(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニッケル触媒又はコバルト触媒の存在下、１８０℃以上の反応温度でトランス−２，６−ジメチルピペラジン異性化することを特徴とするシス−２，６−ジメチルピペラジンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、農薬の原料として有用な、シス−２，６−ジメチルピペラジンの製造法、分離方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来２，６−ジメチルピペラジンの製造方法としては、ジイソプロパノールアミンとアンモニアをニッケル触媒の存在下、水溶媒又は無溶媒にて反応させて得る方法（英国特許第９０２５７０号明細書、米国特許第2911407号明細書、有機合成化学協会誌第１７巻１号１７〜２８頁(1959) )が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
２，６−ジメチルピペラジンは、その構造から立体異性体であるシス−及びトランス−２，６−ジメチルピペラジンが存在する。これらの立体異性体のうちシス体の需要の方が多く、特に医薬、農薬の原料としてはシス体が使用されるため、工業的なシス体の高選択的製造法の開発が望まれている。
【０００４】
上記文献には、その方法によって生成するシス体とトランス体の比が記載されていない。本発明者らが従来の方法に従って反応を行なったところ、生成する２，６−ジメチルピペラジンはシス体の割合が多かったが十分ではなく、さらにシス選択率を向上させる必要があった。
【０００５】
こうして得られた反応生成物を上記文献と同様にして蒸留に付してシス体の分離を試みた。しかし、得られるものはシス体及びトランス体を含む混合物であり、シス体とトランス体との分離は蒸留では困難であった。これまで、この立体異性体の混合物からシス体を高純度で分離する方法は知られていない。
さらに、トランス−２，６−ジメチルピペラジンを異性化してシス−２，６−ジメチルピペラジンを製造する方法も知られていない。
【０００６】
本発明の目的は、シス−２，６−ジメチルピペラジンを高い選択率で製造する方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、シス−及びトランス−２，６−ジメチルピペラジンの混合物から、高純度でシス−２，６−ジメチルピペラジンを分離できる方法を提供することにある。
さらに本発明の目的は、トランス−２，６−ジメチルピペラジンを異性化してシス−２，６−ジメチルピペラジンを製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
そこで本発明者らは鋭意検討した結果、溶媒として有機溶剤を用いて触媒存在下でジイソプロパールアミンとアンモニアとの反応を行うと、シス−２，６−ジメチルピペラジンの選択率が著しく改善されること、有機溶剤中のシス−及びトランス−２，６−ジメチルピペラジンの混合物からシス体が高純度で結晶化すること、並びに触媒の存在下、１８０℃以上の温度でトランス体の異性化が起ることを見出し本発明に至った。
【０００８】
即ち本発明は、溶媒及び触媒の存在下でジイソプロパノールアミンとアンモニアとを反応させてシス−２，６−ジメチルピペラジンを製造するにあたり、溶媒に有機溶剤を使用することを特徴とするシス−２，６−ジメチルピペラジンの製造方法、シス−２，６−ジメチルピペラジン、トランス−２，６−ジメチルピペラジン及び有機溶剤を含有する混合液を結晶化処理することを特徴とするシス−２，６−ジメチルピペラジンの分離方法、及び触媒の存在下、１８０℃以上の反応温度でトランス−２，６−ジメチルピペラジンを異性化することを特徴とするシス−２，６−ジメチルピペラジンの製造方法に係るものである。
【０００９】
【発明の実施の形態】
次に、本発明をさらに詳細に説明する。
