(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＶ）：
0003960482.tif 000034
［式中、Ｘ1−Ｘ2は、ＣＨ2−ＣＨまたはＮＨ−ＣＨであり；
Ｘ3は、ＣＨ2であり；
Ｒ2は、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＳＯ2Ｒ’’’、−ＮＲ’ＯＲ’、−ＯＣＲ’2Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣＲ’2ＯＣ（Ｏ）−Ｒ’、−ＯＣＲ’2Ｃ（Ｏ）ＮＲ’2、ＣＦ3または−ＣＯＣＲ’2Ｒ2’であり；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルまたはＡｒ−Ｃ0〜4アルキルであり；
Ｒ’’は、Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5であり；
Ｒ’’’は、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルまたはＡｒ−Ｃ0〜4アルキルであり；
Ｒ2’は、−ＯＲ’、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）rＲ’、Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’2または−ＣＯ2Ｒ’であり；
Ｒ5およびＲ5’は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルまたはＡｒ−Ｃ0〜4アルキルであり；
Ａｒは、フェニルまたはナフチル、あるいは１個ないし３個のＲ7基により置換されたフェニルまたはナフチルであり；
Ｒ7は、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4アルキルチオ、トリフルオロアルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ12、−ＳＲ12、−ＣＮ、−ＮＲ’Ｒ12、−ＮＯ2、−ＣＦ3、ＣＦ3Ｓ（Ｏ）r−、ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮＲ’2、Ｒ14−Ｃ0〜6アルキル−、Ｒ14−Ｃ1〜6オキソアルキル−、Ｒ14−Ｃ2〜6アルケニル−、Ｒ14−Ｃ2〜6アルキニル−、Ｒ14−Ｃ0〜6アルキルオキシ−、Ｒ14−Ｃ0〜6アルキルアミノ−またはＲ14−Ｃ0〜6アルキル−Ｓ（Ｏ）r−であり；
Ｒ12は、Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−Ｓ（Ｏ）mＲ’またはＳ（Ｏ）2ＮＲ’2であり；
Ｒ14は、Ｈ、Ｃ3〜6シクロアルキル、ＨｅｔまたはＡｒであり；
Ｒ6は、Ｗ−（ＣＲ’2）q−Ｚ−（ＣＲ’Ｒ10）r−Ｕ−（ＣＲ’2）s−Ｖ−またはＷ’−（ＣＲ’2）q−Ｕ−（ＣＲ’2）s−であり；
Ｒ10はＨ、Ｃ1〜4アルキルまたは−ＮＲ’Ｒ’’であり；
ＵおよびＶは、不存在であるか、またはＣＯ、ＣＲ’2、Ｃ（＝ＣＲ152）、Ｓ（Ｏ）n、Ｏ、ＮＲ15、ＣＲ15’ＯＲ15、ＣＲ’（ＯＲ’’）ＣＲ’2、ＣＲ’2ＣＲ’（ＯＲ’’）、Ｃ（Ｏ）ＣＲ’2、ＣＲ152Ｃ（Ｏ）、ＣＯＮＲ15、ＮＲ15ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）、Ｃ（Ｓ）ＮＲ15、ＮＲ15Ｃ（Ｓ）、ＳＯ2ＮＲ15、ＮＲ15ＳＯ2、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ15ＮＲ15、ＮＲ15ＣＲ152、ＣＲ152Ｏ、ＯＣＲ152、Ｃ≡Ｃ、ＣＲ15＝ＣＲ15、ＨｅｔまたはＡｒであるが、ただし、ＵおよびＶは同時には不存在ではなく；
Ｒ15はＨ、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル−Ｃ0〜8アルキルまたはＡｒ−Ｃ0〜8アルキルであり；
Ｚは（ＣＨ2）t、Ｈｅｔ、ＡｒまたはＣ3〜7シクロアルキルであり；
Ｈｅｔは、窒素、酸素および硫黄の群から選択される異種原子を含む、置換されていてもよい５員または６員の単環、あるいは９員または１０員の二環であり；
ＷはＲ’Ｒ’’Ｎ−、Ｒ’Ｒ’’ＮＲ’Ｎ−、Ｒ’Ｒ’’ＮＲ’ＮＣＯ−、Ｒ’2ＮＲ’ＮＣ（＝ＮＲ’）−、Ｒ’ＯＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）−、
0003960482.tif 000035
であり；
Ｒ8はＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＯ2Ｒ’またはＣ（Ｏ）ＯＲ5であり；
Ｒ9はＲ’、−ＣＦ3、−ＳＲ’、または−ＯＲ’であり；
ＸはＮ＝ＣＲ’、Ｃ（Ｏ）またはＯであり；
Ｙは不存在、ＳまたはＯであり；
0003960482.tif 000036
は、３個までの窒素原子を含むか、または１個の窒素原子と酸素および硫黄から選択される１個の異種原子とを含む、飽和または不飽和の安定な５、６もしくは７員の単環、あるいは７ないし１０員の二環であってもよい、置換されていてもよい窒素複素環であり；
Ｗ’は
0003960482.tif 000037
であり；
ＱはＮＲ’、ＯまたはＳであり；
ＲaはＨ、Ｃ1〜6アルキル、Ａｒ−Ｃ0〜6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0〜6アルキル、またはＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ0〜6アルキル、ハロゲン、ＯＲ1、ＳＲ1、ＣＯＲ1、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ（Ｒ1）2、ＣＯ（ＮＲ1）2、ＣＨ2Ｎ（Ｒ1）2であり；
ＲbおよびＲcは、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ａｒ−Ｃ0〜6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0〜6アルキル、またはＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ0〜6アルキル、ハロゲン、ＯＲ1、ＳＲ1、ＣＯＲ1、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ（Ｒ1）2、ＣＯ（ＮＲ1）2、ＣＨ2Ｎ（Ｒ1）2、から独立して選択されるか、あるいはＲbおよびＲcは一緒に結合して、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、ＯＲ1、ＳＲ1、ＣＯＲ1、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ（Ｒ1）2、ＣＯ（ＮＲ1）2、ＣＨ2Ｎ（Ｒ1）2、ＣＮまたはＲ’’Ｒ’ＮＣ（＝ＮＲ’）−により置換されていてもよい５員もしくは６員の芳香族または非芳香族環を形成し；
ｍは１または２であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｑは０、１、２または３であり；
ｒは０、１または２であり；
ｓは０、１または２であり；
ｔは０、１または２であり；
ｖは０または１であり；
ｗは０または１である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
（±）−１０，１１−ジヒドロ−３−［［［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸、
（±）−１０，１１−ジヒドロ−３−［１−（４，４’−ビピペリジニル）カルボニル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸、
（±）−１０，１１−ジヒドロ−３−［３−（２−ベンゾイミダゾリル）−１−プロピル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸、
（±）−１０，１１−ジヒドロ−３−［［［２−（２−ピリジルアミノ）エチル］アミノ］カルボニル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸、
（±）−１０，１１−ジヒドロ−３−［３−（２−ピリジルアミノ）−１−プロピルオキシ］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸、または
２−［［［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−酢酸
である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項４】
請求項１記載の化合物を含んでなる、フィブリノーゲン受容体の阻害用の医薬組成物。
【請求項５】
請求項１記載の化合物を含んでなる、ビトロネクチン受容体の阻害用の医薬組成物。
【請求項６】
請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含んでなる、哺乳動物における骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化症、癌、または血管形成術後の再狭窄の治療用の医薬組成物。
【請求項７】
請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含んでなる、卒中、一過性虚血発作、心筋梗塞の治療、または血栓溶解療法後の再閉塞の抑制用の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、ビトロネクチン受容体およびフィブリノーゲン受容体のごときインテグリンに結合する医薬上活性のある化合物に関する。かかる化合物は、血小板凝集および骨への破骨細胞の付着の阻害に有用である。
発明の背景
インテグリンは、一般的には細胞付着を媒介するヘテロダイマー蛋白のファミリーである。かかる蛋白の典型例はビトロネクチン受容体（αvβ3ヘテロダイマー）およびフィブリノーゲン受容体（αIIbβ3ヘテロダイマー）である。これらの受容体の天然のリガンド（例えば、ビトロネクチンおよびフィブリノーゲン）は共通の−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−アミノ酸配列を有することがわかっており、それは結合に関して重要であると思われる。実際、多くのインテグリン受容体は、かかるアミノ酸配列を有するリガンドと交差反応するように思われる。例えば、αIIbβ3受容体はフィブロネクチンおよびビトロネクチン、スロンボスポンジンおよびフォン・ウィレブランド因子、ならびにフィブリノーゲンと反応する。機能的には、αIIbβ3に対する２個の結合部位を有するダイマーであるフィブリノーゲンは、血小板表面上に見いだされる活性化された受容体と反応する。隣接した血小板上のαIIbβ3受容体のフィブリノーゲンによる結合は架橋を引き起こし、血小板凝集における主要因子であると考えられている。フィブリノーゲンへのαIIbβ3受容体の結合を阻害する化合物は、インビトロにおける血小板凝集、およびインビボにおける血栓形成を阻害することが示されている。例えば、ＥＰ−Ａ０３４１９１５参照。
ビトロネクチン受容体は、破骨細胞および血管に並んでいる内皮細胞のごとき種々の細胞タイプ上に見いだされる。受容体の研究により、骨マトリックスへの破骨細胞の付着がこれらの細胞表面付着受容体により媒介することが示された。例えばDavis,et al.,J Cell Biol.,1989,109,1817には、骨吸収の調節に関与している破骨細胞の機能上の抗原は生化学的にビトロネクチン受容体と関連があることが開示されている。ビトロネクチン受容体は、トリペプチドＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（またはＲＧＤ）モチーフを含むオステオポンチン、骨シアロ蛋白およびスロンボスポンジンのごとき骨マトリックス蛋白に結合することが知られている。よって、Horton,et al.,Exp.Cell Res.1991,195,368には、ＲＧＤ含有ペプチドおよび抗−ビトロネクチン受容体抗体（２３Ｃ６）が象牙質吸収および破骨細胞による細胞拡散を阻害することが開示されている。Bertolini et a1.,J.Bone Min.Res.,6,Sup.1,S146,252には、シクロ−Ｓ，Ｓ−Ｎα−アセチル−システイニル−Ｎα−メチル−アルギニル−グリシル−アスパルチル−ペニシラミンアミドが破骨細胞の骨への付着を阻害することが示されている。さらに、Sato,et a1.,J.Cell Biol.1990,111,1713には、ＲＧＤ配列を含むヘビの毒液ペプチドであるエキスタチンが組織培養における骨吸収の強力な阻害剤であり、破骨細胞の骨への付着を阻害することが開示されている。さらにFisher,et al.Endocrinology 1993,132,1411には、エキスタチンがラットにおいてインビボで骨吸収を阻害することが示されている。ＥＰ５２８５８７および５２８５８６には、破骨細胞により媒介される骨吸収を阻害する置換フェニル誘導体が報告されている。
Bondinellらは、ＷＯ９３／０００９５（ＰＣＴ／ＵＳ９２／０５４６３）およびＷＯ９４／１４７７６（ＰＣＴ／ＵＳ９３／１２４３６）において、置換６−７二環式システムを有するある種の化合物がフィブリノーゲン（αIIbβ3）受容体の阻害に有用であることを開示している。フィブリノーゲン受容体を阻害する他の６−７二環式システムは、BlackburnらのＷＯ９３／０８１７４（ＰＣＴ／ＵＳ９２／０８７８８）により開示されている。またBlackburnらのＷＯ９５／０４０５７（ＰＣＴ／ＵＳ９４／０７９８９）には、かかる６−７二環に縮合した５員または６員環を有して三環式システムを形成している化合物がフィブリノーゲン受容体のアンタゴニストとして有用であることが開示されている。選択的にビトロネクチン受容体を阻害する６−７二環式システムを有する他の化合物は、ＷＯ９６／００７３０（ＰＣＴ／ＵＳ９５／０８３０６）およびＷＯ９６／００５７４（ＰＣＴ／ＵＳ９５／０８１４６）に開示されている。ある種の新たな三環式システムがインテグリン受容体アンタゴニスト調製のための有用な鋳型であることが、今回見いだされた。適当に置換されたかかる環システムを鋳型として用いて、フィブリノーゲン受容体またはビトロネクチン受容体のいずれかに選択的な化合物を調製することができることも見いだされた。
発明の概要
インテグリン受容体を阻害する医薬活性を有する下記の式（Ｉ）の化合物を提供することが本発明の１の目的である。特定のインテグリン受容体、特に、他のインテグリン受容体よりもフィブリノーゲン（αIIbβ3）またはビトロネクチン（αvβ3）受容体への選択的結合を提供する、適当に置換されていてもよい鋳型を提供することが本発明の１の目的である。
また本発明は、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物である。
また本発明は、インテグリン受容体、特に、ビトロネクチンまたはフィブリノーゲン受容体への結合により病状が修飾されている可能性のある疾病の治療方法である。特別な態様において、本発明化合物は骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、癌ならびに血小板凝集を阻害することが望ましい症状、例えば卒中、一過性虚血発作、心筋梗塞および血栓溶解療法後の再血栓形成の治療に有用である。
詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）：
0003960482.tif 000002
［式中、Ａ1はＣまたはＮであり；
Ｅは、Ｒ3またはＲ4により置換されていてもよい５員もしくは６員のヘテロ芳香族または６員の芳香族環であり；
Ｘ1−Ｘ2はＣＨＲ1−ＣＨ、ＣＲ1＝ＣＨ、ＮＲ1−ＣＨ、Ｓ（Ｏ）u−ＣＨまたはＯ−ＣＨであり；
Ｘ3はＣＲ5Ｒ5’、Ｓ（Ｏ）uまたはＯであり；
Ｒ’はＨ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルまたはＡｒ−Ｃ0〜4アルキルであり；
Ｒ’’はＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5であり；
Ｒ’’’はＣ1〜6アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルまたはＡｒ−Ｃ0〜4アルキルであり；
Ｒ1はＨ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルまたはＡｒ−Ｃ0〜4アルキルであり；
Ｒ2は−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＳＯ2Ｒ’’、−ＮＲ’ＯＲ’、−ＯＣＲ’2Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣＲ’2ＯＣ（Ｏ）−Ｒ’、−ＯＣＲ’2Ｃ（Ｏ）ＮＲ’2、ＣＦ3または−ＣＯＣＲ’2Ｒ2’であり；
Ｒ2’は−ＯＲ’、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）rＲ’、Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’2または−ＣＯ2Ｒ’であり；
Ｒ5およびＲ5’は独立してＨ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルまたはＡｒ−Ｃ0〜4アルキルであり；
Ｒ6はＷ−（ＣＲ’2）q−Ｚ−（ＣＲ’Ｒ10）r−Ｕ−（ＣＲ’2）s−Ｖ−またはＷ’−（ＣＲ’2）q−Ｕ−（ＣＲ’2）s−であり；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ7は独立してＨ、ハロ、−ＯＲ12、−ＳＲ12、−ＣＮ、−ＮＲ’Ｒ12、−ＮＯ2、−ＣＦ3、ＣＦ3Ｓ（Ｏ）r−、ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮＲ’2、Ｒ14−Ｃ0〜6アルキル−、Ｒ14−Ｃ1〜6オキソアルキル−、Ｒ14−Ｃ2〜6アルケニル−、Ｒ14−Ｃ2〜6アルキニル−、Ｒ14−Ｃ0〜6アルキルオキシ−、Ｒ14−Ｃ0〜6アルキルアミノ−またはＲ14−Ｃ0〜6アルキル−Ｓ（Ｏ）r−であり；
Ｒ8はＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＯ2Ｒ’またはＣ（Ｏ）ＯＲ5であり；
Ｒ9はＲ’、−ＣＦ3、−ＳＲ’、または−ＯＲ’であり；
Ｒ10はＨ、Ｃ1〜4アルキルまたは−ＮＲ’Ｒ’’であり；
Ｒ12はＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−Ｓ（Ｏ）mＲ’またはＳ（Ｏ）2ＮＲ’2であり；
Ｒ14はＨ、Ｃ3〜6シクロアルキル、ＨｅｔまたはＡｒであり；
Ｒ15はＨ、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ3〜7シクロアルキル−Ｃ0〜8アルキルまたはＡｒ−Ｃ0〜8アルキルであり；
ＵおよびＶは不存在であるかまたはＣＯ、ＣＲ’2、Ｃ（＝ＣＲ152）、Ｓ（Ｏ）n、Ｏ、ＮＲ15、ＣＲ15’ＯＲ15、ＣＲ’（ＯＲ’’）ＣＲ’2、ＣＲ’2ＣＲ’（ＯＲ’’）、Ｃ（Ｏ）ＣＲ’2、ＣＲ152Ｃ（Ｏ）、ＣＯＮＲ15、ＮＲ15ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）、Ｃ（Ｓ）ＮＲ15、ＮＲ15Ｃ（Ｓ）、ＳＯ2ＮＲ15、ＮＲ15ＳＯ2、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ15ＮＲ15、ＮＲ15ＣＲ152、ＣＲ152Ｏ、ＯＣＲ152、Ｃ≡Ｃ、ＣＲ15＝ＣＲ15、ＨｅｔまたはＡｒであるが、ただし、ＵおよびＶは同時には不存在はなく；
ＷはＲ’Ｒ’’Ｎ−、Ｒ’Ｒ’’ＮＲ’Ｎ−、Ｒ’Ｒ’’ＮＲ’ＮＣＯ−、Ｒ’2ＮＲ’ＮＣ（＝ＮＲ’）−、Ｒ’ＯＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）−、
0003960482.tif 000003
であり；
Ｗ’は
0003960482.tif 000004
であり；
ＱはＮＲ’、ＯまたはＳであり；
ＲaはＨ、Ｃ1〜6アルキル、Ａｒ−Ｃ0〜6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0〜6アルキル、またはＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ0〜6アルキル、ハロゲン、ＯＲ1、ＳＲ1、ＣＯＲ1、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ（Ｒ1）2、ＣＯ（ＮＲ1）2、ＣＨ2Ｎ（Ｒ1）2であり；
ＲbおよびＲcは、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ａｒ−Ｃ0〜6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0〜6アルキル、またはＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ0〜6アルキル、ハロゲン、ＯＲ1、ＳＲ1、ＣＯＲ1、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ（Ｒ1）2、ＣＯ（ＮＲ1）2、ＣＨ2Ｎ（Ｒ1）2、から独立して選択されるか、あるいはＲbおよびＲcは一緒に結合して、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、ＯＲ1、ＳＲ1、ＣＯＲ1、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ（Ｒ1）2、ＣＯ（ＮＲ1）2、ＣＨ2Ｎ（Ｒ1）2、ＣＮまたはＲ’’Ｒ’ＮＣ（＝ＮＲ’）−により置換されていてもよい５員もしくは６員の芳香族または非芳香族環を形成し；
ＸはＮ＝ＣＲ’、Ｃ（Ｏ）またはＯであり；
Ｙは不存在、ＳまたはＯであり；
Ｚは（ＣＨ2）t、Ｈｅｔ、ＡｒまたはＣ3〜7シクロアルキルであり；
ｍは１または２であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｑは０、１、２または３であり；
ｒは０、１または２であり；
ｓは０、１または２であり；
ｔは０、１または２であり；
ｕは０、１または２であり；
ｖは０または１であり；
ｗは０または１である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
また、本発明の医薬上許容される付加塩、複合体またはプロドラッグも本発明に包含される。プロドラッグは、インビボで式（Ｉ）の活性親薬剤を放出する共有結合キャリアであると考えられる。本発明化合物が１またはそれ以上のキラル中心を有する場合には、特記しない限り、本発明は、慣用的方法により合成してもよくあるいは分割してもよいそれぞれのユニークな非ラセミ化合物を包含する。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、ｃｉｓ（Ｚ）およびｔｒａｎｓ（Ｅ）両方の異性体は本発明の範囲内である。化合物が互変異性体として、例えば
0003960482.tif 000005
のごときケト−エノール互変異性体ならびに
0003960482.tif 000006
のごときグアニジンタイプの互変異性体として存在しうる場合には、各互変異性体は、平衡状態にあるかまたはＲ’での適当な置換により１の異性体にロックされているかにかかわらず、本発明に包含される。特記しない限り、いずれの場合にも、置換基の意味は互いに独立したものである。
より詳細には、本発明化合物は一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）：
0003960482.tif 000007
［式中、Ａ1およびＲ1〜Ｒ12は式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ａ2〜Ａ5はＣＨ、ＣＲ3、ＣＲ4およびＮから選択され、Ｂ1〜Ｂ3はＣＲ3、ＣＲ4、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるが、ただし、生じるＥ環は安定なものであり、日常的な調製方法が適用できるものである］
