(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
３,５−キシリジンとエチレングリコールとを、ルテニウムを担体に担持させたルテニウム担持触媒の存在下に液相にて反応させることを特徴とする４,６−ジメチルインドールの製造方法であって、前記ルテニウム担持触媒が、ルテニウム含有化合物を担体に吸着させた後に、ナトリウムボロハイドライドで還元することにより調製したルテニウム担持触媒であることを特徴とする４,６−ジメチルインドールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、３，５−キシリジンから４，６−ジメチルインドールを製造する方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
【特許文献１】
特開昭62-93237号公報
【特許文献２】
特開昭64-38064号公報
【非特許文献１】
Bulletin of the Korean Chem.Soc.,(1999),p.119-21
【０００３】
ジメチルインドールは医薬、農薬の中間体として有用な化合物である。
【０００４】
従来、インドール誘導体を製造する方法としては、金属触媒の存在下に、アニリン類と１,２−グリコール類とを液相で反応させる方法が知られている。そのような方法としては、【特許文献１】、【特許文献２】および【非特許文献１】が公知である。
【０００５】
しかしながら、上記従来技術では、１，２−グリコール類より高価なアニリン類を大過剰に使用する必要があった。従って、インドール誘導体を安価に工業的に製造するためには、高収率であると共に、アニリン類由来の副生成物が少なく、かつアニリン類を基準にした選択率が高いことが重要である。
【０００６】
【特許文献１】にはルテニウムまたはロジウムを含有する含金属化合物を触媒とする方法が開示されている。しかしながら、金属化合物の合成あるいは反応系内での生成が必要であり、さらにその金属化合物の原料として装置を腐食する恐れがある金属ハロゲン化物を使用することから、【特許文献１】に記載された方法は工業的な製法として満足のいくものではない。
【０００７】
また【特許文献２】には、アニリン類と１,２−グリコール類とを特定の金属触媒を使用して液相にて反応させインドール誘導体を製造する方法が開示されている。しかし、基質の構造の差異に基づく目的物の収率および選択率の差異については記載も示唆もなく、実施例にはアニリンとエチレングリコールからインドールを合成する例しか例示されていない。
【０００８】
【非特許文献１】には、錯体触媒である塩化ルテニウム−トリフェニルホスフィン−塩化錫触媒存在下、エチレングリコールと各種アニンリンを反応させ各種のインドール誘導体を合成している。２，３−ジメチルアニリン、２，５−ジメチルアニリンおよび３，５−ジメチルアニリンから、それぞれ６，７−ジメチルインドール、４，７−ジメチルインドールおよび４，６―ジメチルインドールを合成している。しかしながら、反応終了後反応液中から錯体触媒である塩化ルテニウム−トリフェニルホスフィン−塩化錫触媒を分離するためには、例えばクロマトグラフィーあるいは蒸留による方法が考えられるが、クロマトグラフィーによる分離は操作が煩雑であり、蒸留による分離では錯体触媒が分解したり、ホスフィン類が酸化されたりして回収できない可能性があり、【非特許文献１】に記載された方法も工業的に満足できる方法ではない。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明が解決しようとする課題は、調製が容易な触媒を使用し、アニリン類から高選択率で、かつ装置の腐食の心配もなくジメチルインドールを製造し、反応終了後容易に触媒を分離回収でき、さらに大過剰に使用する高価なアニリン類を高収率で回収し、再利用できる方法を提供することである。
【００１０】
【課題を解決する為の手段】
本発明者は、アニリン類と１，２−グリコールとの反応について鋭意研究を重ねた結果、３，５−キシリジンを原料のアニリン類として選択し、さらに特定の担持触媒を選択することにより、特異的に４，６−ジメチルインドールを高選択率で製造しうることを見出し本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち、本発明は、３,５−キシリジンとエチレングリコールとを、ルテニウムを担体に担持させたルテニウム担持触媒の存在下に液相にて反応させることを特徴とする４,６−ジメチルインドールの製造方法であって、前記ルテニウム担持触媒が、ルテニウム含有化合物を担体に吸着させた後に、ナトリウムボロハイドライドで還元することにより調製したルテニウム担持触媒であることを特徴とする４,６−ジメチルインドールの製造方法に関するものである。
【００１６】
【発明の実施の形態】
