(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
0003989950.tif 000009
［式中、
Ｗは（ＣＨ2）nで、nは１もしくは２であるか、またはnは０で、Ｗは各酸素にそれぞれ結合した低級アルキル基であり；
mは１〜８の整数であり；
Ｒ1はＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ4、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＯＮＲ5ＳＯ2Ｒ7、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＨ2Ｏ−ＣＯＲ7、ＣＨ2Ｏ−ＣＯＮＲ5,Ｒ7、ＣＨ2ＯＣＯＯＲ7、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＲ5Ｒ6、ＣＨ2ＮＲ5ＣＯＲ7、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ8）2、ＣＨＯＲ9Ｏ、−ＣＯＲ10、ＣＲ10（ＯＲ8）2、またはＣＲ10ＯＲ9Ｏであり、Ｒ4は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ7は炭素数１〜１０のアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ8は低級アルキルであり、Ｒ9は炭素数２〜５の２価アルキルであり、Ｒ10は炭素数１〜５のアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ2はＨ、ＣＯＲ7、Ｒ7、ＣＯ−ＯＲ7、ＣＯ−ＮＲ5,Ｒ7、ＰＯ（ＯＨ）ＯＲ7、ＰＯ（ＯＲ7）2、ＰＯＲ7ＯＨ、またはＰＯＲ7（ＯＲ7）であり；
Ｒ3は低級アルキル、フェニル、低級アルキルもしくはハロゲン置換フェニル、フェニル置換低級アルキル、またはヘテロアリール置換低級アルキルである。］
で示される化合物。
【請求項２】
Ｗは（ＣＨ2）nで、nは１である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｗは各酸素にそれぞれ結合した低級アルキル基である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
mは４である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1はＣＯＯＨまたはＣＯＯＲ4である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3は低級アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3はフェニル置換低級アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2はＨまたはＣＯＲ7で、Ｒ7は低級アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項９】
式：
0003989950.tif 000010
［式中、
mは１〜８の整数であり；
Ｒ1はＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ4、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＯＮＲ5ＳＯ2Ｒ7、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＨ2Ｏ−ＣＯＲ7、ＣＨ2Ｏ−ＣＯＮＲ5,Ｒ7、ＣＨ2ＯＣＯＯＲ7、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＲ5Ｒ6、ＣＨ2ＮＲ5ＣＯＲ7であり、Ｒ4は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ7は炭素数１〜１０のアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ2はＨ、ＣＯＲ7、Ｒ7、ＣＯ−ＯＲ7、ＣＯ−ＮＲ5,Ｒ7、ＰＯ（ＯＨ）ＯＲ7、ＰＯ（ＯＲ7）2、ＰＯＲ7ＯＨ、またはＰＯＲ7（ＯＲ7）であり；
Ｒ3は低級アルキル、またはフェニル置換低級アルキルである。］
で示される化合物。
【請求項１０】
Ｒ3はＣ6Ｈ5−ＣＨ2ＣＨ2−である請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
mは４である請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1はＣＯ2ＣＨ3である請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ2はＨである請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1はＣＨ2ＯＨである請求項１１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ2はＨである請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ3はn−ペンチルである請求項９記載の化合物。
【請求項１７】
mは４である請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ1はＣＯＯＨまたは薬学的に許容し得るその塩である請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ2はＨである請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ1はＣＨ2ＯＨである請求項１７記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ2はＨである請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
式：
0003989950.tif 000011
［式中、
mは１〜８の整数であり；
Ｒ1はＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ4、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＯＮＲ5ＳＯ2Ｒ7、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＨ2Ｏ−ＣＯＲ7、ＣＨ2Ｏ−ＣＯＮＲ5，Ｒ7、ＣＨ2ＯＣＯＯＲ7、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＲ5Ｒ6、ＣＨ2ＮＲ5ＣＯＲ7であり、Ｒ4は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ7は炭素数１〜１０のアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり；
Ｒ2はＨ、ＣＯＲ7、Ｒ7、ＣＯ−ＯＲ7、ＣＯ−ＮＲ5,Ｒ7、ＰＯ（ＯＨ）ＯＲ7、ＰＯ（ＯＲ7）2、ＰＯＲ7ＯＨ、またはＰＯＲ7（ＯＲ7）であり；
Ｒ3は低級アルキル、またはフェニル置換低級アルキルである。］
で示される化合物。
【請求項２３】
Ｒ3はn−ペンチルである請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
mは４である請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ1はＣＯＯＨまたは薬学的に許容し得るその塩である請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ2はＨである請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
