(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
0003949167.tif 000099
｛式中：
Ａは、臭素、塩素またはフッ素で置換されているフェニルまたはナフチル；
この場合には−ＣＨ（Ｒ3）Ｎ（Ｒ2）Ｂ−Ｒ1および−ＯＤ基は、環炭素原子上で相互に１，２に位置しており、かつ−ＯＤ結合基に対してオルト位であり、かつ−ＣＨＲ3ＮＲ2−Ｂ−Ｒ1結合基を基準として３位に位置している環原子は置換されていない；
Ｂは、ピリジルまたはピリダジニルであり；
Ｒ1は、環Ｂ上で−ＣＨ（Ｒ3）Ｎ（Ｒ2）−結合基に関連して１，３または１，４に位置しており、かつＲ1は、カルボキシ、カルボキシＣ1〜3アルキル、テトラゾリルであるか、またはＲ1は、式−ＣＯＮＲaＲa1［この場合Ｒaは水素またはＣ1〜6アルキルであり、かつＲa1は水素、ヒドロキシで置換されていてよいＣ1〜6アルキル、カルボキシフェニル、Ｃ2〜6アルケニル、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、ピリジルＣ1〜3アルキルである］の基であるか、またはＲ1は、式−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒb［この場合Ｒbは、Ｃ1〜6アルキル、フェニル、３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イルまたは５−アセチルアミノ−１，３，４−チアジアゾル−２−イルである］の基であるか；
またはＲ1は、式−ＳＯ2Ｎ（Ｒc）Ｒc1［この場合Ｒcは、水素またはＣ1〜4アルキルであり、かつＲc1は、水素またはＣ1〜4アルキルである］の基であり；
Ｒ2は、水素またはＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ3は、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｄは、アルケニル基、またはアルケニル基によって置換されていてもよい５〜７員の二重結合１つを有する炭素環基であるか、またはＤは、式−（ＣＨ2）nＣＨ（Ｒ4）Ｃ（Ｒ5）＝Ｃ（Ｒ6）Ｒ7
［この場合：
Ｒ4は、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ5は、水素、メチル、臭素、塩素、フッ素またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ6は、水素、Ｃ1〜4アルキル、臭素、塩素、フッ素またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ7は、水素、Ｃ1〜4アルキル、臭素、塩素、フッ素またはトリフルオロメチルであり；
ｎは、０または１である］の基である｝の化合物；
あるいはその製薬学的に認容性の塩。
【請求項２】
Ｒ3は水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2は水素、メチル、エチルまたはプロピルである、請求項１または２記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、有用な薬理学的性質を有する新規芳香族化合物およびその製薬学的に認容性の塩に関する。殊に、本発明の化合物は、疼痛を強める作用に抗してのＥ型プロスタグランジン拮抗薬である。また、本発明は、該芳香族化合物およびその製薬学的に認容性の塩の製造法；該化合物を含有する新規製薬学的組成物；および疼痛緩解への該化合物の使用に関する。
本発明の化合物は、軽ないし中程度の疼痛、例えば関節の症状（例えば関節リウマチおよび骨関節炎）に伴う疼痛、術後疼痛、産褥疼痛、歯の症状（例えば虫歯および歯肉炎）に伴う疼痛、火傷（日焼けを包含する）に伴う疼痛、骨疾患（例えば骨粗鬆症、悪性の過カルシウム血症およびページェット病）の治療、スポーツ損傷および捻挫に伴う疼痛ならびにＥ型プロスタグランジンが全体的または部分的に病態生理学的な役割を果たす場合の全てのそれ以外の痛みのある症状の治療に有用である。
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）およびアヘン製剤は、軽ないし中程度の疼痛緩解における主要な種類の薬剤である。しかしながら、この双方は、好ましくない副作用を有する。ＮＳＡＩＤＳは、胃腸刺激の原因となることが公知であり、かつアヘン製剤は、耽溺性であることが公知である。
ところで、ＮＳＡＩＤＳおよびアヘン製剤と構造的に異なり、かつ軽ないし中程度の疼痛に有用な種類の化合物が見出された。
また、本発明の化合物は、抗炎症性、解熱性、止痢性を有し、かつプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）が全体的または部分的に病態生理学的な役割を果たす場合の他の症状に有効でありうる。
化合物４−［５−カルボキシ−２−ヒドロキシベンジルアミノ］安息香酸は、化学中間体としてChemical Abstracts, 101巻，抄録番号63594に開示されている。化合物４−［２，５−ジヒドロキシベンジルアミノ］安息香酸は、酵素タンパク質キナーゼの阻害剤としてA. Mazumder他，Biochemistry, 1995, 34, 15111により開示されている。化合物５−［２−ヒドロキシベンジルアミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸および３−［２，５−ジヒドロキシベンジルアミノ］安息香酸は、ＥＧＦレセプター−会合チロシンキナーゼ活性の阻害剤としてH. Chen他，J. Mcd. Chem., 1993, 36, 4094により開示されている。化合物４−［２，５−ジヒドロキシベンジルアミノ］ベンゼンカルボキサミドは、ＥＧＦレセプターチロシンキナーゼの阻害剤としてChin-Yi Hsu他，J. Biol. Chem., 1991, 266, 21105により開示されている。化合物３−［２−ヒドロキシベンジルアミノ］安息香酸は、ＧＡＢＡ−アミノトランスフェラーゼの阻害剤としてM. Iskander他，Eur. J. Med. Chem., 1991, 26, 129により開示されている。化合物４−［２，５−ヒドロキシベンジルアミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸は、写真化学プロセスにおける使用のための英国特許第1393727号明細書に開示されている。化合物４−［２−ヒドロキシベンジルアミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸は、G. Walker他，J. Med. Chem. 1966, 9, 624に開示されているが、しかし薬理学的活性は、この化合物について開示されていない。化合物４−［２−ヒドロキシベンジルアミノ］安息香酸は、可能性のある植物成長阻害剤としてChemical Abstracts, 102巻，抄録番号1871wに開示されていることが挙げられる。
本発明によれば、式Ｉ：
0003949167.tif 000002
｛式中：
Ａは、場合によっては置換されている次のものである：
少なくとも２個の隣接した環炭素原子を有するフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリルまたはチアジアゾリル；
この場合には−ＣＨ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ２）Ｂ−Ｒ１および−ＯＤ基は、環炭素原子上で相互に１，２に位置しており、かつ−ＯＤ結合基に対してオルト（およびそれゆえ−ＣＨＲ３ＮＲ２−結合基を基準として３位）に位置している環原子は置換されていない；
Ｂは、場合によっては置換されている次のものである：
フェニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジル；
Ｒ１は、環Ｂ上で−ＣＨ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ２）−結合基に関連して１，３または１，４に位置しており、かつＲ１は、カルボキシ、カルボキシＣ１〜３アルキル、テトラゾリル、テトラゾリルＣ１〜３アルキル、テトロン酸、ヒドロキサム酸、スルホン酸であるか、またはＲ１は、式−ＣＯＮＲａＲａ１［この場合Ｒａは水素またはＣ１〜６アルキルであり、かつＲａ１は水素、Ｃ１〜６アルキル（場合によってはハロゲン、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣ１〜４アルコキシカルボニルで置換されている）、Ｃ２〜６アルケニル（この場合には二重結合が１位にない）、Ｃ２〜６アルキニル（この場合には三重結合が１位にない）、カルボキシフェニル、５もしくは６員のヘテロシクリル(heterocyclyl)Ｃ１〜３アルキル、５もしくは６員のヘテロアリールＣ１〜３アルキル、５もしくは６員のヘテロシクリルまたは５もしくは６員のヘテロアリールであるか、またはＲａおよびＲａ１は、それらと結合しているアミド窒素（ＮＲａＲａ１）と共にアミノ酸残基またはそのエステルを形成する］の基であるか、またはＲ１は、式−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｂ［この場合Ｒｂは、Ｃ１〜６アルキル（場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣ１〜４アルコキシカルボニルで置換されている）、Ｃ２〜６アルケニル（この場合には二重結合が１位にない）、Ｃ２〜６アルキニル（この場合には三重結合が１位にない）、５もしくは６員のヘテロシクリルＣ１〜３アルキル、５もしくは６員のヘテロアリールＣ１〜３アルキル、フェニルＣ１〜３アルキル、５もしくは６員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリールまたはフェニルである］の基であり；
この場合Ｒａ１中の任意のヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣ１〜４アルコキシカルボニルで置換されており、かつＲｂ中の任意のフェニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、場合によってはハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｐＣ１〜６アルキル（ｐは０、１または２である）、Ｃ１〜６アルキルカルバモイル、Ｃ１〜４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜４アルカノイルアミノ、Ｃ１〜４アルカノイル（Ｎ−Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルカンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、アミノスルホニル、Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４アルカノイルオキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、ホルミルＣ１〜４アルキル、ヒドロキシイミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシイミノＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルキルカルバモイルアミノで置換されており；
またはＲ１は、式−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）Ｒｃ１［この場合Ｒｃは、水素またはＣ１〜４アルキルであり、かつＲｃ１は、水素またはＣ１〜４アルキルである］の基であるか；またはＲ１は、次の式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）：
0003949167.tif 000003
の基であり、上記式中、ＸはＣＨまたは窒素であり、Ｙは酸素または硫黄であり、Ｙ′は酸素またはＮＲｄであり、かつＺはＣＨ２、ＮＲｄまたは酸素であり、この場合には１個以下の環酸素がありかつ少なくとも２個の環ヘテロ原子があり、ならびに上記式中、Ｒｄは水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２は、水素、場合によってはヒドロキシ、シアノまたはトリフルオロメチルで置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル（この場合には二重結合が１位にない）、Ｃ２〜６アルキル（この場合には三重結合が１位にない）、フェニルＣ１〜３アルキルまたはピリジルＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ３は、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｄは、水素、二重結合１つを有する場合によっては置換されている５〜７員の環状炭素、二重結合１つを有する場合によっては置換されている５〜７員の環状炭素で置換されているＣ１〜３アルキルであるか、またはＤは、式−（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｒ４）Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ６）Ｒ７
［この場合：
Ｒ４は、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ５は、水素、メチル、臭素、塩素、フッ素またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜４アルキル、臭素、塩素、フッ素またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜４アルキル、臭素、塩素、フッ素またはトリフルオロメチルであり；
ｎは、０または１である］の基である｝の化合物；
および化学的に可能な場合の−ＮＲ２のＮ−オキシド；
および化学的に可能な場合の硫黄含有環のＳ−オキシド；
ならびにその製薬学的に認容性の塩および生体内加水分解性エステルおよび生体内加水分解性アミドが提供され；
但し、この場合には４−［５−カルボキシ−２−ヒドロキシベンジルアミノ］安息香酸、４−［２，５−ジヒドロキシベンジルアミノ］安息香酸、５−［２−ヒドロキシベンジルアミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸、３−［２，５−ジヒドロキシベンジルアミノ］安息香酸、４−［２，５−ジヒドロキシベンジルアミノ］ベンゼンカルボキサミド、３−［２−ヒドロキシベンジルアミノ］安息香酸、４−［２，５−ジヒドロキシベンジルアミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸、４−［２−ヒドロキシベンジルアミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸および４−［２−ヒドロキシベンジルアミノ］安息香酸を除くものとする。
５または６員のヘテロアリール環構造は、環原子５または６個を有する単環のアリール環構造であり、この場合環原子１、２または３個は、窒素、酸素および硫黄から選択される。
５または６員の飽和または部分飽和複素環は、環原子５または６個を有する環構造であり、この場合環原子１、２または３個は、窒素、酸素および硫黄から選択される。
二重結合１つを有する５〜７員の環状炭素は、単環であり、かつ二重結合をただ１つ含有する。
特に、５または６員の単環のヘテロアリール環は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリルおよびオキサゾリルを包含する。
特に、５または６員の飽和または部分飽和複素環の環構造は、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニルおよびモルホリニルを包含する。
特に、二重結合１つを有する５−７員の環状炭素の環構造は、シクロヘキセン−３−イル、シクロペンテン−２−イルおよびシクロペンテン−３−イルである。
特に、Ａおよびヘテロアリールまたはヘテロシクリル環中の環炭素原子の置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジＣ１〜４アルキルアミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｐＣ１〜６アルキル（ｐは０、１または２である）、Ｃ１〜６アルキル（場合によってはヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロまたはシアノで置換されている）、Ｓ（Ｏ）ｐＣＦ３（ｐは０、１または２である）、カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜４アルカノイルアミノ、Ｃ１〜４アルカノイル（Ｎ−Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルカンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、アミノスルホニル、Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４アルカノイルオキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、ホルミルＣ１〜４アルキル、トリフルオロＣ１〜３アルキルスルホニル、ヒドロキシイミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシイミノＣ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルキルカルバモイルアミノを包含する。
Ａ中の環窒素原子が、四級化されて(quaternised)おらずに置換されていることができる場合には、この窒素原子は置換されていないか、またはＣ１〜４アルキルで置換されている。
特に、Ｂ中の環炭素原子の置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１〜６アルキル（ｐは０、１または２である）、カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルカルバモイルおよびジ（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイルを包含する。
