(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式
0004001388.tif 000004
(式中、Ｘはハロゲン原子またはスルホニルオキシ基を意味する。)
で表されるエポキシ化合物を、フッ素の塩の存在下、下記式
Ｒ1ＯＨ        (2)
(式中Ｒ1は置換もしくは未置換のアルキル基、置換もしくは未置換の芳香族基または置換もしくは未置換のヘテロ環基を意味する。)
で表されるアルコールと反応させ、ついで、下記式
ＮＨＲ2Ｒ3      (3)
(式中、Ｒ2およびＲ3は同一または異なって水素原子または置換もしくは未置換アルキル基を意味するか、あるいはＲ2とＲ3が隣接するＮ原子と一緒になって環を形成していてもよく、該環はＮ,ＯまたはＳ原子で中断されていてもよい。)
で表されるアミンを作用させることを特徴とする下記式
0004001388.tif 000005
(式中、Ｒ1,Ｒ2およびＲ3は前掲と同じものを意味する。)
で表される３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピルエーテルの製造法。
【請求項２】
エポキシ化合物(１)とアルコール(２)とをフッ素の塩の存在下に反応させる際、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸水素塩または炭酸塩の共存在下で反応させることを特徴とする請求項１記載の３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピルエーテルの製造法。
【請求項３】
エポキシ化合物(１)とアルコール(２)とをフッ素の塩の存在下に反応させる際、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属のハロゲン化物、ハロゲン化４級アンモニウム塩、クラウンエーテルから選ばれる少なくとも一つを添加することを特徴とする請求項１または２記載の３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピルエーテルの製造法。
【請求項４】
エポキシ化合物(１)がグリシジルｍ−ニトロベンゼンスルホナート、グリシジルｐ−トルエンスルホナートまたはエピクロロヒドリンである請求項１〜３のいずれかに記載の３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピルエーテルの製造法。
【請求項５】
アルコール(２)がｏ−アリルフェノール、ｏ−アリルオキシフェノール、４−ヒドロキシインドール、ｐ−(２−イソプロポキシエトキシ)メチルフェノール、α−ナフトールまたはｐ−カルバモイルメチルフェノールであり、アミン(３)がイソプロピルアミンである請求項１〜４のいずれかに記載の３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピルエーテルの製造法。
【請求項６】
フッ素の塩がフッ素のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である請求項１〜５のいずれかに記載の３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピルエーテルの製造法。
【請求項７】
エポキシ化合物(１)とアルコール(２)との反応生成物を単離することなく、ついでアミン(３)を反応させることを特徴とする請求項１に記載の３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピルエーテルの製造法。
【請求項８】
エポキシ化合物が光学活性体である請求項１〜７のいずれかに記載の光学活性な３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピルエーテルの製造法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、医薬品の合成中間体として重要な、例えば循環器薬、特に抗高血圧薬や抗不整脈薬として多く利用されているβ−受容体遮断薬を合成する際の中間体である３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピルエーテルおよびその光学活性体の製造法に関する。
技術背景
従来、この３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピルエーテルは、相当するアルコールとエピクロロヒドリンやグリシジルｐ−トルエンスルホナートなどのエポキシ化合物と反応させ、得られたグリシジルアリールエーテルとアミンと反応させて製造されている。相当するアルコールとエピクロロヒドリンやグリシジルｐ−トルエンスルホナートとの反応では水素化ナトリウムや水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属塩基、またはトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基の存在下で反応させる方法が知られている。しかしながら、塩基性条件下の反応においてはエピクロロヒドリンなどのエポキシ化合物は過剰に用いなくてはならず、経済的でない。また、水素化ナトリウムのような強塩基を用いた場合は後処理で発火の危険性を伴う。さらに塩基性条件下に不安定な置換基を有するアリール基の場合、高収率は望めない。
