(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（1）、
【化１】
0003937275.tif 000004
（式中、Ｒはそれぞれ独立にハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素をいう）、
炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基またはトリフルオロメチル基を表し、ｎは０〜４の整数を表す）で示されるベンゾニトリル化合物をトルエン、キシレン、エチルベンゼン、テトラリン、ｎ−ヘキサン、ｎ−オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンから選ばれる１種の非極性溶媒中、アンモニアの存在下ラネー触媒を用いて水素により水素化することを特徴とする下記一般式（２）
【化２】
0003937275.tif 000005
（式中、Ｒ、ｎは前記に同じ）で示されるトリフルオロメチルベンジルアミン類の製造方法。
【請求項２】
ラネー触媒が、ラネーニッケルまたはラネーコバルトである請求項1に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬・農薬分野において有用なトリフルオロメチル基を有する芳香族一級アミンの新規な製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来、ニトリル化合物の水素化反応により、一級アミンを得る方法は数多く報告されている。また、フッ素含有芳香族ニトリル化合物からフッ素含有芳香族の一級アミンを得る方法も、同様に多く提案されている。しかしながら、従来知られている方法において、トリフルオロメチル基を有するニトリル化合物の水素化反応により一級アミンを得ることを試みた場合には著しく選択率が低下し、その後の蒸留等による精製工程が非常に煩雑となり、工業的に実施するのが困難であった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
このように、従来技術の応用により、トリフルオロメチル基を有する芳香族ニトリル化合物からトリフルオロメチル基を有する芳香族一級アミンを得る製造方法には、解決すべき課題があり、工業的に有利なトリフルオロメチル基を有する芳香族一級アミンの製造方法はいまだ確立されていないのが現状である。本発明はかかる状況に鑑みてなされたものであって、トリフルオロメチル基を有する芳香族一級アミンを簡便にかつ安価に製造できる方法を提供することを課題とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは前記課題を解決するため鋭意検討した結果、反応溶媒に非極性溶媒を使用し、ラネーニッケルまたはラネーコバルトを使用しアンモニアの存在下にニトリル基の水素化反応を行うことにより、非常に高い収率で一級アミンが得られることを見いだし本発明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明は下記一般式（1）、
【０００６】
【化３】
0003937275.tif 000002
【０００７】
（式中、Ｒはそれぞれ独立にハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素をいう）、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基またはトリフルオロメチル基を表し、ｎは０〜４の整数を表す）で示されるベンゾニトリル化合物をトルエン、キシレン、エチルベンゼン、テトラリン、ｎ−ヘキサン、ｎ−オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンから選ばれる１種の非極性溶媒中、アンモニアの存在下ラネー触媒を用いて水素により水素化することを特徴とする下記一般式（２）
【０００８】
【化４】
0003937275.tif 000003
【０００９】
（式中、Ｒ、ｎは前記に同じ）で示されるトリフルオロメチルベンジルアミン類の製造方法である。
【００１０】
請求項２記載の発明は水素化反応において、ラネーニッケルまたはラネーコバルトを用いる上記の製造方法である。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明に使用する一般式（１）で表されるベンゾニトリル化合物は、少なくとも一つのトリフルオロメチル基を有するベンゾニトリルである。このベンゾニトリルはさらに本発明に係る水素化反応の条件で不活性な置換基を有していてもよい。そのような置換基としてはハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素をいう）、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、アミノ基、ヒドロキシ基またはトリフルオロメチル基を例示することができる。