(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類に対して痛みを緩和するための、下記化学式（Ｉ）で表わされるデクルシノールまたはその誘導体からなる鎮痛剤であって、
【化１】
0003974397.tif 000007
式中、Ｒ１は水素、３−メチル−２−ブテノイルまたは２−メチル−２−ブテノイル基、Ｒ２は水素またはヒドロキシ基である前記鎮痛剤。
【請求項２】
前記化学式（Ｉ）で表わされるデクルシノールまたはその誘導体は、７−ヒドロキシ−８，８−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｇ］クロメン−２−オンと、３−メチル−２−ブテン酸２，２−ジメチル−８−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−ピラノ［３，２−ｇ］クロメン−３−イルエステルと、６，７−ジヒドロキシ−８，８−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｇ］クロメン−２−オンと、２−メチル−２−ブテン酸２，２−ジメチル−８−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−ピラノ［３，２−ｇ］クロメン−３−イルエステルとからなる群から選択される、請求項１に記載の鎮痛剤。
【請求項３】
薬理学的に許容される担体とともに製剤化されて、哺乳類に投与可能な形態を有する薬学的製剤として使用される請求項１に記載の鎮痛剤。
【請求項４】
上記薬学的製剤に含有された前記化学式（Ｉ）で表わされるデクルシノールまたはその誘導体の有効量が一日当たりに１から１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である請求項３に記載の鎮痛剤。
【請求項５】
哺乳類の痛みを緩和させるための、有効量の化学式（Ｉ）で表わされるデクルシノールまたはその誘導体からなる鎮痛剤であって、
【化２】
0003974397.tif 000008
式中、Ｒ１は水素、３−メチル−２−ブテノイル、または２−メチル−２−ブテノイルであり、Ｒ２は水素またはヒドロキシ基である前記鎮痛剤。
【請求項６】
前記化学式（Ｉ）で表わされるデクルシノールまたはその誘導体は単離または化学合成されたものである請求項１又は５に記載の鎮痛剤。
【請求項７】
前記化学式（Ｉ）で表わされるデクルシノールまたはその誘導体は、６，７−ジヒドロキシ８，８−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，２−ｇ］クロメン−２−オン、または、デクルシノールアンゼレートと知られている２−メチル−２−ブテン酸２，２−ジメチル−８−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，８Ｈ−ピラノ［３，２−ｇ］クロメン−３−イルエステルである請求項１又は５に記載の鎮痛剤。
【発明の詳細な説明】
（発明の分野）
本発明は、鎮痛剤としてのデクルシノールまたはその誘導体の使用に関する。
【０００１】
（発明の背景）
今までは鎮痛剤としてアセトアミノフェン、アスピリンなどが使われているが、これらはおとなにとって１日約１ｇないし４ｇの高容量で投与するため、副作用として胃腸障害、アレルギー、肝毒性などを起こす問題点があった。従って、副作用がないように低容量でも鎮痛の効果が優れた新規な鎮痛剤の開発が強く望まれていた。
【０００２】
一方、デクルシノール（decursinol）、デクルシン（decursin）及びデクルシノールアンゼレート（decursinol angelate）は当帰（Angelica gigas）から抽出されたが（Chi H-Jなど、Kor. J. Pharmacology、1,25-32（1970））、これらの薬理活性に関しては、デクルシノールアンゼレートの抗癌効果の報告。（大韓民国特許公報第1878811号）以外はほとんど知られていない。しかしながら、本願発明者らは、デクシノール及びある種の誘導体が顕著な効果的鎮痛剤であることを発見した。
