(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
リン酸水素カルシウム二水塩を水媒体中において配位能を有する多価有機酸の存在下、６０℃以上で水熱処理することを特徴とする鱗片状リン酸水素カルシウムの製造方法。
【請求項２】
比表面積が２０〜６０ｍ2／ｇ、静的嵩比容積が５ｍｌ／ｇ以上、吸油量が１．５ｍＬ／ｇ以上であり、電子顕微鏡で測定した一次粒子が０．１〜５μｍ、その凝集した二次粒子の平均粒子径が２〜１０μｍである式
ＣａＨＰＯ4・ｍＨ2Ｏ（式中、ｍは０≦ｍ≦０．５の範囲の数を示す）
で示される請求項１記載の鱗片状リン酸水素カルシウムの製造方法。
【請求項３】
リン酸水素カルシウム二水塩が単斜晶形結晶構造を有するリン酸水素カルシウム二水塩であることを特徴とする請求項１〜２のいずれか１項に記載の鱗片状リン酸水素カルシウムの製造方法。
【請求項４】
多価有機酸がクエン酸、酒石酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、リンゴ酸、コハク酸からなる群から選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の鱗片状リン酸水素カルシウムの製造方法。
【請求項５】
多価有機酸の使用量が生成するリン酸水素カルシウムに対し、０．５〜１０ｍｏｌ％であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の鱗片状リン酸水素カルシウムの製造方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法によって得られる鱗片状リン酸水素カルシウムを噴霧乾燥することを特徴とする球状のリン酸水素カルシウムの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、医薬品、化粧品及び食品等に使用される鱗片状リン酸水素カルシウムの新規製造方法に関する。より詳細には、良好な結合性を有し、賦形剤として医薬品、化粧品又は食品等に簡便に使用することができる特性を有する鱗片状リン酸水素カルシウムの簡便且つ経済的な新規製造方法に関する。
【０００２】
リン酸水素カルシウムはカルシウム成分、リン酸成分の補強源、或いは固結防止剤等として、医薬品、食品等に使用されている。
このリン酸水素カルシウムは、吸湿性がなく、不活性であり、薬剤との反応性がなく、剤型を着色させることがないことから、医薬品、化粧品、食品等の賦形剤として利用する試みがなされてきた。ところが、リン酸水素カルシウムは、実際には板状の１０μｍ以上の結晶粒子の形態となっており、結合性に劣るところから、賦形剤としての適正に欠けていた。この欠点を回避するため、粉砕して微粒化したり、ポリアクリル酸ナトリウム等の結合剤を加えて成形性を付与していた。
【０００３】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、結晶粒子が小さく、嵩比容積、表面積及び吸油量がいずれも大きい、賦形剤として理想的な物性を有する鱗片状リン酸水素カルシウム及びその製造方法を開発し、既に開示している（特開平７−１１８００５号公報）。
しかしながら、上記従来の製法は、リン酸とアルカリ性カルシウム化合物、又はアルカリ金属リン酸塩とカルシウム化合物とを水媒体中において配位能を有した多価有機酸の存在下に反応させて柱状のリン酸水素カルシウムとし、次いでこの柱状物を６０℃以上で水熱処理して鱗片状リン酸水素カルシウムとする製造方法であった。すなわち、上記製法は、柱状リン酸水素カルシウムを経由させて鱗片状リン酸水素カルシウムとする製法であり、操作的には煩雑な方法であった。このことから鱗片状リン酸水素カルシウムのさらに簡便且つ経済的な製造方法の開発が望まれていた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、良好な結合性を有し、賦形剤として医薬品、化粧品又は食品等に簡便に使用することができる特性を有する鱗片状リン酸水素カルシウムの簡便且つ経済的な新規製造方法を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、リン酸水素カルシウム二水塩（又は二水和物）を水媒体中において配位能を有する多価有機酸の存在下、６０℃以上、好ましくは６０〜１００℃、特に好ましくは約９０〜１００℃で水熱処理することを特徴とする新規な鱗片状リン酸水素カルシウムの製造方法を見出し本発明を完成した。
