(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アレンドロン酸の製造方法であって、
ａ）式Ｉの化合物をＨ3ＰＯ3と反応させ、
【化１】
0003930251.tif 000006
〔ここで、
Ｒは、イミド基であり、そして
Ｒ1は、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＯＲ2または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ2（ここで、Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12シクロアルキルまたはＣ1〜Ｃ12アリールである）から成る群から選択される〕
ｂ）工程（ａ）の生成物を脱保護剤と反応させ、そして
ｃ）アレンドロン酸を回収する
工程を含む上記方法。
【請求項２】
Ｒが、Ｎ−フタルイミドおよびＮ−マレイミドから成る群から選択される、請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ1が、クロロ、ブロモおよびヒドロキシから成る群から選択される、請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項４】
工程（ａ）が、Ｈ3ＰＯ4、ＰＣｌ3、ＰＣｌ5およびＰＯＣｌ3から成る群から選択された１種またはそれ以上の化合物の使用を更に含む、請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項５】
工程（ｂ）が、ＨＣｌ、ＨＢｒ、酢酸、Ｈ3ＰＯ3およびＨ3ＰＯ4から成る群から選択された１種またはそれ以上の脱保護剤を用いることを含む、請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項６】
工程（ａ）および（ｂ）を単一容器にて行う、請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項７】
工程（ａ）を、２５℃と１８０℃の間の温度にて遂行する、請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項８】
工程（ａ）を、８０°と１４０℃の間の温度にて遂行する、請求の範囲第７項に記載の方法。
【請求項９】
工程（ｂ）を、２５℃と１３０℃の間の温度にて遂行する、請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項１０】
工程（ｂ）を、１００℃と１３０℃の間の温度にて遂行する、請求の範囲第９項に記載の方法。
【請求項１１】
２５℃と１８０℃の間の温度にて遂行する、請求の範囲第６項に記載の方法。
【請求項１２】
８０℃と１４０℃の間の温度にて遂行する、請求の範囲第１１項に記載の方法。
【請求項１３】
式Ｉの化合物とＨ3ＰＯ3のモル比が、１：１と１：６の間にある、請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項１４】
式Ｉの化合物とＨ3ＰＯ3のモル比が、１：２と１：５の間にある、請求の範囲第１３項に記載の方法。
【請求項１５】
式Ｉの化合物とＰＣｌ3のモル比が、１：１と１：６の間にある、請求の範囲第４項に記載の方法。
【請求項１６】
式Ｉの化合物とＰＣｌ3のモル比が、１：２と１：３の間にある、請求の範囲第１５項に記載の方法。
【請求項１７】
式Ｉの化合物とＨ3ＰＯ4のモル比が、１：１と１：６の間にある、請求の範囲第４項に記載の方法。
【請求項１８】
式Ｉの化合物とＨ3ＰＯ4のモル比が、１：２と１：４の間にある、請求の範囲第１７項に記載の方法。
【請求項１９】
式Ｉの化合物とＰＣｌ5のモル比が、１：１と１：６の間にある、請求の範囲第４項に記載の方法。
【請求項２０】
式Ｉの化合物とＰＣｌ5のモル比が、１：２と１：３の間にある、請求の範囲第１９項に記載の方法。
【請求項２１】
式Ｉの化合物とＰＯＣｌ3のモル比が、１：１と１：６の間にある、請求の範囲第４項に記載の方法。
【請求項２２】
式Ｉの化合物とＰＯＣｌ3のモル比が、１：２と１：３の間にある、請求の範囲第２１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ビスホスホン酸を製造するための、特にアレンドロン酸を製造するための新規な化学的方法に関する。
【０００２】
発明の背景
式
【０００３】
【化２】
0003930251.tif 000002
【０００４】
を有するアレンドロン酸ナトリウム、すなわち４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸モノナトリウムは、骨粗しょう症およびパジェット病を含めて骨の病気における骨吸収と闘うための薬剤である。
【０００５】
