(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
調節が不十分な免疫反応によって特徴づけられる皮膚炎であって、アクネ、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、魚鱗癬、乾癬および丘疹鱗屑性皮膚障害から成る群から選択される該皮膚炎の局部治療剤を製造するためのＧクラス免疫グロブリンの用法。
【請求項２】
丘疹鱗屑性皮膚障害が脂漏性皮膚炎または紅皮症である請求項１記載の用法。
【請求項３】
治療剤の形態が溶液、軟膏、クリーム、ゲルまたはリポソームである請求項１または２記載の用法。
【請求項４】
免疫グロブリンを抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、ビタミン、抗炎症剤、止痒剤および／または抗菌剤、不飽和脂肪酸、または免疫抑制剤と併用する請求項１から３いずれかに記載の用法。
【請求項５】
免疫グロブリンが静脈用免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）である請求項１から４いずれかに記載の用法。
【請求項６】
免疫グロブリンが筋肉用免疫グロブリン（ＩＭＩＧ）である請求項１から４いずれかに記載の用法。
【請求項７】
治療剤が、Ｇクラス免疫グロブリンを０．１〜２５％含有する薬剤組成物である請求項１から６いずれかに記載の用法。
【請求項８】
治療剤が、Ｇクラス免疫グロブリンを０．１〜５％含有する薬剤組成物である請求項１から７いずれかに記載の用法。
【発明の詳細な説明】
この発明はＧクラス免疫グロブリン、特に静脈用免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）および筋肉用免疫グロブリン（ＩＭＩＧ）の新規な治療的用法に関する。特に、この発明は皮膚炎、特にアクネ、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、魚鱗癬、乾癬および丘疹鱗屑性皮膚障害（脂漏性皮膚炎、紅皮症）を治療するために通常は静脈内投与または筋肉内投与されるＧクラス免疫グロブリンの局部的用法に関する。
従って、この発明はＧクラス免疫グロブリン、特にＩＶＩＧまたはＩＭＩＧを活性成分として含有する局部投与用薬剤組成物にも関する。
周知のように、「静脈用免疫グロブリン」という用語は、ヒトタンパク質に基づく生成物であって、その少なくとも９０％が、少なくとも９０％がモノマーから成るガンマグロブリン（ＩgＧ）の電気泳動易動度を有する生成物を意味する。痕跡量のＩgＡやＩgＭが存在していてもよい。ＩgＧサブクラスの分布は正常血清の場合と類似する。
静脈用免疫グロブリン製剤は市販されており、次の商標を付した製品が例示される：ベノグロブリン（ＶＥＮＯＧＬＯＢＵＬＩＮ）、ガンミニュン（ＧＡＭＭＩＮＭＵＮＥ）、サンドグロブリン（ＳＡＮＤＯＧＬＯＢＵＬＩＮ）、ガンマガード（ＧＡＭＭＡＧＡＲＤ）、ガンマール（ＧＡＭＭＡＲ）およびイブガーム（ＩＶＥＧＡＡＭ）。
「筋肉用免疫グロブリン」は純度が低いために静脈用免疫グロブリンとは区別されている。種々の筋肉用免疫グロブリン製剤が市販されており、次の商標を付した製品が例示される：グロブマン（ＧＬＯＢＵＭＡＮ）、ガンマブリン（ＧＡＭＭＡＢＵＬＩＮ）、リオガンマ（ＬＩＯＧＡＭＭＡ）、ボエーリガンマ（ＢＯＥＨＲＩＧＡＭＭＡ）およびウマンガンマ（ＵＭＡＮＧＡＭＭＡ）。
皮膚は体内のいずれの器官よりも広範囲の環境作因（environmental agent）と連続的かつ密接な相互作用をする機会が多い。環境は物質、力（物理的力、化学的力、生物学的力）およびその他のルート（照射、空気、食物、皮膚との直接的接触、注射または心理社会的相互作用）を介して身体に作用を及ぼす。これらの全ての作因は皮膚疾患をもたらすことがある［Ｊ．リング、「皮膚と環境」、Hautarzt、第４４巻、第６２５頁〜第６３５頁（１９９３年）参照］。アトピー性皮膚炎（ＡＤ）は慢性的または慢性周期的に発現する多因性皮膚疾患であり、幼時に発病する場合が多い。この厄介な皮膚疾患の病因は依然として不明であるが、Ｔ細胞免疫反応の免疫的障害が該病因に含まれていると考えられている［Ｂ．ブスリッヒ、「アトピー性皮膚炎」、Ｔher. Ｕmsch. . 第５１巻、第４５頁〜第５４頁（１９９４年）］。