本発明は、柱状リン酸水素カルシウム又は鱗片状であっても賦形剤としては不適当なリン酸水素カルシウム等を水熱処理することにより、簡便且つ経済的に賦形剤等に好適に使用し得る鱗片状リン酸水素カルシウムに変換する方法であり、この製法により、結晶粒子が小さく、嵩比容積、表面積、吸油量のいずれもが大きく賦形剤として優れた性質を有するリン酸水素カルシウムが簡便かつ経済的に製造できる。
【０００６】
本発明に用いられるリン酸水素カルシウム二水塩は、市販品又は文献公知の製法で得られるものであっても良く、例えば、炭酸カルシウムや水酸化カルシウム等のアルカリ性カルシウムとリン酸との理論量の中和反応生成物、リン酸ナトリウム等のアルカリ性金属リン酸塩と塩化カルシウム等の水溶性カルシウム化合物との理論量の中和反応生成物を使用することができる。これら中和反応生成物は乾燥品又は未乾燥品のどちらも使用することができる。市販品としては、例えば、リン酸水素二水和物等の板状又は柱状の結晶構造を有するもの或いは単斜晶形結晶構造を有するリン酸水素カルシウム等を挙げることができる。本発明の製造方法の実施において特に好ましいのは、リン酸水素カルシウムが単斜晶形結晶構造を有するリン酸水素カルシウムの場合である。
【０００７】
多価有機酸は、リン酸水素カルシウム二水塩との反応において、結晶化剤として作用するものである。この有機酸の存在下の反応により、既存のリン酸水素カルシウムは、鱗片状リン酸水素カルシウムに変換されて結晶として析出する。多価有機酸としては配位能を有した多価有機酸が好適であり、例えば、クエン酸、酒石酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、リンゴ酸、コハク酸からなる群から選ばれる１種又は２種以上を選択することができる。これらの有機酸の使用量は、生成する結晶粒子の大きさを考慮して決定されるものである。好ましくは、配位能を有する多価有機酸の使用量が生成するリン酸水素カルシウムに対し、０．５〜１０ｍｏｌ％である鱗片状リン酸水素カルシウムの製造方法である。使用量が０．５ｍｏｌ％未満では、結晶化剤としての効果が発揮できず、大きなリン酸水素カルシウムが生成するためであり、１０ｍｏｌ％を超えると、結晶の大きさに影響せずに過剰の使用量となるためである。
【０００８】
上記有機酸のリン酸水素カルシウム二水塩のスラリーへの添加は、水熱処理中であれば、リン酸水素カルシウムの結晶水が脱離し始めるまでの間適宜行うことができる。
【０００９】
リン酸水素カルシウム二水塩を水に分散させ、このスラリーに多価有機酸を添加した後の水熱処理温度は、６０℃以上、好ましくは６０〜１００℃、特に好ましくは９０〜１００℃である。この水熱処理温度の範囲は、６０〜９０℃では脱水時間がかかり、９０℃以上では比較的速やかに脱水化するということに基づき、製造設備に照らし合わせて適宜設定すればよい。
【００１０】
水熱処理時間は、使用するリン酸水素カルシウム二水塩及び多価有機酸の種類、使用量、反応時間及び機器の設備状況等により異なり特に限定されないが、好ましくは数１０分〜数時間である。
【００１１】
上記スラリーは撹拌しながら加温し、所定の温度範囲まで昇温させ、必要ならばさらに数１０〜３０分間この温度を保持後に反応を終了させてもよい。
【００１２】
反応生成物は常法に従って、濾過し、水洗後、水分を除去することにより得ることができる。
【００１３】
