(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式〔Ｉ〕
【化１】
0003930127.tif 000012
（式中、Ｒ1 は、水素原子又はアシル基を表す。Ｒ2 及びＲ3 は、同一又は異なって水素原子、水酸基、アシルオキシ基又はアミノ基を表すか、あるいはＲ2 とＲ3 は一緒になって＝Ｏ又は＝ＮＯＲ11を表す。ここでＲ11は、水素原子又は低級アルキル基を表す。Ｒ4 及びＲ5 は、同一又は異なって水素原子又は水酸基を表すか、あるいはＲ4 とＲ5 は一緒になって＝Ｏ又は＝ＮＯＲ11を表す。Ｙは、−Ｎ (Ｒ6) (Ｒ7)又は−Ｎ+(Ｒ8) (Ｒ9) (Ｒ10) Ｘ- を表す。ここでＲ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10は、同一又は異なって、水素原子、アシル基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルケニル基、置換基を有していてもよい低級アルキニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよいヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子を含む３〜７員の複素飽和単環を表すか、あるいはＲ6 とＲ7 又はＲ8 とＲ9 はそれぞれ一緒になってそれらが結合している窒素原子とともにアザシクロアルキル基を形成してもよく、Ｘ- は陰イオンを表す）で示される化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｒ1 及びＲ2 は水素原子であり、Ｒ3 は水素原子、水酸基又はアミノ基であるか、Ｒ2 とＲ3 は一緒になって＝Ｏ又は＝Ｎ−ＯＲ11であり、Ｒ11は水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ4 とＲ5 は一緒になって＝Ｏであり、Ｙは、−Ｎ (Ｒ6) (Ｒ7)又は−Ｎ+(Ｒ8) (Ｒ9) (Ｒ10) Ｘ- であり、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10は同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルキニル基、置換基を有していてもよい低級アルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよいヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子を含む３〜７員の複素飽和単環であり、置換基が水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、アルキルオキシ基、メルカプト基、アシル基又はカルバモイル基であり、Ｘ- は陰イオンである、請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
請求項２記載の化合物又はその塩を含有する医薬。
【請求項４】
消化管収縮運動促進剤である請求項３記載の医薬。
【請求項５】
一般式〔II〕
【化２】
0003930127.tif 000013
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＹは請求項１と同じ意味を表す）
で示される化合物を塩基と反応させ、１３員環マクロライド化合物に変換することを特徴とする、請求項１記載の化合物又はその塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、哺乳動物の消化管の収縮運動促進作用を示し、消化管収縮運動促進剤として有用な１３員環マクロライド化合物又はその塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】
消化管運動促進剤は、作用面からみて直接的アセチルコリン作動薬（ナパジシル酸アクラトニウム）、間接的アセチルコリン作動薬（シサプリド）、ドーパミン遮断薬（ドンペリドン）及びオーピエート作動薬（マレイン酸トリメプチン）の４種類に大別され、消化管運動の機能異常、特に運動低下による消化管不定愁訴などの消化器症状の治療薬として広く用いられている。しかし、これらの薬剤はドーパミン遮断作用による錘体外路症状や乳汁分泌亢進などの副作用を伴う。また、これらの薬剤によって促進された消化管運動の様式は、自然に発生する上部消化管から下部消化管に伝播する生理的な運動とは異なるため、下痢、嘔吐などの副作用を多く伴うことが知られている。
【０００３】
一方、消化管の収縮運動を刺激する消化管ホルモンとしてモチリンが知られているが、天然からの抽出及び化学合成によるモチリンの供給は満足すべきものではなく、大量供給は困難であった。またモチリンは２２個のアミノ酸からなるペプチドであるため経口剤としての開発は困難であった。
