(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノールの薬理上許容されるエステル誘導体。
【請求項２】
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノールの結晶。
【請求項３】
請求項２に記載された結晶において、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、面間隔ｄ＝3.14, 3.39, 3.71, 3.75, 4.21, 4.88, 5.28, 5.42, 5.89, 5.95, 6.79, 6.86, 8.03, 8.41オングストロームに主ピークを示す結晶。
【請求項４】
請求項２に記載された結晶において、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、面間隔ｄ＝3.62, 3.96, 4.54, 4.59, 4.79, 4.91, 5.32, 5.48, 6.18, 7.99, 15.93オングストロームに主ピークを示す結晶。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた抗真菌活性を有するトリアゾール化合物及び該化合物の製造中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
特開平８−３３３３５０号公報及び特開平１１−８０１３５号公報には、抗真菌活性を示し、本発明のトリアゾール化合物と同一の基本骨格を有するトリアゾール化合物が記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者等は更に優れた抗真菌剤を見出すべく鋭意検討した結果、本発明の一般式（I）で表される化合物（以下、「化合物(I)」という。）が上記文献に記載された化合物と比較して優れた抗真菌活性等を有し真菌感染症の治療又は予防剤として有用であること、及び式（II）で表される化合物（以下、「化合物(II)」という。）が化合物(Ｉ)の製造中間体として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、
（１）一般式（Ｉ）
【０００５】
【化５】
0003989703.tif 000002
【０００６】
[式中、Ａｒはフェニル基又は１乃至３個の置換基を有するフェニル基（該置換基はハロゲン原子又はトリフルオロメチル基を示す。）を示す。]で表わされる化合物若しくはその薬理上許容されるエステル誘導体又はそれらの薬理上許容される塩、
（２）（１）において、Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基又は２−フルオロフェニル基である化合物若しくはその薬理上許容されるエステル誘導体又はそれらの薬理上許容される塩、
（３）（１）において、Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基である化合物若しくはその薬理上許容されるエステル誘導体又はそれらの薬理上許容される塩、
（４）（１）において、一般式（Ｉａ）
【０００７】
【化６】
0003989703.tif 000003
【０００８】
[式中、Ａｒはフェニル基又は１乃至３個の置換基を有するフェニル基（該置換基はハロゲン原子又はトリフルオロメチル基を示す。）を示す。]で表される化合物若しくはその薬理上許容されるエステル誘導体又はそれらの薬理上許容される塩、
（５）（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（以下、「化合物（Ｉb）」という。）若しくはその薬理上許容されるエステル誘導体又はそれらの薬理上許容される塩、
（６）（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノールの結晶、
（７）（６）に記載された結晶において、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、面間隔ｄ＝3.14, 3.39, 3.71, 3.75, 4.21, 4.88, 5.28, 5.42, 5.89, 5.95, 6.79, 6.86, 8.03, 8.41オングストロームに主ピークを示す結晶、
（８）（６）に記載された結晶において、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、面間隔ｄ＝3.62, 3.96, 4.54, 4.59, 4.79, 4.91, 5.32, 5.48, 6.18, 7.99, 15.93オングストロームに主ピークを示す結晶、
（９）（１）乃至（８）から選択されるいずれか一項に記載された化合物、薬理上許容されるエステル誘導体、薬理上許容される塩又は結晶を有効成分として含有する医薬、
（１０）式(II)
【０００９】
【化７】
0003989703.tif 000004
【００１０】
で表される化合物又はそのアセタールエステル誘導体及び
（１１）（１０）において、式(IIa)
【００１１】
【化８】
0003989703.tif 000005
【００１２】
で表される化合物に関する。
【００１３】
上記において「ハロゲン原子」は、例えば、フッ素、塩素又は臭素原子を挙げることができ、好適にはフッ素又は塩素原子であり、最も好適にはフッ素原子である。
【００１４】
Ａｒとしては、例えば、フェニル、ジクロロフェニル、ジフルオロフェニル、ジブロモフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ブロモフェニル、トリフルオロフェニル、トリクロロフェニル、トリブロモフェニル、（トリフルオロメチル）フェニル、ビス（トリフルオロメチル）フェニル、トリス（トリフルオロメチル）フェニル、フルオロ−（トリフルオロメチル）フェニル、クロロ−（トリフルオロメチル）フェニル基等を挙げることができる。Ａｒとして好適には１又は２個の置換基を有するフェニル基（該置換基はフッ素原子、塩素原子又はトリフルオロメチル基である。）であり、更に好適には１又は２個のフッ素原子で置換されたフェニル基であり、より更に好適には、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル又は２，５−ジフルオロフェニル基であり、より更に特に好適には、２−フルオロフェニル又は２，４−ジフルオロフェニル基であり、最も好適には２，４−ジフルオロフェニル基である。
【００１５】
本発明の化合物（Ｉ）には、立体異性体及び幾何異性体が存在する。具体的には、化合物（Ｉ）は分子内に２つの不斉炭素原子を有するので、各々がＲ配置又はＳ配置である光学異性体が存在する。これらのうち、好適には、各々がともにＲ配置のものである。これらの光学異性体は、一般的な光学分割の手法により分割でき、あるいは不斉合成の手法によって両対掌体を得ることができる。また、これらの光学異性体は、分別再結晶やクロマトグラフィーなどの通常の分離法を用いることによって分離することができる。
【００１６】
また、化合物（Ｉ）は、2,5−ジ置換−1,3−ジオキサン環を有するので、その2位及び5位の置換基がシス又はトランスの配置である立体異性体が存在する。これらのうち、好適には、トランス異性体である。これらのシスおよびトランス異性体は分別再結晶やクロマトグラフィーなどの通常の分離法を用いることによって分離することができる。
【００１７】
更に、化合物（Ｉ）は、2個の二重結合を有するので、それぞれが（Ｅ）又は（Ｚ）配置である幾何異性体が存在する。これらのうち、好適には、各々がともに（Ｅ）配置の異性体である。これらの幾何異性体は分別再結晶やクロマトグラフィーなどの通常の分離法を用いることによって分離することができる。
【００１８】
本発明は、上記の各々の異性体又は二以上の異性体の混合物を包含する。
【００１９】
これらの異性体のうち、最も好適な異性体は、式(Ｉａ)で表される異性体である。
【００２０】
化合物（Ｉ）の「薬理上許容されるエステル誘導体」とは、ヒト又は動物体内で加水分解等の化学的若しくは生物学的方法により開裂しもとの化合物又はその塩を生成する基によって化合物（Ｉ）の水酸基が保護されたエステル誘導体（いわゆる「プロドラッグ」）をいい、そのようなエステル誘導体か否かは、ラットやマウスのような実験動物に経口又は静脈注射により投与し、その後の動物の体液を調べ、元となる化合物又はその塩を検出できることにより決定できる。本発明の化合物（Ｉ）は、水酸基を有するので、この官能基において薬理上許容されるエステル誘導体に導くことができる。そのような薬理上許容されるエステル誘導体としては、例えば、水酸基中の水素原子がアシル基で置換されたエステル誘導体を挙げることができる。
【００２１】
ここで、アシル基としては、例えば、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アミノアシル基又は燐酸基のような基が挙げられる。
【００２２】
「脂肪族アシル基」とは、炭素数1乃至20個のアルカノイル基であり、該アルカノイル基は１乃至3個の多重結合を有していてもよい。このような基として、例えば、炭素数1乃至20個のアルキルカルボニル基、炭素数3乃至20個のアルケニルカルボニル基、炭素数3乃至20個のアルキニルカルボニル基などを挙げることができ、これらの基は、少なくとも１個の、水酸基、アルカノイルオキシ基、燐酸基、カルボキシル基又はアルコキシカルボニル基等の置換基で置換されていてもよい。
【００２３】
炭素数1乃至20個のアルキルカルボニル基としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル又はエイコサノイル基等が挙げられる。
【００２４】
炭素数３乃至２０個のアルケニルカルボニル基としては、例えば、アクリノイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル又は(Ｅ)−２−メチル−２−ブタノイル基等が挙げられる。
【００２５】
炭素数３乃至２０個のアルキニルカルボニル基としては、例えば、プロピオロイル基等が挙げられる。
【００２６】
「芳香族アシル基」としては、例えば、ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのような炭素数７乃至１１個のアリ−ルカルボニル基等が挙げられる。これら芳香族アシル基のアリ−ル環は、少なくとも１個の、炭素数１乃至４個のアルキル基、炭素数１乃至４個のアルキル基で置換されていてもよい芳香族アシル基、ハロゲン原子、炭素数１乃至４個のアルコキシ基、水酸基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基(アルコキシ部分は１乃至４個の炭素原子を有する)、炭素数１乃至４個のヒドロキシアルキル基、燐酸基で置換された炭素数１乃至４個のアルキル基、アルカノイルオキシアルキル基（アルキル部分は1乃至４個の炭素原子を有する）又はカルボキシ基で置換された炭素数２乃至５個のアルキル基等の置換基で置換されていてもよい。
【００２７】
「アルコキシカルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル又はtert−ブトキシカルボニル基のような炭素数２乃至２０個のアルコキシカルボニル基等が挙げられる。これらアルコキシカルボニル基のアルキル部分は、炭素数１乃至４個のアルキル基、ハロゲン原子、炭素数１乃至４個のアルコキシ基、水酸基、アルカノイルオキシ基、燐酸基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基(アルコキシ部分は１乃至４個の炭素原子を有する)、炭素数１乃至４個のヒドロキシアルキル基、燐酸基で置換された炭素数１乃至４個のアルキル基又はカルボキシ基で置換された炭素数２乃至５個のアルキル基等の置換基で置換されていてもよい。
「アラルキルオキシカルボニル基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニルのような炭素数８乃至２０個のアラルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。これらアラルキルオキシカルボニル基のアリ−ル環は、炭素数１乃至４個のアルキル基、ハロゲン原子、炭素数１乃至４個のアルコキシ基、水酸基、燐酸基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基(アルコキシ部分は１乃至４個の炭素原子を有する)、炭素数１乃至４個のヒドロキシアルキル基、燐酸基で置換された炭素数１乃至４個のアルキル基又はカルボキシ基で置換された炭素数２乃至５個のアルキル基等の置換基で置換されていてもよい。
【００２８】
「アミノアシル基」としては、例えば、グリシル、アラニル、ロイシル、フェニルアラニル、グルタミル、アスパラギルのようなアミノ酸基；β−アラニル、アミノブチリル、アミノオクタノイルのような炭素数１乃至１０個のアミノアルカノイル基等が挙げられる。
【００２９】
「燐酸基」としては、例えば、燐酸；メチル燐酸、エチル燐酸、プロピル燐酸、ブチル燐酸、デシル燐酸、オクタデシル燐酸のような、アルキル部分が１乃至２０個の炭素原子を有するモノアルキル燐酸基；ジメチル燐酸、ジエチル燐酸、ジプロピル燐酸、ジブチル燐酸、ジデシル燐酸、ジオクタデシル燐酸のような、各アルキル部分が１乃至２０個の炭素原子を有するジアルキル燐酸基（各アルキル部分は同一又は異なっていてもよい)等が挙げられる。
【００３０】
また、上記において、化合物(Ｉ)若しくはその薬理上許容されるエステル誘導体の「薬理上許容される塩」とは、著しい毒性を有さず、医薬として使用され得る塩をいう。
【００３１】
化合物（Ｉ）及びそのエステル誘導体は、塩基性のトリアゾール基を有し、また、アミノアシル基を有することがあるので、酸性化合物との間で塩を形成することができる。そのような塩としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸の塩；酢酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸等のカルボン酸の塩；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等のスルホン酸の塩；グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸の塩等を挙げることができる。好適には無機酸の塩又はカルボン酸の塩であり、特に好適には塩酸、硝酸、フマル酸、マレイン酸又はシュウ酸の塩である。
【００３２】
化合物（Ｉ）のエステル誘導体は、酸性のリン酸基又はカルボキシル基を有することがあるので、塩基性化合物との間で塩を形成することができる。そのような塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属の塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属の塩；アンモニウム等の無機塩；ｔ−オクチルアミン、ジベンジルアミン、モルフォリン、グルコサミン、フェニルグリシンアルキルエステル、エチレンジアミン、メチルグルカミン、グアニジン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、プロカイン、ジエタノールアミン、ベンジルフェネチルアミン、ピペラジン、テトラメチルアンモニウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等の有機塩基の塩等を挙げることができる。
【００３３】
又、化合物（Ｉ）若しくはその薬理上許容されるエステル誘導体又はそれらの薬理上許容される塩は、大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し吸着水が付いたり水和物となる場合があり、又は他のある種の溶媒を吸収し溶媒和物となる場合があるが、そのような水和物及び溶媒和物も本発明に包含される。
【００３４】
本発明の化合物(Ｉb)の結晶とは、その内部構造が三次元的に構成原子(又はその集団)の規則正しい繰り返しでできている固体をいい、そのような規則正しい内部構造を持たない無定型の固体とは区別される。
【００３５】
同じ化合物（Ｉb）の結晶であっても結晶化の条件によって、複数の異なる内部構造及び物理化学的性質を有する結晶(結晶多形)が生成することがあるが、本発明の結晶は、これらの結晶多形のいずれであってもよく、2以上の結晶多形の混合物であってもよい。
【００３６】
これらの化合物(Ｉb)の結晶としては、たとえば、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、面間隔ｄ＝3.14, 3.39, 3.71, 3.75, 4.21, 4.88, 5.28, 5.42, 5.89, 5.95, 6.79, 6.86, 8.03, 8.41オングストロームに主ピークを示す結晶又は面間隔ｄ＝3.62, 3.96, 4.54, 4.59, 4.79, 4.91, 5.32, 5.48, 6.18, 7.99, 15.93オングストロームに主ピークを示す結晶を挙げることができる。ここで、主ピークとは、回折強度2000cps以上のピークをいう。
【００３７】
化合物（II)及び化合物(IIa)の「アセタール誘導体」とは、化合物（II)及び化合物(IIa)のアルデヒド基が式ＣＨ(ＯＲ1)(ＯＲ2)で表される基として保護された誘導体をいう。式中、Ｒ1およびＲ2は同一又は異なって、水素原子又は炭素数１乃至４個のアルキル基を示すか、あるいはＲ1とＲ2が結合して炭素数１乃至４個のアルキレン基を示す。
【００３８】
上記において、「炭素数１乃至４個のアルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル又はt−ブチル基等が挙げられ、好適にはメチル基である。
【００３９】
「炭素数１乃至４個のアルキレン基」としては、例えば、メチレン、メチルメチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン又は３−メチルトリメチレン基等が挙げられ、好適にはエチレン基である。
【００４０】
化合物（II)及び化合物(IIa)の「アセタール誘導体」として好適には、式ＣＨ(ＯＲ1)(ＯＲ2)で表されるアセタール基のＲ1およびＲ2がともにメチル基である誘導体である。
【００４１】
化合物(II)又はそのアセタール誘導体は、二重結合を２つ有するため、それぞれが（Ｅ）又は（Ｚ）である幾何異性体が存在する。本発明は各々の異性体又は二以上の異性体の混合物を包含する。これらのうち好適には各々がともに(Ｅ)配置である、化合物(IIa)又はそのアセタール誘導体である。
【００４２】
化合物(II)又はそのアセタール誘導体は、大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し吸着水が付いたり水和物となる場合があり、又は他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があるが、そのような水和物や溶媒和物も本発明に包含される。
【００４３】
化合物（I）として好適には、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（４−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
であり、更に好適には
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
であり、最も好適には
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
である。
【００４４】
【発明実施の形態】
化合物（Ｉ）は以下の［Ａ法］として示す方法を用いて容易に製造することができる。
［Ａ法］
Ａ法は、化合物（Ｉ）を製造する方法であり、下記の反応式によって示される。
【００４５】
【化９】
0003989703.tif 000006
【００４６】
Ａ法は、化合物（Ｖ）を化合物（II）と、不活性溶媒中、アセタール化試薬存在下で、反応で生成する水を除きながら反応させることにより達成される。
【００４７】
Ａ法において、化合物（Ｖ）の代わりに化合物(Ｖ)の塩又は次式（Va）
【００４８】
【化１０】
0003989703.tif 000007
【００４９】
（式中、Ａｒは前述と同じ。Ｒ4は炭素数１乃至６個のアルキル基、炭素数６乃至１０個のアリール基を示す。）で表される化合物を原料として用いることができる。
【００５０】
上記Ｒ4の定義における、「炭素数１乃至６個のアルキル基」は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、t−ブチル、ペンチル又はヘキシル基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、好適には炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。
