(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
・１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア、
・１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ウレア、
・１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−（２−ブテニル）−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア、
・１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア、
・１−［３−（１−アダマンチル）プロピル］−１−プロピル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア、
・（Ｚ）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）−２−プロペニル］ウレア、
・（−）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア、
・１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［１−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア、
・（＋）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア、
・５−（４−ピリジル）吉草酸  Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド、
・３−（４−ピリジルメチルチオ）プロピオン酸  Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド、
・２−［２−（４−ピリジル）エチルチオ］酢酸  Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド、
・６−（４−ピリジル）カプロン酸  Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド、
・ｃｉｓ−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［２−（４−ピリジル）シクロプロピルメチル］ウレア
・１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア、
・１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア、
・（Ｅ）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）−２−プロペニル］ウレアおよび
・（＋）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア
よりなる群から選ばれる化合物またはその塩類。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物またはその塩類を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物またはその塩類を有効成分として含有するＴＮＦ−α産生阻害剤。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物またはその塩類を有効成分として含有するクローン病または全身エリテマトーデスの治療剤。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物またはその塩類を有効成分として含有する抗リウマチ剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、慢性関節リウマチ等の自己免疫性疾患の治療剤として有用な新規なＴＮＦ−α産生阻害物質に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ＴＮＦ−α（Tumor Necrosis Factor-α：腫瘍壊死因子）は、炎症を通した生体防御・免疫機構に広く関わるサイトカインとして認識されており、ＴＮＦ−αの持続的かつ過剰な産生は組織障害やさまざまな病気を引き起こす原因となることが知られている。例えばＴＮＦ−αが関与する病態例として、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、悪液質、急性感染症、アレルギー、発熱、貧血、糖尿病など多くの病態が挙げられている（山崎、臨床免疫, 27, 1270, 1995）。また、ＴＮＦ−αが自己免疫性疾患である慢性関節リウマチおよびクローン病の発症に重要な役割を果たしていることも報告されている（Andreas Eigler et al., Immunology Today, 18, 487, 1997）。
【０００３】
このようなことから、ＴＮＦ−αの産生を阻害または抑制する化合物は、前記疾患の治療に有効であると期待され、種々の研究がなされている（上記文献：山崎、臨床免疫, 27および 1270, 1995、Andreas Eigler et al., Immunology Today, 18）。最近では、蛋白質分解酵素であるメタロプロテアーゼがＴＮＦ−αの分泌に関与していることやメタロプロテアーゼ阻害剤がＴＮＦ−α産生阻害に重大な影響を及ぼしていることなども報告されている（特表平９−５０８１１５号）。また、特開２０００−４４５３３号および特開２０００−１１９２４９号公報には、ＴＮＦ−αの産生阻害作用を有する化合物が開示されているが、これらの化合物はいずれも側鎖に硫黄原子を有することを特徴とするウレア誘導体である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
慢性関節リウマチ、アレルギー、糖尿病などの自己免疫性疾患の治療剤として有用なＴＮＦ−α産生阻害活性を有する化合物を探索することは意義深い。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、種々の化学構造を有する化合物を創製して薬理試験を実施したところ、下記構造を有する新規な化合物が、優れたＴＮＦ−α産生阻害活性を有することを見出し本発明に至った。
【０００６】
本発明は、
・１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア、
・１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ウレア、
・１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−（２−ブテニル）−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア、
・１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア、
・１−［３−（１−アダマンチル）プロピル］−１−プロピル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア、
・（Ｚ）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）−２−プロペニル］ウレア、
