(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物が
Ｎ−（３，５−ジクロロフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３，４−ジクロロフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３，５−ジ（トリフルオロメチル）フエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３，５−ジメチルフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
又はその薬学的に容認された付加塩。
【請求項２】
Ｎ- （３，５- ジクロロフェニル）- Ｎ’-[４- ブロモ- ２−（１Ｈ−テトラゾール-5- イル）フェニル] 尿素；
Ｎ- （３，４- ジクロロフェニル）- Ｎ’-[４- ブロモ- ２−（１Ｈ−テトラゾール-5- イル）フェニル] 尿素；
Ｎ- （３，５- ジ（トリフルオロメチル）フェニル）- Ｎ’-[４- ブロモ- ２−（１Ｈ−テトラゾール-5- イル）フェニル] 尿素；
又はその薬学的に容認された付加塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｎ- （３，５- ジクロロフェニル）- Ｎ’-[４- ブロモ- ２−（１Ｈ−テトラゾール-5- イル）フェニル] 尿素又はその薬学的に容認された付加塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｎ- （３，４- ジクロロフェニル）- Ｎ’-[４- ブロモ- ２−（１Ｈ−テトラゾール-5- イル）フェニル] 尿素又はその薬学的に容認された付加塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｎ- （３，５- ジ（トリフルオロメチル）フェニル）- Ｎ’-[４- ブロモ- ２−（１Ｈ−テトラゾール-5- イル）フェニル] 尿素又はその薬学的に容認された付加塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｎ−（３，５−ジメチルフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素又はその薬学的に容認された付加塩である、請求項１記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、有効なクロライドチャネル遮断剤(chloride channel blocker)であって、それ自体が鎌状血球貧血、虚血又は腫瘍による脳水腫、下痢、高血圧（利尿）、骨代謝障害、破骨細胞に関連する疾患の治療に及び障害、たとえば緑内障の治療で眼内圧の減少に有用である新規の置換されたフエニル誘導体に関する。
背景
クロライドチャネルは多くの種類の特異的細胞機能を助成する。したがってこのクロライドチャネルは、骨格及び平滑筋細胞の通常の機能に貢献する。クロライドチャネルの遮断剤は、虚血又は腫瘍による脳水腫、下痢、高血圧（利尿）鎌状血球貧血、骨代謝障害、骨に転移する癌及び一般の破骨細胞に関連する疾患治療に及び障害、たとえば緑内障での眼内圧の減少に有用であることが知られている。更に、本発明の化合物はアレルギー又は炎症状態の治療に、及び傷の治療の促進に有用である。
鎌状血球貧血
鎌状血球貧血の治療のためにクロライドチャネルの遮断剤を使用することは新規の治療法である。
【０００２】
鎌状血球貧血及び鎌状ヘモグロビンの存在は、分子レベルで分っている最初の遺伝子疾患である。鎌状血球貧血に内在する遺伝子欠陥は、突然異変ヘモグロビン、鎌状ヘモグロビンを結果として生じる単一アミノ酸の置換の原因となる。
【０００３】
鎌状赤血球症の物理的徴候は、変形された赤血球（鎌状血球）による微小循環の閉塞が原因で貧血及び痛みを伴う虚血状態である。鎌状赤血球変形及びゆがみ（又は鎌状赤血球化）の第一の原因は、代謝上活性な組織中にゆきわたった低い酸素圧で誘発された鎌状ヘモグロビンの可逆的重合及びゲル化である。鎌状血球はまたカチオン減少及び細胞脱水を生じる増大されたカチオン浸透性によっても特徴づけられる。重合に対する遅延時間は、鎌状ヘモグロビン濃度それ自体の非常に急激な作用だと言われているので、細胞容積の減少は鎌状赤血球化及びそれによる血管閉塞の蓋然性を非常に増加させる。塩及び容積（水）の損失を誘発する脱酸素を遮断する化合物は、鎌状赤血球が代謝上活性組織を通過する通路上の閉塞を避けるのに、鎌状赤血球化プロセスを十分に遅らせる。それはほんの１０秒の遅延時間で十分であると考えられている。
【０００４】
通常の赤血球中に存在するいくつかの膜イオンチャネル及び転送因子が、鎌状血球の変化された膜浸透性に関与することは提案されている。好まれる前提は、Ｃａ2 + - 活性化されたＫ+ - チャネルの刺激にあり、このチャネルを有するいくつかの遮断剤が鎌状血球貧血の処置用治療剤として提案されている（Effects of Cetiedil on Monovalent Cation Permeability in the Erythrocyte: An  explanation for the Efficacy of Cetiedil in the treatment of Sickle CellAnaemia, Berkowitz, L. R., Orringer, E. P., Blood cells, (283-288 (1982)及び米国特許第5,273,992 号明細書) 。
【０００５】
Ｋ- チャンネルを通るＫ+ 流出が電気的中性に維持するために、Ｃｌ- の同量の流出を伴わねばならないので、赤血球クロライドチャネルの遮断はＫ- チャネルそれ自体を遮断するのと同様に有効であると予想される。クロライドチャネル遮断剤を使用する利点は、知られていないＫ- チャネルタイプの活性化のゆえに生じる塩損失が間接的に遮断もされるということである。
【０００６】
本発明の化合物は赤血球の懸濁液中でクロライドの伝導性ネットフラックス(netflux) 及び膜電位の共同測定によって評価されるように強力なクロライドチャネル遮断剤であり、それ故にこの化合物は鎌状血球貧血の治療に有用であると予想される。
骨粗鬆症及び破骨細胞が関与するその他の疾患。
【０００７】
骨組織は２種の細胞系、すなわち骨芽細胞（これは新規のボーンマス（bone mass)を蓄える）及び破骨細胞（これは蛋白分解酵素、たとえばカテプシン及び酸、特にＨＣｌを骨表面上に分泌することによって骨組織を削剥して、再吸収する）の調節された活性によって一定に復元される。骨粗鬆症において、退化と合成の間のバランスは激しく妨害され、このことが結果として骨材料の進行性損失及び骨格の少しづつの弱体化をもたらす。臨床的に、ホルモン補充研究では、更年期の開始でエストロゲンレベルの低下がこの疾患の引き金となる重要なホルモン性ファクターであることを示していた。試験管内研究では、破骨細胞がエストロゲンに対する重要なターゲット細胞であること（すなわちＭａｎｏ等、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２２３（３），６３７−６４２，１９９６）、そしてホルモンが破骨細胞アポトーシスの誘発によって（Ｋａｍｅｄａ等、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８６（４），４８９−４９５，１９９７）及び（又は）個々の細胞の改善された再吸収受容力によって破骨細胞の骨再吸収活性を抑制することを示していた。したがって骨の代謝への重要なエストロゲン作用は、破骨細胞に直接作用することによる骨の退化の抑制であると考えられる。
破骨細胞生理学
ホルモン補充の代替手段として、膜輸送体のモジュレーターによる破骨細胞の酸産生活性の抑制調節(down regulation) は興味がもたれるが、これまで臨床的に試験されなかった可能性が高い。破骨細胞がＨＣｌを分泌する生理学的プロセス−骨再吸収における重要な現象（key event)−は、相対的に十分に理解されていて、これは概念的には上皮輸送に類似している。上皮細胞のように、破骨細胞は、骨に面してしわのある膜(the bone-facing ruffled membrane)と平坦な外側膜との間に非対称に分布した膜輸送体を有する、形態学的に高度に極性化された細胞である。しわのある膜域と平坦な膜域との間の境界で、破骨細胞は骨の表面に堅く付着し、それによって細胞と骨の表面の間にふさがれた空洞を作り出す。骨基質のＨＣｌ誘発された無機質の脱落及び酵素による崩壊の結果としてその空洞の下に窪みが形成される。
【０００８】
しわのある膜を横切る破骨細胞のＨＣｌ分泌における基本的現象は、空砲型(vacular-type)プロトンポンプによるＨ+ の能動輸送及び外に向って流れるＣｌ−チャネル(Cl-channel)によって仲介されたＣｌ- の受動輸送である。ＨＣｌ分泌によって、細胞内ｐＨは増加する傾向にあって、一方Ｃｌ- は減少する傾向にある。これがもし起こるとするならば迅速に酸分泌の中止に至るであろう。破骨細胞は、しわのある膜輸送体に細胞内Ｈ+ 及びＣｌ- の一定の供給を維持することが目的である２つの重要なバツクアップシステムを有する。先ず、第一にこの細胞はサイトゾル(cytosolic) 酵素カルボニックアンヒドラーゼＩＩ────これはＣＯ2 のＨ2 ＣＯ3 （自発的に解離してＨ+ とＨＣＯ- 3 を生じる分子）への徐々の、標準的には極めてゆっくりな水和を触媒する──の極めて高い濃度を含有する。第二に、破骨細胞外側膜には必須のＣｌ- ／ＨＣＯ- 3 交換を仲介する輸送体（ＡＥ２）が詰まっている。したがってカルボニックアンヒドラーゼ酵素によって産生されたＨＣＯ- 3 は細胞外Ｃｌ- と交換される。赤血球のほかに、破骨細胞はこのような蛋白質の最も高い発現レベルを有する哺乳類細胞型である。
【０００９】
結論として、プロトンポンプ及びＣｌ−チャネルには、カルボニックアンヒドラーゼ及びアニオン交換体の協同活性を介して、それぞれＨ+ 及びＣｌ- が流れ込む。
可能な薬理学的インターベンション
原則的に、ＨＣｌの細胞透過性分泌に直接係わる上記の４つの蛋白質のいずれもが破骨細胞の吸収性質の妨害に有効なターゲットである。
【００１０】
