(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0003974780.tif 000081
〔式中、
Ｇは、フェニル基を表し、
Ｇ1及びＧ2は、炭素原子を表し、
−Ｔ1−は、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−及び＝ＣＨ−ＣＨ2−から選択される基（この場合−Ｔ2−は、結合を表す）を表すか、又は−Ｔ1−は、＝ＣＨ−で示される基（この場合−Ｔ2−は、下記式：
【化２】
0003974780.tif 000082
で示される基を表す）を表し、
Ｒ5は、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＲ6基を表し、
Ｒ6は、水素原子又はアルキル基を表し、
−Ｗ−は、＝Ｃ−又は−Ｃ＝基を表し、かつ−Ａ−は、−ＣＨ2−、＝ＣＨ−又は−ＣＨ＝基を表し、
−Ｘ−は、−ＣＯ−ＮＲ6−Ｘ1−、−ＮＲ6−ＣＯ−Ｘ1−及び−Ｏ−Ｘ1−から選択される基（ここで、Ｘ1は、アルキレン基を表す）を表し、
−Ｙ−は、−Ｙ1−、−Ｙ2−Ｙ1−及び−Ｙ1−Ｙ2−Ｙ1−から選択される基（ここで、Ｙ1は、アルキレン基を表し、そしてＹ2は、アリーレン基を表す）を表し、
Ｚ−は、Ｚ1−及びＺ10−ＮＲ6−から選択される基（ここで、Ｚ10は、Ｚ1を表し、そしてＺ1は、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、場合によりアルコキシ基で置換されている縮合アリールヘテロアリール基、又は縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリール基を表す）を表し、
ｍは、１〜６の整数である（ここで、
「アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐基を意味し、
「ヘテロアルキル」という用語は、炭素原子が、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子により置き換えられている、アルキル基を意味し、
「アルキレン」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐の二価基を意味し、
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、５〜７の環員を有し、そして窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、飽和環式基を意味し、
「アリール」という用語は、フェニル基又はナフチル基を意味し、
「ヘテロアリール」という用語は、５〜１１の環員を有し、そして窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、不飽和又は部分不飽和の単環式基を意味し、
「縮合アリールヘテロアリール」という表現は、それぞれ上記と同義であり、そしてその結合のいずれかにより結合されている、アリール基及びヘテロアリール基により形成される、二環式基を意味し、
「縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリール」という表現は、それぞれ上記と同義であり、そしてその結合のいずれかにより結合されている、ヘテロアリール基及びヘテロシクロアルキル基により形成される、二環式基を意味し、
「−エン」という語尾は、問題の基が、基本となる基と同じ意味を有する、二価の基であることを意味する）〕で示される化合物、これらのエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのこれらの付加塩。
【請求項２】
Ｒ5が、−ＣＨ2−ＣＯＯＲ6基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、これらのエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのこれらの付加塩。
【請求項３】
Ｔ2が、結合を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、これらのエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのこれらの付加塩。
【請求項４】
Ｔ2が、下記式：
【化４】
0003974780.tif 000083
で示される基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、これらのエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのこれらの付加塩。
【請求項５】
Ｙが、Ｙ1又はＹ1−Ｙ2−Ｙ1基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、これらのエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのこれらの付加塩。
【請求項６】
Ｚが、Ｚ10−ＮＲ6基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、これらのエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのこれらの付加塩。
【請求項７】
Ｇが、フェニル基（Ｇ1及びＧ2は、それぞれ炭素原子である）を表し、Ｒ5が、−ＣＨ2−ＣＯＯＲ6基（Ｒ6は、水素原子及びアルキル基から選択される）を表し、Ｔ2が、結合を表し、Ｔ1が、−ＣＨ＝ＣＨ−及び＝ＣＨ−ＣＨ2−から選択される基を表し、Ａが、−ＣＨ2−又は−ＣＨ＝基を表し、そしてＷが、−ＣＨ−又は−Ｃ＝基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、これらのエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのこれらの付加塩。
【請求項８】
Ｘが、基：−ＣＯ−ＮＲ6−Ｘ1−、−ＮＲ6−ＣＯ−Ｘ1−及び−Ｏ−Ｘ1−（Ｘ1は、メチレン基である）から選択され、Ｙが、−Ｙ1−又は−Ｙ1−Ｙ2−Ｙ1基（ここで、Ｙ1は、アルキレン基であり、そしてＹ2は、アリーレン基を表す）を表し、そしてＺが、ヘテロアリール、縮合アリールヘテロアリール又は縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリール基あるいはＺ10−ＮＲ6基（ここで、Ｚ10は、基：ヘテロアリール、縮合アリールヘテロアリール及び縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリールから選択される基を表し、Ｒ6は、水素原子である）を表す、請求項７記載の式（Ｉ）の化合物、これらのエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのこれらの付加塩。
【請求項９】
Ｇが、フェニル基（Ｇ1及びＧ2は、それぞれ炭素原子である）を表し、Ｒ5が、−ＣＨ2−ＣＯＯＲ6基（Ｒ6は、水素原子及びアルキル基から選択される）を表し、Ｔ2が、下記式：
【化５】
0003974780.tif 000084
で示される基を表し、Ｔ1が、＝ＣＨ−基を表し、Ａが、−ＣＨ2−基を表し、そしてＷが、−Ｃ＝基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、これらのエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのこれらの付加塩。
【請求項１０】
Ｘが、基：−ＣＯ−ＮＲ6−Ｘ1−、−ＮＲ6−ＣＯ−Ｘ1−及び−Ｏ−Ｘ1−（Ｘ1は、メチレン基である）から選択され、Ｙが、−Ｙ1−又は−Ｙ1−Ｙ2−Ｙ1基（ここで、Ｙ1は、アルキレン基であり、そしてＹ2は、アリーレン基を表す）を表し、そしてＺが、ヘテロアリール、縮合アリールヘテロアリール又は縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリール基あるいはＺ10−ＮＲ6基（ここで、Ｚ10は、基：ヘテロアリール、縮合アリールヘテロアリール及び縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリールから選択される基を表し、Ｒ6は、水素原子である）を表す、請求項９記載の式（Ｉ）の化合物、これらのエナンチオマー若しくはジアステレオ異性体、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのこれらの付加塩。
【請求項１１】
〔７−（｛〔４−（２−ピリジルアミノ）ブタノイル〕アミノ｝メチル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
〔７−（｛〔５−（２−ピリジルアミノ）ペンタノイル〕アミノ｝メチル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸塩酸塩である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
〔７−（２−オキソ−２−｛〔３−（２−ピリジルアミノ）プロピル〕アミノ｝エチル）−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
〔７−（｛〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ブタノイル〕アミノ｝メチル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸塩酸塩である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
〔７−（｛〔４−（２−ピリジルアミノ）ブタノイル〕アミノ｝メチル）−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
〔７−（｛〔４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）ブタノイル〕アミノ｝メチル）−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
〔７−（｛〔４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）ブタノイル〕アミノ｝メチル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
〔７−（｛〔４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ブタノイル〕アミノ｝メチル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸塩酸塩である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
〔７−（｛〔４−（５，６，７，８−テトラヒドロ〔１，８〕ナフチリジン−２−イル）ブタノイル〕アミノ｝メチル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸塩酸塩である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新しい二環式ビトロネクチン受容体アンタゴニスト化合物、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
インテグリンは、当初は細胞接着及び細胞遊走の動的特性に関して同定された、膜貫通型糖タンパク質のファミリーであり、細胞外マトリックス及び他の表面接着分子と細胞骨格との間の機械的結合を提供している。細胞内シグナルを直接に伝達するこれらの能力が次に報告された。カップリング剤及び受容体というこれら２つの性質は、胚発生中及び多数の生理学的プロセス中の細胞によって利用されている（Cell., 1992, 69, 11-25；Endocrine Reviews, 1996, 17, 207-220；Cell. Mol. Life Sci., 1998, 54, 514-526）。
【０００３】
インテグリンは、相互に非共有的に結合している、２つの別個の鎖であるアルファ及びベータよりなる。少なくとも１６個のアルファ鎖及び８個のベータ鎖が同定されており、これらの組合せによって莫大な可能性のレパートリーを作りだせる。これらのうち、約２０個のインテグリンだけが報告されている。サブユニットの組合せのタイプもまた、同定された細胞外リガンドのレパートリーを指図している。ペプチド配列：Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）は、しばしばインテグリンにより認識され、そして多数のリガンド（フィブロネクチン、ビトロネクチン、フィブリノーゲン、コラーゲン、・・・）に存在するが、他の認識部位が報告されている。インテグリンは、そのリガンドに結合できない形態で存在することがあり、よって機能性になるために種々の細胞内シグナルの収斂による活性化を必要とする（Cell., 上記引用文中；J. Clin. Invest., 1997, 99, 2302-2306）。
【０００４】
インテグリンが、ウイルス、細菌又は寄生虫による細胞感染のための接触経路として機能できるならば、その発現又はその活性化の統制解除は、例えば、心血管疾患、炎症性障害、癌、骨粗鬆症、慢性関節リウマチ、乾癬及び網膜症を含む多数の病態と関連するであろう。インテグリンは、細胞の付着及び遊走、細胞分化、生存及び増殖の調節、並びに種々の細胞内シグナルの伝達に作用することによって、このような病態の進展に関与する（Ann. Rep. In Med. Chem., 1996, 31, 191-200）。
【０００５】
ビトロネクチン受容体の１つであるが、またフィブロネクチン、フィブリノーゲン及びトロンボスポンジン（thrombospondin）にも結合する、ανβ3インテグリンは、３つの病的事象に特に関係している：アテローム動脈硬化及び血管形成術後の再狭窄の間の新脈管内膜における平滑筋細胞の遊走、骨吸収の間の破骨細胞の表面への遊走、及び内皮細胞上の脈管形成の相における遊走（Cardiovasc. Res., 1994, 28, 1815-1820；J. Clin. Invest., 1997, 99, 2059；Science, 1994, 264, 569-571；Cell., 1994, 79, 1157-1164；Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93, 9764-9769）。腫瘍細胞もまた、その侵入相の間に、特に黒色腫の場合に、そして細胞外マトリックスと接触した際にその生存を確保するために、このインテグリンを利用する（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1992, 89, 1557-1561及び1994, 91, 8856-8860）。
【０００６】
別のビトロネクチン受容体であるανβ5インテグリンもまた、ανβ3インテグリンに加えて脈管形成に関係しており、この２つのインテグリンが、２つの別個の経路を介して脈管形成の誘導に関与している（Science, 1995, 270, 1500-1502）。
【０００７】
最後に、αIIbβ3インテグリン即ちＧＰIIb／IIIaは、フィブリノーゲン受容体であり、そして血小板凝集の原因である。
【０００８】
よって、そのリガンドとのανβ3及びανβ5インテグリンの相互作用を遮断することは、種々の細胞型の接着、遊走及び生存を阻害することになりやすく、脈管形成、炎症、骨吸収、再狭窄、転移及び腫瘍増殖の遮断にも寄与する。
【０００９】
本発明の化合物は、ビトロネクチンのανβ3及びανβ5受容体に対するアンタゴニスト性をこれらに与え、そしてαiibβ3インテグリンに対するよりもこれらを選択的にしている、新規な構造を有する。よってこれらは、血小板凝集に関する副作用を回避しながら、ανβ3及び／又はανβ5インテグリンの発現又は活性化の統制解除を特徴とする病態の処置に有用でありうる。特にこれらは、心血管疾患、炎症、癌、骨粗鬆症、慢性関節リウマチ、乾癬及び網膜症の処置に有用でありうる。
【００１０】
本発明の化合物は、有利には癌の処置における腫瘍増殖及び転移形成のインヒビターとして有用であろう。
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）：
【００１２】
【化３１】
0003974780.tif 000002
【００１３】
〔式中、
Ｇは、非置換であるか、あるいはＲ1、Ｒ2、Ｒ3及び／又はＲ4により置換されている、フェニル基、あるいは窒素及び酸素から選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む６の環員を有する芳香族又は部分不飽和複素環基を表し、
Ｇ1及びＧ2は、独立に炭素又は窒素原子を表し、
−Ｔ1−は、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−及び＝ＣＨ−ＣＨ2−から選択される基（この場合−Ｔ2−は、結合を表す）を表すか、又は−Ｔ1−は、−ＣＨ2−及び＝ＣＨ−から選択される基（この場合−Ｔ2−は、−ＣＨ2−、＝ＣＨ−、下記式：
【００１４】
【化３２】
0003974780.tif 000003
【００１５】
で示される基を表す）を表し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立にハロゲン原子又はアルキル、ペルハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲ7、ＮＲ6Ｒ6′、ＣＯＯＲ6、ＣＯＮＲ6Ｒ6′、ＣＯＲ6若しくはＳ（Ｏ）nＲ6基（ｎは、０、１又は２である）を表し、
Ｒ5は、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＲ6基を表し、
Ｒ6及びＲ6′は、独立に水素原子又はアルキル、場合により置換されているアリール若しくは場合により置換されているアリールアルキル基を表し、
Ｒ7は、水素原子又はアルキル基を表し、
−Ｗ−は、−ＣＨ−、＝Ｃ−又は−Ｃ＝基を表し、かつ−Ａ−は、−ＣＯ−、−ＣＨ2−、＝ＣＨ−又は−ＣＨ＝基を表すか、あるいは−Ｗ−は、窒素原子を表し、かつ−Ａ−は、−ＣＯ−又は−ＣＨ2−基を表し、
−Ｘ−は、−ＣＯ−Ｘ1−、−ＣＯ−ＮＲ6−Ｘ1−、−ＮＲ6−ＣＯ−Ｘ1−、−Ｏ−Ｘ1−、−ＳＯ2−ＮＲ6−Ｘ1−及び−Ｓ（Ｏ）n−Ｘ1−から選択される基（ここで、ｎは、０〜２であり、そしてＸ1は、アルキレン基を表す）を表し、
−Ｙ−は、−Ｙ1−、−Ｙ2−Ｙ1−及び−Ｙ1−Ｙ2−Ｙ1−から選択される基（ここで、Ｙ1は、アルキレン、アルケニレン又はアルキニレン基を表し、そしてＹ2は、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレン基を表す）を表し、
Ｚ−は、Ｚ1−、Ｚ10−ＮＲ6−及びＺ10−ＮＲ6−ＣＯ−から選択される基（ここで、Ｚ10は、アルキル基又はＺ1を表し、そしてＺ1は、Ｚ2−、下記式：
【００１６】
【化３３】
0003974780.tif 000004
【００１７】
