(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式の化合物または薬学的に許容することのできるその塩もしくは溶媒和物
【化１】
0004001542.tif 000031
［ここで、Ａは、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−であり；Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ、ＣＲ３、ＣＲ４およびＣＲ５；またはＮ、ＣＲ４およびＣＲ５；またはＣＲ３、ＮおよびＣＲ５；またはＣＲ３、ＣＲ４およびＮ；またはＮ、ＣＲ４およびＮ；またはＣＲ３、ＮおよびＮ；またはＮ、ＮおよびＣＲ５であり；Ｗは、単結合、−Ｏ−、＞（Ｃ＝Ｏ）、−（ＣＨ２）ｏ−、−（ＣＨ＝ＣＨ）−、−Ｃ≡Ｃ−、−（ＣＨ２）ｏＯ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＯ（ＣＨ２）ｒ−、−ＣＲ６（ＯＨ）−、−（ＣＨ２）ｒＯ（ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＨ２）ｒＯ（ＣＨ２）ｑＯ−、＞ＮＲ７、−（ＣＨ２）ｏＮＲ７−、−ＮＲ７（ＣＨ２）ｏ−、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７（ＣＨ２）ｒ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ７−、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ７（ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７（ＣＨ２）ｑＯ−、−ＮＲ７（ＣＨ２）ｑＯ−、−ＮＲ７（ＣＨ２）ｑＯ（ＣＨ２）ｒ−、−ＣＯＮＲ７−、−ＮＲ７ＣＯ−、＞Ｓ（Ｏ）ｎ、−Ｓ（Ｏ）ｎＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＳＯ２ＮＲ７−または−ＮＲ７ＳＯ２−であり；ｍは、１から２までの整数であり；ｎは、０から２までの整数であり；ｏは、１から６までの整数であり；ｐは、２から６までの整数であり；ｑは、２から３までの整数であり；ｒは、１から３までの整数であり；Ｒ１は、
【化２】
0004001542.tif 000032
であり；Ｒ２は、（ｉ）水素、（ｉｉ）ハロゲン、（ｉｉｉ）シアノ、（ｉｖ）１個から４個のクロロまたはフルオロにより置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（ｖ）（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；（ｖｉ）（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルおよび（ｖｉｉ）１個から４個のクロロまたはフルオロにより置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシから成る群から選ばれ；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、（ｉ）水素、（ｉｉ）ハロゲン、（ｉｉｉ）シアノ、（ｉｖ）ニトロ、（ｖ）アミノ、（ｖｉ）ヒドロキシル、（ｖｉｉ）１個から４個のクロロまたはフルオロにより置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（ｖｉｉｉ）１個から４個のクロロまたはフルオロにより置換されても良い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（ｉｘ）１個から４個のクロロまたはフルオロにより置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ、および（ｘ）１個から４個のクロロまたはフルオロにより置換されても良い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシから成る群からそれぞれ独立に選ばれ；Ｒ６は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり；Ｒ８は、水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成る群から選ばれ；各Ｒ１０は、水素またはハロから成る群から独立に選ばれる］。
【請求項２】
Ｘ、ＹおよびＺが、それぞれ、ＣＲ３、ＣＲ４およびＣＲ５である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ３、Ｒ４またはＲ５の一つが、（ｉ）水素、（ｉｉ）ハロゲン、（ｉｉ）シアノ、（ｉｉｉ）ニトロ、（ｉｖ）アミノ、（ｖ）ヒドロキシル、（ｖｉ）１個から４個のクロロまたはフルオロにより置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（ｖｉｉ）１個から４個のクロロまたはフルオロにより置換されても良い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（ｖｉｉｉ）１個から４個のクロロまたはフルオロにより置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ、および（ｉｘ）１個から４個のクロロまたはフルオロにより置換されても良い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシから成る群から選ばれる、前出の請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
ｍが１である、前出の請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−である、前出の請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｗが単結合である、前出の請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
一般式Ｉの当該化合物が、一般式
【化３】
0004001542.tif 000033
［ここで、ｍは、１から２までの整数であり；Ｒ２は、フルオロまたはクロロであり；Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシから成る群から選ばれ；Ｒ８は、水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成る群から選ばれ；各Ｒ１０は、水素またはハロから成る群から独立に選ばれる]で表される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容することのできるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｎ−アダマンタン−１−イルメチル−２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−３,５−ジフルオロ−アダマンタン−１−イルメチル−２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−アダマンタン−１−イルエチル−２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−アダマンタン−１−イルメチル−２−クロロ−５−（４−メチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−アダマンタン−１−イルメチル−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−メチル−ベンズアミド；
およびＮ−アダマンタン−１−イルメチル−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−フルオロ−ベンズアミドからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、Ｎ−アルキル−アダマンチルトリアジニルベンズアミド誘導体、それらの調製法、それらの調製において有用な中間体、それらを含有する医薬組成物および治療におけるそれらの使用法に関する。本発明の活性化合物は、変形性関節症および慢性関節リウマチのような炎症性疾患；アレルギー、喘息、ＣＯＰＤ、癌、脳卒中または心臓発作における再灌流または虚血、自己免役疾患ならびに他の疾患の治療に有用である。本活性化合物は、また、Ｒ２Ｘ７受容体のアンタゴニストである。
【０００２】
【従来の技術】
リガンド依存性イオンチャンネルであるＰ２Ｘ７受容体（以前にＰ２Ｚ受容体として知られていた）は、種々の細胞型、主として炎症／免疫過程に関与することが知られているそれら、詳しくはマクロファージ、マスト細胞およびリンパ球（ＴおよびＢ）に存在する。細胞外ヌクレオチド、特にアデノシン三燐酸によるＰ２Ｘ７受容体の活性化は、インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）の放出および巨細胞形成（マクロファージ／小膠細胞）、脱顆粒（マスト細胞）および増殖（Ｔ細胞）、アポプトーシスならびにＬ−セレクチン・シェディング(shedding)（リンパ球）をもたらす。Ｐ２Ｘ７受容体は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）、角化細胞、唾液腺房細胞（耳下腺細胞）、肝細胞およびメサンギウム細胞にもある。
【０００３】
Ｐ２Ｘ７アンタゴニストは、国際特許公開ＷＯ ０１／４６２００、ＷＯ ０１／４２１９４、ＷＯ ０１／４４２１３、ＷＯ ９９／２９６６０、ＷＯ ００／６１５６９、ＷＯ ９９／２９６６１、ＷＯ ９９／２９６８６、ＷＯ ００／７１５２９およびＷＯ ０１／４４１７０のように、当業界で公知である。
【０００４】
Ｐ２Ｘ７の阻害以外の用途用ベンズアミド、ヘテロアリールアミドおよび逆転アミドが、国際特許公開ＷＯ ９７／２２６００、ＥＰ １３８，５２７、ＷＯ ００／７１５０９、ＷＯ ９８／２８２６９、ＷＯ ９９／１７７７７およびＷＯ０１／５８８８３のように、公開されてきた。
【０００５】
【特許文献１】
国際公開第０１／４６２００号パンフレット
【０００６】
【特許文献２】
国際公開第０１／４２１９４号パンフレット
【０００７】
【特許文献３】
国際公開第０１／４４２１３号パンフレット
【０００８】
【特許文献４】
国際公開第９９／２９６６０号パンフレット
【０００９】
【特許文献５】
国際公開第００／６１５６９号パンフレット
【００１０】
【特許文献６】
国際公開第９９／２９６６１号パンフレット
【００１１】
【特許文献７】
国際公開第９９／２９６８６号パンフレット
【００１２】
【特許文献８】
国際公開第００／７１５２９号パンフレット
【００１３】
【特許文献９】
国際公開第０１／４４１７０号パンフレット
【００１４】
【特許文献１０】
国際公開第９７／２２６００号パンフレット
【００１５】
【特許文献１１】
欧州特許出願ＥＰ １３８，５２７号
【００１６】
【特許文献１２】
国際公開第００／７１５０９号パンフレット
【００１７】
【特許文献１３】
国際公開第９８／２８２６９号パンフレット
【００１８】
【特許文献１４】
国際公開第９９／１７７７７号パンフレット
【００１９】
【特許文献１５】
国際公開第０１／５８８８３号パンフレット
【００２０】
【課題を解決するための手段】
本発明は、下記一般式の化合物または薬学的に許容することのできるその塩もしくは溶媒和物もしくはプロドラッグに関する
【化４】
0004001542.tif 000002
［ここで、Ａは、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−；好ましくは−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ、＝（ＣＲ３）−、＝（ＣＲ４）−および＝（ＣＲ５）−；または＝Ｎ−、＝（ＣＲ４）−および＝（ＣＲ５）−；または＝（ＣＲ３）−、＝Ｎ−および＝（ＣＲ５）−；または＝（ＣＲ３）−、＝（ＣＲ４）−および＝Ｎ−；または＝Ｎ−、＝（ＣＲ４）−および＝Ｎ−；または＝（ＣＲ３）−、＝Ｎ−および＝Ｎ−；または＝Ｎ−、＝Ｎ−および＝ＣＲ５であり；
Ｗは、単結合、−Ｏ−、＞（Ｃ＝Ｏ）、−（ＣＨ２）ｏ−、−（ＣＨ＝ＣＨ）−、−Ｃ≡Ｃ−、−（ＣＨ２）ｏＯ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＯ（ＣＨ２）ｒ−、−ＣＲ６（ＯＨ）−、−（ＣＨ２）ｒＯ（ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＨ２）ｒＯ（ＣＨ２）ｑＯ、＞ＮＲ７、−（ＣＨ２）ｏＮＲ７−、−ＮＲ７（ＣＨ２）ｏ−、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７（ＣＨ２）ｒ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ７−、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ７（ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７（ＣＨ２）ｑＯ−、−ＮＲ７（ＣＨ２）ｑＯ−、−ＮＲ７（ＣＨ２）ｑＯ（ＣＨ２）ｒ−、−ＣＯＮＲ７−、−ＮＲ７ＣＯ−、＞Ｓ（Ｏ）ｎ、−Ｓ（Ｏ）ｎＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＳＯ２ＮＲ７−または−ＮＲ７ＳＯ２−であり；
ｍは、１から２までの整数であり；
ｎは、０から２までの整数であり；
ｏは、１から６までの整数であり；
ｐは、２から６までの整数であり；
ｑは、２から３までの整数であり；
ｒは、１から３までの整数であり；
Ｒ１は、３個から５個の窒素原子ならびに−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）ｎ−から成る群から独立に選ばれる０個から３個の更なるヘテロ原子を有する５から１０員の飽和した、未飽和の、又は部分的に未飽和の複素環式環であり；ここで、この５から１０員の飽和した、未飽和の、又は部分的に未飽和の複素環式環のこれらの炭素原子のいずれもが、１−３個のオキソ基を任意に有しても良く；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環のこれらの窒素原子の１個から３個は、Ｒ８によりやはり任意に置換されても良く；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環のいずれの炭素原子も、一つの環につき１個から４個のＲ９置換基によりやはり任意に置換されても良く；
Ｒ２は、（ｉ）水素、（ｉｉ）ハロゲン、（ｉｉｉ）シアノ、（ｉｖ）１個から４個のクロロまたはフルオロにより任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（ｖ）（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；（ｖｉ）（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルおよび（ｖｉｉ）１個から４個のクロロまたはフルオロにより任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシのような適切な置換基の群から選ばれ；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、（ｉ）水素、（ｉｉ）ハロゲン、（ｉｉｉ）シアノ、（ｉｖ）ニトロ、（ｖ）アミノ、（ｖｉ）ヒドロキシル、（ｖｉｉ）１個から４個のクロロまたはフルオロにより任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（ｖｉｉｉ）１個から４個のクロロまたはフルオロにより任意に置換されても良い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（ｉｘ）１個から４個のクロロまたはフルオロにより任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ、および（ｘ）１個から４個のクロロまたはフルオロにより任意に置換されても良い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシのような適切な置換基群からそれぞれ独立に選ばれ；
Ｒ６は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり；
Ｒ８は、存在しないか、または水素、１個から６個のフルオロで任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルのような適切な置換基群から選ばれ；
Ｒ９は、水素、ハロ、１個から６個のフルオロで任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、１個から６のフルオロで任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルのような適切な置換基群から選ばれ；
各Ｒ１０は、水素またはハロから成る群から独立に選ばれる］。
【００２１】
本発明は、また、一般式Ｉの化合物の薬学的に許容することのできる酸付加塩に関する。本発明の前述の塩基化合物の薬学的に許容することのできる酸付加塩を調製するのに用いられる酸は、無毒の酸付加塩、即ち、塩化物、臭化物、沃化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、燐酸塩、酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［即ち、１，１´−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）］のような薬学的に許容することのできるアニオンを有する塩を形成するものである。
【００２２】
本発明は、また、一般式Ｉの塩基付加塩に関する。事実上酸性である一般式Ｉの化合物の薬学的に許容することのできる塩基塩を調製する試薬として用いることのできる化学塩基は、このような化合物と無毒の塩基塩を形成するものである。このような無毒の塩基塩としては、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）のような薬学的に許容することのできるカチオンから誘導されるもの、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）のようなアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、ならびに低級アルカノールアンモニウムおよび薬学的に許容することのできる有機アミンの他の塩基塩が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【００２３】
本発明は、また、一般式Ｉの化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物も包含する。遊離のアミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボン酸基を有する一般式Ｉの化合物は、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグとしては、１個のアミノ酸残基、または２個以上（例えば、２、３または４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、一般式Ｉの化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基にペプチド結合を介して共有結合で結合している化合物が挙げられる。アミノ酸残基としては、三文字記号により普通に明示される２０個の天然に存在するアミノ酸が挙げられ、また、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含まれる。プロドラッグには、また、カーボネート、カルバマート、アミドおよびアルキルエステルが、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖を介して一般式Ｉの上記置換基に共有結合で結合している化合物も含まれる。
【００２４】
本発明は、また、保護基を有する一般式Ｉの化合物も包含する。当業者は、精製または貯蔵にとって有用であり患者への投与前に除去することができる特定の保護基を有する本発明の化合物を調製することもできることを理解するはずである。官能基の保護および脱保護は、Ｊ．Ｗ．Ｆ．マッコミー(J. W. F. McOmie)により編纂された“プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・ケミストリー(Protective Groups in Organic Chemistry)”,プレナム・プレス(Plenum Press), (1973)ならびにＴ．Ｗ．グリーン(T. W. Greene)およびＰ．Ｇ．Ｍ．ウッツ(P. G. M. Wuts),“プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)”,第二版,ウイリー−インターサイエンス(Wiley-Interscience), (1991)に述べられている。
【００２５】
