(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0003950018.tif 000124
〔式中、
Ｒaは、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖を表し、
Ｘは、Ｗ1、−Ｃ（Ｗ1）−Ｗ2−、−Ｗ2−Ｃ（Ｗ1）−、−Ｗ2−Ｒa−（ここで、Ｒaは、前記と同義である）、および−ＣＨ（ＯＲ1）−から選択される基を表し、ここで：
Ｗ1は、酸素原子、硫黄原子、または式−ＮＲ2−（ここで、Ｒ2は、水素原子、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、該アルキル部分は、直鎖状または分岐鎖状である）、および直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アシルから選択される基を表す）の基を表し、
Ｗ2は、Ｗ1に対し定義された基を表し、
Ｒ1は、水素原子および直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基から選択される基を表し、
このときＹは、アリール基を表すか、
あるいは
Ｘは、単結合および−Ｃ（Ｗ1）−（ここで、Ｗ1は、前記と同義である）から選択される基を表し、
このときＹは、下記式：
【化２】
0003950018.tif 000125
（式中、
Ｒｂは、炭素、窒素および酸素から選択される２または３個の原子を含み、および／または場合によりカルボニル基を含む、飽和または不飽和直鎖を表し、
Ａは、場合によりオキソおよび直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される１個以上の基により置換され、
Ｂは、場合によりハロゲン原子ならびに基：シアノ、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖状または分岐鎖状のトリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される１個以上の基により置換されている）の縮合二環式の基を表す〕
の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、または薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのそれらの付加塩であって、ただし下記化合物：
２−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル−１−フェニルエタノール、
３−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルプロピル−３，４，５−トリメトキシベンゾアート、および
２−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルエチル−３，４，５−トリメトキシベンゾアートは、本発明の化合物に含まれず、
そして
「アリール基」は、場合によりハロゲン原子ならびに基：シアノ、ヒドロキシ、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、直鎖状または分岐鎖状のトリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アシル、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミドオキシムから選択される、それぞれ他と独立に、１個の、または２個以上の同一もしくは異なる基により置換されている、６個の炭素原子を含む、単環式芳香族系を意味すると理解され、
「異性体」は、光学異性体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体を含むと理解される、化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、または薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項２】
Ｒaが、直鎖状の（Ｃ2−Ｃ5）アルキレン鎖を表すことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの異性体、または薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項３】
Ｒ2が、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、または直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アシル基を表すことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの異性体、または薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項４】
式（ＩＡ）：
【化３】
0003950018.tif 000126
〔式中、
Ｒaは、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖を表し、
Ｘは、Ｗ1、−Ｃ（Ｗ1）−Ｗ2−、−Ｗ2−Ｃ（Ｗ1）−、−Ｗ2−Ｒa−（ここで、Ｒaは、前記と同義である）、および−ＣＨ（ＯＲ1）−から選択される基を表し、ここで：
Ｗ1は、酸素原子、硫黄原子、または式−ＮＲ2−（ここで、Ｒ2は、水素原子、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、該アルキル部分は、直鎖状または分岐鎖状である）、および直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アシルから選択される基を表す）の基を表し、
Ｗ2は、Ｗ1に対し定義された基を表し、
Ｒ1は、水素原子および直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基から選択される基を表し、
Ｙ1は、アリール基を表す〕
の化合物を表すことを特徴とする請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、または薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項５】
Ｘが、酸素原子、ならびに基：−Ｃ（Ｗ1）−Ｗ2−、−Ｗ2−Ｃ（Ｗ1）−および−Ｎ（Ｒ2）−（ここで、Ｗ1は、酸素原子を表し、Ｗ2は、酸素原子または基−Ｎ（Ｒ2）−を表し、そしてＲ2は、水素原子、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、該アルキル部分は、直鎖状または分岐鎖状である）、および直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アシルから選択される基を表す）から選択される基を表すことを特徴とする、請求項４記載の式（Ｉ）の化合物、それらの異性体または薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項６】
Ｙ1が、場合によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖状または分岐鎖状のトリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシから選択される、１〜３個の基により置換されているフェニル基、を表すことを特徴とする、請求項４記載の式（Ｉ）の化合物、それらの異性体または薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項７】
式（ＩＢ）：
【化４】
0003950018.tif 000127
〔式中、
Ｒaは、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖を表し、
Ｘは、単結合および−Ｃ（Ｗ1）−（ここで、Ｗ1は、式（Ｉ）と同義である）から選択される基を表し、
Ｙ2は、下記式：
【化５】
0003950018.tif 000128
（式中、
Ｒｂ、ＡおよびＢは、式（Ｉ）と同義である）の基を表す〕
の化合物を表すことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、または薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項８】
Ｙ2が、下記式：
【化６】
0003950018.tif 000129
（式中、
Ｒｂは、炭素、窒素および酸素から選択される２または３個の原子を含み、および／または場合によりカルボニル基を含む、飽和または不飽和直鎖を表す）
の基を表すことを特徴とする、請求項７記載の式（Ｉ）の化合物、それらの異性体または薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項９】
Ｙ2が、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル、１Ｈ−インドール−１−イル、１Ｈ−インダゾール−１−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノール−１−イル、および２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イルから選択される基を表すことを特徴とする、請求項７記載の式（Ｉ）の化合物、それらの異性体、または薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項１０】
Ｘが、単結合を表すことを特徴とする、請求項７記載の式（Ｉ）の化合物、それらの異性体、または薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項１１】
２−〔４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン、
２−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン、
Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミン、
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）アミン三塩酸塩、
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）アミン、
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）アミン、
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）アミン、
２−〔４−（３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン、
２−〔４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン、
２−〔４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン、
２−〔４−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン、
２−〔４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン、
３−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）ベンゾニトリル、
３−メトキシ−４−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）ベンゾニトリル、
２−〔４−（２，３，４−トリメトキシフェノキシ）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン、である請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、または薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項１２】
４−〔（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）アミノ〕ベンゾニトリル、
４−（３−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルプロポキシ）ベンゾニトリル、
４−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）ベンゾニトリル、
４−（２−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルエトキシ）ベンゾニトリル、である請求項１記載の記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、または薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのそれらの付加塩。
【請求項１３】
Ｘが単結合であり、Ｙが１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イルまたは１Ｈ−インダゾール−１−イルであるか、あるいはＸが酸素原子であり、Ｙがシアノにより置換されているフェニルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、または薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのそれらの付加塩から選択される少なくとも１種を活性成分として単独、または不活性、非毒性の薬学的に許容し得る賦形剤もしくは担体の１種以上と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１４】
Ｈ３タイプの中枢ヒスタミンレセプターの拮抗薬としての使用のための、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
大脳老化および神経変性疾患に関連する認識不全の処置、ならびに感情障害、痙攣発作、注意力欠乏多動症候群、肥満症および痛みの処置における医薬としての使用のための、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１６】
アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、ならびに血管または他に由来する前頭および大脳皮質下痴呆に関連する認識不全の処置における医薬として使用のための、請求項１３記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規なオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン化合物、それらの製造方法、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、Ｈ３タイプの中枢ヒスタミンレセプターとのその特異的な相互作用のために、薬学の見地から特に有用であり、大脳老化、感情障害（mood disorders）、摂食行動および覚醒と睡眠の様式に関連する神経病理、および注意力欠乏多動症候群の治療に用いられることができる。
【０００３】
増大した平均余命による人口の老齢化は、老化に関連する神経病理、および特にアルツハイマー病の罹病率の顕著な増大をもたらした。大脳老化および特に老化に関連する神経病理の基本的な診断の指標は、記憶および認識機能の欠損であり、それは痴呆に導いてもよい。
【０００４】
中枢神経システムのレベルにおいて、最近の神経薬理学の研究は、中枢ヒスタミン作動システムを介して、ヒスタミンが生理的または生理病理学的状況において神経伝達物質または神経調節物質の役割を演じることを示している（Annu. Rev. Neurosci., 1986, 9, 209-254; Physiol. Rev., 1991, 71, 1-51）。それ故に、ヒスタミンは、体温調節、神経内分泌調節、サーカディアンリズム、カタレプシー状態、自動運動性、攻撃性、摂食行動、学習および記憶、ならびにシナプスの可塑性のような、種々な生理的および行動的過程に含まれることが示されている（Hass et al., histaminergic neurones: morphology and function, Boca Roton, FL: CRC Press, 1991, pp. 196-208; Prog. Neurobiology, 2001, 63, 637-672）。
