(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬組成物または化粧品組成物に使用するのに好適な、微粉砕された不溶性有機紫外線吸収剤を含有する組成物の製造方法において、
前記不溶性有機紫外線吸収剤が、下記式（３３）：
【化１】
0003960625.tif 000030
（式中、Ｔ2はＣ1−Ｃ18アルキルである）
のトリアゾール有機紫外線吸収剤から選択され、かつ、０．０２〜１．５μｍの範囲の平均粒子サイズを有し、
前記方法が、粗大粒子状の前記不溶性有機紫外線吸収剤を、摩砕装置内において、５〜４０重量％の、式ＣnＨ2n+1Ｏ（Ｃ6Ｈ10Ｏ5）xＨ（式中、ｎは８乃至１６の整数であり、そしてｘはグルコシド部分（Ｃ6Ｈ10Ｏ5）の平均重合度であり、１．４乃至１．６の範囲である）の化合物のＣ1-Ｃ12エステル、すなわちＣ1-Ｃ12酸をグルコシド部分（Ｃ6Ｈ10Ｏ5）の１つまたはそれ以上の遊離のＯＨ基と反応させることによって生成されたエステルからなるアルキルポリグルコシドの存在下において、０．０２〜１．５μｍの範囲の平均粒子サイズを有する微粉砕された不溶性有機紫外線吸収剤に摩砕することを特徴とする方法。
【請求項２】
Ｔ2がｔ−ブチルである請求項１記載の方法。
【請求項３】
微粉砕された不溶性有機紫外線吸収剤が、粗大粒子形状の不溶性有機紫外線吸収剤を摩砕装置内において前記不溶性有機紫外線吸収剤が微粉砕された形状になるまで摩砕することによって製造されている請求項１または２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な紫外線吸収剤の製造方法、および特に人間の皮膚の保護のために有用なサンスクリーン組成物におけるその紫外線吸収剤の使用に関する。
地球表面に到達する紫外線に長時間さらされると、紅斑または軽い皮膚病を起こし、さらにまた皮膚ガンの発生頻度の増加または皮膚老化の促進などを招くことはよく知られている。
紫外線に拮抗して、皮膚に対する紫外線の望ましからざる作用を抑制することを意図した物質を含む各種のサンスクリーン組成物がこれまで提案されている。
サンスクリーン組成物中における紫外線防護剤としての使用について、多数の化合物が提案されており、特に可溶性有機紫外線吸収剤および微粉砕された不溶性無機化合物、特に酸化亜鉛および二酸化チタンの使用が提案されている。
可溶性有機紫外線吸収剤をサンスクリーン組成物に使用することについては、ＳＰＦ（Sun Protection Factor）で表した紫外防護剤としてのサンスクリーン組成物におけるそれらの効果が商業的目的のためにはしばしば低過ぎること；それらの可溶性の結果として比較的高いアレルギーポテンシャルを示すこと；さらにそれら本来の光化学的不安定性の結果として保護効果の持続時間がしばしば短か過ぎるという欠点がある。
酸化亜鉛および二酸化チタンのごとき不溶性無機化合物は比重が高く、それらを含有している組成物の安定性を低下させてしまう。さらに、このような無機化合物は、光の作用下において有毒ラジカルを発生するといわれている（"Redox Mechanism in Heterogeneous Photocataysis",Serpone et al,Electrochemistry in Colloidsand Dispersion,Editors Mackay and Texter,VCH Publishers Inc.,New York1992）。
微粉砕された不溶性有機紫外線吸収剤がサンスクリーン組成物に使用されると、優れた紫外線防護作用を与え、そして公知の無機紫外線吸収剤を含有している対応するサンスクリーン組成物と少なくとも同等な高いＳＰＦを有する。しかも、無機紫外線吸収剤とは異なり、微粉砕された不溶性有機紫外線吸収剤は、光の作用下において、ヒトの皮膚を損傷する、または過敏にするようなラジカルを生じる傾向を有していない。
