(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
0003949166.tif 000099
｛式中：
Ａは、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキルＳ（Ｏ）p（ｐは２である）で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであり；
この場合には−ＣＨ（Ｒ3）Ｎ（Ｒ2）Ｂ−Ｒ1および−ＯＲ4基は、環炭素原子上で相互に１，２に位置しており、かつＯＲ4結合基に対してオルト位であり、−ＣＨＲ3ＮＲ2−Ｂ−Ｒ1結合基を基準として３位に位置している環原子は置換されていない；
Ｂは、ピリジルまたはピリダジニルであり；
Ｒ1は、環Ｂ上で−ＣＨ（Ｒ3）Ｎ（Ｒ2）−結合基に関連して１，３または１，４に位置しており、かつＲ1は、カルボキシ、カルボキシＣ1〜3アルキル、テトラゾリルであるか、またはＲ1は、式−ＣＯＮＲaＲa1［この場合Ｒaは水素またはＣ1〜6アルキルであり、かつＲa1は水素、Ｃ1〜6アルキルである］の基であるか、またはＲ1は、式−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒb［この場合Ｒbは、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イルまたは５−アセトアミド−１，３，４−チアジアゾル−２−イルである］の基であり；
Ｒ2は、水素またはＣ1〜6アルキルであり；
Ｒ3は、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ4は、−ＯＨおよびＣＦ3で置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキルＣ1〜3アルキルまたはＣ3〜7シクロアルキルであり、ただしＲ4がＣ1〜6アルキルである場合にはＢはピリダジニルである｝の化合物；
あるいはその製薬学的に認容性の塩。
【請求項２】
Ｒ3は水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2は水素、メチル、エチルまたはプロピルである、請求項１または２記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、有用な薬理学的性質を有する新規芳香族化合物およびその製薬学的に認容性の塩に関する。殊に、本発明の化合物は、疼痛を強める作用に抗してのＥ型プロスタグランジン拮抗薬である。また、本発明は、該芳香族化合物およびその製薬学的に認容性の塩の製造法；該化合物を含有する新規製薬学的組成物；および疼痛緩解への該化合物の使用に関する。
本発明の化合物は、疼痛、例えば関節の症状（例えば関節リウマチおよび骨関節炎）に伴う疼痛、術後疼痛、産褥疼痛、歯の症状（例えば虫歯および歯肉炎）に伴う疼痛、火傷（日焼けを包含する）に伴う疼痛、骨疾患（例えば骨粗鬆症、悪性の過カルシウム血症およびページェット病）の治療、スポーツ損傷および捻挫に伴う疼痛ならびにＥ型プロスタグランジンが全体的または部分的に病態生理学的な役割を果たす場合の全てのそれ以外の痛みのある症状の治療に有用である。
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）およびアヘン製剤は、疼痛緩解における主要な種類の薬剤である。しかしながら、この双方は、好ましくない副作用を有する。ＮＳＡＩＤＳは、胃腸刺激の原因となることが公知であり、かつアヘン製剤は、耽溺性であることが公知である。
ところで、ＮＳＡＩＤＳおよびアヘン製剤と構造的に異なり、かつ疼痛に有用な種類の化合物が見出された。
また、本発明の化合物は、抗炎症性、解熱性、止痢性を有し、かつプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）が全体的または部分的に病態生理学的な役割を果たす場合の他の症状に有効でありうる。
化合物２−［２−メトキシベンジルアミノ］ピリジン−５−カルボン酸は、欧州特許出願公開第0000816号明細書（その中の例番号２８として）に開示されており、かつ糖尿病の治療に有用であることが述べられている。化合物４−［２−メトキシベンジルアミノ］−安息香酸は、米国特許第4362892号明細書（その中の例番号８として）開示されており、かつ脂質低下活性を有することが述べられている。化合物３−［２−メトキシベンジルアミノ］−４−クロロ−５−スルファモイル安息香酸および３−［２，３−ジメトキシベンジルアミノ］−４−クロロ−５−スルファモイル安息香酸は、利尿剤としてP.Feit他,J.Med.Chem.,1970,13,1071により開示されている。化合物５−［２，５−ジメトキシベンジルアミノ］−ヒドロキシ安息香酸は、抗増殖性薬としてP.Nussbaumer他,J.Med.Chem.1994,37,4079により開示されている。
本発明によれば、式Ｉ：
0003949166.tif 000002
｛式中：
Ａは、場合によっては置換されている次のものである：
少なくとも２個の隣接した環炭素原子を有するフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリルまたはチアジアゾリル；
この場合には−ＣＨ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ２）Ｂ−Ｒ１および−ＯＲ４基は、環炭素原子上で相互に１，２に位置しており、かつＯＲ４結合基に対してオルト（およびそれゆえ−ＣＨＲ３ＮＲ２−結合基を基準として３位）に位置している環原子は置換されていない；
Ｂは、場合によっては置換されている次のものである：
フェニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジル；
Ｒ１は、環Ｂ上で−ＣＨ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ２）−結合基に関連して１，３または１，４に位置しており、かつＲ１は、カルボキシ、カルボキシＣ１〜３アルキル、テトラゾリル、テトラゾリルＣ１〜３アルキル、テトロン酸、ヒドロキサム酸、スルホン酸であるか、またはＲ１は、式−ＣＯＮＲａＲａ１［この場合Ｒａは水素またはＣ１〜６アルキルであり、かつＲａ１は水素、Ｃ１〜６アルキル（場合によってはハロゲン、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣ１〜４アルコキシカルボニルで置換されている）、Ｃ２〜６アルケニル（この場合には二重結合が１位にない）、Ｃ２〜６アルキニル（この場合には三重結合が１位にない）、カルボキシフェニル、５もしくは６員のヘテロシクリル（heterocyclyl）Ｃ１〜３アルキル、５もしくは６員のヘテロアリールＣ１〜３アルキル、５もしくは６員のヘテロシクリルまたは５もしくは６員のヘテロアリールであるか、またはＲａおよびＲａ１は、それらが結合しているアミド窒素（ＮＲａＲａ１）と共にアミノ酸残基またはそのエステルを形成する］の基であるか、またはＲ１は、式−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｂ［この場合Ｒｂは、Ｃ１〜６アルキル（場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノまたはＣ１〜４アルコキシカルボニルで置換されている）、Ｃ２〜６アルケニル（この場合には二重結合が１位にない）、Ｃ２〜６アルキニル（この場合には三重結合が１位にない）、５もしくは６員のヘテロシクリルＣ１〜３アルキル、５もしくは６員のヘテロアリールＣ１〜３アルキル、フェニルＣ１〜３アルキル、５もしくは６員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリールまたはフェニルである］の基であり；
この場合Ｒａ１中の任意のヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣ１〜４アルコキシカルボニルで置換されており、かつＲｂ中の任意のフェニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、場合によってはハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（ｐは０、１または２である）、Ｃ１〜６アルキルカルバモイル、Ｃ１〜４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜４アルカノイルアミノ、Ｃ１〜４アルカノイル（Ｎ−Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルカンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、アミノスルホニル、Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４アルカノイルオキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、ホルミルＣ１〜４アルキル、ヒドロキシイミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシイミノＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルキルカルバモイルアミノで置換されており；
またはＲ１は、式−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）Ｒｃ１［この場合Ｒｃは、水素またはＣ１〜４アルキルであり、かつＲｃ１は、水素またはＣ１〜４アルキルである］の基であるか；またはＲ１は、次の式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）：
0003949166.tif 000003
の基であり、上記式中、ＸはＣＨまたは窒素であり、Ｙは酸素または硫黄であり、Ｙ′は酸素またはＮＲｄであり、かつＺはＣＨ２、ＮＲｄまたは酸素であり、この場合には１個以下の環酸素がありかつ少なくとも２個の環ヘテロ原子があり、ならびに上記式中、Ｒｄは水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２は、水素、場合によってはヒドロキシ、シアノまたはトリフルオロメチルで置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル（この場合には二重結合が１位にない）、Ｃ２〜６アルキニル（この場合には三重結合が１位にない）、フェニルＣ１〜３アルキルまたはピリジルＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ３は、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４は、場合によっては置換されている次のものである：Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜３アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキル｝の化合物；
および化学的に可能な場合の−ＮＲ２のＮ−オキシド；
および化学的に可能な場合の硫黄含有環のＳ−オキシド；
ならびにその製薬学的に認容性の塩および生体内加水分解性エステルおよびアミドが提供され；
但し、この場合には２−［２−メトキシベンジルアミノ］ピリジン−５−カルボン酸、４−［２−メトキシベンジルアミノ］安息香酸、３−［２−メトキシベンジルアミノ］−４−クロロ−５−スルファモイル安息香酸、３−［２，３−ジメトキシベンジルアミノ］−４−クロロ−５−スルファモイル安息香酸および５−［２，５−ジメトキシベンジルアミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸を除くものとする。
５または６員のヘテロアリール環構造は、環原子５または６個を有する単環のアリール環構造であり、この場合環原子１、２または３個は、窒素、酸素および硫黄から選択される。
５または６員の飽和または部分飽和複素環は、環原子５または６個を有する環構造であり、この場合環原子１、２または３個は、窒素、酸素および硫黄から選択される。
特に、５または６員の単環のヘテロアリール環は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリルおよびオキサゾリルを包含する。
特に、５または６員の飽和または部分飽和複素環の環構造は、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニルおよびモルホリニルを包含する。
特に、Ａ（ヘテロシクリル環およびヘテロアリール環）中の環炭素原子の置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジＣ１〜４アルキルアミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（ｐは０、１または２である）、Ｃ１〜６アルキル（場合によってはヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロまたはシアノで置換されている）、ＣＦ３Ｓ（Ｏ）ｐ−（ｐは０、１または２である）、カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜４アルカノイルアミノ、Ｃ１〜４アルカノイル（Ｎ−Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルカンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、アミノスルホニル、Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニル、Ｃ１〜４アルカノイルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４アルカノイルオキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、ホルミルＣ１〜４アルキル、トリフルオロＣ１〜３アルキルスルホニル、ヒドロキシイミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシイミノＣ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルキルカルバモイルアミノを包含する。
Ａ中の環窒素原子が、四級化されて（quaternised）おらずに置換されていることができる場合には、この窒素原子は置換されていないか、またはＣ１〜４アルキルで置換されている。
特に、Ｂ中の環炭素原子の置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（ｐは０、１または２である）、カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルカルバモイルおよびジ（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイルを包含する。
Ｂ中の環窒素原子が四級化されておらずに置換されていることができる場合には、この窒素原子は置換されていないか、またはＣ１〜４アルキルで置換されている。
本明細書において使用される際のアルキルの用語は、直鎖状の置換基および分枝鎖状の置換基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびイソブチルを包含し、かつアルキル鎖上の官能基は、鎖上の任意の位置にあってよく、例えば、ヒドロキシイミノＣ１〜６アルキルは、１−（ヒドロキシイミノ）プロピルおよび２−（ヒドロキシイミノ）プロピルを包含する。
ハロゲンで置換されたＣ１〜６アルキルは、トリフルオロメチルを包含する。
ＲａおよびＲａ１と結合している窒素と共にＲａおよびＲａ１から形成されているアミノ酸残基は、天然に産出するアミノ酸および天然には産出しないアミノ酸から誘導された残基（−ＮＨＣＨ（Ｒ）ＣＯＯＨ）を包含する。適当なアミノ酸の例は、グリシン、アラニン、セリン、トレオニン、フェニルアラニン、グルタミン酸、チロシン、リシンおよびジメチルグリシンを包含する。
式（ＩＡ）、（ＩＢ）または（ＩＣ）の適当な環構造は、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル、３−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾル−３−イル、５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル、１，３，４−オキサジアゾル−２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチルピラゾル−５−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾル−５−イル、５−オキソ−１，５−ジヒドロイソオキサゾル−３−イルおよび５−オキソ−２，３−ジヒドロピラゾル−３−イルを包含する。
