(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0003930081.tif 000019
（式中Ｒ１は、Ｈで、
Ｒ２は、５位に置換されたＨ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルメトキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフィニル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル基又は
【化２】
0003930081.tif 000020
（式中、jは、０〜２の整数で、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル基又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル基であるか、あるいはＮＲ３Ｒ４は、一緒になり、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、イミダゾール環又はピラゾール環を形成することができる）で、
Ｘは、（Ｃ３−Ｃ１５）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基又はω−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で、
Ｙは、Ｈで、
Ｚは、
【化２２】
0003930081.tif 000021
（式中、ｍは０〜４の整数で、
【化５】
0003930081.tif 000022
は、ピペリジル環で、Ａ１は、ジフェニルメチル基で、この基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシメチル基、フェニル基及びハロゲノフェニル基からなる群から選ばれた置換基を任意に有していてよく、Ａ２は、ジフェニルメチル基である）の２−ウレイド−ベンズアミド誘導体化合物又はその医薬として許容し得る酸付加塩。
【請求項２】
一般式（１）の２−ウレイド−ベンズアミド誘導体が、一般式（１ｘ）
【化７】
0003930081.tif 000023
（式中、Ｒ１は、Ｈで、（Ｃ３−Ｃ１０）アルキル基で、Ｙは、Ｈである）の化合物であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
一般式（１）の２−ウレイド−ベンズアミド誘導体が、一般式（１ｙ）
【化８】
0003930081.tif 000024
（式中、Ｒ１は、Ｈで、Ｘは、（Ｃ３−Ｃ１０）アルキル基で、Ｙは、Ｈである）の化合物であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項４】
一般式（１ｘ）（式中、Ｒ２は、Ｈで、Ｘは、（Ｃ３−Ｃ８）アルキル基で、ｍは、１又は２で、Ａ２は、ジフェニルメチル基である）の化合物であることを特徴とする請求項２記載の化合物。
【請求項５】
一般式（１ｙ）（式中、Ｒ２は、Ｈ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ基又はモルホリニル基で、Ｘは、（Ｃ３−Ｃ８）アルキル基で、ｍは、０、１又は２で、Ａ１は、ジフェニルメチル基で、該基は、ハロゲン原子及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基からなる群から選ばれた置換基を該基のフェニル環上に任意に有してもよい）の化合物であることを特徴とする請求項３記載の化合物。
【請求項６】
一般式（１）の２−ウレイド−ベンズアミド誘導体が、
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−メチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−メチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ペンチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−メチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ヘキシルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−メチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−メチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−オクチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−メチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ヘキシルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−オクチルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−デシルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−（１−フェノキシカルボニルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−〔２−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ペンチルウレイド）−Ｎ−〔２−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ヘキシルウレイド）−Ｎ−〔２−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
１−〔２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンゾイル〕−４−ジフェニルメチルホモピペラジン、
１−〔２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンゾイル〕−４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｂ〕シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン、
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−イル）メチル−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−アセトアミド−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンズアミド、
１−〔２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンゾイル〕−４−ジフェニルメチルピペラジン、
２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−ジエチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、
５−ジメチルアミノ−２−（Ｎ’−ｎ−プロピルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ブチルウレイド）−５−メトキシ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−エトキシ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、
５−（モルホリン−４−イル）−２−（Ｎ’−ｎ−プロピルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−メチルチオ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、
５−ｎ−ブチルカルバミロキシ−２−（Ｎ’−ｎ−プロピルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−メトキシ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−（ピラゾール−１−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、
５−エトキシ−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−３−イル）メチル〕ベンズアミド、
５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル）アミノ−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔〔１−ビス（４−フルオロフェニル）メチルピペリジン−４−イル〕メチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔〔１−ビス（４−メトキシフェニル）メチルピペリジン−４−イル〕メチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔１−（２−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、
５−ジメチルアミノ−２−（Ｎ’−ｎ−ペンチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−３−メトキシプロピルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−３−メトキシプロピルウレイド）−５−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−シクロプロピルメチルウレイド）−５−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−メチルスルフィニル−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、
及び
２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−メチルスルホニル−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミドからなる群から選ばれたものであることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一記載の２−ウレイド−ベンズアミド誘導体又はその医薬として許容され得る酸付加塩を有効成分として含有することを特徴とするアシル−ＣｏＡ：コレステロール  アシルトランスフェラーゼ阻害用医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか一記載の２−ウレイド−ベンズアミド誘導体又はその医薬として許容され得る酸付加塩を有効成分として含有することを特徴とするマクロファージ由来アシル−ＣｏＡ：コレステロール  アシルトランスフェラーゼ阻害用医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか一記載の２−ウレイド−ベンズアミド誘導体又はその医薬として許容され得る酸付加塩を有効成分として含有することを特徴とする血管壁にコレステロールエステルが蓄積することを阻害する医薬組成物。
【請求項１０】
アテローム性動脈硬化症を包含するアシル−ＣｏＡ：コレステロール  アシルトランスフェラーゼに関連した病気あるいは疾患の予防又は／及び治療に用いられる医薬を製造するための、請求項１〜９のいずれか一記載の２−ウレイド−ベンズアミド誘導体又はその医薬として許容され得る酸付加塩の用途。
【請求項１１】
医薬として許容し得る担体、賦形剤及び／又は希釈剤を含有することを特徴とする請求項７〜９のいずれか一記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れたアシル  コエンザイム  Ａ：コレステロール  アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ；  ＥＣ２．３．１．２６）阻害活性を有する新規な２−ウレイド−ベンズアミド誘導体化合物、該化合物を含有する医薬組成物及びアテローム性動脈硬化症を含めた病気の治療又は予防のためのその用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アテローム性動脈硬化症に起因しての心筋梗塞や脳梗塞のような虚血性循環器系疾患や病気は、人間の死亡の主要原因の一つである。長年の間各種の分野でアテローム性動脈硬化症についての研究が行われている。
最近、細胞内コレステロールのエステル化が、酵素：アシル  ＣｏＡ：コレステロール  アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）により効率的に触媒されていることが発見され、そして該酵素はその後、例えば肝臓、腸、副腎、マクロファージなどの種々の組織や細胞中に見出された。ＡＣＡＴはすべての組織中に存在し得ると言われている〔ザ・エンザイムズ（Ｔｈｅ  Ｅｎｚｙｍｅｓ），１６，５２３−５３９（１９８３）〕。
腸においては、ＡＣＡＴはコレステロールの胃腸での吸収に重要な役割を果たしている。腸粘膜細胞において、食物や生合成に由来する食物中のコレステロールや胆汁コレステロールはＡＣＡＴの働きでエステル化されねばならず、その後それはカイロミクロン（ｃｈｙｌｏｍｉｃｒｏｎ）粒に取り込まれることができ、次に該カイロミクロン粒は血流に放出される〔Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９，５５（１９７１）〕。かくして腸粘膜中のＡＣＡＴを阻害すると、腸でのコレステロールの吸収を遮断し、それは血中コレステロール量を低下せしめることになると考えられる。しかしながら、そういった腸のＡＣＡＴ阻害剤は、内因性コレステロール合成の好ましくない増加を来たしたり、コレステロール吸収において何らの機能過敏性を持たない患者にはそうしたＡＣＡＴ阻害剤は有効ではないという可能性があり得るのである。
【０００３】
肝臓、特には人間の肝臓においてはＡＣＡＴの役割はあまり良く分かっていないけれども、該ＡＣＡＴはＶＬＤＬの合成及び分泌並びにコレステロールの胆管分泌をコントロールする〔Ｊ．Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓ．，２６，６４７（１９８５）〕のに参加しているようであるし、肝のＡＣＡＴを阻害すると血液中の脂肪レベルが低下することになるようである。
コレステロールエステル類はアテローム性動脈硬化症の病変部の主要成分の一つであり、また動脈壁細胞中でコレステロールの主要な貯蔵形態の一つである。コレステロールエステル類の蓄積はマクロファージ中のＡＣＡＴによって触媒される形成細胞（ｆｏｒｍ  ｃｅｌｌ）の形成にリンクされている。かくして、マクロファージのＡＣＡＴを阻害すると、腸のＡＣＡＴを阻害する場合のような好ましくない作用効果を生ずることなく形成細胞の形成を減らしてアテローム性動脈硬化症の病変部位が形成されていくのを直接的に防止することができる。
【０００４】
次に従来技術について具体的に説明する。
下記に示すようにＡＣＡＴ阻害活性を持つフェニルウレア誘導体が開示されている。
（ａ）米国特許明細書第４，６２３，６６２号（１９８６年）は、置換ウレア及びチオウレア化合物、例えば
【０００５】
【化１０】
0003930081.tif 000002
を開示している。
（ｂ）欧州特許出願公開明細書第４７７，７７８号（１９９２年）及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６，Ｎｏ．１１，１６４１−１６５３（１９９３）は、ベンゼン誘導体、ピリジン誘導体又はピリミジン誘導体、例えば
【０００６】
【化１１】
0003930081.tif 000003
を開示している。
（ｃ）欧州特許出願公開明細書第３７０，７４０号（１９９０年）は、ＡＣＡＴの阻害剤としてジアリール化合物、例えば
【０００７】
【化１２】
0003930081.tif 000004
を開示している。
（ｄ）米国特許明細書第５，１１６，８４８号（１９９２年）は、Ｎ−フェニルアルキル（チオ）ウレア誘導体、例えば
【０００８】
【化１３】
0003930081.tif 000005
を開示している。
【０００９】
（ｅ）数多くのウレア化合物がその他の文献に記載されている。例えば、欧州特許出願公開明細書第３３５，３７５号（１９８９年）、同第４０５，２３３号（１９９１年）、同第４４７，１１６号（１９９１年）並びに米国特許明細書第４，９２３，８９６号（１９９０年）、同第５，０１５，６４４号（１９９１年）及び同第５，１０６，８７３号（１９９２年）。
一方、他の医薬としての活性あるいは農薬としての活性、例えば血糖低下作用、５−ＨＴ  Ｍ−レセプター  アンタゴニスト活性及び除草作用を持つフェニルウレア誘導体は、特開昭５９−１８１，２５７号（１９８４年）〔Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔ．，１０２，Ｎｏ．７８７３５（１９８５）〕、欧州特許出願公開明細書第２３５，８７８号（１９８７年）及び米国特許明細書第３，８１２，１６８号（１９７４年）にそれぞれ開示されている。更にフェニルウレア誘導体の有機反応については文献、例えばＩｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．，２６６，Ｎｏ．１２，１１３３−１１３９（１９８７）及びＭｈ．Ｃｈｅｍ．，９８，Ｎｏ．３，６３３−６４２（１９６７）に開示されている。
【００１０】
【発明が解決すべき課題】
しかしながら、本発明の２−ウレイド−ベンズアミド誘導体について及びアテローム性動脈硬化症の治療にＡＣＡＴ阻害剤としてその化合物を用いることについては何ら公知文献はない。
【００１１】
【課題の解決】
本発明者等はアミド窒素原子及びウレア（ウレイド）窒素原子の両方に置換基を持つ数多くの新規２−ウレイド−ベンズアミド化合物を合成し、それらの活性につき広範な研究を行った。その結果本発明の化合物が優れたＡＣＡＴ阻害活性を有することそしてアテローム性動脈硬化症やそれに関連した病気のための医薬として有用であると期待し得ることを見出した。
本発明は、
（ｉ）優れたＡＣＡＴ阻害活性を有する、新規な一般式（１）
【００１２】
【化１４】
0003930081.tif 000006
〔（式中Ｒ1 は、Ｈ、ハロゲン原子、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル基、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシ基又は（Ｃ1 −Ｃ4 ）ジアルキルアミノ基で、
Ｒ2 は、Ｈ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル基、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシ基、（Ｃ3 −Ｃ6 ）シクロアルキルメトキシ基、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルチオ基、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルスルフィニル基、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルスルホニル基又は
【００１３】
【化１５】
0003930081.tif 000007
（式中、ｊは、０〜２の整数で、Ｒ3 及びＲ4 は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル基、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルカノイル基、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルスルホニル基又は（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルカルバモイル基であるか、あるいはＮＲ3 Ｒ4 は、一緒になり、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、イミダゾール環又はピラゾール環を形成することができる）で、
Ｘは、（Ｃ3 −Ｃ15）アルキル基、（Ｃ3 −Ｃ6 ）シクロアルキル基、（Ｃ3 −Ｃ6 ）シクロアルキルメチル基、ω−（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシ−（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル基又は
【００１４】
【化１６】
0003930081.tif 000008
（式中、ｋは１〜４の整数で、Ｒ5 及びＲ6 は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基又は（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシカルボニル基である）で、
Ｙは、Ｈ又は（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル基で、
Ｚは、
【００１５】
【化１７】
0003930081.tif 000009
（式中、ｍは０〜４の整数で、
【００１６】
【化１８】
0003930081.tif 000010
は、ピロリジニル環又はピペリジル環で、Ａ1 は、フェニル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、ピリジル基、ジベンズオキセピニル基、フェノキシカルボニル基又はビフェニルメチル基で、これらの基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキル基、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシ基、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシメチル基、フェニル基及びハロゲノフェニル基からなる群から選ばれた置換基を任意に有していてよく、
Ａ2 は、フェニル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、ジベンズオキセピニル基又はフェノキシカルボニル基で、これらの基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキル基、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシ基、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシメチル基、フェニル基及びハロゲノフェニル基からなる群から選ばれた置換基を任意に有していてよく、そしてＲ7 は、Ｈ又は（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル基で且つＲ8 は、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル基であるか、あるいはＣＲ7 Ｒ8 は、一緒になり、シクロペンチル環、シクロヘキシル環又はシクロヘプチル環を形成していることができるか、又は
ＮＹＺは、一緒になり、式
【００１７】
【化１９】
0003930081.tif 000011
（式中、ｎは１〜３の整数で、Ｂはフェニル基、ジフェニルメチル基又はジベンゾシクロペプテニル基で、これらの基はハロゲン原子及び（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシ基からなる群から選ばれた置換基を任意に有していてよい）を形成することが出来る〕
の２−ウレイド−ベンズアミド誘導体化合物又はその医薬として許容し得る酸付加塩を提供すること、
（ｉｉ）一般式（１）の化合物のいずれかを少なくとも含有するＡＣＡＴ阻害剤組成物、あるいはＡＣＡＴ阻害剤としてのその一般式（１）の化合物の用途、そして
（ｉｉｉ）一般式（１）の化合物の製造方法を提供する。
【００１８】
【発明の実施の形態】
本発明は一般式（１）の化合物に関する。上記一般式（１）において、用語「ハロゲン」とは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）などをいい、用語「アルキル基」、「アルコキシ基」及び「アルカノイル基」とは、それぞれ直鎖又は分岐鎖アルキル基、直鎖又は分岐鎖アルコキシ基及び直鎖又は分岐鎖アルカノイル基をいう。例えば、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられ；（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルチオ基、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルスルフィニル基、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルスルホニル基及び上記（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキルカルボニル基としては、それぞれ上記（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル基で置換されたチオ基、上記（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル基で置換されたスルフィニル基、上記（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル基で置換されたスルホニル基及び（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル基で置換されたカルボニル基が挙げられ；（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉｓｏ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などが挙げられ；（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシカルボニル基としては、上記（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシ基で置換されたカルボニル基が挙げられ；（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルカノイル基としては、アセチル基、プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、ｉｓｏ−ブチリル基などが挙げられる。Ｃ4 よりも大きなアルキル基、例えば（Ｃ5 −Ｃ15）アルキル基としては、ペンチル基（Ｃ5 ）、ヘキシル基（Ｃ6 ）、ヘプチル基（Ｃ7 ）、オクチル基（Ｃ8 ）、ノニル基（Ｃ9 ）、デシル基（Ｃ10）、ウンデシル基（Ｃ11）、ドデシル基（Ｃ12）、トリデシル基（Ｃ13）、テトラデシル基（Ｃ14）、ペンタデシル基（Ｃ15）、あるいはそれらの分岐鎖形態の基などが挙げられる。
さらに、上記一般式（１）において、用語「（Ｃ3 −Ｃ6 ）シクロアルキル基」としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。
上記したように、Ａ1 は、フェニル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、ピリジル基、ジベンズオキセピニル基、フェノキシカルボニル基、又はビフェニルメチル基で、それらの基は１個あるいは複数個（例えば、２〜３個）の置換基（好ましくは１個の置換基）、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ基、（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキル基、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシ基、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシメチル基、フェニル基及びハロゲノフェニル基からなる群から選ばれた置換基で任意に置換されていてよい。同様にＡ2 は、フェニル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、ジベンズオキセピニル基、又はフェノキシカルボニル基で、それらの基は１個あるいは複数個（例えば、２〜３個）の置換基（好ましくは１個の置換基）、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ基、（Ｃ1 −Ｃ7 ）アルキル基、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシ基、（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルコキシメチル基、フェニル基及びハロゲノフェニル基からなる群から選ばれた置換基で任意に置換されていてよい。
【００１９】
本発明の一般式（１）の化合物のＡＣＡＴ阻害活性のような点で好適なものとしては、一つ以上の次のような特徴；
（ａ）Ｒ1 が、Ｈで、そしてＲ2 が、Ｈ、ジ−置換アミノ基又はモルホリノ基；（ｂ）Ｘが、（Ｃ3 −Ｃ10）アルキル基、より好ましくは（Ｃ3 −Ｃ8 ）アルキル基；及び／又は
（ｃ）Ｙが、Ｈで、そしてＺが、（Ｎ−アラルキル）アミノアルキル基、例えばアミドの窒素原子とピペリジル環との間に介在アルキレン鎖を有していてもよいし、あるいはそのようなアルキレン鎖を持っていなくてもよい（Ｎ−ジフェニルメチル）ピペリジル基など；又はＹとＺとはそれらの結合しているＮ原子と一緒になって結合して、環、例えば（Ｎ−ジフェニルメチル）ピペラジン環を形成している、
をもつものが挙げられる。
【００２０】
好ましい本発明の一般式（１）の化合物として、具体的には次のような化合物が挙げられる。
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−メチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ペンチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ヘキシルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−オクチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ヘキシルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−オクチルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
