(Ｏ)qＺ6；または、Ｓ(Ｏ)qＮ(Ｚ9)Ｚ6；
(6)ハロ；
(7)シアノ；
(8)ニトロ；
(9)−Ｚ4−ＮＺ7Ｚ8；
(10)−Ｚ4−Ｎ(Ｚ9)−Ｚ5−ＮＺ7Ｚ8；
(11)−Ｚ4−Ｎ(Ｚ10)−Ｚ5−Ｚ6；
(12)−Ｚ4−Ｎ(Ｚ10)−Ｚ5−Ｈ；
(13)オキソ；
(14)−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｚ6；
(15)Ｚl、Ｚ2またはＺ3のいずれか２つは、共にアルキレンまたはアルケニレンであり、それらが結合している原子とともに、３−〜８−員の飽和、または不飽和の環を形成しているか；または、
(16)Ｚl、Ｚ2またはＺ3のいずれか２つは、共に−Ｏ−(ＣＨ2)r−Ｏ−であり、ここで、ｒは、１〜５であり、それらが結合している原子とともに、４−〜８−員の飽和また不飽和の環を形成しており；
【００１７】
Ｚ4およびＺ5は、それぞれ独立して：
(1)一重結合；
(2)−Ｚ11−Ｓ(Ｏ)q−Ｚ12−；
(3)−Ｚ11−Ｃ(Ｏ)−Ｚ12−；
(4)−Ｚ11−Ｃ(Ｓ)−Ｚｌ2−；
(5)−Ｚ11−Ｏ−Ｚ12−；
(6)−Ｚ11−Ｓ−Ｚ12−；または、
(7)−Ｚ11−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｚ12−；
(8)−Ｚ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｚ12−；
【００１８】
Ｚ7、Ｚ8、Ｚ9およびＺ10は：
(1)それぞれ独立して、水素、またはＺ6；
(2)Ｚ7およびＺ8、またはＺ6およびＺ10は、共にアルキレンまたはアルケニレンであり、それらが結合している原子とともに、３−〜８−員の飽和、または不飽和の環を形成し、環は、非置換、またはＺl、Ｚ2またはＺ3で置換されていてもよいか；または、
(3) Ｚ7またはＺ8は、Ｚ9とともに、共にアルキレンまたはアルケニレンであり、それらが結合している窒素原子とともに、３−〜８−員の飽和、または不飽和の環を形成し、環は、非置換、またはＺl、Ｚ2またはＺ3で置換されていてもよく；
【００１９】
Ｚ11およびＺ12は、それぞれ独立して：
(1)一重結合；
(2)アルキレン；
(3)アルケニレン；または、
(4)アルキニレン；および
【００２０】
Ｚ13は：
(1)一重結合；
(2)−Ｚ11−Ｓ(Ｏ)q−Ｚ12−；
(3)−Ｚ11−Ｃ(Ｏ)−Ｚ12−；
(4)−Ｚ11−Ｃ(Ｓ)−Ｚ12−；
(5)−Ｚ11−Ｏ−Ｚ12−；
(6)−Ｚ11−Ｓ−Ｚ12−；
(7)−Ｚ11−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｚ12−；
(8)−Ｚ11−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｚ12−；
(9)−Ｃ(ＮＲ13)−；
(10)−Ｃ(ＮＨＲ14)−；または、
(11)−Ｃ(Ｃ(Ｒ14)2)−、
【００２１】
式Ｉ中の化合物は下記の式II：
【化８】
0003989175.tif 000003
【００２２】
[式中、ｎは、１または２；
Ａは、炭素または窒素から選ばれ；
Ｂは、窒素、酸素およびイオウから選ばれ；
Ｘ3は、酸素およびイオウ；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、上記と同じである]
で示される化合物およびそれらの塩を含む。
【００２３】
発明の詳細な記載
本明細書で用いる語句の定義を、以下に示す。本明細書において基または語句に付される当初の定義は、他に特別な指示がない限り、本明細書を通じて個別的にあるいは他の基の一部として用いる基または語句に適用される。
【００２４】
語句“ａｌｋ”または“アルキル”とは、炭素数１〜１２、好ましくは１〜８の直鎖または分枝鎖炭化水素基をいう。“低級アルキル”とは、炭素数１〜４のアルキル基をいう。
【００２５】
語句“アルケニル”とは、少なくとも１つの二重結合を有する炭素数２〜１０、好ましくは２〜４の直鎖または分枝鎖炭化水素基をいう。アルケニル基が窒素原子に結合する場合、アルケニル基は二重結合を有する炭素と直接結合しないことが好ましい。
【００２６】
語句“アルキニル”とは、少なくとも１つの三重結合を有する炭素数２〜１０、好ましくは２〜４の直鎖または分枝鎖炭化水素基をいう。アルキニル基が窒素原子に結合する場合、アルキニル基は三重結合を有する炭素と直接結合しないことが好ましい。
【００２７】
語句“アルキレン”とは、一重結合で接続する炭素数１〜５の直鎖橋(たとえば、−(ＣＨ２)ｘ−、ここで、ｘは１〜５である)をいい、これらは１〜３個の低級アルキル基で置換されてよい。
【００２８】
語句“アルケニレン”とは、一重結合で接続しかつ１〜３個の低級アルキル基で置換されてよい、１または２つの二重結合を有する炭素数２〜５の直鎖橋をいう。アルケニレン基の具体例は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ(Ｃ２Ｈ５)−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００２９】
語句“アルキニレン”とは、三重結合を有し、一重結合で接続し、かつ１〜３個の低級アルキル基で置換されてよい、炭素数２〜５の直鎖橋をいう。アルキニレン基の具体例は、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ(ＣＨ３)−Ｃ≡Ｃ−および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ(Ｃ２Ｈ５)ＣＨ２−である。
【００３０】
語句“ａｒ”または“アリール”とは、芳香族環状基(例えば、６員の単環、１０員の二環または１４員の三環系)をいう。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、ビフェニルおよびアンスラセンが含まれる。
【００３１】
語句“シクロアルキル”および“シクロアルケニル”とは、炭素数３〜８の環状炭化水素基をいう。
【００３２】
語句“ハロゲン”および“ハロ”とは、フッ素、塩素、臭素および沃素をいう。
【００３３】
語句“不飽和環”とは、部分不飽和環および芳香族環を包含する。
【００３４】
語句“ヘテロシクロ(heterocycle)”、“ヘテロシクロの(heterocyclic)”および“ヘテロシクロ(heterocyclo)”とは、少なくとも１個の炭素原子含有環に少なくとも１個のヘテロ原子を有する、芳香族(すなわち、“ヘテロアリール”)環状基を含む、完全飽和または不飽和の、例えば、４〜７員の単環、７〜１１員の二環または１０〜１５員の三環系をいう。ヘテロ原子含有の複素環状基の各環は、窒素、酸素および／または硫黄原子から選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子を有してよく、この場合、窒素や硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてよく、また窒素ヘテロ原子は所望により第４級化されてよい。ヘテロシクロ基は、環もしくは環系のいずれのヘテロ原子あるいは炭素原子でも結合することができる。
【００３５】
単環ヘテロシクロ基の具体例としては、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニル・スルホキシド、チアモルホリニル・スルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、トリアゾリル、トリアジニル等が挙げられる。
【００３６】
二環ヘテロシクロ基の具体例としては、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル(たとえばフロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニルまたはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル(たとえば３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル)、テトラヒドロキノリニル等が挙げられる。
【００３７】
三環ヘテロシクロ基の具体例としては、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナンスロリニル、アクリジニル、フェナンスリジニル、キサンテニル等が挙げられる。
【００３８】
語句"ヘテロアリール"は、芳香族ヘテロアリール基をいう。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、トリアジニル等が挙げられる。
【００３９】
ｑが１または２の場合、“−Ｃ(Ｏ)ｑＨ”は−Ｃ(Ｏ)−Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)−ＯＨを意味し；“−Ｃ(Ｏ)ｑＲ６”または“−Ｃ(Ｏ)ｑＺ６”はそれぞれ、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ６もしくは−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ６、または−Ｃ(Ｏ)−Ｚ６もしくは−Ｃ(Ｏ)−ＯＺ６を意味し；“−Ｏ−Ｃ(Ｏ)ｑＲ６”または“−Ｏ−Ｃ(Ｏ)ｑＺ６”はそれぞれ、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ６もしくは−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ６、または−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｚ６もしくは−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＯＺ６を意味し；および“−Ｓ(Ｏ)ｑＲ６”または“−Ｓ(Ｏ)ｑＺ６”はそれぞれ、−ＳＯ−Ｒ６もしくは−ＳＯ２−Ｒ６、または−ＳＯ−Ｚ６もしくは−ＳＯ２−Ｚ６を意味する。
【００４０】
式Ｉで示される化合物は塩を形成し、かかる塩も本発明の技術的範囲に属する。本明細書で式Ｉの化合物というとき、特に断らない限り、それらの塩もいうことが含まれると理解されるべきである。本明細書で用いる語句“塩”は、無機および／または有機酸および塩基によって形成される、酸性および／または塩基性塩を意味する。両性イオン(内部塩または内塩)は、本明細書で用いる語句“塩”の中に含まれる(かつ、たとえばＲ置換基が酸性成分、たとえばカルボキシル基を有する場合に形成することができる)。また本発明において、アルキルアンモニウム塩などの第４級アンモニウム塩も含まれる。医薬的に許容され得る(すなわち、非毒性の生理学的に許容され得る)塩が好ましいが、他の塩も、製造中に採用され得る単離または精製工程で用いることができる。式Ｉの化合物の塩は、化合物Ｉを一定量、たとえば当量の酸または塩基と反応させることによって、たとえば、塩が析出する媒体中かまたは水性媒体、ついで凍結乾燥によって形成させることができる。
【００４１】
酸付加塩の具体例としては、アセテート(たとえば酢酸、またはトリフルオロ酢酸などのトリハロ酢酸によって形成される塩)、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ボレート、ブチレート、シトレート、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、硝酸塩、オキサレート、ペクチネート、パースルフェート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオネート、サリチル酸塩、スクシネート、硫酸塩(たとえば硫酸によって形成される塩)、スルホネート(たとえば本明細書に記載)、酒石酸塩、チオシアネート、トルエンスルホネート、ウンデカノエート等が挙げられる。
【００４２】
塩基性塩(たとえばＲ置換基がカルボキシル基などの酸性成分を有する場合に形成される)の具体例としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩など)、アルカリ土類金属塩(カルシウムおよびマグネシウム塩など)、有機塩基(例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミンなど有機アミン)との塩、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩等が挙げられる。塩基性窒素含有基を、低級アルキルハライド(たとえばメチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、ブロミドおよびヨージド)、ジアルキルスルフェート(たとえばジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルスルフェート)、長鎖ハライド(たとえばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨージド)、アラルキルハライド(たとえばベンジルおよびフェネチルブロミド)およびその他などの試剤で第４級化することができる。
【００４３】
本発明の化合物のプロドラッグや溶媒和物も本発明に含まれる。本明細書で用いる語句“プロドラック”は、患者に投与すると、代謝または化学プロセスによって化学変換を受けて、式Ｉの化合物またはその塩および／または溶媒和物を生成する化合物を意味する。好ましくは、式Ｉの化合物の溶媒和物は水和物である。
【００４４】
本発明の化合物の全ての立体異性体、たとえばエナンチオマーやジアステレオマーを含め、式Ｉの化合物のＲ置換基における不斉炭素に基づき存在しうる立体異性体は、本発明の範囲に属することが意図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、他の異性体と実質的に遊離しているか、またはたとえばラセミ化合物として、あるいは他の全ての立体異性体または他の選択される立体異性体と共に混和していてもよい。本発明の化合物のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４規格で規定されるＳまたはＲ配置を有することができる。
【００４５】
本明細書を通じて、それらの基および置換基は安定な成分および化合物を生成するように選択される。
【００４６】
好ましい化合物
本発明の好ましい化合物は、式Ｉで示される化合物およびそれらの塩であり、式中、Ｑがチアゾールであり、Ｚ、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の１つまたはそれ以上、および特にすべてが、下記の定義から選択される：
Ｚは、一重結合；であり
Ｒ1は、水素、ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、アルコキシカルボニル、またはアリールオキシカルボニルであり、より好ましくは水素であり；
Ｘ1およびＸ2は、一緒になって、＝Оまたは＝Ｓ、より好ましくは＝Оを形成し；
Ｒ2は、水素であり；
Ｒ3は、Ｚ4−Ｒ６またはＺ１３−ＮＲ７Ｒ８から選ばれ、より好ましくはＺ4−Ｒ６(式中、Ｚ4は、一重結合であり、Ｒ６は、非置換またはＺ１、Ｚ２および１つまたはそれ以上(好ましくは、１つまたは２つ)のＺ３基で置換されたアリールまたはヘテロアリール)であり；
Ｒ4は、水素であり；
Ｒ5は、Ｚ１、Ｚ２および１つまたはそれ以上(１つまたは２つなど)のＺ３基で置換されたアリール基またはヘテロアリール基から選ばれる。
【００４７】
製造の方法
式Ｉの化合物は、例えば、下記の反応式Ａ〜ＥおよびＩ〜XIに具体的に説明する方法によって製造することができる。当業者であれば、溶媒、温度、圧力および他の反応条件を容易に選定することができる。引用された文献はここに引用することによってその全てをこの明細書の記載とする。出発物質は、市場で入手可能か、あるいは当業者によって容易に製造することができる。化合物の構成要素はこの明細書のどこかに定義されているか、反応式中で具体的に定義されている。
【００４８】
この明細書に記載の方法は、出発物質および／または試薬を溶液中で用いるか、または別法として、適切ならば、固形支持体に結合させた１以上の出発物質もしくは試薬を用いて実施することができる［(１)Ｔhompson  Ｌ.Ａ.、Ｅllman  Ｊ.Ａ.の「Ｃhemical  Ｒeviews」(９６、５５５−６００、１９９６年)；(２)Ｔerrett  Ｎ.Ｋ.、Ｇardner  Ｍ.、Ｇordon  Ｄ.Ｗ.、Ｋobylecki  Ｒ.Ｊ.、Ｓteele  Ｊ.の「Ｔetrahedron」(５１、８１３５−８１７３、１９９５年)；(３)Ｇallop  Ｍ.Ａ.、Ｂarrett  Ｒ.Ｗ.、Ｄower  Ｗ.Ｊ.、Ｆodor  Ｓ.Ｐ.Ａ.、Ｇordon  Ｅ.Ｍ.の「Ｊournal  of  Ｍedicinal  Ｃhemistry」(３７、１２３３−１２５１、１９９４年)；(４)Ｇordon  Ｅ.Ｍ.、Ｂarrett  Ｒ.Ｗ，、Ｄower  Ｗ.Ｊ.、Ｆodor  Ｓ.Ｐ.Ａ.、Ｇallop  Ｍ.Ａ.の「Ｊournal  of  Ｍedicinal  Ｃhemistry」(３７、１３８５−１４０１、１９９４年)；(５)Ｂalkenhohl  Ｆ.、von  dem  Ｂussche−Ｈunnefeld、Ｌansky  Ａ.、Ｚechel  Ｃ.の「Ａngewandte  Ｃhemie  Ｉnternational  Ｅdition  in  Ｅnglish」(３５、２２８８−２３３７、１９９６年)；(６)Ｂalkenhohl  Ｆ.、von  dem  Ｂussche−Ｈunnefeld、Ｌansky  Ａ.、Ｚechel  Ｃ.の「Ａngewandte  Ｃhemie」(１０８、２４３６−２４８７、１９９６年)；および(７)Ｓofia  Ｍ.Ｊ.の「Ｄrugs  Ｄiscovery  Ｔoday」(１、２７−３４、１９９６年)参照］。
【００４９】
反応式Ａ
【化９】
0003989175.tif 000004
反応式Ａは化合物Ｉaの一般的製造方法を具体的に説明するものであり、この化合物は、式Ｉ(式中、Ｘ1およびＸ2が一緒になって＝Ｏを形成する)で示される化合物である。反応式Ａに示されるように、化合物Ｉa(Ｒ2およびＲ3は水素である)は、当業者に公知の方法によって、(i)(Ｒ＊は、アルキルまたはアラルキルなどのカルボキシル保護基である)の加水分解、ついで、アミン(iii)との反応によって製造することができる。別法として、(i)をＲ2Ｌ(式中、Ｌはハロゲンなどの脱離基である)(例えば、等モル量で)と、所望によりついでＲ３Ｌ(例えば、等モル量で)と反応させ、(ii)を製造することができる。また、別法として、(i)に、適当なアルデヒドまたはケトンを用いて還元的アミノ化を行ない、(ii)を製造することができる。化合物(ii)はついで、当業者に公知の条件下、加水分解しアミン(iii)と反応させ、Ｉa(Ｒ2および／またはＲ3は水素以外である)を製造することができる。
【００５０】
化合物Ｉの好ましい置換基の製造方法は下記の反応式Ｉ〜XIに具体的に説明する。
【００５１】
反応式Ｂ
【化１０】
0003989175.tif 000005
【００５２】
反応式Ｂは化合物Ｉbの一般的製造方法を具体的に説明するものであり、この化合物は、式Ｉ(式中、Ｚは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｘ1およびＸ2が一緒になって＝Ｏを形成する)で示される化合物である。反応式Ｂに示されるように、２−ハロ−化合物(vi)を、適当に置換された２−アミノ−化合物(ia)とハロゲン化銅(ii)および亜硝酸tert−ブチルなどの亜硝酸アルキルと、アセトニトリルなどの非イオン性溶媒中で反応させて、２−ハロ−化合物(vi)を製造することができる(J. Het. Chem. 22, 1621 (1985)参照)。化合物(vi)はエタノールまたは水性テトラヒドロフラン中水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で還元し、アルコールを製造し、このアルコールをビリジニウム・クロロクロメートまたはビリジニウム・ジクロメートなどの酸化剤で酸化し、アルデヒド(v)を製造することができる。化合物(v)はアルキル(トリフェニルホスホリデン)アセテートと反応させ、カルボン酸エステル(vi)を生成させる。化合物(vi)を加水分解しもついでアミン(iii)と当業者に公知の方法により反応させ、(vii)を生成させる。化合物(vii)をアミンＲ2Ｒ3ＮＨと反応させ、(Ｉb)(式中、Ｚは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｘ1およびＸ2が一緒になって＝Ｏを形成する)を製造することができる。別法として、式(Ｉb)(式中、Ｒ2およびＲ3はＨである)の化合物は、４−メトキシベンジルアミンなどの適当に置換されたベンジルアミンと反応させ、化合物(ix)を生成させ、これを水素添加またはトリフルオロメタンスルホン酸およびトリフルオロ酢酸などの酸でアニソールの存在下処理して式(Ｉb)(式中、Ｒ2およびＲ3は水素である)を製造することができる。
【００５３】
化合物Ｉの好ましい置換基の製造方法は下記の反応式Ｉ〜XIに具体的に説明する。
【００５４】
反応式Ｃ
【化１１】
0003989175.tif 000006
【００５５】
反応式Ｃは化合物Ｉcの一般的製造方法を具体的に説明するものであり、この化合物は、式Ｉ(式中、Ｚは−Ｒ15ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｘ1およびＸ2が一緒になって＝Ｏを形成する)で示される化合物である。反応式Ｃに示されるように、２−アミノ−化合物(ia)をクロロホーメートまたはジカルボネートと反応させ、(x)を生成させることができ、これを加水分解または有機リチウム化合物と処理して化合物(xi)を製造することができる。化合物(xi)をアルキル(トリフェニルホスホリデン)アセテートと反応、ついでカルバメート保護基を脱保護し、(xii)を生成させることができる。別法として、化合物Ｉc(式中、Ｒ2およびＲ3は水素である)は、(xii)の加水分解、ついでアミンＲ４Ｒ５ＮＨと当業者が公知の方法によって反応させて製造することができる。別法として、化合物(xii)はＲ２Ｌ(式中、Ｌはハロゲンなどの脱離基である)(例えば、等モル量で)と、所望によりついでＲ３Ｌ(例えば、等モル量で)と反応させ、(xiii)を生成させることができ、これを加水分解およびアミンＲ４Ｒ５ＮＨと当業者が公知の方法によって反応させてＩa(式中、Ｒ2および／またはＲ3は水素以外である)を製造することができる。
【００５６】
化合物Ｉの好ましい置換基の製造方法は下記の反応式Ｉ〜XIに具体的に説明する。
【００５７】
反応式Ｄ
【化１２】
0003989175.tif 000007
【００５８】
反応式Ｄは化合物Ｉdの一般的製造方法を具体的に説明するものであり、この化合物は、式Ｉ(式中、Ｘ1およびＸ2が一緒になって＝Ｓを形成する)で示される化合物である。反応式Ａで得られた式Ｉaの化合物はロウエッソン試薬(２,４−ビス(４−メトキシフェニル)−１,３−ジチア−２,４−ジホスフェタン−２,４−ジスルフィド)(Bull. Soc. Chim. Belg., 87, 223(1978)参照)などの試薬を用いて対応するチオアミドＩdに変換することができる。
【００５９】
化合物Ｉの好ましい置換基の製造方法は下記の反応式Ｉ〜XIに具体的に説明する。
【００６０】
反応式Ｅ
【化１３】
0003989175.tif 000008
【００６１】
反応式Ｅは化合物Ｉeの一般的製造方法を具体的に説明するものであり、この化合物は、式Ｉ(式中、Ｘ1およびＸ2はそれぞれ水素である)で示される化合物である。反応式Ｅに示されるように、反応式Ｄで得られた式Ｉdの化合物は、例えば、ラネーニッケルなどとの反応による還元によって対応するアミンＩeに変換することができる。
【００６２】
化合物Ｉの好ましい置換基の製造方法は下記の反応式Ｉ〜XIに具体的に説明する。
【００６３】
反応式Ｉ
【化１４】
0003989175.tif 000009
【００６４】
反応式Ｉに示されるように、カルボン酸エステル(i)をクロロホーメートまたはジカルボメートと反応させて(1)を生成させることができる。化合物(1)を水素化ナトリウム、ナトリウム／カリウム・ヘキサメチルシジシラジドまたはリチウムジイソプロピルアミド(ＬＤＡ)などの塩基、およびアルキル化剤Ｒ2Ｘ(式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒ2は好ましくは、アルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキルである)と処理し、ついで水酸化カリウムなどの水性塩基で加水分解して、(2)を得ることができる。(1)に適当なアルデヒドまたはケトンを用いて還元的アミノ化を行ない、水酸化カリウムなどの水性塩基で加水分解して、(2)を得ることができる。化合物(1)を、別法として、水酸化カリウムなどの水性塩基で単純に加水分解して、(3)(式中、Ｒ2は水素である)を得ることができる。
【００６５】
酸(2)はアミン(iii)とペプチド結合合成の分野で周知の反応条件を用いて(例えば、Bodanszky and Bodanszky, The Practice of Peptide Chemistry, Springer-Verlag, 1984; Bodanszky, The Principles of Peptide Chemistry, Springer-Verlag, 1984)、化合物Ｉdを得ることができ、これは式Ｉ(式中、Ｘ1およびＸ2が一緒になって＝Оを形成し、Ｒ3はＣＯＯＲ6である)で示される化合物であり、(2)は出発物質であるから、Ｒ2は好ましくはアルキル、アリールアルキルまたはシクロアルキルアルキルである。例えば、アミン(iv)との反応のための(2)のカルボキシル基を活性化する試薬には、ビス−(２−オキソ−３−オキサゾリルジニル)ホスフィニッククロリド(ＢＯＰクロリド)、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ試薬)、[О−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム]ヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)、および単独またはヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わせたジシクロヘシルカルボジイミド(ＤＣＣ)または３−エチル−３'−(ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド(ＥＤＣＩ)などのカルボジイミドが含まれる。別法として、活性化エステル中間体を分離し、適当なアミン(iv)とテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)またはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)などの非イオン性溶媒中で、塩基、例えば、ナトリウム／カリウム・ヘキサメチルジシラジド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン(ＤＢＵ)などの有機塩基、またはナトリウム、カリウムまたはセシウム・カーボネートまたはナトリウムまたはカリウム・ヒドリドなどの無機塩基などの存在下処理することができる。別法として、酸ハロゲン化物(2)は、例えば、チオニルクロリドまたはオキザリルクロリドとの反応、ついでアミン(iii)との連続反応によって化合物Ｉfを得ることができ、この化合物は式Ｉ(式中、Ｒ3はＣＯＯＲ6であり、Ｘ1およびＸ2が一緒になって＝Оを形成し、Ｒ2は好ましくはアルキル、アリールアルキルまたはシクロアルキルアルキルである)で示される化合物である。