したがって、本発明の第一の目的は、製薬的利用または化粧品としての利用に特に好適な、微粉砕された不溶性有機紫外線吸収剤を含有する組成物の製造方法を提供することであり、本発明の方法は粗大粒子形状の不溶性有機紫外線吸収剤を、摩砕装置内において、微粉砕される不溶性有機紫外線吸収剤を基準にして、１乃至５０重量％、好ましくは５乃至４０重量％の、式ＣnＨ2n+1Ｏ（Ｃ6Ｈ10Ｏ5）xＨのアルキルポリグルコシドまたはそのエステルの存在下において、摩砕することを特徴とする。上記式中、ｎは８乃至１６の整数であり、そしてｘはグルコシド部分（Ｃ6Ｈ10Ｏ5）の平均重合度であり、１．４乃至１．６の範囲である。
不溶性有機紫外線吸収剤は、たとえばオキソアニリド、トリアジン、トリアゾール、ビニル基含有アミド、ケイ皮酸アミド、またはスルホン化ベンゾイミダゾール紫外線吸収剤でありうる。
オキソアニリド紫外線吸収剤の１つの好ましいクラスは、下記式を有するものである：
0003960625.tif 000002
（式中、R1とR2とは互いに独立的にＣ1-Ｃ18アルキルまたはＣ1−Ｃ18アルコキシである）。
式（１）の好ましい化合物の１つは、Ｎ−（２−エトキシフェニル）−Ｎ’−（２−エチルフェニル）−エタンジアミドである。
トリアジン化合物の１つの好ましいクラスは下記式（２）を有するもの，または対応するそのアルカリ金属塩、アンモニウム塩、モノ−、ジ−またはトリ−Ｃ1-Ｃ4アルキルアンモニウム塩、モノ−、ジ−またはトリ−Ｃ2-Ｃ4アルカノールアンモニウム塩またはそのＣ1-Ｃ18アルキルエステルである：
0003960625.tif 000003
式中、R3、R4およびR5は、互いに独立的に、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1-Ｃ18アルコキシ、ＮＨ2、ＮＨ-R6またはＮ（R6）2（ここにおいて、R6はＣ1-Ｃ18アルキルである）、ＯR6（ここにおいて、R6は前記の意味を有する）、フェニル、フェノキシまたはアニリノ、またはピロロであり、ここにおいて各フェニル、フェノキシまたはアニリノ、またはピロロ部分は、場合によっては、ＯＨ、カルボキシ、ＣＯ−ＮＨ2、Ｃ1-Ｃ18アルキル、Ｃ1-Ｃ18アルコキシ、Ｃ1-Ｃ18カルボキシアルキル、Ｃ5-Ｃ8シクロアルキル、メチリデンカンファー基、基−（ＣＨ＝ＣＨ）mＣ（=Ｏ）-ＯR6（ここにおいて、ｍは０または１であり、そしてR6は前記の意味を有する）、または下記式の基
0003960625.tif 000004
から選択された１個、２個または３個の置換基によって置換されている。
式（２）の好ましい化合物は、下記のいずれか１つの式を有するものである。
0003960625.tif 000005
0003960625.tif 000006
0003960625.tif 000007
0003960625.tif 000008
0003960625.tif 000009
0003960625.tif 000010
0003960625.tif 000011
同じく、
２，４，６−トリス（ジイソブチル−４’−アミノベンザルマロネート）−ｓ−トリアジン、および
２，４−ビス（ジイソブチル−４−アミノベンザルマロネート）−６−（４’−アミノベンジリデンカンファー）−ｓ−トリアジンも好ましい化合物である。
特に好ましい式（２）の化合物は下記式の化合物である：
0003960625.tif 000012
式中、各基R7は同種または異種でありうるものであって、それぞれ水素；アルカリ金属；アンモニウム基Ｎ（R8）4（ここにおいて、R8は水素または有機基である）；Ｃ1-Ｃ20アルキル；または１乃至１０のエチレンオキシド単位を有し、そしてその末端ＯＨ基が、場合によってはＣ1-Ｃ3アルコールによってエーテル化されていることができるポリオキシエチレン基である。