Ｂ中の環窒素原子が四級化されておらずに置換されていることができる場合には、この窒素原子は置換されていないか、またはＣ１〜４アルキルで置換されている。
特に、二重結合１つを有する５〜７員の環状炭素（Ｄ）の置換基は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、Ｃ１〜４アルカノイル、カルボキシおよびカルバモイルを包含する。
本明細書において使用される際のアルキルの用語は、直鎖状の置換基および分枝鎖状の置換基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびイソブチルを包含し、かつアルキル鎖上の官能基は、鎖上の任意の位置にあってよく、例えば、ヒドロキシイミノＣ１〜６アルキルは、１−（ヒドロキシイミノ）プロピルおよび２−（ヒドロキシイミノ）プロピルを包含する。
ＲａおよびＲａ１と結合している窒素と共にＲａおよびＲａ１から形成されているアミノ酸残基は、天然に産出するアミノ酸および天然には産出しないアミノ酸から誘導された残基（−ＮＨＣＨ（Ｒ）ＣＯＯＨ）を包含する。適当なアミノ酸の例は、グリシン、アラニン、セリン、トレオニン、フェニルアラニン、グルタミン酸、チロシン、リシンおよびジメチルグリシンを包含する。
式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の適当な環構造は、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル、３−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾル−３−イル、５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル、１，３，４−オキサジアゾル−２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチルピラゾル−５−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾル−５−イル、５−オキソ−１，５−ジヒドロイソオキサゾル−３−イルおよび５−オキソ−２，３−ジヒドロピラゾル−３−イルを包含する。
Ｃ１〜６アルコキシカルボニルの例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよび第三ブトキシカルボニルであり；カルボキシＣ１〜３アルキルの例は、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、１−カルボキシエチルおよび３−カルボキシプロピルであり；Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜３アルキルの例は、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチルおよびメトキシカルボニルエチルであり；テトラゾリルＣ１〜３アルキルの例は、テトラゾリルメチルおよび２−テトラゾリルエチルであり；Ｃ１〜４アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシであり；Ｃ２〜６アルケニルの例は、ビニルおよびアリルであり；Ｃ２〜６アルキニルの例は、エチニルおよびプロビニルであり；Ｃ１〜４アルカノイルの例は、ホルミル、アセチル、プロピオニルおよびブチリルであり；ハロゲンの例は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素であり；Ｃ１〜４アルキルアミノの例は、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノおよびイソプロピルアミノであり；ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノの例は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびエチルメチルアミノであり；−Ｓ（Ｏ）ｐＣ１〜４アルキルの例は、メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスルホニルであり；Ｃ１〜４アルキルカルバモイルの例は、メチルカルバモイルおよびエチルカルバモイルであり；ジ（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイルの例は、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルおよびエチルメチルカルバモイルであり；Ｃ１〜６アルキルの例は、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルであり；Ｃ１〜４アルコキシカルボニルアミノの例は、メトキシカルボニルアミノおよびエトキシカルボニルアミノであり；Ｃ１〜４アルカノイルアミノの例は、アセトアミドおよびプロピオンアミドであり；Ｃ１〜４アルカノイル（Ｎ−Ｃ１〜４アルキル）アミノの例は、Ｎ−メチルアセトアミドおよびＮ−メチルプロピオンアミドであり；Ｃ１〜４アルカンスルホンアミドの例は、メタンスルホンアミドおよびエタンスルホンアミドであり；Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニルの例は、メチルアミノスルホニルおよびエチルアミノスルホニルであり；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノスルホニルの例は、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニルおよびエチルメチルアミノスルホニルであり；Ｃ１〜４アルカノイルオキシの例は、アセチルオキシおよびプロピオニルオキシであり；ホルミルＣ１〜４アルキルの例は、ホルミルメチルおよび２−ホルミルエチルであり；ヒドロキシイミノＣ１〜６アルキルの例は、ヒドロキシイミノメチルおよび２−（ヒドロキシイミノ）エチルであり；ならびにＣ１〜４アルコキシイミノＣ１〜６アルキルの例は、メトキシイミノメチル、エトキシイミノメチルおよび２−（メトキシイミノ）エチルである。
式Ｉの化合物がキラル中心を有する場合には、本発明の化合物は、光学活性またはラセミ形で存在してもよいし、または単離してもよいことが理解される。本発明は、疼痛緩解性を有する式Ｉの化合物の任意の光学活性またはラセミ形を包含する。光学活性形の合成は、当工業界で公知の有機化学の標準の技術によって、例えばラセミ形の分割、光学活性な出発材料からの合成または不斉合成によって実施されることができる。また、式Ｉの一定の化合物が幾何異性体として存在してよいことが分かる。本発明は、疼痛緩解性を有する式Ｉの化合物の任意の幾何異性体を包含する。
また、本発明の一定の化合物が、溶解形、例えば水和物ならびに不溶形で存在してよいことが理解される。本発明は、疼痛を緩解させる性質を有する全てのかかる溶解形を包含することが理解される。
更に、本発明は、式（Ｉ）の化合物の互変異性体を包含することが理解される。
有利にＡは場合によっては置換されている次のものである：
フェニル、ナフチル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジルまたはピリミジル。
有利にＢは場合によっては置換されている次のものである：
ピリジル、フェニル、チアゾリル、チエニル、ピリダジニルまたはオキサゾリル。
最も有利にＡは、場合によっては置換されている次のものである：
フェニルまたはチエニル。
より有利にＢは、場合によっては置換されている次のものである：
ピリジル、フェニル、チエニル、ピリダジニルまたはチアゾリル。
特に、Ａは場合によっては置換されているフェニルである。
特に、Ｂは場合によっては置換されている次のものである：
ピリド−２，５−ジイル、ピリダジン−３，６−ジイル、フェン−１，４−ジイルまたはチエン−２，５−ジイル。
殊に、Ｂは場合によっては置換されているピリダジン−３，６−ジイルまたはピリド−２，５−ジイルである。
最も有利にＢはピリダジニルである。
Ｄが水素である場合には、有利に、Ｂは場合によっては置換されている次のものである：ピリジル、チエニル、ピリダジニルまたはチアゾリル。
Ａ中の環炭素原子に好ましい場合による置換基は、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜４アルカノイルアミノ、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｐ、Ｃ１〜４アルカンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜４アルコキシイミノＣ１〜４アルキルおよびヒドロキシイミノＣ１〜４アルキルである。
有利に、Ａが６員環である場合には、Ａは置換されていないか、または−ＯＤを基準とした４位に置換されている。
Ｂの環炭素原子に好ましい場合による置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびシアノである。
有利にｎは０である。
有利にＡは置換されていないか、または置換基１個で置換されている。
より有利にＡは置換されていないか、または臭素、メタンスルホニル、フッ素、臭素または塩素で置換されている。
最も有利にＡは置換されていないか、または臭素または塩素で置換されている。
有利にＢは置換されていないか、または置換基１個で置換されている。
最も有利にＢは置換されていない。
有利にＲ１は、カルボキシ、カルバモイルもしくはテトラゾリルであるか、またはＲ１は、式−ＣＯＮＲａＲａ１［この場合Ｒａは、水素またはＣ１〜６アルキルであり、かつＲａ１は、場合によってはヒドロキシで置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、ピリジルＣ１〜３アルキルである］の基であるか、またはＲ１は、式−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｂ［この場合Ｒｂは、場合によっては置換されているＣ１〜６アルキル、フェニルまたは５もしくは６員のヘテロアリールである］の基である。
特に、Ｒ１は、カルボキシ、テトラゾリルまたは式−ＣＯＮＲａＲａ１［この場合Ｒａは水素であり、かつＲａ１は、場合によってはヒドロキシで置換されているＣ１〜６アルキルまたはピリジルメチルである］の基であるか、またはＲ１は、式−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｂ［この場合Ｒｂは、Ｃ１〜６アルキル（場合によってはヒドロキシまたはフッ素で置換されている）、フェニル（場合によってはアセトアミドで置換されている）、イソオキサゾリル（場合によってはメチルで置換されている）または１，３，４−チアジアゾリル（場合によってはアセトアミドで置換されている）である］の基である。
最も有利にＲ１は、カルボキシ、テトラゾールまたは式−ＣＯＮＨＲａ１［この場合Ｒａ１は、ピリジルメチルまたは場合によってはヒドロキシで置換されているＣ１〜４アルキルである］の基または式−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｂ［この場合Ｒｂは、Ｃ１〜４アルキル、３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イルまたは５−アセトアミド−１，３，４−チアジアゾル−２−イルである］の基である。
他の態様において、Ｒ１は、カルボキシ、カルバモイルまたはテトラゾリルであるか、またはＲ１は、式−ＣＯＮＲａＲａ１［この場合Ｒａは、水素またはＣ１〜６アルキルであり、かつＲａ１は、場合によってはヒドロキシで置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、ピリジルＣ１〜３アルキルである］の基であるか、またはＲ１は、式−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｂ［この場合Ｒｂは、場合によっては置換されている次のものである：Ｃ１〜６アルキルまたはフェニル］の基である。
有利にＲ２は、水素、メチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シアノメチル、アリルまたは３−プロピニルである。
より有利にＲ２は、水素、メチル、エチルまたはプロピルである。いっそう有利にＲ２は、水素またはエチルである。
最も有利にＲ２はエチルである。
有利にＲ３は水素である。
有利にＲ４は、水素またはメチルである。
有利にＲ５は、水素、メチルまたは塩素である。
有利にＲ６は、水素、メチルまたは塩素である。
有利にＲ７は、水素またはメチルである。
有利に二重結合１つを有する５〜７員の環状炭素は、場合によってはメチルで置換されていてよい。
より有利に二重結合１つを有する５〜７員の環状炭素は、置換されていない。
有利にＤは、二重結合１つを有する５〜６員の環状炭素（場合によってはメチルで置換されている）、二重結合１つを有する５〜６員の環状炭素で置換されているメチルまたは式−ＣＨ２Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ６）Ｒ７の基である。
最も有利にＤは、次の式のものである：
0003949167.tif 000004
他の態様において、Ｄは、二重結合１つを有する場合によっては置換されている５〜７員の環状炭素、二重結合１つを有する５〜７員の環状炭素で置換されているＣ１〜３アルキルまたは式−（ＣＨ２）ｎＣＨＲ４Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ６）Ｒ７の基である。
他の態様において、Ｄは水素である。
好ましい種類の化合物は、次の式（ＩＩ）：
0003949167.tif 000005
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＤは、前記で定義されたものであり、Ｒ８は、水素またはＡ中の環炭素原子の置換基として前記で定義されたものであり、かつＢは、フェニル、チエニル、ピリダジニル、ピリジルまたはチアゾリルである］の化合物である。
不斉炭素原子を有する式（Ｉ）の化合物によって、前記で定義された式（Ｉ）の一定の化合物が光学活性またはラセミ形で存在しうる場合には、本発明は、活性成分のその定義の中に、疼痛緩解性を有する任意のかかる光学活性またはラセミ形を包含することが理解されるべきである。光学活性形の合成は、当業者に公知の有機化学の標準の技術によって、例えば光学活性の出発材料からの合成またはラセミ形の分割によって実施されることができる。同様に、疼痛緩解性は、以下に参照される標準の実験技術を用いて高められうる。
カルボキシまたはヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の生体内加水分解性エステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解されてもとの酸またはアルコールを生じる製薬学的に認容性のエステルであり、例えば、（１〜６Ｃ）アルコール、例えばメタノール、エタノール、エチレングリコール、プロパノールもしくはブタノールまたはフェノールもしくはベンジルアルコール、例えばフェノールもしくはベンジルアルコールまたは置換フェノールもしくは置換ベンジルアルコール［この場合置換基は、例えばハロゲン（例えばフッ素または塩素）、（１〜４Ｃ）アルキル（例えばメチル）または（１〜４Ｃ）アルコキシ（例えばエトキシ）基である］と酸から形成されている製薬学的に認容性のエステルである。また、この用語は、α−アシルオキシアルキルエステルおよび分解してもとのヒドロキシ基を生じる関連した化合物を包含する。α−アシルオキシアルキルエステルの例は、アセトキシメトキシカルボニルおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシカルボニルを包含する。
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の生体内加水分解性エステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解されてもとのアルコールを生じる製薬学的に認容性のエステルである。この用語は、無機エステル、例えばリン酸エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテルならびにエステルの生体内加水分解の結果、分解してもとのヒドロキシ基を生じる関連した化合物を包含する。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシを包含する。生体内加水分解性エステルを形成しているヒドロキシの基の選択は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルならびに置換ベンゾイルおよび置換フェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを生じる）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）、ジアルキルアミノアセチルならびにカルボキシアセチルを包含する。
カルボキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の生体内加水分解性アミドに適当なものは、例えばＮ−（１〜６Ｃ）アルキルまたはＮ，Ｎ−ジ−（１〜６Ｃ）アルキルアミド、例えばＮ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルまたはＮ，Ｎ−ジエチルアミドである。
式（Ｉ）の化合物の適当な製薬学的に認容性の塩は、例えば、十分に塩基性である式（Ｉ）の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩；または、例えば、十分に酸性である式（Ｉ）の化合物の塩、例えばアルカリまたはアルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩またはアンモニウム塩、または有機塩基、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンを有する塩である。別の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
0003949167.tif 000006
［式中、
