(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
実質上一つのエナンチオマー型であるビニルグリシンまたはビニルグリシノールを合成する方法であって、エポキシド含有化合物からボンド形成における立体特異性を促進させ、その立体特異性は
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の存在下にボンド形成反応を行うことにより促進されることを含む方法。
【請求項２】
エポキシド含有化合物が
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（Ｅｐ１）
または
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（Ｅｐ２）
のどちらか一方の構造
（式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して水素、アルキル、アリールまたは官能基を表す）
を有する、請求項１の方法。
【請求項３】
合成におけるキラル導入の方法であって、
基質としてエポキシドを用い、該エポキシドが
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（Ｅｐ１）
または
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（Ｅｐ２）
（式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して水素、アルキル、アリールまたは官能基を表す）
のどちらか一方の構造を有し、
そして、エポキシド基質とのボンド形成反応中に、リガンドを該基質とともに介入せしめることによりキラリティーを誘導し、少なくとも一つの金属結合部分を有する該リガンドが下記構造：
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（式中、ArおよびAr'は、それぞれ単環もしくは縮合環を有するアリールまたはヘテロアリールを表す）
を有し、該金属結合部分がキラルアルコールまたはキラルアミンの立体形成センターにエステルまたはアミノ結合により付着していることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、一般に遷移金属を触媒とする反応のためのリガンド類の使用に関し、さらに詳しくは、キラルアルコール類およびキラルアミン類から導かれるエステルまたはアミドとして、好ましくは２−ジフェニルフォスフィノナフトエ酸から導かれる、新しい群の不斉リガンド類およびこのようなリガンド類とのエポキシド反応に関する。
本発明は、１９９１年１２月９日出願の米国出願番号０７／８０４７８３の一部継続出願である、１９９４年９月１９日出願の米国出願番号０８／３０８８３９のさらなる一部継続出願である。
本発明は、ナショナル科学財団からのグラントＣＨＥ９１２２７６１およびＮＩＨからのグラントＮＩＨ  ＧＭ１３５９８に基づく、政府支援によってなされた。当政府は本発明について一定の権利を持っている。
発明の背景
エナンチオマーとして純粋な化合物の重要性は、生物学上のエナンチオマーとしての選択性の結果である。生物学は、特別なエナンチオマーであるＬ−アミノ酸に基づくので、エナンチオマーとしての認識は生物学上のプロセスの固有の要素である。エナンチオマーとしての選択性の原型的例示はサリドマイドの症例である。サリドマイドは、予測されなかった副作用のためについには市場から排除された、広く処方された薬剤である。ラセミ混合物として投与すると、Ｒ−異性体は睡眠促進剤であるが、Ｓ−異性体は強い奇形発生因子である。サリドマイドは、所望の薬効を発揮する光学活性化合物がただ一つのエナンチオマーであるということでは、珍しいものではない。しかしながら、エナンチオマーとして純粋な化合物を合成することが困難であるため、ラセミ混合物がしばしば用いられる。
キラル化合物においてどちらかのエナンチオマーがより多いエナンチオマー選択性合成について、比較的新しく有望な手段は、触媒として光学活性遷移金属化合物を用いることである。一般に、エナンチオマー選択性触媒作用は、他方に比べて、所望のエナンチオマー化合物のエネルギー障壁（△△Ｇ‡）を最小化する性能いかんによる。小さなエネルギー差が、エナンチオマー過多における比較的大きな差に形を変える。例えば、遷移状態エネルギー差が1.3kcal/モルであると、８０％のエナンチオマー過多となる。
