(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
シクロデキストリンと下記式（１）で示されるイミダゾール誘導体をモレキュラーシーブスの存在下で反応させて、前記シクロデキストリンを構成する少なくとも１つのＤ(+)-グルコピラノース単位の２位水酸基をスルホニル化またはアシル化したシクロデキストリン誘導体を得ることを特徴とするシクロデキストリン誘導体の製造方法。
【化１】
0004026875.tif 000005
（式中、Ｒは無置換若しくは置換スルホニル基、または無置換若しくは置換アシル基である。）
【請求項２】
シクロデキストリン誘導体が下記式（２）で示される化合物である請求項１に記載の製造方法。
【化２】
0004026875.tif 000006
（式中、Ｒは無置換若しくは置換スルホニル基、または無置換若しくは置換アシル基である。）
【請求項３】
モレキュラーシーブスが、活性化モレキュラーシーブスまたは不活性化モレキュラーシーブスである請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
反応を無水または含水の塩基性有機溶媒中で行う請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、シクロデキストリンを構成する少なくとも１つのＤ(+)-グルコピラノース単位の２位水酸基をスルホニル化またはアシル化シクロデキストリン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
シクロデキストリンは、Ｄ(+)-グルコピラノース単位からなるα-1,4結合の環状オリゴ糖である。シクロデキストリンおよびその誘導体は、その環状構造に由来する空孔内の疎水的性質を有し、疎水性化合物に対する包接能を有する。そのため各産業分野での利用が盛んに行われている。例えば食品分野においてはフレーバーを持続させる食品添加剤として、また、製薬分野においては薬品の安定化、薬品の投与法の改善、薬品の吸収性の改善剤として、工学分野ではポリマー材料として、さまざまな利用が行われている。
シクトデキストリンを構成する各Ｄ(+)-グルコピラノース単位は１級水酸基である６位水酸基、２級水酸基である２位及び３位水酸基を有している。それらの水酸基を部分的に、または全面的に他の置換基に変換させたシクロデキストリン誘導体は、溶解能、包接能が変化し、既存のシクロデキトリン類とは異なった性質を有し、新規な利用が期待される。
【０００３】
水酸基を目的とする置換基に変換せしめる為には、６位、２位、及び３位の水酸基に選択的に置換反応を行う必要がある。これらの反応に関して種々の研究がなされ、６位水酸基の修飾は比較的容易に成し遂げられてきた。しかし、２位及び３位水酸基の修飾は困難であり、反応性が優先する６位を保護した後、２位或いは３位水酸基の修飾を成し遂げる方法がほとんどである。
６位水酸基を保護せず直接、２位水酸基を選択的に修飾した例は少ない。６位水酸基を保護せず直接、２位水酸基を選択的にスルホニル化した例としては、Y. Iwakura, K. Uno, F. Toda, S. Onozuka, K. Hattori, and M. I. Bender, J. Am. Chem. Soc., 1975, 97, 4432-4434. A. Ueno, R. Breslow, Tetrahedron Lett., 1982, 23, 3451-3454. R. Breslow, and A. W. Czarnik J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 1390-1391. K. Takahashi, K. Hattori, and F. Toda, Tetrahedron Lett. 1984, 25, 3331-3334. K Fujita, S. Nagamura, and T. Imoto, Tetrahedron Lett., 1984, 25, 5673-5676. K. Fujita, S. Ngamura, T. Imoto, T. Tahara and T. Koga, J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 3233-3235. T. Murakami, K. Harata, and S. Morimoto, Tetrahedron Lett., 1987, 28, 321-324. 等がある。また、アセチル化した例は特開平7-90006 号がある。これらはシクロデキストリンの水系での包接現象を利用した方法や、無水溶媒中での２位水酸基の活性化反応を必要とした方法である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
上記文献に記載された方法は、シクロデキストリンの水系での包接現象を利用するため反応溶媒に塩基性の水溶液を用いたり、特定のスルホニル化試薬を用いた場合のみ２位選択性が生じたり、或いは、無水溶媒中での２位水酸基の活性化反応を必要とするため多段階反応である。これらの条件においては、生成物の分解、収率の悪化、多種の修飾の不可、および煩雑な反応操作等の問題がある。
