(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
−化粧用又は皮膚適用の親油性活性成分を形成又は含有する脂質中心、及び
−連続する水−不溶性の重合性外被
より成るナノカプセルであって、前記重合性外被がアジピン酸から誘導された単位及び1種以上のアルカンジオール及び/又は1種以上のエーテルジオール及び/又は1種以上のトリオールから誘導された単位を含むポリ（アジピン酸アルキレン）型の少なくとも１種の線状又は分枝ポリエステルを含むことを特徴とする、前記ナノカプセル。
【請求項２】
該外被を形成する該ポリエステルのゲル浸透クロマトグラフィーで測定した質量平均分子量が2000〜50,000であることを特徴とする、請求項1に記載のナノカプセル。
【請求項３】
該重合性外被が、被覆剤とも呼ばれる両親媒性分子の二重層からなる1種以上のラメラとして組織した構造を有するラメラ被覆によって取り囲まれていることを特徴とする、前記の請求項のいずれか1項に記載のナノカプセル。
【請求項４】
平均サイズが50〜800nmであることを特徴とする、前記の請求項のいずれか1項に記載のナノカプセル。
【請求項５】
化粧用又は皮膚適用組成物であって、生理的に許容しうる担体中に請求項１〜４のいずれか1項に記載のポリ（アジピン酸アルキレン）に基づくナノカプセルを含むことを特徴とする、化粧用又は皮膚適用組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか1項に記載のナノカプセルの製造方法であって、
−ポリマー、活性成分を形成又は含有する脂質相、及び任意により被覆剤を適切な水混和性有機溶媒に溶解する工程、
−適切な界面活性剤の水溶液を製造する工程、
−有機相を水相に中程度に撹拌しながら加える工程、及び
−その有機相及び偶然にその水相の一部を蒸発する工程
を含み、第1工程に用いられるポリマーがポリ（アジピン酸アルキレン）であることを特徴とする、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ポリ（アジピン酸アルキレン）型ポリエステルに基づくナノカプセル、その製造方法及びそれを含む化粧用又は皮膚適用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
親油性活性成分をサブミクロン寸法の粒子に封入又は吸収させることは、数年前から既知であり、特に化粧学や皮膚科学の分野で広く用いられている。詳しくは、ナノ粒子として知られるこれらの粒子は、角質層の表在層を通過することができ、生きた表皮の上層に浸透してその中に活性成分を放出することができる。この深層への浸透は、活性成分の作用空間を広げ、単純な摩擦による急速な除去から保護する。
『ナノ粒子』という用語は、主に２種類の異なる系: 活性成分を吸収及び/又は吸着している多孔性ポリマーマトリックスからなる『ナノ球体（nanospheres）』、及びコア−外被型の構造、即ち、活性成分を形成又は含有する脂質中心からなる構造をもち、その中心が連続する水−不溶性保護外被に封入されている『ナノカプセル』を包含する。本発明は、この第2の小胞型のナノ粒子、即ち、脂質コアをポリマー膜が取り囲んだナノカプセルにのみ関する。
活性成分をサブミクロンサイズのカプセルに封入することは、正直なところ活性分子を皮膚へ深く輸送することを可能にするが、この『保護』構造から考えることと反対に周囲の物理化学的条件について必ずしも十分な安定性を活性成分に与えない。
活性成分の不安定性の問題は、特に、酸化、光、高温及び/又は酸性又は塩基性pHに感受性のある物質に生じる。化粧品においてごく一般に用いられるそのような物質は、例えば、特に酸性pHで酸化に感受性のあるレチノール(ビタミンA)である。
レチノールを安定化する方法は、それを含む組成物に親油性抗酸化剤及びキレート化剤を添加すること及びその組成物をpH 5〜10に調整することから構成されている(国際出願第96/31194号)。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者は、特定のタイプのポリマーに基づくナノカプセルの封入が、特に抗酸化剤の不在下でレチノールの安定性を劇的に向上させることを可能にすることを発見した。
その好ましい効果を得ることを可能にするポリマーは、下記に詳述されるポリ（アジピン酸アルキレン）型ポリエステルである。
