(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分ケトコナゾール、アセトニド型グルココルチコステロイドおよび皮膚科学的に許容できるキャリアーを含んで成り、ｐＨが２．５より高く、かつ６未満であることを特徴とする皮膚科で適用するための局所用医薬組成物。
【請求項２】
グルココルチコステロイドがデソニドである請求項１記載の組成物。
【請求項３】
ｐＨが３から５の間である請求項１記載の組成物。
【請求項４】
水−中−油型乳剤の状態にある請求項１記載の組成物。
【請求項５】
ケトコナゾール対デソニドの量比が５：１−５００：１の範囲である請求項１記載の組成物。
【請求項６】
皮膚科学的キャリアーが水、皮膚科学的に許容できる油および組成物のｐＨを２．５より高く、かつ6未満に維持するための緩衝液を含んで成る請求項１記載の組成物。
【請求項７】
皮膚科学的キャリアーが増粘剤、乳化剤、抗−酸化剤および湿潤剤を含んで成る請求項１記載の組成物。
【請求項８】
（ａ）０．５−５％のケトコナゾール、
（ｂ）０．０１−０．１％のデソニド、
（ｃ）０．５−２０％の増粘剤、
（ｄ）０．５−１０％の乳化剤、
（ｅ）０．００１−０．１％の抗−酸化剤、
（ｆ）０．０５−０．５％の湿潤剤、
（ｇ）組成物のｐＨを２．５より高く、かつ6未満に維持する緩衝液、
（ｈ）組成物の劣化を防止するための皮膚科学的に許容できる十分な保存剤、
（ｉ）０．５−５０％の皮膚科学的に許容できる油、および
（ｊ）水、
を含んで成る請求項１記載の組成物。
【請求項９】
ケトコナゾールの量が１−３％であり、
デソニドの量が０．０４−０．０６％、
増粘剤の量が５−１０％であり、
乳化剤の量が１−５％であり、
抗−酸化剤の量が０．００２−０．０１％であり、そして
湿潤剤の量が０．０５−０．２％である、
請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
（ａ）２％のケトコナゾール、
（ｂ）０．０５％のデソニド、
（ｃ）４％の1-オクタデカノールおよび４％の1-ヘキサデカノール、
（ｄ）２％のモノステアリン酸ソルビタンおよび１．５％のポリソルベート６０
（ｅ）０．００５％のブチルヒドロキシアニソール、
（ｆ）０．１％のポリソルベート８０、
（ｇ）２．４％のクエン酸および２．５％のリン酸水素二ナトリウム、
（ｈ）０．２％の安息香酸および１０％の１，２-プロパンジオール、
（ｉ）１％のパラフィン油、
（ｊ）水、そして
（ｋ）０．００００５％の６−ヒドロキシー５−（６−メトキシー４−スルホナト−ｍ−トリルアゾ）ナフタレンー２−スルホン酸ニナトリウム、を含んで成る請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
治療に有効量のケトコナゾールおよびアセトニドグルココルチコステロイドを皮膚科学的に許容できるキャリアーと親密に混合することを特徴とする請求項１ないし１０のいずれか１に記載の組成物の調製法。
【請求項１２】
（１）保存剤を水性相の画分と温度５０℃から１００℃の間の温度で加熱混合し、
（２）増粘剤、乳化剤、抗−酸化剤および油相を６５℃から９０℃の間の温度で加熱混合し、
（３）工程（１）および（２）で調製した相を均質化し、そして５０℃未満の温度に冷却し、
（４）湿潤剤、緩衝物質および場合によっては着色剤の残りの水相に溶解し、次に有効成分を撹拌しながらそこに懸濁させ、
（５）工程（３）および（４）で調製した相を均質化し、そして周辺温度に冷却する、ことを特徴とする請求項１１記載の調製法。
【請求項１３】
請求項１１または１２記載の方法により得ることができる皮膚科で適用するための生成物。
【請求項１４】
医薬品として使用する請求項１ないし１０のいずれか１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
Mykosen 23(8),426-439(1980)はトリアムシノロンアセトニド存在下のケトコナゾール活性について報告している。
国際公開第92/18133号パンフレットは抗真菌剤およびステロイドを含有する液体水溶液の口中洗浄剤としての使用を開示する。
グルココルチコイドを基材とした組成物は長い間、皮膚の炎症を治療するために使用されてきた。一方、ケトコナゾールの組成物は真菌感染症の治療に効果的であることが証明された。しかし皮膚の炎症の進行は病原性微生物が成長そして増殖し易い状況をつくるので、皮膚疾患は炎症症状と真菌感染症状の両方の合併に特徴があることが多い。したがって抗−炎症剤または抗真菌剤のみの単一薬剤での治療は種々の皮膚疾患を治療するためには不十分であることが多い。
