(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ’）：
0003974781.tif 000031
（式中、Ｒ６はＮＨＯＨ、ヒドロキシ、またはＣ１−４アルキルオキシ；
Ｒ７は水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、ベンジル、またはインドール−３−イルメチル；
Ｒ８は水素原子またはＣ１−６アルキル；
Ｒ９はフェニレン；
Ｒ１０はＣ１−６アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいチエニル）で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
式：
0003974781.tif 000032
で示される化合物、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項４】
癌の治療または予防剤である請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
癌の転移予防剤である請求項３記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、オキサジアゾール環を有するスルホンアミド誘導体を有効成分として含有する癌の治療または予防のための医薬組成物に関する。
背景技術
細胞外マトリックスは、コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、プロテオグリカン等から構成され、組織支持機能、細胞の増殖、分化、接着等の役割を持つ。細胞外マトリックスの分解には、活性中心に金属イオンを含むプロテアーゼであるメタロプロテアーゼ、特にマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）が関与している。ＭＭＰにはＭＭＰ−１からＭＭＰ−２３まで多くのファミリーが報告されている。
ＭＭＰ阻害剤が抗癌剤として開発されていることがＣｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９９，９９，２７３５−２７７６、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ，１９９９，５，７８７−８１９等に記載されている。
癌患者においてＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９の活性が増大していることが、ＣＡＮＣＥＲ  ＲＥＳＥＡＲＣＨ  ５３，８７８−８８３，１９９３、ＣＡＮＣＥＲ  ＲＥＳＥＡＲＣＨ  ５３，５３６５−５３６９，１９９３等に記載されている。
ＭＭＰ−９は免疫担当細胞であるマクロファージやリンパ球などから産生され、その産生量もサイトカインによって制御されていることが良く知られている（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ４１５９−４１６５，１９９６、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２３２７−２３３３，１９９７参照）。このＭＭＰ−９は、マクロファージやリンパ球といった細胞が細胞外マトリックスを破壊しながら炎症部位あるいは腫瘍部位に遊走する際に関与していると考えられている。このことから、ＭＭＰ−９を強く阻害しすぎると免疫応答が低下する可能性があることが推測される。
オキサジアゾール環を有するスルホンアミド誘導体がＭＭＰ阻害活性を有していることが、ＷＯ９９／０４７８０に記載されている。
ＭＭＰ阻害作用を有するスルホンアミド誘導体は多く知られている。
発明の開示
上記のようにＭＭＰ阻害活性を有する化合物が抗癌剤として開発されているが、医薬品としてより安全で有効性の高い化合物の開発が望まれている。
本発明者らは以上の点に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、ある種のオキサジアゾール環を有するスルホンアミド誘導体が安全で有効性の高い抗癌剤となりうることを見出した。
すなわち、本発明は、１）一般式（Ｉ）：
0003974781.tif 000002
（式中、Ｒ１はＮＨＯＨ、ヒドロキシ、または低級アルキルオキシ；
Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；
Ｒ３は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；
Ｒ４は置換されていてもよいアリレン、または置換されていてもよいヘテロアリレン；
Ｒ５は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよい非芳香族複素環基）で示される化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する癌の治療または予防のための医薬組成物、に関する。
さらに詳しくは、以下の２）〜６）に関する。
２）一般式（Ｉ’）：
0003974781.tif 000003
（式中、Ｒ６はＮＨＯＨ、ヒドロキシ、または低級アルキルオキシ；
Ｒ７は水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、ベンジル、またはインドール−３−イルメチル；
Ｒ８は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル；
Ｒ９はフェニレンまたは２，５−チオフェンジイル；
Ｒ１０は置換されていてもよいチエニル、置換されていてもよいフリル、または置換されていてもよいピリジル）で示される化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
３）式：
0003974781.tif 000004
で示される化合物、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
４）２）または３）に記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
５）癌の治療または予防剤である４）記載の医薬組成物。
６）癌の転移予防剤である４）記載の医薬組成物。
７）癌を治療するための医薬を製造するための２）または３）記載の化合物の使用。
８）２）または３）記載の化合物の治療上効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物の癌を治療する方法。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「低級アルキル」なる用語は、炭素原子数１〜８の直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルが挙げられる。
本明細書中、「低級アルケニル」とは、炭素原子数が２〜８個であり、１個もしくは２個以上の二重結合を有する、直鎮または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、クロトニル、イソペンテニル、種々のブテニル異性体等が挙げられる。好ましくは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルが挙げられる。