従って、ポリ（アジピン酸アルキレン）型ポリエステルから形成された外被によるナノカプセルでのレチノールの封入は、この活性分子に良好な安定性を与えるが、即ち、45℃で2ヵ月貯蔵した後の活性損失はわずか5〜10％であるが、等価条件下でナノ封入に一般に用いられる他のポリマーに封入された同分子の活性損失は20％より多い。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
従って、本発明の主題は、
−親油性活性成分を形成又は含有する脂質中心、及び
−少なくとも1種のポリ（アジピン酸アルキレン）型のポリエステルを含む連続する水−不溶性ポリマーの外被
より成るナノカプセルである。
本発明の他の主題は、ポリ（アジピン酸アルキレン）に基づく前記ナノカプセルを含む化粧用及び/又は皮膚適用組成物である。
本発明の他の主題は、ポリ（アジピン酸アルキレン）に基づく前記ナノカプセルの製造方法である。
本発明の他の主題は、下記の説明と実施例を読み取ることにより明らかになる。
【０００５】
【発明の実施の形態】
ナノカプセルの外被を形成するために用いられるポリエステルは、脂肪族ジカルボン酸、即ち、アジピン酸(ヘキサン-1,6-二酸)、及び1種以上のジオールと任意により少ない割合のトリオールの縮重合によって得られたポリマーである。
ナノカプセルの外被を形成するポリエステルを示す本発明に用いられるポリ（アジピン酸アルキレン）という用語は、アジピン酸とアルカンジオールのホモポリマー、及びアジピン酸と1種以上のアルカンジオール及び/又はエーテル-ジオール及び/又はトリオールから得られた線状又は分枝ポリ(エステルエーテル)型コポリマーの双方を包含する。
前記ポリ（アジピン酸アルキレン）の製造に用いられるアルカンジオールは、C2-C6の線状又は分枝アルカンジオールであり、エチレングリコール、プロピレングリコール、1,3-プロパンジオール、1,4-ブタンジオール、1,5-ペンタンジオール、1,6-ヘキサンジオール及びネオペンチルグリコールより選ばれる。
エーテルジオールは、ジ、トリ又はテトラ(C2-C4アルキレン)グリコール、例えば、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコール、テトラプロピレングリコール又はジブチレングリコール、トリブチレングリコール又はテトラブチレングリコールである。
【０００６】
上記のように、本発明のナノカプセルの製造に用いられるポリ（アジピン酸アルキレン）型ポリエステルは、トリオールから誘導された限定数の分枝単位を含むこともできる。
用いられるトリオールは、一般的にはグリセロール、トリメチロールエタン、及びトリメチロールプロパンより選ばれる。
上記トリオールから誘導された分枝単位の部分は、ジオールとトリオールから誘導された単位の総数に対して一般的には5モル％を超えない。
本発明の好適実施態様においては、ナノカプセルの外被はポリ（アジピン酸エチレン）又はポリ（アジピン酸ブチレン）から形成される。
本発明に用いられるポリ（アジピン酸アルキレン）の質量平均分子量（ゲル浸透クロマトグラフィーにより測定）は、2000〜50,000、好ましくは5000〜15,000である。
この分子量範囲は、一方では、低分子量については残渣オリゴマーやモノマーの過剰含量により制限され、高分子量については許容されない製造コストにより制限される。
本発明に用いられるポリ（アジピン酸アルキレン）は既知であり、既知の方法に従って製造される。
【０００７】
種々の化学組成と種々の質量の全範囲の製品がWitco社からFomrez（登録商標）の商品名で販売されている。Scientific Polymer Products社からは、Poly(ethylene)adipate（登録商標）の商品名で質量平均分子量（GPCにより測定）が約10,000のポリアジピン酸エチレンが販売されている。
上記のポリ（アジピン酸アルキレン）型ポリエステルを用いてこれらのポリマーから形成された外被が取り囲んだ親油性活性成分を形成又は含有する脂質中心から成るナノカプセルを製造する。
本発明者によって好ましく用いられるナノカプセルの製造方法は欧州特許出願第0,274,961号に記載された方法であり、下記工程を含む。
−ポリマー、活性成分を形成又は含有する脂質相、及び任意により被覆剤として作用する界面活性剤を適切な有機溶媒、即ち、水と混和性で、非毒性でかつ水より揮発性である溶媒（一般的にはアセトン及び/又は低級アルコール）に溶解する工程、