【０００３】
（発明の概要）
従って、本発明の目的は、副作用を引き起こすことなく痛みを抑えるためのデクルシノールまたはその誘導体の新規な使用を提供することである。
【０００４】
上記のような目的を果たすために、本発明は、哺乳類に対して鎮痛効果を有する下記化学式（Ｉ）で表されるデクルシノールまたはその誘導体の使用を提供する。
【０００５】
【化３】
0003974397.tif 000002
式中、Ｒ1は水素、３-メチル-２-ブテノイルまたは２-メチル-２-ブテノイル基、Ｒ2は水素またはヒドロキシ基である。
【０００６】
【発明の実施の形態】
（発明の詳細な説明）
上記一般式で表わされる化合物中望ましい化合物は、デクルシノールと知られている７-ヒドロキシ-８,８-ジメチル-７,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピラノ[３,２-ｇ]クロメン-２-オン（化学式Ｉ-ａ）、デクルシンと知られている３-メチル-２-ブテン酸２,２-ジメチル-８-オキソ-３,４-ジヒドロ-２Ｈ,８Ｈ-ピラノ[３,２-ｇ]クロメン-３-イルエステル（化学式Ｉ-ｂ）と6,７-ジヒドロキシ８,８-ジメチル-７,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピラノ[３,２-ｇ]クロメン-２-オン（化学式Ｉ-ｃ）、及びデクルシノールアンゼレートと知られている２-メチル-２-ブテン酸２,２-ジメチル-８-オキソ-３,４-ジヒドロ-２Ｈ,８Ｈ-ピラノ[３,２-ｇ]クロメン-３-イルエステル（化学式Ｉ-ｄ）である。
【０００７】
【化４】
0003974397.tif 000003
【０００８】
【化５】
0003974397.tif 000004
【０００９】
【化６】
0003974397.tif 000005
【００１０】
【化７】
0003974397.tif 000006
上記化学式（Ｉ）の化合物は、薬理学的に許容される塩の形態でも用いられるが、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩のような無機塩及びリジン、エタノールアミン、Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミンのような有機塩がある。
【００１１】
上記化学式（Ｉ）の化合物は化学合成で製造できるが、具体的な方法は文献（Tetsuhiro Nemoto et al.,Tetrahedron Lettters,41,9569-9574（2000）Lan Xie et al. J．Med．Chem.,42,2662-2672（1999））に記載されている。特に、化学式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）及び（Ｉ−ｄ）の化合物は前述のＣｈｉ Ｈ−Ｙらの方法に従って当帰（Angelica gigas）から単離される。
【００１２】
上記化学式（Ｉ）の化合物は、特に低容量で使っても従来のアセトアミノフェン及びアスピリンより優れた鎮痛効果を有する。
この強い効果とは反して、化学式（Ｉ）の化合物はマウスを利用したテストで毒性をほとんど示さなかった。その上、化学式（Ｉ）の化合物を含有する当帰が副作用のない多様な生薬剤（herb medicine）の成分として長く使われてきた事実はこの化合物に対して無毒性を証明することである。
【００１３】
従って、化学式（Ｉ）の化合物は薬理学的に許容される鎮痛用坦体と組合わせて哺乳類に投与できる。本発明は、有効量の化学式（Ｉ）で表わされるデクルシノールまたはその誘導体からなる、哺乳類の痛みを抑制できる鎮痛剤を提供する。
【００１４】
さらに本発明の鎮痛剤は薬理学的に許容される坦体と製剤化されて、哺乳類に投与可能な形態を有する薬学的製剤として使用される。