ところで、３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピルエーテルは不斉炭素を有し、光学異性が存在する。近年、光学活性化合物からなる医薬品の開発に際して、それぞれの光学活性体について検討が行なわれている。すなわち、これら一連の化合物の光学活性体を容易にかつ高い光学純度で製造する方法の確立が極めて重要な課題である。この課題の解決策として光学活性なエピクロロヒドリン、グリシジルｐ−トルエンスルホナート、グリシジルｍ−ニトロベンゼンスルホナートを用い、各種塩基との組み合わせが検討されてきた。これらの例として、特開平１−１２１２８２号、特開平１−２７９８９０号、特開平１−２７９８８７号、ＥＰ−４５４３８５号、特公平６−３７４４９号、Ｃｈｅｍ.Ｐｈａｒｍ.Ｂｕｌｌ.,３５,８６９１(１９８７)、Ｃｈｅｍ.Ｐｈａｒｍ.Ｂｕｌｌ.,３８,２０９２(１９９０)、Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.,５４,１２９５(１９８９)などに報告されている。しかしこれらいずれの方法においても、反応中顕著なラセミ化が起こり、光学純度が低下する。例えば、塩基として水酸化ナトリウムを用い、p-ヒドロキシフェニルアセトアミドと光学活性エピクロロヒドリンとを反応させ、続いて生成するグリシジルエーテルにジイソプロピルアミンを反応させて得られる３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピルエーテルは、その光学純度は９０％ｅｅ程度まで低下し、満足できるものではない。
本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、下記式(１)で表されるエポキシ化合物と下記式(２)で表されるアルコールとをフッ素の塩の存在下に反応させ、ついで下記式(３)で表されるアミンと反応させると収率良く容易に下記式(４)で表される目的化合物が得られることを見いだし、本発明を完成するに至った。また、使用するエポキシ化合物(１)が光学活性体であれば得られる目的化合物も光学活性体であり、反応中顕著なラセミ化はおこらず、光学純度の高いエポキシ化合物を用いると、光学純度の高い３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピルエーテルが得られる。
発明の開示
すなわち、本発明は、下記式
0004001388.tif 000002
(式中、Ｘはハロゲン原子またはスルホナート基を意味する。)
で表されるエポキシ化合物に、フッ素の塩の存在下、下記式
Ｒ1ＯＨ        (2)
(式中、Ｒ1は置換もしくは未置換のアルキル基、置換もしくは未置換の芳香族基または置換もしくは未置換のヘテロ環基を意味する。)
で表されるアルコールを作用させてグリシジル化反応を行い、ついで下記式
ＨＮＲ2Ｒ3      (3)
(式中、Ｒ2およびＲ3は同一または異なって水素原子または置換もしくは未置換アルキル基を意味するか、あるいはＲ2とＲ3が隣接するＮ原子と一緒になって環を形成していてもよく、該環はＮ,ＯまたはＳ原子で中断されていてもよい。)
で表されるアミンを作用させることを特徴とする下記式
0004001388.tif 000003
(式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前掲と同じものを意味する。)
で表される３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピルエーテルの製造法に関する。
式(１)で表されるエポキシ化合物の置換基Ｘで示されるハロゲン原子としては塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げらるが、好ましくは塩素原子および臭素原子である。同様にＸで示されるスルホニルオキシ基としては、好ましくはメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどの無置換もしくは置換基を有する炭素数１〜１０のアルキルスルホニルオキシ基、またはベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシなどの無置換もしくは置換基を有する芳香族スルホニルオキシ基が挙げられる。
上記エポキシ化合物(１)の具体例としては、エピクロロヒドリン、エピブロモヒドリン、グリシジルメタンスルホナート、グリシジルトリフロロメタンスルホナート、グリシジルエタンスルホナート、グリシジルプロパンスルホナート、グリシジルブタンスルホナート、グリシジルフェニルメタンスルホナート、グリシジルｐ−トリフルオロメチルベンゼンスルホナート、グリシジルベンゼンスルホナート、グリシジルｐ−トルエンスルホナート、グリシジル２,４,６−トリイソプロパンベンゼンスルホナート、グリシジルｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホナート、グリシジルｐ−クロロベンゼンスルホナート、グリシジルｐ−ブロモベンゼンスルホナート、グリシジルｐ−ヨードベンゼンスルホナート、グリシジル２,４,５−トリクロロベンゼンスルホナート、グリシジルｏ−ニトロベンゼンスルホナート、グリシジルｍ−ニトロベンゼンスルホナート、グリシジルｐ−ニトロベンゼンスルホナート、グリシジル２,４−ジニトロベンゼンスルホナート、グリシジルｐ−メトキシベンゼンスルホナート、グリシジル４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホナート、グリシジル１−ナフタレンスルホナート、グリシジル２−ナフタレンスルホナートなどが挙げられ、これらのうち、特にグリシジルｍ−ニトロベンゼンスルホナート、グリシジルｐ−トルエンスルホナート、エピクロロヒドリンが好ましく用いられる。
