(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｉ）  活性化合物または２種もしくはそれ以上の活性化合物の組み合わせ、
（II）  製薬において一般的な他の助剤、
８０〜１００重量％のビニルラクタム由来の単位を含むラクタム基含有重合体（III）と、５０〜１２００ｍｇＫＯＨ／ｇの酸価を有し且つカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩ならびにアクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸およびフマル酸より選ばれるビニル単量体をベースにした合成重合体より選ばれるカルボキシル基含有重合体（IV）の均質混合物を含んでなるゲル−生成剤、
ならびに場合により
（Ｖ）気体−生成添加剤
を含有する延長された胃の滞留時間を有する製剤であって、該均質混合物が該重合体を含有する混合溶液を乾燥することにより得られた分子状混合物であり、且つ酸性の水性媒体中での顕著な膨潤特性に特色を有することを特徴とする経口投与のための製剤。
【請求項２】
ラクタム基含有重合体（III）が２００,０００より大きい重量平均分子量を有するポリビニルピロリドンである請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
カルボキシル基含有重合体（IV）が１００〜１２００ｍｇＫＯＨ／ｇの酸価を有する請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
カルボキシル基含有重合体（IV）が１：２の遊離カルボキシル基対エステル基の比を有するメタクリル酸およびメタクリル酸メチルの共重合体である請求項１〜３のいずれかに記載の製剤。
【請求項５】
カルボキシル基含有重合体（IV）が１：１の遊離カルボキシル基対エステル基の比を有するメタクリル酸およびメタクリル酸メチルの共重合体である請求項１〜３のいずれかに記載の製剤。
【請求項６】
ラクタム基含有重合体（III）およびカルボキシル基含有重合体（IV）が８０：２０〜９５：５の間の混合比で存在する請求項１〜５のいずれかに記載の製剤。
【請求項７】
ゲル−生成剤が重合体溶液混合物から製造される請求項１〜６のいずれかに記載の製剤。
【請求項８】
錠剤、カプセルまたはペレットである請求項１〜７のいずれかに記載の製剤。
【請求項９】
活性化合物として、シプロフロキサシン、ニモジピン、カプトプリル、ラニチジン、シクロスポリン、バクロフェン、アロプリノール、フロセミド、セフォキシチン、５−アミノサリチレートまたはモエキシプリルを含有する請求項１〜８のいずれかに記載の製剤。
【請求項１０】
活性化合物がシプロフロキサシンを含んでなる請求項１〜９のいずれかに記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は活性化合物の調節された放出性を有する製薬システムの製造におけるポリビニルラクタムおよびポリアクリレートの混合物に関し、それらは胃の水性環境中で強く膨潤しそして相対的に長い時間にわたり胃の中に滞留する。場合によっては、気体−生成混合物の追加添加が本発明に従うシステムの胃の中での滞留時間に影響を与えることもでき、その理由は生成する気体がシステムの密度を減じ、それによりシステムが胃の内容物上に浮遊しその結果として比較的低い位置にある幽門にはあまり容易に達しえないためである。
【０００２】
間隔をあけて急速放出性の個別投与分を多数回投与する方式と比べて、活性化合物を調節された方法で延長された期間にわたり放出するような製薬［持続−放出性調合物(sustained-release formulation）]の個別投与分を投与する方式は、延長された期間にわたり活性化合物の一定で且つ均一な血液水準が保証されるという利点を有する。製薬分野では、あらゆる種類の型の持続−放出性調合物が知られている。例えば、活性化合物を含有するマトリックスの調節された浸食性を基にしている持続−放出性調合物または調合物をとり囲んでいる１つもしくはそれ以上の重合体層を通して水溶性活性化合物が調節された拡散方式により放出されるような調合物がある。他の持続−放出性投与形態では、調節された放出性は浸透圧による水吸収の結果として水−透過性膜によりとり囲まれている浸透圧的に活性な投与形態からの活性化合物を含有する層の移動を基にしている。圧力均等化またはこの場合における活性化合物の放出は膜の中の孔を通して起きる。
