(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
0003912798.tif 000049
0003912798.tif 000050
0003912798.tif 000051
の化合物またはこれらの医薬上許される塩。
【請求項２】
0003912798.tif 000052
の化合物。
【請求項３】
0003912798.tif 000053
0003912798.tif 000054
0003912798.tif 000055
0003912798.tif 000056
0003912798.tif 000057
0003912798.tif 000058
の化合物またはこれらの医薬上許される塩。
【請求項４】
特別なアミノ酸、酸及びアミンを逐次縮合し、こうして得られた化合物を遊離形態または所望の塩の形態で単離することを特徴とする請求の範囲第１項〜第３項の一項に記載の化合物またはこれらの塩の調製方法。
【請求項５】
請求の範囲第１項〜第３項の一項に記載の化合物を含むことを特徴とする医薬製剤。
【請求項６】
請求の範囲第１項〜第３項の一項に記載の化合物を含有する、ニューロキニン介在性疾患の治療及び予防用医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式Ｉ
Ｒ1−Ｒ11−Ａ1−Ａ2−ＮＲ2Ｒ3    （Ｉ）
の新規アミノ酸誘導体及びその医薬上許される塩、それらの調製方法並びにこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。これらの化合物は有益なニューロキニン（タチキニン）アンタゴニストである。
欧州特許出願EP 394 989及びEP 443 132並びにWO 94/05693はニューロキニン拮抗活性を有するペプチドを記載している。本発明の化合物はこれらの化合物とは実質的に成分Ｒ1、Ａ2、Ｒ5及びＮＲ2Ｒ3を異にする。
本明細書及び請求の範囲中アミノ酸について使用される略号は、例えば、Europ.J.Biochem., 138, 9（1984）に記載されたような通常の３文字コードに相当する。その他の略号が以下に説明される。
Boc＝ｔ−ブトキシカルボニル
Bzl＝ベンジル
CDI＝カルボニルジイミダゾール
Cha＝３−シクロヘキシルアラニン
DCCI＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCH＝ジシクロヘキシル尿素
HOBt＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Hpa＝ホモフェニルアラニン
Hyp＝（２Ｓ，４Ｒ）−ヒドロキシプロリン
Pal＝３−（１−ピロリル）アラニン
THF＝テトラヒドロフラン
TFA＝トリフルオロ酢酸
Z＝ベンジルオキシカルボニル
Me＝メチル
Ac＝アセチル
Et＝エチル
DMF＝ジメチルホルムアミド
DPPA＝ジフェニルホスホリルアジド
PPA＝ポリリン酸
RT＝室温
Mtr＝４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼン−スルホニル
Trp（for）＝ホルミル保護トリプトファン
Met（O）＝Ｓが酸化されてスルホキシドを形成するメチオニン
Bum＝Ｎ（π）−tert．ブトキシメチル
アミノ酸という用語は（以下の明細書に特にことわられていない限り）Ｄ形態及びＬ形態の両方の天然アミノ酸及び非天然アミノ酸、特にα−アミノ酸、並びにこれらの異性体を含む。
アミノ酸が接頭辞を用いないで示される場合、これはアミノ酸のＬ形態を表す。Ｄ形態は明記される。
簡素化された表示が式について使用される。化合物を表す場合、全てのCH3置換基はダッシュにより示され、こうして、例えば、
0003912798.tif 000002
を表す。
本発明は一般式Ｉ
Ｒ1−Ｒ11−Ａ1−Ａ2−ＮＲ2Ｒ3    （I）
の新規アミノ酸誘導体及びその医薬上許される塩に関する。
式中、
Ｒ1は（a）アダマンチルまたはノルアダマンチル｛これは未置換であり、またはＸ1或いは１個もしくは２個のオキソ基により置換されており、Ｘ1はハロゲン、COOH、C（O）NH2、C（O）Oアルキル、C（O）NHアルキル、C（O）N（アルキル）2［アルキルはメチル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチルを表す］、
