(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩酸アンブロキソールを有効成分とする水性液剤において、Ｄ−ソルビトールを配合せしめることを特徴とする塩酸アンブロキソール水性液剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、塩酸アンブロキソールを有効成分とする安定な水性液剤に関するものであり、詳しくは、特に光に対し安定で遮光保存の必要のない内用液剤、シロップ剤、吸入剤などに適した塩酸アンブロキソール水性液剤に関する。
【０００２】
【背景技術】
塩酸アンブロキソールは、肺表面活性物質分泌促進作用、気道液分泌促進作用および線毛運動動更亢進作用により気道壁を潤滑にして喀痰喀出を促進する気道潤滑去痰剤であり、錠剤、内用液剤、シロップ剤などの剤型として広く用いられている。
【０００３】
近年、高齢化社会の到来により、服用の容易さから医薬品剤型として内用液剤が重要視されてきており、塩酸アンブロキソールを有効成分とする水性液剤の重要性も一段と高まってきている。
【０００４】
しかしながら、従来の塩酸アンブロキソールを有効成分とする水性液剤は、一般的に安定性が乏しく、特に光に対しては極めて不安定で着色現象が認められることから、遮光容器や遮光二次包装などの手段を用いて光を遮断する必要があり、その取り扱いが煩雑なものとなっている。
【０００５】
遮光保存の基準として、斎藤らは、病院、診療所等における医薬品品質確保のあり方の検討を行い、そのなかで元封開封後の光に対する安定性試験の考え方について、元封開封後、医薬品の貯蔵期間は大半は２〜３箇月、最大でも６箇月と判断し（注射剤もほぼ同様と考えられる）、病院の照度基準 JIS Z 9-9110 から蛍光灯（白色光又は昼色光）５００ luxの保存条件下で累計６０万lux・hr（通常保存６箇月に相当）まで行う方法を提唱し、遮光保存の必要性の有無を目安とする考えを示している（薬剤学別冊 Vol.36, No.1, 3-5 (1976)参照）。
【０００６】
矢谷らも、日本薬局方における遮光基準の評価法を統一する目的で、光安定性試験法に関する試験法作成のための検討を行い、白色蛍光灯下６０万lux・hr又は近紫外線蛍光灯下２４時間の安定性試験の結果から、貯法に遮光保存を規定するかどうか判断する試験法が示されている（医薬品研究 Vol.19, No.6, 1028-1053 (1988)参照）。
【０００７】
また、安定性試験実施方法のガイドライン（平成３年２月１５日薬審第４３号）の苛酷試験において、光による保存条件として１２０万lux・hrが例示されており、吉岡は安定性試験実施方法のガイドラインの光条件については、日本薬局方各条の遮光の基準の評価法として提案されている６０万lux・hrの２倍の１２０万lux・hrが、高い安全性が望まれていることから適切である旨解説している（医薬品研究 Vol.22, No.5, 805-811 (1991)参照）。
このような要請から、特に光に対し不安定な薬物は、以下の如き包装手段が多く採られているが、いずれの手段によるも種々の問題点を有する。
【０００８】
遮光容器によるものとしては、主として褐色ガラス瓶が用いられているが、薬液の色調や異物などの検査が外部から観察できないという欠点がある。また、最近は内用液剤の持ち運びを容易にするためにガラス瓶からプラスチック製容器に切り替えて軽量化に向かう傾向にあるが、遮光保存が必要な内用液剤ではその切り替えが困難であるため褐色ガラス瓶が依然として用いられており、その重量から携帯性が悪いという問題がある。
【０００９】
また、遮光二次包装とした場合には、薬局等の医療機関では二次包装を解いて薬品棚に保管することが多いため不便であり、また患者が使用するまでの管理面での問題が存在する。
このような問題が存在するにもかかわらず、塩酸アンブロキソールを有効成分とする水性液剤は、その分解を防止するための包装手段として、その適切な解決手段が見い出されていないため、従来慣用されている遮光容器や遮光包装による二次的手段が採られているのが実状である。
【００１０】
【発明の開示】
本発明者らは、上記の問題点を解決すべく種々検討した結果、塩酸アンブロキソールを含有する水性液剤にＤ−ソルビトールを配合することにより、長期に安定な水性液剤を得ることに成功し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち、本発明は、塩酸アンブロキソールを有効成分とする水性液剤において、Ｄ−ソルビトールを配合せしめることを特徴とする塩酸アンブロキソール水性液剤を提供するものである。
