(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗潰瘍作用を有するオメプラゾールまたはその塩と、非水溶媒を含有しない水性溶媒と、アルカリ性物質よりなり、ｐＨが９．５以上１１．５以下であることを特徴とする注射剤。
【請求項２】
抗潰瘍作用を有するオメプラゾールまたはその塩のアルカリ性水溶液の凍結乾燥物を、非水溶媒を含有しない水性溶媒にて溶解してなる請求項１記載の注射剤。
【請求項３】
下記(i)および(ii)の構成要素よりなり、(i)を(ii)の溶媒で溶解した場合のｐＨが９．５以上、１１．５以下となるように(i)と(ii)が調整されてなる注射剤キット。
(i)  抗潰瘍作用を有するオメプラゾールまたはその塩のアルカリ性水溶液の凍結乾燥物。
(ii)  非水溶媒を含有しない水性溶媒。
【請求項４】
オメプラゾールまたはその塩がオメプラゾールナトリウム塩である請求項１または２に記載の注射剤。
【請求項５】
オメプラゾールまたはその塩がオメプラゾールナトリウム塩である請求項３に記載の注射剤キット。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、抗潰瘍作用を有する２−〔（２−ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンズイミダゾール系化合物またはその塩、殊にオメプラゾールナトリウム塩の注射剤および注射剤キットに関するものであり、医療の分野で利用される。
【０００２】
【従来技術】
２−〔（２−ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンズイミダゾール系化合物、例えばオメプラゾールやランソプラゾールは強力な抗潰瘍剤であり、近年経口剤だけでなく、注射剤の開発も進められている。
オメプラゾールの注射剤としては、オメプラゾールナトリウム塩を滅菌水に溶解した後、ろ過・凍結乾燥して得られた凍結乾燥物を、注射用ポリエチレングリコール４００、リン酸二水素ナトリウムおよび滅菌水の混液で溶解したものが知られている（特開昭５９−１６７５８７号公報）。
一方、ランソプラゾールなどの抗潰瘍作用を有する２−〔（２−ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンズイミダゾール系化合物のアルカリ性水溶液の凍結乾燥品を、（ａ）酸性物質と（ｂ）エタノール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールのうち少なくとも一種との混液で溶解してなる注射剤も知られている（特開平２−１３８２１３号公報）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
一般的に注射剤のｐＨは４〜８あたりが好ましいとされており、ｐＨが９より高くなると溶血性や局所刺激性が生ずる場合がある。
しかしながら、オメプラゾールナトリウム塩に代表される２−〔（２−ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンズイミダゾール系化合物またはその塩（以下、「ベンズイミダゾール系化合物またはその塩」ということもある。）は、一般に水に対してｐＨ９．５以上のアルカリ性領域では製剤化が可能な程度の溶解性を示すが、ｐＨ９以下においては水に対する溶解度は極めて小さく製剤化が困難である。
【０００４】
また、ベンズイミダゾール系化合物またはその塩は、一般にアルカリ性領域では安定であるが、ｐＨが低くなるにつれてその安定性は低下するという問題点もある。
そのため、従来オメプラゾールナトリウム塩などのベンズイミダゾール系化合物またはその塩の注射剤では、溶解時に塩酸やリン酸二水素ナトリウムなどの酸性物質を溶解液に加えてｐＨを中性から弱塩基性に保ち、かつそのようなｐＨにおいても一定の溶解度を得るためにポリエチレングリコール、エタノールあるいはプロピレングリコールなどの非水溶媒をさらに溶解液に加えて使用している。
【０００５】
しかしながら、これらの注射剤では溶解液に使用する非水溶媒に起因する局所刺激性や溶血性の問題があった。
従って、本発明の目的は、製剤化が容易で、且つ溶血性等の副作用が軽減され、しかも局所刺激性の少ないベンズイミダゾール系化合物またはその塩、殊にオメプラゾールナトリウム塩の注射剤を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、ベンズイミダゾール系化合物またはその塩のアルカリ性水溶液を凍結乾燥し、これを非水溶媒を含有しない水性溶媒で溶解したものが、ｐＨ９．５〜ｐＨ１１．５という高いｐＨにもかかわらず、ほとんど溶血性や局所刺激性を示さないことを見出した。
従って、本発明の注射剤、そのキットは下記の要旨を有するものである。
（１）抗潰瘍作用を有する２−〔（２−ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンズイミダゾール系化合物またはその塩と非水溶媒を含有しない水性溶媒よりなり、ｐＨが９．５以上１１．５以下であることを特徴とする注射剤。
（２）下記▲１▼および▲２▼の構成要素よりなり、▲１▼を▲２▼の溶媒で溶解した場合のｐＨが９．５以上１１．５以下となるように▲１▼と▲２▼が調整されてなる注射剤キット。
▲１▼  抗潰瘍作用を有する２−〔（２−ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンズイミダゾール系化合物またはその塩のアルカリ性水溶液の凍結乾燥物。
▲２▼  非水溶媒を含有しない水性溶媒。
【０００７】