式(２)で表されるアルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロピルアルコール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコールなどの炭素数１〜１０のアルキルアルコール、ベンジルアルコール、α−フェネチルアルコール、β−フェネチルアルコールなどのフェニル基で置換されたアルキルアルコール、ｐ−メトキシベンジルアルコールやｐ−ニトロベンジルアルコールなどの置換基を有するフェニル基で置換されたアルキルアルコールが挙げられる。
また芳香族アルコールも用いられる。例えばフェノールや置換基を有する芳香族アルコールが挙げられる。置換基は特に本反応を阻害しない限り限定されず、例えば、メチル、エチル、アリルなどの飽和もしくは不飽和アルキル基、メトキシメチル、２−メトキシエチル、アリルオキシメチル、(２−メトキシエトキシ)メチル、(２−イソプロポキシエトキシ)メチルなどのエーテル結合を有するアルキル基、ニトロ基、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどのハロゲン原子、トリフルオロメチル基、メトキシ、アリルオキシ、メトキシメトキシなどのアルコキシ基、シアノ基、シアノメチル基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基、アセトキシなどのアシルオキシ基、アセチルアミドなどのアミド基、カルバモイル基、カルバモイルメチル基、アルデヒド基、アセチル、ベンゾイルなどのアシル基が挙げられる。さらに該置換基は同時に複数結合していてもよいし、テトラメチレン基やメチレンジオキシ基などのように環を形成していてもよい。
上記芳香族アルコールには水酸基を有する多環芳香族化合物が含まれる。また水酸基を有する複素環化合物も使用できる。例えばα−ナフトール、β−ナフトールなどの多環芳香族アルコールや３−ヒドロキシピリジン、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン、４−ヒドロキシインドール、５−ヒドロキシキノリンなどの水酸基で置換された複素環化合物が挙げられる。
式(２)のアルコールとしては、芳香族アルコール又は水酸基を有する複素環化合物が好ましい。特に好ましくはｏ−アリルフェノール、ｏ−アリルオキシフェノール、４−ヒドロキシインドール、ｐ−(２−イソプロポキシエトキシ)メチルフェノール、α−ナフトール、カルバモイルメチルフェノールである。
式(２)のアルコールの使用量は、エポキシ化合物に対して０.５〜３当量であり、好ましくは０.８〜１.２当量である。使用量が３当量を越えても差支えないが経済的でない。また使用量が０.５当量より少ないと過剰の未反応エポキシ化合物が反応液に残ることとなり経済性に乏しい。
本反応に用いられるフッ素の塩としては、フッ素の四級アンモニウム塩、フッ素のアルカリ金属塩またはフッ素のアルカリ土類金属塩が好ましく、また、フッ素のアルカリ金属塩またはフッ素のアルカリ土類金属塩がさらに好ましく、それらを単独で用いても２種類以上の混合物で用いても、さらには適当な担体に担持したものを用いても同様に目的化合物を得ることができる。
フッ素の四級アンモニウム塩としては、テトラメチルアンモニウムフルオライド、テトラエチルアンモニウムフルオライド、テトラブチルアンモニウムフルオライド、テトラオクチルアンモニウムフルオライド、ベンジルトリメチルアンモニウムフルオライド等が挙げられ、フッ素のアルカリ金属塩としては、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウムが挙げられ、フッ素のアルカリ土類金属塩としては、フッ化マグネシウム、フッ化カルシウムが挙げられる。また、担体としては、セライト、アルミナ、シリカゲル、モレキュラーシーブスおよびそれらを修飾したものなどが挙げられる。
フッ素の塩の使用量は、エポキシ化合物(１)に対して０.５〜６当量が好ましく、より好ましくは０.９〜６当量である。０.５当量より少ないと反応が完結せず、６当量を越えると攪拌が困難となるため好ましくない。また、後記するアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸水素塩または炭酸塩をフッ素の塩と併用する場合は、フッ素の塩の使用量はエポキシ化合物に対して０.０５当量まで減らすことができる。０.０５当量より少なくても反応は進行するが、反応時間が長くなり実用的でない。
式(３)で表されるアミンとしては、例えばアンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、ジプロピルアミン、イソプロピルアミン、メチルエチルアミン、ブチルアミン、ジブチルアミン、イソブチルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ベンジルアミンなどが挙げられ、またピロリジン、モルホリン、ピペリジン、１−メチルピペラミン、ピペラジンなどの環状アミンも使用できる。これらのアミンのうち、炭素数１〜４のアルキルアミンまたは環状アミンが好ましい。