で示される。
１の具体例において、本発明は、式（ＩＶ）：
0003960482.tif 000008
で示される炭素環式化合物である。
詳細には、本発明化合物は式（Ｖ−１）から（Ｖ−９）まで：
0003960482.tif 000009
で示される化合物であってもよい。
もう１つの具体例において、本発明は、ヘテロ芳香族環が結合している６−７炭素環式システムである化合物、例えば、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）：
0003960482.tif 000010
のごとき化合物を包含する。
さらにもう１つの具体例において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）：
0003960482.tif 000011
で示されるベンゾアゼピン化合物を含む。
適当にはＡ1はＣである。
好ましくはＸ1−Ｘ2はＣＨＲ1−ＣＨまたはＮＲ1−ＣＨである。
適当には、Ｘ3はＣＲ5Ｒ5’である。好ましくはＸ3はＣＨ2である。
適当にはＲ1はＨである。適当にはＲ2はＯＲ’である。適当にはＲ3およびＲ4はＨである。
適当には、ＵはＣＯＮＲ15、ＮＲ15ＣＯ、ＣＨ2ＣＨ2またはＣＨ2Ｏであり、ここにＲ15は、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ’、Ｒ14−Ｃ0〜6アルキルまたはＲ14−Ｃ0〜6アルキルアミノにより置換されていてもよいＣ1〜10アルキルである。
適当には、ＵがＡｒである場合には、それはフェニル環であり、好ましくは１，３二置換されている。
適当には、Ｒ15はＲ’である。より適当にはＲ15はＣ1〜6アルキルであり、最も適当にはＨまたはメチルである。
適当には式（Ｉ）の化合物がフィブリノーゲン受容体に対して選択的アフィニティーを有することが望ましい場合には、Ｒ6は
Ｗ−（ＣＲ’2）q−Ｚ−（ＣＲ’Ｒ10）r−Ｕ−（ＣＲ’2）s−Ｖ−であり、好ましくはＲ6は下記のように置換している：
0003960482.tif 000012
フィブリノーゲンアンタゴニスト活性が所望の場合には、Ｒ6に適する置換基は：
0003960482.tif 000013
ＲＲ’’ＨＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−（ＣＨ2）3（ＣＨＲ10）−Ｕ、およびＲ’’ＨＮ−（ＣＨ2）5−Ｕであり、ここにＧはＮまたはＣＨであり、Ｒ20は水素、アミノ、モノもしくはジ−Ｃ1〜4アルキルアミノ、ヒドロキシまたはＣ1〜4アルキルである、ＵはＮＲ’ＣＯ、ＣＯＮＲ’、（ＣＨ2）ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2および（ＣＨ2）2である。
選択的フィブリノーゲンアンタゴニスト活性を促進するために特に良好な置換基は：
0003960482.tif 000014
0003960482.tif 000015
であり、ここにＲ’はＨまたはＣ1〜4アルキルである。好ましくはＲ’はメチルであり、Ｒ’’Ｈである。
Ｒ6には以下のような基か特に好ましい：
0003960482.tif 000016
適当には、式（Ｉ）の化合物がビトロネクチン受容体に対するアフィニティーを有することが望ましい場合には、Ｒ6はＷ’−（ＣＲ’2）q−Ｕ−であり、好ましくはＲ6は以下のように置換している：
0003960482.tif 000017
ビトロネクチン結合が所望の場合にＷ’として好ましい置換基は：
0003960482.tif 000018
であり、ここにＱはＮＨである。好ましくは、ＲbおよびＲcは結合してシクロヘキシル、フェニルまたはピリジル環を形成する。適当には、ＲaはＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロゲンまたはＲ’ＮＨである。
適当には、−（ＣＲ’2）q−Ｕ−は、（ＣＨ2）q−ＮＲ’ＣＯ、（ＣＨ2）q−ＣＨ2Ｏまたは（ＣＨ2）q−ＣＨ2ＣＨ2である。
ビトロネクチン活性増強のために特に好ましいＲ6置換基は
0003960482.tif 000019
である。
６−７環システムのフェニル環と置換基Ｗおよび／またはＷ’との間のスペースを適当に選択することによって、ビトロネクチンおよびフィブリノーゲン受容体のいずれかに対する選択的活性または両方の受容体に対する二重活性を有する化合物を得てもよい。一般的には、フィブリノーゲンアンタゴニスト活性には、分子内における７員環に結合したカルボニル部分の酸素とＷまたはＷ’の塩基性窒素部分との間が約１６オングストロームの距離であるのが好ましく、一方、ビトロネクチンアンタゴニスト活性には、酸性中心と塩基性中心との間が約１４オングストロームであるのが好ましい。
本発明の特別な化合物は：
（±）−１０，１１−ジヒドロ−３−［［［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸；
（±）−１０，１１−ジヒドロ−３−［［［（４−アザ−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸；
（±）−１０，１１−ジヒドロ−３−［［［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸；および
（±）−１０，１１−ジヒドロ−３−［１−（４，４’−ビピペリジニル）カルボニル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸；
（±）−１０，１１−ジヒドロ−３−［３−（２−ベンゾイミダゾリル）−１−プロピル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸；
（±）−１０，１１−ジヒドロ−３−［［［２−（２−ピリジルアミノ）エチル］アミノ］カルボニル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸；
（±）−１０，１１−ジヒドロ−３−［３−（２−ピリジルアミノ）−１−プロピルオキシ］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸；および２−［［［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−酢酸である。
ペプチドおよび化学の分野において共通して使用される略号およびシンボルを本明細書に用いて本発明化合物を記載する。
本明細書の用語Ｃ1〜4アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを包含する。Ｃ1〜6アルキルはさらに、ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルならびにそれらの単純な脂肪族異性体を包含する。Ｃ1〜4アルキルまたはＣ1〜6アルキル基は、特記しない限り、Ｒ7により置換されていてもよい。Ｃ0〜4アルキルおよびＣ0〜6アルキルはさらに、アルキル基が存在することを必要としない（例えば、共有結合が存在している）ことを示す。
本明細書の用語Ｃ2〜6アルケニルは、炭素−炭素一重結合が炭素−炭素二重結合に置き換わっている２個ないし６個の炭素のアルキル基を意味する。Ｃ2〜6アルケニルは、エチレン、１−プロペン、２−プロペン、１−ブテン、２−ブテン、イソブテンおよびいくつかの異性体ペンテン類およびヘキセン類を包含する。ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ両方の異性体が包含される。特記しない限り、Ｃ2〜6アルケニル基はＲ7により置換されていてもよい。
Ｃ2〜6アルキニルは、炭素−炭素一重結合が炭素−炭素三重結合に置き換わっている２個ないし６個の炭素のアルキル基を意味する。Ｃ2〜6アルキニルは、アセチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、１−ブチン、２−ブチン、３−ブチンおよびペンチン類およびヘキシン類の単純な異性体を包含する。Ｃ2〜6アルキニル基中のｓｐ3炭素原子はＲ7により置換されていてもよい。
Ｃ1〜4オキソアルキルは、ＣＨ2基がＣ（Ｏ）またはカルボニル基により置換されている４個までの炭素原子のアルキル基をいう。置換ホルミル、アセチル、１−プロパナール、２−プロパノン、３−プロパナール、２−ブタノン、３−ブタノン，１−および４−ブタナール基が典型例である。Ｃ1〜6オキソアルキルはさらに、カルボニル基により置換された５個および６個の炭素のさらに高級なアナログおよび異性体を包含する。Ｃ3〜6オキソアルケニルおよびＣ3〜6オキソアルキニルは、ＣＨ2基がＣ（Ｏ）基により置換されているＣ3〜6アルケニルまたはＣ3〜6アルキニル基をいう。Ｃ3〜4オキソアルケニルは、１−オキソ−２−プロペニル、３−オキソ−１−プロペニル、２−オキソ−３−ブテニル等を包含する。
Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニルまたはＣ1〜6オキソアルキル基上のＲ7のごとき置換基は、安定な構造を生じるいずれの炭素原子上にあってもよく、慣用的合成方法が適用できるものである。
Ｒ14−Ｃ1〜6アルキルは、いずれかの位置において炭素−水素結合が炭素−Ｒ14結合により置換されているＣ1〜6アルキル基をいう。Ｒ14−Ｃ2〜6アルケニルおよびＲ14−Ｃ2〜6アルキニルは、Ｃ2〜6アルケニルおよびＣ2〜6アルキニルに関する意味と同様の意味を有する。
本明細書の用語Ａｒまたはアリールは、フェニルまたはナフチル、あるいは１個ないし３個のＲ7基により置換されたフェニルまたはナフチルをいう。詳細には、Ｒ7はＣ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4アルキルチオ、トリフルオロアルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであってもよい。
Ｈｅｔまたは複素環は、窒素、酸素および硫黄の群から選択される異種原子を含む、置換されていてもよい５員または６員の単環、あるいは９員または１０員の二環を示し、慣用的な化学合成が適用可能なものである。典型的な複素環はベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ペンゾピラン、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、インドリン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ピロリジン、テトラヒドロピリジン、ピリジン、チアゾール、チオフェン、キノリン、イソキノリン、ならびにテトラ−およびパーヒドロ−キノリンおよびイソキノリンである。１個または２個の窒素を含有する６員環複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジンおよびピリジンは、部分Ｚに好ましい複素環である。Ｒ7から選択されるような、Ｈｅｔ環上の３個までの置換基のいずれかの可能な組み合わせは、化学合成が適用できるものであり、本発明の範囲内である。
Ｃ3〜7シクロアルキルは、３個ないし７個の炭素原子の、置換されていてもよい炭素環式システムであり、２個までの不飽和炭素−炭素結合を含む。Ｃ3〜7シクロアルキルの典型例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルである。Ｒ7から選択されるような、シクロアルキル環上の３個までの置換基のいずれかの組み合わせは、慣用的な化学合成が適用できるものであり、本発明の範囲内である。
本明細書の用語
0003960482.tif 000020
は、窒素複素環を示し、３個までの窒素原子を含むかまたは１個の窒素原子と酸素および硫黄から選択される１個の異種原子とを含む、飽和または不飽和の安定な５、６もしくは７員の単環、あるいは７ないし１０員の二環であってもよく、安定な構造を生じるいずれかの原子上で置換されていてもよい。かかる環中に窒素原子は置換されていて４級窒素を生じるものであってもよい。窒素複素環は、Ｒ20（例えば、Ｈ、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、ＮＲ’2、ＯＨ、ＣＯ2Ｒ’、ＣＯＮＨＲ’、ＣＦ3、Ｒ14−Ｃ0〜4アルキル、Ｒ14−Ｃ1〜4アルキル−Ｓ（Ｏ）u（例えば、ｕは０、１もしくは２）または上記置換基のいずれかにより置換されたＣ1〜4アルキル）によりいずれかの安定な位置において置換されていてもよい。
0003960482.tif 000021
の典型例はピロリン、ピロリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピリジン、ピリジニウム、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロ−およびヘキサヒドロ−アゼピン、キヌクリジン、クヌクリジニウム、キノリン、イソキノリン、ならびにテトラ−およびパーヒドロ−キノリンおよびイソキノリンである。詳細には、
0003960482.tif 000022
はピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、キヌクリジニルまたはテトラヒドロピリジニルであってもよい。好ましくは
0003960482.tif 000023
は４−ピリジル、４−（２−アミノ−ピリジル）、４−テトラヒドロピリジル、４−ピペリジニルまたは４−ピペラジニルである。
ＲbおよびＲcが一緒になって結合して、ＲbおよびＲcが結合している環に縮合した５または６員の芳香族または非芳香族環を形成する場合、形成される環は、一般的には、上記Ｈｅｔについて挙げたものから選択される５または６員の複素環であるか、あるいはフェニル、シクロヘキシルまたはシクロペンチル環であろう。ベンゾイミダゾリル、４−アザベンゾイミダゾリル、５−アザベンゾイミダゾリルおよびそれらの置換誘導体がＷ’に好ましい基である。
特定の基を本明細書において略号で表す。ｔ−Ｂｕはターシャリーブチル基をいい、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基をいい、Ｆｍｏｃはフルオレニルメトキシカルボニル基をいい、Ｐｈはフェニル基をいい、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基をいい、ＢｒＺはｏ−ブロモベンジルオキシカルボニル基をいい、ＣＩＺはｏ−クロロベンジルオキシカルボニル基をいい、Ｂｎはベンジル基をいい、４−ＭＢｚｌは４−メチルベンジル基をいい、Ｍｅはメチルをいい、Ｅｔはエチルをいい、Ａｃはアセチルをいい、ＡｌｋはＣ1〜4アルキルをいい、Ｎｐｈは１−または２−ナフチルをいい、ｃＨｅｘはシクロヘキシルをいい、ＭｅＡｒｇはＮα−メチルアルギニンをいう。Ｔｅｔは５−テトラゾリルをいう。
特定の試薬を本明細書において略号で表す。ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミドをいい、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンをいい、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンをいい、ＥＤＣはＮ−エチル−Ｎ’−（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドをいう。ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールをいい、ＴＨＦはテトラヒドロフランをいい、ＤＭＦはジメチルホルムアミドをいい、ＮＢＳはＮ−ブロモ−サクシンイミドをいい、Ｐｄ／Ｃは炭素上パラジウム触媒をいい、ＤＰＰＡはアジ化ジフェニルホスホリルをいい、ＢＯＰはベンゾチアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートをいい、ＨＦはフッ化水素酸をいい、ＰＰＡはポリリン酸をいい、ＴＥＡはトリエチルアミンをいい、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸をいい、ＰＣＣはクロロギ酸ピリジニウムをいう。
式（Ｉ）の化合物の調製において特に有用な中間体は式（Ｘ）：
0003960482.tif 000024
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ1およびＥは式（Ｉ）における定義と同じであり、Ｌ1は環の結合点に対してメタ位であり、ＣＨＯ、ＣＯ2Ｒ’、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3ＳＯ3、ＣＨ2−ＴまたはＮＲ’Ｒ15であり、ＴはＯＨ、ＮＨＲ15、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。Ｌ1はＯＨ、ＣＦ3ＳＯ3、ＣＯ2Ｒ’またはＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒ1はＨ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4オキソアルキルであり、Ｒ2はＣ1〜6アルキルまたはベンジルであり、Ｒ4はＨまたはＱ−Ｃ1〜6アルキルであり、Ｒ5／Ｒ5’はＨ，Ｈであり、好ましくはＡ1および環Ｅは一緒になって縮合フェニル環を形成し、Ｘ1−Ｘ2はＣＨＲ1−ＣＨまたはＮＲ1−ＣＨであり、Ｘ3はＣＨＲ5である］
で示される化合物である。
一般的には、式（Ｉ）の化合物を、式（Ｘ）の中間体と式（ＸＩ）：
Ｒ6’−Ｌ2  （ＸＩ）
［式中、Ｒ6’はＷ−（ＣＲ’2）q−Ｚ−（ＣＲ’Ｒ10）r−Ｕ−（ＣＲ’2）s−Ｌ2またはＷ’−（ＣＲ’2）q−Ｌ2であり、Ｗ、Ｗ’、Ｒ’、Ｚ、Ｒ10、Ｕ、ｑ、ｒおよびｓは式（Ｉ）における定義と同じであり、Ｌ2はＯＨ、ＮＨＲ15、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＯ、ＣＯ2Ｒ’、Ｂｒ、ＩまたはＣｌである］
の化合物とをカップリングさせることにより調製する。ある場合においては、適当な反応によって基ＷまたはＷ’をさらに修飾して官能基を導入するか、あるいは本明細書においてさらに説明するように保護基を除去することが望ましいかもしれない。一般的には、カップリングによりＵまたはＶ基を形成し、かかるカップリング反応のための方法は当該分野においてよく知られている。一般的には、ＷＯ９３／０８１７４（ＰＣＴ／ＵＳ９２／０８７８８；Genentech）、ＷＯ９６／００７３０（ＰＣＴ／ＵＳ９５／０８３０６；SmithKline Beecham）、ＷＯ９６／００５７４（ＰＣＴ／ＵＳ９５／０８１４６；SmithKline Beecham）、ＷＯ９３／０００９５（ＰＣＴ／ＵＳ９２／０５４６３；SmithKline Beecham）およびＷＯ９４／１４７７６（ＰＣＴ／ＵＳ９３／１２４３６；SmithKline Beecham）によりかかる反応が開示されており、参照により本明細書に記載されているものとみなされる。
Ａ1がＣであり、Ａ2〜Ａ4がＣＨである式Ｘの化合物を、スキーム１記載の方法により調製する：
0003960482.tif 000025
0003960482.tif 000026
不活性溶媒中、一般的にはＣＨ2Ｃｌ2中、適当な塩基、例えば２，６−ルチジンの存在下での無水トリフルオロメタンスルホン酸との反応により、２−ベンジル−４−メトキシフェノール（J.Am.Chem.Soc.1949,71,64）を対応トリフルオロメタンスルホネートエステル（化合物２−スキーム１）（例えば１−２と表記）に変換する。Tilley（J.Org.Chem.1990,55,906）により記載された方法により、ＤＭＦのごとき不活性溶媒中、ＬｉＣｌおよびパラジウム触媒、例えば塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（（Ｐｈ3Ｐ）2ＰｄＣｌ2）の存在下でのアリルトリブチルすずと１−２との反応により、１−３を得る。アセトン水溶液または酢酸水溶液のごとき適当な水性溶媒中、適当な酸化剤、古典的にはＫＭｎＯ4を用いる反応により、カルボン酸１−４を直接得るための３−スキーム１中のオレフィンの酸化的開裂を行うことができる。しかしながら、好ましくは、Sharpless（J.Org.Chem.1981,46,3936;J.Org.Chem.1985,50,1560の脚注４）の一般的方法に従って（該方法においてＣＣｌ4、ＣＨ3ＣＮおよびＨ2Ｏからなる溶媒混合物中、ＲｕＣｌ3またはＲｕＯ2とＮａＩＯ4またはＨ5ＩＯ6との反応よりＲｕＯ4がin situで得られる）、カルボン酸１−４を直接得るための１−３中のオレフィンの酸化的開裂を行う。別法として、第１段階におけるオレフィンの対応アルデヒドへの酸化的開裂（当業者によく知られた手順により行うことができる）、次いで、例えばＮａＣｌＯ2を用いるアルデヒドのカルボン酸への酸化（Pinnick（Tetrahedron 1981,37,2091）またはDalcanaleおよびMontanari（J.Org.Chem.1986,51,567）により記載されている）を含む、２つの操作において酸化を行ってもよい。Proctor、RenfrewおよびSavage（J.Chem.Soc.（C）1968,1000）により記載された方法に従って、ポリリン酸を用いて１−４の１−５への環化を行うことができる。別法として、１−４の対応酸塩化物を経由して１−４を１−５に変換することもでき、該酸塩化物は当業者によく知られた方法により調製することができる。ＣＨ2Ｃｌ2またはＣＳ2のごとき不活性溶媒中でのＡ-ｌＣｌ3またはＳｎＣｌ4のごとき適当なフリーデル−クラフツ触媒でのこの酸塩化物の処理により環状ケトン１−５を得る。酢酸エチルのエノレート（適当な塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）またはリチウムビス（トリメチルシリルアミド（ＬｉＨＭＤＳ）に曝露することによりＥｔＯＡｃから得ることができる）と１−５とのアルドール型反応により１−６を得る。しばしば、ＴＨＦがアルドール反応の溶媒として選択されるが、種々の添加物、例えばＨＭＰＡまたはＴＭＥＤＡの存在下のＴＨＦがしばしば用いられる。ＨＣｌのごとき無機酸の存在下、酢酸のごとき適当な溶媒中、適当な触媒、例えば活性炭上金属パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）による加水素分解により１−６を還元して１−７を得ることができる。別法として、OrphanopoulosおよびSmonu（Synth.Commun.1988,833）の一般的方法により、三フッ化ホウ素エーテレートの存在下においてトリエチルシランで１−６を処理することにより、この還元を行うことができる。不活性溶媒、例えばＣＨ2Ｃｌ2中のエタンジオールおよびＢＢｒ3との反応、または不活性溶媒、好ましくはＣＨ2Ｃｌ2中でのエタンジオールおよびＡｌＣｌ3との反応により、１−７のメチルエーテ���を除去して１−８を得ることができる。メチルエーテル除去のための他の有用な方法はGreene,”Protective Groups in Organic Synthesis”（John Wiley and Sonsから出版）に記載されている。CacchiおよびLupi（Tet.Lett.1992,33,3939）により記載された一般的方法に従って、適当な溶媒、好ましくはＤＭＳＯ中、酢酸カリウム、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）およびパラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）2）の存在下で、１−８のトリフルオロメタンスルホネートエステルである１−９（１−１の１−２への変換について先に述べた方法により調製）を一酸化炭素と反応させて１−１０を得る。
１−６の化合物を加水素分解するかわりに脱水する場合、一般式（Ｖ−２）の化合物が得られることは、上記説明から明らかであろう。
