(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの純粋なトランス−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサン−１−オンおよび式ＩＩのシス−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサン−１−オン
【化１】
0003995119.tif 000007
をこれら異性体の混合物を分離することにより製造する方法において、異性体混合物を約３０〜８０の理論分離段を有する圧力低下の低い不規則充填塔中で又は金網充填材が配置されている塔中で５０〜１３０℃の温度および０．１〜５ｍｂａｒの範囲内の圧力で分別精留することからなる、異性体混合物から純粋なトランス−およびシス−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサン−１−オンを製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、式Ｉの純粋なトランス−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサン−１−オンおよび式ＩＩのシス−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサン−１−オンをこれら異性体の混合物から製造するための工業的に実施しうる方法に関する。
【０００２】
【化２】
0003995119.tif 000002
【０００３】
キラルアルコール性ヒドロキシル基を有するカロテンは、比較的豊富な天然染料である。詳細な例は式
【０００４】
【化３】
0003995119.tif 000003
【０００５】
のクリプトキサンチンおよび式
【０００６】
【化４】
0003995119.tif 000004
【０００７】
のゼアキサンチンである。
【０００８】
たとえばゼアキサンチンは、黄色とうもろこしの主染料成分であり、天然の食用染料として大きな需要がある。天然の３−ヒドロキシカロテノイドは光学的に活性である。従って、光学的に活性の３−ヒドロキシカロテノイドの製造方法を開発する試みがなくはなかった（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  ７３（１９９０）８６１−６７参照）。このような合成の必須中間体は、式ＩおよびＩＩのトランス−およびシス−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサン−１−オンである。２つの異性体の混合物は、式ＩＩＩの１，３−ジケトン
【０００９】
【化５】
0003995119.tif 000005
【００１０】
を還元することにより非常に容易に得られ、該ケトンはまたオキソイソホロンから得ることができる。
【００１１】
異性体ＩおよびＩＩの混合物を分離する方法は存在するが、工業的規模では全く実施できなかった。
【００１２】
たとえば、Ｈｅｌｖ．Ａｃｔａ  ５９（１９７６）１８３２〜４９、殊に１８４４ページから、出発ケトンおよび異性体ＩおよびＩＩの混合物を分取シリカゲルカラムクロマトグラフィーによるかまたはクレイグ（Ｃｒａｉｇ）装置中での多段向流分配によって分離することは公知である。
【００１３】
さらに、ドイツ国特許２５３７０６０号から、［Ｒ］−２，２，６−トリメチル−１，４−シクロヘキサンジオン（ＩＩＩ）を還元する際に得られる混合物を、溶離液としてｎ−ヘキサン／ジエチルエーテルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーおよび−４５〜−７０℃での結晶化による複雑な予備精製後に分離することは公知である。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、工業的規模で有利に実施することのできる、トランス−およびシス−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサン−１−オンを分離する方法を開発することである。
【００１５】
【課題を解決するための手段】
この目的は、式ＩおよびＩＩの純粋なトランス−およびシス−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサン−１−オン
【００１６】
【化６】
0003995119.tif 000006
【００１７】
を、これら異性体の混合物から分離するため、異性体混合物を、約３０〜８０、好ましくは５０〜６０の理論分離段を有する適当なカラム中で、５０〜１３０℃、好ましくは７０〜１１０℃の温度および０．１〜５ｍｂａｒ、好ましくは０．５〜２．５ｍｂａｒの範囲内の圧力で分別精留することからなる方法によって達成されることを見出した。
【００１８】
分別精留による異性体ＩおよびＩＩの分離が、十分に成功することは非常に驚くべきことである、それというのもＨｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，Ｆａｓｃ．５（１９７６），１８４５ページは、酸性または塩基性条件および高めた温度に対するトランス−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサン−１−オンの過敏性を明白に言及しているからである。この過敏性は６位のメチル基の平衡で説明される。
【００１９】
出発物質として使用される異性体ＩおよびＩＩの混合物は、慣用法で（６Ｒ）−２，２，６−トリメチル−１，４−シクロヘキサンジオン（ＩＩＩ）の還元で得られ、このものはまたオクソイソホロンから酵素を用いる還元によって得ることができる。
【００２０】
本発明による高度真空精留用の適当な装置は、圧力低下の低い不規則充填塔の他に、殊に金網充填材、たとえばＫｌｏｓｓ（Ｍｏｎｔｚ  Ｇｍｂｈ）による細かい金網充填材、ＤＸ，ＣＹまたはＢＸ型のＳｕｌｚｅｒ充填材（ＳｕｌｚｅｒＡＧ）、または他の会社からの他の類似充填材が配置されている塔である。殊に好ましいのは、ＳｕｌｚｅｒＤＸ型のＳｕｌｚｅｒ充填材を使用する精留である。