４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸、すなわちアレンドロン酸を製造するための様々な方法が当該技術において知られており、そしてＭ．Ｉ．Ｋａｂａｃｈｎｉｋ等，アミノ置換アルファ−ヒドロキシアキリデン−ジホスホン酸の合成並びに酸−塩基および錯化性質，Ｉｚｕ．Ａｋａｄ．Ｎａｕｋ  ＵＳＳＲ，Ｓｅｒ．Ｋｈｉｍ，２，４３３（１９７８）に並びに米国特許第４，４０７，７６１、４，６２１，０７７、４，７０５，６５１、５，０３９，８１９および５，１５９，１０８号に開示されている。
【０００６】
アレンドロン酸を製造するためのよく知られた方法は、次のとおりである（たとえばＧＢ２１１８０４２も参照）。
【０００７】
【化３】
0003930251.tif 000003
【０００８】
この方法は大規模にて遂行される場合凝固問題が起こる、ということが報告されている。略語ＧＡＢＡは、以後、４（ガンマ）−アミノ酪酸と定義される。
【０００９】
米国特許第４，９２２，００７号は、三水和物形態のアレンドロン酸ナトリウムの製造において、４−アミノ酪酸がメタンスルホン酸の存在下で亜リン酸および三塩化リンと反応されそしてその後水酸化ナトリウムが添加される上記製造を記載する。しかしながら、メタンスルホン酸は三塩化リンと反応し、そして断熱条件下で反応は８５℃にて自己加熱性になりそして＞１４０℃にて制御されない発熱が起こる、ということが報告されている。
【００１０】
ＷＯ９８／３４９４０は、アレンドロン酸を製造する方法であって、４−アミノ酪酸をポリアルキレン（グリコール）の存在下で亜リン酸および三塩化リンと反応させることを含む上記方法を記載する。しかしながら、多量のポリアルキレン（グリコール）並びにトルエンがこの反応に関与し、しかしてこのことは大規模において非効率にする、ということが報告された。
【００１１】
かくして、アレンドロン酸を製造するための均質的な安全で効率的な方法に対するニーズが残存している。
【００１２】
発明の要約
本発明は、アレンドロン酸を製造するための新規な方法であって、
ａ）式Ｉの化合物をＨ3ＰＯ3と反応させ、
【００１３】
【化４】
0003930251.tif 000004
【００１４】
〔ここで、
Ｒは、イミド基であり、そして
Ｒ1は、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＯＲ2または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ2（ここで、Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12シクロアルキルまたはＣ1〜Ｃ12アリールである）から成る群から選択される〕
ｂ）工程（ａ）の生成物を脱保護剤と反応させ、そして
ｃ）アレンドロン酸を回収する
工程を含む上記方法に関する。
【００１５】
Ｒは、好ましくは、Ｎ−フタルイミドおよびＮ−マレイミドから成る群から選択される。
【００１６】
Ｒ1は、好ましくは、クロロ、ブロモおよびヒドロキシから成る群から選択される。
【００１７】
随意に、工程（ａ）の反応は、Ｈ3ＰＯ4、ＰＣｌ3、ＰＣｌ5およびＰＯＣｌ3から成る群から選択された１種またはそれ以上の化合物で助成され得る。
【００１８】
工程（ｂ）の脱保護剤は、非酸化性酸であり、より具体的には、ＨＣｌ、ＨＢｒ、酢酸、Ｈ3ＰＯ3およびＨ3ＰＯ4からなる群から選択された１種またはそれ以上の脱保護剤であり、好ましくはＨＣｌおよびＨＢｒから成る群から選択されたもの、または酢酸、Ｈ3ＰＯ3およびＨ3ＰＯ4と、ＨＢｒとの組合せから成る群から選択されたものであり得る。
【００１９】
本発明はまた、本方法から作られた生成物に関する。
【００２０】
好ましい具体的態様の詳細な記載
Ｎ−フタルイミド−ＧＡＢＡおよびＮ−フタルイミド−ＧＡＢＡクロライドは、公知である（ＧＢ２，２４８，０６３の第５頁第８〜１０行（参照により本明細書に合体される）参照）。Ｎ−マレイミド−ＧＡＢＡもまた、公知である［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１８，１００４（１９７５）（参照により本明細書に合体される）参照］。
【００２１】
本発明によれば、工程（ａ）において、式Ｉの化合物がＨ3ＰＯ3と反応される。
【００２２】
【化５】
0003930251.tif 000005
【００２３】
ここで、
Ｒは、イミド基であり、そして
Ｒ1は、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＯＲ2または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ2（ここで、Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12シクロアルキルまたはＣ1〜Ｃ12アリールである）から成る群から選択される。
【００２４】
ある場合には、典型的にはＲ1がハロゲンである場合、助剤を用いる必要なしに式Ｉの化合物をＨ3ＰＯ3と反応させることで十分である。ある場合には、ＰＣｌ3、ＰＣｌ5およびＰＯＣｌ3から成る群から選択された１種またはそれ以上の活性剤を用いることが必要である。