例えば、化合物１−４を４−メトキシ−２−（フェニルアミノ）−、２−（フェニルオキシ）−、または２−（フェニルチオ）−フェニル酢酸（当該分野で知られた方法により調製できる）に置き換えること以外は、スキーム１の一般的方法を用いて、Ｘ3がＮＲ5、ＯまたはＳ（Ｏ）0〜2である式（Ｉ）の化合物を調製する。
Ｘ1−Ｘ2がＮＲ1−ＣＨであり、Ｘ3がＣＲ5ＣＲ5’、ＮＲ’、ＯまたはＳ（Ｏ）0〜2である式（Ｘ）の化合物を、スキーム２に記載した一般的方法を用いて調製する。
0003960482.tif 000027
当該分野で知られた方法により化合物１−スキーム２（例えば２−１と表記）を合成する。別法として、ヨード、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはブロモ、ヨードもしくはトリフルオロメタンスルホニルオキシに変換可能な基によりブロモを置換することもできる。適当な溶媒中、適当な温度において、ギ酸、ギ酸エステル、または酢酸−ギ酸無水物のごとき適当な試薬での処理により、化合物２−１をＮ−ホルミル化合物２−２に変換する。適当な温度において、ポリリン酸および塩化ホスホリルの混合物のごとき適当な試薬での処理により、化合物２−２を環状イミン２−３に変換する。Bull.Chem.Soc.Jpn.1990,63,3122-3131の一般的手順を用いて、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中、シアン化トリメチルシリルおよびジ−μ−クロロ−ビス（１，５−シクロオクタンジエン）−ジロジウム（［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］2）のごとき適当な触媒の存在下、酢酸メチルのｔ−ブチルジメチルシリルケタールアセタールのごとき適当な試薬で処理することにより、化合物２−３をアセテート２−４に変換する。別法として、J.Am.Chem.Soc.1950,72,3874の一般的手順を用いて、酢酸中無水酢酸を使用してもよい。
スキーム１に記載した一般的方法に従って化合物２−４をカルボン酸２−５に変換する。
J.Org.Chem.1974,39,3327の一般的方法を用いるＣＯ、１級もしくは２級アミンおよびパラジウム触媒での処理により、ＵがＮＲ’ＣＯである式Ｉの化合物を、化合物１−９または２−５から直接得てもよい。
単純な三置換ベンゼン出発物質は市販されているか、または当該分野においてよく知られた日常的方法により調製できる。
アミド結合を形成するためのカップリング方法は当該分野において広く知られている。Bodansky et al.,THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS,Springer-Verlag,Berlin,1984、Ali et al.J.Med.Chem.,29.984（1986）およびJ.Med.Chem.,30,2291（1987）に示されているペプチド合成は、一般的には、上記方法を説明するものであり、参照により本明細書に記載されているものとみなす。ここに用いられるカップリング試薬は、アミド結合の形成に用いてもよい試薬の外延を示す。典型的なカップリング方法には、カルボジイミド、活性化無水物およびハロゲン化アシルを用いる。ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＤＰＰＡ、ＢＯＰ試薬、ＨＯＢｔ、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドおよび塩化オキサリルのごとき試薬は典型的なものである。
典型的には、所望により１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のごとき触媒の存在下、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のごとき適当なカルボジイミドカップリング試薬を用いて、遊離アミノ基を適当なカルボン酸基質に結合させることにより、アミンまたはアニリンをカップリングさせる。適当に保護された酸質の活性化エステル、無水物または酸ハライドの形成、次いで、所望により塩基の存在下における適当に保護されたアミンの遊離アミンとの反応のごとき他の方法も適する。例えば、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＭＡＰまたはトリアルキルアミンのごとき塩基の存在下、塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のごとき無水溶媒中で、保護Ｂｏｃ−アミノ酸またはＣｂｚ−アミジノ安息香酸をクロロギ酸イソブチルで処理して「活性化無水物」を得て、次いで、これを第２の保護アミノ酸またはアニリンの遊離アミンと反応させる。スキーム３に示すようなアミドカップリング反応のごときカップリング反応により、１−１０のごとき化合物を式（Ｉ）の化合物に変換する。
0003960482.tif 000028
スキーム１に記載したようにして調製された（±）−１０，１１−ジヒドロ−３−カルボキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル（１−１０）を、例えばＥＤＣおよびＨＯＢｔ、またはＳＯＣｌ2を用いてカルボン酸の活性化形態に変換し、次いで、ＤＭＦ、ＣＨ2Ｃｌ2、またはＣＨ3ＣＮのごとき適当な溶媒中で、該活性化形態を適当なアミン、例えば１−ＢＯＣ−４，４’−ビピペリジンまたは２−（メチルアミノ）メチルベンゾイミダゾール二塩酸と反応させて化合物２−スキーム３（例えば、３−２と表記）を得る。酸を中和する必要があるかどうかにより、ジイソプロピルエチルアミン（（ｉ−Ｐｒ）2ＮＥｔ）またはピリジンのごとき添加塩基を用いてもよい。カルボン酸をアミドに変換するための多くのさらなる方法が知られており、”Compendium of Organic Synthetic Methods”,Vol.I-VI（Wiley-Interscienceにより出版）のごとき標準的参考書に見いだされる。水性塩基、例えば、ＴＨＦ水溶液中のＬｉＯＨまたはメタノール水溶液中のＮａＯＨを用いてエチルエステル５−２を加水分解し、中間体カルボン酸塩を適当な酸、例えばＴＦＡまたはＨＣｌで酸性にしてカルボン酸１−３を得る。別法として、所望ならば中間体カルボン酸塩を単離することができ、あるいは当業者によく知られた方法により遊離カルボン酸のカルボキシレート塩を調製することができる。アミド結合形成反応（１−１０から３−２を形成）のアミン成分が保護基を含んでいる場合、使用される個々の保護基の選択的脱保護に適した方法を用いて、エステル加水分解工程の前または後のいずれかに保護基を除去することができる。かかる方法は、Greene,”Protective Groups in Organic Synthesis”（Wiley-Interscienceにより出版）に記載されている。例えば、アミン成分が、例えば化合物３−３におけるようなｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基により保護されている窒素基を含む場合、例えば、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌまたはＣＨ2Ｃｌ2中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いて酸性条件下でＢＯＣ基を除去してアンモニウム塩３−４を得る。必要なら、当業者に知られた方法によりアンモニウム塩を中和することができる。
スキーム４は、炭素−炭素結合形成カップリング方法の典型例であり、これを用いて、所望により適当な還元剤を用いることにより（例えば工程ｂにおいて）、炭素−炭素三重結合、二重結合または一重結合を導入してもよい。
0003960482.tif 000029
0003960482.tif 000030
芳香族トリフレートおよび有機すずのStille型カップリング反応（J.Am.Chem.Soc.1987,109,5478-5486）において化合物１−スキーム４（４−１）を４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−トリブチルスタンニル−１−ブチンと反応させて４−２を得る。パラジウム塩、好ましくはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（（ＰＰｈ3）2ＰｄＣｌ2）により反応を触媒し、適当な不活性溶媒、一般的にはＤＭＦまたは１，４−ジオキサン中、塩化リチウム存在下で反応を行う。当業者によく知られた標準的水素添加反応条件下で４−２のアセチレンユニットの還元を行う。得られた化合物４−３を、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）エーテル除去のための標準的条件下で脱保護して４−４を得る。ＴＨＰエーテルの脱保護のための種々の条件は、Greene,”Protective Groups in Organic Synthesis”（Wiley-Interscienceにより出版）のごとき標準的な参考書に記載されている。Wovkulich（J.Org.Chem.1993,58,832-839）により記載された２工程法により４−４の１級アルコール部分を酸化して対応カルボン酸４−５とする。１級アルコールを対応カルボン酸へと酸化するための多くの別法が記載されており、かかる参考書に見いだすことができる。カルボン酸４−５のべンゾイミダゾール誘導体４−６への変換は、ＷＯに記載された一般的手順に従う。かくして、ＴＨＦまたはＣＨ2Ｃｌ2のごとき不活性溶媒中、適当な塩基、一般的には４−メチルモルホリン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下で例えばクロロギ酸イソブチルを用いて、まず４−５をカルボン酸の活性化形態に変換する。次いで、該活性化形態過剰の適当な１，２−ジアミノ芳香族誘導体、例えば１，２−フェニレンジアミンで処理して対応モノアミドを得る。次いで、標準的条件下、例えば、還流ＴＨＦ中の酢酸でモノアミドを環化させて４−６を得る。水性塩基、例えば、ＴＨＦ水溶液中のＬｉＯＨまたはメタノール水溶液もしくはエタノール水溶液中のＮａＯＨを用いて４−６のエチルエステルを加水分解し、中間体カルボン酸塩を適当な酸、例えばＴＦＡまたはＨＣｌで酸性にしてカルボン酸４−７を得る。別法として、所望ならば、中間体カルボン酸塩を単離することができ、あるいは当業者によく知られた方法により遊離カルボン酸のカルボン酸塩を調製することができる。
スキーム５は、炭素−酸素結合形成カップリング方法の典型例であって、これを用いてエーテル結合を形成してもよい。同様のカップリング方法を用いてスルフィドおよびアミン結合を形成してもよい。
0003960482.tif 000031
0003960482.tif 000032
Mitstnobu型カップリング反応（Organic Reactions 1992,42,335-656;Synthesis 1981,1-28）においてスキーム５の化合物１（５−１）を２−［（３−ヒドロキシ−１−プロピル）アミノ］ピリジン−Ｎ−オキシドと反応させて５−２を得る。ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンの間で生成される複合体により反応が媒介され、非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ、ＣＨ2Ｃｌ2またはＤＭＦ中で反応を行う。不活性溶媒中、例えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノール中、パラジウム触媒、好ましくは活性炭上パラジウム金属を用いる条件下での転移水素化により５−２のピリジン−Ｎ−オキシド部分を対応ピリジン５−３にまで還元する。通常には、シクロヘキセン、１，４−シクロヘキサジエン、ギ酸およびギ酸塩、例えばギ酸カリウムまたはギ酸アンモニウムをこのタイプの反応の転移水素化試薬として使用する。スキーム１に記載のごとく５−３のエチルエステルをケン化して５−４を得る。
適当な溶媒中で、親化合物および塩化水素、臭化水素、フッ化水素、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸またはメタンスルホン酸のごとき過剰の酸から化合物の酸付加塩を調製する。ある種の化合物は内部塩または双性イオンを形成し、それらも許容できる。適当なカチオンを含む水酸化物、炭酸塩またはアルコキシドのごときアルカリ試薬で、あるいは適当な有機アミンで親化合物を処理することによりカチオン塩を調製する。Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+、Ｃａ++、Ｍｇ++およびＮＨ4+のごときカチオンは、医薬上許容される塩中に存在するカチオンの特別な例である。
また本発明は、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。したがって、式（Ｉ）の化合物を医薬の製造に用いてもよい。上記のごとく製造された式（Ｉ）の化合物を含んでなる医薬組成物を、非経口投与用の溶液または凍結乾燥粉末として処方してもよい。使用前に適当な希釈剤または他の医薬上許容される担体を添加することにより粉末を復元してもよい。液体処方は緩衝化された等張の水溶液であってもよい。適当な希釈剤の例は、通常の等張セイライン溶液、標準水中５％デキストロースまたは酢酸アンモニウム溶液である。かかる処方は特に非経口投与に適するが、経口投与に用いてもよく、あるいは吸入用の計量吸入器もしくは霧化器に入れてもよい。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムのごとき賦形剤を添加することが望ましい。
別法として、これらの化合物をカプセル封入、錠剤化してもよく、あるいは経口投与用エマルジョンまたはシロップとして調製してもよい。医薬上許容される固体または液体担体を添加して組成物の安定性を増大させ、あるいは組成物の製造を容易にしてもよい。固体担体は、澱粉、ラクトース、硫酸カルシウム２水和物、白陶土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、ペクチン、アラビアゴム、寒天またはゼラチンを包含する。液体担体は、糖蜜、ピーナッツ油、オリーブ油、セイラインおよび水を包含する。担体は、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのみ、あるいはそれらとロウとの混合物のごとき除放性材料を含んでいてもよい。固体担体量は種々であるが、１回分あたり約２０ｍｇないし約１ｇの間であろう。錠剤形態が必要な場合、粉砕、混合、顆粒化、次いで打錠を包含する製薬の慣用的方法に従って、あるいは硬ゼラチンカプセル形態が必要な場合には粉砕、混合、次いで充填包含する製薬の慣用的方法に従って、医薬上許容される調合品を製造してもよい。液体担体を用いる場合には、調合品はシロップ、エリキシル、エマルジョンまたは水性もしくは非水性懸濁液の形態であろう。かかる液体処方を直接的に経口投与してもよく、あるいは軟ゼラチンカプセル中に充填してもよい。
直腸投与には、カカオバター、グリセリン、ゼラチンまたはポリエチレングリコールのごとき賦形剤と本発明化合物とを混合し、坐薬に成型してもよい。
本明細書記載の化合物はビトロネクチン受容体のアンタゴニストであり、存在している病因がビトロネクチン受容体と相互作用するリガンドまたは細胞にあるとされる疾病の治療に有用である。例えば、これらの化合物は、骨マトリックスの損失が病因となっている疾病の治療において有用である。よって、本発明化合物は、骨粗鬆症、パジェット病、悪性の高カルシウム血症、骨転移により生じる骨溶解性障害、不動化または性ホルモン欠乏による骨の損失の治療に有用である。また本発明化合物は、抗腫瘍剤、抗炎症剤、抗血管形成剤および抗転移剤としての有用性があり、癌、アテローム性動脈硬化症および再狭窄の治療において有用であると考えられる。詳細には、本発明化合物は血管形成術後の再狭窄の抑制に有用である。
フィブリノーゲン結合を抑制する本発明化合物は、哺乳動物、特にヒトにおける血小板凝集およびクロット形成の抑制方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を体内に投与することを特徴とする。かかる療法が適用される症状は、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、深部静脈血栓症、、肺閉塞、切開による無尿、一過性虚血発作（ＴＩＡ）、卒中および他の梗塞関連疾患、ならびに不安定なアンギナを包含する。散在性血管内凝血（ＤＩＣ）のごとき慢性または急性の高凝集性状態、敗血症、外科的または感染によるショック、術後または産後の外傷、心臓肺バイパス術、不適合輸血、胎盤剥離、血栓の血小板減少症による紫斑（ＴＴＰ）、ヘビ毒ならびに免疫疾患はかかる治療に対して応答する可能性がある。さらに、本発明化合物は、転移性症状の予防、免疫刺激を含む真菌もしくは細菌感染症の予防または治療、鎌状赤血球の治療、ならびに骨吸収が因子となっている疾病の予防または治療のための方法において有用でありうる。
さらに本発明は、フィブリン溶解療法後の動脈または静脈の再閉塞の抑制方法を提供し、該方法は式（Ｉ）の化合物およびフィブリン溶解剤を体内に投与することを特徴とする。フィブリン溶解療法における式（Ｉ）の化合物の投与は、再閉塞を完全に予防するかまたは再閉塞に至る時間を延長する。本発明にしたがって使用した場合、用語「フィブリン溶解剤」は、天然産物であるか合成産物であるかにかかわらず、フィブリンクロットの溶解を直接または間接的に引き起こす化合物を意味する。プラスミノーゲンアクチベーターはフィブリン溶解剤のよく知られた群である。有用なプラスミノーゲンアクチベーターは、例えば、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ（ＵＫ）、プロ−ウロキナーゼ（ｐＵＫ）、ストレプトキナーゼ（ＳＫ）、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）およびそれらの変異体または変種を包含する。
本発明化合物をインビトロで使用して、例えば保存中の血液または血液製剤中の血小板の凝集を抑制してもよく、あるいは診断および研究における使用のようなエクスビボでの操作に用いてもよい。
薬剤濃度が骨吸収を阻害するに十分であるような、あるいは血小板凝集またはかかる徴候を抑制するに十分であるような様式で、化合物を経口的または非経口的に患者に投与する。化合物を含有する医薬組成物を、患者の症状に適合した様式で、約０．１ないし約５０ｍｇ／ｋｇの経口用量で投与する。好ましくは、経口用量は約０．５ないし約２０ｍｇ／ｋｇであろう。急性症状の治療には、非経口投与が好ましい。水または通常セイライン中５％デキストロース中、あるいは適当な賦形剤を用いた処方での化合物の静脈輸液が最も効果的であるが、筋肉内ボーラス注射も有用である。典型的には、非経口的用量は約０．０１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１ないし２０ｍｇ／ｋｇであろう。１日の全用量が約０．４ないし約４００ｍｇ／ｋｇ／日となるようなレベルで１日１ないし４回化合物を投与する。治療効果を発揮するのに必要な濃度に対して血中濃度を比較することにより、当業者は化合物を投与する正確なレベルおよび方法を容易に決定する。
いくつかの生物学的アッセイの１つにおいて化合物を試験して、一定の薬理学的効果を得るために必要な化合物濃度を決定してもよい。
ビトロネクチン結合の抑制
αvβ3への固相［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０結合：バッファーＴ（２ｍＭ ＣａＣｌ2および１％オクチルグルコシドを含有）中のヒト・胎盤またはヒト・血小板αvβ3（０．１〜０．３ｍｇ／Ｌ）を、１ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｎＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2を含有するバッファーＴ（バッファーＡ）および０．０５％ＮａＮ3で希釈し、次いで、即座に９６−ウェルＥＬＩＳＡプレート（Corning,New York,NY）に、ウェルあたり０．１ｍｌとして入れた。プレートを４℃で一晩インキュベーションした。実験時に、バッファーＡでウェルを洗浄し、同じバッファー中の０．１ｍｌの３．５％ウシ・血清アルブミンとともに室温で１時間インキュベーションした。インキュベーション後、ウェルを完全に吸引し、０．２ｍｌのバッファーＡで２回洗浄した。
化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解して２ｍＭのストック溶液を調製し、これを結合バッファー（１５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｎＣｌ2、１ｍＭ ＭｎＣｌ2）で希釈して最終濃度１００μＭとした。次いで、この溶液を希釈して所望最終濃度にまで希釈する。種々の濃度の未標識アンタゴニスト（０．００１〜１００μＭ）を３系のウェルに添加し、次いで、５．０ｎＭの［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０（６５〜８６Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を添加した。
プレートを室温で１時間インキュベーションした。インキュベーション後、ウェルを完全に吸引し、ウェルからウェルへと移す方法で０．２ｍｌの氷冷バッファーＡで１回洗浄した。０．１ｍｌの１％ＳＤＳで受容体を可溶化させ、３ｍｌのReady Safeを添加して、結合［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０を４０％効率のBeckman LS液体シンチレーションカウンターにおける液体シンチレーションカウンティングにより測定した。２μＭのＳＫ＆Ｆ−１０７２６０存在下で［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の非特異的結合を測定したところ、一貫して全放射性リガンド添加量の１％未満であった。非線形最小二乗曲線適合による常法（ＬＵＮＤＯＮ−２プログラムを修飾したもの）により、ＩＣ50（［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の結合を５０％阻害するアンタゴニスト濃度）を決定した。等式：Ｋi：ＩＣ50／（１＋Ｌ／Ｋd）に従って、Ｋi（アンタゴニストの解離定数）を計算した（ここにＬおよびＫdはそれぞれ［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の濃度ならびに解離定数である）。
本発明化合物は、０．１ないし２５マイクロモラーの濃度範囲においてＳＫ＆Ｆ１０７２６０に対するビトロネクチン結合を阻害する。好ましい化合物は、１マイクロモラー未満の濃度でビトロネクチン結合を阻害する。
また、骨形成阻害を評価するための当該分野において標準的なアッセイ、例えば、ＥＰ５２８５８７に開示のピット形成アッセイ（Wronski et al.,Cells and Materials 1991,Sup.1,69-74による記載にごとくラット・破骨細胞のかわりにヒト・破骨細胞を用い、卵巣摘出したラットのモデルを用いて行ってもよい）において、本発明化合物をインビトロおよびインビボでの骨吸収についても試験した。
上皮小体切除ラットモデル
各実験群は５〜６匹のオスのSprague-Dawleyラットからなる。使用７日前にラットは上皮小体切除されている（販売者Taconic Famrsにより）。使用２４時間前に、尾に穿刺してヘパリン処理チューブ中に採取した直後に全血中の循環イオン化カルシウムレベルを測定する。Ｃａレベル（Ciba-Corningの６３４型カルシウムｐＨ分析装置で測定）が１．２ｍＭ／Ｌまたはそれ以下である場合にラットを群に含める。次いで、ラットにカルシウム不含エサおよび脱イオン水を与える。実験開始時点においてラットの体重は約１００ｇである。ベースラインのＣａレベルを測定し、ラットに対照担体（セイライン）または化合物（セイライン中に溶解）を１回の静脈（尾の静脈）ボーラス注射として投与し、すぐ後にヒト〜上皮小体ホルモン１−３４ペプチド（ｈＰＴＨ１−３４（Bachem,Ca製）、セイライン／０．１％ウシ・血清アルブミン中０．２ｍｇ／ｋｇの用量）またはＰＴＨ担体のいずれかを皮下注射により投与する。ＰＴＨに対する血液カルシウムの応答（およびこの応答に対する化合物の影響）を、化合物／ＰＴＨ投与２時間後に測定する。