・（−）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア、
・１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［１−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア、
・（＋）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア、
・５−（４−ピリジル）吉草酸  Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド、
・３−（４−ピリジルメチルチオ）プロピオン酸  Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド、
・２−［２−（４−ピリジル）エチルチオ］酢酸  Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド、
・６−（４−ピリジル）カプロン酸  Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド、
・ｃｉｓ−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［２−（４−ピリジル）シクロプロピルメチル］ウレア
・１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア、
・１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア、
・（Ｅ）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）−２−プロペニル］ウレアおよび
・（＋）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア
よりなる群から選ばれる化合物またはその塩類（以下特記なき限り「本化合物」とする）並びにそれらを有効成分とする医薬組成物に関するものである。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明における塩類とは医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸等の有機酸との塩、また、ナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩などが挙げられる。また、本化合物の第四級アンモニウム塩も本発明における塩類に包含される。さらに、本化合物に幾何異性体または光学異性体が存在する場合には、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。なお、本化合物は水和物および溶媒和物の形態をとっていてもよい。
【０００８】
本化合物は、それぞれ下記構造を有する。
【０００９】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア
【化１】
0003867196.tif 000002
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ウレア
【化２】
0003867196.tif 000003
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−（２−ブテニル）−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア
【化３】
0003867196.tif 000004
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア
【化４】
0003867196.tif 000005
○１−［３−（１−アダマンチル）プロピル］−１−プロピル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア
【化５】
0003867196.tif 000006
○（Ｚ）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）−２−プロペニル］ウレア
【化６】
0003867196.tif 000007
○（−）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア
【化７】
0003867196.tif 000008
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［１−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア
【化８】
0003867196.tif 000009
○（＋）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア
【化９】
0003867196.tif 000010
○５−（４−ピリジル）吉草酸  Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド
【化１０】
0003867196.tif 000011
○３−（４−ピリジルメチルチオ）プロピオン酸  Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド
【化１１】
0003867196.tif 000012
○２−［２−（４−ピリジル）エチルチオ］酢酸  Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド
【化１２】
0003867196.tif 000013
○６−（４−ピリジル）カプロン酸  Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド
【化１３】
0003867196.tif 000014
○ｃｉｓ−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［２−（４−ピリジル）シクロプロピルメチル］ウレア
【化１４】
0003867196.tif 000015
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア
【化１５】
0003867196.tif 000016
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア
【化１６】
0003867196.tif 000017
○（Ｅ）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）−２−プロペニル］ウレア
【化１７】
0003867196.tif 000018
○（＋）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア
【化１８】
0003867196.tif 000019
つぎに、本化合物は例えば下記反応経路１〜３に従って製造できるが、これらの反応経路に限らず種々の反応経路によっても製造できる。なお、詳細な合成方法は後述の実施例で説明する。
【００１０】
反応経路１
【化１９】
0003867196.tif 000020
アミド体（Ａ）を還元することにより、また第１アミン（Ｂ）と脱離基を有する化合物（Ｃ）を反応させることにより、第２アミン（Ｄ）を得ることができる（なお、上記化学反応式においてＲ1とＲ2を入れ替えて合成することができる。）。同様に脱離基を有する化合物（Ｅ）と第１アミン（Ｆ）を反応させることにより第２アミン（Ｇ）を得ることができる。第１アミン（Ｂ）あるいは第２アミン（Ｄ）と、第１アミン（Ｆ）あるいは第２アミン（Ｇ）を縮合剤（Ｈ）［例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール］の存在下で反応させれば、本化合物［２］が得られる。