0003912798.tif 000003
CH2NH2、CH2NH-アルキル、CH2N（アルキル）2
［アルキルはメチル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチルを表す］、
0003912798.tif 000004
CN、NH2またはNH（Sch）［Schはメチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニルまたはフェニル（C1または2アルキル）オキシカルボニル（そのフェニルは未置換であり、またはハロゲン、（C1-5）アルキルもしくは（C1-5）アルコキシにより置換されている）を表す］を表す｝、または
（b）６個の炭素原子または５個の炭素原子及び１個のＮ原子からなる飽和６員環｛これはｐ位の２個の炭素原子の間に-CH2-CH2-ブリッジを有し、これは未置換であり、またはＸ2及び／または１個もしくは２個のオキソ基により置換されており、Ｘ2はハロゲン、アルキル、OH、Ｏ−アルキル、C（O）Oアルキル、COOH、C（O）NH2、C（O）Oアルキル、C（O）NHアルキル、C（O）N（アルキル）2［アルキルはメチル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチルを表す］、CN、NH2またはNH（Sch）［Schはメチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニルまたはフェニル（C1または2アルキル）オキシカルボニル（そのフェニルは未置換であり、またはハロゲン、（C1-5）アルキルもしくは（C1-5）アルコキシにより置換されている）を表す］を表す｝、または
（c）環
0003912798.tif 000005
の一つであり、または
（d）Ｒ11が−C（C5H10）-C（O）-である場合には、Ｒ1はフェニルであり、
Ｒ11は-C（O）-、-CH2-C（O）-、-C（C5H10）-C（O）-、-NH-C（O）-または-O-C（O）-を
表し、
Ａ1はＤ−またはＬ−セリン（Ser）、Ｄ−またはＬ−スレオニン（Thr）、Ｄ−またはＬ−アロスレオニン、Ｄ−またはＬ−プロリン（Pro）、Ｄ−またはＬ−ジデヒドロプロリン（ΔPro）、例えば、３，４−ジデヒドロプロリン（Δ（3,4）-Pro）、Ｄ−またはＬ−ヒドロキシプロリン（Pro（OH））、例えば、３−ヒドロキシプロリン（Pro（3OH））及び４−ヒドロキシプロリン（Pro（4OH））、Ｄ−またはＬ−チアゾリジン−４−カルボン酸、Ｄ−またはＬ−アミノプロリン（Pro（NH2））、例えば、３−アミノプロリン（Pro（3NH2））及び４−アミノプロリン（Pro（4NH2））、Ｄ−またはＬ−ピログルタミン酸（pGlu）、Ｄ−またはＬ−ヒドロキシピペリジノカルボン酸、例えば、５−ヒドロキシピペリジノ−２−カルボン酸を表し、その中に含まれるヒドロキシ基及びアミノ基は通常の保護基（例えば、アシル、カルバモイルまたはアラルキル（特に、ベンジル））により保護されていてもよく、
Ａ2はフェニル基、一置換、二置換または三置換フェニル基、ヘテロアリール基またはナフチル基を含む親油性α−アミノ酸であり、この環式基は-CH2-または-CH2-CH2-によりそのアミノ酸の主鎖から分離されており（一方、そのフェニル基の置換基は互いに独立にハロゲン、トリハロメチル、アルコキシまたはアルキルであってもよい）、
Ｒ2及びＲ3は互いに独立にアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（アリールはフェニル、一置換、二置換または三置換フェニルまたはナフチルを表し、そのフェニル基の置換基は互いに独立にハロゲン、トリハロメチル、アルコキシ、アルキル、アルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、ジアルキルアミノまたはシアノを表し、またはそのフェニル基の２個の隣接する位置が-O-（CH2）1または2-O-により結合されており、ヘテロアリールはインドリル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリルまたはチエニルを表し、またそのアルキル基またはアルコキシ基は１個〜３個の炭素原子を含む）を表し、または
基
0003912798.tif 000006