これまでケトコナゾールおよびグルココルチコイドの両方を含んで成る組成物の調製はケトコナゾール存在下でのステロイドの不安定性が障害であった。17−エステルステロイドとイミダゾール抗真菌剤とを組み合わせることによるこの安定性の問題は、例えば米国特許第5,002,938号明細書に記載されている。本発明は種々の病原菌の皮膚疾患を治療するために物理化学的に安定な組成物を提供し、これは１つの組成物中にケトコナゾールおよびアセトニドグルココルチコステロイドの両方を含んで成る。
本発明はケトコナゾール、アセトニドグルココルチコステロイドおよび皮膚科的に許容できるキャリアーを含んで成り、ｐＨが2.5より高く、そして6未満であることが特徴である局所用組成物、該組成物の調製および該組成物の皮膚の炎症および／または真菌感染の治療のための使用に関する。本組成物はその２つの医薬的活性が特徴であり、それらは抗−微生物および抗−炎症作用である。意外にもアセトニドグルココルチコイド、特にそのデソニドの抗−炎症活性はケトコナゾールの存在下で薬効が増すことが判明した。したがって本発明はさらにケトコナゾールのアセトニドグルココルチコステロイド（特にそのデソニド）の抗−炎症作用の増強剤としての使用に関する。結局、かなりの抗−炎症作用を有する従来の組成物と比較して、より弱いステロイドを使用することができ、これはステロイドの局所使用に伴う悪性副作用の発生および進行を減らすことができるであろう。
さらに本組成物の優れた物理化学的安定性は従来技術の観点からは予想できない。これまで使用した、そして今後使用する“安定な組成物”という用語は、30℃以下で6か月以上保存した後のデソニド含量の減少が12％未満、好ましくは10％未満、そして最も好ましくは6％未満である組成物を言う。
ケトコナゾールの一般名は1-アセチル-4-[4-[2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-イミダゾール-1-イルメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルメトキシ]フェニル]ピペラジンである。本明細書で使用する“ケトコナゾール”という用語は遊離塩基型のケトコナゾール、医薬的に許容できる付加塩、その立体化学的異性体およびその互換異性体を含んで成る。好ましいケトコナゾール化合物は遊離塩基型の（±）−（シス）型である。
酸付加塩の形態は塩基形を適当な酸と反応させることにより得られる。適当な酸とは、例えば塩酸、臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、あるいは例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、2-ヒドロキシプロピオン酸、2-オキソプロピオン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、(Z)-マレイン酸、(E)-フマル酸、2-オキサロ酢酸、2,3-ジオキサロ酢酸、2-ヒドロキシ-1,2,3-プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、2-ヒドロキシ安息香酸、4-アミノ-2-ヒドロキシ安息香酸等の酸である。上述のように使用される酸付加塩という用語は、化合物ケトコナゾールおよびケトコナゾールの塩が形成することができる溶媒和物を含んで成る。そのような溶媒和物は本発明の範囲に含まれることを意味する。そのような溶媒和物の例は例えば水和物、アルコラート等である。
ケトコナゾールおよびその調製ならびに医薬的特性は米国特許第4,335,125号明細書により周知である。ケトコナゾールは、カンジタ  エスエスピー．(Candida ssp.)、ブラストミセス  ダーマチチディス(Blastomyces dermatitidis)、コクシディオイデス  イミチイス(Coccidiodes immitis)、クリプトコッカス  ネオホーマンス(Cryptococcus neoformans)、ヒストプラスマ  カプサラトム(Histoplasma capsulatim)、パラコクシジオイデス  ブラシリエンシス(Paracoccidioides brasiliensis)、マラセジア  ファーファー(Malassezia furfur)、アスペルギルス  エスエスピー．(Aspergillus ssp.)、スポロチリックス  シェンキー(Sporothrix schenkii)のような真菌および酵母、エピダーモフィトン  フロコッサム(Epidermophyton floccosum)、ミクロスポーラム  カニス(Microsporum canis)およびトリコフィトン  エスエスピー(Trichophyton ssp.)を含むほとんどの皮膚糸状菌類、ならびにエリシペロトリックス  インシジオーサ(Erysipelotrix insidiosa)、スタフィロコッカス  ヘモリティカス(Staphylococcus hemolyticus)およびストレプトコッカス  ピオーゲネス(Streptococcus pyogenes)のような数種の細菌に対して広範な活性ペクトルを持つ抗真菌イミダゾール薬剤である。