Ｒ９は、Ｒ１または保護されたＲ１であり、Ｒ１０は、Ｒ２または保護されたＲ２であり、Ｒ３、ｎ、Ａ、ＢおよびＤは、前記で定義されたものであり、ならびに任意の置換基は、場合によっては保護されており、かつ少なくとも１個の保護基は存在する］の化合物を脱保護し(deprotecting)；
その後、必要に応じて：
ｉ）製薬学的に認容性の塩を形成させ；
ｉｉ）生体内加水分解性エステルまたはアミドを形成させ；
ｉｉｉ）１個の場合による置換基を他の場合による置換基に変換することからなる、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に認容性の塩または生体内加水分解性アミドもしくはエステルを製造する方法が提供される。
保護基は、一般に、当該基の保護に適当であるような、文献記載または当工業界の化学者に公知の基のいずれかから選択されることができ、かつ常法により導入されてよい。
保護基は、当該保護基の除去に適当であるような、文献記載または当工業界の化学者に公知であるような任意の常法によって除去されることができ、このような方法は、分子中のその他の位置の基の最小限の妨害で保護基の除去を達成するように選択される。
ヒドロキシ基に適当な保護基は、例えばアリールメチル基（殊にベンジル）、トリー（１〜４Ｃ）アルキルシリル基（殊にトリメチルシリルまたは第三ブチルジメチルシリル）、アリールジ−（１〜４Ｃ）アルキルシリル基（殊にジメチルフェニルシリル）、ジアリール−（１〜４Ｃ）アルキルシリル基（殊に第三ブチルジフェニルシリル）、（１〜４Ｃ）アルキル基（殊にメチル）、（２〜４Ｃ）アルケニル基（殊にアリル）、（１〜４Ｃ）アルコキシメチル基（殊にメトキシメチル）またはテトラヒドロピラニル基（殊にテトラヒドロピラン−２−イル）である。前記保護基の脱保護条件は、必然的に保護基の選択によって変化する。こうして、例えばアリールメチル基、例えばベンジル基は、例えば、触媒、例えばチャコール上のパラジウム上での水素添加により除去されることができる。選択的に、トリアルキルシリルまたはアリールジアルキルシリル基、例えば第三ブチルジメチルシリルまたはジメチルフェニルシリル基は、例えば、適当な酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸もしくはトリフルオロ酢酸またはアルカリ金属フッ化物もしくはフッ化アンモニウム、例えばフッ化ナトリウムまたは有利にフッ化テトラブチルアンモニウムでの処理により除去されることができる。選択的に、アルキル基は、例えば、アルカリ金属（１〜４Ｃ）アルキルスルフィド、例えばナトリウムチオエトキシドでの処理によるか、または例えば、アルカリ金属ジアリールリン化物、例えばリチウムジフェニルリン化物での処理によるか、または例えば、三ハロゲン化ホウ素または三ハロゲン化アルミニウム、例えば三臭化ホウ素での処理により除去されることができる。選択的に、（１〜４Ｃ）アルコキシメチル基またはテトラヒドロピラニル基は、例えば、適当な酸、例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸での処理により除去されることができる。
選択的に、ヒドロキシ基に適当な保護基は、例えばアシル基、例えば（２〜４Ｃ）アルカノイル基（殊にアセチル）またはアロイル基（殊にベンゾイル）である。前記保護基の脱保護条件は、必然的に保護基の選択によって変化する。こうして、例えばアシル基、例えばアルカノイルまたはアロイル基は、例えば、適当な塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたはナトリウムでの加水分解により除去されることができる。
アミノ、イミノまたはアルキルアミノ基に適当な保護基は、例えばアシル基、例えば（２〜４Ｃ）アルカノイル基（殊にアセチル）、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル基（殊にメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたは第三ブトキシカルボニル）、アリールメトキシカルボニル基（殊にベンジルオキシカルボニル）またはアロイル基（殊にベンゾイル）である。前記保護基の脱保護条件は、必然的に保護基の選択によって変化する。こうして、例えばアシル基、例えばアルカノイル、アルコキシカルボニルまたはアロイル基は、例えば、適当な塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたはナトリウムでの加水分解により除去されることができる。選択的に、アシル基、例えば第三ブトキシカルボニル基は、例えば、適当な酸、例えば塩酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸での処理により除去されることができ、かつアリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル基は、例えば、触媒、例えばチャコール上のパラジウム上での水素添加により除去されることができる。
カルボキシ基に適当な保護基は、例えばエステル化する基、例えば（１〜４Ｃ）アルキル基（殊にメチルまたはエチル）であり、これは例えば、適当な塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムでの加水分解により除去されることができ；または例えば第三ブチル基であり、これは例えば、適当な酸、例えば塩酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸での処理により除去されることができる。
別の態様において、式（Ｉ）または式（ＩＩＩ）の化合物は、以下により調製されることができる：
ａ）Ｂが活性化された複素環であり、かつＲ１０が水素またはＣ１〜６アルキルである場合には、式（ＩＶ）：
0003949167.tif 000007
の化合物を式（Ｖ）：
Ｘ−Ｂ−Ｒ９    （Ｖ）
の化合物と反応させ、
上記式中、Ａ、Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ９およびｎは、前記で定義されたものであり、かつＸは脱離基であり；
ｂ）式（ＶＩ）：
Ｒ１０ＨＮ−Ｂ−Ｒ７    （ＶＩ）
の化合物を式（ＶＩＩ）：
0003949167.tif 000008
の化合物と反応させ、
ｃ）式（ＶＩＩＩ）：
0003949167.tif 000009
の化合物中のＸ２をＲ９に変換し、
ｄ）Ｒ１０が水素以外の基である場合には、式Ｒ１０Ｘ３の化合物を式（ＩＸ）：
0003949167.tif 000010
の化合物と反応させ、
ｅ）式（Ｘ）：
0003949167.tif 000011
の化合物を式（ＸＩ）：
Ｘ４ＮＨ−Ｂ−Ｒ９    （ＸＩ）
の化合物と反応させ、
ｆ）式（ＸＩＩ）：
0003949167.tif 000012
の化合物を式（ＸＩＩＩ）：
Ｘ６ＮＨ−Ｂ−Ｒ７    （ＸＩＩＩ）
の化合物と反応させ、
ｇ）式（ＸＩＶ）：
0003949167.tif 000013
の化合物を式（ＸＶ）：
Ｘ７Ｄ    （ＸＶ）
の化合物と反応させ、
上記式中、
Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、Ａ、Ｂ、Ｄおよびｎは、前記で定義されたものであり、
ＸおよびＸ１は脱離基であり、Ｘ２はＲ９の前駆体であり、Ｘ３は脱離基であり、Ｘ４は除去可能な活性化基であり、Ｘ５は脱離基であり、Ｘ６は活性化基であり、かつＸ７はハロゲンまたは活性化されたヒドロキシ基であり；その後、必要に応じて：
ｉ）任意の保護基を除去し；
ｉｉ）製薬学的に認容性の塩を形成させ；
ｉｉｉ）生体内加水分解性エステルまたはアミドを形成させ；
ｉｖ）場合による置換基を他の場合による置換基に変換する。
脱離基の特別なものは、ハロゲン、例えば塩素、臭素およびヨウ素、スルホネート、例えばトシレート、ｐ−ブロモベンゼンスルホネート、ｐ−ニトロベンゼンスルホネート、メタンスルホネートおよびトリフラートまたはリン酸エステル、例えばジアリールリン酸エステルを包含する。
式（ＩＶ）の化合物および式（Ｖ）の化合物は、標準条件下で、例えば、非プロトン性溶剤、例えばＤＭＦ中で、弱塩基の存在下で、周囲温度から１８０℃の温度範囲内で一緒に反応されてよい。Ｘに適当なものは、ハロゲン、トシレート、メシレートおよびトリフラートを包含する。殊にＸは、塩素または臭素である。
式（ＶＩ）の化合物および式（ＶＩＩ）の化合物は、例えば、非プロトン性溶剤、例えばＤＭＦ中で、塩基、例えば炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムの存在下で、０℃〜１００℃の温度範囲内で一緒に反応されてよい。Ｘ１に適当なものは、ハロゲン、トシレート、メシレートおよびトリフラートを包含する。殊にＸ１は、臭素である。
Ｒ９の前駆体は、Ｒ９に変換されることができる基である。
Ｘ２の特別なものは、シアノ、カルバモイル、アルコキシカルボニル、カルボキシおよび活性化されたカルボキシ基、例えば酸塩化物および活性化されたエステルを包含する。
シアノ基は、例えば、非プロトン性溶剤、例えばＤＭＦ中で、１００℃〜１３０℃の温度範囲内で、アンモニウムまたは錫アジ化物と反応させることによりテトラゾール環に変換されてよい。テトラゾール合成についての詳細は、S．J．WittenbergerおよびB．J．Donner，JOC，第58巻，4139〜4141（1993）；BE Huff他，Tet．Lett．，第50巻，8011〜8014（1993）；およびJ．V．Duncia他，JOC，第56巻，2395〜2400（1991）が参照される。
アルコキシカルボニルは、酸または塩基加水分解によりカルボキシ基に変換されてよい。例えば、塩基加水分解は、有機溶剤、例えばメタノールまたはＴＨＦ中で、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下で、周囲温度から１００℃の温度範囲内で実施されることができる。
酸加水分解は、例えば、純(neat)ギ酸または純トリフルオロ酢酸中で、場合によっては不活性有機溶剤、例えばジクロロメタン中で実施されることができる。
アルコキシカルボニルまたは活性化されたカルボキシ基、例えば酸塩化物もしくは活性化されたエステルまたはアシル基、例えばアルカノイル基は、不活性溶剤、例えばＤＭＦまたはジクロロメタン中で、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、０℃〜１５０℃の温度範囲内で、有利に周囲温度周辺で、適当なアミンと反応させることによりアミド基に変換されてよい。
式（ＩＸ）の化合物および式Ｒ１０Ｘ３の化合物は、非プロトン性溶剤、例えばＤＭＦ中で、塩基、例えば炭酸ナトリウムまたは水素化ナトリウムの存在下で一緒に反応されてよい。Ｘ３に適当なものは、ハロゲン、トシレート、メシレートおよびトリフラート、殊にハロゲン、例えばヨウ素である。
式（Ｘ）の化合物と（ＸＩ）の化合物との反応は、有利に、ミツノブ(Mitsunobu)反応として公知の温和な条件下で、例えば、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アゾカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンまたは１１，１１−（アゾジカルボニル）ジピペリジンおよびトリブチルホスフイン（Tet．Lett．，第34巻，1639〜1642（1993））の存在下で、不活性溶剤、例えばトルエン、ベンゼン、テトラヒドロフランまたはジメチルエーテル、殊にトルエン中で実施される。除去可能な活性化基の例は、第三ブチルオキシカルボニルおよびトリフルオロアセチルである。
式（ＸＩＩ）の化合物および式（ＸＩＩＩ）の化合物は、一般に、強塩基、例えば水素化ナトリウム、リチウムジイソピロピルアミンまたはＬｉＮ（ＳｉＭｅ３）２の存在下で、ＤＭＦまたはエーテル溶剤、例えばエチルエーテルまたはＴＨＦ中で、−７８℃から周囲温度の温度範囲内で一緒に反応される。Ｘ５に適当なものは、ハロゲン、例えばメタンスルホネートとトシレートである。Ｘ６の活性化基の例は、第三ブチルオキシカルボニル、ハロゲンおよびトリフルオロアセチルを包含する。
Ｘ７の適当な脱離基は、トシレート、メシレート、トリフラートおよびハロゲン、例えば塩素または臭素を包含する。式（ＸＩＶ）の化合物と式（ＸＶ）の化合物との反応は、不活性有機溶剤、例えばアセトンまたはＤＭＦ中で、緩塩基(mild base)の存在下で、周囲温度から６０℃の温度範囲内で行われてよい。例えば、Ｘ７が臭素である場合には、ＤＭＦ中で、周囲温度で、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で、式（ＸＩＶ）の化合物と式（ＸＶ）の化合物を一緒に反応させる。選択的に、相間移動系は使用されてよい。Ｘ７は、ミツノブ(Mitsunobu)反応（O．Synthesis，1981，1．）を用いて原位置で活性化されるヒドロキシであってよい。
Ｒ９がＲ１でありかつＲ１０がＲ２である式（ＸＩＶ）の化合物は、それ自体で疼痛緩解性を有する。
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、Ｒ９がＸ２で置換されている適当な出発材料から、工程ａ）、ｂ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）またはｇ）を使用して製造されることができる。
式（ＩＸ）の化合物は、Ｒ１０が水素である適当な出発材料から、工程ａ）、ｂ）、ｃ）、ｅ）、ｐ）またはｇ）のいずれか１つを使用して製造されることができる。
式（ＸＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物から容易に製造されることができる。
式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩＩ）および（ＸＶ）の化合物は、一般に当工業界に公知であるか、またはこれらの化合物は、例で使用されたものもしくは関連した化合物の当工業界に公知であるものと類似または同様の方法によって製造されうる。Ｘが塩素または臭素である式（Ｖ）の一定の化合物は、環構造中のオキソ基を塩素または臭素に変換することによって、不活性非プロトン溶剤中で、塩素化剤、例えば塩化スルホニル、三塩化リン、五塩化リンもしくはＰ（Ｏ）Ｃｌ３または臭素化剤、例えば三臭化リンもしくはＰ（Ｏ）Ｂｒ３とオキソ環構造を反応させることにより製造されることができる。
また、環合成を最初に使用することにより保護された一定の中間体およびまさに化合物を合成することが可能である。この場合には、概論‘The Chemistry of Heterocyclic Compounds’、E．C．TaylorおよびA．Weissberger(John Wiley and Sons社発行)および‘Comprehensive Heterocyclic Chemistry’、A．R．KatritskyおよびC．W．Rees(Pergamon Press社発行)が参照される。
式（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）および（ＸＩＩ）の化合物は、工程ｇ）に記載されたものと同様の反応条件を使用して、式（ＸＶ）の化合物を式（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＶ）の化合物の適当なヒドロキシ前駆体と反応させることにより製造されることができる。
式（ＸＶ）の化合物は、適当な出発材料から、工程ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）またはｆ）の１つと同様の工程を使用して、−ＣＨ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ１０）−Ｂ−Ｒ９基を形成することにより製造されることができる。
選択的に、Ｒ１０が水素である式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＶＩ）：
0003949167.tif 000014
［式中、Ｒ３〜Ｒ７、Ｒ９およびｎは、前記で定義さ与れたものである］の化合物を還元することにより製造されることができる。
式（ＸＶＩ）の化合物は、薬剤として水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウム(sodium cyanoborohydride)を使用して還元されることができる。式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物を式（ＸＶＩＩ）：
0003949167.tif 000015
［式中、Ｒ３は、前記で定義されたものであり、かつＰはヒドロキシ保護基である］の化合物と反応させることにより製造されることができ、その後ヒドロキシ基を脱保護する。
式（ＶＩ）の化合物と式（ＸＶＩＩ）の化合物との反応は、原位置で還元されることができるイミン（シッフ塩基）の形成の当工業界で公知の標準条件下で実施されることができる。例えば、イミン形成および原位置での還元は、不活性溶剤、例えばトルエンまたはテトラヒドロフラン中で、還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ３）の存在下で、酸性条件下で実施されることができる（Synthesis 135，1975；Org．Prep．Proceed．Int．，第11巻，201，1979）。
場合による置換基は、他の場合による置換基に変換されていてよい。例えばアルキルチオ基は、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニル基に酸化されていてもよいし、ニトロ基はアミノ基に還元されていてもよいし、ヒドロキシ基はメトキシ基にアルキル化されていてもよいし、または臭素基はアルキルチオ基に変換されていてもよい。
必要に応じて、当工業界に公知の標準の方法を使用して、種々の置換基は、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩＩ）の化合物ならびに式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩＩ）の化合物を製造する際の中間体へ導入されてよい。例えば、アシル基またはアルキル基は、フリーデル−クラフツ反応を使用して活性化されたベンゼン環に導入されてよいし、四塩化チタンおよびジクロロメチルエチルエーテルとのホルミル化によるホルミル基、濃硝酸および濃硫酸でのニトロ化によるニトロ基および臭素または三臭化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムでの臭素化による臭素を導入されてもよい。
