(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
0003950170.tif 000032
の化合物またはその立体異性体またはその医薬的に許容し得る塩。
上記式において、
G1は、-CH2-または-C(O)-であり；
G2は、-CH2-または-C(O)-であり；
G3は、-CH2-または-C(O)-であり；
ｍは、０または１であり；
Ar1は、群：
0003950170.tif 000033
（式中、Z1は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、CF3、C1-C4アルキルおよびC1-C4アルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換分である）から選択された基であり；
Ar2は、群：
0003950170.tif 000034
（式中、Z2は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、CF3、C1-C4アルキルおよびC1-C4アルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換分である）から選択された基であり；
Ar3は、群：
0003950170.tif 000035
（式中、Z3は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、CF3、C1-C4アルキルおよびC1-C4アルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換分でありそしてR6は水素、C1-C4アルキルまたは-CHOである）から選択された基であり；
R1は、水素、C1-C4アルキル、-(CH2)qAr4または-CH2C(O)Ar4〔式中、ｑは１〜４の整数でありそしてAr4は、式
0003950170.tif 000036
（式中、Z4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、CF3、C1-C4アルキルおよびC1-C4アルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換分である）の基である〕であり；そして、
但し、G1が-C(O)-である場合は、G2は-C(O)-でなくそしてさらに、G3が-CH2-である場合は、G1およびG2は-CH2-である。
【請求項２】
R1が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
G1が-CH2-でありそしてG2が-C(O)-である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
G3が-C(O)-である請求項３記載の化合物。
【請求項５】
化合物が、（ＳまたはＲ）−２−〔（ＳまたはＲ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（フェニル）−プロピオンアミド〕またはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
カップリング試薬を使用して、式
0003950170.tif 000037
（式中、ｍ、G1、G2、Ar1、Ar2およびAr3は、後述する通りである）の化合物を環化させ、そして場合によっては、アミンのアルキル化、インドール窒素に対する付加反応またはアミデートの形成によって変性しそして場合によっては脱保護しそして場合によってはさらに許容し得る酸または許容し得る塩基との反応によって医薬的に許容し得る塩を製造することからなる式
0003950170.tif 000038
｛式中、
G1は、-CH2-または-C(O)-であり；
G2は、-CH2-または-C(O)-であり；
G3は、-C(O)-であり；
ｍは、０または１であり；
Ar1は、群：
0003950170.tif 000039
（式中、Z1は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、CF3、C1-C4アルキルおよびC1-C4アルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換分である）から選択された基であり；
Ar2は、群：
0003950170.tif 000040
（式中、Z2は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、CF3、C1-C4アルキルおよびC1-C4アルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換分である）から選択された基であり；
Ar3は、群：
0003950170.tif 000041
（式中、Z3は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、CF3、C1-C4アルキルおよびC1-C4アルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換分でありそしてR6は水素、C1-C4アルキルまたは-CHOである）から選択された基であり；
R1は、水素、C1-C4アルキル、-(CH2)qAr4または-CH2C(O)Ar4〔式中、ｑは１〜４の整数でありそしてAr4は、式
0003950170.tif 000042
（式中、Z4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、CF3、C1-C4アルキルおよびC1-C4アルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換分である）の基である〕であり；そして、
但し、G1が-C(O)-である場合は、G2は-C(O)-でない｝
の化合物またはその立体異性体またはその医薬的に許容し得る塩の製法。
【請求項７】
水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリドおよびボランジメチルスルフィド複合体からなる群から選択されたアミド還元剤を使用して式
0003950170.tif 000043
（式中、ｍ、G1、G2、Ar1、Ar2およびAr3は後述する通りである）の化合物を還元し、そして場合によっては、アミンのアルキル化、インドール窒素に対する付加反応またはアミデートの形成によって変性し、そして場合によっては脱保護し、そして場合によっては、さらに許容し得る酸または許容し得る塩基との反応によって医薬的に許容し得る塩を製造することからなる式
0003950170.tif 000044
｛式中、
G1は、-CH2-または-C(O)-であり；
G2は、-CH2-または-C(O)-であり；
G3は、-CH2-であり；
ｍは、０または１であり；
Ar1は、群：
0003950170.tif 000045
（式中、Z1は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、CF3、C1-C4アルキルおよびC1-C4アルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換分である）から選択された基であり；
Ar2は、群：
0003950170.tif 000046
（式中、Z2は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、CF3、C1-C4アルキルおよびC1-C4アルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換分である）から選択された基であり；
Ar3は、群：
0003950170.tif 000047
（式中、Z3は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、CF3、C1-C4アルキルおよびC1-C4アルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換分でありそしてR6は水素、C1-C4アルキルまたは-CHOである）から選択された基であり；
R1は、水素、C1-C4アルキル、-(CH2)qAr4または-CH2C(O)Ar4〔式中、ｑは１〜４の整数でありそしてAr4は、式
0003950170.tif 000048
（式中、Z4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、CF3、C1-C4アルキルおよびC1-C4アルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換分である）の基である〕であり；そして、
但し、G1が-C(O)-である場合は、G2は-C(O)-でない｝
の化合物またはその立体異性体またはその医薬的に許容し得る塩の製法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、置換されたピペラジン誘導体（以下式（１）の化合物と称す）またはその立体異性体またはその医薬的に許容し得る塩およびタキキニン受容体アンタゴニストとしてのこれらの化合物の使用に関するものである。このようなアンタゴニストは、喘息、咳および気管支炎を包含する本明細書に開示されたタキキニン-仲介疾患および状態の治療に有用である。
発明の要約
本発明は、式（１）
0003950170.tif 000002
の化合物またはその立体異性体またはその医薬的に許容し得る塩に関するものである。
上記式において、
G1は、-CH2-または-C(O)-であり；
G2は、-CH2-または-C(O)-であり；
G3は、-CH2-または-C(O)-であり；
ｍは、０または１であり；
Ar1は、群：
0003950170.tif 000003
（式中、Z1は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、CF3、C1-C4アルキルおよびC1-C4アルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換分である）から選択された基であり；
Ar2は、群：
0003950170.tif 000004
（式中、Z2は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、CF3、C1-C4アルキルおよびC1-C4アルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換分である）から選択された基であり；
Ar3は、群：
0003950170.tif 000005
（式中、Z3は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、CF3、C1-C4アルキルおよびC1-C4アルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換分でありそしてR6は水素、C1-C4アルキルまたは-CHOである）から選択された基であり；
R1は、水素、C1-C4アルキル、-(CH2)qAr4または-CH2C(O)Ar4〔式中、ｑは１〜４の整数でありそしてAr4は、式
0003950170.tif 000006
（式中、Z4は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、CF3、C1-C4アルキルおよびC1-C4アルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換分である）の基である〕であり；そして
但し、G1が-C(O)-である場合は、G2は-C(O)-でなくそしてさらに、但し、G3が-CH2-である場合は、G1およびG2は-CH2である。
当該技術に精通せし者に明らかであるように、式（１）の化合物は、立体異性体として存在する。式（１）によって示される化合物の立体化学に対する（Ｒ）−および（Ｓ）−のカーソ−インゴルド−プレローグの表示は、存在する置換分の性質に依存する。式（１）の化合物の１種の化合物に対するこの適用における言及は、特定の立体異性体または立体異性体の混合物を包含することを意味する。特定の立体異性体は、立体特異的合成によって製造することができる、または、例えば“Enantio-mers, Racemates and Resolutions”, J. Jacques, A. ColletおよびS. H. Wilen, Wiley(1981)に記載されているような当該技術において既知の技術、例えばキラル静止相上のクロマトグラフィー処理、キラル酸とのアミド形成次いで得られたジアステレオマーアミドの分離および所望の立体異性体への加水分解、またはこの目的のために使用された試薬によって形成された付加塩の分別再結晶によって、分離および採取することができる。
本明細書において使用される用語、すなわち、
(a)“ハロゲン”なる用語は、弗素原子、塩素原子、臭素原子または沃素原子を意味し；
(b)“C1-C4アルキル”なる用語は、１〜４個の炭素原子を含有する分子鎖状または直鎖状のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどを意味し；
(c)“C1-C4アルコキシ”なる用語は、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖状または分子鎖状のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシなどを意味し；
(d)記号-C(O)-またはC(O)は、式
0003950170.tif 000007
のカルボニル基を意味し；
(e)記号
0003950170.tif 000008
は、立体化学が指定されていない結合を意味し；
(f)製造および実施例において使用される“mg”なる用語は、ミリグラムを意味し；“ｇ”なる用語は、グラムを意味し；“kg”なる用語は、キログラムを意味し；“mmol”なる用語は、ミリモルを意味し；“ml”なる用語は、ミリリットルを意味し；“℃”なる用語は、摂氏度を意味し；“Rf”なる用語は、保持ファクターを意味し；“mp”なる用語は、融点を意味し；“dec”なる用語は、分解を意味し；“THF”なる用語は、テトラヒドロフランを意味し；“DMF”なる用語は、ジメチルホルムアミドを意味し；
0003950170.tif 000009
なる用語は、１デシメーターセルにおいて得られた20℃におけるナトリウムのＤ線の比旋光度を意味し；“Ｃ”なる用語は、ｇ／mlの濃度を意味し；“DMSO”なる用語は、ジメチルスルホキシドを意味し；“Ｍ”なる用語は、モルを意味し；“HPLC”なる用語は、高速液体クロマトグラフィーを意味し；“HRMS”なる用語は、高分解能質量スペクトルを意味し；
(g)表示
0003950170.tif 000010
において、該基は、１−位において結合しておりそしてＺによって示される１個または複数個の置換分は２、３、４、５または６−位の何れかの位置において結合することができるということは理解されるべきであり；
(h)表示
0003950170.tif 000011
において、該基は、１−位または２−位において結合することができるということは理解されるべきであり、そしてさらに、該基が１−位において結合している場合は、Ｚによって示される１個または複数個の置換分は２、３、４、５、６、７または８−位の何れかの位置において結合しておりそして該基が２−位において結合している場合は、Ｚによって示される１個または複数個の置換分は１、３、４、５、６、７または８−位において結合しているということは理解されるべきであり；
(i)“その医薬的に許容し得る塩”なる用語は、酸付加塩または塩基付加塩を意味する。
“医薬的に許容し得る酸付加塩”なる表現は、式（１）によって示される塩基性化合物またはその中間体のすべての非毒性の有機または無機酸付加塩に適用されることを企図するものである。適当な塩を形成する無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸および燐酸および酸性金属塩、例えばオルト燐酸−水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムを包含する。適当な塩を形成する有機酸の例は、モノ−、ジ−およびトリカルボン酸を包含する。このような酸の例は、例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ−安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ−安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびスルホン酸、例えばメタンスルホン酸および２−ヒドロキシエタンスルホン酸である。このような塩は、水和形態または実質的に無水の形態で存在することができる。一般に、これらの化合物の酸付加塩は、水および種々な親水性有機溶剤に可溶性でありそして遊離塩基形態に比較して、一般に高い融点を示す。
“医薬的に許容し得る塩基付加塩”なる表現は、式（１）によって示される化合物またはその中間体の何れかのすべての非毒性の有機または無機塩基付加塩に適用されることを企図するものである。適当な塩を形成する塩基の例は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはバリウムの水酸化物；アンモニアおよび脂肪族、環状脂肪族または芳香族の有機アミン、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミンおよびピコリンを包含する。モノ−またはジ−塩基塩を、これらの化合物を使用して形成することができる。
特別な一般的利用性を有する構造的に関連した化合物のすべての基でみられる如く、最終用途の適用における式（１）の化合物にとってある一定の基および配置が好ましい。
式（１）の好ましい実施化は、以下に示す通りである：
(1)G3が-C(O)-である化合物が好ましい；
(2)G1が-C(O)-でありそしてG2が-CH2-である化合物が好ましいそしてG1が-CH2-でありそしてG2が-C(O)-である化合物が好ましい；
(3)R1が水素である化合物が好ましい；
(4)Ar3が基
0003950170.tif 000012
である化合物が好ましい。
さらに、式（１）の好ましい実施化は、式（１）の好ましい実施化(1)〜(4)の１または２以上を要求することによってまたは以下に示す実施例を参照することによって選択することができるものと解される。
本発明に包含される化合物の例は次の化合物を包含する。このリストは、単に代表的な化合物であることを意味するものでありそして如何なる点においても本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
（Ｓ）−２−〔（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（フェニル）−プロピオンアミド〕；
（Ｓ）−２−〔（Ｓ）−３−（１−メチル−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（フェニル）−プロピオンアミド〕；
（Ｓ）−２−〔（Ｒ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（フェニル）−プロピオンアミド〕；
（Ｓ）−２−〔（Ｓ）−３−フェニルメチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（フェニル）−プロピオンアミド〕；
（Ｓ）−２−〔（Ｓ）−３−フェニル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（フェニル）−プロピオンアミド〕；
（Ｓ）−２−〔（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（ナフト−２−イル）−プロピオンアミド〕；
（Ｓ）−２−〔（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−３−（ナフト−２−イル）−プロピオンアミド〕；
（Ｓ）−２−〔（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（3,4−ジクロロベンジル）−３−（ナフト−２−イル）−プロピオンアミド〕；
（Ｓ）−２−〔（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−３−（フェニル）−プロピオンアミド〕；
（Ｓ）−２−〔３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−２−〔〔（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）〕−ベンズアミド〕；
（Ｓ）−２−〔３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−〔（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（フェニル）−プロピルアミン〕；
（Ｒ）−２−〔（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（フェニル）−プロピオンアミド〕；
（Ｒ）−２−〔（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（フェニル）−プロピオンアミド〕；
（Ｒ）−２−〔（Ｓ）−３−（１−メチル−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（フェニル）−プロピオンアミド〕；
（Ｒ）−２−〔（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（フェニル）−プロピオンアミド〕；
（Ｒ）−２−〔（Ｓ）−３−フェニルメチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（フェニル）−プロピオンアミド〕；
（Ｒ）−２−〔（Ｓ）−３−フェニル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（フェニル）−プロピオンアミド〕；
（Ｒ）−２−〔（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（ナフト−２−イル）−プロピオンアミド〕；
（Ｒ）−２−〔（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−３−（ナフト−２−イル）−プロピオンアミド〕；
（Ｒ）−２−〔（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（3,4−ジクロロベンジル）−３−（ナフト−２−イル）−プロピオンアミド〕；