Ｚ20−ＮＲ6−及びＺ20−ＮＲ6−ＣＯ−から選択される基（ここで、Ｚ20は、アルキル若しくはヘテロアルキル基又はＺ2を表し、そしてＺ2は、場合により置換されているヘテロアリール基、場合により置換されているヘテロシクロアルキル基、場合により置換されているヘテロアリールアルキル基、場合により置換されているヘテロシクロアルキルアルキル基、場合により置換されている縮合アリールヘテロアリール基、場合により置換されている縮合アリールヘテロシクロアルキル基、場合により置換されている縮合ヘテロアリールヘテロシクロアルキル基、場合により置換されている縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリール基、場合により置換されている縮合ヘテロアリールヘテロアリール基又は縮合シクロアルキルヘテロシクロアルキル基を表す）を表す）を表し、
ｍは、１〜６の整数である（ここで、
「アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐基を意味し、
「ヘテロアルキル」という用語は、炭素原子が、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子により置き換えられている、アルキル基を意味し、
「アルキレン」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐の二価基を意味し、
「アルケニレン」という用語は、２〜６個の炭素原子及び１〜３個の二重結合を有する、直鎖又は分岐の二価基を意味し、
「アルキニレン」という用語は、２〜６個の炭素原子及び１〜３個の三重結合を有する、直鎖又は分岐の二価基を意味し、
「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を有する、飽和環式基を意味し、
「シクロアルキレン」という用語は、３〜８個の炭素原子を有する、飽和二価環式基を意味し、
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、５〜７の環員を有し、そして窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、飽和環式基を意味し、
「アリール」という用語は、フェニル基又はナフチル基を意味し、
「ヘテロアリール」という用語は、５〜１１の環員を有し、そして窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、不飽和又は部分不飽和の単環又は二環式基を意味し、
「縮合アリールヘテロアリール」という表現は、それぞれ上記と同義であり、そしてその結合のいずれかにより結合されている、アリール基及びヘテロアリール基により形成される、多環式基を意味し、
「縮合アリールヘテロシクロアルキル」という表現は、それぞれ上記と同義であり、そしてその結合のいずれかにより結合されている、アリール基及びヘテロシクロアルキル基により形成される、二環式又は三環式基を意味し、
「縮合ヘテロアリールヘテロシクロアルキル」という表現は、それぞれ上記と同義であり、そしてその結合のいずれかにより結合されている、ヘテロアリール基及びヘテロシクロアルキル基により形成される、二環式又は三環式基を意味し、
「縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリール」という表現は、それぞれ上記と同義であり、そしてその結合のいずれかにより結合されている、ヘテロアリール基及びヘテロシクロアルキル基により形成される、二環式又は三環式基を意味し、
「縮合ヘテロアリールヘテロアリール」という表現は、上記と同義であり、そしてその結合のいずれかにより結合されている、２個のヘテロアリール基により形成される、多環式基を意味し、
「縮合シクロアルキルヘテロシクロアルキル」という表現は、それぞれ上記と同義であり、そしてその結合のいずれかにより結合されている、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基により形成される、二環式基を意味し、
「−エン」という語尾は、問題の基が、基本となる基と同じ意味を有する、二価の基であることを意味し、
基：ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、縮合アリールヘテロアリール、縮合ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、縮合ヘテロアリールヘテロアリール及び縮合アリールヘテロシクロアルキルに伴う「場合により置換されている」という表現は、これらの基が、非置換であるか、又は１個以上のハロゲン原子若しくは基：アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アミノ（場合により１個又は２個のアルキル基により置換されている）、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル（場合により１個又は２個のアルキル基により置換されている）により置換されていることを意味する（ここで、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル基はまた、オキソ基により置換されていてもよい））〕で示される化合物、これらのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのこれらの付加塩に関する。
【００１８】
本発明の好ましい化合物では、Ｇは、フェニル基（Ｇ1及びＧ2は、それぞれ炭素原子である）を表す。
【００１９】
本発明の好ましいＲ5基は、−ＣＨ2−ＣＯＯＲ6基（Ｒ6は、好ましくはアルキル基又は水素原子である）である。
【００２０】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｔ2が結合を表す化合物、そして特にＴ2が結合を表し、そしてＴ1が−ＣＨ＝ＣＨ−基を表す化合物である。
【００２１】
本発明の別の有利な側面は、Ｔ2が下記式：
【００２２】
【化３４】
0003974780.tif 000005
【００２３】
で示される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２４】
本発明は特に、Ａが、−ＣＯ−、−ＣＨ2−、＝ＣＨ−又は−ＣＨ＝基（とりわけ−ＣＨ2−又は＝ＣＨ−基）を表し、そしてＷが、−ＣＨ−、＝Ｃ−又は−Ｃ＝基（とりわけ＝Ｃ−又は−Ｃ＝基）を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２５】
本発明の別の有利な側面は、Ａが、−ＣＯ−又は−ＣＨ2−基（とりわけ−ＣＯ−基）を表し、そしてＷが、窒素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物において、Ｘは、有利には−ＣＯ−ＮＲ6−Ｘ1、−ＮＲ6−ＣＯ−Ｘ1及び−Ｏ−Ｘ1（Ｒ6は、特に水素原子であり、そしてＸ1は、好ましくはメチレン基を表す）から選択される。
【００２７】
式（Ｉ）の好ましい化合物において、Ｙは、Ｙ1又はＹ1−Ｙ2−Ｙ1基（ここで、Ｙ1は、特にアルキレン基であり、そしてＹ2は、有利にはアリーレン基を表す）を表す。とりわけ、Ｙは、−（ＣＨ2）3−基を表す。
【００２８】
本発明の好ましい化合物は、Ｚが、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、縮合アリールヘテロアリール又は縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリール基あるいは−Ｚ10−ＮＲ6基（Ｒ6は、特に水素原子であり、そしてＺ10は、有利には基：ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、縮合アリールヘテロアリール及び縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリールから選択される）を表す、式（Ｉ）の化合物である。よってＺに好ましい環式基は、有利には、例えば、基：ピリジン、アミノピリジン、（ジヒドロ）ピロロピリジン、（ジヒドロ）イミダゾール、５，６，７，８−テトラヒドロ〔１，８〕ナフチリジン又は（テトラヒドロ）ピリミジンのように、１個又は２個の窒素原子を含む。
【００２９】
本発明の特に有利な側面は、Ｇが、フェニル基（Ｇ1及びＧ2は、それぞれ炭素原子である）を表し、Ｒ5が、−ＣＨ2−ＣＯＯＲ6基（Ｒ6は、水素原子及びアルキル基から選択される）を表し、Ｔ2が、結合を表し、Ｔ1が、−ＣＨ＝ＣＨ−及び＝ＣＨ−ＣＨ2−から選択される基を表し、Ａが、−ＣＨ2−又は＝ＣＨ−基を表し、そしてＷが、＝Ｃ−又は−Ｃ＝基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。これらの中で、Ｘが、基：−ＣＯ−ＮＲ6−Ｘ1−、−ＮＲ6−ＣＯ−Ｘ1−及び−Ｏ−Ｘ1−（Ｘ1は、メチレン基である）から選択され、Ｙが、−Ｙ1−又は−Ｙ1−Ｙ2−Ｙ1基（ここで、Ｙ1は、アルキレン基であり、そしてＹ2は、アリーレン基を表す）を表し、そしてＺが、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、縮合アリールヘテロアリール又は縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリール基、あるいはＺ10−ＮＲ6基（ここで、Ｚ10は、基：ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、縮合アリールヘテロアリール及び縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリールから選択される基を表し、Ｒ6は、水素原子を表す）を表す、化合物が好ましい。
【００３０】
本発明の別の特に有利な側面は、Ｇが、フェニル基（Ｇ1及びＧ2は、それぞれ炭素原子である）を表し、Ｒ5が、−ＣＨ2−ＣＯＯＲ6基（Ｒ6は、水素原子及びアルキル基から選択される）を表し、Ｔ2が、結合を表し、Ｔ1が、−ＣＨ2−ＣＨ2−基を表し、Ａが、−ＣＯ−基を表し、そしてＷが、窒素原子を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。これらの中で、Ｘが、基：−ＣＯ−ＮＲ6−Ｘ1−、−ＮＲ6−ＣＯ−Ｘ1−及び−Ｏ−Ｘ1−（Ｘ1は、メチレン基である）から選択され、Ｙが、−Ｙ1−又は−Ｙ1−Ｙ2−Ｙ1基（ここで、Ｙ1は、アルキレン基であり、そしてＹ2は、アリーレン基を表す）を表し、そしてＺが、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、縮合アリールヘテロアリール又は縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリール基あるいはＺ10−ＮＲ6基（ここで、Ｚ10は、基：ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、縮合アリールヘテロアリール及び縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリールから選択される基を表し、Ｒ6は、水素原子である）を表す、化合物が好ましい。
【００３１】
本発明の別の有利な側面は、Ｇが、フェニル基（Ｇ1及びＧ2は、それぞれ炭素原子である）を表し、Ｒ5が、−ＣＨ2−ＣＯＯＲ6基（Ｒ6は、水素原子及びアルキル基から選択される）を表し、Ｔ2が、下記式：
【００３２】
【化３５】
0003974780.tif 000006
【００３３】
で示される基を表し、Ｔ1が、＝ＣＨ−基を表し、Ａが、−ＣＨ2−基を表し、そしてＷが、−Ｃ＝基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。これらの中で、Ｘが、基：−ＣＯ−ＮＲ6−Ｘ1−、−ＮＲ6−ＣＯ−Ｘ1−及び−Ｏ−Ｘ1−（Ｘ1は、メチレン基である）から選択され、Ｙが、−Ｙ1−又は−Ｙ1−Ｙ2−Ｙ1−基（ここで、Ｙ1は、アルキレン基であり、そしてＹ2は、アリーレン基を表す）を表し、そしてＺが、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、縮合アリールヘテロアリール又は縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリール基あるいはＺ10−ＮＲ6基（ここで、Ｚ10は、基：ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、縮合アリールヘテロアリール及び縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリールから選択される基を表し、Ｒ6は、水素原子を表す）を表す、化合物が好ましい。
【００３４】
本発明の好ましいアリール基は、フェニル基である。
【００３５】
特に、本発明は以下の式（Ｉ）の化合物に関する：
〔７−（｛〔４−（２−ピリジルアミノ）ブタノイル〕アミノ｝メチル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸塩酸塩、
〔７−（｛〔５−（２−ピリジルアミノ）ペンタノイル〕アミノ｝メチル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸塩酸塩、
〔７−（｛〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ブタノイル〕アミノ｝メチル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸塩酸塩、
〔７−（｛〔４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ブタノイル〕アミノ｝メチル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸塩酸塩、
〔７−（｛〔４−（５，６，７，８−テトラヒドロ〔１，８〕ナフチリジン−２−イル）ブタノイル〕アミノ｝メチル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸塩酸塩、
〔７−（２−オキソ−２−｛〔３−（２−ピリジルアミノ）プロピル〕アミノ｝エチル）−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸、
〔７−（｛〔４−（２−ピリジルアミノ）ブタノイル〕アミノ｝メチル）−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸、
〔７−（｛〔４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）ブタノイル〕アミノ｝メチル）−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸、
〔７−（｛〔４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）ブタノイル〕アミノ｝メチル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸。
【００３６】
薬学的に許容しうる酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸などに言及することができる。
【００３７】
薬学的に許容しうる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミンなどに言及することができる。
【００３８】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物の製造方法は、
式（Ｉ）の化合物において、Ａが、−ＣＯ−、−ＣＨ2−、＝ＣＨ−又は−ＣＨ＝基を表し、そしてＷが、−ＣＨ＝、＝Ｃ−又は−Ｃ＝基を表す化合物を得ようとする場合、使用される出発物質は、式（II/a）：
【００４０】
【化３６】
0003974780.tif 000007
【００４１】
〔式中、Ｇ、Ｇ1、Ｇ2、Ｔ1、Ｔ2及びＲ5は、式（Ｉ）と同義であり、Ｗ及びＡは、上記と同義であり、そしてＲは、ＣＨＯ、ＣＮ又はＡｌｋＯＯＣ−ＣＨ＝基を表す〕で示される化合物であり、
これを、Ｒが、ホルミル基を表す場合は、適切な試薬を用いることにより、アルデヒド官能基を持つ鎖を同族体化（homologise）するように、ウィッティッヒ（Wittig）又はホルナーエモンズ（Horner Emons）反応に付して、式（III/a）：
【００４２】
【化３７】
0003974780.tif 000008
【００４３】
〔式中、Ｇ、Ｇ1、Ｇ2、Ｔ1、Ｔ2、Ｒ5、Ａ及びＷは、上記と同義であり、Ｘ′1は、２〜６個の炭素原子を有する、アルキレン又はアルケニレン基を表し、そしてＲaは、選択される試薬により、シアノ、ホルミル又はアルコキシカルボニル基を表す〕で示される化合物を得るが、
この化合物（III/a）は、式（II/a）の化合物の特定のケースである、式（III/b）：
【００４４】
【化３８】
0003974780.tif 000009
【００４５】
〔式中、Ｇ、Ｇ1、Ｇ2、Ｔ1、Ｔ2、Ｒ5、Ｗ及びＡは、上記と同義であり、そしてＡｌｋは、アルキル基を表し、破線は、二重結合が場合により存在することを示している〕で示される化合物と共に、式（III-1）：
【００４６】
【化３９】
0003974780.tif 000010
【００４７】
〔式中、Ｇ、Ｇ1、Ｇ2、Ｔ1、Ｔ2、Ｗ、Ａ及びＲaは、上記と同義であり、そしてＸ1は、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物の全体を構成しているか、あるいは
式（Ｉ）の化合物において、Ａが、−ＣＯ−又は−ＣＨ2−基を表し、そしてＷが、窒素原子を表す化合物を得ようとする場合、使用される出発物質は、式（II/b）：
【００４８】
【化４０】
0003974780.tif 000011
【００４９】
〔式中、Ｇ、Ｇ1、Ｇ2、Ｔ1、Ｔ2及びＲ5は、式（Ｉ）と同義であり、そしてＡは、上記と同義である〕で示される化合物であり、
これを塩基性媒体中で、式：Ｒb−Ｘ1−Ｈａｌ〔式中、Ｘ1は、式（Ｉ）と同義であり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、そしてＲbは、アルコキシカルボニル又はヒドロキシ基（後者の基は、場合により保護されている）を表す〕の化合物と縮合させて、式（III-2）：
【００５０】
【化４１】
0003974780.tif 000012
【００５１】
〔式中、Ｇ、Ｇ1、Ｇ2、Ｔ1、Ｔ2、Ｒ5、Ｒb、Ａ及びＸ1は、上記と同義である〕で示される化合物を得るが、
化合物（III-1）及び（III-2）は、式（III）：
【００５２】
【化４２】
0003974780.tif 000013
【００５３】
〔式中、Ｇ、Ｇ1、Ｇ2、Ｔ1、Ｔ2、Ｒ5、Ｗ、Ａ及びＸ1は、式（Ｉ）と同義であり、そしてＲabは、基：Ｒa及びＲbを合わせたものと同義である〕で示される化合物の全体を構成しており、
この化合物（III）のＲab基を、アルコール中で還元するか、又はこれがマスクされたヒドロキシ基を表す場合は脱保護して、式（IV）：
【００５４】
【化４３】
0003974780.tif 000014
【００５５】
〔式中、Ｇ、Ｇ1、Ｇ2、Ｔ1、Ｔ2、Ｒ5、Ｗ、Ａ及びＸ1は、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物を得て、
これをハロゲン化反応に付して、式（Ｖ）：
【００５６】
