(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
0003961827.tif 000043
〔式中、点線の結合は、存在し、かつ二重結合を形成するか、または存在せず；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、互いに独立に、水素またはアルキルであり；
Ｘは、ｎ＝１、２もしくは３に対してＲ8Ｒ9Ｃ＜であるか、または
Ｘは、ｎ＝１に対して酸素であり；
Ｒ8およびＲ9は、互いに独立に、水素またはアルキルであり；
Ｒ5は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルキル−、アルキルチオ、アルキル−ＮＲ10−、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、ベンジル、シクロアルキル−アルキル、フェニル−アルキルであり、
Ｒ10は、水素またはアルキルであり；
ｍは、点線の結合が存在するときは、０であり；そして
ｍは、点線の結合が存在しないときは、１であり；そして
Ａは、式（ａ）：
【化２】
0003961827.tif 000044
で示される基であって、式中、
Ａｒは、フェニルまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ6は、水素、ハロゲン、アルコキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ7は、水素またはアルキルであり；そして
Ｙは、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ10−、−ＮＲ10ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＯＨＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＨ2ＳＯ−、−ＣＨ2ＳＯ2−、−ＣＨ2ＮＲ10−、−ＯＣＨ2−、−ＳＣＨ2−、−ＳＯＣＨ2−、−ＳＯ2ＣＨ2−または−ＮＲ10ＣＨ2−であるが、Ｙが−ＯＣＯ−、−ＮＲ10ＣＯ−、−ＯＣＨ2−、−ＳＣＨ2−、−ＳＯＣＨ2−、−ＳＯ2ＣＨ2−または−ＮＲ10ＣＨ2−であるときは、Ｒ5は、水素、アルキル、アルコキシ−アルキル−、アルケニル、アルキニル、ベンジル、シクロアルキル−アルキルまたはフェニル−アルキルである〕
で示されるＲＡＲ選択的レチノイドアゴニスト、および式（Ｉ）のカルボン酸の製薬上活性な塩。
【請求項２】
式（Ｉ−１）：
【化３】
0003961827.tif 000045
〔式中、点線の結合は、存在し、かつ二重結合を形成するか、または存在せず；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、互いに独立に、水素またはアルキルであり；
Ｘは、ｎ＝１、２もしくは３に対してＲ8Ｒ9Ｃ＜であるか、または
Ｘは、ｎ＝１に対して酸素であり；
Ｒ5は、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、ベンジル、シクロアルキル−アルキルまたはフェニルアルキルであり、
ｍは、点線の結合が存在するときは、０であるか；または
ｍは、点線の結合が存在しないときは、１であり；
Ａｒは、フェニルまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ6は、水素、ハロゲン、アルコキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ7は、水素またはアルキルであり；
Ｒ8およびＲ9は、互いに独立に、水素またはアルキルであり；そして
Ｙは、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＯＨＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ−または−ＣＨ2ＮＨ−であるが；Ｙが−ＯＣＯ−または−ＮＨＣＯ−であるときは、Ｒ5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、シクロアルキル−アルキルまたはフェニルアルキルである〕
で示される請求項１記載の化合物、および式（Ｉ−１）のカルボン酸の製薬上活性な塩。
【請求項３】
式（ＩＡ）：
【化４】
0003961827.tif 000046
〔式中、Ｒ1〜Ｒ7、Ｘ、ｎ、ｍおよびＡｒは、請求項２に定義されたとおりであり、Ｘ2は、酸素または−ＮＨ−である〕
で示される請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ2が酸素であり、ｎが２である請求項３記載の式（ＩＡ）の化合物：すなわち
４，４，７，７−テトラメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸４−カルボキシフェニルエステル；
２，４，４，７，７−ペンタメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸４−カルボキシフェニルエステル；
２−エチル−４，４，７，７−テトラメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸４−カルボキシフェニルエステル；
４，４，７，７−テトラメチル−２−ペンチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸４−カルボキシフェニルエステル；
２−ベンジル−４，４，７，７−テトラメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸４−カルボキシフェニルエステル。
【請求項５】
Ａｒがピリジンである請求項３記載の式（ＩＡ）の化合物：すなわち
６−〔（４，４，７，７−テトラメチル−２−ペンチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボニル）アミノ〕ニコチン酸。
【請求項６】
式（ＩＢ）：
【化５】
0003961827.tif 000047
〔式中、Ｒ1〜Ｒ7、Ｘ、ｎ、ｍおよびＡｒは、請求項２に定義されたとおりである〕
で示される請求項２記載の化合物。
【請求項７】
４−〔２−（４，４，７，７−テトラメチル−２−ペンチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ビニル〕安息香酸である、請求項６記載の式（ＩＢ）の化合物。
【請求項８】
式（ＩＣ）：
【化６】
0003961827.tif 000048
〔式中、Ｒ1〜Ｒ7、Ｘ、ｎ、ｍおよびＡｒは、請求項２に定義されたとおりである〕
で示される請求項２記載の化合物。
【請求項９】
４−（４，４，７，７−テトラメチル−２−ペンチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルエチニル）安息香酸である、請求項８に記載の式（ＩＣ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ7が水素である式（Ｉ）の化合物の製薬上許容され得る塩が、アルカリまたはアンモニウムもしくは置換アンモニウム塩のような、製薬上許容され得る塩基から形成される塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の一つまたはそれ以上の化合物、および製薬上許容され得る賦形剤を含有する医薬。
【請求項１２】
気腫、および関連する肺疾患を処置するための請求項１１記載の医薬。
【請求項１３】
気腫および関連する肺疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規なＲＡＲ選択的レチノイドアゴニスト、またそのようなレチノイン酸受容体アゴニスト、特にレチノイン酸受容体γ（ＲＡＲγ）選択的アゴニストの気腫の処置のための使用に関する。
【０００２】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、罹患率および死亡率の主因であって、欧州連合および北米における主導的死因として、それぞれ、第３位および４位を占めている。ＣＯＰＤは、数ヶ月にわたって変化せず、連続して２年またはそれ以上の間持続する最大呼気流量の低下を特徴とする。最も重篤な形態のＣＯＰＤの患者は、一般的には、有意な程度の気腫の症状を呈する。気腫は、解剖学的には、終末細気管支に遠位の気積の恒久的拡張によって定義される。肺の反跳（recoil）の漸進的な喪失、肺胞の破壊、肺胞表面積およびガス交換の減少を特徴とし、それらがＦＥＶ（努力呼気量）１の低下へと導く。これらの二つの特徴、すなわちガス交換の障害、および呼気流量の減少は、気腫の患者が苦しむ特徴的な生理学的異常である。重篤な気腫の患者の主な症状は、最低の身体活動の際でも息切れすることである。
【０００３】
気腫の最も一般的な原因は、喫煙であるが、他の潜在的な環境毒素が寄与する可能性もある。これらの様々な有害な作用物質は、肺における、活性プロテアーゼおよび遊離ラジカルであるオキシダントの防護機序を上回る放出を包含する、破壊的過程を活性化する。プロテアーゼ／抗プロテアーゼレベルの不均衡は、エラスチン基質の破壊、弾性反跳の喪失、組織損傷、および肺機能の継続的衰退へと導く。傷害性作用物質を除去すること（すなわち禁煙）は、損傷の速度を低下させるが、損傷した肺胞構造は治癒せず、肺機能は回復されない。
【０００４】
レチノイン酸は、細胞の挙動の多機能性調整物質であって、細胞外マトリックス代謝、および正常な上皮分化の双方を変更する潜在的能力を有する。肺では、レチノイン酸は、時間的かつ空間的に選択的に発現される、特異的なレチノイン酸受容体（ＲＡＲ）と作用し合うことによって、肺分化の様々な態様を調整することが示されている。ＲＡＲβとＲＡＲγとの協調的活性化は、肺の分枝化および肺胞形成／隔膜区分に関連する。肺胞の隔膜区分の際は、レチノイン酸貯蔵顆粒が、肺胞壁の周囲の繊維芽細胞性間葉で、またＲＡＲγ発現が、肺の尖端で増大する。これらのレチニルエステル貯蔵の枯渇は、新たなエラスチンマトリックスの沈着および隔膜区分と並行する。この概念を裏付けて、Massaroら〔Am. J. Physiol., 1996, 270, L305-L310〕は、レチノイン酸の産後投与が、ラットにおける肺胞数を増加させることを立証した。さらに、発生中のラットの肺で、デキサメタゾンがＣＲＢＰおよびＲＡＲβｍＲＮＡの発現、およびその後の肺胞の隔膜区分を阻害できる能力は、全トランスレチノイン酸によって排除された。
【０００５】
最近の研究は、全トランスレチノイン酸が、気腫の動物モデルで、新たな肺胞の形成を誘導し、弾性反跳をほぼ正常にまで復帰させることができることを立証した〔D. Massaro et al., Nature Medicine, 1997, 3, 675〕。しかし、これが生じる機序は、不明確なままである。
