(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）ラクトバチルス  デルブリッキ  サブスピーシズ  ブルガリカス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ  ｓｕｂｓｐ．  ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ）８７８Ｒ（受託番号  ＦＥＲＭ  ＢＰ−１２５）の菌体を含有し、且つ、（２）経口投与および非経口投与を併用することにより投与部位の腫瘍だけでなく遠隔腫瘍をも退縮させるものであること、を特徴とする抗腫瘍剤。
【請求項２】
非経口投与が腫瘍内投与であること、を特徴とする請求項１に記載の抗腫瘍剤。
【請求項３】
（１）ラクトバチルス  デルブリッキ  サブスピーシズ  ブルガリカス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ  ｓｕｂｓｐ．  ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ）８７８Ｒ（受託番号  ＦＥＲＭ  ＢＰ−１２５）の菌体を含有し、且つ、（２）３回以上の非経口投与により投与部位の腫瘍だけでなく遠隔腫瘍をも退縮させるものであること、を特徴とする抗腫瘍剤。
【請求項４】
非経口投与が腫瘍内投与であること、を特徴とする請求項３に記載の抗腫瘍剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、ラクトバチルス  デルブリッキ  サブスピーシズ  ブルガリカス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ  ｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ）８７８Ｒの菌体を有効成分として含有する免疫賦活組成物に関するものである。本発明の免疫賦活組成物は、マイトジェン活性、抗腫瘍活性およびＴ細胞増殖活性などの作用を有しており、医薬、栄養食品、特定保健用食品、その他飲食品として有用である。
【０００２】
本発明に係る組成物は、すぐれた抗腫瘍活性を示すが、経口投与と非経口投与とを併用すれば特にすぐれた作用を奏し、本組成物は、それが本来的に有している高い安全性とも相まって特にすぐれた抗腫瘍剤として、腫瘍の予防、治療に大きな貢献をなすものである。
【０００３】
【従来の技術】
乳酸菌および発酵乳の摂取は、健康および栄養上の面で様々な利点をもたらすことが報告されている（伊藤敞敏：Ｎｅｗ  Ｆｏｏｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．１２，ｐ３９（１９９１））。その中でも抗腫瘍作用は、疾病の予防および治療の面で、乳酸菌および発酵乳に最も期待される性質の１つである。しかし、この抗腫瘍作用については宿主免疫系の介在が示唆されているものの、まだ不明な点が多い（Ｃ．Ｆ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ  ｅｔ  ａｌ．：Ｊ．Ｆｏｏｄ  Ｐｒｏｔ．，Ｖｏｌ．５３，Ｎｏ．８，ｐ７０４（１９９０））。一方、近年、上記したような乳酸菌の生理活性については菌種間あるいは菌株間で大きな差異のあることが明らかにされつつあり（廣田哲二：Ｎｅｗ  Ｆｏｏｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．３２，Ｎｏ．１０，ｐ９（１９９１））、抗腫瘍作用についても、こうした点からの見直しが必要となっているのが現状である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、腫瘍その他の疾病の予防、治療に有効な免疫賦活組成物を新たに開発する目的でなされたものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
上記目的を達成するため、本発明者らは各方面からの検討を行い、免疫賦活組成物としては、有効性と同様に安全性が重要である点に着目した。そこで、免疫賦活組成物としては、化学合成品ではないこと、飲食品としても利用可能であることが好適であるとの観点にたち、広範な検討を行った。
【０００６】
そして、飲食品の製造にも広く利用されている微生物、特に乳酸菌に着目し、本発明者らは、乳酸菌の示す抗腫瘍作用について菌種間および菌株間で鋭意研究を行なったところ、ラクトバチルス  デルブリッキ  サブスピーシズ  ブルガリカス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ  ｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ）８７８Ｒ株に特に強い活性が認められ、非常に有望な抗腫瘍剤として利用できることを見い出すとともに特に有効な投与方法を発見し、すぐれた安全性も確認し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明者らは、発酵乳のスターターとして用いられる各種乳酸菌菌体について、二重移植腫瘍系（診療と新薬、Ｖｏｌ．２８，Ｎｏ．３，ｐ４４，１９９１）を指標にして検索を行った。
