(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ
【化１】
0003989562.tif 000004
（式中、Ｒ1およびＲ2は各々水素、（１−３Ｃ）アルキル、ピリジル、および未置換あるいは（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、ヒドロキシ、ハロおよびシアノから独立して選ばれる１個もしくは２個の置換基により置換されたフェニルから独立して選ばれるか、あるいはＲ1およびＲ2はそれらが結合している窒素原子とともにモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピロリジニルあるいはイミダゾリルを形成し；
Ａ−ＢはＮＨＣＯ、ＯＣＨ2、ＳＣＨ2、ＮＨＣＨ2、トランス−ビニレンおよびエチニレンから選ばれ；
Ｒ3およびＲ4は各々独立してフルオロおよびクロロから選ばれる０ないし（２ｋ＋１）個の原子により置換された（１−３Ｃ）アルキル（式中ｋは前記（１−３Ｃ）アルキル中の炭素原子数である）である（但し、Ｒ3およびＲ4はともにメチルではない）か、あるいはＲ3およびＲ4はそれらが結合している炭素原子とともに０ないし（２ｍ−２）個のフッ素原子により任意に置換された３−５員シクロアルキル環（式中ｍは該環中の炭素原子数である）を形成し；
Ｒ5は水素、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、（２−４Ｃ）アルケニルオキシあるいはトリフルオロメチルチオである）
で示される化合物、または前記式Ｉ化合物の薬剤学的に受容されるインビボで加水分解可能なエステル、または前記化合物または前記エステルの薬剤学的に受容される塩（但し、前記化合物が３−ヒドロキシ−３−メチル−１−（４−モルホリノスルホニルフェニル）−４，４，４−トリフルオロブツ−１−インである場合を除く）。
【請求項２】
Ｒ1とＲ2が各々独立して水素、メチル、エチル、プロピルおよびフェニルから選ばれるか、またはＲ1とＲ2がそれらが結合している窒素とともにモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニルまたはピロリジニルを形成する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ5が水素である請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ−ＢがＮＨＣＯである請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［４−（１−ピペリジニルスルホニル）フェニル］プロパンアミド；３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［４−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］プロパンアミド；３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［４−（モルホリノスルホニル）フェニル］プロパンアミド；３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［４−（チオモルホリノスルホニル）フェニル］プロパンアミド；Ｎ−［４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノスルホニル）フェニル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド；Ｎ−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド；Ｎ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド；Ｎ−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）フェニル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド；３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［４−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノスルホニル）フェニル］プロパンアミド；４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−［４−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］−ブツ−１−イン，４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−［４−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］−トランス−ブツ−１−エン；４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノスルホニル）フェニル］ブツ−１−イン；４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノスルホニル）フェニル］−トランス−ブツ−１−エン；１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）フェニル］−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブツ−１−イン；１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）フェニル］−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−トランス−ブツ−１−エン；３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［４−（Ｎ−フェニルアミノスルホニル）フェニル］プロパンアミド；Ｎ−［４−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノスルホニル）フェニル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド；および４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−［４−（モルホリノスルホニル）フェニル］−トランス−ブツ−１−エンから選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［４−（１−ピペリジニルスルホニル）フェニル］プロパンアミド；３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［４−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］プロパンアミド；３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［４−（モルホリノスルホニル）フェニル］プロパンアミド；３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［４−（チオモルホリノスルホニル）フェニル］プロパンアミド；Ｎ−［４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノスルホニル）フェニル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド；Ｎ−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド；Ｎ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−Ｎ−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド；３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［４−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノスルホニル）フェニル］プロパンアミドおよび３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［４−（フェニルアミノスルホニル）フェニル］プロパンアミドから選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか１項に定義される式Ｉの化合物の製造方法において、
（ａ）式ＩＩ（式中“Ｐｇ”が適当なアルコ−ル保護基である）の保護された化合物を脱保護すること；
（ｂ）Ａ−ＢがＮＨＣＯである式Ｉの化合物については、式ＩＩＩのアニリンに式ＩＶの酸をカップリングさせること；
（ｃ）Ａ−Ｂがエチニレンである式Ｉの化合物については、式Ｖの対応するアルキンを塩基と反応させ、ついで式Ｒ3−ＣＯ−Ｒ4のケトンで処理すること；
（ｄ）Ａ−Ｂがトランス−ビニレンである式Ｉの化合物については、Ａ−Ｂがエチレンである式Ｉの対応化合物を適当な還元剤で還元すること；
（ｅ）Ａ−Ｂがトランス−ビニレンである式Ｉの化合物については、式ＶＩのジオ−ルを脱水すること；
（ｆ）Ａ−Ｂがトランス−ビニレンである式Ｉの化合物については、式ＶＩＩのエポキシドを塩基触媒により開環すること；
（ｇ）Ａ−ＢがＮＨＣＨ2である式Ｉの化合物については、Ａ−ＢがＮＨＣＯである式Ｉの対応化合物を適当な還元剤で還元すること；
（ｈ）Ａ−ＢがＯＣＨ2またはＳＣＨ2である式Ｉの化合物については、式ＶＩＩＩのエチレンオキシドを式ＩＸ（式中Ｊは対応的に酸素または硫黄である）の対応化合物と塩基の存在下で反応させること；
（ｉ）Ｚが脱離原子または脱離基（ｌｅａｖｉｎｇ  ａｔｏｍ  ｏｒ  ｇｒｏｕｐ）である式Ｘの化合物を式Ｒ1Ｒ2ＮＨのアミンと反応させること；
を特徴とし（化学式Ｉ−Ｘは下記に記載してあり、式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＡ−Ｂは請求項１から６のいずれか１項に定義されている意味を有する）；
その後に、インビボで加水分解可能なエステルが必要な場合には、前記式Ｉ化合物に薬剤学的に受容されるカルボン酸またはその活性化誘導体をカップリングさせ；そして
その後に、薬剤学的に受容される塩が必要な場合には、前記式Ｉ化合物または前記インビボで加水分解可能なエステルを常法により適当な酸または塩と反応させることを特徴とする、前記製造方法。
【化２】
0003989562.tif 000005
【化３】
0003989562.tif 000006