は一般式
0003912798.tif 000007
（式中、ｓは２または３である）
（アリール基はフェニル、一置換、二置換または三置換フェニルまたはナフチルを表し、そのフェニル基の置換基は互いに独立にハロゲン、トリハロメチル、アルコキシ、アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、-CO2CH3、-CO2C2H5またはアルキルチオを表し、またはそのフェニル基の２個の隣接する位置が
-O-（CH2）1-2-0-により結合されており、アルキルは１個〜３個の炭素原子を含む）の環を表す。
本発明の化合物は物質Ｐ−拮抗作用とニューロキニンＡ拮抗特性及びニューロキニンＢ拮抗特性の両方を有する有益なニューロキニン（タチキニン）アンタゴニストである。それらはニューロキニン介在性疾患の治療及び予防に有益である。
一般式Ｉの化合物は酸基、主としてカルボキシル基、もしくはフェノール性ヒドロキシ基、及び／または塩基性基、例えば、グアニジノ官能基またはアミノ官能基を有していてもよい。それ故、一般式Ｉの化合物は内部塩、医薬上有益な無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、スルホン酸または有機酸（例えば、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸もしくは酢酸）との塩、または医薬上有益な塩基、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物もしくは炭酸塩、水酸化亜鉛もしくは水酸化アンモニウムまたは有機アミン、例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン等の塩として生じ得る。
新規アミノ酸誘導体中のキラル中心はＲ配置、Ｓ配置またはＲ，Ｓ−配置であってもよい。
Ａ2の定義に使用される“ヘテロアリール”という用語は１個または２個のヘテロ原子、即ち、１個または２個の窒素原子または１個の窒素原子及び１個の硫黄原子を含む単環式、二環式または三環式の芳香族環系を表す。所望により、その基は１個または２個の置換基（C1-3アルキル）もしくはオキソ基または１個〜３個の炭素原子を含むアルコキシ基を含んでいてもよい。
好適なヘテロアリール基の例は
0003912798.tif 000008
である。
上記のヘテロアリール基はまた明記された位置以外の位置で-CH2-CH2-基に結合されていてもよいことが注目されるべきである。
その-CH2-CH2-基はアミノ酸（Ａ2）のα−炭素原子に結合される。
本発明の式Ｉの化合物の中で、好ましい化合物は
Ｒ1及びＲ11が先に定義されたとおりであり、かつ
Ａ1がプロリン、４−ヒドロキシプロリンまたはチアゾリジン−４−カルボン酸（チオプロリン）、好ましくは２−Ｓ−配置の４−ヒドロキシプロリン、特に
0003912798.tif 000009
であり、
かつ／または
Ａ2がナフチル、インドリルまたはＮ−メチルインドリル、好ましくは
0003912798.tif 000010
であり、ＹがＨまたはCH3、好ましくはＨであり、
かつ／または
Ｒ2がＨまたはメチルであり、かつＲ3がベンジルであり、その中に含まれるフェニル基が好ましくは２位でメチル、塩素または臭素により置換されている化合物、特にＲ3が２−クロロベンジル、２−メチルベンジルまたは好ましくは２−ブロモベンジルである化合物、または
基
0003912798.tif 000011
（式中、ｓが２であり、かつアリールが先に定義されたとおりであり、好ましくはフェニル（これは２位でハロゲン、トリハロメチルまたは好ましくはメトキシにより置換されている）である）
を表す化合物である。
先に定義された化合物の中で、好ましい化合物は
Ｒ1が未置換アダマンチルまたはノルアダマンチルである化合物及び
Ｒ1がＸ1により置換されたアダマンチルまたはノルアダマンチルである化合物（２位の環がＲ11に結合される場合、Ｘ1が１位にあり、好ましくは１位の環がＲ11に結合される場合、Ｘ1が３位にある）、特に
Ｒ1が下記の基
0003912798.tif 000012
の一つを表す化合物、好ましくはＲ1が
0003912798.tif 000013
（式中、Ｘ1がBr、C（O）NHCH3、C（O）N（CH3）2またはNH2である）
0003912798.tif 000014
