(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0003902552.tif 000037
（式中、Ｒは水素原子、アルカリ金属原子、アルカリ土類金属原子、または有機アミンを表わし、ｎは１から５の整数、または５までの真分数あるいは仮分数を表わす。）で示されるピペリジン誘導体化合物。
【請求項２】
Ｒが水素原子を表わす請求項１記載のピペリジン誘導体化合物。
【請求項３】
ｎが１を表わす請求項１記載のピペリジン誘導体化合物。
【請求項４】
２−（４−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸・一水和物である請求項１乃至３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
式（III）
【化２】
0003902552.tif 000038
で示される４−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジンまたはその酸付加物塩。
【請求項６】
水および／または１種以上の有機溶媒を含有していてもよいアルコール系溶媒中で、再結晶操作に付すことを特徴とする２−（４−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸・ｎＨ2Ｏ（ｎは請求項１と同じ意味を表わす。）の製造方法。
【請求項７】
請求項１乃至４のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するＰＤＥ４阻害剤。
【請求項８】
請求項１乃至４のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する炎症性疾患、糖尿病性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、眼疾患、骨粗しょう症、骨折、変形性関節症、肥満症、過食症、抗うつ、パーキンソン病、痴呆症、虚血再かん流障害、白血病、ＡＩＤＳ、ショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）の予防および／または治療剤。
【請求項９】
炎症性疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、サルコイドーシス、腎炎、肝炎、または腸炎である請求項８記載の予防および／または治療剤。
【請求項１０】
アレルギー性疾患が、アレルギー性鼻炎、またはアトピー性皮膚炎である請求項８記載の予防および／または治療剤。
【請求項１１】
自己免疫疾患が、潰瘍性大腸炎、クローン病、リュウマチ、乾癬、多発性硬化症、または膠原病である請求項８記載の予防および／または治療剤。
【請求項１２】
眼疾患が、アレルギー性結膜炎、または季節性結膜炎である請求項８記載の予防および／または治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はピペリジン誘導体化合物に関する。
さらに詳しく言えば、本発明は
（１）一般式（Ｉ）
【化３】
0003902552.tif 000002
で示されるピペリジン誘導体化合物、
（２）その製造方法、
（３）それを有効成分として含有する薬剤、
（４）一般式（Ｉ）で示される化合物の製造中間体として有用な式（III）
0003902552.tif 000003
で示される化合物、および
（５）その製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
細胞内情報伝達物質（セカンドメッセンジャー）であるサイクリックアデノシン−３’，５’−モノリン酸（ｃ−ＡＭＰ）やサイクリックグアノシン−３’，５’−モノリン酸（ｃ−ＧＭＰ）は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）と呼ばれる加水分解酵素群によって不活性な５’−ＡＭＰや５’−ＧＭＰにそれぞれ分解される。
これらを不活化するＰＤＥアイソザイムは、生体に一律に存在するのではなく、細胞分布や組織分布などに差を示し、臓器特有の局在性を持って生体内に存在している。
【０００３】
現在までにＰＤＥ１〜ＰＤＥ１１まで１１種類のファミリーの存在が確認されている（Current opinion in Cell Biology., 12, 174-179 (2000)；非特許文献１）。
これらのＰＤＥのうち、ＰＤＥ４は気道平滑筋、上皮細胞、炎症細胞（マクロファージ、好中球、好酸球）、Ｔ−リンパ球等をはじめとする種々の細胞に存在しており、これらの細胞の細胞内ｃ−ＡＭＰレベルを調節し、細胞機能の制御を行なっている。一方、ＰＤＥ５等の他のＰＤＥは、血小板、心筋および血管平滑筋等に存在し、細胞内ｃ−ＧＭＰまたはｃ−ＡＭＰレベルを調節し、循環器系の制御に関与している。
【０００４】
そのため、ＰＤＥ４阻害剤は、ＰＤＥ４によるｃ−ＡＭＰの分解を抑制することによって細胞内ｃ−ＡＭＰの蓄積を引き起こすことから、気管支拡張作用、抗炎症作用、メディエータ遊離抑制作用および免疫抑制作用等を有することが知られている。
【０００５】
従って、ＰＤＥ４を特異的に阻害する薬剤は、ＰＤＥ５等の他のＰＤＥ阻害による循環器への作用を示さず、種々の疾患、すなわち、炎症性疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、サルコイドーシス、腎炎、肝炎、腸炎等）、糖尿病性疾患、アレルギー性疾患（アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎等）、自己免疫疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病、リュウマチ、乾癬、多発性硬化症、膠原病等）、眼疾患（アレルギー性結膜炎、季節性結膜炎等）、骨粗しょう症、骨折、変形性関節症、肥満症、過食症、抗うつ、パーキンソン病、痴呆症、虚血再かん流障害、白血病、ＡＩＤＳ（Exp. Opin. Invest. Drugs., 8, 1301-1325 (1999)；非特許文献２）、ショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）等の予防および／または治療に有用であると考えられる。
【０００６】
ＰＤＥ４阻害剤として、例えば、WO94/25437号明細書（特許文献１）には、一般式（Ａ）
【化４】
0003902552.tif 000004
（式中、Ｒ1AはＨ、Ｃ１〜６アルキルを表わし、Ｒ2AはＣ３〜７アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル等を表わし、Ｒ3AはＣＯＲ4A、ＣＯＣＯＲ4A等を表わし、Ｒ4AはＨ、ＯＲ5A、ＮＨＯＨ等を表わし、Ｒ5AはＨ、Ｃ１〜６アルキル等を表わし、ＸAはＯ等を表わし、ＹAはＯ等を表わす。）で示される化合物またはその医薬上許容される塩が、ＰＤＥ４阻害活性を有していることが記載されている（基の説明は必要な部分を抜粋した。）。
【０００７】
また、WO93/19747号明細書（特許文献２）には、一般式（Ｂ）
【化５】
0003902552.tif 000005
（式中、Ｒ1Bは−（ＣＲ4BＲ5B）rBＲ6B等を表わし、ｒＢは１〜６を表わし、Ｒ4BおよびＲ5Bはそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜２アルキル基を表わし、Ｒ6Bは水素原子、Ｃ３〜６シクロアルキル基等を表わし、ＸBはＹBＲ2B等を表わし、ＹBはＯ等を表わし、Ｒ2Bはメチル、エチル等を表わし、Ｘ2BはＯ等を表わし、Ｘ3Bは水素原子等を表わし、ｓＢは０〜４を表わし、Ｒ3Bは水素原子、ＣＮ等を表わし、Ｘ5Bは水素原子等を表わし、ＺBはＣＲ8BＲ8BＣ（Ｏ）ＯＲ14B、ＣＲ8BＲ8BＣ（Ｙ’B）ＮＲ10BＲ14B等を表わし、Ｒ8Bは水素原子等を表わし、Ｒ10Bは水素原子、ＯＲ8B等を表わし、Ｒ14Bは水素原子等を表わす。）で示される化合物またはその医薬上許容される塩が、ＰＤＥ４阻害活性を有していることが記載されている（基の説明は必要な部分を抜粋した。）。
【０００８】
また、WO93/19749号明細書（特許文献３）には、一般式（Ｃ）
【化６】
0003902552.tif 000006
（式中、Ｒ1Cは−（ＣＲ4CＲ5C）rCＲ6C等を表わし、ｒＣは１〜６を表わし、Ｒ4CおよびＲ5Cはそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜２アルキル基を表わし、Ｒ6Cは水素原子、Ｃ３〜６シクロアルキル基等を表わし、ＸCはＹCＲ2C等を表わし、ＹCはＯ等を表わし、Ｒ2Cはメチル、エチル等を表わし、Ｘ2CはＯ等を表わし、Ｘ3Cは水素原子等を表わし、Ｘ4Cは
【化７】
0003902552.tif 000007
等を表わし、Ｒ3Cは水素原子、ＣＮ等を表わし、Ｘ5Cは水素原子等を表わし、ｓＣは０〜４を表わし、ＺCはＣ（Ｏ）ＯＲ14C、Ｃ（Ｙ’C）ＮＲ10CＲ14C等を表わし、Ｒ10Cは水素原子、ＯＲ8C等を表わし、Ｒ8Cは水素原子等を表わし、Ｒ14Cは水素原子等を表わす。）で示される化合物またはその医薬上許容される塩が、ＰＤＥ４阻害活性を有していることが記載されている（基の説明は必要な部分を抜粋した。）。
【０００９】
本出願人はすでにＰＤＥ４阻害剤として、一般式（Ｄ）
【化８】
0003902552.tif 000008
（式中、すべての記号はWO02/14280号明細書（特許文献４）の記載と同じ意味を表わす。）
で示されるピペリジン誘導体化合物およびそれらの非毒性塩およびそれらを有効成分として含有するＰＤＥ４阻害剤に関する特許出願（特許文献４）を行なっている。特に、該国際出願の実施例２（９）では、式（Ｅ）
【化９】
0003902552.tif 000009
で示される２−（４−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸が記載されている。
【００１０】
【非特許文献１】
Current opinion in Cell Biology., 12巻, 2000年, 174-179頁
【非特許文献２】
Exp. Opin. Invest. Drugs., 8巻, 1999年, 1301-1325頁
【特許文献１】
国際公開第94/25437号パンフレット
【特許文献２】
国際公開第93/19747号パンフレット
【特許文献３】
国際公開第93/19749号パンフレット