エナンチオマー過多（“e.e.”）とは、一方のエナンチオマーが他方のエナンチオマーの予定される値に比して多くなることである。例えば、もし光学活性化合物が等量のエナンチオマーを含んでいれば、エナンチオマー過多はゼロとなる。もし、その割合が70:30であれば、エナンチオマー過多は４０％となり、もしその割合が90:10であれば、エナンチオマー過多は８０％となる、等々である。
遷移金属は、幅広く、多様なボンド形成およびボンド開裂を仲介する性能のために、エナンチオマー選択性触媒の良い候補である。遷移金属が必要な特異性を発揮しないため、キラルリガンドまたは補助剤の共役的使用はエナンチオマー選択性触媒作用に不可欠である。金属に配位して、その金属−リガンド錯体が、プロキラル先駆体に結合し、その際に、一方のエナンチオマーを他方のエナンチオマーよりも多く生成するように誘導する。立体的因子と電子的因子はともに容易に修飾できるので、フォスフィンがしばしば好まれる。結果として、多数のキラルフォスフィンリガンド類が得られた。しかしながら、おそらくは合成の困難さのためか、不十分なエナンチオマー過多のためか、あるいはその両方の組み合わせのためか、二三のものが、評判の良い使用を得ているにすぎない。
エナンチオマーとして純粋な化合物が有用である領域とは、エナンチオマーとして純粋なビニルグリシノール（ビニルグリシン）が、様々な抗生物質酵素阻害剤、カルモジュリン阻害剤など、生物学的に重要な標的の合成的構築ブロックとして用いられる場合である。１９９３年３月３日付けで発行され、ヒュウリングおよびクレシュマーが発明者である欧州特許第529,601号は、酵素阻害剤、抗菌剤および細胞増殖抑制剤として有用な光学活性ビニルグリシン化合物の実例である。これらの光学活性ビニルグリシン類は、ラセミ体のビニルグリシンを酵素的に分割することにより得られる；しかしながら、両方のエナンチオマーへ接近する機会を提供出来る簡単な不斉合成が、最も望ましい。
今日、ビニルグリシンの最も有効な合成は、Ｌ−エナンチオマーの容易な利用性を限定しているアミノ酸類から始まった。所望に応じて、各エナンチオマーへの接近の機会を提供する簡単な不斉合成が、極めて有用である。
発明の要約
本発明の一つの局面として、エナンチオマーとして選択性がある遷移金属触媒作用に有用であって、キラルな背骨に付着した金属結合部位を含むリガンドが、提供される。そのキラルな背骨は、キラルなアルコールまたはアミンから導かれる。その金属結合部は、構造式
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（式中、Arは縮合環を表し、Ar'は、単環もしくは縮合環を有するアリールまたはヘテロアリールを表す）
で示される、少なくとも一個の金属結合部位を有する。
特に好ましい本発明のリガンドは、式１の構造を有し、(−)−１Ｒ，２Ｒ−ジアミノ−１Ｎ，２Ｎ−ビス（２’−ジフエニルフォスフィノ−１’−ナフトイル）シクロヘキサンである。その略称として“(ＲＲ)−Ｌ12N”を以下に用いることがある。
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このキラルリガンドの態様は、ブタジエンモノエポキシドのアミノ化に著しく有効であることが明らかとなった。そのブタジエンモノエポキシドはある型のエポキシドであって、ビニルグリシノールのそれぞれのエナンチオマーへの接近の機会を提供する不斉合成のための潜在的に望ましい出発物質（または基質）である。それ故に、(ＲＲ)−Ｌ12Nリガンドが多数の生物学的に重要な標的の合成に有用であるに違いない。
この発明のもう一つの局面として、エポキシド基質とのボンド形成反応のキラル誘導にリガンド類が有用である。
好ましい態様の詳細な記載
遷移金属を触媒とするボンド形成反応（それにより、本発明のリガンド類は有用である）は当業者間に良く知られており、そのような反応を記載した最新のレビューは次の通りである：
(1)コンシグリオら（Consiglio et al.）、「遷移−金属−アリル中間体を含むエナンチオマー選択的触媒反応」、Chem.Rev.、1989、89、257−276；
(2)ノヨリら（Noyori et al.）、「金属錯体によるエナンチオマー選択的触媒反応。概観。」、Modern Synthetic Methods,Vol.5、シェフォルド（Scheffold）編、スプリンガ出版：ベルリン,1989、199−248；
(3)ノヨリ、アール.（Noyori,R.）、「キラルの化学的複製：科学と応用」、Chem.Soc.Rev.、1989、18、1987−208；