【０００５】
３個のヒスタミンレセプターサブタイプ（Ｈ１、Ｈ２およびＨ３）について、Ｈ３タイプレセプターが、ヒスタミンの放出を制御するシナプス前部の自己レセプターであることが、最初に示された（Nature, 1987, 327, 117-123）。その活性化は、負のフィードバックメカニズムによりヒスタミンの放出と合成を阻害する（Neuroscience, 1987, 23, 149-157）。ノルアドレナリン、セロトニン、ドーパミン、ＧＡＢＡ、アセチルコリンおよびグルタミン酸のような、いくつかの神経ペプチド、および多くの神経伝達物質の放出を調節することができる、シナプス前部のヘテロレセプターの存在が、次いで示された（TiPS, 1998, 19, 177-183）。動物で実施された研究は、Ｈ３拮抗薬によるＨ３タイプレセプターの阻害を介して、ヒスタミンの内因性の過剰シナプスレベルでの増大は、覚醒状態、学習と記憶過程を促進し、摂食を制御し、および痙攣発作と戦うことを可能にする（Prog. Neurobiol., 2000, 63, 637-672; Neurosci. Biobehav. Rev., 2000, 24,107-113）。結果として、Ｈ３拮抗薬の可能な治療上の適用は、大脳老化ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病、および血管または他の発端の前頭または大脳皮質下痴呆のような神経変性疾患に関連する認識不全の治療、ならびに感情障害、痙攣発作、注意力欠乏多動症候群、肥満症および痛みの治療である。
【０００６】
ＪＰ５２０１２１８８、ＷＯ９４／０６７９４およびＵＳ３３８８１２８のようないくつかの特許出願または特許明細書は、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン構造を含む化合物を記載している。そのような化合物は、それらの血管拡張活性または低血圧症、脳虚血、精神病もしくは痙攣の治療でのそれらの使用について請求されている。それらの文書は、これらの化合物についてのＨ３中枢ヒスタミンレセプター拮抗薬活性（これは、本出願人により請求された化合物の新規な特性である）を示唆も記載もしていない。
【０００７】
更に詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化３６】
0003950018.tif 000002
【０００９】
〔式中、
Ｒaは、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖を表し、
Ｘは、Ｗ1、−Ｃ（Ｗ1）−Ｗ2−、−Ｗ2−Ｃ（Ｗ1）−、−Ｗ2−Ｃ（Ｗ1）Ｗ2−、−Ｗ2−Ｒa−（ここで、Ｒaは、前記と同義である）、および−ＣＨ（ＯＲ1）−から選択される基を表し、ここで：
Ｗ1は、酸素原子、硫黄原子、または式−ＮＲ2−（ここで、Ｒ2は、水素原子、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、該アルキル部分は、直鎖状または分岐鎖状である）、および直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アシルから選択される基を表す）の基を表し、
Ｗ2は、Ｗ1に対し定義された基を表し、
Ｒ1は、水素原子および直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基から選択される基を表し、
このときＹは、アリールまたはヘテロアリール基を表すか、
あるいは
Ｘは、単結合、−Ｃ（Ｗ1）−、−Ｗ2−Ｃ（Ｗ1）−、−Ｗ2−Ｒa−および−ＣＨ（ＯＲ1）−（ここで、Ｗ1、Ｗ2、ＲaおよびＲ1は、前記と同義である）から選択される基を表し、
このときＹは、下記式：
【００１０】
【化３７】
0003950018.tif 000003
【００１１】
（式中、
Ａは、不飽和または部分的に飽和され、場合により酸素、窒素および硫黄から選択される第二のヘテロ原子を含み、場合によりオキソおよび直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される一個以上の基により置換されている、４〜７の環員を含む窒素含有複素環を表し、
Ｂは、場合によりハロゲン原子ならびに基：ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖状または分岐鎖状のトリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アシル、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ、カルボキシ、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−カルボニル、スルファニル、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルファニル、およびアミノ（場合により直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリールおよびアリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、該アルキル部分は、直鎖状または分岐鎖状である）から選択される、１個の、または２個の同一もしくは異なる基により置換されている）；から選択される１個以上の基により置換されているフェニル環を表す）の縮合二環式の基を表す〕
の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容し得る酸または塩基とのそれらの付加塩に関するが、
ただし下記化合物：
２−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル−１−フェニルエタノール、
３−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルプロピル−３，４，５−トリメトキシベンゾアート、および
２−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルエチル−３，４，５−トリメトキシベンゾアートは、本発明の化合物に含まれない。
【００１２】
「アリール基」は、場合によりハロゲン原子ならびに基：ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アリールオキシ、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（ここで、該アルコキシ部分は、直鎖状または分岐鎖状である）、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、直鎖状または分岐鎖状のトリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、カルボキシ、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−カルボニル、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アシル、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ、スルファニル、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルファニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミドオキシムおよびアミノ（場合により直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、該アルキル部分は、直鎖状または分岐鎖状である）、および直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アシルから選択される、それぞれ他と独立に、１個の、または２個の同一もしくは異なる基により置換されている）；から選択される、それぞれ他と独立に、１個の、または２個以上の同一もしくは異なる基により置換されている、５〜１０の炭素原子を含む、単環または二環式芳香族系を意味すると理解される。
【００１３】
「ヘテロアリール基」は、５〜１２の環員を含み、該環系に酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される、それぞれ他と独立に、同一または異なる１〜３個のヘテロ原子を含む、単環または二環式芳香族系を意味し、該系のそれぞれは、場合によりアリール基の場合に上記に記載された置換基のリストから選択される、それぞれ他と独立に、１個の、または２個以上の同一もしくは異なる基により置換されていると理解される。
【００１４】
「異性体」は、光学異性体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体を含むと理解される。
【００１５】
アリール基の範囲内で、例として、基：フェニル、ナフチルおよびベンゾシクロブチルに言及されてよい。
【００１６】
ヘテロアリール基の範囲内で、例として、基：フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリル、イソキノリルなどに言及されてよい。
【００１７】
薬学的に許容し得る酸の範囲内で、非限定的な例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸などに言及されてよい。
【００１８】
薬学的に許容し得る塩基の範囲内で、非限定的な例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミンなどに言及されてよい。
【００１９】
本発明の好適な化合物は、Ｒaが、直鎖状の（Ｃ2−Ｃ5）アルキレン鎖を表す式（Ｉ）の化合物である。
【００２０】
本発明による好適なＲ2置換基は、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基および直鎖状もしくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アシル基である。
【００２１】
本発明の有利な変法により、好適な化合物は、式（ＩＡ）：
【００２２】
【化３８】
0003950018.tif 000004
【００２３】
〔式中、
Ｒaは、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖を表し、
Ｘは、Ｗ1、−Ｃ（Ｗ1）−Ｗ2−、−Ｗ2−Ｃ（Ｗ1）−、−Ｗ2−Ｃ（Ｗ1）Ｗ2−、−Ｗ2−Ｒa−（ここで、Ｒaは、前記と同義である）、および−ＣＨ（ＯＲ1）−から選択される基を表し、ここで：
Ｗ1は、酸素原子、硫黄原子、または式−ＮＲ2−（ここで、Ｒ2は、水素原子、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここで、該アルキル部分は、直鎖状または分岐鎖状である）、および直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アシルから選択される基を表す）の基を表し、
Ｗ2は、Ｗ1に対し定義された基を表し、
Ｒ1は、水素原子および直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基から選択される基を表し、
Ｙ1は、アリールまたはヘテロアリール基を表す〕の化合物である。
【００２４】
式（ＩＡ）の化合物において、本発明により好適なＸ置換基は、酸素原子、ならびに基：−Ｃ（Ｗ1）−Ｗ2−、−Ｗ2−Ｃ（Ｗ1）−および−Ｎ（Ｒ2）−（ここで、Ｗ1は、酸素原子を表し、Ｗ2は、酸素原子または基−Ｎ（Ｒ2）−を表し、そしてＲ2は、式（ＩＡ）と同義である）から選択される基である。
【００２５】
本発明による好適なＹ1置換基は、場合によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アリールオキシ、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（ここで、該アルコキシ部分は、直鎖状または分岐鎖状である）、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖状または分岐鎖状のトリハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシから選択される、１〜３個の基により置換されているフェニル基である。
【００２６】
本発明の第二の有利な変法により、好適な化合物は、式（ＩＢ）：
【００２７】
【化３９】
0003950018.tif 000005
【００２８】
〔式中、
Ｒaは、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖を表し、
Ｘは、単結合、−Ｃ（Ｗ1）−、−Ｗ2−Ｃ（Ｗ1）−、−Ｗ2−Ｒa−および−ＣＨ（ＯＲ1）−（ここで、Ｗ1、Ｗ2、ＲaおよびＲ1は、式（Ｉ）と同義である）から選択される基を表し、
Ｙ2は、下記式：
【００２９】
【化４０】
0003950018.tif 000006
【００３０】
（式中、
ＡおよびＢは、式（Ｉ）と同義である）の基を表す〕の化合物である。
【００３１】
好適なＹ2基は、下記式：
【００３２】
【化４１】
0003950018.tif 000007
【００３３】
（式中、
Ｒｂは、炭素、窒素および酸素から選択される２または３個の原子を含み、および／または場合によりカルボニル基を含む、飽和または不飽和直鎖を表す）の基である。
【００３４】
更に詳細には、本発明の好適なＹ2基は、基：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル、１Ｈ−インドール−１−イル、１Ｈ−インダゾール−１−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−キノロン−１−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−イルおよび２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イルである。
【００３５】
式（ＩＢ）の化合物において、本発明による好適なＸ基は、単結合を意味するものである。
【００３６】
鏡像異性体αとβは、ラセミ混合物に対応する光学異性体を意味すると理解される。
【００３７】
本発明の好適な化合物は：
２−〔４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン、
２−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン、
２−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン、鏡像異性体α、
２−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン、鏡像異性体β
Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミン、
Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミン、鏡像異性体α、
Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミン、鏡像異性体β、
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）アミン三塩酸塩、
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）アミン、
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）アミン、
Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）アミン、