薬学的製剤は、従来の手順に従って調製することができる。製剤の調製では、好ましくは、有効成分が担体と混合又は希釈されたり、カプセル、サシェ、あるいはタの容器状に形成された担体内に封入される。担体が希釈剤として作用する場合、それは有効成分の賦形剤、補形剤、又は媒質として作用するような固体、半固体、または液体物質であっても良い。つまり製剤は、錠剤、丸薬、粉末、サシェ、エリキシル、懸濁液、エマルション、溶液、シロップ、エアロゾル、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、滅菌した注射用液剤、滅菌した粉末パーケージなどの形態であってもよい。
【００１５】
担体、賦形剤及び希釈剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、アラビアゴム（gum acacia）、アルギン酸塩、ゼラチン、リン酸カルシウム、珪酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート類、プロピルヒドロキシベンゾエート類、タルク（talc）、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱物油が好ましい。製剤は付加的に増量剤、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、香味剤、乳化剤、防腐剤などを有することができる。本発明の鎮痛剤は、公知の方法を採用することによって、哺乳類に投与後、その有効成分が直ちに、持続的に、又は遅れてリリースされるように製剤化することができる。
【００１６】
本発明の薬学的組成物は、経口、皮膚、皮下、静脈内または筋肉内など多様な経路を通して投与される。人の場合、典型的な１日の投与量は、１ないし100mg／kg（体重）、好ましくは１ないし５mg／kg（体重）であり、１日１回または分割して投与できる。
【００１７】
但し、実際投与される活性成分の量は治療条件、投与経路、年齢、性別、患者の体重及び患者の病気状態によって決定することで、上記の服用量は本発明の範囲を限定するのではない。
【００１８】
以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。但し、下記の実施例は本発明を例示するだけであって、本発明の範囲を限定するものではない。
製造例１：当帰から３-メチル-２-ブテン酸２,２-ジメチル-８-オキソ-３,４-ジヒドロ-２Ｈ,８Ｈ-ピラノ[３,２-ｇ]クロメン-３-イルエステル（化合物Ｉ-ｂ）の分離
細かく切った当帰根茎１kgを、２リットルの80％メタノール水溶液により、40℃で２時間にわたり２回抽出した。抽出溶液を集めた後、減圧下で乾燥させ抽出物290ｇを得た。
【００１９】
上記の当帰抽出物をエチルアセテート、ｎ-ブタノール及び水層で溶媒系統分画した。エチルアセテートの分画には化合物Ｉ-ｂと２-メチル-２-ブテン酸２,２-ジメチル-８-オキソ-３,４-ジヒドロ-２Ｈ,８Ｈ-ピラノ[３,２-ｇ]クロメン-３-イルエステル（化学式Ｉ-ｄ）及びクマリン系列の化合物が多数含有されていた。化合物Ｉ-ｂとＩ-ｄを分離するため、上記のエチルアセテートの分画に対してシリカゲルコラムクロマトグラフィ（SiO2：800g、CHCl3：MeOH＝10：１）を実施して6個の分画が得られた。この中の２番目の分画をさらにシリカゲルコラムクロマトグラフィ（ｎ-ヘキサン：エチルアセテート＝３：１）を実施して、化合物（Ｉ-ｂ）と（Ｉ-ｄ）の混合分画を得た。この分画を1Ｈ-ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）、13Ｃ-ＮＭＲ（100MHz、CDCl3）及びＥＩ+/ＭＳで測定して化合物（Ｉ-ｂ）と（Ｉ-ｄ）の混合物であることを確認した。この分画でシリカゲルコラムクロマトグラフィ（230-400メッシュ、ｎ-ヘキサン：エチルアセテート＝３：１）を実施して表題の化合物35ｇを得た。
【００２０】
製造例２：７-ヒドロキシ-８,８-ジメチル-７,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピラノ[３,２-ｇ]クロメン-２-オン（化合物Ｉ-ａ）の製造