【００２１】
精留は、好ましくはバッチ式および連続的の両方で実施することができる。
【００２２】
バッチ式方法においては、装置は事実上加熱されたフラスコ、適当な分離塔および液仕切を備えた加熱された凝縮器からなる。
【００２３】
連続的方法においては、装置は事実上、Ｋｌａｕｓ  Ｓａｔｔｌｅｒにより教科書Ｔｈｅｒｍｉｓｃｈｅ  Ｔｒｅｎｎｖｅｒｆａｈｒｅｎ （ＶＣＨ−Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ  ＧｍｂＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、１９８８、１０３ページに概略記載されているような濃縮塔および放散塔を備える連続的に操業される１個または数個の精留塔からなる。
【００２４】
精留方法を有利に実施するために、精留を断熱的に行う、つまり塔壁による熱損失が事実上起こり得ないことを確実にすることが重要である。従って塔に、塔からの熱損失を阻止する絶縁および保護加熱の組合せを装備することが必要である。小さい設備でこの目的に適当なのは、たとえば加熱ジャケットと結合した銀メッキした真空マントルである。
【００２５】
技術的にかかる絶縁と保護加熱の組合せは、実際には有利に次のように具体化される：塔外被上の最初の絶縁層上に金属ジャケットを適用する。次に、このジャケットを絶縁する。この絶縁層上にさらに金属ジャケットおよび加熱手段を適用し、これを最後に外部に対して絶縁する。次いで、加熱を、塔外被と最初の金属ジャケットの間の温度差がゼロになるように調整する。
【００２６】
さらに、異性体は約６０℃で結晶化し始めるので、生成物運搬配管および凝縮器を精留の間結晶点、つまり６０℃以上の温度に加熱することが重要である。
【００２７】
方法を有利に実施するためには、殊に作業が連続的である場合、液を塔中に有効かつ迅速に分配するのが好ましい。殊に塔中に液を分配するのに適当なのは、１ｍ2あたり非常に多数の滴加点、たとえば１ｍ2あたり５００〜１０００個の滴加点を有する溝形分配器である。
【００２８】
本発明による方法を使用すれば、事実上鏡像異性体（４Ｒ，６Ｒ）−および（４Ｓ，６Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサン−１−オンを含有する混合物および事実上ラセミのトランス−およびシス−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサン−１−オンを含有する混合物を有利に分離することができる。こうして、３−ヒドロキシカルテノイドであるクリプトキサンチンおよびゼアキサンチンを光学活性形およびラセミ形で工業的に有利な形式で製造することが可能である。
【００２９】
下記の例は本発明の方法を説明するものである。
【００３０】
【実施例】
例１
使用した装置は、１ｌのフラスコ、長さ１．９０ｍおよび直径３０ｍｍで、ＳｕｌｚｅｒＤＸ充填材を充填した塔（約３０〜３５分離段に相当）および液仕切を備える凝縮器からなる分別精留器であった。フラスコを油浴を用いて加熱した。フラスコおよび油浴を磁気的に撹拌した。方法を断熱的に行うことを可能にするため、塔に銀メッキされ、排気したマントルおよび加熱ジャケットを装着した。
【００３１】
使用した混合物および得られた生成物を、ガスクロマトグラフィー［Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  Ｓｅｒ．ＩＩ  １３０℃（１０分）→２３０℃（１０℃／分）で、１５ｐｓｉ，ＷＣＯＴ−溶融ケイ素  ２５ｍ×０．２５ｍｍ （Ｃｈｒｏｍｐａｃｋ），Ｃｏａｔｉｎｇ  ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＦＸ  ＣＢ，ＤＦ０．２５］を使用して分析した。
【００３２】
４Ｒ，６Ｒ−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサン−１−オン（Ｉ）４０％およびその４Ｓ，６Ｒ−異性体（ＩＩ）６０％を含有する混合物４５６ｇを、上記の装置中で、０．４ｍｂａｒ（頭部）の圧力および還流比４０／１で差圧４ｍｂａｒ、フラスコ中で１１０℃、頭部で７８〜８１℃および凝縮器中で４５〜５０℃の温度で分別精留した。
【００３３】
次の結果が得られた：
１）初留：  ６ｇ
２）留出物Ｉ：  ９０ｇ、４Ｒ，６Ｒ−Ｉ  ９９％含有
３）中間留：  １３０ｇ、４Ｒ，６Ｒ−Ｉ  ７０％および４Ｓ，６Ｒ−ＩＩ３０％含有
４）留出物ＩＩ：  ２３６ｇ、４Ｓ，６Ｒ−ＩＩ  ９２％および高沸点副生成物含有
なお混合物を含有する中間留は、精留法に循環して戻すことができる。
こうして、結局、殆ど定量的収率で事実上定量的分離が得られる。
【００３４】
例２
例１に記載した装置中でかつ例１に記載したと事実上同じ条件下で、低沸点物２％、ラセミのトランス−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサン−１−オン  ７４％、そのラセミのシス異性体  ２３％および高沸点物  １％を含有する混合物５７８ｇを、分別精留した。
【００３５】
次の結果が得られた：
留出物Ｉ：  ３７０ｇ、ラセミのトランス−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサン−１−オン  ８５％および低沸点物１５％含有
中間留：  １００ｇ、ラセミのトランス−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサン−１−オン  ６０％およびそのラセミのシス異性体  ４０％含有
留出物ＩＩ：７５ｇ、ラセミのシス−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサン−１−オン  ９０％以上含有