２−〔４−（３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン、
２−〔４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン、
２−〔４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン、
２−〔４−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン、
２−〔４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン、鏡像異性体α、
２−〔４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン、鏡像異性体β、
３−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）ベンゾニトリル、
３−メトキシ−４−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）ベンゾニトリル、
２−〔４−（２，３，４−トリメトキシフェノキシ）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジンである。
【００３８】
好ましくは、本発明の好適な化合物は：
４−〔（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）アミノ〕ベンゾニトリル、
４−（３−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルプロポキシ）ベンゾニトリル、
４−（３−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルプロポキシ）ベンゾニトリル、鏡像異性体α、
４−（３−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルプロポキシ）ベンゾニトリル、鏡像異性体β、
４−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）ベンゾニトリル、
４−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）ベンゾニトリル、鏡像異性体α、
４−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）ベンゾニトリル、鏡像異性体β、
４−（２−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルエトキシ）ベンゾニトリルである。
【００３９】
好適な化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容し得る酸または塩基とのそれらの付加塩は、本発明の必須の部分を構成する。
【００４０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法にも関し、出発物質として、式（II）：
【００４１】
【化４２】
0003950018.tif 000008
【００４２】
の化合物を用い、式（II）の化合物を塩基性条件下で：
式（III）：
【００４３】
【化４３】
0003950018.tif 000009
【００４４】
（式中、
Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、ＲaおよびＷ1は、式（Ｉ）と同義であり、そしてＧ1は、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）の化合物と反応させて、式（IV）：
【００４５】
【化４４】
0003950018.tif 000010
【００４６】
（式中、
Ｒa、Ｗ1およびＧ1は、前記と同義である）の化合物を得、式（IV）の化合物を加水分解し、次いで１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩と第三級アミンの存在下に、式（Ｖ）：
【００４７】
【化４５】
0003950018.tif 000011
【００４８】
（式中、
Ｙ1は、アリールまたはヘテロアリール基を表し、そしてＷ2は、式（Ｉ）と同義である）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ａ）：
【００４９】
【化４６】
0003950018.tif 000012
【００５０】
（式中、
Ｒa、Ｗ1、Ｗ2およびＹ1は、前記と同義である）の化合物を得、
Ｗ1が酸素原子を表し、そしてＲaが特定の意味Ｒ′aを有し、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ5）アルキレン鎖を表す特定の場合において、式（Ｉ／ａ）の化合物を、有機合成で用いられる慣用の還元剤の作用により選択的に還元してよく、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｂ）：
【００５１】
【化４７】
0003950018.tif 000013
【００５２】
（式中、
Ｒ′aは、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ5）アルキレン鎖を表し、そしてＷ2およびＹ1は、前記と同義である）の化合物を得るか、
あるいは、前記式（II）の化合物を塩基性条件下で、式（VI）：
【００５３】
【化４８】
0003950018.tif 000014
【００５４】
（式中、
Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、そしてＲa1は、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ5）アルキレン鎖または単結合を表す）の化合物と反応させて、式（VII）：
【００５５】
【化４９】
0003950018.tif 000015
【００５６】
（式中、
Ｒa1は、前記と同義である）の化合物を得、式（VII）の化合物のシアノ官能基を慣用の条件に従い、第一級アミンへ還元し、次いで化合物をエタノール中で、式（VIII）：
【００５７】
【化５０】
0003950018.tif 000016
【００５８】
（式中、
Ｙ1は、前記と同義であり、そしてＷ3は、酸素原子または硫黄原子を表す）の化合物と処理して：式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｃ）：
【００５９】
【化５１】
0003950018.tif 000017
【００６０】
（式中、
Ｒa、Ｙ1およびＷ3は、前記と同義である）の化合物を得るか、
または、前記第一級アミンをカップリング条件下に、式（IX）：
【００６１】
【化５２】
0003950018.tif 000018
【００６２】
（式中、
ＹおよびＷ1は、式（Ｉ）と同義であり、そしてＲa1は、前記と同義である）の化合物と処理し：
Ｒa1が単結合を表す場合に、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｄ）：
【００６３】
【化５３】
0003950018.tif 000019
【００６４】
（式中、
Ｒa、Ｗ1およびＹは、前記と同義である）の化合物を得、式（Ｉ／ｄ）の化合物を水素化ナトリウムの存在下に、式（Ｘ）：
【００６５】
【化５４】
0003950018.tif 000020
【００６６】
（式中、
Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、そしてＲ′2は、水素原子の定義を除いて式（Ｉ）のＲ2と同義である）の化合物と処理し、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｅ）：
【００６７】
【化５５】
0003950018.tif 000021
【００６８】
（式中、
Ｒa、Ｒ′2、Ｗ1およびＹは、前記と同義である）の化合物を得るか、
または、Ｒa1が直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ5）アルキレン鎖を表す場合に、式（XI）：
【００６９】
【化５６】
0003950018.tif 000022
【００７０】
の化合物を得、これを有機合成で用いられる慣用の還元剤で処理して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｆ）：
【００７１】
【化５７】
0003950018.tif 000023
【００７２】
（式中、
ＲaおよびＹは、式（Ｉ）と同義である）の化合物を得、式（Ｉ／ｆ）の化合物を、前述のように式（Ｘ）の化合物の作用に付してもよく、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｇ）：
【００７３】
【化５８】
0003950018.tif 000024
【００７４】
（式中、
Ｒa、Ｒ′2およびＹは、前記と同義である）の化合物を得るか、
あるいは、前記式（II）の化合物を塩基性条件下で、式（XII）：
【００７５】
【化５９】
0003950018.tif 000025
【００７６】
（式中、
ＹおよびＲaは、式（Ｉ）と同義であり、そしてＷ3は、酸素原子または硫黄原子を表す）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｈ）：
【００７７】
【化６０】
0003950018.tif 000026
【００７８】
（式中、
Ｒa、ＹおよびＷ3は、前記と同義である）の化合物を得るか、
あるいは、前記式（II）の化合物を塩基性条件下で、式（XIII）：
【００７９】
【化６１】
0003950018.tif 000027
【００８０】
（式中、
Ｙは、式（Ｉ）と同義であり、そしてＲ′aは、前記と同義である）の化合物と反応させて、式（XIV）：
【００８１】
【化６２】
0003950018.tif 000028
【００８２】
（式中、
Ｒ′aおよびＹは、前記と同義である）の化合物を得、式（XIV）の化合物を還元剤で処理して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｉ）：
【００８３】
【化６３】
0003950018.tif 000029
【００８４】
（式中、
Ｒ′aおよびＹは、前記と同義である）の化合物を得、
前述のように、Ｙが特定的にＹ2を表すとき、式（Ｉ／ｉ）の化合物を、ジメチルスルホキシド、トリエチルアミンおよびオキサリルクロリドの存在下に酸化して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｊ）：
【００８５】
【化６４】
0003950018.tif 000030
【００８６】
（式中、
Ｒ′aおよびＹ2は、前記と同義である）の化合物を得るか、
または式（Ｉ／ｉ）の化合物を、式（XV）：
【００８７】
【化６５】
0003950018.tif 000031
【００８８】
（式中、
Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、そしてＲ′1は水素原子の定義を除いてＲ1と同義である）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｋ）：
【００８９】
【化６６】
0003950018.tif 000032
【００９０】
（式中、
Ｒ′a、Ｒ′1およびＹは、前記と同義である）の化合物を得るか、
あるいは、前記式（II）の化合物を塩基性条件下で、式（XVI）：
【００９１】
【化６７】
0003950018.tif 000033
【００９２】
（式中、
Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、そしてＲaおよびＷ2は、式（Ｉ）と同義である）の化合物と反応させて、式（XVII）：
【００９３】
【化６８】
0003950018.tif 000034
【００９４】
（式中、
ＲaおよびＷ2は、前記と同義である）の化合物を得、式（XVII）の化合物を、式（XVIII）：
【００９５】
【化６９】
0003950018.tif 000035
【００９６】
（式中、
Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、ＹおよびＷ1は、式（Ｉ）と同義である）の化合物と処理して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｌ）：
【００９７】
【化７０】
0003950018.tif 000036
【００９８】
（式中、
Ｒa、Ｗ2、Ｗ1およびＹは、前記と同義である）の化合物を得、
式（Ｉ／ａ）〜（Ｉ／ｌ）の化合物は、本発明の化合物の全体を構成し、必要ならば慣用の精製技術により精製し、適切ならば慣用の分離技術によりそれらの異性体へ分離し、そして所望ならば、薬学的に許容し得る酸または塩基とのそれらの付加塩に変換することを特徴とする方法に関する。
【００９９】
本発明の変法により、Ｗ2が、酸素または硫黄原子の特定の意味を有する場合において、式（Ｉ／ｂ）：
【０１００】
【化７１】
0003950018.tif 000037
【０１０１】
の化合物は、式（II）：
【０１０２】
【化７２】
0003950018.tif 000038
【０１０３】
の化合物から出発して、式（Ｂ１）：
【０１０４】
【化７３】
0003950018.tif 000039
【０１０５】
（式中、
Ｙ1は、アリールまたはヘテロアリール基を表し、Ｗ3は、酸素または硫黄原子を表し、そしてＲ′aは、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ5）アルキレン鎖を表す）の化合物と反応させて、式（Ｂ2）：
【０１０６】
【化７４】
0003950018.tif 000040
【０１０７】
（式中、
Ｙ1、Ｗ3およびＲ′aは、前記と同義である）の化合物を得、式（Ｂ2）の化合物を有機化学で現在使用されている還元剤で処理して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／ｂ1）：
【０１０８】
【化７５】
0003950018.tif 000041
【０１０９】
（式中、
Ｒaは、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン鎖を表し、Ｗ3およびＹ1は、前記と同義である）の化合物を得ることにより調製することができる。
【０１１０】
式（XII）の化合物は、市販化合物であるか、または式（Ａ１）：
【０１１１】
【化７６】
0003950018.tif 000042
【０１１２】
（式中、
ＹおよびＲa1は、前記と同義である）の化合物から出発して、式（Ａ１）の化合物を、式（Ａ２）：
【０１１３】
【化７７】
0003950018.tif 000043
【０１１４】
（式中、
ＲaおよびＷ3は、前記と同義である）の化合物と反応させて、式（Ａ３）：
【０１１５】
【化７８】
0003950018.tif 000044
【０１１６】
（式中、
Ｙ、Ｗ3、ＲaおよびＲa1は、前記と同義である）の化合物を得、式（Ａ３）の化合物をＤＩＢＡＬで処理して、式（Ａ４）：
【０１１７】
【化７９】
0003950018.tif 000045
【０１１８】
（式中、
Ｙ、ＲaおよびＷ3は、前記と同義である）の化合物を得、式（Ａ４）の化合物を、塩基性媒体中で、トシルクロリドと処理して、前に定義された式（XII）の化合物を得るかのいずれかである。
【０１１９】
式（II）、（III）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）、（Ｘ）、（XII）、（XIII）、（XV）、（XVI）および（XVIII）の化合物は、市販製品であるか、または有機合成の慣用の方法により得ることができるかのいずれかである。
【０１２０】
一般的に、本発明の化合物の異性体は、鏡像異性体およびジアステレオ異性体のような光学異性体を含むと理解される。更に詳細には、本発明の化合物の純粋な鏡像異性体の形は、ラセミ混合物の分割を達成することができる試薬と作用する鏡像異性体の混合物から分離することができ、該試薬は純粋な鏡像異性体の形で存在し、それは対応するジアステレオ異性体を得ることを可能にする。それらのジアステレオ異性体は、次いで結晶またはクロマトグラフィーのような当業者に周知の分離技術により分離し、次いで分離試薬を慣用の有機化学の技術を用いて除去し、純粋な鏡像異性体を得る。別の方法に関して、本発明の化合物の純粋な鏡像異性体の形は、キラルカラムでのクロマトグラフィーにより分離することができる。
