(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0003937467.tif 000013
式中、
Ｘ1は水素、ハロゲン又はアルキルを表す
のクロロメチルピリジン類の製造方法であって、
２０℃と１２０℃の間の温度で、適当な場合には希釈剤の存在下で、一般式（II)
【化２】
0003937467.tif 000014
式中、
Ｒ1は水素、アルキル又は、場合によっては置換されているフェニルであり、そして
Ｘ1は前記の意味をもつ
のピリジン誘導体を、一般式（III）
【化３】
0003937467.tif 000015
式中、
Ｒ2及びＲ3は同一かあるいは異なるものであり、そしてアルキル又はシクロアルキルを表すか、あるいは一緒になってアルカンジイルを表す
のホルムアミド誘導体により、そして塩素化剤を用いて、反応させることを特徴とする方法。
【請求項２】
Ｒ1 が、水素原子を表すか、またはメチルもしくはエチル基を表すか、または未置換のフェニル基を表すか、またはフッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、メチルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルチオからなる群より選ばれる同一もしくは異なる１、２もしくは３個の置換基により置換されたフェニル基を表し、そしてＲ2及びＲ3が、同一もしくは異なり、メチル、エチル、ｎ−もしくはｉ−プロピル、ｎ，ｉ，ｓ−もしくはｔ−ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか、またはＲ2及びＲ3が一緒になって、１,４−ブタンジイルまたは１,５−ペンタンジイルを表す、請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はクロロメチルピリジン類の新規な製造方法及びそれらの製造のための新規な中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
クロロメチルピリジン類はヒドロキシメチルピリジン類の、塩化チオニルとの反応により得られることは既知である（J.Heterocycl.Chem.16(1979),333-337;及び又、欧州特許出願公開第３７３  ４６４号明細書を参照）。
【０００３】
更に、クロロメチルピリジン類は、０℃と１００℃の間の温度で、酸受容体、又は遊離基形成剤の存在下で、そして不活性希釈剤の存在下で塩素化される場合に得られることも既知である（欧州特許出願公開第２６０  ４８５号及び同第４５８  １０９号明細書を参照）。
【０００４】
更に、アルコキシメチルピリジン類はまた、適切な塩素化剤との反応により、クロロメチルピリジン類に転化されることができることも既知である（欧州特許出願公開第３９３  ４５３号明細書を参照願いたい）。
【０００５】
更に、クロロメチルピリジン類は、例えば、塩化水素の存在下で、ジアゾ化により、対応するアミノメチルピリジン類から得ることができることも既知である（特開平５−１７８  ８３５号公報（ＪＰ  ０５  １７８８３５）を参照）。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、これらの既知の合成方法によると、達成することができる収率及び生成物の質が、必ずしも満足とは言えない。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
今回、２０℃と１２０℃の間の温度で、適当な場合には希釈剤の存在下で、一般式（Ｉ）
【０００８】
【化６】
0003937467.tif 000002
【０００９】
式中、
Ｘ1は水素、ハロゲン又はアルキルを表す
のクロロメチルピリジン類は、
一般式（II)
【００１０】
【化７】
0003937467.tif 000003
【００１１】
式中、
Ｒ1は水素、アルキル又は、場合によっては置換されているフェニルであり、
そして
Ｘ1は前記の意味をもつ
のピリジン誘導体を、「フィルスマイヤー試薬」によって、すなわち、一般式（III）
【００１２】
【化８】
0003937467.tif 000004
【００１３】
式中、
Ｒ2及びＲ3は同一かあるいは異なるものであり、そしてアルキル又はシクロアルキルを表すかあるいは一緒になってアルカンジイルを表す