【０００３】
しかしながら、以上で簡単に記載した持続−放出投与形態は胃腸管の全領域に有効吸収される活性化合物用にだけ利用可能である。それらは物理化学的性質によるまたは微生物学的減成によるいわゆる吸収窓を有し、すなわち、胃腸管（ＧＩ管）のある領域中にだけ吸収される活性化合物用には適さず、その理由はそれらは胃腸管中を連続的に通過しそしてＧＩ管の吸収部分中での滞在時間は従って長期間活性を保証するには短すぎるからである。生利用性がＧＩ管中の局部的生理学に強く依存しており且つ好ましくは腸の比較的高い部分で吸収される物質の例は、シプロフロキサシン(ciprofloxacin)およびニモジピン(nimodipine)である。シプロフロキサシンは胃の酸性環境中で易溶性である。しかしながら、中性ないし微アルカリ性ｐＨ条件である腸の中では、活性化合物の沈澱が生じ、それは腸の比較的低い部分での吸収に悪影響を与える。ニモジピンは直腸中に蔓延しているバクテリア性の生理的寄生菌により減成されるため、腸の上部領域中でのみ有効に吸収される。上部ＧＩ管中に吸収窓を有する別の活性化合物は、カプトプリル(captopril)およびラニチジン(ranitidine)である。
【０００４】
上記の説明を考慮すると、多数の活性化合物が一般的な持続−放出性調合物用には適していないことおよび相対的に長時間にわたり胃に滞在し且つ活性化合物をそこで調節された方法で放出するシステムに関する要望があることは明らかである。
【０００５】
膨潤可能なまたは浮遊可能な投与形態を基にした種々の混合物が、滞留時間を延長させるための特許文献の中に記載されている。
【０００６】
すなわち、米国特許第３５７４８２０号および米国特許第４４３４１５３号は例えば胃の中で膨潤しそれにより非常に大きくなるのでそれらのかさのためにもはや幽門中を通過できなくなる錠剤を記載している。
【０００７】
かさの他に、密度減少も胃の滞留時間を延長するための測定値として使用される。密度が胃の内容物の密度より低い投与形態は浮遊するため、胃の比較的低い領域にある胃の出口から離れた位置に保たれる。ＪＰ６２２８３９１９は、例えば、活性化合物を含有する部分および気体−生成混合物を含有する部分を含んでなる錠剤を記載している。水性媒体と接触すると、二酸化炭素が生じ、それにより投与形態の平均密度が減少しそして錠剤が胃の内容物の上に浮遊する。気体生成による密度減少も、ヨーロッパ特許出願公開第０２３５７１８号に記載されている如く、活性化合物の顆粒および透過性柔軟性ラッカー層でコーテイングされている気体−生成混合物と共に使用されている。上記の気体生成によるかさおよび密度減少の効果も、日本特許出願第２８４０９３／９１号に示されている如く、組み合わせて使用される。
【０００８】
特許文献中に記載されている他の投与形態は密度減少用の気体生成によるものではなくそしてそれらの構造の結果として胃の内容物の上に浮遊する能力を保証する密度を投与時にすでに有する。また、米国特許第３９７６７６４号は中空の芯または低密度の芯を活性化合物含有層でコーテイングするように構成されているあらゆる型の態様におけるシステムを記載している。これを基にして、ヨーロッパ特許第０３２６８１６号は例えばフォームまたは中空体の如き中空の空間を有する構造部品の使用により密度減少が得られるような投与形態を記載している。カプセル中の活性化合物およびゲル−生成用重合体の混合物から本質的になる投与形態が米国特許第４１６７５５８号に記載されている。乾燥粉末混合物を含有したままのゲル物体が。胃の中でカプセルの溶解後に粉末混合物の膨潤により製造される。
【０００９】
活性化合物はゲル被覆の浸食により時がたつにつれて放出される。この場合には乾燥芯がさらに膨潤することにより新しいゲルが連続的に製造される。全部の粉末物体が浸食されるまで投与形態は浮遊性のままである。
【００１０】
胃の滞在時間を延長させるための混合物の多様性にもかかわらず、実用的な製薬形態への転化は種々の理由のために難しい。例えば上記のペレット（ヨーロッパ特許出願公開第０２３５７７１８号）または低い固有密度を有するシステム（米国特許第３９７６７６４号、ヨーロッパ特許出願公開第０３２６８１６号および米国特許第４１６７５５８号）の如き純粋な浮遊性の製薬形態は胃が食べ物を含有している限り相対的に長時間にわたり胃に滞在できる。断食状態では、この型の投与形態はそれらの相対的に小さい寸法のために短期間だけ胃に残ることとなる。さらに、低い固有密度を有するこのような投与形態は全体的投与形態の量と比べて相対的に低い活性化合物のために低い投与量の活性化合物にのみ適する。ヨーロッパ特許第０２３５７１８Ｂ１号に記載されている顆粒も水溶性活性化合物用にだけ使用することができ、このことがそれらの使用範囲を大きく制限している。