プロトンポンプの直接遮断は、非常に有効な可逆性抑制剤である抗生物質バフィロマイシン(bafilomycin) Ａ１を用いて達成することができるのに対して、オメプラゾール────胃での酸産生を招くプロトンポンプの非可逆性抑制────は効果がない。試験管内バフィロマイシンＡ１は、ボーンスライスアッセイピットフォーメーションテスト（bone slice assay pit formation test)で骨吸収を完全に除外する（Ｏｈｂａ等、ＦＥＢＳｌｅｔｔ．３８７（２−３），１７５−１７８，１９９６）。生体内でこの化合物は若いラットの成長で骨退化を鈍らせる（Ｋｅｅｌｉｎｇ等、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８３４，６００−６０１９９７）。この化合物の一般的適用可能性はその有害性によって制限される。このことが生体のその他の領域でプロトンポンプの望ましくない抑制を生じるはずである。空砲プロトンポンプのサブタイプが存在するが、これらのイソ型間で薬理学的選択性を得ることができるかどうか知られていない。
【００１１】
アセタコルアミド（ａｃｅｔａｃｏｌａｍｉｄｅ）を用いるカルボニックアンヒドラーゼ酵素の阻害は、ピットフォーメーションアッセイで試験管内で効果がある（Ｏｈｂａ等、ＦＥＢＳｌｅｔｔ．３８７（２−３），１７５−１７８，１９９６）。腎臓カルボニックアンヒドラーゼ酵素の種々の阻害剤は抗利尿剤として以前使用されていた。
【００１２】
骨再吸収のための破骨細胞能力はしわのある膜Ｃｌ−チャネル（Ｓｃｈｅｓｉｎｇｅｒ等、Ｊｏｕｒ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２（３０），１８６３６- １８６４３，１９９７）発現と非常に関連することが、十分に立証されている。しわのある境界Ｃｌ−チャネルの遮断は極めて高濃度の、ＤＩＤＳのようなスチルベン−スルホナートでしか達成することができない。このことは選択的遮断の効率ついての確固たる結論を不確かなものにする。というのは特にスチルベンがＣｌ−チャネルよりもさらにアニオン交換体をおそらく遮断するであろうからである。
【００１３】
破骨細胞中でのアニオン交換体の遮断は、双方のチャネルの共同遮断（concomitant blockade) としてか又はどちらかのチャネルの単独遮断として、場合によりクロライドチャネルの遮断と組み合わせて破骨細胞活性に対する調節部位にもなるであろう。
【００１４】
破骨細胞が骨組織に関連するその他の障害（すなわちＣｌｏｈｉｓｙ等、Ｊ．Ｏｒｔｈｏｐ．Ｒｅｓ．，１４（３），３９６−７０２，１９９６）に係わり、そして破骨細胞活性の介在がこの種の障害をおそらく極めて予防するであろうことも十分に立証されている。単独で並びに骨代謝に関連する疾患のよく知られたその他の治療と組み合わせて投与される本発明の化合物は、これらの疾患に効果を及ぼすであろう。
【００１５】
本発明の化合物は、赤血球の懸濁液中でクロライドの伝導性ネットフラックス(netflux) 及び膜電位の同時測定によって評価されるように、強力なクロライドチャネル遮断剤及びまたアニオン交換体であり、したがってこの化合物は鎌状赤血球症、骨粗鬆症及び破骨細胞に関連するその他の疾患の治療に有用であると予想される。
従来の技術
いくつかのクロライドチャネル遮断剤及びその使用は下記文献中にすでに記載されている：
Pfluegers Arch (1986), 407(suppl.2) 、第１２８頁−第１４１頁に、クロライドチャネル遮断活性を有するいくつかの化合物が記載されている。そこに記載されている極めて強力な化合物は、５- ニトロ -２-(３- フエニルプロピルアミノ) 安息香酸である。しかしこの文献には、鎌状血球貧血の治療にクロライドチャネル遮断剤を使用することは記載されていない。
【００１６】
米国特許第４，８８９，６１２号明細書中に、カリキサレン誘導体及びクロライドチャネル遮断剤としてのその使用について開示されている。
【００１７】
米国特許第４，９９４，４９３号明細書に、特定の５- ニトロ安息香酸誘導体及び脳水腫の治療にこれを使用することが記載されている。
【００１８】
国際特許出願公開（ＷＯ）第９６／１６６４７号明細書に、眼内圧の減少にクロライドチャネル遮断剤を使用すること及び特に緑内障の治療にクロライドチャネル遮断剤を使用することが記載されている。
【００１９】
国際特許出願公開（ＷＯ）第９７／４５４００号明細書に、別のフェニル誘導体がクロライドチャネル遮断剤として記載されている。
【００２０】
本発明は強力なクロライドチャネル遮断剤である、一連の置換されたフェニル誘導体及びこれをたとえば鎌状血球貧血、骨粗鬆症及び破骨細胞に関連するその他の疾患の治療に使用することに関する。本発明の化合物は新規であって、置換状況ばかりでなく、薬理学的性質、たとえば運動挙動、バイオアベイアビリティ、溶解性及び有効性も相違する。
本発明の目的
本発明の目的は、クロライドチャネルの遮断に応答する障害又は疾患の治療に有効である、新規の置換されたフェニル誘導体及びその薬学的に容認された塩を提供することにある。
【００２１】
本発明のもう一つの目的は、クロライドチャネルの遮断に応答する障害又は疾患、たとえば貧血又は腫瘍による脳水腫、下痢、高血圧（利尿）、緑内障及び鎌状血球貧血及び骨粗鬆症の治療を提供することにある。
発明の要旨
本発明は下記の要件を特に単独で又は組合せて成る：
次式
【００２２】
【化７】
0003960754.tif 000002
【００２３】
｛式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 のうちの１つは、８以下のｐＫａ値を有する酸性官  能基又はこの様な基に生体内で変換できる基であり；
Ｒ4 、Ｒ5 並びに置換基Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 のうちの他の２つは、相互に独立  して水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチ  ル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ＮＨＣＯＲ9 、ＣＯ2 Ｒ9 、  −ＣＯＮ（Ｒ9)2 、−ＮＨＳＯ2 −Ｒ9 、−ＳＯ2 Ｎ（Ｒ9)2 （式中、Ｒ9 は  水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、ア  ルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールを示すか又はＲ9 は場合に  より二重結合を有し、そして場合によりヘテロ原子１又は２個を有する、アル  キル又はアシルによって置換されていてよい５〜８員成環から成るか、あるい  は（Ｒ9)2 はこれと結合するヘテロ原子と一緒になって、場合により二重結合  を有し、そして場合により別のヘテロ原子１又は２個を有する、アルキル又は  アシルによって置換されていてよい５〜８員成環を示す。）、アリール、フエ  ニルアミノ、フエノキシ又はヘテロアリール──このフェニル−、アリール−  又はヘテロアール基は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、トリ  フルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、ＮＨＣＯＲ9 、ＣＯ2 Ｒ9 、−Ｃ  ＯＮ（Ｒ9)2 、−ＮＨＳＯ2 −Ｒ9 、−ＳＯ2 Ｎ（Ｒ9)2 （式中、Ｒ9 は上述  の意味を有する。）より成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上  置換されていてよい──より成る群から選ばれるか、あるいはＲ3 及びＲ4 又  はＲ4 及びＲ5 は一緒になって４〜８員成飽和又は不飽和環を形成し、他の置  換基Ｒ1,Ｒ2,Ｒ3,Ｒ4 及びＲ5 は上述の意味を有し；
Ｙは
【００２４】
【化８】
0003960754.tif 000003
【００２５】
（式中、Ｒ0 及びＲ00は独立して水素又は低級アルキルを示し、ＸはＯ又はＳ  を示す。）
を示し；
Ｒ6 は水素又はアルキルであり：
Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14及びＲ15は相互に独立して水素、アルキル、アルコキ  シ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、  アルキルアミノ、−ＣＯＯＲ7 、−ＮＨＳＯ2 −アルキル、−ＳＯ2 Ｎ（Ｒ7)  2 、−ＳＯ2 ＯＲ7 及び−ＣＯ−Ｒ7 （式中、Ｒ7 は水素、アルキル、シクロ  アルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ア  ラルキル、ヘテロアリールを示すか又はＲ7 は場合により二重結合を有し、そ  して場合によりヘテロ原子１又は２個を有する、アルキル又はアシルによって  置換されていてよい５〜８員成環から成るか、あるいは（Ｒ7)2 はこれと結合  するヘテロ原子と一緒になって、場合により二重結合を有し、そして場合によ  り別のヘテロ原子１又は２個を有する、アルキル又はアシルによって置換され  ていてよい５〜８員成環を示す。）、アリール、フエニルアミノ、フエノキシ  又はヘテロアリール──このフェニル−、アリール−又はヘテロアリール基は  、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シア  ノ、ニトロ、アミノ及びアルキルアミノ、−ＣＯＯＲ7 、ＣＯＮ（Ｒ7)2 、−  ＮＨＳＯ2 −Ｒ7 、−ＳＯ2 Ｎ（Ｒ7)2 、−ＳＯ2 ＯＲ7 及び−ＣＯ−Ｒ7 （  式中、Ｒ7 は上述の意味を有する。）より成る群から選ばれた置換基によって  １回又はそれ以上置換されていてよい───より成る群から選ばれるか又はＲ  11及びＲ12，Ｒ12及びＲ13，Ｒ13及びＲ14又はＲ14及びＲ15のうちの１つは一  緒になって４〜８員成飽和又は不飽和環を形成し、他の置換基Ｒ11，Ｒ12，Ｒ  13，Ｒ14及びＲ15は上述の意味を有する。｝
で表わされる化合物又はその薬学的に容認された塩から成る；
上記化合物の製造方法は
ａ）式
【００２６】
【化９】
0003960754.tif 000004
【００２７】
（式中ＷはＯ又はＳであり、Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14及びＲ15は上述の意味を有  する。）
で表わされる化合物を式
【００２８】
【化１０】
0003960754.tif 000005
【００２９】
（式中、Ｒ1,Ｒ2,Ｒ3,Ｒ4,Ｒ5 及びＲ6 は上述の意味を有する。）
で表わされる化合物と反応させるか又は
ｂ）式
【００３０】
【化１１】
0003960754.tif 000006
【００３１】
