(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分の（Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−スピロ−３’−ピロリジン−１，２’，３，５’−テトラオンおよび安定化剤として該活性成分の化合物の酸性度（ｐＫａ１＝５．６）よりも酸性度の強い、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸およびリン酸から選ばれる、酸性物質を少なくとも１種含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
該酸性物質がアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸およびリン酸から選ばれる１種または２種以上である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
該酸性物質がクエン酸、マレイン酸およびリン酸から選ばれる１種または２種以上である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
該酸性物質が酒石酸である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
該酸性物質の添加量が医薬組成物総重量に対して０．２重量％〜１０重量％である請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
該酸性物質の添加量が医薬組成物総重量に対して０．５重量％〜２．５重量％である請求項５記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、強力なアルドース還元酵素（アルドースリダクターゼ）阻害作用を有する（Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−スピロ−３’−ピロリジン−１，２’，３，５’−テトラオン（以下、「ＡＳ−３２０１」という）を含有する安定な医薬組成物に関する。
【０００２】
背景技術
ＡＳ−３２０１は、下記式で表される化合物である。該化合物は、日本特許第２５１６１４７号公報（米国特許第５２５８３８２号明細書）の実施例２２、特開平６−１９２２２２号公報［Chem. Abstr., 122, 9860 (1995)］の参考例１２および特開平８−１７６１０５号公報［Chem. Abstr., 125, 221569 (1996)］の試験例において記載されており、その強力なアルドースリダクターゼ阻害作用が示されている。
【０００３】
0003995414.tif 000002
【０００４】
日本特許第２５１６１４７号公報（米国特許第５２５８３８２号明細書）の実施例２８は、ＡＳ−３２０１の特定の錠剤の製造方法を記載している。即ち、「常法に従って、ＡＳ−３２０１（１ｇ）、トウモロコシデンプン（２５ｇ）、乳糖（５８ｇ）、結晶セルロース（１１ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（３ｇ）、軽質無水ケイ酸（１ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１ｇ）を混和し、顆粒状とし、圧縮成型して、１錠１００ｍｇの錠剤１０００錠を調製する。」と記載されている。
【０００５】
本発明者らは、保存性に優れたＡＳ−３２０１含有医薬組成物の製造方法を検討する過程で、該物質の原末自体は温度および湿度に対して安定であるが、医薬品用添加物（担体）と配合すると、加温加湿条件下ではＡＳ−３２０１の分解物の生成量が増加する傾向にあることを見いだした。
【０００６】
本発明者らは鋭意研究を続けた結果、安定化剤としてＡＳ−３２０１よりも酸性度の強い酸性物質を少なくとも１種添加することにより、ＡＳ−３２０１含有医薬組成物の安定性が著しく改善されることを見いだし、本発明を完成した。
【０００７】
発明の開示
本発明は、安定化剤としてＡＳ−３２０１よりも酸性度の強い酸性物質を少なくとも１種含有することからなるＡＳ−３２０１含有医薬組成物を提供するものである。
【０００８】
本明細書において「ｐＫａ１」とは、酸性物質の２５℃、無限希釈溶液中の酸解離指数を意味し、多塩基酸の場合には、第１段階解離の指数を意味する。「水に対する溶解度」とは、水１００ｍｌ中に溶解しうる溶質の最大質量を意味する。「約」という語は、勿論その次にくる数値を含む意図で使用されている。
【０００９】
本発明の医薬組成物に使用しうる安定化剤としては、生理的に許容される酸性物質であって、ＡＳ−３２０１の酸性度（ｐＫａ＝５．６）よりも強い酸性度を有するものであればよく、具体例としては、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸またはリン酸が挙げられる。さらに、ｐＫａ１が約４．５よりも小さく、かつ１５℃〜２５℃における水に対する溶解度が約１０ｇ／１００ｍｌよりも大きい酸性物質が好ましく、具体例としてはアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸またはリン酸が挙げられる。特に好ましい酸性物質は、ｐＫａ１が約３．３よりも小さく、かつ１５℃〜２５℃における水に対する溶解度が約５０ｇ／１００ｍｌよりも大きいもので、具体例としてはクエン酸、酒石酸、マレイン酸またはリン酸が挙げられ、これらの中で酒石酸が最も好ましい。