本発明の化合物は、一般式Ｉの化合物の全ての立体異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）および全ての光学異性体（例えば、ＲおよびＳ鏡像異性体）、並びにこのような異性体のラセミ、ジアステレオマーおよび他の混合物を含む。
【００２６】
本発明の化合物、塩およびプロドラッグは、エノールおよびイミン型、およびケトおよびエナミン型を含むいくつかの互変異性形態ならびに幾何異性体及びその混合物として存在することができる。このような全ての互変異性形態が、本発明の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液に互変異性体セットの混合物として存在する。固体形態では、通常、一つの互変異性体が、際立って多い。たとえ一つの互変異性体を具体的に説明するとしても、本発明は、本化合物の全ての互変異性体を含んでいる。互変異性構造の一例は、Ｒ１が、一般式
【化５】
0004001542.tif 000003
の基である場合である。
【００２７】
当業者は、この基が、その互変異性体
【化６】
0004001542.tif 000004
として描くこともできることを理解するはずである。
【００２８】
本発明は、また、本発明のアトロプ異性体も含む。アトロプ異性体は、回転が制約された異性体に分割することのできる一般式Ｉの化合物を指す。
【００２９】
本発明の化合物は、オレフィン様二重結合を有することができる。このような結合が存在する場合、本発明の化合物は、シスおよびトランス立体配置化合物並びにその混合物として存在する。
【００３０】
゛適切な置換基゛は、化学的および薬学的に許容することのできる官能基、即ち、本発明の化合物の阻害活性を無効にしない部分を意味するつもりである。このような適切な置換基は、当業者等により慣例により選択することができる。適切な置換基の具体的な例としては、ハロ基、ペルフルオロアルキル基、ペルフルオロアルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、オキソ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アリールまたはヘテロアリール基、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシ基、アラルキルまたはヘテロアラルキル基、アラルコキシまたはヘテロアラルコキシ基、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−基、アミノ基、アルキル−およびジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基等が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。当業者等は、多数の置換基が、更なる置換基により置換されても良いことを理解するはずである。
【００３１】
本明細書で用いる場合、用語゛アルキル゛、ならびに本明細書で述べた他の基のアルキル部分（例えば、アルコキシ）は、直鎖または分枝鎖（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、二級−ブチル、三級−ブチル）であってもよく；フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのような上記で定義した通りの１個から３個の適切な置換基により任意に置換されても良い。本明細書で用いるフレーズ゛それぞれのこのアルキル゛とは、アルコキシ、アルケニルまたはアルキルアミノのような基内の前出のアルキル部分のいずれかを指す。好ましいアルキルとしては、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルが挙げられ、最も好ましくは、メチルおよびエチルである。
【００３２】
本明細書で用いる場合、用語゛シクロアルキル゛は、任意に１個または２個の二重結合を有しても良い、そしてフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのような上記で定義した通りの１個から３個の適切な置換基により任意に置換されても良い単環式、二環式または三環式炭素環式環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニルおよびビシクロ［５．２．０］ノナニル等）を指す。
【００３３】
本明細書で用いる場合、用語゛ハロゲン゛には、フルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨードまたはフッ化物、塩化物、臭化物もしくは沃化物が含まれる。
【００３４】
本明細書で用いる場合、用語゛ハロ−置換したアルキル゛は、それらに限定される訳ではないが、クロロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリクロロエチル等を含む、１個以上のハロゲンで置換した上述した通りのアルキル基を意味し；フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのような上記で定義した通りの１個から３個の適切な置換基により任意に置換されても良い。
【００３５】
本明細書で用いる場合、用語゛アルケニル゛は、それらに限定される訳ではないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等を含む、２個から６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の未飽和の基を意味し；フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのような上記で定義した通りの１個から３個の適切な置換基により任意に置換されても良い。
【００３６】
本明細書で用いる場合、用語゛（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル゛は、それらに限定される訳ではないが、エチニル、プロピニル、ブチニル等を含む、一つの三重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味するのに用いられ；フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのような上記で定義した通りの１個から３個の適切な置換基により任意に置換されても良い。
【００３７】
本明細書で用いる場合、用語゛カルボニル゛または゛（Ｃ＝Ｏ）゛（アルキルカルボニル、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−またはアルコキシカルボニルのようなフレーズで用いられるような）は、アルキルまたはアミノ基（即ち、アミド基）のような第二部分への＞Ｃ＝Ｏ結合部分を意味する。アルコキシカルボニルアミノ（即ち、アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−）は、アルキルカルバマート基を意味する。カルボニル基は、また、本明細書で（Ｃ＝Ｏ）と同義に定義される。アルキルカルボニルアミノは、アセトアミドのような基を指す。
【００３８】
本明細書で用いる場合、用語゛アリール゛は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル等のような芳香族基を意味し；フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのような上記で定義した通りの１個から３個の適切な置換基により任意に置換されても良い。
【００３９】
本明細書で用いる場合、用語゛５から１０員の飽和した複素環式環゛は、３個から５個の窒素ヘテロ原子ならびに−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）ｎ−から成る群から独立に選ばれる０個から３個の更なるヘテロ原子を有する、１−７個の炭素原子を有する環式基を指し、環構成員間の各結合は、単結合であり、この環は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのような上記で定義した通りの１個から３個の適切な置換基により任意に置換されても良い。このような環の例としては、１，２，３−トリアゾリジン、１，２，４−トリアゾリジン、テトラゾリジン、１，２，３，４−オキサトリアゾリジン、１，２，３，５−オキサトリアゾリジン、ペルヒドロ−１，２，３−トリアジン、ペルヒドロ−１，３，５−トリアジン、ペルヒドロ−１，２，４−トリアジン、ペルヒドロ−プリン、ペルヒドロ−ピラゾロピリジン、ペルヒドロ−トリアゾロピリジン、ジヒドロ−６−アザウラシル、ペルヒドロ−プテリジン、１，２，３，４−チアトリアゾリジンおよび１，２，３，５−チアトリアゾリジンが挙げられる。
【００４０】
本明細書で用いる場合、用語゛５から１０員の未飽和の複素環式環゛は、３個から５個の窒素ヘテロ原子ならびに−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）ｎ−から成る群から独立に選ばれる０個から３個の更なるヘテロ原子を有する、１−７個の炭素原子を有する環式基を指し、環構成員間の結合のうち少なくとも二つは、環が芳香族環であるように二重結合である。このような環の例としては、１，２，３，−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１−Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］オキサゾール、４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾール、イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン、テトラゾール、１，２，３，４−オキサトリアゾール、１，２，３，５−オキサトリアゾール、１，２，３−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，４−トリアジン、プリン、ピラゾロピリジン、ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジン、トリアゾロピリジン、キサンチン、プテリジン、１，２，３，４−チアトリアゾールおよび１，２，３，５−チアトリアゾールが挙げられる。
【００４１】
本明細書で用いる場合、用語゛５から１０員の部分的に未飽和の複素環式環゛は、３個から５個の窒素ヘテロ原子ならびに−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）ｎ−から成る群から独立に選ばれる０個から３個の更なるヘテロ原子を有する、１−７個の炭素原子を有する環式基を指し、環構成員間の結合のうち少なくとも一つは、二重結合である。このような環の例としては、ジヒドロ−１，２，３，−トリアゾール、ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール、ジヒドロ−テトラゾール、ジヒドロ−１，２，３，４−オキサトリアゾール、ジヒドロ−１，２，３，５−オキサトリアゾール、ジヒドロ−１，２，３−トリアジン、ジヒドロ−１，３，５−トリアジン、ジヒドロ−１，２，４−トリアジン、ジヒドロ−プリン、ジヒドロ−ピラゾロピリジン、ジヒドロ−トリアゾロピリジン、７，９−ジヒドロ−３Ｈ−プリン−２，６，８−トリオン、６−アザウラシル、キサンチン、ジヒドロ−プテリジン、ジヒドロ−１，２，３，４−チアトリアゾールおよびジヒドロ−１，２，３，５−チアトリアゾールが挙げられる。好ましいＲ１複素環としては、６−アザウラシルが挙げられる。
【００４２】
本明細書で用いる場合、用語゛ヘテロアリール゛は、通常、環内にＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個のヘテロ原子を有する芳香族複素環式基を指す。このヘテロ原子に加え、芳香族基は、環内に４個までのＮ原子を任意に有しても良い。例えば、ヘテロアリール基としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル（例えば、１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル）、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，２，３−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル等が挙げられ；フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのような上記で定義した通りの１個から３個の適切な置換基により任意に置換されても良い。特に好ましいヘテロアリール基としては、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、フリル、チアゾリルおよびピラゾリルが挙げられる。
【００４３】
本明細書で用いる窒素ヘテロ原子は、Ｎ＝、＞Ｎおよび−ＮＨを指し；ここで、Ｎ＝は、窒素二重結合接続を指し；＞Ｎは、窒素を有する二つの結合接続を指し、そして−Ｎは、窒素を有する一つの結合接続を指す。
【００４４】
本明細書で用いる゛態様゛は、化合物または用途の別々のサブグループへの明確な分類を指す。このようなサブグループは、特定のＲ１またはＲ２基のような１個の特定の置換基により認識できてもよい。他のサブグループは、Ｒ２がクロロでありＲ１が任意に置換されても良い６−アザウラシルである全ての化合物のような種々の置換基の組み合わせにより認識できる。フレーズ゛前述の各態様と組み合わせた゛は、確認された態様と本明細書で前に確認された各態様との組み合わせを指す。従って、゛前述の各態様と組み合わせた゛Ｒ１が任意に置換されても良い６−アザウラシルである化合物の態様は、本明細書で前に確認された各態様と、Ｒ１が任意に置換されても良い６−アザウラシルである態様との組み合わせを含む更なる態様を指す。
【００４５】
フェニル化合物と呼ばれる本発明の好ましい態様は、Ｘ、ＹおよびＺが、＝（ＣＲ３）−、＝（ＣＲ４）−および＝（ＣＲ５）−である一般式Ｉの化合物である。
【００４６】
ピリジル化合物と呼ばれる本発明の一態様は、＝Ｎ−、＝（ＣＲ４）−および＝（ＣＲ５）−である一般式Ｉの化合物である。
【００４７】
ピリジル化合物と呼ばれる本発明の別の態様は、＝（ＣＲ３）−、＝Ｎ−および＝（ＣＲ５）−である一般式Ｉの化合物である。
【００４８】
ピリジル化合物と呼ばれる本発明の別の態様は、＝（ＣＲ３）−、＝（ＣＲ４）−および＝Ｎ−である一般式Ｉの化合物である。
【００４９】
ピリダジン化合物と呼ばれる本発明の別の態様は、＝Ｎ−、＝（ＣＲ４）−および＝Ｎ−である一般式Ｉの化合物である。
【００５０】
ピリミジン化合物と呼ばれる本発明の別の態様は、＝（ＣＲ３）−、＝Ｎ−および＝Ｎ−である一般式Ｉの化合物である。
【００５１】
ピラジン化合物と呼ばれる本発明の別の態様は、＝Ｎ−、＝Ｎ−およびＣＲ５である一般式Ｉの化合物である。
【００５２】
本発明の別の態様は、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５の一つが、（ｉ）水素、（ｉｉ）ハロゲン、（ｉｉ）シアノ、（ｉｉｉ）ニトロ、（ｉｖ）アミノ、（ｖ）ヒドロキシル、（ｖｉ）１個から４個のクロロまたはフルオロにより任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（ｖｉｉ）１個から４個のクロロまたはフルオロにより任意に置換されても良い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（ｖｉｉｉ）１個から４個のクロロまたはフルオロにより任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ、および（ｉｘ）１個から４個のクロロまたはフルオロにより任意に置換されても良い（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシから成る群から選ばれる一般式Ｉの化合物である。本発明の更に好ましい態様は、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５の一つが、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、１個から４個のクロロまたはフルオロにより任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および１個から４個のクロロまたはフルオロにより任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシから成る群から選ばれる一般式Ｉの化合物である。本発明の尚更好ましい態様は、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５の一つが、水素、フルオロ、シアノ、メチル、−ＣＦ３、メトキシおよび−ＯＣＦ３から成る群から選ばれる一般式Ｉの化合物である。最も好ましくは、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５のそれぞれが、水素である。
【００５３】
本発明の別の態様は、ｍが１である一般式Ｉの化合物である。
【００５４】
アミド化合物または、更に詳しくはベンズアミド、ニコチンアミド、ピコリンアミド、イソニコチンアミド、ピリダジンアミド、ピリミジンアミド、およびピラジンアミド化合物と呼ばれる本発明の好ましい態様は、Ａが−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−である一般式Ｉの化合物である。
【００５５】
逆アミド化合物または、更に詳しくはホルムアニリド、カルボキアミノピリジン、カルボキアミノピリダジン、カルボキアミノピリミジンおよびカルボキアミノピラジン基の化合物と呼ばれる本発明の別の態様は、Ａが−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−である一般式Ｉの化合物である。
【００５６】
本発明の別の態様は、Ｒ１が、３個から４個の窒素原子を有する５員の飽和した複素環式環である一般式Ｉの化合物（同様に、ベンズアミド、ニコチンアミド、ピコリンアミド、イソニコチンアミド、ピリダジンアミド、ピリミジンアミド、ピラジンアミド、ホルムアニリド、カルボキアミノピリジン、カルボキアミノピリダジン、カルボキアミノピリミジンおよびカルボキアミノピラジン基の化合物）であり；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環の１個から３個のこれらの窒素原子は、やはり、Ｒ８により任意に置換されても良く；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環のいずれの炭素原子も、やはり、１個の環につき１個から４個のＲ９置換基により任意に置換されても良く；更に好ましくは、ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、更に好ましくは水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、更に好ましくは水素またはメチルである。
【００５７】
本発明の別の態様は、Ｒ１が、３個から４個の窒素原子を有する５員の未飽和の複素環式環である一般式Ｉの化合物（同様に、ベンズアミド、ニコチンアミド、ピコリンアミド、イソニコチンアミド、ピリダジンアミド、ピリミジンアミド、ピラジンアミド、ホルムアニリド、カルボキアミノピリジン、カルボキアミノピリダジン、カルボキアミノピリミジンおよびカルボキアミノピラジン基の化合物）であり；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環の１個から３個のこれらの窒素原子は、やはり、Ｒ８により任意に置換されても良く；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環のいずれの炭素原子も、やはり、１個の環につき１個から４個のＲ９置換基により任意に置換されても良く；更に好ましくは、ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、更に好ましくは水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、更に好ましくは水素またはメチルである。
【００５８】
本発明の別の態様は、Ｒ１が、３個から４個の窒素原子を有する５員の部分的に未飽和の複素環式環である一般式Ｉの化合物（同様に、ベンズアミド、ニコチンアミド、ピコリンアミド、イソニコチンアミド、ピリダジンアミド、ピリミジンアミド、ピラジンアミド、ホルムアニリド、カルボキアミノピリジン、カルボキアミノピリダジン、カルボキアミノピリミジンおよびカルボキアミノピラジン基の化合物）であり；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環の１個から３個のこれらの窒素原子は、やはり、Ｒ８により任意に置換されても良く；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環のいずれの炭素原子も、やはり、１個の環につき１個から４個のＲ９置換基により任意に置換されても良く；更に好ましくは、ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、更に好ましくは水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、更に好ましくは水素またはメチルである。