【化４４】
0003974780.tif 000015
【００５７】
〔式中、Ｇ、Ｇ1、Ｇ2、Ｔ1、Ｔ2、Ｒ5、Ａ、Ｗ及びＸ1は、上記と同義であり、そしてＨａｌは、ハロゲン原子を表す〕で示される化合物を得て、
これを塩基性媒体中で、式：Ｚ−Ｙ−ＯＨ〔式中、Ｚ及びＹは、式（Ｉ）と同義である〕の化合物で処理して、式（Ｉ）の化合物の特定のケースである、式（I/a）：
【００５８】
【化４５】
0003974780.tif 000016
【００５９】
〔式中、Ｇ、Ｇ1、Ｇ2、Ｔ1、Ｔ2、Ｒ5、Ｘ1、Ｗ、Ａ、Ｙ及びＺは、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物を得るか、又は
式（Ｖ）の化合物を塩基性媒体中で、式：Ｚ−Ｙ−ＳＨ〔式中、Ｚ及びＹは、式（Ｉ）と同義である〕の化合物で処理して、式（Ｉ）の化合物の特定のケースである、式（I/b）：
【００６０】
【化４６】
0003974780.tif 000017
【００６１】
〔式中、Ｇ、Ｇ1、Ｇ2、Ｔ1、Ｔ2、Ｒ5、Ｘ1、Ｗ、Ａ、Ｙ及びＺは、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物を得て、
これの硫黄原子を、酸化して、式（Ｉ）の化合物の特定のケースである、式（I/c）：
【００６２】
【化４７】
0003974780.tif 000018
【００６３】
〔式中、Ｇ、Ｇ1、Ｇ2、Ｔ1、Ｔ2、Ｒ5、Ｘ1、Ｗ、Ａ、Ｙ及びＺは、式（Ｉ）と同義であり、そしてｎ′は、整数１又は２を表す〕で示される化合物を得るか、あるいは
式（Ｖ）の化合物を、塩基性媒体中、環状イミドの作用に付し、続いてアルコール性媒体中でヒドラジンで処理して、式（VI）：
【００６４】
【化４８】
0003974780.tif 000019
【００６５】
〔式中、Ｇ、Ｇ1、Ｇ2、Ｔ1、Ｔ2、Ｒ5、Ｘ1、Ａ及びＷは、上記と同義である〕で示されるアミンを得るが、
ここで更に、Ｘ1が、ＣＨ2基を表すとき、式（II/a）〔ここで、Ｒは、ＣＮ基を表す〕の化合物の還元により、式（VI）の化合物を直接得ることも可能であり、
そして式（VI）の化合物を式（VII）：
【００６６】
【化４９】
0003974780.tif 000020
【００６７】
〔式中、Ｚ及びＹは、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物で処理して、式（Ｉ）の化合物の特定のケースである、式（I/d）：
【００６８】
【化５０】
0003974780.tif 000021
【００６９】
〔式中、Ｇ、Ｇ1、Ｇ2、Ｔ1、Ｔ2、Ｒ5、Ｘ1、Ａ、Ｗ、Ｚ及びＹは、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物を得るか、又は
式（VI）の化合物を式：Ｚ−Ｙ−ＳＯ2−Ｃｌ〔式中、Ｚ及びＹは、式（Ｉ）と同義である〕のスルホニルクロリドで処理して、式（Ｉ）の化合物の特定のケースである、式（I/e）：
【００７０】
【化５１】
0003974780.tif 000022
【００７１】
〔式中、Ｇ、Ｇ1、Ｇ2、Ｔ1、Ｔ2、Ｒ5、Ｘ1、Ａ、Ｗ、Ｚ及びＹは、式（Ｉ）に関する上記と同義である〕で示される化合物を得るか、あるいは
式（III）の化合物のＲab基を、対応する酸に変換して、式（VIII）：
【００７２】
【化５２】
0003974780.tif 000023
【００７３】
〔式中、Ｇ、Ｇ1、Ｇ2、Ｔ1、Ｔ2、Ｒ5、Ｗ、Ａ及びＸ1は、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物を得て、
これを式：Ｚ−Ｙ−ＮＨ2のアミン又は対応する塩の作用のいずれかに付して、式（Ｉ）の化合物の特定のケースである、式（I/f）：
【００７４】
【化５３】
0003974780.tif 000024
【００７５】
〔式中、Ｇ、Ｇ1、Ｇ2、Ｔ1、Ｔ2、Ｒ5、Ａ、Ｗ、Ｘ1、Ｚ及びＹは、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物を得るか、又は
式（VIII）の化合物を下記式：
【００７６】
【化５４】
0003974780.tif 000025
【００７７】
で示されるアミンの作用に付して、式（IX）：
【００７８】
【化５５】
0003974780.tif 000026
【００７９】
〔式中、Ｇ、Ｇ1、Ｇ2、Ｔ1、Ｔ2、Ｒ5、Ａ、Ｗ及びＸ1は、上記と同義である〕で示される化合物を得て、
次にこれを式：Ｚ−Ｙ−Ｌｉ〔式中、Ｙ及びＺは、式（Ｉ）と同義である〕のリチウム化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の特定のケースである、式（I/g）：
【００８０】
【化５６】
0003974780.tif 000027
【００８１】
〔式中、Ｇ、Ｇ1、Ｇ2、Ｔ1、Ｔ2、Ｘ1、Ｗ、Ａ、Ｚ及びＹは、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物を得るが、
これら化合物（I/a）〜（I/g）は、式（Ｉ）の化合物の全体を構成しており、これらを
所望であれば、従来の精製方法により精製し、
場合により、従来の分離方法によってこれらの立体異性体に分離し、
所望であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのこれらの付加塩に変換することを特徴とする。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物において、Ａが、ＣＯ基を表し、そしてＷが、窒素原子を表す化合物を得ようとする場合、上述の方法の変法は、出発物質として上記と同義の式（II/b）の化合物を使用し、これを塩基性媒体中で式：Ｚ−Ｙ−Ｘ−ｐ〔式中、Ｚ、Ｙ及びＸは、式（Ｉ）と同義であり、そしてｐは、離脱基（例えば、ハロゲン原子又はトシル基）を表す〕の化合物と縮合して、式（Ｉ）の化合物の特定のケースである、式（I/h）：
【００８３】
【化５７】
0003974780.tif 000028
【００８４】
〔式中、Ｇ、Ｇ1、Ｇ2、Ｔ1、Ｔ2、Ｒ5、Ｘ、Ｙ及びＺは、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物を直接得ることを特徴とする。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物において、Ｚが、Ｚ10ＮＲ6基を表す化合物を得ようとする場合、上述の方法の別の有利な変法は、出発物質として式（Ｘ）：
【００８６】
【化５８】
0003974780.tif 000029
【００８７】
〔式中、Ｙ、Ｘ、Ｗ、Ｔ1、Ｇ、Ｇ1、Ｇ2、Ｔ2、Ａ、Ｒ5及びＲ6は、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物を使用し、
これを塩基性媒体中で、又は触媒の存在下で、式（XI）：
【００８８】
【化５９】
0003974780.tif 000030
【００８９】
〔式中、Ｚ10は、式（Ｉ）と同義であり、そしてｐ′は、離脱基（例えば、ハロゲン原子、トシル基又はメチルチオ若しくはチオキソ基）を表す〕で示される化合物と縮合して、式（Ｉ）の化合物の特定のケースである、式（I/i）：
【００９０】
【化６０】
0003974780.tif 000031
【００９１】
〔式中、Ｚ10、Ｒ6、Ｙ、Ｘ、Ｗ、Ａ、Ｔ1、Ｔ2、Ｇ1、Ｇ2、Ｒ5及びＧは、上記と同義である〕で示される化合物を得て、これを
所望であれば、従来の精製方法により精製し、
場合により、従来の分離方法によってこれの立体異性体に分離し、
所望であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのこれの付加塩に変換することを特徴とする。
【００９２】
使用される出発物質は、既知のものであるか、又は既知の方法により製造される。
【００９３】
特に、式（II/a）（ここで、Ｇ、Ｇ1及びＧ2は、一緒にフェニル基を形成する）の化合物は、式（２）：
【００９４】
【化６１】
0003974780.tif 000032
【００９５】
で示される、５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−オン（２）から出発して、下記のように製造することができる。
【００９６】
化合物（２）は、カルボニルに対してα位でのジハロゲン化反応に付して、塩基性媒体中での離脱反応後、式（３）：
【００９７】
【化６２】
0003974780.tif 000033
【００９８】
で示される不飽和化合物を得て、
これを水銀塩の存在下で式（４）：
【００９９】
【化６３】
0003974780.tif 000034
【０１００】
〔式中、Ｒ6は、式（Ｉ）と同義である〕で示されるケテンアセタールで処理して、式（５）：
【０１０１】
【化６４】
0003974780.tif 000035
【０１０２】
〔式中、Ｒ6は、上記と同義である〕で示される化合物を得て、
これを塩基性媒体中でクロロメチルトリメチルシランで処理して、シリカの存在下での転位後、式（II/a）の化合物の特定のケースである、式（６-II/a）：
【０１０３】
【化６５】
0003974780.tif 000036
【０１０４】
〔式中、Ｒ6は、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物を得るか、又は
式（５）の化合物をメチルリチウムで処理して、脱水後、式（７）：
【０１０５】
【化６６】
0003974780.tif 000037
【０１０６】
〔式中、Ｒ6は、上記と同義である〕で示される化合物を得て、
これのメチルを適切な試薬で酸化して、式（II/a）の化合物の特定のケースである、式（８-II/a）：
【０１０７】
【化６７】
0003974780.tif 000038
【０１０８】
〔式中、Ｒ6は、式（Ｉ）と同義である〕で示される対応するアルデヒドを得る。
【０１０９】
上記と同義のケトン（２）はまた、強塩基性媒体中で塩化トリメチルシリルで処理して、酸化後、式（９）：
【０１１０】
【化６８】
0003974780.tif 000039
【０１１１】
で示される不飽和化合物を得て、
これを塩基性媒体中で式：Ｈａｌ−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＲ6〔式中、ｍ及びＲ6は、式（Ｉ）と同義であり、そしてＨａｌは、ハロゲン原子を表す〕の化合物と縮合して、式（１０）：
【０１１２】
【化６９】
0003974780.tif 000040
【０１１３】
〔式中、Ｒ5は、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物を得て、
この化合物（１０）をＴＨＦ／水媒体中で塩基の存在下で一酸化炭素の作用に付して、式（II/a）の化合物の特定のケースである、式（１１-II/a）：
【０１１４】
【化７０】
0003974780.tif 000041
【０１１５】
〔式中、Ｒ5は、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物を得ることもできる。
【０１１６】
対称性ケトン（２）はまた、J.O.C., 1980, 45, 3028に記載された方法により、式（１２）：
【０１１７】
【化７１】
0003974780.tif 000042
【０１１８】
で示される非対称性ケトンに変換して、
この化合物（１２）をジハロゲン化反応に付して、離脱反応後、式（１３）：
【０１１９】
【化７２】
0003974780.tif 000043
【０１２０】
〔式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す〕で示される化合物を得て、
これを水銀塩の存在下で、上記と同義の式（４）のケテンアセタールで処理して、式（１４）：
【０１２１】
【化７３】
0003974780.tif 000044
【０１２２】
〔式中、Ｒ6は、式（Ｉ）と同義であり、そしてＨａｌは、ハロゲン原子を表す〕で示される化合物を得て、
これを、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリドを用いるウィッティッヒ型反応に付して、酸性媒体中で処理後、式（１５）：
【０１２３】
【化７４】
0003974780.tif 000045
【０１２４】
で示される化合物を得て、
これを、塩基性媒体中での処理後、式（II/a）の化合物の特定のケースである、式（１６-II/a）：
【０１２５】
【化７５】
0003974780.tif 000046
【０１２６】
〔式中、Ｒ6は、式（Ｉ）と同義である〕で示される不飽和アルデヒドを得ることができるか、又は
式（１３）の化合物を、塩基性媒体中でマロン酸ジアルキルで処理して、加熱後、式（１７）：
【０１２７】
【化７６】
0003974780.tif 000047
【０１２８】
〔式中、Ｒ6は、アルキル基を表す〕で示される化合物を得て、
これをＴＨＦ／水媒体中で塩基性媒体中の一酸化炭素の作用に付して、式（II/a）の化合物の特定のケースである、式（１８-II/a）：
【０１２９】
【化７７】
0003974780.tif 000048
【０１３０】
〔式中、Ｒ6は、アルキル基を表す〕で示されるアルデヒドを得ることができる。
【０１３１】
上記と同義の化合物（５）は、アルコキシメチレン−トリフェニルホスホランを用いるウィッティッヒ型反応に付して、式（II）の化合物の特定のケースである、式（１９-II/a）：
【０１３２】
【化７８】
0003974780.tif 000049
【０１３３】
〔式中、Ｒ6は、式（Ｉ）と同義であり、そしてＡｌｋは、アルキル基を表す〕で示される化合物を得てもよい。
【０１３４】
Ｇ、Ｇ1及びＧ2が、一緒にフェニル基を形成する、式（II/b）の化合物は、式（２０）：
【０１３５】
【化７９】
0003974780.tif 000050
【０１３６】
で示されるβ−テトラロンから出発して、
これを酸性媒体中でアジ化ナトリウムで処理して、式（２１）：
【０１３７】
【化８０】
0003974780.tif 000051
【０１３８】
で示される化合物を得て、
これを、環状アミド官能基の窒素の保護後に、塩基性媒体中で式：Ｈａｌ−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＲ6〔式中、ｍ及びＲ6は、式（Ｉ）と同義であり、そしてＨａｌは、ハロゲン原子を表す〕の化合物の作用に付して、式（II/b）の化合物の特定のケースである、式（２２-II/b）：
【０１３９】
【化８１】
0003974780.tif 000052
【０１４０】
〔式中、Ｒ5は、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物を得ることにより、製造することができる。
【０１４１】
Ｒが、ＣＮ基を表し、Ｇ1、Ｇ2及びＧが、フェニル基を表し、そしてＴ2が、ＮＨ、ＮＲ6又はＮＣＯＲ6基を表す、式（II/a）の化合物は、式（２３）：
【０１４２】
【化８２】
0003974780.tif 000053
【０１４３】
〔式中、ｍ及びＲ6は、式（Ｉ）と同義である〕で示される化合物から出発して、
これを、順に（２−アミノフェニル）メタノール及び式：Ｒ′6ＣＯＯＣＯＲ′6（式中、Ｒ′6は、式（Ｉ）と同義である）の無水物と縮合し、次に、例えばＰＢｒ3のようなハロゲン化剤の作用に付して、式（２４）：
【０１４４】
【化８３】
0003974780.tif 000054
【０１４５】
〔式中、ｍ、Ｒ6及びＲ′6は、上記と同義である〕で示される化合物を得て、
これを対応する酸塩化物に変換し、次にパラジウム触媒の存在下で環化することにより、式（２５）：
【０１４６】
【化８４】
0003974780.tif 000055
【０１４７】
〔式中、ｍ、Ｒ6及びＲ′6は、上記と同義である〕で示される化合物を得て、
これを、対応するエノールエーテルに変換後、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4の存在下でＬｉＣＮと反応させて、式（２６）：
【０１４８】
【化８５】
0003974780.tif 000056
【０１４９】
〔式中、ｍ、Ｒ6及びＲ′6は、上記と同義である〕で示される化合物を得て、
これを、例えばＮａＢＨ4のような還元剤の作用に付して、式（２７）：
【０１５０】
【化８６】
0003974780.tif 000057
【０１５１】
〔式中、ｍ及びＲ6は、上記と同義である〕で示される化合物を得て、
これを式：Ｐ″−Ｒ′6〔式中、Ｐ″は、離脱基を表し、そしてＲ′6は、上記と同義である〕の化合物と縮合して、式（２８）：
【０１５２】
【化８７】
0003974780.tif 000058
【０１５３】
〔式中、ｍ、Ｒ6及びＲ′6は、上記と同義である〕で示される化合物を得ることにより、製造することができる。
【０１５４】
本発明はまた、活性成分として、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、単独で、又は１つ以上の薬学的に許容しうる不活性な非毒性の賦形剤若しくは担体と組合せて含む医薬組成物に関する。
【０１５５】
本発明の医薬組成物として、特に、経口、非経口、鼻内又は経皮投与に適したもの、錠剤又は糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤などに言及することができる。
【０１５６】
有用な用量は、患者の年齢及び体重、障害の性質及び重篤度、更には投与経路（経口、鼻内、直腸内又は非経口であってよい）により変化する。一般に、単位用量は、２４時間に１〜３回投与による処置のために０．０５〜５００mgの範囲である。
【０１５７】
以下の実施例は、本発明を説明するものであり、本発明を何ら限定するものではない。記載される化合物の構造は、通常の分光学的手法により確認している。
【０１５８】
調製１：（７−ホルミル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）−酢酸tert−ブチル
工程ａ：６，８−ジブロモ−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−オン
１，２−ジクロロエタン３００ml中の臭素（１７．１９ml；３３３．７mmol）の溶液を、１，２−ジクロロエタン５００ml中の５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−オンの溶液に周囲温度で滴下により加えた。添加後、反応混合物を３時間加熱還流した。周囲温度に戻した後、混合物を濃縮して目的化合物を得た。
【０１５９】
工程ｂ：ベンゾシクロヘプテン−７−オン
上記工程で得られた化合物（１６６．８mmol）をジメチルホルムアミド１リットルに溶解した。次に臭化リチウム（８６．９３ｇ；１mol）及び炭酸リチウム（７３．９６ｇ；１mol）を反応混合物に加え、混合物を一晩加熱還流した。濃縮後、残渣をジクロロメタンにとり、水で洗浄した。有機相を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：トルエン／酢酸エチル、９５／５）により精製して、目的生成物を得た。
【０１６０】
工程ｃ：（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）酢酸tert−ブチル