である化合物である。
特に、Ｒ1が１位または２位でＲ11結合されされており、かつＸ2及び／または１個もしくは２個のオキソ基により置換されている［２，２，２］−ジシクロオクタニルである化合物、特にＲ1が基
0003912798.tif 000015
の一つである化合物、好ましくはＲ1が基
0003912798.tif 000016
の一つである化合物が挙げられる。
上記化合物の中で、Ｒ11が-O-C（O）-または好ましくは-C（O）-である化合物が特に挙げられる。
下記の化合物が特に重要視されるべきである。
0003912798.tif 000017
0003912798.tif 000018
0003912798.tif 000019
及びこれらの医薬上許される塩。
明記されたアミノ酸はＳ配置であることが好ましい。
本発明の化合物に関する試験結果：
NK1レセプター（物質Ｐレセプター）に関するレセプターアフィニティーを、125I標識物質Ｐの置換を測定することにより、クローン化NK1レセプターでヒトリンパ芽球腫細胞（IM-9）について測定した。NK2結合試験を、ヒトNK2レセプターを発現するトランスフェクトされたA20細胞について行った。125I-BN-ノイソリニンＡの置換を測定した。
こうして得られたKi50値は以下のとおりである。
0003912798.tif 000020
実施例の組成物：
0003912798.tif 000021
0003912798.tif 000022
0003912798.tif 000023
0003912798.tif 000024
0003912798.tif 000025
0003912798.tif 000026
0003912798.tif 000027
0003912798.tif 000028
0003912798.tif 000029
0003912798.tif 000030
0003912798.tif 000031
0003912798.tif 000032
0003912798.tif 000033
0003912798.tif 000034
0003912798.tif 000035
0003912798.tif 000036
0003912798.tif 000037
0003912798.tif 000038
0003912798.tif 000039
0003912798.tif 000040
0003912798.tif 000041
0003912798.tif 000042
0003912798.tif 000043
0003912798.tif 000044
0003912798.tif 000045
0003912798.tif 000046
0003912798.tif 000047
これらの化合物の中で、化合物３、５、12、13、14、21、22、36、47、52及び59が好ましい。
上記の式を表示するに際して、CH3基は記載されなかった。例えば、化合物１は基ＮＲ2Ｒ3中のＲ2としてメチル基を含む。
本発明の化合物は物質Ｐ拮抗作用そしてまたニューロキニンＡ拮抗特性及びニューロキニンＢ拮抗特性の両方を有する有益なニューロキニン（タチキニン）アンタゴニストである。それらはニューロキニン介在性疾患：
呼吸道の炎症疾患及びアレルギー疾患、例えば、喘息、慢性気管支炎、高反応性呼吸道、気腫、鼻炎、咳、
眼の疾患、例えば、結膜炎及び虹彩炎、
皮膚の疾患、例えば、接触湿疹における皮膚炎、じんま疹、乾癬、日焼け、昆虫刺傷、かゆみ、過敏性皮膚または高過敏性皮膚、
胃腸道の疾患、例えば、胃潰瘍及び十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸及びヒルシュシュプルング病、
関節の疾患、例えば、慢性関節リウマチ、反応性関節炎及びライター症候群を治療し、予防するのに有益であり、
中枢神経系の疾患、痴呆、アルツハイマー病、精神分裂症、精神病、欝病、頭痛（例えば、偏頭痛または緊張性頭痛）、癲癇を治療するのに有益であり、
帯状疱疹及びヘルペス後の痛み、腫瘍、膠原病、輸送尿道の不全、痔、例えば、放射線もしくは細胞増殖抑制療法または運動により誘発される悪心及び嘔吐並びに全ての型の痛みの治療に有益である。
医療上の観点から、NK1値及びNK2値が同様の大きさの程度である化合物が特に重要である。