本発明のシス−２，６−ジメチルピペラジンの製造方法は、ジイソプロパノールアミンとアンモニアを触媒の存在下で反応させるにあたり、溶媒に有機溶剤を使用することを特徴とするものである。本発明に使用される有機溶剤としては、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族系炭化水素が好ましい。有機溶剤の使用量は工業的取扱の観点からジイソプロパノールアミン１重量部に対して０．５〜５重量部が好ましい。
【００１０】
触媒は、ニッケル、コバルト等が好ましく、特にニッケル触媒が好ましい。ニッケル触媒及びコバルト触媒としては、ラネーニッケル、ラネーコバルト及び活性炭、シリカゲル、アルミナ等に担持されたニッケル又はコバルト等が使用できる。触媒の使用量は、ジイソプロパノールアミン１重量部に対して０．０１重量部以上であればよく、経済性の面から０．０１〜０．５重量部の使用が好ましい。触媒量が０．０１重量部より少ないと反応の進行が遅く、長時間を要するため好ましくない。
【００１１】
アンモニアの使用量は、ジイソプロパノールアミン１モルに対して１．０〜２．０モルが好ましく、さらに好ましくは１．２〜１．５モル用いるのが望ましい。アンモニアの使用量が２．０モルを越えると反応の進行が遅くなる。
【００１２】
反応は加圧下で行うのが好ましく、その圧は特に限定はなく広く選択できるが、工業的な取扱の面から１９６１．４〜５８８４．２ｋＰａ（２０〜６０ｋｇ／ｃｍ2）とするのが好ましい。反応温度は１５０℃以上が好ましく、工業的取扱の観点からさらに好ましくは１５０℃以上２００℃で行なわれるのがよい。反応温度が１５０℃より低いと反応が進行しにくくなり、反応に長時間を要するため好ましくない。
【００１３】
次に、シス−２，６−ジメチルピペラジンとトランス−２，６−ジメチルピペラジンとの分離は、両者を含有する有機溶剤との混合物を結晶化処理して行なう。例えば、前述のようにして得られた反応液をろ過して触媒を除去し、次いで共沸脱水を行ない水を除去した後、有機溶剤の量がシス−２，６−ジメチルピペラジンの理論生成量の約２〜３重量倍となるようにさらに有機溶剤を加え、加熱して結晶を完全に溶解し、これを冷却して結晶化を行う。結晶化の温度と時間は種々選択できるが、例えば５℃、２時間で結晶化を行なうことにより、実質的にシス−２，６−ジメチルピペラジンのみを晶出させることができ、高純度のシス−２，６−ジメチルピペラジンが得られる。この有機溶剤としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素、またはメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が使用される。
【００１４】
また、トランス−２，６−ジメチルピペラジンのシス−２，６−ジメチルピペラジンヘの異性化は、触媒の存在下、１８０℃以上の温度で行う。さらに好ましくは１８０〜２３０℃で行なわれるのがよい。反応温度が１８０℃より低いと反応が進行しにくく、トランス体からシス体への異性化が起りにくい。
【００１５】
異性化の触媒は、ニッケル及びコバルト等が好ましく、特にニッケル触媒が好ましい。異性化触媒の具体例は、前述したジイソプロパノールアミンとアンモニアとの反応の触媒と同様である。触媒の使用量は、トランス−２，６−ジメチルピペラジン１重量部に対して０．０１重量部以上であればよく、経済性の面から０．０１〜０．５重量部の使用が好ましい。
【００１６】
異性化を行うにあたって、有機溶剤を溶媒として使用することができる。使用される有機溶剤としては、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素が好ましい。溶媒の使用量は特に限定はないが、通常トランス−２，６−ジメチルピペラジン１重量部に対して０．５〜５重量部である。
【００１７】
異性化は、アンモニア及び／又は水素の存在下ないしは雰囲気下で行うことができる。アンモニアの使用量は、トランス−２，６−ジメチルピペラジン１モルに対して１．０〜２．０モルが好ましく、さらに好ましくは１．１〜１．５モルである。反応の水素圧は特に限定はなく広く選択できるが、通常１９６１．４〜５８８４．２ｋＰａ（２０〜６０ｋｇ／ｃｍ2）である。