（Ｒ）−２−〔（Ｓ）−３−フェニル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−３−（フェニル）−プロピオンアミド〕；
（Ｒ）−２−〔３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−２−〔〔（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）〕−ベンズアミド〕；
（Ｒ）−２−〔３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−〔（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（フェニル）−プロピルアミン〕；
（Ｒ）−２−〔（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（フェニル）−プロピオンアミド〕；
（Ｓ）−２−〔（Ｒ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（フェニル）−プロピオンアミド〕；
（Ｓ）−２−〔（Ｒ）−３−（１−メチル−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（フェニル）−プロピオンアミド〕；
（Ｓ）−２−〔（Ｒ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（フェニル）−プロピオンアミド〕；
（Ｓ）−２−〔（Ｒ）−３−フェニルメチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（フェニル）−プロピルオンアミド〕；
（Ｓ）−２−〔（Ｒ）−３−フェニル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（フェニル）−プロピオンアミド〕；
（Ｓ）−２−〔（Ｒ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（ナフト−２−イル）−プロピオンアミド〕；
（Ｓ）−２−〔（Ｒ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−３−（ナフト−２−イル）−プロピオンアミド〕；
（Ｓ）−２−〔（Ｒ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（3,4−ジクロロベンジル）−３−（ナフト−２−イル）−プロピオンアミド〕；
（Ｓ）−２−〔（Ｒ）−３−フェニル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−３−（フェニル）−プロピオンアミド〕；
（Ｓ）−２−〔３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−２−〔〔（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）〕−ベンズアミド〕；
（Ｓ）−２−〔３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−〔（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（フェニル）−プロピルアミン〕；
（Ｓ）−２−〔（Ｒ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（フェニル）−プロピオンアミド〕；
（Ｒ）−２−〔（Ｒ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（フェニル）−プロピオンアミド〕；
（Ｒ）−２−〔（Ｒ）−３−（１−メチル−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（フェニル）−プロピオンアミド〕；
（Ｒ）−２−〔（Ｒ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（フェニル）−プロピオンアミド〕；
（Ｒ）−２−〔（Ｒ）−３−フェニルメチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（フェニル）−プロピオンアミド〕；
（Ｒ）−２−〔（Ｒ）−３−フェニル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（フェニル）−プロピオンアミド〕；
（Ｒ）−２−〔（Ｒ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（ナフト−２−イル）−プロピオンアミド〕；
（Ｒ）−２−〔（Ｒ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−３−（ナフト−２−イル）−プロピオンアミド〕；
（Ｒ）−２−〔（Ｒ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（3,4−ジクロロベンジル）−３−（ナフト−２−イル）−プロピオンアミド〕；
（Ｒ）−２−〔（Ｒ）−３−フェニル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−３−（フェニル）−プロピオンアミド〕；
（Ｒ）−２−〔３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−２−〔〔（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）〕−ベンズアミド〕；
（Ｒ）−２−〔３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−〔（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（フェニル）−プロピルアミン〕；
（Ｒ）−２−〔（Ｒ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（フェニル）−プロピオンアミド〕。
式（１）の化合物は、本発明の中間体または最終化合物を製造する以下の合成操作の使用によって、合成することができる。
スキームＡ．１は、G3が-C(O)-である式（１）の化合物の合成に関するものである。
スキームＡ．２は、G3が-CH2-である式（１）の化合物の合成に関するものである。
スキームＢは、スキームＡ．１における出発物質として使用されるG1が-CH2-でありそしてG2が-C(O)-である構造（３）のアルデヒドの合成に関するものである。
スキームＣは、スキームＡ．１における出発物質として使用されるG1が-C(O)-でありそしてG2が-CH2-である構造（３）のアルデヒドの合成に関するものである。
スキームＤは、スキームＡ．１における出発物質として使用されるG1が-CH2-でありそしてG2が-CH2-である構造（３）のアルデヒドの合成に関するものである。
G3が-C(O)-である式（１）のこれらの化合物を製造する一般的合成操作は、スキームＡ．１に示される。試薬および出発物質は、当業者に容易に入手される。特にことわらない限り、スキームＡ．１において、置換分はすべて上述した通りである。
0003950170.tif 000013
0003950170.tif 000014
スキームＡ．１の工程ａにおいては、還元的アミノ化において、構造（３）の適当なアルデヒドを、構造（２）の適当なアミンまたはその塩と接触させて構造（４）の化合物を得る。
構造（３）の適当なアルデヒドは、立体化学、G1、G2、Ar1およびAr2が式（１）の生成物において望まれるようなものである化合物であるか、または立体化学、Ar1およびAr2が、分割、脱保護または変性後に、式（１）の最終生成物において望まれるような立体化学、Ar1およびAr2を生ずる化合物であることもできる。
構造（２）の適当なアミンは、R10がC1-C4アルキル（R10がメチルである式（２）の化合物が好ましい）でありそして立体化学、ｍおよびAr3が式（１）の最終生成物において望まれるようなものである化合物であるか、または、立体化学およびAr3が、分割、脱保護または変性後に、式（１）の最終生成物において望まれるような立体化学およびAr3を生ずる化合物であることもできる。
例えば、還元的アミノ化において、構造（３）の適当なアルデヒドを、構造（２）の適当なアミンまたは構造（２）の適当なアミンの塩と接触させる。反応は、モル過剰の適当な還元剤、例えば水素化硼素ナトリウムまたはシアノ硼水素化ナトリウムを使用して実施される。シアノ硼水素化ナトリウムが好ましい。反応は、適当な溶剤、例えばメタノール中で実施される。反応は、０℃〜50℃の温度で実施される。反応は、一般に１〜72時間を必要とする。生成物は、当該技術においてよく知られている技術、例えば抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶によって、単離および精製することができる。
スキームＡ．１の工程ｂにおいては、構造（４）の化合物を脱保護して構造（５）のジアミノエステルを得る。
例えば、構造（４）の化合物を、プロトン性酸、例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸と反応させる。反応は、溶剤、例えば酢酸エチル、ジオキサン、メタノールまたはエタノール中で実施される。反応は、一般に、１〜48時間を必要としそして周囲温度で実施される。生成物は、当該技術においてよく知られている技術、例えば抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶によって、単離および精製することができる。
スキームＡ．１の工程ｃにおいては、構造（５）（式中、R10は、C1-C4アルキルである）のエステルジアミノエステルを加水分解して構造（5a）の酸ジアミノ酸を得る。T. GreeneによってProtecting Groups in Organic Synthesisに記載されている方法のようなエステルの加水分解は、当該技術において公知でありそして認識されている。当該技術に精通せし者によって理解されるように、工程ｂおよびｃは、何れの順序においても実施することができる。
例えば、R10がC1-C4アルキルである構造（５）のジアミノエステルを、適当な加水分解剤、例えば水酸化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化リチウムまたは炭酸ナトリウムと反応させる。反応は、適当な溶剤、例えば水または水／メタノール混合物、水／エタノール混合物、水／テトラヒドロフラン混合物中で実施される。反応は、０℃〜溶剤の還流温度の温度で実施されそして一般に30分〜48時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば酸性化、抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶によって、単離および精製することができる。
スキームＡ．１の工程ｄにおいては、構造（5a）のジアミノ酸またはその塩を環化反応にうけさせて式（１）（式中、G3は-C(O)-でありそしてR1は水素である）の化合物を得る。この環化反応は、カップリング試薬、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリンまたは1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下において実施することができるか、または（Ｏ）−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような活性化中間体を経て進行することができる。この中間体は、環化前に製造することができるが必ずしも単離する必要はない。
例えば、構造（5a）のジアミノ酸またはその塩を、僅かにモル過剰のカップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの存在下において、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物と接触させる。反応は、適当な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下で実施される。反応は、適当な溶剤、例えばジクロロメタンまたはクロロホルム中で実施される。反応は、−50℃〜溶剤の還流温度の温度で実施される。反応は、一般に、１〜48時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶によって、単離しそして精製することができる。
スキームＡ．１の任意工程ｅにおいては、式（１）の保護された化合物を、脱保護または変性して式（１）の化合物を得る。
脱保護反応は、ヒドロキシ保護基の除去を包含する。T. GreeneによってProtecting Groups in Organic Synthesisに記載されているような適当な保護基を利用する保護基の選定、使用および除去は、当該技術において公知でありそして認識されている。
変性反応は、アミンのアルキル化、インドール窒素に対する付加反応またはアミデートの形成を包含する。G3が-C(O)-でありそしてR1が水素である式（１）の化合物を、適当なアルキル化剤でアルキル化して、R1がC1-C4アルキル、-(CH2)qAr4または-CH2C(O)Ar4である式（１）の化合物を得る。適当なアルキル化剤は、C1-C4アルキル、-(CH2)qAr4または-CH2C(O)Ar4を転移する化合物、例えばヨードメタン、ブロモメタン、ブロモエタン、ブロモプロパン、ブロモブタン、臭化ベンジル、塩化ベンジル、臭化フェネチル、３−クロロ−１−フェニル−プロパン、４−クロロ−１−フェニル−ブタン、α−クロロアセトフェノン、α−ブロモアセトフェノン、３−〔（クロロ）アセチル〕−インドールなどである。R1が水素である式（１）の化合物に対して実施されるインドール窒素のアルキル化からなる変性反応は、保護基の使用を必要とすることがある。この場合においては、t-BOC保護基を使用することができる。T. GreeneによってProtecting Groups in Organic Synthesisに記載されているようなt-BOC保護基の使用および除去が当該技術において公知でありそして認識されている。
例えば、変性は、R1が水素である式（１）の化合物を、僅かにモル過剰の量の適当なアルキル化剤と接触させることからなる。反応は、僅かにモル過剰の適当な塩基、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンの存在下で実施される。反応は、適当な溶剤、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、エタノールまたはジメチルスルホキシド中で実施される。反応は、適当な触媒、例えば沃化カリウム、沃化ナトリウム、テトラブチルアンモニウムアイオダイド、トリメチルベンジルアンモニウムアイオダイド、テトラエチルアンモニウムアイオダイド、テトラブチルアンモニウムブロマイド、トリメチルベンジルアンモニウムブロマイド、テトラエチルアンモニウムブロマイド、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、硫酸水素トリメチルベンジルアンモニウム、硫酸水素テトラエチルアンモニウムなどの存在下において実施することができる。反応は、50℃〜溶剤の還流温度の温度で実施される。反応は、一般に、１〜48時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知である技術、例えば抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶によって、単離しそして精製することができる。
当該技術においてよく知られそして認められているように、スキームＡ．１の任意工程ｅによって包含される多数の保護、脱保護および変性工程は、式（１）の最終生成物において望まれる基の適当な導入を可能にする何れかの順序で実施することができる。
以下の実施例は、スキームＡ．１に記載したような典型的な合成を示す。これらの実施例は、説明のためにのみ示すものでありそして如何なる点においても本発明の範囲を限定するものではない。
実施例  １
（Ｓ）−２−〔（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（フェニル）−プロピオンアミド
0003950170.tif 000015
スキームＡ．１，工程ａ：（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｓ）−２−〔（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシメチル〕−エチルアミノ〕−N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
メタノール（120ml）中において、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソ−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド（4.87ｇ、11.87ミリモル）および（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシメチル−エチルアミン塩酸塩（（Ｓ）−トリプトファンメチルエステル塩酸塩）（3.02ｇ、11.86ミリモル）を合する。溶液中のシアノ硼水素化ナトリウム（9.5ml、THF中１Ｍ、9.5ミリモル）を加えそして不活性雰囲気下で48時間撹拌する。真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物を、酢酸エチルでうすめそして水で抽出する。層を分離し、有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発する。溶離剤として３％メタノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。TLC Rf＝0.57（シリカゲル、10％メタノール／ジクロロメタン）。
スキームＡ．１，工程ｂ：（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド（0.28ｇ、0.58ミリモル）および４Ｍジオキサン（10ml）を合しそして１時間撹拌する。真空蒸発する。溶離剤として順次にジクロロメタンそしてそれから３％メタノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理することにより精製して標記化合物を得た。TLC Rf＝0.51（シリカゲル、10％メタノール／ジクロロメタン）。HRMS：C29H36N3O3に対する計算値474.2757。実測値474.2755。
スキームＡ．１，工程ｃ：（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシ−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド（0.48ｇ、0.93ミリモル）および１Ｍ水酸化ナトリウム（10ml、10ミリモル）を、エタノール（20ml）中で合しそして不活性雰囲気下で18時間撹拌する。水でうすめそして酢酸エチルで抽出する。水性層を、１Ｎ塩酸で酸性にしそして酢酸エチルで抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して、固体として標記化合物を得た。TLC Rf＝0.43（シリカゲル、クロロホルム85％、メタノール10％、酢酸５％）。HRMS：C30H35N4O3に対する計算値499.2709。実測値499.2696。
スキームＡ．１，工程ｄ：（Ｓ）−２−〔（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（フェニル）−プロピオンアミド
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシ−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド（0.10ｇ、0.20ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.043ｇ、0.22ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（0.033ｇ、0.22ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（0.053ml、0.22ミリモル）およびジメチルホルムアミド（２ml）を合する。不活性雰囲気下で18時間撹拌する。酢酸エチルでうすめそして水で抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発する。溶離剤として順次に50％酢酸エチル／ヘキサン、酢酸エチルおよび５％メタノール／ジクロロメタンを使用してクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。TLC Rf＝0.51（シリカゲル、10％メタノール／ジクロロメタン）。HRMS：C30H33N4O2に対する計算値481.2604。実測値481.2582。
実施例  ２
（Ｓ）−２−〔（Ｓ）−３−（１−メチル−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（フェニル）−プロピオンアミド〕
0003950170.tif 000016
スキームＡ．１，工程ａ：（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｓ）−２−〔（１−メチル−インドール−３−イル）−１−カルボキシメチル〕−エチルアミノ〕−N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
（Ｓ）−２−（１−メチル−インドール−３−イル）−１−カルボキシメチル−エチルアミン塩酸塩（Lin-Hua Zhang and James M. Cook Heteroczcles 27, 2795-2802(1988)）（1.0ミリモル）および（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソ−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド（1.0ミリモル）を使用して実施例１のスキームＡ．１の工程ａの方法によって製造して、標記化合物を得た。
スキームＡ．１，工程ｂ：（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｓ）−２−〔（１−メチル−インドール−３−イル）−１−カルボキシメチル〕−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｓ）−２−〔（１−メチル−１−インドール−３−イル）−１−カルボキシメチル〕−エチルアミノ〕−N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミドを使用して実施例１のスキームＡ．１の工程ｂの方法によって製造して、標記化合物を得た。
