(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
試薬を含む多孔質膜の第１面に直接塗布される生物学的液体のサンプル中の分析物の濃度を測定するための計器であって、前記試薬は前記分析物と反応して膜の第２面の反射率の変化を起こし、前記膜は中空錐台器具の一端に、前記膜の第１面を外側にして取り付けられ、その一端を実質的に閉鎖し、そして前記計器は、
（ａ）前記器具と嵌合するための錐台形状遠位部を有する本体であり、前記錐台形状遠位部は前記膜の第２面に面する端部に対し内側に先細となる本体と、
（ｂ）光ビームを前記遠位端部から向けて、前記膜の第２面から反射して戻る光を受ける前記本体での光学システムと、
（ｃ）前記サンプルを前記膜に塗布する前後両方で前記本体に反射して戻る光を測定するための手段と、
（ｄ）前記液体中の分析物濃度を前記反射光の測定値から計算するための手段を具備する計器。
【請求項２】
前記錐台は略矩形断面を有する請求項１に記載の計器。
【請求項３】
前記錐台は略円形断面を有する請求項１に記載の計器。
【請求項４】
前記遠位部はさらに前記器具の対応部分に嵌合するための周囲溝を有する請求項１〜３のいずれかに記載の計器。
【請求項５】
前記計算された分析物濃度を示すディスプレイをさらに具備する請求項１〜４のいずれかに記載の計器。
【請求項６】
前記器具を前記計器の遠位端部から外すための押しボタン式手段をさらに具備する請求項１〜５のいずれかに記載の計器。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の計器と複数の器具を支持するための細長い容器を組み合わせて具備する生物学的液体中の分析物濃度を測定するための装具。
【請求項８】
前記複数の器具は前記容器の長さに沿って入れ子状に重ねて配置される請求項７に記載の装具。
【請求項９】
前記計器の遠位部分は、前記複数の器具の対応部分を嵌合するための周囲溝を具備し、それにより計器は、前記計器の遠位部分を前記器具に嵌合挿入し、そして前記容器から前記器具を取り外すことによって、サンプル塗布の準備が可能になる請求項８に記載の装具。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、生物学的流体中の分析物の濃度を測定するための計器と使い捨て器具に関し、さらに詳細には、使い捨て器具が中空錐台（切頭体）の装置を用いる計器に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
医療診断では、患者から採れる血液、尿あるいは唾液などの生物学的液体（体液）の測定がなされることが多い。これらの生物学的液体による器具と人の両方の汚染を避け、他人からの液体による患者の汚染を避けることが一般的に重要である。従って、そのような汚染の危険を最小にする使い捨て器具が必要とされている。
【０００３】
今日最も広く使用されている医療診断装置には血液グルコースモニターがある。視力低下、循環系疾患、腎臓疾患などのような重要な医療疾患を避けるために、これらの人の多くは標準的な基準についてその血液グルコースをモニターし、それからその血液グルコース濃度を許容し得る範囲に維持するのに必要なステップを採る。
【０００４】
血液濃度は血液グルコース測定を行なう場合に重要である。例えば、最も一般的なタイプの全血液グルコース計器（光度計）を使用する場合、血液グルコース測定は、計器に関する試験片に塗布する血液サンプルから行なわれるのが一般的である。患者の指に刺して得る血液サンプルを利用するために、患者の指を、試験片上近くに配置して試験片に血液サンプルを接種しなければならない。特に病院で使用する場合、他人が前に使った血液で汚染される計器の一部に患者の指が触れる危険がある。
【０００５】