ラット・尺骨ドリフトモデル
各実験群は、実験開始時に体重約３０〜４０の８〜１０匹のオスのSprague-DawleyまたはWistarラットからなる。７日間にわたり毎日１回または複数回、試験すべき作用剤を適当な経路で投与する。最初の投与の前に、その時点で骨形成表面の位置を標識する蛍光マーカー（テトラサイクリン２５ｍｇ／ｋｇまたはカルセイン１０ｍｇ／ｋｇ）を投与する。化合物投与完了後、ラットを屠殺し、両前足を肘のところで取り、足部を足首のところで取る。試料を凍結し、ミクロトームのチャックに垂直に固定する。尺骨の中軸領域の横断面切片を低温槽中で切り取る。皮質性の骨の中央〜背面部分において骨吸収速度を形態学的に測定する。測定を以下のようにして行う：骨膜表面における骨吸収量は、０日目に骨内膜表面に取り込まれた蛍光標識に向かって骨膜表面が進んだ距離に等しい。７日目の標識と骨膜表面との間の幅を０日目の幅から差し引くことによりこの距離を計算する。結果を７で割ることにより、ミクロンで示される１日あたりの吸収速度を計算する。
ヒト・破骨細胞吸収アッセイ（「ピットアッセイ（pit assay）」）
・破骨細胞由来の細胞の部分試料を液体窒素保存物から取り出し、素早く３７℃で暖め、遠心分離（１０００ｒｐｍ、４℃で５分間）によりＲＰＭＩ−１６４０培地で１回洗浄する。
・遠心分離（１０００ｒｐｍ、４℃で５分間）により細胞を冷却ＲＰＭＩ−１６４０で２回洗浄し、細胞を滅菌済み１５ｍｌ遠心チューブに移す。単核細胞数を改良Neubauer計数チャンバ中で計数する。
・ヤギ・抗−マウスＩｇＧで被覆した十分な磁性ビーズ（５個／単核細胞あたり）を貯蔵ビンから取り、５ｍｌの新鮮培地中に入れる（このことにより毒性アジド保存料が洗浄される）。磁石上にビーズを固定することにより培地を除去し、新鮮培地と交換する。
・ビーズを細胞と混合し、懸濁液を氷上で３０分インキュベーションする。懸濁液を頻繁に撹拌する。
・ビーズ被覆細胞を磁石上に固定し、残りの細胞（破骨細胞豊富フラクション）を滅菌済み５０ｍｌ遠心チューブ中にデカンテーションする。
・新鮮培地をビーズ被覆細胞に添加してトラップされた破骨細胞を除去する。この洗浄プロセスを１０回繰り返す。ビーズ被覆細胞を捨てる。
・大きな孔の使い捨てプラスチックパスツールピペットを用いて計数チャンバに試料を満たし、破骨細胞を計数チャンバ中で計数する。
・遠心分離により細胞をペレット化させ、破骨細胞密度をＥＭＥＭ培地中１．５ｘ１０4個／ｍｌとし、１０％ウシ胎児・血清および１．７ｇ／リットルの重炭酸ナトリウムを補足する。
・細胞懸濁液の部分試料３ｍｌ（１回の処理につき）を１５ｍｌの遠心チューブ中にデカンテーションする。遠心分離により細胞をペレット化する。
・各チューブに適当な処理液３ｍｌを添加する（ＥＭＥＭ培地中５０μＭに希釈）。さらに適当な担体対照、陽性対照（１００μｇ／ｍｌに希釈した８７ＭＥＭ１）およびイソタイプ対照（１００μｇ／ｍｌに希釈したＩｇＧ２ａ）を含める。３７℃で３０分インキュベーションする。
・細胞の部分試料０．５ｍｌを、４８ウェルプレート中の滅菌象牙質切片上に撒き、３７℃で２時間インキュベーションする。各処理物を４系でスクリーニングする。
・ＰＢＳ（６ウェルプレート中１０ｍｌ／ウェル）を６回置換して切片を洗浄し、次いで、新鮮処理物または対照に振り分ける。３７℃で４８時間インキュベーションする。
酒石酸耐性再生ホスファターゼ（trap）法（破骨細胞系細胞の選択的染色）
・切片をリン酸塩緩衝化セイラインで洗浄し、２％グルタルアルデヒド（カコジル酸ナトリウム中０．２Ｍ）中で５分間固定する。
・それらを水で洗浄し、ＴＲＡＰバッファー中、３７℃で５分間インキュベーションする。冷水での洗浄後、それらを冷酢酸バッファー／ファストレッドガーネット（fast red garnet）中、４℃で５分間でインキュベーションする。
・過剰のバッファーを吸引し、水洗後、切片を乾燥する。
・ＴＲＡＰ陽性破骨細胞を明視野顕微鏡により計数し、次いで、超音波処理により象牙質表面から除去する。
・Nikon/Lasertec ILM21Ｗ共焦点顕微鏡を用いてピット体積を測定する。
ＲＧＤにより媒介されるαIIbβ3への結合の阻害
αIIbβ3の精製
日数のたった洗浄された１０ユニットのヒト・血小板（赤十字社から得た）を、３％オクチルグルコシド、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．４，１４０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ2中、４℃で２時間おだやかに撹拌することにより溶解させた。溶解物を１０００００ｇで１時間遠心分離した。得られた上清を、前以て２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．４、１００ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ2、１％オクチルグルコシド（バッファーＡ）で平衡化しておいた５ｍｌのレンチルレクチンセファロース４Ｂ（lentil lectin Sepharose 4B）カラム（E.Y.Labs）に適用した。２時間インキュベーション後、５０ｍｌの冷バッファーＡでカラムを洗浄した。レクチンに保持されたαIIbβ3を１０％デキストロース含有バッファーＡで溶離した。すべての手順を４℃で行った。得られたαIIbβ3は、ＡＤＡポリアクリルアミドゲル電気泳動によれば９５％以上純粋であった。
リポソーム中へのαIIbβ3の封入
ホスファチジルセリン（７０％）およびホスファチジルコリン（３０％）からなる混合物（Avanti Polar Lipids）を窒素の流れの下で乾燥させてガラス製造試験管の壁に付着させた。精製αIIbβ3を最終濃度０．５ｍｇ／ｍｌに希釈し、蛋白：リン脂質比１：３（ｗ：ｗ）でリン脂質と混合した。混合物を再懸濁し、バスソニケーター（bath sonicator）で５分間超音波処理した。次いで、１２０００〜１４０００分子量カットオフの透析チューブを用いて１０００倍過剰の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．４、１００ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ2（２回交換）に対して混合物を一晩透析した。αIIbβ3含有リポソームを１２０００ｇで１５分間遠心分離し、最終蛋白濃度約１ｍｇ／ｍｌとして透析バッファーに再懸濁した。使用までリポソームを−７０℃で保存した。
αIIbβ3に対する競争結合
［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０をＲＧＤタイプのリガンドとして使用する間接的競争結合法により、フィブリノーゲン受容体（αIIbβ3）への結合をアッセイした。０．２２μｍの親水性durapore膜を用いて９６ウェルの濾過プレートアッセンブリー（Millipore Corporation,Bedford,MA）中で結合アッセイを行った。０．２ｍｌの１０μｇ／ｍｌポリリジン（Sigma Chemical Co/.St.Louis,MO.）でウェルを室温にて１時間前以て被覆して非特異的結合をブロックした。種々の濃度の未標識ベンザジアゼピンをウェルに４系で添加した。［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０を最終濃度４．５ｎＭとして各ウェルに適用し、次いで、１μｇの精製血小板αIIbβ3含有リポソームを添加した。混合物を室温で１時間インキュベーションした。Milliporeの濾過多岐管を用いる濾過によりαIIbβ3結合［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０を未結合物質から分離し、次いで、氷冷バッファー（２回、各０．２ｍｌ）で洗浄した。４０％効率のBeckman液体シンチレーションカウンター（ＬＳ６８００型）において、フィルター上に残存している結合放射活性を１．５ｍｌのReady Solve（Beckman Instruments,Fullerton,CA）中で測定した。２μＭの未標識ＡＫ＆Ｆ−１０７２６０存在下で非特異的結合を測定したところ、一環して試料に添加した全放射活性の０．１４％未満であった。すべてのデータ点は４系の測定値の平均である。
非線形最小二乗曲線適合法により競争結合データを分析した。この方法により、アンタゴニストのＩＣ50（［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の特異的結合を平衡状態において５０％阻害するアンタゴニスト濃度）が得られる。ＩＣ50は、ChengおよびPrusoffの等式：Ｋi＝ＩＣ50／（１＋Ｌ／Ｋd）に基づき、アンタゴニストの平衡解離定数（Ｋi）と関係がある（式中、Ｌは競争結合アッセイに使用した［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０濃度（４．５ｎＭ）であり、ＫdはScatchard分析により決定された４．５ｎＭの［3Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の解離定数である）。
ＷＯ９３／０００９５（ＰＣＴ／ＵＳ９２／０５４６３）に記載の方法により血小板凝集の阻害を測定してもよい。Aiken et al.,Prostaglandines,19,620（1980）に記載の方法により、麻酔イヌ中へのペプチドの輸液の全身的および血行力学的効果を記録することによりインビボ血栓形成が示される。
本発明の好ましい化合物は、フィブリノーゲン受容体に対するよりもビトロネクチン受容体に対するアフィニティーを有するが、あるいはビトロネクチン受容体に対するよりもフィブリノーゲン受容体に対するアフィニティーを有し、アフィニティー比は５：１よりも大である。より好ましい化合物は、１００：１よりも大きい選択性を有する。本発明化合物の、フィブリノーゲン受容体よりもビトロネクチン受容体への促進された結合についての比較の結果を下表１に示す：
0003960482.tif 000033
血管平滑筋細胞移動アッセイ
動脈または静脈中の平滑筋組織の移動および増殖を阻害する能力について本発明化合物を試験して、典型的に血管形成術後に起こるような動脈の再狭窄を防止する能力を評価した。
ラットまたはヒト・動脈平滑筋細胞を用いた。８μｍの孔を有するポリカーボネート膜（Costar）を用いて、Transwell細胞培養チャンバにおいて細胞の移動をモニターした。フィルターの下表面をビトロネクチンで被覆する。０．２％ウシ・血清アルブミンを補足したＤＭＥＭに２．５〜５．０ｘ１０6個／ｍｌの濃度で細胞を懸濁し、２０℃において２０分間、種々の濃度の試験化合物で前処理した。溶媒のみを対照として用いた。細胞懸濁液０．２ｍｌをチャンバの上部コンパートメントに置いた。下部コンパートメントには０．２％ウシ・血清アルブミンを補足した０．６ｍｌのＤＭＥＭを入れた。９５％空気／５％ＣＯ2雰囲気下、３７℃で２４時間インキュベーションを行った。インキュベーション後、フィルター上表面の移動しなかった細胞を、おだやかにかき取ることにより除去する。次いで、フィルターをメタノールで固定し、１０％ギムザ色素で染色した。ａ）フィルターの下表面に移動した細胞数を計数すること、あるいはｂ）染色細胞を１０％酢酸で抽出し、次いで６００ｎｍにおける吸光度を測定することにより移動を測定した。
一般的方法
それぞれBruker AM 250またはBruker AC 400スペクトル計を用いて２５０ＭＨｚまたは４００ＭＨｚのいずれかにおいて核磁気共鳴スペクトルを記録した。ＣＤＣｌ3は重水素化クロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ6は六重水素化ジメチルスルホキシドであり、ＣＤ3ＯＤは四重水素化メタノールである。内部標準テトラメチルシランから低磁場方向へ１００万あたりの部数（δ）で化学シフトを示す。ＮＭＲデータについての略号は以下のとおり：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｄｔ＝トリプレットのダブレット、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝ブロード。Ｊはヘルツで測定されたＮＭＲ結合定数を示す。Perkin-Elmer 683赤外スペクトル計を用いて連続波赤外（ＩＲ）スペクトルを記録し、Nicolet Impact 400D赤外スペクトル計を用いてフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルを記録した。トランスミッションモードでＩＲおよびＦＩＴＲスペクトルを記録し、バンド位置を波数の逆数（ｃｍ-1）で示す。高速原子衝撃（ＦＡＢ）またはエレクトロスプレイ（ＥＳ）イオン化法を用いて、VG 70 FE、PE Syx API III、またはVG ZAB HF装置のいずれかにより質量スペクトルを取った。Perkin-Elmer 420C元素分析アナライザーを用いて元素分析を得た。Thomas-Hoover融点測定装置を用いて融点を得て、修正していない。すべての温度はセ氏である。
AnaltechシリカゲルＧＦおよびMerckシリカゲル60 F-254薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに用いた。Merck Kieselgel 60（２３０〜４００メッシュ）シリカゲルによりフラッシュクロマトグラフィーおよび重力クロマトグラフィーの両方を行った。分析用ＨＰＬＣおよび調製用ＨＰＬＣをRaininまたはBeckmanのクロマトグラフにより行った。ＯＤＳはオクタデシルシリル誘導体化シリカゲルクロマトグラフィー支持体をいう。５μ Ａｐｅｘ−ＯＤＳは、Jones Chromatography,Littleton,Coloradoにより製造される公称粒子サイズ５μのオクタデシルシリル誘導体化シリカゲルクロマトグラフィー支持体を示す。ＹＭＣＯＤＳ−ＡＱ▲Ｒ▼はＯＤＳクロマトグラフィー支持体であり、日本国京都のＹＭＣ株式会社の登録商標である。ＰＲＰ−１▲Ｒ▼はポリマー性（スチレン−ジビニルベンゼン）クロマトグラフィー支持体であり、Hamilton Co.,Reno,Nevadaの登録商標である。Celite▲Ｒ▼は酸洗浄された珪藻からなる濾過助剤であり、Manville Corp.,Denver,Coloradoの登録商標である。
調製例１
（±）−１０，１１−ジヒドロ−３−カルボキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチルの調製
ａ）３−ベンジル−４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）アニソール
−７８℃、アルゴン雰囲気下において、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１０．０ｍｌ，６０ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍｌ）中の２−ベンジル−４−メトキシフェノール（１０．７１ｇ，５０ｍｍｏｌ；J.Am.Chem.Soc.1949,71,64に従って調製）および無水２，６−ルチジン（１２．０ｍｌ，１００ｍｍｏ１）の溶液に３分かけて添加した。反応物を−７８℃で０．５時間撹拌し、次いで、室温まで暖めた。１時間後、反応物をヘキサン（２５０ｍｌ）で希釈し、１．０Ｎ ＨＣｌ（２ｘ１００ｍｌ）、１．０Ｎ ＮａＯＨ（２ｘ５０ｍｌ）、Ｈ2Ｏ（１００ｍｌ）、次いでブライン（５０ｍｌ）で順次洗浄した。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により標記化合物をうす黄色固体として得た（１６．６５ｇ，９６％）：ＴＬＣ Ｒｆ ０．５１（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．１０〜７．４０（ｍ，６Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）；ＦＴＩＲ（ＣＣｌ4）１４９２，１４２３，１４０５，１２４９，１２１６，１１６１，１１４４，１０３９，８６９ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３６９（Ｍ＋Ｎａ）+，３６４．０（Ｍ＋ＮＨ4+），３４７．０（Ｍ＋Ｈ）+。
ｂ）４−アリル−３−ベンジルアニソール
丸底フラスコ中のＬｉＣｌ（３．０８ｇ，７２．８ｍｍｏｌ）を高真空下で炎乾燥し、アルゴン下で系を室温まで放冷した。３−ベンジル−４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）アニソール（２１．０ｇ，６０．６ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（２．１３ｇ，３．０ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（１５０ｍｌ）、およびアリルトリブチルすず（２２．６ｍｌ，７２．８ｍｍｏｌ）を添加し、脱気／アルゴン吹き込みのサイクルを３回行うことにより混合物にアルゴンを吹き込んだ。混合物を９５℃の油浴で加熱し、黄色均一溶液を得た。１．５時間後、暗色混合物をロータリーエバポレーター（高真空）で濃縮し、残渣をキシレンから再濃縮した。得られた残渣をＥｔ2Ｏ（１２０ｍｌ）中に取り、１０％ＫＦ（１２０ｍｌ）とともに０．５時間激しく撹拌した。層分離させ、水層をＥｔ2Ｏ（２ｘ１２０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層をcelite▲Ｒ▼で濾過して不溶性固体を除去し、濾液をＨ2Ｏ（６０ｍｌ）、次いで、ブライン（６０ｍｌ）で順次洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濃縮して雲状黄色油状物質を得た。クロマトグラフィー（シリカゲル，５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により標記化合物を黄色油状物質（１４．２１ｇ，９８％）として得た：ＴＬＣ Ｒｆ（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）０．５１；1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．０３〜７．３１（ｍ，６Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７９〜５．９８（ｍ，１Ｈ），４．８９〜５．０７（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．２１〜３．３３（ｍ，２Ｈ）；ＦＴＩＲ（ＣＣｌ4）１６１０，１４９６，１２５６，１０４６，９１４ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２３９．２（Ｍ＋Ｈ）+。
ｃ）２−ベンジル−４−メトキシフェニル酢酸
Ｈ2Ｏ（５６ｍｌ）中Ｈ5ＩＯ6（２３．８３ｇ，１０４．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＣｌ4（２８ｍｌ）およびＣＨ3ＣＮ（２８ｍｌ）中の４−アリル−３−ベンジルアニソール（５．３０ｇ，２２．２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、よく撹拌した混合物を完全に０℃まで冷却した。ＲｕＣｌ3（２３１ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で４時間、次いで、室温で４５分激しく撹拌した。混合物をcelite▲Ｒ▼で濾過し、フィルターパッドをＣＨ2Ｃｌ2（１２０ｍｌ）、次いでＨ2Ｏ（１２０ｍｌ）で洗浄した。層分離させ、水層をＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ１２０ｍｌ）で抽出した。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濃縮して褐色油状物質を得た。これをＥｔ2Ｏ（９０ｍｌ）および０．２５Ｎ ＮａＯＨ（９０ｍｌ）間に分配し、層分離させた。Ｅｔ2Ｏ層を０．２５Ｎ ＮａＯＨ（２ｘ１０ｍｌ）で抽出し、一緒にした水層を濃塩酸で酸性（ｐＨ２）にした。ＣＨ2Ｃｌ2抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して標記化合物を黄色油状物質として得て、これは固化して黄色固体となった（４．１９ｇ，７４％）：1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．０５〜７．３５（ｍ，６Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ）；ＦＴＩＲ（ＣＣｌ4）２３００〜３５００（ブロード），１７１０，１６１１，１５０２，１４９６，１２８５，１２５７，１０４５ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２７９．０（Ｍ＋Ｎａ）+，２７４．０（Ｍ＋ＮＨ4）+，２５７．０（Ｍ＋Ｈ）+。
ｄ）３−メトキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０（１１Ｈ）−オン
細かく粉末化した２−ベンジル−４−メトキシフェニル酢酸（３．２６ｇ，１２．７２ｍｍｏｌ）を、１００〜１１０℃において十分に撹拌されているポリリン酸（１６５ｇ）に添加した。１５分後、反応物を氷上（３３０ｇ）に注いだ。Ｅｔ2Ｏ（３３０ｍｌ）を添加し、混合物を１５分間激しく撹拌した。層分離させ、５％ＮａＨＣＯ3（２ｘ８０ｍｌ）、次いでブライン（８０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残渣をトルエンから再濃縮し、次いで、クロマトグラフィー（シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供した。標記化合物を黄色固体（１．４４ｇ，４８％）として得た：ＴＬＣ Ｒｆ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）０．４６；1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．０７〜８．１５（ｍ，１Ｈ），７．３９〜７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２５〜７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）；ＦＴＩＲ（ＣＣｌ4）１６８０，１５０５，１２８２，１２７０ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２６１（Ｍ＋Ｎａ）+，２５６．０（Ｍ＋ＮＨ4）+，２３９．０（Ｍ＋Ｈ）+。
ｅ）（±）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−３−メトキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル
−７８℃、アルゴン雰囲気下において、無水ＥｔＯＡｃ（０．５８ｍｌ，６．６ｍｍｏｌ）を、炎乾燥したフラスコ中の乾ＴＨＦ（２４ｍｌ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ，６ｍｌ，６ｍｍｏｌ）に添加した。−７８℃で０．５時間黄色溶液を撹拌し、次いで、乾ＴＨＦ（３ｍｌ）中の３−メトキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０（１１Ｈ）−オン（７１５ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を３分かけて滴下した。さらなる乾ＴＨＦ（０．４ｍｌ）を転移反応に使用した。−７８℃で０．５時間後、飽和ＮＨ4Ｃｌ（１５ｍｌ）を用いて反応物を不活性化し、室温まで暖め、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。乾燥（ＭｇＳＯ4）、濃縮、次いでクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４００ｍｌ）、次いで、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、３−メトキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０（１１Ｈ）−オンを黄色固体として回収し、次いで、標記化合物をうす黄色油状物質として回収した（５３１．９ｍｇ，５４％）：ＴＬＣ Ｒｆ ０．３７（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００〜７．３０（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５〜４．３５（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＦＴＩＲ（ＣＣｌ4）３５８０（先鋭）、３５０９（ブロード），１７３５，１７１５，１５０３，１２６１，１１９８，１１５６，１０４４ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ６７５．２（２Ｍ＋Ｎａ）+，６５３．２（２Ｍ＋Ｈ）+。
ｆ）（±）−１０，１１−ジヒドロ−３−メトキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル
氷酢酸（２３ｍｌ）中の（±）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−３−メトキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル（７４１．１ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）および濃塩酸（０．１９ｍｌ，２．２７ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２４２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、室温においてＨ2下（５０ｐｓｉ）で、混合物をＰａｒｒ装置上で振盪した。６時間後、反応物をcelite▲Ｒ▼で濾過し、フィルターパッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をトルエンから濃縮した。得られたわずかに黄色の油状残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供して標記化合物を無色油状物質（６４３．６ｍｇ，９１％）として得た：ＴＬＣ Ｒｆ ０．５７（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．０５〜７．２２（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１〜４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０〜３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，９．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＦＴＩＲ（ＣＣｌ4）１７３４，１６１１，１５０４，１２８５，１２６３，１１５５，１０４４ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３３３．０（Ｍ＋Ｎａ）+，３２８．０（Ｍ＋ＮＨ4）+，３１１．０（Ｍ＋Ｈ）+，２６５．０（Ｍ＋Ｈ−ＥｔＯＨ）+。
ｇ）（±）−１０，１１−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル
０℃、アルゴン雰囲気下において、無水ＣＨ2Ｃｌ2（２１ｍｌ）中の（±）−１０，１１−ジヒドロ−３−メトキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル（６４３．６ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＡｌＣｌ3（１．３８ｇ，１０．３５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。黄色溶液を室温まで暖め、３時間撹拌し、次いで、０℃まで冷却し、冷３Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）で不活性化した。層分離させ、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により標記化合物をほとんど無色の油状物質として得た（６１１．７ｍｇ，１００％）。ＴＬＣ Ｒｆ ０．２６（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．０３〜７．２２（ｍ，４Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１１〜４．２５（ｍ，２Ｈ），３．７３〜３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，９．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＦＴＩＲ（ＣＣｌ4）３６１１（先鋭），３４４７（ブロード），１７３４，１５０４，１２９１，１２７２，１１７６，１１５２ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３１４．２（Ｍ十ＮＨ4）+，２９７．２（Ｍ＋Ｈ）+。
ｈ）（±）−１０，１１−ジヒドロ−３−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル
−７８℃、アルゴン雰囲気下で、無水ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中の（±）−１０，１１−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル（６１１．７ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．４８ｍｌ，４．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．４５ｍｌ，２．６８ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間後、反応物を室温まで暖め、１時間撹拌した。黄色溶液をＥｔ2Ｏ（５０ｍｌ）で希釈し、１．０Ｎ ＨＣｌ（５ｍｌ）、５％ＮａＨＣＯ3（５ｍｌ）、次いでブライン（５ｍｌ）で順次洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4）、濃縮、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により標記化合物を無色油状物質として得た（８０８．９ｍｇ，９２％）：ＴＬＣ Ｒｆ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）０．５８；1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．９８〜７．３０（ｍ，７Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８〜３．９５（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＦＴＩＲ（ＣＣｌ4）１７３５，１４９３，１４２７，１２５０，１２１５，１１４４，９６１，８５６ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４５１．１（Ｍ＋Ｎａ）+，４４６．２（Ｍ＋ＮＨ4）+，４２９．２（Ｍ＋Ｈ）+。
ｉ）（±）−１０，１１−ジヒドロ−３−カルボキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル
（±）−１０，１１−ジヒドロ−３−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル（８０８．９ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７４２ｍｇ，７．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２１．２ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２１０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、および無水ＤＭＳＯ（１１ｍｌ）からなる混合物に、一酸化炭素を吹き込み（脱気／ＣＯ吹き込みを３サイクル行い、次いで、混合物にＣＯを５分間バブリング）、次いで、７０℃にセットした油浴中、ＣＯバルーン下で撹拌した。３．５時間後、反応物をＨ2Ｏ（１１ｍｌ）で希釈し、０℃まで冷却し、１．０Ｎ ＨＣｌ（約８ｍｌ）で酸性にし、ＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ３０ｍｌ）で抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮し、次いで、トルエンから濃縮して赤みを帯びたオレンジ色液体（２〜３ｍｌ）を得た。クロマトグラフィー（シリカゲル，３：２：０．１ ＥｔＯＡｃ／トルエン／ＡｃＯＨ；混合フラクションを１：１：０．１ ＥｔＯＡｃ／トルエン／ＡｃＯＨで再クロマトグラフィー）して標記化合物を粘性黄色油状物質として得て（５８１．９ｍｇ，９５％）、高真空下、４０℃において部分的に結晶化した：ＴＬＣ Ｒｆ（３：２：０．１ ＥｔＯＡｃ／トルエン／ＡｃＯＨ）０．６０；1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００〜７．３５（ｍ，５Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２〜４．００（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，９．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＦＴＩＲ（ＣＣｌ4）２３５７〜３３７８（ブロード），１７３５，１６９２，１２８０ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３４２．２（Ｍ＋ＮＨ4）+，３２５．２（Ｍ＋Ｈ）+，３０７．２（Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ）+。
調製例２
２−カルボキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプチル−１０−酢酸エチルの調製
ａ）２−ベンゾイル−５−メトキシフェニル酢酸メチル
J.Chem.Soc.,Perkin Trans I,1991,171に記載のごとく３−メトキシフェニル酢酸メチルを塩化ベンゾイルおよび塩化アンモニウムで処理して標記化合物を得た。
ｂ）２−ベンジル−５−メトキシフェニル酢酸メチル
Systhesis,1978,763の一般的手順に従って、ジクロロメタン中で調製例２（ａ）の化合物を水素化ホウ素ナトリウムおよびトリフルオロ酢酸で処理して標記化合物を得る。
ｃ）２−ベンジル−５−メトキシフェニル酢酸
調製例２（ｂ）の化合物を水酸化ナトリウムおよびメタノールで処理し、撹拌する。混合物を濃縮し希塩酸で処理して標記化合物を得る。
ｄ）５，１１−ジヒドロ−２−メトキシ−１０Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オン
米国特許第３５６７７３０の一般的手順に従って調製例２（ｃ）の化合物をリン酸および五酸化リンの混合物に添加し、撹拌し、次いで８０℃まで加熱して標記化合物を得る。
ｅ）５，１１−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１０Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オン
Tetrahedron Letters 1978,5211の一般的手順に従って調製例２（ｄ）の化合物をエタンチオールおよび塩化アルミニウムで処理して標記化合物を得る。
ｆ）５，１１−ジヒドロ−２−（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ−１０Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オン
J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1987,904の一般的手順に従って調製例２（ｅ）の化合物を無水トリフリックで処理して標記化合物を得る。
ｇ）５，１１−ジヒドロ−２−メトキシカルボニル−１０Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オン
J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1987,904の一般的手順に従って、ジメチルスルホキシド中で調製例２（ｆ）の化合物を一酸化炭素、メタノール、酢酸パラジウムおよび１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンで処理して標記化合物を得る。
ｈ）５，１１−ジヒドロ−２−カルボキシ−１０Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オン
調製例２（ｇ）の化合物を希水酸化ナトリウム水溶液とともに撹拌する。混合物を希塩酸で処理して標記化合物を得る。
ｉ）５，１１−ジヒドロ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１０Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オン
Synthesis 1983,2,135の一般的手順に従って調製例２（ｈ）の化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタールで処理して標記化合物を得る。
ｊ）２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル
Org.Reactions 1947,1,1およびJ.Am.Chem.Soc.1938,60,2947の一般的手順に従って調製例２（ｉ）の化合物を亜鉛粉末およびブロモ酢酸エチルで処理して標記化合物を得る。
ｋ）２−カルボキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル
ジクロロメタン中で調製例２（ｊ）の化合物をトリフルオロ酢酸で処理し、撹拌した。混合物を濃縮して標記化合物を得る。
１）２−カルボキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロペンテン−１０−酢酸エチル
調製例１（ｅ）の化合物のかわりに調製例２（ｋ）の化合物を用いること以外は化合物実施例１（ｆ）の一般的手順を用いて標記化合物を得る。
調製例３
７−カルボキシ−９，１０−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン−１０−酢酸エチルの調製
塩化ベンゾイルのかわりに塩化３−フロイルを用いること以外は調製例２の手順を用いて標記化合物を得る。
調製例４
８−カルボキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−１１−酢酸メチルの調製
ａ）４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）アミノメチル］−３−ニトロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の４−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２７ｇ，７．２ｍｍｏｌ）（Int.J.Peptide Res.1990,36,31）の溶液に、ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中のイミノジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルメチル（J.C.S.Perkin I,1977,1088-1090）（１．５６ｇ，７．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加した。暗褐色溶液を１時間撹拌し、水（４００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機層を水（５ｘ７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）、濃縮してうすオレンジ色油状物質を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して標記化合物（２．１５ｇ，７３％）を得た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），５．３（ｓ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），１．６（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
ｂ）４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル］−３−ニトロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
調製例４（ａ）の化合物をメタノール（１２０ｍｌ）および０．９５Ｎ水酸化ナトリウム（１５ｍｌ）の混合物に溶解した。１５分後、酢酸（３．０ｍｌ）を添加し、混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶解し、水（３ｘ７５ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して黄色油状物質を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して標記化合物を得た（１．０ｇ，５４％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６（ｓ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），４．６（ｄ，２Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ）。
ｃ）３−アミノ−４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
１０％炭素上パラジウム（０．５ｇ）を含有するエタノール（１００ｍｌ）中の調製例４（ｂ）の化合物（０．８０ｇ，２．２７ｍｍｏｌ）の溶液を水素化（４０ｐｓｉ）した。３０分後、混合物を濾過し、濃縮して標記化合物（０．７２ｇ，１００％）を得た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），４．９（ｂ，１Ｈ），４．２５（ｄ，２Ｈ），１．６（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
ｄ）（Ｅ，Ｚ）−４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル］−３−［２−（１，４−ジメトキシ−１，４−ジオキソ−２−ブテニル）アミノ］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
メタノール（４０ｍｌ）中の調製例４（ｃ）（０．７ｇ，２．２ｍｍｏｌ）およびアセチレンジカルボン酸（０．３７ｇ，２．６ｍｍｏｌ）の混合物を３０分加熱還流し、冷却し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，２０％酢酸エチル／ヘキサン）により残渣を精製して標記化合物（０．７ｇ，７０％）を得た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．６（ｓ，１Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），５．５（ｓ，１Ｈ），５．０（ｂ，１Ｈ），４．４（ｄ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），１．６（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
ｅ）４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル］−３−［２−（１，４−ジメトキシ−１，４−ジオキソ−２−ブチル）アミノ］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
メタノール（７０ｍｌ）中の調製例４（ｄ）の化合物（０．６８ｇ，１．５ｍｍｏｌ）および炭素上１０％パラジウム（０．５ｇ）を、水素雰囲気下（４０ｐｓｉ）で１時間振盪した。混合物を濾過し、濃縮して標記化合物を得た（０．６６ｇ，９５％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．８（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），５．４（ｂ，１Ｈ），４．９（ｂ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．３（ｍ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），１．６（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
ｆ）４−（アミノメチル）−３−［２−（１，４−ジメトキシ−１，４−ジオキソ−２−ブチル）アミノ］安息香酸
塩化メチレン（１０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）中の調製例４（ｅ）の化合物（０．６６ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を室温に１時間保ち、次いで濃縮して標記化合物を得た。
ｇ）（Ｒ，Ｓ）−８−カルボキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル
メタノール（６０ｍｌ）中の調製例４（ｆ）の化合物を、メタノール中２５％ナトリウムメトキシド（０．７３ｍｌ，３．２ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、５０℃で１時間暖めた。混合物をエーテル（３．５ｍｌ）中１Ｎ塩酸で酸性にし、濃縮して標記化合物（０．４４ｇ，９８％）を得た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．１５（ｔ，１Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），５．０（ｄｄ，１Ｈ），４．９（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，１Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ），２．８（ｄｄ，１Ｈ），２．６（ｄｄ，１Ｈ）。