スキームＡ．１，工程ｃ：（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｓ）−２−〔（１−メチル−インドール−３−イル）−１−カルボキシ〕−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｓ）−２−〔（１−メチル−インドール−３−イル）−１−カルボキシメチル〕−エチルアミノ〕エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミドを使用して実施例１のスキームＡ．１の工程ｃの方法によって製造して、標記化合物を得た。
スキームＡ．１，工程ｄ：（Ｓ）−２−〔３−（１−メチル−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（フェニル）−プロピオンアミド
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｓ）−２−〔（１−メチル−インドール−３−イル）−１−カルボキシ〕−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミドを使用して実施例１のスキームＡ．１の工程ｄの方法によって製造して、標記化合物を得た。
実施例  ３
（Ｓ）−２−〔（Ｒ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（フェニル）−プロピオンアミド
0003950170.tif 000017
スキームＡ．１，工程ａ：（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｒ）−２−〔（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシメチル〕−エチルアミノ〕−N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
（Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシメチル−エチルアミン塩酸塩（（Ｒ）−トリプトファンメチルエステル塩酸塩）（0.25ｇ、1.0ミリモル）および（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソ−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド（0.41ｇ、1.0ミリモル）を使用して実施例１のスキームＡ．１の工程ａの方法によって製造して、標記化合物を得た。TLC Rf＝0.54（シリカゲル、10％メタノール／ジクロロメタン）。
スキームＡ．１，工程ｂ：（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド（0.31ｇ、0.5ミリモル）を使用して実施例１のスキームＡ．１の工程ｂの方法によって製造して、標記化合物を得た。TLC Rf＝0.50（シリカゲル、10％メタノール／ジクロロメタン）。HRMS：C13H37N4O3に対する計算値513.2865。実測値513.2839。
スキームＡ．１，工程ｃ：（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシ−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミドを使用して実施例１のスキームＡ．１の工程ｃの方法によって製造して、標記化合物を得た。
スキームＡ．１，工程ｄ：（Ｓ）−２−〔（Ｒ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（フェニル）−プロピオンアミド
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシ−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミドを使用して実施例１のスキームＡ．１の工程ｄの方法によって製造して、標記化合物を得た。
実施例  ４
（Ｓ）−２−〔（Ｓ）−３−フェニルメチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（フェニル）−プロピオンアミド
0003950170.tif 000018
スキームＡ．１，工程ａ：（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｓ）−２−フェニル−１−カルボキシメチル〕−エチルアミノ〕−N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−エチルアミノ−３−フェニル−プロピオンアミド
（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩）（0.26ｇ、1.0ミリモル）および（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソ−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド（0.41ｇ、1.0ミリモル）を使用して実施例１の方法によって、標記化合物を得た。TLC Rf＝0.51（シリカゲル、10％メタノール／ジクロロメタン）。
スキームＡ．１，工程ｂ：（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｓ）−２−フェニル−１−カルボキシメチル〕−エチルアミノ〕−エチルアミノ−３−フェニル−プロピオンアミド
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｓ）−２−フェニル−１−カルボキシメチル〕−エチルアミノ〕−N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−エチルアミノ−３−フェニル−プロピオンアミドを使用して実施例１のスキームＡ．１の工程ｂの方法によって製造して、標記化合物を得た。TLC Rf＝0.51（シリカゲル、10％メタノール／ジクロロメタン）。
スキームＡ．１，工程ｃ：（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｓ）−２−フェニル−１−カルボキシ〕−エチルアミノ〕−エチルアミノ−３−フェニル−プロピオンアミド
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｓ）−２−フェニル−１−カルボキシメチル〕−エチルアミノ〕−エチルアミノ−３−フェニル−プロピオンアミドを使用して実施例１のスキームＡ．１の工程ｃの方法によって製造して、標記化合物を得た。
スキームＡ．１，工程ｄ：（Ｓ）−２−〔（Ｓ）−３−フェニルメチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（フェニル）−プロピオンアミド
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｓ）−２−フェニル−１−カルボキシ〕−エチルアミノ〕−エチルアミノ−３−フェニル−プロピオンアミドを使用して実施例１のスキームＡ．１の工程ｄの方法によって製造して、標記化合物を得た。
実施例  ５
（Ｓ）−２−〔（Ｓ）−３−フェニル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（フェニル）−プロピオンアミド〕
0003950170.tif 000019
スキームＡ．１，工程ａ：（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｓ）−１−フェニル−１−カルボキシメチル−メチルアミノ〕−N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
（Ｓ）−１−アミノ−１−フェニル−酢酸メチルエステル塩酸塩（（Ｓ）−フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩）（1.0ｇ、4.96ミリモル）および（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソ−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド（2.04ｇ、4.96ミリモル）を使用して実施例１のスキームＡ．１の工程ａの方法によって製造して、標記化合物を得た。TLC Rf＝0.80（シリカゲル、10％メタノール／ジクロロメタン）。
スキームＡ．１，工程ｂ：（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｓ）−１−フェニル−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｓ）−１−フェニル−１−カルボキシメチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミドを使用して実施例１のスキームＡ．１の工程ｂの方法によって製造しそして溶離剤として５％メタノール／ジクロロメタンを使用したクロマトグラフィーにより精製して、無色の油として標記化合物を得た。TLC Rf＝0.76（シリカゲル、10％メタノール／ジクロロメタン）。元素分析値：C28H33N3O3・0.25H2Oに対する
計算値：C 72.47  H 7.23  N 9.05
実測値：C 72.47  H 7.53  N 9.10
スキームＡ．１，工程ｃ：（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｓ）−１−フェニル−１−カルボキシ−メチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｓ）−１−フェニル−１−カルボキシメチル−メチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミドを使用して実施例１のスキームＡ．１の工程ｃの方法によって製造して、標記化合物を得た。
スキームＡ．１，工程ｄ：（Ｓ）−２−〔（Ｓ）−３−フェニル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（フェニル）−プロピオンアミド〕
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｓ）−１−フェニル−１−カルボキシ−メチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミドを使用して実施例１のスキームＡ．１の工程ｄの方法によって製造して、標記化合物を得た。
実施例  ６
（Ｓ）−２−〔（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（ナフト−２−イル）−プロピオンアミド〕
0003950170.tif 000020
スキームＡ．１，工程ａ：（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）エチルアミノ〕−３−（ナフト−２−イル）−プロピオンアミド
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソ−エチルアミノ〕−３−（２−ナフチル）−プロピオンアミド（0.46ｇ、1.0ミリモル）および（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシメチル−エチルアミン塩酸塩（（Ｓ）−トリプトファンメチルエステル塩酸塩）（0.26ｇ、1.0ミリモル）を使用して実施例１のスキームＡ．１の工程ａの方法によって製造した。溶離剤として５％メタノール／ジクロロメタンを使用したクロマトグラフィーによって製造した。溶離剤として５％メタノール／ジクロロメタンを使用したクロマトグラフィーによって、標記化合物を得た。TLC Rf＝0.34（シリカゲル、50％酢酸エチル／ヘキサン）。
スキームＡ．１，工程ｂ：（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−（ナフト−２−イル）−プロピオンアミド
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）エチルアミノ〕−３−（ナフト−２−イル）−プロピオンアミドを使用して実施例１のスキームＡ．１の工程ｂの方法によって製造して、標記化合物を得た。TLC Rf＝0.75（シリカゲル、クロロホルム85％、メタノール10％、酢酸５％）。HRMS：C35H39N4O3に対する計算値563.3022。実測値563.2996。
スキームＡ．１，工程ｃ：（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシ−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−（ナフト−２−イル）−プロピオンアミド
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−（ナフト−２−イル）−プロピオンアミドを使用して実施例１のスキームＡ．１の工程ｃの方法によって製造しそして溶離剤として５％メタノール／ジクロロメタンを使用したクロマトグラフィーによって精製して標記化合物を得た。
スキームＡ．１，工程ｄ：（Ｓ）−２−〔（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（ナフト−２−イル）−プロピオンアミド〕
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシ−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−（ナフト−２−イル）−プロピオンアミドを使用して実施例１のスキームＡ．１の工程ｄの方法によって製造して、標記化合物を得た。
実施例  ７
（Ｓ）−２−〔（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−３−（ナフト−２−イル）−プロピオンアミド〕
0003950170.tif 000021
スキームＡ．１，工程ａ：（Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）エチルアミノ〕−３−（ナフト−２−イル）−プロピオンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−〔N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソ−エチルアミノ〕−３−（ナフト−２−イル）プロピオンアミド（0.47ｇ、0.96ミリモル）および（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシメチル−エチルアミン塩酸塩（（Ｓ）−トリプトファンメチルエステル塩酸塩）（0.28ｇ、1.1ミリモル）を使用して実施例１のスキームＡ．１の工程ａの方法によって製造した。クロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。
スキームＡ．１，工程ｂ：（Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−（ナフト−２−イル）−プロピオンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）エチルアミノ〕−３−（ナフト−２−イル）−プロピオンアミドを使用して実施例１のスキームＡ．１の工程ｂの方法によって製造して、標記化合物を得た。HRMS：C32H39N4O4に対する計算値543.2971。実測値543.2980。
スキームＡ−１，工程ｃ：（Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシ−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−（ナフト−２−イル）−プロピオンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−（ナフト−２−イル）−プロピオンアミドを使用して実施例１のスキームＡ．１の工程ｃの方法によって製造して、標記化合物を得た。
スキームＡ．１，工程ｄ：（Ｓ）−２−〔（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−３−（ナフト−２−イル）−プロピオンアミド〕
（Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシ−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−（ナフト−２−イル）−プロピオンアミドを使用して実施例１のスキームＡ．１の工程ｄの方法によって製造して、標記化合物を得た。
実施例  ８
（Ｓ）−２−〔（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（3,4−ジクロロベンジル）−３−（ナフト−２−イル）−プロピオンアミド〕
0003950170.tif 000022
スキームＡ．１，工程ａ：（Ｓ）−Ｎ−（3,4−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）エチルアミノ〕−３−（ナフト−２−イル）−プロピオンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（3,4−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチル−２−〔N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソ−エチルアミノ〕−３−（ナフト−２−イル）プロピオンアミド（0.29ｇ、0.55ミリモル）および（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシメチル−エチルアミン塩酸塩（（Ｓ）−トリプトファンメチルエステル塩酸塩）（0.14ｇ、0.55ミリモル）を使用して実施例１のスキームＡ．１の工程ａの方法によって製造した。５％メタノール／ジクロロメタンを使用したクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。TLC Rf＝0.58（シリカゲル、50％酢酸エチル／ヘキサン）。
スキームＡ．１，工程ｂ：（Ｓ）−Ｎ−（3,4−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−（ナフト−２−イル）−プロピオンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（3,4−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）エチルアミノ〕−３−（ナフト−２−イル）−プロピオンアミドを使用して実施例１のスキームＡ．１の工程ｂの方法により製造して、標記化合物を得た。TLC Rf＝0.57（シリカゲル、10％メタノール／ジクロロメタン）。
スキームＡ．１，工程ｃ：（Ｓ）−Ｎ−（3,4−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシ−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−（ナフト−２−イル）−プロピオンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（3,4−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−（ナフト−２−イル）−プロピオンアミドを使用して実施例１のスキームＡ．１の工程ｃの方法によって製造して、標記化合物を得た。
スキームＡ．１，工程ｄ：（Ｓ）−２−〔（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（3,4−ジクロロベンジル）−３−（ナフト−２−イル）−プロピオンアミド〕
（Ｓ）−Ｎ−（3,4−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシ−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−（ナフト−２−イル）−プロピオンアミドを使用して実施例１のスキームＡ．１の工程ｄの方法によって製造して、標記化合物を得た。
実施例  ９
（Ｓ）−２−〔（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−３−（フェニル）−プロピオンアミド〕
0003950170.tif 000023
スキームＡ．１，工程ａ：（Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−〔N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソ−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド（0.71ｇ、1.6ミリモル）および（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシメチル−エチルアミン塩酸塩（（Ｓ）−トリプトファンメチルエステル塩酸塩）（0.45ｇ、1.76ミリモル）を使用して実施例１のスキームＡ．１の工程ａの方法によって製造した。溶離剤として50％酢酸エチル／ヘキサンを使用したクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。TLC Rf＝0.56（シリカゲル、50％酢酸エチル／ヘキサン）。
スキームＡ．１，工程ｂ：（Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミドを使用して実施例１のスキームＡ．１の工程ｂの方法によって製造して、標記化合物を得た。
スキームＡ．１，工程ｃ：（Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシ−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミドを使用して実施例１のスキームＡ．１の工程ｃの方法によって製造して、標記化合物を得た。