本明細書中、「低級アルキニル」とは、炭素原子数が２〜８個であり、１個もしくは２個以上の三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含し、二重結合を有していてもよい。例えば、エチニル、２−プロピニル、３−ブチニル、４−ペンチニル、５−ヘキシニル、６−ヘプチニル、７−オクチニル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルが挙げられる。
本明細書中、「シクロアルキル」とは、炭素原子数が３〜８個であるシクロアルキルを包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。好ましくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルが挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アリール」とは、単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素を包含する。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル等が挙げられる。
本明細書中、「アラルキル」とは、前記「低級アルキル」に前記「アリール」が１または２以上置換したもので、これらは可能な全ての位置で置換しうる。例えば、ベンジル、フェニルエチル（例えば、２−フェニルエチル等）、フェニルプロピル（例えば、３−フェニルプロピル等）、ナフチルメチル（例えば、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等）、アントリルメチル（例えば、９−アントリルメチル等）等が挙げられる。好ましくは、ベンジル、フェニルエチルが挙げられる。
Ｒ２およびＲ３における「アラルキル」としては、ベンジルが好ましい。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ヘテロアリール」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に１個以上含む５〜６員の芳香環を包含し、これはシクロアルキル、アリール、非芳香族複素環、もしくは他のヘテロアリールと縮合していてもよく、これらは可能な全ての位置で縮合しうる。例えば、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、イミダゾリル（例えば、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル）、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、インドリジニル（例えば、２−インドリジニル、６−インドリジニル）、イソインドリル（例えば、２−イソインドリル）、インドリル（例えば、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル）、インダゾリル（例えば、３−インダゾリル）、プリニル（例えば、８−プリニル）、キノリジニル（例えば、２−キノリジニル）、イソキノリル（例えば、３−イソキノリル）、キノリル（例えば、２−キノリル、５−キノリル）、フタラジニル（例えば、１−フタラジニル）、ナフチリジニル（例えば、２−ナフチリジニル）、キノラニル（例えば、２−キノラニル）、キナゾリニル（例えば、２−キナゾリニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル）、プテリジニル（例えば、２−プテリジニル）、カルバゾリル（例えば、２−カルバゾリル、３−カルバゾリル）、フェナントリジニル（例えば、２−フェナントリジニル、３−フェナントリジニル）、アクリジニル（例えば、１−アクリニジル、２−アクリニジル）、ジベンゾフラニル（例えば、１−ジベンゾフラニル、２−ジベンゾフラニル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、２−ベンゾイミダゾリル）、ベンゾイソキサゾリル（例えば、３−ベンゾイソキサゾリル）、ベンゾオキサゾリル（例えば、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾオキサジアゾリル（例えば、４−ベンゾオキサジアゾリル）、ベンゾイソチアゾリル（例えば、３−ベンゾイソチアゾリル）、ベンゾチアゾリル（例えば、２−ベンゾチアゾリル）、ベンゾフリル（例えば、３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾチエニル）等が挙げられる。
Ｒ２における「ヘテロアリール」としては、インドリル、イミダゾリルが好ましい。
Ｒ５における「ヘテロアリール］としては、チエニル、ピリジル、ジベンゾフラニル、イソキサゾリル、テトラゾリル、ピロリルが好ましい。さらに好ましくは２−チエニルが挙げられる。
本明細書中、「ヘテロアリールアルキル」とは、前記「低級アルキル」の任意の位置に前記「ヘテロアリール」が１または２以上置換したもので、これらは可能な全ての位置で置換しうる。例えば、チアゾリルメチル（例えば、４−チアゾリルメチル）、チアゾリルエチル（例えば、５−チアゾリル−２−エチル）、ベンゾチアゾリルメチル（例えば、（ベンゾチアゾール−２−イル）メチル）、インドリルメチル（例えば、インドール−３−イルメチル）、イミダゾリルメチル（例えば、イミダゾール−５−イルメチル）、ベンゾチアゾリルメチル（例えば、２−ベンゾチアゾリルメチル）、インダゾリルメチル（例えば、１−インダゾリルメチル）、ベンゾトリアゾリルメチル（例えば、１−ベンゾトリアゾリルメチル）、ベンゾキノリルメチル（例えば、２−ベンゾキノリルメチル）、ベンゾイミダゾリルメチル（例えば、２−ベンゾイミダゾリルメチル）、ピリジルメチル（例えば、４−ピリジルメチル）等が挙げられる。
Ｒ２における「ヘテロアリールアルキル」としては、インドール−３−イルメチル、イミダゾール−５−イルメチルが好ましい。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「非芳香族複素環」なる用語は、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に１個以上含む非芳香族の５〜７員環またはそれらが２個以上縮合した環を包含する。例えば、ピロリジニル（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピロリニル（例えば、３−ピロリニル）、イミダゾリジニル（例えば、２−イミダゾリジニル）、イミダゾリニル（例えば、イミダゾリニル）、ピラゾリジニル（例えば、１−ピラゾリジニル、２−ピラゾリジニル）、ピラゾリニル（例えば、ピラゾリニル）、ピペリジル（例えば、ピペリジノ、２−ピペリジル）、ピペラジニル（例えば、１−ピペラジニル）、インドリニル（例えば、１−インドリニル）、イソインドリニル（例えば、イソインドリニル）、モルホリニル（例えば、モルホリノ、３−モルホリニル）、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン等が挙げられる。