【００５１】
「炭素数６乃至１０個のアリール基」は、例えば、フェニル、インデニル又はナフチル基のような炭素数６乃至１０個の芳香族炭化水素基であり、好適にはフェニル基である。
【００５２】
これらのうち、好適なＲ4は、フェニル基である。
【００５３】
化合物（Ｖ）は、特開平８−３３３３５０号に開示された方法又はそれに準ずる方法で製造することができる。化合物（Va）は、上記文献に記載された化合物(Ｖ)の製造過程において中間生成物として得ることができ、化合物(Ｖ)の塩は、酸を用いた化合物(Va)の脱保護反応によって得ることができる。
【００５４】
また、Ａ法において、化合物（II）の代わりに化合物(II)のアセタール誘導体を原料として用いることもできる。
【００５５】
化合物（II）は、後述のＢ法により製造することができ、化合物(II)のアセタール誘導体は、Ｂ法の原料として化合物(IV)のアセタール誘導体を用いることにより得ることができる。
【００５６】
Ａ法で使用される化合物（II）又はそのアセタール誘導体は、化合物（Ｖ）に対し０．５乃至２モル当量用いることができ、好適には０．９乃至１．２モル当量である。
【００５７】
Ａ法で使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されない。そのような溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類等の非プロトン性溶媒又はそれらの混合物を挙げることができる。好適にはハロゲン化炭化水素類又はエーテル類であり、特に好適にはジクロロメタン又はテトラヒドロフランである。
【００５８】
Ａ法で使用されるアセタール化試薬としては、例えば、塩化水素、硫酸、硝酸のような無機酸類；三フッ化ホウ素、塩化亜鉛、臭化マグネシウム、四塩化チタン、塩化アルミニウムのようなルイス酸類；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸のようなスルホン酸類；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、クエン酸のようなカルボン酸類又はクロロトリメチルシラン、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルのようなシリル化試薬類を挙げることができる。好適にはスルホン酸類であり、特に好適にはｐ−トルエンスルホン酸である。
【００５９】
Ａ法で使用されるアセタール化試薬の量は、化合物（Ｖ）に対し０．５乃至３モル当量であり、好適には１．０乃至１．４モル当量である。
【００６０】
反応で生成する水は、使用する溶媒との共沸や、減圧下での吸引によって除くことができるが、モレキュラシーブスのような脱水剤を用いることもできる。
【００６１】
反応温度は、アセタール化試薬及び溶媒の種類によって異なるが、通常０℃から溶媒の沸点温度の範囲であり、好適には５℃から40℃の範囲である。
【００６２】
反応時間は、アセタール化試薬及び溶媒の種類並びに反応温度によって異なるが、通常0.5乃至２４時間であり、好適には１乃至５時間である。
【００６３】
反応終了後、本反応の目的化合物（I）は、反応液を重曹水等で中和したのち、常法に従って反応混合物から採取することができる。例えば、反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残査に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗し、溶剤を留去することによって得られる。
【００６４】
得られた化合物（I）は、必要ならば常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製することができる。
【００６５】
化合物（Ｉ）の薬理上許容されるエステル誘導体は、医薬品製造化学の分野において通常使用される方法により製造することができる。特に、薬理上許容されるエステル誘導体のうち各種アシル誘導体は、水酸基のアシル化反応として通常用いられる方法により製造することができる。
【００６６】
このようにして得られた化合物（I）又はそのエステル誘導体は、溶媒中、薬理上許容される酸又は塩基を加えることによって薬理上許容される塩に変換することができる。
【００６７】
使用される溶媒は特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；酢酸エチルのようなエステル類；メタノール、エタノールのようなアルコール類；アセトンのようなケトン類；アセトニトリルのようなニトリル類；ヘキサン、シクロヘキサンのような炭化水素類又はそれらの混合物を挙げることができる。
【００６８】
使用される酸は、薬理上許容されるものであればよく、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸のような無機酸類；酢酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸のようなカルボン酸類；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸のようなスルホン酸類；グルタミン酸、アスパラギン酸のようなアミノ酸類を挙げることができる。好適には無機酸類又はカルボン酸類であり、特に好適には塩酸、硝酸、フマル酸、マレイン酸又はシュウ酸である。
【００６９】
使用される塩基は、薬理上許容されるものであればよく、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化カルシウムのようなアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムのようなアルカリ金属炭酸塩又はアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；アンモニアなどの無機塩類；ｔ−オクチルアミン、ジベンジルアミン、モルフォリン、グルコサミン、フェニルグリシンアルキルエステル、エチレンジアミン、メチルグルカミン、グアニジン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、プロカイン、ジエタノールアミン、ベンジルフェネチルアミン、ピペラジン、テトラメチルアンモニウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
【００７０】
目的の塩は、化合物（I）又はそのエステル誘導体と酸又は塩基の溶液から通常結晶又は粉末として得られる。また、塩を含む溶液に塩を溶かさない溶媒を加えることにより沈殿物として得ることもでき、塩を含む溶液から溶媒を留去することによっても得ることができる。
［Ｂ法］
Ｂ法は、Ａ法の原料化合物である化合物（II）を製造する方法であり、下記の反応式によって示される。
【００７１】
【化１１】
0003989703.tif 000008
【００７２】
Ｂ法は、４−（ハロゲン化メチル）−３−フルオロベンゾニトリル［化合物（VI）］［J. Med. Chem., 40巻，2064頁（1997年）参照］を化合物(VII)と反応させて化合物（III）を製造し、次いで、化合物（IV）と反応させることにより達成される。
【００７３】
上記式中、Ｘはハロゲン原子（好ましくは，塩素又は臭素原子である。）を示し、Ｒ3ははフッ素原子で置換されていてもよい炭素数1乃至6個のアルキル基を示す。
【００７４】
ここで、「フッ素原子で置換されていてもよい炭素数1乃至6個のアルキル基」としては、例えば、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、1−フルオロエチル、2−フルオロエチル、２,２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、プロピル、イソプロピル、３−フルオロプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、t−ブチル、４−フルオロブチル、ペンチル又はヘキシル基等が挙げられる。
【００７５】
Ｒ3として好適には、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル又は２，２，２−トリフルオロエチル基のような１乃至３個のフッ素原子で置換されていても良い炭素数１乃至４個の１級アルキル基であり、より好適には炭素数１乃至４個の１級アルキル基であり、最も好適にはエチル基である。
【００７６】
第Ｂ−１工程は、溶媒中又は溶媒の非存在下で、４−（ハロゲン化メチル）−３−フルオロベンゾニトリル［化合物（VI）］［J. Med. Chem., 40巻，2064頁（1997年）参照］を化合物(VII)と加熱して、化合物（III）を製造する工程である。
【００７７】
化合物(VI)としては、たとえば、４−（クロロメチル）−３−フルオロベンゾニトリル、４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾニトリル等が挙げられ、好適には４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾニトリルである。
【００７８】
化合物（VII）としては、例えば、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリプロピルホスファイト、トリブチルホスファイトのような炭素数３乃至１２個のトリ１級アルキルホスファイト類、又は、例えば、トリス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスファイトのような炭素数３乃至１２個のトリス（フルオロ１級アルキル）ホスファイト類が挙げられ、好適には炭素数３乃至１２個のトリ１級アルキルホスファイト類であり、より好適にはトリエチルホスファイトである。
【００７９】
化合物(VII)は、化合物（VI）に対して通常１乃至５モル当量用いることができ、好適には１乃至１．５モル当量である。
【００８０】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されない。そのような溶媒としては、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、デカリンのような炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、エチルベンゼン、クロロベンゼンのようなアルキル又はハロゲンで置換されていてもよい芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル類；テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサンのようなエーテル類；アセトニトリルのようなニトリル類；ジメチルホルムアミドのようなアミド類等の非プロトン性溶媒又はそれらの混合物を挙げることができる。好適には溶媒の非存在下に行われる。
【００８１】
反応は、通常８０℃乃至１７０℃で行なわれ、好適には８５℃乃至１５０℃で行われる。
【００８２】
反応時間は主に反応温度や溶媒により異なるが、通常０．５乃至２４時間であり、好適には１乃至３時間である。
【００８３】
反応終了後、減圧下で揮発性の成分、即ち過剰量の化合物(VII)、反応で生成した副生成物、および溶媒を留去すると、化合物（III）が得られる。
【００８４】
得られた化合物（III）はそれ以上精製することなく第Ｂ−２工程の反応に用いることができるが、必要により、常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製することもできる。
【００８５】
第Ｂ−２工程は、溶媒中、塩基の存在下、化合物（III）を化合物（IV）又はそのアセタール誘導体と縮合反応させた後、必要に応じて脱保護反応に付して、化合物（II）又はそのアセタール誘導体を得る工程である。
【００８６】
化合物(IV)の「アセタール誘導体」とは、化合物（IV)が有する２つのアルデヒド基のうち１つが、式ＣＨ(ＯＲ1)(ＯＲ2)で表される基として保護された誘導体をいう（Ｒ1およびＲ2は前述と同じ。)。
【００８７】
化合物（IV)の「アセタール誘導体」として好適にはジメチルアセタール又はエチレンアセタールであり、最も好適には、ジメチルアセタールである。
【００８８】
化合物(IV)又はそのアセタール誘導体は文献公知の方法[Chem.Ber.,45巻,1748頁（1912年）、Tetrahedron Lett.,38巻,1121頁（1997年）、Justus Liebigs Ann.Chem.,638巻,187頁（1960年）、J. Chem. Soc., Perkin Trans.1, 1907頁 (1991年) ]又はそれに準ずる方法によって製造することができる。
【００８９】
化合物（IV）又はそのアセタール誘導体は化合物（III）に対して通常０．５乃至１．５モル当量用いることができ、好適には０．９乃至１．２モル当量である。
【００９０】
縮合反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されない。そのような溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンのような炭化水素類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類又はそれらの混合物を挙げることができる。好適にはエーテル類であり、特に好適にはテトラヒドロフランである。
【００９１】
使用される塩基は、化合物（III）から活性プロトンを引き抜く塩基性があれば特に限定されない。そのような塩基としては、例えば、メチルリチウム、ブチルリチウム、フェニルリチウムのような有機リチウム類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような金属水素化物類；ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド類；ジムシルナトリウムのようなアルカリ金属化されたスルホキシド類を挙げることができる。好適には有機リチウム類であり、特に好適にはブチルリチウムである。
【００９２】
塩基は、化合物（III）に対して通常０．９乃至１．５モル当量用いることができ、好適には１乃至１．１モル当量である。
【００９３】
縮合の反応温度は、主に用いる塩基の種類によって異なるが、通常−７８℃乃至室温であり、好適には、−２０℃乃至１０℃である。
【００９４】
反応時間は、主に反応温度や溶媒により異なるが、通常30分乃至24時間、好適には1時間乃至3時間である。
【００９５】
縮合反応終了後、必要に応じて、混合物に酸の水溶液を加え、撹拌することにより、アセタール保護基が除去されて、化合物（II）が生成する。
【００９６】
使用される酸は、有機合成化学で通常用いられる酸であれば特に限定されない。そのような酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸のような無機酸類；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸のようなスルホン酸類；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、クエン酸のようなカルボン酸類を挙げることができる。好適には無機酸類であり、特に好適には塩酸である。
【００９７】
酸の量は特に限定されないが、好適には、酸を加えた後の反応液のｐＨが−１乃至３を呈する量であり、特に好適には０乃至１を呈する量である。
【００９８】
酸処理の反応温度は通常−１０乃至４０℃であり、好適には０℃乃至室温である。
【００９９】
反応時間は主にｐＨと反応温度により異なるが通常０．２乃至３時間であり、好適には０．５乃至１．５時間である。
【０１００】
生成した化合物（II）又はそのアセタール誘導体は、常法によって反応混合物から採取することができる。例えば、反応混合液に、水と混合しない有機溶剤を加え、水洗し、溶剤を留去することによって得られる。
【０１０１】
得られた化合物（II）又はそのアセタール誘導体は、常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製することができる。
【０１０２】
なお、化合物（II）は、上述のＢ法の他、特開平８−３３３３５０号に記載された方法又はそれに準じる方法によっても製造することができる。
【０１０３】
化合物（Ｉ）の異性体である化合物（Ｉa）は、下記式（Vｂ）
【０１０４】
【化１２】
0003989703.tif 000009
【０１０５】
で表される化合物と化合物（IIa）を原料化合物として、上述のＡ法を行うことにより製造することができる。該方法は1,3−ジオキサン環上の2位及び5位にある置換基がシス又はトランスの配置である化合物の混合物を与えるが、この混合物をクロマトグラフィーに付し又は再結晶することによりトランス異性体である化合物(Ia)を単離することができる。また、Ａ法において生成する水を減圧下で除去しながら反応を行うことにより、ジオキサン環上のトランス異性体を有利に製造することができる。
【０１０６】
化合物（Vｂ）は、特開平８‐３３３３５０記載の方法又はそれに準じる方法によって得られる。また、化合物（IIa）は、上述のＢ法において、化合物（IV）としてフマルアルデヒド＝モノジメチルアセタールを用いることにより得られる。
【０１０７】
化合物(Ib)又はその塩の結晶は、溶液の濃縮、冷却又は良溶媒と貧溶媒の混合等を行い、化合物(Ib)を過飽和状態に導くことにより製造することができる。なお、結晶の析出は、たとえば反応器中で自然に開始しうるが、種結晶の接種、超音波刺激又は反応器の表面を擦る等の機械的な刺激によって開始又は促進させることができる。
【０１０８】
結晶化に供する化合物(Ib)としては、Ａ法において単離した化合物又は化合物(Ib)を含む反応粗生物を用いることができる。
【０１０９】
濃縮する方法としては、たとえば、ロータリーエバポレータ等を用いて常圧若しくは減圧下で加温しながら溶媒を蒸発させる方法等が挙げられる。
【０１１０】
冷却する場合の温度は、溶媒等により異なるが、通常、０℃乃至室温である。
【０１１１】
また、良溶媒と貧溶媒を混合する方法としては、例えば、化合物(Ib)を含む良溶媒溶液に貧溶媒を加え、必要に応じて冷却する方法等が挙げられる。
【０１１２】
化合物(Ib)の良溶媒としては、たとえば、酢酸エチルのような酢酸エステル類；アセトン、２−ブタノンのようなケトン類；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールのような一級アルコール類；テトラヒドロフランのような環状エーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；アセトニトリルのようなニトリル類；ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類等を挙げることができ、これらのうち好適には、酢酸エチル、アセトン又はエタノールである。
【０１１３】
化合物(Ib)の貧溶媒は、良溶媒として用いる溶媒によって異なるが、たとえば、石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、へプタンのような脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルのような非環状エーテル類；トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類；２−プロパノール、２−メチル−２−プロパノールのような2級又は3級アルコール類又は水等を挙げることができ、これらのうち好適には、ヘキサン、へプタン、ジイソプロピルエーテル、２−プロパノール又は水である。
【０１１４】
本発明の結晶は、好適には、化合物(Ib)を含む酢酸エチル溶液にヘキサンを加え、又は、化合物(Ib)を２−プロパノール−酢酸エチル溶媒に熱時溶解し、必要に応じて冷却することにより製造される。
【０１１５】
本発明の化合物（Ｉ）およびその薬理上許容されるエステル誘導体並びにそれらの薬理上許容される塩はカンジダ属、アスペルギルス属、クリプトコッカス属、ムーコル属、ヒストプラズマ属、ブラストミセス属、コクシジオイデス属、パラコクシジオイデス属、トリコフィートン属、エピデルモフィートン属、ミクロスポルム属、マラセチア属、シュードアレシェリア属、スポロスリックス属、リノスポリジウム属、フォンセカエア属、ワンギエラ属、フィアロフォラ属、エキソフィアラ属、クラドスポリウム属、アルテルナリア属、オーレオバシジウム属、カエトミウム属、クルブラリア属、ドレクスレラ属、マイコセントロスポラ属、フォマ属、ヘンダーソヌラ属、スキタリジウム属、コリネスポラ属、レプトスフェリア属、マジュレラ属、ネオテスツジナ属、セドスポリウム属、ピレノケータ属、ジオトリクム属、トリコスポロン属、クリソスポリウム属、コプリヌス属、シゾフィルム属、ニューモシスチス属、コニジオボルス属、バシジオボルス属、ペシロミセス属、ペニシリウム属、アクレモニウム属、フザリウム属、スコプラリオプシス属、サッカロミセス属、セファロスポリウム属、ロボア属、リゾープス属、リゾムーコル属、アブシジア属等の真菌類等に対して優れた抗真菌活性を有するため、化合物（Ｉ）およびそのエステル誘導体並びにその薬理上許容される塩を医薬、特に抗真菌剤として使用することができる。
