(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
小腸及び結腸と共にそれらを貫いて該小腸から該結腸への入口を有する内腔とを含む消化管を有する人又は下等動物における経口投与のための単位投与形態にある医薬組成物であって：
ａ．３ｍｍ〜１０ｍｍの最大直径を有する、球形基剤、楕円形基剤、硬質カプセル、または庄縮錠剤から成る群から選択される投与形態中に組み入れられているか、またはその表面上にコートされている安全かつ有効な量の急速溶解性ビサコジル；及び
ｂ．少なくとも１つの内部コーティング層と１つの外部コーティング層を含む腸溶性ポリマーコーティング材料；
を含み、該投与形態は縁端又は鋭い曲線を含まない平滑な表面を有し；楕円形基剤および硬質カフセルは１．５以下の長径と短径の比を有し；急速溶解性ビサコジルが結腸への入口付近のある点又は結腸内で放出され；内部コーティング層の各々は５〜６．３のｐＨで水性媒質中で溶解し始める腸溶性ポリマーであり；そして外部コーティング層は６．８〜７．２のｐＨで水性媒質中で溶解し始める腸溶性ポリマーである、上記組成物。
【請求項２】
急速溶解性ビサコジルが、微粉化ビサコジル、ビサコジルとシクロデキストリンの包接錯体、親水性基剤に担持されたビサコジル固体分散体、市販のビサコジル粉末、並びに３７℃で液体であってビサコジルが可溶ではない自己乳化脂質ビヒクルに懸濁した上記固体形態のビサコジルの１種から成る群から選ばれる、請求の範囲第１項に記載の組成物。
【請求項３】
投与形態が、軟質弾性ゼラチンカプセル；溶融または成形することができる任意の薬学的に許容できる賦形剤から作られた成形された球形基剤または楕円形基剤；任意の不活性な薬学的に許容できる賦形剤から作られた種結晶上に基剤をコートまたは積層することによって調製された球形基剤または楕円形基剤から成る群から選択される、請求の範囲第１項記載の組成物。
【請求項４】
腸溶ポリマーコーティング材料が、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリ（メタクリル酸，メタクリル酸メチル）１：１、ポリ（メタクリル酸，アクリル酸エチル）１：１、及びそれらの相溶性混合物からなる群から選ばれる一つのみの内部コーティング層を含む、請求の範囲第１項記載の組成物。
【請求項５】
外部コーティング層が、ポリ（メタクリル酸、メタクリル酸メチル）１：２、およびポリ（メタクリル酸、メタクリル酸メチル）１：１とポリ（メタクリル酸、メタクリル酸メチル）１：２の１：１０から１：２の比率の混合物から成る群から選択される、請求の範囲第１項記載の組成物。
【請求項６】
小腸及び結腸と共にそれらを貫いて該小腸から該結腸への入口を有する内腔とを含む消化管を有する人又は下等動物における経口投与のための単位投与形態にある医薬組成物であって：
ａ：３ｍｍ〜１０ｍｍの最大直径を有する、軟質弾性ゼラチンカプセル中に組み入れられている、９０％以上の粒子が１０μｍ未満の有効直径であるような粒子サイズ分布を有する、安全かつ有効な量の微粉化ビサコジル；及び
ｂ．ポリ（メタクリル酸、アクリル酸エチル）１：１；またはポリ（メタクリル酸、メタクリル酸メチル）１：１の内部コーティング層とポリ（メタクリル酸、メタクリル酸メチル）１：２の外部コーティング層とを含む腸溶性ポリマーコーティング材料；
を含み、軟質弾性ゼラチンカプセルは縁端又は鋭い曲線を含まない平滑な表面を有し；微粉化ビサコジルは結腸への入口付近のある点又は結腸内で放出され；微粉化ビサコジルは自己乳化脂質ビヒクル中に分散されており、該ビヒクルは３７℃で液体であり、ビサコジルが可溶ではないビヒクルである、上記組成物。
【請求項７】
小腸及び結腸と共にそれらを貫いて該小腸から該結腸への入口を有する内腔とを含む消化管を有する人又は下等動物における経口投与のための単位投与形態にある医薬組成物であって：
ａ．３ｍｍ〜１０ｍｍの最大直径を有する、糖球体基剤の表面上にコートされた、９０％以上の粒子が１０μｍ未満の有効直径であるような粒子サイズ分布を有する、安全かつ有効な量の微粉化ビサコジルであって、実質的に全ての糖球体基剤が平均直径の５％以内の直径を有している、上記ビサコジル；及び
ｂ．ポリ（メタクリル酸、アクリル酸エチル）１：１；またはポリ（メタクリル酸、メタクリル酸メチル）１：１の内部コーティング層とポリ（メタクリル酸、メタクリル酸メチル）１：２の外部コーティング層とを含む腸溶性ポリマーコーティング材料；および
ｃ．所望により、微粉化ビサコジルによるコーティングの後に糖球体基剤をコートするバリアコーティング；
を含み、糖球体基剤は縁端又は鋭い曲線を含まない平滑な表面を有し；そして微粉化ビサコジルは結腸への入口付近のある点又は結腸内で放出される、上記組成物。
【請求項８】
内部コーティング層が、該直径が４ｍｍである場合には１２０μｍから３５０μｍのコーティング厚または該直径が７ｍｍである場合には１００μｍから３００μｍのコーティング厚を有するポリ（メタクリル酸、アクリル酸エチル）１：１である、請求の範囲第１項、第６項または第７項に記載の組成物。
【請求項９】
内部コーティング層が、該直径が４ｍｍである場合には１１０μｍから３００μｍのコーティング厚または該直径が７ｍｍである場合には９０μｍから２５０μｍのコーティング厚を有するポリ（メタクリル酸、メタクリル酸メチル）１：１である、請求の範囲第１項、第６項または第７項に記載の組成物。
【請求項１０】
安全かつ有効量の請求の範囲第１項、第６項または第７項の組成物を含む、人または下等動物の結腸の便通を促すための経口用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、結腸に便通を与えるための結腸送達のためのビサコジルを含有する新規な球形単位投与形態に関する。
発明の背景
ビサコジル、つまり４，４’−（２−ピリジルメチレン）ビスフェノールジアセテートは、Merck Index, 11th ed.（1989）, S. Budavari, ed., No.1253, p.193に開示されている。ビサコジルは、腸刷子縁酵素及び結腸細菌により、活性種であるデスアセチルビサコジルに加水分解される不活性なプロドラッグである（R. Jauch, R. Hankwitz, K. Beschke, & H. Pelzer, “Bis-（p-hydroxyphenyl）-pyridyl-2-methane: The Common Laxative Principle of Bisacodyl and Sodium Picosulfate”, Arzneim.-Forsch./Drug Res. 25（11）, 1796-1800, 1975）。デスアセチルビサコジルの結腸の粘膜との接触は、感覚神経終末を刺激して結腸の前方蠕動性収縮を高め、その内容物が結腸を通って移動するのを加速する。ビサコジル及びデスアセチルビサコジルのいずれも、水溶性が乏しく小腸及び結腸の両方から吸収されることが報告されている。小腸からの吸収が結腸からの吸収よりも大きいと言えよう。