患者に対するこのような危険は、試験片を計器内に入れる前に試験片を接種すれば最小になる。これが所謂「オフメータードーズ」法である。この方法（アプローチ）では、患者は、測定プロセスの第１ステップとして自分の血液サンプルを試薬試験片に塗布する。次に、その試薬試験片を計器内に挿入する。患者の指だけを新しい（きれいな）使い捨て部品に接触させる。この使い捨て部品は別の患者の血液で汚染されていない。患者の指は計器の汚染部分には決して接触しない。オフメータードーズのアプローチは、ヘマトクリットを測定する装置と同様に、特に、光度計で作動する計器を用いてしばらくの間使用されてきた。オフメータードーズの不利な点は、サンプルを試験片に塗布した時の「時間ゼロ」時あるいはその前に計器で測定することができないことである。光度計では試験片接種前に読まれる反射率により、計器で試験片の地色と配置の変動の補正が可能になる。この光度計により時間ゼロを直接に、しかもより正確に測定することも可能になり、それにより正確な測定が容易になる。対照してみると時間ゼロは、試験片を計器から離して（オフメーター）接種する場合、測定するのに困難あるいは不可能である。
【０００６】
オフメータードーズは患者に対する汚染問題を低減するが、計器はまだ血液で汚染される場合がある。そのため病院で働く人や計器補修技術者などの汚染した計器に触れる人に対して危険がある。さらに、患者が医療介護人から補助を受けている場合には、試験が完了した後、その医療介護人は使い捨て試験片を外しながら患者の血液に触れるであろう。
【０００７】
電気化学的に作動する計器は「リモートドーズ」を一般に使用する。そのリモートドーズでは接種前に試験片を計器内に配置するが、血液塗布位置は、汚染される計器面から離れている。例えば、Bayer Diagnostics 製のGlucometer Elite（商標）とBoehringer Mannheim 製のAdvantage （商標）は電極を備えて遠隔操作サンプル塗布をおこなう。オフメータードーズの場合のように、試験片の取り外しによりリモートドーズを使用する計器に対する危険も生じる。
診断試験に関連して患者に対しおよび／又は他の人に対して汚染の危険を減らす目的で多数の装置が開示されている。
【０００８】
Sugarmanらに１９９０年８月２８日に発行された米国特許第４，９５２，３７３号は、診断カートリッジの過剰液体が、カートリッジを使用するモニターから移動しないように設計されたシールドを開示する。そのシールドは薄いプラスチックあるいは金属フィルムから作られ、一般にクレジットカードのサイズのカートリッジに取り付けられる。
【０００９】
Brenneman に１９９２年３月３１日に発行された米国特許第５，１００，６２０号は、液体サンプルを遠隔操作サンプル塗布位置から試験面に移すように中央毛細管を備えた逆さ漏斗体を開示する。この器具は血液を指の突き刺し部から試薬フィルムに移すように使用することができる。
【００１０】
Marteau d'Autry に１９７６年１１月１６日に発行された米国特許第３，９９１，６１７号は、使い捨てチップで使用するように意図されたピペットで使用する器具を開示する。この器具はチップをピペットの端部から排出するための押しボタン式機構を有する。
上記特許の共通の要素は、開示された器具の各々が生物学的液体と潜在的に有害な別の液体で生じる汚染の危険があるということである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、生物学的液体のサンプル中の分析物の濃度を測定する装置で使用するための器具は、
（ａ）等しくないサイズの開放端部を有する中空錐台と、
（ｂ）前記小さい方の開放端部に取り付け、前記開放端部を実質的に閉鎖する、前記サンプルを入れるための多孔質膜であり、前記膜が、
（ｉ）前記サンプルを受け入れるための第１面と、
（ii）前記分析物と反応させて物理的に検出できる前記膜のパラメーターで測定でき、前記サンプル中の分析物の濃度に関連できる変化を起こすための試薬とを有する多孔質膜を含む。
【００１２】
生物学的液体のサンプル中の分析物の濃度を測定するためのこの発明の方法は、
（ａ）等しくないサイズの開放端部を有する中空錐台を含み、その小さな端部が、
（ｉ）前記サンプルを受け入れるための第１面と、
（ii）前記分析物と反応させて物理的に検出できる前記膜のパラメーターで測定でき、前記サンプル中の分析物の濃度に関連できる変化を起こすための試薬とを有する膜で実質的に閉鎖される器具を設ける工程と、
