(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
黄体ホルモンが唯一の避妊薬である製薬調剤物を常用する女性における破綻出血を最小化するための、プロゲステロンリセプターの拮抗剤の生物学的有効量を含む製薬調剤物。
【請求項２】
上記プロゲステロンリセプターの拮抗剤が、RU486、Org 33628、Org 31806及びOrg 31710から成る群から選ばれる請求項１記載の製薬調剤物。
【請求項３】
上記黄体ホルモンが、デソゲストレルである請求項１記載の製薬調剤物。
【請求項４】
請求項１記載の黄体ホルモンのみの製薬調剤物と、同時に投与するための、請求項１記載のプロゲステロンリセプターの拮抗剤の生物学的有効量を含む製薬調剤物。
【請求項５】
丸剤または錠剤の形であるプロゲステロンリセプターの拮抗剤の生物学的有効量を含む請求項１記載の製薬調剤物。
【請求項６】
上記プロゲステロンリセプターの拮抗剤が、移植の成分として投与されるものである請求項１記載の製薬調剤物。
【請求項７】
上記プロゲステロンリセプターの拮抗剤の生物学的有効量が、10mgから250mgである請求項２記載の製薬調剤物。
【請求項８】
上記プロゲステロンリセプターの拮抗剤が、30日ごとに１回投与されるものである請求項２記載の製薬調剤物。
【請求項９】
上記プロゲステロンリセプターの拮抗剤が、60日ごとに１回投与されるものである請求項２記載の製薬調剤物。
【請求項１０】
上記プロゲステロンリセプターの拮抗剤が、90日ごとに１回投与されるものである請求項２記載の製薬調剤物。
【請求項１１】
上記プロゲステロンリセプターの拮抗剤が、１周期28日めに投与されるものである請求項２記載の製薬調剤物。
【請求項１２】
女性の妊娠調節のための生物学的有効量の黄体ホルモンとプロゲステロンリセプターの拮抗剤を含有する製薬調剤物であって、該黄体ホルモンが唯一の避妊薬であり、かつ連続して投与されるものである製薬調剤物。
【請求項１３】
黄体ホルモンが唯一の避妊薬である組成物であって、破綻出血が極小であり、黄体ホルモンと破綻出血を最小化する量のプロゲステロンリセプターの拮抗剤を含有することからなる組成物。
【請求項１４】
上記黄体ホルモンがデソゲストレルである請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
上記プロゲステロンリセプターの拮抗剤が、RU486、Org 33628、Org 31710及びOrg 31806から成る群から選ばれている請求項１３記載の製薬調剤物。
【請求項１６】
上記黄体ホルモンが、デソゲストレルであり、上記プロゲステロンリセプターの拮抗剤は、Org 31710である請求項１３記載の組成物。
【請求項１７】
一日ごとに一回連続的に投与されるべき多数の丸剤又は錠剤を含有するキットであって、
該丸剤又は錠剤が、破綻出血を最小化する量のプロゲステロンリセプターの拮抗剤を含有する１個の丸剤又は錠剤以外は、姑息薬である、黄体ホルモンが唯一の避妊薬である製薬調剤物を用いる人のためのキット。
【請求項１８】
少なくとも28の丸剤又は錠剤を含有することから成り、上記拮抗剤を含有する丸剤又は錠剤を28日めに投与する、請求項１７記載のキット。
【請求項１９】
少なくとも30の丸剤又は錠剤を含有することから成り、上記拮抗剤を含有する丸剤又は錠剤を30日めに投与する、請求項１７記載のキット。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、避妊薬のような黄体ホルモン単独の製薬的調剤を利用した人に起こる、破綻出血を最小化するための組成物及び方法に関するものである。
背景技術
霊長目動物の月経周期は、ステロイドホルモン、主に、エストロゲン（卵胞ホルモン）とプロゲステロン（黄体ホルモン）のコントロール下、子宮内膜系列の増殖と退行により特徴づけられる。ホルモンの波状の周期的な変化により、子宮上部組織区画の成長と脱落が起こると信じられている。
子宮内膜は明白な層、例えば機能層と基底層に特徴づけられる。月経期に脱落するのは、一過性に上部組織を構成する機能層である。
基底層は、機能層の退行に際し、新しい細胞を供給し、周期を継続させる。Wilborn & Flowers,Seminars in Reproductive Endocrinology 2:4,307,1984;Padykula et al.,Biology of Reproduction 40,681,1989.もし基底層が生殖層として働くなら、一定の周期に基底層にダメージを与えると、次の周期に明白に影響するだろう。