【００６６】
(2)からＩfへの変換に上記で用いた同様の反応を(3)からＩf(式中、Ｒ3はＣＯＯＲ6であり、Ｘ1およびＸ2が一緒になって＝Оを形成し、Ｒ2は水素である)への変換に用いることができる。
【００６７】
反応式II
【化１５】
0003989175.tif 000010
【００６８】
反応式IIに示されるように、酸(4)(Ｒ2およびＲ3は水素でなく、それらが結合する窒素は非塩基性であるように選択される)をアルデヒド(5)に当該分野で周知の方法によって還元する(March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 1985参照)。例えば、酸(4)は対応するエステルに変換し、ついでジイソブチルアルミナム・ヒドリドにより還元することができる。別法として、酸(4)は、対例えば、ボラン／ＴＨＦ、ＬiＡlＨ4で処理することによって、または混合無水物、ついでＣr(VI)(例えば、ピリジニウム・クロロクロメート、"ＰＣＣ")またはスウァーンまたはモファット条件(例えば、(ＣＯＣl)2／ジメチルスルホキシド)での還元によって、対応する一級アルコールに変換することができる。出発物質の酸(4)は例えば、(ii)の加水分解によって得ることができる。
【００６９】
アルデヒド(5)のアミン(iii)によるＮaＢＨ３ＣＮ、ＮaＢＨ(ＯＡc)3(Ａc＝アセチル)または水素およびパラジウム触媒などの還元剤の存在下での還元的アミノ化(Hudlicky, Reduction in Organic Chemistry, Wiley, 1984参照)は、化合物Ｉgを生成させ、この化合物は式Ｉ(式中、Ｘ1およびＸ2はそれぞれ水素であり、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ水素でない)である。
【００７０】
反応式III
【化１６】
0003989175.tif 000011
【００７１】
反応式IIIに示されるように、酸(4)から一級アルコールへの還元(例えば、ボラン／ＴＨＦ、ＬiＡlＨ4で処理することによって、または混合無水物の還元を経て)、ついで、当該分野で周知の方法(March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 1985参照)による変換は、ハライド、トシレート(ＯＴs)、メシレート(ＯＭs)またはトリフレート(ＯＴf)などの脱離基を含む(6)を生成する。Ｒ2およびＲ3は得られたそれらが結合する窒素が非塩基性であるように選択される。ついで、化合物(6)は、好ましくはアミン(iii)を過剰に用いるアミン(iii)との置換反応によって化合物Ｉhに変換され、この化合物は式Ｉ(式中、Ｘ1およびＸ2はそれぞれ水素であり、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ水素でない)で示される化合物である。
【００７２】
反応式IV
【化１７】
0003989175.tif 000012
【００７３】
反応式IVは化合物、Ｉj、Ｉk、Ｉl、ＩmおよびＩnの製造に用いられる方法を具体的に説明する。Ｉj、Ｉk、Ｉl、ＩmおよびＩnは、式Ｉ(Ｒ2は定義された基であり、Ｒ3はアシルまたはチオアシル基であり、Ｘ1およびＸ2は水素でなく、Ｒ１は一級または二級アルコールではない)の化合物である。Ｉj、Ｉk、Ｉl、ＩmおよびＩnは、この反応式および以下で特定される他の特定の置換基を有する。出発化合物Ｉiは反応式ＡおよびＤに記載の適当な方法によって製造できる。
【００７４】
アミドＩjは、例えば、ＢＯＰ試薬、ＨＡＴＵおよび、単独またはヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わせてのＤＣＣまたはＥＤＣＩなどのカルボジイミドなどの上記の反応のためのカルボキシル基を活性化する試薬の存在下、アミン化合物Ｉiをカルボン酸(7)で処理して製造することができる。別法として、酸ハロゲン化物(8)はジイソプロピルエチルアミンなどの酸スカベンジャーの存在下、アミン化合物Ｉiと反応させることができる。対応するチオアミンＩkはアミドＩi(式中、Ｘ1、Ｘ2≠Ｏ)を上記のローウェッソン試薬で処理することによって製造することができる。
【００７５】
カルバメートＩlは化合物Ｉiを、ジイソプロピルエチルアミンなどの酸スカベンジャーの存在下、クロロホーメート(9)またはジカルボネート(10)で処理するとによって製造することができる。
【００７６】
ウレアＩmはアミン化合物Ｉiを：1)フェニルクロロホーメートなどのクロロホーメート(9)、ついでアミン(11)との反応；2)ジイソプロピルエチルアミンなどの酸スカベンジャーの存在下、カルバモイルクロリド(12)；またはイソシアネート(13a)(式中、Ｉm中Ｒc＝Ｈ)との反応のいずれかの処理によって製造することができる。対応するチオウレアＩnは化合物Ｉiをチオイソシアネート(13b)と処理することによって得られる。
【００７７】
Ｒaは、−Ｃ(＝Ａ)−Ｒa基がＲ３の定義内のアシルまたはチオアシル基であるようなＲ６の定義に含まれる基から選択される。ＲbおよびＲcは−Ｃ(＝Ａ)−Ｎ(Ｒb)(Ｒc)がＲ３の定義内のアシルまたはチオアシル基であるようなＲ７およびＲ８の定義に含まれる基から選択される。
【００７８】
反応式Ｖ
【化１８】
0003989175.tif 000013
【００７９】
反応式ＶはＩpの製造に用いることができる方法を具体的に説明し、この化合物は式Ｉ(式中、Ｒ2がアシル以外の定義された基であり、それらが結合する窒素が塩基である基から選択され、Ｒ3はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アラルキル、または飽和ヘテロ環であり、Ｘ1およびＸ2は水素でない)で示される化合物である。出発物質のＩoおよびＩqは反応式ＡおよびＤに記載の適当な方法によって製造することができる。
【００８０】
反応式Ｖに示されるように、アミン化合物Ｉoを上記の還元的アミノ化条件下アルデヒドまたはケトン(14)と反応させて、アミンＩpを得る。化合物Ｉpはまたアミン化合物Ｉq(式中、Ｒ2およびＲ3は水素である)を、銅(II)ハライドの存在下亜硝酸t−ブチルまたは亜硝酸ナトリウムと処理し、ハロ−置換化合物(15)を得、ついでナトリウムまたはカリウム・ヒドリドなどの塩基の存在下アミン(16)と処理することによって製造することができる(Lee et al., J. Heterocyclic Chemistry, 22, 1621 (1985)参照)。
【００８１】
ＲdおよびＲeは独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選ばれるか、または一緒になって３−〜８−員の飽和または不飽和の環を形成するアルキレンまたはアルケニレンであり、−ＣＨ(Ｒd)(Ｒe)はＲ3の定義内の基である。
【００８２】
反応式VII
【化１９】
0003989175.tif 000014
【００８３】
反応式VIに示されるように、Ｒ2がアシル以外の定義された基であり、それらが結合する窒素が塩基である基から選択され、Ｒ3はアリールまたはヘテロアリールであり、Ｘ1およびＸ2は水素でないとき、アミン化合物Ｉrを、パラジウム(０)触媒(J. Am. Chem. Soc., 118, 7215 (1996)参照)の存在下ハロフェニルまたはハロヘテロ芳香族基(17)と反応させ、アミンＩsを得ることができ、この化合物はこの反応式に記載された特定の置換基を有する式Ｉの化合物である。出発物質の化合物Ｉrは反応式ＡおよびＤに記載の適当な方法によって製造することができる。
【００８４】
反応式VII
【化２０】
0003989175.tif 000015
【００８５】
反応式VIIに示されるように、Ｒ2が定義された基であり、Ｒ3がヘテロ芳香族基であるとき、アミン化合物Ｉtを、必要ならば塩基の存在下、２−ハロ置換ヘテロ芳香族化合物(17)(式中、Ｑ1は、結合している原子とともに、５−または６−員単環または１０−または１２−員二環芳香族基である(例えば、２−クロロピリジンまたは２−クロロピリミジンを形成など))と反応させ、アミンＩuを得ることができ、Ｉuはこの反応式に記載の特定の置換基を有している化合物である。出発物質は反応式ＡおよびＤに記載の適当な方法によって製造することができる。
【００８６】
反応式VIII
【化２１】
0003989175.tif 000016
【００８７】
反応式VIIIに示されるように、チオウレア化合物Ｉn(式中、Ｘ1およびＸ2は水素でない)を、ビス−(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィニッククロリド(ＢＯＰクロリド)ベンゾトリアゾールホスフェート(ＢＯＰ−試薬)、[О−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム]ヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)、ジシクロヘシルカルボジイミド(ＤＣＣ)または３−エチル−３'−(ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド(ＥＤＣＩ)またはジイソプロピルカルボジイミド(ＤＩＣ)などのカルボジイミドの存在下、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはジメチルアミノピリジンなどの有機塩基の存在下、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中で、適当なアミンと反応させ、化合物Ｉvを生成させることができ、この化合物は、この反応式中に記載の特定の置換基を有する式Ｉの化合物である。
【００８８】
別法として、化合物Ｉnは、塩化水銀などの水銀(II)塩、または文献で公知の他の方法によって適当なアミンと反応させ、Ｉvを生成させることができる。
【００８９】
反応式IX
【化２２】
0003989175.tif 000017
【００９０】
反応式IXに示されるように、アミンＩr(式中、Ｘ1およびＸ2は水素でない)は、ジフェニルシアノカルボンイミデートと単独で、または水素化ナトリウム、ナトリウムヘキサメチルジシラジドまたはジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下のいずれかで、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中、室温または高温にて反応させ、中間体Ｉwを生成させることができる。化合物ＩwをアミンＲ7Ｒ8ＮＨと反応させ、化合物Ｉvを生成させることができ、この化合物はこの反応式中に記載の特定の置換基を有する式Ｉの化合物である。
【００９１】
反応式Ｘ
【化２３】
0003989175.tif 000018
【００９２】
反応式Ｘに示されるように、化合物Ｉr(式中、Ｘ1およびＸ2は水素でない)は、(17)または(19)と単独で、または水素化ナトリウム、ナトリウムヘキサメチルジシラジドまたはジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下のいずれかで、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中、室温または高温にて反応させ、化合物ＩxまたはＩyをそれぞれ生成させ、これらを、アミンＲ7Ｒ8ＮＨと室温または高温にて反応させ、それぞれＩzまたはＩz*を得ることができる。化合物Ｉzはこの反応式中に記載の特定の置換基を有する式Ｉの化合物である。化合物Ｉz*はこの反応式中に記載の特定の置換基を有する式Ｉの化合物である。
【００９３】
反応式XI
【化２４】
0003989175.tif 000019
【００９４】
反応式XIで示されるように、式Ｉの化合物はまた、酸触媒の存在下、定義されたアミンとの処理によって(15)から製造することができる(例えば、Gunzehauser et al., Helv. Chim. Acta, 71, 33 (1988)参照)。
【００９５】
利用性
本発明の化合物は、タンパク質チロシンキナーゼ、特にＬｃｋ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＢｌｋなどのＳｒｃ−ファミリーキナーゼを阻害することから、免疫学的および腫瘍学的障害などのタンパク質チロシンキナーゼ−関連障害の、予防および治療を含む処置に有用である。本発明の化合物はまた、ＨＥＲ１およびＨＥＲ２を含む受容体型チロシンキナーゼを阻害するので、乾癬および癌などの増殖性傷害の処置に有用である。ＨＥＲ１および他の受容体型チロシンキナーゼを阻害するこれらの化合物の能力はまた、癌および糖尿病性網膜症などの疾患を処置する抗−血管形成薬剤としての使用を可能にする。“タンパク質チロシンキナーゼ−関連障害”は、異常なチロシンキナーゼ活性から生じる障害、および／またはこれら酵素の１つ以上の阻害によって軽減される障害である。たとえば、Ｌｃｋ阻害剤は、Ｌｃｋ阻害がＴ細胞活性化をブロックするので、多くのかかる障害の処置(たとえば自己免疫疾患の処置)に価値がある。Ｔ細胞活性化および増殖を含むＴ細胞仲介疾患の処置は、本発明の特に好ましい実施態様である。Ｔ細胞活性化および増殖を選択的にブロックする化合物が好ましい。酸化ストレスによって内皮細胞ＰＴＫの活性化をブロックすることにより、好中球結合を誘発する接着分子の表面発現を制限したり、好中球活性化に必要なＰＴＫを阻害する本発明の化合物は、たとえば虚血および再灌流傷害の処置に有用である。
【００９６】
すなわち、本発明は、タンパク質チロシンキナーゼ−関連障害の処置方法を提供し、この処置法は、処置を必要とする患者に、式Ｉの化合物の少なくとも１種の有効量を投与する方法から成る。下記に記載される他の処置剤は、本発明の化合物と共に、本発明の方法に用いることができる。本発明方法において、上記他の処置剤は、本発明の化合物の投与の前、同時にまたは後に投与することができる。
【００９７】
本発明の化合物のタンパク質チロシンキナーゼ−関連障害の処置における使用の例としては、これらに限定されるものでないが、ある範囲の障害の処置を挙げることができ、例えば、移植(臓器移植、急性移植または異種移植もしくは同種移植(たとえば熱傷の処置に使用)拒絶；臓器移植、心筋梗塞、発作あるいは他の原因によって受ける虚血性または再灌流傷害；移植耐性誘発；関節炎(慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎または変形性関節症など)；多発性硬化症；気腫などの慢性閉塞肺疾患(ＣＯＰＤ)；潰瘍性大腸炎やクローン病を含む炎症性腸疾患；狼瘡(全身性紅斑性エリテマトージス)；対宿主性移植片病；接触過敏症、遅延型過敏症およびグルテン感受性腸症(腹腔疾患)を含むＴ細胞仲介過敏性疾患；乾癬；接触皮膚炎(有毒性キヅタに基づくものを含む)；橋本甲状腺炎；シェーグレン症候群；グレーヴズ病などの自己免疫甲状腺機能亢進症；アジソン病(副腎の自己免疫疾患)；自己免疫多腺疾患(自己免疫多腺症候群としても公知)；自己免疫脱毛症；悪性貧血；白斑；自己免疫下垂体機能低下症；ギャン−バレー症候群；他の自己免疫疾患；例えば、結腸癌腫および胸腺腫などのＬｃｋまたはＳｒｃなどの他のＳｒｃ−ファミリーキナーゼが活性化もしくは過発現する(overexpressed)癌、またはＳｒｃ−ファミリー・キナーゼ活性が腫瘍成長もしくは生存を促進する癌；糸球体腎炎，血清病；じんま疹；呼吸性アレルギー(ぜん息、枯草熱、アレルギー性鼻炎)または皮膚アレルギーなどのアレルギー性疾患；強皮症；菌状息肉腫；急性炎症性反応(例えば、急性呼吸困難および虚血／再灌流傷害)；皮膚筋炎；円形脱毛症；慢性光線性皮膚炎；湿疹；ベーチェット病；手掌足底膿疱症；壊疽性膿皮症；セザール症候群；アトピー性皮膚炎；全身性硬化症；および斑状強皮症が挙げられる。また本発明は、上述のアトピー性皮膚炎などの障害の処置方法も提供し、この処置法は、タンパク質チロシンキナーゼを阻害し得る化合物の投与による。
【００９８】
Ｌｃｋ以外のＳｒｃ−ファミリーキナーゼ、例えば、ＨｃｋおよびＦｇｒは、単球およびマクロファージのＦｃガンマ受容体反応において重要である。本発明の化合物は、Ｌｃｋを発現しない単球細胞系ＴＨＰ−１におけるＴＮＦアルファのＦｃガンマ依存性増殖を阻害する。Ｆｃガンマ依存性単球およびマクロファージ反応を阻害する能力は、本発明の化合物に対して、そのＴ細胞への効果以外に、さらに抗炎症活性をもたらす。この活性は特に、例えば、関節炎あるいは炎症性腸疾患などの炎症性疾患の処置に価値がある。特に、本発明の化合物は、自己免疫糸球体腎炎や、腎において腎損傷を導くＦｃガンマレセプタ反応を引き起す免疫複合体の腎臓における沈着によって誘発される糸球体腎炎の他の症状の処置に有用である。
【００９９】
さらに、Ｌｃｋ以外のＳｒｃファミリーキナーゼ、例えば、ＬｙｎおよびＳｒｃは、ぜん息、アレルギー性鼻炎、および他のアレルギー性疾患において重要な役割を演じる肥満細胞および好塩基球のＦｃイプシロンレセプタ誘発脱顆粒に重要である。Ｆｃイプシロンレセプタは、ＩｇＥ−抗原複合体によって刺激される。本発明の化合物は、Ｌｃｋを発現しない好塩基球細胞系ＲＢＬに含まれる、Ｆｃイプシロン誘発脱顆粒反応を阻害する。Ｆｃイプシロンレセプタ依存性肥満細胞および好塩基球反応を阻害する能力は、本発明の化合物に対して、そのＴ細胞への効果以外の、付加的な抗炎症活性をもたらす。特に本発明の化合物は、ぜん息、アレルギー性鼻炎、およびアレルギー性疾患の他の症状の処置に有用性がある。
【０１００】
本発明の化合物の単球、マクロファージ、Ｔ細胞等に対する組合せ活性は、上記のいずれかの障害の処置に価値を有しうる。
【０１０１】
個々の具体例において、本発明の化合物は、その病因にかかわらず上記の具体的な障害の処置に有用であり、例えば、移植拒絶、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、慢性閉塞肺疾患、炎症性腸疾患、狼瘡、対宿主性移植片病、Ｔ細胞仲介過敏性疾患、乾癬、橋本甲状腺炎、キャン−バレー症候群、癌、接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、ぜん息、虚血性または再灌流傷害などのアレルギー性疾患、またはＰＴＫとの関連するかまたはしないアトピー性皮膚炎の処置が挙げられる。
【０１０２】
ＨＥＲ１およびＨＥＲ２キナーゼを阻害する能力によって、本発明の化合物は乾癬および癌を含む増殖性疾患の処置にも用いることができる。ＨＥＲ１受容体キナーゼは、非−小細胞肺、結腸直腸および乳癌を含む多くの固形腫瘍に出現し活性化されると報告されている。同様に、ＨＥＲ２受容体キナーゼは、乳房、卵巣、肺および胃癌に過剰出現すると報告されている。過剰なＨＥＲ２受容体に対する反応を抑制するか、またはＨＥＲ１受容体による情報伝達を阻害するモノクローナル抗体は、前臨床および臨床研究において抗−腫瘍作用を示している。従って、ＨＥＲ１およびＨＥＲ２キナーゼの阻害剤は２つの受容体のいずれかからの情報伝達に依存する腫瘍の処置に効果があると期待される。これらの化合物は、単独薬剤としてまたは、例えば、プラクリタキセル(タキソル)、ドキソルビシン塩酸塩(アドリアマイシン)およびシスプラチン(プラチノール)などの他の化学療法剤との組合わせのいずれかで効果があると期待される。下記の文献およびそこに引用された参考文献参照：Cobleigh, M.A., Vogel, C.L., Tripathy, D., Robert, N.J., Scholl, S., Fehrenbacher. L., Wolter, J.M., Paton, V., Shack, S., Lieberman, G., および Salamon, D.J.、"転移性疾患の化学療法後に進行したＨＥＲ２−過剰発現転移性乳癌の女性における、ヒト化抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体の効果および安全性に関する多国間研究", J. of Clin. Oncol. 17(9), p. 2639-2648 (1999); Baselga, J., Pfister, D., Cooper, M.R., Cohen, R., Burtness, B., Bos, M., D'Andrea, G., Seidman, A., Norton, L., Gunnett, K., Falcey, J., Anderson, V., Waksal, H., およびMendelsohon, J., "抗−上皮細胞成長因子受容体キメラ抗体Ｃ２２５単独およびシスプラチンとの組み合わせにおける第１相の研究", J. Clin. Oncol. 18(14), p. 904-914 (2000)。
【０１０３】
また本発明は、タンパク質チロシンキナーゼ−関連障害を処置しうる式Ｉの化合物の少なくとも１種の有効量と、医薬的に許容され得る媒体または稀釈剤から成る医薬組成物をも提供する。本発明組成物は、以下に記載の他の治療薬を含有してもよく、また医薬製剤の分野で周知の技法に従って、例えば、通常の固体または液体媒体あるいは稀釈剤並びに所望投与の型式に適切な種類の医薬用添加剤(例えば、、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、フレーバー等)を用いることによって製剤化することができる。
【０１０４】
式Ｉの化合物は、適当ないずれの手法によっても投与することができ、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤または粉剤などの形状で経口投与；舌下投与；経頬投与(バッカル剤)；皮下、静脈内、筋肉内もしくは胸骨内注射または点滴(例えば、無菌の注射用水性もしくは非水性溶液または懸濁液で)による非経口投与；吸入噴霧などによる経鼻投与；クリームまたは軟膏などの形状で局所投与；または坐剤などの形状で直腸投与し、非毒性の医薬的に許容され得る媒体または稀釈剤含有の単位投与剤形で投与することができる。本発明の化合物は、例えば、即時放出または遅延放出に適する形態で投与してもよい。即時放出または遅延放出は、本発明の化合物を含有する適当な医薬組成物の使用によって、あるいは特に遅延放出の場合は、皮下インプラントもしくは浸透ポンプなどの部材の使用によって行なうことができる。また本発明の化合物は、リポソームとして投与してもよい。
【０１０５】
経口投与用組成物の具体例としては、例えば、嵩を増やす微結晶セルロース、懸濁剤のアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤のメチルセルロース、および当分野で公知の甘味剤やフレーバーを含有していてもよい懸濁液；例えば、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、スターチ、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトースおよび／または当分野で公知の他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、稀釈剤および滑択剤を含有しうる即時放出(immediate release)錠剤が挙げられる。また本発明の化合物は、舌下および／または経頬投与によって、口腔内送達することもできる。成形錠剤、打錠錠剤または凍結乾燥錠剤も、使用し得る剤形例である。組成物の具体例として、本発明の化合物を、溶解促進希釈剤、例えば、マンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデキストリンとともに配合した組成物が挙げられる。またこのような配合物に、高分子量賦形剤、例えば、セルロース(アビセル(avicel))またはポリエチレングリコール(ＰＥＧ)を含ませてもよい。さらにまた、かかる配合物は、粘膜密着を助成する賦形剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム(ＳＣＭＣ)、無水マレイン酸コポリマー(例えば、Ｇantrez)；および放出をコントロールする作用物質、例えば、ポリアクリル酸コポリマー(例えば、Ｃarbopol９３４)を含有してもよい。また潤滑剤、滑剤、フレーバー、着色剤および安定化剤も、加工や使用の容易さのために加えてもよい。
【０１０６】
経鼻エアロゾルまたは吸入投与用組成物の具体例としては、例えば、ベンジルアルコールもしくは他の適当な保存剤、生物学的利用能を高める吸収促進剤、および／または当該分野で知られているような他の可溶化もしくは分散剤を含有しうる食塩水溶液が挙げられる。
【０１０７】
非経口投与用組成物の具体例としては、例えば、適当な非毒性の非経口投与に許容しうる希釈剤もしくは溶剤、例えば、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液、または他の適当な分散もしくは湿潤および懸濁剤(合成モノおよびジクリセライドを含む)、およびオレイン酸を含む脂肪酸を含有しうる、注射用溶液または懸濁液が挙げられる。
【０１０８】
直腸投与用組成物の具体例としては、例えば、適当な非刺激性賦形剤、例えば、ココアバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコール(これらは、常温で固体であるか、直腸腔内で液化および／または溶解して薬物を放出する)を含有しうる坐剤が挙げられる。
【０１０９】
局所投与用組成物の具体例としては、プラスチベース(Ｐlastibase)(鉱油をポリエチレンでゲル化したもの)などの局所用担体が挙げられる。
【０１１０】
本発明の化合物の有効量は、当業者によって適宜選定されてよく、例えば、成人の場合で、１日当り活性化合物約０.１〜１００ｍｇ／体重(ｋｇ)の投与量が挙げられ、１日当り１回の単一用量または２〜４回の分割用量で投与されてよい。個々の被検者に対して、特有の投与量および投与頻度を変化させてよく、またこれらは、使用する特定化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用時間、被検者の種差、年令、体重、総体的健康、性別および治療食、投与の型式および時間、排泄速度、薬物の組合せ、および個々の症状の重篤性に左右されることが理解されよう。処置に好ましい被検体としては、タンパク質チロシンキナーゼ−関連障害にかかりやすい動物、最も好ましくはヒトなどの哺乳類や、イヌ、ネコなどの家畜が挙げられる。
【０１１１】
本発明の化合物は、その１種または２種以上の混合物でおよび／またはタンパク質チロシンキナーゼ−関連障害の処置に有用な他の適当な治療薬、例えば、本発明の化合物以外のＰＴＫ阻害剤、抗炎症剤、抗増殖剤、化学療法剤および免疫阻害薬と組合せて使用することができる。
【０１１２】
