(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式で表されるビフェニル誘導体(II)またはその薬理学的に許容される塩。
【化２】
0003902801.tif 000268
［式中Ｒ1は、アラルキルオキシアルキル基、ハロゲン化アルケニル基、ハロゲン化アラルキル基、低級アシル基、アラルキルカルボニル基、ハロゲン化アラルキルカルボニル基、アリールスルホニルアミノ基、アラルキルスルホニルアミノ基、低級アルキルジチオメチル基、低級アルキルスルフィニル基、アラルキルスルフィニル基、低級アルキルアミノスルホニル基、アリールアミノスルホニル基、ピロリジルスルホニル基、シクロアルキルアミノスルホニル基、シクロプロピルメチルスルホニル基またはハロゲン化低級アルキルスルホニル基から選ばれた基を意味する。Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基または低級アルコキシ基から選ばれた基を意味する。Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基または低級アルコキシ基から選ばれた基を意味する。Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子またはホルミル基から選ばれた基を意味する。Ｒ5は、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基またはヘテロアリールアルキル基から選ばれた基を意味する。nは０の整数を意味する。］
【請求項２】
Ｒ２がハロゲン原子または低級アルコキシ基であり、Ｒ３がハロゲン原子、低級アルキル基またはシアノ基であり、Ｒ４が水素原子またはハロゲン原子であり、Ｒ５が低級アルキル基またはヒドロキシ低級アルキル基である請求項１に記載のビフェニル誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
下記化合物から選択された１種であるビフェニル誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(2) 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-[3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン(6) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-エタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン(7) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-ブタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン(8) 1-メチル-4-[3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン(9) 1-エチル-4-[3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン(10) 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン(12) 1-エチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン(13) 1-メチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン(14) 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン(15) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン(16) 1-メチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-エタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン(17) 1-メチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン(18) 1-メチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-ブタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン(19) 1-エチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-エタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン(20) 1-エチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン(21) 1-エチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-ブタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン(22) 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-エタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン(23) 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン(24) 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-ブタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン(25) 1-エチル-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-エタンスルホニル]フェニルピペラジン(27) 1-エチル-4-{3-フェニル-4-メトキシ-5-[1-フルオロ-(4-ペンテニル)]}フェニルピペラジン(28) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-フルオロブチル)]フェニルピペラジン(29) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-フルオロペンチル)]フェニルピペラジン(30) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロブチル)]フェニルピペラジン(31) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-フルオロ-5-(1-フルオロブチル)]フェニルピペラジン(33) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロエチル)]フェニルピペラジン(34) 1-メチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロブチル)]フェニルピペラジン(35) 1-エチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロブチル)]フェニルピペラジン(46) 1-エチル-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-プロピル)]フェニルピぺラジン(59) 1-エチル-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-イソプロピル]フェニルピぺラジン(63) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-プロピオニル)フェニルピぺラジン(67) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-フルオロイソプロピル)]フェニルピぺラジン(69) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン (72) 1-エチル-4-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-メトキシ-5-プロピル]フェニルピぺラジン(73) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-フェニルアセチル)フェニルピぺラジン(74) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(4-フルオロフェニル)アセチル]フェニルピぺ���ジン(77) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-フルオロフェネチル)]フェニルピぺラジン(86) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-エタンスルフィニル)フェニルピぺラジン(97) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-メトキシ-5-プロピル]フェニルピぺラジン(100) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-ベンジルスルフィニル)フェニルピぺラジン(101) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-ベンゼンスルホニルアミノ)フェニルピぺラジン(104) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-エチルアミノスルホニル)フェニルピぺラジン(108) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン(109) 1-ヒドロキシエチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-フェニルアセチル)フェニルピぺラジン(110) 1-エチル-4-[3-フェニル-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン(112) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン(114) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-エタンスルホニル)フェニルピぺラジン(116) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-ピロリジニルスルホニル)]フェニルピぺラジン(120) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-クロロ-5-エタンスルホニル)フェニルピぺラジン(121) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-クロロ-5-プロピオニル)フェニルピぺラジン(123) 1-エチル-4-{3-[2-(4-フルオロトリル)]-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)}フェニルピぺラジン(125) 1-エチル-4-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン(127) 1-エチル-4-{3-[2-(4-フルオロトリル)]-4-クロロ-5-シクロプロパンアミノスルホニル}フェニルピぺラジン(128) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-クロロ-5-(1-メチルプロピル)]フェニルピぺラジン(129) 1-エチル-4-{3-[2-(4-フルオロトリル)]-4-クロロ-5-シクロプロピルメチルスルホニル}フェニルピぺラジン(132) 1-プロピル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン(134) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン(137) 1-エチル-4-[3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン(140) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニル]フェニルピぺラジン(141) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロ-4-ペンテニル)]フェニルピぺラジン(142) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-プロピルアミノスルホニル]フェニルピぺラジン(143) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-エタンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン(145) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-シアノ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン(146) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(3-クロロプロピル)スルホニルアミノ]フェニルピぺラジン(147) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-フェニルアミノスルホニル]フェニルピぺラジン(148) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-ベンジルオキシメチル]フェニルピぺラジン(151) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-プロパンスルホニル)フェニルピぺラジン (153) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-フルオロエタン)スルホニル]フェニルピぺラジン(155) 1-メチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-ヒドロキシブチル)]フェニルピぺラジン(159) 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロブチル)]フェニルピぺラジン(160) 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-ベンジルスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン(165) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ)フェニルピぺラ���ン(167) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1,1-ジフルオロプロピル)]フェニルピぺラジン(168) 1-エチル-4-[3-(4-メトキシフェニル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン(169) 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-メタンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン(171) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-プロパンジチオ]フェニルピぺラジン(172) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-クロロ-5-プロパンスルホニル]フェニルピぺラジン(174) 1-メチル-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-プロパンスルホニル]フェニルピぺラジン(175) 1-エチル-4-[3-(2-エチルフェニル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン(177) 1-エチル-4-[3-(2-ホルミルフェニル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン(178) 1-エチル-4-[3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン(187) 1-メチル-4-[3-フェニル-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン(189) 1-エチル-4-[3-(2-フルオロメチルフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン(191) 1-エチル-4-{3-[2-(4-フルオロトリル)]-4-クロロ-5-[1-フルオロプロピル]}フェニルピぺラジン(192) 1-[2-(2-ピリジル)エチル]-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン(193) 1-[2-(2-ピリジル)エチル]-4-[3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン(199) 1-メチル-4-{3-(2-トリル)-4-クロロ-5-[1-フルオロプロピル]}フェニルピぺラジン(200) 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-{3-[2-(4-フルオロトリル)]-4-クロロ-5-[1-フルオロプロピル]}フェニルピぺラジン(201)1-(2-ヒドロキシエチル)-4-{3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-[1-(R)-フルオロプロピル]}フェニルピペラジン・塩酸塩
【請求項４】
請求項１から請求項３のいずれか一項に記載のビフェニル誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする精神障害治療・改善剤。
【請求項５】
精神障害が脳血管障害、老年痴呆に伴う攻撃的行為、精神興奮、徘徊、せん妄、幻覚、多動、精神分裂病、情緒障害、うつ病、神経症、心身症または不安症から選ばれた１種以上である請求項４に記載の精神障害治療・改善剤。
【請求項６】
請求項１から請求項３のいずれか一項に記載のビフェニル誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、ドパミン２受容体拮抗作用および／またはセロトニン２受容体拮抗作用が有効な疾患の治療・改善剤。
【請求項７】
下記一般式で表されるフェニルピペラジン誘導体(III)を
【化３】
0003902801.tif 000269
［式中Ｒ2は前記と同様の意味を有し、Ｒ6は低級アルキル基を意味する。］
保護して下記一般式で表される保護フェニルピペラジン誘導体(IV)とし、
【化４】
0003902801.tif 000270
［式中Ｒ2、Ｒ6は前記と同様の意味を有し、Ｒ７はアミノ基の保護基を意味する。］
次いでハロゲン化アルキルマグネシウムと反応させて下記一般式で表される保護ヒドロキシアルキルフェニルピペラジン誘導体(V)とし、
【化５】
0003902801.tif 000271
［式中Ｒ2、Ｒ7は前記と同様の意味を有し、Ｒ8はヒドロキシアルキル基を意味する。］
次いでハロゲン化剤と反応させて下記一般式で表される保護ハロゲン化アルキルフェニルピペラジン誘導体(VI)とし、
【化６】
0003902801.tif 000272
［式中Ｒ2、Ｒ7は前記と同様の意味を有し、Ｒ9はハロゲン化アルキル基を意味する。］
次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)と炭酸セシウムの存在下に2-(1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)ベンズアルデヒドと反応させて下記一般式で表される保護ハロゲン化アルキルビフェニルピペラジン誘導体(VII)とし、
【化７】
0003902801.tif 000273
［式中Ｒ2、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ9は前記と同様の意味を有する。］
次いでヒドロキシルアミンと反応させて下記一般式で表される保護ハロゲン化アルキルオキシムビフェニルピペラジン誘導体(VIII)とし、
【化８】
0003902801.tif 000274
［式中Ｒ2、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ9は前記と同様の意味を有する。］
次いでピリジンと4-ジメチルアミノピリジンの存在下に無水酢酸と反応させて下記一般式で表される保護ハロゲン化アルキルシアノビフェニルピペラジン誘導体(IX)とし、
【化９】
0003902801.tif 000275
［式中Ｒ2、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ9は前記と同様の意味を有する。］
次いで酸と処理して下記一般式で表されるハロゲン化アルキルシアノビフェニルピペラジン誘導体(X)とし、
【化１０】
0003902801.tif 000276
［式中Ｒ2、Ｒ4、Ｒ9は前記と同様の意味を有する。］
さらにハロゲン化アルカノールと反応させることを特徴とする、Ｒ1がハロゲン化低級アルキル基であり、Ｒ3がシアノ基であり、Ｒ5がヒドロキシ低級アルキル基である請求項１に記載のビフェニル誘導体の製造法。
【請求項８】
フェニルピペラジン誘導体(III)をハロゲン化アルキルと反応させて下記一般式で表されるフェニルアルキルピペラジン誘導体(XI)とし、
【化１１】
0003902801.tif 000277
［式中Ｒ2、Ｒ6、Ｒ9は前記と同様の意味を有する。］
次いで酢酸パラジウムの存在下にトリルホウ酸と反応させて下記一般式で表されるビフェニルアルキルピペラジン誘導体(XII)とし、
【化１２】
0003902801.tif 000278
［式中Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ9は前記と同様の意味を有する。］
次いで加水分解した後、塩基の存在下にクロロ炭酸エチルと反応させ、次いでアジ化ナトリウムと反応させ、次いで塩基と反応させて下記一般式で表されるアミノビフェニルアルキルピペラジン誘導体(XIII)とし、
【化１３】
0003902801.tif 000279
［式中Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9は前記と同様の意味を有する。］
さらにハロゲン化アルキルスルホニルと反応させることを特徴とする、Ｒ1が低級アルキルスルホニルアミノ基であり、Ｒ2がハロゲン原子であり、Ｒ3およびＲ4が同一または相異なる低級アルキル基である請求項１に記載のビフェニル誘導体の製造法。
【請求項９】
下記一般式で表されるビフェニルピペラジン誘導体(XXI)
【化１４】
0003902801.tif 000280
［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9は、前記と同様の意味を有する。］を一般式Ｒ5Ｌで表される活性誘導体［式中、Ｒ5は前記と同様の意味を有し、Ｌは脱離基を意味する。］と反応させることを特徴とする請求項１に記載のビフェニル誘導体の製造法。
【請求項１０】
下記一般式で表されるハロゲン化アルキルフェニルピペラジン誘導体(XX)
【化１５】
0003902801.tif 000281
［式中、Ｒ2、Ｒ9は、前記と同様の意味を有する。］をトリフェニルホスフィンパラジウムとリン酸三カリウムの存在下に2-(1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)ベンゼン誘導体またはフェニルホウ酸誘導体と反応させてビフェニルピペラジン誘導体(XXI)とし、さらに一般式Ｒ5Ｌで表される活性誘導体と反応させることを特徴とする請求項１に記載のビフェニル誘導体の製造法。
【請求項１１】
下記一般式で表されるフェニルピペラジン誘導体(XXVII)またはその塩。
【化２８】
0003902801.tif 000282
［式中Ｒ2は前記と同様の意味を、Ｒ10はハロゲン化低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルケニル基、(ピリジルチオ)カルボニル基または低級アシル基を、Ｒ11は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、トリ低級アルキルシリルオキシ低級アルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アラルキル基、低級アルコキシカルボニル基またはアリールオキシカルボニル基を意味する。但し、Ｒ２が水素原子であり、かつＲ１０がヒドロキシメチル基であり、かつＲ１１がプロピル基である化合物と、Ｒ２がメトキシ基であり、かつＲ１０がフッ素原子であり、かつＲ１１がメチル基である化合物とを除く。］
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、ドパミン２受容体拮抗作用および／またはセロトニン２受容体拮抗作用を有する、臨床上有用性の高い脳血管障害、老年痴呆に伴う攻撃的行為、精神興奮、徘徊、せん妄、幻覚、多動、精神分裂病、情緒障害、うつ病、神経症、心身症または不安症等の精神障害治療・改善剤に関する。
【０００２】
【発明の背景】
脳血管障害、痴呆などの精神障害は高齢者に多く認められ、高齢化社会を迎えるにあたり大きな問題となっている。これらの疾患には精神障害、行動障害が随伴することが多く、具体的にはせん妄、幻覚、多動、徘徊、精神興奮等の症状として現れる。これらの症状は、患者自身に悪影響をもたらすばかりでなく、常時介護を必要とし、周囲にも多大な負担を強いることになる。このため患者や家族からはもちろん、また社会的にも、これらの精神障害を内科的に治療できる、臨床上有用性の高い医薬品が求められていた。
【０００３】
【従来の技術】
現状では、このような疾患に対する治療・改善剤として許可されたものはチアプリド(Tiapride)のみであり、また適応対象外ではあるが、抗精神分裂病薬であるハロペリドール(Haloperidol)も用いられている。
【０００４】
また抗精神病作用を有する新規化合物としては、特開昭61-221186号公報にベンズイソチアゾール誘導体およびベンズイソオキサゾール誘導体が、さらに特開平3-7257号公報にはピリジン誘導体が開示されている。
【０００５】
【本発明が解決しようとする問題点】
チアプリドおよびハロペリドールは、ドパミン２受容体拮抗作用を有する薬剤である。このタイプの薬剤は、臨床効果は認められるが、筋緊張異常（亢進あるいは低下）・運動低下（無動）・運動過剰（異常運動）等が組合わさった錐体外路症状として副作用が発現しやすい問題点があった。
【０００６】
特開昭61-221186号公報に開示されているベンズイソオキサゾール誘導体における代表例であるリスペリドン(Risperidone)は、米国、英国およびカナダにおいて抗精神分裂病薬として認可されているが、強力なα1遮断作用をも有するため血圧を低下させる副作用が発現し、さらに心電図上においてQTc延長を起こし不整脈を誘発する問題点もあり、特に高齢者に投与した場合好ましくなかった。
【０００７】
特開平3-7257号公報に開示されているピリジン誘導体は、強力なドパミン２受容体拮抗作用を有するため、チアプリドやハロペリドールと同様に錐体外路症状の発現が懸念される。さらにまだ臨床使用されていないので、長期投与した際の安全性が不明であった。
【０００８】
このように、脳血管障害、老年痴呆に伴う攻撃的行為、精神興奮、徘徊、せん妄、幻覚、多動、精神分裂病、情緒障害、うつ病、神経症、心身症または不安症等の精神障害に対する、臨床上有用性が高く、かつ安全性に優れた治療・改善剤はないのが現状であった。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者らは、ドパミン２受容体拮抗剤の薬効を維持しつつ、錐体外路症状・血圧低下・不整脈誘発等の副作用を発現しない、安全性・有用性の高い精神障害治療・改善剤を求めて、ドパミン２受容体拮抗作用とセロトニン２受容体拮抗作用を合わせ持つ化合物に注目し、鋭意研究を重ねてきた。その結果、下記一般式を有する新規なビフェニル誘導体(I)、ビフェニル誘導体(II)またはそれらの薬理学的に許容される塩が、優れた精神障害治療・改善作用を有しており、かつ安全性にも優れており、前記課題を解決できることを見出し本発明を完成した。
【００１０】
【化２９】
0003902801.tif 000002
【００１１】
【化３０】
0003902801.tif 000003
【００１２】
従って本発明の目的は、チアプリドやハロペリドール等のドパミン２受容体拮抗剤が有する錐体外路症状等の欠点を改善し、リスペリドン等のベンズイソオキサゾール誘導体に見られる血圧低下・不整脈誘発等の副作用を有しない、臨床上有用性の高い新規な精神障害治療・改善剤を提供することであり、かつ新規なドパミン２受容体拮抗作用および／またはセロトニン２受容体拮抗作用が有効な疾患の治療・改善剤を提供することである。
【００１３】
ここで、本発明にかかるビフェニル誘導体(I)は、下記一般式で表される。
【００１４】
【化３１】
0003902801.tif 000004
【００１５】
式中Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、ピロリジル基、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、シアノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、低級アルコキシアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ハロゲン化ヘテロアリールアルキル基、低級アシルアルキル基、ヘテロアリールアルコキシアルキル基、シクロアルキルオキシアルキル基、アラルキルオキシアルキル基、アルケニルオキシアルキル基、低級アルコキシカルボニルアルキル基、低級アルコキシアルコキシアルキル基、アリールヒドロキシアルキル基、ヒドロキシへテロアリールアルキル基、シクロアルキルアルコキシアルキル基、アルケニル基、ハロゲン化アルケニル基、アルキニル基、アラルキル基、ハロゲン化アラルキル基、ヒドロキシアラルキル基、ハロゲン化ヒドロキシイミノアラルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、低級アルコキシアルコキシ基、アリール基、ヒドロキシアリール基、ハロゲン化アリール基、低級アルコキシアリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシへテロアリール基、ハロゲン化へテロアリール基、低級アルコキシへテロアリール基、ホルミル基、低級アシル基、芳香族アシル基、ヘテロ芳香族アシル基、アラルキルカルボニル基、シクロアルキルアルキルカルボニル基、ヘテロアリールアルキルカルボニル基、ハロゲン化アラルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ハロゲン化低級アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、ハロゲン化アリールスルホニルアミノ基、アラルキルスルホニルアミノ基、シクロエーテル基、低級アルキルジオキシメチル基、低級アルキルジチオメチル基、低級アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、アラルキルスルフィニル基、ヘテロアリールスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アラルキルスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、低級アルキルアミノスルホニル基、アリールアミノスルホニル基、ピロリジルスルホニル基、シクロアルキルアミノスルホニル基、ハロゲン化低級アルキルスルホニル基、ハロゲン化アリールオキシ低級アルキルスルホニル基またはシアノ低級アルキルスルホニル基から選ばれた基を意味する。
Ｒ2、Ｒ3は、同一または相異なる水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン化低級アルコキシ基から選ばれた基を意味する。
Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシイミノメチル基またはホルミル基から選ばれた基を意味する。
Ｒ5は、水素原子、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アラルキル基、低級アルコキシカルボニル基またはアリールオキシカルボニル基から選ばれた基を意味する。
nは０または１〜３の整数を意味する。
【００１６】
ここで、ハロゲン原子としてさらに詳しくは、塩素原子、フッ素原子、臭素原子またはヨウ素原子を挙げることができるがフッ素原子または塩素原子がより好ましい。次に低級アルキル基としてさらに詳しくは、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、t-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基を、ハロゲン化低級アルキル基としてさらに詳しくは、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基、フルオロプロピル基、クロロブチル基、クロロペンチル基等の前記低級アルキル基が１個以上のハロゲン原子で置換された基を、低級アルコキシ基としてさらに詳しくは、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等の前記低級アルキル基に酸素原子が結合した基を、ハロゲン化低級アルコキシ基としてさらに詳しくは、例えばフルオロメトキシ基、クロロエトキシ基等の前記低級アルコキシ基が１個以上のハロゲン原子で置換された基を、低級アルコキシアルキル基としてさらに詳しくは、例えばメトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基等の前記低級アルキル基が低級アルコキシ基で置換された基を、低級アルコキシアルコキシ基としてさらに詳しくは、例えばメトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、メトキシプロポキシ基等の前記低級アルコキシ基がさらに低級アルコキシ基で置換された基を、アリール基としてさらに詳しくは、例えばフェニル基、トリル基(-CH3C6H4)、キシリル基[-(CH3)2C6H3]、メトキシフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、フルオロフェニル基、ニトロフェニル基、シアノフェニル基等を、アラルキル基としてさらに詳しくは、例えばベンジル基、メチルベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等を、ヘテロアリール基としてさらに詳しくは、例えばチエニルメチル基、フラニル基、ピラニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピラジル基等を、ヘテロアリールアルキル基としてさらに詳しくは、例えばチエニル基、フルフリル基、イミダゾリルメチル基、チアゾリルメチル基、ピリジルメチル基、ピラジルメチル基等を、ハロゲン化ヘテロアリールアルキル基として前記ヘテロアリールアルキル基が１個以上のハロゲン原子で置換された基を、シアノ低級アルキル基として前記低級アルキル基が１個以上のシアノ基で置換された基を、ヒドロキシ低級アルキル基として前記低級アルキル基が１個以上のヒドロキシ基で置換された基を、アミノ低級アルキル基として前記低級アルキル基が１個以上のアミノ基で置換された基を、低級アルコキシカルボニル基としてさらに詳しくは、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等の前記低級アルコキシ基にカルボニル基が結合した基を、アリールオキシカルボニル基としてさらに詳しくは、例えばフェノキシカルボニル基、トリルオキシカルボニル基、キシリルオキシカルボニル基等のアリールオキシ基にカルボニル基が結合した基を、低級アシル基としてさらに詳しくは、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基等の炭素数１〜６の低級アルキル基にカルボニル基が結合した基を、芳香族アシル基としてさらに詳しくは、例えばベンゾイル基、アニソイル基、ニトロベンゾイル基、クロロベンゾイル基、シアノベンゾイル基、トルオイル基、キシロイル基等を、シクロエーテル基としてさらに詳しくは、例えばテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル基等を、アルケニル基としてさらに詳しくは、例えばビニル基、プロペニル基、ブテニル基等を、アルキニル基としてさらに詳しくは、例えばプロパルギル基等を、低級アルキルスルフィニル基としてさらに詳しくは、例えばメタンスルフィニル基、エタンスルフィニル基等の前記低級アルキル基にスルフィニル基(-SO-)が結合した基を、低級アルキルスルホニル基としてさらに詳しくは、例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基等の前記低級アルキル基にスルホニル基(-SO2-)が結合した基を、低級アルキルアミノスルホニル基としてさらに詳しくは、例えばメチルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基等の窒素原子が１または２の前記低級アルキル基で置換されたアミノスルホニル基(>NSO2-)を、アリールアミノスルホニル基としてさらに詳しくは、例えばフェニルアミノスルホニル基、ジフェニルアミノスルホニル基等の窒素原子が１または２の前記アリール基で置換されたアミノスルホニル基を、低級アルキルスルホニルアミノ基としてさらに詳しくは、例えばメタンスルホニルアミノ基、エタンスルホニルアミノ基、プロパンスルホニルアミノ基、ブタンスルホニルアミノ基等の前記低級アルキル基にスルホニルアミノ基(-SO2NH-)が結合した基を、ハロゲン化低級アルキルスルホニルアミノ基とは前記低級アルキルスルホニルアミノ基が１個以上のハロゲン原子で置換された基を、さらにアリールスルホニルアミノ基としてさらに詳しくは、例えばベンゼンスルホニルアミノ基、トルエンスルホニルアミノ基等の前記アリール基にスルホニルアミノ基(-SO2NH-)が結合した基を、低級アルキルジオキシメチル基としてさらに詳しくは、例えば1,3-ジオキソラン-2-イル基、1,3-ジオキサン-2-イル基等を、低級アルキルジチオメチル基としてさらに詳しくは、例えば1,3-ジチアン-2-イル基等を挙げることができる。これらの中でもＲ1としてはハロゲン化低級アルキル基または低級アルキルスルホニルアミノ基が、Ｒ2としてはハロゲン原子または低級アルコキシ基が、Ｒ3としてはハロゲン原子、低級アルキル基またはシアノ基が、Ｒ4としては水素原子またはハロゲン原子が、Ｒ5としては水素原子、低級アルキル基またはヒドロキシ低級アルキル基が、nとしては０がより好ましい。また-(CH2)-ピペラジン-R5で表される置換基のフェニル基上における置換位置も限定されないが、1,1'-ビフェニル骨格上の３位がより好ましい。