Ｒ５における「非芳香族複素環」としては、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピロリニル、モルホリニル等が好ましい。
本明細書中、「アリレン」とは、前記「アリール」から誘導される２価基を意味する。例えば、フェニレン、ナフチレン等が挙げられる。さらに詳しくは、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン等が挙げられる。好ましくは１，４−フェニレンが挙げられる。
本明細書中、「ヘテロアリレン」とは、前記「ヘテロアリール」から誘導される２価基を意味する。例えば、チオフェンジイル、フランジイル、ピリジンジイル等が挙げられる。さらに詳しくは、２，５−チオフェンジイル、２，５−フランジイル等が挙げられる。好ましくは２，５−チオフェンジイルが挙げられる。
本明細書中、「低級アルキルオキシ」としては、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ等が挙げられる。好ましくは、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシが挙げられる。さらに好ましくは、メチルオキシおよびエチルオキシが挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アシル」なる用語は、アルキル部分が前記「低級アルキル」であるアルキルカルボニルまたはアリール部分が前記「アリール」であるアリールカルボニルを包含する。例えば、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル等が挙げられる。「低級アルキル」および「アリール」は後述のそれぞれの置換基によって置換されていてもよい。
本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。好ましくは、フッ素、塩素、および臭素が挙げられる。
本明細書中、「低級アルキルチオ」としては、メチルチオ、エチルチオ等が挙げられる。
本明細書中、「低級アルキルオキシカルボニル」としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ｎ−プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル等が挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ハロ低級アルキル」なる用語は、前記ハロゲンによって１〜８個所、好ましくは１〜５個所置換された前記「低級アルキル」を包含する。例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジクロロエチル、トリクロロエチル等が挙げられる。好ましくは、トリフルオロメチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロ低級アルキルオキシ」としては、トリフルオロメチルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、「低級アルキルスルホニル」としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル等が挙げられる。好ましくはメチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「アシルオキシ」としては、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「置換アミノ」なる用語は、前記「低級アルキル」、「アラルキル」、「ヘテロアリールアルキル」、または前記「アシル」で１または２個所置換されているアミノを包含する。例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等が挙げられる。好ましくはメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノが挙げられる。
本明細書中、「置換アミノカルボニル」としては、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル等が挙げられる。好ましくは、ジメチルアミノカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい低級アルキル」における置換基としては、シクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アミノカルボニル、アシル、アシルオキシ、置換されていてもよい非芳香族複素環、アリールオキシ（例えば、フェニルオキシ）、アラルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ）、低級アルキルスルホニル、グアニジノ、アゾ基、置換されていてもよいウレイド（例えば、ウレイド、Ｎ’−メチルウレイド等）等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で１個以上置換しうる。
本明細書中、「置換されていてもよいアリレン」、「置換されていてもよいヘテロアリレン」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよい非芳香族複素環」、「置換されていてもよいアラルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」、「置換されていてもよいチエニル」、「置換されていてもよいピリジル」、および「置換されていてもよいフリル」における置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アミノカルボニル、アシル、アシルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよいアラルキル、低級アルキルスルホニル、グアニジノ、アゾ基、または置換されていてもよいウレイド（例えば、ウレイド、Ｎ’−メチルウレイド等）等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で１個以上置換しうる。
Ｒ４における「置換されていてもよいアリレン」および「置換されていてもよいヘテロアリレン」としては非置換のものが好ましい。置換基としては、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルキルオキシ等が挙げられる。
Ｒ５における「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、および「置換されていてもよい非芳香族複素環」の置換基としては、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アミノカルボニル等が好ましい。さらに好ましくは、ハロゲン、低級アルキルが挙げられる。
