(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
裏当て層と、ベースポリマーとして架橋可能なポリアクリレートを基礎とした有効成分含有自己接着性マトリクスと、除去可能な保護フィルムとを有する経皮吸収または局所プラスターシステムであって、
前記マトリクスが、少なくとも二層のマトリクス層からなり、
前記マトリクス層のうちの一層が、使用する際に皮膚に面する皮膚接触層であって、皮膚への十分な接着力を有し、前記皮膚接触層以外の１又は複数のマトリクス層よりも、薄く、且つ、低い架橋度であり、
前記皮膚接触層以外の１又は複数のマトリクス層が、前記皮膚接触層よりも高い架橋度を有し、クリープに対する抵抗力を決定する層であることを特徴とするプラスターシステム。
【請求項２】
前記皮膚接触層の厚さが、１０〜３０ｇ／ｍ2に相当する請求項１に記載のプラスターシステム。
【請求項３】
前記架橋が、ヒドロキシル及び/又はカルボキシル基含有アクリレートポリマー中の適量の金属キレートによる架橋である請求項１又は２に記載のプラスターシステム。
【請求項４】
前記架橋が、チタンアセチルアセトネート化合物又はアルミニウムアセチルアセトネートによる架橋である請求項１又は２に記載のプラスターシステム。
【請求項５】
前記架橋が、電子ビーム又はＵＶ照射の作用による架橋である請求項１又は２に記載のプラスターシステム。
【請求項６】
個々のマトリックス層が、同一ポリマー組成物及び同一溶解成分濃度を有する請求項１から５のいずれか一項に記載のプラスターシステム。
【請求項７】
前記マトリックスの総塗布量が、少なくとも５０ｇ／ｍ2である前記１から６のいずれか一項に記載のプラスターシステム。
【発明の詳細な説明】
本発明は、裏当て層と、ベースポリマーとして架橋可能なポリアクリレートを基礎とした有効成分含有自己接着性マトリックスと、除去可能な保護フィルムとを有する経皮吸収または局所プラスターシステムに関するものである。
経皮吸収治療システム（ＴＴＳ）は、一定の有効成分に対するこの投与形態特有の利点により、いくつかの病気の治療において現在不動の地位を獲得している。市販のプラスターは、技術上の構成、並びに、使用される有効成分、助剤およびポリマーに関してそれぞれ異なる。
技術上の構成に関して、現在本質的に二つのプラスターシステムが市場を支配している。いわゆるリザーバーシステム（reservoir system）といわゆるマトリックスシステムである。
リザーバーシステムは一般に、有効成分である液体製剤を充填した袋状物からなる。前記袋状物の一面は、少なくとも前記有効成分に対し透過性を有し、且つ、通常適切な接着剤を備えた膜から成る。
マトリックスシステムにおいては、有効成分は、好ましくは自己接着性でもあるポリマー製剤（マトリックス）に混合される。従って、マトリックスシステムは、最も簡単なものの場合、プラスターの裏当て層を形成する柔軟なシート又は繊維布と、一以上の有効成分を含有した、好ましくは自己接着性のマトリックス層と、使用前に除去する保護層とから成る。
ある程度までマトリックスシステムは、第二世代の経皮吸収システムを代表するものであり、好ましい新たなる開発目的となっている。リザーバーシステムと比較して、マトリックスシステムは着用した際により快適であり、貯留層からの漏れによる投与量におけるダンピングに関して心配する必要がないため、固有の安全性がより高いといった利点を有する。このようなマトリックスシステムはまた、いわゆる局所システムとしても使用され、その場合、有効成分は投与部位において優先的にその効果を発揮し、全身における有効性を意図するものではない。前記マトリックスを調合するために好ましいポリマー類には、ポリアクリレート接着剤がある。ポリアクリレート接着剤が好ましいのは、皮膚への接着力に優れ、低アレルギー性であり、尚且つ物理的および化学的特性に関して、異なった特性を有する広範囲に渡った様々なタイプのものが入手可能なためである。
自己接着マトリックスシステムの開発が妨げられているのは、有効成分と、例えば透過性エンハンサーのようなその他全ての助剤との両方を接着剤中に混合する必要があり、よって前記接着剤の特性がしばしば低下することによる。これは、特に接着剤の粘着性に影響を与え、このことは、保存中のいわゆるコールドフローにより、およびプラスターを皮膚から除去した際の、塗布部位に残る接着剤残余物により明らかとなる。