【０００６】
レチノイドは、ビタミンＡに構造的に関連する一群の化合物であって、天然および合成の化合物を含む。数系統のレチノイドが、皮膚科学および腫瘍学的疾患の治療に臨床的に役立つことが見出されている。レチノイン酸及びその他の天然に産するそのレチノイド類似体（９−シスレチノイン酸、全トランス３，４−ジデヒドロレチノイン酸、４−オキソレチノイン酸およびレチノール）は、非常に様々な炎症、免疫および構造細胞の構造や機能を調整する、多面発現的な調節性化合物である。それらは、肺における上皮細胞の増殖、分化および形態形成の重要な調節物質である。レチノイドは、その生物学的効果を、ステロイド／甲状腺受容体スーパーファミリーに属する、リガンド誘導性転写因子である、一連のホルモン性核受容体を通じて発揮する。レチノイド受容体は、それぞれ三つの明確なサブタイプ（α、βおよびγ）よりなる二つのファミリー、すなわちレチノイン酸受容体（ＲＡＲ）およびレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）に分類される。ＲＡＲ遺伝子ファミリーの各サブタイプは、二つの一次ＲＮＡ転写体の異なるスプライシングから生じる、可変数のイソ型をコードしている。全トランスレチノイン酸は、レチノイン酸受容体の生理学的ホルモンであり、３種類のＲＡＲサブタイプのすべてにほぼ等しい親和力で結合するが、９−シスレチノイン酸が天然のリガンドである、ＲＸＲ受容体には結合しない。
【０００７】
多くの非肺組織では、レチノイドは、抗炎症効果を有し、上皮細胞の分化の進行を変更し、間質細胞マトリックスの産生を阻害する。これらの特性は、乾癬、ざ瘡、および肥厚性皮膚瘢痕のような皮膚科学的疾患に対する、局所および全身的レチノイド治療法の開発へと導いている。その他の適応症は、急性前骨髄球性白血病、腺癌および扁平上皮癌ならびに肝線維症の制御を包含する。癌以外のレチノイドの治療的用途における制約は、天然に産するレチノイド、全トランスレチノイン酸および９−シスレチノイン酸で観察される相対的な毒性に由来している。これら天然のリガンドは、非選択的であり、そのため、しばしば有毒である多面発現的な効果を全身的に有する。最近、ＲＡＲもしくはＲＸＲ受容体とか、または群内の特定のサブタイプ（α、β、γ）と選択的もしくは特異的に作用し合う、様々なレチノイドが記載されている。
【０００８】
したがって、本発明によるレチノイドは、さらに、上皮性病変を伴う皮膚科学的障害、たとえば、ざ瘡および乾癬、光や年齢によって損傷した皮膚の治療および予防、ならびに、たとえば切創、たとえば手術による傷、火傷によって生じた傷、皮膚外傷によって生じたその他の傷の、創傷治癒の促進、さらには口、舌、喉頭、食道、膀胱、子宮頸部および結腸における粘膜の悪性および前悪性の上皮性病変、腫瘍および前癌性変化の治療や予防に用いることができる。
【０００９】
一態様では、本発明は、式（１）：
【００１０】
【化８】
0003961827.tif 000002
【００１１】
〔式中、点線の結合は、存在し、かつ二重結合を形成するか、または存在せず；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、互いに独立に、水素またはアルキルであり；
Ｘは、ｎ＝１、２もしくは３に対してＲ8Ｒ9Ｃ＜であるか、または
Ｘは、ｎ＝１に対して酸素であり；
Ｒ8およびＲ9は、互いに独立に、水素またはアルキルであり；
Ｒ5は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルキル−、アルキルチオ、アルキル−ＮＲ10−、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、ベンジル、シクロアルキル−アルキル、フェニル−アルキルであり、
Ｒ10は、水素またはアルキルであり；
ｍは、点線の結合が存在するときは、０であり；そして
ｍは、点線の結合が存在しないときは、１であり；そして
Ａは、式（ａ）または（ｂ）：
【００１２】
【化９】
0003961827.tif 000003
【００１３】
で示される基であって、式中、
Ａｒは、フェニルまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ6は、水素、ハロゲン、アルコキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ7は、水素またはアルキルであり；そして
Ｙは、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ10−、−ＮＲ10ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＯＨＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＨ2ＳＯ−、−ＣＨ2ＳＯ2−、−ＣＨ2ＮＲ10−、−ＯＣＨ2−、−ＳＣＨ2−、−ＳＯＣＨ2−、−ＳＯ2ＣＨ2−または−ＮＲ10ＣＨ2−であるが、Ｙが−ＯＣＯ−、−ＮＲ10ＣＯ−、−ＯＣＨ2−、−ＳＣＨ2−、−ＳＯＣＨ2−、−ＳＯ2ＣＨ2−または−ＮＲ10ＣＨ2−であるときは、Ｒ5は、水素、アルキル、アルコキシ−アルキル−、アルケニル、アルキニル、ベンジル、シクロアルキル−アルキルまたはフェニル−アルキルである〕
で示される新規なＲＡＲ選択的レチノイドアゴニスト、および式（Ｉ）のカルボン酸の製薬上活性である塩を提供する。
【００１４】
本明細書に用いられる限りでの用語「アルキル」は、１〜１０個、好ましくは１〜７個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、たとえばメチル、エチル、イソブチル、ペンチル、アミルおよび３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどを意味し；アルキル鎖は、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲンで置換されていてよい。そのような基は、たとえば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、アミノメチル、２−アミノエチルなどである。
【００１５】
本明細書に用いられる限りで、用語「アルコキシ」は、「アルキル」部分が上記に定義されたとおりである、直鎖または分枝鎖炭化水素オキシ基を意味する。例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシなどを包含する。
【００１６】
本明細書に用いられる限りで、用語「アルコキシ−アルキル−」は、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、メトキシエトキシメチルなどのような、ジアルキルエーテル基を意味する。
【００１７】
本明細書に用いられる限りで、用語「アルキルチオ」は、「アルキル」部分が上記に定義されたとおりである、直鎖または分枝鎖炭化水素チオ基を意味する。例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオなどを包含する。
【００１８】
本明細書に用いられる限りで、用語「アルケニル」は、２〜８個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも一つのオレフィン二重結合を有する、直鎖または分枝鎖炭化水素鎖の基、たとえばアリル、ビニル等々を意味する。
【００１９】
本明細書に用いられる限りで、用語「アルケニルオキシ」は、「アルケニル」部分が上記に定義されたとおりのアルケニル基である、直鎖または分枝鎖炭化水素オキシ基を意味する。例は、アリルオキシ、３−ブテニルオキシなどを包含する。
【００２０】
本明細書に用いられる限りで、用語「アルキニル」は、２〜８個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも一つの三重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素鎖の基を意味する。
【００２１】
本明細書に用いられる限りでの用語「シクロアルキル−アルキル」は、たとえばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチルなどのような、３〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル基を有する、上記に定義されたとおりのアルキル基を意味する。
【００２２】
本明細書に用いられる限りでの用語「フェニル−アルキル」は、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピルなどのような、非置換であるか、またはアルキルもしくはアルコキシで置換されていてよい、フェニル基が末端Ｃ原子に結合した、上記に定義されたとおりのアルキル基を意味する。
【００２３】
本明細書に用いられる限りでの用語「ヘテロアリール環」は、酸素、硫黄および窒素から選ばれる、少なくとも一つのヘテロ原子を有する五または六員のヘテロアリール環、たとえばピリジニル、フラニルまたはチオフェニルを意味する。
【００２４】
Ｒ7が水素である式（Ｉ）の化合物は、製薬上許容され得る塩基との塩、たとえばアルカリ塩、たとえばＮａ−およびＫ−塩、ならびにアンモニウムまたは置換アンモニウム塩、たとえばトリメチルアンモニウム塩を形成し、それらは、本発明の範囲内にある。
【００２５】
式（Ｉ）の好適な化合物は、式（Ｉ−１）：
【００２６】
【化１０】
0003961827.tif 000004
【００２７】
〔式中、点線の結合は、存在し、かつ二重結合を形成するか、または存在せず；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、互いに独立に、水素またはアルキルであり；
Ｘは、ｎ＝１、２もしくは３に対してＲ8Ｒ9Ｃ＜であるか、または
Ｘは、ｎ＝１に対して酸素であり；
Ｒ5は、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、ベンジル、シクロアルキル−アルキルまたはフェニルアルキルであり、
ｍは、点線の結合が存在するときは、０であるか；または
ｍは、点線の結合が存在しないときは、１であり；
Ａｒは、フェニルまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ6は、水素、ハロゲン、アルコキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ7は、水素またはアルキルであり；
Ｒ8およびＲ9は、互いに独立に、水素またはアルキルであり；そして