ビサコジルの懸濁液又は溶液の結腸への送達が便通をもたらすことは知られている（M.A. Kamm, J.E. Lennard-Jones, D.G. Thompson, R. Sobnack, N.W. Garvie, N. Granowska, “Dynamic Scanning Defines a Colonic Defect in Severe Idiopathic Constipation”, Gut, Vol.29, pp.1085-1092, 1988; D.M. Preston,J.E. Lennard-Jones, “Pelvic Motility and Response to Intraluminal Bisacodyl in Slow-Transit Constipation”, Digestive Diseases and Sciences, Vol.30, No.4, pp.289-294, 1985; E. Leng-Peschlow, “Effect of Sennosides A + B and Bisacodyl on Rat Large Intestine”, Phamacology, Vol.38, pp.310-318, 1988）。
小腸での吸収を最小限にしながら濃厚な形でビサコジルを結腸に正確に送達する投与形態が幾つかの理由で望ましい。デスアセチルビサコジルは結腸の内腔粘膜との接触で作用するので、その便通作用は、結腸の内腔内でその薬物が十分な量で発生することに依存する。しかしながら、ビサコジルの経口投与に伴う二次的下痢及び／又は反復性腸運動は、吸収されたデスアセチルビサコジルが、グルクロニド結合体として部分的に胆汁中に分泌された後に結腸細菌により開裂されて、デスアセチルビサコジルを放出するという事実に少なくとも部分的に起因していることが確認されている。従って、小腸及び結腸からのデスアセチルビサコジルの吸収を最小限にすると同時に結腸の内腔におけるその薬物の治療的有効量を達成することが望ましい。ビサコジルを結腸内のその作用部位に未希釈の急速溶解性形態で送達すれば、より少ない投与量のビサコジルを用いるだけでよい。投与量が少なければ、反復性腸運動、痙攣、及び二次的下痢のような副作用を最小にしつつ、便通効力が与えられるであろう。
ビサコジルの全身吸収が最小になるようにその薬物を送達する好ましい様式としての結腸内でのビサコジルの放出は、W. Roth, K. Beschke, “Pharmacokinetics and Laxative Effect of Bisacodyl after Administration of Various Dosage Forms”, Arzneim.-Forsch./Drug Res. Vol.38（I）, No.4（1988）, pp.570-574に開示されている。
市販のビサコジル組成物は、典型的には、低量の腸溶性ポリマー又は数種のポリマーの組み合わせでコートされている。そのような市販製品の例は、DulcolaxR（Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Ridgefield, CT）である（Physician's Desk Reference for Non Prescription Drugs, 13th ed.（1992）, p.550における便秘の軽減用に必要な腸溶性コーティングが施されたビサコジル錠剤も参照のこと）。DulcolaxRは、典型的には、低量のセルロースアセテートフタレートでコートされており、それぞれの錠剤は約５ｍｇのビサコジルを有している。推奨される投与量は１〜３錠（５〜１５ｍｇのビサコジル）である。他の例は、低量のEudragitR SとEudragitR Lとの５０／５０混合物でコートされたColacR（Procter & Gamble Pharmaceuticals）であり、DulcolaxRと同じ投与量が推奨される。これらビサコジル製剤は、ビサコジルが結腸に到達しても急速に溶解しないようなやり方で製剤化されている。加えて、コーティングの量は、本発明により要求される量よりもずっと少ない。
結腸送達投与形態は当該技術分野で公知である。例えば、１９９２年１２月１５日にBoehringer Ingelheim Italiaに発行された米国特許第５，１７１，５８０号は、異なる溶解性を有する３層の保護層のコーティングでコートされた活性種含有コアを含む、大腸、特に結腸内への送達のための製剤を教示している。その内層は約４０〜１２０ミクロンのコーティング厚を有するEudragitR Sであり、中間コーティング層は約４０〜１２０ミクロンのコーティング厚を有する膨潤性ポリマーであり、そして外層はセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシエチルセルロースフタレート、セルロースアセテートテトラヒドロフタレート、又はEudragitR Lである。本発明の投与形態においては、EudragitR Sは外層として使用されているにすぎない。
１９９０年３月２０日にScherer社に発行された米国特許第４，９１０，０２１号は、その組成物がインスリンのような活性成分及び吸収促進剤を含有する硬質又は軟質ゼラチンカプセルであって、そのカプセルが侵食又は溶解できるように７を上回るｐＨで十分に溶解性であるフィルム形成性組成物でコートされたカプセルを含む標的指向性送達系を教示している。このフィルム形成性組成物は、好ましくは、ｐＨ７以上で溶解性を与える特定比率のEudragitR L、EudragitR RS、及びEudragitR Sの混合物である。
１９８４年２月２１日にRoussel-UCLAFに発行された米国特許第４，４３２，９６６号は、微結晶性セルロースと、エチルセルロースのようなセルロース系フィルム形成性有機ポリマーの低級アルキルエーテルとの混合物を含む第１コーティング層、及びセルロースアセチルフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、サリチル酸ベンゾフェニル、セルロースアセトスクシネート、スチレンとマレイン酸とのコポリマー、製剤化ゼラチン、ザロール、ケラチン、ステアリン酸、ミリスチン酸、グルテン、アクリル及びメタクリル樹脂、及びマレイン酸とフタル酸誘導体とのコポリマーから選ばれる第２コーティング層でコートされた、活性剤を有する圧縮錠剤を教示している。
更に、当該技術分野では、一定のコーティング組成物が加工の容易性にとって有益であることも教示されている。例えば、１９９４年７月１９日にSterling Winthrop, Inc.に発行された米国特許第５，３３０，７５９号は、メタクリル酸とアクリル酸メチル若しくはエチル又はメタクリル酸メチル若しくはエチルの約１〜約２０ｍｇ／ｃｍ2の１：１コポリマーと可塑剤とを含む腸溶性コーティングでコートされた軟質カプセルを教示している。カプセルの凝集を防ぐためのタルクのような滑剤、及びカプセルを堅くすることによってコーティング中の歪みを防ぐための下塗り剤は必要とされない。この文献は、結腸送達も縁端又は鋭い曲線のない平滑基剤表面の重要性も教示しておらず、本発明により必要とされる特定の多重コーティング層も教示していない。
更に、高い量のコーティングを有する投与形態も当該技術分野で公知である。例えば、１９９１年１１月２６日にWarner-Lambert社に発行された米国特許第５，０６８，１１０号は、高いストレス条件下での貯蔵用に溶解安定性を向上させるためのEudragitR L30D、AquatericR（セルロースアセテートフタレート）及びCoatericR（ポリビニルアセテートフタレート）のような高い量の腸溶性コーティングを有する投与形態であってそれらの製造に際して水系を用いるものを教示している。開示されたそのコーティング量は、１種の腸溶性ポリマーの単一層につき、１４ｍｇ／ｃｍ2〜２４ｍｇ／ｃｍ2である。これら投与形態は、結腸とは違って小腸に送達される。
