(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
製剤全重量に対して、少なくとも、
（１）４−ビフェニリル酢酸      ０．５〜５重量％
（２）高級アルコール            ２〜８重量％
（３）高分子増粘剤              ０．２〜１．０重量％
の成分を含有するゲルクリーム剤。
【請求項２】
製剤全重量に対して、少なくとも、
（１）４−ビフェニリル酢酸      ０．５〜５重量％
（２）高級アルコール            ２〜６重量％
（３）高分子増粘剤              ０．３〜０．６重量％
の成分を含有するゲルクリーム剤。
【請求項３】
高級アルコールがセチルアルコールまたはステアリルアルコールである請求項１または請求項２記載のゲルクリーム剤。
【請求項４】
高分子増粘剤がカルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはアルギン酸ナトリウムである請求項１または請求項２記載のゲルクリーム剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明はゲルクリーム剤に関し、詳細には、４−ビフェニリル酢酸を含有するゲルクリーム剤に係り、製剤学上の問題の解決された、薬効に優れ刺激性のより少ないゲルクリーム剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来より各種非ステロイド系消炎鎮痛剤あるいは副腎皮質ホルモン等のステロイド剤の経皮吸収型外用剤としてゲル軟膏剤あるいはクリーム剤が開発され、臨床上広く用いられている。しかしながら、これまでに提案されているゲル軟膏剤には通常エタノールや水分が多く配合されており、皮膚に塗布した後これらが揮発するため、よれ（配合されているエタノールや水分が失われることによって固化した基剤成分が、摩擦により垢状となって剥落する現象）が生じることが知られている。これに対し、クリーム剤はよれが生じることはないが、製剤自体が軟化するという欠点を有している。
そこで、ゲル軟膏剤とクリーム剤のそれぞれの問題点を解決しつつ、両者の長所を併せ持ついわゆるゲルクリーム剤の提案がなされている（特開昭５７−１７１９１２）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
一方、４−ビフェニリル酢酸は強力な消炎鎮痛作用を有する公知の化合物であり、この４−ビフェニリル酢酸を含有する経皮吸収型のゲル軟膏剤が開発され、変形性関節症、肩関節周囲炎、腱・腱鞘炎などの治療剤として臨床的に用いられている。この４−ビフェニリル酢酸含有ゲル軟膏剤も、エタノールを含有していることより、上述のようなゲル軟膏剤自体が本来的に有する欠点であるよれが生じる傾向が散見される。したがって、４−ビフェニリル酢酸の経皮吸収に基づく優れた薬理作用を保持したまま、かかる欠点を解決し製剤学的に使用感を改善したゲルクリーム剤の開発が試みられた。
ところが、ゲルクリーム剤の通常の処方に４−ビフェニリル酢酸を配合すると、製剤中で４−ビフェニリル酢酸の結晶が析出するという固有の課題が存在することが判明した。
そこで、本発明者らは鋭意研究を行った結果、４−ビフェニリル酢酸含有のゲルクリーム剤において、高級アルコールを配合することによって、薬効成分である４−ビフェニリル酢酸の基剤中での結晶化を回避することができるとともに、得られたゲルクリーム剤にはエタノールが配合されていないにも拘らず、エタノールを含有するゲル軟膏剤と同等の皮膚吸収性を維持し、優れた薬効を示すことを確認し、本発明を完成させた。更に本発明のゲルクリーム剤にあってはエタノールが配合されていないため皮膚刺激性がより一層軽減され、荒れた皮膚においても安心して用いることができるものであり、これらの点から、現実の臨床の場で用いることのできる４−ビフェニリル酢酸含有ゲルクリーム剤の開発が可能となったのである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
しかして本発明は、製剤全重量に対して、少なくとも
（１）４−ビフェニリル酢酸      ０．５〜５重量％
（２）高級アルコール            ２〜８重量％