“アセトニド  グルココルチコステロイド”という用語はステロイド骨格の16および17位に2-プロパノンを持つアセタール環の存在に特徴があるグルココルチコステロイドを言う。アセトニドグルココルチコステロイド”の例には、デソニド、フルクロリニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルランドレノリド、フォルモコルタール、ハルシノニド、トリアムシノロンアセトニド等がある。好ましいステロイドはデソニドである。
以下の組成物中の各成分量は組成物の全重量に基づく重量の割合で表す。同様に比率は重量対重量比で定めるものとする。
本発明の組成物では、ケトコナゾールの濃度は0.5％−5％、好ましくは1−3％の範囲であり、そして特に約2％でありうる。本発明の組成物中のステロイドの量は0.001−0.1％、好ましくは0.04−0.06％そして特に約0.05％である。一般的にケトコナゾール量対ステロイド量比は、約5:1−500:1の範囲であり、そして特に約40:1である。
本発明の組成物は広範な形態をとることができ、それらは例えば化粧水、パック、外用水液、スキンミルクまたは乳液およびシャンプーのような例えば溶剤、乳剤、ゲルまたは水性、アルコール性もしくは油媒質の懸濁液のような液体状態、あるいは例えばクリーム、ヒドロゲル、ゲル、ペースト、軟膏、こう薬、着色剤等の半−液体組成物、あるいは粉末のような固体組成物がある。好ましいキャリアーは水中油乳剤、特に鉱物油を含んで成り、そして特にパラフィン油を含んで成るものである。液体組成物を局所投与に適合した任意の分割デバイス（例えば小瓶、ボトル、あるいはまたスプレーとして窒素または二酸化炭素のような高圧ガスを不活性圧縮ガスとして使用して、あるいはエアゾールを提供するためにポンプを使用して）で都合よく包装できる。固体組成物はパウダーパフまたはカバースティックを使用して直接皮膚に投与できる。あるいは粉末、錠剤または粉末のような固体組成物は溶液槽に溶解してもよい。半液体組成物を適当な当該技術分野のプラスチック、ガラスまたはセラミックポット、チューブ（例えばPVC−被覆アルミニウムチューブ）のような容器に包装できる。
有効成分に加えて、本組成物は皮膚科学的に許容できるキャリアーを含んで成る。該キャリアーは有意な抗真菌的作用も抗−炎症的作用をも持たない１つ以上の成分を含んで成り、そして皮膚に投与した時に十分な許容性のあるものである。特に本組成物はさらに抗−酸化剤、増粘剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝系、保存剤、キレート化剤等の様々な添加物を含んで成ることもできる。抗−酸化剤にはトコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸パルミテート、アスコルビン酸オレート、没食子酸アルキル等が含まれる。好ましくはブチルヒドロキシアニソールを抗酸化剤として、0.001−0.1％の濃度、より特別には0.002−0.01％の濃度、最も特別には0.005％濃度で使用する。適当な増粘剤は例えば、1-オクタデカノール、1-ヘキサデカノール、モノステアリン酸グリセロール、蜜臘等のような疎液性剤、または例えばセルロース誘導体（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム）のような親液性剤、ポリエチレングリコール、シチンおよびその誘導体、ポロキサマー(polyoxamer)、粘土、天然ガム、澱粉誘導体等であることができる。好ましくは1-オクタデカノールおよび1-ヘキサデカノールが、それぞれ0.25−10％、好ましくはそれぞれ約4％で使用される。適当な湿潤剤の例としては、ポリソルベイト80（＝Tween 80：商標）、ポリソルベイト20（＝Tween 20：商標）のようなソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム等である。