【００２１】
２−（Ｎ’−ｎ−デシルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−（１−フェノキシカルボニルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−〔２−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ペンチルウレイド）−Ｎ−〔２−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ヘキシルウレイド）−Ｎ−〔２−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
１−〔２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンゾイル〕−４−ジフェニルメチルホモピペラジン、
１−〔２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンゾイル〕−４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン、
【００２２】
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−イル）メチル−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−アセチルアミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンズアミド、
１−〔２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンゾイル〕−４−ジフェニルメチルピペラジン、
２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−ジエチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、
５−ジメチルアミノ−２−（Ｎ’−ｎ−プロピルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ブチルウレイド）−５−メトキシ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−エトキシ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、
【００２３】
５−（モルホリン−４−イル）−２−（Ｎ’−ｎ−プロピルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−メチルチオ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、
５−ｎ−ブチルカルバミロキシ−２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−メトキシ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−（ピラゾール−１−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、
５−エトキシ−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−３−イル）メチル〕ベンズアミド、
５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル）アミノ−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、
【００２４】
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔〔１−ビス（４−フルオロフェニル）メチルピペリジン−４−イル〕メチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔〔１−ビス（４−メトキシフェニル）メチルピペリジン−４−イル〕メチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔１−（２−ビフェニルメチルピペリジン−４−イル〕メチル〕ベンズアミド、
５−ジメチルアミノ−２−（Ｎ’−ｎ−ペンチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−３−メトキシプロピルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−３−メトキシプロピルウレイド）−５−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−シクロプロピルメチルウレイド）−５−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−メチルスルフィニル−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、及び
２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−メチルスルホニル−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
【００２５】
上記一般式（１）で表される化合物は、その医薬として許容し得る酸付加塩の形態のものであってよく、そうしたものも本発明の範囲に含められうることができる。このような塩の好ましい例としては、無機酸との非毒性の塩あるいは有機酸との非毒性の塩が挙げられ、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマール酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。該塩の製造は、塩形成法として良く知られた方法に従い行うことができる。
【００２６】
本発明は上記した化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする血管壁、特には哺乳動物の動脈壁のコレステロール含有量を減少せしめる方法又はそのための用途；そして上記した化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物のアテローム性動脈硬化症あるいはそれに関連した疾患や病気の治療方法又はそのための用途にも関する。
本発明の化合物（１）は、下記試験例に示すように毒性が低く、優れたＡＣＡＴ阻害活性を有している。ＡＣＡＴはコレステロールを高級脂肪酸でエステル化する反応を触媒するもので、コレステロールの吸収やコレステロールエステル類の細胞内での蓄積に重要な役割を果たしている。ＡＣＡＴ阻害剤は食事中のコレステロールが吸収されるのを減少したり、動脈などの血管壁における細胞内コレステロールエステルの蓄積を減少せしめることができることから、血中のコレステロール量を低下せしめてアテローム性動脈硬化症病変部の形成などを阻止することができる。従って、本発明の化合物（１）は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、犬、サル、ヒトなど）における、過コレステロール症、アテローム性動脈硬化症、これらに起因する病気（例えば、虚血性心疾患、例えば心筋梗塞など、脳血管の病気、例えば脳梗塞、脳卒中など）のための安全な予防薬又は安全な治療薬として有用である。
【００２７】
本発明は、さらに上記した化合物の抗アテローム性動脈硬化症などに有効な量を含有する医薬組成物にも関する。上記した疾患や病気の治療や予防の用途のためには、本発明の式（１）の化合物は好適には医薬として許容し得る適当な担体、賦形剤又は希釈剤と一緒にされて医薬製剤、例えば粉剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射可能な溶液剤などにすることができ、それらは良く知られた製剤技術により製造されることができ、経口的にあるいは非経口的のいずれの方法によっても投与されることができる。
コレステロールの吸収あるいはコレステロールの蓄積を阻害する目的には、経口的に投与することが好ましい。所望の生物学的作用効果を得るのに必要な本発明の式（１）の化合物の量としては、もちろんその化合物（１）の種類にもよるが、投与方法、患者などの症状や年齢、そしてその他の因子などにより決められる。一般的には一日の投与量は体重ｋｇ当たり約１０μｇ〜１００ｍｇ、代表的には５０μｇ〜５０ｍｇの範囲にあることが期待され、そうした一日の投与量のものは好ましくは一回投与形態として、あるいは２〜３回に分けて投与する形態のものとして投与されることができる。
【００２８】
本発明は、さらに上記したような化合物を製造する方法にも関する。
化合物（１）の製造方法
本発明に従えば、本発明の化合物は幾つかの方法で製造することができる。
Ａ．２−ウレイド−ベンズアミド類の合成：一般式（１）の２−ウレイド−ベンズアミド誘導体は、例えば〔製造法Ｉ〕で示されるような次の方法で製造することができる：
〔製造法Ｉ〕
【００２９】
【化２０】
0003930081.tif 000012
（上式中の各記号は上記定義したようなもので、フェニル環及びピリジル環は上記定義したように任意に置換されていてよい。）
【００３０】
Ａ１）２−アミノ−ベンズアミド化合物（２）とギ酸エステルハライド、例えばフェニルクロロホルメート（３）などとの反応は、一般的には塩基の存在下に溶媒中で行うことができる。適した塩基の例としては、有機塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなど、無機塩基、例えば炭酸カリウムなどが挙げられる。適した溶媒としては、反応に対し不活性なものであれば使用可能で、例えばベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタンなどが挙げられる。該反応は一般的には−２０℃〜使用した溶媒の沸点までの適切な温度で行われる。こうして得られた２−フェノキシカルボニルアミノ−ベンズアミド化合物（４）は、アミン化合物（５）と反応せしめられ、２−ウレイド−ベンズアミド化合物（１）にされる。該反応は一般的には適当な溶媒、例えばベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタンなどの中で行われる。アミン化合物（５）は、知られた方法、例えばＣ．Ａ．Ｂｕｅｃｈｅｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｒｖｅｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３９４−４５９（１９７７）に記載の方法あるいはその改変法などにより製造することができる。
【００３１】
Ａ２）別の方法としては、２−ウレイド−ベンズアミド化合物（１）は、２−アミノ−ベンズアミド化合物（２）とイソシアネート化合物（６）とを反応させることにより製造できる。この反応は溶媒なしであるいは不活性溶媒、例えば酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの中で行われる。反応温度は一般的には室温から使用された溶媒の還流温度である。溶媒なしでの反応では、該反応は２−アミノベンズアミド化合物（２）とイソシアネート化合物（６）とを９０−２５０℃で直接加熱することにより行うことができる。イソシアネート化合物（６）は相当するカルボン酸とアジド化合物、例えばジフェニルホスホリルアジドなどとを第三級アミン、例えばトリエチルアミン、ピリジン、ピコリンなどの存在下に適当な溶媒、例えばアセトニトリル、クロロホルムなどの中で反応させることにより得られる。
【００３２】
Ａ３）さらに２−ウレイド−ベンズアミド化合物（１）は、ベンズオキサジン化合物（７）とアミン化合物（８）とを適当な溶媒、例えばベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、クロロホルムなどの中で反応させて製造することができる。該温度は一般的には室温から使用した溶媒の沸点までである。ベンズオキサジン化合物（７）は公知の方法〔例えば、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９，２６７（１９８２）、欧州特許出願公開明細書第１４７，２１１号（１９８５）など〕あるいはその改変法により得ることができる。アミン化合物（８）は市販されて入手可能なものあるいは公知の方法、例えば米国特許明細書第４，２６７，３１８号に記載されたような方法あるいはその改変法により容易に製造することができるものである。
【００３３】
Ｂ．２−ウレイド−ベンズアミド類の変換：上記方法Ａ１）、Ａ２）及びＡ３）で製造された式（１）の２−ウレイド−ベンズアミド誘導体のうちのある種の化合物は、さらに別の２−ウレイド−ベンズアミド誘導体に変換することができる。例えば式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）及び（１ｄ）で示されるような化合物は、〔製造法Ｉ〕で示されるような、そして以下説明する方法で目的とする式（１ｅ）、（１ｆ）、（１ｇ）、（１ｈ）又は（１ｉ）の２−ウレイド−ベンズアミド誘導体に変えることができる。
【００３４】
Ｂ１）Ｎ−ピリジル−２−ウレイド−ベンズアミド化合物（１ａ）は還元して相当するＮ−ピペリジル化合物に変え、次にジフェニルメチルハロゲン化物、例えばブロモジフェニルメタンなどと、塩基、例えば炭酸カリウムなどの存在下に溶媒、例えばジメチルスルホキシドなどの中で反応させて、Ｎ−（Ｎ−ジフェニルメチル）ピペリジル−２−ウレイド−ベンズアミド化合物（１ｅ）にすることができる。還元反応は適当な触媒、例えば白金、酸化白金などを用い、２０〜１００ｐｓｉの適当な圧力の水素雰囲気下の接触還元法を溶媒、例えば酢酸中で行って遂行することができる。
【００３５】
Ｂ２）５−アミノ−２−ウレイド−ベンズアミド化合物（１ｆ）は、５−ニトロ−２−ウレイド−ベンズアミド化合物（１ｂ）を還元することにより製造され得る。その反応は、適当な触媒を使用して接触還元法で行うことができるし、あるいは還元剤の存在下に行うこともできる。そうした触媒としては、例えば炭素に担持させたパラジウム、炭素に担持させた白金、ラネーニッケルなどが挙げられ得る。上記還元剤の例としては、酸、例えば塩酸、酢酸、硫酸水溶液などの中での金属（例えば亜鉛、鉄、錫など）が挙げられる。
接触還元反応は一般的には常圧〜５ｋｇ／ｃｍ2 の適当な圧力の水素雰囲気下で溶媒、例えばメタノール、エタノール、酢酸、酢酸エチルなどの中で室温〜１００℃の適当な温度のもとで行われる。還元剤を用いた反応は、一般的には例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３１，６８４（１９６６）に記載されたような公知の方法と同様な方法で行うことができる。
【００３６】
Ｂ３）別の方法としては、こうして得られた５−アミノ−２−ウレイド−ベンズアミド化合物（１ｆ）は、式（１ｇ）の５−Ｎ−アシル化された化合物、５−Ｎ−スルホニル化された化合物、又は５−Ｎ−カルバモイル化された化合物に変換され得る。該化合物（１ｆ）は、酸無水物、例えば酢酸無水物などでもってあるいは酸塩化物、例えばアセチルクロライドなどでもって、適当な塩基存在下溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルムなどの中でアシル化されることができる。該塩基としては、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどが挙げられる。反応温度は一般的には０℃〜使用した溶媒の沸点である。
化合物（１ｆ）をスルホニル化するには、酸無水物や酸塩化物の代わりにアルキルスルホニルクロライド、例えばメタンスルホニルクロライドなどを用いて上記アシル化法と同様な方法で行うことができる。
化合物（１ｆ）は製造法Ａ２）と同様にして相当するイソシアネートを反応させることにより、２，５−ジウレイド−ベンズアミド化合物に変換することができる。
【００３７】
Ｂ４）２−（Ｎ’−アルキルアミノアルキルウレイド）−ベンズアミド化合物（１ｈ）は、２−（Ｎ’−アミノアルキルウレイド）−ベンズアミド化合物（１ｃ）を相当するカルボニル化合物と反応させ、還元アルキル化反応させて製造することができる。該反応は、還元剤、例えばナトリウムシアノホウ素水素化物、ナトリウムホウ素水素化物、リチウムシアノホウ素水素化物などを用い、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、エチルエーテルなどの中で−２０℃〜使用溶媒の沸点の適当な温度のもとで行うことができる。
【００３８】
Ｂ５）Ｎ−ベンジルピペリジル−２−ウレイド−ベンズアミド化合物（１ｄ）のベンジル基は還元して除去することができ、得られたＮ−ピペリジル−２−ウレイド−ベンズアミド化合物は相当するホルミルピリジン化合物と還元剤、例えばナトリウムシアノホウ素水素化物などの存在下反応せしめられ、Ｎ−ピリジルメチルピペリジル−２−ウレイド−ベンズアミド化合物（１ｉ）とすることができる。化合物（１ｄ）の還元は一般的には適当な触媒、例えば炭素に担持させたパラジウムなどのもとでの水素化により実施できる。
【００３９】
Ｃ．中間体の製造：２−ウレイド−ベンズアミド化合物（１）を製造するための出発化合物として重要な２−アミノ−ベンズアミド化合物（２）は、例えば〔製造法ＩＩ〕で示される次のような方法で合成することができる。
〔製造法ＩＩ〕
【００４０】
【化２１】
0003930081.tif 000013
【００４１】
Ｃ１）２−アミノ−ベンズアミド化合物（２）は、イサト酸無水物化合物（９）とアミン化合物（８）とを溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルムなどの中で室温〜使用した溶媒の沸点の適当な温度のもとで反応させて製造することができる。
Ｃ２）２−ニトロ安息香酸化合物（１０）とアミン化合物（８）との縮合反応は、縮合剤存在下に不活性溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランなどの中、０℃〜室温の適当な温度のもとで行うことができる。該縮合剤としては、１，３−ジシクロヘキシル−カルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１，１−カルボニル−ジイミダゾールなどが使用できる。こうして得られた２−ニトロベンズアミド化合物（１１）は還元剤と反応せしめられ、２−アミノ−ベンズアミド化合物（２）にされる。この還元的な反応は、本質的には上記製造法Ｂ２）と同様にして行うことができる。
Ｃ３）２−ニトロ安息香酸化合物（１２）とアミン化合物（８）との縮合は、製造法Ｃ２）と同様の方法で縮合剤の存在下に行うか、あるいはチオニルクロライドを用いて該化合物（１２）を酸塩化物に変換した後アミン化合物（８）を反応させることにより行うことができる。こうして得られた２−ニトロベンズアミド化合物（１３）の５位のフッ素置換基は、Ｒ2 Ｈ（例えば、モノメチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジ−ｎ−プロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピラゾール、イミダゾールなど）あるいはＲ2 金属塩（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムチオメトキシド、ナトリウムチオエトキシドなど）と、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの中で、封管を用いるかあるいは封管を用いることなしに、適当な温度（常温から還流下の温度）で反応させることによりその他の置換基に置き換えることができる。このようにして得られた２−ニトロベンズアミド化合物（１１）は、製造法Ｂ２）と同様にして還元剤と反応させ、アミノ−ベンズアミド化合物（２）にすることができる。
このようにして製造された所望の化合物（１）は、それ自体公知の分離精製法（例えば、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）を用いて精製あるいは回収されることができる。
【００４２】
〔活性〕
次に示す薬理試験の結果から、本発明の式（１）の２−ウレイド−ベンズアミド誘導体は非常に有用性が高いことが分かる。
１．アシル−ＣｏＡ：コレステロール  アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害活性
〔試験法〕
（１）Ｈｅｐ  Ｇ２ミクロソームを用いたイン・ビトロ試験
Ｓａｎｄｒａの方法〔Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２７，８７５（１９８６）〕に従って、ヒト由来ヘパトームＨｅｐ  Ｇ２細胞のミクロソームからＡＣＡＴの酵素画分を調製した。
０．１Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）に２００μｇ（蛋白質）／２０μｌの濃度となるようミクロソームを懸濁し、その懸濁物に牛血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する０．１Ｍリン酸塩緩衝液にそれぞれ溶解した試験化合物１０μｌを添加した後、３７℃で５分間プレインキュベーションした。
次にそのＢＳＡを含有するリン酸塩緩衝液２０μｌに溶解した〔14Ｃ〕標識オレオイル−ＣｏＡ  ５ｎｍｏｌｅを加えて反応を開始せしめ、１０分後２０μｌの２Ｎ  ＨＣｌを加えて反応を止めた。薄層クロマトグラフィーによって生成した〔14Ｃ〕コレステロールオレエートを分離し、液体シンチュレーションカウンターでもってその放射能を測定した。
試験化合物のＡＣＡＴ阻害活性をＩＣ50値として示した。
【００４３】
（２）ＴＨＰ−１インタクト細胞を用いてのイン・ビトロ試験
２ｍｌの培地を入れたウェル中に約２×１０6 個のヒト白血病細胞セルライン、ＴＨＰ−１を播き、ホルボールエステルによりマクロファージ様細胞に分化させた。次にリン酸塩緩衝化食塩溶液（ＰＢＳ）で細胞を洗い、その培地を１０％のリポ蛋白質欠乏血漿を補った新鮮培地でもって置き換えた。ジメチルスルホキシド中にそれぞれ溶解した試験化合物及びヒト低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）を含有する蛋白質１００μｇを加えた後、１０ｎｍｏｌｅの〔14Ｃ〕標識オレイン酸及びＰＢＳ溶液中のＢＳＡとコンプレックス化した１０ｎｍｏｌｅのオレイン酸を加えて反応を開始せしめた。２２時間後培地を取り除いて反応を止め、細胞懸濁液にＣＨＣｌ3 −ＭｅＯＨ（２：１）を添加して脂質を抽出した。薄層クロマトグラフィーによって生成した細胞内〔14Ｃ〕コレステロール・オレエートを分離し、液体シンチレーションカウンターで放射能を測定した。
試験した化合物のＡＣＡＴ阻害活性をＩＣ50値として示した。
【００４４】
（３）マウスの腹腔のマクロファージを用いてのイン・ビボ試験
雄のマウスに１６日間試験化合物を含有する標準的な粉末状飼料を給餌した。この食事を１４日間及び１５日間与えた後、ＬＤＬレセプター欠乏ＫＨＣラビットから調製したアグリゲート化したＬＤＬ（４ｍｇのコレステロールを含有）あるいは該アグリゲート化したＬＤＬ（０．５ｍｇのコレステロールを含有）と共に〔14Ｃ〕オレイン酸をそれぞれ動物の腹腔に注射した。この処置をした後１６日して、ＰＢＳ液でもって腹腔内を洗浄して腹腔のマクロファージを取り出し、その細胞懸濁物中にＣＨＣｌ3 −ＭｅＯＨ（２：１）を加えて、脂質を抽出した。生成した〔14Ｃ〕コレステロール・オレエートを薄層クロマトグラフィーにより分離し、放射能を測定した。
試験した化合物のＡＣＡＴ阻害活性をコントロール群に対する阻害％として示した。
【００４５】
（４）ＴＨＰ−１  ミクロソームを用いてのイン・ビトロ試験
上記の方法（１）で記載したようにして、ヒト白血病ＴＨＰ−１細胞のミクロソームから酵素ＡＣＡＴの画分を調製した。
０．１Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）中に２００μｇ蛋白質／２０μｌの濃度となるようミクロソームを懸濁し、その懸濁物をＢＳＡを含有する０．１Ｍリン酸塩緩衝溶液にそれぞれ溶解した試験化合物１０μｌを加えた後、３７℃で５分間プレインキュベーション処理した。次にＢＳＡを含有する該リン酸塩緩衝溶液２０μｌに溶解した〔14Ｃ〕標識オレオイル−ＣｏＡの５ｎｍｏｌを加えて反応を開始せしめ、１０分後に２０μｌの２Ｎ  ＨＣｌを加えて反応を止めた。生成した〔14Ｃ〕コレステロール・オレエートを薄層クロマトグラフィーで分離し、液体シンチレーションカウンターで放射能を測定した。
試験した化合物のＡＣＡＴ阻害活性をＩＣ50値として示した。
【００４６】
（５）ＡＣＡＴ阻害剤の「ｅｘ  ｖｉｖｏ」活性でもってのそのバイオアベイラビリティの評価
食事制限のされていない体重１９．０〜２０．０ｇの雌のマウス５匹に３０ｍｇ／ｋｇの経口用懸濁物〔１％カルボキシメチルセルロースナトリウム塩（ＣＭＣ−Ｎａ）、０．２％トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０〕を経口的に１０ａ．ｍ．において投与した。投与後、０．５時間、１時間、１．５時間、２時間及び６時間の時に血液試料を集めた。穏やかに遠心して血清を得て、−２０℃でそれを貯蔵した。
翌日２０μｌのＴＨＰ−１  ミクロソームのＡＣＡＴと一緒に５分間３７℃でプレインキュベーション処理した後、上記した方法（４）のようにして２０μｌの放射標識したオレオイル−ＣｏＡと共に１０分間インキュベーション処理した。薬物溶液の代わりには血漿を用いた。
試験した化合物のＡＣＡＴ阻害活性を最大阻害百分率（Ｉｍａｘ）として示した。
【００４７】
（６）Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスでの腹腔マクロファージを用いてのイン・ビボ試験
標準的なペレット状の食事を給餌された雌のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスに４日間３０ｍｇ／ｋｇ／日の経口用懸濁物（１％  ＣＭＣ−Ｎａ、０．２％  Ｔｗｅｅｎ８０）を経口的に１０ａ．ｍ．において投与した。チオグリコレート及び〔14Ｃ〕コレステロールをそれぞれ第２日目及び第４日目に腹腔内に注射した。標識コレステロール注射処理後、４時間して腹腔マクロファージを集めるためマウスを殺した。脂質を抽出し、生成した〔14Ｃ〕コレステロール・エステルを薄層クロマトグラフィーで分離し、上記の方法（３）に記載したようにして放射能を測定した。
マクロファージにおけるイン・ビボのＡＣＡＴ阻害活性をコントロール群と比較しての阻害％として示した。
【００４８】
〔結果〕
（１）及び（２）：表１からわかるように、本発明の化合物はＡＣＡＴに対し有意の阻害活性を持っている。
（３）：表２からわかるように、本発明の化合物はＡＣＡＴに対し有意の阻害活性を持っている。
（４）及び（５）：表３からわかるように、本発明の化合物はＡＣＡＴに対し有意の阻害活性を示し、そして高いバイオアベイラビリティーを示している。
（６）：表４からわかるように、本発明の化合物はＡＣＡＴに対し有意の阻害活性を持っている。
【００４９】
〔表１〕    Ｈｅｐ  Ｇ２ミクロソーム及びＴＨＰ−１細胞のＡＣＡＴに対するＡＣＡＴ阻害剤のＩＣ50値
【００５０】
【表１】
0003930081.tif 000014
【００５１】
〔表２〕    マクロファージのＡＣＡＴに対する阻害率
【００５２】
【表２】
0003930081.tif 000015
【００５３】
＊ａ：Ｎ−〔６−メチル−２−｛３−（５−エチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロポキシ｝〕−フェニル−Ｎ’−ブチルウレア
＊ｂ：２，２−ジメチル−Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル）
ドデカナミド
【００５４】
〔表３〕
【００５５】
【表３】
0003930081.tif 000016
【００５６】
〔表３〕（続き）
【００５７】
【表４】
0003930081.tif 000017
【００５８】
＊：０．５％ＣＭＣ−Ｎａ懸濁液中の１００ｍｇ／ｋｇの化合物でもって試験した。
【００５９】
【表５】
0003930081.tif 000018
【００６０】
（注）＊ａ：同じ方法で二つの別々の実験を行った。
＊ｂ：Ｎ−〔６−メチル−２−｛３−（５−エチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピルオキシ｝〕−フェニル−Ｎ’−ブチルウレア
＊ｃ：Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）−フェニル〕−Ｎ’−〔〔１−〔４−（ジメチルアミノ）−フェニル〕シクロペンチル〕メチル〕ウレア塩酸塩
〔表４〕
【００６１】
２．毒性試験
〔試験法〕
（１）急性毒性：９つの化合物（実施例１、２、５、６、１２、１９、２８、３１及び４５）を体重２３．０±０．７ｇの雄のＩＣＲマウスを用いて試験した。各試験化合物を０．５％ＣＭＣ−Ｎａと共に懸濁し、１０００ｍｇ／１０ｍｌ／ｋｇ（体重）の用量を経口的に投与し、７日間一般的な徴候を観察した。それぞれの化合物を投与して７日後、剖検して何ら器官中には顕微鏡的に変化がないことを見出した。
（２）急性毒性：５つの化合物（実施例１、６３、６６、７０、７１）を雌のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを用いて試験した。各試験化合物を、１％ＣＭＣ−Ｎａをを含有する０．２％Ｔｗｅｅｎ８０溶液中に懸濁し、２０００ｍｇ／２０ｍｌ／ｋｇ（体重）の用量を経口的に投与した。
【００６２】
〔結果〕
（１）それぞれの試験化合物で処理された群では何ら毒性があるような観察は認められなかった。
（２）２０００ｍｇ／ｋｇでも致死用量には達しなかった。
次の合成例及び実施例は本発明をさらに説明するためのものである。しかしながら、こうした例は本発明の範囲を何ら制限するものでないことに注意しなければならない。すべての化合物は、プロトンＮＭＲスペクトロメトリー、マススペクトロメトリー及び／又はその他の分析法あるいは物理的な方法によって同定された。
【００６３】
合成例
合成例１〜１１及び合成例２１〜２３はアミン化合物（８）の合成について記載するもので、合成例１２〜２０及び合成例２４〜３３は、２−アミノ−ベンズアミド化合物（２）の合成について記載し、その両方は目的とする２−ウレイド−ベンズアミド化合物（１）の製造中間体である。
【００６４】
合成例１
４−アミノメチル−１−ジフェニルメチルピペリジン