（ｂ）前記サンプルを前記膜の表面に塗布する工程と、
（ｃ）前記変化をパラメーターで測定する工程と、
（ｄ）前記分析物濃度を前記パラメーター変化の測定から判定する工程を有する。
【００１３】
本発明の器具は、試薬を含む多孔質膜の第１面に塗布される生物学的液体のサンプル中の分析物の濃度を測定するための計器を用いて有利に使用することができる。試薬は分析物と反応して膜の第２面の反射率の変化を起こす。膜は中空錐台器具の端部に取り付けられ、その端部を実質的に閉鎖する。この計器は、
（ａ）器具と嵌合するための錐台形状遠位部を有する本体であり、前記錐台形状遠位部は前記膜第２面に面する端部に対し内側に先細となる本体と、
（ｂ）光ビームを前記遠位端部から向けて、前記膜の第２面から反射して戻る光を受ける前記本体での光学システムと、
（ｃ）前記サンプルを前記膜に塗布する前後両方で前記本体に反射して戻る光を測定するための手段と、
（ｄ）前記液体中の分析物濃度を前記反射光の測定値から計算するための手段を具備する。
【００１４】
本発明の器具により、生物学的液体あるいはユーザーが測定装置に触れる危険を最小にしながら、生物学的液体中の分析物濃度を測定することが可能になる。従って、この器具は、ユーザーによる装置の汚染およびその逆の両方の可能性を低減する。この器具は使い捨てであり、用語「器具」と「使い捨て器具」はこの明細書と添付特許請求の範囲では相互交換可能に使用される。
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明の装置（器具）は、血液、尿および唾液のような生物学的液体中のアルコール、コレステロール、蛋白質、ケトン、酵素、フェニルアラニンおよびグルコースなどの分析物の濃度を測定するための装置で使用するように適合されることが一般的である。簡潔にするため、血液グルコースの自己モニターに関連する装置を使用するため詳細に説明する。しかしながら、医療診断の当業者は他の生物学的液体中の他の分析物を測定する技術に容易に適合することができよう。
【００１６】
血液グルコースの自己モニターは、２つの原理のうちの１つで作動する計器で測定されるのが一般的である。第１モニターは、光度計タイプで、血液を塗布すると色が変わる組成物を含有する試薬片を基礎としている。色の変化はグルコース濃度の１基準である。
【００１７】
血液グルコースモニターの第２のタイプは、電気化学的であり、電気化学電池に適用される血液によって、血液グルコース濃度に関連する計器のタイプにより電気信号−電圧、電流、あるいは電荷を発生することができるという条件で作動する。
【００１８】
本発明では光度計と電気化学装置の両方に対する便利な、リモートドーズが可能になる。簡潔にするために、以下の説明は光度計に焦点を当てる。同様の装置が電気化学装置で使用できる。どちらのタイプの装置についても本装置では、サンプルを適用した時からグルコース濃度測定が完了するまで完全な反応過程をモニターすることができる。試験開始時間を測定する能力によってグルコース濃度を正確に測定することが簡単になる。
【００１９】
グルコース測定を行なうには電気化学装置より光度計を使用することが幾分有利である。光度計システムの一つの利点は、測定を１つ以上の光の波長で行なうことができ、血液ヘマトクリットの変動の補正をおこなうことができることにある。この明細書に開示した使い捨て器具には光度計システムのこれらの利点を備えていると共に、最小の計器汚染が可能でもある。
【００２０】
光度計測定装置で使用される使い捨て器具は一般に薄い矩形細片の形態で作られる。その形状は最初の所謂「浸漬と読み出し」試験片形態からきている。一端はハンドル（取っ手）として働き、液体サンプルとの化学反応が他の一端で実施される。
これらの矩形使い捨て器具は計器との接続器の雄の部分を形成する。すなわち、試験片は使い捨て器具を包囲する器具の形態で保持される。この保持による方法では液体サンプルで計器を汚染することになる。
【００２１】