Ｒ５における「置換されていてもよいアリール」としては、非置換のアリールまたはハロゲンもしくは低級アルキルで置換されたアリールが好ましい。
Ｒ１０における「置換されていてもよいチエニル」、「置換されていてもよいピリジル」、および「置換されていてもよいフリル」の置換基としては、低級アルキルおよびハロゲンが好ましい。
一般式（Ｉ’）におけるＲ１０としては、２−チエニル、または５位が低級アルキルもしくはハロゲンで置換された２−チエニルが好ましい。
一般式（Ｉ’）において、Ｒ６がヒドロキシ、Ｒ７がメチルまたはイソプロピル、Ｒ８が水素原子、Ｒ９が２，５−フェニレン、Ｒ１０がヒドロキシ、非置換のフェニルまたは４位がハロゲンもしくは低級アルキルで置換されたフェニルである化合物が好ましい。
発明を実施するための最良の形態
本発明化合物（Ｉ）は、ＷＯ９７／２７１７４に記載されている方法および以下に示す方法で合成することができる。
0003974781.tif 000005
（式中、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５は前記と同意義、Ｈａｌはハロゲン、Ｒ１１はカルボキシル基の保護基）
（第１工程）
出発原料である化合物（ＩＩ）をスルホンアミド誘導体（ＩＶ）へと導く工程である。ＷＯ９７／２７１７４に記載されている（Ａ法−第１工程）と同様の方法で行うことができる。
（第２工程）
化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）を反応させ、オキサジアゾール環を構築する工程である。
化合物（ＩＶ）をジグライム、トルエン等の溶媒に溶解し、０℃〜３０℃、好ましくは０℃〜２０℃で塩化オキサリルおよびジメチルホルムアミドを加え、好ましくは６０分〜１２０分攪拌する。化合物（Ｖ）およびピリジンのジグライム、トルエン溶液に、上記で調製した酸クロリド溶液を氷冷下で加え、０℃〜１１０℃で２時間〜１８時間、好ましくは２時間〜３時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより化合物（ＶＩ）を得ることができる。
（第３工程）
化合物（ＶＩ）のカルボキシル基の保護基を脱保護し、化合物（ＶＩＩ）を得る工程である。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ  Ｇｒｅｅｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）等に記載の方法に従って行うことができる。
「本発明化合物」という場合には、製薬上許容される塩、またはその溶媒和物も包含される。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム等）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等）、および有機酸（酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）との塩、適当な溶媒との溶媒和物が挙げられる。溶媒和物としては水和物が好ましい。これらの塩および溶媒和物は、通常行われる方法によって形成させることができる。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。
本発明には本発明化合物のプロドラッグも包含される。プロドラッグは、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５に記載されている。本発明化合物がカルボキシル基を有する場合は、もとになる酸性化合物と適当なアルコールを反応させることによって製造されるエステル誘導体、またはもとになる酸性化合物と適当なアミンを反応させることによって製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいエステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、モルホリノエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル等が挙げられる。本発明化合物がヒドロキシル基を有する場合は、例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライドまたは適当な酸無水物とを反応させることに製造されるアシルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアシルオキシとしては、−ＯＣＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＯ（ｔ−Ｂｕ）、−ＯＣＯＣ１５Ｈ３１、−ＯＣＯ（ｍ−ＣＯＯＮａ−Ｐｈ）、−ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＮａ、−ＯＣＯＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−ＯＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２等が挙げられる。本発明化合物がアミノ基を有する場合は、アミノ基を有する化合物と適当な酸ハロゲン化物または適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアミドとしては、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２０ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３等が挙げられる。
また、本発明化合物は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体やラセミ体を含むものである。
本発明化合物は後述する実験例の記載の通り、選択的なＭＭＰ−２阻害活性および抗癌活性を有する。
また、本発明化合物は総じて蛋白結合率が比較的低く、血中濃度が高いことおよびＰ−４５０酵素阻害がないことから医薬品として使用するにあたり好ましい性質を有している。
本発明化合物を、癌の治療を目的としてヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には、適当な担体と共に滅菌処理を行って製剤とする。
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である。
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
実施例中、以下の略号を使用する。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ｎ−Ｐｒ：ｎ−プロピル
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル
ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル
ｉ−Ｂｕ：イソブチル
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ｐｈ：フェニル
Ｂｎ：ベンジル
Ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌ  ｍｅｔｈｙｌ：インドール−３−イルメチル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
実施例
実施例１  化合物（Ａ−１）の調製
0003974781.tif 000006
（第１工程）
Ｄ−アラニンメチルエステル塩酸塩（１）（８．２ｇ，４０．８ｍｍｏｌ）の水（１００ｍｌ）溶液に、氷冷下、炭酸ナトリウム（８．６５ｇ）およびアセトン（８０ｍｌ）を加えた。水（５０ｍｌ）および４−クロロスルホニル安息香酸（２）（６ｇ，２７．２ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下２時間攪拌した。反応液を氷−２ｍｏｌ／Ｌ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（アセトン）／ヘキサンで結晶化することにより、融点１９７−１９９℃の目的物（３）（６．２ｇ，収率７９．３％）を得た．
ＩＲ（ＫＢｒ，ν  ｍａｘ  ｃｍ−１）３５００−２５００，３２９６，３２５９，１７３９，１７１８，１６８９，１３４４，１１７１．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１３．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
［α］Ｄ＋２３．１±１．２（ｃ＝０．５０７，ＤＭＳＯ，２３℃）
元素分析（Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ６Ｓ）として
計算値：Ｃ；４５．９９，Ｈ；４．５６，Ｎ；４．８８，Ｓ；１１．１６．
実験値：Ｃ；４５．５７，Ｈ；４．４０，Ｎ；４．８７，Ｓ；１１．１０．
（第２工程）
化合物（３）（２３．６１ｇ，８２．２ｍｍｏｌ）のジグライム（２４０ｍｌ）溶液に、室温で塩化オキサリル（８．６０ｍｌ，９８．６ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（０．２ｍｌ）を加え、室温で８０分間攪拌した。化合物（４）（１２．３４ｇ，８２．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（２０ｍｌ，２４７ｍｍｏｌ）のジグライム（１３０ｍｌ）溶液に、上記で調製した酸クロリド溶液を氷冷下で加え、室温で１．５時間、１１０℃で１時間攪拌した。１時間掛けて４０℃まで放冷し、上澄み液を氷水（４００ｍｌ）に注ぎ１時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、水洗後、酢酸エチルに溶解した。有機層を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（１００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンで結晶化することにより、融点１４８−１５０℃の目的物（５）（２２．６４ｇ，収率６８．６％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，ν  ｍａｘ  ｃｍ−１）３４４０，３２８４，１７４３，１３４６，１１６９，１１３３．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）
［α］Ｄ＋１７．８±１．２（ｃ＝０．５０５，ＤＭＳＯ，２４℃）
元素分析（Ｃ１９Ｈ１９，Ｎ３Ｏ５Ｓ）として
計算値：Ｃ；５６．８４，Ｈ；４．７７，Ｎ；１０．４７，Ｓ；７．９９
実験値：Ｃ；５７．２１，Ｈ；４．７７，Ｎ；１０．６１，Ｓ；７．８９
（第３工程）
化合物（５）（２２．６４ｇ，５６．４０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２３０ｍｌ）溶液に、室温で１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１４１ｍｌ）を加え、１８時間攪拌した。析出したナトリウム塩を濾取し、酢酸エチル（１００ｍｌ）にて洗浄した。氷−２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１０：１，３００ｍｌ、２００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をエタノール／水で結晶化することにより、融点２００−２０３℃の目的物（６）（１７．７０ｇ，収率８１．０％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，ν  ｍａｘ  ｃｍ−１）３２４０，１７２６，１３４６，１１５１．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．２０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．４８（ｍ，１Ｈ），１２．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
［α］３６５−１２．２±１．０（ｃ＝０．５０２，ＤＭＳＯ，２４℃）
元素分析（Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｏ５Ｓ）として
計算値：Ｃ；５５．８０，Ｈ；４．４２，Ｎ；１０．８５，Ｓ；８．２８
実験値：Ｃ；５５．５２，Ｈ；４．４６，Ｎ；１０．８１，Ｓ；８．２３
実施例２  化合物（Ａ−２）の調製
0003974781.tif 000007
（第１工程）
Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（６）（１８．１２ｇ，８４ｍｍｏｌ）の水（１００ｍｌ）溶液に、氷冷下２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（６１．２５ｍｌ）および４−クロロスルホニル安息香酸（２）（１６．０９ｇ，７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を氷−２ｍｏｌ／Ｌ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアセトン／ヘキサンで結晶化することにより、融点１８８−１８９℃の目的物（７）（２１．５６ｇ，収率８４．８％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，ν  ｍａｘ  ｃｍ−１）３２８０，２９５６，１７３７，１６９１，１４２８，１３４６，１２８４，１１６６，７２３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｐｐｍ）：２．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１３．５Ｈｚ、１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｄｔ，Ｊ＝６．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．２３（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１３．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ＋３．２±０．９（ｃ＝０．５０５，ＤＭＳＯ，２４℃）
