(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
固体の医薬調剤の遅延剤形において、完成した遅延剤形に対して医薬調剤の作用物質０．１〜７０重量％と、次の組成物：
ａ）モル比１：２：０.１〜１：２：０.２のエチルアクリレート、メチルメタクリレートおよびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドからなる共重合体からなり、−６０〜＋１８０℃の範囲のガラス転移温度Ｔｇを有する少なくとも１つの水不溶性ポリ（メタ）アクリレートを、全部の遅延剤形に対して少なくとも６重量％、
ｂ）ヒドロキシアルキル基中にＣ原子２〜３個を有する水溶性ヒドロキシアルキルセルロースまたはヒドロキシアルキルメチルセルロースまたは酢酸ビニル０〜５０重量％を有するＮ−ビニルピロリドン重合体またはａ）：ｂ）が５：９５〜９５：５の混合物比である前記２つの混合物および
ｃ）常用の医薬助剤の１つまたはそれ以上を完成した遅延剤形に対して０〜３０重量％
を含有する重合体溶融液との混合物を５０〜２００℃で溶融押出しし、かつ連続的に成形させることによって製造されることを特徴とする、固体の医薬調剤の遅延剤形。
【請求項２】
成形が熱時の細断によって行われる、請求項１に記載の固体の医薬調剤の遅延剤形。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、作用物質が、少なくとも１つの特定の水不溶性重合体と少なくとも１つの特定の水溶性重合体との混合物中に埋設されているような溶融押出し法および成形法によって製造された固体の医薬調剤の遅延剤形に関する。この成形は、連続的に、有利に熱時の細断によって行われる。
【０００２】
【従来の技術】
米国特許第３４３２５９２号明細書には、作用物質含有の重合体溶融液の射出成形が記載されている。前記明細書で使用された重合体は、消化管路中で明確に可溶性であるかまたは少なくとも部分的に可溶性であり、これによって、作用物質の遊離を保証している。しかしながら、この種の部分的に可溶性の錠剤形は、機械的に感受性であり、その結果、該錠剤形は、消化管路中の蠕動によって破損され得るものであり、均一な作用物質の遊離はもはや保証されない。可溶性の重合体としては、次のものだけが認められる：製薬学の領域では常用でないアミノジオールおよびエポキシドからなる錯体重合体並びに公知の熱可塑的に加工困難なポリビニルアルコールまたはより高いｐＨ値の場合にだけ可溶性である酢酸ビニルおよびクロトン酸との部分的に鹸化した共重合体。更に、前記方法の場合には、高い温度の場合の長い滞留時間および内容物を再使用には供給しないスプルーランナーを通した高い材料損失のような射出成形の欠点が加わる。更に、成形コストは、製造速度に比べて著しく高い。
【０００３】
水溶性重合体の作用物質含有の溶融液の押出し成形法は、欧州特許出願公開第２４０９０４号明細書および同第２４０９０６号明細書の記載から公知である。しかしながら、こうして得られた生成物は、多くの場合に、時間とともに遅延効果が減少するので、貯蔵安定性が少ないことが判明した。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明には、押出し法および連続成形法によって製造された固体の遅延剤形を、前記の欠点なしに開発するという課題が課された。造粒および錠剤製造のような別の技術と比較して押出し法の利点は、簡単な工業技術、溶剤の回避、助剤の最小限にした数および量、固まった溶液の製造法、費用のかかる混合処理の回避および就中、成分の分解可能性の回避、別の言葉では、全体の製造の間で個々の遅延剤形の確実で完全に均一な組成にある。更に、僅かな材料損失の場合に高い通過量で処理が連続的に進行するという利点を生じる。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
驚異的なことに、請求項１に記載の少なくとも１つの水不溶性重合体および少なくとも１つの水溶性重合体の作用物質含有混合物から、押出し法およびカレンダー加工法または冷時の細断または熱時の細断による連続的成形によって製造された遅延剤形は、機械的応力の場合に安定であり、即ち、可溶性含量の溶解抽出後に不溶性重合体からの安定した骨格は、全体の遅延剤形の含量が６重量％だけであるとしても、維持され続けているということが判明した。このことによって、試験管内での試験の場合に、遊離速度がパドルの回転数に関係なくなる。更に、該遅延剤形は、同様に予測不可能であったが、貯蔵安定であり、遅延効果は、時間とともに減少しない。従って、本発明による遅延剤形は、同様に簡単な方法で、押出し法および射出成形法によって製造された今日までに公知の遅延剤形の全てを凌駕している。