【特許文献４】
国際公開第02/14280号パンフレット
【００１１】
【発明の開示】
本発明者らは、ＰＤＥ４阻害活性を有する化合物を見出すべく鋭意研究を行なった結果、一般式（Ｉ）で示されるピペリジン誘導体化合物が目的を達成することを見出した。一般式（Ｉ）で示される化合物、特に２−（４−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸・一水和物（以下、化合物１と略記する。）は、先述した国際出願には具体的には記載されておらず、全く新規な化合物である。
さらに、医薬品として有用な一般式（Ｉ）で示されるピペリジン誘導体の製造中間体として非常に有用な式（III）で示される化合物も見出し、本発明を完成した。
【００１２】
すなわち、本発明は、
（１）一般式（Ｉ）
【化１０】
0003902552.tif 000010
（式中、Ｒは水素原子、アルカリ金属原子、アルカリ土類金属原子、または有機アミンを表わし、ｎは１から５の整数、または５までの真分数あるいは仮分数を表わす。）で示されるピペリジン誘導体化合物、
（２）Ｒが水素原子を表わす前項１記載のピペリジン誘導体化合物、
（３）ｎが１を表わす前項１記載のピペリジン誘導体化合物、
（４）２−（４−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸・一水和物である前項１乃至３のいずれかに記載の化合物、
（５）式（III）
【化１１】
0003902552.tif 000011
で示される４−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジンまたはその酸付加物塩、
（６）水および／または１種以上の有機溶媒を含有していてもよいアルコール系溶媒中で、再結晶操作に付すことを特徴とする２−（４−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸・ｎＨ2Ｏ（ｎは請求の範囲１と同じ意味を表わす。）の製造方法、
（７）前項１乃至４のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するＰＤＥ４阻害剤、
（８）前項１乃至４のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する炎症性疾患、糖尿病性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、眼疾患、骨粗しょう症、骨折、変形性関節症、肥満症、過食症、抗うつ、パーキンソン病、痴呆症、虚血再かん流障害、白血病、ＡＩＤＳ、ショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）の予防および／または治療剤、
（９）炎症性疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、サルコイドーシス、腎炎、肝炎、または腸炎である前項８記載の予防および／または治療剤、
（１０）アレルギー性疾患が、アレルギー性鼻炎、またはアトピー性皮膚炎である前項８記載の予防および／または治療剤、
（１１）自己免疫疾患が、潰瘍性大腸炎、クローン病、リュウマチ、乾癬、多発性硬化症、または膠原病である前項８記載の予防および／または治療剤、
（１２）眼疾患が、アレルギー性結膜炎、または季節性結膜炎である前項８記載の予防および／または治療剤、および
（１３）前項５記載の式（III）で示される化合物の製造方法に関する。
【００１３】
【詳細な説明】
本明細書中、ｎによって表わされる１から５の整数とは、１、２、３、４および５を意味する。
本明細書中、ｎによって表わされる５までの真分数とは、例えば、１／２、１／３、１／４等を意味し、仮分数とは、例えば、３／２、１０／２等を意味する。
本明細書中、Ｒによって表わされる金属には塩を形成し、薬理学的に許容されるものは全て含まれる。具体的にはアルカリ金属、アルカリ土類金属等が挙げられる。アルカリ金属とは、カリウム、ナトリウム、リチウム等を表わし、アルカリ土類金属とは、カルシウム、マグネシウム等を表わす。
【００１４】
本明細書中、Ｒによって表わされる有機アミンには塩を形成し、薬理学的に許容されるものは全て含まれる。具体的にはトリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等が挙げられる。
【００１５】
一般式（Ｉ）中のｎＨ2Ｏは、結晶水および付着水を意味する。ｎＨ2Ｏとしては結晶水が好ましい。
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、医薬品として供するにはＲが水素原子で、ｎが１である化合物が好ましい。
【００１６】
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）および式（III）で示される本発明化合物は、以下の方法または実施例に記載した方法により製造することができる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、式（II）
【化１２】
0003902552.tif 000012
（式中、Ｒ1はカルボキシル基の保護基を表わす。）で示される化合物をカルボキシル基の保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる。
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基等が挙げられる。
【００１７】
カルボキシル基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition, Wiley, New York, 1999に記載されたものが用いられる。
カルボキシル基の保護基の脱保護反応はよく知られており、例えば、
（１）アルカリ条件下における脱保護反応、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応等が挙げられる。
【００１８】
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ条件下における脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、有機アミン（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピペラジン等）または四級アンモニウム塩（テトラブチルアンモニウムフルオライド等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【００１９】
（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、０〜１００℃の温度で行なわれる。
【００２０】
（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。
【００２１】
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。
また、脱保護反応の後、必要に応じて、塩変換反応、再結晶操作および／または乾燥操作を行なうことにより、一般式（Ｉ）で示される化合物を製造することができる。
【００２２】
塩変換反応、再結晶操作および乾燥操作は公知であり、例えば、第４版実験化学講座１、基本操作Ｉ（日本化学会編）の方法に従って行なうことができる。
再結晶操作で用いる溶媒系としては、例えば、水および／または１種以上の有機溶媒を含有していてもよいアルコール系溶媒が挙げられる。
【００２３】
アルコール系溶媒とは、その構造中に水酸基を有するアルカンである溶媒を意味する。具体例としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等が挙げられる。
有機溶媒とは、再結晶操作に用いることができるものすべてを意味し、具体例としては、鎖状エーテル系溶媒、環状エーテル系溶媒、含アミド系溶媒、リン酸アミド系溶媒、含硫黄系溶媒、ニトリル系溶媒、エステル系溶媒、ケトン系溶媒、炭酸エステル系溶媒、カルボン酸系溶媒、直鎖アルカン系溶媒、環状アルカン系溶媒、芳香族炭素環系溶媒、環状含窒素系溶媒等が挙げられる。
【００２４】
鎖状エーテル系溶媒とは、その構造中にエーテル結合を有し、かつ鎖状構造をとる溶媒を意味する。エーテル結合を構成する炭素置換基は、鎖状でも環状でもかまわない。具体例としては、１，２−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、およびメチル−ｔ−ブチルエーテル等が挙げられる。
【００２５】
環状エーテル系溶媒とは、その構造中にエーテル結合を有し、かつ環状構造をとる溶媒を意味する。具体例としては、テトラヒドロフラン、および１，４−ジオキサン等が挙げられる。
含アミド系溶媒とは、その構造中にアミド結合を有する溶媒を意味する。具体例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
【００２６】
リン酸アミド系溶媒とは、その構造中にリン酸アミド結合を有する溶媒を意味する。具体例としては、ヘキサメチルリン酸トリアミド等が挙げられる。
含硫黄系溶媒とは、その構造中に硫黄原子を含有する溶媒を意味する。具体例としては、ジメチルスルホキシド、およびテトラメチレンスルホキシド等が挙げられる。
【００２７】
ニトリル系溶媒とは、その構造中にニトリル基を有する溶媒を意味する。具体例としては、アセトニトリル等が挙げられる。
エステル系溶媒とは、その構造中にエステル結合を有する溶媒を意味する。具体例としては、酢酸エチル等が挙げられる。
ケトン系溶媒とは、その構造中にケトン基を有する溶媒を意味する。具体例としては、アセトン、およびメチルエチルケトン等が挙げられる。
【００２８】
炭酸エステル系溶媒とは、その構造中に−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−基を有する溶媒を意味する。具体例としては、炭酸ジエチル、および炭酸ジメチル等が挙げられる。カルボン酸系溶媒とは、その構造中にカルボキシル基を有する溶媒を意味する。具体例としては、酢酸等が挙げられる。
直鎖アルカン系溶媒とは、その構造が直鎖のアルカンである溶媒を意味する。具体例としては、ペンタン、ｎ−ヘキサン、およびヘプタン等が挙げられる。
【００２９】