アミン(３)の使用量は、エポキシ化合物(１)に対して１〜５０当量が好ましく、特に５〜３０当量が好ましい。
本発明において第一段のグリシジル化反応に際して用いられる溶媒としては、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミドなどの非プロトン性極性溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、ならびにこれらの混合溶媒などが挙げられる。好ましくは、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、アセトニトリル、さらに好ましくはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。
反応は無触媒でも進行するがＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンやヨウ化セシウム、臭化カリウム、臭化ナトリウム、臭化マグネシウム、臭化カルシウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化カルシウム、のごときアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属のハロゲン化物、テトラブチルアンモニウムフルオライド、テトラブチルアンモニウムクロライド、トリメチルベンジルアンモニウムブロマイド等の４級アンモニウム塩、１８−Ｃｒｏｗｎ−６などのクラウンエーテルを添加すると反応が加速される。アルコール(２)に対して添加量は０.１〜５０モル％である。
反応の反応機構の詳細は詳らかでないが、反応はほぼ中性条件で進行し、生成する酸はフッ素の塩がトラップしているものと推測される。現に、酸のトラップ剤としてアルカリ金属やアルカリ土類金属の炭酸水素塩や炭酸塩などの弱塩基を添加すると反応が加速されるし、フッ素の塩の使用量も減らすことができる。従って、本発明において、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸バリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩もしくは炭酸塩の添加は有効である。これらの使用量は特に限定されないが、通常アルコール(２)に対して０.１から１０当量であり、好ましくは１から３当量程度が良い。
反応温度は、−５０℃から溶媒の沸点温度であるが、特に好ましくは−１０℃から１００℃である。−１０℃以下では反応の進行が極めて遅く、１００℃以上では原料あるいは生成物の分解が起こり収率が低下する。さらに、原料のエポキシ化合物として光学活性体を用いた場合は、１００℃以上ではラセミ化が進行するため好ましくない。
このようにして得られたグリシジル化合物は続いてアミン(３)と反応させるが、その際グリシジル化合物を一度単離してからアミン(３)と反応させてもよいし、そのまま反応混合物とアミン(３)を混合して反応させてもよい。グリシジル化合物を単離する際は不溶物を濾過後、水を加え有機溶媒で目的物を抽出したり、不溶物を濾過後、溶媒を留去せずにそのまま使用してもよいし、溶媒を留去後使用してもよい。また溶媒留去後、蒸留、再結晶またはカラムクロマトグラフによる精製に付して使用してもよい。このように操作が非常に簡便であり、従来のように強力な塩基の過剰分を水や希塩酸で注意深く反応させ、さらに中和処理、抽出工程といった煩雑な処理を一切必要としない。
反応を行なう際の溶媒としては、上述のグリシジル化反応に用いた溶媒の他に、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノールなどのアルコール系溶媒、水媒体などが使用できる。あるいは、これら溶媒の混合溶媒でもよい。
反応温度は、−５０℃から溶媒の沸点温度であるが、特に好ましくは−１０℃から１００℃である。−１０℃以下では反応の進行が極めて遅く、１００℃以上では原料あるいは生成物の分解が起こり収率が低下する。さらに、原料のエポキシ化合物として光学活性体を用いた場合は、１００℃以上ではラセミ化が進行するため好ましくない。
本発明において、原料のエポキシ化合物として光学活性なエポキシ化合物を用いると光学活性なグリシジルエーテルが得られる。光学純度の高いエポキシ化合物を原料として用いると、反応中顕著なラセミ化反応は起こらず、続くアミンとの反応によって高光学純度の３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピルエーテルを合成することができる。
以下、実施例によって本発明をさらに詳細に説明する。
製造例１  フッ化カリウム／アルミナの調製
フッ化カリウム５８.１ｇを約３００ｍＬの水に溶かし、粉末状の中性アルミナ１００ｇを加え、減圧下で水を留去した。さらに減圧下で乾燥した。
製造例２  フッ化ナトリウム／フッ化カルシウムの調製
フッ化ナトリウム４２.０ｇを約３００ｍＬの水に溶かし、フッ化カルシウム７８.１ｇを加えてよく攪拌後、減圧下で水を留去した。さらに減圧下で乾燥した。
実施例１