元素分析（Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ６Ｓ）として
計算値：Ｃ；５６．１９，Ｈ；４．７２，Ｎ；３．８５，Ｓ；８．８２
実験値：Ｃ；５６．０６，Ｈ；４．５７，Ｎ；３．９３，Ｓ；８．７５
（第２工程）
化合物（７）（２０．０ｇ，５５ｍｍｏｌ）のジグライム（２００ｍｌ）溶液に、塩化オキサリル（５．７６ｍｌ，６６ｍｍｏｌ）、次いでジメチルホルムアミド（０．２ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。別の容器にてベンズアミドキシム（７．４９ｇ，５５ｍｍｏｌ）のジグライム（７５ｍｌ）溶液にピリジン（１４．１ｍｌ，１６５ｍｍｏｌ）を氷冷下に加えた。これに先に調製した酸クロリド溶液を氷冷下で加え、同温で１時間攪拌し、さらに１１０℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、上澄み液を氷水（４００ｍｌ）にあけ２０分間攪拌した後、析出物を濾過した。これをジエチルエーテルで洗浄し、アセトン／水で結晶化することにより、融点１６０−１６１℃の目的物（８）（１６．５ｇ，収率６４．９％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，ν  ｍａｘ  ｃｍ−１）３３３８，１７４５，１３４２，１１６９
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．９９−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．５１．７．５６（ｍ，３Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．１６−８．１９（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）
［α］Ｄ−６．８±０．９°（ｃ＝０．５０９，ＤＭＳＯ，２４℃）
元素分析（Ｃ２４Ｈ２１Ｎ３Ｏ５Ｓ）として
計算値：Ｃ；６２．１９，Ｈ；４．５７，Ｎ；９．０７，Ｓ；６．９２
実験値：Ｃ；６２．０２，Ｈ；４．５２，Ｎ；８．９５，Ｓ；６．９６
（第３工程）
化合物（７）（４．４１ｇ，９．５１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（８５ｍｌ）溶液に、室温で１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２８．５ｍｌ）を加え、２４時間攪拌した。析出したナトリウム塩を濾過し、氷−２ｍｏｌ／Ｌ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をエタノール／水で結晶化することにより、融点２２１−２２２℃の目的物（８）（３．８０ｇ，収率８８．８％）を得た．
ＩＲ（ＫＢｒ，ν  ｍａｘ  ｃｍ−１）３２８６，１７２０，１３５０，１１６７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１３，６Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．５６．７．７２（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０８−８．１７（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１２．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ＋１．６±０．９°（ｃ＝０．５０２，ＤＭＳＯ，２４．５℃）
元素分析（Ｃ２３Ｈ１９Ｎ３Ｏ５Ｓ）として
計算値：Ｃ；６１．４６，Ｈ；４．２６，Ｎ；９．３５，Ｓ；７６１３
実験値：Ｃ；６１．４０，Ｈ；４．１５，Ｎ；９．４１，Ｓ；７．１６
実施例９３  化合物（Ａ−９３）の調製
0003974781.tif 000008
（第１工程）
炭酸ナトリウム（１４．４ｇ，１３５．９ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の混合溶液に、室温でＤ−バリンメチルエステル塩酸塩（９）（９．１ｇ，５４．３ｍｍｏｌ）、次いで、氷冷下４−クロロスルホニル安息香酸（２）（１０．０ｇ，４５．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を氷−２ｍｏｌ／Ｌ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン＝１／３で結晶化することにより、融点２１３−２１５℃の目的物（１０）（９．８４ｇ，収率６８．８％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，ν  ｍａｘ  ｃｍ−１）３２６８，２９６５，１７３７，１６９１，１４３０，１３４４，１２８４，１１６８
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：０．８０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．８９（ｍ，２Ｈ），８．０６−８．１１（ｍ，２Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）
［α］Ｄ＋７．６±１．０（ｃ＝０．５０２，ＤＭＳＯ，２５℃）
元素分析（Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ６Ｓ−０．１Ｈ２Ｏ）として
計算値：Ｃ；４９．２３，Ｈ；５．４７，Ｎ；４．４２，Ｓ；１０．１１
実験値：Ｃ；４９．１７，Ｈ；５．３６，Ｎ；４．３９，Ｓ；１０．３０
（第２工程）
５−メチルチオフェン−２−カルボン酸（１１）（２０．３ｇ，１４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に、氷冷下ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）、塩化オキサリル（１８．４ｍＬ，２１１ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で４時間攪拌した。反応液を氷−２８％アンモニア水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン＝１／３で結晶化することにより、融点１６２−１６３℃の目的物（１２）（１９．６１ｇ，収率９７．３％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，ν  ｍａｘ  ｃｍ−１）３３７４，３１７０，１６５８，１６０８，１４６９，１３９６，１３７６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２．４５（ｓ，３Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