式（Ｉ）の化合物の反応順序の一定の段階において、副反応を回避するために中間体の一定の官能基を保護することが必要であるということが分かる。保護がもはや必要とされなければ、脱保護は、反応順序の常用の段階で実施されてよい。
前記のように、式（Ｉ）の化合物は、疼痛を強める作用に抗してのＥ型プロスタグランジン拮抗薬であり、かつ、例えば、炎症の症状、例えば関節リウマチおよび骨関節炎に付随する軽ないし中程度の疼痛の緩解において重要である。該化合物の一定の性質は、以下に述べられた試験方法を使用して示されうる：
（ａ）回腸のＰＧＥ２で誘発された痙攣に対する試験化合物の抑制の性質を評価する試験管内のモルモット回腸アッセイ；回腸をインドメタシン（４μｇ／ｍｌ）およびアトロピン（１μＭ）を含有する酸化されたクレブス液中に液浸し、これを３７℃で維持し；回腸に１ｇの張力を加え；回腸のＰＧＥ２で誘発された痙攣の対照の用量応答曲線が得られ；試験化合物（ジメチルスルホキシド中に溶解）をクレブス液に添加し、試験化合物の存在下での回腸のＰＧＥ２で誘発された痙攣の用量応答曲線が得られ；試験化合物のｐＡ２値を計算し；
（ｂ）欧州特許出願公開第０２１８０７７号明細書に開示された方法を使用して、有害な薬剤、例えば希酢酸またはフェニルベンゾキノン（以下ＰＢＱ）の心膜内投与により誘導された腹部狭窄応答に対する試験化合物の抑制の性質を評価するマウスでの生体内アッセイ。
式Ｉの化合物の薬理学的性質は、予期されるように構造変化で変化するけれども、一般に、式Ｉの化合物が有する活性は、１つまたはそれ以上の前記の試験（ａ）および（ｂ）における次の濃度または用量で示されることができる：
試験（ａ）：ｐＡ２＞５．３；
試験（ｂ）：例えば、経口で０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内のＥＤ３０。
式Ｉの化合物がそれぞれ複数のその最小の抑制用量で投与される場合には、顕著な毒性または他の薬害反応は、試験（ｂ）において全く記録されなかった。
プロスタグランジン受容体および殊にＰＧＥ２の受容体は、Kennedy他（Advances in Prostaglandin，Thromboxane and Leukotriene Research，第11巻，327（1983））により暫定的に特徴付けられている。公知のＰＧＥ２拮抗薬ＳＣ−１９２２０は、一部の組織、例えばモルモットの回腸または犬の基底部に関連してＰＧＥ２の作用を遮断するが、しかしその他の組織、例えば猫の気管または雛の回腸に関連してＰＧＥ２の作用を遮断しない。まさにＳＣ−１９２２０感受性媒介効果を有する前記組織は、ＥＰ１受容体を有するものといわれていた。試験（ａ）において活性を有する場合の本発明による前記化合物を基礎とするものは、ＥＰ１拮抗薬である。
本発明の別の特徴によれば、製薬学的に認容性の希釈剤または担体を伴う式（Ｉ）の化合物またはその生体内加水分解性エステルもしくはそのアミドまたはその製薬学的に認容性の塩を含有する製薬学的組成物が提供される。
該組成物は、経口使用、例えば錠剤、カプセル、水性または油性溶液、懸濁液または乳濁液；局所使用、例えばクリーム、軟膏、ゲル、スプレーまたは水性もしくは油性溶液または懸濁液；鼻使用、例えば嗅剤、鼻スプレーまたは点鼻剤；膣または直腸使用、例えば坐剤または直腸スプレー；吸入による投与、例えば微粉分包散剤または液体エアロゾル；舌下または頬での使用、例えば錠剤またはカプセル；または非経口使用（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または輸液を包含する）、例えば無菌水性または油性溶液または懸濁液に適当な形であることができる。一般に、前記組成物は、常用の成分を使用して常法で製造されることができる。
１つの剤形を製造するために１つまたはそれ以上の成分で組合わされる活性成分（即ち、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に認容性の塩）の量は、必然的に治療される受容者および特に投与経路に依存して変化する。例えば、ヒトに対する経口投与を目的とする処方物は、一般に、例えば、全組成物の約５〜約９８重量％で変化しうる適当かつ常用の量の成分で組合わされた活性薬剤０．５ｍｇ〜２ｇを含有する。
本発明の別の特徴によれば、治療によって動物（ヒトを包含する）の身体の治療法への使用のための式（Ｉ）の化合物またはその生体内加水分解性エステルもしくはアミドまたは製薬学的に認容性の塩が提供される。
本発明の別の特徴によれば、動物（ヒトを包含する）の身体における疼痛の緩解への使用のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその生体内加水分解性エステルもしくはアミドまたは製薬学的に認容性の塩の使用が提供される。
本発明の別の特徴によれば、前記の身体に式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することからなるそのような治療を必要とする動物（ヒトを包含する）の身体における疼痛の緩解のための方法が提供される。
前記のように、式（Ｉ）の化合物は、例えば、炎症の症状、例えば関節リウマチおよび骨関節炎を付随する疼痛を治療するのに有用である。治療目的および予防目的で式（Ｉ）の化合物を使用する場合には、一般に、例えば体重ｋｇ当たり０．１ｍｇ〜７５ｍｇの範囲内の１日量が受け入れられるように投与され、必要に応じて分割量で与えられる。一般に、非経口径路が使用される場合には、より低い用量で投与される。こうして、例えば、静脈内投与には、体重ｋｇ当たり０．０５ｍｇ〜３０ｍｇの範囲内の用量が一般に使用される。同様に、吸入による投与には、体重ｋｇ当たり０．０５ｍｇ〜２５ｍｇの範囲内の用量が使用される。
式（Ｉ）の化合物は、主として温血動物（ヒトを包含する）における使用のための治療用薬剤として重要であるけれども、試験ａ）を基礎として、ＥＰ１受容体でＰＧＥ２の作用を拮抗することが必要とされる場合は常に有用である。こうして、該化合物は、新しい生物学的試験の発展における使用のための薬理学的な標準として、および新しい薬理学的薬剤の探索に有用である。
疼痛を緩解する能力によって、式Ｉの化合物は、現在、シクロオキシゲナーゼ抑制−非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばインドメタシン、ケトロラック、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、スリンダク、トルメチンおよびピロキシカムで治療されている一定の炎症性および非炎症性の疾病の治療において重要である。式Ｉの化合物とＮＳＡＩＤとの共投与は、治療的効果を生み出すのに必要とされる後者の薬剤の量の減少をもたらすことができる。それによって、ＮＳＡＩＤからの有害な副作用、例えば胃腸への影響の確度は低減される。こうして、本発明の別の特徴によれば、式（Ｉ）の化合物またはその生体内加水分解性エステルもしくはアミドまたは製薬学的に認容性の塩を、シクロオキシゲナーゼ抑制−非ステロイド系抗炎症薬および製薬学的に認容性の希釈剤または担体と共にまたは混合物で含有する製薬学的組成物が提供される。
また、本発明の化合物は、他の抗炎症剤、例えば酵素５−リポキシゲナーゼの抑制剤と共に使用されてよい（例えば欧州特許出願公開第０３５１１９４号、同第０３７５３６８号、同第０３７５４０４号、同第０３７５４５２号、同第０３７５４７号、同第０３８１３７５号、同第０３８５６６２号、同第０３８５６６３号、同第０３８５６７９号、同第０３８５６８０号明細書に開示されている）。
また、式（Ｉ）の化合物は、例えば関節リウマチのような症状の治療に抗関節炎剤、例えば金、メトトレキサート、ステロイドおよびペニシリンアミンとの組合せ物で、および例えば骨関節炎のような症状にステロイドとの組合せ物で使用されてよい。
また、本発明の化合物は、分解性疾病、例えば骨関節炎に軟骨保護剤、抗分解剤および／または修復剤、例えばジアセルヘイン(Diacerhein)、ヒアルロン酸処方物、例えばヒアラン(Hyalan)、ルマロン(Rumalon)、アルテパロン(Arteparon)およびグルコサミン塩、例えばアントリル(Antril)と投与されてよい。
本発明の化合物は、付加的に、疼痛の治療に重要であることが公知の１つまたはそれ以上の他の治療剤または予防剤を含有してよい。こうして、例えば公知のアヘン鎮痛剤（例えばデキストロプロポキシフェン、デヒドロコデインまたはコデイン）または他の疼痛もしくは炎症伝達物質の拮抗薬、例えばブラジキニン、タキキニンおよびカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）またはα２−アドレノセプター作用物質、ＧＡＢＡＢ受容体作用物質、カルシウム拮抗薬、ナトリウム拮抗薬、ＣＣＫＢ受容体拮抗薬、ニューロキニン(neurokinin)拮抗薬またはＮＭＤＡ受容体でのグルタマンテ(glutamamte)の活動に抗する拮抗薬およびモジュレーターは、また、本発明の製薬学的組成物に有用に存在しうる。これらの組成物は、軽ないし中程度の疼痛または一定の組合せ物の場合には、重症の疼痛の治療に有用でありうる。
また、本発明の化合物は、骨の疾病、例えば骨粗鬆症にカルシトニンおよびビスホスホネートと投与されてよい。
ところで、本発明は、以下の制限されない例で例証され、この場合、記載されない限り、以下のようである：
（ｉ）蒸発をロータリーエバポレーションにより真空内で実施し、濾過による固体の除去後または残留後に後処理方法を実施し；
（ｉｉ）収率を例証のみに与え、必然的に達成できる最大ではなく；
（ｉｉｉ）式Ｉの最終生成物は十分に微量分析され、かつその構造は一般にＮＭＲおよびマススペクトル技術により同定され；
（ｉｖ）融点は訂正されておらず、メトラー(Mettler)ＳＰ６２自動融点測定装置または油浴装置を用いて測定し；式Ｉの最終生成物の融点を常用の有機溶剤、例えばエタノール、メタノール、アセトン、エーテルまたはヘキサンから、単独または混合物で再結晶後に測定し；
（ｖ）以下の略符号が使用された：
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン；
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド；
ＭＰＬＣ  中圧液体クロマトグラフィー；
ＴＦＡＡ  トリフルオロ酢酸無水物。
例１
２−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−クロロアリルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−５−ピリジルカルボン酸
メタノール（３ｍｌ）およびＴＨＦ（３ｍｌ１）中の２−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−クロロアリルオキシ）ベンジル−Ｎ−エチルアミノ］−５−ピリジルカルボン酸メチルエステル（参考例１）（０．８ｇ）（２．０ミリモル）の溶液を水酸化ナトリウム（２Ｎ、５ｍｌ）と共に加熱した。反応物を４０℃で１８時間撹拌した。溶液を減圧で蒸発させ、水を添加した。懸濁液を酢酸で酸性化し、３０分間撹拌した。沈澱を濾過し、水で洗浄し、風乾して標題化合物が白色固体として得られた（０．７ｇ）。
融点：２０７〜２０９℃。
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例２
次表の化合物は、例１と同様の方法を用いて調製された。）
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例３
６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−クロロプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸
６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−クロロプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸ｎ−ブチルエステル（０．２４ｇ、０．５ミリモル）をメタノール（２ｍｌ）、ＴＨＦ（２ｍｌ）中に溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）で処理した。生じた溶液を周囲温度で１．５時間放置し、少量まで蒸発させ、生じた沈澱を水中に溶解させ、酢酸で酸性化してガム質の沈澱が得られた。これを塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を乾燥させ、蒸発させてガム質が得ら与れた。エーテルで擦ることにより固体が生じ、これを濾過し、吸引乾燥して標題化合物が白色固体として得られた（０．１６ｇ、７５％）。
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例４
２−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリジン−５−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の２−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリジン−５−カルボン酸（例７）（１．８ｇ、５．１ミリモル）をカルボニルジイミダゾール（１．８ｇ、１１ミリモル）で処理し、緩やかな還流で４時間加熱した。混合物を冷却し、０．８８アンモニア水溶液（６０ｍｌ）に添加し、周囲温度で１時間撹拌し、次に少量まで蒸発させた。生じた白色固体を氷／水で希釈し、濾過し、冷水で洗浄し、風乾して標題化合物が白色固体として得られた（１．９３ｇ、１００％）。
ＭＳ（ＣＩ＋）：３５０、３５２（Ｍ＋Ｈ）＋
例５
５−［２−（Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−クロロプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ）−５−ピリジル］−テトラゾール
シーブで乾燥させたＮ−メチルピロリドン（１０ｍｌ）中の２−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−クロロプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−５−シアノピリジン（参考例８）（０．４０ｇ、０．９６ミリモル）をアジ化ナトリウム（１８９ｍｇ、１２．９ミリモル）、続いて塩化トリエチルアンモニウム（２０８ｍｇ、１．４９ミリモル）で処理し、混合物を１２０℃（油浴）で８時間加熱した。赤色溶液を氷／水（１２ｍｌ）中に取り、濃塩酸でｐＨ１〜２に酸性化し、酢酸エチル（×２）で抽出し、組合わされた抽出物を水（×２）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて薄赤色のガム質が得られた（０．４５ｇ）。ガム質をシリカ（１．２ｇ）に予備吸着させ、ＭＰＬＣで精製して無色の標題化合物がガム質として得られ、これを凝固させた（１３５ｍｇ、３１％）。
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例６
５−［２−（Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ）−５−ピリジル］−テトラゾール
Ｎ−メチルピロリドン（１２ｍｌ）中の２−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−５−シアノピリジン（参考例１０）（０．４５ｇ、１．１６ミリモル）をアジ化ナトリウム（２２８ｍｇ、３．５ミリモル）、続いて塩化トリエチルアンモニウム（２５１ｍｇ、１．８ミリモル）で処理し、アルゴンバルーン下で１２０℃（油浴）で７時間撹拌しながら加熱した。生じた赤色溶液を氷／水（３０ｍｌ）中に注ぎ込み、酸性化して、酢酸エチル（全量５０ｍｌ）で２回抽出した。組合わされた有機抽出物を水で２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて褐色のガム質が得られた。ガム質をＭＰＬＣで精製して標題化合物がオフホワイトの泡沫として得られた（１５０ｍｇ、３０％）。
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例７
２−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリジン−５−カルボン酸
ＴＨＦ（３ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）中の２−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（参考例７参照）（１０．２ｇ、０．５５ミリモル）の溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．７ｍｌ）で処理し、２４時間、４０℃に加熱した。溶剤を減圧で蒸発させ、残留物を１Ｎ酢酸（２．７ｍｌ）で処理し、沈澱を濾過し、水で洗浄し、風乾して標題化合物が得られた（０．１７ｇ、９２％）。
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例８
６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸
ＴＨＦ（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）中の６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸ブチルエステル（参考例１１）（０．３６ｇ、１．０ミリモル）の溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ）で処理し、周囲温度で１．５時間放置しておいた。反応物を少量まで蒸発させ、水で希釈し、酢酸で酸性化した。１８時間の放置後、沈澱を濾過し、水およびエーテルで洗浄し、風乾して標題化合物が白色固体として得られた（０．２６ｇ、７１、％）。
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例９
５−［６−（Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ）ピリダジニル］−テトラゾール
