(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（ＩＩ）
【化１】
0004017405.tif 000013
（式中、Rは炭素数１乃至６個を有するアルキル基を示す。）で示されるアルコキシアミン誘導体を、
下記式（ＩＩＩ）
【化２】
0004017405.tif 000014
で示されるベンゾイル蟻酸と−４０℃乃至０℃で反応させることを特徴とする、下記一般式（Ｉ）
【化３】
0004017405.tif 000015
（式中、Rは前述したのと同意義を示す。）
で示されるZ-α-アルコキシイミノフェニル酢酸誘導体の製造方法。
【請求項２】
アルコキシアミン誘導体がアルコキシアミン誘導体の塩を塩基で中和して得られるアルコキシアミン誘導体である、請求項１記載のZ-α-アルコキシイミノフェニル酢酸誘導体の製造方法。
【請求項３】
反応温度が−３０℃乃至−１０℃である、請求項１又は２記載のZ-α-アルコキシイミノフェニル酢酸誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、Z-α-アルコキシイミノフェニル酢酸誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
Z-α-アルコキシイミノフェニル酢酸誘導体は、例えば特開平８−２５９５７０号公報又は特開平２０００−４４５７１号公報記載の殺虫性ミルベマイシン誘導体などの生理活性物質の合成中間体として有用である。
【０００３】
Z-α-アルコキシイミノフェニル酢酸誘導体の製造方法は、すでに特開昭４８−４４８７号公報又は特開昭５４−１３５７９２号公報に開示されている。しかし、生成するZ体の生成比率は高くない。そして、さらに選択的にZ体を得るために、オキシム化により得られたオキシムカルボン酸をメチルエステル又はエチルエステルに誘導体化後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでZ体とE体を分離し、最後にエステルを加水分解している。また、日本化学会誌１９８１年５月号８００頁にもZ−α−アルコキシイミノフェニル酢酸を製造する方法が記載されているが、生成するZ体の生成比率は高くない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、Z-α-アルコキシイミノフェニル酢酸誘導体の重要性に鑑み、Z体をより選択的に製造する方法について鋭意検討した結果、アルコキシアミン誘導体の塩類を、塩基にて中和した後に、ベンゾイル蟻酸と冷却下反応させることにより、Z体が選択的に製造されること見出し本発明を完成した。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、
下記一般式（ＩＩ）
【０００６】
【化４】
0004017405.tif 000002
【０００７】
（式中、Rは炭素数１乃至６個を有するアルキル基を示す。）で示されるアルコキシアミン誘導体を、
下記式（ＩＩＩ）
【０００８】
【化５】
0004017405.tif 000003
【０００９】
で示されるベンゾイル蟻酸と−４０℃乃至０℃で反応させることを特徴とする、下記一般式（Ｉ）
【００１０】
【化６】
0004017405.tif 000004
【００１１】
（式中、Rは前述したのと同意義を示す。）
で示されるZ-α-アルコキシイミノフェニル酢酸誘導体の製造方法である。
【００１２】
尚、本発明の目的化合物であるZ-α-アルコキシイミノフェニル酢酸誘導体は下記一般式（Ｉ）
【００１３】
【化７】
0004017405.tif 000005
【００１４】
（式中、Rは炭素数１乃至６個を有するアルキル基を示す。）で示され、イミノ基の幾何異性がZ体であることを特徴とするが、一方対応する幾何異性体であるE体とは下記一般式（ＩＶ）
【００１５】
【化８】
0004017405.tif 000006
【００１６】
（式中、Rは前述したのと同意義を示す。）で示される幾何異性体を意味する。
【００１７】
上記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）で示される化合物において、Ｒの定義における「炭素数１乃至６個を有する直鎖状又は分岐状のアルキル基」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル又は２−エチルブチル基が挙げられ、好適にはメチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチル基が挙げられ、更に好適にはメチル又はエチル基が挙げられ、特に好適にはメチル基が挙げられる。
【００１８】
【発明の実施の形態】
本発明の製造方法は、溶媒の存在下又は非存在下行なうことができるが、好適には溶媒の存在下おこなう方法である。
【００１９】
使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさない限り特に限定は無いが、例えば、ヘキサン、ベンゼンもしくはトルエンなどの炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンもしくはジメトキシエタンなどのエーテル類；N,N-ジメチルホルムアミドもしくはN,N-ジメチルアセトアミドのなどのアミド類；クロロホルム、ジクロロメタンもしくはジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノールもしくはn-ブタノールなどのアルコール類；酢酸エチル、酢酸イソプロピルもしくは酢酸ブチルなどのエステル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；又は水；及びこれらを混合した混合溶媒をあげることができるが、好適にはジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、メタノール又は水及びこれらを混合した混合溶媒であり、さらに好適にはメタノール又はメタノールと水の混合溶媒である。
【００２０】
反応温度は、好適には−４０℃から０℃の範囲で、さらに好適には−３０℃から−１０℃の範囲で行われる。
【００２１】
反応時間は反応温度等によっても異なるが、通常１０分乃至７２時間であり、好適には３０分乃至２４時間であり、更に好適には１時間乃至８時間である。