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明はヒトなど哺乳動物における膀胱不安定症（bladder instability）の治療に有効な新規な化合物群に関する。より具体的には、本発明は上記化合物群、（ヒトを含む）哺乳動物の尿失禁の治療への使用、上記化合物およびそれらを含む薬物組成物の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
膀胱組織が刺激に敏感であること、ならびに尿失禁は抑制されないかあるいは不安定な膀胱萎縮に原因があることは公知である。膀胱の平滑筋を思いがけなくも弛緩でき、かくして抑制されないかあるいは不安定な膀胱萎縮を予防あるいは改善できる化合物群が見出だされた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、上記化合物は例えば膀胱炎が原因の排尿筋不安定性、尿道炎、腫瘍、結石病、憩室炎、流出物閉塞などの尿失禁や、卒中が原因の排尿筋高反射症、痴呆、パーキンソン氏病、仙骨上脊髄損傷（suprasacral spinalcord injury）または仙骨上脊髄疾患（suprasacral spinalcord disease）の治療に役立つ。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は式Ｉ（式は実施例に続くページに他の式とともにローマ数字を付して掲載してある）の化合物（式中Ｒ１およびＲ２は各々水素、（１−３Ｃ）アルキル、ピリジル、および未置換あるいは（１−Ｃ）アルキル、（１−Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、ヒドロキシ、ハロおよびシアノから独立して選ばれる１個もしくは２個の置換基により置換されたフェニルから独立して選ばれるか、あるいはＲ１およびＲ２はそれらが結合している窒素原子とともにモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピロリジニルあるいはイミダゾリルを形成し、Ａ−ＢはＮＨＣＯ、ＯＣＨ２、ＳＣＨ２、ＮＨＣＨ２、トランス−ビニレンおよびエチニレンから選ばれ、Ｒ３およびＲ４がともにメチルではないとして、Ｒ３およびＲ４が各々独立してフルオロおよびクロロから選ばれる０ないし（２ｋ＋１）個の原子により置換された（１−３Ｃ）アルキル（式中ｋは（１−３Ｃ）アルキル中の炭素原子数）であるか、あるいはＲ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子とともに０ないし（２ｍ−２）個のフッ素原子により任意に置換された３−５員シクロアルキル環（式中ｍは該環中の炭素原子数）を形成し、Ｒ５は水素、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４）ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、（２−４Ｃ）アルケニルオキシあるいはトリフルオロメチルチオである）、あるいは、式Ｉの該化合物の薬剤学的に受容されるインビボで加水分解可能なエステル、または該化合物または該エステルの薬剤学的に受容される塩（但し、上記化合物が３−ヒドロキシ−３−メチル−１−（４−モルホリノスルホニルフェニル）−４，４，４−トリフルオロブツ−１−インである場合を除く）を提供する。
【０００５】
本発明はさらにそのような治療を必要とする（ヒトを含む）哺乳動物に上記式Ｉのスルホンアミド、あるいは式Ｉの該化合物の薬剤学的に受容されるインビボで加水分解可能なエステルまたは該化合物または該エステルの薬剤学的に受容される塩を有効量投与することよりなる尿失禁の治療法を提供する。
【０００６】
本発明はさらに上記式Ｉのスルホンアミド、あるいは式Ｉの該化合物の薬剤学的に受容されるインビボで加水分解可能なエステルまたは該化合物または該エステルの薬剤学的に受容される塩と、薬剤学的に受容される稀釈剤またはキャリヤ−からなる薬剤組成物を提供する。
【０００７】
本明細書において「アルキル」および「アルコキシ」なる語は直鎖および枝分れ鎖基の両方を含むが、「プロピル」や「プロポキシ」など個々の基についての言及は直鎖（「ノーマル」）基のみを包含し、「イソプロピル」や「イソプロポキシ」など枝分れ鎖異性体は特殊なものを意味するものと解されたい。
【０００８】
「ハロ」なる語は特に注釈がないかぎりフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを包含する。
【０００９】
式Ｉの化合物のあるものは不斉に置換された炭素および／または硫黄原子を含むこと、したがって光学活性体およびラセミ体で存在し単離され得ることは当業者には理解されよう。化合物には多形現象を呈するものもある。本発明は尿失禁の治療に役立つ特性を有するいかなるラセミ体、光学活性体、多形体もしくは立体異性体、あるいはその混合形をも包括することが理解されるべきである。そして、光学活性体の調製法（例えば、再結晶化技術によるラセミ体分割、光学活性な出発原料からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフによる分離）、および尿失禁の治療の効率を以下に述べる標準試験により決定する方法は当業界において周知である。
【００１０】
Ｒ１およびＲ２が（１−３Ｃ）アルキル基を示すときのＲ１およびＲ２の具体例はメチル、エチル、プロピルである。
【００１１】
Ｒ１およびＲ２が置換フェニルを示すとき、フェニルの置換基の具体例はメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アリロキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびシアノである。
【００１２】
好ましくはＲ１およびＲ２は各々独立して水素、メチル、エチル、プロピル、フェニルから選ばれるか、Ｒ１とＲ２がそれらが結合している窒素とともにモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニルあるいはピロリジニルを形成する。
【００１３】
好ましくはＲ３およびＲ４はともにジフルオロメチルを示すか、あるいはＲ４がトリフルオロメチルを示し、Ｒ３がメチルもしくはフルオロメチルを示す。特に好ましくはＲ４がトリフルオロメチルを示し、Ｒ３がメチルを示す。
【００１４】
Ｒ５は水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アリロキシおよびトリフルオロメチルチオである。好ましくはＲ５は水素である。
【００１５】
好ましくはＡ−ＢはＮＨＣＯ、ＯＣＨ２、トランス−ビニレンまたはエチニレンである。特に好ましくはそれはＮＨＣＯ、トランス−ビニレンまたはエチニレンを示す。
【００１６】
Ａ−ＢがＮＨＣＯである式Ｉの化合物は本発明の好ましい実施態様を示す。
【００１７】
式Ｉの化合物は構造的に類似の化合物製造に関する化学技術において公知の方法をも含む方法により製造される。そのような方法は本発明をさらに特徴づけるものとして提供され、下記の手順で説明されるが、総称基の意味はとくにことわりがないかぎり上記のとおりである。その方法は一般に下記のごとく進められる：
（ａ）“Ｐｇ”が適当なアルコール保護基、例えばベンジル基、シリル保護基である式ＩＩの保護された化合物を脱保護する。Ｐｇがベンジルであるとき式ＩＩのアミドをはずす適当な試薬例としては、（１）パラジウム−炭素触媒の存在下の水素、すなわち水添分解、または（２）臭化水素または沃化水素があげられるが、Ｐｇがシリル保護基の場合は、（１）弗化テトラブチルアンモニウム、または（２）水性弗化水素酸である。反応はエタノール、メタノール、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドなどの適当な溶媒中でおこなわれ、−４０から１００℃の温度範囲で実施される。
【００１８】
（ｂ）Ａ−ＢがＮＨＣＯである式Ｉの化合物については、式ＩＩＩのアニリンを式ＩＶの酸と結合する。反応は適当な溶媒中で適当なカップリング試薬の存在のもとで実施される。適当なカップリング試薬としては当業界で標準的なペプチドカップリング試薬として公知のものが使用され、例としてチオニルクロリド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミドがあげられ、任意にジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンなどの触媒の存在下でもよい。適当な溶媒としてはジメチルアセタミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドがあげられる。カップリング反応は−４０から４０℃の温度範囲で実施される。
【００１９】
（ｃ）Ａ−Ｂがエチニレンである式Ｉの化合物については、式Ｖの対応するアルキンをリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなどの塩基と反応させ、ついで式Ｒ３−ＣＯ−Ｒ４のケトンで処理する。反応は−１００から−４０℃の温度範囲で、好ましくは−７０から−４０℃の温度範囲で，テロラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）などの溶媒中で実施される。
【００２０】
（ｄ）Ａ−Ｂがトランス−ビニレンである式Ｉの化合物については、Ａ−Ｂがエチレンである式Ｉの対応化合物をリチウムアルミニウム水素化物、ビス（メトキシエトキシ）アルミニウム水素化ナトリウムなどの適当な還元剤で還元する。反応はＴＨＦやジエチルエーテルなどの適当な溶媒中で適当な溶媒中で０から５０℃の温度範囲で実施される。
【００２１】
（ｅ）Ａ−Ｂがトランス−ビニレンである式Ｉの化合物については、式ＶＩのジオ−ルを酸性触媒（例えばｐ−トルエンスルホン酸）の存在下そのままあるいはトルエンやジクロロメタンなどの溶媒や強力な塩基（例えば水素化ナトリウム）で、テトラヒドロフランなどの溶媒中で０から２００℃の温度範囲で，好ましくは２０から１００℃の温度範囲で脱水する。
【００２２】
（ｆ）Ａ−Ｂがトランス−ビニレンである式Ｉの化合物については、式ＶＩＩのエポキシドを塩基触媒開口する。開口はエーテル、アルコール、トルエンなどの適当な有機溶媒中で実施されるが、テトラヒドロフランなどのエーテルが好まれる。適当な塩基として水酸化ナトリウム、メトキシドナトリウム、ｔ−ブトキシドカリウム、水素化ナトリウムがあげられる。塩基性水溶液が好ましく使用される。好ましい塩基は水性水酸化ナトリウムである。開口は−５０から５０℃の温度範囲で、好ましくは０から５０℃の温度範囲、例えば室温で実施される。
【００２３】
（ｇ）Ａ−ＢがＮＨＣＨ２である式Ｉの化合物については、Ａ−ＢがＮＨＣＯである式Ｉの対応化合物を水素化リチウムアルミニウム、ボランなどの適当な還元剤で還元する。反応は０℃から還流の温度範囲で、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥなどの溶媒中で実施される。
【００２４】