窒素雰囲気下、ｐ−ヒドロキシフェニルアセタミド１ｇをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)５ｍｌに溶かし、０℃に冷却した。フッ化セシウム３.０２ｇを加え、１時間撹拌した。次に、９９.３％ｅｅのＳ−グリシジルｍ−ニトロベンゼンスルホナート１.７１ｇを加え、同温度で１２時間撹拌した。反応終了後、水を加えて、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)にて精製することにより、目的のＳ−１−[ｐ−(カルバモイルメチル)フェノキシ]−２,３−エポキシプロパン１.３１ｇ(収率９６％、光学純度９９.３％ｅｅ)を白色結晶として得た。
融点  １６７.８−１６９.１℃
[α]D(２１℃，ｃ＝０.５,ＣＨ3ＯＨ)＝＋１０.９°
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ：２.６５−２.７３(１Ｈ,ｍ),２.８３(１Ｈ,ｄｔ),３.２９(１Ｈ,ｓ),３.３３(１Ｈ,ｍ),３.８０(１Ｈ,ｄｄｄ),４.２９(１Ｈ,ｄｄｄ),６.８２(１Ｈ,ｂｒｓ),６.８９(２Ｈ,ｄ),７.１７(２Ｈ,ｄ),７.３９(１Ｈ,ｂｒｓ)
続いて、上記で得られたＳ−グリシジル体１.３１ｇをメタノール８ｍｌに溶かし、イソプロピルアミン９.０ｇの中に１０℃に冷却撹拌下１時間かけて滴下し、液温を室温に上げ１２時間撹拌した。反応終了後、減圧下に過剰のイソプロピルアミンを留去濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)にて精製することにより、目的のＳ−アテノロール１.６３ｇ(収率９７％、光学純度９９.４％ｅｅ)を白色結晶として得た。
融点  １５３.５−１５４.４℃
[α]D(２１℃，ｃ＝１.０,１Ｎ  ＨＣｌ)＝−１７.３°
ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ：０.９９(６Ｈ,ｄ),２.６０−２.７５(２Ｈ,ｍ),３.２８(２Ｈ,ｓ),３.３０−３.４０(１Ｈ,ｍ),３.７７−３.９６(３Ｈ,ｍ),６.８０(１Ｈ,ｂｒｓ),６.８６(２Ｈ,ｄ),７.１７(２Ｈ,ｄ),７.３７(１Ｈ,ｂｒｓ)
実施例２
窒素雰囲気下、ｏ−アリルオキシフェノール１.０ｇをＤＭＦ５ｍｌに溶かし、０℃に冷却した。フッ化セシウム１.５２ｇを加え、１時間撹拌した。次に、９９.３％ｅｅのＳ−グリシジルｍ−ニトロベンゼンスルホナート１.７３ｇを加え、同温度で１２時間撹拌した。反応終了後、水を加えて、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト(ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）にて精製することにより、目的のＳ−３−(ｏ−アリルオキシフェノキシ)−１,２−エポキシプロパン１.３２ｇ(収率９６％、光学純度９９.３％ｅｅ)を無色油状物として得た。
[α]D(２１℃，ｃ＝１.０,ＣＨ3ＯＨ)＝＋１５.０°
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：２.７５,２.８７(２Ｈ,２ｑ),３.３５(１Ｈ,ｍ),４.０３,４.２３(２Ｈ,２ｑ),４.５８(２Ｈ,ｍ),５.２７,５.４０(２Ｈ,２ｑ),６.０６(１Ｈ,２ｑ),６.８６−６.９６(４Ｈ,ｍ)
続いて、上記Ｓ−グリシジル体１.３２ｇをメタノール８ｍｌに溶かし、イソプロピルアミン９.０ｇの中に１０℃に冷却撹拌下１時間かけて滴下し、液温を室温に上げ２４時間撹拌した。反応終了後、減圧下に過剰のイソプロピルアミンを留去濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト(ヘキサン：酢酸エチル＝３：２)にて精製することにより、目的のＳ−オクスプレノロール１.５８ｇ(収率９３％、光学純度９９.５％ｅｅ)を白色結晶として得た。
融点  ５６.８−５９.３℃
[α]D(２１℃，ｃ＝１.０,Ｃ2Ｈ5ＯＨ)＝−７.９°
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：１.０７(６Ｈ,ｄ),２.７１−２.８８(４Ｈ,ｍ),３.９８(３Ｈ,ｍ),４.５７(２Ｈ,ｔｄ),５.２７(１Ｈ,ｄｄ),５.４１(１Ｈ,ｄｄ),６.００−６.１４(１Ｈ,ｍ),６.８８−６.９６(４Ｈ,ｍ)
実施例３
窒素雰囲気下、１−ナフトール１.０ｇをＤＭＦ８ｍｌに溶かし、０℃に冷却した。フッ化セシウム２.１１ｇを加え、１時間撹拌した。次に、９９.３％ｅｅのＳ−グリシジルｍ−ニトロベンゼンスルホナート１.８０ｇを加え、同温度で２４時間撹拌した。反応終了後、水を加えて、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト(ヘキサン：酢酸エチル＝６：１)にて精製することにより、目的のＳ−１−(２,３−エポキシプロポキシ)ナフタレン１.３４ｇ(収率９６.５％、光学純度９９.２％ｅｅ)を無色油状物として得た。
[α]D(２１℃，ｃ＝１.０,ＣＨＣｌ3)＝＋１６.９°
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：２.８５(１Ｈ,ｍ),２.９６(１Ｈ,ｍ),３.４３−３.５１(１Ｈ,ｍ),４.１１(１Ｈ,ｄｄ),４.４０(１Ｈ,ｍ),６.８０(１Ｈ,ｄ),７.３２−７.５２(４Ｈ,ｍ),７.７４−７.８３(１Ｈ,ｍ),８.２４−８.３４(２Ｈ,ｍ)