スキームＡ．１，工程ｄ：（Ｓ）−２−〔（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−３−（フェニル）−プロピオンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−〔〔（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシ−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミドを使用して実施例１のスキームＡ．１の工程ｄの方法によって製造して、標記化合物を得た。
実施例  10
（Ｓ）−２−〔３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−２−〔〔（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）〕−ベンズアミド〕
スキームＡ．１，工程ａ：Ｎ−メチル−Ｎ−〔（Ｓ）−２−〔〔（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピル〕−ベンズアミド
0003950170.tif 000024
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔〔２−〔N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソ−エチルアミノ〕−３−フェニルプロピル〕−ベンズアミド（0.11ｇ、0.27ミリモル）および（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシメチル−エチルアミン塩酸塩（（Ｓ）−トリプトファンメチルエステル塩酸塩）（0.076ｇ、0.3ミリモル）を使用して実施例１のスキームＡ．１の工程ａの方法によって製造した。溶離剤として30％酢酸エチル／ヘキサンを使用してクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。
スキームＡ．１，工程ｂ：Ｎ−メチル−Ｎ−〔（Ｓ）−２−〔〔（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピル〕−ベンズアミド
Ｎ−メチル−Ｎ−〔（Ｓ）−２−〔〔（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピル〕−ベンズアミドを使用して実施例１のスキームＡ．１の工程ｂの方法によって製造して、標記化合物を得た。HRMS：C31H37N4O3に対する計算値513.2865。実測値513.2872。
スキームＡ．１，工程ｃ：Ｎ−メチル−Ｎ−〔（Ｓ）−２−〔〔（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシ−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピル〕−ベンズアミド
Ｎ−メチル−Ｎ−〔（Ｓ）−２−〔〔（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピル〕−ベンズアミドを使用して実施例１のスキームＡ．１の工程ｃの方法によって製造して、標記化合物を得た。
スキームＡ．１，工程ｄ：（Ｓ）−２−〔３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−２−〔〔（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）〕−ベンズアミド
Ｎ−メチル−Ｎ−〔（Ｓ）−２−〔〔（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシ−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピル〕−ベンズアミドを使用して実施例１のスキームＡ．１の工程ｄの方法によって製造して、標記化合物を得た。
実施例  12
（Ｓ）−２−〔３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−〔（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（フェニル）−プロピルアミン〕
0003950170.tif 000025
スキームＡ．１，工程ａ：Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−〔（Ｓ）−２−〔（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピルアミン
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−〔２−N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソ−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピルアミン（0.5ミリモル）および（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシメチル）−エチルアミン塩酸塩（（Ｓ）−トリプトファンメチルエステル塩酸塩）（0.55ミリモル）を使用して実施例１のスキームＡ．１の工程ａの方法によって製造した。クロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。
スキームＡ．１，工程ｂ：Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−〔（Ｓ）−２−〔（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピルアミン
Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−〔（Ｓ）−２−〔（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピルアミンを使用して実施例１のスキームＡ．１の工程ｂの方法によって製造して、標記化合物を得た。
スキームＡ．１，工程ｃ：Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−〔（Ｓ）−２−〔（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシ−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピルアミン
Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−〔（Ｓ）−２−〔（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシメチル−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピルアミンを使用して実施例１のスキームＡ．１の工程ｃの方法によって製造して、標記化合物を得た。
スキームＡ．１，工程ｄ：（Ｓ）−２−〔３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−〔（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（フェニル）−プロピルアミン
Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−〔（Ｓ）−２−〔（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−カルボキシ−エチルアミノ〕−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピルアミンを使用して実施例１のスキームＡ．１の工程ｄの方法によって製造して、標記化合物を得た。
G3が-CH2-である式（１）のこれらの化合物を製造する一般的合成操作は、スキームＡ．２に示す通りである。試薬および出発物質は、当業者に容易に入手される。スキームＡ．２において、特にことわらない限りは、置換分はすべて上述した通りである。
0003950170.tif 000026
スキームＡ．２の工程ａにおいては、式（１）（式中、G3は-C(O)-でありそしてR1は水素である）の適当な化合物を、還元して式（１）（式中、G3は-CH2-でありそしてR1は水素である）の化合物を得る。
スキームＡ．２において、式（１）の適当な化合物は、G1およびG2が-C(O)-または-CH2-であり、G3が-C(O)-であり、そしてR1が水素であり；そして立体化学、ｍ、Ar1、Ar2およびAr3が式（１）の最終生成物において望まれる通りである化合物であるか、または立体化学、およびAr1、Ar2およびAr3が、分割、脱保護または変性後に、式（１）の最終生成物において望まれるような立体化学、およびAr1、Ar2およびAr3を生ずる化合物であることができる。
例えば、式（１）の適当な化合物を、１〜10当量の適当なアミド還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリドまたはボランジメチルスルフィド複合体と接触させる。使用される適当なアミド還元剤の量は、スキームＡ．２の工程ａにおいて還元されるアミドの数に依存する。例えばG1またはG2が-C(O)-である場合は、使用されるアミド還元剤の量は、当該技術においてよく知られそして認められているように増加される。反応は、適当な溶剤、例えばテトラヒドロフラン、トルエンまたはジエチルエーテル中で実施される。一般に、反応は、０℃〜溶剤の還流温度の温度で実施される。一般に、反応は１〜72時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば反応停止、抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶によって、単離しそして精製することができる。
スキームＡ．２の任意工程ｂにおいては、一般にスキームＡ．１の任意工程ｅにおいて上述したように脱保護または変性して式（１）の化合物を得ることができる。
以下の実施例は、スキームＡ．２に記載した典型的な合成を示す。これらの実施例は、説明のためにのみのものでありそして如何なる点においても、本発明の範囲を限定するものではない。
実施例  13
（Ｓ）−２−〔（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−イル〕−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（フェニル）−プロピルアミン〕
0003950170.tif 000027
スキームＡ．２，工程ａ：（Ｓ）−２−〔（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−イル〕−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（フェニル）−プロピルアミン〕
（Ｓ）−２−〔（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル〕−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（フェニル）−プロピオンアミド〕（５ミリモル）およびテトラヒドロフラン（25ml）を合する。水素化アルミニウムリチウム（16ミリモル）を徐々に小量ずつ加える。48時間加熱還流する。周囲温度に冷却し、水（0.6ml）、15％水酸化ナトリウム溶液（0.6ml）および水（1.8ml）を徐々に加える。すべての還元試薬が反応停止するまで撹拌する。濾過しそして真空中で蒸発して残留物を得る。残留物を酢酸エチルと水との間に分配する。有機層を分離しそしてMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して標記化合物を得た。
スキームＡ．１における出発物質として使用されるG1が-CH2-でありそしてG2が-C(O)-である構造（３）のアルデヒドを製造するための一般的合成操作をスキームＢに示す。試薬および出発物質は、当業者に容易に入手される。スキームＢにおいて、特にことわらない限りは、置換分はすべて上述した通りである。
0003950170.tif 000028
0003950170.tif 000029
スキームＢの任意工程ａにおいては、構造（11）の適当なアミノエステルまたはその塩を、アリル化して構造（12）のアリルアミノエステルを得る。
構造（11）の適当なアミノエステルまたはその塩は、立体化学およびAr2が式（１）の生成物において望まれるようなものである化合物であるか、または分割または脱保護後に、式（１）の最終生成物において望まれるような立体化学およびAr2を生ずる化合物である。
例えば、構造（11）の適当なアミノエステルまたは構造（11）の適当なアミノエステルの塩を、１〜３モル当量の臭化アリルまたは塩化アリルと接触させる。臭化アリルまたは塩化アリルは、好ましくは反応の過程にわたって小量ずつ加える。構造（11）の適当なアミノエステルの塩を使用する場合は、反応は、等モル量の適当な塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下において実施される。反応は、適当な溶剤、例えばテトラヒドロフラン中で実施される。一般に、反応は０℃〜60℃の温度で実施される。一般に反応は、１〜72時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶によって、単離しそして精製することができる。
スキームＢの任意工程ｂにおいては、構造（12）のアリルアミノエステルまたはその塩のアリルアミノ基を、適当なカルバメート形成試薬でカルバメートに変換して、構造（14）の化合物を得る。
適当なカルバメート形成試薬は、アミンに基-CO2R5を転移する化合物、例えばクロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸プロピル、クロロギ酸イソブチルおよびたジ炭酸ジ−ｔ−ブチルなどである。
例えば、構造（12）のアリルアミノエステルまたはその塩を、アミンに基-CO2R5を転移する試薬と接触させる。構造（12）のアリルアミノエステルの塩を使用する場合は、反応は、等モル量の適当な塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下において実施される。反応を、カルバメートが形成されるときに酸を遊離するカルバメート形成試薬、例えばクロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸プロピル、クロロギ酸イソブチルなどを使用して実施する場合は、遊離する酸を中和かるために、等モル量の適当な塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンが使用される。反応は、適当な溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチルまたはジメチルホルムアミド／酢酸エチル混合物中で実施される。一般に、反応は、周囲温度で実施される。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶によって、単離しそして精製することができる。
このようにする代りに、R5がｔ−ブチルである構造（14）のカルバメートは、スキームＢの任意工程ｃおよびｄによって製造することができる。
スキームＢの任意工程ｃにおいては、構造（11）の適当なアミノエステルまたはその塩を、適当なカルバメート形成試薬と接触させて構造（13）の化合物を得る。
構造（14）の化合物を製造するためのこの代替方法に対して使用される適当なカルバメート形成試薬は、ｔ−ブチルカルバメートを転移する化合物、例えばジ炭酸ジ−ｔ−ブチルである。
構造（11）の適当なアミノエステルまたはその塩は、立体化学およびAr2が式（１）の生成物において望まれるようなものである化合物であるか、または分割または脱保護後に、式（１）の最終生成物において望まれるような立体化学またはAr2を生ずる化合物である。
例えば、構造（11）のアミノエステルまたはその塩を、ｔ−ブトキシカルボニル基を転移する試薬、例えばジ炭酸ジ−ｔ−ブチルと接触させる。構造（11）のアミノエステルの塩を使用する場合は、反応は、等モル量の適当な塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下で実施される。反応は、適当な溶剤、例えばジメチルホルムアミド、酢酸エチルまたはジメチルホルムアミド／酢酸エチル混合物中で実施される。一般に反応は、周囲温度で実施される。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶によって、単離しそして精製することができる。
スキームＢの任意工程ｄにおいては、R5がｔ−ブチルである構造（13）のカルバメートエステルを、アリル化してR5がｔ−ブチルである構造（14）のアリル−カルバメートエステルを得る。
例えば、構造（13）のカルバメートエステルを、臭化アリルまたは塩化アリルと接触させる。反応は、適当な塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下において実施される。反応は、適当な溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン／ジメチルホルムアミド混合物中で実施される。反応は、０℃〜溶剤の還流温度の温度で実施される。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶によって、単離しそして精製することができる。
スキームＢの工程ｅにおいては、構造（14）のアリル−カルバメートエステルを加水分解して構造（15）のアリル−カルバメート酸を得る。
例えば、構造（14）のアリル−カルバメートエステルを、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムと接触させる。反応は、適当な溶剤、例えばメタノール、エタノール、水、メタノール／水混合物、エタノール／水混合物またはテトラヒドロフラン／水混合物中で実施される。一般に、反応は、周囲温度で実施される。一般に、反応は、２〜72時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば酸性化、濾過、抽出、蒸発および再結晶によって、単離しそして精製することができる。
スキームＢの工程ｆにおいては、構造（15）のアリル−カルバメート酸を、適当なアミンによるアミド化反応にうけさせて構造（16）のアリル−カルバメートアミドを得る。
構造HN(CH3)CH2Ar1の適当なアミンは、基Ar1が式（１）の生成物において望まれているようなものである化合物であるかまたは脱保護後に、式（１）の最終生成物において望まれているようなAr1を生ずる化合物である。
アミド化反応は、混合無水物または（Ｏ）−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような活性化中間体を経て進行することができる。これらの中間体は、適当なアミンHN(CH3)CH2Ar1の添加前に製造されるが、必ずしも単離することが必要でない。
例えば、構造（15）のアリル−カルバメート酸を、適当な溶剤、例えばテトラヒドロフラン中において、1.2〜1.7当量の適当な塩基、例えばＮ−メチルモルホリンと接触させる。一般に、反応混合物を、−50℃と０℃との間の温度に冷却する。−25℃〜−20℃が好ましい。その後、1.2〜1.7当量のクロロギ酸イソブチルを添加する。反応混合物を約30分〜３時間撹拌して活性中間体である混合無水物を形成させる。温度を−50℃と０℃との間に維持しながら、構造HN(CH3)CH2Ar1の適当なアミンを加える。アミンの添加の完了後に、反応混合物を室温に加温する。反応は、２〜48時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶によって、単離しそして精製することができる。
または、このようにする代りに、例えば僅かにモル過剰のカップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの存在下において、構造（15）のアリル−カルバメート酸を僅かにモル過剰の適当なアミンHN(CH3)CH2Ar1および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物と接触させる。反応は、適当な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下で実施される。反応は、適当な溶剤、例えばジメチルホルムアミド、ジクロロメタンまたはクロロホルム中で実施される。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶によって、単離しそして精製することができる。
このようにする代りに、構造（16）のアリル−カルバメートアミドは、スキームＢの任意工程ｊ、ｋおよびｌによってアミノ酸から製造することができる。
スキームＢの任意工程ｊにおいては、構造（11）の適当なアミノ酸またはその塩を、適当なカルバメート形成試薬と接触させて構造（13）の化合物を得る。
構造（13）の化合物を製造するためのこの代替方法で使用される適当なカルバメート形成試薬は、ｔ−ブチルカルバメートを転移する化合物、例えばジ炭酸ジ−ｔ−ブチルである。
構造（11）の適当なアミノ酸またはその塩は、立体化学およびAr2が式（１）の生成物において望まれるようなものである化合物であるか、または分割または脱保護後に、式（１）の最終生成物において望まれるような立体化学またはAr2を生ずる化合物である。
例えば、構造（11）の適当なアミノ酸またはその塩を、ｔ−ブトキシカルボニル基を転移する試薬、例えばジ炭酸ジ−ｔ−ブチルと接触させる。反応は、等モル量の適当な塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下において実施される。構造（11）の適当なアミノ酸の塩を使用する場合は、追加的な等モル量の塩基が、使用される。反応は、適当な溶剤、例えばジメチルホルムアミド、酢酸エチルまたはジメチルホルムアミド／酢酸エチル混合物中で実施される。一般に、反応は、周囲温度で実施される。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶によって、単離しそして精製することができる。
スキームＢの工程ｋにおいては、構造（13）のt-BOC保護されたアミノ酸を、一般にスキームＢの工程ｆに教示されたように、適当なアミンによるアミド化反応にうけさせて構造（17）のt-BOC保護されたアミノアミドを得る。
構造HN(CH3)CH2Ar1の適当なアミンは、Ar1が式（１）の生成物において望まれるようなものである化合物であるか、または脱保護後に、式（１）の最終生成物において望まれるようなAr1を生ずる化合物である。