最近の研究により、ＡＤの悪循環を維持する種々の重要な因子、即ちＴリンパ球の活性増大、ランゲルハンス細胞の過剰刺激、異常な細胞仲介免疫性およびＢ細胞によるＩgＥの過剰生産が明らかにされている［Ｋ．Ｄ．クーパー、「アトピー性皮膚炎：病因と治療の最近の動向」、Ｊ. Ｉnvest. Ｄermatol. 第１０２巻、第１２８頁〜第１３７頁（１９９４年）参照］。インサイチュ（in situ)でのハイブリッド形成によって次のことが明らかにされている。即ち、正常な対照皮膚またはＡＤ患者の非感染皮膚に比べて、急性および慢性の病変を伴う皮膚はＩＬ−４およびＩＬ−５mＲＮＡに対して陽性の細胞を非常に多く含む［Ｑ．ハミッドら、「急性／慢性アトピー性皮膚炎におけるインサイチュでのサイトカイン遺伝子の差次的発現」、Ｊ. Ｃlin. Ｉnvest. 第９４巻、第８７０頁〜第８７６頁（１９９４年）参照］。これらのデータおよびその他のデータは、ＡＤにおけるＩＬ−４とＩＬ−５に関連するがＩＬ−２とインターフェロンーγ（ＩＦＮ−７）には関連しないタイプのＴh２サイトカインを生産するＴ−ヘルパー細胞の選択された集団の活性化を提案している［Ｍ．Ｋ．カギら、「末梢血液リンパ球上澄みにおける差次的サイトカインのプロフィル並びに異なったタイプのアトピー性皮膚炎または乾癬で患う患者および正常人の皮膚生検」、Ｉnt. Ａrch. Ａllergy Ｉmmunol. 、第１０３巻、第３３２頁〜第３４０頁（１９９４年）参照］。皮膚フロラの微生物は皮膚のアレルギー反応に対する別の刺激であるかもしれない。皮膚におけるバクテリアの異常なコロニー化はＡＤの典型的な特徴である。黄色ブドウ球菌は最も一般的な病原体であり、抗菌剤や抗真菌剤による治療が有効な場合がある［Ｊ．リングら、「アトピー性湿疹：皮膚表面における微生物の役割」、Allergy、第４７巻、第２６５頁〜第２６９頁（１９９２年）］。
常套の治療法はアトピー性皮膚炎の主要な治療手段となっているが、満足すべき治療効果が得られない場合が多い。先に略述した概念に基づく新しい治療法が臨床的に試みられており、この種の臨床試験により、生物学的反応の調節剤、例えば、インターフェロン−γ、シクロスポリンＡまたはサイモペンチンを非経口投与する方法が提案されている［Ｋ．Ｄ．クーパー、「アトピー性皮膚炎：病因と治療法における最近の動向」、Ｊ. Ｉnvest. Ｄermatol. 第１０２巻、第１２８頁〜第１３７頁（１９９４年）参照］。
現在までのところ、許容されているＩＶＩＧとＩＭＩＧは、伝染病の治療および／または予防において免疫不全症状における抗体置換のために使用されている［Ａ．Ｃ．ニューランド、「静脈用免疫グロブリンの使用と作用機構」、Ｂr. Ｊ. Ｈaematol. 、第７２巻、第３０１頁〜第３０５頁（１９８９年）参照］。さらに、ポリマー状免疫グロブリンを多量に静脈内へ注射すると単純な抗体置換よりも多くの効果がもたらされて、細網内皮系に大きな影響を及ぼすことを示す証拠が増加している。ＩＶＩＧとＩＭＩＧはＢリンパ球とＴリンパ球の機能を変化させ、また、免疫活性の低下調節を伴う食細胞機能の短期の遮断をもたらす［Ａ．Ｃ．ニューランドおよびマセイら、「静脈用免疫グロブリン：作用機構と臨床的用途」、静脈用免疫グロブリンを用いる免疫療法、イムブラッハ編、アカデミックプレス（ロンドン）発行（１９９１年）、第１４頁〜第２５頁参照］。多くの病気においては複数の作用機構が可能であって、治療効果はいずれかの単一の作用機構ではなく数種の作用機構の組み合せに起因するということに注目することが概念的に重要である。しかしながら、今日まで開発されているＩＶＩＧ製剤およびＩＭＩＧ製剤は全身投与用のものに限定されている。
皮膚疾患に関しては、ＡＤにおける改善効果がＡＤおよび川崎病または特発性血小板減少症を患う患者において認められているが、免疫グロブリンは通常は静脈経路を介して多量に投与される［Ｈ．キマタ、［免疫グロブリンの多量投与によるアトピー性皮膚炎の治療」、Ａrch. Ｄis. Ｃhild. 、第７０巻、第３３５頁〜第３３６頁（１９９４年）参照］。
驚くべきことには、本発明者は次のことを究明した。即ち、Ｇクラスの免疫グロブリン、特にＩＶＩＧまたはＩＭＩＧを０．１〜２５％の濃度で含む溶液、軟膏、ゲル、リポソームまたは他の形態の製剤は、調節が不十分な免疫反応によって特徴づけられるＡＤまたはその他の皮膚疾患の予防と治療に対して潜在的に有効である。
