(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0003902255.tif 000011
〔式中、
Ａは任意の立体配置のＣＨＯＨおよびＣＨＣｌであるか、またはＣＨ2、もしくはＣ＝Ｏであり、
Ｙは水素、フッ素または塩素であり、
Ｚは水素、フッ素またはメチルであり、
Ｒ（１）は場合により置換されているかまたは縮合されているアリールもしくはヘテロアリールであり、
〔（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニル〕は、炭素数２個からは１回不飽和であるか、また炭素数３個からは１回以上不飽和であり、
１、２の位置は飽和であるかまたは不飽和（１、２二重結合）であり、
Ｒ（２）は水素またはα−メチルもしくはβ−メチルである〕
で表される１７−デオキシコルチコイド−２１−カルボン酸エステル。
【請求項２】
式中、
ＡはＣＨＯＨ（β配置）であり、
ＹはＦであり、
Ｚは水素であり、
Ｒ（２）はα−メチルである、請求項１記載の１７−デオキシコルチコイド−２１−カルボン酸エステル。
【請求項３】
式II
【化２】
0003902255.tif 000012
（式中Ｒ(４)はＯＨであり、Ａ、Ｙ、ＺおよびＲ（２）は請求項１記載の定義を有する）の化合物を
ａ１）  式III
Ｒ（５）−ＣＯ−〔（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニル〕−Ｒ（１）    III
〔式中〔（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニル〕およびＲ（１）は請求項１記載の定義を有し、そしてＲ（５）はＣｌ、Ｂｒ、−Ｏ〔−ＣＯ−〔（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニル〕−Ｒ（１）〕、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ3または別の活性酸基である〕の活性カルボン酸と反応させる、もしくは
ａ２）  式III（式中Ｒ（５）はＯＨであり、その他の置換基は式IIIに記載の定義を有する）のカルボン酸それ自体と水除去試薬の存在下で反応させる、
ことからなる請求項１記載の化合物の製造方法。
【請求項４】
製薬的に慣用の添加剤と合して請求項１記載の化合物を炎症性皮膚病の治療的に有効な量で含有する、炎症性皮膚病の治療用医薬。
【請求項５】
炎症性皮膚病の治療用医薬を製造するための請求項１記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は式Ｉ
【化４】
0003902255.tif 000002
〔式中、
Ａは任意の立体配置のＣＨＯＨおよびＣＨＣｌであるか、またはＣＨ2、Ｃ＝Ｏもしくは９（１１）二重結合であり、
Ｙは水素、フッ素または塩素であり、
Ｚは水素、フッ素またはメチルであり、
Ｒ（１）は場合により置換されているかまたは縮合されているアリールもしくはヘテロアリールであり、
〔（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニル〕は、炭素数２個からは１回不飽和であるか、また炭素数３個からは１回以上不飽和であり、
１、２の位置は飽和であるかまたは不飽和（１、２二重結合）であり、
Ｒ（２）は水素またはα−メチルもしくはβ−メチルである〕
で表される１７−デオキシコルチコイド−２１−カルボン酸エステルに関する。
【０００２】
式ＩにおいてＲ（１）が前述の定義を有し、ＡがＣＨＯＨ（β配置）であり、ＹがＦであり、Ｚが水素であり、Ｒ（２）がα−メチルである１７−デオキシコルチコイド−２１−カルボン酸エステルが好ましい。
【０００３】
本発明はまた式Ｉの化合物の製造方法にも関する。それは下記のとおりである。
ａ）  式II
【化５】
0003902255.tif 000003
（式中Ｒ(４)はＯＨであり、残りの置換基は前述の定義を有する）の化合物を
ａ１）  式III
Ｒ（５）−ＣＯ−〔（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニル〕−Ｒ（１）    III
〔式中〔（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニル〕およびＲ（１）は前述の定義を有し、そしてＲ（５）はＣｌ、Ｂｒ、−Ｏ〔−ＣＯ−〔（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニル〕−Ｒ（１）〕、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ3または別の活性酸基である〕の活性カルボン酸好ましくはハロゲン化物または無水物またはアゾリドと反応させるか、もしくは
ａ２）  式III（式中Ｒ（５）はＯＨであり、その他の置換基は式IIIに記載の定義を有する）のカルボン酸それ自体と水除去試薬（ＤＣＣＩ等）の存在下で反応させるか、またはｂ）  式II
【化６】
0003902255.tif 000004
（式中Ｒ（４）はＢｒ、Ｉまたはスルホン酸アリールエステル基またはスルホン酸アルキルエステル基であり、その他の置換基は式Ｉに記載の定義を有する）の化合物を式III
Ｒ（５）−ＣＯ−〔（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニル〕−Ｒ（１）    III
〔式中Ｒ（５）は−〔Ｏ-Ｍｅ+〕であり、その他の置換基は式IIIに記載の定義を有し、Ｍｅ+はアルカリ金属塩またはトリアルキルアンモニウム塩の陽イオンであるのが好ましい〕のカルボン酸の塩好ましくはＫ塩、Ｎａ塩またはトリアルキルアンモニウム塩と反応させることからなる。
【０００４】
炭素原子１と２の間にある点線は、この結合が単結合または不飽和結合であることを示す。
【０００５】
前記の好ましいアリールおよびヘテロアリール基にはフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フェニルオキシ、フェニルチオ、ベンゾイル、チエニル、フリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル、キサントンオキシおよびフラボニルがある。これらのアリールおよびヘテロアリール基は置換されていないか、または（Ｃ1〜Ｃ12）−アルキル（飽和または不飽和）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシ（飽和または不飽和；２個の隣接基はまたメチレンジオキシ基を形成することもできる）、ＮＯ2、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルチオ、フェノキシ、ベンゾイル、ＮＲ（６）Ｒ（７）（ここでＲ（６）およびＲ（７）は同一または相異なっていて、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アシル、ｔ−ブチルオキシカルボニルまたは（ＣＨ2）−ＣＨ2Ｃｌである）からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されている。さらに、アリールおよびヘテロアリール基上の各置換基における芳香族環は置換されていないかまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。原則として、出発化合物として必要とされる式II〔Ｒ（４）＝ＯＨ〕で表される遊離２１−ヒドロキシル基含有の１７−デオキシステロイドは文献で知られている。
【０００６】
式IIにおいてＲ（４）がＢｒ、Ｉ、−ＯＳＯ2−アリールまたは−ＯＳＯ2−アルキルである１７−デオキシステロイドは米国特許第４３７７５７５号（ＨＯＥ７８／Ｆ ０８２）明細書に記載のものと類似の方法で製造される。ここで適当な例として挙げられる１７−デオキシコルチコステロイドは次のとおりである。
コルチコステロン（１１β,２１−ジヒドロキシプレグン−４−オン−３,２０−ジオン）デオキシコルチコステロン（１１−デオキシコルチコステロン）
１６α−メチル−１（２）−デヒドロコルチコステロン