Ｙは、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨＯＨＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ−または−ＣＨ2ＮＨ−であるが；Ｙが−ＯＣＯ−または−ＮＨＣＯ−であるときは、Ｒ5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、シクロアルキル−アルキルまたはフェニルアルキルである〕
で示される化合物、および式（Ｉ−１）のカルボン酸の、製薬上活性である塩である。
【００２８】
特に好ましいのは、式（ＩＡ）〜（ＩＨ）：
【００２９】
【化１１】
0003961827.tif 000005
【００３０】
【化１２】
0003961827.tif 000006
【００３１】
〔式中、記号は、上記に定義されたとおりであり、Ｘ2は、酸素または−ＮＨ−であり、Ｚは、酸素、硫黄または−ＮＨ−である〕
で示される化合物、および式（ＩＡ）〜（ＩＨ）のカルボン酸の製薬上活性である塩である。
【００３２】
式（ＩＢ）、（ＩＥ）および（ＩＦ）の化合物中の二重結合は、Ｅ／Ｚ混合物を形成するか、またはＥもしくはＺの立体配置、好ましくはＥの立体配置をなしてよい。
【００３３】
好適な化合物は、ＸがＲ8Ｒ9Ｃ＜であり、ｎが整数１または２であるそれである。
【００３４】
特に好ましいのは、Ｘ2が酸素であり、ｎが２である式（ＩＡ）の化合物、たとえば
【００３５】
Ａ：４，４，７，７−テトラメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸４−カルボキシフェニルエステル、
【００３６】
【化１３】
0003961827.tif 000007
【００３７】
Ｂ：２，４，４，７，７−ペンタメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸４−カルボキシフェニルエステル、
【００３８】
【化１４】
0003961827.tif 000008
【００３９】
Ｃ：２−エチル−４，４，７，７−テトラメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸４−カルボキシフェニルエステル、
【００４０】
【化１５】
0003961827.tif 000009
【００４１】
Ｄ：４，４，７，７−テトラメチル−２−ペンチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸４−カルボキシフェニルエステル、
【００４２】
【化１６】
0003961827.tif 000010
【００４３】
Ｅ：２−ベンジル−４，４，７，７−テトラメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸４−カルボキシフェニルエステル、
【００４４】
【化１７】
0003961827.tif 000011
【００４５】
２−プロピル−４，４，７，７−テトラメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸４−カルボキシフェニルエステル、
【００４６】
２−ブチル−４，４，７，７−テトラメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸４−カルボキシフェニルエステル、
【００４７】
２−ヘキシル−４，４，７，７−テトラメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸４−カルボキシフェニルエステル、
【００４８】
２−フェネチル−４，４，７，７−テトラメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸４−カルボキシフェニルエステルである。
【００４９】
さらに好ましいのは、Ａｒがピリジンである式（ＩＡ）の化合物：すなわち６−〔（４，４，７，７−テトラメチル−２−ペンチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボニル）アミノ〕ニコチン酸である：
【００５０】
【化１８】
0003961827.tif 000012
【００５１】
さらに好ましいのは、ｎが１であり、ＸがＲ8Ｒ9Ｃ＜である式（ＩＡ）の化合物、すなわち
４，４，６，６−テトラメチル−２−ペンチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロペンタレン−２−カルボン酸４−カルボキシフェニルエステル、および
【００５２】
ｎが１であり、Ｘが酸素である化合物、すなわち
１，１，３，３−テトラメチル−５−ペンチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕フラン−５−カルボン酸４−カルボキシフェニルエステルである。
【００５３】
好適な化合物のさらに一つの群は、
（ａ）式（ＩＢ）の化合物、すなわち
４−〔２−（４，４，７，７−テトラメチル−２−ペンチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ビニル〕安息香酸；
【００５４】
【化１９】
0003961827.tif 000013
【００５５】
（ｂ）式（ＩＣ）の化合物、すなわち
４−（４，４，７，７−テトラメチル−２−ペンチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルエチニル）安息香酸；
【００５６】
【化２０】
0003961827.tif 000014
【００５７】
（ｃ）Ｚが酸素である式（ＩＤ）の化合物、すなわち
４−（４，４，７，７−テトラメチル−２−ペンチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメトキシ）安息香酸；
【００５８】
Ｚが硫黄である式（ＩＤ）の化合物、すなわち
４−（４，４，７，７−テトラメチル−２−ペンチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメチルスルファニル）安息香酸；および
【００５９】
Ｚが−ＮＨ−である式（ＩＤ）の化合物、すなわち
４−〔（４，４，７，７−テトラメチル−２−ペンチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）アミノ〕安息香酸；
【００６０】
（ｄ）式（ＩＥ）の化合物、すなわち
４−〔３−オキソ−３−（４，４，７，７−テトラメチル−２−ペンチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロペニル〕安息香酸；ならびに
【００６１】
（ｅ）式（ＩＦ）の化合物、すなわち
４−〔３−ヒドロキシ−３−（４，４，７，７−テトラメチル−２−ペンチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）プロペニル〕安息香酸
である。
【００６２】
式（Ｉ）のさらに好ましい化合物は、式（Ｉ−２）：
【００６３】
【化２１】
0003961827.tif 000015
【００６４】
〔式中、点線の結合は、存在し、かつ二重結合を形成するか、または存在せず；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、互いに独立に、水素またはアルキルであり；
Ｘは、ｎ＝１、２もしくは３に対してＲ8Ｒ9Ｃ＜であるか、または
Ｘは、ｎ＝１に対して酸素であり；
Ｒ8およびＲ9は、互いに独立に、水素またはアルキルであり；
Ｒ5は、水素、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、ベンジル、シクロアルキル−アルキル、フェニル−アルキルであり、
ｍは、点線の結合が存在するときは、０であるか；または
ｍは、点線の結合が存在しないときは、１であり；そして
Ｒ7は、水素またはアルキルである〕
で示される化合物、および式（Ｉ−２）のカルボン酸の、製薬上活性である塩である。
【００６５】
特に好適な式（Ｉ−２）の化合物は、
（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−３−メチル−７−（４，４，７，７−テトラメチル−２−ペンチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ヘプタ−２，４，６−トリエン酸；
【００６６】
【化２２】
0003961827.tif 000016
【００６７】
および
（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ）−３−メチル−７−（４，４，７，７−テトラメチル−２−ペンチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ヘプタ−２，４，６−トリエン酸である；
【００６８】
【化２３】
0003961827.tif 000017
【００６９】
本発明による化合物は、当業界で公知の方式で製造することができる。特に、Ｘ2が酸素または−ＮＨ−である式（ＩＡ）の化合物は、たとえば、スキーム１：
【００７０】
【化２４】
0003961827.tif 000018
【００７１】
〔式中、Ｘ、ｎ、ｍおよびＡは、上記に定義されたとおりであり、
Ｒ5'は、水素、アルキル、アルコキシ−アルキル−、アルケニル、アルキニル、ベンジル、シクロアルキル−アルキル、フェニル−アルキルであり；
Ｘ1は、ハロゲン、好ましくはブロミドまたはヨージドであり；
Ｘ2'は、−ＯＨまたはＮＨ2であり；
Ｘ2は、酸素または−ＮＨ−であり；
Ｒ10は、Ｒ7、またはカルボン酸保護基、好ましくはアリル性の基であり
ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドであり；
ＤＣＣ／ＤＭＡＰは、ジシクロヘキシルカルボジイミド／ジメチルアミノピリジンである〕
に従って製造してよい。
【００７２】
点線が存在せず、したがってｍが１である、酸１は、適するアルキルハロゲン化物、好ましくはアルキル臭化物もしくはアルキルヨウ化物によるか、またはアルキルスルホナート、たとえばトシラートもしくはメシラートにより、強塩基、たとえばリチウムジイソプロピルアミドもしくはカリウムtert−ブチラートを用いてアルキル化して、アルキル化された酸２を得ることができ、これを、ヒドロキシ−またはアミノアリール−カルボン酸エステル３と縮合して、化合物４を得る。別の方法では、点線の結合が存在し、したがってｍが０である、式（ＩＡ）の化合物では、アルキル化の工程を省略する。縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド／４−ジメチルアミノピリジンを用いることができる。これに代えて、酸２（または１、それぞれ）を、酸塩化物（塩化チオニル、塩化オキサリル）へと変換し、次いで化合物３と、塩基（ピリジン、トリエチルアミン）の存在下で反応させることができる。化合物３のＲ10は、Ｘ2'がＮＨ2であるときにＲ7であることができるか、またはＸ2'が−ＯＨであるときは、アリル−、β−トリメチルシリルエチル−、tert−ブチル−もしくは４−（トリメチルシリル）−２−ブテン−１−イル−またはベンジルのような、カルボン酸保護基でなければならない。カルボン酸保護基は、最後の工程で、内部アミドまたはエステル結合を切断せずに、アリル基についてはＰｄ（０）／モルホリンもしくはＰｄ（０）／Ｂｕ3ＳｎＨ、β−トリメチルシリルエチル基についてはＢｕ4ＮＦ、tert−ブチル基についてはギ酸、もしくは４−（トリメチルシリル）−２−ブテン−１−イル基についてはＰｄ（０）のような薬剤、またはベンジル基については接触水素化によって除去することができる。