続いて、上記で得られたＳ−グリシジル体１.３４ｇをメタノール８ｍｌに溶かし、イソプロピルアミン９.５ｇの中に１０℃に冷却撹拌下１時間かけて滴下し、液温を室温に上げ３.５時間撹拌した。反応終了後、減圧下に過剰のイソプロピルアミンを留去濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト(ヘキサン：酢酸エチル＝６：１)にて精製することにより、Ｓ−プロプラノロール１.６７ｇ(収率９６％、光学純度９９.５％ｅｅ)を黄色の個体として得た。常法に従い、塩酸塩化を行い、Ｓ−プロプラノロール・塩酸塩１.８２ｇ(収率９５％)を白色結晶として得た。
融点  １９４.０−１９４.５℃
[α]D(２１℃，ｃ＝１.０,Ｃ2Ｈ5ＯＨ)＝−２６.６°
ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ)δ：１.１４(３Ｈ,ｄ),１.１５(３Ｈ,ｄ),３.０８(１Ｈ,ｄｄ),３.１５(１Ｈ,ｄｄ),３.２８(１Ｈ,ｑｕｉｎｔｅｔ),４.０１(１Ｈ,ｄｄ),４.０８(１Ｈ,ｄｄ),４.１８−４.２７(１Ｈ,ｍ),６.６８(１Ｈ,ｄ),７.２６−７.４５(４Ｈ,ｍ),７.６８−７.７４(１Ｈ,ｍ),８.０７(１Ｈ,ｍ)
実施例４
窒素雰囲気下、４−ヒドロキシインドール３.０ｇをＤＭＦ１０ｍｌに溶かし、０℃に冷却した。フッ化セシウム１０.１２ｇを加え、１時間撹拌した。次に、９９.３％ｅｅのＳ−グリシジルｍ−ニトロベンゼンスルホナート５.８４ｇを加え、同温度で３０時間撹拌した。反応終了後、水を加えて、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト(ヘキサン：イソプロピルアルコール＝２０：１)にて精製することにより、目的のＳ−４−(２,３−エポキシプロポキシ)インドール４.０１ｇ(収率９４.１％、光学純度９９.２％ｅｅ)を無色油状物として得た。
[α]D(２４℃，ｃ＝０.５,ＣＨ3ＯＨ)＝＋２８.２°
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：２.６６(１Ｈ,ｄｄ),２.７７(１Ｈ,ｔ),３.２７−３.３３(１Ｈ,ｍ),３.９４(１Ｈ,ｄｄ),４.２２(１Ｈ,ｄｄ),６.３８(１Ｈ,ｄ),６.５５−６.５７(１Ｈ,ｍ),６.８４−７.００(３Ｈ,ｍ),８.２０(１Ｈ,ｂｒｓ)
続いて、上記で得られたＳ−グリシジル体４.０１ｇをメタノール２０ｍｌに溶かし、イソプロピルアミン３０ｇの中に１０℃に冷却撹拌下１時間かけて滴下し、液温を室温に上げ１２時間撹拌した。反応終了後、減圧下に過剰のイソプロピルアミンを留去濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト(クロロホルム：メタノール＝９：１)にて精製することにより、Ｓ−ピンドロール１.６７ｇ(収率９２％、光学純度９９.５％ｅｅ)を白色結晶として得た。
融点  ９２.６−９３.４℃
[α]D(２４℃，ｃ＝０.５,ＣＨ3ＯＨ)＝−４.５°
ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：１.０８(６Ｈ,ｄ),２.５７(２Ｈ,ｂｒｓ),２.７８−２.９５（３Ｈ,ｍ),４.０８−４.１５(３Ｈ,ｍ),６.５０(１Ｈ,ｄｄ),６.６３(１Ｈ,ｄ),６.９８−７.１０(３Ｈ,ｍ),８.５２(１Ｈ,ｂｒｓ)
実施例５
窒素雰囲気下、ｐ−ヒドロキシフェニルアセタミド１ｇをＤＭＦ１０ｍｌに溶かし、０℃に冷却した。フッ化セシウム２.０１ｇを加え、１時間撹拌した。次に、９８.９％ｅｅのＳ−グリシジルｐ−トルエンスルホナート１.５０ｇを加え、同温度で３０時間撹拌した。反応終了後、無機物を濾過し、濾液に水を加えて、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)にて精製することにより、目的のＳ−１−[ｐ−(カルバモイルメチル)フェノキシ]−２,３−エポキシプロパン１.１６ｇ(収率８４.７％、光学純度９８.０％ｅｅ)を白色結晶として得た。続いて、実施例１と同様にイソプロピルアミンでアミノ化を行い、Ｓ−アテノロールを１.２９ｇ(収率８６.６％、光学純度９８.４％ｅｅ)を白色結晶として得た。
実施例６
窒素雰囲気下、ｐ−ヒドロキシフェニルアセタミド１ｇをＤＭＦ５ｍｌに溶かし、０℃に冷却した。フッ化セシウム３.０２ｇ及びヨウ化ナトリウム０.１ｇを加え、１時間撹拌した。次に９８.４％ｅｅのＲ−エピクロロヒドリン０.６２ｇを加え、同温度で３０時間撹拌した。反応終了後、あらかじめ１０℃に冷却したイソプロピルアミン９ｇの中に、上記反応混合物を同温度撹拌下１時間かけて滴下し、液温を室温に上げ１２時間撹拌した。続いて実施例１と同様に処理し、Ｓ−アテノロール１.５３ｇ(収率８７％、光学純度９８.３％ｅｅ)を白色結晶として得た。
実施例７
窒素雰囲気下、ｐ−ヒドロキシフェニルアセタミド１ｇをＤＭＦ１０ｍｌに溶かし、０℃に冷却した。そこへ、フッ化セシウム０.２０ｇ及び炭酸カリウム１.１９ｇを加え、１時間撹拌した。次に、９９.３％ｅｅのＳ−グリシジルｍ−ニトロベンゼンスルホナート１.７１ｇを加え、同温度で12時間撹拌した。反応終了後、無機物を濾過し、濾液に水を加えて、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)にて精製することにより、目的のＳ−１−[ｐ−(カルバモイルメチル)フェノキシ]−２,３−エポキシプロパン１.２９ｇ(収率９４.２％、光学純度９９.２％ｅｅ)を白色結晶として得た。続いて、実施例１と同様にイソプロピルアミンでアミノ化を行い、Ｓ−アテノロールを１.５１ｇ(収率９１％、光学純度９９.４％ｅｅ)を白色結晶として得た。