この汚染の問題を防止するため、本使い捨て器具は中空錐台の形をとり、計器との接続器の雌部分となる。すなわち、使い捨て器具は計器の一部を包囲し、カバーとして作用して液体サンプルによる器具の汚染を防止する。
【００２２】
図１は使い捨て器具１０が中空円錐台である本発明の実施態様を一部カッタウェイで示す。膜１２は小さな方の端部１４に取り付けられている。任意リップ１６は膜１２を接着剤１８で付着する面となる。任意のくぼみ２０は円錐台の円周に間隔をあけて配置され、計器の溝と共に保持機構となる。
図２は図１の使い捨て器具１０のライン２−２に沿った断面図である。図２に示すように膜１２を使い捨て器具１０の外側に付ける。また図１１に示すように膜を使い捨て器具の内側に付けてもよい。
【００２３】
図３は光度計による計器と図１に示したタイプの使い捨て器具の分解斜視図である。計器３０は、略円筒状の対称錐台である遠位部３２を備えた細長い形態を有する。錐台表面に沿って任意的に溝（グルーブ）３４がある。使い捨て器具は、計器３０の遠位端部３６と膜１２の底面の間に正確に規定されたギャップＧができるように計器３０の遠位部に入れ子式に収納されることに注目されたい。この正確な位置決めが高精度と高信頼性の測定をもたらす。カットアウトにより光源３８と検出器４０を見ることができるが、この光源３８と検出器４０は、それぞれ、使い捨て器具を照らし、使い捨て器具で反射した光を検出する。以下説明するように、使い捨て器具で反射した光の測定によって膜に適用されたサンプル中のグルコース濃度がわかる。１個だけの光源と検出器が図３に示されているが、様々な出力スペクトルを任意に有する多数の光源および／又は多数の検出器を使用してもよい。
【００２４】
図４は器具と計器を使用して刺された指先からサンプルを採ることができる方法を示す斜視図である。ユーザーが使い捨て器具に指を接触させることは全く簡単で、この方法は目に障害があるユーザーには大きな利点である。
図５は計器３０の遠位部３２と使い捨て器具１０の部分断面図であり、この図は使い捨て器具１０内でギャップＧを残してくぼみ２０と溝３４が確実に計器３０を配置する方法を示す。ギャップＧは、膜を通過する血液が確実に計器を汚染しないことに注目されたい。ギャップの寸法は絶対的ではないが、少なくとも約１／２ｍｍが望ましい。
【００２５】
本発明の器具の利点は図３に示したタイプの計器と共に使用する場合、図６に示すように器具が容器４２内に都合よく山に入れ子式配置できることである。それにより計器３０の遠位部３２を容器４２内に入れ、溝３４とくぼみ２０を嵌合することによって簡単に器具を固定することができる。試験が完了した後、図７に示す廃棄用容器Ｗに使用した使い捨て器具を排出することができる。
【００２６】
広く知られ用いられているタイプの押しボタン式機構がこの発明に適切である（米国特許第３，９９１，６１７号参照）。そのような機構の１つを図８と図９に示す。その図は図３に示したタイプの計器に取り付けた押しボタン式機構を示す。押しボタン式機構の要素はイジェクター（突出装置）４６と押しボタン４８を連結する軸４４を有する。押しボタン４８は軸４４を通して作動させて突出装置４６により使い捨て器具１０を計器３０の遠位部３２から外す。ばね５０は突出装置４６と押しボタン４８をその収縮位置に戻すように作用する。直接触れずに使い捨て器具が外せるため押しボタン式突出により汚染を防止することができる。図８と図９に示したタイプの押しボタン式突出機構を使用する使い捨て器具はフランジ１９を有する。
【００２７】
図１０はこの発明の計器の１つの実施態様を示し、計器で測定される分析物濃度を示すためのディスプレイ５０を備えている。このディスプレイは発光ダイオード（ＬＥＤ）液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）あるいは当技術でよく知られた同様のディスプレイとすることができる。
【００２８】