【００５９】
本発明の別の態様は、Ｒ１が、３個から４個の窒素原子を有する６員の飽和した複素環式環である一般式Ｉの化合物（同様に、ベンズアミド、ニコチンアミド、ピコリンアミド、イソニコチンアミド、ピリダジンアミド、ピリミジンアミド、ピラジンアミド、ホルムアニリド、カルボキアミノピリジン、カルボキアミノピリダジン、カルボキアミノピリミジンおよびカルボキアミノピラジン基の化合物）であり；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環の１個から３個のこれらの窒素原子は、やはり、Ｒ８により任意に置換されても良く；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環のいずれの炭素原子も、やはり、１個の環につき１個から４個のＲ９置換基により任意に置換されても良く；更に好ましくは、ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、更に好ましくは水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、更に好ましくは水素またはメチルである。
【００６０】
本発明の別の態様は、Ｒ１が、３個から４個の窒素原子を有する６員の未飽和の複素環式環である一般式Ｉの化合物（同様に、ベンズアミド、ニコチンアミド、ピコリンアミド、イソニコチンアミド、ピリダジンアミド、ピリミジンアミド、ピラジンアミド、ホルムアニリド、カルボキアミノピリジン、カルボキアミノピリダジン、カルボキアミノピリミジンおよびカルボキアミノピラジン基の化合物）であり；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環の１個から３個のこれらの窒素原子は、やはり、Ｒ８により任意に置換されても良く；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環のいずれの炭素原子も、やはり、１個の環につき１個から４個のＲ９置換基により任意に置換されても良く；更に好ましくは、ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、更に好ましくは水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、更に好ましくは水素またはメチルである。
【００６１】
本発明の別の態様は、Ｒ１が、３個から４個の窒素原子を有する６員の部分的に未飽和の複素環式環である一般式Ｉの化合物（同様に、ベンズアミド、ニコチンアミド、ピコリンアミド、イソニコチンアミド、ピリダジンアミド、ピリミジンアミド、ピラジンアミド、ホルムアニリド、カルボキアミノピリジン、カルボキアミノピリダジン、カルボキアミノピリミジンおよびカルボキアミノピラジン基の化合物）であり；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環の１個から３個のこれらの窒素原子は、やはり、Ｒ８により任意に置換されても良く；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環のいずれの炭素原子も、やはり、１個の環につき１個から４個のＲ９置換基により任意に置換されても良く；更に好ましくは、ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、更に好ましくは水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、更に好ましくは水素またはメチルである。
【００６２】
本発明の別の態様は、Ｒ１が、３個から４個の窒素原子を有する７員の単環の飽和した複素環式環である一般式Ｉの化合物（同様に、ベンズアミド、ニコチンアミド、ピコリンアミド、イソニコチンアミド、ピリダジンアミド、ピリミジンアミド、ピラジンアミド、ホルムアニリド、カルボキアミノピリジン、カルボキアミノピリダジン、カルボキアミノピリミジンおよびカルボキアミノピラジン基の化合物）であり；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環の１個から３個のこれらの窒素原子は、やはり、Ｒ８により任意に置換されても良く；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環のいずれの炭素原子も、やはり、１個の環につき１個から４個のＲ９置換基により任意に置換されても良く；更に好ましくは、ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、更に好ましくは水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、更に好ましくは水素またはメチルである。
【００６３】
本発明の別の態様は、Ｒ１が、３個から４個の窒素原子を有する７員の単環の未飽和の複素環式環である一般式Ｉの化合物（同様に、ベンズアミド、ニコチンアミド、ピコリンアミド、イソニコチンアミド、ピリダジンアミド、ピリミジンアミド、ピラジンアミド、ホルムアニリド、カルボキアミノピリジン、カルボキアミノピリダジン、カルボキアミノピリミジンおよびカルボキアミノピラジン基の化合物）であり；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環の１個から３個のこれらの窒素原子は、やはり、Ｒ８により任意に置換されても良く；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環のいずれの炭素原子も、やはり、１個の環につき１個から４個のＲ９置換基により任意に置換されても良く；更に好ましくは、ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、更に好ましくは水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、更に好ましくは水素またはメチルである。
【００６４】
本発明の別の態様は、Ｒ１が、３個から４個の窒素原子を有する７員の単環の部分的に未飽和の複素環式環である一般式Ｉの化合物（同様に、ベンズアミド、ニコチンアミド、ピコリンアミド、イソニコチンアミド、ピリダジンアミド、ピリミジンアミド、ピラジンアミド、ホルムアニリド、カルボキアミノピリジン、カルボキアミノピリダジン、カルボキアミノピリミジンおよびカルボキアミノピラジン基の化合物）であり；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環の１個から３個のこれらの窒素原子は、やはり、Ｒ８により任意に置換されても良く；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環のいずれの炭素原子も、やはり、１個の環につき１個から４個のＲ９置換基により任意に置換されても良く；更に好ましくは、ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、更に好ましくは水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、更に好ましくは水素またはメチルである。
【００６５】
本発明の別の態様は、Ｒ１が、３個から４個の窒素原子を有する７員の二環の飽和した複素環式環である一般式Ｉの化合物（同様に、ベンズアミド、ニコチンアミド、ピコリンアミド、イソニコチンアミド、ピリダジンアミド、ピリミジンアミド、ピラジンアミド、ホルムアニリド、カルボキアミノピリジン、カルボキアミノピリダジン、カルボキアミノピリミジンおよびカルボキアミノピラジン基の化合物）であり；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環の１個から３個のこれらの窒素原子は、やはり、Ｒ８により任意に置換されても良く；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環のいずれの炭素原子も、やはり、１個の環につき１個から４個のＲ９置換基により任意に置換されても良く；更に好ましくは、ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、更に好ましくは水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、更に好ましくは水素またはメチルである。
【００６６】
本発明の別の態様は、Ｒ１が、３個から４個の窒素原子を有する７員の二環の未飽和の複素環式環である一般式Ｉの化合物（同様に、ベンズアミド、ニコチンアミド、ピコリンアミド、イソニコチンアミド、ピリダジンアミド、ピリミジンアミド、ピラジンアミド、ホルムアニリド、カルボキアミノピリジン、カルボキアミノピリダジン、カルボキアミノピリミジンおよびカルボキアミノピラジン基の化合物）であり；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環の１個から３個のこれらの窒素原子は、やはり、Ｒ８により任意に置換されても良く；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環のいずれの炭素原子も、やはり、１個の環につき１個から４個のＲ９置換基により任意に置換されても良く；更に好ましくは、ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、更に好ましくは水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、更に好ましくは水素またはメチルである。
【００６７】
本発明の別の態様は、Ｒ１が、３個から４個の窒素原子を有する７員の二環の部分的に未飽和の複素環式環である一般式Ｉの化合物（同様に、ベンズアミド、ニコチンアミド、ピコリンアミド、イソニコチンアミド、ピリダジンアミド、ピリミジンアミド、ピラジンアミド、ホルムアニリド、カルボキアミノピリジン、カルボキアミノピリダジン、カルボキアミノピリミジンおよびカルボキアミノピラジン基の化合物）であり；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環の１個から３個のこれらの窒素原子は、やはり、Ｒ８により任意に置換されても良く；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環のいずれの炭素原子も、やはり、１個の環につき１個から４個のＲ９置換基により任意に置換されても良く；更に好ましくは、ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、更に好ましくは水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、更に好ましくは水素またはメチルである。
【００６８】
本発明の別の態様は、Ｒ１が、３個から５個の窒素原子を有する８員の単環の飽和した複素環式環である一般式Ｉの化合物（同様に、ベンズアミド、ニコチンアミド、ピコリンアミド、イソニコチンアミド、ピリダジンアミド、ピリミジンアミド、ピラジンアミド、ホルムアニリド、カルボキアミノピリジン、カルボキアミノピリダジン、カルボキアミノピリミジンおよびカルボキアミノピラジン基の化合物）であり；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環の１個から３個のこれらの窒素原子は、やはり、Ｒ８により任意に置換されても良く；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環のいずれの炭素原子も、やはり、１個の環につき１個から４個のＲ９置換基により任意に置換されても良く；更に好ましくは、ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、更に好ましくは水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、更に好ましくは水素またはメチルである。
【００６９】
本発明の別の態様は、Ｒ１が、３個から５個の窒素原子を有する８員の単環の未飽和の複素環式環である一般式Ｉの化合物（同様に、ベンズアミド、ニコチンアミド、ピコリンアミド、イソニコチンアミド、ピリダジンアミド、ピリミジンアミド、ピラジンアミド、ホルムアニリド、カルボキアミノピリジン、カルボキアミノピリダジン、カルボキアミノピリミジンおよびカルボキアミノピラジン基の化合物）であり；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環の１個から３個のこれらの窒素原子は、やはり、Ｒ８により任意に置換されても良く；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環のいずれの炭素原子も、やはり、１個の環につき１個から４個のＲ９置換基により任意に置換されても良く；更に好ましくは、ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、更に好ましくは水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、更に好ましくは水素またはメチルである。
【００７０】
本発明の別の態様は、Ｒ１が、３個から５個の窒素原子を有する８員の単環の部分的に未飽和の複素環式環である一般式Ｉの化合物（同様に、ベンズアミド、ニコチンアミド、ピコリンアミド、イソニコチンアミド、ピリダジンアミド、ピリミジンアミド、ピラジンアミド、ホルムアニリド、カルボキアミノピリジン、カルボキアミノピリダジン、カルボキアミノピリミジンおよびカルボキアミノピラジン基の化合物）であり；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環の１個から３個のこれらの窒素原子は、やはり、Ｒ８により任意に置換されても良く；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環のいずれの炭素原子も、やはり、１個の環につき１個から４個のＲ９置換基により任意に置換されても良く；更に好ましくは、ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、更に好ましくは水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、更に好ましくは水素またはメチルである。
【００７１】
本発明の別の態様は、Ｒ１が、３個から５個の窒素原子を有する８員の二環の飽和した複素環式環である一般式Ｉの化合物（同様に、ベンズアミド、ニコチンアミド、ピコリンアミド、イソニコチンアミド、ピリダジンアミド、ピリミジンアミド、ピラジンアミド、ホルムアニリド、カルボキアミノピリジン、カルボキアミノピリダジン、カルボキアミノピリミジンおよびカルボキアミノピラジン基の化合物）であり；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環の１個から３個のこれらの窒素原子は、やはり、Ｒ８により任意に置換されても良く；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環のいずれの炭素原子も、やはり、１個の環につき１個から４個のＲ９置換基により任意に置換されても良く；更に好ましくは、ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、更に好ましくは水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、更に好ましくは水素またはメチルである。
【００７２】
本発明の別の態様は、Ｒ１が、３個から５個の窒素原子を有する８員の二環の未飽和の複素環式環である一般式Ｉの化合物（同様に、ベンズアミド、ニコチンアミド、ピコリンアミド、イソニコチンアミド、ピリダジンアミド、ピリミジンアミド、ピラジンアミド、ホルムアニリド、カルボキアミノピリジン、カルボキアミノピリダジン、カルボキアミノピリミジンおよびカルボキアミノピラジン基の化合物）であり；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環の１個から３個のこれらの窒素原子は、やはり、Ｒ８により任意に置換されても良く；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環のいずれの炭素原子も、やはり、１個の環につき１個から４個のＲ９置換基により任意に置換されても良く；更に好ましくは、ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、更に好ましくは水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、更に好ましくは水素またはメチルである。
【００７３】
本発明の別の態様は、Ｒ１が、３個から５個の窒素原子を有する８員の二環の部分的に未飽和の複素環式環である一般式Ｉの化合物（同様に、ベンズアミド、ニコチンアミド、ピコリンアミド、イソニコチンアミド、ピリダジンアミド、ピリミジンアミド、ピラジンアミド、ホルムアニリド、カルボキアミノピリジン、カルボキアミノピリダジン、カルボキアミノピリミジンおよびカルボキアミノピラジン基の化合物）であり；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環の１個から３個のこれらの窒素原子は、やはり、Ｒ８により任意に置換されても良く；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環のいずれの炭素原子も、やはり、１個の環につき１個から４個のＲ９置換基により任意に置換されても良く；更に好ましくは、ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、更に好ましくは水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、更に好ましくは水素またはメチルである。
【００７４】
本発明の別の態様は、Ｒ１が、３個から５個の窒素原子を有する９員の単環の飽和した複素環式環である一般式Ｉの化合物（同様に、ベンズアミド、ニコチンアミド、ピコリンアミド、イソニコチンアミド、ピリダジンアミド、ピリミジンアミド、ピラジンアミド、ホルムアニリド、カルボキアミノピリジン、カルボキアミノピリダジン、カルボキアミノピリミジンおよびカルボキアミノピラジン基の化合物）であり；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環の１個から３個のこれらの窒素原子は、やはり、Ｒ８により任意に置換されても良く；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環のいずれの炭素原子も、やはり、１個の環につき１個から４個のＲ９置換基により任意に置換されても良く；更に好ましくは、ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、更に好ましくは水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、更に好ましくは水素またはメチルである。
【００７５】
本発明の別の態様は、Ｒ１が、３個から５個の窒素原子を有する９員の単環の未飽和の複素環式環である一般式Ｉの化合物（同様に、ベンズアミド、ニコチンアミド、ピコリンアミド、イソニコチンアミド、ピリダジンアミド、ピリミジンアミド、ピラジンアミド、ホルムアニリド、カルボキアミノピリジン、カルボキアミノピリダジン、カルボキアミノピリミジンおよびカルボキアミノピラジン基の化合物）であり；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環の１個から３個のこれらの窒素原子は、やはり、Ｒ８により任意に置換されても良く；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環のいずれの炭素原子も、やはり、１個の環につき１個から４個のＲ９置換基により任意に置換されても良く；更に好ましくは、ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、更に好ましくは水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、更に好ましくは水素またはメチルである。
【００７６】
本発明の別の態様は、Ｒ１が、３個から５個の窒素原子を有する９員の単環の部分的に未飽和の複素環式環である一般式Ｉの化合物（同様に、ベンズアミド、ニコチンアミド、ピコリンアミド、イソニコチンアミド、ピリダジンアミド、ピリミジンアミド、ピラジンアミド、ホルムアニリド、カルボキアミノピリジン、カルボキアミノピリダジン、カルボキアミノピリミジンおよびカルボキアミノピラジン基の化合物）であり；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環の１個から３個のこれらの窒素原子は、やはり、Ｒ８により任意に置換されても良く；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環のいずれの炭素原子も、やはり、１個の環につき１個から４個のＲ９置換基により任意に置換されても良く；更に好ましくは、ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、更に好ましくは水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、更に好ましくは水素またはメチルである。