製造例１で得られた化合物Ｉ-ｂとＩ-ｄの混合分画10ｇをメタノールとクロロホルムの１：１の混合溶媒50ｍｌに溶かした後、10％の水酸化カリウム30ｍｌを加えて、80℃の条件で２ないし３日間還流させた。上記の反応液に水100ｍｌを加えてエチルアセテートの分画100ｍｌで4回抽出した。化合物Ｉ-ｂとＩ-ｄを含有している結合されたエチルアセテートの層を減圧濃縮してシリカゲルコラムクロマトグラフィ（SiO2：250g、ヘキサン：エチルアセテート＝１：１）を実施した。溶離液を薄膜クロマトグラフィ（ヘキサン：エチルアセテート＝1：1）で確認して、ＵＶランプを使って254及び365nmで青色の蛍光吸収を示す化合物（Ｉ-ａ）の分画を集めて減圧濃縮させた。化合物Ｉ-ｂのＲfは約０.７であり、化合物Ｉ-ａのＲfは約０.２であった。この濃縮物は化合物（Ｉ-ａ）以外に異なる物質も含有されているのでシリカゲルコラムクロマトグラフィを数回実施して（ヘキサン：エチルアセテートの混合比は各々３：１、２：１、１：１）高純度の表題の化合物を得た。
【００２１】
（HPLC分析条件）
コラム：Si−60（250Ｘ4）リチロソルブ
溶媒  ：ヘキサン：エチルアセテート
ＵＶ検出機  ：340nm
流速  ：１ｍｌ／分
保持時間  ：31分
（化合物Ｉ-ａ）
1Ｈ-ＮＭＲ（400MHz、CDCl3）：δ1.37（3H,ｓ）,1.39（3H,ｓ）,2.83（1H, dd,Ｊ＝4.9,16.6Hz）,  3.10（1H、dd,Ｊ＝5.9,16.6Hz）,3.87（1H,dd,4.9,5.9Hz）,6.22（1H、d,Ｊ＝9.5Hz）,6.78（1H、s）,7.18（1H、s）,  7.57（1H、d,Ｊ＝9.5Hz）
分子量：246.2653
比旋光度[α]17D＝＋173.1（CHCl3）
性状  ：淡黄色プリズム
融点  ：178[メタノール]
製造例３：6,７-ジヒドロキシ８,８-ジメチル-７,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピラノ[３,２-ｇ]クロメン-２-オン（化合物Ｉ-ｃ）の製造
ｔ-ブタノールと水１：１の混合溶液５ｍｌに、150mg（0.75mmol）のK3Fe（CN）6，105mg（0.75mmol）のK2CO3，4.4mg（0.005mmol）の2,5-ジフェニル-4,6-ビス（9-O-ジヒドロキニ-ル）-ピリジンの及び1.8mg（0.005mmol）のK2OsO2（OH）4を順に加えて室温で溶解させた。この溶液を０℃まで冷却した後、メタンスルホンアミド23.7mg（0.25mmol）を加えた。この反応液が黄色からオレンジ色に変わった後、クロメン化合物（ベンゾピロン、Agarwal SK、et. ,Ｊ Ethnopharmacol.,71, 231-4（2000））の57mg（0.25mmol）をゆっくりと加えた。得られた反応液を０℃で2日間攪拌して反応が終わった後、ここに過量のNa2S2O5と水10ｍｌ及びCHCl310ｍｌを加えて30分間攪拌した。この反応液からCHCl3を分離した後、無水MgSO4で乾燥させて減圧蒸留した。得られた化合物をカラムクロマトグラフィにより精製して不純物のない表題化合物  49.8mg（76％）を得た。
【００２２】
実施例１：化合物Ｉ-ａを用いた酢酸誘発性ライジング試験(Acetic acid-induced Writhing Test)
製造例２で得られた化合物Ｉ-ａを４週齢のICRマウス（体重,約25ｇ）に各々10、25、50及び100mg／kgの量で経口投与した。次いでマウスの腹腔に0.7％の酢酸0.25ｍｌを投与して30分間ライジング反応を調査した。この時、対照群として化合物（Ｉ-ａ）を投与してないマウスに対して同様な試験を実施した。
【００２３】
図1は化合物Ｉ-ａの投与容量によるライジング反応数を示すグラプである。図1に示したように、化合物Ｉ-ａは酢酸によるライジング反応を容量依存的に抑制する。
【００２４】
実施例２：化合物Ｉ-ａを用いたホルマリン誘発性痛み試験(Formalin-induced Pain Test)