ヨウ化水銀（１０．３２ｇ；２２．７mmol）を、ジクロロメタン１２０ml中の上記工程に記載された化合物（１４．１９ｇ；９０．９mmol）の溶液に、撹拌しながら−７８℃で加えた。５分間撹拌後、（１−tert−ブトキシビニルオキシ）tert−ブチルジメチルシラン（化合物１mmol当たり０．３８ml）を、約２０分かけて滴下により加えた。−７８℃で２時間撹拌を維持した。塩化アンモニウム水溶液１５０mlを用いる加水分解及びジクロロメタンでの抽出後に、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、９５／５）により精製して、目的化合物を得た。
【０１６１】
工程ｄ：（７−ホルミル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）酢酸tert−ブチル
シクロヘキサン中のｓｅｃ−ブチルリチウムの溶液（１．３Ｍ）１００ml及びテトラメチルエチレンジアミン（１４．４１ｇ；１２４mmol；１８．８ml）を順に、テトラヒドロフラン１８０ml中のクロロメチルトリメチルシラン（１４．６ｇ；１１９mmol；１６．６ml）の溶液に、撹拌しながら無水雰囲気下で、−７８℃で滴下により加えた。−７８℃で１時間撹拌後、テトラヒドロフラン３０ml中の上記工程に記載された化合物（１５．４ｇ；５６mmol）の溶液を滴下により加えた。１時間３０分冷却後、１時間３０分かけて温度が周囲温度に戻るのを待った。次に混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液８００mlを用いて加水分解して、ジエチルエーテルで抽出した。硫酸マグネシウムでの乾燥及び有機相の濃縮後、得られた残渣をジクロロメタン２５０mlにとり、シリカゲル６０ｇの存在下で撹拌した。濾過後、濾液を濃縮して、標題生成物を得た。
【０１６２】
調製２：〔５−（２−tert−ブトキシ−２−オキソエチル）−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−イリデン〕酢酸エチル
調製１の工程ｃに記載された化合物（８．４５ｇ；３１mmol）をテトラヒドロフラン中でカルボエトキシメチレントリフェニルホスホラン（２１．７ｇ；６２mmol）の存在下で、不活性雰囲気下、１０日間加熱還流した。反応混合物を濃縮して、得られた残渣をジクロロメタン最少量にとり、次にペンタンを加えた。生じた沈殿物を濾過して、濾液を濃縮し、次にシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／石油エーテル、１／１）により精製して、目的化合物をｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体の混合物の形態で得た。
【０１６３】
調製３：〔１−（２−tert−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル〕酢酸メチル工程ａ：１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
反応混合物の温度を６５℃未満に維持しながら、ＮａＮ3（１３．３５ｇ；２０５．２mmol）を、前もって５５℃に加熱した、氷酢酸１５０ml及び濃硫酸（３３．３９ｇ；３４２mmol；１８．２５ml）の混合物中のβ−テトラロン（２５ｇ；１７１mmol）の溶液に、少量ずつ加えた。次に７０℃で８時間撹拌を行った。周囲温度に戻した後、反応混合物を氷上に注ぎ入れ、酢酸エチルで希釈した。有機相の抽出、硫酸マグネシウムでの乾燥及び濃縮後、得られた残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）により精製して、目的化合物を得た。
【０１６４】
工程ｂ：３−（トリメチルシリル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
上記工程に記載された化合物（２ｇ；１２．４mmol）を無水ペンタン３０mlに周囲温度で不活性雰囲気下で懸濁した。トリエチルアミン（２．５ｇ；２４．８mmol；３．４５ml）及び次にクロロトリメチルシラン（２．６９ｇ；２４．８mmol；３．１５ml）をここに加えた。周囲温度で４時間撹拌後、反応混合物を不活性雰囲気下で濾過し、濾液を不活性雰囲気下で濃縮して、目的生成物を得た。
【０１６５】
工程ｃ：（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−１−イル）酢酸tert−ブチル
リチウムジイソプロピルアミドは、テトラヒドロフラン３０ml中のジイソプロピルアミン（１８．６mmol；２．６ml）及びｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）（１８．６mmol；１１．６ml）から従来法（０℃で２０分）で製造し、次に反応混合物を−７８℃に冷却した。テトラヒドロフラン３０mlで希釈した上記工程に記載された化合物を滴下により加えた。−２０℃で１５分のうちにアニオンが生成したが、次に反応混合物を再度−７８℃に冷却した。５分間撹拌後、ブロモ酢酸tert−ブチル（２．４ｇ；１２．４mmol；２ml）を滴下により加えた。３０分間撹拌後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で加水分解して、ジエチルエーテルで抽出した。濾過、濃縮及びシリカゲルのクロマトグラフィーによる精製後、目的生成物を得た。
【０１６６】
工程ｄ：〔１−（２−tert−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イル〕酢酸メチル  油中の水素化ナトリウム（２２mg；０．５５mmol）の６０％濃度分散液を、０℃に冷却した、無水テトラヒドロフラン６ml及びジメチルホルムアミド３００μl中の上記工程に記載された化合物（１００mg；０．４１６mmol）の溶液に加えた。３０分間撹拌後、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１６mg；０．０４mmol）及びブロモメチル酢酸メチル（６９mg；０．４５５mmol；４３μl）を順に加えた。０℃で１時間撹拌を行い、次に反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で加水分解した。ジエチルエーテルでの抽出後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し、標題生成物を得た。
【０１６７】
調製４：（７−ホルミル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）酢酸tert−ブチル
工程ａ：（７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）酢酸tert−ブチル
テトラヒドロフラン中のメチルリチウムの１Ｍ溶液（１００ml、１００mmol）を、テトラヒドロフラン２２５ml中の調製１の工程ｃに記載された化合物（２２．７ｇ；８３．３２mmol）の溶液に−７８℃で滴下により加えた。反応物を−７８℃で撹拌しながら３時間維持した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液１６０mlで加水分解して、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、８０／２０）により精製して、目的生成物を得た。
【０１６８】
工程ｂ：（７−メチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）酢酸tert−ブチル
トリエチルアミン（１８．７４ｇ；１８５．２mmol）及び塩化チオニル（１１．０１ｇ；９２．６mmol）を順に、０℃に冷却した、ジクロロメタン１６５ml中の上記工程に記載された化合物（２６．７ｇ；９２．６mmol）の溶液に加えた。０℃で１０分間撹拌を行った。反応混合物を氷上に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し、目的生成物を得た。
【０１６９】
工程ｃ：（７−ホルミル−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）酢酸tert−ブチル
上記工程で得られた化合物（２３．７ｇ；９０．２５mmol）を周囲温度で２５０／４のジオキサン／水混合物に溶解した。次に二酸化セレン（２８．４ｇ；２５６mmol）を加え、反応混合物を１時間加熱還流した。冷却及びセライトでの濾過後、濾液を濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ジクロロメタン、５０／５０）により精製して、標題生成物を得た。
【０１７０】
調製５：（７−｛〔（４−アミノブタノイル）アミノ〕メチル｝−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル）酢酸tert−ブチル
工程ａ：（７−｛〔（４−ブロモブタノイル）アミノ〕メチル｝−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル）酢酸tert−ブチル
アルゴン雰囲気下０℃で撹拌しながら、Ｅｔ3Ｎ（１．４ｇ；１３．９mmol；１．９３ml）及び塩化４−ブロモブタノイル（２．５８ｇ；１３．９mmol；１．６１ml）を、ＣＨ2Ｃｌ2  ４５mlに溶解した実施例２３の工程ｂで得られた化合物（４ｇ；１３．９mmol）の溶液に順に滴下により加えた。反応混合物を０℃で４５分間撹拌し、次に加水分解した。ジクロロメタンでの抽出、乾燥及び濃縮後、粘性の黄色の油状物の形態で標題生成物を得たが、これをそのまま次の反応に使用した。
【０１７１】
工程ｂ：（７−｛〔（４−アジドブタノイル）アミノ〕メチル｝−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル）酢酸tert−ブチル
アジ化ナトリウム（１．８ｇ；２７．８mol）を、ＤＭＦ  １９０ml中の工程ａで得られた化合物の溶液に、周囲温度で撹拌しながらアルゴン雰囲気下で一度に加えた。次に反応混合物を８０℃で６時間加熱し、続いて周囲温度で一晩静置した。濃縮後、標題生成物に対応する褐色の油状物を得たが、これをそのまま次の反応に使用した。
【０１７２】
工程ｃ：（７−｛〔（４−アミノブタノイル）アミノ〕メチル｝−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル）酢酸tert−ブチル
トリフェニルホスフィン（５．４７ｇ；２０．８５mmol）を、ＴＨＦ  ５０ml中の工程ｂで得られた化合物（１３．９mmol）の溶液に、周囲温度で撹拌しながら一度に加えた。３時間撹拌後、Ｈ2Ｏを反応混合物（３．３ml）に加えて、周囲温度で１０時間撹拌を行った。濃縮及び得られた残渣のシリカゲルでの精製（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、９５／５／０．５）後、標題生成物を黄色の油状物の形態で得た。
【０１７３】
調製６：〔４−（アミノメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−イル〕酢酸メチル
工程ａ：３−〔２−（ヒドロキシメチル）アニリノ〕ペンタン二酸ジメチル
０℃でジクロロエタン（１２５ml）中の３−オキソペンタン二酸ジメチル（５ｇ；２８．７１mmol；４．２ml）の溶液に、順に（２−アミノフェニル）メタノール（２．９５ｇ；２３．９３mol）、及び次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（６ｇ；２８．７１mol）を少量ずつ加えた。次に反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、続いて濃縮乾固した。次に残渣をシリカのクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）に付して、標題生成物を得た。
【０１７４】
工程ｂ：３−〔２−（ブロモメチル）（トリフルオロアセチル）アニリノ〕ペンタン二酸ジメチル
工程ａで得られた化合物（３．１５ｇ；１１．２２mmol）、Ｅｔ3Ｎ（１６．７３ｇ；１６．５３mol；２３ml）及びＥｔ2Ｏ（４１ml）の溶液を０℃に冷却した。Ｅｔ2Ｏ  ２ml中のトリフルオロ酢酸無水物（２．７ｇ；１３mol；１．８ml）の溶液をここに滴下により加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。
【０１７５】
次に反応混合物をＨ2ＳＯ4溶液（０．１Ｎ）及び続いてＨ2Ｏで洗浄した。乾燥及び減圧下での濃縮後、得られた化合物をＣＨ2Ｃｌ2（１５．５ml）／Ｅｔ2Ｏ（２１．５ml）混合物に再溶解し、次にＰＢｒ3（９ｇ；３．３６mol）を０℃で加えた。続いて反応混合物を周囲温度で数分間撹拌し、次に３０分間還流し、次いでＥｔ2Ｏ／氷混合物中に注ぎ入れた。Ｅｔ2Ｏ相を抽出して飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。濃縮及び乾燥後、残渣を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン／Ｅｔ2Ｏ）に付して、標題生成物を得た。
【０１７６】
工程ｃ：３−〔２−（ブロモメチル）（トリフルオロアセチル）アニリノ〕−５−クロロ−５−オキソペンタン酸メチル
工程ｂで得られた化合物（３．３４ｇ；７６mmol）を１／１のジオキサン／水混合物５．５mlで希釈した。水酸化リチウム（０．３１９ｇ；７．６mmol）を加え、反応物を周囲温度で数時間撹拌した。次に反応混合物をジエチルエーテルで１回抽出した。続いて水相をＨＣｌ（０．１Ｎ）で酸性にして、ジクロロメタンで抽出した。有機相を濃縮して、得られた残渣をトルエン１０mlで希釈して、ＳＯＣｌ2（０．９７ｇ；８．１６mol、０．５９５ml）で処理した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、次に濃縮乾固してシクロヘキサンで３回蒸発させた。標題生成物に対応する得られた残渣は、そのまま次の反応に使用した。
【０１７７】
工程ｄ：〔４−オキソ−１−（トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−イル〕酢酸メチル
１，２−ジメトキシエタン５０ml中の工程ｃで得られた化合物（２．７２ｇ；６．１２mmol）の溶液を、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（０．２５ｇ；０．３０６mmol）（５mol％）及び亜鉛末（０．８ｇ；１２．２４mmol）の懸濁液にアルゴン雰囲気下で加え、周囲温度でＤＭＥ  ５０ml中で撹拌した。１時間撹拌後、反応混合物をセライトで濾過し、濃縮してシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、標題生成物を得た。
【０１７８】
工程ｅ：（１−（トリフルオロアセチル）−４−｛〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−イル）酢酸メチル
ＥｔＭｇＢｒ（４．６６ml）（Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｎ）を、０℃でＥｔ2Ｏ（５０ml）中のジイソプロピルアミン（０．６０２ｇ；４．６mmol；８１１μl）の溶液に加え、反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却後、ＨＭＰＡ  １０．３４mmolを加え、続いて工程ｄで得られた化合物（１．６１ｇ；４．８９mmol）を加えた。次に反応混合物を周囲温度で６時間撹拌し、続いてＮ−フェニルトリフルイミド（１．６６ｇ；４．６６mmol）を一度に加えた。次に反応混合物を周囲温度で１５時間撹拌し、続いて６時間還流した。冷却後、反応混合物をＨＣｌ（１０％水溶液）（２×８０ml）次にＨ2Ｏ（２×８０ml）、ＮａＯＨ（１０％水溶液）（２×８０ml）及び最後にＮａＣｌ（２×８０ml）で洗浄した。乾燥、濃縮及びシリカゲルでの精製（溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）後、標題化合物を得た。
【０１７９】
工程ｆ：〔４−シアノ−１−（トリフルオロアセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−イル〕酢酸メチル
無水トルエン１６ml中の工程ｅで得られた化合物（１．３５ｇ；２．９３mmol）の溶液を、アルゴン雰囲気下ＬｉＣＮ（ＤＭＦ中０．５Ｍ）（１１．７２ml；５．８６mmol）、（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄ（２３７mg；０．２０５mmol）及び１２−クラウン−４（３６mg；０．２０５mmol）の混合物に加えた。反応混合物を周囲温度で６時間撹拌した。水（１０ml）を反応混合物に加え、有機相をジエチルエーテルで抽出した。乾燥及び濃縮後、得られた残渣をシリカゲルで精製（溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）して、標題生成物を得た。
【０１８０】
工程ｇ：〔４−（アミノメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−イル〕酢酸メチル
ｎＢｕ4ＮＢＨ4（０．６０２ｇ；２．３４mmol）を、ジクロロエタン（１０ml）中の工程ｆで得られた化合物（０．７９２ｇ；２．３４mmol）の溶液に周囲温度で加えた。次に反応混合物を４５℃で８時間加熱した。続いてＨＣｌ（１０％）１０mlを加え、５０℃で１時間加熱を行った。濃縮後、残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）に付して、標題化合物を得た。
【０１８１】
調製Ａ：２−〔（３−アミノプロピル）アミノ〕ピリジン二塩酸塩
工程ａ：Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−１，３−プロパンジアミン
ジクロロメタン１００ml中のＢＯＣ2Ｏ（２１．８２５ｇ；０．１mol；２３ml）の溶液を、ジクロロメタン５００ml中の１，３−プロパンジアミン（７８．１３ｇ；１mol；８５ml）の溶液に、撹拌しながら０℃で滴下により加えた。次に反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで濃縮した。得られた残渣を水にとり、濾過して、濾液を各回ジクロロメタン２００mlで２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し、目的生成物を得た。
【０１８２】
工程ｂ：２−｛〔３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル〕アミノ｝ピリジンＮ−オキシド
上記工程で得られた化合物（９．４ｇ；５３．９mmol）をtert−アミルアルコール５２mlにとって、炭酸水素ナトリウム（２２．６４ｇ；２６９．５mmol）の存在下で撹拌した。次に２−クロロピリジンＮ−オキシド（１０．７５ｇ；６４．７２mmol）を反応混合物にゆっくり加え、この混合物を４８時間加熱還流した。冷却後、反応混合物をジクロロメタン１００mlで希釈し、次いで濾過した。濾液を濃縮して、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／エタノール／水酸化アンモニウム、９０／１０／１）により精製して、目的生成物を得た。