哺乳動物の眼圧を降下するための薬剤組成物であって、式：
0003989950.tif 000012
［式中、
Ｗは（ＣＨ2）nで、nは１もしくは２であるか、またはnは０で、Ｗは各酸素にそれぞれ結合した低級アルキル基であり；
mは１〜８の整数であり；
Ｒ1はＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ4、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＯＮＲ5ＳＯ2Ｒ7、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＨ2Ｏ−ＣＯＲ7、ＣＨ2Ｏ−ＣＯＮＲ5,Ｒ7、ＣＨ2ＯＣＯＯＲ7、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＲ5Ｒ6、ＣＨ2ＮＲ5ＣＯＲ7、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ8）2、ＣＨＯＲ9Ｏ、−ＣＯＲ10、ＣＲ10（ＯＲ8）2、またはＣＲ10ＯＲ9Ｏであり、Ｒ4は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ7は炭素数１〜１０のアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ8は低級アルキルであり、Ｒ9は炭素数２〜５の２価アルキルであり、Ｒ10は炭素数１〜５のアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ2はＨ、ＣＯＲ7、Ｒ7、ＣＯ−ＯＲ7、ＣＯ−ＮＲ5,Ｒ7、ＰＯ（ＯＨ）ＯＲ7、ＰＯ（ＯＲ7）2、ＰＯＲ7ＯＨ、またはＰＯＲ7（ＯＲ7）であり；
Ｒ3は低級アルキル、フェニル、低級アルキルもしくはハロゲン置換フェニル、フェニル置換低級アルキル、またはヘテロアリール置換低級アルキルである。］
で示される化合物の有効量と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含有する薬剤組成物。
【請求項２８】
薬剤組成物は局所投与に適している請求項２７記載の薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
１．発明の分野
本発明は、眼圧降下剤として有効な新規１，２−ベンゾジオキソールおよび１，２−ジアルコキシベンゼン誘導体に関する。本発明は、前記１，２−ベンゾジオキソールおよび１，２−ジアルコキシベンゼンの１種またはそれ以上を含有する薬剤組成物を、哺乳動物の眼圧降下の目的で哺乳動物に投与する方法にも関する。
２．発明の背景
眼圧降下剤は、多様な高眼圧症状、例えば術後およびレーザートラベクレクトミー後の高眼圧や、緑内障の処置において、並びに術前の補助薬として有用である。
緑内障は、眼圧の上昇により特徴付けられる眼疾患である。緑内障は、その病因により、原発性または続発性として分類されている。例えば、成人の原発性緑内障（先天性緑内障）は、開放隅角緑内障であるか、または急性もしくは慢性の閉塞隅角緑内障であり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼内腫瘍または拡大した白内障のような既存の眼疾患から生じる。
原発性緑内障の原因は、未だ解明されていない。その眼圧上昇は、房水流出遮断による。慢性開放隅角緑内障においては、前房およびその解剖学的構造は正常に見えるが、房水の排出は妨げられる。急性または慢性の閉塞隅角緑内障においては、前房が浅く、透過角が狭く、虹彩がシュレンム管の入口の小柱網を閉塞し得る。瞳孔の拡張により、虹彩根部が隅角に対して前方に押され、および瞳孔ブロックを起こして、病状を急進し得る。前房隅角の狭い眼は、種々の重篤度の急性閉塞隅角緑内障に患る素因を有する。
続発性緑内障は、後房から前房、次いでシュレンム管への房水の流れのいかなる妨害によっても起こる。前房の炎症性疾患は、膨隆虹彩における完全な虹彩後癒着を起こすことにより房水排出を妨げ得、排液路を滲出物で閉塞し得る。他の通常の原因は、眼内腫瘍、拡大した白内障、網膜中心静脈閉塞、眼の外傷、手術操作および眼内出血である。
すべての種類を考慮すると、緑内障は、４０歳を超えるすべての人の約２％に起こり、視力が急速に損われるまで何年間も無症候性であり得る。手術が指示されない場合、局所用β−アドレナリン受容体拮抗剤が、従来、緑内障処置薬物として選択されている。
プロスタグランジンはかつて、有効な眼圧上昇剤であると見なされていた；しかし、過去２０年間に蓄積された証拠によると、いくつかのプロスタグランジンは非常に有効な眼圧降下剤であり、緑内障の長期処置に好適であることがわかった。［例えば、エム・エス・スター（Ｍ．Ｓ．Ｓtarr）、エクスペリメンタル・アイ・リサーチ（Ｅxp．Ｅye  Ｒes．）、１１、１７０−１７７、（１９７１）；ビト，エル・ゼット（Ｂito，Ｌ．Ｚ．）、バイオロジカル・プロテクション・ウィズ・プロスタグランジンズ（Ｂiological  Ｐrotection  with  Ｐrostagandins）、コーヘン，エム・エム（Ｃohen，Ｍ．Ｍ．）編、ボカ・レイトン（Ｂoca  Ｒaton）、フロリダ、ＣＲＣプレス社（ＣＲＣ  Ｐress  Ｉnc．）、１９８５、２３１〜２５２頁；並びにビト，エル・ゼット、アプライド・ファーマコロジ−・イン・ザ・メディカル・トリートメント・オブ・グラウコマズ（Ａpplied  Ｐhamacology  in  the  Ｍedical  Ｔreatment  of  Ｇlaucomas）、ドランス，エス・エム（Ｄrance，Ｓ．Ｍ．）およびニューフェルド，エイ・エイチ（Ｎeufeld，Ａ．Ｈ．）編、ニューヨーク、グルーン・アンド・ストラットン（Ｇrune  ＆  Ｓtratton）、１９８４、４７７〜５０５頁参照。］眼圧降下剤としてのプロスタグランジンは、多くの特許、および他の文献に記載されている。
プロスタグランジンの他、いくつかの種類の化合物が、眼圧降下剤として特許および科学文献に記載されている。例えば、本出願の出願人に譲渡された米国特許第５０６６６４４号、第５０９１５２８号、第５１５１４４０号には、ある種のオキサゾリン、チアゾリン、イミダゾリンおよび１，４−ベンゾオキサジン誘導体が、眼圧降下剤として開示されている。ベンダー（Ｂender）らのジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ−（Ｊoumal  of  Ｍedicinal  Ｃhemistry）、１９７５、第１８巻、第１０９４〜１０９８頁には、ある種の複素環ホモプロスタノイドが記載されている。しかし、そのような化合物は、眼圧降下作用を有するとは記載されていない。
現在知られている眼圧降下剤は、緑内障および高眼圧の治療または軽減には充分でなく、および／または望ましくない副作用を伴う。そこで、新たな眼圧降下剤、とりわけ、既知の眼圧降下剤よりも有効であるか、副作用が少ないか、または生物学的機序の異なる剤が、当分野で探索されている。
発明の概要
本発明の新規化合物は、式１：
0003989950.tif 000002
［式中、
Ｗは（ＣＨ2）nで、nは１もしくは２であるか、またはnは０で、Ｗは各酸素にそれぞれ結合した低級アルキル基であり；
mは１〜８の整数であり；