式（３０）の化合物について、R7がアルカリ金属である場合には、それは好ましくはカリウム、または特に好ましくはナトリウムである；R7が基Ｎ（R8）4（ここにおいて、R8は前記の意味を有する）である場合には、それは好ましくはモノ−、ジ−またはトリ−Ｃ1-Ｃ4アルキルアンモニウム塩、モノ−、ジ−またはトリ−Ｃ2-Ｃ4アルカノールアンモニウム塩またはそのＣ1-Ｃ20アルキルエステルである；R8がＣ1-Ｃ20アルキル基である場合には、それは好ましくはＣ6-Ｃ12アルキル基、より好ましくはＣ8-Ｃ9アルキル基であり、特に３、５、５−トリメチルフェニル基が好ましく、最も好ましくは２−エチルヘキシル基である；R8がポリオキシエチレン基である場合には、それは好ましくは２乃至６のエチレンオキシド単位を含有する。
トリアゾール不溶性有機紫外線吸収剤の１つの好ましいクラスは下記式を有するものである：
0003960625.tif 000013
式中、
Ｔ1はＣ1-Ｃ18アルキルまたは好ましくは水素；
Ｔ2は場合によってはフェニルによって置換されたＣ1-Ｃ18アルキル、好ましくはα、α−ジメチルベンジルである。
トリアゾール不溶性有機紫外線吸収剤のいま１つの好ましいクラスは下記式を有するものである：
0003960625.tif 000014
式中、Ｔ2は前記の意味を有する。
トリアゾール不溶性有機紫外線吸収剤のさらにいま１つの好ましいクラスは、下記式を有するものである：
0003960625.tif 000015
式中、Ｔ2は前記の意味を有し、好ましくはｔ−ブチルである。
ビニル基含有アミド不溶性有機紫外線吸収剤の１つの好ましいクラスは、下記式を有するものである：
0003960625.tif 000016
式中、
R9はＣ1-Ｃ18アルキル、好ましくはＣ1-Ｃ5アルキルまたはフェニルであり、そのフェニルは、場合によっては、ＯＨ、Ｃ1-Ｃ18アルキル、Ｃ1-Ｃ18アルコキシまたはＣＯ−ＯR6（ここにおいて、R6は前記の意味を有する）から選択された１個、２個または３個の置換基によって置換されている、
R10、R11、R12およびR13は互いに同種または異種でありうるものであって、
それぞれＣ1-Ｃ18アルキル、好ましくはＣ1-Ｃ5アルキルまたは水素であり、
ＹはＮまたはＯであり、
ｍは前記の意味を有する。
式（３４）の好ましい化合物は、
４−オクチル−３−ペンテン−２−オン、
エチル−３−オクチルアミノ−２−ブテノエート、
３−オクチルアミノ−１−フェニル−２−ブテン−１−オンおよび
３−ドデシルアミノ−１−フェニル−２−ブテン−１−オンである。
ケイ皮酸アミド不溶性有機紫外線吸収剤の１つの好ましいクラスは、下記式を有するものである：
0003960625.tif 000017
〔式中、
R14はヒドロキシまたはＣ1-Ｃ4アルコキシ、好ましくはメトキシまたはエトキシ；
R15は水素またはＣ1-Ｃ4アルキル、好ましくはメチルまたはエチル；
R16は-（ＣＯＮＨ）m-フェニル｛ここにおいて、ｍは前記の意味を有し、そしてフェニル基は、場合によっては、ＯＨ、Ｃ1-Ｃ18アルキル、Ｃ1-Ｃ18アルコキシまたはＣＯ−ＯR6（R6は前記の意味を有する）から選択された１個、２個または３個の置換基によって置換されている｝好ましくは、R16はフェニル、４−メトキシフェニルまたはフェニルアミノカルボニル基である〕。
スルホン化ベンゾイミダゾール不溶性有機紫外線吸収剤の１つの好ましいクラスは下記式を有するものである：
0003960625.tif 000018
〔式中、Ｍは水素、アルカリ金属、好ましくはナトリウム、アルカリ土類金属たとえばマグネシウムまたはカルシウム、または亜鉛である〕。
式（１）乃至（３５）の化合物において、Ｃ1-Ｃ18アルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−アミル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシルまたはオクタデシルでありうる；そしてＣ1-Ｃ18アルコキシ基はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｎ−ヘキソキシ、ｎ−ヘプトキシ、ｎ−オクトキシ、イソオクトキシ、ｎ−ノノキシ、ｎ−デコキシ、ｎ−ウンデコキシ、ｎ−ドデコキシ、テトラデコキシ、ヘキサデコキシまたはオクタデコシでありうる。メトキシまたはエトキシが好ましい。