【０１１６】
医薬として使用する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等により経口的に、注射剤、局所投与剤、経膣剤、経皮吸収剤等により非経口的に又は吸入剤により経口若しくは経鼻的に投与することができる。
【０１１７】
これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビットのような糖類；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのようなデンプン誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩類；リン酸カルシウムのようなリン酸塩類；炭酸カルシウムのような炭酸塩類；硫酸カルシウムのような硫酸塩類等）、結合剤（例えば、前記のデンプン誘導体又はセルロース誘導体；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；マグロゴール等）、崩壊剤（例えば、前記のデンプン誘導体又はセルロース誘導体；クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾された、デンプン又はセルロース誘導体等）、滑沢剤（例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；ビーズワックス、ゲイロウのようなワックス類；グリコール；フマル酸のようなカルボン酸類；硫酸カルシウムのような硫酸類塩；ロイシン；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；前記の賦形剤におけるデンプン誘導体等）、安定剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；無水酢酸；ソルビン酸；ホウ酸；アジピン酸；安息香酸ナトリウムのようなカルボン酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；レチノ−ル、トコフェロール、アスコルビン酸ナトリウムのような抗酸化剤、合成ヒドロスルファイト等）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等）、懸濁化剤（例えば、ポリソルベート８０、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）、希釈剤、製剤用溶剤（例えば、水、エタノール、グリセリン、生理食塩水、グルコース溶液、シクロデキストリン分子当たり２乃至１１個のヒドロキシプロピル基を有するα、β、又はγ−シクロデキストリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール200、ポリエチレングリコール400等）等の添加物を用いて周知の方法で製造される。
【０１１８】
その使用量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１日当たり下限１ｍｇ（好適には、５ｍｇ）、上限２０００ｍｇ（好適には、１０００ｍｇ）を、静脈内投与の場合には、１日当たり下限０．１ｍｇ（好適には０．５ｍｇ）、上限６００ｍｇ（好適には、５００ｍｇ）を成人に対して、１日当り１乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。
【０１１９】
【実施例】
以下実施例、試験例、製造例及び製剤例を挙げて、本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれに限定されるものではない。
（実施例１）
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール。
【０１２０】
【化１３】
0003989703.tif 000010
【０１２１】
（１）４−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゾニトリル（1.5 g, 7.0 mmol）［J. Med. Chem., 40巻, 2064頁（1997年）参照］とトリエチルホスファイト（1.4 g, 8.4 mmol）の混合物を150℃で２時間加熱した。混合物を減圧下濃縮し、さらに真空ポンプで吸引しながら100℃にて１時間加熱して揮発性成分を除き、ジエチル  ４−シアノ−２−フルオロベンジルホスホナート1.97 g（収率定量的）を油状物（冷凍庫中固化）として得た。得られた油状物はそれ以上精製することなく次の工程で用いた。
【０１２２】
NMR スペクトル（270 MHz, CDCl3)δppm ：1.27 (6H, t, J=7.1 Hz), 3.24 (2H, d, J=22.3 Hz), 4.00-4.05 (4H, m), 7.37 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.43 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.51 (1H, td, Jt=9.2 Hz, Jd=2.6 Hz)。
【０１２３】
ＩＲスペクトルνmax CHCl3 cm-1：2237, 1262, 1054, 1029。
【０１２４】
マススペクトル m/z (EI)：271(M+), 139, 109(100%), 93。
（２）（１）で得たジエチル  ４−シアノ−２−フルオロベンジルホスホナート（209 mg, 0.77mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（4 ml）溶液を-78℃に冷却し撹拌した中へ、ブチルリチウム（ヘキサン溶液, 1.53N, 0.5 mL, 0.77 mmol）を滴下した。溶液を-78℃にてさらに３０分間撹拌したのち、市販のフマルアルデヒド＝モノジメチルアセタール（100 mg, 0.77 mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（2 mL）溶液を滴下した。混合物を-78℃にてさらに２時間撹拌した後、ドライアイス浴を氷浴に替え、混合物をさらに15分間撹拌した。0.1N塩酸（3.9mL, 0.39mmol）を加え、混合物を氷浴中で30分、室温で１時間撹拌した。氷浴中で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を水、食塩水で順に洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除き、結晶性の残留物を酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒から再結晶し、３−フルオロ−４−［（１Ｅ，３Ｅ）−５−オキソ−１，３−ペンタジエニル］ベンゾニトリル127 mg（収率 87 %）を淡黄色の結晶として得た。
【０１２５】
融点174-177℃。
【０１２６】
NMR スペクトル（270 MHz, CDCl3)δppm ： 6.36 (1H, dd, J=15, 8 Hz), 7.14 (1H, d-like, J=3 Hz), 7.16 (1H, d, J=8 Hz), 7.28 (1H, ddd, J=15, 8, 3 Hz), 7.40 (1H, dd, J=10, 1 Hz), 7.47 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7.67 (1H, t, J=8 Hz), 9.68 (1H, d, J=8 Hz)。
【０１２７】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm-1：2230, 1681, 1672, 1621, 1421, 1159, 1124。
【０１２８】
マススペクトル m/z (EI)：201(M+), 172(100%), 158, 145。
【０１２９】
元素分析：C12H8FNOとして
計算値：C, 71.64; H, 4.01; N, 6.96。
【０１３０】
分析値：C, 71.84; H, 4.27; N, 6.83。
（３）（２）で得た３−フルオロ−４−［（１Ｅ，３Ｅ）−５−オキソ−１，３−ペンタジエニル］ベンゾニトリル（4.63ｇ, 23.0 mmol）、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−［［１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル］チオ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（特開平８−３３３３５０に記載； 8.73ｇ, 24.3 mmol）、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（5.07ｇ, 26.7 mmol）、および乾燥テトラヒドロフラン（200 ml）の混合物を室温で30分間放置した。混合物をロータリーエバポレータにて濃縮し、真空ポンプで室温にて吸引し乾燥した。得られた残渣に乾燥テトラヒドロフラン（150 ml）を加えて溶かし、上記と同様に濃縮、乾燥した。同様の操作をさらに２回繰り返した後、残渣に乾燥テトラヒドロフラン（150 ml）を加えて溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を撹拌している中へ注ぎ込んだ。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を除き、得られた油状の残渣をシリカゲル(500ｇ)を用いたカラムクロマトグラフィーに付し酢酸エチル−ヘキサン（２：１）混合溶媒で溶出して、標記目的化合物9.35ｇ（収率74％）を淡黄色の無定型の固体として得た。
【０１３１】
NMR スペクトル（400MHz, CDCl3)δppm ：1.19 (3H, d, J=7 Hz), 3.33 (1H, q, J=7 Hz), 3.40 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.62 (1H, t, J=11 Hz), 3.64 (1H, t, J=11 Hz), 4.30 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.43 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.83 (1H, d, J=14 Hz), 5.01 (1H, s), 5.03 (1H, d, J=14 Hz), 5.07 (1H, d, J=4 Hz), 5.90 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.62 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.7-6.8 (2H, m), 6.73 (1H, d, J=16 Hz), 6.95 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 7.3-7.4 (1H, m), 7.34 (1H, d, J=9 Hz), 7.40 (1H, d, J=8 Hz), 7.58 (1H, t, J=8 Hz), 7.79 (2H, s)。
【０１３２】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm-1： 2232, 1616, 1499, 1418, 1140。
【０１３３】
マススペクトル m/z (FAB)：543(M++1)。
【０１３４】
比旋光度［α］D25  -76.6°(c=1.00 , CHCl3)。
（実施例２）
実施例1の化合物（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノールを、２−プロパノール−酢酸エチル（９：１）混合溶媒に熱時溶解し、混合物に超音波浴中で超音波を照射した。生じた粉末を濾取により集め、融点111乃至112℃の結晶を得た。
【０１３５】
本結晶の銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンを図１に示す。なお、粉末Ｘ線回折パターンの縦軸は回折強度をカウント／秒(cps)単位で示し、横軸は回折角度を2θの値で示す。面間隔ｄは式：２ｄsinθ＝ｎλにおいてｎ＝１として算出することができる。
【０１３６】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm-1： 2232, 1616, 1499, 1419, 1141。
（実施例３）
実施例1の化合物（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノールを酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１となるようにヘキサンを加えて再結晶を行うことにより、融点127乃至128℃の結晶を得た。
【０１３７】
本結晶の銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンを図２に示す。なお、粉末Ｘ線回折パターンの縦軸は回折強度をカウント／秒(cps)単位で示し、横軸は回折角度を2θの値で示す。面間隔ｄは式：２ｄsinθ＝ｎλにおいてｎ＝１として算出することができる。
【０１３８】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm-1： 2232, 1616, 1499, 1419, 1140。
（実施例４）
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノールの製造方法（モレキュラーシーブスによる脱水による合成）
【０１３９】
【化１４】
0003989703.tif 000011
【０１４０】
実施例１の（２）で得た３−フルオロ−４−［（１Ｅ，３Ｅ）−５−オキソ−１，３−ペンタジエニル］ベンゾニトリル（760mg, 3.77 mmol）と、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−［［１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル］チオ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（特開平８−３３３３５０に記載；1.36 g（3.77 mmol）を、ジクロロメタン（13 ml）に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（791 mg, 4.16 mmol）を加え、混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。残渣にジクロロメタン（13 ml）とモレキュラシーブス４Ａ（13 g）を加え、混合物を室温にて終夜攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、モレキュラシーブスを濾過して除き、濾液を水と酢酸エチルに分配した。有機層を乾燥し、減圧下溶媒を除いた。得られた油状の残渣を、シリカゲル（20 g）を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）混合溶媒で溶出して標記目的化合物1.42 g（収率69％）を無定型の固体として得た。各種スペクトルデータは、実施例１−（３）で述べたデータと一致した。
（実施例５）
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
【０１４１】
【化１５】
0003989703.tif 000012
【０１４２】
（１）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン（Chem. Pharm. Bull., 43巻, 441−449頁（1995年）に記載； 0.93 g, 4.0 mmol）とトランス−５−（アセチルチオ）−２−フェニル−１，３−ジオキサン（特開平８−３３３３５０号公報に記載； 1.14 g, 4.8 mmol）をエタノール（15 ml）に溶かし、4.9 N ナトリウムメトキシド  メタノール溶液（0.12 ml, 0.59 mmol）を加えた。混合物を８７℃で１３時間撹拌した。混合物を冷却後、酢酸エチルと塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。減圧下溶媒を留去して得られた油状の残留物を、シリカゲル７５ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：２）混合溶媒で溶出し、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−３−［（トランス−２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）チオ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール0.68 g（収率40％）を非晶質の固体として得た。
【０１４３】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl3)δppm ： 1.21 (3H, d, J=7 Hz), 3.42 (1H, q, J=7 Hz), 3.49 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.75 (2H, t, J=11 Hz), 3.72 (2H, t, J=11 Hz), 4.41 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.52 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.89 (1H, d, J=14 Hz), 4.92 (1H, d, J=1 Hz), 5.07 (1H, d, J=14 Hz), 5.49 (1H, s), 6.94-7.03 (2H, m), 7.17-7.23 (1H, m), 7.33-7.41 (3H, m), 7.49 (2H, dd, J=7, 2 Hz), 7.75 (1H, s), 7.77 (1H, s)。
【０１４４】
ＩＲスペクトルνmax CHCl3 cm-1： 3131, 1732, 1376, 1140。
【０１４５】
マススペクトル m/z (FAB)：430 (M++1)。
（２）（１）で得た（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−３−［（トランス−２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）チオ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（13 g, 30.3 mmol）をトルエン（80 ml）に溶かし、1 N 塩酸（110 ml, 110 mmol）を加え、混合物を2.5時間５０℃に加熱した。水層を分け取り、油層を希塩酸で２回、食塩水で１回、さらに抽出した。水層を合わせ、炭酸水素ナトリウムを少しずつ、二酸化炭素の発泡がなくなるまで注意深く加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を減圧下濃縮して固体の残留物を得た。これを濾過により集め、少量の酢酸エチルで洗浄して、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−３−［［１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル］チオ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール5.57 g（収率５５％)を淡褐色の固体として得た。
【０１４６】
融点121―123℃。