【０００８】
この実験系においては、ＢＲＭ（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）の抗腫瘍効果が、好中球、マクロファージ、Ｔリンパ球など多くの免疫細胞系とインターロイキン１（ＩＬ−１）、インターロイキン８（ＩＬ−８）、単球走化活性因子（ＭＣＡＦ）などのサイトカインとが関連した一連の免疫カスケード反応によって起っていることが示唆されている（海老名卓三郎ら：Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｖｏｌ５，Ｎｏ．１３，ｐ１９５１，１９９１）。そして実際には、遠隔再発腫瘍に対する増殖抑制効果を評価することができるため、これまでのＢＲＭの抗腫瘍効果の評価よりも更に実用的なものと考えられる。
【０００９】
この二重移植腫瘍系において、抗腫瘍効果を示す物質としては、これまで担子菌製剤ＰＳＫなどが見出されているが（海老名卓三郎ら：癌と化学療法、Ｖｏｌ１４，Ｎｏ．６，ｐ１８４１，１９８７）、乳酸菌についての検討は全く行われてこなかった。
【００１０】
そこで、一連の乳酸菌の抗腫瘍効果について改めて検討した結果、ラクトバチルス  デルブリッキ  サブスピーシズ  ブルガリカス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ  ｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ）の一菌株が強い抗腫瘍活性を有することを見出した。更にまた、この菌株の抗腫瘍作用は、経口投与でも有効なこと、そして、菌体自身もマイトジェン活性及びＴ細胞増殖活性を有することも併せて確認し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち本発明は、ラクトバチルス  デルブリッキ  サブスピーシズ  ブルガリカス  ８７８Ｒ株（以下、８７８Ｒないし８７８Ｒ株ということもある）を含有する免疫賦活組成物を基本的技術思想とするものである。
【００１２】
本発明に係る免疫賦活組成物に用いるラクトバチルス  デルブリッキ  サブスピーシズ  ブルガリカス  ８７８Ｒ株の菌体は、生菌および死菌のいずれであってもよく、原料菌体の取得のための培養法および菌体分離法にも制限はない。菌体としては、純粋に分離した菌体（乾燥菌体、湿潤菌体を問わない）のほか、菌体含有物（培養物、懸濁物、ヨーグルト等菌体含有飲食品その他菌体を含有するもの）、処理物（濃縮、乾燥、ペースト化、又は逆に希釈したもの、超音波および高圧破壊処理したもの等各種処理物）を広く包含するものである。
【００１３】
本発明に係る免疫賦活組成物は、８７８Ｒ株、その含有物及び／又はその処理物を有効成分とし、常用される製剤用補助剤を用いて、各種剤型に製剤化し、医薬タイプとして使用することができ、特に本発明においては、非経口投与のほか経口投与できることが確認されたので、経口投与用の医薬に製剤化することが可能となり、きわめて有用である。その際、８７８Ｒ株は、ヨーグルト等発酵食品のスターターとしても利用されるものである故、安全性については問題がない。後記する実施例からも安全性は立証されているところである。現に、マウスを用いた１０日間の急性毒性試験の結果、１０００ｍｇ／ｋｇの経口投与でも死亡例は認められなかった。
【００１４】
本発明に係る免疫賦活組成物は、医薬として投与する場合、症状、投与ルート等によっても異なるが、一般的に成人において、１日当り、静脈投与の場合は後記実施例に係る菌体０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、筋肉投与の場合は同じく０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与の場合も同じく０．５〜２０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇ／ｋｇの範囲内で投与するのがよく、経口投与と非経口投与を併用することも可能である。
【００１５】