【００１７】
本発明にかかるビフェニル誘導体(I)としてさらに具体的には、例えば以下の化合物を挙げることができるが、本発明にかかるビフェニル誘導体(I)はこれらに限定されない。
(1) 1-[3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(2) 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-[3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(3) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-エトキシカルボニル]フェニルピペラジン
(4) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-アミノ]フェニルピペラジン
(5) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
(6) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-エタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
(7) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-ブタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
(8) 1-メチル-4-[3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(9) 1-エチル-4-[3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(10) 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(11) 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(12) 1-エチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(13) 1-メチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(14) 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(15) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(16) 1-メチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-エタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
(17) 1-メチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
(18) 1-メチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-ブタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
(19) 1-エチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-エタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
(20) 1-エチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
(21) 1-エチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-ブタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
(22) 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-エタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
(23) 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
(24) 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-ブタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
(25) 1-エチル-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-エタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
(26) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-クロロメチル)フェニルピペラジン
(27) 1-エチル-4-{3-フェニル-4-メトキシ-5-[1-フルオロ-(4-ペンテニル)]}フェニルピペラジン
(28) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-フルオロブチル)]フェニルピペラジン
(29) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-フルオロペンチル)]フェニルピペラジン
(30) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロブチル)]フェニルピペラジン
(31) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-フルオロ-5-(1-フルオロブチル)]フェニルピペラジン
(32) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロ-3-メチルブチル)]フェニルピペラジン
(33) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロエチル)]フェニルピペラジン
(34) 1-メチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロブチル)]フェニルピペラジン
(35) 1-エチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロブチル)]フェニルピペラジン
(36) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1,1-ジフルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(37) 1-エチル-4-(3,5-ジフェニル-4-メトキシ)フェニルピぺラジン
(38) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ)フェニルピぺラジン
(39) 1-エチル-4-(3,5-ジフェニル-4-ヒドロキシ)フェニルピぺラジン
(40) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-プロピル)フェニルピぺラジン
(41) 1-エチル-4-(3,5-ジフェニル-4-イソプロポキシ)フェニルピぺラジン
(42) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-イソプロポキシ)フェニルピぺラジン
(43) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-ヒドロキシ)フェニルピぺラジン
(44) 1-エチル-4-[2-メトキシ-3-フェニル-5-(3-ヒドロキシプロピル)]フェニルピぺラジン
(45) 1-ヒドロキシエチル-4-(3,5-ジフェニル-4-メトキシ)フェニルピぺラジン
(46) 1-エチル-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-プロピル)]フェニルピぺラジン
(47) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-ヒドロキシエチル)]フェニルピぺラジン
(48) 1-エチル-4-[2-メトキシ-3-フェニル-5-(2-ヒドロキシエチル)]フェニルピぺラジン
(49) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(3-メトキシプロピル)]フェニルピぺラジン
(50) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(3-メトキシメトキシプロピル)]フェニルピぺラジン
(51) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-エチル)フェニルピぺラジン
(52) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(3-シアノプロピル)]フェニルピぺラジン
(53) 1-(2-フルオロエチル)-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-プロピル]フェニルピぺラジン
(54) 1-エチル-4-[3-(4-メトキシフェニル)-4-メトキシ-5-プロピル]フェニルピぺラジン
(55) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-メトキシカルボニル)フェニルピぺラジン
(56) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-ヒドロキシプロピル)]フェニルピぺラジン
(57) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-フルオロエチル)]フェニルピぺラジン
(58) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(3-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(59) 1-エチル-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-イソプロピル]フェニルピぺラジン
(60) 1-エチル-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-6-イソプロピル]フェニルピぺラジン
(61) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-ヒドロキシイソプロピル)]フェニルピぺラジン
(62) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-ブトキシプロピル)]フェニルピぺラジン
(63) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-プロピオニル)フェニルピぺラジン(64) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-ヒドロキシプロピル)]フェニルピぺラジン
(65) 1-エチル-4-[3-(2-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-プロピル]フェニルピぺラジン
(66) 1-エチル-4-[3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4-メトキシ-5-プロピル]フェニルピぺラジン
(67) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-フルオロイソプロピル)]フェニルピぺラジン
(68) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-ヒドロキシイソプロピル)]フェニルピぺラジン
(69) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(70) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-シアノ)フェニルピぺラジン
(71) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-フラニル)]フェニルピぺラジン
(72) 1-エチル-4-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-メトキシ-5-プロピル]フェニルピぺラジン
(73) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-フェニルアセチル)フェニルピぺラジン
(74) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(4-フルオロフェニル)アセチル]フェニルピぺラジン
(75) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-ヒドロキシフェネチル)]フェニルピぺラジン
(76) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-テトラヒドロフラニル)]フェニルピぺラジン
(77) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-フルオロフェネチル)]フェニルピぺラジン
(78) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-ピリジル)]フェニルピぺラジン(79) 1-エチル-4-{3-フェニル-4-メトキシ-5-[4-フルオロ-(1-ヒドロキシイミノ)フェネチル]}フェニルピぺラジン
(80) 1-エチル-4-{3-フェニル-4-メトキシ-5-[1-フルオロ-2-(2-ピリジル)エチル]}フェニルピぺラジン
(81) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-プロペニル)]フェニルピぺラジン
(82) 1-エチル-4-[3-(3-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-プロピル]フェニルピぺラジン
(83) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-ヒドロキシメチル)フェニルピぺラジン
(84) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(4-ピリジル)アセチル]フェニルピぺラジン
(85) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-メタンスルフィニル)フェニルピぺラジン
(86) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-エタンスルフィニル)フェニルピぺラジン
(87) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-ホルミル)フェニルピぺラジン
(88) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-プロピレンジオキシ)フェニルピぺラジン
(89) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-シクロプロパンアセチル)フェニルピぺラジン
(90) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-ピリジルカルボニル)]フェニルピぺラジン
(91) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-アミノ)フェニルピぺラジン
(92) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-エトキシカルボニルエチル)]フェニルピぺラジン
(93) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-ピリジル)ヒドロキシメチル]フェニルピぺラジン
(94) 1-エチル-4-(3-フェニル-5-プロピル-6-メトキシ)フェニルピぺラジン
(95) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-アセチルエチル)]フェニルピぺラジン
(96) 1-エチル-4-{3-フェニル-4-メトキシ-5-[1-(2-ピリジルメトキシ)プロピル]}フェニルピぺラジン
(97) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-メトキシ-5-プロピル]フェニルピぺラジン
(98) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-プロピルアミノ)フェニルピぺラジン
(99) 1-(3-フェニル-4-ヒドロキシ-5-フェニルアセチル)フェニルピぺラジン
(100) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-ベンジルスルフィニル)フェニルピぺラジン
(101) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-ベンゼンスルホニルアミノ)フェニルピぺラジン
(102) 1-エチル-4-{3-フェニル-4-メトキシ-5-[1-フルオロ-2-(4-ピリジル)エチル]}フェニルピぺラジン
(103) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(N-エタンスルホニル-N-メチルアミノ)]フェニルピぺラジン
(104) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-エチルアミノスルホニル)フェニルピぺラジン
(105) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-アミノスルホニル)フェニルピぺラジン
(106) 1-(3-フェニル-4-メトキシ-5-フェニルアセチル)フェニルピぺラジン
(107) 1-ベンジル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-フェニルアセチル)フェニルピぺラジン
(108) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(109) 1-ヒドロキシエチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-フェニルアセチル)フェニルピぺラジン
(110) 1-エチル-4-[3-フェニル-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(111) 1-エチル-4-(3-フェニル-5-プロピオニル)フェニルピぺラジン
(112) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(113) 1-エチル-4-[3-(2-メトキシフェニル)-4-メトキシ-5-プロピル]フェニルピぺラジン
(114) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-エタンスルホニル)フェニルピぺラジン
(115) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-ジメチルアミノスルホニル)フェニルピぺラジン
(116) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-ピロリジニルスルホニル)]フェニルピぺラジン
(117) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
(118) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(4-フルオロフェニルスルホニルアミノ)]フェニルピぺラジン
(119) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-クロロ-5-(1-ヒドロキシプロピル)]フェニルピぺラジン
(120) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-クロロ-5-エタンスルホニル)フェニルピぺラジン
(121) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-クロロ-5-プロピオニル)フェニルピぺラジン
(122) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-ピロリジルスルホニル)]フェニルピぺラジン
(123) 1-エチル-4-{3-[2-(4-フルオロトリル)]-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)}フェニルピぺラジン
(124) 1-エチル-4-[3-(2-メトキシフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(125) 1-エチル-4-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(126) 1-エチル-4-[3-(2-メトキシメチルフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(127) 1-エチル-4-{3-[2-(4-フルオロトリル)]-4-クロロ-5-シクロプロパンアミノスルホニル}フェニルピぺラジン
(128) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-クロロ-5-(1-メチルプロピル)]フェニルピぺラジン
(129) 1-エチル-4-{3-[2-(4-フルオロトリル)]-4-クロロ-5-シクロプロピルメチルスルホニル}フェニルピぺラジン
(130) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-フルオロ-5-エタンスルホニル)フェニルピぺラジン
(131) 1-[3-(4-ピリジル)プロピル]-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(132) 1-プロピル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(133) 1-エチル-4-[3-(2-ヒドロキシメチルフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(134) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
(135) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-ジメチルアミノスルホニル]フェニルピぺラジン
(136) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-フルオロ-5-メタンスルホニル]フェニルピぺラジン
(137) 1-エチル-4-[3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(138) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-エチルプロピル)]フェニルピぺラジン
(139) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-メタンスルホニル]フェニルピぺラジン
(140) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニル]フェニルピぺラジン
(141) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロ-4-ペンテニル)]フェニルピぺラジン
(142) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-プロピルアミノスルホニル]フェニルピぺラジン
(143) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-エタンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
(144) 1-エチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
(145) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-シアノ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(146) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(3-クロロプロピル)スルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
(147) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-フェニルアミノスルホニル]フェニルピぺラジン
(148) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-ベンジルオキシメチル]フェニルピぺラジン
(149) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-プロポキシメチル]フェニルピぺラジン
(150) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(4-ピリジル)メトキシメチル]フェニルピぺラジン
(151) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-プロパンスルホニル)フェニルピぺラジン
(152) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-ブタンスルホニル)フェニルピぺラジン
(153) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-フルオロエタン)スルホニル]フェニルピぺラジン
(154) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-エトキシメチル]フェニルピぺラジン
(155) 1-メチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-ヒドロキシブチル)]フェニルピぺラジン
(156) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-アリルオキシメチル]フェニルピぺラジン
(157) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-シクロプロピルメトキシメチル]フェニルピぺラジン
(158) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-ピロリジニル)]フェニルピぺラジン
(159) 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロブチル)]フェニルピぺラジン
(160) 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-ベンジルスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
(161) 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニル]フェニルピぺラジン
(162) 1-エチル-4-{3-フェニル-4-メトキシ-5-[3-(4-フルオロフェノキシ)プロパン]スルホニル}フェニルピぺラジン
(163) 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-イソプロピルスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
(164) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-シアノエチルスルホニル)]フェニルピぺラジン
(165) 1-エチル-4-(3-フェニル-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ)フェニルピぺラジン
(166) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-ジフルオロメチル]フェニルピぺラジン
(167) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1,1-ジフルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(168) 1-エチル-4-[3-(4-メトキシフェニル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
(169) 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-メタンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
(170) 1-エチル-4-[3-(2,4-ジクロロフェニル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
(171) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-プロパンジチオ]フェニルピぺラジン
(172) 1-エチル-4-[3-フェニル-4-クロロ-5-プロパンスルホニル]フェニルピぺラジン
(173) 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノメチル]フェニルピぺラジン
(174) 1-メチル-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-プロパンスルホニル]フェニルピぺラジン
(175) 1-エチル-4-[3-(2-エチルフェニル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
(176) 1-ヒドロキシエチル-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-エタンスルホニル]フェニルピぺラジン
(177) 1-エチル-4-[3-(2-ホルミルフェニル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
(178) 1-エチル-4-[3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
(179) 1-(2-ピリジルエチル)-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-エタンスルホニル]フェニルピぺラジン
(180) 1-(2-ピリジルメチル)-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-エタンスルホニル]フェニルピぺラジン
(181) 1-(3-ピリジルメチル)-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-エタンスルホニル]フェニルピぺラジン
(182) 1-(4-ピリジルエチル)-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-エタンスルホニル]フェニルピぺラジン
(183) 1-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-エタンスルホニル]フェニルピぺラジン
(184) 1-(2-フルオロエチル)-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-エタンスルホニル]フェニルピぺラジン
(185) 1-エチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-(1-プロペニル)]フェニルピぺラジン
(186) 1-エチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-(1-クロロプロピル)]フェニルピぺラジン
(187) 1-メチル-4-[3-フェニル-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(188) 1-メチル-4-[3-(2-ヒドロキシメチルフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(189) 1-エチル-4-[3-(2-フルオロメチルフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(190) 1-メチル-4-{3-(2-フルオロメチルフェニル)-4-クロロ-5-[1-フルオロプロピル]}フェニルピぺラジン
(191) 1-エチル-4-{3-[2-(4-フルオロトリル)]-4-クロロ-5-[1-フルオロプロピル]}フェニルピぺラジン
(192) 1-[2-(2-ピリジル)エチル]-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(193) 1-[2-(2-ピリジル)エチル]-4-[3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(194) 1-エチル-4-[3-(2,6-キシリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(195) 1-エチル-4-{3-(2-トリフルオロメチルフェニル)-4-クロロ-5-[1-フルオロプロピル]}フェニルピぺラジン
(196) 1-エチル-4-[3-(2-エチルフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(197) 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-[3-(2-エチルフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
(198) 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-{3-(2-トリフルオロメチルフェニル)-4-クロロ-5-[1-フルオロプロピル]}フェニルピぺラジン
(199) 1-メチル-4-{3-(2-トリル)-4-クロロ-5-[1-フルオロプロピル]}フェニルピぺラジン
(200) 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-{3-[2-(4-フルオロトリル)]-4-クロロ-5-[1-フルオロプロピル]}フェニルピぺラジン
【００１８】
次に、本発明にかかるビフェニル誘導体(II)は、下記一般式で表される。
【００１９】
【化３２】
0003902801.tif 000005
【００２０】
式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、nは前記と同様の意味を有する。ビフェニル誘導体(II)の具体例としては、前記ビフェニル誘導体(I)と同様の例を挙げることができるが、それらには限定されない。
【００２１】
次に、本発明にかかるビフェニル誘導体(I)あるいはビフェニル誘導体(II)の製造法は限定されないが、例えば以下のようにして製造することができる。
【００２２】
(1) Ｒ1がハロゲン化低級アルキル基であり、Ｒ3がシアノ基であり、Ｒ5がヒドロキシ低級アルキル基であり、nが０であるビフェニル誘導体の場合
【００２３】
フェニルピペラジン誘導体(III)を保護して保護フェニルピペラジン誘導体(IV)とし、次いでハロゲン化アルキルマグネシウムと反応させて保護ヒドロキシアルキルフェニルピペラジン誘導体(V)とし、次いでヘキサフルオロプロペンジエチルアミン、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(Diethylaminosulfur trifluoride、以下 DAST)、塩化チオニル、塩化スルフリル等のハロゲン化剤と反応させて保護ハロゲン化アルキルフェニルピペラジン誘導体(VI)とし、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)と炭酸セシウムの存在下に2-(1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)ベンズアルデヒドと反応させて保護ハロゲン化アルキルビフェニルピペラジン誘導体(VII)とし、次いでヒドロキシルアミンと反応させて保護ハロゲン化アルキルオキシムビフェニルピペラジン誘導体(VIII)とし、次いでピリジンと4-ジメチルアミノピリジンの存在下に無水酢酸と反応させて保護ハロゲン化アルキルシアノビフェニルピペラジン誘導体(IX)とし、次いで酸と処理してハロゲン化アルキルシアノビフェニルピペラジン誘導体(X)とし、さらにハロゲン化アルカノールと反応させる。
なお、保護ヒドロキシアルキルフェニルピペラジン誘導体(V)以降の化合物では、分子内に不斉炭素原子を有する場合があり得るが、光学活性体を必要とする場合には、いずれの化合物で分割することも、あるいは不斉合成することもできる。分割する際には、光学活性なcis-2-ベンズアミドシクロヘキサンカルボン酸(cis酸)、ジベンゾイル酒石酸(DBTA)、ジ-p-トルオイル酒石酸(DTTA)などが分割剤として利用できる。
本製造法を化学反応式で表すと以下の通りである。［式中、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は前記と同様の意味を有する。］
【００２４】
【化３３】
0003902801.tif 000006
【００２５】
(2) Ｒ1がハロゲン化低級アルキル基であり、Ｒ3がシアノ基を含む多様な基であり、Ｒ5がヒドロキシ低級アルキル基を含む多様な基であり、nが０であるビフェニル誘導体の場合
この場合には、以下の３方法のいずれかによって製造することもできる。すなわち、