【００２２】
反応終了後、前記一般式（Ｉ）で示される化合物は常法に従って反応混合物より採取することができる。例えば反応混合物を必要であれば減圧濃縮して、希塩酸又は希硫酸水溶液等の酸を加え、水不混和性溶媒で抽出を行う。抽出液を無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶媒を留去することにより前記一般式（Ｉ）で示される化合物が得られる。得られた化合物は、必要ならば再結晶、蒸留、又は昇華のような常法によって精製することができる
本発明に用いられる、アルコキシアミン誘導体は、アルコキシアミン誘導体の塩を塩基により中和した化合物を用いるのが好ましい。
【００２３】
上記「アルコキシアミン誘導体の塩」とは、上記アルコキシアミン誘導体の安定な塩であれば特に限定は無いが、例えばアルコキシアミン誘導体と、塩酸、硫酸、過塩素酸、次亜塩素酸、亜塩素酸、塩素酸もしくは臭素酸硝酸などのような無機酸；蟻酸、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、ピバロン酸もしくはトリフルオロ酢酸のような有機カルボン酸；トリフルオロメタンスルホン酸又はp-トルエンスルホン酸のようなスルホン酸；又はグルタミン酸、アスパラギン酸のようなアミノ酸；などとの酸付加塩を挙げることができる。好適には上記アルコキシアミン誘導体と無機酸又は有機酸との塩であり、さらに好適には上記アルコキシアミン誘導体と無機酸との塩であり、最も好適には上記アルコキシアミン誘導体の塩酸塩又は硫酸塩である。
【００２４】
上記「塩基」とは、一般に化学反応に用いられる塩基及び／又はその溶液であれば特に限定は無いが、例えば炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素リチウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのような無機塩基及びそれらの水溶液；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム-t-ブトキシドもしくはカリウム-t-ブトキシドのようなアルコシシド及びそれらのアルコール溶液（該アルコールとしては、例えばメタノール、エタノール、プロパノ−ルもしくはイソプロパノ−ル等の炭素数１乃至６個を有するアルコールが挙げることができる。）；又はトリエチルアミン、ピリジンのような有機塩基を挙げることができる。好適には無機塩基及びその水溶液又はアルコキシド及びそのアルコール溶液であり、さらに好適には、水酸化ナトリウムの水溶液又はナトリウムメトキシドのアルコール溶液である。
【００２５】
反応温度は、好適には−４０℃から０℃の範囲で、さらに好適には−３０℃から−１０℃の範囲で行われる。
【００２６】
反応時間は反応温度等によっても異なるが、通常１０分乃至７２時間であり、好適には１０分乃至２４時間であり、更に好適には３０分乃至８時間である。
【００２７】
上記製造法のうち、好適な実施の形態としては、
下記一般式（ＩＩ）
【００２８】
【化９】
0004017405.tif 000007
【００２９】
で示されるアルコキシアミン誘導体（式中、Rは炭素数１乃至６個を有するアルキル基を示す。）の無機酸との塩を、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、メタノール又は水及びこれらを混合した混合溶媒の存在下、水酸化ナトリウムの水溶液又はナトリウムメトキシドのアルコール溶液により中和した後、下記一般式（ＩＩＩ）
【００３０】
【化１０】
0004017405.tif 000008
【００３１】
で示されるベンゾイル蟻酸と−４０℃乃至０℃で反応させることを特徴とする、下記一般式（Ｉ）
【００３２】
【化１１】
0004017405.tif 000009
【００３３】
で示されるZ-α-アルコキシイミノフェニル酢酸誘導体（式中、Rは前述したのと同意義を示す。）の製造方法であり、
更に好適な実施の形態としては、
下記一般式（ＩＩ）
【００３４】
【化１２】
0004017405.tif 000010
【００３５】
で示されるアルコキシアミン誘導体（式中、Rは炭素数１乃至６個を有するアルキル基を示す。）の塩酸塩又は硫酸塩を、メタノール又は水及びこれらを混合した混合溶媒の存在下、水酸化ナトリウムの水溶液又はナトリウムメトキシドのアルコール溶液により中和した後、下記一般式（ＩＩＩ）
【００３６】
【化１３】
0004017405.tif 000011
【００３７】
で示されるベンゾイル蟻酸と−３０℃乃至−１０℃で反応させることを特徴とする、下記一般式（Ｉ）
【００３８】
【化１４】
0004017405.tif 000012
【００３９】
で示されるZ-α-アルコキシイミノフェニル酢酸誘導体（式中、Rは前述したのと同意義を示す。）の製造方法である。
【００４０】
【実施例】
本発明の方法を実施例によって具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
［実施例１］
Z-α-メトキシイミノフェニル酢酸（R=メチル基）の製造
O-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩6.13g（71.9mmol）のメタノール（80ml）溶液を-20℃に冷却し、撹拌した。この溶液に、ｐＨメーターを使用して、pHが７になるまで、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（約28%）を滴下して中和した。ついでこの溶液に、ベンゾイル蟻酸9.5g（63.3mmol）のメタノール（40ml）溶液を滴下し、-20℃で8時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し、飽和食塩水と１規定塩酸水溶液の混合物にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥（MgSO4）後、ろ過、減圧濃縮し、目的物の粗生成物を11.5g得た。
核磁気共鳴スペクトル （200MHz,CDCl3 δppm）: 10.3(1H, ｂr), 7.60-7.72(2H, m), 7.32-7.45(3H, m), 4.03(3H, s).