【００１１】
米国特許第３５７４８２０号、米国特許第４４３４１５３号および日本特許出願第２８４０９３／９１号に記載されている膨潤性錠剤は使用されるマトリックスの膨潤性質の影響を受ける。良い膨潤性マトリックスはそれの元の水分重量の何倍までも吸収可能である。しかしながら、同時に胃の中で受ける機械的応力に抗するためには膨潤状態においてある程度の寸法安定性も有していなければならない。例えば改質されたセルロース類、ポリオキシエチレンおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の如き通常の線状ゲル−生成剤、または例えばＰＶＰもしくはポリアクリレート類を基にした架橋結合された重合体は実際に良好な液体吸収性により特徴づけられているが、それらの寸法安定性は水和した線状重合体鎖または架橋結合された重合体粒子の間の劣悪な関連性のために膨潤度が増加するにつれて非常に減少し、それが浸食またはゲル層の溶融をもたらす。従って日本特許出願第２８４０９３／９１号では投与形態は水−透過性の膨張可能なラッカーがコーテイングされていた。しかしながら、この方法は複雑でありそしてその用途が水溶性の活性化合物に制限される。
【００１２】
米国特許第３５７４８２０号に記載されているように完全に架橋結合された重合体からなるゲルは実質的に錠剤状で良好な機械的性質を有する。しかしながら、これらの架橋結合された重合体は未登録の新しい助剤であるため、それらの用途は予知できない。
【００１３】
ゲルを生成する架橋結合が共有結合を基にしておらず種々の重合体間の物理化学的相互作用を基にしているゲルの例も知られている。すなわち米国特許第３６３４５８４号はカルボキシビニル重合体およびポリエチレングリコールの混合物を含んでなるゲルを記載しており、そして米国特許第３４５８６２２号は活性化合物の調節された放出性を有する投与形態の製造におけるＰＶＰおよびカルボキシビニル重合体の混合物の使用を記載している。しかしながら、記載されているゲルは顕著な機械的安定性により特徴づけられておらず、それらは活性化合物の調節された放出性のために浸食マトリックスとして使用されている事実となる。さらに、これらのゲルは顕著な膨潤性質も有していない。ＪＰ３３４２９２はアミド基を含有する重合体およびＮ−置換されたラクタムを含んでなるゲルを酵素担持システムとして記載している。これらのゲルも相対的に大量の水性媒体中に溶解するため機械的に圧力を受けられない。
【００１４】
先行技術は一般的に延長された胃の中での滞留時間を有する投与形態の製造の困難さに関するものであり、そして特に膨潤状態における高い寸法安定性を有しそしてそれらのかさのために胃の中に相対的に長期間にわたり滞留する薬学的に許容可能な重合体を基にした膨潤可能な投与形の使用の困難さに関するものである。
【００１５】
本発明は相対的に長い胃の滞留時間を有する投与形態に関するものであり、その製造ではラクタム基を含有する重合体およびカルボキシル基を含有する重合体の混合物を使用し、そして顕著な膨潤特性および膨潤状態における高い寸法的安定性の両者により特徴づけられている。
【００１６】
上記膨潤特性に関して言えば、本発明の投与形態の錠剤は、膨潤により、もとの錠剤の容積の５倍以上の容積に増加しうる。
【００１７】
また、上記の膨潤状態における寸法安定性に関して、本発明の投与形態の錠剤は、膨潤状態でもとの幾何学的形状を保持することができ、ちょうどもとの錠剤を拡大鏡で見たような外観を呈する。しかしながら、膨潤した錠剤に圧力が加わった場合、例えば胃粘膜の間で押された場合、スポンジのように変形するが、圧力が除かれると直ちに、再びもとの形状に戻る。
【００１８】
製薬分野において一般的な活性化合物（Ｉ）および助剤（II）の他にラクタム基を含有する重合体（III）とカルボキシル基を含有する重合体（IV）との混合物を含有する投与形態が例えば典型的には胃の中に存在している酸性ｐＨを有する水の初期重量の何倍も吸収し且つ匹敵する量の一般的なゲル−生成剤を含有する投与形とは対照的に膨潤して寸法安定性ゲルを与えるような投与形態を見いだした。ここでは重合体（III）および（IV）が強く混合された形でゲル−生成剤中に存在することが有利である。投与形態は場合によりさらに気体−生成剤（Ｖ）も含有する。