Ｃ1-Ｃ18カルボキシアルキルの例はカルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、カルボキシイソプロピル、カルボキシブチル、カルボキシイソブチル、カルボキシブチル、カルボキシアミル、カルボキシヘキシル、カルボキシヘプチル、カルボキシオクチル、カルボキシイソオクチル、カルボキシノニル、カルボキシデシル、カルボキシウンデシル、カルボキシドデシル、カルボキシテトラデシル、カルボキシヘキサデシル、カルボキシオクタデシルである。好ましいのはカルボキシメチルである。
Ｃ5-Ｃ8シクロアルキルの例はシクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロオクチルである。
式（１）乃至（３５）の化合物は公知である。式（３０）の化合物は、その製造方法と共に、米国特許第４６１７３９０号明細書に記載されている。
これらの化合物は、それ自体優れたサンスクリーン剤であるが、これら不溶性有機紫外線吸収剤には、人間用サンスクリーン用途における高いＳＰＦを達成するように、それらを調合するのが今日まで困難であったという欠点がある。誠に驚くべきことに、これら不溶性有機紫外線吸収剤を、特定の種類の界面活性剤すなわちアルキルポリグルコシドと一緒に微粉砕すると、高いＳＰＦ値が得られることが発見された。しかも、かかる調合物は凝集することがなく、分散された状態にとどまり、容易に沈降してしまうことはない。
好ましくは、本発明の方法によって製造された微粉砕不溶性有機紫外線吸収剤は、０．０１乃至２μ、より好ましくは０．０２乃至１．５μ、特に好ましくは０．０５乃至１．０μの範囲の平均粒子サイズを有する。
本発明の方法を実施するための摩砕装置は、たとえばジェットミル、ボールミル、バイブレーションミル、ハンマーミル、好ましくは高速撹拌ミルまたはインパクトミル、特に好ましくは回転式ボールミル、バイブレーションミル、チューブミルまたはロッドミルである。
アルキルポリグルコシドは、式ＣnＨ2n+1Ｏ（Ｃ6Ｈ10Ｏ5）xＨの化合物のＣ1-Ｃ12エステル、すなわちギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、スルホコハク酸、クエン酸または酒石酸のごときＣ1-Ｃ12酸を、グルコシド部分（Ｃ6Ｈ10Ｏ5）の１個またはそれ以上の遊離ＯＨ基と反応させることによって形成されたエステルからなることができる。
本発明の方法によって製造された不溶性有機紫外線吸収剤の微粉砕組成物は、１つまたはそれ以上の他の紫外線吸収剤と組み合わせて使用することができる。たとえば、紫外線から人間の皮膚を保護するための化粧品組成物に通常使用されている可溶性有機紫外線吸収剤、不溶性無機紫外線吸収剤および／またはメラニンと組み合わせて使用することができる。このような活性成分を組み合わせて使用することにより、相乗効果が得られることもある。
すでに前記したように、本発明の方法によって製造された組成物は、サンスクリーン調合物に使用するために特に好適である。
したがって、本発明は
（ａ）全組成物を基準にして、０．１乃至１５重量％、好ましくは０．５乃至１０重量％の本発明の方法に従って製造された不溶性有機紫外線吸収剤の微粉砕調合物と、場合によっては、
（ｂ）化粧品に許容されるキャリヤーとを含有するサンスクリーン組成物を提供する。