のホルムアミド誘導体により、そして塩素化剤を用いて、反応させ、次いでその生成物を常法で後処理すると、良好な収率でそして高度の純度で得られることが見いだされた。
【００１４】
驚嘆すべきことには、従来の当該技術分野の方法によると、一方ではＮＨ基のホルミル化が予期され（例えば、J.C.S.Perkin I.pages 1537-1543(1981)を参照)；そして他方では、塩素化剤として五塩化リン又は塩化スルホニルを使用しても「フォンブラウン反応」(JACS84,769-774(1962)を参照)による反応は起こらないが、本発明の方法によると、式（Ｉ）のクロロメチルピリジン類は、非常に良好な収率でそして高純度で得ることができる。
本発明は好適には式（Ｉ）（式中、Ｘ1は水素、塩素又はメチルを表す）のクロロメチルピリジン類に関し、それらは本発明による方法により製造することができる。
【００１５】
例えば、出発物質として２，３−ジクロロ−５−アセトアミノメチルピリジンが使用され、そしてジメチルホルムアミド及び塩化オキサリルが、「フィルスマイヤー試薬」として使用される場合、本発明による方法における反応の過程は下記の式：
【００１６】
【化９】
0003937467.tif 000005
【００１７】
により略示することができる。
【００１８】
式（II）は、本発明による方法において出発物質として使用されることができるピリジン誘導体の一般的な定義を提供する。式（II）において、Ｘ1は好適には、本発明により製造される式（Ｉ）の化合物の説明に関連して、Ｘ1に対して好適であるものとして記述された意味をもつ。Ｒ1は、好適には水素を表すか、あるいは１から４個の炭素原子をもつ、直鎖又は分枝のアルキル（なかんずくメチル及びエチルのような）を表すか、あるいは、場合によっては、同一の又は異なる、１個から３個の置換基で置換されているフェニルを表し、ここで挙げられる置換基は、ハロゲン（なかんずく、フッ素又は塩素のような）；１から４個の炭素原子をもつ、直鎖又は分枝のアルキル（なかんずくメチル、エチル又はイソプロピルのような）；それぞれ１から２個の炭素原子をもつ、直鎖又は分枝の、アルコキシ及びアルキルチオ（なかんずく、メトキシ又はメチルチオのような）；それぞれ１から２個の炭素原子及び１から５個の、同一の又は異なるハロゲン原子（フッ素及び塩素原子のような）をもつ、直鎖又は分枝の、ハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキシ及びハロゲノアルキルチオ（なかんずく、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はトリフルオロメチルチオのような）；並びに、場合によっては塩素及び／又はメチルで置換されているフェニルである。
【００１９】
式（II)のピリジン誘導体は、いくつかの場合において（欧州特許出願公開第０  ５５６  ６８４号明細書を参照）公知である。未だに知られていない、そして同様に本発明が関連するピリジン誘導体は、式（IIａ）
【００２０】
【化１０】
0003937467.tif 000006
【００２１】
式中、
Ｘは水素、ハロゲン又はアルキルを表し、そして
Ｒはアルキル、又は場合によっては置換されているフェニルを表す
のピリジン誘導体である。
【００２２】
式（IIａ）の好適なピリジン誘導体は、式中
Ｘが水素、塩素又はメチルを表し、
Ｒが１から４個の炭素原子をもつ、直鎖又は分枝アルキル（なかんずくメチル及びエチルのような）を表すか；
あるいは、
場合によっては同一の又は異なる置換基により、１個から３個まで置換されているフェニルを表し、その際、列記することができる置換基は：ハロゲン（なかんずくフッ素又は塩素のような）；１から４個の炭素原子をもつ、直鎖又は分枝のアルキル（なかんずくメチル及びエチルのような）であるか、
あるいは、