かかる他の治療薬の具体例としては、シクロスポリン(例えば、シクロスポリンＡ)；ＣＴＬＡ４−Ｉｇ；抗体、例えば、抗ＩＣＡＭ−３、抗ＩＬ−２レセプタ(抗Ｔａｃ)、抗ＣＤ４５ＲＢ、抗ＣＤ２、抗ＣＤ３(ＯＫＴ−３)、抗ＣＤ４、抗ＣＤ８０、抗ＣＤ８６、モノクローナル抗体ＯＫＴ３；ＣＤ４０とｇｐ３９の相互作用のブロック剤、例えば、ＣＤ４０および／またはｇｐ３９に対し特異的な抗体(すなわち、ＣＤ１５４)；ＣＤ４０とｇｐ３９から構成される融合たんぱく(ＣＤ４０ＩｇおよびＣＤ８ｇｐ３９)；阻害剤、例えば、核転座阻害剤、ＮＦ−カッパＢ機能の阻害剤、例えば、デオキシスペルグアリン(ＤＳＧ)；非ステロイド性抗炎症薬(ＮＳＡＩＤｓ)、例えば、イブプロフェン；ステロイド、例えば、プレドニゾンまたはデキサメタゾン；金化合物；抗増殖剤、例えば、メトトレキセート；ＦＫ５０６(タクロリマス(tacrolimus)、プログラフ(Ｐrograf))；ミコフェノレート・モフエチル(mycophenolate  mofetil)；細胞毒、例えば、アザチオプリンおよびシクロホスファミド；ＴＮＦ−α阻害剤、例えば、テニダプ(tenidap)；抗ＴＮＦ抗体もしくは可溶性ＴＮＦレセプタ；ラパミシン(シロリマス(sirolimus)またはラパムネ(Ｒapamune))；レフルニミド(leflunimide)(アラバ(Arava))；およびシクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)阻害剤、例えば、セレコキシブ(celecoxib)(セレブレックス(Ｃelebrex))およびロフエコキシブ(rofecoxib)(ビオックス(Ｖioxx))またはこれらの誘導体；および下記の米国特許出願に開示のＰＴＫ阻害剤が挙げることができ、ここに引用してそのすべてをこの明細書の記載とする：Ｕ.Ｓ.特許出願Ｎｏ.６０／０５６７７０(１９９９年８月２５日出願、代理人事件Ｎｏ.ＱＡ２０２＊)、同Ｎｏ.６０／０６９１５９(１９９７年１２月９日出願、代理人事件Ｎｏ.ＱＡ２０２ａ＊)、同Ｎｏ.０９／０９７３３８(１９９８年６月１５日出願、代理人事件Ｎｏ.ＱＡ２０２ｂ)、同Ｎｏ.６０／０５６７９７(１９９７年８月２５日出願、代理人事件Ｎｏ.ＱＡ２０５＊)、同Ｎｏ.０９／０９４７９７(１９９８年６月１５日出願、代理人事件Ｎｏ.ＱＡ２０５ａ)、同Ｎｏ.６０／０６５０４２(１９９７年１１月１０日出願、代理人事件Ｎｏ.ＱＡ２０７＊)、同０９／１７３４１３(１９９８年１０月１５日出願、代理人事件Ｎｏ.ＱＡ２０７ａ＊)、同Ｎｏ.６００７６７８９(１９９８年３月４日出願、代理人事件Ｎｏ.ＱＡ２０８＊)および同Ｎｏ.０９２６２５２５(１９９９年３月４日出願、代理人事件Ｎｏ.ＱＡ２０８ａ＊)。下記の文献およびそこに引用される文献を参照：Ｈollenbaugh  Ｄ.、Ｄouthwright  Ｊ.、ＭｃＤonald  Ｖ.およびＡruffo  Ａ.の「Ｊ.Ｉmmunol.Ｍethods(ネーデルラント)」(１８８(１)、１−７頁、１９９５年１２月１５日)，“開裂可能なＣＤ４０Ｉｇ融合たんぱくおよびｓｇｐ３９への結合”；Ｈollenbaugh  Ｄ.、Ｇrosmaire  Ｌ.Ｓ.、Ｋullas  Ｃ.Ｄ.、Ｃhalupny  Ｎ.Ｊ.、Ｂraesch−Ａndersen  Ｓ.、Ｎoelle  Ｒ.Ｊ.、Ｓtamenkovic  Ｉ.、Ｌedbetter  Ｊ.Ａ.およびＡruffo  Ａ.の「ＥＭＢＯ  Ｊ(イングランド)」(１１(１２)、４３１３−４３２１頁、１９９２年１２月)，“ＴＮＦ遺伝子ファミリーの一員であるヒトＴ細胞抗原ｇｐ３９は、ＣＤ４０レセプタのリガンドである：可溶性形状のｇｐ３９のＢ細胞相互刺激活性による発現”；およびＭoreland  Ｌ.Ｗ.らの「Ｎew  Ｅngland  Ｊ.of  Ｍedicine」(３３７(３)、１４１−１４７頁、１９９７年)，“慢性関節リウマチの組換えヒト腫瘍壊死因子レセプタ(ｐ７５)−Ｆｃ融合たんぱくによる発現”。
【０１１３】
抗癌剤および細胞毒の例としては、これに限定されるものではないが、下記のものが含まれる：アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、エチレンイミンおよびトリアジーン；代謝拮抗剤、例えば、葉酸代謝拮抗剤、プリン類似体およびピリミジン類似体；抗生物質、例えば、アントラサイクリン、ブレオマイシン、ミトマイシン、ダクチノマイシンおよびプリカマイシン；酵素、例えば、L−アスパラギナーゼ；ファルネジル−プロテイントランスフェラーゼ阻害剤；ホルモン剤、例えば、グルココルチコイド、エストロゲン／抗エストロゲン、アンドロゲン／抗アンドロゲン、プロゲスチンおよび黄体形成ホルモン−分泌ホルモン拮抗剤、オクトレオチドアセテート；微小管崩壊剤、例えば、エクテイナシジンまたはその類似体および誘導体；微小管−安定化剤、例えば、パクリタキセル(タキソール(商品名))、ドセタキセル(タキソテレ(商品名))およびエポチロンＡ−Ｆまたはそれらの類似体および誘導体；植物−由来物質、例えば、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、タキサン；およびトポイソメラーゼ阻害剤；プレニル−プロテイントランスフェラーゼ阻害剤；およびその他の試剤、例えば、ヒドロキシウレア、プロカルバジン、ミトテイン、ヘキサメチルメラミン、白金配位複合体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン；および抗癌剤および細胞毒として用いられる他の試剤、例えば、生物学的反応調節剤、成長因子、免疫調節剤およびモノクローナル抗体。本発明の化合物は放射線治療と一緒に用いることができる。
【０１１４】
これらの種類の抗癌剤および細胞毒の代表的な例としては、これに限定されるものではないが、メクロレタミン塩酸塩、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、イフォスファミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、チオテパ、ダカルバジン、メトトレキセート、チオグアニン、メルカプトプリン、フルダラビン、ペンタスタチン、クラドリビン、シタラビン、フルオロウラシル、ドキソルビシン塩酸塩、ダウノルビシン、イダルビシン、ブレオマイシン硫酸塩、ミトマイシンＣ、アクチノマイシンＤ、サフラシン、サフラマイシン、キノカルシン、ディスコデルモリド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン酒石酸塩、エトポシド、テニポシド、パクリタキセル、タモキシフェン、エストラムスチン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、フルタミド、ブセレリン、ロイプロリド、プテリジン、ディネセス、レバミソール、アフラコン、インターフェロン、インターロイキン、アルデスロイキン、フィルグラスチン、サルグラモスチム、リトキシマブ、ＢＣＧ、トレチノイン、イリノテカン塩酸塩、ベタメソゾン、ジェムシタビン塩酸塩、アルトレタミンおよびトポテカ、およびそれらの類似体および誘導体である。
【０１１５】
これの種類のうち好ましいものは、これに限定されるものではないが、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、メトトレキセート、メトプテリン、ミトマイシンＣ、エクテイナシジン７４３、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプテリン、ジェムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシン、またはエトポシド、エトポシドリン酸塩またはテニポシドなどのポドフィロトキシン誘導体、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン、ビンデシン、およびロイロシンである。
【０１１６】
抗癌剤および他の細胞毒の例として、２０００年２月１７日出願の米国特許出願Ｎo.０９／５０６,４８１（代理人事件Ｎo.ＬＤ１８６）;ドイツ特許Ｎo.４１３８０４２.８；ＷＯ９７／１９０８６, ＷＯ９８／２２４６１, ＷＯ９８／２５９２９, ＷＯ９８／３８１９２, ＷＯ９９／０１１２４, ＷＯ９９／０２２２４, ＷＯ９９／０２５１４, ＷＯ９９／０３８４８, ＷＯ９９／０７６９２, ＷＯ９９／２７８９０, ＷＯ９９／２８３２４, ＷＯ９９／４３６５３, ＷＯ９９／５４３３０, ＷＯ９９／５４３１８, ＷＯ９９／５４３１９, ＷＯ９９／６５９１３, ＷＯ９９／６７２５２, ＷＯ９９／６７２５３およびＷＯ００／００４８５に記載のエポチロン誘導体;ＷＯ９９／２４４１６に記載のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤;およびＷＯ９７／３０９９２およびＷＯ９８／５４９６６に記載のプレニル−プロテイントランスフェラーゼ阻害剤が含まれる。
【０１１７】
上記他の治療薬は、本発明の化合物と組合せて用いるとき、例えば、医師の卓上参考書 (ＰＤＲ)に示される量または当業者によってそれ以外に選定される量で使用することができる。
【０１１８】
化合物(“被験化合物”)のＰＴＫ阻害剤としての活性の度合を確かめるのに、以下に示す試験法を採用することができる。後記実施例に記載の化合物を、これらの試験法の１つ以上で試験し、活性を示した。
【０１１９】
Ｌck、Ｆyn、Ｌyn、Ｈck、Ｆgr、Ｓrc、ＢlkまたはＹesを用いる酵素試験法：
タンパク質チロシンキナーゼＬck、Ｆyn、Ｌyn、Ｈck、Ｆgr、Ｓrc、ＢlkおよびＹesを用いて、下記試験法を実施する。
【０１２０】
被験化合物の存在下、キナーゼ緩衝液(２０ｍＭ−ＭＯＰＳ、ｐＨ７、１０ｍＭ−ＭｇＣｌ２)中で、当該タンパク質チロシンキナーゼを培養する。１μＭ−ＡＴＰ、３.３μＣｉ／ｍｌ［３３Ｐ］ガンマ−ＡＴＰ、および０.１ｍｇ／ｍｌ変性エノラーゼ［Ｃooper  Ｊ.Ａ.、Ｅsch  Ｆ.Ｓ.、Ｔaylor  Ｓ.Ｓ.およびＨunter  Ｔ.の「Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.」(２５９、７８３５−７８４１、１９８４年)，“インビボおよびインビトロでチロシンたんぱくキナーゼが活用するエノラーゼおよびラクテート・デヒドロゲナーゼのホスホリル化部位”の記載に準じ製造］の最終濃度に、基質を加えて反応を開始する。１０分後に１０％トリクロロ酢酸、１００ｍＭピロリン酸ナトリウム、次いで２ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミンを加えて、反応を止める。標識エノラーゼたんぱく基質が４度で沈殿し、これをパッカード・ユニフィルター(Ｐackard  Ｕnifilter)平板上に取り、トップカウント(Ｔopcount)・シンチレーション計数器でカウントして被験化合物のタンパク質チロシンキナーゼ阻害活性を確かめる(活性は、得られる標識エノラーゼたんぱくの量に反比例する)。試薬の正確な濃度および標識の量は、必要に応じて変えることができる。
【０１２１】
この試験法は、より厳密な酵素速度論について外来基質を用いるときに有利であり、そして、容易に自動化される９６ウェル(well)フォーマットで行なうことができる。さらに、Ｈis−標識タンパク質チロシンキナーゼ(下記)は、ＧＳＴ−タンパク質チロシンキナーゼ融合タンパク質と比べて、はるかに高い産生(production)収率および純度を提供する。
【０１２２】
タンパク質チロシンキナーゼは、市場からあるいはここに記載の組換え法によって得ることができる。組換えＬckの製造の場合、昆虫細胞においてライフ・テクノロジイーズ(Ｌife  Ｔechnologies)(Ｇibco)のバキュロウイルス・ベクターｐＦastＢac  Ｈｔａ(市場にて入手可能)を用い、ヒトＬckをＨis−標識融合タンパク質として製造する。ＰＣＲ(ポリメラーゼ鎖反応)で単離した、ヒトＬckをコードするcＤＮＡをベクターに挿入し、製造者記載の方法でタンパク質を発現させる。Ｌckを親和性クロマトグラフィーで精製する。バキュロウイルスを用いて昆虫細胞でＬckを産生する場合は、Ｓpana  Ｃ.、Ｏ’Ｒourke  Ｅ.Ｃ.、Ｂolen  Ｊ.Ｂ.およびＦargnoli  Ｊ.の「Ｐrotein  expression  and  purification」(Ｖol.４、３９０−３９７頁、１９９３年)，“Ｓpodoptera  frugiperda細胞においてグルタチオンＳ−トランスフェラーゼタンパク質として発現されるチロシンキナーゼｐ５６Ｌckの分析”を参照。他のＳrc−ファミリーキナーゼの組換え産生の場合に、同様な方法が使用できる。
【０１２３】
ＨＥＲ１またはＨＥＲ２を用いる酵素試験法
被験化合物を、２０mM トリスＨＣl、pＨ７.５、１０mM ＭnＣl2、０.５mMジチオスレイトール、牡牛血清アルブミン０.１mg／ml、ポリ(glu/tyr、４：１)０.１mg／ml、１μMＡＴＰ、および４μＣi／ml[ガンマ−33Ｐ]ＡＴＰを含むキナーゼ緩衝液中で試験した。ポリ(glu/tyr、４：１)は、リン酸の受容体として働く合成ポリマーであり、シグマケミカルから購入した。キナーゼ反応を酵素の添加によって開始させ、反応混合物を２６℃にて１h.インキュベートした。反応をＥＤＴＡを５０mMまで添加して終了させ、トリクロロ酢酸を５％まで添加してタンパク質を沈澱させた。沈澱タンパク質はパッカード・ユニフィルター平板で濾過し、取り込まれた放射能量をトップカウントシンチレーション計数器で計数した。
【０１２４】
組換ＨＥＲ１の製造について、受容体の原形質の配列を、ＧＳＴ融合タンパク質として昆虫細胞中に発現させ、上記Ｌckについての記載と同様にして、アフィニティクロマトグラフィーによって精製した。ＨＥＲ２の原形質配列をバキュロウイルス発現ベクターpＢlueＢac４(Invitrogen)中にサブクローニングし、昆虫細胞中に非標識タンパク質として発現させた。組換えタンパク質は、一部イオン交換クロマトグラフィーによって精製した。
【０１２５】
細胞試験法：
(１)細胞チロシンのホスホリル化
Ｊurkat  Ｔ細胞を被験化合物といっしょに培養し、次いでＣＤ３(モノクローナル抗体Ｇ１９−４)に対する抗体の添加によって刺激する。４分にまたは別の所定時間後に、ＮＰ−４０洗浄剤含有の溶解緩衝液の添加で、細胞を溶解する。抗ホスホチロシン免疫ブロットで、タンパク質のホスホリル化を検出する。当該特定タンパク質、例えば、ＺＡＰ−７０のホスホリル化の検出は、抗ＺＡＰ−７０抗体を用いる免疫沈降、次いで抗ホスホチロシン免疫ブロットで行なう。このような操作は、Ｓchieven  Ｇ.Ｌ.、Ｍittler  Ｒ.Ｓ.、Ｎadler  Ｓ.Ｇ.、Ｋirihara  Ｊ.Ｍ.、Ｂolen  Ｊ.Ｂ.、Ｋanner  Ｓ.Ｂ.およびＬedbetter  Ｊ.Ａ.の「Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.」(２６９、２０７１８−２０７２６、１９９４年)，“ＵＶおよびＨ２Ｏ２誘発Ｔ細胞シグナル形質導入における、ＺＡＰ−７０チロシンキナーゼ，ＣＤ４５およびＴ細胞レセプタ関与”およびその参考文献に記載されている。Ｌck阻害剤は、抗ＣＤ３抗体で誘発される細胞タンパク質のチロシンホスホリル化を阻害する。
【０１２６】
Ｇ１９−４の製造については、Ｈansen  Ｊ.Ａ.、Ｍartin  Ｐ.Ｊ.、Ｂeatty  Ｐ.Ｇ.、Ｃlark  Ｅ.Ａ.およびＬedbetter  Ｊ.Ａ.の「Ｌeukocyte  Ｔyping  Ｉ」(Ａ.Ｂernard、Ｊ.Ｂoumsell、Ｊ.Ｄausett、  Ｃ.ＭilsteinおよびＳ.Ｓchlossman  著、(ニューヨーク：スプリンガー・ベルラグ)、１９５−２１２頁、１９８４年)，“ワークショップモノクローナル抗体で形成されるヒトＴリンパ球細胞表面分子”；およびＬedbetter  Ｊ.Ａ.、Ｊune  Ｃ.Ｈ.、Ｒabinovitch  Ｐ.Ｓ.、Ｇrossman  Ａ.、Ｔsu  Ｔ.Ｔ.およびＩmboden  Ｊ.Ｂ.の「Ｅur.Ｊ.Ｉmmunol.」(１８、５２５、１９８８年)，“ＣＤ４レセプタを介するシグナル形質導入：刺激対阻害活性はＣＤ３／Ｔ細胞レセプタに近いＣＤ４で調節される”を参照。
【０１２７】
(２)カルシウム試験法
Ｌck阻害剤は、抗ＣＤ３抗体で刺激したＴ細胞のカルシウム流動を遮断する。細胞にカルシウム指示薬染料インド(indo)−１を加え、抗ＣＤ３抗体、例えば、モノクローナル抗体Ｇ１９−４で処理し、次いで流量血球計算法を用い、Ｓchieven  Ｇ.Ｌ.、Ｍittler  Ｒ.Ｓ.、Ｎadler  Ｓ.Ｇ.、Ｋirihara  Ｊ.Ｍ.、Ｂolen  Ｊ.Ｂ.、Ｋanner  Ｓ.Ｂ.およびＬedbetter  Ｊ.Ａ.の「Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.」(２６９、２０７１８−２０７２６、１９９４年)“ＵＶおよびＨ２Ｏ２誘発Ｔ細胞シグナル形質導入における、ＺＡＰ−７０チロシンキナーゼ，ＣＤ４５およびＴ細胞レセプタ関与”およびその参考文献に記載の、ブルー／バイオレット・インド−１比の変化を記録することにより、カルシウム流動を測定する。
【０１２８】
(３)増殖試験法
Ｌck阻害剤は、抗ＣＤ３抗体＋抗ＣＤ２８抗体で刺激されて成長する、正常なヒト末梢血Ｔ細胞の増殖を阻害する。９６−ウェル平板に、ＣＤ３(例えば、Ｇ１９−４)に対するモノクローナル抗体をコーティングし、抗体を結合せしめ、次いで平板を洗う。平板に結合した抗体は、細胞の刺激に役立つ。ウェルに、被験化合物＋抗ＣＤ２８抗体と共に、正常ヒト末梢血Ｔ細胞を加えて、同時刺激を与える。所定時間(例えば、３日)後、細胞に［３Ｈ］−チミジンを加え、新しく合成したＤＮＡの中へ標識(label、ラベル)を組込むためさらに培養後、細胞を採取し、シンチレーション計数器でカウントして、細胞増殖を測定する。
【０１２９】
次に挙げる実施例は、本発明の具体例を示し、本発明の技術的範囲を限定するものではない。実施例で用いる略語の意味は、以下の通りである。実施例の化合物は、実施例番号とその製造工程で(例えば、“１Ａ”は実施例１の工程Ａの標記化合物を意味する)、または化合物が実施例の標記化合物である場合のみ実施例番号で(例えば、“２”は実施例２の標記化合物を意味する)識別する。
【０１３０】
略語
aq．＝水性
conc．＝濃
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥtＯＡc＝酢酸エチル
Ｅt2Ｏ＝ジエチルエーテル
ｈ＝時間
ＨＡＴＵ＝Ｎ−[ジメチルアミノ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ−[４,５−b]ビリジン−１−イル−メチレン]−Ｎ−メチル メサナミニウム ヘキサフルオロホスフェート Ｎ−オキシド
ＭeＯＨ＝メタノール
ＭＯＰＳ＝４−モルホリン−プロパンスルホン酸
ＭＳ＝質量分析
Ｒet.Ｔime＝保持時間
ＲＴ＝室温
satd.＝飽和
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
【０１３１】
【実施例】
参考例１
[５−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]カルボニル]−４−メチル−２−チアゾリル]カルバミン酸, １,１−ジメチルエチルエステルの製造
【化２５】
0003989175.tif 000020
Ａ．エチル−２−tert−ブトキシカルボニルオキシアミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボキシレート
乾燥テトラヒドロフラン(３００mL)中、エチル−２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボキシレート(１８.６g、１００mmol)、ジ−t−ブチルジカルボネート(２６.２g、１２０mmol)および４−ジメチルアミノピリジン(８００mg、６.５５mmol)の懸濁液を窒素気流下１８時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残渣をジクロロメタン(１Ｌ)に懸濁し、セライトのパッドに通して濾過し、濾液を１Ｎ ＨＣl水溶液(３００mL、２×)、水および食塩水にて洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ4)、真空で濃縮した。残渣をヘキサン中粉砕した。固形物を濾過し、真空で乾燥させ、褐色の固形物として、標題化合物(２０g、７２％)を得た。
【０１３２】
Ｂ．２−tert−ブトキシカルボニルオキシアミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸
テトラヒドロフラン−エタノール(２５０mL、２：３)中、エチル−２−tert−ブトキシカルボニルオキシアミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボキシレート(１０g、３４.９５mmol)の攪拌溶液を、６Ｎ ＫＯＨ溶液(２５０mL)にて処理した。混合物を一夜５５℃にて加熱した。溶液を０℃に冷却し、濃塩酸を用いてpＨ１に酸性化した。溶媒を真空で蒸発させた。残渣を水、ジエチルエーテルにて洗浄し、真空で無水五酸化リン上で乾燥させ、白色固形物として、標題の酸(６g、８９％)を得た。
【０１３３】
Ｃ．２−tert−ブトキシカルボニルオキシアミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸塩化物
ジクロロメタン(２２.５mL、４５mmol)中、塩化オキザリルの２Ｍ溶液を、ジクロロメタン(１５０mL)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１５０μL)中、２−tert−ブトキシカルボニルオキシアミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸(１０g、３８.７２mmol)の攪拌懸濁液に０℃にて滴下した。添加完了後懸濁液は徐々に均一になった。溶液を放置して室温に加温し、rtにて１.５時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をトルエン(３００mL、２×)と共沸させ、ついで、真空で乾燥させ、褐色の固形物として、標題の酸塩化物(１０.７g、９９％)を得た。
【０１３４】
Ｄ．[５−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]カルボニル]−４−メチル−２−チアゾリル]カルバミン酸, １,１−ジメチルエチルエステル
２,４,６−トリメチルアニリン(６.３mL、３８.６６mmol)を、ジクロロメタン(１５０mL)中、２−tert−ブトキシカルボニルオキシアミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸塩化物(１０.７g、３８.６６mmol)の攪拌溶液に０℃にて滴下した。２０分後、ジイソプロピルエチルアミン(８.８mL、４４.８８mmol)を滴下した。溶液を放置してrtに温め、さらに２時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残渣をＥtＯＡc(７００mL)に懸濁し、１Ｎ ＨＣl水溶液(３００mL、２×)、水および食塩水にて洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ4)、濾過および濃縮した。残渣をエーテルにて粉砕し、褐色の固形物として、標題化合物(１２.５g、８６％)を得た。
【０１３５】
参考例２
２−アミノ−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−４−メチル−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化２６】
0003989175.tif 000021
トリフルオロ酢酸(１００mL)中、[５−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]カルボニル]−４−メチル−２−チアゾリル]カルバミン酸, １,１−ジメチルエチルエステル(１０g、２６.６３mmol)の溶液をrtにて３時間攪拌した。溶液を減圧下濃縮し、残渣をＥtＯＡc(７００mL)にて希釈し、５％ＫＨＣＯ3水溶液(４００mL、２×)、水および食塩水にて洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ4)、濾過および濃縮した。残渣をエーテル(２００mL)およびアセトニトリル(１００mL)にて洗浄し、白色の固形物として、標題化合物(６.７g、９１％)を得た。
【０１３６】
参考例３
[５−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]カルボニル]−４−トリフルオロメチル−２−チアゾリル]カルバミン酸, １,１−ジメチルエチルエステルの製造
【化２７】
0003989175.tif 000022
Ａ．エチル−２-tert-ブトキシカルボニルアミノ−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボキシレート
ジクロロメタン(２０９mL)中、２−アミノ−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボキシレート(５.０５g、２１.０２mmol)、ジ−t−ブチルジカルボネート(４.８２g、２２.０７mmol)および４−ジメチルアミノピリジン(２６０mg、２.１mmol)の懸濁液を窒素気流下１.５時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム上にてクロマトグラフィーにかけた。ヘキサン中５％ＥtＯＡc、続いて、ヘキサン中１５％ＥtＯＡcで溶出させ、白色の固形物として、標題化合物(６.５７g、９２％)を得た。
【０１３７】
Ｂ．２−tert−ブトキシカルボニルオキシアミノ−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸
メタノール(１００mL)中、エチル−２−tert−ブトキシカルボニルオキシアミノ−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボキシレート(６.５g、１９.１mmol)の攪拌溶液を、１Ｎ ＮaＯＨ水溶液(５７３mL)にて処理した。混合物をrtにて一夜攪拌した。溶液を０℃に冷却し、６Ｍ ＨＣl水溶液にてpＨ １に酸性化し、クロロホルム(１５０mL、６×)にて抽出した。クロロホルム抽出物を合わせ、乾燥させ(Ｎa2ＳＯ4)、濾過および減圧下真空で濃縮し、白色の固形物として、標題化合物(５.７５g、９６％)を得た。
【０１３８】
Ｃ．[５−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]カルボニル]−４−トリフルオロメチル−２−チアゾリル]カルバミン酸, １,１−ジメチルエチルエステル
４−メチルモルホリン(４０μL、０.３９mmol)を、ＤＭＦ(２mL)中、２−tert−ブトキシカルボニルオキシアミノ−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸(１００mg、０.３２mmol)、２,４,６−トリメチルアニリン(４５μL、０.３２mmol)およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ試薬、３８０mg、０.４mmol) の混合物に添加した。溶液をrtにて７２時間攪拌し、ジクロロメタンにて希釈し、０.２５Ｍ ＫＨＳＯ4水溶液、続いて、飽和ＫＨＣＯ3水溶液にて洗浄した。ジクロロメタン抽出物を分離し、乾燥させ(Ｎa2ＳＯ4)、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上にてクロマトグラフィーにかけた。ヘキサン中５％ＥtＯＡc、続いて、ヘキサン中１０％ＥtＯＡcで溶出させ、白色の固形物として、標題化合物(９２mg、６５％)を得た。
【０１３９】
参考例４
２−アミノ−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−４−トリフルオロメチル−５−チアゾールカルボキサミド, トリフルオロ酢酸(１：１)の製造
【化２８】
0003989175.tif 000023
トリフルオロ酢酸(５mL)中、[５−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]カルボニル]−４−トリフルオロメチル−２−チアゾリル]カルバミン酸, １,１−ジメチルエチルエステル(１２０mg、０.２８mmol)の溶液を０℃にて１時間攪拌した。溶液を減圧下濃縮し、残渣をエーテルと共沸させ、黄色の固形物を得、それをヘキサンにて粉砕し、薄黄色の固形物として、標題化合物(９６mg、７６％)を得た。