Ｎ−メチルピロリドン（１３ｍｌ）中の６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−３−シアノピリダジン（参考例１３）（０．５２ｇ、１．３４ミリモル）をアジ化ナトリウム（４０３ｍｇ、６．１ミリモル）、続いて塩化トリエチルアンモニウム（５３７ｍｇ、３．９ミリモル）で処理し、混合物をアルゴン下で１２０℃で７時間撹拌した。次に混合物を水中へ注ぎ込み、約ｐＨ２に酸性化した。次にこれを酢酸エチルで２回抽出し、組合わされた有機抽出物を水で２回洗浄し、乾燥させ、蒸発させて固体が得られた。固体をＭＰＬＣで精製し、ジエチルエーテル／酢酸エチルの１：１混合物で擦って標題化合物がオフホワイトの固体として得られた（２７５ｍｇ、４８％）。
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例１０
５−［６−（Ｎ−（５−ブロモ−２−（シクロヘキセ−２−エニルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−イル］テトラゾール
標題化合物は、例９と同様の方法を用いて、参考例１４の化合物から調製され、ＭＰＬＣで精製によりガム質が得られ、これをジクロロメタンからの蒸発で凝固させ、擦り、濾過し、ジエチルーテルおよび酢酸エチルで洗浄して標題化合物が白色固体として得られた（４３％）。
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例１１
Ｎ−プロパンスルホニル−６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボキサミド
６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−メチルプロプ−２−エニルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸（１８５ｍｇ、０．４６ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解させ、塩酸（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド（ＥＤＡＣ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１１１ｍｇ、０．９１ミリモル）およびプロパンスルホンアミド（６８ｍｇ、０．５５ミリモル）を添加した。混合物をアルゴン下で周囲温度で一晩に亘って撹拌した後、ＴＬＣ（２５％水／ＣＨ３ＣＮ）は反応が完了したことを示唆した。反応混合物を直接ＭＰＬＣカラム（シリカ）上に装入し、標題化合物は、５％ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、次に５％ＥｔＯＨ／０．５％ＡｃＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離することにより澄明な油として得られ、これをヘキサンで擦ることで凝固させて無色粉末が得られた（１１０ｍｇ、４７％）。
融点：１１３．５℃
ＭＳ：５１１（Ｍ＋Ｈ）＋
元素分析：
計算値：％Ｃ、４９．３；Ｈ、５．３２；Ｎ、１１．０
実測値：％Ｃ、４９．１；Ｈ、５．３；Ｎ、１０．６
0003949167.tif 000031
例１２
次表の化合物は、例１１と同様の方法を用いて調製された。
0003949167.tif 000032
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例１３
Ｎ−ベンゼンスルホニル−２−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリジン−５−カルボキサミド
２−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリジン−５−カルボン酸（２００ｍｇ、０．４９ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解させ、ジメチルアミノピリジン（１２０ｍｇ、０．９８ミリモル）、ＥＤＡＣ（１．４１ｍｇ、０．７４ミリモル）およびベンゼンスルホンアミド（９３ｍｇ、０．５９ミリモル）を添加した。反応混合物をアルゴン下で周囲温度で一晩に亘って撹拌し、その後ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）から完了したことが明らかになった。
希塩酸（１Ｍ、４０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）を添加し、反応混合物をジクロロメタン（３×９０ｍｌ）で抽出した。組合わされた有機層を水（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、２．５％ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２〜０．５％ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）での精製により、澄明な油が得られ、これをエーテルまたはヘキサンで擦ることにより凝固させて標題化合物が白色粉末として得られた（２６％）。
融点：１９２．８℃。
ＭＳ：５４４（Ｍ＋Ｈ）＋、５６６（Ｍ＋Ｎａ）＋
元素分析：
計算値：％Ｃ、５５．２；Ｈ、４．８１；Ｎ、７．７２
実測値：％Ｃ、５５．３；Ｈ、５．０；Ｎ、７．４
0003949167.tif 000035
例１４
次表の化合物は、例１３と同様の方法を用いて調製された。
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例１５
６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸
６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボキサミド（８４３ｍｇ、２．４ミリモル）をＤＭＦ（１５ｍｌ）中に溶解させ、アルゴン下で１０分間に亘ってＤＭＦ（１５ｍｌ）およびテトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ、０．７２ｍｌ、８ミリモル）中の水素化ナトリウム（１９２ｍｇ、２．８８ミリモル、鉱物油中の６０％分散液）の懸濁液に滴加した。混合物を１時間撹拌し、次に３−クロロ−２−メチルプロプ−１−エン（０．４７ｍｌ、５．５９ミリモル）を添加し、混合物を１００℃に加熱し、この温度で１６時間保持した。混合物を周囲温度まで冷却しておき、水（１５０ｍｌ）中に注ぎ込み、酢酸でｐＨ５に調節した。水性混合物を酢酸エチル（３×１２０ｍｌ）で抽出し、組合わされた有機層を５０％ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて淡黄色油が得られた。
この生成物をＭＰＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、シリカ）で精製して６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル］−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボキサミドが無色の泡沫として得られた（４４０ｍｇ、４０％）。
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６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボキサミド（４３０ｍｇ、１．０９ミリモル）をＴＨＦ／メタノール（３０ｍｌ、１：１）中に溶解させ、水酸化ナトリウム溶液（２．９ｍｌ、２Ｍ、５．８ミリモル）を添加した。混合物を還流で７２時間加熱し、冷却し、蒸発させた。残留物を水（２５ｍｌ）中に溶解させ、酢酸を添加してｐＨ４にした。溶液を１６時間撹拌し、次に生じた無色の沈澱を濾過により集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて標題化合物が無色粉末として得られた（３８７ｍｇ、８７％）。
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例１６
次表の化合物は、例１５と同様の方法を用いて調製された。
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例１７
Ｎ−（３，５−ジメチルイソオキゾル−４−イルスルホニル）−６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボキサミド
６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸（例２、化合物１５）（１８７ｍｇ、０．４６ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解させ、塩酸（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド（ＥＤＡＣ）（１３３ｍｇ、０．６９ミリモル）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１１３ｍｇ、０．９２ミリモル）および３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イルスルホンアミド（９８ｍｇ、０．５６ミリモル）を添加した。混合物をアルゴン下で周囲温度で７２時間撹拌し、その後ＴＬＣ（２５％水／メタノール）は、反応が完了したことを示唆した。反応混合物を直接ＭＰＬＣカラム（シリカ）上に装入し、標題化合物は、２．５％エタノール／ジクロロメタン、続いて０．５％酢酸／２．５％エタノール／ジクロロメタンで溶離することでガム質として得られ、これをヘキサンで擦って標題生成物が固体として得られた（９８ｍｇ、３８％）。
融点：１１９．８℃
ＭＳ（ＥＳＰ＋）：５６４（Ｍ＋Ｈ）＋
元素分析：Ｃ２２Ｈ２６ＢｒＮ５Ｏ５Ｓ
計算値：％Ｃ、４８．９；Ｈ、４．６４；Ｎ、１２．４
実測値：％Ｃ、４８．３；Ｈ、４．６；Ｎ、１２．０
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例１８
６−［Ｎ−（５−クロロ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のＮ−エチル−５−クロロ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジルアミン（参考例１６）（１３．８ｇ、５０ｍＭ）、６−クロロピリダジン−３−カルボキサミド（７．９ｇ、５０ｍＭ）およびジ−イソプロピルエチルアミン（２０．０ｍｌ、１１５ｍＭ）の混合物を還流で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、水（２００ｍｌ）で希釈して油が得られ、これを沈降させておいた（１時間）。上澄み液をデカントし、残留した褐色のガム質をジクロロメタン（２５０ｍｌ）中に溶解させ、２Ｎ塩酸（１００ｍｌ）で洗浄した。生成物は、有機層をシリカによって溶離し、溶剤をジクロロメタン／イソプロパノール（１９：１）に調節し、関連画分を集めることによって得られ、これを組合わせ、蒸発させて標題化合物がガム質として得られた（１０．５ｇ、５８％）。
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例１９
６−［Ｎ−（５−クロロ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸
エタノール（１５０ｍｌ）中の６−［Ｎ−（５−クロロ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−ピリダジン−３−カルボキサミド（例１８）（１０．５ｇ、２９．３ミリモル）および４０ｗ／ｖ％苛性液（１０ｍｌ、１００ミリモル）の混合物を還流で１６時間撹拌した。溶剤を減圧で蒸発させ、残留物を２Ｎ塩酸（７０ｍｌ）とジクロロメタン（２００ｍｌ）とに分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて褐色のガム質が得られ（１０．０ｇ）、これをエーテル（２００ｍｌ）中に再溶解させ、１２時間に亘ってゆっくりと結晶化させて標題化合物が淡黄色固体として得られた（４．６ｇ、４５％）。融点１３０〜１３１Ｃ。
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例２０
Ｎ−（２−（ピロリジノ）エタンスルホニル）−６−［Ｎ−（５−クロロ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ（５ｍｌ）を含有するジクロロメタン（２５ｍｌ）中の６−［Ｎ−（５−クロロ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−ピリダジン−３−カルボン酸（例１９）（２．０ｍｇ、５．５ミリモル）、２−（ピロリジノ）エタンピリジン（２０ミリモル）および塩酸エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド（７．８ミリモル）の混合物を４０℃で１６時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で希釈し、１０分間撹拌し、有機層を分離し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた、シリカ上のクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶離させて標題化合物が得られた（１．２ｇ、４２％）。
0003949167.tif 000043
例２１
Ｎ−（２−（モルホリノ）エタンスルホニル）−６−［Ｎ−（５−クロロ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、例２０に記載されたものと同様の方法を用いて、６−［Ｎ−（５−クロロ−２−（２−メチルプロプ−２−エニルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸（例１９）および２−（モルホリノ）エタンスルホンアミドを反応させることにより調製された（収率４３％）。
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例２２
６−［Ｎ−（５−フルオロ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸
標題化合物は、例１と同様の方法を用いて、参考例１７の化合物から調製された（収率７４％）。融点１２１〜１２２℃。
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元素分析：
計算値：％Ｃ、６２．６；Ｈ、５．８；Ｎ、１２．２
実測値：％Ｃ、６２．７；Ｈ、５．９；Ｎ、１１．９
例２３
６−［Ｎ−（５−クロロ−２−（シクロヘキセン−３−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸
標題化合物は、例１と同様の方法を用いて、参考例１８の化合物から調製された。生成物をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、エーテルおよびヘキサンで擦った（収率３８％）。
0003949167.tif 000046
例２４
Ｎ−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イルスルホニル）−６−［Ｎ−（５−クロロ−２−（シクロヘキセン−３−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、例１１と同様の方法を用いて、６−［Ｎ−（５−クロロ−２−（シクロヘキセン−３−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸（例２３）および３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イルスルホンアミドから調製された（収率２２％）。
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例２５
５−［６−（Ｎ−［５−クロロ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル］−Ｎ−エチルアミノ）ピリダジン−３−イル］テトラゾール
１−メチル２−ピロリジノン（１０ｍｌ）中の６−［Ｎ−（５−クロロ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−３−シアノピリダジン（参考例１９）にアジ化ナトリウム（３３０ｍｇ、５．１ミリモル）および塩酸トリエチルアミン（３２０ｍｇ、０．２ミリモル）を添加し、溶液を１５０℃で３時間撹拌した。水（５０ｍｌ）を添加し、溶液を氷酢酸でｐＨ２に酸性化した。生じた沈澱を単離し、ジクロロメタン中に溶解させ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶剤を真空内で除去して褐色油が得られた（１４０ｍｇ）。エーテルで擦ることにより標題化合物の結晶が形成された（５０ｍｇ、１７％）。
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例２６
Ｎ−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イルスルホニル）−６−［Ｎ−（５−クロロ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、例１１と同様の方法を用いて、６−［Ｎ−（５−クロロ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸（例１９）（２１０ｍｇ、０．５８ミリモル）および３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イルスルホンアミドから調製された。標題化合物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン中の５％プロパン−２−オール）で精製した（８０ｍｇ、２７％）。
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例２７
Ｎ−（トリフルオロメタンスルホニル）−６−［Ｎ−（５−クロロ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、例１１と同様の方法を用いて、６−［Ｎ−（５−クロロ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）−ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸（例１９）およびトリフルオロメタンスルホンアミドから調製された（１８％）。