【００１９】
ゲル−生成剤に含まれるラクタム基を含有する重合体（III）は例えばビニルカプロラクタムおよびビニルピロリドンの如きビニルラクタム類をベースにした化合物であり、それらは製造中に使用されるビニル単量体に関して２０〜１００重量％の間、好適には８０〜１００重量％の間の量で含有される。本発明の意味において特に好適なラクタム基を含有する重合体は、例えばＢＡＳＦにより商品名「ルビスコル(LUVISKOL)Ｋ９０R」または「コリドン(KOLLIDON)Ｋ９０R」として販売されている高分子量を有する線状ポリビニルピロリドン類である。
【００２０】
ゲル−生成剤に含まれるカルボキシル基を含有する重合体（IV）は、５０〜１,２００ｍｇのＫＯＨ／ｇ、好適には３００〜１,０００ｍｇのＫＯＨ／ｇの間の重合体固体物質の酸価を有する滴定可能なカルボキシル基を含有する重合体である。酸価は１ｇの乾燥重合体物質中に含まれる酸性基の中和に必要なＫＯＨのｍｇ数を示す。そのような重合体の例は、カルボキシメチルセルロース、アルギネート類または例えばアクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸もしくはフマル酸の如きビニル単量体を基にした合成重合体である。
【００２１】
本発明の意味において特に好適なカルボキシル基を含有する重合体は、ローム・ファーマＧｍｂＨにより商品名「オイドラギット(EUDRAGITＲ)」として販売されているカルボキシル基を含有するアクリル系樹脂である。特に好適なオイドラギット等級は「オイドラギットＬＲ」および「オイドラギットＳＲ」である。
【００２２】
ラクタム基を含有する重合体（III）およびカルボキシル基を含有する重合体（IV）は本発明に従う投与形態の中に４０：６０〜９８：２の間、好適には８０：２０〜９５：５の間の混合比で存在する。投与形態の膨潤特性および膨潤状態におけるそれらの機械的安定性はこの場合２種の重合体の混合比によりかなり影響を受ける。
【００２３】
そこから製造される投与形態の良好な膨潤特性および機械的安定性を最終的に本質的に決める重合体（III）および（IV）の強い混合は例えば本発明に従う重合体を含有する混合溶液を乾燥することにより確実に行うことができる。この方法では、カルボキシル基を含有する重合体は混合溶液中でのゲル生成を避けるために中和形で存在する。重合体混合物を製造するための他の方法では、場合により活性化合物および／または製薬技術において一般的な他の助剤、例えば潤滑剤、結合剤、充填剤などを含んでいてもよい重合体の粉末混合物を例えば錠剤製法の如き適当な方法により処理して所望する幾何学的形状を有する成型品を与え、そして次に相対的に長期間にわたり重合体の１種のガラス転移温度より少なくとも高い温度において貯蔵する。この貯蔵が、種々の重合体の内部浸透のために強い分子連結を生ずる。
【００２４】
本発明の意味において助剤（II）は投与形態を確実に製造するためまたは例えば硬度、摩擦などのそれらの性質を確実にするために必要なものである。これらの中では、例えば、製薬方法において一般的な流動促進剤、充填剤、潤滑剤および結合剤は専門家に既知である。
【００２５】
本発明に従う適当な活性化合物または活性化合物の組み合わせ（Ｉ）は、経口的投与および持続−放出性療法に適する全てのものである。しかしながら、それらの予備条件はそれらが酸−敏感性活性化合物でないことである。本発明に従う投与形態は胃の中でまたは胃腸管上部でそれらの吸収窓を示す活性化合物、例えばシプロフロキシン、ニモジピン、カプトプリルおよびラニチジン、またはそれらの活性を局部的に示すもの、例えばある種の制酸薬に特に適する。そのような制酸薬の例は水酸化マグネシウムおよび三珪酸マグネシウムである。
【００２６】
浮力を増加させるために場合により使用できる適切な気体−生成剤（Ｖ）は、水または胃の流体と接触すると無毒な気体を生成することができる全ての物質である。例は、炭酸水素塩類、例えば炭酸水素ナトリウムであり、それらは個別にまたは酸と組み合わせて使用される。そのような酸の例はクエン酸または例えばＢ.Ｆ. Goodrich Chemical ＧｍｂＨにより商品名「カルボポル(CARBOPOLR)」として販売されているポリアクリレート類である。生ずる気体は水和ゲル層に気泡状で加えられ、そして錠剤の浮力に寄与する。