【０１４０】
参考例５
[５−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]カルボニル]−４−フェニル−２−チアゾリルカルバミン酸, １,１−ジエチルエチルエステルの製造
【化２９】
0003989175.tif 000024
Ａ．エチル−２−tert−ブトキシカルボニルオキシアミノ−４−フェニル−チアゾール−５−カルボキシレート
化合物５Ａを、エチル−２−アミノ−４−フェニル-チアゾール−５−カルボキシレートを用いる以外は、３Ａと類似の方法により製造し、白色の固形物(９０.５％)として、標題化合物５Ａを得た。
【０１４１】
Ｂ．２−Ｔert−ブトキシカルボニルオキシアミノ−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸
化合物５Ｂを、５Ａを用いる以外は、３Ｂと類似の方法により製造し、白色の固形物(９９％)として、標題化合物５Ｂを得た。
【０１４２】
Ｃ．２−Ｔert−ブトキシカルボニルオキシアミノ−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸塩化物
化合物５Ｃを、５Ｂを用いる以外は、１Ｃと類似の方法により製造し、白色の固形物(９０％)として、標題化合物５Ｃを得た。
【０１４３】
Ｄ．[５−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]カルボニル]−４−フェニル−２−チアゾリル]カルバミン酸, １,１−ジメチルエチルエステル
化合物５Ｄを、５Ｃを用いる以外は、１Ｄと類似の方法により製造し、薄黄色の固形物(９３％)として、標題化合物５Ｄを得た。
【０１４４】
参考例６
２−アミノ−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−４−フェニル−５−チアゾールカルボキサミド, トリフルオロ酢酸塩(１：１)の製造
【化３０】
0003989175.tif 000025
化合物６を、５Ｄを用いる以外は、４と類似の方法により製造し、白色の固形物(６８％)として、標題化合物６を得た。
【０１４５】
参考例７
[５−[[フェニルアミノ]カルボニル]−４−メチル−２−チアゾリル]カルバミン酸, １,１−ジメチルエチルエステルの製造
【化３１】
0003989175.tif 000026
化合物を、２,４,６−トリメチルアニリンの代りにアニリンを用い、ジイソプロピルエチルアミンの代りにトリエチルアミンを用いる以外は、１Ｄと類似の方法により製造し、黄色がかった白色の固形物(７６％)として、標題化合物７を得た。
【０１４６】
参考例８
２−アミノ−Ｎ−(フェニル)−４−メチル−５−チアゾールカルボキサミド, トリフルオロ酢酸塩(１：１)の製造
【化３２】
0003989175.tif 000027
化合物８を、７を用いる以外は、４と類似の方法により製造し、白色の固形物(６８％)として、標題化合物８を得た。
【０１４７】
参考例９
[５−[[(２,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル]−４−メチル−２−チアゾリル]カルバミン酸, １,１−ジメチルエチルエステルの製造
【化３３】
0003989175.tif 000028
化合物９を、２,４−ジクロロアニリンを用いる以外は、１Ｄと類似の方法により製造し、白色の固形物(２８％)として、標題化合物９を得た。
【０１４８】
参考例１０
２−アミノ−Ｎ−(２,４−ジクロロフェニル)−４−メチル−５−チアゾールカルボキサミド, トリフルオロ酢酸塩(１：１)の製造
【化３４】
0003989175.tif 000029
化合物１０を、９を用いる以外は、４と類似の方法により製造し、白色の固形物(１００％)として、標題化合物８を得た。
【０１４９】
参考例１１
５−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]カルボニル]−２−チアゾリル]カルバミン酸, １,１−ジメチルエチルエステルの製造
【化３５】
0003989175.tif 000030
Ａ．エチル−２−tert−ブトキシカルボニルオキシアミノ−チアゾール−５−カルボキシレート
化合物１１Ａを、エチル−２−アミノ−チアゾール−５−カルボキシレートを用いる以外は、３Ａと類似の方法により製造し、白色の固形物(７９.５％)として、標題化合物１１Ａを得た。
【０１５０】
Ｂ．２−Ｔert−ブトキシカルボニルオキシアミノ−チアゾール−５−カルボン酸
化合物１１Ｂを、１１Ａを用いる以外は、３Ｂと類似の方法により製造し、白色の固形物(９５.５％)として、標題化合物１１Ｂを得た。
【０１５１】
Ｃ．２−Ｔert−ブトキシカルボニルオキシアミノ−チアゾール−５−カルボン酸塩化物
化合物１１Ｃを、１１Ｂを用いる以外は、１Ｃと類似の方法により製造し、標題化合物１１Ｃを得た。
【０１５２】
Ｄ．[５−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]カルボニル]−２−チアゾリル]カルバミン酸, １,１−ジメチルエチルエステル
化合物１１Ｄを、１１Ｃを用いる以外は、１Ｄと類似の方法により製造し、黄色がかった白色の固形物(７０％)として、標題化合物１１Ｄを得た。
【０１５３】
参考例１２
２−アミノ−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−４−フェニル−５−チアゾールカルボキサミド, トリフルオロ酢酸塩(１：１)の製造
【化３６】
0003989175.tif 000031
化合物１２を、１１Ｄを用いる以外は、４と類似の方法により製造し、薄黄色の固形物(８８％)として、標題化合物１２を得た。
【０１５４】
参考例１３〜５３
一般的方法
化合物１３〜５３を下記に記載の方法に従って製造した。適当なアミン(０.４０mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(７０μL、０.４０mmol)を、ジクロロメタン(３mL)中、１Ｃ(１００mg、０.３６mmol)の懸濁液に添加した。溶液をrtにて１６時間封管にて機械的に攪拌した。反応混合物をメタノール(２００Ｌ)にて希釈し、メタノール−ジクロロメタン(８mL、１：１)、続いて、ジクロロメタン(８mL)にて前処理したＶarian ＳＣＸ イオン交換カラム(２g／６cc)に充填した。ＳＣＸカラム濾過をＧilson自動装置を用いて行なった。カラムを、メタノール(９mL)中、ジクロロメタン(９mL)、ジクロロタメン−メタノール(９mL、４：１)、ジクロロメタン−メタノール(９mL、１：１)、メタノール(９mL)中０.００１Ｍ水酸化アンモニウムおよびメタノール(９mL)中０.０５Ｍ水酸化アンモニウムにて連続的に洗浄した。溶出物を自動装置により別々に集め、ついで、速度一定の真空装置を用いて濃縮した。生成物含有画分を合わせた。
"ＨＰＬＣ保持時間"とは、以下の条件下でのＨＰＬＣ保持時間である：ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０mm Ballastic カラム、１００％溶媒Ａ(１０％ ＭeＯＨ、９０％ Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3ＰＯ4)から始めて、１００％溶媒Ｂ(９０％ＭeＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3ＰＯ4)まで４分の勾配、流速４mL／min、Ｘ＝２２０nＭ
【０１５５】
【表１】
0003989175.tif 000032
【０１５６】
【表２】
0003989175.tif 000033
【０１５７】
【表３】
0003989175.tif 000034
【０１５８】
【表４】
0003989175.tif 000035
【０１５９】
【表５】
0003989175.tif 000036
【０１６０】
【表６】
0003989175.tif 000037
【０１６１】
【表７】
0003989175.tif 000038
【０１６２】
【表８】
0003989175.tif 000039
【０１６３】
参考例５４〜１２９
一般的方法
化合物５４〜１２９を下記に記載の方法に従って製造した。ジイソプロピルエチルアミン(６０μL、０.３４mmol)を、ＴＨＦ(０.４mL)中、アミン ２(３０mg、０.１１mmol)、適当なカルボン酸(０.１３mmol)、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(１９.５mg、０.１４mmol)およびエチル−３−(３−ジメチルアミノ)−プロピルカルボジイミド塩酸塩(２６.８mg、０.１４mmol)の混合物に添加した。混合物をアルゴン下封管して４５℃にて２４時間加熱した。反応混合物をジクロロメタン(４mL)にて希釈し、２Ｎ ＨＣl水溶液(２mL、３×)にて洗浄した。ジクロロメタン溶液を、Ｇilson自動装置上Ｖarian ＳＣＸカチオン交換カラム(２g、６cc)に通した。カラムをアセトニトリル−メタノール(１０mL、４：１)、メタノール−２Ｍメタノール性アンモニア(３mL、４：１)、および２Ｍメタノール性アンモニア溶液(３mL、４×) にて連続的に溶出させた。画分をＧilson自動装置を用いて別々に集めた。生成物含有画分を濃縮し、真空で乾燥させた。
"ＨＰＬＣ保持時間"とは、以下の条件下でのＨＰＬＣ保持時間である：化合物５４〜１２７については、ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０mm Ballastic カラム、１００％溶媒Ａ(１０％ ＭeＯＨ、９０％ Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3ＰＯ4)から始めて１００％溶媒Ｂ(９０％ＭeＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3ＰＯ4)までの４分の勾配、流速４mL／min、λ＝２２０nＭ。化合物１２８〜１２９については、ＨＰＬＣ条件は、Ｚorbax Ｓ８−Ｃ１８ ４.５mm×７.５cm 短カラム、１００％溶媒Ａ(１０％ ＭeＯＨ、９０％ Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3ＰＯ4)から始めて１００％溶媒Ｂ(９０％ＭeＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3ＰＯ4)まで８分の勾配、流速２.５mL／min、λ＝２１７nＭ。
【０１６４】
【表９】
0003989175.tif 000040
【０１６５】
【表１０】
0003989175.tif 000041
【０１６６】
【表１１】
0003989175.tif 000042
【０１６７】
【表１２】
0003989175.tif 000043
【０１６８】
【表１３】
0003989175.tif 000044
【０１６９】
【表１４】
0003989175.tif 000045
【０１７０】
【表１５】
0003989175.tif 000046
【０１７１】
【表１６】
0003989175.tif 000047
【０１７２】
【表１７】
0003989175.tif 000048
【０１７３】
【表１８】
0003989175.tif 000049
【０１７４】
【表１９】
0003989175.tif 000050
【０１７５】
【表２０】
0003989175.tif 000051
【０１７６】
参考例１３０
[４−メチル−５[[(２−ニトロフェニル)アミノ]カルボニル]−２−チアゾリル]カルバミン酸, １,１−ジメチルエチルエステルの製造
【化３７】
0003989175.tif 000052
２−ニトロアニリン(５５mg、０.４mmol)およびジイソプロピルエチルアミン (７０μL、０.４mmol)を、ジクロロメタン(３mL)中、２−tert−ブトキシカルボニルオキシアミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸塩化物１Ｃ(１００mg、０.３６mmol)の攪拌溶液に滴下した。rtにて１６時間後、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(２２mg、０.１８mmol)を添加し、混合物をさらに３.５時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム上にてクロマトグラフィーにかけた。ヘキサン中５％ＥtＯＡc、続いて、ヘキサン中２０％ＥtＯＡcで溶出させ、黄色の固形物として、標題化合物(１５mg、１１％)を得た。
【０１７７】
参考例１３１
[４−メチル−５−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]カルボニル]−２−チアゾリル]カルバミン酸, フェニルメチルエステルの製造
【化３８】
0003989175.tif 000053
Ａ．エチル−２−ベンジルオキシカルボニルオキシアミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボキシレート
Ａ３Ｍ ＮaＨＣＯ3水溶液(１０mL、３０mmol)を、ＴＨＦ(２０mL)中、エチル−２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボキシレート(３７２mg、２mmol)の攪拌溶液に０−５℃にて添加した。 クロロギ酸ベンジル(５００μL)を添加した。２時間後、さらにクロロギ酸ベンジル(５００μL)を添加し、二相溶液をさらに２時間０−５℃にて攪拌した。混合物をジクロロメタン(５０mL)および水(３０mL)にて希釈した。有機層を分離し、乾燥させ(ＭgＳＯ4)、濾過および濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム上にてクロマトグラフィーにかけた。 ヘキサン中１０％ＥtＯＡc、続いて、ヘキサン中２０％および３０％ＥtＯＡcで溶出させ、白色の固形物として、標題化合物(３１０mg、４８％)を得た。
【０１７８】
Ｂ．２−ベンジルオキシカルボニルオキシアミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸
化合物１３１Ｂを、１３１Ａを用いる以外は、３Ｂと類似の方法により製造し、白色の粉末(７７％)として、標題化合物１３１Ｂを得た。
【０１７９】
Ｃ．[４−メチル−５−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]カルボニル]−２−チアゾリル]カルバミン酸, フェニルメチルエステル
ジイソプロピルエチルアミン(７０μL、０.４１mmol)を、１３１Ｂ(１００mg、０.３４mmol)、２,４,６−トリメチルアニリン(６０μL、０.４１mmol)および[０−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム]ヘキサフルオロホスファート(ＨＡＴＵ、１６０mg、０.４１mmol)の溶液に添加した。混合物をrtにて２４時間攪拌し、ＥtＯＡc(２０mL)にて希釈し、２Ｎ ＨＣl水溶液(３×)、食塩、水にて洗浄し、乾燥させ(Ｎa2ＳＯ4)、濾過および濃縮した。残渣をエーテル(４０mL)にて粉砕し、黄色がかった白色の固形物として、標題化合物(１００mg、７７％)を得た。
【０１８０】
参考例１３２
メチル[４−メチル−５−[[２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]カルボニル]−２−チアゾリル]カルバミン酸, １,１−ジメチルエチルエステルの製造
【化３９】
0003989175.tif 000054
化合物１３２を、エチル−２−tert−ブトキシカルボニルオキシアミノメチル−４−メチル−チアゾール−５−カルボキシレートを用いる以外は、１と類似の方法により製造し、褐色の固形物として、標題化合物１３２を得た。
【０１８１】
参考例１３３
４−メチル−２−(メチルアミノ)−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド, トリフルオロ酢酸塩(１：１)の製造
【化４０】
0003989175.tif 000055
化合物１３３を、１３２を用いる以外は、４と類似の方法により製造し、白色の固形物(９１％)として、標題化合物１３３を得た。
【０１８２】
参考例１３４
[４−メチル−５−[[メチル(２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]カルボニル]−２−チアゾリル]カルバミン酸, １,１−ジメチルエチルエステルの製造
【化４１】
0003989175.tif 000056
化合物１３４を、Ｎ−メチル−２,４,６−トリメチルアニリンを用いる以外は、１と類似の方法により製造し、白色の固形物(６０％)として、標題化合物１３４を得た。
【０１８３】
参考例１３５
２−アミノ−Ｎ, ４−ジメチル−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド, トリフルオロ酢酸塩(１：１)の製造
【化４２】
0003989175.tif 000057
化合物１３５を、１３４を用いる以外は、４と類似の方法により製造し、白色の固形物(９７％)として、標題化合物１３５を得た。
【０１８４】
参考例１３６
[４−メチル−５−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]カルボニル]−２−チアゾリル]カルバミン酸, メチルエステルの製造
【化４３】
0003989175.tif 000058
ジクロロメタン(３mL)中、２(１００mg、０.３６mmol)、ピリジン(８７μL、１.０８mmol)、クロロギ酸メチル(１１１μL、１.４４mmol)の混合物を、rtにて１.５時間攪拌した。溶液をジクロロメタンにて希釈し、ＮaＨＣＯ3水溶液(２０mL、２×)、食塩水にて洗浄し、乾燥させ(Ｎa2ＳＯ4)、濾過および濃縮した。残渣をエーテルにて粉砕し、白色の固形物として、標題化合物(８８mg、８２％)を得た。
【０１８５】
参考例１３７
[４−エチル−５[[(２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]カルボニル]−２−チアゾリル]カルバミン酸, １,１−ジメチルエチルエステルの製造
【化４４】
0003989175.tif 000059
化合物１３７を、メチル−２−アミノ−４−エチル−チアゾール−５−カルボキシレートを用いる以外は、１と類似の方法により製造し、白色の固形物(７０％)として、標題化合物１３７を得た。
【０１８６】
参考例１３８
２−アミノ−４−エチル−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド, トリフルオロ酢酸塩の製造
【化４５】
0003989175.tif 000060
化合物１３８を、１３７を用いる以外は、４と類似の方法により製造し、白色の固形物(８９％)として、標題化合物１３８を得た。
【０１８７】
参考例１３９
[５−[[(２,６−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル]−４−メチル−２−チアゾリル]カルバミン酸, １,１−ジメチルエチルエステルの製造
【化４６】
0003989175.tif 000061
ナトリウムビス−トリメチルシリルアミド (２９０μL、０.２９mmol)の１Ｍ溶液を、ＴＨＦ(１mL)中、２,６−ジクロロアニリン(１３.４mg、０.０８mmol)の攪拌溶液に添加した。３０分後、混合物を０℃に冷却し、１Ｃ(３０mg、０.１１mmol)を少しずつ添加した。混合物を放置してrtに加温し、１６時間攪拌した。溶液をジクロロメタンにて希釈し、２Ｎ ＨＣl水溶液(２mL、３×)にて洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ4)、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上にてクロマトグラフィーにかけた。ヘキサン中３０％ＥtＯＡcで溶出させ、薄黄色の固形物として、標題化合物(２０mg、４５％)を得た。
【０１８８】
参考例１４０
２−アミノ−Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−４−メチル−５−チアゾールカルボキサミド, トリフルオロ酢酸塩(１：１)の方法
【化４７】
0003989175.tif 000062
化合物１４０を、５３を用いる以外は、４と類似の方法により製造し、薄褐色の固形物(１００％)として、標題化合物１４０を得た。
【０１８９】
参考例１４１
２−アミノ−Ｎ−(２−メトキシ−６−メチルフェニル)−４−メチル−５−チアゾールカルボキサミド, トリフルオロ酢酸塩(１：１)の製造
【化４８】
0003989175.tif 000063
化合物１４１を、１３を用いる以外は、４と類似の方法により製造し、黄色がかった白色の固形物(１００％)として、標題化合物１４１を得た。
【０１９０】
参考例１４２
２−アミノ−Ｎ−(２−メチルフェニル)−４−メチル−５−チアゾールカルボキサミド, トリフルオロ酢酸塩(１：１)の製造
【化４９】
0003989175.tif 000064
化合物１４２を、１８を用いる以外は、４と類似の方法により製造し、薄褐色の固形物(９０％)として、標題化合物１４２を得た。
【０１９１】
参考例１４３
２−アミノ−Ｎ−(２,６−ジメチル−４−ブロモフェニル)−４−メチル−５−チアゾールカルボキサミド, トリフルオロ酢酸塩(１：１)の製造
【化５０】
0003989175.tif 000065
化合物１４３を、１５を用いる以外は、４と類似の方法により製造し、薄褐色の固形物(７０％)として、標題化合物１４３を得た。
【０１９２】
参考例１４４
２−アミノ−Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−４−メチル−５−チアゾールカルボキサミド, トリフルオロ酢酸塩(１：１)の製造
【化５１】
0003989175.tif 000066
化合物１４４を、１９を用いる以外は、４と類似の方法により製造し、薄褐色の固形物(８１％)として、標題化合物１４４を得た。
【０１９３】
参考例１４５
２−アミノ−Ｎ−(２,４−ジメチルフェニル)−４−メチル−５−チアゾールカルボキサミド, トリフルオロ酢酸塩(１：１)の製造
【化５２】
0003989175.tif 000067
化合物１４５を、１７を用いる以外は、４と類似の方法により製造し、薄褐色の固形物(６８％)として、標題化合物１４５を得た。
【０１９４】
参考例１４６
２−アミノ−Ｎ−(２−メチル−６−イソプロピルフェニル)−４−メチル−５−チアゾールカルボキサミド, トリフルオロ酢酸塩(１：１)の製造
【化５３】
0003989175.tif 000068
化合物１４６を、１６を用いる以外は、４と類似の方法により製造し、薄褐色の固形物(１００％)として、標題化合物１４６を得た。
【０１９５】
参考例１４７
２−(アセチルアミノ)−４−メチル−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化５４】
0003989175.tif 000069
ジクロロメタン(４.５mL)中、２(５４mg、０.２mmol)、無水酢酸(２２μL、０.２３mmol)、ジメチルアミノピリジン(３mg)の混合物をrtにて４.５時間攪拌した。混合物をジクロロメタン(６５mL)にて希釈し、１Ｎ ＨＣl水溶液(２０mL)、水にて洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ4)、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上にてクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中３５％ＥtＯＡcで溶出させ、白色の固形物として、標題化合物(４３mg、６９％)を得た。
【０１９６】
参考例１４８
２−(ベンゾイルアミノ)−４−メチル−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化５５】
0003989175.tif 000070
ジクロロメタン(１０mL)およびピリジン(２mL)中、２(１００mg、０.３６mmol)および無水安息香酸(２２６mg、１mmol)の溶液をrtにて一夜攪拌した。ジクロロメタン(５０mL)にて希釈し、２Ｎ ＨＣl水溶液(１５mL、２×)、１０％ＮaＨＣＯ3水溶液(２０mL、２×)にて洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ4)、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上にてクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中３０％および５０％ＥtＯＡcで溶出させ、安息香酸標題化合物を得た。固形物をＥtＯＡc(４０mL)に溶解し、飽和ＫＨＣＯ3溶液(１５mL、４×)にて洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ4)、濾過および濃縮し、白色の固形物として、標題化合物(１１０mg、８０％)を得た。
【０１９７】
参考例１４９
４−メチル−２−[(１−オキソプロピル)アミノ]−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化５６】
0003989175.tif 000071
ジクロロメタン(１０mL)およびピリジン(４mL)中、２(１００mg、０.３６mmol)、無水プロピオン酸(３３２μL、２.５８mmol)の混合物を、rtにて３時間攪拌した。ジメチルアミノピリジン(１２２mg、１mmol)を添加し、混合物をさらに１.５時間攪拌した。混合物をジクロロメタンにて希釈し、１Ｎ ＨＣl水溶液(２５mL、３×)、ＮaＨＣＯ3水溶液(２０mL、２×)、水(２０mL)、食塩水にて洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ4)、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上にてクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中２０％ＥtＯＡcで溶出させ、白色の固形物として、標題化合物(８１mg、６８％)を得た。
【０１９８】
参考例１５０
４−メチル−２−[(１−オキソブチル)アミノ]−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化５７】
0003989175.tif 000072
化合物１５０を、無水酪酸を用いる以外は、１４９と類似の方法により製造し、白色の固形物(７６％)として、標題化合物１５０を得た。
【０１９９】
参考例１５１
４−メチル−２−[(１−オキソペンチル)アミノ]−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化５８】
0003989175.tif 000073
化合物１５１を、無水吉草酸を用いる以外は、１４９と類似の方法により製造し、白色の固形物(７７％)として、標題化合物１５１を得た。
【０２００】
参考例１５２
４−メチル−２−[(１−オキソヘキシル)アミノ]−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化５９】