Ｃ１〜６アルコキシカルボニルの例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよび第三ブトキシカルボニルであり；カルボキシＣ１〜３アルキルの例は、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、１−カルボキシエチルおよび３−カルボキシプロピルであり；Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜３アルキルの例は、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチルおよびメトキシカルボニルエチルであり；テトラゾリルＣ１〜３アルキルの例は、テトラゾリルメチルおよび２−テトラゾリルエチルであり；Ｃ１〜４アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシであり；Ｃ２〜６アルケニルの例は、ビニルおよびアリルであり；Ｃ２〜６アルキニルの例は、エチニルおよびプロピニルであり；Ｃ１〜４アルカノイルの例は、ホルミル、アセチル、プロピオニルおよびブチリルであり；ハロゲンの例は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素であり；Ｃ１〜４アルキルアミノの例は、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノおよびイソプロピルアミノであり；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノの例は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびエチルメチルアミノであり；Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｐ−の例は、メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスルホニルであり；Ｃ１〜４アルキルカルバモイルの例は、メチルカルバモイルおよびエチルカルバモイルであり；ジ（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイルの例は、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルおよびエチルメチルカルバモイルであり；Ｃ１〜６アルキルの例は、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルであり；Ｃ１〜４アルコキシカルボニルアミノの例は、メトキシカルボニルアミノおよびエトキシカルボニルアミノであり；Ｃ１〜４アルカノイルアミノの例は、アセトアミドおよびプロピオンアミドであり；Ｃ１〜４アルカノイル（Ｎ−Ｃ１〜４アルキル）アミノの例は、Ｎ−メチルアセトアミドおよびＮ−メチルプロピオンアミドであり；Ｃ１〜４アルカンスルホンアミドの例は、メタンスルホンアミドおよびエタンスルホンアミドであり；Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニルの例は、メチルアミノスルホニルおよびエチルアミノスルホニルであり；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノスルホニルの例は、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニルおよびエチルメチルアミノスルホニルであり；Ｃ１〜４アルカノイルオキシの例は、アセチルオキシおよびプロピオニルオキシであり；ホルミルＣ１〜４アルキルの例は、ホルミルメチルおよび２−ホルミルエチルであり；ヒドロキシイミノＣ１〜６アルキルの例は、ヒドロキシイミノメチルおよび２−（ヒドロキシイミノ）エチルであり；ならびにＣ１〜４アルコキシイミノＣ１〜６アルキルの例は、メトキシイミノメチル、エトキシイミノメチルおよび２−（メトキシイミノ）エチルである。
式Ｉの化合物がキラル中心を有する場合には、本発明の化合物は、光学活性またはラセミ形で存在してもよいし、または単離してもよいことが理解される。本発明は、疼痛緩解性を有する式Ｉの化合物の任意の光学活性またはラセミ形を包含する。光学活性形の合成は、当工業界で公知の有機化学の標準の技術によって、例えばラセミ形の分割、光学活性な出発材料からの合成または不斉合成によって実施されることができる。また、式Ｉの一定の化合物が幾何異性体として存在してよいことが分かる。本発明は、疼痛緩解性を有する式Ｉの化合物の任意の幾何異性体を包含する。
また、本発明の一定の化合物が、溶解形、例えば水和物ならびに不溶形で存在してよいことが理解される。本発明は、疼痛を緩解させる性質を有する全てのかかる溶解形を包含することが理解される。
更に、本発明は、式（Ｉ）の化合物の互変異性体を包含することが理解される。
有利にＡは、場合によっては置換されている次のものである：
フェニル、ナフチル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジルまたはピリミジル。
有利にＢは、場合によっては置換されている次のものである：
ピリジル、フェニル、チアゾリル、チエニル、ピリダジニルまたはオキサゾリル。
最も有利にＡは、場合によっては置換されている次のものである：
フェニルまたはチエニル。
最も有利にＢは、場合によっては置換されている次のものである：
ピリジル、フェニル、チエニル、ピリダジニルまたはチアゾリル。
特に、Ａは場合によっては置換されているフェニルである。
特に、Ｂは場合によっては置換されている次のものである：
ピリド−２，５−ジイル、ピリダジン−３，６−ジイル、フェン−１，４−ジイルまたはチエン−２，５−ジイル。
殊に、Ｂは場合によっては置換されているピリダジン−３，６−ジイルまたはピリド−２，５−ジイルである。
最も有利にＢはピリダジニルである。
Ａ中の環炭素原子に好ましい場合による置換基は、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜４アルカノイルアミノ、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｐ−、Ｃ１〜４アルカンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜４アルコキシイミノＣ１〜４アルキルおよびヒドロキシイミノＣ１〜４アルキルである。
有利に、Ａが６員環である場合には、Ａは置換されていないか、または−ＯＲ４基を基準とした４位に置換されている。
Ｂの環炭素原子に好ましい場合による置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびシアノである。
有利にＡは置換されていないか、または置換基１個で置換されている。
より有利にＡは置換されていないか、または臭素、メタンスルホニル、フッ素または塩素で置換されている。
最も有利にＡは置換されていないか、または臭素または塩素で置換されている。
有利にＢは置換されていないか、または置換基１個で置換されている。
最も有利にＢは置換されていない。
有利にＲ１は、カルボキシ、カルバモイルもしくはテトラゾリルであるか、またはＲ１は、式−ＣＯＮＲａＲａ１［この場合Ｒａは、水素またはＣ１〜６アルキルであり、かつＲａ１は、場合によってはヒドロキシで置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、ピリジルＣ１〜３アルキルである］の基であるか、またはＲ１は、式−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｂ［この場合Ｒｂは、場合によっては置換されている次のものである：
Ｃ１〜６アルキル、フェニルまたは５もしくは６員のヘテロアリール］の基である。
特に、Ｒ１は、カルボキシ、テトラゾリルまたは式−ＣＯＮＲａＲａ１［この場合Ｒａは水素であり、かつＲａ１は、場合によってはヒドロキシで置換されているＣ１〜６アルキルまたはピリジルメチルである］の基であるか、またはＲ１は、式−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｂ［この場合Ｒｂは、Ｃ１〜６アルキル（場合によってはヒドロキシまたはフッ素で置換されている）、フェニル（場合によってはアセトアミドで置換されている）、イソオキサゾリル（場合によってはメチルで置換されている）または１，３，４−チアジアゾリル（場合によってはアセトアミドで置換されている）である］の基である。
最も有利にＲ１は、カルボキシ、テトラゾールまたは式−ＣＯＮＨＲａ１［この場合Ｒａ１は、ピリジルメチルまたは場合によってはヒドロキシで置換されているＣ１〜４アルキルである］の基または式−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｂ［この場合Ｒｂは、Ｃ１〜４アルキル、３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イルまたは５−アセトアミド−１，３，４−チアジアゾル−２−イルである］の基である。
他の態様において、Ｒ１は、カルボキシ、カルバモイルまたはテトラゾリルであるか、またはＲ１は、式−ＣＯＮＲａＲａ１［この場合Ｒａは、水素またはＣ１〜６アルキルであり、かつＲａ１は、場合によってはヒドロキシで置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、ピリジルＣ１〜３アルキルである］の基であるか、またはＲ１は、式−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｂ［この場合Ｒｂは、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルである］の基である。
有利にＲ２は、水素、メチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シアノメチル、アリルまたは３−プロピニルである。
より有利にＲ２は、水素、メチル、エチルまたはプロピルである。いっそう有利にＲ２は、水素またはエチルである。
最も有利にＲ２はエチルである。
有利にＲ３は水素である。
有利にＲ４は、場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（ｐは０、１または２である）、カルバモイル、トリフルオロメチル、オキソまたはシアノで置換されている。
より有利にＲ４は、場合によってはフッ素、塩素または臭素で置換されている。
最も有利にＲ４は、場合によってはフッ素、トリフルオロメチル、シアノまたはヒドロキシで置換されている。
有利にＲ４は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルメチルである。
より有利にＲ４は、プロピル、イソブチル、ブチル、２−エチルブチル、２（Ｒ）−メチルブチル、２（Ｓ）−メチルブチル、２，２，２−トリフルオロメチル、シクロペンチルメチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルまたはシクロペンチルである。
最も有利にＲ４は、プロピル、イソブチル、ブチル、２−エチルブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチルまたはシクロプロピルである。
好ましい種類の化合物は、次の式（ＩＩ）：
0003949166.tif 000004
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、前記で定義されたものであり、Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルメチルであり、Ｒ５は、水素またはＡ中の環炭素原子の置換基として前記で定義されたものであり、かつＢは、フェニル、チエニル、ピリダジニル、ピリジルまたはチアゾリルである］の化合物である。
不斉炭素原子を有する式（Ｉ）の化合物によって、前記で定義された式（Ｉ）の一定の化合物が光学活性またはラセミ形で存在しうる場合には、本発明は、活性成分のその定義の中に、疼痛緩解性を有する任意のかかる光学活性またはラセミ形を包含することが理解されるべきである。光学活性形の合成は、当業者に公知の有機化学の標準の技術によって、例えば光学活性の出発材料からの合成またはラセミ形の分割によって実施されることができる。同様に、疼痛緩解性は、以下に参照される標準の実験技術を用いて高められうる。
カルボキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の生体内加水分解性エステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解されてもとの酸を生じる製薬学的に認容性のエステルであり、例えば、（１〜６Ｃ）アルコール、例えばメタノール、エタノール、エチレングリコール、プロパノールもしくはブタノールまたはフェノールもしくはベンジルアルコール、例えばフェノールもしくはベンジルアルコールまたは置換フェノールもしくは置換ベンジルアルコール［この場合置換基は、例えばハロゲン（例えばフッ素または塩素）、（１〜４Ｃ）アルキル（例えばメチル）または（１〜４Ｃ）アルコキシ（例えばエトキシ）基である］と形成されている製薬学的に認容性のエステルである。また、この用語は、α−アシルオキシアルキルエステルおよび分解してもとのヒドロキシ基を生じる関連した化合物を包含する。α−アシルオキシアルキルエステルの例は、アセトキシメトキシカルボニルおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシカルボニルを包含する。
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の生体内加水分解性エステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解されてもとのアルコールを生じる製薬学的に認容性のエステルである。この用語は、無機エステル、例えばリン酸エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテルならびにエステルの生体内加水分解の結果、分解してもとのヒドロキシ基を生じる関連した化合物を包含する。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシを包含する。生体内加水分解性エステルを形成しているヒドロキシの基の選択は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルならびに置換ベンゾイルおよび置換フェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを生じる）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）、ジアルキルアミノアセチルならびにカルボキシアセチルを包含する。
カルボキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の生体内加水分解性アミドに適当なものは、例えばＮ−（１〜６Ｃ）アルキルまたはＮ，Ｎ−ジ−（１〜６Ｃ）アルキルアミド、例えばＮ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルまたはＮ，Ｎ−ジエチルアミドである。
式（Ｉ）の化合物の適当な製薬学的に認容性の塩は、例えば、十分に塩基性である式（Ｉ）の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩；または、例えば、十分に酸性である式（Ｉ）の化合物の塩、例えばアルカリまたはアルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩またはアンモニウム塩、または有機塩基、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンを有する塩である。
別の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
0003949166.tif 000005
［式中、
Ｒ６は、Ｒ１または保護されたＲ１であり、Ｒ７は、Ｒ２または保護されたＲ２であり、Ｒ３、Ｒ４、ＡおよびＢは、前記で定義されたものであり、ならびに任意の場合による置換基は、場合によっては保護されており、かつ少なくとも１個の保護基は存在する］の化合物を脱保護し（deprotecting）；
その後、必要に応じて：
ｉ）製薬学的に認容性の塩を形成させ；
ｉｉ）生体内加水分解性エステルまたはアミドを形成させ；
ｉｉｉ）１個の場合による置換基を他の場合による置換基に変換することからなる、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に認容性の塩または生体内加水分解性アミドもしくはエステルを製造する方法が提供される。
保護基は、一般に、当該基の保護に適当であるような、文献記載または当工業界の化学者に公知の基のいずれかから選択されることができ、かつ常法により導入されてよい。
保護基は、当該保護基の除去に適当であるような、文献記載または当工業界の化学者に公知であるような任意の常法によって除去されることができ、このような方法は、分子中のその他の位置の基の最小限の妨害で保護基の除去を達成するように選択される。
ヒドロキシ基に適当な保護基は、例えばアリールメチル基（殊にベンジル）、トリ−（１〜４Ｃ）アルキルシリル基（殊にトリメチルシリルまたは第三ブチルジメチルシリル）、アリールジ−（１〜４Ｃ）アルキルシリル基（殊にジメチルフェニルシリル）、ジアリール−（１〜４Ｃ）アルキルシリル基（殊に第三ブチルジフェニルシリル）、（１〜４Ｃ）アルキル基（殊にメチル）、（２〜４Ｃ）アルケニル基（殊にアリル）、（１〜４Ｃ）アルコキシメチル基（殊にメトキシメチル）またはテトラヒドロピラニル基（殊にテトラヒドロピラン−２−イル）である。前記保護基の脱保護条件は、必然的に保護基の選択によって変化する。こうして、例えばアリールメチル基、例えばベンジル基は、例えば、触媒、例えばチャコール上のパラジウム上での水素添加により除去されることができる。選択的に、トリアルキルシリルまたはアリールジアルキルシリル基、例えば第三ブチルジメチルシリルまたはジメチルフェニルシリル基は、例えば、適当な酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸もしくはトリフルオロ酢酸またはアルカリ金属フッ化物もしくはフッ化アンモニウム、例えばフッ化ナトリウムまたは有利にフッ化テトラブチルアンモニウムでの処理により除去されることができる。選択的に、アルキル基は、例えば、アルカリ金属（１〜４Ｃ）アルキルスルフィド、例えばナトリウムチオエトキシドでの処理によるか、または例えば、アルカリ金属ジアリールリン化物、例えばリチウムジフェニルリン化物での処理によるか、または例えば、三ハロゲン化ホウ素または三ハロゲン化アルミニウム、例えば三臭化ホウ素での処理により除去されることができる。選択的に、（１〜４Ｃ）アルコキシメチル基またはテトラヒドロピラニル基は、例えば、適当な酸、例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸での処理により除去されることができる。