【００１０】
酸性物質の添加量は、該物質の酸性度若しくは水に対する溶解度または配合する医薬品用添加物（担体）の種類等により異なるが、医薬組成物総重量に対し、通常約０．２重量％〜約１０重量％、好ましくは約０．５重量％〜約２．５重量％の範囲である。酸性物質は単独で、或いは２種以上混合して添加することができる。
【００１１】
本発明の医薬組成物としては、例えば固形製剤が挙げられ、具体的には錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等が挙げられる。これらの医薬組成物は、ＡＳ−３２０１および賦形剤、崩壊剤、結合剤および滑沢剤のような医薬品用添加物（担体）並びに安定化剤としての酸性物質とを常法に従って混合して製造することができる。酸性物質の添加方法は、医薬組成物の製造方法に応じて、酸性物質自体をそのまま添加するか、或いは医薬組成物の製造中に使用する水または適当な溶剤に溶解して添加される。本発明の医薬組成物は、必要によりコーティングを施してもよい。また、本発明の医薬組成物は、必要に応じて、界面活性剤、着色剤、矯味剤等を添加してもよい。
【００１２】
医薬品用添加物（担体）としては、ＡＳ−３２０１と特に配合性の悪いもの以外は使用することができる。賦形剤の具体例としては、乳糖、デンプン、結晶セルロース、Ｄ−マンニトール、白糖、ブドウ糖、エリスリトール、キシリトール、Ｄ−ソルビトール、無水リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウムが挙げられる。崩壊剤の具体例としては、デンプン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、部分アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチが挙げられる。結合剤の具体例としては、アラビアゴム、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、プルラン、ゼラチン、エチルセルロース、メチルセルロース、カルメロースナトリウム、デキストリンが挙げられる。滑沢剤の具体例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸、タルク、硬化油、マクロゴールが挙げられる。
【００１３】
本発明の医薬組成物に添加しうる界面活性剤の具体例としては、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート類が挙げられる。着色剤の具体例としては、タール色素、カラメル、ベンガラが挙げられる。矯味剤としては、甘味剤、香料等を用いることができる。
本発明の医薬組成物におけるＡＳ−３２０１の含有量は、通常、医薬組成物総重量に対し約０．５重量％〜約２５重量％の範囲である。安定化剤としての酸性物質は、特にＡＳ−３２０１含有量が低い医薬組成物の安定性の向上に有効である。ＡＳ−３２０１含有医薬組成物は、必要により、透湿性の低い素材を用いた瓶包装、ヒートシール包装等の防湿包装を施すことにより一層安定に保存することができる。
【００１４】
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例および比較例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、ＡＳ−３２０１は微粉砕化して使用した。
実施例および比較例において、ＡＳ−３２０１含有医薬組成物の分解物量は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法で測定した。試料をアセトニトリルに溶解または分散し、ＡＳ−３２０１の２μｇ相当量をＨＰＬＣカラムに注入した。測定条件は以下の通りである。
【００１５】
カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＯＤＳ−５（野村化学社製、日本）（φ５ｍｍ×１５０ｍｍ）
カラム温度：４０℃
移動相：ｐＨ３．３、リン酸塩緩衝（０．１Ｍ）／アセトニトリル／テトラヒドロフラン（３：１：１）
流速：１．０ｍｌ／分
測定波長：紫外部吸収（２２０ｎｍ）
測定結果に基づき、ＡＳ−３２０１の分解率は次の計算式により算出した。
【００１６】
0003995414.tif 000003
Ａｒｅａ（Ｔｏｔａｌ）：全ピーク面積（保持時間２分〜３０分）
Ａｒｅａ（ＡＳ−３２０１）：ＡＳ−３２０１のピーク面積（保持時間約１０分）
【００１７】
実施例１・比較例１    錠剤の調製：
0003995414.tif 000004
【００１８】
ＡＳ−３２０１、乳糖およびトウモロコシデンプンを高速攪拌造粒機に投入し、１０％ポリビニルアルコール水溶液に酒石酸を溶解した液を加え造粒した。乾燥機で乾燥後、ステアリン酸マグネシウムを加え、Ｖ型混合機で混合した。これをロータリー式打錠機で、ＡＳ−３２０１を１ｍｇ含有する１錠１００ｍｇの錠剤に圧縮成形した。
比較のために、実施例処方中の酒石酸を同量の乳糖で置き換えた錠剤を同様に製造した（比較例１）。
実施例１と比較例１の両錠剤をガラス瓶に入れ、密栓状態、５０℃の条件で１カ月間または開栓状態、５０℃−７５％相対湿度（ＲＨ）の条件で１カ月間保存した後、ＡＳ−３２０１の分解物量を測定し分解率を算出した。結果を表１に示す。