工程１）：ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のブロモジフェニルメタン（２．５ｇ，０．０１ｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）中のイソニペコタミド（１．３ｇ，０．０１ｍｏｌ）及びＫ2 ＣＯ3 （１．４ｇ）の混合物中に０〜５℃で滴下して添加した。反応混合物を０〜５℃で２時間撹拌し、次に水に注ぎ入れた。その混合物をエチルエーテルで抽出し、次に抽出物を塩水で洗い、乾燥処理（ＭｇＳＯ4 ）し、溶媒を留去し、１−ジフェニルメチルピペリジン−４−カルボキサミド（６６％）を得た：ｍｐ１５０℃。
工程２）：１−ジフェニルメチルピペリジン−４−カルボキサミド（１．５ｇ，５．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ4 （０．４ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）の懸濁物中に滴下して添加した。その混合物を７０℃で３時間加熱した後冷却した。その混合物に水（０．４ｍｌ）、１５％ＮａＯＨ溶液（０．４ｍｌ）及び水（１．２ｍｌ）を順番に滴下して添加し、不溶物を濾過して除いた。濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１０％メタノール）で精製し、４−アミノメチル−１−ジフェニルメチルピペリジン（５７．０％）を無色結晶として得た：ｍｐ８０℃。
【００６５】
合成例２
４−（２−アミノエチル）−１−ジフェニルメチルピペリジン
工程１）：イソニペコタミド及び１−ジフェニルメチルピペリジン−４−カルボキサミドの代わりにエチル  イソニペコテート及びエチル  １−ジフェニルメチル−４−ピペリジンカルボキシレートをそれぞれ用いて、合成例１の方法と同様にして、１−ジフェニルメチル−４−ヒドロキシメチルピペリジンを製造した。
工程２）：ＳＯＣｌ2 （０．６ｍｌ，８．２ｍｍｏｌ）をベンゼン（７ｍｌ）中の１−ジフェニルメチル−４−ヒドロキシメチルピペリジン（１．０ｇ，３．６ｍｍｏｌ）の溶液中に室温で滴下して添加した。混合物を１８時間還流した後濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、５％ＮａＯＨ溶液で洗浄し、乾燥処理（ＭｇＳＯ4 ）し、濃縮した。残留物を再結晶（酢酸エチル／エーテル／ヘキサン）し、１−ジフェニルメチル−４−クロロメチルピペリジン（７０．１％：ｍｐ７３〜７５℃）を得た。
工程３）：ＮａＣＮ（２．５ｇ，５１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１００ｍｌ）中の１−ジフェニルメチル−４−クロロメチルピペリジン（８．９ｇ，２９．７ｍｍｏｌ）溶液中に添加した。混合物を６０℃で２０時間加熱処理し、次いで３％ＮａＨＣＯ3 溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥処理（ＭｇＳＯ4 ）し、濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）で精製し、４−シアノメチル−１−ジフェニルメチルピペリジン（６１．４％，ｍｐ１０３〜１０４℃）及び３−（２−シアノエチル）−１−ジフェニルメチルピロリジン（２０．９％，油状物）を得た。
工程４）：１−ジフェニルメチルピペリジン−４−カルボキサミドに代えて、４−シアノメチル−１−ジフェニルメチルピペリジンを用いて、合成例１の工程２）の方法と同様にして、４−（２−アミノエチル）−１−ジフェニルメチルピペリジンを油状物として得た。
【００６６】
合成例３
４−（３−アミノプロピル）−１−ジフェニルメチルピペリジン
工程１）：イソニペコタミドに代えて４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジンを用いて、合成例１の工程１）の方法と同様にして、１−ジフェニルメチル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジンを製造した。
工程２）：１−ジフェニルメチル−４−ヒドロキシメチルピペリジンに代えて１−ジフェニルメチル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジンを用いて、合成例２の工程２）〜４）の方法と同様にして、４−（３−アミノプロピル）−１−ジフェニルメチルピペリジンを製造した。
【００６７】
合成例４
３−（３−アミノプロピル）−１−ジフェニルメチルピロリジン
１−ジフェニルメチルピペリジン−４−カルボキサミドに代えて、合成例２の工程３）に従って得られた３−（２−シアノエチル）−１−ジフェニルメチルピロリジンを用いて、合成例１の工程２）の方法と同様にして、３−（３−アミノプロピル）−１−ジフェニルメチルピロリジンを製造した。
【００６８】
合成例５
１−ジフェニルメチルホモピペラジン
合成例１の工程１）の方法と同様にして、１−ジフェニルメチルホモピペラジンをホモピペラジンとブロモジフェニルメタンとから製造した。
【００６９】
合成例６
４−（１０，１１−ジヒドロジベンゾ〔ａ，ｄ〕ヘプテン−５−イル）ピペラジン
合成例１の工程１）の方法と同様にして、４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）ピペラジンをピペラジンと５−クロロジベンゾスベラン (5-chlorodibenzosuberane)とから製造した。
【００７０】
合成例７
１１−アミノメチル−２−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン
乾燥したエーテル（１０ｍｌ）中のＡｌＣｌ3 （１．０ｇ，７．５ｍｍｏｌ）の溶液を乾燥したエーテル（１３ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ4 （０．５ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）の溶液中にすばやく添加した。５分後、乾燥したエーテル（１００ｍｌ）中の２−ブロモ−１１−シアノ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン（２．０ｇ，６．７ｍｍｏｌ）の懸濁物を上記水素化物の混合物中に添加した。反応混合物を４．５時間撹拌した。その反応混合物に水及びロシェル塩（Ｒｏｃｈｅｌｌｅ  Ｓａｌｔ）を添加した。混合物をエーテル中に注ぎ入れ、有機層を乾燥処理（ＭｇＳＯ4 ）し、濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、１１−アミノメチル−２−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン（４８．９％）を得た。
【００７１】
合成例８
１１−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン
工程１）：ベンゼン（１００ｍｌ）中の２，１１−ジブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン（８．０ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中でアセトニトリル（５０ｍｌ）中の１，４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４，５〕デカン（６．５ｇ，４５．４ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、水に注ぎ入れた。有機層を水で洗い、次に乾燥処理（ＭｇＳＯ4 ）し、濃縮して、１１−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４，５〕デカン−１−イル）−２−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン（８９．６％）を得た。
【００７２】
工程２）：４Ｎ  ＨＣｌ中の１１−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４，５〕デカン−８−イル）−２−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン（５．５ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）の懸濁物を６０〜７０℃で３０分間加熱した。次にその混合物にエタノールを添加した。その混合物を６０〜７０℃で１．５時間加熱した。エタノールを留去した後、反応混合物を５０％ＮａＯＨ溶液でアルカリ性とし、次に酢酸エチル及びクロロホルムで抽出した。有機層を水で洗い、乾燥処理（ＭｇＳＯ4 ）し、濃縮して、１１−（４−オキソピペリジン−１−イル）−２−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン（１００％，ｍｐ１９６〜２００℃）を得た。
【００７３】
工程３）：エタノール（１５ｍｌ）中のＮＨ2 ＯＨ・ＨＣｌ（１．２２ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）の懸濁物をエタノール（１００ｍｌ）中の１１−（４−オキソピペリジン−１−イル）−２−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン（６．５ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）の溶液に還流しながら添加した。反応混合物を１時間還流し、次に濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ3 溶液と懸濁した後、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗い、乾燥処理（ＭｇＳＯ4 ）し濃縮して、１１−（４−ヒドロキシイミノピペリジン−１−イル）−２−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン（１００％，ｍｐ２２３−２２５℃）を得た。
【００７４】
工程４）：ＬｉＡｌＨ4 （０．１４ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を乾燥したＴＨＦ（５０ｍｌ）中の１１−（４−ヒドロキシイミノピペリジン−１−イル）−２−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン（１．５ｇ，３．７ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下添加した。反応混合物を６０〜７０℃で３時間加熱した。０℃に冷却した後、反応混合物を水で加水分解し、エーテルで希釈した後濾過した。濾液を濃縮して、１１−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン（６９．１％，ｍｐ１４２〜１４４℃）を得た。
【００７５】
合成例９
２−〔２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル〕チオ−４，５−ジフェニルイミダゾール
工程１）：１−ブロモ−２−クロロエタン（１０．０ｇ，０．０７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）中の１，４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４，５〕デカン（１．０ｇ，７．０ｍｍｏｌ）及びＥｔ3 Ｎ（０．７ｇ，７．０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で少しずつ添加した。混合物を０℃で４８時間撹拌し、次に酢酸エチル中に注ぎ入れ、水で洗った。有機層を乾燥処理（ＭｇＳＯ4 ）し、濃縮して、８−（２−クロロエチル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４，５〕デカン（０．９１４ｇ，６３．５％）を固体として得た。
【００７６】
工程２）：ＮａＨ（０．２１３ｇ，８．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）中の４，５−ジフェニル−２−イミダゾールチオール（１．１２ｇ，４．４ｍｍｏｌ）の懸濁物中に添加した。混合物を１時間還流した。その反応混合物に８−（２−クロロエチル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４，５〕デカン（０．９１４ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら０℃で添加し、２４時間還流した後濃縮した。残留物を水の中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥処理（ＭｇＳＯ4 ）し、濃縮した。沈殿物を再結晶（トルエン）し、２−〔２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４，５〕デカン−８−イル）エチル〕チオ−４，５−ジフェニルイミダゾール（０．９７０ｇ，５２．３％）を得た。
【００７７】
工程３）：濃ＨＣｌ（２０ｍｌ）中の２−〔２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４，５〕デカン−８−イル）エチル〕チオ−４，５−ジフェニルイミダゾール（０．８６ｇ，２．０ｍｍｏｌ）の懸濁物を６０℃で２時間加熱した。反応混合物を１０％ＮａＯＨ溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥処理（ＭｇＳＯ4 ）し、濃縮して、２−〔２−（４−オキソピペリジン−１−イル）エチル〕チオ−４，５−ジフェニルイミダゾール（０．７５ｇ，９８．７％）を澄んだ油状物として得た。
【００７８】
工程４）：ナトリウムシアノホウ素水素化物（０．０６ｇ，９．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）中の２−〔２−（４−オキソピペリジン−１−イル）エチル〕チオ−４，５−ジフェニルイミダゾール（０．３４ｇ，０．９１ｍｍｏｌ）、粉末化された３Ａモレキュラーシーブ（０．２６８ｇ）及び酢酸アンモニウム（０．７３ｇ，９．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で窒素雰囲気下６５時間撹拌した後濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を１０％ＮａＯＨ溶液及び酢酸エチルに溶解した。有機層を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗い、乾燥処理（ＭｇＳＯ4 ）し、濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール中０．８％ＮＨ4 ＯＨ）で精製し、２−〔２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル〕チオ−４，５−ジフェニルイミダゾール（１７２ｍｇ，４９．９％）を淡黄色油状物として得た。
【００７９】
合成例１０
２−（２−アミノエチルチオ）−４，５−ジフェニルイミダゾール
油（０．９１ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）中の６０％ＮａＨを撹拌下室温で乾燥したＴＨＦ（８０ｍｌ）中の４，５−ジフェニル−２−イミダゾールチオール（２．５ｇ，９．９ｍｍｏｌ）の懸濁物に添加した。１５分後、２−ブロモエチルアミン臭化水素酸塩（２．０ｇ，９．９ｍｍｏｌ）をその混合物に添加した。反応混合物を１時間還流した後、水（５００ｍｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥処理（ＭｇＳＯ4 ）し、濃縮した。残留物は再結晶（トルエン）し、２−（２−アミノエチルチオ）−４，５−ジフェニルイミダゾール（５１．３％，ｍｐ１５２〜１５４℃）を得た。
【００８０】
合成例１１
１−（２−アミノエチル）−４，５−ジフェニルイミダゾール
工程１）：乾燥したＤＭＦ（２０ｍｌ）中の４，５−ジフェニルイミダゾール（２．５ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）の溶液を乾燥したＤＭＦ（５ｍｌ）中のＮａＨ（０．３３ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）の懸濁物に５０℃で窒素雰囲気下添加した。反応混合物を６０℃で２時間加熱した。加熱後、混合物を乾燥したＤＭＦ（３０ｍｌ）中の１−ブロモ−２−クロロエタン（４．９ｇ，３３．９ｍｍｏｌ）の溶液に５０℃で１時間かけて滴下して添加した。反応混合物を４０℃で５時間継続して加熱した後、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥処理（ＭｇＳＯ4 ）し、濃縮した。沈殿物を濾過して除いた。濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル及びヘキサン）で精製し、１−（２−クロロエチル）−４，５−ジフェニルイミダゾール（１７．７％）を得た。
【００８１】
工程２）：乾燥したＤＭＦ（１０ｍｌ）中のカリウム  フタルイミド（０．２１ｇ，１．１ｍｍｏｌ）及び１−（２−クロロエチル）−４，５−ジフェニルイミダゾール（０．３２ｇ，１．１ｍｍｏｌ）の混合物を６０〜７０℃で６時間加熱した。反応混合物を冷却し、クロロホルムで希釈し、水に注ぎ入れ、クロロホルムで抽出した。有機層を乾燥処理（ＭｇＳＯ4 ）し、濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（クロロホルム中４０％酢酸エチル）で精製し、１−（２−フタルイミドエチル）−４，５−ジフェニルイミダゾール（７３．０％）を得た。
【００８２】
工程３）：８０％ヒドラジン・一水和物（０．０６２ｍｌ，１．３ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）中の１−（２−フタルイミドエチル）−４，５−ジフェニルイミダゾール（０．３２ｇ，０．８ｍｍｏｌ）の溶液に還流下添加した。反応混合物を１時間還流した後冷却した。混合物を６Ｎ  ＨＣｌで僅かに酸性とした後、濾過してフタルヒドラジドを除去した。濾液を濃縮した後、残留物を２Ｎ  ＮａＯＨに懸濁した。懸濁した混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥処理（ＭｇＳＯ4 ）し、濃縮した。沈殿物を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）し、１−（２−アミノエチル）−４，５−ジフェニルイミダゾール（８８．１％：ｍｐ９６〜９８℃）を得た。
【００８３】
合成例１２
２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
工程１）：ジクロロメタン（４００ｍｌ）中の５−ジメチルアミノ−２−ニトロ安息香酸〔Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２４，７４２（１９８１）〕（９．０ｇ，４０ｍｍｏｌ）、４−アミノメチル−１−ジフェニルメチルピペリジン（１２．０ｇ，４０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣ）（８．０ｇ，４０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（５ｇ，４０ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で１時間攪拌した後、室温で３日間攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、次に水で洗浄した。有機層を乾燥処理（ＭｇＳＯ4 ）し、濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノール）で精製し、５−ジメチルアミノ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（４７％）を黄色固体：ｍｐ２００℃として得た。
【００８４】
工程２）：メタノール（５０ｍｌ）中の５−ジメチルアミノ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（２．４ｇ，５ｍｍｏｌ）及びラネーＮｉの混合物を室温で攪拌しながら５０ｐｓｉの水素の圧力下２時間水素添加した後、濾過した。濾液を濃縮し、２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（２．２ｇ，１００％）を得た。
【００８５】
合成例１３
２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
４−アミノメチル−１−ジフェニルメチルピペリジンに代えて４−アミノ−１−ジフェニルメチルピペリジン（米国特許明細書第４，２６７，３１８号）を用いて、合成例１２の方法と同様にして、２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドを製造した。
【００８６】
合成例１４
２−アミノ−５−フルオロ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
合成例１２の方法と同様にして、２−アミノ−５−フルオロ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドを５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸と４−アミノ−１−ジフェニルメチルピペリジンとから製造した。
【００８７】
合成例１５
２−アミノ−３−ジメチルアミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
工程１）：合成例１２の工程１）と同様にして、３−クロロ−２−ニトロ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドを３−クロロ−２−ニトロ安息香酸と４−アミノ−１−ジフェニルメチルピペリジンとから製造した。
【００８８】
工程２）：ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の３−クロロ−２−ニトロ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（１３．５ｇ，３０ｍｍｏｌ）及び４０％ジメチルアミン（２０ｍｌ）の溶液を密封管中１３０℃で１５．５時間加熱した。混合物を水に注ぎ入れ、エーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥処理（ＭｇＳＯ4 ）し、濃縮した。残留物を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）し、３−ジメチルアミノ−２−ニトロ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（８８．５％：ｍｐ１７６℃）を得た。
【００８９】
工程３）：５−ジメチルアミノ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミドに代えて３−ジメチルアミノ−２−ニトロ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドを用いて、合成例１２の工程２）と同様にして２−アミノ−３−ジメチルアミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドを製造した。
【００９０】
合成例１６
２−アミノ−３，５−ジメトキシ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
工程１）：クロロホルム（１０ｍｌ）中のＳＯＣｌ2 （０．５ｍｌ，６．６ｍｍｏｌ）の溶液をクロロホルム（２０ｍｌ）中の３，５−ジメトキシ−２−ニトロ安息香酸〔Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，１２７，２５８（１９９０）〕（１．０ｇ，４．４ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＦの溶液に室温で滴下して添加した。反応混合物を１時間還流した後濃縮した。残留物をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した。該ＴＨＦ溶液をＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−アミノ−１−ジフェニルメチルピペリジン（１．２ｇ，４．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５ｍｌ，６．６ｍｍｏｌ）の溶液に５℃で滴下して添加した。混合物を室温で１時間攪拌した後濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を乾燥処理（ＭｇＳＯ4 ）し、濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％酢酸エチル）で精製し、３，５−ジメトキシ−２−ニトロ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（８１．０％：ｍｐ１４８〜１５０℃）を得た。
【００９１】
工程２）：５−ジメチルアミノ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミドに代えて３，５−ジメトキシ−２−ニトロ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドを用いて、合成例１２の工程２）の方法と同様にして、２−アミノ−３，５−ジメトキシ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（１００％）を製造した。
【００９２】
合成例１７
２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ベンズアミド
工程１）：合成例１６の工程１）の方法と同様にして、２−ニトロベンゾイルクロライドと２，６−ジイソプロピルアニリンとから２−ニトロ−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ベンズアミド（６７．９％，ｍｐ１１９〜１２１℃）を製造した。
【００９３】
工程２）：亜鉛粉末（７．８１ｇ，１１９ｍｍｏｌ）を酢酸（３８．３ｍｌ）中の２−ニトロ−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ベンズアミド（２．０ｇ，６．３ｍｍｏｌ）の溶液に１０℃以下でゆっくりと添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。過剰な試薬を濾過して除いた後濾液を１０％ＮａＯＨ液で中和した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥処理（ＭｇＳＯ4 ）し、濃縮した。残留物を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）し、２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ベンズアミド（７７．１％，ｍｐ２０７〜２０９℃）を得た。
【００９４】
合成例１８
２−アミノ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）ベンズアミド
５−ジメチルアミノ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミドに代えて５−ベンジロキシ−２−ニトロ−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）ベンズアミド〔Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１，２１３６（１９８８）〕を用い、合成例１２の工程２）の方法と同様にして、２−アミノ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）ベンズアミドを製造した。
【００９５】
合成例１９
２−アミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及び式（２）のその類縁体化合物
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の４−アミノメチル−１−ジフェニルメチルピペリジン（２．５ｇ，９．１５ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロメタン（２５ｍｌ）中のイサト酸無水物（１．０ｇ，６．１ｍｍｏｌ）の懸濁物に室温で添加した。反応混合物を１時間攪拌した後クロロホルムに注ぎ入れ、５％ＮａＨＣＯ3 液で洗浄した。有機層を濃縮し、残留物をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解し、ヘキサン（４００ｍｌ）に注ぎ入れ、２−アミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミドを沈殿物（１００％，ｍｐ１５３〜１５４℃）として得た。
【００９６】
同様にして、４−アミノメチル−１−ジフェニルメチルピペリジンやイサト酸無水物に代えて、それぞれその他の適切な置換アミンとその他の適切な置換イサト酸無水物を用いて、下記の化合物が製造され且つ同定された。
２−アミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
２−アミノ−３−イソプロピル−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
２−アミノ−５−ニトロ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
２−アミノ−Ｎ−〔２−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド；
２−アミノ−Ｎ−〔３−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）プロピル〕ベンズアミド；
２−アミノ−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
２−アミノ−Ｎ−〔３−（１−ジフェニルメチルピロリジン−３−イル）プロピル〕ベンズアミド；
２−アミノ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
２−アミノ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
１−（２−アミノベンゾイル）−４−ジフェニルメチルピペラジン；
１−（２−アミノベンゾイル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン；
１−（２−アミノベンゾイル）−４−ジフェニルメチルホモピペラジン；及び