(i) ニトロ安息香酸エステル誘導体(XIV)を加水分解した後、塩化オキザリル等のクロル化剤と反応させてニトロ安息香酸クロリド誘導体(XV)とし、次いで塩基の存在下にアルキルマロン酸エステルと反応させてマロン酸エステル誘導体(XVI)とし、次いで酸または塩基と処理してアシルニトロベンゼン誘導体(XVII)とし、次いで水素化ホウ素ナトリウム、B-クロロジイソピノカンフェニルホウ素(Dip-Chloride)等で還元後、ハロゲン化剤と反応させてハロゲン化アルキルニトロベンゼン誘導体(XVIII)とし、次いで還元してハロゲン化アルキルアニリン誘導体(XIX)とし、次いでビス(2-クロロエチル)アミンと反応させてハロゲン化アルキルフェニルピペラジン誘導体(XX)とし、次いでトリフェニルホスフィンパラジウム［Pd(PPh3)4］とリン酸三カリウムの存在下に2-(1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)ベンゼン誘導体等と反応させてビフェニルピペラジン誘導体(XXI)とし、さらにハロゲン化アルカノール等を反応させる。
なお、ハロゲン化アルキルニトロベンゼン誘導体(XVIII)以降の化合物では、分子内に不斉炭素原子を有する場合があり得るが、光学活性体を必要とする場合には、いずれの化合物で分割することも、あるいは不斉合成することもできる。
【００２６】
(ii) ニトロ安息香酸エステル誘導体(XIV)から誘導されるフェニルピペラジン誘導体(III)を保護して保護ピペラジル安息香酸誘導体(XXII)とし、次いで2-メルカプトピリジン等との活性エステルとした後、アルキルマグネシウムブロミド等のグリニア試薬と反応させて保護アシルフェニルピペラジン誘導体(XXIII)とし、次いで水素化ホウ素ナトリウム等で還元して保護ヒドロキシアルキルフェニルピペラジン誘導体(V)とし、次いでハロゲン化剤と反応させて保護ハロゲン化アルキルフェニルピペラジン誘導体(VI)とし、次いで脱保護してハロゲン化アルキルフェニルピペラジン誘導体(XX)とし、以下(i)と同様に反応させる。
なお、保護ヒドロキシアルキルフェニルピペラジン誘導体(V)以降の化合物では、分子内に不斉炭素原子を有する場合があり得るが、光学活性体を必要とする場合には、いずれの化合物で分割することも、あるいは不斉合成することもできる。
【００２７】
(iii) ジブロモアニリン誘導体(XXIV)をビス(2-クロロエチル)アミンと反応させてジブロモフェニルピペラジン誘導体(XXV)とし、次いで保護してジブロモフェニル保護ピペラジン誘導体(XXVI)とし、次いで塩基と酸無水物と反応させて保護アシルフェニルピペラジン誘導体(XXIII)とし保護ヒドロキシアルキルフェニルピペラジン誘導体(V)とするか、塩基と低級脂肪族アルデヒドと反応させて保護ヒドロキシアルキルフェニルピペラジン誘導体(V)とし、以下(ii)と同様に反応させる。
【００２８】
これら(i)〜(iii)の製造法を化学反応式で表すと以下の通りである。［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7およびＲ9は前記と同様の意味を有し、Ｒ12は低級アルキル基を、Ｌは脱離基を、Ｐｈはフェニル基を意味する。］
【００２９】
【化３４】
0003902801.tif 000007
【００３０】
（３）Ｒ１が低級アルキルスルホニルアミノ基であり、Ｒ３及びＲ４が同一または相異なる低級アルキル基等であり、ｎが０であるビフェニル誘導体の場合
【００３１】
フェニルピペラジン誘導体(III)をハロゲン化アルキルと反応させてフェニルアルキルピペラジン誘導体(XI)とし、次いで酢酸パラジウムの存在下にトリルホウ酸と反応させてビフェニルアルキルピペラジン誘導体(XII)とし、次いで加水分解した後、トリエチルアミンの存在下にクロロ炭酸エチルと反応させ、次いでアジ化ナトリウムと反応させ、次いで塩基と反応させてアミノビフェニルアルキルピペラジン誘導体(XIII)とし、さらにハロゲン化アルキルスルホニルと反応させる。
また、本製造法を化学反応式で表すと以下の通りである。［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6およびＲ9は前記と同様の意味を有する。］
【００３２】
【化３５】
0003902801.tif 000008
【００３３】
また本発明にかかるビフェニル誘導体は、上記製造法のいずれかに従い、例えば以下の公知な2-フェニル-[1,3,2]-ジオキサボリナン誘導体あるいはフェニルホウ酸誘導体を用いて製造することができる。（ [ ]内にCAS登録番号を示す。）  さらに下記以外の2-フェニル-[1,3,2]-ジオキサボリナン誘導体あるいはフェニルホウ酸誘導体も下記化合物の公知合成法に従って製造することができる。
2-フェニル-[1,3,2]-ジオキサボリナン誘導体の具体例
(1) 2-フェニル-[1,3,2]-ジオキサボリナン［4406-77-3］
(2) 2-(4-フルオロフェニル)-[1,3,2]-ジオキサボリナン［156942-21-1］
(3) 2-(4-ブロモフェニル)-[1,3,2]-ジオキサボリナン［54947-91-0］
(4) 2-(4-メトキシフェニル)-[1,3,2]-ジオキサボリナン［155826-85-0］
(5) 2-(4-シアノフェニル)-[1,3,2]-ジオキサボリナン［152846-62-3］
(6) 2-(2-メトキシフェニル)-[1,3,2]-ジオキサボリナン［141522-26-1］
(7) 2-(2,4-ジクロロフェニル)-[1,3,2]-ジオキサボリナン［73852-21-8］
フェニルホウ酸誘導体の具体例
(1) フェニルホウ酸［98-80-6］
(2) 2-フルオロフェニルホウ酸［1993-03-9］
(3) 3-フルオロフェニルホウ酸［768-35-4］
(4) 4-フルオロフェニルホウ酸［1765-93-1］
(5) 2-クロロフェニルホウ酸［3900-89-8］
(6) 3-クロロフェニルホウ酸［63503-60-6］
(7) 4-クロロフェニルホウ酸［1679-18-1］
(8) 3-ブロモフェニルホウ酸［89598-96-9］
(9) 4-ブロモフェニルホウ酸［5467-74-3 または 130869-99-7］
(10) 4-ヨードフェニルホウ酸［5122-99-6］
(11) 2-シアノフェニルホウ酸［138642-62-3］
(12) 3-シアノフェニルホウ酸［150255-96-2］
(13) 4-シアノフェニルホウ酸［126747-14-6］
(14) 2-トリフルオロメチルフェニルホウ酸［1423-27-4］
(15) 3-トリフルオロメチルフェニルホウ酸［1423-26-3］
(16) 4-トリフルオロメチルフェニルホウ酸［128796-39-4］
(17) 2-エチルフェニルホウ酸［90002-36-1］
(18) 3-エチルフェニルホウ酸［90555-65-0］
(19) 4-エチルフェニルホウ酸［63139-21-9］
(20) 2-ホルミルフェニルホウ酸［40138-16-7］
(21) 3-ホルミルフェニルホウ酸［87199-16-4］
(22) 4-ホルミルフェニルホウ酸［87199-17-5］
(23) 2-ヒドロキシフェニルホウ酸［87199-14-2］
(24) 3-ヒドロキシフェニルホウ酸［87199-15-3］
(25) 4-ヒドロキシフェニルホウ酸［59106-93-2］
(26) 2-メトキシフェニルホウ酸［5720-06-9］
(27) 3-メトキシフェニルホウ酸［10365-98-7］
(28) 4-メトキシフェニルホウ酸［5720-07-0］
(29) 2,4-ジクロロフェニルホウ酸［68716-47-2］
(30) 2,3-ジフルオロフェニルホウ酸［121219-16-7］
(31) 2,3,4-トリメトキシフェニルホウ酸［118062-05-8］
(32) 2-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニルホウ酸［157834-21-4］
(33) 3,4-ジクロロフェニルホウ酸［151169-75-4］
(34) 2,3-ジクロロフェニルホウ酸［151169-74-3］
(35) 3-トリフルオロメチル-4-メトキシフェニルホウ酸［149507-36-8］
(36) 3-フルオロメチル-4-メトキシフェニルホウ酸［149507-26-6］
(37) 3-クロロ-4-フルオロフェニルホウ酸［144432-85-9］
(38) 3-フルオロ-4-クロロフェニルホウ酸［137504-86-0］
(39) 2,4-ジフルオロフェニルホウ酸［144025-03-6］
(40) 2,4-ジ(トリフルオロメチル)フェニルホウ酸［153254-09-2］
(41) 3-メトキシ-4-クロロフェニルホウ酸［89694-47-3］
(42) 2,4-ジメトキシフェニルホウ酸［133730-34-4］
(43) 3,4-ジメトキシフェニルホウ酸［122775-35-3］
(44) 2,3-ジメトキシフェニルホウ酸［40972-86-9］
(45) 2-ホルミル-4-メトキシフェニルホウ酸［139962-95-1］
(46) 3-ホルミル-4-メトキシフェニルホウ酸［121124-97-8］
【００３４】
なお本発明にかかるビフェニル誘導体おいては、立体異性体が存在することもあるが、本発明は限定されずいずれか一方の立体異性体でもよく、混合物であってもよい。さらに、幾何異性体についても同様限定されず、混合物でもよい。
【００３５】
また、本発明におけるビフェニル誘導体の薬理学的に許容される塩とは、具体的には例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩などの無機酸の付加塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩などの有機酸の付加塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩などのスルホン酸の付加塩、アミノ酸の付加塩などを挙げることができる。
【００３６】
次に、本発明にかかるフェニルピペラジン誘導体(XXVII)またはその塩は、下記一般式で表される。
【００３７】
【化３６】
0003902801.tif 000009
【００３８】
式中Ｒ2は前記と同様の意味を、Ｒ10はハロゲン化低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アルケニル基、(ピリジルチオ)カルボニル基または低級アシル基を、Ｒ11は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、トリ低級アルキルシリルオキシ低級アルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アラルキル基、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基またはアミノ基の保護基を意味する。さらに塩の種類は限定されない。ここで、本フェニルピペラジン誘導体(XXVII)は新規化合物であり、本発明にかかるビフェニル誘導体(I)あるいはビフェニル誘導体(II)の製造にあたり、合成中間体として有用である。
【００３９】
フェニルピペラジン誘導体(XXVII)の具体的な一例としては、例えば下記化合物を挙げることができるが、本発明におけるフェニルピペラジン誘導体(XXVII)はこれらに限定されない。
(1) 1-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-ヒドロキシエチル)]フェニルピペラジン
(2) 1-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-ヒドロキシプロピル)]フェニルピペラジン
(3) 1-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-ヒドロキシブチル)]フェニルピペラジン
(4) 1-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-ヒドロキシペンチル)]フェニルピペラジン
(5) 1-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-ヒドロキシヘキシル)]フェニルピペラジン
(6) 1-ヒドロキシメチル-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(7) 1-ヒドロキシエチル-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(8) 1-ヒドロキシプロピル-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(9) 1-ヒドロキシブチル-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(10) 1-ヒドロキシペンチル-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(11) 1-ヒドロキシへキシル-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(12) 1-ヒドロキシエチル-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-クロロプロピル)]フェニルピペラジン
(13) 1-ヒドロキシエチル-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-ブロモプロピル)]フェニルピペラジン
(14) 1-ヒドロキシエチル-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-ヨードプロピル)]フェニルピペラジン
(15) 1-(t-ブトキシ)カルボニル-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(16) 1-エトキシカルボニル-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(17) 1-ベンジルオキシカルボニル-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(18) 1-ホルミル-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(19) 1-アセトキシ-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(20) 1-ベンジル-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(21) 1-(2-トリメチルシリルオキシエチル)-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-ヒドロキシプロピル)]フェニルピペラジン
(22) 1-(2-トリメチルシリルオキシエチル)-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
(23) 1-(2-トリメチルシリルオキシエチル)-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-クロロプロピル)]フェニルピペラジン
(24) 1-(2-トリメチルシリルオキシエチル)-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-ブロモプロピル)]フェニルピペラジン
(25) 1-(2-トリメチルシリルオキシエチル)-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-ヨードプロピル)]フェニルピペラジン
(26) 1-(3,5-ジブロモ-4-クロロ)フェニルピペラジン
(27) 1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(3,5-ジブロモ-4-メトキシ)フェニルピペラジン
(28) 1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(3,5-ジブロモ-4-クロロ)フェニルピペラジン
(29) 1-メチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-エタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
(30) 1-(3-ブロモ-4-クロロ-5-エトキシカルボニル)フェニルピペラジン
(31) 1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(3-ブロモ-4-クロロ-5-エトキシカルボニル)フェニルピペラジン
(32) 1-エチル-4-(3-ブロモ-4-クロロ-5-エトキシカルボニル)フェニルピペラジン
(33) 1-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-プロペニル)]フェニルピペラジン
(34) 1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(3-ブロモ-4-クロロ-5-カルボキシ)フェニルピペラジン
(35) 1-(t-ブトキシカルボニル)-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(2-ピリジルチオ)カルボニル]フェニルピペラジン
(36) 1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(3-ブロモ-4-クロロ-5-プロピオニル)フェニルピペラジン
【００４０】
また、本発明化合物のLD50値は極めて高く、安全性は極めて高い。
【００４１】
次に本発明化合物の投与剤型としては、例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤などの経口製剤、軟膏、貼付剤、坐剤等の外用剤および注射製剤が挙げられる。製剤化の際には、通常の製剤担体を用いて常法により製造することができる。
【００４２】
すなわち経口製剤を製造するには、ビフェニル誘導体またはその薬理学的に許容される塩と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。
【００４３】
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミンなどが、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。
【００４４】
また注射用製剤を製造する際には、ビフェニル誘導体またはその薬理学的に許容される塩にpH調整剤、溶解剤、等張化剤などと、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤などを加えて、常法により製剤化する。
【００４５】
外用剤を製造する際の方法は限定されず、常法により製造することができる。すなわち製剤化にあたり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。
【００４６】
使用する基剤原料として具体的には、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、さらに必要に応じ、pH調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料などを添加することができるが、本発明にかかる外用剤の基剤原料はこれらに限定されない。また必要に応じて他の分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。なお上記基剤原料の添加量は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。
【００４７】
本発明におけるビフェニル誘導体またはその薬理学的に許容される塩の臨床投与量は、症状、重症度、年齢、合併症などによって異なり限定されず、また塩の種類・投与経路などによっても異なるが、通常成人１日あたり0.01mg〜1000mgであり、好ましくは0.1mg〜500mgであり、さらに好ましくは0.5mg〜100mgであり、これを経口、静脈内、坐剤としてまたは経皮投与する。
【００４８】
次に、本発明を実施するにあたり必要な、2-フェニル-[1,3,2]-ジオキサボリナン誘導体あるいはフェニルホウ酸誘導体の製造法の一例を、以下に具体的な製造例として掲げる。なお、他の誘導体についても同様にして製造することができる。
【製造例】
製造例１ 2-シアノフェニルホウ酸の合成
【００４９】
【化３７】
0003902801.tif 000010
【００５０】
-76℃にてTHF(23ml)に、1.6M-(t-ブチル)リチウム・n-ペンタン溶液 12.4mlを約10分間で滴下し、次いで、-76℃にて、2-ブロモベンゾニトリル 2.0g(11.0mmol)のTHF(3.0ml)溶液を約20分間で滴下し、続けてトリメトキシボラン 2.3ml(19.8mmol)を7分間で滴下した。-76℃にて20分間撹拌した後、2N-塩酸(13.8ml)を加え、室温で30分間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒留去した後、残渣に塩化メチレン(15ml)、n-ヘキサン(15ml)を加えて室温で30分間撹拌した。析出物を濾取、乾燥して、標題化合物 0.9g を得た。(収率；55.7%)
【００５１】
融点； 237〜240℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.5〜8.1(5H,m)、8.77(1H,m).
1H-NMR(400MHz,CDCl3+D2O)； δ(ppm) 7.56(1H,dd,J=6.2, 7.3Hz)、7.64(1H,dd,J=6.2, 7.3Hz)、7.71(1H,d,J=7.3Hz)、8.05(1H,dd,J=7.3Hz).
I.R(cm-1,nujol): 2200
【００５２】
製造例２ 2-(1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)ベンゾニトリルの合成
【００５３】
【化３８】
0003902801.tif 000011
【００５４】
1,3-プロパンジオール 280mg(3.7mmol)の塩化メチレン(5.4ml)溶液に、2-シアノフェニルホウ酸 543mg(3.7mmol)を加えて室温で1.5時間撹拌した。生成する水を分液し、溶媒を減圧留去して、標題化合物 0.7gを得た。(収率；100%)
【００５５】
融点； 45〜48℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 2.11(2H,m)、4.23(4H,d,J=5.5Hz)、7.48(1H,dd,J=7.6, 7.6Hz)、7.54(1H,dd,J=7.6, 7.6Hz)、7.68(1H,d,J=7.6Hz)、7.87(1H,dd,J=7.6Hz).
MS m/z: 188[MH]+.
【００５６】
続いて本発明を具体的に説明するために、以下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されないことは言うまでもない。
【実施例】
実施例１ 5-ニトロサリチル酸エチルの合成
【００５７】
【化３９】
0003902801.tif 000012
【００５８】
5-ニトロサリチル酸 1.5kg(8.2mol)をオルトギ酸トリエチル(2000ml)に溶解し、３時間加熱還流して生成するエタノールを留去する。反応液を冷却後、減圧濃縮し、残渣をイソプロピルエーテルから結晶化させて、標題化合物の無色結晶 1.74kgを得た。
【００５９】
融点； 85℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 11.5(1H,s)、8.9(1H,d)、8.3(1H,d-d)、7.1(1H,d)、4.5(2H,q)、1.5(3H,t).
【００６０】
実施例２ 3-ブロモ-5-ニトロサリチル酸エチルの合成
【００６１】
【化４０】
0003902801.tif 000013
【００６２】
5-ニトロサリチル酸エチル 1.74kg(8.2mol)と酢酸カリウム(700g)を酢酸(5000ml)に溶解し、臭素 1.312kgを室温で１時間かけて滴下した。その後さらに１時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗、脱水後、減圧濃縮し、残渣をイソプロピルエーテルから結晶化して、標題化合物の無色結晶 2.38kgを得た。
【００６３】
融点； 108℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 12.3(1H,s)、8.9(1H,d)、8.6(1H,d)、4.5(2H,q)、1.5(3H,t).
【００６４】
実施例３ 2-クロロ-3-ブロモ-5-ニトロ安息香酸エチルの合成
【００６５】
【化４１】
0003902801.tif 000014
【００６６】
3-ブロモ-5-ニトロサリチル酸エチル 2.38kg(8.2mol)をDMF(3000ml)に溶解し、オキシ塩化リン 1.26kgを室温で滴下した。その後さらに90℃で10時間加熱した。反応液を冷却後、減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解して、水洗、脱水後、減圧濃縮した。無色油状の標題化合物 2.25kgを得た。
【００６７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 8.6(1H,d)、8.5(1H,d)、4.5(2H,q)、1.4(3H,t).
【００６８】
実施例４ 2-クロロ-3-ブロモ-5-アミノ安息香酸エチルの合成
【００６９】
【化４２】
0003902801.tif 000015
【００７０】
2-クロロ-3-ブロモ-5-ニトロ安息香酸エチル 2.25 kg(7.3mol)を濃塩酸(4000ml)とエタノール(4000ml)に溶解し、ここに鉄粉 1kgを、内温が 80℃を保つように少しずつ加えた。反応液を冷却後、飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥後、減圧濃縮して無色油状の標題化合物 1.8kgを得た。
【００７１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.1(1H,d)、6.9(1H,d)、4.4(2H,q)、3.9(2H,s)、1.2(3H,t).
【００７２】
実施例５ 1-(3-ブロモ-4-クロロ-5-エトキシカルボニル)フェニルピペラジン・塩酸塩の合成
【００７３】
【化４３】
0003902801.tif 000016
【００７４】
2-クロロ-3-ブロモ-5-アミノ安息香酸エチル 1.8kg(6.5mol)とビス(2-クロロエチル)アミン・塩酸塩 1.2kg(6.7mol)を、オルトジクロロベンゼン(5000ml)に溶解し、３時間加熱還流した後、放冷した。 析出した結晶を濾取後乾燥して、標題化合物の塩酸塩 2.4kgを得た。
【００７５】
融点； 250℃ 以上
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.2(1H,d)、7.1(1H,d)、4.4(2H,q)、3.2(4H,m)、3.0(4H,m)、1.4(3H,t).
【００７６】
実施例６ 1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(3-ブロモ-4-クロロ-5-エトキシカルボニル)フェニルピペラジンの合成
【００７７】
【化４４】
0003902801.tif 000017
【００７８】
1-(3-ブロモ-4-クロロ-5-エトキシカルボニル)フェニルピペラジン・塩酸塩 880g(2.3mol)を、トリエチルアミン 500g(5mol)とアセトニトリル(2000ml)の混合液に縣濁させ、氷冷下、炭酸ジt-ブチル 500gを滴下した。滴下終了後、室温でさらに１時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗、乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をイソプロピルエーテルから結晶化して、標題化合物の無色結晶 1kgを得た。
【００７９】
融点； 115℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.2(1H,d)、7.1(1H,d)、4.4(2H,q)、3.6(4H,t)、3.2(4H,t)、1.5(9H,s)、1.4(3H,t).
【００８０】
実施例７ 1-(t-ブトキシカルボニル)-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-ヒドロキシプロピル)]フェニルピペラジンの合成
【００８１】
【化４５】
0003902801.tif 000018
【００８２】
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(3-ブロモ-4-クロロ-5-エトキシカルボニル)フェニルピペラジン 1kg(2.23mol)をTHF(4000ml)に溶解し、氷冷下、臭化エチルマグネシウム(5.5mol)を滴下した。その後室温にてさらに１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を水洗、乾燥後、減圧濃縮して、無色油状の標題化合物 1kgを得た。
【００８３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.1(1H,d)、7.05(1H,d)、5.0(1H,m)、3.6(4H,t)、3.1(4H,t)、1.6(2H,m)、1.5(9H,s)、1.0(3H,t).
【００８４】
実施例８ 1-(t-ブトキシカルボニル)-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジンの合成
【００８５】
【化４６】
0003902801.tif 000019
【００８６】
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-ヒドロキシプロピル)]フェニルピペラジン 1kg(2.3mol)を無水塩化メチレン(2000ml)に溶解し、-70℃で、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(DAST) 425g(2.6mol)を滴下した。滴下終了後、さらに30分間攪拌した後、反応液を水中にあけた。水相から塩化メチレンで抽出し、水洗、乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、ヘキサン系）で精製して、無色油状の標題化合物 900gを得た。
【００８７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.1(1H,d)、7.0(1H,d)、5.7(1H,m)、3.6(4H,m)、3.2(4H,m)、1.8(2H,m)、1.5(9H,m)、1.0(3H,t).
【００８８】
実施例９ 1-(t-ブトキシカルボニル)-4-[3-(2-ホルミルフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジンの合成
【００８９】
【化４７】
0003902801.tif 000020
【００９０】
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン 174g(0.4mol)、シンレット(Synlett),(3),207-10,1992.に記載された 2-(1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)ベンズアルデヒド(10) 114g(0.6mol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0) 1g、炭酸セシウム 195g(0.6mol)をDMF(1000ml)に溶解し、100℃で３時間反応させた。反応液を冷却後、水中にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機相を、水洗、乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、酢酸エチル：ヘキサンの混合溶媒から再結晶して標題化合物の無色結晶 165gを得た。
【００９１】
融点； 135℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 9.8(1H,d)、8.0(1H,m)、7.7(1H,m)、7.5(1H,m)、7.3(1H,m)、7.1(1H,d)、6.8(1H,d)、5.8(1H,m)、3.6(4H,m)、3.2(4H,m)、1.9(2H,m)、1.5(9H,s)、1.1(3H,t).
【００９２】
実施例１０ 1-(t-ブトキシカルボニル)-4-[3-(2-ヒドロキシイミノメチルフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジンの合成
【００９３】
【化４８】
0003902801.tif 000021
【００９４】
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-[3-(2-ホルミルフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン 165g(0.36mol)とヒドロキシルアミン塩酸塩 50g(0.72mol)を、5N-NaOH水(100ml)に溶解し、エタノール(200ml)を加えて２時間加熱還流した。反応液を冷却後、減圧濃縮し、水と酢酸エチルで分配後、有機相を水洗、乾燥、減圧濃縮して、無色油状の標題化合物 154gを得た。
【００９５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 8.0(1H,m)、7.8(1H,d)、7.6(1H,m)、7.4(1H,m)、7.2(1H,m)、7.1(1H,m)、6.7(1H,m)、5.8(1H,m)、3.6(4H,m)、3.2(4H,m)、1.9(2H,m)、1.5(9H,s)、1.1(3H,t).
【００９６】
実施例１１ 1-(t-ブトキシカルボニル)-4-[3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジンの合成
【００９７】
【化４９】
0003902801.tif 000022
【００９８】
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-[3-(2-ヒドロキシイミノメチルフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン 154g(0.32mol)とN,N-ジメチルアミノピリジン 40gを、無水酢酸(100ml)とピリジン(100ml)の混合液に溶解した。100℃で１時間反応させた後冷却し、反応液を飽和重曹水にあけ酢酸エチルで抽出して、標題化合物の無色結晶 140gを得た。
【００９９】
融点； 120℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.8(1H,d)、7.6(1H,t)、7.5(1H,t)、7.4(1H,d)、7.1(1H,d)、6.8(1H,d)、5.9(1H,m)、3.6(4H,m)、3.2(4H,m)、2.0(2H,m)、1.5(9H,s)、1.1(3H,t).
【０１００】
実施例１２ 1-[3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジンの合成
【０１０１】
【化５０】
0003902801.tif 000023
【０１０２】
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-[3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン 140g(0.3mol)を、無水トリフロル酢酸(500ml)とクロロホルム(500ml)の混合液に溶解し、0℃で５時間攪拌した。溶媒を溜去し残査を酢酸エチル、ヘキサンから再結晶して、標題化合物の無色結晶 100gを得た。
【０１０３】
融点； 159℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.8(1H,d)、7.6(1H,t)、7.5(1H,t)、7.4(1H,d)、7.1(1H,d)、6.8(1H,d)、5.9(1H,m)、3.5(1H,b-s)、3.2(4H,m)、3.0(4H,m)、1.9(2H,m)、1.1(3H,t).
【０１０４】
実施例１３ 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-[3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジンの合成
【０１０５】
【化５１】
0003902801.tif 000024
【０１０６】
1-[3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン 32.1g(0.09mol)、2-ブロモエタノール(12.5g)、トリエチルアミン(20g)をDMF(100ml)に溶解し、50℃で24時間反応させた。反応液を冷却後、酢酸エチルと水に分配し、酢酸エチル相を水洗、乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン、メタノール系）で精製して、無色油状の標題化合物 22gを得た。これを光学活性カラムにて分離し、旋光度プラス値のものを取ると、光学活性な標題化合物 10gが無色油状物として得られた。これを塩酸で塩とし、メタノール：エーテルより再結晶すると塩酸塩の無色結晶が得られた。
【０１０７】
融点（塩酸塩）； 244-245℃
[a]D=+6.3゜(c=1.03, MeOH) (塩酸塩)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.8(1H,d)、7.6(1H,t)、7.5(1H,t)、7.4(1H,d)、7.1(1H,d)、6.8(1H,d)、5.8(1H,m)、3.7(2H,t)、3.3(4H,m)、2.7(4H,m)、2.6(2H,t)、1.9(2H,m)、1.1(3H,t).
【０１０８】
実施例１４ 1-エチル-4-(3-ブロモ-4-クロロ-5-エトキシカルボニル)フェニルピペラジンの合成
【０１０９】
【化５２】
0003902801.tif 000025
【０１１０】
1-(3-ブロモ-4-クロロ-5-エトキシカルボニル)フェニルピペラジン・塩酸塩 347g(1mol)をDMF(1000ml)に溶解し、炭酸カリウム 207g(1.5mol)と臭化エチル 120g(1.1mol)を加え、室温で１夜攪拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出、水洗、乾燥、減圧濃縮すると、無色油状の標題化合物 338gを得た。
【０１１１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.2(1H,d)、7.1(1H,d)、4.4(2H,q)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.4(3H,t)、1.1(3H,t).