(4)オジマら（Ojima et a1.）、「遷移金属錯体によって促進される触媒性不斉の理由における最近の進歩」、Tetrahedron、1989, 45、6901−6939；
(5)ブリストン、エス、アール（Blystone,S.R.）、エナンチオマー選択的有機遷移金属媒介反応における合成上の応用」、Chem.Rev.、1989、89、1663-1679；
(6)ブラナー、エイチ、チー（Brunner,H.T.）、「光学活性遷移金属によるエナンチオマー選択的合成」、金属−炭素−結合の化学、第４章、第５巻、ハートレー（Hartley）編、ジョン、ウイリー、エンド、サンズ：ニューヨーク,1989,109−146；
(7)ブラナー、エイチ、ティー（Brunner,H.T.）、「光学活性遷移金属触媒によるエナンチオマー選択的合成」、Synthesis、1988、645−654；および
(8)マーリック、シー、エー（Merlic,C.A.）、「第３章、遷移金属媒介による不斉アリル型アルキル化反応」、モリブデン触媒によるアリル型アルキル化反応、博士論文、ウイスコンシン大学、メジスン、1988,4−79頁。
このような遷移金属触媒によるボンド形成反応としては、パラジュウムを含むものがある。本発明の一つの応用は、リガンドによるボンド形成反応において基質としてエポキシドを用いることであり、次に記載する。
エポキシド基質とのエナンチオマー選択的触媒反応のためのキラルリガンド類は、２−ジフエニルフォスフィノ安息香酸（2-DPPBA）もしくは２−ジフエニルフォスフィノナフトエ酸（「酸先駆体」と呼ばれることもある）およびキラルアルコールもしくはキラルアミンのいずれかからの反応生成物として誘導できる。
これらの酸先駆体は、広範で、多様なキラルアルコールもしくはキラルアミンのいずれかでもって、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）の存在下のカップリングなどにより、誘導体に導くことができる。２−ジフエニルフォスフィノ安息香酸に反応させるために有用な、安価で、かつ容易に入手できるジオールとしては、マンニトールおよび酒石酸がある。
酸先駆体の芳香族カルボン酸は、ジアリールフォスフィノ（またはジヘテロアリールフォスフィノ）置換基を運ぶ。すなわち、必要なフォスフィノ置換基およびカルボニル置換基は、例えば通常炭素数１０以下のアルキル基（分枝状もしくは非分枝状）、ハライドまたはアルコキシ基（例えば，−ＯＣＨ3、−ＯＣ2Ｈ5など）といった、ほどよく、または弱く活性化し、もしくは不活性化する基によってさらに置換されていてもよいアリール、縮合環またはヘテロアリール上に存在し得る。縮合環の場合では、必要なフォスフィノ置換基およびカルボキシル置換基は一方の環の１、２位に存在するのが好ましい。芳香族カルボン酸の単環もしくは縮合環ヘテロアリールを形成することができるヘテロ原子としては、窒素、酸素および硫黄がある。この環からリガンド類が誘導され得る。ジアリールフォスフィノ（またはジヘテロアリールフォスフィノ）基が置換できる適当なヘテロアリールカルボン酸の例示としては、次の化合物が挙げられる：
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2-DPPBAから誘導される態様により例示されるように、カルボキシル基およびジフェニルフォスフィノ基は、リガンド作用性に最も良く役立つオルトの関係に位置するのが好ましい。
カルボン酸作用性およびアルコール/アミン作用性は、「インバートマ」と呼ばれるリガンドを生成すべく交換してもよい。
すなわち、要約すれば、リガンド類は、キラル骨格と呼ばれる構造単位にエステルもしくはアミドを結合させることにより、参入した作用単位（キラルポケットを形成する）として一般に記載することができる。一群のリガンド類にとって、金属結合成分である作用単位は、構造式
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（式中、Arは芳香族置換基である。）
を有する。作用単位は、構造単位にエステルもしくはアミドを結合させることにより、参入する。その構造単位は、１以上の立体形成センターを有するキラルアルコールまたはキラルアミンから誘導することができる。構造単位の特に好ましい態様は、Ｃ２の対称ビスアルコールまたはビスアミンから誘導される。
表１は、さらに、同日出願で、同一の譲渡にかかり、継続中の米国出願番号08/487,039に記載された金属結合部分の“Ar”中に単環を有する様々のリガンド類を要約する。