１−（２−アミノベンゾイル）−４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン。
【００９７】
合成例２０
２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
工程１）：ギ酸（７．５ｍｌ）中の４−アミノメチル−１−ジフェニルメチルピペリジン（３．０ｇ，０．０１ｍｏｌ）の冷却した溶液（０〜５℃）に酢酸無水物（６ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で１７時間撹拌した。ＮａＯＨ水溶液を加えて混合物のｐＨを１２に調整し、該混合物をエーテルで抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、乾燥処理（ＭｇＳＯ4 ）し、濃縮した。残留物を再結晶（ジイソプロピルエーテル）し、４−（Ｎ−ホルミルアミノ）メチル−１−ジフェニルメチルピペリジン〔２．９ｇ（８８％）；ｍｐ１２５℃〕を得た。
【００９８】
工程２）：合成例１の工程２）の方法と同様にして、４−（Ｎ−ホルミルアミノ）メチル−１−ジフェニルメチルピペリジンをＬｉＡｌＨ4 で還元し、４−（Ｎ−メチルアミノ）メチル−１−ジフェニルメチルピペリジン（収率１００％）を得た。
【００９９】
工程３）：ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の４−（Ｎ−メチルアミノ）メチル−１−ジフェニルメチルピペリジン（１．８ｇ，６．０ｍｍｏｌ）、イサト酸無水物（０．９ｇ，５．５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．７４ｇ）の溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１％ＮａＨＣＯ3 液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥処理し、濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル及びヘキサン）で精製し、２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（１．５ｇ，６７％）を得た。
【０１００】
合成例２１
３−アミノメチル−１−ジフェニルメチルピペリジン
工程１）：ＤＭＳＯ（３０ｍｌ）中のブロモジフェニルメタン（４８．２ｇ，１９５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ3 ＣＮ（１００ｍｌ）及びＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中のニペコタミド（２５ｇ，１９５ｍｍｏｌ）及びＫ2 ＣＯ3 （２７ｇ，１９５ｍｍｏｌ）の溶液に撹拌下氷浴中で冷却しながら１時間で滴下して添加した。添加が完結した後、混合物を一晩室温で撹拌した。不溶性沈殿物を濾過して除いた後、濾液の溶媒を留去した。残留物にＨ2 Ｏ及びＡｃＯＥｔを添加し、激しく撹拌した。有機層をＨ2 Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥処理し、溶媒を留去して、１−ジフェニルメチルピペリジン−３−カルボキサミド〔３３ｇ（５７．５％）；ｍｐ８６〜８７℃〕を得た。
【０１０１】
工程２）：ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ4 （１０ｇ，２６３ｍｍｏｌ）の懸濁物にＴＨＦ（１３０ｍｌ）中の１−ジフェニルメチルピペリジン−３−カルボキサミド（３２ｇ，１０９ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌下氷浴中で冷却しながら４０分間で滴下して添加した。添加が完結した後、混合物を２時間還流した後冷却した。得られた混合物に１５％ＮａＯＨ水溶液及びＨ2 Ｏを順番に滴下して添加し、不溶性物を濾過して除いた。濾液をＭｇＳＯ4 上で乾燥処理し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、３−アミノメチル−１−ジフェニルメチルピペリジンを無色油状物〔２３ｇ（７５．５％）〕として得た。
【０１０２】
合成例２２
４−アミノメチル−１−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピペリジン
４−アミノメチル−１−（ビフェニル−２−メチル）ピペリジン
４−アミノメチル−１−（ビフェニル−４−メチル）ピペリジン
４−アミノメチル−１−〔ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕ピペリジン
４−アミノメチル−１−〔ビス（４−クロロフェニル）メチル〕ピペリジン
４−アミノメチル−１−〔ビス（４−メトキシフェニル）メチル〕ピペリジン
ブロモジフェニルメタンに代えて５−クロロジベンゾスベラン、２−（ブロモメチル）ビフェニル、４−（クロロメチル）ビフェニル、クロロ−ビス（４−フルオロフェニル）メタン、クロロ−ビス（４−クロロフェニル）メタン及びクロロ−ビス（４−メトキシフェニル）メタンを用いて、合成例１の方法と同様にして、上記アミン誘導体を製造した。
【０１０３】
合成例２３
４−（１−アミノ−１−メチル）エチル−１−ジフェニルメチルピペリジン
工程１）：ＰＯＣｌ3 （３００ｍｌ）中の１−ジフェニルメチルピペリジン−４−カルボキサミド（１４．７９ｇ，５０ｍｍｏｌ）の溶液を３．５時間還流した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液及びＡｃＯＥｔの混合物に溶解した。分離処理後、水性層をＡｃＯＥｔで抽出した。一緒にした有機層をＨ2 Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥処理した後濃縮した。残留物をｉｓｏ−ＰｒＯＨから再結晶し、４−シアノ−１−ジフェニルメチルピペリジン〔１２．３６ｇ（８９％）：ｍｐ２１９−２３０℃〕を得た。
【０１０４】
工程２）：ＣｅＣｌ3 ・Ｈ2 Ｏ（３９．１８ｇ，１０５ｍｍｏｌ）を１５０℃で減圧下２時間撹拌しながら乾燥処理し、次にＴＨＦ（２００ｍｌ）を加えて懸濁物とした。ＭｅＬｉ（Ｅｔ2 Ｏ中の１．４Ｎ溶液：７５ｍｌ，１０５ｍｍｏｌ）を−７０℃での温度で滴下して添加した。混合物は−７５℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の４−シアノ−１−ジフェニルメチルピペリジン（９．６９ｇ）の溶液を同じ温度で滴下して添加した。混合物を室温にまで温めた後２時間撹拌した。混合物を濾過した後濾液を濃縮した。残留物をＨ2 Ｏ及びＣＨ2 Ｃｌ2 の混合物に溶解した。分離処理後、水性層をＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。一緒にした有機層をＨ2 Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥処理した後濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ（ＡｃＯＥｔ＋ＮＨ4 ＯＨ中の１０％ＭｅＯＨ）て、４−（１−アミノ−１−メチル）エチル−１−ジフェニルメチルピペリジン〔６．６９ｇ（６２％）：ｍｐ１１０〜１１５℃〕を得た。
【０１０５】
合成例２４
２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
工程１）：濃ＨＮＯ3 （２５ｍｌ）を濃Ｈ2 ＳＯ4 （１９０ｍｌ）中の３−フルオロ安息香酸（２５ｇ，１７８ｍｍｏｌ）の溶液に氷浴中で冷却しながら攪拌下３０分間で滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を０℃及び室温でそれぞれ３０分間づつ攪拌した。得られた溶液を氷水中に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥処理した後溶媒留去して、５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸を黄色粉末〔３２．１ｇ（９７．２％）：ｍｐ１４１〜１４２℃〕として得た。
【０１０６】
工程２）：ＣＨＣｌ3 （１２０ｍｌ）中の５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸（１５ｇ，８１ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（２０ｇ，１６８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０滴）の混合物を６時間還流し、次に得られた溶液の溶媒を留去し、無色のペースト状物を得た。このペースト状物は精製することなく次の工程に用いた。
【０１０７】
工程３）：ＴＨＦ（１４０ｍｌ）中の４−アミノメチル−１−ジフェニルメチルピペリジン（２３ｇ，８２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２２ｇ，２１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の上記ペースト状物の溶液を攪拌下氷浴中で冷却しながら滴下して添加した後、混合物を更に２０時間室温下攪拌した。不溶性の沈殿物を濾過して除き、濾液の溶媒を留去し、５−フルオロ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミドを淡黄色粉末〔３３．５ｇ（９２．４％）：ｍｐ１６４〜１６６℃〕として得た。
【０１０８】
工程４）：ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の５−フルオロ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（１３．４ｇ，３０ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（４５ｍｌ，９０ｍｍｏｌ）の２．０ＭＭｅＯＨ溶液とからなる混合物を２２時間還流した。得られた溶液の溶媒を留去して、５−ジメチルアミノ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミドを黄色粉末〔１４．１ｇ（９９．６％）〕として得た。
【０１０９】
工程５）：ＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔ（５０ｍｌ／５０ｍｌ）の混合物中の５−ジメチルアミノ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（３．５５ｇ，７．５ｍｍｏｌ）の溶液にＰｔＯ2 （１００ｍｇ）を添加した。懸濁した混合物をＨ2 雰囲気（３ｋｇ／ｃｍ2 ）下３時間激しく攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物をＥｔ2 Ｏとともに粉砕混和し、２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミドを無色粉末〔３．０ｇ（９２．０％）〕として得た。
【０１１０】
合成例２５
２−アミノ−５−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド工程１）：ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の５−フルオロ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（２．６８ｇ，６ｍｍｏｌ）及び４０％メチルアミンのＭｅＯＨ（５ｍｌ，６４ｍｍｏｌ）液の混合物を１８０℃で７時間封管中で加熱した。冷却後、反応混合物をＨ2 Ｏ中に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出した。抽出物をＨ2 Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥処理した後溶媒留去して、ＥｔＯＨから結晶化して、５−メチルアミノ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド〔２．２８ｇ（８３％）：ｍｐ１８５℃〕を得た。
【０１１１】
工程２）：５−メチルアミノ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（１．１ｇ，２．４ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（５．３ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５滴）及びＤＭＦ（１ｍｌ）の混合物を１８０℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物をＣＨＣｌ3 中に溶解し、溶液をＨ2 Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥処理した後溶媒留去した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、５−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド〔８４０ｍｇ（６２．５％）：ｍｐ１６７〜１６８℃〕を得た。
【０１１２】
工程３）：ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の５−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（６５０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ2 （１１０ｍｇ）の混合物を室温でＨ2 雰囲気（３ｋｇ／ｃｍ2 ）下５時間激しく攪拌した。触媒を濾過して除き、濾液の溶媒を留去し、２−アミノ−５−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミドを無色粉末〔５５０ｍｇ（８９．４％）：ｍｐ２１９〜２２１℃（分解）〕として得た。
【０１１３】
合成例２６
２−アミノ−５−メチルチオ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
工程１）：ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の５−フルオロ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（２．０ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のナトリウムチオメトキシド（３４３ｍｇ，４．９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で攪拌しながら滴下して添加した。混合物を一晩攪拌した後、その混合物にさらにナトリウムチオメトキシド（３４ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、Ｈ2 Ｏで２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4 上で乾燥処理した後溶媒留去し、５−メチルチオ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミドを無色粉末〔１．７ｇ（８０％）：ｍｐ１７９〜１８１℃〕として得た。
【０１１４】
工程２）：５−メチルチオ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（５００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、Ｆｅ粉末（５８７ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（０．０５ｍｌ）、Ｈ2 Ｏ（８ｍｌ）及びＥｔＯＨ（３５ｍｌ）の混合物を一晩還流した。不溶性の沈殿物を濾過して除き、濾液の溶媒を留去し、２−アミノ−５−メチルチオ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミドを無色粉末〔４５０ｍｇ（９６％）：ｍｐ１５６〜１５７℃〕として得た。
【０１１５】
合成例２７
２−アミノ−５−ヒドロキシ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
工程１）：１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中の５−ヒドロキシアントラニル酸（５００ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（１．４５ｇ，４．９ｍｍｏｌ）の溶液を一晩還流した。反応混合物をＨ2 Ｏ（３０ｍｌ）中に注ぎ入れた後、沈殿物を濾過し、乾燥処理し、６−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２，４−ジオン〔３６０ｍｇ（６２％）〕を得た。
【０１１６】
工程２）：ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の６−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２，４−ジオン（３６０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）及び４−アミノメチル−１−ジフェニルメチルピペリジン（４２０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、塩水で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4 上で乾燥処理した後溶媒留去し、次に残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、２−アミノ−５−ヒドロキシ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド〔５２０ｍｇ（６３％）〕を得た。
【０１１７】
合成例２８
２−アミノ−５−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
４−ジメチルアミノピリジン（１２２ｍｇ，  １．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の６−ニトロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２，４−ジオン（イサト酸無水物のニトロ化により製造）（２．０ｇ，９．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、５分間攪拌した。この溶液に４−アミノメチル−１−ジフェニルメチルピペリジン（２．７ｇ，９．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔ（５０ｍｌ）及びＨ2 Ｏ（５０ｍｌ）で希釈した。水性層をＡｃＯＥｔで抽出し、一緒にしたＡｃＯＥｔ層を塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥処理した後溶媒留去した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、２−アミノ−５−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド〔２．４７ｇ（５８％）〕を得た。
【０１１８】
合成例２９
２−アミノ−５−イソプロピル−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
工程１）：３０％Ｈ2 Ｏ2 （６ｍｌ）を１Ｎ−ＮａＯＨ（１５ｍｌ）液中の５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン〔Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９，３９１（１９７６）〕（４．０ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）の溶液に５℃で添加した。混合物を室温下３時間撹拌した後Ｈ2 Ｏ中に注ぎ入れ、酸性にした。沈殿物を濾過し、５−イソプロピルアントラニル酸〔２．６ｇ（６８．６％）：ｍｐ９３〜９５℃〕を得た。
【０１１９】
工程２）：（ＢＯＣ）2 Ｏ（２．５ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ中の５−イソプロピルアントラニル酸（２．５ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温下１８時間撹拌した後Ｈ2 Ｏ中に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出した。抽出物をＨ2 Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥処理した後溶媒留去した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、５−イソプロピル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアントラニル酸〔２．５ｇ（６３．４％）：ｍｐ１７５℃〕を得た。
【０１２０】
工程３）：ＤＭＦ中の５−イソプロピル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアントラニル酸（１．０ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）、４−アミノメチル−１−ジフェニルメチルピペリジン（１．０ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３７ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（１．０ｇ，３．６３ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に室温で２時間撹拌した。混合物をＨ2 Ｏ中に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出した。抽出物をＨ2 Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥処理した後溶媒留去した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−イソプロピル−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド〔１．８６ｇ（９６．４％）：ｍｐ８８〜９０℃〕を得た。
【０１２１】
工程４）：ＴＦＡ（５ｍｌ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−イソプロピル−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（１．８６ｇ，３．４３ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に室温で３０分間撹拌した。混合物をＨ2 Ｏ中に注ぎ入れ、１５％ＮａＯＨ水溶液で中和し、ＡｃＯＥｔで抽出した。抽出物をＨ2 Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥処理した後溶媒留去し、２−アミノ−５−イソプロピル−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド〔１．４９ｇ（９７．７％）：ｍｐ１１４〜１１６℃〕を得た。
【０１２２】
合成例３０
２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
ＤＭＦ（１８ｍｌ）中の７−クロロ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２，４−ジオン〔Ｎ−ベンジロキシカルボニル−４−クロロアントラニル酸を三臭化リンでもって環化して製造した〕（１．０ｇ，５．０６ｍｍｏｌ）の溶液に４−ジメチルアミノピリジン（６２ｍｇ）を添加した。室温で５分間激しく撹拌した後、４−アミノメチル−１−ジフェニルメチルピペリジン（１．５６ｇ，５．５６ｍｍｏｌ）を該溶液中に添加し、５時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、Ｈ2 Ｏで２回洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥処理した後溶媒留去した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド〔８９２ｍｇ（４１％）：ｍｐ１６１〜１６２℃〕を得た。
【０１２３】
合成例３１
２−アミノ−６−ジメチルアミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
工程１）：１Ｎ  ＫＯＨ水溶液中の臭素（２．５ｍｌ，４８．５ｍｍｏｌ）の氷冷された溶液を１Ｎ  ＫＯＨ水溶液（１５０ｍｌ）中の３−ニトロフタルイミド（９．６６ｇ，５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで１Ｎ  ＫＯＨを０℃で添加した。混合物を１．５時間還流した。冷却後、混合物を２Ｎ  ＨＣｌで中和し、０℃で撹拌し、２−アミノ−６−ニトロ安息香酸〔６．２３ｇ（６８％）：ｍｐ１９０℃〕を沈殿させて得た。
【０１２４】
工程２）：ＣＨ2 Ｃｌ2 （６０ｍｌ）中の２−アミノ−６−ニトロ安息香酸（３．６４ｇ，２０ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１−ジフェニルメチルピペリジン（５．３３ｇ，２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．００ｇ，２１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２．４５ｇ，２０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５６．５時間撹拌した。反応混合物をＣＨ2 Ｃｌ2 で希釈し、Ｈ2 Ｏ及び塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4 上で乾燥処理した後減圧下濃縮した。残留物をＳｉＯ2 のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０−５０％ＡｃＯＥｔ）で精製し、トルエンから再結晶して、２−アミノ−６−ニトロ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド〔２．３３ｇ（２７％）：ｍｐ２１７℃〕を得た。
【０１２５】
工程３）：ＴＨＦ（３５ｍｌ）中の２−アミノ−６−ニトロ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（２．００ｇ，４．４ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ4 （１．２５ｇ，３３ｍｍｏｌ）の懸濁物を、３７％ＨＣＨＯ水溶液（２．１５ｍｌ，２６．５ｍｍｏｌ）及び３Ｍ  Ｈ2 ＳＯ4 水溶液（３．７ｍｌ）の氷冷された混合物に０℃でゆっくり添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した後、ＮａＯＨ水溶液で強いアルカリ性にし、Ｅｔ2 Ｏで抽出した。有機層をＨ2 Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥処理した後減圧下濃縮した。残留物をシクロヘキサン及びＡｃＯＥｔの混合物から再結晶し、２−ジメチルアミノ−６−ニトロ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド〔２．０７ｇ（９７％）：ｍｐ１２２℃〕を得た。
【０１２６】
工程４）：ＥｔＯＨ（７５ｍｌ）中の２−ジメチルアミノ−６−ニトロ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（１．６０ｇ，３．５ｍｍｏｌ）及びラネーニッケルの混合物を室温で４時間Ｈ2 下撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、２−アミノ−６−ジメチルアミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド〔１．４２ｇ（９５％）〕を得た。
【０１２７】
合成例３２
２−アミノ−４−ジメチルアミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
工程１）：ナトリウムポリサルフェートの熱溶液を沸騰水（４００ｍｌ）中の２，４−ジニトロ安息香酸（８．９ｇ，４２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。混合物を１時間還流した。
冷却後、濃ＨＣｌをその混合物に加え、ｐＨを２に合わせた。次に１時間還流を続けた後過剰のＮａポリサルフェートを除去した。混合物を冷却し、４０％ＮａＯＨ水溶液でアルカリ性にし、ｐＨを１０に合わせ、濾過をした。固体を５％Ｎａ2 ＣＯ3 水溶液で洗浄した。濾液を濃ＨＣｌで酸性化し、ｐＨを５に合わせ、ＡｃＯＨ（５０ｍｌ）で処理し、沈殿を得た。Ｈ2 Ｏから再結晶化し、４−アミノ−２−ニトロ安息香酸〔４．２ｇ（５５％）：ｍｐ２３０℃〕を得た。
【０１２８】
工程２）：ＴＨＦ（３５ｍｌ）中の４−アミノ−２−ニトロ安息香酸（０．８０ｇ，４．４ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ4 （１．２５ｇ，３３ｍｍｏｌ）の懸濁物を３７％ＨＣＨＯ水溶液（２．１５ｍｌ，２６．５ｍｍｏｌ）及び３Ｍ  Ｈ2 ＳＯ4 水溶液（３．７ｍｌ）の氷冷された混合物に０℃でゆっくり添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した後、ＮａＯＨ水溶液で中和し、ｐＨを３に合わせ、Ｅｔ2 Ｏで抽出した。有機層をＨ2 Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥処理した後減圧下濃縮した。残留物をＭｅＯＨから再結晶し、４−ジメチルアミノ−６−ニトロ安息香酸〔０．７４ｇ（８０％）〕を得た。
【０１２９】