【０１４７】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl3)δppm ： 1.21 (3H, d, J=7 Hz), 2.47 (1H, t, J=6 Hz), 2.78 (1H, t, J=6 Hz), 3.24 (1H, quint, J=6 Hz), 3.50 (1H, q, J=7 Hz), 3.7-4.0 (4H, m), 4.92 (1H, d, J=14 Hz), 5.14 (1H, d, J=14 Hz), 5.16 (1H, s), 6.97 (1H, ddd, J=12, 8, 1 Hz), 7.02 (1H, td, J=8, 1 Hz), 7.22 (1H, tdd, J=8, 5, 2 Hz), 7.39 (1H, td, J=8, 2 Hz), 7.765 (1H, s), 7.770 (1H, s)。
【０１４８】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm-1： 1513, 1485, 1451, 1275, 1209, 1136, 1072, 1054。
【０１４９】
マススペクトル m/z (FAB)： 342 (M++1)。
【０１５０】
比旋光度［α］D25  -78.2° (c=1.16, CHCl3)。
【０１５１】
元素分析：C15H20F2N4O3Sとして計算値：C, 52.77; H, 5.91; N, 12.31。分析値：C, 52.74; H, 5.95; N, 12.24。
（３）（２）で得た（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−３−［［１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル］チオ］−２−ブタノール（510.7 mg, 1.50 mmol）、実施例１−（２）で得た３−フルオロ−４−［（１Ｅ，３Ｅ）−５−オキソ−１，３−ペンタジエニル］ベンゾニトリル（300 mg, 1.5 mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（283.1 mg, 1.64 mmol）を、実施例１−（３）と同様な方法で反応させ処理することにより、抽出後、標記化合物の粗製品を油状物として得た。それを、シリカゲル50 gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）混合溶媒で溶出して、標記化合物431 mg（収率55％）を無色の非晶質の固体として得た。
【０１５２】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl3)δppm ：1.19 (3H, d, J=7 Hz), 3.39 (1H, q, J=7 Hz), 3.38-3.45 (1H, m), 3.62 (1H, t, J= 11 Hz), 3.65 (1H, t, J=11 Hz), 4.31 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.44 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.87 (1H, d, J=14 Hz), 4.92 (1H, s), 5.04 (1H, d, J=14 Hz), 5.07 (1H, d, J=4 Hz), 5.90 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.62 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.75 (1H, d, J=15 Hz), 6.98 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.92-7.02 (2H, m), 7.18-7.23 (1H, m), 7.32-7.36 (2H, m), 7.41 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7.58 (1H, t, J=8 Hz), 7.75 (1H, s), 7.77 (1H, s)。
【０１５３】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm-1： 3426, 2852, 2231, 1141。
【０１５４】
マススペクトル m/z (FAB)：525 (M++1)。
（実施例６）
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
【０１５５】
【化１６】
0003989703.tif 000013
【０１５６】
（１）トランス−２−フェニル−５−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−１，３−ジオキサン（Tetrahedon, 48巻, 5941−5950頁に記載； 30 g, 90 mmol）、チオ酢酸カリウム（15.3 g, 134 mmol）、トルエン（240 ml）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（60 ml）の混合物を、100℃で３時間、110−120℃で７時間撹拌した。冷却後、混合物をトルエンと水に分配し、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出液を濃縮し、得られた油状の残留物を、シリカゲル200 gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４）混合溶媒で溶出して、粗製のシス−５−（アセチルチオ）−２−フェニル−１，３ジオキサンを固体として得た。それを酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒より再結晶し、融点94−95℃を有するシス−５−（アセチルチオ）−２−フェニル−１，３−ジオキサン10.0 g（収率47％）を褐色の針状晶として得た。
【０１５７】
NMR スペクトル（270 MHz, CDCl3)δppm ： 2.39 (3H, s), 3.71 (1H, br s), 4.19 (2H, br d, J=12 Hz), 4.38 (2H, br d, J=12 Hz), 5.55 (1H, s), 7.30-7.42 (3H, m), 7.42-7.55 (2H, m)。
【０１５８】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm-1： 1676, 1402, 1130。
【０１５９】
マススペクトル m/z (EI)： 238 (M+), 237, 178, 107, 105, 43 (100%)。
（２）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン（Chem. Pharm. Bull., 43巻, 441−449頁（1995年）に記載；2.33 g, 10 mmol）及び（１）で得たシス−５−（アセチルチオ）−２−フェニル−１，３−ジオキサン（2.38 g, 10 mmol）をエタノール（40 ml）に溶かし、4.8 N ナトリウムメトキシド  メタノール溶液（1 ml, 0.59 mmol）を加えた。混合物を８０℃で５時間撹拌した。混合物を冷却後、酢酸エチルと水に分配した。有機層を分け取り、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた油状の残留物を、シリカゲル50 gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１）混合溶媒で溶出して、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−［（シス−２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）チオ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール3.1 g（収率72％）を褐色の泡状物として得た。
【０１６０】
NMR スペクトル（270 MHz, CDCl3)δppm ： 1.29 (3H, d, J=7 Hz), 2.97 (1H, m), 3.50 (1H, q, J=7 Hz), 4.26 (1H, d-like, J=12 Hz), 4.36 (1H, dd, J=12, 3 Hz), 4.36 (1H, dd, J=12, 2 Hz), 4.42 (1H, dd, J=12, 3 Hz), 4.56 (1H, s), 4.57 (1H, d, J=14 Hz), 5.10 (1H, d, J=14 Hz), 5.61 (1H, s), 6.89 (2H, t, J=9 Hz), 7.16 (1H, dd, J=9, 5 Hz), 7.3-7.5 (3H, m), 7.4-7.6 (2H, m), 7.69 (1H, s), 7.80 (1H, s)。
【０１６１】
ＩＲスペクトルνmax CHCl3 cm-1： 1732, 1605, 1509, 1278, 1135。
【０１６２】
マススペクトル m/z (FAB)： 430 (M++1)。
【０１６３】
比旋光度［α］D25  -59.8° (c=1.29, CHCl3)。
（３）（２）で得た（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−［（シス−２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）チオ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（3.1g, 7.2 mmol）のメタノール（39 ml）溶液に12 N 塩酸（1 ml, 12 mmol）を加え、混合物を室温にて16時間撹拌した。混合物に注意深く炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて弱アルカリ性にした後、減圧下メタノールを大部分留去した。残留物を酢酸エチルと食塩水に分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、得られた油状の残留物を、シリカゲル30 gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−酢酸エチル（１：９）混合溶媒で溶出して、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−［［１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル］チオ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール2.15 g（収率87％）を吸湿性の淡褐色の泡状物として得た。
【０１６４】
NMR スペクトル（270 MHz, CDCl3)δppm ： 1.26 (3H, d, J=7 Hz), 2.6-2.8 (2H, br), 3.16 (1H, quint, J=6 Hz), 3.27 (1H, q, J= 7 Hz), 3.6-4.0 (4H, m), 4.66 (1H, d, J= 14 Hz), 4.92 (1H, s), 4.94 (1H, d, J=14 Hz), 6.99 (2H, t, J=9 Hz), 7.25 (2H, dd, J=9, 5 Hz), 7.75 (1H, s), 7.84 (1H, s)。
【０１６５】
ＩＲスペクトルνmax CHCl3 cm-1： 1605, 1510, 1277。
【０１６６】
マススペクトル m/z (FAB)： 342 (M++1)。
【０１６７】
比旋光度［α］D25  -26.9° (c=1.55, CHCl3)。
（４）（３）で得た（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−［［１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル］チオ］−２−ブタノール（510.7 mg, 1.50 mmol）、実施例１−（２）で得た３−フルオロ−４−［（１Ｅ，３Ｅ）−５−オキソ−１，３−ペンタジエニル］ベンゾニトリル（301 mg, 1.5 mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（283 mg, 1.64 mmol）を、実施例１−（３）と同様な方法で反応させ処理することにより、抽出後、標記化合物の粗製品を油状物として得た。それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）混合溶媒で溶出して、標記化合物214 mg（収率27％）を無色の非晶質の固体として得た。
【０１６８】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl3)δppm ：1.21 (3H, d, J=7 Hz), 3.13 (1H, q, J=7 Hz), 3.33 (1H, tt, J= 11, 5 Hz), 3.58 (1H, t, J= 11 Hz), 3.60 (1H, t, J=11 Hz), 4.26 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.37 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.52 (1H, d, J=14 Hz), 4.60 (1H, s), 4.98 (1H, d, J=14 Hz), 5.04 (1H, d, J=4 Hz), 5.89 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.60 (1H, dd, J=15, 10 Hz), 6.74 (1H, d, J=16 Hz), 6.94 (1H, dd, J=16, 10 Hz), 6.95-6.99 (2H, m), 7.21-7.24 (2H, m), 7.34 (1H, dd, J=10, 1 Hz), 7.40 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7.58 (1H, t, J=8 Hz), 7.71 (1H, s), 7.83 (1H, s)。
【０１６９】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm-1： 3428, 2231, 1509, 1140。
【０１７０】
マススペクトル m/z (FAB)：525 (M++1)。
（実施例７）
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
【０１７１】
【化１７】
0003989703.tif 000014
【０１７２】
（１）１−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゼン（0.5 g, 2.6 mmol）、金属マグネシウム（0.681 g, 28.0 mmol）及びテトラヒドロフラン（40 ml）の混合物を加熱し、Grignard試薬の発生を開始させた。反応が始まった後、混合物を０℃に冷却し、１−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゼン（4.5 g, 23 mmol）のテトラヒドロフラン（30 ml）溶液を0.5時間かけて加えた。混合物をさらに室温で1.5時間撹拌した。混合物を−３０℃に冷却し、４−［（２Ｒ）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピオニル］モルホリン（Chem. Pharm. Bull., 41巻, 1035―1042頁（1993年）に記載；4.87 g, 20.0 mmol）のテトラヒドロフラン（30 ml）溶液を20分かけて滴下した。混合物を室温にて２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去し、得られた油状の残留物を、シリカゲル75 gを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９）混合溶媒で溶出して、（２Ｒ）−２’，３’−ジフルオロ−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピオフェノン4.80 g（収率89％）を無色の油状物として得た。
【０１７３】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl3)δppm ： 1.44 ((3/2)H, dd, J=7, 1 Hz), 1.49 ((3/2)H, dd, J=7, 1 Hz), 1.49-1.90 (6H, m), 3.33-3.38 ((1/2)H, m), 3.50-3.55 ((1/2)H, m), 3.68-3.74 ((1/2)H, m), 3.87-3.93 ((1/2)H, m), 4.66 ((1/2)H, t, J=4 Hz), 4.75 ((1/2)H, t, J=4 Hz), 4.85 ((1/2)H, qd, J=7, 2 Hz), 5.10 ((1/2)H, qd, J=7, 2 Hz), 7.14-7.21 (1H, m), 7.30-7.39 (1H, m), 7.54-7.58 (1H, m)。
【０１７４】
ＩＲスペクトルνmax CHCl3 cm-1： 1700, 1481, 1273。
【０１７５】
マススペクトル m/z (FAB)：271 (M++1)。
（２）テトラヒドロフラン（40 ml）中、クロロメチルジメチルイソプロポキシシラン（5.74 g, 34.4 mmol）及び金属マグネシウム(0.84 g, 34.4 mmol）より（ジメチルイソプロポキシシリル）メチルマグネシウム＝クロリドの溶液を調製した。溶液を０℃にて撹拌した中へ、（１）で得た粗製の（２Ｒ）−２’，３’−ジフルオロ−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピオフェノン（4.65ｇ; 17.2 mmol)のテトラヒドロフラン（20 ml）溶液を加えた。混合物を室温にて30分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄後濃縮して、粗製の（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（イソプロポキシジメチルシリル）−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２−ブタノール（8.1 g）を油状物として得た。
【０１７６】
これをメタノール（40 ml）−テトラヒドロフラン（40 ml）混合溶媒に溶かし、炭酸水素ナトリウム（1.4 g, 17 mmol）及び31%過酸化水素水（16 ml）を加え、混合物を80℃で40分間撹拌した。混合物を冷却後、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄後濃縮して、粗製の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，２−ブタンジオール（10 g）を油状物として得た。
【０１７７】
これをメタノール（40 ml）に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（0.20 g, 1.05 mmol）を加え、混合物を室温にて１時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲル125 gを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）混合溶媒で溶出し、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，２，３−ブタントリオール3.74 g（収率：定量的）を油状物として得た。
【０１７８】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl3)δppm ：0.96 (3H, d, J=6 Hz), 3.80 (1H, d, J=12 Hz), 3.94 (1H, s), 4.32 (1H, dd, J= 12, 2 Hz), 4.53 (1H, qd, J= 6, 3 Hz), 7.09-7.13 (2H, m), 7.46-7.50 (1H, m)。
【０１７９】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm-1： 3402, 3174, 1481, 1272, 1104。
【０１８０】
マススペクトル m/z (FAB)：219 (M++1)。