そこで本発明の目的は、シクロデキストリンを構成する少なくとも１つのＤ(+)-グルコピラノース単位の２位水酸基を選択的にスルホニル化またはアシル化したシクロデキストリン誘導体を、簡便に、温和な条件下で、一段階で効率よく製造する方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、シクロデキストリンの２位水酸基の修飾を、簡便に、選択的に収率よく、行える方法を種々検討した。その結果、イミダゾールを脱離基とする試薬を、触媒としてのモレキュラーシーブスの存在下、シクロデキストリンと反応させると、一段階で選択的にシクロデキストリンの２位水酸基がスルホニル化またはアシル化されることを見い出して本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、シクロデキストリンと下記式（１）で示されるイミダゾール誘導体をモレキュラーシーブスの存在下で反応させて、前記シクロデキストリンを構成する少なくとも１つのＤ(+)-グルコピラノース単位の２位水酸基をスルホニル化またはアシル化したシクロデキストリン誘導体を得ることを特徴とするシクロデキストリン誘導体の製造方法に関する。
【０００７】
【化３】
0004026875.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒは無置換若しくは置換スルホニル基、または無置換若しくは置換アシル基である。）
以下、本発明を詳細に説明する。
【０００９】
【発明の実施の態様】
本発明において、シクロデキストリンとは、無置換及び置換α−シクロデキストリン(n=6) 、無置換及び置換β−シクロデキストリン(n=7) 、無置換及び置換γ−シクロデキストリン(n=8) をいう。また置換シクロデキストリンとは、シクロデキストリンを構成するＤ(+)-グルコピラノース単位の２位水酸基以外の位置に置換基が存在するシクロデキストリンをいう。例えば、シクロデキストリンの３位及び／または６位の水酸基が修飾されたシクロデキストリンを挙げることができる。また、本発明の製造方法によれば、原料となるシクロデキストリンを構成する少なくとも１つのＤ(+)-グルコピラノース単位の２位水酸基をスルホニル化またはアシル化したシクロデキストリン誘導体を得ることができる。スルホニル基またはアシル基の導入個数は反応条件をコントロールすることにより適宜調整でき、条件により、以下の式（２）で示される１つのＤ(+)-グルコピラノース単位の２位水酸基をスルホニル化またはアシル化したシクロデキストリン誘導体を得ることができる。
【００１０】
【化４】
0004026875.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｒは無置換若しくは置換スルホニル基、または無置換若しくは置換アシル基である。）
１つのＤ(+)-グルコピラノース単位の２位水酸基が置換されたシクロデキストリン誘導体の製造方法の反応スキームを以下に示す。
【００１２】
【化５】
0004026875.tif 000004
【００１３】
本発明の製造方法において、上記シクロデキストリンと式（１）で示されるイミダゾール誘導体とを反応させる。式（１）中のＲは、無置換若しくは置換スルホニル基、または無置換若しくは置換アシル基である。ここで、スルホニル基、及びアシル基の置換基Ｘとしては、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル等）、無置換芳香族基（例えば、フェニル、ナフチル）及び置換基として低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル等）やニトロ基を有する芳香族基を挙げることができる。
【００１４】
式（１）で示されるイミダゾール誘導体の具体例を以下に示す。
スルホニルイミダゾール：メタンスルホニルイミダゾール、エタンスルホニルイミダゾール、プロパンスルホニルイミダゾール、ブタンスルホニルイミダゾール等の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状の脂肪基族スルホニルイミダゾール、及びｐ−トルエンスルホニルイミダゾール、ｔ−ブチルベンゼンスルホニルイミダゾール、ニトロベンゼンスルホニルイミダゾール、ナフチルスルホニルイミダゾール等の芳香族スルホニルイミダゾールであり、これらは置換基を有するものであってもよい。
アシルイミダゾール：ホルミルイミダゾール、アセチルイミダゾール、プロピオニルイミダゾール、ブチリルミダゾール、バレリルイミダゾール、ピバイロイルイミダゾール等の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状の脂肪族カルボニルイミダゾール、およびベンゾイルイミダゾール等の芳香族カルボニルイミダゾールであってもよい。
【００１５】