【０１２１】
ジアステレオ異性体の混合物の形で存在している本発明の化合物は、クロマトグラフィーの技術のような慣用の分離技術を用いて純粋な形で単離することができる。
【０１２２】
いくつかの特定の場合に、本発明の化合物の調製工程は、他のものに対して鏡像異性体の一つまたはジアステレオ異性体一つの優位な生成をもたらすことができる。
【０１２３】
Ｈ3ヒスタミンレセプターのリガンドとしての、これらの薬理特性により、本発明の化合物は、大脳老化ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、コルサコフ病および血管または他の発端の前頭もしくは大脳皮質下痴呆のような神経変性疾患に関連する認識不全の処置、ならびに感情障害、痙攣発作、注意力欠乏多動症候群、肥満症および痛みの処置に有用である。
【０１２４】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物、その異性体または薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのその付加塩の少なくとも１種を、活性成分として単独、または不活性、非毒性の薬学的に許容し得る賦形剤もしくは担体の１種以上と組み合わせて含む医薬組成物にも関する。
【０１２５】
本発明の医薬組成物の範囲内で、更に詳細に、経口、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）、経皮、膣内、直腸、経鼻、経舌、口内、眼内または呼気投与に適切であるそれらに言及されてよい。
【０１２６】
非経口注射のための本発明による医薬組成物は、例えば水性および非水性無菌溶液、分散液、懸濁液または乳濁物、ならびに注射し得る溶液または分散液の再構成のための無菌の粉末を含む。
【０１２７】
固体経口投与のための本発明の医薬組成物は、例えば錠剤または糖衣錠、舌下錠、一回量小袋（サシェ）、ゼラチンカプセル、および顆粒を含み、そして液体の、経口、経鼻、口内または眼内投与のためには、例えば乳濁液、溶液、懸濁液、滴剤、シロップおよびエーロゾルを含む。
【０１２８】
直腸または膣投与のための医薬組成物は、好適には、座薬、そして経皮投与のためのそれらは、例えば粉末、エーロゾル、クリーム、軟膏、ゲルおよび膏薬を含む。
【０１２９】
上述の医薬組成物は、本発明を説明しているが、いかなる意味においても限定するものではない。
【０１３０】
不活性、非毒性の薬学的に許容し得る賦形剤または担体の範囲内で、非限定的例として、希釈剤、溶剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、結合剤、膨潤剤、崩壊剤、遅延剤、滑剤、吸着剤、懸濁剤、着色剤、風味剤などに言及されてよい。
【０１３１】
有効投薬量は、患者の年齢および体重、投与の経路、用いられる医薬組成物、病気の性質と重篤度、およびいずれかの関連治療が行われているかどうかにより変化する。投薬量は、１回以上の投与で１日当たり１０〜１０００mgの範囲である。
【０１３２】
以下の実施例は、本発明を説明しているが、いかなる意味においても限定するものではない。
【０１３３】
用いられた原料は、既知生成品であるか、または既知の方法により調製される。種々の調製方法が、本発明の化合物の調製で使用するための合成中間体を与える。
【０１３４】
実施例および調製に記載された化合物の構造は、通常の分光測光技術（赤外、核磁気共鳴、質量分析など）により決定された。
【０１３５】
融点は、コフラーのホットプレートまたは顕微鏡下のホットプレートのいずれかにより決定された。化合物が塩の形態で存在するとき、与えられた融点および相当する元素分析は、塩生成物のそれに相応する。
【０１３６】
【実施例】
実施例１：２−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン二塩酸塩
工程Ａ：エチル  ４−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）ブタノアート
２−ブタノン１５０ml中の、３，４，５−トリメトキシフェノール９．２ｇ、炭酸カリウム１４ｇおよびエチル４−ブロモブタノアート１０．７ｇを２４時間還流した。次に無機塩類を濾取し、溶媒を減圧下で留去して、目的化合物を得た。
【０１３７】
工程Ｂ：４−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）ブタン酸
工程Ａで得られた化合物７ｇを、エタノール１００mlと１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１００mlの混合物中、室温で７２時間撹拌した。１Ｍ塩酸１００mlで酸性にして、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、目的生成物を単離した。
0003950018.tif 000046
【０１３８】
工程Ｃ：１−〔オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル〕−４−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）ブタン−１−オン
テトラヒドロフラン１５０ml中の、工程Ｂで得られた化合物３．５ｇ、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート４．５ｇ、ジイソプロピルエチルアミン２．６ml、およびオクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン１．９６ｇを、室温で２４時間撹拌した。次に溶媒を減圧下で除去し、残渣を水／ジクロロメタンの混合物に溶解した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン／メタノール（９８／２）の混合物で溶離するシリカクロマトグラフィーカラムにより精製して、目的生成物を得た．
【０１３９】
工程Ｄ：２−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン二塩酸塩
ＬｉＡｌＨ4 ０．５ｇを、工程Ｃで得られた化合物４．２ｇのテトラヒドロフラン１００ml溶液に加え、次に混合物を３時間撹拌した。硫酸ナトリウムで加水分解した後、無機塩類を濾取し、溶媒を減圧下で除去した。次にエーテル性塩化水素を使用してエタノール５０ml中で目的生成物の塩酸塩を調製した。
0003950018.tif 000047
【０１４０】
実施例２：４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−a〕ピラジン−２−イル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ブタンアミド二塩酸塩
工程Ａ：エチル４−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル）ブチルラート
アセトニトリル２５０ml中の、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン７ｇ、エチル４−ブロモブチラート１４ml、および炭酸カリウム１４ｇを室温で２４時間撹拌した。無機塩類を濾過により除去し、溶媒を部分真空下で留去した。残渣を２Ｎ塩酸２００mlに溶解し、ジエチルエーテル２００mlで洗浄した。次に水相を炭酸水素ナトリウムでアルカリ性にして、ジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、部分真空下で蒸発させて、目的生成物を得た。
【０１４１】
工程Ｂ：４−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル）酪酸
工程Ｂで得られた化合物１１．２ｇを水１００ml、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１１ml、およびエタノール１００ml中、６０℃で２４時間撹拌した。次に溶媒を部分真空下で留去し、残渣を減圧下、６０℃で乾燥させて、目的生成物を得た。
0003950018.tif 000048
【０１４２】
工程Ｃ：４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ブタンアミド二塩酸塩
工程Ｂで得られた化合物１．２ｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１．０５ｇ、および３，４，５−トリメトキシアニリン０．９２ｇのジクロロメタン５０mlとジイソプロピルエチルアミン１．７５ml溶液を、アルゴン下、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水５０mlで洗浄し、デカントし、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、部分真空下で濃縮した。次にエタノール２０mlおよびエーテル性塩化水素溶液２ml中、塩酸塩を調製し、目的生成物を得た。
0003950018.tif 000049
【０１４３】
実施例３：４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル−Ｎ−フェニルブタンアミド
基質としてアニリンと実施例２の工程Ｂで得られた化合物を使用して、手順は実施例２と同様にした。
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【０１４４】
実施例４：４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル−Ｎ−（４−ブロモフェニル）ブタンアミド二塩酸塩
基質として４−ブロモアニリンと実施例２の工程Ｂで得られた化合物を使用して、手順は実施例２と同様にした。
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【０１４５】
実施例５：Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル−ブタンアミド二塩酸塩
基質として４−フルオロアニリンと実施例２の工程Ｂで得られた化合物を使用して、手順は実施例２と同様にした。
0003950018.tif 000052
【０１４６】
実施例６：４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル−Ｎ−（４−メチルフェニル）ブタンアミド二塩酸塩
基質として４−メチルアニリンと実施例２の工程Ｂで得られた化合物を使用して、手順は実施例２と同様にした。
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【０１４７】
実施例７：４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブタンアミド二塩酸塩
基質として４−トリフルオロメチルアニリンと実施例２の工程Ｂで得られた化合物を使用して、手順は実施例２と同様にした。
0003950018.tif 000054
【０１４８】
実施例８：４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ブタンアミド二塩酸塩
基質としてｐ−アニシジンと実施例２の工程Ｂで得られた化合物を使用して、手順は実施例２と同様にした。
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【０１４９】
実施例９：２−〔４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−オキソブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン二塩酸塩基質として２，３−ジヒドロインドールと実施例２の工程Ｂで得られた化合物を使用して、手順は実施例２と同様にした。
0003950018.tif 000056
【０１５０】
実施例１０：４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル−Ｎ−（４−tert−ブチルフェニル）ブタンアミド二塩酸塩
基質として４−tert−ブチルアニリンと実施例２の工程Ｂで得られた化合物を使用して、手順は実施例２と同様にした。
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【０１５１】
実施例１１：
４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタンアミド二塩酸塩
基質として３，４−ジメトキシアニリンと実施例２の工程Ｂで得られた化合物を使用して、手順は実施例２と同様にした。
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【０１５２】
実施例１２：Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブタンアミド二塩酸塩
基質としてベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルアミンと実施例２の工程Ｂで得られた化合物を使用して、手順は実施例２と同様にした。
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【０１５３】
実施例１３：４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル−Ｎ−（３−クロロフェニル）ブタンアミド二塩酸塩
基質として３−クロロアニリンと実施例２の工程Ｂで得られた化合物を使用して、手順は実施例２と同様にした。
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【０１５４】
実施例１４：Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブタンアミド二塩酸塩
基質として３，５−ジクロロアニリンと実施例２の工程Ｂで得られた化合物を使用して、手順は実施例２と同様にした。
0003950018.tif 000061
【０１５５】
実施例１５：４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ブタンアミド二塩酸塩
基質として２−メトキシアニリンと実施例２の工程Ｂで得られた化合物を使用して、手順は実施例２と同様にした。
0003950018.tif 000062
【０１５６】
実施例１６：Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミン三塩酸塩
実施例２の工程Ｃで得られた化合物１．０ｇを、テトラヒドロフラン５０mlに溶解し、アルゴン下、１Ｍ ボラン／テトラヒドロフラン溶液５mlを加え、次に混合物を６時間還流した。４Ｎ ＨＣｌ １mlで加水分解した後、蒸発乾固し、残渣をエタノール５mlとエーテル性塩化水素１mlに溶解して、目的生成物を得た。
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【０１５７】
実施例１７：Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）−Ｎ−フェニルアミン三塩酸塩
基質として実施例３で得られた化合物を使用して、手順は実施例１６と同様にした。
0003950018.tif 000064
【０１５８】
実施例１８：Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）アミン三塩酸塩
基質として実施例７で得られた化合物を使用して、手順は実施例１６と同様にした。
0003950018.tif 000065
【０１５９】
実施例１９：Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）アミン三塩酸塩
基質として実施例４で得られた化合物を使用して、手順は実施例１６と同様にした。
0003950018.tif 000066
【０１６０】
実施例２０：