【００７７】
本発明の別の態様は、Ｒ１が、３個から５個の窒素原子を有する９員の二環の飽和した複素環式環である一般式Ｉの化合物（同様に、ベンズアミド、ニコチンアミド、ピコリンアミド、イソニコチンアミド、ピリダジンアミド、ピリミジンアミド、ピラジンアミド、ホルムアニリド、カルボキアミノピリジン、カルボキアミノピリダジン、カルボキアミノピリミジンおよびカルボキアミノピラジン基の化合物）であり；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環の１個から３個のこれらの窒素原子は、やはり、Ｒ８により任意に置換されても良く；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環のいずれの炭素原子も、やはり、１個の環につき１個から４個のＲ９置換基により任意に置換されても良く；更に好ましくは、ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、更に好ましくは水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、更に好ましくは水素またはメチルである。
【００７８】
本発明の別の態様は、Ｒ１が、３個から５個の窒素原子を有する９員の二環の未飽和の複素環式環である一般式Ｉの化合物（同様に、ベンズアミド、ニコチンアミド、ピコリンアミド、イソニコチンアミド、ピリダジンアミド、ピリミジンアミド、ピラジンアミド、ホルムアニリド、カルボキアミノピリジン、カルボキアミノピリダジン、カルボキアミノピリミジンおよびカルボキアミノピラジン基の化合物）であり；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環の１個から３個のこれらの窒素原子は、やはり、Ｒ８により任意に置換されても良く；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環のいずれの炭素原子も、やはり、１個の環につき１個から４個のＲ９置換基により任意に置換されても良く；更に好ましくは、ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、更に好ましくは水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、更に好ましくは水素またはメチルである。
【００７９】
本発明の別の態様は、Ｒ１が、３個から５個の窒素原子を有する９員の二環の部分的に未飽和の複素環式環である一般式Ｉの化合物（同様に、ベンズアミド、ニコチンアミド、ピコリンアミド、イソニコチンアミド、ピリダジンアミド、ピリミジンアミド、ピラジンアミド、ホルムアニリド、カルボキアミノピリジン、カルボキアミノピリダジン、カルボキアミノピリミジンおよびカルボキアミノピラジン基の化合物）であり；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環の１個から３個のこれらの窒素原子は、やはり、Ｒ８により任意に置換されても良く；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環のいずれの炭素原子も、やはり、１個の環につき１個から４個のＲ９置換基により任意に置換されても良く；更に好ましくは、ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、更に好ましくは水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、更に好ましくは水素またはメチルである。
【００８０】
本発明の別の態様は、Ｒ１が、３個から５個の窒素原子を有する１０員の単環の飽和した複素環式環である一般式Ｉの化合物（同様に、ベンズアミド、ニコチンアミド、ピコリンアミド、イソニコチンアミド、ピリダジンアミド、ピリミジンアミド、ピラジンアミド、ホルムアニリド、カルボキアミノピリジン、カルボキアミノピリダジン、カルボキアミノピリミジンおよびカルボキアミノピラジン基の化合物）であり；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環の１個から３個のこれらの窒素原子は、やはり、Ｒ８により任意に置換されても良く；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環のいずれの炭素原子も、やはり、１個の環につき１個から４個のＲ９置換基により任意に置換されても良く；更に好ましくは、ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、更に好ましくは水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、更に好ましくは水素またはメチルである。
【００８１】
本発明の別の態様は、Ｒ１が、３個から５個の窒素原子を有する１０員の単環の未飽和の複素環式環である一般式Ｉの化合物（同様に、ベンズアミド、ニコチンアミド、ピコリンアミド、イソニコチンアミド、ピリダジンアミド、ピリミジンアミド、ピラジンアミド、ホルムアニリド、カルボキアミノピリジン、カルボキアミノピリダジン、カルボキアミノピリミジンおよびカルボキアミノピラジン基の化合物）であり；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環の１個から３個のこれらの窒素原子は、やはり、Ｒ８により任意に置換されても良く；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環のいずれの炭素原子も、やはり、１個の環につき１個から４個のＲ９置換基により任意に置換されても良く；更に好ましくは、ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、更に好ましくは水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、更に好ましくは水素またはメチルである。
【００８２】
本発明の別の態様は、Ｒ１が、３個から５個の窒素原子を有する１０員の単環の部分的に未飽和の複素環式環である一般式Ｉの化合物（同様に、ベンズアミド、ニコチンアミド、ピコリンアミド、イソニコチンアミド、ピリダジンアミド、ピリミジンアミド、ピラジンアミド、ホルムアニリド、カルボキアミノピリジン、カルボキアミノピリダジン、カルボキアミノピリミジンおよびカルボキアミノピラジン基の化合物）であり；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環の１個から３個のこれらの窒素原子は、やはり、Ｒ８により任意に置換されても良く；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環のいずれの炭素原子も、やはり、１個の環につき１個から４個のＲ９置換基により任意に置換されても良く；更に好ましくは、ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、更に好ましくは水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、更に好ましくは水素またはメチルである。
【００８３】
本発明の別の態様は、Ｒ１が、３個から５個の窒素原子を有する１０員の二環の飽和した複素環式環である一般式Ｉの化合物（同様に、ベンズアミド、ニコチンアミド、ピコリンアミド、イソニコチンアミド、ピリダジンアミド、ピリミジンアミド、ピラジンアミド、ホルムアニリド、カルボキアミノピリジン、カルボキアミノピリダジン、カルボキアミノピリミジンおよびカルボキアミノピラジン基の化合物）であり；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環の１個から３個のこれらの窒素原子は、やはり、Ｒ８により任意に置換されても良く；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環のいずれの炭素原子も、やはり、１個の環につき１個から４個のＲ９置換基により任意に置換されても良く；更に好ましくは、ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、更に好ましくは水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、更に好ましくは水素またはメチルである。
【００８４】
本発明の別の態様は、Ｒ１が、３個から５個の窒素原子を有する１０員の二環の未飽和の複素環式環である一般式Ｉの化合物（同様に、ベンズアミド、ニコチンアミド、ピコリンアミド、イソニコチンアミド、ピリダジンアミド、ピリミジンアミド、ピラジンアミド、ホルムアニリド、カルボキアミノピリジン、カルボキアミノピリダジン、カルボキアミノピリミジンおよびカルボキアミノピラジン基の化合物）であり；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環の１個から３個のこれらの窒素原子は、やはり、Ｒ８により任意に置換されても良く；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環のいずれの炭素原子も、やはり、１個の環につき１個から４個のＲ９置換基により任意に置換されても良く；更に好ましくは、ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、更に好ましくは水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、更に好ましくは水素またはメチルである。
【００８５】
本発明の別の態様は、Ｒ１が、３個から５個の窒素原子を有する１０員の二環の部分的に未飽和の複素環式環である一般式Ｉの化合物（同様に、ベンズアミド、ニコチンアミド、ピコリンアミド、イソニコチンアミド、ピリダジンアミド、ピリミジンアミド、ピラジンアミド、ホルムアニリド、カルボキアミノピリジン、カルボキアミノピリダジン、カルボキアミノピリミジンおよびカルボキアミノピラジン基の化合物）であり；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環の１個から３個のこれらの窒素原子は、やはり、Ｒ８により任意に置換されても良く；ここで、更なる置換基を支持することのできるこの複素環のいずれの炭素原子も、やはり、１個の環につき１個から４個のＲ９置換基により任意に置換されても良く；更に好ましくは、ここで、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、更に好ましくは水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、更に好ましくは水素またはメチルである。
【００８６】
本発明の別の態様は、Ｒ１が、下記の群から選ばれる一般式Ｉの化合物（同様に、ベンズアミド、ニコチンアミド、ピコリンアミド、イソニコチンアミド、ピリダジンアミド、ピリミジンアミド、ピラジンアミド、ホルムアニリド、カルボキアミノピリジン、カルボキアミノピリダジン、カルボキアミノピリミジンおよびカルボキアミノピラジン基の化合物）である
【化７】
0004001542.tif 000005
｛ここで、Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基から成る群から選ばれ；
ここで、Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６）ヒドロキシアルキルおよび（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基から成る群から選ばれる｝。
【００８７】
本発明の別の態様は、Ｒ１が、下記の群から選ばれる一般式Ｉの化合物（同様に、ベンズアミド、ニコチンアミド、ピコリンアミド、イソニコチンアミド、ピリダジンアミド、ピリミジンアミド、ピラジンアミド、ホルムアニリド、カルボキアミノピリジン、カルボキアミノピリダジン、カルボキアミノピリミジンおよびカルボキアミノピラジン基の化合物）である
【化８】
0004001542.tif 000006
【化９】
0004001542.tif 000007
｛ここで、Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基から成る群から選ばれ；
ここで、Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６）ヒドロキシアルキルおよび（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基から成る群から選ばれる｝。
【００８８】
本発明の別の態様は、Ｒ１が、下記の群から選ばれる一般式Ｉの化合物（同様に、ベンズアミド、ニコチンアミド、ピコリンアミド、イソニコチンアミド、ピリダジンアミド、ピリミジンアミド、ピラジンアミド、ホルムアニリド、カルボキアミノピリジン、カルボキアミノピリダジン、カルボキアミノピリミジンおよびカルボキアミノピラジン基の化合物）である
【化１０】
0004001542.tif 000008
｛ここで、Ｒ８は、水素、ＣＦ３−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基から成る群から選ばれ；ここで、Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＦ３−ＣＨ２−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基から成る群から選ばれる｝。
【００８９】
６−アザウラシル化合物と呼ばれる本発明の別の好ましい態様は、Ｒ１が、
【化１１】
0004001542.tif 000009
｛ここで、Ｒ８は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから成る群から選ばれる｝である一般式Ｉの化合物（同様に、ベンズアミド、ニコチンアミド、ピコリンアミド、イソニコチンアミド、ピリダジンアミド、ピリミジンアミド、ピラジンアミド、ホルムアニリド、カルボキアミノピリジン、カルボキアミノピリダジン、カルボキアミノピリミジンおよびカルボキアミノピラジン基の化合物）である。
【００９０】
本発明の別の好ましい態様は、Ｗが単結合である一般式Ｉの化合物である。
【００９１】
本発明の別の態様は、Ｗが、−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｏＯ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−、−（ＣＨ２）ｒＯ（ＣＨ２）ｑＯ−、＞ＮＲ７、−（ＣＨ２）ｏＮＲ７−、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ７−、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７（ＣＨ２）ｑＯ−、−ＮＲ７（ＣＨ２）ｐＯ−、−ＣＯＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＳＯ２ＮＲ７−または−ＮＲ７ＳＯ２−であり；
ｎが、０、１または２であり；
ｏが、１から６の整数であり；
ｐが、２から６の整数であり；
ｑが、２から３の整数であり；
ｒが、１から３の整数であり；
Ｒ７が、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、好ましくはメチルを表す、一般式Ｉの化合物である。
【００９２】
本発明の別の態様は、Ｗが、＞（Ｃ＝Ｏ）、−（ＣＨ２）ｏ−、−ＣＨ＝、−Ｏ（ＣＨ２）ｏ−、Ｏ（ＣＨ２）ｑＯ（ＣＨ２）ｒ−、−ＣＲ６（ＯＨ）−、−（ＣＨ２）ｒＯ（ＣＨ２）ｒ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ７（ＣＨ２）ｒ−、−ＮＲ７（ＣＨ２）ｏ−、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７（ＣＨ２）ｒ−、−ＮＲ７（ＣＨ２）ｑＯ（ＣＨ２）ｒ−、−ＮＲ７ＣＯ−、または−Ｓ（Ｏ）ｎＣＨ２−であり；ｎが、０、１または２であり；
ｏが、１から６の整数であり；
ｐが、２から６の整数であり；
ｑが、２から３の整数であり；
ｒが、１から３の整数であり；
Ｒ６が、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり；そして
Ｒ７が、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、好ましくはメチルを表す化合物である。
【００９３】
本発明の別の好ましい態様は、この一般式Ｉの化合物が、下記一般式を有する一般式Ｉの化合物または薬学的に許容することのできるその塩もしくは溶媒和物である
【化１２】
0004001542.tif 000010
｛ここで、ｍは、１から２の整数であり；
Ｒ２は、フルオロまたはクロロであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および（Ｃ３―Ｃ６）シクロアルキルオキシから成る群から選ばれ；
Ｒ８は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＦ３−ＣＨ２−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基であり；
Ｒ１０は、水素またはフルオロである｝。
【００９４】
一般式Ｉの特定の好ましい化合物の例は、以下のものである：
Ｎ−アダマンタン−１−イルメチル−２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−アダマンタン−１−イルメチル−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−メチル−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−トリシクロ［４．３．１３，８］ウンデシ−１−イルメチル−ベンズアミド；
Ｎ−アダマンタン−１−イルメチル−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−アダマンタン−１−イルメチル−２−クロロ−５−（４−メチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−アダマンタン−１−イルメチル）−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド；および
Ｎ−（２−アダマンタン−１−イル−エチル）−２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド。
【００９５】
一般式Ｉの他の化合物の例は、以下のものである：
２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−［２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド；
２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−［５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−メチル−フェニル］−アセトアミド；
Ｎ−［２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−フェニル］−２−トリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデシ−１−イル−アセトアミド；
２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−［５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−フルオロ−フェニル］−アセトアミド；
２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−［２−クロロ−５−（４−メチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド；
Ｎ−［２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−フェニル］−２−（３，５−ジフルオロ−アダマンタン−１−イル）−アセトアミド；
Ｎ−アダマンタン−１−イルメチル−２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ニコチンアミド；
６−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（アダマンタン−１−イルメチル）−アミド；
Ｎ−アダマンタン−１−イルメチル−２−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−５−フルオロ−イソニコチンアミド；
５−クロロ−２−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ピリミジン−４−カルボン酸（トリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデシ−１−イルメチル）−アミド；