質量スペクトル (m/z): 179(M+), 134, 119, 103.
Z体とE体の比=20:1（生成比は、下記の条件で液体クロマトグラフィーを用いて決定した。）
液体クロマトグラフィー条件
カラム：puresil C18 （φ6.0X150mm、ポアサイズ  120Å、平均粒子径  5μｍ）
溶媒：0.1M KH2PO4 水溶液/MeOH=84/16
温度：室温
流速：1.0ml/min
検出：UV240nm
保持時間：Z体約10min、E体約13min
［実施例２］
Z-α-メトキシイミノフェニル酢酸（R=メチル基）の製造
O-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩6.81g（79.9mmol）のメタノール（80ml）溶液を０℃に冷却し、撹拌した。この溶液に、ｐＨメーターを使用して、pHが７になるまで、8規定水酸化ナトリウム水溶液を滴下して中和した。ついでこの溶液に、ベンゾイル蟻酸10.0g（66.6mmol）のメタノール（40ml）溶液を滴下し、0℃で1時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し、飽和食塩水と１規定塩酸水溶液の混合物にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥（MgSO4）後、ろ過、減圧濃縮し、目的物の粗生成物を11.8g得た。
Z体とE体の比=16:1（生成比は、実施例１と同条件で液体クロマトグラフィーで決定した。）
［実施例３］
Z-α-メトキシイミノフェニル酢酸（R=メチル基）の製造
O-メチルヒドロキシルアミン硫酸塩水溶液1.42ｇ（O-メチルヒドロキシルアミン8.0mmol相当）をメタノール（11.5ml）に溶解し、フェノールフタレインを添加し、-20℃に冷却し、撹拌した。この溶液に、溶液の色が赤紫色に変化するまで、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（約28%）を滴下した。ついでこの溶液に、O-メチルヒドロキシルアミン硫酸塩水溶液を溶液の着色が消失するまで添加した。この溶液にベンゾイル蟻酸1.00g（6.7mmol）を徐々に添加した後、-20℃で3時間撹拌した。反応液を飽和食塩水と１規定塩酸水溶液の混合物にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥（MgSO4）後、ろ過、減圧濃縮し、目的物の粗生成物を1.13g得た。
Z体とE体の比=19:1（生成比は実施例１と同条件で、液体クロマトグラフィーで決定した。）
［実施例４］
Z-α-メトキシイミノフェニル酢酸（R=メチル基）の製造
O-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩6.81g（79.9mmol）のメタノール（60ml）溶液を0℃に冷却し、撹拌した。この溶液に、ｐＨメーターを使用して、pHが７になるまで、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（約28%）を滴下した。0℃で30分間撹拌後、析出した塩化ナトリウムをろ過で除いた。ろ液にベンゾイル蟻酸10.0g（66.6mmol）のメタノール（35ml）溶液を滴下し、0℃で1時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し、飽和食塩水と1規定塩酸水溶液の混合物にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥（MgSO4）後、ろ過、減圧濃縮し、目的物の粗生成物を12.0g得た。
Z体とE体の比=16:1（生成比は、実施例１と同条件で液体クロマトグラフィーで決定した。）
［実施例５］
Z-α-メトキシイミノフェニル酢酸（R=メチル基）の製造
O-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩31.22g（366mmol）のメタノール（300ml）溶液を-10℃に冷却し、撹拌した。この溶液に、ｐＨメーターを使用して、pHが７になるまで、8規定水酸化ナトリウム水溶液を滴下した。ついでこの溶液に、ベンゾイル蟻酸50.0g（333mmol）のメタノール（100ml）溶液を滴下し、-10℃で1時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し、飽和食塩水と１規定塩酸水溶液の混合物にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥（MgSO4）後、ろ過、減圧濃縮し、目的物の粗生成物を59.89g得た。
Z体とE体の比=19:1（生成比は、実施例１と同条件で液体クロマトグラフィーで決定した。）
［比較例１］