それ故また、本発明はこれらの化合物を含む治療薬及び医薬製剤としての本発明の化合物の使用に関する。それらはヒトに投与されることが好ましい。本発明の化合物は静脈内経路、皮下経路、筋肉内経路、腹腔内経路、必要によりイオン浸透療法もしくは文献により知られているエンハンサーにより促進されてもよい吸入、経皮及び経口経路により投与されてもよい。
非経口使用について、式Ｉの化合物またはその生理学上許される塩は、必要によりこの目的のための通常の物質、例えば、可溶化剤、乳化剤またはその他の賦形剤と一緒に、溶解、懸濁または乳化される。溶媒の例として、水、生理塩類溶液またはアルコール、例えば、エタノール、プロパンジオールまたはグリセロール、糖溶液、例えば、グルコース溶液もしくはマンニトール溶液または種々の溶媒の混合物が挙げられる。
加えて、これらの化合物は、例えば、ポリラクチド、ポリグリコリドもしくはポリヒドロキシ酪酸の移植片により、または鼻内用製剤の形態で投与されてもよい。
本発明の化合物はアミノ化学及びペプチド化学の一般に知られている方法により、アミノ酸、酸及びアミンを逐次縮合し、得られる化合物を遊離形態または所望の塩の形態で単離することにより調製し得る。
本発明の式Ｉ
Ｒ1−Ｒ11−Ａ1−Ａ2−ＮＲ2Ｒ3      Ｉ
のアミノ酸誘導体は成分Ｒ1−Ｒ11ＯＨ、Ｈ−Ａ1−ＯＨ、Ｈ−Ａ2−ＯＨ及びＨＮ（Ｒ3）Ｒ2から構成されてもよく、一方、カップリングの順序は右から左に進んでもよく、また左から右に進んでもよく、または単位Ｒ1−Ｒ11−Ａ1−ＯＨ及びＨ−Ａ2−Ｎ（Ｒ3）Ｒ2をカップリングすること（フラグメントカップリング）により進んでもよい。
本発明の化合物は、例えば、“Houben-Weyl, Methoden der organischen Che-mie, 15/2巻”に記載されているようなペプチド化学の一般に知られている方法もしくは固相ペプチド合成（例えば、R.C.Sheppard, Int.J.Pept.Prot.Res., 21, 118 [1983]）または均等の既知の方法により調製し得る。当該アミノ酸または部分アミノ酸配列は逐次縮合され、得られるペプチドが遊離形態または所望の塩の形態で単離される。使用されるアミノ保護基は“Houben-Weyl, Methoden der organischen Che-mie, 15/1巻”に記載されているものであり、一方、合成の通常の方法において、ベンジルオキシカルボニル基（Z）が好ましく、また固相合成において、フルオレニル−メトキシカルボニル基（Fmoc）が好ましい。通常の合成の場合、アルギニンの側鎖がプロトン化により保護され、一方、固相合成の場合、Mtr基が使用された。固相ペプチド合成において、側鎖保護アミノ酸がまた使用される。それらの保護基は、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、Ｎ（π）−tert．ブチルオキシメチル、ブチル及びtert．ブチルである。合成の特別な条件は下記の実施例から推定し得る。
固相合成を使用して一般式Ｉの化合物を合成するために、最初にジペプチドカルボン酸が合成され、これらが溶液中でジペプチドアミドに変換される。下記の基がアンカー基として好適である。
1.  ベンジルエステル（G.Barang, R.B.Merrifield, Peptides 2, 1（1980）Eds.E.Gross, J.Meienhofer, Academic Press, New York）
2.  PAM-アンカー（R.B.Merrifield, J.Am.Chem.Soc. 85, 2149（1966））
3.  Wang-アンカー（S.-S.Wang, J.Am.Chem.Soc. 95, 1328（1973））
4.  SASRIN-アンカー（M.Mergler, R.Tanner, J.Gostuli, P.Grogg, Tetrah.Lett.29, 4005（1988）。
実施例（化合物22）
合成のダイヤグラム
0003912798.tif 000048
ａの調製：
ｏ−ブロモベンズアルデヒド29.4g及び40％のメチルアミン水溶液81mlをTHF 238mlと合わせ、RTでNaBH4 19gを25分以内に数回に分けて添加する。その混合物をRTで一夜放置し、ロータリー・エバポレーターを使用して濃縮し、残渣を氷水中で攪拌する。水相をエーテルで２回抽出し、合わせたエーテル相を減圧で蒸発させる。酢酸エチルまたは酢酸エチル／メタノール（4:1）を溶離剤として用いてシリカゲルによるクロマトグラフィー後に、Ｎ−メチル−２−ブロモベンジルアミン（a）18.5gを黄色の液体の形態で得る。収率：58％。