６α−フルオロ−１６α−メチル−１（２）−デヒドロコルチコステロン（＝フルオコルトロン）
９α−フルオロ−１６α−メチル−１（２）−デヒドロコルチコステロン（＝デオキシメタソン）
ジフルコルトロン
クロコルトロン
１６α−メチル−１（２),９（１１）−ジ−デヒドロコルチコステロン
６α,９α−ジフルオロコルチコステロン
９α−フルオロコルチコステロン
６α−メチルコルチコステロン
６α−フルオロコルチコステロン
１１α−ヒドロキシ−１(２)−デヒドロ−１１−デオキシコルチコステロン
６α,１６α−ジメチルコルチコステロン
１１−デヒドロオキシメタソン。
【０００７】
反応パートナーとして使用されるＲ（５）がＯＨである式IIIのカルボン酸並びにそれらの活性誘導体例えばＲ（５）がＣｌ、ＢｒまたはＩであるハロゲン化物またはそれらの無水物、またはＲ（５）がイミダゾリドまたはトリアゾリドであるそれらのアゾリド、またはそれらの塩〔Ｒ（５）は（Ｍｅ+Ｏ-）−好ましくは（Ｋ+Ｏ-）−または（Ｎａ+Ｏ-）−である〕は原則として知られているか、または所望により一般的な製法で製造される。本発明により使用されるＲ（５）がＯＨである式IIIのカルボン酸の例は下記のとおりである。
【０００８】
式III〔Ｒ（５）はＯＨである〕の下記カルボン酸またはそれらの活性誘導体は適切な出発化合物の例である（そこでのアリールおよび／またはヘテロアリール基は置換基Ｒ（１）に対応する）。
【０００９】
ａ）  非縮合酸
フェニル酢酸；２−メチル−または３−メチルまたは４−メチルフェニル酢酸；４−tert−ブチルフェニル酢酸；２−クロロ−または３−クロロ−または４−クロロフェニル酢酸；２,６−ジクロロ−または３,４−ジクロロフェニル酢酸；２−フルオロ−または３−フルオロ−または４−フルオロフェニル酢酸；２,６−ジフルオロフェニル酢酸；２−ニトロ−または３−ニトロ−または４−ニトロフェニル酢酸；２,４−ジニトロフェニル酢酸；２−メトキシ−または３−メトキシ−または４−メトキシフェニル酢酸；４−ベンジルオキシフェニル酢酸；３−クロロ−４−メトキシフェニル酢酸；３−ブロモ−４−メトキシフェニル酢酸；３−ニトロ−４−メトキシフェニル酢酸；３,４−ジメトキシフェニル酢酸；２,３,４−トリメトキシフェニル酢酸；３,４−メチレンジオキシフェニル酢酸；３,４−ジエトキシフェニル酢酸；４−ビフェニル酢酸；３−フェノキシフェニル酢酸；２−アセトアミノ−または３−アセトアミノ−または４−アセトアミノフェニル酢酸；３−（Ｎ）−ＢＯＣ−アミノフェニル酢酸；４−ホルミルアミノフェニル酢酸；４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル酢酸；
４−ベンジルオキシフェニル酢酸；４−（２−メトキシベンジルオキシ）フェニル酢酸；４−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル酢酸；２−（チアゾール−４−イル）酢酸；２−（チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸；３−フェニルプロピオン酸；Ｄ,Ｌ−２−フェニルプロピオン酸；３−〔４−メチルフェニル〕プロピオン酸；３−〔４−クロロ−または４−フルオロ−または４−メトキシフェニル〕プロピオン酸；（Ｓ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸；（Ｒ）−（−）−２−フェニルプロピオン酸；４−フェニル酪酸；フェノキシ酢酸および誘導体（フェニル部分における各置換基）；シス−または（好ましくは）トランス−ケイ皮酸；２−、３−または４−メトキシケイ皮酸；４−エトキシケイ皮酸；３,４−ジメトキシケイ皮酸；３,４,５−トリメトキシケイ皮酸；４−フルオロケイ皮酸；３−または４−クロロケイ皮酸；３−ブロモケイ皮酸；２−または３−ニトロケイ皮酸；４−シアノケイ皮酸；４−イソプロピルケイ皮酸；４−tert−ブチルケイ皮酸；２−または４−トリフルオロメチルケイ皮酸；Ｄ,Ｌ−または（Ｓ）または（Ｒ）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸(Ibuprofen)；４−（イソブチルフェニル）−酢酸（Ibufenac)；フェニルメルカプト酢酸；フェニルプロピオン酸；２−メチル−３−（４−テトラデシルオキシフェニル）−２−プロペン酸（ＭＴＰＡ）；３−（４−クロチルオキシフェニル）プロピオン酸；４−ドデシルベンゾイル酢酸（ＤＢＡＡ）；ベンゾイルアクリル酸；クロラムブシル；３,４,５−トリメトキシベンゾイルアクリル酸；２−（４−（チアゾール−２−イル）フェニル）プロピオン酸；２−（キサントンオキシ）酢酸；２−フェニルシクロプロパンカルボン酸（トランス）；３−（フェニルメルカプト）アクリル酸；（４−フェニル）酪酸；
２−チエニル酢酸；３−チエニル酢酸；１−または２−フリル酢酸；２−、３−または４−ピリジル酢酸；２−メルカプトメチルニコチン酸；
３−（２−または３−フリル）アクリル酸；３−（２−チエニル）アクリル酸；３−（３−チエニル）アクリル酸；３−（４−または２−ピリジル）アクリル酸；３−（２−チエニル）プロピオン酸；３−（２−フリル）プロピオン酸；３−（４−イミダゾリル）アクリル酸；(Ｎ−メチルピロール−２−イル）酢酸；
【００１０】
ｂ）  縮合酸
３−インドリル酢酸；２−インドリル酢酸；（Ｎ−メチル）−２−または−３−インドリル酢酸；３−（３−インドリル）プロピオン酸；３−または２−インドリルアクリル酸（また（Ｎ−メチル）も）；（２−メチル−３−インドリル）酢酸；３,４−（メチレンジオキシ）フェニル酢酸；３,４−（メチレンジオキシ）ケイ皮酸；インドール−３−酢酸；（５−メトキシインドール−３−イル）酢酸；ナフチル−１−または−２−酢酸；フラボン−８−酢酸；５,６−ジメチルキサントン−４−酢酸（L. L. Thomsen et al. ：Cancer Chemother, Pharmacol. 31, 151 ff.(1992)はこれから製造されたコルチコイド２１−カルボン酸エステルもまた前記クロラムブシルと同様に抗腫瘍発生作用をも有することを示している）。
【００１１】
この領域に入る全てのカルボン酸はそれらの酸基においてアリールまたはヘテロアリール基を担持しており、それはハロゲン、アルキル、アルコキシ、アシル、チオアルキル、チオアシル、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アミド、シアノ、オキシアシル、オキシアリール等で場合により置換されているかまたは場合により縮合されている。これらのアリールおよびヘテロアリール基は本発明の必須成分である。
【００１２】
薬理の記載部分で示されるように、この型の１７−デオキシコルチコイド−２１−カルボン酸エステル（＝２１−アリールエステルまたは２１−ヘテロアリールエステル型）は特に、抗炎症作用の局所／全身の比率に関して、２１−酸残基のいずれものアリールまたはヘテロアリール基を担持しない構造的に類似のコルチコイド２１−カルボン酸エステルおよび／またはエステル化されていない遊離２１−ヒドロキシ基を有する１７−デオキシコルチコイド類の場合よりも明らかに優れた効果特性をしばしば発揮する。
【００１３】
以下に、本発明による式Ｉの生成物の製造方法における個々の反応の実施について詳細に説明する。
【００１４】
方法ａについて：
前記型の２１−カルボン酸エステルを製造するには、式IV
Ｒ（５）−ＯＣ−〔（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル〕−Ｒ（１）      IV
（式中Ｒ（５）はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、
【化７】
0003902255.tif 000005
であり、Ｒ（１）および（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルは式IIIに記載の定義を有する）のカルボン酸ハロゲン化物もしくはカルボン酸アゾリドまたは式Ｖ
Ｏ｛−ＯＣ−〔（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル〕−Ｒ（１）｝2    Ｖ