工程３）：ＣＨ2 Ｃｌ2 （６０ｍｌ）中の４−ジメチルアミノ−２−ニトロ安息香酸（４．２０ｇ，２０ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１−ジフェニルメチルピペリジン（５．３３ｇ，２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．００ｇ，２１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２．４５ｇ，２０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１７．５時間撹拌した。反応混合物をＣＨ2 Ｃｌ2 で希釈し、Ｈ2 Ｏ及び塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4 上で乾燥処理した後減圧下濃縮した。残留物をＳｉＯ2 のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＡｃＯＥｔ）で精製し、ＡｃＯＥｔから再結晶し、４−ジメチルアミノ−２−ニトロ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド〔５．４４ｇ（５９％）：ｍｐ１８３℃〕を得た。
【０１３０】
工程４）：ＥｔＯＨ（７５ｍｌ）中の４−ジメチルアミノ−２−ニトロ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（１．６０ｇ，３．５ｍｍｏｌ）及びラネーニッケルの混合物を室温で４時間Ｈ2 下撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０−５０％ＡｃＯＥｔ）で精製し、ジイソプロピルエーテルから再結晶して、２−アミノ−４−ジメチルアミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド〔１．１８ｇ（７９％）：ｍｐ１１８℃〕を得た。
【０１３１】
合成例３３
２−アミノ−５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル）アミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
工程１）：５−メチルアミノ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（合成例２４）（８１０ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）及び酢酸無水物（３ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）の混合物を１．５時間還流した。反応混合物にＭｅＯＨを添加し、溶媒を留去し油状物を得た。この油状物をＥｔ2 Ｏとともに粉砕混和し、５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル）アミノ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド〔４７０ｍｇ（５３．２％）〕を淡黄色粉末（ｍｐ１７５〜１７６℃）として得た。
【０１３２】
工程２）：ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中の５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル）アミノ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（５００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ2 （１１０ｍｇ）の混合物を室温でＨ2 雰囲気（３ｋｇ／ｃｍ2 ）下攪拌した。触媒を濾過して除き、濾液の溶媒を留去し、２−アミノ−５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル）アミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミドを無色粉末として得た。この粉末（ｍｐ２２４〜２２６℃）を精製することなく次の工程に用いた。
【０１３３】
実施例１
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
ジクロロメタン（５ｍｌ）中のフェニルクロロホルメート（０．７ｍｌ，５ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（２．２ｇ，５ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ3 （１．０ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機層は乾燥処理（ＭｇＳＯ4 ）し、濃縮して、２−フェノキシカルボニルアミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミドを得た。
ｎ−ヘプチルアミン（２．３ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）中の上記カルバメート化合物の溶液に添加した。混合物を３時間還流した後濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（１．８ｇ，６２．０％）を得た：mp 178-179℃；1H NMR (DMSO-d6) ppm: 0.86(3H,t),1.14-1.47(12H,m),1.50-1.68(3H,m),1.79(2H,t),2.70-2.89(8H,m),2.97(2H,dt),3.14(2H,t),4.27(1H,s),6.78-6.90(3H,m),7.13-7.41(10H,m),7.85(1H,d),8.51(1H,t),9.17(1H,s)
【０１３４】
同様の方法で、次なる化合物（実施例２〜２６）をそれらの化合物の標題の後に括弧｛  ｝内に記載されたその他の適切な置換２−アミノ−ベンズアミド及びその他の適切な置換アミンから製造した。
【０１３５】
実施例２
２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
｛２−アミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及びｎ−ブチルアミン｝：収率80.2％；mp 197-198℃；1H NMR(DMSO-d6) ppm: 0.86(3H,t),1.24-1.83(11H,m),2.79(2H,d),3.02(2H,dd),3.15(2H,t),4.27(1H,s),6.91(1H,t),7.13-7.41(12H,m),7.57(1H,d),8.21(1H,d),8.57(1H,t),9.92(1H,s)
【０１３６】
実施例３
２−（Ｎ’−ｎ−ペンチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
｛２−アミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及びｎ−ペンチルアミン｝：収率29.9％；mp 178-180℃
(EtOH)；1H NMR (DMSO-d6) ppm: 0.86(3H,t),1.24-1.83(13H,m),2.79(2H,d),
2.96(2H,dd),3.15(2H,t),4.26(1H,s),6.91(1H,t),7.13-7.41(12H,m),7.57
(1H,d),8.22(1H,d),8.58(1H,t),9.93(1H,s)
【０１３７】
実施例４
２−（Ｎ’−ｎ−ヘキシルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
｛２−アミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘキシルアミン｝：収率56.9％；mp 168-169℃
(EtOH)；1H NMR (DMSO-d6) ppm: 0.86(3H,t),1.25-1.83(15H,m),2.79(2H,d),
3.01(2H,dd),3.17(2H,t),4.26(1H,s),6.91(1H,t),7.13-7.40(12H,m),7.57
(1H,d),8.21(1H,d),8.57(1H,t),9.95(1H,s)
【０１３８】
実施例５
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
｛２−アミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：収率67％；mp 146-148℃；1H NMR(DMSO-d6) ppm: 0.86(3H,t),3.00(2H,dd),3.15(2H,m),4.27(1H,s),6.89-7.58
(14H,m),8.04(1H,d),8.19(1H,q),8.59(1H,t),9.93(1H,s)
【０１３９】
実施例６
２−（Ｎ’−ｎ−オクチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
｛２−アミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及びｎ−オクチルアミン｝：収率72.1％；mp 155-157℃
(EtOH)；1H NMR (DMSO-d6) ppm: 0.86(3H,t),1.25-1.83(19H,m),2.79(2H,d),
3.01(2H,dd),3.15(2H,t),4.26(1H,s),6.91(1H,t),7.13-7.41(12H,m),7.57
(1H,d),8.21(1H,d),8.58(1H,t),9.95(1H,s)
【０１４０】
実施例７
２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
｛２−アミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド及びｎ−ブチルアミン｝：収率93.0％；mp 204-206℃；1H NMR (CDCl3)
ppm: 0.92(3H,t),1.23-1.67(6H,m),2.04(4H,m),2.84(2H,m),3.24(2H,q),4.11
(1H,m),4.28(1H,s),4.53(1H,t),6.55(1H,d),6.94(1H,dd),7.15-7.44(12H,m),
8.40(1H,d),10.26(1H,s)
【０１４１】
実施例８
２−（Ｎ’−ｎ−ペンチルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
｛２−アミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド及びｎ−ペンチルアミン｝：収率65.0％；mp 199-201℃；1H NMR (CDCl3)ppm: 0.89(3H,t),1.29-1.70(8H,m),1.92-2.15(4H,m),2.79-2.88(2H,m),3.23
(2H,q),3.87-4.05(1H,m),4.28(1H,s),4.56(1H,t),6.08(1H,d),6.91-7.44
(13H,m),8.41(1H,d),10.25(1H,s)
【０１４２】
実施例９
２−（Ｎ’−ｎ−ヘキシルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
｛２−アミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド及びｎ−ヘキシルアミン｝：収率52.0％；mp 192-194℃；1H NMR (CDCl3)ppm: 0.87(3H,t),1.25-1.67(10H,m),1.92-2.13(4H,m),2.79-2.87(2H,m),3.24
(2H,q),3.88-4.02(1H,m),4.28(1H,s),4.54(1H,t),6.05(1H,d),6.91-7.46
(13H,m),8.41(1H,d),10.27(1H,s)
【０１４３】
実施例１０
２−（Ｎ’−ｎ−オクチルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
｛２−アミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド及びｎ−オクチルアミン｝：収率51.0％；mp 149-151℃；1H NMR (CDCl3)ppm: 0.87(3H,t),1.23-1.68(14H,m),1.92-2.15(4H,m),2.80-2.88(2H,m),3.23
(2H,q),3.86-4.02(1H,m),4.28(1H,s),4.57(1H,t),6.06(1H,d),6.91-7.48
(13H,m),8.41(1H,d),10.26(1H,s)
【０１４４】
実施例１１
２−（Ｎ’−ｎ−ノニルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
｛２−アミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド及びｎ−ノニルアミン｝：収率94.0％；mp 149-150℃；1H NMR (CDCl3)
ppm: 0.87(3H,t),1.25(12H,m),1.56(6H,m),2.04(4H,m),2.84(2H,m),3.23(2H,q),3.91(1H,m),4.28(1H,s),4.54(1H,t),6.05(1H,d),6.94(1H,dd),7.15-7.44
(12H,m),8.40(1H,d),10.26(1H,s)
【０１４５】
実施例１２
２−（Ｎ’−ｎ−デシルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
｛２−アミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド及びｎ−デシルアミン｝：収率83.0％；mp 204-206℃；1H NMR (CDCl3)
ppm: 0.92(3H,t),1.23-1.67(6H,m),2.04(4H,m),2.84(2H,m),3.24(2H,q),4.11
(1H,m),4.28(1H,s),4.53(1H,t),6.55(1H,d),6.94(1H,dd),7.15-7.44(12H,m),
8.40(1H,d),10.26(1H,s)
【０１４６】
実施例１３
３，５−ジメトキシ−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
｛２−アミノ−３，５−ジメトキシ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：収率64.0％；
mp 195-198℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.85(3H,t),2.78(2H,d),3.18(2H,dd),3.76(3H,s),3.81(3H,s),3.95(1H,m),4.23(1H,s),4.86(1H,t),5.89(1H,s),6.48
(1H,d),6.84(1H,d),7.35(1H,d)
【０１４７】
実施例１４
５−フルオロ−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
｛２−アミノ−５−フルオロ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：収率67.0％；mp 208-210℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.87(3H,t),2.58(2H,d),3.22(2H,dd),3.90(1H,m), 4.23(1H,s),4.52(1H,t),5.05(1H,d),8.34(1H,q),9.94(1H,s)
【０１４８】
実施例１５
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−３−イソプロピル−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
｛２−アミノ−３−イソプロピル−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：収率71.2％；
mp 209-212℃；1H NMR (DMSO-d6) ppm: 0.84(3H,t),1.21(6H,d),3.02(2H,q),
3.10(1H,m),3.69(1H,m),4.29(1H,s),6.50(1H,t),7.14-7.42(13H,m),7.66(1H,s),8.03(1H,d)
【０１４９】
実施例１６
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ニトロ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
｛２−アミノ−５−ニトロ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：収率52.0％；mp 165-166℃；
1H NMR (CDCl3) ppm: 0.86(3H,t),1.27-1.96(12H,m),2.02(4H,m),2.89(2H,q),
3.24(2H,q),3.92(1H,m),4.30(1H,s),4.76(1H,t),6.33(1H,d),7.16-7.42(10H,m),8.25(1H,dd),8.30(1H,d),8.67(1H,d),10.86(1H,s)
【０１５０】
実施例１７
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−〔３−（１−ジフェニルメチルピロリジン−３−イル）プロピル〕ベンズアミド
｛２−アミノ−Ｎ−〔３−（１−ジフェニルメチルピロリジン−３−イル）プロピル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：収率76.1％；
mp 109-111℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.88(3H,t),1.24-1.62(15H,m),1.92-2.08 (2H,m),2.10-2.24(1H,m),2.31-2.43(1H,m),2.52-2.63(1H,m),2.71(1H,dd),3.24 (1H,dt),3.37(2H,dt),4.16(1H,s),4.64(1H,t),6.22(1H,t),6.92(1H,dd),
7.10-7.50(12H,m),8.41(1H,d),10.26(1H,s)
【０１５１】
実施例１８
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ベンズアミド
｛２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：収率63.2％；mp 123-125℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.88(3H,t),1.16-1.30(20H,m),1.45-1.51(2H,m),3.07-3.25(4H,m),4.59-4.63(1H,t),7.04-7.10(1H,m),7.25-7.71(6H,m),8.52-8.55(1H,d),10.36(1H,s)
【０１５２】
実施例１９
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）ベンズアミド
｛２−アミノ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：収率81.3％；mp 161.0-161.5℃；1H NMR
(CDCl3) ppm: 0.87(3H,t),1.26(8H,t),1.39-1.55(2H,m),2.32(2H,dt),3.17
(2H,dt),3.30(2H,dt),3.96(1H,t),4.69(1H,t),6.46(1H,t),6.58(1H,d),6.71
(1H,dd),7.04(1H,s),7.13-7.30(10H,m),7.75(1H,d),9.41(1H,s)
【０１５３】
実施例２０
２−〔Ｎ’−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ウレイド〕−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
｛２−アミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド及び４−アミノ−２，６，−ジ−ｔ−ブチルフェノール〔Ｇ．Ｍ．Ｃｏｐｐｉｎｇｅｒ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１８，６１（１９６２）〕｝：収率27.0％；mp 218-225℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 1.43(18H,m),1.55-1.64(2H,m),
1.89-2.13(2H,m),3.90-3.98(1H,m),4.37(1H,s),5.07(1H,s),5.43(1H,d),6.33
(1H,s),6.95(1H,t),7.16-7.46(14H,m),8.43(1H,d),10.35(1H,s)
【０１５４】
実施例２１
２−〔Ｎ’−（４−ｎ−ヘプチルフェニル）ウレイド〕−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
｛２−アミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド及び４−ヘプチルアニリン｝：収率86.0％；mp 173-175℃；1H NMR
(CDCl3) ppm: 0.87(3H,t),1.28(6H,m),1.58(6H,m),2.01(4H,m),2.25(2H,t),2.83(2H,m),3.88(1H,bs),4.26(1H,s),6.07(1H,d),6.54(1H,s),6.90-7.43(18H,m),
8.37(1H,d),10.41(1H,s)
【０１５５】
実施例２２
２−〔Ｎ’−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ウレイド〕−Ｎ−（１−ジフェニルメチル−ピペリジン−４−イル）ベンズアミド
｛２−アミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド及びｔ−ブチル  Ｎ−（２−アミノエチル）カルバメート｝：収率89.0％；mp 226-228℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 1.41(9H,s),1.63(2H,m),1.94-2.12
(4H,m),2.84(2H,m),3.33(4H,m),3.92(1H,m),4.28(1H,s),4.97(2H,m),6.10
(1H,d),6.96(1H,t),7.25(12H,m),8.36(1H,d),10.29(1H,s)
【０１５６】
実施例２３
１−〔２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンゾイル〕−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
｛１−（２−アミノベンゾイル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン及びｎ−ヘプチルアミン｝：収率64.0％；mp 209-212℃；1H NMR (CDCl3)
ppm: 0.88(3H,t),3.19(2H,q),3.87(3H,s),4.96(1H,m),3.69(1H,m),4.29(1H,t), 6.87-7.39(7H,m),8.04(1H,d),8.09(1H,d)
【０１５７】
実施例２４
１−〔２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンゾイル〕−４−ジフェニルメチルピペラジン
｛１−（２−アミノベンゾイル）−４−ジフェニルメチルピペラジン及びｎ−ヘプチルアミン｝：収率86.0％；mp 125-127℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.89
(3H,t),1.29-1.31(8H,m),1.47-1.49(2H,m),2.32-2.50(4H,m),3.19(2H,q),
3.41-3.80(4H,m),4.23(1H,s),3.90(1H,t),6.93(1H,t),7.09-7.41(12H,m),8.01
(1H,s),8.04(1H,d)
【０１５８】
実施例２５
２−〔Ｎ’−（２−アミノエチル）ウレイド〕−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
｛２−アミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド及び１，２−ジアミノエタン｝：収率90.0％；1H NMR (CDCl3) ppm:
1.58-2.07(6H,m),2.83(4H,m),3.25(2H,m),3.87(1H,s),4.25(1H,s),5.70(1H,s),
6.45(1H,d),6.92(1H,t),7.14-7.4(12H,m),8.30(1H,d),10.11(1H,s)
【０１５９】
実施例２６
２−〔Ｎ’−（２−アミノエチル）ウレイド〕−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
｛２−アミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及び１，２−ジアミノエタン｝：収率97％；mp 101-103℃；
1H NMR (CDCl3) ppm: 1.34-1.43(2H,m),1.54-1.68(3H,m),1.83(2H,t),2.81-2.92(6H,m),3.27-3.31(4H,m),4.24(1H,s),5.31(1H,bt),6.39(1H,bt),6.82(1H,d),
7.10-7.42(12H,m),8.33(1H,d,J=8.2Hz),10.20(1H,s)
【０１６０】
実施例２７
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−（１−フェノキシカルボニルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
フェニルクロロホルメート（５．０ｍｌ，４０ｍｍｏｌ）を２−アミノ−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（３．１ｇ，１０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍｌ）の溶液中に添加した。混合物を２時間還流した。冷却後エーテルを加え、次に溶液を飽和ＮａＨＣＯ3 溶液及び食塩水溶液で洗った。有機層を濃縮し、２−フェノキシカルボニルアミノ−Ｎ−（１−フェノキシカルボニルピペリジン−４−イル）ベンズアミドを得た。
２−フェノキシカルボニルアミノ−Ｎ−（１−フェノキシカルボニルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（１．６ｇ，３．５ｍｍｏｌ）及びｎ−ヘプチルアミン（０．４５ｇ，３．９ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）の溶液を４時間還流し、次いで濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の５０％酢酸エチル）により精製し、２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−（１−フェノキシカルボニルピペリジン−４−イル）ベンズアミドを得た：収率95.0％；mp 142-144℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.88(3H,t),
1.28-1.33(7H,m),19-1.62(4H,m),2.05-2.17(2H,m),3.04-3.19(2H,m),3.25
(2H,q),4.10-4.15(1H,m),4.24-4.40(2H,m),4.59(1H,t),6.35(1H,d),6.92(1H,t),6.97-7.44(8H,m),8.40(1H,d),10.20(1H,s)
【０１６１】
実施例２８
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−〔２−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド
オクタン酸（０．５ｇ，３．５ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（１．０ｇ，３．６ｍｍｏｌ）及びＥｔ3 Ｎ（０．４ｇ，４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）の溶液を１時間還流し、次に濃縮した。残留物をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解した。その溶液に２−アミノ−Ｎ−〔２−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド（０．７４ｇ，１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０時間還流し、次に濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％〜３０％酢酸エチル）にかけて精製し、２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−〔２−１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド（０．８８ｇ，８８．９％）を得た：mp 125-127℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.88(3H,t),1.09-1.43
(10H,m),1.44-1.77(7H,m),1.78-1.93(2H,m),2.88(2H,d),3.24(2H,dt),3.42
(2H,dt),4.23(1H,s),4.58(1H,t),6.16(1H,t),6.93(1H,t),7.13-7.45(12H,m),
8.41(1H,d),10.28(1H,s)
【０１６２】
同様にして、次の化合物（実施例２９〜４２）をそれらの化合物の標題の次に｛  ｝で囲んで記載してある他の適切な置換２−アミノ−ベンズアミドと他の適切な置換カルボン酸とから製造した。
【０１６３】
実施例２９
２−（Ｎ’−ｎ−ペンチルウレイド）−Ｎ−〔２−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド
｛２−アミノ−Ｎ−〔２−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘキサン酸｝：収率40.6％；mp 124-127℃；
1H NMR (CDCl3) ppm: 0.90(3H,t),1.25-1.44(6H,m),1.47-1.61(5H,m),1.61-1.71(2H,m),1.83(2H,t),2.88(2H,d),3.27(2H,dt),3.45(2H,dt),4.23(1H,s),4.60