環状アルカン系溶媒とは、その構造が環状のアルカンである溶媒を意味する。具体例としては、シクロヘキサン等が挙げられる。
芳香族炭素環系溶媒とは、芳香族炭素環の溶媒を意味する。具体例としては、ベンゼン、トルエン、およびキシレン等が挙げられる。
環状含窒素系溶媒とは、その構造中に窒素原子を含有し、かつ環状構造をとる溶媒を意味する。具体例としては、ピリジン、ピペリジン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、および１−メチル−２−ピロリドン等が挙げられる。
乾燥操作としては、例えば、自然乾燥、風乾、強制乾燥（乾燥剤、減圧乾燥等）等が挙げられる。
【００３０】
式（II）で示される化合物は、後述する反応工程式１乃至２で示される方法または実施例に示される方法により製造することができる。
【００３１】
式（III）で示される本発明化合物は新規な化合物であり、式（IV）
【化１３】
0003902552.tif 000013
（式中、Ｒ2はアミノ基の保護基を表わす。）
で示される化合物をアミノ基の保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる。
【００３２】
アミノ基の保護基としては、例えばベンジル基、４−メトキシベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基等が挙げられる。
アミノ基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition, Wiley, New York, 1999に記載されたものが用いられる。
【００３３】
アミノ基の保護基の脱保護反応はよく知られており、例えば、
（１）アルカリ条件下における脱保護反応、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応等が挙げられる。
【００３４】
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ条件下における脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、有機アミン（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン等）または四級アンモニウム塩（テトラブチルアンモニウムフルオライド等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【００３５】
（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、０〜１００℃の温度で行なわれる。
【００３６】
（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。
【００３７】
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。
【００３８】
式（IV）で示される化合物は、後述する反応工程式３で示される方法または実施例に示される方法により製造することができる。
反応工程式中、Ｒ3はフェノールの保護基を表わし、Ｘは脱離基（塩素、臭素、ヨウ素、トシル基、メシル基等）を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
【００３９】
【化１４】
0003902552.tif 000014
【００４０】
【化１５】
0003902552.tif 000015
【００４１】
【化１６】
0003902552.tif 000016
【００４２】
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
【００４３】
［塩］
式（III）で示される本発明化合物は、公知の方法で酸付加物塩に変換される。
式（III）で示される本発明化合物の酸付加物塩としては、例えば、無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等が挙げられる。
【００４４】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、特に１水和物（後記化合物１）は、製剤、特に固形製剤（例えば、錠剤、カプセル剤等）を製造する際に、安定な固形製剤を容易に製造することができる。すなわち、無水物（後記比較化合物）は、固形製剤の製剤時または保管時に空気中等の水分を吸収し、無水物と水和物の混合物となることがあるのに対して、本発明化合物はそのような形態変化を起こさないため、医薬品として供するには極めて有用である。
【００４５】
［比較試験］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、２−（４−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸・一水和物（化合物１；該化合物は、後述する実施例２の方法で製造した。）と先の国際出願に記載されている２−（４−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸（以下、比較化合物と略記する。該化合物は、後述する比較例１の方法で製造した。この製造方法は、国際出願番号PCT/JP00/06861の実施例２（９）に記載の方法に従った。）は全く異なる化合物であることが、以下の比較試験の結果（粉末Ｘ線回折データ、ＩＲ（赤外）データ、ＤＳＣ（示差走査熱量測定）データ、ＴＧ（熱重量測定）データ、元素分析データ、単結晶Ｘ線構造解析データ）から確認できた。
【００４６】
１）粉末Ｘ線回折データ
化合物１と比較化合物のＣｕ Ｋα特性Ｘ線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを図１および図２に示す。また、各化合物の粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、格子間隔と相対強度を表１に示す。
【００４７】
［測定条件］
装置：理学電機製  RINT-1400型粉末Ｘ線回折装置、
ターゲット：Ｃｕ、
フィルター：使用しない、
電圧：４０ｋＶ、
電流：２０ｍＡ、
スキャンスピード：2.0°／ｍｉｎ。
【００４８】
【表１】
0003902552.tif 000017
【００４９】
図１、図２（表１）から、両者は明らかに異なる結晶構造を有する化合物であることがわかる。
【００５０】
２）ＩＲデータ
化合物１と比較化合物のＩＲスペクトルデータをそれぞれ、図３および図４に示す。
【００５１】
［測定条件］
装置：日本分光製  FT/IR-660Plus型赤外分光光度計、
分解能：４ｃｍ-1、
スキャン回数：６４回。
【００５２】
図３と図４を比較すると、特に1450-1200ｃｍ-1付近および900-600ｃｍ-1付近の吸収ピークが異なっており、両者は明らかに異なる化合物であることがわかる。
【００５３】
３）ＤＳＣデータおよびＴＧデータ
化合物１と比較化合物のＤＳＣおよびＴＧの測定チャートをそれぞれ、図５、図６、図７および図８に示す。
【００５４】
［測定条件］
ＤＳＣ
装置：セイコーインスツルメンツ社製  DSC6200型示差走査熱量分析装置、
試料量：約4.8ｍｇ、
試料セル：アルミニウムオープンセル、
アルゴンガス流量：２０ｍＬ／ｍｉｎ、
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ。
ＴＧ
装置：島津製作所製  TGA-50型熱重量測定装置、
試料量：約4.8ｍｇ、
試料セル：アルミニウムオープンセル、
窒素ガス流量：２０ｍＬ／ｍｉｎ、
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ。
ＤＳＣデータおよびＴＧデータにおいて、両者は明らかに異なることがわかる。
【００５５】
化合物１において、ＤＳＣデータ（図５）では７５℃から１２０℃までのブロードな吸熱および１７４℃での吸熱ピークを示した。また、ＴＧデータ（図６）では前者の温度範囲に4.2％の重量減少（水１分子に相当する）が認められ、後者の吸熱が終了した温度まで重量減少は認められなかった。
これに対して、比較化合物において、ＤＳＣデータ（図７）では１７４℃での単一の吸熱ピークが認められ、この吸熱終了温度までのＴＧデータ（図８）での重量減少は認められなかった。
【００５６】
両化合物の粉末Ｘ線回折データ（図１および図２）が異なることより、化合物１のＤＳＣデータ（図５）における７５℃から１２０℃までのピークは水の蒸発と結晶転移による吸熱であり、両化合物の１７４℃の吸熱ピークは融解によるものと考えられる。
【００５７】
４）元素分析データ
化合物１と比較化合物の元素分析データを、以下に示す。
【００５８】
［測定条件］
装置：パーキンエルマー社製  PE2400シリーズII  CHNS/O型元素分析装置、
試料量：1.661ｍｇ（式（Ｉ）で示される本発明化合物）、
1.606ｍｇ（比較化合物）、
燃焼温度：９７５℃、
還元温度：５００℃、
検出器オーブン温度：82.5℃、
キャリアーガス：高純度ヘリウムガス、高純度酸素ガス（99.999％）、
スタンダード：アセトアニリド。
【００５９】
化合物１（Ｃ20Ｈ24Ｆ2Ｎ2Ｏ4・１Ｈ2Ｏ）
計算値；Ｃ，５８．２４％；Ｈ，６．３５％；Ｎ，６．７９％。
実測値；Ｃ，５８．０９％；Ｈ，６．２０％；Ｎ，６．７３％。
比較化合物（Ｃ20Ｈ24Ｆ2Ｎ2Ｏ4）
計算値；Ｃ，６０．９１％；Ｈ，６．１３％；Ｎ，７．１０％。
実測値；Ｃ，６０．９０％；Ｈ，５．９０％；Ｎ，７．０９％。
これらのデータから、化合物１は一水和物であり、比較化合物は無水物であることがわかる。
【００６０】
５）単結晶Ｘ線構造解析データ
化合物１の単結晶Ｘ線構造解析データを、図９および図１０に示す。
【００６１】
［測定条件］
装置：ブルカー社製  SMART6000 CCD式単結晶Ｘ線構造解析装置、
測定温度：１００Ｋ、
ターゲット：Ｍｏ（λ＝0.71073Å）、
Ｒ＝0.1390。
【００６２】
結晶学的データは次の通りである。
0003902552.tif 000018
図９および図１０から、化合物１は一水和物であることが明らかである。
【００６３】
［薬理活性］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物がＰＤＥ４阻害活性を有することは、以下の実験によって証明された。
【００６４】