近年、エリスロマイシン及びその誘導体が、モチリン類似の強い消化管収縮運動促進活性を有することが見出された（特開昭６０−２１８３２１号、特開昭６１−８７６２５号、特開昭６３−９９０１６号、特開昭６３−９９０９２号、特開平６−５６８７３号公報、及び、The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 251, 2, 707-712, 1989参照）。しかしそれらの化合物はいずれも１４員環マクロライド化合物であり、１３員環マクロライド化合物については知られていなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
発明者らは、消化管収縮運動を促進することができ、かつ大量供給が可能な物質を提供するため鋭意研究を重ねた結果、抗生物質エリスロマイシンＡを原料とする新規な１３員環マクロライド化合物を合成することに成功し、その薬理作用を検討したところ、この新規な１３員環マクロライドは強い消化管収縮運動促進活性を有することを見出した。
【０００５】
したがって、本発明は、消化管収縮運動を促進し、かつ大量供給が可能な新規な１３員環マクロライドを提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、一般式〔Ｉ〕
【０００７】
【化３】
0003930127.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒ1 は、水素原子又はアシル基を表す。Ｒ2 及びＲ3 は、同一又は異なって水素原子、水酸基、アシルオキシ基又はアミノ基を表すか、あるいはＲ2 とＲ3 は一緒になって＝Ｏ又は＝ＮＯＲ11を表す。ここでＲ11は、水素原子又は低級アルキル基を表す。Ｒ4 及びＲ5 は、同一又は異なって、水素原子又は水酸基を表すか、あるいはＲ4 とＲ5 は一緒になって＝Ｏ又は＝ＮＯＲ11を表す。Ｙは、−Ｎ (Ｒ6) (Ｒ7)又は−Ｎ+(Ｒ8) (Ｒ9) (Ｒ10) Ｘ- を表す。ここでＲ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10は、同一又は異なって、水素原子、アシル基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルケニル基、置換基を有していてもよい低級アルキニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよいヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子を含む３〜７員の複素飽和単環を表し、Ｘ- は陰イオンを表す。また、Ｒ6 とＲ7 又はＲ8 とＲ9 はそれぞれ一緒になってそれらが結合している窒素原子とともにアザシクロアルキル基を形成してもよい）で示される化合物又はその塩に関する。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明において、一般式〔Ｉ〕で示される１３員環マクロライド化合物（以下化合物〔Ｉ〕という）における、Ｒ1 の表すアシル基としては、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などを意味し、好ましくはベンジルオキシカルボニル基又はアセチル基である。
【００１０】
Ｒ2 及びＲ3 の表すアシルオキシ基としては、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、ｔ−ブトキシカルボニルオキシ基、ベンジルオキシカルボニルオキシ基などである。
【００１１】
Ｒ2 とＲ3 又はＲ4 とＲ5 が一緒になって形成する＝ＮＯＲ11におけるＲ11の低級アルキル基は、炭素数１〜６のアルキル基を意味する。
【００１２】
Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10の表すアシル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基などが挙げられ、好ましくはベンジルオキシカルボニル基である。
低級アルキル基としては、炭素数１〜６のアルキル基、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、sec −ブチル基又はtert−ブチル基である。
低級アルケニル基としては、炭素数２〜６のアルケニル基、好ましくはビニル基、アリル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基又は３−ブテニル基である。
低級アルキニル基としては、炭素数２〜６のアルキニル基、好ましくはエチニル基、プロパルギル基又はブチニル基である。
シクロアルキル基としては、炭素数３〜８のシクロアルキル基、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。
ヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子を含む３〜７員環の複素飽和単環としては、テトラヒドロフラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロチエニル基、アゼチジル基、ピロリジニル基又はピペリジル基である。