本発明のサンスクリーン組成物は、不溶性有機紫外線吸収剤の微粉砕調合物とキャリヤー成分とを、常用方法によって、たとえば、それら２つの成分を一緒にして単に撹拌することによって製造することができる。好ましい実施方法においては、粗大不溶性有機紫外線吸収剤とアルキルポリグルコシドと摩砕材との混合物を、その粗大不溶性有機紫外線吸収剤が微粉砕不溶性有機紫外線吸収剤の製造に関連して前記した微粉砕された形態になるまで摩砕する。摩砕材たとえば珪砂、ガラス玉またはケイ酸ジルコニウム球を濾過分離した後、微粉砕された不溶性有機紫外線吸収剤と摩砕助剤成分とからなる濾過物を、化粧品に許容されるキャリヤーと混合すればよい。
本発明によるサンスクリーン組成物は、油中水形または水中油形分散物として、オイルローションまたはオイル−アルコールローションとして、イオン性または非イオン両親媒性脂質の小胞分散物として、ゲルとして、固体スティックとして、あるいはエーロゾル製剤として製造することができる。
水中油形または油中水形分散物の場合には、任意成分である化粧品に許容されるキャリヤーは、好ましくは油相を５乃至５０％、乳化剤を５乃至２０％、そして水を３０乃至９０％含有する。パーセントは、いずれもキャリヤーの全重量を基準にした重量％である。
この場合、その油相は、化粧品製剤に常用されている任意の油を含有しうる。
たとえば、１種またはそれ以上の炭化水素油、ワックス、天然油、シリコーン油、脂肪酸エステルまたは脂肪アルコールを含有しうる。好ましいモノ−またはポリ−アルコールは、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、グリセリンおよびソルビトールである。
同様に、乳化剤は、化粧品製剤に常用の任意の乳化剤を含有することができる。たとえば、１種またはそれ以上の天然油誘導体のエトキシル化エステル、たとえば水素化ひまし油のポリエトキシル化エステル；シリコーン油乳化剤たとえばシリコーンポリオール；場合によってはエトキシル化されている脂肪酸セッケン；エトキシル化脂肪アルコール；場合によってはエトキシル化されているソルビタンエステル；エトキシル化脂肪酸；またはエトキシル化グリセリドなどを含有することができる。
本発明のサンスクリーン組成物は、さらにサンスクリーン組成物内において有用な機能を果たすことが公知となっている他の成分を含有することもできる。かかるその他成分の例は、皮膚軟化剤、皮膚湿潤剤、皮膚日焼け促進剤、酸化防止剤、エマルジョン安定剤、増粘剤（thickener）たとえばキサンタン、保湿剤たとえばグリセリン、膜形成剤、保存剤、香料、着色料などである。
本発明のサンスクリーン組成物は、太陽光の有害作用に対して人間の皮膚をきわめて良好に保護することができ、他方、皮膚の安全な日焼けを可能にする。さらに本発明のサンスクリーン組成物は皮膚防水作用をも有している。
以下の実施例によって、本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１
式
0003960625.tif 000019
の２、４、６−トリアニリノ−ｐ−（カルボ−２’−エチルヘキシル−１’−オキシ）−１、３、５−トリアジンの３０ｇを２００ml容の摩砕容器内において、Ｃ8−Ｃ16脂肪アルコールポリグルコシドの１２ｇとケイ酸ジルコニウム摩砕材（直径０.６乃至０.８mm）３００ｇとの存在下において、水冷しながら、Draisビードミルを使用して８m/sの撹拌速度で、１５分間摩砕する。摩砕材を遠心分離し、残った分散物の平均粒子サイズは１．０６μ（Malvern Mastersizerで測定）と測定された。
得られた分散物５ｇを、NaCl ０.２５ｇ、ポリジメチルシロキサン消泡剤０．２５ｇ，水１３．２５ｇおよび増粘剤６．２５ｇと合わせて調合する。増粘剤は、１リットル当りイミダゾリジニル尿素１６ｇ，フェノキシエタノル中の４−ヒドロキシ安息香酸のメチルエステル、エチルエステル、イソブチルエステル、ｎ−ブチルエステルの混合物２４ｇ，キサンタンガム４０ｇおよび水９４０ｇを含有する。
得られたローション製剤は下記の組成分を含有する：
２、４、６−トリアニリノ−ｐ−（カルボ−２’−エチルヘキシル−１’−オキシ）−１、３、５−トリアジン１０．０％，