（式中、Ｘ, Ｙ, Ｒ6,Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14及びＲ15は上述の意味を有する）
で表わされる化合物を式
【００３２】
【化１２】
0003960754.tif 000007
【００３３】
（式中、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒ1,Ｒ2,Ｒ3,Ｒ4 及びＲ5 は上述の意味を有する。）
で表わされる化合物と反応させ、その後得られた化合物を場合により本発明の他の化合物に変換し及び（又は）その薬学的に容認された塩を常法で生成させることから成る；
場合により公知の骨代謝障害の治療用薬剤と組み合わせた上記クロライドチャネル遮断剤；
上記のいずれかの化合物又はこれらの薬学的に容認された塩の治療上有効な量を少なくとも１種の薬学的に容認されたキャリヤー又は希釈剤と共に含有する、薬学的調合物；
上記化合物を、ヒトを含めた動物生体の障害又は疾病──その障害又は疾病はクロライドチャネルの遮断に応答する──の治療用薬剤の製造に使用する方法；
上記化合物の治療上有効な量をこれを必要とする動物生体に投与することを特徴とする、ヒトを含めた動物生体の障害又は疾病──その障害又は疾病はクロライドチャネルの遮断に応答する──の治療方法。
発明の詳細な説明
本発明は好ましい観点において次式
【００３４】
【化１３】
0003960754.tif 000008
【００３５】
［式中、Ｒ1,Ｒ2 及びＲ3 のうちの１つは、3-ヒドロキシ-4- オキソ- ピラニル、2-ヒドロキシ-4- オキソ- ピリミジル、3,5-ジオキソ-1,2,4- オキサジアゾリジニル、2,4-ジオキソ- イミダゾリジニル、2,5-ジオキソ-3- ヒドロキシ- ピロリル、2,5-ジオキソ- ピロリジニル、2,4-ジオキソ-1,3- チアゾリジニル、3-ヒドロキシ- イソオキサゾリル、5-ヒドロキシ- イソオキサゾリル、3-ヒドロキシ- イソチアゾリル、3-ヒドロキシ-1,2,5- チアジアゾリル、テトラゾリル、3-ヒドロキシ- トリアゾリル、3-ヒドロキシ- ピラゾリル、2-ヒドロキシ-1,3,4- オキサジアゾリル又は2-ヒドロキシ-3,4- ジオキソ- シクロブテニル、ＮＨ2 、−ＣＯＯＲ16，−ＣＨ2 ＣＯＯＲ16，−ＣＯＮ（Ｒ16）2 ，−ＮＨＳＯ2 −Ｒ16，−ＳＯ2 Ｎ（Ｒ16）2 ，−ＳＯ2 ＯＲ16，−ＰＯ3 Ｈ2 ，−ＰＯ3 ＲＨ，−ＰＯ2 ＮＨ2 ，−ＣＯＮＨＯＨ，−ＣＯＮＨＣＮ，−ＣＯＮＨＳＯ2 Ｒ16及び−ＣＯＮＨＮＨ2 （式中、Ｒ16は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールを示すか又はＲ16は場合により二重結合を有し、そして場合によりヘテロ原子１又は２個を有する５〜８員成環から成るか、あるいは（Ｒ16)2はこれと結合するヘテロ原子と一緒になって、場合により二重結合を有し、そして場合により別のヘテロ原子１又は２個を有する５〜８員成環を示す。）であり、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 のうちの他のものは上述の意味を有する。］
で表わされる化合物から成る。
【００３６】
本発明の好ましい観点は、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 のうちの１つが、ＣＯＯＨ、ＣＨ2 ＣＯＯＲ16、ＣＯＮ（Ｒ16）2 、テトラゾリル、メチルテトラゾリル、ＮＨＳＯ2 Ｒ16、ＣＯ2 Ｒ16、ＣＯ2 Ｎ（Ｒ16）2 、ＳＯ2 Ｎ（Ｒ16）2 、ＣＯＮＨＳＯ2 Ｒ16、ＳＯ2 ＯＲ16（式中、Ｒ16は上述の意味を有する。）を示す、上記化合物から成る。
【００３７】
本発明のもう一つの観点は、Ｒ4 、Ｒ5 並びにＲ1 、Ｒ2 又はＲ3 のうちの残りの基が、独立して水素、アルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ＣＯ2 Ｒ9 、ＣＦ3 、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ＮＨＣＯＲ9 、−ＣＯＮ（Ｒ9)2 、アリール───これは場合によりＣＯＮ（Ｒ9)2 、ＮＨＣＯＲ9 、ＳＯ2 Ｎ（Ｒ9)2 、ＣＯ2 Ｒ9 （式中、Ｒ9 は上述の意味を有する。）によって置換されている───を示す、上記化合物から成る。
【００３８】
更に、本発明の別の観点は、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15のうちの１つ又はそれ以上が、独立してＣＦ3 、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＨ2 ＣＯＯＲ16、ＣＯＮ（Ｒ16）2 、ＮＨＳＯ2 Ｒ16、ＣＯ2 Ｒ16、ＣＯ2 Ｎ（Ｒ16）2 、ＳＯ2 Ｎ（Ｒ16）2 、ＣＯＮＨＳＯ2 Ｒ16、ＳＯ2 ＯＲ16又はアリール──このアリールは場合によりＮＨＣＯ2 Ｒ7 、ＣＯ2 Ｒ7 、−ＣＯＮ（Ｒ7)2 、−ＮＨＳＯ2 −Ｒ7 、−ＳＯ2 Ｎ（Ｒ7)2 （式中、Ｒ7 は上述の意味を有する。）によって置換されている───を示すか又はＲ11及びＲ12がこれと結合するフェニル基と一緒になって６員成不飽和環を形成し、Ｒ16及びＲ7 は上述の意味を有する、上記化合物から成る。
【００３９】
Ｙは−ＮＨＣＯＮＨ−を示すのが好ましい。
【００４０】
本発明の好ましい観点において、Ｙは−ＮＨＣＯＮＨ−を示し、Ｒ1 はテトラゾリルを示し、Ｒ3 はハロゲン、特に臭素を示すか又はＲ3 はＳＯ2 Ｎ（Ｒ16）2 によって置換されたフェニルを示し、この際Ｒ16は水素、アルキル、シクロアルキルであるか又はＲ16は場合により二重結合を有し、そして場合によりヘテロ原子１又は２個を有する５〜８員成環から成るか、あるいは（Ｒ16)2はこれが結合するヘテロ原子と一緒になって、場合により二重結合を有し、そして場合により場合により別のヘテロ原子１又は２個を有する５〜８員成環────これはアルキル又はアシルによって置換されていてよい─────を示す。
【００４１】
本発明のもう一つの好ましい観点において、Ｙは−ＮＨＣＯＮＨ−を示し、Ｒ12はＣＦ3 又はハロゲン、特に臭素又は塩素を示し、Ｒ13は水素又はハロゲン、特に塩素を示し、Ｒ14は水素又はＣＦ3 を示す。
【００４２】
本発明の最も好ましい観点は下記の化合物：
Ｎ−フェニル−Ｎ’−（２−カルボキシフェニル）尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフエニル）−Ｎ’−（２−カルボキシフェニル）−Ｎ’−メチル尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフエニル）−Ｎ’−（４−ブロモ−２−カルボキシフェニル）尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフエニル）−Ｎ’−（２−カルボキシ−４−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフエニル）−Ｎ’−（２−カルボキシ−４−フルオロフェニル）尿素；
３−トリフルオロメチルフエニル−２−フェニル尿素；
Ｎ−（３−ブロモフエニル）−Ｎ’−（２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフエニル）- Ｎ’−（４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素；
Ｎ−（３−ブロモフエニル）- Ｎ’−（４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素；
Ｎ−（３−ブロモフエニル）- Ｎ’−（４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフエニル）- Ｎ’−（４−アミノ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフエニル）−Ｎ’−（４−アセチルアミノ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフエニル）−Ｎ’−（４’−カルバモイル−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフエニル）−Ｎ’−（４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素；
Ｎ’−（３−トリフルオロメチルフエニル）−Ｎ’−（４’−カルボキシ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフエニル）−Ｎ’−（４’−（Ｎ−フェニルカルバモイル）−２−（５−テトラゾリル）−４−ビフェニル）尿素；
Ｎ−（２−インダン）−Ｎ’−（２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）尿素；
Ｎ−（４−ビフェニル）−Ｎ’−（２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−ビフェニル）−Ｎ’−（２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−（２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフエニル）−Ｎ’−（２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素；
Ｎ−（３−ビフェニル）−Ｎ’−（４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−（３−ピリジル）フェニル）−Ｎ’−（４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）尿素塩酸塩；
Ｎ−（３−ブロモフエニル）−Ｎ’−（４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）尿素；
１−（３−トリフルオロメチルフエニル）−３−（２−カルボキシフェニル）−２−イミダゾリドン；
３−トリフルオロメチルフエニル−４−（４−ベンゾイルカルボニルフェニル）−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
４−ビフェニリル−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素；
Ｎ−（３−ブロモフエニル）−Ｎ’−［３’−ニトロ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル］尿素；