0003989175.tif 000074
化合物１５２を、無水ヘキサン酸を用いる以外は、１４９と類似の方法により製造し、白色の固形物(７５％)として、標題化合物１５２を得た。
【０２０１】
参考例１５３
４−メチル−２−[(フェニルセチル)アミノ]−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化６０】
0003989175.tif 000075
ジクロロメタン(０.６２mL)中、アミン ２(５０mg、０.１８mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(１０１μL、０.５８mmol)、フェニル酢酸(２７.２mg、０.２０mmol)、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(２９.４mg、０.２２mmol)およびエチル−３−(３−ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド塩酸塩(４２.２mg、０.２２mmol)の溶液を、密封したバイアル中１６時間機械的に攪拌した。反応混合物を Ｖarian ＳＣＸ イオン交換カラム(２g／６cc)に通し、アセトニトリル−メタノール(１０mL、４：１)、続いて、２Ｍ メタノール性アンモニア溶液(９mL)にて溶出した。 生成物含有画分を合わせ、ついで濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、２Ｎ ＨＣl水溶液 (３×)にて洗浄し、乾燥させ(Ｎa2ＳＯ4)、濾過および濃縮し、褐色の固形物として、標題化合物(３９mg、５５％)を得た。
【０２０２】
参考例１５４
２−[[(アセチルアミノ)アセチル]アミノ]−４−メチル−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−６−チアゾールカルボキサミドの製造
【化６１】
0003989175.tif 000076
ＴＨＦ(５mL)中、アミン ２(５０mg、０.１８mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(４００μL、２.３mmol)、Ｎ−アセチルグリシン(４２mg、０.３６mmol)、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(４９mg、０.３６mmol)およびエチル−３−(３−ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド塩酸塩(７２mg、０.３６mmol)の溶液を５０℃にて一夜加熱した。混合物を冷却し、ジクロロメタン(６０mL)にて希釈し、２Ｎ ＨＣl水溶液(２０mL)、飽和ＫＨＣＯ3水溶液(２０mL)にて洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ4)、濾過および濃縮した。粗固形物をエーテル(１０mL)にて粉砕し、濾過し、エーテル(５mL、３×)にて洗浄し、黄色がかった白色の固形物として、標題化合物(４０mg、５９％)を得た。
【０２０３】
参考例１５５
２−アミノ−４−メチル−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボチオアミドの製造
【化６２】
0003989175.tif 000077
トルエン(０.２３mL)中、２(５０mg、０.１８mmol)およびローウェッソン試薬(４４mg、０.１１mmol)の懸濁液を１００℃にて４時間加熱した。さらにローウェッソン試薬(４４mg、０.１１mmol)を添加し、混合物をさらに３.５時間加熱した。 粗混合物をシリカゲルカラム上にてクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中５０％ＥtＯＡc、続いて、ヘキサン中７０％ＥtＯＡcで溶出させ、黄色の固形物を得、それをヘキサン(６mL)にて粉砕し、黄色の固形物として、標題化合物(１１mg、２１％)を得た。
【０２０４】
参考例１５６〜１７０
一般的方法
化合物１５６〜１７０を下記に記載の方法に従って製造した。ジイソプロピルアミン(６０μL、０.３４mmol)を、ＴＨＦ(１mL)中、アミン ２(３０mg、０.１１mmol)、適当なカルボン酸(０.１３mmol)、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(１９.５mg、０.１４mmol)およびエチル−３−(３−ジメチルアミノ)−プロピルカルボジイミド塩酸塩(２６.８mg、０.１４mmol)の混合物に添加した。混合物をアルゴン下封管中４５℃にて２４時間加熱した。反応混合物をジクロロメタン(４mL)にて希釈し、２Ｎ ＨＣl水溶液(２mL、３×)にて洗浄し、乾燥させ(Ｎa2ＳＯ4)、スピードバックを用いて濃縮した。粗生成物をジクロロメタン−エーテル(５mL、１：１)で粉砕するかまたは、シリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒：ヘキサン中５０％ＥtＯＡcおよびＥtＯＡc) により精製した。
"ＨＰＬＣ保持時間"とは、以下の条件下でのＨＰＬＣ保持時間である：ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０mm Ballastic カラム、１００％溶媒Ａ(１０％ＭeＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3ＰＯ4)から始めて１００％溶媒Ｂ(９０％ＭeＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3ＰＯ4)までの４分勾配、流速４mL／min、λ＝２２０nＭである。
【０２０５】
【表２１】
0003989175.tif 000078
【０２０６】
【表２２】
0003989175.tif 000079
【０２０７】
【表２３】
0003989175.tif 000080
【０２０８】
参考例１７１〜１８０
一般的方法
化合物１７１〜１８０を下記に記載の方法に従って製造した。ＴＨＦ(１mL)中、２(８０mg、０.２９mmol)、適当なイソシアート(０.８７mmol)およびピリジン(２mL)の混合物を、rtにて一夜攪拌した。いくつかの場合、反応混合物を５時間６０−７０℃に加熱した。これらの反応のいくつかを、触媒Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下rtにて一夜行なった。反応混合物をジクロロメタンにて希釈し、１Ｎ ＨＣl水溶液(３×)、水、食塩水にて洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ4)、濾過および濃縮した。粗生成物をエーテルまたはエーテル−ヘキサン混合物にて粉砕するか、またはシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン中２０−４０％ＥtＯＡc)にかけ、ついで粉砕するか、またはＶarian カチオン交換ＳＣＸカートリッジを通過させ、ついで、メタノール(５mL)、ジクロロメタン(５mL)、アセトニトリル−メタノール(１０mL、４：１)、およびメタノール−２Ｍメタノール性アンモニア溶液(１０mL、４：１)にて連続的に溶出させるかのいずれかによって精製し、標題化合物を得た。
"ＨＰＬＣ保持時間"とは、以下の条件下でのＨＰＬＣ保持時間である：化合物１７１〜１７２、１７５および１７７については、Ｚorbax Ｓ８−Ｃ１８ ４.５mm×７.５cm 短カラム、１００％溶媒Ａ(１０％ＭeＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3ＰＯ4)から始めて１００％溶媒Ｂ(９０％ＭeＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3ＰＯ4)までの３０分の勾配、流速２.５mL／min、λ＝２１７nＭである。他の化合物については、ＨＰＬＣ条件は、Ｚorbax Ｓ８−Ｃ１８ ４.５mm×７.５cm 短カラム、１００％溶媒Ａ(１０％ＭeＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3ＰＯ4)から始めて１００％溶媒Ｂ(９０％ＭeＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3ＰＯ4)まで８分の勾配、流速２.５mL／min、λ＝２１７nＭである。
【０２０９】
【表２４】
0003989175.tif 000081
【０２１０】
【表２５】
0003989175.tif 000082
【０２１１】
【表２６】
0003989175.tif 000083
【０２１２】
参考例１８１
[５−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]カルボニル]−４−メチル−２−チアゾリル]カルバミン酸, フェニルエステルの製造
【化６３】
0003989175.tif 000084
１０％ＫＨＣＯ3水溶液(１７０mL)を、ＴＨＦ(１３０mL)中、２(１.０２g、３.７mmol)の攪拌溶液に添加した。フェニルクロロホルメート(１.３９mL、１１.１mmol)を滴下した。二相混合物をrtにて一夜攪拌し、ジクロロメタン(２００mL)にて希釈し、水(５０mL、２×)および食塩水にて洗浄した。有機抽出物を分離し、乾燥させ(ＭgＳＯ4)、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上にてクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中１０％ＥtＯＡcで溶出させ、標題化合物(９８０mg、６９％)を得た。
【０２１３】
参考例１８２〜２３６
一般的方法
化合物１８２〜２３６を下記に記載の方法に従って製造した。ＴＨＦ−アセトニトリル(３mL、１：１)中、フェニルカルバメート １８１(２０mg、０.０５４mmol)および適当なアミン(０.０８mmol)を、rtにて一夜攪拌した。反応のいくつかは、一夜６０℃にて４時間加熱する必要があった。混合物をジクロロメタン(４mL)にて希釈し、１Ｎ ＨＣl水溶液(１.５mL、２×)、１Ｎ ＮaＯＨ水溶液(１.５mL、２×)にて洗浄した。ジクロロメタン抽出物を分離し、乾燥させ(ＭgＳＯ4)、濾過および濃縮し、標題化合物を得た。
"ＨＰＬＣ保持時間"とは、以下の条件下でのＨＰＬＣ保持時間である：化合物１８２〜１９２については、Ｚorbax ＳＢ−Ｃ１８ ４.５mm×７.５cm 短カラム、１００％溶媒Ａ(１０％ＭeＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3ＰＯ4)からはじめて１００％溶媒Ｂ(９０％ＭeＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3ＰＯ4)までの８分の勾配、流速２.５mL／min、λ＝２１７nＭである。化合物１９３〜２３６については、ＨＰＬＣ条件は、ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０mm Ballastic カラム、１００％溶媒Ａ(１０％ ＭeＯＨ、９０％ Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3ＰＯ4)から始めて１００％溶媒Ｂ(９０％ＭeＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3ＰＯ4)までの４分の勾配、流速４mL／min、λ＝２２０nＭである。
【０２１４】
【表２７】
0003989175.tif 000085
【０２１５】
【表２８】
0003989175.tif 000086
【０２１６】
【表２９】
0003989175.tif 000087
【０２１７】
【表３０】
0003989175.tif 000088
【０２１８】
【表３１】
0003989175.tif 000089
【０２１９】
【表３２】
0003989175.tif 000090
【０２２０】
【表３３】
0003989175.tif 000091
【０２２１】
【表３４】
0003989175.tif 000092
【０２２２】
【表３５】
0003989175.tif 000093
【０２２３】
参考例２３７〜２８５
一般的方法
化合物２３７〜２８５を下記に記載の方法に従って製造した。ＴＨＦ−アセトニトリル(３mL、１：１)中、フェニルカルバメート １８１(２０mg、０.０５４mmol)および適当なアミン(０.０８mmol)を、rtにて一夜攪拌した。混合物をジクロロメタン(４mL)にて希釈し、１Ｎ ＨＣl水溶液(１.５mL、２×)、１Ｎ ＮaＯＨ水溶液(１.５mL、２×)にて洗浄した。ジクロロメタン抽出物を分離し、乾燥させ(ＭgＳＯ4)、濾過および濃縮し、標題化合物を得た。
"ＨＰＬＣ保持時間"とは、以下の条件下でのＨＰＬＣ保持時間である：化合物２３７〜２７８については、ＨＰＬＣ条件は、ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０mm Ballastic カラム、１００％溶媒Ａ(１０％ＭeＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3ＰＯ4)から始めて１００％溶媒Ｂ(９０％ＭeＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3ＰＯ4)までの４分の勾配、流速４mL／min、λ＝２２０nＭである。化合物２７９〜２８５については、ＨＰＬＣ条件は、Ｚorbax Ｓ８−Ｃ１８ ４.５mm×７.５cm 短カラム、１００％溶媒Ａ(１０％ＭeＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3ＰＯ4)から始めて１００％溶媒Ｂ(９０％ＭeＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3ＰＯ4)までの８分の勾配、流速２.５mL／min、λ＝２１７nＭである。
【０２２４】
【表３６】
0003989175.tif 000094
【０２２５】
【表３７】
0003989175.tif 000095
【０２２６】
【表３８】
0003989175.tif 000096
【０２２７】
【表３９】
0003989175.tif 000097
【０２２８】
【表４０】
0003989175.tif 000098
【０２２９】
【表４１】
0003989175.tif 000099
【０２３０】
【表４２】
0003989175.tif 000100
【０２３１】
【表４３】
0003989175.tif 000101
【０２３２】
【表４４】
0003989175.tif 000102
【０２３３】
【表４５】
0003989175.tif 000103
【０２３４】
参考例２８６〜３１１
一般的方法
化合物３０７以外の化合物２８６〜３１１を下記に記載の方法に従って製造した。
ＴＨＦ(１mL)中、２−[[(ブチルアミノ)カルボニル]アミノ]−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸クロリド(３０mg、０.１１mmol)、適当なアミン(０.１２mmol)の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン(２２.６μL、０.１３mmol)にて処理した。混合物にアルゴンを吹き込み、バイアル中２２時間機械的に攪拌し、ジクロロメタン(４mL)にて希釈し、２Ｎ ＨＣl水溶液(３×)にて洗浄した。有機抽出物を分離し、乾燥させ(Ｎa2ＳＯ4)、濾過および濃縮した。粗生成物をジクロロメタン−エーテル(１：１)にて粉砕するかまたは、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン中８０％ＥtＯＡcその後ＥtＯＡc)によるかまたは、自動分取ＨＰＬＣ(条件：ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ Ａ ２０×１００mmカラム、３０％溶媒Ｂ(９０％ＭeＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ)から始めて７０％溶媒Ａ(１０％ＭeＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ)までの１０分の勾配、流速２０mL／min、λ＝２２０nＭである)のいずれかにより精製した。化合物３０７は下記に記載の方法に従って製造した。ＤＭＦ(３mL)中、２−[[(ブチルアミノ)カルボニル]アミノ]−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸(１００mg、０.３６mmol)およびＨＡＴＵ(１７０mg、０.４４mmol)の懸濁溶液を、ジイソプロピルエチルアミン(６２mL、０.４４mmol)にて処理した。混合物を２時間６０℃に加熱し、冷却し、ジクロロメタン(１２mL)にて希釈し、２Ｎ ＨＣl(６mL、３×)、５％ＫＨＣＯ3(６mL、３×)水溶液中、８Ｍ尿素水溶液にて洗浄し、 乾燥させ(Ｎa2ＳＯ4)、濾過および濃縮した。残渣をＥtＯＡc−エーテルにて粉砕し、白色固形物として、混合無水物中間体(１０２mg、７４％)を得た。ＴＨＦ(１７０μL、０.１７mmol)中、１Ｍ ビス(トリメチルシリルアミド)ナトリウム溶液を、ＴＨＦ(１mL)中、２,６−ジクロロアニリン(１９.４mg、０.１２mmol)の攪拌溶液に滴下した。 １５分後、混合無水物中間体(４１.３mg、０.１１mmol)を少しずつ添加した。ＤＭＦ２〜３滴を添加し、溶液を１６時間攪拌した。 さらに１Ｍナトリウム  ビス(トリメチルシリルアミド)の溶液(１１０μL)を添加し、混合物をさらに２時間攪拌した。混合物をジクロロメタン(４mL)にて希釈し、２Ｎ ＨＣl水溶液(２mL、３×)、ＫＨＣＯ3飽和水溶液(３×) にて洗浄し、乾燥させ(Ｎa2ＳＯ4)、濾過および濃縮した。固形物をヘキサン(２×)にて洗浄し、残渣をシリカゲルカラム上にてクロマトグラフィーにかけた。ヘキサン中８０％ＥtＯＡc、続いて、ヘキサン中ＥtＯＡcで溶出させ、薄褐色の固形物として、３０７(１２mg、２７％)を得た。
"ＨＰＬＣ保持時間"とは、以下の条件下でのＨＰＬＣ保持時間である：ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０mm Ballastic カラム、１００％溶媒Ａ(１０％ＭeＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3ＰＯ4)から始めて１００％溶媒Ｂ(９０％ＭeＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3ＰＯ4)までの４分の勾配、流速４mL／min、λ＝２２０nＭである。
【０２３５】
【表４６】
0003989175.tif 000104
【０２３６】
【表４７】
0003989175.tif 000105
【０２３７】
【表４８】
0003989175.tif 000106
【０２３８】
【表４９】
0003989175.tif 000107
【０２３９】
参考例３１２
４−メチル−２−[(メチルスルホニル)アミノ]−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化６４】
0003989175.tif 000108
Ａ．エチル−２−[(メチルスルホニル)アミノ]−４−メチル−チアゾール−５−カルボキシレート
ジクロロエタン(１５mL)およびピリジン(５mL)中、エチル−２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボキシレート(５５８mg、３mmol)の攪拌溶液を、rtにて一夜メタンスルホニルクロリド(６８７mg、６mmol)にて処理した。溶液をジクロロメタン(５０mL)にて希釈し、２Ｎ ＨＣl水溶液(１５mL、３×)にて洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ4)、濾過および濃縮した。粗残渣をエーテル(２５mL)にて希釈し、固形物を濾過し、１：１ エーテル：ヘキサン混合物(１０mL、３×)にて洗浄し、真空で乾燥させ、黄色がかった白色の固形物として、標題化合物(６８７mg、８７％)を得た。
【０２４０】
Ｂ．２−[(メチルスルホニル)アミノ]−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸
メタノール(９mL)中、エチル−２−[(メチルスルホニル)アミノ]−４−メチル−チアゾール−５−カルボキシレート(３００mg、１.１４mmol)の攪拌溶液を、１Ｎ ＮaＯＨ溶液(２８.４mL、２８.４mmol)にて処理した。混合物をrtにて一夜攪拌した。溶液を０℃に冷却し、６Ｎ ＨＣl水溶液にてpＨ１の酸性にし、溶液をジクロロメタン−クロロホルム混合物にて抽出した。有機抽出物を乾燥させ(ＭgＳＯ4)、濾過および真空で濃縮し、標題の酸(１４８mg、５５％)を得た。
【０２４１】
Ｃ．４−メチル−２−[(メチルスルホニル)アミノ]−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド
ジイソプロピルエチルアミン(８７μL、０.５mmol)を、ＤＭＦ(３mL)中、３１２Ｂ(９９mg、０.４２mmol)、２,４,６−トリメチルアニリン(６８μL、０.５mmol)および[Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム]ヘキサフルオロホスファート(ＨＡＴＵ、１９１mg、０.５mmol)の溶液に添加した。混合物をrtにて一夜攪拌し、ＥtＯＡcにて希釈し、０.５Ｎ ＨＣl水溶液(１５mL)、１０％ＬiＣl水溶液(２５mL、３×)、水(９３０mL、２×)、食塩水にて洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ4)、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上にてクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中５０％ＥtＯＡc、続いて、ヘキサン中７５％ＥtＯＡcおよびＥtＯＡc中２％ＭeＯＨで溶出させ、白色の固形物として、標題化合物(１９mg、１３％)を得た。
【０２４２】
参考例３１３
４−メチル−２−[[(フェニルアミノ)チオカルボニル]アミノ)−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化６５】
0003989175.tif 000109
ピリジン(２mL)中、２(４５mg、０.１６mmol)およびフェニルイソチオシアナート(４３mg、０.３２mmol)の溶液を、２０時間８０℃にて加熱した。混合物を冷却し、ジクロロメタン−ＴＨＦ混合物(８０mL、３：１)にて希釈し、２Ｎ ＨＣl水溶液(１５mL、２×)にて洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(ＭgＳＯ4)、濾過および濃縮した。残渣をＥtＯＡc(２０mL)にて希釈し、固形物を濾過し、エーテル(１０mL、３×)にて洗浄し、真空で乾燥させ、黄色がかった白色の固形物として、標題化合物(３５mg、５２％)を得た。
【０２４３】
参考例３１４
２−[[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ]−４−メチル−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化６６】
0003989175.tif 000110
化合物３１４を、エチルイソシアナートを用いて、化合物１７１−１８０と類似の方法により製造し、白色の固形物(６５％)として、標題化合物３１４を得た。
【０２４４】
参考例３１５
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化６７】
0003989175.tif 000111
Ａ．エチル−２−tert−ブトキシカルボニルオキシアミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボキシレート
乾燥テトラヒドロフラン(７５mL)中、エチル−２−アミノ−チアゾール−５−カルボキシレート(９７２mg、６mmol、B. Plouvler, C. Bailly, R. Houssin, j-P. Henlchart Heterocyles 32(4), 693-701, 1991 および H. J. Becker, J. de Jonge Rec. Trav. Chim, 61, 463, 1942)、ジ−t−ブチルジカーボネート(１.９４g、９mmol)および４−ジメチルアミノピリジン(７３mg、０.６mmol)の懸濁液を、２４時間窒素気流下攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をエーテル(５０mL)にて懸濁し、固形物をエーテル(１０mL、３×)にて洗浄し、真空で乾燥させ、標題化合物(１.１g、７０％)を得た。
【０２４５】
Ｂ．２−tert−ブトキシカルボニルオキシアミノ−チアゾール−５−カルボン酸
テトラヒドロフラン−メタノール(８０mL、１：１)中、エチル−２−tert−ブトキシカルボニルオキシアミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボキシレート(１.１g、４.２mmol)の攪拌溶液を、６Ｎ ＮaＯＨ水溶液(２０mL、１２０mmol)にて処理した。混合物をrtにて２４時間攪拌した。ほとんどのＴＨＦおよびメタノールを減圧下蒸留により除去し、水溶液を６Ｎ ＨＣl水溶液(２２mL)にて酸性化した。沈殿固形物を濾過し、水およびエーテルにて洗浄し、空気を乾燥させ、続いて、真空中で乾燥させ、黄色がかった白色の固形物として、標題の酸(９４０mg、９６％)を得た。
【０２４６】
Ｃ．[５−[[(２−クロロ−６−メチルフェニル)アミノ]カルボニル]−２−チアゾリル]カルバミン酸, １,１−ジメチルエチルエステル
ジクロロメタン(１mL、２mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２〜３滴)中塩化オキザリルの２Ｍ溶液を、ＴＨＦ(１０mL)中２−tert−ブトキシカルボニルオキシアミノ−チアゾール−５−カルボン酸(２３４mg、１mmol)の攪拌溶液に滴下した。溶液をrtにて４時間攪拌した。溶媒を減圧下および真空で蒸発させ、粗酸塩化物を得た。
【０２４７】
２−クロロ−６−メチルアニリン(２１２mg、１.５mmol)を、ジクロロメタン(１０mL)中、粗２−tert−ブトキシカルボニルオキシアミノ−チアゾール−５−カルボン酸塩化物(１mmol)の攪拌溶液に０℃にて滴下した。ジイソプロピルエチルアミン(５１６mg、４mmol)を添加した。溶液を放置して室温まで温め２４時間攪拌し、ジクロロメタン(６０mL)にて希釈し、２Ｎ ＨＣl水溶液(１５mL)にて洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(ＭgＳＯ4)、濾過および濃縮した。残渣をＥtＯＡc−エーテル(２５mL、１：４)にて希釈し、固形物を濾過し、エーテル(５mL、４×)にて洗浄し、真空で乾燥させ、褐色の固形物として、標題化合物(１７５mg、４８％)を得た。
【０２４８】
Ｄ. ２−アミノ−Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド
化合物３１５Ｄを、化合物３１５Ｃを用いる以外は、２と類似の方法により製造し、褐色の固形物として、標題化合物３１５Ｄを得た。
【０２４９】
Ｅ．２−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]−Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド
ジオキサン(２mL)中、３１５Ｄ(５０.６mg、０.１９mmol)およびシクロプロパンカルボン酸無水物(３０２mg、１.９６mmol)の溶液を、一夜９３℃に加熱した。混合物を真空で濃縮し、ＥtＯＡcにて希釈し、ＫＨＣＯ3飽和水溶液(２×)にて洗浄した。有機抽出物を乾燥させ(Ｎa2ＳＯ4)、 濾過および濃縮した。残渣をエーテルにて粉砕し、白色の固形物として、標題化合物(１１mg、１７％)を得た。
【０２５０】
参考例３１６
２−[[[(１,１−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化６８】
0003989175.tif 000112
水素化ナトリウム(１９.２mg、０.８mmol)を、ＴＨＦ(５mL)中、３１５Ｄ(４８.３mg、０.１８mmol)およびｔ−ブチルイソシアナート(４１μＬ、０.３６mmol)の溶液に０℃にて添加した。１時間後、混合物をＥtＯＡcにて希釈し、冷却した塩化アンモニウム飽和水溶液にて洗浄した。水層を分離し、ＥtＯＡcにて抽出した。ＥtＯＡc抽出物を合わせ、乾燥させ(Ｎa2ＳＯ4)、濾過および濃縮した。残渣を自動分取ＨＰＬＣ（条件：ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ Ａ ２０×１００mmカラム、１０％溶媒Ｂ(９０％ＭeＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ)から始めて９０％溶媒Ａ(１０％ＭeＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ)までの１０分の勾配、流速２０mL／min、λ＝２２０nＭ)により精製し、黄色がかった白色の固形物として、標題化合物(１８mg、２８％)を得た。
【０２５１】
参考例３１７
２−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−４−メチル−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールアセトアミドの製造
【化６９】
0003989175.tif 000113
化合物３１７を、メチル−２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−アセテートを用いる以外は、１と類似の方法により製造し、黄色がかった白色の固形物として、標題化合物３１７を得た。
【０２５２】
参考例３１８
２−アミノ−４−メチル−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールアセトアミドの製造
【化７０】
0003989175.tif 000114
化合物３１８を、３１７を用いる以外は、２と類似の方法により製造し、薄茶色の固形物として、標題化合物３１８を得た。
【０２５３】
参考例３２２
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−(３−ピリダジニルアミノ)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化７１】
0003989175.tif 000115
化合物３２２を、３−アミノピリダジンを用いる以外は、３１９Ｂと類似の方法により製造し、標題化合物３２２を得た。
【０２５４】
参考例３２３〜３３５
一般的方法
化合物３２３〜３３５を下記に記載の方法に従って製造した。ジイソプロピルアミン(６０μL、０.３４mmol)を、ＴＨＦ(０.４mL)中、アミン １４４(３１mg、０.１１mmol)、適当なカルボン酸(０.１３mmol)、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(１９.５mg、０.１４mmol)およびエチル−３−(３−ジメチルアミノ)−プロピルカルボジイミド塩酸塩(２６.８mg、０.１４mmol)の混合物に添加した。混合物をアルゴン下封管中５０℃にて２４時間加熱した。反応混合物をジクロロメタン(４mL)にて希釈し、１Ｎ ＨＣl水溶液にて洗浄した。ジクロロメタン溶液を、Ｖarian Ｍega Ｂond Ｅlut ＳＣＸカチオン交換カラム(メタノールで予め洗浄し、アセトニトリル−メタノール(４：１)にて平衡化した)に通した。カラムをアセトニトリル−メタノール(４：１)、メタノール−２Ｍメタノール性アンモニア(４：１)にて連続的に溶出させた。生成物含有画分を合わせ、真空で濃縮した。
"ＨＰＬＣ保持時間"とは、以下の条件下でのＨＰＬＣ保持時間である：ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０mm Ballastic カラム、１００％溶媒Ａ(１０％ＭeＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3ＰＯ4)から始めて１００％溶媒Ｂ(９０％ＭeＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3ＰＯ4)までの４分の勾配、流速４mL／min、λ＝２２０nＭである。
【０２５５】
【表５０】
0003989175.tif 000116
【０２５６】
【表５１】
0003989175.tif 000117
【０２５７】
参考例３３６〜３６２
一般的方法
化合物３３６〜３６２を、１４４の代わりに３１５Ｄを用いる以外は、３２３〜３３５と同様の方法により製造した。粗生成物を自動分取ＨＰＬＣ(条件：ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ Ａ ２０×１００mmカラム、１０％溶媒Ｂ(９０％ＭeＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ)から始めて９０％溶媒Ａ(１０％ＭeＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ)までの１０分の勾配、流速２０mL／min、λ＝２２０nＭ)により精製し、標題化合物３３６〜３６２を得た。
"ＨＰＬＣ保持時間"とは、以下の条件下でのＨＰＬＣ保持時間である：ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０mm Ballastic カラム、１００％溶媒Ａ(１０％ＭeＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3ＰＯ4)から始めて１００％溶媒Ｂ(９０％ＭeＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3ＰＯ4)までの４分の勾配、流速４mL／min、λ＝２２０nＭである。
【０２５８】
【表５２】
0003989175.tif 000118
【０２５９】
【表５３】
0003989175.tif 000119
【０２６０】
【表５４】
0003989175.tif 000120
【０２６１】
参考例３６３
２−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]−Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化７２】
0003989175.tif 000121
化合物３６３を、２,６−ジメチルアニリンを用いる以外は、３１５と類似の方法により製造し、標題化合物３６３を得た。
【０２６２】
参考例３６４
２−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化７３】
0003989175.tif 000122
化合物３６４を、２,４,６−トリメチルアニリンを用いる以外は、３１５と類似の方法により製造し、標題化合物３６４を得た。
【０２６３】
参考例３６５
Ｎ−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化７４】
0003989175.tif 000123
化合物３６５を、２−クロロ−４,６−ジメチルアニリンを用いる以外は、３１５と類似の方法により製造し、標題化合物３６５を得た。
【０２６４】
参考例３６６
[４−[２−オキソ−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]エチル]−チアゾリル]カルバミン酸, １,１−ジメチルエチルエステルの製造
【化７５】
0003989175.tif 000124
化合物３６６を、２−tert−ブトキシカルボニルオキシアミノ−チアゾール−４−酢酸を用いる以外は、１と類似の方法により製造し、白色固形物として、標題化合物３６６を得た。
【０２６５】
参考例３６７
２−アミノ−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−４−チアゾールアセトアミドの製造
【化７６】
0003989175.tif 000125
化合物３６７を、３６５を用いる以外は、４と類似の方法により製造し、白色固形物として、標題化合物３６７を得た。
【０２６６】
参考例３６８
２−メチル−５−ニトロ−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)ベンズアミドの製造
【化７７】
0003989175.tif 000126
化合物３６８を、２−メチル−５−ニトロ安息香酸を用いる以外は、３と類似の方法により製造し、白色固形物として、標題化合物３６８を得た。
【０２６７】
参考例３６９
５−アミノ−２−メチル−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)ベンズアミドの製造
【化７８】
0003989175.tif 000127
ＥtＯＡc(５０mL)中、３６８(１４９mg、０.５mmol)の攪拌溶液に１０％パラジウム炭素(３０mL)を加えた。反応フラスコは３方コックを経て水素を満たした風船を備えている。フラスコ内の空気を減圧により除き、フラスコを風船から水素を充填した。４時間後、触媒を濾過し、ＥtＯＡc(５mL、５ｘ)で洗浄した。濾過液を濃縮して白色固形物として、標題の化合物(１３３mg、９９％)を得た。
【０２６８】
参考例３７０
２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−４−ピリミジンカルボキサミドの製造
【化７９】
0003989175.tif 000128
化合物３７０を、２−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸を用いることを除いて、３と同様の方法により製造し、白色の固形物として、標題化合物３７０を得た。
【０２６９】
参考例３７１
[４−メチル−５−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]カルボニル]−２−オキサゾリル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステルの製造
【化８０】
0003989175.tif 000129
化合物３７１を、２−tert−ブトキシカルボニルオキシアミノ−４−メチル−５−オキサゾールカルボン酸を用いる以外は、１と類似の方法により製造し、薄黄色の固形物として、標題化合物３７１を得た。
【０２７０】
参考例３７２
２−アミノ−４(メチル)−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−オキサゾールカルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩(１:１)の製造
【化８１】
0003989175.tif 000130
化合物３７２を、３６９を用いる以外は、４と類似の方法により製造し、白色の固形物として、標題化合物３７２を得た。
【０２７１】
参考例３７３
２−アミノ−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−ピリジンカルボキサミドの製造
【化８２】
0003989175.tif 000131
化合物３７３を、６−アミノニコチン酸を用いる以外は、３と類似の方法により製造し、白色の固形物として、標題化合物３７３を得た。
【０２７２】
参考例３７４
３−アミノ−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−４−ピリジンカルボキサミドの製造
【化８３】
0003989175.tif 000132
化合物３７４を、３−アミノ−４−ピリジンカルボン酸を用いる以外は、３と類似の方法により製造し、白色の固形物として、標題化合物３７４を得た。
【０２７３】
参考例３７５
２−アミノ−４−メチル−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−ピリジンカルボキサミドの製造
【化８４】
0003989175.tif 000133
化合物３７５を、２−アミノ−４−メチル−５−ピリミジンカルボン酸を用いる以外は、３と類似の方法により製造し、白色の固形物として、標題化合物３７５を得た。
【０２７４】
参考例３８０、３９５〜４０９
一般的方法
化合物３８０、３９５〜４０９は３１９Ｂと類似の方法により製造する。"ＨＰＬＣ保持時間"とは、下記の参考例および／または実施例３８０〜５２７について、以下の条件下でのＨＰＬＣ保持時間である：ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×５０mm Ballastic カラム、１００％溶媒Ａ(１０％ ＭeＯＨ、９０％ Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3ＰＯ4)から出発し、１００％溶媒Ｂ(９０％ＭeＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.２％Ｈ3ＰＯ4)までの４分間勾配、流速４mL／min、λ＝２２０nＭ。ここで用いられる"ＨＰＬＣ保持時間‘Ｂ'"とは、以下の条件下でのＨＰＬＣ保持時間である：ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×３３mm Turbo カラム、１００％溶媒Ａ(１０％ ＭeＯＨ、９０％ Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ)から出発し、１００％溶媒Ｂ(９０％ＭeＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ)までの２分間勾配、１００％溶媒Ｂで１分間、流速４mL／min、λ＝２２０nＭ。
【０２７５】
【表５５】
0003989175.tif 000134
【０２７６】
【表５６】
0003989175.tif 000135
【０２７７】
【表５７】
0003989175.tif 000136
【０２７８】
参考例４１０
'Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−２−(フェニルアミノ)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化８５】
0003989175.tif 000137
Ａ．[５−[[(２,６−ジメチルフェニル)アミノ]カルボニル]−２−チアゾリル]カルバミン酸, １,１−ジメチルエチルエステル
化合物４１０Ａを、２,６−ジメチルアニリンを用いる以外は、３１５Ｃと同様の方法により製造した。
【０２７９】
Ｂ．２−アミノ−Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド
化合物４１０Ｂを、４１０Ａを用いる以外は、３１５Ｄと類似の方法により製造した。
【０２８０】
Ｃ．標題化合物
標題化合物を、化合物４１０Ｂおよびアニリンを用いる以外は、３１９Ｂと類似の方法により製造した。ＨＰＬＣ保持時間３.６９分
【０２８１】
参考例４１１〜４１２、４２５、４２７
一般的方法
化合物４１１〜４１２、４２５、４２７を３１９Ｂと類似の方法により製造した。
【０２８２】
【表５８】
0003989175.tif 000138
【０２８３】
【表５９】
0003989175.tif 000139
【０２８４】
参考例４２８
'２−(２−ピリジニルアミノ)−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化８６】
0003989175.tif 000140
Ａ．[５−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]カルボニル]−２−チアゾリル]カルバミン酸, １,１−ジメチルエチルエステル
化合物４２８Ａを、２,４,６−トリメチルアラニンを用いる以外は、３１５Ｃと類似の方法により製造した。
【０２８５】
Ｂ．２−アミノ−Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド
化合物４２８Ｂを、４２８Ａを用いる以外は、３１５Ｄと類似の方法により製造した。
【０２８６】
Ｃ．標題化合物
標題化合物を、４２８Ｂおよび２−アミノピリジンを用いる以外は、３１９Ｂと類似の方法により製造した。ＨＰＬＣ保持時間  ３.６６分
【０２８７】
参考例４４１
一般的方法
化合物４４１を３１９Ｂと類似の方法により製造した。
【０２８８】
【表６０】
0003989175.tif 000141
【０２８９】
参考例４９５
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−(シクロヘキシルアミノ)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化８７】
0003989175.tif 000142
化合物４４４Ａの代りに３１９Ａを用いること、およびＮ−(２−アミノエチル)−モルホリンの代りにシクロヘキシルアミンを用いる以外は、４４４Ｂと類似の方法により化合物４９５を製造した。ＨＰＬＣ保持時間  ３.５４７分
【０２９０】
参考例４９６〜５００
一般的方法
適切なアミンに置換して、４９５と類似の方法で、化合物４９６から５００を製造した。
【０２９１】
【表６１】
0003989175.tif 000143
【０２９２】
【表６２】
0003989175.tif 000144
【０２９３】
参考例５１４
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−(ナフタレニルアミノ)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化８８】
0003989175.tif 000145
化合物５１４Ａを、２−ブロモ−６−アミノピリジンの代りに、２−アミノナフタリンを用いる以外は、４７３Ｂの製造と類似の方法により、化合物４７３Ａから製造した。
【０２９４】
Ｂ．標題化合物
標題化合物を、化合物４７３Ｂの代りに化合物５１４Ａを用いる以外は、４７３Ｃと類似の方法により製造した。ＨＰＬＣ保持時間  ４.１１分
【０２９５】
参考例５１５
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−(キノリニルアミノ)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化８９】
0003989175.tif 000146
化合物５１５Ａを、２−ブロモ−６−アミノピリジンの代りに、２−アミノキノリンを用いる以外は、化合物４７３Ｂの製造と類似の方法により、化合物４７３Ａから製造した。
【０２９６】
Ｂ．標題化合物
標題化合物を、化合物４７３Ｂの代りに化合物５１５Ａを用いる以外は、４７３Ｃと類似の方法により製造した。ＨＰＬＣ保持時間  ３.９４分
【０２９７】
参考例５１６
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−(イソキノリニルアミノ)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化９０】
0003989175.tif 000147
化合物５１６Ａを、２−ブロモ−６−アミノピリジンの代りに、３−アミノイソキノリンを用いる以外は、化合物４７３Ｂの製造と類似の方法により、化合物４７３Ａから製造した。
【０２９８】
Ｂ．標題化合物
標題化合物を、化合物４７３Ｂの代りに化合物５１６Ａを用いる以外は、４７３Ｃと類似の方法により製造した。ＨＰＬＣ保持時間  ３.９４分
【０２９９】
参考例５１７
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−(キノキサリニルアミノ)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化９１】
0003989175.tif 000148
化合物５１７Ａを、２−ブロモ−６−アミノピリジンの代りに、２−アミノキノキサリンを用いる以外は、化合物４７３Ｂの製造と類似の方法により、化合物４７３Ａから製造した。
【０３００】
Ｂ．標題化合物
標題化合物を、化合物４７３Ｂの代りに化合物５１７Ａを用いる以外は、４７３Ｃと類似の方法により製造した。ＨＰＬＣ保持時間  ３.９２７分
【０３０１】
【０３０２】
参考例５２８
２−ブロモ−Ｎ−, Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−(４−メトキシベンジル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化９２】
0003989175.tif 000149
２−クロロ−６−メチルアニリン(２.８６mL、２３.３mmol、１.１０等量)の冷却した(０℃)ＴＨＦ溶液に、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド(４２.２mL、４２.２mmol、２.００等量)の１.０Ｍ溶液をシリンジにより滴下した。均一な溶液を５分間攪拌しておき、ついでエチル ２−ブロモ−５−チアゾールカルボキシレートのＴＨＦ溶液(化合物３１９Ａと類似の方法にて製造した５.００g、２１.１mmol、１.００等量)を、カニューレを用いて添加した。ＴＬＣ分析が残存出発物質を示さなくなるまで、溶液を１５分間攪拌させた。ついで、反応物に、４−メトキシベンジルクロリド(７.１５mL、５２.７mmol、２.５等量)、続いて、テトラブチルアンモニウムヨージドの触媒量(１.５６g、４.２２mmol、０.２０等量)を添加した。均一な混合物を外界温度にて一夜攪拌させておき、ついで、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水に分配し、有機抽出物を食塩水にて洗浄し、Ｎa2ＳＯ4にて乾燥させた。濾過および溶媒の除去後、生成物をフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン中１０−２０％酢酸エチル)により精製し、褐色の固形物(４７％)として、標題化合物を得た。
【０３０３】
参考例５３９
エチル−２−[(６−ブロモ−２−ピリジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキシレートの製造
【化９３】
0003989175.tif 000150
反応物質として２−ブロモ−５−チアゾールカルボン酸エチルと６−ブロモ−２−アミノピリジンを用いる以外は、３１９Ｂの製造と同様にして化合物５３９を製造した。
【０３０４】
参考例５５１
エチル−２−[(６−ブロモ−２−ピリジニル)アミノ]−４−メチル−５−チアゾールカルボキシレートの製造
【化９４】
0003989175.tif 000151
反応物質として２−ブロモ−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルと６−ブロモ−２−アミノピリジンを用いる以外は、化合物３１９Ｂの製造と類似の方法で化合物５５１を製造した。
【０３０５】
参考例５５６〜５６０、５６３〜５６５
一般的方法：
化合物５５６〜５６０、５６３〜５６５を下記の一般的方法により製造した。２−ブロモ−Ｎ−[２−クロロ−６−メチルフェニル]−５−チアゾールカルボキサミド３１９Ａ、アニリン(１当量)、１.０Ｎ ＨＣｌ水溶液(０.５当量)のｎ−ＢｕＯＨ混合物を密閉バイアル中で１２０℃下一夜加熱した。これをメタノールで希釈し、生成物を分取ＨＰＬＣ(ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ３０×１００ｍｍカラム；２種の溶媒混合物(混合物Ａ：１０％ＭｅＯＨ、９０％水、および０.１％ＴＦＡ；混合物Ｂ：９０％ＭｅＯＨ、１０％水、および０.１％ＴＦＡ)からなる勾配溶出)で単離した。カルボン酸基で置換されたアニリンには、反応混合物をＨＰＬＣでの生成物の最終精製の前に１Ｎ ＮａＯＨ水溶液(５当量)で一夜処理した。「ＨＰＬＣ保持時間」とは下記条件下でのＨＰＬＣ保持時間をいう。ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ  ４.６×３０ｍｍ(化合物５５６〜５６０)あるいはＹＭＣ Ｓ７ ＯＤＳ ３×５０ｍｍカラム(化合物５６１〜５６６)；溶媒Ａ(１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ)１００％から溶媒Ｂ(９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ)１００％への２分間勾配溶出；流速：５ｍＬ／分；λ＝２２０ｎＭ。
【０３０６】
【表６３】
0003989175.tif 000152
【０３０７】
【表６４】
0003989175.tif 000153
【０３０８】
参考例５７６
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[３−[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロポキシ]フェニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド
【化９５】
0003989175.tif 000154
【０３０９】
参考例５７７
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[４−[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロポキシ]フェニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド
【化９６】
0003989175.tif 000155
３−ニトロフェノール(８３７ｍｇ、６.０２mmol)、１−クロロ−３−[イミダゾ−１−イル]プロパン(８７１ｍｇ、１当量)、Ｋ２ＣＯ３(３.３ｇ、４当量)およびＮａＩ(１.０ｇ、１.１当量)のＤＭＦ懸濁液を１２０℃で６時間加熱した。室温まで冷却後、反応物を濾過し、濾過ケーキをＤＭＦで洗浄した。溶媒を濾液から除き、残渣をクロマトグラフ(円形クロマトグラフィー(４ｍｍ シリカゲルプレート、これを０、１、２.５、５、７.５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭの段階勾配で溶出))に供して４００ｍｇの３−[３−イミダゾ−１−イルプロピルオキシ]]ニトロベンゼンを得た。これを１０％パラジウム炭素(４００ｍｇ)でＥｔＯＨ中水素雰囲気下４時間処理した。触媒を除去し、溶媒を除いて３−[３−イミダゾ−１−イルプロピルオキシ]]アニリンを得、ついで５７０と同様にして３１９Ａとカップリングさせて、５７６(ＨＰＬＣ保持時間(ＹＭＣ ＯＤＳ Ｓ５ ４.６×５０ｍｍ)：１.３３分)を得た。４−ニトロフェノールと１−クロロ−３−[イミダゾ−１−イル]プロパンを出発物質として用い、５７７(ＨＰＬＣ保持時間(ＹＭＣ ＯＤＳ Ｓ５ ４.６×５０ｍｍ)：１.４２分)を、５７６と同様にして製造した。