（式中Ｒ（１）および（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルは式IIIに記載の定義を有する）のカルボン酸無水物を使用するのが好ましい。双方の場合、それらの基となっている前述したカルボン酸好ましくはカルボニルクロリド、カルボン酸無水物、カルボン酸イミダゾリドおよびカルボン酸トリアゾリドを使用することができる。
【００１５】
また、式IVにおけるＲ（５）はエステル化のためにカルボン酸中のカルボキシル基を活性化するその他の基例えば−Ｏ−ＣＯ−ＣＦ3、またはホスホン酸もしくはホスフィン酸の無水物（例えばプロピルホスホン酸無水物）または無水ポリリン酸（ＰＰＡ）から製造されうる活性カルボン酸からなっていてもよい。
【００１６】
コルチコイド１７−アルキルカルボネートの２１−アルコール基を用いて有機カルボン酸の温和なエステル化をもたらすことのできるさらに別のリン試薬は、参照文献のSynth. Commun. 13, 471 ff(1988)およびSynth. Commun. 14, 515 ff(1984)に引用または記載されている。
【００１７】
カルボニルハライドまたはカルボン酸無水物を使用するエステル化を実施するには、ステロイド成分を不活性溶媒例えばエーテル例えばジオキサン、テトラヒドロフランまたはジグライム中に、または場合によりハロゲン化された炭化水素例えばベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、メチレンクロリドまたはクロロホルム中に、またはアセトン中に、またはこれら溶媒の混合物中に溶解する。反応中に製造されるハロゲン化水素酸を除去するために、１〜１０００モル当量の第３級塩基例えばピリジン、キノリン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等を加える。しかしまた、無機塩基例えば炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カルシウムを酸の除去用に使用することもできる。次いで、場合により前記溶媒の１種中に溶解した１〜２００モル当量好ましくは１〜３モル当量の前記アシル化剤の１種を、−４０℃ないし使用溶媒の沸点までの温度好ましくは０℃〜２５℃で滴加する。引き続き反応混合物を−４０℃ないし使用溶媒の沸点までの温度好ましくは０℃〜２５℃で１〜１２０時間放置する。
【００１８】
カルボン酸無水物をアシル化剤として使用する場合には、溶媒を加えないことが時には有利である。原則として、場合により過剰に使用されうる酸無水物に有機塩基好ましくはピリジンを加えるだけで十分である。
【００１９】
特に感受性の（および時には不安定な）前記型のカルボン酸誘導体の場合には、とりわけフェニルアセチルクロリドまたは無水物並びにヘテロアリールアセチルクロリドおよび無水物を使用する場合には、もし遊離２１−ヒドロキシル基を塩素化炭化水素例えば好ましくはジクロロメタン中で１〜４モル当量の前記クロリドまたは無水物と−１０℃〜＋６℃（最高２０℃）において反応させ次いで１〜４モル当量のピリジン塩好ましくはジメチルアミノピリジンと反応させるならば、製造上極めて有利でありしかも反応の選択性に関しても極めて有利である。
【００２０】
これらの状況下で式Ｉの反応生成物は高純度で得られるが、無視しうる量の副生成物特に１１−アシル化生成物を伴う（各反応の過程はＴＬＣでモニターする）。すなわち、これらの反応は２１−ヒドロキシル基の変換に関して非常に位置選択的である。
【００２１】
カルボニルクロリドを用いる各反応の場合には、無水ジオキサンまたはテトラヒドロフランを反応混合物に加えるのがしばしば有利である。例えばベンゾイルクロリドの場合には、ジオキサン／ピリジンの比は約１：１であるのが有利である。さらに、反応を促進するために反応混合物は、特に立体障害されたかまたは反応性のより少ないカルボニルクロリドまたはカルボン酸無水物の場合にはしばしば約６０℃に加熱される（反応の過程はＴＬＣでモニターする）。
【００２２】
これらの反応生成物は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いて特性化されうる。ここでこれらの反応生成物は約０.６〜０.８のＲf値を有する。原則として、これらの反応生成物はＭＳ＝m／z＝・・・（Ｍ＋Ｈ+）（原則として、ＦＡＢスペクトル）を用いる質量スペクトルにより特性化される。各場合には、単一同位体モル質量が記録される。各場合にはＭ＋Ｈ+が集められた。ＩＲスペクトル、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルおよびＵＶスペクトルもまた特性化のために採用することができる。
【００２３】
後処理のために反応混合物を水中に注ぎ、それに塩化ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムを適切な場合には加えた。それとともに反応生成物は、頻繁にはある一定時間放置した後にのみ一般に結晶性形態で沈殿する。油状またはワックス状の反応生成物を適当な抽出剤を用いて振盪下で抽出し次いで蒸発させることにより濃縮する。必要により、反応生成物は分画されうるかまたは再結晶もしくはクロマトグラフィーにより精製されうる。この反応生成物を溶解しないかまたはできるだけ少なく溶解するかのいずれかである有機溶媒例えばジエチルエーテルまたはシクロヘキサンまたはこれらの成分の混合物中での激しい蒸解もまた、この反応生成物のそれ以上の精製のためにしばしば有用である。
【００２４】
カルボン酸アゾリドを用いる場合には、エステル化をワン−ポット反応として実施するのが好都合である。この場合にはアリール酢酸またはヘテロアリール酢酸例えば式III〔Ｒ（５）はＯＨである〕の別のカルボン酸を無水ピリジン中に溶解し、次いで好ましくは等モル量のＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾールまたはＮ,Ｎ−カルボニル〔１Ｈ−１,２,４−トリアゾール〕を０℃〜２０℃で加えて、対応する酸アゾリドを得る。約等モル量の式II〔Ｒ（５）＝ＯＨ〕のコルチコイド１７−アルキルカルボネートおよび触媒量の塩基好ましくは水素化ナトリウムまたはナトリウムイミダゾリドを加えた後に、その混合物をピリジン中で０℃〜４０℃好ましくは２０℃において撹拌し次いで慣用法で後処理する。しかし、無水テトラヒドロフラン中で等モル量のＮ,Ｎ′−カルボニルアゾリドおよびカルボン酸を用いてあらかじめ製造され次いで単離されたカルボン酸アゾリドを、溶媒例えばピリジン、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中に溶解したステロイドに加え、その後前述のように操作することもできる〔さらにChem. Ber. 95, pp. 1284 ff. (1962)参照〕。
【００２５】
ホスホン酸無水物またはホスフィン酸無水物を用いてエステル化する場合には、無水ピリジン中の等モル量のカルボン酸およびコルチコイド２１−アルコールをメチレンクロリド中の５０％プロパンリン酸無水物に２０℃〜６０℃において加え、その間さらにまた酸捕獲剤として４−ジメチルアミノピリジンを加え、次いで後処理を通常のように実施する（氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、５％ＫＨＳＯ4で洗浄し、留去し次いで結晶化する）のが好ましい。また無水ポリリン酸（ＰＰＡ）をホスホン酸無水物の代わりに用いることもできる。
【００２６】
式III〔Ｒ（５）＝ＯＨ〕の前述のカルボン酸に適用可能なさらに別のエステル化法は、水除去例えばカルボジイミド好ましくはＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）を用いての式IIの１７−デオキシコルチコイドの直接反応である。ある場合には、ＤＣＣＩの代わりに“モレキュラーシーブ”を水除去剤として使用することもできる。
【００２７】