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例２８
Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−６−［Ｎ−（５−クロロ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、例１と同様の方法を用いて、Ｎ−（２−メトキシカルボニルフェニル）−６−［Ｎ−（５−クロロ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボキサミドから調製された（１９％）。
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例２９
Ｎ−（１−カルボキシエチル）−６−［Ｎ−（５−クロロ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、例１と同様の方法を用いて、Ｎ−（１−メトキシカルボニルエチル）−６−［Ｎ−（５−クロロ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボキサミドからガム質として調製された（１５％）。
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例３０
Ｎ−（α−カルボキシベンジル）−６−［Ｎ−（５−クロロ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、例１と同様の方法を用いて、Ｎ−（α−メトキシカルボニルベンジル）−６−［Ｎ−（５−クロロ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボキサミドから調製された（１３％）。
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例３１
Ｎ−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イルスルホニル）−６−［Ｎ−（５−クロロ−２−アリルオキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、例１２と同様の方法を用いて、相当するカルボン酸から調製され、精製はプロパン−２−オール、メタン酸およびジクロロメタンのカラムクロマトグラフィー、続いてジエチルエーテルで擦ることにより達成された（２５０ｍｇ、３３％）。
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例３２
６−［Ｎ−（５−クロロ−２−アリルオキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、例１８と同様の方法を用いて調製された（４．０ｇ、３５％）。
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例３３
６−［Ｎ−（５−クロロ−２−アリルオキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸
標題化合物は、例１９に概説されたものと同様の方法を用いて、相当するアミド（例３２）から調製され、ジクロロメタン／ジエチルエーテル／ヘキサンで結晶化させ、続いてジエチルエーテルで擦ることで達成された（９００ｍｇ、４５％）。
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例３４
Ｎ−（４−メチルチアゾル−５−イルスルホニル）−６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、例１３と同様の方法を用いて、例２の化合物１５から調製された（収率５４％）。
融点：１２７．８℃
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元素分析：Ｃ２２Ｈ２４ＢｒＮ５Ｏ４Ｓ２
計算値：％Ｃ、４６．６；Ｈ、４．２７；Ｎ、１２．４
実測値：％Ｃ、４６．５；Ｈ、４．３；Ｎ、１２．５
例３５
５−［６−（Ｎ−［５−ブロモ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル］−Ｎ−エチルアミノ）ピリダジン−３−イル］−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール
６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボヒドラジド（参考例２６）（７５０ｍｇ、１．７８ミリモル）をＴＨＦ（２５ｍｌ）中に溶解させ、トリエチルアミン（０．５７ｍｌ、３．９１ミリモル）、続いてチオホスゲン（０．１ｍｌ、１．９６ミリモル）を添加した。溶液をアルゴン下で周囲温度で３時間撹拌し、次にＴＨＦを真空内で除去し、水（７５ｍｌ）を添加し、次に混合物がｐＨ５になるまで酢酸を滴加した。混合物を酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出し、組合わされた有機相を水および飽和ブライン（それぞれ１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮して標題化合物がガム質（１．７ｇ）として得られ、これをＭＰＬＣ（９８：２ジクロロメタン：メタノール）で精製して固体泡沫が得られた（２３０ｍｇ、２８％）。
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元素分析：Ｃ１９Ｈ２０ＢｒＮ５Ｏ２Ｓ・０．５Ｈ２Ｏ
計算値：％Ｃ、４８．４；Ｈ、４．５；Ｎ、１４．９
実測値：％Ｃ、４８．０；Ｈ、４．３；Ｎ、１４．６
例３６
２−［６−（Ｎ−［５−ブロモ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル］−Ｎ−エチルアミノ）ピリダジン−３−イル］−１，３，４−オキサジアゾール
６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボヒドラジド（参考例２６）（７５０ｍｇ、１．７８ミリモル）をオルトギ酸トリエチル（１０ｍｌ）中に溶解させた後、１７０℃で５時間撹拌した。過剰のオルトギ酸トリエチルを真空内で除去し、残留物をＭＰＬＣ（９８：２ジクロロメタン：メタノール）で精製してガム質（３９０ｍｇ）が得られ、これをエーテル／ヘキサンで擦って標題化合物が固体として得られた（１６０ｍｇ、２１％）。
融点；９０〜９２℃
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元素分析：Ｃ１９Ｈ２０ＢｒＮ５Ｏ２
計算値：％Ｃ、５３．０；Ｈ、４．７；Ｎ、１６．３
実測値：％Ｃ、５３．４；Ｈ、４．８；Ｎ、１６．０
例３７
６−［Ｎ−（５−クロロ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−スルホンアミド
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のＮ−エチル−５−クロロ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジルアミン（２．７６ｇ、１０ミリモル）、３−クロロ−ピリダジン−６−スルホンアミド［Archiv der Pharmazie（1966）第299巻，646〜650および欧州特許第９６００４号明細書］（１．５ｇ、７．８ミリモル）およびエチルジイソプロピルアミン（１０ｍｌ、５７ｍＭ）の混合物を還流冷却器下で１３０℃で１６時間撹拌した。溶剤を減圧で蒸発させ、残留物をジクロロメタン（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて褐色のガム質が得られた（２．５ｇ）。褐色のガム質をシリカ上のクロマトグラフィーで、ジクロロメタン中の０→２０％の勾配の酢酸エチルで溶離することで精製して標題化合物が黄色固体として得られた（６００ｍｇ）。
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例３８
５−［６−（Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ）ピリダジン−３−イル］−３−ヒドロキシ−２−メチルピラゾール
エタノール（２５ｍｌ）中の６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル（参考例２９）（１．２ｇ、２．５ミリモル）およびＮ−メチルヒドラジン（０．１３ｍｌ、２．５ミリモル）の混合物を１６時間還流した。溶剤を減圧で蒸発させ、残留物をジクロロメタンと１Ｎ  ＨＣｌ（それぞれ５０ｍｌ）とに分配し、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。生成物をシリカ上のクロマトグラフィーで、ジクロロメタン中のメタノール（１０％）で溶離して酢酸エチルから結晶化することで精製して白色粉末が得られた（５００ｍｇ）。融点１５１〜１５２℃。
ＭＳ（ＥＳＰ＋）：４５８／４６０（Ｍ＋Ｈ）＋（１×Ｂｒ）
元素分析：
計算値：％Ｃ、５５．０；Ｈ、５．３；Ｎ、１５．３
実測値：％Ｃ、５４．６；Ｈ、５．１；Ｎ、１５．１
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参考例１
２−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−クロロアリルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−５−ピリジル−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ（１２ｍｌ）中の２−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−５−ピリジルカルボン酸メチルエステル（参考例７）（０．７３ｇ、２ｍＭ）の溶液をＫ２ＣＯ３（０．８３ｇ、６ｍＭ）および２，３−ジクロロ−１−プロペン（０．４９０ｇ、４４ｍＭ）で処理した。反応物を周囲温度で４８時間撹拌しておいた。反応物を減圧で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン）にかけて標題化合物が白色固体として得られた（０．８ｇ）。
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参考例２
次表の化合物は、適当なアルキル化剤を用いて参考例１と同様の方法を用いて調製され、この場合Ｘは脱離基である。
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参考例３
２−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−メチルブト−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル−Ｎ−エチルアミノ］−５−ピリジルカルボン酸メチルエステル
アルゴン下でＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−５−ピリジルカルボン酸メチルエステル（参考例７）（０．４ｇ、１．１ミリモル）の溶液をトリフェニルホスフィン（０．３２ｇ、１．２ミリモル）およびジエチルアゾジカルボキシレート（０．３４ｍｌ、０．３８ｇ、２．２ミリモル）で処理した。ＴＨＦ（２ｍｌ）中の２−メチルブト−２−エン−１−オール（０．１４ｇ、１．６ミリモル）の溶液を添加した。反応物を周囲温度で６０時間撹拌した。反応物を蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に取り、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を組合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）にかけて標題化合物が淡黄色油として得られた（０．２２ｇ、４５％）。
0003949167.tif 000065
参考例４
次表の化合物は、出発材料として適当なアルコールを用いて参考例３と同様の方法を用いて調製された。
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参考例５
４−ヒドロキシ−３−メチルブト−２−エン
０℃でＴＨＦ（３０ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（０．４７ｇ、１２．４ｍＭ）の懸濁液に、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のチグリン酸（１．０ｇ、１０ｍＭ）の溶液に添加した。反応物を周囲温度に温め、一晩に亘って撹拌した。反応物を希塩酸の添加により急冷し、酢酸エチルで３回抽出した。こうして得られた４−ヒドロキシ−３−メチルブト−２−エンを精製せずに次の段階に使用した（０．２９ｇ、３０％）。
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参考例６
２−［Ｎ−（２−アリルオキシ−５−ブロモベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−５−ピリジルカルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の５−ブロモ−サリチルアルデヒド（２０．１ｇ、１００ｍＭ）の溶液を炭酸カリウム（２０．７ｇ、１５０ｍＭ）および臭化アリル（１２．７ｇ、１０．５ｍＭ）で処理した。反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応物を酢酸エチル／水に分配した。有機相を水で４回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧で蒸発させて２−アリルオキシ−５−ブロモ安息香酸が淡黄色油として得られた（１０．０ｇ、４１％）。
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２−アリルオキシ−５−ブロモベンズアルデヒド（５．２７ｇ、２１．９ｍＭ）の溶液を水素化ホウ素ナトリウム（０．４１５ｇ、１０．９ｍＭ）で処理した。反応物を周囲温度で２．５時間撹拌し、水を添加し、溶剤を減圧で除去した。残留物をｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を組合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて２−アリルオキシ−５−ブロモベンジルアルコール（５．１２ｇ、９６％）が白色固体として得られた。
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ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の２−アリルオキシ−５−ブロモベンジルアルコール（５．１２ｇ、２１．１ｍＭ）の溶液をトリフェニルホスフィン（６．１５ｇ、２３．５ｍＭ）および四臭化炭素（８．６７ｇ、２６．１３ｍＭ）で処理した。反応物を周囲温度で一晩に亘って撹拌した。溶剤を減圧で蒸発させ、こうして得られた２−アリルオキシ−５−ブロモベンジルブロミドを精製せずに次の段階に使用した。
水素化ナトリウム（６０％、０．９０９ｇ、２２．７ｍＭ）をヘキサンで３回洗浄し、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に懸濁させた。２−エチルアミノ−５−ピリジルカルボン酸メチルエステル（４．０２ｇ、２２．３ｍＭ）の溶液を滴加し、反応物を周囲温度で１時間撹拌しておいた。２−アリルオキシ−５−ブロモベンジルブロミド（２１．１）の溶液を添加し、反応物を周囲温度で２３時間撹拌した。反応物を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。クロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン）により２−［Ｎ−（２−アリルオキシ−５−ブロモベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−５−ピリジルカルボン酸メチルエステルが暗黄色油として得られ、これを別に精製せずに次の段階に使用した。
参考例７
２−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル
６−クロロニコチン酸（１００ｇ、０．６３モル）をエチルアミン（水中７０％、５００ｍｌ）で処理した。反応物をオートクレーブ中に封入し、６時間、１７０℃に加熱した。反応混合物を蒸発させ、部分的に濃ＨＣｌで中和し、ｐＨを氷酢酸でｐＨ５に調節した。固体生成物を濾別し、真空内で１８時間乾燥させて６−（エチルアミノ）ニコチン酸（８７．８ｇ、８４％）が得られた。
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メタノール（５００ｍｌ）中の６−（エチルアミノ）ニコチン酸（５０ｇ、０．３モル）の懸濁液を濃Ｈ２ＳＯ４（３０ｍｌ）で処理した。反応物を還流で１８時間加熱した。次に反応混合物を蒸発させ、氷水（１ｌ）中に注ぎ込み、固体炭酸水素ナトリウムでｐＨ８に調節した（発泡する）。水性混合物を酢酸エチル（３×３００ｍｌ）で抽出し、有機層を組合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて６−（エチルアミノ）ニコチン酸メチルエステルがオフホワイトの固体として得られた（４５．５ｇ、８４％）。
ＭＳ（ＣＩ＋）：１８１（Ｍ＋Ｈ）＋
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ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の５−ブロモサリチルアルデヒド（１２．０ｇ、５９．７ミリモル）の溶液をＫ２ＣＯ３（１６．５ｇ、１２０ミリモル）および臭化ベンジル（１１．２ｇ、６５．６ミリモル）で処理した。反応物を周囲温度で１８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液をＨＣｌ（０．０５Ｍ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、残留物をヘキサン／エチルエーテルで擦った。生成物を濾別して２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンズアルデヒドが白色固体として得られた（１５．８ｇ、９０％）、融点７０〜７２℃。