インビトロ（in vitro）酵素アッセイ
実験方法：
Ｕ９３７細胞（ヒト単球由来）を１０％ウシ胎児血清を含むＰＲＭＩ１６４０培地中で培養した。Ｕ９３７細胞を回収し、バッファー［１ｍｍｏｌ／Ｌジチオトレイトール（ＤＴＴ）、２ｍｍｏｌ／Ｌエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩（ＥＤＴＡ−２Ｎａ）を含む５０ｍｍｏｌ／Ｌトリス塩酸バッファー（ｐＨ7.5）］中でホモジナイズした。遠心分離（50,000ｒｐｍ、４℃、１時間）後、上清を回収し、0.22μｍのフィルターでろ過したものを可溶性画分として、ＭｏｎｏＱ（ファルマシア社製、強陰イオン交換カラム）カラムクロマトグラフィーによる分画を行った。ＮａＣｌの０〜0.8Ｍの濃度勾配で溶出したフラクションのＰＤＥ活性を、１μｍｏｌ／ＬのサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）を基質として測定し、１０μＭロリプラム（rolipram：ＰＤＥ４選択的阻害剤）によりＰＤＥ活性の消失した画分を回収した。酵素のキャラクタリゼーションを各ＰＤＥアイソザイムに対する阻害剤を用いた阻害スペクトルとｃＡＭＰに対するＫｍ値測定により行った後、これをＰＤＥ４阻害活性を測定するための酵素液として使用した。
【００６５】
酵素活性測定は、以下の方法で行なった。７０μＬの希釈酵素液、１０μＬの化合物１液（１０％ＤＭＳＯ）、１０μＬの反応バッファー溶液［５０ｍｍｏｌ／ＬＭｇＣｌ2、１ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン、４０ｍｍｏｌ／Ｌ２−メルカプトエタノールを含む２００ｍｍｏｌ／Ｌトリス塩酸バッファー（ｐＨ8.0）］および１０μＬの基質溶液［（ｃＡＭＰ終濃度１μｍｏｌ／Ｌ）：１０μｍｏｌ／Ｌ3Ｈ−ｃＡＭＰ（約10,000ｃｐｍ／１０μＬ）を含む２００ｍｍｏｌ／Ｌトリス塩酸バッファー（ｐＨ8.0）］を９６穴プレート中で混合し、室温で３０分間インキュベートした。2.5分間電子レンジ処理し反応を停止させた。遠心（2,000ｒｐｍで１分間）後、１０μＬのヘビ毒（snake venom）（１ｍｇ／ｍＬ、シグマ社製、カタログ番号V7000）を加え、室温で３０分間インキュベートした。上清５０μＬをアルミナカラム（１００μＬ）に載せ、８０μＬの0.005Ｎ塩酸で溶出し、溶出液の放射活性を測定した。
【００６６】
化合物１のＰＤＥ４阻害活性率を以下の式より算出した。
【００６７】
【数１】
0003902552.tif 000019
【００６８】
ＩＣ50値はＰＤＥ４活性を５０％阻害する化合物１濃度として算出した。
その結果、化合物１のＩＣ50値は、４２ｎｍｏｌ／Ｌであった。
【００６９】
ＴＮＦα産生抑制作用
健常人より採取したヘパリン加血液を９６穴プレートの１ウェルあたりに１８０μＬずつ分注した。化合物１溶液（ＤＭＳＯの終濃度、0.1％以下）を１０μＬ添加し、３０分間、３７℃で５％ ＣＯ2インキュベータ内に静置した。これに１０μＬのＬＰＳ溶液を添加して反応を開始した。ＣＯ2インキュベータ（５％ ＣＯ2、加湿）にて６時間インキュベート後、プレートを振とうさせ、３００×ｇ、５分間遠心し、上清（血漿）を５０μＬ回収した。ヒトＴＮＦαＥＬＩＳＡキット（ダイアクローン社製、カタログ番号850090096）を用い、添付の方法に従って上清中のＴＮＦα量を測定した。その結果、化合物１は用量依存的なＴＮＦα産生抑制作用を示した。
【００７０】
［毒性］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であると考えられる。
【００７１】
［医薬品への適用］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ＰＤＥ４阻害活性を有することで、炎症性疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、サルコイドーシス、腎炎、肝炎、腸炎等）、糖尿病性疾患、アレルギー性疾患（アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎等）、自己免疫疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病、リュウマチ、乾癬、多発性硬化症、膠原病等）、眼疾患（アレルギー性結膜炎、季節性結膜炎等）、骨粗しょう症、骨折、変形性関節症、肥満症、過食症、抗うつ、パーキンソン病、痴呆症、虚血再かん流障害、白血病、ＡＩＤＳ、ショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）等の予防および／または治療に有用であると考えられる。
【００７２】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、
および／または
３）その化合物の副作用の軽減
のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
【００７３】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
【００７４】
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
【００７５】
例えば、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の喘息および／または慢性閉塞性肺疾患に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、
ステロイド剤、β2アドレナリン受容体刺激薬、ロイコトリエン受容体拮抗剤、トロンボキサン合成酵素阻害剤、トロンボキサンＡ2受容体拮抗剤、メディエーター遊離抑制薬、抗ヒスタミン剤、キサンチン誘導体、抗コリン薬、サイトカイン阻害薬、プロスタグランジン類、フォルスコリン製剤、エラスターゼ阻害剤、メタロプロテアーゼ阻害剤、去痰薬、抗生物質等が挙げられる。
例えば、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のアレルギー性鼻炎に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、抗ヒスタミン剤、メディエーター遊離抑制薬、トロンボキサン合成酵素阻害剤、トロンボキサンＡ2受容体拮抗剤、ロイコトリエン受容体拮抗剤、ステロイド剤、β2アドレナリン受容体刺激薬、キサンチン誘導体、抗コリン薬等が挙げられる。
【００７６】
例えば、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の骨粗しょう症および／または骨折に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ビスホスホネート製剤、ビタミンＤ製剤、カルシウム補助剤、エストロゲン製剤、カルシトニン製剤、イソフラボン系製剤、タンパク同化ステロイド剤、ビタミンＫ製剤、プロスタグランジン類、カテプシンＫ阻害剤等が挙げられる。
【００７７】
例えば、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の潰瘍性大腸炎および／またはクローン病に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、プロスタグランジン合成酵素阻害剤、ステロイド剤、免疫抑制剤、ロイコトリエン受容体拮抗剤、ＴＮＦα拮抗薬、接着分子阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、エラスターゼ阻害剤、メタロプロテアーゼ阻害剤等が挙げられる。
【００７８】
例えば、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のリュウマチに対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、非ステロイド系抗炎症薬、疾患修飾性抗リウマチ剤（遅効性抗リウマチ剤）、ステロイド剤、免疫抑制剤、消炎酵素剤、軟骨保護剤、Ｔ細胞阻害剤、ＴＮＦα阻害剤、プロスタグランジン合成酵素阻害剤、ＩＬ−６阻害剤、インターフェロンγ作動薬、ＩＬ−１阻害剤、プロスタグランジン類等が挙げられる。
【００７９】
ステロイド剤としては、例えば、外用薬としては、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、プデソニド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ペクロメタゾン、フルドロキシコルチド等が挙げられ、
【００８０】
内服薬、注射剤としては、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメサゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾン等が挙げられ、
【００８１】
吸入剤としては、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、トリアムシノロン、ＳＴ−１２６Ｐ、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート等が挙げられる。
【００８２】
非ステロイド系抗炎症薬としては、例えば、サザピリン、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アスピリン・ダイアルミネート配合、ジフルニサル、インドメタシン、スプロフェン、ウフェナマート、ジメチルイソプロピルアズレン、ブフェキサマク、フェルビナク、ジクロフェナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナプメトン、プログルメタシン、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフェナクナトリウム、モフェゾラク、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、メフェナム酸アルミニウム、トルフェナム酸、フロクタフェニン、ケトフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、エピリゾール、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エモルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリドン、セデスＧ、アミピロ−Ｎ、ソルボン、ピリン系感冒薬、アセトアミノフェン、フェナセチン、メシル酸ジメトチアジン、シメトリド配合剤、非ピリン系感冒薬等が挙げられる。
