(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0004001393.tif 000026
［式中、
Ｒはメチレン、α−ＣＨ3及びβ−ＣＨ3から選ばれ；
Ｒ1は水素；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルから選ばれる直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基；場合によりα−メルカプト、α−（メチルチオ）、α−ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシアミド、アミノ、グアニジノ又はアミジノで置換された直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基；フェニル、α−ナフチル及びβ−ナフチルから選ばれる（Ｃ6−Ｃ10）アリール基；置換基がヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、トリハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ及びカルボキシから選ばれる置換（Ｃ6−Ｃ10）アリール基；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル及びフェニルプロピルから選ばれる（Ｃ7−Ｃ9）アラルキル基；置換基がハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、シアノ及びカルボキシから選ばれる置換（Ｃ7−Ｃ9）アラルキル基；複素環が４−（又は３−）イミダゾリル、４−（３−）オキサゾリル、３−（又は２−）インドリル、２−（又は３−）フラニル、２−（又は３−）チエニル、２−（又は３−）ピロリル、２−（又は３−）ピラゾリル、４−（１，２，３−トリアゾリル）及びベンズイミダゾリルから選ばれる（複素環）メチル基；（シクロプロピル）メチル、（シクロブチル）メチル、（シクロペンチル）メチル及び（シクロヘキシル）メチルから選ばれる（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルメチル基から選ばれ；
Ｒ2は水素、及びメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル及びヘキシルから選ばれる（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選ばれ；
Ｗはアミノ；ヒドロキシルアミノ；置換基がメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３−メチルペンチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、１−メチル−１−エチルプロピル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルから選ばれる（Ｃ1−Ｃ12）直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルモノ置換アミノ基、及び該分枝鎖状アルキルモノ置換アミノ基のジアステレオマーならびにエナンチオマー；置換基がシクロプロピル、トランス−１，２−ジメチルシクロプロピル、シス−１，２−ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル及びビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルから選ばれる（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルモノ置換アミノ基、ならびに該（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルモノ置換アミノ基のジアステレオマー及びエナンチオマー；置換基が（シクロプロピル）メチル、（シクロプロピル）エチル、（シクロブチル）メチル、（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル及び（シス−２−メチルシクロブチル）メチルから選ばれる［（Ｃ4−Ｃ10）シクロアルキル］（Ｃ1−Ｃ3）アルキルモノ置換アミノ基；置換基がアリル、３−ブテニル、２−ブテニル（シス又はトランス）、２−ペンテニル、４−オクテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、２−シクロペンテニル及び２−シクロヘキセニルから選ばれる（Ｃ3−Ｃ10）アルケニルモノ置換アミノ基；置換基がフェニル及びナフチルから選ばれる（Ｃ6−Ｃ10）アリールモノ置換アミノ基；ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、２−（ナフチル）メチル、１−（ナフチル）メチル及びフェニルプロピルから選ばれる（Ｃ7−Ｃ10）アラルキルアミノ基；置換基が（Ｃ1−Ｃ5）アシル、（Ｃ1−Ｃ5）アシルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、モノ又はジ置換（Ｃ1−Ｃ8）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ及びトリハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから選ばれる置換フェニルアミノ基；置換基がジメチル、ジエチル、ジイソプロピル、ジ−ｎ−プロピル、ジ−ｎ−ブチル及びジイソブチルから選ばれる直鎖状もしくは分枝鎖状対称ジ置換（Ｃ2−Ｃ8）アルキルアミノ基；置換基がジシクロプロピル、ジシクロブチル、ジシクロペンチル、ジシクロヘキシル及びジシクロヘプチルから選ばれる対称ジ置換（Ｃ3−Ｃ14）シクロアルキルアミノ基；置換基の合計炭素数が１４以下である直鎖状もしくは分枝鎖状非対称ジ置換（Ｃ3−Ｃ14）アルキルアミノ基；置換基の合計炭素数が１４以下である非対称ジ置換（Ｃ4−Ｃ14）シクロアルキルアミノ基；アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−メチルピペリジニル、２−メチルピロリジニル、シス−３，４−ジメチルピロリジニル、トランス−３，４−ジメチルピロリジニル、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキシ−２−イル、５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキシ−５−イル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル及び２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルから選ばれる（Ｃ2−Ｃ8）アザシクロアルキル及び置換（Ｃ2−Ｃ8）アザシクロアルキル基ならびに該（Ｃ2−Ｃ8）アザシクロアルキル及び置換（Ｃ2−Ｃ8）アザシクロアルキル基のジアステレオマー及びエナンチオマー；モルホリニル及び１−アザ−５−オキソシクロヘプタンから選ばれる１−アザオキサシクロアルキル基；置換基が２−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルモルホリニル、２−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルモルホリニル、３−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルイソオキサゾリジニル、テトラヒドロオキサジニル及び３，４−ジヒドロオキサジニルから選ばれる置換１−アザオキサシクロアルキル基；ピペラジニル、２−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルピペラジニル、２−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルピペラジニル、４−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルピペラジニル、２，４−ジメチルピペラジニル、４−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシピペラジニル、４−（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシピペラジニル、４−ヒドロキシピペラジニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、２，５−ジアザ−５−メチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、２，３−ジアザ−３−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル及び２，５−ジアザ−５，７−ジメチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルから選ばれる［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル基及び置換［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル基ならびに該［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル基及び置換［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル基のジアステレオマー及びエナンチオマー；チオモルホリニル、２−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルチオモルホリニル、及び３−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルチオモルホリニルから選ばれる１−アザチアシクロアルキル及び置換１−アザチアシクロアルキル基；１−イミダゾリル、２−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−１−イミダゾリル、３−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−１−イミダゾリル、１−ピロリル、２−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−１−ピロリル、３−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−１−ピロリル、１−ピラゾリル、３−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−１−ピラゾリル、インドリル、１−（１，２，３−トリアゾリル）、４−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−１−（１，２，３−トリアゾリル）、５−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−１−（１，２，３−トリアゾリル）、４−（１，２，４−トリアゾリル）、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル及びベンズイミダゾリルから選ばれるＮ−アゾリル及び置換Ｎ−アゾリル基；複素環が２−又は３−フラニル、２−又は３−チエニル、２−、３−又は４−ピリジル、２−又は５−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−（イミダゾリル）、（ベンズイミダゾリル）及び（ベンゾチアゾリル）から選ばれる（複素環）アミノ基、ならびに（置換基が直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選ばれる）置換（複素環）アミノ基；２−又は３−フラニルメチルアミノ、２−又は３−チエニルメチルアミノ、２−、３−又は４−ピリジルメチルアミノ、２−又は５−ピリダジニルメチルアミノ、２−ピラジニルメチルアミノ、２−（イミダゾリル）メチルアミノ、（ベンズイミダゾリル）メチルアミノ及び（ベンゾチアゾリル）メチルアミノから選ばれる（複素環）メチルアミノ基、ならびに（置換基が直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選ばれる）置換（複素環）メチルアミノ基；アミノ酢酸、α−アミノプロピオン酸、β−アミノプロピオン酸、α−酪酸及びβ−アミノ酪酸から選ばれるカルボキシ（Ｃ2−Ｃ4）アルキルアミノ基、ならびに該カルボキシ（Ｃ2−Ｃ4）アルキルアミノ基のエナンチオマー；メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ、ｎ−ブトキシカルボニルアミノ及び２−メチルプロポキシカルボニルアミノから選ばれる（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニルアミノ基；メトキシアミノ、エトキシアミノ、ｎ−プロポキシアミノ、１−メチルエトキシアミノ、ｎ−ブトキシアミノ、２−メチルプロポキシアミノ及び１，１−ジメチルエトキシアミノから選ばれる（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシアミノ基；シクロプロポキシ、トランス−１，２−ジメチルシクロプロポキシ、シス−１，２−ジメチルシクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシ、シクロヘプトキシ、シクロオクトキシ、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ及びビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルオキシから選ばれる（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルコキシアミノ基、ならびに該（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルコキシアミノ基のジアステレオマー及びエナンチオマー；フェノキシアミノ、１−ナフチルオキシアミノ及び２−ナフチルオキシアミノから選ばれる（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシアミノ基；置換基がベンジルオキシ、２−フェニルエトキシ、１−フェニルエトキシ、２−（ナフチル）メトキシ、１−（ナフチル）メトキシ及びフェニルプロポキシから選ばれる（Ｃ7−Ｃ11）アリールアルコキシアミノ基から選ばれるか；あるいはＲ1及びＷが一緒になって−ＣＨ2（ＣＨ2）nＣＨ2ＮＨ−であり、ここでｎは１〜３である］
の化合物及び薬理学的に許容し得る有機及び無機塩あるいは金属錯体。
【請求項２】
式
【化２】
0004001393.tif 000027
［式中、
Ｙは（ＣＨ2）nＸから選ばれ、ｎは０〜５であり、Ｘは臭素、塩素、フッ素及びヨウ素から選ばれるハロゲンであり；別の場合Ｘはトリフルオロアセチルアミノ、［ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ及び１，１，１−トリクロロエトキシカルボニルアミノから選ばれる］（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニルアミノ、［ベンジルオキシカルボニルアミノ、ナフチルメトキシカルボニルアミノ、９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ及びｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノから選ばれる］（Ｃ7−Ｃ14）アリールアルコキシカルボニルアミノ、［ベンジルアミン、ｐ−メトキシベンジルアミン、ｐ−ニトロベンジルアミン、トリチルアミン及び４−メトキシトリチルアミンから選ばれる］（Ｃ7−Ｃ23）アリールアルキルアミノ、から選ばれる保護アミノであり；
Ｒはメチレン、α−ＣＨ3及びβ−ＣＨ3から選ばれ；
Ｒ1は水素；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルから選ばれる直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基；場合によりα−メルカプト、α−ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシアミド、アミノ、グアニジノ又はアミジノで置換された直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基；フェニル、α−ナフチル及びβ−ナフチルから選ばれる（Ｃ6−Ｃ10）アリール基；置換基がヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、トリハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ及びカルボキシから選ばれる置換（Ｃ6−Ｃ10）アリール基；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル及びフェニルプロピルから選ばれる（Ｃ7−Ｃ9）アラルキル基；置換基がハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、シアノ及びカルボキシから選ばれる置換（Ｃ7−Ｃ9）アラルキル基；複素環が４−（又は３−）イミダゾリル、４−（又は３−）オキサゾリル、３−（又は２−）インドリル、２−（又は３−）フラニル、２−（又は３−）チエニル、２−（又は３−）ピロリル、２−（又は３−）ピラゾリル、４−（１，２，３−トリアゾリル）及びベンズイミダゾリルから選ばれる（複素環）メチル基；（シクロプロピル）メチル、（シクロブチル）メチル、（シクロペンチル）メチル及び（シクロヘキシル）メチルから選ばれる（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルメチル基から選ばれ；
Ｒ2は水素、及びメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル及びヘキシルから選ばれる（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選ばれる］
の化合物ならびに薬理学的に許容し得る有機及び無機塩ならびに金属錯体。
【請求項３】
式
【化３】
0004001393.tif 000028
の９−［（ハロアシル）アミド］−５−ヒドロキシ−６−（置換）−６−デオキシテトラサイクリン又はその有機及び無機塩あるいは金属錯体を式ＷＨ
［式中Ｗは請求項１と同義である］
と、極性−非プロトン性溶媒中で、及び不活性雰囲気中で反応させることを含む、請求項１に記載の式
【化４】
0004001393.tif 000029
の化合物又はその有機及び無機塩あるいは金属錯体の製造法。
【請求項４】
式
【化５】
0004001393.tif 000030
の９−アミノ−５−ヒドロキシ−６−置換−６−デオキシテトラサイクリン又はその有機及び無機塩あるいは金属錯体を式
【化６】
0004001393.tif 000031
［式中Ｙ、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は請求項１と同義であり、Ｑは臭素、塩素、ヨウ素及びフッ素から選ばれるハロゲンである］
の直鎖状もくは分枝鎖状ハロアシルハライドと、不活性溶媒中、極性−非プロトン性溶媒中、及び塩基の存在下で反応させることを含む、式
【化７】
0004001393.tif 000032
の化合物又はその有機及び無機塩あるいは金属錯体の製造法。
【請求項５】
請求項１記載の化合物を有効成分とする温血動物におけるバクテリア感染症の防止、処置又は抑制のための薬学的製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】
１．発明の分野
本発明は後文で９−［（置換グリシル）アミド］−６−（置換）−５−ヒドロキシ−６−デオキシテトラサイクリンと呼ぶ新規な［４Ｓ−（４α，４ａα，５α，５ａα，６α，１２ａα）］−４−（ジメチルアミノ）−６−（置換）−９−［［（置換アミノ）置換］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミドに関し、これはテトラサイクリンに耐性の生物を含む広範囲の生物に対して抗生物質活性を示し、抗生物質剤として有用である。
【０００２】
本発明は又、本発明の新規化合物の製造に有用な新規な９−［（ハロアシル）アミド］−６−（置換）−５−ヒドロキシ−６−デオキシテトラサイクリン及び新規な９−［（保護アミノアシル）アミド］−６−（置換）−５−ヒドロキシ−６−デオキシテトラサイクリン中間体、ならびに新規化合物及び中間化合物の製造のための新規な方法に関する。
【０００３】
【発明の概略】
本発明は抗バクテリア活性を有する式Ｉにより示される新規な９−［（置換グリシル）アミド］−６−（置換）−５−ヒドロキシ−６−デオキシテトラサイクリン；これらの新規化合物を用いた温血動物の感染症の処置法；これらの化合物を含む製薬学的組成物；新規中間化合物及びこれらの化合物の製造法に関する。さらに特定すると本発明はテトラサイクリン耐性株に対する抗バクテリア活性、ならびに通常テトラサイクリンに感受性の株に対する高度の活性を有する式Ｉの化合物に関する。
【０００４】
【化８】
0004001393.tif 000002
【０００５】
式Ｉにおいて、
Ｒはメチレン、α−ＣＨ3及びβ−ＣＨ3から選ばれ；
Ｒ1は水素；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルから選ばれる直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基；場合によりα−メルカプト、α−（メチルチオ）、α−ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシアミド、アミノ、グアニジノ又はアミジノで置換された直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基；フェニル、α−ナフチル及びβ−ナフチルから選ばれる（Ｃ6−Ｃ10）アリール基；置換基がヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、トリハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ及びカルボキシから選ばれる置換（Ｃ6−Ｃ10）アリール基；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル及びフェニルプロピルから選ばれる（Ｃ7−Ｃ9）アラルキル基；置換基がハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、シアノ及びカルボキシから選ばれる置換（Ｃ7−Ｃ9）アラルキル基；複素環が４−（又は３−）イミダゾリル、４−（３−）オキサゾリル、３−（又は２−）インドリル、２−（又は３−）フラニル、２−（又は３−）チエニル、２−（又は３−）ピロリル、２−（又は３−）ピラゾリル、４−（１，２，３−トリアゾリル）及びベンズイミダゾリルから選ばれる（複素環）メチル基；（シクロプロピル）メチル、（シクロブチル）メチル、（シクロペンチル）メチル及び（シクロヘキシル）メチルから選ばれる（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルメチル基から選ばれ；
Ｒ2は水素、及びメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル及びヘキシルから選ばれる（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選ばれ；