要約すると、ビサコジルが結腸内で急速に溶解する経口単位投与形態の結腸送達は、より局在化した作用のために活性化合物のより高いin-situ濃度を与えるので、より少ない投与量を用いるだけでよく、副作用を少なくすることになる。従って、消化管の上部全体を通してはビサコジルを保蔵し、その後に結腸内でそれを急速に放出する経口投与形態が望ましい。
本発明の目的は、かなりの二次的下痢、反復性腸運動、及び痙攣のような有意な副作用の発生なしに患者に便通効力を与えるビサコジルの投与形態を提供することである。
本発明の更なる目的は、ビサコジルの現行の経口投与形態で要求されるよりも実質的に低い投与量で便通効力を提供することである。
発明の要旨
本発明は、小腸及び結腸と共にそれらを貫いて該小腸から該結腸への入口を有する内腔とを含む消化管を有する人又は下等動物における経口投与のための単位投与形態にある医薬組成物であって：
ａ．約３ｍｍ〜約１０ｍｍの最大直径を有する、球形基剤、楕円形基剤、硬質カプセル、または圧縮錠剤から成る群から選択される投与形態中に組み入れられているか、またはその表面上にコートされている安全かつ有効な量の急速溶解性ビサコジル；及び
ｂ．少なくとも１つの内部コーティング層と１つの外部コーティング層を含む腸溶性ポリマーコーティング材料；
を含み、該投与形態は縁端又は鋭い曲線を含まない平滑な表面を有し；楕円形基剤および硬質カプセルは約１．５以下の長径と短径の比を有し；急速溶解性ビサコジルが結腸への入口付近のある点又は結腸内で放出され；内部コーティング層の各々は約５〜約６．３のｐＨで水性媒質中で溶解し始める腸溶性ポリマーであり；外部コーティング層は約６．８〜約７．２のｐＨで水性媒質中で溶解し始める腸溶性ポリマーであり；そして該投与形態の中へのまたはその上へのビサコジルの組み入れ方が、ビサコジルが該投与形態から急速に溶解するような組み入れ方である組成物に関する。
発明の詳細な説明
驚いたことに、結腸へのビサコジルの送達によりもたらされるラットにおける便通（結腸を通る移動時間の加速及び排便の増加により測定した）が、投与された薬物の溶解速度（固有の溶解速度を乗じた投与量）の関数であるのに対して、下痢の二次的な発生のような副作用は、全投与量の関数であることを発見した。かくして、例えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの包接錯体のような、非常に微細で急速溶解性の粒子の懸濁液（本質的に全ての粒子は１０μｍ未満）として又は溶解した形で結腸に投与されたビサコジルは、ラットにおいて下痢の二次的な発生を喚起しない少ない全投与量で最大の便通をもたらす。対照的に、より遅延溶解形態のビサコジルの懸濁液の結腸への送達は、最大の便通をもたらすのにかなり多くの投与量を必要とし、下痢の二次的な発生も喚起する。累積的ビサコジル溶解と、結腸移動の加速、つまり便通効力の指標との間に直線的関係があるということが更に証明された。従って、結腸内に投与された少ない投与量の急速溶解性ビサコジルは、副作用を軽減させつつ、より多くの投与量の遅延溶解性ビサコジルと同等の便通効力を提供する。
理論に拘束されることを望まないが、結腸に送達された急速溶解性ビサコジルのこの量で二次的下痢が排除されることは、吸収とそれに続くビサコジル誘導種の胆汁再循環が大きく低下することに起因していると考えられる。吸収の低下は、結腸送達（薬物が治療的に不活性である小腸からの吸収がなくなる）、少ない投与量、及び結腸から未吸収薬物を排泄するのに役立つ薬物の便通作用の結果であると考えられる。
本発明は、小腸及び結腸と共にそれらを貫いて該小腸から該結腸への入口を有する内腔とを含む消化管を有する人又は下等動物における経口投与のための単位投与形態にある医薬組成物であって：
ａ．約３ｍｍ〜約１０ｍｍの最大直径を有する、球形基剤、楕円形基剤、硬質カプセル、または圧縮錠剤から成る群から選択される投与形態中に組み入れられているか、またはその表面上にコートされている安全かつ有効な量の急速溶解性ビサコジル；及び
ｂ．少なくとも１つの内部コーティング層と１つの外部コーティング層を含む腸溶性ポリマーコーティング材料；
を含み、該投与形態は縁端又は鋭い曲線を含まない平滑な表面を有し；楕円形基剤および硬質カプセルは約１．５以下の長径と短径の比を有し；急速溶解性ビサコジルが結腸への入口付近のある点又は結腸内で放出され；内部コーティング層の各々は約５〜約６．３のｐＨで水性媒質中で溶解し始める腸溶性ポリマーであり；外部コーティング層は約６．８〜約７．２のｐＨで水性媒質中で溶解し始める腸溶性ポリマーであり；そして該投与形態の中へのまたはその上へのビサコジルの組み入れ方が、ビサコジルが該投与形態から急速に溶解するような組み入れ方である組成物に関する。
好ましくは、腸溶性ポリマーコーティング材料は、１つの内部コーティング層と１つの外部コーティング層とを有する。
本発明の投与形態は、長期間にわたって薬物活性をゆっくり放出しそして従来の送達で達成されるよりも薬物活性の期間を延ばす制御（持続）放出性組成物とは区別されるべきである。本発明の投与形態は、本投与形態が結腸に到達するまで薬物活性の放出を防止する。
急速溶解性ビサコジル
本発明の方法及び組成物は、安全かつ有効な量の急速溶解性ビサコジルを含む。ここで用いられる“安全かつ有効な量”という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、治療されるべき状態の有意な正の変化を提供するのに十分なほど高いが、重い副作用を回避するのに十分なほど少ない（合理的な恩恵／危険比の）急速溶解性ビサコジルの量を意味する。急速溶解性ビサコジルの安全かつ有効な量は、治療される個々の状態、治療される患者の年齢及び身体的状態、状態の重さ、治療の期間、並行する治療の性質及びそれらに類した要因で変動するであろう。上で述べたように、本発明の組成物中の急速溶解性ビサコジルの有効投与量は、好ましくは、従来のビサコジル組成物で効力を達成するのに要求されるビサコジルの投与量よりも実質的に低い。
本発明の組成物中の急速溶解性ビサコジルの安全かつ有効な投与量は、好ましくは、約０．５ｍｇ〜約１５ｍｇのビサコジルを人の患者の小腸の結腸への入口付近又は結腸内の下方消化管の内腔に局部的に与える量である。人の患者に投与されるビサコジルの好ましい量は、約０．７５ｍｇ〜約１０ｍｇ；より好ましい量は約１ｍｇ〜約５ｍｇであり；更により好ましい量は約１ｍｇ〜約３ｍｇであり；なお更により好ましい量は約２ｍｇ〜約３ｍｇであり；約３ｍｇ未満も好ましく；約２ｍｇ未満も好ましい。本発明の投与単位形態は、好ましくは、１回分のビサコジルを上記量で含有する。
ここで用いられる“急速溶解性ビサコジル”とは、従来のビサコジル製剤と比較して結腸の内腔内の腸液中でビサコジルの溶解速度を高める物理的形態又は組成物中のビサコジルである。例えば、本発明の投与形態からのビサコジルの本質的に完全な溶解は、ＵＳＰ装置４に対応する溶解セルを通る１２ｍｍ直径流内での２ｍＬ／分の流速の０．５％ラウリル硫酸ナトリウムを含むｐＨ６．５の０．２Ｍリン酸ナトリウム緩衝液中での腸溶性コーティングの実質的に完全な溶解の後、約１００分以内、好ましくは約６０分以内に起こる。ここで用いられる“従来のビサコジル製剤”とは、水性媒質と接触したときに崩壊しないビサコジルの固体投与形態である。市販のビサコジル組成物は、典型的には、約６．５を下回るｐＨで不溶性である低量の腸溶性ポリマー又は数種のポリマーの組み合わせでコートされている。そのような製品の例は、DulcolaxR（Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Ridgefield, CT）である。