Ｃ8-Ｃ16脂肪アルコールポリグルコシド    ８．０％
水                                    ７８．５％，
消泡剤                                  １．０％，
ＮａＣｌ                                １．０％，
キサンタンガム                          ０．５％，
イミダゾリジニル尿素                    ０．５％，
４−ヒドロキシ安息香酸の混合エステル    ０．６％。
このローション製剤は、１３．２の平均ＳＰＦを有していた（ＳＰＦアナライザー／Optometricsを使用してＤＩＮ67501の規定に従って測定）。
実施例２
実施例１に記載のごとく、ただし摩砕時間を３０分間に変更して操作を実施した。平均粒子サイズが０．９μ（Malvern Mastersizerで測定）、そして平均ＳＰＦが１９．５のローション製剤を得た。
実施例３
実施例１に記載のごとく、ただし摩砕時間を４５分間に変更して操作を実施した。平均粒子サイズが０．８８μ（Malvern Mastersizerで測定）、そして平均ＳＰＦが２２．８のローション製剤を得た。
実施例４
実施例１に記載のごとく、ただし摩砕時間を８０分間に延長して操作を実施した。平均粒子サイズが０．７３μ（Malvern Mastersizerで測定）、そして平均ＳＰＦが３３．７であるローション製剤を得た。
実施例１乃至４のデータから、ＳＰＦが微粉砕レベルに依存していることが明らかである。
実施例５
実施例１に記載の手順に従って、ただし実施例１において使用した２、４、６−トリアニリノ−ｐ−（カルボ−２’−エチルヘキシル−１’オキシ）−１、３、５−トリアジンの代わりに、下記式の化合物を使用した：
0003960625.tif 000020
下記組成分を含有するローション製剤を得た：
化合物（１０２）                      １０．０％，
Ｃ8-Ｃ16脂肪アルコールポリグルコシド    ４．０％，
水                                    ８２．５％，
消泡剤                                  １．０％，
ＮａＣｌ                                １．０％，
キサンタンガム                          ０．５％，
イミダゾリジニル尿素                    ０．５％，
４−ヒドロキシ安息香酸の混合エステル    ０．６％。
得られたローション製剤は、０．２２μの粒子サイズにおいて、１８．７の平均ＳＰＦを示した（ＳＰＦアナライザー／Optometricsを使用してＤＩＮ67501の規定に従って測定）。
同じような結果が、下記組成分を含有するローション製剤を施用した場合にも得られた：
化合物（１０２）                          １０．０％，
Ｃ8-Ｃ16脂肪アルコールポリグルコシド        ４．０％，
水                                        ７１．７％，
消泡剤                                      １．０％，
プロピレングリコールステアレート            １．０％，
パラフィン油                                ５．０％，
ステアリン酸                                １．５％，
セチル／ステアリルアルコール                ０．４％，
４−ヒドロキシ安息香酸のプロピルエステル    ０．１％、
４−ヒドロキシ安息香酸のメチルエステル      ０．１％、
グリセリン                                  ４．０％、