【００１１】
反応経路２
【化２０】
0003867196.tif 000021
第１アミン（Ｂ）あるいは反応経路１で合成した第２アミン（Ｄ）とカルボン酸（Ｉ）を縮合剤［例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩］の存在下で反応させれば、本化合物［３］が得られる。
【００１２】
上記の合成方法によって得られた化合物は、常法により前述の様な塩類とすることができる。
【００１３】
上記合成方法によって得られた化合物の有用性を調べるべく、ＴＮＦ−α産生阻害作用を検討した。詳細については後述の薬理試験の項で示すが、リポポリサッカライド（ＬＰＳ）の刺激によって引き起こされたＴＮＦ−αの遊離に対する抑制効果をin vivo で検討した結果、本化合物は優れたＴＮＦ−α産生阻害作用を示した。
【００１４】
ところで、「従来の技術」の項で説明したように、ＴＮＦ−αの産生は慢性関節リウマチ、クローン病、全身エリテマトーデス等の自己免疫性疾患の発症と深く関わり合いがあることが知られており、本化合物のようにＴＮＦ−αの産生を阻害する化合物はこれらの疾患の治療に有用である。
【００１５】
本化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤等が挙げられ、汎用されている技術を用いて製剤化することができる。例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤であれば、乳糖、結晶セルロース、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース  カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等のコーティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤などを必要に応じて加えればよい。
【００１６】
本化合物の投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、経口剤であれば通常１日当り０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇを１回または数回に分けて投与すればよい。
【００１７】
以下に、中間体の製造例、本化合物の製造例、製剤例および薬理試験の結果を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００１８】
［Ａ］中間体の製造例
製造例１
○２−（１−アダマンチル）−Ｎ−ペンチルエチルアミン  塩酸塩（中間体１−１）
メタンスルホン酸  ２−（１−アダマンチル）エチルエステル（２．０７ｇ，８．０１ｍｍｏｌ）のエタノール（４５．８ｍｌ）溶液に、ペンチルアミン（２．６９ｍｌ，２３．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．１４ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）、よう化ナトリウム（２．３０ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）を加え、１７時間加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮し、クロロホルム（１００ｍｌ）で希釈した。これを１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた標的化合物のフリー体（１．５２ｇ，６．１０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（０．５０ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（３．１ｍｌ）を加えた。析出した固体を酢酸エチルで洗浄し、濾取すると、標的化合物１．３３ｇ（６０％）が得られた。
【００１９】
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２４，２８５０，２５１９，１４５６ｃｍ-1
ｍｐ：２６３．０−２６４．５℃
製造例１と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。なお、標的化合物を塩酸塩として単離しないこともある。
【００２０】
○Ｎ’−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルエチレンジアミン（中間体１−２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３０７，２９０２，２８４６，１６９８ｃｍ-1
○Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−２−ブテニルアミン（中間体１−３）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０１，１４５０ｃｍ-1
○Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３，３，３−トリフルオロプロピルアミン  塩酸塩（中間体１−４）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９１０，２８４９，２７６７，２５９８，２４５７ｃｍ-1
ｍｐ：３００．０−３１０．０℃
２−（１−アダマンチル）−Ｎ−プロピルエチルアミン（中間体１−５）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２７６，２９０３，２８４６，１４５０ｃｍ-1
製造例２
○４−（３−アミノプロピル）ピリジン（中間体２−１）
Ｎ−［３−（４−ピリジル）プロピル］フタルイミド（６７．１ｇ、２５２ｍｍｏｌ）
とメタノール（５０４ｍｌ）とヒドラジン一水和物（１８．３ｍｌ、３７８ｍｍｏｌ）を混ぜ、３時間加熱環流した。放冷後不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物にクロロホルム（１Ｌ）と４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）を加え、分液後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後減圧蒸留すると、標的化合物２０．５ｇ（６０％）が無色油状物として得られた。
【００２１】
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３６２，２９３３，１６０３ｃｍ-1
ｂｐ：７６．０−７９．０℃／４０Ｐａ
製造例２と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。
【００２２】
○３−（４−ピリジル）−２−プロペニルアミン（中間体２−２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２８０，３０２４，１５９９ｃｍ-1
製造例３
○２−（１−アダマンチル）−Ｎ−メチルエチルアミン（中間体３−１）