【００８３】
免疫抑制剤としては、例えば、プロトピック（ＦＫ−５０６）、メトトレキサート、シクロスポリン、アスコマイシン、レフルノミド、ブシラミン、サラゾスルファピリジン等が挙げられる。
プロスタグランジン類（以下、ＰＧと略記する。）としては、ＰＧ受容体アゴニスト、ＰＧ受容体アンタゴニスト等が挙げられる。
【００８４】
ＰＧ受容体としては、ＰＧＥ受容体（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４）、ＰＧＤ受容体（ＤＰ）、ＰＧＦ受容体（ＦＰ）、ＰＧＩ受容体（ＩＰ）等が挙げられる。
【００８５】
メディエーター遊離抑制薬としては、例えば、トラニラスト、クロモグリク酸ナトリウム、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、ダザノラスト、ペミロラストカリウム等が挙げられる。
【００８６】
抗ヒスタミン剤としては、例えば、フマル酸ケトチフェン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、テルフェナジン、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、塩酸セチリジン、ベポタスチン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、塩酸オロパタジン、ＴＡＫ−４２７、ＺＣＲ−２０６０、ＮＩＰ−５３０、モメタゾンフロエート、ミゾラスチン、ＢＰ−２９４、アンドラスト、オーラノフィン、アクリバスチン等が挙げられる。
【００８７】
β2アドレナリン受容体刺激薬としては、例えば、臭化水素酸フェノテロール、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、フマル酸フォルモテロール、キシナホ酸サルメテロール、硫酸イソプロテレノール、硫酸オルシプレナリン、硫酸クロルプレナリン、エピネフリン、塩酸トリメトキノール、硫酸ヘキソプレナリンメシル、塩酸プロカテロール、塩酸ツロブテロール、ツロブテロール、塩酸ピルブテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸マブテロール、塩酸リトドリン、バンブテロール、塩酸ドペキサミン、酒石酸メルアドリン、ＡＲ−Ｃ６８３９７、レボサルブタモール、Ｒ、Ｒ−フォルモテロール、ＫＵＲ−１２４６、ＫＵＬ−７２１１、ＡＲ−Ｃ８９８５５、Ｓ−１３１９等が挙げられる。
【００８８】
ロイコトリエン受容体拮抗剤としては、例えば、プランルカスト水和物、モンテルカスト、ザフィルルカスト、セラトロダスト、ＭＣＣ−８４７、ＫＣＡ−７５７、ＣＳ−６１５、ＹＭ−１５８、Ｌ−７４０５１５、ＣＰ−１９５４９４、ＬＭ−１４８４、ＲＳ−６３５、Ａ−９３１７８、Ｓ−３６４９６、ＢＩＩＬ−２８４、ＯＮＯ−４０５７等が挙げられる。
【００８９】
トロンボキサン合成酵素阻害剤としては、例えば、塩酸オザグレル、イミトロダストナトリウム等が挙げられる。
トロンボキサンＡ2受容体拮抗剤としては、例えば、セラトロダスト、ラマトロバン、ドミトロバンカルシウム水和物、ＫＴ−２−９６２等が挙げられる。
キサンチン誘導体としては、例えば、アミノフィリン、テオフィリン、ドキソフィリン、シパムフィリン、ジプロフィリン等が挙げられる。
【００９０】
抗コリン剤としては、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化シメトロピウム、テミベリン、臭化チオトロピウム、レバトロペート（ＵＫ−１１２１６６）等が挙げられる。
サイトカイン阻害薬としては、例えばトシル酸スプラタスト（商品名アイピーディ）等が挙げられる。
【００９１】
他のホスホジエステラーゼ阻害剤としては、例えば、ＰＤＥ４阻害剤であるロリプラム、シロミラスト（商品名アリフロ）、Ｂａｙ１９−８００４、ＮＩＫ−６１６、ロフルミラスト（ＢＹ−２１７）、シパムフィリン（ＢＲＬ−６１０６３）、アチゾラム（ＣＰ−８０６３３）、ＳＣＨ−３５１５９１、ＹＭ−９７６、Ｖ−１１２９４Ａ、ＰＤ−１６８７８７、Ｄ−４３９６、ＩＣ−４８５等が挙げられる。
【００９２】
プロスタグランジン合成酵素阻害剤としては、例えば、サラゾスルファピリジン、メサラジン、オサラジン、４−アミノサリチル酸、ＪＴＥ−５２２、オーラノフィン、カルプロフェン、ジフェンピラミド、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メロキシカム、オキサプロジン、パーサルミド、ピプロキセン、ピロキシカム、ピロキシカムベータデックス、ピロキシカムシンナメート、トロピンインドメタシネート、ザルトプロフェン、プラノプロフェン等が挙げられる。
【００９３】
去痰薬としては、例えば、アンモニアウイキョウ精、炭酸水素ナトリウム、塩酸ブロムヘキシン、カルボシステイン、塩酸アンブロキソール、塩酸アンブロキゾール徐放剤、メチルシステイン塩酸塩、アセチルシステイン、塩酸Ｌ−エチルシステイン、チロキサポール等が挙げられる。
【００９４】
ビスホスホネート製剤としては、例えば、アレンドロネートナトリウム、クロドロネート二ナトリウム、パミドロネート二ナトリウム、エチドロネート二ナトリウム、イバンドロネート、インカドロネート二ナトリウム、ミノドロネート、オルパドロネート、リセドロネートナトリウム、チルドロネート、ゾレドロネート等が挙げられる。
【００９５】
カルシトニン製剤としては、例えば、カルシトニン、エルカトニン等が挙げられる。
消炎酵素剤としては、例えば、塩化リゾチーム、ブロメライン、プロナーゼ、セラペプターゼ、ストレプトキナーゼ・ストレプトドルナーゼ配合剤等が挙げられる。
【００９６】
疾患修飾性抗リウマチ剤（遅効性抗リウマチ剤）としては、例えば、金チオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、アクタリット、Ｄ−ペニシラミン製剤、ロベンザリット二ナトリウム、ブシラミン、ヒドロキシクロロキン、サラゾスルファピリジン等が挙げられる。
【００９７】
軟骨保護剤としては、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
【００９８】
また、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
【００９９】
本発明で用いる一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、または一般式（Ｉ）で示される本発明化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
【０１００】
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから1000ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
【０１０１】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、または一般式（Ｉ）で示される本発明化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成物および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。
【０１０２】
経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。
カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
【０１０３】
このような固体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
【０１０４】
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性な希釈剤（例えば、精製水、エタノール）に含有される。この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
【０１０５】
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号に詳しく記載されている。
【０１０６】
本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性および／または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（登録商標）等がある。また、無菌の水性と非水性の溶液剤、懸濁剤および乳濁剤を混合して使用してもよい。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、例えば凍結乾燥品の使用前に、無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶媒に溶解して使用することもできる。
【０１０７】
非経口投与のための点眼剤の剤形としては、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。
これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、点眼液の場合には、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、界面活性剤（ポリソルベート８０（商品名）、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、安定化剤（クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等）、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）などを必要に応じて適宜選択して調製される。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。
【０１０８】