【０１１２】
実施例１５ 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-エトキシカルボニル]フェニルピペラジンの合成
【０１１３】
【化５３】
0003902801.tif 000026
【０１１４】
1-エチル-4-(3-ブロモ-4-クロロ-5-エトキシカルボニル)フェニルピペラジン 338g(0.9mol)と2-トリルホウ酸［CH3C6H4B(OH)2] 136g(1mol)をDMF(3000ml)に溶解し、酢酸パラジウム (20g)、トリフェニルホスフィン(55g)、トリエチルアミン(35g)を加えて、100℃で一夜攪拌した。反応液を冷却後、酢酸エチル、水に分配し、酢酸エチル相を水洗、乾燥、減圧濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：エタノール系）で精製して、無色油状の標題化合物 221gを得た。
【０１１５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 8.0(1H,s)、7.3-7.1(4H,m)、6.8(1H,d)、4.4(2H,q)、3.2(1H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.4(3H,t)、1.2(3H,t)、1.1(3H,t).
【０１１６】
実施例１６ 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-アミノ]フェニルピペラジンの合成
【０１１７】
【化５４】
0003902801.tif 000027
【０１１８】
1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-エトキシカルボニル]フェニルピペラジン 193g(0.5mol)を 5N-NaOH(100ml)とメタノール(500ml)に溶解し、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をDMF(300ml)に溶解した。ここにトリエチルアミン 61g(0.6mol)を加え、氷冷下、クロロ炭酸エチル 65g(0.6mol)を滴下した。その後、0℃で30分間撹拌した後、アジ化ナトリウム 39g(0.6mol)を加えた。２時間反応させた後、反応液を水に注ぎ、析出した白色結晶を濾取した。得られた結晶を直ちにトルエン(500ml)に溶解し、１時間加熱した後、濃塩酸(300ml)を加えて、100℃でさらに１時間加熱した。反応液を冷却後、8N-NaOHで塩基性にし酢酸エチルで抽出、水洗、乾燥、減圧濃縮後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油状の標題化合物 83gを得た。
【０１１９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.3-7.1(4H,m)、6.3(1H,m)、6.2(1H,m)、4.0(2H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.4(2H,q)、2.2(3H,m)、1.1(3H,m).
【０１２０】
実施例１７ 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン・塩酸塩の合成
【０１２１】
【化５５】
0003902801.tif 000028
【０１２２】
1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-アミノ]フェニルピペラジン 3.3g(10mmol)をピリジン(5ml)に溶解し、塩化プロパンスルホン酸 2.9g(20mmol)を加えて、室温で１夜攪拌した。反応液を水、酢酸エチルに分配し、酢酸エチル相を水洗、乾燥、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：エタノール系）で精製し、無色油状の標題化合物 2.6gを得た。これを塩酸で塩酸塩とし、メタノール：エーテルから再結晶して標題化合物の白色結晶を得た。
【０１２３】
融点； 135℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.3(4H,m)、7.0(1H,d)、6.8(1H,m)、4.8(1H,t)、4.4(2H,d)、3.2(4H,m)、2.9(2H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.1(3H,s)、1.8(2H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【０１２４】
実施例１７と同様にして、塩化プロパンスルホン酸に代えて塩化エタンスルホン酸または塩化ブタンスルホン酸を用い、以下の化合物を得た。
【０１２５】
実施例１８ 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-エタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
【０１２６】
【化５６】
0003902801.tif 000029
【０１２７】
融点； 155℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.7-7.2(4H,m)、7.1(1H,d)、6.6(1H,m)、3.7(2H,q)、3.3(4H,m)、2.4(2H,q)、2.1(3H,s)、1.4(3H,t)、1.2(3H,t)、1.1(3H,t).
【０１２８】
実施例１９ 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-ブタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
【０１２９】
【化５７】
0003902801.tif 000030
【０１３０】
融点； 175℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.7-7.2(4H,m)、7.1(1H,d)、6.6(1H,d)、3.2(4H,m)、3.1(2H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.1(3H,s)、1.8(2H,m)、1.4(2H,m)、1.1(3H,t)、0.9(3H,t).
【０１３１】
実施例１３と同様にし、2-ブロモエタノールに代えてヨウ化メチルまたはヨウ化エチルを用い、以下の無色油状物を、それぞれ 85%、90% の収率で得た。
【０１３２】
実施例２０ 1-メチル-4-[3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
【０１３３】
【化５８】
0003902801.tif 000031
【０１３４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.8(1H,d)、7.65(1H,t)、7.5(1H,t)、7.4(1H,d)、7.1(1H,d)、6.8(1H,d)、5.8(1H,m)3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.4(3H,s)、2.0(2H,m)、1.1(3H,t).
【０１３５】
実施例２１ 1-エチル-4-[3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
【０１３６】
【化５９】
0003902801.tif 000032
【０１３７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.8(1H,d)、7.6(1H,t)、7.5(1H,t)、7.0(1H,d)、7.1(1H,d)、6.8(1H,d)、5.8(1H,m)、3.3(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.0(3H,m)、1.2(3H,t)、1.1(3H,t).
【０１３８】
実施例９と同様にし、2-(1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)ベンズアルデヒドに代えて2-クロロフェニル-1,3,2-ジオキサボリナンを用いて以下の化合物を得た。
【０１３９】
実施例２２ 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
【０１４０】
【化６０】
0003902801.tif 000033
【０１４１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.5(1H,m)、7.3(2H,m)、7.2(1H,m)、7.1(1H,d)、6.8(1H,s)、5.8(1H,m)、3.2(4H,m)、2.3(3H,s)、2.0(3H,m)、1.0(3H,t).
【０１４２】
実施例２３ 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
【０１４３】
【化６１】
0003902801.tif 000034
【０１４４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.5(1H,m)、7.3(2H,m)、7.2(1H,m)、7.05(1H,d)、6.8(1H,d)、5.8(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.0(2H,m)、1.2(3H,t)、1.1(3H,d-t).
【０１４５】
実施例２４ 1-エチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
【０１４６】
【化６２】
0003902801.tif 000035
【０１４７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.5-7.2(4H,m)、7.1(1H,d)、6.8(1H,m)、5.8(1H,m)、3.7(4H,m)、3.2(4H,m)、2.7(4H,m)、2.6(2H,m)、2.0(2H,m)、1.6(1H,b-s)、1.1(3H,d-t).
【０１４８】
実施例９と同様にし、2-(1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)ベンズアルデヒドに代えて2-トリル-1,3,2-ジオキサボリナンを用いて以下の化合物を得た。
【０１４９】
実施例２５ 1-メチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
【０１５０】
【化６３】
0003902801.tif 000036
【０１５１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.3-7.2(3H,m)、7.1(1H,m)、7.0(1H,d)、6.7(1H,d)、6.8(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.3(3H,s)、2.1(3H,d)、1.9(2H,m)、1.1(3H,m).
【０１５２】
実施例２６ 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
【０１５３】
【化６４】
0003902801.tif 000037
【０１５４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.3-7.2(3H,m)、7.1(1H,m)、7.0(1H,d)、6.7(1H,d)、5.8(1H,m)、3.7(2H,t)、3.2(4H,m)、2.7(2H,t)、2.6(2H,t)、2.1(3H,d)、1.9(2H,m)、1.1(3H,m).
【０１５５】
実施例２７ 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン
【０１５６】
【化６５】
0003902801.tif 000038
【０１５７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.3-7.2(3H,m)、7.1(1H,m)、7.0(1H,d)、6.7(1H,d)、5.8(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.1(3H,d)、1.9(2H,m)、1.15(3H,t)、1.05(3H,m).
【０１５８】
実施例１４と同様にして、臭化エチルに代えてヨウ化メチルを、続いて実施例１５と同様にして、2-トリルホウ酸あるいは2-クロロホウ酸を用い、以下の化合物を得た。
【０１５９】
実施例２８ 1-メチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-エタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
【０１６０】
【化６６】
0003902801.tif 000039
【０１６１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.3(4H,m)、7.1(1H,d)、6.6(1H,d)、3.3(4H,m)、3.2(2H,q)、2.6(4H,m)、2.4(3H,s)、2.1(3H,s)、1.4(3H,t).
【０１６２】
実施例２９ 1-メチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
【０１６３】
【化６７】
0003902801.tif 000040
【０１６４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.5(1H,m)、7.4-7.2(4H,m)、6.5(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.4(3H,s)、1.2(3H,m).
【０１６５】
実施例３０ 1-メチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-ブタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
【０１６６】
【化６８】
0003902801.tif 000041
【０１６７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.3(4H,m)、7.1(1H,d)、6.6(1H,m)、3.2(4H,m)、3.1(2H,m)、2.6(4H,m)、2.3(3H,s)、2.1(3H,s)、1.8(2H,m)、1.4(2H,m)、0.9(3H,t).
【０１６８】
実施例３１ 1-エチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-エタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
【０１６９】
【化６９】
0003902801.tif 000042
【０１７０】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.7(2H,m)、7.2-7.5(4H,m)、6.6(1H,d)、3.3(4H,m)、3.1(2H,q)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.4(3H,t)、1.1(3H,t).
【０１７１】
実施例３２ 1-エチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
【０１７２】
【化７０】
0003902801.tif 000043
【０１７３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.5(1H,m)、7.4(2H,m)、7.3(1H,m)、7.0(1H,d)、6.8(1H,d)、3.8(2H,m)、3.6(4H,m)、3.2(2H,m)、3.1(4H,m)、1.7(2H,q)、1.2(3H,t)、0.9(3H,t).
【０１７４】
実施例３３ 1-エチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-ブタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
【０１７５】
【化７１】
0003902801.tif 000044
【０１７６】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.7-7.2(5H,m)、6.6(1H,m)、3.2(4H,m)、3.1(2H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.8(2H,m)、1.4(2H,m)、1.1(3H,t)、0.9(3H,t).
【０１７７】
実施例３４ 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-エタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
【０１７８】
【化７２】
0003902801.tif 000045
【０１７９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.5(1H,m)、7.4-7.2(4H,m)、6.8(1H,b-s)、6.6(1H,d)、3.25(4H,m)、3.2(2H,q)、2.6(4H,m)、2.4(3H,s)、1.4(3H,t).
【０１８０】
実施例３５ 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
【０１８１】
【化７３】
0003902801.tif 000046
【０１８２】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.5(1H,m)、7.4-7.2(4H,m)、6.6(1H,d)、3.2(4H,m)、3.1(2H,m)、2.6(4H,m)、2.4(3H,s)、1.2(3H,m)、1.0(3H,t).
【０１８３】
実施例３６ 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-ブタンスルホニルアミノ]フェニルピペラジン
【０１８４】
【化７４】
0003902801.tif 000047
【０１８５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.5(1H,m)、7.4-7.2(4H,m)、6.6(1H,m)、3.2(4H,m)、3.1(2H,m)、2.6(4H,m)、2.4(3H,s)、1.8(2H,m)、1.4(2H,m)、0.9(3H,t).
【０１８６】
実施例３７ 1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(3,5-ジブロモ-4-メトキシ)フェニルピペラジンの合成
【０１８７】
【化７５】
0003902801.tif 000048
【０１８８】
実施例６と同様にし、1-(3,5-ジブロモ-4-メトキシ)フェニルピペラジン 350gから標題化合物 440gを得た。
【０１８９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.0(2H,m)、3.8(3H,s)、3.5(4H,m)、3.0(4H,m)、1.2(9H,s).
【０１９０】
実施例３８ 1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(3-ブロモ-4-メトキシ-5-エタンスルホニル)フェニルピペラジンの合成
【０１９１】
【化７６】
0003902801.tif 000049
【０１９２】
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(3,5-ジブロモ-4-メトキシ)フェニルピペラジン 440g(0.97mol)をTHF(2000ml)に溶解し、n-ブチルリチウム(1.2当量)を、-78℃で滴下し、そのままで30分間攪拌した。次いでSO2ガスを１時間吹き込んだ後、ヨウ化エチル(1.2当量)を加えて室温に戻した。反応液を水、酢酸エチルで分配した後、有機相を水洗、乾燥、減圧濃縮して、標題化合物 250gを得た。
【０１９３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.4(1H,m)、7.3(1H,m)、4.0(3H,s)、3.6(4H,m)、3.4(2H,q)、3.2(4H,m)、1.5(9H,s)、1.2(3H,t).
【０１９４】
実施例３９ 1-(t-ブトキシカルボニル)-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-エタンスルホニル]フェニルピペラジンの合成
【０１９５】
【化７７】
0003902801.tif 000050
【０１９６】
実施例９と同様にし、1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(3-ブロモ-4-メトキシ-5-エタンスルホニル)フェニルピペラジン 440gから標題化合物 250gを得た。
【０１９７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,m)、7.4(1H,m)、7.2(2H,m)、7.0(1H,m)、3.6(4H,m)、3.5(2H,q)、3.4(3H,s)、3.2(4H,m)、1.5(9H,s)、1.3(3H,t).
【０１９８】
実施例４０ 1-エチル-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-エタンスルホニル]フェニルピペラジンの合成
【０１９９】
【化７８】
0003902801.tif 000051
【０２００】
実施例１２または１３と同様にし、
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-エタンスルホニル]フェニルピペラジン 250gから標題化合物 180gを得た。
【０２０１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,m)、7.4(1H,m)、7.2(2H,m)、7.05(1H,m)、3.5(2H,q)、3.4(3H,s)、3.3(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.3(3H,t)、1.1(3H,t).
【０２０２】
実施例４１ 1-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-ヒドロキシプロピル)]フェニルピペラジンの合成
【０２０３】
【化７９】
0003902801.tif 000052
【０２０４】
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-ヒドロキシプロピル)]フェニルピペラジン 41.7g(0.1mol)を10%塩酸エタノール(100ml)に溶解し、室温にて１昼夜攪拌した後、溶媒を留去した。酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、有機相を脱水後、溶媒を留去して無色油状の標題化合物 30gを得た。（収率； 95%）
【０２０５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.1(2H,m)、5.0(1H,m)、3.3(4H,m)、3.1(4H,m)、1.7(2H,m)、1.0(3H,t).
【０２０６】
実施例４２ 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-ヒドロキシプロピル)]フェニルピペラジンの合成
【０２０７】
【化８０】
0003902801.tif 000053
【０２０８】
1-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-ヒドロキシプロピル)]フェニルピペラジン 30g(0.095mol)を無水DMF(100ml)に溶解し、ここに炭酸カリウム 20gとブロムエタノール 12.5g(0.1mol)を加え、50℃で1昼夜攪拌した後、酢酸エチル、水で分配した。有機相を脱水後、減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン:メタノール系) で精製して、無色油状の標題化合物 17.1gを得た。（収率； 50%）
【０２０９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.1(2H,m)、5.0(1H,m)、3.6(2H,m)、3.2(4H,m)、2.7(4H,m)、2.6(2H,m)、1.7(2H,m)、1.0(3H,t).
【０２１０】
実施例４３ 1-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジンの合成
【０２１１】
【化８１】
0003902801.tif 000054
【０２１２】
実施例８で得られた1-(t-ブトキシカルボニル)-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン38ｇ(0.09mol)を10％塩酸エタノールに溶解し、室温にて一昼夜攪拌した。溶媒を留去し酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配後、溶媒を脱水留去し、無色油状の表題化合物28.9gを得た（収率；100％）。
【０２１３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.1(1H,d)、7.0(1H,d)、5.7(1H,m)、3.2(4H,m)、3.1(4H,m)、1.9(2H,m)、1.0(3H,t).
【０２１４】
実施例４４ 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジンの合成
【０２１５】
【化８２】
0003902801.tif 000055
【０２１６】
1-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン 28.9g(0.09mol)を無水DMF(50ml)に溶解し、ここに炭酸カリウム 18.6g(0.135mol)とブロムエタノール 12.5g(0.1mol)を加え、50℃で1昼夜攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分配した。有機相を脱水後、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン:メタノール系）で精製し、無色油状の標題化合物 22.8gを得た。（収率； 70%）
【０２１７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.1(1H,d)、7.0(1H,d)、5.7(1H,m)、3.6(2H,m)、3.2(4H,m)、2.7(4H,m)、2.6(2H,m)、1.9(2H,m)、1.0(3H,t).
【０２１８】
以下同様にして下記化合物を得た。
実施例４５ 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-クロロメチル)フェニルピぺラジン
【０２１９】
【化８３】
0003902801.tif 000056
【０２２０】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.55(2H,m)、7.45(2H,m)、7.4(1H,m)、7.1(1H,m)、6.95(1H,m)、4.75(2H,s)、3.7(4H,m)、3.3(3H,s)、3.2-3.0(6H,m)、1.25(3H,t).
【０２２１】
実施例４６ 1-エチル-4-{3-フェニル-4-メトキシ-5-[1-フルオロ-(4-ペンテニル)]}フェニルピぺラジン
【０２２２】
【化８４】
0003902801.tif 000057
【０２２３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(3H,m)、7.0(1H,s)、6.9(1H,s)、5.9(1H,m)、5.8(1H,m)、5.0(2H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.2(4H,m)、1.1(3H,t).
Mass； MH+ 383
【０２２４】
実施例４７ 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-フルオロブチル)]フェニルピぺラジン
【０２２５】
【化８５】
0003902801.tif 000058
【０２２６】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(3H,m)、7.0(1H,d)、6.8(1H,d)、5.8(1H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.9(2H,m)、1.5(2H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【０２２７】
実施例４８ 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-フルオロペンチル)]フェニルピぺラジン
【０２２８】
【化８６】
0003902801.tif 000059
【０２２９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(3H,m)、7.0(1H,d)、6.8(1H,d)、5.8(1H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.0(2H,m)、1.4(4H,m)、1.1(3H,t)、0.9(3H,t).
【０２３０】
実施例４９ 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロブチル)]フェニルピぺラジン
【０２３１】
【化８７】
0003902801.tif 000060
【０２３２】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.3-7.1(5H,m)、6.7(1H,d)、5.8(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.1(3H,d)、1.9(2H,m)、1.6(4H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【０２３３】
実施例５０ 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-フルオロ-5-(1-フルオロブチル)]フェニルピぺラジン
【０２３４】
【化８８】
0003902801.tif 000061
【０２３５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.2(4H,m)、7.0(1H,m)、6.7(1H,m)、5.8(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.2(3H,s)、1.8(4H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).Mass； MH+ 373
【０２３６】
実施例５１ 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロ-3-メチルブチル)]フェニルピぺラジン
【０２３７】
【化８９】
0003902801.tif 000062
【０２３８】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.3-7.0(5H,m)、6.7(1H,d)、5.9(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.4(2H,q)、2.1(3H,m)、2.0-1.6(3H,m)、1.1(3H,m)、1.0(6H,d-t).Mass； MH+ 403
【０２３９】
実施例５２ 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロエチル)]フェニルピぺラジン
【０２４０】
【化９０】
0003902801.tif 000063
【０２４１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.3-7.1(5H,m)、6.7(1H,m)、6.0(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.1(3H,m)、1.6(3H,m)、1.1(3H,t).Mass； MH+ 361
【０２４２】
実施例５３ 1-メチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロブチル)]フェニルピぺラジン
【０２４３】
【化９１】
0003902801.tif 000064
【０２４４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.3(3H,m)、7.1(2H,m)、6.7(1H,m)、5.8(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.4(3H,s)、2.1(3H,d)、1.9(2H,m)、1.6(2H,m)、1.0(3H,m).
【０２４５】
実施例５４ 1-エチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロブチル)]フェニルピぺラジン
【０２４６】
【化９２】
0003902801.tif 000065
【０２４７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.3(4H,m)、7.1(1H,m)、6.8(1H,m)、5.8(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.9(2H,m)、1.6(2H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【０２４８】
実施例５５ 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1,1-ジフルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
【０２４９】
【化９３】
0003902801.tif 000066
【０２５０】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.4-7.1(5H,m)、6.8(1H,d)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5-2.3(4H,m)、2.1(3H,s)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【０２５１】
実施例５６ 1-エチル-4-(3,5-ジフェニル-4-メトキシ)フェニルピぺラジン
【０２５２】
【化９４】
0003902801.tif 000067
【０２５３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(4H,m)、7.4(4H,m)、7.35(2H,m)、6.9(2H,s)、3.25(4H,m)、3.0(3H,s)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.1(3H,t).
【０２５４】
実施例５７ 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ)フェニルピぺラジン
【０２５５】
【化９５】
0003902801.tif 000068
【０２５６】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.5(2H,m)、7.4(2H,m)、7.3(1H,m)、7.0(1H,m)、6.9(1H,m)、3.75(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、1.1(3H,t).
【０２５７】
実施例５８ 1-エチル-4-(3,5-ジフェニル-4-ヒドロキシ)フェニルピぺラジン
【０２５８】
【化９６】
0003902801.tif 000069
【０２５９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(4H,m)、7.45(4H,m)、7.4(2H,m)、6.9(2H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、1.1(3H,t).
【０２６０】
実施例５９ 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-プロピル)フェニルピぺラジン
【０２６１】
【化９７】
0003902801.tif 000070
【０２６２】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(2H,m)、7.3(1H,m)、6.8(2H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.6(2H,t)、2.5(2H,q)、1.6(2H,m)、1.15(3H,t)、1.0(3H,t).
【０２６３】
実施例６０ 1-エチル-4-(3,5-ジフェニル-4-イソプロポキシ)フェニルピぺラジン
【０２６４】
【化９８】
0003902801.tif 000071
【０２６５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(4H,d)、7.4(4H,m)、7.3(2H,m)、6.9(2H,s)、3.4(1H,m)、3.25(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.1(3H,t)、1.6(6H,d).
【０２６６】
実施例６１ 1-エチル-4-(3-フェニル-4-イソプロポキシ)フェニルピぺラジン
【０２６７】
【化９９】
0003902801.tif 000072
【０２６８】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(4H,d)、7.4(2H,m)、7.3(1H,m)、7.0-6.0(3H,m)、4.2(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、1.2(3H,t).
【０２６９】
実施例６２ 1-エチル-4-(3-フェニル-4-ヒドロキシ)フェニルピぺラジン
【０２７０】
【化１００】
0003902801.tif 000073
【０２７１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.5(4H,m)、7.4(1H,m)、6.9(2H,m)、6.85(1H,m)、3.15(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.1(3H,t).
【０２７２】
実施例６３ 1-エチル-4-[2-メトキシ-3-フェニル-5-(3-ヒドロキシプロピル)]フェニルピぺラジン
【０２７３】
【化１０１】
0003902801.tif 000074
【０２７４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.60(2H,d)、7.40(2H,m)、7.35(1H,m)、6.8(2H,s)、3.6(2H,t)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.8(2H,t)、2.6(5H,m)、2.5(2H,q)、1.9(2H,m)、1.15(3H,t).
【０２７５】
実施例６４ 1-ヒドロキシエチル-4-(3,5-ジフェニル-4-メトキシ)フェニルピぺラジン
【０２７６】
【化１０２】
0003902801.tif 000075
【０２７７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(4H,m)、7.4(4H,m)、7.35(2H,m)、6.9(2H,s)、3.65(2H,m)、3.2(4H,m)、3.1(3H,s)、2.7(4H,m)、2.6(2H,t).
【０２７８】
実施例６５ 1-エチル-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-プロピル)]フェニルピぺラジン
【０２７９】
【化１０３】
0003902801.tif 000076
【０２８０】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,m)、7.1(2H,m)、6.75(2H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、1.65(2H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【０２８１】
実施例６６ 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-ヒドロキシエチル)]フェニルピぺラジン
【０２８２】
【化１０４】
0003902801.tif 000077
【０２８３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,m)、7.4(2H,m)、7.35(1H,m)、6.8(2H,m)、3.8(2H,t)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、3.1(2H,t)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.1(3H,t).