ｈ）（Ｒ，Ｓ）−８−カルボキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−テトラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−１１−酢酸メチル
J.Org.Chem.1991,56,2395の一般的手順に従って、テトラヒドロフラン中で調製例４（ｇ）の化合物をトリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチルおよびアジ化トリメチルシリルで処理して標記化合物を得る。
調製例５
（Ｒ，Ｓ）−８−カルボキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１１−酢酸メチルの調製
ａ）（Ｒ，Ｓ）−８−カルボキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−チオキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル
Tet.Lett.1980,21,4061の一般的手順に従って、調製例４（ｇ）の化合物をLawessonの試薬で処理して標記化合物を得る。
ｂ）（Ｒ，Ｓ）−８−カルボキシ−２，５−ジヒドロ−３−メチルチオ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル
Tetrahedron 1960,517の一般的手順に従って、調製例５（ａ）の化合物をヨードメタンで処理して標記化合物を得る。
ｃ）（Ｒ，Ｓ）−８−カルボキシ−２，５−ジヒドロ−３−［（２，２−ジメトキシエチル）アミノ］−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル
J.Heterocyclic Chem.1989,26,205の一般的手順に従って、調製例５（ｂ）の化合物をアミノアセトアルデヒドジチルアセタールで処理して標記化合物を得る。
ｄ）調製例５（ｃ）の化合物を水性トリフルオロ酢酸で処理して標記化合物を得る。
調製例６
（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチルの調製
ａ）２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル
トルエン中の調製例２（ｋ）の化合物、トリエチルアミンおよびジフェニルホスホリルアジドからなる混合物を加熱する。得られた混合物をベンジルアルコールで処理し、撹拌し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供して標記化合物を得る。
ｂ）（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテニル−１０−酢酸エチル
調製例６（ａ）の化合物をメタノールに溶解し、エーテル中の炭素上１０％パラジウムおよび１Ｍ塩酸で処理し、混合物を水素雰囲気下で振盪する。混合物を濾過し、濃縮して標記化合物を得る。
調製例７
２−［１−［４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジニル］］−Ｎ−メチル−エタンアミンの調製
ａ）２−［１−［４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジニル］］エタンアミン
Tet.Lett.1986,27 4391の一般的手順に従って２−（１−ピペラジニル）エチルアミンを保護した。アセトニトリル（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（７．８ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）の溶液を、１０℃において撹拌されているアセトニトリル（２０ｍｌ）中の２−（１−ピペラジニル）エチルアミン（４．０ｍｌ，３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．３ｍｌ，４５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、１０℃まで冷却し、トリエチルアミン（６．３ｍｌ，４５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）中のクロロギ酸ベンジル（４．３ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、濾過し、濃縮した。残渣を８０％酢酸（１００ｍｌ）中で一晩撹拌し、ブライン中に注ぎ、酢酸エチルで洗浄した。水相を飽和炭酸ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して標記化合物（１．１ｇ，１４％）を得た：1ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２．４３（６Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｍ），３．５２（４Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），７．３８（５Ｈ，ｓ）。
ｂ）２−［１−［４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジニル］］−Ｎ−メチル−エタンアミン
１０℃において、ギ酸（０．５ｍｌ，１２．２ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１．０ｍｌ，９．８ｍｍｏｌ）にシリンジにより滴下した。混合物を１０分間撹拌し、５０℃で２時間暖めた。混合物を室温まで冷却し、無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を添加し、次いで、テトラヒドロフランに溶解した調製例７（ａ）の化合物（１．０ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２．５時間撹拌し、濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶解し、１０℃まで冷却した。テトラヒドロフランに溶解した１．０Ｍボロンメチルスルフィド（１ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）を１０℃において滴下した。ガスの発生が停止するまで混合物を撹拌し、次いで、２時間加熱還流した。混合物を冷却し、飽和メタノール性塩化水素（２０ｍｌ）で注意深く処理し、１時間加熱還流した。混合物を濃縮して標記化合物を得た（４００ｍｇ，４０％）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２７８．０［Ｍ＋Ｈ］+；1ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２．６８〜３．９２（１５Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），７．３７（５Ｈ，ｓ）。
調製例８
塩化４−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−（アミノイミノメチル）］ベンゾイルの調製
ジクロロメタン（３ｍｌ）中の４−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−（アミノイミノメチル）］安息香酸（０．２３ｇ，１．０ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（３ｍｌ）の混合物を１０分間加熱還流し、濃縮し、トルエンで処理し、数回濃縮して標記化合物を得た。
調製例９
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４，４’−ビピペリジンの調製
４，４’−ビピペリジン二塩酸（２．５ｇ，１０ｍｍｏｌ）を水（１０ｍｌ）に溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウムで処理してｐＨ８〜９とし、エタノールで希釈して１２０ｍｌとし、室温で撹拌した。得られた混合物を、エタノール中の二炭酸ジ−ｔ−ブチル（２．４ｇ，１１ｍｍｏｌ）で一度に処理し、定期的に５Ｎ水酸化ナトリウムを添加してｐＨを８〜９に維持しながら混合物を室温で撹拌した。５時間後、混合物を濃縮し、残渣を１：１ エーテル：水混合物（１００ｍｌ）中に溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを１２に合わせた。水層をエーテルで抽出し、有機相を、ブライン、次いで希クエン酸で洗浄し、エーテルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して透明油状物質を得て、減圧乾燥して標記化合物を固体として得た（１．７ｇ，６３％）ＴＬＣ Ｒｆ ０．４（Kieselgel 60 F254，１５：３：２ ２−ブタノール：ギ酸：水）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２６８．３［Ｍ＋Ｈ］+。
調製例１０
２−（メチルアミノメチル）ベンゾイミダゾール二塩酸の調製
ａ）２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）サルコシル］アミノアニリン
ＤＭＦ（１７５０ｍｌ）中のフェニレンジアミン（１００ｇ，０．９２４ｍｏｌｅ）およびＢｏｃ−サルコシン（１７５ｇ，０．９２４ｍｏｌｅ）の溶液をアルゴン雰囲気下で−１０℃まで冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2（１７５０ｍｌ）中のＤＣＣ（１９０．８ｇ，０．９２４ｍｏｌｅ）を１時間かけてゆっくりと流し込んだ。添加中、温度が０℃まで上昇した。反応物を撹拌し、温度を室温まで上昇させた。濾過により白色沈殿を除去し、濾液をＨ2Ｏ（３．５Ｌ）および飽和ブライン（１Ｌ）で希釈した。ＣＨ2Ｃｌ2層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１Ｌ）で抽出した。一緒にした有機層をＨ2Ｏ（１Ｌ）およびブライン（０．５Ｌ）で洗浄し、次いで、濃縮して黄色残渣（３４１ｇ）を得た。これをＥｔＯＡｃで粉砕して標記化合物を得た（１７９．４ｇ，７０％）：融点１３４〜１３６℃。
ｂ）２−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノメチル］ベンゾイミダゾール
ＴＨＦ（９００ｍｌ）およびＡｃＯＨ（９００ｍｌ）中の２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）サルコシル］アミノアニリン（１７８．４ｇ，０．６３９ｍｏｌｅ）の溶液をアルゴン雰囲気下で１時間加熱還流し、次いで、反応物を注意深く減圧し、上流により大部分のＴＨＦを除去した。残存溶液を撹拌氷水中に注ぎ、濃度ＮＨ4ＯＨ（１１５０ｍｌ）を添加してｐＨを１０に合わせた。生じた油状物質は一晩撹拌すると結晶化した。固体を濾別し、大気圧下、５０℃で２日間乾燥して黄白色固体を得た（１６７ｇ，１００％）：融点１４０〜１５０℃。大気圧下、室温でのさらなる乾燥により粗標記化合物を得た（１６２ｇ，９７％）。
ｃ）２−（メチルアミノメチル）ベンゾイミダゾール二塩酸
４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（６１６ｍｌ，２．４６ｍｏｌｅ）およびアニソール（１３４ｍｌ，１．２３ｍｏｌｅ）からなる溶液をアルゴン雰囲気下で０℃まで冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2（８００ｍｌ）中の２−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノメチル］ベンゾイミダゾール（１６１ｇ，０．６１６ｍｏｌｅ）の溶液を３０分かけてゆっくりと流し込んだ。添加中に温度は８℃まで上昇し、添加完了までに沈殿が生成し始めた。反応物を２０分撹拌し、次いで、濾過により標記化合物（６６．６ｇ，４６％）を集めた：融点２５０〜２５５℃（分解）。元素分析Ｃ9Ｈ11Ｎ3・２ＨＣｌとして、計算値：Ｃ，４６．１７；Ｈ，５．６０；Ｎ，１７．９５、実測値：Ｃ，４６．３３；Ｈ，５．６８；Ｎ，１７．５５。濾液をＥｔ2Ｏとともに蒸留し、混合物を一晩放置した。濾過によりさらなる標記化合物をピンク色固体として得た（６２ｇ；全収量１２８．６ｇ、８９ｇ）：融点２４８〜２５３℃（分解）。
調製例１１
２−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン二塩酸の調製
ａ）モノ−Ｂｏｃ−１，２−エチレンジアミン
ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．９１ｇ，５０ｍｍｏｌｅ）の溶液を、０℃のアルゴン雰囲気下のＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍｌ）中の１，２−エチレンジアミン（３３ｍｌ，５００ｍｍｏｌｅ）の激しく撹拌されている溶液に３０分かけて滴下した。添加中に沈殿が分離した。添加が完了した時、反応物を室温まで暖め、１時間撹拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をＨ2Ｏ（１００ｍｌ）中に取り、濾過して少量の不溶性物質を除去した。濾液をＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して標記化合物（６．００ｇ，７５％）を曇りのある液体として得た：1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４．７５〜５．００（ｍ，１Ｈ），３．０５〜３．２５（ｍ，２Ｈ），２．６５〜２．８５（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
ｂ）２−［［２−（Ｂｏｃ−アミノ）エチル］アミノ］ピリジン−Ｎ−オキシド
モノ−Ｂｏｃ−１，２−エチレンジアミン（５．８３ｇ，３６．３９ｍｍｏｌｅ）、２−ジクロロピリジン−Ｎ−オキシド塩酸（７．２５ｇ，４３．６７ｍｍｏｌｅ）、ＮａＨＣＯ3（１５．２９ｇ，１８２ｍｍｏｌｅ）、およびｔｅｒｔ−アミルアルコール（３６ｍｌ）の混合物を加熱還流した。４７時間後、暗褐色混合物を冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）で希釈し、吸引濾過して不溶性物質を除去した。濾液を濃縮し、トルエンから再濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）により純粋でない標記化合物（８．２３ｇ，８９％）を黄色固体として得て、これをさらに精製せずに使用した：ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）Ｒｆ ０．４２；1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５〜７．３０（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５０〜６．６５（ｍ，１Ｈ），５．７０〜５．９５（ｍ，１Ｈ），３．２５〜３．６０（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２５４（Ｍ＋Ｈ）+。
ｃ）２−［［２−（Ｂｏｃ−アミノ）エチル］アミノ］ピリジン
無水ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の２−［［２−（Ｂｏｃ−アミノ）エチル］アミノ］ピリジン−Ｎ−オキシド（１２６．７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌｅ）およびシクロヘキセン（０．２５ｍｌ，０．２５ｍｍｏｌｅ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０６．４ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌｅ）を添加し、混合物を加熱還流した。１６時間後、反応物をcelite▲Ｒ▼で濾過し、濾液を濃縮した。残渣を別の調製（０．５ｍｍｏｌｅスケール）で得られた残渣と混合し、混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）により精製した。標記化合物（１４８．４ｍｇ，１ｍｍｏｌｅの２−［［２−（Ｂｏｃ−アミノ）エチル］アミノ］ピリジン−Ｎ−オキシド基準で６３％）を黄色油状物質として得た：ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）Ｒｆ ０．４３；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．０５〜８．１２（ｍ，１Ｈ），７．３７〜７．４６（ｍ，１Ｈ），６．５３〜６．６１（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２６〜３．５１（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２３８（Ｍ＋Ｈ）+。
ｄ）２−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン二塩酸
ジオキサン（３．２ｍｌ）中４Ｎ ＨＣｌを、０℃において、無水ＣＨ2Ｃｌ2（３．２ｍｌ）中の２−［［２−（Ｂｏｃ−アミノ）エチル］アミノ］ピリジン（１４８．４ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌｅ）の溶液に流し込み、次いで、反応物を室温まで暖めた。２時間後、混合物を吸引濾過して沈澱固体を集め、これを無水Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥して標記化合物（１３２．８ｍｇ，定量的）を黄色固体として得た：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．９９〜８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９２〜７．９８（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８〜７．０４（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ，残存溶媒のシグナルにより部分的に不明瞭）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １３８（Ｍ＋Ｈ）+。
調製例１２
２−［（３−ヒドロキシ−１−プロピル）アミノ］ピリジン−Ｎ−オキシドの調製
ａ）２−［（３−ヒドロキシ−１−プロピル）アミノ］ピリジン−Ｎ−オキシド
２−クロロピリジン−Ｎ−オキシド（１６．６ｇ，０．１ｍｏｌｅ）、３−アミノ−１−プロパノール（１５．３ｍｌ，０．２ｍｏｌｅ）、ＮａＨＣＯ3（４２ｇ，０．５ｍｏｌｅ）、およびｔｅｒｔ−アミルアルコール（１００ｍｌ）の混合物を加熱還流した。２１時間後、反応物を冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍｌ）で希釈し、吸引濾過して不溶性物質を除去した。濾液を濃縮し、トルエンから再濃縮して黄色油状物質を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）Ｒｆ ０．４８；1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｂｒ ｔ，１Ｈ），７．１０〜７．３０（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４０〜６．６０（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．６５〜３．９０（ｍ，２Ｈ），３．３５〜３．６０（ｍ，２Ｈ），１．７５〜２．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １６９（Ｍ＋Ｈ）+。
調製例１３
３−カルボキシ−１０，１１−ジヒドロ−５−メチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−１０−酢酸メチル
ａ）Chem.Ber.1956,89,2174-2190に記載のごとく調製した５−メトキシ−２−（カルボキシ）ジフェニルアミンをメタノール中塩化水素で処理して標記化合物を得る。
ｂ）５，１１−ジヒドロ−３−メトキシ−５−メチル−１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−１０−オン
５−クロロ−２−（メトキシカルボニル）ジフェニルアミンのかわりに調製例１３（ａ）の化合物を用いること以外は、ＮＬ ７０１１２９６の一般的手順を用いて標記化合物を得る。
ｃ）３−カルボキシ−１０，１１−ジヒドロ−５−メチル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−１０−酢酸メチル
調製例１（ｄ）の化合物のかわりに調製例１３（ｂ）の化合物を用いること以外は調製例１（ｅ〜ｉ）の手順を用いて標記化合物を得る。
調製例１４
３−カルボキシ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−酢酸メチル
ａ）３−メトキシ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０（１１Ｈ）−オン
４−フルオロフェノールのかわりにフェノールを用いること以外はJ.Heterocycl.Chem.1986,23,265-269の一般的手順を用いて標記化合物を得る。
ｂ）３−カルボキシ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−酢酸メチル
調製例１（ｄ）の化合物のかわりに調製例１４（ａ）の化合物を用いること以外は調製例１（ｅ〜ｉ）の手順を用いて標記化合物を得る。
調製例１５
３−カルボキシ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０−酢酸メチル
Collect.Czech.Chem.Commun.1979,44,2108〜2123に記載のごとく調製した３−メトキシ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−１０（１１Ｈ）−オンを用いること以外は調製例１（ｅ〜ｉ）の手順を用いて標記化合物を得る。
調製例１６
２−カルボキシ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−酢酸メチル
ａ）２−ベンジル−４−ブロモ−Ｎ−（ホルミル）アニリン
Collect.Czech.Chem.Commun.1965,30,1163-1172の一般的手順を用いて、Khim.Geterotsikl.Soedin.1983,3,411-414のごとく調製した２−ベンジル−４−ブロモアニリンをギ酸エチルとともに加熱して標記化合物を得る。
ｂ）２−ブロモ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン
Collect.Czech.Chem.Commun.1965,30,1163-1172の一般的手順を用いて、調製例１６（ａ）の化合物を、ポリリン酸およびオキシ塩化リンの混合物中で加熱して標記化合物を得る。
ｃ）２−ブロモ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−酢酸メチル
Bull.Chem.Soc.Jpn.1990,63,3122-3131の一般的手順を用いて、調製例１６（ｂ）の化合物を、冷ジクロロメタン中の酢酸メチルのｔ−ブチルジメチルシリルケテンアセタール、トリメチルシリルシアニドおよび触媒量のジ−μ−クロロ−ビス（１，５−シクロオクタジエン）−ジロジウム（［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］2で処理して標記化合物を得る。