実施例８
窒素雰囲気下、ｏ−アリルオキシフェノール１.０ｇをテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)１０ｍｌに溶かし、０℃に冷却した。フッ化カリウム１.５５ｇ及び１８−Ｃｒｏｗｎ−６  ０.１７ｇを加え、１時間撹拌した。次に、９９.３％ｅｅのＲ−グリシジルｍ−ニトロベンゼンスルホナート１.７３ｇを加え、同温度で４０時間撹拌した。反応終了後、水を加えて、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト(ヘキサン：酢酸エチル＝３：２)にて精製することにより、目的のＲ−３−(ｏ−アリルオキシフェノキシ)−１,２−エポキシプロパン１.０７ｇ(収率７８％、光学純度９６.２％ｅｅ)を無色油状物として得た。続いて、実施例２と同様にイソプロピルアミンでアミノ化を行い、Ｒ−オクスプレノロールを１.２２ｇ(収率８８％、光学純度９９.６％ｅｅ)を白色結晶として得た。
実施例９
窒素雰囲気下、ｏ−アリルオキシフェノール１.０ｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶かし、０℃に冷却した。フッ化カリウム１.５５ｇ及びテトラブチルアンモニウムフロライド０.２ｇを加え、１時間撹拌した。次に、９９.３％ｅｅのＲ−グリシジルｍ−ニトロベンゼンスルホナート１.７３ｇを加え、同温度で４０時間撹拌した。反応終了後、水を加えて、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト(ヘキサン：酢酸エチル＝３：２)にて精製することにより、目的のＲ−３−(ｏ−アリルオキシフェノキシ)１,２−エポキシプロパン０.９６ｇ(収率７０％、光学純度９５.９％ｅｅ)を無色油状物として得た。続いて、実施例２と同様にイソプロピルアミンでアミノ化を行い、Ｒ−オクスプレノロールを１.０９ｇ(収率８９％、光学純度９８.４％ｅｅ)を白色結晶として得た。
実施例１０
窒素雰囲気下、ｏ−アリルオキシフェノール１.０ｇをアセトニトリル１５ｍｌに溶かし、０℃に冷却した。製造例１で調製したフッ化カリウム/アルミナ２ｇを加え、１時間撹拌した。次に、９９.３％ｅｅのＲ−グリシジルｍ−ニトロベンゼンスルホナート１.７３ｇを加え、同温度で３０時間撹拌した。反応終了後、固形分を濾過し、濾液に水を加えて、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト(ヘキサン：酢酸エチル＝３：２)にて精製することにより、目的のＲ−３−(ｏ−アリルオキシフェノキシ)−１,２−エポキシプロパン１.２２ｇ(収率８９％、光学純度９８.０％ｅｅ)を無色油状物として得た。続いて、実施例２と同様にイソプロピルアミンでアミノ化を行い、Ｒ−オクスプレノロールを１.４７ｇ(収率９４％、光学純度９８.０％ｅｅ)を白色結晶として得た。
実施例１１
窒素雰囲気下、ｏ−アリルオキシフェノール１.０ｇをＤＭＦ１５ｍｌに溶かし、０℃に冷却した。製造例２で調製したフッ化ナトリウム／フッ化カルシウム４ｇを加え、１時間撹拌した。次に、９９.３％ｅｅのＲ−グリシジルｍ−ニトロベンゼンスルホナート１.７３ｇを加え、同温度で３８時間撹拌した。反応終了後、固形分を濾過し、濾液に水を加えて、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト(ヘキサン：酢酸エチル＝３：２)にて精製することにより、目的のＲ−３−(ｏ−アリルオキシフェノキシ)−１,２−エポキシプロパン０.８２ｇ(収率６０％、光学純度９８.０％ｅｅ)を無色油状物として得た。続いて、実施例２と同様にイソプロピルアミンでアミノ化を行い、Ｒ−オクスプレノロールを０.９６ｇ(収率９１％、光学純度９８.０％ｅｅ)を白色結晶として得た。
実施例１２
窒素雰囲気下、ｐ−(２−イソプロポキシエトキシ)メチルフェノール５ｇをＤＭＦ３０ｍｌに溶かし、０℃に冷却した。フッ化セシウム０.７２ｇおよび炭酸カリウム４.２７ｇを加え、１時間撹拌した。次に９９.７％ｅ.ｅ.のＳ−グリシジルｍ−ニトロベンゼンスルホナート６.１６ｇを加え、同温度で２４時間撹拌した。反応終了後、イソプロピルアミン３３.７ｇの中に１０℃に冷却撹拌下１時間かけて反応液を滴下し、滴下終了後室温に上げ２４時間撹拌した。反応終了後、減圧下に過剰のイソプロピルアミンを留去濃縮し、得られた油状物を水に加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)にて精製することにより目的のＳ−ビソプロロール７.３６ｇ(収率９５％,光学純度９９.６％ｅｅ)を無色油状物として得た。
[α]D(２１℃，ｃ＝１.０,ＣＨＣｌ3)＝−８.４°
ＭＮＲ(ＣＤＣｌ3)δ：１.１７(６Ｈ,ｄ)，１.２８(６Ｈ,ｄ),２.９１−３.２０(３Ｈ,ｍ),３．５７−３.６６(５Ｈ,ｍ),３.９１−４.０８(２Ｈ,ｍ),４.２９−４.３０(１Ｈ,ｍ),４.５０(２Ｈ,ｓ),６.８５−７.２７(４Ｈ,ｍ).
