(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0003930322.tif 000006
（式中、Ｒは、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）で示される化合物の工業用合成方法であり、式（III）：
【化２】
0003930322.tif 000007
のピルビン酸ナトリウムを、式（IV）：
【化３】
0003930322.tif 000008
（式中、Ｒは、式（Ｉ）と同義である）の化合物と、使用される式（IV）の化合物１molにつき０．１〜０．２mol量の水酸化ナトリウムの存在下、
１０〜６０℃の温度で、
１〜２０barの圧力下、
水中で、
５％パラジウム炭素によって触媒される水素化とともに
縮合し、直接的に、光学的に純粋な形態で、式（Ｉ）の化合物を得るために、続いてpH２．８〜４．５に反応混合物を酸性化し、次いで濾過すること
を特徴とする方法。
【請求項２】
Ｒがエチル基を表す式（Ｉ）の化合物が得られる、請求項１記載の合成方法。
【請求項３】
水素化圧力が１〜５barであることを特徴とする、請求項１又は２のいずれか記載の合成方法。
【請求項４】
水素化温度が１０〜４０℃であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項記載の合成方法。
【請求項５】
酸性化した後のpHが３〜３．５であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載の合成方法。
【請求項６】
ペリンドプリル又はその薬学的の許容されうる塩の合成方法であって、前記方法が、式（Ｉ）：
0003930322.tif 000009
（式中、Ｒは、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す）
で示される化合物を、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法に従って調製する工程を含むことを特徴とする、方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、Ｎ−〔（Ｓ）−１−カルボキシブチル〕−（Ｓ）−アラニンエステルの工業用合成方法、並びにペリンドプリル及びその薬学的に許容されうる塩の工業用合成におけるその適用に関する。
【０００２】
より詳細には、本発明は式（Ｉ）：
【０００３】
【化４】
0003930322.tif 000002
【０００４】
（式中、Ｒは直鎖状又は分岐鎖（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）で示される化合物、及び鉱酸若しくは有機酸又は塩基とのその付加塩の、新規の工業用合成方法に関する。
【０００５】
本発明の方法により得られる式（Ｉ）の化合物は、式（II）：
【０００６】
【化５】
0003930322.tif 000003
【０００７】
で示されるペリンドプリルの合成及びその薬学的に許容されうる塩の合成において有用である。
【０００８】
ペリンドプリル及びその塩は、貴重な薬理学的特性を有する。それらの主要な特性は、アンギオテンシンＩ（又はキニナーゼII）を変換する酵素を阻害することにあり、それは、一方でデカペプチドであるアンギオテンシンＩのオクタペプチドであるアンギオテンシンII（血管収縮因子）への変換を防止し、他方でブラジキニン（血管拡張因子）の不活性ペプチドへの分解を防止することを可能にする。これら２つの作用は、心臓血管障害、特に動脈性高血圧症及び心不全症におけるペリンドプリルの有益な効果に寄与する。
【０００９】
ペリンドプリル、その調製及びその治療上の用途は、ヨーロッパ特許明細書EP O 049 658に記載されている。
【００１０】
この化合物の薬学的利益を考慮すると、工業規模で同程度に容易に実施できるが、良好な収率及び優れた純度を有する（Ｓ，Ｓ）ジアステレオ異性体の選択的生産を可能にする、効果的な工業用合成方法により、式（Ｉ）の中間体が得られることが重要である。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物の調製方法の幾つかは既知であるが、工業規模においてそれらの方法には著しく不利な点がある。
【００１２】
−刊行物  Tet. Lett. 1982, 23 (16), 1677-80には、式（Ｉ）（Ｒ＝エチル）の化合物を、シアノ水素化ほう素ナトリウムの存在下、エタノール中、２−オキソ吉草酸エチルをアラニンtert−ブチルエステルと反応させて製造することが記載されているが、その還元剤は特に有毒であり、吸湿性が高く、工業規模で取り扱うことが困難である。