製造例２で得られた化合物Ｉ-ａを４週齢のICRマウス（体重約25ｇ）に各々10、25、50及び100mg／kgの量で経口投与した。30分が経過した後、各々マウスの後足の足裏に１％のホルマリン水溶液を投与した後、始めの５分間（第１期）、20ないし40分間（第２期）にマウスが足裏をなめたり、振ったり等の痛み反応を示す時間を測定した。この時、対照群として化合物Ｉ-ａを投与してないマウスに対して同様な試験を実施した。
【００２５】
図２Ａ及び２Ｂに、化合物Ｉ-ａの投与容量によるマウスの各々第１期及び第２期に示した痛み反応の持続時間（秒）を示した。図２Ａ及び２Ｂに示したように、化合物Ｉ-ａはホルマリンによる各々第１期及び第２期の痛み反応を容量依存的に抑制する。
【００２６】
実施例３：化合物Ｉ-ａを用いた、物質Ｐ誘発性痛み試験
製造例２で得られた化合物Ｉ-ａを４週齢のICRマウス（体重約25ｇ）に各々10、25、50及び100mg／kgの量で経口投与した。30分が経過した後、各々マウスの脊髄腔に物質Ｐを０.７μg投与した後、30分の間マウスが足裏をなめたり、振ったり等の痛み反応を示す時間を測定した。この時、対照群として化合物（Ｉ-ａ）を投与してないマウスに対して同様な試験を実施した。
【００２７】
図３に化合物Ｉ-ａの投与容量によるマウスの痛み反応の持続時間（秒）を示した。図３に示したように、化合物Ｉ-ａは物質Ｐによる痛み反応を容量依存的に抑制する。
【００２８】
実施例４：化合物Ｉ-ａを用いた、グルタメート誘発性痛み試験
製造例２で得られた化合物Ｉ-ａを４週齢のICRマウス（体重約25ｇ）に各々10、25、50及び100mg／kgの量で経口投与した。30分が経過した後、各々マウスの脊髄腔にグルタメ-トを20μg投与した後30分間、痛みの反応時間を測定した。この時、対照群として化合物Ｉ-ａを投与してないマウスに対して同様な試験を実施した。
【００２９】
図４に化合物Ｉ-ａの投与容量によるマウスの痛み反応の持続時間（秒）を示した。図４に示したように、化合物Ｉ-ａはグルタメートによる痛み反応を容量依存的に抑制する。
【００３０】
実施例５：化合物Ｉ-ａを用いた、尻尾の動き試験(Tail-flick Test)
製造例２で得られた化合物（Ｉ-ａ）を４週齢のICRマウス（体重約25ｇ）に各々10、25、50及び100mg／kgの量で経口投与した。次いで、各々のマウス尻尾に光を浴びせた後、このような灼熱性疼痛受容機の刺激に基づく痛みによる尻尾の動き反応時間を測定して鎮痛率（％）を決定した。この時、対照群として化合物（Ｉ-ａ）を投与してないマウスに対して同様な試験を実施した。
【００３１】
図５Ａに100mg／kgの化合物（Ｉ-ａ）が投与されたマウスに光を浴びせた後時間経過による鎮痛率（％）を示し、図５Ｂに化合物（Ｉ-ａ）の投与容量による鎮痛率（％）を示した。図５Ａ及び図５Ｂに示したように、化合物（Ｉ-ａ）は光を浴びせた後30分後に一番高い鎮痛率を示し、尻尾の動き反応を容量依存的に抑制する。
【００３２】
実施例６：化合物Ｉ-ｂを用いた、酢酸誘導性ライジング試験
製造例１で得られた化合物Ｉ-ｂを50及び100mg／kgの量で実施例1と同様な方法に従ってライジング反応抑制試験を実施した。
【００３３】
図６は化合物Ｉ-ｂの投与容量によるライジング反応数を示す。図６に示したように、化合物Ｉ-ｂは100mg／kgの投与容量で酢酸によるライジング反応を抑制する。
【００３４】
実施例７：化合物Ｉ-ｂを用いた、ホルマリン誘導性痛み試験
製造例１で得られた化合物Ｉ-ｂを50及び100mg／kgの量で実施例２と同様な方法に従ってホルマリンによる痛み抑制試験を実施した。
【００３５】
図７a及び７Ｂに化合物Ｉ-ｂの投与容量によるマウスの各々第１期及び第２期に示した痛み反応の持続時間（秒）を示した。図７a及び７Ｂに示したように、化合物Ｉ-ｂは100mg／kgの投与容量でホルマリンによる第２期の痛み反応を抑制する。
【００３６】
実施例８：化合物Ｉ-ｂを用いた、物質Ｐ誘導性痛み試験
製造例１で得られた化合物Ｉ-ｂを50及び100mg／kgの量で実施例３と同様な方法に従って物質Ｐによる痛みの抑制試験を実施した。
【００３７】
図８に化合物Ｉ-ｂの投与容量によるマウスの痛み反応の持続時間（秒）を示した。図８に示したように、化合物Ｉ-ｂは100mg／kgの投与容量で物質Ｐによる痛み反応を抑制する。
