(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）
0003950475.tif 000060
［ここで、
Ｒ1は水素原子、１，３−ジオキソラン、フェニル、ベンゾイル及びフェニルチオ基（ここで、フェニル基はヒドロキシル又は多くとも４個の炭素原子を含有するアルコキシ基により置換されていてもよい。）を表わし、
Ｒ2及びＲ3は同一であっても異なっていてもよく、ハロゲン原子；遊離の、塩形成された若しくは多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル基によりエステル化されたカルボキシ基；ホルミル基；次の基：テトラゾリル、フェニル、フェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル及びアルキルスルフィニル基（これらの全ての基はハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも４個の炭素原子を含有するアルコキシ基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基及びフェニル基（これ自体はヒドロキシル又は多くとも４個の炭素原子を含有するアルコキシ基により置換されていてもよい。）から選択される１個以上の基により置換されていてもよく）から選択され、
Ｙは１，３−ベンゾジオキソール基（１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい。）を表わす。］
の化合物［この式（Ｉ）の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。］又は式（Ｉ）の化合物の無機若しくは有機酸との又は無機若しくは有機塩基との付加塩。
【請求項２】
Ｒ1が水素原子、１，３−ジオキソラン、フェニル、ベンゾイル及びフェニルチオ基（ここで、フェニル基はヒドロキシル又は多くとも４個の炭素原子を含有するアルコキシ基により置換されていてもよい。）を表わし、
Ｒ2がハロゲン原子、アルキルチオ基（その線状又は分岐状のアルキル基は多くとも４個の炭素原子を含有し、フェニル基（これ自体はヒドロキシル又は多くとも４個の炭素原子を含有するアルコキシ基により置換されていてもよい。）により置換されていてもよい。）又はフェニルチオ基（フェニル基はアルコキシにより置換されていてもよい。）を表わし、
Ｒ3がホルミル基又は遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ基を表わし、
Ｙがハロゲン原子により置換されてた１，３−ベンゾジオキソール基を表わす請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物［この式（Ｉ）の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。］又は式（Ｉ）の化合物の無機若しくは有機酸との又は無機若しくは有機塩基との付加塩。
【請求項３】
下記の化合物：
・１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ）−２−（フェニルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサアルデヒド、
・４−ブロム−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
・１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ）−２−（フェニルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
・１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（４−メトキシフェニル）チオ）−２−（フェニルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
・１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２，４−ビス（（４−メトキシフェニル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
・１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（３，４−ジメトキシフェニル）チオ）−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
のいずれかである式（Ｉ）の化合物又はこれらの無機若しくは有機酸との又は無機若しくは有機塩基との付加塩。
【請求項４】
請求項１又は２に記載の式（Ｉ）により規定される化合物［この式（Ｉ）の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。］又は式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる無機若しくは有機酸との又は無機若しくは有機塩基との付加塩よりなる、エンドセリン受容体の異常な刺激から生じる疾患の治療用薬剤。
【請求項５】
請求項３に記載の式（Ｉ）により規定される化合物又は式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる無機若しくは有機酸との又は無機若しくは有機塩基との付加塩よりなる、エンドセリン受容体の異常な刺激から生じる疾患の治療用薬剤。
【請求項６】
請求項４又は５に記載の薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有する製薬組成物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、イミダゾールの新規な誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての用途及びそれらを含有する製薬組成物に関する。
しかして、本発明の主題は、次式（Ｉ）
0003950475.tif 000002
［ここで、
Ｒ1は水素原子、ヒドロキシル、アルコキシ、ホルミル、ジオキソール、アリール、アリールカルボニル、アリールチオ及びアルキルカルボニル基（ここで、アルキル基は線状又は分岐状であり、多くとも６個の炭素原子を含有する。）を表わし、Ｒ1により表わされ得る基の全てにおいてアリール及びアルキル基はハロゲン原子、次の基：ヒドロキシル、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ基（多くとも６個の炭素原子を含有する１個若しくは２個の同一若しくは異なったアルキル基により置換されていてもよい。）、３〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキル、多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル、アルケニル及びアルコキシ基、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルコキシ、フェノキシ、フェニルアルコキシ、置換されていてもよいカルバモイル、アシル、アシルオキシ、塩形成されていてもよいテトラゾリル及びフェニル基（ハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ基、トリフルオルメチル、シアノ、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）から選択される１個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよく、
Ｒ2及びＲ3は同一であっても異なっていてもよく、
（ａ）ハロゲン原子、メルカプト、アシル、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ、ニトロ、シアノ基及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）2基（ここで、Ｒは水素原子、アルキル又はフェニル基を表わす。）、並びに
（ｂ）Ｒ4及び−ＯＲ4基
｛ここで、
・Ｒ4は次式
−（ＣＨ2）m1−Ｓ（Ｏ）m2−Ｘ−Ｒ10
（ここで、ｍ１は０〜４の整数を表わし、ｍ２は０〜２の整数を表わし、
Ｘ−Ｒ10はアミノ基を表わすか、或いは
Ｘは単結合又は−ＮＲ11−、−ＮＲ11−ＣＯ−、−ＮＲ11−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＲ11−ＣＯ−ＮＲ12−及び−Ｎ＝ＣＲ11−ＮＲ12−基を表わし且つＲ10はアルキル、アルケニル又はアリール基を表わし、これらの基はハロゲン原子、ヒドロキシル基、３〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、多くとも６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ及びハロアルコキシ基、フェノキシ、フェニルアルコキシ、置換されていてもよいカルバモイル、アシル、アシルオキシ、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ、テトラゾリル、シアノ、ニトロ基、アミノ基（多くとも６個の炭素原子を含有する１個若しくは２個の同一若しくは異なったアルキル基により置換されていてもよい。）及びアリール基（ハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ基、トリフルオルメチル、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）から選択される１個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよく、
Ｒ11及びＲ12は同一であっても異なっていてもよく、水素原子及びＲ10について定義した意味から選択される。）
の基を表わすか、或いは
・Ｒ4は水素原子；アルキル、アルケニル、アルキニル及びアシル基（これらの基は線状又は分岐状であり、多くとも６個の炭素原子を含有し、また硫黄、酸素又は窒素原子から選択される１個以上のヘテロ原子により中断されていてもよい。）；アミノ若しくはカルバモイル基（多くとも６個の炭素原子を含有する１個若しくは２個の同一若しくは異なったアルキル若しくはアルケニル基又は前記のような−（ＣＨ2）m1−Ｓ（Ｏ）m2−Ｘ−Ｒ10基により置換されていてもよい。）；３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基又はアリール基を表わし、Ｒ4により表わされ得る基の全てにおいてアルキル、アルケニル及びアリール基は、
−ハロゲン原子、
−ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アジド、ニトロ基、
−ＳＯ3Ｈ、遊離の、塩形成された、エステル化された又はアミド化されたカルボキシ基、
−アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アシル、アシルオキシ、アシルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルコキシ基（これらの基は多くとも６個の炭素原子を含有する。）、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールチオ、アリールオキシ及びアリールアルコキシ基（ここで、アリール基はハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルコキシ基、置換されていてもよいカルバモイル、アシル、アシルオキシ、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ、シアノ、ニトロ基、アミノ基（多くとも６個の炭素原子を含有する１個若しくは２個の同一若しくは異なったアルキル基により置換されていてもよい。）、テトラゾリル及びフェニル基（ハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ基、トリフルオルメチル、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）から選択される１個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。）、及び
−次式
0003950475.tif 000003
（ここで、
Ｒ6及びＲ7又はＲ8及びＲ9は同一であっても異なっていてもよく、
−水素原子、
−アミノ酸、
−多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル及びアルケニル基（ハロゲン原子、ヒドロキシル基又は多くとも６個の炭素原子を含有するアルコキシ基から選択される１個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。）、
−アリール、アリールアルキル及びアリールアルケニル基（ここで、線状又は分岐状のアルキル及びアルケニル基は多くとも６個の炭素原子を含有し、またこれらのアリール、アリールアルキル及びアリールアルケニル基はハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ基、多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ及びアシル基、アミノ基（多くとも６個の炭素原子を含有する１個若しくは２個の同一若しくは異なったアルキル基により置換されていてもよい。）、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、アリール及びアリールアルキル基（後者の二つの基はハロゲン原子、ヒドロキシル、トリフルオルメチル、ニトロ、シアノ、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）、及び
−前記のような−（ＣＨ2）m1−Ｓ（Ｏ）m2−Ｘ−Ｒ10基
から選択されるか、或いは
Ｒ6及びＲ7又はＲ8及びＲ9はそれぞれそれらが結合している窒素原子と一緒になって５、６若しくは７員の単環式基又は８〜１４員の縮合環よりなる基（これらの同一又は異なった基は、酸素、窒素及び硫黄原子から選択される１個以上のその他の複素原子を含有していてもよく、またハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ基、多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ及びアシル基、アミノ基（多くとも６個の炭素原子を含有する１個若しくは２個の同一若しくは異なったアルキル基により置換されていてもよい。）、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ基、アリール及びアリールアルキル基（後者の二つの基はハロゲン原子、ヒドロキシル、トリフルオルメチル、ニトロ、シアノ、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）を形成するか、或いは
Ｒ8及びＲ9は同一であっても異なっていてもよく、アシル基を表わすか、或いはＲ8又はＲ9の一方はカルバモイル、アルコキシカルボニル若しくはベンジルオキシカルボニル基を表わし且つ他方はＲ8及びＲ9について上で定義した意味から選択されるか、或いはＲ8及びＲ9はそれらが結合している窒素原子と一緒になってフタルイミド又はスクシンイミド基を形成する。）
の基
から選択される１個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。｝から選択され、
Ｙは次式
−Ｙ1−Ｂ−Ｙ2
｛ここで、Ｙ1はアリール基（ジオキソール基並びにＲ2及びＲ3により表わされ得る基から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）を表わし、
ＢはＹ1とＹ2の間の単結合又は次の２価の基：−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−若しくは−Ｏ−（ＣＨ2）p−（ｐは１、２又は３の値を表わす。）の一つを表わし、
Ｙ2は、次のように、
・Ｂの意味及びＹ2がＹ1と同一であろうと又は異なっていようとも、Ｙ2はＹ1について前記した意味から選択されるか、或いは
・Ｂが単結合を表わす場合には、Ｙ2は水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ、シアノ、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ若しくはカルボキシカルボニル基、テトラゾリル基又は前記のような−（ＣＨ2）m1−Ｓ（Ｏ）m2−Ｘ−Ｒ10基を表わす