イミダゾール誘導体は、市販されているもがあり、また、市販品がない場合でも、以下の方法により容易に製造することができる。
市販のイミダゾールを、60％NaH を含むN,N-ジメチルホルムアミド(15ml)に、氷冷下で攪拌しながら徐々に加え、加え終わってから更に20分攪拌する。その後、スルホニルクロリドやアシルクロリド等のクロリド類を徐々に加え30分攪拌する。反応液を水に加え、ベンゼンで抽出し、更に水層よりベンゼンで２回抽出する。抽出液をあわせ、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮する。残渣より置換イミダゾール（イミダゾール誘導体）を得る。
【００１６】
本発明の反応は、触媒として、モレキュラーシーブスの存在下で行う。モレキュラーシーブスとしては、例えば、MS3A、MS4A、MS5A、MS13X 等を挙げることができる。また、その形状は、粉末或いはペレットであってもよい。また、本反応におけるモレキュラーシーブスの役割は、イミダゾール試薬とシクロデキストリンとの反応を活性化するための触媒であり、一般に用いられるところの脱水作用の役割をしているのではない。したがって、使用するモレキュラーシーブスは、脱水作用に対して活性済みのもの、脱水作用に対して不活性のもの、水分を多量に含むもの、いずれでもよい。即ち、モレキュラーシーブスは、活性化モレキュラーシーブスまたは不活性化モレキュラーシーブスのいずれでもよい。
【００１７】
本発明の反応は、溶媒の存在下で行うことが好ましく、溶媒は、反応に関与しないものならばいずれも使用できる。但し、反応物の溶解性が良好であるという観点から、無水または含水の塩基性有機溶媒であることが適当である。塩基性有機溶媒の例としては、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メイチル-2- ピロリドン等のアミド系極性溶媒、及びピリジン等を挙げることができる。なお、本反応は無水条件を必要としないので、溶媒は水分を含んでいてもよい。同様に、シクロデキストリンは乾燥したものでも、水分を含んだものいずれでもよい。
本発明の反応は、通常、室温下で行うことができ、また、反応収率や置換基の導入個数等を考慮して、昇温下または冷却下で行うこともできる。また、反応時間は、反応収率等を考慮して適宜決定することができ、例えば、１０〜２００時間の範囲であることが適当である。
【００１８】
イミダゾール誘導体の添加量は、目的とするシクロデキストリンに対する置換基の導入個数、反応温度や反応時間、用いる溶媒とシクロデキストリン及びモレキュラーシーブスの重量比率などの反応条件によって異なるが、シクロデキストリン１モルに対して、１〜１０モルの範囲で反応系に添加することが適当である。好ましくは、シクロデキストリン１モルに対して、導入する置換基のモル数と等量のイミダゾール誘導体を用いることが好ましい。
反応系において、シクロデキストリンは溶媒に完全に溶解していることが望ましく、また溶解しているシクロデキストリン濃度が高い程、反応を効率よく行うことができる。従って、用いる溶媒の量は、シクロデキストリン１重量部に対して、５〜１００重量部の範囲とすることが適当である。好ましくは、用いるシクロデキストリン及び溶媒の種類、反応温度において、シクロデキストリンの飽和濃度となる量であることが望ましい。
また、用いるモレキュラーシーブス量が多ければ多い程、高い効率で置換基を導入でき、シクロデキストリン誘導体の収率を向上し、且つ反応時間を短縮できる。従って、モレキュラーシーブスの量は、反応に用いる装置の攪拌システムに支障が起こらない範囲で無制限に用いることができる。但し、実用的には、溶媒１重量部に対して０．０１〜０．２重量部の範囲であることが適当である。また、反応液にモレキュラーシーブスを添加する以外に、モレキュラーシーブスを充填したカラムに反応液を添加してカラム中で反応させることもできる。
本発明の反応により、スルホニル化、またはアシル化は、シクロデキストリンの２位水酸基にのみ選択的に生じる。
【００１９】
【実施例】
以下、実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説明する。
実施例１
α−シクロデキストリン(0.20g) をN,N-ジメチルホルムアミド(6.0ml) に溶解し、モレキュラーシーブス４Ａ(0.50g) 及びp-トルエンスルホニルイミダゾール（アルドリッチ社）(0.039g)を加え、室温で攪拌した。60時間後、減圧ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をＯＤＳクロマトグラフィーに付しメタノール：水＝１０：９０、つづいてメタノール：水＝２０：８０で溶出し、2-O-p-トルエンスルホニル -α- シクロデキストリン(0.083g)を得た。 (α- シクロデキストリンからの収率: 35％) 。
【００２０】
実施例２
N,N-ジメチルホルムアミドをN,N-ジメチルアセトアミド(6.0ml) に換えた以外は実施例１と同じ条件で反応操作を行い、2-O-p-トルエンスルホニル -α- シクロデキストリンを収率30％で得た。