【００３８】
実施例９：化合物Ｉ-ｂを用いた、グルタメート誘導性痛み試験
製造例１で得られた化合物Ｉ-ｂを50及び100mg／kgの量で実施例４と同様な方法に従ってグルタメートによる痛みの抑制試験を実施した。
【００３９】
図９に化合物Ｉ-ｂの投与容量によるマウスの痛み反応の持続時間（秒）を示した。図９に示したように、化合物Ｉ-ｂは100mg／kgの投与容量でグルタメートによる痛み反応を抑制する。
【００４０】
実施例10：化合物Ｉ-ｂを用いた、尻尾の動き試験
製造例１で得られた化合物Ｉ-ｂを50及び100mg／kgの量で実施例５と同様な方法に従って尻尾の動きに対する試験を実施した。
【００４１】
図10Ａに100mg／kgの化合物Ｉ-ｂが投与されたマウスに光を浴びた後時間経過による鎮痛率（％）を示し、図10Ｂに化合物Ｉ-ｂの投与容量による鎮痛率（％）を示した。図10Ａ及び図10Ｂに示したように,化合物Ｉ-ｂは光を浴びた後45分後に一番高い鎮痛率を示し、尻尾の動き反応を容量依存的に抑制する。
【００４２】
実施例11：化合物Ｉ-cを用いた、酢酸誘導性ライジング試験
製造例３で得られた化合物Ｉ-cを各々10、25、50及び100mg／kgの量で実施例1と同様な方法に従ってライジング反応抑制試験を実施した。
【００４３】
図11は化合物Ｉ-cの投与容量によるライジング反応数を示す。図11に示したように、化合物Ｉ-cは50及び100mg／kgの投与容量で酢酸によるライジング反応を抑制する。
【００４４】
実施例12：化合物Ｉ-cを用いた、ホルマリン誘導性痛み試験
製造例３で得られた化合物Ｉ-cを10、25、及び50mg／kgの量で実施例２と同様な方法に従ってホルマリンによる痛み抑制試験を実施した。
【００４５】
図12Ａ及び12Ｂに化合物Ｉ-cの投与容量によるマウスの各々第１期及び第２期に示した痛み反応の持続時間（秒）を示した。図12Ａ及び12Ｂに示したように、化合物Ｉ-cは100mg／kgの投与容量でホルマリンによる第２期の痛み反応を抑制する。
【００４６】
実施例13：化合物Ｉ-cを用いた、グルタメート誘導性痛み試験
製造例３で得られた化合物Ｉ-cを10、25、及び50mg／kgの量で実施例４と同様な方法に従ってグルタメートによる痛み抑制試験を実施した。
【００４７】
図13に化合物Ｉ-cの投与容量によるマウスの痛み反応の持続時間（秒）を示した。図13に示したように、化合物Ｉ-cは25及び50mg／kgの投与容量でグルタメートによる痛み反応を抑制する。
【００４８】
比較例１：アセトアミノフェンを用いた、酢酸誘導性ライジング試験
アセトアミノフェンを各々300及び600mg／kgの量で実施例１と同様な方法に従ってライジング反応抑制試験を実施した。
【００４９】
図14はアセトアミノフェンの投与容量によるライジング反応数を示すグラプである。図14に示したように、アセトアミノフェンは300及び600mg／kgの高容量の投与に限って酢酸によるライジング反応を抑制する。
【００５０】
比較例２：アセトアミノフェンを用いた、ホルマリン誘導性痛み試験
アセトアミノフェンを各々300及び600mg／kgの量で実施例２と同様な方法に従ってホルマリンによる痛み抑制試験を実施した。
【００５１】
図15Ａ及び15Ｂにアセトアミノフェンの投与容量によるマウスの各々第１期及び第２期に見せた痛み反応の持続時間（秒）を示した。図15Ａ及び15Ｂに示したように、アセトアミノフェンは300及び600mg／kgの高容量の投与に限ってホルマリンによる第１期及び第２期の痛み反応を各々抑制する。
【００５２】
比較例３：アセトアミノフェンを用いた、物質Ｐ誘導性痛み試験
アセトアミノフェンを各々100及び300mg／kgの量で実施例３と同様な方法に従って物質Ｐによる痛み抑制試験を実施した。
【００５３】
図16にアセトアミノフェンの投与容量によるマウスの痛み反応の持続時間（秒）を示した。図16に示したように、アセトアミノフェンは100及び300mg／kgの高容量の投与に限って物質Ｐによる痛み反応を抑制する。
【００５４】
比較例４：アセトアミノフェンを用いた、グルタメート誘導性痛み試験