（ｈ）Ａ−ＢがＯＣＨ２またはＳＣＨ２である式Ｉの化合物については、式ＶＩＩＩのエチレンオキシドを式ＩＸの対応化合物（式中Ｊは対応的に酸素または硫黄である）と水素化ナトリウムなどの塩基の存在下反応させる。反応は還流下、メチレンジクロリドなどの溶媒中で実施される。
【００２５】
（ｉ）Ｚが例えばフルオロ、クロロなどのハロゲン原子のように脱離原子または脱離基（leaving atom or group）である式Ｘの化合物を式Ｒ１Ｒ２ＮＨのアミンと反応させる。反応は例えばジメチルアミノピリジンなど第三アミンを塩基として存在させて実施される。反応に適する溶媒の例としては、アセトニトリルなどのニトリルや、ジメチルホルムアミドなどのアミドがあげられる。反応は０から１２０℃の温度範囲で実施される。
【００２６】
市販品が入手できない場合には、上記の手順に必要な出発原料は標準的な有機化学技術、公知の構造的に類似の化合物の合成に類似する技術、上記手順あるいは実施例に記載の手順に類似する技術から選ばれる手順により調製できる。
【００２７】
一般に、Ａ−ＢがＯＣＨ２、ＳＣＨ２またはＮＨＣＨ２である式ＩＩの化合物は、Ｊが酸素、硫黄またはＮＨである式ＩＸの対応化合物を式ＸＩの対応化合物（式中Ｐｒはシリルなどの保護基、Ｘはメシラート（mesylate）、トリフラート（triflate）などの適当な脱離基）で、アルカリ金属水素化物（例、水素化ナトリウム）などの塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＰＵなどの溶媒中でおよそ２０℃からおよそ還流の温度で処理して調製できる。Ａ−ＢがＮＨＣＯである式ＩＩの化合物は上記（ｂ）の手順で述べたのと類似の方法、つまり対応アニリンを対応酸と結合することにより調製できる。保護酸は常法により調製できる。例えば、（ｉ）式ＩＶの酸を酸性触媒（例、硫酸）の存在下、低級アルコール（例、メタノール）との反応など従来のエステル化法によりエステル化することにより、（ｉｉ）かくして形成されたエステルを（ベンジル保護基を提供するために）ベンジルクロリドなどの保護基Ｐｇを提供する薬剤、またはこの目的で使用される従来公知のシリル化剤（水酸化ナトリウムなどの適当な塩基の存在下で２−トリメチルシリルエトキシメチル、ＳＥＭなど、あるいは任意にＤＭＡＰなどの触媒の存在下でトリメチルアミン）のいずれかと反応させることにより、（ｉｉｉ）穏やかなアルカリ性条件下で（例、炭酸カリウムなどの塩基を使用して）所望の保護酸を得るためにエステル基を開裂することにより可能である。
【００２８】
式Ｖの化合物はＬがブロモまたはインドである式ＸＩＩの対応化合物をビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドと銅（Ｉ）沃化物の組み合わせのような触媒の存在下ジエチルアミンまたはトリエチルアミン中でトリメチルシリルアセチレンと反応させ、溶剤のような低級アルコ−ル中で塩基（例えばナトリウムや水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物）で処理してトリメチルシリル基を除くことにより調製できる。
【００２９】
式ＶＩＩＩの化合物は式Ｒ３−ＣＯ−Ｒ４を有する対応ケトンを、トリメチルスルホニウム塩（トリメチルスルホニウム沃化物など）の塩基（アルカリ金属水酸化物など）との反応から誘導されるイリドと反応させて調製される。反応はジクロロメタンなどの溶剤を用いてワンポット工程（one-pot process）で実施される。
【００３０】
Ｊがオキシである式ＩＸの化合物は、前述のようにＬがアミノである式ＸＩＩの対応アニリンをジアゾ化し、稀釈硫酸中で加熱して対応フェノールを形成することにより調製できる。対応チオフェノールは過剰のメタンチオールを水素化ナトリウムの存在下で、Ｌがクロロのような脱離基である式ＩＸの対応化合物と反応させることにより形成される。
【００３１】
Ａ−ＢがＮＨＣＯである式Ｘの化合物は、式ＸＩＶの化合物を式ＩＶの化合物と結合し、上記工程（ｂ）と類似の方法により調製される。
【００３２】
Ｘがメシラートである式ＸＩの化合物は、（１）式ＩＶの酸をエステル化し、（２）例えばジクロロメタンなどの溶媒中で約−７８から約２５℃の温度で、例えばトリメチルシリルクロリドで処理することにより、アルコール基を保護し、（３）かくして得られた保護化合物を、ジエチルエーテルやＴＨＦなどの溶媒中で約０から約２５℃の温度で水素化リチウムアルミニウムなどの適当な還元剤で処理してカルボニル基をメチレンに還元し、（４）還元生成物をトリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中で約−７８から約２５℃の温度で、トリフルオロメチルスルホン酸無水物で処理することにより調製される。
【００３３】
式ＶＩＩのエポキシドは例えばビス［α，α−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンメタノラト］ジフェニルスルファーなどの適当な脱水剤を用いて、式ＶＩのジオールから調製できる。
【００３４】
式ＶＩのジオールはＡ−ＢがＣＨＣＯである式Ｉの化合物から還元により調製できる。還元は適当な還元剤、例えばホウ水素化物ナトリウムのような水素化物を用いて実施される。
【００３５】
Ａ−ＢがＣＨＣＯである式Ｉの化合物は、Ｌがメチルである式ＸＩＩの化合物から、脱プロトンならびに、Ｒ６およびＲ７が各々低級アルキルであるか、あるいはＲ６およびＲ７がそれらが結合している原子とともに５−７員環を形成している式ＸＩＩＩのアミドで処理することにより調製される。トルエンの脱プロトンはリチウムジイソプロピルアミドなどの適当な塩基により遂行される。反応は適当な有機溶媒、例えばテトラヒドロフランなどのエーテル中で実施される。反応は適当な温度、例えば−７８から１００℃の温度範囲で実施される。
【００３６】
式ＸＩＩＩのアミドは式ＩＶの酸またはその反応性誘導体から対応アミンとの反応により調製される。
【００３７】
上記の合成法のための出発原料の多くが市販品として入手可能であり、および／または科学文献では広く報告されている。
【００３８】
式Ｉの化合物が安定した酸もしくは塩基性塩を形成するのに十分塩基性であるか酸性である場合には、塩としての化合物の投与は適切であり、薬剤学的に受容される塩は以下に述べるような従来法により調製できる。薬剤学的に受容される塩の例としては、生理学的に受諾可能なアニオンを形成する酸で形成された有機酸付加塩、例えばトシレート（tosylate）、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、琥珀酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、α−グリセロリン酸塩があげられる。また、硫酸塩、硝酸塩および塩酸塩などの適当な無機塩も形成することも可能である。
【００３９】
薬剤学的に受容される塩は当業界で公知の標準的な手順により得られ、例として式Ｉの十分塩基性の化合物（あるいはそのエステル）を生理学的に受諾可能なアニオンを生じる適当な酸と反応させることがあげられる。本発明のほとんどの化合物に関して、式Ｉのアミド（場合によってはエステル）を水性媒体中でアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物またはアルコキシド（例、エトキシド、メトキシド）の１当量と反応させ、従来の精製技術により対応アルカリ金属（例、ナトリウム、カリウム、リチウム）またはアルカリ土類金属（例、カルシウム）塩を作ることも可能である。
【００４０】
本発明の化合物のインビボで加水分解可能な可能エステルは、薬剤学的に受容されるカルボン酸もしくはその活性化誘導体とのカップリングにより作られる。例えば、カップリングは式Ｉの出発アミドを適当な酸塩化物（例、アセチルクロリド、プロピオニルクロリド、ベンゾイルクロリド）または酸無水物（例、無水酢酸、プロピオン酸無水物、安息香酸無水物）で、トリエチルアミンなどの適当な塩基の存在下で処理することにより実施される。当業者はインビボで加水分解可能なエステルの形成のための他の適当なカルボン酸（その活性化誘導体も含む）が業界では公知であることを理解するであろうが、これらもまた本発明の範囲に包括される。４−ジメチルアミノピリジンなどの触媒もまた有益に使用される。
【００４１】
尿失禁の治療に用いる場合、式Ｉの化合物はふつう前述のように式Ｉの化合物と薬剤学的に受容される稀釈剤もしくはキャリヤーよりなる適切な薬剤組成物として投与され、組成物は選ばれた特定の投与ルートに合わせられる。そのような組成物は本発明のさらなる特徴として提供される。
【００４２】
組成物は従来の手順、賦形剤、バインダーを用いて得られ、種々な投与形態をとる。例えば、経口投与用の錠剤、カプセル、溶剤または懸濁液；直腸投与用の座薬；静脈、膀胱内、皮下あるいは筋肉内注射または点滴投与用の殺菌溶液または懸濁液；経皮投与用のパッチ（patch）などである。
【００４３】
本発明の化合物を用いての治療は、患者の尿失禁の発症もしくは発展にともなって化合物を投与することにより治療効果がある。治療はまた、例えば過去に失禁に苦しんだことのある患者に尿失禁の起こることを懸念して化合物を投与することにより病気予防効果がある。
【００４４】
さらにまた、本発明は前述のように尿失禁の治療のための薬剤製造における式Ｉの化合物の使用も提供する。
【００４５】
本発明の化合物がカリウムチャンネルオープナーであることが予想外にも見出だされた。カリウムチャンネルを開かせることによりカリウムチャンネルオープニング化合物が平滑筋をゆるめる働きをすることは公知である。
【００４６】
本発明の化合物が細胞のカリウムチャンネルを開く働きをするので、カリウムチャンネルを開く治療薬剤の作用が望まれたり改善をもたらすものと知られている他の症状や病気の治療にも治療薬剤として有用である。そのような症状や病気としては高血症、ぜんそく、末梢血管症、右心不全、鬱血性心不全、アンギナ、局所貧血心臓病、脳血管病、腎臓コリック、腎臓結石関連疾患、感応性腸症候群、雄性禿頭症、早産、消化性潰瘍があげられる。
【００４７】
投与される式Ｉの化合物の投与量は、必然的に投与ルートを考慮した当業界で公知の原理、失禁状態の重大性、患者の大きさと年齢により変化する。一般的に、式Ｉの化合物は有効な投与量が受け入れられるように（ヒトのような）温血動物に投与され、ふつう１日約０．００５、例えば体重１ｋｇにつき約０．０１から約１０ｍｇの範囲で投与される。
【００４８】
式Ｉの化合物は他の治療薬剤や予防薬剤および／または医学的には配合禁忌の薬剤とともに投与することもできることは当業者にはあきらかであろう。本発明の範囲内の化合物は、最低限有効投与量の数倍量での研究所での動物実験において好ましくない副作用を示さなかった。
【００４９】
カリウムチャンネルを開く作用を通じて尿失禁を治療する治療薬剤として有用であり、膀胱排尿平滑筋の膜電気ポテンシャルを過分極する式Ｉの化合物の平滑筋緩和剤としての作用は、下記に述べるような適切に設計したインビボで実験を用いて示される。
【００５０】