実施例３
N,N-ジメチルホルムアミド(6.0ml) をN,N-ジメチルホルムアミド(3.6ml) と水(2.4ml) の混合溶媒に換え、反応時間を 100時間とした以外は実施例１と同じ条件で反応操作を行い、2-O-p-トルエンスルホニル -α- シクロデキストリンを収率: 31％で得た。
【００２１】
実施例４
モレキュラーシーブス４Ａをモレキュラーシーブス３Ａ(0.50g) に換えた以外は実施例１と同じ条件で反応操作を行い、2-O-p-トルエンスルホニル -α- シクロデキストリンを収率33％で得た。
実施例５
モレキュラーシーブス４Ａをモレキュラーシーブス13Ｘ(0.50g) に換えた以外は実施例１と同じ条件で反応操作を行い、2-O-p-トルエンスルホニル -α- シクロデキストリンを収率30％で得た。
【００２２】
実施例６
p-トルエンスルホニルイミダゾールを下記の参考例２で得たp-t-ブチルベンゼンスルホニルイミダゾール(0.046g)に換えた以外は実施例１と同じ条件で反応操作を行い、2-O-p-t-ブチルベンゼンスルホニル -α- シクロデキストリンを収率39％で得た。
実施例７
p-トルエンスルホニルイミダゾールを下記の参考例１で得たp-ニトロベンゼンスルホニルイミダゾール(0.044g)に換えた以外は実施例１と同じ条件で反応操作を行い、2-O-p-ニトロベンゼンスルホニル -α- シクロデキストリンを収率16％で得た。
【００２３】
実施例８
p-トルエンスルホニルイミダゾールを下記の参考例３で得たベンゾイルイミダゾール(0.030g)に換えた以外は実施例１と同じ条件で反応操作を行い、2-O-p-ベンゾイル -α- シクロデキストリンを収率30％で得た。
実施例９
α- シクロデキストリンをβ- シクロデキストリンに換えた以外は実施例１と同じ条件で反応操作を行ない、2-O-p-トルエンスルホニル -β- シクロデキストリンを収率36％で得た。
【００２４】
参考例１
ｐ−ニトロベンゼスルホニルイミダゾールの合成法
市販のイミダゾール(0.67g) を、60％NaH(0.39g)を含むN,N-ジメチルホルムアミド(15ml)に、氷冷下で攪拌しながら徐々に加え、加え終わってから更に20分攪拌した。その後、p-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(2g)を徐々に加え30分攪拌した。反応液を水(50ml)に加え、ベンゼン(30ml)で抽出し、更に水層よりベンゼン(30ml)で２回抽出した。抽出液をあわせ、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮した。残さに酢酸エチル及びn-ヘキサンを加え、p-ニトロベンゼンスルホニルイミダゾール(1.5g)の結晶を収率66％で得た。
参考例２
p-t-ブチルベンゼンスルホニルイミダールの合成法
市販のイミダゾール(0.32g) を、60％NaH(0.19g)を含むN,N-ジメチルホルムアミド(15ml)に、氷冷下で攪拌しながら徐々に加え、加え終わってから更に20分攪拌した。その後、p-t-ブチルベンゼンスルホニルクロリド(1.0g)を徐々に加え30分攪拌した。反応液を水(50ml)に加え、ベンゼン(30ml)で抽出し、更に水層よりベンゼン(30ml)で２回抽出した。抽出液をあわせ、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮した。残さにn-ヘキサンを加え、p-t-ブチルベンゼンスルホニルイミダゾール(0.81g) の結晶を収率71％で得た。
参考例３
ベンゾイミダゾールの合成法
市販のイミダゾール(1.1g)を、60％NaH(0.63g)を含むN,N-ジメチルホルムアミド(15ml)に、氷冷下で攪拌しながら徐々に加え、加え終わってから更に20分攪拌した。その後、ベンゾイルクロリド(2.0g)を徐々に加え30分攪拌した。反応液を水(50ml)に加え、ベンゼン(30ml)で抽出し、更に水層よりベンゼン(30ml)で２回抽出した。抽出液をあわせ、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：４で溶出し、ベンゾイルイミダゾール(1.8g)を収率75％で得た。
【００２５】
【発明の効果】
本発明によれば、シクロデキストリンを構成する少なくとも１つのＤ(+)-グルコピラノース単位の２位水酸基を選択的にスルホニル化、またはアシル化したシクロデキストリン誘導体を、簡便に、温和な条件下で、一段階で効率よく製造することができる。
これにより特別な装置、例えば冷却・加熱等の温度調節装置や無水装置、厳密な反応条件、例えば反応溶液のｐＨ調製や無水条件を必要とせず、簡便に収率よく、一段階で、２位水酸基の多種の選択的修飾が可能となる。本発明により、合成効率の悪かった既存の２位修飾シクロデキストリンやこれまで合成できなかった２位修飾シクロデキストリンが簡便に効率よく得られる。本発明は、これまでにはない性質を有するシクロデキストリン誘導体の開発に有用である。