場合によっては同一の又は異なる置換基により、１個から３個まで置換されているフェニルを表し、その際列記することができる置換基は：ハロゲン（なかんずくフッ素又は塩素のような）、１から４個の炭素原子をもつ、直鎖又は分枝のアルキル（なかんずくメチル、エチル又はイソプロピルのような）；それぞれ１から２個の炭素原子をもつ、直鎖又は分枝の、アルコキシ及びアルキルチオ（なかんずくメトキシ又はメチルチオ）；それぞれ１から２個の炭素原子及び１から５個の、同一の又は異なるハロゲン原子（フッ素及び塩素原子のような）をもつ、直鎖又は分枝のハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキシ及びハロゲノアルキルチオ（なかんずく、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はトリフルオロメチルチオ）；並びに、場合によっては塩素及び／又はメチルで置換されているフェニルである。
【００２３】
式（IIａ）の新規なピリジン誘導体類は、反応補助剤の存在下で、そして適当な場合には希釈剤の存在下で、一般式（IV）
【００２４】
【化１１】
0003937467.tif 000007
【００２５】
式中、
Ｘは前述の意味をもつ
のアミノメチルピリジン類を、一般式（Ｖ）
Ｃｌ−ＣＯ−Ｒ      （Ｖ）
式中、
Ｒは前述の意味をもつ
の酸塩化物と、反応させる方法により得られる。
【００２６】
式（IIａ）のピリジン誘導体の製造方法の実施のための可能な希釈剤は、それらの反応に従来から使用されているすべての不活性有機溶媒である。好適に使用されることができる溶媒は、エステル類（酢酸メチル又は酢酸エチルのような）、及び更にエーテル類（ジエチルエーテル、メチル第四級ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサンのような）、そして更に、ニトリル類（アセトニトリルのような）、並びに更に、場合によってはハロゲン化脂肪族、環状脂肪族及び芳香族炭化水素（塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン及びクロロベンゼンのような）である。
【００２７】
式（IIａ）のピリジン誘導体の製造方法を実施する際に可能な反応補助剤は、すべての従来の無機又は有機塩基である。好適に使用することができる塩基は、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、アミド、アルコラート、炭酸化物及び重炭酸化物、（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウム第四級ブチラート、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、重炭酸カリウム及び重炭酸ナトリウムのような）、及び更に第四級アミン（トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）又はジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）のような）である。
【００２８】
反応温度は，式（IIａ）のピリジン誘導体の製造方法を実施する際、実質的範囲内で変化することができる。該反応は一般的に０℃と１２０℃の間、好適には１０℃と１００℃の間の温度で実施される。
【００２９】
式（IIａ）のピリジン誘導体の製造方法の実施において、式（IV）のアミノメチルピリジン１モル当たり、一般的には１．０から３．０モル、好適には１．０から１．５モルの式（Ｖ）の酸塩化物、及び１．０から３．０モル、好適には
１．０から１．５モルの反応補助剤が使用される。該反応は従来一般的に使用されている方法により実施され、そして反応生成物は後処理され、そして単離される。
【００３０】
式（IV)のアミノメチルピリジン類は既知であるか（例えば、米国特許第５  ３００  ６５０号、欧州特許出願公開第０  ５７９  ９７０号明細書を参照）、あるいはそれらはそれらの明細書に記載の既知の方法により得ることができる。
【００３１】
式（IV)の酸塩化物は有機化学で一般的に知られている化合物である。
【００３２】
式（IIａ）の新規なピリジン誘導体もまた、式（IV)のアミノメチルピリジン類を、一般的に知られている方法で、対応する無水物と反応させることにより得ることができる。
【００３３】