Ｗはアミノ；ヒドロキシルアミノ；置換基がメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３−メチルペンチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、１−メチル−１−エチルプロピル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルから選ばれる（Ｃ1−Ｃ12）直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルモノ置換アミノ基、及び該分枝鎖状アルキルモノ置換アミノ基のジアステレオマーならびにエナンチオマー；置換基がシクロプロピル、トランス−１，２−ジメチルシクロプロピル、シス−１，２−ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル及びビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルから選ばれる（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルモノ置換アミノ基、ならびに該（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルモノ置換アミノ基のジアステレオマー及びエナンチオマー；置換基が（シクロプロピル）メチル、（シクロプロピル）エチル、（シクロブチル）メチル、（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル及び（シス−２−メチルシクロブチル）メチルから選ばれる［（Ｃ4−Ｃ10）シクロアルキル］（Ｃ1−Ｃ3）アルキルモノ置換アミノ基；置換基がアリル、３−ブテニル、２−ブテニル（シス又はトランス）、２−ペンテニル、４−オクテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、２−シクロペンテニル及び２−シクロヘキセニルから選ばれる（Ｃ3−Ｃ10）アルケニルモノ置換アミノ基；置換基がフェニル及びナフチルから選ばれる（Ｃ6−Ｃ10）アリールモノ置換アミノ基；ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、２−（ナフチル）メチル、１−（ナフチル）メチル及びフェニルプロピルから選ばれる（Ｃ7−Ｃ10）アラルキルアミノ基；置換基が（Ｃ1−Ｃ5）アシル、（Ｃ1−Ｃ5）アシルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、モノ又はジ置換（Ｃ1−Ｃ8）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ及びトリハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから選ばれる置換フェニルアミノ基；置換基がジメチル、ジエチル、ジイソプロピル、ジ−ｎ−プロピル、ジ−ｎ−ブチル及びジイソブチルから選ばれる直鎖状もしくは分枝鎖状対称ジ置換（Ｃ2−Ｃ8）アルキルアミノ基；置換基がジシクロプロピル、ジシクロブチル、ジシクロペンチル、ジシクロヘキシル及びジシクロヘプチルから選ばれる対称ジ置換（Ｃ3−Ｃ14）シクロアルキルアミノ基；置換基の合計炭素数が１４以下である直鎖状もしくは分枝鎖状非対称ジ置換（Ｃ3−Ｃ14）アルキルアミノ基；置換基の合計炭素数が１４以下である非対称ジ置換（Ｃ4−Ｃ14）シクロアルキルアミノ基；アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−メチルピペリジニル、２−メチルピロリジニル、シス−３，４−ジメチルピロリジニル、トランス−３，４−ジメチルピロリジニル、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキシ−２−イル、５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキシ−５−イル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル及び２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルから選ばれる（Ｃ2−Ｃ8）アザシクロアルキル及び置換（Ｃ2−Ｃ8）アザシクロアルキル基ならびに該（Ｃ2−Ｃ8）アザシクロアルキル及び置換（Ｃ2−Ｃ8）アザシクロアルキル基のジアステレオマー及びエナンチオマー；モルホリニル及び１−アザ−５−オキソシクロヘプタンから選ばれる１−アザオキサシクロアルキル基；置換基が２−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルモルホリニル、２−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルモルホリニル、３−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルイソオキサゾリジニル、テトラヒドロオキサジニル及び３，４−ジヒドロオキサジニルから選ばれる置換１−アザオキサシクロアルキル基；ピペラジニル、２−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルピペラジニル、２−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルピペラジニル、４−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルピペラジニル、２，４−ジメチルピペラジニル、４−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシピペラジニル、４−（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシピペラジニル、４−ヒドロキシピペラジニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、２，５−ジアザ−５−メチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、２，３−ジアザ−３−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル及び２，５−ジアザ−５，７−ジメチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルから選ばれる［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル及び置換［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル基ならびに該［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル及び置換［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル基のジアステレオマー及びエナンチオマー；チオモルホリニル、２−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルチオモルホリニル、及び３−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルチオモルホリニルから選ばれる１−アザチアシクロアルキル及び置換１−アザチアシクロアルキル基；１−イミダゾリル、２−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−１−イミダゾリル、３−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−１−イミダゾリル、１−ピロリル、２−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−１−ピロリル、３−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−１−ピロリル、１−ピラゾリル、３−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−１−ピラゾリル、インドリル、１−（１，２，３−トリアゾリル）、４−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−１−（１，２，３−トリアゾリル）、５−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−１−（１，２，３−トリアゾリル）、４−（１，２，４−トリアゾリル）、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル及びベンズイミダゾリルから選ばれるＮ−アゾリル及び置換Ｎ−アゾリル基；複素環が２−又は３−フラニル、２−又は３−チエニル、２−、３−又は４−ピリジル、２−又は５−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−（イミダゾリル）、（ベンズイミダゾリル）及び（ベンゾチアゾリル）から選ばれる（複素環）アミノ基、ならびに（置換基が直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選ばれる）置換（複素環）アミノ基；２−又は３−フラニルメチルアミノ、２−又は３−チエニルメチルアミノ、２−、３−又は４−ピリジルメチルアミノ、２−又は５−ピリダジニルメチルアミノ、２−ピラジニルメチルアミノ、２−（イミダゾリル）メチルアミノ、（ベンズイミダゾリル）メチルアミノ及び（ベンゾチアゾリル）メチルアミノから選ばれる（複素環）メチルアミノ基、ならびに（置換基が直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選ばれる）置換（複素環）メチルアミノ基；アミノ酢酸、α−アミノプロピオン酸、β−アミノプロピオン酸、α−酪酸及びβ−アミノ酪酸から選ばれるカルボキシ（Ｃ2−Ｃ4）アルキルアミノ基、ならびに該カルボキシ（Ｃ2−Ｃ4）アルキルアミノ基のエナンチオマー；メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ、ｎ−ブトキシカルボニルアミノ及び２−メチルプロポキシカルボニルアミノから選ばれる（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニルアミノ基；メトキシアミノ、エトキシアミノ、ｎ−プロポキシアミノ、１−メチルエトキシアミノ、ｎ−ブトキシアミノ、２−メチルプロポキシアミノ及び１，１−ジメチルエトキシアミノから選ばれる（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシアミノ基；シクロプロポキシ、トランス−１，２−ジメチルシクロプロポキシ、シス−１，２−ジメチルシクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシ、シクロヘプトキシ、シクロオクトキシ、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ及びビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルオキシから選ばれる（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルコキシアミノ基、ならびに該（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルコキシアミノ基のジアステレオマー及びエナンチオマー；フェノキシアミノ、１−ナフチルオキシアミノ及び２−ナフチルオキシアミノから選ばれる（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシアミノ基；置換基がベンジルオキシ、２−フェニルエトキシ、１−フェニルエトキシ、２−（ナフチル）メトキシ、１−（ナフチル）メトキシ及びフェニルプロポキシから選ばれる（Ｃ7−Ｃ11）アリールアルコキシアミノ基から選ばれるか；あるいはＲ1及びＷが一緒になって−ＣＨ2（ＣＨ2）nＣＨ2ＮＨ−であり、ここでｎは１〜３であり、薬理学的に許容し得る有機及び無機塩又は金属錯体である。Ｒ1がＲ2と等しくない場合、不整炭素（すなわちＷ置換基を有する炭素）の立体化学はラセミ形（ＤＬ）又は各エナンチオマー（Ｌ又はＤ）であることができると理解される。
【０００６】
好ましい化合物は上記式Ｉにおいて：
Ｒがメチレン、α−ＣＨ3及びβ−ＣＨ3から選ばれ；
Ｒ1が水素；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルから選ばれる直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基；場合によりα−メルカプト、α−（メチルチオ）、α−ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシアミド、アミノ、グアニジノ又はアミジノで置換された直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基；フェニル、α−ナフチル及びβ−ナフチルから選ばれる（Ｃ6−Ｃ10）アリール基；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル及びフェニルプロピルから選ばれる（Ｃ7−Ｃ9）アラルキル基；置換基がハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、シアノ及びカルボキシから選ばれる置換（Ｃ7−Ｃ9）アラルキル基；複素環が４−（又は３−）イミダゾリル、４−（３−）オキサゾリル、３−（又は２−）インドリル、２−（又は３−）フラニル、２−（又は３−）チエニル、２−（又は３−）ピロリル及び２−（又は３−）ピラゾリルから選ばれる（複素環）メチル基；（シクロプロピル）メチル、（シクロブチル）メチル、（シクロペンチル）メチル及び（シクロヘキシル）メチルから選ばれる（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルメチル基から選ばれ；Ｒ2が水素、及びメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル及びヘキシルから選ばれる（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選ばれ；
Ｗがアミノ；ヒドロキシルアミノ；置換基がメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３−メチルペンチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、１−メチル１−エチルプロピル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルから選ばれる（Ｃ1−Ｃ12）直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルモノ置換アミノ基、及び該分枝鎖状アルキルモノ置換アミノ基のジアステレオマーならびにエナンチオマー；置換基がシクロプロピル、トランス−１，２−ジメチルシクロプロピル、シス−１，２−ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル及びビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルから選ばれる（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルモノ置換アミノ基、ならびに該（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルモノ置換アミノ基のジアステレオマー及びエナンチオマー；置換基が（シクロプロピル）メチル、（シクロプロピル）エチル、（シクロブチル）メチル、（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル及び（シス−２−メチルシクロブチル）メチルから選ばれる［（Ｃ4−Ｃ10）シクロアルキル］（Ｃ1−Ｃ3）アルキルモノ置換アミノ基；置換基がアリル、３−ブテニル、２−ブテニル（シス又はトランス）、２−ペンテニル、４−オクテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、２−シクロペンテニル及び２−シクロヘキセニルから選ばれる（Ｃ3−Ｃ10）アルケニルモノ置換アミノ基；置換基がフェニル及びナフチルから選ばれる（Ｃ6−Ｃ10）アリールモノ置換アミノ基；ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、２−（ナフチル）メチル、１−（ナフチル）メチル及びフェニルプロピルから選ばれる（Ｃ7−Ｃ11）アラルキルアミノ基；置換基がジメチル、ジエチル、ジイソプロピル及びジ−ｎ−プロピルから選ばれる直鎖状もしくは分枝鎖状対称ジ置換（Ｃ2−Ｃ8）アルキルアミノ基；置換基がジシクロプロピル、ジシクロブチル、ジシクロペンチル、ジシクロヘキシル及びジシクロヘプチルから選ばれる対称ジ置換（Ｃ3−Ｃ14）シクロアルキルアミノ基；置換基の合計炭素数が１４以下である直鎖状もしくは分枝鎖状非対称ジ置換（Ｃ3−Ｃ14）アルキルアミノ基；置換基の合計炭素数が１４以下である非対称ジ置換（Ｃ4−Ｃ14）シクロアルキルアミノ基；アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−メチルピペリジニル、２−メチルピロリジニル、シス−３，４−ジメチルピロリジニル、トランス−３，４−ジメチルピロリジニル、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキシ−２−イル、５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキシ−５−イル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル及び２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルから選ばれる（Ｃ2−Ｃ8）アザシクロアルキ��及び置換（Ｃ2−Ｃ8）アザシクロアルキル基ならびに該（Ｃ2−Ｃ8）アザシクロアルキル及び置換（Ｃ2−Ｃ8）アザシクロアルキル基のジアステレオマー及びエナンチオマー；モルホリニル及び１−アザ−５−オキソシクロヘプタンから選ばれる１−アザオキサシクロアルキル基；２−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルモルホリニル、２−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルモルホリニル、３−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルイソオキサゾリジニル、テトラヒドロオキサジニル及び３，４−ジヒドロオキサジニルから選ばれる置換１−アザオキサシクロアルキル基；ピペラジニル、２−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルピペラジニル、２−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルピペラジニル、４−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルピペラジニル、２，４−ジメチルピペラジニル、４−（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシピペラジニル、４−（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシピペラジニル、４−ヒドロキシピペラジニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、２，５−ジアザ−５−メチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、２，３−ジアザ−３−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル及び２，５−ジアザ−５，７−ジメチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルから選ばれる［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル及び置換［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル基ならびに該［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル及び置換［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル基のジアステレオマー及びエナンチオマー；チオモルホリニル、２−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルチオモルホリニル、及び３−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルチオモルホリニルから選ばれる１−アザチアシクロアルキル及び置換１−アザチアシクロアルキル基；１−イミダゾリル、２−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−１−イミダゾリル、３−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−１−イミダゾリル、１−ピロリル、２−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−１−ピロリル、３−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−１−ピロリル、１−ピラゾリル、３−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−１−ピラゾリル、インドリル、１−（１，２，３−トリアゾリル）、４−アルキル−１−（１，２，３−トリアゾリル）、５−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−１−（１，２，３−トリアゾリル）、４−（１，２，４−トリアゾリル、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル及びベンズイミダゾリルから選ばれるＮ−アゾリル及び置換Ｎ−アゾリル基；複素環が２−又は３−フラニル、２−又は３−チエニル、２−、３−又は４−ピリジル、２−又は５−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−（イミダゾリル）、（ベンズイミダゾリル）及び（ベンゾチアゾリル）から選ばれる（複素環）アミノ基、ならびに（置換基が直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選ばれる）置換（複素環）アミノ基；２−又は３−フラニルメチルアミノ、２−又は３−チエニルメチルアミノ、２−、３−又は４−ピリジルメチルアミノ、２−又は５−ピリダジニルメチルアミノ、２−ピラジニルメチルアミノ、２−（イミダゾリル）メチルアミノ、（ベンズイミダゾリル）メチルアミノ及び（ベンゾチアゾリル）メチルアミノから選ばれる（複素環）メチルアミノ基、ならびに（置換基が直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選ばれる）置換（複素環）メチルアミノ基；アミノ酢酸、α−アミノプロピオン酸、β−アミノプロピオン酸、α−酪酸及びβ−アミノ酪酸から選ばれるカルボキシ（Ｃ2−Ｃ4）アルキルアミノ基、ならびに該カルボキシ（Ｃ2−Ｃ4）アルキルアミノ基のエナンチオマー；メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ、ｎ−ブトキシカルボニルアミノ及び２−メチルプロポキシカルボニルアミノから選ばれる（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニルアミノ基；メトキシアミノ、エトキシアミノ、ｎ−プロポキシアミノ、１−メチルエトキシアミノ、ｎ−ブトキシアミノ、２−メチルプロポキシアミノ及び１，１−ジメチルエトキシアミノから選ばれる（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシアミノ基；置換基がシクロプロポキシ、トランス−１，２−ジメチルシクロプロポキシ、シス−１，２−ジメチルシクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシ、シクロヘプトキシ、シクロオクトキシ、ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプチルオキシ及びビシクロ［２．２．２］−２−オクチルオキシから選ばれる（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルコキシアミノ基、ならびに該（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルコキシアミノ基のジアステレオマー及びエナンチオマー；フェノキシアミノ、１−ナフチルオキシアミノ及び２−ナフチルオキシアミノから選ばれる（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシアミノ基；置換基がベンジルオキシ、２−フェニルエトキシ、１−フェニルエトキシ、２−（ナフチル）メトキシ、１−（ナフチル）メトキシ及びフェニルプロポキシから選ばれる（Ｃ7−Ｃ11）アリールアルコキシアミノ基から選ばれるか；あるいはＲ1及びＷが一緒になって−ＣＨ2（ＣＨ2）nＣＨ2ＮＨ−であり、ここでｎは１〜３である化合物及び薬理学的に許容し得る有機及び無機塩又は金属錯体である。
【０００７】
特に好ましい化合物は上記式Ｉにおいて
Ｒがメチレン、α−ＣＨ3及びβ−ＣＨ3から選ばれ；