【０３１０】
参考例５７８
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[４−[２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エトキシ]−３−メトキシフェニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド
【化９７】
0003989175.tif 000156
２−メトキシ−４−ニトロフェノールと１−クロロ−３−[イミダゾ−１−イル]エタンを出発物質として用い、５７６と同様にして、５７８(ＨＰＬＣ保持時間(ＹＭＣ ＯＤＳ Ｓ５ ４.６×５０ｍｍ)：１.３５分)を製造した。
【０３１１】
参考例５７９
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[３−[[[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]アミノ]スルホニル]フェニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド
【化９８】
0003989175.tif 000157
および
【０３１２】
参考例５８０
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[４−[[[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]アミノ]スルホニル]フェニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド
【化９９】
0003989175.tif 000158
３−イミダゾ−１−イルプロピルアミン(２.０４ｍｌ、２.５当量)を３−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド(１.５ｇ、６.７７mmol)のＴＨＦ(２０ｍｌ)溶液に室温で加えた。１時間後、溶媒を除き、残渣を、水と、１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液間で分配した。有機相を分離し、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗Ｎ−[３−[イミダゾ−１−イル]プロピル]−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドをＴＨＦ(６０ｍｌ)中１０％パラジウム炭素(２ｇ)で、水素雰囲気下一夜処理した。触媒を濾別し、ついで溶媒を除いて粗３−アミノ−Ｎ−[３−[イミダゾ−１−イル]プロピル]ベンゼンスルホンアミドを得、これを５７０と同様にして３１９Ａとカップリングさせ、５７９(ＨＰＬＣ保持時間(ＹＭＣ ＯＤＳ Ｓ７ ３×５０ｍｍ)：１.２２分)を得た。４−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリドと３−[イミダゾ−１−イル]プロピルアミンを出発物質として用い、５７９と同様にして５８０(ＨＰＬＣ保持時間(ＹＭＣ ＯＤＳ Ｓ７ ３×５０ｍｍ)：１.２１分)を製造した。
以下に、本発明化合物の実施例を示す。
実施例３１９
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(４,６−ジメチル−２−ピリジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化１００】
0003989175.tif 000159
Ａ．２−ブロモ−Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド
アセトニトリル(５０mL)中、臭化銅(II)(２.６８g、１２mmol)の溶液に窒素を吹き込み、０℃に冷却した。亜硝酸t−ブチル(２mL、１５mmol)、続いて、アセトニトリル(５０mL)中、化合物３１５Ｄ(２.６８g、１０mmol)の溶液を添加した。混合物をrtにて一夜攪拌し、真空で濃縮した。残渣をＥtＯＡcに溶解し、ＮaＨＣＯ3飽和水溶液にて洗浄し、沈殿物を濾過により除去した。有機抽出物を乾燥させ(Ｎa2ＳＯ4)、濾過および濃縮した。残渣をＥtＯＡc／エーテル／ヘキサン混合物から結晶化させ、黄色の固形物として、標題化合物(１.６８g、５１％)を得た。
【０３１３】
Ｂ．Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(４,６−ジメチル−２−ピリジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド
９５％水素化ナトリウム(１５mg)を、ＴＨＦ(１mL)中、３１９Ａ(２５mg、０.０７５mmol)および４,６−ジメチル−２−アミノピリジン(３７mg、０.３０２mmol)の混合物に添加した。混合物を６０℃にて一夜加熱し、rtに冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液にて希釈した。混合物をＥtＯＡc(２×)にて抽出した。有機抽出物を合わせ、水にて洗浄し、乾燥させ(Ｎa2ＳＯ4)、濾過および濃縮した。残渣をエーテルにて粉砕し、褐色の固形物として、標題化合物(１７.５mg、６３％)を得た。
【０３１４】
実施例３２０
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−(４−エチル−２−ピリジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化１０１】
0003989175.tif 000160
化合物３２０を、４−エチル−２−アミノピリジンを用いる以外は、３１９Ｂと類似の方法により製造し、標題化合物３２０を得た。
【０３１５】
実施例３２１
Ｎ−(２−クロロ−６-メチルフェニル)−２−[(２,６−ジメチル−４−ピリミジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化１０２】
0003989175.tif 000161
化合物３２１を、２,６−ジメチル−４−アミノピリミジンを用いる以外は、３１９Ｂと類似の方法により製造し、標題化合物３２１を得た。
実施例３７６
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(４−メチル−２−ピリジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化１０３】
0003989175.tif 000162
化合物３７６を、２−アミノ−４−メチル−ピリジンを用いる以外は、３１９Ｂと類似の方法により製造し、黄色がかった白色の固形物として、標題化合物３７６を得た。
【０３１６】
実施例３７７
２−[(６−アミノ−２−ピリジニル)アミノ]−Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化１０４】
0003989175.tif 000163
化合物３７７を、２,６−ジアミノピリジンを用いる以外は、３１９Ｂと類似の方法により製造し、薄茶色の固形物として、標題化合物３７７を得た。
【０３１７】
実施例３７８
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(６−プロピル−２−ピリジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化１０５】
0003989175.tif 000164
化合物３７８を、２−アミノ−６−プロピル−ピリジンを用いる以外は、３１９Ｂと類似の方法により製造し、黄色がかった白色の固形物として、標題化合物３７８を得た。
【０３１８】
実施例３７９
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(６−エチル−４−ピリミジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化１０６】
0003989175.tif 000165
化合物３７９を、４−アミノ−６−エチル−ピリミジンを用いる以外は、３１９Ｂと類似の方法により製造し、白色の固形物として、標題化合物３７９を得た。
【０３１９】
実施例３８１〜３９４、３９７〜４００、４０４〜４０７
参考例３８０と同様にして得た。
【０３２０】
【表６５】
0003989175.tif 000166
【０３２１】
【表６６】
0003989175.tif 000167
【０３２２】
【表６７】
0003989175.tif 000168
【０３２３】
実施例４１３−４２４、４２６
参考例４１１と同様にして製造した。
【０３２４】
【表６８】
0003989175.tif 000169
【０３２５】
【表６９】
0003989175.tif 000170
【０３２６】
実施例４２９−４４０、４４２−４４３
３１９Ｂと類似の方法により製造した。
【０３２７】
【表７０】
0003989175.tif 000171
【０３２８】
【表７１】
0003989175.tif 000172
【０３２９】
実施例４４４
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[２−メチル−６−[[２−(４−モルホリニル)エチル]アミノ]−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化１０７】
0003989175.tif 000173
ＴＨＦ(２０mL)中、ＮａＨ(１４８mg、６.１７mmol)の懸濁液に、ＴＨＦ(１０mL)中、３１５Ｄ化合物(５５１mg、２.０６mmol)の溶液を添加し、ＲＴにて０.５時間攪拌した。ＴＨＦ(１０mL)中、４,６−ジクロロ−２−メチルピリミジン(６７１.６mg、４.１２mmol)の溶液を一夜攪拌した。反応を酢酸により終了させ、溶媒を真空で除去した。水および飽和ＮａＨＣＯ3を残渣に添加し、ＣＨ2Ｃｌ2にて抽出した。有機層を真空にて除去し、粗物質をカラムクロマトグラフィーにて精製し、４４４Ａ(４９４mg)を得た。
Ｂ．標題化合物
４４４Ａ化合物(３０mg)にＮ−(２−アミノエチル)−モルホリン(３００μL)を添加し、混合物を８０℃で２時間加熱した。水を反応物に添加し、生成物を濾過し採取した。ＨＰＬＣ保持時間  ２.３５７分
【０３３０】
実施例４４５〜４６１
一般的方法
適切なアミンに置換して、４４４Ｂと類似の方法で、化合物４４５〜４６１を製造した。
【０３３１】
【表７２】
0003989175.tif 000174
【０３３２】
【表７３】
0003989175.tif 000175
【０３３３】
【表７４】
0003989175.tif 000176
【０３３４】
実施例４６２
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−[[２−(４−モルホリニル) エチル]アミノ]−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化１０８】
0003989175.tif 000177
化合物４６２Ａを、４,６−ジクロロピリミジンを用いる以外は、４４４Ａと類似の方法により製造した。
Ｂ．標題化合物
化合物４４４Ａの代りに４６２Ａを用いる以外は、４４４Ｂと類似の方法により製造した。ＨＰＬＣ保持時間  ２.５５３分
【０３３５】
実施例４６３〜４７２
一般的方法
適切なアミンに置換して、４４４Ｂと類似の方法で、化合物４６３〜４７２を製造した。
"ＨＰＬＣ保持時間‘Ｂ'"とは、以下の条件下でのＨＰＬＣ保持時間である：ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４.６×３３mm Turbo カラム、１００％溶媒Ａ(１０％ ＭeＯＨ、９０％ Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ)から出発し、１００％溶媒Ｂ(９０％ＭeＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０.１％ＴＦＡ)まで２分間勾配、１００％溶媒Ｂ１分間、流速４mL／min、λ＝２２０nＭ。
【０３３６】
【表７５】
0003989175.tif 000178
【０３３７】
【表７６】
0003989175.tif 000179
【０３３８】
実施例４７３
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−[[２−(４−モルホリニル)エチル]アミノ]−２−ピリジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化１０９】
0003989175.tif 000180
ＤＭＦ(３５０mL)中、ＮａＨ(２.８３g、１１８mmol)の０℃に冷却した懸濁液に、化合物３１９Ａ(３１g、９３.５mmol)を添加した。混合物を０℃で４５分間攪拌し、ついでＢｕ4ＮＩ(６.９g、１８.７mmol)を添加し、その後さらに４−メトキシベンジルクロライド(１８g、１１５mmol)を追加した。反応物を放置してＲＴまで温めた。ＲＴにて一夜攪拌の後、反応を酢酸でゆっくり終了させ、溶媒を真空で除去した。残渣に水を加え、飽和水性ＮａＨＣＯ3により中和した。混合物をＥｔＯＡｃにより３回抽出し、一緒にした有機層を水で洗浄し、ついで飽和ＮａＣｌ溶液にて洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を真空で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、４７３Ａ(３５g)を得た。
【０３３９】
【化１１０】
0003989175.tif 000181
ＴＨＦ(５０mL)に、化合物４７３Ａ(０.５g、１.１mmol)を溶解させ、徐々にＮａＨ(０.１３g、５.５mmol)を添加し、次いで２−ブロモ−６−アミノピリジン(０.７６g、４.４mmol)を加えた。反応物を２時間還流させ、ついでＲＴまで冷却し、酢酸により反応を終了させた。溶媒を真空で除去し、ついで水とヘキサンを添加し、ＲＴにて攪拌した。固形沈澱物を濾過して集め、水およびＥＴ2Ｏにて洗浄し、４７３Ｂ(０.４８g)を得た。
【０３４０】
【化１１１】
0003989175.tif 000182
ＴＦＡ(５mL)に溶解させた４７３Ｂ(０.４８g)に、アニソール(２mL)、次いでトリフリックアシッド(triflic acid)(１mL)を添加した。反応物をＲＴにて３時間攪拌し、氷、飽和ＮａＨＣＯ3、Ｅｔ2ＯおよびＣＨ2Ｃｌ2の激しく撹拌されている混合物にゆっくりと添加した。混合物を１時間攪拌し冷却し、固形沈澱物を濾過して集め、水、次いでＥＴ2Ｏ／ＣＨ2Ｃｌ2にて洗浄し、４７３Ｃ(０.３４４g)を得た。ＨＰＬＣ保持時間  ３.８５分
【０３４１】
Ｄ．標題化合物
化合物４４４Ａの代りに化合物４７３Ｃを用いる以外は、４４４Ｂと同様の方法により標題化合物を製造した。ＨＰＬＣ保持時間  ２.８０分
【０３４２】
実施例４７４〜４８０
一般的方法
適切なアミンに置換して、４７３Ｄと類似の方法で、化合物４７４から４８０を製造した。
【０３４３】
【表７７】
0003989175.tif 000183
【０３４４】
【表７８】
0003989175.tif 000184
【０３４５】
実施例４８１
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−[[２−(４−モルホリニル)エチル]アミノ]−２−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化１１２】
0003989175.tif 000185
化合物４８１Ａを、２−ブロモ−６−アミノピリジンの代りに２−クロロ−６−アミノピラジンを用いる以外は、４７３Ｂと類似の方法により製造した。
【０３４６】
Ｂ．(化合物４０６の別法の合成法)
【化１１３】
0003989175.tif 000186
化合物４７３Ｂの代りに４８１Ａを用いる以外は、４７３Ｃと類似の方法で化合物４０６を製造した。
【０３４７】
Ｃ．標題化合物
化合物４４４Ａの代りに化合物４０６を用いる以外は、４４４Ｂと類似の方法で標題化合物を製造した。ＨＰＬＣ保持時間  ２.６９分
【０３４８】
実施例４８２〜４８６
一般的方法
適切なアミンに置換して、４８１Ｃと類似の方法で、化合物４８２から４８６を製造した。
【０３４９】
【表７９】
0003989175.tif 000187
【０３５０】
実施例４８７
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−(３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル)−３−ピリダジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化１１４】
0003989175.tif 000188
２−ブロモ−６−アミノピリジンの代りに３−クロロ−５−アミノピリダジンを用いる以外は、４７３Ｂと同様の方法により化合物４８７Ａを製造した。
【０３５１】
【化１１５】
0003989175.tif 000189
化合物４７３Ｂの代りに４８７Ａを用いる以外は、４７３Ｃと類似の方法で化合物４８７Ｂを製造した。
【０３５２】
Ｃ．標題化合物
化合物４４４Ａの代りに４８７Ｂを用いること、およびＮ−(２−アミノエチル)−モルホリンの代りに３−ヒドロキシピロリジンを用いる以外は、４４４Ｂと類似の方法により標題化合物を製造した。ＨＰＬＣ保持時間  ２.４９３分
【０３５３】
実施例４８８
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３−ピリダジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化１１６】
0003989175.tif 000190
３−ヒドロキシピロリジンの代りにイミダゾールを用いる以外は、４８７Ｃと類似の方法により化合物４８８を製造した。ＨＰＬＣ保持時間  ２.６１分
【０３５４】
実施例４８９
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[３−(メチルアミノ)−２−ピラジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化１１７】
0003989175.tif 000191
２−ブロモ−６−アミノピリジンの代りに２−クロロ−３−アミノピラジンを用いる以外は、４７３Ｂと類似の方法により化合物４８９Ａを製造した。
【０３５５】
【化１１８】
0003989175.tif 000192
化合物４７３Ｂの代りに化合物４８９Ａを用いる以外は、４７３Ｃと類似の方法により化合物４８９Ｂを製造した。
【０３５６】
Ｃ．標題化合物
化合物４４４Ａの代りに化合物４８９Ｂを用いること、およびＮ−(２−アミノエチル)−モルホリンの代りにメチルアミンを用いる以外は、４４４Ｂと類似の方法により標題化合物を製造した。ＨＰＬＣ保持時間  ２.８１分
【０３５７】
実施例４９０〜４９４
一般的方法
適切なアミンに置換して、４８９Ｃと類似の方法で、化合物４９０から４９４を製造した。
【表８０】
0003989175.tif 000193
【０３５８】
実施例５０１
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−(メトキシメチル)−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化１１９】
0003989175.tif 000194
乾燥ＭｅＯＨ７０mL中、メチル−４−メトキシアセトアセテート(１４.６g、０.１moL)およびホルムアミジン塩化水素塩(１６.１g、０.２moL)の混合物に、ＭｅＯＨ中、ナトリウムメトキシドの２５％溶液(７０mL、０.３moL)を少しずつ添加した。白色沈澱物が直ぐに生成した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。酢酸(２８.６mL、０.５moL)を添加し、反応混合物を真空で濃縮した。残渣に水を添加し、混合物をＮａＣｌで過飽和にし、ＥｔＯＡｃ(x５)で抽出した。一緒にした抽出物を無水ＮＡ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空で濃縮し、黄色の固形物として、化合物５０１Ａ(８.１３g)を得た。
【０３５９】
【化１２０】
0003989175.tif 000195
化合物５０１Ａ(５.３g、３７.８ mmoL)およびＰＯＣｌ3の混合物を還流するまで２時間加熱した。真空で濃縮し、残渣を氷−ＣＨ2Ｃｌ2の混合物に注いだ。ｐＨを濃ＮＨ4ＯＨを用いて、６.５から７に調整した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2(ｘ３)で抽出し、一緒にした抽出液をＮＡ2ＳＯ4上で乾燥させた。真空にて濃縮、次いでシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＡｃ：９：１)にかけ、淡黄色の油状物として化合物５０１Ｂ(５.３３g)を得た。
【０３６０】
【化１２１】
0003989175.tif 000196
化合物５０１Ａ(３.２g、２０ mmoL)およびＮＨ4ＯＨ(５０mL)の混合物を加圧管内で８５℃まで３時間加熱した。室温に冷却し、反応混合物を真空で濃縮し、残渣をエーテルにて粉砕し、淡黄色の固形物として化合物５０１Ｃ(２.８１g)を得た。
【０３６１】
【化１２２】
0003989175.tif 000197
化合物５０１Ｃから、化合物４７３Ｂの製造に用いた方法と類似の方法により化合物５０１Ｄを製造した。
【０３６２】
Ｅ．標題化合物
化合物５０１Ｄから、化合物４７３Ｃの製造に用いた方法と類似の方法により標題化合物を製造した。ＨＰＬＣ保持時間  ３.２５分
【０３６３】
実施例５０２
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−(ヒドロキシメチル)−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化１２３】
0003989175.tif 000198
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2(３.０mL)中、化合物５０１(５６mg、０.１４４mmoL)の溶液を０℃に冷却し、ＢＢｒ3(０.０５４mL、０.５７４mmoL)をそのまま添加した。混合物を環境温度にて１時間攪拌した。ＭｅＯＨを０℃に留意して徐々に添加し、得られた混合物を真空で濃縮した。水を残渣に添加し、飽和ＮaＨＣＯ3によりｐＨ７に調整した。白色沈澱物を濾過して集め、水／エーテルによりすすぎ、高真空下で乾燥し、黄色がかった白色固形物として化合物５０２(５２mg)を得た。ＨＰＬＣ保持時間  ２.８４分
【０３６４】
実施例５０３
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−(４-モルホリニルメチル)−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化１２４】
0003989175.tif 000199
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2(０.５mL)中、化合物５０２(４４.２mg、０.１１８mmoL)の懸濁液に、チオニルクロライド(０.０８６mL、１.１８mmoL)を添加した。反応混合物を５時間攪拌した。真空で濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2と共沸蒸留させて、黄色の固形物として、化合物５０３(５６mg)を得た。
【０３６５】
Ｂ．標題化合物
乾燥ジオキサン(０.５mL)中、化合物５０３Ａ(２０mg)、モルホリン(０.０１４mL)およびジイソプロピルエチルアミン(０.０９mL)の混合物を、４時間加熱し８５℃にした。真空にて濃縮、次いでフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ：９５：５：０.５)(シリカゲル)により、黄色がかった白色固形物としてとして標題化合物(１５mg)を得た。ＨＰＬＣ保持時間  ２.５２分
【０３６６】
実施例５０４〜５１３
一般的方法
化合物５０４から５１３を、化合物５０３の製造に用いた方法と類似の方法により、５０３Ａから製造した。これらの実施例の化合物の構造は：
【０３６７】
【表８１】
0003989175.tif 000200
【０３６８】
【表８２】
0003989175.tif 000201
【０３６９】
実施例５１８
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−４−メチル−２−[[２−メチル−６−(４−モルホリニル)−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化１２５】
0003989175.tif 000202
化合物５１８Ａを、化合物３１９Ａの製造と類似の方法により、１４４から製造した。
【０３７０】
【化１２６】
0003989175.tif 000203
化合物５１８Ｂを、３１９Ａの代りに５１８Ａを用いる以外は、４７３Ａの製造と類似の方法により製造した。
【０３７１】
【化１２７】
0003989175.tif 000204
化合物５１８Ｃを、化合物４７３Ａの代りに５１８Ｂを用いることおよび２−アミノ−６−ブロモピリジンの代りに４−アミノ−６−クロロ−２−メチルピリミジンを用いる以外は、４７３Ｂと類似の方法により製造した。
【０３７２】
【化１２８】
0003989175.tif 000205
化合物５１８Ｄを、４７３Ｂの代りに５１８Ｃを用いる以外は、４７３Ｃと類似の方法により製造した。
【０３７３】
Ｅ．標題化合物
標題化合物を、化合物４４４Ａの代りに化合物５１８Ｂを用いることおよびＮ−(２−アミノエチル)−モルホリンの代りにモルホリンを用いる以外は、４４４Ｂと類似の方法により製造した。ＨＰＬＣ保持時間  ３.３９７分
【０３７４】
実施例５１９
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−４−メチル−２−[[２−メチル−６−[[２−(４−モルホリニル)エチル]アミノ]−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化１２９】
0003989175.tif 000206
化合物５１９を、モルホリンの代りにＮ−(２−アミノエチル)−モルホリンを用いる以外は、５１８Ｅと類似の方法により製造した。ＨＰＬＣ保持時間  ２.４９３分
【０３７５】
実施例５２０
化合物３２１の別法の製造法
【化１３０】
0003989175.tif 000207
化合物５２０ＡをＵＫ出願  ＧＢ２３２３５９５Ａに記載の方法により２−アミノチアゾールから製造した。
【０３７６】
【化１３１】
0003989175.tif 000208