Z-α-メトキシイミノフェニル酢酸（R=メチル基）の製造
特開昭54-135792号公報の製造例１に記載の方法に準じて、O-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩6.0g（70.4mmol）のメタノール（40ml）溶液に室温で、ｐＨメーターを使用して、pHが７になるまで、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（約28%）を滴下した。室温で30分間撹拌後、析出した塩化ナトリウムをろ過して除いた。ろ液にベンゾイル蟻酸10.0g（66.6mmol）のメタノール（40ml）溶液を滴下し、2.5時間加熱還流した。反応終了後、減圧濃縮し、飽和食塩水と１規定塩酸水溶液の混合物にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥（MgSO4）後、ろ過、減圧濃縮し、目的物の粗生成物を12.0g得た。
Z体とE体の比=10:1（生成比は、実施例１と同条件で、液体クロマトグラフィーで決定した。）
［比較例２］
Z-α-メトキシイミノフェニル酢酸（R=メチル基）の製造
日本化学会誌１９８１年５月号８００頁に記載の方法に準じて、Ｏ-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩0.62ｇ（7.33mmol）のメタノール（15ｍｌ）溶液に、室温で、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（約28%）を滴下し、pHが６乃至８になるまで中和した。室温で30分間攪拌後、析出した塩化ナトリウムをろ過で取り除いた。ろ液にベンゾイル蟻酸1.0g（6.66mmmol）を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、飽和食塩水と１規定塩酸水溶液の混合物にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥（MgSO4）後、ろ過、減圧濃縮し、目的の粗生成物1.1gを得た。
Z体とE体の比=11:1（生成比は、実施例１と同条件で、液体クロマトグラフィーで決定した。）
［参考例１］
13-(Z-a-メトキシイミノフェニルアセトキシ)-ミルベマイシンA４の製造
（第1工程）
14,15-エポキシ-5-ケトミルベマイシンA４  4.60g（8.4mmol）をジクロロメタン7.5ml及びメチルシクロヘキサン54.5mlの混合溶媒に溶解させ、窒素気流下０乃至５℃で2,6-ルチジン5.80ml（49.8mmol）を加え、１時間撹拌した。これにトリメチルシリルトリフルオロメタンスルフォネート3.0ml（16.7mmol）を加え、０乃至５℃でさらに１時間撹拌した。さらにトリメチルシリルトリフルオロメタンスルフォネート1.5ml（8.3mmol）を加え、０乃至５℃でさらに１時間撹拌した。反応液を水、10%硫酸水溶液、水、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、得られた有機層を乾燥（MgSO4）、ろ過したのち減圧濃縮し、中間体化合物の粗生成物7.10gを得た。これを精製せずに次の第2工程に用いた。
（第2工程）
中間体の粗生成物7.10gとZ-a-メトキシイミノフェニル酢酸2.55g（14.3mmol）をジクロロメタン100mlに溶解させ、トリフルオロメタンスルホン酸0.32ml（0.71mmol）をアルゴン気流下０乃至５℃で滴下し、５時間撹拌した。反応液を水、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、得られた有機層を乾燥（MgSO4）、ろ過したのち減圧濃縮し、13-(Z-a-メトキシイミノフェニルアセトキシ)-5-ケトミルベマイシンA４の粗生成物7.21gを得た。これを精製せずに次の第3工程に用いた。
（第3工程）
13-(Z-a-メトキシイミノフェニルアセトキシ)-5-ケトミルベマイシンA４の粗生成物7.21gをメタノール（150ml）に溶解させ、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム0.48g（12.6mmol）を加え30分撹拌した。反応終了後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、乾燥（MgSO4）、ろ過したのち減圧濃縮し、13-(Z-a-メトキシイミノフェニルアセトキシ)-5-ケトミルベマイシンA４の粗生成物7.17gを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、目的物を4.83g（80%、3段階）得た。
【００４１】
【発明の効果】
本発明の製造方法により、Z-a-メトキシイミノフェニル酢酸を容易にかつ選択的に製造できる。