Ｒ1が水素；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルから選ばれる直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基；場合によりα−メルカプト、α−ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシアミド又はアミノで置換された直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基；フェニル、α−ナフチル及びβ−ナフチルから選ばれる（Ｃ6−Ｃ10）アリール基；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル及びフェニルプロピルから選ばれる（Ｃ7−Ｃ9）アラルキル基；複素環が４−（又は３−）イミダゾリル、４−（又は３−）オキサゾリル、３−（又は２−）インドリル、２−（又は３−）フラニル及び２−（又は３−）チエニルから選ばれる（複素環）メチル基；（シクロプロピル）メチル、（シクロブチル）メチル、（シクロペンチル）メチル及び（シクロヘキシル）メチルから選ばれる（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルメチル基から選ばれ；
Ｒ2が水素、及びメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル及びヘキシルから選ばれる（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選ばれ；
Ｗがアミノ；置換基がメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３−メチルペンチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、１−メチル−１−エチルプロピル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルから選ばれる（Ｃ1−Ｃ12）直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルモノ置換アミノ基、及び該分枝鎖状アルキルモノ置換アミノ基のジアステレオマーならびにエナンチオマー；置換基がシクロプロピル、トランス−１，２−ジメチルシクロプロピル、シス−１，２−ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルから選ばれる（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルモノ置換アミノ基、ならびに該（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルモノ置換アミノ基のジアステレオマー及びエナンチオマー；置換基が（シクロプロピル）メチル、（シクロプロピル）エチル及び（シクロブチル）メチルから選ばれる［（Ｃ4−Ｃ10）シクロアルキル］（Ｃ1−Ｃ2）アルキルモノ置換アミノ基；置換基がアリル、３−ブテニル、２−ブテニル（シス又はトランス）、２−ペンテニル、４−オクテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、２−シクロペンテニル及び２−シクロヘキセニルから選ばれる（Ｃ3−Ｃ10）アルケニルモノ置換アミノ基；ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、２−（ナフチル）メチル、１−（ナフチル）メチル及びフェニルプロピルから選ばれる（Ｃ7−Ｃ10）アラルキルアミノ基；置換基がジメチル、ジエチル、ジイソプロピル及びジ−ｎ−プロピルから選ばれる直鎖状もしくは分枝鎖状対称ジ置換（Ｃ2−Ｃ8）アルキルアミノ基；置換基の合計炭素数が１４以下である直鎖状もしくは分枝鎖状非対称ジ置換（Ｃ3−Ｃ14）アルキルアミノ基；置換基の合計炭素数が１４以下である非対称ジ置換（Ｃ4−Ｃ14）シクロアルキルアミノ基；アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−メチルピペリジニル、２−メチルピロリジニル、シス−３，４−ジメチルピロリジニル及びトランス−３，４−ジメチルピロリジニルから選ばれる（Ｃ2−Ｃ8）アザシクロアルキル及び置換（Ｃ2−Ｃ8）アザシクロアルキル基ならびに該（Ｃ2−Ｃ8）アザシクロアルキル及び置換（Ｃ2−Ｃ8）アザシクロアルキル基のジアステレオマー及びエナンチオマー；モルホリニル及び１−アザ−５−オキソシクロヘプタンから選ばれる１−アザオキサシクロアルキル基；２−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルモルホリニル、３−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルイソオキサゾリジニル及びテトラヒドロオキサジニルから選ばれる置換１−アザオキサシクロアルキル基；ピペラジニル、２−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルピペラジニル、４−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルピペラジニル、２，４−ジメチルピペラジニル、４−ヒドロキシピペラジニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、２，５−ジアザ−５−メチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル及び２，３−ジアザ−３−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルから選ばれる［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル及び置換［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル基ならびに該［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル及び置換［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル基のジアステレオマー及びエナンチオマー；チオモルホリニル、２−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルチオモルホリニルから選ばれる１−アザチアシクロアルキル及び置換１−アザチアシクロアルキル基；１−イミダゾリル、２−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−１−イミダゾリル、３−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−１−イミダゾリル、１−ピロリル、２−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−１−ピロリル、３−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−１−ピロリル、１−ピラゾリル、３−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−１−ピラゾリル、インドリル、１−（１，２，３−トリアゾリル）、４−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−１−（１，２，３−トリアゾリル）、５−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−１−（１，２，３−トリアゾリル）及び４−（１，２，４−トリアゾリルから選ばれるＮ−アゾリル及び置換Ｎ−アゾリル基；２−又は３−フラニルメチルアミノ、２−又は３−チエニルメチルアミノ、２−、３−又は４−ピリジルメチルアミノ、２−又は５−ピリダジニルメチルアミノ、２−ピラジニルメチルアミノ、２−（イミダゾリル）メチルアミノ、（ベンズイミダゾリル）メチルアミノ及び（ベンゾチアゾリル）メチルアミノから選ばれる（複素環）メチルアミノ基、ならびに（置換基が直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選ばれる）置換（複素環）メチルアミノ基；アミノ酢酸、α−アミノプロピオン酸、β−アミノプロピオン酸、α−酪酸及びβ−アミノ酪酸から選ばれるカルボキシ（Ｃ2−Ｃ4）アルキルアミノ基、ならびに該カルボキシ（Ｃ2−Ｃ4）アルキルアミノ基のエナンチオマー；メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ、ｎ−ブトキシカルボニルアミノ及び２−メチルプロポキシカルボニルアミノから選ばれる（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニルアミノ基；置換基がメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ、ｎ−ブトキシ、２−メチルプロポキシ及び１，１−ジメチルエトキシから選ばれる（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシアミノ基；置換基がベンジルオキシ、２−フェニルエトキシ、１−フェニルエトキシ、２−（ナフチル）メトキシ、１−（ナフチル）メトキシ及びフェニルプロポキシから選ばれる（Ｃ7−Ｃ11）アリールアルコキシアミノ基から選ばれるか；あるいはＲ1及びＷが一緒になって−ＣＨ2（ＣＨ2）nＣＨ2ＮＨ−であり、ここでｎは１〜３である化合物及び薬理学的に許容し得る有機及び無機塩又は金属錯体である。
【０００８】
特に興味深い化合物は上記式Ｉ及びＩＩにおいて：
Ｒがα−ＣＨ3から選ばれ；
Ｒ1が水素；メチル、エチル、プロピル及びブチルから選ばれる直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基；場合によりアミノで置換された直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基；複素環がイミダゾリル及び３−インドリルから選ばれる（複素環）メチル基；（シクロペンチル）メチル及び（シクロヘキシル）メチルから選ばれる（Ｃ5−Ｃ6）シクロアルキルメチル基；カルボキシアミドメチル及びカルボキシアミドエチルから選ばれる（Ｃ2−Ｃ4）カルボキシアミドアルキル基から選ばれ；
Ｒ2が水素、及びメチル及びエチルから選ばれる（Ｃ1−Ｃ2）アルキルから選ばれ；
Ｗがアミノ；置換基がメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ｎ−ヘキシル及びｎ−オクチルから選ばれる（Ｃ1−Ｃ8）直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルモノ置換アミノ基；置換基がシクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選ばれる（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルモノ置換アミノ基；置換基が（シクロプロピル）メチル及び（シクロプロピル）エチルから選ばれる［（Ｃ4−Ｃ5）シクロアルキル］（Ｃ1−Ｃ2）アルキルモノ置換アミノ基；置換基がアリル及び３−ブテニルから選ばれる（Ｃ3−Ｃ4）アルケニルモノ置換アミノ基；ベンジル、２−フェニルエチル及び１−フェニルエチルから選ばれる（Ｃ7−Ｃ10）アラルキルアミノ基；置換基がジメチル及びジエチルから選ばれる直鎖状もしくは分枝鎖状対称ジ置換（Ｃ2−Ｃ4）アルキルアミノ基；置換基がメチル（エチル）から選ばれる直鎖状もしくは分枝鎖状非対称ジ置換（Ｃ3）アルキルアミノ基；ピロリジニル及びピペリジニルから選ばれる（Ｃ2−Ｃ5）アザシクロアルキル基；モルホリニルから選ばれる１−アザオキサシクロアルキル基；２−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルモルホリニルから選ばれる置換１−アザオキサシクロアルキル基；ピペラジニル、２−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルピペラジニル、４−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルピペラジニル及び２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルから選ばれる［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル及び置換［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル基ならびに該［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル及び置換［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル基のジアステレオマー及びエナンチオマー；チオモルホリニル及び２−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルチオモルホリニルから選ばれる１−アザチアシクロアルキル及び置換１−アザチアシクロアルキル基；１−イミダゾリルから選ばれるＮ−アゾリル；２−又は３−チエニルメチルアミノ及び２−、３−又は４−ピリジルメチルアミノから選ばれる（複素環）メチルアミノ基；メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ及び１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノから選ばれる（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニルアミノ基から選ばれるか；あるいはＲ1及びＷが一緒になって−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−である化合物及び薬理学的に許容し得る有機及び無機塩又は金属錯体である。
【０００９】
上記式Ｉの化合物の製造のための中間体として有用な化合物も本発明に含まれる。そのような中間体には式ＩＩ
【００１０】
【化９】
0004001393.tif 000003
【００１１】
［式中、
Ｙは（ＣＨ2）nＸから選ばれ、ｎは０〜５であり、Ｘは臭素、塩素、フッ素及びヨウ素から選ばれるハロゲンであり；別の場合Ｘはトリフルオロアセチルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ及び１，１，１−トリクロロエトキシカルボニルアミノから選ばれる（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ナフチルメトキシカルボニルアミノ、９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ及びｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノから選ばれる（Ｃ7−Ｃ14）アリールアルコキシカルボニルアミノ、ベンジルアミン、ｐ−メトキシベンジルアミン、ｐ−ニトロベンジルアミン、トリチルアミン及び４−メトキシトリチルアミンから選ばれる（Ｃ7−Ｃ23）アリールアルキルアミノから選ばれる保護アミノであり；
Ｒはメチレン、α−ＣＨ3及びβ−ＣＨ3から選ばれ；
Ｒ1は水素；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルから選ばれる直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基；場合によりα−メルカプト、α−ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシアミド、アミノ、グアニジノ又はアミジノで置換された直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基；フェニル、α−ナフチル及びβ−ナフチルから選ばれる（Ｃ6−Ｃ10）アリール基；置換基がヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、トリハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ及びカルボキシから選ばれる置換（Ｃ6−Ｃ10）アリール基；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル及びフェニルプロピルから選ばれる（Ｃ7−Ｃ9）アラルキル基；置換基がハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、シアノ及びカルボキシから選ばれる置換（Ｃ7−Ｃ9）アラルキル基；複素環が４−（又は３−）イミダゾリル、４−（又は３−）オキサゾリル、３−（又は２−）インドリル、２−（又は３−）フラニル、２−（又は３−）チエニル、２−（又は３−）ピロリル、２−（又は３−）ピラゾリル、４−（１，２，３−トリアゾリル）及びベンズイミダゾリルから選ばれる（複素環）メチル基；（シクロプロピル）メチル、（シクロブチル）メチル、（シクロペンチル）メチル及び（シクロヘキシル）メチルから選ばれる（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルメチル基から選ばれ；
Ｒ2は水素、及びメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル及びヘキシルから選ばれる（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選ばれる］を有する化合物が含まれる。Ｒ1がＲ2と等しくない場合、不整炭素（すなわちＷ置換基を有する炭素）はラセミ体（ＤＬ）又は各エナンチオマー（Ｌ又はＤ）、ならびに薬理学的に許容し得る有機及び無機塩ならびに金属錯体であることができると理解される。
【００１２】
好ましい化合物は上記式ＩＩにおいて：
Ｙが（ＣＨ2）nＸから選ばれ、ｎは０〜５であり、Ｘは臭素、塩素、フッ素及びヨウ素から選ばれるハロゲンであり；別の場合Ｘはトリフルオロアセチルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ及び１，１，１−トリクロロエトキシカルボニルアミノから選ばれる（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ナフチルメトキシカルボニルアミノ、９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ及びｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノから選ばれる（Ｃ7−Ｃ14）アリールアルコキシカルボニルアミノ、ベンジルアミン、ｐ−メトキシベンジルアミン、ｐ−ニトロベンジルアミン、トリチルアミン及び４−メトキシトリチルアミンから選ばれる（Ｃ7−Ｃ23）アリールアルキルアミノから選ばれる保護アミノであり；
Ｒがメチレン、α−ＣＨ3及びβ−ＣＨ3から選ばれ；
Ｒ1が水素；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルから選ばれる直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基；場合によりα−メルカプト、α−ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシアミドで置換された直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基；フェニル、α−ナフチル及びβ−ナフチルから選ばれる（Ｃ6−Ｃ10）アリール基；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル及びフェニルプロピルから選ばれる（Ｃ7−Ｃ9）アラルキル基；置換基がハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、シアノ及びカルボキシから選ばれる置換（Ｃ7−Ｃ9）アラルキル基から選ばれ；
Ｒ2が水素、及びメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル及びヘキシルから選ばれる（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選ばれる化合物及び薬理学的に許容し得る有機及び無機塩ならびに金属錯体である。
【００１３】
特に好ましい化合物は上記式ＩＩにおいて：
Ｙが（ＣＨ2）nＸから選ばれ、ｎは０〜５であり、Ｘは臭素、塩素、フッ素及びヨウ素から選ばれるハロゲンであり；別の場合Ｘはトリフルオロアセチルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ及び１，１，１−トリクロロエトキシカルボニルアミノから選ばれる（Ｃ3−Ｃ4）アルコキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ及び９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノから選ばれる（Ｃ7−Ｃ14）アリールアルコキシカルボニルアミノ、ベンジルアミン及びトリチルアミンから選ばれる（Ｃ7−Ｃ23）アリールアルキルアミノから選ばれる保護アミノであり；
Ｒがメチレン、α−ＣＨ3及びβ−ＣＨ3から選ばれ；
Ｒ1が水素；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルから選ばれる直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基；場合によりα−メルカプト、α−ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシアミドで置換された直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基；フェニル、α−ナフチル及びβ−ナフチルから選ばれる（Ｃ6−Ｃ10）アリール基；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル及びフェニルプロピルから選ばれる（Ｃ7−Ｃ9）アラルキル基から選ばれ；
Ｒ2が水素、及びメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル及びヘキシルから選ばれる（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選ばれる化合物及び薬理学的に許容し得る有機及び無機塩ならびに金属錯体である。
【００１４】
特に興味深い化合物は、上記式ＩＩにおいて：
Ｙが（ＣＨ2）nＸから選ばれ、ｎは０〜５であり、Ｘは臭素、塩素、フッ素及びヨウ素から選ばれるハロゲンであり；別の場合Ｘはトリフルオロアセチルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ及びアリルオキシカルボニルアミノから選ばれる（Ｃ3−Ｃ4）アルコキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ及び９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノから選ばれる（Ｃ7−Ｃ14）アリールアルコキシカルボニルアミノ、［ベンジルアミン及びトリチルアミンから選ばれる］（Ｃ7−Ｃ23）アリールアルキルアミノから選ばれる保護アミノであり；
Ｒがα−ＣＨ3から選ばれ；
Ｒ1が水素；メチル、エチル、プロピル及びブチルから選ばれる直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基；場合によりアミノで置換された直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基；複素環がイミダゾリル及び３−インドリルから選ばれる（複素環）メチル基；（シクロペンチル）メチル及び（シクロヘキシル）メチルから選ばれる（Ｃ5−Ｃ6）シクロアルキルメチル基；カルボキシアミドメチル及びカルボキシアミドエチルから選ばれる（Ｃ2−Ｃ4）カルボキシアミドアルキル基から選ばれ；
Ｒ2が水素、及びメチル及びエチルから選ばれる（Ｃ1−Ｃ2）アルキルから選ばれる化合物及び薬理学的に許容し得る有機及び無機塩ならびに金属錯体である。
【００１５】
【好ましい態様の説明】
本発明の新規化合物は以下の案に従って容易に製造することができる。
【００１６】
【化１０】
0004001393.tif 000004
【００１７】
９−［（置換グリシル）アミド］−６−（置換）−５−ヒドロキシ−６−デオキシテトラサイクリン、又は無機酸塩は案Ｉに記載の方法により製造することができる。案Ｉに従い、９−アミノ−６−（置換）−５−ヒドロキシ−６−デオキシテトラサイクリン又はその無機酸塩、１、を１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）ピリミドン及びアセトニトリル又は同等溶媒の混合物に溶解する。炭酸ナトリウムを加え、混合物を５分間撹拌する。式：
【００１８】
【化１１】
0004001393.tif 000005
【００１９】
［式中、Ｘは適した脱離基であり、Ｒ1、Ｒ2及びＷは上記と同義である］
の酸クロリド、酸無水物、又は適した活性化アシル化剤を加え、反応物を室温で０．５−２時間撹拌して対応する９−［（置換グリシル）アミド］−６−（置換）−５−ヒドロキシ−６−デオキシテトラサイクリン、又はその無機酸３を得る。