式(III)は更に、本発明による方法において、出発物質として使用することができる、ホルムアミド誘導体の一般的な定義を提供する。式（III）において、Ｒ2及びＲ3は同一の又は異なるものであり、そして好適には１から６個の炭素原子をもつ、直鎖又は分枝アルキル（なかんずくメチル、エチル、ｎ−もしくはｉ−プロピル又はｉ−、ｓ−もしくはｔ−ブチルのような）を表すか；あるいは更に、３から６個の炭素原子をもつシクロアルキル（なかんずくシクロペンチル又はシクロヘキシルのような）を表すか；あるいは、一緒になって、２から６個の炭素原子をもつアルカンジイル（なかんずくブタン−１，４−ジイル又はペンタン−１，５−ジイルのような）を表す。
【００３４】
挙げられる式（III）のホルムアミド誘導体の例は：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジプロピルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジブチルホルムアミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルホルムアミド及びＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルホルムアミド、である。
【００３５】
Ｎ，Ｎ，−ジメチルホルムアミド及びＮ，Ｎ−ジブチルホルムアミドが特に好適なホルムアミド誘導体として挙げることができる。
【００３６】
式（III）のホルムアミド誘導体は既知の有機合成化合物である。
【００３７】
本発明による方法は、塩素化剤を使用することにより実施される。従来の塩素化剤、例えば塩化ホスホリル（オキシ塩化リン）、五塩化リン、ホスゲン、塩化オキサリル、塩化チオニル、ペルクロロブタン酸塩化物、ジクロロベンゾジオキソール、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルクロロメチルインモニウム又は塩化Ｎ，Ｎ−ジエチルクロロメチルインモニウムが、ここで使用されることができる。
【００３８】
ホスゲンが本発明による方法における塩素化剤として特に好適である。
【００３９】
本発明による方法を実施するための可能な希釈剤は従来の有機溶媒である。これらは、なかんずく、脂肪族、脂環式もしくは芳香族の、場合によってはハロゲン化されている炭化水素（例えばベンジン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、石油エーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、塩化メチレン、クロロホルム及び四塩化炭素のような）；エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はエチレングリコールジメチルもしくはジエチルエーテルのような）；ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリル又はブチロニトリルのような）；アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリドン又はヘキサメチルリン酸トリアミドのような）；スルホキシド類（ジメチルスルホキシドのような）、並びにスルホン類（テトラメチレンスルホンのような）を含む。
【００４０】
クロロベンゼン、アセトニトリル及びブチロニトリルが、特に好適な希釈剤として挙げられる。
【００４１】
反応温度は本発明による方法の実施の際、実質的な範囲内で変化させることができる。該反応は一般的に−３０℃と＋１５０℃の間の温度で、好適には−１０℃と＋１２０℃の間の温度で実施され、そして該反応は初期相においては−１０℃と＋４０℃の間で実施され、その後は＋２０℃と１２０℃の間で実施される。しかし、該反応はまた、直接高温で実施され、そして前記「フィルスマイヤー試薬」がインシトゥで生成されることもできる。
【００４２】
本発明による方法は、一般的に常圧下で実施される。しかし、該方法は高圧もしくは減圧下で−一般的に０．１バールから１０バールで、実施されることも可能である。
【００４３】
本発明による方法を実施する際、式（II)のピリジン誘導体１モルに対して、一般的には１と１０モルの間、好適には１．５と５．０モルの間、なかんずく
２．０と４．０モルの間の塩素化剤が、そして、１と１０モルの間、好適には
２．０と４．０モルの間の式（III）のホルムアミド誘導体が使用される。
【００４４】
該反応の成分は、本発明による方法の実施の際、相互にいずれかの所望の順序で反応させることができる。
【００４５】