目的物は、常法に従って、例えば棚式乾燥機等により乾燥することにより、白色の鱗片状リン酸水素カルシウムとして得られる。
この鱗片状リン酸水素カルシウムの水分に関しては、乾燥条件により０．５水和物から無水物とすることができ、例えば５０〜３００℃に加温して乾燥することにより、容易に無水物とすることができる。
【００１４】
本発明の製造方法により、下記物性を有するリン酸水素カルシウムを得ることができる。すなわち、比表面積が２０〜６０ｍ2／ｇ、静的嵩比容積が５ｍｌ／ｇ以上、吸油量が１．５ｍＬ／ｇ以上であり、電子顕微鏡で測定した一次粒子が０．１〜５μｍ、その凝集した二次粒子の平均粒子径が２〜１０μｍである下記式
ＣａＨＰＯ4・ｍＨ2Ｏ（式中、ｍは０≦ｍ≦０．５の範囲の数を示す）
で示される鱗片状リン酸水素カルシウムを簡便且つ経済的に製造することができる。
【００１５】
上記リン酸水素カルシウムは、結晶粒子が小さく、嵩比容積、表面積、吸油量のいずれも大きく、賦形剤として理想的な物性を有する鱗片状リン酸水素カルシウムである。
【００１６】
本発明の製造方法により得られるリン酸水素カルシウムは比表面積が大きく、嵩高く、吸油量の大きな鱗片状の粉体となっており、成形性は良好となり、しかもリン酸水素カルシウムが本来有する薬剤との反応性がないという利点を保持しているため、剤型を着色させることがない。
【００１７】
このことは、従来の市販のリン酸水素カルシウムが板状であり、その表面積が１ｍ2／ｇ以下、静的嵩比容積が２ｍｌ／ｇ前後、吸油量が０．５ｍｌ／ｇ前後、電子顕微鏡で見た一次粒子が１０μｍ以上であることと比べると、本発明の鱗片状リン酸水素カルシウムが極めて有利であることを示している。
【００１８】
本発明の製造方法により得られる鱗片状リン酸水素カルシウムは従来のリン酸水素カルシウムとは全く異なる物性を有するため、そのまま単独で又は他の賦形剤と併用して好適な賦形剤として使用できる。又、吸油量が多く、比表面積が大きいため粉ミルク、塩、調味料等の固結防止剤として使用でき、あるいは微粒子であるため配合しても、舌触り、肌触りが悪い等の違和感もないため各種食品、化粧品等にも好適に使用できる。さらには、上記諸物性により、軟らかく肌を傷つけることもないので、洗剤・石鹸等のトイレタリー製品に配合して、ぬめり防止剤として使用できる。又、これらの用途に使用する際ｐＨが中性のためアルカリ性又は酸性で不安定なものを含む剤型に配合してもなんら支障がない。
【００１９】
本発明の鱗片状リン酸水素カルシウムの大きな特徴は、容易に噴霧乾燥造粒して球状物とすることができる点にある。この特徴は従来の鱗片状リン酸水素カルシウム、或いは、柱状リン酸水素カルシウムが噴霧乾燥してもただ単に乾燥された一次粒子が生成するのみで、噴霧乾燥造粒の特性品である球状物とはならないことと比べると対照的である。又、粉砕して微粒化した従来品をバインダー等を使用して噴霧乾燥造粒品とすることは、ある程度可能であるが、その場合はどうしてもいびつな球状品となる。
【００２０】
この本発明においてバインダー不要の単独物で球状品になるということは、賦形剤としての利点となる諸物性が、噴霧乾燥品にも同様に作用するためである。すなわち、微粒子で、比表面積、嵩比容積、吸油量がそれぞれ大きいという物性が噴霧乾燥造粒した際に作用し、鱗片状リン酸水素カルシウム粉体に粘着性と凝集性をもたらして球状物となるためであろうと推測される。
この球状物は、鱗片状リン酸水素カルシウムと比較してもその成形性は劣ることなく、しかも、噴霧乾燥造粒品の特性である流動性が良いという利点もあり、作業性が良く理想的な賦形剤である。
【００２１】
さらには、この噴霧乾燥造粒品である球状物は、噴霧乾燥造粒時の懸濁液に各種薬剤、粘結剤等を含有させることにより、さらに機能性のある球状物とすることが可能である。例えばビタミンＣ等比較的着色し易い薬剤を鱗片状リン酸水素カルシウムと一緒に噴霧乾燥して、球状物とすることにより、製剤中でより安定な薬剤とすることが可能である。又、粘結剤等を含有させた球状物の場合には、より強度のあるものにすることができる。一方、水分含量の多い球状物の場合は、崩壊性の良い球状物とできるなど、球状物強度を各種用途に合わせて設定できる。上記薬剤としては、アルカリ性のｐＨに不安定なアスコルビン酸、アスピリン等の酸類、４級アンモニウム塩、酸性のｐＨに不安定なニコチン酸アミド等のアミド類が使用できる。