適当な乳化剤の例はアニオン性、カチオン性の、またはより好ましくは例えばシュクロースエステル、グルコースエステル、ポリオキシエチル化脂肪酸、ポリオキシエチル化脂肪酸アルコールエーテル、グリセロールエステル（例えばモノステアリン酸グリセロール）、ソルビタンエステル（例えばモノパルミチン酸ソルビタン＝Span 40（商標）、モノステアリン酸ソルビタン＝Span 60（商標））、ソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体（例えばポリソルベート40＝Tween 40（商標）、ポリソルベート60＝Tween 60（商標））等のような非イオン性の乳化剤である。好ましくは、Span 60（商標）およびTween 60（商標）がそれぞれ2％および1.5％の量で加えられる。あるいはSpan 40（商標）およびTween 40（商標）をSpan 60（商標）およびTween 60（商標）と同様な濃度で加えることができる。緩衝液系は適当量のリン酸、コハク酸、酒石酸、乳酸または好ましくはクエン酸のような酸、および特に水酸化ナトリウムまたはリン酸水素二ナトリウムのような塩の混合物を含んで成る。該緩衝液系は組成物のｐＨを2.5より高く、かつ6未満に、好ましくは3−5の範囲、より好ましくは3.5−4.5の範囲に維持すべきである。微生物による変質を防ぐために本組成物に使用できる保存剤は、安息香酸、ソルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、イミダゾリジニル  ウレウム誘導体（例えばGermalＩ 115：商標およびGermall II：商標）、ホルムアルデヒドおよびホルムアルデヒドドナー、フェノキセトール、ベンジルアルコール、第４級化合物（例えば塩化ベンジルアルコニウム）等を含んで成る。あるいは上記保存剤の作用は1,2-プロパンジオールの添加により増強することもでき、これは湿潤作用も示す。好ましくは安��香酸および1,2-プロパンジオールを、それぞれ約0.2％および10％の量で使用する。適当なキレート化剤は例えばEDTA等である。あるいはAllura Red AC（6-ヒドロキシ-5-(6-メトキシ-4-スルホナト-m-トリルアゾ）ナフタレン-2-スルホン酸二ナトリウム）、Canthaxanthin（β，β-カロチン-4,4'−ジオン）、Sunset Yellow FCF（6-ヒドロキシ-5-(4-スルホナトフェニルアゾ）ナフタレン-2-スルホン酸二ナトリウム）のような着色剤を組成物に加えてもよい。さらに本組成物は特定の香を発生するための香料および／または１つ以上の酸化亜鉛、カオリン、酸化鉄等のような顔料を生成するための他の薬剤を含んで成ることができる。
好適な組成物は組成物の全重量に基づき、
（ａ）0.5−5％ケトコナゾール、
（ｂ）0.01−0.1％デソニド、
（ｃ）0.5−20％増粘剤、
（ｄ）0.5−10％乳化剤、
（ｅ）0.001−0.1％抗−酸化剤、
（ｆ）0.05−0.5％湿潤剤、
（ｇ）組成物のｐＨを2.5より高く、かつ6未満に維持する緩衝液、
（ｈ）組成物の劣化を防止するための皮膚科学的に許容できる十分な保存剤、
（ｉ）0.5−50％の皮膚科学的に許容できる油、および
（ｊ）水、
を含んで成る。
特に好適な組成物は、
ケトコナゾールの量が1−3％であり、
デソニドの量が0.04−0.06％、
増粘剤の量が5−10％であり、
乳化剤の量が1−5％であり、
抗−酸化剤の量が0.002−0.01％であり、そして
湿潤剤の量が0.05−0.2％であるものである。
最も好適な組成物は組成物の全重量に基づき、およそ
（ａ）2％ケトコナゾール、
（ｂ）0.05％デソニド、
（ｃ）4％ 1-オクタデカノールおよび4％ 1-ヘキサデカノール、
（ｄ）2％ Spsn 60（商標）および1.5％Tween 60（商標）
（ｅ）0.005％ブチルヒドロキシアニソール、
（ｆ）0.1％ Tween 80（商標）、
（ｇ）2.4％クエン酸および2.5％リン酸水素二ナトリウム、
（ｈ）0.2％安息香酸および10％ 1,2-プロパンジオール、
（ｉ）1％のパラフィン油、
（ｊ）水、そして
（ｋ）0.00005％ Allura Red AC
を含んで成る。
本発明の医薬的組成物を調製するために効果的量の有効成分は、公表した混合物を皮膚科学的に許容できるキャリアーと混合する。好ましくはキャリアー組成物は別個に調製し、次いで有効成分をそれに加える。さらに好ましい様式では本組成物の調製は以下の工程を含んで成る、
（１）保存剤を水性相の画分と50℃から100℃の間、好ましくは70℃から90℃の間の温度で加熱混合し、
（２）増粘剤、乳化剤、抗−酸化剤および油相を65℃から90℃の間、好ましくは75℃から80℃の間の温度で加熱混合し、