本発明の組成物では、急速溶解性ビサコジルは、微粉化ビサコジル、ビサコジルとシクロデキストリンの包接錯体、親水性基剤に担持されたビサコジルの固体分散体、市販のビサコジル粉末、並びに自己乳化脂質ビヒクルであって３７℃で液体であり、ビサコジルが可溶ではないビヒクル中に懸濁した上記固体または固体組成物のいずれかから成る群から選ばれる。
微粉化ビサコジル、ビサコジルとシクロデキストリンの包接錯体、親水性基剤に担持されたビサコジルの固体分散体、及び市販のビサコジル粉末を、一次薬物粒子への崩壊を促進して表面積を最大にすることによりビサコジルの溶解速度を高めるために、種々の他の固体の薬学的に許容できる賦形剤と混和することができる。許容できる賦形剤には、希釈剤（例えば、ラクトース、スクロース、グルコース、デンプン、硫酸カルシウム、リン酸二カルシウム、微結晶性セルロース）；結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、糊化デンプン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム）；崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロース）；滑剤（例えば、ヒュームド（fumed）シリカ）；及び緩衝剤が含まれるがこれらに限定されない。薬学上の賦形剤は、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 17th Ed.（1985）, pp.1603-1644に開示されており、参照により本明細書中に組み入れられるものとする。この固体混合物は、乾式混合、湿式顆粒化、及び流動床顆粒化のような薬学分野で周知の幾つかの技術を介して調製され、そして慣用的な装置及び方法を用いて、球形基剤、楕円形基剤の表面にコートされるか、その中に組み入れられるか、硬質カプセルまたは圧縮錠剤の中に組み入れられることができる。
あるいは、上記で開示した固体混合物は、３７℃で液体であり、ビサコジルが可溶ではない自己乳化脂質ビヒクル中に懸濁してもよく、このビヒクルを次いで、球形基剤、楕円形基剤または硬質カプセル中に組み入れることができる。自己乳化脂質ビヒクルは、中鎖トリグリセリド、植物油およびパラフィン油などのビサコジルが可溶ではない親油性液体と、親油性液体を水性媒体中に急速に分散するのに十分な１種以上の表面活性剤とを含む。表面活性剤は親油性ビヒクルと混和性であるべきである。親油性液体と表面活性剤の比率は典型的には約１：１から約５：１であり、好ましくは約２：１から３：１である。構造、ＨＬＢｓ、および選択した表面活性剤の量は使用する親油性液体に依存し、当業者に周知の方法により決定される。ここで用いられるＨＬＢとは、W.C.Griffin, “Classification of Surface-Active Agent by HLB”, Journal of the Society of Cosmetic Chemistry, Vol.1, No.5（1949）, p.311に記載されているような分子の親水性／親油性バランスのことを言う。急速溶解性ビサコジルの懸濁液を含有する自己乳化脂質ビヒクルは、通常の装置および方法を使用して、下記に開示される、球形または楕円形の基剤または硬質カプセルの中に組み入れることができる。
本発明の好ましい急速溶解性ビサコジルは微粉化ビサコジルを含み、その基剤からその薬物の一次薬物粒子としての崩壊を促進してビサコジルの溶解を最大にするために、種々の固体賦形剤と所望により混和されている。ここで用いられる“微粉化ビサコジル”とは、微粉砕された固体ビサコジルをを意味する。微粉化ビサコジルの粒子サイズ分布は、好ましくは９０％を越える粒子が１０μｍ未満の有効直径、より好ましくは９５％を越える粒子が１０μｍ未満の有効直径、更により好ましくは９９％を越える粒子が１０μｍ未満の有効直径であるような分布である。ここで用いられる“有効直径”とは、測定される粒子に等しい体積の球の直径に相当する平均体積直径を意味する。種々の固形賦形剤と所望により混和されている微粉化ビサコジルは、球形基剤、楕円形基剤の表面上またはその中に組み入れることができ、または硬質カプセルまたは圧縮錠剤の中に組み入れることができる。種々の固形賦形剤と所望により混和されている微粉化ビサコジルはまた、自己乳化脂質ビヒクル中に懸濁して、球形基剤、楕円形基剤または硬質カプセルの中に組み入れることができる。
他の好ましい急速溶解性ビサコジルは、ビサコジルとシクロデキストリンの包接錯体を含み、その基剤からその包接錯体の一次粒子としての崩壊を促進してビサコジルの溶解を最大にするために、種々の固体賦形剤と所望により混和されている。ここで用いられる“シクロデキストリン”とは、ドーナツ形の円環内に整列した６、７又は８のグルコース単量体を含む、それぞれα−、β−、及びγ−シクロデキストリンと呼ばれる環状炭水化物分子を意味する。J. Pitha, L. Szente & J. Szejtli, “Molecular Encapsulation of Drugs by Cyclodextrins and Congeners”, Controlled Drug Delivery, Vol.1, S.D. Brunk, ed., CRC Press, Inc., Boca Raton, FL, 1983,を参照のこと。なお、この文献は参照により本明細書中に組み入れられるものとする。これら分子をその円環の外側のグルコース単量体のヒドロキシ基へのヒドロキシプロピル基のような置換基の付加によって修飾してもよい。ここで用いられる“包接錯体”とは、１又はそれ以上のビサコジル分子と１又はそれ以上のシクロデキストリン分子の間の錯体であって、ビサコジルとシクロデキストリン分子の間で共有結合を形成することなく、単数又は複数のビサコジル分子の全部又は一部分が単数又は複数のシクロデキストリン分子の単数又は複数の空洞の中に存在する錯体を意味する。シクロデキストリンのビサコジルに対する分子比は、好ましくは約０．５：１〜約３０：１、より好ましくは約１：１〜約１０：１である。シクロデキストリンの混合物を用いることもできる。シクロデキストリンとビサコジルのかかる錯体は、シクロデキストリンの水溶液中にビサコジルを溶解させてから得られた溶液を噴霧乾燥又は凍結乾燥して包接錯体の乾燥粉末を作るというような、当業者に周知である幾つかの手段のいずれによっても調製することができる。
種々の固体賦形剤と所望により混和されたビサコジルのシクロデキストリン包接錯体は、球形基剤、楕円形基剤の表面上またはその中に組み入れることができ、または硬質カプセルまたは圧縮錠剤の中に組み入れることができる。種々の固体賦形剤と所望により混和されたビサコジルのシクロデキストリン包接錯体はまた、自己乳化脂質ビヒクルの中に懸濁して、球形基剤、楕円形基剤または硬質カプセルの中に組み入れることができる。