８７８Ｒ株は、経口投与によって所期の目的を達成しうるので、本発明に係る免疫賦活組成物は、飲食品タイプとして使用することができる。そのためには、８７８Ｒ株、その含有物及び／又はその処理物を各種補助剤や他の飲食品を用いて、ドリンク、錠剤、その他各種の飲食品タイプにしたり、飲食品に直接添加したり、あるいは、これをスターターにしてヨーグルトとする等これを利用して発酵食品にする等、各種の方法を利用することができる。このように飲食品タイプとした本発明組成物は、長期間に亘って摂取することが可能であるので、腫瘍の予防、再発防止等の目的で、通常の飲食品のほか、特定保健用食品、栄養剤、健康食品等として市販に供することができる。
【００１６】
本発明において使用する菌であるラクトバチルス  デルブリッキ  サブスピーシズ  ブルガリカス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ  ｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ）８７８Ｒは、工業技術院微生物工業技術研究所（現、生命工学工業技術研究所）に微工研条寄第１２５号（ＦＥＲＭ  ＢＰ−１２５）として寄託されており、有効に使用される。なお、本寄託において寄託者が付した識別のための表示の欄には、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ  Ｎｏ．８７８−Ｒと表示されているが、本菌は分類が改正されて、現在は上記のようにＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓに分類されている（ＢＥＲＧＥＹ’Ｓ  ＭＡＮＵＡＬ  ＯＦ  Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌｕｍｅ２，ｐ１２１９−１２２０）。
【００１７】
ラクトバチルス  デルブリッキ  サブスピーシズ  ブルガリカス  ８７８Ｒの菌学的性質は、次のとおりである。
形態  ＢＬ寒天培地でよく生育し、時に長桿状を呈する桿菌で、若い生育旺盛なカルチャーでは単一層を成す。メチレンブルー染色で顆粒を呈する
コロニー  白〜明灰色の通常、表面が粗く（ｒｏｕｇｈ）１〜３ｍｍ径
生育環境  嫌気性あるいは通性嫌気性
生育温度  １５℃で生育せず、４５℃あるいは５０〜５２℃でも生育
牛乳培養  凝固：最終乳酸酸度１．６％
カタラーゼ          −
グラム染色性        ＋
糖の資化性：（ガスの発生はいずれもなし）
アミグダリン        −
セロビオース        −
フラクトース        ＋
ガラクトース        ＋
グルコース          ＋
ラクトース          ＋
マルトース          −
マンノース          −
サリシン            −
サッカロース        −
トレハロース        −
エスクリン          −
乳酸の旋光性      Ｄ(−)
【００１８】
以下に本発明の実施例を示す。
【００１９】
【実施例１】
発酵乳の製造に用いられるＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｈｅｌｖｅｔｉｃｕｓ  ８０６（以下、８０６と略す）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ  ｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ  ８７８Ｒ（以下、８７８Ｒと略す。ＦＥＲＭ  ＢＰ−１２５）、同２０３８（以下、２０３８と略す）、及びＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ  ｓｕｂｓｐ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ  １１３１（以下、１１３１と略す）の各菌体を、ＥＧ寒天培地より寒天および馬血液を除いた液体培地に接種し、３７℃の温度で２４時間培養した。培養後、集菌、洗浄（生理食塩水）し、菌体懸濁液５×１０9／ｍｌ（ｐＨ７．０滅菌リン酸緩衝液）に調製した。
【００２０】
マウスとしてＢＡＬＢ／ｃマウス（７週令、雄：（株）船橋農場）を使用し、腫瘍としてはＢＡＬＢ／ｃマウスと同系のＭｅｔｈ−Ａ線維芽肉腫細胞を皮下に接種し、固型腫瘍として使用し、上記で得た乳酸菌製剤の抗腫瘍作用について、二重移植腫瘍系（海老名卓三郎：診断と新薬、Ｖｏｌ．２８，Ｎｏ．３，ｐ４４，１９９１）を用いて検討を行った。（実施例１の以上の方法は実施例２以下でも同様に実施した。）
【００２１】
すなわち、ＢＡＬＢ／ｃマウスの右側腹皮内に１０6個、左側腹皮内に２×１０5個のＭｅｔｈ−Ａ細胞を同時に移植し、右側の大きな腫瘍（原発巣と想定）が指で触れるようになる３日目より腫瘍内に乳酸菌製剤を３日間投与することにより治療し、治療していない左側の遠隔腫瘍（転移巣と想定）の退縮を観察した。
【００２２】