【０００６】
従って、本発明の対象は、完成した遅延剤形に対して、医薬調剤の作用物質０．１〜７０重量％と、次の組成物：
ａ）−６０〜＋１８０℃の範囲のガラス転移温度Ｔｇを有する少なくとも１つの水不溶性ポリ（メト）アクリレートを、全部の遅延剤形に対して少なくとも６重量％、
ｂ）ヒドロキシアルキル基中にＣ原子２〜３個を有する水溶性ヒドロキシアルキルセルロースまたはヒドロキシアルキルメチルセルロースまたは酢酸ビニル０〜５０重量％を有するＮ−ビニルピロリドン重合体またはａ）：ｂ）が５：９５〜９５：５、好ましくは１５：８５〜８５：１５の混合物比である前記２つの混合物および
ｃ）完成した遅延剤形に対して、常用の医薬助剤の１つまたはそれ以上を０〜３０重量％
含有する重合体溶融液との混合物を５０〜２００℃で溶融押出しし、かつ連続的に成形させることによって製造される固体の医薬調剤の遅延剤形である。
【０００７】
固体の医薬調剤の遅延剤形は、例えば遅延された作用物質の遊離を伴う錠剤形、糖衣錠の核、ペレット剤、顆粒剤および坐薬形である。粉末剤およびカプセル剤のことではない。
【０００８】
本発明の範囲内の医薬調剤の作用物質には、加工条件下で分解しない限り、医薬調剤の作用およびできるだけ少ない副作用を有する全ての物質が含まれる。単位用量当たりの作用物質量および濃度は、有効性および遊離速度に応じて、広い範囲で変動することができる。該作用物質が、望ましい作用の達成に十分であることが、ただ１つの条件である。従って、作用物質濃度は、０．１〜７０重量％、好ましくは０．５〜６０重量％の範囲内である。
【０００９】
水不溶性重合体ａ）としては、生理的に懸念される単量体を含有せず、ひいては押出し法の際に分解せず、該水不溶性重合体から製造された固体の医薬調剤の遅延剤形が消化管路中で損なわれない程度に十分に靱性および弾性であるようなものだけが該当する。前記の条件が、−６０〜＋１８０℃、好ましくは０〜１５０℃の範囲のガラス転移温度Ｔｇを有する水不溶性ポリアクリレートおよびポリメタクリレートによって、卓越した方法で充足されることが見出された。これは、就中、炭素原子１〜８個を有するアルコールのポリアクリルエステル並びに炭素原子１〜４個を有するアルコールのポリメタクリルエステル並びにその混合物、好ましくは、互いに炭素原子１〜４個並びにアクリレートおよび／またはメタクリレートのＣ1〜Ｃ4アルコール成分中に第四級アンモニウム基を有するアクリレートおよび／またはメタクリレートの０〜２０モル％を有するアルコールのアクリレートおよび／またはメタクリレートの共重合体である。このことは、作用物質の遊離に好ましい影響を及ぼすことができる重合体の一定の膨潤可能性を生じさせる。例としては、モル比１：２：０．１〜１：２：０．２のエチルアクリレート−メチルメタクリレート−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドからなる共重合体が記載される。
【００１０】
水溶性重合体成分ｂ）は、ヒドロキシアルキル基中Ｃ原子２〜３個およびヒドロキシアルキル化率０．５〜７０％および／またはメトキシル化率０〜３５％を有するヒドロキシアルキルセルロースまたはヒドロキシアルキルメチルセルロースまたは５０重量％までの酢酸ビニルを有するビニルピロリドン単独重合体または共重合体または前記の２つの混合物からなる。
【００１１】
“水溶性”もしくは“水不溶性”というのは、２０℃の水１リットル中に、重合体、少なくとも１０ｇ、好ましくは少なくとも２０ｇもしくは１０ｍｇ未満、好ましくは１ｍｇ未満が溶解することである。
【００１２】
重合体ａ）：ｂ）の混合比は、５重量部：９５重量部〜９５重量部：５重量部、好ましくは１０重量部：９０重量部〜９０重量部：１０重量部の範囲内でなければならない。驚異的なことに、（極めて多孔質で、いわばほとんど骨格だけでしかない）外形が消化管路中で損なわれずに維持され続けるような成分ａ）６％を有する錠剤形を製造することが可能である。
【００１３】
成分ｃ）は、常用の医薬助剤の１つまたはそれ以上からなっていてもよい。この種のものとしては、次のものが該当する：希釈剤および／または滑剤、例えば珪酸塩または珪土、ステアリン酸または例えばマグネシウムもしくはカルシウムとのステアリン酸の塩、ポリエチレングリコール、セルロース誘導体、タルク、蔗糖、乳糖、穀物澱粉またはトウモロコシ澱粉、ジャガイモ粉、更に湿潤剤、保存剤、レドックス安定化剤、可塑化剤、吸着剤、矯味剤である（例えば、Ｈ．Ｓｕｃｋｅｒ他著、Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ、Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ在、１９７８年を参照のこと）。