ように定義される。｝
の基を表わす。］
の化合物［この式（Ｉ）の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。］並びに式（Ｉ）の化合物の無機及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩にある。
式（Ｉ）の化合物並びに以下の説明において、
−用語「線状又は分岐状のアルキル基」とは、好ましくは次の基：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチル基の一つを示すが、ペンチル又はヘキシル基、特にイソペンチル及びイソヘキシル基も表わすことができる。
−用語「線状又は分岐状のアルケニル基」とは、好ましくは次の基：ビニル、アリル、１−プロペニル、ブテニル及び特に１−ブテニル又はペンテニル基の一つを示す。
−用語「線状又は分岐状のアルキニル基」とは、好ましくはエチニル、プロパルギル、ブチニル又はペンチニル基を示す。
１個以上のヘテロ原子により中断されたアルキル基としては、例えば、次の基：メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、プロピルチオプロピル、プロピルオキシプロピル、プロピルチオエチル、メチルチオメチルを挙げることができる。
−用語「ハロゲン原子」とは、好ましくは塩素原子を示すが、弗素、臭素又は沃素原子も表わすことができる。
−用語「線状又は分岐状のアルコキシ基」とは、好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシ基を示すが、ｎ−、ｓｅｃ−又はｔ−ブトキシ基も表わすことができる。
−用語「アシル基」とは、好ましくは、１〜６個の炭素原子を有するアシル基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル又はベンゾイル基を示すが、ペンタノイル、ヘキサノイル、アクリロイル、クロトノイル又はカルバモイル基も表わすことができる。
−用語「アシルオキシ基」とは、例えば、アシル基が上記のような意味を有する基を意味し、好ましくはホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピニルオキシ、ブチリルオキシ又はベンゾイルオキシ基を示す。
−用語「シクロアルキル基」とは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル基、特にシクロペンチル及びシクロヘキシル基を示す。
−用語「ハロアルキル基」とは、好ましくは、例えばブロムエチル、トリフルオルメチル、トリフルオルエチル又はペンタフルオルエチル基におけるように、アルキル基が前記した通りのものであり且つ前記したハロゲン原子の１個以上により置換されている基を示す。
−用語「ハロアルコキシ基」とは、好ましくは、例えばブロムエトキシ、トリフルオルメトキシ、トリフルオルエトキシ又はペンタフルオルエトキシ基におけるように、アルコキシ基が前記した通りのものであり且つ前記したハロゲン原子の１個以上により置換されている基を示す。
−用語「ジオキソール基」とは、多くとも６個の炭素原子及び２個の酸素原子を含有する炭素環式基、例えば１，３−ジオキソラン基若しくはジオキサン基、又はアリール置換基に結合した２個の酸素原子を含有する炭素環式基、例えば１，３−ベンゾジオキソリル基を示すことができる。
−用語「アリール基」とは、５，６若しくは７員の不飽和単環式基又は８〜１４員の縮合環からなる炭素環式若しくは複素環式の基を示す。複素環式基は酸素、窒素又は硫黄原子から選択される１個以上の複素原子を含有することができ、またこれらの複素環式基が１個よりも多い複素原子を含有するときはこれらの複素環式基の複素原子は同一であっても異なっていてもよいことを理解されたい。
このようなアリール基の例としては、次の基：フェニル、ナフチル、２−チエニル及び３−チエニルのようなチエニル、２−フリルのようなフリル、２−ピリジル及び３−ピリジルのようなピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、塩形成されたテトラゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、３−又は４−イソオキソゾリル基、そして硫黄、窒素及び酸素原子から選択される少なくとも１個の複素原子を含有する縮合複素環式基、例えば３−ベンゾチエニルのようなベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾフラニル、ベンゾピロリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、チオナフチル、インドリル、インドリニル、キノリル又はイソキノリル、プリニル基を挙げることができる。
−用語「アリールアルキル基」とは、アルキル及びアリール基がそれぞれこれらの基について前記したような意味を取ることができる基を示す。このようなアリールアルキル基の例としては、次の基：ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ナフチルメチル、インデニルメチル、２−チエニルメチルのようなチエニルメチル、フルフリルのようなフリルメチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリミジニルメチル又はピロリルメチル基が挙げられる。これらの限定的でない基の例の列挙において、例えばフェニルエチル、フェニルプロピル及びフェニルブチル基のようなフェニルアルキルにおけるように、アルキル基が正にそのままエチル、プロピル又はブチル基により表わされ得ることを理解されたい。
−用語「アリールアルケニル及びアリールアルキニル基」とは、そのアルケニル又はアルキニル基及びアリール基がそれぞれこれらの基について上でに定義した意味を取り得るような基を示す。このようなアリールアルケニル基の例としては、例えば、アリールアルキル基の上記の例であってそのアルキル基をアルケニル基により置き換えたようなもの、例えばフェニルビニル又はフェニルアリル基である。これらの基において、フェニル基はさらにナフチル、ピリジル基又は上で定義したようなアリール基の一つにより置き換えることができることを理解されたい。また、アリールアルキニル基の例としては、例えばフェニルエチニル基が挙げられる。
アリール基により置換されたアルキル基の例としては、例えば上で定義したようなアリールアルキル基を挙げることができる。
アリール基により置換されたアルケニル基の例としては、例えば上で定義したようなアリールアルケニル基を挙げることができる。
−用語「アリールオキシ基」とは、好ましくは、例えばフェノキシ基におけるように、アリール基が前記した通りのものである基を示す。
−用語「アリールアルコキシ基」とは、好ましくは、例えばベンジルオキシ、フェニルエトキシ又はフェニルイソプロポキシ基におけるように、アリール基及びアルコキシ基が上で定義したような基を表わすような基を示す。
−用語「アリールチオ基」とは、好ましくは、例えばフェニルチオ、ピリジルチオ、ピリミジニルチオ、イミダゾリルチオ又はＮ−メチルイミダゾリルチオ基におけるように、アリール基が前記した通りの基を表わすような基を示す。
−用語「アルキルチオ基」とは、好ましくは、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、イソペンチルチオ又はイソヘキシルチオ基におけるように、アルキル基が前記した通りのものであるような基を示す。例えば、ヒドロキシメチルチオ又はアミノエチルチオ基のように置換されていてもよい。
−用語「ハロアルキルチオ基」とは、好ましくは、例えばブロムエチルチオ、トリフルオルメチルチオ、トリフルオルエチルチオ又はペンタフルオルエチルチオ基におけるように、アルキル基が前記した通りのものであり且つ前記したハロゲン原子の１個以上により置換されているような基を示す。
−用語「アリールアルキルチオ基、即ちアリール基により置換されたアルキルチオ基」とは、例えば、ベンジルチオ又はフェネチルチオ基を示す。
前記したようなＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4により表わされ又は保有され得る基の全てにおいて、硫黄原子は、一方ではアルキルチオ、アリールチオ及びシクロアルキルチオ基、例えばシクロヘキシルチオ基におけるように酸化されていなくてよいし、或いは、他方ではアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル又はアリールスルホニル基を与えるように酸化されていてもよい。
−用語「アルキルスルフィニル及びアルキルスルホニル基」とは、その線状又は分岐状のアルキル基が例えばアルキル基について前記した意味を有するような基を示し且つチオ基がスルフィニル又はスルホニル基に酸化されているアルキルチオ基を示す。例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル基が挙げられる。
−用語「アリールスルフィニル及びアリールスルホニル基」とは、そのアリール基が例えばアリール基について前記した意味を有するような基を表わし且つチオ基がスルフィニル又はスルホニル基に酸化されているアリールチオ基を示す。例えば、フェニルスルフィニル若しくはスルホニル、ピリジルスルフィニル若しくはスルホニル、ピリミジルスルフィニル若しくはスルホニル、イミダゾリルスルフィニル若しくはスルホニル、又はＮ−メチルイミダゾリルスルフィニル若しくはスルホニル基が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物において定義された基の任意の置換基の一つ以上により表わされ又は保持され得るカルバモイル及びアミノ基は、以下において、窒素原子に２個の同一であっても異なっていてもよい基が結合しているような基を示す。結合する基は、アミノ基を与えるためには水素原子から、またモノアルキル−又はジアルキルアミノ基を与えるために前記のようなアルキル基（その線状又は分岐状のアルキル基は１〜６個の炭素原子を含有する。）から選択される。また、これらの基の全ては前記のように及び後記のように置換されていてもよい。
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9により表わすことができる炭素環式又は複素環式基は、これらの基について上で定義した意味、特に次の意味：フェニル、ベンジル、フェネチル、ナフチル、インドリル、インドリニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル基を表すことができる。これらの基は、例えばメチルピペラジニル、フルオルメチルピペラジニル、エチルピペラジニル、プロピルピペラジニル、フェニルピペラジニル又はベンジルピペラジニルのように前記したような１個以上の基により置換されていてもよい。
一方でＲ6及びＲ7、他方でＲ8及びＲ9、さらにＲ14及びＲ15は、前記のように、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成するときは、それは、例えば、次の環：ピロリル、イミダゾリル、インドリル、インドリニル、プリニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、アゼピンの一つである。これらの基は、前記したような１個以上の基により、特に塩素及び弗素原子、次の基：メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ベンゾイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどから選択される１個以上の基により置換されていてもよい。例えば、メチルピペラジニル、フルオルメチルピペラジニル、エチルピペラジニル、プロピルピペラジニル、フェニルピペラジニル又はベンジルピペラジニルのようなものである。後者の２個の基いおいて、フェニル及びベンジル基は、アリール、アリールアルキル及びアリールアルケニル基において前記したように、例えばクロルフェニル又はトリフルオルフェニルにおけるように置換されていてもよい。
一方でＲ6及びＲ7、他方でＲ8及びＲ9がそれぞれそれらが結合している窒素原子と一緒になって形成できる複素環は、好ましくは飽和の複素環を表わす。
同様に、式（Ｉ）の化合物においては、カルバモイル又はアミノ基は、窒素原子により保持される基が同一又は異なったものであり、脂肪族又は環状の鎖を表すことができ、或いはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9について前記したような複素環を形成することができる。
置換されていてもよいアミノ基及び置換されていてもよいカルバモイル基は、それぞれ、窒素に結合した１個又は２個の水素原子が前記のような基から選択される１個又は２個の基により置換できる基を意味する。
従って、置換されていてもよいアミノ基は、例えば、モノアルキルアミノ基についてはメチルアミノ、エチルアミノ又はイソプロピルアミノにおけるように、さらにジアルキルアミノ基についてはジメチルアミノ、ジエチルアミノ又はメチルエチルアミノにおけるように、前記したようなアルキル基から選択される１個又は２個のアルキル基によって置換されていてもよいアミノ基を示す。これらのアルキル基は、例えばメトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル基のように、前記のように置換されていてもよい。
用語「置換されていてもよいカルバモイル基」とは、限定的ではなくて、例示としてのみ示せば、前記したような置換されていてもよい１個又は２個のアルキル基が、特に、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイルのようなＮ−モノアルキルカルバモイル基、又はＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルのようなＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基、Ｎ−（ヒドロキシメチル）カルバモイル、Ｎ−（ヒドロキシエチル）カルバモイルのようなＮ−（ヒドロキシアルキル）カルバモイル基、さらにはフェニルカルバモイル、ピリジルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル、ピリジルメチルカルバモイル基などを形成するように窒素原子上に置換していてもよいカルバモイル基を表わす。さらに、置換アルキル基のうちでも、カルバモイルメチル又はカルバモイルエチル基のようなカルバモイルアルキル基を形成するように、前記のようなカルバモイル基によって置換されたアルキル基を挙げることができる。
アミノ基はアルコキシカルボニルアミノ基であってもよく、この基は好ましくはｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ基又はベンジルオキシカルボニルアミノ基である。
ｍ１が０、１、２、３又は４を表わすかどうかによって、−（ＣＨ2）m1−基は単結合、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン又はブチレン基を表わす。
式（Ｉ）の化合物のカルボキシル基は、当業者に知られた種々の基より塩形成又はエステル化することができる。それらのうちでも、例えば、下記のものが挙げられる。
−塩形成用の化合物のうちでは、例えば、等価のナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム若しくはアンモニウムのような無機塩基、又は例えばメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルエルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ−メチルグルカミンのような有機塩基。
−エステル化用の化合物のうちでは、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル基を形成するためのアルキル基。これらのアルキル基は、例えば、クロルメチル、ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、メチルチオメチル、ジメチルアミノエチル、ベンジル又はフェネチル基におけるように、例えばハロゲン原子、次の基：ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アミノ又はアリール基から選択される基により置換することができる。
