(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（１）：
【化１】
0004026233.tif 000006
（式中、Ｒ1はアルキル基を表し、Ｒ2は水素原子又はアルキル基を表す。）
で示される５−クロロ−６−（α−フルオロアルキル）−４−ピリミドンを塩素化剤で塩素化することを特徴とする
次式（２）：
【化２】
0004026233.tif 000007
（式中、Ｒ1、Ｒ2は前記と同義である。）
で示される４，５−ジクロロ−６−（α−フルオロアルキル）ピリミジンの製法。
【請求項２】
塩素化剤として塩化チオニル又は塩化スルフリルを使用するとき、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加することを特徴とする請求項１記載の４，５−ジクロロ−６−（α−フルオロアルキル）ピリミジンの製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、殺虫剤、殺ダニ剤、殺菌剤、殺センチュウ剤として有用なアミノピリミジン誘導体（特開平５−２３００３６号公報、特開平６−２５１８７号公報、特開平６−１１６２４７号公報、特開平６−２４７９３９号公報、特開平７−２５８２２３号公報）の合成中間体として重要な４，５−ジクロロ−６−（α−フルオロアルキル）ピリミジンの新規な製法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
これまでに４，５−ジクロロ−６−（α−フルオロアルキル）ピリミジンの内、４，５−ジクロロ−６−（１−フルオロエチル）ピリミジンの製法（特開平５−１９４４１７号公報、特開平６−２５１８７号公報、特開平６−１１６２４７号公報、特開平６−２４７９３９号公報）のみ知られており、次に示すように、４，５−ジクロロ−６−（１−ヒドロキシエチル）ピリミジンをジエチルアミノサルファートリフルオライドと反応させて４，５−ジクロロ−６−（１−フルオロエチル）ピリミジンを得ている。
【０００３】
【化３】
0004026233.tif 000002
【０００４】
しかし、この方法は、４，５−ジクロロ−６−（１−ヒドロキシエチル）ピリミジンの合成が煩雑なこととフルオロ化剤のジエチルアミノサルファートリフルオライドが非常に高価で工業的な製法には適さない。
【０００５】
【本発明が解決しようとする課題】
本発明は、有用なアミノピリミジン誘導体の合成中間体として重要な４，５−ジクロロ−１−（α−フルオロアルキル）ピリミジンを安価にかつ収率良く工業的に製造するための新規な製法を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記の課題を解決するために検討した結果、４，５−ジクロロ−６−（α−フルオロアルキル）ピリミジンの新規な製法を確立して、本発明を完成した。
即ち、本発明は、次式（１）：
【０００７】
【化４】
0004026233.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｒ1はアルキル基を表し、Ｒ2は水素原子又はアルキル基を表す。）
で示される５−クロロ−６−（α−フルオロアルキル）−４−ピリミドンを塩素化剤で塩素化することを特徴とする
次式（２）：
【０００９】
【化５】
0004026233.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2は前記と同義である。）
で示される４，５−ジクロロ−６−（α−フルオロアルキル）ピリミジンの製法に関するものである。
さらに詳しくは、塩素化剤として塩化チオニル又は塩化スルフリルを使用するとき、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加することを特徴とする、式（２）で示される４，５−ジクロロ−６−（α−フルオロアルキル）ピリミジンの製法に関するものである。
【００１１】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳細に説明する。
目的化合物である前記の式（２）で示される４，５−ジクロロ−６−（α−フルオロアルキル）ピリミジン［化合物（２）］及び、その製造原料である式（１）で示される５−クロロ−６−（α−フルオロアルキル）−４−ピリミドン［化合物（１）］における、Ｒ1及びＲ2は次の通りである。