【００７３】
出発材料として用いられる、点線が存在せず、したがってｍが１である、酸１は、ヨーロッパ特許第116 277号および第115 274号に示された実施例と同様にして、製造することができる。点線が存在し、二重結合を形成する、酸１は、下記のスキーム１ａに示されたとおりに製造する。式１ａのエステルから出発して、それを、スキーム１ａ：
【００７４】
【化２５】
0003961827.tif 000019
【００７５】
〔式中、記号は、上記に定義されたとおりであり、Ｒ7'は、アルキルであり、ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドであり、Ｐｈは、フェニルである〕
に示されたとおりに、対応する不飽和化合物１ｂへと変換する。
【００７６】
Ｙが−ＣＨ＝ＣＨ−である式（Ｉ）の化合物、すなわち式（ＩＢ）の化合物は、スキーム２：
【００７７】
【化２６】
0003961827.tif 000020
【００７８】
〔式中、記号は、上記に定義されたとおりであり、Ｅｔは、エチルを意味する〕に従って製造してよい。
【００７９】
酸２は、（たとえばＬｉＡｌＨ4またはボラン錯体で）アルコール５へと還元し、SwernもしくはDess-Martin酸化によってか、またはピリジニウム＝クロロクロマートでアルデヒド６へと酸化し、次いでウィッティッヒ−ホルナー反応の際に、ＮａＨまたはリチウム−ビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）のような強塩基を用いて、適切なホスホナート７と縮合して、Ｒ7が水素とは異なる式（ＩＢ）のオレフィン性化合物を得て、これを、望みであれば、Ｒ7が水素である式（ＩＢ）の化合物へと加水分解することができる。二重結合は、Ｅ／Ｚ混合物としてか、または好ましくはＥ立体配置として存在し得る。
【００８０】
Ｙがアセチレン性の基（−Ｃ≡Ｃ−）である式（Ｉ）の化合物、すなわち式（ＩＣ）の化合物は、スキーム３：
【００８１】
【化２７】
0003961827.tif 000021
【００８２】
〔式中、記号は、上記に定義されたとおりであり、Ｘ3は、ハロゲン、好ましくは臭素またはヨウ素である〕
に従って製造することができる。
【００８３】
アルデヒド６は、コーリーおよびフックスの方法に従って、Ｐ（Ｃ6Ｈ5）3／ＣＢｒ4との、次いでブチルリチウムとの反応によって、アセチレン性誘導体９へと変換することができる。次いで、リチウム化された生成物を、Ｐｄ（０）で触媒される反応でブロモまたはヨード置換芳香族エステル８とカップリングさせて、Ｒ7が水素とは異なる式（ＩＣ）の化合物を得て、これを、望みであれば、Ｒ7が水素である化合物へと加水分解することができる。
【００８４】
Ｙが−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ−または−ＣＨ2ＮＲ10−である式（Ｉ）の化合物、すなわち式（ＩＤ）の化合物（Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−である）は、アルコール５を出発材料として用いて、スキーム４：
【００８５】
【化２８】
0003961827.tif 000022
【００８６】
〔式中、記号は、上記に定義されたとおりであり、Ｘ2"は、−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＮＨ2である〕
に従って合成することができる。
【００８７】
アルコール５のヒドロキシ基は、ＰＸ33またはＣＸ34／（Ｃ6Ｈ5）3Ｐ（Ｘ3は、ハロゲン、好ましくはクロリドまたはブロミドである）によって、ハロゲン化誘導体１０へとか、または塩化メシルもしくは塩化トシルを用いてスルホナートへと変換し、次いで化合物１１と反応させて、式（ＩＤ）の生成物を得ることができ、これを、Ｒ7が水素である式（ＩＤ）の生成物へと加水分解し得る。
【００８８】
Ｚが硫黄である式（ＩＤ）の化合物は、過酸化物によってスルホキシドまたはスルホンへと酸化することができる。Ｚが酸素または硫黄である式（ＩＤ）の化合物の合成のための代替的方法は、ミツノブに従って、Ｘ2"がＯＨまたはＳＨである化合物１１とアルコール５とを反応させることによる。
【００８９】
Ｙが−ＣＯＣＨ＝ＣＨ−である式（Ｉ）の化合物、すなわち式（ＩＥ）の化合物は、スキーム５：
【００９０】
【化２９】
0003961827.tif 000023
【００９１】
〔式中、記号は、上記に定義されたとおりである〕
に従って合成することができる。
【００９２】
ケトン１２は、より高い置換される位置において、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、水素化カリウム（ＫＨ）またはカリウムtert−ブチラートを塩基として用いることによってアルキル化して、点線の結合が存在せず、ｍが１である化合物１３を得ることができる。触媒量の水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、ピペリジン、ピペリジニウムアセタートまたはピペリジニウムトシラートの存在下での、ホルミル化合物１４との、それぞれ、化合物１２または１３のアルドール縮合は、Ｒ7が水素とは異なる式（ＩＥ）の化合物を生じ、これを、エステル基の加水分解によって、Ｒ7が水素である最終生成物ＩＥへと変換することができる。
【００９３】
Ｙが−ＣＨＯＨＣＨ＝ＣＨ−である式（Ｉ）の化合物、すなわち式（ＩＦ）の化合物は、スキーム６：
【００９４】
【化３０】
0003961827.tif 000024
【００９５】
〔式中、記号は、上記に定義されたとおりである〕
に従って、たとえばＮａＢＨ4またはＮａＢＨ4／ＣｅＣｌ3による式（ＩＥ）の化合物の還元によって製造することができる。
【００９６】
Ｒ7が水素とは異なる式（ＩＦ）の化合物は、加水分解によって、Ｒ7が水素である生成物（ＩＦ）へと変換することができる。
【００９７】
Ｙが−ＮＲ10ＣＯ−である式（Ｉ）の化合物、すなわち式（ＩＧ）の化合物は、スキーム７に従って製造することができる。酸２からアミン１５への変換のための、様々な方法が公知である〔Hofmann, Lossen, CurtiusまたはSchmidt転移〕。
【００９８】
【化３１】
0003961827.tif 000025
【００９９】
式中、記号は、上記に定義されたとおりである。
【０１００】
アミン１５は、たとえば、ピリジンもしくはトリエチルアミンの存在下で、テレフタル酸塩化物誘導体、または適する酸塩化物１６と反応させて、Ｒ7が水素とは異なる式（ＩＧ）のアミドを得ることができる。エステル基の加水分解は、Ｒ7が水素である式（ＩＧ）の生成物を生じる。
【０１０１】
別の方法では、内部アミド結合を、アミン１５と、テレフタル酸ヘミエステルおよびジシクロヘキシルカルボジイミドとの反応によって形成することもできる。
【０１０２】
Ｙが−ＯＣＯ−である式（Ｉ）の化合物、すなわち式（ＩＨ）の化合物は、下記のスキーム８に従って合成することができる。
【０１０３】
化合物１２は、Baeyer-Villigerに従って、ペルオキシ酸で酸化して、ヒドロキシ化合物１７を得ることができる。エステル化は、たとえば酸塩化物１６と塩基との反応によるような、公知の方法を用いて実施する。
【０１０４】
【化３２】
0003961827.tif 000026
【０１０５】
式中、記号は、上記に定義されたとおりである。
【０１０６】
式（Ｉ−２）の化合物は、スキーム９：
【０１０７】
【化３３】
0003961827.tif 000027
【０１０８】
〔式中、記号は、上記に定義されたとおりである〕
に示された方法に従って製造することができる。
【０１０９】
アルデヒド６は、ウィッティッヒ−ホルナー反応の際に、水素化ナトリウムまたはリチウム−ビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）のような強塩基の存在下で、たとえばＴＨＦのような不活性溶媒中でホスホナート１８と反応させて、Ｒ7がアルキルである式（Ｉ−２）のエステルを得る。このエステルは、その後、Ｒ7が水素である式（Ｉ−２）の化合物へと加水分解してもよい。
【０１１０】
Ｒ5がアルコキシ、アルキルチオおよびアルキル−ＮＲ10−であり、Ｙが−ＯＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＯＣＨ2―、―ＳＣＨ2−、―ＳＯＣＨ2−、−ＳＯ2ＣＨ2−または−ＮＲ10ＣＨ2−とは異なる式（Ｉ）の化合物は、公知の方法によって製造することができ、たとえば、スキーム１０：
【０１１１】
【化３４】
0003961827.tif 000028
【０１１２】
〔式中、記号は、上記に定義されたとおりである〕
に示された方法に従って製造してよい。
【０１１３】
エステル１ａは、リチウムジイソプロピルアミドのような、求核性でない強塩基の存在下で、エステルのエノラート１ｂへと変換することができ、次いで、このエノラートを、
【０１１４】
（ａ）ＭｏＯ5錯体と反応させて、対応するα−ヒドロキシ化合物を得て、次いで、アルキルハロゲン化物（Ｒ5Ｘ1）でアルキル化して、化合物１９を形成し、次いで、上記の反応スキームの一つに従って、望みの式（Ｉ）の化合物へと変換することができ；
【０１１５】
（ｂ）適するジスルフィドであるアルキル−Ｓ−Ｓ−アルキルと反応させて、対応するα−チオエステル２０を得ることができ；
【０１１６】
（ｃ）〔ＮＨ2+〕シントンと反応させることができる〔そのようなシントンの総説については、Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Vol.E21e, p.5133 (1995)のG. Boche、またはTetrahedron 1998, 54, 10069のD. Endersらを参照されたい〕。
【０１１７】
Ｙが−ＯＣＨ2―、―ＳＣＨ2−、―ＳＯＣＨ2−、−ＳＯ2ＣＨ2−または−ＮＲ10ＣＨ2−であり、Ｒ5がアルキル、アルコキシ−アルキル−、アルケニル、アルキニル、ベンジル、シクロアルキル−アルキル、フェニル−アルキルである、式（ＩＡ）の化合物は、スキーム１１：
【０１１８】