このエステル化は酸例えば硫酸、リン酸、塩酸、ジフェニルリン酸またはｐ−トルエンスルホン酸またはそれらのピリジニウム塩、または有機塩基例えばジメチルアミノピリジン（＝ハロゲン化溶媒例えばメチレンクロリドまたはジメチルホルムアミド中において特に有利である）、特に感受性であるかそうでなければかろうじて反応するかのいずれかであるカルボン酸例えばインドリル酢酸、ピロールカルボン酸、アリール酢酸およびヘテロアリール酢酸型等の場合に極めて有利であるようなものを加えることによって触媒的に促進されるかまたは最適化されうる。ここで、対応する酸ハロゲン化物でエステル化する場合には時々見られるのに、使用する１７−デオキシコルチコイド類中の第２の１１−ヒドロキシル基が実際には原則として同時にエステル化されないということは意外である。
【００２８】
特に好ましい方法では、硫酸のピリジニウム塩の触媒量を、無水ピリジン中に溶解した１モル当量の１７−デオキシコルチコイド−２１−アルコール〔式II、Ｒ（４）はＯＨである〕および１〜４モル当量好ましくは２当量の式III〔Ｒ（５）はＯＨである〕のカルボン酸の溶液に加え、次いで約２０分後に１〜４モル当量好ましくは１〜２当量のジシクロヘキシルカルボジイミドを加える。次いでこの混合物を、ＴＬＣにより調べられる試料が出発カルボン酸がなくなったことおよび式Ｉを有する所望の１７−デオキシコルチコイド−２１−カルボン酸エステルのみが存在することを指摘するまで０℃〜５０℃好ましくは２０℃で撹拌する。生成するジシクロヘキシル尿素を濾去し、濾液を好都合には水中に注ぎ、次いでこれを濾過し（結晶生成の場合には）、または傾瀉し（油状またはワックス状沈殿の場合には）、水洗し（適切ならば、抽出剤特にジクロロメタンを用いて抽出を行うことも可能である）、乾燥しそして通常のように再結晶する。あるいはまた、必要により、反応生成物は好ましくはシリカゲルでの慣用のクロマトグラフィーにより精製される。ある場合にはピリジンの代わりに他の不活性溶媒例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、メチレンクロリドまたはジエチルホルムアミドを、好都合には第３級塩基例えばピリジンまたは４−ジメチルアミノピリジンの添加とともに使用することもできる。モレキュラーシーブを水除去剤として使用する場合にはこれら後者の溶媒が好ましい。
【００２９】
この他に、不安定なアリール酢酸およびヘテロアリール酢酸でエステル化するには以下の方法が有用であることが分かった。１当量のカルボン酸を無水ジクロロメタン中に０℃において溶解し、１当量のＤＣＣＩ、０.２当量の４−Ｎ,Ｎ′−ジメチルアミノピリジンおよび、無水ジクロロメタン中の１当量の１７−デオキシコルチコステロイド−２１−アルコールを順次加え、その混合物を２０℃で１８〜４８時間撹拌する。慣用の後処理の後に式Ｉの所望エステルが純粋な形態で得られる。モレキュラーシーブをＤＣＣＩの代わりに使用することもできる。
【００３０】
さらに別のエステル化法では、無水テトラヒドロフラン中における２１−デオキシコルチコイド−２１−〔tert−ブチルジメチルシリル−（Ｏ）−エーテル〕に１モル当量のカルボン酸および無水トリフルオロ酢酸を加え、２０℃で約１〜６時間撹拌後に慣用の後処理を行う。
【００３１】
しかし、カルボン酸および１７−デオキシコルチコイド−２１−アルコール（遊離型）をまた無水トリフルオロ酢酸と直接反応させて所望の２１−カルボン酸エステルを得ることもできる（＝カルボン酸およびトリフルオロ酢酸から混合無水物を生成し、次いでその無水物が２１−アルコールと反応して２１−エステルが得られる）。
【００３２】
方法ｂについて：
本発明によるコルチコイド類を得るさらに別の有利な方法は、１７−デオキシコルチコイド−２１−ハライド好ましくは２１−ヨージドもしくは２１−ブロミドまたは２１−スルホネート好ましくは２１−ｐ−クロロベンゼンスルホン酸エステルもしくは２１−メタンスルホン酸エステルを不活性有機溶媒例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、２−ブタノン、アセトンまたはアセトニトリル中で前述のカルボン酸の金属塩好ましくはアルカリ金属塩またはトリアルキルアンモニウム塩と２０℃ないし使用溶媒の沸点好ましくは約５０℃において１〜１６時間好ましくは１〜１０時間加熱し次いで慣用の後処理後に好ましくは水中に注ぎ、沈殿を濾過するかまたは傾瀉しそして慣用の精製を行った後に単離することからなる。
【００３３】
前記方法ａ）およびｂ）により製造した化合物Ｉは、１１−位のヒドロキシルが適切ならば、慣用法によりケト基に酸化されうるような化合物である。この酸化は酸媒体および不活性有機溶媒中で三酸化クロムを使用して実施するのが好ましい。コルチコイド部分に存在する９（１１）二重結合は適切ならば、通常の知られた方法でハロゲン化水素酸または塩素を加えることによって１１β−ヒドロキシル、９α−ハライド基（９αＦ、Ｃｌ）または１１β,９α−ジクロロ基を有する本発明の対応する１７−デオキシコルチコイド−２１−エステルに変換されうる。
【００３４】
これらの製造生成物は有用な薬理学的性質を有する。それらは特に非常に強い局部および局所用抗炎症作用を有し、ある種のものは意外なことに、局所対全身の抗炎症作用の極めて良好な比率を示す。その比率は標準薬理試験から分かるように（薬理試験部分参照）、２１−エステル基例えば２１−アルキル基を有する２１−エステル基のようにいずれものアリールまたはヘテロアリール基を担持していない構造的に類似のコルチコイド２１−エステル類および／またはエステル化されていない、すなわち遊離の２１−ヒドロキシル基を有する類似の１７−デオキシコルチコイド類の各比率よりも顕著に優れていることが多い。従って、炎症性皮膚病を治療しかつ式Ｉの化合物を含有する剤もまた本発明の主題である。
【００３５】
これらの製造生成物はヒトおよびヒト以外の動物の治療において懸濁液、軟膏、クリーム、スプレー等の形態で多種の原因の炎症性皮膚病の治療用に使用することができる。ここで、局所対全身の抗炎症作用の極めて好ましい比率のために、高投与量割合での長期にわたる治療の場合でさえ、この方法での生成物は実際にはわずかな全身性副作用を示すだけにすぎないということは、局部および局所用治療形態に特に有利であると強調することができる。外用治療の場合には、軟膏、クリーム、懸濁液等が０.０１〜２重量％の濃度で使用される。特に、この方法での生成物は遊離の２１−ヒドロキシル基および／またはエステル部分に本発明化合物に見いだされるようなアリールまたはヘテロアリール部分を欠く２１−エステル基を有する対応する製剤の場合よりも時には明らかに優れている薬理試験での局所／全身抗炎症性作用のスプリット（比率）を示す。さらに、この方法での生成物はまた前記の類似製剤よりも遥に強力な局所抗炎症性作用を示す。この他に、本発明の１７−デオキシコルチコイド−２１−エステルはしばしば前記の類似コルチコイド誘導体よりも遥に低い萎縮性皮膚形成作用を有することができ、これは皮膚治療処置でのそれらの使用にとってのさらに別の利点である。
【００３６】
１７−デオキシコルチコイド−２１−ケイ皮酸エステル特に芳香族部分の４−位がメトキシ、メチレンジオキシまたはエトキシで置換されたものおよび１７−デオキシコルチコイド−２１−〔４−（ジメチルアミノ）ベンゾエート〕は、それらの抗炎症性作用によって太陽光線特にＵＶ−ＢおよびＵＶ−Ａ放射に対するさらに別の日焼け止め作用を有することができる。
【００３７】
この他に、これらの製造生成物は局所的に活性でありかつ皮膚が十分に許容しうる種々の抗生物質例えばゲンタマイシン、ネオマイシン、エリスロマイシンまたはテトラサイクリン型またはフシジン酸型等の抗生物質と一緒にそれ自体知られた手法で製剤中に組み入れることができる。この生成物および局所的に活性な抗生物質とのこのような組み合わせは主要な細菌性の、または細菌的に重複感染された、炎症性皮膚病を治療するのに使用することができる。
【００３８】
薬理学的実験
デオキシメタソン−２１−シンナメート（化合物Ｉ）は例えば下記の薬理活性の例から明らかなように、デオキシメタソンの場合と比較して顕著に減少した全身作用を有しながら強力な局所抗炎症性作用を示した。
【００３９】
１．オキサゾロン誘発のマウスの耳浮腫における、表皮適用による局所抗炎症作用