式（Ｉ）の化合物の無機又は有機酸との付加塩は、例えば、次の酸：塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、プロピオン酸、酢酸、ぎ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゅう酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸のようなアルキルモノスルホン酸、例えばメタンジスルホン酸、α，β−エタンジスルホン酸のようなアルキルジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸のようなアリールモノスルホン酸、アリールジスルホン酸などにより形成される塩類であってよい。
本発明の好ましい化合物において、Ｒ2及びＲ3が共に硫黄基を表わすときは、Ｒ2及びＲ3は同一であっても異なっていてもよく、これらの硫黄基は必ずしも同じ酸化数を有するものではない。
また、本発明の主題は、次式（ＩA）
0003950475.tif 000004
［ここで、
Ｒ1Aは水素原子、ヒドロキシル、アルコキシル、ホルミル、ジオキソール、アリール、アリールカルボニル、アリールチオ基及びアルキルカルボニル基（ここで、アルキル基は線状又は分岐状であり、多くとも６個の炭素原子を含有する。）を表わし、Ｒ1Aにより表わされ得る基の全てにおいてアリール及びアルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシル、多くとも６個の炭素原子を含有するアルコキシ及びアルキルチオ基、アシル、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ、シアノ、ニトロ基、アミノ基（多くとも６個の炭素原子を含有する１個若しくは２個の同一若しくは異なったアルキル基により置換されていてもよい。）、３〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキル基及びフェニル基（ハロゲン原子、次の基：ヒドロキシル、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ基、トリフルオルメチル、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、シアノ及びテトラゾリル基から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）から選択される１個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよく、
Ｒ2A及びＲ3Aは同一であっても異なっていてもよく、
（ａ）ハロゲン原子、次の基：メルカプト、アシル、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ、ニトロ、シアノ基、並びに
（ｂ）Ｒ4A及び−ＯＲ4A基
｛ここで、
・Ｒ4Aは次式
−（ＣＨ2）m3−Ｓ（Ｏ）m2−ＸA−Ｒ10A
（ここで、ｍ３は０及び１の整数を表わし、ｍ２は０〜２の整数を表わし、
ＸA−Ｒ10Aはアミノ基を表わすか、或いは
ＸAは単結合又は−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−及び−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ11A−基を表わし且つＲ10Aはアルキル、アルケニル又はアリール基を表わし、これらの基はハロゲン原子、次の基：ヒドロキシル、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ基、トリフルオルメチル、ニトロ、シクロヘキシル、シクロペンチル、アリール基（ハロゲン原子、次の基：ヒドロキシル、多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ、トリフルオルメチル、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ基（多くとも４個の炭素原子を含有する１個若しくは２個の同一若しくは異なったアルキル基により置換されていてもよい。）から選択される１個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。）から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ11Aは水素原子又はＲ10Aについて定義した意味を表わす。）
の基を表わすか、或いは
・Ｒ4Aは水素原子、アルキル、アルケニル及びアシル基（これらの基は線状若しくは分岐状であり、多くとも６個の炭素原子を含有し、また硫黄、酸素若しくは窒素原子から選択される１個以上のヘテロ原子により中断されていてもよい。）、アミノ基（多くとも６個の炭素原子を含有する１個若しくは２個の同一若しくは異なったアルキル基により置換されていてもよい。）、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基又はアリール基を表わし、Ｒ4Aにより表わされ得る基の全てにおいてアルキル、アルケニル及びアリール基は、
−−ハロゲン原子、
−−ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アジド、ニトロ、ＳＯ3Ｈ、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ基、
−−アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、アシル、アシルオキシ、アシルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルコキシ基（これらの基は多くとも６個の炭素原子を含有する。）、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールチオ、アリールオキシ及びアリールアルコキシ基（ここで、アリール基はハロゲン原子、次の基：ヒドロキシル、多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ基、トリフルオルメチル、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ基（多くとも４個の炭素原子を含有する１個若しくは２個の同一若しくは異なったアルキル基により置換されていてもよい。）、テトラゾリル及びフェニル基（ハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ基、トリフルオルメチル及び遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）から選択される１個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。）、及び
−−次式
0003950475.tif 000005
（ここで、
Ｒ6A及びＲ7A又はＲ8A及びＲ9Aは同一であっても異なっていてもよく、
−水素原子、
−多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル基（ハロゲン原子、ヒドロキシル基又は多くとも４個の炭素原子を含有するアルコキシ基から選択される１個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。）、
−アリール及びアリールアルキル基（ここで、その線状又は分岐状のアルキル基は多くとも４個の炭素原子を含有し、またこれらのアリール及びアリールアルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、トリフルオルメチル基、多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル、アルコキシ及びアシル基、アミノ基（多くとも４個の炭素原子を含有する１個若しくは２個の同一若しくは異なったアルキル基により置換されていてもよい。）、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ、テトラゾリル及びフェニル基（ハロゲン原子、ヒドロキシル、トリフルオルメチル、ニトロ、シアノ、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）
から選択されるか、或いは
Ｒ6A及びＲ7A又はＲ8A及びＲ9Aはそれぞれそれらが結合している窒素原子と一緒になって５、６若しくは７員の単環式基又は８〜１４員の縮合環よりなる基（これらの同一又は異なった基は酸素、窒素及び硫黄原子から選択される１個以上のその他の複素原子を含有していてもよく、またハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ，トリフルオルメチル基、多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル、アルコキシ及びアシル基、アミノ基（多くとも４個の炭素原子を含有する１個若しくは２個の同一若しくは異なったアルキル基により置換されていてもよい。）、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ、テトラゾリル、オキサゾリル及びフェニル基（ハロゲン原子、ヒドロキシル、トリフルオルメチル、ニトロ、シアノ、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）を形成するか、或いは
Ｒ8A及びＲ9Aは同一であっても異なっていてもよく、アシル基を表わすか、或いはＲ8A又はＲ9Aの一方はカルバモイル、アルコキシカルボニル若しくはベンジルオキシカルボニル基を表わし且つ他方はＲ8A及びＲ9Aについて上で定義した意味から選択されるか、或いはＲ8A及びＲ9Aはそれらが結合している窒素原子と一緒になってフタルイミド又はスクシンイミド基を形成する。）
の基
から選択される１個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。｝から選択され、
ＹAは次式
−Ｙ1A−Ｂ−Ｙ2A
｛ここで、Ｙ1Aはアリール基（これはジオキソール基並びにＲ2A及びＲ3Aにより表わされ得る基から選択される１個以上の基のより置換されていてもよい。）を表わし、
ＢはＹ1AとＹ2Aの間の単結合又は次の２価の基：−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−若しくは−Ｏ−（ＣＨ2）p−（ｐは１、２又は３の値を表わす。）の一つを表わし、
Ｙ2Aは、次のように、
・Ｂの意味及びＹ2AがＹ1Aと同一であろうと又は異なっていようとも、Ｙ2AはＹ1Aについて前記した意味から選択され、或いは
・Ｂが単結合を表わす場合には、Ｙ2Aは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ若しくはカルボキシカルボニル基、テトラゾリル基又は前記のような−（ＣＨ2）m3−Ｓ（Ｏ）m2−ＸA−Ｒ10A基を表わす
ように定義される。｝
の基を表わす。］
の化合物［この式（ＩA）の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。］並びに式（ＩA）の化合物の無機及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩に相当する前記の式（Ｉ）の化合物にある。
本発明の特定の主題は、次式（ＩB）
0003950475.tif 000006
［ここで、
Ｒ1Bは水素原子、アルコキシ、ジオキソール、フェニル、ベンゾイル及びフェニルチオ基（ここで、フェニル基はハロゲン原子、次の基：ヒドロキシル、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ、トリフルオルメチル、シアノ、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ及びテトラゾリル基から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）を表わし、
Ｒ2B及びＲ3Bは同一であっても異なっていてもよく、
（ａ）ハロゲン原子、メルカプト基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、ヒドロキシル基、多くとも４個の炭素原子を含有するアルコキシ及びアシル基、シアノ基、ニトロ基、ベンゾイル基、並びに
（ｂ）Ｒ4B及び−ＯＲ4B基
｛ここで、
・Ｒ4Bは次式
−（ＣＨ2）m3−Ｓ（Ｏ）m2−ＸB−Ｒ10B
（ここで、ｍ３は０及び１の整数を表わし、ｍ２は０〜２の整数を表わし、
ＸB−Ｒ10Bはアミノ基を表わすか、或いは
ＸBは単結合又は−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−及び−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ11B−基を表わし、Ｒ10Bはメチル、エチル、プロピル、ビニル、アリル、ピリジル、フェニル、ピリミジニル、テトラゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、キノリル又はフリル基を表わし、これらのアルキル基及びアルケニル基の全てはハロゲン原子、ヒドロキシル、多くとも４個の炭素原子を含有するアルコキシ基、トリフルオルメチル、ニトロ、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、テトラゾリル及びフェニル基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく、フェニル基の全てはハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも４個の炭素原子を含有するアルコキシ基、シアノ及びテトラゾリル基から選択される１個以上の基により置換されていてもよく、Ｒ11Bは水素原子又はＲ10Bについて定義した意味を表わす。）
の基を表わすか、或いは
・Ｒ4Bは水素原子、多くとも６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル若しくはアルケニル、次の基：シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、テトラゾリル又はイミダゾリル基を表わし、これらの基の全ては、
−−ハロゲン原子、
−−ヒドロキシル、メルカプト、アシルチオ、トリフルオルメチル、トリフルオルメチルチオ、トリフルオルメトキシ、シアノ、アジド、ニトロ、ホルミル、
−ＳＯ3Ｈ、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ基、
−多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル、アルキルチオ、アシル、アシルオキシ及びアルコキシ基、フェニル及びフェニルチオ基（これらの基の全てはそれ自体ハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも４個の炭素原子を含有するアルコキシ基、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ、シアノ、ニトロ及びフェニル基から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）、及び
−−イソオキサゾリル、ピロリジニル、ピロリジニルカルボニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、ジアゾリル、ピペリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル基（これらの基の全てはメチル、エチル又はニトロ基により置換されていてもよい。）、
−−次式
0003950475.tif 000007
（ここで、
Ｒ6B及びＲ7B又はＲ8B及びＲ9Bは同一であっても異なっていてもよく、水素原子、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル基（ハロゲン原子、ヒドロキシル基又は多くとも４個の炭素原子を含有するアルコキシ基から選択される１個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。）、フェニル、ベンジル、フェネチル、アゼピン、ピペリジル、モルホリン、ピロリジニル、ピペラジニル基から選択されるか、或いは