【化３５】
0003961827.tif 000029
【０１１９】
〔式中、記号は、上記に定義されたとおりである〕
に示された方法に従って製造することができる。
【０１２０】
酸２２は、例１１に合成が記載されていて、クルチウス反応の際に、対応するケトン２３へと変換することができ、次いで、Lawesson試薬と反応させて、チオケトン２４を得ることになる。グリニャール試薬の添加は、それぞれ、化合物２５および２６へと導くことになる。ブロモメチル誘導体２７による化合物１５、２５または２６のアルキル化は、Ｙが−ＮＨＣＨ−、−ＯＣＨ2−または−ＳＣＨ2−である式（ＩＡ）の望みの生成物を与えることになる。
【０１２１】
もう一つの態様では、本発明は、ＲＡＲ選択的アゴニストの使用であって、全身投与が、気腫、および関連する肺疾患を処置するのに好ましい送達様式である使用に関する。したがって、本発明は、哺乳動物にＲＡＲ選択的アゴニストを投与することによって、気腫、および関連する肺疾患を処置する方法に関し、全身投与が、好ましい送達様式である。
【０１２２】
「治療上有効な量」は、疾病を治療または予防するために哺乳動物に投与したときに、疾病に対するそのような治療または予防を実施するのに充分である、化合物の量を意味する。この「治療有効量」は、化合物、疾病およびその重篤さ、ならびに処置しようとする哺乳動物の年齢、体重等々に応じて変動することになる。
【０１２３】
ある化合物のＲＡＲγアゴニストの選択性は、C. Apfel et al., Proc. Nat. Sci. Acad. (USA), 89:7129-7133(1992)；M. Teng et al., J. Med. Chem., 40:2445-2451(1997)；および国際公開第96/30009号に記載されたような、当業者に公知の定型的なリガンド結合アッセイによって決定することができる。
【０１２４】
本明細書に開示されたＲＡＲアゴニストの使用は、損傷した肺胞の修復、および新たな肺胞の隔膜区分を促進するために、特に気腫を処置するために用い得る。ＲＡＲアゴニスト、特にＲＡＲγ選択的アゴニストによる処置は、肺胞マトリックスの修復、および隔膜区分を促進するのに役立つ。その限りで、本明細書に開示された方法は、気腫のような疾病を処置するのに役立つ。
【０１２５】
代表的には、投与量は、１日あたり約０．０１〜１．０mg/体重kg、好ましくは１日あたり約０．０５〜約０．５mg/体重kgの範囲であろう。
【０１２６】
特に、肺気腫を処置するのに要するＲＡＲ選択的アゴニストの投与量は、状態の重篤さに依存することになる。この投与量は、慣用の医薬組成物として、単一投与によってか、多数回適用によってか、または制御放出を介して、最も効果的な結果を達成する必要に応じて送達してよい。投与は、医学的に指示される限り長く続くことになり、それは、疾病の重篤さに応じて、数週間ないし数ヶ月にわたり得る。
【０１２７】
代表的には、製薬上許容され得る担体または希釈剤中の、式（Ｉ）のＲＡＲアゴニストの製薬上許容され得る組成物、たとえば塩を投与する。本発明の関係するところでは、製薬上許容され得る塩は、ヒトである患者に投与するために適用できる限りでの、レチノイドアゴニストの当技術に公知の化学的に適するいかなる塩も包含する。当技術に公知の慣用の塩の例は、ナトリウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ならびにアンモニウムおよびアルキルアンモニウム塩を包含する。
【０１２８】
代表的な送達法は、経口、非経口（皮下、筋内および静脈内を包含）、経直腸、口腔（舌下を包含）、経皮、肺および鼻内を包含する。肺投与の一方法は、ＲＡＲアゴニストの水溶液のエアゾル化を含む。エアゾル化された組成物は、逆ミセルまたはリポソームにパッケージされた化合物を包含し得る。代表的な肺および呼吸器送達系は、米国特許第5,607,915号、第5,238,683号、第5,292,499号および第5,364,615号に記載されている。
【０１２９】
本発明の投与方法は、その他の活性成分と同時または順次的に併用しての、ＲＡＲアゴニストの全身的投与も包含する。
【０１３０】
ＲＡＲアゴニストは、代表的には、製薬上許容され得る無害の担体との混合物での医薬組成物として投与されることになる。上に列挙されたとおり、そのような組成物は、特に液体溶液または懸濁液の形態で、非経口（皮下、筋内および静脈内）投与に；特に錠剤またはカプセル剤の形態で、経口または口腔投与に；特に散剤、点鼻剤またはエアゾルの形態で、鼻内投与に；また経直腸または経皮投与のために製造してよい。慣用のいかなる担体材料も用いることができる。この担体材料は、いかなる有機または無機の材料、たとえば水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリアルキレングリコール、ワセリンなどであることもできる。
【０１３１】
非経口投与のための液体配合物は、賦形剤として、滅菌水または生理食塩水、プロピレングリコールのようなアルキレングリコール、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、植物起源の油、水素化ナフタレンなどを含有してよい。それらは、約４〜約６のpH範囲内のやや酸性の緩衝液を用いてもよい。適する緩衝液は、約５〜約５０mMにわたる濃度での酢酸塩、アスコルビン酸塩およびクエン酸塩を包含する。経口投与のためには、胆汁酸塩またはアシルカルニチンの添加によって、配合物を強化することができる。
【０１３２】
経鼻投与のための配合物は、固体であってよく、賦形剤、たとえば乳糖もしくはデキストリンを含有してよいか、または点鼻剤または計量噴霧剤の形態で用いるために、水溶液もしくは油状溶液であってもよい。特定の経鼻配合物は、慣用の乾燥散剤吸入器（ＤＰＩ）に適した乾燥散剤、計量吸入器（ＭＤＩ）に用いるのに適した、噴霧および噴射剤配合物に適した液体溶液または懸濁液を包含する。口腔投与のためには、代表的な賦形剤は、ショ糖、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン化済み澱粉などを包含する。
【０１３３】
経鼻投与向けに配合したとき、鼻粘膜を通じての吸収は、たとえばグリココール酸、コール酸、タウロコール酸、エトコール酸、デオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、デヒドロコール酸、グリコデオキシコール酸、シクロデキストリンなどのような、約０．２〜１５重量％、好ましくは約０．５〜４重量％、最も好ましくは約２重量％の量での界面活性性の酸によって強化され得る。
【０１３４】
経口投与向けの固体形態は、錠剤、硬および軟ゼラチンカプセル剤、丸剤、サシェー剤、散剤、顆粒などを包含する。錠剤、丸剤またはサシェー剤は、それぞれ、ＲＡＲアゴニスト約１〜５０mg、好ましくは５〜約１０mgを含有してよい。好適な固体の経口剤型は、錠剤、二片硬シェルカプセル剤、および軟弾力性ゼラチン（ＳＥＧ）カプセル剤を包含する。ＳＥＧカプセル剤は、他の二つの剤型に優る明確な利点を与えるため、特に関心が持たれる〔Seager, H., "Soft gelatin capsules: a solution to many tableting problems"; Pharmaceutical Technology, 9, (1985)を参照されたい〕。ＳＥＧカプセル剤を用いることの利点のいくつかは、（ａ）ＳＥＧカプセル剤では、薬物が、液体中に溶解または分散されて、カプセル内に正確に投与できるため、用量−含量均一性が最適化される；（ｂ）薬物が、水混和性または油性の液体中に溶解または分散され、そのため体内で放出されたとき、溶液が溶解されるか、または乳化されて、大表面積の薬物分散物を生じるため、ＳＥＧカプセル剤として配合された薬物は、優れた生体利用能を示す；（ｃ）乾燥したシェルのために、長期貯蔵の際に酸化に感受性を有する薬物の劣化が予防されることである。
【０１３５】
対象者への本発明の化合物の長期間、たとえば１週間〜１年間にわたる送達は、望みの放出期間に充分な活性成分を含有する制御放出系のただ一回の投与によって達成してもよい。様々な制御放出系、たとえば、モノリシックであるか、またはリザーバー型のミクロカプセル剤、デポ剤インプラント、浸透ポンプ、小胞、ミセル、リポソーム、経皮パッチ、イオン泳動装置、および代替的な注入可能剤型を、この目的に利用してよい。活性成分の送達が望まれる部位での局限は、いくつかの制御放出装置の追加的特徴であって、一定の傷害の処置に有益であると判明し得る。
【０１３６】
下記は、エラスチンを介するマトリックス修復、および肺胞の隔膜区分を促進するために、本明細書に記載されたとおりのＲＡＲ選択的アゴニストを用いるための、代表的な製剤配合物である。
【０１３７】
錠剤配合物
下記の成分を充分に混合し、一線刻印錠剤（single scored tablet）へとプレスする。
【０１３８】
【表１】
0003961827.tif 000030
【０１３９】
カプセル剤配合物
下記の成分を充分に混合し、硬殻ゼラチンカプセル内に充填する。
【０１４０】
【表２】
0003961827.tif 000031
【０１４１】
懸濁剤配合物
下記の成分を混合して、経口投与向け懸濁剤を形成する。
【０１４２】
【表３】
0003961827.tif 000032
【０１４３】
注射剤配合物
下記の成分を混合して、注射剤配合物を形成する。
【０１４４】
【表４】
0003961827.tif 000033
【０１４５】
経鼻配合物
下記の成分を混合して、経鼻投与用の懸濁剤を形成する。
【０１４６】
【表５】
0003961827.tif 000034
【０１４７】
下記の製造および実施例は、当業者が、本発明をより明確に理解し、実施するのを可能にするために示される。それらを、本発明の範囲を限定するとして考えてはならず、単にそれを例示し、代表させるとして考えなければならない。
【０１４８】
例１
１．１：４，４，７，７−テトラメチル−２−ペンチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸の製造
ジイソプロピルアミン１３．６gを無水ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）２００mlに溶解し、−１０℃で、ブチルリチウム（ヘキサン中１．６モル）８４mlを滴加した。０℃で攪拌して１５分後に、ＴＨＦ４０ml中の４，４，７，７−テトラメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸１２gの溶液を滴加した。反応混合物を、室温で１時間攪拌し、再び０℃に冷却し、ＴＨＦ３０ml中のヨウ化ペンチル２６．４gの溶液を滴加した。室温で９０分間攪拌した後に、反応混合物を氷／水に注ぎ、３規定ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、水洗し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発させて、淡黄色の、部分的に結晶質の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル＝６：１）、およびペンタンからの晶出によって、４，４，７，７−テトラメチル−２−ペンチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸１２．９gを白色結晶として得た。融点：５７〜５８℃。