アセトアミノフェンを各々100及び300mg／kgの量で実施例４と同様な方法に従ってグルタメートによる痛み抑制試験を実施した。
【００５５】
図17にアセトアミノフェンの投与容量によるマウスの痛み反応の持続時間（秒）を示した。図16に示したように、アセトアミノフェンは100及び300mg／kgの高容量の投与に限ってグルタメートによる痛み反応を抑制する。
【００５６】
比較例５：アセトアミノフェンを用いた、尻尾の動き試験
アセトアミノフェンを各々300及び600mg／kgの量で実施例５と同様な方法に従って尻尾の動きに対する試験を実施した。
【００５７】
図18Ａに、300mg／kgのアセトアミノフェンが投与されたマウスに光を浴びた後、時間経過による鎮痛率（％）を示し、図18Ｂに600mg／kgのアセトアミノフェンが投与されたマウスに光を浴びた後、時間経過による鎮痛率（％）を示した。図18Ａ及び図18Ｂに示したように、300及び600mg／kgの量で投与されたアセトアミノフェンについて全部光を浴びて30分後に一番高い鎮痛率を現わした。
【００５８】
比較例６：アスピリンを用いた、酢酸誘導性ライジング試験
アスピリンを各々10、25、50、100、200及び300mg／kgの量で実施例１と同様な方法に従ってライジング反応の抑制試験を実施した。
【００５９】
図19はアスピリンの投与容量によるライジング反応数を示す。図19に示したように、アスピリンは硝酸によるライジング反応をほとんど抑制できなかった。
比較例７：アスピリンを用いた、ホルマリン誘導性痛み試験
アスピリンを各々10、25、50、100、200及び300mg／kgの量で実施例２と同様な方法に従ってホルマリンによる痛みの抑制試験を実施した。
【００６０】
図20Ａ及び20Ｂにアスピリンの投与容量によるマウスの各々第１期及び第２期に見せた痛み反応の持続時間（秒）を示した。図20Ａ及び20Ｂに示したように、アスピリンはホルマリンによる第１期の痛み反応を抑制できず、100mg／kg以上の高容量投与に限って第２期の痛み反応を抑制する。
【００６１】
比較例８：アスピリンを用いた、物質Ｐ誘導性痛み試験
アスピリンを各々120及び240mg／kgの量で実施例３と同様な方法に従って物質Ｐによる痛み抑制試験を実施した。
【００６２】
図21にアスピリンの投与容量によるマウスの痛み反応の持続時間（秒）を示した。図21に示したように、アスピリンは240mg／kgの高容量の投与に限って物質Ｐによる痛み反応を抑制する。
【００６３】
比較例９：アスピリンを用いた、グルタメート誘導性痛み試験
アスピリンを各々120及び240mg／kgの量で実施例４と同様な方法に従ってグルタメートによる痛みの抑制試験を実施した。
【００６４】
図22にアスピリンの投与容量によるマウスの痛み反応の持続時間（秒）を示した。図22に示したように、アスピリンは120及び240mg／kgの高容量投与に限ってグルタメートによる痛み反応を抑制する。
【００６５】
比較例10：アスピリンを用いた、尻尾の動き試験
アスピリンを100mg／kgの量で実施例５と同様な方法に従って尻尾の動きに対する試験を実施した。
【００６６】
図23に、100mg／kgのアスピリンが投与されたマウスに光を浴びた後、時間経過による鎮痛率（％）を示した。図23に示したように100mg／kgの量で投与されたアスピリンについて光を浴びてから30分後に一番高い鎮痛率を現わしたがその具体的な数値は微々たるものである。
【００６７】
本発明は、望ましい実施例を挙げて記述されているが、特許の請求範囲で決められる本発明の内容と範囲のなかで多様な変化と変形ができるということを、本発明の技術分野に対する通常の知識を持っているならすぐ分かるだろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】  ヒドロキシ-８,８-ジメチル-７,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピラノ[３,２-ｇ]クロメン-２-オン（化合物Ｉ-ａ）の投与容量によるライジング抑制効果を示す。
【図２Ａ】  ホルマリンが投与されたマウスについて調べられた第１期における化合物Ｉ-ａの鎮痛活性を示す。