【００１３】
Ｒ6 とＲ7 又はＲ8 とＲ9 がそれぞれ一緒になってそれらが結合している窒素原子と共に形成するアザシクロアルキル基とは、シクロアルキル基の１又はそれ以上の炭素原子を窒素原子に置き換えた基を示し、例えばアジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、ヘキサメチレンイミノ基などが挙げられる。
【００１４】
本発明において、化合物〔Ｉ〕において、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10に関する「置換基を有していてもよい」という表現は、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロアルキル基、又はヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子を含む３〜７員の複素飽和単環が
１）置換基を有しないか、又は
２）置換基を有していることを意味する。
【００１５】
上記置換基としては、例えば水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、アルキルオキシ基、メルカプト基、アシル基、カルバモイル基などを挙げることができる。
【００１６】
化合物〔Ｉ〕において、Ｙが−Ｎ+(Ｒ8) (Ｒ9) (Ｒ10) Ｘ- を表す場合に、Ｘ- の表す陰イオンとしては、例えば塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、トリフルオロ酢酸イオン又はトリフルオロメタンスルホン酸イオンなどを挙げることができる。
【００１７】
化合物〔Ｉ〕において、Ｒ1 及びＲ2 は水素原子であり、Ｒ3 は水素原子、水酸基又はアミノ基であるか、Ｒ2 とＲ3 は一緒になって＝Ｏ又は＝Ｎ−ＯＲ11であり、Ｒ11は水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ4 とＲ5 は一緒になって＝Ｏであり、Ｙは、−Ｎ (Ｒ6) (Ｒ7)又は−Ｎ+(Ｒ8) (Ｒ9) (Ｒ10) Ｘ- であり、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10は同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルキニル基、置換基を有していてもよい低級アルケニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよいヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子を含む３〜７員の複素飽和単環であり、置換基が水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、アルキルオキシ基、メルカプト基、アシル基又はカルバモイル基であり、Ｘ- は陰イオンである化合物又はその塩は、モチリンレセプターに親和性を示し、後記の試験例に示すように、優れた消化管収縮運動促進作用を有し、哺乳動物の消化管収縮運動促進剤として有用である。
【００１８】
本発明の一般式〔Ｉ〕の化合物は、一般式〔II〕
【化４】
0003930127.tif 000003
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＹは前記と同じ意味を表す）
で示される化合物を、溶媒中、例えば水、有機溶媒又は水＋有機溶媒中で、アルカリ金属アルコラート、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、アルキルリチウム類、アルキルアミン類のような塩基と、−２０〜７０℃で反応させ、分子内で環の組み替え反応を行わせることにより得られる（後記工程２参照）。一般式〔II〕の化合物は、特開平６−５６８７３号、特開平６−２１１８８６号、特開平８−２４５６８４号公報に既知である。
【００１９】
また、上記した環の組み替え反応の後、式（Ｉ）のＹが表す置換基−Ｎ（Ｍｅ)2、−ＮＨＭｅ又は−ＮＨ2 を、上記公報の実施例に記載の方法に準じて他のＹに変換することにより、他の式（Ｉ）の化合物を製造することもできる。
【００２０】
化合物〔Ｉ〕は、例えば以下に示す
反応式（１−１）
【００２１】
【化５】
0003930127.tif 000004
【００２２】
〔各式中、Ｒ1 ′及びＲ2 ′はアシル基を表し、ＣＢＺはベンジルオキシカルボニル基を表す〕、及びそれに続く
反応式（１−２）
【００２３】
【化６】
0003930127.tif 000005
【００２４】