子宮内膜の増殖は、子宮に迫りくる妊娠の準備をさせるため、ホルモンと子宮環境の操作は、避妊の適切な目標となりうる。たとえば、エストロゲンは、胞細胞刺激ホルモンの分泌をフィードバック阻害により減少させることが知られている。
ある環境下、エストロゲンは、又、黄体化ホルモンの分泌をネガティブフィードバックにより、阻害できるが、正常な環境では、排卵に先立って現れる周期的なエストロゲンのスパイクが、排卵に先立ち排卵に終わるゴナドトロピンホルモン（性腺刺激ホルモン）の急上昇を誘発すると、信じられている。高濃度のエストロゲンは、また、おそらくは着床を阻害して、受胎を妨げることができる。
プロゲステロンは、子宮内膜の月経前期の変化と、頸管や膣の細胞ないし組織の周期的変化に関与する。例えばプロゲステロンは、頸管粘液を、濃くし、粘性を高め、細胞質に富んだものにする。粘液が濃くなれば、精子の輸送を妨げるものと、信じられている。
プロゲステロンは、子宮筋層の細胞に多少、抗エストロゲン効果を及ぼす。例えば、平滑筋細胞やその他同種のものの、興奮性を減小させる。プロゲステロンの大量服用は、黄体化ホルモン分泌を阻害し、プロゲステロン注射は、人間の排卵を阻止することができる。
最も一般的な経口避妊薬の形態は、エストロゲンとプロゲスタゲン（プロゲステロンの類似作用物質）を混合したピル、いわゆる混合型経口避妊薬製剤である。見かけ上エストロゲンとプロゲスタゲンは、協調してゴナドトロピン放出阻害をするように見える。
一方、プロゲスタゲン単独の経口避妊調剤がある。このような調剤は、混合型調剤に副作用ないし不耐性を経験した人、乳汁分泌にエストロゲンが効かないため授乳中の婦人に指示される。
しかしながら、プロゲスタゲン単独調剤は、混合型調剤よりも副作用の範囲が広い。プロゲスタゲン単独調剤の不利な点は、出血に関わる問題、例えば、頻繁に、あるいは、重い月経の点状出血、無月経それに多くの破綻出血、の発生率が比較的に高いということである。従って混合型調剤は、今日経口避妊薬として好まれるものとなっている。Sheth et al.,Contraception 25,243,1982.
プロゲスタゲン単独経口避妊薬の非常に一般的な副作用には、月経点状出血、破綻出血，月経周期の長さの変化、時には、無月経等の発生率が高まるということがある。
しかしながら、使用されるエストロゲンとプロゲスタゲンの量を最小化する避妊調剤を行うことがより好ましいであろう。例えば、エストロゲンは、めまい、吐き気、頭痛そして胸部圧痛を引き起こすことが知られている。従って、もしプロゲスタゲン単独避妊薬の上記述べられた問題が同様に改善されれば、プロゲスタゲン単独避妊薬は、このようなエストロゲンの問題の可能性を抑え、混合型調剤以上の改良となろう。George Washigton University Medical Center,Population Reports,Series A,No.3,September 1975.
抗黄体ホルモンは、プロゲステロン合成の阻害剤と、リガンド例えばプロゲステロンに対する抗体それとプロゲステロンリセプターの拮抗剤を含む。例えばミフェプリストン（RU486）は、プロゲステロンリセプターの拮抗剤である。RU486は、プロゲステロンリセプターに結合し拮抗剤作用を産生する。経口投与後では、人間におけるRU486の半減期は、約20−24時間である。月経周期の黄体期に投与されると、RU486は、黄体の退行と、膣出血を引き起こす。
RU486は、子宮内膜に直接作用して、膣出血を引き起こすのかも知れない。RU486に介在された黄体の退行は、ゴナドトロピン分泌の変化に対して二次的なもののようにみえる、従ってその効果は、外因性のプロゲステロン投与後の効果に類似する。Baulieu、Science 245,1351,1989。
Swahnら（Human Reprocuction5(4),402,1990）は、着床に先立って黄体期初期にRU486を投与する事を述べている。これらの著者は、LH（黄体化ホルモン）ピーク後２日目にRU486を１回投与すると、月経周期を覆すことなく、子宮内膜の発達の遅れを引き起こす事を発見した。それらの著者は、子宮内膜でのその効果は、おそらく充分着床を妨げうるだろうと推測した。
発明の開示
本発明の目的は、黄体ホルモン単独の製薬的調剤、例えば、避妊薬の価値を高める方法と手段を与えることである。また、もう一つの目的は、黄体ホルモン単独の製薬的調剤、例えば、避妊薬の連日使用を高めるキットかつ、またはプログラムを与えることである。