Ｒ1はＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ4、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＯＮＲ5ＳＯ2Ｒ7、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ7、ＣＨ2Ｏ−ＣＯＲ7、ＣＨ2Ｏ−ＣＯＮＲ5,Ｒ7、ＣＨ2ＯＣＯＯＲ7、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＲ5Ｒ6、ＣＨ2ＮＲ5ＣＯＲ7、ＣＨＯ、ＣＨ（ＯＲ8）2、ＣＨＯＲ9Ｏ、−ＣＯＲ10、ＣＲ10（ＯＲ8）2、またはＣＲ10ＯＲ9Ｏであり、Ｒ4は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ7は炭素数１〜１０のアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ8は低級アルキルであり、Ｒ9は炭素数２〜５の２価アルキルであり、Ｒ10は炭素数１〜５のアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ2はＨ、ＣＯＲ7、Ｒ7、ＣＯ−ＯＲ7、ＣＯ−ＮＲ5,Ｒ7、ＰＯ（ＯＨ）ＯＲ7、ＰＯ（ＯＲ7）2、ＰＯＲ7ＯＨ、またはＰＯＲ7（ＯＲ7）であり；
Ｒ3は低級アルキル、フェニル、低級アルキルもしくはハロゲン置換フェニル、フェニル置換低級アルキル、またはヘテロアリール置換低級アルキルである。］で示される。
他の態様においては、本発明は、本発明の化合物（またはその薬学的に許容し得る塩）１種またはそれ以上を活性成分として含有する薬剤組成物に関する。
更に別の態様においては、本発明は、式１で示される化合物（またはその薬学的に許容し得る塩）１種またはそれ以上を活性成分として含有する薬剤組成物を、哺乳動物の眼圧を降下する目的で、哺乳動物に投与する方法に関する。
発明の詳細な説明
一般的な態様
本発明は、式１で示される新規化合物、並びにそれを、哺乳動物の眼圧降下を目的とする薬剤組成物および方法に使用することに関する。
定義
アルキルとは、直鎖アルキル、分枝鎖アルキルおよびシクロアルキルとして知られる全ての基を包含する。低級アルキルは、上記の広範なアルキル基のうち、炭素数１〜６のものを意味する（分枝鎖およびシクロアルキル基の場合は、炭素数３〜６である）。
本発明において「エステル」とは、有機化学における古典的なエステルの定義に含まれるすべての化合物を包含する。式１で示されるカルボン酸からエステルを誘導する場合には、エステルとは、カルボン酸基をアルコール、好ましくは炭素数１〜６の脂肪族アルコールで処理することにより誘導する生成物を包含する。式１で示されるアルコールからエステルを誘導する場合は、エステルとは、式：−ＣＨ2ＯＣＯＲ7（Ｒ7は、式１に関して定義した通りである）で示される化合物を包含する。
アミドとは、有機化学における古典的なアミドの意義を有する。アミドは、不置換アミド並びに脂肪族モノ−およびジ置換アミドを包含するが、それらに限定されない。
薬学的に許容し得る塩は、塩を形成し得る官能基（例えば酸官能基）を有するなら、本発明の処置方法に使用するいずれの化合物に対しても調製し得る。薬学的に許容し得る塩は、親化合物の活性を保持しており、被投与体および環境に対して有害または不都合な作用を及ぼさない塩である。
このような塩は、有機または無機の酸または塩基から誘導し得る。このような塩は、一価または多価イオンから生成し得る。酸基に対して特に好ましいものは、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムのような無機イオンである。有機アミン塩は、例えばモノ−、ジ−およびトリ−アルキルアミンまたはエタノールアミンのようなアミンから得られ、特にアンモニウム塩である。カフェイン、トロメタミンなどの分子から塩を生成することもできる。酸付加塩を形成し得るほど充分に塩基性の窒素が存在する場合は、いずれの無機もしくは有機酸またはアルキル化剤（例えばヨウ化メチル）と酸付加塩を形成してもよい。塩酸、硫酸またはリン酸のような無機酸との塩が好ましい。多くの単純な有機酸、例えば一塩基性、二塩基性または三塩基性酸のいずれかを使用することもできる。
本発明の化合物は、１個またはそれ以上のキラル中心を有し、それ故、エナンチオマー、および（２個またはそれ以上のキラルエステルが存在する場合には）ジアステレオマーの形態で存在する。構造式または説明によってキラル中心の配置を特定しない限り、個々の異性体、ジアステレオマー混合物、およびエナンチオマー（光学異性体）のラセミ混合物のいずれも、本発明の範囲に包含される。
好ましい本発明化合物の一般的説明
式１の構造に関して説明すると、本発明において好ましい化合物においては、Ｗは、ベンゼン環の各酸素にそれぞれ結合した直鎖状低級アルキル基であるか、または（ＣＨ2）nで、nは１である。
本発明の化合物において、mは、好ましくは３〜５、より好ましくは４である。
本発明の化合物において、好ましくは、Ｒ1はＣＯＯＨ、ＣＨ2ＯＨまたはＣＯＯＲ4で、Ｒ4は低級アルキル（とりわけ、メチル）である。
本発明の化合物において、好ましくは、Ｒ2はＨまたはＣＯＲ7で、Ｒ7は低級アルキル（とりわけ、メチル）である。
本発明の化合物において、Ｒ3は、好ましくは低級アルキル、またはフェニル置換低級アルキル、より好ましくはＰh−ＣＨ2−ＣＨ2、またはn−ペンチルである。
本発明の最も好ましい化合物を、下記式２および３の構造によって示す。
化合物１、式２、Ｒ1'＝ＣＯ2ＣＨ3；Ｒ3'＝Ｐh−ＣＨ2−ＣＨ2；
化合物２、式２、Ｒ1'＝ＣＨ2ＯＨ；Ｒ3'＝Ｐh−ＣＨ2−ＣＨ2；
化合物３、式２、Ｒ1'＝ＣＨ2ＯＨ；Ｒ3'＝n−ペンチル；
化合物４、式３、Ｒ1'＝ＣＯ2Ｈ；Ｒ3'＝n−ペンチル；
化合物５、式２、Ｒ1'＝ＣＯ2Ｈ；Ｒ3'＝n−ペンチル。
0003989950.tif 000003
投与方法、製剤
薬剤組成物は、少なくとも１種の本発明化合物または薬学的に許容し得るその塩の処置有効量を活性成分として、眼科学的に許容し得る通常の薬剤佐剤と組み合わせることによって、および点眼に適当な単位用量形態を形成することによって調製し得る。処置有効量は通例、液体製剤中約０．０００１〜５％（w／v）、好ましくは約０．００１〜１．０％（w／v）である。
眼科的な適用のためには、主な賦形剤として生理食塩液を用いて溶液を調製することが好ましい。そのような眼用溶液のpＨは、適当な緩衝系によって４．５〜８．０に保つことが好ましい。中性pＨが好ましいが、本質的ではない。このような製剤は、薬学的に許容し得る通常の保存剤、安定剤および界面活性剤をも含有し得る。
本発明の薬剤組成物中に使用し得る好ましい保存剤は、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀を包含するが、これらに限定されるものではない。好ましい界面活性剤は、例えば、トゥイーン（Ｔween）８０である。同様に、本発明の眼用製剤中に種々の好ましい賦形剤を使用し得る。このような賦形剤は、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、シクロデキストリンおよび精製水を包含するが、これらに限定されるものではない。
必要に応じて、または好都合に、浸透圧調整剤を添加し得る。浸透圧調整剤は、塩、とりわけ塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリンを包含するが、これらに限定されるものではなく、眼科学的に許容し得る他の適当な浸透圧調整剤も使用し得る。
眼科学的に許容し得る製剤が得られるのであれば、pＨ調整のためにどのような緩衝剤および手段を用いてもよい。緩衝剤は、酢酸、クエン酸、リン酸およびホウ酸の緩衝剤を包含する。製剤のpＨを調整するために、必要に応じて酸または塩基を使用し得る。
同様に、本発明において使用するための眼科学的に許容し得る抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンを包含するが、それらに限定されるものではない。
本発明の眼用製剤が含有し得る他の佐剤成分はキレート化剤である。好ましいキレート化剤はエデト酸二ナトリウムであるが、その代わりに、またはそれと組み合わせて他のキレート化剤も使用し得る。
上記成分は通例、次のような量で使用する：