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無水エタノール（２５０ｍｌ）中の２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンズアルデヒド（１４．５ｇ、５０．２ミリモル）の懸濁液を水素化ホウ素ナトリウム（２．６ｇ、６８．８ミリモル）で処理した。反応物を撹拌し、温度を３３℃にゆっくりと上昇させた。１時間後に反応混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に溶解させ、氷水（２００ｍｌ）および１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍｌ）の混合物中に注ぎ込んだ。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジルアルコールが淡黄色油として得られた（１４．８５ｇ、定量）。
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無水エチルエーテル（１５０ｍｌ）中の２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジルアルコール（１４．７５ｇ、５０．２ミリモル）溶液を４℃に冷却した。無水エーテル（４０ｍｌ）中のＰＢｒ３（１３．６８ｇ、５０ミリモル）の溶液を１０℃未満に保持しながら滴加した。反応物を周囲温度に温めておき、１時間撹拌した。反応物をシリカゲル（２００ｇ）によって濾過した。シリカゲルをエチルエーテルで洗浄して全生成物を除去した。濾液を水（１×１５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１×１５０ｍｌ）およびブライン（１×１５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジルブロミドが淡黄色油（１５．２ｇ、８５％）として得られ、これを放置して結晶化させた。
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ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の６−エチルアミノニコチン酸メチルエステル（１５．２ｇ、８４．４ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（６０％、７５ミリモル）で処理した。反応物を１時間撹拌し、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジルブロミド（２５ｇ、７０．２ミリモル）の溶液を添加した。反応物を周囲温度に温めておき、１８時間撹拌した。反応物を水で急冷し、酢酸エチル（３回）で抽出した。有機層を組合わせ、水およびブラインで２回洗浄し、蒸発させて（ＭｇＳＯ４）白色固体が得られた。エチル／アセテート／ヘキサンからの再結晶化により２−［Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステルが得られた（２２．７ｇ、７１％）。
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ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の２−［Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−５−ピリジルカルボン酸メチルエステル（１０．０ｇ、２２ｍＭ）の溶液を三塩化ホウ素硫化ジメチル複合体（４０ｍｌ、２Ｍ、８０ｍＭ）で処理した。反応物を周囲温度で４８時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、層を分離させた。水層をジクロロメタンで洗浄した。有機層を組合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させてオフホワイトの固体が得られた。オフホワイトの固体をクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンで希釈）にかけて標題化合物が得られた（６．０２ｇ、７５％）。
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参考例８
２−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−クロロプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−５−シアノピリジン
２−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリジン−５−カルボキサミド（例４）（１．０ｇ、２．８５ミリモル）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中に懸濁させ、撹拌された溶液を周囲温度でピリジン（０．４６ｍｌ、０．４６ｇ、５．７ミリモル）およびトリフルオロ酢酸無水物（０．９ｍｌ、１．３５ｇ、６．４ミリモル）で処理した（僅かに発熱）。黄色に見えるようになり、固体をＴＨＦ中に溶解させた。溶液を周囲温度で一晩に亘って放置し、次に別のピリジン（０．４６ｍｌ、５．７ミリモル）およびＴＦＡＡ（０．９０ｍｌ、６．４ミリモル）を添加し、反応物を再び一晩に亘って放置した。混合物を少量まで蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、少量まで蒸発させ、生じた白色沈澱を濾過し、水で洗浄し、風乾して２−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−５−シアノピリジンが白色固体として得られた（１．０ｇ、１００％）。
ＭＳ（ＣＩ＋）：３３２、３３４（Ｍ＋Ｈ）＋
ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）中の前段階からのシアノ化合物（０．５２ｇ、１．５６ミリモル）を、炭酸カリウム（６５０ｍｇ、４．７ミリモル）、続いて２，３−ジクロロ−１−プロペン（０．３２ｍｌ、３８４ｍｇ、３．４７ミリモル）と反応させた。混合物を周囲温度で一晩に亘って撹拌し、蒸発させて乾燥させ、残留物をシリカ（１．５ｇ）に予備吸着させ、ＭＰＬＣで精製して標題化合物が白色のガム質として得られた（０．４ｇ、６３％）。
ＭＳ（ＥＳＰ＋）：４０６、４０８（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例９
６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−クロロプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−ピリダジン−３−カルボン酸ｎ−ブチルエステル
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸ｎ−ブチルエステル（参考例１１）（０．２８ｇ、０．６９ミリモル）を炭酸カリウム（２．０５ミリモル）、続いて２，３−ジクロロプロプ−１−エン（１６８ｍｇ、１４０μｌ、１．４ミリモル）で処理し、反応物を周囲温度で週末に亘って撹拌した。反応混合物を蒸発させて乾燥させ、シリカ（１．５ｇ）上に予備吸着させ、ＭＰＬＣで精製して標題化合物が無色のガム質として得られた（０．２４ｇ、７２％）。
ＭＳ（ＣＩ＋）：４８２、４８４（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例１０
２−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−５−シアノピリジン
２−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリジン−５−カルボキサミド（例４）（１．９３ｇ、５．５ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍｌ）中に懸濁させ、周囲温度で撹拌しながら、ピリジン（１．１５ｇ、１４．２５ミリモル、１．１５ｍｌ）、続いてトリフルオロ酢酸無水物（３．４ｇ、１６ミリモル）で処理した。白色固体を溶解させ、これは僅かに発熱であった。生じた溶液を周囲温度で一晩に亘って放置した。次に混合物を少量まで蒸発させ、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を添加し、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。混合物を再び少量まで蒸発させ、沈澱した白色固体を濾過し、水で洗浄し、吸引乾燥した（１．６８ｇ）。固体をシリカ上のＭＰＬＣで精製して２−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−５−シアノピリジンが白色固体として得られた（１．１５ｇ、６３％）。
ＭＳ（ＣＩ＋）：３３２、３３４（Ｍ＋Ｈ）＋
ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）中の前段階からのシアノ化合物（０．５２ｇ、１．５６ミリモル）を炭酸カリウム（０．６５ｇ、４．７ミリモル）、続いて３−クロロ−２−メチルプロプ−１−エンで処理し、周囲温度で４８時間撹拌した。混合物を蒸発させて乾燥させ、残留物を直接シリカ上に塗布し、ＭＰＬＣで精製して２−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−５−シアノピリジン（０．４５ｇ、７５％）が得られ、これを引き続き結晶化させた。
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参考例１１
６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸ブチルエステル
メタノール（２００ｍｌ）中の６−クロロピリダジン−３−カルボキサミド（参考例１３、段落１〜３）（２８．５ｇ、０．１８ミリモル）の懸濁液を水性エチルアミン（７０％溶液、７７ｍｌ）で処理した。反応物を還流で３．５時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却しておき、一晩に亘って放置した。沈澱を濾過し、少量の水で洗浄し、乾燥させて６−（エチルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミドが桃色の固体として得られた（８．９ｇ）。［濾液を少量まで蒸発させ、冷水（１００ｍｌ）で希釈し、多数の所望の固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた（１２．８ｇ）。全収量（２１．７ｇ、７２％）］。
ｎ−ブタノール（１０９ｍｌ）およびＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（５４ｍｌ）中の６−（エチルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（２１．７ｇ、０．１３１モル）の溶液を空気冷却器下で（Ｅｔ２Ｏを蒸発させておく）１２０℃で１８時間加熱した。反応物を減圧で蒸発させ、残留物を氷／水（４００ｍｌ）中に溶解させ、撹拌しながら重炭酸ナトリウムを用いて中和した。油性沈澱をメタノール（５０ｍｌ）を含有するジクロロメタン（２５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ（真空内）、僅かに粘着質の固体が得られ、これを酢酸エチル（〜２５０ｍｌ）から再結晶させて６−（エチルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸ブチルエステルがオフホワイトの固体として得られた（２２．０ｇ、７５％）。
酢酸（４００ｍｌ）中の前段階からのブチルエステル（２１ｇ、０．０９４モル）の懸濁液を４−ブロモフェノール（６５．５ｇ、０．３７８モル）およびパラホルムアルデヒド（３．１５ｇ、０．１０５モル）で処理した。反応物を１００℃で４．５時間加熱し、別の一部のパラホルムアルデヒド（６．３ｇ、０．２１モル）を添加し、反応物を１００℃で１６時間加熱した。生じた暗色の反応物を蒸発させて暗色油が得られた。クロマトグフフィー（溶離剤：ジエチルエーテル／ヘキサン）により速く流れる物質が褐色油として得られた。この油を酢酸エチル（〜７０ｍｌ）中に溶解させ、周囲温度で一晩に亘って放置しておき、沈澱した白色固体が得られ、これを濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸ブチルエステルが生成物として得られた（１２．３ｇ、３２％）。
参考例１２
６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−クロロプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸ブチルエステル（参考例１１）（０．２８ｇ、０．６９ミリモル）を炭酸カリウム（０．２８ｇ、２．０５ミリモル）、続いて２，３−ジクロロ−１−プロペン（１６８ｍｇ、１４０μｌ、１．４ミリモル）で処理し、混合物を周囲温度で週末に亘って撹拌した。混合物を真空内で蒸発させて乾燥させ、シリカ１．５ｇに予備吸着させ、ＭＰＬＣで精製して標題化合物が無色のガム質として得られた（０．２４ｇ、７２％）。
ＭＳ（ＣＩ＋）：４８２、４８４（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例１３
６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−３−シアノピリダジン
１．  ６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（１１７．２４ｇ）［英国特許第８５６４０９号明細書参照］、酢酸ｎ−ブチル（２９３ｍｌ）、ｎ−ブタノール（４１０ｍｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４（５．９ｍｌ）の混合物を還流で１時間加熱した。溶剤を蒸発させ、残留物を酢酸ｎ−ブチルで洗浄して６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ｎ−ブチルエステルが得られた（１３０．６ｇ、収率７９．６％）、融点７９〜８０℃。
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２．  還流で加熱されたオキシ塩化リン（２０ｍｌ）およびアセトニトリル（４０ｍｌ）の混合物にアセトニトリル（８０ｍｌ）中の６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ｎ−ブチルエステル（２０ｇ）の溶液を添加した。反応物を還流で３０分間加熱し、冷却し、激しく撹拌しながら水（６００ｍｌ）中のＫ２ＣＯ３（８７．８ｇ）の氷冷却された溶液に添加した。生成物を濾別し、水で洗浄し、６０℃で乾燥させて６−クロロピリダジン−３−カルボン酸ｎ−ブチルエステルが得られた（１７．５ｇ、収率８０％）、融点１１０〜１１１℃。
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３．  過剰の気体アンモニアをメタノール（２８０ｍｌ）中の６−クロロピリダジン−３−カルボン酸ｎ−ブチルエステル（４０ｇ）の氷浴冷却された溶液に添加した。混合物を周囲温度で４時間撹拌し、生じた残留物を濾別し、メタノール（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて６−クロロピリダジン−３−カルボキサミドが得られた（２８．０５ｇ、収率９５．５％）、融点２４３〜２４５℃。
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４．  臭化ベンジル（７１．４ｍｌ）を１−メチル−２−ピロリジノン（５００ｍｌ）中の５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１００．５ｇ）およびＫ２ＣＯ３（２０７．５ｇ）の混合物に３０℃で１時間に亘って滴加した。混合物を３５〜４０℃で３時間撹拌した。メタノール（２５０ｍｌ）中の塩酸エチルアミン（５７．１ｇ）の溶液を３５℃で３０分間に亘って添加し、混合物を３５〜４０℃で３時間撹拌した。１−メチル−２−ピロリジノン（３００ｍｌ）中の水素化ホウ素ナトリウム（２６．５ｇ）の溶液を３５〜４０℃で２時間に亘って添加し、混合物を４０〜４５℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し（１０℃）、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（３５００ｍｌ）で酸性化した。生じた沈澱を濾別し、トルエンおよび４０−６０石油エーテルで洗浄し、６０℃で真空下で乾燥させた。残留物をアセトニトリル（１４０ｍｌ）およびトルエン（７００ｍｌ）の混合物中で８０℃で３０分間撹拌し、１０℃に冷却し、生成物を濾別することにより精製してＮ−エチルＮ−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル）アミン塩酸塩が得られた（１３．６ｇ、収率７６．７％）。
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５．  １−メチル−２−ピロリジノン中のＮ−エチル−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル）アミン塩酸塩（８７ｇ）、６−クロロピリダジン−３−カルボキサミド（３５ｇ）およびＮａＨＣＯ３（４１ｇ）の混合物を、１１５℃で２４時間加熱し、２０℃に冷却し、激しく撹拌しながら水（１１００ｍｌ）に添加し、外部冷却しながら温度を３０℃未満に維持した。酢酸エチル（７２５ｍｌ）を添加し、混合物を２０℃で２時間撹拌した。沈澱を濾過し、乾燥させ、４０−６０石油エーテルで洗浄し、６５℃で真空下で乾燥させて６−［Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボキサミド（８３ｇ、収率８４．７％）が得られた、融点１７１〜１７２℃。