【０１８３】
工程ｃ：２−｛〔（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル〕アミノ｝ピリジン
１０％パラジウム担持炭素（４．０ｇ）、更にはシクロヘキセン（３２．４４ｇ；３９４mmol、４０ml）を、エタノール４００ml中の上記工程で得られた化合物（９ｇ；３４mmol）の溶液にアルゴン下で加えた。この混合物を８時間加熱還流した。次に反応混合物を冷却し、濾過し、濃縮して、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／エタノール、９５／５）により精製して、目的生成物を得た。
【０１８４】
工程ｄ：２−〔（３−アミノプロピル）アミノ〕ピリジン二塩酸塩
上記工程に記載された化合物（７．４ｇ；２７．７mmol）をジクロロメタン２７５mlに溶解して、この溶液を０℃で撹拌した。気体ＨＣｌをこの溶液に３０分間バブリングし、次に反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次いで混合物をジエチルエーテル２リットルで希釈して、生成した沈殿物を濾過し乾燥して、標題生成物を得た。
【０１８５】
調製Ｂ：２−〔（４−アミノブチル）アミノ〕ピリジン二塩酸塩
目的生成物は、１，３−プロパンジアミンを１，４−ブタンジアミンで置き換えて、調製Ａに記載された方法により得た。
【０１８６】
調製Ｃ：２−〔（２−アミノエチル）アミノ〕ピリジン二塩酸塩
目的生成物は、１，３−プロパンジアミンを１，２−エチレンジアミンで置き換えて、調製Ａに記載された方法により得た。
【０１８７】
調製Ｄ：２−〔（３−アミノメチル）ベンジルアミノ〕ピリジン二塩酸塩
目的生成物は、１，３−プロパンジアミンをメタ−キシレンジアミンで置き換えて、調製Ａに記載された方法により得た。
【０１８８】
調製Ｅ：ジ（tert−ブチル）３−〔（tert−ブトキシカルボニル）（２−ピリジル）アミノ〕プロパノイルイミドジカルボナート
工程ａ：３−（２−ピリジルアミノ）プロピオン酸Ｎ−オキシド
水２５０ml中のβ−アラニン塩酸塩（２７ｇ；３００mmol）の溶液を炭酸水素ナトリウム（６５ｇ；７７０mmol）の存在下で周囲温度で撹拌した。次に２−クロロピリジンＮ−オキシド（２５ｇ；１５１mol）を加え、反応混合物を７２時間加熱還流した。冷却後、反応混合物をジクロロメタンで洗浄した。水相を濃塩酸で酸性にした。生成した沈殿物を濾過し、濾液を濃縮し、次にシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／エタノール／水酸化アンモニウム、９０／８／２）により精製して目的生成物を得た。
【０１８９】
工程ｂ：３−（２−ピリジルアミノ）プロピオン酸
上記工程に記載された化合物（２．１ｇ；１１．５３mmol）をジオキサン（４０ml）と水（１０ml）の混合物で希釈して、シクロヘキセン（１７．２５ｇ；２１０mmol；１４ml）及び１０％パラジウム担持炭素（２ｇ）の存在下で撹拌した。反応混合物を３時間加熱還流した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して目的生成物を得た。
【０１９０】
工程ｃ：３−（２−ピリジルアミノ）プロピオンアミド
上記工程に記載された化合物（３．９ｇ；２３．３２mmol）をメタノール４００mlで希釈して、塩化アセチル（３．６６ｇ；４６．６mmol；３．３ml）を滴下により加えた。混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を濃縮して、残渣をパー（Parr）装置中のアンモニア性メタノールの飽和溶液にとって、これを１３０℃で７２時間加熱した。混合物を冷却して濃縮し、目的生成物を得た。
【０１９１】
工程ｄ：３−アミノ−３−オキソプロピル（２−ピリジル）カルバミン酸tert−ブチル
上記工程で得られた化合物（２．６ｇ；１５．７４mmol）を、tert−ブタノール１５ml中で、周囲温度でアルゴン下で撹拌した。ジ（tert−ブチル）ジカルボナート（６．８７ｇ；３１．４８mol；６．６ml）を滴下により加え、反応混合物を４８時間撹拌した。混合物を濃縮して、得られた残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／エタノール、９５／５）により精製して、目的生成物を得た。
【０１９２】
工程ｅ：ジ（tert−ブチル）３−〔（tert−ブトキシカルボニル）（２−ピリジル）アミノ〕プロパノイルイミドジカルボナート
ジ（tert−ブチル）ジカルボナート（８６２mg；３９５mmol；０．９１０ml）及びジメチルアミノピリジン（２３mg；０．１８８mmol）を順に、アルゴン下で撹拌しているアセトニトリル５ml中の上記工程で得られた化合物（５００mg；１．８８mmol）の溶液に周囲温度で加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル、３０／１）により精製して、目的生成物を得た。
【０１９３】
調製Ｆ：ジ（tert−ブチル）４−〔（tert−ブトキシカルボニル）（２−ピリジル）アミノ〕ブタノイルイミドジカルボナート
目的生成物は、β−アラニン塩酸塩を４−アミノ酪酸で置き換えて、調製Ｅに記載された方法により得た。
【０１９４】
調製Ｇ：ジ（tert−ブチル）５−〔（tert−ブトキシカルボニル）（２−ピリジル）アミノ〕ペンタノイルイミドジカルボナート
目的生成物は、β−アラニン塩酸塩を５−アミノ吉草酸で置き換えて、調製Ｅに記載された方法により得た。
【０１９５】
調製Ｈ：ジ（tert−ブチル）３−〔（２−ピリジルアミノ）メチル〕ベンゾイルイミドカルボナート
工程ａ：３−〔（２−ピリジルアミノ）メチル〕ベンゾニトリル
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２３ｇ；１０８mmol）を、アルゴン雰囲気下で撹拌している、１，２−ジクロロエタン３００ml中の３−シアノベンズアルデヒド（１０ｇ；６３．７mmol）及び２−アミノピリジン（６ｇ；６３．７mmol）の溶液に少量ずつ加えた。周囲温度で１２時間撹拌後、反応混合物をメタノールで加水分解して濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、３／１、次いで２／１及び１／１）により精製して、目的生成物を得た。
【０１９６】
工程ｂ：３−〔（２−ピリジルアミノ）メチル〕ベンズアミド
上記工程で得られた化合物（２ｇ；９．５６mmol）を水６．６mlで希釈した。塩化トリメチルシラン（３４．３ｇ；３１５．５mmol；４０ml）をここに滴下により加えた。反応混合物を周囲温度で７日間撹拌し、次に濃縮した。残渣を酢酸エチルにとり、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮して、目的生成物を得た。
【０１９７】
工程ｃ：ジ（tert−ブチル）３−〔（２−ピリジルアミノ）メチル〕ベンゾイルイミドカルボナート
目的生成物は、出発物質として上記工程に記載された化合物を使用して、調製Ｅの工程ｅに記載された方法により得た。
【０１９８】
調製Ｉ：２−〔（５−ヒドロキシ−１−ペンチル）アミノ〕ピリジン
目的生成物は、出発物質として５−アミノ−１−ペンタノールを使用して、調製Ａの工程ｂ及びｃに記載された方法により得た。
【０１９９】
調製Ｊ：２−〔（４−ヒドロキシ−１−ブチル）アミノ〕ピリジン
目的生成物は、出発物質として４−アミノ−１−ブタノールを使用して、調製Ａの工程ｂ及びｃに記載された方法により得た。
【０２００】
調製Ｋ：２−〔（３−ヒドロキシ−１−プロピル）アミノ〕ピリジン
目的生成物は、出発物質として３−アミノ−１−プロパノールを使用して、調製Ａの工程ｂ及びｃに記載された方法により得た。
【０２０１】
調製Ｌ：｛３−〔（２−ピリジルアミノ）メチル〕フェニル｝メタノール
工程ａ：〔３−（｛〔tert−ブチル（ジメチル）シリル〕オキシ｝メチル）フェニル〕メタノール
ジメチルホルムアミド５０ml中の１，３−ベンゼンジメタノール（２ｇ；１４．４７mmol）の溶液を周囲温度で撹拌した。イミダゾール（１．９７ｇ；２８．９４mmol）及び塩化tert−ブチル（ジメチル）シラン（２．１８ｇ；１４．４７mmol）を順に加えた。１２時間撹拌後、反応混合物をエーテルで希釈して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。抽出後、エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、目的化合物を得た。
【０２０２】
工程ｂ：３−（｛〔tert−ブチル（ジメチル）シリル〕オキシ｝メチル）ベンズアルデヒド
ジクロロメタン２０ml中の上記工程に記載された化合物（１．７３ｇ；６．８５mmol）の溶液を活性化二酸化マンガン（６ｇ；６９mmol）の存在下で撹拌した。周囲温度で２４時間撹拌後、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して目的生成物を得た。
【０２０３】
工程ｃ：Ｎ−〔３−（｛〔tert−ブチル（ジメチル）シリル〕オキシ｝メチル）ベンジル〕−２−ピリジンアミン
１，２−ジクロロエタン２１ml中の上記工程に記載された化合物（１．３ｇ；５．２３mmol）の溶液を周囲温度で撹拌した。２−アミノピリジン（４９２mg；５．２３mmol）及び次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．８８ｇ；８．８９mmol）を順に加えた。周囲温度で１２時間撹拌後、反応混合物を濃縮して、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、４／１）により精製して、目的生成物を得た。
【０２０４】
工程ｄ：｛３−〔（２−ピリジルアミノ）メチル〕フェニル｝メタノール
無水テトラヒドロフラン２７ml中の上記工程に記載された化合物（１．８ｇ；５．４９mmol）の溶液を０℃で撹拌した。フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、３．３ml；３．２９mmol）を反応混合物に加え、０℃〜周囲温度で１０時間かけて撹拌を行った。次に反応混合物をエーテルで希釈して、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。抽出後、エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、１／１）により精製して、目的生成物を得た。
【０２０５】
調製Ｍ：Ｎ１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−アゼピン−２−イル）−１，３−プロパンジアミン
工程ａ：２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−アゼピン−２−イル）エチルカルバミン酸tert−ブチル
エタノール１ml中の調製Ａの工程ａに記載されたＮ−tert−ブトキシカルボニル−１，３−プロパンジアミン（２ｇ；１１．４８mmol）の溶液を、無水エタノール４ml中の２−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−アゼピン（１．４６ｇ；１１．４８mmol；１．７ml）の溶液に加えた。周囲温度で８時間撹拌後、反応混合物を濃縮して、目的生成物を得た。
【０２０６】
工程ｂ：Ｎ１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−アゼピン−２−イル）−１，３−プロパンジアミン
目的生成物は、上記工程に記載された化合物から出発して、調製Ａの工程ｄに記載された方法により得た。
【０２０７】
調製Ｎ：Ｎ１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−２−イル）−１，３−プロパンジアミン
工程ａ：３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−２−イルアミノ）プロピルカルバミン酸tert−ブチル
２−メチルチオイミダゾリンヨウ化水素酸塩（２５ｇ；１０２mmol）及び次にジイソプロピルアミン（１３．１８ｇ；１０２mmol；１８ml）を、ジメチルアセトアミド１５０ml中のＮ−tert−ブトキシカルボニル−１，３−プロパンジアミン（８．９ｇ；５１mmol）の撹拌溶液に、周囲温度でアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。冷却及び濃縮後、得られた残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル、４／１）により精製して、目的生成物を得た。
【０２０８】
工程ｂ：Ｎ１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−２−イル）−１，３−プロパンジアミン
目的生成物は、上記工程に記載された化合物から出発して、調製Ａの工程ｄに記載された方法により得た。
【０２０９】
調製Ｏ：Ｎ−〔３−（アミノメチル）ベンジル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン
工程ａ：３−（アミノメチル）ベンジルカルバミン酸tert−ブチル
目的生成物は、出発物質としてメタ−キシレンジアミンを使用して、調製Ａの工程ａに記載された方法により得た。
【０２１０】
工程ｂ：３−〔（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）メチル〕ベンジルカルバミン酸tert−ブチル
目的生成物は、出発物質として上記工程に記載された化合物を使用して、調製Ｎの工程ａに記載された方法により得た。
【０２１１】
工程ｃ：Ｎ−〔３−（アミノメチル）ベンジル〕−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン
目的生成物は、出発物質として上記工程に記載された化合物を使用して、調製Ａの工程ｄに記載された方法により得た。
【０２１２】
調製Ｐ：Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−アゼピン−２−イル）アミノ酪酸
目的生成物は、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−１，３−プロパンジアミンをγ−アミノ酪酸で置き換えて、調製Ｍの工程ａに記載された方法により得た。
【０２１３】
調製Ｑ：２−〔｛４−〔ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ〕−４−オキソブチル｝（tert−ブトキシカルボニル）アミノ〕−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチル
工程ａ：２−〔（tert−ブトキシカルボニル）アミノ〕−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチル
ＢＯＣ2Ｏ（３４．８ｇ；１６０mmol）を、tert−ブタノール２００ml中のアミノベンゾイミダゾール（１０．６６ｇ；８０mmol）の溶液に、周囲温度で撹拌しながら加えた。撹拌を１０時間維持した。生成した沈殿物を濾過して、ペンタンで洗浄し、目的生成物を得た。
【０２１４】
工程ｂ：２−〔（４−アミノ−４−オキソブチル）（tert−ブトキシカルボニル）アミノ〕−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチル
上記工程で得られた化合物（６ｇ；１８mmol）をジメチルホルムアミド６０mlに溶解した。γ−ヒドロキシブチルアミド（９３０mg；９mmol）をこの溶液に加え、反応混合物を０℃に冷却した。トリフェニルホスフィン（４．１８ｇ；１３．５mmol）及び次にＤＥＡＤ（２．３５ｇ；１３．５mmol）を加えた。反応物を０℃〜周囲温度まで１５時間撹拌した。濃縮後、得られた残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／エタノール、４０／１）により精製して、目的生成物を得た。
【０２１５】
工程ｃ：２−〔｛４−〔ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ〕−４−オキソブチル｝（tert−ブトキシカルボニル）アミノ〕−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチル
目的生成物は、上記工程に記載された化合物から出発して、調製Ｅ、工程ｅに記載された方法により得た。
【０２１６】
調製Ｒ：４−〔（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ〕酪酸
目的生成物は、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−１，３−プロパンジアミンを４−アミノブタン酸tert−ブチルで置き換えて、調製Ｎに記載された方法にしたがい、続いて調製Ａの工程ｄに記載された方法により加水分解して得た。
【０２１７】
調製Ｓ：３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）安息香酸
工程ａ：３−｛〔イミノ（メチルスルファニル）メチル〕アミノ｝安息香酸
ヨウ化メチル（１８ｇ；１２７．４mmol；７．９３ml）を、無水テトラヒドロフラン３７５ml中の３−〔（アミノカルボチオイル）アミノ〕安息香酸（２５ｇ；１２７．４mmol）の溶液に、周囲温度でアルゴン雰囲気下で加え、次に反応混合物を７５℃で２時間加熱した。冷却及び濃縮後、残渣をエーテルにとり、生成した沈殿物を濾過して、目的生成物を得た。
【０２１８】
工程ｂ：３−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）安息香酸
トリエチルアミン（３．０３ｇ；３０mmol；４．１７ml）、４−ジメチルアミノピリジン（４２０mg；３．４mmol）及び１，３−ジアミノプロパン（２．２２ｇ；３０mmol）を、無水ジメチルホルムアミド１５ml中の上記工程で得られた化合物（１０．１ｇ；３０mmol）の溶液に加え、反応混合物を１４５℃で５時間加熱した。周囲温度まで冷却後、反応混合物を水にとった。生成した沈殿物を濾過し、水に再溶解し、次に３６％塩酸で酸性にした。混合物を濃縮して、目的生成物を得た。
【０２１９】
調製Ｔ：Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−アゼピン−２−イル）アミノペンタン酸
目的生成物は、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−１，３−プロパンジアミンを５−アミノペンタン酸で置き換えて、調製Ｍの工程ａに記載された方法により得た。
【０２２０】
調製Ｕ：２−〔｛５−〔ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ〕−５−オキソペンチル｝（tert−ブトキシカルボニル）アミノ〕−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチル
目的生成物は、工程ｂにおいてγ−ヒドロキシブチルアミドをδ−ヒドロキシペンタンアミドで置き換えて、調製Ｑに記載された方法により得た。