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１２】
本発明に係る水性液剤に添加されるＤ−ソルビトールの配合割合は、５W/V％以上、好ましくは１０〜３０W/V％で配合され、５W/V％未満では、長期間充分な安定性を有する水性液剤は得られない。
水性液剤のｐＨは、弱酸性側であるｐＨ２〜６、好ましくはｐＨ５〜６に調整される。このｐＨの調整には、経口投与可能な成分として許容されるリン酸、クエン酸、乳酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩と塩酸あるいはクエン酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、乳酸などの有機酸を単独もしくは組み合わせて使用される。ｐＨ調整剤は緩衝作用を有するほうが好ましく、味を考慮した場合リン酸水素ナトリウム／クエン酸、リン酸水素カリウム／クエン酸あるいはクエン酸ナトリウム／クエン酸からなる緩衝系が好ましい。
【００１３】
また、本発明に係る水性液剤には、その効果を損なわない範囲で通常医薬用液剤に配合されるエタノール、グリセリンやプロピレングリコールなどの溶解補助剤、矯味剤、保存剤及び香料等を配合することができる。
本発明に係る水性液剤の調製法は、特に特定された方法によることなく、例えば精製水にＤ−ソルビトール、緩衝剤、保存剤を混合し、さらに塩酸アンブロキソール、矯味剤、香料等を混合した後、メンブランフィルター濾過あるいは加熱殺菌などの通常液剤の調製に適用されている処理工程を経ることにより製造することができる。
有効成分である塩酸アンブロキソールの濃度は、特に特定されないが、その投薬量と飲み易さから０.０３〜０.７５W/V％程度の濃度のものとされる。
【００１４】
このようにして得られた本発明に係る水性液剤は、遮光包装や遮光保存を必要とせず、長期間安定であり内用液剤、シロップ剤、吸入剤等の水性液剤として適するものである。
【００１５】
【実施例】
次に実施例並びに比較例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
〔水性液剤の調製例１〕
０.７５W/V％の塩酸アンブロキソール溶液において、添加剤なしの水性液剤（比較例１）、リン酸水素ナトリウム・クエン酸を用いてｐＨ５.５に調整した水性液剤（比較例２）、Ｄ−ソルビトールを１７W/V％添加した水性液剤（実施例１）、リン酸水素ナトリウム・クエン酸を用いてｐＨ５.５に調整し、Ｄ−ソルビトールを１７W/V％添加した水性液剤（実施例２）、リン酸水素ナトリウム・クエン酸を用いてｐＨ４.０に調整し、Ｄ−ソルビトールを１７W/V％添加した水性液剤（実施例３）を調製し、各々透明ガラスアンプルに充填した。この調製した各水性液剤について下記の試験を行った。
【００１６】
＜試験例１＞
試験は、上記各水性液剤が充填されたガラスアンプルを自然光に近いメタルハライドランプを装着したコイトトロン耐光試験器（小糸工業株式会社製）に投入し、７５００ luxの照度で１箇月間照射（積算照度５４０万lux・hr）した時の外観、ｐＨ、含量、着色度を測定し、その評価を行った。
着色度については、島津自記分光光度計ＵＶ−２２００を用いて波長４４５nmにおける吸光度で示し、含量については、高速液体クロマトグラフ法により定量した。その結果を表１及び図１に示す。
【００１７】
光照射１箇月間で添加剤なしの水溶液や緩衝剤のみの組成では淡茶褐色〜茶褐色に大きく変色したが、Ｄ−ソルビトールを添加した組成では明らかに着色防止効果が認められた。さらに、緩衝剤を併用した組成では一層着色防止効果が増強されることが認められた。
【００１８】
【表１】
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【００１９】
〔水性液剤調製例２〕
０.３W/V％の塩酸アンブロキソール溶液において、添加剤なしの水性液剤（比較例３）、リン酸水素ナトリウム濃度０.０５モルをクエン酸でｐＨ５.５にした緩衝剤単独の水性液剤（比較例４）、同濃度の緩衝剤を含有しＤ−ソルビトールを各々１W/V％、５W/V％、１０W/V％、１５W/V％、２０W/V％、３０W/V％、５０W/V％含有する各水性液剤（実施例４、実施例５、実施例６、実施例７、実施例８、実施例９および実施例１０）、そしてＤ−ソルビトール１５W/V％単独の水性液剤（実施例１１）、Ｄ−ソルビトール１５W/V％を含有しリン酸水素ナトリウム濃度を各々０.１モル、０.００５モルとしクエン酸でｐＨ５.５に調整した各水性液剤（実施例１２および実施例１３）を調製した。この調製した各水性液剤について下記の試験を行った。