【０２８４】
実施例６７ 1-エチル-4-[2-メトキシ-3-フェニル-5-(2-ヒドロキシエチル)]フェニルピぺラジン
【０２８５】
【化１０５】
0003902801.tif 000078
【０２８６】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,m)、7.4(2H,m)、7.35(1H,m)、6.8(2H,s)、3.9(2H,t)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.9(2H,t)、2.6(4H,m)、2.5(2H,m)、1.1(3H,t).
【０２８７】
実施例６８ 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(3-メトキシプロピル)]フェニルピぺラジン
【０２８８】
【化１０６】
0003902801.tif 000079
【０２８９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(2H,t)、7.3(1H,m)、6.8(2H,m)、3.45(2H,m)、3.40(3H,s)、3.30(3H,s)、3.20(4H,m)、2.7(2H,t)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.9(2H,m)、1.1(3H,t).
【０２９０】
実施例６９ 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(3-メトキシメトキシプロピル)]フェニルピぺラジン
【０２９１】
【化１０７】
0003902801.tif 000080
【０２９２】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(2H,m)、7.35(1H,m)、6.8(2H,m)、3.6(2H,t)、3.4(3H,s)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.8(2H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.0(2H,m)、1.1(3H,t).
【０２９３】
実施例７０ 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-エチル)フェニルピぺラジン
【０２９４】
【化１０８】
0003902801.tif 000081
【０２９５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(2H,m)、7.35(1H,m)、6.8(2H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.7(2H,q)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.25(3H,t)、1.1(3H,t).
【０２９６】
実施例７１ 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(3-シアノプロピル)]フェニルピぺラジン
【０２９７】
【化１０９】
0003902801.tif 000082
【０２９８】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(2H,m)、7.35(1H,m)、6.8(2H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.8(2H,t)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.4(2H,t)、2.0(2H,m)、1.1(3H,t).
【０２９９】
実施例７２ 1-(2-フルオロエチル)-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-プロピル]フェニルピぺラジン
【０３００】
【化１１０】
0003902801.tif 000083
【０３０１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,m)、7.1(2H,m)、6.75(2H,m)、4.6(2H,d-t)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.7(4H,m)、2.7(2H,m)、1.7(2H,m)、1.0(3H,t).
【０３０２】
実施例７３ 1-エチル-4-[3-(4-メトキシフェニル)-4-メトキシ-5-プロピル]フェニルピぺラジン
【０３０３】
【化１１１】
0003902801.tif 000084
【０３０４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.5(2H,m)、6.95(2H,m)、6.75(2H,m)、3.85(3H,s)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、1.7(2H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t)．
【０３０５】
実施例７４ 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-メトキシカルボニル)フェニルピぺラジン
【０３０６】
【化１１２】
0003902801.tif 000085
【０３０７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(2H,m)、7.3(1H,m)、7.0(1H,m)、3.95(3H,s)、3.4(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.1(3H,t).
【０３０８】
実施例７５ 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-ヒドロキシプロピル)]フェニルピぺラジン
【０３０９】
【化１１３】
0003902801.tif 000086
【０３１０】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(2H,m)、7.35(1H,m)、6.8(2H,s)、4.1(1H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、3.0(1H,b-s)、2.8(2H,m)、2.6(4H,m)、2.4(2H,q)、1.25(3H,d)、1.1(3H,t).
【０３１１】
実施例７６ 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-フルオロエチル)]フェニルピぺラジン
【０３１２】
【化１１４】
0003902801.tif 000087
【０３１３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(2H,m)、7.35(1H,m)、6.8(2H,m)、4.75(2H,t)、4.6(2H,t)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、3.1(2H,t)、3.05(2H,t)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.15(3H,t).
【０３１４】
実施例７７ 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(3-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
【０３１５】
【化１１５】
0003902801.tif 000088
【０３１６】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(2H,m)、7.35(1H,m)、6.8(2H,s)、4.6(2H,t)、4.45(2H,t)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.8(2H,m)、2.6(4H,m)、2.5(H,q)、2.05(2H,m)、1.15(3H,t).
【０３１７】
実施例７８ 1-エチル-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-イソプロピル]フェニルピぺラジン
【０３１８】
【化１１６】
0003902801.tif 000089
【０３１９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.55(2H,m)、7.1(2H,m)、6.8(1H,m)、6.7(1H,m)、3.4(1H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.25(6H,s)、1.1(3H,t).
【０３２０】
実施例７９ 1-エチル-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-6-イソプロピル]フェニルピぺラジン
【０３２１】
【化１１７】
0003902801.tif 000090
【０３２２】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.55(2H,m)、7.4(1H,m)、7.1(2H,m)、6.85(1H,m)、3.8(3H,s)、3.6(1H,m)、2.9(4H,m)、2.5(2H,q)、1.55(4H,b-s)、1.25(6H,d)、1.1(3H,t).
【０３２３】
実施例８０ 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-ヒドロキシイソプロピル)]フェニルピぺラジン
【０３２４】
【化１１８】
0003902801.tif 000091
【０３２５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(2H,m)、7.35(1H,m)、6.95(1H,m)、6.8(1H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、1.6(6H,s)、1.1(3H,t).
【０３２６】
実施例８１ 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-ブトキシプロピル)]フェニルピぺラジン
【０３２７】
【化１１９】
0003902801.tif 000092
【０３２８】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,m)、7.4(2H,m)、7.35(1H,m)、7.0(1H,d)、6.8(1H,m)、4.6(1H,m)、3.4(1H,m)、3.35(1H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.75(2H,m)、1.6(2H,m)、1.4(2H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t)、0.9(3H,t).
【０３２９】
実施例８２ 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-プロピオニル)フェニルピぺラジン
【０３３０】
【化１２０】
0003902801.tif 000093
【０３３１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.55(2H,m)、7.4(3H,m)、7.0(2H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、3.0(2H,q)、2.6(4H,m)、3.42(2H,q)、1.2(3H,t)、1.1(3H,t).
【０３３２】
実施例８３ 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-ヒドロキシプロピル)]フェニルピぺラジン
【０３３３】
【化１２１】
0003902801.tif 000094
【０３３４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.5(2H,m)、7.35(3H,m)、7.0(1H,m)、6.7(1H,m)、4.9(1H,m)、4.0(1H,b-s)、3.25(3H,s)、3.2-3.0(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,m)、1.8(2H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【０３３５】
実施例８４ 1-エチル-4-[3-(2-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-プロピル]フェニルピぺラジン
【０３３６】
【化１２２】
0003902801.tif 000095
【０３３７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.4-7.3(2H,m)、7.2-7.1(2H,m)、6.8(1H,d)、6.7(1H,d)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(6H,m)、2.5(2H,q)、1.7(2H,m)、1.15(3H,t)、1.0(3H,t).
【０３３８】
実施例８５ 1-エチル-4-[3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4-メトキシ-5-プロピル]フェニルピぺラジン
【０３３９】
【化１２３】
0003902801.tif 000096
【０３４０】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.7(4H,m)、6.8(1H,m)、6.7(1H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(6H,m)、2.45(2H,q)、1.7(2H,m)、1.15(3H,t)、1.0(3H,t).
【０３４１】
実施例８６ 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-フルオロイソプロピル)]フェニルピぺラジン
【０３４２】
【化１２４】
0003902801.tif 000097
【０３４３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.55(2H,m)、7.4(3H,m)、7.1(1H,d)、6.8(1H,d)、3.2(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、 1.8(6H.d)、1.15(3H,t).
【０３４４】
実施例８７ 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-ヒドロキシイソプロピル)]フェニルピぺラジン
【０３４５】
【化１２５】
0003902801.tif 000098
【０３４６】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(2H,t)、7.35(1H,m)、6.8(2H,m)、3.75(2H,d)、3.4(1H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.95(2H,m)、1.6(2H,m)、1.3(3H,d)、1.1(3H,t).
【０３４７】
実施例８８ 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
【０３４８】
【化１２６】
0003902801.tif 000099
【０３４９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,m)、7.4(3H,m)、7.0(1H,m)、6.85(1H,m)、5.75(1H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.0(2H,m)、1.15(3H,t)、1.05(3H,t).
【０３５０】
実施例８９ 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-シアノ)フェニルピぺラジン
【０３５１】
【化１２７】
0003902801.tif 000100
【０３５２】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.5(2H,m)、7.4(3H,m)、7.1(1H,d)、7.1(1H,d)、3.6(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.1(3H,t).
【０３５３】
実施例９０ 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-フラニル)]フェニルピぺラジン
【０３５４】
【化１２８】
0003902801.tif 000101
【０３５５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,m)、7.5-7.3(5H,m)、7.0(1H,d)、6.8(1H,d)、6.5(1H,d)、3.3(3H,s)、5.25(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.2(3H,t).
【０３５６】
実施例９１ 1-エチル-4-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-メトキシ-5-プロピル]フェニルピぺラジン
【０３５７】
【化１２９】
0003902801.tif 000102
【０３５８】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.4(1H,m)、7.0-6.9(2H,m)、6.8(1H,m)、6.65(1H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(6H,m)、2.5(2H,q)、1.7(2H,m)、1.15(3H,t)、1.0(3H,t).
【０３５９】
実施例９２ 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-フェニルアセチル)フェニルピぺラジン
【０３６０】
【化１３０】
0003902801.tif 000103
【０３６１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.45-7.2(8H,m)、7.0(2H,s)、4.35(2H,s)、3.35(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,m)、1.1(3H,t).
【０３６２】
実施例９３ 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(4-フルオロフェニル)アセチル]フェニルピぺラジン
【０３６３】
【化１３１】
0003902801.tif 000104
【０３６４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(3H,m)、7.25(2H,m)、7.0(4H,m)、4.3(2H,s)、3.35(3H,s)、3.2(4H,m),2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、1.1(3H,t).
【０３６５】
実施例９４ 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-ヒドロキシフェネチル)]フェニルピぺラジン
【０３６６】
【化１３２】
0003902801.tif 000105
【０３６７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,m)、7.4-7.2(8H,m)、7.0(1H,m)、6.8(1H,m)、5.2(1H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、3.0(1H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.1(3H,t).
【０３６８】
実施例９５ 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-テトラヒドロフラニル)]フェニルピぺラジン
【０３６９】
【化１３３】
0003902801.tif 000106
【０３７０】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,m)、7.4(2H,t)、7.35(1H,t)、7.0(1H,s)、6.8(1H,s)、5.2(1H,t)、4.1(1H,m)、3.95(1H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,m)、2.0(2H,m)、1.8(2H,m)、1.15(3H,t).
【０３７１】
実施例９６ 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-フルオロフェネチル)]フェニルピぺラジン
【０３７２】
【化１３４】
0003902801.tif 000107
【０３７３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4-7.2(8H,m)、6.95(1H,m)、6.85(1H,m)、6.0(1H,m)、3.25(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.1(3H,t).
【０３７４】
実施例９７ 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-ピリジル)]フェニルピぺラジン
【０３７５】
【化１３５】
0003902801.tif 000108
【０３７６】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 8.7(1H,m)、7.8(1H,d)、7.7(1H,t)、7.6(2H,d)、7.4(2H,t)、7.35(1H,m)、7.3(1H,d)、7.0(1H,d)、3.3(4H,m)、3.2(3H,s)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.1(3H,t).
【０３７７】
実施例９８ 1-エチル-4-{3-フェニル-4-メトキシ-5-[4-フルオロ-(1-ヒドロキシイミノ)フェネチル]}フェニルピぺラジン
【０３７８】
【化１３６】
0003902801.tif 000109
【０３７９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.55(2H,m)、7.4(3H,m)、7.1(2H,m)、6.9(2H,m)、6.7(2H,m)、4.2(2H,s)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.65(4H,m)、2.5(2H,m)、1.2(3H,t).
【０３８０】
実施例９９ 1-エチル-4-{3-フェニル-4-メトキシ-5-[1-フルオロ-2-(2-ピリジル)エチル]}フェニルピぺラジン
【０３８１】
【化１３７】
0003902801.tif 000110
【０３８２】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 8.6(1H,m)、7.6(3H,m)、7.4(2H,m)、7.35(1H,m)、7.25(1H,m)、7.15(1H,m)、7.05(1H,d)、6.9(1H,m)、6.25(1H,m)、3.4(2H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.15(3H,t).
【０３８３】
実施例１００ 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-プロペニル)]フェニルピぺラジン・塩酸塩
【０３８４】
【化１３８】
0003902801.tif 000111
【０３８５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.95(1H,m)、7.6(1H,m)、7.5(2H,m)、7.4(3H,m)、6.7(1H,d)、6.45(1H,m)、4.75(2H,t)、4.3(2H,m)、3.7(4H,m)、3.4(3H,s)、3.2(2H,m)、2.0(3H,d)、1.5(3H,t).
【０３８６】
実施例１０１ 1-エチル-4-[3-(3-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-プロピル]フェニルピぺラジン
【０３８７】
【化１３９】
0003902801.tif 000112
【０３８８】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.4-7.2(3H,m)、7.0(1H,m)、6.75(2H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(6H,m)、2.45(2H,q)、1.7(2H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【０３８９】
実施例１０２ 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-ヒドロキシメチル)フェニルピぺラジン
【０３９０】
【化１４０】
0003902801.tif 000113
【０３９１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,m)、7.4(3H,m)、6.9(1H,m)、6.8(1H,m)、4.7(2H,s)、3.35(3H,s)、3.2(4H,m)、2.65(4H,m)、2.5(2H,q)、1.2(3H,t).
【０３９２】
実施例１０３ 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(4-ピリジル)アセチル]フェニルピぺラジン
【０３９３】
【化１４１】
0003902801.tif 000114
【０３９４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 8.6(2H,m)、7.6(2H,m)、7.4(3H,m)、7.2(2H,d)、7.05(2H,m)、4.4(2H,s)、3.35(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.1(3H,t).
【０３９５】
実施例１０４ 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-メタンスルフィニル)フェニルピぺラジン
【０３９６】
【化１４２】
0003902801.tif 000115
【０３９７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(4H,m)、6.95(1H,d)、3.35(3H,s)、3.3(4H,m)、2.9(3H,s)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.05(3H,t).
【０３９８】
実施例１０５ 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-エタンスルフィニル)フェニルピぺラジン
【０３９９】
【化１４３】
0003902801.tif 000116
【０４００】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,m)、7.4(3H,m)、7.3(1H,m)、6.95(1H,m)、3.35(3H,s)、3.3(4H,m)、3.15(2H,m)、2.9(2H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,m)、1.3(3H,t)、1.15(3H,t).
【０４０１】
実施例１０６ 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-ホルミル)フェニルピぺラジン
【０４０２】
【化１４４】
0003902801.tif 000117
【０４０３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 10.43(1H,s)、7.34-7.6(5H,m)、7.17(2H,m)、3.46(3H,s)、3.40(4H,m)、2.81(4H,m)、2.66(2H,q)、1.25(3H,t).
【０４０４】
実施例１０７ 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1,3-ジオキサン-2-イル)]フェニルピぺラジン
【０４０５】
【化１４５】
0003902801.tif 000118
【０４０６】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.3-7.54(5H,m)、7.18(1H,d)、6.89(1H,d)、5.85(1H,s)、4.26(2H,d-d)、4.04(2H,d-t)、3.34(3H,s)、3.25(4H,m)、2.62(4H,m)、2.51(2H,q)、2.25(1H,m)、1.45(1H,m)、1.15(3H,t).
【０４０７】
実施例１０８ 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-シクロプロパンアセチル)フェニルピぺラジン
【０４０８】
【化１４６】
0003902801.tif 000119
【０４０９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、 7.4(3H,m)、 7.0(2H,m)、5.9(1H,m)、5.1(2H,m)、3.35(3H,s)、3.2(4H,m)、3.15(2H,t)、2.6(4H,m)、2.45(4H,m)、1.1(3H,t).
【０４１０】
実施例１０９ 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-ピリジルカルボニル)]フェニルピぺラジン
【０４１１】
【化１４７】
0003902801.tif 000120
【０４１２】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 8.7(1H,m)、8.05(1H,d)、7.85(1H,m)、7.6(2H,m)、7.4(3H,m)、7.35(1H,m)、7.05(1H,m)、7.0(1H,m)、3.2(4H,m)、3.1(3H,s)、2.66(4H,m)、2.5(2H,q)、1.1(3H,t).
【０４１３】
実施例１１０ 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-アミノ)フェニルピぺラジン
【０４１４】
【化１４８】
0003902801.tif 000121
【０４１５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,m)、7.4-7.3(3H,m)、6.35(1H,m)、6.3(1H,m)、3.9(2H,b-s)、3.7(2H,q)、3.35(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、1.2(3H,t)、1.1(3H,t).
【０４１６】
実施例１１１ 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-エトキシカルボニルエチル)]フェニルピぺラジン
【０４１７】
【化１４９】
0003902801.tif 000122
【０４１８】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.3-7.59(5H,m)、6.78(2H,m)、4.14(2H,q)、3.30(3H,s)、3.21(4H,m)、2.97(2H,t)、2.65(2H,t)、2.62(4H,m)、2.50(2H,q)、1.25(3H,t)、1.14(3H,t).
【０４１９】
実施例１１２ 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-ピリジル)ヒドロキシメチル]フェニルピぺラジン
【０４２０】
【化１５０】
0003902801.tif 000123
【０４２１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 8.6(1H,m)、7.65(1H,t)、7.6(2H,m)、7.4(3H,m)、7.35(1H,m)、7.2(1H,m),6.9(1H,m)、6.8(1H,m)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.55(4H,m)、2.4(2H,q)、1.1(3H,t).
【０４２２】
実施例１１３ 1-エチル-4-(3-フェニル-5-プロピル-6-メトキシ)フェニルピぺラジン・塩酸塩
【０４２３】
【化１５１】
0003902801.tif 000124
【０４２４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 13.5(1H,b-s)、8.05(1H,m)、 7.6(2H,m)、7.5(1H,s)、7.45(2H,t)、7.4(1H,t)、4.8(2H,m)、4.4(2H,b-s)、4.2(3H.s)、3.8(2H,d)、3.6(2H,d)、3.25(2H,b-s)、2.8(2H,t)、1.75(2H,m)、1.6(3H,b-s)、1.0(3H,t).
【０４２５】
実施例１１４ 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-アセチルエチル)]フェニルピぺラジン
【０４２６】
【化１５２】
0003902801.tif 000125
【０４２７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.30-7.59(5H,m)、6.75(2H,s)、3.28(3H,s)、3.19(4H,m)、2.89(2H,,m)、2.82(2H,m)、2.61(4H,m)、2.47(2H,q)、2.17(3H,s)、1.12(3H,t).
【０４２８】
実施例１１５ 1-エチル-4-{3-フェニル-4-メトキシ-5-[1-(2-ピリジルメトキシ)プロピル]}フェニルピぺラジン
【０４２９】
【化１５３】
0003902801.tif 000126
【０４３０】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 8.7(1H,d)、8.2(1H,t)、7.85(1H,d)、7.6(1H,t)、7.5(2H,m)、7.4(1H,m)、7.35(1H,m)、7.1(1H,s)、6.8(1H,s)、4.8(3H,m)、3.6(6H,m)、3.25(3H,s)、3.15(2H,q)、3.0(2H,m)、1.9(2H,m)、1.5(3H,t)、1.0(3H,t).
【０４３１】
実施例１１６ 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-メトキシ-5-プロピル]フェニルピぺラジン
【０４３２】
【化１５４】
0003902801.tif 000127
【０４３３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.18-7.25(4H,m)、6.78(1H,d)、6.59(1H,d)、3.24(3H,s)、3.18(4H,m)、2.58-2.62(6H,m)、2.48(2H,q)、2.19(3H,s)、1.66(2H,m)、1.13(3H,t)、0.99(3H,t).
【０４３４】
実施例１１７ 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-プロピルアミノ)フェニルピぺラジン
【０４３５】
【化１５５】
0003902801.tif 000128
【０４３６】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,m)、7.4(2H,t)、7.3(1H,m)、6.25(1H,d)、6.2(1H,d)、4.3(1H,b-s)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、3.1(2H,t)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.7(2H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【０４３７】
実施例１１８ 1-(3-フェニル-4-ヒドロキシ-5-フェニルアセチル)フェニルピぺラジン
【０４３８】
【化１５６】
0003902801.tif 000129
【０４３９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.55(2H,d)、7.4-7.25(5H,m)、4.35(2H,s)、3.2(8H,m).
【０４４０】
実施例１１９ 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-ベンジルスルフィニル)フェニルピぺラジン
【０４４１】
【化１５７】
0003902801.tif 000130
【０４４２】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.5-7.35(4H,m)、7.25(2H,m)、7.1(2H,m)、6.9(2H,m)、4.2(2H,q)、3.4(3H,s)、3.1(4H,m)、2.55(4H,m)、2.45(2H,q)、1.1(3H,t).
【０４４３】
実施例１２０ 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-ベンゼンスルホニルアミノ)フェニルピぺラジン
【０４４４】
【化１５８】
0003902801.tif 000131
【０４４５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.8(2H,m)、7.6-7.3(8H,m)、7.2(1H,d)、6.6(1H,d)、3.2(4H,m)、2.9(3H,s)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.15(3H,t).
【０４４６】
実施例１２１ 1-エチル-4-{3-フェニル-4-メトキシ-5-[1-フルオロ-2-(4-ピリジル)エチル]}フェニルピぺラジン
【０４４７】
【化１５９】
0003902801.tif 000132
【０４４８】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 8.5(2H,d)、7.6(2H,m)、7.4(2H,m)、7.35(1H,m)、7.2(2H,d)、6.85(2H,m)、5.95(1H,m),3.2(3H,s)、3.15(4H,m)、2.6(4H,m)、2.4(2H,q)、1.1(3H,t).
【０４４９】
実施例１２２ 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(N-エタンスルホニル-N-メチルアミノ)]フェニルピぺラジン
【０４５０】
【化１６０】
0003902801.tif 000133
【０４５１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(1H,m)、7.5(2H,m)、7.4(3H,m)、6.8(1H,d)、3.7(2H,m)、3.4(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.25(3H,t)、1.15(3H,t).
【０４５２】
実施例１２３ 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-エチルアミノスルホニル)フェニルピぺラジン
【０４５３】
【化１６１】
0003902801.tif 000134
【０４５４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.55(2H,d)、7.4(4H,m)、7.0(1H,d)、5.0(1H,t)、3.4(3H,s)、3.25(4H,m)、3.05(2H,q)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.15(3H,t).
【０４５５】
実施例１２４ 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-アミノスルホニル)フェニルピぺラジン
【０４５６】
【化１６２】
0003902801.tif 000135
【０４５７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.55(2H,d)、7.4(4H,m)、7.0(1H,d)、5.4(2H,s)、3.4(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、1.1(3H,s).
【０４５８】
実施例１２５ 1-(3-フェニル-4-メトキシ-5-フェニルアセチル)フェニルピぺラジン
【０４５９】
【化１６３】
0003902801.tif 000136
【０４６０】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.5-7.2(8H,m)、7.0(2H,s)、4.4(2H,s)、3.35(3H,s)、3.1(4H,m)、3.0(4H,m).
【０４６１】
実施例１２６ 1-ベンジル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-フェニルアセチル)フェニルピぺラジン
【０４６２】
【化１６４】
0003902801.tif 000137
【０４６３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.45-7.2(8H,m)、7.0(2H,s)、4.35(2H,s)、3.6(2H,s)、3.35(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m).