ｂの調製：
Boc-Trp-OH 18.4g、ａ12.1gおよびTBTU 20.4gをDMF 430mlに溶解し、TEA 17.5mlと混合し、その混合物をRTで１時間攪拌する。その反応混合物を半濃縮NaHCO3溶液３リットルに注ぎ、生成した沈殿を吸引濾過により除去する。それをCH2Cl2約400mlに溶解し、残留水から分離し、沈殿させ、ロータリー・エバポレーターを使用して蒸発させる。残渣（約28.6g）をジオキサン中4NのHCl約290ml及びアニソール29mlと混合し、超音波浴中で素早い処理により均一にし、RTで45分間放置する。それを減圧で蒸発により濃縮し、残渣をエーテルとともに攪拌し、吸引濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させる。H-Trp-N（Me）-2-ブロモベンジルアミド塩酸塩（ｂ）25.9gをベージュ色の結晶の形態で得る。収率：97％。
ｃの調製：
ｂ12.5g、Boc-Hyp-OH 6.84g、TBTU 10.4g、TEA 10ml及びDMF 250mlを合わせ、RTで３時間攪拌する。その反応混合物を飽和NaHCO3溶液0.5リットル及び水2.2リットルの混合物中で攪拌し、生成した沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、デシケータ−中で乾燥させる。固体の白色の物質（15.6g）を4NのHCl 130ml及びアニソール13mlと合わせ、超音波浴中で均一にし、RTで75分間放置する。ロータベーパーを使用して、それを濃縮し、残渣をエーテルとともに攪拌し、吸引濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させる。H-HyP-Trp-N（Me）-2-ブロモベンジルアミド塩酸塩（ｃ）13.8gをベージュ色の結晶の形態で得る。収率：87％。
22の調製：
３−ノルアダマンタンカルボン酸0.17g、ｃ0.54g、TEA 0.3ml、TBTU 0.35g及びDMF 15mlを合わせ、そのpHを更なるTEAの添加により8-8.5に調節し、その混合物をRTで135分間放置する。その反応混合物を半濃縮NaHC03溶液150ml中で攪拌し、生成した沈殿を吸引濾過し、水洗し、デシケータ−中で乾燥させる。酢酸エチル／メタノール（4:1）を使用して、得られた粗物質をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかける。濃縮後、エーテルで蒸解し、吸引濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、３−ノルアダマンタンカルボニル-Hyp-Trp-N（Me）-2-ブロモベンジルアミド（22）0.28gをベージュ色の結晶の形態で得る。収率：43％。
M.p.：160-165℃；［α］D20=-7.0°（DMSO）
医薬製剤：
注射溶液
活性物質*200mg
リン酸一カリウム二水素=KH2PO4 1.2mg      ）
リン酸二ナトリウム水素=NaH2PO4.2H2O 0.2mg  ）（緩衝液）
塩化ナトリウム94mg        ）（等張性）
または                    ）
グルコース520mg           ）
アルブミン4mg              （プロテアーゼ保護）
水酸化ナトリウム溶液  充分な量  ）
塩酸  充分な量                  ）pH６まで
注射用の水で10mlまで補給した。
注射溶液
活性物質*200mg
塩化ナトリウム94mg
または
グルコース520mg
アルブミン4mg
水酸化ナトリウム溶液  充分な量  ）
塩酸  充分な量                  ）pH９まで
注射用の水で10mlまで補給した。
凍結乾燥物
活性物質*200mg
マンニトール520mg（等張性／構造成分）
アルブミン4mg
凍結乾燥物用の溶媒１
注射用の水10ml
凍結乾燥物用の溶媒２
ポリソルベート▲Ｒ▼80=トィーン▲Ｒ▼80  20mg
（表面活性剤）
注射用の水で10mlまで補給した。
*活性物質：本発明の化合物、例えば、実施例22の化合物
体重67kgのヒトに対する投与量：1〜500mg