【００２０】
＜試験例２＞
上記の各水性液剤を透明ガラスアンプルに充填し、前述のコイトトロン耐光試験器に投入し、７５００ luxの照度で２週間照射（積算照度２５２万lux・hr）したのち、その外観、着色度を測定し、Ｄ−ソルビトールの添加量、緩衝剤の添加量について検討した。その結果を表２および図２に示す。
その結果、表２及び図２から明らかなように、緩衝剤の添加のみでは着色防止効果が認められないが、Ｄ−ソルビトール１５W/V％単独もしくは緩衝剤とＤ−ソルビトールを５W/V％以上併用した場合には明らかな着色防止効果が認められた。また、緩衝剤のモル濃度による着色度への影響はほとんど認められなかった。
【００２１】
さらに、比較例４及び実施例４〜実施例１０の各水性液剤について、Ｄ−ソルビトールの濃度と光試験１４日間における着色度（吸光度）の関係を示したグラフを図３に示す。この図から、内用液剤として望まれる安定を保つためには５W/V％以上のＤ−ソルビトールを添加することが必要であると評価される。
【００２２】
【表２】
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【００２３】
〔実施例１４〕
精製水約３.５リットルにリン酸水素ナトリウム１００ｇを混合・溶解し、クエン酸約２５ｇを加えてｐＨ約５.５に調整し、さらにパラオキシ安息香酸メチル５ｇ、パラオキシ安息香酸エチル２.５ｇを加え約８０℃に加温して混合・溶解した。冷却後Ｄ−ソルビトール８５０ｇ及びアスパルテーム０.０５ｇを混合・溶解した。この溶液に塩酸アンブロキソール１５ｇ、香料としてレモンエッセンス２.５mlを加えて混合溶解し、精製水で全量を５リットルとした後、メンブランフィルターで濾過を行い、この濾過された水性液剤をポリエチレン製の容器に５mlずつ充填した。
【００２４】
〔実施例１５〕
精製水約３リットルにクエン酸ナトリウム４０ｇを混合・溶解し、クエン酸約４ｇを加えてｐＨ約５.５に調整し、さらにパラオキシ安息香酸メチル５ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル２ｇを加え約８０℃に加温して混合・溶解した。冷却後Ｄ−ソルビトール１５００ｇ、サッカリンナトリウム０.０５ｇを混合・溶解した。この溶液に塩酸アンブロキソール３７.５ｇ、香料としてシャンペンサイダーエッセンス５mlを加えて混合溶解し、精製水で全量を５リットルとした後、メンブランフィルターで濾過を行い、この濾過された水性液剤をポリエチレン製の容器に２mlずつ充填した。
【００２５】
〔実施例１６〕
精製水約３リットルにリン酸水素ナトリウム１０ｇ、ソルビン酸カリウム５ｇ及びＤ−ソルビトール５００ｇを加えて混合・溶解し、さらにクエン酸約２.６ｇを加えてｐＨ約５.５に調整した後、塩酸アンブロキソール３ｇを加えて混合溶解し、精製水で全量を５リットルとした。この調製された水性液剤をメンブランフィルターで濾過した後、ポリエチレン製の容器に２５mlずつ充填した。
【００２６】
＜試験例３＞
上記実施例１４で得られた水性液剤と市販品のムコソルバン(登録商標)液（販売元；帝人株式会社）を対照として、室内蛍光灯５００ luxの条件で積算照度１２０万lux・hr（約１００日間）まで照射した後、その吸光度を測定した。
他方、同様にメタルハライドランプのコイトトロン耐光試験器に投入し、７５００ luxの条件で積算照度１２０万lux・hr(約７日間）まで照射した後、その吸光度を測定した。
【００２７】
上記各吸光度（着色度）の測定結果を図４に示す。その結果から、ムコソルバン(登録商標)液は照射によりいずれも茶褐色澄明に著しい変色を示したが、実施例１４の水性液剤はほとんど変色が認められず、光に対して極めて安定であると評価できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】試験例１による光照射期間と吸光度の変化を示した図である。
【図２】試験例２による光照射期間と吸光度の変化を示した図である。
【図３】試験例２によるＤ−ソルビトール濃度と吸光度の関係を示した図である。
【図４】  実施例１４の水性液剤と市販品のムコソルバン(登録商標)液の光照射による吸光度の比較を示した図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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