ここで言うコールドフローとは、接着剤マトリックスが保存中に裏当て層と保護層との間で非常に粘性の高い液体のように流れ始め、最終的には前記接着剤が裏当て層で完全には覆われなくなることを意味する。これにより、例えば、通常熱密封包装材積層物から作られる袋状物からなる基本包装容器にプラスターが固着するため使用できなくなる。
これらの問題は、接着剤中に溶解させた可塑化有効成分および／または助剤の濃度が１０重量パーセントより高く、マトリックスの総塗布量が５０g/m2を超える場合特に明確になる。
ポリアクリレート接着剤を用いたこのコールドフローの抑制手段として、特許出願ＷＯ８６／００８１４は、前記成分の可塑化作用を架橋によって補うという方法でポリマーの架橋を提供している。しかしながら、これに関連して、架橋しすぎると、皮膚の接着力が不十分になるほど前記プラスターの粘性がひどく低下することに留意しなければならない。
また、十分付着し、且つ、コールドフローが許容範囲内であるプラスターの製造は依然問題として残る。
ドイツ特許第４０２０１４４号明細書において提案されている、マトリックスにフィルム形成用非接着性ポリマーを添加するといった解決方法にも同様のことが当てはまる。
驚くべきことに、皮膚への接着力を低下させることなくマトリックスの粘着力を向上させるという問題に対する解決策を見い出した。その解決策は、特に、同一のポリマー組成物を有し、且つ、溶解成分濃度が同一である少なくとも二つの層からマトリックスを構成することによるもので、皮膚に面する側と反対側の層はコールドフローを防ぐのに十分な架橋度を有し、皮膚に面する層は皮膚への十分な接着を保証する架橋度を有する。
従って、冒頭で述べたタイプの本発明に係るプラスターシステムは、皮膚に面する層の架橋度が、前記層の皮膚への十分な接着に適しており、且つ、前記層上の一層又は複数の層の架橋度より低い、少なくとも二層のマトリックスを本質的に特徴とする。
皮膚との接触層のコーティング量は、この場合１０〜３０g/m2であるのが好ましい。このような厚みの場合、前記層のコールドフローは無視できるほどわずかなものであり、一方で前記架橋度により、皮膚への優れた接着性がもたらされる。
本発明の更なる特有特性は、クレームおよび下記説明から明確になる。
マトリックス層の様々な架橋度は、例として、下記のようなそれ自体知られている方法でもたらすことができる。例えば、アルミニウムアセチルアセトネート又はチタンアセチルアセトネートのような金属キレートの添加や、例えばメラミンのような反応試薬を用いた化学的作用による架橋、電子照射による架橋、また、この目的に適した適切な官能基を有する接着剤の場合にはＵＶ光の照射といった方法があげられる。
ＴＴＳの性能に関して極めて重大な二つの重要パラメータが、前記架橋度に事実上影響されないという認識から格別な利益が本発明により生じる。これらは、
ａ）全低分子量物質の飽和溶解性、従って同様に有効成分の飽和溶解性、および、
ｂ）低分子量物質の拡散係数
であって、特定のプラスターシステムの最終的確立により、かなりの改善が見られた。
一定の濃度での有効成分の前記飽和溶解性、従って熱力学的作用は影響を受けない。というのは、一般に、架橋に必要とされるポリマーの非常にわずかな量の官能基のみが、架橋反応に関与するためである。よって、官能基のポリマーの極性に対する、従ってその溶解力に対する貢献は実質的に保持される。低分子量化合物の拡散係数は、依然として架橋度によって実質的に影響されることはなく、その理由は、拡散する化合物の極近くのポリマーの微粘性のみが拡散にとって重要なものだからである。しかしながら、ポリマー分子が非常に長いため、実用に際して必要なあらゆる架橋度において、この微粘性が事実上影響されることはない。
従って、架橋可能な自己接着性ポリアクリレートを基礎とし、実使用に適した量の有効成分を皮膚を通して送達することのできるマトリックス製剤をいったん見出すと、厚さ、粘着力、および接着力を最適化しながら、その際システムの透過性能に影響を与えることなく、架橋度の異なった幾つかの層から成る本発明に係るこのマトリックスの構造を直接設けることが可能となる。