（３）（２）で得た（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，２，３−ブタントリオール（3.51 g, 16.1 mmol）をピリジン（18 ml）に溶かし、０℃にてメタンスルホニル＝クロリド（5.71 g, 50.0 mmol）を加え、混合物を0.5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸及び食塩水で順に洗った。減圧下溶媒を留去し、得られた油状の残留物を、シリカゲル100 gを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）混合溶媒で溶出して、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，３−ビス（メタンスルホニルオキシ）−２−ブタノ−ル5.04 g（収率84％）を無色の油状物として得た。
【０１８１】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl3)δppm ： 1.28 (3H, d, J= 7 Hz), 2.99 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.41 (1H, s), 4,75 (2H, d, J=1 Hz), 5.31 (1H, q, J=7 Hz), 7.16-7.23 (2H, m), 7.46-7.50 (1H, m)。
【０１８２】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm-1： 3486, 1485, 1350, 1344, 1171。
【０１８３】
マススペクトル m/z (FAB)： 375 (M++1)。
（４）水素化ナトリウム（55%鉱油ディスパージョン; 1.84 g, 41.1 mmol；ヘキサンで洗浄）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（30 ml）に縣濁させ、０℃にて撹拌している中へ、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（3.32 g, 48.1 mmol）を加え、混合物を室温にて撹拌した。水素ガスの発生が止んだ後、（３）で得た（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，３−ビス（メタンスルホニルオキシ）−２−ブタノ−ル（4.50 g, 12.0 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（13 ml）溶液を加え、混合物を70℃にて1.5時間撹拌した。冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回、食塩水で１回、順に洗い、減圧下溶媒を留去して油状の残留物を得た。それを、シリカゲル100 gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）混合溶媒で溶出して、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン1.80 g（収率59%）を油状物として得た。
【０１８４】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl3)δppm ： 1.66 (3H, d, J=6 Hz), 3.23 (1H, q, J=6 Hz), 4.46 (1H, d, J=15 Hz), 4.91 (1H, d, J=15 Hz), 6.79 (1H, ddd, J=8, 6, 1 Hz), 6.93 (1H, tdd, J=8, 6, 1 Hz), 7.08 (1H, qd, J= 8, 1 Hz), 7.82 (1H, s), 7.98 (1H, s)。
【０１８５】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm-1： 3111, 1486, 1273, 1136。
【０１８６】
マススペクトル m/z (EI)： 251 (M+), 236, 188, 153, 141, 96 (100%)。
（５）（４）で得た（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン（1.77 g, 7.1 mmol）とトランス−５−（アセチルチオ）−２−フェニル−１，３−ジオキサン（特開平８−３３３３５０号公報に記載； 2.20 g, 9.2 mmol）をエタノール(20 ml)に溶かし、4.9 N ナトリウムメトキシド  メタノール溶液（0.29 ml, 1.4 mmol）を加え、混合物を７時間加熱還流した。混合物を冷却後、酢酸エチルと塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。減圧下溶媒を留去して粗製の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［（トランス−２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）チオ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（3.65 g）を得た。純品は、粗製品の一部(0.28g)をシリカゲル15ｇを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：５）混合溶媒で溶出して、非晶質の固体(0.21ｇ)として得られた。
【０１８７】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl3)δppm ：1.23 (3H, d, J=7 Hz), 3.39 (1H, q, J=7 Hz), 3.50 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.75 (1H, t, J=11 Hz), 3.77 (1H, t, J=11 Hz), 4.40 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.52 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.87 (1H, d, J=14, 6 Hz), 5.08 (1H, d, J=14 Hz), 5.12 (1H, d, J=1 Hz), 5.49 (1H, s), 6.92-6.98 (1H, m), 7.05 (1H, qd, J=8, 1 Hz), 7.11-7.16 (1H, m), 7.34-7.41 (3H, m), 7.49 (2H, dd, J=7, 3 Hz), 7.79 (1H, s), 7.82 (1H, s)。
【０１８８】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm-1： 3405, 1480, 1275, 1140, 1075。
【０１８９】
マススペクトル m/z (FAB)： 448 (M++1)。
（６）（５）で得た粗製の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［［トランス−２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（3.35 g）をトルエン（45 ml）に溶かし、1 N 塩酸（30 ml, 30 mmol）を加え、混合物を6時間５０℃に加熱した。水層を分け取り、油層を希塩酸で２回抽出した。水層を合わせ、炭酸水素ナトリウムを少しずつ、二酸化炭素の発泡がなくなるまで注意深く加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を減圧下濃縮して固体の残留物として（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［［１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル］チオ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノールを得た。これを酢酸エチル−ヘキサン（２：１）混合溶媒で洗って濾過により集めた。収量1.54 g（（５）よりの通算収率：61％）。
【０１９０】
NMR スペクトル（400 MHz, DMSO)δppm ：1.06 (3H, d, J=7 Hz), 2.85 (1H, quint, J=6 Hz), 3.55-3.68 (5H, m), 4.80 (1H, d, J=15 Hz), 4.85 (1H, t, J=5 Hz), 5.04 (1H, t, J=5 Hz), 5.10 (1H, d, J=15 Hz), 6.01 (1H, s), 6.97-7.01 (2H, m), 7.23-7.30 (1H, m), 7.62 (1H, s), 8.31 (1H, s)
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm-1： 3238, 1480, 1272, 1206, 1138。
【０１９１】
マススペクトル m/z (FAB)：360 (M++1)。
（７）（６）で得た（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［［１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル］チオ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（646.3 mg, 1.80 mmol）、実施例１−（２）で得た３−フルオロ−４−［（１Ｅ，３Ｅ）−５−オキソ−１，３−ペンタジエニル］ベンゾニトリル（361.8 mg, 1.80 mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（376.3 mg, 1.98 mmol）を、実施例１−（３）と同様な方法で反応させ処理することにより、抽出後、標記化合物の粗製品を油状物として得た。それを、シリカゲル50 gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）混合溶媒で溶出して、標記化合物533.7 mg（収率55％）を無色の非晶質の固体として得た。
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl3)δppm ：1.21 (3H, d, J=7 Hz), 3.36 (1H, q, J=7 Hz), 3.43 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.62 (1H, t, J=11 Hz), 3.64 (1H, t, J=11 Hz), 4.32 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.43 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.85 (1H, d, J=14 Hz), 5.06 (1H, d, J=14 Hz), 5.07 (1H, d, J=4 Hz), 5.12 (1H, s), 5.90 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.62 (1H, dd, J=15, 10 Hz), 6.75 (d, 1H, J=16 Hz), 6.92-6.99 (2H, m), 7.01-7.08 (1H, m), 7.10-7.14 (1H, m), 7.34 (1H, dd, J=10, 1 Hz), 7.41 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7.58 (1H, t, J=8 Hz), 7.79 (1H, s), 7.82 (1H, s)。
【０１９２】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm-1： 3406, 2231, 1480, 1275, 1140。
【０１９３】
マススペクトル m/z (FAB)：543 (M++1)。
（実施例８）
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
【０１９４】
【化１８】
0003989703.tif 000015
【０１９５】
（１）１−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゼン（7.04 g, 36.5 mmol）及び４−［（２Ｒ）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピオニル］モルホリン（Chem. Pharm. Bull., 41巻, 1035―1042頁（1993年）に記載；6.0 g, 25 mmol）を、実施例７−（１）と同様な方法で反応させ処理することにより、（２Ｒ）−２’，５’−ジフルオロ−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピオフェノン6.50ｇ（収率98％）を油状物として得た。
【０１９６】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl3)δppm ： 1.43 ((3/2)H, dd, J=6, 1 Hz), 1.48 ((3/2)H, dd, J=7, 1 Hz), 1.50-1.89 (6H, m), 3.36 ((1/2)H, dt, J=12, 4 Hz), 3.53 ((1/2)H, dt, J=12, 4 Hz), 3.73 ((1/2)H, dt, J=12, 4 Hz), 3.90 ((1/2)H, J=11, 4 Hz), 4.66 ((1/2)H, t, J=4 Hz), 4.75 ((1/2)H, t, J=4 Hz), 4.87 ((1/2)H, qd, J=7, 1 Hz), 5.12 ((1/2)H, qd, J=7, 2 Hz), 7.08-7.15 (1H, m), 7.17-7.25 (1H, m), 7.50-7.54 (1H, m)。
【０１９７】
ＩＲスペクトルνmax CHCl3 cm-1： 1698, 1491, 1417, 1257。
【０１９８】
マススペクトル m/z (FAB)：271 (M++1)。
（２）（１）で得た（２Ｒ）−２’，５’−ジフルオロ−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピオフェノン（6.40ｇ; 23.7 mmol)を、実施例７−（２）と同様な方法により（ジメチルイソプロポキシシリル）メチルマグネシウム＝クロリド（7.90ｇ、47.4m mol）と反応させ、生成物を31％過酸化水素水（2.2ml）、炭酸水素ナトリウム（1.8ｇ、21m mol）及びｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（0.3ｇ、1.57m mol）で順に処理することにより、シリカゲル100 gを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン（１：２〜１：０）混合溶媒で溶出して、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３−ブタントリオール4.90 g（収率95％）を油状物として得た。
【０１９９】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl3)δppm ：0.95 (3H, d, J=6 Hz), 3.77 (1H, d, J=11 Hz), 4.31 (1H, dd, J=11, 2 Hz), 4.52 (1H, qd, J= 6, 3 Hz), 6.94-7.00 (2H, m), 7.44-7.48 (1H, m)。
【０２００】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm-1： 3422, 1487, 1142, 1065。
【０２０１】
マススペクトル m/z (FAB)： 219 (M++1)。
（３）（２）で得た（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３−ブタントリオール（4.80 g, 10.1 mmol）を、実施例７−（３）と同様な方法でメタンスルホニル＝クロリド（7.75ｇ、67.8mmol）と反応させ処理することにより、シリカゲル110 gを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン（１：２〜１：１）混合溶媒で溶出して、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，３−ビス（メタンスルホニル）−２−ブタノ−ル7.56 g（収率92％）を無色の油状物として得た。
【０２０２】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl3)δppm ：1.27 (3H, d, J=6 Hz), 2.99 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.36 (1H, s), 4.73 (2H, s), 5.32 (1H, q, J=7 Hz), 7.03-7.26 (2H, m), 7.43-7.47 (1H, m)。
【０２０３】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm-1： 3484, 1492, 1346, 1169。
【０２０４】
マススペクトル m/z (FAB)： 375 (M++1)。
（４）（３）で得た（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，３−ビス（メタンスルホニルオキシ）−２−ブタノ−ル（7.00 g, 18.7 mmol）を、実施例７−（４）と同様な方法で１Ｈ−１，２，４−トリアゾールと反応させ処理することにより、シリカゲル100 gを用いるカラムクロマトグラフィーで精製後、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン2.65 g（収率56%）を油状物として得た。
【０２０５】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl3)δppm ：1.64 (3H, d, J=6 Hz), 3.20 (1H, q, J=6 Hz), 4.42 (1H, d, J=15 Hz), 4.97 (1H, d, J=15 Hz), 6.76-6.81 (1H, m), 6.89-6.96 (1H, m), 6.99 (1H, dt, J=9, 4 Hz), 7.83 (1H, s), 7.99 (1H, s)。
【０２０６】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm-1：3110, 1500, 1490, 1184, 1135。
【０２０７】
マススペクトル m/z (EI)：251 (M+)。
（５）（４）で得た（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン（2.59 g, 10.3 mmol）及びトランス−５−（アセチルチオ）−２−フェニル−１，３−ジオキサン（特開平８−３３３３５０号公報に記載； 3.19 g, 13.4 mmol）を、実施例７−（５）と同様な方法で反応させ処理することにより、粗製の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−［［トランス−２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（5.36 g）を得た。純品は、粗製品の一部（0.27ｇ）をシリカゲル20ｇを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン（１：１）混合溶媒で溶出して、非晶質の固体（0.36g)として得られた。
【０２０８】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl3)δppm ： 1.22 (3H, d, J=7 Hz), 3.38 (1H, q, J=7 Hz), 3.49 (1H, tt, J=12, 5 Hz), 3.75 (1H, t, J=12 Hz), 3.77 (1H, t, J=12 Hz), 4.41 (1H, ddd, J=12, 5, 2 Hz), 4.52 (1H, ddd, J=12, 5, 2 Hz), 4.88 (1H, d, J=14 Hz), 5.06 (1H, d, J=14 Hz), 5.08 (1H, d, J=1 Hz), 5.49 (1H, s), 6.85-6.91 (1H, m), 6.95 (1H, dt, J=9, 4 Hz), 7.08-7.13 (3H, m), 7.36-7.41 (2H, m), 7.49 (1H, dd, J=7, 2 Hz), 7.80 (1H, s), 7.82 (1H, s)。