水素化リチウムアルミニウム（５６９ｍｇ，１５．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３４．０ｍｌ）溶液に、氷冷下、１−アダマンタン酢酸Ｎ−メチルアミド（１．５４ｇ，７．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５．０ｍｌ）溶液を５分間で滴下した。６時間加熱還流した後、再び氷冷下で撹拌し、酢酸エチルを加えて過剰の水素化リチウムアルミニウムを処理した後、反応溶液を１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加で塩基性にし、ジエチルエーテル（８０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（６０ｍｌ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、標的化合物８９０ｍｇ（６６％）を得た。
【００２３】
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０２，２８４５，１４４９ｃｍ-1
製造例３と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。
【００２４】
なお、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液により、該化合物を塩酸塩にすることもできた。
【００２５】
○３−（１−アダマンチル）−Ｎ−プロピルプロピルアミン  塩酸塩（中間体３−２）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２８９９，２４６７，１４４９ｃｍ-1
ｍｐ：１５９．５−１６２．０℃
製造例４
○５−（４−ピリジル）吉草酸（中間体４−１）
臭化（ベンジルオキシカルボニルメチル）トリフェニルホスホニウム（４．６０ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）、β−（４−ピリジル）アクロレインしゅう酸塩（１．９０ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７ｍｌ）を加え、氷冷下攪拌した。炭酸カリウム（４．７０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温とした。これを一夜攪拌後酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）２回、飽和食塩水（５０ｍｌ）の順で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後酢酸エチルを減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、５−（４−ピリジル）吉草酸−２，４−ジエンベンジルエステル２．２９ｇ（定量的）が淡黄色油状物として得られた。
【００２６】
つぎに、５−（４−ピリジル）吉草酸−２，４−ジエンベンジルエステル（２．２５ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）にメタノール（４２ｍｌ）、酢酸（１．０ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスを１０分間通気した。触媒量の水酸化パラジウムオンカーボンを加え、水素雰囲気下室温で一夜攪拌した。セライト濾過により不溶物を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。固化した残留物に酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。結晶を濾取すると、標的化合物１．００ｇ（６６％）が淡黄色結晶として得られた。
【００２７】
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９４３，１７１９，１６３６，１６０５ｃｍ-1
ｍｐ：１５５．０−１８０．０℃
製造例５
○（ＲＳ）−２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピルアミン（中間体５-１）
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（５．３６ｇ、１３４ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４３ｍｌ）を加え、氷冷下攪拌した。メチルマロン酸ジエチルエステル（１１．７ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液を５分間で滴下し、１０分後４−塩化ピコリル塩酸塩（１０．０ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）を少しずつ５分間かけて加え室温とした。１時間後飽和重曹水（５００ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（４００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（１００ｍｌ）飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮すると、２−メチル−２−（４−ピリジルメチル）マロン酸ジエチルエステル１７．２ｇ（定量的、水素化ナトリウムオイルを含む）が茶色油状物として得られた。
【００２８】
つぎに、２−メチル−２−（４−ピリジルメチル）マロン酸ジエチルエステル（１７．２ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）に６Ｎ塩酸（９６．８ｍｌ、５８１ｍｍｏｌ）を加え一夜加熱環流した。放冷後ヘキサン（１００ｍｌ）で洗浄することにより２−メチル−２−（４−ピリジルメチル）マロン酸ジエチルエステルに含まれていた水素化ナトリウムオイルを除去し減圧濃縮した。生じた結晶を酢酸エチルで濾取すると、２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピオン酸１０．７ｇ（８２％）が薄ピンク色結晶として得られた。
【００２９】
つぎに、２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピオン酸（１．６９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）にクロロホルム（８ｍｌ）、塩化チオニル（２．２ｍｌ、３０．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加え、攪拌しながら１時間加熱環流した。減圧濃縮後クロロホルム（８ｍｌ）を加え、氷冷下攪拌している２８％アンモニア水溶液にゆっくり加えた。１０分後室温とし、一夜攪拌した。減圧濃縮後酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、生じた不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、生じた結晶をジエチルエーテルで濾取すると、２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピオン酸アミド０．７２ｇ（４３％）が淡黄色結晶として得られた。
【００３０】