Ｎ−アダマンタン−１−イルメチル−２−クロロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−アダマンタン−１−イルメチル−２−クロロ−５−（５−オキソ−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−アダマンタン−１−イルメチル−２−クロロ−５−（３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−アダマンタン−１−イルメチル−２−クロロ−５−［３−メチル−５−オキソ−１−（２，２，２，−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−アダマンタン−１−イルメチル−２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−４−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−アダマンタン−１−イルメチル−２−クロロ−５−（２−メチル−３，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−４−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−アダマンタン−１−イルメチル−２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イル）−ベンズアミド；および
Ｎ−アダマンタン−１−イルメチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３，５］トリアジン−１−イル）−２−フルオロ−ベンズアミド。
【００９６】
本発明には、また、1個以上の原子が、天然に普通に見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されているという事実を除いては、一般式Ｉで示したものと同一である同位体標識した化合物も含まれる。本発明の化合物に組み込まれることのできる同位体の例としては、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌのような水素、炭素、窒素、酸素、燐、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、及びこれらの化合物又はこれらのプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩は、本発明の範囲内にある。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃのような放射性同位体を組み込んでいるものは、薬物および／または基質組織分布測定に有用である。トリチウム化、即ち３Ｈ、および炭素−１４、即ち、１４Ｃ同位体は、調製の容易さ及び検出能ゆえに特に好ましい。更に、ジウテリウム、即ち、２Ｈのようなより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性に起因する特定の治療上の有利性、例えば、増大したインビボ半減期または減少した必要量を得ることができ、従って、ある状況では好ましいかもしれない。本発明の一般式Ｉの同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、通常、同位体標識していない試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に取り替えることにより、下記の模式図および／または実施例および調製例で開示した手法を実行することにより調製することができる。
【００９７】
一般式Ｉの化合物または薬学的に許容することのできるその塩は、それらに限定される訳ではないが、単球および／またはマクロファージのような哺乳類の細胞による過剰な又は未制御のサイトカイン産生により悪化する又は引き起こされるヒトまたは他の哺乳類におけるいずれの疾患状態の予防的または治療的処置用医薬の製造に用いることができる。
【００９８】
本発明は、その必要がある哺乳類に効果的な量の一般式Ｉの化合物を投与することを含む、この哺乳類におけるＰ２Ｘ７仲介疾患を治療する方法に関する。
【００９９】
本発明は、また、ヒトを含む哺乳類にそのような症状を治療するのに効果的な量の一般式Ｉの化合物を投与することを含む、この哺乳類における関節炎（乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および急性滑膜炎を含む）、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、成人型呼吸窮迫症候群、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症疾患、珪肺、肺サルコイドーシス、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、湿疹、接触皮膚炎、乾癬、サンバーン、癌、組織潰瘍化、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗鬆症、骨吸収疾患、人工関節移植物のゆるみ、アテローム動脈硬化症、大動脈瘤、うっ血性心不全、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、頭部損傷、神経損傷、骨髄損傷、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢性ニューロパシー、疼痛、脳アミロイド脈管症、抗痴呆もしくは認識増強、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼血管形成、角膜損傷、黄班変性症、角膜瘢痕、強膜炎、異常創傷治癒、熱傷、自己免役疾患、ハンチントン病、糖尿病、エイズ、悪液質、敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシックショック、結膜炎ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、脳マラリア、心臓および腎臓再灌流障害、血栓症、糸球体腎炎、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶反応、臓器移植毒性、潰瘍性大腸炎、または筋肉退行変性から成る群から選ばれる症状を治療する方法に関する。
【０１００】
本発明は、効果的な量の一般式Ｉによる化合物および薬学的に許容することのできる担体を含む、哺乳類におけるＰ２Ｘ７仲介疾患を治療するための医薬組成物に関する。
【０１０１】
本発明は、そのような症状を治療するのに効果的な量の一般式Ｉの化合物および薬学的に許容することのできる担体を含む、ヒトを含む哺乳類における関節炎（乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および急性滑膜炎を含む）、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、成人型呼吸窮迫症候群、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症疾患、珪肺、肺サルコイドーシス、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、湿疹、接触皮膚炎、乾癬、サンバーン、癌、組織潰瘍化、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗鬆症、骨吸収疾患、人工関節移植物のゆるみ、アテローム動脈硬化症、大動脈瘤、うっ血性心不全、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、頭部損傷、神経損傷、骨髄損傷、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢性ニューロパシー、疼痛、脳アミロイド脈管症、抗痴呆もしくは認識増強、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼血管形成、角膜損傷、黄班変性症、角膜瘢痕、強膜炎、異常創傷治癒、熱傷、自己免役疾患、ハンチントン病、糖尿病、エイズ、悪液質、敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシックショック、結膜炎ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、脳マラリア、心臓および腎臓再灌流障害、血栓症、糸球体腎炎、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶反応、臓器移植毒性、潰瘍性大腸炎、または筋肉退行変性から成る群から選ばれる症状を治療するための医薬組成物に関する。
【０１０２】
好ましくは、本発明の化合物は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気道の過剰反応性、敗血症性ショック、糸球体腎炎、過敏性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、アテローム動脈硬化症、悪性細胞の増殖および転移、筋芽細胞白血病、糖尿病、アルツハイマー病、髄膜炎、骨粗鬆症、熱傷、虚血性心疾患、脳卒中ならびに静脈瘤の治療に有用である。
【０１０３】
本発明は、また、治療の用途のための上文で定義したような一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１０４】
別の態様において、本発明は、治療の用途のための医薬の製造における上文で定義したような一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできるその塩もしくは溶媒和物の使用法を提供する。
【０１０５】
本発明は、更に、治療上効果的な量の上文で定義した通りの一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできるその塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、骨粗鬆症を治療する方法を提供する。
【０１０６】
本発明は、更に、治療上効果的な量の上文で定義した通りの一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできるその塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、免疫抑制（例えば、慢性関節リウマチ、過敏性腸疾患、アテローム動脈硬化症または乾癬の治療における）を達成する方法を提供する。
【０１０７】
本発明は、また、治療上効果的な量の上文で定義した通りの一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできるその塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、閉塞性気道疾患（例えば、喘息またはＣＯＰＤ）を治療する方法を提供する。
【０１０８】
本明細書で用いる用語゛治療する゛は、このような用語が当てはまる障害もしくは症状又はこのような障害もしくは症状の一つ以上の症候を予防、またはその進行を逆転、緩和、阻止することを指す。本明細書で用いる用語゛治療゛は、゛治療する゛が直ぐ上記で定義した通りの治療する行為を指す。
【０１０９】
本発明は、また、薬学的に許容することのできるアジュバント、希釈剤または担体と共に、上文で定義した通りの一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【０１１０】
本発明は、更に、上文で定義した通りの一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできるその塩もしくは溶媒和物と薬学的に許容することのできるアジュバント、希釈剤または担体とを混合することを含む本発明の医薬組成物の調製法を提供する。
【０１１１】
【発明の実施の形態】
上述の治療用途では、投与する用量は、当然のことながら、用いる化合物、投与様式、所望の治療および適応される障害と共に変わる。一般式（Ｉ）の化合物／塩／溶媒和物（有効成分）の毎日の用量は、１ｍｇから１グラム、好ましくは１ｍｇから２５０ｍｇ、更に好ましくは１０ｍｇから１００ｍｇの範囲であっても良い。
【０１１２】
本発明は、また、徐放組成物も包含する。
【０１１３】
本発明は、また、一般式Ｉの化合物を調整する方法及びこのような方法に用いる中間体に関する。
【０１１４】
当業者は、本発明の化合物が、多様な陣容の疾患の治療に有用であることが分かるはずである。当業者は、また、本発明の化合物を特定の疾患の治療に用いる場合、本発明の化合物を、その疾患のために用いる種々の既存の治療薬と組み合わせることができることを理解するはずでる。
【０１１５】
慢性関節リウマチの治療には、本発明の化合物は、ＴＮＦ−α阻害剤、例えば抗−ＴＮＦモノクローナル抗体（例えば、レミカド(Remicade)、ＣＤＰ−８７０およびＤ２Ｅ７）およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子（例えば、エンブレル(Enbrel)（登録商標））、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、メロキシカム、セレコキブ(celecoxib)、ロフェコキブ(rofecoxib)、バルデコキブ(valdecoxib)およびエトリコキブ(etoricoxib)）、低用量メトトレキサート、レフノミド（lefunomide）；シクレソニド；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口の金のような薬物と組み合わせることができる。
【０１１６】
本発明は、尚も更に、本発明の化合物と、ジロイトン；ＡＢＴ−７６１；フェンロイトン；テポキサリン；アボット(Abbott)−７９１７５；アボット−８５７６１；Ｎ−（５−置換）−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド類；２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類；ゼネカ(Zeneca)ＺＤ−２１３８のようなメトキシテトラヒドロピラン類；化合物ＳＢ−２１０６６１；Ｌ−７３９，０１０のようなピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物；Ｌ−７４６，５３０のような２−シアノキノリン化合物；ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、およびＢＡＹｘ１００５のようなインドールおよびキノリン化合物から成る群から選ばれる、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）アンタゴニストとを合わせた多剤併用薬に関する。
【０１１７】
本発明は、尚も更に、本発明の化合物と、Ｌ−６５１，３９２のようなフェノチアジン−３−オン類；ＣＧＳ−２５０１９ｃのようなアミジノ化合物；オンタゾラスト(ontazolast)のようなベンゾオキサルアミン類；ＢＩＩＬ２８４／２６０のようなベンゼンカルボキイミダミド類；ならびにザフィルルカスト(zafirlukast)、アブルカスト、モンテルカスト(montelukast)、プランルカスト(pranlukast)、ベルルカスト(verlukast)（ＭＫ−６７９）、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(iralukast)（ＣＧＰ４５７１５Ａ）、およびＢＡＹｘ７１９５のような化合物から成る群から選ばれる、ロイコトリエンＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の受容体アンタゴニストとを合わせた多剤併用薬に関する。
【０１１８】
本発明は、尚も更に本発明の化合物と、アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤とを合わせた多剤併用薬に関する。
【０１１９】
本発明は、尚も更に、本発明の化合物と、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン(fexofenadine)、アステミゾール、アゼラスチン、およびクロルフェニラミンを含む抗ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストとを合わせた多剤併用薬に関する。
【０１２０】
本発明は、尚も更に、本発明の化合物と胃保護Ｈ２受容体アンタゴニストとを合わせた多剤併用薬に関する。
【０１２１】
本発明は、尚も更に、本発明の化合物と、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、および塩酸エチルノルエピネフリンを含むα１−およびα２−副腎受容体アゴニスト血管収縮交感神経様作用薬とを合わせた多剤併用薬に関する。
【０１２２】
本発明は、尚も更に、本発明の化合物と、臭化イプラトロピウム；臭化チオトロピウム；臭化オキシトロピウム；ピレンゼピン；およびテレンゼピン(telenzepine)を含む抗コリン作用薬とを合わせた多剤併用薬に関する。
【０１２３】
本発明は、尚も更に、本発明の化合物と、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシラート、およびピルブテロールを含むβ１−からβ４−副腎受容体アゴニスト；またはテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン類；クロモグリク酸ナトリウムまたはムスカリン受容体（Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３）アンタゴニストとを合わせた多剤併用薬に関する。
【０１２４】
本発明は、尚も更に、本発明の化合物とインスリン様増殖因子Ｉ型（ＩＧＦ−１）模倣薬とを合わせた多剤併用薬に関する。
【０１２５】
本発明は、尚も更に、本発明の化合物と、プロドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、およびフロ酸モメタゾンを含む、全身性副作用が減少した吸入グルココルチコイドとを合わせた多剤併用薬に関する。
【０１２６】
本発明は、尚も更に、本発明の化合物と、（ａ）トリプターゼ阻害剤；（ｂ）血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト；（ｃ）インターロイキン変換酵素（ＩＣＥ）阻害剤；（ｄ）ＩＭＰＤＨ阻害剤；（ｅ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；（ｆ）カテプシン；（ｇ）ＭＡＰキナーゼ阻害剤；（ｈ）グルコース−６−燐酸デヒドロゲナーゼ阻害剤；（ｉ）キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体アンタゴニスト；（ｊ）抗痛風薬、例えば、コルヒチン；（ｋ）キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えば、アロプリノール；（ｌ）尿酸排泄薬、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン、およびベンズブロマロン；（ｍ）成長ホルモン分泌促進薬；（ｎ）トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦβ）；（ｏ）血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）；（ｐ）線維芽細胞成長因子、例えば、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）；（ｑ）顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）；（ｒ）カプサイシンクリーム；（ｓ）ＮＫＰ−６０８Ｃ；ＳＢ−２３３４１２（タルネタント(talnetant)）；およびＤ−４４１８から成る群から選ばれるタキキニンＮＫ１およびＮＫ３受容体アンタゴニスト；ならびに（ｔ）ＵＴ−７７およびＺＤ−０８９２から成る群から選ばれるエラスターゼ阻害剤とを合わせた多剤併用薬に関する。
【０１２７】
本発明は、尚も更に、本発明の化合物と、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）、即ち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼならびにアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１（ＭＭＰ−１）、コラゲナーゼ−２（ＭＭＰ−８）、コラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）、ストロメライシン−１（ＭＭＰ−３）、ストロメライシン−２（ＭＭＰ−１０）、およびストロメライシン−３（ＭＭＰ−１１）の阻害剤とを合わせた多剤併用薬に関する。
【０１２８】
