(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
腎不全患者等に対する血液透析に用いる製剤であって、アルカリ化剤として重炭酸イオンを用いる重炭酸透析製剤において、酢酸を含有せず、ｐＨ調整剤として乳酸−乳酸塩系緩衝剤を用いることを特徴とする人工透析製剤。
【請求項２】
腎不全患者等に対する血液透析に用いる製剤であって、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオンおよびマグネシウムイオンを含有するＡ剤および重炭酸ナトリウムを含有するＢ剤からなる組合せ製剤を構成する重炭酸透析製剤において、ｐＨ調整剤として乳酸−乳酸塩系緩衝剤を用いることを特徴とする請求項１に記載の人工透析製剤。
【請求項３】
透析用電解質、重炭酸ナトリウムおよびブドウ糖を含有する血液透析製剤において、ｐＨ調整剤として乳酸−乳酸塩系緩衝剤を用いることを特徴とする請求項１に記載の人工透析製剤。
【請求項４】
乳酸塩が乳酸カルシウムを主体とすることを特徴とする請求項１〜３記載の人工透析製剤。
【請求項５】
乳酸と乳酸塩とのモル比が１：１〜５であることを特徴とする請求項１〜４記載の人工透析製剤。
【請求項６】
使用時における乳酸イオンの含有量が３〜１０ｍＥｑ／Ｌであることを特徴とする請求項１〜５記載の人工透析製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、腎不全等の患者に対する血液浄化を目的として行われる血液透析（人工透析）に用いる透析剤であり、特にアルカリ化剤として重炭酸イオンを用いる改良された重炭酸透析用製剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
慢性腎不全患者等に対して行われる血液浄化療法の最もポピュラーな療法の一つとして血液透析療法（人工透析療法）がある。
【０００３】
この療法は、１９１４年アベル（Ａｂｅｌ）によって血液透析により尿毒症起因物質を除去することが提唱され、その後改良を積み重ねて現在のような療法となっている。現在、日本国内でも１４万人にのぼる患者がこの治療を受けていると言われている。
このような透析治療における目的としては、老廃物の除去、除水を行うほかに、血清電解質濃度の改善、酸塩基平衡の是正等を挙げることができる。
【０００４】
透析剤におけるアルカリ剤は、特に酸性血となりやすい透析患者のアシドーシス改善のために作用するが、血液透析製剤ではその用いるアルカリ剤により重炭酸透析と酢酸透析の２つに大別されている。
【０００５】
人間の血液中のアルカリ剤は、通常、そのほとんどが重炭酸イオンとして存在しているが、酢酸、クエン酸、コハク酸および乳酸等もクレブス（Ｋｒｅｂｓ）回路を経て重炭酸イオンに変換されることから、同様のアルカリ剤として取り扱われている。
【０００６】
血液透析にあたっては、上述のようにヒト血液成分である重炭酸イオンを利用した重炭酸透析が行われてきたが、重炭酸イオンは他の重要な電解質成分であるカルシウムイオンおよびマグネシウムイオンと不溶性の沈殿を生成することから、製剤として一剤化することが不可能であった。そのため、カルシウムイオンおよびマグネシウムイオンを含む製剤（Ａ剤）と重炭酸イオンを含む製剤（Ｂ剤）の２剤組合せ製剤としてしか提供出来ず、用時混合希釈して使用する製剤が提供されてきた。
【０００７】
これに対して、アルカリ剤として酢酸を用いる酢酸透析製剤は一剤化が可能であり、また、常に安定した透析液を提供できることから、その後、酢酸透析が広く一般的に普及することとなった。
【０００８】
しかしながら、近年のダイアライザー性能の向上に伴って酢酸が代謝速度以上に過度に負荷され、特に透析直後の血中の酢酸濃度が高くなることにより、心筋抑制作用や血管拡張による血圧低下などいわゆる循環器に悪い影響を与えるようになり、アセテート不耐症をはじめとする種々の不都合が表面化してきた。
そのため現在では、アルカリ剤として炭酸水素ナトリウムを用いた重炭酸透析が再び主流となってきているが、製剤として一剤化することは不可能なままである。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
血液透析治療においては、老廃物の除去、除水および血清電解質濃度の改善の他に、酸塩基平衡の是正も行うことから、使用時における人工透析製剤のｐＨは正常血液ｐＨとほぼ等しいことが必要であり、通常、７．０〜７．８程度に調整されている。
【００１０】