一方でＲ6B及びＲ7B、他方でＲ8B及びＲ9Bはそれぞれそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式基を形成し、これらの同一又は異なった基は次の基：イミダゾリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペラジニル、フェニルピペラジニル、ピペリジル、オキサゾリル、モルホリニル及びチオモルホリニル、アゼピン、インドリル基（これらの基はハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ，アシル、トリフルオルメチル基、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ基、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ、テトラゾリル、オキサゾリル及びフェニル基から選択される１個以上の同一又は異なる基により置換されていてもよい。）から選択される）
の基
から選択される１個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。｝から選択され、
ＹBはフェニル基（ハロゲン原子、ジオキソール基、シアノ、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ若しくはカルボキシカルボニル基、テトラゾリル基及び前記のような−（ＣＨ2）m3−Ｓ（Ｏ）m2−ＸB−Ｒ10B基から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）を表わす。］
の化合物［この式（ＩB）の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態にあり得る。］並びに式（ＩB）の化合物の無機及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩に相当する前記の式（Ｉ）の化合物にある。
本発明の全く特別の主題は、次の条件：
・Ｙがフェニル基（一緒になってジオキソールを形成する２個の基により置換されていてもよく、またハロゲン原子、アルコキシ、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ若しくはカルボキシカルボニル基から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）を表わすこと、又は
・Ｒ2B及びＲ3Bの少なくとも一方が次の基：
−前記のような−（ＣＨ2）m3−Ｓ（Ｏ）m2−ＸB−Ｒ10B基、
−遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ基により置換されたアルキル基、
−ホルミル基、
−遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ基、及び
−アリール基
から選択されること
の一方又は両方が満たされる前記の式（ＩB）の化合物［この式（ＩB）の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態にあり得る。］並びに式（ＩB）の化合物の無機及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩に相当する前記の式（Ｉ）の化合物にある。
前記のような−（ＣＨ2）m3−Ｓ（Ｏ）m2−ＸB−Ｒ10B基は、特に、ＸB−Ｒ10B基が下記の基：
0003950475.tif 000008
（ここで、ｎ３は０〜３の整数を表わし、Ｖは単結合又は−ＮＨ−及び−Ｏ−基を表わし、Ｖ1及びＶ2は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、特に塩素又は臭素原子、アルコキシ基、特にメトキシ基を表わし、Ｖ4は水素原子又はアルキル若しくはアルケニル基、特にメチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル又はアリルを表わす。）
を表わす基を表わすことができる。
従って、前記のような−（ＣＨ2）m3−Ｓ（Ｏ）m2−ＸB−Ｒ10B基は、例えば、次の基：
0003950475.tif 000009
を表わすことができるが、これらに限定されない。
本発明のさらに特定の主題は、
Ｒ1が水素原子、アルコキシ、ジオキソール、フェニル、ベンゾイル及びフェニルチオ基（ここで、フェニル基はヒドロキシル又は多くとも４個の炭素原子を含有するアルコキシ基により置換されていてもよい。）を表わし、
Ｒ2及びＲ3が同一であっても異なっていてもよく、ハロゲン原子、遊離の、塩形成された若しくは多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル基によりエステル化されたカルボキシ基、ホルミル基、次の基：テトラゾリル、フェニル、フェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル及びアルキルスルフィニル基から選択され、これらの全ての基はハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも４個の炭素原子を含有するアルコキシ基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基及びフェニル基（これ自体はヒドロキシル又は多くとも４個の炭素原子を含有するアルコキシ基により置換されていてもよい。）から選択される１個以上の基により置換されていてもよく、
Ｙがフェニル基（一緒にジオキソールを形成する２個の基により及び１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい。）を表わす
式（ＩC）の化合物に相当する式（Ｉ）の化合物［この式（Ｉ）の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。］並びに式（Ｉ）の化合物の無機及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩にある。
さらに、本発明の特定の主題は、
Ｒ1が水素原子、１，３−ジオキソラン、フェニル、ベンゾイル及びフェニルチオ基（ここで、フェニル基はヒドロキシル又は多くとも４個の炭素原子を含有するアルコキシ基により置換されていてもよい。）を表わし、
Ｒ2がハロゲン原子、アルキルチオ基（線状又は分岐状のアルキル基は多くとも４個の炭素原子を含有し、フェニル基（これ自体はヒドロキシル又は多くとも４個の炭素原子を含有するアルコキシ基により置換されていてもよい。）により置換されていてもよい。）及びフェニルチオ基（フェニル基はアルコキシにより置換されていてもよい。）を表わし、
Ｒ3がホルミル又は遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ基を表わし、
Ｙがハロゲン原子により及び一緒にジオキソールを形成する２個の基により置換されてたフェニル基を表わす
式（ＩD）の化合物に相当する式（Ｉ）の化合物［この式（Ｉ）の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。］並びに式（Ｉ）の化合物の無機及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩にある。
本発明の主題である化合物のうちでも、特に下記の化合物：
・１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ）−２−（フェニルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサアルデヒド、
・４−ブロム−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
・１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ）−２−（フェニルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
・１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（４−メトキシフェニル）チオ）−２−（フェニルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
・１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２，４−ビス（（４−メトキシフェニル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
・１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（３，４−ジメトキシフェニル）チオ）−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、並びに
・これらの塩類
に相当する式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
また、本発明の主題は、前記のような式（Ｉ）の化合物の製造方法にあり、これは、
・次式（II）
0003950475.tif 000010
（ここで、Ｒ'1はＲ1について前記した意味を有するが、その任意の反応性官能基は保護基により保護されていてもよい。）
の化合物に次式（III）
0003950475.tif 000011
（ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｙ’はＹについて前記した意味を有するが、その任意の反応性官能基は保護基により保護されていてもよい。）
の化合物を反応させて次式（IV1）
0003950475.tif 000012
（ここで、Ｒ'1及びＹ’は前記の意味を有する。）
の化合物を得、式（IV1）の化合物をハロゲン化反応に付して次式（IV2）
0003950475.tif 000013
（ここで、Ｒ'1、Ｈａｌ及びＹ’は前記の意味を有する。）
の化合物を得るか、或いは
・次式（VIII）
0003950475.tif 000014
（ここで、Ｈａｌは前記の意味を有する。）
の化合物に前記のような式（III）の化合物を反応させるか又は保護基Ｐを作用させて次式（IX）
0003950475.tif 000015
（ここで、Ｈａｌは前記の意味を有し、Ｗは−ＣＨ2−Ｙ’（Ｙ’は前記の通り。）か又は窒素原子の保護基を示すＰを表わす。）
の化合物を得、この式（IX）の化合物をハロゲン−金属交換反応に付し、次いで次式（Ｘ）、（Ｘ'）、（XI）、（XII）又は（XII'）
0003950475.tif 000016
（ここで、Ｌ1及びＬ'1は同一であっても異なっていてもよく、前記のようなアルキル、アルケニル又はアリール基を表わす。）
の求電子性化合物と反応させて次式（XIII）
0003950475.tif 000017
（ここで、Ｈａｌ及びＷは前記の意味を有し、Ｒ"1はアリール−若しくはアルキル−カルボニル、アリール−若しくはアルキル−ヒドロキシメチル又はアリールチオ基（ここで、アリール及びアルキル基は前記の意味を有し、またその任意の反応性官能基は保護基により保護されていてもよい。）を表わす。）
の化合物を得、式（IV2）及び（XIII）の化合物をハロゲン原子の一つにハロゲン−金属交換反応に付し、次いでＣＯ2又はＤＭＦ又は次式（Ｖa）、（Ｖb）、（VIa）、（VIb）若しくは（VIc）
0003950475.tif 000018
（ここで、Ｚ1は置換されていてもよいアルキル、アルケニル又はアリール基を表わすが、その任意の反応性官能基は保護基により保護されていてもよく、ａｌｋは多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす。）
の求電子性化合物を反応させて次式（Ｉ1）
0003950475.tif 000019
（上記の式（Ｉ1）及び（XIV）において、Ｒ'1、Ｒ"1、Ｈａｌ、Ｙ’及びＷは前記の意味を有し、Ｚ3はカルボキシ、ホルミル基、は前記のようなＳ−Ｚ1又はＫ−Ｏ−ａｌｋ基
0003950475.tif 000020
を表わす。）
の化合物をそれぞれ得、式（Ｉ1）又は（XIV）の化合物においてＺ3がホルミル基又はエステル化されたカルボキシ基を表わすときは、これらの化合物に次式（VII）
Ｚ2−Ｓ−Ｍ            （VII）
（ここで、Ｓは硫黄原子を表わし、Ｍはナトリウム、カリウム又は銅のような金属を表わし、Ｚ2は置換されていてもよいアルキル、アルケニル又はアリール基を表わすが、その任意の反応性官能基は保護基により保護されていてもよい。）
の化合物を反応させて次式（Ｉ2）
0003950475.tif 000021
（上記の式（Ｉ2）及び（XV）において、Ｒ'1、Ｒ"1、Ｙ’、Ｚ2及びＷは前記の意味を有し、Ｚ4はホルミル基又はエステル化されたカルボキシ基を表わす。）
の化合物をそれぞれ得、式（Ｉ2）及び（XV）の化合物においてＺ4がホルミル基を表わすときはこれらの化合物を酸化又は還元反応に付して次式（Ｉ3）
0003950475.tif 000022
（上記の式（Ｉ3）及び（Ｉ4）において、Ｒ'1、Ｒ"1、Ｚ2、Ｙ’及びＷは前記の意味を有し、Ｚ5はＣＨ2ＯＨ基又は遊離の若しくは線状若しくは分岐状の多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル基によりエステル化されたカルボキシ基を表わす。）
の化合物をそれぞれ得、式（XV）又は式（Ｉ4）において、Ｗが前記のようなＰを表わす場合には、前記のようなＰによりブロックされたアミン官能基を遊離化させた後に、前記のような式（III）の化合物を反応させて次式（Ｉ5）
0003950475.tif 000023
（ここで、Ｒ"1及びＹ’は前記の意味を有し、Ｒ"2及びＲ"3の一方は前記のようなＺ4又はＺ5を無関係に表わし且つ他方は前記のようなＳ−Ｚ2を表わす。）
の化合物を得るか、或いは
・次式（XVI）
0003950475.tif 000024
（ここで、Ｒ'1は前記の意味を有し、Ｒ'2及びＲ'3はそれぞれＲ2及びＲ3について前記した意味を有するが、その任意の反応性官能基の保護基により保護されていてもよい。）
の化合物に前記のような式（III）の化合物を反応させて次式（Ｉ'）
0003950475.tif 000025
（ここで、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'3及びＹ’は前記の意味を有する。）
の化合物を得、得られた式（Ｉ1）、（Ｉ2）、（Ｉ3）、（Ｉ4）、（XIV）、（XV）、（Ｉ5）及び（I'）はそれ自体式（Ｉ）の化合物であることができ、さらに式（Ｉ）の化合物又はその他の化合物を得るために、上記の式の化合物に所望により及び必要に応じて下記の転化反応：
（ａ）酸官能基のエステル化反応、
（ｂ）エステル官能基の酸官能基へのけん化反応、
（ｃ）エステル官能基のアシル官能基への転化反応、
（ｄ）シアノ官能基の酸官能基への転化反応、
（ｅ）酸官能基のアミド官能基、次いで随意としてのチオアミド官能基への転化反応、
（ｆ）カルボキシ官能基のアルコール官能基への還元反応、
（ｇ）アルコキシ官能基のヒドロキシル基への転化反応又はヒドロキシル官能基のアルコキシ官能基への転化反応、
（ｈ）アルコール官能基のアルデヒド、酸又はケトン官能基への酸化反応、
（ｉ）ホルミル基のカルバモイル基への転化反応、
（ｊ）カルバモイル基のニトリル基への転化反応、
（ｋ）ニトリル基のテトラゾリル基への転化反応、
（ｌ）アルキルチオ又はアシルチオ基の相当するスルホキシド又はスルホンへの酸化反応、
（ｍ）スルフィド、スルホキシド又はスルホン官能基の相当するスルホキシイミン官能基への転化反応、
（ｎ）オキソ官能基のチオキソ官能基への転化反応、
（ｏ）
0003950475.tif 000026
への転化、次いで再び
0003950475.tif 000027
への転化反応（ここで、Ｌ1は前記の通りである。）、
（ｐ）酸官能基の次式
0003950475.tif 000028
の官能基への転化反応、
（ｑ）β−ケトスルホキシド官能基のα−ケトチオエステル官能基への転化反応、
（ｒ）カルバメートの尿素への転化、特にスルホニルカルバメートのスルホニル尿素への転化反応、
（ｓ）保護された反応性官能基により保持され得る保護基の脱離反応、
（ｔ）無機又は有機酸或いは塩基による相当する塩類を得るための塩形成反応、
（ｕ）ラセミ体の分割された生成物への分割反応
の一つ又は二つ以上の転化反応に任意の順序で付することを特徴とするものであり、このようにして得られる式（Ｉ）の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。