(1H,t),6.15(1H,t),6.56(1H,t),7.13-7.44(12H,m),8.41(1H,d),10.28(1H,s)
【０１６４】
実施例３０
２−（Ｎ’−ｎ−ヘキシルウレイド）−Ｎ−〔２−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド
｛２−アミノ−Ｎ−〔２−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプタン酸｝：収率91.3％；mp 143-144℃；
1H NMR (CDCl3) ppm: 0.88(3H,t),1.22-1.46(8H,m),1.46-1.75(7H,m),1.83
(2H,t),2.88(2H,d),3.24(2H,dt),3.42(2H,dt),4.23(1H,s),4.58(1H,t),6.17
(1H,t),6.93(1H,t),7.13-7.44(12H,m),8.40(1H,d),10.24(1H,s)
【０１６５】
実施例３１
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
｛２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド及びｎ−オクタン酸｝：収率70.0％；mp 204-206℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.86(3H,t),2.86(6H,m),3.76(1H,m),4.30(1H,S),
6.81-7.84(3H,m),7.15-7.44(10H,m),8.35(1H,d),9.08(1H,s)
【０１６６】
実施例３２
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−３−ジメチルアミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
｛２−アミノ−３−ジメチルアミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド及びｎ−オクタン酸｝：収率38.0％；mp 203℃；
1H NMR (CDCl3) ppm: 0.85(3H,t),1.12-1.34(8H,m),1.35-1.61(4H,m),1.92
(2H,d),2.03(2H,t),2.55(6H,s),2.80(2H,d),3.16(2H,dt),3.86-4.05(1H,m),
4.24(1H,s),5.56(1H,d),6.66(1H,d),6.93(1H,s),7.09-7.41(13H,m)
【０１６７】
実施例３３
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
｛２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及びｎ−オクタン酸｝：収率68.0％；mp 140℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.88(3H,t),1.24-1.78(19H,m),2.93(3H,s),2.85-3.20
(5H,m),3.42(1H,d),4.21(1H,s),5.07(1H,t),6.98-7.36(14H,m),7.98(1H,s)
【０１６８】
実施例３４
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド
｛２−アミノ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド及びｎ−オクタン酸｝：収率85.2％；mp 144.5℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.85(3H,t),1.10-1.34
(8H,m),1.35-1.49(2H,m),3.03(2H,q),7.05(1H,t),7.21(1H,bt),7.38-7.48
(2H,m),7.72(1H,d),8.09-8.14(1H,m),8.22(1H,d),8.32-8.35(1H,m),8.90(1H,t),9.24(1H,s),10.57(1H,s)
【０１６９】
実施例３５
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
｛２−アミノ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド及びｎ−オクタン酸｝：収率84.0％；mp 118.5℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.88(3H,t),1.18-1.40
(8H,m),1.44-1.62(2H,m),3.27(2H,q),4.66(1H,t),6.99-7.11(2H,m),7.49(1H,t),7.63(1H,d),7.76(1H,t),8.24(1H,d),8.29-8.33(1H,m),8.49(1H,d),8.68(1H,s), 10.11(1H,s)
【０１７０】
実施例３６
２−〔Ｎ’−（１，１−ジメチルトリデシル）ウレイド〕−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
｛２−アミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド及び２，２−ジメチルテトラデカン酸｝：収率38.0％；mp 146-148℃；
1H NMR (CDCl3) ppm: 0.88(3H,t),1.24-1.32(22H,m),1.55(6H,s),1.62-1.66
(2H,m),1.96-2.12(4H,m),2.83-2.87(2H,m),3.87-3.94(1H,m),4.28(1H,s),4.44
(1H,t),6.08(1H,d),6.89-6.95(1H,t),7.16-7.42(12H,m),8.37(1H,d),10.04
(1H,s)
【０１７１】
実施例３７
２−〔Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレイド〕−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
｛２−アミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド及び２，６−ジイソプロピル安息香酸｝：収率63.0％；mp 118℃；1H NMR(CDCl3) ppm: 1.17(12H,d),1.43-1.49(2H,m),1.816(2H,m),1.96-2.04(2H,m),
2.77-2.81(2H,m),3.23-3.33(2H,m),3.75(1H,m),4.25(1H,s),5.82-5.91(2H,m),
6.95(1H,t),7.16-7.41(15H,m),8.43(1H,d),9.53-9.54(1H,m)
【０１７２】
実施例３８
１−〔２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンゾイル〕−４−ジフェニルメチルホモピペラジン
｛１−（２−アミノベンゾイル）−４−ジフェニルメチルホモピペラジン及びｎ−オクタン酸｝：収率82.0％；mp 125℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.88
(3H,t),1.29(8H,bs),1.42-1.56(2H,s),1.65-1.78(1H,m),1.83-1.95(4H,m),
2.51-2.82(4H,m),3.13-3.28(1H,m),3.35-3.61(2H,m),3.67-3.88(2H,m),4.56
(1H,d),4.85-5.00(1H,m),6.98(1H,dt),7.09-7.49(12H,m),7.82-8.16(2H,m)
【０１７３】
実施例３９
１−〔２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンゾイル〕−４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）−ピペラジン｛１−〔２−アミノベンゾイル）−４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン及びｎ−オクタン酸｝：収率39.0％；mp 144℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.89(3H,t),1.18-1.43(8H,m), 1.44-1.63(2H,m),2.18-2.48(4H,m),2.77-2.88(2H,m),3.22(2H,q),3.26-3.93
(4H,m),3.94-4.02(3H,m),4.67(1H,t),6.92(1H,t),7.04-7.35(10H,m),8.07(2H,t)
【０１７４】
実施例４０
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−〔３−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）プロピル〕ベンズアミド
｛２−アミノ−Ｎ−〔３−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）プロピル〕ベンズアミド及びｎ−オクタン酸｝：収率45.3％；mp 123-124.5℃
(AcOEt/hexane)；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.88(3H,t),1.14-1.40(13H,m),
1.45-1.66(6H,m),1.81(2H,t),2.87(2H,d),3.24(1H,dt),3.38(2H,dt),4.22
(1H,s),4.60(1H,t),6.24(1H,t),6.93(1H,t),7.13-7.32(7H,m),7.34-7.44(5H,m),8.40(1H,d),10.28(1H,s)
【０１７５】
実施例４１
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−〔Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンズアミド
｛２−アミノ−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）ベンズアミド及びｎ−オクタン酸｝：収率48.4％；mp 134℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.88
(3H,t),1.20-1.40(8H,m),1.45-1.69(4H,d),2.18(2H,t),2.86(2H,d),3.24(2H,q),3.25(2H,s),3.83-4.03(1H,m),4.62(1H,t),6.13(1H,d),6.94(1H,dt),7.24-7.43(7H,m),8.40(1H,dd),10.26(1H,s)
【０１７６】
実施例４２
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−〔Ｎ’−ｎ−オクチルウレイド）ベンズアミド
｛２−アミノ−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）ベンズアミド及びｎ−ノナン酸｝：収率81.9％；mp 129℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.88(3H,t), 1.17-1.41(10H,m),2.00(2H,d),2.18(2H,t),2.86(2H,d),3.25(2H,q),3.52(2H,s),3.83-4.02(1H,m),4.56(1H,t),6.06(1H,d),6.95(1H,dt),7.24-7.45(7H,m),8.42(1H,dd),10.29(1H,s)
【０１７７】
実施例４３
Ｎ−〔１−〔２，６−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル〕メチルピペリジン−４−イル〕−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンズアミド
工程１）：１０％Ｐｄ／ｃを実施例４１で得られたＮ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンズアミド（１．４ｇ，３．１ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍｌ）の溶液中に窒素下に添加した。混合物を５０ｐｓｉの水素圧の下で５時間振り混ぜ、次に窒素下で濾過した。濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ（ジクロロメタン中の５０％メタノール及び０．８％ＮＨ4 ＯＨ）で精製し、Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンズアミドを得た：４８．４％；ｍｐ１５９℃。
【０１７８】
工程２）：Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンズアミド（０．９６ｇ，２．７ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ3 ＣＮ（０．１７ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を２，６−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ホルミル−５−メトキシメチルピリジン（０．９ｇ，２．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で７２時間撹拌し、次に０℃で水を加え、ジクロロメタンで抽出し、乾燥処理（ＭｇＳＯ4 ）し、濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜５０％酢酸エチル）にかけて精製し、Ｎ−〔１−〔２，６−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−３−イル〕メチルピペリジン−４−イル〕−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンズアミド（０．６５ｇ，３５．７％）を得た：mp 123℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.88(3H,t), 1.17-1.46(22H,m),1.49-1.66(2H,m),1.80-2.00(4H,m),2.57(2H,d),3.09-3.53 (9H,m),3.68-3.89(1H,m),3.49(2H,s),4.53(1H,t),5.98(1H,d),6.93(1H,t),
7.05-7.24(4H,m),7.33-7.48(2H,m),8.41(1H,d),10.30(1H,s)
【０１７９】
次の化合物( 実施例４４）は、同様にして、Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンズアミドに代えてＮ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（Ｎ’−ｎ−オクチルウレイド）ベンズアミドを用いて製造された。
【０１８０】
実施例４４
Ｎ−〔１−〔２，６−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル〕メチルピペリジン−４−イル〕−２−（Ｎ’−ｎ−オクチルウレイド）ベンズアミド
収率34.1％；mp 132℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.88(3H,t),1.17-1.46(24H,m),
1.49-1.66(2H,m),1.80-2.00(4H,m),2.57(2H,d),3.09-3.55(9H,m),3.68-3.89
(1H,m),3.49(2H,s),4.53(1H,t),5.98(1H,d),6.93(1H,t),7.05-7.24(4H,m),
7.33-7.48(2H,m),8.41(1H,d),10.30(1H,s)
【０１８１】
実施例４５
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
２−ｎ−ヘプチルアミノ−４Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−４−オン（３．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−１−ジフェニルメチルピペリジン（３．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）中の混合物を３時間還流し、次に濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）にかけて精製し、２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（２．３ｇ，４０％）を得た：mp 182℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.87(3H,t),1.27-1.30(8H,m),
1.47-1.67(4H,m),1.95-2.12(4H,m),2.84(2H,d),3.24(2H,q),3.90-3.94(1H,m),
4.26(1H,s),4.56(1H,t),6.09(1H,d),6.92-6.98(1H,m),7.16-7.44(12H,m),8.41
(1H,d),10.26(1H,s)
【０１８２】
次の化合物( 実施例４６〜５３）は、同様にして、２−ｎ−ヘプチルアミノ−４Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−４−オンとそれらの化合物の標題の次に｛｝で囲んで記載してある他の適切な置換アミンとから製造された。
【０１８３】
実施例４６
Ｎ−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンズアミド
｛４−アミノ−２，６−ｔ−ブチルフェノール｝：収率22.0％；
mp 211-214℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.86(3H,d),1.27-1.51(28H,m),3.16-3.23 (2H,q),5.34(1H,s),5.60(1H,s),6.97(1H,d),7.00-7.45(4H,m),7.64(1H,d),8.34 (1H,d),9.17(1H,s),9.84(1H,s)
【０１８４】
実施例４７
Ｎ−（４−ｎ−ヘプチルフェニル）−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンズアミド
｛４−ｎ−ヘプチルアニリン｝：収率40.0％；mp 155-157℃；1H NMR
(CDCl3) ppm: 0.85-0.94(6H,d),1.28-1.32(20H,m),2.61(2H,t),3.25(2H,q),4.61(1H,s),6.94-7.03(1H,m),7.19-7.65(6H,m),8.00(1H,s),8.40(1H,d),10.01(1H,s)
【０１８５】
実施例４８
Ｎ−（２−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−イル）メチル−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンズアミド
｛１１−アミノメチル−２−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン｝：収率60.0％；mp 71-76℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.88(3H,t), 1.32-1.62(8H,m),3.23-3.30(2H,m),4.77及び5.69(2H,q),6.39(1H,s),6.90-7.43 (10H,m),8.40(1H,d),10.21(1H,d)
【０１８６】
実施例４９
Ｎ−〔１−〔２−（４，５−ジフェニルイミダゾール−２−イル）チオエチル〕ピペリジン−４−イル〕−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−ベンズアミド
｛２−〔２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル〕チオ−４，５−ジフェニルイミダゾール｝：収率45.6％；mp 160-161℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.88(3H,t),1.08(3H,ddd),1.28-1.31(8H,m),1.51-1.56(2H,m),1.80(2H,d),2.16 (2H,t),2.93(2H,t),3.08-3.04(4H,m),3.24(2H,dt),3.80(1H,m),4.63(1H,t),5.27(1H,d),7.02-7.54(13H,m),8.43(1H,d),10.10(1H,s)
【０１８７】
実施例５０
Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−２（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンズアミド
｛３，３−ジフェニルプロピルアミン｝：収率60.0％；mp 118℃；1H NMR(CDCl3) ppm: 0.88(3H,t),1.06-1.72(10H,b),2.38(2H,q),3.00-3.60(4H,m),4.00(1H,t),4.60(1H,t),6.13(1H,b),6.64-7.52(13H,m),8.73(1H,d),10.28(1H,s)
【０１８８】
実施例５１
Ｎ−〔１−（２−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−イル）ピペリジン−４−イル〕−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−ベンズアミド
｛１１−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン｝：収率54.1％；mp 198-199℃；1H NMR(CDCl3) ppm: 0.82-0.93(3H,m),1.27-1.64(12H,m),1.93-1.95(2H,m),2.12
(2H,q),2.70(1H,d),2.87(1H,d),3.24(2H,q),3.90-4.00(2H,m),4.57(2H,t),6.03 (1H,d),6.77-6.96(4H,m),7.09-7.45(9H,m),8.40(1H,d),10.26(1H,s)
【０１８９】
実施例５２
Ｎ−〔２−（４，５−ジフェニルイミダゾール−２−イル）チオエチル〕−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンズアミド
｛２−（２−アミノエチルチオ）−４，５−ジフェニルイミダゾール｝：収率35.9％；mp 285-288℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.97(3H,t),1.17-1.86(10H,m),3.24-3.31(2H,m),3.43(2H,t),3.86-3.92(2H,m),4.62-4.66(1H,m),6.36(1H,t),7.18-7.70(13H,m),8.36(1H,d),8.71-8.74(1H,m),10.53(1H,s)
【０１９０】
実施例５３
Ｎ−〔２−（４，５−ジフェニルイミダゾール−１−イル）エチル〕−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンズアミド
｛１−（２−アミノベンゾイル）−４−ジフェニルメチルピペラジン｝：収率86.0％；mp 169.7℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.89(3H,t),1.18-1.59(10H,m),3.20-3.7(2H,dt),3.45-3.51(2H,dt),4.06(2H,t),5.09-5.15(1H,m),6.45(1H,t), 6.88-6.93(1H,m),7.15-7.46(12H,m),7.59(1H,s),8.45(1H,d),9.69-9.70(1H,m)
【０１９１】
実施例５４
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−３−イル）ベンズアミド
工程１）：実施例３４で得られた２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミドとＰｔＯ2 の酢酸（７０ｍｌ）中の混合物を水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下に１７時間撹拌し、次に濾過した。濾液を３０％ＮａＯＨ溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液で洗った。有機層を乾燥処理（ＭｇＳＯ4 ）し、濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の２０％メタノール及び０．８％ＮＨ4 ＯＨ）にかけて精製し、２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンズアミド（８３．８％：ｍｐ１６５℃）を得た。
【０１９２】
工程２）：ブロモジフェニルメタン（１．４ｇ，５，６ｍｍｏｌ）を２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンズアミド（１．０ｇ，２．８ｍｍｏｌ）及びＫ2 ＣＯ3 （０．４ｇ，２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍｌ）の溶液中に０℃で添加した。混合物を１８時間還流し、１％ＮａＨＣＯ3 溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、１％ＮａＨＣＯ3 溶液で洗った。有機層を乾燥処理（ＭｇＳＯ4 ）し、濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５％〜５０％酢酸エチル）にかけて精製し、２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−３−イル）ベンズアミド（０．３ｇ，２０．５％）を得た：mp 112℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.88(3H,t),1.23-1.35(8H,m),1.47-1.85(6H,m),2.05-2.20(1H,m),2.35-2.49(1H,m),2.57-2.80(2H,m),3.24(2H,q),4.12-4.23(1H,m),4.35(1H,s),4.57-4.65(1H,m),6.90-7.55(14H,m),8.48(1H,d),10.37(1H,s)
【０１９３】
実施例５５
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−アミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
その２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミドに代えて２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ニトロ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドを用いて実施例５４の工程１）と同様にして、２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−アミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドを製造した：収率84.0％；mp 190-192℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.84(3H,t),1.26(8H,m),1.53(8H,m),1.92-2.11(4H,m),2.82(2H,m),3.19(2H,td),3.55(2H,m),3.91(1H,s),4.27(1H,s),4.46(1H,m),6.08(1H,d),6.71(1H,d),6.78(1H,dd),7.15-7.41(10H,m),
8.00(1H,d),9.27(1H,s)
【０１９４】
実施例５６
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−メチルスルホニルアミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
メタンスルホニルクロライド（０．０５ｍｌ，０．６５ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．０９ｍｌ，０．６ｍｍｏｌ）及び２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−アミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（０．３２ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）の溶液中に０℃で滴下して添加した。混合物を２４時間撹拌し、次に濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の５０％酢酸エチル）にかけて精製し、２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−メチルスルホニルアミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（０．２９ｇ，７９．０％）を得た：mp 180-182℃；1H NMR (CDCl3) ppm:
0.85(3H,t),1.28(4H,m),1.57(6H,m),2.00(4H,m),2.85(2H,m),2.95(3H,s),3.12
(2H,td),3.90(1H,m),4.29(1H,s),4.63(1H,m),6.22(1H,d),6.46(1H,d),7.15-7.41(12H,m),8.36(1H,d),10.17(1H,s)
【０１９５】
実施例５７
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−アセチルアミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