このようなベンゾニトリル化合物としては、具体的には例えば、２−トリフルオロメチルベンゾニトリル、３−トリフルオロメチルベンゾニトリル、４−トリフルオロメチルベンゾニトリル、２−ブロモ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル、２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル、４−ヨード−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル、４−ヨード−３−トリフルオロメチルベンゾニトリル、２−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル、３−メトキシ−４−トリフルオロメチルベンゾニトリル、４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル、４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンゾニトリル、２−アミノ−３−トリフルオロメチルベンゾニトリル、２−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル、２−アミノ−６−トリフルオロメチルベンゾニトリル、３−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル、４−アミノ−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル、４−アミノ−３−トリフルオロメチルベンゾニトリル、２，３−ビストリフルオロメチルベンゾニトリル、２，４−ビストリフルオロメチルベンゾニトリル、２，５−ビストリフルオロメチルベンゾニトリル、２，６−ビストリフルオロメチルベンゾニトリル、３，４−ビストリフルオロメチルベンゾニトリル、３，５−ビストリフルオロメチルベンゾニトリル、２，３，６−トリストリフルオロメチルベンゾニトリル、２，４，６−トリストリフルオロメチルベンゾニトリル、２，３，４，６−テトラキストリフルオロメチルベンゾニトリル、２ーアミノ−４，６−ビストリフルオロメチルベンゾニトリル、４−アミノ−３，５−ビストリフルオロメチルベンゾニトリル、４−クロロ−３，５−ビストリフルオロメチルベンゾニトリルなどが挙げられる。
【００１２】
これらのトリフルオロメチル基を有するベンゾニトリル化合物は種々の方法によって製造することが可能である。例えば、２−トリフルオロメチルベンゾニトリルは２−トリクロロメチルベンゾニトリルを三フッ化アンチモンでフッ素化して得られ、４−トリフルオロメチルベンゾニトリルは４−トリフルオロメチルアニリンジアゾニウム塩とＫ3［Ｃｕ（ＣＮ）4］と加熱することで得ることができる。
【００１３】
本発明の方法においては触媒としてラネーニッケルまたはラネーコバルトを使用する。ラネー触媒とは、多孔質のスポンジ状金属触媒を意味し、定法に従い調製することができるが、市販されているものを使用してもよい。市販のラネー触媒としては、例えば、ラネーニッケルのＮＤＴ−９０（川研ファインケミカル（株））、ラネーコバルトのＯＦＴ−５５（川研ファインケミカル（株））等が挙げられる。触媒の調製方法は、例えば、成書（久保松照夫、小松信一郎、”ラネー触媒”、共立出版（１９７１））に詳しく記載されており、それに従って調製したものが本発明の方法に使用できる。ラネーニッケルの場合、ニッケル（通常含有量４０〜５０ｗｔ％）とアルミニウム、場合によってはマンガン、クロム、モリブデンなどの金属を添加され合金を苛性ソーダ水溶液で展開しアルミニウムを溶出させて調製される。展開の条件は−２０℃〜＋１２０℃程度で、苛性ソーダ／ニッケル−アルミニウム合金の重量比は１／１〜１．５／１、処理時間は５０分から１２時間程度の範囲であり、これらの条件を適宜組み合わせることができる。
【００１４】
ラネーコバルトの場合、コバルト（通常含有量４０〜５０ｗｔ％）とアルミニウム、場合によってはマンガン、クロム、モリブデンなどの金属を添加され合金を苛性ソーダ水溶液で展開しアルミニウムを溶出させて調製される。展開の条件は−２０℃〜＋１２０℃程度で、苛性ソーダ／ニッケル−アルミニウム合金の重量比は１／１〜１．５／１、処理時間は５０分から１２時間程度の範囲であり、これらの条件を適宜組み合わせることができる。
【００１５】
触媒は反応基質１００重量部に対し１〜２００重量部を使用し、５〜５０重量部を使用するのが好ましい。１重量部未満では反応が十分に進行せず、２００重量部を超えるのは触媒が無駄になり好ましくない。
【００１６】
本発明の水素化反応はトルエン、キシレン、エチルベンゼン、テトラリン、ｎ−ヘキサン、ｎ−オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンから選ばれる１種の非極性溶媒を用いる。溶媒の使用量に制限はないが、トリフルオロメチルベンゾニトリル１重量部に対し０．１〜２０重量部程度を用いるのが反応操作上からは好ましい。この範囲外であっても反応の点からは問題はない。
【００１７】
一般的にニトリルの水素化反応溶媒としては、メタノール等の極性溶媒が使用されている。ニトリルの水素化反応においては副生する二級アミンを抑制する目的でアンモニアが添加されることが多く、これらの極性溶媒はアンモニアの溶解度が高いので仕込み時の作業性がよいことから使用される。しかしながら、本発明のトリフルオロメチル基を有するベンゾニトリル化合物では、アルコール等の極性溶媒は原料のトリフルオロメチルベンゾニトリル類への付加反応を起こし、例えばメタノールの場合メトキシイミンが生成するので収率の著しい低下を引き起こす。さらに、溶媒が付加した化合物は、その後の単離操作における蒸留時の加熱等により、二量化または三量化が進行することがあり、目的物を得るのに非常に大きな労力を要することがある。それに対して、溶媒としてトルエン等の非極性溶媒を用いると、溶媒の原料への付加反応は起こらず、高い収率で目的物を得ることが可能である。