【００１８】
【実施例】
以下、具体的な実施例によって本発明を説明するが、これらは例示的なものであり、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１９】
実施例１
容量１リットルのオートクレープにジイソプロパノールアミン２２０ｇ(1．６５４モル）、トルエン２２０g、ラネーニッケル（川研ファインケミカル（株）社製  商品名ＮＤＴ−６５）１１０ｇを入れ、ここにアンモニア４２．２ｇ（２．５モル）を加えさらに水素ガスを内圧が４４１．３ｋＰａ（４．５ｋｇ／ｃｍ2）になるように吹き込んだ。これを昇温し１７０℃で６時間反応を行なった。反応終了後４０℃まで冷却し、窒素ガスを吹き込んでアンモニアを除き、容器内に析出した結晶を水１３７．３gを加えて溶解し反応液を取り出した。反応液をろ過して触媒を除いた後、共沸により水を除去した。これにトルエン２８０ｇを加え、７０℃に加熱して結晶を溶解した。温度を５℃まで冷却し、そのまま２時間結晶化を行なった。晶出した結晶をろ過し、トルエンで洗浄し乾燥して、純度９９．９％のシス−２，６−ジメチルピペラジンの結晶１１２．４ｇを得た。ろ液は蒸留を行い、シス−及びトランス−２，６−ジメチルピペラジンの混合物を回収した。結晶及び蒸留分を合わせた反応生成物の組成は、原料ジイソプロパノールアミン１ １ ． ８％、シス−２，６−ジメチルピペラジン７１．７％、トランス−２，６−ジメチルピペラジン５．９%であり、シス−２，６−ジメチルピペラジンの選択率は８１．３%であった。
【００２０】
実施例２
実施例１において反応温度を１９０℃に変更した以外は、実施例１と同様の反応及び後処理を行って、純度９９．２％のシス−２，６−ジメチルピペラジンの結晶１２７．１ｇを得た。結晶及び蒸留分を合わせた反応生成物の組成は、原料ジイソプロパノールアミン５．４％、シス−２，６−ジメチルピペラジン７６．１％、トランス−２，６−ジメチルピペラジン５．４％であり、シス−２，６−ジメチルビペラジンの選択率は８２．１％であった。
【００２１】
比較例１
実施例１においてトルエンに代えて水２２０ｇを溶媒として使用した以外は、実施例１と同様の反応及び後処理を行った。その結果、純度９９．８％のシス−２，６−ジメチルピペラジンの結晶１１０．１ｇを得た。結晶及び蒸留分を合わせた反応生成物の組成は、原料ジイソプロパノールアミン４．９％、シス−２，６−ジメチルピペラジン６８．２％、トランス−２，６−ジメチルピペラジン１１．０％であり、シス−２，６−ジメチルピペラジンの選択率は７１．８％であった。
【００２２】
実施例３
容量１００ミリリットルのオートクレープに、シス体９．９％、トランス体９０．１％の組成の２，６−ジメチルピペラジン２０ｇ、ラネーニッケル（川研ファインケミカル（株）社製  商品名ＮＤＨＴ−９０）１ｇ及びトルエン２０ｇを入れ、ここにアンモニア３ｇを加えさらに水素ガスを内圧が５３９．４ｋＰａ（５．５ｋｇ／ｃｍ2）になるように吹き込んだ。これを昇温し２００℃で４時間反応を行った。冷却後ガスクロマトグラフィーにより分析したところ、シス−２，６−ジメチルピペラジンは１０．８ｇ、トランス−２，６−ジメチルピペラジンは７．４ｇであった。
【００２３】
比較例２
実施例３において、反応温度を１７０℃にした以外は実施例３と同様にして反応を行った。ガスクロマトグラフィーにより分析したところ、シス−２，６−ジメチルピペラジンは２．７ｇ、トランス−２，６−ジメチルピペラジンは１６．９ｇであった。
【００２４】
【発明の効果】
本発明によれば、立体異性体のうちトランス−２，６−ジメチルピペラジンの生成を抑制し、医薬、農薬の原料として有用なシス−２，６−ジメチルピペラジンを高選択的に製造することができ、また高純度のシス体を単離することができる。さらに、トランス体をシス体へ良好な率で異性化することができる。