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好ましいリガンド類は、縮合環としてArを有する。本発明のとくに好ましいリガンド類は式１の構造を有し、(−)−１Ｒ,２Ｒ−ジアミノ−１Ｎ，２Ｎ−ビス（２’−ジフェニルフォスフィノ−１’−ナフトイル）シクロヘキサンの略称として、以下に時として“(ＲＲ)−Ｌ12N”を用いる。
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このキラルリガンドの態様は、ブタジエンモノエポキシドのアミノ化において著しく有効であることが、明らかになった。このモノエポキシドはビニルグリシノールのそれぞれのエナンチオマーへ接近する機会を提供する不斉合成のために、潜在的に望ましい出発物質である。すなわち、(ＲＲ)−Ｌ12Nリガンドは、多くの生物学的に重要な標的の合成に有用となるはずである。
本発明者らは、理論的に限定されることなしに、リンカーの回転を凍結することによって反応が起きる、キラル骨格および「キラルポケット」との間の連結方法を固定することにより不斉誘導することに関して、(ＲＲ)−Ｌ12Nの態様が劇的な効果を有すると、信じる。すなわち、本発明者らは、(ＲＲ)−Ｌ12Nリガンドが、キラル骨格によって適所に配置された二つの金属結合部位から形成される比較的窮屈な「キラルポケット」を有すると、考える。ジアミンおよび２−ジフェニルフォスフィノ−１−ナフトエ酸から構築されるリガンドを使用することにより、カルボン酸エステル単位を固定することは、選択性を向上させることに劇的な効果を与えた。この好ましいリガンドの態様は、フタルイミドの３,４−エポキシ−１−ブテン（ブタジエンモノエポキシド）への付加において、顕著な成果を与え、エナンチオマー比率（e.r.）99:1で定量的に保護されたビニルグリシノールを生成した。エナンチオマーとして高い純度のビニルグリシノールは、本発明のリガンドを単に用いることにより、今や入手できるようになったので、生物学的に興味があって、重要な標的の合成のためにどちらかのエナンチオマー系列へ容易に参入する方法が提供される。
式１の好ましいリガンドは、剛性化の研究として、並びに、ジアミノシクロヘキサン単位によって示されるキラル骨格が、ジフェニルフォスフィノ単位によって創造される配座的にキラルな空間とどのようにして伝達するかについて焦点をあてるために、他の二つの類似の化合物と一緒に、合成された。これらの他の二つの化合物は、式２および式３によって図示され、それぞれ“(ＲＲ)−Ｌ21N”および“(ＲＲ)−Ｌ23N”と指名される。
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これらの新しいリガンド類を比較するために、標準として式１のアルキル化を検討した。
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（式中Ｅ＝ＣＯ2ＣＨ3）
さらなる比較のため、本発明者らは、式１−式３のリガンドおよび、それぞれの金属結合部位に単環Arを有し、時々“(ＲＲ)−ＬB”として引用されるリガンドを使用した。
(ＲＲ)−Ｌ23Nリガンドおよび単環Ar(ＲＲ)−ＬBリガンドは、同様に挙動し、表２において塩化メチレン中で塩基として炭酸セシウムを用いて（登録４および８）、非常に高いe.r.値を示すことが明らかになった。ジフェニルフォスフィノ単位を(ＲＲ)−Ｌ21Nの場合と同様に制限すると、効果的にキラル認識を破壊した。カルボン酸エステル基を制限すると、(ＲＲ)−ＬBまたは(ＲＲ)−Ｌ23Nの場合よりも若干少ないが、妥当な水準のキラル認識を維持した。
(ＲＲ)−ＬBまたは(ＲＲ)−Ｌ23Nに対比して、本発明者らは、反応式２に示される非環式化合物とマロン酸ジメチルとの反応を検討したが、その際文献上に先に記録された最高のe.r.が85:15であった。
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(ＲＲ)−Ｌ12Nリガンドを用いると、反応式２における生成物のe.r.はナトリウム塩（塩基は水素化ナトリウム）については70:30であるが、セシウム塩（塩基は炭酸セイシウム）については、文献上最高の値である93:7であった。
新規リガンド(ＲＲ)−Ｌ12Nの最も劇的な結果は、次に示すエポキシドの場合に要求される型のキラル認識に対して生じた（反応式３）。