免疫グロブリンの効力をヒトに関連する種々の実施例において試験した。これらの試験結果の一部を以下に説明する。以下に示す量の免疫グロブリンを局部投与することによって、毒性のまたは望ましくない副作用を伴うことなく炎症性過程の寛解をもたらすことができる。
ヒトにおける実施例
実施例１
この実施例においては急性ＡＤを患う８人の患者を選び、全リンパ球の血液濃度のほかにＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８およびＣＤ４とＣＤ８の比（ＣＤ４：ＣＤ８）を調べた。これらのパラメーターは２つの臨床相、即ち、急性相（治療前）と病変退行相（治療後）において決定した。ＩＶＩＧは２５％溶液として局部投与した。１４日間にわたりこの溶液を皮膚の病変部に１日あたり３回塗布した。この実施例の目的は、各々の臨床相におけるこれらのリンパ球亜群の変化を調べることである。得られた結果を裏付けるために８人の健康な被験者から成る対照群についても同様の試験をおこなった。２つの相において得られた結果の間には有意な差異はなく、また、対照群に比較しても有意の差異は認められなかった（表１参照）。これらのデータはＩＶＩＧを２５％溶液として局部投与しても末梢血液中のリンパ球亜群は変化を受けないことを示す。従って、これらの治療的効力は局部的効果に起因するものである。
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実施例２
この実施例においては、急性ＡＤの病変を有する６人の患者にＩＶＩＧを０．１％溶液として局部投与した。即ち、該溶液を１４日間にわたり皮膚の病変部に１日あたり３回塗布した（他の治療処置はおこなわなかった）。インサイチュでのハイブリッド形成を利用することにより［Ｑ．ハミッドらの前記文献参照；Ｊ. Ｃlin. Ｉnvest. 第９４巻、第８７０頁〜第８７６頁（１９９４年）］、皮膚生検におけるインターロイキン４（ＩＬ−４）およびインターロイキン５（ＩＬ−５）のメッセンジャーＲＮＡ（mＲＮＡ）の発現を調べた。前処置に比べて、皮膚病変は存在せず、非常に少数の細胞がＩＬ−４（Ｐ＜０．０１）およびＩＬ−５（Ｐ＜０．０１）のmＲＮＡに対して陽性を示した（表２参照）。これらのデータは急性ＡＤの病変がＩＬ−４とＩＬ−５の遺伝子の活性増大に関連していることおよびＩＶＩＧを用いる処置によってＩＬ−４とＩＬ−５の発現が局部的に低減することを示す。
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実施例３
この実施例においては、ＡＤで患う３人の患者（該患者は黄色ブドウ球菌によって重複感染されたことが臨床的に診断され、さらにこのことは皮膚生検培養によって微生物学的に確認された）におけるＴh１−様サイトカインとインターフェロン−γの発現を評価した。３人のボランティアの正常な皮膚に比べて、インターフェロン−γの発現はＡＤの病変部において増大した。ＩＶＩＧを５％懸濁液として１日に４回の割合で１６日間にわたって塗布したところ、病変は消失し、インターフェロン−γのmＲＮＡの増大発現は有意に低減調整された（表３参照）。これらのデータは、ＩＶＩＧの治療的効力が微生物のコロニー化の低減とインターフェロン−γのmＲＮＡの発現調節に関連していることを示す。
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本発明による組成物（溶液、軟膏、クリーム、ゲル、リポソーム等）は、例えば次の文献に記載されているような常套の方法と賦形剤を用いて調製すればよく、このような調製法は当業者には自明の事項である：「レミングトンの薬科学ハンドブック（Ｒemington's Ｐharmaceutical Ｓciences Ｈandbook）」、マック社（Ｍack Ｐub. Ｃo.）（ニューヨーク、米国）、第XVIII巻、１９８４年。
本発明による組成物には適当な賦形剤のほかに、次の成分を配合してもよい：抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、ビタミン、抗炎症剤、止痒剤および／または抗菌剤、不飽和脂肪酸および免疫抑制剤。