本発明を実施するのに好ましい条件下では、上記の方法は、下記の態様で行うことができる。式（III）の化合物において、ハロゲン原子は、好ましくは臭素原子を表わすが、塩素又は沃素原子も表わすことができる。前記のような式（II）、（VIII）、（XVI）、（XV）及び（Ｉ4）のイミダゾール化合物｛式（XV）及び（Ｉ4）の化合物の場合には、ＷがＰを表わすときには、窒素原子を脱保護した後に｝と前記のような式（III）の化合物とを縮合させて、それぞれ、前記のような式（IV1）及び式（IX）の化合物（ＷがＹ’を表わすとき）、式（Ｉ5）及び式（Ｉ'）の化合物をそれぞれ得るための反応は、例えばジメチルホルムアミド或いはまたジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくはジメチルスルホキシドのような溶媒中で、溶媒の還流温度で又は周囲温度で、好ましくは攪拌しながら行うことができる。反応は、好ましくは、例えば水素化ナトリウム若しくはカリウム、炭酸ナトリウム若しくはカリウム、ナトリウム若しくはカリウムメチラート、ナトリウム若しくはカリウムエチラート、ナトリウム若しくはカリウムｔ−ブチラートのような塩基の存在下に行われる。
前記のような式（IV1）の化合物の式（IV2）の化合物へのハロゲン化反応は、当業者に知られた通常の条件下で、特に、ＣＨ2Ｃｌ2中でＮＢＳを使用し又は酢酸中でＢｒ2を使用することによって行うことができる。
前記のような式（IV2）、（IX）及び（XIII）の化合物は、ｎＢｕＬｉ又はＥｔＭｇＢｒのような有機金属化合物とＴＨＦのような溶媒中でほぼ−７８℃（ｎＢｕＬｉの場合）の温度で及び周囲温度（ＥｔＭｇＢｒの場合）で反応させることによってハロゲン原子上でのハロゲン−金属交換反応に付すことができる。
式（IV2）及び式（XIII）の化合物からそれぞれ式（Ｉ1）及び式（XIV）の化合物へのＣＯ2によるカルボキシル化反応及びＤＭＦによるホルミル化反応は、当業者に知られた通常の条件下で、即ちＴＨＦ中で周囲温度で行うことができる。
Ｚ1及びＺ2は、同一であっても異なっていてもよく、Ｚ1−Ｓ−及びＺ2−Ｓ−がＲ2及びＲ3について前記したような相当する意味を表わすようなアルキル、アルケニル又はアリール基を示し、そしてその任意の反応性官能基は保護基により保護されていてもよい。
Ｌ1及びＬ'1は、同一であっても異なっていてもよく、Ｒ"1が前記したＲ1の意味から選択される相当する意味を表わすようなアルキル、アルケニル又はアリール基を示し、そしてその任意の反応性官能基は保護基により保護されていてもよい。
前記のような式（IV2）又は（XIII）の化合物と前記のような式（VIa）、（VIb）又は（VIc）の化合物とからそれぞれ相当する前記の式（Ｉ1）又は（XIV）の化合物を得るための反応は、ＴＨＦ中で周囲温度でＥｔＭｇＢｒを金属化剤として使用することによって同等の態様で行うことができる。
式（IV2）及び（XIII）の化合物と式（Ｖa）又は（Ｖb）の化合物との反応は、当業者に知られた通常の条件下で、即ち、例えばＴＨＦ中で周囲温度で行うことができる。
式（IX）の化合物と式（Ｘ）、（Ｘ'）、（XI）、（XII）及び（XII'）の化合物との反応は、当業者に知られた通常の条件下で、即ち、例えばＴＨＦ中で周囲温度で行うことができる。
前記のようなＰにより保護された前記のような式（XV）及び式（Ｉ4）の化合物のアミン官能基は、当業者に知られた通常の条件下で遊離化でき、特に、Ｐが−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｓｉ（ＣＨ3）3基を表すときは、水素原子はＴＦＡ中で又は弗化物イオンの存在下に遊離化できる。
けん化反応は、当業者に知られた通常の方法により、例えば、メタノール、エタノール、ジオキサン又はジメトキシエタンのような溶媒中で苛性ソーダ若しくはカリ又は炭酸セシウムの存在下に行うことができる。
式（Ｉ2）及び（XV）の化合物のそれぞれ式（Ｉ3）及び式（Ｉ4）の化合物への還元又は酸化反応は、当業者に知られた通常の方法により行うことができる。
Ｒ'1、Ｒ"1、Ｒ'2、Ｒ"2、Ｒ'3及びＲ"3の意味に従って、式（Ｉ1）、（Ｉ2）、（Ｉ3）、（Ｉ4）、（Ｉ5）、（XIV）、（XV）及び（Ｉ'）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を構成し、又は前記のような反応（ａ）〜（ｕ）のうちの一つ又は二つ以上の反応に付すことによって式（Ｉ）のその他の化合物に転化することができる。
この場合に、前記の反応のある種の化合物により保有され得る種々の反応性官能基は、必要ならば、保護することができる。それらの保護基は、例えば、適当な保護基により保護できるヒドロキシル、アシル、遊離のカルボキシ基又はアミノ及びモノアルキルアミノ基である。
反応性官能基の保護の限定的でない下記の例を挙げることができる。
−ヒドロキシル基は、例えば、アルキル基、例えばｔ−ブチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル又はアセチルにより保護することができる。
−アミノ基は、例えば、アセチル、トリチル、ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニル、フタルイミド基又はペプチドの化学から知られるその他の基により保護することができる。
−ホルミル基のようなアシル基は、例えば、ジメチルケタール若しくはジエチルケタール、エチレンジオキシケタール又はジエチルチオケタール若しくはエチレンジチオケタールのような環状又は非環状のケタール又はチオケタールの形で保護することができる。
−前記のような化合物の酸官能基は、所望ならば、例えば塩化メチレン中で例えば１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の存在下に周囲温度で第一又は第二アミンによりアミド化することができる。
−酸官能基は、例えば、容易に解裂できるエステル、例えばベンジル若しくはｔ−ブチルエステル又はペプチドの化学において知られたエステルにより形成されるエステルの形で保護することができる。
式（Ｉ1）、（Ｉ2）、（Ｉ3）、（Ｉ4）、（Ｉ5）、（XIV）、（XV）及び（Ｉ'）の化合物に所望により又は必要に応じて付すことができる反応は、以下に示すように行うことができる。
（ａ）前記のような化合物は、所望ならば、存在し得るカルボキシ官能基に対してエステル化反応を行うことができる。これは当業者に知られた通常の方法により行うことができる。
（ｂ）前記の化合物のエステル官能基の酸官能基への随意の転化反応は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件下に、特に、例えばメタノールのようなアルコール媒体中で苛性ソーダ若しくは苛性カリによる又は塩酸若しくは硫酸による酸又はアルカリ加水分解によって行うことができる。
（ｃ）エステル官能基
0003950475.tif 000029
（ここで、Ｅ1は置換されていてもよく且つ保護されていてもよいアルキル又はアリール基を表すことができる。）に対するアシル官能基
0003950475.tif 000030
としての付加反応は、特に炭素陰イオン
0003950475.tif 000031
（ここで、Ｅ2、Ｅ3及びＥ4は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、次の基：アルキル、アルキルチオアリール、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、アシル、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシから選択され、これらのアルキル、アルキルチオ及びアリール基は前記のように置換されていてもよく且つ保護されていてもよい。）の作用によって行うことができる。
このような反応は、特に実験の部に記載のように又は当業者に知られた通常の方法により行われる。
（ｄ）前記のような化合物の存在し得るシアノ官能基は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件下に、例えば、硫酸と氷酢酸と水との混合物（これらの三者の化合物は等割合であるのが好ましい。）のような酸媒体中で又は苛性ソーダ、エタノール及び水の混合物中で還流下に行われる二重加水分解によって酸官能基に転化することができる。
（ｅ）酸官能基のアミド官能基への転化反応は、特に、当業者に知られた通常の条件に従って、例えばＳＯＣｌ2に作用により酸クロリドを形成させ、次いで上記のようにアミド化することによって、或いは上記の酸の直接アミド化によって行うことができる。
特に、次式
0003950475.tif 000032
の基は、特に、例えばトルエン又はベンゼンのような溶媒中でＳＯＣｌ2の作用によって酸官能基を酸クロリドに転化し、次いで次式
0003950475.tif 000033
のアミンを反応させることにより得ることができる。
このようにして得られたアミドは、次いで所望ならば、特にトルエン中でロウエッソン試薬を作用させることによりチオアミドに転化することができる。
（ｆ）前記の化合物の存在し得る遊離の又はエステル化されたカルボキシ官能基は、所望ならば、当業者に知られた通常の方法によりアルコール官能基に還元することができる。存在し得るエステル化されたカルボキシ官能基は、所望ならば、当業者に知られた方法により、特に、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン若しくはエチルエーテルのような溶媒中で水素化アルミニウムリチウムによってアルコール官能基に還元することができる。
前記のような化合物の存在し得る遊離のカルボキシ基は、所望ならば、特に水素化硼素によってアルコール官能基に還元することができる。
（ｇ）前記の化合物の特にメトキシ基のような存在し得るアルコキシ基は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件下で、例えば、塩化メチレンのような溶媒中で三臭化硼素により、ピリジン臭化水素酸塩若しくは塩酸塩により又は還流下の水若しくはトリフルオル酢酸中で臭化水素酸若しくは塩酸によりヒドロキシル官能基に転化することができる。
（ｈ）前記の存在し得るアルコール官能基は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件下で酸化させることにより、例えば、アルデヒドを得るために酸化マンガンを作用させ又は酸を得るためにジョーンズ試薬を作用させることによりアルデヒド又は酸官能基に転化することができる。
（ｉ）及び（ｊ）ホルミル基のカルバモイル基への転化並びにカルバモイル基のニトリル基への転化反応は、特にＲ3及びＲ4のために、当業者に知られた通常の条件下で、例えば、ケトニトリル及びアミンによる置換を経由する方法（Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１９７１，ｐ．７３３）によって行われる。
（ｋ）前記の化合物の存在し得るニトリル官能基は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件下で、例えば、次の参照文献：コジマ他  Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．３３，ｐ．３３７（１９７１）に記載のようにして、例えばナトリウムアジドのような金属アジド又はトリアルキル錫アジドをニトリル官能基に付加環化させることによりテトラゾリル基に転化することができる。
（１）前記のような化合物の存在し得るアルキルチオ又はアリールチオ基は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件下で、例えば、過酢酸又はｍ−クロル過安息香酸のような過酸により或いは例えば塩化メチレン又はジオキサンのような溶媒中で周囲温度でオゾン、オキソン、過沃素酸ナトリウムにより、相当するスルホキシド又はスルホン官能基に転化することができる。
スルホキシド官能基は、アルキルチオ又はアリールチオ基を含有する化合物と反応剤、特に過酸との等モル混合物を使用することによって得ることができる。
スルホン官能基は、アルキルチオ又はアリールチオ基を含有する化合物と過剰の反応剤、特に過酸との混合物を使用することによって得ることができる。
（ｍ）前記の化合物の存在し得るスルフィド、スルホキシド又はスルホン官能基は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件下で相当するスルホキシミン官能基に転化することができる。スルホキシミン官能基を含有する化合物の製造例を以下に説明するが、これらに限定されない。
しかして、例えば、Ｎ−（アリールスルホニル）スルホキシミンのような化合物であって、例えば，Ｘ’により表わされるアリール基がトルエン基である場合のものを製造するためには、このスルホキシミンは、例えば、次の文献：Ｃ．Ｒ．ジョンソン他、Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．９５，ｐ．４２８７（１９７３）に記載のように、相当するスルホキシド，即ち−Ｓ（Ｏ）ＣＨ3に窒化ｐ−トルエンスルホニルを好ましくは銅の存在下に作用させることによて得ることができる。
また、使用される他の方法は、例えば次の参照文献：Ｋ．アクタガワ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４９，ｐ．２２８２（１９８４）に記載のように、Ｎ−トシルスルフィルイミン（これ自体はスルホキシドから例えばクロラミンＴの作用によって製造される。）を相移動条件下に例えば次亜塩素酸ナトリウムのような酸化剤により処理することからなる。
（ｎ）オキソ官能基のチオキソ官能基への転化反応は、特にロウエッソン試薬により前記した条件下で行うことができる。
（ｏ）
0003950475.tif 000034
への転化反応は、特に、ジオキサン中で酸化マンガンを使用して行うことができる。
また、
0003950475.tif 000035
への逆の転化反応は、特に、エタノール中で水素化硼素ナトリウムを使用して行うことができる。
（ｐ）酸官能基のテトラゾリルカルボキシ官能基への転化反応は、例えば、酸官能基を前記のように酸クロリドに予め転化し、次いでこのようにして得られた酸クロリドに、当業者に知られた通常の条件に従って、ＣｕＣ≡Ｎを作用させて
0003950475.tif 000036
を得、この基を例えばトルエン中で化合物Ｓｎ（Ｂｕ）3Ｎ3の作用によって次式
0003950475.tif 000037
の基に転化することによって行うことができる。
（ｑ）β−ケトスルホキシド官能基のα−ケトチオエステル官能基への転化反応は、例えば、塩化メチレン中で例えばＮ−ブロムスクシンイミド（ＮＢＳ）を作用させることによりケトスルホキシドのα−位を臭素化し、次いでプメラー反応をトリフルオル酢酸と塩化メチレンとの混合物又は硫酸とジオキサンとの混合物中で行うことにより達成することができる。
特に、上記の（ｃ）及び（ｑ）において説明したように、下記の反応図式を示すことができる。
0003950475.tif 000038
（これらの化合物において、Ｒ'1及びＹ’は前記の意味を有し、Ｒは前記のように置換されていてもよいアルキル又はアリール基を表す。）
（ｒ）カルバメートの尿素への転化、特にスルホニルカルバメートのスルホニル尿素への転化反応は、例えば、適当なアミンの存在下にトルエンのような溶媒の還流下に行うことができる。
（ｓ）保護基、例えば前記したような保護基の除去は、当業者に知られた通常の条件下で、特に塩酸、ベンゼンスルホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸、ぎ酸又はトリフルオル酢酸により行われる酸加水分解によって或いは接触水素化によって行うことができる。
フタルイミド基はヒドラジンによって除去することができる。
使用できる各種の保護基のリストが、例えばフランス特許ＢＦ２,４９９,９９５号に見出される。
（ｔ）前記した化合物は、所望ならば、当業者に知られた通常の方法に従って、例えば、無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基を使用するけん反応に付すことができる。
（ｕ）前記した化合物の光学活性形は、当業者に知られた通常の方法に従って、ラセミ体を分割することによって製造することができる。
このような反応の例は、例えば、後記の製造例において示す。
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸付加塩は、有用な薬理学的性質を有する。
前記の式（Ｉ）の化合物は、エンドセリン受容体に対する拮抗性を付与されており、従って特にエンドセリンの作用効果の抑制剤、特にエンドセリンにより誘発された血管収縮性及び高血圧作用の抑制剤である。特に、抗虚血作用が顕著であり、エンドセリンの血管収縮活性は除去される。