【００２０】
【化１２】
0004001393.tif 000006
【００２１】
９−［（置換グリシル）アミド］−６−（置換）−５−ヒドロキシ−６−デオキシテトラサイクリン、又はその無機酸塩３の製造のための第２の方法を案ＩＩに示す。この方法は通常の中間体を用い、それは式：
【００２２】
【化１３】
0004001393.tif 000007
【００２３】
［式中、Ｙ、Ｒ1及びＲ2は上記と同義であり、Ｑは臭素、塩素、ヨウ素、フッ素から選ばれるハロゲン又は適した脱離基である］
の商業的に入手可能なハロアシルハライド、無水物又は適した活性化ハロアシル化剤を９−アミノ−６−（置換）−５−ヒドロキシ−６−デオキシテトラサイクリン又はその無機酸塩１と反応させ、直鎖状もしくは分鎖状９−［（ハロアシル）アミド］−６−（置換）−５−ヒドロキシ−６−デオキシテトラサイクリン又はその無機酸塩２をほとんど定量的に得ることにより容易に製造される。上記の中間体、直鎖状もしくは分鎖状９−［（ハロアシル）アミド］−６−（置換）−５−ヒドロキシ−６−デオキシテトラサイクリン又はその無機酸塩２は、Ｗが上記と同義である式ＷＨを有する広範囲の求核試薬、特にアミンと反応し、本発明の新規な９−［（置換グリシル）アミド］−６−（置換）−５−ヒドロキシ−６−デオキシテトラサイクリン、又はその無機酸塩３を与える。
【００２４】
案ＩＩに従い、９−アミノ−６−（置換）−５−ヒドロキシ−６−デオキシテトラサイクリン又はその無機酸塩１を
ａ）極性−非プロトン性又はプロトン性（低温）溶媒、例えば後文でＤＭＰＵと呼ぶ１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン、後文でＨＭＰＡと呼ぶヘキサメチルホスホルアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，２−ジメトキシエタン、水又はそれらと同等物；
ｂ）不活性溶媒、例えばアセトニトリル、メチレンクロリド、テトラヒドロフラン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロエタン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、イソプロピルエーテル又はそれらの同等物；
ｃ）塩基、例えば炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、炭酸セシウム、炭酸リチウム又は同等重炭酸塩；及び
ｄ）式：
【００２５】
【化１４】
0004001393.tif 000008
【００２６】
［式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2及びＱは上記と同義である］
の直鎖状もしくは分枝鎖状ハロアシルハライド、無水物、又は適した活性化ハロアシル化剤、例えばブロモアセチルブロミド（ブロモ酢酸無水物）、クロロアセチルクロリド（クロロ酢酸無水物）又は２−ブロモプロピオニルブロミド又はそれらの同等物；ここでハロアシルハライドにおけるハロ、Ｙ、及びハライド、Ｑは臭素、塩素、ヨウ素及びフッ素から選ばれる同一又は異なるハロゲンであることができ；Ｙは（ＣＨ2）nＸであり、ｎは０〜５、Ｘはハロゲンである；と
ｅ）室温から反応物の還流温度において０．５−５時間混合し；対応する９−［（ハロアシル）アミド］−６−（置換）−５−ヒドロキシ−６−デオキシテトラサイクリン、２、又はその無機酸塩を形成する。
【００２７】
中間体、９−［（ハロアシル）アミド］−６−（置換）−５−ヒドロキシ−６−デオキシテトラサイクリン又はその無機酸塩、２をヘリウム、アルゴン又は窒素の不活性雰囲気下で、
ａ）求核試薬ＷＨ、例えばアミン又は置換アミン又は同等物、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ｎ−ブチルアミン、プロピルアミン又はｎ−ヘキシルアミン；
ｂ）極性−非プロトン性又はプロトン性溶媒、例えばＤＭＰＵ、ＨＭＰＡ、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，２−ジメトキシエタン、水又は同等物；を用いて
ｃ）室温又は還流温度において０．５−２時間処理し、所望の９−［（置換グリシル）アミド］−６−（置換）−５−ヒドロキシ−６−デオキシテトラサイクリン、３、又はその無機酸塩を製造する。
【００２８】
別の場合、中間体、９−［（保護アミノアシル）アミド］−６−（置換）−５−ヒドロキシ−６−デオキシテトラサイクリン（Ｙ＝保護アミノ基）を当該技術分野において既知の方法［（ａ）Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９；（ｂ）Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９９１］を用い、ヘリウム、アルゴン又は窒素の不活性雰囲気下で適した窒素脱保護試薬で処理する。適した窒素保護及び脱保護案は、化学的及び物理的安定性に基づいて選ばれることは当該技術分野における熟練者に周知である。
【００２９】
【化１５】
0004001393.tif 000009
【００３０】
案ＩＩＩに従い、式３の化合物をホルムアルデヒド及び第１アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、ベンジルアミン、メチルグリシネート、（Ｌ又はＤ）アラニン、（Ｌ又はＤ）リジン又はそれらの置換同等物；又は第２アミン、例えばモルホリン、ピロリジン、ピペリジンあるいはそれらの置換同等物の存在下でＮ−アルキル化し、対応するＭａｎｎｉｃｈ塩基、４を得る。
【００３１】
９−［（置換グリシル）アミド］−６−（置換）−５−ヒドロキシ−６−デオキシテトラサイクリンは、当該技術分野における熟練者に既知の方法を用いて（Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，４１１−４１５，１９８９）アルミニウム、カルシウム、鉄、マグネシウム、マンガンなどの金属錯体及び錯塩；無機及び有機塩ならびに対応するＭａｎｎｉｃｈ塩基付加物として得ることができる。適した塩の形態は物理的及び化学的安定性、流動性、吸湿性及び溶解性に基づいて選ばれることは当該技術分野における熟練者に周知である。９−［（置換グリシル）アミド］−６−（置換）−５−ヒドロキシ−６−デオキシテトラサイクリンは無機塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨー化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩又は硫酸塩；又は有機塩、例えば酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、システイン又は他のアミノ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、アルキルスルホン酸塩又はアリールスルホン酸塩として得るのが好ましい。用いられる酸の化学量論に依存して塩生成はＣ（４）−ジメチルアミノ基（１当量の酸）又はＣ（４）−ジメチルアミノ基とＷ基の両方（２当量の酸）を用いて起こる。塩は経口的及び非経口的投与をするのが好ましい。
【００３２】
前記の案の化合物のいくつかはＷ置換基を有する炭素における不整中心を有する。従って化合物は少なくとも２つの立体異性体で存在することができる。本発明は立体異性体のラセミ混合物、ならびに他の立体異性体を含まない、あるいはエナンチオマーのいずれかの割合の立体異性体と混合された立体異性体すべてを含む。いずれの化合物の絶対立体配置も従来のＸ−線結晶学により決定することができる。
【００３３】
テトラサイクリン単位上の立体化学中心（すなわちＣ−４、Ｃ−４ａ、Ｃ−５、Ｃ−５ａ、Ｃ−６及びＣ−１２ａ）は、反応経路を通じてそのまま残る。
【００３４】
【生物学的活性】
試験管内抗バクテリア性評価の方法
（表１）
最小阻止濃度（ＭＩＣ）、試験生物の成長を阻止する抗生物質の最小濃度を、Ｍｕｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  ＩＩ寒天（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を用いた寒天希釈法により決定する。１−５ｘ１０5ＣＦＵ／ｍｌの接種濃度及び抗生物質濃度範囲（３２−０．００４μｇ／ｍｌ）を用いる。プレートは強制空気インキュベータ（ｆｏｒｃｅｄ  ａｉｒ  ｉｎｃｕｂａｔｏｒ）中の３５℃で１８時間インキュベートする。試験生物はテトラサイクリンに感受性の株及び、バクテリアリボソームに結合できないため（ｔｅｔＭ）、あるいは細胞からの抗生物質のエネルギー−依存性流出によりテトラサイクリン耐性を与えるｔｅｔＫコード膜蛋白質によりテトラサイクリンに耐性である一般に定義された株を含む。
【００３５】
試験結果
特許請求されている化合物はドキシサイクリン−感受性及びドキシサイクリン−耐性グラム−陽性及びグラム−陰性バクテリアの範囲に対して優れた試験管内活性を示した。特にデオキシサイクリンと比較して化合物Ａ−Ｄは、２つの主要耐性決定因子：ｔｅｔＢ及びｔｅｔＤ（Ｅ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＵＢＭＳ  ８８−１、Ｅ．コリ  ＭＣ４１００及びＥ．コリ  Ｊ３２７２）により示される流出、及びＳ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）ＵＢＭＳ  ９０−１及びＵＢＭＳ９０−２ならびにＥ．コリ  ＵＢＭＳ  ８９−１及び９０−４により示されるリボソーム保護を含む株に対して優れた試験管内活性を示した。これらの化合物はエンテロコックス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）に対して活性の向上、及び感受性株に対してドキシサイクリンと同等の活性を示した。化合物Ｅ−Ｆは、流出及びリボソーム保護機構の両方によるデオキシサイクリン−耐性株、ならびにデオキシサイクリン−感受性株に対して類似の活性を示した。化合物Ｇ−Ｈは、ドキシサイクリン感受性Ｓ．アウレウス株及びドキシサイクリン−耐性（流出及びリボソーム耐性の両方）株に対して類似の活性を示した。化合物Ｉ−Ｊはドキシサイクリン−感受性株及びリボソーム保護によりドキシサイクリンに耐性の株に対して類似の活性を有したが、流出（ｔｅｔＫ）耐性機構を有する株に対しては効果が低かった。
【００３６】
表１からわかる通り、本発明の化合物は下痢、尿路感染症、皮膚及び皮膚構造（ｓｋｉｎ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）の感染症、耳、鼻及び咽頭の感染症、創感染、乳腺炎などの重要な哺乳類及び獣疾患の防止又は抑制に用いることができる。かくしてｔｅｔＭなどの耐性決定因子がクローニングされた同質遺伝子株に対する試験管内活性により、９−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミド］−６−（置換）−５−ヒドロキシ−６−デオキシテトラサイクリンの効率の向上が示されている（表１）。
【００３７】
化合物に関する凡例
化合物 名称
ドキシサイクリン  ［４Ｓ−（４アルファ、１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
Ａ                ［４Ｓ−（４アルファ、１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［（ジメチルアミノ）アセチル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
Ｂ                ［４Ｓ−（４アルファ、１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［（Ｌ−ロイシル）アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
Ｃ                ［４Ｓ−（４アルファ、１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［（Ｌ−フェニルアラニル）アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
Ｄ                ［４Ｓ−（４アルファ、１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［（Ｄ−フェニルアラニル）アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
Ｅ                ［４Ｓ−（４アルファ、１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［Ｌ−β−（シクロヘキシル）アラニル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
Ｆ                ［４Ｓ−（４アルファ、１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［（Ｌ−プロリル）アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
Ｇ                ［４Ｓ−（４アルファ、１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［（Ｌ−Ｎ，Ｎ−ジメチルフェニルアラニル）アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
Ｈ                ［４Ｓ−（４アルファ、１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［（Ｌ−Ｎ−メチルロイシル）アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
Ｉ                ［４Ｓ−（４アルファ、１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［（Ｌ−トリプトファニル）アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
Ｊ                ［４Ｓ−（４アルファ、１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［（Ｌ−チロシル）アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
Ｋ                ［４Ｓ−（４アルファ、１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［（Ｌ−グルタミニル）アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
Ｌ                ［４Ｓ−（４アルファ、１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［（グリシル）アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
Ｍ                ［４Ｓ−（４アルファ、１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［（ブロモアセチル）アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
Ｎ                ［４Ｓ−（４アルファ、１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［（Ｌ−リシル）アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
【００３８】
【表１】
0004001393.tif 000010
【００３９】
【表２】
0004001393.tif 000011
【００４０】
化合物を抗バクテリア剤として用いる場合、それらを１種又はそれ以上の製薬学的に許容し得る担体、例えば溶媒、希釈剤などと合わせることができ、錠剤、カプセル、分散可能な粉末、顆粒又は、例えば約０．０５−５％の懸濁剤を含む懸濁液、例えば約１０−５０％の糖を含むシロップ、及び例えば約２０−５０％のエタノールを含むエリキサーなどの形態で経口的に、又は約０．０５−５％の懸濁剤を等張媒体に含む注射可能な滅菌溶液あるいは懸濁液として非経口的に投与することができる。そのような製薬学的調剤は、例えば約２５−約９０％、より普通には約５−６０重量％の活性成分を担体と組み合わせて含むことができる。
【００４１】
２.０ｍｇ／ｋｇ体重−１００.０ｍｇ／ｋｇ体重の有効量の化合物を１日当たり１−５回、いずれかの典型的投与経路、例えばこれらに限られるわけではないが経口的、非経口的（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は輸液法を含む）、局所的あるいは直腸内経路を介して、従来の製薬学的に許容し得る無毒性担体、アジュバント及びビヒクルを含む投薬単位調剤として投与しなければならない。しかし特定の患者の場合の特定の投薬量及び投薬頻度は変えることができ、用いる特定の化合物の活性、その化合物の作用の代謝安定性及び長さ、年令、体重、一般的健康、性別、食事、投与の様式と時間、排泄の速度、薬剤の組み合わせ、特定の状態の重度及び治療を受ける宿主を含む多様な因子に依存する。
【００４２】
これらの活性化合物は経口的に、ならびに静脈内、筋肉内、又は皮下経路により投与することができる。固体担体には澱粉、ラクトース、リン酸二カルシウム、微結晶セルロース、スクロース及びカオリンが含まれ、液体担体には活性成分の性質及び所望の特定の投与形態に適した滅菌水、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤及び食用油、例えばとうもろこし、落花生ならびにごま油が含まれる。風味料、着色剤、防腐剤及び酸化防止剤などの調剤又は製薬学的組成物で通常用いられるアジュバント、例えばビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴ及びＢＨＡを含むのが有利である。
【００４３】
調製及び投与の観点から好ましい製薬学的組成物は固体組成物、特に錠剤及び硬質−充填（ｈａｒｄ−ｆｉｌｌｅｄ）又は液体−充填（ｌｉｑｕｉｄ−ｆｉｌｌｅｄ）カプセルである。化合物の経口的投与が好ましい。
【００４４】
これらの活性化合物は非経口的に、又は腹腔内に投与することもできる。遊離の塩基又は薬理学的に許容し得る塩としてのこれらの活性化合物の溶液又は懸濁液は、グリセロール、液体、ポリエチレングリコール及び油中のそれらの混合物中で調製することができる。保存及び使用の通常の条件下でこれらの調剤は微生物の成長を防止するための防腐剤を含む。
【００４５】
注射可能な用途に適した製薬学的形態には滅菌水溶液又は分散液、及び注射可能な滅菌溶液又は分散液の即席調製のための滅菌粉末が含まれる。すべての場合に形態は無菌でなければならず、注射が容易な程度に流動性でなければならない。形態は製造及び保存条件下で安定でなければならず、バクテリア及び菌・カビなどの微生物の汚染作用に対して保護されていなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、それらの適した混合物、及び植物油を含む溶媒又は分散媒体であることができる。
【００４６】
本発明を以下の特定の実施例と結び付けてさらに十分に説明するが、実施例は本発明の範囲を制限すると理解するべきではない。
【００４７】
【実施例】
実施例１
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−９−［（ブロモアセチル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
周囲温度における０．０３０ｇの９−アミノ−５−ヒドロキシ−６−デオキシテトラサイクリン、０．１０ｇの重炭酸ナトリウム及び１ｍｌのＮ−メチルピロリドンの撹拌混合物を０．０１０ｍｌのブロモアセチルブロミドで処理する。２０分後、懸濁液を撹拌ジエチルエーテル中に濾過し、粗生成物を濾過する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、０．０１５ｇの所望の生成物を黄色のガラスとして得る。
【００４８】
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ５７９（Ｍ＋Ｈ）及び５８１（Ｍ＋Ｈ）。
【００４９】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＨ）：δ  ８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｈ−８）；６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｈ−７）；４．３７（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；４．０８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2Ｂｒ）；３．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２５；１１．４０Ｈｚ，Ｈ−５）；２．９２（ｂｓ，６Ｈ，ＮＭｅ2）；２．７０−２．９０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４ａ及びＨ−６）；２．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．２５；１２．３６Ｈｚ，Ｈ−６ａ）及び１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，Ｃ−ＣＨ3）。
【００５０】
実施例２
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−９−［（ブロモアセチル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミドモノヒドロブロミド
１．７５ｇの９−アミノ−５−ヒドロキシ−６−デオキシテトラサイクリンモノサルフェート、２０ｍｌの後文でＤＭＰＵと呼ばれる１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン及び４ｍｌのアセトニトリルの室温の溶液に０．６０ｇの炭酸ナトリウムを加える。混合物を５分間撹拌し、その後１．１００ｇのブロモフセチルブロミドを加える。反応物を１時間撹拌し、濾過し、濾液を５０ｍｌのイソプロパノール及び５００ｍｌのジエチルエーテルの混合物に滴下する。得られる黄色固体を集め、最初に混合溶媒（イソプロパノール及びジエチルエーテル）、その後ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して１．４０ｇの生成物を得る。
【００５１】
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ５７９（Ｍ＋Ｈ）及び５８１（Ｍ＋Ｈ）。
【００５２】
実施例３
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−９−［（クロロアセチル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミドモノヒドロクロリド
０．０５ｇの９−アミノ−５−ヒドロキシ−６−デオキシテトラサイクリンヒドロクロリド、１．５ｍｌのＤＭＰＵ及び０．５ｍｌのアセトニトリルの室温の溶液に０．０２３ｇのクロロアセチルクロリドを加える。混合物を３０分間撹拌し、その後０．５ｍｌのメチルアルコール、２ｍｌのイソプロピルアルコール及び２０ｍｌのジエチルエーテルの混合物中に注ぐ。得られる固体を集め、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、０．０４０ｇの所望の生成物を得る。
【００５３】
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ５３５（Ｍ＋Ｈ）及び５３７（Ｍ＋Ｈ）。
【００５４】
実施例４
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−９−［（２−ブロモ−１−オキソプロピル）アミノ］−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミドモノヒドロブロミド
２．０ｇの９−アミノ−５−ヒドロキシ−６−デオキシテトラサイクリンヒドロクロリド、０．７ｇの炭酸ナトリウム、２０ｍｌのＤＭＰＵ、８ｍｌのアセトニトリル及び１．７３ｇの２−ブロモプロピオニルブロミドを用い、実施例２の方法により標題化合物を製造する。反応物を１時間撹拌し、１．５５ｇの所望の生成物を得る。この反応は炭酸ナトリウムを用いずに同様に良く行うことができる。
【００５５】
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ５９３（Ｍ＋Ｈ）及び５９５（Ｍ＋Ｈ）。