上記説明と図では円形断面を有する使い捨て器具と嵌合断面を備えた遠位部を有する計器を検討しているが、その形態は本質的ではなく、実際、望ましいわけでもない。光度計システムでの形を選択する際に主に考慮することは光学的設計（デザイン）である。反射計は検出器と鏡で反射した光の間を少なくとも最小角での分離（典型的には４５°）を行なうのが一般的である。これはまた円錐形の使い捨て器具の少なくとも最小の先端角度を必要とする。しかしながら、ドーズ用に自分の指を見ることができることは利点であり、大きな先端角度はその視野を妨げる。従って、図１１に示す矩形ピラミッド１１０の中空錐台のような矩形断面を有する使い捨て器具が望ましい。その場合、検出器と鏡による反射光との間の角分離は、最小の可能な値Ｌ、すなわち広い開放端部の縦寸法だけを決める。しかし使い捨て器具はさらに小さくなりユーザーが自分の指を見るのにじゃまにならない。さらに、矩形膜は安くしかも材料の消費も少なくリボンあるいはシートから作ることができる。それでも数個の光源および／又は検出器の配列を光学システムで使用する場合には、円形断面が望ましい。
【００２９】
過剰なサンプルが使い捨て器具から滴下したら汚染が可能であるため、滴下しない大きなサンプルの形で使用することが望ましい。様々なデザインが過剰サンプルを保持するのに使用することができる。その１つのデザインを図１２、図１３および図１４に示す。図１２は、使い捨て器具の小さな端面に複数のへこみ１２４を付けた図１１の使い捨て器具を示す。図１３と図１４に示すように、へこみ１２４によって細管流が膜と使い捨て器具の先端内側面との間にできる隙間に満たすことができる。そのような隙間形成の別の方法としては、膜を使い捨て器具に厚い接着剤で付け、それにより過剰サンプルを収容する隙間にする。過剰サンプルを吸収する別の方法は図１５に示すように膜の前面に吸収材パッド１２６を取り付けることである。
【００３０】
図１６は図１１に示したタイプの計器と使い捨て器具の分解斜視図である。計器１３０の遠位部１３２は任意の溝１３４を有し、その溝１３４は使い捨て器具を保持するための溝３４と同じである。細長いネック１３０により図６に示した細長い容器４２から使い捨て器具をピックアップするのが容易になる。ディスプレイ１５０は測定された分析物濃度を示す。
【００３１】
図１７は図１１の使い捨て器具を用いて使用するようにした別の計器の実施態様を示す。
図１８は使い捨て器具２１０と計器２３０のさらに他の実施態様の遠位部分を示す。遠位部２３２は使い捨て器具２１０に嵌合する。
スロット２３４は、使い捨て器具２１０の２２０のようなへこみを捕捉する溝３４（１３４）に代わる物であることを注目されたい。
【００３２】
図１９は図１８の実施態様の側面図である。
この発明の方法では、血液サンプルを外側に面する膜の表面に採る。サンプル中のグルコースは膜の試薬と相互に作用して色の変化を起こし、それにより内側に面する膜の表面の反射率を変える。計器内の光源は内側に面する膜の表面を照らし、その表面から反射した光の強度を測定する。適切な計算を使用して反射率の変化によりサンプル中のグルコース濃度が得られる。
【００３３】
膜と試薬組成物の様々な組み合わせが血液グルコース濃度の光度計測定に知られている。好ましい膜／試薬組成物は、オキシダーゼ酵素、ペルオキシダーゼおよび染料あるいは染料対を含むポリアミド地（マトリックス）である。オキシダーゼ酵素はグルコースオキシダーゼが望ましい。ペルオキシダーゼは西洋わさびペルオキシダーゼが望ましい。好ましい染料対は３−メチル−２ベンゾチアゾーリノンヒドラゾン塩酸塩プラス３，３−ジメチルアミノ安息香酸である。その膜／試薬の組み合わせとその変形の詳細はPhillipsらに１９９４年４月１９日に発行された米国特許第５，３０４，４６８号に出ており、本明細書に参考として含める。
【００３４】
別の好ましい膜／試薬組成物の組み合わせは、グルコースオキシダーゼ、西洋わさびペルオキシダーゼおよび染料対、８−アニリノ−１−ナフタレンスルホン酸アンモニウムと結合した［３−メチル−２ベンゾチアゾーリノンヒドラゾン］Ｎスルフォニルベンゼンスルフォネートソーダを含む異方性ポリスルホン膜（Memtec America社から入手可能、Timonium,MD)である。
【００３５】
その膜／試薬の組み合わせとその変形の詳細は１９９４年９月８日に出願された米国特許出願番号第０８／３０２，５７５号に出ており、本明細書に参考として含める。