選択的に、ヒドロキシ基に適当な保護基は、例えばアシル基、例えば（２〜４Ｃ）アルカノイル基（殊にアセチル）またはアロイル基（殊にベンゾイル）である。前記保護基の脱保護条件は、必然的に保護基の選択によって変化する。こうして、例えばアシル基、例えばアルカノイルまたはアロイル基は、例えば、適当な塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたはナトリウムでの加水分解により除去されることができる。
アミノ、イミノまたはアルキルアミノ基に適当な保護基は、例えばアシル基、例えば（２〜４Ｃ）アルカノイル基（殊にアセチル）、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル基（殊にメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたは第三ブトキシカルボニル）、アリールメトキシカルボニル基（殊にベンジルオキシカルボニル）またはアロイル基（殊にベンゾイル）である。前記保護基の脱保護条件は、必然的に保護基の選択によって変化する。こうして、例えばアシル基、例えばアルカノイル、アルコキシカルボニルまたはアロイル基は、例えば、適当な塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたはナトリウムでの加水分解により除去されることができる。選択的に、アシル基、例えば第三ブトキシカルボニル基は、例えば、適当な酸、例えば塩酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸での処理により除去されることができ、かつアリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル基は、例えば、触媒、例えばチャコール上のパラジウム上での水素添加により除去されることができる。
カルボキシ基に適当な保護基は、例えばエステル化する基、例えば（１〜４Ｃ）アルキル基（殊にメチルまたはエチル）であり、これは例えば、適当な塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムでの加水分解により除去されることができ；または例えば第三ブチル基であり、これは例えば、適当な酸、例えば塩酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸での処理により除去されることができる。
別の態様において、式（Ｉ）または式（ＩＩＩ）の化合物は、以下により調製されることができる：
ａ）式（ＩＶ）：
0003949166.tif 000006
の化合物を還元し、
ｂ）Ｂが活性化された複素環であり、かつＲ７が水素またはＣ１〜６アルキルである場合には、式（Ｖ）：
0003949166.tif 000007
の化合物を式（ＶＩ）：
Ｘ−Ｂ−Ｒ６    （ＶＩ）
の化合物と反応させ、
ｃ）式（ＶＩＩ）：
Ｒ７ＨＮ−Ｂ−Ｒ６    （ＶＩＩ）
の化合物を式（ＶＩＩＩ）：
0003949166.tif 000008
の化合物と反応させ、
ｄ）式（ＩＸ）の化合物：
0003949166.tif 000009
中のＸ２をＲ６に変換し、
ｅ）Ｒ７が水素以外の基である場合には、式Ｒ７Ｘ３の化合物を式（Ｘ）：
0003949166.tif 000010
の化合物と反応させ、
ｆ）式（ＸＩ）：
0003949166.tif 000011
の化合物を式（ＸＩＩ）：
Ｘ４ＮＨ−Ｂ−Ｒ６    （ＸＩＩ）
の化合物と反応させ、
ｇ）式（ＸＩＩＩ）の化合物：
0003949166.tif 000012
を式（ＸＩＶ）の化合物：
Ｘ６ＮＨ−Ｂ−Ｒ６    （ＸＩＶ）
と反応させ、
ｈ）式（ＸＶ）：
0003949166.tif 000013
の化合物を式Ｘ７Ｒ４の化合物と反応させ、
上記式中、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ９、ＡおよびＢは、前記で定義されたものであり、
ＸおよびＸ１は脱離基であり、Ｘ２はＲ７の前駆体であり、Ｘ３は脱離基であり、Ｘ４は除去可能な活性化基であり、Ｘ５は脱離基であり、Ｘ６は活性化基であり、かつＸ７は脱離基であり；その後、必要に応じて：
ｉ）任意の保護基を除去し；
ｉｉ）製薬学的に認容性の塩を形成させ；
ｉｉｉ）生体内加水分解性エステルまたはアミドを形成させ；
ｉｖ）場合による置換基を他の場合による置換基に変換する。
脱離基の特別なものは、ハロゲン、例えば塩素、臭素およびヨウ素、スルホネート、例えばトシレート、ｐ−ブロモベンゼンスルホネート、ｐ−ニトロベンゼンスルホネート、メタンスルホネートおよびトリフラートまたはリン酸エステル、例えばジアリールリン酸エステルを包含する。
式（ＩＶ）の化合物は、薬剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウム（sodium cyanoborohydride）を用いて還元されることができる。式（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＸＶ）：
0003949166.tif 000014
［式中、Ａ、Ｒ３およびＲ４は、前記で定義されたものである］の化合物と反応させることにより製造されてよい。
式（ＶＩＩ）の化合物と式（ＸＶ）の化合物との反応は、原位置で還元されることができるイミン（シッフ塩基）の形成の当工業界で公知の標準条件下で実施されることができる。例えば、イミン形成および原位置での還元は、不活性溶剤、例えばトルエンまたはテトラヒドロフラン中で、還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ３）の存在下で、酸性条件下で実施されることができる（Synthesis 135,1975;Org.Prep.Proceed.Int.,第11巻,201,1979）。
式（Ｖ）の化合物および式（ＶＩ）の化合物は、標準条件下で、例えば、非プロトン性溶剤、例えばＤＭＦ中で、弱塩基の存在下で、周囲温度から１８０℃の温度範囲内で一緒に反応されることができる。Ｘに適当なものは、ハロゲン、トシレート、メシレートおよびトリフラートを包含する。殊にＸは、塩素または臭素である。
式（ＶＩＩ）の化合物および式（ＶＩＩＩ）の化合物は、例えば、非プロトン性溶剤、例えばＤＭＦ中で、塩基、例えば炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムの存在下で、０℃〜１００℃の温度範囲内で一緒に反応されることができる。Ｘ１に適当なものは、ハロゲン、トシレート、メシレートおよびトリフラートを包含する。殊にＸ１は、臭素である。
Ｒ７の前駆体は、Ｒ７に変換されることができる基である。
Ｘ２の特別なものは、シアノ、カルバモイル、アルコキシカルボニル、カルボキシおよび活性化されたカルボキシ基、例えば酸塩化物および活性化されたエステルを包含する。
シアノ基は、例えば、非プロトン性溶剤、例えばＤＭＦ中で、１００℃〜１３０℃の温度範囲内で、アンモニウムまたは錫アジ化物と反応させることによりテトラゾール環に変換されてよい。テトラゾール合成についての詳細は、S.J.WittenbergerおよびB.J.Donner,JOC,第58巻,4139〜414１（1993）;BE Huff他,Tet.Lett.,第50巻,8011〜8014（1993）;およびJ.V.Duncia他,JOC,第56巻,2395〜2400（1991）が参照される。
アルコキシカルボニルは、酸または塩基加水分解によりカルボキシ基に変換されてよい。例えば、塩基加水分解は、有機溶剤、例えばメタノールまたはＴＨＦ中で、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下で、周囲温度から１００℃の温度範囲内で実施されることができる。
酸加水分解は、例えば、純（neat）ギ酸または純トリフルオロ酢酸中で、場合によっては不活性有機溶剤、例えばジクロロメタン中で実施されることができる。
アルコキシカルボニルまたは活性化されたカルボキシ基、例えば酸塩化物もしくは活性化されたエステルまたはアシル基、例えばアルカノイル基は、不活性溶剤、例えばＤＭＦまたはジクロロメタン中で、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、０℃〜１５０℃の温度範囲内で、有利に周囲温度周辺で、適当なアミンと反応させることによりアミド基に変換されてよい。
式（Ｘ）の化合物および式Ｒ７Ｘ３の化合物は、非プロトン性溶剤、例えばＤＭＦ中で、塩基、例えば炭酸ナトリウムまたは水素化ナトリウムの存在下で一緒に反応されてよい。Ｘ３に適当なものは、ハロゲン、トシレート、メシレートおよびトリフラート、殊にハロゲン、例えばヨウ素である。
式（ＸＩ）の化合物と（ＸＩＩ）の化合物との反応は、有利に、ミツノブ（Mitsunobu）反応として公知の温和な条件下で、例えば、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アゾカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンまたは１１，１１−（アゾジカルボニル）ジピペリジンおよびトリブチルホスフィン（Tet.Lett.,第34巻,1639〜1642（1993））の存在下で、不活性溶剤、例えばトルエン、ベンゼン、テトラヒドロフランまたはジメチルエーテル、殊にトルエン中で実施される。除去可能な活性化基の例は、第三ブチルオキシカルボニルおよびトリフルオロアセチルである。
式（ＸＩＩＩ）の化合物および式（ＸＩＶ）の化合物は、一般に、強塩基、例えば水素化ナトリウム、リチウムジイソピロピルアミンまたはＬｉＮ（ＳｉＭｅ３）２の存在下で、ＤＭＦまたはエーテル溶剤、例えばエチルエーテルまたはＴＨＦ中で、−７８℃から周囲温度の温度範囲内で一緒に反応される。Ｘ５に適当なものは、ハロゲン、例えばメタンスルホネートまたはトシレートである。Ｘ６の活性化基の例は、第三ブチルオキシカルボニル、ハロゲンおよびトリフルオロアセチルを包含する。
式（ＸＶ）の化合物と式Ｘ７Ｒ４の化合物との反応は、不活性有機溶剤、例えばアセトンまたはＤＭＦ中で、緩塩基（mild base）の存在下で、周囲温度から６０℃の温度範囲内で行われてよい。適当な脱離基は、トシレート、メシレート、トリフラートおよびハロゲン、例えば塩素または臭素を包含する。Ｘ７が臭素である場合には、式（ＸＶ）の化合物と式Ｘ７Ｒ４の化合物をＤＭＦ中で、周囲温度で、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で一緒に反応させる。選択的に、相間移動系は使用されてよい。Ｘ７は、ミツノブ（Mitsunobu）反応（O.Synthesis,1981,1.）を用いて原位置で活性化されるヒドロキシであってよい。
Ｒ６がＲ１でありかつＲ７がＲ２である式（ＸＶ）の化合物は、それ自体で疼痛緩解性を有する。
式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩＩ）および（ＸＶ）の化合物は、適当な出発材料から、工程ｈ）と同様に、下部の−ＯＲ４結合基の形成のための方法を使用して製造されることができる。
式（ＩＸ）の化合物は、Ｒ６がＸ２で置換されている適当な出発材料から、工程ａ）、ｂ）、ｃ）、ｅ）、ｆ）、ｇ）またはｈ）を使用して製造されることができる。
式（Ｘ）の化合物は、Ｒ７が水素である適当な出発材料から、工程ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｆ）、ｇ）またはｈ）のいずれか１つを使用することにより製造されることができる。
式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物から容易に製造されることができる。
式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩＶ）の化合物は、一般に当工業界に公知であるか、またはこれらの化合物は、例で使用されたものもしくは関連した化合物の当工業界に公知であるものと類似または同様の方法によって製造されうる。Ｘが塩素または臭素である式（ＶＩ）の一定の化合物は、環構造中のオキソ基を塩素または臭素に変換することによって、オキソ環構造を不活性非プロトン溶剤中で、塩素化剤、例えば塩化スルホニル、三塩化リン、五塩化リンもしくはＰ（Ｏ）Ｃｌ３または臭素化剤、例えば三臭化リンもしくはＰ（Ｏ）Ｂｒ３と反応させることにより製造されることができる。
また、環合成を最初に使用することにより一定の中間体およびまさに保護された化合物を合成することが可能である。この場合には、概論‘The Chemistry of Heterocyclic Compounds’、E.C.TaylorおよびA.Weissberger（John Wiley and Sons社発行）および‘Comprehensive Heterocyclic Chemistry’、A.R.KatritskyおよびC.W.Rees（Pergamon Press社発行）が参照される。
場合による置換基は、他の場合による置換基に変換されていてよい。例えばアルキルチオ基は、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニル基に酸化されていてもよいし、ニトロ基はアミノ基に還元されていてもよいし、ヒドロキシ基はメトキシ基にアルキル化されていてもよいし、または臭素基はアルキルチオ基に変換されていてもよい。
必要に応じて、当工業界に公知の標準の方法を使用して、種々の置換基は、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩＩ）の化合物ならびに式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩＩ）の化合物を製造する際の中間体へ導入されてよい。例えば、アシル基またはアルキル基は、フリーデル−クラフツ反応を使用して活性化されたベンゼン環に導入されてよいし、四塩化チタンおよびジクロロメチルエチルエーテルとのホルミル化によるホルミル基、濃硝酸および濃硫酸でのニトロ化によるニトロ基および臭素または三臭化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムでの臭素化による臭素を導入されてもよい。
式（Ｉ）の化合物の反応順序の一定の段階において、副反応を回避するために中間体の一定の官能基を保護することが必要であるということが分かる。保護がもはや必要とされなければ、脱保護は、反応順序の常用の段階で実施されてよい。
前記のように、式（Ｉ）の化合物は、疼痛を強める作用に抗してのＥ型プロスタグランジン拮抗薬であり、かつ、例えば、炎症の症状、例えば関節リウマチおよび骨関節炎に付随する軽ないし中程度の疼痛の緩解において重要である。該化合物の一定の性質は、以下に述べられた試験方法を使用して示されうる：
（ａ）回腸のＰＧＥ２で誘発された痙攣に対する試験化合物の抑制の性質を評価する試験管内のモルモット回腸アッセイ；回腸をインドメタシン（４μｇ／ｍｌ）およびアトロピン（１μＭ）を含有する酸化されたクレブス液中に液浸し、これを３７℃で維持し；回腸に１ｇの張力を加え；回腸のＰＧＥ２で誘発された痙攣の対照の用量応答曲線が得られ；試験化合物（ジメチルスルホキシド中に溶解）をクレブス液に添加し、試験化合物の存在下での回腸のＰＧＥ２で誘発された痙攣の用量応答曲線が得られ；試験化合物のｐＡ２値を計算し；
（ｂ）欧州特許出願公開第０２１８０７７号明細書に開示された方法を使用して、有害な薬剤、例えば希酢酸またはフェニルベンゾキノン（以下ＰＢＱ）の心膜内投与により誘導された腹部狭窄応答に対する試験化合物の抑制の性質を評価するマウスでの生体内アッセイ。
式Ｉの化合物の薬理学的性質は、予期されるように構造変化で変化するけれども、一般に、式Ｉの化合物が有する活性は、１つまたはそれ以上の前記の試験（ａ）および（ｂ）における次の濃度または用量で示されることができる：
試験（ａ）：ｐＡ２＞５．３；
試験（ｂ）：例えば、経口で０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内のＥＤ３０。
式Ｉの化合物がそれぞれ複数のその最小の抑制用量で投与される場合には、顕著な毒性または他の薬害反応は、試験（ｂ）において全く記録されなかった。
プロスタグランジン受容体および殊にＰＧＥ２の受容体は、Kennedy他（Advances in Prostaglandin,Thromboxane and Leukotriene Research,第11巻,327（1983））により暫定的に特徴付けられている。公知のＰＧＥ２拮抗薬ＳＣ−１９２２０は、一部の組織、例えばモルモットの回腸または犬の基底部に関連してＰＧＥ２の作用を遮断するが、しかしその他の組織、例えば猫の気管または雛の回腸に関連してＰＧＥ２の作用を遮断しない。まさにＳＣ−１９２２０感受性媒介効果を有する前記組織は、ＥＰ１受容体を有するものといわれていた。試験（ａ）において活性を有する場合の本発明による前記化合物を基礎とするものは、ＥＰ１拮抗薬である。
本発明の別の特徴によれば、製薬学的に認容性の希釈剤または担体を伴う式（Ｉ）の化合物またはその生体内加水分解性エステルもしくはそのアミドまたはその製薬学的に認容性の塩を含有する製薬学的組成物が提供される。
該組成物は、経口使用、例えば錠剤、カプセル、水性または油性溶液、懸濁液または乳濁液；局所使用、例えばクリーム、軟膏、ゲル、スプレーまたは水性もしくは油性溶液または懸濁液；鼻使用、例えば嗅剤、鼻スプレーまたは点鼻剤；膣または直腸使用、例えば坐剤または直腸スプレー；吸入による投与、例えば微粉分包散剤または液体エアロゾル；舌下または頬での使用、例えば錠剤またはカプセル；または非経口使用（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または輸液を包含する）、例えば無菌水性もしくは油性溶液または懸濁液に適当な形であることができる。一般に、前記組成物は、常用の成分を使用して常法で製造されることができる。