【００５６】
実施例５
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−１−ピペリジンアセトアミド
０．１０８ｇの実施例１からの生成物、１ｍｌのピペリジン及び２ｍｌのＮ−メチルピロリドンの溶液をアルゴン下の室温で３０分間撹拌する。反応物を真空中で濃縮し、残留物を１ｍｌのメタノールで希釈する。溶液を１００ｍｌのジエチルエーテルに滴下し、沈澱を集め、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、黄色の生成物を得る。黄色の固体を分取ＨＰＬＣにより精製し、０．０４５ｇの所望の生成物を黄色ガラスとして得る。
【００５７】
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ５８５（Ｍ＋Ｈ）。
【００５８】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＨ）：δ  ８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｈ−８）；６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｈ−７）；４．３７（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；４．１３（ｓ，２Ｈ，ＣＯＣＨ2Ｎ）；３．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２５；１１．４０Ｈｚ，Ｈ−５）；２．９２（ｂｓ，６Ｈ，ＮＭｅ2）；２．７０−２．９０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４ａ及びＨ−６）；２．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．２５；１２．３６Ｈｚ，Ｈ−５ａ）；２．３−２．５５（ｍ，４Ｈ）；１．７０−１．９９（ｍ，６Ｈ）及び１．５１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，Ｃ−ＣＨ3）。
【００５９】
実施例６
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−１−ピペリジンアセトアミドジヒドロクロリド
０．２１５ｇの実施例１からの生成物、４ｍｌのピペリジン及び４ｍｌのＮ−メチルピロリドンの溶液をアルゴン下の室温で３０分間撹拌する。反応物を真空中で濃縮し、残留物を２ｍｌのメタノールで希釈し、１５０ｍｌのジエチルエーテルに滴下する。ジエチルエーテル中の２Ｍの塩酸を加え、黄色固体を得る。得られる固体を集め、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、０．２０ｇの生成物を得る。
【００６０】
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ５８５（Ｍ＋Ｈ）。
【００６１】
上記実施例５又は６で詳細に記載した方法に実質的に従い、実施例７−２２として下記に挙げる本発明の化合物を製造する。
【００６２】
【表３】
0004001393.tif 000012
【００６３】
【表４】
0004001393.tif 000013
【００６４】
【表５】
0004001393.tif 000014
【００６５】
【表６】
0004001393.tif 000015
【００６６】
実施例２４
Ｍａｎｎｉｃｈ塩基の一般的製造法
０．５ｍｍの実施例２３からの生成物（遊離の塩基）、３ｍｌのｔ−ブチルアルコール、０．５５ｍｍの３７％ホルムアルデヒド及び０．５５ｍｍのピロリジン、モルホリン又はピペリジンの混合物を室温で３０分間、続いて１００℃に加熱して１５分間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル及びヘキサンを用いて摩砕する。固体を集め、ジエチルエーテル及びヘキサンで洗浄し、乾燥し、所望の生成物を得る。この方法で以下の化合物を製造する：
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［（ｔ−ブチルアミノ）アセチル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−Ｎ−（１−ピロリジニルメチル）−２−ナフタセンカルボキシアミド。
【００６７】
実施例１、２又は３からの生成物を用い、実施例５に記載の方法に実質的に従い、実施例２５−４８として下記に挙げる本発明の化合物を製造する。
【００６８】
実施例２５
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−９−［［（メトキシアミノ）アセチル］アミノ］−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
実施例２６
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−９−［［［（フェニルメトキシ）アミノ］アセチル］アミノ］−２−ナフタセンカルボキシアミド
実施例２７
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−アセトアミド
実施例２８
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−９−［［（シクロブチルメチルアミノ）アセチル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
実施例２９
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−９−［［（ブテニルアミノ）アセチル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
実施例３０
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−９−［［（ヒドロキシアミノ）アセチル］アミノ］−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
実施例３１
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−９−［［［メチル（フェニルメチル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−ナフタセンカルボキシアミド
実施例３２
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アセトアミド
実施例３３
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−３−メチル−４−モルホリンアセトアミド
実施例３４
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アセトアミド
実施例３５
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−６−メチル−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−アセトアミド
実施例３６
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−４−メチル−１−ピペラジンカルボキシアミド
実施例３７
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−４−ヒドロキシ−１−ピペラジンアセトアミド
実施例３８
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−３−メチル−１−ピペラジンカルボキシアミド
実施例３９
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−３−シクロプロピルテトラヒドロ−４Ｈ−チアジン−４−アセトアミド
実施例４０
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−３−エチル−１Ｈ−ピロール−１−アセトアミド
実施例４１
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−９−［［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルアミノ）アセチル］アミノ］−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
実施例４２
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［２−［［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］アミノ］−２−オキソエチル］アラニン
実施例４３
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［２−［［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］アミノ］−２−オキソエチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエステル
実施例４４
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−９−［［［［（２−メチルシクロプロピル）オキシ］アミノ］アセチル］アミノ］−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
実施例４５
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−９−［［［（ビシクロ［２．２．２］−２−オクチルオキシ）アミノ］アセチル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
実施例４６
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−９−［［［（３−メチル−２−ブテニル）アミノ］アセチル］アミノ］−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
実施例４７
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−９−［［［［４−［（２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］フェニル］アミノ］アセチル］アミノ］−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
実施例４８
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−３−エチル−１−ピロリジンアセトアミド
実施例４からの生成物を用い、実施例５に記載の方法に実質的に従い、実施例４９−５５として下記に挙げる化合物を製造する。
【００６９】
実施例４９
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−９−［［２−［［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］−１−オキソプロピル］アミノ］−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
実施例５０
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−９−［［２−（ジシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロピル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
実施例５１
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−４−メトキシ−α−メチル−１−ピペラジンカルボキシアミド
実施例５２
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］テトラヒドロ−α，２−ジメチル−４Ｈ−１，４−チアジン−４−アセトアミド
実施例５３
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−［２−［［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］アミノ］−２−オキソ−１−メチルエチル］カルバミン酸２−プロペニルエステル
実施例５４
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−４−（アミノメチル）−α−メチル−１−ピペリジンアセトアミド
実施例５５
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−９−［［２−［［３−（メチルスルホニル］フェニル］アミノ］−１−オキソプロピル］アミノ］−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
上記実施例２に詳細に記載した方法に実質的に従い、実施例５６の本発明の化合物を製造する。
【００７０】
実施例５６
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−９−［（２−ブロモ−２−メチル−１−オキソプロピル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミドヒドロブロミド
実施例５７
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−９−［［２−メチル−２−（メチルアミノ）−１−オキソプロピル］アミノ］−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
標題化合物を実施例５の方法により製造する。反応物は実施例５６からの生成物及びメチルアミンである。
【００７１】
実施例５８
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［２−（ジメチルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロピル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
標題化合物を実施例５の方法で製造する。反応物は実施例５６の生成物及びジメチルアミンである。
【００７２】
上記実施例２に詳細に記載した方法に実質的に従い、実施例５９の本発明の化合物を製造する。
【００７３】
実施例５９
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−９−［（２−ブロモ−１−オキソブチル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミドヒドロブロミド
実施例６０
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−９−［［（３−メチルシクロブチル）オキシ］アミノ］−１−オキソブチル］アミノ］−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミドヒドロブロミド
標題化合物を実施例５の方法により製造する。反応物は実施例５９からの生成物及び３−メチルシクロブチルオキシアミンである。
【００７４】
実施例６１
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−９−［［２−［（１，１−ジメチルエチル）メチルアミノ］−１−オキソブチル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
標題化合物を実施例５の方法により製造する。反応物は実施例５９からの化合物及びＮ−メチル−ｔ−ブチルアミンである。
【００７５】
実施例６２
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−α−エチル−４−メチル−２−イソオキサゾリジンアセトアミド
標題化合物を実施例５の方法により製造する。反応物は実施例５９からの生成物及び４−メチル−２−オキサゾリジンである。
【００７６】
実施例６３
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−α−エチル−３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−アセトアミド
標題化合物を実施例５の方法で製造する。反応物は実施例５９からの生成物及び３−メチル−１，２，４−トリアゾールである。
【００７７】
上記実施例２に詳細に記載されている方法に実質的に従い、実施例６４の本発明の化合物を製造する。
【００７８】
実施例６４
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−９−［（２−ブロモ−１−オキソペンチル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミドヒドロブロミド
実施例６５
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［２−（ジメチルアミノ）−１−オキソペンチル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
標題化合物を実施例５の方法により製造する。反応物は実施例６４からの生成物及びジメチルアミンである。
【００７９】
上記実施例２に詳細に記載した方法に実質的に従い、実施例６６の本発明の化合物を製造する。
【００８０】
実施例６６
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−９−［（２−ブロモ−２−メチル−１−オキソブチル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミドヒドロブロミド
実施例６７
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［２−（エチルアミノ）−２−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
標題化合物を実施例５の方法により製造する。反応物は実施例６６の生成物及びエチルアミンである。
【００８１】
上記実施例２に詳細に記載した方法に実質的に従い、実施例６８の本発明の化合物を製造する。
【００８２】
実施例６８
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−９−［（２−ブロモ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミドヒドロブロミド
実施例６９
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［２−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロピル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
標題化合物を実施例５の方法により製造する。反応物は実施例６８からの生成物及びジメチルアミンである。
【００８３】
実施例７０
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−α−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−アセトアミド
標題化合物を実施例５の方法により製造する。反応物は実施例６８からの生成物及び４−メチルイミダゾールである。
【００８４】
上記実施例２に詳細に記載した方法に実質的に従い、実施例７１の本発明の化合物を製造する。
【００８５】
実施例７１
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−９−［（２−ブロモ−３−メルカプト−１−オキソプロピル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミドヒドロブロミド
実施例７２
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−９−［［２−（ジエチルアミノ）−３−メルカプト−１−オキソプロピル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
標題化合物を実施例５の方法により製造する。反応物は実施例７１からの生成物及びジエチルアミンである。
【００８６】
実施例７３
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−α−（メルカプトメチル）−１−ピペラジンアセトアミド
標題化合物を実施例５の方法により製造する。反応物は実施例７１からの生成物及びピペラジンである。
【００８７】
上記実施例２に詳細に記載した方法に実質的に従い、実施例７４の本発明の化合物を製造する。
【００８８】
実施例７４
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−４−［［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］アミノ］−３−ブロモ−４−オキソブタン酸ヒドロブロミド
実施例７５
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−４−［［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］アミノ］−３−（ヘキシルアミノ）−４−オキソブタン酸
標題化合物を実施例５の方法により製造する。反応物は実施例７４からの生成物及びｎ−ヘキシルアミンである。
【００８９】
実施例７６
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−４−［［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］アミノ］テトラヒドロ−６−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２−イソオキサジン−２−プロパン酸
標題化合物を実施例５の方法により製造する。反応物は実施例７４からの生成物及び６−（ヒドロキシメチル）−１，２−イソオキサジンである。
【００９０】
実施例７７
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−４−［［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］アミノ］−３−［エチル（フェニルメチル）アミノ］−４−オキソブタン酸
標題化合物を実施例５の方法により製造する。反応物は実施例７４からの生成物及びＮ−エチルベンジルアミンである。
【００９１】
上記実施例２に詳細に記載した方法に実質的に従い、実施例７８の本発明の化合物を製造する。
【００９２】
実施例７８
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−５−［［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］アミノ］−４−ブロモ−５−オキソペンタン酸ヒドロブロミド
実施例７９
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−５−［［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）−５−オキソペンタン酸
標題化合物を実施例５の方法により製造する。反応物は実施例７８からの生成物及びシクロプロピルアミンである。
【００９３】
上記実施例２に詳細に記載した方法に実質的に従い、実施例８０の本発明の化合物を製造する。
【００９４】
実施例８０
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−９−［（α−ブロモフェニルアセチル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミドヒドロブロミド
実施例８１
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
標題化合物を実施例５の方法により製造する。反応物は実施例８０からの生成物及びジメチルアミンである。
【００９５】
上記実施例２に詳細に記載した方法に実質的に従い、実施例８２の本発明の化合物を製造する。
【００９６】
実施例８２
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−９−［［ブロモ（４−ヒドロキシフェニル）アセチル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミドヒドロブロミド
実施例８３