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）アミン三塩酸塩
基質として実施例５で得られた化合物を使用して、手順は実施例１６と同様にした。
0003950018.tif 000067
【０１６１】
実施例２１：
Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）アミン三塩酸塩
基質として実施例６で得られた化合物を使用して、手順は実施例１６と同様にした。
0003950018.tif 000068
【０１６２】
実施例２２：
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）アミン三塩酸塩
基質として実施例８で得られた化合物を使用して、手順は実施例１６と同様にした。
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【０１６３】
実施例２３：２−〔４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン三塩酸塩
基質として実施例９で得られた化合物を使用して、手順は実施例１６と同様にした。
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【０１６４】
実施例２４：
Ｎ−（４−tert−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）アミン三塩酸塩
基質として実施例１０で得られた化合物を使用して、手順は実施例１６と同様にした。
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【０１６５】
実施例２５：Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）アミン三塩酸塩
基質として実施例１１で得られた化合物を使用して、手順は実施例１６と同様にした。
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【０１６６】
実施例２６：Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミン三塩酸塩
基質として実施例１２で得られた化合物を使用して、手順は実施例１６と同様にした。
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【０１６７】
実施例２７：Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）アミン三塩酸塩
基質として実施例１３で得られた化合物を使用して、手順は実施例１６と同様にした。
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【０１６８】
実施例２８：Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）アミン三塩酸塩
基質として実施例１４で得られた化合物を使用して、手順は実施例１６と同様にした。
0003950018.tif 000075
【０１６９】
実施例２９：Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）アミン三塩酸塩
基質として実施例１５で得られた化合物を使用して、手順は実施例１６と同様にした。
0003950018.tif 000076
【０１７０】
実施例３０：Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）アミン三塩酸塩
工程Ａ：Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル）ブチルアミド
基質として４−クロロアニリンと実施例２の工程Ｂで得られた化合物を使用して、手順は実施例２と同様にした。
【０１７１】
工程Ｂ：Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）アミン三塩酸塩
基質として前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順は実施例１６と同様にした。
0003950018.tif 000077
【０１７２】
実施例３１：Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）アミン三塩酸塩
工程Ａ：Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル）ブチルアミド
基質として２−クロロアニリンと実施例２の工程Ｂで得られた化合物を使用して、手順は実施例２と同様にした。
【０１７３】
工程Ｂ：Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）アミン三塩酸塩
基質として前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順は実施例１６と同様にした。
0003950018.tif 000078
【０１７４】
実施例３２：Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）アミン三塩酸塩
工程Ａ：Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル）ブチルアミド
基質として３，４−ジクロロアニリンと実施例２の工程Ｂで得られた化合物を使用して、手順は実施例２と同様にした。
【０１７５】
工程Ｂ：Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）アミン三塩酸塩
基質として前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順は実施例１６と同様にした。
0003950018.tif 000079
【０１７６】
実施例３３：Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミン三塩酸塩
工程Ａ：Ｎ−ベンジル−４−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ブチルアミド
基質としてＮ−ベンジル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミンと実施例２の工程Ｂで得られた化合物を使用して、手順は実施例２と同様にした。
【０１７７】
工程Ｂ：Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミン三塩酸塩
基質として前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順は実施例１６と同様にした。
0003950018.tif 000080
【０１７８】
実施例３４：３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）−Ｎ−フェニルアニリン三塩酸塩
工程Ａ：Ｎ−フェニル−４−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ブチルアミド
基質としてＮ−フェニル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミンと実施例２の工程Ｂで得られた化合物を使用して、手順は実施例２と同様にした。
【０１７９】
工程Ｂ：３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）−Ｎ−フェニルアニリン三塩酸塩
基質として前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順は実施例１６と同様にした。
0003950018.tif 000081
【０１８０】
実施例３５：Ｎ−メチル−４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ブタンアミド二塩酸塩
実施例２で得られた化合物０．９ｇをテトラヒドロフラン５０mlに溶解し、アルゴン下、カリウムtert−ブトキシド０．２６５ｇを加え、次に、１時間撹拌した後、ヨウ化メチル０．１５mlを加えた。撹拌を１時間維持し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水／ジクロロメタンの混合物に溶解し、抽出し、デカントし、次にＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固した。エタノール性塩化水素を使用して、生成物を塩酸塩に変換した。
0003950018.tif 000082
【０１８１】
実施例３６：Ｎ−メチル−Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミン三塩酸塩
１Ｍ ボラン／テトラヒドロフラン溶液１０mlを、実施例３５で得られた化合物０．４ｇのテトラヒドロフラン５０ml溶液にアルゴン下で加え、混合物を８時間還流した。４Ｎ塩酸２mlで加水分解した後、蒸発乾固し、塩基に変換し、エタノール性塩化水素溶液を使用して、塩酸塩を調製した。
0003950018.tif 000083
【０１８２】
実施例３７：３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（３−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルプロピル）ベンズアミド二塩酸塩
工程Ａ：２−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル）アセトニトリル
オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン８ｇおよびアクリロニトリル１２mlを、アセトニトリル１５０ml中、４８時間還流した。次に溶媒を減圧下で除去して、淡い黄色の油状物１１ｇを得た。
【０１８３】
工程Ｂ：３−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル）プロパンアミン
工程Ａで得られた化合物４ｇ、ＰｔＯ2 ０．４ｇ、メタノール性塩化水素３０mlおよびメタノール１００mlをオートクレーブ中、水素圧５バール下、室温で８時間水素化した。次に触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させ、次に塩基に変換して、目的生成物を得た。
【０１８４】
工程Ｃ：３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（３−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルプロピル）ベンズアミド二塩酸塩
ジクロロメタン２００ml中、工程Ｂで得られた化合物２．１ｇ、３，４，５−トリメトキシ安息香酸２．３ｇ、ジイソプロピルエチルアミン３．８ml、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２．１ｇを、アルゴン下、室温で４８時間撹拌した。次に混合物を水１００mlで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固し、ジクロロメタン／メタノール（９８／２）の混合物で溶離するクロマトグラフィーカラムにより精製し、エタノール中でその塩酸塩に変換した。
0003950018.tif 000084
【０１８５】
実施例３８：Ｎ−（３−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルプロピル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンジル）アミン三塩酸塩
１Ｍ ＤＩＢＡＬ／トルエン溶液８mlをアルゴン下、テトラヒドロフラン５０ml中の、実施例３７の工程Ｃで得られた化合物０．４５ｇに加え、混合物を２０時間撹拌した。４Ｎ塩酸２mlで加水分解し、溶媒を部分真空下、蒸発により除去した後、残渣を水中のジクロロメタン５０mlと５％炭酸水素ナトリウム水溶液５０mlに溶解した。抽出し、デカントした後、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、次に濃縮乾固した。エタノール性塩化水素を使用して残渣を塩酸塩に変換した。
0003950018.tif 000085
【０１８６】
実施例３９：２−〔４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン二塩酸塩
工程Ａ：１−（４−ブロモブチル）−１Ｈ−インドール
ジメチルホルムアミド１５０ml中の、インドール６ｇの溶液に油中の６０％水素化ナトリウム２ｇを使用してナトリウムを供給し、次に１，４−ジブロモブタン１１mlをすばやく加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ジメチルホルムアミドを留去した後、残渣を水／ジクロロメタンの混合物に溶解し、抽出し、デカントした。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラム（ジクロロメタン／ヘプタン：５／５）により精製して、目的化合物を得た。
【０１８７】
工程Ｂ：２−〔４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン二塩酸塩
工程Ａで得られた化合物１．２ｇ、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン０．７ｇおよび炭酸カリウム１．４ｇをエタノール６０ml中で２４時間撹拌した。次に無機塩類を濾過により除去し、濾液を減圧下、濃縮乾固した。得られた化合物を、エタノール／塩酸／ジイソプロピルエーテルの混合物中で塩酸塩に変換し、目的生成物を単離した。
0003950018.tif 000086
【０１８８】
実施例４０：Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）アセトアミド二塩酸塩
塩化アセチル０．１６mlを、実施例１６で得られた化合物０．４４ｇのジクロロメタン５０mlとトリエチルアミン０．１６mlの溶液に０℃で加え、混合物を２時間撹拌した。溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液２５mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固し、次にＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９５／５）の混合物で溶離するシリカカラムにより精製した。エタノール性塩化水素溶液を使用して精製化合物を塩酸塩に変換した。
0003950018.tif 000087
【０１８９】
実施例４１：Ｎ−（５−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルペンチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）アミン三塩酸塩
工程Ａ：エチル４−（３，４，５−トリメトキシフェニルカルバモイル）ブチラート
エチルグルタル酸クロリド８．２mlを、０〜５℃に冷却した、３，４，５−トリメトキシアニリンのジクロロメタン１５０mlとトリエチルアミン７．２mlの溶液に滴下した。３時間撹拌した後、反応混合物を水１００mlで洗浄し、デカントし、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固して目的生成物を得た。
【０１９０】
工程Ｂ：４−（３，４，５−トリメトキシフェニルカルバモイル）酪酸
工程Ａで得られた化合物８ｇ、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液５０ml、水５０mlおよびエタノール１００mlの溶液を、５０℃で６時間撹拌した。次にエタノールを部分真空下、蒸留により除去した。残留溶液を１Ｍ塩酸を加えて酸性にし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固して、無色の油状物を得た（定量収率）。
【０１９１】
工程Ｃ：５−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル）−５−オキソ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタンアミド
工程Ｃで得られた化合物３ｇ、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン１．４ｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２ｇ、およびジイソプロピルエチルアミン２mlのジクロロメタン１５０ml溶液を、室温で２４時間撹拌し、次に水１５０mlで洗浄し、デカントし、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固して、無色の油状物を得た。
【０１９２】
工程Ｄ：Ｎ−（５−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルペンチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミン三塩酸塩
１Ｍ ボラン／テトラヒドロフラン溶液１５mlを、アルゴン下、工程Ｃで得られた化合物１．５ｇのテトラヒドロフラン１００ml溶液に加え、混合物を５０℃で８時間還流し、次に４Ｎ塩酸５mlで加水分解した。溶媒を蒸発により除去し、次に塩基に変換した後、エタノール性塩化水素溶液を使用して塩酸塩を得た。
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【０１９３】
実施例４２：３−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロピオンアミド二塩酸塩
工程Ａ：エチル３−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル）プロピオナート
オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン７ｇおよびアクリル酸エチル１５mlのアセトニトリル１００ml溶液を２４時間還流し、次に減圧下、濃縮乾固して、目的生成物を得た。
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【０１９４】
工程Ｂ：３−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル）プロピオン酸
工程Ａで得られた化合物６．０ｇのエタノール５０mlと１Ｍ水酸化ナトリウム溶液２５mlの溶液を、５０℃で５時間加熱し、次に減圧下、濃縮乾固し、Ｐ2Ｏ5の存在下、乾燥させて目的化合物を得た。
【０１９５】
工程Ｃ：３−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロピオンアミド二塩酸塩
工程Ｂで得られた化合物６．０ｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩４．８ｇ、トリメトキシアニリン４．８ｇおよびジイソプロピルエチルアミン４．７mlのジクロロメタン２００ml溶液を、２４時間撹拌し、次に水１００mlで洗浄し、デカントし、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、最後に蒸発乾固して、塩基の形態で目的生成物を得た。エーテル性塩化水素溶液を使用して塩酸塩を調製した。
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【０１９６】
実施例４３：Ｎ−（３−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルプロピル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミン三塩酸塩
実施例４２の工程Ｃで得られた化合物１．５ｇのテトラヒドロフラン１００mlと１Ｍ ボラン／テトラヒドロフラン溶液１５mlの溶液を、還流下、６時間加熱し、次に４Ｎ塩酸５mlで加水分解した。溶媒を蒸発により除去し、次に塩基に変換した後、エタノール性塩化水素溶液からの結晶化により塩酸塩を調製した。
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【０１９７】
実施例４４：２−〔４−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン二塩酸塩
工程Ａ：エチル３−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル）プロパノアート
オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン３．５ｇ、およびアクリル酸エチル８mlのアセトニトリル５０ml溶液を、２４時間還流した。溶媒を減圧下、除去して、目的生成物を得た。
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【０１９８】
工程Ｂ：３−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル）プロパノール
ＬｉＡｌＨ4 １ｇを、工程Ａで得られた化合物３ｇのテトラヒドロフラン１００ml溶液に少量ずつ加え、次に反応混合物を８時間撹拌し、その後加水分解し、濾過し、最後に蒸発乾固した。
【０１９９】
工程Ｃ：３−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル）プロパノール  ４−トルエンスルホナート
工程Ｂで得られた化合物４．５ｇ、ピリジン２．５ml、および塩化トシル４．８ｇのジクロロメタン１００ml溶液を、室温で２４時間撹拌し、次に水１００mlで洗浄し、最後にＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９５／５）の混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーカラムにより精製して、目的生成物を単離した。
【０２００】
工程Ｄ：２−〔４−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン二塩酸塩
３，４，５−トリメトキシベンジルアルコール０．９ｇのテトラヒドロフラン１００ml溶液に、油中の６０％水素化ナトリウム０．２５ｇを使用してナトリウムを供給した。水素の発生が停止したとき、工程Ｃで得られた化合物１．６ｇをテトラヒドロフラン１０mlで加え、反応混合物を８時間撹拌し、次に水１００mlで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固した。ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９８／２）の混合物で溶離するシリカゲル上で精製して、目的生成物を単離し、次にそれを、エタノール性塩化水素溶液を使用して塩酸塩に変換した。
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【０２０１】
実施例４５：２−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェニルスルファニル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン二塩酸塩
工程Ａ：トリイソプロピル（３，４，５−トリメトキシフェニルスルファニル）シラン
水素化ナトリウム１．１２ｇを、トリイソプロピルシランチオール５ｇのテトラヒドロフラン１００ml溶液に加えた。水素の発生が停止したとき、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4  ２．４ｇ、トルエン１００mlおよび１−ブロモ−３，４，５−トリメトキシベンゼン６．９ｇを加え、反応混合物を２時間還流し、次に減圧下で蒸発させた。ＣＨ2Ｃｌ2／ヘプタン（７０／３０）の混合物で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより目的生成物を単離した。
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【０２０２】
工程Ｂ：エチル４−（３，４，５−トリメトキシフェニルスルファニル）ブチラート
工程Ａで得られた化合物１．７８ｇ、ＣｓＦ ０．８３５ｇ、およびエチル４−ブロモブチラート１．１ｇのジメチルホルムアミド８０ml懸濁液を、アルゴン下、３時間撹拌した。溶媒を蒸留により除去した後、残渣を水／ジクロロメタンの混合物に溶解し、デカントし、次に硫酸ナトリウムで乾燥させた。ジクロロメタンで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより目的生成物を単離した。
【０２０３】
工程Ｃ：４−（３，４，５−トリメトキシフェニルスルファニル）酪酸
工程Ｂで得られた化合物１．６ｇの１Ｍ水酸化ナトリウム溶液２５mlとメタノール２５mlの溶液を、５０℃で４時間撹拌し、次に部分真空下で蒸留し、１Ｍ塩酸２５mlで酸性にし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に蒸発乾固して、目的生成物を単離した。
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【０２０４】
工程Ｄ：１−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニルスルファニル）ブタン−１−オン基質として前記工程Ｃで得られた化合物を使用して、実施例１の工程Ｃの手順に従って生成物を得た。
【０２０５】
工程Ｅ：２−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェニルスルファニル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン二塩酸塩
工程Ｄで得られた化合物０．９ｇのテトラヒドロフラン４０mlと１Ｍ ボラン／テトラヒドロフラン溶液５mlの溶液を、８時間還流し、次に４Ｎ塩酸２mlで加水分解した。蒸発させ、塩基に変換した後、エタノール性塩化水素溶液から塩を結晶化して、目的生成物を単離した。
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【０２０６】
実施例４６：３−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタン−１−オン二塩酸塩
工程Ａ：トリブチル（３，４，５−トリメトキシフェニル）スタンナン
１−ブロモ−３，４，５−トリメトキシベンゼン８ｇ、ヘキサブチルジスタンナン２５ml、およびＰｄ（ＰＰｈ3）4  １．８ｇのトルエン２００ml溶液を、アルゴン下、６時間還流し、次に濃縮乾固した。残渣をジクロロメタンで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を単離した。
【０２０７】
工程Ｂ：５−ブロモ−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタン−１−オン
工程Ａで得られた化合物８．５ｇ、５−ブロモペンタノイルクロリド３．２ml、Ｐｄ2（ｄｂａ）3 ０．３ｇおよびトルエン２５０mlの溶液を、６時間還流し、次に冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を単離した。
【０２０８】
工程Ｃ：３−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタン−１−オン二塩酸塩
工程Ｂで得られた化合物１．５ｇ、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン０．７ｇおよび炭酸カリウム１．４ｇのアセトニトリル６０ml懸濁液を、室温で２４時間撹拌した。無機塩類を濾過により除去し、溶媒を減圧下、蒸留して除去した。得られた塩基を、エタノール性塩化水素溶液を使用して塩に変換して、目的生成物を単離した。
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【０２０９】
実施例４７：５−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ペンタノール二塩酸塩
ＮａＢＨ4 ０．１ｇを、実施例４６の工程Ｃで得られた化合物０．５ｇのメタノール３０ml溶液に１時間かけて加え、次に混合物を減圧下、蒸発乾固した。エタノール性塩化水素溶液から塩を結晶化して目的生成物を単離した。
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【０２１０】
実施例４８：Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミン三塩酸塩、鏡像異性体α
【０２１１】
実施例４９：Ｎ−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミン三塩酸塩、鏡像異性体β
実施例１６の化合物０．２ｇから、それをCHIRALPAK AD キラルクロマトグラフィーカラムにより分離し、実施例４８および４９の化合物を得た。エタノール性塩化水素溶液の作用により塩酸塩を得た。
【０２１２】
0003950018.tif 000099
【０２１３】
0003950018.tif 000100
【０２１４】
実施例５０：２−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン二塩酸塩、鏡像異性体α
【０２１５】
実施例５１：２−〔４−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン二塩酸塩、鏡像異性体β
実施例１の化合物０．２ｇから、それをCHIRALPAK AD キラルクロマトグラフィーカラムにより分離し、実施例５０および５１の化合物を得た。エタノール性塩化水素溶液の作用により塩酸塩を得た。
【０２１６】
0003950018.tif 000101
【０２１７】
0003950018.tif 000102
【０２１８】
実施例５２：２−〔４−（３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）キノリル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン三塩酸塩
工程Ａ：２−〔４−（３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）キノリル）−４−オキソブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン
基質として３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリンと実施例２の工程Ｂで得られた化合物を使用して、手順は実施例２と同様にした。
【０２１９】
工程Ｂ：２−〔４−（３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）キノリル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン三塩酸塩
基質として前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順は実施例２３と同様にした。
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【０２２０】
実施例５３：２−〔４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン三塩酸塩
工程Ａ：１−（４−ブロモブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
ベンゾイミダゾール５．９ｇのジメチルホルムアミド１５０ml溶液に、油中の６０％水素化ナトリウム２ｇを使用してナトリウムを供給し、次に１，４−ジブロモブタン１１mlを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ジメチルホルムアミドを留去した後、残渣を水／ジクロロメタンの混合物に溶解し、抽出し、デカントした。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラム（ジクロロメタン／メタノール：９５／５）により精製して、目的生成物を得た。