【００１２】
Ｒ1としては、直鎖状又は分岐状のアルキル基を挙げることができる。
Ｒ1におけるアルキル基としては、炭素原子数が１〜１０個、好ましくは１〜４個のものである。
Ｒ2としては、水素原子又は、直鎖状又は分岐状のアルキル基を挙げることができる。
Ｒ2におけるアルキル基としては、炭素原子数が１〜１０個、好ましくは１〜４個のものであり、さらに好ましくはメチル基である。
【００１３】
本発明に使用する原料の化合物（１）は対応する２−フルオロカルボン酸エステル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９３，２９３、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ；Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９４，９８１）とカルボン酸エステルから４−フルオロ−３−オキソカルボン酸エステルを得た（特願平９−３４２３４２号公報）後、ホルムアミジンで環化し（特願平１０−０５５１７４号公報）、さらに塩素化して得ることができる（特願平１０−１４２６６２号公報）。
【００１４】
【化６】
0004026233.tif 000005
【００１５】
本発明に用いる塩素化剤は、塩化チオニル、塩化スルフリル、オキシ塩化リン、三塩化リン及び五塩化リンが好ましい。
本発明に用いる塩素化剤の使用量は化合物（１）に対して１倍モル以上であるが、好ましくは１．０〜２．０倍モルである。
本発明に用いる塩素化剤に塩化チオニル又は塩化スルフリルを選ぶ場合は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加する必要がある。
添加するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの量は化合物（１）に対して０．１重量％以上であるが、好ましくは０．３重量％以上である。
【００１６】
本発明の化合物（２）の合成において、溶媒は使用しても使用しなくても良いが、溶媒を使用する場合は、本反応に関与しないものであれば特に限定されず、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類、クロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類等を挙げることができる。また、これらの溶媒は単独又は混合して使用することができる。
【００１７】
溶媒の使用量は、化合物（１）に対して０〜５０倍容量であるのが良く、更に好ましくは２〜２０倍量である。
本発明の化合物（２）の合成において、使用される反応温度は１０〜１２０℃であるが、好ましくは３０〜１００℃が良い。
本発明の化合物（２）の合成における反応時間は濃度、温度、使用量によって変化するが、通常０．５〜１０時間で終了する。
以上のようにして製造された目的化合物（２）は、反応終了後、洗浄、抽出、濃縮等の通常の後処理を行い、必要に応じて蒸留や各種クロマトグラフィー等の公知の手段で精製することができる。
【００１８】
【実施例】
以下に本発明を実施例によって具体的に説明する。なお、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものでない。
実施例１  ［４，５−ジクロロ−６−（１−フルオロエチル）ピリミジンの合成］
５−クロロ−６−（１−フルオロエチル）−４−ピリミドン１．００ｇを１，２−ジクロロエタン１０ｍｌに懸濁した溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴（約０．０２ｇ）と塩化チオニル０．８１ｇを添加し、２時間加熱還流（７６℃）を行った。反応液を１０℃まで冷却し、１０ｍｌの水で洗浄した後、有機層を液体クロマトグラフィー内部標準法で定量すると、４，５−ジクロロ−６−（１−フルオロエチル）ピリミジンが１．０９ｇ生成していた（収率９８％）。有機層を減圧下に濃縮後、減圧下に蒸留すると、４，５−ジクロロ−６−（１−フルオロエチル）ピリミジンが０．７６ｇ得られた。
【００１９】
・沸点
８４〜８８℃／５ｍｍＨｇ
・質量分析値
ＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ＝１９５（ｍ＋１）