スキームＢの任意工程１においては、構造（17）のt-BOC保護されたアミノアミドを、一般にスキームＢの任意工程ｄに教示されたように、アリル化して、R5がｔ−ブチルである構造（16）のアリル−カルバメートアミドを得る。
スキームＢの工程ｇにおいては、構造（16）のアリル−カルバメートアミドを、構造（３）のアルデヒドに変換する。構造（16）のアリル−カルバメートアミドは、メタノールの存在下におけるオゾン分解次いで還元的処理または中間体ジオールの四酸化オスミウム仲介形成次いで四酢酸鉛またはメタ−過沃素酸ナトリウムによる酸化開裂によって、構造（３）のアルデヒドに変換することができる。
以下の実施例は、スキームＢに記載したような典型的な合成を示す。これらの実施例および製造は、説明のためにのみ示すものであってそして如何なる点においても本発明の範囲を限定するものではないことは理解されるべきである。
実施例  44
２−（メトキシ）ベンジルメチルアミン
実施例50および55に対する出発物質
塩化ｏ−アニソイル（塩化２−メトキシベンゾイル）（2.9ｇ、17.0ミリモル）およびテトラヒドロフラン（170ml）を合しそして０℃に冷却する。ジイソプロピルエチルアミン（5.92ml、34ミリモル）を加える。メチルアミン塩酸塩（1.26ｇ、18.7ミリモル）を加える。１時間撹拌しそして真空中で濃縮する。溶離剤として50％酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理してＮ−メチル−２−メトキシベンズアミドを得た。TLC Rf＝0.45（シリカゲル、50％酢酸エチル／ヘキサン）。
Ｎ−メチル−２−メトキシベンズアミド（1.55ｇ、9.36ミリモル）およびテトラヒドロフラン（100ml）を合しそして加熱還流する。ボランジメチルスルフィド複合体の溶液（28.1ml、テトラヒドロフラン中2.0Ｍ、56.2ミリモル）を徐々に加える。添加完了後、１時間加熱還流する。周囲温度に冷却しそして真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物を０℃に冷却する。６Ｍ塩酸溶液を徐々に加える。添加完了後に、混合物を１時間加熱還流する。０℃に冷却し、６Ｍ水酸化ナトリウム溶液を、pHが７になるまで加える。反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して標記化合物を得た。
実施例  45
3,4,5−（トリメトキシ）ベンジルメチルアミン
実施例51に対する出発物質
3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロライド（2.9ｇ、17.0ミリモル）およびテトラヒドロフラン（170ml）を合しそして０℃に冷却する。ジイソプロピルエチルアミン（5.92ml、34ミリモル）を加える。メチルアミン塩酸塩（1.26ｇ、18.7ミリモル）を加える。１時間撹拌しそして真空中で濃縮する。溶離剤として50％酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理してＮ−メチル−3,4,5−トリメトキシベンズアミドを得た。TLC Rf＝0.45（シリカゲル、50％酢酸エチル／ヘキサン）。
Ｎ−メチル−3,4,5−トリメトキシベンズアミド（1.55ｇ、9.36ミリモル）およびテトラヒドロフラン（100ml）を合しそして加熱還流する。ボランジメチルスルフィド複合体の溶液（28.1ml、テトラヒドロフラン中2.0Ｍ、56.2ミリモル）を徐々に滴加する。添加完了後、１時間加熱還流する。周囲温度に冷却しそして真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物を０℃に冷却する。６Ｍ塩酸溶液を徐々に加える。添加完了後に、混合物を１時間加熱還流する。０℃に冷却し、６Ｍ水酸化ナトリウム溶液を、pHが７になるまで加える。反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して標記化合物を得た。
実施例  46
（Ｓ）−２−アリルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル
スキームＢ、任意工程ａ：
（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩）（8.63ｇ、40.0ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（6.8ml、40.0ミリモル）および臭化アリル（1.8ml、20.0ミリモル）を、THF（200ml）中において合する。不活性雰囲気下で16時間撹拌する。臭化アリル（1.8ml、20.0ミリモル）を加え、そしてさらに24時間撹拌する。真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物を酢酸エチルでうすめそして水で抽出する。層を分離し、有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発した。溶離剤として30％酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。TLC Rf＝0.43（シリカゲル、30％酢酸エチル／ヘキサン）。
実施例  47
（Ｓ）−２−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アリルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル
スキームＢ、任意工程ｂ：
（Ｓ）−２−アリルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル（6.62ｇ、30.4ミリモル）およびジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（7.29ｇ、33.5ミリモル）を、DMF／酢酸（30ml／30ml）中において合する。不活性雰囲気下で16時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルでうすめそして水で抽出する。層を分離し、有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発する。溶離剤として10％酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。
実施例  48
（Ｓ）−２−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アリルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸
スキームＢ、工程ｅ：
エタノール（10ml）中で、（Ｓ）−２−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アリルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル（0.32ｇ、1.0ミリモル）および１Ｍ水酸化ナトリウム（10ml、10ミリモル）を合する。４時間撹拌する。反応混合物を、１Ｍ塩酸で酸性化しそして酢酸エチルで抽出する。層を分離し、有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発する。溶離剤として３％メタノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。TLC Rf＝0.40（シリカゲル、５％メタノール／ジクロロメタン）。
実施例  49
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アリルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
スキームＢ、工程ｆ：
（Ｓ）−２−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アリルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸（11.1ｇ、36.35ミリモル）およびTHF（360ml）を合する。−22℃に冷却する。Ｎ−メチルモルホリン（7.09ml、54.53ミリモル）を加えそしてそれから10分撹拌する。クロロギ酸イソブチル（7.09ml、54.53ミリモル）を加えそして−22℃で30分撹拌する。Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミン（7.09ml、54.53ミリモル）を加える。周囲温度に加温しそして２時間撹拌する。反応混合物を、酢酸エチルでうすめそして水で抽出する。層を分離し、有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発する。溶離剤として10％酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。
実施例  50
（Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−〔N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アリルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
スキームＢ、工程ｆ：
ジクロロメタン（50ml）中において、（Ｓ）−２−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アリルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸（1.59ｇ、5.20ミリモル）、（２−メトキシベンジル）メチルアミン（0.79ｇ、5.20ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（1.12ｇ、5.72ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.38ｇ、2.52ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（1.34ml、6.5ミリモル）を合しそして18時間撹拌する。酢酸エチルでうすめそして１Ｍ塩酸、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液および塩化ナトリウムの飽和水溶液で抽出する。分離した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発する。溶離剤として順次に５％酢酸エチル／ヘキサンおよび10％酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。TLC Rf＝0.55（シリカゲル、30％酢酸エチル／ヘキサン）。
実施例  51
（Ｓ）−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−〔N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アリルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
スキームＢ、工程ｆ：
ジクロロメタン（30ml）中において、（Ｓ）−２−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アリルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸（0.91ｇ、2.97ミリモル）、（3,4,5−トリメトキシ−ベンジルメチルアミン（0.63ｇ、2.97ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.63ｇ、3.27ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.349ｇ、3.27ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（0.77ml、6.27ミリモル）を合しそして18時間撹拌する。酢酸エチルでうすめそして１Ｍ塩酸、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液および塩化ナトリウムの飽和水溶液で抽出する。分離した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発する。溶離剤として順次に10％メタノール／ジクロロメタンおよび30％メタノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。TLC Rf：0.30（シリカゲル、30％酢酸エチル／ヘキサン）。
実施例  52
（Ｓ）−２−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−３−（ナフト−２−イル）−プロピオン酸
スキームＢ、任意工程ｊ：
1/1のDMF／酢酸エチル（200ml）中において、（Ｓ）−２−アミノ−３−（ナフト−２−イル）−プロピオン酸（（Ｓ）−（２−ナフチル）−アラニン）（2.0ｇ、9.29ミリモル）およびジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（2.23ｇ、10.22ミリモル）を合する。ジイソプロピルエチルアミン（2.0ml）を、溶解した（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−ナフチル）−プロピオン酸に加えそして18時間撹拌する。酢酸エチルでうすめそして１Ｍ塩酸溶液で抽出する。分離した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して標記化合物を得た。TLC Rf＝0.47（シリカゲル、10％メタノール／ジクロロメタン）。
実施例  53
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−３−（ナフト−２−イル）−プロピオンアミド
スキームＢ、任意工程ｋ：
ジクロロメタン（100ml）中において、（Ｓ）−２−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−３−（ナフト−２−イル）−プロピオン酸（2.92ｇ、9.3ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（1.96ｇ、10.22ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（1.38ｇ、10.22ミリモル）、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミン（9.3ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（1.78ml、10.22ミリモル）を合しそして18時間撹拌する。酢酸エチルでうすめそして１Ｍ塩酸、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液および塩化ナトリウムの飽和水溶液で抽出する。分離した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発する。溶離剤として20％酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。TLC Rf＝0.29（シリカゲル、20％酢酸エチル／ヘキサン）。
実施例  54
（Ｓ）−Ｎ−（3,4−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチル−２−〔N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−３−（ナフト−２−イル）−プロピオンアミド
スキームＢ、任意工程ｋ：
ジクロロメタン（20ml）中において、（Ｓ）−２−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−３−（ナフト−２−イル）−プロピオン酸（1.23ｇ、3.93ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.435ｇ、2.2ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.297ｇ、2.2ミリモル）、Ｎ−メチル−Ｎ−（3,4−ジクロロベンジル）アミン（0.382ｇ、2.0ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（0.53ml、2.2ミリモル）を合しそして72時間撹拌する。酢酸エチルでうすめそして１Ｍ塩酸、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液および塩化ナトリウムの飽和水溶液で抽出する。分離した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発する。溶離剤として10％酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。
実施例  55
（Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−〔N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−３−（ナフト−２−イル）−プロピオンアミド
スキームＢ、任意工程ｋ：
ジクロロメタン（60ml）中において、（Ｓ）−２−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−３−（ナフト−２−イル）−プロピオン酸（1.89ｇ、6.0ミリモル）、（２−メトキシベンジル）メチルアミン（1.67ｇ、11.1ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（1.30ｇ、6.6ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.89ｇ、6.6ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（1.59ml、6.6ミリモル）を合しそして18時間撹拌する。酢酸エチルでうすめそして１Ｍ塩酸、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液および塩化ナトリウムの飽和水溶液で抽出する。分離した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して無色の油として標記化合物を得た。
実施例  56
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アリルアミノ〕−３−（ナフト−２−イル）−プロピオンアミド
スキームＢ、任意工程ｌ：
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−３−（ナフト−２−イル）−プロピオンアミド（3.3ｇ、7.9ミリモル）およびTHF／DMF（70ml／７ml）を合しそして０℃の氷浴中で冷却する。水素化ナトリウム（0.7ｇ、油中60％、17.38ミリモル）および臭化アリル（4.1ml、47.4ミリモル）を加える。反応混合物を周囲温度に加温しそしてそれから、18時間加熱還流する。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液に注加する。層を分離しそして水性層をジクロロメタンで抽出する。有機層を合する。MgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発する。溶離剤として順次に10％酢酸エチル／ヘキサンおよび20％酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。TLC Rf＝0.59（シリカゲル、20％酢酸エチル／ヘキサン）。
実施例  57
（Ｓ）−Ｎ−（3,4−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチル−２−〔N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アリルアミノ〕−３−（ナフト−２−イル）−プロピオンアミド
スキームＢ、任意工程ｌ：
（Ｓ）−Ｎ−（3,4−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチル−２−〔N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−３−（ナフト−２−イル）−プロピオンアミド（0.48ｇ、0.99ミリモル）およびTHF／DMF（９ml／１ml）を合しそして０℃の氷浴中で冷却する。水素化ナトリウム（0.048ｇ、油中60％、2.0ミリモル）および臭化アリル（0.52ml）を加える。反応混合物を周囲温度に加温しそしてそれから、18時間加熱還流する。反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液に注加する。層を分離しそして水性層をジクロロメタンで抽出する。有機層を合する。MgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発する。溶離剤として順次に10％酢酸エチル／ヘキサンおよび20％酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して固体として標記化合物を得た。
実施例  58
（Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−〔N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アリルアミノ〕−３−（ナフト−２−イル）−プロピオンアミド
スキームＢ、任意工程ｌ：
（Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−〔N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−３−（ナフト−２−イル）−プロピオンアミド（0.63ｇ、1.41ミリモル）およびTHF／DMF（15ml／５ml）を合しそして０℃の氷浴中で冷却する。水素化ナトリウム（0.067ｇ、油中60％、2.82ミリモル）および臭化アリル（0.73ml、8.46ミリモル）を加える。反応混合物を周囲温度に加温しそしてそれから、18時間加熱還流する。反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液に注加する。層を分離しそして水性層をジクロロメタンで抽出する。有機層を合する。MgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発する。溶離剤として10％酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。TLC Rf＝0.55（シリカゲル、20％酢酸エチル／ヘキサン）。