他の好ましいタイプの急速溶解性ビサコジルは、ヒュームドシリカ及び当業者に知られた他のものの如き親水性基剤に担持されたビサコジルの固体分散体からなり、その基剤からその固体分散体の一次粒子としての崩壊を促進してビサコジルの溶解を最大にするために、種々の固体賦形剤と所望により混和されている。親水性基剤のビサコジルに対する典型的な比率（重量：重量）は、約５：１〜約２０：１、好ましくは約８：１〜約１２：１である。これら固体分散体は、アセトンのような薬学的に適する溶媒中のビサコジルの溶液を親水性基剤と混合してから当業者に周知の幾つかの方法のいずれかを用いて溶媒を蒸発させることにより調製することができる。
種々の固体賦形剤と任意に混和された、親水性基剤に担持されたビサコジルの固体分散体は、球形基剤、楕円形基剤の表面上またはその中に組み入れることができ、または硬質カプセルまたは圧縮錠剤の中に組み入れることができる。種々の固体賦形剤と任意に混和された、親水性基剤に担持されたビサコジルの固体分散体はまた、自己乳化脂質ビヒクルの中に懸濁して、球形基剤、楕円形基剤または硬質カプセルの中に組み入れることができる。
更に好ましいタイプのビサコジルは、ＵＳＰ規格に一致する市販のビサコジル粉末からなり、その基剤からその薬物の一次粒子としての崩壊を促進してビサコジルの溶解を最大にするために、種々の固体賦形剤と混和されている。ビサコジル粉末はまた、自己乳化脂質ビヒクルの中に懸濁して、球形基剤、楕円形基剤、または硬質カプセルの中に組み入れることができる。
投与形態
安全かつ有効な量の急速溶解性ビサコジルは、約３ｍｍ〜約１０ｍｍの最大直径を有する、球形基剤、楕円形基剤、硬質カプセルまたは圧縮錠剤から成る群から選択される投与形態の中に組み入れられるか、またはその表面上にコートされ、ここで当該投与形態は縁端または鋭い曲線を含まない平滑な表面を有し；楕円形基剤および硬質カプセルは約１．５以下の長径対短径比を有する。
好ましくは本発明の投与形態は、軟質ゼラチンカプセル；溶融または成形することができる任意の薬学的に許容できる賦形剤から作られた成形された球形基剤または楕円形基剤；任意の不活性な薬学的に許容できる賦形剤から作られた種結晶の上に基剤をコートすることによって製造された球体；平らなシールを有する縁端を有さない硬質カプセル；および圧縮錠剤から成る群から選択され、当該投与形態は縁端または鋭い曲線を含まない平滑な表面を有し、そして楕円形基剤および硬質カプセルは約１．５以下の長径対短径の比を有する。
ここで用いられる“楕円形基剤”とは、楕円体、つまり全ての平面が楕円であるか又は円である、式ｘ2／ａ2＋ｙ2／ｂ2＋ｚ2／ｃ2（式中、ｂ＝ｃ、ａ／ｂ≦１．５、そして“ａ”は３ｍｍ〜１０ｍｍである）により表される立体図形を意味する。
ここで用いられる“縁端又は鋭い曲線のない平滑表面”とは、平均コーティング厚に比べて薄いスポットをその腸溶性コーティングに生成するのに十分な縁端がその投与形態上に存在しないことを意味する。特に好ましい投与形態は、約３ｍｍ〜約８ｍｍ、より好ましくは約４ｍｍ〜約７ｍｍの直径を有する球体である。好ましくは、全ての投与形態は、ポリマーコーティング材料でコーティングする前に均一なサイズである。好ましくは、全ての球体の直径は、平均直径の約５％以内、より好ましくは約２％以内である。この平滑な表面及び均一なサイズで均一なコーティング厚が可能となり、従って、そのポリマーコーティング材料の均一な溶解が可能となる。
投与形態は好ましくは、糖球体、ＮＦなどのコーティング及び／又は積層法によって製造された不活性な球形基剤から成る。これらの基剤は、ふるい分け及び／又はウエイティング（weighting）によって所望の均一な直径を得るために大きさで分類され、即ち、重量検査器を使用することによって分離される。好ましくは実質的に全ての球体の直径は平均直径の約５％以内、より好ましくは約２％以内である。それらは急速溶解性ビサコジルで続いてコートされる。急速溶解性ビサコジルは好ましくは、水溶性不活性ポリマー、好ましくは低粘度ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースで糖球形基剤に結合している。結合ポリマーの急速溶解性ビサコジルに対する比率は約１：１０から１０：１であり、好ましくは約１：５から５：１であり、さらに好ましくは約１：４から１：１である。
糖球体上の急速溶解性ビサコジルのコーティングは、不活性水溶性ポリマーによって、約１０μｍから約５０μｍ、好ましくは約２０μｍから約４０μｍの厚さまで所望によりオーバーコートしてもよい。このオーバーコートは本書中ではバリアコートと称する。バリアコーティングは好ましくは低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースから成る。基剤が糖球体である場合、そして腸溶性ポリマーコーティング材料がセルロースアセテートフタレートである場合、好ましくは投与形態はまたビサコジルとセルロースアセテートフタレートとの間にバリアコーティングを含む。急速溶解性ビサコジルとバリアコーティングのコーティングは、有孔パンコーティングおよび流動床コーティングを含むがこれに限定されない当業者に周知の多数の方法によって市販の不活性球形基剤に適用することができる。
投与形態はまた好ましくは、不活性の成形された球形または楕円形の基剤を含む。ここで用いられる「成形」とは、溶融または半固体の不活性の薬学的に許容できる材料が成形キャビティに注入されて固化される方法のことを意味する。従って成形キャビティの大きさは、基剤の大きさを決定する。好適な材料としては、ミツロウ、パラフィン、カルナバワックスなどの摂取可能な薬学的に許容できるワックス、およびトリステアリンなどの約５０℃より高い融点を有するトリグリセリドが挙げられるが、これらに限定されない。これらの基剤は急速溶解性ビサコジルでコートされ、そして上述したような水溶性不活性ポリマーで所望によりオーバーコートされる。
さらに好ましい単位投与形態は、球形または楕円形の軟質弾性ゼラチンカプセルである。軟質弾性ゼラチンカプセルは、上記したような自己乳化脂質ビヒクル中に懸濁した急速溶解性ビサコジルで充填される。
もっとさらに好ましい単位投与形態は、長径対短径が１．５以下の、平らなシールを有する縁端を有さない硬質カプセル（即ち、デンプンまたはゼラチン硬質カプセル）である。一例は、Capsulgel（Greenwood, SC）からの商品名CapillRの下で入手可能な表面縁端を含まないデンプンカプセルであり、カプセルの長軸の長さは約１０ｍｍ未満であり、カプセルの短軸の直径の約１．５倍以下である。デンプンカプセルは、通常の方法を使用して、上記したような急速溶解性ビサコジルの固体形態で充填してもよいし、あるいは自己乳化脂質ビヒクル中に分散した急速溶解性ビサコジルで充填してもよい。
さらに別の好ましい単位投与形態は、表面縁端および鋭い曲線を含まない約３から約１０ｍｍの最大直径を有する圧縮された球形または楕円形の錠剤である。錠剤は固体形態の急速溶解性ビサコジルを含み、通常の装置および方法を使用して圧縮される。どの圧縮錠剤も好ましくは、腸液中で急速に崩壊するように製造される。
腸溶性ポリマーコーティング材料
本発明の組成物では、本投与形態が口、食道、胃、及び小腸を含む上部消化管を通過して、その投与形態が小腸と結腸の間の接合部付近に至るか又は結腸内に至るまで、このポリマーコーティング材料がビサコジルの放出を阻止する。これは、ビサコジル及び／又はデスアセチルビサコジルの上部消化管からの全身吸収（及びその後の代謝性結合体の胆汁分泌）、及び／又は上部消化管の内容物内に放出されるビサコジルの希釈化（結腸内の作用部位に到達する濃厚な薬物の量が少なくなる）を防ぐ。従って、急速溶解性ビサコジルおよび平滑な表面の（縁端または鋭い曲線を含まない）基剤と組み合わせたポリマーコーティング材料は、ビサコジルを濃厚かつ急速溶解性の形で結腸に送達する方法を提供する。これは、少ない投与量の薬剤で効果的な便通をもたらすと共に、ビサコジル及び／又はその代謝産物の吸収を低下させるので、代謝性結合体の胆汁分泌によりもたらされる二次的下痢のような副作用が少なくなる。