ｄ）２−カルボキシ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−酢酸メチル
調製例１（ｈ）の化合物のかわりに調製例１６（ｃ）の化合物を用いること以外は調製例１（ｉ）の一般的手順を用いて標記化合物を得る。
調製例１７
７−カルボキシ−１０，１１−ジヒドロ−５−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−酢酸メチル
ａ）２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（メチル）ジフェニルアミン
アニリンのかわりにＮ−メチルアニリンを用いること以外はAnn.Chem.1988,303,322の一般的手順を用いて２−ニトロ−５−ブロモ−Ｎ−）メチル）ジフェニルアミンを得て、これを塩化すずで還元して標記化合物を得る。
ｂ）７−ブロモ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン
２−アミノ−Ｎ−（メチル）ジフェニルアミンのかわりに調製例１７（ａ）の化合物を用いること以外はHelv.Chem.Acta 1964,47,1163-1172の一般的手順を用いて標記化合物を得る。
ｃ）７−ブロモ−１０，１１−ジヒドロ−５−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−酢酸メチル
調製例１６（ｂ）の化合物のかわりに調製例１７（ｂ）の化合物を用いること以外は調製例１６（ｃ）の一般的手順を用いて標記化合物を得る。
ｄ）７−カルボキシ−１０，１１−ジヒドロ−５−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ）［１，４］ジアゼピン−１１−酢酸メチル
調製例１（ｈ）の化合物のかわりに調製例１７（ｃ）の化合物を用いること以外は調製例１（ｉ）の一般的手順を用いて標記化合物を得る。
調製例１８
７−カルボキシ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキソアゼピン−１１−酢酸メチル
ａ）４−ブロモ−Ｎ−ホルミル−２−（フェノキシ）アニリン
J.Chem.Soc.,Perkin I 1976,1279-1285の一般的手順を用いて、J.Chem.Soc.,1930,1202-1208に記載のごとく調製した４−ブロモ−２−（フェノキシ）アニリンをギ酸とともに加熱して標記化合物を得る。
ｂ）７−ブロモ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキソアゼピン
J.Chem.Soc.,Perkin I 1976,1279-1285の一般的手順を用いて調製例１８（ａ）の化合物を、ポリリン酸およびオキシ塩化リンの混合物中で加熱して標記化合物を得る。
ｃ）７−ブロモ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキソアゼピン−１１−酢酸メチル
調製例１６（ｂ）の化合物のかわりに調製例１８（ｂ）の化合物を用いること以外は調製例１６（ｃ）の一般的手順を用いて標記化合物を得る。
ｄ）７−カルボキシ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキソアゼピン−１１−酢酸メチル
調製例１（ｈ）の化合物のかわりに調製例１８（ｃ）の化合物を用いる以外は調製例１（ｉ）の一般的手順を用いて標記化合物を得る。
調製例１９
７−カルボキシ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−酢酸メチル
ａ）２−フェニルチオ−４−（ブロモ）アニリン
J.Chem.Soc.B 1996,963-972に記載のごとく調製した３−ブロモ−６−ニトロジフェニルジスルフィドを塩化すずで還元して標記化合物を得る。
ｂ）７−ブロモ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン
２−（フェニルチオ）アニリンのかわりに調製例１９（ａ）の化合物を用いること以外はHelv.Chem.Acta 1964,47,1163-1172の手順を用いて標記化合物を得る。
ｃ）７−ブロモ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−酢酸メチル
調製例１６（ｂ）の化合物のかわりに調製例１９（ｂ）の化合物を用いること以外は調製例１６（ｃ）の一般的手順を用いて標記化合物を得る。
ｄ）７−カルボキシ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−酢酸メチル
調製例１（ｈ）の化合物のかわりに調製例１９（ｃ）の化合物を用いること以外は調製例１（ｉ）の一般的手順を用いて標記化合物を得る。
調製例２０
２−カルボキシ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−酢酸メチル
ａ）２−メトキシ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０（１１Ｈ）−オン
４−フルオロフェノールのかわりにフェノールを用いること以外はHeterocyclyl.Chem.1986,23,265-269の一般的手順を用いて標記化合物を得る。
ｂ）２−カルボキシ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−酢酸メチル
調製例１（ｄ）の化合物のかわりに調製例２０（ａ）の化合物を用いること以外は調製例１（ｅ〜ｉ）の手順を用いて標記化合物を得る。
下記化合物は、上記調製例に記載したような中間体化合物からの本発明の生物学的活性化合物の製造方法を説明するものである。
実施例１
（±）−１０，１１−ジヒドロ−３−［［［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸の調製
ａ）（±）−１０，１１−ジヒドロ−３−［［［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル
室温の無水ＤＭＦ（４．４ｍｌ）中の（±）−１０，１１−ジヒドロ−３−カルボキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル（２８５．６ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）、２−（メチルアミノ）メチルベンゾイミダゾール二塩酸（４２７．２ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（１４２．７ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．６１ｍｌ，３．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（２０２．４ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を室温で１６．５時間撹拌し、次いで、ロータリーエバポレーター（高真空）で濃縮した。残渣をキシレンから濃縮し、次いで、Ｈ2Ｏ（５ｍｌ）に溶解した。ＥｔＯＡｃ抽出（２ｘ５ｍｌ）、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濃縮、次いで、クロマトグラフィー（シリカゲル，１：１ ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ3中５％ＭｅＯＨ）により標記化合物をわずかに黄色の泡状物質（３８９．２ｍｇ，９５％）として得た：ＴＬＣ Ｒｆ（１：１ ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ3中１０％ＭｅＯＨ）０．６０；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．７０〜７．８０（ｍ，１Ｈ），７．４０〜７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２１〜７．３２（ｍ，３Ｈ），７．０４〜７．２１（ｍ，５Ｈ），４．７６〜４．８８（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２〜３．９５（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＦＴＩＲ（ＣＣｌ4）２７００〜３４７０（ブロード），１７３５，１６２９（ショルダー），１６１７，１４８４，１４５４，１４２２，１３９７，１２７１，１１８０，１１５７ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４６８．２（Ｍ＋Ｈ）+。
ｂ）（±）−１０，１１−ジヒドロ−３−［［［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロペンテン−１０−酢酸ナトリウム塩
ＴＨＦ（４．２ｍｌ）中の（±）−１０，１１−ジヒドロ−３−［［［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル（３８９．２ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）およびＨ2Ｏ（３．２ｍｌ）からなる混合物に、１．０Ｎ ＬｉＯＨ（１．０ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ）を添加し、生じた黄色溶液を室温で２時間、４０℃で１５時間撹拌し、次いで、０．５時間還流した。次いで、反応物をロータリーエバポレーターで濃縮乾固し、残渣をＨ2Ｏ（４ｍｌ）に溶解した。溶液をＥｔ2Ｏ（２ｘ４ｍｌ）で洗浄し、Ｅｔ2Ｏ層を捨てた。水層を濾過して微粒子を除去し、次いで、１．０Ｎ ＨＣｌ（１．０ｍｌ）で中和した。沈殿固体を吸引濾過により集め、水洗し、熱１：１ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏに溶解した。溶液を熱濾過して不溶性褐色油状物質を除去し、室温まで放冷した。生成物が油状物質として得られたので、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、５％ＮａＨＣＯ3（２ｍｌ）を添加した。均一な溶液が得られるまで混合物を暖め、次いで、濃縮してＭｅＯＨを除去した。ＯＤＳクロマトグラフィー（３０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ、次いで、１：１ ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで再クロマトグラフィー）、濃縮、次いで、凍結乾燥により標記化合物を無色粉末として得た（１８７．５ｍｇ，４５％）：ＨＰＬＣ ｋ’ １．４７（Hamilton PRP-1▲Ｒ▼，３５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ−０．１％ＴＦＡ）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）回転異性体；６．８０〜７．６５（ｍ，１１Ｈ），４．６４〜５．０５（ｍ，２Ｈ），３．６８〜４．４１（ｍ，３Ｈ），２．８７〜３．４６（ｍ，５Ｈ），２．３０〜２．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４４０．２（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析Ｃ27Ｈ24Ｎ3Ｏ3Ｎａ・２．２５Ｈ2Ｏとして、計算値：Ｃ，６４．６０；Ｈ，５．７２；Ｎ，８．３７、実測値：Ｃ，６４．５２；Ｈ，５．８０；Ｎ，８．２７。
実施例２
（±）−１０，１１−ジヒドロ−３−［１−（４，４’−ビピペリジニル）カルボニル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸の調製
ａ）（±）−１０，１１−ジヒドロ−３−［１−（１’−ＢＯＣ−４，４’−ビピペリジニル）カルボニル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル
室温の無水ＤＭＦ（４．６ｍｌ）中の（±）−１０，１１−ジヒドロ−３−カルボキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル（２９６．３ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）、１−ＢＯＣ−４，４’−ビピペリジン（２９３ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（１４７．６ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍｌ，１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（２０９．３ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を室温で撹拌し、次いで、ロータリーエバポレーター（高真空）で濃縮した。残渣をキシレンから再濃縮し、次いで、Ｈ2Ｏ（５ｍｌ）に溶解した。ＥｔＯＡｃ抽出（２ｘ５ｍｌ）、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濃縮、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（７：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により標記化合物をうす黄色泡状物質（４６３．４ｍｇ，８９％）として得た：ＴＬＣ Ｒｆ（７：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）０．５９；1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．９４〜７．４６（ｍ，７Ｈ），４．５８〜４．８８（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８〜４．３０（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４０〜３．０９（ｍ，５Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８５〜１．９０（ｍ，１１Ｈ）；ＦＴＩＲ（ＣＣｌ4）１７３４，１６９４，１６３７，１４２６，１１７１ｃｍ-1；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ １１４９．８（２Ｍ＋Ｈ）+，５９７．４（Ｍ＋Ｎａ）+，５７５．４（Ｍ＋Ｈ）+，５１９．４（Ｍ＋Ｈ＋Ｃ4Ｈ8）+。
ｂ）（±）−１０，１１−ジヒドロ−３−［１−（４，４’−ビピペリジニル）カルボニル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸
（±）−１０，１１−ジヒドロ−３−［１−（１’−ＢＯＣ−４，４’−ビピペリジニル）カルボニル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル（４６３．４ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、１．０Ｎ ＬｉＯＨ（１．０ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４．１ｍｌ）、およびＨ2Ｏ（３．１ｍｌ）からなる不均一混合物を４０℃で撹拌した。１７時間後、均一溶液を氷冷し、１．０Ｎ ＨＣｌ（１．５ｍｌ）で酸性にした。ＣＨ2Ｃｌ2抽出（３ｘ１０ｍｌ）、乾燥（ＭｇＳＯ4）、次いで、濃縮によりわずかに灰色がかった白色の泡状物質を得た。これをＣＨ2Ｃｌ2（４．１ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃まで冷却した。ＴＦＡ（４．１ｍｌ）を一度に添加し、反応物を室温まで暖めた。１．５時間後、うす黄色溶液をロータリーエバポレーターで濃縮乾固して油状物質を得た。ＯＤＳクロマトグラフィー（３０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ−０．１％ＴＦＡ）、濃縮、次いで、凍結乾燥により標記化合物を無色粉末として得た（４３７．２ｍｇ，８６％）：ＨＰＬＣ ｋ’ １．９１（Hamilton PRP-1▲Ｒ▼，３０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ−０．１％ＴＦＡ）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．０２〜７．２９（ｍ，７Ｈ），４．５３〜４．７３（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５〜３．８９（ｍ，２Ｈ），３．３０〜３．５０（ｍ，３Ｈ），２．７０〜３．１５（ｍ，５Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，９．１Ｈｚ，１Ｈ），１．０６〜２．０９（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４４７．２（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析Ｃ28Ｈ34Ｎ2Ｏ3・１．５ＣＦ3ＣＯ2Ｈ・０．７５Ｈ2Ｏとして、計算値：Ｃ，５９．００；Ｈ，５．９１；Ｎ，４．４４、実測値：Ｃ，５８．９６；Ｈ，６．００；Ｎ，４．５０。
実施例３
（±）−１０，１１−ジヒドロ−３−［３−（２−ベンゾイミダゾリル）−１−プロピル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸の調製
ａ）４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−トリブチルスタンニル−１−ブチン
ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ，１８．８ｍｌ，３０ｍｍｏｌｅ）の溶液を、アルゴン雰囲気下、０℃において、乾ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の２−（３−ブチニルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（４．７ｍｌ，３０ｍｍｏｌｅ）の溶液に２分かけて流し込んだ。０．５時間後、塩化トリブチルすず（８．１ｍｌ，３０ｍｍｏｌｅ）を一度に添加し、反応物を室温まで暖めた。３時間後、反応物をヘキサン（３００ｍｌ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２ｘ６０ｍｌ）、１０％ＫＦ（２ｘ３０ｍｌ）、次いで、飽和ブライン（６０ｍｌ）で逐次洗浄した。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により標記化合物（３．５８ｇ，２７％）をほとんど無色の油状物質として得た（３．５８ｇ，２７％）：ＴＬＣ（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ ０．３７；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４．６６（狭いトリプレット，１Ｈ），３．７５〜３．９６（ｍ，２Ｈ），３．４９〜３．６２（ｍ，２Ｈ），２．５６（ａｐｐ ｔ，２Ｈ），１．７６〜１．９１（ｍ，１Ｈ），１．６５〜１．７８（ｍ，１Ｈ），１．４２〜１．６５（ｍ，１０Ｈ），１．２２〜１．４１（ｍ，６Ｈ），０．８２〜１．０８（ｍ，１５Ｈ）。
ｂ）（±）−３−［４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−ブタン−１−イル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル
（±）−１０，１１−ジヒドロ−３−（トリフルオロメタンスルホニル）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル（１．３４ｇ，３．１３ｍｍｏｌｅ）、４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−トリブチルスタンニル−１−ブチン（１．６６ｇ，３．７６ｍｍｏｌｅ）、ＬｉＣｌ（３９８ｍｇ，９．３９ｍｍｏｌｅ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（１１０ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌｅ）および無水ジオキサン（３１ｍｌ）からなる混合物をアルゴン雰囲気下で加熱還流した。１．５時間後、反応物を濃縮してジオキサンの大部分を除去し、残渣をＥｔ2Ｏ（１００ｍｌ）中に取った。１０％ＫＦ（５０ｍｌ）を添加し、混合物を０．５時間激しく撹拌した。水層を除去し、Ｅｔ2Ｏ層をcelite▲Ｒ▼およびＭｇＳＯ4混合物で濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供して標記化合物（１．１２ｇ，８３％）をうす黄色油状物質を得た：ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ ０．４０；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．１２〜７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０６〜７．２０（ｍ，５Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１〜４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７６〜３．９７（ｍ，４Ｈ），３．５９〜３．６ｍ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，９．５，１Ｈ），１．７８〜１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６８〜１．７８（ｍ，１Ｈ），１．４４〜１．６８（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４５５（Ｍ＋Ｎａ）+。
ｃ）（±）−３−［４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−ブチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル
（±）−３−［４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−ブタン−１−イル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル（１．２ｇ，２．７７ｍｍｏｌｅ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ，０．２８ｍｍｏｌｅ）およびＥｔＯＡｃ（２８ｍｌ）からなる混合物を、Parr装置を用いて水素下（５０ｐｓｉ）において室温で振盪した。３時間後、反応物をcelite▲Ｒ▼で濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により標記化合物を無色油状物質として得た（１．０６ｇ，８８％）：ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ ０．５１；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．０５〜７．２０（ｍ，４Ｈ），６．９２〜７．０３（ｍ，３Ｈ），４．５３〜４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１２〜４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８０〜３．９０（ｍ，３Ｈ），３．７１〜３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４４〜３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５５〜３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４９〜２．６１（ｍ，３Ｈ），１．７７〜１．９０（ｍ，１Ｈ），１．４５〜１．７７（ｍ，９Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４５９（Ｍ＋Ｎａ）+。