実施例  59
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソ−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
スキームＢ、工程ｇ：
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）アリルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド（10.04ｇ、24.5ミリモル）およびピリジン（0.13ml）を、ジクロロメタン／メタノール（300ml／30ml）中において合する。−78℃に冷却する。持続性の明るい青色が得られるまでオゾン化酸素を溶液に通す。青色が消散するまで窒素を溶液に通す。硫化ジメチル（55ml）を加える。反応混合物を周囲温度に加温しそして16時間撹拌する。真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物を酢酸エチルでうすめそして水で抽出する。層を分離し、有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発する。溶離剤として10％酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。TLC Rf＝0.53（シリカゲル、10％酢酸エチル／ヘキサン）。
実施例  60
（Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−〔N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソ−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
スキームＢ、工程ｇ：
（Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−〔N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アリルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド（0.66ｇ、1.52ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（0.20ｇ、1.67ミリモル）、アセトン（５ml）および水（５ml）を合する。四酸化オスミウム（0.78ml、THF中0.04Ｍ、0.032ミリモル）を加えそして不活性雰囲気下で18時間撹拌する。反応混合物を酸性亜硫酸ナトリウムの飽和溶液に注加しそして中間体ジオールを酢酸エチルに抽出する。分離した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して粗製のジオールを得る。このものは、さらに精製することなしに次の工程に使用する。この粗製のジオールをクロロホルム（10ml）に溶解する。クロロホルム（10ml）中の四酢酸鉛（0.74ｇ、1.67ミリモル）の溶液を加える。30分撹拌しそしてそれから、反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液に注加する。ジクロロメタンで抽出しそして有機層を分離する。分離した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して標記化合物を得、これをさらに精製することなしに使用した。
実施例  61
（Ｓ）−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−〔N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソ−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
スキームＢ、工程ｇ：
（Ｓ）−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−〔N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−アリルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド（0.50ｇ、1.0ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（0.13ｇ、1.1ミリモル）、アセトン（15ml）および水（20ml）を合する。四酸化オスミウム（0.51ml、THF中0.04Ｍ、0.021ミリモル）を加えそして不活性雰囲気下で18時間撹拌する。反応混合物を酸性亜硫酸ナトリウムの飽和溶液に注加しそして中間体ジオールを酢酸エチルに抽出する。分離した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発する。この粗製ジオールは、さらに精製することなしに次の工程に使用する。この粗製ジオールをクロロホルム（10ml）に溶解する。四酢酸鉛（0.48ｇ、1.1ミリモル）をクロロホルム（10ml）中のの溶液として加える。30分撹拌する。反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に注加しそしてジクロロメタンで抽出する。分離した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して標記化合物を得た。標記化合物は、さらに精製することなしに使用することができる。
実施例  62
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソ−エチルアミノ〕−３−（ナフト−２−イル）−プロピオンアミド
スキームＢ、工程ｇ：
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アリルアミノ〕−３−（ナフト−２−イル）−プロピオンアミド（3.34ｇ、7.29ミリモル）、およびピリジン（0.03ml）を、ジクロロメタン／メタノール（66ml／７ml）中において合する。−78℃に冷却する。持続性の明るい青色が得られるまで、オゾン化酸素を溶液に通す。青色が消散するまで、窒素を溶液に通す。硫化ジメチル（12ml）を加える。反応混合物を周囲温度に加温しそして16時間撹拌する。真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物を酢酸エチルでうすめそして水で抽出する。層を分離し、有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発する。溶離剤として20％酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。TLC Rf＝0.70（シリカゲル、50％酢酸エチル／ヘキサン）。
実施例  63
（Ｓ）−Ｎ−（3,4−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチル−２−〔N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソ−エチルアミノ〕−３−（ナフト−２−イル）−プロピオンアミド
スキームＢ、工程ｇ：
（Ｓ）−Ｎ−（3,4−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチル−２−〔N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アリルアミノ〕−３−（ナフト−２−イル）−プロピオンアミド（0.26ｇ、0.50ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（0.065ｇ、0.55ミリモル）、アセトン（10ml）、テトラヒドロフラン（５ml）および水（５ml）を合する。四酸化オスミウム（0.26ml、THF中0.04Ｍ、0.042ミリモル）を加えそして不活性雰囲気下において18時間撹拌する。反応混合物を酸性亜硫酸ナトリウムの飽和溶液に注加しそして中間体ジオールを酢酸エチルに抽出する。分離した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して粗製ジオールを得、これをさらに精製することなしに次の工程に使用する。この粗製ジオールをクロロホルム（10ml）に溶解する。クロロホルム（10ml）中の四酢酸鉛（0.24ｇ、0.55ミリモル）の溶液を加える。30分撹拌しそしてそれから、反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液に注加する。ジクロロメタンで抽出しそして有機層を分離する。分離した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して標記化合物を得そしてこの化合物は、さらに精製することなしに使用することができる。
実施例  64
（Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−〔N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソ−エチルアミノ〕−３−（ナフト−２−イル）−プロピオンアミド
スキームＢ、工程ｇ：
（Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−〔N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アリルアミノ〕−３−（ナフト−２−イル）−プロピオンアミド（0.46ｇ、0.96ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（0.12ｇ、1.06ミリモル）、アセトン（20ml）および水（10ml）を合する。四酸化オスミウム（0.50ml、THF中0.04Ｍ、0.02ミリモル）を加えそして不活性雰囲気下で18時間撹拌する。反応混合物を、酸性亜硫酸ナトリウムの飽和溶液に注加しそして中間体ジオールを酢酸エチルに抽出する。分離した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して粗製ジオールを得、これをさらに精製することなしに次の工程に使用した。この粗製のジオールをクロロホルム（10ml）に溶解する。クロロホルム（10ml）中の四酢酸鉛（0.46ｇ、1.06ミリモル）の溶液を加える。30分撹拌しそしてそれから、反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液に注加する。ジクロロメタンで抽出しそして有機層を分離する。分離した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して標記化合物を得た。この化合物は、さらに精製することなしに使用することができる。
実施例  65
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシプロピルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
スキームＢ、任意工程ｈ：
ボランの溶液（1.5ml、THF中１Ｍ、1.5ミリモル）を、不活性雰囲気下で氷浴中で０℃に冷却する。シクロヘキセン（0.31ml、3.1ミリモル）を加えそして連続的冷却下で15分撹拌する。上述したようにして製造したTHF中のジシクロヘキシルボランの懸濁液を、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アリルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド（２ミリモル）に加えそして氷浴中で15分撹拌する。周囲温度に加温しそして２時間撹拌する。混合物を、pH７の燐酸塩緩衝液（40ml）およびエタノール（20ml）でうすめる。30％過酸化水素（８ml）を加える。周囲温度で20時間撹拌する。真空中で濃縮して残留物を得る。反応混合物を酢酸エチルでうすめそして水で抽出する。層を分離し、有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発する。シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。
実施例  66
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−オキソ−プロピルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
スキームＢ、任意工程ｉ：
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシプロピルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド（20ミリモル）、トリエチルアミン（10ミリモル）およびジメチルスルホキシド（４ml）を合する。上述したようにして製造した溶液を、ジメチルスルホキシド（12ml）中のピリジン／三酸化硫黄複合体（6.4ミリモル）の溶液に加える。１時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルでうすめそして水で抽出する。層を分離し、有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して標記化合物を得た。この化合物は、さらに精製することなしに次の工程に使用する。
スキームＡ．１における出発物質として使用されるG1が-C(O)-でありそしてG2が-CH2-である構造（３）のアルデヒドを製造するための一般的合成操作は、スキームＣに示される通りである。試薬および出発物質は、当業者に容易に入手される。スキームＣにおいて、特にことわらない限りは、置換分は、すべて上述した通りである。
0003950170.tif 000030
スキームＣの工程ａにおいては、スキームＢの方法を使用して製造された構造（15）の適当なアリル−カルバメート酸を、メチルアミンまたはメチルアミンの塩によるアミド化反応にうけさせて、構造（19）のアリル−カルバメート酸−Ｎ−メチルアミドを得る。
構造（15）の適当なアリル−カルバメート酸は、立体化学、R5およびAr2が、式（１）の生成物において望まれるようなものである化合物であるかまたは分割または脱保護後に、式（１）の最終生成物において望まれるような立体化学またはAr2およびR5を生ずる化合物である。
アミド化反応は、活性化中間体、例えば混合無水物または（Ｏ）−ヒドロキシベンゾトリアゾールを経て進行することができる。中間体は、メチルアミンまたはメチルアミンの塩の添加前に製造されるが、必ずしも単離することは必要でない。
例えば、構造（15）の適当なアリル−カルバメート酸を、適当な溶剤、例えばテトラヒドロフラン中において、1.2〜1.7当量の適当な塩基、例えばＮ−メチルモルホリンと接触させる。一般に、反応混合物を、−50℃と０℃との間の温度に冷却する。−25℃〜−20℃が好ましい。その後、クロロギ酸イソブチル1.2〜1.7当量を添加する。一般に、反応混合物を30分〜３時間撹拌して、活性中間体としての混合無水物を形成させる。温度を−50℃と０℃との間に維持しながら、メチルアミンまたはメチルアミンの塩を加える。アミンの添加完了後に、反応混合物を室温に加温する。反応は、２〜48時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶によって、単離しそして精製することができる。
このようにする代りに、例えば僅かにモル過剰のカップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの存在下において、構造（15）の適当なアリル−カルバメート酸を、僅かにモル過剰のメチルアミンまたはメチルアミンの塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物と接触させる。反応は、適当な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下において実施される。反応は、適当な溶剤、例えばジクロロメタンまたはクロロホルム中で実施される。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶によって、単離しそして精製することができる。
スキームＣの工程ｂにおいては、構造（19）のアリル−カルバメート酸−Ｎ−メチルアミドを還元して構造（20）のＮ−メチルアミノ化合物を得る。
例えば、構造（19）のアリル−カルバメート酸−Ｎ−メチルアミドを、適当な還元剤、例えばジイソブチルアルミニウムヒドリドまたは水素化アルミニウムリチウムと接触させる。ジイソブチルアルミニウムヒドリドが好ましい。反応は、適当な溶剤、例えばテトラヒドロフランまたはトルエン中で実施される。一般に、反応は、−20℃〜溶剤の還流温度の温度で実施される。反応後の処理は、生成される生成物および使用される還元剤に依存するそして生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶によって、単離しそして製造することができる。
スキームＣの工程ｃにおいては、構造（20）のＮ−メチルアミノ化合物を、適当なアロイル酸クロライドでアロイル化して構造（21）のＮ−メチルアロイルアミドを得る。
適当なアロイル酸クロライドAr1C(O)Clは、Ar1が式（１）の生成物において望まれるようなものである化合物であるか、または脱保護後に、式（１）の最終生成物において望まれるAr1を生ずる化合物である。
例えば、構造（20）のＮ−メチルアミノ化合物を、適当なアロイル酸クロライドAr1C(O)Clと接触させる。反応は、適当な塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンの存在下において実施される。反応は、適当な溶剤、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ピリジン、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは水中で実施される。反応は、−20℃〜溶剤の還流温度の温度で実施される。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶によって、単離しそして精製することができる。
スキームＣの工程ｄにおいては、構造（21）のＮ−メチルアロイルアミドを、G1が、-C(O)-でありそしてG2が-CH2-である構造（３）のアルデヒドに変換する。構造（21）のＮ−メチルアロイルアミドは、メタノールの存在下におけるオゾン分解次いで還元的処理または中間体ジオールの四酸化オスミウム仲介形成次いで四酢酸鉛またはメタ−過沃素酸ナトリウムによる酸化的開裂によって、G1が-C(O)-でありそしてG2が-CH2-である構造（３）のアルデヒドに変換することができる。
例えば、構造（21）のＮ−メチルアロイルアミドを、メタノールの存在下においてオゾンと接触させる。反応は、適当な溶剤、例えばジクロロメタン中で実施される。一般に、反応は−100℃〜−60℃の温度で実施される。−70℃が好ましい。反応混合物は、適当な還元剤、例えばトリブチルホスフィンまたは硫化ジメチルの添加によって、還元的に処理される。生成物は、蒸発によって反応帯域から単離しそしてさらに精製することなしに、使用することができる。生成物は、当該技術において公知の技術、例えばクロマトグラフィーおよび再結晶によって精製することができる。
このようにする代りに、例えば構造（21）のＮ−メチルアロイルアミドを、四酸化オスミウムと接触させて中間体ジオールを得る。反応は、0.01〜0.05モル当量の四酸化オスミウムおよび僅かにモル過剰の酸化剤、例えばＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドを使用して実施することができる。反応は、溶剤、例えばアセトン／水混合物中で実施される。反応は、周囲温度で実施されそして12〜48時間を必要とする。反応混合物を、酸性亜硫酸ナトリウムの飽和溶液に加えそして中間体ジオールを、抽出および蒸発によって単離しそしてさらに精製することなしに使用する。中間体ジオールを、僅かにモル過剰の四酢酸鉛またはメタ−過沃素酸ナトリウムと接触させる。一般に、反応は、溶剤、例えばクロロホルム中で実施される。反応は、周囲温度で実施されそして30分〜８時間を必要とする。生成物は、抽出および蒸発によって反応帯域から単離しそしてさらに精製することなしに使用することができる。生成物は、当該技術において公知の技術、例えばクロマトグラフィーおよび再結晶によって精製することができる。
実施例  67
（Ｓ）−Ｎ−メチル−２−〔N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アリルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
スキームＣ、工程ａ：
（Ｓ）−２−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アリルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸（0.7ｇ、2.29ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.50ｇ、2.52ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.38ｇ、2.52ミリモル）、メチルアミン塩酸塩（0.17ｇ、2.52ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（0.59ml、2.52ミリモル）を、ジクロロメタン（23ml）中において合しそして18時間撹拌する。酢酸エチルでうすめそして１Ｍ塩酸、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液および塩化ナトリウムの飽和水溶液で抽出する。分離した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発する。溶離剤として順次に５％メタノール／ジクロロメタンおよび10％メタノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。TLC Rf＝0.44（シリカゲル、30％酢酸エチル／ヘキサン）。
実施例  68