−適切な界面活性剤を水（ポリマーと脂質相の非溶媒である）に溶解したものを製造する工程、
−中程度に撹拌しながら有機相を水相に添加し、その結果自然にナノカプセル乳剤が生じる工程、及び
−その有機相及び偶然に一部の水相を蒸発して水相中ナノカプセルの濃縮懸濁液を得る工程。
【０００８】
この製造方法は、一般的には、有機相及び/又は水相を35〜70℃の温度まで加熱する工程を含む。本発明に用いられるポリ（アジピン酸アルキレン）は、そのプロセスを室温で行うことを可能にし、これはレチノールのような熱感受性活性物質には特に重要な利点である。
水相に溶解した界面活性剤は、主にナノカプセルのサイズを制御するために働く。その理由は、アセトン相を水相に添加することから得られるエマルジョン中のナノカプセルの安定性を確実なものとし、凝集するのを防ぐからである。
ノニオン性、アニオン性又はカチオン性いずれの種類の親水性界面活性剤も用いられる。例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物、ポリオキシエチレン化又は非ポリオキシエチレン化ソルビタンモノエステル、ポリオキシエチレングリコールの脂肪族アルキルエーテル、エチレンオキシドとプロピレンオキシドの縮合物、例えば、BASF社から販売されている製品Pluronic（登録商標）F-68、又はリン脂質、例えば、レシチンが挙げられる。
界面活性剤とナノカプセルを構成する材料との質量比は、有利には0.01〜0.5、好ましくは0.2である。
【０００９】
ナノカプセルにいわゆる『ラメラ』被覆を与えることがたいていは望ましく又は必要である。これは、生体膜と同じである両親性の分子の二分子層からなる1種以上の脂質ラメラとして組織した構造である。
ナノカプセルのサイズを調節する機能のほかに、この被覆は、組成物の他の脂質相への活性成分の漏れについてナノカプセルの漏出防止性を向上させる。
被覆剤は、水の存在下に上記の脂質二重層を形成することができる有機相に可溶である種類の疎水性界面活性剤である。本発明者によって用いられる活性成分を封入する方法においては、そのコーティング剤をポリマー及び脂質相を含む有機（アセトン/アルコール）相に溶解する。
その被覆剤の例としては、欧州特許出願第447,318号のレシチンのようなリン脂質、BASF社からPluronic（登録商標）の商品名、例えば、Pluronic（登録商標）L121又はICI社からSynperonic（登録商標）の商品名で販売されている製品のようなある種のエチレンオキシドとプロピレンオキシドの縮重合物、又は米国特許第5,364,633号及び米国特許第5,411,744号に記載され、フランス特許出願第2,742,677号に用いられているもの、例えば、DC 5329、DC 7439-146、DC 2-5695及びQ4-3667の商品名でDow Corning社から販売されているもののようなある種のシリコーン界面活性剤が挙げられる。
【００１０】
このようにして得られたポリ（アジピン酸アルキレン）に基づくナノカプセルの平均サイズは、有利には50〜800nm、好ましくは100〜300nmである。このサイズを、例えば、レーザーグラニュロメーター(Brookhaven Instrument社製Amtech BI90型)を用いて求める。
本発明のナノカプセルは、いかなる種類の化粧用又は皮膚適用親油性活性成分も含むことができる。
例としては、皮膚軟化剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗脂漏剤、抗ざ瘡剤、角質溶解剤、抗ヒスタミン剤、麻酔剤、瘢痕形成剤、色素沈着調節剤、サンスクリーン、フリーラジカル捕捉剤、保湿剤及びビタミン及び他の類似の親油性化合物が挙げられる。
本発明によれば、封入活性成分は、温度、pH、光又は酸化剤の存在のような周囲の物理化学的条件に感受性のある親油性活性成分であることが好ましい。
好ましい親油性活性成分の例としては、ビタミンA(レチノール)又はそのエステル、ビタミンE又はそのエステル、例えば、酢酸トコフェリル、ビタミンD又はその誘導体及びビタミンF又はその誘導体のようなビタミン、β-カロテン又はその誘導体、例えば、リコペンのようなカロテン、及びサリチル酸又はその誘導体、特にフランス特許第2,581,542号、欧州特許出願第378,936号及び欧州特許第570,230号に記載されるもの、特に、5-n-オクタノイルサリチル酸、5-n-デカノイルサリチル酸、5-n-ドデカノイルサリチル酸、5-n-オクチルサリチル酸、5-n-ヘプチルオキシサリチル酸及び4-n-ヘプチルオキシサリチル酸が挙げられる。