雄性白変種ハートレーモルモット（male albino Hartley guinea pig）（４５０−５００ｇ）を二酸化炭素誘発窒息により犠牲にし、ただちに放血する。下腹腔を開き、膀胱を分離する。膀胱から周りの連結する脂肪組織を取り除き、尿管口の上の部分を分離し、下記の組成（ｍＭ）のクレブス・ヘンゼライト（Krebs-Henseleit）緩衝液中で洗浄する：
ＮａＣｌ  １１８．０、ＫＣｌ  ４．７、ＭｇＳＯ４  １．２、ＫＨ２ＰＯ４  １．２、ＣａＣｌ２  ２．５、ＮａＨＣＯ３  ２５．０、ｄ−グルコース  １１．１。
【００５１】
溶液を３７℃まで加温し、９５％Ｏ２および５％ＣＯ２を通す。激しく泡立てて、溶液を７．４に近いｐＨとする。
【００５２】
洗浄した膀胱のドーム状物は切り取って捨て、残りの膀胱を緩衝液を含むペトリ皿に入れたガーゼの上にのせる。膀胱を開くために中腹を縦方向にはさみで切る。細長い小片をドームから切り取り、底部の端は捨てる。残りの排尿筋中央部分はおよそ２．０ｍｍ幅の２枚の水平な細長い小片にカットする。この２枚の細長い小片をさらに中背部分で両分し、同寸法の４枚の細長い小片を作る。各々の細長い小片は、かくして膀胱の背と腹の両方の部分を含むことになる。
【００５３】
各小片の両端をガラス製支柱と力変換器（force-displacement transducer）（グラスモデル（Grass model）ＦＴ０３）にそれぞれ４−０黒色の編んだ絹の縫合糸で結びつける。
【００５４】
変換器を５ｍＶ／ｃｍで検量されるポリグラフ（グラスモデル（Grass model）７Ｅ）に接続し、較正を５ｇと０．５ｇの重りで直線性について調べる。ポリグラフからのアナログ電気出力信号は、ＩＢＭコンパティブルＰＣでマイクロソフトＯＳ／２操業システムで作動するバイオウインドーデータアクイゼションソフトウエアを使用するシステムを有するモジュールインストルメントミクロ５０００シグナルで計数化する。
【００５５】
ガラス性ロッド上の排尿筋小片は２０ｍｌ組織浴にゆだね、２ｇの前荷重張力の下で平衡させる。４５分から６０分におよぶ平衡期間の間に、組織を１５分間隔で新鮮な緩衝液で洗浄し、必要ならば張力を洗浄前に２ｇに調整する。平衡期間後、１５ｍＭ  ＫＣｌ（浴における全濃度）の点火投与量を与える。張力を洗浄前に２ｇに調整しておき、１０分後に組織を洗浄し、１５分間隔で２度さらに洗浄する。
【００５６】
最終洗浄の後組織が安定した状態にゆるんだとき、１５ｍＭのＫＣｌを再び与える。いったん組織の筋原性活性が安定した状態にいたったとき、３２Ｈｚで見本を取った筋原性データの５分を平均して、ベースラインデータをバイオウインドーデータアクイゼションシステムにより得る。一度ベースラインが得られると、実験化合物は半ログユニット増分での累積法により投与される。各投与の接触時間は１０分であり、最終の５分は投与反応データが得られる期間である。３０μＭの実験化合物が排尿筋機械的活性を廃さない場合には、推定カリウムチャンネルオプナーであるクロマカリンを３０μＭ投与して最大反応を確立する。各投与ごとの化合物の効果は最大抑制反応の％で現すが、それはさらに化合物ビヒクル調節の対応する効果に関して正常化される。正常化された反応は、標準的な投与反応機能にマルカルトの非線形反復曲線適合技術を適用することで化合物の緩和活性のＩＣ５０を得るために利用される。
【００５７】
一般的に、本発明の化合物は、３０ミクロモルの濃度で上述の実験では有意義な活性を示す。好ましい化合物は実験で３０ミクロモル以下程度でＩＣ５０を典型的に示す。例えば、実施例５の化合物は６．４４のＩＣ５０を示すことがわかっている。ＩＣ５０はよく理解されている語で、上記試験に記載された膀胱組織の生体内収縮で５０％減少をもたらす試験化合物の濃度を意味する。
【００５８】
排尿平滑筋のカリウムチャンネルを開くための本発明の化合物の能力は、さらに第２のインビボ試験により示される。
【００５９】
この第２のインビボ試験は、組織の調整とデータ取得に関しては上記の試験に類似している。しかし、下記の例外に注意されたい。この第２の試験では点火ならびに平衡期間後の排尿筋小片の収縮は、１５ｍＭではなく８０ｍＭのＫＣｌ（浴中の全濃度）で成就される。組織中の持続張力はこの高いＫＣｌ刺激後明らかであるが、これは感圧カルシウムチャンネルが開けられてカルシウムが細胞に流入し、緊張力の発展が促されるからである。この張力は本試験で最大反応を確立するために用いられる３００μＭのパパベリンで完全に廃される。
【００６０】
ニフェジピン（nifedipine）、ニモジピン（nimodipine）、イスラジピン（isradipine）、ベラパミル（verapamil）のような典型的なカルシウムチャンネル遮断薬は、両方の試験でモルモットの排尿筋小片の筋原性活性をカルシウムチャンネルにたいする遮断作用により緩和・減少できる。しかし、前述のカルシウムチャンネル遮断薬のいずれもが、１５ｍＭのＫＣｌ使用の第１の試験よりも８０ｍＭのＫＣｌ使用の第２の試験においてより効力がある。対照的に、推定カリウムチャンネルオープナーであるクロマカリムがＩＣ５０が０．６から０．９μＭの範囲にある第１の試験で強力な弛緩活性を有するのにたいし、３０μＭまでの濃度の第２の試験では取るに足りない弛緩活性しか示さない。このように本発明の化合物の第２よりも第１の試験でのより高い弛緩活性の輪郭は、化合物がカリウムチャンネルオープナーとして機能することを示す。
【００６１】
膀胱組織にたいしてカリウムチャンネルオープナーとして作用する本発明の化合物の能力は、組織からのルビジウムの流出率にたいする試験化合物の影響を測定する標準的な試験によりさらに示すことができる。
【００６２】
下記は上記の試験に追従し、試験化合物が活性であるかどうか、また試験化合物が経口投与された場合に重大な心臓血管への作用なしに膀胱に選択性を呈するかどうか確認するために利用されるインビボ試験の記述である。
【００６３】
雄性ウィスター（male Wistar）ラット（４００−５００ｇ）を５０ｍｇ／ｋｇネンブタールで麻酔をかけた。各ラットの腹部と首の前および後ろ部分を剃り、ポビドンヨードを皮膚に塗った。頸動脈にカテーテルを差し込むために、左頸動脈をわずかな腹部頸部切開により露出させた。露出部分は脈管を弛緩させるために２％リドカインＨＣｌ溶液で洗い流した。０．９％塩水を満たしたカテーテルは、その先端が大動脈のアーチ状部に存在するようにほぼ２．４ｃｍ動脈に導入された。カテーテルの末端は首の後部で体外に出され、ヘパリン（１０００ユニット／ｍｌ）を満たし、加熱封止された。膀胱にカテーテルを差し込むために、膀胱は正中線腹部切開により露出させた。套管針を切開部の上端から約１ｃｍの腹筋から入れ、皮膚を通って首の後部で出てくるように皮下を貫通させた。塩水を満たしたカテーテルを套管針により通した。膀胱のドーム状部に小さな穴がＡｃｃｕ−Ｔｅｍｐ焼灼器で開けられた。カテーテルが膀胱に入れられ、４−０絹製結紮糸で固定した。カテーテルは塩水で洗い流し、開存性を調べた。カテーテルの外端は尿漏れを防ぐために加熱封止された。腹筋と皮膚は縫合された。カテーテルは両方ともステンレススチール製アンカーボタン（インステック：Instech）で突き通し、ボタンはその後体外に出された部分で皮下筋に縫合された。皮膚はボタンにしっかりと縫合された。動物は麻酔からさまされた。
【００６４】
外科手術から２４−４８時間後、各ラットを新陳代謝用おりに入れ、カテーテルが破損しないよう、また動物がおりの中で自由に動けるようにアンカーボタンでインステックスプリングつなぎ鎖および旋回台システムに接続した。頸動脈カテーテルは血圧測定のためにグールド（Gould）Ｐ２３ＸＬ圧力変換器に接続した。膀胱カテーテルは塩水点滴のためのポンプと圧力変換器にＰＥ５０チューブ押出と４方コック栓により接続した。収集カップによる上部荷重秤りは、尿産出量測定のためのおりの下に置いた。
【００６５】
ラットの体重を計り、経口でみかけ投与を行い（投与針を導入したが、流体は放出せず）、横筋塩水点滴（．１８ｍｌ／分）を始め、試験中継続した。血圧の変動、心拍数、膀胱内圧および尿放出量をグラスポリグラフもしくはグールドＴＡ４０００記録装置で記録した。動物は放尿パターンが一貫性を示すまで平衡させた（およそ４５−９０分）。この時点で各試験パラメーターの基本レベルが記録され、ラットには体重１ｋｇにつき１ｍｌとする濃度で化合物（７５％ＰＥＧ４００−塩類ビヒクル中の）の適当な投与量を経口胃管栄養により投与した。試験パラメーターにたいする化合物の効果は投与後５時間持続した。
【００６６】
収縮間の間隔と心拍数の両方にたいする試験結果は、各動物をそれ自体の対照として，基本レベルからの平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（標準測定誤差）％変化として現した。ＭＡＰは基本レベルからの平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．ｍｍＨｇ変化として表した。
【００６７】
本発明の化合物は上記の試験の一つあるいはそれ以上において有意な活性を典型的に示す。
【００６８】
本発明を以下の実施例で具体的に解説するが、特にことわりがないかぎり、
（１）温度は摂氏（℃）で表す。作業は室温または周囲温度で、すなわち１８−２５℃で実施された。
【００６９】
（２）有機溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の蒸発は減圧下、６０℃までの浴温度で回転エバポレータ（６００−４０００パスカル、４．５−３０ｍｍＨｇ）を用いておこなわれた。
【００７０】
（３）クロマトグラフィーはシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを意味する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲルプレート上で実施された。
【００７１】
（４）一般的に、各反応コースにはＴＬＣがつきもので、反応時間は解説のためにのみあげてある。
【００７２】
（５）融点は訂正されておらず、（ｄｅｃ）は分解を示す。ここにあげた融点は記載通りに調製された物質について得られたものである。重合は調製（preparation）によっては異なる融点をもつ物質の分離をもたらす。
【００７３】
（６）最終生成物は満足すべきプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを有していた。
【００７４】
（７）収率は解説のためにのみあげてあり、必ずしも念入りにされた製法開発により得られるものではない。調製はもっと材料が必要なとき繰り返された。
【００７５】
（８）ＮＭＲデータは主要診断プロトンのためのデルタ値の形で、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に比例するｐｐｍで現わし、溶媒として過重水素ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を用いて３００ＭＨｚで決定される。カップリング定数（Ｊ）はＨｚで現す。Ａｒはそのような指示があったときに芳香族プロトンを示す。
【００７６】
（９）化学記号はふつうの意味を有する。ＳＩ単位と記号を用いる。
【００７７】