【００１４】
１つまたはそれ以上の作用物質と、重合体結合剤および場合によっては他の常用の生薬の添加剤との混合物は、重合体結合剤の溶融前後に、公知技術水準の常法によって行われる。有利に混合は、混合区分を有する押出機、好ましくは二軸スクリュー押出機または単軸スクリュー押出機中で行われる。
【００１５】
この重合体結合剤は、全成分の全ての混合の場合に、物質が、押出し可能であるような程度に、５０〜１８０℃、好ましくは６０〜１５０℃の範囲内で軟化されるかまたは溶融されなければならない。
【００１６】
この溶融液は、溶剤不含である。このことによって、水および有機溶剤が添加されないことを意味している。
【００１７】
成形は、５０〜１８０℃、好ましくは６０〜１５０℃での押出し法およびなお可塑性のストランドの引続く連続成形法、例えば錠剤形への変形によって、例えば米国特許第４８８０５８５号明細書に記載のローラー外被中に互いに向き合った凹所を有する２つの反対方向に押し込まれたローラーの間のストランドの通過によって行われ、前記の実施が、錠剤形の形を定める。また、冷時の細断もこれに該当する。
【００１８】
有利なのは、いわゆる熱時の細断である。この場合、ストランドは、直接、押出機のノズル装置から出た後に、回転カッターによって、好ましくはストランドの直径とほぼ等しい長さである小片に微粉砕される。この細断された溶融粒子は、空気流またはガス流中で、表面が別の粒子または容器の壁面と接触する前に、既に粘着性がないような程度に冷却されるが、しかし他方では、粒子は、なお、可塑性であり、その結果、例えば接続されたサイクロンの内壁との衝突によって、球面の形を得る。こうして簡単な方法で、０．５〜４ｍｍ、好ましくは０．８〜２ｍｍの直径を有する十分に球状またはレンズ状の粒子が得られる。有利なより小さな粒子は、まず第一に、カプセル剤の充填に適している。
【００１９】
望ましい場合には、固体の医薬調剤形は、外観および／または味（糖衣錠）の改善または作用物質の放出の付加的な遅延の目的のために常用の被膜を備えることができる。遅延された作用物質が遊離される経口摂取すべき錠剤形は、公知技術の１つにより、独立セル状の多孔質の形に製造され、このことによって、該錠剤形は、胃の中で浮遊し、このことによって胃の中により長く滞留する。
【００２０】
本発明は、十分に医薬形の形および大きさに関係なく、簡単かつ環境を損なわない方法で（溶剤なしに）意図的に遅延を調節できるようにする。本発明による医薬形は、消化管路中で十分に形状安定性であり、その結果、作用物質の放出は、実際には拡散原理により行われる。本発明は、ｐＨに無関係な作用物質の遊離も意図する方法を開示している。遅延効果は、小さな遅延剤形の場合でも、著しく強力に調節できる。作用物質の遊離物の散乱は、物質の良好な均質性に基づいて、形状安定性と結び付いて少なくかつ卓越して再現可能である。また、作用物質の遊離の動力学は、極端に気候的な貯蔵条件下（温度、湿分）でも驚異的に安定性である。更に、本発明による医薬形が、水不溶性の重合体を含有していない押し出された医薬形と比べて、実際に冷たい流れを示さないのは、驚異的である。
【００２１】
【実施例】
例  １
テオフィリン６０部と、Ｎ−ビニルピロリドン６０重量％および酢酸ビニル４０重量％からなるＫ値３０の共重合体１０部と、ヒドロキシプロピルセルロース１０部（アクアロン社（Ｆａ．Ａｑｕａｌｏｎ）のＫｌｕｃｅｌ（登録商標）ＥＦ）並びにエチルアクリレート−メチルメタクリレート−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド（モル比１：２：０．１；レーム  ファルマ社（Ｆａ．Ｒｏｅｈｍ  Ｐｈａｒｍａ）、ヴァイターシュタット在のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ）からなる共重合体２０部とを、二軸スクリュー押出機中で混合しかつ押出した。押出し外被の射出物の温度は、７０℃、８０℃、１００℃、１２０℃であり、ノズルを１３０℃に加熱した。得られた溶融ストランドを、７５０ｍｇの成形刻印を有するカレンダー中に導入した。錠剤形は、ＵＳＰ  ＸＸＩによるノー・チェンジ・試験（Ｎｏ−Ｃｈａｎｇｅ−Ｔｅｓｔ）の場合に、ｐＨ＝１．２およびｐＨ６．８の場合に、８時間で、ｐＨ値並びにパドル回転数に関係なく６２％の作用物質の遊離を示した。５０℃および３０℃／相対空気湿分７５％の場合に、この錠剤形は、少なくとも１年間は貯蔵安定性であった。