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−９−［［（ブチルアミノ）（４−ヒドロキシフェニル）アセチル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
標題化合物を実施例５の方法により製造する。反応物は実施例８２からの生成物及びｎ−ブチルアミンである。
【００９７】
上記実施例２に詳細に記載した方法に実質的に従い、実施例８４の本発明の化合物を製造する。
【００９８】
実施例８４
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−９−［［ブロモ（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミドヒドロブロミド
実施例８５
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［２−（ジメチルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
標題化合物を実施例５の方法により製造する。反応物は実施例８４からの生成物及びジメチルアミンである。
【００９９】
上記実施例２に詳細に記載した方法に実質的に従い、実施例８６の本発明の化合物を製造する。
【０１００】
実施例８６
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−９−［［ブロモ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミドヒドロブロミド
実施例８７
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［２−（エチルメチルアミノ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
標題化合物を実施例５の方法により製造する。反応物は実施例８６からの生成物及びＮ−エチルメチルアミンである。
【０１０１】
上記実施例２に詳細に記載した方法に実質的に従い、実施例８８の本発明の化合物を製造する。
【０１０２】
実施例８８
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−９−［［ブロモ［４−（ジメチルアミノ）フェニル］アセチル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミドヒドロブロミド
実施例８９
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［［４−（ジメチルアミノ）フェニル］（２−プロペニルアミノ）アセチル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
標題化合物を実施例５の方法により製造する。反応物は実施例８８からの生成物及びＮ−アリルアミンである。
【０１０３】
実施例９０
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［２−［［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］アミノ］−２−オキソエチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル
５ｍｌのメチレンクロリド中の０．１７５ｇのＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシンの室温に溶液に、０．９１ｇのジシクロヘキシルカーボジイミドを加える。反応混合物を３０分間撹拌し、濾過し、真空中で濃縮する。残留物を２ｍｌのＮ−メチルピロリドンに溶解し、２ｍｌのＮ−メチルピロリドン中の０．１４２ｇの９−アミノ−５−ヒドロキシ−６−デオキシテトラサイクリンの溶液に加える。２時間後、溶媒を真空中で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製し、０．１６０ｇの所望の生成物を得る。
【０１０４】
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ６１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０５】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＨ）：δ  ８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｈ−８）；６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｈ−７）；４．３７（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；４．１８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＯＮ−）；３．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２５及び１１．４０Ｈｚ，Ｈ−５）；２．９３（ｂｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ3）2）；２．７０−２．９０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４ａ及びＨ−６）；２．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２５及び１２．３６Ｈｚ，Ｈ−５ａ）；１．９６（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）；１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｃ（６）−ＣＨ3）。
【０１０６】
実施例９１
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−９−［（アミノアセチル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
実施例９０の生成物を４ｍｌの三フッ化酢酸／アニソール（９：１）中に溶解し、４５分間撹拌し、１５０ｍｌのジエチルエーテル中にゆっくり注ぐ。沈澱を集め、逆相クロマトグラフィーにより精製し、０．１０ｇの所望の生成物を金色のガラスとして得る。
【０１０７】
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ５１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０８】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＨ）：δ  ８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｈ−８）；６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｈ−７）；４．３５（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；３．９１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＯＮ−）；３．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２４及び１１．４０Ｈｚ，Ｈ−５）；２．９２（ｂｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ3）2）；２．７０−２．９０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４ａ及びＨ−６）；２．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２４及び１２．３６Ｈｚ，Ｈ−５ａ）；１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｃ（６）−ＣＨ3）。
【０１０９】
実施例９２
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−９−［Ｌ−（Ｎ−メチルロイシル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
標題化合物を実施例９０及び９１の直列法により製造する。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンを９−アミノ−５−ヒドロキシ−６−デオキシテトラサイクリンとカップリングさせて保護中間体を得、それをその後脱保護し、精製して所望の化合物を得る。
【０１１０】
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ５８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１１】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＨ）：δ  ８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｈ−８）；６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｈ−７）；４．３７（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；４．０８（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨＣＯＮＨ）；３．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２５及び１１．４０Ｈｚ，Ｈ−５）；２．９４（ｂｓ，６Ｈ，ＮＭｅ2）；２．７０−２．９０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４ａ及びＨ−６）；２．７１（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ3）；２．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２５及び１２．３６Ｈｚ，Ｈ−５ａ）；１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｃ（６）−ＣＨ3）；１．５−１．６（ｍ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ2Ｃ）；０．９０（ｄ，６Ｈ，Ｍｅ2ＣＨ）。
【０１１２】
実施例９３
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−９−［（Ｌ−グルタミル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
標題化合物を実施例９０及び９１の直列法により製造する。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−γ−Ｌ−グルタミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを９−アミノ−５−ヒドロキシ−６−デオキシテトラサイクリンとカップリングさせて保護中間体を得、それをその後脱保護し、精製して所望の化合物を得る。
【０１１３】
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ５８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１４】
実施例９４
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−９−［（Ｌ−アスパルチル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
標題化合物を実施例９０及び９１の直列法により製造する。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−Ｌ−アスパラギン酸ｔｅｒｔ−ブチルを９−アミノ−５−ヒドロキシ−６−デオキシテトラサイクリンとカップリングさせて保護中間体を得、それをその後脱保護し、精製して所望の化合物を得る。
【０１１５】
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ５７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１６】
実施例９５
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−９−［（Ｄ−フェニルアラニル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
２０ｍｌのメチレンクロリド／テトラヒドロフラン（１：１）中の０．４０ｇのＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニンの室温の溶液に、０．０９５ｇのジシクロヘキシルカーボジイミドを加える。反応混合物を１時間撹拌し、濾過し、真空中で濃縮する。残留物を３ｍｌのＮ−メチルピロリドン中の０．１５１ｇの９−アミノ−５−ヒドロキシ−６−デオキシテトラサイクリンの溶液に加え、混合物を４時間撹拌する。１ｍｌのピペリジンを加え、混合物をさらに２０分間撹拌する。反応混合物を１５０ｍｌの撹拌ジエチルエーテル中にゆっくり注ぎ、得られる沈澱を集める。明黄色粉末を分取クロマトグラフィーにより精製し、０．０４９ｇの所望の生成物を暗黄色ガラスとして得る。
【０１１７】
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ６０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１８】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＨ）：δ  ８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｈ−８）；７．３１（ｂｓ，５Ｈ，Ｃ6Ｈ5）；６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｈ−７）；４．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，ＣＨＣＯ）；４．３７（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；３．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２５及び１１．４０Ｈｚ，Ｈ−５）；３．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，ＣＨ2ＣＨＯ）；２．９２（ｂｓ，６Ｈ，ＮＭｅ2）；２．７０−２．９０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４ａ及びＨ−６）；２．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２５及び１２．３５Ｈｚ，Ｈ−５ａ）；及び１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｃ（６）−ＣＨ3）。
【０１１９】
実施例９６
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−９−［（Ｌ−フェニルアラニル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンをα−アミノアシル成分として用い、実施例９２の方法により標題化合物を製造する。
【０１２０】
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ６０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２１】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＨ）：δ  ８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｈ−８）；７．３１（ｂｓ，５Ｈ，Ｃ6Ｈ5）；６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｈ−７）；４．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，ＣＨＣＯ）；４．３７（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−４）；３．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２５及び１１．４０Ｈｚ，Ｈ−５）；３．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，ＣＨ2ＣＨＯ）；２．９２（ｂｓ，６Ｈ，ＮＭｅ2）；２．７０−２．９０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４ａ及びＨ−６）；２．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２５及び１２．３５Ｈｚ，Ｈ−５ａ）；及び１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｃ（６）−ＣＨ3）。
【０１２２】
実施例９７
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−９−［［（Ｌ−β−（シクロヘキシル）アラニル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−β−シクロヘキシル−Ｌ−アラニンをα−アミノアシル成分として用い、実施例９２の方法により標題化合物を製造する。
【０１２３】
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ６１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２４】
実施例９８
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−９−［（Ｌ−ロイシル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシンをα−アミノアシル成分として用い、実施例９２の方法により標題化合物を製造する。
【０１２５】
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ５７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２６】
実施例９９
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−９−［（Ｌ−グルタミニル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−グルタミンをα−アミノアシル成分として用い、実施例９２の方法により標題化合物を製造する。
【０１２７】
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ５８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２８】
実施例１００
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−９−［（Ｌ−プロリル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
Ｌ−プロリンを９−アミノ−５−ヒドロキシ−６−デオキシテトラサイクリンとカップリングさせ、実施例９０の方法により標題化合物を製造する。
【０１２９】
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ５５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３０】
実施例１０１
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−９−［（Ｌ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルフェニルアラニル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミドＬ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）フェニルアラニンを９−アミノ−５−ヒドロキシ−６−デオキシテトラサイクリンとカップリングさせ、実施例９０の方法により標題化合物を製造する。
【０１３１】
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ６３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３２】
実施例１０２
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−９−［（Ｌ−チロシニル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
５０ｍｌのメチレンクロリド／テトラヒドロフラン（１：１）中の４．６０ｇのＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｌ−チロシンの室温の溶液に、１．０４ｇのジシクロヘキシルカーボジイミドを加える。反応混合物を１時間撹拌し、濾過し、真空中で濃縮する。残留物を３０ｍｌのＮ−メチルピロリドン中の２．３０ｇの９−アミノ−５−ヒドロキシ−６−デオキシテトラサイクリンの溶液に加え、混合物を４時間撹拌する。５ｍｌのピペリジンを加え、混合物をさらに３０分間撹拌し、真空中で濃縮する。残留物を３０ｍｌの三フッ化酢酸／アニソール（９：１）に溶解し、４５分間撹拌し、１０００ｍｌのジエチルエーテル中にゆっくり注ぐ。得られる沈澱を集め、逆相クロマトグラフィーにより精製し、１．３ｇの所望の生成物を金色のガラスとして得る。
【０１３３】
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ６２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３４】
実施例１０３
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−９−［（Ｌ−リシル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｎγ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リシン及び９−アミノ−５−ヒドロキシ−６−デオキシテトラサイクリンを用い、実施例１０２の方法により標題化合物を製造する。
【０１３５】
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ５８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３６】
実施例１０４
［４Ｓ−（４アルファ−１２ａアルファ）］−９−［（Ｌ−トリプトファニル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
Ｎα−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｎ−トリチル−Ｌ−トリプトファン及び９−アミノ−５−ヒドロキシ−６−デオキシテトラサイクリンを用い、実施例１０２の方法により標題化合物を製造する。
【０１３７】
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ６４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３８】
本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。
【０１３９】
１．式
【０１４０】
【化１６】
0004001393.tif 000016
【０１４１】
［式中、
Ｒはメチレン、α−ＣＨ3及びβ−ＣＨ3から選ばれ；