本発明で使用されるルテニウムを担体に担持させた触媒は、通常の含浸法、共沈法、混練法およびこれらの方法を組み合わせた方法により調製される。例えば、含浸法では、水に懸濁させた担体に、所定の担持量に相当するルテニウム含有化合物を添加して担体に吸着させて、ナトリウムボロハイドライドで還元処理を行った後、乾燥させることにより調製する。
【００１７】
なお、本発明の担持触媒は、３，５−キシリジンを基質として４，６−ジメチルインドールを特異的に合成するものであり、基質が２，３−キシリジン、２，４−キシリジン、２，５−キシリジンの場合は、本発明の担持触媒を用いてもそれぞれ対応する６，７−ジメチルインドール、５，７−ジメチルインドール、４，７−ジメチルインドールの収率は低い。
【００１８】
ルテニウム含有化合物としては、ルテニウムの塩化物、カルボン酸塩、酸化物、錯体などがあげられ、例えば塩化ルテニウム水和物、酸化ルテニウム水和物、塩化ヘキサアンミンルテニウム、トリス（アセチルアセトナト）ルテニウム、ドデカカルボニル三ルテニウムなどが例示できる。
【００１９】
担体としては、反応条件下で不活性なものであればよく、例えば、活性炭、シリカ、α−アルミナ、γ−アルミナ、シリカ−アルミナ、および各種の金属酸化物や複合酸化物などをあげることができるが、その表面積が大きく、得られる触媒が高活性であることから、活性炭が好ましい。
【００２０】
ルテニウムの担持量は、０．１〜２０重量％である。０．１重量％未満では、充分な収率で目的物を得るためには多量の触媒を必要とし、工業的に利用することが困難である。また、２０重量％を越える量を担持しても目的物の収率は向上しない。
【００２２】
還元時のナトリウムボロハイドライドの使用量は、ルテニウム原子に対して、０.５倍モル以上であることが好ましく、さらには３倍モル以上であることが特に好ましい。
【００２３】
還元方法としては、既知の方法が使用できるが、水に懸濁したルテニウム化合物含有担体にナトリウムボロハイドライドの水溶液を、室温にて滴下する方法により得ることができる。還元操作により得られた触媒は、水洗して使用することができる。
【００２４】
触媒は、含水品、乾燥品どちらでも使用できるが、操作性の面から４０〜６０％含水品が好ましい。
【００２５】
本発明の４,６−ジメチルインドールの製造方法は、このようにして調製された担持触媒の存在下に、３,５−キシリジンとエチレングリコールを加熱することにより実施される。３,５−キシリジンは、エチレングリコールに対して１〜１０倍モル使用するのが好ましい。３,５−キシリジンの使用量が上記範囲より少ないと反応の進行が遅く、長時間を要するので好ましくない。また、３,５−キシリジンの使用量が上記範囲より多い場合は特に問題はないが、経済的な点から上記範囲の量であれば十分である。
【００２６】
反応は不活性ガス雰囲気下、例えば、窒素ガス雰囲気下に行わせるのが良い。
【００２７】
反応溶媒として、反応条件下で不活性な溶媒を共存させることもできる。例えば、トルエン、キシレン、ピリジンなどの有機溶剤があげられる。触媒の使用量は特に制限はないが、通常、エチレングリコールに対して１〜１０重量％の範囲である。触媒の使用量が上記範囲より少ないと反応の進行が遅く、長時間を要するので好ましくない。また、触媒の使用量が上記範囲より多い場合は特に問題はないが、経済的な点から上記範囲の量であれば十分である。
【００２８】
反応温度は１８０〜３５０℃の範囲、好ましくは２００〜３００℃である。温度が１８０℃未満では反応がほとんど進行せず、３５０℃を越えると副生成物が増大する。反応時間は１〜１０時間である。本発明の方法では、得られる４,６−ジメチルインドールは反応生成物から適当な方法、例えば、蒸留などの常法によって容易に分離精製できる。エチレングリコールに対して大過剰に使用した３，５−キシリジンは蒸留により高収率で回収でき、次の反応に使用できる。
【００２９】
また、反応終了後反応液から本発明の担持触媒を分離するには、通常のフィルタープレス等の濾過手段を採用すればよく、容易に分離回収することができる。
【００３０】
なお、得られた４,６−ジメチルインドールは、通常使用される方法で水素添加されてインドリン誘導体に、さらにこのインドリン誘導体の窒素原子を適当な保護基で保護したインドリン誘導体に変換することができる。保護基としては、アセチル基、ベンゾイル基などのアシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などのアルキルもしくはアラルキルオキシカルボニル基、メタンスルホニル基、ベンジルスルホニル基、トルエンスルホニル基などのアルキル、アラルキルまたはアリールスルホニル基などをあげることができる。
【００３１】
【実施例】
以下に実施例を示し、更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３２】