【００１８】
本発明の製造方法は水素による加圧下において行うが、５〜２５０kg/cm2が好ましく、１０〜１００kg／cm2がより好ましい。反応圧が５kg/cm2未満では反応に長時間を要し、また、２５０kg/cm2を越えるのは反応の点からは問題はないが、装置の強度、反応操作、加圧操作の点で好ましくない。
【００１９】
本発明の製造方法は−２０〜２５０℃で行い、常温〜１５０℃で行うのが好ましい。ここで常温とは特に加熱または冷却をしない場合の温度をいう。−２０℃未満では反応時間に長時間を要し、また、２５０℃を越えると副生成物が増加し目的生成物の収率が低下するので好ましくない。
【００２０】
本発明の方法において、アンモニアの添加量は原料のトリフルオロメチルベンゾニトリル１００重量部に対し１〜３０重量部が好ましい。アンモニアは通常液体を使用するがガスで導入しても構わない。また、反応系に塩基性物質を添加することもできる。塩基性物質としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、酸化物、炭酸塩などが使用できる。具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどが挙げられる。塩基性物質は任意の濃度に調製した水溶液として反応系に添加することもできる。
【００２１】
本発明の方法は、バッチ式、流通式のいずれでも行うことができる。バッチ式において行う場合、ステンレス製、ガラス製またはガラスライニングなどの耐食性の耐圧容器に所定量の一般式（１）で表されるベンゾニトリル化合物、触媒、溶媒を仕込み、反応器内を不活性ガスで置換し、所定量のアンモニアを添加する。その後水素を所定の圧力まで加圧導入した後、攪拌を開始するとともに反応器を加熱して所定の温度に保つことで反応を行う。
【００２２】
反応の経過にともない水素の吸収が起こり反応器内の圧力が低下するが、水素を常時または断続的に導入し反応器の圧力を一定に保つこともできる。水素の吸収が収まったのを確認した後、反応器を冷却し、内容物を取り出し、それを濾過して有機物と触媒とに分離する。
【００２３】
このようにして得られた反応生成物は、定法に従い、水洗浄、乾燥、蒸留などの処理を施し高純度のトリフルオロメチルベンジルアミン類とすることができる。
【００２４】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、実施態様はこれらに限られない。
【００２５】
［製造例１］  展開ニッケル（ラネーニッケル）触媒の製造方法
ニッケルとアルミニウムよりなる合金（ニッケル５０重量％）粉末３０ｇを２０％水酸化ナトリウム水溶液２３０ｇに仕込み、６０〜６５℃で１時間処理し、その後洗浄水のｐＨが９〜１０になるまで数回水洗し展開ニッケル触媒を得た。
【００２６】
［製造例２］  展開コバルト（ラネーコバルト）触媒の製造方法
コバルトとアルミニウムよりなる合金（ニッケル５０重量％）粉末３０ｇを２０％水酸化ナトリウム水溶液２３０ｇに仕込み、６０〜６５℃で１時間処理し、その後洗浄水のｐＨが９〜１０になるまで数回水洗し展開コバルト触媒を得た。
【００２７】
［実施例１］
500mlの電磁攪拌式オートクレープに3，5−ビストリフルオロメチルベンゾニトリル60g、製造例２で作成した展開コバルト触媒6g、トルエン262gを仕込み密閉し、窒素置換後に液体アンモニアを10g導入した。その後、水素を40kg／cm2まで加圧導入した後に、反応温度100℃で、1時間反応を行った。反応終了後、反応器を冷却し、取り出した反応液を濾過し、触媒を分離後得られた有機物をガスクロマトグラフィーで分析したところ２，６−ビストリフルオロメチルべンジルアミンの収率は98．1％であった。
【００２８】
［実施例２］
500mlの電磁攪拌式オートクレープに3，5−ビストリフルオロメチルベンゾニトリル60g、製造例１で作成した展開ニッケル触媒6g、トルエン262gを仕込み密閉し、窒素置換後に液体アンモニアを10g導入した。その後、水素を40kg／cm2まで加圧導入した後に、反応温度100℃で、1時間反応を行った。反応終了後、反応器を冷却し、取り出した反応液を濾過し、触媒を分離後得られた有機物をガスクロマトグラフィーで分析したところ２，６−ビストリフルオロメチルベンジルアミンの収率は95．6％であった。
【００２９】
［比較例１］
500mlの電磁攪拌式オートクレーブに3，5−ビストリフルオロメチルベンゾニトリル60g、製造例２で作成した展開コバルト触媒6g、メタノール262gを仕込み密閉し、窒素置換後に液体アンモニアを10g導入した。その後、水素を40kg／cm2まで加圧導入した後に、反応温度100℃で、1時間反応を行った。反応終了後、反応器を冷却し、取り出した反応液を濾過し、触媒を分離後得られた有機物をガスクロマトグラフィーで分析したところ２，６−ビストリフルオロメチルベンジルアミンの収率は78．8％であった。収率の低下を引き起こしている副生物としてはメタノールが付加したメトキシイミン体が認められた。
【００３０】
【発明の効果】
本発明のトリフルオロメチルベンジルアミン類の製造方法は非常に高い収率で目的化合物が得られるという効果を奏する。