本発明の化合物は、また、変形性関節症の治療用の既存の治療薬と合わせて用いることもできる。多剤併用薬に用いるのに好適な薬物としては、標準非ステロイド系抗炎症薬（以後、ＮＳＡＩＤ‘ｓ）、例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンのようなプロピオン酸、メフェナム酸のようなフェナマート類、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、フェニルブタゾンのようなピラゾロン類、アスピリンのようなサリチラート類、セレコキブ、バルデコキブ、ロフェコキブ、およびエトリコキブのようなＣＯＸ−２阻害剤、鎮痛薬ならびに関節内治療薬、例えば、コルチコステロイド類およびヒアルロン酸、例えば、ヒアルガン(hyalgan)およびシンビスク(synvisc)が挙げられる。
【０１２９】
本発明の化合物は、また、抗癌剤、例えば、エンドスタチンおよびアンギオスタチン、またはアドリアマイシンのような細胞傷害薬、ダウノマイシン、シス−プラチナ、エトポシド、タキソール、タキソテレおよびファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤ＶｅｇＦ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤ならびに代謝拮抗薬、例えば、メトトレキサート抗腫瘍薬、特にビンブラスチンおよびビンクリスチンのようなビンカアルカロイド類を含む抗有糸分裂薬と組み合わせて用いることもできる。
【０１３０】
本発明の化合物は、また、ヴィラセプト(Viracept)、ＡＺＴ、アシクロビルおよびファムシクロビルのような抗ウィルス薬、ならびにバラント(Valant)のような抗敗血症化合物と組み合わせて用いることもできる。
【０１３１】
本発明の化合物は、また、カルシウムチャンネル遮断薬のような心血管薬、スタチン類のような脂質低下薬、フィブラート(fibrate)類、ベータ−遮断薬、Ａｃｅ阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニストならびに血小板凝集阻害剤と組み合わせて用いることもできる。
【０１３２】
本発明の化合物は、また、抗うつ薬（例えば、セルトラリン）、抗−パーキンソン病薬（例えば、デプレニル(deprenyl)、Ｌ−ドーパ(L-dopa)、レクイップ(Requip)、ミラペックス(Mirapex)、セレギンおよびラサギリン(rasagiline)のようなＭＡＯＢ阻害剤、タスマル(Tasmar)のようなｃｏｍＰ阻害剤、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストならびに神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤）、ならびにドネペジル(donepezil)、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホナートのような抗−アルツハイマー薬のようなＣＮＳ薬と組み合わせて用いることもできる。
【０１３３】
本発明の化合物は、また、ロキシフェン、ドロキシフェン、ラソホキシフェン(lasofoxifene)またはフォソマックス(fosomax)のような骨粗鬆症薬ならびにＦＫ−５０６、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキサートのような免疫抑制剤と組み合わせて用いることもできる。
【０１３４】
一般式Ｉの化合物は、以下の反応模式図および考察に従って調製することができる。特に断らない限り、後に続く反応模式図および考察の中のＡ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、およびＲ１からＲ１０ならびに構造式Ｉは、上記で定義した通りである。
模式図１
【図１】
0004001542.tif 000011
模式図２
【図２】
0004001542.tif 000012
模式図３
【図３】
0004001542.tif 000013
模式図４
【図４】
0004001542.tif 000014
模式図５
【図５】
0004001542.tif 000015
【０１３５】
模式図１は、一般式Ｉの化合物の調製を表す。Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−である一般式Ｉの化合物は、塩基の存在下、Ｌが、ハロまたは一般式Ｒ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−｛ここで、Ｒは、任意に置換されても良いアルキルまたはアリールである｝の無水物離脱基である一般式ＩＩの化合物から、一般式ＩＩＩの化合物
【化１３】
0004001542.tif 000016
との反応により調製することができる。適切な塩基としては、過剰の一般式ＩＩＩの化合物ならびにトリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、炭酸ナトリウム、ピリジン、およびヒュニグス(Hunigs)塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。前述の反応は、ニートで又は溶媒の存在下で実施することができる。適切な溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフランおよびトルエンが挙げられ、好ましくは、塩化メチレンである。
【０１３６】
あるいは、Ａが−Ｃ＝ＯＮＨ−である一般式Ｉの化合物は、塩化メチレンのような非プロトン性溶媒中で、カップリング試薬、例えば、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）またはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）ならびにジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）またはトリエチルアミンのような塩基の存在下、一般式ＩＶの化合物から一般式ＩＩＩの化合物との反応により調製することができる。適切な溶媒としては、塩化メチレンおよびジメチルホルムアミドが挙げられ、好ましくは塩化メチレンである。前述の反応は、約０℃から約５０℃の温度で、約１時間から約１６時間行うことができる（Ｒ．Ｃ．ラロック(R. C. Larock),“コンプリヘンシーブ・オーガニック・トランスフォーメイション(Comprehensive Organic Transformation)”,ＶＣＨ出版社(VCH Publisher, Inc. (1989) pp. 972-976に具体的に説明されているように)。
【０１３７】
Ａが−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−である一般式Ｉの化合物は、一般式Ｖの化合物から、一般式ＶＩの化合物との反応により調製することができる
【化１４】
0004001542.tif 000017
［ここで、Ｌ´は、クロロ、フルオロ、ブロモのような離脱基、または一般式Ｒ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−｛ここで、Ｒは、任意に置換されても良いアルキルまたはアリールである｝の無水物離脱基である］。前述の反応は、適切な塩基の存在下で行うことができる。適切な塩基としては、過剰の一般式Ｖの化合物ならびにトリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、炭酸ナトリウム、ピリジン、およびヒュニグス塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。前述の反応は、ニートで又は溶媒の存在下、約０℃から約５０℃の温度で、約１０分から約１６時間行うことができる。適切な溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフランおよびトルエンが挙げられ、好ましくは、塩化メチレンである。
【０１３８】
一般式ＩＩおよびＩＶの化合物は、模式図２の方法により製造することができる。
【０１３９】
一般式Ｖの化合物は、模式図３の方法により製造することができる。
【０１４０】
模式図２は、一般式ＩＶおよびＩＩの化合物｛ここで、Ｌは、離脱基であり；Ｗは、単結合、＞ＮＲ７、−（ＣＨ２）ｏＮＲ７−、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ７−、−ＣＯＮＲ７−または−ＳＯ２ＮＲ７−であり；そして、Ｒ１は、５から１０員の飽和した、未飽和の又は部分的に未飽和の複素環式環である｝の調製を表す。一般式ＩＩおよびＩＶの化合物は、模式図１の方法により一般式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１４１】
模式図２について述べると、Ｗが、単結合、＞ＮＲ７、−（ＣＨ２）ｏＮＲ７−、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ７−、−ＣＯＮＲ７−または−ＳＯ２ＮＲ７−である一般式ＩＶの化合物は、Ｌがメトキシまたはエトキシのような離脱基である一般式ＩＩの化合物から、メタノール、エタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール性溶媒中で水酸化ナトリウムのような水性塩基のような鹸化試薬との反応により調製することができる。前述の反応は、約０℃から約１００℃の温度で約１時間から約２４時間実施することができる。Ｌが、ｔｅｒｔ−ブチルエステルのような離脱基である場合、一般式ＩＶの化合物は、ジオキサンのような溶媒中で２５℃から約８０℃の間の温度で約１０分から約６時間の間、一般式ＩＩの化合物と塩酸のような酸との反応により調製することができる。
【０１４２】
Ｌが、アルコキシのような離脱基であり、Ｗが、単結合であり、そして、Ｒ１が、５から１０員の飽和した、未飽和の又は部分的に未飽和の複素環式環である一般式ＩＩの化合物は、一般式ＶＩＩの化合物から、還元的アミノ化条件下で下記一般式の化合物との反応により調製することができる
【化１５】
0004001542.tif 000018
［ここで、ｄは、２から８であり、ここで、これらの−ＣＨ２−基のいずれも、１個または２個のＲ９置換基により任意に置換されても良く、これらの−ＣＨ２基の少なくとも二つは、−ＮＲ１０−（５個までの−ＮＲ１０−）で置換され、そして任意に−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）ｎ−から成る群から独立に選ばれる０−３個のヘテロ原子を更に有しても良く、ここで、ｎは、０から２の整数であり；またはいずれの二つのＣＨ２基間のいずれの単結合も、任意に二重結合であっても良く；Ｔは、＞Ｃ＝Ｏまたは＞ＳＯ２であり；ここで、この−（ＣＨ２）ｄ−のいずれの炭素原子も、任意にオキソ基を有しても良く、そしてそれぞれのＬ２は、独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはハロである］。還元的アミノ化は、代表的には、水素化シアノ硼素ナトリウムまたは水素化トリアセトキシ硼素ナトリウムのような還元剤を用いて、好ましくは６から８の間のｐＨで実施する。反応は、通常、メタノールもしくはエタノールのようなプロトン性溶媒中で、またはジクロロエタン／メタノールのような溶媒の混合物中で、約−７８℃から約４０℃の温度で、約１時間から約２４時間実施する。（Ａ．アブデル−マギド(A. Abdel-Magid)、Ｃ．マリアノフ(C. Maryanoff)、Ｋ．カルソン(K. Carson),”テトラヘドロン・レット(Tetrahedron Lett)”,３４巻,３１版, 5595-98, 1990参照）。他の条件は、チタンイソプロポキシドおよび水素化シアノ硼素ナトリウムの使用を含む（Ｒ．Ｊ．マトソン(R. J. Mattson)等, J. Org. Chem., 1990, 55,2552-4）か又は、脱水条件下でのイミンの形成に続く還元を含む（Ｒ．Ｃ．ラロック,”コンプリヘンシーブ・オーガニック・トランスフォーメイション”,ＶＣＨ出版社, (1989) pp. 421-425）。
【０１４３】
あるいは、Ｌが、アルコキシのような離脱基であり、そして、Ｒ１が、５から１０員の飽和した、未飽和の又は部分的に未飽和の複素環式環である一般式ＩＩの化合物は、一般式ＶＩＩの化合物から誘導されるジアゾニウム中間体から調製することができる。ジアゾニウム中間体は、約０℃から約３０℃の温度で氷酢酸のような溶媒中で、一般式ＶＩＩの化合物と塩酸のような酸との反応に続く亜硝酸ナトリウムでの処理により調製し、反応は、通常、約３０分から約３時間の間実施する。一般式ＩＩの化合物は、塩基性条件下で上記ジアゾニウム中間体と一般式ＶＩＩＩの化合物［ここで、ｄは、２から８であり、ここで、これらの−ＣＨ２−基のいずれも、１個または２個のＲ９置換基により任意に置換されても良く、これらの−ＣＨ２−基の少なくとも二つは、−ＮＲ１０−（５個までの−ＮＲ１０−）で置換され、そして任意に−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）ｎ−から成る群から独立に選ばれる０−３個のヘテロ原子を更に有しても良く、ここで、ｎは、０から２の整数であり；またはいずれの二つのＣＨ２基間のいずれの単結合も、任意に二重結合であっても良く；Ｔは、＞Ｃ＝Ｏまたは＞ＳＯ２であり；ここで、この−（ＣＨ２）ｄ−のいずれの炭素原子も、任意にオキソ基を有しても良く、そして、これらの−ＣＨ２−基のいずれも、オキソ基または−Ｏ−もしくは−Ｓ（Ｏ）ｎ−から選ばれるヘテロ原子のいずれかで任意に置換されても良く、ここで、ｎは、０から２の整数であり；またはいずれの二つのＣＨ２基間のいずれの単結合も、任意に二重結合であっても良く；Ｔは、＞Ｃ＝Ｏまたは＞ＳＯ２であり；そしてそれぞれのＬ２は、独立に、アルコキシまたはハロである］との反応により調製する。反応は、代表的には、約０℃から約１２０℃の温度で、塩基として酢酸ナトリウムを用いて行い、そして反応は、通常、約１時間から約２４時間実施する。（例えば、Ｒ．Ｄ．キャロル(R. D. Carroll)等, “J. Med. Chem.”, 1983, 26, 96-100参照）。
【０１４４】
あるいは、当業者は、また、Ｗが単結合であり、そして、Ｒ１が、５から１０員の飽和した、未飽和の又は部分的に未飽和の複素環式環である一般式ＩＩの化合物が、標準合成法により、Ｌがアルコキシのような保護基である一般式ＶＩＩの化合物から、下記一般式のアルキル化およびアシル化基のような、二つの異なる変換できる基が存在する二座試薬との反応により調製することができることを理解するはずである
【化１６】
0004001542.tif 000019
［ここで、Ｌは、ハロのような離脱基であり、Ｌ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはハロであり；ここでｄは、２から８であり、ここで、これらの−ＣＨ２−基のいずれも、１個または２個のＲ９置換基により任意に置換されても良く、これらの−ＣＨ２−基の少なくとも二つは、−ＮＲ１０−（５個までの−ＮＲ１０−）で置換され、そして任意に−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）ｎ−から成る群から独立に選ばれる０−３個のヘテロ原子を更に有しても良く、ここで、ｎは、０から２の整数であり；またはいずれの二つのＣＨ２基間のいずれの単結合も、任意に二重結合であっても良く；Ｔは、＞Ｃ＝Ｏまたは＞ＳＯ２であり；ここで、この−（ＣＨ２）ｄ−のいずれの炭素原子も、任意にオキソ基を有しても良く；またはいずれの二つのＣＨ２基間のいずれの単結合も、任意に二重結合であっても良い］。
【０１４５】
あるいは、当業者は、また、Ｒ１が、５から１０員の飽和した、未飽和の又は部分的に未飽和の複素環式環であり、橋頭原子が窒素である一般式ＩＩの化合物が、標準合成法により、Ｌがアルコキシのような保護基である一般式ＶＩＩの化合物から、下記一般式の無水物試薬との反応により調製することができることを理解するはずである
【化１７】
0004001542.tif 000020
［ここで、ｄは、２から８であり、ここで、これらの−ＣＨ２−基のいずれも、１個または２個のＲ９置換基により任意に置換されても良く、これらの−ＣＨ２−基の少なくとも二つは、−ＮＲ１０−（５個までの−ＮＲ１０−）で置換され、そして任意に−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）ｎ−から成る群から独立に選ばれる０−３個のヘテロ原子を更に有しても良く、ここで、ｎは、０から２の整数であり；またはいずれの二つのＣＨ２基間のいずれの単結合も、任意に二重結合であっても良く；ここで、この−（ＣＨ２）ｄ−のいずれの炭素原子も、任意にオキソ基を有しても良く；またはいずれの二つのＣＨ２基間のいずれの単結合も、任意に二重結合であっても良い］。
【０１４６】
あるいは、当業者は、また、Ｗが、＞ＮＲ７、−（ＣＨ２）ｏＮＲ７−、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ７−、−ＳＯ２ＮＲ７−または−ＣＯＮＲ７−である一般式ＩＩの化合物が、一般式ＶＩＩの化合物と一般式Ｒ１−Ｗ´−Ｌの化合物との反応より調製することができることを理解するはずである｛ここで、Ｗ´−Ｌは、ハロゲン、トリフラート、−（ＣＨ２）ｏ−ハロ、−（ＣＨ２）ｏ−トシル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−ハロ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−トシル、−（ＣＨ２）ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｈ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｈ−、−ＳＯ２−Ｃｌ、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃｌまたは−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ−であり；ここで、Ｒ７は、水素である｝。Ｒ７が、水素以外である一般式ＩＩの化合物は、Ｒ７が水素である一般式ＩＩの化合物から、アルキル化、アシル化、還元的アミノ化またはスルホニル化のような標準変換またはカップリング法により調製することができる。このような方法は、当業者等に周知であり、マーチ(March),アドバンスド・オーガニック・ケミストリー(Advanced Organic Chemistry), 641-676（ジョンウィリー＆サンズ社(John Wiley & Sons, Inc.),第４版, 1992）のような標準有機化学の教科書に説明されている。
【０１４７】
一般式ＶＩＩの化合物は、一般式ＸＩの化合物から、塩化メチレンのような非プロトン性溶媒中で、酸（いわゆるフィッシャーエステル化）またはカップリング試薬、例えば、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジミド（ＥＤＣ）もしくはジクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）、ならびにジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）もしくはトリエチルアミンのような塩基の存在下、一般式ＲＯＨのアルコール｛ここで、Ｒは、任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである｝との反応により調製することができる。適切な溶媒としては、塩化メチレンおよびジメチルホルムアミドが挙げられ、好ましくは塩化メチレンである。前述の反応は、約０℃から約５０℃の温度で、約１時間から約１６時間の間実施することができる（Ｒ．Ｃ．ラロック,“コンプリヘンシーブ・オーガニック・トランスフォーメイション”,ＶＣＨ出版社,(1989) pp. 972-976に具体的に説明されているように)。
【０１４８】
一般式ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＸおよびＸＩの化合物は、商業的に入手可能であるか、または当業者等に周知の方法により製造することができる。
【０１４９】
模式図３は、模式図１における一般式Ｉの化合物の調製に有用な中間体である一般式Ｖの化合物の調製を表す。模式図３について述べると、一般式Ｖの化合物は、一般式ＸＩＩの化合物の還元により調製する。還元は、ポール・リランダー(Paul Rylander),“カタライティック・ハイドロジェネイション・イン・オーガニック・シンセーシス(Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis),アカデミック・プレス(Academic Press Inc.),サンジエゴ(San Diego), 31-63 (1979)に述べられているように、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ジオキサンまたは酢酸エチルのような適切な溶媒中で、炭担持パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）、硫酸バリウム担持パラジウム（Ｐｄ／ＢａＳＯ４）、炭担持白金（Ｐｔ／Ｃ）、または塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ウイルキンソンの触媒）のような触媒を用い、水素ガス（Ｈ２）を用い、約１から約５気圧の圧力および約１０℃から約６０℃の温度で達成することができる。以下の条件が好ましい：炭担持Ｐｄ、メタノール、２５℃および５０ｐｓｉの水素ガス圧。
【０１５０】