【０２０９】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm-1： 3405, 1487, 1140, 1074。
【０２１０】
マススペクトル m/z (FAB)： 448 (M++1)。
（６）（５）で得た粗製の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−［［トランス−２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（5.0 g）を、実施例７−（６）と同様な方法で塩酸で処理することにより、シリカゲル50 gを用いるカラムクロマトグラフィーで精製（メタノール−酢酸エチル（３：１００）混合溶媒で溶出）後、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−［［１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル］チオ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール3.17 g（（５）よりの通算収率：83％）を油状物として得た。
【０２１１】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl3)δppm ： 1.22 (3H, d, J=7 Hz), 3.27 (1H, quint, J=6 Hz), 3.50 (1H, q, J=7 Hz), 3.75 (1H, dd, J=11, 6 Hz), 3.78-3.86 (2H, m), 3.96 (1H, dd, J=11, 6 Hz), 4.89 (1H, d, J=14 Hz), 5.19 (1H, d, J=14 Hz), 5.56 (1H, s), 6.87-7.00 (2H, m), 7.16-7.11 (1H, m), 7.78 (s, 1H), 7.88 (1H, s)
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm-1： 3302, 1488, 1047。
【０２１２】
マススペクトル m/z (FAB)： 360 (M++1)。
（７）（６）で得た（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−［［１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル］チオ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル)−２−ブタノール（1.02 g, 2.84 mmol）、実施例１−（２）で得た３−フルオロ−４−［（１Ｅ，３Ｅ）−５−オキソ−１，３−ペンタジエニル］ベンゾニトリル（571.6 mg, 2.84 mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（594.5 mg, 3.13 mmol）を、実施例１−（３）と同様な方法で反応させ処理することにより、シリカゲル75 gを用いるカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン（１：１）混合溶媒で溶出）で精製後、標記化合物1.03 g（収率66％）を無色の非晶質の固体として得た。
【０２１３】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl3)δppm ： 1.20 (3H, d, J=7 Hz), 3.35 (1H, q, J=7 Hz), 3.41 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.62 (1H, t, J=11 Hz), 3.64 (1H, t, J=11 Hz), 4.31 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.43 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.86 (1H, d, J=14 Hz), 5.03 (1H, d, J=14 Hz), 5.06-5.08 (2H, m), 5.90 (1H, dd, J= 15, 4 Hz), 6.62 (1H, dd, J=15, 10 Hz), 6.75 (1H, d, J=16 Hz), 6.95 (1H, dd, J=16, 10 Hz), 6.85-6.98 (2H, m), 7.07-7.12 (1H, m), 7.34 (1H, d, J=10 Hz), 7.40 (1H, d, J=8 Hz), 7.58 (1H, t, J=8 Hz), 7.79 (1H, s), 7.81 (1H, s)。
【０２１４】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm-1： 3416, 2231, 1487, 1141。
【０２１５】
マススペクトル m/z (FAB)： 543 (M++1)。
（実施例９）
［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル］＝アセタート
【０２１６】
【化１９】
0003989703.tif 000016
【０２１７】
水素化ナトリウム（55％鉱油ディスパージョン；48.0 mg, 1.10 mmol；ヘキサンで洗浄）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5 ml）に懸濁させ、室温にて撹拌している中へ、実施例１又は４で得た（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（543 mg, 1.00 mmol）を加えた。水素ガスの発生が止んだ後、０℃に冷却し、塩化アセチル（117.8 mg, 1.50 mmol）を加え、混合物を70℃にて28時間撹拌した。室温に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、及び食塩水で洗浄し、減圧下溶媒を留去して、油状の残留物を得た。これを、シリカゲル50 gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２〜２：１）混合溶媒で溶出して、標記化合物と原料化合物（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノールの７：３の混合物 226.2 mgを油状物として得た。これを、リサイクル分取HPLC（JAIGEL-1H (20 mm i.d.× 600 mm)とJAIGEL-2H (20 mm i.d.× 600 mm)を直列につないで使用； 日本分析工業製）に付し、溶媒にクロロホルムを用いて、１８サイクル循環させることにより、標記化合物の純品120 mg（収率２１％）を非晶質の固体として得た。
【０２１８】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl3)δppm ：1.35 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 2.11 (3H, s), 3.08 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.52 (2H, t, J=11 Hz), 3.92 (1H, q, J=7 Hz), 4.15-4.23 (2H, m), 5.00 (1H, d, J=4 Hz), 5.32 (1H, dd, J=15, 3 Hz), 5.38 (1H, d, J=15 Hz), 5.85 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.58 (1H, dd, J=15, 12 Hz), 6.74 (1H, d, J=15 Hz), 6.85-6.98 (3H, m), 7.28-7.36 (3H, m), 7.57 (1H, dt, J=8, 4 Hz), 7.94 (1H, s), 7.95 (1H, s)。
【０２１９】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm-1： 2231, 1746,1504, 1141。
【０２２０】
マススペクトル m/z (FAB)： 585 (M++1)。
（実施例１０）
［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル］＝ベンゾアート
【０２２１】
【化２０】
0003989703.tif 000017
【０２２２】
水素化ナトリウム（55％鉱油ディスパージョン；48.0 mg, 1.10 mmol；ヘキサンで洗浄）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（3 ml）に懸濁させ、室温にて撹拌している中へ、実施例１又は４で得た（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（543.0 mg, 1.00 mmol）を加えた。水素ガスの発生が止んだ後、塩化ベンゾイル（210.9 mg, 1.50 mmol）を加え、混合物を室温にて6時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、及び食塩水で洗浄し、減圧下溶媒を留去して、油状の残留物を得た。これを、シリカゲル40 gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）混合溶媒で溶出して、標記化合物234.2 mg（収率 36%）を無色非晶質の固体として得た。
【０２２３】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl3)δppm ：1.47 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 3.08 (1H, m), 3.53 (1H, t, J=11 Hz), 3.54 (1H, t, J=11 Hz), 4.03 (1H, q, J=7 Hz), 4.18-4.22 (2H, m), 5.01 (1H, d, J=4 Hz), 5.50 (1H, dd, J=15, 3 Hz), 5.55 (1H, d, J=15 Hz), 5.86 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.59 (1H, d, J=15, 10 Hz), 6.74 (1H, d, J=16 Hz), 6.88-6.97 (3H, m), 7.34 (1H, d, J=10 Hz), 7.40-7.50 (4H, m), 7.56-7.64 (2H, m), 7.86 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.94 (2H, d, J=8 Hz)。
【０２２４】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm-1： 2231, 1724, 1504, 1276。
【０２２５】
マススペクトル m/z (FAB)： 647 (M++1)。
（実施例１１）
［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル］＝イソブチル＝カルボナート
【０２２６】
【化２１】
0003989703.tif 000018
【０２２７】
水素化ナトリウム（55％鉱油ディスパージョン；48 mg, 1.10 mmol；ヘキサンで洗浄）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁させ、0℃にて撹拌している中へ、実施例１又は４で得た（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（543 mg, 1.00 mmol）を加え、混合物を室温にて撹拌した。水素ガスの発生が止んだ後、混合物を再び0℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（204.9 mg, 1.50 mmol）を加え、混合物を室温にて2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、及び食塩水で洗浄し、減圧下溶媒を留去して、油状の残留物を得た。これを、シリカゲル25 gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２）混合溶媒で溶出して、標記化合物192.3 mg（収率 30%）を無色の非晶質の固体として得た。
【０２２８】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl3)δppm ：0.95 (3H, d, J=7 Hz), 0.97 (3H, d, J=7 Hz), 1.34 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 3.05 (1H, tt, J=12, 5 Hz), 3.49 (1H, t, J=12 Hz), 3.50 (1H, t, J=12 Hz), 3.89-3.99 (3H, m), 4.19 (1H, ddd, J=12, 5, 2 Hz), 4.34 (1H, ddd, J=12, 5, 2 Hz), 4.97 (1H, d, J=4 Hz), 5.34 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 5.43 (1H, d, J=15 Hz), 5.86 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.58 (1H, dd, J=15, 10 Hz), 6.73 (1H, d, J=15 Hz), 6.92 (1H, dd, J=15, 10 Hz), 6.85-6.96 (2H, m), 7.33 (1H, d, J=10 Hz), 7.40 (1H, d, J=7 Hz), 7.45 (1H, dt, J=8, 2 Hz), 7.57 (1H, t, J=8 Hz), 7.95 (1H, s), 7.97 (1H, s)。
【０２２９】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm-1： 2231, 1749, 1504, 1141。
【０２３０】
マススペクトル m/z (FAB)： 643 (M++1)。
（実施例１２）
［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル］＝アミノアセタート
【０２３１】
【化２２】
0003989703.tif 000019
【０２３２】
（１）N−フタロイルグリシン（410 mg, 2.0 mmol）を、ジクロロメタン（10 ml）に懸濁させ、0℃にて撹拌している中へ、塩化オキサリル（280 mg, 2.2 mmol）及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（15 μl）を加えた。混合物を室温にて３時間撹拌した後、溶媒を減圧下で留去し、残留物を真空ポンプで乾燥することにより、粗製の酸塩化物を固体として得た。
【０２３３】
水素化ナトリウム（55％鉱油ディスパージョン；87 mg, 2.00 mmol；ヘキサンで洗浄）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5 ml）に懸濁させ、０℃にて撹拌している中へ、実施例１又は４で得た（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（542 mg, 1.00 mmol）を加えた。混合物を室温で40分撹拌した後、再び氷冷し、上で得た粗製の酸塩化物を、テトラヒドロフラン（４ ml）に溶解させて加えた。混合物を室温にて1時間撹拌した後、酢酸エチルと水に分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、10％食塩水、飽和食塩水の順で洗浄した後、有機層を減圧下留去し、油状の残留物を得た。これを、シリカゲル１０ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）混合溶媒で溶出し、［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル］＝（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２−イソインドリル）アセタート187 mg（収率 26%）を油状物として得た。
【０２３４】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl3)δppm ：1.37 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 2.99 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.47 (1H, t, J=11 Hz), 3.48 (1H, t, J=11 Hz), 3.82 (1H, q, J= 7 Hz), 4.1-4.2 (2H, m), 4.45 (1H, d, J=17 Hz), 4.57 (1H, d, J=17 Hz), 4.97 (1H, d, J=4 Hz), 5.33 (1H, d, J=15 Hz), 5.37 (1H, dd, J=15, 2 Hz), 5.84 (1H, d, J=15, 4 Hz), 6.58 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.74 (1H, d, J=16 Hz), 6.8-7.0 (2H, m), 6.92 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 7.33 (1H, dd, J=10, 2 Hz), 7.35-7.45 (2H, m), 7.57 (1H, t, J=8 Hz), 7.77 (2H, dd, J=6, 3 Hz), 7.91 (2H, dd, J=6,3 Hz), 7.99 (1H, s), 8.12 (1H, s)。
【０２３５】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm-1： 2233, 1726, 1504, 1417。
【０２３６】
マススペクトル m/z (FAB)： 730 (M++1)。
【０２３７】
比旋光度［α］D25  ＋5.5° (c=1.02, CHCl3)。
（２）（１）で得た［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル］＝（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２−イソインドリル）アセタート（180 mg, 0.25 mmol）のジクロロメタン溶液（5 ml）に、氷冷下、メチルヒドラジン（104 mg, 2.22 mmol）を加えた。室温にて５時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残留物を真空ポンプで吸引した。更に残留物にジクロロメタンを加え濃縮、吸引を行った。残留物をジクロロメタンに溶解し12時間放置した後、混合物を濃縮し、シリカゲル5 gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−エタノール（９：１）混合溶媒で溶出して、標記化合物126 mg（収率85％）を淡黄色の非晶質の固体として得た。
【０２３８】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl3)δppm ：1.35 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 3.04 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.4-3.5 (4H, m), 3.90 (1H, q, J=7 Hz), 4.1-4.3 (2H, m), 5.00 (1H, d, J=4 Hz), 5.36 (1H, d, J=15 Hz), 5.38 (1H, dd, J=15, 2 Hz), 5.85 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.59 (1H, dd, J=15, 10 Hz), 6.74 (1H, d, J=16 Hz). 6.80-6.95 (3H, m), 7.3-7.4 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7.57 (1H, t, J=8 Hz), 7.91 (1H, s), 7.92 (1H, s)。