また、式（Ｉ）の化合物は、全ての種類の細胞のレベルで、特に平滑筋細胞、ニューロン細胞及び骨細胞のレベルでエンドセリンの刺激効果に対抗することができる。
従って、これらの性質は、これらを治療上使用するのを正当化させ、従って本発明の主題は前記の式（Ｉ）により定義される化合物［この式（Ｉ）の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。］並びに式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる無機及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩よりなる薬剤にある。
本発明の特定の主題は、前記の式（ＩA）及び式（ＩB）により定義される化合物［この式（ＩA）及び式（ＩB）の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。］並びに式（ＩA）及び式（ＩB）の化合物の製薬上許容できる無機及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩よりなる薬剤にある。
また、本発明のさらに特定の主題は、前記の式（ＩC）により定義される化合物［この式（ＩC）の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。］並びに式（ＩC）の化合物の製薬上許容できる無機及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩よりなる薬剤にある。
さらに、本発明のさらに特定の主題は、前記の式（ＩD）により定義される化合物［この式（ＩD）の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。］並びに式（ＩD）の化合物の製薬上許容できる無機及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩よりなる薬剤にある。
また、本発明の一層特定の主題は、後記の実施例に記載の化合物、特に下記の式（Ｉ）の化合物：
・１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ）−２−（フェニルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサアルデヒド、
・４−ブロム−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
・１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ）−２−（フェニルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
・１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（４−メトキシフェニル）チオ）−２−（フェニルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
・１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２，４−ビス（（４−メトキシフェニル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
・１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（３，４−ジメトキシフェニル）チオ）−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、並びに
・これらの製薬上許容できる無機及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩
よりなる薬剤にある。
本発明の主題である薬剤は、例えば、あらゆる血管痙縮の治療に、脳出血後の治療に、冠状動脈痙縮、末梢血管痙縮の治療に、並びに腎不全の治療に使用することができる。また、これらの薬剤は、心筋梗塞、鬱血性心不全の治療に、血管形成後の狭窄の再発の予防に、アテローム性動脈硬化症及びある種の形態の高血圧症、特に肺動脈高血圧症の治療に、並びに喘息の治療に使用することもできる。
さらに、本発明の主題の薬剤は、骨粗鬆症、前立腺過形成の治療に及びニューロン防護剤として使用することができる。
また、本発明は、前記のような薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有する製薬組成物まで及ぶ。
上記のような製薬組成物は、経口的に、直腸経路で、非経口的に又は皮膚若しくは粘膜はの局部的な適用の場合には局所的に、或いは静脈内又は筋肉内注射により投与することができる。
これらの製薬組成物は、固体でも液体でもよく、人の医薬として慣用されている製剤形状で、例えば無味の若しくは糖衣錠剤、カプセル、顆粒、座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム、ゲル及びエーロゾル調合剤の形態で提供できる。これらは通常の方法で調製される。活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性若しくは非水性のビヒクル、動物性若しくは植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤、保存剤と配合することができる。
通常の薬用量は、使用化合物、治療患者及び疾病によって変わるが、例えば成人について経口投与で１日当たり１〜３００ｍｇであってよく、又は静脈内経路で１日当たり１〜１００ｍｇであってよい。
式（II）及び（XVI）のある種の出発化合物は、既知であって、例えばヨーロッパ特許ＥＰ０，１６８，９５０に記載のように製造することができる。
式（II）及び（XVI）のその他の出発物質は、特にヨーロッパ特許ＥＰ０，４６５，３６８に記載のように製造することができる。
式（II）及び（XVI）のある種の出発化合物は、市販製品であり、たとえば、式（II）の下記の物質：
２−フェニルイミダゾール（アルドリッチ社）
がそうである。
式（XVI）の市販製品の例は、ヨーロッパ特許ＥＰ０，４６５，３６８又はＥＰ０，５０３，１６２に記載されている。
また、式（II）及び（XVI）のある種の化合物は、特に、式（II）の化合物から、例えば、前記の（ａ）〜（ｕ）の反応の一つ以上を前記のような条件下に行うことによって製造することもできる。
また、式（XVI）のある種の化合物は、前記の式（II）の化合物を一ハロゲン化して次式（Ｐ1）
0003950475.tif 000039
（ここで、Ｒ'1及びＰは式（II）の化合物について示した意味を有する。）
の化合物となし、式（Ｐ1）の化合物を、当業者に知られたハロゲン−金属反応に従って交換した後、当業者に知られた方法に従って、特に、例えば式（XIII）の化合物から式（XIV）の化合物に至るまでの前記した同じタイプの反応によって、適当な求電子化合物と反応させることにより得ることができる。
式（VIII）の出発化合物は、市販されており、例えばアルドリッチ社からの２，４，５−トリブロムイミダゾールであり、又は当業者に知られた通常の方法により製造することができる。
式（Ｖa）、（Ｖb）、（VIa）、（VIb）及び（IVc）の出発物質は市場で入手でき、特に
・式（Ｖa）又は（XI）の化合物
−ｓｅｃ−ブチルジスルフィド
−エチルジスルフィド
−イソプロピルジスルフィド
−メチルジスルフィド
−ベンジルジスルフィド
−フェニルジスルフィド
−プロピルジスルフィド
・式（Ｖb）又は（XII）の化合物
−メタンチオスルホン酸メチル
−ベンゼンチオスルホン酸フェニル
・式（VIa）の化合物
−クロルぎ酸メチル
−クロルぎ酸ベンジル
−クロルぎ酸イソブチル
−クロルぎ酸エチル
−クロルぎ酸Ｎ−プロピル
・式（VIb）の化合物
−炭酸ジメチル
−炭酸ジエチル
・式（VIc）の化合物
−しゅう酸ジ−ｔ−ブチル
−しゅう酸ジエチル
−しゅう酸ジメチル
が挙げられる。
式（Ｘ）、（Ｘ'）及び（XII'）の出発化合物は市販製品であって、特に
・式（Ｘ）の下記の化合物
−ベンズアルデヒド又はブタナール
・式（Ｘ'）の下記の化合物
−塩化ベンゾイル又はブチリル
・式（XII'）の下記の化合物
−塩化メシル
−塩化トシル
が挙げられる。
式（III）の化合物のいくつかの製造方法は、特にヨーロッパ特許ＥＰ０，４６５，３６８に記載されている。
また、式（III）の化合物の製造例が文献に記載されており、その例は特に米国特許第４，８８０，８０４号に又は例えば参照文献Ｃｈｅｍ．ａｎｄ  Ｉｎｄ．Ｎｏ．７、１９８７年７月（ホワード及びコルクホーン）、ｐ．６１２〜６１７に示されている。
特に、塩化６−クロルピペロニルである式（III）の化合物は、ジャンセン社から商業的に入手できる。
最後に、本発明の主題は、新規な工業用化合物としての式（IV1）、（IV2）、（XIII）、（XIV）及び（XV）（ここで、Ｙ’がハロゲン原子及びジオキソール基から選択される１個以上の基により置換されていてもよいフェニル基を表わし、その随意の反応性官能基は保護基により保護されていてもよい。）の化合物にある。
従って、本発明の特定の主題は、エンドセリン受容体の異常な刺激から生じる疾患の治療を意図した製薬組成物の製造のための前記の式（Ｉ）の化合物の用途にある。
本発明のさらに特定の主題は、エンドセリンにより誘発される高血圧症の治療を意図した製薬組成物の製造のための前記の式（Ｉ）の化合物の用途にある。
本発明のさらに特定の主題は、全ての血管痙縮の治療並びに脳出血後及び腎不全の治療を意図した製薬組成物の製造のための前記の式（Ｉ）の化合物の用途にある。
また、本発明の主題は、心筋梗塞の治療及び血管形成後の狭窄の再発の予防を意図した製薬組成物の製造のための前記の式（Ｉ）の化合物の用途にある。
下記の実施例は本発明を例示するものであり、それを何ら制限するものではない。
例１：４−ブロム−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−（フェニルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサアルデヒド
工程１：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２，４，５−トリブロム−１Ｈ−イミダゾール
２５ｇの２，４，５−トリブロムイミダゾールを５００ｍｌのジメチルホルムアミドに導入し、４．３ｇの水素化ナトリウムを添加する。周囲温度で１０分間攪拌し続ける。次いで、１８．４ｇの塩化クロルピペロニル、次いで２５ｇの沃化ナトリウムを反応媒体に添加し、周囲温度で１５分間攪拌し続ける。
最後に反応媒体を３ｌの水に注入し、次いで分離し、十分に水洗し、次いで２５０ｍｌのエタノール、２５０ｍｌのイソプロパノール、次いで最後に２５０ｍｌのイソプロピルエーテルにより順次に洗浄する。
乾燥した後、３１．５ｇの所期の化合物（クリーム色固体）を集めた。Ｍｐ＝２２５℃。
ＩＲ：ＣＨＣｌ3（ｃｍ-1）
＝Ｃ−ＮＨの不存在
芳香族＋複素環  １６２４−１５０６−１４９７−１４８５
工程２：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４，５−ジブロム−２−（フェニルチオ）−１Ｈ−イミダゾール
上記工程１で得た４．７３ｇの化合物を１００ｍｌの塩化メチレン／硫酸エーテル混合物（２０／８０）に導入し、これに３．５ｍｌの臭化エチルマグネシウムを滴下し、反応媒体を周囲温度で３０分間攪拌し続ける。
次いで、得られた反応媒体に２．９ｇのべンゼンチオスルホン酸フェニルを導入する。周囲温度で２時間攪拌し続ける。
反応媒体を希塩酸を添加することにより加水分解し、酢酸エチルで抽出し、十分に水洗し、次いで乾燥した後、クリーム色固体を得た。これを５０ｍｌのエタノール中でペースト状にして精製する。このようにして、３．３５ｇの所期化合物を得た。
Ｍｐ＝１６５℃。
ＩＲ：ＣＨＣｌ3（ｃｍ-1）
複素環＋芳香族  １５８５−１５０８−１４８４
0003950475.tif 000040
工程３：４−ブロム−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−（フェニルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサアルデヒド
上記工程２で得た６．４ｇの化合物を１００ｍｌのテトラヒドロフランに導入し、９．３ｍｌの臭化エチルマグネシウムを滴下する。反応媒体を周囲温度で３０分間攪拌し続ける。
次いで、得られた反応媒体に５等量のジメチルホルムアミドを導入する。
周囲温度で２時間攪拌し続ける。
反応媒体を希塩酸の添加により加水分解し、酢酸エチルで抽出し、十分に水洗し、次いで乾燥した後、褐色固体を集めた。これを溶離剤として塩化メチレンを使用してシリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。５ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１５５℃。その５００ｍｇを２５ｍｌのエタノールから再結晶し、遠心分離し、次いで乾燥し後、４２０ｍｇの所期化合物（白色固体）を得た。Ｍｐ＝１５５℃。
ＩＲ：ＣＨＣｌ3（ｃｍ-1）
Ｃ＝０    １６６９
芳香族＋複素原子    １６２７−１５８０−１５０５−１４８５
0003950475.tif 000041
例２：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ）−２−（フェニルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサアルデヒド
６２０ｍｇの５０％油中水素化ナトリウムを５０ｍｌのテトラヒドロフランに導入し、これに１．８ｍｌの４−メトキシベンゼンメタンチオールをゆっくりと添加する。周囲温度で１５分間攪拌し続ける。
次いで、このように形成されたチオラートに、３．８ｇの例１の化合物を２５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を添加する。これらの条件下に２時間３０分攪拌し続ける。
最後に、反応媒体を０．１Ｎの苛性ソーダ液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、十分に水洗し、次いで乾燥した後、褐色樹脂状物を集めた。これを溶離剤として塩化メチレン８０／シクロヘキサン２０混合物、次いで塩化メチレン＋２０％酢酸エチルの混合物を使用してシリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
２個の画分、即ち１．９７ｇの所期化合物Ａ（Ｍｐ＝１３５℃）及び同じ操作条件下で生じる１．９８ｇの第二生成物Ｂ：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２，４−ビス（（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサアルデヒドを集めた。
Ａの検査
ＩＲ：ＣＨＣｌ3（ｃｍ-1）
Ｃ＝Ｏ    １６６０
芳香族＋複素環    １６１１−１５８０−１５１３−１５０５−１４８５
0003950475.tif 000042
Ｂの検査
ＩＲ：ＣＨＣｌ3（ｃｍ-1）
フェニルＳの不存在
Ｃ＝Ｏ    １６５５
芳香族＋複素環    １６１２−１５８５−１５１２−１５０８−１４８５
例３：４−ブロム−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサアルデヒド
工程１：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４，５−ジブロム−１Ｈ−イミダゾール
例２の工程２におけるように操作する。例１の工程１で得た６ｇの化合物を３００ｍｌの塩化メチレン／硫酸エーテル混合物（６０／２４０）に導入することにより出発し、これに４．６ｍｌの臭化エチルマグネシウムを滴下し、次いで全体を周囲温度で３０分間攪拌し続け、次いで、得られた反応媒体に１００ｍｌの氷冷水を導入する。
精製し、抽出し、洗浄し、次いで乾燥した後、３．３５ｇの所期化合物（均質クリーム色固体）を集めた。Ｍｐ＝１５０℃。
ＩＲ：ＣＨＣｌ3（ｃｍ-1）
複素環＋芳香族  １６２６−１５０８−１４８４
工程２：４−ブロム−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサアルデヒド
例１の工程３におけるように操作する。上記の工程１で得た９００ｍｇの化合物を１０ｍｌのテトラヒドロフランに導入して開始し、１．７ｍｌの臭化エチルマグネシウムを滴下する。反応媒体を周囲温度で１５分間攪拌し続ける。
次いで、反応媒体に０．９ｍｌ、即ち５等量のジメチルホルムアミドを導入する。周囲温度で２時間攪拌する。