・1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ（ｐｐｍ）
１．６６〜１．７８（３Ｈ，ｄｄ）、５．８９〜６．１４（１Ｈ，ｄｑ）、
８．９２（１Ｈ，ｓ）
【００２０】
実施例２  ［４，５−ジクロロ−６−（１−フルオロエチル）ピリミジンの合成］
５−クロロ−６−（１−フルオロエチル）−４−ピリミドン８．２２ｇを１，２−ジクロロエタン３３ｍｌに懸濁した溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．１７ｇを加え、塩化チオニル６．４６ｇを添加し、３時間加熱還流（７６℃）を行った。反応液を１０℃まで冷却し、２０ｍｌの水で洗浄した後、有機層を液体クロマトグラフィー内部標準法で定量すると、４，５−ジクロロ−６−（１−フルオロエチル）ピリミジンが８．９３ｇ生成していた（収率９８．３％）。
【００２１】
実施例３  ［４，５−ジクロロ−６−（１−フルオロエチル）ピリミジンの合成］
５−クロロ−６−（１−フルオロエチル）−４−ピリミドン０．８８ｇを１，２−ジクロロエタン８ｍｌに懸濁した溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．４６ｇを加え、塩化スルフリル０．７４ｇを添加し、４０℃で３時間加熱した。反応液を１０℃まで冷却し、５ｍｌの水で洗浄した後、有機層を液体クロマトグラフィー内部標準法で定量すると、４，５−ジクロロ−６−（１−フルオロエチル）ピリミジンが０．９０ｇ生成していた（収率９２．８％）。
【００２２】
実施例４  ［４，５−ジクロロ−６−（１−フルオロエチル）ピリミジンの合成］
５−クロロ−６−（１−フルオロエチル）−４−ピリミドン１．０２ｇを１，２−ジクロロエタン１０ｍｌに懸濁した溶液にオキシ塩化リン１．０４ｇを加え、４０℃で１時間、６０℃で２時間加熱した。反応液を１０℃まで冷却し１０ｍｌの水で洗浄した後、有機層を液体クロマトグラフィー内部標準法で定量すると、４，５−ジクロロ−６−（１−フルオロエチル）ピリミジンが１．０５ｇ生成していた（収率９３．１％）。
【００２３】
実施例５  ［４，５−ジクロロ−６−（２−フルオロ−２−プロピル）ピリミジンの合成］
５−クロロ−６−（２−フルオロ−２−プロピル）−４−ピリミドン１．２０ｇを１，２−ジクロロエタン１０ｍｌに懸濁した溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．００５ｇと塩化チオニル０．８２ｇを加えて、７０℃で４時間加熱した。反応液を１０℃まで冷却し１０ｍｌの水で洗浄し、有機層を減圧下に濃縮後、減圧下に蒸留すると、４，５−ジクロロ−６−（２−フルオロ−２−プロピル）ピリミジンが０．９７ｇ得られた（７３．６％）。
【００２４】
・沸点
５６〜５７℃／２ｍｍＨｇ
・質量分析値
ＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ＝２０９（ｍ＋１）
・1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ（ｐｐｍ）
１．７９（６Ｈ，ｄｄ）、８．８１（１Ｈ，ｓ）
【００２５】
実施例６  ［４，５−ジクロロ−６−（１−フルオロ−１−ペンチル）ピリミジンの合成］
５−クロロ−６−（１−フルオロ−１−ペンチル）−４−ピリミドン１．１０ｇをトルエン１０ｍｌに懸濁した溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．００５ｇと塩化チオニル０．６５ｇを加えて、８５℃で２時間加熱した。反応液を１０℃まで冷却し１０ｍｌの水で洗浄し、有機層を減圧下に濃縮後、減圧下に蒸留すると、４，５−ジクロロ−６−（１−フルオロ−１−ペンチル）ピリミジンが０．９４ｇ得られた（７８．７％）。
【００２６】
・沸点
８１〜８２℃／１．５ｍｍＨｇ
・質量分析値
ＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ＝２３７（ｍ＋１）
・1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ（ｐｐｍ）
０．９４（３Ｈ，ｔ）、１．３５〜１．６２（４Ｈ，ｍ）、
１．８５〜２．１２（２Ｈ，ｍ）、５．７７〜５．９２（１Ｈ，ｄｑ）、