Ｎ−（３−ブロモフエニル）−Ｎ’−［４’−（スルホアミド−Ｎ−メチルピペラジニウムクロライド）−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル］尿素；
Ｎ−（３−ブロモフエニル）−Ｎ’−［４’−（カルバモイル−Ｎ−メチルピペラジン）−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル］尿素；
Ｎ−（３，５−ジクロロフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−ブロモフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−メトキシフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−クロロフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−メチルフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３，４−ジロロフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（２−ナフチル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−メチル−３−ニトロフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３，５−ジ（トリフルオロメチル）フエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３，５−ジメチルフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−エトキシフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−メトキシフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（２−トリフルオロメチルフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（２−ブロモフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（２−クロロフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（２−フルオロフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−ブロモフエニル）−Ｎ’−（２，３−ジフルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（２−メチルフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（２−エチルフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−メチルフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（２−ニトロフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−フルオロフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−［２−プロピル］フエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−ニトロフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（５−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−アセチルフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−ニトロフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
及びこれらすべての化合物の薬学的に容認された付加塩である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を含む。
【００４３】
本発明の化学物の薬学的に容認された付加塩の例は、無機及び有機酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、ケイヒ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、トルエン−Ｐ−スルホン酸塩、ギ酸塩、マロン酸塩、ナフタレン-2- スルホン酸塩、サリチル酸塩及び酢酸塩を包含する。この様な塩は技術上公知の処理によって生成される。
【００４４】
他の酸、たとえばシュウ酸──これ自体、薬学的に容認されない──は、本発明の化合物及びその薬学的に容認された酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の製造に適している。
置換基の定義
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
【００４５】
アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖を示し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ- ブチル、ペンチル及びヘキシルを含んているが、これらに限定されない；メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルが好ましい基である。
【００４６】
アルコキシはＯ−アルキルであり、この際アルキルは上記に定義した通りである。
【００４７】
アミノはＮＨ2 又はＮＨ−アルキル又はＮ-(アルキル)2であり、この際アルキルは上記に定義した通りである。
【００４８】
アシルは−ＣＯ−アルキルであり、この際アルキルは上記に定義した通りであ  る。
【００４９】
アリールは芳香族炭化水素残基、たとえばフエニル及びナフチルである。
【００５０】
８以下のｐＫａ値を有する酸性官能基又はこの様な基に生体内で変換できる基はたとえば3-ヒドロキシ-4- オキソ- ピラニル、2-ヒドロキシ-4- オキソ- ピリミジル、3,5-ジオキソ-1,2,4- オキサジアゾリジニル、2,4-ジオキソ- イミダゾリジニル、2,5-ジオキソ-3- ヒドロキシ- ピロリル、2,5-ジオキソ- ピロリジニル、2,4-ジオキソ-1,3- チアゾリジニル、3-ヒドロキシ- イソオキサゾリル、5-ヒドロキシ- イソオキサゾリル、3-ヒドロキシ- イソチアゾリル、3-ヒドロキシ-1,2,5- チアジアゾリル、テトラゾリル、3-ヒドロキシ- トリアゾリル、3-ヒドロキシ- ピラゾリル、2-ヒドロキシ-1,3,4- オキサジアゾリル及び2-ヒドロキシ-3,4- ジオキソ- シクロブテニル、ＮＨ2 、−ＣＯＯＲ16，−ＣＨ2 ＣＯＯＲ16，−ＣＯＮ（Ｒ16）2 ，−ＮＨＳＯ2 −Ｒ16，−ＳＯ2 Ｎ（Ｒ16）2 ，−ＳＯ2 ＯＲ16，−ＰＯ3 Ｈ2 ，−ＰＯ3 ＲＨ，−ＰＯ2 ＮＨ2 ，−ＣＯＮＨＯＨ，−ＣＯＮＨＣＮ，−ＣＯＮＨＳＯ2 Ｒ16及び−ＣＯＮＨＮＨ2 （式中、Ｒ16は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールを示すか又はＲ16は場合により二重結合を有し、そして場合によりヘテロ原子１又は２個を有する５〜８員成環から成るか、あるいはＲ16はこれが結合するヘテロ原子と一緒になって、場合により二重結合を有し、そして場合によりヘテロ原子１又は２個を有する５〜８員成環を示す。）である。
【００５１】
ヘテロアリールは5-又は6-員成ヘテロ環状単環基である。このような単環状ヘテロ環状残基は、たとえばオキサゾール-2- イル、オキサゾール-4- イル、オキサゾール-5- イル、イソオキサゾール-3- イル、イソオキサゾール-4- イル、イソオキサゾール-5- イル、チアゾール-2- イル、チアゾール-4- イル、チアゾール-5- イル、イソチアゾール-3- イル、イソチアゾール-4- イル、イソチアゾール-5- イル、1,2,4-オキサジアゾール-3- イル、1,2,4-オキサジアゾール-5- イル、1,2,4-チアジアゾール-3- イル、1,2,4-チアジアゾール-5- イル、1,2,5-オキサジアゾール-3- イル、1,2,5-オキサジアゾール-4- イル、1,2,5-チアジアゾール-3- イル、1,2,5-チアジアゾール-4- イル、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-フラニル、3-フラニル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、2-ピラジニル、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル及び4-ピラゾリルを含む。
【００５２】
場合により二重結合を有し、そして場合によりヘテロ原子１又は２個を有する５〜８員成環は、たとえばピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、シクロヘキシル、シクロヘキサン、ジヒドロピロール、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、ジヒドロピリミジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリダジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピラジン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、アザシクロオクタンを含む。
【００５３】
本発明の化合物は溶媒和されていない形ばかりでなく、薬学的に容認された溶剤、たとえば水、エタノール等々で溶媒和された形でも存在できる。一般に溶媒和された形は本発明の目的のための非溶媒和された形に相当するものと考えられる。
立体異性体
本発明の化合物がいくつかのキラル中心を含有すること及びこの様な化合物が異性体（すなわち鏡像体）の形で存在することは当業者によって明らかである。。本発明はこの様な異性体のすべて及びラセミ混合物を含めてそのすべての混合物を包含する。