【０２３９】
ＩＲスペクトルνmax CHCl3 cm-1： 2233, 1748, 1615, 1504, 1276, 1140。
【０２４０】
マススペクトル m/z (FAB)： 600 (M++1)。
【０２４１】
比旋光度［α］D25  ＋14.6° (c=0.52, CHCl3)。
（実施例１３）
［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル］＝３−アミノプロピオナート
【０２４２】
【化２３】
0003989703.tif 000020
【０２４３】
（１）N−フタロイル−β−アラニン（J. Agric. Food Chem.,47巻，1276？1284頁（1999年）に記載； 438.4 mg, 2.0 mmol）を、ジクロロメタン（3 ml）に懸濁させ撹拌している中へ、塩化オキサリル（280 mg, 2.2 mmol）及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（15 μl）を加えた。混合物を室温にて40分撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残留物を真空ポンプで乾燥することにより、粗製の酸塩化物を固体として得た。
【０２４４】
水素化ナトリウム（55％鉱油ディスパージョン；48 mg, 1.10 mmol；ヘキサンで洗浄）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（5 ml）に懸濁させ、0℃にて撹拌している中へ、実施例１又は４で得た（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（543 mg, 1.00 mmol）を加えた。混合物を室温で20分撹拌した後、再び氷冷し、上で得た粗製の酸塩化物を、テトラヒドロフラン（4 ml）に溶解させて加えた。混合物を室温にて1時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄した後、有機層を減圧下で濃縮し、油状の残留物を得た。これを、シリカゲル４０ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）混合溶媒で溶出し、［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル］＝３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２−イソインドリル）プロピオナート100 mg（収率 13%）を油状物として得た。
【０２４５】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl3)δppm ：1.33 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 2.82 (1H, td, J=7, 1 Hz) , 2.92 (1H, t, J=7 Hz), 2.95-3.03 (1H, m), 3.47 (1H, t, J=11 Hz), 3.49 (1H, t, J=11 Hz), 3.85 (1H, q, J=7 Hz), 3.94-4.00 (2H, m), 4.05-4.11 (2H, m), 4.97 (1H, d, J=4 Hz), 5.31 (1H, d, J=15 Hz), 5.35 (1H, d, J=15 Hz), 5.84 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.57 (1H, dd, J=15, 10 Hz), 6.73 (1H, d, J=16 Hz), 6.77-6.85 (2H, m), 6.92 (1H, dd, J=16, 10 Hz), 7.29-7.35 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7.57 (1H, t, J=8 Hz), 7.71-7.75 (2H, m), 7.83-7.89 (2H, m), 7.86 (1H, s), 7.97 (1H, s)。
（２）（１）で得た［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル］＝３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２−イソインドリル）プロピオナート（100 mg, 0.13 mmol）のジクロロメタン溶液（2 ml）に、氷冷下、メチルヒドラジン（222.7 mg, 4.83 mmol）を加えた。混合物を室温にて20時間撹拌した後濃縮し、残留物を真空ポンプで吸引した。更に残留物にジクロロメタンを加え、濃縮、吸引を行った。残留物をジクロロメタンに溶解し、１２時間放置した後、混合物を濃縮し、シリカゲル15 gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（９：１）混合溶媒で溶出して、標記化合物41.5 mg（収率50％）を淡黄色の非晶質の固体として得た。
【０２４６】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl3)δppm ：1.35 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 2.52-2.65 (2H, m), 3.01-3.08 (3H, m), 3.51 (2H, t, J=11 Hz), 3.87 (1H, q, J=7 Hz), 4.16-4.23 (2H, m), 4.99 (1H, d, J=4 Hz), 5.37 (2H, s), 5.85 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.58 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.74 (1H, d, J=16 Hz), 6.85-6.92 (2H, m), 6.92 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 7.33 (1H, dd, J=10, 1 Hz), 7.35-7.41 (2H, m), 7.57 (1H, t, J=8 Hz), 7.93 (1H, s), 8.11 (1H, s)。
【０２４７】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm-1： 2232, 1504, 1141, 1050。
【０２４８】
マススペクトル m/z (FAB)： 614 (M++1)。
（実施例１４）
リン酸モノ［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル］エステルモノナトリウム塩
【０２４９】
【化２４】
0003989703.tif 000021
【０２５０】
（１）実施例１又は４で得た（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（570 mg, 1.00 mmol）とテトラゾール(350 mg, 5.00 mol)をアセトニトリル−ジクロロメタン(1:1)混合溶媒(4 ml)に懸濁し、ビス(アリルオキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィン(Tetrahedron Lett.，30巻，4219頁（1989年）に記載； 490 mg, 2.00 mmol)を加えた。混合物を室温で15時間攪拌した。反応液を濃縮し、残査を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた油状物を、シリカゲル15 gを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:1)混合溶媒で溶出し、亜リン酸ジアリル［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル］エステル
609 mg(収率89%)を無色油状物として得た。
【０２５１】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl3)δppm ： 1.29 (3H, d, J=7 Hz), 3.25 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.60-3.70 (3H, m), 4.30-4.60 (6H, m), 4.95 (1H, d, J=15 Hz), 5.08 (1H, d, J=4 Hz), 5.20-5.30 (2H, m), 5.30-5.40 (3H, m), 5.89 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 5.90-6.10 (2H, m), 6.62 (1H, dd, J=15, 10 Hz), 6.70-6.85 (2H, m), 6.75 (1H, d, J=16 Hz), 6.95 (1H, dd, J=16, 10 Hz), 7.30-7.45 (3H, m), 7.58 (1H, t, J=8 Hz), 7.64 (1H, s), 8.19 (1H, s)。
【０２５２】
ＩＲスペクトルνmax CHCl3 cm-1： 2233, 1732, 1616, 1501。
【０２５３】
マススペクトル m/z (FAB)：687 (M++1)。
(２）（１）で得た亜リン酸ジアリル［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル］エステル（530 mg, 0.772 mmol）をジクロロメタン (3 ml)に溶解し、０℃でtert-ブチルヒドロペルオキシド（約5 M ノナン溶液、0.42 ml）を加え、混合物を同温で1時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液 (5 ml)を加え、混合物を室温でさらに1時間攪拌した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲル15 gを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン(2:1〜4:1)混合溶媒で溶出し、リン酸ジアリル［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル］エステル447 mg(収率82%)を粘稠な無色固体として得た。
【０２５４】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl3)δppm ： 1.29 (3H, d, J=7 Hz), 3.18 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.63 (2H, td, J=11, 2Hz),3.79 (1H, q, J=7 Hz), 4.28 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.38 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.45-4.60 (2H, m), 4.66 (2H, m), 5.05 (1H, d, J=4 Hz), 5.08 (1H, d, J=15 Hz), 5.27 (1H, br d, J=10 Hz), 5.31 (1H, br d, J=10 Hz), 5.34 (1H, Br d, J=17 Hz), 5.43 (1H, br d, J=17 Hz), 5.72 (1H, d, J=15 Hz), 5.88 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 5.85-6.05 (2H, m), 6.61 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.75 (1H, d, J=16 Hz), 6.80-6.90 (2H, m), 6.94 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 7.30-7.40 (3H, m), 7.57 (1H, t, J=8 Hz), 7.69 (1H, s), 8.40 (1H, s)。
【０２５５】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm-1： 2231, 1616, 1504, 1420。
【０２５６】
マススペクトル m/z (FAB)：703 (M++1)。
（３）実施例１又は４で得た（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール(860 mg, 1.52 mmol)と水素化ナトリウム(40 mg, 1.67 mmol)をジメチルホルムアミド(5 ml)に懸濁させ、室温で10分攪拌した。得られた茶色の反応液にジアリルホスホリル＝クロリド（Tetrahedron Lett.、28巻、2259頁（1987年）に記載; 300 mg, 1.53 mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水でそれぞれ洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残留物を（２）に記載した方法と同様な方法で処理することにより、リン酸ジアリル［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル］エステル204 mg(収率19％)を粘稠な無色固体として得た。NMR スペクトル、ＩＲスペクトルおよびマススペクトルは（２）で得られたものと一致した。
（４）（２）又は（３）で得たリン酸ジアリル［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル］エステル（185 mg, 0.263 mmol）をジクロロメタン(1.5 ml)に溶解し、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (1 mg)と水素化トリブチルスズ（192 mg, 0.66 m mol）を0℃で加え、混合物を室温で15分間攪拌した。反応液にヘキサンを加えることにより不溶物を析出させた。上澄を静かに取除いた後、残渣をメタノール(5 ml)に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(約 3 ml)を加え、室温で15時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をメタノールに溶解し、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、残留物をCosmosil 75C18-PREP（ナカライテスク製；20 ml）を用いる逆相クロマトグラフィーに付し、メタノール−水(3:2)混合溶媒で溶出した。集めたフラクションを濃縮し凍結乾燥して標記目的物76 mg (収率45％)を無色固体として得た。
【０２５７】
NMR スペクトル（400 MHz, D2O)δppm ： 1.18 (3H, d, J=7 Hz), 2.89 (1H, m), 3.40-3.60 (2H, m),3.74 (1H, q, J=7 Hz), 3.97 (1H, m), 4.14 (1H, m), 5.05 (1H, d, J=6 Hz), 5.09 (1H, d, J=15 Hz), 5.39 (1H, d, J=15Hz), 5.73 (1H, dd, J=15, 5 Hz), 6.52 (1H, dd, J=15, 10 Hz), 6.70-6.80 (2H, m), 6.74 (1H, dd, J=16 Hz), 6.95 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 7.35-7.45 (2H, m), 7.55-7.70 (2H, m), 7.65 (1H, s), 8.69 (1H, s)。
【０２５８】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm-1： 3417, 2232, 1616, 1498, 1418。
【０２５９】
マススペクトル m/z (FAB)：645 (M++1)。
（試験例１）
In vitro 抗真菌活性測定
被験化合物の抗真菌活性は、次の方法で測定した最小発育阻止濃度 (MICs) によって評価された。
【０２６０】
カンジダ属についての測定方法：
MICs は微量液体希釈法により測定した。被験化合物はジメチルスルホキシド (DMSO) に溶解した。各化合物の 2 倍段階希釈は DMSO で行い、最終的な希釈は 0.165 M 3-(モルホリノ)プロパンスルホン酸 (MOPS) で pH 7.0 に緩衝化された RPMI1640 培地で行った。DMSO の最終濃度は 1% を超えなかった。接種真菌は生理食塩水中に懸濁させ、最終的に 5.0 × 102 乃至 2.5 × 103 cells/ml になるように0.165 M 3-(モルホリノ)プロパンスルホン酸 (MOPS) で pH 7.0 に緩衝化された RPMI1640 培地で調製した。マイクロプレートの各穴中で菌液100μlと希釈化合物溶液100μlを混合し、35℃ で 24 乃至 72 時間培養した。化合物を含まないコントロール穴において明らかな増殖が認められた時点で、化合物の MICs を測定した。MICs はコントロールに比べて少なくとも 80% の増殖阻止を生じる最小化合物濃度とした。
【０２６１】
クリプトコッカスネオフォルマンスについての測定方法：
MICs は 微量液体希釈法により測定した。被験化合物は DMSO に溶解した。各化合物の 2 倍段階希釈は DMSO で行い、最終的な希釈は 0.165 M MOPS で pH 7.0 に緩衝化された yeast nitrogen base 培地で行った。DMSO の最終濃度は 1%を超えなかった。接種真菌は生理食塩水中に懸濁させ、最終的に 5.0 × 103 乃至 2.5 × 104 cells/ml になるように0.165 M MOPS で pH 7.0 に緩衝化された yeast nitrogen base 培地で調製した。マイクロプレートの各穴中で菌液100μlと希釈化合物溶液100μlを混合し、35℃ で 48 乃至 72 時間培養した。化合物を含まないコントロール穴において明らかな増殖が認められた時点で、化合物の MICs を測定した。MICs はコントロールに比べて少なくとも 50% の増殖阻止を生じる最小化合物濃度とした。増殖阻止の測定には、波長485nmにおける吸光度を利用した。
【０２６２】
アスペルギルス属についての測定方法：
MICs は 微量液体希釈法により測定した。被験化合物は DMSO に溶解した。各化合物の 2 倍段階希釈は DMSO で行い、最終的な希釈は 0.165 M MOPS で pH 7.0 に緩衝化された RPMI1640 培地で行った。DMSO の最終濃度は 1% を超えなかった。接種真菌は生理食塩水中に懸濁させ、最終的に約 1.0 × 104 cells/ml になるように0.165 M MOPS で pH 7.0 に緩衝化された RPMI1640 培地で調製した。マイクロプレートの各穴中で菌液100μlと希釈化合物溶液100μlを混合し、30℃ で 24 乃至 72 時間培養した。化合物を含まないコントロール穴において明らかな増殖が認められた時点で、化合物の MICs を測定した。MICs はコントロールに比べて少なくとも 80% の増殖阻止を生じる最小化合物濃度とした。
【０２６３】
化合物のＭＩＣ値が小さいほど抗真菌活性は強い。
【０２６４】
本発明の化合物（Ib）と、特開平８−３３３３５０号公報に開示された化合物である比較化合物（Ａ）及び比較化合物（Ｂ）とを比較した結果を表１に示す。
0003989703.tif 000022
（化合物Ａ）
【０２６５】
【化２５】
0003989703.tif 000023
【０２６６】
（化合物Ｂ）
【０２６７】
【化２６】
0003989703.tif 000024
【０２６８】
b)乃至f)の被検菌は、下記の通りである。
b) C.a.(1)：Candida albicans ATCC 64550.