【００１１】
特に、酸性pHでの酸化に非常に感受性のある分子のレチノール（ビタミンA）、及びそのC1-C30、特にC1-C6エステル、例えば、酢酸レチニルやプロピオン酸レチニルを封入するのに優れた結果が得られた。
本発明の他の主題は、生理的に許容しうる担体中に上記ポリ（アジピン酸アルキレン）に基づくナノカプセルを含む化粧用又は皮膚適用組成物である。
本発明の化粧用及び/又は皮膚適用組成物中のナノカプセルによって示される部分は、組成物の全質量に対して一般的には0.1〜30質量％、好ましくは0.5〜15質量％である。
ナノカプセルと水相のほかに、本組成物は、既知の化粧用及び/又は医薬用補助剤、例えば、脂肪物質、黄色ワセリン、pH調整剤、防腐剤、増粘剤、色素又は芳香剤を含むことができる。
当業者がこの又はこれらの追加の任意化合物及びその量を選ぶために本発明の化粧用又は皮膚適用組成物と本質的に関連のある有利性が予想される添加によって悪影響を及ぼさないか又は実質的に悪影響を及ぼさないように注意することは言うまでもない。
本発明の組成物は、例えば、水性、水性アルコール性又は油性漿液、ローション又はゲル、油中水型エマルジョン又は水中油型エマルジョンの形、又はイオン性脂質又は非イオン性脂質又はその混合物からなる脂質小胞の水性分散液の形であり、その小胞は油相を含むか又は含まない。
下記に示される実施例は、単に本発明を具体的に説明するためであり、限定することを意味するものでなく、本発明がより明らかに理解されることを可能にする。
【００１２】
【実施例】
実施例1
ポリ（アジピン酸エチレン）に基づくナノカプセルの製造
下記の製品:
−1gのポリ（アジピン酸エチレン）(Scientific Polymer Products社製)、及び
−1gのPluronic（登録商標）L121(BASF社製)
を500mlの丸底褐色ガラスフラスコ中の150mlのアセトンに不活性雰囲気下室温で撹拌しながら溶解する。
別に、10％のレチノールを含有する5gのカプリン酸とカプリル酸のトリグリセリド（脂質相）を250mlの丸底褐色ガラスフラスコ中の50mlのアセトンに不活性雰囲気下化学光中室温で撹拌しながら溶解する。
この第2溶液を500mlフラスコの内容物に加える。
0.5gのノニオン性界面活性剤（BASF社からPluronic（登録商標）F68の商品名で販売されているエチレンオキシドとプロピレンオキシドの3ブロック縮重合物)を1リットルの丸底褐色フラスコ中の300gの蒸留水に不活性雰囲気下室温で溶解する。
アセトン相を水相へ連続撹拌しながら加える。
次に、アセトンと多少の水を回転蒸発器で100mlの最終容量まで蒸発する。
この水性懸濁液は、平均直径が250nmのナノカプセルを含有している。
【００１３】
実施例2
ポリ（アジピン酸ブチレン）に基づくナノカプセルの製造
ポリ（アジピン酸エチレン）をAldrich社から販売されているポリ（アジピン酸ブチレン）の同重量で置き換えた以外は実施例1に記載された方法を行う。
平均直径が270nmのポリ（アジピン酸ブチレン）に基づくナノカプセルの水性懸濁液が得られる。
【００１４】
実施例3
種々のポリマーに封入されたレチノールの安定試験
ポリ（アジピン酸エチレン）(実施例1で得られた)に基づくナノカプセルに封入されたレチノールの安定性をノニオン性界面活性剤で被覆された既知のポリマー、即ち、ポリカプロラクトンとセルロースアセトブチレートに基づくナノカプセル中のその活性成分の安定性と比較する。
レチノールを含むナノカプセルを、光及び気体に対して漏出防止性である密封パッケージングで45℃において2ヵ月水性懸濁液の形で貯蔵する。この貯蔵期間後、活性成分(レチノール)の損失を325nmで検出した後にHPLCで評価する。
得られた結果を次の表に纏めた。
【００１５】
【表１】
表１
0003902900.tif 000002
* BASF社から販売されているPluronic（登録商標）。
【００１６】
これらの結果からナノカプセルを製造するためのポリアジピン酸エチレンの使用は封入したレチノールの酸化に対する安定性を著しく改善したことがわかる。