元素分析（Ｃ６Ｈ７ＮＯＳ）として
計算値：Ｃ；５１．０４，Ｈ；５．００，Ｎ；９．９２，Ｓ；２２．７１
実験値：Ｃ；５０．９３，Ｈ；４．８６，Ｎ；９．８１，Ｓ；２２．６７
（第３工程）
化合物（１２）（１９．０ｇ，１３５ｍｍｏｌ）のトルエン（７６ｍＬ）懸濁液に、室温で塩化チオニル（４９．０ｍＬ，６７５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で７時間攪拌した。反応液を氷−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状目的物（１３）（２２ｇ）は精製することなく次の反応に用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ  ｐｐｍ）：２．５４（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，３Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）
（第４工程）
化合物（１３）（２２ｇ）と塩化ヒドロキシルアンモニウム（１１．３ｇ，１６３ｍｍｏｌ）のエタノール（１６０ｍＬ）懸濁液に、室温でトリエチルアミン（２２．６ｍＬ，１６３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。エタノールを減圧留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン＝１／３で結晶化することにより、融点１４４−１４５℃の目的物（１４）（１１．３２ｇ，２工程通しての収率５３．６％）得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，ν  ｍａｘ  ｃｍ−１）３３９０，３０７２，１６４３，１５８５，１４９２，１３９０，１３７１，９３１，８０８
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２．３９（ｓ，３Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｄｔ，Ｊ＝３．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝３．３，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ）
元素分析（Ｃ６Ｈ８Ｎ２ＯＳ）として
計算値：Ｃ；４６．１３，Ｈ；５．１６，Ｎ；１７．９３，Ｓ；２０．５３
実験値：Ｃ；４６．０９，Ｈ；５．０５，Ｎ；１７．８７，Ｓ；２０．６９
（第５工程）
化合物（１０）（９．８０ｇ，３１．１ｍｍｏｌ）のジグライム（１００ｍＬ）懸濁液に、室温で塩化オキサリル（３．３０ｍＬ，３７．８ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）を加え、２時間攪拌した。そして、化合物（１４）（４．８５ｇ，３１．１ｍｍｏｌ）とピリジン（７．５０ｍＬ，９２．７ｍｍｏｌ）のジグライム（５０ｍＬ）溶液に、上記の通り調製した酸クロリド溶液を氷冷下で加え、室温で２時間、１１０℃で４時間攪拌し、一晩室温で放置した。上澄み液を氷水（４００ｍＬ）に注ぎ、析出した結晶を濾取して酢酸エチルに溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン＝１／３で結晶化することにより、融点１５５−１５７℃の目的物（１５）（９．０７ｇ，収率６７．０％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，ν  ｍａｘ  ｃｍ−１）３４５９，３２８０，１７３７，１５１１，１３６５，１３４６，１２０５，１１７０，１１３９，１１２０，７５５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝０．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）
［α］Ｄ＋２．８±０．９（ｃ＝０．５０６，ＤＭＳＯ，２０℃）
元素分析（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ５Ｓ）として
計算値：Ｃ；５２．４０，Ｈ；４．８６，Ｎ；９．６５，Ｓ；１４．７３
実験値：Ｃ；５２．３３，Ｈ；４．７３，Ｎ；９．６２，Ｓ；１４．９０
（第６工程）
化合物（１５）（９．０ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１８６ｍＬ）溶液に、室温で１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（６２．０ｍＬ）を加え、５０℃で２４時間攪拌した。反応液を氷−２ｍｏｌ／Ｌ塩酸に注ぎ，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアセトン／水から結晶化することにより、融点２０８−２１０℃の目的物（Ａ−９３）（８．４ｇ，収率９６．３％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，ν  ｍａｘ  ｃｍ−１）３２８４，２９７１，１７１２，１５５６，１５０８，１４０３，１３６５，１３４９，１２５３，１１８０，１１６４，１１４５，１０９３，７５５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：０．８２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００−８．０６（ｍ，２Ｈ），８．２９．８．２５（ｍ，２Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１２．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ−１３．４±１．１（ｃ＝０．５０９，ＤＭＳＯ，２５℃）
元素分析（Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ５Ｓ２）として
計算値：Ｃ；５１．２９，Ｈ；４．５４，Ｎ；９．９７，Ｓ；１５．２２
実験値：Ｃ；５１．０５，Ｈ；４．４２，Ｎ；９．９２，Ｓ；１５．１２
上記と同様の方法により、以下の表１〜１５に示す化合物Ａ−３〜Ａ−９２およびＡ−９４〜Ａ−１０８を合成した。
0003974781.tif 000009
0003974781.tif 000010
0003974781.tif 000011