１つの剤形を製造するために１つまたはそれ以上の成分で組合わされる活性成分（即ち、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に認容性の塩）の量は、必然的に治療される受容者および特に投与経路に依存して変化する。例えば、ヒトに対する経口投与を目的とする処方物は、一般に、例えば、全組成物の約５〜約９８重量％で変化しうる適当かつ常用の量の成分で組合わされた活性薬剤０．５ｍｇ〜２ｇを含有する。
本発明の別の特徴によれば、治療によって動物（ヒトを包含する）の身体の治療法への使用のための式（Ｉ）の化合物またはその生体内加水分解性エステルもしくはアミドまたは製薬学的に認容性の塩が提供される。
本発明の別の特徴によれば、動物（ヒトを包含する）の身体における疼痛の緩解への使用のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその生体内加水分解性エステルもしくはアミドまたは製薬学的に認容性の塩の使用が提供される。
本発明の別の特徴によれば、前記の身体に式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することからなるそのような治療を必要とする動物（ヒトを包含する）の身体における疼痛の緩解のための方法が提供される。
前記のように、式（Ｉ）の化合物は、例えば、炎症の症状、例えば関節リウマチおよび骨関節炎を付随する疼痛を治療するのに有用である。治療目的および予防目的で式（Ｉ）の化合物を使用する場合には、一般に、例えば体重ｋｇ当たり０．１ｍｇ〜７５ｍｇの範囲内の１日量が受け入れられるように投与され、必要に応じて分割量で与えられる。一般に、非経口径路が使用される場合には、より低い用量で投与される。こうして、例えば、静脈内投与には、体重ｋｇ当たり０．０５ｍｇ〜３０ｍｇの範囲内の用量が一般に使用される。同様に、吸入による投与には、体重ｋｇ当たり０．０５ｍｇ〜２５ｍｇの範囲内の用量が使用される。
式（Ｉ）の化合物は、主として温血動物（ヒトを包含する）における使用のための治療用薬剤として重要であるけれども、試験ａ）を基礎として、ＥＰ１受容体でＰＧＥ２の作用を拮抗することが必要とされる場合は常に有用である。こうして、該化合物は、新しい生物学的試験の発展における使用のための薬理学的な標準として、および新しい薬理学的薬剤の探索に有用である。
疼痛を緩解する能力によって、式Ｉの化合物は、現在、シクロオキシゲナーゼ抑制−非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばインドメタシン、ケトロラック、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、スリンダク、トルメチンおよびピロキシカムで治療されている一定の炎症性および非炎症性の疾病の治療において重要である。式Ｉの化合物とＮＳＡＩＤとの共投与は、治療的効果を生み出すのに必要とされる後者の薬剤の量の減少をもたらすことができる。それによって、ＮＳＡＩＤからの有害な副作用、例えば胃腸への影響の確度は低減される。こうして、本発明の別の特徴によれば、式（Ｉ）の化合物またはその生体内加水分解性エステルもしくはアミドまたは製薬学的に認容性の塩を、シクロオキシゲナーゼ抑制−非ステロイド系抗炎症薬および製薬学的に認容性の希釈剤または担体と共にまたは混合物で含有する製薬学的組成物が提供される。
また、本発明の化合物は、他の抗炎症剤、例えば酵素５−リポキシゲナーゼの抑制剤と共に使用されてよい（例えば欧州特許出願公開第０３５１１９４号、同第０３７５３６８号、同第０３７５４０４号、同第０３７５４５２号、同第０３７５４７号、同第０３８１３７５号、同第０３８５６６２号、同第０３８５６６３号、同第０３８５６７９号、同第０３８５６８０号明細書に開示されている）。
また、式（Ｉ）の化合物は、例えば関節リウマチのような症状の治療に抗関節炎剤、例えば金、メトトレキサート、ステロイドおよびペニシリンアミンとの組合せでおよび例えば骨関節炎のような症状にステロイドとの組合せで使用されてよい。
また、本発明の化合物は、分解性疾病、例えば骨関節炎に軟骨保護剤、抗分解剤および／または修復剤、例えばジアセルヘイン（Diacerhein）、ヒアルロン酸処方物、例えばヒアラン（Hyalan）、ルマロン（Rumalon）、アルテパロン（Arteparon）およびグルコサミン塩、例えばアントリル（Antril）と投与されてよい。
本発明の化合物は、付加的に、疼痛の治療に重要であることが公知の１つまたはそれ以上の他の治療剤または予防剤を含有してよい。こうして、例えば公知のアヘン鎮痛剤（例えばデキストロプロポキシフェン、デヒドロコデインまたはコデイン）または他の疼痛もしくは炎症伝達物質の拮抗薬、例えばブラジキニン、タキキニンおよびカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）またはα２−アドレノセプター作用物質、ＧＡＢＡＢ受容体作用物質、カルシウム拮抗薬、ナトリウム拮抗薬、ＣＣＫＢ受容体拮抗薬、ニューロキニン（neurokinin）拮抗薬またはＮＭＤＡ受容体でのグルタマンテ（glutamamte）の活動に抗する拮抗薬およびモジュレーターは、また、本発明の製薬学的組成物に有用に存在しうる。
また、本発明の化合物は、骨の疾病、例えば骨粗鬆症にカルシトニンおよびビスホスホネートと投与されてよい。
ところで、本発明は、以下の制限されない例で例証され、この場合、記載されない限り、以下のようである：
（ｉ）蒸発をロータリーエバポレーションにより真空内で実施し、濾過による固体の除去後または残留後に後処理方法を実施し；
（ｉｉ）収率を例証のみに与え、必然的に達成できる最大ではなく；
（ｉｉｉ）式Ｉの最終生成物は十分に微量分析され、かつその構造は一般にＮＭＲおよびマススペクトル技術により同定され；
（ｉｖ）融点は訂正されておらず、メトラー（Mettler）ＳＰ６２自動融点測定装置または油浴装置を用いて測定し；式Ｉの最終生成物の融点を常用の有機溶剤、例えばエタノール、メタノール、アセトン、エーテルまたはヘキサンから、単独または混合物で再結晶後に測定し；
（ｖ）以下の略符号が使用された：
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン；
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド；
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー；
ＭＰＬＣ  中圧液体クロマトグラフィー。
例１
２−［Ｎ−（５−ブロモ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリジン−５−カルボン酸
ＴＨＦ（３ｍｌ）およびメタノール（３ｍｌ）中の２−［Ｎ−（５−ブロモ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（参考例１）（０．１２ｇ、０．２９ミリモル）の溶液を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、１．８ｍｌ）で処理した。反応物を１８時間、４０℃に加熱した。次に溶剤を蒸発除去し、残留物を水（３ｍｌ）で希釈し、酢酸（１Ｎ、３ｍｌ）で酸性化した。固体を濾別して標題化合物（０．１ｇ、８８％）が白色固体として得られた。
0003949166.tif 000015
例２
２−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−メチル）プロポキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−５−ピリジンカルボン酸
標題化合物は、例１と同様の方法を用いて調製され、適当なエステル（参考例２）を使用した。
0003949166.tif 000016
例３
６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸
標題化合物は、例１と同様の方法を用いて調製され、適当なブチルエステル（参考例４）を使用した。
融点７３〜８０℃。
0003949166.tif 000017
例４
２−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（シクロペンチルメトキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリジン−５−カルボン酸
ＴＨＦ（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）中の２−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（シクロペンチルメトキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（参考例５参照）（０．３７ｇ、０．８３ミリモル）の溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ）で処理した。反応物を４０℃で１８時間加熱した。溶剤を減圧で蒸発させ、残留物を１Ｎ酢酸（４ｍｌ）で酸性化し、２日間撹拌しておいた。沈澱を濾過し、水で洗浄し、真空内で４５℃で乾燥させて標題化合物が白色固体として得られた（０．３２ｇ、８９％）。
0003949166.tif 000018
例５
６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸
標題化合物は、例１と同様の方法を用いて、６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸ブチルエステル（参考例６）から調製された。
0003949166.tif 000019
例６
６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ｎ−ブトキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸
標題化合物は、例１と同様の方法を用いて、６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ｎ−ブトキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸ブチルエステル（参考例７）から調製された。
0003949166.tif 000020
例７
Ｎ−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イルスルホニル）−６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸（例３）（０．１６６ｇ、０．４０９ミリモル）の溶液を３，５−ジメチル−４−スルホンアミドイソオキサゾール（０．０８ｇ、０．４５５ミリモル）、ジメチルアミノピリジン（０．１５ｇ、１．２３ミリモル）および塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．１２ｇ、０．６２７ミリモル）で処理した。反応物を周囲温度で一晩に亘って撹拌した。ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋１％ＨＯＡｃ）により反応が完了していなかったことが明らかとなった。別の一部のジメチルアミノピリジン（０．０５ｇ、０．４０９ミリモル）および塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．０８ｇ、０．４１８ミリモル）を添加し、反応物を周囲温度で６０時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン／酢酸）で精製して標題化合物が泡沫として得られた（０．０７３ｇ）。
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例８
次表の化合物は、例７と同様の方法を用いて、適当なカルボン酸および適当なスルホンアミド化合物から調製された。
0003949166.tif 000022
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例９
６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−メチルプロポキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸
ＴＨＦ（３ｍｌ）およびメタノール（３ｍｌ）中の６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−メチルプロポキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸ブチルエステル（参考例１０）（０．２２ｇ、０．４７ミリモル）を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）で処理し、周囲温度で１．５時間放置した（その後その時のＴＬＣ（１：１  ジエチルエーテル／ヘキサン）はエステルが全く残留していないことを示した）。反応混合物を少量まで蒸発させ、少量の水中に溶解させ、酢酸で酸性化してガム質が生じた。ガム質は凝固しなかったので、これを酢酸エチル（×２）で抽出し、組み合わされた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させてガム質が生じた。ガム質をトルエンおよびジクロロメタンから蒸発させて標題化合物が泡沫として得られた（１４０ｍｇ、７３％）。
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例１０
６−［Ｎ−（５−クロロ−２−（２−メチルプロポキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸
標題化合物は、例１と同様の方法を用いて、６−［Ｎ−（５−クロロ−２−（２−メチルプロポキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸ブチルエステル（参考例１２）を加水分解することにより調製された。
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元素分析：Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３
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融点１３２〜１３４℃。
ＭＳ（ＣＩ＋）：１８１（Ｍ＋Ｈ）＋
例１１
６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）−Ｎ−エチル］ピリダジン−３−カルボキサミド
Ｎ−エチル−５−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンジルアミン（参考例１３）（１２．５６ｇ）をアルゴン下でＮＭＰ（５９ｍｌ）中に溶解させた。６−クロロピリダジン−３−カルボキサミド（６．１７ｇ、３．９ミリモル）および重炭酸ナトリウム（８．２４ｇ、９８ミリモル）を添加し、混合物を２４時間、１１０℃に加熱した。次に混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液および１Ｎ塩酸の混合物（５０ｍｌ）中に注ぎ込んだ。形成された白色沈澱を濾別し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄して標題化合物が得られ、これを５５℃で真空オーブン内で乾燥させた（１１．４６ｇ、７２．１％）。
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ＭＳ（ＥＳＰ＋）：４０５（Ｍ＋Ｈ）＋
例１２
５−［６−（Ｎ−［５−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル］−Ｎ−エチルアミノ）ピリダジン−３−イル］テトラゾール
６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−３−シアノピリダジン（参考例１４）（１．６３ｇ）をアルゴン下でジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（１７ｍｌ）中に溶解させた。塩酸トリエチルアミン（０．８７ｇ、６．３ミリモル）およびアジ化ナトリウム（０．８２ｇ、１２．６ミリモル）を添加し、混合物を９５〜１１０℃で３時間加熱した。次にこれを冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層を１０％  ２Ｎ  ＨＣｌ飽和塩化アンモニウム水溶液（×２）およびブライン（×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をアセトニトリルから再結晶化させて標題生成物が得られた（１．３４ｇ、７４．０％）。
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元素分析：Ｃ１８Ｈ２０ＢｒＮ７Ｏ
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ＭＳ（ＥＳＰ＋）：４３０（Ｍ＋Ｈ）＋
例１３
５−（６−［Ｎ−（５−クロロ−２−（２−メチルプロポキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−）テトラゾール
標題化合物は、例１２と同様の方法を用いて、６−［Ｎ−（５−クロロ−２−（２−メチルプロポキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−３−シアノピリダジン（参考例１５）から調製された。