【図２Ｂ】  ホルマリンが投与されたマウスについて調べられた第２期における化合物Ｉ-ａの鎮痛活性を示す。
【図３】  物質Ｐが投与されたマウスについて調べられた化合物Ｉ-ａの鎮痛活性を示す。
【図４】  グルタメートが投与されたマウスについて調べられた化合物Ｉ-ａの鎮痛活性を示す。
【図５Ａ】  灼熱性疼痛受容機で刺激した後、100mg／kgの化合物Ｉ-ａが投与されたマウスについて調べられた化合物Ｉ-ａの時間依存鎮痛活性を示す。
【図５Ｂ】  灼熱性疼痛受容機で刺激したマウスについて調べられた化合物Ｉ-ａの投与容依存鎮痛活性を示す。
【図６】  ３-メチル-２-ブテン酸２,２-ジメチル-８-オキソ-３,４-ジヒドロ-２Ｈ,８Ｈ-ピラノ[３,２-ｇ]クロメン-３-イルエステル（化合物Ｉ-ｂ）のライジング抑制活性を示す。
【図７Ａ】  ホルマリンが投与されたマウスについて調べられた第１期における化合物Ｉ-ｂの鎮痛活性を示す。
【図７Ｂ】  ホルマリンが投与されたマウスについて調べられた第２期における化合物Ｉ-ｂの鎮痛活性を示す。
【図８】  物質Ｐが投与されたマウスについて調べられた化合物Ｉ-ｂの鎮痛活性を示す。
【図９】  グルタメートが投与されたマウスについて調べられた化合物Ｉ-ｂの鎮痛活性を示す。
【図１０Ａ】  灼熱性疼痛受容機で刺激した後、100mg／kgの化合物Ｉ-ｂが投与されたマウスについて調べられた化合物Ｉ-ｂの時間依存鎮痛活性を示す。
【図１０Ｂ】  灼熱性疼痛受容機で刺激した後のマウスについて調べられた化合物Ｉ-ｂの投与容依存鎮痛活性を示す。
【図１１】  6,７-ジヒドロキシ８,８-ジメチル-７,８-ジヒドロ-６Ｈ-ピラノ[３,２-ｇ]クロメン-２-オン化合物Ｉ-ｃのライジング抑制活性を示す。
【図１２Ａ】  ホルマリンが投与されたマウスについて調べられた第１期における化合物Ｉ-ｃの鎮痛活性を示す。
【図１２Ｂ】  ホルマリンが投与されたマウスについて調べられた第２期における化合物Ｉ-ｃの鎮痛活性を示す。
【図１３】  グルタメートが投与されたマウスについて調べられた化合物Ｉ-ｃの鎮痛活性を示す。
【図１４】  アセトアミノフェンの投与容量によるライジング抑制効果を示す。
【図１５Ａ】  ホルマリンが投与されたマウスについて調べられた第１期におけるアセトアミノフェンの鎮痛活性を示す。
【図１５Ｂ】  ホルマリンが投与されたマウスについて調べられた第２期におけるアセトアミノフェンの鎮痛活性を示す。
【図１６】  物質Ｐが投与されたマウスについて調べられたアセトアミノフェンの鎮痛活性を示す。
【図１７】  グルタメートが投与されたマウスについて調べられたアセトアミノフェンの鎮痛活性を示す。
【図１８Ａ】  灼熱性疼痛受容機で刺激した後、300mg／kgのアセトアミノフェンが投与されたマウスについて調べられたアセトアミノフェンの時間依存鎮痛活性を示す。
【図１８Ｂ】  灼熱性疼痛受容機で刺激した後、600mg／kgのアセトアミノフェンが投与されたマウスについて調べられたアセトアミノフェンの時間依存鎮痛活性を示す。
【図１９】  アスピリンのライジング抑制活性を示す。
【図２０Ａ】  ホルマリンが投与されたマウスについて調べられた第１期におけるアスピリンの鎮痛活性を示す。
【図２０Ｂ】  ホルマリンが投与されたマウスについて調べられた第２期におけるアスピリンの鎮痛活性を示す。
【図２１】  物質Ｐが投与されたマウスについて調べられたアスピリンの鎮痛活性を示す。
【図２２】  グルタメートが投与されたマウスについて調べられたアスピリンの鎮痛活性を示す。
【図２３】  灼熱性疼痛受容機で刺激した後、100mg／kgのアスピリンが投与されたマウスについて調べられたアスピリンの時間依存鎮痛活性を示す。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１９】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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