【００５４】
本発明の化合物のいくつかは、（＋）及び（−）型で並びにラセミ形で存在する。ラセミ形を、公知方法によって、たとえば光学的に活性な酸でそのジアステレオマー塩を分離し、塩基で処理して光学的に活性アミン化合物を遊離することによって光学的対掌体に分割することができる。ラセミ化合物の光学的対掌体への他の分割法は、光学的活性なマトリックス上でのクロマトグラフィー法に基づく。したがって本発明のラセミ化合物は、たとえばｄ- 又はｌ- 塩（酒石酸塩、マンデル酸塩、又はショウノウスルホン酸塩）の分別結晶によって、その光学的対掌体に分解することができる。本発明の化合物も、本発明の化合物と光学的活性に活性化されたカルボン酸、たとえば（＋）又は（−）フエニルアラニン、（＋）又は（−）フエニルグリシン、（＋）又は（−）カンフアン酸に由来するカルボン酸を反応させてジアステレオマーアミドの生成によってあるいは本発明の化合物と光学的活性なクロロギ酸塩等々を反応させて、ジアステレオマーカルバミン酸塩の生成によって分割することができる。
【００５５】
当業者に公知の他の光学的異性体分割法を使用してもよく、したがってこの方法は当業者にとって明きらかなことであろう。この様な方法は、Jaques J. Collet A, 及び Wilen S, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley 及び Sons,ニューヨーク(1981)中に記載された方法を包含する。
製造方法
本発明の化合物は、多くの方法で製造される。したがって本発明の化合物及びその薬学的に容認された誘導体は、上述の方法又は同様な構造の化合物の製造に対して技術上公知のすべての方法によって、下記の例中に表わされるように製造される。
生物学
本発明の化合物は、鎌状血球赤血球と同様に一般にクロライドチャネルの強力な遮断剤である。この化合物が赤血球クロライドチャネルを遮断する能力は、古典的な電気生理学的測定、たとえば貼布固定によって実証することができない。というのはチャンネルユニットコンダクタンスがこの方法の検出限界以下であるからである。
【００５６】
したがってすべての薬用量- 応答実験は赤血球の懸濁液中のＣｌ- (JCl) の伝導ネットフラックス及び膜電位（Ｖｍ）の同時測定によって行われる（Bennekou, P. and Christophersen, P.(1986), Flux ratio of Valinomycin-Mediated K +  Fluxes across the Human Red Cell Membrane in the presence of the Protronophore CCCP. J. Membrane Biol. 93, 221-227.) 。膜Ｃｌ- - コンダクタンス（Ｇcl）を次の式によって算出する（Hodgkin, A. L. and Huxley, A.F.(1952) The components  of membrane conductance in the giant axon of Loligo. J. Physiol. Lond.  116, 449-472):
Ｆ* Ｊcl
Ｇcl＝─────────
（Ｖm −Ｅcl)
（式中、Ｆはファラディー定数、ＥclはＣｌ- イオンに対するネルンスト電位で  ある。）
通常の赤血球懸濁液に3-トリフルオロメチルフエニル-2- カルボキシフエニル尿素を投与することは、ＫD - 値 1.3μＭで９５％より多いＧclを遮断する。この化合物は、酸素化された及び脱酸素化されたホモ接合体鎌状血球赤血球からＧclを等電位的に遮断する。
【００５７】
このテストでＮ−（3 −トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−（4 ’  −（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−2 −( １−Ｈ−テトラゾール−５−イル) −４−ビフェニル）尿素に関するＫD - 値は、約０. ３μＭである。
【００５８】
本発明の化合物は、破骨細胞の骨退化活性の遮断剤として有用である。化合物の活性を測定するために、技術上周知の種々の破骨細胞阻害アッセイを使用することができる。
薬学的調合物（薬剤）：
治療で使用するにあたり、本発明の化合物を、そのまま化合物として投与するのも可能であるが、薬剤として有効成分を提供するが好ましい。場合により本発明の化合物を別の治療化合物と一緒に投与することができる。これは場合により１種より多くの化合物を含有する薬学的調合物の形であることができる。
【００５９】
本発明は、更に本発明の化合物又はその薬学的に容認された塩又は誘導体を薬学的に容認されたキャリヤー１種又はそれ以上及び場合により他の治療及び（又は）予防成分と共に含有する薬剤を提供する。キャリヤーは、製剤中の他の成分と相容でありかつこれに投与される患者に有害でないという意味で“容認”されていなければならない。
【００６０】
この薬剤は経口、直腸、鼻腔、局所（バッカル及び舌下を含めて）、膣又は腸管外（筋肉内、皮下及び静脈内）投与に適するか又は吸入又はガス注入に適する形を包含する。
【００６１】
通常の佐薬、キャリヤー又は希釈剤と共に、本発明の化合物を、薬剤及びその単位投薬形とし、固体、たとえば錠剤又は充填カプセル、又は液体、たとえば溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル又はこれによって充填されたカプセル、経口使用するためのすべての形で、直腸投与様坐剤の形で又は非経口（皮下も含む）用滅菌注射溶液の形で使用する。この様な薬剤及びその単位投薬形は通常の成分を通常の割合で、別の有効物質又は成分の存在下又は不存在下に含有し、この様な単位投薬形は、有効成分の適する有効量を、使用される、計画された一日投薬範囲に相応して含有する。したがって１錠につき有効成分１０ｍｇ、又はもっと巾広く、０．１〜１００ｍｇを含有する錠剤は、適する代表的な単位投薬形である。
【００６２】
本発明の化合物を、多種の経口及び非経口投薬形で投与することができる。下記の投薬形は、有効成分として本発明の化合物又は本発明の化学物の薬学的に容認された塩のどちらかを含有してよいことは当業者に明らかである。
【００６３】
本発明の化合物から薬剤を製造することに関して薬学的に容認されたキャリヤーは固体又は液体のどちらかである。固形薬剤として粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カツシエ、坐剤及び分散可能な顆粒が挙げられる。固体キャリヤーは、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又はカプセル化材料として作用してもよい物質１種又はそれ以上であることができる。
【００６４】
粉末中に、キャリヤーは微粉砕された固体であって、これは微粉砕された有効成分との混合物中にある。
【００６５】
錠剤中に、有効成分は適する割合で必要な結合容量を有するキャリヤーと混合され、所望の形態と大きさに圧縮される。
【００６６】
粉末及び錠剤は有効物質約５又は１０〜約７０％を含有する。適するキャリヤーは炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、カカオバター等々である。“製造”なる言葉は、キャリヤー含有又は不含で有効物質を有効物質と関連するキャリヤーによって含有するカプセルを供給するキャリヤーとしてカプセル化材料を用いる有効物質の調製を含む。同様にカツシエ及びロゼンジも含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カツシエ及びロゼンジを経口投与に適する固形で使用することができる。
【００６７】
坐剤を製造するために、低融点ロウ、たとえば脂肪酸グリセリド又はカカオバターの混合物を先ず融解し、有効成分をこれ中に均一に攪拌によって分散する。次いで融解された均一な混合物を通常のサイズの型に注ぎ、冷却し、それによって固化する。
【００６８】
膣投与に適する製剤を、有効成分に加えて従来公知の適するキャリヤーを含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーとして製造する。
【００６９】
液剤としては、溶液、懸濁液及びエマルジョン、たとえば水又は水- プロピレングリコール溶液が挙げられる。たとえば非経口注射液剤をポリエチレングリコール水溶液中の溶液として調製することができる。
【００７０】
本発明による化合物を非経口投与（たとえば注射、たとえばボルス注射液又は連続注入による）のために調製し、そして単位投薬形でアンプル、前もって充填された注射器、少量の注入剤中に又は多様な投薬容器中に添加される保存剤と共に存在する。製剤を油状又は水性賦形剤中の懸濁液、溶液又はエマルジョンとなし、調製剤、たとえば懸濁剤、安定剤及び（又は）分散剤を含有する。あるいは有効成分は、無菌固体の無菌単離によって又は使用前に適する賦形剤、たとえば発熱性物質不含無菌水を溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形であってよい。
【００７１】
経口使用に適する水溶液を、水中に有効成分を溶解し、所望に応じて適する着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えて製造することができる。
【００７２】
経口使用に適する水性懸濁液を、微粉砕された有効成分を水中で粘性物質、たとえば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、又は他のよく知られた懸濁液と共に懸濁化することによって製造することができる。
【００７３】
使用する少し前に、経口投与のために液状形製剤に変えられる固形製剤も挙げられる。この様な液状形として溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。これらの製剤は、有効成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝物質、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等々を含有する。
【００７４】
表皮への局所投与のために、本発明の化合物を軟膏、クリーム又はローションとして又は経皮吸収パッチとして調製する。
【００７５】
軟膏及びクリームをたとえば適する増粘剤及び（又は）ゲル化剤の添加して水性又は油性ベースを用いて調製する。ローションを水性又は油性ベースを用いて調製し、これは一般に１種又はそれ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤を含有する。