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元素分析：Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＮ７Ｏ
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ＭＳ（ＥＳ＋）：３８８（Ｍ＋Ｈ）＋
融点２０４〜２０６℃。
例１４
Ｎ−プロパンスルホニル−６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボキサミド
６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミン］ピリダジン−３−カルボン酸（例３）（１．０ｇ、２．４６ミリモル）をアルゴン下でプロピルスルホンアミド（０．３２ｇ、２．６ミリモル）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．９０ｇ、７．３８ミリモル）および塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．７１ｇ、３．７ミリモル）と混合した。ＤＭＦ（１２．０ｍｌ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩に亘って撹拌した。
次に反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチル（×２）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を飽和塩化アンモニウム水溶液中の５％  ２Ｎ  ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（×１）およびブライン（×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を２．５％ＩＰＡ／ジクロロメタン＋０．２％酢酸を使用してＭＰＬＣで精製した。標題生成物を含有する画分を蒸発させ、残留物をトルエン、イソヘキサンおよび最後にエーテルと共蒸留し、高真空下で乾燥させて標題化合物が白色泡沫として得られた（１．００ｇ、７９．４％）。
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元素分析：Ｃ２１Ｈ２７ＢｒＮ４Ｏ４Ｓ
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例１５
６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸
標題化合物は、例１と同様の方法を用いて、そのｎ−ブチルエステル（参考例１６）から調製された。
0003949166.tif 000036
例１６
５−［６−（Ｎ−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メタンスルホニルベンジル］−Ｎ−エチルアミノ）ピリダジン−３−イル］テトラゾール
標題化合物は、例１２と同様の方法を用いて、適当なシアノ化合物（参考例１７）から調製され、混合物を８５℃で約２０時間加熱し、ＴＬＣで反応を監視した（収率８０％）。
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例１７
５−［６−（Ｎ−［５−ブロモ−２−プロポキシベンジル］−Ｎ−エチルアミノ）ピリダジン−３−イル］テトラゾール
６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−３−シアノピリダジン（参考例１８）（１．０ｇ、２．６７ミリモル）をＤＭＡ（１５ｍｌ）中に溶解させ、アジ化ナトリウム（５２０ｍｇ、８．０ミリモル）、続いて塩化トリエチルアンモニウム（５５０ｍｇ、４．０ミリモル）で処理し、混合物を１１０℃で３時間加熱した。溶液を２Ｍ塩酸（５０ｍｌ）を注ぎ込み、酢酸エチルおよびジクロロメタン（それぞれ１００ｍｌ）で抽出し、組み合わされた抽出物を水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。エーテルおよびヘキサンの添加により固体が沈澱し、これをアセトニトリル／トルエンで擦って標題化合物が得られた（９６５ｍｇ、８７％）。
ＭＳ（ＥＳＰ＋）：４１８（Ｍ＋Ｈ）＋、３９０（Ｍ＋Ｈ−Ｎ２）＋
元素分析：Ｃ１７Ｈ２０ＢｒＮ７Ｏ
計算値：％Ｃ、４８．８；Ｈ、４．８２；Ｎ、２３．４
実測値：％Ｃ、４９．１；Ｈ、４．７；Ｎ、２３．５
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例１８
６−（Ｎ−［５−ブロモ−２−プロポキシベンジル］−Ｎ−エチルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸
エタノール（１００ｍｌ）中の６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−３−シアノピリダジン（参考例１８）（１．５ｇ、４ミリモル）を水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ、２Ｍ、４０ミリモル）で処理し、１６時間、７０℃に加熱した。溶剤を減圧で蒸発させ、残留物を水中に溶解させ、酢酸で酸性化し、酢酸エチル（×４）で抽出した。組み合わされた有機相を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。生じたガム質をエーテルで擦って標題化合物が固体として得られた（１．２４ｇ、７９％）。
融点１３５〜１３７℃。
ＭＳ（ＥＳＰ−）：３９２（ＭＨ）−
元素分析：Ｃ１７Ｈ２０ＢｒＮ７Ｏ
計算値：％Ｃ、５１．８；Ｈ、５．１；Ｎ、１０．７
実測値：％Ｃ、５１．９；Ｈ、５．３；Ｎ、１０．６
例１９
Ｎ−プロピル−６−（Ｎ−［５−ブロモ−２−プロポキシベンジル］−Ｎ−エチルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
６−（Ｎ−［５−ブロモ−２−プロポキシベンジル］−Ｎ−エチルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸（例１８）（５００ｍｇ、１．２７ミリモル）をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解させ、塩酸（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド（ＥＤＡＣ）（３６５ｍｇ、２．０７ミリモル）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（４６５ｍｇ、３．８１ミリモル）およびプロパンスルホンアミド（１９０ｍｇ、１．５４ミリモル）を添加した。混合物をアルゴン下で周囲温度で一晩に亘って撹拌し、その後ＴＬＣ（５％メタノール／ジクロロメタン）は反応が完了したことを示唆した。反応混合物を直接ＭＰＬＣカラム（シリカ）上に装入し、標題化合物が５％メタノール／ジクロロメタンで溶離することにより泡沫として得られた（３８０ｍｇ、６０％）。
ＭＳ（ＥＳＰ＋）：４９９（Ｍ＋Ｈ）＋
元素分析：Ｃ２０Ｈ２７ＢｒＮ４Ｏ４Ｓ
計算値：％Ｃ、４８．１；Ｈ、５．４５；Ｎ、１１．２
実測値：％Ｃ、４８．２；Ｈ、５．８；Ｎ、１０．８
0003949166.tif 000039
例２０
Ｎ−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イルスルホニル）−６−（Ｎ−［５−ブロモ−２−プロポキシベンジル］−Ｎ−エチルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド
６−（Ｎ−［５−ブロモ−２−プロポキシベンジル］−Ｎ−エチルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸（例１８）（５００ｍｇ、１．２７ミリモル）をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解させ、塩酸（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド（ＥＤＡＣ）（３６５ｍｇ、２．０７ミリモル）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（４６５ｍｇ、３．８１ミリモル）および３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イルスルホンアミド（２７０ｍｇ、１．５３ミリモル）を添加した。混合物をアルゴン下で周囲温度で一晩に亘って撹拌し、その後ＴＬＣ（５％メタノール／ジクロロメタン）は反応が完了したことを示唆した。反応混合物を直接ＭＰＬＣカラム（シリカ）上に装入し、標題化合物が５％メタノール／ジクロロメタンで溶離することによりガム質として得られ、これをエーテルで擦ることで更に精製して要求される生成物が固体として得られた（１８０ｍｇ、３３％）。
融点１２２〜１２４℃。
ＭＳ（ＥＳＰ＋）：５５２（Ｍ＋Ｈ）＋
元素分析：Ｃ２２Ｈ２６ＢｒＮ５Ｏ５Ｓ・１．１  Ｈ２Ｏ
計算値：％Ｃ、４７．８；Ｈ、４．７；Ｎ、１２．７
実測値：％Ｃ、４６．２；Ｈ、４．９；Ｎ、１２．２
0003949166.tif 000040
例２１
６−［Ｎ−（５−クロロ−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボキサミド
Ｎ−エチル−５−クロロ−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンジルアミン（参考例２０）（４．４ｇ、１８．４ミリモル）、６−クロロピリダジン−３−カルボキサミド（３．０ｇ、１９ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（５．０ｍｌ、２９ミリモル）およびＤＭＦ（２５ｍｌ）の混合物を還流で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、水（５０ｍｌ）で希釈し、ガム質を沈降させておき、上澄液をデカントした。ガム質をジクロロメタン中に溶解させ、２Ｎ塩酸（５０ｍｌ）を添加しながら撹拌した。１０分後に沈澱が形成された。固体を濾別し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）およびエーテル（２０ｍｌ）で洗浄してバフ色の固体が得られた（３．８ｇ、６１％）。融点１７７〜１７８℃。
0003949166.tif 000041
例２２
６−［Ｎ−（５−クロロ−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸
標題化合物は、例２６と同様の方法を用いて、６−［Ｎ−（５−クロロ−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボキサミド（例２１）から、白色粉末として調製された（収率８６％）。
融点１１９〜１２０℃。
0003949166.tif 000042
元素分析：
計算値：％Ｃ、５９．８；Ｈ、５．６；Ｎ、１１．６；Ｃｌ、９．８
実測値：％Ｃ、５９．７；Ｈ、５．６；Ｎ、１１．７；Ｃｌ、９．９
例２３
５−［６−（Ｎ−［５−クロロ−２−シクロプロピルメトキシベンジル］−Ｎ−エチルアミノ）ピリダジン−３−イル］テトラゾール
標題化合物は、例１２と同様の方法を用いて、６−［Ｎ−（５−クロロ−２−シクロプロピルメトキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−３−シアノピリダジン（参考例２１）から調製された（収率４１％）。
融点１９０〜１９２℃。
ＭＳ（ＥＳＰ＋）：３８６／３８８（Ｍ＋Ｈ）＋
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元素分析：
計算値：％Ｃ、５６．０；Ｈ、５．２；Ｎ、２５．４
実測値：％Ｃ、５５．９；Ｈ、５．３；Ｎ、２５．０
例２４
Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル−６−［Ｎ−（５−クロロ−２−シクロプロピルメトキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、例７と同様の方法を用いて、６−［Ｎ−（５−クロロ−２−シクロプロピルメトキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸（例２２）およびトリフルオロメタンスルホンアミドから調製された（収率１８％）。
融点１５０℃。
0003949166.tif 000044
例２５
６−［Ｎ−（５−クロロ−２−シクロペントキシベンジル）−Ｎ−エチルアミン］ピリダジン−３−カルボキサミド
ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中のＮ−エチル−５−クロロ−２−シクロペントキシベンジルアミン（参考例２２−更に精製せずに使用）（４．２７ｇ、１６．８ミリモル）を６−クロロピリダジン−３−カルボキサミド（参考例３に記載）（３．０３ｇ、１９．２ミリモル）およびエチルジイソプロピルアミン（５ｍｌ、２９ミリモル）で処理し、１４０℃で１６時間還流した。水（５０ｍｌ）を添加し、生成物をジクロロメタンおよびエーテル中に抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の２％プロパン−２−オール）で精製して黄色のガム質１．４４ｇが得られた。エーテルで擦ることにより標題化合物が生じた（７９０ｍｇ、１３％）。
ＭＳ（ＥＳＰ＋）：３７５／３７７（ＭＨ＋）
0003949166.tif 000045
例２６
６−［Ｎ−（５−クロロ−２−シクロペントキシベンジル）−Ｎ−エチルアミン］ピリダジン−３−カルボン酸
６−［Ｎ−（５−クロロ−２−シクロペントキシベンジル）−Ｎ−エチルアミン］ピリダジン−３−カルボキサミド（例２５）（０．７５ｇ、２．０ミリモル）をエタノール（５０ｍｌ）中に溶解させ、２Ｎ  水酸化ナトリウム（１５ｍｌ）を添加し、溶液を８０℃で１６時間還流した。一度冷却し、溶剤を真空内で除去し、水（１００ｍｌ）を添加した。溶液を氷酢酸で酸性化し、標題化合物をジクロロメタン中に抽出し、水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶剤を蒸発させ、生成物を放置してジクロロメタン、エーテルおよびヘキサンから再結晶化させた（１００ｍｇ、１３％）。
0003949166.tif 000046
例２７
５−［６−（Ｎ−［５−クロロ−２−シクロペントキシベンジル］−Ｎ−エチルアミノ）ピリダジン−３−イル］テトラゾール
標題化合物は、例１２と同様の方法を用いて、６−（Ｎ−［５−クロロ−２−シクロペントキシベンジル］−Ｎ−エチルアミノ）−３−シアノピリダジン（参考例２３）から調製され、反応物を１５０℃で９時間撹拌し、溶液を１Ｎ塩酸で酸性化し、生成物をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）中に抽出し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１０％プロパン−２−オール、０．１％メタン酸）で精製した。エーテルで擦ることにより標題生成物が得られた（２２５ｍｇ、１８％）。
ＭＳ（ＥＳＰ＋）：４００／４０２（ＭＨ＋）
0003949166.tif 000047
例２８
Ｎ−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イルスルホニル）−６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−メチルプロポキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、例１４と同様の方法を用いて、６−［５−ブロモ−２−（２−メチルプロポキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリジン−３−カルボン酸（例９）および３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イルスルホンアミドから調製された。
0003949166.tif 000048
例２９
６−［Ｎ−（５−メタンスルホニル−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸
エタノール（３０ｍｌ）および水（６ｍｌ）中の６−（Ｎ−（５−メタンスルホニル−２−（シクロプロピルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−３−シアノピリダジン（９００ｍｇ、２．３ミリモル）を水酸化ナトリウムペレット（０．９３ｇ、２３ミリモル）で処理し、生じた溶液を８０℃で一晩に亘って加熱した（反応をＨＰＬＣで監視した）。次に混合物を少量まで蒸発させ、水を添加し、混合物を酢酸エチル（×３）で抽出した（少量の不溶性物質を無視した）。水層を酢酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させてガム質が残留した。ガム質をジクロロメタン中に溶解させ、蒸発させて標題化合物が泡沫として得られた（０．５６ｇ、６０％）。
0003949166.tif 000049
例３０
Ｎ−（プロパンスルホニル）−６−［Ｎ−（５−メタンスルホニル−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、例１４と同様の方法を用いて、６−［Ｎ−（５−メタンスルホニル−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸（例２９）から調製された。
0003949166.tif 000050
例３１
Ｎ−プロパンスルホニル−６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−メチルプロポキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、例７と同様の方法を用いて、相当する酸（例９）から調製された。