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全て室温下にジクロロメタン中で、フタルイミド（110モル％）、炭酸ナトリウム（５モル％）、Π-アリルパラジュウムクロリド二量体（2.5モル％）、および(ＲＲ)−Ｌ12N（7.5モル％）からなる混合物に純正なエポキシドを加えると、単離した収率99％で、近き生成物対遠き生成物の比率：＞75:1を与えた。この９９％単離収率は、リガンドなしの３０〜４０％収率に比して相違が明らかである（また、近き生成物対遠き生成物の比率：9:1と対比される）。erは、メチルマンデル酸エステルに導き、hplc分析にて検定し、99:1の比率を与えることが、明らかになった（反応式４）。
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すなわち、エナンチオマー純度が高いビニルグリシノールは、新規(ＲＲ)−Ｌ12Nリガンドを用いて、ラセミ３,４−エポキシ−１−ブテンから、極めて簡単に入手できる。ビニルグリシノールからビニルグリシンへの変換もまた知られているので、このルートはまた後者の合成法をも構成する。
先駆体として天然のアミノ酸に依存する従来の合成法に比して、このルートは、いずれかのエナンチオマー系列への容易な参入を可能とする。急速に相互変換するペアのうち、一方のジアステレオマーΠ−アリルパラジウム錯体の反応のために速度論的バイアスを必要とする、この型の不斉誘導において、カルボン酸エステル基を剛性化することは、その選択性を向上させることに劇的な効果を示した。この同じリガンドは、１，３−ジメチルアリル系の光学対掌の境界を極めて効果的に識別する（反応式２参照）。(ＲＲ)−Ｌ12Nの「キラル空洞」の性質は、他のリガンド類からはっきりと区別できる。
先に述べたように、ナフチルから誘導したリガンド類を相互に（またフェニルリガンドと）対比するために、酢酸２−シクロペンテニルのマロン酸ジメチルによるアルキル化（反応式１）を４組の条件下にそれぞれのリガンドを用いて実施した。それぞれテトラヒドロフラン（THF）およびジクロロメタン（DCM）中で塩基として水素化ナトリウムおよび炭酸セシウムを使用し、そのデータは表２に要約した。
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登録１〜４を登録５〜８と比較すると、(ＲＲ)−Ｌ23Nリガンドは一般に類似しているか、あるいは場合によっては、(ＲＲ)−ＬBよりも幾分良くない。登録９〜１２からは、好ましいリガンドの態様である(ＲＲ)−Ｌ12Bは(ＲＲ)−ＬBとは明確に異なった選択性プロファイルを持つことが、明らかになった。結局、登録１３〜１６は、(ＲＲ)−Ｌ21Nを用いて得られる、極端に乏しいエナンチオマー選択性を示す。塩基の効果は、対イオンにおける差異に大きく依存するようであるが、水素化物塩基よりもむしろ炭酸塩は除外できない効果を有するが、恐らくはその役割は小さい。
反応式３の反応においてブタジエンモノエポキシドが用いられ、これは、一般に次の構造：
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（Ep１）
（式中、Ｒは水素、アルキル、アリールまたは官能基、Ｒ’は水素、アルキル、アルケニル、アリールまたは官能基を表す）
を有すると考えられるエポキシド型またはエポキシド群である。Ｒで表されるアルキルおよびアルケニルの具体例は、１または２以上の不飽和結合（三重または二重結合）を有し、線状もしくは分枝状のＣ1-20の炭素を含む。具体的なアリールは、フェニルおよびヘテロアリール（例えば、フリル、ピロール）である。官能基の具体例は、カルボン酸誘導体（例えば、エステル、アミドなど）、ハライド、ケトンおよびニトリルなどである。しかしながら、キラルアルコールおよびキラルアミンからのエステルであれ、アミドであれ、２−ジフェニルフォスフィノ安息香酸または２−ジフェニルフェスフィノナフトエ酸から誘導されたものなどのリガンド類は、基質としての、別の分類もしくはタイプあるいはキラル誘導のために使用すべきであるが、その場合、この第二の群は、一般に次の構造：
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（Ep２）
（式中、Ｒは第一の群の場合と同様である）
によって示される。第二群のエポキシドによるキラル誘導のための応用の具体例としては、炭水化物類、抗腫瘍剤（例えば、カリケマイシン、ダウノマイシンなど）、グリコシダーゼ阻害剤、抗真菌性ヌクレオシド（例えば、ポリオキシンなど）の単糖部分の合成がある。好ましいリガンド態様(ＲＲ)−Ｌ12Nの合成（実施例１Ａ部）および、ラセミ３，４−エポキシ−１−ブテンからエナンチオマー高純度のビニルグリシノールを合成する（実施例１Ｂ部）に際してのその使用を以下に例示する。次いで、安息香酸誘導リガンドの合成（実施例２Ａ部）および第二エポキシド群によるその使用（実施例２Ｂ部）を以下に例示する。