【００２７】
本発明に従う投与形態に含有されるゲル−生成剤（III）および（IV）の量対活性化合物（Ｉ）または助剤（II）の比は制限を受けない。それらは活性化合物の投与量、活性化合物の性質および投与形態の構造に依存する。しかしながら、投与形態がその投与後に相対的に長期間にわたり幽門中の通過を妨害する寸法となるまで膨潤可能にするのに充分なゲル−生成剤を含有することが必須である。
【００２８】
同様に、本発明に従う投与形態に含有される活性化合物の量も活性化合物の性質、所望する活性化合物の放出遅延度および投与形態の構造型により大きく変えることができる。
【００２９】
本発明に従う投与形態は例えば錠剤、カプセルおよび顆粒またはペレットの如き非常に種々の態様で製造することができる。しかしながら、錠剤態様が特に有利である。例えば、活性化合物を本発明に従う重合体および場合により製薬技術で一般的な他の助剤と一緒に圧縮して均質な錠剤を与えることができる。活性化合物および重合体（III）および（IV）が互いに空間的に離れて存在する形態のシステム並びに例えば一方の表面上に露呈されている偏心芯を有する芯−コーテイング錠剤および二重層錠剤中に存在することが特に好ましい。追加浮力による膨潤により胃の中での滞在時間の延長を助けるために、気体−生成混合物を場合により投与形態の中に加えることもできる。
【００３０】
図１〜４は本発明に従う投与形態の種々の態様例を断面図で図式的に示すものである。図１は活性化合物（ａ）が分子形で溶解されているかまたはラクタム基を含有する重合体（III）およびカルボキシル基を含有する重合体（IV）の混合物を基にしたゲル−生成剤（ｂ）中に分散形で加えられている投与形態を示す。以下に示されそして挙げられている型の構造中のゲル−生成剤は活性化合物の他にゲル−生成剤（Ｖ）を含有することができる。図２に示されている投与形態では、ゲル−生成性の膨潤可能層（ｃ）および活性化合物を含有する層（ｄ）は二重層錠剤の形態で互いに離れて存在している。例えば図３および４に示されている如く、２つの層の空間的分離は他の態様を用いても得られる。活性化合物の溶解性によりいずれかの態様が好ましい。従って、図１に従う投与形態は胃液−可溶性活性化合物用に特に適しそして他の態様は不溶性活性化合物に良く適する。しかしながら、それらが胃の中で強く膨潤しそしてその結果として胃の中に相対的に長期間にわたり滞留するということは全ての態様に共通である。
【００３１】
下記の実施例で本発明をさらに説明する。
【００３２】
【実施例】
実施例１
ゲル−生成剤および膨潤本体の製造：ゲル−生成剤の製造のための基礎として使用されるポリビニルピロリドンであるルビスコルＫ９０R（ラクタム基を含有する重合体）およびメタクリル酸とメタクリル酸メチルを基にした共重合体（カルボキシル基を含有する重合体）であるオイドラギットＬRの溶液。ルビスコルＫ９０Rの１７.５重量％強度水溶液９５０ｇをアンモニアでｐＨ７に調節されたオイドラギットＬRの１７.５重量％強度水溶液５０ｇと混合した。混合溶液を凍結乾燥し、そして得られた凍結乾燥物質を粉砕しそしてふるいにかけて５００マイクロメートルとした。４００ｍｇの重量および１２ｍｍの直径を有する錠剤をこの物質から一般的な偏心プレスにより１０ｋＮのプレス力において製造した。
【００３３】
膨潤性能の測定：錠剤を０.１Ｎ ＨＣｌ中で３７℃の温度で保温した。錠剤を保温媒体から指定時間に取り出し、付着している液体を除去し、そして膨潤した錠剤の重量を測定した。時間ｔにおける膨潤度（Ｑｔ）は時間ｔにおける錠剤の重量（Ｗｔ）および錠剤の乾燥重量（Ｗｏ）の商と定義された：
Ｑｔ＝Ｗｔ／Ｗｏ
時間の関数として記載される錠剤の膨潤度経過は図５にグラフで示されている。
【００３４】
機械的性質の測定：安定性ゲルは膨潤工程中に容量では増加するがこの工程中に元の形状を保有すること（寸法安定性）により特徴づけられている。さらに、それらは可逆的方法で機械的変形に反応し、そして変形力が取り去られた後にそれらの元の形状を再びとる（高い弾性）。記載されている組成のゲルは高い寸法安定性および良好な弾性性能により特徴づけられている。
【００３５】
比較例２