不活性雰囲気下（例えば、窒素またはアルゴンガス）還流温度でメタノール中の蟻酸アンモニウムおよびＰｄ／Ｃのような試薬の使用を採用する代替法も、効果的である。
【０１５１】
Ｒ１が、上記の水素化条件と相容れない基（例えば、オレフィンまたはハロゲン化物基）を有する場合の用途のための別の代替還元法は、塩酸または硫酸のような酸の存在下、亜鉛、錫または鉄のような金属で一般式ＸＩＩの化合物を処理する溶解金属還元である。前述の反応は、約０℃から約１００℃の温度で、約１時間から約１６時間の間行うことができる。
【０１５２】
一般式ＸＩＩの化合物は、一般式ＶＩＩの化合物からＩＩへの変換のために模式図２で前述したような一般式ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸの試薬との反応により、一般式ＶＩＩＩの化合物から調製することができる。
【０１５３】
一般式ＸＩＩＩの出発物質は、商業的に入手可能であるか、または当業界で公知であるかのいずれかである。
【０１５４】
模式図４は、一般式Ｉの化合物の別の調製を表す。
【０１５５】
模式図４について述べると、Ｒ１が、５から１０員の飽和した、未飽和の又は部分的に未飽和の複素環式環である一般式Ｉの化合物は、アリールパラジウムカップリング反応により調製することができる。アリールパラジウムカップリング反応は、当業者等に周知である。一つの周知のカップリング方法、いわゆるブチワルド(Buchwald)およびハートウィグ(Hartwig)条件は、パラジウム（０）触媒および塩基の存在下、Ｌ２がＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトリフラート（ＴｆＯ）である一般式ＸＩＶの化合物と、Ｈが窒素環原子上の水素である一般式Ｒ１−Ｈの化合物とのカップリングを含む。パラジウム（０）触媒としては、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、ジ（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ｄｂａ）２）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２、およびトリアリールホスフィンリガンド、トリ（ｔ−ブチル）ホスフィン、１，１´−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン（ＤＰＰＦ）、２，２´−ビス（ジフェニルホスファニル）−１，１´−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）またはＰＨＡＮＥＰＨＯＳ、好ましくはトリ（オルト−トリル）ホスフィンのような適切なリガンドが挙げられる。適切な塩基としては、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ２ＰＯ４、ＣｓＣＯ３、ＬｉＮ（ＴＭＳ）２またはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、好ましくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルコキシド塩基が挙げられる。適切な溶媒としては、トルエンまたはエーテル性溶媒、好ましくはジオキサンが挙げられる。前述の反応は、約４０℃から約１１０℃の温度で、約１から約４８時間実施することができる。このような条件は、”Angew. Chem. Int. Ed. Engl.”, 1998, 37, 2046-2067に概説されており、当業者等に周知である。好ましいブチワルド条件は、パラジウム源として酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはパラジウムテトラ−トリフェニルホスフィン（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）を使用する。適切な溶媒としては、ＴＨＦ、トルエンまたはエーテル性溶媒が挙げられる。前述の反応は、約２５℃から１１０℃の温度で約１から４時間、好ましくは２時間実施することができる。Ｎｉ（ｃｏｄ）（ニッケル１，５−シクロオクタジエン）のようなニッケル触媒も、周知である。
【０１５６】
あるいは、一般式Ｉの化合物は、適切な塩基および適切な触媒の存在下、Ｌ２がハロゲン化物である一般式ＸＩＶの化合物と、Ｈが窒素環原子上の水素である一般式Ｒ１−Ｈの化合物との反応により、いわゆるウルマン反応に従って調製することができる。適切な塩基としては、炭酸または水酸化アルカリ金属塩基、好ましくは炭酸カリウムが挙げられる。適切な触媒としては、銅（０）触媒、好ましくは細かく粉末化した銅青銅が挙げられる。前述の反応に好適な溶媒としては、ニート、またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドもしくはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）のような極性非プロトン性溶媒が挙げられる。前述の反応は、約８０℃と１８０℃の間の温度で、約６から２４時間実施することができる。
【０１５７】
あるいは、一般式Ｉの化合物は、適切な塩基および適切な触媒の存在下、Ｌ２がハロゲン化物またはトリフラートである一般式ＸＩＶの化合物と、一般式Ｒ１−Ｗ−ＳｎＲ３の化合物｛ここで、Ｒはアルキルであり、Ｗは、単結合、−（ＣＨ２）ｏ−、−（ＣＨ＝ＣＨ）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＯ（ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＨ２）ｒＯ（ＣＨ２）ｒ−、−ＮＲ７（ＣＨ２）ｏ−、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７（ＣＨ２）ｒ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＮＲ７（ＣＨ２）ｒ−、−ＮＲ７（ＣＨ２）ｑＯ（ＣＨ２）ｒ−、および−Ｓ（Ｏ）ｎＣＨ２−である｝との反応により、いわゆるスチル(Stille)カップリングに従って調製することができる。必要であれば、塩化リチウム、水酸化アンモニウム、臭化銅（Ｉ）のような塩を用いることができる。適切な塩基としては、炭酸または水酸化アルカリ金属塩基、好ましくは炭酸カリウムが挙げられる。適切な触媒としては、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムが挙げられる。前述の反応に好適な溶媒としては、ニート、またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ジメトキシエタン、もしくはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）のような極性非プロトン性溶媒が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサンである。前述の反応は、約２０から１６０℃、通常２０から１３０℃の間の温度で、約１０分から５日間、通常３０分から１５時間行うことができる（スチルＪ．Ｋ．, “Angew. Chem. Int. Ed. Eng.”, 1986, 25, 508-524参照）。
【０１５８】
あるいは、一般式Ｉの化合物は、いわゆるスチルカップリングにより、Ｌ２がＳｎＲ３｛ここで、Ｒは、アルキルである｝である一般式ＸＩＶの化合物と、一般式Ｒ１−Ｗ´の化合物｛ここで、Ｗ´は、ハロゲン化物、トリフラート、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃｌ、−ＣＨ＝ＣＨ−（ハロゲン化物）、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−（ハロゲン化物）、または−（ＣＨ２）ｒＯ（ＣＨ２）−（ハロゲン化物）である｝との反応により、スチルカップリングのために上述した方法に従って調製することができる。
【０１５９】
あるいは、一般式Ｉの化合物は、いわゆるネギシカップリングに従い、Ｌ２がハロゲン化物またはトリフラートである一般式ＸＩＶの化合物と一般式ハロゲン化Ｒ１−Ｗ−亜鉛の化合物との反応により調製することができる。触媒は、いわゆる反応に典型的に用いられるもの（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、／ｎ−ＢｕＬｉ、ジクロロビス（１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウムおよびジクロロビス（１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン）パラジウム）から選ぶことができる。適切な溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよびジメトキシエタンが挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランである。反応は、２０から１６０℃、通常２０から１３０℃の範囲の温度で、１０分から５日間、通常３０分から１５時間行う。あるいは、当業者は、試薬の反応基を、逆にすることができることを理解するはずである。従って、当業者は、前述の反応におけるＬ２が、Ｒ１Ｗ´−ハロゲン化物またはトリフラートに結合したハロゲン化亜鉛であってもよいことを理解するはずである。（クノチェル，Ｐ．(Knochel, P.)およびシンガー，Ｒ．Ｄ．(Singer, R. D.), “Chem. Rev.”, 1993, 93, 2117-2188）。
【０１６０】
あるいは、カップリングは、Ｌ２がＩ，Ｂｒ、Ｃｌまたはトリフラートである一般式ＸＩＶのこの化合物と、Ｒ１−Ｗ−ボラートまたはＲ１−Ｗ−ボロン酸、触媒、塩基および脱水剤とのいわゆるスズキカップリング反応により実施することができる。適切なボラートしては、（ＨＯ）２Ｂ−、９−ＢＢＮおよびアルキルボラン類が挙げられる。適切な触媒としては、銅またはパラジウム、好ましくは酢酸銅（ＩＩ）もしくは酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、パラジウムトリフェニルホスフィンまたはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２が挙げられる。適切な脱水剤としては、４オングストロームの分子ふるいが挙げられる。適切な塩基としては、トリエチルアミンまたはピリジンのような三級アミン塩基、Ｎａ２ＣＯ３、ナトリウムエトキシド、およびＫ３ＰＯ４が挙げられる。適切な溶媒としては、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が挙げられる。前述の反応は、代表的には、酸素ガス雰囲気下、約１０℃から５０℃、好ましくは約２３℃の温度で、約６から７２時間実施する。パラジウムが触媒するボロン酸カップリングは、ミヤウラ，Ｎ．、ヤナギ，Ｔ．、スズキ，Ａ．,”Syn. Comm.”, 1981, 11, 7, p.513に述べられている。
【０１６１】
あるいは、Ｌ２がＢ（ＯＨ）２であり、そしてＲ１−Ｗが、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌもしくはトリフラートまたはＨが窒素原子上の水素であるＨで置換されている場合、前出のパラグラフと同様の方法を用い、銅またはパラジウム触媒、好ましくは酢酸銅（ＩＩ）または酢酸パラジウムを用い、スズキカップリングを行うことができる。
【０１６２】
Ｗが−ＮＲ７−（Ｃ＝Ｏ）−である一般式Ｉの化合物は、当業者等に周知の標準法に従い、Ｌ２が、−ＣＯ２Ｈまたは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃｌである一般式ＸＩＶの化合物から、下記一般式の試薬
【化１８】
0004001542.tif 000021
との反応により調製することができる。
【０１６３】
Ｗが−ＮＲ７ＳＯ２−である一般式Ｉの化合物は、当業者等に周知の標準法に従い、Ｌ２が−ＳＯ２−Ｃｌである一般式ＸＩＶの化合物から、下記一般式の試薬
【化１９】
0004001542.tif 000022
との反応により調製することができる。
【０１６４】
あるいは、一般式Ｉの化合物は、一般式ＸＶまたはＸＶＩの化合物から一般式ＩＩおよびＸＩＩの中間体を経て調製することもできる。一般式ＩＩおよびＸＩＩの中間体は、それぞれ、模式図１および３の方法により一般式Ｉの化合物に変換することができる。一般式ＩＩおよびＸＩＩの化合物は、一般式ＸＩＶの化合物の一般式Ｉの化合物への変換のために上述したものと類似したカップリング反応により、それぞれ、一般式ＸＶおよびＸＶＩの化合物から調製することができる。
【０１６５】
一般式ＸＶおよびＸＶＩの化合物は、商業的に入手可能であるか、または当業者等に周知の方法により製造することができる。
【０１６６】
模式図５は、一般式Ｉの化合物の別の調製を表す。模式図５について述べると、一般式Ｉの化合物は、一般式ＸＶＩＩの化合物から、塩酸のような酸の存在下で錫を用いた還元に続き、亜硝酸ナトリウムでの処理によりジアゾニウム中間体を調製し、続いて塩化第一銅または臭化第一銅のようなハロゲン化第一銅でクエンチするいわゆるサンドマイヤー反応により調製する。適切な溶媒としては、メタノールおよびエタノールのようなアルコールが挙げられる。前述の反応は、約−２０℃から約０℃の温度で行い、反応は、通常、約１から４８時間実施する。
【０１６７】
Ｒ１−Ｗ−が、Ｒ１−Ｏ−、Ｒ１−（ＣＨ２）ｏＯ−、Ｒ１−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−、Ｒ１−（ＣＨ２）ｒＯ（ＣＨ２）ｑＯ−、Ｒ１−（ＮＲ７）−、Ｒ１−（ＣＨ２）ｏＮＲ７−、Ｒ１−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ７−、Ｒ１−（ＣＨ２）ｒＮＲ７（ＣＨ２）ｑＯ−、Ｒ１―ＮＲ７（ＣＨ２）ｑＯ−、Ｒ１−ＣＯＮＲ７−、Ｒ１−Ｓ−、Ｒ１−ＣＨ２Ｓ−のような標準変換できる基であるか；またはＷが単結合であり、そしてＲ１が、ＮＨを有する、５から１０員の飽和した、未飽和のもしくは部分的に未飽和の複素環式環である一般式ＸＶＩＩの化合物は、当業者等に周知の標準化学法により、一般式ＸＶＩＩＩの化合物から、求核剤との反応により調製することができる。求核的芳香核置換のための方法は、ベルフィールド(Belfield)等“テトラヘドロン(Tetrahedron)”, 55, 11399-11428 (1999)、マーチ,“アドバンスド・オーガニック・ケミストリー”,641-676（ジョンウィリー＆サンズ社,第４版, 1992）に概説されている。
【０１６８】
一般式ＸＶＩＩＩの化合物は、商業的に入手可能であるか、または当業者等に公知の方法により製造することができる。
【０１６９】
あるいは、一般式ＩおよびＩＩの化合物は、上述したような類似したサンドマイヤー法により一般式ＸＸの化合物から調製することができる。
【０１７０】
一般式ＸＸの化合物は、上述した一般式ＸＶＩＩＩの化合物のＸＶＩＩの化合物への変換と類似した方法により一般式ＸＸＩの化合物から調製することができる。
【０１７１】
一般式ＸＸＩの化合物は、商業的に入手可能であるか、または当業者等に周知の方法により製造することができる。
【０１７２】
事実上塩基性である一般式Ｉの化合物は、種々の無機および有機酸と種々の異なる塩を形成することができる。このような塩は、動物への投与には薬学的に許容される必要があるが、実際には、初めに一般式Ｉの化合物を反応混合物から薬学的に許容されない塩として単離し、次いで、後者をアルカリ試薬での処理により遊離塩基化合物に単純に変換し、次に遊離塩基を薬学的に許容される酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒体またはメタノールもしくはエタノールのような適切な有機溶媒中の実質的に同量の選択した鉱酸または有機酸で塩基化合物を処理することにより容易に調製される。溶媒の慎重な蒸発により、所望の固形塩が得られる。
【０１７３】
本発明の塩基化合物の薬学的に許容することのできる酸付加塩を調製するのに用いる酸は、無毒の酸付加塩、即ち、薬学的に許容することのできるアニオンを有する塩、例えば、塩化物、臭化物、沃化物、硝酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、燐酸塩または酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸塩または重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩およびパモ酸塩［即ち、１，１´−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）］を形成するものである。
【０１７４】
事実上酸性である、例えば、Ｒ４が、６−アザウラシルまたはバルビツル酸を含む一般式Ｉの化合物は、種々の薬学的に許容することのできるカチオンと塩基塩を形成することができる。このような塩の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウムおよびカリウム塩が挙げられる。これらの塩は、全て従来技法により調製される。本発明の薬学的に許容することのできる塩基塩を調製する試薬として用いる化学塩基は、ここで述べた一般式Ｉの酸性化合物と無毒の塩基塩を形成するものである。これらの無毒の塩基塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム等のような薬学的に許容することのできるカチオンから誘導されるものが挙げられる。これらの塩は、所望の薬学的に許容することのできるカチオンを含有する水溶液で、相当する本酸性化合物を処理し、次いで、その結果できた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固することにより容易に調製することができる。あるいは、本酸性化合物の低級アルカノール性溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを共に混合し、次いで、その結果できた溶液を前記と同じ方法で蒸発乾固することにより調製することもできる。いずれの場合においても、反応の完全性および最大生成物収率を保証するために、化学量論量の試薬を、好ましくは用いる。
【０１７５】
上述の種々の疾患のための本発明の化合物の活性は、一つ以上の以下の測定法により決定することができる。調査した本発明の全ての化合物が、下記に説明するインビトロでのヒト単球測定で１μＭ未満のＩＣ５０を有した。
【０１７６】
薬理学的分析
ベンゾイルベンゾイルアデノシン三燐酸（ｂｂＡＴＰ）のような特定の化合物は、細胞膜の孔の形成を成し遂げる、Ｐ２Ｘ７受容体のアゴニストであることが公知である（“ドラッグ・デベロップメント・リサーチ(Drug Development Research)”(1996), 37(3), p.126）。よって、受容体が、臭化エチジウム（蛍光ＤＮＡプローブ）の存在下ｂｂＡＴＰを用いて活性化される場合、細胞内ＤＮＡ結合臭化エチジウムの蛍光の増加が観察される。あるいは、染料の取り込みを検出するために、臭化エチジウムをプロピジウム染料ＹＯＰＲＯ−１に取り替えることができる。蛍光の増加を、Ｐ２Ｘ７受容体活性化の尺度、従ってＰ２Ｘ７受容体に対する化合物の作用を定量化する尺度として用いることができる。
【０１７７】
この方法で、本発明の化合物を、Ｐ２Ｘ７受容体でのアンタゴニスト活性について調査することができる。９６ウェルの平底マイクロタイタープレートを、１０−４Ｍの臭化エチジウムを含有する２００μｌのＴＨＰ−１細胞懸濁液（２．５ｘ１０６細胞／ｍｌ、更に好ましくは受容体発現を促進するＬＰＳおよびＴＮＦの組み合わせで文献に説明されているように予め刺激した）、１０−５ＭのｂｂＡＴＭを含有する２５μｌの高カリウム低ナトリウムバッファー溶液（１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１５０ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＤ−グルコースおよび１．０％のＦＢＳ、ｐＨ７．５）、および３ｘ１０−５Ｍの試験化合物（更に好ましくは５ｘ１０−４Ｍ、更に好ましくは１ｘ１０−４Ｍ、更に好ましくは１ｘ１０−３Ｍ）を含有する２５μｌの高カリウムバッファー溶液から成る２５０μｌの試験溶液で満たす。プレートを、プラスチックのシートで覆い、３７℃で１時間インキュベートする。プレートを、次いで、パーキン−エルマー(Perkin-Elmer)蛍光プレートリーダー、励起５２０ｎｍ、発光５９５ｎｍ、スリット幅：Ｅｘ １５ｎｍ、Ｅｍ ２０ｎｍで読み取る。比較の目的には、ｂｂＡＴＰ（Ｐ２Ｘ７受容体アゴニスト）およびピリドキサル５−燐酸（Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト）を、対照として試験に別々に用いることができる。得られた読み取りから、各試験化合物についてｐＩＣ５０値を算定することができ、この値は、ｂｂＡＴＰアゴニスト活性を５０％減少させるのに必要とする試験化合物の濃度の負の対数である。
【０１７８】