また、重炭酸透析製剤においては重炭酸イオンに緩衝作用がないことから、透析液の安定性を保つために、透析液もしくは透析液調製用の高濃度製剤のｐＨ調整剤として使用する酸に緩衝作用をもたせ上記のようなｐＨに調整される。
【００１１】
重炭酸透析は血中の酢酸濃度の増加という酢酸透析の欠点をカバーするために行われていることが多いにもかかわらず、現行の重炭酸透析製剤ではｐＨ調整剤および／または緩衝剤として酢酸−酢酸塩緩衝系が用いられ、重炭酸透析製剤中には３〜１５ｍＥｑ／Ｌの酢酸が含有されている。
【００１２】
酢酸は元来生体内にほとんど存在しないため（０．１ｍＥｑ／Ｌ以下）、透析中における頭痛、血圧低下等の臨床症状の発現が問題となっており、特に近年のダイアライザー性能の向上に伴って酢酸が過度に負荷され循環器に悪い影響を与えるようになり、アセテート不耐症をはじめとする種々の不都合が表面化してきており、酢酸を含まない透析製剤の開発が求められている。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明はこのような問題点を解決するために鋭意検討した結果完成されたものであって、血液透析に使用する人工透析用製剤として、酢酸を含まないことを特徴とする製剤を提供するものである。更に詳しくは、本発明は、
(1) アルカリ化剤として重炭酸イオンを用いる重炭酸透析製剤において、ｐＨ調整剤として乳酸−乳酸塩系緩衝剤を用いることを特徴とする人工透析製剤、
(2) 腎不全患者等に対する血液透析に用いる製剤として、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオンおよびマグネシウムイオンを含有するＡ剤および炭酸水素ナトリウムを含有するＢ剤からなる組合せ製剤で構成する重炭酸透析製剤において、ｐＨ調整剤として乳酸−乳酸塩系緩衝剤を主体に用いることを特徴とする人工透析製剤、
(3) 透析用固体電解質、炭酸水素ナトリウムおよびブドウ糖を含有する血液透析用製剤において、緩衝剤として乳酸−乳酸塩系を用いることを特徴とする人工透析製剤、
(4) 乳酸塩として乳酸カルシウムを主体とすることを特徴とする人工透析製剤、(5) 乳酸−乳酸塩系の緩衝剤に使用する乳酸と乳酸塩とのモル比が１：１〜５であることを特徴とする人工透析製剤、
(6) 使用時の濃度として乳酸イオンの含有量が３〜１０ｍＥｑ／Ｌであることを特徴とする人工透析製剤、
に関するものである。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本発明における重炭酸透析製剤としては、ヒト血清電解質に存在するイオン種が用いられ、その含有量は、ヒト血清における電解質濃度にほぼ等しい濃度とすることが望ましい。例えば、用時希釈後の濃度として、ナトリウムイオン；１３０〜１４５ｍＥｑ／Ｌ、カリウムイオン；１〜４ｍＥｑ／Ｌ、カルシウムイオン；２〜４ｍＥｑ／Ｌ、マグネシウムイオン；０〜２ｍＥｑ／Ｌ及びブドウ糖；０〜２００ｍｇ／ｄＬ等を含有し、更に、炭酸水素イオンおよび乳酸イオン等のアルカリ化剤の総含有量として２８〜４０ｍＥｑ／Ｌ程度配合させることが出来る。
【００１５】
本発明においては、透析液の安定性を保つために、透析液もしくは透析液調製用の高濃度製剤ｐＨ調整剤として、乳酸−乳酸塩系緩衝剤を採用する。
乳酸塩を構成する金属としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛等を挙げることが出来る。
【００１６】
乳酸−乳酸塩緩衝剤に用いる乳酸と乳酸塩の比率としては、用いる金属によっても異なるが、好ましくはモル比で１：１〜５の範囲内、モル比で２：３〜８の範囲内であることが特に好ましく、更には１：２〜３の範囲内が好ましい。
【００１７】
含有させる乳酸イオンの量としては、用時希釈後の濃度として３〜１２ｍＥｑ／Ｌになるような範囲の量、特に好ましくは４〜１０ｍＥｑ／Ｌになるような範囲の量で配合される。また、本発明のｐＨ調整剤としては乳酸緩衝剤を主とし、必要に応じて少量の塩酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸等を併用した緩衝剤・ｐＨ調整剤とすることもできる。
【００１８】
これらは、不溶性の炭酸カルシウムの沈殿を生成させないために、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムを含む製剤（Ａ剤）と炭酸水素イオンを含む製剤（Ｂ剤）の２つからなる組合せ製剤とし、用時混合希釈して使用するのが好ましい。
【００１９】
組合せ製剤とした場合の用時における混合希釈方法としては、例えば、Ｂ剤１容と水２６容を混合してＢ剤希釈液とし、このＢ剤希釈液３４容をＡ剤１容と混合することにより使用時の血液透析製剤とすることが出来る。