この発明の実施態様の前述の説明は本発明の実施の例示であるが、限定されるものではないことを当業者は理解するであろう。本明細書に示した詳細の変形は本発明の範囲と趣旨から逸脱せずになされる。
【００３６】
なお本発明の具体的な実施態様は以下の通りである。
（Ａ）試薬を含む多孔質膜の第１面に塗布される生物学的液体のサンプル中の分析物の濃度を測定するための計器であって、前記試薬は前記分析物と反応して膜の第２面の反射率の変化を起こし、前記膜は中空錐台器具の一端に取り付けられ、その一端を実質的に閉鎖し、そして前記計器は、
（ａ）前記器具と嵌合するための錐台形状遠位部を有する本体であり、前記錐台形状遠位部は前記膜の第２面に面する端部に対し内側に先細となる本体と、
（ｂ）光ビームを前記遠位端部から向けて、前記膜の第２面から反射して戻る光を受ける前記本体での光学システムと、
（ｃ）前記サンプルを前記膜に塗布する前後両方で前記本体に反射して戻る光を測定するための手段と、
（ｄ）前記液体中の分析物濃度を前記反射光の測定値から計算するための手段を具備する計器。
（１）前記錐台は略矩形断面を有する実施態様（Ａ）に記載の計器。
（２）前記錐台は略円形断面を有する実施態様（Ａ）に記載の計器。
（３）前記遠位部はさらに前記器具の対応部分に嵌合するための周囲溝を有する実施態様（Ａ）に記載の計器。
（４）前記計算された分析物濃度を示すディスプレイをさらに具備する実施態様（Ａ）に記載の計器。
（５）前記器具を前記計器の遠位端部から外すための押しボタン式手段をさらに具備する実施態様（Ａ）に記載の計器。
【００３７】
（６）実施態様（Ａ）に記載の計器と複数の器具を支持するための細長い容器を組み合わせて具備する生物学的液体中の分析物濃度を測定するための装具。
（７）前記複数の器具は前記容器の長さに沿って入れ子状に重ねて配置される実施態様（６）に記載の装具。
（８）前記計器の遠位部分は、前記複数の器具の対応部分を嵌合するための周囲溝を具備し、それにより計器は、前記計器の遠位部分を前記器具に嵌合挿入し、そして前記容器から前記器具を取り外すことによって、サンプル塗布の準備が可能になる実施態様（７）に記載の装具。
【００３８】
【発明の効果】
以上、説明したように本発明によれば、生物学的液体あるいはユーザーが測定装置に触れる危険を最小にして、生物学的液体中の分析物濃度を測定することが可能になる。従って、この計器は、ユーザーによる計器の汚染およびその逆の両方の可能性を低減することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】分かり易くするため一部破断したこの発明の器具の斜視図。
【図２】図１のライン２−２に沿って切った断面図。
【図３】本発明の計器と器具のそれぞれ取り付け前の斜視図。
【図４】血液サンプルを採るプロセスの計器と器具の斜視図。
【図５】図４の計器と器具を図４のライン５−５に沿って切った部分断面図。
【図６】パッケージ内の複数の器具の部分断面側面図。
【図７】器具を排出するこの発明の計器の斜視図。
【図８】分かり易くするためある部分を正面図で示した図７の計器の第１の使用時の位置の縦断面図。
【図９】図７の計器の第２の排出時の位置の部分断面側面図。
【図１０】計器の他の実施態様の斜視図。
【図１１】この発明の器具の他の実施態様の斜視図。
【図１２】図１１の遠位端部の部分斜視図。
【図１３】図１２のライン１３−１３に沿って切った断面図。
【図１４】図１２のライン１４−１４に沿って切った断面図。
【図１５】本発明の器具遠位端部の他の実施態様の断面図。
【図１６】計器と器具のその取り付け前の他の実施態様の斜視図。
【図１７】計器と器具の他の実施態様の斜視図。
【図１８】計器と器具の他の実施態様の遠位端部の斜視図。
【図１９】図１８の計器と器具の遠位端部を組み立て位置で示した側面図。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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