ｄ）（±）−３−［４−ヒドロキシ−１−ブチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル
無水ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の（±）−３−［４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１−ブチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル（４５６．０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌｅ）からなる溶液を室温で撹拌した。２時間後、５％ＮａＨＣＯ3（１ｍｌ）を用いて反応を不活性化し、濃縮してＥｔＯＨを除去した。残渣をＨ2Ｏ（２ｍｌ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。乾燥（ＭｇＳＯ4）、濃縮、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により標記化合物を得た（３４２．４ｍｇ，９３％）：ＴＬＣ（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ ０．４９；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．８５〜７．２５（ｍ，７Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０８〜４．３０（ｍ，２Ｈ），３．７５〜３．９５（ｍ，２Ｈ），３．５３〜３．７２（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４０〜２．７５（ｍ，４Ｈ），１．４５〜１．８０（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３５３（Ｍ＋Ｈ）+。
ｅ）（±）−３−［３−カルボキシ−１−プロピル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル
無水ＣＨ2Ｃｌ2（１９ｍｌ）中の（±）−３−［４−ヒドロキシ−１−ブチル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル（３４２．４ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌｅ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で０℃まで冷却し、塩化２，２，６，６−テトラメチルオキソピペリジニウム（J.Org.Chem.1985,50,1332-1334；２６０ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌｅ）を一度に添加した。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで、２−メチル−２−ブテン（１．２ｍｌ，１１．６４ｍｍｏｌｅ）を添加し、次いで、Ｈ2Ｏ（２６ｍｌ）中ＮａＣｌＯ2（０．８８ｇ，７．７６ｍｍｏｌｅ）およびＮａＨ2ＰＯ4（０．９０ｇ，６．５０ｍｍｏｌｅ）の冷（０℃）溶液を添加した。１０分後、反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、層分離させた。有機層を、冷１．０Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）、次いで飽和ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント： １：１ ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ3、次いで９：９：２ ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ3／ＥｔＯＨ）により純粋でない標記化合物を得た。再シリカゲルクロマトグラフィー（７：３：０．１ トルエン／ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ）により純粋な標記化合物を得た（２３３．７ｍｇ，６６％）：ＴＬＣ（１：１ ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ3）Ｒｆ ０．４６；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．０５〜７．２２（ｍ，４Ｈ），６．９２〜７．０５（ｍ，３Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０〜４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８０〜３．９０（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１５．１Ｈ，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４８〜２．６０（ｍ，４Ｈ），２．４８〜２．６０（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８７〜２．００（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３８９（Ｍ＋Ｎａ）+，３６７（Ｍ＋Ｈ）+。
ｆ）（±）−３−［３−［［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル］プロプ−１−イル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル
乾ＴＨＦ（６．４ｍｌ）中の（±）−３−［３−カルボキシ−１−プロピル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル（２３３．７ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌｅ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で０℃まで冷却し、４−メチルモルホリン（０．１４ｍｌ，１．２８ｍｍｏｌｅ）を添加した。溶液を０℃で数分撹拌し、次いで、クロロギ酸イソブチル（０．１１ｍｌ，０．８３ｍｍｏｌｅ）を滴下した。雲状反応物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで、乾ＴＨＦ（０．６ｍｌ）中の１，２−フェニレンジアミン（１３８ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌｅ）の溶液を素早く添加した、反応物を室温まで暖め、３時間撹拌し、次いで、Ｈ2Ｏ（２ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。乾燥（ＭｇＳＯ4）、濃縮、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（３：２ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により標記化合物（２５７．６ｍｇ，８８％）をうす黄色泡状物質として得た：ＴＬＣ（３：２ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ ０．４０；1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．９０〜７．２３（ｍ，１０Ｈ），６．７２〜６．８０（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０〜４．２５（ｍ，２Ｈ），３．７１〜３．９１（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５９〜２．７２（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９８〜２．０９（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４５７（Ｍ＋Ｈ）+。
ｇ）（±）−１０，１１−ジヒドロ−３−［３−（２−ベンゾイミダゾリル）−１−プロピル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル
氷酢酸（２．８ｍｌ）および乾ＴＨＦ（２．８ｍｌ）中の（±）−３−［３−［［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル］プロプ−１−イル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル（２５７．６ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌｅ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で加熱した。３時間後、反応物を濃縮し、残渣をキシレンから再濃縮した。得られた残渣をＥｔ2Ｏ（３０ｍｌ）中に取り、１．０Ｎ ＮａＯＨ（２ｍｌ）、Ｈ2Ｏ（２ｍｌ）、次いで飽和ブライン（２ｍｌ）で逐次洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4）、濃縮、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中２％ＥｔＯＨ）により標記化合物をわずかに灰色がかった白色の泡状物質として得た（２３６．３ｍｇ，９６％）：ＴＬＣ（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中２％ＥｔＯＨ）Ｒｆ ０．３４；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３０〜７．８０（ｍ，２Ｈ），７．０３〜７．２４（ｍ，６Ｈ），６．８０〜６．９５（ｍ，３Ｈ），４．１２〜４．２８（ｍ，３Ｈ），３．７７〜３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０３〜２．１８（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４３９（Ｍ＋Ｈ）+。
ｈ）（±）−１０，１１−ジヒドロ−３−［３−（２−ベンゾイミダゾリル）−１−プロピル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸ナトリウム塩
（±）−１０，１１−ジヒドロ−３−［３−（２−ベンゾイミダゾリル）−１−プロピル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル（２３６．３ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌｅ），１．０Ｎ ＮａＯＨ（０．６５ｍｌ，０．６５ｍｍｏｌｅ）、および無水ＥｔＯＨ（４．８ｍｌ）からなる混合物を、５０℃の油浴で暖めた。１６時間後、反応物を濃縮乾固し、残渣をＯＤＳクロマトグラフィー（グラジエント：３５％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ、次いで４０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ）により精製した。濃縮し、次いで、凍結乾燥して標記化合物を無色粉末として得た（１４３ｍｇ，５８％）：ＨＰＬＣ（ＰＲＰ−１▲Ｒ▼，０．１％ＴＦＡを含有する４０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ）Ｋ’＝１．５；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４１〜７．４９（ｍ，２Ｈ），６．８６〜７．２７（ｍ，９Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７３〜３．８５（ｍ，１Ｈ），３．２３〜３．２５（ｍ，１Ｈ，残存溶媒シグナルにより部分的に不明瞭），２．８０〜２．９３（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ）２．４０（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０５〜２．１７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４１１（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析Ｃ27Ｈ25Ｎ2Ｏ2Ｎａ・１．５Ｈ2Ｏとして、計算値：Ｃ，７０．５７；Ｈ，６．１４；Ｎ，６．１０、実測値：Ｃ，７０．６５；Ｈ，５．９５；Ｎ，５．９５。
実施例４
（±）−１０，１１−ジヒドロ−３−［［［２−（２−ピリジルアミノ）エチル］アミノ］カルボニル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸の調製
ａ）（±）−１０，１１−ジヒドロ−３−［［［２−（２−ピリジルアミノ）エチル］アミノ］カルボニル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル
室温の無水ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の（±）−１０，１１−ジヒドロ−３−カルボキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル（１５７．８ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌｅ）、２−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン二塩酸（１２３．５ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌｅ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（７９．５ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌｅ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４３ｍｌ，２．４５ｍｍｏｌｅ）の溶液に、ＥＤＣ（１１２．７ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌｅ）を一度に添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をキシレンから濃縮し、次いで、Ｈ2Ｏ（５ｍｌ）で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍｌ）、そしてＣＨＣｌ3（２ｘ５ｍｌ）で抽出した。有機層を一緒にし、少量のＭｅＯＨで処理して少量の不溶性物質を溶解した。乾燥（ＭｇＳＯ4）、濃縮、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）により標記化合物（１９９．１ｍｇ，９２％）を黄色油状物質として得た：ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）Ｒｆ ０．４２；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．６０（ａｐｐ．狭いｄ，１Ｈ），７．５３（ａｐｐ．ｄｄ，１Ｈ），７．３３〜７．４２（ｍ，１Ｈ），７．０８〜７．２２（ｍ，５Ｈ），６．５７〜６．６５（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７９〜４．９０（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１１〜４．２６（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０〜３．９５（ｍ，１Ｈ），３．５５〜３．７２（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４４４（Ｍ＋Ｈ）+。
ｂ）（±）−１０，１１−ジヒドロ−３−［［［２−（２−ピリジルアミノ）エチル］アミノ］カルボニル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロペンテン−１０−酢酸ナトリウム塩
無水ＥｔＯＨ（４ｍｌ）中の（±）−１０，１１−ジヒドロ−３−［［［２−（２−ピリジルアミノ）エチル］アミノ］カルボニル］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル（１９９．１ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌｅ）および１．０Ｎ ＮａＯＨ（０．５４ｍｌ，０．５４ｍｍｏｌｅ）の溶液を、４５℃にセットした油浴で暖めた。２３時間後、反応物を濃縮し、残渣をＯＤＳクロマトグラフィー（グラジエント：３０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ、次いでＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ）により精製した。濃縮、次いで、凍結乾燥により標記化合物（９５．８ｍｇ，４６％）をほとんど無色の粉末として得た。ＨＰＬＣ（ＰＲＰ−１▲Ｒ▼，０．１％ＴＦＡを含有する３０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ）Ｋ’＝２．０；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．９２（ａｐｐ．ｄ．Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８〜７．４７（ｍ，１Ｈ），７．０１〜７．２４（ｍ，５Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５０〜６．６０（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７８〜３．８９（ｍ，１Ｈ），３．４４〜３．６１（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝１４．９，９．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４１６（Ｍ＋Ｈ）+。元素分析Ｃ25Ｈ24Ｎ3Ｏ3Ｎａ・１．３３Ｈ2Ｏとして、計算値：Ｃ，６５．０７；Ｈ，５．８２；Ｎ，９．１１、実測値：Ｃ，６５．０２；Ｈ，５．６２；Ｎ，９．１７。
実施例５
（±）−１０，１１−ジヒドロ−３−［３−（２−ピリジルアミノ）−１−プロピルオキシ］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸の調製
ａ）（±）−１０，１１−ジヒドロ−３−［３−［２−（Ｎ−オキソピリジル）アミノ］−１−プロピルオキシ］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル
無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−［（３−ヒドロキシ−１−プロピル）アミノ］ピリジン−Ｎ−オキシド（２ｍｍｏｌｅ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（２ｍｍｏｌｅ）の溶液を、アルゴン下、室温において、無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の（±）−１０，１１−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル（１ｍｍｏｌｅ）およびトリフェニルホスフィン（２．１ｍｍｏｌｅ）の溶液に、ゆっくりと滴下した。反応完了時に、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をキシレンから再濃縮して残存ＤＭＦを除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより標記化合物を得た。
ｂ）（±）−１０，１１−ジヒドロ−３−［３−（２−ピリジルアミノ）−１−プロピルオキシ］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル
イソプロパノール（１０ｍｌ）中の（±）−１０，１１−ジヒドロ−３−［３−［２−（Ｎ−オキソピリジル）アミノ］−１−プロピルオキシ］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル（１ｍｍｏｌｅ）、シクロヘキセン（１０ｍｍｏｌｅ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｍｍｏｌｅ）からなる混合物を加熱還流した。反応完了時に、混合物をcelite▲Ｒ▼で濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をトルエンから再濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィーを行って標記化合物を得た。
ｃ）（±）−１０，１１−ジヒドロ−３−［３−（２−ピリジルアミノ）−１−プロピルオキシ］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸ナトリウム塩
無水ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の（±）−１０，１１−ジヒドロ−３−［３−（２−ピリジルアミノ）−１−プロピルオキシ］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−酢酸エチル（１ｍｍｏｌｅ）および１．０Ｎ ＮａＯＨ（１．２ｍｍｏｌｅ）からなる混合物を、５０℃にセットした油浴で暖めた。反応完了時、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をＯＤＳクロマトグラフィーにより精製した。濃縮、次いで、凍結乾燥により標記化合物を得た。
実施例６
２−［［［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−酢酸
ａ）２−［［［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−酢酸メチル
調製例１（ｉ）の化合物のかわりに調製例１６（ｄ）の化合物を用いること以外は実施例１（ａ）の手順を用いて標記化合物を得る。
ｂ）２−［［［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］メチルアミノ］カルボニル］−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−酢酸
実施例１（ａ）の化合物のかわりに実施例６（ａ）の化合物を用いること以外は実施例１（ｂ）の手順を用いて標記化合物を得る。
以上の説明は、いかにして本発明を実施し利用するのかを十分に開示する。しかしながら、本発明は、上で説明した特定の具体例に限定されるのではなく、下記の請求の範囲の範囲内の本発明のすべての修飾を包含する。種々の雑誌、本明細書で引用された特許および他の刊行物の文献は技術の現状を含むものであり、参照により全体が本明細書に記載されているものとみなす。