0003949166.tif 000051
例３２
Ｎ−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イルスルホニル）−６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、例７と同様の方法を用いて、６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸（例１５）から調製された。
0003949166.tif 000052
ＭＳ（ＥＳＰ＋）：６２２（Ｍ＋Ｈ）＋
例３３
６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（シクロブチルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸
標題化合物は、例２９と同様の方法を用いて、相当するニトリル（参考例２４）から調製された。
0003949166.tif 000053
例３４
５−［６−（Ｎ−［５−ブロモ−２−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンジル］−Ｎ−エチルアミノ）ピリダジン−３−イル］テトラゾール
標題化合物は、例１２と同様の方法を用いて、相当するニトリル（参考例２５）から調製された。
0003949166.tif 000054
例３５
２−［Ｎ−（５−ブロモ−２−シクロプロピルメトキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリジン−５−カルボン酸
２−［Ｎ−（５−ブロモ−２−シクロプロピルメトキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−５−シアノピリジン（参考例２６）（７．５ｇ、１９．４３ミリモル）をエタノール（４００ｍｌ）中に溶解させ、水酸化ナトリウム（７．８ｇ、１７４ミリモル）、次に水（８０ｍｌ）を添加した。混合物を還流で１６時間加熱し、エタノールを真空内で除去し、残留物を酢酸エチル（４×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を酢酸で酸性化し、水（１００ｍｌ）で洗浄して固体が得られた（６．８ｇ）。この固体をｎ−ブタノール（４００ｍｌ）中に溶解させ、水酸化ナトリウム（６．７５ｇ、１６９ミリモル）および水（８０ｍｌ）を添加した。混合物を還流で７２時間加熱し、ブタノールを真空内で除去し、水（１００ｍｌ）を添加し、残留物を酢酸エチル（４×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を酢酸で酸性化し、水（１００ｍｌ）で洗浄した。次に組み合わされた水層を酢酸で酸性化し、酢酸エチル（４×１００ｍｌ）で抽出して標題生成物が固体として得られた（２．４ｇ、３０％）。
融点１７５〜１７７℃。
0003949166.tif 000055
元素分析：Ｃ１９Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ３
計算値：％Ｃ、５６．３；Ｈ、５．２；Ｎ、６．９
実測値：％Ｃ、５６．１；Ｈ、５．３；Ｎ、６．８
例３６
６−［Ｎ−（５−クロロ−２−シクロブチルメトキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸
標題化合物は、例１８と同様の方法を用いて調製され、６−［Ｎ−（５−クロロ−２−シクロブチルメトキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−３−シアノピリダジン（参考例２７）（２．３ｇ、６．４６ミリモル）を水（２０ｍｌ）およびエタノール（１００ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（２．６ｇ、６５ミリモル）で処理してガム質が得られ、これをエーテルで擦ることにより凝固させた（１．１５ｇ、４７％）。
融点１４０〜１４２℃。
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元素分析：Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３
計算値：％Ｃ、６０．５；Ｈ、５．９；Ｎ、１１．２
実測値：％Ｃ、６０．５；Ｈ、６．０；Ｎ、１０．９
例３７
６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−シクロプロピルメトキシベンジル）−Ｎ−プロピルアミン］ピリダジン−３−カルボン酸
標題化合物は、例１と同様の方法を用いて相当するエステル［エチルアミンの代わりにプロピルアミンを使用して、参考例３および参考例４に記載されているものと同様の方法を使用して調製された］から調製された（２０％）。
0003949166.tif 000057
例３８
Ｎ−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イルスルホニル）−６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−シクロプロピルメトキシベンジル）−Ｎ−プロピルアミン］ピリダジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、例７と同様の方法を用いて、６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−シクロプロピルメトキシベンジル）−Ｎ−エチルアミン］ピリダジン−３−カルボン酸（例３７）から調製され、ジクロロメタンを溶剤として使用し、カラムによる精製は全く必要なかった。再結晶（ジエチルエーテル／ヘキサン）により標題化合物が得られた（３４０ｍｇ、４９％）。
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例３９
６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−シクロプロピルメトキシベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸
標題化合物は、例３７と同様の方法を用いて、適当なＮ−メチル化合物から調製された。
ＭＳ（ＥＳＰ＋）：３９２／３９４（ＭＨ＋）
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例４０
Ｎ−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イルスルホニル）−６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−シクロプロピルメトキシベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］ピリダジン−３−カルボキサミド
標題化合物は、例３８と同様の方法を用いて、相当するカルボン酸から調製された。
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参考例１
２−［Ｎ−（５−ブロモ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル
６−クロロニコチン酸（１００ｇ、０．６３モル）をエチルアミン（水中７０％、５００ｍｌ）で処理した。反応物をオートクレーブ中に封入し、１７０℃で６時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、部分的に濃ＨＣｌで中和し、ｐＨを氷酢酸でｐＨ５に調節した。固体生成物を濾別し、真空内で１８時間乾燥させて６−（エチルアミノ）ニコチン酸が得られた（８７．８ｇ、８４％）。
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メタノール（５００ｍｌ）中の６−（エチルアミノ）ニコチン酸（５０ｇ、０．３モル）の懸濁液を濃Ｈ２ＳＯ４（３０ｍｌ）で処理した。反応物を還流で１８時間加熱した。次に反応混合物を蒸発させ、氷水（１ｌ）中に注ぎ込み、固体炭酸水素ナトリウムでｐＨ８に調節した（発泡する）。水性混合物を酢酸エチル（３×３００ｍｌ）で抽出し、有機層を組み合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて６−（エチルアミノ）ニコチン酸メチルエステルがオフホワイトの固体として得られた（４５．５ｇ、８４％）。
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ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の５−ブロモサリチルアルデヒド（１２．０ｇ、５９．７ミリモル）の溶液をＫ２ＣＯ３（１６．５ｇ、１２０ミリモル）および臭化ベンジル（１１．２ｇ、６５．６ミリモル）で処理した。反応物を周囲温度で１８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液をＨＣｌ（０．０５Ｍ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、残留物をヘキサン／エチルエーテルで擦った。生成物を濾別して２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンズアルデヒドが白色固体として得られた（１５．８ｇ、９０％）。融点７０〜７２℃。
0003949166.tif 000063
無水エタノール（２５０ｍｌ）中の２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンズアルデヒド（１４．５ｇ、５０．２ミリモル）の懸濁液を水素化ホウ素ナトリウム（２．６ｇ、６８．８ミリモル）で処理した。反応物を撹拌し、温度を３３℃にゆっくりと上昇させた。１時間後に反応混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に溶解させ、氷水（２００ｍｌ）および１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍｌ）の混合物中に注ぎ込んだ。有機層を分離させ、炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジルアルコールが淡黄色油として得られた（１４．８５ｇ、定量）。
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無水エチルエーテル（１５０ｍｌ）中の２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジルアルコール（１４．７５ｇ、５０．２ミリモル）の溶液を４℃に冷却した。無水エーテル（４０ｍｌ）中のＰＢｒ３（１３．６８ｇ、５０ミリモル）の溶液を、温度を１０℃未満に保持しながら滴加した。反応物を周囲温度に温めておき、１時間撹拌した。反応物をシリカゲル（２００ｇ）によって濾過した。シリカゲルをエチルエーテルで洗浄して全生成物を除去した。濾液を水（１×１５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１×１５０ｍｌ）およびブライン（１×１５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジルブロミドが淡黄色油として得られ（１５．２ｇ、８５％）、これを放置して結晶化させた。
0003949166.tif 000065
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の６−エチルアミノニコチン酸メチルエステル（１５．２ｇ、８４．４ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（６０％、７５ミリモル）で処理した。反応物を１時間撹拌し、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジルブロミド（２５ｇ、７０．２ミリモル）の溶液を添加した。反応物を周囲温度に温めておき、１８時間撹拌した。反応物を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した（３回）。有機層を組み合わせ、水およびブラインで２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて白色固体が得られた。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させることにより２−［Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステルが得られた（２２．７ｇ、７１％）。
0003949166.tif 000066
ジクロロメタン（９５０ｍｌ）中の２−［Ｎ−（２−ベンジルオキシー５−ブロモベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（１０．０ｇ、２２ミリモル）の溶液を三臭化ホウ素硫化ジメチル複合体（４０ｍｌ、２Ｍ、８０ミリモル）で処理した。反応物を周囲温度で４８時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、層をジクロロメタンで洗浄した。有機層を組み合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させてオフホワイトの固体が得られ、これをクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン）にかけて２−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステルが得られた（６．０２ｇ、７５％）。
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１−ブロモプロパン（０．１２ｇ、０．６９ミリモル）をＤＭＦ（４ｍｌ）中の２−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−５−ピリジルカルボン酸メチルエステル（０．２ｇ、０．５５ミリモル）の溶液で処理した。炭酸カリウム（２３０ｍｇ、１．７ミリモル）をこの溶液に添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、残留物を水（４ｍｌ）中に溶解させ、酢酸エチル（３×３ｍｌ）で抽出した。組み合わされた抽出物を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン）にかけて標題化合物が淡黄色油として得られ（０．１２２ｇ、５４％）、これを更に精製せずに次の段階に使用した。
参考例２
２−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−メチルプロポキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の２−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（参考例１、段落７）（０．５ｇ、１．３７ミリモル）の溶液をトリフェニルホスフィン（０．３９ｇ、１．４９ミリモル）およびジアゾエチルジカルボキシレートで処理した。反応物を周囲温度で５分間撹拌し、次にイソブチルアルコール（０．１５２、２．０６ミリモル）を添加した。次に反応物を周囲温度で１８時間撹拌し、酢酸エチルと水に分配し、水層を酢酸エチル（×２）で洗浄した。有機層を組み合わせ、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン）にかけて標題化合物（０．３５ｇ、６０％）がオフホワイトの固体として得られた。
0003949166.tif 000068
参考例３
６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−ピリダジン−３−カルボン酸ブチルエステル
ｎＢｕＯＡｃ（８０ｍｌ）およびブタノール（８０ｍｌ）中の６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（英国特許第８５６４０９号明細書）（５２ｇ、０．３３モル）の溶液を濃硫酸（５ｍｌ）で処理した。混合物をデーン−スターク（Dean Stark）トラップ下で還流で加熱した。５時間後に水の発生が終わった。反応物を周囲温度に冷却しておき、一晩に亘って放置した後に、沈澱を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ブチルエステルが白色固体として得られた（５５．２ｇ、８５％）。
融点８１〜８３℃。
アセトニトリル（２２０ｍｌ）中の前記ブチルエステル（５５．２ｇ、０．２８モル）の溶液を注意深くＰＯＣｌ３（５５．２ｍｌ、０．６０モル）に添加した。生じた溶液を１００℃で２時間撹拌した。反応物を冷却し、減圧で蒸発させた。残留物をジクロロメタン（２８０ｍｌ）中に溶解させ、水（２８０ｍｌ）中の炭酸ナトリウム（５５ｇ）の冷たい撹拌された溶液に添加した。全ての発泡が終わるまで混合物を撹拌し、次に層を分離し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、シリカゲルのパッドによって濾過した。溶液を蒸発させて６−クロロピリダジン−３−カルボン酸ブチルエステルが淡桃色固体として得られた（５１ｇ、８５％）。
ＴＨＦ（３７５ｍｌ）中の前段階のクロロピリダジン化合物（５１ｇ、０．２３８モル）の溶液をメタノール性（methanolic）アンモニア（飽和、８０ｍｌ）で処理した。反応物を周囲温度で一晩に亘って放置しておいた。沈澱を濾過し、乾燥させて６−クロロピリダジン−３−カルボキサミドが桃色固体として得られた（１８．２ｇ、４９％）。［更にこの物質は、濾液を（減圧で）蒸発させることおよび残留物をＴＨＦ（１００ｍｌ）およびメタノール性アンモニア（４０ｍｌ）で処理することにより得られることができる。生成物を前記のように単離して桃色固体が得られた（１７．４ｇ）。全収率（３５．６ｇ、９５％）］。