ここで用いられる“腸溶性ポリマーコーティング材料”とは、経口投与前にビサコジルを単位投与形態内に完全に囲い込みそして包む材料のことをいう。本発明のこのポリマーコーティング材料は、本発明の活性化合物、即ちビサコジルを含有しない。加えて、本発明は、活性化合物の腸溶性コーティングされた微結晶球体又は粒子、あるいは活性化合物の腸溶性コーティングされた顆粒を含まない。好ましくは、大半の量又は全ての腸溶性ポリマーコーティング材料は、ビサコジルの急速溶解を達成するために、ビサコジルがその投与形態から放出される前に溶解する。
このポリマーコーティング材料は、その投与形態が小腸と結腸の間の入口に達する頃又はその後に結腸内で急速溶解性ビサコジルが放出されるように選択される。その選択は小腸と結腸のｐＨプロフィールに基づく。小腸のｐＨは、十二指腸球部における約５〜５、５から小腸の遠位部分（回腸）における約７．２へと徐々に上昇してゆく。このｐＨは、回盲接合部で約６．３まで大きく下がり、そして左結腸又は下行結腸で約７まで非常に緩やかに上昇する。約３時間の小腸移動時間に対応する予測可能な溶解時間を提供しかつ小腸と結腸の間の入口又はその後の結腸内での薬剤の再現性ある放出を可能にするには、このコーティングは、小腸のｐＨ域内で溶解し始めて近位結腸のｐＨで溶解し続けるべきである。このことは、１種の腸溶性ポリマーコーティング材料の単一コーティング層が約５〜６．３のｐＨ域で溶解し始めるべきことを意味し、それは最小で２５０μｍというコーティング厚が要求される（１９９５年５月１７日に出願されたKelm, Manring, Davis, Dobrosi, Mandel及びMcCauley-MyersのＰ＆Ｇの係属中の特許出願ケース番号５６７１号を参照のこと）。約７のようなより高いｐＨ値で溶解し始める腸溶性ポリマーコーティング材料の単一コーティング層は、小腸と結腸の間の入口又は結腸に到達するためには、より小さなコーティング厚が投与形態のために要求される。しかしながら、投与形態が結腸に到達したときにコーティングが少し残っていると、ｐＨが７未満である結腸の近位部分では溶解しなくなるので、内腔ｐＨが７より大きい結腸のある部分にその投与形態が到達するまで薬物放出が遅れることになろう。
全腸溶性ポリマーコーティング厚を最小にしながら近位結腸での放出を提供するためには、本発明の腸溶性ポリマーコーティング材料は、数種の、好ましくは２種の材料が異なる多重層になっている連続コーティングからなる。その外部コーティング層は、投与形態が遠位小腸内にあるときに完全に溶解するような量の、約６．８〜約７．２のｐＨで溶解し始める腸溶性ポリマーコーティング材料からなる。単数又は複数の内層は、約５〜約６．３のｐＨ、好ましくは約５〜約６のｐＨ、より好ましくは約５〜約５．５のｐＨで溶解し始める腸溶性ポリマーコーティング材料からなる。内層の量は、投与形態が小腸と結腸の間の入口又は結腸に到達するまで薬物の放出が遅れるような量である。かくして、腸溶性ポリマーコーティング材料の外部コーティング層の機能は胃から小腸の遠位部分までを通して薬物の放出を阻止することであり、そして内部コーティング層の機能は小腸の遠位部分から（最外層が溶解した時点から）小腸と結腸の間の入口又は結腸までの薬物の放出を阻止することである。
腸溶性ポリマーコーティング材料の外部コーティング層にとって好ましいコーティング材料には、胃及び小腸の低ｐＨ環境内で無傷なままであるが約６．８〜約７．２のｐＨの水溶液中で溶解し始めるｐＨ感受性材料が含まれる。そのコーティング厚は、単位投与形態のサイズに依存するが約２０μｍ〜約５０μｍの範囲である。腸溶性ポリマーコーティング材料の外部コーティング層にとって好ましい材料は、ポリ（メタクリル酸，メタクリル酸メチル）１：２（EudragitR S）及びポリ（メタクリル酸，メタクリル酸メチル）１：１（EudragitR L）とポリ（メタクリル酸，メタクリル酸メチル）１：２（EudragitR S）との約１：１０〜約１：２、好ましくは約１：５〜約１：３の比率の混合物である。特に好ましいのはEudragitR Sである。
EudragitR Lは、Rohm Techからのメタクリル酸とメタクリル酸メチルから誘導されるアニオン性コポリマーであって、遊離カルボキシル基のエステル基に対する約１：１の比率と約１３５，０００の平均分子量を有し；EudragitR Sは、Rohm Techからのメタクリル酸とメタクリル酸メチルから誘導されるアニオン性コポリマーであって、遊離カルボキシル基のエステル基に対する約１：２の比率と約１３５，０００の平均分子量を有する。
内部コーティング層にとって好ましいコーティング材料には、胃及び小腸の低ｐＨ環境内で無傷なままであるが、小腸の遠位部分内、特に近位結腸内で普通に見出されるｐＨで崩壊又は溶解するｐＨ感受性材料が含まれる。内部コーティング層ポリマーは、回盲弁を横切るｐＨの低下の衝撃を最小限にするために低い見掛けｐＫａ域を有する。内部コーティング層腸溶性ポリマーは約５〜約６．３のｐＨの水溶液中で溶解し始める。結腸内に存在する細菌の代謝活性により生成する短鎖脂肪酸の存在のために内腔ｐＨが典型的には小腸の遠位部分におけるよりも低い結腸の近位部分内でこの腸溶性ポリマーが溶解性であるということが特に重要である。
内層用の腸溶性ポリマーコーティヒグ材料は、セルロースアセテートフタレート；セルロースアセテートトリメリテート；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート；ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート；ポリビニルアセテートフタレート；ポリ（メタクリル酸，メタクリル酸メチル）１：１；ポリ（メタクリル酸，アクリル酸エチル）１：１；及びそれらの相溶性混合物からなる群から選ばれ、好ましくはポリ（メタクリル酸，アクリル酸エチル）１：１；ポリ（メタクリル酸，メタクリル酸メチル）１：１；及びそれらの相溶性混合物からなる群から選ばれ、より好ましくはポリ（メタクリル酸，アクリル酸エチル）１：１である。
これらポリマーコーティング材料の具体的な例には次のものが含まれる：EudragitR L，メタクリル酸とメタクリル酸メチルから誘導されるアニオン性コポリマーであって、遊離カルボキシル基のエステル基に対する約１：１の比率と約１３５，０００の平均分子量を有する；
EudragitR L 30D，水性アクリル樹脂分散体であって、遊離カルボキシル基のエステル基に対する約１：１の比率と約２５０，０００の平均分子量を有する、メタクリル酸とアクリル酸エチルから誘導されるアニオン性コポリマー（これは３０％ｗ／ｗの乾燥ラッカー物質を含有する水性分散液として供給される）；EudragitR L 100-55，メタクリル酸とアクリル酸エチルから誘導されるアニオン性コポリマーであって、遊離カルボキシル基のエステル基に対する約１：１の比率と約１００，０００を越える平均分子量を有する；
セルロースアセテートフタレート又はCAPR, Eastman Chemicalから入手できる；