（Ｓ）−Ｎ−メチル−２−〔N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アリルアミノ〕−３−フェニル−プロピルアミン
スキームＣ、工程ｂ：
（Ｓ）−Ｎ−メチル２−〔N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アリルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド（0.31ｇ、0.98ミリモル）を、ジクロロメタン（10ml）に溶解しそしてドライアイス／アセトン浴中で−78℃に冷却する。ジイソブチルアルミニウムヒドリド（1.96ml、トルエン中1.5Ｍ、2.94ミリモル）を加える。徐々に周囲温度に加温し、そして16時間撹拌する。水酸化ナトリウムの15％水溶液（3.0ml）を徐々に加える。ジクロロメタンで抽出し、有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して混合物として標記化合物を得た。このものは、さらに精製することなしに次の工程に使用する。
実施例  69
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔〔２−〔N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アリルアミノ〕−３−フェニルプロピル〕−ベンズアミド
スキームＣ、工程ｃ：
（Ｓ）−２−メチル−２−〔N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アリル−アミノ〕−３−フェニル−プロピルアミン（1.23ｇ、4.25ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（0.36ｇ、2.0ミリモル）、ジクロロメタン（20ml）中において合する。氷浴中で０℃に冷却する。塩化ベンゾイル（0.24ml、2.0ミリモル）を加えそして反応混合物を０℃で２時間撹拌する。反応混合物を水で抽出し、有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発する。溶離剤として20％酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。TLC Rf＝0.59（シリカゲル、20％酢酸エチル／ヘキサン）。
実施例  70
（Ｓ）−Ｎ−メチル−２−〔〔２−〔N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アリルアミノ〕−３−フェニルプロピル〕−（3,4,5−トリメトキシ）ベンズアミド
スキームＣ、工程ｃ：
（Ｓ）−Ｎ−メチル−２−〔N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アリルアミノ〕−３−フェニル−プロピルアミン（0.57ｇ、1.87ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（0.65ｇ、3.74ミリモル）を、ジクロロメタン（40ml）中において合する。氷浴中で０℃に冷却する。3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロライド（0.43ｇ、1.87ミリモル）を加えそして反応混合物を０℃で４時間撹拌する。反応混合物を水で抽出し、有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発する。溶離剤として順次に５％酢酸エチル／ヘキサン、20％酢酸エチル／ヘキサン、35％酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。
実施例  71
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔〔２−〔N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソ−エチルアミノ〕−３−フェニルプロピル〕−（3,4,5−トリメトキシ）ベンズアミド
スキームＣ、任意工程ｄ：
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔〔２−〔N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アリルアミノ〕−３−フェニルプロピル〕−（3,4,5−トリメトキシ）−ベンズアミド（0.145ｇ、0.29ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（0.037ｇ、0.32ミリモル）、アセトン（５ml）および水（５ml）を合する。四酸化オスミウム（0.15ml、THF中0.04Ｍ、0.006ミリモル）を加えそして不活性雰囲気下で18時間撹拌する。反応混合物を酸性亜硫酸ナトリウムの飽和溶液に注加しそして中間体ジオールを酢酸エチルに抽出する。分離した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して粗製のジオールを得、これを、さらに精製することなしに、次の工程を使用する。この粗製のジオールを、クロロホルム（10ml）に溶解する。四酢酸鉛（0.32ｇ、0.32ミリモル）を、クロロホルム（10ml）中の溶液として加える。30分撹拌する。反応混合物を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に注加しそしてジクロロメタンで抽出する。分離した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して標記化合物を得た。TLC Rf＝0.79（シリカゲル、10％メタノール／ジクロロメタン）。標記化合物はさらに精製することなしに使用することができる。
実施例  72
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔〔２−〔N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソ−エチルアミノ〕−３−フェニルプロピル〕−ベンズアミド
スキームＣ、任意工程ｄ：
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔〔２−〔N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アリルアミノ〕−３−フェニルプロピル〕−ベンズアミド（0.14ｇ、0.35ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（0.044ｇ、0.38ミリモル）、アセトン（５ml）および水（５ml）を合する。四酸化オスミウム（0.18ml、THF中0.04Ｍ、0.0074ミリモル）を加えそして不活性雰囲気下で18時間撹拌する。反応混合物を酸性亜硫酸ナトリウムの飽和溶液に注加しそして中間体ジオールを酢酸エチルに抽出する。分離した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して粗製のジオールを得、これを、さらに精製することなしに次の工程を使用する。粗製のジオールをクロロホルム（５ml）に溶解する。四酢酸鉛（0.16ｇ、0.38ミリモル）を、クロロホルム（５ml）中の溶液として加える。30分撹拌する。反応混合物を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に注加しそしてジクロロメタンで抽出する。分離した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して標記化合物を得た。TLC Rf＝0.76（シリカゲル、50％酢酸エチル／ヘキサン）。標記化合物はさらに精製することなしに使用することができる。
スキームA．１における出発物質として使用されるG1が-CH2-でありそしてG2が-CH2-である構造（３）のアルデヒドを製造するための一般的合成操作はスキームＤに示す通りである。試薬および出発物質は、当業者に容易に入手される。スキームＤにおいて、特にことわらない限りは、置換分は、すべて上述した通りである。
0003950170.tif 000031
工程Ｄの任意工程ａにおいては、適当な還元剤を使用して構造（３）の適当なアルデヒドを還元して、構造（25）のアルコールアミドを得る。
構造（３）の適当なアルデヒドは、G1が、-CH2-であり、G2が-C(O)-であり、立体化学、R5、Ar1、Ar2が式（１）の生成物において望まれるようなものである化合物であるか、または立体化学および基Ar1およびAr2、およびR5が分割および脱保護または変性後に、式（１）の最終生成物において望まれるような立体化学および基Ar1、Ar2およびR5を生ずる化合物である。G1が-CH2-でありそしてG2が-CH2-である構造（３）のアルデヒドを製造するためには、G1が-CH2-であり、G2が-C(O)-でありそしてR5がｔ−ブチルであるアルデヒド（３）の使用が好ましい。
例えば、構造（３）の適当なアルデヒドを、１〜４当量の適当な還元剤、例えば水素化硼素ナトリウムと接触させる。任意工程ａにおける適当な還元剤は、アルデヒドを還元しそして存在することのできる何れの保護基のアミドにも影響を与えない。反応は、適当な溶剤、例えばメタノールまたはエタノール中で実施される。一般に、反応は、０℃〜溶剤の還流温度の温度で実施される。一般に、反応は、１〜72時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば反応停止、抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶によって単離しそして精製することができる。
スキームＤの任意工程ｂにおいては、構造（25）のアルコールアミドを、適当なヒドロキシ保護基Pg1を使用して保護して、構造（26）の保護されたヒドロキシアミド化合物を得る。構造（25）のアルコールアミドは、スキームＤの任意工程ａにおいて教示されたようにして製造することができる。
適当なヒドロキシ保護基は、アミドの還元を可能にする基である。このような保護基は、限定するものではないが、テトラヒドロピラン−２−イル、ｔ−ブチルジメチルシリルまたはｔ−ブチルジフェニルシリルを包含する。適当なヒドロキシ保護基の選定および使用は、当該技術においてよく知られそして認められておりそしてT. GreeneによってProtecting Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience(1981)に記載されている。
スキームＤの任意工程ｃにおいては、構造（26）の保護されたヒドロキシアミド化合物を、適当なアミド還元剤を使用して還元して、構造（27）の保護されたヒドロキシアミン化合物を得る。
例えば、構造（26）の保護されたヒドロキシアミド化合物を、１〜５当量の適当なアミド還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリドまたはボランジメチルスルフィド複合体と接触させる。反応は、適当な溶剤、例えばテトラヒドロフラン、トルエンまたはジエチルエーテル中で実施される。一般に、反応は、０℃〜溶剤の還流温度の温度で実施される。一般に、反応は、１〜72時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば反応停止、抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶によって、単離しそして精製することができる。
スキームＤの任意工程ｄにおいては、構造（27）の保護されたヒドロキシアミン化合物を、脱保護して構造（28）のヒドロキシアミン化合物を得る。
適当なヒドロキシ保護基の使用および除去は、当該技術においてよく知られておりそして認められておりそしてT. GreeneによってProtecting Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience(1981)に記載されている。
当該技術に精通せし者によって理解されるように、G1が-CH2-でありそしてG2が-C(O)-である構造（３）のアルデヒドまたは構造（25）のアルコールは、スキームＤの任意工程ｃにおいて教示されているように適当なアミド還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリドまたはボランジメチルスルフィド複合体を使用して、構造（28）のヒドロキシアミン化合物に直接還元することができる。
スキームＤの工程ｅにおいては、構造（28）のヒドロキシアミン化合物を、酸化してG1が-CH2-でありそしてG2が-CH2-である構造（３）のアルデヒドを得る。
第三級アミンを含有する化合物におけるアルコールの酸化は、当該技術においてよく知られそして認められておりそしてT. P. BurkholderおよびP. L. Fuchs, J. Am. Chem. Soc. 112,9601(1990)およびM. P. Kotickら、J. Med. Chem. 26, 1050(1983)に記載されている。
例えば、２モル当量のジメチルスルホキシドを、約−60℃のジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸無水物の溶液に滴加する。添加完了後に、反応混合物を約２分間撹拌する。構造（28）のヒドロキシアミン化合物のモル相当量を、ジクロロメタン中の溶液として滴加する。滴加完了後に、反応混合物を約40分撹拌し、それから、３−倍〜５−倍過剰のトリエチルアミンを加える。反応混合物を、周囲温度に加温しながら、１〜５時間撹拌する。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶によって単離しそして精製することができる。
実施例  75
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
スキームＤ、任意工程ａ：
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソ−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド（5.0ミリモル）および水素化硼素ナトリウム（5.0ミリモル）を、エタノール（20ml）中において合する。16時間撹拌する。真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物を酢酸エチルでうすめそして0.5Ｍ塩酸溶液および水で抽出する。層を分離し、有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して標記化合物を得た。
実施例  76
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−テトラヒドロピラン−２−イル−オキシ−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
スキームＤ、任意工程ｂ：
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド（４ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸（50mg）およびジヒドロピラン（４ミリモル）を、無水のジクロロメタン中において合する。８時間後に、反応混合物をジクロロメタンと0.5Ｍ水酸化ナトリウム溶液との間に分配する。有機層を分離しそしてMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して標記化合物を得た。
実施例  77
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−テトラヒドロピラン−２−イル−オキシ−プロピルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド
スキームＤ、任意工程ｂ：
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシプロピルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド（４ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸（50mg）およびジヒドロピラン（４ミリモル）を、無水のジクロロメタン中において合する。８時間後に、反応混合物をジクロロメタンと0.5Ｍ水酸化ナトリウム溶液との間に分配する。有機層を分離しそしてMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して標記化合物を得た。
実施例  78
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−テトラヒドロピラン−２−イル−オキシ−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピルアミン
スキームＤ、任意工程ｃ：
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−テトラヒドロピラン−２−イル−オキシ−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド（４ミリモル）および水素化アルミニウムリチウム（８ミリモル）を、テトラヒドロフラン（20ml）中において合する。48時間加熱還流する。周囲温度に冷却し、水（0.3ml）、15％水酸化ナトリウム溶液（0.3ml）および水（0.9ml）を徐々に加える。すべての試薬が、反応停止するまで撹拌する。濾過しそして真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物を、酢酸エチルと水との間に分配する。有機層を分離しそしてMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して標記化合物を得る。
実施例  79
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−テトラヒドロピラン−２−イル−オキシ−プロピルアミノ〕−３−フェニル−プロピルアミン
スキームＤ、任意工程ｃ：
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−テトラヒドロピラン−２−イル−オキシ−プロピルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド（４ミリモル）および水素化アルミニウムリチウム（８ミリモル）を、テトラヒドロフラン（20ml）中において合する。48時間加熱還流する。周囲温度に冷却し、水（0.3ml）、15％水酸化ナトリウム溶液（0.3ml）および水（0.9ml）を徐々に加える。すべての試薬が、反応停止するまで撹拌する。濾過しそして真空中で蒸発して残留物を得る。残留物を、酢酸エチルと水との間に分配する。有機層を分離しそしてMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して標記化合物を得た。
実施例  80
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピルアミン
スキームＤ、任意工程ｄ：
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−テトラヒドロピラン−２−イル−オキシ−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピオンアミド（2.0ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸（３ミリモル）を、メタノール（20ml）中において合する。８時間後に真空蒸発する。残留物を、ジクロロメタンと0.5Ｍ水酸化ナトリウム溶液との間に分配する。有機層を分離しそしてMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して標記化合物を得た。
実施例  81
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ〕−３−フェニル−プロピルアミン
スキームＤ、任意工程ｄ：
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−テトラヒドロピラン−２−イル−オキシ−プロピルアミノ〕−３−フェニル−プロピルアミン（2.0ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸（３ミリモル）を、メタノール（20ml）中において合する。８時間後に真空中で蒸発する。残留物を、ジクロロメタンと0.5Ｍ水酸化ナトリウム溶液との間に分配する。有機層を分離しそしてMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して標記化合物を得た。
実施例  82
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−〔２−〔N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソ−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピルアミン
スキームＤ、任意工程ｅ：
トリフルオロ酢酸無水物（4.8ミリモル）をジクロロメタン（10ml）と合しそして−60℃に冷却する。温度を−55℃以下に維持しながら、ジクロロメタン（１ml）中のジメチルスルホキシド（9.6ミリモル）の溶液を滴加する。添加完了後、２分撹拌する。ジクロロメタン中の（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ〕−３−フェニル−プロピルアミン（２ミリモル）の溶液を加えそして45分撹拌する。反応混合物を−78℃に冷却しそしてトリエチルアミン（10ミリモル）を滴加する。反応混合物を周囲温度に加温しそして45分撹拌する。反応混合物を水に注加する。この混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機層を分離しそしてMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して標記化合物を得た。
実施例  83
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−〔２−〔N'−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソ−プロピルアミノ〕−３−フェニル−プロピルアミン