Evans, D. P. et al., Br. J. Pharmacol 43, 403(1971)に記載の手法を使用した。マウスにおいて４−エトキシメチレン−２−フェニル−２−オキサゾリン（オキサゾロン）は、コルチコステロイドにより阻害されうる遅延型のアレルギー性炎症を生起させる。使用する実験動物は体重２５ｇの雄性ＮＭＲＩマウスであり、それらをそれぞれ１０匹の動物からなる各群に分ける。アセトン中に溶解したオキサゾロンの２％溶液０.１mlをそれら動物の腹部の毛を剃った皮膚に適用することによりそれら動物を感作した。この感作から第９日目に、右耳の耳介の内側にオキサゾロン／アセトンの２％溶液１０μｌを適用することによりアレルギー性炎症が誘発された（対照群）。処置群では前記溶液は供試製剤を含有した。溶液適用の２４時間後に各動物をＣＯ2で殺害した。８mm寸法の環状試料が処置した右耳の耳介および未処置の左耳の耳介のそれぞれから取り出した。それらの試料を直ちに計量し、そして右耳介の重量と左耳介の重量との差が炎症の程度の測定値を示す。mgで表示されるこの炎症性浮腫膨潤を対照群での１００％に相当するものとした。各製剤の炎症阻害効果は対照と比較した阻害％として示されている。
【００４０】
【表１】
0003902255.tif 000006
【００４１】
双方の場合に、半対数系によるグラフ的評価から０.０５mg／mlでの５０％阻害値すなわち効果を示す値が得られる。
２ａ．カラゲーニン誘発のラット足浮腫試験における皮下投与による全身性活性についての試験
この手法はWinter, C. A. et al., Proc. Soc. exp. Biol. (N. Y.), 111, 544,(1962)に記載されている。群サイズＮ＝５からなる約２００ｇ体重の雄性スプラグ−ダウレイに物質（０.２ml／１００ｇ体重、ゴマ油中に溶解）を皮下投与した。対照にはゴマ油だけを投与した。１５分後にカラゲーニンの０.５％溶液０.１mlを左後足に注射した。これ以前および３時間後および６時間後に足の容量を測定し（ml）、膨潤の増加を予備値と比較することによって確かめた。値は平均値および標準偏差（ｘ±ｓ）である。統計学上の有意性はDunnettテストを使用して評価した。
【００４２】
【表２】
0003902255.tif 000007
結果：デオキシメタソンは既に０.１mg／kgで有意効果（＊＝ｐ＜０.０５）を与えるが、化合物Ｉはそうではない。１kg当たり０.３mgが投与された後でさえ、化合物Ｉは依然として実際上は効果がないが、一方デオキシメタソンはほとんど完全に炎症を阻害する。
【００４３】
２ｂ．全身性作用についての試験：ラットにおける糖生成
約１４０ｇ体重の雄性スプラグ−ダウレイに副腎摘出術を施した。それらに０.９％塩化ナトリウム溶液を飲料水として与えた。４８時間後にそれら動物の飼料を２４時間与えなかった。実験の日に（副腎摘出術後の３日目および飢餓の１日目）実験用製剤を皮下投与した（ゴマ油中２ml／kg、対照はこのビヒクルを摂取するだけである）。６時間後に動物を断頭し、肝臓１ｇをそれぞれに除去した。飼料を０.６Ｍ過塩素酸５ml中に取り入れた。均質化および遠心分離の後に、上澄み液中でグルコースを測定した。沈殿（グリコーゲン）をアミログルコシダーゼで酵素的に加水分解し、さらに得られた加水分解物中でグルコースを測定した（ヘキソキナーゼ試験キット、Boehringer Mannheim社製）。得られた結果は次のとおりである。
【００４４】
【表３】
0003902255.tif 000008
この結果は０.３mg／kgで投与した場合に化合物Ｉは糖生成作用を有していないが、デオキシメタソンは既に０.１mg／kgで投与した場合にこの望ましくない作用を示す（＊＝ｐ＜０.０５、Dunnettのテスト）ことを証明している。化合物Ｉは１mg／kgで投与した場合にこの作用を示すだけであり、従って化合物Ｉの利点は３〜１０の力価で与えられうる。
全体として、薬理試験例１〜２ｂは化合物Ｉがデオキシメタソンの場合と同様の強度を有する局所作用を保持する一方、その望ましくない全身性作用は顕著に低減することを証明している。
【００４５】
【実施例】
以下の一般的な説明は下記実施例について適用される。
融点はTottoli装置(Buechi社製）またはReichert社(Austria)製の７８４１型のKofler熱ベンチ上で測定され、補正はされていない。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ中）はPerkin-Elmer ５２１等級分光測定器を使用してプロットされている。特性を有するバンドだけは各場合に記載されている。ＵＶスペクトルはBeckmann ＤＫ １Ａ分光測定器を使用して（メタノール中）プロットされている。質量分光測定器（ＭＳ）はＭＳ９装置（ＡＥＩ社製）を使用して主に実施された。ＭＳスペクトル（分子量ピーク）は主としてＭＳ＝m／z＝・・・（Ｍ＋Ｈ+）（純粋な同位体を使用して測定）で与えられている。すなわち単一同位体モル量が各場合に記録された。ＦＡＢ−ＭＳスペクトルが原則として測定された。
【００４６】
シリカゲルＦ254の既製プレート（Merck社製）は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）用に使用された。特記しない限り、メチレンクロリド：メタノール＝１９：１が溶離剤として使用された（溶出距離７cm）。展開は各場合に２回実施した。スポットはＵＶランプを使用して２５４nmで検出されたか、または１０％硫酸メタノール溶液で噴霧するかまたは１００℃で加熱するかのいずれかによって視覚化された。Ｒf値はあらゆる場合に単に相対的である。粒径０.０６３〜０.２mmの１５シリカゲル６０（Merck）はカラムクロマトグラフィーのために使用された。
【００４７】
カルボニルクロリドが反応で使用される場合、反応混合物に無水ジオキサンを加えるのが有利であることが多い。例えばベンゾイルクロリドの場合にはジオキサン／ピリジンの比率は約１：１であり、そして反応促進のためには反応混合物は、特に立体障害されたかまたは反応性のより小さいカルボニルクロリドまたはカルボン酸無水物の場合には、約６０℃に加熱されることが多い（ＴＬＣを用いて反応の過程をモニターする）。
反応生成物は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により特性化されうる。ここで、反応生成物は約０.６５〜０.７５のＲF値を有する。原則として、反応生成物はＭＳ＝m／z＝・・・（Ｍ＋Ｈ+）（原則としてＦＡＢスペクトル）を使用する質量スペクトルにより特性化され、単一同位体モル量が各場合に記録される。Ｍ＋Ｈ+値は各場合とも端数を切り上げた。ＩＲ、１Ｈ−ＮＭＲおよびＵＶスペクトルもまた特性化のために採用されうる。
【００４８】
実施例１
デオキシメタソン２１−（３−フェニル）プロピオネート
ａ）  無水ピリジン２０ml中に溶解したデオキシメタソン３ｇ（〜０.００８モル）の溶液に、無水ジオキサン１０ml中に溶解した３−フェニルプロピオニルクロリド１.８ｇ（〜０.００１１モル）の溶液を０℃で撹拌しながら滴加する。０℃で５〜６時間撹拌後に（ＴＬＣにより所望反応生成物の生成完了が指示される）、混合物を半飽和の塩化ナトリウム水溶液５００ml中に注ぎ、沈殿（油状またはワックス状）をひだ付きフィルターにより単離し、この沈殿をメチレンクロリド（または酢酸エチル）中に溶解し、その溶液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で留去し、生成物をジエチルエーテルまたはジイソプロピルエーテルまたは石油エーテルで結晶化し、濾去し次いで適切な場合にはエタノール／ジエチルエーテル（適切な場合には、ジイソプロピルエーテルまたは石油エーテルを加える）から再結晶する。前記標記化合物３.９ｇ（９６.０％）が得られる。m．p．１６１℃。
ＭＳ：m／z＝５０９（Ｍ＋Ｈ+）
ＴＬＣ：ＲF≒０.６
【００４９】
ｂ）  実施例１ａ）に記載のと同一データを有する反応生成物は、実施例１ａ）において３−フェニルプロピオニルクロリドの代わりに３−フェニルプロピオン酸無水物３.１ｇを使用し、反応、後処理および精製を実施例１ａ）に記載のと同一の方法で実施することにより得られる。
【００５０】