Ｒ1は水素；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルから選ばれる直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基；場合によりα−メルカプト、α−（メチルチオ）、α−ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシアミド、アミノ、グアニジノ又はアミジノで置換された直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基；フェニル、α−ナフチル及びβ−ナフチルから選ばれる（Ｃ6−Ｃ10）アリール基；置換基がヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、トリハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ及びカルボキシから選ばれる置換（Ｃ6−Ｃ10）アリール基；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル及びフェニルプロピルから選ばれる（Ｃ7−Ｃ9）アラルキル基；置換基がハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、シアノ及びカルボキシから選ばれる置換（Ｃ7−Ｃ9）アラルキル基；複素環が４−（又は３−）イミダゾリル、４−（３−）オキサゾリル、３−（又は２−）インドリル、２−（又は３−）フラニル、２−（又は３−）チエニル、２−（又は３−）ピロリル、２−（又は３−）ピラゾリル、４−（１，２，３−トリアゾリル）及びベンズイミダゾリルから選ばれる（複素環）メチル基；（シクロプロピル）メチル、（シクロブチル）メチル、（シクロペンチル）メチル及び（シクロヘキシル）メチルから選ばれる（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルメチル基から選ばれ；
Ｒ2は水素、及びメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル及びヘキシルから選ばれる（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選ばれ；
Ｗはアミノ；ヒドロキシルアミノ；置換基がメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３−メチルペンチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、１−メチル１−エチルプロピル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルから選ばれる（Ｃ1−Ｃ12）直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルモノ置換アミノ基、及び該分枝鎖状アルキルモノ置換アミノ基のジアステレオマーならびにエナンチオマー；置換基がシクロプロピル、トランス−１，２−ジメチルシクロプロピル、シス−１，２−ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプチル及びビシクロ［２．２．２］−２−オクチルから選ばれる（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルモノ置換アミノ基、ならびに該（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルモノ置換アミノ基のジアステレオマー及びエナンチオマー；置換基が（シクロプロピル）メチル、（シクロプロピル）エチル、（シクロブチル）メチル、（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル及び（シス−２−メチルシクロブチル）メチルから選ばれる［（Ｃ4−Ｃ10）シクロアルキル］（Ｃ1−Ｃ3）アルキルモノ置換アミノ基；置換基がアリル、３−ブテニル、２−ブテニル（シス又はトランス）、２−ペンテニル、４−オクテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、２−シクロペンテニル及び２−シクロヘキセニルから選ばれる（Ｃ3−Ｃ10）アルケニルモノ置換アミノ基；置換基がフェニル及びナフチルから選ばれる（Ｃ6−Ｃ10）アリールモノ置換アミノ基；ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、２−（ナフチル）メチル、１−（ナフチル）メチル及びフェニルプロピルから選ばれる（Ｃ7−Ｃ10）アラルキルアミノ基；置換基が（Ｃ1−Ｃ5）アシル、（Ｃ1−Ｃ5）アシルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、モノ又はジ置換（Ｃ1−Ｃ8）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ及びトリハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから選ばれる置換フェニルアミノ基；置換基がジメチル、ジエチル、ジイソプロピル、ジ−ｎ−プロピル、ジ−ｎ−ブチル及びジイソブチルから選ばれる直鎖状もしくは分枝鎖状対称ジ置換（Ｃ2−Ｃ8）アルキルアミノ基；置換基がジシクロプロピル、ジシクロブチル、ジシクロペンチル、ジシクロヘキシル及びジシクロヘプチルから選ばれる対称ジ置換（Ｃ3−Ｃ14）シクロアルキルアミノ基；置換基の合計炭素数が１４以下である直鎖状もしくは分枝鎖状非対称ジ置換（Ｃ3−Ｃ14）アルキルアミノ基；置換基の合計炭素数が１４以下である非対称ジ置換（Ｃ4−Ｃ14）シクロアルキルアミノ基；アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−メチルピペリジニル、２−メチルピロリジニル、シス−３，４−ジメチルピロリジニル、トランス−３，４−ジメチルピロリジニル、２−アザビシクロ［２．１．１］−２−ヘキシル、５−アザビシクロ［２．１．１］−５−ヘキシル、２−アザビシクロ［２．２．１］−２−ヘプチル、７−アザビシクロ［２．２．１］−７−ヘプチル及び２−アザビシクロ［２．２．２］−２−オクチルから選ばれる（Ｃ2−Ｃ8）アザシクロアルキル及び置換（Ｃ2−Ｃ8）アザシクロアルキル基ならびに該（Ｃ2−Ｃ8）アザシクロアルキル及び置換（Ｃ2−Ｃ8）アザシクロアルキル基のジアステレオマー及びエナンチオマー；モルホリニル及び１−アザ−５−オキソシクロヘプタンから選ばれる１−アザオキサシクロアルキル基；置換基が２−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルモルホリニル、２−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルモルホリニル、３−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルイソオキサゾリジニル、テトラヒドロオキサジニル及び３，４−ジヒドロオキサジニルから選ばれる置換１−アザオキサシクロアルキル基；ピペラジニル、２−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルピペラジニル、２−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルピペラジニル、４−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルピペラジニル、２，４−ジメチルピペラジニル、４−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシピペラジニル、４−（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシピペラジニル、４−ヒドロキシピペラジニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］−２−ヘプチル、２，５−ジアザ−５−メチルビシクロ［２．２．１］−２−ヘプチル、２，３−ジアザ−３−メチルビシクロ［２．２．２］−２−オクチル及び２，５−ジアザ−５，７−ジメチルビシクロ［２．２．２］−２−オクチルから選ばれる［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル基及び置換［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル基ならびに該［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル基及び置換［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル基のジアステレオマー及びエナンチオマー；チオモルホリニル、２−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルチオモルホリニル、及び３−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルチオモルホリニルから選ばれる１−アザチアシクロアルキル及び置換１−アザチアシクロアルキル基；１−イミダゾリル、２−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−１−イミダゾリル、３−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−１−イミダゾリル、１−ピロリル、２−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−１−ピロリル、３−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−１−ピロリル、１−ピラゾリル、３−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−１−ピラゾリル、インドリル、１−（１，２，３−トリアゾリル）、４−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−１−（１，２，３−トリアゾリル）、５−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−１−（１，２，３−トリアゾリル）、４−（１，２，４−トリアゾリル、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル及びベンズイミダゾリルから選ばれるＮ−アゾリル及び置換Ｎ−アゾリル基；複素環が２−又は３−フラニル、２−又は３−チエニル、２−、３−又は４−ピリジル、２−又は５−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−（イミダゾリル）、（ベンズイミダゾリル）及び（ベンゾチアゾリル）から選ばれる（複素環）アミノ基、ならびに（置換基が直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選ばれる）置換（複素環）アミノ基；２−又は３−フラニルメチルアミノ、２−又は３−チエニルメチルアミノ、２−、３−又は４−ピリジルメチルアミノ、２−又は５−ピリダジニルメチルアミノ、２−ピラジニルメチルアミノ、２−（イミダゾリル）メチルアミノ、（ベンズイミダゾリル）メチルアミノ及び（ベンゾチアゾリル）メチルアミノから選ばれる（複素環）メチルアミノ基、ならびに（置換基が直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選ばれる）置換（複素環）メチルアミノ基；アミノ酢酸、α−アミノプロピオン酸、β−アミノプロピオン酸、α−酪酸及びβ−アミノ酪酸から選ばれるカルボキシ（Ｃ2−Ｃ4）アルキルアミノ基、ならびに該カルボキシ（Ｃ2−Ｃ4）アルキルアミノ基のエナンチオマー；メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ、ｎ−ブトキシカルボニルアミノ及び２−メチルプロポキシカルボニルアミノから選ばれる（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニルアミノ基；メトキシアミノ、エトキシアミノ、ｎ−プロポキシアミノ、１−メチルエトキシアミノ、ｎ−ブトキシアミノ、２−メチルプロポキシアミノ及び１，１−ジメチルエトキシアミノから選ばれる（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシアミノ基；シクロプロポキシ、トランス−１，２−ジメチルシクロプロポキシ、シス−１，２−ジメチルシクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシ、シクロヘプトキシ、シクロオクトキシ、ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプチルオキシ及びビシクロ［２．２．２］−２−オクチルオキシから選ばれる（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルコキシアミノ基、ならびに該（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルコキシアミノ基のジアステレオマー及びエナンチオマー；フェノキシアミノ、１−ナフチルオキシアミノ及び２−ナフチルオキシアミノから選ばれる（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシアミノ基；置換基がベンジルオキシ、２−フェニルエトキシ、１−フェニルエトキシ、２−（ナフチル）メトキシ、１−（ナフチル）メトキシ及びフェニルプロポキシから選ばれる（Ｃ7−Ｃ11）アリールアルコキシアミノ基から選ばれるか；あるいはＲ1及びＷが一緒になって−ＣＨ2（ＣＨ2）nＣＨ2ＮＨ−であり、ここでｎは１〜３である］
の化合物及び薬理学的に許容し得る有機及び無機塩あるいは金属錯体。
【０１４２】
２．Ｒがα−ＣＨ3から選ばれ；
Ｒ1が水素；メチル、エチル、プロピル及びブチルから選ばれる直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基；場合によりアミノで置換された直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基；複素環がイミダゾリル及び３−インドリルから選ばれる（複素環）メチル基；（シクロペンチル）メチル及び（シクロヘキシル）メチルから選ばれる（Ｃ5−Ｃ6）シクロアルキルメチル基；カルボキシアミドメチル及びカルボキシアミドエチルから選ばれる（Ｃ2−Ｃ4）カルボキシアミドアルキル基から選ばれ；
Ｒ2が水素、及びメチル及びエチルから選ばれる（Ｃ1−Ｃ2）アルキルから選ばれ；
Ｗがアミノ；置換基がメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ｎ−ヘキシル及びｎ−オクチルから選ばれる（Ｃ1−Ｃ8）直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルモノ置換アミノ基；置換基がシクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選ばれる（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルモノ置換アミノ基；置換基が（シクロプロピル）メチル及び（シクロプロピル）エチルから選ばれる［（Ｃ4−Ｃ5）シクロアルキル］（Ｃ1−Ｃ2）アルキルモノ置換アミノ基；置換基がアリル及び３−ブテニルから選ばれる（Ｃ3−Ｃ4）アルケニルモノ置換アミノ基；ベンジル、２−フェニルエチル及び１−フェニルエチルから選ばれる（Ｃ7−Ｃ10）アラルキルアミノ基；置換基がジメチル及びジエチルから選ばれる直鎖状もしくは分枝鎖状対称ジ置換（Ｃ2−Ｃ4）アルキルアミノ基；置換基がメチル（エチル）から選ばれる直鎖状もしくは分枝鎖状非対称ジ置換（Ｃ3）アルキルアミノ基；ピロリジニル及びピペリジニルから選ばれる（Ｃ2−Ｃ5）アザシクロアルキル基；モルホリニルから選ばれる１−アザオキサシクロアルキル基；２−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルモルホリニルから選ばれる置換１−アザオキサシクロアルキル基；ピペラジニル、２−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルピペラジニル、４−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルピペラジニル及び２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］−２−ヘプチルから選ばれる［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル及び置換［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル基ならびに該［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル及び置換［１，ｎ］−ジアザシクロアルキル基のジアステレオマー及びエナンチオマー；チオモルホリニル及び２−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルチオモルホリニルから選ばれる１−アザチアシクロアルキル及び置換１−アザチアシクロアルキル基；１−イミダゾリルから選ばれるＮ−アゾリル；２−又は３−チエニルメチルアミノ及び２−、３−又は４−ピリジルメチルアミノから選ばれる（複素環）メチルアミノ基；メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ及び１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノから選ばれる（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニルアミノ基から選ばれるか；あるいはＲ1及びＷが一緒になって−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−である上記１項に記載の化合物及び薬理学的に許容し得る有機及び無機塩又は金属錯体。
【０１４３】
３．式：
【０１４４】
【化１７】
0004001393.tif 000017
【０１４５】
［式中、
Ｙは（ＣＨ2）nＸから選ばれ、ｎは０〜５であり、Ｘは臭素、塩素、フッ素及びヨウ素から選ばれるハロゲンであり；別の場合Ｘはトリフルオロアセチルアミノ、［ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ及び１，１，１−トリクロロエトキシカルボニルアミノから選ばれる］（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニルアミノ、［ベンジルオキシカルボニルアミノ、ナフチルメトキシカルボニルアミノ、９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ及びｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノから選ばれる］（Ｃ7−Ｃ14）アリールアルコキシカルボニルアミノ、［ベンジルアミン、ｐ−メトキシベンジルアミン、ｐ−ニトロベンジルアミン、トリチルアミン及び４−メトキシトリチルアミンから選ばれる］（Ｃ7−Ｃ23）アリールアルキルアミノ、から選ばれる保護アミノであり；
Ｒはメチレン、α−ＣＨ3及びβ−ＣＨ3から選ばれ；
Ｒ1は水素；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルから選ばれる直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基；場合によりα−メルカプト、α−ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシアミド、アミノ、グアニジノ又はアミジノで置換された直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基；フェニル、α−ナフチル及びβ−ナフチルから選ばれる（Ｃ6−Ｃ10）アリール基；置換基がヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、トリハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ及びカルボキシから選ばれる置換（Ｃ6−Ｃ10）アリール基；ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル及びフェニルプロピルから選ばれる（Ｃ7−Ｃ9）アラルキル基；置換基がハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、シアノ及びカルボキシから選ばれる置換（Ｃ7−Ｃ9）アラルキル基；複素環が４−（又は３−）イミダゾリル、４−（又は３−）オキサゾリル、３−（又は２−）インドリル、２−（又は３−）フラニル、２−（又は３−）チエニル、２−（又は３−）ピロリル、２−（又は３−）ピラゾリル、４−（１，２，３−トリアゾリル）及びベンズイミダゾリルから選ばれる（複素環）メチル基；（シクロプロピル）メチル、（シクロブチル）メチル、（シクロペンチル）メチル及び（シクロヘキシル）メチルから選ばれる（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルメチル基から選ばれ；
Ｒ2は水素、及びメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル及びヘキシルから選ばれる（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選ばれる］
の化合物ならびに薬理学的に許容し得る有機及び無機塩ならびに金属錯体。
【０１４６】
４．Ｙが（ＣＨ2）nＸから選ばれ、ｎは０〜５であり、Ｘは臭素、塩素、フッ素及びヨウ素から選ばれるハロゲンであり；別の場合Ｘはトリフルオロアセチルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ及びアリルオキシカルボニルアミノから選ばれる（Ｃ3−Ｃ4）アルコキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ及び９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノから選ばれる（Ｃ7−Ｃ14）アリールアルコキシカルボニルアミノ、［ベンジルアミン及びトリチルアミンから選ばれる］（Ｃ7−Ｃ23）アリールアルキルアミノから選ばれる保護アミノであり；
Ｒがα−ＣＨ3から選ばれ；
Ｒ1が水素；メチル、エチル、プロピル及びブチルから選ばれる直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基；場合によりアミノで置換された直鎖状もしくは分枝鎖状（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基；複素環がイミダゾリル及び３−インドリルから選ばれる（複素環）メチル基；（シクロペンチル）メチル及び（シクロヘキシル）メチルから選ばれる（Ｃ5−Ｃ6）シクロアルキルメチル基；カルボキシアミドメチル及びカルボキシアミドエチルから選ばれる（Ｃ2−Ｃ4）カルボキシアミドアルキル基から選ばれ；
Ｒ2が水素、及びメチル及びエチルから選ばれる（Ｃ1−Ｃ2）アルキルから選ばれる上記３項に記載の化合物及び薬理学的に許容し得る有機及び無機塩ならびに金属錯体。
【０１４７】
５．該無機塩が：塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩又は硫酸塩を含み；該有機塩が：酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、システイン又は他のアミノ酸塩、フマル酸塩、グリコ−ル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、アルキルスルホン酸塩又はアリールスルホン酸塩を含み；該金属錯対がアルミニウム、カルシウム、鉄、マグネシウム、マンガン及び錯塩を含むことを特徴とする上記１項に記載の化合物。
【０１４８】