実施例１
Ａ部：２−ジフェニルフォスフィノ−１−ナフトエ酸
250ml容量の丸底フラスコに、２−ジフェニルフォスフィノ−１−ナフトエ酸メチルエステル2.85g（7.7ミリモル）および水酸化バリウム８水和物14.8g（47.0ミリモル）を加え、フラスコ中のガスを窒素で置換し、メタノール47mlを加えた。反応は一夜（25時間）加熱還流して行われた。室温に放冷後、反応液を1N硫酸水素ナトリウム（水溶液）200mlで中和し、ジクロロメタン4×100mlで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。黄色残渣をシリカゲル〜8gに吸着させ、シリカゲルの短いカラム（4cm×6cm、100％酢酸エチル）を通過させると、黄色固体（融点190〜192℃）2.42g（88％）を得た。これは精製することなしにさらに用いた。
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(−)−１Ｒ,２Ｒ−ジアミノー１Ｎ,２Ｎ−ビス（２’−ジフェニルフォスフィノ−１’−ナフトイル）シクロヘキサン（“(ＲＲ)−Ｌ12N”）
100ml容量の丸底フラスコに、２−ジフェニルフォスフィノ−１−ナフトエ酸1.90g（5.33ミリモル）およびジクロロメタン42mlを加えた。０℃に冷却したのち、トリエチルアミン1.789g（17.6ミリモル）を加え、次いでジフェニルクロロフォスファイト1.58g（5.87ミリモル）を２〜３分で滴下した。５時間かけて室温に戻し、混合物を、カニューレをとおして、（１Ｒ,２Ｒ）−ジアミノシクロヘキサン304mg（2.66ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン30.5mg（0.25ミリモル）およびジクロロメタン11mlからなる溶液に移し、一夜攪拌した。反応混合物をジクロロメタン50mlで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液1×50mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物は、シリカゲル（4.5cm×11cmヘキサン中25％酢酸エチル）によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体1.07g（５１％）を得た。これを、クロロフォルム/ヘキサンから白色粉末（融点148〜150℃）として結晶化した。
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Ｂ部：ブタジエンモノエポキシドのフタルイミドによる不斉アルキル化
20ml容量の試験管に、[η3Ｃ3Ｈ5ＰｄＣｌ]29.1mg（0.025ミリモル）、(−)−１Ｒ,２Ｒ−ジアミノ−１Ｎ,２Ｎ−ビス（２’ジフェニルフォスフィノ−１’−ナフトイル）シクロヘキサン59.3mg（0.075ミリモル）、炭酸ナトリウム5.0mg（0.05ミリモル）およびフタルイミド162mg（1.10ミリモル）を加えた。フラスコ中の空気は窒素ガスで置換し、ジクロロメタン10mlを加え、10分間攪拌すると、明るい黄色に着色した。次いで、ブタジエンモノエポキシド（３）70.1mg（1.00ミリモル）を加えると透明色となり、反応液を室温で2.5時間攪拌すると、その時点で明るい黄色が戻っていた。反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲル（3cm×12cm,ヘキサン中60％  酢酸エチル）によるフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、（Ｓ）−メトキシフェニル酢酸エステルのHPLCによって決めた98％eeの白色固体（融点61〜62℃）として１,３−付加生成物216.2mg（99％）を得た。
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２−フタルイミド−３−ブテニル  （Ｓ）−メトキシフェニル酢酸エステルの製造