トリフルオロ酢酸無水物（4.8ミリモル）を、ジクロロメタン（10ml）と合しそして−60℃に冷却する。温度を−55℃以下に維持しながら、ジクロロメタン（１ml）中のジメチルスルホキシド（9.6ミリモル）の溶液を滴加する。添加完了後に、２分撹拌する。ジクロロメタン中の（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ〕−３−フェニル−プロピルアミン（２ミリモル）の溶液を加えそして45分撹拌する。反応混合物を−78℃に冷却しそしてトリエチルアミン（10ミリモル）を滴加する。反応混合物を周囲温度に加温しそして45分撹拌する。反応混合物を水に注加する。この混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機層を分離しそしてMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して標記化合物を得た。
タキキニンは共通のＣ−末端配列Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2を共有する神経ペプチドの一群である。タキキニンは、末梢および中枢神経系に広く分布しておりそしてこれらは、少なくとも３種のタイプの受容体に結合する。NK1、NK2およびNK3受容体は、それぞれサブスタンスＰ、ニューロキニンＡ（NKA）およびニューロキニンＢ（NKB）の選択された結合親和性によって定義される。
好ましい受容体、すなわちNK1に対するサブスタンスＰの作用の拮抗は、好ましい受容体、すなわちNK2に対するNKAの作用を阻止しない。それ故に、NK1およびNK2受容体の両方の受容体において親和性を有するアンタゴニストの可能性のある利点は、これらの両方の受容体により仲介される疾患および状態の臨床上の症状発現を減少または阻止するところにある。
タキキニンアンタゴニストの使用は、膀胱炎；気管支収縮；過敏性反応；苦痛処置；末梢神経障害；帯状疱疹痛；不利な免疫学的反応；呼吸疾患、例えば喘息、気管支炎、咳、鼻炎およびアレルギーなど；眼疾患、例えば結膜炎および春季結膜炎；皮膚疾患、例えば接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎および尋麻疹；炎症性疾患、例えばリウマチ様関節炎および骨関節炎など；胃腸疾患、例えばクローン病、嘔吐および潰瘍性大腸炎；血管拡張による状態、例えばアンギナおよび片頭痛；および中枢神経系疾患および状態、例えば不安、欝病、精神病、精神分裂症、痴呆を包含する種々なタキキニン−仲介疾患および状態に対する治療に必要である。
タキキニン−仲介疾患および状態は、タキキニンが全体的にまたは部分的に臨床上の症状発現において関与する疾患および状態であるということは理解されるべきである。さらに、タキキニン介入は、必ずしも特定のタキキニン−仲介された疾患および状態を引き起こすものではない。タキキニンアンタゴニストは、これらのタキキニン−仲介疾患および状態を抑制するかまたは治療上軽減するのに有用である。
本発明は、式（１）の新規且つ有用なタキキニンアンタゴニストまたはその立体異性体またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。さらに詳しくは、本発明は、NK1受容体アンタゴニスト、NK2受容体アンタゴニストおよびNK1およびNK2受容体アンタゴニストである式（１）の化合物を提供する。
他の実施化においては、本発明は、式（１）の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することからなる患者のタキキニン−仲介疾患および状態を治療する方法を提供する。本明細書において記載された治療される種々な疾患および状態は、公知でありそして当業者によって認められている。また、当業者が、式（１）の化合物の治療的に有効な量を使用して、現在疾患または状態に冒されている患者を処置することによってまたは疾患または状態に冒される患者を予防的に処置することによって、関連した疾患および状態を処置することができるということも認められている。
本明細書において使用される“患者”なる用語は、特定のタキキニン−仲介疾患または状態に冒されている哺乳動物のような温血動物を意味する。モルモット、犬、猫、ラット、マウス、馬、牛、羊およびヒトがこの用語の意義の範囲の例であるということは理解されるべきである。
本明細書において使用される式（１）の化合物の“治療的に有効な量”なる用語は、タキキニン−仲介疾患および状態を抑制するのに有効である量を意味する。“抑制”なる用語は、必ずしもすべての疾患および状態の症状の全体の除去を示すものではなくて、本明細書に記載された疾患および状態の進行を緩慢化、妨害、阻止または停止することのできるすべての方法を意味しそしてタキキニン−仲介疾患および状態の予防的処置を包含することを企図する。
治療的に有効な量は、普通の技術の使用によっておよび同様な環境下で得られた結果を観察することによって、当業者である担当診断専門医によって容易に決定することができる。治療的に有効な量である投与量の決定においては、限定するものではないが、哺乳動物の種類；その大きさ、年令および一般的健康；関係する特定の疾患；疾患の程度；個々の患者の応答；投与される特定の化合物；投与方法；投与される製剤の生物学的利用能特性；選択された用法・用量、医薬の併用および他の関連した事項を包含する多数のファクターが、担当診断専門医によって考慮される。
式（１）の化合物の治療的に有効な量は、一日につき体重１kg当たり約0.1mg（約0.1mg／kg／日）〜約100mg／kg／日の間に変化される。好ましい量は、当業者によって決定することができる。
上述したタキキニン−仲介疾患および状態に冒された患者の治療を行うにあたっては、式（１）の化合物は、経口、吸入および非経口投与経路を包含する、化合物を有効な量で生物学的に利用することを可能にする何れかの形態または方法で投与することができる。例えば、式（１）の化合物は、経口的に、エアゾルまたは乾燥粉末の吸入によって、皮下的に、筋肉内的に、静脈内的に、経皮的に、鼻腔内的に、直腸的に、局所的におよびその他の方法によって投与することができる。経口または吸入投与は、一般に、呼吸疾患および状態、例えば喘息の処置に対して好ましい。処方を製造する当業者は、選定された化合物の特性、処置される疾患または状態、疾患または状態の段階および他の関連する事項によって、適当な投与形態および方法を容易に選択することができる（Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edotion, Mack Publishing Co.(1990)）。
本発明の化合物は、単独でまたは医薬的に許容し得る担体または賦形剤と組み合わされた医薬組成物の形態で投与することができる。これらの割合および性質は、選択された化合物の溶解性および化学的性質、選定された投与方法および標準製薬プラクチスによって決定される。本発明の化合物は、それ自体で有効であるけれども、安定性、結晶化の便利さ、溶解性の増大などの目的のために、その医薬的に許容し得る塩、例えば酸付加塩または塩基付加塩の形態で処方しそして投与することができる。
他の実施化においては、本発明は、１種または２種以上の医薬的に許容し得る担体または賦形剤と混合されたまたはさもなければ一緒にした式（１）の化合物の治療的に有効な量からなる医薬組成物を提供する。
医薬組成物は、製薬技術において公知の方法で製造される。担体または賦形剤は、活性成分に対するベヒクルまたは媒質として役立つことのできる固体、半固体または液状の物質である。適当な担体または賦形剤は、当該技術においてよく知られている。医薬組成物は、経口的、吸入、非経口的または局所的使用に適合させることができそして錠剤、カプセル、エアゾル剤、吸入剤、坐剤、溶液、懸濁液などの形態で投与することができる。
本発明の化合物は、例えば不活性希釈剤または食用に適した担体と一緒に経口的に投与することができる。これらはゼラチンカプセルに封入するかまたは圧縮して錠剤にすることができる。経口的治療投与の目的のために化合物は、賦形剤と混合しそして錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、カシェ剤、チューインガムなどの形態で使用することができる。これらの製剤は、活性成分である本発明の化合物少なくとも４％を含有しなければならないが、特定の形態によって変化することができそして有利には、単位の重量の約４〜70％の間にある。組成物中に存在する化合物の量は、適当な投与量が得られるような量である。本発明による好ましい組成物および製剤は、当該技術に精通せし者によって決定することができる。
錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどは、また、１種または２種以上の次のような補助剤を含有することができる：結合剤、例えば微小結晶性セルロース、トラガントゴムまたはゼラチン；賦形剤、例えば澱粉またはラクトース；崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモゲル（Primogel）、とうもろこし澱粉など；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス；滑走剤、例えばコロイド二酸化珪素；および甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンまたは風味剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ風味料。投与単位形態がカプセルである場合は、それは、上述した型の物質のほかに、ポリエチレングリコールまたは脂肪油のような液状担体を含有することができる。他の投与単位形態は、例えばコーティングのような投与単位の物理的形態を変性する他の種々な物質を含有することができる。すなわち、錠剤または丸剤は、糖、シェラックまたは他の腸溶性被覆剤で被覆することができる。シロップは、本発明の化合物のほかに、甘味剤としてのスクロースおよびある防腐剤、染料および着色剤および風味料を含有することができる。これらの種々な組成物の製造に使用される物質は、医薬的に純粋でありそして使用される量において非毒性でなければならない。
非経口的治療投与の目的に対しては、本発明の化合物は、溶液または懸濁液中に混合することができる。これらの製剤は、本発明の化合物を少なくとも0.1％を含有しなければならないが、その重量の約0.1〜50％の間に変化することができる。このような組成物中に存在する式（１）の化合物の量は、適当な投与量が得られるような量である。好ましい組成物および製剤は、当業者によって決定することができる。
本発明の化合物は、また吸入によって、例えばエアゾル剤または乾燥粉末によって投与することもできる。送達（delivery）は、液化または圧縮ガスによってまたは本発明の化合物またはその処方を調合した適当なポンプ系によって行うことができる。式（１）の化合物の吸入による投与に対する処方は、単一相、二相または三相系において送達することができる。式（１）の化合物のエアゾルによる投与に対して、種々な系を使用することができる。乾燥粉末処方は、式（１）の化合物を適当な粒子の大きさにペレット化またはミル処理することによってまたはペレット化またはミル処理した式（１）の化合物をラクトースなどのような適当な担体物質と混合することによって製造される。吸入による送達は、必要な容器、活性化剤、バルブ、補助容器などを包含する。吸入による投与に対する好ましいエアゾルおよび乾燥粉末処方は、当業者によって決定することができる。
本発明の化合物は、また、局所的に投与することができる、そしてそのようにする場合は、担体は、好ましくは溶液、軟膏またはゲル基剤からなる。基剤は、例えば、１種または２種以上の次の成分を含有することができる：ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、みつろう、鉱油など；希釈剤、例えば水およびアルコール；乳化剤；および安定剤。局所処方は、約0.1〜10w/v（単位容量当りの重量）％の式（１）またはその医薬的な塩の濃度を含有することができる。
溶液または懸濁液は、また、１種または２種以上の次の補助剤を含有することができる：滅菌した希釈剤、例えば注射用の水、食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶剤；抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または酸性亜硫酸ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩、または燐酸塩および等張化調節剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。非経口的製剤は、アンプル、使い捨て注射器またはガラスまたはプラスチック製の多数回投与バイアルに封入することができる。
当業者は、次のようにして試験管内におけるNK1受容体およびNK2受容体親和性を測定することができる。タキキニンアンタゴニストのNK1受容体親和性は、モルモットの肺（Keystone Biologicals, Cleveland, OH）において評価されそしてNK2受容体に対する親和性は、HSKR−１細胞（これは、ヒトの空腸NK2受容体を発現したマウス3T3線維芽細胞である）において評価される。組織または細胞を50mMトリス−HCl緩衝液（pH7.4、４℃）15容量中においてポリトロンで均質化しそして遠心分離する。ペレットを、トリス−HCl緩衝液に再懸濁しそして遠心分離し、ペレットを再懸濁によって２回洗浄する。最終のペレットを、組織に対しては40mg／mlの濃度そして細胞に対しては20mg／mlの濃度でインキュベーション緩衝液に再懸濁しそして使用前に室温で少なくとも15分残留させる。受容体結合は、50mMのトリス−HCl（室温でpH7.4）、0.1％の牛血清アルブミン、２mMのMnCl2、40μg／mlのバシトラシン、４μg／mlのロイペプチンおよびキモスタチン、10μMのチオルファンおよび推定上のタキキニンアンタゴニストの種々な使用量を含有する緩衝液の500μlの最終容量中の放射リガンド：125I-Bolton Hunter Lys-3標識サブスダンスＰおよび125ヨードヒスチジル−１−ニューロキニンＡの0.1nMに、二重に、膜プレパラート250μlを添加することによって開始する。インキュベーションは、室温で90分（NK1受容体アッセイ）または２時間（NK2受容体アッセイ）遂行する。結合は、50mMのトリス−HCl緩衝液（pH7.4、４℃）の添加および0.1％のポリエチレンイミン（NK1受容体アッセイ）または0.5％の牛血清アルブミン（NK2受容体アッセイ）で予浸したGF/Bフィルターを通した真空下における濾過によって終了する。フィルターに結合した放射能を、ガンマカウンターにおいて定量する。非特異的結合は、１μMのサブスタンスＰまたはニューロキニンＡの存在下における結合として定義される。特異的結合は、全体の結合から非特異的結合を引くことによって計算される。試験化合物または標準品による沃素化SPまたはNKA結合の競合は、この最高の競合の％として表示される。IC50値（受容体結合の50％を阻止するのに必要な濃度）は、反復曲線フィッティングプログラム（GraphPAD Inplot, San Diego, CA）を使用した非線型回帰によって、それぞれの試験化合物について求める。
当業者は、また、次のようにして試験管内におけるNK1受容体およびNK2受容体拮抗作用を測定することもできる。それぞれNK1またはNK2受容体アンタゴニストの存在下および不存在下において、タキキニン−仲介ホスフアチジルイノシトール（PI、イノシトール燐酸）蓄積を、UC11またはSKLKB82#3細胞において測定する。細胞は、アッセイの２日または３日前に、125,000細胞／ウエルにおいて24ウエルのプレート上に播種する。アッセイの20〜24時間前に、0.2μMのミオ〔2-3H(N)〕イノシトール0.5mlを細胞に負荷する。培養細胞は、O2 95％〜CO2 ５％の環境中で37℃に維持する。アッセイの日に、培地を吸引しそして細胞を、試験化合物を加えたRPMI-1640培地（UC11細胞に対して）またはD-MEM/F12培地（SKLKB82#3細胞に対して）（40μg／mlのバシトラシン、それぞれ４μg／mlのロイペプチンおよびキモスタチン、0.1％の牛血清アルブミン、10μMのチオルファンおよび10mMのLiClを含有する）中でインキュベートする。15分後に、種々な濃度でSPをUC11細胞に加えそしてNKAをSKLKB82#3細胞に加えて反応を開始する。室温で60分インキュベートした後、反応は、培地の除去およびすべてのウエルに対するメタノール0.1mlの添加によって停止させる。メタノール（0.5ml）の２つのアリコートをウエルに加えて細胞を収集し次いでクロロホルム（１ml）それから二重に蒸溜した水（0.5ml）を加える。試料を渦動し、遠心分離しそして水性（頂部）相0.9mlを除去しそして二重に蒸溜したH2O ２mlに加える。混合物を渦動しそして50％Bio-Rad AG1-X8（ホルメート形態、100〜200メッシュ）を交換カラム（Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA）上にローディングする。カラムを順々に（１）二重に蒸溜した水10ml、（２）５mMジナトリウムテトラボレート／60mMギ酸ナトリウム５mlおよび（３）１Ｍギ酸アンモニウム／0.1Ｍギ酸５mlで洗浄する。第三の溶離液を集めそして１mlをシンチレーション液７ml中でカウントする。有機（底部）相のアリコート50μlを除去し、シンチレーションバイアル中で乾燥しそしてシンチレーション液７ml中でカウントする。
有機相アリコート50μl（取込まれた全〔3H〕イノシトール）中のDPMに対する水性相アリコート（全イノシトール燐酸）中のDPMの比を、それぞれの試料について計算する。データは基礎レベル以上の〔3H〕−イノシトール燐酸のアゴニスト−誘発蓄積の％として表示される。試験化合物および（または）標準品の存在下における比を、比較対照試料（すなわち刺激アゴニストなし）に対する比と比較する。用量−反応グラフを作成しそしてタキキニン−誘発ホスファチジルイノシトール代謝回転を阻止する試験化合物の能力を、コンピュータープログラムの助けによって測定した。データは、基礎レベル以上の全イノシトール燐酸蓄積の蓄積％として表示されそしてSPにより得られる最高反応に対して規準化する。シールド（Schild）分析を、用量−反応曲線を使用して実施し、競合アンタゴニストの強度を示す値を得、そしてpA2として表示する。これは、アゴニストの用量の作用を、該アゴニストの用量で予期される作用の1/2に減少するアンタゴニストのモル濃度の負の対数である。
当業者は、モルモットの気管内におけるSP−誘発血漿蛋白溢出を阻害する化合物の能力を評価することによって、本発明の化合物が生体内に、おけるNK1受容体アンタゴニストであるということを決定することができる。後毛細管小静脈を経るSP−誘発蛋白漏出は、モルモットの気管におけるアゴニスト誘発Evans Blue染料蓄積を測定することによって評価される。動物を、ペントバルビタールで麻酔し、それからEvans Blue染料（20mg／kg、静脈内、0.9％NaCl溶液中で製造）を注入する。染料投与の１分後にアンタゴニストを静脈内投与し次いでSP（0.3nmol／kg）を静脈内投与しそして、５分後に過剰の染料を0.9％NaCl溶液による経心臓灌流により循環から除去する。気管および主気管支を除去し、ブロット乾燥しそして計量する。染料の定量は、50℃で24時間ホルムアミド中で抽出した後分光光度測定的（620nM）に実施する。値は、バックグラウンド（染料のみ、アゴニストなし）から引かれる。ED50（50％までSP−誘発血漿蛋白溢出を阻害する化合物の用量）を、直線回帰分析から計算する。
当業者は、NKA−誘発呼吸作用を阻害する化合物の能力を評価することによって、本発明の化合物が生体内におけるNK2受容体アンタゴニストであるということを決定することができる。さらに、NK1およびNK2拮抗作用は、気道感覚神経からSPおよびNKAを放出することが知られているカプサイシンの投与後に、評価することができる。意識のあるモルモットにおけるNKAおよびカプサイシン誘発呼吸作用の拮抗は、次の通り実施される。生体内実験は、雄のDuncan Hartleyモルモット（250〜350ｇ）を使用して遂行される。意識のある呼吸パターンの変化は、それぞれがValidyne DP 45-16差圧トランスジューサーを経て参照ボックス（reference box）に接続された４個の小さなプレキシガラスボックスからなる変更された全身プレチスモグラフィを使用して同時に４匹の動物において監視する。４個のボックスは、空気供給ライン（これらはエアゾル送達に対しても使用される）および排出空気ラインを具備している。供給および排出ラインは、同じ長さおよび細い内腔のものであってそして共通の供給室から導入されそして共通の室に排出される。この系は、供給空気および大気圧の変動が同位相を保持しそして差圧トランスジューサーによる正味シグナルから除外されることを確保するために使用される。アナログ圧シグナルは、Data Translation DT2821 Ａ〜Ｄボードを経てデジタル化する。データは、100サンプル／秒／動物の速度で集める。それぞれの圧力変化のサイクルは次のパラメーターを使用して分析される：最低および最高の圧力間で測定された上昇および下降スロープ、下降スロープに対する上昇スロープの比、および初期トラフ圧とピークサイクル圧との間の変化の大きさ。これらの値を使用して（および動物を観察して）、圧力サイクルは、正常な呼吸、強制呼吸（腹部隆起によって明らか）、有意な呼吸現象（SREs：普通の咳、ノイズ（noise）から区別できる一時的な非常に大きな圧力増加によって特徴づけられるさほどひんぱんでないくしゃみまたは息切れ）および運動／ノイズ（System V UNIX操作系を作動するPCAT 286を使用）に特徴づけられる。呼吸困難は、動物での呼吸困難への観察可能な変化に関連するプレチスモグラフィ圧力の有意な持続された増加として定義される。
種々な気管支収縮剤に対する気道反応をアッセイする典型的な実験の過程中、エアゾルは、DeVilbiss Ultraneb 99超音波噴霧器を使用して19分送達（0.33ml／分）しそしてこの時間中プレチスモグラフ圧力を監視する。噴霧化に先立って、１分の静止呼吸圧力データを集めて基線圧力を確立する。予備的実験において、気管支収縮剤の種々な濃度を評価しそして呼吸困難を示す動物の数を最大にしそして反応の程度を最小にする濃度を選定する。それ故に、ニューロキニンＡを0.05％の最終濃度およびカプサイシンを0.001％の最終濃度において送達した。すべての気管支収縮剤の噴霧化のためのベヒクルは、呼吸作用それ自体を誘発しない燐酸塩緩衝化食塩液（pH7.4）である。推定上のタキキニン受容体アンタゴニストは、エアゾル暴露開始の20分前に静脈内的にまたはエアゾル暴露開始の１時間前に経口的に投与する。