【００２２】
例  ２
テオフィリン５０部と、Ｎ−ビニルピロリドン６０重量％および酢酸ビニル４０重量％からなるＫ値３０の共重合体３０部並びにメチルメタクリレートおよびエチルアクリレート（重量比２：１）からなる共重合体２０部とを、例１の条件下で加工し、５００ｍｇの型を用いてカレンダー加工した。作用物質の遊離は、８時間後に、ｐＨに関係なく６８％であった。
【００２３】
例  ３
テオフィリン５０部と、ヒドロキシプロピルセルロース１０部並びにエチルアクリレート−メチルメタクリレート−トリメチルアンオニオエチルメタクリレートクロリド（モル比１：２：０．１）からなる共重合体３０部と、エチルアクリレート−メチルメタクリレート−トリメチルアンモニオエチルメタクリレトクロリド（モル比１：２：０．２；レーム  ファルマ社（Ｆａ．Ｒｏｅｈｍ  Ｐｈａｒｍａ）、ヴァイターシュタット在のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ）からなる共重合体１０部とを、二軸スクリュー押出機中で混合しかつ押出した。押出し外被の射出の温度は、７０℃、８０℃、１００℃、１２０℃であり、ノズルを１３０℃に加熱した。ノズル直径１０ｍｍを有するノズル装置から出た溶融ストランドを、回転カッターによって空気流中での冷却およびサイクロン中での分離後に十分に球形状粒子が得られるような程度に細断した（“熱時の細断”）。粒子の９０％は、１．０〜１．５ｍｍの間の直径を有していた。作用物質の遊離は、８時間で６０％に達した。
【００２４】
例  ４
ビペリデン６部と、Ｎ−ビニルピロリドン６０重量％および酢酸ビニル４０重量％からなるＫ値３０の共重合体９部と、ヒドロキシプロピルセルロース１０部並びにエチルアクリレート−メチルメタクリレート−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド（モル比１：２：０．１）からなる共重合体７５部とを押出し（７０℃、８０℃、１００℃、１１０℃、ノズル１１０℃）、かつ熱時に細断した（ノズル直径０．８ｍｍ）。ペレットの９５％は、０．８〜１．３ｍｍの間の直径を有していた。作用物質の遊離は、８時間で８３％であった。
【００２５】
例  ５
ニフェジピン２０部と、Ｎ−ビニルピロリドン６０重量％および酢酸ビニル４０重量％からなるＫ値３０の共重合体６２．５部並びにエチルアクリレート−メチルメタクリレート−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド（モル比１：２：０．１）からなる共重合体１７．５部とから、上記実施例の場合のようにペレットを製造した（射出物の温度８０／１００／１００／１１５℃、ノズル温度１２０℃、ノズル直径１．０ｍｍ）。粒子の８７％は、１．２５ｍｍ〜１．８ｍｍの間の直径を有していた。作用物質の遊離は、８時間で５２％になった。Ｘ線撮影法のデバイ−シェラー測定並びにＤＳＣ試験の場合に、結晶性ニフェジピン含量を検出できなかった。
【００２６】
例  ６
メルペロン４０部と、Ｎ−ビニルピロリドン６０重量％および酢酸ビニル４０重量％からなるＫ値３０の共重合体３０部並びにエチルアクリレート−メチルメタクリレート−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド（モル比１：２：０．１）からなる共重合体３０部とを押出し（射出物の温度：６０℃、７０℃、８０℃、９０℃、１００℃、ノズル温度１２０℃）、かつ５００ｍｇの成形ロールを用いてカレンダー加工した。ペレットは、ＵＳＰ  ＸＸＩによるノー・チェンジ・試験（Ｎｏ−Ｃｈａｎｇｅ−Ｔｅｓｔ）の場合に、ｐＨ＝１．２およびｐＨ＝６．８の場合に、８時間で、ｐＨに関係なく８５％の作用物質の遊離を示した。
【００２７】
例  ７
メルペロン４０部と、Ｎ−ビニルピロリドン６０重量％および酢酸ビニル４０重量％からなるＫ値３０の共重合体１２部と、ヒドロキシプロピルセルロース８部並びにエチルアクリレート−メチルメタクリレート−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド（モル比１：２：０．１）からなる共重合体４０部とを押出し、かつ熱時に細断した（例３を見よ、射出物の温度６０℃、８０℃、９０℃、１１０℃、ノズル温度１２０℃、ノズル直径１．０ｍｍ）。ペレットの９５％は、１．２〜１．８ｍｍの間の直径を有していた。作用物質の遊離は、８時間で９６％であった。