0003974781.tif 000012
0003974781.tif 000013
0003974781.tif 000014
0003974781.tif 000015
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0003974781.tif 000022
0003974781.tif 000023
試験例１  ＭＭＰの単離と精製
ＭＭＰ−２はＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．より購入した。
ＭＭＰ−９はＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．より購入した。
ＭＭＰ−８は市販のＨｕｍａｎ  Ｂｏｎｅ  Ｍａｒｒｏｗ  ｃＤＮＡを用いて、ＰＣＲによってＣａｔａｌｙｔｉｃ  ｄｏｍａｉｎ（９９Ｐｈｅ〜２６２Ｇｌｙ）を増幅した。これをＨｉｓタグ、エンテロキナーゼ切断部位を導入した大腸菌発現ベクターｐＴｒｃ９９Ａにクローニングし、ＩＰＴＧ（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−β−Ｄ−ｔｈｉｏｇａｌａｃｔｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ）によって誘導発現を行ない、不溶性画分に発現した（Ｔｈａｕ  Ｆ．Ｈｏ、Ｍ．Ｗａｌｉｄ  Ｑｏｒｏｎｆｌｅｈ、Ｒｏｂｅｒｔ  Ｃ．Ｗａｈｌ、Ｔｒｉｃａ  Ａ．Ｐｕｌｖｉｎｏ、Ｋａｒｅｎ  Ｊ．Ｖａｖｒａ、Ｊｏｅ  Ｆａｌｖｏ、Ｔｒａｃｅｙ  Ｍ．Ｂａｎｋｓ、Ｐａｔｒｉｃｉａ  Ｇ．Ｂｒａｋｅ  ａｎｄ  Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｂ．Ｃｉｃｃａｒｅｌｌｉ：Ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ  ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ．Ｇｅｎｅ  １４６、（１９９４）２９７−３０１、本資料を若干改変し調製した）。不溶性画分からのＭＭＰ−８の単離は、常法により変性剤（６Ｍ尿素）に溶解した後、メタルキレートクロマトグラフィーにより単離した。次いで、透析により変性剤（６Ｍ尿素）を除去すると同時に酵素のリフォールディングを行い、活性型ＭＭＰ−８を得た。
試験例２  各種ＭＭＰの酵素阻害活性の測定方法
ＭＭＰの酵素活性測定法は、Ｃ．Ｇｒａｈａｍ  Ｋｎｉｇｈｔ，Ｆｒａｎｃｅｓ  Ｗｉｌｌｅｎｂｒｏｃｋ  ａｎｄ  Ｇｉｌｌｉａｎ  Ｍｕｒｐｈｙ：Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｏｕｍａｒｉｎ−ｌａｂｅｌｌｅｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｆｏｒ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓａｓｓａｙｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ：ＦＥＢＳＬＥＴＴ．、２９６、（１９９２）、２６３−２６６の方法に準じた。基質：ＭＯＣＡｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａ２Ｐｒ（ＤＮＰ）−Ａｌａ−Ａｒｇ．ＮＨ２はＰｅｐｔｉｄｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｉｎｃ．Ｏｓａｋａ、Ｊａｐａｎを用いた。阻害剤のアッセイは１つの化合物（阻害剤）について次の４つのアッセイを行う。
（Ａ）基質（合成基質）、酵素（ＭＭＰｓ）、阻害剤
（Ｂ）基質（合成基質）、阻害剤
（Ｃ）基質（合成基質）、酵素（ＭＭＰｓ）
（Ｄ）基質（合成基質）
それぞれについて蛍光強度を測定し、次式により阻害（％）を求めた。
阻害（％）＝｛１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｄ）｝Ｘ１００
ＩＣ５０は阻害（％）が５０％になる濃度を示す。
上記の方法により測定した阻害活性を表１６に示した。
0003974781.tif 000024
試験例３  Ｌｅｗｉｓマウス肺癌の人工的肺転移系を用いた抗腫瘍効果の測定方法
Ｌｅｗｉｓ肺癌細胞（４ｘ１０５個）をＢＤＦ１マウスの尾静脈内に移植した後、被験化合物をビークル（０．５％メチルセルロース水溶液）に懸濁した状態で経口投与した。
被験化合物は、癌移植前後に計５回（−４ｈ，１ｈ，２４ｈ，４８ｈ，７２ｈ）投与した。投与量は２０および２００ｍｇ／ｋｇまたは２および２０ｍｇ／ｋｇとした。癌移植後１４日目に剖検し、肺に形成されたコロニー数を指標に有効性を判定した。対照化合物として以下に示す化合物（Ｂ−１）を用いた。その結果を表１７に示した。
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0003974781.tif 000026
表１６から分かるように、被験化合物はＭＭＰ−２を選択的に阻害する。
表１７からわかるように、被験化合物は癌細胞の転移および増殖に対して有意な抑制作用を示す。
製剤例
0003974781.tif 000027
式（Ｉ）で表わされる化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末にＨＰＣ−Ｌ（低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒  孔径０．５〜１ｍｍ）したのち、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。
0003974781.tif 000028
式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチは１２０メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをＶ型混合機にて混合する。１０倍散１００ｍｇを５号硬ゼラチンカプセルに充填する。
0003974781.tif 000029
式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にＨＰＣ−Ｌ溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その１５０ｍｇを４号硬ゼラチンカプセルに充填する。
0003974781.tif 000030
式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロース、ＣＭＣ−Ｎａ（カルボキシメチルセルロース  ナトリウム塩）を６０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、１５０ｍｇの錠剤を得る。
産業上の利用可能性
本発明に係るオキサジアゾール環を有するスルホンアミド誘導体は、メタロプロテアーゼ阻害活性、特にＭＭＰ−２阻害活性を有し、癌の治療または予防剤として有効に機能し得ることを見出した。