【００２２】
又、粘結剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等のセルロース誘導体、カラギナン、アルギン酸ナトリウム等のアルカリ金属アルギネート、キサンタンガム、トラガントガム、カラヤガム、アラビアガム等のガム剤、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー等の合成粘結剤あるいは、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム等の無機系粘結剤を使用できる。
【００２３】
乾燥時の噴霧方法は公知の方法で良く、特に制限がない。従って、粒径の大きさ等に応じてノズル方式、遠心方式、又は液体ノズル法を採用する等用途によって適宜設定すれば良く、粒径は１０〜５００μｍ程度まで自在に設定できる。噴霧乾燥における入口温度、出口温度等の温度条件は、用いる溶媒の種類、量等により異なるが、例えば最も簡便な噴霧乾燥である鱗片状リン酸水素カルシウムの懸濁液をそのまま噴霧乾燥する場合は、入口温度２００〜４００℃、出口温度１００〜２００℃程度が好ましい。上記懸濁液の調製に際しては、水以外にも上記各種薬剤、粘結剤等を懸濁又は溶解させた液、或いはメチルアルコール、エチルアルコール、エチレングリコール等又はこれらの混合液等の有機溶媒が好適に使用できる。
【００２４】
以下の実施例で本発明をより詳細に説明する。
【００２５】
【実施例】
実施例１
リン酸水素カルシウム二水和物１７４ｇを水に分散させ全量が１．４Ｌになるように調製した（以下スラリーＡと称する）。このスラリーＡにクエン酸一水和物２．７２ｇを添加し、撹拌しながら加温し、９５℃まで昇温させ、３０分間この温度を保持した後に反応を終了させた。反応生成物を濾過し、水洗し、水分を除去後、棚式乾燥機にて１１０℃で１５時間乾燥することにより白色の鱗片状リン酸水素カルシウム１２８．７ｇ（９４．６％）を得た。
【００２６】
実施例２
前記スラリーＡにクエン酸一水和物６．８ｇを添加し、撹拌しながら加温し、９５℃まで昇温させ、３０分間この温度を保持した後に反応を終了させた。
以下実施例１と同様に処理することにより、白色の鱗片状リン酸水素カルシウム１３０．４ｇ（９５．８％）を得た。
【００２７】
実施例３
前記スラリーＡにクエン酸一水和物１３．６ｇを添加し、撹拌しながら加温して９５℃まで昇温させ、３０分間この温度を保持した後に反応を終了させた。
以下実施例１と同様に処理することにより、白色の鱗片状リン酸水素カルシウム１３０．４ｇを得た。
【００２８】
実施例４
前記スラリーＡにＤＬ−リンゴ酸６．８ｇを添加し、撹拌しながら加温して９５℃まで昇温させ、３０分間この温度を保持した後に反応を終了させた。
以下実施例１と同様に処理することにより、白色の鱗片状リン酸水素カルシウム１３０．２ｇを得た。
【００２９】
実施例５
１．０モルの塩化カルシウムと１．０モルのリン酸を水に溶解させ６８０ｍＬに調製してカルシウム・リン酸溶液とし、２．０モルの水酸化ナトリウムを水に溶解させ６８０ｍＬに調製してアルカリ溶液を作成した。このカルシウム・リン酸溶液を撹拌しながら、アルカリ溶液を２０分間で添加し、白色のスラリー（以下スラリーＢとする）が得られた。このスラリーＢにクエン酸一水和物６．８ｇを添加し、撹拌しながら加温して９５℃まで昇温させ、３０分間この温度を保持した後に反応を終了させた。
以下実施例１と同様に処理することにより、白色の鱗片状リン酸水素カルシウム１３１．３ｇを得た。
【００３０】
実施例６
前記スラリーＢにＤＬ−リンゴ酸６．８ｇを添加し、撹拌しながら加温して９５℃まで昇温させ、３０分間この温度を保持した後に反応を終了させた。