（１０）減圧はパスカル（Ｐａ）を単位として絶対圧力としてあげる。高圧はバールを単位としてゲージ圧としてあげる。
【００７８】
（１１）溶媒の割合は容量対容量（ｖ／ｖ）で現す。そして、
（１２）質量スペクトル（ＭＳ）は、直接暴露プローブを用いて化学イオン化（ＣＩ）モードで７０電子ボルトの電子エネルギーで成され、示されたイオン化は電子衝撃（ＥＩ）もしくはＦＡＢ（fast atom bombardment）で成された。ｍ／ｚ値をあげる。一般に親質量を示すイオンのみを報告する。
【００７９】
【実施例１】
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［４−（１−ピリジニルスルホニル）フェニル］プロパンアミド
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［４−（フルオロスルホニル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（０．２ｇ）、ピペリジン（０．１ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を乾燥アセトニトリル（４ｍｌ）に溶解した溶液を、還流下３時間加熱した。２２℃まで冷却した後、反応混合物を水（３０ｍｌ）で稀釈し、エチルアセテート（３ｘ１５ｍｌ）で抽出した。結合有機抽出物を１ＮのＨＣｌ、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒は減圧下で蒸発させた。メチル−ｔ−ブチルエーテル／ヘキサンから再結晶して標題化合物を無色の結晶固体（０．２ｇ）として得た。
【００８０】
ｍｐ  １６４−１６６℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ＋１）；ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４２（ｍ，２），１．６４（ｍ，４），１．７７（ｓ，３），２．９７（ｔ，４），３．７９（ｓ，１），７．７３（ｓ），８．６７（ｓ，１）
Ｃ１５Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓの分析：  計算：Ｃ  ４７．３６；Ｈ  ５．０３；Ｎ  ７．３７，  実測：Ｃ  ４７．３８；Ｈ  ５．１６；Ｎ  ７．３０
出発原料の３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［４−（フルオロスルホニル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドは、下記のようにして調製された。
【００８１】
α−トリフルオロメチル乳酸（２．０ｇ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド（１５ｍｌ）に溶解した冷却（−２０℃）溶液に、チオニルクロリド（０．９７ｍＬ）を１０分かけて滴下させた。反応混合物を−２０℃で１時間攪拌し、１時間かけて０℃まで暖め、スルファニリルフロリド（２．２２ｇ）で一度に処理し、１００℃で２４時間加熱した。２２℃まで冷却した後、反応混合物を水（１５０ｍｌ）で稀釈し、エチルアセテート（３ｘ３５ｍｌ）で抽出した。結合有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をクロマトグラフィー（１３：１  ＣＨ２Ｃｌ２：Ｅｔ２Ｏ）で精製し、メチルーｔ−ブチルエーテルから再結晶して３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［４−（フルオロスルホニル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドを無色の結晶体（１．７ｇ）として得た。
【００８２】
ｍｐ  １５２−１５４℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６（Ｍ＋１）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７８（ｓ，３），３．５１（広ｓ），７．８６−７．８９（ｍ，２），７．９９−８．０３（ｍ，２），８．７９（広ｓ，１）
Ｃ１０Ｈ９Ｆ４ＮＯ４Ｓの分析：  計算：Ｃ  ３８．１０；Ｈ  ２．８８；Ｎ４．４４，  実測：Ｃ  ３８．２１；Ｈ  ２．９７；Ｎ  ４．４４
【００８３】
【実施例２】
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［４−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］プロパンアミド
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（４−（フルオロスルホニルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（０．２５ｇ）、ピロリジン（０．２８ｇ）および４−ピロリジノピリジン（１２ｍｇ）を乾燥アセトニトリル（３ｍｌ）に溶解した溶液を、還流下２４時間加熱した。２２℃まで冷却した後、反応混合物を水（２５ｍｌ）で稀釈し、エチルアセテート（３ｘ１５ｍｌ）で抽出した。結合有機抽出物を１ＮのＨＣｌ、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させて油を生成し、ヘキサンに懸濁して再結晶して標題化合物を灰色がかった白色の結晶固体（０．２７ｇ）として得た。
【００８４】
ｍｐ  １８３−１８６℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：１．５９（ｓ，２），１．６２（ｍ，４），３．１２（ｍ，４），７．５６（ｓ，１），７．７５−７．７７（ｍ，２），８．００−８．０３（ｍ，２），１０．４０（ｓ，１）
Ｃ１４Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓの分析：  計算：Ｃ  ４５．８９；Ｈ  ４．６８；Ｎ  ７．６５，  実測：Ｃ  ４５．９８；Ｈ  ４．７６；Ｎ  ７．５６
【００８５】
【実施例３】
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［４−（モルホリノスルホニル）フェニル］プロパンアミド
ピペリジンの代わりにモルホリンを用い、粗生成物をクロマトグラフィー（６：１  ＣＨ２Ｃｌ２：エチルアセテート）で精製することを除いて実施例１の方法により、標題化合物を無色の固体（７６．８ｇ）として得た。
【００８６】
ｍｐ  １６５−１６７℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：（２５０ＭＨｚ）：１．５９（ｓ，３），２．８１−２．８５（ｍ，４），３．６０−３．６３（ｍ，４），７．５８（ｓ，１），７．６６−７．７１（ｍ，２），８．０４−８．０８（ｍ，２），１０．４５（ｓ，１）
Ｃ１４Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓの分析：  計算：Ｃ  ４３．９７；Ｈ  ４．４８；Ｎ  ７．３３，  実測：Ｃ  ４４．１０；Ｈ  ４．５４；Ｎ  ７．１８
【００８７】
【実施例４】
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［４−（チオモルホリノスルホニル）フェニル］プロパンアミド
ピペリジンの代わりにチオモルホリンを用い、粗反応生成物をメチル−ｔ−ブチルエ−テル／ヘキサンから再結晶することを除いて実施例１の方法により、標題化合物を無色の固体（０．２４ｇ）として得た。
【００８８】
ｍｐ  １８２−１８５℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：（２５０ＭＨｚ）：１．６０（ｓ，３），２．６４−２．６８（ｍ，４），３．１６−３．２０（ｍ，４），７．５８（ｓ，１），７．６９−７．７２（ｍ，２），８．０３−８．０７（ｍ，２），１０．４３（ｓ，１）
Ｃ１４Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ２の分析：  計算：Ｃ  ４２．２０；Ｈ  ４．３０；Ｎ  ７．０３，  実測：Ｃ  ４２．５７；Ｈ  ４．５０；Ｎ  ６．９９
【００８９】
【実施例５】
Ｎ−［４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノスルホニル）フェニル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−［４−（フルオロスルホニル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（０．２ｇ）、ジ−ｎ−プロピルアミン（０．２５ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（１３．０ｍｇ）を乾燥アセトニトリル（３ｍｌ）に溶解した溶液を、還流下４日間加熱した。反応混合物を２２℃まで冷却し、水（３０ｍｌ）で稀釈し、エチルアセテート（３ｘ１５ｍｌ）で抽出した。結合エチルアセテート抽出物を１ＮのＨＣｌ、食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて油を得た。油をクロマトグラフィー（１２：１  ＣＨＣｌ３：ジエチルエーテル）で精製して油を生成し、ヘキサンから再結晶して標題化合物を無色の結晶固体（８７．５ｍｇ）として得た。
【００９０】
ｍｐ  １３２−１３４℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７（Ｍ＋１）；ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）：０．７７−０．８３（ｔ，６），１．４１−１．４９（ｍ，４），１．５８（ｓ，３），２．９６−３．０２（ｔ，４），７．５４（ｓ，１），７．７２−７．７５（ｍ，ｓ），７．９６−７．９８（ｍ，２），１０．３６（ｓ，１）
Ｃ１６Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓの分析：  計算：Ｃ  ４８．４７；Ｈ  ５．８５；Ｎ  ７．０７、  実測：Ｃ  ４８．８４；Ｈ  ５．９０；Ｎ  ６．８９
【００９１】
【実施例６】
Ｎ−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）フェニル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