メタノール（２００ｍｌ）中の６−クロロピリダジン−３−カルボキサミド（２８．５ｇ、０．１８モル）の懸濁液をエチルアミン水溶液（７０％溶液、７７ｍｌ）で処理した。反応物を還流で３．５時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却しておき、一晩に亘って放置した。沈澱を濾過し、少量の水で洗浄し、乾燥させて６−（エチルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミドが桃色固体として得られた（８．９ｇ）。［濾液を少量まで蒸発させ、冷水（１００ｍｌ）で希釈し、より多くの所望の固体が濾別され、水で洗浄し、乾燥させた（１２．８ｇ）。全収率（２１．７ｇ、７２％）］。
ｎ−ブタノール（１０９ｍｌ）およびＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（５４ｍｌ）中の６−（エチルアミノ）ピリダジン−３−カルボキサミド（２１．７ｇ、０．１３１モル）の溶液を空気冷却器下で（Ｅｔ２Ｏの蒸発が可能である）１２０℃で１８時間加熱した。反応物を減圧で蒸発させ、残留物を氷／水（４００ｍｌ）中に溶解させ、固体重炭酸ナトリウムを用いて撹拌しながら中和した。油性沈澱をメタノール（５０ｍｌ）を含有するジクロロメタン（２５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて（真空内）僅かに粘着質の固体が得られ、これを酢酸エチル（〜２５０ｍｌ）から再結晶化させ、６−（エチルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸ブチルエステルがオフホワイトの固体として得られた（２２．０ｇ、７５％）。
酢酸（４００ｍｌ）中の前段階のブチルエステル（２１ｇ、０．０９４モル）の懸濁液を４−ブロモフェノール（６５．５ｇ、０．３７８モル）およびパラホルムアルデヒド（３．１５ｇ、０．１０５モル）で処理した。反応物を１００℃で４．５時間加熱し、別の一部のパラホルムアルデヒド（６．３ｇ、０．２１モル）を添加し、反応物を１００℃で１６時間加熱した。生じた暗色の反応物を蒸発させて暗色油が得られた。クロマトグラフィー（溶離剤：ジエチルエーテル／ヘキサン）により最初に流出した物質が褐色油として得られた。この油を酢酸エチル（〜７０ｍｌ）中に溶解させ、周囲温度で一晩に亘って放置しておき、白色の固体沈澱が得られ、これを濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸ブチルエステルが生成物として得られた（１２．３ｇ、３２％）。
参考例４
６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−シクロプロピルメトキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸ブチルエステル
ＤＭＦ（３．５ｍｌ）中の６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸ｎ−ブチルエステル（参考例３）（０．２８６ｇ、０．６９ミリモル）の溶液をブロモメチルシクロプロパン（０．１ｇ、０．７８ミリモル）および炭酸カリウム（０．４７３ｇ、３．４ミリモル）で処理した。反応物を周囲温度で６０時間撹拌しておいた。溶剤を減圧（真空ポンプ）で蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。水層を酢酸エチルで抽出した（２×１０ｍｌ）。有機層を組み合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物が淡黄色油として得られた（０．３ｇ、９４％）。
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参考例５
２−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（シクロペンチルメトキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル
標題化合物は、イソブチルアルコールの代わりにシクロペンチルメタノールを使用して、参考例２と同様の方法を使用して（参考例１、段落７のフェノールから）調製され、収率６０％で得られた。
0003949166.tif 000070
参考例６
６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸ブチルエステル
標題化合物は、参考例４と同様の方法を用いて、１−ヨードプロパンと６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸ブチルエステル（参考例３）を反応させることにより調製された。
ＭＳ（ＥＳＰ＋）：４５０／４５２（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例７
６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ブトキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸ブチルエステル
標題化合物は、参考例４と同様の方法を用いて、１−ヨードブタンと６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸ブチルエステルを反応させることにより調製された。
ＭＳ（ＥＳＰ＋）：４６４／４６６（Ｍ＋Ｈ＋）
参考例８
６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸
ＴＨＦ（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）中の６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸ブチルエステル（参考例３）（０．３６ｇ、１．０ミリモル）の溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ）で処理し、周囲温度で１．５時間放置しておいた。反応物を少量まで蒸発させ、水で希釈し、酢酸で酸性化した。１８時間の放置後に沈澱を濾過し、水およびエーテルで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、標題化合物が白色固体として得られた（０．２６ｇ、７１％）。
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参考例９
２−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリジン−５−カルボン酸
ＴＨＦ（３ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）中の２−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（参考例１参照）（１０．２ｇ、０．５５ミリモル）の溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．７ｍｌ）で処理し、２４時間、４０℃に加熱した。溶剤を減圧で蒸発させ、残留物を１Ｎ酢酸（２．７ｍｌ）で処理し、沈澱を濾過し、水で洗浄し、風乾して標題化合物が得られた（０．１７ｇ、９２％）。
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参考例１０
６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−メチルプロポキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸ブチルエステル
ジメチルホルムアミド（１６ｍｌ）中の６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリジン−３−カルボン酸ブチルエステル（参考例３）（１．１２ｇ、２．７６ミリモル）を炭酸カリウム、続いて１−ブロモ−２−メチルプロパン（０．１６ｍｌ、７７０ｍｇ、５．６ミリモル）で処理し、周囲温度で一晩に亘って撹拌した。ＴＬＣは、反応が不完全であることを示したので、別の炭酸カリウム（１．１２ｇ）および１−ブロモ−２−メチルプロパンを添加し、混合物を周囲温度で２日間に亘って撹拌した。次に混合物を少量まで蒸発させ、残留物を直接ＭＰＬＣで精製して標題化合物が無色のガム質として得られた（１．２６ｇ、９８％）。
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参考例１１
６−［Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸ブチルエステル
標題化合物は、参考例３と同様の方法を用いて、６−（エチルアミノ）ピリダジン−３−カルボン酸ブチルエステルおよび４−クロロフェノールから調製され、トリフルオロ酢酸０．４当量を反応混合物に添加した。
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参考例１２
６−［Ｎ−（５−クロロ−２−（２−メチルプロポキシ）ベンジル）−Ｎ−エチル］ピリダジン−３−カルボン酸ブチルエステル
標題化合物は、参考例４と同様の方法を用いて、６−［Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸ブチルエステル（参考例１１）を１−ブロモ−２−メチルプロパンを反応させることにより調製された。
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参考例１３
Ｎ−エチル−５−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンジルアミン
１−メチル−２−ピロリジノン（９０ｍｌ）（ＮＭＰ）をアルゴン下で無水炭酸カリウム（２７．６ｇ、０．２モル）に添加した。撹拌された混合物に一部の５−ブロモサリチルアルデヒド（２０．１ｍｌ、０．１モル）中に添加し、混合物を１０分間撹拌した。ブロモメチルシクロプロパン（１４．４ｍｌ、０．１５モル）をＮＭＰ（１０ｍｌ）中に溶解させ、３０℃未満で１５分間に亘って滴加した。反応温度を３時間３５〜４０℃、１時間７０℃に上昇させ、その後３５℃に冷却した。塩酸エチルアミン（１３．８５ｇ、０．１７モル）をメタノール（６０ｍｌ）中に溶解させ、混合物に急いで添加し、これを３５〜４０℃で３時間加熱し、一晩に亘って撹拌した（これを周囲温度まで冷却しておいた）。次に反応混合物を氷中で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（５．３ｇ、０．１４モル）をＮＭＰ（５８ｍｌ）中に溶解させ、滴加し［発泡し、かつ１５℃に発熱する］、混合物を２時間、４０〜４５℃に加熱した。次に反応混合物を氷中で冷却した。２Ｎ塩酸（２５０ｍｌ）を、温度を３０℃未満に保持しながら滴加した。混合物を分液漏斗に移し、酢酸エチル（×２）で抽出した。組み合わされた有機層を２０％ブライン／水（×３）およびブライン（×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解させ、氷中で冷却した。次に撹拌された溶液を通して塩化水素ガスをバブリングした。標題化合物が塩酸塩として沈澱し、濾別し、酢酸エチル（×２）で洗浄し、高真空下で乾燥させた（１２．６ｇ、２８．５％）。
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参考例１４
６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−３−シアノピリダジン
６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−シクロプロピルメトキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボキサミド（例１１）（２．０３ｇ）をピリジン（２５ｍｌ）中に懸濁させ、アルゴン下で４℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（４．６ｍｌ、５９．５ミリモル）を滴加し（−８℃に発熱する）、続いてピリジン（２０ｍｌ）を滴加した。反応混合物を温めておき、一晩に亘って撹拌した。ピリジンを減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと１Ｎ塩酸とに分配した。有機層を５０％  １Ｎ塩酸／飽和塩化アンモニウム水溶液（×１）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（×１）およびブライン（×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、２．５％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離させて標題生成物を含有する画分を蒸発させてガム質にした（１．６５ｇ、８５．０％）。
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参考例１５
６−［Ｎ−（５−クロロ−２−（２−メチルプロポキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−３−シアノピリダジン
６−［Ｎ−（５−クロロ−２−（２−メチルプロポキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸（例１０）（２．０ｇ）をアルゴン下でピリジン（３０ｍｌ）中に溶解させ、４℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（０．７５ｍｌ、９．７ミリモル）を混合物に添加し、これを４℃で１．５時間撹拌して暗紫色溶液が得られた。アンモニアガスを溶液に通じて２分間バブリングして暗赤色溶液が得られ（＋１５℃に発熱）、溶液を減圧下で蒸発させた。残留物をピリジン（３０ｍｌ）中に溶解させ、アルゴン下で４℃に冷却した。次に塩化メタンスルホニル（５．１ｍｌ、６６ミリモル）を滴加し（１０℃に発熱）、生じた褐色懸濁液を周囲温度で一晩に亘って撹拌した。次に褐色溶液を蒸発させ、残留物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。有機層を１０％  ２Ｎ  ＨＣｌ／飽和塩化アンモニウム水溶液（×２）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（×１）およびブライン（×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。標題化合物を溶離剤として２０％酢酸エチル／イソヘキサンを使用してカラムクロマトグラフィーで単離した（１．１８ｇ、６２．２％）。［OPPI第14巻、396〜9（1982）］。
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参考例１６
６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸ｎ−ブチルエステル
標題化合物は、参考例４と同様の方法を用いて、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールと６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボン酸ブチルエステルを反応させることにより調製された。
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参考例１７
６−［Ｎ−（２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メタンスルホニルベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−３−シアノピリダジン
トルエン（８０ｍｌ）中に懸濁された４−メチルメルカプトフェノール（８．９６ｇ、６４ミリモル）をメタノール（５．５ｍｌ、８％溶液、４１．４ミリモル）中のマグネシウムメトキシド溶液に添加し、反応物を還流で１時間撹拌した。この後、黄色溶液をトルエン（８０ｍｌ）で処理し、反応温度が約９５℃に達するまでに反応物からメタノールを蒸留した。一部の固体が沈澱した。トルエン（６０ｍｌ）中のパラホルムアルデヒド（５．８４ｇ、１９４ミリモル）を混合物に添加し、これをアルゴン下で還流で３．５時間撹拌した（温度は少なくとも９５℃でなければならない）。少量の固体を含有する反応混合物を冷却し、２Ｎ硫酸（８０ｍｌ）、トルエン（８０ｍｌ）で処理し、１５分間撹拌し、分離した。有機層を水（×３）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて橙色油が残留した（９．６ｇ）。この油を５％エーテル／イソヘキサンを使用してＭＰＬＣで精製して２−ヒドロキシ−５−メチルチオベンズアルデヒドが得られた（３．３ｇ）。
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参考例４と同様の方法を用いて、２−ヒドロキシ−５−メチルチオベンズアルデヒドをブロモメチルシクロプロパンでアルキル化して２−シクロプロピルメトキシ−５−メチルチオベンズアルデヒドが得られた。
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Ｎ−エチル２−シクロプロピルメトキシ−５−メチルチオベンジルアミンは、参考例１９（１）と同様の方法を用いて、２−シクロプロピルメトキシ−５−メチルチオベンジルアミンの還元的アミノ化により調製された。
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例１１と同様の方法を用いて、Ｎ−エチル２−シクロプロピルメトキシ−５−メチルチオベンジルアミンを３−クロロ−６−シアノピリダジン（参考例１８で調製）と反応させて６−［Ｎ−（２−シクロプロピルメトキシ）−５−メチルチオベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−３−シアノピリダジンが得られた。