【０１４９】
例１．１と同様にして、対応するヨウ化アルキルを用いて、下記の化合物を合成した：
１．２：２，４，４，７，７−ペンタメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸、融点：１３２〜１３４℃。
１．３：２−エチル−４，４，７，７−テトラメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸、融点：１０８〜１０９℃。
１．４：２−ベンジル−４，４，７，７−テトラメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸、融点：１１８〜１２０℃。
１．５：２−プロピル−４，４，７，７−テトラメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸、融点：１１０〜１１２℃。
１．６：２−ブチル−４，４，７，７−テトラメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸、融点：８９〜９０℃。
１．７：２−イソブチル−４，４，７，７−テトラメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸、融点：８７〜８８℃。
１．８：２−ヘキシル−４，４，７，７−テトラメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸、融点：６８〜６９℃。
１．９：２−フェネチル−４，４，７，７−テトラメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸、融点：１２１〜１２２℃。
【０１５０】
例２
２．１：４，４，７，７−テトラメチル−２−ペンチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸４−アリルオキシカルボニル−フェニルエステルの製造
４，４，７，７−テトラメチル−２−ペンチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸１４．５gを塩化メチレン２００mlに溶解した。塩化メチレン１６０ml中の４−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル９．７gの溶液、次いで４−ジメチルアミノピリジン６gを加えた。反応混合物を、０℃に冷却し、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド１１．３gで処理し、０℃で２時間、そして室温で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、沈澱を塩化メチレンで洗浄し、有機相を、水洗し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発させた。部分的に結晶質の残渣を、ヘキサン２００mlとともに室温で１時間攪拌し、再び濾過し、濾液を蒸発させた。油状の生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル２％）によって精製し、純粋な４，４，７，７−テトラメチル−２−ペンチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸４−アルキルオキシカルボニル−フェニルエステルを無色の油状物として得た。
【０１５１】
例２．１と同様にして、しかるべくアルキル化した例１の酸を用いることによって、下記の化合物を合成した：
２．２：２，４，４，７，７−ペンタメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸４−アリルオキシカルボニル−フェニルエステル、融点：８２〜８４℃。
２．３：２−エチル−４，４，７，７−テトラメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸４−アリルオキシカルボニル−フェニルエステル、融点：４４〜４６℃。
２．４：２−ベンジル−４，４，７，７−テトラメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸４−アリルオキシカルボニル−フェニルエステル、融点：４５〜４７℃。
２．５：２−プロピル−４，４，７，７−テトラメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸４−アリルオキシカルボニル−フェニルエステルを無色の油状物として。
２．６：２−ブチル−４，４，７，７−テトラメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸４−アリルオキシカルボニル−フェニルエステルを無色の油状物として。
２．７：２−イソブチル−４，４，７，７−テトラメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸４−アリルオキシカルボニル−フェニルエステルを無色の油状物として。
２．８：２−ヘキシル−４，４，７，７−テトラメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸４−アリルオキシカルボニル−フェニルエステルを無色の油状物として。
２．９：２−フェネチル−４，４，７，７−テトラメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸４−アリルオキシカルボニル−フェニルエステルを無色の油状物として。
【０１５２】
例３
３．１：４，４，７，７−テトラメチル−２−ペンチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸４−カルボキシフェニルエステルの製造
４，４，７，７−テトラメチル−２−ペンチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸４−アリルオキシカルボニル−フェニルエステル１９．２gをＴＨＦ４６０mlに溶解した。反応フラスコを、蒸発させ、アルゴンで２回排気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム４．６g、次いでモルホリン３７ｇを加えた。反応混合物を、室温で４時間攪拌し、氷／水１，５００mlに注ぎ、６規定ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、水洗し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させて、黄色の固体を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル＝１：３）による精製及び酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化によって、４，４，７，７−テトラメチル−２−ペンチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸４−カルボキシフェニルエステル１２．９gを得た。融点：１５６〜１５８℃。
【０１５３】
例３．１と同様にして、例２のアルキルエステルを用いることによって、下記の化合物を合成した：
３．２：２，４，４，７，７−ペンタメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸４−カルボキシフェニルエステル、融点：２０５〜２０６℃
３．３：２−エチル−４，４，７，７−テトラメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸４−カルボキシフェニルエステル、融点：１７５〜１７６℃。
３．４：２−ベンジル−４，４，７，７−テトラメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸４−カルボキシフェニルエステル、融点：１８３〜１８４℃。
３．５：４，４，７，７−テトラメチル−２−プロピル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸４−カルボキシフェニルエステル、融点：１５６〜１５７℃。
３．６：２−ブチル−４，４，７，７−テトラメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸４−カルボキシフェニルエステル、融点：１７２〜１７３℃。
３．７：２−イソブチル−４，４，７，７−テトラメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸４−カルボキシフェニルエステル、融点：１９４〜１９６℃。
３．８：２−ヘキシル−４，４，７，７−テトラメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸４−カルボキシフェニルエステル、融点：１４９〜１５０℃。
３．９：４，４，７，７−テトラメチル−２−フェネチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸４−カルボキシフェニルエステル、融点：１８２〜１３３℃
【０１５４】
例４
４．１：４，４，７，７−テトラメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸４−アリルオキシカルボニル−フェニルエステルの製造
例２．１と同様にして、４，４，７，７−テトラメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸を出発材料として用いて、融点が４８〜５０℃である、４，４，７，７−テトラメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸４−アルキルオキシカルボニル−フェニルエステルを合成した。
【０１５５】
例５
５．１：４，４，７，７−テトラメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸４−カルボキシフェニルエステルの製造
例３と同様にして、例４．１のアルキルエステルを出発材料として用いて、融点が１９４〜１９５℃である、４，４，７，７−テトラメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸４−カルボキシフェニルエステルを合成した。