（３）高分子増粘剤              ０．２〜１．０重量％
の成分を含有するゲルクリーム剤を提供するものである。
さらに好ましい態様として、本発明は、製剤全重量に対して、少なくとも
（１）４−ビフェニリル酢酸      ０．５〜５重量％
（２）高級アルコール            ２〜６重量％
（３）高分子増粘剤              ０．３〜０．６重量％
の成分を含有するゲルクリーム剤を提供するものである。
【０００５】
本発明が提供するゲルクリーム剤は、その基本的製剤処方として上述の三成分、すなわち薬効成分である４−ビフェニリル酢酸に高級アルコールおよび高分子増粘剤を配合したことを特徴とするものであるが、ゲルクリーム製剤化のための各成分として、基剤、界面活性剤、湿潤剤、水等が配合される。
【０００６】
本発明のゲルクリーム剤における薬効成分である４−ビフェニリル酢酸の配合量は、これまで提案されているゲル軟膏剤における４−ビフェニリル酢酸の配合量との対比で定められるが、通常製剤全重量に対して０．５〜５重量％配合することで、経皮吸収により所望の治療効果が得られることが判明した。
【０００７】
また、本発明のゲルクリーム剤において４−ビフェニリル酢酸とともに配合される高級アルコールとしては、炭素原子数１５以上の固型の高級アルコールが好ましく、例えばセチルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等が挙げられる。その配合量は４−ビフェニリル酢酸の配合量により異なり一概に限定し得ないが、２〜８重量％、好ましくは２〜６重量％である。また、高分子増粘剤としては、本発明のゲルクリーム剤において基本的にはゲル状物として増粘性を付与するものであれば良く、そのようなものとして膨潤性ポリマーであるカルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。なかでもカルボキシビニルポリマーが特に好ましいものであり、その配合量は０．２〜１．０重量％、特に０．３〜０．６重量％とするのが好ましい。
【０００８】
基剤としては、通常のクリーム剤に処方される油性成分であればよく、例えば常温で液状または固体状を呈する物質であり、脂肪酸エステル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、高級脂肪酸、ラノリン、ミツロウ、白色ワセリン、スクワラン、流動パラフィン等およびそれらの混合物が挙げられる。なかでも白色ワセリン、スクワラン、流動パラフィンが好ましく使用される。
界面活性剤としては、通常のゲル軟膏剤に処方されるものであればよく、例えば非イオン系界面活性剤であるポリオキシエチレンセチルエーテル、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリン等が好ましく使用される。
また、湿潤剤としては、例えばプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコールが挙げられる。
これら成分の配合量は、４−ビフェニリル酢酸、高級アルコール、高分子増粘剤と組み合わされ所望のゲルクリーム剤としての基剤を構成する範囲内で、任意に変更することができる。
【０００９】
また、本発明のゲルクリーム剤においては、必要に応じて防腐剤（例えばパラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等）やｐＨ調整剤（例えばトリエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）といった公知の成分を添加することができる。
なお、本発明のゲルクリーム剤のｐＨは特に制限されないが、ｐＨ７．４〜８程度の弱アルカリ性であることが好ましい。
【００１０】
本発明のゲルクリーム剤の製造に際しては、従来製剤学的に公知の製法に準じて製造することができる。例えば、高分子増粘剤を精製水に分散し（この時カルボキシビニルポリマー等、中和する必要があればｐＨ調整剤を用いて中和する。）、これに、４−ビフェニリル酢酸をｐＨ調整剤、精製水、湿潤剤に溶解した液を加えて均一になるまで攪拌し、約７０℃に加温して水相とする。別に高級アルコール、界面活性剤、油相成分、防腐剤等を約７０℃に加温、溶解して油相とする。水相に油相を添加し均一になるまで攪拌した後、攪拌しながら室温まで冷却してゲルクリーム剤を得る。