〔式中、Ｒは、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルケニル基、置換基を有していてもよい低級アルキニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよいヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子を含む３〜７員の複素飽和単環を表し、Ｌはハロゲン原子、ＯＴｓ（パラトルエンスルホニルオキシ）基又はＯＭｓ（メタンスルホニルオキシ）基を表し、Ｘは塩素、臭素もしくはヨウ素、トリフルオロアセチルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基などを表す〕で示される、工程（１）〜（７）により得ることができる。以下に各工程を説明する。
【００２５】
工程（１）；一般式（ａ）（式中Ｒ1 ′及びＲ2 ′はアシル基を表す）で示される２′−Ｏ−アシル−４″−Ｏ−アシル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ（特開平６−５６８７３号公報に記載）を不活性溶媒に溶解し、塩基の存在下で脱アシル化反応させることにより、一般式（ｂ）で示される化合物を製造することができる。
【００２６】
ここで不活性溶媒としては、例えばアセトン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドなど、又はそれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくはテトラヒドロフランである。
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを挙げることができる。
反応温度は、通常−２０〜５０℃、好ましくは０〜３０℃である。
【００２７】
工程（２）；工程（１）で得た、一般式（ｂ）（式中Ｒ1 ′はアシル基を表す）で示される化合物を、溶媒中、塩基の存在下に分子内で環の組み替え反応を行わせることにより、一般式（ｃ）（式中Ｒ1 ′はアシル基を表す）で示される本発明の化合物を製造することができる。
溶媒としては、特に限定されないが、例えば水、有機溶媒又は水＋有機溶媒を挙げることができ、好ましくは水＋有機溶媒の混合溶媒である。
【００２８】
有機溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系有機溶媒類；エチルエーテル、ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系有機溶媒類；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどの脂肪族アルコール系有機溶媒類；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系有機溶媒類；アセトニトリルなどのニトリル系有機溶媒類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性有機溶媒類を挙げることができ、好ましくはエーテル系有機溶媒類である。
【００２９】
塩基としては、例えばナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、ナトリウムプロピラート、ナトリウムブチラート、カリウムメチラート、カリウムエチラート、カリウムプロピラート、カリウムブチラートのようなアルカリ金属アルコラート；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；水素化ナトリウム；ナトリウムアミド；アルキルリチウム；及びトリエチルアミン、トリメチルアミン、トリブチルアミンなどのアミン類を挙げることができ、好ましくはアルカリ金属水酸化物又は水素化ナトリウムであり、更に好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水素化ナトリウムである。
反応温度は、通常−２０〜７０℃、好ましくは０〜４０℃である。
【００３０】
工程（３）；工程（２）で得られた一般式（ｃ）で示される化合物を、塩基の存在下又は不存在下に、低級アルコールに溶解し、２′位のアシル保護基（Ｒ1 ′）を除去することにより、一般式（ｄ）で示される本発明の化合物を製造することができる。
低級アルコールとしては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はブタノールなどの脂肪族低級アルコールを挙げることができ、好ましくはメタノールである。
塩基としては、工程（２）で用いた塩基と同じものを用いることができる。
反応温度は、通常−２０〜８０℃、好ましくは２０〜６０℃である。
【００３１】
工程（４）；工程（３）で得られた一般式（ｄ）で示される化合物を不活性溶媒中、塩基の存在下にベンジルオキシカルボニルクロライドと反応させることにより、一般式（ｅ）（式中、ＣＢＺは前記と同じ意味を有する）で示される本発明の化合物を製造することができる。
【００３２】
不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系有機溶媒類；エチルエーテル、ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系有機溶媒類；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系有機溶媒類；アセトニトリルなどのニトリル系有機溶媒類；アセトンなどを挙げることができ、好ましくは芳香族炭化水素系有機溶媒類であり、特に好ましくはトルエンである。