つぎに、窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（０．４５ｇ、１２ｍｍｏｌ）に無水ジエチルエーテル（２０ｍｌ）を加え氷冷下攪拌した。２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピオン酸アミド（０．６８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液を５分間で滴下し、室温として一夜攪拌した。再び氷冷下とし、酢酸エチル（５ｍｌ）をゆっくり加え、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を初めはゆっくり加え、全量１００ｍｌ加えた。クロロホルム（１００ｍｌ）で抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮すると、標的化合物０．５６ｇ（９０％）が淡黄色油状物として得られた。
【００３１】
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２９３，２９５７，２９２５，１６０２ｃｍ-1
製造例５と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。また、光学活性な酸を用いて光学分割することにより、光学活性体を得ることができた。
【００３２】
○（−）−２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピルアミン（中間体５−２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３６２，３３０１，２９５８，１６０３ｃｍ-1
［α］20 D：−１０．６°（ＭｅＯＨ，Ｃ１．０）
○（＋）−２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピルアミン（中間体５−３）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３６２，３２９４，２９５８，１６０３ｃｍ-1
［α］20 D：＋９．９°（ＭｅＯＨ，Ｃ１．０）
製造例６
○４−（３−アミノブチル）ピリジン（中間体６−１）
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（２．８１ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）に無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４１ｍｌ）を加え、氷水冷下撹拌した。アセト酢酸ｔ−ブチルエステル（６．３３ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を１０分間で滴下し、更に１０分後窒素気流下として４−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（５．００ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を少しずつ３分間で加えて室温とした。２時間後飽和重曹水（１５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（１００ｍｌ）、飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、２−アセチル−３−（４−ピリジル）プロピオン酸エチルエステル１．３４ｇ（１８％）が淡黄色油状物として得られた。
【００３３】
つぎに、２−アセチル−３−（４−ピリジル）プロピオン酸エチルエステル（１．２０ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）に６Ｎ塩酸（８ｍｌ）を加え、１．５時間加熱還流した。減圧濃縮後２−プロパノール（１０ｍｌ）を加え、再度減圧濃縮した。生じた固体に酢酸エチルを加え濾取すると、４−（４−ピリジル）−２−ブタノン０．７９ｇ（８９％）が淡黄色固体として得られた。
【００３４】
つぎに、４−（４−ピリジル）−２−ブタノン（７３６ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）に水（１２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１．２ｍｌ）を加え、室温で撹拌した。炭酸ナトリウム（４８３ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン塩酸塩（３５８ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間攪拌後酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えて希釈した。炭酸水素ナトリウムを加え分液後飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。生じた結晶にシクロヘキサンを加え濾取すると、４−（４−ピリジル）−２−ブタノンオキシム５８４ｍｇ（９０％）が淡黄色結晶として得られた。
【００３５】
つぎに、窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（２５７ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ）に無水エーテル（１９ｍｌ）を加え、氷冷下撹拌した。４−（４−ピリジル）−２−ブタノンオキシム（５５６ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）のエーテル（１５ｍｌ）溶液を７分間で滴下後室温とし一夜撹拌した。更に二日間加熱還流後氷冷下撹拌した。酢酸エチルをゆっくり加えた後１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（最初はゆっくり、全２０ｍｌ）を加えた。クロロホルム（８０ｍｌ）を加え不溶物をセライトで濾去し、分液後クロロホルムを減圧濃縮した。残留物と水層を合わせ、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を加え、室温で撹拌した。炭酸ジ−ｔ−ブチルエステル（１．４８ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を加え一夜撹拌した。クロロホルム（５０ｍｌ）を加え抽出後無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製した。残留物に４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（３ｍｌ）とエタノール（１ｍｌ）を加え室温で撹拌した。３時間後減圧濃縮し、残留物にクロロホルム（５ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）、トリエチルアミン（１ｍｌ）を加え減圧濃縮後、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、標的化合物１６１ｍｇ（３２％）が茶色油状物として得られた。
【００３６】
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５４，３２８０，２９５８，２９２５，２８６６，１６０２ｃｍ-1
［Ｂ］本化合物の製造
実施例１
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１）