トリエチルアミン（０．０９８ｍｌ，０．６５ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．０６７ｍｌ，０．０７ｍｍｏｌ）を２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−アミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（０．３２ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）の溶液に室温で添加した。混合物を２４時間撹拌し、次に濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の５０％酢酸エチル）にかけて精製し、２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−アセチルアミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（０．３３ｇ，９６．０％）を得た：mp 113-115℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.86(3H,t),1.27(8H,m),1.49-1.69
(4H,m),1.92-2.08(4H,m),2.17(3H,s),2.85(2H,m),3.22(2H,q),3.90(1H,m),4.28 (1H,s),4.57(1H,t),6.40(1H,d),7.03(1H,dd),7.15-7.40(11H,m),8.06(1H,d),
8.30(1H,d),10.10(1H,s)
【０１９６】
実施例５８
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
実施例２８と同様にして、ｎ−ペンタン酸及び２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−アミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドから２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドを製造した：収率79.0％；mp 209-211℃；1H NMR (DMSO-d6) ppm: 0.83(3H,t),
0.89(3H,t),3.77(1H,m),4.29(1H,s),6.08(1H,t),7.00(1H,bs),7.15-7.40(1H,m),7.91(1H,d),8.30(1H,s),8.41(1H,d),9.06(1H,d)
【０１９７】
実施例５９
２−〔Ｎ’−（２−ジ−ｎ−ブチルアミノエチル）ウレイド〕−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
実施例２５で得られた１，２−〔Ｎ’−（２−アミノエチル）ウレイド〕−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（０．３３ｇ，０．７ｍｍｏｌ）及びｎ−ブチロアルデヒド（０．１３ｍｌ，１．４４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）の溶液に撹拌下にＮａＢＨ3 ＣＮ（０．３２ｇ，５．１ｍｍｏｌ）を少しづつ加え、酢酸でｐＨを６にした。次に反応混合物を室温で２時間撹拌した。過剰の還元剤を分解するために数滴の濃ＨＣｌを添加した。混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解し、次に１０％ＮａＯＨ液でｐＨ１０の塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥処理（ＭｇＳ０4 ）して濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にかけて精製し、２−〔Ｎ’−（２−ジ−ｎ−ブチルアミノエチル）ウレイド〕−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（０．１５ｇ，３５．０％）を得た：mp 159-161℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.89(6H,t), 2.10(4H,m),2.48(4H,t),2.64(2H,m),3.84(2H,m),3.31(2H,q),3.95(1H,m),4.28(1H,s),5.30(1H,bs),6.06(1H,d),6.96(1H,t),7.15-7.44(12H,m),8.34(1H,d),
10.20(1H,s)
【０１９８】
実施例６０
２−〔Ｎ’−（２−ｎ−ブチルアミノエチル）ウレイド〕−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
実施例２６で記載のようにして得られた２−〔Ｎ’−（２−アミノエチル）ウレイド〕−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（５００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及びｎ−ブチロアルデヒド（８８μｌ，１．１ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸（５９μｌ）を加え、数分後水素化ホウ素ナトリウム  トリアセテート（３０５ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１２時間後過剰の水素化ホウ素ナトリウム  トリアセテートを１０％ＮａＨＣＯ3 溶液（１０ｍｌ）でもって分解し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥処理（ＭｇＳＯ4 ）し、濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＡｃｏＥｔ  ９０／ＭｅＯＨ  １０／ＮＨ4 ＯＨ  １）にかけて精製し、２−〔Ｎ’−（２−ｎ−ブチルアミノエチル）ウレイド〕−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（１１０ｍｇ，２０％）を得た：mp 148-150℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.91(3H,t),
1.28-1.61(9H,m),1.7(2H,t),2.35(1H,bs),2.61(2H,t),2.78(2H,t),2.88-2.92
(2H,m),3.27-3.38(4H,m),4.24(1H,s),5.37(1H,bt),6.39(1H,bt),6.92(1H,t),
7.13-7.40(12H,m),8.35(1H,d),10.19(1H,s)
【０１９９】
次の化合物( 実施例６１）は、同様にして、ｎ−ブチルアルデヒドに代えてアセトンを用いて製造された。
【０２００】
実施例６１
２−〔Ｎ’−（２−イソプロピルアミノエチル）ウレイド〕−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
収率59.0％；1H NMR (CDCl3) ppm: 1.06(6H,d),1.35-1.88(8H,m),2.75-2.93
(2H,1H,2H,m,h,t),2.93-3.37(4H,m),4.24(1H,s),5.20(1H,bt),6.31(1H,bt),6.94(1H,t),7.14-7.43(12H,m),8.37(1H,d),10.23(1H,s)
【０２０１】
実施例６２
２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−ジエチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
工程１）：５−フルオロ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（合成例２４に従い製造）（２．１ｇ，４．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）の溶液に、ジエチルアミン（１．４６ｍｌ，１４．０６ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を一晩還流し、減圧下エバポレーション処理し、４−ジエチルアミノ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（２．２８ｇ，９７．５％）を得た：ｍｐ１６７−１６８℃
【０２０２】
工程２）：５−ジエチルアミノ−２−ニトロ−Ｎ−〔（ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（１．０ｇ，１．９９ｍｍｏｌ）の溶液にＰｔＯ2 （３０ｍｇ）を添加した。その溶液をＨ2 雰囲気（３ｋｇ／ｃｍ2 ）下に３時間撹拌した。触媒を濾過して除き、濾液をエバポレーション処理し、２−アミノ−５−ジエチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（９３０ｍｇ，１００％）を得た：ｍｐ１６１−１６３℃
【０２０３】
工程３）：２−アミノ−５−ジエチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（５９３ｍｇ，１．２５９ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3 （２０ｍｌ）の溶液中に、ｎ−ブチルイソシアネート（３７４ｍｇ，３．７７９ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を一晩還流し、エバポレーション処理した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、５−ジエチルアミノ−２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（３６６ｍｇ，５１％）を得た：mp 158-160℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.90(3H,t),1.12(6H,t),
1.35-1.64(9H,m),1.84(2H,t),2.90(2H,d),3.19-3.31(8H,m),4.24(1H,s),4.47
(1H,bt),6.38(1H,bt),6.75-6.82(2H,m),7.16-7.40(10H,m),7.87(1H,d),8.66
(1H,s)
【０２０４】
工程１）においてジエチルアミンに代えて他のアミン類（ジメチルアミン、ジ−ｎ−プロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、イミダゾール、ピラゾール），金属アルコキシド類（ナトリウム  メトキシド、ナトリウム  エトキシド、ナトリウム  シクロプロピルメトキシド）、金属チオアルコキシド類（ナトリウム  チオメトキシド、ナトリウム  チオエトキシド）を用い、工程２）において触媒としてＰｔＯ2 又はラネーＮｉ又はＦｅ粉末／ＨＣｌを用い、工程３）においてｎ−ブチルイソシアネート又はｎ−プロピルイソシアネートを用いて、実施例６２の方法と同様にして、実施例６３〜７８に記載の化合物を製造した。
【０２０５】
実施例６３
２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
｛ジメチルアミン，ｎ−ブチルイソシアネート｝：mp 201-203℃；1H NMR
(CDCl3) ppm: 0.90(3H,t),1.29-1.84(12H,m),2.89(6H,s),3.18(2H,q),3.28
(2H,t),4.24(1H,s),4.62(1H,bt),6.46(1H,bt),6.73-6.82(2H,m),7.14-7.41
(11H,m),7.86(1H,d),8.82(1H,s)
【０２０６】
実施例６４
２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−（イミダゾール−１−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
｛イミダゾール，ｎ−ブチルイソシアネート｝：mp 197-199℃；1H NMR
(CDCl3) ppm: 0.92(3H,t),1.33-1.87(11H,m),2.84(2H,m),3.17-3.28(4H,m),
4.23(1H,s),6.18(1H,bs),7.12-7.40(13H,m),7.73(1H,d),7.93(1H,s),8.32
(1H,bt),8.50(1H,d),10.33(1H,s)
【０２０７】
実施例６５
２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
｛ピロリジン，ｎ−ブチルイソシアネート｝：mp 200-202℃；1H NMR
(CDCl3) ppm: 0.90(3H,t),1.21-1.88(9H,m),1.99(4H,m),2.90(2H,m),3.15-3.32 (8H,m),4.24(1H,s),4.88(1H,bt),6.47(1H,bt),6.55(1H,d),6.64(1H,dd),
7.13-7.40(10H,m),7.85(1H,d),8.63(1H,bs)
【０２０８】
実施例６６
５−ジメチルアミノ−２−（Ｎ’−ｎ−プロピルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
｛ジメチルアミン，ｎ−プロピルイソシアネート｝：mp 199-201℃；1H NMR(CDCl3) ppm: 0.91(3H,t),1.25-1.90(9H,m),2.9(8H,s+m),3.17(2H,q),3.31
(2H,t),4.25(1H,s),4.51(1H,bt),6.35(1H,bt),6.74(1H,d),6.85(1H,dd),
7.14-7.41(10H,m),7.97(1H,d),8.93(1H,bs)
【０２０９】
実施例６７
２−（Ｎ’−ブチルウレイド）−５−メトキシ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
｛ナトリウムメトキサイド，ｎ−ブチルイソシアネート｝：mp 206-208℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.92(3H,t),1.34-1.89(11H,m),2.91(2H,m),3.23(2H,q),
3.33(2H,t),3.78(3H,s),4.24(1H,s),4.49(1H,bt),6.22(1H,bt),6.89(1H,d),
6.99(1H,dd),7.14-7.40(10H,m),8.22(1H,d),9.61(1H,s)
【０２１０】
実施例６８
２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−エトキシ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
｛ナトリウムエトキサイド，ｎ−ブチルイソシアネート｝：mp 191-193℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.85(3H,t),1.19-1.81(14H,m),2.83(2H,d),3.12-3.25
(4H,m),3.92(2H,q),4.17(1H,s),4.45(1H,t),6.21(1H,t),6.82(1H,d),6.90
(1H,dd),7.07-7.34(10H,m),8.12(1H,d),9.54(1H,s)
【０２１１】
実施例６９
２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
｛ナトリウムシクロプロピルメトキサイド，ｎ−ブチルイソシアネート｝：mp 190-192℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.33(2H,m),0.62(2H,m),0.91(3H,t),
1.23-1.69(9H,m),1.83(3H,m),2.90(2H,m),3.17-3.30(4H,m),3.75(2H,m),4.24
(1H,s),4.60(1H,bt),6.35(1H,bt),6.96(2H,m),7.13-7.41(10H,m),8.16(1H,d),
9.55(1H,s)
【０２１２】
実施例７０
２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
｛モルホリン，ｎ−ブチルイソシアネート｝：mp 208-210℃；1H NMR
(CDCl3) ppm: 0.91(3H,t),1.31-1.88(11H,m),2.90(2H,m),3.06(4H,m),3.19
(2H,m),3.30(2H,m),3.84(4H,m),4.25(1H,s),4.58(1H,bt),6.36(1H,bt),6.88
(1H,d),7.00(1H,dd),7.14-7.40(10H,m),8.13(1H,d),9.41(1H,s)
【０２１３】
実施例７１
５−（モルホリン−４−イル）−２−（Ｎ’−ｎ−プロピルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
｛モルホリン，ｎ−プロピルイソシアネート｝：mp 215-217℃；1H NMR
(CDCl3) ppm: 0.92(3H,t),1.34-1.88(9H,m),2.90(2H,m),3.06(4H,m),3.18
(2H,m),3.30(2H,m),3.84(4H,m),4.24(1H,s),4.59(1H,bt),6.34(1H,bt),6.88
(1H,d),7.01(1H,dd),7.14-7.40(10H,m),8.13(1H,d),9.42(1H,s)
【０２１４】
実施例７２
５−メチルチオ−２−（Ｎ’−ｎ−プロピルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
｛ナトリウムチオメトキサイド，ｎ−プロピルイソシアネート｝：
mp 196-198℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.94(3H,t),1.36-1.70(7H,m),1.89(2H,t),2.45(3H,s),2.72(2H,d),3.20(2H,q),3.30(2H,t),4.25(1H,s),4.63(1H,bt),6.31 (1H,bt),7.17-7.41(12H,m),8.34(1H,d),10.07(1H,s)
【０２１５】
実施例７３
２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−メチルチオ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
｛ナトリウムチオメトキサイド，ｎ−ブチルイソシアネート｝：
mp 206-208℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.92(3H,t),1.30-1.89(11H,m),2.44
(3H,s),2.91(2H,m),3.20-3.32(4H,m),4.25(1H,s),4.62(1H,bt),6.32(1H,bt),
7.14-7.40(12H,m),7.91(1H,d),8.33(1H,d),10.05(1H,s)
【０２１６】
実施例７４
２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−エチルチオ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
｛ナトリウムチオエトキサイド，ｎ−ブチルイソシアネート｝：
mp 159-160℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.92(3H,t),1.24(3H,t),1.30-1.76
(14H,m),1.85(2H,t),2.81-2.94(4H,m),3.21-3.33(4H,m),4.25(1H,s),4.61
(1H,bt),6.28(1H,bt),7.14-7.45(12H,m),8.37(1H,d),10.19(1H,s)
【０２１７】
実施例７５
２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
｛ジ−ｎ−プロピルアミン，ｎ−ブチルイソシアネート｝：
mp 171.5-172.5℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.90(9H,t),1.28-1.65(11H,m),1.83
(2H,t),2.90(2H,d),3.16-3.32(8H,m),4.24(1H,s),4.55(1H,bt),6.47(1H,bt),
6.70-6.75(2H,m),7.13-7.40(12H,m),7.76(1H,d),8.48(1H,s)
【０２１８】
実施例７６
５−（ジ−ｎ−ブチル）アミノ−２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
｛ジ−ｎ−ブチルアミン，ｎ−ブチルイソシアネート｝：
mp 181.5-182.5℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.86-0.94(9H,m),1.27-1.87(17H,m), 2.89(2H,d),3.13-3.30(8H,m),4.23(1H,s),4.64(1H,bt),6.54(1H,bt),6.67-6.72 (2H,m),7.13-7.40(12H,m),7.73(1H,d),8.49(1H,s)
【０２１９】
実施例７７
（ａ）２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−ヒドロキシ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
（ｂ）５−ｎ−ブチルカルバミロキシ−２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ−〔１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−メチル〕ベンズアミド
｛２−アミノ−５−ヒドロキシ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及びｎ−ブチルイソシアネート｝：
mp 197-199℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.90(3H,t),1.20-1.90(11H,m),2.88
(2H,m),3.18(2H,td),3.25(2H,dd),4.23(1H,s),5.31(1H,bs),6.88(1H,dd),6.97
(1H,d),7.10-7.41(11H,m),7.95(1H,d),8.66(1H,s),9.40(1H,s); 及び
mp 153-155℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.90(6H,t),1.30-1.85(15H,m),2.86
(2H,m),3.21(6H,m),4.21(1H,s),4.63(1H,bs),5.02(1H,bs),6.54(1H,bs),
7.00-7.40(12H,m),8.34(1H,d),10.01(1H,s)
【０２２０】
実施例７８
２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−４−クロロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
｛２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及びｎ−ブチルイソシアネート｝：
mp 195-197℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.93(3H,t),1.30-1.90(11H,m),2.91
(2H,m),3.24(2H,td),3.31(2H,dd),4.25(1H,s),4.67(1H,bs),6.36(1H,bs),6.87
(1H,dd),7.14-7.41(11H,m),8.51(1H,d),10.38(1H,s)
【０２２１】
工程３）に代えて実施例１の方法を用い、実施例６２の方法と同様にして次の実施例７９〜１０５の化合物を製造した。
【０２２２】
実施例７９
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−（イミダゾール−１−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
｛２−アミノ−５−（イミダゾール−１−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：mp 183-185℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.88(3H,t),1.24-1.86(17H,m),2.89
(2H,m),3.21(2H,q),3.34(2H,m),4.22(1H,s),4.97(1H,t),7.00(1H,s),7.07-7.40 (13H,m),7.55(1H,d),8.48(1H,d),8.74(1H,t),10.55(1H,s)
【０２２３】
実施例８０
２−（Ｎ’−ｎ−デシルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
｛２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及びｎ−デシルアミン｝：mp 145-147℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.88(3H,t),1.26-1.86(27H,m),2.87(6H,s),3.14(2H,q),3.26(2H,t),4.23(1H,s),4.76(1H,bt),6.73-6.78(2H,m),7.13-7.40(11H,m),7.77 (1H,d),8.72(1H,s)
【０２２４】
実施例８１
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−メトキシ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
｛２−アミノ−５−メトキシ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：mp 189-191℃；
1H NMR (CDCl3) ppm: 0.88(3H,t),1.29-1.88(17H,m),2.90(2H,m),3.23(2H,q),
3.30(2H,t),3.78(3H,s),4.25(1H,s),4.52(1H,bt),6.27(1H,bt),6.90(1H,d),
6.98(1H,dd),7.14-7.40(10H,m),9.21(1H,d),9.61(1H,s)
【０２２５】
実施例８２
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
｛２−アミノ−５−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：mp 153-155℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.88(3H,t),1.28-1.88(17H,m),2.91
(2H,m),3.06(4H,t),3.20(2H,q),3.30(2H,t),3.84(4H,t),4.24(1H,s),4.56
(1H,bt),6.35(1H,bt),6.89(1H,d),7.01(1H,dd),7.14-7.40(10H,m),8.15(1H,d), 9.45(1H,s)
【０２２６】
実施例８３
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−（ピペリジン−１−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
｛２−アミノ−５−（ピペリジン−１−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：mp 166-168℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.88(3H,t),1.28-1.89(23H,m),2.90
(2H,m),3.04(2H,q),3.23(2H,q),3.30(2H,t),4.24(1H,s),4.48(1H,bt),6.25
(1H,bt),6.93(1H,d),7.05(1H,dd),7.14-7.40(10H,m),8.12(1H,d),9.51(1H,s)
【０２２７】
実施例８４
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−（ピラゾール−１−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
｛２−アミノ−５−（ピラゾール−１−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：mp 176-178℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.88(3H,t),1.28-1.87(17H,m),2.96
(2H,m),3.24(2H,q),3.34(2H,t),4.26(1H,s),4.70(1H,bs),6.46(1H,dd),6.66
(1H,bs),7.14-7.42(10H,m),7.56(1H,dd),7.69(1H,d),7.88(2H,m),8.53(1H,d),
10.28(1H,s)
【０２２８】
実施例８５
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
｛２−アミノ−５−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：mp 182-184℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.88(3H,t),1.27-1.98(21H,m),2.90
(2H,m),3.13-3.29(8H,m),4.23(1H,s),4.55(1H,bt),6.55-6.63(3H,m),7.13-7.40 (10H,m),7.80(1H,d),8.57(1H,bs)
【０２２９】
実施例８６
５−エトキシ−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
｛２−アミノ−５−エトキシ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：mp 188-189℃；
1H NMR (CDCl3) ppm: 0.88(3H,t),1.28-1.88(20H,m),2.90(2H,d),3.20(2H,q),
3.29(2H,t),3.99(2H,q),4.24(1H,s),4.51(1H,t),6.29(1H,t),6.89(1H,d),6.97