【０４６４】
実施例１２７ 1-エチル-4-[3-フェニル-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
【０４６５】
【化１６５】
0003902801.tif 000138
【０４６６】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.4(5H,m)、7.05(1H,d)、6.8(1H,d)、5.8(1H,m)、3.25(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.0(2H,m)、1.15(3H,t)、1.05(3H,t).
【０４６７】
実施例１２８ 1-ヒドロキシエチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-フェニルアセチル)フェニルピぺラジン
【０４６８】
【化１６６】
0003902801.tif 000139
【０４６９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.5-7.2(8H,m)、7.0(2H,s)、4.4(2H,s)、3.65(2H,t)、3.35(3H,s)、3.2(4H,m)、2.65(4H,m)、2.6(2H,t).
【０４７０】
実施例１２９ 1-エチル-4-[3-フェニル-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
【０４７１】
【化１６７】
0003902801.tif 000140
【０４７２】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(2H,m)、7.35(1H,m)、7.05(1H,s)、6.9(1H,s)、5.4(1H,m)、3.3(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.0(2H,m)、1.15(3H,t)、1.0(3H,t).
【０４７３】
実施例１３０ 1-エチル-4-(3-フェニル-5-プロピオニル)フェニルピぺラジン
【０４７４】
【化１６８】
0003902801.tif 000141
【０４７５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.6-7.3(7H,m)、3.35(4H,m)、3.0(2H,q)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.2(3H,t)、1.1(3H,t).
【０４７６】
実施例１３１ 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
【０４７７】
【化１６９】
0003902801.tif 000142
【０４７８】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 12.9(1H,b-s)、7,4-7.2(3H,m)、7.1(2H,m)、6.8(1H,s)、5.8(1H,m)、3.8-3.6(6H,m)、3.2(2H,b-s)、3.0(2H,b-s)、2.1(3H,d)、1.9(2H,m)、1.5(3H,t)、1.05(3H,t).
【０４７９】
実施例１３２ 1-エチル-4-[3-(2-メトキシフェニル)-4-メトキシ-5-プロピル]フェニルピぺラジン
【０４８０】
【化１７０】
0003902801.tif 000143
【０４８１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.3(2H,m)、7.0(2H,m)、6.75(2H,m)、3.8(3H,s)、3.3(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(6H,m)、2.45(2H,q)、1.7(2H,m)、1.15(3H,t)、1.0(3H,t).
【０４８２】
実施例１３３ 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-エタンスルホニル)フェニルピぺラジン
【０４８３】
【化１７１】
0003902801.tif 000144
【０４８４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.4(4H,m)、7.1(1H,d)、3.5(2H,q)、3.4(3H,s)、3.25(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.3(3H,t)、1.1(3H,t).
【０４８５】
実施例１３４ 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-ジメチルアミノスルホニル)フェニルピぺラジン
【０４８６】
【化１７２】
0003902801.tif 000145
【０４８７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,d)、7.5-7.3(4H,m)、7.0(1H,d)、3.4(3H,s)、3.2(4H,m)、2.95(6H,s)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.15(3H,t).
【０４８８】
実施例１３５ 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1-ピロリジニルスルホニル)]フェニルピぺラジン
【０４８９】
【化１７３】
0003902801.tif 000146
【０４９０】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.55(2H,m)、7.4(4H,m)、7.0(1H,d)、3.45(4H,m)、3.4(3H,s)、3.25(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.9(4H,m)、1.15(3H,t).
【０４９１】
実施例１３６ 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
【０４９２】
【化１７４】
0003902801.tif 000147
【０４９３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.4-7.2(4H,m)、7.1(1H,m)、6.6(1H,m)、5.1(1H,b-s)、3.85(2H,q)、3.2(4H,m)、2.65(4H,m)、2.6(2H,q)、2.1(3H,s)、1.2(3H,t).
【０４９４】
実施例１３７ 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(4-フルオロフェニルスルホニルアミノ)]フェニルピぺラジン
【０４９５】
【化１７５】
0003902801.tif 000148
【０４９６】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.8(2H,m)、7.3-7.1(4H,m)、7.1(2H,m)、7.0(1H,d)、6.55(1H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.85(3H,s)、1.1(3H,t).
【０４９７】
実施例１３８ 1-エチル-4-[3-フェニル-4-クロロ-5-(1-ヒドロキシプロピル)]フェニルピぺラジン
【０４９８】
【化１７６】
0003902801.tif 000149
【０４９９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.27-7.43(5H,m)、7.16(1H,d)、6.62(1H,d)、5.06(1H,d-d)、3.12(2H,m)、2.95(2H,m)、2.56(4H,m)、2.38-2.54(2H,m)、1.64-1.83(2H,m)、1.17(3H,t)、1.02(3H,t).
【０５００】
実施例１３９ 1-エチル-4-(3-フェニル-4-クロロ-5-エタンスルホニル)フェニルピぺラジン
【０５０１】
【化１７７】
0003902801.tif 000150
【０５０２】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.7(1H,d)、7.5-7.4(5H,m)、7.0(1H,m)、3.5(2H,q)、3.3(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.35(3H,t)、1.15(3H,t).
【０５０３】
実施例１４０ 1-エチル-4-(3-フェニル-4-クロロ-5-プロピオニル)フェニルピぺラジン
【０５０４】
【化１７８】
0003902801.tif 000151
【０５０５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.30-7.43(5H,m)、 6.89(1H,d)、6.80(1H,d)、3.22(4H,m)、2.94(2H,q)、2.58(4H,m)、2.45(2H,q)、1.22(3H,t)、1.11(3H,t).
【０５０６】
実施例１４１ 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-ピロリジルスルホニル)]フェニルピぺラジン
【０５０７】
【化１７９】
0003902801.tif 000152
【０５０８】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.7(1H,d)、7.4-7.2(3H,m)、7.1(1H,d)、6.8(1H,m)、3.4(4H,m)、3.3(4H,m)、2.45(2H,q)、2.1(3H,s)、1.9(4H,m)、1.1(3H,t).
【０５０９】
実施例１４２ 1-エチル-4-{3-[2-(４-フルオロトリル)]-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)}フェニルピぺラジン
【０５１０】
【化１８０】
0003902801.tif 000153
【０５１１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.1-7.0(2H,m)、7.0-6.9(2H,m)、6.7(1H,d)、5.8(2H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、1.9(2H,m)、2.1(3H,d)、1.1(3H,t)、1.05(3H,m).
【０５１２】
実施例１４３ 1-エチル-4-[3-(2-メトキシフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
【０５１３】
【化１８１】
0003902801.tif 000154
【０５１４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.4(1H,m)、7.2(1H,m)、 7.0(3H,m)、6.8(1H,d)、5.8(1H,m)、3.8(3H,s)、3.25(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.15(3H,t)、1.05(3H,t).
【０５１５】
実施例１４４ 1-エチル-4-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
【０５１６】
【化１８２】
0003902801.tif 000155
【０５１７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.2(1H,m)、7.1(1H,m)、7.0-6.9(2H,m)、6.8(1H,m)、5.8(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、1.9(2H,m)、1.1(3H,t)、1.05(3H,m).
【０５１８】
実施例１４５ 1-エチル-4-[3-(2-メトキシメチルフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
【０５１９】
【化１８３】
0003902801.tif 000156
【０５２０】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.55(1H,m)、7.4(1H,m)、7.35(1H,m)、7.2(1H,m)、7.05(1H,m)、6.8(1H,m)、5.75(1H,m)、4.3-4.1(2H,m)、3.3(4H,m)、3.25(3H,d)、2.7(4H,m)、2.55(2H,m)、2.0(2H,m)、1.2(3H,t)、1.05(3H,t).
【０５２１】
実施例１４６ 1-エチル-4-{3-[2-(4-フルオロトリル)]-4-クロロ-5-シクロプロパンアミノスルホニル}フェニルピぺラジン
【０５２２】
【化１８４】
0003902801.tif 000157
【０５２３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.75(1H,s)、7.1-6.8(5H,m)、5.55(1H,s)、3.3(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.2(1H,m)、2.1(3H,s)、1.1(3H,t)、0.7-0.6(4H,m).
【０５２４】
実施例１４７ 1-エチル-4-[3-フェニル-4-クロロ-5-(1-メチルプロピル)]フェニルピぺラジン
【０５２５】
【化１８５】
0003902801.tif 000158
【０５２６】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.4(5H,m)、6.69(2H,d)、6.65(2H,d)、3.18-3.30(1H,m)、3.18(4H,m)、2.60(4H,m)、2.48(2H,m)、1.17-1.92(2H,m)、1.2(3H,d)、1.12(3H,t)、0.89(3H,t).
【０５２７】
実施例１４８ 1-エチル-4-{3-[2-(4-フルオロトリル)]-4-クロロ-5-シクロプロピルメチルスルホニル}フェニルピぺラジン
【０５２８】
【化１８６】
0003902801.tif 000159
【０５２９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.75(1H,d)、7.05(1H,m)、7.0-6.9(3H,m)、3.4(2H,d)、3.3(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.1(3H,s)、1.1(3H,t)、1.0(1H,m)、0.6(2H,m)、0.25(2H,m).
【０５３０】
実施例１４９ 1-エチル-4-(3-フェニル-4-フルオロ-5-エタンスルホニル)フェニルピぺラジン
【０５３１】
【化１８７】
0003902801.tif 000160
【０５３２】
NMR(CDCL3) d; 7.55-7.4(5H,m)、7.2(1H,m)、3.35(2H,q)、3.25(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.3(3H,t)、1.1(3H,t).
【０５３３】
実施例１５０ 1-[3-(4-ピリジル)プロピル]-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
【０５３４】
【化１８８】
0003902801.tif 000161
【０５３５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 8.48(2H,d)、7.20-7.32(4H,m)、7.1(2H,d)、7.02(1H,d)、6.71(1H,d)、5.78(1H,d-t)、3.22(4H,m)、2.68(2H,t)、2.60(4H,m)、2.41(2H,t)、2.12(2H,q)、2.08(3H,d)、1.80-1.94(2H,m)、1.07(3H,d-t).
【０５３６】
実施例１５１ 1-プロピル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
【０５３７】
【化１８９】
0003902801.tif 000162
【０５３８】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.1-7.28(4H,m)、7.02(1H,d)、6.70(1H,d)、5.78(1H,d-t)、3.22(4H,m)、2.59(4H,m)、2.37(2H,d-d)、2.11(3H,d)、1.8-1.96(2H,m)、1.5-1.6(2H,m)、1.06(3H,d-t)、0.92(3H,t).
【０５３９】
実施例１５２ 1-エチル-4-[3-(2-ヒドロキシメチルフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
【０５４０】
【化１９０】
0003902801.tif 000163
【０５４１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(1H,m)、7.45(1H,m)、7.35(1H,m)、7.2(1H,d)、7.05(1H,d)、6.75(1H,d)、5.75(1H,m)、4.5-4.4(2H,m)、3.25(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.9(2H,m)、1.15(3H,t)、1.05(3H,t).
【０５４２】
実施例１５３ 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
【０５４３】
【化１９１】
0003902801.tif 000164
【０５４４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.4(1H,t)、7.4-7.2(3H,m)、7.2-7.0(2H,m)、3.2(4H,m)、3.1(2H,d-d)、2.6(4H,m)、2.5(3H,s)、2.45(2H,q)、1.8(2H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【０５４５】
実施例１５４ 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-ジメチルアミノスルホニル]フェニルピぺラジン
【０５４６】
【化１９２】
0003902801.tif 000165
【０５４７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.65(1H,m)、7.3-7.2(3H,m)、7.1(1H,m)、6.9(1H,d)、3.25(4H,m)、2.9(6H,s)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、2.1(3H,s)、1.1(3H,t).
【０５４８】
実施例１５５ 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-フルオロ-5-メタンスルホニル]フェニルピぺラジン
【０５４９】
【化１９３】
0003902801.tif 000166
【０５５０】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.4(1H,m)、7.4-7.2(4H,m)、7.0(1H,m)、3.25(4H,m)、3.2(3H,s)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.2(3H,s)、1.1(3H,t).
【０５５１】
実施例１５６ 1-エチル-4-[3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
【０５５２】
【化１９４】
0003902801.tif 000167
【０５５３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.4(2H,m)、7.0(2H,m)、6.7(1H,m)、5.8(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、2.0(2H,m)、1.1(3H,t)、1.05(3H,m).
【０５５４】
実施例１５７ 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-エチルプロピル)]フェニルピぺラジン
【０５５５】
【化１９５】
0003902801.tif 000168
【０５５６】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.06-7.24(4H,m)、6.74(1H,d)、6.61(1H,d)、3.20(4H,m)、3.15(1H,m)、2.60(4H,m)、2.46(2H,q)、2.00(3H,s)、1.23(3H,t)、1.56-1.74(4H,m)、0.78(3H,t)、0.76(3H,t).
【０５５７】
実施例１５８ 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-メタンスルホニル]フェニルピぺラジン
【０５５８】
【化１９６】
0003902801.tif 000169
【０５５９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.7(1H,d)、7.3(3H,m)、7.1(1H,m)、6.95(1H,d)、3.3(3H,s)、3.3(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、2.1(3H,s)、1.1(3H,t).
【０５６０】
実施例１５９ 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニル]フェニルピぺラジン
【０５６１】
【化１９７】
0003902801.tif 000170
【０５６２】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.75(1H,m)、7.4-7.2(3H,m)、7.1(1H,d)、6.95(1H,d)、3.4(2H,m)、3.3(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、2.1(3H,s)、1.8(2H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【０５６３】
実施例１６０ 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロ-4-ペンテニル)]フェニルピぺラジン
【０５６４】
【化１９８】
0003902801.tif 000171
【０５６５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.3-7.2(4H,m)、7.15(1H,m)、7.05(1H,m)、5.9-5.8(1H,m)、5.1-5.0(2H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、2.3(2H,m)、2.1(3H,m)、2.0(2H,m)、1.1(3H,t).
【０５６６】
実施例１６１ 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-プロピルアミノスルホニル]フェニルピぺラジン
【０５６７】
【化１９９】
0003902801.tif 000172
【０５６８】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.75(1H,d)、7.4-7.2(3H,m)、7.1(1H,d)、6.9(1H,d)、5.1(1H,t)、3.3(4H,m)、2.95(2H,q)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、2.1(3H,s)、1.5(2H,m)、1.1(3H,t)、0.9(3H,t).
【０５６９】
実施例１６２ 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-エタンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
【０５７０】
【化２００】
0003902801.tif 000173
【０５７１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.7(1H,m)、7.45(1H,m)、7.25(3H,m)、7.1(1H,m)、3.2(4H,m)、3.15(2H,q)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、2.1(3H,s)、1.4(3H,t)、1.1(3H,t).
【０５７２】
実施例１６３ 1-エチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
【０５７３】
【化２０１】
0003902801.tif 000174
【０５７４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.7(2H,m)、7.5(2H,m)、7.4(2H,m)、6.65(1H,d)、3.9(2H,q)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.1(3H,t).
【０５７５】
実施例１６４ 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-シアノ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
【０５７６】
【化２０２】
0003902801.tif 000175
【０５７７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.3-7.2(4H,m)、7.0(1H,m)、6.65(1H,d)、5.75(1H,m)、3.4(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、2.2(3H,d)、2.0(2H,m)、1.1(3H,t)、1.05(3H,t).
【０５７８】
実施例１６５ 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(3-クロロプロピル)スルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
【０５７９】
【化２０３】
0003902801.tif 000176
【０５８０】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.7(2H,m)、7.55(1H,m)、7.45(2H,m)、7.3(1H,m)、3.6(2H,t)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,m)、2.3(2H,m)、2.1(3H,s)、1.1(3H,t).
【０５８１】
実施例１６６ 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-フェニルアミノスルホニル]フェニルピぺラジン
【０５８２】
【化２０４】
0003902801.tif 000177
【０５８３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.55(1H,d)、7.4-7.0(9H,m)、6.8(1H,d)、3.2(4H,m)、2.55(4H,m)、2.4(2H,q)、2.0(3H,s)、1.1(3H,t).
【０５８４】
実施例１６７ 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-ベンジルオキシメチル]フェニルピぺラジン
【０５８５】
【化２０５】
0003902801.tif 000178
【０５８６】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.65(1H,m)、7.6-7.1(9H,m)、6.7(1H,d)、4.65(2H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、2.1(3H,s)、1.1(3H,t).
【０５８７】
実施例１６８ 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-プロポキシメチル]フェニルピぺラジン
【０５８８】
【化２０６】
0003902801.tif 000179
【０５８９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.65(1H,m)、7.45(1H,m)、7.3-7.2(2H,m)、7.1(1H,m)、6.7(1H,d)、4.6(2H,s)、3.6(2H,t)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、2.1(3H,s)、1.7(2H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【０５９０】
実施例１６９ 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(4-ピリジル)メトキシメチル]フェニルピぺラジン
【０５９１】
【化２０７】
0003902801.tif 000180
【０５９２】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 8.6(2H,m)、7.4-7.2(5H,m)、7.15(2H,m)、6.75(1H,d)、4.71(2H,s)、4.70(2H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、2.1(3H,s)、1.1(3H,t).
【０５９３】
実施例１７０ 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-プロパンスルホニル)フェニルピぺラジン
【０５９４】
【化２０８】
0003902801.tif 000181
【０５９５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(1H,d)、7.4(4H,m)、7.1(1H,m)、3.45(2H,m)、3.4(3H,s)、3.25(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.8(2H,m)、1.15(3H,t)、1.0(3H,t).
【０５９６】
実施例１７１ 1-エチル-4-(3-フェニル-4-メトキシ-5-ブタンスルホニル)フェニルピぺラジン
【０５９７】
【化２０９】
0003902801.tif 000182
【０５９８】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.55(1H,d)、7.4(4H,m)、7.1(1H,d)、3.45(2H,m)、3.4(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.75(2H,m)、1.4(2H,m)、1.1(3H,t)、0.95(3H,t).
【０５９９】
実施例１７２ 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-フルオロエタン)スルホニル]フェニルピぺラジン
【０６００】
【化２１０】
0003902801.tif 000183
【０６０１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.55(1H,d)、7.4(4H,m)、7.1(1H,m)、4.9(1H,t)、4.8(1H,t)、3.95(1H,t)、3.85(1H,t)、3.4(3H,s)、3.25(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.1(3H,t).
【０６０２】
実施例１７３ 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-エトキシメチル]フェニルピぺラジン
【０６０３】
【化２１１】
0003902801.tif 000184
【０６０４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.7(1H,m)、7.45(1H,m)、7.25(1H,m)、7.1(2H,m)、6.7(1H,m)、4.6(2H,s)、3.65(2H,q)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、2.1(3H,s)、1.3(3H,t)、1.1(3H,t).
【０６０５】
実施例１７４ 1-メチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-ヒドロキシブチル)]フェニルピぺラジン
【０６０６】
【化２１２】
0003902801.tif 000185
【０６０７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.3-7.1(5H,m)、6.65(1H,m)、5.15(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.35(3H,s)、2.1(3H,d)、1.8-1.4(4H,m)、1.0(3H,t).
【０６０８】
実施例１７５ 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-アリルオキシメチル]フェニルピぺラジン
【０６０９】
【化２１３】
0003902801.tif 000186
【０６１０】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.25(3H,m)、7.1(2H,m)、6.7(1H,d)、6.0(1H,m)、5.3(2H,m)、4.6(2H,s)、4.2(2H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、2.1(3H,s)、1.1(3H,t).
【０６１１】
実施例１７６ 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-シクロプロピルメトキシメチル]フェニルピぺラジン
【０６１２】
【化２１４】
0003902801.tif 000187
【０６１３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.25(3H,m)、7.1(2H,m)、6.7(1H,d)、4.6(2H,s)、3.4(2H,d)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、2.1(3H,s)、1.25(1H,m)、1.1(3H,t)、0.6(2H,m)、0.25(2H,m).
【０６１４】
実施例１７７ 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-ピロリジニル)]フェニルピぺラジン
【０６１５】
【化２１５】
0003902801.tif 000188
【０６１６】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.18-7.28(4H,m)、6.21(1H,d)、6.10(1H,d)、3.51(4H,m)、3.26(4H,m)、2.61(1H,d)、2.48(2H,q)、2.30(3H,s)、1.99(4H,m)、1.14(3H,t).
【０６１７】
実施例１７８ 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロブチル)]フェニルピぺラジン
【０６１８】
【化２１６】
0003902801.tif 000189
【０６１９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.45(1H,m)、7.3(3H,m)、7.1(1H,d)、6.75(1H,d)、5.5(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.35(3H,s)、1.9(2H,m)、1.6(2H,m)、1.0(3H,t).
【０６２０】
実施例１７９ 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-ベンジルスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
【０６２１】
【化２１７】
0003902801.tif 000190
【０６２２】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.5(1H,m)、7.4(5H,m)、7.25(4H,m)、6.6(1H,d)、4.4(2H,d-d)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.4(3H,s).
【０６２３】
実施例１８０ 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニル]フェニルピぺラジン
【０６２４】
【化２１８】
0003902801.tif 000191
【０６２５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.7(1H,d)、7.5(1H,m)、7.4(2H,m)、7.25(1H,m)、7.0(1H,d)、3.5-3.4(2H,m)、3.3(4H,m)、2.6(4H,m)、2.4(3H,s)、1.8(2H,m)、1.6(3H,s)、1.0(3H,t).
【０６２６】
実施例１８１ 1-エチル-4-{3-フェニル-4-メトキシ-5-[3-(4-フルオロフェノキシ)プロパン]スルホニル}フェニルピぺラジン
【０６２７】
【化２１９】
0003902801.tif 000192
【０６２８】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.55(2H,m)、7.4(3H,m)、7.1(1H,d)、7.0(2H,m)、6.8(2H,m)、4.0(2H,t)、3.7(2H,d-d)、3.4(3H,s)、3.25(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.25(2H,m)、1.1(3H,t).
【０６２９】
実施例１８２ 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-イソプロピルスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
【０６３０】
【化２２０】
0003902801.tif 000193
【０６３１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.41-7.46(2H,m)、7.30-7.38(2H,m)、7.24(1H,m)、6.60(1H,d)、3.24(1H,m)、3.21(4H,m)、2.57(4H,m)、2.35(3H,s)、1.96(6H,d).
【０６３２】
実施例１８３ 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(2-シアノエチルスルホニル)]フェニルピぺラジン
【０６３３】
【化２２１】
0003902801.tif 000194
【０６３４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,m)、7.5-7.4(4H,m)、7.15(1H,d)、3.8(2H,t)、3.4(3H,s)、3.25(4H,m)、2.85(2H,t)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.15(3H,t).
【０６３５】
実施例１８４ 1-エチル-4-(3-フェニル-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ)フェニルピぺラジン
【０６３６】
【化２２２】
0003902801.tif 000195
【０６３７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.36-7.48(5H,m)、7.24(1H,d)、6.65(1H,d)、3.26(4H,m)、3.10(2H,m)、2.58(4H,m)、2.46(2H,q)、1.82-1.90(2H,m)、1.12(3H,t)、1.02（３Ｈ，ｔ）．
【０６３８】
実施例１８５ 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-ジフルオロメチル]フェニルピぺラジン
【０６３９】
【化２２３】
0003902801.tif 000196
【０６４０】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.4-7.2(4H,m)、7.1(1H,m)、6.85(1H,m)、3.25(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、2.1(3H,s)、1.1(3H,t).