中間体２−１の４−（３−アミノプロピル）ピリジン(２８５ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（４２７ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。中間体１−１の２−（１−アダマンチル）−Ｎ−ペンチルエチルアミン塩酸塩（５７１ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄後、硫酸マグネシウムを加え乾燥した。溶媒を減圧留去し、析出した固体をジイソプロピルエーテルで洗浄後濾取すると、標的化合物６０６ｍｇ（７３％)が得られた。
【００３７】
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９００，２８４５，１６１８，１５３４ｃｍ-1
ｍｐ：１２４．０−１２４．７℃
実施例１と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。
【００３８】
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ウレア（化合物１−２）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１０，２９００，２８４７，１６２２，１５４３ｃｍ-1
ｍｐ：１０７．５−１０９．０℃
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−（２−ブテニル）−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−３）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２８，２９００，１６１９ｃｍ-1
ｍｐ：８９．５−９３．５℃
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−４）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，２９０３，２８４６，１６９４，１６３３，１５３７ｃｍ-1
○１−［３−（１−アダマンチル）プロピル］−１−プロピル−３−［３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−５）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４９，２９０１，１６２６，１５３６ｃｍ-1
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア（化合物１−６）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４７，２９５７，２９０２，２８４６，１６２１，１６０４，１５３９ｃｍ-1
ｍｐ：１０５．３−１１２．３℃
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−７）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，２９０２，２８４６，１６９４，１６７２，１６３３，１６０３，１５３７ｃｍ-1
○（Ｚ）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）−２−プロペニル］ウレア（化合物１−８）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３３８，２９０１，２８４６，１６２５，１５９６，１５３０ｃｍ-1
○（Ｅ）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）−２−プロペニル］ウレア（化合物１−９）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１５，２９００，２８４５，１６２３，１５２６ｃｍ-1
ｍｐ：９０−１１８℃
○（−）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア（化合物１−１０）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３７，２９００，１６１６，１５２６ｃｍ-1
ｍｐ：１０３．０−１０４．０℃
［α］20 D：−４．６°（ＭｅＯＨ，Ｃ１．０）
○（＋）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア（化合物１−１１）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３６，２９００，１６１６，１５２６ｃｍ-1
ｍｐ：１０２．９−１０３．５℃
［α］20 D：＋４．２°（ＭｅＯＨ，Ｃ１．０）
○１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−３−［１−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］−１−ペンチルウレア（化合物１−１２）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３８，２９０２，２８４７，１６１５，１５３３ｃｍ-1
ｍｐ：１２８．５−１２９．０℃
○（＋）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−［２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−３−［２−メチル−３−（４−ピリジル）プロピル］ウレア（化合物１−１３）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４５，２９１０，２８４８，１６９３，１６２２，１６０２，１５３８，１２４８ｃｍ-1
ｍｐ：１２２．７−１２３．７℃
［α］20 D：＋２．８°（ＭｅＯＨ，Ｃ１．０）
実施例２
○５−（４−ピリジル）吉草酸  Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−プロピルアミド（化合物２−１）
中間体１−５の２−（１−アダマンチル）−Ｎ−プロピルエチルアミン（０．３７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、中間体４−１の５−（４−ピリジル）吉草酸（０．３０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．４ｍｌ）を加え、室温で攪拌した。Ｎ−メチルモルホリン（０．２７ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）、次いで１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．３８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えて一夜攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え、飽和重曹水（２０ｍｌ）飽和食塩水（５ｍｌ）の順で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後酢酸エチルを減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、標的化合物０．２１ｇ（３３％）が無色油状物として得られた。
【００３９】
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２０９２，２８４６，１６４４，１６０２ｃｍ-1