それら並びに別の目的は、黄体ホルモン単独の製薬的調剤を使用した婦人の子宮出血を最小限にするため、その婦人に生物学的に有効なプロゲステロンリセプターの拮抗剤を投与する方法を発展させる上で、達成されてきた。
本発明は、また、黄体ホルモンとプロゲステロンリセプターの拮抗剤の生物学的有効量から成る組成物を、婦人に投与して妊娠調節をする方法と関連する。
更に、本発明は、黄体ホルモンとプロゲステロンリセプターの拮抗剤から成る避妊薬組成物に関連する。
本発明は、同様に、皮下または、局所投与を意図して、基質、黄体ホルモン、並びにプロゲステロンリセプターの拮抗剤として機能する製薬的に受け入れられる不活性核物質を移植することにも関連する。
更に、本発明は、多数のピル（丸薬）や錠剤から成る、日ごとに連続的な投与を要するキットに関する。ここで、プロゲステロンリセプターの拮抗剤から成る活性薬物を含有する１個のピルや錠剤以外は姑息薬（Placebo）であるといわれている。
【図面の簡単な説明】
図１は、処理日数に対する猿一匹ごとの破綻出血率を表す。個々の猿には、黄体ホルモン単独避妊薬と間欠的に、抗黄体ホルモンを与えた。破綻出血は、RU486を投与後７日間を除く全日数で計った。RU486後の出血の平均的持続は、3.2±1.1日であった。RU486に誘因された月経は、72時間以内に100％起こった。中抜きの棒グラフは、経口避妊薬レボノルゲストレルのみを投与した猿を表す。点描の棒グラフは、レボノルゲストレルと、RU486を30日、60日、90日、120日、150日、180日目に与えた猿を表す。斜線の棒グラフは、レボノルゲストレルと、RU486を90日、180日目に与えた猿を表す。黄体ホルモンを投与せずにRU486を投与した日を除き、レボノルゲストレルは、１日に、経口的に10μｇ投与した。RU486は、１投与量当たり50mgを、経口的、間欠的に投与した。
図２は、種々の処理グループの猿における、血清エストラジオールとプロゲステロンのレベルを表す。エストラジオールの最低限界検知量は、12pg／ml、プロゲステロンのそれは、0.2ng／mlであった。最上部のパネルは、黄体ホルモンのみを基礎的に連日投与した猿を表す。中央のパネルは、連日黄体ホルモンを、RU486は、30日、60日、90日、120日に投与した猿を表す。下部のパネルは、黄体ホルモンを連日、RUを90日目だけに投与した猿をあらわす。黄体ホルモンとしては、レボノルゲストレルを使用した。
発明を実施するための好適な態様
本発明は、プロゲスターゲン（黄体ホルモン類似作用物質）単独の製薬的調剤、例えば、避妊薬の使用者に起こる破綻出血を減ずる方法と手段に関する。本発明は、プロゲスターゲン単独の製薬的調剤、例えば、避妊薬と併用して、プロゲステロンリセプターの拮抗剤を使用することに関連している。本発明の上記目的にとって、黄体ホルモンとプロゲスターゲンは、同義語と考えられる。
プロゲスターゲン単独の製薬的調剤、例えば、経口的に投与されうる錠剤それに、膣リング、移植システム（生物的に分解できようと、できまいと）、注射可能なもの、また経皮性システムなどの避妊調節具として使用されるものは、本分野で公知である。
例えば、一般的に使用される経口避妊薬は、合成黄体ホルモン、シンゲストル、エチノディオールディアセテート、リネストレノル、ノルエティンドロン、ノルゲストレル、クィンゲスタノルアセテート、レボノルゲストレル（ノルプラントの活性成分）、ノルエティステロン、クロルマディノン、メゲストル、デソゲストレル、ゲストデン、ノルゲスティメートその他同種のものを含む。
Fotherby,Journal of Drug Development 4(2),101,1991.実質的にプロゲスターゲン単独調剤として使用するのに適切な黄体ホルモンは、どれでも本発明を実施する上で、使用することができる。
抗黄体ホルモンは、プロゲステロン合成阻害剤  例えば、エポスタン、アザスてン、トリロスタン（Creange,Contraception 24,289,1981;Drugs of the Future 7,661,1982;van der Spuy et al.,Clin.Endo.19,521.1983;Birgerson et at.,Contraception 35,111,1987;米国特許第3296255号）、あるいは、プロゲステロンリセプターのアンタゴニスト（拮抗剤）、あるいは、プロゲステロンの通常の生物学的活性に対抗する製薬的に適切な薬物、例えば、黄体ホルモンやプロゲステロンリセプターに結合しうる抗体やリガンドなどである。