【０６４１】
実施例１８６ 1-エチル-4-[3-フェニル-4-メトキシ-5-(1,1-ジフルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
【０６４２】
【化２２４】
0003902801.tif 000197
【０６４３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(2H,m)、7.4(3H,m)、7.05(1H,d)、6.95(1H,d)、3.25(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.4(2H,m)、1.15(3H,t)、1.0(3H,t)．
【０６４４】
実施例１８７ 1-エチル-4-[3-(4-メトキシフェニル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
【０６４５】
【化２２５】
0003902801.tif 000198
【０６４６】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.35(2H,m)、7.25(1H,m)、7.0(2H,m)、6.65(1H,m)、3.85(3H,s)、3.25(4H,m)、3.1(2H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、1.85(2H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【０６４７】
実施例１８８ 1-メチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-メタンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
【０６４８】
【化２２６】
0003902801.tif 000199
【０６４９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.23-7.48(5H,m)、6.62(1H,d)、3.24(4H,m)、3.02(3H,s)、2.54(4H,m)、2.34(3H,s).
【０６５０】
実施例１８９ 1-エチル-4-[3-(2,4-ジクロロフェニル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
【０６５１】
【化２２７】
0003902801.tif 000200
【０６５２】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.7(2H,m)、7.5(2H,m)、7.3(1H,m)、3.25(4H,m)、3.1(2H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、1.85(2H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【０６５３】
実施例１９０ 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1,3-ジチアン-2-イル)]フェニルピぺラジン
【０６５４】
【化２２８】
0003902801.tif 000201
【０６５５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.45(2H,d)、7.3-7.2(3H,m)、7.15(1H,d)、6.7(1H,m)、6.1(1H,s)、3.5-3.3(4H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.1(3H,s)、1.1(3H,t).
【０６５６】
実施例１９１ 1-エチル-4-[3-フェニル-4-クロロ-5-プロパンスルホニル]フェニルピぺラジン
【０６５７】
【化２２９】
0003902801.tif 000202
【０６５８】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.7(2H,m)、7.5-7.4(4H,m)、7.0(1H,d)、3.4(2H,m)、3.3(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、1.8(2H,m)、1.15(3H,t)、1.0(3H,t).
【０６５９】
実施例１９２ 1-エチル-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノメチル]フェニルピぺラジン
【０６６０】
【化２３０】
0003902801.tif 000203
【０６６１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.65(2H,m)、7.45(2H,m)、7.1(1H,m)、6.6(1H,d)、3.2(4H,m)、3.1(2H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、2.1(3H,s)、1.85(2H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【０６６２】
実施例１９３ 1-メチル-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-プロパンスルホニル]フェニルピぺラジン
【０６６３】
【化２３１】
0003902801.tif 000204
【０６６４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.55(2H,m)、7.4(1H,d)、7.2(2H,m)、7.05(1H,d)、3.4(2H,m)、3.4(3H,s)、3.25(4H,m)、2.6(4H,m)、2.4(3H,s)、1.8(2H,m)、1.05(3H,t).
【０６６５】
実施例１９４ 1-エチル-4-[3-(2-エチルフェニル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
【０６６６】
【化２３２】
0003902801.tif 000205
【０６６７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.4-7.2(4H,m)、7.1(1H,d)、6.6(1H,d)、3.25(4H,m)、3.1(2H,m)、2.6(4H,m)、2.5-2.3(4H,m)、1.85(2H,m)、1.2-1.0(9H,m).
【０６６８】
実施例１９５ 1-ヒドロキシエチル-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-エタンスルホニル]フェニルピぺラジン
【０６６９】
【化２３３】
0003902801.tif 000206
【０６７０】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.55(2H,m)、7.4(1H,d)、7.2(2H,m)、7.05(1H,d)、3.7(2H,t)、3.5(2H,q)、3.4(3H,s)、3.2(4H,m)、2.7(4H,m)、2.6(2H,t)、1.3(3H,t).
【０６７１】
実施例１９６ 1-エチル-4-[3-(2-ホルミルフェニル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
【０６７２】
【化２３４】
0003902801.tif 000207
【０６７３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 9.8(1H,s)、8.0(1H,d)、7.35(2H,m)、6.6(1H,m)、3.3(4H,m)、3.1(2H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.9(2H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【０６７４】
実施例１９７ 1-エチル-4-[3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-プロパンスルホニルアミノ]フェニルピぺラジン
【０６７５】
【化２３５】
0003902801.tif 000208
【０６７６】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.8(1H,d)、7.7(2H,m)、7.5(2H,m)、6.6(1H,m)、3.3(4H,m)、3.1(2H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.9(2H,m)、1.1(3H,t)、1.0(3H,t).
【０６７７】
実施例１９８ 1-(2-ピリジルエチル)-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-エタンスルホニル]フェニルピぺラジン
【０６７８】
【化２３６】
0003902801.tif 000209
【０６７９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 8.6(1H,m)、7.6(1H,m)、7.55(2H,m)、7.4(1H,d)、7.2(1H,d)、7.15(3H,m)、7.05(1H,d)、3.5(2H,q)、3.4(3H,s)、3.25(4H,m)、3.0(2H,m)、2.8(2H,m)、2.7(4H,m)、1.3(3H,t).
【０６８０】
実施例１９９ 1-(2-ピリジルメチル)-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-エタンスルホニル]フェニルピぺラジン
【０６８１】
【化２３７】
0003902801.tif 000210
【０６８２】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 8.6(1H,m)、7.7(1H,m)、7.55(2H,m)、7.4(2H,m)、7.2-7.1(3H,m)、7.05(1H,d)、3.75(2H,s)、3.5(2H,q)、3.4(3H,s)、3.3(4H,m)、2.7(4H,m)、1.3(3H,t).
【０６８３】
実施例２００ 1-(3-ピリジルメチル)-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-エタンスルホニル]フェニルピぺラジン
【０６８４】
【化２３８】
0003902801.tif 000211
【０６８５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 8.6(1H,s)、8.55(1H,m)、7.7(1H,m)、7.55(2H,m)、7.4(1H,d)、7.3(1H,m)、7.2(2H,m)、7.0(1H,d)、3.6(2H,s)、3.5(2H,q)、3.4(3H,s)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、1.3(3H,t)、1.2(3H,t).
【０６８６】
実施例２０１ 1-(4-ピリジルエチル)-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-エタンスルホニル]フェニルピぺラジン
【０６８７】
【化２３９】
0003902801.tif 000212
【０６８８】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 8.5(2H,m)、7.55(2H,m)、7.45(1H,d)、7.2(4H,m)、7.05(1H,d)、3.5(2H,q)、3.4(3H,s)、3.25(4H,m)、2.8(2H,m)、2.7(6H,m)、1.3(3H,t)、1.2(3H,t).
【０６８９】
実施例２０２ 1-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-エタンスルホニル]フェニルピぺラジン
【０６９０】
【化２４０】
0003902801.tif 000213
【０６９１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.55(2H,m)、7.45(1H,s)、7.2(2H,m)、7.05(1H,d)、3.9(1H,b-s)、3.5(2H,q)、3.4(3H,s)、3.25(4H,m)、3.1(4H,m)、1.3(3H,t).
【０６９２】
実施例２０３ 1-(2-フルオロエチル)-4-[3-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシ-5-エタンスルホニル]フェニルピぺラジン
【０６９３】
【化２４１】
0003902801.tif 000214
【０６９４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.55(2H,m)、7.4(1H,m)、7.15(2H,m)、7.05(1H,d)、4.6(2H,m)、3.5(2H,q)、3.4(3H,s)、3.25(4H,m)、2.75(2H,d-t)、2.7(4H,m)、1.3(3H,m).
【０６９５】
実施例２０４ 1-エチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-(1-プロペニル)]フェニルピぺラジン
【０６９６】
【化２４２】
0003902801.tif 000215
【０６９７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.5(1H,m)、7.3(3H,m)、7.05(1H,m)、6.8(1H,m)、6.7(1H,d)、6.2(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、1.95(3H,d)、1.15(3H,t).
【０６９８】
実施例２０５ 1-エチル-4-[3-(2-クロロフェニル)-4-クロロ-5-(1-クロロプロピル)]フェニルピぺラジン
【０６９９】
【化２４３】
0003902801.tif 000216
【０７００】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.46(1H,m)、7.17-7.36(4H,m)、6.73(1H,d)、5.40(1H,m)、3.23(4H,m)、2.60(4H,m)、2.46(2H,q)、2.02-2.13(2H,m)、1.13(3H,t)、1.08(3H,t).
【０７０１】
実施例２０６ 1-メチル-4-[3-フェニル-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
【０７０２】
【化２４４】
0003902801.tif 000217
【０７０３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.4(5H,m)、7.05(1H,d)、6.8(1H,s)、5.8(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.35(3H,s)、2.0(2H,m)、1.05(3H,t).
【０７０４】
実施例２０７ 1-メチル-4-[3-(2-ヒドロキシメチルフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
【０７０５】
【化２４５】
0003902801.tif 000218
【０７０６】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(1H,m)、7.4(1H,t)、7.35(1H,m)、7.2(1H,d)、7.05(1H,d)、6.75(1H,d)、5.75(1H,m)、4.45(2H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.3(3H,s)、2.0(2H,m)、1.05(3H,t).
【０７０７】
実施例２０８ 1-エチル-4-[3-(2-フルオロメチルフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
【０７０８】
【化２４６】
0003902801.tif 000219
【０７０９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(1H,m)、7.4(2H,m)、7.2(1H,d)、7.05(1H,d)、6.8(1H,d)、5.75(1H,m)、5.3-5.0(2H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、2.0(2H,m)、1.1(3H,t)、1.05(3H,t).
【０７１０】
実施例２０９ 1-メチル-4-{3-(2-フルオロメチルフェニル)-4-クロロ-5-[1-(R)-フルオロプロピル]}フェニルピぺラジン
【０７１１】
【化２４７】
0003902801.tif 000220
【０７１２】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(1H,m)、7.4(2H,m)、7.2(1H,d)、7.05(1H,d)、6.8(1H,d)、5.75(1H,m)、5.3-5.0(2H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.35(3H,s)、1.9(2H,m)、1.05(3H,t).
【０７１３】
実施例２１０ 1-メチル-4-{3-(2-フルオロメチルフェニル)-4-クロロ-5-[1-(S)-フルオロプロピル]}フェニルピぺラジン
【０７１４】
【化２４８】
0003902801.tif 000221
【０７１５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.6(1H,m)、7.4(2H,m)、7.2(1H,d)、7.05(1H,d)、6.8(1H,d)、5.75(1H,m)、5.3-5.0(2H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.35(3H,s)、1.9(2H,m)、1.05(3H,t).
【０７１６】
実施例２１１ 1-エチル-4-{3-[2-(4-フルオロトリル)]-4-クロロ-5-[1-(S)-フルオロプロピル]}フェニルピぺラジン
【０７１７】
【化２４９】
0003902801.tif 000222
【０７１８】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.1-7.0(2H,m)、7.0-6.9(2H,m)、6.7(1H,d)、5.75(1H,m)、3.25(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.1(3H,d)、1.15(3H,t)、1.05(3H,m).
【０７１９】
実施例２１２ 1-エチル-4-{3-[2-(4-フルオロトリル)]-4-クロロ-5-[1-(R)-フルオロプロピル]}フェニルピぺラジン
【０７２０】
【化２５０】
0003902801.tif 000223
【０７２１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.1-7.0(2H,m)、7.0-6.9(2H,m)、6.7(1H,d)、5.75(1H,m)、3.25(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.1(3H,d)、1.15(3H,t)、1.05(3H,m).
【０７２２】
実施例２１３ 1-[2-(2-ピリジル)エチル]-4-[3-(2-トリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
【０７２３】
【化２５１】
0003902801.tif 000224
【０７２４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 8.55(1H,d)、7.6(1H,m)、7.3-7.2(4H,m)、7.1(2H,m)、7.05(1H,d)、6.7(1H,d)、5.8(1H,m)、3.2(4H,m)、3.0(2H,m)、2.8(2H,m)、2.7(4H,m)、2.1(3H,d)、1.9(2H,m)、1.05(3H,m).
【０７２５】
実施例２１４ 1-[2-(2-ピリジル)エチル]-4-[3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
【０７２６】
【化２５２】
0003902801.tif 000225
【０７２７】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 8.55(1H,d)、7.8(1H,d)、7.6(2H,m)、7.45(2H,m)、7.2(1H,d)、7.1(2H,m)、6.8(1H,d)、5.8(1H,m)、3.25(4H,m)、3.0(2H,m)、2.8(2H,m)、2.7(4H,m)、2.0(2H,m)、1.05(3H,t).
【０７２８】
実施例２１５ 1-エチル-4-[3-(2,6-キシリル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
【０７２９】
【化２５３】
0003902801.tif 000226
【０７３０】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.2-7.0(4H,m)、6.65(1H,d)、5.8(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5(2H,q)、2.0(6H,d)、1.9(2H,m)、1.15(3H,t)、1.05(3H,t).
【０７３１】
実施例２１６ 1-エチル-4-{3-(2-トリフルオロメチルフェニル)-4-クロロ-5-[1-(R)-フルオロプロピル]}フェニルピぺラジン
【０７３２】
【化２５４】
0003902801.tif 000227
【０７３３】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.8(1H,m)、7.6(1H,m)、7.5(1H,m)、7.25(1H,m)、7.05(1H,d)、6.75(1H,m)、5.8(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、1.9(2H,m)、1.15(3H,t)、1.05(3H,d-t).
【０７３４】
実施例２１７ 1-エチル-4-[3-(2-エチルフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
【０７３５】
【化２５５】
0003902801.tif 000228
【０７３６】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.4-7.2(3H,m)、7.1(1H,d)、7.05(1H,m)、6.75(1H.d)、5.8(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.5-2.3(4H,m)、1.9(2H,m)、1.2-1.0(6H,m).
【０７３７】
実施例２１８ 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-[3-(2-エチルフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピぺラジン
【０７３８】
【化２５６】
0003902801.tif 000229
【０７３９】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.4-7.2(3H,m)、7.1(1H,d)、7.05(1H,d)、6.75(1H,d)、5.8(1H,d)、3.6(2H,t),3.2(4H,m)、2.65(4H,m)、2.60(2H,t)、2.40(2H,m)、1.9(2H,m)、1.05(6H,m).
【０７４０】
実施例２１９ 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-{3-(2-トリフルオロメチルフェニル)-4-クロロ-5-[1-(R)-フルオロプロピル]}フェニルピぺラジン
【０７４１】
【化２５７】
0003902801.tif 000230
【０７４２】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.8(1H,m)、7.6(1H,m)、7.5(1H,m)、7.25(1H,m)、7.05(1H,d)、6.75(1H,m)、5.8(1H,m)、3.2(4H,m)、2.6(4H,m)、2.45(2H,q)、1.9(2H,m)、1.15(3H,t)、1.05(3H,d-t).
【０７４３】
実施例２２０ 1-メチル-4-{3-(2-トリル)-4-クロロ-5-[1-(R)-フルオロプロピル]}フェニルピぺラジン
【０７４４】
【化２５８】
0003902801.tif 000231
【０７４５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.09-7.28(4H,m)、7.03(2H,d)、6.71(2H,d)、5.78(1H,m)、3.22(4H,m)、2.58(4H,m)、2.37(3H,s)、2.12(3H,d)、1.82-2.03(2H,m)、1.07(3H,d-t).
【０７４６】
実施例２２１ 1-メチル-4-{3-(2-トリル)-4-クロロ-5-[1-(S)-フルオロプロピル]}フェニルピぺラジン
【０７４７】
【化２５９】
0003902801.tif 000232
【０７４８】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.09-7.28(4H,m)、7.03(2H,d)、6.71(2H,d)、5.78(1H,m)、3.22(4H,m)、2.58(4H,m)、2.37(3H,s)、2.12(3H,d)、1.82-2.03(2H,m)、1.07(3H,d-t).
【０７４９】
実施例２２２ 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-{3-[2-(4-フルオロトリル)]-4-クロロ-5-[1-(S)-フルオロプロピル]}フェニルピぺラジン
【０７５０】
【化２６０】
0003902801.tif 000233
【０７５１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.1(2H,m),6.95(2H,m)、6.7(1H,d)、5.8(1H,m)、3.7(2H,m)、3.2(4H,m)、2.7(4H,m)、2.6(2H,m)、2.1(3H,d)、1.9(2H,m)、1.05(3H,m).
【０７５２】
実施例２２３ 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-{3-[2-(4-フルオロトリル)]-4-クロロ-5-[1-(R)-フルオロプロピル]}フェニルピぺラジン
【０７５３】
【化２６１】
0003902801.tif 000234
【０７５４】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 7.1(2H,m),6.95(2H,m)、6.7(1H,d)、5.8(1H,m)、3.7(2H,m)、3.2(4H,m)、2.7(4H,m)、2.6(2H,m)、2.1(3H,d)、1.9(2H,m)、1.05(3H,m).
【０７５５】
実施例２２４ 2-クロロ-3-ブロモ-5-ニトロ安息香酸の合成
【０７５６】
【化２６２】
0003902801.tif 000235
【０７５７】
2-クロロ-3-ブロモ-5-ニトロ安息香酸エチル 26.63g(86.3mmol)を、エタノール(150ml)とTHF(80ml)の混合溶媒に溶解し、2N-水酸化ナトリウム水溶液(55ml)を加えて、室温で１時間撹拌した。水および6N-塩酸(19ml)を加え、減圧下濃縮後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒留去して、標題化合物 24.11gを得た。(収率；定量的)
【０７５８】
融点； 162-163.5℃
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 8.47(1H,d,J=2.7 Hz)、8.68(1H,d,J=2.7Hz).
MS m/z: 280[M-H]-、278[M-H]-.
【０７５９】
実施例２２５ 2-クロロ-3-ブロモ-5-ニトロ安息香酸クロリドの合成
【０７６０】
【化２６３】
0003902801.tif 000236
【０７６１】
2-クロロ-3-ブロモ-5-ニトロ安息香酸 14.07g(50.2mmol)に塩化チオニル 5.1ml(69.9mmol)と、ベンゼン(50ml)およびDMF(0.2ml)の混合溶媒を加えて、２時間加熱還流した。溶媒を留去した後、ベンゼンを加えて再度溶媒留去し、標題化合物 15.07gを得た。(収率；定量的)
このものを精製することなく次反応に用いた。
【０７６２】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 8.71(1H,d,J=2.7Hz)、8.74(1H,d,J=2.7Hz).
【０７６３】
実施例２２６ 2-(2-クロロ-3-ブロモ-5-ニトロベンゾイル)-2-メチルマロン酸ジエチルの合成
【０７６４】
【化２６４】
0003902801.tif 000237
【０７６５】
55%-水素化ナトリウム 2.2gをTHF(30ml)に懸濁し、氷冷下、メチルマロン酸ジエチル 8.65ml(50.3mmol)のTHF溶液(50ml)を加え、室温で20分撹拌した。再度氷冷し、前実施例で得た3-ブロモ-2-クロロ-5-ニトロ安息香酸クロリドのTHF溶液(85ml)を滴下し、そのまま1.5時間撹拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄、乾燥、溶媒留去した。塩化メチレン(30ml)を加えて不溶物を濾過後、減圧濃縮し、標題化合物 21.77gを得た。(収率；定量的)
【０７６６】
融点； 75-76.5℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.24(6H,t,J=7.1Hz)、1.84(3H,s)、4.22(2H,q,J=7.1Hz)、4.23(2H,q,J=7.1Hz)、8.43(1H,d,J=2.6Hz)、8.55(1H,d,J=2.6Hz).
MS m/z: 438[MH]+、436[MH]+.
【０７６７】
実施例２２７ 2-クロロ-3-ブロモ-5-ニトロプロピオフェノンの合成
【０７６８】
【化２６５】
0003902801.tif 000238
【０７６９】
2-(2-クロロ-3-ブロモ-5-ニトロベンゾイル)-2-メチルマロン酸ジエチル 21.72gに酢酸(90ml)、濃塩酸(14.0ml)および濃硫酸(7.0ml)を加え、13時間加熱還流した。反応液を、氷水(350ml)および酢酸エチル(100ml)の混合液の中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水次いで飽和重曹水で洗浄後、乾燥、溶媒留去して、標題化合物 10.56gを得た。(収率；72%)
【０７７０】
融点； 81.5-83℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.25(3H,t,J=7.1Hz)、2.96(2H,q,J=7.1Hz)、8.17(1H,d,J=2.6Hz)、8.57(1H,d,J=2.6Hz).
MS m/z: 292[MH]+、294[MH]+、296[MH]+
【０７７１】
実施例２２８ 1-(2-クロロ-3-ブロモ-5-ニトロフェニル)-1-プロパノールの合成
【０７７２】
【化２６６】
0003902801.tif 000239
【０７７３】
2-クロロ-3-ブロモ-5-ニトロプロピオフェノン 7.48g(25.6mmol)をメタノール(50ml)に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム 735mg(19.4mmol)を加えて30分撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒留去して、標題化合物 7.42gを得た。(収率；定量的)
【０７７４】
融点； 110-113℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.05(3H,t,J=7.5Hz)、1.69(1H,m)、1.88(1H,m)、2.15(1H,d,J=4.0Hz)、5.13(1H,dt,J=7.9, 4.0Hz)、8.42(1H,d,J=2.6Hz)、8.46(1H,d,J=2.6Hz).
MS m/z: 295[M-H]-、293[M-H]-.
【０７７５】
実施例２２９ 3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)-1-ニトロベンゼンの合成
【０７７６】
【化２６７】
0003902801.tif 000240
【０７７７】
氷冷下、クロロホルム(25ml)にヘキサフルオロプロペンジエチルアミン(9.0ml)、次いで1-(2-クロロ-3-ブロモ-5-ニトロフェニル)-1-プロパノール 7.32g(25.0mol)のクロロホルム溶液(80ml)を滴下し、そのまま40分間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて30分間撹拌した後分液し、水層からさらに酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、先のクロロホルム層と合わせて乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物 6.64gを得た。(収率；90%)
【０７７８】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.09(3H,t,J=7.5Hz)、1.78-2.12(2H,m)、5.78(1H,ddd,J=47.1, 7.9, 3.5Hz)、8.33(1H,d,J=2.7Hz)、8.48(1H,d,J=2.7Hz).
【０７７９】
実施例２３０ 3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)アニリンの合成
【０７８０】
【化２６８】
0003902801.tif 000241
【０７８１】
3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)-1-ニトロベンゼン 6.54g(22.1mmol)を、メタノール(30ml)およびアセトニトリル(90ml)の混合溶媒に溶解し、窒素気流および氷冷下、20%-三塩化チタン希塩酸溶液(120ml)を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物 5.04gを得た。(収率；86%)
【０７８２】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.03(3H,t,J=7.5Hz)、1.7-2.1(2H,m)、3.77(2H,brs)、5.66(1H,ddd,J=47.4, 7.9, 3.6Hz)、6.74(1H,d,J=2.7Hz)、6.91(1H,d,J=2.7Hｚ）．
MS m/z: 267[M+]、265[M+].