８．９２（１Ｈ，ｓ）
【００２７】
参考例１  ［４−フルオロ−３−オキソペンタン酸メチルエステルの合成］
６２．８％水素化ナトリウム１．３１ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに懸濁させた溶液に２−フルオロプロピオン酸メチル２．００ｇと酢酸メチル２．１０ｇの混合溶液を１０分で滴下した後、３０〜３５℃で４時間加熱した。反応終了後室温に冷却し、１Ｎ−塩酸で中和して、分液し、有機層をガスクロマトグラフィー内部標準法で定量すると４−フルオロ−３−オキソペンタン酸メチルエステルが２．５７ｇ生成していた（収率９２％）。この有機層を減圧下に濃縮後、減圧下に蒸留すると４−フルオロ−３−オキソペンタン酸メチルエステルが２．０３ｇ得られた。
【００２８】
・沸点
８０〜８１℃／２４〜２５ｍｍＨｇ
・質量分析値
ＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ＝１４９（ｍ＋１）
・1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ（ｐｐｍ）
１．４７〜１．６０（３Ｈ，ｍ）、３．６６〜３．６７（１．７Ｈ，ｄ）、
３．７６〜３．７７（３Ｈ，ｄ）、４．８７〜５．１２（１Ｈ，ｍ）、
５．３３（０．１５Ｈ，ｓ）、１１．８０〜１２．００（０．１５Ｈ，ｂｓ）
1Ｈ−ＮＭＲ分析ではケト−エノールフォームが存在する。
【００２９】
参考例２  ［６−（１−フルオロエチル）−４−ピリミドンの合成］
４−フルオロ−３−オキソペンタン酸メチルエステル９．３３ｇをメタノール１１５ｍｌに溶解した溶液に２８％ナトリウムメチラート・メタノール溶液３６．５ｇとホルムアミジン酢酸塩９．８４ｇを室温下に順時加え、４０℃で１２時間加熱撹拌した。さらにホルムアミジン酢酸塩０．６６ｇを追加し、５０℃で２時間加熱撹拌した後、１０℃以下に冷却し、濃硫酸９．５１ｇと水８．５ｇの混合物を添加した。５０℃で３０分撹拌した後、不溶物を濾別し、濾液を液体クロマトグラフィー内部標準法で定量すると、６−（１−フルオロエチル）−４−ピリミドンが７．９９ｇ生成していた（収率８９．２％）。濾液を減圧下に濃縮後、濃縮液を４０ｍｌの２−プロパノールで再結晶し、６−（１−フルオロエチル）−４−ピリミドンを５．８２ｇ得た。
【００３０】
・融点
１７０〜１７１．５℃
・質量分析値
ＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ＝１４３（ｍ＋１）
・1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ（ｐｐｍ）
１．６０〜１．６７（３Ｈ，ｄｄ）、５．３４〜５．４７（１Ｈ，ｄｑ）、
６．６２〜６．６３（１Ｈ，ｔ）、８．１３（１Ｈ，ｓ）、１３．３（１Ｈ，ｂｓ）
【００３１】
参考例３  ［５−クロロ−６−（１−フルオロエチル）−４−ピリミドンの合成］
６−（１−フルオロエチル）−４−ピリミドン１６．０ｇをジクロロエタン１６０ｍｌに懸濁した溶液を６０℃に加熱し、塩素８．７６ｇを２０分で吹き込んだ後、さらに６０℃で１時間撹拌した。反応液を５℃に冷却し、析出した結晶を濾別したところ、粗結晶２５．６ｇを得た。液体クロマトグラフィー内部標準法で定量すると、５−クロロ−６−（１−フルオロエチル）−４−ピリミドンが１７．６ｇ含まれていた（収率８８．６％）。この粗結晶を７０ｍｌの水で洗浄後、７０ｍｌのイソプロパノールで再結晶し、５−クロロ−６−（１−フルオロエチル）−４−ピリミドンの精結晶１５．４ｇを得た。
【００３２】
・融点
１９０〜１９１℃
・質量分析値
ＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ＝１７７（ｍ＋１）
・1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  δ（ｐｐｍ）
１．４９〜１．６０（３Ｈ，ｄｄ）、５．７６〜６．００（１Ｈ，ｄｑ）、
８．２７（１Ｈ，ｓ）、１３．１５（１Ｈ，ｂｓ）
【００３３】
【発明の効果】
殺虫剤，殺ダニ剤，殺菌剤，殺センチュウ剤として有用なアミノピリミジン誘導体の合成中間体として重要な４，５−ジクロロ−６−（α−フルオロアルキル）ピリミジンを、本発明の製法によって得ることができる。