希塩酸を添加することにより反応媒体を加水分解し、抽出し、洗浄し、次いで乾燥した後、クリーム色固体を集めた。これを溶離剤として塩化メチレン＋５％酢酸エチルの混合物を使用してシリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。このようにして６３０ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１３６℃。
ＩＲ：ＣＨＣｌ3（ｃｍ-1）
Ｃ＝Ｏ    １６７０
芳香族＋複素原子    １６２５−１５１０−１４８５
例４：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサアルデヒド
例２におけるように操作する。９０ｍｇの５０％油中水素化ナトリウムを１０ｍｌのテトラヒドロフランに導入して開始し、これに０．２６ｍｌの４−メトキシベンゼンメタンチオールをゆっくりと添加する。
次いで、このように形成されたチオラートに、５８０ｍｇの例３の化合物を５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を導入し、これらの条件下に２時間３０分攪拌し続ける。例２におけるように処理することによって、褐色樹脂状物を集めた。これを溶離剤として塩化メチレン９５／酢酸エチル５混合物を使用してシリカでクロマトグラフィーすることにより精製し、４００ｍｇの生成物を得た。これを２０ｍｌのエタノールから再結晶して精製する。Ｍｐ＝１６０℃。
ＩＲ：ＣＨＣｌ3（ｃｍ-1）
Ｃ＝Ｏ    １６６４
芳香族＋複素環    １６１０−１５８４−１５１３−１５０６−１４８３
0003950475.tif 000043
例５：４−ブロム−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）メチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
工程１：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール
１．４４ｇの２−フェニルイミダゾールを３０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、５５０ｍｇの５０％油中水素化ナトリウムを少量づつ添加し、全体を周囲温度で１５分間放置し、次いで２．０５ｇの塩化６−クロルピペロニルを添加し、反応媒体を周囲温度で終夜放置する。ジメチルホルムアミドを蒸発させ、５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液を添加し、７０ｍｌの塩化メチレンにより３回抽出し、次いで乾燥し、蒸発させ、溶離剤として酢酸エチルを使用してシリカでクロマトグラフィーする。このようにして、２．８ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１６３℃。
工程２：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４，５−ジブロム−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール
上記工程１で得た２．８ｇの化合物を５０ｍｌの塩化メチレンに溶解し、次いで３．６ｇのＮ−ブロムスクシンイミドを少量づつ添加し、反応媒体を周囲温度で終夜放置する。次いで、有機相を１Ｎ苛性ソーダ液、次いで塩化ナトリウム飽和溶液により洗浄し、乾燥し、蒸発させ、エーテル中でペースト状にした後、３．３ｇの初期化合物を得た。Ｍｐ＝１７３℃。
工程３：４−ブロム−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
上記工程２で得た７０６ｍｇの化合物を１５ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解してなる溶液に、７５０μｌの臭化エチルマグネシウムの３Ｍエーテル溶液を周囲温度で滴下し、反応媒体を周囲温度で３０分間放置し、次いで過剰のＣＯ2を溶液中に３０分間吹き込む。飽和塩化アンモニウム溶液により加水分解し、次いで２Ｎ臭化エチルマグネシウム溶液によりｐＨ１まで酸性化し、酢酸エチルにより抽出する。乾燥し、蒸発させた後、残留物を塩化メチレンから再結晶して３１０ｍｇの初期化合物を得た。Ｍｐ＝２１５℃。
例６：４−ブロム−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサアルデヒド
例５の工程２で得た３．７ｇの化合物を８０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解してなる溶液に、５．２ｍｌの臭化エチルマグネシウムの３Ｍエーテル溶液を周囲温度で滴下し、反応媒体を周囲温度で２０分間放置し、次いで５ｍｌの無水ジメチルホルムアミドを添加し、全体を周囲温度でさらに２時間放置する。飽和塩化アンモニウム溶液により加水分解し、酢酸エチルで抽出する。乾燥し、蒸発させた後、固体残留物をエーテル中でペースト状にし、２．５ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１４８℃。
例７：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサアルデヒド
例６の化合物から出発して例２におけるように操作を行う。
６３５μｌのｐ−メトキシベンジルチオールを５０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液に２５０ｍｇの５０％油中水素化ナトリウムを添加し、反応媒体を周囲温度で１５分間放置し、１．７ｇの例６の化合物を添加し、次いで全体を周囲温度で４時間放置し、ジメチルホルムアミドを蒸発させる。残留物を１Ｎ苛性ソーダ液で溶解させ、塩化メチレンで抽出する。有機相を乾燥し、次いで溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン２／８混合物を使用してシリカでクロマトグラフィーする。１．３１ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１２０℃。
例８：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル
例７の化合物から出発して例９におけるように操作を行う。
６００ｍｇの例７の化合物を塩化メチレンに溶解してなる溶液に３０ｍｌのメタノール、１２０μｌの酢酸、２．２５ｇの酸化マンガン及び３００ｍｇのシアン化ナトリウムをそれぞれ添加する。反応媒体を周囲温度で９６時間攪拌し、次いで
0003950475.tif 000044
し、酢酸エチルで洗浄し、蒸発させる。４１０ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１５８℃。
例９：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ）−２−（フェニルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル
９７０ｍｇの例２の化合物を塩化メチレン／メタノール（２５ｍｌ／１００ｍｌ）混合物に導入し、次いで５ｇの酸化マンガン、５００ｍｇのシアン化ナトリウム及び２００μｌの酢酸を順次に添加する。次いで周囲温度で７２時間攪拌する。
反応媒体を分離し、塩化メチレンで洗浄し、次いで真空下に濃縮する。
粗生成物を、溶離剤として塩化メチレンを使用してシリカに迅速に通して精製する。
９１０ｍｇの組成の所期化合物を得た。Ｍｐ＝１３０℃。これを１００ｍｌのエタノールから再結晶する。分離し、次いで乾燥した後、８１５ｍｇの所期化合物（白色固体）を集めた。Ｍｐ＝１３０℃。
ＩＲ：ＣＨＣｌ3（ｃｍ-1）
エステル    １６９９−１４３６
芳香族＋複素環    １６１０−１５８４−１５１３−１５０５−１４８３
0003950475.tif 000045
例１０：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ）−２−（フェニルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
例９で得た５００ｍｇの化合物をエタノール／テトラヒドロフラン混合物（１５ｍｌ／２０ｍｌ）に導入し、１５ｍｌの２Ｎ苛性ソーダ液を添加する。周囲温度で４８時間攪拌する。
次いで反応混合物を２Ｎ塩酸の添加により酸性化し、酢酸エチルで抽出し、十分に水洗し、次いで乾燥した後、３４０ｍｇのクリーム色残留物を集めた。これを溶離剤として酢酸エチル５０／塩化メチレン５０混合物を使用してシリカでクロマトグラフィーする。
２０ｍｌのエタノールから再結晶して精製し、分離し、乾燥した後、１８０ｍｇの所期化合物（白色固体）を集めた。Ｍｐ＝１８０℃。
ＩＲ：ＣＨＣｌ3（ｃｍ-1）
−ＯＨ      ３５１０
−Ｃ＝Ｏ    １７０４−１６５９
共役系      １６１０−１５８０−１５１３−１５０５−１４８３
0003950475.tif 000046
例１１：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル
例８におけるように操作を行う。１ｇの例４の化合物を塩化メチレン／メタノール混合物（２０ｍｌ／５０ｍｌ）に導入して開始し、次いで６ｇの酸化マンガン、７５０ｍｇのシアン化ナトリウム及び４００μｌの酢酸を順次に添加する。次いで周囲温度で４８時間攪拌する。
例９におけるように処理して、７００ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１２３℃。
ＩＲ：ＣＨＣｌ3（ｃｍ-1）
エステル    １７００
芳香族＋複素環    １６１１−１５８０−１５１３−１５０５−１４８３
例１２：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
例１０におけるように操作を行う。６００ｍｇの例１１の化合物をエタノール／テトラヒドロフラン混合物（２５ｍｌ／３０ｍｌ）に溶解し、次いで５０ｍｌの１Ｎ苛性ソーダ液を添加する。
周囲温度で４８時間攪拌し続ける。
例１０におけるように処理することにより、３１０ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１９５℃。
ＩＲ：ヌジョール（ｃｍ-1）
一般吸収ＯＨ／ＮＨ
−Ｃ＝Ｏ    １６９０
芳香族＋複素環    １６１０−１５８３−１５１３−１５０８−１４８８
0003950475.tif 000047
例１３：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（４−メトキシフェニル）チオ）−２−（フェニルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサアルデヒド
例２におけるように操作を行う。５５０ｍｇの５０％油中水素化ナトリウムを５０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、次いで１．４ｍｌの４−メトキシベンゼンチオールを添加する。周囲温度で１５分間攪拌し続ける。
次いで、このように形成されたチオラートに、３．７ｇの例１の化合物を５０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を導入する。これらの条件下に１時間３０分攪拌し続ける。
例２におけるように処理して、二つの画分、即ち３．０２ｇの蝕化合物及び６００ｍｇの例１６の化合物を得た。
ＩＲ：ＣＨＣｌ3（ｃｍ-1）
−Ｃ＝Ｏ    １６６３
芳香族＋複素環    １５９３−１５８０−１５７０−１５０５−１４９４−１４８４  Ｓ−φ−ＣＨ3
例１４：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（４−メトキシフェニル）チオ）−２−（フェニルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル
例９におけるように操作を行う。１ｇの例１３の化合物を塩化メチレン／メタノール混合物（２０ｍｌ／１００ｍｌ）に溶解し、次いで５ｇの酸化マンガン、５００ｍｇのシアン化ナトリウム及び３００μｌの酢酸を順次に添加する。
周囲温度で２４時間攪拌し続ける。
例９におけるように処理することによって、８２０ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１４０℃。
ＩＲ：ＣＨＣｌ3（ｃｍ-1）
エステル    １７０４
芳香族＋複素環    １５９３−１５７５−１５０５−１４９４−１４８３
例１５：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（４−メトキシフェニル）チオ）−２−（フェニルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
例１０におけるように操作を行う。７８０ｍｇの例１４の化合物をエタノール／テトラヒドロフラン混合物（２０ｍｌ／３０ｍｌ）に溶解し、次いで２０ｍｌの１Ｎ苛性ソーダ液を添加する。
周囲温度で４時間３０分攪拌し続ける。
例１０におけるように処理することにより、５５０ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１７０℃。
ＩＲ：ＣＨＣｌ3（ｃｍ-1）
−ＯＨ／ＮＨ複合
−Ｃ＝Ｏ    １６８６
芳香族＋共役系    １５９２−１５７３−１５０３−１４９３
0003950475.tif 000048
例１６：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２，４−ビス（（４−メトキシフェニル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサアルデヒド
この例１６の化合物（６００ｍｇ）は前記の例１３の製造中に得られた。
ＩＲ：ＣＨＣｌ3（ｃｍ-1）
−Ｃ＝Ｏ    １６６３
芳香族＋複素環    １５９３−１５７５−１５０５−１４９５−１４８４  Ｓ−φ−ＣＨ3
例１７：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２，４−ビス（（４−メトキシフェニル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル
例９におけるように操作を行う。４７０ｍｇの例１６の化合物を塩化メチレン／メタノール混合物（１０ｍｌ／５０ｍｌ）に溶解し、次いで２．５ｇの酸化マンガン、２５０ｍｇのシアン化ナトリウム及び２００μｌの酢酸を順次に添加する。
周囲温度で２４時間攪拌し続ける。
例９におけるように処理することによって、３１５ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１３０℃。
ＩＲ：ＣＨＣｌ3（ｃｍ-1）
エステル    １７０２
芳香族＋複素環    １５９３−１５７５−１５０５−１４９４−１４８３
例１８：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２，４−ビス（（４−メトキシフェニル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
例１０におけるように操作を行う。２８０ｍｇの例１７の化合物をエタノール／テトラヒドロフラン混合物（２０ｍｌ／２０ｍｌ）に溶解し、次いで２０ｍｌの１Ｎ苛性ソーダ液を添加する。
周囲温度で５時間攪拌し続ける。
例１０におけるように処理することにより、２４０ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１１０℃。
ＩＲ：ヌジョール（ｃｍ-1）
−Ｃ＝Ｏ    １６４８
芳香族＋複素原子    １５９３−１５７３−１５０５−１４８９
0003950475.tif 000049
例１９：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−５−（ヒドロキシメチル）−４−（（４−メトキシフェニル）チオ）−２−（フェニルチオ）−１Ｈ−イミダゾール
８２０ｍｇの例１３の化合物を５０ｍｌのエタノールに導入し、６０ｍｇの水素化硼素ナトリウムを添加する。
周囲温度で３０分間攪拌し続ける。
０．５ｍｌの酢酸、次いで５０ｍｌの氷冷水を添加する。
１０分間攪拌した後、反応媒体を分離し、水洗し、乾燥し、７００ｍｇの粗生成物を集めた。これをイソプロパノールから再結晶し、次いで分離し、２０ｍｌのエタノールで洗浄する。
４１０ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１４６℃。
ＩＲ：ＣＨＣｌ3（ｃｍ-1）
−ＯＨ    ３６００＋会合
共役系    １６２７−１５９４−１５８３−１５７５−１５０５−１４９４−１４８４