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤又は吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
【０１０９】
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
【０１１０】
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
【０１１１】
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（アトマイザー、ネブライザー）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外溶液剤、軟膏、塗布剤、直腸内投与のための坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
【０１１２】
【実施例】
以下、参考例および実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所、ＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
【０１１３】
参考例１
３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド
【化１７】
0003902552.tif 000020
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（６３％、57.1ｇ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液（５４０ｍＬ）に、氷冷下３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（103.5ｇ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５００ｍＬ）をゆっくり滴下した。反応混合物を室温にて３０分間撹拌した後、氷冷下ベンジルクロリド（１０４ｍＬ）を滴下し、室温にて１５時間撹拌した。氷冷下反応液に水を加え、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を水で希釈し、塩化メチレンにて洗浄した。塩化メチレン層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にて抽出した。水層を合わせ、２Ｎ塩酸にて水層を酸性とした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルムから再結晶して、以下の物性値を有する標題化合物（99.4ｇ）を得た。
ＴＬＣ： 0.79 （クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ(CDCl3)：δ 9.82 (s, 1H), 7.52 (d, J =1.8 Hz, 1H), 7.49-7.35 (m, 6H), 7.07 (d, J =8.1 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.18 (s, 2H)。
【０１１４】
参考例２
３−ベンジルオキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド
【化１８】
0003902552.tif 000021
参考例１で製造した化合物（99.2ｇ）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解し、１１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を室温にて加え、室温にて５分間撹拌した。反応液にクロロジフルオロメタンを６０℃（油浴温度）にて通気した。薄層シリカゲルクロマトグラフィーにて原料の消失を確認し、反応液を室温まで冷却した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物（97.8ｇ）を得た。
ＴＬＣ： 0.83 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）；
ＮＭＲ(CDCl3)：δ 9.92 (s, 1H), 7.57 (d, J =2.1 Hz, 1H), 7.51-7.31 (m, 7H), 6.69 (t, J = 74.4 Hz,1H), 5.21 (s, 2H)。
【０１１５】
参考例３
３−ベンジルオキシ−４−ジフルオロメトキシベンジルアルコール
【化１９】
0003902552.tif 000022
参考例２で製造した化合物（97.8ｇ）のメタノール溶液（７００ｍＬ）に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（9.8ｇ）を加え、０℃にて１５分間撹拌した。反応混合物にアセトンと水を加え、溶媒を減圧下留去した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を２Ｎ塩酸、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去して、以下の物性値を有する標題化合物（105.48ｇ）を得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に用いた。ＴＬＣ： 0.40 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）；
ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.46-7.30 (m, 5H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.57 (t, J = 75.3 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 1.61 (br, 1H)。
【０１１６】
参考例４
３−ベンジルオキシ−４−ジフルオロメトキシベンジルクロリド
【化２０】
0003902552.tif 000023
アルゴン雰囲気下、参考例３で製造した化合物（98.5ｇ）の塩化メチレン溶液（1760ｍＬ）に、氷冷下塩化チオニル（50.9ｍＬ）を滴下し、室温にて３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣に水と塩化メチレンを加えた後、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去して、以下の物性値を有する標題化合物（135.45ｇ）を得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に用いた。
ＴＬＣ： 0.87 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）；
ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.46-7.31 (m, 5H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 75.0 Hz,1H), 5.15 (s, 2H), 4.53 (s, 2H)。
【０１１７】
参考例５
３−ベンジルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニルアセトニトリル
【化２１】
0003902552.tif 000024
参考例４で製造した化合物（135.4ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３５０ｍＬ）にシアン化ナトリウム（52.6ｇ）を加え、室温にて３日間撹拌した。反応混合物に水（１Ｌ）を加え、酢酸エチル（１Ｌ＋５００ｍＬ）にて抽出した。有機層を飽和食塩水（５００ｍＬ）にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：７→１：１）にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物（92.69ｇ）を得た。
ＴＬＣ： 0.29 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）；
ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.46-7.31 (m, 5H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 75 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.71 (s, 2H)。
【０１１８】
参考例６
１−（３−ベンジルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロペンタ−３−エン−１−カルボニトリル
【化２２】
0003902552.tif 000025
アルゴン雰囲気下、参考例６で製造した化合物（８３ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（７１７ｍＬ）に、−７８℃にてリチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド（1.0Ｍテトラヒドロフラン溶液、７１７ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物にシス−１，４−ジクロロ−２−ブテン（３０ｍＬ）を加え、−７８℃のまま１時間撹拌した後，室温まで昇温しながら1.5時間撹拌した。
反応混合物に氷水（１Ｌ）を加え、酢酸エチル（１Ｌ＋５００ｍＬ）にて抽出した。有機層を１Ｎ塩酸（２５０ｍＬ×２）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ×２）、飽和食塩水（２５０ｍＬ）にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去して、以下の物性値を有する標題化合物（99.8ｇ）を得た。
ＴＬＣ： 0.55 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）；
ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.46-7.30 (m, 5H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 75 Hz, 1H), 5.84-5.76 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.34-3.22 (m, 2H), 2.92-2.82 (m, 2H)。
【０１１９】
参考例７
２−（４−（３−ベンジルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸・メチルエステル
【化２３】
0003902552.tif 000026
参考例６で製造した化合物（99.8ｇ）をメタノール（２５０ｍＬ）と塩化メチレン（４００ｍＬ）に溶解し、−７８℃にてオゾンガスを通気した。反応混合物を−７８℃にて２０時間撹拌した後、ジメチルスルフィド（２１ｍＬ）を加え、室温まで昇温した。溶媒を留去して得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８００ｍＬ）に溶解し、グリシンメチルエステル塩酸塩（72.0ｇ）、酢酸（１７２ｍＬ）、水素化トリアセトキシホウ酸ナトリウム（182.4ｇ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｌ）を加え、トルエン（５００ｍＬ×２）にて抽出した。水層を水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ８とし、トルエン（５００ｍＬ×２）にて抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：トルエン＝４：６：１）にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物（71.47ｇ）を得た。
ＴＬＣ： 0.39 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.36-7.12 (m, 7H), 7.07 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 75 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.12-3.04 (m, 2H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.25-2.13 (m, 2H), 2.10-2.01 (m, 2H)。
【０１２０】
参考例８
２−（４−（３−ヒドロキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸・メチルエステル
【化２４】
0003902552.tif 000027
アルゴン雰囲気下、参考例７で製造した化合物（71.47ｇ）と１０％パラジウム炭素（５０％含水、１５ｇ）に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、水素雰囲気下室温にて３時間撹拌した。触媒をセライト（登録商標）を通して濾別し、濾液を減圧下濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（44.06ｇ）を得た。
ＴＬＣ： 0.30 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ(CDCl3)：δ7.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.11-3.03 (m, 2H), 2.71-2.60 (m, 2H), 2.25-2.14 (m, 2H), 2.11-2.03 (m, 3H)。
【０１２１】
参考例９
２−（４−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸・メチルエステル
【化２５】
0003902552.tif 000028
参考例８で製造した化合物（１５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（７５ｍＬ）に炭酸カリウム（15.2ｇ）およびシクロペンチルブロミド（7.1ｍＬ）を室温にて加え、８０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）にあけ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２→１：１）にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物（17.7ｇ）を得た。
ＴＬＣ： 0.34 （酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）；
ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 75.3 Hz, 1H), 4.86-4.79 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.33 (s, 2H), 3.13-3.05 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 2H), 2.27-2.17 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H) 2.00-1.60 (m, 8H)。
【０１２２】
参考例１０
４−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノ−１−ベンジルピペリジン・塩酸塩
【化２６】
0003902552.tif 000029
塩化チオニル（16.8ｍＬ）をトルエン（32.5ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ビスヒドロキシエチルベンジルアミン（22.9ｇ）のトルエン溶液（32.5ｍＬ）を加え、６０℃にて１時間撹拌した。反応混合物に水（５０ｍＬ）と１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を加え、水層を分離した。水層に３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニルアセトニトリル（WO93/19750号明細書に記載）（26.1ｇ）を加え、氷冷下４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）、水酸化ナトリウム（ペレット、１２０ｇ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（1.57ｇ）を加え、９０℃にて1.5時間撹拌した。反応混合物にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２５０ｍＬ）と水（１２５ｍＬ）を加え、分液した。有機層を水（２５０ｍＬ）と１Ｎ塩酸（４０ｍＬ）の混合液にて洗浄した後濃縮した。得られた残渣をメタノール（２５０ｍＬ）に溶解し、0.5Ｎ塩酸（２５０ｍＬ）に５０℃にて滴下した。反応混合物を放冷し、析出した固体を濾取し、メタノールと水の混合液（１：２）（５０ｍＬ×２）にて洗浄した。得られた固体を減圧下乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物（36.5ｇ）を得た。
ＴＬＣ： 0.49 （トルエン：酢酸エチル＝１０：１）；
ＮＭＲ(CD3OD)：δ 7.66-7.58 (m, 2H), 7.56-7.47 (m, 3H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.70 (t, J = 75.0 Hz, 1H), 5.00-4.88 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.78-3.63 (m, 2H), 3.50-3.33 (m, 2H), 2.63-2.40 (m, 4H), 2.05-1.55 (m, 8H)。
【０１２３】
実施例１
４−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン・塩酸塩
【化２７】
0003902552.tif 000030
アルゴン雰囲気下、参考例１０で製造した化合物（36.5ｇ）のメタノール溶液（５３０ｍＬ）に１０％パラジウム炭素（５０％含水、7.2ｇ）を加え、水素雰囲気下室温にて４時間撹拌した。触媒をセライト（登録商標）を通して濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘプタン（１：２）から再結晶して、以下の物性値を有する本発明化合物（19.3ｇ）を得た。
ＴＬＣ： 0.25 （クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ(CD3OD)：δ 7.24-7.20 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 1H), 6.71 (t, J = 74.8 Hz, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 3.70-3.57 (m, 2H), 3.45-3.34 (m, 2H), 2.50-2.30 (m, 4H), 2.10-1.60 (m, 8H)。
【０１２４】
参考例１１
２−（４−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸・エチルエステル
【化２８】
0003902552.tif 000031
実施例１で製造した化合物（19.8ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５３ｍＬ）に炭酸カリウム（18.4ｇ）とブロモ酢酸エチル（5.89ｍＬ）を加え、５０℃にて1.5時間撹拌した。反応混合物に水（１６０ｍＬ）を加え、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１６０ｍＬ）にて抽出した。有機層を水（８０ｍＬ×２）にて洗浄後、溶媒を留去して、以下の物性値を有する標題化合物（23.4ｇ）を得た。