0003989950.tif 000004
本発明の活性化合物の実際の用量は、化合物によって、および処置する症状によって異なる。当業者はその知識の範囲内で、適当な用量を選択することができる。
本発明の眼用製剤は、眼への適用を容易にするよう、計量適用に適した形態（例えばドロッパー付き容器）に充填することが好都合である。滴下適用に適した容器は通例、不活性で無毒性の適当なプラスチック材料製であり、溶液を約０．５〜１５ml収容する。容器１個が、１単位用量またはそれ以上を含有し得る。
約１０単位用量まで、好ましくは約５単位用量までを含有する再密閉不可能な容器内に入った、特に保存剤不含有の溶液をしばしば調製する。単位用量は通例、１〜約８滴、好ましくは１〜約３滴である。１滴の体積は通例、約２０〜３５μlである。
生物学的活性
式１で示される化合物を含有する薬剤組成物の、哺乳動物眼圧降下活性は、イヌの眼に対するアッセイによって示すことができる。このアッセイについて、以下説明する：体重１０〜１５kgの雄および雌のビーグル犬を、拘束具なしで眼圧測定ができるように、少なくとも２箇月間訓練した。眼圧測定は、圧平眼圧計［アルコン（Ａlcon）］を用いる気動眼圧測定（pneumatonometry）によって行った。眼圧測定中の眼の不快感を最少限にするために、眼圧測定の１分前に、プロパラカイン［アラーガン（Ａllergan）；カリフォルニア州アーヴィン］２５μlを適用した。眼圧に対する本発明化合物の効果を調べるために、化合物の溶液１〜２５μlを一方の眼に投与し、同量の賦形剤を対照として、もう一方の眼に投与した。
上記アッセイにおける本発明化合物（下記のもの）のイヌ眼圧降下作用を、第１表に示す。
0003989950.tif 000005
更に、本発明の化合物は、トリチウムでラベルしたチミジンの、スイス（Ｓwiss）３Ｔ３細胞への取り込みを測定するアッセイにおいて、ＤＮＡ合成を抑制することもわかった。このアッセイについて、以下説明する。
１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２mＭ １−グルタミンおよび１％抗生物質−抗真菌剤１００Ｘを補足した低グルコースのダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中に、スイスマウス３Ｔ３細胞を維持した。培養物を、５％ＣＯ2／空気中で３７℃でインキュベートした。集密培養物をトリプシン処理し、実験用に４分して培地に入れた。６−ウェルクラスタープレート中の１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ中に、３５mmウェル１個当たり１×１０5細胞を入れ、３日間集密化させた。次いで、細胞をハンクス液（ＨＢＳＳ）で洗い、０．５％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ中で２４時間インキュベートすることによって、静止状態とした。その後、培養物に、０．５％ＦＢＳおよび種々の濃度の試験化合物を含有する新しいＤＭＥＭを加えた。いずれの化合物も、無水エタノールに溶解し、滅菌濾過生理食塩液で希釈し、培地に加えて、最終的なエタノール対照培養物は試験化合物を０．０１％またはそれ以下含有する培地中でインキュベートするようにした。この賦形剤対照培養物は、０．０１％エタノール／生理食塩液を含有する培地中でインキュベートした。培養物を［3Ｈ］−チミジン（［3Ｈ］−ＴdＲ）でパルスラベルするまで２２時間インキュベートした。
培養物のパルスラベルにおいては、調整した薬物処理または対照含有培地を採り、次いで、１μＣi／ml［3Ｈ］−ＴdＲを加え、培養物を［3Ｈ］−ＴdＲ含有培地中で５時間インキュベートした。その後、細胞をリン酸緩衝生理食塩液で洗い、６％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）で固定した。細胞を培養ウェルから採り、試験管に移した。各ウェルを６％ＴＣＡで濯ぎ、濯ぎ液を試験管に加えた。室温において２８００rpmで２０分間遠心後、取り込まれなかった［3Ｈ］−ＴdＲを含有する上清（Ｓ１）の試料をシンチレーションチューブに移した。ベックマン（Ｂeckman）ＨＰカクテルを用いて液体シンチレーションカウントにより放射能を測定した。残部のＳ１上清をデカントし、細胞ペレットに３％過塩素酸（ＰＣＡ）を加えた。試験管を９５℃の加熱ブロック中に２０分間入れ、次いで氷浴に１５分間入れることによって、ＤＮＡを変性した。前記のように遠心後、ＤＮＡに取り込まれた［3Ｈ］−ＴdＲを含有する上清（Ｓ２）の試料の放射能を、シンチレーションカウントにより測定した。
残部のＳ２上清の試料を、ジフェニルアミン法によるＤＮＡ定量に付した。サケ試験ＤＮＡから調製したＤＮＡ標準と試料とをジフェニルアミン試薬と混合し、３０℃の水浴中で振とうしながら６〜２４時間インキュベートした。ジフェニルアミン試薬は、氷酢酸中の１．５％ジフェニルアミンを用い、この溶液１００ml当たり濃硫酸１．５mlおよび１．６％アセトアルデヒド０．５mlを加えることによって調製した。ＤＮＡ標準および試料の吸光度を、ベックマン・バイオメック（Ｂiomek）分光光度計を用いて波長６００nmで測定した。
データは、ＤＮＡ１μg当たりのcpm（ＤＮＡに取り込まれた［3Ｈ］−ＴdＲ）として表し、試験毎に４試料の平均値を求めた。結果を、賦形剤対照に対する割合（％）で表した。
上記アッセイにおいて、賦形剤（対照）、および種々の濃度の化合物５に対して測定したＣＰＭ（カウント／分）を、第２表に示す。試験化合物含有サンプルにおけるラベルしたチミジンの取込み（ＣＰＭとして測定）の、賦形剤対照に対する割合（％）も、第２表に示す。
0003989950.tif 000006
合成方法の一般的説明
本発明の化合物は、種々の化学合成経路で合成し得る。本発明を説明するために、以下詳細な説明を行う。当業者は、本明細書中に記載の条件は、特定の態様であって、それを一般化して本明細書中に記載のいずれの化合物をも合成し得ることを、容易に認識するであろう。
0003989950.tif 000007
反応式１には、Ｗが（ＣＨ2）nで、nが１である式１で示される本発明の化合物（１，３−ベンゾジオキソール誘導体）を合成する経路を示す。この反応式における出発物質は、１，３−ベンゾジオキソール−６−ブロモ−５−カルバルデヒド（化合物１０）である。化合物１０は、市販［アルドリッチ（Ａldrich）］の１，３−ジオキソール−５−カルバルデヒド（ピペロナールとしても知られる）を、臭素化することによって得られる。反応式１に従い、化合物１０のアルデヒド官能基を、酸の存在下にエチレングリコールと反応させることにより、アセタールとして保護する。得られたアセタール（化合物１１）を、強塩基（例えばt−ブチルリチウム）の存在下にアルデヒドＲ3−ＣＨＯと反応させ、生成した第二級アルコールをアセチル化して、式４の化合物を得る。アルデヒド試薬Ｒ3−ＣＨＯのＲ3基は、式１に関して定義した通りである。式４の化合物を酸で処理することにより、５−カルバルデヒド官能基からアセタール保護基を除去して、式５の化合物を得る。式５の化合物は遊離アルデヒド基を有するので、それを式６のヴィッティッヒ試薬と反応させる。式６のm'は１〜７の整数であると定義するので、反応式１に示す経路に従うと、mが２〜８である式１の化合物を合成し得る。通例、式６のヴィッティッヒ試薬は、当分野で既知の合成法に従い、例えば臭素化カルボン酸エステルＢr（ＣＨ2）m'ＣＯＯＥtから合成し得る。例えば、m'が３である式６のヴィッティッヒ試薬は、実質的に、ワーニック（Ｗernic）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ−（Ｊournal  of  Ｏrg．Ｃhem．）、１９８９、第５４巻、第４２２４〜４２２８頁の第４２２６頁に記載の方法に従って合成し得る。式５および式６の化合物間のヴィッティッヒ反応によるオレフィン生成物を、次いで水素化して、式７の化合物を得る。当業者は理解するであろうが、式７は、Ｒ2がアセチル（ＣＯＣＨ3）で、Ｒ1がエチルカルボキシレート（ＣＯ2Ｅt）である式１の化合物を表す。式７の化合物を、更に別の式１の化合物に変換し得る。例えば、ケン化により、Ｒ2がＨ、およびＲ1がＣＯ2Ｈである式８の化合物に；水素化ホウ素リチウムで還元することにより、Ｒ2がＨ、およびＲ1がＣＨ2ＯＨである式９の化合物に；ケン化およびエステル交換により、Ｒ2がＨ、およびＲ1がメチル（または他のアルキル）である式１０の化合物に変換し得る。