【０２２１】
調製Ｖ：５−〔（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ〕ペンタン酸
目的生成物は、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−１，３−プロパンジアミンを５−アミノペンタン酸tert−ブチルで置き換えて、調製Ｎに記載された方法にしたがい、続いて調製Ａの工程ｄに記載された方法により加水分解して得た。
【０２２２】
調製Ｗ：２−（メチルチオ）−５，６−ジヒドロ−１（４Ｈ）−ピリミジンカルボン酸tert−ブチル
トリエチルアミン（３．９２ｇ；３８．７mmol；５．５４ml）及び次にＢＯＣ2Ｏ（９．３ｇ；４２．５７mmol）を、ジクロロメタン３８ml中の２−メチルチオ−２−テトラヒドロピリミジンヨウ化水素酸塩（１０ｇ；３８．７mmol）の溶液に、周囲温度で撹拌しながら加えた。撹拌を１０時間維持した。次に反応混合物を蒸発乾固させ、次にペンタンにとった。蒸発させた濾液から、標題生成物を無色の油状物の形態で得た。
【０２２３】
調製Ｘ：２−（メチルチオ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチル
手順は、２−メチルチオ−２−テトラヒドロピリミジンヨウ化水素酸塩を２−メチルチオ−２−イミダゾリンヨウ化水素酸塩で置き換えて、調製Ｗと同様とした。
【０２２４】
調製Ｙ：５−メトキシ−２−チオキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１，３（２Ｈ）−ジカルボン酸ジ（tert−ブチル）
ＮａＨ（油中６０％）（５．５５ｇ；１３８mmol）を、テトラヒドロフラン４００ml中の２−メルカプト−５−メトキシベンゾイミダゾール（１０ｇ；５５．５mmol）の溶液に、アルゴン下、１０℃で撹拌しながら少量ずつ加えた。次に反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にＢＯＣ2Ｏ（２６．６４ｇ；１２２mmol）を一度に加えた。次に反応混合物の撹拌を周囲温度で１８時間行った。反応混合物をメタノールで希釈し、セライトで濾過して、次に濃縮乾固した。続いて得られた残渣を、石油エーテル／イソプロピルエーテルの１／１混合物にとった。次に沈殿した固体を吸引濾過して、標題生成物を白色の粉末の形態で得た。
【０２２５】
調製Ｚ：ジ（tert−ブチル）３−〔（tert−ブトキシカルボニル）（２−ピリジルメチル）アミノ〕プロパノイルイミドジカルボナート
工程ａ：３−〔（２−ピリジルメチル）アミノ〕プロパンアミド
アクリルアミド（３．２９ｇ；４６．２４mmol）及びトリエチルアミン（０．４６８ｇ；４．６２４mmol；６６２μl）を順に、ジメチルホルムアミド１９ml中の２−（アミノメチル）−ピリジン（５ｇ；４６．２４mmol；４．７７ml）の溶液に周囲温度で撹拌しながらアルゴン雰囲気下で滴下により加えた。次に反応混合物を４０℃に加熱して、この温度で７２時間撹拌した。反応の最後に、反応混合物を濃縮して、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、８０／２０／２）により精製して、標題生成物を黄色の油状物の形態で得た。
【０２２６】
工程ｂ：３−アミノ−３−オキソプロピル（２−ピリジルメチル）カルバミン酸tert−ブチル
ＢＯＣ2Ｏ（１８．５ｇ；８４．８mmol）を、tert−ブタノール５０ml中で周囲温度で撹拌している工程ａで得られた化合物（７．６ｇ；４２．４mmol）に一度に加えた。周囲温度で７２時間撹拌後、反応混合物を濃縮して、得られた残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ、９５／５）により精製して、標題生成物を得た。
【０２２７】
工程ｃ：ジ（tert−ブチル）３−〔（tert−ブトキシカルボニル）（２−ピリジルメチル）アミノ〕プロパノイルイミドジカルボナート
手順は、工程ｂで得られた化合物から出発して、調製Ｅの工程ｅと同様とした。
【０２２８】
調製Ａ1：２−｛〔｛３−〔ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ〕−３−オキソプロピル｝（tert−ブトキシカルボニル）アミノ〕メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチル
手順は、２−（アミノメチル）ピリジンを２−（アミノメチル）ベンゾイミダゾールで置き換えて、調製Ｚと同様とした。
【０２２９】
調製Ａ2：４−（５，６，７，８−テトラヒドロ〔１，８〕ナフチリジン−２−イル）ブタン酸
工程ａ：４−〔１，８〕ナフチリジン−２−イルブタン酸エチル
２−アミノニコチンアルデヒド（０．７ｇ；５．８mmol）、５−オキソヘキサン酸エチル（１．８３ｇ；１１．６mmol；１．８５ml）、Ｌ−プロリン（０．１６６ｇ；１．４５mmol）及びＥｔＯＨ  ５０mlよりなる溶液を撹拌しながら９０℃で６時間加熱した。次に反応混合物を濃縮して、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題生成物をベージュ色の固体の形態で得た。
【０２３０】
工程ｂ：４−（５，６，７，８−テトラヒドロ〔１，８〕ナフチリジン−２−イル）ブタン酸エチル
工程ａで得られた化合物（０．５７ｇ；２．３３mmol）をＡｃＯＥｔ  １５mlに溶解して、水素雰囲気下、Ｐｄ／Ｃ（１０％）５７mgの存在下で１８時間撹拌に付した。次に反応混合物をセライトで濾過し、濃縮乾固して、標題生成物を黄色の油状物の形態で得た。
【０２３１】
工程ｃ：４−（５，６，７，８−テトラヒドロ〔１，８〕ナフチリジン−２−イル）ブタン酸
工程ｂで得られたエステル（０．３６ｇ；１．４５mmol）を６Ｎ  ＨＣｌ  １０mlに溶解した。反応混合物を５５℃で４時間加熱した。次に反応混合物を濃縮して、残渣をＡｃＯＥｔにとった。標題生成物に対応する生じた沈殿物をフリットで吸引濾過して、淡黄色の固体の形態で単離した。
【０２３２】
調製Ａ3：４−オキソ−４−（２−ピリジルアミノ）ブタン酸
化合物２−アミノピリジン（５ｇ；５３．０２mmol）をＴＨＦ  ８０mlに溶解し、無水コハク酸（５．３ｇ；５３．０８mmol）及びＥｔ3Ｎ触媒量（０．７ml）の存在下で８０℃で１５時間加熱した。反応混合物中で沈殿する、標題生成物に対応する白色の固体を観測したら、これを吸引濾過した。
【０２３３】
調製Ａ4：ジ（tert−ブチル）４−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ブタノイルイミドジカルボナート
手順は、アミノベンゾイミダゾールを１，３−チアゾール−２−イルアミンで置き換えて、調製Ｑと同様とした。
【０２３４】
実施例１：〔７−（｛〔５−（２−ピリジルアミノ）ペンチル〕オキシ｝メチル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸tert−ブチル
工程ａ：（７−ヒドロキシメチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル）酢酸tert−ブチル
水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ；２８．８４mol）を、１／１のメタノール／ジクロロメタン混合物１．６リットル中の調製１に記載された化合物（８．２６ｇ；２８．８４mmol）の溶液に、０℃で撹拌しながら少量ずつ加えた。０℃で３０分間撹拌後、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンにとって飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮し、目的生成物を得た。
【０２３５】
工程ｂ：（７−ブロモメチル−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル）酢酸tert−ブチル
四臭化炭素（９．０５ｇ；２７．３mmol）、及び次にジクロロエタン３５mlに溶解したトリフェニルホスフィン（７．１６ｇ；２７．３mmol）を、０℃で撹拌しているジクロロエタン３０ml中の上記工程に記載された化合物（７．５ｇ；２６mmol）の溶液に加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ジクロロメタン、１／１）により精製して、目的化合物を得た。
【０２３６】
工程ｃ：〔７−（｛〔５−（２−ピリジルアミノ）ペンチル〕オキシ｝メチル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸tert−ブチル
アセトニトリル４mlに溶解した調製Ｉに記載された化合物（４８４mg；２．６８mmol）、及び次に炭酸カルシウム（８７３mg；２．６８mmol）を、周囲温度で撹拌しているアセトニトリル４ml中の上記工程に記載された化合物（９４０mg；２．６８mmol）の溶液に加えた。次に反応混合物を４０℃で１２時間加熱した。不溶性物質を濾過により除去して、濾液を濃縮し、次にシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ジエチルエーテル、１／１）により精製して、目的生成物を得た。
【０２３７】
実施例２：〔７−（｛〔５−（２−ピリジルアミノ）ペンチル〕オキシ｝メチル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸塩酸塩
実施例１に記載された化合物（３１５mg；０．６５mmol）をジクロロメタン８mlで希釈して、周囲温度で撹拌した。次にエーテル性ＨＣｌ溶液（４Ｎ）１６mlを加えた。出発物質が完全に消失するまで反応混合物を撹拌して、これを薄層クロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／エタノール、９５／５）により確認した。反応の最後に、石油エーテル５０mlを反応混合物に加え、混合物を数時間撹拌した。上清を除去して、ペンタンでのこのゴム状物の洗浄を３回繰り返した。次にゴム状物を水にとって、ジクロロメタンで洗浄した。続いて水相を凍結乾燥して、得られた粉末をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／エタノール／酢酸、９８／２／０．７）により精製して、標題生成物を得た。
0003974780.tif 000059
【０２３８】
実施例３：〔７−（｛〔４−（２−ピリジルアミノ）ブチル〕オキシ｝メチル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸tert−ブチル
目的生成物は、工程ｃにおいて、調製Ｉに記載された生成物を調製Ｊに記載された生成物で置き換えて、実施例１に記載された方法により得た。
【０２３９】
実施例４：〔７−（｛〔４−（２−ピリジルアミノ）ブチル〕オキシ｝メチル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸塩酸塩
目的生成物は、出発物質として実施例３に記載された化合物を使用して、実施例２に記載された方法により得た。
0003974780.tif 000060
【０２４０】
実施例５：〔７−（｛〔３−（２−ピリジルアミノ）プロピル〕オキシ｝メチル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸tert−ブチル
目的生成物は、工程ｃにおいて、調製Ｉに記載された生成物を調製Ｋに記載された生成物で置き換えて、実施例１に記載された方法により得た。
【０２４１】
実施例６：〔７−（｛〔３−（２−ピリジルアミノ）プロピル〕オキシ｝メチル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸塩酸塩
目的生成物は、出発物質として実施例５に記載された化合物を使用して、実施例２に記載された方法により得た。
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【０２４２】
実施例７：｛７−〔（｛３−〔（２−ピリジルアミノ）メチル〕ベンジル｝オキシ）メチル〕−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル｝酢酸塩酸塩
目的生成物は、実施例１の工程ｃにおいて、調製Ｉに記載された生成物を調製Ｌに記載された生成物で置き換えて、実施例１及び２に記載された方法により得た。
0003974780.tif 000062
【０２４３】
実施例８：〔７−（２−オキソ−２−｛〔３−（２−ピリジルアミノ）プロピル〕アミノ｝エチル）−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸トリフルオロ酢酸塩
工程ａ：〔５−（２−tert−ブトキシ−２−オキソエチル）−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イリデン〕酢酸
調製２に記載された化合物（３ｇ；８．７６mmol）を１／１のジオキサン／水混合物６．４ml中で激しく撹拌した。水酸化リチウム（０．３６８ｇ；８．７６mmol）を加え、反応混合物を４０℃で２４時間撹拌した。冷却後、反応混合物をジエチルエーテルで１回抽出した。水相を飽和塩化アンモニウム水溶液で処理してジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせて濃縮し、目的化合物を得た。
【０２４４】
工程ｂ：〔７−（２−オキソ−２−｛〔３−（２−ピリジルアミノ）プロピル〕アミノ｝エチル）−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸tert−ブチル
無水ジメチルホルムアミド２５ml中の上記工程に記載された化合物（１ｇ；３．８２mmol）の溶液に、順に、調製Ａに記載された生成物（０．８５６ｇ；３．８２mmol）、ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．５１６ｇ；３．８２mmol）、ジイソプロピルアミン（２．０６ｇ；１５．９mmol；２．７７ml）及び最後にＮ−エチル−Ｎ′−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（０．７３２ｇ；３．８２mmol）を周囲温度で加え、反応混合物を２４時間撹拌した。濃縮後、残渣をジクロロメタンにとって、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮してシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／エタノール、４０／１）により精製して、目的生成物を得た。
【０２４５】
工程ｃ：〔７−（２−オキソ−２−｛〔３−（２−ピリジルアミノ）プロピル〕アミノ｝エチル）−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸トリフルオロ酢酸塩
上記工程に記載された化合物（１９０mg；０．４３mmol）をジクロロメタン８ml中で周囲温度で撹拌した。トリフルオロ酢酸（９７９mg；８．５９mmol；６６０μl）を滴下により加え、撹拌を２４時間維持した。反応混合物をジエチルエーテルとペンタンの混合物で希釈した。生成した沈殿物を濾過し、ペンタンで洗浄して、標題生成物を得た。
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【０２４６】
実施例９：〔７−（２−オキソ−２−｛〔４−（２−ピリジルアミノ）ブチル〕アミノ｝エチル）−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸トリフルオロ酢酸塩
目的生成物は、工程ｂにおいて、調製Ａの化合物を調製Ｂに記載された化合物で置き換えて、実施例８に記載された方法により得た。
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【０２４７】
実施例１０：〔７−（２−オキソ−２−｛〔２−（２−ピリジルアミノ）エチル〕アミノ｝エチル）−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸トリフルオロ酢酸塩
目的生成物は、工程ｂにおいて、調製Ａの化合物を調製Ｃに記載された化合物で置き換えて、実施例８に記載された方法により得た。
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【０２４８】
実施例１１：｛７−〔２−オキソ−２−（｛３−〔（２−ピリジルアミノ）メチル〕ベンジル｝アミノ）エチル〕−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩
目的生成物は、工程ｂにおいて、調製Ａの化合物を調製Ｄに記載された化合物で置き換えて、実施例８に記載された方法により得た。
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【０２４９】
実施例１２：〔７−（２−オキソ−２−｛〔３−（Ｎ１−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−アゼピン−２−イル）プロピル〕アミノ｝エチル）−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸トリフルオロ酢酸塩
目的生成物は、工程ｂにおいて、調製Ａの化合物を調製Ｍに記載された化合物で置き換えて、実施例８に記載された方法により得た。
【０２５０】
実施例１３：〔７−（２−オキソ−２−｛〔３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル〕アミノ｝エチル）−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸トリフルオロ酢酸塩
目的生成物は、工程ｂにおいて、調製Ａの化合物を調製Ｎに記載された化合物で置き換えて、実施例８に記載された方法により得た。
【０２５１】
実施例１４：｛７−〔２−オキソ−２−（｛３−〔（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）メチル〕ベンジル｝アミノ）エチル〕−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩
目的生成物は、工程ｂにおいて、調製Ａの化合物を調製Ｏに記載された化合物で置き換えて、実施例８に記載された方法により得た。
【０２５２】
実施例１５：〔７−（｛〔４−（２−ピリジルアミノ）ブタノイル〕アミノ｝メチル）−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸塩酸塩
工程ａ：〔７−（ヒドロキシメチル）−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸tert−ブチル
目的生成物は、調製１に記載された化合物を調製４に記載された生成物で置き換えて、実施例１、工程ａに記載された方法により得た。
【０２５３】
工程ｂ：｛７−〔（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル〕−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル｝酢酸tert−ブチル