【００１３】
−特許明細書EP O 309 324 には、式（Ｉ）（Ｒ＝エチル）の化合物を、トリエチルアミンの存在下、ジメチルホルムアミド中、アラニンベンジルエステルをα−ブロモ吉草酸エチルと反応させて得ることが記載されている。この方法の主な欠点は、多数の工程を必要とし、（Ｓ，Ｓ）異性体の収率が低いことである。事実、反応がジアステレオ選択的ではないため、純粋な（Ｓ，Ｓ）異性体を得るためには、マレイン酸の存在下での分別結晶を含む、追加の精製工程が必要である。
【００１４】
−特許明細書 EP O 308 340及びEP O 308 341には、式（Ｉ）（Ｒ＝エチル）の化合物を、水素、パラジウム炭素及び水酸化ナトリウムの存在下、水中で、エチルノルバリナート塩酸塩（ethyl norvalinate hydrochloride）をピルビン酸と反応させて製造することが記載されている。次に粗生成物の単離を、水を蒸発させ、次にエタノールを加えて反応の間に形成される塩化ナトリウムを沈殿させることにより実施する。濾過した後、得られるエタノール溶液を蒸発させ、残渣をアセトニトリルから再結晶させる。
この方法は、優れた光学純度を有する式（Ｉ）の化合物を得るという利点を有し、この条件下では（Ｓ，Ｓ）ジアステレオ異性体のみが結晶化される。更に、試薬として、低価格で工業上入手可能であり、天然生成物であるピルビン酸を使用し、反応溶媒として水を使用することは、特に有利である。
しかしこれに反して、この方法の欠点は、工業規模でのその使用が特に困難であることである：生成物を化学的、光学的に純粋な形態で得るために、反応生成物の単離は、実際には多量の水を蒸発させることにより実施され、次に一連の操作（第１の有機溶媒を加え、濾過し、蒸発させ、次に第２の有機溶媒から再結晶させる）が必要となる。
【００１５】
ここで出願人は、水性媒体中の水素化の利点と工業規模で使用される特に迅速で簡素な単離とを組み合わせて、式（Ｉ）の化合物の新規の工業用合成方法を開発した。
【００１６】
より詳細には、本発明は、式（Ｉ）の化合物の工業用合成方法であり、式（III）：
【００１７】
【化６】
0003930322.tif 000004
【００１８】
のピルビン酸ナトリウムを、式（IV）：
【００１９】
【化７】
0003930322.tif 000005
【００２０】
（式中、Ｒは、式（Ｉ）と同義である）の化合物と、使用される式（IV）の化合物１molにつき０．１〜０．２mol量の水酸化ナトリウムの存在下、
１０〜６０℃、好ましくは１０〜４０℃の温度で、
１〜２０bar、好ましくは１〜５barの圧力下、
水中で、
５％パラジウム炭素によって引き起こされる水素化とともに
縮合し、直接的に、光学的に純粋な形態で、式（Ｉ）の化合物を得るために、続いてpH２．８〜４．５、好ましくは３〜３．５に反応混合物を酸性化し、次いで濾過することを特徴とする方法に関する。
【００２１】
−低水素圧により、予想外に、反応が高圧で実施されるときと同様に良好な収率、化学的及び鏡像異性体純度が得られる。
−驚くべきことに、水性反応混合物を酸性化した後の単一沈殿物は、良好な化学的純度及び優れた鏡像異性体純度をもつ単一（Ｓ，Ｓ）異性体をもたらす。したがって、再結晶工程を省略することが可能であり、工業規模に適用するために単離を特に迅速で簡素にすることができる。
【００２２】
【実施例】
下記の実施例は本発明を説明するが、本発明をいかようにも制限するものではない。
【００２３】
実施例：Ｎ−〔（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル〕−（Ｓ）−アラニン  撹拌器を取りつけたタンクに、水に溶解したエチルＳ−ノルバリナート塩酸塩（ethyl S-norvalinate hydrochloride）３kg、４N水酸化ナトリウム水溶液０．６l及びピルビン酸ナトリウム２kgを導入した。水素化装置に、水中に懸濁した５％パラジウム炭素、次に上記で得た溶液を導入した。水素の理論量が吸収されるまで、３５℃、１．２bar圧で水素化した。濾過により触媒を除去し、次に濃塩酸をpH３．１が得られるまで濾液に加えた。０〜５℃に冷却し、次に得られた固体を濾過により採取した。ケークを氷冷アセトニトリルで洗浄し、ファンオーブン中、４０℃で恒量に乾燥させた。このようにしてＮ−〔（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル〕−（Ｓ）−アラニンを、収率６２％、化学的純度９５％、及び９９％を超える鏡像異性体純度で得た。