実施例１と同じ組成を有する錠剤を製造したが、ゲル−生成用成分は溶液により製造された分子状混合物として処理せず純粋な粉末混合物として処理した。錠剤は０.１Ｎ ＨＣｌ中で劣悪な機械的性質を有していた。それらは浸食に対して強度に敏感でありそして時間がたつと完全に溶解した。実施例１に従う時間の関数としての膨潤度（Ｑｔ）の測定は不適当な機械的強度のために可能でなかった。
【００３６】
実施例３
種々の比のルビスコル(Luviskol)Ｋ９０Rおよびオイドラギット(Eudragit)ＬRを含有する錠剤を実施例１に従い製造し、そしてそれらの膨潤度（Ｑｔ）を２４時間後に実施例１に従い測定した。結果は下表にまとめられている。
【００３７】
重量比  ルビスコルK90RおよびオイドラギットLR      24時間後の膨潤度Qt
９０：１０                                        １０.４
９２.５：７.５                                    １２.７
９５：５                                          １５.３
９６：４                                          １７.２
９７：３                                          １８.２
９８：２                                          ２０.４
１００：０                                        ＊
＊）ゲル生成なし、錠剤が完全に溶解した。
【００３８】
これらのデータから、ゲルの膨潤性能をルビスコルＫ９０R：オイドラギットＬRの比により調節できることが明らかである。オイドラギットＬRの含有量が増加するにつれて、ゲルは増加する寸法安定性および弾性を有する。両方の重合体状成分が存在する場合にのみゲルが製造される。純粋なＰＶＰは安定なゲル−生成剤ではない。
【００３９】
比較例４
下表に示す既知のゲル−生成剤から、実施例１と同じ重量および寸法を有する錠剤を圧縮成型しそしてそれらの膨潤度（Ｑｔ）を実施例１に従い２４時間後に測定した。
【００４０】
0003937464.tif 000002
【００４１】
上記のゲル−生成剤は全て劣悪な機械的性質を有する。それらは浸食に対して強度に敏感でありそして低い機械的応力でも非可逆的に変形した。他方では、実施例３に記載されているゲルは浸食に対して敏感でなく、匹敵するかまたは比較的良好な膨潤性能（例えば、９２.５部のＰＶＰ Ｋ ９０および７.５部のオイドラギットＬを基にしたゲル）を有し、そして機械的応力に対してそれらの高い弾性のために持続する変形を示さなかった。
【００４２】
実施例５
図１に従う一層錠剤の製造：下記組成の１２ｍｍ錠剤を偏心プレス中で１０ｋＮのプレス力で製造した：
0003937464.tif 000003
錠剤からの活性化合物の放出を一般的な放出装置中で測定した。２４時間の工程中に連続的に撹拌（毎分７５回転）すると錠剤は活性化合物を９００ｍｌの０.１Ｎ ＨＣｌ中に３７℃において完全に放出させた。この工程中にそれらは直径が３ｃｍとなる程度の液体を吸収しそして実施例１に挙げられている定義に従う良好な機械的安定性を有していた。
【００４３】
実施例６
図２に従う二重層錠剤の製造：膨潤層および活性化合物−含有層からなる１２ｍｍの直径を有する二重層錠剤を以下に示されている処方により偏心プレス中で１.５トンのプレス圧力においてプレスすることにより製造した。
【００４４】
錠剤からの活性化合物の放出をエルウェカ製の一般的放出装置の中で測定した。７時間の工程中に、連続的に撹拌（毎分７５回転）すると錠剤は活性化合物の９０％を９００ｍｌの０.１Ｎ ＨＣｌ中で３７℃において線状に放出させた。活性化合物−含有層はこの工程中にほぼ完全に溶解した。他方では、膨潤層は時間がたつにつれて量が非常に増大した。ゲル層は２４時間後でも良好な機械的性質により特徴づけられていた。それは機械的応力に対して可逆的に変形可能でありそして可視的な浸食は示さなかった。ゲル層に含有されている炭酸水素ナトリウムによる気体生成のために、錠剤は放出中に放出媒体の表面に漂っていた。
【００４５】
使用した物質 量(ｍｇ／錠剤)
膨潤層
実施例１に従い製造されたゲル混合物                      ３４０
(ルビスコルＫ９０R：オイドラギットＬR＝９５：５)