プロゲステスロンリセプターの拮抗剤としては、たとえば、RU486，オナプリストン、Org31710((6 α、11β、17β)-11-(4-dimethylaminophenyl）-6-methy1-4',5'-dihyrospiro[estra-4,9-diene-17-2'(3'H)-furan]-3-one),Org33628((11 β,17α)-11-(4-acetylphenyl)-17,23-epoxy-19,24-dinorchola-4,9,20-trien-3-one)、また、Org31806((7β、11β、17β)-11-(4-dimethylaminopheyl)-7-methyl-4',5'-dihydrospiro[estra-4,9-diene-17,2'(3'H)-furan]-3-one)は本発明を実施する上でとくに適している。米国特許第4386085号。
プロゲステロンリセプターの拮抗剤は、製薬分野で実施されておりそこで承認されているどの手法によっても投与することができる。例えば、適切なプロゲステロンリセプターの拮抗剤は、経口的に、皮膚片から経皮吸収により、あるいは体内に移植され、移植された状態から徐々に放出され不活性基質内に含有させて投与できるように調製することができる。かかる移植片（imptent）は、米国特許第4957119と5088505号等に教示されている。
従って、本発明で示されるプロゲステロンリセプターの拮抗剤の有効量を含有することからなる調剤配合物は、固形服用形態は錠剤、カプセル、カシュー（オブラート嚢）、小丸薬、丸剤（ピル）、散剤、顆粒剤などを含み局所服用形態は、水薬、散剤、液性乳剤、液性懸濁液、半個体剤、軟膏、泥膏剤、乳剤、ゲル、ゼリー、泡沫等を含み、非経口的服用形態は、溶液、懸濁液、乳濁液、乾燥粉末等を含む。
本分野では、活性要素、プロゲステロンリセプターの拮抗剤は、製薬的に受けいれられる希釈剤、賦形薬、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、界面活性剤、疎水性賦形薬、水溶性賦形薬、乳化剤、緩衝剤、軟釈剤、含湿剤、可溶化剤、防腐剤、等に添加されて上記のような形態中に含まれ得ることが知られている。投与の方法や手段は、本分野で知られており、当業者は、種々の文献、例えば、”Modern Pharmaceutics”，Banker & Rhodes,Marcel Dekker,Inc.1979;”Goodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics”,6th Edition,MacMillan Publishing Co.,New York 1980.を手引きにすることができる。
経口避妊薬の場合、キットは、１日１つ一月分（28日か、太陰月、あるいは、30日）のピル（錠剤）を含み、いずれのピルも姑息薬であるか又は１以上の活性要素を含み得ることが知られている。
本発明を実施する上で、有効なプロゲステロンリセプターの拮抗剤量は、本分野で認められた方法を使って決定することができる、例えば、適当な動物モデルで薬物量−反応曲線を確立し、そこから人間に外挿したり、試験管内での実験系の適当なものから外挿したり、あるいは、臨床試験で有効量を決定することもできる。有効量の決定は、製薬分野では、日常的である。その仕事に当たる人は、服用する人を予想して、体重、年齢、等のパラメターを考慮に入れる。
同様に調剤の服用量法は、霊長目のモデルあるいは、試験管での実験システムの適当なものから、薬物量−反応曲線を確立したり、臨床試験での経験的な決定等の製薬分野で承認される方法を使用して決定することができる。
霊長目の内分泌系における動的状態の観点から、プロゲステロンリセプターの拮抗剤の投与は、基礎的には、強めるか、連続的にするということ、例えば、黄体ホルモン単独経口避妊薬の投与と並行するかあるいは、子宮内膜細胞とプロゲステロンリセプターの拮抗剤の長期効果の動的関係から挿入的にするということが熟慮される。従って、プロゲステロンリセプターの拮抗剤は、黄体ホルモンと併用して、ピル（錠剤）の形で、あるいは、移植における共同成分として、投与可能である、または、黄体ホルモンは、ある形で、プロゲステロンリセプターの拮抗剤は、別の形で、例えば、黄体ホルモンは、錠剤で、プロゲステロンリセプターの拮抗剤は、移植成分として運ばれうる。また、黄体ホルモンは、日々投与され、プロゲステロンリセプターの拮抗剤は、月ごとに、あるいは、別の期間をおいて投与可能である。