【００３３】
塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩；トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリブチルアミンなどのアミン類を挙げることができ、好ましくは炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムである。
反応温度は、通常０〜８０℃、好ましくは室温〜５０℃である。
【００３４】
工程（５）；工程（４）で得られた一般式（ｅ）で示される化合物の２′位及び３′位のベンジルオキシカルボニル基を、パラジウムなどの金属触媒の存在下に水素ガス（３〜４atm)又は水素源となる化合物を用いて除去し、式（ｆ）で示される本発明の化合物を製造することができる。
ここで水素源となる化合物としては、例えばギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウムなどを挙げることができ、好ましくはギ酸アンモニウムである。
【００３５】
工程（６）；工程（５）で得られた一般式（ｆ）で示される化合物に、
一般式〔III 〕：
ＲＬ
（式中、Ｒ及びＬは、前記と同じ意味を表す）
で示される化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下に反応させ、一般式（ｇ）で示される本発明の化合物を製造することができる。（特開平６−５６８７３号公報、特開平６−２１１８８６号公報、特開昭６３−９９０９２号公報参照）
【００３６】
化合物〔III 〕における、Ｒの表す「置換基を有していてもよい」という表現は、前記Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10に関する「置換基を有していてもよい」と同じ意味を表す。
Ｌの表すハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
【００３７】
不活性溶媒としては、例えばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトン、アセトニトリル、１，３−ジメチルイミダゾリドン又はそれらの混合溶媒を挙げることができる。
塩基としては、工程（４）で用いた塩基と同じものを用いうる。
反応温度は、通常０〜１５０℃、好ましくは６０〜１１０℃である。
【００３８】
工程（７）；工程（６）で得られた式（ｇ）で示される化合物を、さらに一般式（IV）：
ＲＸ
（式中、Ｒ及びＸは、前記と同じ意味を表す）
で示される化合物と反応させて、Ｙが−Ｎ+(Ｒ8) (Ｒ9) (Ｒ10) Ｘ-(式中、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10は、前記Ｒと同じ意味を表し、Ｘ- は前記と同じ意味を表す）である化合物（ｈ）を得ることができる。
【００３９】
なお、一般式〔Ｉ〕で示される化合物のうち、Ｒ4 とＲ5 が一緒になって＝Ｏを形成する化合物を、適当な還元剤と反応させることにより、Ｒ4 又はＲ5 が水酸基である化合物を得ることもできる。
【００４０】
また、本発明の化合物〔Ｉ〕又はその塩は、実施例に記載する具体的な製造法を応用して得ることができる。
【００４１】
上記化合物又はその塩は、通常の薬学的賦形剤、例えば水、ゼラチン、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ゴム、ポリアルキレングリコールなどのような有機又は無機の不活性な担体物質と共に標準的な薬学的製剤とすることができ、経口又は非経口投与で有効である。薬学的製剤は、固体の形態、例えば錠剤、座薬、カプセル剤として、又は液体の形態、例えば液剤、懸濁剤又は乳剤として用いることができる。その他の薬学的添加物を加えることもでき、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を変化させ又は緩衝剤として作用する塩類を含むことができる。薬学的製剤はまた、その他の治療上活性な物質を含むこともできる。
【００４２】
投与される上記化合物の１日当たりの用量は、用いる個々の化合物、投与経路及び患者の状態により異なるが、経口剤は、好適には成人に対し１日当たり０．１mgないし２００mgの範囲での用量が投与される。非経口剤は、好適には成人に対し１日当たり０．０１mgないし２０mgの範囲での用量が投与される。
【００４３】
以下、本発明の化合物の製造について、実施例に基づいて更に詳細に説明するが、本発明はこれらの例によって制限されるものではない。
【００４４】
【実施例】
実施例１
（１）次式：
【００４５】
【化７】
0003930127.tif 000006
【００４６】
で示される２′−Ｏ−アセチル−４″−Ｏ−ホルミル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ（化合物１）（特開平６−５６８７３号公報参照）５．０ｇをＴＨＦ２５mlに溶解し、更に１２N −ＮａＯＨ水溶液５mlを加え、室温で２時間反応させた。