α−トリフルオロメチル乳酸（０．６９ｇ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド（５ｍｌ）に溶解した冷却（−１０℃）溶液に、チオニルクロリド（０．３３ｍｌ）を２分かけて滴下させた。混合物を−１０℃で９０分攪拌し、続いて４−ピロリジノピリジン（１３ｍｇ）、ジ−イソプロピルエチルアミン（０．７６ｍｌ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）アニリン（０．８８ｇ）で処理した。反応混合物を２２℃で４８時間攪拌し、水で稀釈し、エチルアセテートで抽出した。結合エチルアセテート抽出物を１ＮのＨＣｌ、食塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（１２：１  ＣＨ２Ｃｌ２：エチルアセテート）で精製し、メチルーｔ−ブチルエーテル／ヘキサンから再結晶して標題化合物を無色の結晶固体（０．５６ｇ）として得た。
【００９２】
ｍｐ  １３９−１４１℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋１）；ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）：１．６０（ｓ，３），２．５８（ｓ，６），７．５８（ｓ，１），７．６９−７．７３（ｄ，２），８．０３−８．０６（ｄ，２）
Ｃ１２Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓの分析：  計算：Ｃ  ４２．３５；Ｈ  ４．４４；Ｎ  ８．２３，  実測：Ｃ  ４２．２１；Ｈ  ４．５４；Ｎ  ８．１５
出発原料の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）アニリンは、下記のようにして調製された。
【００９３】
ｐ−アセタミドベンゼンスルホニルクロリド（２．０ｇ）を乾燥アセトニトリル（１５ｍｌ）に２２℃で懸濁した懸濁液に、４０％ジメチルアミン水溶液（３０ｍｌ）を加え、混合物を１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、エチルアセテートと水に分割した。エチルアセテートを食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で蒸発させ、無色の結晶固体（１．１７ｇ）を得た。これをエタノールに溶解し、得られた溶液を濃塩酸で処理し、還流まで加熱した。反応混合物をついで２２℃まで冷却し、濃ＮＨ４ＯＨでｐＨ８に調整した。得られた懸濁液を冷却し、濾過し、溶媒を水で洗浄して乾燥させ、淡黄かっ色の固体（０．８８ｇ）を得た。
【００９４】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０１（Ｍ＋１）；ＮＭＲ：２．５０（ｓ，６），６．０４（広ｓ，２），６．６５（ｄ，２），７．３５（ｄ，２）
【００９５】
【実施例７】
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
α−トリフルオロメチル乳酸（０．２ｇ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド（４ｍｌ）に溶解した冷却（−２０℃）溶液に、チオニルクロリド（０．１６ｇ）を一度に加えた。混合物を１５分攪拌し、４５分かけて−５℃まで暖め、スルファニリルアミド（０．２１ｇ）で処理した。混合物を２２℃まで暖め、６時間攪拌し、ついで水（４０ｍｌ）で稀釈し、エチルアセテート（４ｘ１５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を結合し、食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して油を得た。クロマトグラフィー（２：１  エチルアセテート：ヘキサン）での精製とメチルーｔ−ブチルエーテル／ヘキサンからの再結晶により標題化合物を薄黄色の結晶固体（０．１７ｇ）として得た。
【００９６】
ｍｐ  １７９−１８２℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１３（Ｍ＋１）；ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）：１．５８（ｓ，３），７．２９（ｓ，２），７．５４（ｓ，１），７．７４−７．７７（ｍ，２），８．８９−７．９３（ｍ，２），１０．２８（ｓ，１）
Ｃ１０Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓの分析：  計算：Ｃ  ３８．４６；Ｈ  ３．５５；Ｎ  ８．９７，  実測：Ｃ  ３８．３４；Ｈ  ３．５１；Ｎ  ８．８９
【００９７】
【実施例８】
Ｎ−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）フェニル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
α−トリフルオロメチル乳酸（０．３７ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に２２℃で溶解した溶液に、カルボニルジイミダゾール（０．３８ｇ）を一度に加えた。混合物を３０分攪拌し、４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）アニリン（０．５３ｇ）で処理し、２２℃で１時間攪拌し、還流で１８時間加熱した。２２℃まで冷却した後、混合物を濃縮して油を得、クロマトグラフィー（９：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ジエチルエーテル）で精製し、ヘキサンから結晶して標題化合物を無色の結晶固体（０．１５ｇ）として得た。
【００９８】
ｍｐ  １１５−１３０℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋１）；ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．１２（ｔ，６），１．７８（ｓ，３），３．２２（ｓ，４），３．７３（ｓ，１），７．６７−７．７９（ｍ，４），８．６２（広ｓ，１）
Ｃ１４Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓの分析：  計算：Ｃ  ４５．６４；Ｈ  ５．１９；Ｎ  ７．６１，  実測：Ｃ  ４５．７４；Ｈ  ５．２２；Ｎ  ７．６６
出発原料の４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）アニリンは、下記のようにして調製された。
【００９９】
スルファニル酸（２．０ｇ）と五塩化燐（５．９７ｇ）の混合物を１４０℃まで加熱し、得られた溶融液を１０分攪拌し、ついでオキシ塩化燐（５０ｍｌ）で慎重に処理し、還流で３時間加熱した。２２℃まで冷却した後、反応混合物を慎重に氷（６００ｇ）に注入し、３０分間激しく攪拌した。懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、乾燥させて２．３ｇのハイドロスコピック中間体Ｎ−（４−クロロスルホニルフェニル）ホスホラミジルジクロリドを得た。ホスホラミジルジクロリド（１．２ｇ）をジエチルエーテル（３５ｍｌ）に溶解した溶液をジエチルアミン（５．１７ｍｌ）で処理し、得られた懸濁液を還流で４８時間加熱した。減圧下ジエチルエーテルを蒸発した後、薄白色の固体を濃塩酸（６０ｍｌ）で処理し、還流で８時間加熱した。０℃まで冷却し、濃水酸化アンモニウムでｐＨ８に調整し、固体懸濁液を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）アニリンを無色の結晶固体（０．５４ｇ）として得た。
【０１００】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２９（Ｍ＋１）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１１（ｔ，６），３．１９（ｑ，４），４．０８（広ｓ，２），６．６５−６．６８（ｍ，２），７．５６−７．５９（ｍ，２）
【０１０１】
【実施例９】
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［４−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノスルホニル）フェニル］プロパンアミド
α−トリフルオロメチル乳酸０．２０ｇを乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド（４ｍｌ）に溶解した冷却（−２０℃）溶液に、チオニルクロリド（０．１６ｇ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、３０分かけて０℃まで暖め、４−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メスルアミノスルホニル）アニリン（０．３４ｇ）で処理した。２２℃で２４時間攪拌した後、反応混合物を水（３０ｍｌ）で稀釈し、エチルアセテート（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。結合エチルアセテート抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮して油を得、クロマトグラフィー（１：１  ヘキサン：エチルアセテート）で精製し、メチルーｔ−ブチルエーテル／ヘキサンから再結晶して標題化合物を無色の固体（０．３１ｇ）として得た。
【０１０２】
ｍｐ  １４７−１４９℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３（Ｍ＋１）；ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）：１．５５（ｓ，３），３．０９（ｓ，３），７．０５−７．０８（ｍ，２），７．２８−７．４３（ｍ，５），７．５３（ｓ，１），７．９１−７．９５（ｍ，２），１０．３６（広ｓ，１）
Ｃ１７Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓの分析：  計算：Ｃ  ５０．７８；Ｈ  ４．２６；Ｎ  ６．９７，  実測：Ｃ  ５０．８０；Ｈ  ４．３７；Ｎ  ６．９３
出発原料の４−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノスルホニル）アニリンは、下記のようにして調製された。
【０１０３】
Ｎ−（４−クロロスルホニルフェニル）ホスホラミデックジクロリド（１．０ｇ）とＮ−メチルアニリン（２．４９ｇ）を水（５ｍｌ）に懸濁した懸濁液を還流で１８時間加熱した。０℃まで冷却し濃塩酸でｐＨ２に調整した後、懸濁液を還流で３０分間加熱し、０℃まで冷却し濃水酸化アンモニウムでｐＨ８に調整した。懸濁液をエチルアセテート（３ｘ４０ｍｌ）で抽出し、結合有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して油を得た。クロマトグラフィー（３：２  ヘキサン：エチルアセテート）での精製により、４−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノスルホニル）アニリンを無色の結晶固体（０．６５ｇ）として得た。