(1H,dd),7.14-7.41(10H,m),8.19(1H,d),9.62(1H,s)
【０２３０】
実施例８７
５−ジエチルアミノ−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
｛２−アミノ−５−ジエチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：
mp 149-151℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.86(3H,t),1.00-1.80(23H,m),2.83
(2H,m),3.17(8H,m),4.17(1H,s),4.40(1H,bs),6.30(1H,bs),6.72(2H,m),
7.10-7.40(10H,m),7.81(1H,d),8.60(1H,bs)
【０２３１】
実施例８８
２−（Ｎ’−エチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
｛２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及びエチルアミン｝：mp 186-188℃；
1H NMR (CDCl3) ppm: 1.01(3H,t),1.20-1.90(7H,m),2.80(2H,m),2.87(6H,s),
3.03(2H,m),3.17(2H,bs),4.30(1H,s),6.84(3H,m),7.18-7.44(10H,m),7.90
(1H,d),8.53(1H,bs),9.24(1H,s)
【０２３２】
実施例８９
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−３−イル）メチル〕ベンズアミド
｛２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−３−イル）メチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：
mp 142-144℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.88(3H,t),1.12-2.12(17H,m),2.53-2.69 (2H,m),2.86(6H,s),3.19(2H,q),3.32(2H,t),4.24(1H,s),4.60(1H,t),6.62-6.63 (2H,m),6.81(1H,dd),7.11-7.37(10H,m),7.92(1H,d),8.84(1H,s)
【０２３３】
実施例９０
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ヒドロキシ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
｛２−アミノ−５−ヒドロキシ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：mp 165-167℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.86(3H,t),1.20-1.90(17H,m),2.88(2H,m),3.15(2H,td), 3.23(2H,dd),4.23(1H,s),5.20(1H,bt),6.80(1H,bt),6.91(2H,m),7.10-7.40
(10H,m),7.95(1H,d),8.62(1H,s),9.42(1H,s)
【０２３４】
実施例９１
５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル）アミノ−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）−メチル〕ベンズアミド
｛２−アミノ−５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル）アミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：mp 192-193℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.89(3H,t),1.29-1.90(20H,m),1.83(3H,s),2.92(2H,d),3.20(3H,s),3.20-3.29(2H,m),3.33(2H,t),4.26(1H,s), 4.65(1H,t),6.77(1H,bs),7.14-7.40(11H,m),8.50(1H,d),10.49(1H,bs)
【０２３５】
実施例９２
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔〔１−ビス（４−クロロフェニル）メチルピペリジン−４−イル〕−メチル〕ベンズアミド｛２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔〔１−ビス（４−クロロフェニル）メチルピペリジン−４−イル〕メチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：mp 216℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.88(3H,t),1.20-1.90(17H,m),
2.80-3.05(2H,m),2.90(6H,s),3.19(2H,d),3.30(2H,t),4.21(1H,s),4.53(1H,bt),6.53(1H,bt),6.65-6.92(2H,m),7.17-7.47(8H,m),7.76-8.00(1H,m),8.88(1H,s)
【０２３６】
実施例９３
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔〔１−ビス（４−フルオロフェニル）メチルピペリジン−４−イル〕−メチル〕ベンズアミド
｛２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔〔１−ビス（４−フルオロフェニル）メチルピペリジン−４−イル〕メチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：mp 220℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.88(3H,t),1.15-1.90(17H,m),
2.78-3.02(2H,m),2.90(6H,s),3.19(2H,q),3.30(2H,t),4.23(1H,s),4.52(1H,bt),6.48(1H,bt),6.74(1H,m),6.84(1H,d),6.93-6.99(4H,m),7.29-7.34(4H,m),7.92(1H,d),8.88(1H,s)
【０２３７】
実施例９４
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔〔１−ビス（４−メトキシフェニル）メチルピペリジン−４−イル〕−メチル〕ベンズアミド
｛２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔〔１−ビス（４−メトキシフェニル）メチルピペリジン−４−イル〕メチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：mp 163℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.88(3H,t),1.12-1.96(17H,m),
2.77-3.01(2H,m),2.90(6H,s),3.19(2H,q),3.29(2H,t),3.76(6H,s),4.17(1H,s), 4.48(1H,s),6.40(1H,s),6.62-6.95(6H,m),7.17-7.40(4H,m),7.96(1H,d),8.95 (1H,s)
【０２３８】
実施例９５
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔１−（４−ビフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
｛２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔１−（４−ビフェニルメチルピペリジン−４−イル〕メチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：
mp 186℃；1H NMR (DMSO-d6) ppm: 0.86(3H,t),1.27(8H,m),1.40(2H,t),
1.58-1.63(1H,m),1.68(2H,d),2.02(2H,t),2.85(6H,s),3.02(2H,q),3.17(2H,t), 3.50(2H,s),6.34(1H,bt),6.77(1H,dd),6.86(1H,d),7.28-7.45(5H,m),7.54-7.62 (4H,m),7.79(1H,d),8.04(1H,bt),8.86(1H,s)
【０２３９】
実施例９６
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔１−（２−ビフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
｛２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔１−（２−ビフェニルメチルピペリジン−４−イル〕メチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：
mp 160℃；1H NMR (DMSO-d6) ppm: 0.84(3H,t),1.10-1.63(15H,m),1.78(2H,t), 2.71(2H,d),2.84(6H,s),2.98(2H,q),3.11(2H,t),3.32(2H,s),6.80(1H,d),6.84
(1H,d),6.91(1H,bt),7.21(1H,dd),7.28-7.44(7H,m),7.50(1H,dd),7.87(1H,d),
8.52(1H,bt),9.22(1H,s)
【０２４０】
実施例９７
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔〔１−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピペリジン−４−イル〕メチル〕ベンズアミド
｛２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔〔１−（ジベンゾスベラン−５−イル〕ピペリジン−４−イル〕メチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：mp 207℃；1H NMR (DMSO-d6) ppm: 0.86(3H,t),0.98-1.96(17H,m),2.60
(2H,d),2.74(2H,q),2.83(6H,s),2.96(2H,q),3.10(2H,bt),3.92(4H,q),3.98
(1H,s),6.81(2H,d),6.89(1H,bt),6.98-7.29(8H,m),7.84(1H,d),8.51(1H,bt),
9.13(1H,s)
【０２４１】
実施例９８
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（８−ジフェニルメチル−８−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン−３−イル）メチル〕ベンズアミド
｛２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（８−ジフェニルメチル−８−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン−３−イル）メチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：mp 195℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.88(3H,t),1.27(8H,m),1.49-1.61(8H,m),1.90-2.00(1H,m),1.99-2.02(2H,m),2.91(6H,s),3.17-3.22
(4H,m),3.29-3.33(2H,m),4.44(1H,s),4.51(1H,bt),6.41(1H,bt),6.73(1H,d),
6.85(1H,dd),7.13-7.28(6H,m),7.47(4H,d),7.96(1H,d),8.94(1H,s)
【０２４２】
実施例９９
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔１−メチル−１−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド
｛２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔１−メチル−１−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：mp 190℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.88(3H,t),1.27(8H,m),1.49-1.61
(8H,m),1.90-2.00(1H,m),1.99-2.02(2H,m),2.91(6H,s),3.17-3.22(4H,m),
3.29-3.33(2H,m),4.44(1H,s),4.51(1H,bt),6.41(1H,bt),6.73(1H,d),6.85
(1H,dd),7.13-7.28(6H,m),7.47(4H,d),7.96(1H,d),8.94(1H,s)
【０２４３】
実施例１００
５−ジメチルアミノ−２−（Ｎ’−ｎ−ペンチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
｛２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及びｎ−ペンチルアミン｝：mp 218℃；
1H NMR (CDCl3) ppm: 0.88(3H,t),1.08-1.96(13H,m),2.75-3.00(2H,m),2.90
(6H,m),3.18(2H,q),3.30(2H,t),4.25(1H,s),4.59(1H,bt),6.53(1H,bt),6.74
(1H,d),6.82(1H,dd),7.05-7.52(10H,m),7.90(1H,d),8.92(1H,s)
【０２４４】
実施例１０１
２−（Ｎ’−シクロブチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
｛２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及びシクロブチルアミン｝：
mp 210-212℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 1.30-1.90(11H,m),2.32(2H,m),2.89
(8H,s+m),3.30(2H,dd),4.18(1H,m),4.26(1H,s),4.88(1H,bs),6.57(1H,bs),
6.73(1H,d),6.81(1H,d),7.14-7.45(10H,m),7.89(1H,d),8.88(1H,bs)
【０２４５】
実施例１０２
２−（Ｎ’−シクロペンチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
｛２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及びシクロペンチルアミン｝：
mp 211-213℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 1.30-2.00(15H,m),2.90(8H,s+m),3.30
(2H,dd),4.02(1H,m),4.24(1H,s),4.54(1H,bs),6.41(1H,bs),6.71(1H,s),6.83
(1H,d),7.16-7.40(10H,m),7.97(1H,d),8.95(1H,s)
【０２４６】
実施例１０３
２−（Ｎ’−３−メトキシプロピルウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
｛２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及び３−メトキシプロピルアミン｝：
mp 191-193℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 1.27-1.88(9H,m),2.92(8H,m),3.28
(7H,q+s),3.41(2H,t),4.24(1H,s),4.88(1H,bt),6.60(1H,bt),6.77(1H,d),6.81
(1H,dd),7.13-7.40(10H,m),8.00(1H,d),8.64(1H,bs)
【０２４７】
実施例１０４
２−（Ｎ’−３−メトキシプロピルウレイド）−５−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド｛２−アミノ−５−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及び３−メトキシプロピルアミン｝：mp 175-176℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 1.34-1.88(9H,m),2.90(2H,m),
3.06(4H,m),3.31(7H,m+s),3.44(2H,t),3.84(4H,m),4.24(1H,s),4.96(1H,bt),
6.37(1H,bt),7.00(1H,dd),7.14-7.40(10H,m),8.10(1H,d),9.32(1H,s)
【０２４８】
実施例１０５
２−（Ｎ’−シクロプロピルメチルウレイド）−５−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド｛２−アミノ−５−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及び３−シクロプロピルメチルアミン｝：mp 218-220℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.19(2H,m),0.48(2H,m),
0.93(1H,m),1.34-1.88(7H,m),2.90(2H,m),3.06(6H,m),3.32(2H,t),3.84(4H,m),
4.24(1H,s),4.69(1H,bt),6.34(1H,bt),6.89(1H,d),6.99(1H,dd),7.14-7.40
(10H,m),8.15(1H,d),9.48(1H,s)
【０２４９】
次の実施例１０６〜１０８に記載の化合物は実施例２６に従って製造された。
実施例１０６
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−イソプロピル−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
｛２−アミノ−５−イソプロピル−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及びｎ−オクタン酸｝：mp 179-180.5℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.88(3H,t),1.22(6H,d),1.20-1.67(13H,m),1.69(2H,d),1.86(2H,t),2.84(1H,m),2.92(2H,d),3.23(2H,dd),3.32(2H,t),4.25(1H,s),
4.53(1H,t),6.24(1H,t),7.14-7.42(12H,m),8.28(1H,d),10.03(1H,s)
【０２５０】
実施例１０７
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−６−ジメチルアミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
｛２−アミノ−６−ジメチルアミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド及びｎ−オクタン酸｝：mp 77 ℃；1H NMR (CDCl3)ppm: 0.88(3H,t),1.10-1.30(8H,m),1.51(2H,t),1.61(2H,m),1.95(2H,d),2.13
(2H,t),2.66(6H,s),2.76(2H,d),3.23(2H,q),3.97-4.05(1H,m),4.29(1H,s),4.52 (1H,bt),6.74(1H,d),7.19(1H,t),7.26-7.43(9H,m),8.19(1H,d),9.82(1H,bt),
11.10(1H,s)
【０２５１】
実施例１０８
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−４−ジメチルアミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
｛２−アミノ−４−ジメチルアミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド及びｎ−オクタン酸｝：mp 87 ℃；1H NMR (CDCl3)ppm: 0.87(3H,t),1.18-1.70(12H,m),1.96(2H,d),2.07(2H,t),2.83(2H,d),3.02(6H,s),3.24(2H,q),3.88-3.91(1H,m),4.27(1H,s),4.54(1H,bt),5.88(1H,d),6.23(1H,dd),7.10-7.51(11H,m),7.94(1H,d),11.01(1H,s)
【０２５２】
実施例１０９
５−アミノ−２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
工程１）：２−アミノ−５−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（合成例２８）（１．２ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3 （１５ｍｌ）の溶液中にｎ−ブチルイソシアネート（８０２ｍｇ，８．０９ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を２４時間還流した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−ニトロ−２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（１．１ｇ，７５％）を得た。
【０２５３】
工程２）：５−ニトロ−２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（９６０ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔ（５０ｍｌ／５０ｍｌ）の溶液にＰｔＯ2 （３８ｍｇ）を加え、Ｈ2 雰囲気（３ｋｇ／ｃｍ2 ）下その反応が完結するまで激しく撹拌した。触媒を濾過して除き、濾液をエバポレーション処理した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけて精製し、５−アミノ−２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（７８０ｍｇ，８６％）を得た：
mp 212-213℃；1H NMR (DMSO-d6) ppm: 0.83(3H,t),1.21-1.88(11H,m),2.77
(2H,m),2.95(2H,q),3.10(2H,t),4.27(1H,s),4.80(2H,bs),6.58(1H,dd),6.68
(1H,d),6.75(1H,bt),7.13-7.41(10H,m),7.58(1H,d),8.35(1H,bt),8.74(1H,s)
ｎ−ブチルイソシアネートに代えてｎ−プロピルイソシアネートを用い実施例１０９の方法と同様にして次の化合物（実施例１１０）を製造した。
【０２５４】
実施例１１０
５−アミノ−２−（Ｎ’−ｎ−プロピルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
｛ｎ−プロピルイソシアネート｝：mp 213-214℃；1H NMR (DMSO-d6)
ppm: 0.80(3H,t),1.21-1.82(9H,m),2.77(2H,m),2.92(2H,q),3.10(2H,m),4.27
(1H,s),4.80(2H,bs),6.58(1H,dd),6.68(1H,d),6.78(1H,bt),7.14-7.41(10H,m), 7.59(1H,d),8.34(1H,bt),8.75(1H,s)
【０２５５】
実施例１１１
（ａ）２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−メチルスルフィニル−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及び
（ｂ）２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−メチルスルホニル−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
５−メチルチオ−２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（実施例７３）（２００ｍｇ，０．３６７ｍｍｏｌ）のＣＨ3 ＣＮ／ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／Ｈ2 Ｏ（１０ｍｌ／２ｍｌ／４ｍｌ／０．５ｍｌ）の溶液をＯＸＯＮＥ（商品名）（２ＫＨＳＯ5 ・ＫＨＳＯ4 ・Ｋ2 ＳＯ4 ）（１４２ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）と共に室温で２時間激しく撹拌し、次にさらにＯＸＯＮＥ（商品名）（１５ｍｇ）を追加して添加した。反応混合物を２５％ＮＨ4 ＯＨで塩基性とし、ＣＨ2 Ｃｌ2 で希釈した。有機層をＨ2 Ｏで２回洗い、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、エバポレーション処理した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−メチルスルフィニル−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（１３０ｍｇ，６３％）：
mp 209-211℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.91(3H,t),1.33-1.88(11H,m),2.69
(3H,s),2.88(2H,m),3.22-3.31(4H,m),4.24(1H,s),4.85(1H,bt),7.03(1H,bt),
7.13-7.42(11H,m),7.91(1H,d),8.63(1H,d),10.71(1H,s)；
及び２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−メチルスルホニル−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（３０ｍｇ，１４％）：
mp 178-179℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.93(3H,t),1.31-1.88(11H,m),2.90
(2H,m),3.02(3H,s),3.23-3.34(4H,m),4.25(1H,s),4.79(1H,bt),6.61(1H,bt),
7.13-7.40(10H,m),7.89(1H,dd),7.97(1H,d),8.73(1H,d),10.82(1H,s)
をそれぞれ得た。
【０２５６】
実施例１１２
５−メチルアミノ−２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
工程１）：２−アミノ−５−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（合成例２５）（１．４ｇ，２．６５ｍｍｏｌ）及びｎ−ブチルイソシアネート（１．４ｇ，１４．１２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3 （２５ｍｌ）中の混合物を８時間還流し、エバポレーション処理した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、５−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（１．４ｇ，８４％）を得た。
【０２５７】
工程２）：５−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（１．４ｇ，２．２３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）の混合物を３０分間氷浴中で冷却しながら撹拌し、次に室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＨ2 Ｏ中に注ぎ入れ、ＮａＨＣＯ3 で塩基性として、ＣＨＣｌ3 で抽出した。抽出物をＨ2 Ｏで洗い、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、エバポレーション処理し、５−メチルアミノ−２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（３１０ｍｇ，２６．５％）を得た：
mp 203-204℃；1H NMR (CDCl3) ppm: 0.90(3H,t),1.28-1.87(12H,m),2.79
(3H,s),2.89(2H,d),3.17(2H,q),3.27(2H,t),4.23(1H,s),4.62(1H,t),6.56-6.67 (3H,m),7.13-7.40(10H,m),7.82(1H,d),8.86(1H,s)
【０２５８】
次の実施例（実施例１１３及び１１４）は、本発明の医薬組成物について説明するためのもので、これら実施例において「活性成分」としては上記で定義された一般式（１）の化合物であればいかなるものでもよく、好ましくは実施例１〜１１２の化合物のうちのいずれかのものである。
【０２５９】
実施例１１３
錠剤の処方例：１００ｍｇの活性成分、２００ｍｇの乳糖、４０ｍｇのセルロース及び５ｍｇのステアリン酸マグネシウムをそれぞれ含有している錠剤は通常の方法に従って製造された。
【０２６０】
実施例１１４
カプセル剤の処方例：５０ｍｇの活性成分、１００ｍｇの乳糖、３０ｍｇのトウモロコシデンプン及び２ｍｇのステアリン酸マグネシウムをそれぞれ含有する硬ゼラチンカプセル剤は通常の方法に従って製造された。