実施例２と同様の操作を行うことにより、以下の化合物が得られた。
【００４０】
○５−（４−ピリジル）吉草酸  Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド（化合物２−２）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０３，２８４７，１７３６，１６４３，１６０２ｃｍ-1
○３−（４−ピリジルメチルチオ）プロピオン酸  Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド（化合物２−３）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０３，１６４３，１５９９ｃｍ-1
○２−［２−（４−ピリジル）エチルチオ］酢酸  Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド（化合物２−４）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０２，１６３５，１６０２ｃｍ-1
○６−（４−ピリジル）カプロン酸  Ｎ−［２−（１−アダマンチル）エチル］−Ｎ−ペンチルアミド（化合物２−５）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９０３，１６４４，１６０２ｃｍ-1
実施例３
○ｃｉｓ−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［２−（４−ピリジル）シクロプロピルメチル］ウレア（化合物３−１）
窒素雰囲気氷冷下、化合物１−８の（Ｚ）−１−［２−（１−アダマンチル）エチル］−１−ペンチル−３−［３−（４−ピリジル）−２−プロペニル］ウレア（０．２５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）溶液に、ジエチル亜鉛１．０Ｍ  ヘキサン溶液（３．１ｍｌ、３．１ｍｍｏｌ）とクロロヨードメタン（０．４４ｍｌ、６．１ｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、２０分間室温で攪拌した後、酢酸エチル（２０ｍｌ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標的化合物９．０ｍｇ（３．５％）が無色結晶として得られた。
【００４１】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４０，３０２５，２９０３，２８４７，１６１７，１６０３，１５２５ｃｍ-1
ｍｐ：１２８．０−１３０．０℃
［Ｃ］製剤例
本化合物の経口剤および注射剤としての一般的な製剤例を以下に示す。
【００４２】
１）錠剤
処方１（１００ｍｇ中）
本化合物                                           １    ｍｇ
乳糖                                             ６６．４ｍｇ
トウモロコシデンプン                             ２０    ｍｇ
カルボキシメチルセルロース  カルシウム             ６    ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                       ４    ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                           ０．６ｍｇ
上記処方の錠剤に、コーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等通常のコーティング剤）２ｍｇを用いてコーティングを施し、目的とするコーティング錠を得る（以下の処方の錠剤も同じ）。また、本化合物および添加物の量を適宜変更することにより、所望の錠剤を得ることができる。
【００４３】
２）カプセル剤
処方１（１５０ｍｇ中）
本化合物                                          ５    ｍｇ
乳糖                                          １４５    ｍｇ
本化合物および乳糖の混合比を適宜変更することにより、所望のカプセル剤を得ることができる。
【００４４】
３）注射剤
処方１（１０ｍｌ中）
本化合物                                 １０〜１００   ｍｇ
塩化ナトリウム                                  ９０    ｍｇ
水酸化ナトリウム                                     適量
塩酸                                                 適量
滅菌精製水                                         適量
本化合物および添加物の混合比を適宜変更することにより、所望の注射剤を得ることができる。
【００４５】
［Ｄ］薬理試験
辻らの方法[Inflamm.res.46 (1997)193-198]に準じて、リポポリサッカライド（ＬＰＳ）刺激により引き起こされたＴＮＦ−αの産生に対する抑制効果をin vivo試験で検討した。
【００４６】
試験動物として体重約２００ｇ、８週齢前後の雌性ラット（一群５匹）を使用した。サルモネラ菌由来のＬＰＳを生理食塩水に溶解してＬＰＳ溶液（１ｍｇ／ｍｌ）を調製した。被験物質を１％メチルセルロース水溶液に溶解または均一に懸濁し、被験物質調製液を得た。
【００４７】
ラットに上記ＬＰＳ溶液（０．５ｍｌ／ｋｇ）を足蹠投与した。ＬＰＳ投与後直ちに、被験物質調製液（被験物質１０ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇを含む）を経口投与した。ＬＰＳ投与２時間後、腹部大動脈より採血し、これを４℃、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。得られた血漿中のＴＮＦ−αレベルをラットＴＮＦ−α特異ＥＬＩＳＡキットで測定した。なお、ＬＰＳ−非投与群（コントロール）では血漿中にＴＮＦ−αの産生を認められなかった。
【００４８】
被験物質のＴＮＦ−αの産生抑制率は、下記の式により求めた。
【００４９】
【数１】
0003867196.tif 000022
Ａ：被験物質非投与群の血漿中のＴＮＦ−αレベル
Ｂ：被験物質投与群の血漿中のＴＮＦ−αレベル
（結果）
被験物質（１０ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇ）をラットに経口投与したときのＴＮＦ−αの産生抑制率（％）を算出したところ、本化合物の多くは高い産生抑制率を示した。１０ｍｇ／ｋｇ経口投与時の代表的な試験結果を表１に、また、３ｍｇ／ｋｇ経口投与時の代表的な試験結果を表２にそれぞれ示す。
【００５０】
【表１】
0003867196.tif 000023
【表２】
0003867196.tif 000024
【００５１】
【発明の効果】
薬理試験の結果から明らかなように、本化合物は優れたＴＮＦ−α産生阻害作用を有するので、ＴＮＦ−αが関与する疾患、例えば慢性関節リウマチ、クローン病、全身エリテマトーデス等の自己免疫性疾患、悪液質、急性感染症、アレルギー、発熱、貧血、糖尿病等の治療剤として広く医薬用途に適用できる。