【０２２１】
工程Ｂ：２−〔４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン三塩酸塩
前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順は実施例３９と同様にした。
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【０２２２】
実施例５４：４−〔（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）アミノ〕ベンゾニトリルジフマラート
実施例１９で得られた化合物０．３ｇ、Ｚｎ（ＣＮ）2 ４５mg、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム６０mgのジメチルホルムアミド４０ml溶液を、アルゴン下、８０℃で２４時間加熱した。ジメチルホルムアミドを留去した後、残渣をシリカカラム（ジクロロメタン／メタノール：９５／５）により精製して、目的生成物を得た。
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【０２２３】
実施例５５：２−〔４−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン二塩酸塩
工程Ａ：４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール１−イル）酪酸
基質としてインダゾールを使用して、手順は実施例５３の工程Ａと同様にした。
【０２２４】
工程Ｂ：２−〔４−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン二塩酸塩
基質として前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順は実施例５３と同様にした。
0003950018.tif 000106
【０２２５】
実施例５６：４−（３−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルプロポキシ）ベンゾニトリルジフマラート
工程Ａ：４−（３−ブロモプロポキシ）ベンゾニトリル
基質として４−ヒドロキシベンゾニトリルおよび１，３−ジブロモプロパンを使用して、手順は実施例５３の工程Ａと同様にした。
【０２２６】
工程Ｂ：４−（３−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルプロポキシ）ベンゾニトリルジフマラート
基質として前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順は実施例５３と同様にした。
0003950018.tif 000107
【０２２７】
実施例５７：４−（３−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルプロポキシ）ベンゾニトリルジフマラート、鏡像異性体α
【０２２８】
実施例５８：４−（３−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルプロポキシ）ベンゾニトリルジフマラート、鏡像異性体β
実施例５６の化合物０．５ｇから、それをCHIRALPAK AD キラルクロマトグラフィーカラムにより分離し、実施例５７および５８の化合物を得た。エタノール中でフマル酸塩を得た。
【０２２９】
0003950018.tif 000108
【０２３０】
0003950018.tif 000109
【０２３１】
実施例５９：４−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート
工程Ａ：４−（４−ブロモブトキシ）ベンゾニトリル
基質として４−ヒドロキシベンゾニトリルおよび１，４−ジブロモブタンを使用して、手順は実施例５３の工程Ａと同様にした。
【０２３２】
工程Ｂ：４−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート
前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順は実施例５３と同様にした。
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【０２３３】
実施例６０：４−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート、鏡像異性体α
【０２３４】
実施例６１：４−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート、鏡像異性体β
実施例５９の化合物０．５ｇから、それをCHIRALPAK AD キラルクロマトグラフィーカラムにより分離し、実施例６０および６１の化合物を得た。エタノール中でフマル酸塩を得た。
【０２３５】
0003950018.tif 000111
【０２３６】
0003950018.tif 000112
【０２３７】
実施例６２：２−〔４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン三塩酸塩、鏡像異性体α
【０２３８】
実施例６３：２−〔４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン三塩酸塩、鏡像異性体β
実施例２３の化合物１ｇから、それをCHIRALPAK AD キラルクロマトグラフィーカラムにより分離し、実施例６２および６３の化合物を得た。エタノール性塩化水素溶液の作用により塩酸塩を得た。
【０２３９】
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【０２４０】
0003950018.tif 000114
【０２４１】
実施例６４：４−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩
工程Ａ：４−（４−ブロモブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
基質として４Ｈ−ベンゾ〔１，４〕オキサジン−３−オンおよび１，４−ジブロモブタンを使用して、手順は実施例５３の工程Ａと同様にした。
【０２４２】
工程Ｂ：４−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン二塩酸塩
前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順は実施例５３と同様にした。
0003950018.tif 000115
【０２４３】
実施例６５：４−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン三塩酸塩
基質として実施例６４で得られた化合物を使用して、手順は実施例１６と同様にした。
0003950018.tif 000116
【０２４４】
実施例６６：２−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート
工程Ａ：２−（４−ブロモブトキシ）ベンゾニトリル
基質として２−ヒドロキシベンゾニトリルおよび１，４−ジブロモブタンを使用して、手順は実施例５３の工程Ａと同様にした。
【０２４５】
工程Ｂ：２−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート
前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順は実施例５３と同様にした。
0003950018.tif 000117
【０２４６】
実施例６７：３−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート
工程Ａ：３−（４−ブロモブトキシ）ベンゾニトリル
基質として３−ヒドロキシベンゾニトリルおよび１，４−ジブロモブタンを使用して、手順は実施例５３の工程Ａと同様にした。
【０２４７】
工程Ｂ：３−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート
前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順は実施例５３と同様にした。
0003950018.tif 000118
【０２４８】
実施例６８：４−（２−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルエトキシ）ベンゾニトリルジフマラート
工程Ａ：４−（２−ブロモエトキシ）ベンゾニトリル
基質として４−ヒドロキシベンゾニトリルおよび１，２−ジブロモエタンを使用して、手順は実施例５３の工程Ａと同様にした。
【０２４９】
工程Ｂ：４−（２−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルエトキシ）ベンゾニトリルジフマラート
前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順は実施例５３と同様にした。
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【０２５０】
実施例６９：３−メトキシ−４−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート
工程Ａ：４−（４−ブロモブトキシ）−３−メトキシベンゾニトリル
基質として４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾニトリルおよび１，４−ジブロモブタンを使用して、手順は実施例５３の工程Ａと同様にした。
【０２５１】
工程Ｂ：３−メトキシ−４−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート
前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順は実施例５３と同様にした。
0003950018.tif 000120
【０２５２】
実施例７０：２−〔３−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン二塩酸塩
工程Ａ：１−（３−ブロモプロピル）−１Ｈ−インドール
基質としてインドールおよび１，３−ジブロモプロパンを使用して、手順は実施例５３の工程Ａと同様にした。
【０２５３】
工程Ｂ：２−〔３−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン二塩酸塩
前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順は実施例５３と同様にした。
0003950018.tif 000121
【０２５４】
実施例７１：２−〔４−（２，３，４−トリメトキシフェノキシ）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン二塩酸塩
工程Ａ：1−（４−ブロモブトキシ）−２，３，４−トリメトキシベンゼン
基質として２，３，４−トリメトキシフェノールおよび１，４−ジブロモブタンを使用して、手順は実施例５３の工程Ａと同様にした。
【０２５５】
工程Ｂ：２−〔４−（２，３，４−トリメトキシフェノキシ）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン二塩酸塩
前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順は実施例５３と同様にした。
0003950018.tif 000122
【０２５６】
実施例７２：２−メトキシ−４−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート
工程Ａ：４−（４−ブロモブトキシ）−２−メトキシベンゾニトリル
基質として４−ヒドロキシ−２−メトキシベンゾニトリルおよび１，４−ジブロモブタンを使用して、手順は実施例５３の工程Ａと同様にした。
【０２５７】
工程Ｂ：２−メトキシ−４−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート
前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順は実施例５３と同様にした。
0003950018.tif 000123
【０２５８】
実施例７３：２−〔４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン二塩酸塩、鏡像異性体α
【０２５９】
実施例７４：２−〔４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン二塩酸塩、鏡像異性体β
実施例３９の化合物１ｇから、それをCHIRALPAK AD キラルクロマトグラフィーカラムにより分離し、実施例７３および７４の化合物を得た。エタノール中で塩酸塩を得た。
【０２６０】
鏡像異性体α
光学純度：＞９９％
【０２６１】
鏡像異性体β
光学純度：＞９８％
【０２６２】
実施例７５：１−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルジフマラート
工程Ａ：１−（４−ブロモブチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
基質として１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルおよび１，４−ジブロモブタンを使用して、手順は実施例３９と同様にした。
【０２６３】
工程Ｂ：１−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルジフマラート
基質として前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順は実施例３９と同様にした。
【０２６４】
実施例７６：２−〔４−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン二塩酸塩
工程Ａ：１−（４−ブロモブチル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール
基質として５−メトキシ−１Ｈ−インドールおよび１，４−ジブロモブタンを使用して、手順は実施例３９と同様にした。
【０２６５】
工程Ｂ：２−〔４−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン二塩酸塩
基質として前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順は実施例３９と同様にした。
【０２６６】
実施例７７：２−〔２−（１Ｈ−インドール−１−イル）エチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン二塩酸塩
工程Ａ：１−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−インドール
基質として１Ｈ−インドールおよび１，２−ジブロモエタンを使用して、手順は実施例３９と同様にした。
【０２６７】
工程Ｂ：２−〔２−（１Ｈ−インドール−１−イル）エチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン二塩酸塩
基質として前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順は実施例３９と同様にした。
【０２６８】
実施例７８：２−〔４−（４−ブロモフェノキシ）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン二塩酸塩
工程Ａ：１−ブロモ−４−（４−ブロモブトキシ）ベンゼン
基質として４−ブロモフェノールおよび１，４−ジブロブタンを使用して、手順は実施例５３と同様にした。
【０２６９】
工程Ｂ：２−〔４−（４−ブロモフェノキシ）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン二塩酸塩
基質として前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順は実施例５３と同様にした。