プロゲステロンリセプターのアンタゴニスト（拮抗剤）、RU486，Org33628,Org31806やOrg31710では、人間の適当な経口服用量は、１服用量当たり10-250mgのオーダーであることが予想される。１服用当たりの量は、実際に与えられる服用回数、つまりプロゲステロンリセプターの拮抗剤が投与される間隔により、又、処理を受ける個々の特性と各プロゲステロンリセプターの拮抗剤の有効性に基づいて、少なくしたり、多くしたりできる。
服用回数は、費用、安全性等を考慮して１カ月から、それより長い間隔を空けることで変られる。従って、適切な服用法は、プロゲステロンリセプターの拮抗剤を３０日毎、６０日毎、９０日毎に投与することである。一方、避妊薬の場合は、多くの錠剤のキットが、太陰月に基づいて形成されているので、プロゲステロンリセプターの拮抗剤は、各サイクル２８日目で投与されうる。服用経路に基づいて、服用量は変化しうる。このような変化は、上記に述べられた既知の技術を実施することで決定される。本明細書で引用される参考文献は、すべて本明細書に組み込まれている。本発明を本発明の範囲を制限することなく例示することを意図する特定の実施例に基づいて以下更に述べる。
実施例
本研究では、実験用霊長目の動物（Macaca fasicularis猿属，ｎ＝１８）で、正常な排卵の月経周期を持つものをランダムに３つのグループのうちの１つに割り当てた。：グループＩ（ｎ＝６）は、経口摂取で１８０日間毎日レボノルゲストレル１０μｇを投与された。グループII（ｎ＝６）は、グループＩと同様の処方箋でレボノルゲストレルを与えRU486を50mgを経口的にかつ３０日、６０日、９０日、１２０日、１５０日、１８０日と間欠的に投与した。グループIIIは、同種の動物（ｎ＝６）でレボノルゲストレルを毎日、しかしRU486は、９０日、１８０日に投与した。グループIIとIIIでは、抗黄体ホルモンを投与した日は、レボノルゲストレルは、投与しなかった。
破綻出血は、生理的食塩水を湿らせた綿をチップにしたアプリケターを挿入して、膣の出血の有無に基づいて毎日記録した。RU486処理後７日以内に起こった月経出血は、破綻出血として計算しなかった。
レボノルゲストレルの服用で確かに排卵が阻害されたかを決定するため、霊長目動物全て、処理日９１日から１２０日まで大腿部静脈から３．０ml採血し、血清エストラディオール（卵巣ホルモン）とプロゲステロンのレベルを既知の物質と方法を使ってラジオイムノアッセイで決定した。
プロゲスティン（黄体ホルモン）を毎日受けていた動物でRU４８６を間欠的に処理すると、プロゲステロンリセプターの拮抗剤の処理間隔が、３０日から９０日までは（P<0.05），不整な月経出血が平均して69％も著しく減少した。しかしながら、RU486処理後２カ月、特に３カ月後破綻出血が上昇する傾向が（p>0.05）見られた（グループIII）。
レボノルゲストレルの日々の服用法が効果的に排卵を阻止したことは、明らかな血清プロゲステロンの上昇が無いことにより明白であった。プロゲステロンリセプターの拮抗剤の間欠的服用は、中間の強い血清エラストラディオールを４ないし５日で30pg/ml未満に、一時的に抑制した。一方、卵巣エストロゲン分泌は、変化の乏しいものとなった。（48±11pg／ml、グループＩ；41±6pg／ml，グループII；そして42±9pg／ml；グループIII）。
更に重要なことに、RU486の間欠的投与は、プロゲステロンリセプターの拮抗剤を３０日毎であろうと90日毎であろうと投与すると、不整な月経出血を著しく減少させたが、プロゲステロンリセプターの拮抗剤の強い影響は、服用回数を少なくすると消失するように見えた。
RU486の出血コントロール効果は、２から３カ月間明白だった。プロゲステロンリセプターの拮抗剤は、ある長期間持続する機能的性質を基底の子宮内膜細胞に分け与えたのかもしれない。霊長目動物のデータは、子宮内膜出血をコントロールするのに、外因性のエストロゲンを必要とせず、黄体ホルモンとプロゲステロンリセプターの拮抗剤を併用することで効果があることを示している。
黄体ホルモンの排卵阻止の効果は、プロゲステロンリセプターの拮抗剤の間欠投与によっては、解消されない事は注意すべきである。図２を参照。
本発明は、詳細かつ特定の実施例に基づき記載されるが、その意図と範囲を逸脱することなく様々な変化と修飾がなされうることは、本分野の当業者にとって明白であろう。
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