【００７６】
口中での局所投与に呈する薬剤としては風味ベース、通常ショ糖及びアカシア又はトラガント中に有効成分を含有するロゼンジ、不活性ベース、たとえばゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシア中に有効成分を含有するパスチル、及び適する液体キャリヤー中に有効成分を含有する洗口剤が挙げられる。
【００７７】
溶液又は懸濁液を鼻腔に通常の手段、たとえば点滴器、ピペット又はスプレーによって直接に投与する。薬剤は単一又は多様- 投薬形で供給される。点滴器又はピペットの場合、これは前もって決った適当な量の溶液又は懸濁液を投与する患者に投与することによって達成される。スプレーの場合、これはたとえば計量して噴霧するスプレーポンプによって達成される。
【００７８】
呼吸器官への投与はエアゾール製剤によって達成される。このエアゾール中に有効成分を適する噴射剤、たとえばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン又はジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適するガスで加圧パックして供給する。エアゾールはまた界面活性剤、たとえばレシチンを通常含有する。薬剤の投薬量は計量バルブの供給によって調節される。
【００７９】
あるいは有効成分を、乾燥粉末の形でたとえば適する粉末ベース、たとえば乳糖、でんぷん、でんぷん誘導体、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の化合物の粉末混合物の形で供給する。通常、粉末キャリヤーは鼻腔内でゲルを形成する。粉末製剤は、単位投薬形の形で、たとえばゼラチンのカプセル又はカードリッジ、又は発泡パックの形で存在し、これから粉末を吸入器によって投与する。
【００８０】
呼吸器官への投与製剤（鼻腔製剤を含む）中で、化合物はたとえば５ミクロン又はそれ以下の大きさの小粒サイズを一般に有する。この様な粒子サイズは従来公知の方法、たとえば微粒子への細砕化によって得られる。所望の場合、有効成分の遊離を維持する適した製剤を使用する。
【００８１】
薬剤は、単位投薬形であるのが好ましい。この様な形で、薬剤を有効成分の適する量を含有する単位投薬形に再分割する。単位投薬形は、包装された薬剤、薬剤の別々の量を含有するパッケージ、たとえば包装された錠剤、カプセル、及び小瓶又はアンプル中の粉末であってよい。単位投薬形はまたカプセル、錠剤、カツシエ又はロゼンジそれ自体であるか又は包装された形でこれらのいずれかの適する数であってもよい。
【００８２】
経口投与錠剤又はカプセル及び静脈内投与液体が好ましい製剤である。
治療法
本発明の化合物は、強力なクロライドチャネル遮断活性の故に、鎌状血球貧血、虚血又は腫瘍による脳水腫、下痢、高血圧（利尿）、骨代謝障害、破骨細胞に関連する疾患及び緑内障の治療に極めて有効である。これらの特性は本発明の化合物を鎌状血球貧血、虚血又は腫瘍による脳水腫、下痢、高血圧（利尿）、骨代謝障害、破骨細胞に関連する疾患及び緑内障の治療に並びに本発明の化合物のクロライドチャネル遮断活性に敏感なその他の障害の治療に極めて有用にする。したがって、本発明の化合物は、クロライドチャネルの遮断に関連する又はこれに応答する症状の治療、緩和又は除去を必要とする、ヒトを含めた動物生体に投与することができる。これは特に鎌状血球貧血、虚血又は腫瘍による脳水腫、下痢、高血圧（利尿）、骨代謝障害、破骨細胞に関連する疾患及び緑内障を含む。
【００８３】
適する投薬量範囲は通常、投与の厳密なモード、投与される形態、投与の対象となる症状、患者及び患者の体重及び更に担当する医者又は獣医の好み又は経験に基づいて１日１回又は２回投与で０．１〜５００ｍｇ／日、特に１０〜７０ｍｇ／日である。疾患の治療に技術上周知の化合物と組み合わせて投与した場合、投薬治療プログラム（regimen)は減少されてよい。
【００８４】
この際、本発明は次のように単独で又は組み合わせから成る：
上記化合物のすべてを、鎌状血球貧血、虚血又は腫瘍による脳水腫、下痢、高血圧（利尿）、骨代謝障害、緑内障、アレルギー又は炎症状態の治療又は潰瘍の治癒のための薬剤の製造に使用する方法。
【００８５】
上記化合物のすべてを、骨代謝障害又は状態の治療に骨代謝を制御する別の化合物の使用と組み合わせて使用する方法。
【００８６】
公知化合物は、場合によりカルシウム、エストロゲンレセプター活性化合物、たとえばエストロゲン、すなわちエストラジオール及びエチルエストラジオール、カルシトニン、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ及びその代謝物、フッ化物、成長ホルホン、副甲状腺ホルモン、トリヨード−チロシン、プロテアーセ阻害剤、すなわちコラーゲン分解酵素、又は癌治療剤と組み合わされたビスホホナート（bisphophonates) 、たとえばエチドロナート(etidronate)、パミドロナート(pamidronate) 又はクロドロナート(clodronate)である。
【００８７】
上記化合物の治療上有効な量をこれを必要とする動物生体に投与することを特徴とする、ヒトを含めた動物生体の障害又は疾病──その障害又は疾病は鎌状血球貧血、虚血又は腫瘍による脳水腫、下痢、高血圧（利尿）、骨代謝障害、破骨細胞に関連する疾患、骨に転移する癌、緑内障、アレルギー又は炎症状態又は潰瘍である─────の治療方法。
【００８８】
上記化合物の治療上有効な量を、場合により骨代謝を制御する別の化合物の使用と組み合わせてこれを必要とするヒトを含めた動物生体に投与することを特徴とする、動物生体の障害又は疾病──その障害又は疾病は骨代謝障害である───の治療方法；
本発明の範囲において、骨代謝障害又は疾患は骨形成及び（又は）骨再吸収においてすべての異常（deviation)、すなわち破骨細胞に関連する疾患又は障害、加齢に関連する、ボーンマス(bone mass) 中の減少、骨粗鬆症、骨減少症、骨形成不全症、大理石骨症、骨硬化症、骨のベーチェット病、骨に転移する癌、骨髄炎、骨壊死、フッ素沈着、骨悪性疾患等を含み、そして一般に上記疾患のすべての臨床病型（all clinical types) を含む。
【００８９】
本発明の範囲において、骨代謝障害の治療に公知の化合物は、ビスホホナート、たとえばエチドロナート、パミドロナート、エストロゲンレセプター結合化合物、たとえばエストロゲン、すなわちエストラジオール及びエチルエストラジオール、カルシトニン、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ及びその代謝物、フッ化物、成長ホルホン、副甲状腺ホルモン、トリヨード−チロシン、、癌治療剤及びコラーゲン分解酵素の阻害剤、たとえばプロテアーセ阻害剤を含む。
【００９０】
本発明の範囲で、本発明の化合物を場合により公知の化合物と一緒に投与する及び場合により減少された薬用量で本発明の化合物１種又はそれ以上を投与することを特徴とする、ヒトを含めた動物生体の障害又は疾患の治療方法。
【００９１】
疾患及び障害の治療は、慢性の又は長期の治療並びに疾患及び障害の突然の危機の治療であってよい。
【００９２】
次の例によって本発明を詳述するが、本発明はこれによって限定されない。
例１
Ｎ−３−トリフルオルメチルフェニル−Ｎ’−２−カルボキシフェニル尿素
３−トリフルオルメチルフェニルイソシアネート（１．８７ｇ，１０ｍｍｏｌ）及び２−アミノ安息香酸（１．３７ｇ，１０ｍｍｏｌ）を２−アミノ安息香酸が消費されるまでトルエン（５０ｍｌ）中で攪拌する。生成物を濾過する。融点１７１−１７２℃。
【００９３】
同様にして次の化合物を製造する：
Ｎ−フェニル−Ｎ’−（２−カルボキシフェニル）尿素。融点１６８−１６９℃。
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフエニル）−Ｎ’−（２−カルボキシフェニル）−Ｎ−メチル尿素。融点１１３−１１６℃。
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフエニル）−Ｎ’−（４−ブロモ−２−カルボキシフェニル）尿素。融点１７７−１７８℃。
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフエニル）−Ｎ’−（２−カルボキシ−４−クロロフェニル）尿素。融点１６７−１６８℃。
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフエニル）−Ｎ’−（２−カルボキシ−４−フルオロフェニル）尿素。融点１７６℃。
Ｎ−（３−ブロモフエニル）−Ｎ’−（２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素。融点＞２４０℃。
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフエニル）- Ｎ’−（４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素。融点２５８−２６０℃。
Ｎ−（３−ブロモフエニル）- Ｎ’−（４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素。融点２４２−２４４℃。
Ｎ−（３−ブロモフエニル）- Ｎ’−（４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素。融点１７３−１７５℃。
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフエニル）- Ｎ’−（４−アミノ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）尿素。融点１７５−１８０℃。
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフエニル）−Ｎ’−（４−アセチルアミノ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）尿素。融点２８０−２８２℃。
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフエニル）−Ｎ’−（４’−カルバモイル−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素。融点２５２−２５３℃。；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフエニル）−Ｎ’−（４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素。融点２６３−２６３℃。