抗腫瘍効果の評価は、腫瘍接種後経日的に腫瘍径を測定し、√(長径×短径)（ｍｍ）で腫瘍の大きさを表わし、２１日目の腫瘍重量（ｇ）とともに判定した。治癒率の比較にはｘ2検定を、腫瘍の大きさ並びに腫瘍重量の比較にはｔ検定を行った。得られた結果を下記表１に示す。
【００２３】
【表１】
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【００２４】
上記結果から明らかなように、４種の乳酸菌製剤をそれぞれ０．５ｍｇずつ腫瘍移植後３日目から３、４、５日目の３回右側腫瘍に投与したところ、上記に示すように右側腫瘍ではほとんどが治癒し、著明な抗腫瘍効果が認められた。一方左側腫瘍では８０６株と８７８Ｒ株に腫瘍の増殖抑制が観察された。すなわち両乳酸桿菌には免疫賦活作用があることが認められた。コントロールとしては滅菌生理食塩水を同量、３日間投与した。
【００２５】
【実施例２】
実施例１に記載した二重移植腫瘍系に更にそれぞれの乳酸菌製剤をマウス用飼料Ｆ２（（株）船橋農場）に２％ずつ配合したペレタイザー成形飼料をａｄ  ｌｉｂに与えて、その抗腫瘍効果を比較した。コントロールとしては、マウス用飼料Ｆ２そのものを与えた。得られた結果を下記表２に示す。
【００２６】
【表２】
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【００２７】
上記結果から明らかなように、８７８Ｒ株だけに左右腫瘍に対し抗腫瘍効果が認められた。以上の結果から、８７８Ｒ株が腫瘍内投与による右側腫瘍の治癒並びに左側腫瘍の増殖抑制と経口投与（飼料による）による抗腫瘍効果が認められ、最も興味深い乳酸桿菌と考えられた。
【００２８】
【実施例３】
最も抗腫瘍効果にすぐれていることが上記によって立証された８７８Ｒ株について、更に以下のような確認を行った。
【００２９】
（１）抗腫瘍効果の用量応答
二重移植腫瘍系において、８７８Ｒ製剤の用量応答（ｄｏｓｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を調査し、下記表３の結果を得た。
【００３０】
【表３】
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【００３１】
上記結果から明らかなように、８７８Ｒ製剤は、０．５ｍｇ３回投与が最も効果があり、０．０５ｍｇ３回投与でも左右腫瘍の著明な抗腫瘍効果が認められた。以上の結果は今迄調べたＢＲＭ中最も効果のある担子菌製剤ＰＳＫに比しても濃度が１００分の１でも効果があることから有望な抗腫瘍剤であることが確認されたので、次のその作用機作について解明を加えた。
【００３２】
（２）養子免疫細胞移入
二重移植腫瘍系において、８７８Ｒ製剤０．０５ｍｇの３回右側腫瘍内投与により、左側腫瘍まで治癒する機序を解析するため、８７８Ｒ株免疫脾細胞を採取し、その２×１０7個を別のマウスの腫瘍内に投与する養子免疫細胞移入（ａｄｏｐｔｉｖｅ  ｔｒａｎｓｆｅｒ）の実験を行った。すなわち、担癌１４日目のマウスの脾細胞を採取し、２×１０7細胞を３日目のＭｅｔｈ−Ａ腫瘍内にｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  Ｔ細胞の機能を抑制するｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ（ＣＹ）を２ｍｇ／マウス静脈内注射して一時間後移入するａｄｏｐｔｉｖｅ  ｔｒａｎｓｆｅｒの実験を行った。得られた結果を下記表４及び図１に示す。
【００３３】
【表４】
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【００３４】
上記結果から明らかなように、マウス６匹中５匹で完全治癒が確認された。正常マウスの脾細胞には抗腫瘍効果がないことから８７８Ｒ製剤投与により脾細胞中にＭｅｔｈ−Ａ腫瘍を殺す能力を持ったリンパ球を増加させていることが確認された。
【００３５】
（３）腫瘍組織内でのＮＣＦ及びＭＣＦの産生
８７８Ｒ株投与により二重移植腫瘍系の左右腫瘍内においてどのようなことが起っているか調べるため、８７８Ｒ製剤投与後１日目の腫瘍組織を採取し、１０％胎児牛血清加ＲＰＭＩ培地で２４時間培養し、その培養上清のＮＣＦ（好中球走化因子）並びにＭＣＦ（マクロファージ走化因子）活性を測定した。
【００３６】
すなわち、これらの走化活性は、ケモタキセル（クラボウ社製）により２４穴マイクロプレートを使って測定した。ＮＣＦ（好中球走化因子）活性には標的細胞として３％  ｐｒｏｔｅｏｓｅ  ｐｅｐｔｏｎｅ  １ｍｌを１４時間前に腹腔内接種したマウスの腹腔滲出細胞（ＰＥＣ）中の好中球を使用した。ＭＣＦ（マクロファージ走化因子）活性には標的細胞として３％  ｔｈｉｏｇｌｙｃｏｌａｔｅ  １ｍｌを３日前に腹腔内接種したマウスのＰＥＣ中のマクロファージを使用した。
【００３７】