これは、マトリックスシステムの開発において著しい簡素化を意味するものである。簡素化であるという理由は、接着力および粘着力に関する問題は、しばしば最初の臨床検査および安定性の研究が既に実施されて初めて明確になるからである。この段階で必要なマトリックスの組成に関する改良は、これら臨床検査および安定性の研究の結果が不確かなものとされていたことをこれまで意味していた。本発明の意義においてマトリックスの最適化とは、臨床検査の結果を完全に信用することができ、安定性における更なる危険性を考慮する必要がないことを意味する。これは、二層マトリックスを有する本発明に係るプラスターと従来のプラスターの透過性データを比較した、下記に示す表によって明らかにされている。
以下実施例により本発明を説明する。
実施例１：有効成分としてスコポラミンを有するプラスチック
オレイルアルコール１２．５ｇとスコポラミン１２．５ｇを、固体含有量５０％のポリアクリレート接着剤溶液（デュロタク（Durotak）326-1753）１００ｇに添加し、その溶液を攪拌により均質化する。
この溶液８０ｇに、酢酸エチル中のアルミニウムアセチルアセトネートの４パーセント溶液１３．６ｇを添加し、その溶液を攪拌により均質化する。得られた溶液を接着剤組成物Ａとする。
前記酢酸エチル中のアルミニウムアセチルアセトネートの４パーセント溶液０．８５ｇを、前記有効成分含有接着剤溶液２０ｇに添加し、その溶液も攪拌により均質化する。
得られた溶液を、より低い金属キレート濃度の接着剤組成物Ｂとする。
接着剤組成物Ａを、シリコン処理を施したポリエステルシート上に、前記溶媒除去後の塗布量が８０g/m2となるような厚さにナイフを用いて塗布する。その乾燥した組成物を２５μm厚のポリエステルシートと張り合わせる。
接着剤組成物Ｂを、シリコン処理を施したポリエステルシート上に、前記溶媒除去後の塗布量が２０g/m2となるような厚さにナイフを用いて塗布する。
その乾燥した組成物を、前記シリコン処理を施したシートの除去後、上述の乾燥したフィルムと張り合わせる。そして、このようにして製造した、２５μm厚のポリエステルシートと、二つの異なった架橋度のマトリックス層と、シリコン処理を施したポリエステルシートとからなる四層の積層物から完成プラスターを切断することができる。
本発明の意義において架橋度が異なる二層マトリックスシステムが、混合した有効成分に対する透過率に関して従来の一層マトリックスシステム（厚さ１００g/m2の接着剤組成物Ａからのみ成る）と事実上違いがないことを示すために、このようにして製造したプラスターを、人間の皮膚の模型膜として、０．１２７mm厚のシリコーン膜を用いて透過性の研究に用いた。
その人工膜を皮膚の代わりに選んだのは、自然な皮膚試料の変位性により異なったプラスター製剤間の小さな差異を示すことが困難になるからである。他の方法では、文献に記述されており、当業者によく知られているフランツ拡散セルを用いて前記テストを実施した。このテスト結果を、下記表に示す。
混合した有効成分量および有効成分濃度は、前記二つのシステムにおいて同一であった。しかしながら、粘着力、従って皮膚への粘着力は、本発明に係る二層システムにおいて著しく向上している。
0004001927.tif 000002
実施例２：有効成分としてチアプロフェン酸を有するプラスチック
オレイン酸６ｇとチアプロフェン酸１５ｇを、固体含有量５０％のポリアクリレート接着剤溶液（デュロタク（Durotak）326-1051）１００ｇに添加し、その溶液をチアプロフェン酸全てが溶解するまで機械的に攪拌する。
この溶液８０ｇに、酢酸エチル中のアルミニウムアセチルアセトネートの４パーセント溶液１５ｇを添加し、その溶液を攪拌により均質化する。
得られた溶液を接着剤組成物Ａとする。
前記酢酸エチル中のアルミニウムアセチルアセトネートの４パーセント溶液２ｇを、前記有効成分含有接着剤溶液２０ｇに添加し、その溶液も攪拌により均質化する。
得られた溶液を、接着剤組成物Ｂとする。
接着剤組成物Ａを、シリコン処理を施したポリエステルシート上に、前記溶媒除去後の塗布量が１００g/m2となるような厚さにナイフを用いて塗布する。その乾燥した組成物を横方向に伸縮性を有するビスコース織物と張り合わせる。接着剤組成物Ｂを、シリコン処理を施したポリエステルシート上に、前記溶媒除去後の塗布量が２５g/m2となるような厚さにナイフを用いて塗布する。
その乾燥した組成物を、前記シリコン処理を施したシートの除去後、上述の乾燥したフィルムと張り合わせる。そして、このようにして製造した、ビスコース織物と、二つの異なった架橋度のマトリックス層と、シリコン処理を施したポリエステルシートとからなる四層の積層物から完成プラスターを切断することができる。