【０１５６】
例６
６−〔（４，４，７，７−テトラメチル−２−ペンチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボニル）アミノ〕ニコチン酸の製造
【０１５７】
【化３６】
0003961827.tif 000035
【０１５８】
４，４，７，７−テトラメチル−２−ペンチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸１gを塩化メチレン２０mlに溶解し、塩化オキサリル１ml、およびＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）２滴で０℃で処理した。室温で攪拌して４時間後に、溶液を蒸発させ、油状の残渣を、高真空中で１時間乾燥し、ピリジン２５mlに溶解し、６−アミノニコチン酸エチルエステル５７０mgで処理した。室温で終夜攪拌した後、反応混合物を氷／水に注ぎ、２規定のＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル＝６：１）で精製し、ペンタンからの再結晶後に結晶状６−〔（４，４，７，７−テトラメチル−２−ペンチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボニル）アミノ〕ニコチン酸エチルエステル０．９gを得た。融点：９２〜９３℃。
【０１５９】
エステルをエタノール２０mlに溶解し、水２ml中のＫＯＨ（水酸化カリウム）１ｇの溶液で処理した。４０℃で２時間後、反応混合物を氷／水に注ぎ、２規定ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル／ペンタンから結晶化し、６−〔（４，４，７，７−テトラメチル−２−ペンチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボニル）アミノ〕ニコチン酸０．６ｇを無色の結晶として得た。融点１７２〜１７４℃。
【０１６０】
例７
４−〔２−（４，４，７，７−テトラメチル−２−ペンチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ビニル〕安息香酸の製造
【０１６１】
【化３７】
0003961827.tif 000036
【０１６２】
４，４，７，７−テトラメチル−２−ペンチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸３．５gをＴＨＦ３５mlに溶解し、ＴＨＦ１０ml中のボランメチルスルフィド１．４mlの溶液を室温で滴加した。反応混合物を２時間攪拌し、次いでメタノール１３mlを滴加し、蒸発させた。黄色の油状残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝５：１）で精製して、（４，４，７，７−テトラメチル−２−ペンチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メタノール２．９gを無色の油状物として得た。
【０１６３】
塩化オキサリル２mlを塩化メチレン１００mlに溶解し、ジメチルスルホキシド２．８gを−７０℃で滴加した。反応混合物を、−３５℃まで５分間暖め、再び−６０℃に冷却し、塩化メチレン２０ml中の（４，４，７，７−テトラメチル−２−ペンチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）メタノール２．９gの溶液を滴加した。−５０℃で攪拌して１５分後に、トリエチルアミン５mlを滴加した。反応混合物を、室温で３時間攪拌し、次いで氷／水に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。黄色の油状残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝２０：１）で精製して、４，４，７，７−テトラメチル−２−ペンチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルバルデヒド２．８gを無色の油状物として得た。
【０１６４】
４−（ジエトキシホスホリルメチル）安息香酸エチルエステル０．７gをＴＨＦ１０mlに溶解し、ヘキサン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１M溶液２．２mlで−２０℃で処理した。１５分後、ＴＨＦ５ml中の４，４，７，７−テトラメチル−２−ペンチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルバルデヒド０．４６gの溶液を加えた。反応混合物を、室温で３時間攪拌し、氷冷した、塩化アンモニウム飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。黄色の油状残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／１０％酢酸エチル）で精製し、（Ｅ）−４−〔２−（４，４，７，７−テトラメチル−２−ペンチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ビニル〕安息香酸エチルエステル０．７３gを無色の油状物として得た。
【０１６５】
このエステル（０．７g）をエタノール１０mlに溶解し、水５ml中のＫＯＨ１．８gの溶液で処理した。ＴＨＦ４mlを加えた後、反応混合物を、４０℃で３時間反応させ、氷／水に注ぎ、２規定ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させ、結晶質の残渣をペンタンから再結晶させて、４−〔２−（４，４，７，７−テトラメチル−２−ペンチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ビニル〕安息香酸０．４gを無色の結晶として得た。融点：１２１〜１２３℃。
【０１６６】
例８
４−（４，４，７，７−テトラメチル−２−ペンチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル−エチニル）安息香酸の製造
【０１６７】
【化３８】
0003961827.tif 000037
【０１６８】
四臭化炭素４．９gを塩化メチレン７５mlに溶解し、塩化メチレン８０ml中のトリフェニルホスフィン７．７gの溶液を−２０℃の温度で滴加した。僅かに橙色の溶液を、０℃で１５分間攪拌し、次いで塩化メチレン２０ml中の４，４，７，７−テトラメチル−２−ペンチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルバルデヒド２gの溶液で処理した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで氷／水に注ぎ、重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機相の乾燥、および溶媒の蒸発後に得られた、黄色の油状物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝２０：１）でさらに精製して、２−（２，２−ジブロモビニル）−４，４，７，７−テトラメチル−２−ペンチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデンを僅かに黄色の油状物として得た。
【０１６９】
この二臭化物０．６gをＴＨＦ１０mlに溶解し、−７８℃に冷却し、ヘキサン中１．６モルのブチルリチウム溶液１．８mlを滴加した。−７８℃で１時間そして室温で１時間攪拌した後、反応混合物を、氷／塩化アンモニウム飽和水溶液に注ぎ、ヘキサンで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させて、２−エチニル−４，４，７，７−テトラメチル−２−ペンチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン０．４gを帯黄色の油状物として得た。
【０１７０】
反応フラスコを、メチル−４−ヨード−ベンゾアート４５６mg、ＤＭＦ１０ml、トリエチルアミン１ml、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）＝ジクロリド４８mgおよびヨウ化第一銅２６mgで順次満たした。フラスコを２回排気し、アルゴンを再充填した。反応混合物に、ＤＭＦ５ml中の上記アセチレン誘導体３８０mgの溶液を滴加した。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を、氷／ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液に注ぎ、エーテルで抽出した。有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させ、未精製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル５％）で精製して、４−（４，４，７，７−テトラメチル−２−ペンチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルエチニル）安息香酸メチルエステル０．４gを無色の油状物として得た。
【０１７１】
このメチルエステル０．４gをエタノール１０mlに溶解し、水２ml中のＫＯＨ０．５５gの溶液で処理した。４０℃で２時間後、反応混合物を氷／水に注ぎ、２規定ＨＣｌで酸性化し、エーテルで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。結晶質の残渣をペンタンから再結晶させて、４−（４，４，７，７−テトラメチル−２−ペンチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−エチニル）安息香酸２４０mgを白色の結晶として得た。融点：１４０〜１４１℃。
【０１７２】
例９
（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−３−メチル−７−（４，４，７，７−テトラメチル−２−ペンチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ヘプタ−２，４，６−トリエン酸の製造：
【０１７３】
【化３９】
0003961827.tif 000038
【０１７４】
および（２Ｚ）−異性体の製造
【０１７５】
【化４０】
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【０１７６】