ｃ）  無水アセトン２５mlおよび無水ピリジン１０ml中に溶解したデオキシメタソン３ｇ（０.００８モル）の溶液に、３−フェニルプロピオニルクロリド１.８ｇを０℃で撹拌しながら滴加する。混合物を室温（２１℃）で２０時間撹拌しながら放置し、次いで薄層クロマトグラフィーが依然として出発物質を検出するならばさらに数時間（約５時間）４０〜５０℃で加熱し、次にそのまま放置して冷却させ、半飽和の塩化ナトリウム水溶液６０ml中に注ぎ、水性相を沈殿した油状物またはワックス状物（結晶が完全に沈殿する場合にはこれらを濾去する）から傾瀉し、その沈殿をメチレンクロリド中に取り入れ、有機相を水洗し、例えば硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。残留物をジエチルエーテルまたはジイソプロピルエーテルの添加とともにエタノール、メチレンクロリド（溶解）から再結晶して前記標記化合物３.２ｇを得る。m．p．１５８〜１６０℃。
ＴＬＣ（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ＝１９：１）において、この化合物およびまた前記沈殿はまだＲF≒０.６での主要スポットの他に副次的スポットを示す。最終精製（ＴＬＣ）のために、メチレンクロリド／メタノール＝９９８：２を使用してシリカゲルでのクロマトグラフィー〔粒径０.０６３〜０.２０００mm（Merck ＡＧ）、２０×３cmカラム〕を遂行する（５０mlフラクション）。その後のＴＬＣで約０.６のＲF値を有することが検出される各フラクションを合する。溶離剤を留去した後に、m. p. １６０℃を有する結晶性標記化合物２.０ｇ（最良の複製混合物２.８ｇ中の）がジエチルエーテルおよび／またはエタノール、メチレンクロリドおよびジエチルエーテル（またはジイソプロピルエーテル）からの結晶化により得られる。
ＭＳ：m／z＝５０９（Ｍ＋Ｈ+）
ＴＬＣ：ＲF≒０.６（ＳＣ＝０.４）（ＳＣ＝出発化合物）
この油状またはワックス状の前記油性沈殿もまた、乾燥後にm／z＝５０９（Ｍ＋Ｈ+）のＭＳデータを示す。
【００５１】
実施例２
デオキシメタソン２１−フェノキシアセテート
実施例１ａ）に記載のと同一の方法で、デオキシメタソン３ｇを３−フェニルプロピオニルクロリドの代わりにフェノキシアセチルクロリド１.８ｇと反応させ、生成物を後処理し次いで単離して、標記化合物が純粋な結晶形態（あるいはまた無定形形態）で得られる。前記標記化合物３.８２ｇが得られる。m. p. １４７℃。
ＭＳ：m／z＝５１１（Ｍ＋Ｈ+）
ＴＬＣ：ＲF≒０.７
【００５２】
実施例３
デオキシメタソン２１−フェニルアセテート
ａ）  実施例１ａ）に記載のと同一の方法で、デオキシメタソン３ｇを３−フェニルプロピオニルクロリドの代わりにフェニルアセチルクロリド１.７５ｇと反応させ、生成物を後処理し次いで単離して、標記化合物が純粋な結晶形態（結晶化された；あるいはまた無定形形態）で得られる。前記標記化合物２.７ｇが得られる。m. p. １５１〜１５３℃。
ＭＳ：m／z＝４９５（Ｍ＋Ｈ+）
ＴＬＣ：ＲF≒０.７
【００５３】
ｂ）  無水ピリジン４４ml中に溶解したデオキシメタソン６.３ｇおよびフェニル酢酸８.６５ｇ（Ｐ2Ｏ5で約５０〜６０℃において真空中で５時間乾燥させた）の溶液に、無水ピリジン４ml中における濃硫酸２５０mgの新しく調製した混合物（硫酸ピリジニウムの懸濁液）を２０℃で撹拌しながら加える。混合物を１５分間撹拌した後にＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド５.１ｇを加える。生成したＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシル尿素の結晶性沈殿が最初の透明溶液から直ちに沈殿する。ＴＬＣがそれ以上の出発化合物を検出することができなくなり、そして代わりにＲF≒０.７で反応生成物を検出することができるまで混合物を撹拌する（原則として１６時間の反応時間だが、より長い反応時間例えば週末にわたる放置および撹拌は反応結果に何ら悪い影響を及ぼさない）。この後に、酢酸または無水酢酸２.２mlを加え、混合物を２０℃でさらに１時間次いで厳しい氷点下（約−１５℃）で２４〜４８時間放置する。沈殿したＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシル尿素を濾去し、ピリジンで洗浄し、それを約−１５℃に冷却し、次いで濾液を半飽和の塩化ナトリウム水溶液約５００ml中で撹拌し、エタノール約５mlを加え、次いで油状の結晶性沈殿を濾去し、数回水洗しそしてメチレンクロリド約１００ml中に取り入れる。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を留去し、残留物をジエチルエーテルの添加により結晶化する。デオキシメタソン２１−フェニルアセテートがm. p. １３２〜１４５℃で得られ、それはtert−ブタノール／ジエチルエーテルから再結晶することができる。m．p．１５６℃（収量４.０ｇ）
ＭＳ：m／z＝４９５（Ｍ＋Ｈ+）
ＴＬＣ：ＲF≒０.７（ＳＣのＲF≒０.４）
【００５４】
ｃ）  実施例３ｂ）に記載のと類似のさらに別の反応混合物が製造される。しかし酸性触媒の濃硫酸は省かれる。実施例３ｂ）に記載のより長い約５時間の反応時間の後にＴＬＣ試料は出発化合物がもはや存在しないことを示す。実施例３ｂ）に記載のと類似の後処理および精製の後に、実施例３ｂ）に記載のと同一の特性を有するデオキシメタソン２１−フェニルアセテートが得られる。
標記化合物はまた、溶媒としてピリジンの代わりに無水ジメチルホルムアミドを使用する場合には同一データで得られる。
【００５５】
ｄ）  実施例３ｂ）に記載のと類似のさらに別の反応混合物が製造される。しかし硫酸の代わりにｐ−トルエンスルホン酸２５０mgを加える。実施例３ｂ）に記載のと類似の後処理および精製の後に、実施例３ｂ）に記載のと同一の特性を有するデオキシメタソン２１−フェニルアセテートが得られる。
【００５６】
実施例４
デオキシメタソン２１−（インドール−３−酢酸）エステル
無水ピリジン１５ml中に溶解したデオキシメタソン１.９２ｇおよび３−インドール酢酸（乾燥された）３.１ｇの溶液に硫酸ピリジニウム〔実施例２ｂ）により、無水ピリジン２.５ml中における濃硫酸５６mgからなる〕を２０℃で撹拌しながら加える。混合物を３０分間撹拌した（２０℃）後にＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド１.５５ｇを加える。混合物を２０℃で４８時間撹拌した後に質量スペクトルはm／z＝５３４.２（Ｍ＋Ｈ+）を示し、もはや出発ステロイドのm／z＝３７７（Ｍ＋Ｈ+）を示さない。実施例３ｂ）に記載のと類似の処理および後処理をさらに行った後にワックス状になる油性沈殿が、混合物を半飽和の塩化ナトリウム水溶液約５００ml中に注いだ後に得られる。このワックスを傾瀉するかまたは濾去し、水洗しそしてデシケーター中でＰ2Ｏ5により真空乾燥する。石油エーテルで粉砕後に標記化合物１.３５ｇが無定形生成物として得られる。
ＭＳ（ワックスまたは無定形物質の）：m／z＝５３４（Ｍ＋Ｈ+）ＴＬＣ≒０.７５（主要スポット＝主要スポット＋少量の弱い副次的スポット）。最終精製のために、メチレンクロリド／メタノール＝９９.５：０.５を使用してシリカゲルでのクロマトグラフィー（カラム：直径＝５cm：ｈ＝２０cm）を遂行する。ＲF≒０.７５を有する得られた溶離物フラクションをプールし、溶媒を蒸留により除去する。残留物をジエチルエーテルから結晶化する。標記化合物１.０ｇが得られ、それは−１６０℃のm．p．およびワックス状または無定形標記化合物と同一のＭＳおよびＴＬＣデータを有する。
ＭＳ：m／z＝５３４（Ｍ＋Ｈ+）
ＴＬＣ：ＲF≒０.７５
【００５７】
実施例５
デオキシメタソン２１−ケイ皮酸エステル