（３）工程（１）および（２）で調製した相を均質化し、そして50℃未満の温度、好ましくは40℃未満の温度に冷却し、
（４）湿潤剤、緩衝物質および場合によっては着色剤の残りの水相相に溶解し、次に有効成分を撹拌しながらそこに懸濁し、
（５）工程（３）および（４）で調製した相を均質化し、そして周辺温度に冷却する。
好ましくは上記方法は不活性雰囲気下（例えば窒素または酸素−フリーアルゴン）で行う。場合によってはケトコナゾールおよび／またはコルチコステロイドをキャリアー組成物中に、真空下でキャリアー組成物を含む容器中のそれぞれの粉末を導入することにより加えてもよい。さらに薬剤と皮膚との接触表面を増すために、微細化された有効成分を使用することが有利でありうる。微細化形態は当該技術分野で周知の微細化法（例えば適当な微粉砕機により微細化し、そして適当なふるいを通してふるう）により調製できる。さらに本組成物は減圧下で、好ましくは15℃未満、より好ましくは4から8℃の間で有利に保存される。
さらに本発明は皮膚の炎症および／またはその真菌感染の局所的治療のために、上記のように定めた組成物の使用に関する。本組成物は、例えば接触型皮膚炎、アトピー性皮膚炎、温疹、脂漏性皮膚炎、間擦疹、そう痒、日焼け等の治療に使用できる。本発明は温血動物、特にヒトの皮膚の炎症および／または真菌感染を防ぐ、減じる、または直す方法にも関し、これは該温血動物の皮膚に、皮膚の炎症および／または真菌感染を防ぐ、減じる、または治療するために有効量の上記組成物を局所的に投与することを含んで成る。さらに本発明はケトコナゾールおよびアセトニドグルココルチコステロイド、特にデソニドを含有する生成物を抗−炎症剤および／または抗−真菌的治療のための調製物としての同時、別個または連続的に使用することに関する。そのような生成物は例えば、ケトコナゾールを含有する適当な組成物の容器およびアセトニドグルココルチコステロイド（特にデソニド）の組成物を含有する別の容器を含んで成るキットを含んでもよい。そのような生成物は抗−真菌的および抗−炎症剤の混合を選択する医師に有利であり、適当量の各成分ならびにその投与の順番および時期を選択できる。
本組成物は冒された部位、およびその周辺領域を覆う局所に投与されるべきである。一般的に本組成物の有効投与量は、およそ1−21日間にわたり1日に約1−3回処置されることを意図している。そのような有効投与量は処置される個体の反応に応じて、および／または本発明の組成物を処方する医師の評価に依存して、より低く、または高くなるだろう。したがって上記の有効投与量は目安であり、本発明の範囲を制限するものではない。
以下の実施例は本発明の範囲を説明する目的のものであり、それを制限するものではない。
実施例１
0003918119.tif 000002
方法
（１）窒素雰囲気下の反応槽で、100mgの1,2-プロパンジオールおよび680mgの精製水を約70℃に加熱した。
（２）別の容器で113mgの精製水を90℃と100℃の間の温度に加熱し、そして2mgの安息香酸をそれに撹拌しながら加えた。
（３）水性相（１）および（２）を窒素雰囲気下で均質化した。
（４）別の容器で、40mgの1-オクタデカノール、40mgの1-ヘキサデカノール、20mgのSpan60（商標）、15mgのTween60（商標）、10mgのパラフィン油および0.05mgのブチルヒドロキシアニソールを約75℃で約15分間、窒素放出下で撹拌した。
（５）次に水性画分（３）および油画分（４）を窒素雰囲気下で均質化し、そして混合物を撹拌しながら約35℃に冷却した。
（６）別の容器で、53mgの精製水に窒素を30分間放出した。次に1mgのTween80（商標）、2.476mgのリン酸水素二ナトリウム、2.372mgのクエン酸および0.0005mgのAllura Red ACをそれに撹拌しながら窒素雰囲気下で加えた。次に20mgのケトコナゾール微細粒および0.5mgのデソニド微細粒をそれに窒素雰囲気下で懸濁した。
（７）最後に、有効成分を含んで成る水性相（６）をキャリアー乳剤（５）に窒素雰囲気下で加えた。生成した乳剤を窒素放出下で撹拌しながら約20℃に冷却した。
同様に次のものを調製した：
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実施例２
以下の表は最高6ヵ月間、最高温度30℃にて保存したデソニド濃度（％で）の減少をまとめたものであり、これは数種のケトコナゾール−デソニドクリーム組成物および市販のデソニド（0.1％）組成物Sterax（商標）について測定した。
0003918119.tif 000009
ｐＨが6未満の組成物が記載した任意の状況で、12％より低いデソニド濃度の減少を示すことが明らかである。