なお、以下の実施例および比較例における転化率、選択率、収率は以下の計算式により計算した。
【００３３】
アニリン類の転化率（％）＝（添加したアニリン類のモル数−反応後のアニリン類のモル数）÷添加したアニリン類のモル数×１００
【００３４】
アニリン類を基準にしたインドール誘導体の選択率（％）＝生成したインドール誘導体のモル数÷（添加したアニリン類のモル数−反応後のアニリン類のモル数）×１００
【００３５】
アニリン類を基準にしたインドール誘導体の収率（％）＝アニリン類の転化率（％）×アニリン類を基準にしたインドール誘導体の選択率（％）÷１００
【００３６】
製造例１  ５％ルテニウム炭素触媒Ａの調製（ナトリウムボロハイドライド還元）
1L4つ口フラスコに活性炭30g、水300mlを加え50℃で加熱攪拌した後、20％苛性ソーダ水溶液を混合系のpHが12になるまで加えた。混合系の温度を50〜55℃に保持したまま、塩化ルテニウム（III）水和物3.8gを水に溶解した溶液を滴下し、1時間攪拌した。混合系の温度を30℃以下にまで冷却した後、ナトリウムボロハイドライド12gを水に懸濁した溶液を滴下して、前記ルテニウム化合物を還元し、濾過、水洗して5％ルテニウム炭素触媒Ａを調製した。
【００３７】
製造例２  ５％ルテニウム炭素触媒Ｂの調製（水素還元）
1L4つ口フラスコに活性炭30g、水300mlを加え室温で攪拌した後、塩化ルテニウム（III）水和物3.8gを水に溶解した溶液を滴下し、1時間攪拌した。次に混合系を濃縮、乾燥して塩化ルテニウム担持活性炭とした後、これを水素気流中、500℃で還元して、5％ルテニウム炭素触媒Bを調製した。
【００３８】
実施例１
内容量２００ｍｌの攪拌機付きSUS製オートクレーブ中に３，５−キシリジン７２.７ｇ(０.６ｍｏｌ)とエチレングリコール１２.４ｇ(０.２ｍｏｌ)と上記製造例１で調製したルテニウム炭素触媒Ａ(Ｒｕ含量５重量％)０.９３ｇを入れ、オートクレーブ中の空気を窒素ガスで置換し、反応温度２３５℃、３時間オートクレーブを攪拌しながら反応させた。反応後、反応液から触媒をろ別し、反応生成物をガスクロマトグラフで分析したところ、３，５−キシリジンの転化率が２６％、３，５−キシリジン基準の選択率９０％、３，５−キシリジン基準の収率２３％で４,６−ジメチルインドールが生成していることを認めた。なお、触媒をろ別した反応液を蒸留することにより、未反応の３，５−キシリジン４６．３ｇを得た。
【００３９】
参考例１
ルテニウム炭素触媒を上記製造例２で調製したルテニウム炭素触媒Ｂに変更した以外は、実施例１と同様に反応させた。その結果、３，５−キシリジンの転化率が３３％、３，５−キシリジン基準の選択率５３％、３，５−キシリジン基準の収率１７％で４,６−ジメチルインドールが生成していることを認めた。
【００４０】
参考例２
ルテニウム炭素触媒をパラジウム炭素触媒に変更した以外は、実施例１と同様に反応させた。その結果、３，５−キシリジンの転化率が６％、３，５−キシリジン基準の選択率が７７％、３，５−キシリジン基準の収率５％で、４，６−ジメチルインドールが生成していることを認めた。
【００４１】
実施例２
実施例１で回収した３，５−キシリジンを使用し、反応スケールを２／３とした以外は、実施例１と同様に反応させた。その結果、３，５−キシリジンの転化率が２３％、３，５−キシリジン基準の選択率が８４％、３，５−キシリジン基準の収率１９％で、４，６−ジメチルインドールが生成していることを認めた。
【００４２】
比較例１
３,５−キシリジンを下記の表１のアニリン類に変更した以外は、実施例１と同様に反応させた。
【００４３】
【表１】
0003902121.tif 000002
【００４４】
表１の結果から明らかなように、３,５−キシリジン以外のアニリン類を選択した場合は、いずれも選択率、収率が実施例１より低いことがわかる。
【００４５】
比較例２
エチレングリコールを２,３−ブタンジオールに変更した以外は、実施例１と同様に反応させた。その結果、３，５−キシリジンの転化率が２６％、３，５−キシリジン基準の選択率３４％、３，５−キシリジン基準の収率９％で２,３,４,６−テトラメチルインドールが生成していることを認めた。
【００４６】
【発明の効果】
本発明によれば、第VIII族元素を担体に担持させた触媒の存在下に３,５−キシリジンとエチレングリコールとを液相にて反応させることにより、調製が容易な触媒で、３,５−キシリジンから高選択率で、かつ装置の腐食の心配もなく、４,６−ジメチルインドールを得ることができる。従って、大過剰に使用する高価な３,５−キシリジンを、有効に活用できる。
【００４７】
さらに、ナトリウムボロハイドライドで還元することにより調製したルテニウム担持触媒を用いることにより、より高選択率で４，６−ジメチルインドールを製造することができる。