本発明の構成成分である抗潰瘍作用を有する２−〔（２−ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンズイミダゾール系化合物としては、例えば特開昭５２−６２２７５号公報、特開昭５４−１４１７８３号公報、特開昭５７−５３４０６号公報、特開昭５８−１３５８８１号公報、特開昭５８−１９２８８０号公報、特開昭５９−１８１２７７号公報、特開昭６１−５０９７８号公報などに記載された化合物が挙げられ、その具体例としては、例えばオメプラゾール〔化学名：２−〔２−（３，５−ジメチル−４−メトキシ）−ピリジルメチルスルフィニル〕−（５−メトキシ）ベンズイミダゾール〕、ランソプラゾール〔化学名：２−｛２−〔３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）〕−ピリジルメチルスルフィニル｝ベンズイミダゾール〕などが挙げられる。
該ベンズイミダゾール系化合物の塩としては、例えばアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など）などが挙げられる。
本発明には、溶解性の点からベンズイミダゾール系化合物の塩を用いることが好ましい。
【０００８】
本発明の注射剤は、ｐＨが９．５以上１１．５以下、好ましくは１０以上１１以下である。ｐＨが９．５未満の場合にはベンズイミダゾール系化合物またはその塩が水性溶媒に充分溶解しえず、且つ安定性の点でも問題があり、また１１．５を越えると溶血性や局所刺激性が強くなる。
【０００９】
本発明のベンズイミダゾール系化合物またはその塩の注射剤を製造するには、例えばまずベンズイミダゾール系化合物、好ましくはその塩を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、Ｌ−アルギニンなどの強アルカリ性物質とともに注射用水等に溶解し、そのｐＨを１０．５以上１２．５以下、好ましくはｐＨ１１以上１２以下としたアルカリ性水溶液を調製する。このアルカリ性水溶液には、凍結乾燥物の成形性を高めるためマンニトール、グリシン、ソルビトール、イノシトールなどを適宜配合してもよい。
【００１０】
該アルカリ性水溶液中のベンズイミダゾール系化合物の濃度は（塩の場合はフリー体に換算して）、１ｍｇ〜５０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは５ｍｇ〜４０ｍｇ／ｍｌである。
次いで、このアルカリ性水溶液を無菌ろ過し、バイアルに０．５ｍｌ〜１０ｍｌ充填し、適宜窒素ガス置換を行ったのち、自体公知の方法により凍結乾燥する。該凍結乾燥物が、本発明の注射剤キットにおける▲１▼抗潰瘍作用を有する２−〔（２−ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンズイミダゾール系化合物またはその塩のアルカリ性水溶液の凍結乾燥物に相当するものである。
【００１１】
本発明の注射剤は、このようにして得られる凍結乾燥物を用時非水溶媒を含有しない水性溶媒、例えば生理食塩水、５％ブドウ糖水溶液、注射用蒸留水などに溶解することにより得られる。該水性溶媒が、本発明の注射剤キットにおける▲２▼非水溶媒を含有しない水性溶媒に相当するものである。
【００１２】
本発明の注射剤は、点滴投与、静脈注射、筋肉注射、皮下注射などとして用いられる。
本発明の注射剤におけるベンズイミダゾール系化合物の濃度は、投与ルートなどによって異なるが、塩の場合はフリー体に換算して、通常０．０５ｍｇ〜１０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．１ｍｇ〜５ｍｇ／ｍｌである。
本発明の注射剤におけるベンズイミダゾール系化合物は（塩の場合はフリー体に換算して）、患者の症状などに応じて１日当たり１０ｍｇ〜１００ｍｇを１〜３回に分けて投与される。
【００１３】
【発明の効果】
本発明の注射剤は、従来の注射剤のように、溶血や局所刺激を防ぐためにｐＨを下げ、それに伴う溶解性の減少を克服するために、溶解液である水性溶媒にポリエチレングリコールなどの非水溶媒を添加する必要がないので、非水溶媒による刺激性や溶血性のおそれがない。従って、本発明の注射剤は、製剤化に十分な溶解度および人体に対する安全性を確保できるものである。
【００１４】
試験例１
（試験製剤）
１．後記実施例１で得られた製剤
【００１５】
（試験方法）
１．溶血性試験
溶血性については、ウサギ全血を用いる赤石法により評価した。
結果を表１に示す。
２．局所刺激性試験
局所刺激性については、ウサギ３例に試験製剤１ｍｌを筋肉注射により投与し、２日後の注射部位の筋組織壊死面積を、生理食塩水１ｍｌおよび１．７％の酢酸溶液１ｍｌをそれぞれ筋肉注射により投与したものと比較した。
結果を表２に示す。
（試験結果）
【００１６】
【表１】
0003954115.tif 000002
【００１７】
【表２】
0003954115.tif 000003
【００１８】
本願発明の製剤は、ｐＨが高いにもかかわらず溶血性が全く認められず、また局所刺激性も少ないため注射剤として好ましい。
【００１９】
【実施例】
実施例１
オメプラゾールナトリウム塩２１．３ｇ（オメプラゾールとして２０ｇ）に１Ｎの水酸化ナトリウム２．３ｍｌを加え、注射用水を加えてｐＨを１１．５に調整し全量を１ｋｇとする。
このアルカリ性水溶液を無菌ろ過した後、１０ｍｌ容量のバイアルに２ｇずつ充填し、ゴム栓を半打栓して窒素置換を行う。次いで常法により凍結乾燥を行い、得られた凍結乾燥物を生理食塩水１０ｍｌで溶解してオメプラゾール注射剤（濃度：４ｍｇ（フリー体）／ｍｌ）を得る。