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフエニル）−Ｎ’−（４’−カルボキシ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素。融点＞３００℃。
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフエニル）−Ｎ’−（４’−（Ｎ−フェニルカルバモイル）−２−（５−テトラゾリル）−４−ビフェニル）尿素。融点＞３００℃。
Ｎ−（２−インダン）−Ｎ’−（２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）尿素。融点１５４−１５７℃。
Ｎ−（４−ビフェニル）−Ｎ’−（２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）尿素。融点２２４−２２６℃。
Ｎ−（３−ビフェニル）−Ｎ’−（２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）尿素。融点１８９−１９１℃。
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−（２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）尿素。融点１１５−１２０℃。
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフエニル）−Ｎ’−（２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル）尿素。融点１７０−１７１℃。
Ｎ−（３−ビフェニル）−Ｎ’−（４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）尿素。融点２３２−２３４℃。
Ｎ−（３−（３−ピリジル）フェニル）−Ｎ’−（４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）尿素塩酸塩。融点２１１−２１３℃。
Ｎ−（３−ブロモフエニル）−Ｎ’−（４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）尿素。融点＞２７５℃。
Ｎ−（３−ブロモフエニル）−Ｎ’−［３’−ニトロ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル］尿素。融点２６６−２６８℃。
Ｎ−（３−ブロモフエニル）−Ｎ’−［４’−（スルホアミド−Ｎ−メチルピペラジニウムクロライド）−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニル］尿素。融点１７６−１７７℃。
Ｎ−（３−ブロモフエニル）−Ｎ’−［４’−（カルバモイル−Ｎ−メチルピペラジン）−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル］尿素。融点１５５−１５８℃。
Ｎ−（３，５−ジクロロフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素。融点２４６−２５５℃。
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素。融点２６３−２６４℃。
Ｎ−（４−ブロモフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素。融点２４２−２４３℃。
Ｎ−（３−メトキシフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素。融点１８０−２００℃。
Ｎ−（３−クロロフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素。融点２５４−２５６℃。
Ｎ−（３−メチルフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素。融点２５８−２６３℃。
Ｎ−（３，４−ジロロフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素。融点２２８−２３１℃。
Ｎ−（２−ナフチル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素。融点２３０℃（分解）。
Ｎ−（４−メチル−３−ニトロフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素。融点２３１−２３４℃。
Ｎ−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素。融点２６９−２７１℃。
Ｎ−（３，５−ジ（トリフルオロメチル）フエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素。融点２６８−２７１℃。
Ｎ−（３，５−ジメチルフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素。融点２５８−２６８℃。
Ｎ−（４−エトキシフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素。融点１６８−１７０℃。
Ｎ−（４−メトキシフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素。融点２１５−２１８℃。
Ｎ−（２−トリフルオロメチルフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素。融点２６８−２７０℃。
Ｎ−（２−ブロモフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素。融点２７７−２７９℃。
Ｎ−（２−クロロフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素。融点２７０−２７３℃。
Ｎ−（２−フルオロフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素。融点２７０−２７３℃。
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素。融点２５９−２６１℃。
Ｎ−（３−ブロモフエニル）−Ｎ’−（２，３−ジフルオロフェニル）尿素。融点２１０−２２０℃。
Ｎ−（２−メチルフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素。融点２６１−２６４℃。
Ｎ−（２−エチルフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素。融点２７２−２７３℃。
Ｎ−（４−メチルフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素。融点２５３−２５４℃。
Ｎ−（２−ニトロフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素。融点２７０−２７２℃。
Ｎ−（３−フルオロフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素。融点２６９−２７１℃。
Ｎ−（４−［２−プロピル］フエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素。融点２３３−２３７℃。
Ｎ−（３−ニトロフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（５−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素。融点２２５−２３０℃。
Ｎ−（３−アセチルフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素。融点＞３００℃。
Ｎ−（４−ニトロフエニル）−Ｎ’−［４−ブロモ−２−（５−テトラゾール−５−イル）フェニル］尿素。融点２３０−２３５℃。
例２（中間体）
２−クロロ−５−ヒドロキシ安息香酸
５−アミノ−２−クロロ安息香酸（８５％、１０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）を希硫酸（１．２５％、８００ｍｌ）に懸濁させ、氷浴上で５℃に冷却する。水（１５０ｍｌ）に溶解された亜硝酸ナトリウム（５ｇ、７２ｍｍｏｌ）を、反応温度を５℃以下に保ちながら、徐々に添加する。亜硝酸ナトリウムの添加後、澄明な溶液が得られるまで反応混合物を５〜１０℃でもう４５分間攪拌する。反応混合物を熱水（７０〜８５℃、１．５Ｌ）上に注ぎ、木炭を添加し、反応混合物を２５分間還流加熱する。濾過し、酢酸エチルで抽出して、所望の生成物６．７ｇが淡褐色結晶として得られる。
例３（中間体）
２−クロロ−３−ヒドロキシ−４−ニトロ−安息香酸
冷酢酸（１５０ｍｌ）中に２−クロロ−５−ヒドロキシ安息香酸（６．５ｇ，３８ｍｍｏｌ）を有する溶液に、濃硝酸（２．７ｍｌ，３８ｍｍｏｌ）を添加する。添加後、反応混合物を室温で３０分間、ついで３５℃で２０分間攪拌する。反応混合物を氷中に注ぎ、生成物を濾過して、所望の化合物１．５ｇが黄色結晶として得られる。
例４（中間体）
４−アミノ−６−クロロ−３−ヒドロキシ安息香酸
エタノール（１２０ｍｌ）に溶解された２−クロロ−３−ヒドロキシ−４−ニトロ−安息香酸（２．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）をラネーＮｉ上で還元し、黒色結晶１．７ｇが得られる。
例５  （中間体）
５−（２−アミノフェニル）−１−Ｈ−テトラゾール
２−アミノベンゾニトリル（９．４４ｇ，８０ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（６．２４ｇ，０．１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（５．１２ｇ，０．１ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）を混合し、１２０℃で一晩加熱する。溶剤を蒸発させて、残留物を水中に取る。粗生成物を濾過によって単離し、水から再結晶させる。純粋な生成物の収量８．４ｇが得られる。
【００９４】
同様にして、次の化合物を製造する：