反応終了後、得られた反応生成物を塩酸で中和後、ＴＨＦを留去し、酢酸エチル３０mlで抽出した。有機相を飽和食塩水１０mlで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液中の溶媒を減圧下で留去し、次式：
【００４７】
【化８】
0003930127.tif 000007
【００４８】
で示される２′−Ｏ−アセチル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ（化合物２）の白色粉末４．８ｇ（化合物１に対する収率９９％）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ      ７５６（ＭＨ+)
【００４９】
（２）５０ml容量のフラスコにＴＨＦ３mlと水素化ナトリウム（６０％ in oil)０．３８３ｇとを加え、更にアルゴン雰囲気下で化合物２を４．８ｇと水０．２mlとを加えた後、室温で１時間反応させた。
反応終了後、反応液を１N −ＨＣｌで中和し、ＴＨＦを減圧下で留去した後、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶離液；クロロホルム：メタノール：濃アンモニア水＝９５：５：０．５〕にて精製し、次式：
【００５０】
【化９】
0003930127.tif 000008
【００５１】
で示される化合物３の白色粉末３ｇ〔化合物２に対する収率６８％〕を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ      ６９８（ＭＨ+)
【００５２】
実施例２
化合物３の３．０ｇをメタノール２０mlに溶解し、室温で２日間反応させた後、更に５０℃の加熱下で３時間反応させた。
反応終了後、得られた反応混合物よりメタノールを留去して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をアセトン３mlに溶解した後、１０％アンモニア水溶液４mlを加え、０℃で１時間撹拌した。析出した結晶をろ過し、得られた結晶を４０℃で３時間減圧下で乾燥し、次式：
【００５３】
【化１０】
0003930127.tif 000009
【００５４】
で示される化合物４を１．３ｇ〔化合物３に対する収率４６％〕得た。
【００５５】
化合物４の分析データを以下に示す。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ      ６５６（ＭＨ+)
【００５６】
1H-NMR(δ,CDCl3) 5.24(q,J=6.83Hz,1H,H-12), 4.93(d,J=4.9Hz,1H,H-1"), 4.48(d,J=10.3Hz,1H,H-3), 4.36(d,J=7.3Hz,1H,H-1'), 4.05(dq,J=6.4Hz,J=9.3Hz,1H,H-5"), 3.78(d,J=9.3Hz,1H,H-5), 3.52-3.47(2H,重なり、q 及びm,H-5',H-10), 3.30(s,3H,3"-OMe), 3.20(dd,J=7.3Hz,J=9.8Hz,1H,H-2'), 3.03(m,1H,H-4"), 2.88(d,q,1H,H-2), 2.80(d,J=16.1Hz,1H,H-7), 2.50(ddd,1H,H-3'), 2.38(d,J=15.1Hz,1H,H-2"), 2.30(s,6H,NMe2), 2.03(d,J=16.1Hz,1H,H-7), 1.88(ddq,J=10.3Hz,J=8.8Hz, J=7.3Hz,1H,H-4), 1.69(dddd,1H,H-4'), 1.58(dd,J=4.9Hz,J=15.1Hz,1H,H-2"), 1.44(s,3H,8-Me), 1.38-1.31(9H, 重なり、d,d,及びs,9H,12-Me,6-Me,5"-Me), 1.27-1.14(16H,重なり、2-Me,5'-Me,3"-Me,10-Me,4-Me,H-4') 。
〔α〕D25 ：−１１５．７°(c=1.0,CHCl3)
【００５７】
実施例３
２００ml容量の四つ口フラスコに、アルゴン雰囲気下で水素化ナトリウム０．７７ｇ（６０％ in oil)を加え、氷冷下で水０．３４ｇを含んだＴＨＦ３０mlを滴下した。滴下終了後、室温まで昇温し、化合物１の１０．０ｇをＴＨＦ１０mlに溶解して滴下した。５時間室温で撹拌した後、水素化ナトリウム０．７８ｇ（６０％ in oil)及び水０．３３mlを３回に分けて滴下した。室温で１２時間撹拌後、メタノール４０mlと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０mlとを加えて、６０℃で３時間加熱して反応させた。
反応終了後、得られた反応混合物より減圧下でメタノールを留去し、酢酸エチル１００mlで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０mlで３回洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、アセトン７mlと１０％アンモニア水溶液４５mlとを加えて結晶化させた後、０℃で１時間撹拌した。析出した結晶をろ過、５０℃で減圧乾燥し、白色結晶の化合物４を１．０２ｇ得た。