セルロースアセテートトリメリテート，CATR, Eastman Chemicalから入手できる；
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（USP/NFタイプ220824）HPMCP 50R及び（USP/NFタイプ200731）HPMCP 55R，信越化学から入手できる；ポリビニルアセテートフタレート，PVAPR, Colorconから入手できる；ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート，HPMCASR，信越化学から入手できる。
好ましいポリマーコーティング材料は、ポリ（メタクリル酸，アクリル酸エチル）１：１（EudragitR L 100-55）であって、約４ｍｍから約７ｍｍの直径について、好ましいコーティング厚はそれぞれ約１２０〜３５０μｍ及び約１００〜３００μｍである。
他の好ましいポリマーは、ポリ（メタクリル酸，メタクリル酸メチル）１：１（EudragitR L）であって、約４ｍｍから約７ｍｍの直径について、好ましいコーティング厚はそれぞれ約１１０〜３００μｍ及び約９０〜２５０μｍである。
本投与形態上の腸溶性ポリマーコーティングの総量は、その投与形態が結腸への入口付近の消化管内又は結腸内のある箇所に位置するまでそのコーティングの完全な溶解が起こらず、それによってビサコジルが結腸内で放出されるような十分な量でなければならない。このことは、コーティング中に薄いスポットを生成することになる表面の縁端又は鋭い曲線のない球形又は楕円形の投与形態という要件を必要とする。そのような薄いスポットを覆うコーティングは、その投与形態が結腸に到達する前に溶解してビサコジルの早過ぎる放出をもたらすであろう。
消化管を通る医薬投与形態の移動は、文献（即ち、M.AshfordとJ.T.Fell, J. Drug Targeting, 1994, Vol. 2, pp.241-258）中にその特徴が明らかにされている。医薬投与形態の胃排出は非常に変動性であるが、小腸を通る移動は比較的一定していて平均移動時間は約３時間である。本発明の腸溶性ポリマーのｐＨ溶解性挙動は、投与形態が胃から排出されるまでは腸溶性ポリマーコーティングの有意な溶解が起こらず、それによって結腸内でのビサコジルの放出を達成するのに必要とされるコーティングの量を決定するに際しての要因として胃排出の変動性を排除できるような挙動である。従って、腸溶性ポリマーコーティングの量は、小腸の約３時間という移動時間内にそれが実質的に溶解するような量であるべきである。
本発明の腸溶性ポリマーの溶解は、その投与形態のサイズ、及びｐＨ、イオン強度、及び周囲の水性媒質の速度に影響される。後半の３要因は、小腸と結腸の長さ全体を通して変動する。加えて、溶解速度へのこれら要因の影響は、それぞれの腸溶性ポリマーで異なる。しかしながら、１９９５年５月１７日に出願されたKelm, Manring, Davis, Dobrosi, Mandel及びMcCauley-MyersのＰ＆Ｇの係属中の特許出願ケース番号５６７１において教示されているように、結腸の近位部分において溶解性である腸溶性ポリマーの単一コーティングの量は重要である。本発明の重要な側面は、腸溶性ポリマーの多重コーティング層を用い、その際、最外層が約６．８を下回るｐＨで不溶性である腸溶性ポリマー又は数種の腸溶性ポリマーの組み合わせからなることである。内層は、結腸の近位部分で溶解性であるように、約５〜約６．３のｐＨで溶解し始める腸溶性ポリマーからなる。本明細書に記載したやり方で多重層を用いると、結腸の近位部分で溶解性である腸溶性ポリマーの単一コーティング層を用いるのに比べて、腸溶性ポリマーコーティングの総量が少なくて済む。
本投与形態が結腸に到達するまでに薬物放出を遅らせるのに要求される腸溶性ポリマーの量を決定するためのより重要なパラメーターに、最外部コーティング層及び内部コーティング層に用いられる腸溶性ポリマーのｐＨ溶解性プロフィール及びその投与形態のサイズが含まれることが分かった。腸溶性ポリマーが溶解し始めるｐＨ及び投与形態のサイズの関数としての腸溶性ポリマーのおよその最小量を以下の表、即ち表１に示す。腸溶性ポリマーの例も含まれている。
0003930562.tif 000002
腸溶性ポリマーコーティング材料は、エタノール、アセトン、イソプロパノール、酢酸エチル、又はそれらの混合液のような薬学的に許容できる溶媒中の溶液として；水酸化アンモニウムで緩衝化された水溶液として；又は水中の微細分散液として、有孔パンコーティング及び流動床コーティングを含むがこれらに限定されない当業者に知られた幾つかの方法のいずれかを用いて、球形又は楕円形の基剤に施すことができる。
コーティング材料の弾性を向上させるために、好ましくは、本発明のコーティング材料は可塑剤も含む。適する可塑剤には、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル、トリブチリン、グリコール酸ブチルフタリルブチル（ミズーリ州セントルイスのMonsantoからのSanticizerR B-16）、トリアセチン、ヒマシ油、及びクエン酸エステルが含まれ；好ましくは、可塑剤はフタル酸ジブチル又はクエン酸トリエチルである。これら可塑剤は、コーティング過程を容易にしかつ高い物理的安定性を有する一様なコーティングフィルムが得られる量で存在する。一般に、コーティング材料は、そのポリマーの約０〜約５０重量％、好ましくは約０〜約２５重量％、より好ましくは約１０〜約２０重量％の可塑剤を含む。
更に、コーティング過程を容易にするために、コーティング材料は不活性固体粒子も含むことができる。好ましい不活性固体粒子には、タルク及び二酸化チタンが含まれる。
任意の可塑剤、任意の不活性固体粒子、及びそれらの量、コーティング配合タイプ（溶媒、アンモニア添加水溶液、又は水性分散液）、及び方法の選択は、用いられる具体的な腸溶性ポリマー及び当業者に知られた基準に従って用いられる投与形態のタイプに基づいて行われる。
任意成分
本発明の組成物は、所望により、ビサコジルの他に活性薬物成分を含んでもよい。他の活性薬剤及びそのような組成物中に典型的に存在する量の非限定的な例は次の通りである：約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇのドキュセート（docusate）ナトリウム、カルシウム又はカリウム；約５％〜約３０％、好ましくは約１０％〜約１６％を含むカンゾウエキス；約２ｍｇ〜約２００ｍｇ、好ましくは約２０ｍｇ〜約１００ｍｇのグリチルリチン酸；約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約１９５ｍｇ〜約３２５ｍｇのアロエ；約２５０ｍｇ〜約４０００ｍｇ、好ましくは約５００ｍｇ〜約２５００ｍｇのペパーミント油；約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇのポロキサマー１８８；約６５０ｍｇ〜約１３００ｍｇのショウガ；約５００ｍｇ〜約４０ｇ、好ましくは約８００ｍｇ〜約２０ｇの鉱油，ＵＳＰ；約５００ｍｇ〜約６０ｇ、好ましくは約１ｇ〜約４５ｇのヒマシ油，ＵＳＰ；及び約５００ｍｇ〜約５ｇ、好ましくは約１ｇ〜約２．８ｇの水酸化マグネシウム。
使用方法