５−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）−１−Ｈ−テトラゾール
５−（４−アミノ−３−ビフェニル）−１−Ｈ−テトラゾール
５−（２−アミノ−５−ニトロフェニル）−１−Ｈ−テトラゾール
５−（２−アミノ−５−（２−ナフチル）フェニル）−１−Ｈ−テトラゾール
５−（２−アミノ−５−（３−ピリジル）フェニル）−１−Ｈ−テトラゾール
５−（２−アミノ−５−（１−ナフチル）フェニル）−１−Ｈ−テトラゾール
５−（２−アミノ−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）フェニル）−１−Ｈ−テトラゾール
５−（２−アミノ−５−（３−フリル）フェニル）−１−Ｈ−テトラゾール
５−（２−アミノ−５−（３−チエニル）フェニル）−１−Ｈ−テトラゾール
５−（２−アミノ−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）フェニル）−１−Ｈ−テトラゾール
５−（２−アミノ−５−（３−ニトロフェニル）フェニル）−１−Ｈ−テトラゾール
５−（２−アミノ−５−（４−エトキシカルボニルフェニル）フェニル）−１−Ｈ−テトラゾール
５−（２−アミノ−５−（４−ジエチルアミノカルボニルフェニル）フェニル）−１−Ｈ−テトラゾール
５−（２−アミノ−５−（４−アミノカルボニルフェニル）フェニル）−１−Ｈ−テトラゾール
５−［２−アミノ−５−（４−｛スルホアミド−Ｎ−メチルピペラジン｝フェニル）フェニル］−１−Ｈ−テトラゾール
５−［２−アミノ−５−（４−｛カルバモイル−Ｎ−メチルピペラジン）フェニル）フェニル］−１−Ｈ−テトラゾール
例４（中間体）
２−メチルスルホアミドカルボニルアニリン
ジメチルスルホキシド（５ｍｌ）中のリチウムメタンスルホンアミダート（１．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）及びイサト酸無水物（１．６３ｇ，１０ｍｍｏｌ）を８０℃で３０分間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル中で塩化水素を用いて酸性化する。エーテルを蒸発させて、水を添加する。沈殿した油状物をシリカゲル上で酢酸エチル／メタノール（９５：５）で溶離してカラムクロマトグラフィーによって精製する。所望の化合物が０．５２ｇの収量で得られる。
【００９５】
同様にして下記の化合物を製造する；
２−フェニルスルホンアミドカルボニルアニリン
例７（中間体）
エチルＮ−（２−ブロモエチル）アミノ安息香酸塩
ジブロモメタン（２１．５ｍｌ，０．２５ｍｍｏｌ）、エチル−２−アミノ安息香酸（３．７ｍｌ，０．２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．２ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中で混合し、１１０℃で５時間加熱する。室温に冷却後、反応混合物を氷上に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。有機溶液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固する。残留物をシリカゲル上で溶離剤としてジクロロメタンを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物３．３ｇが得られる。
例８
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（２−カルボキシフェニル）−２−イミダゾリドン
トルエン中にＮ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−（２−エチルカルボニルフェニル）−１，２−ジアミノエタン（１．１ｇ，３．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１ｍｌ，７．５ｍｍｏｌ）を有する溶液に、トルエン中のホスゲン（１．８４ｍｌ，３．５ｍｍｏｌ）を添加する。３０分間室温で攪拌後、水及びジエチルエーテルを添加する。有機相を乾燥させ、蒸発乾固する。得られた残留物をシリカゲル上で溶離剤としてジクロロメタンを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製する。単離されたエステル（０．９６ｇ）を４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中で加水分解させ、所望の化合物が収量０．６ｇで得られる。融点１９７−１９８℃。
例９（中間体）
２−アミノ−４−フェニルベンゾニトリル
ジメトキシエタン／水２：１（６０ｍｌ）中に２−アミノ−５−ブロモベンゾニトリル（１．０ｇ，５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（phenylboronic acid) （０．９２ｇ，７．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５０ｍｇ）及び炭酸カリウム（３．５ｇ，２５ｍｍｏｌ）を有する混合物を４時間還流加熱する。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、溶剤を蒸発させる。石油エーテルを用いて粉砕し所望の化合物０．８９ｇが得られる。
【００９６】
同様にして下記の化合物を製造する；
２−アミノ−５−（２−ナフチル）ベンゾニトリル
２−アミノ−５−（３−ピリジル）ベンゾニトリル
２−アミノ−５−（１−ナフチル）ベンゾニトリル
２−アミノ−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾニトリル
２−アミノ−５−（３−フリル）ベンゾニトリル
２−アミノ−５−（３−チエニル）ベンゾニトリル
２−アミノ−５−（３−ニトロフェニル）ベンゾニトリル
２−アミノ−５−（４−エトキシカルボニルフェニル）ベンゾニトリル
２−アミノ−５−（４−ジエチルアミノカルボニルフェニル）ベンゾニトリル
２−アミノ−５−（４−アミノカルボニルフェニル）ベンゾニトリル
１−（３−ニトロ−４−ビフェニル）−１，２−ジヒドロ−１，２，４−トラゾール−３−オン
２−アミノ−５−（４−［スルファミド−Ｎ’−メチルピペラジン］フェニル）ベンゾニトリル
２−アミノ−５−（４−［カルバモイル−Ｎ’−メチルピペラジン］フェニル）ベンゾニトリル
例１０
４−メチルフェニルボロン酸
ジエチルエーテル（４００ｍｌ）中に４−ヨードトルエン（３５ｇ、１６０．５ｍｍｏｌ）を有する溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２Ｍペンタン溶液、８８．３ｍｌ，１７６．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加する。もう１５分間０℃で攪拌後、溶液を−６０℃に冷却し、トリブチルボラート（６０．０ｍｌ，２２４．７ｍｍｏｌ）を添加する。冷却浴を除去し、反応混合物を室温に加熱する。溶液を塩酸（２Ｎ、２８０ｍｌ）で酸性化し、有機相を分離する。水相をジエチルエーテル（２×１２５ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相を水酸化ナトリウム（１Ｎ、５×５０ｍｌ）で抽出する。一緒にされた水性抽出物を酸性化し、所望の化合物１８．６ｇが得られる。
例１１
４−カルボキシフェニルボロン酸
水酸化ナトリウム水溶液（０．５Ｎ，１０００ｍｌ）中に４−メチルフェニルボロン酸（３４ｇ、０．２５モル）を有する溶液に過マンガン酸カリウム（８３ｇ、０．５３モル）を３５〜４０℃で温度を保ちながら添加する。添加後、反応混合物を濾過し、濾液を濃塩酸（６５ｍｌ）で酸性化する。生成物を濾過する。収量２９．６ｇが得られる。融点２２８℃。
例１２
４−エトキシカルボニルフェニルボロン酸
４−カルボキシフェニルボロン酸（１５ｇ、０．０９モル）、９９％エタノール（１５０ｍｌ）及び濃硫酸（０．５ｍｌ）を有する溶液を２日間還流加熱する。その容量を約２０ｍｌに減少させる。残留物を石油エーテルを用いて粉砕し、所望の化合物１３．４ｇが得られる。
例１３
４−アミノカルボニルフェニルボロン酸
４−カルボキシフェニルボロン酸（１０ｇ、０．０６モル）及び塩化チオニル（８７５ｍｌ）を有する溶液を５０〜６０℃に一晩で加熱する。塩化チオニルを蒸発させる。残留物の半分を濃アンモニア（３０ｍｌ）に添加する。反応混合物を還流加熱する。熱濾過し、ついで濾液を酸性化して、粗製化合物が得られる。粗製化合物を希炭酸水素ナトリウムにこれを懸濁して精製し、所望の化合物１．０９ｇを得られる。
【００９７】
同様にして下記の化合物を製造する；
４−ジメチルアミノカルボニルフェニルボロン酸
例１４
４−ビフェニリル−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素
０℃でテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中にＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（０．９６ｇ，５．０ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．６８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を有する溶液に、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の４−アミノビフェニル（１．０ｇ，５．９ｍｍｏｌ）を添加する。１０分間０℃で攪拌後、５−（２−アミノフェニル）テトラゾール（１．１４ｇ，７．１ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をもう４時間攪拌して、濾過する。濾液を蒸発乾固させ、粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製する。収量０．２８ｇが得られる。融点２２４−２２６℃。
【００９８】
同様にして下記の化合物を製造する；
３−ビフェニリル−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素。融点１８９−１９１℃。
５−インダニル−２−（１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル尿素。融点１５４−１５７℃。