無水ピリジン４０ml中に溶解したデオキシメタソン６ｇの溶液に、無水ジオキサン２０ml中に溶解したシンナモイルクロリド３.５ｇの溶液を０℃で撹拌しながら滴加する。混合物を０℃で５時間撹拌後に（ＴＬＣにより所望反応生成物の生成完了が指示される）、それを半飽和の塩化ナトリウム水溶液１リットル中に注ぎ、沈殿（ワックス）をひだ付きフィルターにより単離し、メチレンクロリド（または酢酸エチル）中に取り入れ、この溶液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で留去し、生成物をジエチルエーテルまたはジイソプロピルエーテルまたは石油エーテルで結晶化し、濾去し次いで適切な場合にはエタノール／ジエチルエーテル（適切な場合には、ジイソプロピルエーテルまたは石油エーテルを加える）から再結晶する。前記標記化合物７.５ｇが得られる。m．p．１６１℃。
ＭＳ：m／z＝５０７（Ｍ＋Ｈ+）
ＴＬＣ：ＲF≒０.７
【００５８】
実施例６
コルチコステロン２１−ケイ皮酸エステル
実施例５に記載のと同一の方法で、無水ピリジン４ml中におけるコルチコステロン５８０mgを無水ジオキサン２ml中でシンナモイルクロリド３５０mgと反応させる。混合物を０℃で５時間撹拌後にそれを後処理し（半飽和の塩化ナトリウム溶液１００ml中に注ぐ等）、生成物を結晶化により調製（単離）する。前記標記化合物６６０mgが得られる。m．p．１５４〜１５７℃。
ＭＳ：m／z＝４７７（Ｍ＋Ｈ+）
ＴＬＣ：ＲF≒０.７
【００５９】
実施例７
１１−デオキシコルチコステロン２１−ケイ皮酸エステル
コルチコステロンの代わりに１１−デオキシコルチコステロン５７０mgを実施例６に記載のと同一の方法で反応させ次いで混合物を後処理し、生成物を単離する。前記標記化合物５２０mgが得られる。m．p．１４０〜１４３℃。
ＭＳ：m／z＝４６１（Ｍ＋Ｈ+）
ＴＬＣ：ＲF≒０.７５
【００６０】
実施例８
フルオコルトロン２１−ケイ皮酸エステル
実施例５に記載のと同一の方法で、無水ピリジン４ml中におけるフルオコルトロン６００mgを無水ジオキサン２ml中のシンナモイルクロリド３５０mgと反応させ（０℃で５時間）、次いで混合物を後処理し（半飽和の塩化ナトリウム溶液１００ml中に注ぐ等）、生成物を結晶形態で単離する。前記標記化合物７２０mgが得られる。m．p．１５４〜１５９℃。
ＭＳ：m／z＝５０７（Ｍ＋Ｈ+）
ＴＬＣ：ＲF≒０.８
【００６１】
実施例９
ジフルコルトロン２１−ケイ皮酸エステル
実施例８に記載のと同一の方法で、フルオコルトロンの代わりにジフルコルトロン６１０mgを反応させ、混合物を後処理し、生成物を単離する。前記標記化合物（m．p．１２０〜１２８℃；無定形）５６０mgがジイソプロピルエーテル（粉砕）から得られる。
ＭＳ：m／z＝５２５（Ｍ＋Ｈ+）
ＴＬＣ：ＲF≒０.８
【００６２】
実施例１０
クロコルトロン２１−ケイ皮酸エステル
実施例８に記載のと同一の方法で、フルオコルトロンの代わりにクロコルトロン６２０mgを反応させ、次いで混合物を後処理し、生成物を単離する。前記標記化合物（無定形）５９０mgがジイソプロピルエーテル（粉砕）から得られる。
ＭＳ：m／z＝５４２（Ｍ＋Ｈ+）
ＴＬＣ：ＲF≒０.８
【００６３】
実施例１１
９α−フルオロコルチコステロン２１−ケイ皮酸エステル
実施例８に記載のと同一の方法で、フルオコルトロンの代わりに９α−フルオロコルチコステロン６００mgを反応させ、次いで混合物を後処理し、生成物を単離する。前記標記化合物６３０mgがｎ−ヘキサン（粉砕）から無定形形態で得られる。
ＭＳ：m／z＝４９５（Ｍ＋Ｈ+）
ＴＬＣ：ＲF≒０.８
【００６４】
実施例１２
デオキシメタソン２１−（４−メトキシケイ皮酸）エステル
無水ピリジン４０ml中に溶解したデオキシメタソン６ｇの溶液に、無水ジオキサン２０ml中に溶解した４−メトキシシンナモイルクロリド４.２ｇの溶液を０℃で撹拌しながら滴加する。混合物を０℃で５時間撹拌後に（ＴＬＣにより所望反応生成物の生成完了が指示される）、それを半飽和の塩化ナトリウム水溶液１リットル中に注ぎ、沈殿（ワックス）をひだ付きフィルターにより単離し、この沈殿をメチレンクロリド（または酢酸エチル）中に溶解し、この溶液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で留去し、生成物をジエチルエーテルまたはジイソプロピルエーテルまたは石油エーテルで結晶化し、濾去し次いで適切な場合にはエタノール／ジエチルエーテル（適切な場合には、ジイソプロピルエーテルまたは石油エーテルを加える）から再結晶する。前記標記化合物９.４ｇが得られる。m．p．１８５℃。さらに別の反応混合物において反応生成物はm．p．１９４℃を有した。
ＭＳ：m／z＝５３７（Ｍ＋Ｈ+）
ＴＬＣ：ＲF≒０.７５
【００６５】
実施例１３
コルチコステロン２１−（４−メトキシケイ皮酸）エステル
実施例１２に記載のと同一の方法で、無水ピリジン４ml中におけるコルチコステロン５８０mgを無水ジオキサン２ml中の４−メトキシシンナモイルクロリド４２０mgと反応させ、０℃で５時間撹拌した後に混合物を後処理し（半飽和の塩化ナトリウム溶液１００ml中に注ぐ等）、生成物を結晶化により調製（単離）する。前記標記化合物６２０mgが得られる。m．p．〜１６０℃。
ＭＳ：m／z＝５０７（Ｍ＋Ｈ+）
ＴＬＣ：ＲF≒０.７
【００６６】
実施例１４
デオキシコルチコステロン２１−（４−メトキシケイ皮酸）エステル
実施例１２に記載のと同一の方法で、デオキシメタソンの代わりにデオキシコルチコステロン５７０mgを反応させ、混合物を後処理し、生成物を単離する。前記標記化合物５００mgが得られる。m．p．１５３℃。
ＭＳ：m／z＝４９１（Ｍ＋Ｈ+）
ＴＬＣ：ＲF＝０.７５
【００６７】
実施例１５
フルオロコルトロン２１−（４−メトキシケイ皮酸）エステル
実施例１５に記載のと同一の方法で、無水ピリジン４ml中におけるフルオコルトロン６００mgを無水ジオキサン２ml中の４−メトキシシンナモイルクロリド４２０mgと反応させ（０℃で５時間）、混合物を後処理し（半飽和の塩化ナトリウム溶液１００ml中に注ぐ等）、生成物を結晶形態で単離する。前記標記化合物６９０mgが得られる。m．p．１６４〜１７６℃（前には１５０℃、焼結しつつある無定形から）。
ＭＳ：m／z＝５３７（Ｍ＋Ｈ+）
ＴＬＣ：ＲF≒０.７５
【００６８】
実施例１６
ジフルコルトロン２１−（４−メトキシケイ皮酸）エステル
実施例１５に記載のと同一の方法で、フルオコルトロンの代わりにジフルコルトロン６１０mgを反応させ、次いで混合物を後処理し、生成物を単離する。前記標記化合物（無定形）５９０mgがジイソプロピルエーテル（粉砕）から得られる。
ＭＳ：m／z＝５５５（Ｍ＋Ｈ+）
ＴＬＣ：ＲF≒０.８
【００６９】
実施例１７
クロコルトロン２１−（４−メトキシケイ皮酸）エステル
実施例１５に記載のと同一の方法で、フルオコルトロンの代わりにクロコルトロン６２０mgを反応させ、次いで混合物を後処理し、生成物を単離する。前記標記化合物（無定形）６２０mgがジイソプロピルエーテル（粉砕）から得られる。
ＭＳ：m／z＝５７２（Ｍ＋Ｈ+）
ＴＬＣ：ＲF≒０.８
【００７０】
実施例１８
９α−フルオロコルチコステロン２１−（４−メトキシケイ皮酸）エステル
実施例１５に記載のと同一の方法で、フルオコルトロンの代わりに９α−フルオロコルチコステロン６００mgを反応させ、次いで混合物を後処理し、生成物を単離する。前記標記化合物（無定形）６８０mgがジイソプロピルエーテル（粉砕）から得られる。
ＭＳ：m／z＝５２５（Ｍ＋Ｈ+）
ＴＬＣ：ＲF≒０.８
【００７１】
実施例１９
デオキシメタソン２１−（４−フェニル）ケイ皮酸エステル
無水メチレンクロリド６０ml中に溶解したデオキシメタソン３.０ｇおよび４−フェニルケイ皮酸２.３ｇの溶液に、４−ジメチルアミノピリジン９６mgおよびジシクロヘキシルカルボジイミド２.０ｇを０℃で撹拌しながら加える。最初は透明である反応溶液がまもなく濁るようになる。混合物を室温で約６時間撹拌した後にＴＬＣ試料は出発化合物がもはや存在しないことを指摘する。次いで混合物を＋４℃で２日間および−１５℃（厳しい氷点下）で２日間貯蔵し、その後沈殿したＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシル尿素を濾去し、−１５℃に冷却されているピリジンで洗浄し次いで有機溶媒を真空中で留去する。残留物を沸騰ジエチルエーテルから結晶化しついで適切な場合にはエタノール／ジエチルエーテルから再結晶する。前記標記化合物４.１ｇが得られる。m．p．１４２℃。
ＭＳ：m／z＝５８３（５８３.３）−（Ｍ＋Ｈ+）
ＴＬＣ：ＲF≒０.７５