0003950475.tif 000050
例２０：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（４−メトキシフェニル）チオ）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサアルデヒド
例２におけるように操作を行う。４ｇの例６の化合物から出発し、６４０ｍｇの５０％油中水素化ナトリウム及び１．６４ｍｌの４−メトキシチオフェノールを使用し、しかして４．０５ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１１６℃。
例２１：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（４−メトキシフェニル）チオ）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル
例９におけるように操作を行う。２ｇの例２０の化合物から出発し、１０ｇの酸化マンガン、１ｇのシアン化ナトリウム、２００ｍｌのメタノール、４０ｍｌの塩化メチレン及び６００μｌの酢酸を使用する。このようにして、１．６４ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１６１℃。
例２２：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（４−メトキシフェニル）チオ）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
例１０におけるように操作を行う。１ｇの例２１の化合物から出発し、２５ｍｌの１Ｎ苛性ソーダ液、２５ｍｌのエタノール及び５０ｍｌのテトラヒドロフランを使用する。このようにして、６９２ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１９０℃。
例２３：２−ベンゾイル−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（４−メトキシフェニル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル
工程１：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４，５−ジブロムーα−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール
例１の工程２におけるように操作を行う。例１の工程１で得た９．５ｇの化合物を塩化メチレン／硫酸エーテル混合物（１００ｍｌ／３５０ｍｌ）に導入し、７．３ｍｌの臭化エチルマグネシウムを滴下する。反応媒体を周囲温度で２０分間攪拌する。
次いで、反応媒体に１０ｍｌのベンズアルデヒドを導入する。
周囲温度で２時間攪拌し続ける。
例１の工程２におけるように処理して、５．３４ｇの所期化合物を得た。
ＩＲ：ＣＨＣｌ3（ｃｍ-1）
−ＯＨ    ３６０３＋一般吸収
芳香族＋複素原子    １６２７−１６０３−１５０５−１４８４
工程２：４−ブロム−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−（α−ヒドロキシ（フェニルメチル））−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサアルデヒド
例１の工程３におけるように操作を行う。上記の工程１で得た５．３ｇの化合物を１００ｍｌのテトラヒドロフランに導入し、１１ｍｌの臭化エチルマグネシウムを滴下する。反応媒体を周囲温度で１５分間攪拌する。
次いで、反応媒体に５ｍｌのジメチルホルムアミドを導入する。周囲温度で２時間攪拌し続ける。
例１の工程３におけるように処理して、２．０６７ｇの所期化合物を得た。
ＩＲ：ＣＨＣｌ3（ｃｍ-1）
Ｃ＝Ｏ    １６７４
−ＯＨ複合    ３５９６
芳香族＋複素環    １６２８−１６０２−１５０５−１４８５
工程３：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−（α−ヒドロキシ（フェニルメチル））−４−（（４−メトキシフェニル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサアルデヒド
例２におけるように操作を行う。３９０ｍｇの５０％油中水素化ナトリウムを５０ｍｌのテトラヒドロフランに加えてなる懸濁液から出発し、これに１ｍｌの４−メトキシベンゼンチオールをゆっくりと添加する。周囲温度で１５分間攪拌する。
次いで、このように形成されたチオラートに、上記工程２で得た２．６ｇの化合物を２２５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を添加する。これらの条件下に攪拌し続ける。
例２におけるように処理して、２．１５ｇの所期化合物を得た。
ＩＲ：ＣＨＣｌ3（ｃｍ-1）
Ｃ＝Ｏ    １６６７
−ＯＨ    ３５９８＋会合
芳香族＋複素環    １５９３−１５７４−１５０５−１４９４−１４８４
工程４：２−ベンゾイル−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（４−メトキシフェニル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル
例９におけるように操作を行う。上記の工程３で得た２．１５ｇの化合物を２００ｍｌのメタノールに導入し、次いで１１ｇの酸化マンガン、１．１ｇのシアン化ナトリウム及び７００μｌの酢酸を順次に添加する。
次いで、周囲温度で４８時間攪拌する。
例９におけるように処理して、１．３２ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１６６℃。
ＩＲ：ＣＨＣｌ3（ｃｍ-1）
ＯＨの不存在
Ｃ＝Ｏ    １７１６−１６５３
芳香族＋複素環    １５９７−１５７９−１５０８−１４９５
例２４：２−ベンゾイル−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（４−メトキシフェニル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
例１０におけるように操作を行う。４００ｍｇの例２３の化合物をエタノール／テトラヒドロフラン混合物（３０ｍｌ／３０ｍｌ）に導入し、これに１０ｍｌの１Ｎ苛性ソーダ液を添加する。
周囲温度で４８時間攪拌する。
例１０におけるように処理して、３８５ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝２１０℃。
ＩＲ：ヌジョール（ｃｍ-1）
一般吸収  ＯＨ／ＮＨ
−Ｃ＝Ｏ    １６７９−１６５２
芳香族＋複素環    １５９０−１５７２−１５０３−１４８５
0003950475.tif 000051
例２５：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
例８の化合物から出発して例１０におけるように操作を行う。
７４０ｍｇの例８の化合物をテトラヒドロフラン／酢酸エチル混合物（５０ｍｌ／５０ｍｌ）に導入し、反応媒体を周囲温度で９６時間放置し、次いで蒸発させ、３０ｍｌの水で溶解し、１Ｎ塩酸で酸性化し、
0003950475.tif 000052
する。
このようにして、４４０ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１９０℃。
例２６：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（３，４−ジメトキシフェニル）チオ−２−ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサアルデヒド
工程Ａ：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４，５−ジブロム−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール
例１の工程１におけるようにして得た２０ｇの化合物を２００ｍｌのジクロルメタン及び５００ｍｌのエーテルに溶解してなる溶液に１５．６ｍｌの臭化エチルマグネシウムの３Ｍエーテル溶液を添加し、全体を周囲温度で２０時間攪拌する。２００ｍｌの１Ｎ塩酸を添加し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。得られた中間体アルデヒドを２００ｍｌのトルエンで溶解し、２０ｍｌのエチレングリコールを添加し、１６時間加熱還流する。溶媒を蒸発させ、残留物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で溶解し、酢酸エチルで抽出し、次いで水洗し、乾燥し、溶媒を減下圧下に蒸発させる。残留物をイソプロピルエーテル中でペースト状にし、次いで
0003950475.tif 000053
し、減圧下に乾燥し、１３．５ｇの所期化合物を集めた。Ｍｐ＝１８８℃。
工程Ｂ：４−ブロム−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサアルデヒド
上記工程Ａで得た１０ｇの化合物を２００ｍｌのテトラヒドロフランに導入し、１０ｍｌの臭化エチルマグネシウムの３Ｍエーテル溶液を添加しする。反応媒体を周囲温度で２０分間攪拌し続ける。次いで、得られた反応媒体に１０ｍｌのジメチルホルムアミドを添加し、周囲温度で２時間攪拌する。反応媒体を２００ｍｌの希塩酸を添加することにより加水分解し、酢酸エチルで抽出し、次いで水洗し、乾燥し、イソプロピルエーテル中でペースト状にした後、７．６ｇの所期化合物を得た。これはそのまま次の工程に使用する。
工程Ｃ：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（３，４−ジメトキシフェニル）チオ−２−ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサアルデヒド
３．１５ｍｌの３，４−ジメトキシチオフェノールを２００ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液に１．１ｇの水素化ナトリウムを添加し、全体を周囲温度で２０分間攪拌する。工程Ｂで得た７．６ｇの化合物を添加し、周囲温度で１６時間攪拌し、溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物を２００ｍｌの塩化アンモニウムの飽和水溶液で溶解させ、ジクロルメタンで抽出する。有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物をイソプロピルエーテルでペースト状にし、
0003950475.tif 000054
し、５．２ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１４９℃。
例２７：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（３，４−ジメトキシフェニル）チオ−２−ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル
５．０５ｇの例２６の化合物を塩化メチレン／メタノール混合物（１００ｍｌ／５００ｍｌ）に導入し、次いで２２ｇの酸化マンガン、２．２ｇのシアン化ナトリウム及び１．５ｍｌの酢酸を順次に添加し、次いで全体を周囲温度で７２時間攪拌する。
0003950475.tif 000055
した後、有機相を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、シリカでクロマトグラフィーした後、４．１ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１７０℃。
例２８：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（３，４−ジメトキシフェニル）チオ−２−ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
例２７で得た１ｇの化合物を１００ｍｌのエタノールに導入し、５０ｍｌの２Ｎ苛性ソーダ液を添加する。周囲温度で１６時間攪拌し、溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物を氷冷水混合物で溶解し、２Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、次いで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。６５０ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１５５℃。
例２９：製薬組成物の例
下記の処方の錠剤を調製した。
例１０の化合物・・５０ｍｇ
補助剤・・・・・・１錠２００ｍｇとするに要する量
（補助剤の詳細：ラクトース、タルク、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム）
薬理学的結果
エンドセリンのＢ受容体に対する活性の研究
ラットの後部皮質＋小脳から膜調製物を作る。組織をポリトロンにおいて５０ｍＭのトリス緩衝液（ｐＨ＝７．４）中で粉砕する。
２５℃（Ｗ．Ｂ．）で３０分後に、ホモジネートを３００００Ｇで１５分間遠心分離する（トリス緩衝液（ｐＨ＝７．４）中で中間で採取して２回遠心分離する）。
ペレット状物をインキュベーション用緩衝液（２５ｍＭのトリス、５μｇ／ｍｌのペプスタチンＡ、３μｇ／ｍｌのアプロチニン、０．１ｍＭのＰＭＳＦ、３ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、ｐＨ＝７．４）に再懸濁させる。
その２ｍｌの一定量を溶血試験管に分配し、125Ｉエンドセリン（ほぼ５００００ｄｐｍ／試験管）及び被検化合物を添加する。（被検化合物はまず３×１０-5Ｍで３回試験する。）。被検化合物が受容体に特異的に結合している放射能の５０％以上を置き換えたときに、これを７個の濃度の範囲に従って再度試験して、受容体に特異的に結合している放射能を５０％まで抑止する濃度を決定する。このようにして、５０％抑止濃度が決定される。
非特異的な結合は、１０-6Ｍのエンドセリンを添加することによって決定される（３回）。２５℃で６０分間インキュベーションし、０℃の水浴に５分間戻し、減圧下に
0003950475.tif 000056
し、トリス緩衝液（ｐＨ＝７．４）によりすすいだ後、放射能をシンチレーション用トリトンの存在下にカウントする。
結果は、５０％抑止濃度（ＩＣ５０）として、即ち、被検受容体に結合している比放射能の５０％を置き換えるのに必要な被検化合物の濃度（ｎＭで表される）として直接表される。
結果
実施例の化合物について見出されたＩＣ５０（ナノモル）を以下の表Ｉに示す。
0003950475.tif 000057
エンドセリンのＡ受容体に対する活性の研究
ラットの心臓（心室）から膜調製物を作る。組織をポリトロンにおいて５０ｍＭのトリス緩衝液（ｐＨ＝７．４）中で粉砕する。
２５℃（Ｗ．Ｂ．）で３０分後に、ホモジネートを３００００Ｇで１５分間遠心分離する（トリス緩衝液（ｐＨ＝７．４）中で中間で採取して２回遠心分離する）。
ペレット状物をインキュベーション用緩衝液（２５ｍＭのトリス、５μｇ／ｍｌのペプスタチンＡ、３μｇ／ｍｌのアプロチニン、０．１ｍＭのＰＭＳＦ、３ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、ｐＨ＝７．４）に再懸濁させる。
その２ｍｌの一定量を溶血試験管に分配し、125Ｉエンドセリン（ほぼ５００００ｄｐｍ／試験管）及び被検化合物を添加する。（被検化合物はまず３×１０-5Ｍで３回試験する。）。被検化合物が受容体に特異的に結合している放射能の５０％以上を置き換えたときに、これを７個の濃度の範囲に従って再度試験して、受容体に特異的に結合している放射能を５０％まで抑止する濃度を決定する。このようにして、５０％抑止濃度が決定される。
非特異的な結合は、１０-6Ｍのエンドセリンを添加することによって決定される（３回）。２５℃で６０分間インキュベーションし、０℃の水浴に５分間戻し、減圧下に
0003950475.tif 000058
し、トリス緩衝液（ｐＨ＝７．４）によりすすいだ後、放射能をシンチレーション用トリトンの存在下にカウントする。
結果は、５０％抑止濃度（ＩＣ５０）として、即ち、被検受容体に結合している比放射能の５０％を置き換えるのに必要な被検化合物の濃度（ｎＭで表される）として直接表される。
結果
実施例の化合物について見出されたＩＣ５０（ナノモル）を以下の表IIに示す。
0003950475.tif 000059