式７の化合物のエステル官能基は、式１に関して記載したアミド、スルホンアミド、アルデヒド、ケトン、アセタール、ケタールおよびアミノ官能基に変換することができる。そのための反応は、当業者によく知られ、有機化学文献に記載されているので、ここで説明する必要は無い。m＝１である式１の化合物は、反応式１に示すヴィッティッヒ反応によって直接合成することはできない。しかし、そのような化合物は、式５のアルデヒドをグリニヤール試薬（または同様の試薬）と反応させ、次いで、１，３−ベンゾジオキソール核上に−ＣＨ2−Ｒ1側鎖を形成する合成工程に付すことによって得ることができる（当業者は、本発明の開示に基づいて行い得る）。
0003989950.tif 000008
反応式２には、Ｗが、ベンゼン核の酸素に結合した２個のアルキル基（特に、メチル基）である式１で示される本発明の化合物を合成する経路を示す。この反応式における出発物質は、市販（アルドリッチ）の２−ブロモ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒド（６−ブロモ−ベラトルムアルデヒドとしても知られる）（化合物３０）である。反応式２に従い、化合物３０のアルデヒド基を、エチレングリコールとの反応によって保護して、アセタール（１，３−ジオキソラン）誘導体（化合物３１）を得る。化合物３１を、強塩基（例えば、t−ブチルリチウム）の存在下に、アルデヒドＲ3−ＣＨＯと反応させる。このアルデヒドとの反応によって生成した第二級ヒドロキシル基を、適当な塩基安定性保護基（例えば、t−ブチルジフェニルシリル基）で保護して、式１１の化合物を得る。第二級アルコールとt−ブチルジフェニルシリルクロリドとの反応を、溶媒（ジメチルホルムアミド）中、弱酸（イミダゾール）の存在下に行う間に、ベンズアルデヒド官能基のアセタール保護基の脱離も起こる。次いで、式１１の化合物を、式６のヴィッティッヒ試薬と反応させる。得られたオレフィン化合物を水素化し、t−ブチルジフェニルシリル保護基を、例えばテトラヒドロフラン中でテトラブチルアンモニウムフロリドで処理することにより、除去して、式１２の化合物を得る。容易にわかるように、式１２の化合物は、Ｒ1がＣＯ2Ｅt、およびＲ2がＨである式１の化合物である。このような化合物を、反応式１における同様の反応に関して説明したように、還元して第一級アルコール（式１３に示すように、式１のＲ1がＣＨ2ＯＨ）とするか、またはケン化して遊離カルボン酸（式１４）とすることができる。反応式１に関して説明したように、式１２の化合物のエチルカルボキシレート官能基も、当分野でよく知られた反応によって、式１に関して記載したアミド、スルホンアミド、アミンおよび他の官能基に変換することができる。
実施例
１，３−ベンゾジオキソール−６−ブロモ−５−カルバルデヒド（化合物１０）
氷酢酸（６０ml）中の１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒド（ピペロナール；アルドリッチ；３０g、０．２０モル）の溶液に、ＨＯＡc（３７．５ml）中の臭素（１２．０ml、０．２３モル）の溶液を加えた。得られた溶液を１６時間攪拌し、Ｈ2Ｏ（１５００ml）に注いだ。沈澱を減圧濾取し、０．２Ｎチオ硫酸ナトリウム水溶液、および次いで氷冷Ｅt2Ｏで洗った。その白色固体を、ＭeＯＨに加熱により溶解し、２３℃まで冷却すると、白色針状結晶が生じた。この結晶を減圧濾取して、標記化合物２２．４g（４９％）を得た。
２−ブロモ−４，５−メチレンジオキシ−５−１，３−ジオキソラニルベンゼン（化合物１１）
ベンゼン（４３ml）中の、１，３−ベンゾジオキソール−６−ブロモ−５−カルバルデヒド（化合物１０；２．０g、８．７７ミリモル）、エチレングリコール（２．４ml、４３．８ミリモル）、およびp−トルエンスルホン酸（８３mg、０．４３８ミリモル）の溶液を、水の共沸留去を行いながら、１６時間加熱還流した。溶媒を減圧除去し、残渣をＥtＯＡcで希釈した。有機相を、Ｈ2Ｏ（２回）および飽和ＮaＨＣＯ3水溶液で洗った後、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し、減圧下に濃縮して、標記化合物アセタール（ジオキソラン）誘導体２．２８g（９６％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ７．０８（s、１Ｈ）、７．００（s、１Ｈ）、６．０２（s、１Ｈ）、５．９０（s、２Ｈ）、４．１８−４．０３（m、４Ｈ）。
（±）−５−（１，３−ジオキソラニル）−［６−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）］−１，３−ベンゾジオキソール（化合物１２）
ＴＨＦ（４．４ml）中の前記アリールブロミド（３００mg、１．１０ミリモル）の溶液を−７８℃に冷却し、t−ＢuＬi（ペンタン中の１．７Ｍ溶液１．３３ml、２．２６ミリモル）を滴下した。０．５時間後、ＴＨＦ（１．８ml）中の３−フェニルプロピオンアルデヒド（１３４mg、１．００ミリモル）を加え、その反応物を−７８℃で０．５時間攪拌し、２３℃に昇温し、飽和ＮＨ4Ｃl水溶液で反応を停止した。水相を分離し、ＥtＯＡcで抽出した。合した有機相を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３：１ヘキサン／ＥtＯＡc）により、標記ラセミ化合物１８２mg（５０％）を得た。
（±）−５−（１，３−ジオキソラニル）−［６−（１−アセトキシ−３−フェニルプロピル）］−１，３−ベンゾジオキソール（化合物１３）
ＣＨ2Ｃl2（１．０ml）中の、（±）−５−（１，３−ジオキソラニル）−［６−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）］−１，３−ベンゾジオキソール（化合物１２；１８２mg、０．５５４ミリモル）、Ｅt3Ｎ（０．２３ml、１．６６ミリモル）、無水酢酸（７８μl、０．８３２ミリモル）、およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ；３３．８mg、０．２７７ミリモル）の溶液を、２３℃で１６時間攪拌した。その反応物をＥtＯＡcで希釈し、１Ｎ−ＨＣl、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液、塩水で洗った。有機相を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６：１ヘキサン（ＥtＯＡc））により、標記化合物１６７mg（８２％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ７．３１−７．１６（m、５Ｈ）、７．０７（s、１Ｈ）、６．８９（s、１Ｈ）、６．０１（dd、Ｊ＝４．８、８．４Ｈz、１Ｈ）、５．９４（s、３Ｈ）、４．０８−３．８８（m、４Ｈ）、２．８０−２．５８（m、２Ｈ）、２．２５−２．０６（m、２Ｈ）、２．０５（s、３Ｈ）。
（±）−５−［６−（１−アセトキシ−３−フェニルプロピル）］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒド（化合物１４）