【０１０４】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６３（Ｍ＋１）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．１３（ｓ，３），４．１１（広，２），６．５８−６．６２（ｍ，２），７．１０−７．１３（ｍ，２），７．２３−７．３１（ｍ，ｓ）
【０１０５】
【実施例１０】
４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−［４−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］ブツ−１−イン
４−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニルアセチレン（１．３ｇ）を、窒素雰囲気下−７８℃まで冷却した無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解した溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサンに溶解した２．５Ｍ溶液２．４３ｍＬ、６．０９ｍｍｏｌ）を加えた。アニオンが−７８℃で１０分間発生した。アニオンにトリフルオロアセトン（６４４ｍＬ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した冷却（０℃）溶液を、２０秒間かけて加えた。氷浴を除去する前に、反応物を−７８℃で５分間攪拌した。さらに５分後、反応物を２ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）で急冷した。生成物をジエチルエーテルに抽出した。結合有機抽出物を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（１：３  アセトン：ヘキサン）で精製し、再結晶（１：１  ジエチルエーテル：ヘキサン）して標題化合物を白色固体（１．３８ｇ）として得た。
【０１０６】
ｍｐ  １６７．８−１６８．７℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８（Ｍ＋１）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７４（ｓ，３），１．７１−１．７８（ｍ，４），３．１５（ｓ，１），３．２１−３．２６（ｍ，４），７．５６−７．５９（ｍ，２），７．７７−７．８０（ｍ，２）
Ｃ１５Ｈ１６Ｆ３ＮＯ３Ｓの分析：  計算：Ｃ  ５１．８７；Ｈ  ４．６４；Ｎ  ４．０３，  実測：Ｃ  ５１．８０；Ｈ  ４．６７；Ｎ  ３．８８
（ａ）  ４−（１−ピロリジニルスルホニル）イオドベンゼン
４−イオドベンゼンスルホニルクロリド（１０ｇ）を、窒素雰囲気下周囲温度で無水テトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）に溶解した溶液に、４−メチルモルホリン（３．６ｍＬ）、４−ピロリジノピリジン（３００ｍｇ）およびピロリジン（２．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、その間に揮発物質を減圧下で除去した。粗反応混合物をエチルアセテートと水に分割した。水性相をさらにエチルアセテートで抽出し、結合有機層を乾燥前に２Ｎの塩酸と食塩水で洗浄した。物質を蒸発させ、ジエチルエーテル：ヘキサンが１：９の結晶化で精製した。得られた固体を分離し、減圧下で乾燥させ、スルホンアミドを白色固体（８．８ｇ）として得た。
【０１０７】
ｍｐ  １２９−１３３℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋１）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７３−１．８０（ｍ，４），３．２１−３．２６（ｍ，４），７．５３−７．５７（ｍ，２），７．８６−７．９２（ｍ，２）
（ｂ）  ４−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニルアセチレン
４−（１−ピロリジニルスルホニル）イオドベンゼン（５．０ｇ）を、窒素雰囲気下周囲温度でジエチルアミン（１３０ｍＬ）に溶解した溶液に、トリメチルシリルアセチレン（２．９ｍＬ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（５２３ｍｇ）および銅（Ｉ）沃化物（５７ｍｇ）を加えた。１．５時間後、ジエチルアミンを減圧下で除去した。粗生成物についでメタノール（７５ｍＬ）を、ついで２Ｎの水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）を加えた。１５分後、反応物を２Ｎの塩酸で中和し、メタノールを蒸発させた。水性相をエチルアセテートで抽出した。結合有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（１：３  アセトン：ヘキサン）で精製し、アセチレンを灰色がかった白色固体（２．４０ｇ）として得た。
【０１０８】
ｍｐ  １４０−１４３℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３６（Ｍ＋１）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７２−１．８１（ｍ，４），３．２２−３．２７（ｍ，５），７．６１−７．６４（ｍ，２），７．７７−７．８１（ｍ，２）
【０１０９】
【実施例１１】
４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−［４−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］トランス−ブツ−１−エン
ビス（メトキシエトキシ）アルミニウム水素化ナトリウム（トルエンに溶解した３．４Ｍ溶液７２０ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下−２℃まで冷却した無水ジエチルエーテル（６ｍＬ）に溶解した溶液に、４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−［４−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］ブツ−１−イン（５００ｍｇ）のエタノール溶液（２５ｍＬ）を滴下した。添加速度は反応温度（内部）が１０℃を越えないように調整した。添加完了後、反応物を０℃近くに保った。３０分後、反応物を３Ｍの硫酸（２０ｍＬ）の添加により急冷した。生成物をジエチルエーテルに抽出した。結合有機抽出物を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルに吸収させ、クロマトグラフィー（１：８  ジエチルエーテル：クロロホルム）で精製し、白色化合物（４４７ｍｇ）を得た。この物質をさらにジエチルエーテル・ヘキサン（１：５）を用いて再結晶させて精製し、標題化合物（２５１ｍｇ）を得た。
【０１１０】
ｍｐ  １１９−１２１℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ＋１）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５９（ｓ，３），１．７３−１．７８（ｍ，４），２．４５（ｓ，１），３．２２−３．２７（ｍ，４），６．４１（ｄ，１，Ｊ＝１６．０），６．９３（ｄ，１，Ｊ＝１６．０），７．５２−７．５５  （ｍ，２），７．７７−７．８１（ｍ，２）
Ｃ１５Ｈ１８Ｆ３ＮＯ３Ｓの分析：  計算：Ｃ  ５１．５７；Ｈ  ５．１９；Ｎ  ４．０１、  実測：Ｃ  ５１．４５；Ｈ  ５．１９；Ｎ  ３．９０
【０１１１】
【実施例１２】
４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノスルホニル）フェニル］ブツ−１−イン
４−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニルアセチレンの代わりに４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノスルホニル）フェニルアセチレンを用い、粗生成物をクロマトグラフィー（３：１  ヘキサン：エチルアセテート）で精製し、ヘキサンで粉砕したことを除いて実施例１０（ｃ）に記載の手順に類似の手順により、標題化合物を白色固体として調製した。
【０１１２】
ｍｐ  １１６．５−１１８．４℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４（Ｍ＋１）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７４（ｓ，３），２．８５（ｓ，１），３．１８（ｓ，３），７．０６−７．０９（ｍ，２），７．２６−７．３４（ｍ，３），７．４７−７．５３（ｍ，４）
Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３ＮＯ３Ｓの分析：  計算：Ｃ  ５６．３９；Ｈ  ４．２１；Ｎ  ３．６５，  実測：Ｃ  ５６．５０；Ｈ  ４．１７；Ｎ  ３．６５
（ａ）  ４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノスルホニル）イオドベンゼン
ピロリジンの代わりにＮ−メチルアニリンを用い、粗生成物を再結晶（１：４メチル−ｔ−ブチル：ヘキサン）で精製したことを除いて実施例１０（ａ）に記載の手順に類似の手順により、スルホンアミドを調製した。
【０１１３】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７４（Ｍ＋１）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．１８（ｓ，３），７．０８−７．１１（ｍ，２），７．２２−７．３４（ｍ，５），７．７８−７．８３（ｍ，２）
（ｂ）  ４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノスルホニル）フェニルアセチレン
４−（１−ピロリジニルスルホニル）イオドベンゼンの代わりに４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノスルホニル）イオドベンゼンを用い、粗生成物をクロマトグラフィー（メチレンクロリド）で精製したことを除いて実施例１０（ｂ）に記載の手順に類似の手順により、アセチレンを調製した。