カーボポール(Carbopol)９７４Ｐ                            ３４
ステアリン酸マグネシウム                                  １０
赤色酸化鉄                                                  ２.５
炭酸水素ナトリウム                                        ３４
活性化合物−含有層
シプロフロキサシンＨＣｌ                                ２５０
ステアリン酸マグネシウム                                    ２.９
クルセル(Klucel)ＪＦR(ヒドロキシプロピルセルロース)       ８０
本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。
【００４６】
１．（Ｉ）活性化合物または２種もしくはそれ以上の活性化合物の組み合わせ、（II）製薬において一般的な他の助剤、
ラクタム基を含有する重合体（III）とカルボキシル基を含有する重合体（IV）の均質混合物を含んでなるゲル−生成剤、
および場合により
（Ｖ）気体−生成添加剤
を含有する延長された胃の滞留時間を有する投与形態であって、酸性の水性媒体中での顕著な膨潤特性および膨潤状態における高い機械的安定性に特色を有することを特徴とする投与形態。
【００４７】
２．ゲル−生成剤が分子的に混合された形でラクタム基およびカルボキシル基を含有する重合体（III）および（IV）を含有することを特徴とする、上記１に従う投与形態。
【００４８】
３．重合体（III）がラクタム基を、重合体の製造中に使用されたビニル単量体を基準にして、２０〜１００重量％の間、好適には８０〜１００重量％の間の量で含有することを特徴とする、上記１および２に従う投与形態。
【００４９】
４．ラクタム基を含有する重合体（III）が＞２００,０００の重量平均分子量を有するポリビニルピロリドンであることを特徴とする、上記１および２に従う投与形態。
【００５０】
５．カルボキシル基を含有する重合体（IV）が重合体固形分１ｇあたり１００〜１,２００ｍｇのＫＯＨの間の酸価を有することを特徴とする、上記１および２に従う投与形態。
【００５１】
６．カルボキシル基を含有する重合体（IV）が１：２、好適には１：１の遊離カルボキシル基対エステル基の比を有するメタクリル酸およびメタクリル酸メチルをベースにした共重合体であることを特徴とする、上記１および２に従う投与形態。
【００５２】
７．ラクタム基を含有する重合体（III）およびカルボキシル基を含有する重合体（IV）が４０：６０〜９８：２の間、好適には８０：２０〜９５：５の間の混合比で存在することを特徴とする、上記１〜６に従う投与形態。
【００５３】
８．中に含有されている活性化合物または活性化合物の組み合わせＩが胃の中または胃腸管上部の中で吸収窓を有するか、或いは胃または人間の胃腸管上部中で局部的にそれらの活性を示すことを特徴とする、上記１〜６に従う投与形態。
【００５４】
９．活性化合物としてそれらがシプロフロキサシン、ニモジピン、カプトプリル、ラニチジン、シクロスポリン、バクロフェン、アロプリノール、フロセミド、セフォキシチン、５−アミノサリチレートまたはモエキシプリルを含有することを特徴とする、上記１〜７に従う投与形態。
【００５５】
１０．中に含有されている活性化合物が例えば水酸化マグネシウム、三珪酸マグネシウムなどの如き制酸薬であることを特徴とする、上記１〜７に従う投与形態。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明に従う投与形態の具体例を図式的に示す断面図である。
【図２】本発明に従う投与形態の具体例を図式的に示す断面図である。
【図３】本発明に従う投与形態の具体例を図式的に示す断面図である。
【図４】本発明に従う投与形態の具体例を図式的に示す断面図である。
【図５】  錠剤の膨潤度経過を時間の関数として示すグラフである。
【図１】
0003937464.tif 000004
【図２】
0003937464.tif 000005
【図３】
0003937464.tif 000006
【図４】
0003937464.tif 000007
【図５】
0003937464.tif 000008