これらの血液透析製剤のｐＨとしては、用時希釈後のｐＨがヒト正常血液に近いｐＨとなるように調整する。
【００２０】
また、本発明の透析剤は用時に溶解して調製する粉末製剤または固形製剤であっても良い。例えば、粉末製剤の場合、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、乳酸および乳酸塩を含むＡ剤を造粒して顆粒剤とすることもできる。この場合には、炭酸水素ナトリウムから成る粉末Ｂ剤を組み合わせた組合せ製剤とし、使用時に透析現場にてそれぞれ溶解し、混合希釈して使用する。
【００２１】
このようなＡ剤粉末製剤に配合する乳酸塩としては、通常、粉末として提供される乳酸カルシウム等を主体として使用することがすることが望ましい。
また、これらの粉末製剤にはブドウ糖をＡ剤および／またはＢ剤に添加した製剤にすることもでき、また、ブドウ糖を別剤として用時に同時に溶解する３剤の組合せ製剤とすることもできる。
【００２２】
【実施例】
〔実施例１〕
表１に示す処方量（処方１〜６）の薬剤をそれぞれ量り、Ａ剤は７Ｌの水に溶解した後、１０Ｌにメスアップして製し、Ｂ剤は１０Ｌの水に溶解した後、１２．６Ｌにメスアップして所望の処方（表２）の人工透析製剤を得た。
（表中に記載した量は１００％換算の理論値である。使用した乳酸ナトリウムの規格は局外規、乳酸及び塩酸の規格は局方品である。）
【表１】
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【表２】
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【００２３】
Ｂ剤１容と水２６容を混合してＢ剤希釈液とし、このＢ剤希釈液３４容をＡ剤１容と混合して用時の透析剤を調製した。
用時調製後のｐＨ変動および沈殿生成の観察を行った結果、表３に示すようにｐＨ変動は少なく、また沈殿生成もない安定した製剤であった。
（−：沈殿生成無し、±：判定不能、＋：沈殿生成）
【表３】
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【００２４】
〔実施例２〕
塩化ナトリウム２３５２０ｇ、塩化カリウム５２０ｇ、塩化マグネシウム３６０ｇ、乳酸カルシウム１６２０ｇおよびブドウ糖３５００ｇをとり撹拌混合した後、乳酸９５ｇおよび水を噴霧して練合造粒した。その後、乾燥機で乾燥して所望のＡ剤粉末製剤を得た。（処方７）
【００２５】
得られたＡ剤粉末製剤を別々の５箇所から３０４７ｇを量り、水に溶解して１０Ｌとした液を製剤原液として、この原液を３５倍に希釈した液について各成分の含量測定を行った結果、表４に示すように各成分含量のばらつきは少なく、分散性のよい粉末製剤であった。
【表４】
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【００２６】
〔実施例３〕
表５に掲げる処方量（処方８〜１０）について、実施例２と同様にＡ剤粉末透析製剤を製した結果、同様に、各成分含量のばらつきが少ない分散性のよい粉末製剤が得られた。
【表５】
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【００２７】
また、実施例２（処方７）および実施例３（処方８〜１０）により得られた粉末透析剤をそれぞれ３０４７ｇ、２９８７ｇ、３０６６ｇおよび３１０４ｇを量り、水に溶解して１０Ｌとした液をＡ剤とし、組み合わせるＢ剤として８２４ｇの炭酸水素ナトリウム粉末を量り、水に溶解して１２．６Ｌとした（用時希釈濃度として、ＣＯ3-濃度＝２８ｍＥｑ／Ｌ）。
【００２８】
Ｂ剤１容と水２６容を混合したＢ剤希釈液３４容を、Ａ剤１容と混合した透析液について、用時調製後のｐＨ変動および沈殿生成の観察を行った結果、表６に示すようにｐＨ変動は少なく、また沈殿生成もない安定した製剤であった。
（−：沈殿生成無し、±：判定不能、＋：沈殿生成）
【表６】
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【００２９】
【発明の効果】
このように本発明における人工透析用製剤では酢酸を含まないことから、酢酸を原因とする臨床症状を起こさない、極めて優れた重炭酸透析製剤を提供することができる。
また、揮発性でない乳酸−乳酸塩系緩衝剤を使用することから、長期間保存してもｐＨ変動のない安定な透析用製剤を提供することが出来る。
とくに粉末製剤として製する場合、揮発成分を含まないことから、長期保存によってもｐＨ変動のない安定した透析製剤を提供することが出来る。