実施例１３
窒素雰囲気下、４−(２−イソプロポキシエトキシ)メチルフェノール２.１０ｇをＤＭＦ７.５ｍｌに溶かし、テトラブチルアンモニウムフルオライド７.８４ｇを加え、一時間撹拌した。次に、９９.３％ｅｅのＳ−グリシジルｍ−ニトロベンゼンスルホナート２.５９ｇを加え、室温で４０時間撹拌した。反応終了後、水を加えて、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト(ヘキサン：酢酸エチル＝３：２)にて精製することにより、目的のＳ−３−[４−(２−イソプロポキシエトキシ)メチル]フェノキシ−１,２−エポキシプロパン１.７６ｇ(収率６６％、光学純度９７.３％ｅｅ)を無色油状物として得た。
実施例１４
窒素雰囲気下、４−(２−イソプロポキシエトキシ)メチルフェノール２.１０ｇをＤＭＦ７.５ｍｌに溶かし、炭酸カリウム１.８０ｇ及びテトラブチルアンモニウムフルオライド５２３ｍｇを加え、一時間撹拌した。次に、９９.３％ｅｅのＳ−グリシジルｍ−ニトロベンゼンスルホナート２.５９ｇを加え、室温で４８時間撹拌した。反応終了後、水を加えて、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト(ヘキサン：酢酸エチル＝３：２)にて精製することにより、目的のＳ−３−[４−(２−イソプロポキシエトキシ)メチル]フェノキシ−１,２−エポキシプロパン２.４８ｇ(収率９３％、光学純度９７.７％ｅｅ)を無色油状物として得た。
続いて、実施例１２と同様にしてイソプロピルアミンでアミノ化して目的のＳ−ビソプロロール２.８８ｇ(収率９５％、光学純度９７.７％ｅｅ)を無色油状物として得た。
比較例１
ｐ−ヒドロキシフェニルアセタミド３０.２ｇを水酸化ナトリウム  ９.６ｇを含む水溶液１０６.５ｇに溶かし、５℃に冷却し、同温度で撹拌しながら９８.９％ｅｅのＲ−エピクロロヒドリン１８.５ｇを１０分間かけて滴下し、２４時間同温度で撹拌した。ＨＰＬＣで反応が９８％進行したのを確認し、同温度で０.１Ｎ塩酸で中和した後、この反応懸濁液をイソプロピルアミン２４０ｇの中に１０℃に冷却撹拌下１時間かけて滴下し、液温を室温に上げ３.５時間撹拌した。反応終了後、減圧下に結晶が析出するまで濃縮し、冷却した後吸引ろ過、減圧乾燥して粗Ｓ−アテノロール５１.２６ｇを得た。この光学純度をダイセル化学工業社製のＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラムを用いて測定すると９１.２％ｅｅであった。
比較例２
窒素雰囲気下、ｏ−アリルオキシフェノール１ｇをＤＭＦ５ｍｌに溶かし、０℃に冷却した。そこへ、ヘキサンで油分を洗浄した水素化ナトリウム０.３２ｇ(６０％  オイル中)を加えて３０分撹拌した。次に、９８.５％ｅｅのＳ−グリシジルｐ−トルエンスルホナート１.５２ｇをＤＭＦ５ｍｌに溶かした溶液を３０分間かけて滴下し、同温度で９時間撹拌した。反応終了後、氷水を入れ、０.１Ｎ塩酸で中和後酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、粗Ｒ−３−(ｏ−アリルオキシフェノキシ)−１,２−エポキシプロパン１.３５ｇを得た。続いて、粗Ｒ−３−(ｏ−アリルオキシフェノキシ)−１,２−エポキシプロパン１.３５ｇをメタノール１０ｍｌに溶かし、イソプロピルアミン９.４ｇの中に１０℃に冷却撹拌下１時間かけて滴下し、液温を室温に上げ１２時間撹拌した。反応終了後、減圧下に結晶が析出するまで濃縮し、冷却した後吸引ろ過、減圧乾燥して粗Ｓ−オクスプレノロール１.５６ｇを得た。この光学純度をダイセル化学工業社製のＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラムを用いて測定すると９２.６％ｅｅであった。
比較例３
ｐ−ヒドロキシフェニルアセタミド１ｇ、９９.３％ｅｅのＳ−グリシジルｐ−トルエンスルホナート１.５１ｇをアセトン３０ｍｌに溶かし、そこへ、炭酸カリウム１.１９ｇを加え、３０時間加熱還流した。反応終了後、無機物をろ過し、アセトンを留去し、粗Ｓ−１−[ｐ−(カルバモイルメチル)フェノキシ]−２,３−エポキシプロパン１.４３ｇを得た。続いて、粗Ｓ−１−[ｐ−(カルバモイルメチル)フェノキシ]−２,３−エポキシプロパン１.４３ｇをメタノール８ｍｌに溶かし、イソプロピルアミン６.８ｇの中に１０℃に冷却撹拌下１時間かけて滴下し、液温を室温に上げ７時間撹拌した。反応終了後、減圧下に結晶が析出するまで濃縮し、冷却した後吸引ろ過、減圧乾燥して粗S-アテノロール１.２９ｇを得た。この光学純度をダイセル化学工業社製のＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラムを用いて測定すると６２.８％ｅｅであった。
本発明によれば、医薬品の合成中間体として重要な３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−プロピルエーテルを極めて簡便に且つ高収率で製造することができる。特に光学活性なエポキシ化合物を用いた場合には顕著なラセミ化反応は起こらず高い光学純度で目的化合物が得られる。