フタルイミド（１．６７ｇ；１１．３mmol）、トリフェニルホスフィン（２．９８ｇ；１１．３mmol）及びＤＥＡＤ（１．９７ｇ；１１．３mmol）を順に、０℃に冷却した、ジクロロメタン１２ml中の上記工程に記載された化合物（２．５ｇ；８．７mmol）の溶液に加えた。撹拌を５時間かけて０℃から周囲温度まで行った。濃縮後、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン）により精製して、目的生成物を得た。
【０２５４】
工程ｃ：（７−アミノメチル−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル）酢酸tert−ブチル
上記工程に記載された化合物（５．７２ｇ；１３．８mmol）をジクロロメタン６０mlで希釈した。メタノール６０mlに溶解したヒドラジン一水和物（２．０７ｇ；４１．３mmol）を次に加えた。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。反応物を濾過して、濾液を濃縮した。残渣をエーテルにとって、５％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／エタノール／水酸化アンモニウム、９５／５／０．５）により精製して、目的生成物を得た。
【０２５５】
工程ｄ：｛７−〔（｛４−〔（tert−ブトキシカルボニル）（２−ピリジル）アミノ〕ブタノイル｝アミノ）メチル〕−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル｝酢酸tert−ブチル
ジクロロメタン５ml中の調製Ｆに記載された化合物（１．２６ｇ；２．６３mmol）の溶液を、ジクロロメタン１０ml中の上記工程に記載された化合物（５００mg；１．７６mmol）の溶液に滴下により加えた。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。濃縮後、得られた残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ジエチルエーテル、１／２）により精製して、目的生成物を得た。
【０２５６】
工程ｅ：〔７−（｛〔４−（２−ピリジルアミノ）ブタノイル〕アミノ｝メチル）−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸塩酸塩
目的生成物は、出発物質として上記工程に記載された化合物を使用して、トリフルオロ酢酸をエーテル性ＨＣｌ溶液で置き換えて、実施例８、工程ｃに記載された方法により得た。
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【０２５７】
実施例１６：〔７−（｛〔５−（２−ピリジルアミノ）ペンタノイル〕アミノ｝メチル）−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸トリフルオロ酢酸塩
目的生成物は、工程ｄにおいて、調製Ｆの生成物を調製Ｇの生成物で置き換えて、実施例１５に記載された方法により得た。
【０２５８】
実施例１７：〔７−（｛〔４−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７−イルアミノ）ブタノイル〕アミノ｝メチル）−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸トリフルオロ酢酸塩
目的生成物は、出発物質として実施例１５の工程ｃに記載された化合物を使用して、調製Ａの生成物を調製Ｐに記載された化合物で置き換えて、実施例８の工程ｂに記載された方法にしたがい、続いて実施例８の工程ｃにより脱保護して得た。
【０２５９】
実施例１８：〔７−（｛〔５−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−７−イルアミノ）ペンタノイル〕アミノ｝メチル）−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸トリフルオロ酢酸塩
目的生成物は、出発物質として実施例１５の工程ｃに記載された化合物を使用して、調製Ａの生成物を調製Ｔに記載された化合物で置き換えて、実施例８の工程ｂに記載された方法にしたがい、続いて実施例８の工程ｃにより脱保護して得た。
【０２６０】
実施例１９：〔７−（｛〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ブタノイル〕アミノ｝メチル）−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸トリフルオロ酢酸塩
目的生成物は、出発物質として実施例１５の工程ｃに記載された化合物を使用して、調製Ａの生成物を調製Ｒに記載された化合物で置き換えて、実施例８の工程ｂに記載された方法にしたがい、続いて実施例８の工程ｃにより脱保護して得た。
【０２６１】
実施例２０：〔７−（｛〔５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ペンタノイル〕アミノ｝メチル）−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸トリフルオロ酢酸塩
目的生成物は、出発物質として実施例１５の工程ｃに記載された化合物を使用して、調製Ａの生成物を調製Ｖに記載された化合物で置き換えて、実施例８の工程ｂに記載された方法にしたがい、続いて実施例８の工程ｃにより脱保護して得た。
【０２６２】
実施例２１：〔７−（｛〔４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）ブタノイル〕アミノ｝メチル）−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸塩酸塩
目的生成物は、工程ｄにおいて、調製Ｆの生成物を調製Ｑの生成物で置き換えて、実施例１５に記載された方法により得た。
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【０２６３】
実施例２２：〔７−（｛〔５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）ペンタノイル〕アミノ｝メチル）−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸トリフルオロ酢酸塩
目的生成物は、工程ｄにおいて、調製Ｆの生成物を調製Ｕの生成物で置き換えて、実施例１５に記載された方法により得た。
【０２６４】
実施例２３：〔７−（｛〔３−（２−ピリジルアミノ）プロパノイル〕アミノ｝メチル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸トリフルオロ酢酸塩
工程ａ：｛７−〔（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル〕−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル｝酢酸tert−ブチル
フタルイミド酸カリウム（２ｇ；１１．３８mmol）を、ジメチルホルムアミド１５ml中の実施例１の工程ｂに記載された化合物（２ｇ；５．６９mmol）の溶液に周囲温度で加えた。２４時間撹拌後、反応混合物をジクロロメタン２５０mlで希釈して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。抽出後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：トルエン／酢酸エチル、９５／５）により精製して、目的生成物を得た。
【０２６５】
工程ｂ：〔７−（アミノメチル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸tert−ブチル
上記工程に記載された化合物（１．４５ｇ；３．４７mmol）をアルゴン雰囲気下でジクロロメタン３５mlで希釈した。メタノール３５mlに溶解したヒドラジン一水和物（５２０mg；１０．４１mmol；５１０μl）をここに滴下により加えた。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。生成した沈殿物を濾過して、濾液を濃縮した。得られた残渣をエーテルにとって、５％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮してシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／エタノール／水酸化アンモニウム、９５／５／０．５）により精製して、目的生成物を得た。
【０２６６】
工程ｃ：｛７−〔（｛３−〔（tert−ブトキシカルボニル）（２−ピリジル）アミノ〕プロパノイル｝アミノ）メチル〕−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル｝酢酸tert−ブチル
ジクロロメタン３ml中の調製Ｅに記載された化合物（２６０mg；０．５６mmol）の溶液を、ジクロロメタン１ml中の上記工程に記載された化合物（１６０mg；０．５３mmol）の溶液に滴下により加えた。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。濃縮後、得られた残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ジエチルエーテル、１／２）により精製して、標題生成物を得た。
【０２６７】
工程ｄ：〔７−（｛〔３−（２−ピリジルアミノ）プロパノイル〕アミノ｝メチル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸トリフルオロ酢酸塩
目的生成物は、出発物質として上記工程に記載された化合物を使用して、実施例８、工程ｃに記載された方法により得た。
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【０２６８】
実施例２４：〔７−（｛〔４−（２−ピリジルアミノ）ブタノイル〕アミノ｝メチル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸塩酸塩
目的生成物は、工程ｃにおいて、調製Ｅに記載された化合物を調製Ｆに記載された化合物で置き換え、工程ｄにおいて、トリフルオロ酢酸をエーテル性ＨＣｌ溶液で置き換えて、実施例２３に記載された方法により得た。ウェルク０１（Whelk01）キラル相のＨＰＬＣ（溶離液：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＨ／Ｅｔ3Ｎ、７５０／２５０／１）でのキラル分割によって、２つのエナンチオマーが得られた。
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【０２６９】
実施例２５：〔７−（｛〔５−（２−ピリジルアミノ）ペンタノイル〕アミノ｝メチル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸塩酸塩
目的生成物は、工程ｃにおいて、調製Ｅに記載された化合物を調製Ｇに記載された化合物で置き換え、工程ｄにおいて、トリフルオロ酢酸をエーテル性ＨＣｌ溶液で置き換えて、実施例２３に記載された方法により得た。
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【０２７０】
実施例２６：｛７−〔（｛３−〔（２−ピリジルアミノ）メチル〕ベンゾイル｝アミノ）メチル〕−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル｝酢酸tert−ブチル
目的生成物は、工程ｃにおいて、調製Ｅに記載された化合物を調製Ｈの化合物で置き換えて、実施例２３、工程ａ、ｂ及びｃに記載された方法により得た。
【０２７１】
実施例２７：｛７−〔（｛３−〔（２−ピリジルアミノ）メチル〕ベンゾイル｝アミノ）メチル〕−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩
目的生成物は、出発物質として実施例２６に記載された化合物を使用して、実施例８、工程ｃに記載された方法により得た。
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【０２７２】
実施例２８：〔７−（｛〔４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）ブタノイル〕アミノ｝メチル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸塩酸塩
目的生成物は、工程ｃにおいて、調製Ｅに記載された化合物を調製Ｑの化合物で置き換え、工程ｄにおいて、トリフルオロ酢酸をエーテル性ＨＣｌ溶液で置き換えて、実施例２３に記載された方法により得た。
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【０２７３】
実施例２９：〔７−（｛〔４−（Ｎ１−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−アゼピン−２−イルアミノ）ブタノイル〕アミノ｝メチル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸tert−ブチル
目的生成物は、調製Ａに記載された化合物を調製Ｐの化合物で置き換え、工程ａの化合物を実施例２３の工程ｂの化合物で置き換えて、実施例８の工程ｂに記載された方法により得た。
【０２７４】
実施例３０：〔７−（｛〔４−（Ｎ１−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−アゼピン−２−イルアミノ）ブタノイル〕アミノ｝メチル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸塩酸塩
目的生成物は、出発物質として実施例２９に記載された化合物を使用して、トリフルオロ酢酸をエーテル性ＨＣｌ溶液で置き換えて、実施例８、工程ｃに記載された方法により得た。
【０２７５】
実施例３１：〔７−（｛〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ブタノイル〕アミノ｝メチル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸tert−ブチル
調製Ｘの化合物（９．６６mmol）、次にＥｔ3Ｎ（１．１４ｇ；１１．２７mmol；１．６１ml）を順に、ＣＨ2Ｃｌ2  ９ml中の調製５で得られた化合物（０．６ｇ；１．６１mmol）の溶液に周囲温度で撹拌しながら加えた。次に反応混合物を３５℃で７２時間撹拌した。周囲温度に戻した後、反応混合物を加水分解してジクロロメタンで抽出した。有機相の濃縮後、得られた残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、９８／２／０．２）に付して、標題生成物を得た。
【０２７６】
実施例３２：〔７−（｛〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ブタノイル〕アミノ｝メチル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸塩酸塩
手順は、トリフルオロ酢酸の代わりにエーテル性ＨＣｌを使用して、実施例２３の工程ｄと同様とした。
0003974780.tif 000074
【０２７７】
実施例３３：｛７−〔（｛３−〔（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）メチル〕ベンゾイル｝アミノ）メチル〕−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル｝酢酸tert−ブチル
目的生成物は、調製Ａに記載された化合物を調製Ｓの化合物で置き換えて、実施例８、工程ｂに記載された方法により得た。
【０２７８】
実施例３４：｛７−〔（｛３−〔（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）メチル〕ベンゾイル｝アミノ）メチル〕−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩
目的生成物は、出発物質として実施例３３に記載された化合物を使用して、実施例８、工程ｃに記載された方法により得た。
【０２７９】
参考例３５：〔２−オキソ−３−（２−オキソ−２−｛〔３−（２−ピリジルアミノ）プロピル〕アミノ｝エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−１−イル〕酢酸tert−ブチル
目的生成物は、出発物質として工程ａにおいて調製３に記載された化合物を使用して、実施例８に記載された方法により得た。
【０２８０】
参考例３６：〔２−オキソ−３−（２−オキソ−２−｛〔３−（２−ピリジルアミノ）プロピル〕アミノ｝エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−１−イル〕酢酸トリフルオロ酢酸塩
目的生成物は、出発物質として実施例３５に記載された化合物を使用して、実施例８、工程ｃに記載された方法により得た。
【０２８１】
参考例３７：〔２−オキソ−３−（２−オキソ−２−｛〔４−（２−ピリジルアミノ）ブチル〕アミノ｝エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−１−イル〕酢酸tert−ブチル
目的生成物は、出発物質として工程ａにおいて調製３に記載された化合物を使用し、工程ｂにおいて、調製Ａの生成物を調製Ｂに記載された生成物で置き換えて、実施例８に記載された方法により得た。
【０２８２】
参考例３８：〔２−オキソ−３−（２−オキソ−２−｛〔４−（２−ピリジルアミノ）ブチル〕アミノ｝エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−１−イル〕酢酸トリフルオロ酢酸塩
目的生成物は、出発物質として実施例３７に記載された化合物を使用して、実施例８、工程ｃに記載された方法により得た。
【０２８３】
参考例３９：〔２−オキソ−３−（２−オキソ−２−｛〔２−（２−ピリジルアミノ）エチル〕アミノ｝エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−１−イル〕酢酸tert−ブチル
目的生成物は、出発物質として工程ａにおいて調製３に記載された化合物を使用し、工程ｂにおいて、調製Ａの生成物を調製Ｃに記載された生成物で置き換えて、実施例８に記載された方法により得た。
【０２８４】
参考例４０：〔２−オキソ−３−（２−オキソ−２−｛〔２−（２−ピリジルアミノ）エチル〕アミノ｝エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−１−イル〕酢酸トリフルオロ酢酸塩
目的生成物は、出発物質として実施例３９に記載された化合物を使用して、実施例８、工程ｃに記載された方法により得た。
【０２８５】
参考例４１：｛２−オキソ−３−〔２−オキソ−２−（｛３−〔（２−ピリジルアミノ）メチル〕ベンジル｝アミノ）エチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−１−イル｝酢酸tert−ブチル