【００１１】
【実施例】
以下に実施例にて本発明を具体的に説明するが、これにより本発明の範囲が限定されるものではない。
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【００１２】
製法：
カルボキシビニルポリマー０．４部を精製水５０部に分散した後、トリエタノールアミン０．６部を精製水４部に溶解した液を加え均一になるまで攪拌する。これに４−ビフェニリル酢酸３部をトリエタノールアミン３部、１，３−ブチレングリコール５部、残りの精製水に溶解した液を加え、均一になるまで攪拌し、約７０℃に加温し水相とする。別にセチルアルコール１．２部、ステアリルアルコール０．８部、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０ＥＯ）１部、モノステアリン酸グリセリン３部、白色ワセリン３部、スクワラン８部、パラオキシ安息香酸ブチル０．１部、パラオキシ安息香酸プロピル０．１部を約７０℃に加温、溶解して油相とする。水相に油相を添加し均一になるまで攪拌した後、攪拌しながら室温まで冷却してゲルクリーム剤を得る。
以下、実施例２および３のゲルクリーム剤も同様の方法にて調整することができる。
【００１３】
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【００１４】
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【００１５】
上記実施例１ないし３に例示される本発明のゲルクリーム剤においては、結晶の析出、塗布後のよれ、基剤の軟化、および５０℃における相分離のいずれも生じないことが確認された。
【００１６】
比較例１：
高級アルコールを全く、あるいはわずかしか配合しない比較例１（ａ）ないし１（ｄ）について、結晶の析出、塗布後のよれ、基剤の軟化、および５０℃における相分離の有無を観察した。
【００１７】
製法：
比較例１（ａ）：
カルボキシビニルポリマー１部を精製水５０部に分散した後、トリエタノールアミン１部を精製水４部に溶解した液を加え均一になるまで攪拌する。これに４−ビフェニリル酢酸３部をトリエタノールアミン３．６部、残りの精製水に溶解した液を加え、均一になるまで攪拌し、約７０℃に加温し水相とする。別にミリスチン酸イソプロピル２部、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０ＥＯ）１部、モノステアリン酸グリセリン０．５部、パラオキシ安息香酸メチル０．１部、パラオキシ安息香酸プロピル０．０５部を約７０℃に加温、溶解して油相とする。水相に油相を添加し均一になるまで攪拌した後、攪拌しながら室温まで冷却してゲルクリーム剤を得る。
【００１８】
比較例１（ｂ）：
カルボキシビニルポリマー１部を精製水５０部に分散した後、トリエタノールアミン１部を精製水４部に溶解した液を加え均一になるまで攪拌する。これに４−ビフェニリル酢酸３部をトリエタノールアミン３．６部、１，３−ブチレングリコール５部、残りの精製水に溶解した液を加え、均一になるまで攪拌し、約７０℃に加温し水相とする。別にセチルアルコール１．５部、ミリスチン酸イソプロピル３部、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０ＥＯ）３部、モノステアリン酸グリセリン１部、パラオキシ安息香酸メチル０．１部、パラオキシ安息香酸プロピル０．０５部を約７０℃に加温、溶解して油相とする。水相に油相を添加し均一になるまで攪拌した後、攪拌しながら室温まで冷却してゲルクリーム剤を得る。
【００１９】
比較例１（ｃ）：
カルボキシビニルポリマー０．４部を精製水５０部に分散した後、トリエタノールアミン０．４部を精製水４部に溶解した液を加え均一になるまで攪拌する。これに４−ビフェニリル酢酸３部をトリエタノールアミン３．４部、１，３−ブチレングリコール５部、残りの精製水に溶解した液を加え、均一になるまで攪拌し、約７０℃に加温し水相とする。別にモノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０ＥＯ）１部、モノステアリン酸グリセリン３部を約７０℃に加温、溶解して油相とする。水相に油相を添加し均一になるまで攪拌した後、攪拌しながら室温まで冷却してゲルクリーム剤を得る。