同様の方法で、読み出しとしてサイトカインＩＬ−１βを用い、本発明の化合物を、Ｒ２Ｘ７受容体におけるアンタゴニスト活性について調査することができる。ヘパリンの存在下で健常な有志から集めた血液を、オルガノン・テクニカ(Organon Technica)（ウェストチェスター(Westchester)、ＰＡ）から入手したリンパ球分離培地を用いて分画する。その結果できたバンドになった単核細胞を含む勾配の領域を回収し、１０ｍｌの維持培地（ＲＰＭＩ １６４０、５％ＦＢＳ、２５ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．２、１％ペニシリン／ストレプトマイシン）で希釈し、細胞を遠心分離により集める。その結果できた細胞ペレットを、１０ｍｌの維持培地に懸濁し、細胞カウントを行う。平均的実験において、２ｘ１０５単核細胞を、９６ウェルのプレートの各ウェルに０．１ｍｌの合計容量で種付けする。単球を２時間付着させた後、上澄を捨て、付着した細胞を２回すすぎ、次いで、５％ＣＯ２環境で３７℃で一晩維持培地中でインキュベートする。
【０１７９】
培養した単球は、１０ｎｇ／ｍｌのＬＰＳ（大腸菌セロタイプ０５５：Ｂ５；シグマ・ケミカルズ(Sigma Chemicals)、セントルイス、ＭＯ）で活性化することができる。２時間のインキュベーション後、活性化培地を除去し、細胞を、０．１ｍｌの追跡培地（ＲＰＭＩ １６４０、１％ＦＢＳ、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ、５ｍＭのＮａＨＣＯ３、ｐＨ６．９）で２回すすぎ、次いで、試験薬物を含有する０．１ｍｌの追跡培地を加え、プレートを３０分間インキュベートする；各試験薬物濃度は、３回重複してウェルで評価することができる。ＡＴＰを、次いで、２ｍＭの最終濃度を達成するように導入し（１００ｍＭのストック溶液ｐＨ７から）、プレートを３７℃で更に３時間インキュベートする。培地を回収し、遠心分離により清澄にし、それらのＩＬ−１β含量を、ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄシステムズ(R & D Systems)；ミネアポリス、ＭＮ）により測定する。
【０１８０】
本発明の組成物は、１種以上の薬学的に許容することのできる担体を用い、従来の様式で処方することができる。従って、本発明の活性化合物は、経口、経頬、鼻内、非経口（例えば、静脈、筋肉内または皮下）、局所もしくは直腸投与用に、または吸入もしくは吹き入れによる投与に適した形態に処方することができる。
【０１８１】
経口投与には、本医薬組成物は、結合剤（例えば、予めゼラチン化したトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；賦形剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたは燐酸カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、バレイショデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤化剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような薬学的に許容することのできる医薬品添加物を用い従来法により調製した、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態をとることができる。錠剤は、当業界で周知の方法により被覆することができる。経口投与用液体製剤は、例えば、液剤、シロップ剤もしくは懸濁剤の形態をとってもよいし、または使用前に水もしくは他の適切な賦形剤との構成用乾燥製品として提供されても良い。このような液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素添加食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）；非水性賦形剤（例えば、アーモンド油、油性エステル類またはエチルアルコール）；および保存料（例えば、ｐ−オキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）のような薬学的に許容することのできる添加物を用い従来法により調製することができる。
【０１８２】
経頬投与には、本組成物は、従来法で処方された錠剤またはトローチ剤の形態をとることができる。
【０１８３】
一般式Ｉの化合物は、また、当業者等に周知の方法により持続供給用に処方することもできる。このような処方物の例は、参照によりそれらの全体を本明細書に含めるものとする、米国特許第３，５３８，２１４号、第４，０６０，５９８号、第４，１７３，６２６号、第３，１１９，７４２号および第３，４９２，３９７号に見出すことができる。
【０１８４】
本発明の活性化合物は、従来のカテーテル挿入技法または輸液の使用を含む、注射による非経口投与用に処方することができる。注射用処方物は、保存料を加えた単位剤形、例えば、アンプル剤として又は複数回用量容器に入れて提供することができる。本組成物は、油性または水性賦形剤中の懸濁剤、液剤または乳剤のような形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤および／または分散化剤のような処方物質を含有することができる。あるいは、本有効成分は、使用前に適切な賦形剤、例えば、滅菌した発熱物質非含有の水との再構成のための粉末形態であってもよい。
【０１８５】
本発明の活性化合物は、例えば、ココアバターまたは他のグリセリド類のような従来の坐剤基剤を含む、坐剤または停留浣腸剤のような経直腸組成物に処方することもできる。
【０１８６】
鼻内投与または吸入による投与には、本発明の活性化合物は、患者により圧搾もしくは噴射されるポンプ式スプレー容器から出る液剤、乾燥粉末処方物もしくは懸濁剤の形態で、または適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヘプタフルオロアルカン類、二酸化炭素または他の適切なガスの使用により加圧容器または噴霧器から出るエアゾールスプレー提供物として容易に送達される。加圧エアゾールの場合、用量単位は、計量した量を送達するバルブを提供することにより測定することができる。加圧容器または噴霧器に、本活性化合物の液剤または懸濁剤を入れることができる。吸入または吹き入れの用途用カプセル剤およびカートリッジ剤（例えば、ゼラチンで製造した）は、本発明の化合物とラクトースまたはデンプンのような適切な散剤基剤との粉末ミックスを含有するように処方することができる。
【０１８７】
上記で言及した症状（炎症）の治療のための平均的ヒト成人への経口、非経口または経頬投与のための本発明の活性化合物の提唱される量は、例えば１日当たり１から４回投与することのできる、単位用量当たりの有効成分０．１から２００ｍｇである。
【０１８８】
一般式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容することのできるその塩および溶媒和物は、それだけで用いることができるが、通常、一般式（Ｉ）の化合物／塩／溶媒和物（有効成分）が薬学的に許容することのできるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わさっている医薬組成物の形態で投与される。投与の様式に依存して、本医薬組成物は、組成物の合計に基づく全ての重量パーセンテージで、好ましくは、０．０５から９９％ｗ（重量パーセント）、更に好ましくは０．１０から７０％ｗの有効成分、および１から９９．９５％ｗ、更に好ましくは３０から９９．９０％ｗの薬学的に許容することのできるアジュバント、希釈剤または担体を含む。
【０１８９】
平均的ヒト成人における上記で言及した症状の治療のためのエアゾール処方物は、好ましくは、それぞれの計量した用量またはエアゾールの゛一吹き゛が、本発明の化合物２０μｇから１０００μｇを含有するように配する。エアゾールを用いた１日全体の投与量は、１００μｇから１０ｍｇの範囲内である。投与は、１日数回、例えば２、３、４または８回であってもよく、その度に例えば１、２または３用量を与えることができる。
【０１９０】
平均的ヒト成人における上記で言及した症状（例えば、成人型呼吸窮迫症候群）の治療のためのエアゾール多剤併用処方物は、好ましくは、それぞれの計量した用量またはエアゾールの゛一吹き゛が、本発明の化合物約１μｇから１０００μｇを含有するように配する。エアゾールを用いた１日全体の投与量は、１００μｇから１０ｍｇの範囲内である。投与は、１日数回、例えば２、３、４または８回であってもよく、その度に例えば１、２または３用量を与えることができる。
【０１９１】
平均的ヒト成人における上記で言及した症状（例えば、成人型呼吸窮迫症候群）の治療のためのエアゾール処方物は、好ましくは、それぞれの計量した用量またはエアゾールの゛一吹き゛が、本発明の化合物約２０μｇから１０００μｇを含有するように配する。エアゾールを用いた１日全体の用量は、ｐ３８キナーゼ阻害剤１００μｇから１０ｍｇの範囲内である。投与は、１日数回、例えば２、３、４または８回であってもよく、その度に例えば１、２または３用量を与えることができる。
【０１９２】
本発明は、また、一般式Ｉの化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物および、このプロドラッグを投与することを含む治療または予防法も包含する。遊離のアミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボン酸基を有する一般式Ｉの化合物は、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグとしては、１個のアミノ酸残基、または２個以上（例えば、２、３または４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、一般式Ｉの化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基にペプチド結合を介して共有結合で結合している化合物が挙げられる。アミノ酸残基としては、三文字記号により普通に明示される２０個の天然に存在するアミノ酸が挙げられ、また、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含まれる。プロドラッグには、また、カーボネート、カルバマート、アミドおよびアルキルエステルが、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖を介して一般式Ｉの上記置換基に共有結合で結合している化合物も含まれる。
【０１９３】
【一般的実施例手順】
以下の実施例は、本発明の化合物の調製を具体的に説明している。融点は、未補正である。ＮＭＲのデータは、百万分率（ｄ）で報告しており、試料溶媒（特に断らない限りジュウテリオクロロホルム）からのジュウテリウムロックシグナルを調べている。質量スペクトルデータは、ギルソン(Gilson)勾配高速液体クロマトグラフを備えたマイクロマス(Micromass)ＺＭＤ ＡＰＣＩ質量分析計を用いて得た。以下の溶媒および勾配を、分析に用いた。溶媒Ａ；９８％水／２％アセトニトリル／０．０１％蟻酸および溶媒Ｂ；０．００５％の蟻酸を含有するアセトニトリル。代表的には、勾配は、約４分にわたって行っており、９５％溶媒Ａで始め１００％溶媒Ｂで終了した。主要な溶出成分の質量スペクトルを、次いで、１６５ ＡＭＵから１１００ ＡＭＵの範囲の分子量を走査するポジティブまたはネガティブイオンモードで得た。比旋光度は、ナトリウムＤ線を用い（５８９ｎｍ）室温で測定した。市販の試薬は、更に精製することなく用いた。ＴＨＦは、テトラヒドロフランを指す。ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを指す。クロマトグラフィーは、３２−６３ｍｍシリカゲルを用いて行い、窒素圧（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で行ったカラムクロマトグラフィーを指す。室温または常温は、２０−２５℃を指す。全ての非水性反応は、便宜上および収率を最大にするために窒素雰囲気下で行った。減圧での濃縮とは、ロータリーエバポレーターを用いたことを意味する。
【０１９４】
当業者は、ある場合に、保護基が、調製中に必要とされるかもしれないことを理解するはずである。標的分子を製造した後、保護基は、グリーン(Greene)およびウッツ(Wuts),“プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス”,（第二版,ジョン・ウイリー＆サンズ, 1991)に述べられているような、当業者等に周知の方法により除去することができる。
【実施例】
【０１９５】
実施例１
Ｎ−アダマンタン−１−イルメチル−２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド
【化２０】
0004001542.tif 000023
Ａ：２−（３−カルボキシ−４−クロロ−フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸
【化２１】
0004001542.tif 000024
氷酢酸（１００ｍｌ）中の５−アミノ−２−クロロ−安息香酸メチルエステル（５．０ｇ、２６．９ミリモル）の機械的攪拌溶液に、１２Ｎの塩酸（７．５ｍｌ）を加えた。室温で３０分後、反応混合液を１０℃に冷却し、１０°から１５℃の反応温度を保つ速度で水中（５ｍｌ）中のＮａＮＯ２溶液を滴下した。この間に反応液が紫から薄茶色になるのが観察された。１０℃で３０分間攪拌した後、酢酸ナトリウム（５．４ｇ）に続いて（３−エトキシカルボニルアミノ−３−オキソ−プロピオニル）−カルバミン酸エチルエステル（７．２ｇ）を一度に加えた。１０℃で２０分間、続いて室温で１時間攪拌した後、更に２．２ｇの酢酸ナトリウムを加えた。還流で６時間攪拌した後、反応混合液を室温に冷まし、５０％水性硫酸（２９ｍｌ）を加えた。その結果できた混合液を還流で２時間攪拌した後、混合液を室温に冷まし、水（１３５ｍｌ）で希釈し、濾過した。沈殿物を水で洗浄し、真空下で乾燥した。粗製固形物をイソプロピルエーテルから再結晶して３．８ｇ（４６％）の標記中間体をオレンジ色の固形物として得た。質量スペクトル［Ｍ−１］３：１の比率の３１０．１と３１２．１；１Ｈ ｎｍｒ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１９６】
Ｂ：２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−安息香酸
【化２２】
0004001542.tif 000025
メルカプト酢酸（２ｍｌ）中の２−（３−カルボキシ−４−クロロ−フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］−トリアジン−６−カルボン酸（３．４ｇ）の懸濁液を、１７５℃で攪拌した。２０時間後、その結果できた溶液を室温に冷ます間に沈殿物が生じた。混合物を氷水に入れ、３０分間攪拌し、濾過して黄色固形物を得た。固形物を真空下で２４時間乾燥して２．１ｇの標記中間体を得た。質量スペクトル［Ｍ−１］３：１の比率の２６６．１と２６８．１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．６および８．８Ｈｚ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．
【０１９７】
Ｃ：Ｎ−アダマンタン−１−イルメチル−２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−安息香酸（４８ｍｇ、０．１８ミリモル）、ＥＤＣｌ（６７ｍｇ）およびＨＯＢＴ（４７ｍｇ）の攪拌溶液に、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の１−アダマンタンメチルアミン（３６ｍｇ）の溶液を加えた。２０分後、トリエチルアミン（４９μｌ）を加えた。１８時間後、反応混合液をジクロロメタン（７５ｍｌ）で希釈し、水、１ＮのＨＣｌおよび食塩水で連続して洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して７３ｍｇの無定形固形物を得た。固形物を、１：１の酢酸エチル／ヘキサン類で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して２２ｍｇの標記化合物を白色無定形固形物として得た。質量スペクトル［Ｍ−１］３：１の比率の４１３．５と４１５．５；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．６１（ｓ，６Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），７．５４−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６５（ｍ，２Ｈ），８．５４（幅広ｔ，１Ｈ）
【０１９８】
実施例２−３を、表１に示すが、２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−安息香酸に適切なアミンを結合させる、実施例１Ｃに概説した合成と同様に調製した。最終生成物をマイクロマスＺＭＤ ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩモード）を用いＬＣ／ＭＳにより分析した。ＨＰＬＣ移動相勾配変化に用いた方法は、次の通りであった：
時間（分） Ａ％ Ｂ％
０．００       ９５        ５
１．０         ８０      ２０
２．３         ５０       ５０
３．７           ０     １００
３．７         ９５         ５
溶媒Ａ＝９８％水＋２％アセトニトリル＋０．０１％蟻酸
溶媒Ｂ＝アセトニトリル＋０．００５％蟻酸
【表１】
0004001542.tif 000026
【０１９９】
実施例４
Ｎ−アダマンタン−１−イルメチル−２−クロロ−５−（４−メチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド
【化２３】
0004001542.tif 000027
ジオキサン（１．５ｍｌ）中のＮ−アダマンタン−１−イルメチル−２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド（６６ｍｇ、０．１５９ミリモル）の攪拌溶液に、メタノール（０．３２ｍｌ）続いて（トリメチルシリル）ジアゾメタンの２．０Ｍ溶液（０．３２ｍｌ）を加えた。室温で１８時間攪拌した後、混合液を減圧下で濃縮して６７ｍｇの淡黄色無定形固形物を得た。質量スペクトル（ＥＳ＋）４２９．６；（ＥＳ−）４２７．６。液体クロマトグラフィー保持時間＝２．８分（ＬＣ／ＭＳおよび表１の実施例のために概説した方法を用い）。
【０２００】
実施例５
Ｎ−アダマンタン−１−イルメチル−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−メチル−ベンズアミド
【化２４】
0004001542.tif 000028
Ａ：２−メチル−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−安息香酸
【化２５】
0004001542.tif 000029
５−アミノ−２−クロロ−安息香酸メチルエステル（３．５ｇ、２１．２ミリモル）を氷酢酸（８０ｍｌ）に溶解し、５．５ｍｌの濃ＨＣｌを加えた。室温で３０分間頭上攪拌器で攪拌した後、混合液を１０℃に冷却し、内部温度を１５℃未満に保ちながら水（４ｍｌ）中のＮａＮＯ２（１．６ｇ）の溶液を滴下した。この添加の間に、反応混合液は、琥珀色から濁ったオレンジ色に変化した。３０分後、酢酸ナトリウム（３．８ｇ、４６．６ミリモル）および（３−エトキシカルボニルアミノ−３−オキソ−プロピオニル）−カルバミン酸エチルエステル（５．７ｇ、２３．３ミリモル）を、一度に加えた。１０分後、反応液を室温に温めた。１時間後、更なる酢酸ナトリウム（１．７ｇ、２１．２ミリモル）を加え、反応混合液を加熱還流した。３時間後、深紅色−褐色混合液を５０％硫酸（２３ｍｌ）で処理し、再度加熱還流した。２時間後、混合液を減圧下で濃縮し、次いで、水（２００ｍｌ）を加えた。３０分間攪拌した後、金色の沈殿物（３．５ｇ）を濾過により集めた。その結果できた固形物を、３ｍｌのメルカプト酢酸に懸濁し、１７５℃で攪拌した。４時間後、混合液を冷まし、１６時間放置した。混合液を水（１００ｍｌ）で希釈し、１時間攪拌した。その結果できた褐色固形物（２．１ｇ）を濾過により集めた。質量スペクトル［Ｍ−１］２４６．４。
【０２０１】
Ｂ：Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−メチル−ベンズアミド
標記化合物を、実施例１Ｃで概説した方法を用い、２−メチル−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−安息香酸と１−アダマンタンメチルアミンとを結合させて調製した。生成物は、無色油状物質であった。ＭＳ（ＥＳ＋）３９５．６；（ＥＳ−）３９３．５；ＬＣ保持時間＝２．５分（ＬＣ／ＭＳおよび表１の実施例のために概説した方法を用い）。
【０２０２】
実施例６
Ｎ−アダマンタン−１−イルメチル−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−フルオロ−ベンズアミド
【化２６】
0004001542.tif 000030
標記化合物を、実施例５で概説した方法を用い、５−アミノ−２−クロロ−安息香酸メチルエステルで出発して調製した。生成物は、無色油状物質であった。質量スペクトル（ＥＳ＋）３９９．５；（ＥＳ−）３９７．５。液体クロマトグラフィー保持時間＝２．６分（ＬＣ／ＭＳおよび表１の実施例のために概説した方法を用い）。