ＴＬＣ： 0.47 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.18-7.00 (m, 3H), 6.54 (t, J = 75.0 Hz, 1H), 4.85-4.78 (m, 1H), 4.22 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.10 (brd, J = 11.8 Hz, 2H), 2.68 (td, J = 11.8, 3.2 Hz, 2H), 2.30-2.20 (m, 4H), 2.20-1.60 (m, 8H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０１２５】
実施例２
２−（４−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸・一水和物
【化２９】
0003902552.tif 000032
参考例９で製造した化合物（17.7ｇ）のメタノール溶液（２００ｍＬ）に、氷冷下１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（86.6ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に２Ｎ塩酸（４３ｍＬ）を加えた。析出した固体を濾取し、メタノール−水（１：２）（１５０ｍＬ）、ジエチルエーテルにて洗浄して固体（13.36ｇ）を得た。先で得られた固体（12.44ｇ）をエタノール（１４４ｍＬ）−水（９６ｍＬ）から再結晶し、２５℃にて減圧下（３ｍｍＨｇ）１２時間乾燥して、以下の物性値を有する本発明化合物（１水和物）（11.49ｇ）を得た。ＴＬＣ： 0.48 （クロロホルム：メタノール＝８：２）；
ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 7.22-7.19 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 5.01-4.92 (m, 1H), 4.00- 2.60 (br, 1H), 3.24 (s, 2H), 3.04-2.95 (m, 2H), 2.70-2.50 (m, 2H), 2.16-1.80 (m, 6H), 1.80-1.50 (m, 6H)。
【０１２６】
実施例２（１）
２−（４−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸・一水和物
【化３０】
0003902552.tif 000033
参考例９で製造した化合物の代わりに参考例１１で製造した化合物を用いて、実施例２と同様の操作に付すことにより、以下の物性値を有する本発明化合物（１水和物）を得た。
ＴＬＣ： 0.48 （クロロホルム：メタノール＝８：２）；
ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 7.25-7.16 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 5.08-4.92 (m, 1H), 3.24 (s, 2H), 3.12-2.94 (m, 2H), 2.70-2.46 (m, 2H), 2.20-1.43 (m, 12H)。
【０１２７】
実施例３
２−（４−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸・５水和物
【化３１】
0003902552.tif 000034
参考例１１で製造した化合物（30.7ｇ）をエタノール（１４６ｍＬ）に溶解し、室温で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（43.8ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に２Ｎ塩酸（43.8ｍＬ）を加えて中和後、濃縮し、固体（34.82ｇ）得た。先で得られた固体のうち、一部（5.0ｇ）をエタノール−水（２：１）（９０ｍＬ）から再結晶し、以下の物性値を有する本発明化合物（５水和物）（4.41ｇ）を得た。
ＴＬＣ： 0.48 （クロロホルム：メタノール＝８：２）。
【０１２８】
実施例４
２−（４−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸・一水和物
【化３２】
0003902552.tif 000035
実施例３で製造した化合物（4.41ｇ）を４０℃にて減圧下（３ｍｍＨｇ）乾燥して、以下の物性値を有する本発明化合物（１水和物）（3.73ｇ）を得た。
ＴＬＣ： 0.48 （クロロホルム：メタノール＝８：２）；
ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 7.22-7.19 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 5.01-4.92 (m, 1H), 4.00- 2.60 (br, 1H), 3.24 (s, 2H), 3.04-2.95 (m, 2H), 2.70-2.50 (m, 2H), 2.16-1.80 (m, 6H), 1.80-1.50 (m, 6H)。
【０１２９】
比較例１
２−（４−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸
【化３３】
0003902552.tif 000036
参考例１１で製造した化合物（１８５ｍｇ）、エタノール（３ｍＬ）および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（0.44ｍＬ）の混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ塩酸（0.44ｍＬ）で中和後、トルエンで共沸した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝１０：２：0.1）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（１７６ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35 （クロロホルム：メタノール：酢酸＝１０：１：0.2）；
ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.25-7.15 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 75.0 Hz, 1H), 4.98 (m, 1H), 3.60-3.00 (br, 1H), 3.26 (s, 2H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.70-2.50 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 4H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 4H), 1.65-1.50 (m, 2H)。
【０１３０】
製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。
・２−（４−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）
−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸・一水和物          ・・・・・5.0ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）          ・・・・・0.2ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）                      ・・・・・0.1ｇ
・微結晶セルロース                                        ・・・・・4.7ｇ
【０１３１】
製剤例２
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、５ｍＬずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１００本を得た。
・２−（４−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）
−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸・一水和物          ・・・・・2.0ｇ
・マンニトール                                             ・・・・・20ｇ
・蒸留水                                                ・・・・1000ｍＬ
【図面の簡単な説明】
【図１】  ２−（４−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸・一水和物（化合物１）の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。
【図２】  ２−（４−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸（比較化合物）の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。
【図３】  化合物１のＩＲスペクトルデータを示す。
【図４】  比較化合物のＩＲスペクトルデータを示す。
【図５】  化合物１のＤＳＣ測定チャートを示す。
【図６】  化合物１のＴＧ測定チャートを示す。
【図７】  比較化合物のＤＳＣ測定チャートを示す。
【図８】  比較化合物のＴＧ測定チャートを示す。
【図９】  化合物１の単結晶Ｘ線構造解析データを示す。
【図１０】  化合物１の単結晶Ｘ線構造解析データを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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