【００２０】
比較例１（ｄ）：
カルボキシビニルポリマー０．４部を精製水５０部に分散した後、トリエタノールアミン０．４部を精製水４部に溶解した液を加え均一になるまで攪拌する。これに４−ビフェニリル酢酸３部をトリエタノールアミン３．２部、１，３−ブチレングリコール５部、残りの精製水に溶解した液を加え、均一になるまで攪拌し、約７０℃に加温し水相とする。別に白色ワセリン３部、スクワラン８部、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０ＥＯ）１部、モノステアリン酸グリセリン３部、パラオキシ安息香酸プロピル０．１部、パラオキシ安息香酸ブチル０．１部を約７０℃に加温、溶解して油相とする。水相に油相を添加し均一になるまで攪拌した後、攪拌しながら室温まで冷却してゲルクリーム剤を得る。
上記比較例における観察結果を表１に示す。
【００２１】
【表１】
0003964484.tif 000005
【００２２】
表に示すとおり、上記比較例においては結晶の析出ならびに塗布後のよれが生ずることが確認された。
【００２３】
比較例２：
高分子増粘剤を全く含まない従来のクリーム剤である比較例２（ａ）ないし２（ｃ）について、同様に結晶の析出、塗布後のよれ、基剤の軟化、および５０℃における相分離の有無を観察した。
【００２４】
製法：
比較例２（ａ）：
４−ビフェニリル酢酸３部をトリエタノールアミン３部、１，３−ブチレングリコール５部、精製水６５．５部に溶解し約７０℃に加温して水相とする。別にセチルアルコール３．８部、ステアリルアルコール２．５部、ベヘニルアルコール１部、ポリオキシエチレンセチルエーテル（２３ＥＯ）２部、モノステアリン酸グリセリン１部、白色ワセリン３部、流動パラフィン１０部、パラオキシ安息香酸ブチル０．１部、パラオキシ安息香酸プロピル０．１部を約７０℃に加温、溶解して油相とする。水相に油相を添加し均一になるまで攪拌した後、攪拌しながら室温まで冷却してクリーム剤を得る。
【００２５】
比較例２（ｂ）：
４−ビフェニリル酢酸３部をトリエタノールアミン３部、１，３−ブチレングリコール５部、精製水６３．３部に溶解し約７０℃に加温して水相とする。別にセチルアルコール４．５部、ステアリルアルコール３部、ポリオキシエチレンセチルエーテル（２３ＥＯ）１部、ポリオキシエチレンベヘニルエーテル（２０ＥＯ）１部、モノステアリン酸グリセリン１部、白色ワセリン１２部、スクワラン３部、パラオキシ安息香酸ブチル０．１部、パラオキシ安息香酸プロピル０．１部を約７０℃に加温、溶解して油相とする。水相に油相を添加し均一になるまで攪拌した後、攪拌しながら室温まで冷却してクリーム剤を得る。
【００２６】
比較例２（ｃ）：
４−ビフェニリル酢酸３部をトリエタノールアミン３部、１，３−ブチレングリコール５部、精製水６５．６部に溶解し約７０℃に加温して水相とする。別にセチルアルコール４．２部、ステアリルアルコール２．８部、ベヘニルアルコール０．２部、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０ＥＯ）２部、モノステアリン酸グリセリン３部、白色ワセリン３部、スクワラン８部、パラオキシ安息香酸ブチル０．１部、パラオキシ安息香酸プロピル０．１部を約７０℃に加温、溶解して油相とする。水相に油相を添加し均一になるまで攪拌した後、攪拌しながら室温まで冷却してクリーム剤を得る。
上記比較例における観察結果を表２に示す。
【００２７】
【表２】
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【００２８】
表に示すとおり、上記比較例においては結晶の析出ならびに塗布後のよれはなかったが、基剤の軟化ならびに５０℃における相分離が確認された。
【００２９】
【発明の効果】
以上記載のように、本発明のゲルクリーム剤は、塗布後よれを生ずるというゲル軟膏剤の欠点を有することなく、さらに製剤中における結晶の析出という固有の課題をも解決した、製剤学的に極めて良好な４−ビフェニリル酢酸含有ゲルクリーム剤であり、４−ビフェニリル酢酸がもつ優れた消炎鎮痛作用を保持しつつ皮膚刺激性がより一層軽減され、各種炎症疾患の治療に有効なものである。