【００１９】
0003995414.tif 000005
【００２０】
実施例２・比較例２    錠剤の調製：
0003995414.tif 000006
ＡＳ−３２０１、フマル酸、Ｄ−マンニトール、カルボキシメチルスターチナトリウムおよびヒドロキシプロピルセルロースをＶ型混合機で混合した後、ステアリン酸マグネシウムを加え、更に混合した。これを単発打錠機で、ＡＳ−３２０１を１ｍｇ含有する１錠１００ｍｇの錠剤に圧縮成形した。
比較のために、実施例処方中のフマル酸を同量のＤ−マンニトールで置き換えた錠剤を同様に製造した（比較例２）。
実施例２と比較例２の両錠剤をガラス瓶に入れ、密栓状態、５０℃の条件で１カ月間または開栓状態、５０℃−７５％ＲＨの条件で１カ月間保存した後、ＡＳ−３２０１の分解物量を測定し分解率を算出した。結果を表２に示す。
【００２１】
0003995414.tif 000007
【００２２】
実施例３・比較例３    カプセル剤の調製：
0003995414.tif 000008
ＡＳ−３２０１、カルメロースカルシウムおよび乳酸を乳鉢でよく混合した後、３０メッシュ篩で篩過した。乳糖およびヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０を加え、Ｖ型混合機で混合した後、ステアリン酸マグネシウムを加え、更に混合した。これを３号カプセルに１８０ｍｇずつ充填して、ＡＳ−３２０１を１．８ｍｇ含有するカプセル剤を製造した。
比較のために、実施例処方中の乳酸を同量の乳糖で置き換えたカプセル剤を同様に製造した（比較例３）。
実施例３と比較例３の両カプセル剤をガラス瓶に入れ、密栓状態、５０℃の条件で１カ月間または開栓状態、５０℃−７５％ＲＨの条件で１カ月間保存した後、ＡＳ−３２０１の分解物量を測定し分解率を算出した。結果を表３に示す。
【００２３】
0003995414.tif 000009
【００２４】
実施例４・比較例４    散剤の調製：
0003995414.tif 000010
ＡＳ−３２０１、乳糖および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを流動層造粒乾燥機に投入し、５％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液にクエン酸を溶解した液を噴霧し造粒した。乾燥後、３０メッシュ篩で篩過し、ＡＳ−３２０１を１％含有する散剤を得た。
比較のために、実施例処方中のクエン酸を同量の乳糖で置き換えた散剤を同様に製造した（比較例４）。
実施例４と比較例４の両散剤をガラス瓶に入れ、密栓状態、５０℃の条件で１カ月間または開栓状態、５０℃−７５％ＲＨの条件で１カ月間保存した後、ＡＳ−３２０１の分解物量を測定し分解率を算出した。結果を表４に示す。
【００２５】
0003995414.tif 000011
【００２６】
実施例５・比較例５    錠剤の調製：
0003995414.tif 000012
ＡＳ−３２０１、乳糖および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを流動層造粒乾燥機に投入し、５％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液にリン酸を溶解した液を噴霧し造粒した。乾燥後、ステアリン酸マグネシウムを加え、Ｖ型混合機で混合した。これをロータリー式打錠機で、ＡＳ−３２０１を１ｍｇ含有する１錠１００ｍｇの錠剤に圧縮成形した。
比較のために、実施例処方中のリン酸を同量の乳糖で置き換えた錠剤を同様に製造した（比較例５）。
実施例５と比較例５の両錠剤をガラス瓶に入れ、密栓状態、５０℃の条件で１カ月間または開栓状態、５０℃−７５％ＲＨの条件で１カ月間保存した後、ＡＳ−３２０１の分解物量を測定し分解率を算出した。結果を表５に示す。
【００２７】
0003995414.tif 000013
【００２８】
実施例６    錠剤の調製：
0003995414.tif 000014
ＡＳ−３２０１をシングルトラックジェットミル（セイシン企業製）を用い圧縮圧６ｋｇｆ／ｃｍ２で粉砕した後、乳糖および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとともに流動層造粒乾燥機に投入し、５％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液に酒石酸を溶解した液を噴霧し造粒した。乾燥後、ステアリン酸マグネシウムを加え、Ｖ型混合機で混合した。これをロータリー式打錠機で、ＡＳ−３２０１を２．５ｍｇ含有する１錠１２５ｍｇの錠剤に圧縮成形した。
本錠剤を密栓または開栓状態、５０℃−７５％ＲＨの条件で１カ月間保存した後のＡＳ−３２０１の分解率は、それぞれ０．１％または０．８％であった。
【００２９】
実施例７    錠剤の調製：
0003995414.tif 000015
実施例６と同様にして、ＡＳ−３２０１を２０ｍｇ含有する１錠１２５ｍｇの錠剤に圧縮成形した。本錠剤を密栓または開栓状態、５０℃−７５％ＲＨの条件で１カ月間保存した後のＡＳ−３２０１の分解率は、それぞれ０．１％または０．２％であった。
【００３０】
産業上の利用の可能性
以上のように、本発明のＡＳ−３２０１含有医薬組成物は安定性に優れている。特に、ＡＳ−３２０１の含有量が低い医薬組成物において安定性が著しく改善される。