【０１１４】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７４（Ｍ＋１）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．１８（ｓ，３），３．４２（ｓ，１），７．０６−７．１０（ｍ，２），７．２５−７．３４（ｍ，３），７．４７−７．６１（ｍ，４）
【０１１５】
【実施例１３】
４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノスルホニル）フェニル］−トランス−ブツ−１−エン
４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−［４−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］ブツ−１−インの代わりに４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノスルホニル）フェニル］ブツ−１−インを用い、ヘキサンで粉砕して精製したことを除いて実施例１１に記載の方法により、標題化合物を白色固体として調製した。
【０１１６】
ｍｐ  １４６−１４８℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ＋１）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５８（ｓ，３），３．１５（ｓ，１），３．１７（ｓ，３），６．４０（ｄ，１，Ｊ＝１５．９），６．９０（ｄ，１，Ｊ＝１６．０），７．０７−７．１０（ｍ，４），７．２６−７．３３（ｍ，３），７．４２−７．５０（ｍ，４）
Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３ＮＯ３Ｓの分析：  計算：Ｃ  ５６．１０；Ｈ  ４．７１；Ｎ  ３．６３，  実測：Ｃ  ５５．７９；Ｈ  ４．７０；Ｎ  ３．５０
【０１１７】
【実施例１４】
１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）フェニル］−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブツ−１−イン
４−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニルアセチレンの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）フェニルアセチレンを用い、粗生成物をクロマトグラフィー（３：１  ヘキサン：エチルアセテート）で精製したことを除いて実施例１０に記載の手順に類似の手順により、標題化合物を白色固体として調製した。
【０１１８】
ｍｐ  １４０．５−１４４．３℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ＋１）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１１（ｔ，６），１．７３（ｓ，３），２．８７（ｓ，１），２．２３（ｄｄ，４），７．５３−７．５６（ｍ，２），７．７５−７．７８（ｍ，２）
Ｃ１５Ｈ１８Ｆ３ＮＯ３Ｓの分析：  計算：Ｃ  ５１．５７；Ｈ  ５．１９；Ｎ  ４．０１，  実測：Ｃ  ５５．３３；Ｈ  ５．０７；Ｎ  ３．９３
（ａ）  ４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）ヨードベンゼン
ピロリジンの代わりにジエチルアミンを用い、粗生成物をヘキサンで粉砕して精製したことを除いて実施例１０（ａ）に記載の手順に類似の手順により、標題化合物を得た。
【０１１９】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋１）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１３（ｔ，６），３．２３（ｄｄ，４），７．５０−７．５４（ｍ，２），７．８３−７．８６（ｍ，２）
（ｂ）  ４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）フェニルアセチレン
４−（１−ピロリジニルスルホニル）イオドベンゼンの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）イオドベンゼンを用い、粗生成物を再結晶（ジエチルエーテル：ヘキサン）により精製したことを除いて実施例１０（ｂ）に記載の手順に類似の手順により、標題化合物（２３％）を得た。
【０１２０】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３８（Ｍ＋１）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１３（ｔ，６），３．２１−３．２８（ｍ，５），７．５８−７．６１（ｍ，２），７．７５−７．７８（ｍ，２）
【０１２１】
【実施例１５】
１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）フェニル］−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−トランス−ブツ−１−エン
実施例１１で使用された４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−［４−（１−ピロリジニルスルホニル）フェニル］ブツ−１−インの代わりに１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル）フェニル］−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブツ−１−インを用いたことを除いて実施例１１に記載の手順に類似の手順により、標題化合物を調製した。
【０１２２】
ｍｐ  １１２．１−１１７．２℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋１）
Ｃ１５Ｈ２０Ｆ３ＮＯ３Ｓの分析：  計算：Ｃ  ５１．２７；Ｈ  ５．７４；Ｎ  ３．９９，  実測：Ｃ  ５１．１７；Ｈ  ５．９６；Ｎ  ３．８７
【０１２３】
【実施例１６】
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［４−（Ｎ−フェニルアミノスルホニル）フェニル］プロパンアミド
実施例６（ａ）で使用されたジメチルアミンの代わりにアニリンを用いたことを除いて実施例６に記載の手順に類似の手順により、標題化合物を調製した。
【０１２４】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９（Ｍ＋１）
Ｃ１６Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓの分析：  計算：Ｃ  ４９．４８；Ｈ  ３．８９；Ｎ  ７．２１，  実測：Ｃ  ４９．５１；Ｈ  ３．８９；Ｎ  ７．１８
【０１２５】
【実施例１７】
Ｎ−［４−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノスルホニル）フェニル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
実施例６（ａ）で使用されたジメチルアミンの代わりにジフェニルアミンを用いたことを除いて実施例６に記載の手順に類似の手順により、標題化合物を調製した。
【０１２６】
ｍｐ  ２１７−２２０℃；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋１）
Ｃ２２Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓの分析：  計算：Ｃ  ５６．８９；Ｈ  ４．１２；Ｎ  ６．０３，  実測：Ｃ  ５６．９２；Ｈ  ４．２５；Ｎ  ５．９６
【０１２７】
【実施例１８】
４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−［４−（モルホリノスルホニル）フェニル］−トランス−ブツ−１−エン
４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−［４−（モルホリノスルホニル）フェニル］ブツ−１−インを実施例１１で記載した条件に類似の条件に委ね、標題化合物を調製した。
【０１２８】
ｍｐ  １４１．９−１４２．２℃；    ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６６（Ｍ＋１）
Ｃ１５Ｈ１８Ｆ３ＮＯ４の分析：  計算：Ｃ  ４９．３１；Ｈ  ４．９７；Ｎ３．８３，  実測：Ｃ  ４８．９８；Ｈ  ５．０３；Ｎ  ３．６８
出発原料の４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−［４−（モルホリノスルホニル）フェニル］ブツ−１−インを、実施例１０で使用されたピロリジンの代わりにモルホリンを用いたことを除いて、実施例１０に記載の手順に類似の手順により調製した。
【０１２９】
【実施例１９】
下記に、例えば上記実施例のいずれかに解説したような、ヒトの治療や予防に使用するための式Ｉの化合物（以下「化合物Ｘ」とする）を含む代表的な薬剤投与形態を示す。
【０１３０】
（ａ）  錠剤
ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ                                                  ５０．０
マニトール、ＵＳＰ                                      ２２３．７５
クロスカルメロースナトリウム                                ６．０
とうもろこしの澱粉                                        １５．０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＵＳＰ      ２．２５
ステアリン酸マグネシウム                                    ３．０
（ｂ）  カプセル
化合物Ｘ                                                  １０．０
マニトール、ＵＳＰ                                      ４４８．５
クロスカルメロースナトリウム                              １５．０
ステアリン酸マグネシウム                                    １．５
上記処方は薬剤技術において公知の従来手順により得られる。錠剤は従来手段により、例えばセルロースアセテートフタレートのコートなど表面をコートした腸溶性にもできる。
【０１３１】
化  学  式
【化４】
0003989562.tif 000002
0003989562.tif 000003