【０７８３】
実施例２３１ 1-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジンの合成
【０７８４】
【化２６９】
0003902801.tif 000242
【０７８５】
3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)アニリン 1.81g(6.79mmol)およびビス-(2-クロロエチル)アミン・塩酸塩 1.28g(7.17mmol)を1,2-ジクロロベンゼン(6ml)に懸濁し、窒素気流下、油浴温度153℃で11時間加熱した。冷却後、2N-水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH8に調整し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥、溶媒留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物 1.25g(収率；55%)と(E)-1-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-プロペニル)]フェニルピペラジン 0.50gを得た。(収率；23%)
【０７８６】
(E)-1-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-プロペニル)]フェニルピペラジン
【０７８７】
【化２７０】
0003902801.tif 000243
【０７８８】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.91(3H,dd,J=6.8, 1.8 Hz)、3.66(1H,br)、6.68(1H,dq,J=15.7, 6.8Hz)、6.72(1H,dd,J=15.7, 1.8Hz)、6.73(1H,d,J=2.7Hz)、6.85(1H,d,J=2.7Hz).
MS m/z: 317[MH]+、315[MH]+.
【０７８９】
実施例２３２ 1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(3-ブロモ-4-クロロ-5-カルボキシ)フェニルピペラジンの合成
【０７９０】
【化２７１】
0003902801.tif 000244
【０７９１】
1-(3-ブロモ-4-クロロ-5-エトキシカルボニル)フェニルピペラジン・塩酸塩 5.2g(13.56mmol)に、水(20ml)、エタノール(150ml)および2N-水酸化ナトリウム水溶液(61ml)を加え、氷冷下、二炭酸ジ(t-ブチル)［Boc2O] 5.29g(2当量)のエタノール(25ml)溶液を加えた。不溶物を濾去し、溶媒を留去した後、氷冷下、2N-塩酸(23ml)を加えて酢酸エチルで抽出し、乾燥した。溶媒を留去した後、イソプロピルエーテルを加え、析出した結晶を濾取して、標題化合物 4.64gを得た。(収率；82%)
【０７９２】
融点； 183-184.5℃(分解)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.48(9H,s)、3.17(4H,m)、3.58(4H,m)、4.2(1H,br)、7.30(1H,d,J=2.9Hz)、7.36(1H,d,J=2.9Hz).
MS m/z: 420[M+]、418[M+].
【０７９３】
実施例２３３ 1-(t-ブトキシカルボニル)-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(2-ピリジルチオ)カルボニル]フェニルピペラジンの合成
【０７９４】
【化２７２】
0003902801.tif 000245
【０７９５】
テトラヒドロフラン(以下THF、20ml)にN,N-ジメチルホルムアミド(以下DMF、1.06ml,13.7mmol)および塩化チオニル(0.99ml,13.6mmol)を加え、室温で30分以上撹拌した。氷冷下、1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(3-ブロモ-4-クロロ-5-カルボキシ)フェニルピペラジン 5g(11.9mmol)のTHF(25ml)溶液を滴下し、50℃で１時間撹拌した。次いで氷冷下、2-メルカプトピリジン 2.07g(18.6mmol)およびトリエチルアミン 5.2ml(37.3mmol)のTHF(30ml)溶液を滴下した。室温で約１時間撹拌した後、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、1N-水酸化ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄した後、乾燥した。溶媒を留去した後、イソプロピルエーテルを加え析出した結晶を濾取して、標題化合物 5.61gを得た。(収率；92%)
【０７９６】
実施例２３４ 1-(t-ブトキシカルボニル)-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(2-ピリジルチオ)カルボニル]フェニルピペラジンの合成
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(3-ブロモ-4-クロロ-5-カルボキシ)フェニルピペラジン 5g(11.9mmol)およびトリエチルアミン 3.5ml(25.1mmol)をTHF(20ml)に溶解し、氷冷下、ジフェニルリン酸クロリド 2.7ml(13.0mmol)のTHF溶液(30ml)を滴下し、室温で１時間撹拌した。次いで氷冷下、2-メルカプトピリジン 1.51g(1.14当量)のTHF(30ml)溶液を滴下し、50℃で１時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、1N-水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、乾燥した。溶媒を留去した後、イソプロピルエーテルを加え、析出した結晶を濾取して、標題化合物 5.93gを得た。(収率；97%)
【０７９７】
融点； 156-157℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.48(9H,s)、3.19(4H,m)、3.58(4H,m)、7.15(1H,d,J=2.9Hz)、7.24(1H,d,J=2.9Hz)、7.35(1H,ddd,J=7.3, 4.8, 1.5Hz)、7.77(1H,ddd,J=7.9, 1.5, 0.9Hz)、7.82(1H,ddd,J=7.9, 7.3, 1.8Hz)、8.67(1H,ddd,J=4.8, 1.8, 0.9Hz).
MS m/z: 514[MH]+、512[MH]+.
【０７９８】
実施例２３５ 1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(3-ブロモ-4-クロロ-5-プロピオニル)フェニルピペラジンの合成
【０７９９】
【化２７３】
0003902801.tif 000246
【０８００】
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(2-ピリジルチオ)カルボニル]フェニルピペラジン 4.5g(8.78mmol)をTHF(50ml)に溶解し、1M-臭化エチルマグネシウム・THF溶液 9.7mlを30分かけて滴下し、その後飽和塩化アンモニウム水を加えた。さらに水を加えて酢酸エチルで抽出し、1N-水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル：ヘキサン系)で精製して、標題化合物の結晶 2.28gを得た。(収率；60%)
【０８０１】
融点； 119-122.5℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.20(3H,t,J=7.3Hz)、1.48(9H,s)、2.91(2H,q,J=7.3Hz)、3.15(4H,m)、3.57(4H,m)、6.72(1H,d,J=2.9Hz)、7.19(1H,d,J=2.9Hz).
MS m/z: 432[M+]、430[M+].
【０８０２】
実施例２３６ 1-(3, 5-ジブロモ-4-クロロ)フェニルピペラジンの合成
【０８０３】
【化２７４】
0003902801.tif 000247
【０８０４】
3,5-ジブロモ-4-クロロアニリン(CAS登録No.35754-04-2) 10.0g(35mmol)およびビス-(2-クロロエチル)アミン・塩酸塩 15.6g(87.5mmol)を1,2-ジクロロベンゼン(120ml)に懸濁し、窒素気流下、油浴温度180℃で８時間加熱した。酢酸エチル(300ml)を加えて析出物を濾取し、酢酸エチルで洗浄した。これをメタノール(500ml)に懸濁して加熱還流後、不溶物濾過、溶媒留去し、析出した結晶を濾取して、標題化合物 13.7gを得た。(収率；100%)
【０８０５】
融点； 270℃以上
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 3.14(4H,m)、3.46(4H,m)、7.38(2H,s).
MS m/z: 357[MH]+、355[MH]+、353[MH]+.
【０８０６】
実施例２３７ 1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(3,5-ジブロモ-4-クロロ)フェニルピペラジンの合成
【０８０７】
【化２７５】
0003902801.tif 000248
【０８０８】
1-(3,5-ジブロモ-4-クロロ)フェニルピペラジン 13.7g(35mmol)をアセトニトリル(200ml)に懸濁し、氷冷下、トリエチルアミン 14.4ml(70mmol)を滴下した。次いで氷冷下、二炭酸ジ(t-ブチル) 11.1g(42mmol)のアセトニトリル(15ml)溶液を、10分間で滴下し、次いで室温で15時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（エチルエーテル：ヘキサン系）で精製して、標題化合物の無色結晶 17.8gを得た。(収率83.3%)
【０８０９】
融点； 149〜151℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.48(9H,s)、3.13(4H,m)、3.57(4H,m)、7.10(2H,s).
MS m/z:456[M]+、454[M]+、452[M]+.
【０８１０】
実施例２３８ 1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(3-ブロモ-4-クロロ-5-プロピオニル)フェニルピペラジンの合成
【０８１１】
【化２７６】
0003902801.tif 000249
【０８１２】
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(3,5-ジブロモ-4-クロロ)フェニルピペラジン 2.5g(5.5mmol)のTHF(10ml)溶液に、-100℃にて、1.66M-(n-ブチル)リチウム・n-ヘキサン溶液 3.8mlを約５分間で滴下し、次いで-100℃にて、無水プロピオン酸 860mg(6.6mmol)のTHF(2.5ml)溶液を約３分間で滴下し、そのまま１時間撹拌した（この間、内温は-100℃から-20℃まで上昇した)。飽和塩化アンモニウム水を加えて、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル：n-ヘキサン系) で精製して、標題化合物 1.55g得た。(収率；65%)
これにイソプロピルアルコール(15ml)を加えて加熱溶解した後、氷冷下、１時間撹拌して析出した結晶を濾取し、標題化合物の結晶 1.0gを得た。(収率；42.1%)
【０８１３】
融点； 121〜123℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.20(3H,t,J=7.3Hz)、1.48(9H,s)、2.91(2H,q,J=7.3Hz)、3.15(4H,m)、3.57(4H,m)、6.72(1H,d,J=2.9Hz)、7.19(1H,d,J=2.9Hz).
【０８１４】
実施例２３９ 1-(t-ブトキシカルボニル)-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-ヒドロキシプロピル)]フェニルピペラジンの合成
【０８１５】
【化２７７】
0003902801.tif 000250
【０８１６】
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(3,5-ジブロモ-4-クロロ)フェニルピペラジン 500g(1.1mmol)のTHF(10ml)溶液に、-76℃にて、1.66M-(n-ブチル)リチウム・n-ヘキサン溶液 0.8ml(1.2当量)を約４分間で滴下し、次いで-76℃にて、プロピオンアルデヒド 77mg(1.3mmol)のTHF(0.5ml)溶液を約２分間で滴下した後、そのまま１時間撹拌した（この間、内温は-76℃から-10℃まで上昇した)。飽和塩化アンモニウム水を加えて、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル：n-ヘキサン系) で精製して、無色油状の標題化合物 0.31gを得た。(収率 65%)
【０８１７】
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 1.01(3H,t,J=7.6Hz)、1.48(9H,s)、1.6〜1.9(2H,m)、3.15(4H,m)、3.58(4H,m)、5.03(1H,m)、6.07(1H,d,J=2.9Hz)、7.10(1H,d,J=2.9Hz).
MS m/z:434[M]+、432[M]+.
【０８１８】
実施例２４０ 1-(2-トリメチルシリルオキシエチル)-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジンの合成
【０８１９】
【化２７８】
0003902801.tif 000251
【０８２０】
1-(2-ヒドロキシエチル)-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン・メタンスルホン酸塩 500mg(1.05mmol)を酢酸エチル(5ml)に懸濁し、氷冷下、トリエチルアミン 0.35ml(2.56mmol)を加え、次いで氷冷撹拌下、塩化トリメチルシリル 0.16ml(1.26mmol)の酢酸エチル(1ml)溶液を滴下し、室温で1.5時間撹拌した。n-ヘキサン(5ml)を加えて、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮して、標題化合物 0.51gを得た。このものを精製することなく次反応に用いた。
【０８２１】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.13(9H,s)、1.04(3H,t,J=7.3Hz)、1.7〜2.0(2H,m)、2.58(2H,t,J=6.2Hz)、2.66(4H,m)、3.19(4H,m)、3.75(2H,J=6.2Hz)、5.69(1H,ddd,J=47.5, 7.9, 3.7Hz)、6.95(1H,d,J=2.9Hz)、7.09(1H,d,J=2.9Hz).
【０８２２】
実施例２４１ 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-[3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジン・塩酸塩の合成
【０８２３】
【化２７９】
0003902801.tif 000252
【０８２４】
1-(2-トリメチルシリルオキシエチル)-4-[3-ブロモ-4-クロロ-5-(1-フルオロプロピル)]フェニルピペラジンをDMF(4ml)に溶解し、リン酸カリウム 334mg(1.58mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0) 61mg(0.05mmol)を加え、100℃にて、2-(1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)ベンゾニトリル 236mg(1.26mmol)のDMF(3ml)溶液を30分間で滴下し、そのまま100℃で30分間撹拌した。反応液を冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒留去して残査 0.52gを得た。
これをエタノール(1ml)に溶解し、氷冷下、10%塩酸-エタノール溶液0.57gを滴下し、さらに４℃にて20時間撹拌した。析出物を濾取、乾燥して標題化合物 0.39gを得た。(収率；83.9%)
【０８２５】
実施例２４２ 1-(t-ブトキシカルボニル)-4-{3-ブロモ-4-クロロ-5-[1-(S)-ヒドロキシプロピル]}フェニルピペラジンの合成
【０８２６】
【化２８０】
0003902801.tif 000253
【０８２７】
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-(3-ブロモ-4-クロロ-5-プロピオニル)フェニルピペラジン 30.0g(69.7mmol)のTHF(450ml)溶液に、(-)-Dip-chloride[CAS登録No.85116-37-6] 55.8g(173mmol)を加え、室温で24時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加えて分配した後、有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去し、得られた残査をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物 27.2gを得た。(収率；90%、光学純度；94%ee)
【０８２８】
光学純度測定法：適当量のサンプルをトリフルオロ酢酸で脱保護した後、塩化カルボベンゾキシ(以下、Z-Cl)によりN-Z化して測定試料とした。
0003902801.tif 000254
【０８２９】
実施例２４３ 1-(t-ブトキシカルボニル)-4-{3-ブロモ-4-クロロ-5-[1-(R)-フルオロプロピル]}フェニルピペラジンの合成
【０８３０】
【化２８１】
0003902801.tif 000255
【０８３１】
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-{3-ブロモ-4-クロロ-5-[1-(S)-ヒドロキシプロピル]}フェニルピペラジン 18.0g(41.5mmol、94%ee)のクロロホルム(90ml)溶液に、氷冷下、ヘキサフルオロプロペンジエチルアミン 19.4g(41.5mmol)を滴下し、そのまま２時間攪拌した。反応液に四塩化炭素(90ml)を加えて析出した塩を濾別し、水(80ml)を加えて分配した。有機層を食塩水で洗浄し、溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物 11.2gを得た。(収率；62%、光学純度；55%ee)
【０８３２】
光学純度測定法； 前記と同条件にて測定した。
保持時間； S体 17〜19分、R体 20〜21分
【０８３３】
実施例２４４ 1-(t-ブトキシカルボニル)-4-{3-ブロモ-4-クロロ-5-[1-(R)-フルオロプロピル]}フェニルピペラジンの合成
-70℃にて、ジエチルアミノスルファートリフルオリド 6.15g(38.0mmol)の塩化メチレン(15ml)溶液に1-(t-ブトキシカルボニル)-4-{3-ブロモ-4-クロロ-5-[1-(S)-ヒドロキシプロピル]}フェニルピペラジン 15.0g(34.6mmol)の塩化メチレン(30ml)溶液を滴下し、そのまま１時間攪拌した。反応液を室温に戻して、飽和重曹水で中和し、塩化メチレンを加えて抽出後、有機層を水で洗浄し、溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物 12.5gを得た。(収率；83%、光学純度；34%ee)
光学純度測定法； 前記と同条件にて測定した。
【０８３４】
実施例２４５ 1-{3-ブロモ-4-クロロ-5-[1-(R)-フルオロプロピル]}フェニルピペラジンの合成
【０８３５】
【化２８２】
0003902801.tif 000256
【０８３６】
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-{3-ブロモ-4-クロロ-5-[1-(R)-フルオロプロピル]}フェニルピペラジン 15.0g(34.4mmol)のエタノール(50ml)溶液に、濃硫酸 6.75g(68.8mmol)のエタノール(25ml)溶液を加えた後、50℃にて３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残査に酢酸エチルと5N-水酸化ナトリウム水溶液を加えて分配し、有機層を食塩水で洗浄後、溶媒を留去して、標題化合物 10.3gを得た。(収率；89%)
【０８３７】
光学純度測定法； 前記と同条件にて測定した。
保持時間； S体 17〜19分、R体 20〜21分
【０８３８】
実施例２４６ 1-{3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-[1-(R)-フルオロプロピル]}フェニルピペラジンの合成
【０８３９】
【化２８３】
0003902801.tif 000257
【０８４０】
1-{3-ブロモ-4-クロロ-5-[1-(R)-フルオロプロピル]}フェニルピペラジン 14.0g(41.7mmol)、テトラキス-トリフェニルフォスフィンパラジウム 2.4g(2.08mmol)および無水リン酸三カリウム 13.3g(62.6mmol)をDMF(28ml)に懸濁し、100℃にて、2-(1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)ベンゾニトリル 9.5g(50.0mmol)のDMF(19ml)溶液を滴下し、そのまま３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水と酢酸エチを加え分配した。有機層を食塩水で洗浄後、溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物 10.6gを得た。(収率；71%)
【０８４１】
光学純度測定法： 前記と同条件にて測定した。
保持時間； S体 10〜12分、R体 12〜14分
【０８４２】
実施例２４７ 1-{3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-[1-(R)-フルオロプロピル]}フェニルピペラジンの光学的精製
前実施例で得た標題化合物 10.0g(27.9mmol、55%ee)のメタノール(300ml)溶液に(+)-ジパラトルオイル-D-酒石酸 4.0g(10.5mmol)のメタノール(100ml)溶液を室温で加えた。結晶析出後、氷冷下１時間攪拌し、結晶を濾取した。得られた結晶を5N-水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、溶媒を留去して光学活性な標題化合物 6.4gを得た。(収率；64%、光学純度；90%ee)
光学純度測定法：： 前記と同条件にて測定した。
【０８４３】
実施例２４８ 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-{3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-[1-(R)-フルオロプロピル]}フェニルピペラジン・塩酸塩の合成
【０８４４】
【化２８４】
0003902801.tif 000258
【０８４５】
前実施例で得られた光学活性な1-{3-(2-シアノフェニル)-4-クロロ-5-[1-(R)-フルオロプロピル]}フェニルピペラジン 5.0g(14.0mmol)のDMF(10ml)溶液に、トリエチルアミン 2.8g(28.0mmol)と2-ブロモエタノール 3.5g(28.0mmol)を加え、50℃で３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水とトルエンを加えて分配した。有機層を水洗後、溶媒を留去して、標題化合物の粗生成物 5.5gを得た。(収率；98%)
【０８４６】
この粗生成物 5.5g(13.7mmol)の3%メタノール含有エタノール(55ml)を、60℃にて、濃塩酸 1.52g(15.1mmol)のエタノール(27.5ml)溶液に滴加した。滴下終了後、放冷下攪拌した。結晶析出した後、氷冷下にてさらに１時間攪拌し、結晶を濾取して標題化合物の塩酸塩 5.2gを得た。(収率；86%)
【０８４７】
次に本発明化合物のセロトニン2、ドパミンD2およびα1-アドレナリン作動性各受容体結合試験結果を、発明の効果として掲げる。
【発明の効果】
方法
（試薬）
本試験においては、以下の試薬を用いた。
(1) メチルセルギド・マレイン酸塩（Methylsergide maleate、RBI社製）
(2) スピペロン（Spiperone、Sigma社製）
(3) フェントールアミン（Phentolamine、Sigma社製）
また放射性標識化合物として、以下の試薬を用いた。（すべて NEN社製）
(4) ケタンセリン塩酸塩(Ketanserin hydrochloride) [ethylene-3H]
(5) スピペロン(Spiperone) [ベンゼン環-3H]
(6) プラゾシン(Prazosin) [7-methoxy-3H]
これらの試薬および検体は、用時 10%エタノールに溶解して使用した。なお水に不溶性の化合物は、エタノールに溶解した後、蒸留水で希釈してエタノール濃度を 10%に調製した。またメチルセルギド・マレイン酸塩は、蒸留水に溶解して使用した。
【０８４８】
（動物）
６〜８週齢のSD系ラットを使用した。
【０８４９】
（受容体源の調製）
ラットをギロチンにより屠殺し、大脳を摘出した。皮質および線条体を分離し、皮質はセロトニン S2 およびα1-アドレナリン作動性各受容体結合試験に、線条体はドパミン D2 受容体結合試験に用いた。
【０８５０】
皮質は湿重量の10倍量の 0.32Mショ糖溶液によりテフロングラスホモジナイザーを用いて均一化した後、10,000×Gで20分間遠心した。得られた沈渣を最初の湿重量の10倍量の 50mM Tris-塩酸(pH7.4)によりヒストコトロンを用いて懸濁し、10,000×Gで20分間遠心した。この操作を２回繰り返して得られた沈渣を、最初の湿重量の20倍量の 50mM Tris-塩酸(pH7.4)によりヒストコトロンを用いて懸濁し受容体画分とした。なお受容体画分は用事まで -80℃で保存した。
【０８５１】
線条体は湿重量の10倍量の 0.32Mショ糖溶液によりテフロングラスホモジナイザーを用いて均一化した後、1,000×Gで20分間遠心し、その上清は10,000×Gで20分間遠心した。得られた沈渣を最初の湿重量の10倍量の 50mM Tris-塩酸(pH7.4)によりヒストコトロンを用いて懸濁し、10,000×Gで20分間遠心した。この操作を３回繰り返して得られた沈渣を、最初の湿重量の100倍量のの 50mM Krebs-Tris(pH7.4)によりヒストコトロンを用いて懸濁し受容体画分とした。なお受容体画分は用事まで -80℃で保存した。
【０８５２】
（[3H]ケタンセリン結合試験）
皮質受容体画分を溶解後ヒストコトロンで懸濁し、1nM-[3H]ケタンセリンと37℃で１５分間インキュベートした。反応系は、ブランデル社製 MR-30R型セルハーベスタを用い、ワットマンGF/Bグラスフィルターで濾過した。受容体に結合した放射活性は、氷冷した 5mlの 50mM Tris-塩酸(pH7.4)でフィルターを２回洗浄した後、5mlのACS IIを用い液体シンチレーションカウンターで測定した。1μl メチルセルギド存在下で検出される結合を非特異的結合とした。
【０８５３】
IC50値はプロビット法により算出しKi値は次式を用いて求めた。
【０８５４】
【数１】
0003902801.tif 000259
【０８５５】
式中、Ｃは放射活性リガンド濃度を、Ｋｄはスキャチャード(Scatchard)解析より求めた放射性リガンドの受容体に対する親和性を表す。
【０８５６】
（[3H]スピペロン結合試験）
線条体受容体画分を溶解後ヒストコトロンで懸濁し、1nM-[3H]スピペロンと室温で60分間インキュベートし、10μlスピペロン存在下で検出される結合を非特異結合とした以外は、[3H]ケタンセリン結合試験と同様に行った。
【０８５７】
（[3H]プラゾシン結合試験）
皮質受容体画分を溶解後ヒストコトロンで懸濁し、1nM-[3H]プラゾシンと室温で60分間インキュベートし、10μlフェントールアミン存在下で検出される結合を非特異結合とした以外は、[3H]ケタンセリン結合試験と同様に行った。
【０８５８】
結果
各化合物を評価した結果を以下に示す。
【０８５９】
【表１】
0003902801.tif 000260
【０８６０】
【表２】
0003902801.tif 000261
【０８６１】
【表３】
0003902801.tif 000262
【０８６２】
【表４】
0003902801.tif 000263
【０８６３】
【表５】
0003902801.tif 000264
【０８６４】
【表６】
0003902801.tif 000265
【０８６５】
【表７】
0003902801.tif 000266
【０８６６】
【表８】
0003902801.tif 000267
【０８６７】
例えば Pharmacol.,Rev.,32:229,1981. あるいは Clinical Neuroscience vol10(5),547-550,1992. には、ドパミン D2 受容体およびセロトニン S2 受容体に対して親和性を有する薬物は、抗精神病薬となり得ることが示唆されている。
従って表１ないし８から、本発明にかかるビフェニル誘導体が、脳血管障害、老年痴呆に伴う攻撃的行為、精神興奮、徘徊、せん妄、幻覚、多動、精神分裂病、情緒障害、うつ病、神経症、心身症または不安症等の精神障害に対する優れた治療・改善作用を有することが示された。