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６．  ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の６−［Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボキサミド（３．２４ｇ、７．３ミリモル）をジクロロメタン（３７ミリモル）中の三塩化ホウ素硫化ジメチル試薬（１８．５ｍｌ、２Ｍ溶液）で処理し、溶液を周囲温度で６日間撹拌した。混合物を注意深く過剰の重炭酸ナトリウム水溶液で処理して約９のｐＨになった。ジクロロメタンを添加し、有機層および水層を分離させ、水層をジクロロメタンで洗浄した。次に組み合わされた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて粘着質固体が得られた。これをジエチルエーテル（３０ｍｌ）およびメタノール（３ｍｌ）で処理して周囲温度で一晩に亘って放置した。生じた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、吸引乾燥して６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−ピリダジン−３−カルボキサミド（１．３４ｇ、５２％）が得られた。
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の前段階からのフェノール（１．７３ｇ、４．９ミリモル）をピリジン（０．８２ｍｌ、０．８２ｇ、１０．２ミリモル）、続いてトリフルオロ酢酸無水物（１．６１ｍｌ、２．４２ｇ、１１．５ミリモル）で処理した。混合物は暗緑色に変色し、周囲温度で一晩に亘って放置した。次に混合物をガム質まで蒸発させ、過剰の重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、周囲温度で約３０分間撹拌した。生じた赤色固体を濾過し、水で洗浄し、吸引乾燥し（１．８ｇ）、ＭＰＬＣで精製して６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−３−シアノピリダジンが白色固体として得られた（０．８７ｇ、５３％）。
ＭＳ（ＥＳＰ＋）：３３３、３３５（Ｍ＋Ｈ）＋
ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）中の前段階の生成物（０．５２ｇ、１．５６ミリモル）を炭酸カリウム（０．６５ｇ、４．７ミリモル）、続いて３−クロロ−２−メチルプロペン（３４０μｌ、３１４ｍｇ、３．４７ミリモル）で処理し、周囲温度で一晩に亘って撹拌した。
次に混合物を真空内で蒸発させ、残留物をシリカ上に予備吸着させ、ＭＰＬＣで精製して６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−３−シアノピリダジンが得られた。
ＭＳ（ＥＳＰ＋）：３８７、３８９（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例１４
６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（シクロヘキセ−２−エニルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−３−シアノピリダジン
標題化合物は、参考例１３と同様の方法を用いて、３−クロロ−２−メチルプロペンの代わりに３−ブロモシクロヘキセンを使用して調製されて淡黄色のガム質が得られた（９７％）。
ＭＳ（ＥＳＰ＋）：４１３、４１５（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例１５
６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−アリルオキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル
標題化合物は、参考例３と同様の方法を用いて、６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル（例８）から調製された。
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参考例１６
Ｎ−エチル−５−クロロ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジルアミン
５−クロロサリチルアルデヒド（２５．０ｇ、０．１６モル）、無水炭酸カリウム（７０．０ｇ、０．５モル）、塩化メタリル(methallyl chloride)（２７．０ｍｌ、０．２７モル）およびＮ−メチルピロリジノン（２５０ｍｌ）の混合物を還流冷却器下で６０〜７０℃で１６時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、２００ｍｌメタノール中の塩酸エチルアミン（４０．０ｇ、０．４９モル）の溶液で注意深く処理した（泡沫が生じる）。添加の完了後に混合物を２０℃で１時間撹拌し、次に水素化ホウ素ナトリウム（４．６ｇ、０．１２モル）およびエーテルの少量のアリコート（〜１．０ｍｌ）で一部ずつ処理し、泡沫を減少させた。混合物を２０℃で１時間撹拌し、６Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍｌ）を注意深く添加することによりホウ素−アミン複合体を分解し、必要に応じて冷却した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、次に２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１０に塩基性化し、ジクロロメタン（３×２５０ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を水（３×２５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて褐色油が得られ、これをイソプロパノール（２００ｍｌ）中に溶解させた。濃塩酸（３６ｗ／ｖ％、１０ｍｌ）を撹拌しながら添加し、溶液を５℃で２時間冷却し、白色の針状結晶が形成され、これを濾別し、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄して標題化合物が塩酸塩として得られた（１８．０ｇ、４１％）。
融点：１３５〜１３６℃。
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元素分析
計算値：％Ｃ、５６．５；Ｈ、６．９；Ｎ、５．１；Ｃｌ、２５．７
実測値：％Ｃ、５６．７；Ｈ、６．９；Ｎ、５．０；Ｃｌ、２５．５
参考例１７
６−［Ｎ−（５−フルオロ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸ブチルエステル
ＴＦＡ（１００ｍｌ）中の６−エチルアミノピリダジン３−カルボン酸ブチルエステル（参考例１３に記載）（１０．０ｇ、４４．８ミリモル）およびパラホルムアルデヒド（１．７ｇ、５６．６ミリモル）の混合物を澄明な溶液が形成されるまで５０〜６０℃で１時間撹拌した。溶液を周囲温度に冷却し、４−フルオロフェノール（５．６ｇ、５０．０ミリモル）で処理し、１６時間撹拌し、減圧で蒸発させた。残留物を氷／水（２００ｇ）とジクロロメタン（２００ｍｌ）とに分配し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて黄色のガム質が得られた。シリカ上でのクロマトグラフィーによりジクロロメタン中の１０％エーテルで溶離して固体が得られ、これをエーテルから結晶化させて６−［Ｎ−（５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸ブチルエステルが淡桃色針晶として得られた（２．２ｇ）。
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標題化合物は、参考例１と同様の方法を用いて、６−［Ｎ−（５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸ブチルエステルから調製された（収率９５％）。
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参考例１８
６−［Ｎ−（５−クロロ−２−（シクロヘキセン−３−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸ブチルエステル
標題化合物は、参考例１と同様の方法を用いて、６−［Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸ブチルエステル（参考例２０）から調製され、反応混合物を５０℃で８０時間放置し、クロマトグラフィーで使用された溶剤は１０％ジエチルエーテル／ジクロロメタンであった。
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参考例１９
６−［Ｎ−（５−クロロ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−３−シアノピリダジン
ピリジン（１０ｍｌ）中の６−［Ｎ−（５−クロロ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボキサミド（例１８）（２１０ｍｇ、０．６ミリモル）の溶液に０℃で塩化メタンスルホニル（０．５ｍｌ、０．６ミリモル）を添加し、混合物を６０時間撹拌しておいた（氷が溶けるように徐々に周囲温度になる）。溶液を氷の上の２Ｎ塩酸（５０ｍｌ）中に注ぎ込み、生成物をジエチルエーテル（２００ｍｌ）で抽出し、水（３×２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶剤を真空内で除去して標題化合物が褐色のガム質（２６０ｍｇ）として得られ、これを更に精製せずに使用した。
参考例２０
６−［Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸ブチルエステル
標題化合物は、参考例１と同様の方法を用いて、６−（エチルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸ブチルエステルおよび４−クロロフェノールから調製され、０．４当量のトリフルオロ酢酸を反応混合物に添加した。
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参考例２１
Ｎ−（２−メトキシカルボニルフェニル）−６−［Ｎ−（５−クロロ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、例１１と同様の方法を用いて、６−［Ｎ−（５−クロロ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸（例１９）から調製された。
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参考例２２
Ｎ−（１−メトキシカルボニルエチル）−６−［Ｎ−（５−クロロ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、例１１と同様の方法を用いて、６−［Ｎ−（５−クロロ−２−（２−メチルプロプ−２−エニルオキシ）−ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸（例１９）から調製され、標題化合物をカラムクロマトグラフィーで精製しなかった。
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参考例２３
Ｎ−（α−メトキシカルボニルベンジル）−６−［Ｎ−（５−クロロ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、例１１の方法と同様の方法を用いて、６−［Ｎ−（５−クロロ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）−ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸（例１９）から調製され、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン中の２％ｉＰｒＯＨ）で精製した。
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参考例２４
Ｎ−エチル５−クロロ−２−アリルオキシベンジルアミン
標題化合物は、例１６と同様の方法を用いて調製され、ジメチルホルムアミドが溶剤として使用され、かつ臭化アリルが塩化メタリルの代わりにアルキル化剤として使用された。また、生成物は、遊離塩基として単離され、塩酸塩ではなかった（１４．８ｇ、６７％）。
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参考例２５
４−メチルチアゾル−５−イルスルホンアミド
２−アセチルアミノ−４−メチルチアゾル−５−イルスルホンアミド（１００ｍｇ）をヒドラジン水化物（１．１ｍｌ）中に溶解させ、周囲温度で２時間撹拌した。水（２０ｍｌ）を添加し、次に混合物を酢酸エチル（５×５０ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機物を蒸発させ、トルエンと共沸させ、ＭＰＬＣ（シリカ、５％エタノール／ジクロロメタン）で精製して２−アミノ−４−メチルチアゾル−５−イルスルホンアミドがロウ質の固体として得られた（１７０ｍｇ、４６％）。
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ＴＨＦ（５．５ｍｌ）中の得られた２−アミノ−４−メチルチアゾル−５−イルスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．７８ミリモル）の溶液を還流で加熱された亜硝酸アミル（０．２３ｍｌ、１．５６ミリモル）の溶液に３０分間に亘って滴加した。混合物を還流で更に３時間加熱し、その後別の一部の亜硝酸アミル（０．５ｍｌ）を添加し、反応混合物を更に１６時間加熱した。混合物を冷却しておき、蒸発させて乾燥させ、残留物をＭＰＬＣ（５〜１０％エタノール／ジクロロメタン）で精製して標題化合物が薄褐色のロウ質の固体として得られた（４０ｍｇ、２９％）。
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参考例２６
６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボヒドラジド
６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸ブチルエステル（参考例４）（４．３ｇ、９．３ミリモル）をヒドラジン水化物（１７ｍｌ、３３０ミリモル）を有するエタノール（１７０ｍｌ）中に溶解させ、還流で１６時間加熱した。溶剤を真空内で除去し、残留物を酢酸エチル／水（それぞれ２００ｍｌ）で処理した。有機相を分離除去し、水相を酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で再抽出した。組み合わされた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮して標題化合物が油として得られ、これを放置して結晶化させた（３．６６ｇ、９４％）。
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参考例２７
６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル
６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸（例８）（６．５ｇ）をエタノール（３０ｍｌ）中に懸濁させ、濃硫酸（１．５ｍｌ）で注意深く処理した。反応物を一晩に亘って加熱して還流し、次に有機溶剤を蒸発させた。残留物を酢酸エチル／水に分配し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて標題化合物が褐色固体として得られた（５．８６ｇ）。
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参考例２８
６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（ブト−２−エニルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸ブチルエステル
標題化合物は、参考例９と同様の方法を用いて、６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸ブチルエステルから調製された（Ｅ．Ｚ混合物２：１）。
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参考例２９
６−（Ｎ−［５−ブロモ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）］−Ｎ−エチルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル
６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸（例２、化合物１５）（２．１ｇ、５．２ミリモル）およびカルボニルジイミダゾール（１．０ｇ、５．９ミリモル）の混合物を乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）中でアルゴン下で４０〜５０℃で１時間撹拌した。アルゴン下で２０〜２５℃で２時間撹拌したアセトニトリル（４０ｍｌ）中のマロン酸エチルカリウム（１．１ｇ、６．５ミリモル）、トリエチルアミン（１．２ｍｌ、８．６ミリモル）および無水塩化マグネシウム（０．７ｇ、７．４ミリモル）の混合物から調製されたマグネシウムエノラートに、生じた溶液を添加した。
混合物を２５℃で１６時間撹拌し、３０分間還流し、冷却し、次に減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタン（１００ｍｌ）と２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）とに分配した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカパッドによって濾過し、エーテルで徹底的にすすいだ。組み合わされた濾液を蒸発させて標題化合物が無色のガム質として得られた（１．２ｇ）。