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ジクロロメタン（５ｍｌ）中の６−［Ｎ−（２−シクロプロピルメトキシ−５−メチルチオベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−３−シアノピリダジン（２０１ｍｇ、０．５７ミリモル）を氷上で約−１０℃に冷却し、５０％  ｍ−クロロ過安息香酸（１９６ｍｇ、０．５７ミリモル）で処理した。反応混合物を−１０〜０℃で１時間撹拌し、次にジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（×２）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ、蒸発させて淡褐色の泡沫が得られた（１８０ｍｇ）。ジクロロメタン（５ｍｌ）中の泡沫（１８０ｍｇ、０．４９ミリモル）を−１０℃に冷却し、ｍ−クロロ過安息香酸（１７０ｍｇ、０．４９ミリモル）で処理し、温度が０℃に上昇するように１．２５時間撹拌した。多量のジクロロメタンを添加し、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（×２）で抽出し、乾燥させ、蒸発させて泡沫が得られ、これを溶離剤として２：１酢酸エチル／ヘキサンを使用してＭＰＬＣで精製して標題生成物が生じた（１００ｍｇ、５３％）。
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参考例１８
６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−３−シアノピリダジン
（１）６−クロロピリダジン−３−カルボキサミド（参考例３に記載）（１５ｇ、９５．５ミリモル）およびピリジン（２２．６ｇ、２３．１ｍｌ、２８６．６ミリモル）の混合物をジクロロメタン中に懸濁させ、アルゴン下で−３０℃に冷却した。ＴＦＡＡを内部温度を−２０℃未満に保持しながら撹拌された混合物を滴加した。反応物を１９．５時間撹拌し、周囲温度に温めておいた。混合物を水（５００ｍｌ）中に注ぎ込み、水相が淡黄色になるまで水（４×５００ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカのバッド（直径５０ｍｍ、深さ３０ｍｍ）によって濾過し、真空内で濃縮した。生じた固体をＭＰＬＣ（４０％ジクロロメタン／２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して３−クロロ−６−シアノピリダジンが無色の固体として得られた（５．２５ｇ、５９％）。
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（２）ＮＭＰ（１００ｍＩ）中の５−ブロモサリチルアルデヒド（２０ｇ、１００ミリモル）の溶液をＫ２ＣＯ３（４１．４ｇ、３００ミリモル）で４０℃で３０分間処理した。ヨウ化ｎ−プロピル（２５．５ｇ、１５０ミリモル）を添加し、反応混合物を４０℃で１９時間撹拌した。エタノール（５０ｍｌ）中の塩酸エチルアミン（１１．４１ｇ、１４０ミリモル）の溶液を添加し、混合物を４０℃で更に３時間撹拌し、その後ＮＭＰ（２０ｍｌ）中の水素化ホウ素ナトリウム（５．２９２ｇ、１４０ミリモル）の溶液を１時間に亘って滴加した（警告：著しく発泡する）。反応物を４０℃で１９時間撹拌し、周囲温度に冷却し、５Ｍ塩酸（５００ｍｌ）を添加した。次に溶液を５Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１４に処理して、酢酸エチル（３×３００ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機相を水（４×５００ｍｌ）で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させ、乾燥ＨＣｌガスを溶液に通じた。スラリーを真空内で濃縮して黄色固体が得られ、これをアセトニトリル／トルエンから再結晶化させて塩酸Ｎ−エチル２−プロポキシ−５−ブロモベンジルアミンが白色固体として得られた（１５．４７ｇ、５０％）。
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（３）塩酸Ｎ−エチル２−プロポキシ−５−ブロモベンジルアミン２（５．１７ｇ、１６．８ミリモル）および３−クロロ−６−シアノピリダジン（２．６５ｇ、１６．８ミリモル）をＮＭＰ（２５ｍｌ）中に溶解させ、炭酸水素ナトリウムを添加した（３．５４ｇ、４２．１ミリモル）。混合物をアルゴン下で１１０℃で７．５時間加熱し、次に周囲温度に冷却しておいた。混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）中に注ぎ込み、水（５×２００ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物をＭＰＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、次にエーテル／ヘキサンから結晶化させて標題生成物が得られた（４．８０ｇ、７６％）。
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参考例１９
６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−３−シアノピリダジン
（１）ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の５−ブロモサリチルアルデヒド（２０．１ｇ、０．１ミリモル）の溶液をメタノール（２Ｍ、７０ｍｌ、０．１４ミリモル）中のエチルアミン溶液で処理した。反応物を周囲温度で１．５時間撹拌した。氷浴中での冷却後に、水素化ホウ素ナトリウム（５．３ｇ、０．１４ミリモル）を一部ずつ添加した。反応物を周囲温度で一晩に亘って放置しておいた。水を添加し、溶剤を減圧で除去した。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、水で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、気体ＨＣｌで酸性化した。塩酸Ｎ−エチル−５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジルアミンが白色固体として濾過により集められた（１７．５３ｇ、６６％）。
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（２）標題化合物は、参考例１８と同様の方法を用いて、塩酸Ｎ−エチル−５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジルアミンと３−クロロ−６−シアノピリダジンを反応させることにより調製され、クロマトグラフィーにおいて２％ジエチルエーテル／ジクロロメタンで溶離された（収率５０％）。
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参考例２０
Ｎ−エチル−５−クロロ−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンジルアミン
標題化合物は、参考例４と同様の方法を用いて、５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドをブロモメチルシクロプロパンと反応させることにより調製された。
ＭＳ（ＣＩ＋）：２４０／２４２（Ｍ＋Ｈ）＋
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参考例２１
６−［Ｎ−（５−クロロ−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−３−シアノピリダジン
ピリジン（１２０ｍｌ）中の６−［Ｎ−（５−クロロ−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミン］ピリダジン−２−カルボキサミド（３．５ｇ、９．７ミリモル）の撹拌された混合物に、２０℃で塩化メタンスルホニル（１０．０ｍｌ、１２４ミリモル）を２０分間滴加した。混合物を２０℃で６０時間撹拌し、氷（３００ｍｇ）および１０Ｎ塩酸（１００ｍｌ）上に注ぎ込み、激しく撹拌し、次にエーテル（５００ｍｌ）で抽出した。有機層を１Ｎ塩酸（５００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて標題生成物が薄茶色のガム質として得られた（３．３ｇ、９９％）。
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参考例２２
Ｎ−エチル５−クロロ−２−（シクロペントキシ）ベンジルアミン
ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の５−クロロサリチルアルデヒド（２０．３ｇ、１３０ミリモル）およびブロモシクロペンタン（２２．０ｇ、１４８ミリモル）に無水炭酸カリウム（２３．４ｇ、１６９ミリモル）を添加し、溶液を５０℃で１６時間撹拌した。無機固体を抽出し、溶剤を真空内で除去した。生成物を水（２００ｍｌ）からジクロロメタン中に抽出し、引き続き有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶剤を減圧下で除去した。再溶解した生成物をシリカプラグ（ジクロロメタン）によってフラッシングすることで精製し、２規定水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ×３）で洗浄して５−クロロ−２−シクロペントキシベンズアルデヒドが生じた（１９．２２ｇ、６６％）。
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メタノール中（１００ｍｌ）中の５−クロロ−２−シクロペントキシベンズアルデヒド（９．３５ｇ、４１．６ミリモル）および塩酸エチルアミン（１８．６ｇ、２２９ミリモル）を周囲温度で３０分間撹拌し、その後シアノ水素化ホウ素ナトリウム（sodium cyanoborohydride）（５．６ｇ、８８ミリモル）を添加し、反応物を定期的に氷酢酸を使用してｐＨ６に酸性化しながら７０℃で７０時間還流した。１規定塩酸（１００ｍｌ）を滴下する方法で添加し、生じた混合物をｐＨが１１になるまで２規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、その後生成物をジクロロメタン（２５０ｍｌ×２）および酢酸エチル（２５０ｍｌ×２）中に抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶剤を除去して標題化合物が生じた（８．５ｇ、８０％）。
参考例２３
６−（Ｎ−［５−クロロ−２−（シクロペントキシ）ベンジル］−Ｎ−エチルアミノ）−２−シアノピリダジン
標題化合物は、参考例１８（３）と同様の方法を用いて、参考例２２の化合物と３−クロロ−６−シアノピリダジン（参考例１８（１））を反応させることにより調製された。
参考例２４
６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（シクロブチルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−３−シアノピリダジン
標題化合物は、参考例４と同様の方法を用いて、適当なニトリル（参考例１８）をブロモシクロブタンでアルキル化させることにより調製され、反応物を周囲温度で１０日間撹拌した。
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参考例２５
６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−３−シアノピリダジン
標題化合物は、参考例４と同様の方法を用いて、６−［Ｎ−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−３−シアノピリダジンを１，１，１−トリフルオロ−３−ブロモプロパン−２−オールと反応させることにより調製された。
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参考例２６
２−［Ｎ−（５−ブロモ−２−シクロプロピルメトキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］−５−シアノピリジン
標題化合物は、参考例１８と同様の方法を用いて、Ｎ−エチル−５−ブロモ−２−シクロプロピルメトキシベンジルアミン（参考例１３）と２−クロロ−５−シアノピリジンを反応させることにより調製された。
ＭＳ：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋
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参考例２７
６−［Ｎ−（５−クロロ−２−シクロブチルメトキシベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］シアノピリダジン
シクロブタンメタノール（５ｇ、５８ミリモル）をジクロロメタン（１５０ｍｌ）中に溶解させ、氷水浴中で冷却した。トリエチルアミン（１０．５ｍｌ、７５．５ミリモル）を添加し、続いてジクロロメタン（５０ｍｌ）中の塩化トシル（１３．３ｇ、６９．８ミリモル）を滴加した。冷却浴を取り除き、混合物を１６時間に亘って室温に温めておいた。混合物を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮してシクロブタンメタノールトシレートが黄色油として得られ、これを更に精製せずに使用した。
ＭＳ：２４１（Ｍ＋Ｈ）＋
５−クロロサリチルアルデヒド（７．７ｇ、４９．４ミリモル）を炭酸カリウム（７．５ｇ、５４．１ミリモル）およびシクロブタンメタノールトシレート（１３ｇ、５４．１ミリモル）を含有するＤＭＦ（２０ｍｌ）中に溶解させた。混合物をアルゴン下で５０℃で１６時間撹拌した。水（５００ｍｌ）中に注ぎ込み、酢酸エチル（４×１００ｍｌ）で抽出し、組み合わされた有機画分を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、飽和ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮して５−クロロ−２−（シクロブチルメトキシ）ベンズアルデヒドが褐色油として得られ（１３ｇ）、これを更に精製せずに使用した。
ＭＳ：２２５（Ｍ＋Ｈ）＋
５−クロロ−２−（シクロブチルメトキシ）ベンズアルデヒド（１３ｇ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）中に溶解させ、炭酸カリウム（１６ｇ、１１６ミリモル）、続いて塩酸エチルアミン（９．５ｇ、１１７ミリモル）を添加した。混合物を４０℃で１時間加熱し、次に氷水浴中で冷却し、最小限のＤＭＦ中の水素化ホウ素ナトリウム（４．３ｇ、１１６ミリモル）の溶液を滴加した。添加が完了した際に冷却浴を取り除き、反応混合物を４０℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、５Ｍ塩酸を混合物がｐＨ２になるまで注意深く添加した。次に固体水酸化ナトリウムを添加してｐＨを１４に調節し、混合物を酢酸エチル（３×３００ｍｌ）で抽出し、組み合わされた有機画分を水（１００ｍｌ）、飽和ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮して油が得られた（１５ｇ）。この油をＭＰＬＣ（５％メタノール／ジクロロメタン）で精製してＮ−エチル５−クロロ−２−（シクロブチルメトキシ）ベンジルアミンがガム質として得られ、これを放置して結晶化させた（２．１ｇ、１７％）。
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参考例１８と同様の方法において、Ｎ−エチル５−クロロ−２−（シクロブチルメトキシ）ベンジルアミン（２．１ｇ、８．３ミリモル）を３−クロロ−５−シアノピリダジン（１．３ｇ、８．２５ミリモル）にＮＭＰ（１０ｍｌ）中の炭酸水素ナトリウム（０．７１ｇ、８．４５ミリモル）で結合させた。標題化合物は、ＭＰＬＣ（ジクロロメタン、１％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）で精製して（２．３ｇ、７８％）固体が得られた。
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参考例２８
Ｎ−エチル−５−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンジルアミン
ジメチルホルムアミド中の５−ブロモサリチルアルデヒド（１５．０ｇ、７４ミリモル）に無水炭酸カリウム（３６．８ｇ、２６６ミリモル）およびブロモメチルシクロプロパン（９ｍｌ、９３ミリモル）を添加し、溶液を５０℃で６０時間撹拌した。次にプロピルアミン（２６．５ｇ、４５０ミリモル）を添加し、溶液を周囲温度で２時間撹拌し、その後ジエチルエーテル（５０ｍｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（２．６ｇ、６８ミリモル）を添加し、溶液を他に１時間放置した。次に６規定塩酸（１５０ｍｌ）を滴加し、溶液を１６時間撹拌した。不純物をジエチルエーテル（２００ｍｌ×２）で抽出し、溶液を苛性液で塩基性化し、次に生成物をジエチルエーテル（２５０ｍｌ）中に抽出した。次に有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶剤を真空内で除去して標題化合物が得られた（４．８ｇ、２２％）。
ＭＳ（ＥＩ＋）：２９８／３００（ＭＨ＋）
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