【０２７０】
実施例７９：１−〔４−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）フェニル〕エタノンジフマラート
工程Ａ：２−｛４−〔４−（トリブチルスタンニル）フェノキシ〕ブチル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン
実施例７８で得られた化合物５ｇを、ヘキサブチルジスタンナン１０ml、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム０．５ｇおよびトルエン１００mlの存在下、不活性雰囲気下で２時間還流した。溶媒を蒸発させて除去し、シリカカラム（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９５／５）により精製して目的生成物を得た。
【０２７１】
工程Ｂ：１−〔４−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）フェニル〕エタノンジフマラート
工程Ａで得られた化合物０．６ｇ、塩化アセチル８５μl、Ｐｄ2ｄｂａ3  ８mgおよびトルエン５０mlを、不活性雰囲気下、１時間還流した。次に溶媒を蒸発させて除去し、残渣をシリカカラム（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９５／５）により精製して、目的生成物を得て、それをエタノール／エーテルの混合物中でフマル酸塩に変換した。
【０２７２】
実施例８０：シクロプロピル〔４−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）フェニル〕メタノンジフマラート
実施例７９の工程Ａで得られた化合物およびシクロプロピルカルボン酸クロリドを使用して、手順は実施例７９の工程Ｂと同様にした。
【０２７３】
実施例８１：シクロヘキシル〔４−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）フェニル〕メタノンジフマラート
実施例７９の工程Ａで得られた化合物およびシクロヘキサンカルボン酸クロリドを使用して、手順は実施例７９の工程Ｂと同様にした。
【０２７４】
実施例８２：２−メチル−１−〔４−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）フェニル−１−プロパノンジフマラート
実施例７９の工程Ａで得られた化合物および２−メチルプロパン酸クロリドを使用して、手順は実施例７９の工程Ｂと同様にした。
【０２７５】
実施例８３：〔４−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）フェニル〕（フェニル）メタノンジフマラート
実施例７９の工程Ａで得られた化合物および安息香酸クロリドを使用して、手順は実施例７９の工程Ｂと同様にした。
【０２７６】
実施例８４：（１Ｅ）−１−〔４−（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）フェニル〕エタノンオキシムジフマラート
実施例７９で得られた化合物０．３３ｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩０．０７０ｇおよび炭酸カリウム０．１４ｇをエタノール２０ml中、１時間還流した。
次に溶媒を蒸発乾固して、残渣をシリカカラム（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９５／５）によるクロマトグラフィーに付した。目的生成物をエタノール／エーテルの混合物中でフマル酸塩に変換した。
【０２７７】
実施例８５：２−〔４−（４−エチニルフェノキシ）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン二塩酸塩
実施例７８で得られた化合物３７０mg、トリエチルアミン１０ml、ヨウ化銅（I）１９０mg、トリメチルシリルアセチレン０．２８mlおよびテトラキスフェニルホスフィン１０mgを６０℃で１時間加熱した。次に反応混合物を蒸発乾固し、１Ｍ ＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液２mlとジクロロメタン１０mlに取った。シリカ（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９５／５）を用いクロマトグラフィーにより精製した後、エタノール性塩化水素溶液を使用して残渣を塩酸塩に変換した。
【０２７８】
対応する出発物質を使用して、シリカカラムによるクロマトグラフィーおよびキラルクロマトグラフィーによって精製し、下記の実施例を調製した。
【０２７９】
実施例８６：４−〔（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルペンチル）オキシ〕ベンゾニトリルジフマラート、ペアＡ
【０２８０】
実施例８６ａ：４−〔（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルペンチル）オキシ〕ベンゾニトリルジフマラート、鏡像異性体α
【０２８１】
実施例８６ｂ：４−〔（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルペンチル）オキシ〕ベンゾニトリルジフマラート、鏡像異性体β
【０２８２】
実施例８７：４−〔（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルペンチル）オキシ〕ベンゾニトリルジフマラート、ペアＢ
【０２８３】
実施例８７ａ：４−〔（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルペンチル）オキシ〕ベンゾニトリルジフマラート、鏡像異性体γ
【０２８４】
実施例８７ｂ：４−〔（４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルペンチル）オキシ〕ベンゾニトリルジフマラート、鏡像異性体δ
【０２８５】
実施例８８：４−（１−メチル−４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート、ペアＡ
【０２８６】
実施例８８ａ：４−（１−メチル−４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート、鏡像異性体α
【０２８７】
実施例８８ｂ：４−（１−メチル−４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート、鏡像異性体β
【０２８８】
実施例８９：４−（１−メチル−４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート、ペアＢ
【０２８９】
実施例８９ａ：４−（１−メチル−４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート、鏡像異性体γ
【０２９０】
実施例８９ｂ：４−（１−メチル−４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート、鏡像異性体δ
【０２９１】
実施例９０：４−（２−メチル−４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート、ペアＡ
【０２９２】
実施例９０ａ：４−（２−メチル−４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート、鏡像異性体α
【０２９３】
実施例９０ｂ：４−（２−メチル−４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート、鏡像異性体β
【０２９４】
実施例９１：４−（２−メチル−４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート、ペアＢ
【０２９５】
実施例９１ａ：４−（２−メチル−４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート、鏡像異性体γ
【０２９６】
実施例９１ｂ：４−（２−メチル−４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート、鏡像異性体δ
【０２９７】
実施例９２：４−（３−メチル−４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート、ペアＡ
【０２９８】
実施例９２ａ：４−（３−メチル−４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート、鏡像異性体α
【０２９９】
実施例９２ｂ：４−（３−メチル−４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート、鏡像異性体β
【０３００】
実施例９３：４−（３−メチル−４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート、ペアＢ
【０３０１】
実施例９３ａ：４−（３−メチル−４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート、鏡像異性体γ
【０３０２】
実施例９３ｂ：４−（３−メチル−４−オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イルブトキシ）ベンゾニトリルジフマラート、鏡像異性体δ
【０３０３】
実施例９４：２−〔４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジンジフマラート
工程Ａ：４−ブロモ−１−（４−ブロモブチル）−１Ｈ−インドール
基質として５−ブロモ−１Ｈ−インドールおよび１，４−ジブロモブタンを使用して、手順は実施例３９と同様にした。
【０３０４】
工程Ｂ：２−〔４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジンジフマラート
基質として前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順は実施例３９と同様にした。
【０３０５】
実施例９５：２−｛４−〔５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル〕ブチル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジンジフマラート
工程Ａ：１−（４−ブロモブチル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール
基質として５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール（Heterocycles, 57, 2, 2002, p. 465に記載の方法に従って調製した）および１，４−ジブロモブタンを使用して、手順は実施例３９と同様にした。
【０３０６】
工程Ｂ：２−｛４−〔５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル〕ブチル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジンジフマラート
基質として前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順は実施例３９と同様にした。
【０３０７】
実施例９６：２−〔４−（４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジンジフマラート
工程Ａ：１−（４−ブロモブチル）−４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール
基質として４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドールおよび１，４−ジブロモブタンを使用して、手順は実施例３９と同様にした。
【０３０８】
工程Ｂ：２−〔４−（４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジンジフマラート
基質として前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順は実施例３９と同様にした。
【０３０９】
実施例９７：２−〔４−（５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジンジフマラート
工程Ａ：１−（４−ブロモブチル）−５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール
基質として５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドールおよび１，４−ジブロモブタンを使用して、手順は実施例３９と同様にした。
【０３１０】
工程Ｂ：２−〔４−（５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル〕オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピラジンジフマラート
基質として前工程Ａで得られた化合物を使用して、手順は実施例３９と同様にした。
【０３１１】
本発明化合物の薬理学的研究
実施例９８：ＮＭＲＩマウスにおけるＮt−メチルヒスタミンの大脳投与
Taylorらの方法（Biochem. Pharm., 1992, 44, 1261-1267）に従って実施された本試験の目的は、Ｈ３タイプ中枢ヒスタミンレセプターに対する拮抗薬としての本発明の化合物の生体外（ex vivo）活性を評価することである。試験化合物で腹腔内処置した後、ヒスタミンの主要な代謝産物であるＮt−メチルヒスタミンの中枢濃度を測定することにより活性を明らかにした。Ｎt−メチルヒスタミンの大脳濃度における増加は、Ｈ３タイプ中枢ヒスタミンレセプターの遮断によるヒスタミンの代謝回転の増加を示す。
【０３１２】
ＮＭＲＩマウス（１８〜２０ｇ）を本発明の化合物またはその担体（２０ml/kg）により腹腔内処置した。薬理学的処置の１時間後、動物を死亡させ、その脳を取り出し、液体窒素で冷凍し、重量を計り、４℃で０．１Ｎ ＨＣｌＯ4中で均質化した。均質化生成物を遠心分離した（１５０００ｇ、１７分、４℃）。上澄みを回収し、アリコートに分けた。アリコートを液体窒素で冷凍し、分析するまで−８０℃で保存した。
Ｎt−メチルヒスタミンの大脳濃度の測定は、アッセイキットを使用して放射免疫アッセイ（ＲＩＡ）により実施した。Ｎt−メチルヒスタミンの組織濃度は、新鮮な脳におけるμg/g単位で表した。担体で処置した動物（対照）と本発明の化合物で処置した動物とのＮt−メチルヒスタミンの大脳濃度の比較は、単一要素分散分析により、必要であれば、続く補足分析（Dunnett試験）により実施した。
【０３１３】
結果は、３〜３０mg/kgＩＰの用量で本発明の化合物が、Ｎt−メチルヒスタミンの内因性大脳濃度を５０％まで増加させることができることを示した。例としては、用量３０mg/kgＩＰの実施例５３および５５が、Ｎt−メチルヒスタミンの内因性大脳濃度をそれぞれ８９％および１２４％まで増加させ、用量１０mg/kgＩＰの実施例５６および５８が、Ｎt−メチルヒスタミンの内因性大脳濃度をそれぞれ２５２％および２３６％まで増加させた。これらの結果は、本発明の化合物がＨ３タイプ中枢ヒスタミンレセプターの強力な拮抗薬であることを実証した。
【０３１４】
実施例９９：医薬組成物
活性成分１００mgの用量を含有する錠剤１０００錠を調製する処方
実施例１の化合物                              １００ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ２０ｇ
ポリビニルピロリドン                            ２０ｇ
小麦デンプン                                  １５０ｇ
乳糖                                          ９００ｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ３０ｇ