方法は２４穴マイクロプレートの外筒に左右の腫瘍組織の培養上清を５００μｌ入れ、内筒に２×１０5個のＰＥＣを２００μｌ入れ、ＣＯ2培養器で９０分〜３時間培養した後、内筒の底にある５μｍのフィルターを介して走化してきた好中球ならびにマクロファージ数をＭａｙ−Ｇｉｅｍｓａ染色により４００〜１，０００倍油浸顕微鏡で算定した。得られた結果を下記表５に示す。
【００３８】
【表５】
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【００３９】
上記から明らかなように、８７８Ｒ製剤の右側腫瘍内投与により、右側腫瘍内にＮＣＦ活性が有意に増加しており、ＮＣＦ産生が以下の免疫カスケード反応の引き金になっていることが認められた。
【００４０】
（４）血清ＩＡＰの誘導
ＢＡＬＢ／ｃマウスに８７８Ｒ製剤を皮内注射したときに血清ＩＡＰ（免疫抑制酸性蛋白質）値をｓｉｎｇｌｅ  ｒａｄｉａｌ  ｉｍｍｕｎｏｄｉｆｆｕｓｉｏｎ（ＳＲＩＤ）法を用い、測定した。結果を図２に示す。
【００４１】
前記のように、８７８Ｒ株投与によりＮＣＦが誘導されることにより、腫瘍内に好中球が浸潤し、抗腫瘍効果が誘起されることが充分に示唆されたので、活性化好中球並びにマクロファージが産生することが知られている免疫抑制酸性蛋白質ＩＡＰの産生に関して検討した。８７８Ｒ製剤０．０５ｍｇずつ３日間皮内投与したときの血清ＩＡＰ値を調べた結果、図２に示すように一過性のＩＡＰ値の増加が認められた。
【００４２】
【作用】
上記したところから明らかなように、本発明において使用する乳酸桿菌８７８Ｒ株の抗腫瘍効果は、細菌製剤であるＢＣＧやＯＫ−４３２と同じ結果を示した。また、ＮＣＦ、ＭＣＦ誘導能の測定結果から、右側腫瘍でＮＣＦ活性の誘導が認められたが、この結果はＢＣＧと全く同じ結果であった。更に好中球とマクロファージが活性化した指標としての血清ＩＡＰの誘導も認められ、これもＢＣＧやＯＫ−４３２と同じ挙動である。
【００４３】
以上の結果をまとめると、８７８Ｒの抗腫瘍活性の詳細なメカニズムは後の研究にまかせねばならないが、現時点では一応次のように考えられる。
【００４４】
すなわち、乳酸桿菌Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ  ｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ  ８７８Ｒを原発腫瘍内に投与すると、ＮＣＦが誘導され好中球が浸潤し、更に好中球、マクロファージが活性化してＩＡＰが誘導され、右側原発腫瘍が退縮に働く。
次に活性化マクロファージと腫瘍細胞との反応によりＩＬ−１が産生され、脾臓中に抗腫瘍作用を持ったリンパ球が誘導される。このリンパ球が血流を介して左側遠隔腫瘍に達すると腫瘍細胞を認識し、遠隔腫瘍の増殖を抑制するものと考えられる。
【００４５】
更に本発明において特徴的なことは８７８Ｒ株腫瘍内投与に飼料による経口投与を加えることにより抗腫瘍効果が増強されることで、このことは担子菌製剤ＰＳＫの腫瘍内投与にＰＳＫの経口投与を併用すると切除免疫を増強することや手術前に腫瘍内投与し、手術後経口投与しておくと、再接種腫瘍の増殖を有意に抑制することと符合する。
【００４６】
すなわち、８７８Ｒ株を一度腫瘍内に投与しておくとマクロファージ・リンパ球系が記憶しており、経口投与により腸管内のマクロファージに８７８Ｒ株が取り込まれることによりマクロファージの認識記憶機構が働き、活性化し、抗腫瘍効果の増強に働くものと思われる。すなわち、８７８Ｒ株は宿主の免疫増強作用を持った抗腫瘍薬剤となることを示したもので、今後更にその作用機作の詳細な解明が期待される。
【００４７】
【発明の効果】
本発明に係る免疫賦活組成物は、ラクトバチルス  デルブリッキ  サブスピーシズ  ブルガリカスに属する菌株の中から特に抗腫瘍作用の高い菌株を選択し、これを有効成分とするものである。抗腫瘍作用は、経口的に投与された場合にも認められ、更に、菌体そのものが各種免疫賦活活性を有することも確認されているので、本免疫賦活剤は薬剤の形態で用いることはもちろん、それ以外に発酵乳などの食品の形態で生体に投与されれば、腫瘍に関する疾病の予防および治療に対して著しい効果を発揮するものである。
【００４８】
また本発明に係る免疫賦活組成物は、局所投与といった非経口投与と経口投与とを併用することにより、更にすぐれた抗腫瘍効果を奏するという卓越した特徴も有するものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ  ｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ  ８７８Ｒ菌体で免疫した脾細胞の抗腫瘍作用を示す。
【図２】同菌体の皮内投与後の血清ＩＡＰの産生を示す。
【図１】
0003995733.tif 000007
【図２】
0003995733.tif 000008