目的生成物は、出発物質として工程ａにおいて調製３に記載された化合物を使用し、工程ｂにおいて調製Ａの生成物を調製Ｄに記載された生成物で置き換えて、実施例８に記載された方法により得た。
【０２８６】
参考例４２：｛２−オキソ−３−〔２−オキソ−２−（｛３−〔（２−ピリジルアミノ）メチル〕ベンジル｝アミノ）エチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−１−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩
目的生成物は、出発物質として実施例４１に記載された化合物を使用して、実施例８、工程ｃに記載された方法により得た。
【０２８７】
参考例４３：〔２−オキソ−３−（２−オキソ−２−｛〔３−（Ｎ１−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−アゼピン−２−イル）プロピル〕アミノ｝エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−１−イル〕酢酸tert−ブチル
目的生成物は、出発物質として工程ａにおいて調製３に記載された化合物を使用し、工程ｂにおいて、調製Ａの生成物を調製Ｍに記載された生成物で置き換えて、実施例８に記載された方法により得た。
【０２８８】
参考例４４：〔２−オキソ−３−（２−オキソ−２−｛〔３−（Ｎ１−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−アゼピン−２−イル）プロピル〕アミノ｝エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−１−イル〕酢酸トリフルオロ酢酸塩
目的生成物は、出発物質として実施例４３に記載された化合物を使用して、実施例８、工程ｃに記載された方法により得た。
【０２８９】
参考例４５：〔２−オキソ−３−（２−オキソ−２−｛〔３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル〕アミノ｝エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−１−イル〕酢酸tert−ブチル
目的生成物は、出発物質として工程ａにおいて調製３に記載された化合物を使用し、工程ｂにおいて、調製Ａの生成物を調製Ｎに記載された生成物で置き換えて、実施例８に記載された方法により得た。
【０２９０】
参考例４６：〔２−オキソ−３−（２−オキソ−２−｛〔３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル〕アミノ｝エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−１−イル〕酢酸トリフルオロ酢酸塩
目的生成物は、出発物質として実施例４５に記載された化合物を使用して、実施例８、工程ｃに記載された方法により得た。
【０２９１】
参考例４７：｛２−オキソ−３−〔２−オキソ−２−（｛３−〔（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）メチル〕ベンジル｝アミノ）エチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−１−イル｝酢酸tert−ブチル
目的生成物は、出発物質として工程ａにおいて調製３に記載された化合物を使用し、工程ｂにおいて、調製Ａの生成物を調製Ｏに記載された生成物で置き換えて、実施例８に記載された方法により得た。
【０２９２】
参考例４８：｛２−オキソ−３−〔２−オキソ−２−（｛３−〔（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）メチル〕ベンジル｝アミノ）エチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−１−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩
目的生成物は、出発物質として実施例４７に記載された化合物を使用して、実施例８、工程ｃに記載された方法により得た。
【０２９３】
実施例４９：〔７−（｛〔４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ブタノイル〕アミノ｝メチル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸tert−ブチル
調製Ｗの化合物（２．２２ｇ；９．６６mmol）、次にＥｔ3Ｎ（１．１４ｇ；１１．２７mmol；１．６１ml）を順に、ＣＨ2Ｃｌ2  ９ml中の調製５で得られた化合物（０．６ｇ；１．６１mmol）の溶液に周囲温度で撹拌しながら加えた。次に反応混合物を３５℃で７２時間加熱した。周囲温度に戻した後、反応混合物を加水分解してジクロロメタンで抽出した。有機相の濃縮後、得られた残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、９８／２／０．２）に付して、目的生成物を帯白色のムース状物の形態で得た。
【０２９４】
実施例５０：〔７−（｛〔４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニルアミノ）ブタノイル〕アミノ｝メチル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸塩酸塩
手順は、トリフルオロ酢酸の代わりにエーテル性ＨＣｌ溶液を使用して、実施例２３の工程ｄと同様とした。
0003974780.tif 000075
【０２９５】
実施例５１：｛７−〔（｛４−〔（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ〕ブタノイル｝アミノ）メチル〕−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル｝酢酸tert−ブチル
アルゴン雰囲気下−７８℃で撹拌しながら、調製Ｙの化合物（１．２７４ｇ；３３．５mmol）、トリエチルアミン（０．８１４ｇ；８．０５mmol；１．１５ml）及びＨｇＣｌ2（０．９１４ｇ；３．３６mmol）を順に、ＣＨ2Ｃｌ2  １０ml中の調製５で得られた化合物（０．６ｇ；１６．１mmol）の溶液に加えた。−７８℃で１０分間撹拌後、反応混合物をセライトで濾過し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄して、ジクロロメタンで抽出した。乾燥及び有機相の濃縮後、得られた残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、９８／２／０．２）に付して、目的化合物をベージュ色のムース状物として得た。
【０２９６】
実施例５２：｛７−〔（｛４−〔（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アミノ〕ブタノイル｝アミノ）メチル〕−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル｝酢酸塩酸塩
手順は、トリフルオロ酢酸をエーテル性ＨＣｌで置き換えて、実施例２３の工程ｄと同様とした。
0003974780.tif 000076
【０２９７】
実施例５３：｛７−〔（｛３−〔（２−ピリジルメチル）アミノ〕プロパノイル｝アミノ）メチル〕−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル｝酢酸tert−ブチル
手順は、調製Ｅで得られた化合物を調製Ｚで得られた化合物で置き換えて、実施例２３の工程ｃと同様とした。
【０２９８】
実施例５４：｛７−〔（｛３−〔（２−ピリジルメチル）アミノ〕プロパノイル｝アミノ）メチル〕−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル｝酢酸塩酸塩
手順は、実施例５３で得られた化合物から出発して、実施例８の工程ｃと同様とした。
【０２９９】
実施例５５：｛７−〔（｛３−〔（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）アミノ〕プロパノイル｝アミノ）メチル〕−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル｝酢酸tert−ブチル
手順は、調製Ｅで得られた化合物を調製Ａ1で得られた化合物で置き換えて、実施例２３の工程ｃと同様とした。
【０３００】
実施例５６：｛７−〔（｛３−〔（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）アミノ〕プロパノイル｝アミノ）メチル〕−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル｝酢酸塩酸塩
手順は、実施例５５で得られた化合物から出発し、トリフルオロ酢酸をエーテル性ＨＣｌで置き換えて、実施例２３の工程ｄと同様とした。
0003974780.tif 000077
【０３０１】
実施例５７：〔７−（｛〔４−（５，６，７，８−テトラヒドロ〔１，８〕ナフチリジン−２−イル）ブタノイル〕アミノ｝メチル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸tert−ブチル
手順は、実施例２３の工程ｂで得られた化合物及び調製Ａ2で得られた化合物から出発して、実施例８の工程ｂと同様とした。
【０３０２】
実施例５８：〔７−（｛〔４−（５，６，７，８−テトラヒドロ〔１，８〕ナフチリジン−２−イル）ブタノイル〕アミノ｝メチル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸塩酸塩
実施例５７で得られた化合物をＣＨ2Ｃｌ2／エーテル性ＨＣｌ混合物に溶解して、周囲温度で７２時間撹拌した。得られた沈殿物を吸引濾過して、標題生成物を得た。
0003974780.tif 000078
【０３０３】
実施例５９：〔７−（｛〔４−オキソ−４−（２−ピリジルアミノ）ブタノイル〕アミノ｝メチル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸tert−ブチル
調製Ａ3で得られた化合物（０．２ｇ；１．１２mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７２４ｇ；５．６mmol；０．９７ml）、ＨＯＢＴ（１．３４mmol）及び最後にＥＤＣ（０．２５７ｇ；１．３４mmol）を順に、ＣＨ2Ｃｌ2  ２５ml中の実施例２３の工程ｂで得られた化合物（０．３２２ｇ；１．１２mmol）の溶液に周囲温度で撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度で１０時間撹拌し、次に濃縮乾固し、酢酸エチルにとって、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で洗浄して酢酸エチルで抽出した。乾燥及び有機相の濃縮後、得られた残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９８／２）により精製して、標題化合物を粘性の油状物の形態で得た。
【０３０４】
実施例６０：〔７−（｛〔４−オキソ−４−（２−ピリジルアミノ）ブタノイル〕アミノ｝メチル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテン−５−イル〕酢酸塩酸塩
実施例５９で得られた化合物をＣＨ2Ｃｌ2  １０mlに溶解して、エーテル性ＨＣｌ  ２５mlの存在下で周囲温度で７２時間撹拌した。得られた沈殿物を吸引濾過して、標題生成物を白色の粉末の形態で得た。
【０３０５】
実施例６１：〔７−（｛〔４−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ブタノイル〕アミノ｝メチル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロペンテン−５−イル｝酢酸tert−ブチル
手順は、調製Ｅで得られた化合物を調製Ａ4で得られた化合物で置き換えて、実施例２３、工程ｃと同様とした。
【０３０６】
実施例６２：〔７−（｛〔４−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ブタノイル〕アミノ｝メチル）−６，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロペンテン−５−イル｝酢酸塩酸塩
手順は、実施例６１で得られた化合物から出発し、トリフルオロ酢酸をエーテル性ＨＣｌで置き換えて、実施例２３の工程ｄと同様とした。
0003974780.tif 000079
【０３０７】
実施例６３：〔４−（｛〔４−（２−ピリジルアミノ）ブタノイル〕アミノ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−イル〕酢酸メチル
標題生成物は、調製Ｅに記載された化合物を調製Ｆに記載された化合物で置き換え、工程ｂの化合物を調製６で得られた化合物で置き換え、次に工程ｄにおいてトリフルオロ酢酸の代わりにエーテル性ＨＣｌ中でＮＢｏｃの加水分解を行って、実施例２３の工程ｃ及びｄに記載された方法により得た。
【０３０８】
実施例６４：〔４−（｛〔４−（２−ピリジルアミノ）ブタノイル〕アミノ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−イル〕酢酸
実施例６３で得られた化合物を、実施例８の工程ａに記載された、加水分解条件のＬｉＯＨ／ジオキサン／Ｈ2Ｏ、次いでＨＣｌ（１Ｎ）に付した。
【０３０９】
実施例６５：〔４−（｛〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ブタノイル〕アミノ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−イル〕酢酸メチル
目的生成物は、調製Ｅに記載された化合物を調製Ｑの化合物で、そして工程ｄの出発化合物を調製６で得られた化合物で置き換え、工程ｄにおいてトリフルオロ酢酸の代わりにエーテル性ＨＣｌ媒体中でＮＢｏｃの加水分解を行って、実施例２３の工程ｃ及びｄに記載された方法により得た。
【０３１０】
実施例６６：〔４−（｛〔４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ブタノイル〕アミノ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−イル〕酢酸
標題生成物は、実施例６５の化合物を、実施例８の工程ａに記載された、加水分解条件のＬｉＯＨ／ジオキサン／Ｈ2Ｏ、次いでＨＣｌ（１Ｎ）に付すことにより得た。
【０３１１】
薬理学的試験
実施例Ａ：ビトロネクチンのανβ3及びανβ5受容体、並びにフィブリノーゲンのαIIbβ3受容体に対するインビトロ親和性の測定
ヒト胎盤から出発する親和性クロマトグラフィーにより精製したインテグリン（ανβ3及びανβ5）を、２mM  ＣａＣｌ2並びに１mM  ＭｇＣｌ2及びＭｎＣｌ2を含むトリス緩衝液（ｐＨ７．５、結合緩衝液）中で５００ng/mlの濃度まで希釈し、次にコスター（Costar）９６ウェルプレートに１ウェル当たり１００μlの量で周囲温度で１時間移して吸着させた。洗浄及びウシ血清アルブミンでの非特異接着部位のブロック後、吸着インテグリンを、０．１％アルブミンを含む結合緩衝液中で、試験化合物の存在又は非存在下で、ビオチンで標識したビトロネクチン（１ウェル当たり５０ng）又はフィブリノーゲン（１ウェル当たり１μg）と一緒にインキュベートした。ウェルを洗浄後、ανβ3又はανβ5インテグリンに結合したビトロネクチンの量又はαIIbβ3インテグリンに結合したフィブリノーゲンの量を、アルカリホスファターゼとカップリングした（リン酸パラ−ニトロフェニルによる４０５nmでの比色反応により検出可能にした）、ビオチンに対する抗体での認識により間接的に評価した。次いでインテグリンへのビオチン化リガンドの結合の５０％阻害をもたらす化合物の濃度を計算した（ＩＣ50）。
【０３１２】
結果：本発明の化合物は、ανβ3及びανβ5受容体についてはナノモル程度の、そしてαIIbβ3血小板インテグリンについてはマイクロモル程度のＩＣ50を有すると考えられた。
【０３１３】
実施例Ｂ：ανβ3−及びανβ5−インテグリン依存性細胞接着試験
ヒト胎盤の臍帯静脈に由来する内皮細胞を使用してανβ3インテグリン依存性接着を試験した。細胞は、初代培養で、又はＳＶ４０  Ｔ抗原でのトランスフェクションによる不死化後に樹立した株で使用した（Biol. Cell, 1991, 73, 7-14；J. Cell Physiol. 1993, 157, 41-51）。ヒト卵巣癌株ＩＧＲＯＶ１をανβ5インテグリン依存性接着のために使用した。
【０３１４】
ヒトビトロネクチンを、５μg/mlの最終濃度までリン酸緩衝液中で希釈して、６０ウェルテラサキ（Terasaki）プレートに３７℃で９０分間、１ウェル当たり１０μlの量で移して吸着できるようにした。洗浄及びウシ血清アルブミンでの非特異接着部位のブロック後、細胞を懸濁液の形態でウェルに導入した。細胞は、０．５％ウシ血清アルブミンを含む、血清を含まないＲＰＭＩ培地中でのトリプシン処理により前もって回収して、氷上で試験化合物と共に３０分間プレインキュベートした。３７℃でテラサキプレート中で２０分間（内皮細胞）又は１時間（ＩＧＲＯＶ１株）接着後、ウェルを洗浄した。接着した細胞は、ホルムアルデヒドで固定し、クリスタルバイオレットで染色して、ウェル全体にわたって画像解析により計測した。次にビトロネクチンへの細胞の接着の５０％阻害をもたらす化合物の濃度を計算した（ＩＣ50）。
【０３１５】
結果：本発明の化合物は、ανβ5−及びανβ3−依存性接着についてそれぞれ、数十nM及び数百nMの程度の活性（ＩＣ50）を示した。
【０３１６】
実施例Ｃ：血小板凝集試験
先立つ１５日間アスピリンを吸収していないヒトドナーからの静脈血を３．８％クエン酸ナトリウム（血液９容量当たり１容量）上に採った。血液試料を１６０ｇで１５分間遠心分離した。ＰＲＰ（血小板多血漿）を回収して血小板を計測した。次に残りの血液を３０００ｇで１５分間遠心分離することにより、ＰＰＰ（血小板乏血漿）を得た。試料は、４チャネル血小板凝集計で試験し、ＰＰＰはブランク（１００％透過）として使用した。ＰＲＰ（０％透過）２５０μlを各マイクロチューブに導入した。凝集は、１０μM  ＡＤＰ（１チューブ当たり２．５μl）により誘導し、次に凝集曲線を得た（時間に対する透過％）。試験すべき生成物（２．５μl）を、凝集剤の添加３分前にＰＲＰに種々の濃度で加えた。結果は、血小板凝集の阻害百分率として表した。
【０３１７】
結果：本発明の化合物は、１００μM以下の用量で血小板凝集に作用しないと考えられた。
【０３１８】
実施例Ｄ：内皮細胞増殖試験
ヒト胎盤臍帯静脈からの内皮細胞を、初代培養で使用して、９６ウェル培養プレート中に接種した。ウシ胎仔血清を含む完全培地中での２４時間のプレ培養後、細胞を同じ培地中、化合物と一緒に９６時間置いた。細胞は間接的比色法により計測した。次に増殖の５０％阻害をもたらす化合物の濃度を計算した（ＩＣ50）。
【０３１９】
結果：本発明の化合物は、内皮細胞について１０〜１００nMの程度のＩＣ50を有すると考えられた。
【０３２０】
実施例Ｅ：医薬組成物
0003974780.tif 000080