【００２５】
実施例に見られるように、本発明のある具体的態様によれば、工程（ａ）の反応は、溶媒としてＨ3ＰＯ3を用いることにより遂行され得る。ある具体的態様によれば、凝固問題が起こる場合、この問題を解決するために、Ｈ3ＰＯ4のような更なる溶媒が用いられ得る。
【００２６】
工程（ｂ）において、工程（ａ）の生成物が脱保護剤と反応される。この工程から生じる化合物は、アレンドロン酸である。
【００２７】
本発明の方法は、「ワンポット」法として遂行され得る。
【００２８】
実施例
次の例は、本発明を例示する目的のために与えられており、そして本発明の範囲または精神における限定であると解釈されるべきでない。
【００２９】
実施例１
機械式撹拌機、還流凝縮器および温度計を備えた１００ｍｌの窒素フラッシング済みのフラスコに、Ｎ−フタルイミド−ＧＡＢＡクロライド（４−フタルイミドブタノイルクロライド８ｇ、０．０３１８ｍｏｌ、１ｅｑ）および亜リン酸（５．２ｇ、０．０６３５ｍｏｌ、２ｅｑ）を装填した。この混合物を１３０℃に加熱し、そしてこの温度に４時間保った。６Ｎ−ＨＣｌ（４０ｍｌ）を滴加し、そしてこの反応混合物を１８時間還流した。５℃に冷却した後、フタル酸を濾過により除去し、そして反応混合物を蒸留乾固し、エタノール（９５％、１００ｍｌ）を添加しそしてアレンドロン酸を沈殿させた。この反応混合物を１時間還流し、そして２５℃に冷却した。アレンドロン酸を濾過により集め、２５ｍｌの９５％エタノールで洗浄しそして真空オーブン中で乾燥して、１．５３ｇ（１９．４％）が得られた。
【００３０】
実施例２
機械式撹拌機、還流凝縮器、滴下漏斗および温度計を備えた１００ｍｌの窒素フラッシング済みのフラスコに、Ｎ−フタルイミド−ＧＡＢＡ（４−フタルイミドブタン酸８ｇ、０．０３４３ｍｏｌ、１ｅｑ）および亜リン酸（１４．０６ｇ、０．１７１５ｍｏｌ、５ｅｑ）を装填した。この混合物を７６℃に加熱し、そして三塩化リン（６ｍｌ、０．０６８８ｍｏｌ、２ｅｑ）を１５分間中に滴加した。この反応混合物を８０℃に加熱し、そしてこの温度に３時間保った。ＨＢｒの４８％水溶液（４０ｍｌ）を滴加し、そしてこの反応混合物を１８時間還流した。５℃に冷却した後、フタル酸を濾過により除去し、そして反応混合物を蒸留乾固した。エタノール（９５％、１００ｍｌ）を添加し、そしてアレンドロン酸を沈殿させた。この反応混合物を１時間還流し、そして２５℃に冷却した。アレンドロン酸を濾過により集め、２５ｍｌの９５％エタノールで洗浄しそして真空オーブン中で乾燥して、３．２５ｇ（３８％）が得られた。
【００３１】
実施例３
機械式撹拌機、還流凝縮器、滴下漏斗および温度計を備えた２５０ｍｌの窒素フラッシング済みのフラスコに、Ｎ−フタルイミド−ＧＡＢＡ（４−フタルイミドブタン酸１０ｇ、０．０４２９ｍｏｌ、１ｅｑ）、亜リン酸（５．３ｇ、０．０６４ｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびオルトリン酸（１６．８ｇ、０．０１７１４ｍｏｌ、４ｅｑ）を装填した。この混合物を７６℃に加熱し、そして三塩化リン（７．５ｍｌ、０．０８５７ｍｏｌ、２ｅｑ）を１５分間中に滴加した。この反応混合物を８０℃に加熱し、そしてこの温度に３時間保った。６Ｎ−ＨＣｌの溶液（７０ｍｌ）を滴加し、そしてこの反応混合物を２４時間還流した。５℃に冷却した後、フタル酸を濾過により除去し、そして反応混合物を蒸留乾固した。エタノール（９５％、１２５ｍｌ）を添加し、そしてアレンドロン酸を沈殿させた。この反応混合物を１時間還流し、そして２５℃に冷却した。アレンドロン酸を濾過により集め、２５ｍｌの９５％エタノールで洗浄しそして真空オーブン中で乾燥して、６．１１ｇ（５７％）が得られた。
【００３２】
実施例４
機械式撹拌機、還流凝縮器、滴下漏斗および温度計を備えた１００ｍｌの窒素フラッシング済みのフラスコに、Ｎ−マレイミド−ＧＡＢＡ（４−マレイミドブタン酸５ｇ、０．０２７３ｍｏｌ、１ｅｑ）および亜リン酸（１１．２ｇ、０．１３６ｍｏｌ、５ｅｑ）を装填した。この混合物を７６℃に加熱し、そして三塩化リン（４．８ｍｌ、０．０５４６ｍｏｌ、２ｅｑ）を１５分間中に滴加した。この反応混合物を８０℃に加熱し、そしてこの温度に１６時間保った。ＨＢｒの１５ｍｌの４８％水溶液と１５ｍｌの氷酢酸の混合物を滴加し、そしてこの反応混合物を１８時間還流した。５℃に冷却した後、マレイン酸を濾過により除去し、そして反応混合物を蒸留乾固した。エタノール（９５％、１００ｍｌ）を添加し、そしてアレンドロン酸を沈殿させた。この反応混合物を１時間還流し、そして２５℃に冷却した。アレンドロン酸を濾過により集め、２５ｍｌの９５％エタノールで洗浄しそして真空オーブン中で乾燥して、１．４３ｇ（２１％）が得られた。
【００３３】
本発明の今のところ好ましい或る具体的態様がここにおいて記載されてきたけれども、記載された具体的態様の変型および改変が本発明の精神および範囲から逸脱することなくなされ得ることが当業者に明らかあろう。従って、本発明は請求項および適用可能な法規により要求される程度にのみ限定される、ということが意図されている。