以下実施例１と同様に処理することにより、白色の鱗片状リン酸水素カルシウム１３０．５ｇを得た。
【００３１】
参考例１
特開平７−１１８００５号公報記載の製法に従って、鱗片状リン酸水素カルシウムを調製し、本発明の実施例１〜６で得られた鱗片状リン酸水素カルシウムとの物性を比較した。
（製法）水２Ｌを撹拌しながら生石灰（ＣａＯ純度９６％）を投入し、３０分間撹拌して、石灰乳とし、この石灰乳を１００メッシュで篩過し、粗粒物を除去した。この石灰乳の濃度はＣａＯ換算で１００ｇ／Ｌであった。次に生成するリン酸水素カルシウムの収量の５ｍｏｌ％に相当するクエン酸１５．８ｇを水２Ｌに溶解し、室温〜４０℃で撹拌しながら、この液に５０％濃度のリン酸水溶液２９４ｇと前述の手順で調製した石灰乳１．１Ｌとを３０分間で同時に添加した。そして３０分間撹拌を続行して反応を完結させた。次いで、この反応液を加温して９５℃まで昇温し、３０分間撹拌後、濾過し、洗浄後、乾燥することにより鱗片状のリン酸水素カルシウムを得た。これを参考例１とした。
【００３２】
比較例１
リン酸水素カルシウム二水和物１７４ｇを水に分散させ全量が１．４Ｌになるように調製したスラリー（前記スラリーＡ）を、撹拌しながら加温し、９５℃まで昇温させ、３０分間この温度を保持した後に反応を終了させた。反応生成物を濾過し、水洗し、水分を除去後、棚式乾燥機にて１１０℃で１５時間乾燥することにより白色のリン酸水素カルシウム１２８．７ｇを得た。
【００３３】
理化学的性質
本発明の実施例１〜６で得られた鱗片状リン酸水素カルシウム、参考例１で得られる鱗片状リン酸水素カルシウム、及び比較例１で得られたリン酸水素カルシウムの理化学的性質は表１に示す通りであった。比表面積はＢＥＴ法により、嵩比容積はメスシリンダーにガラス管を挿入し、９０〜１００ｍｌの容量となるようにロートで試料をガラス管内に入れガラス管を静かに引き抜き、試料の表面を平らにしたときの容積（ＶｍＬ）と試料の重量（Ｗ）をＶ／Ｗにより求めた値である。一次粒子径、平均二次粒子径レーザー式粒度分布測定器で測定した。
錠剤引張強度は、タブレッティングテスター（三協パイオテック社製）で各試験サンプル６００ｍｇを直径１１．５ｍｍの臼に投入、成形圧１ｔにて錠剤の成形錠剤硬度試験を行った。この錠剤圧を測定し、錠剤引張強度を次式により算出した。
錠剤引張強度（ｋｇ／ｃｍ2）  Ｔ=２Ｆ／πＤＬ
式中、Ｆは錠剤強度（ｋｇ）、Ｄは錠剤径（ｃｍ）、Ｌは錠剤厚（ｃｍ）を示す。
【００３４】
【表１】
0003934184.tif 000002
【００３５】
吸油量はＪＩＳＫ５１０１に基づいて行い、油剤としては煮アマニ油を使用して測定したところ実施例〜６の各試料の吸油量は１．５ｍＬ／ｇ以上であった。これに対し参考例１の試料の吸油量は１．５ｍＬ／ｇ以上であり、比較例１の試料の吸油量は０．６２ｍＬ／ｇであった。
【００３６】
本発明の製法で得られた上記実施例１〜６のリン酸水素カルシウムが鱗片状であることは、後述するこれら試料の電子顕微鏡写真により示すことができる。
【００３７】
【発明の効果】
本発明により、リン酸水素カルシウム二水塩を鱗片状リン酸水素カルシウムとする新規な製造方法を提供することができた。本発明の製造方法により、良好な結合性を有し、医薬品等の賦形剤として好適に使用でき、しかも吸油量が多く、比表面積が大きいため、食品、化粧品等にも使用できる鱗片状リン酸水素カルシウムが簡便且つ経済的に収率よく製造することができ、産業上極めて有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１で得られた鱗片状リン酸水素カルシウムの電子顕微鏡写真である。この写真中の下線は１μｍを示す。
【図２】参考例１で得られた鱗片状リン酸水素カルシウムの電子顕微鏡写真である。この写真中の下線は１μｍを示す。
【図１】
0003934184.tif 000003
【図２】
0003934184.tif 000004