本発明の他の側面は、上記の組成物を経口投与することにより、それを必要とする人及び下等動物に便通を与える方法である。そのような便通が与えられることで恩恵のある状態には次のものが含まれる：便秘、過敏性腸症候群の付加的治療、及び診断又は外科的処置の前の腸のクリンジング。
本組成物を用いて患者にビサコジルを与えることの利点は、従来のビサコジル組成物に共通して随伴する二次的下痢なしに、便通の恩恵が概して達成されるという点である。他の利点は、そのような便通の恩恵がしばしば従来のビサコジル組成物よりも速やかに達成されるという点である。
これまでに説明した本発明の組成物は、好ましくは、便通が必要なときに投与される。必要とされる便通を与えるには１回の投与でしばしば十分であるが、必要なときには数回の投与を続けて行ってもよい。そのような数回の投与は、好ましくは、約８時間〜約２４時間の間隔で最大約４回まで患者に与えることができる。
製造方法
腸溶性ポリマーは、一般に、球形又は楕円形の基剤上に有機溶媒中の溶液として施される。ビヒクルとして普通に用いられる溶媒は、塩化メチレン、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、酢酸エチル及びそれらの組み合わせである。溶媒の選択は、主として、ポリマーの溶解性、蒸発の容易性、及び溶液の粘度に基づいて行われる。
幾つかのポリマーは水系でも入手できる。現在、米国において３種の水性腸溶性ポリマーコーティングが商業的用途のために入手可能である。これらは、EudragitR L 30D（ドイツのRohm-Haas GmBHにより商品化されているメタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー）；AquatericR（ペンシルバニア州フィラデルフィアのFMC Corporationにより商品化されているセルロースアセテートフタレート含有製品；及びCoatericR（ペンシルバニア州ウェストポイントのColorconにより商品化されているポリビニルアセテートフタレートをベースとする製品）である。有機溶液と違って、これら水をベースとする系は、高い粘度にならずに高い濃度で調製することができる。また、これら水系は、引火性、投与形態中の残留溶媒の毒性などの有機系に伴う問題を有さない。
コーティングは、流動床装置、有孔パン、通常の製剤用パン、圧縮コーティング等を用いるか、連続又は短時間噴霧法によるか、又はドレンチングによるなどの当業者に知られた方法により行うことができる。
以下の非限定的実施例は、本発明の組成物の典型的な配合、及び人の障害をそのような組成物で治療する典型的な方法を提供するものである。
実施例１
次の配合の投与形態を以下に記載する通りに調製した。
0003930562.tif 000003
基剤
ビサコジル，ＵＳＰを５０ｐｓｉの粉砕圧力を使用して流動エネルギーミル（Sturtevant 4”SDM）中で微粉化して、９０％の粒子が１０μｍ未満である粉末を製造した。これを、結合ポリマーとして０．９重量％のＨＰＭＣを用いて２．７重量％の量で水中に分散して、約４０℃の出口空気／床温度を維持する有孔パンコーター中で糖球体（直径６．５３〜６．６３ｍｍ）上にスプレーする。
バリアコート
ＨＭＰＣを水中に溶解して４重量％の溶液を調製して、これを約４０℃の出口空気／床温度を維持する有孔パンコーター中で上記の基剤上にコートする。
内部腸溶性コート
EudragitR L 100-55およびフタル酸ジブチルをイソプロパノール、アセトンおよび水（３７：９：１）の溶液中に各々８．０％および１．６％（全重量パーセント）の量で溶解する。次いで、タルクを３．３重量％の量で溶液に懸濁させる。得られた混合物を、約３０℃の出口空気／床温度を維持する有孔パンコーター中で上記のバリアコートした基剤上にコートする。
最外部腸溶性コート
EudragitR Sおよびフタル酸ジブチルを、イソプロパノール、アセトンおよび水（３７：９：１）の溶液に各々８．０％および１．６％（全重量パーセント）の量で溶解する。赤色酸化第２鉄およびタルクを次いで、各々１．２重量％および２．１重量％の量で溶液に懸濁する。得られた混合物を、約３０℃の出口空気／床温度を維持する有孔パンコーター中で上記のバリアコートした基剤上にコートする。
実施例２
次の配合の投与形態を以下に記載する通りに調製した。
0003930562.tif 000004
基剤
ビサコジル，ＵＳＰを５０ｐｓｉの粉砕圧力を使用して流動エネルギーミル（Sturtevant 4”SDM）中で微粉化して、９０％の粒子が１０μｍ未満である粉末を製造した。中鎖トリグリセリド、ポリオキシル３５ヒマシ油、およびポロキサマー１８２を配合して自己乳化脂質の溶液を作製する。微粉化ビサコジルおよびコロイド二酸化珪素を続いて自己乳化脂質ビヒクルに分散して、これを次いで、通常の装置を使用して＃３軟質弾性ゼラチンカプセルに１００ｍｇの量で充填する。
内部腸溶性コート
EudragitR L 100-55およびフタル酸ジブチルをイソプロパノール、アセトンおよび水（３７：９：１）の溶液中に各々８．０％および１．６％（全重量パーセント）の量で溶解する。次いで、タルクを３．３重量％の量で溶液に懸濁させる。得られた混合物を、約３０℃の出口空気／床温度を維持する有孔パンコーター中で上記の基剤上にコートする。
最外部腸溶性コート
EudragitR Sおよびフタル酸ジブチルを、イソプロパノール、アセトンおよび水（３７：９：１）の溶液に各々８．０％および１．６％（全重量パーセント）の量で溶解する。赤色酸化第２鉄およびタルクを次いで、各々１．２重量％および２．１重量％の量で溶液に懸濁する。得られた混合物を、約３０℃の出口空気／床温度を維持する有孔パンコーター中で上記の基剤上にコートする。
実施例３
次の配合の投与形態を以下に記載する通りに調製した。
0003930562.tif 000005
基剤
ビサコジル，ＵＳＰをアセトンに溶解して、５重量％溶液を作製する。コロイド二酸化珪素をこの溶液に懸濁し、溶媒を攪拌により蒸発させる。得られた固体をＣＦグラニュレーター（Vector Corp.）中で水中の１０重量％ＨＰＭＣの結合溶液を使用して、糖球体（直径３．９〜４．１ｍｍ）の上にコートする。
バリアコート
ＨＭＰＣを水中に溶解して４重量％の溶液を調製して、これを約４０℃の出口空気／床温度を維持する有孔パンコーター中で上記の基剤上にコートする。
内部腸溶性コート
EudragitR Lおよびフタル酸ジブチルをイソプロパノール、アセトンおよび水（３７：９：１）の溶液中に各々８．０％および１．６％（全重量パーセント）の量で溶解する。次いで、タルクを３．３重量％の量で溶液に懸濁させる。得られた混合物を、約３０℃の出口空気／床温度を維持する有孔パンコーター中で上記のバリアコートした基剤上にコートする。
最外部腸溶性コート
Eudragit Sおよびフタル酸ジブチルを、イソプロパノール、アセトンおよび水（３７：９：１）の溶液に各々８．０％および１．６％（全重量パーセント）の量で溶解する。赤色酸化第２鉄およびタルクを次いで、各々１．２重量％および２．１重量％の量で溶液に懸濁する。得られた混合物を、約３０℃の出口空気／床温度を維持する有孔パンコーター中で上記のバリアコートした基剤上にコートする。
本発明の特定の態様を説明してきたが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明の種々の変更及び修飾を成し得ることが当業者に明らかであろう。特許請求の範囲には、本発明の範囲内であるそのような全ての修飾を包含せんとするものである。