−７８℃まで冷却した乾燥ＴＨＦ(１０mL)中、化合物５２０Ａの溶液(４８０mg、４.０mmoL)に、内部の温度を−７５℃以下に保ちながら、スポイトを用いてヘキサン中、ｎ−ＢｕＬｉ(１.６８mL、４.２mmoL)の２.５Ｍ溶液滴下しながら添加した。添加完了後ベージュ色の懸濁液を得た。反応混合物を−７８℃にて１５分攪拌した。乾燥ＴＨＦ(５mL)中、２−クロロ−６−メチルフェニルイソシネート(０.６mL、４.４mmoL)の溶液を添加し、反応混合物をさらに−７８℃にて２時間攪拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液(１０mL)を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ−水に分液し、ＥｔＯＡｃ(ｘ２)で抽出した。一緒にした抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンからの再結晶化の後淡黄色の結晶体からなる物質として標題化合物(０.９９g)を得た。
【０３７７】
【化１３２】
0003989175.tif 000209
化合物５２０Ｃを、化合物３１９Ａの代りに５２０Ｂを用いて、化合物４７３Ａと類似の方法により製造した。
【０３７８】
【化１３３】
0003989175.tif 000210
化合物５２０Ｄを、化合物４７３Ｂの製造に用いた方法と類似の方法により、５２０Ｃから製造した。
【０３７９】
Ｅ．標題化合物
化合物３２１を、化合物４７３Ｃの製造に用いた方法と類似の方法により製造した。
【０３８０】
実施例５２１
'２−[(２,６−ジメチル−４−ピリミジニル)アミノ]−Ｎ−フェニル−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化１３４】
0003989175.tif 000211
化合物５２１Ａを、２−クロロ−６−メチルフェニルイソシアネートの代りにフェニルイソシアネートを用いる以外は、５２０Ｂと類似の方法により製造した。
【０３８１】
【化１３５】
0003989175.tif 000212
化合物５２１Ｂを、化合物３１９Ａの代りに５２１Ａを用いて、４７３Ａと類似の方法により製造した。
【０３８２】
【化１３６】
0003989175.tif 000213
化合物５２１Ｃを、４７３Ｂの製造に用いた方法と類似の方法により、５２１Ｂから製造した。
【０３８３】
Ｄ．標題化合物
標題化合物を、４７３Ｃの製造に用いた方法と類似の方法により製造した。ＨＰＬＣ保持時間  １.３分  方法Ｂ
【０３８４】
実施例５２２
'２−[(２,６−ジメチル−４−ピリミジニル)メチルアミノ]−Ｎ−(２−メチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化１３７】
0003989175.tif 000214
化合物５２２Ａを、２−クロロ−６−メチルフェニルイソシアネートの代りに２−メチルフェニルイソシアネートを用いる以外は、５２０Ｂと類似の方法により製造した。
【０３８５】
【化１３８】
0003989175.tif 000215
化合物５２２Ｂを、化合物３１９Ａの代りに５２２Ａを用いて、化合物４７３Ａの製造に用いた方法と類似の方法により製造した。
【０３８６】
【化１３９】
0003989175.tif 000216
化合物５２２Ｃを、４７３Ｂの製造に用いた方法と類似の方法により５２２Ｂから製造した。
【０３８７】
【化１４０】
0003989175.tif 000217
水素化ナトリウム(油中６０％；４０mg；１mmol)をＤＭＦ(２ml)中、化合物５２２Ｃの溶液(２８０mg；０.６１mmol)に室温で添加した。３０分攪拌の後、ヨードメタン(０.２ml；３mmol)を添加し、反応物を４時間攪拌した。反応混合物をエチルアセテート(５０mL)と水(５０mL)に分液した後、有機層を水(２x５０ml)および食塩水(２x５０ml)で洗浄した。乾燥(ＭｇＳＯ4)および濃縮により油状物を得、これをエチルアセテート／ヘキサン(５０−７５％)を用いて、２.５ｘ１５cmシリカゲルカラム上にてクロマトグラフィーにかけた。不純物のない画分を濃縮し、残渣をエチルアセテート／ヘキサンから結晶化し、淡黄色の固形物として５２２Ｄ(１００mg)を得た。
【０３８８】
Ｅ．標題化合物
標題化合物は４７３Ｃの製造に用いた方法と類似の方法により製造した。ＨＰＬＣ保持時間  １.２１分  方法Ｂ
【０３８９】
実施例５２３
'２−[(２,６−ジメチル−４−ピリミジニル)アミノ]−Ｎ−(２−メチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化１４１】
0003989175.tif 000218
化合物５２３を、４７３Ｂの代りに化合物５２２Ｃを用いる以外は、４７３Ｃの製造に用いた方法と類似の方法により製造した。ＨＰＬＣ保持時間  １.２４分、方法Ｂ
【０３９０】
実施例５２４
'Ｎ−[(３,５−ジメトキシフェニル)−２−[(２,６−ジメチル−４−ピリミジニル)アミノ])−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化１４２】
0003989175.tif 000219
化合物５２４Ａを、２−クロロ−６−メチルフェニルイソシアネートの代りに３,５−ジメトキシフェニルイソシアネートを用いる以外は、５２０Ｂと類似の方法により製造した。
【０３９１】
【化１４３】
0003989175.tif 000220
化合物５２４Ｂを、３１９Ａの代りに５２４Ａを用いて、４７３Ａの製造に用いた方法と類似の方法により製造した。
【０３９２】
【化１４４】
0003989175.tif 000221
化合物５２４Ｃを、４７３Ｂの製造に用いた方法と類似の方法により、化合物５２４Ｂから製造した。
【０３９３】
Ｄ  標題化合物
標題化合物を、化合物４７３Ｂの代りに化合物５２４Ｃを用いる以外は、４７３Ｃの製造に用いた方法と類似の方法により製造した。ＨＰＬＣ保持時間  １.２８分、方法Ｂ
【０３９４】
実施例５２５
'Ｎ−[２,６−ビス(１−メチルエチル)フェニル]−２−[(２,６−ジメチル−４−ピリミジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化１４５】
0003989175.tif 000222
化合物５２５Ａを、２−クロロ−６−メチルフェニルイソシアナートの代わりに２,２−ジイソプロピルフェニルイソシアナートを用いる以外は、５２０Ｂと類似の方法により製造した。
【０３９５】
【化１４６】
0003989175.tif 000223
化合物５２５Ｂを、３１９Ａの代わりに５２５Ａを用いる以外は、化合物４７３Ａの製造と類似の方法により製造した。
【０３９６】
【化１４７】
0003989175.tif 000224
化合物５２５Ｃを、化合物４７３Ｂの製造と類似の方法により化合物５２５Ｂから製造した。
【０３９７】
Ｄ  標題化合物
標題化合物を、化合物４７３Ｂの代わりに５２５Ｃを用いる以外は、化合物４７３Ｃの製造と類似の方法により製造した。ＨＰＬＣ保持時間  １.６分 方法Ｂ
【０３９８】
実施例５２６
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(２,６−ジメチル−４−ピリミジニル)メチルアミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化１４８】
0003989175.tif 000225
ＤＭＦ中、化合物３２１(１１０mg、０.２９mmol)、炭酸カリウム(１３８mg、１mmol)およびヨードメタン(０.０６ml、１mmol)の混合物を２時間室温にて攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(２５ml)および水(２５ml)に分配後、有機層を水(２×２５ml)および食塩水(２５ml)にて洗浄した。乾燥させ(ＭgＳＯ4)、濃縮し、１−４％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2を用いて２.５×１５cmシリカゲルカラム上にてクロマトグラフィーにかけ、油状物を得、化合物５２６を含む画分を集め、生成物２０mgを得た。ＨＰＬＣ保持時間  １.３分 方法Ｂ
【０３９９】
実施例５２７
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(２,６−ジメチル−４−ピリミジニル)アミノ]−Ｎ−メチル−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化１４９】
0003989175.tif 000226
化合物５２７を、化合物５２７を含む画分を集める以外は、化合物５２６の製造と類似の方法により製造し、生成物６０mgを得た。ＨＰＬＣ保持時間  １.２３分 方法Ｂ
実施例５２９
Ｎ−, Ｎ−(２−クロロ−６−メトキシフェニル)−(４−メトキシベンジル)−２−[(６−ブロモ−２−ピリジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化１５０】
0003989175.tif 000227
化合物５２９を、反応物として５２８および６−ブロモ−２−アミノピリジンを用いる以外は、３１９Ｂの製造と類似の方法により製造した。
【０４００】
実施例５３０
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(６−ブロモ−２−ピリジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化１５１】
0003989175.tif 000228
化合物５２９(０.５００g、０.９１９mmol、１.００等量)を、トリフルオロ酢酸５mLに溶解し、外界温度にてアニソール２mL、続いて、トリフルオロメタンスルホン酸１mLを添加した。暗赤色の均一溶液を一夜攪拌させておき、ついで、溶液を氷/重炭酸ナトリウム混合物に慎重に注いで反応を終了させた。白色固形物を濾取し、水、１：１ヘキサン/エーテルにて続けて洗浄し、標題化合物(４１％)を得た。
【０４０１】
実施例５３１〜５３８
一般的方法：
化合物５３１から５３８を下記の一般的方法により調製した。化合物５３０と過剰量のアミンを１ドラムバイアルに入れ９０℃で一夜加熱した。残渣をついで逆相ＨＰＬＣで精製して純粋な化合物を得た。以下の実施例５３１から５５５については、「ＨＰＬＣ保持時間」は下記条件下でのＨＰＬＣ保持時間をいう：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ Ｃ１８ Ｓ７ ３.０×５０ｍｍ；溶媒Ａ(１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ)１００％から溶媒Ｂ(９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ)１００％への２分間勾配溶出；流速：５ｍＬ／分；λ＝２２０ｎＭ。
【０４０２】
【表８３】
0003989175.tif 000229
【０４０３】
【表８４】
0003989175.tif 000230
【０４０４】
実施例５４０〜５５０
一般的方法：
化合物５４０から５５０を下記の一般的方法により製造した。化合物５３９を適当なアニリンと実施例５２８の方法に従って縮合し、対応するＮ−(４−メトキシベンジル)アミドを得た。中間体ブロモピリジンをついでＮ−(３−アミノプロピル)イミダゾールと実施例５３１〜５３８の方法に従って反応させ、対応するジアミノピリジンを得た。４−メトキシベンジル基の除去は実施例５３０の方法に従って行い、ついで逆相プレパラティブＨＰＬＣで精製して化合物５４０〜５５０を得た。
【０４０５】
【表８５】
0003989175.tif 000231
【０４０６】
【表８６】
0003989175.tif 000232
【０４０７】
実施例５５２および５５３
出発物質として化合物５５１を用いる以外は、化合物５４０〜５５０の製造と類似の方法で化合物５５２および５５３を製造した。
【０４０８】
【表８７】
0003989175.tif 000233
【０４０９】
実施例５５４
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[３−[[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]アミノ]フェニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化１５２】
0003989175.tif 000234
５２８(０.１２７ｇ、０.２８１mmol、１.００当量)と３−[Ｎ−,Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−(３−アミノプロピル)イミダゾイル]−１,３−フェニレンジアミン(０.１７８ｇ、０.５６３mmol、２.００当量)のＤＭＳＯ(０.２００ｍｌ)の溶液を密閉バイアル中で１２０℃で一夜加熱した。逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物５３０の方法に従って脱保護して、標題化合物を得た。
【０４１０】
実施例５５５
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[５−[[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]アミノ]−２−ニトロフェニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
【化１５３】
0003989175.tif 000235
２,４−ジフルオロニトロベンゼン(０.４００ｍｌ、３.６５mmol、１.００当量)のアセトニトリル溶液にＫ２ＣＯ３(０.６０５ｇ、４.３８mmol、１.２０当量)を加え、ついで固体状のエチル−２−アミノ−５−チアゾールカルボキシレート(０.６２８ｇ、３.６５mmol、１.２０当量)を加えた。不均質の混合物を封管し、１２０℃で一夜加熱した。溶液を濾過し、ついで真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して黄色固体状のエチル−２−[(３−フルオロ−６−ニトロ−１−フェニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキシレート(９％)を得た。この中間体を２−クロロ−６−メチルアニリンと化合物５２８の方法と同様にしてカップリングし、Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[３−(フルオロ−６−ニトロ−１−フェニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド(２１％)を得た。この中間体を過剰のＮ−(３−アミノプロピル)イミダゾールと８０℃で反応させ、逆相プレパラティブＨＰＣＬで精製して標題化合物を得た。
【０４１１】
実施例５６１−５６２、５６６
参考例５５６と同様にして製造した。
【０４１２】
【表８８】
0003989175.tif 000236
【０４１３】
【表８９】
0003989175.tif 000237
【０４１４】
実施例５６７
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[１−[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド
【化１５４】
0003989175.tif 000238
１−ブロモ−３−クロロプロパン(１０ｍｌ、０.１０mmol)、イミダゾール(６.８１ｇ、０.１０mmol)のエタノール性ＮａＯＥｔ(４１.３ｍｌ、２１重量％、１.１mmol)の混合物を還流下１時間加熱した。室温まで冷却後、これを濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨで洗浄した。溶媒を濾液から除いて油状物の粗３−クロロ−１−(イミダゾール−１−イル)プロパンを得た。粗塩化物の一部(１.０７ｇ、７.４０mmol)を４−ニトロベンズイミダゾール(１.０９ｇ、６.６６mmol)とＮａＨ(２９３ｍｇ、６０％油中懸濁物、８.１４mmol)のＤＭＦ(１５ｍｌ)混合物中に加えた。６０℃で一夜加熱、ついで７５℃で３時間加熱後、溶媒を除いた。残渣を、水と、ＭｅＯＨの１０％ＤＣＭ溶液の間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除いた。円形クロマトグラフィー(４ｍｍ シリカゲルプレート、これを２、３、４、・・・１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭの段階勾配で溶出)により、固体状の主生成物、１−[３−イミダゾ−１−イルプロピル]−４−ニトロベンズイミダゾール(５１３ｍｇ、２８％)を得た。この物質(２５０ｍｇ)と１０％パラジウム炭素(２００ｍｇ)のＥｔＯＨ(１０ｍｌ)混合物を水素雰囲気下(バルーン)で激しく１時間攪拌した。触媒を濾別し、溶媒を減圧除去して、固体状の粗４−アミノ−１−[３−イミダゾ−１−イルプロピル]ベンズイミダゾールを得た。この物質の一部(４６ｍｇ、０.１９１mmol)を３１９Ａ(６３ｍｇ、１.０当量)、ＨＣｌ水溶液(０.２４ｍｌ、１.０Ｍ、１.２５当量)とｎ−ＢｕＯＨ(１ｍｌ)の混合物に加えた。これを密閉バイアル中で１２０℃下４４時間加熱した。室温まで冷却後、５６７(ＨＰＬＣ保持時間(ＹＭＣ ＯＤＳ Ｓ５ ４.６×３０ｍｍ)：１.２０分)を分取ＨＰＬＣで単離した。
【０４１５】
実施例５６８
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[１−[２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル]−１Ｈ−インダゾール−６−イル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド
【化１５５】
0003989175.tif 000239
１−ブロモ−２−クロロエタン(４.６ｍｌ、０.０５５mol)、イミダゾール(３.４０ｇ、０.０５０mol)のエタノール性ＮａＯＥｔ(１９ｍｌ、２１重量％、１当量)の混合物を還流下２時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨで洗浄した。溶媒を濾液から除いて粗２−クロロ−１−(イミダゾ−１−イル)エタン)を得た。粗塩化物の一部(２.２４ｇ、１７.２mmol)を６−ニトロ−インダゾール(１.６３ｇ、１０.０mmol)、Ｋ２ＣＯ３(１.５０ｍｇ、１.１当量)およびＫＩ(１.７０ｇ、１.１当量)のＤＭＦ(１５ｍｌ)混合物に加えた。７０℃で一夜加熱ついで９０℃で４時間加熱後、溶媒を除いた。残渣を、水と、５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ついで溶媒を除いた。円形クロマトグラフィー(４ｍｍシリカゲルプレート、これを０、１、２％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭの段階勾配で溶出する)により、６５９ｍｇの１−[２−イミダゾ−１−イルエチル]−６−ニトロ−インダゾールと４５０ｍｇの異性体２−[２−イミダゾ−１−イルエチル]−６−ニトロインダゾールを得た。１−[２−イミダゾ−１−イルエチル]−６−ニトロ−インダゾール(６５０ｍｇ)と１０％パラジウム炭素(６００ｍｇ)のＥｔＯＨ(１０ｍｌ)混合物を水素雰囲気下(バルーン)で激しく一夜攪拌した。触媒を濾別し、溶媒を減圧除去して、固体状の粗６−アミノ−１−[２−イミダゾ−１−イルエチル]インダゾールを得た。この物質の一部(６８.１ｍｇ、１.５当量)を５５６(９９.３ｍｇ、０.３００mmol)、ＨＣｌ水溶液(０.４５ｍｌ、１.０Ｍ、１.５当量)およびｎ−ＢｕＯＨ(１.５ｍｌ)の混合物に加えた。これを密閉バイアル中で１２０℃下４４時間加熱した。室温まで冷却後、５６８(ＨＰＬＣ保持時間(ＹＭＣ ＯＤＳ Ｓ７ ３×５０ｍｍ)：１.３１分)を分取ＨＰＬＣで単離した。
【０４１６】
実施例５６９
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル]−２Ｈ−インダゾール−６−イル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド
【化１５６】
0003989175.tif 000240
異性体２−[２−イミダゾ−１−イルエチル]−６−ニトロインダゾールを出発物質として用い、５６９(ＨＰＬＣ保持時間(ＹＭＣ ＯＤＳ Ｓ７ ３×５０ｍｍ)：１.２８分)を５６８と同様にして製造した。
【０４１７】
実施例５７０
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド
【化１５７】
0003989175.tif 000241
および
【０４１８】
実施例５７１
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド
【化１５８】
0003989175.tif 000242
５−ニトロベンズイミダゾールおよびヨウ化メチルを出発物質として用い、５７０(ＨＰＬＣ保持時間(ＹＭＣ ＯＤＳ Ｓ７ ３×５０ｍｍ)：１.２３分)および５７１(ＨＰＬＣ保持時間(ＹＭＣ ＯＤＳ Ｓ７ ３×５０ｍｍ)：１.２３分)を化合物５５７および５５８と同様にして製造した。
【０４１９】
実施例５７２
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[２−[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]アミノ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド
【化１５９】
0003989175.tif 000243
２−クロロ−５−ニトロベンズイミダゾール(９８５ｍｇ、５.０mmol)および１−(３−アミノプロピル)イミダゾール(１.８ｍｌ、３当量)のトルエン(１５ｍｌ)混合物を還流下５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと食塩水で分配して沈澱物を得、これを濾取した。この物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル；１、２、３、・・・１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ混合物の段階勾配)に供して、固体状の２−[３−[イミダゾ−１−イル]プロピルアミノ]−５−ニトロ−ベンズイミダゾール(５５０ｍｇ)を得た。この物質を１０％パラジウム炭素(５００ｍｇ)と混合し、ＥｔＯＨに懸濁し、水素雰囲気下(バルーン)で一夜攪拌した。触媒を濾別し、溶媒は減圧除去して、固体状の粗５−アミノ−２−[３−イミダゾ−１−イルプロピルアミノ]ベンズイミダゾールを得た。この物質の一部(７７ｍｇ、０.３０mmol)を３１９Ａ(９９ｍｇ、１.０当量)、ＨＣｌ水溶液(０.６０ｍｌ、１.０Ｍ、２当量)およびｎ−ＢｕＯＨ(１.５ｍｌ)の混合物に加えた。これを密閉バイアル中で１２０℃下２０分間加熱した。室温まで冷却後、５７２(ＨＰＬＣ保持時間(ＹＭＣ ＯＤＳ Ｓ７ ３×５０ｍｍ)：１.２０分)を分取ＨＰＬＣで単離した。
【０４２０】
実施例５７３
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[２−(４−モルホリニルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド
【化１６０】
0003989175.tif 000244
３,４−ジアミノ−ニトロベンゼン(１５.３ｇ、０.１０mol)とクロロ酢酸(１４.１８ｇ、１.５当量)の５.０ＮＨＣｌ水溶液(８０ｍｌ)混合物を還流下１時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をセライト濾過し、濾液を０℃で２日間保存した。生じた結晶を集め、ＥｔＯＨと水の混液から再結晶して７.２ｇの２−クロロメチル−５−ニトロ−ベンズイミダゾールの塩化水素塩を得た。この塩の一部(５２８ｍｇ、２.１３mmol)とモルホリン(１.３１ｍｌ、７当量)のトルエン(１５ｍｌ)混合物を還流下４時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を濾過し、濾過ケーキをトルエンで洗浄した。溶媒を濾液から除いて油状物の２−[Ｎ−モルホリニルメチル]−５−ニトロ−ベンズイミダゾールを得た。この物質の一部(６５７ｍｇ)と１０％パラジウム炭素(６５０ｍｇ)のＥｔＯＨ(１０ｍｌ)混合物を水素雰囲気下(バルーン)で一夜攪拌した。触媒を濾別し、溶媒を除いて油状物の粗５−アミノ−２−[Ｎ−モルホリニルメチル]ベンズイミダゾールを得た。この物質の一部を５７０と同様にして５５６とカップリングさせ、５７３(ＨＰＬＣ保持時間(ＹＭＣ ＯＤＳ Ｓ７ ３×５０ｍｍ)：０.９２分)を得た。
【０４２１】
実施例５７４
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド
【化１６１】
0003989175.tif 000245
イミダゾールと２−クロロメチル−５−ニトロ−ベンズイミダゾールを出発物質として用い、化合物５７４(ＨＰＬＣ保持時間(ＹＭＣ ＯＤＳ Ｓ７ ３×５０ｍｍ)：１.１７分)を化合物５７０と同様にして製造した。
【０４２２】
実施例５７５
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[３−[[５−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−２−ピリジニル]アミノ]フェニル]アミノ]−５−チオゾールカルボキサミド
【化１６２】
0003989175.tif 000246
３−ニトロアニリン(２.９１ｇ、２１.１mmol)および２,５−ジブロモピリジン(５.０ｇ、１当量)の混合物を１８５℃で１時間加熱した。室温まで冷却後、固体を破砕し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と、１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液の混液で処理した。懸濁した固体を濾過して集め、少量の１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液、ついで水で洗浄し、乾燥して３.７２ｇの粗Ｎ−[５−ブロモピリジン−２−イル]−５−ニトロアニリンを得た。この物質の一部(５００ｍｇ、１.７０mmol)をイミダゾール(１１６ｍｇ、１当量)、ＣｕＩ(８１ｍｇ、０.２５当量)およびＫ２ＣＯ３(２３５ｍｇ、１当量)のＤＭＦ(２ｍｌ)と混合し、混合物を１３０℃で２日間加熱した。室温まで冷却後、溶媒を除き、残渣を水と、２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ混液間で分配した。有機相を除き、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除いて固体状の粗Ｎ−[５−イミダゾ−１−イル]ピリジン−２−イル]−５−ニトロアニリンを得た。これを分離し、ＥｔＯＨ中で水素雰囲気下１０％パラジウム炭素(６５０ｍｇ)で１.５時間処理した。触媒を除去し、ついで溶媒を除いて粗Ｎ−[５−イミダゾ−１−イル]ピリジン−２−イル]−５−アミノアニリンを得た。これを円形クロマトグラフィー(４ｍｍ シリカゲルプレート、これを１、２、３、・・・６％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭの段階勾配で溶出)で精製した。ついでアニリンを５７０と同様にして３１９Ａとカップリングさせ、５７５(ＨＰＬＣ保持時間(ＹＭＣ ＯＤＳ Ｓ５ ４.６×５０ｍｍ)：１.４２分)を得た。