６．［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−９−［［（ジメチルアミノ）アセチル］アミノ］−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［（ジメチルアミノ）アセチル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミドモノヒドロクロリド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−９−［［（ジメチルアミノ）アセチル］アミノ］−２−ナフタセンカルボキシアミドジヒドロクロリド；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−１−ピロリジンアセトアミド；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−１−ピペリジンアセトアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［［（ブチルアミノ）アセチル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［（ジエチルアミノ）アセチル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−９−［［（１，１−ジメチルエチルアミノ）アセチル］アミノ］−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−１−モルホリンアセトアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−９−［［［（フェニルメチル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−ナフタセンカルボキシアミドジヒドロクロリド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−９−［［［（２−チエニルメチル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−ナフタセンカルボキシアミドジヒドロクロリド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−９−［［［（２−メチルプロピル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−ナフタセンカルボキシアミドジヒドロクロリド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−９−［［［（２−ピリジニルメチル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−ナフタセンカルボキシアミドジヒドロクロリド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［（メチルアミノ）アセチル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミドジヒドロクロリド；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−α−メチル−１−ピロリジンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［［［（シクロプロピルメチル）アミノ］アセチル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［（ジメチルアミノ）アセチル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミドサルフェート；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［（ジメチルアミノ）−１−オキソプロピル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミドジヒドロクロリド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［（ジメチルアミノ）−１−オキソプロピル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミドモノヒドロクロリド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［（ジメチルアミノ）−１−オキソプロピル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［（ジメチルアミノ）アセチル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［（ヘキシルアミノ）アセチル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミドジヒドロクロリド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−９−［［（メトキシアミノ）アセチル］アミノ］−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−９−［［［（フェニルメトキシ）アミノ］アセチル］アミノ］−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−アセトアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［［（シクロブチルメチルアミノ）アセチル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［［（２−ブテニルアミノ）アセチル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−９−［［（ヒドロキシアミノ）アセチル］アミノ］−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−９−［［［メチル（フェニルメチル）アミノ］アセチル］アミノ］−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アセトアミド；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−３−メチル−４−モルホリンアセトアミド；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アセトアミド；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−６−メチル−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−アセトアミド；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−４−メチル−１−ピペラジンカルボキシアミド；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−４−ヒドロキシ−１−ピペラジンアセトアミド；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−３−メチル−１−ピペラジンカルボキシアミド；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−３−シクロプロピルテトラヒドロ−４Ｈ−チアジン−４−アセトアミド；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−３−エチル−１Ｈ−ピロール−４−アセトアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−９−［［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルアミノ）アセチル］アミノ］−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［２−［［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］アミノ］−２−オキソエチル］アラニン；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［２−［［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］アミノ］−２−オキソエチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエーテル；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−９−［［［［（２−メチルシクロプロピル）オキシ］アミノ］アセチル］アミノ］−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［［［（ビシクロ［２．２．２］−２−オクチルオキシ）アミノ］アセチル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−９−［［［（３−メチル−２−ブテニル）アミノ］アセチル］アミノ］−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−９−［［［［４−［（２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］フェニル］アミノ］アセチル］アミノ］−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−３−エチル−１−ピロリジンアセトアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−９−［［２−［［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］−１−オキソプロピル］アミノ］−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［［２−（ジシクロプロピルアミノ）−１−オキソプロピル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−４−メトキ−α−メチル−１−ピペラジンカルボキシアミド；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−テラトヒドロ−α，２−ジメチル−４Ｈ−１，４−チアジン−４−アセトアミド；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−［２−［［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］アミノ］−２−オキソ−１−メチルエチル］カルバミン酸２−プロピルエステル；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−４−（アミノメチル）−α−メチル−１−ピペリジンアセトアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−９−［［２−［［３−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ］−１−オキソプロピル］アミノ］−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−９−［［２−メチル−２−（メチルアミノ）−１−オキソプロピル］アミノ］−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［２−（ジメチルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロピル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−９−［［２−［［（３−メチルシクロプロピル）オキシ］アミノ］−１−オキソブチル］アミノ］−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミドヒドロブロミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［［２−［（１，１−ジメチルエチル）メチルアミノ］−１−オキソブチル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−α−エチル−４−メチル−２−イソオキサゾリジンアセトアミド；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−α−エチル−３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−アセトアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［２−（ジメチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブチル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［２−（エチルアミノ）−２−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［２−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソブチル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−α−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−アセトアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［［２−（ジエチルアミノ）−３−メルカプト−１−オキソプロピル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］−α−（メルカプトメチル）−１−ピペラジンアセトアミド；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−４−［［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］アミノ］−３−（ヘキシルアミノ）−４−オキゾタン酸；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−４−［［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］アミノ］テトラヒドロ−６−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２−イソオキサジン−２−プロパン酸；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−４−［［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］アミノ］−３−［エチル（フェニルメチル）アミノ］−４−オキソブタン酸；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−５−［［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］アミノ］−４−（シクロプロピルアミノ）−５−オキソペンタン酸；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアセチル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［［（ブチルアミノ）（４−ヒドロキシフェニル）アセチル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［２−（ジメチルアミノ）−２−（４−メトキシフェニル）アセチル］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［２−（エチルメチルアミノ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−４−（ジメチルアミノ）−９−［［［４−（ジメチルアミノ）フェニル］（２−プロペニルアミノ）アセチル］アミノ］−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［（アミノアセチル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［（Ｄ−フェニルアラニル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［（Ｌ−フェニルアラニル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［（Ｌ−プロリニル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［（Ｌ−ロイシル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［（Ｌ−チロシニル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［（Ｌ−チロシニル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［（Ｌ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルフェニルアラニル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［（Ｌ−グルタミル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［（Ｌ−グルタミル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［（Ｌ−リシル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［［Ｌ−β−（シクロヘキシル）アラニル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［Ｌ−（Ｎ−メチルロイシル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；又は
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［（Ｌ−アスパルチル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミドである上記１項に記載の化合物。
【０１４９】
７．［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［（ブロモアセチル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［（クロロアセチル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［（ブロモアセチル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミドモノヒドロブロミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［（ブロモアセチル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミドモノサルフェート；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［（２−ブロモ−１−オキソプロピル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミドモノヒドロブロミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［（２−ブロモ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミドヒドロブロミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［（２−ブロモ−１−オキソブチル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミドヒドロブロミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［（２−ブロモ−１−オキソペンチル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミドヒドロブロミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［（２−ブロモ−２−メチル−１−オキソブチル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミドヒドロブロミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［（２−ブロモ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミドヒドロブロミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［（２−ブロモ−３−メルカプト−１−オキソプロピル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミドヒドロブロミド；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−４−［［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］アミノ］−３−ブロモ−４−オキソブタン酸ヒドロブロミド；
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−５−［［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］アミノ］−４−ブロモ−５−オキソペンタン酸ヒドロブロミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［（ブロモフェニルアセチル）アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミドヒドロブロミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［［ブロモ（４−ヒドロキシフェニル）アセチル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミドヒドロブロミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［［ブロモ（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミドヒドロブロミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［［ブロモ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミドヒドロブロミド；
［４Ｓ−（４アルファ，１２ａアルファ）］−９−［［ブロモ［４−（ジメチルアミノ）フェニル］アセチル］アミノ］−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，５，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミドヒドロブロミド；又は
［７Ｓ−（７アルファ，１０ａアルファ）］−Ｎ−［２−［［９−（アミノカルボニル）−７−（ジメチルアミノ）−５，５ａ，６，６ａ，７，１０，１０ａ，１２−オクタヒドロ−１，６，８，１０ａ，１１−ペンタヒドロキシ−５−メチル−１０，１２−ジオキソ−２−ナフタセニル］アミノ］−２−オキソエチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルである上記３項に記載の化合物。
８．上記３項に記載の式
【０１５０】
【化１８】
0004001393.tif 000018
【０１５１】
の９−［（ハロアシル）アミド］−５−ヒドロキシ−６−（置換）−６−デオキシテトラサイクリン又はその有機及び無機塩あるいは金属錯体を式ＷＨ
［式中Ｗは上記１項と同義である］
と、極性−非プロトン性溶媒中で、及び不活性雰囲気中で反応させることを含む、上記１項に記載の式
【０１５２】
【化１９】
0004001393.tif 000019
【０１５３】
の化合物又はその有機及び無機塩あるいは金属錯体の製造法。
【０１５４】
９．式
【０１５５】
【化２０】
0004001393.tif 000020
【０１５６】
の９−アミノ−５−ヒドロキシ−６−置換−６−デオキシテトラサイクリン又はその有機及び無機塩あるいは金属錯体を式
【０１５７】
【化２１】
0004001393.tif 000021
【０１５８】
［式中Ｙ、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は上記１項と同義であり、Ｑは臭素、塩素、ヨウ素及びフッ素から選ばれるハロゲンである］
の直鎖状もくは分枝鎖状ハロアシルハライドと、不活性溶媒中、極性−非プロトン性溶媒中、及び塩基の存在下で反応させることを含む、上記３項に記載の式
【０１５９】
【化２２】
0004001393.tif 000022
【０１６０】
の化合物又はその有機及び無機塩あるいは金属錯体の製造法。
【０１６１】
１０．式
【０１６２】
【化２３】
0004001393.tif 000023
【０１６３】
の９−アミノ−５−ヒドロキシ−６−置換−６−デオキシテトラサイクリン又はその有機及び無機塩又は金属錯体を式
【０１６４】
【化２４】
0004001393.tif 000024
【０１６５】
［式中Ｒ、Ｒ1、Ｒ2及びＷは上記１項と同義であり、Ｘは臭素、塩素、ヨウ素及びフッ素から選ばれるハロゲンである］
の酸クロリドと、不活性溶媒中、極性−非プロトン性溶媒中、及び塩基の存在下で反応させることを含む、上記１項に記載の式：
【０１６６】
【化２５】
0004001393.tif 000025
【０１６７】
の化合物又はその有機及び無機塩あるいは金属錯体の製造法。
【０１６８】
１１．温血動物に薬理学的に有効量の上記１項に記載の化合物を投与することを含む、該動物におけるバクテリア感染の防止、処置又は抑制の方法。
【０１６９】
１２．製薬学的に許容し得る担体と共に薬理学的に有効量の上記１項に記載の化合物を含む製薬学的組成物。