アセトン（２．５ml）中の（±）−５−（１，３−ジオキソラニル）−［６−（１−アセトキシ−３−フェニルプロピル）］−１，３−ベンゾジオキソール（化合物１３；１６７mg、０．４５１ミリモル）の溶液を、０℃に冷却し、シュウ酸（Ｈ2Ｏ中の２Ｎ溶液２．５ml、５．０１ミリモル）を加えた。この反応物を室温に昇温し、１６時間後、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液で中和し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をＥtＯＡcで希釈し、有機相を分離し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し、減圧下に濃縮した。1Ｈ−ＮＭＲにより、標記化合物（アルデヒド；１２７．６mg、８７％）の生成を確認した。
1 ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ１０．１（s、１Ｈ）、７．３１−７．１５（m、６Ｈ）、６．９９（s、１Ｈ）、５．５１（dd、Ｊ＝４．８、８．４Ｈz、１Ｈ）、６．０７（s、２Ｈ）、２．７４−２．６９（m、２Ｈ）、２．２４−２．０８（m、２Ｈ）、２．０９（s、３Ｈ）。
（±）−エチル５−［６−（１−アセトキシ−３−フェニルプロピル）］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−ペンタノエート（化合物１５）
ＴＨＦ（２０ml）中の（４−カルボエトキシブチル）−トリフェニルホスホニウムブロミド（４．７０g、１０．２７ミリモル）の懸濁液を−７０℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液１０．３ml、１０．２７ミリモル）を加えた。５分後、混合物を０℃に昇温し、４５分間攪拌し、その明橙色懸濁液を−７０℃に再冷却した。そこで、ＴＨＦ（５ml）中の（±）−５−［６−（１−アセトキシ−３−フェニルプロピル）］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒド（化合物１４；４１０mg、１．２５ミリモル）の溶液を滴下し、その反応物を−７０℃で１６時間攪拌後、室温に昇温した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液で、反応を停止した。水相を分離し、ＥtＯＡcで抽出（２回）した。合した有機相を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をヘキサン／ＥtＯＡc（６：１）で希釈し、シリカゲルのプラグに通し、濾液を減圧下に濃縮した。
ＥtＯＡc（４．５ml）中の、上記粗生成物および１０％パラジウム／カーボン（１００mg）の混合物を脱気し、水素ガス雰囲気中でパージした。４時間後、反応物をＥtＯＡcで希釈し、セライトのプラグで濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１ヘキサン／ＥtＯＡc）により精製して、標記化合物２８２mg（５３％）を得た。
1 ＮＭＲ（３００Ｈz、ＣＤＣl3）δ７．３２−７．１６（m、５Ｈ）、６．８５（s、１Ｈ）、６．５９（s、１Ｈ）、５．９１（s、２Ｈ）、５．８７（dd、Ｊ＝９．０、４，５Ｈz、１Ｈ）、４．１３（q、２Ｈ）、２．８０−１．８５（m、８Ｈ）、２．０７（s、３Ｈ）、１．６５−１．３４（m、４Ｈ）、１．２６（t、Ｊ＝７．５Ｈz、３Ｈ）。
（±）−メチル５−［６−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−ペンタノエート（化合物１）
ＭｅＯＨ（０．５ml）中の、（±）−エチル５−［６−（１−アセトキシ−３−フェニルプロピル）］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−ペンタノエート（化合物１５；４５mg、０．１０５ミリモル）、および炭酸カリウム（２１．９mg、０．１５８ミリモル）の溶液を、２３℃で８時間攪拌した。飽和ＮＨ4Ｃl水溶液で反応を停止し、ＣＨ2Ｃl2で抽出した。合した有機相を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２：１ヘキサン／ＥtＯＡc）に付して、標記化合物２０．４mg（５３％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ７．３２−７．１７（m、５Ｈ）、７．０１（s、１Ｈ）、６．５９（s、１Ｈ）、５．９１（s、２Ｈ）、４．８４−４．８１（m、１Ｈ）、３．６７（s、３Ｈ）、２．８２−２．６８（m、２Ｈ）、２．４１（t、Ｊ＝７．８Ｈz、２Ｈ）、２．２６（t、Ｊ＝７．５Ｈz、２Ｈ）、２．１５−２．０７（m、１Ｈ）、１．９４−１．８１（m、２Ｈ）、１．６０−１．４２（m、４Ｈ）。
（±）−５−［６−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−ペンタン酸（化合物１６）
ＴＨＦ（１．２ml）中の、（±）−エチル５−［６−（１−アセトキシ−３−フェニルプロピル）］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−ペンタノエート（化合物１５；４３．２mg、０．１０１ミリモル）、および水酸化リチウム（０．５Ｎ水溶液０．６１ml、０．３０４ミリモル）の溶液を、２３℃で１６時間攪拌した。１０％クエン酸で反応物を中和し、ＥtＯＡcで抽出した。有機相を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し、減圧下に濃縮して、標記化合物１０．５mg（２９％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ１０．５（brs、１Ｈ）、７．３２−７．２０（m、５Ｈ）、７．０１（s、１Ｈ）、６．５９（s、１Ｈ）、５．９２（s、２Ｈ）、４．８３（dd、Ｊ＝４．５、８．４Ｈz、１Ｈ）、２．８５−２．６７（m、２Ｈ）、２．４１（t、Ｊ＝７．５Ｈz、２Ｈ）、２．３０（t、Ｊ＝７．２Ｈz、２Ｈ）、２．１８−１．８５（m、２Ｈ）、１．５７−１．４６（m、４Ｈ）、１．２６（brs、１Ｈ）。
（±）−５−［６−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−ペンタノール（化合物２）
Ｅt2Ｏ（１．０ml）中の、（±）−エチル５−［６−（１−アセトキシ−３−フェニルプロピル）］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−ペンタノエート（化合物１５；５０mg、０．１１７ミリモル）の溶液を、水素化ホウ素リチウム（５．１mg、０．２３４ミリモル）により、２３℃で処理した。１６時間後、２Ｎ−ＮaＯＨで反応を停止し、１時間攪拌し、ＥtＯＡcで抽出（２回）した。合した有機相を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／ＥtＯＡc）により、標記化合物３０．０mg（８０％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ７．３２−７．１９（m、５Ｈ）、７．００（s、１Ｈ）、６．５９（s、１Ｈ）、５．９０（s、２Ｈ）、４．８４（dd、Ｊ＝４．４、８．４Ｈz、１Ｈ）、３．６０（t、Ｊ＝６．４Ｈz、２Ｈ）、２．８２−２．６５（m、２Ｈ）、２．４０（t、Ｊ＝７．８Ｈz、２Ｈ）、２．１３−１．８２（m、３Ｈ）、１．５３−１．２６（m、７Ｈ）。
（±）−５−（１，３−ジオキソラニル）−６−（１−ヒドロキシ）ヘキシル−１，３−ベンゾジオキソール（化合物２０）