3ml容量の試験管に、２−フタルアミド−３−ブテノール10.9ｍｇ（0.05ミリモル）、（Ｓ）−メトキシフエニル酢酸10.1mg（0.06ミリモル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド14.4mg（0.07ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン0.5mg（0.005ミリモル）、およびジクロロメタン0.5mlを加えた。反応液を室温で一夜攪拌し、次いで綿で濾過した。生成物を、シリカゲル（1cm×12cm、ペンタン中ジエチルエーテル）にてフラッシュクロマトグラフィーで精製し、HPLC分析（ダイナマックス60Aアナリティカル、ヘキサン中15％酢酸エチル、1.0ml/分、λ＝254nm、TR=22.3、23.4分）により決めた、98％  deの、透明な油状物としての表題化合物18.0mg（98％）を得た。
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実施例２
Ａ部：（−）−１Ｒ,２Ｒ−ジアミノ−１Ｎ,２Ｎ−ビス（２’−ジフェニルフォスフィノベンゾイル）シクロヘキサン，“6.28”または“(ＲＲ)−ＬB”の製造
窒素下に、無水溶媒（THFもしくジクロロメタン）中で、アルコールもしくはアミン、過剰量の２−ジフェニルフォスフィノ安息香酸、および５モル％４−ジメチルアミノピリジンを含む乾燥したフラスコに、ジシクロヘキシルカルボジイミドを加えた。薄層クロマトグラフィーで反応が完全に進んだことが明らかになるまで、黄色で粉っぽい混合物を室温下に攪拌した。
反応液を2cm枕状のセライト（ジクロロメタンで湿らせた）をとおして濾過し、濾取したケーキを同量のジクロロメタンで２回洗浄した。減圧下に溶媒を除去し、残渣をシリカゲルにてクロマトグラフィーに付した。
反応は、ジクロロメタン（4ml）中（−）−１Ｒ,２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン（0.1312g，1.149ミリモル）、２−ジフェニルフォスフィノ安息香酸（0.774g，2.528ミリモル）およびジシクロヘキシルクロロカルボジイミド（0.521g，2.528ミリモル）を用いて９時間実施した。
残渣を、15〜30％酢酸エチル/ヘキサン（グラジエント）によるシリカゲルにてクロマトグラフィーに付し、ガラス様泡状物（0.2366g，29.8％）として、ジアミン6.28を得た。
リガンド6.28：ヘキサンを含むジクロロメタンから沈殿したワックス状固体、融点80〜120℃。
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Ｂ部：２−フタルイミドペント−Ｅ−３−エン−１,５−ジオール
乾燥した10ml容量の丸底フラスコにトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロフォルム錯体（11.8mg、0.011ミリモル）、（＋）−１Ｒ,２Ｒ−ジアミノ−１Ｎ,２Ｎ−ビス（２’−ジフェニルフォスフィノベンゾイル）シクロヘキサン（23.6mg、0.034ミリモル）、炭酸セシウム（14.8mg、0.046ミリモル）およびフタルイミド（73.6mg、0.500ミリモル）を加えた。次いで、フラスコ中のガスをアルゴンで置換し、無水THF（2ml）を加えた。得られる黒紫色のスラリーを室温下に10分間攪拌し、透明な赤オレンジ色溶液を得た。この混合物に、THF（2ml）中に４,５−エポキシペント−Ｅ−２−エン−１−オール（45.5mg、0.455ミリモル）を溶かした溶液を、加えた。反応液を室温下に１７時間あるいは、エポキシドアルコールが完全に消費したことが、薄層クロマトグラフィー（2/1：酢酸エチル/ヘキサン）から明らかになるまで、攪拌した。次いで、反応液を重力濾過し、得られる濾液を減圧濃縮して、オレンジ色油状物を得た。これを、シリカゲル/酢酸エチルで直接クロマトグラフィーに付し、無色油状物として生成物98.3mg（87％）を得た。
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マススペクトルm/e（相対強度）216(10)、199(55)、148(100)、130(43)。
HRMS、Ｃ13Ｈ13ＮＯ4に対する計算値、247.0845、（Ｍ−Ｈ2ＣＯＨ）216.0660、
実測値 216.0654。
eeは、(Ｓ)(＋)α−メトキシフェニル酢酸を用いた誘導により８３％と定められた。
注意すべきことながら、本発明については特定の好ましい態様に関連させて上記の説明がなされたが、この説明および実施例は発明の範囲を例示するものであって、限定するものではなく、それは添付の請求の範囲によって規定される。