ポリアクリル酸                              ０．１％，
トリエタノールアミン                        ０．８％，
キサンタンガム                              ０．５％。
実施例６
実施例５に記載の手順に従って、ただし実施例５において使用した式（１０２）の化合物の代わりに、下記式の化合物を使用した。
0003960625.tif 000021
得られたローション製剤は、０．２９μの粒子サイズにおいて、３１の平均ＳＰＦを示した（ＳＰＦアナライザー／Optometricsを使用してＤＩＮ67501の規定に従って測定）。
実施例７
実施例５に記載の手順に従って、ただし実施例５において使用した式（１０２）の化合物の代わりに、下記式の化合物を使用した。
0003960625.tif 000022
得られたローション製剤は、０．４４μの粒子サイズにおいて、１７．５の平均ＳＰＦを示した（ＳＰＦアナライザー／Optometricsを使用してＤＩＮ67501の規定に従って測定）。
実施例８
実施例５に記載の操作に従って、ただし実施例５において使用した式（１０２）の化合物の代わりに、下記式の化合物を使用した。
0003960625.tif 000023
得られたローション製剤は、０．４μの粒子サイズにおいて、２０．４の平均ＳＰＦを示した（ＳＰＦアナライザー／Optometricsを使用してＤＩＮ67501の規定に従って測定）。
実施例９
実施例５に記載の手順に従って、ただし実施例５において使用した式（１０２）の化合物の代わりに、下記式の化合物を使用した。
0003960625.tif 000024
得られたローション製剤は、０．３２μの粒子サイズにおいて、１５．２の平均ＳＰＦを示した（ＳＰＦアナライザー／Optometricsを使用してＤＩＮ67501の規定に従って測定）。
式（１０６）の酸性化合物の代えて、そのアルカリ土類金属塩たとえばマグネシウム塩またはカルシウム塩、あるいは亜鉛塩を使用した場合にも同様な結果を得た。
実施例１０
実施例５に記載の操作に従って、ただし実施例５において使用した式（１０２）の化合物の代わりに、下記式の化合物を使用した。
0003960625.tif 000025
得られたローション製剤は、０．４３μの粒子サイズにおいて、２３．３の平均ＳＰＦを示した（ＳＰＦアナライザー／Optometricsを使用してＤＩＮ67501の規定に従って測定）。
実施例１１
実施例５に記載の操作に従って、ただし実施例５において使用した式（１０２）の化合物の代わりに、下記式の化合物を使用してローション製剤を製造した。
0003960625.tif 000026
得られたローション製剤は、０．４μの粒子サイズにおいて、５．６の平均ＳＰＦを示した（ＳＰＦアナライザー／Optometricsを使用してＤＩＮ67501の規定に従って測定）。
式（１０８）の酸性化合物の代えて、そのアルカリ土類金属塩たとえばマグネシウム塩またはカルシウム塩、あるいは亜鉛塩を使用した場合にも同様な結果を得た。
実施例１２
実施例５に記載の操作に従って、ただし実施例５において使用した式（１０２）の化合物の代わりに、下記式の化合物を使用した。
0003960625.tif 000027
得られたローション製剤は、０．３μの粒子サイズにおいて、１７．０の平均ＳＰＦを示した（ＳＰＦアナライザー／Optometricsを使用してＤＩＮ67501の規定に従って測定）。
実施例１３
実施例５に記載の操作に従って、ただし実施例５において使用した式（１０２）の化合物の代わりに、下記式の化合物を使用した。
0003960625.tif 000028
ローション製剤を得た。
実施例１４
実施例５に記載の操作に従って、ただし実施例５において使用した式（１０２）の化合物の代わりに、下記式の化合物を使用した。
0003960625.tif 000029
ローション製剤を得た。