実質的に、（±）−５−（１，３−ジオキソラニル）−［６−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）］−１，３−ベンゾジオキソール（化合物１２）の前記製法に従って、２−ブロモ−４，５−メチレンジオキシ−１−（１，３−ジオキソラニル）ベンゼン（化合物１１；１．０g、３．６７ミリモル）を出発物質とし、t−ブチルリチウム（７．５３ミリモル）のペンタン溶液、およびヘキサナール（３５０mg、３．５０ミリモル）を用いて、標記化合物を６０％の収率で得た。
（±）−５−（１，３−ジオキソラニル）−６−（１−アセトキシ）ヘキシル−１，３−ベンゾジオキソール（化合物２１）
実質的に、（±）−５−（１，３−ジオキソラニル）−［６−（１−アセトキシ−３−フェニルプロピル）］−１，３−ベンゾジオキソール（化合物１３）の前記製法に従って、（±）−５−（１，３−ジオキソラニル）−［６−（１−ヒドロキシヘキシル）］−１，３−ベンゾジオキソール（化合物２０；０．６２g、２．１０ミリモル）と、無水酢酸（０．３０ml、３２２．９mg、３．１６ミリモル）との反応により、標記化合物を８４％の収率で得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ７．０８（s、１Ｈ）、６．９０（s、１Ｈ）、６．１０（s、１Ｈ）、６．００（dd、Ｊ＝５．３、８．４Ｈz、１Ｈ）、５．９６（s、２Ｈ）、４．１７−３．９９（m、４Ｈ）、２．０４（s、３Ｈ）、１．８９−１．６９（m、２Ｈ）、１．３１−１．２６（m、６Ｈ）、０．８８（t、Ｊ＝６．９Ｈz、３Ｈ）。
（±）−６−（１−アセトキシ）ヘキシル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒド（化合物２２）
実質的に、（±）−５−［６−（１−アセトキシ−３−フェニルプロピル）］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒド（化合物１４）の前記製法に従って、（±）−５−（１，３−ジオキソラニル）−［６−（１−アセトキシヘキシル）］−１，３−ベンゾジオキソール（化合物２１；６３９mg、１．９０ミリモル）と２Ｎシュウ酸とをアセトン中で反応させることにより、標記化合物を９２％の収率で得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ１０．２（s、１Ｈ）、７．３０（s、１Ｈ）、６．９７（s、１Ｈ）、６．４６（dd、Ｊ＝５．４、８．１Ｈz、１Ｈ）、６．０６（s、２Ｈ）、２．０９（s、３Ｈ）、１．９２−１．６８（m、２Ｈ）、１．４１−１．２６（m、６Ｈ）、０．８７（t、Ｊ＝６．６Ｈz、３Ｈ）。
（±）−エチル５−［６−（１−アセトキシ）ヘキシル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−ペンタノエート（化合物２３）
ＴＨＦ（２７．６ml）中の（４−カルボエトキシブチル）−トリフェニルホスホニウムブロミド（６．３g、１３．８３ミリモル）の懸濁液を−７０℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液１３．８ml、１３．８３ミリモル）を加えた。５分後、混合物を４５分間にわたって０℃に昇温し、その明橙色懸濁液を−７８℃に再冷却し、ＴＨＦ（５ml）中の（±）−［６−（１−アセトキシ）ヘキシル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒド（化合物２２；５０５mg、１．７３ミリモル）の溶液を加えた。その反応物を−７８℃で１６時間攪拌後、２３℃に昇温し、飽和ＮＨ4Ｃl水溶液で、反応を停止した。水相を分離し、ＥtＯＡcで抽出（２回）した。合した有機相を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（６：１ヘキサン／ＥtＯＡc）により、オレフィン生成物５８８．５mg（８７％）を得た。
このオレフィン粗生成物（２００mg、０．５１２ミリモル）を、実質的に、（±）−エチル５−［６−（１−アセトキシ−３−フェニルプロピル）］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−ペンタノエート（化合物１５）の前記製法に従って、１０％パラジウム／カーボン触媒の存在下にＥtＯＡc中で水素化して、標記化合物を９８％の収率で得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ６．８３（s、１Ｈ）、６．６２（s、１Ｈ）、５．９１（s、２Ｈ）、５．８９（dd、Ｊ＝５．４、８．４Ｈz、１Ｈ）、４．１３（q、２Ｈ）、２．６５−２．５９（m、２Ｈ）、２．３４（t、Ｊ＝６．９Ｈz、２Ｈ）、２．０５（s、３Ｈ）、１．８７−１．５６（m、６Ｈ）、１．４４−１．２６（m、６Ｈ）、１．２６（t、Ｊ＝７．２Ｈz、３Ｈ）、０．８８（t、Ｊ＝６．９Ｈz、３Ｈ）。
（±）−５−［６−（１−ヒドロキシ）ヘキシル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−ペンタノール（化合物３）
実質的に、（±）−５−［６−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−ペンタノール（化合物２）の前記製法に従って、（±）−エチル５−［６−（１−アセトキシヘキシル）］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−ペンタノエート（化合物２３；４６．１mg、０．１１７ミリモル）と、水素化ホウ素リチウム（１０mg、０．４７０ミリモル）との反応により、標記化合物を８８％の収率で得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ６．９８（s、１Ｈ）、６．６２（s、１Ｈ）、５．９２（s、２Ｈ）、４．８９−４．８６（m、１Ｈ）、３．６６（q、２Ｈ）、２．６４−２．５２（m、２Ｈ）、１．７８−１．２３（m、１６Ｈ）、０．８９（t、Ｊ＝６．６Ｈz、３Ｈ）。
（±）−メチル５−［６−（１−ヒドロキシ）ヘキシル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−ペンタノエート（化合物２４）
実質的に、（±）−メチル５−［６−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−ペンタノエート（化合物１）の前記製法に従って、（±）−エチル５−［６−（１−アセトキシ）ヘキシル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−ペンタノエート（化合物２３；４７mg、０．１１９ミリモル）を、メタノール中でＫ2ＣＯ3で処理することにより、標記化合物を７９％の収率で得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ６．９７（s、１Ｈ）、６．６０（s、１Ｈ）、５．９１（s、２Ｈ）、４．８７−４．８３（m、１Ｈ）、３．６６（s、３Ｈ）、２．６６−２．４８（m、２Ｈ）、２．３３（t、Ｊ＝７．２Ｈz、２Ｈ）、１．８２−１．２６（m、１３Ｈ）、０．８８（t、Ｊ＝６．６Ｈz、３Ｈ）。
（±）−５−［６−（１−ヒドロキシ）ヘキシル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−ペンタン酸（化合物５）
実質的に、（±）−５−［６−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−ペンタン酸（化合物１６）の前記製法に従って、（±）−エチル５−［６−（１−アセトキシ）ヘキシル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−ペンタノエート（化合物２３；５０mg、０．１２７ミリモル）を、ＴＨＦ中でＬiＯＨで処理することにより、標記化合物を５５％の収率で得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ１０．６（s、１Ｈ）、６．９７（s、１Ｈ）、６．６１（s、１Ｈ）、５．９２（s、２Ｈ）、４．８６（dd、Ｊ＝５．１、７．８Ｈz、１Ｈ）、２．６８−２．４８（m、２Ｈ）、２．３８（t、Ｊ＝７．２Ｈz、２Ｈ）、１．７２−１．２６（m、１３Ｈ）、０．８８（t、Ｊ＝６．９Ｈz、３Ｈ）。