６−（ジエトキシホスホリル）−３−メチル−ヘキサ−２，４−ジエン酸エチルエステル６８０mgをＴＨＦ１０mlに溶解し、ヘキサン中１モルのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液２．２５mlを−７８℃で滴加した。攪拌して１０分後、ＴＨＦ５ml中の４，４，７，７−テトラメチル−２−ペンチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルバルデヒド５００mgの溶液を、−７８℃で滴加した。反応混合物を、−４０℃まで徐々に暖め、この温度に３時間保った。この冷反応混合物を氷／水に注ぎ、１規定ＨＣｌで酸性化し、エーテルで抽出した。有機相を、水洗し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。未精製の油状物を中圧クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／tert−ブチルメチルエーテル１％）で精製して、純粋な（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ）−３−メチル−７−（４，４，７，７−テトラメチル−２−ペンチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ヘプタ−２，４，６−トリエン酸エチルエステル２５０mg、および（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−３−メチル−７−（４，４，７，７−テトラメチル−２−ペンチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ヘプタ−２，４，６−トリエン酸エチルエステル４００mgを無色の油状物として得た。
【０１７７】
二つのエーテルを、エタノール／水／水酸化カリウムを用いて、例８に示した手順と同様にして、別個に加水分解した。ペンタン／酢酸エチルから再結晶させた後、純粋な（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ）−３−メチル−７−（４，４，７，７−テトラメチル−２−ペンチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ヘプタ−２，４，６−トリエン酸、融点：１４１〜１４２℃、および（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）−３−メチル−７−（４，４，７，７−テトラメチル−２−ペンチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ヘプタ−２，４，６−トリエン酸、融点：１２５〜１２６℃を無色の結晶として得た。
【０１７８】
例１０
４−（４，４，７，７−テトラメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルボニルアミノ）安息香酸の製造
【０１７９】
【化４１】
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【０１８０】
４，４，７，７−テトラメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸５００mgを塩化メチレン１７mlに溶解し、ＣＨ2Ｃｌ2２mlに溶解した４−アミノ安息香酸エチルエステル４１３mg、４−ジメチルアミノピリジン２７mgおよび１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド５１５mgで０℃で順次処理した。反応混合物を０℃で２時間、および室温で２時間攪拌し、次いで氷／水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。半結晶質の残渣を、エーテルで希釈し、濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、さらに、中圧クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）で精製して、酢酸エチルからの晶出の後に、４−（４，４，７，７−テトラメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルボニルアミノ）安息香酸エチルエステル３７０mgを白色結晶として得た。融点：１５４〜１５５℃。
【０１８１】
このエステル３２０mgを、エタノール／水／ＴＨＦ／ＫＯＨを用いて、例８に示した手順と同様にして加水分解し、酢酸エチルからの晶出の後に、純粋な４−（４，４，７，７−テトラメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルボニルアミノ）安息香酸を白色結晶として得た。融点：２６１〜２６２℃。
【０１８２】
例１１
４−〔（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボニル）アミノ〕安息香酸の製造
【０１８３】
【化４２】
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【０１８４】
ＴＨＦ１０ml中の４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル２．５gの溶液を、ＴＨＦ中の１．２当量のリチウムジイソプロピルアミド（ジイソプロピルアミンおよびｎ−ブチルリチウムから常法にて製造）に−７８℃で徐々に加えた。−７８℃で攪拌して２時間後、ヘキサメチルホスホルアミド１．８gを加え、次いでＴＨＦ１０ml中のフェニルセレニルブロミド３gの溶液を徐々に加えた。反応混合物を０℃まで１時間暖め、次いで、水６．５ml、酢酸１．３ml、および３０％過酸化水素６gを順次加えた。室温で０．５時間後、反応混合物を重炭酸ナトリウムの冷飽和水溶液に注ぎ、エーテルで抽出した。有機相を、重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。未精製生成物を、シリカゲルのパッド（ヘキサン／酢酸エチル５％）で濾過し、中圧クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル３％）でさらに精製して、ヘキサンからの再結晶後に、４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸エチルエステル１．８gを白色結晶として得た。融点：７５〜７６℃。
【０１８５】
このエステル１．７gを、エタノール／ＴＨＦ／ＫＯＨ／水を用いて、例８に示した手順と同様にして加水分解し、ヘキサンからの再結晶の後に、４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸を白色結晶として得た。融点：１７９〜１８０℃。
【０１８６】
この酸１．１gを塩化メチレン３０mlに溶解し、塩化メチレン３０mlに溶解した４−アミノ安息香酸エチルエステル１g、４−ジメチルアミノピリジン６０mg、および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド１．１gを０℃で順次加えた。室温で攪拌して６時間後、反応混合物を、氷／塩化アンモニウム飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、および有機溶媒の蒸発後に得られた、橙色の半結晶質残渣を、エーテルで希釈し、濾過し、濾液を蒸発させ、残渣を、中圧クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝３：２）で精製して、ヘキサン／酢酸エチルからの結晶化後に、４−〔（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボニル）アミノ〕安息香酸エチルエステル１．３gを淡黄灰白色の結晶として得た。融点：２１２〜２１３℃。
【０１８７】
このエステルを、室温のエタノール／水／ＴＨＦ中の１０当量のＫＯＨを用いて、例８に示した手順と同様にして、酢酸エチルからの結晶化後に、４−〔（４，４，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボニル）アミノ〕安息香酸エチルエステルを白色の結晶として得た。融点：２７２〜２７４℃。
【０１８８】
例１２
エラスターゼで誘導された気腫における肺胞の修復に対するＲＡＲ選択的レチノイドの効果
ＲＡＲ選択的アゴニストを、ラットにおけるエラスターゼで誘導された気腫のラットモデル〔D. Massaro et al., Nature Medicine (1997) 3, 675〕での肺胞修復に対するその効果について評価した。動物を、約８匹の投与群に分割した。肺の炎症、および肺胞の損傷は、膵エラスターゼ（ブタ由来、Calbiochem）２単位／体重gの単発点滴注入によって、オスのSprague-Dawley系ラットに誘導した。傷害の３週間後に、全トランスレチノイン酸またはＲＡＲアゴニストをジメチルスルホキシドに溶解し（２０mg/ml）、−２０℃で貯蔵した。新鮮な作業原液を、２mg/mlの最終濃度までのＰＢＳ中の希釈によって、毎日新たに調製した。動物には、傷害の２１日に開始して、毎日１回、腹腔内注射によってか、または経口的にレチノイドを投与した。対照群は、エラスターゼで攻撃し、２１日後に担体（ＤＭＳＯ／ＰＢＳ）を１４日間投与した。最終投与から２４時間後に、動物を深麻酔下での放血によって屠殺した。
【０１８９】
肺を、１０％中性緩衝ホルマリンで、一定した速度（１ml／体重g／分）での気管内点滴によって膨張させた。肺を切除し、固定液に２４時間浸漬してから処理した。標準的方法を用いて、５μmのパラフィン切片を調製した。切片は、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ％Ｅ）で染色した。コンピュータ化した形態計測による分析を実施して、平均肺胞サイズおよび肺胞数を決定した（表１）。
【０１９０】
【表６】
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【０１９１】
前記の発明は、明解さおよび理解を目的として、例示および実施例によって、多少とも詳しく説明した。当業者には、添付されたクレームの範囲内で、変化および変更を実施し得ることは明白であると思われる。したがって、上記の説明は、例示的であって、限定的ではないことが意図されていると理解されるはずである。したがって、本発明の範囲は、添付されたクレームを参照して、そのようなクレームの効力が及ぶ等価体の範囲の全体ともども決定されなければならない。
【０１９２】
本願に引用された特許、特許出願および刊行物は、引用によって、それらの全体が、あたかも個々の特許、特許出願または刊行物が、それぞれ、そのように個別に表示されたかのように、同じ程度までのすべての目的のために、本明細書に組み込まれる。