【００７２】
実施例２０
デオキシメタソン２１−（トランス−３,４−メチレンジオキシ）ケイ皮酸エステル
実施例１９に記載のと同一の方法で、デオキシメタソン３ｇを４−フェニルケイ皮酸の代わりにトランス−３,４−メチレンジオキシケイ皮酸２.０ｇと反応させ、混合物を後処理し、生成物を単離しそして純粋な形態で得る。前記標記化合物１.９ｇが得られる。m．p．１４７〜１５１℃。
ＭＳ：m／z＝５５１（Ｍ＋Ｈ+）
ＴＬＣ：ＲF≒０.７
【００７３】
実施例２１
デオキシメタソン２１−（トランス−３,４−ジメトキシ）ケイ皮酸エステル
実施例１９に記載のと同一の方法で、デオキシメタソン３ｇを４−フェニルケイ皮酸の代わりにトランス−３,４−ジメトキシケイ皮酸２.０ｇと反応させ、混合物を後処理し、生成物を単離しそして純粋な形態で得る。前記標記化合物２.４ｇが得られる。m．p．１３９〜１４４℃。
ＭＳ：m／z＝５６７（Ｍ＋Ｈ+）
ＴＬＣ：ＲF≒０.７５
実施例２１においてトランス−３,４−ジメトキシケイ皮酸２.０ｇの代わりに１当量のトランス−２,３−ジメトキシケイ皮酸またはトランス−２,４−ジメトキシケイ皮酸またはトランス−２,５−ジメトキシケイ皮酸またはトランス−３,５−ジメトキシケイ皮酸を反応で用いる場合には、類似の反応実施、後処理および単離の後に対応するデオキシメタソン２１−トランス−２,３−（またはそれぞれに２,４−または２,５−または３,５−）ジメトキシケイ皮酸エステルが得られる。これら全てはＭＳ：m／z＝５６７（Ｍ＋Ｈ+）を有する。
【００７４】
実施例２２（ｐは４を意味する）
デオキシメタソン２１−（ｐ−メチルケイ皮酸）エステル
実施例１９に記載のと同一の方法で、デオキシメタソン３ｇを４−フェニルケイ皮酸の代わりにｐ−メチルケイ皮酸１.９ｇと反応させ、次いで混合物を後処理し、生成物を単離しそして純粋な形態で得る。前記標記化合物２.１ｇが得られる。m．p．１７１℃。
ＭＳ：m／z＝５２１（Ｍ＋Ｈ+）
ＴＬＣ：ＲF≒０.７
【００７５】
実施例２３
実施例２２においてｐ−または４−メチルケイ皮酸の代わりにα−メチルケイ皮酸（＝Ｃ6Ｈ5ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）ＣＯ2Ｈ）１.９ｇを用いる場合には、類似の反応実施、後処理および単離の後に異性体のデオキシメタソン２１−（α−メチルケイ皮酸）エステル（ジエチルエーテルで沈殿させた後における無定形の結晶性群）が得られる。
ＭＳ：m／z＝５２１（Ｍ＋Ｈ+）
ＴＬＣ：ＲF≒０.７５
実施例２２においてα−メチルケイ皮酸の代わりに１当量（１.９ｇ）のβ−メチルケイ皮酸（例えばトランス−メチルケイ皮酸）を用いる場合には、デオキシメタソン２１−（β−メチルケイ皮酸）エステルが得られる。
【００７６】
実施例２４
デオキシメタソン２１−フェニルプロピオン酸エステル
実施例１９に記載のと同一の方法で、デオキシメタソン３ｇを４−フェニルケイ皮酸の代わりにフェニルプロピオン酸１.９ｇと反応させ（反応時間：２４時間）、混合物を後処理し、生成物を単離する。前記標記化合物が徐々に結晶性形態で晶出するが、それは得られた暗色の油状物（２.２ｇ）から最終的には数日後にかろうじて精製されうるだけである。油状／結晶性粗生成物についての測定値：
ＭＳ：m／z＝５０５（Ｍ＋Ｈ+）
ＴＬＣ：ＲF≒０.８
【００７７】
実施例２５
デオキシメタソン２１−（５−フェニル−２,４−ペンタジエン酸）エステル
実施例１９に記載のと同一の方法で、デオキシメタソン３ｇを４−フェニルケイ皮酸の代わりに５−フェニル−２,４−ペンタジエン酸（＝シンナミリデン酢酸）１.６ｇと反応させ、その後混合物を後処理し、その物質を単離しそして純粋な形態で調製する。前記標記化合物３.１ｇが得られる。m．p．１４０〜１４６℃（不明瞭）。
ＭＳ：m／z＝５３３（Ｍ＋Ｈ+）
ＴＬＣ：ＲF≒０.７５
【００７８】
実施例２６
デオキシメタソン２１−〔４−（４−（Ｎ,Ｎ）−（ビス（２−クロロエチル）アミノ）フェニル）ブチレート
無水ピリジン５０ml中に溶解したデオキシメタソン８.０ｇおよび４−（４−（Ｎ,Ｎ）−（ビス（２−クロロエチル）アミノ）フェニル）酪酸（＝クロラムブシル）７.２ｇの溶液に硫酸ピリジニウム〔実施例２ｂ）に従って製造され、無水ピリジン１０ml中における濃硫酸３００mgからなる〕を２０℃で撹拌しながら加える。混合物を２０℃で２０分間撹拌した後に、Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド５.７７ｇを加える。次いで混合物を２０℃で４８時間撹拌した後に氷酢酸２mlを加え、この混合物を厳しい氷点下（−１５℃）で４８時間放置する。沈殿したＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシル尿素（６.１ｇ）を濾去し、濾液に半飽和の塩化ナトリウム水溶液約３００mlを加え、油状物を分離させる。油状物をひだ付きフィルターで濾去し、水４００mlで処理し、その後それは４８時間以内にワックスになる。このワックスを濾去し、水洗しそして最終時には真空デシケーター中で乾燥する。それを還流下で沸騰イソプロパノール中に溶解し、この溶液をそのまま２０℃に冷却させると直ちに厚い結晶群が沈殿する。この群を濾去し、０℃に冷却したイソプロパノールで洗浄する。乾燥して前記標記化合物６.２ｇが得られる。m．p．１４２〜１４５℃（別の反応混合物はm．p．１６０〜１６８℃を与える。その製造は明らかに二重または多重融点を有する（多形状））。
ＭＳ：m／z＝６６２（Ｍ＋Ｈ+）
ＴＬＣ：ＲF≒０.８
【００７９】
実施例２７
デオキシメタソン２１−〔３−（３−フリル）アクリル酸エステル〕
無水ピリジン３ml中に溶解したデオキシメタソン５００mg（１.３ミリモル）の溶液に、無水ジオキサン２ml中に溶解した３−フリルアクリロイルクロリド２５４mg（１.６ミリモル）の溶液を０℃で撹拌しながら滴加する。混合物を０℃で４時間撹拌し次いで冷蔵庫中で＋４℃において６２時間（＝週末にわたり）放置した後に〔ＴＬＣにより所望反応生成物の生成完了が指示される；ＲF≒０.８（デオキシメタソンは≒０.６を有する）〕、分離した沈殿（ピリジニウム塩酸塩）を＋４℃で濾去する。得られた濾液中に含有される溶媒を大部分高真空下で留去する。得られる残留物をジエチルエーテルで粉砕し、得られる結晶群を濾去し、ジエチルエーテルで数回洗浄する。所望により、得られる結晶群をエタノール／ジエチルエーテル（適切な場合には、完全溶解のためにジクロロメタンを加える）から再結晶することができる。前記標記化合物５８０mgが得られる。m．p．２１６℃。
ＭＳ：m／z＝４９７（Ｍ＋Ｈ+）
ＴＬＣ：ＲF≒０.８
異性体化合物のデオキシメタソン２１−〔３−（２−チエニル）アクリル酸エステル〕およびデオキシメタソン２１−〔３−（２−フリル）アクリル酸エステル〕の合成は、それぞれ（４−フェニルケイ皮酸の代わりに）遊離酸試薬２−チエニルアクリル酸および２−フリルアクリル酸から進行し、反応を実施例１９に従って実施することにより達成するのが好都合である。
【００８０】
実施例２８
デオキシメタソン２１−〔３−（３−チエニル）アクリル酸エステル〕
実施例２７に記載のと同一の方法で、デオキシメタソン０.５ｇをその実施例２７で使用される酸クロリドの代わりに３−チエニル−アクリロイルクロリド２.７５mgと反応させ、その混合物を類似の手法で後処理し、生成物を結晶化により純粋な形態で調製する。前記標記化合物５８０mgがジエチルエーテルから得られる。m．p．２１９℃。
ＭＳ：m／z＝５１３（Ｍ＋Ｈ+）
ＴＬＣ：ＲF≒０.８
以下の表１および２に記載の例（ここでＲ（１）′は２１ ＣＨ2Ｏ基上の全側鎖である）は前記実施例と類似である。
各合成生成物を特性化するのに各場合において評価されうる（油状物もしくはワックスとしてまたは無定形もしくは結晶化された形態として）のは質量スペクトルから得られる分子量ピーク（m／z＝・・・（Ｍ＋Ｈ+））だけであった。それらの合成生成物には原則として、結晶化（再結晶）またはクロマトグラフィーによるいずれかの精製は適用されなかった。
【００８１】
【表４】
0003902255.tif 000009
【００８２】
【表５】
0003902255.tif 000010