１−ブロモ−２−（１，３−ジオキソラニル）−４，５−ジメトキシベンゼン（化合物３１）
実質的に、２−ブロモ−４，５−メチレンジオキシ−１−１，３−ジオキソラニルベンゼン（化合物１１）の前記製法に従って、市販（アルドリッチ）の２−ブロモ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒド（化合物３０；５．０g、０．０２モル）を、p−トルエンスルホン酸（１９０mg、０．００１モル）の存在下、トルエン（８０ml）中でエチレングリコール（６．３３g、０．１０２モル）と反応させて、標記化合物を９７％の収率で得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ７．１２（s、１Ｈ）、７．０２（s、１Ｈ）、６．００（s、１Ｈ）、４．２１−４．０７（m、４Ｈ）、３．９０（s、３Ｈ）、３．８９（s、３Ｈ）。
（±）−１−（１，３−ジオキソラニル）−２−（１−ヒドロキシヘキシル）−４，５−ジメトキシベンゼン（化合物３２）
実質的に、（±）−５−（１，３−ジオキソラニル）−６−（１−ヒドロキシ）ヘキシル）−１，３−ベンゾジオキソール（化合物２０）の前記製法に従って、１−ブロモ−２−（１，３−ジオキソラニル）−４，５−ジメトキシベンゼン（化合物３１；５．５６g、０．０１９３モル）を、t−ブチルリチウム（０．０３９６モル）のペンタン溶液の存在下、ＴＨＦ中でヘキサナール（１．９３g、０．０１９３モル）と反応させることにより、標記化合物を３７％の収率で得た。
（±）−２−（t−ブチルジフェニルシリルオキシ）ヘキシル−４，５−ジメトキシベンゼン−１−カルバルデヒド（化合物３３）
ＤＭＦ（１４ml）中の、（±）−１−（１，３−ジオキソラニル）−２−（１−ヒドロキシ）ヘキシル−４，５−ジメトキシベンゼン（化合物３２；２．２g、７．０９ミリモル）、イミダゾール（０．９７g、１４．１９ミリモル）およびt−ブチルクロロジフェニルシラン（２．８ml、１０．６４ミリモル）の溶液を、２３℃で７２時間攪拌した。その反応物をＥt2Ｏで希釈し、１Ｎ−ＨＣl、Ｈ2Ｏおよび塩水で洗った。有機相を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５：１ヘキサン／ＥtＯＡc）により、標記化合物３．５２g（９９％）を得た。この生成物中にアセタール保護基が存在せず、遊離アルデヒド基が得られたことは、予想外であった。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ９．９８（s、１Ｈ）、７．７４−７．６３（m、３Ｈ）、７．４８−７．２０（m、８Ｈ）、７．０３（s、１Ｈ）、５．４１−５．３８（m、１Ｈ）、３．９２（s、３Ｈ）、３．８８（s、３Ｈ）、１．８３−１．５６（m、２Ｈ）、１．２０−１．０９（m、６Ｈ）、１．０６（s、９Ｈ）、０．７９（t、Ｊ＝７．２Ｈz、３Ｈ）。
（±）−エチル５−［２−（１−ヒドロキシ）ヘキシル−４，５−ジメトキシ）フェニル］−１−ペンタノエート（化合物３４）
実質的に、（±）−エチル５−［６−（１−アセトキシ）ヘキシル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−ペンタノエート（化合物２３）の前記製法に従って、（±）−２−（t−ブチルジフェニルシリルオキシ）ヘキシル−４，５−ジメトキシベンゼン−１−カルバルデヒド（化合物３３；４４１mg、０．８７５ミリモル）を、ＴＨＦ（１４ml）中の（４−カルボエトキシブチル）−トリフェニルホスホニウムブロミド（３．２５g、７．１０ミリモル）、およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（６．５８ミリモル）と反応させて、粗オレフィン（アルカン）生成物を８４％の収率で得た。
ＥtＯＡc（６．０ml）中の、上記アルケン（４４３．５mg、０．７３６ミリモル）および１０％Ｐd−Ｃ（１５０mg）の混合物を脱気し、水素ガス雰囲気中でパージした。１６時間後、反応混合物をセライトのプラグで濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、飽和生成物を淡黄色油状物として得た。
この油状物をＴＨＦ（８．０ml）で希釈し、Ｂu4ＮＦ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液２．２ml、２．２ミリモル）を加えた。４８時間後、反応混合物をＥtＯＡcで希釈し、Ｈ2Ｏで洗った（２回）。有機相を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２：１ヘキサン／ＥtＯＡc）により、標記化合物１１２mg（４２％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ７．０１（s、１Ｈ）、６．６２（s、１Ｈ）、４．９０−４．８７（m、１Ｈ）、４．１３（q、２Ｈ）、３．８８（s、３Ｈ）、３．８７（s、３Ｈ）、２．７０−２．５５（m、２Ｈ）、２．３４（t、Ｊ＝７．２Ｈz、２Ｈ）、１．７７−１．２３（m、１３Ｈ）、１．２６（t、Ｊ＝７．２Ｈz、３Ｈ）、０．８９（t、Ｊ＝５．１Ｈz、３Ｈ）。
（±）−５−［２−（１−ヒドロキシ）ヘキシル−４，５−ジメトキシフェニル）］−１−ペンタノール（化合物３５）
Ｅt2Ｏ（１．５ml）中の（±）−エチル５−［２−（１−ヒドロキシ）ヘキシル−４，５−ジメトキシフェニル］−１−ペンタノエート（化合物３４；４７mg、０．１２８ミリモル）の溶液に、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液０．１３ml、０．２５６ミリモル）を、２３℃で加えた。１６時間後、２Ｎ−ＮaＯＨで反応を停止し、ＣＨ2Ｃl2で抽出した。合した有機相を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ヘキサン／ＥtＯＡc）により、標記化合物３４．７mg（８４％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ７．００（s、１Ｈ）、６．６２（s、１Ｈ）、４．９１−４．８７（m、１Ｈ）、３．８７（s、３Ｈ）、３．８６（s、３Ｈ）、３．６４（t、Ｊ＝６．３Ｈz、２Ｈ）、２．６７−２．５０（m、２Ｈ）、１．９８（brs、１Ｈ）、１，８２−１．２６（m、１５Ｈ）、０．８８（t、Ｊ＝６．６Ｈz、３Ｈ）。
（±）−５−［２−（１−ヒドロキシ）ヘキシル−４，５−ジメトキシフェニル）］−１−ペンタン酸（化合物４）
ＴＨＦ（０．９６ml）中の（±）−エチル５−［２−（１−ヒドロキシ）ヘキシル−４，５−ジメトキシフェニル］−１−ペンタノエート（化合物３４；４４mg、０．１２０ミリモル）の溶液に、水酸化リチウム（０．５Ｎ水溶液０．４８ml、０．２４０ミリモル）を、２３℃で加えた。１６時間後、反応物を１０％クエン酸で酸性化し、ＣＨ2Ｃl2で抽出した。有機相を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ＥtＯＡc）により、標記酸３９．７mg（９８％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＣＤＣl3）δ１１．６（s、１Ｈ）、６．９９（s、１Ｈ）、６．６１（s、１Ｈ）、４．８８（dd、Ｊ＝５．３、７．８Ｈz、１Ｈ）、３．８７（s、３Ｈ）、３．８６（s、３Ｈ）、２．６９−２．５０（m、２Ｈ）、２．３８（t、Ｊ＝６．６Ｈz、２Ｈ）、１．８２−１．２９（m、１３Ｈ）、０．８８（t、Ｊ＝６．６Ｈz、３Ｈ）。