本発明による方法の好適な態様においては、式（III）のホルムアミド誘導体及び塩素化剤が最初に希釈剤中に混合され、次いで式（II）のピリジン誘導体が−１０℃と＋５０℃の間の温度で計量添加される。次いで該反応は、高温で１時間以上撹拌することにより終結される。
【００４６】
後処理の方法は従来の方法で実施される。例えば、該混合物は水で該容量の２から３倍に希釈される。該水性相は、例えば水酸化ナトリウム溶液のような塩基の添加により２及び７の間のｐＨにされ、次いで溶媒により抽出され、そして次いでこの溶媒は減圧下で完全に留去される。残渣として残る粗生成物は更に従来の方法により精製される；しかし、それはそのままそれに続く反応のためのものとして使用されることもできる。蒸気蒸留による単離もまた可能である。
【００４７】
本発明による方法により製造されることができる式（Ｉ）のクロロメチルピリジン類は、生物学的に活性な化合物、例えば殺虫剤、の製造のための中間体として使用することができる（欧州特許出願公開第１６３  ８５５号及び同第１９２０６０号明細書を参照）。
【００４８】
【実施例】
（実施例１）
【００４９】
【化１２】
0003937467.tif 000008
【００５０】
２−クロロ−５−ベンゾイルアミノピリジン（実施例IIａ−２を参照）
４．９５g（０．０２モル）及びジメチルホルムアミド４．４g（０．０６モル）を、ブチロニトリル２０ml中に溶解する。次いでホスゲン６．６gを冷却しないで通過させる。次いで該混合物を５０℃で５時間、そして１１５℃で１時間加熱する。
【００５１】
冷却後、該混合物を氷水上に注ぎ込み、塩化メチレンで３回抽出する。併合された有機相を乾燥させ濃縮する。残渣として残る黒色の油をバルブ管（油ポンプ減圧器(oil pump vacuum)；ジャケット温度７０−８０℃）中で蒸留することにより精製する。
【００５２】
融点３５−３６℃の２−クロロ−５−クロロメチルピリジン１．８g（理論値の５５．６％）が得られる。
【００５３】
（実施例２）
【００５４】
【化１３】
0003937467.tif 000009
【００５５】
２−クロロ−５−アセトアミノメチルピリジン（実施例IIａ−１を参照）３７g（０．２モル）及びジメチルホルムアミド４４g（０．０６モル）を、アセトニトリル２００mlに溶解する。塩化オキサリル７６g（０．０６モル）を１５℃で滴下し、次いで該混合物を８０℃に加熱する。これをこの温度で１８時間撹拌し、冷却しそして氷水上に注入する。該混合物を塩化メチレンで３回抽出した後、該有機相を乾燥し、濃縮する。黒色の油２４gが得られそして、蒸留により精製される。融点３５−３６℃の２−クロロ−５−クロロメチルピリジン２３．４g（理論値の７２．２％）が得られる。
【００５６】
（実施例３）
【００５７】
【化１４】
0003937467.tif 000010
【００５８】
この反応は実施例２と同様に実施されるが、塩化オキサリル７６gの代わりに、ホスゲン６０gが使用される。
【００５９】
融点３５−３６℃の２−クロロ−５−クロロメチルピリジン２４．２g（理論値の７４．７％）が得られる。
【００６０】
式（IIａ）の前駆物質の製造
（実施例IIａ−１）
【００６１】
【化１５】
0003937467.tif 000011
【００６２】
２−クロロ−５−アミノメチルピリジン２８．５g（０．２モル）及びトリエチルアミン２２．２g（０．２２モル）を、酢酸エチル３００mlに溶解する。次いで塩化アセチル１６．５g（０．２１モル）を冷却しながら２０℃で滴下する。その後該混合物を一晩撹拌し、水で２回洗浄し、乾燥し濃縮する。
【００６３】
２−クロロ−５−アセトアミノメチルピリジン３０．５g（理論値の８３％）が、融点７６−７７℃の淡黄色結晶として得られる。
【００６４】
（実施例IIａ−２）
【００６５】
【化１６】
0003937467.tif 000012
【００６６】
２−クロロ−５−アミノメチルピリジン１４．２５g（０．１モル）及びトリエチルアミン１１．１g（０．１１モル）を、塩化メチレン１５０mlに溶解する。次いで塩化ベンゾイル１４．８g（０．１０５モル）を約２０℃で滴下し、次いで該混合物を室温で１晩撹拌する。それを水で３回洗浄し、該有機相を乾燥し濃縮する。融点１１８−１２０℃をもつ白色の結晶として、２−クロロ−５−ベンゾイルアミノピリジン２４．６g（理論値の９９．８％）が得られる。