【００５８】
実施例４
（１）２５ml容量のフラスコに、化合物４を１．１ｇ、トルエン１０mlと炭酸水素ナトリウム１．７３ｇとを加え、室温で撹拌した。その中にベンジルオキシカルボニルクロライド０．５ｇを滴下し、室温で２時間反応させた後、更にベンジルオキシカルボニルクロライド２．４ｇを加えて４５℃で３時間反応させた。
反応終了後、得られた反応混合液を０℃まで冷却し、トルエン２mlに溶解したピリジン０．１１ｇを滴下し、５〜１５℃で１時間撹拌した。更に水８mlを加え、室温で１０分間撹拌し、酢酸エチル２５mlで抽出した。有機相を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、粘性オイル状の、次式：
【００５９】
【化１１】
0003930127.tif 000010
【００６０】
で示される化合物５の７．１ｇを得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ      ９１０（ＭＨ+)、４１２
【００６１】
（２）５００ml容量のガラスオートクレーブに、化合物５を７．１ｇ、炭酸水素ナトリウム１．３ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ３．３ｇとメタノール５０mlとを加え、水素圧３kg/cm2、２０〜３０℃で６時間反応させた。
反応終了後、得られた反応混合液からパラジウムカーボンをろ別し、溶媒を減圧下で留去し、酢酸エチル８０mlで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３５mlで洗浄後、更に飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去して白色粉末０．７ｇを得た。得られた粉末をアセトニトリル１００mlで再結晶し、次式：
【００６２】
【化１２】
0003930127.tif 000011
【００６３】
で示される化合物６の白色粉末０．５ｇ〔化合物（４）に対する収率４６％〕を得た。
【００６４】
この化合物６の分析結果は以下のとおりであった。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ      ６４２（ＭＨ+)
【００６５】
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ  5.23(q,J=6.83Hz,1H,H-12), 4.93(d,J=4.9Hz,H-1"), 4.45(d,J=10.3Hz,1H,H-3), 4.35(d,J=7.8Hz,1H,H-1'), 4.04(dq,1H,H-5"), 3.79(d,J=8.8Hz,1H,H-5), 3.54(m,1H,H-5'), 3.47(q,J=6.8Hz,1H,H-10), 3.30(s,3H,3"-OMe), 3.13(dd,J=7.4Hz,J=9.8Hz,1H,H-2'), 3.03(m,1H,H-4"), 2.86(dq,1H,H-2), 2.73(d,J=16.1Hz,1H,H-7), 2.50(ddd,J=9.7Hz,J=4.4Hz,1H,H-3'), 2.41(s,3H,NMe), 2.37(d,J=15.1Hz,1H,H-2"), 2.02(d,J=16.1Hz,1H,H-7), 1.95(dddd,1H,H-4'), 1.88(J=10.3Hz,J=8.8Hz,J=7.3Hz,1H,H-4), 1.58(dd,J=4.9Hz,J=15.1Hz,1H,H-2"), 1.44(s,3H,8-Me), 1.36-1.34(9H,重なりd,d,及びs,9H,12-Me,6-Me,5"-Me), 1.26-1.20(9H, 重なり、2-Me,5'-Me,3"-Me), 1.20(d,J=6.83Hz,3H,10-Me), 1.19-1.07(4H, 重なり、q 及びddd,4-Me,H-4')。
〔α〕D 25：−１４４．２°(c=1.0,CHCl3)
【００６６】
試験例
モチリンレセプター結合試験を次に示す方法で行った〔V. Bormansら、Regul, Peptides, 15, 143 (1986) 参照〕。屠殺したウサギより、十二指腸を摘出し、筋層から粘膜を剥離した後、５０mM、Tris溶液（pH７．４）中でホモジナイズして蛋白液とした。 125Ｉラベルモチリン（大塚アッセイ研）２５pMと該蛋白液とを２５℃で１２０分インキュベートした後、蛋白液中の放射能活性をγカウンターで測定し、なにも添加しなかった際の放射能活性と大過剰のモチリン（１×１０-7M)を添加した際の放射能活性の差を特異的結合とした。検体の効力は、特異的結合を５０％減少させる薬剤の濃度をＩＣ50で表した。薬剤はＤＭＳＯ溶液に溶解して、蛋白液に添加した。（最終ＤＭＳＯ濃度１％）
その結果、化合物４のＤＭＳＯ溶液でのＩＣ50は５．７×１０-9Ｍであった。