c) C.a.(2)：Candida albicans TIMM 3164.
d) C.a.(3)：Candida albicans TIMM 3165.
e) C.n.：Cryptococcus neoformans TIMM 0362.
f) A.f.：Aspergillus fumigatus SANK 10569.
（以下同じ。）
本発明の化合物（Ib）は、特開平８−３３３３５０号公報に記載された比較化合物（Ａ）及び比較化合物（Ｂ）に比べて同等以上の優れたin vitro抗真菌活性を示した。
（試験例２）
酸安定性試験
化合物の酸に対する安定性は、次の方法で測定した酸性溶液中での半減期(t1/2)によって評価した。
【０２６９】
被験化合物のアセトニトリル溶液（濃度：167 μg/ml）300 μlに、0.01N塩酸(pH 2.0) 700 μlを加え、混合物を37℃でインキュベートした。（各化合物の初濃度は50 μg/mlであり、アセトニトリル含量は30％である。）一定時間毎に反応液より少量のサンプルを採取し、サンプルの反応を水酸化ナトリウム水溶液で中和することにより停止し、各化合物の溶液中の残存率をHPLC法より定量した。
【０２７０】
0.01 mol/L HCl中での半減期t1/2は、溶液中の残存率の片対数回帰分析により求めた消失速度定数kdegを用いて次の式により求めた。
【０２７１】
t1/2 = (ln 2) / kdeg
化合物のt1/2値が大きいほど酸安定性は高い。
【０２７２】
化合物（Ｉb）と、比較化合物（Ａ）及び比較化合物（Ｂ）並びに特開平１１‐８０１３５号公報に開示された化合物である比較化合物（Ｃ）とを比較した結果を表２に示す。
0003989703.tif 000025
（化合物Ｃ）
【０２７３】
【化２７】
0003989703.tif 000026
【０２７４】
本発明の化合物（Ib）は、特開平８−３３３３５０号公報及び特開平１１‐８０１３５号公報に記載された比較化合物（Ａ）、比較化合物（Ｂ）及び比較化合物（Ｃ）に比べて優れた酸安定性を示した。
（試験例３）
化合物の経口吸収性は、次の方法で測定した生物学的利用率（BA）によって評価した。
【０２７５】
一晩絶食したＳＤ系ラット（７週令）に、被験化合物のポリエチレングリコール400（PEG 400）溶液を、経口（４例）又は尾静脈内（３例）投与した。被験化合物の経口投与量は、ラットの体重１kg当り20 mg。両投与経路とも、ＰＥＧ400の使用量はラットの体重1kg当たり1ml。被験化合物の尾静脈内投与量は、ラットの体重１kg当り2 mg。経口投与後４８時間目までの被験化合物の血漿中濃度−時間曲線下面積（AUCpo(0-48h)）と、尾静脈内投与後の０から無限大時間まで外挿した血中濃度の積分値（AUCiv(0-∞)）とを用いて、下式によりBA値を算出した。
【０２７６】
BA(%)=[[(AUCpo(0-48h))/(投与量po)]/[(AUCiv(0-∞))/(投与量iv)]]×100
化合物のBA値が大きいほど経口吸収性は高い。
【０２７７】
本発明の化合物（Ib）と、比較化合物（Ａ）、比較化合物（Ｂ）及び比較化合物（Ｃ）とを比較した結果を表３に示す。
0003989703.tif 000027
本発明の化合物（Ib）は、特開平８−３３３３５０号公報及び特開平１１‐８０１３５号公報に記載された比較化合物（Ａ）、比較化合物（Ｂ）及び比較化合物（Ｃ）に比べて優れた経口吸収性を示した。
【０２７８】
比較化合物(Ｂ)は、特開平８‐３３３３５０号公報の実施例２７記載の方法により合成した。また、比較化合物（Ａ）及び比較化合物（Ｃ）は以下の方法により製造した。
（製造例１）
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（比較化合物（Ａ））
（１）市販の４−ホルミルベンゾニトリル（13.1 g, 99 mmol）とTetrahedron Lett., 1971年，４９３頁に記載された（トリフェニルホスホラニリデン）クロトンアルデヒド（40 g, 120 mmol）をジクロロメタン（200 ml）に溶かし、混合物を室温にて終夜撹拌した。混合物を真空にて濃縮し、残った固形物をシリカゲル（250 g）を用いたカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチルにて溶出される分画を集めて濃縮した。この残留物は、目的物の幾何異性体を含んでいた。次にこの残留物をトルエン（150 ml）に溶かし、溶液にタングステンランプ（300 W）の光を１２時間照射しながら還流させた。真空にて溶液を濃縮し、残った油状物をシリカゲル（1.2 kg）を用いたカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−トルエン（１：９）混合溶媒にて溶出される分画を集めて濃縮し、生じた結晶を濾過により集め、４−［（１Ｅ，３Ｅ）−５−オキソ−１，３−ペンタジエニル］ベンゾニトリル3.46 g（収率19%）を淡褐色針状結晶として得た。
【０２７９】
融点147-150℃。
【０２８０】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl3)δppm ： 6.36 (1H, dd, J=15, 8 Hz), 7.00 (1H, d, J=16 Hz), 7.09 (1H, dd, J=16, 10 Hz), 7.27 (1H, dd, J=15, 10 Hz), 7.59 (2H, d, J=8 Hz), 7.67 (2H, d, J=8 Hz), 9.67 (1H, d, J=8 Hz)。
【０２８１】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm-1： 2226, 1683, 1670, 1626。
【０２８２】
マススペクトル m/z (EI)：183 (M+, 100%), 154, 140, 127, 115。
【０２８３】
元素分析：C12H9NOとして計算値：C, 78.67; H, 4.95; N,7.65。分析値：C, 78.56; H, 5.05; N, 7.62。
（２）（１）で得た４−［（１Ｅ，３Ｅ）−５−オキソ−１，３−ペンタジエニル］ベンゾニトリル（240 mg, 1.31 mmol）、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−［［１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル］チオ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（特開平８−３３３３５０号公報に記載； 392 mg, 1.09 mmol）、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（249 mg, 1.31 mmol）、ジクロロメタン（16 ml）およびモレキュラーシーブス４Ａ（3.9 g）の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、固形物を濾過により除き、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後濃縮し、残留物をシリカゲル（15 g）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）混合溶媒にて溶出し、標記化合物465 mg（収率81%）を固体として得た。結晶性の標品は、酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒から再結晶することにより得られた。
【０２８４】
融点147-149℃。
【０２８５】
NMR スペクトル（400 MHz, CDCl3)δppm ： 1.19 (3H, d, J=7 Hz), 3.33 (1H, q, J=7 Hz), 3.40 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.62 (1H, t, J=11 Hz), 3,64 (1H, t, J=11 Hz), 4.31 (1H, ddd, J= 11, 5, 2 Hz), 4.43 (1H, ddd, J= 11, 5, 2 Hz), 4.83 (1H, d, J=14 Hz), 5.00 (1H, s), 5.03 (1H, d, J=14 Hz), 5.06 (1H, d, J=4 Hz), 5.87 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.59 (1H, dd, J=15, 10 Hz), 6.61 (1H, J=15 Hz), 6.7-6.8 (2H, m), 6.87 (1H, dt, J=15, 10 Hz), 7.35 (1H, td, J=8, 7 Hz), 7.48 (2H, d, J=8 Hz), 7.60 (2H, d, J=8 Hz), 7.79 (2H, s)。
【０２８６】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm-1： 2225, 1617, 1603, 1500, 1140。
【０２８７】
マススペクトル m/z (FAB)： 525 (M++1)。
【０２８８】
比旋光度［α］D25  -73.4° (c=1.30, CHCl3)。
【０２８９】
元素分析：C27H26F2N4O3Sとして計算値：C, 61.82; H, 5.00; N,10.68。分析値：C, 62.00; H, 5.01; N, 10.56。
（製造例２）
（２Ｒ，３Ｓ）−４−［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（比較化合物（Ｃ））
実施例１−（３）と同様にして、実施例１−（２）で得た３−フルオロ−４−［（１Ｅ，３Ｅ）−５−オキソ−１，３−ペンタジエニル］ベンゾニトリル（708 mg, 3.51 mmol）と（４Ｓ，５Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１，５−ヘキサンジオール（特開平１１−８０１３５号公報に記載； 1000 mg, 2.93 mmol）を反応させた。粗抽出物をシリカゲル（20 g）を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）混合溶媒で溶出して、標記化合物1.18 g（収率77%）を淡黄色の非晶質の固体として得た。
【０２９０】
NMR スペクトル（270 MHz, CDCl3)δppm ： 0.83 (3H, d, J=7 Hz), 1.09 (1H, m), 1.43 (1H, m), 1.95-2.20 (2H, m), 3.45 (1H, t, J=11 Hz), 3,47 (1H, t, J=11 Hz), 4.11 (1H, ddd, J= 11, 5, 2 Hz), 4.23 (1H, ddd, J= 11, 5, 2 Hz), 4.48 (1H, d, J=14 Hz), 4.86 (1H, s), 4.94 (1H, d, J=14 Hz), 5.03 (1H, d, J=4 Hz), 5.91 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.61 (1H, dd, J=15, 10 Hz), 6.65-6.80 (3H, m), 6.95 (1H, dd, J=15, 10 Hz), 7.33 (1H, dd, J=10, 1 Hz), 7.35-7.45 (1H, m), 7.39 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7.57 (1H, t, J=8 Hz), 7.77 (1H, s), 7.87 (1H, s)。
【０２９１】
ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm-1： 2231, 1615, 1499, 1141。
【０２９２】
マススペクトル m/z (EI)： 524 (M+, 100%), 368, 224。
【０２９３】
比旋光度［α］D25  -66° (c=0.5, CHCl3)。
（製剤例１）
ハードカプセル剤
標準二分式ハードゼラチンカプセルの各々に、下記組成の化合物を充填することにより、単位カプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。
【０２９４】
0003989703.tif 000028
（製剤例２）
ソフトカプセル剤
消化性油状物、例えば、大豆油、綿実油又はオリーブ油中に入れた、化合物（Ｉｂ）の混合物を調製し、ゼラチン中に注入して、100 mgの活性成分を含有するソフトカプセルを得て、洗浄後、乾燥する。
（製剤例３）
錠剤
常法に従って、下記組成の錠剤を製造する。
【０２９５】
0003989703.tif 000029
尚、所望により、剤皮を塗布することができる。
【０２９６】
【発明の効果】
以上より、化合物（Ｉ）及びその薬理上許容される塩は、特開平８−３３３３５０号公報に記載された化合物及び特開平１１‐８０１３５号公報に記載された化合物と比べて優れたin vitro抗真菌活性、酸安定性、経口吸収性を示し、又、併せて優れたin vivo抗真菌活性を有し、毒性も低いため、より優れた抗真菌症の治療剤及び予防剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、実施例2で得た化合物の結晶について、銅のＫα線の照射下で得られる粉末Ｘ線回折パターンである。なお、粉末Ｘ線回折パターンの縦軸は回折強度をカウント／秒(cps)単位で示し、横軸は回折角度を2θの値で示す。
【図２】図２は、実施例３で得た化合物の結晶について、銅のＫα線の照射下で得られる粉末Ｘ線回折パターンである。なお、粉末Ｘ線回折パターンの縦軸は回折強度をカウント／秒(cps)単位で示し、横軸は回折角度を2θの値で示す。
【図１】
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【図２】
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