(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
0004010377.tif 000023
［式中、ｎは２又は３を示す］で表されるＮ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩。
【請求項２】
一般式（２）
0004010377.tif 000024
［式中、Ｒ1 は炭素数１〜３の低級アルキル基を示す］で表される化合物に一般式（３）
0004010377.tif 000025
［式中、Ｒ2 は炭素数１〜３の低級アルキル基、フェニル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す］で表される化合物を塩基の存在下に作用させた後、加水分解することを特徴とする一般式（４）
0004010377.tif 000026
［式中、Ｒ1 は前述の通り］で表される化合物の製造法。
【請求項３】
一般式（４）
0004010377.tif 000027
［式中、Ｒ1 は炭素数１〜３の低級アルキル基を示す］で表される化合物にシアン化物を作用させることを特徴とする一般式（５）
0004010377.tif 000028
［式中Ｒ1 は前述の通り］で表される化合物の製造法。
【請求項４】
一般式（５）
0004010377.tif 000029
［式中、Ｒ1 は炭素数１〜３の低級アルキル基を示す］で表される化合物を還元することを特徴とする一般式（６）
0004010377.tif 000030
［式中、Ｒ1 は前述の通り］で表される化合物の製造法。
【請求項５】
一般式（６）
0004010377.tif 000031
［式中、Ｒ1 は炭素数１〜３の低級アルキル基を示す］で表される化合物をハロゲン化することを特徴とする一般式（７）
0004010377.tif 000032
［式中、Ｒ1 は前述の通りであり、Ｘはハロゲン原子を示す］で表される化合物の製造法。
【請求項６】
一般式（７）
0004010377.tif 000033
［式中、Ｒ1 は炭素数１〜３の低級アルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す］で表される化合物にチオ尿素を作用させた後、加水分解することを特徴とする式（８）
0004010377.tif 000034
で表される化合物の製造法。
【請求項７】
式（８）
0004010377.tif 000035
で表される化合物に式（９）
0004010377.tif 000036
で表される化合物を作用させることを特徴とする式（１ａ）
0004010377.tif 000037
で表される化合物の製造法。
【請求項８】
一般式（４）
0004010377.tif 000038
［式中、Ｒ1 は炭素数１〜３の低級アルキル基を示す］で表される化合物に式
（10）
0004010377.tif 000039
で表される化合物を作用させることを特徴とする一般式（11）
0004010377.tif 000040
［式中、Ｒ1 は前述の通り］で表される化合物の製造法。
【請求項９】
一般式（11）
0004010377.tif 000041
［式中、Ｒ1 は炭素数１〜３の低級アルキル基を示す］で表される化合物を加水分解することを特徴とする式（12）
0004010377.tif 000042
で表される化合物の製造法。
【請求項１０】
式（12）
0004010377.tif 000043
で表される化合物に式（９）
0004010377.tif 000044
で表される化合物を作用させることを特徴とする式（13）
0004010377.tif 000045
で表される化合物の製造法。
【請求項１１】
式（13）
0004010377.tif 000046
で表される化合物を還元することを特徴とする式（１ｂ）
0004010377.tif 000047
で表される化合物の製造法。
【請求項１２】
一般式（１）
0004010377.tif 000048
［式中、ｎは２又は３を示す］で表されるＮ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩の少なくとも１種類以上を有効成分とする血糖低下薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、糖尿病及び高脂血症を改善する新規なＮ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びそれらの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来より経口糖尿病治療薬としては、ビグアナイド系及びスルホニルウレア系化合物が用いられている。しかしながらビグアナイド系化合物では、乳酸アシドーシスあるいは低血糖を、スルホニルウレア系化合物では重篤かつ遷延性の低血糖を引き起こし、その副作用が問題となっており、このような欠点のない新しい糖尿病治療剤の出現が望まれている。またチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体のあるものが血糖低下及び血中脂質低下作用を示すことが知られているが（Journal of Medicinal Chemistry，第35巻．P.1853（1992）、特開平１−２７２５７３号公報）、これらの化合物は、いずれも中間のベンゼン環を介してチアゾリジン−２，４−ジオン環と芳香環を有する部分がパラ置換であり、中間のベンゼン環とチアゾリジン環の間の炭素鎖数は１であり、更に前者は芳香環がオキサゾール環であり、後者は結合がスルホンアミドである等、本発明化合物であるＮ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体とは構造的に異なるものである。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
糖尿病患者の大多数を占めるインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）においてはインスリン抵抗性を改善し、安全性の高い有効な血糖低下薬が強く望まれる。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、インスリン抵抗性を改善し、強力な血糖低下作用を有する安全性の高い薬物に関して鋭意研究を重ねた結果下記一般式（１）で表される新規Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体が優れた血糖低下作用、脂質低下作用を有することを見出し本発明を完成した。
即ち本発明は一般式（１）
0004010377.tif 000002
［式中、ｎは２又は３を示す］で表されるＮ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩である。
本発明における一般式（１）で表される化合物の塩類は慣用のものであって、金属塩例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、アルミニウム塩等薬理学的に許容しうる塩があげられる。
また、本発明における一般式（１）には、チアゾリジン−２，４−ジオン５位の不斉炭素に基づく光学異性体が含まれることがあるが、そのような異性体及びそれらの混合物はすべてこの発明の範囲内に包含されるものとする。
【０００５】
本発明において、「低級アルキル基」とは、メチル、エチル、プロピル等、直鎖もしくは分岐した炭素数１〜３のものが挙げられる。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【０００６】
本発明によれば一般式（１）である化合物は以下の方法により製造することができる。
式（１ａ）である化合物は式（８）の化合物に式（９）の化合物を作用させることにより製造できる。
0004010377.tif 000003
0004010377.tif 000004
0004010377.tif 000005
反応は有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等中で、縮合剤、例えば１−エチル−３−（３´−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、シアノリン酸ジエチル等で処理することにより行うことができる。また必要ならば有機塩基、例えばトリエチルアミン等を添加しても良い。
反応温度としては氷冷〜室温で行うことができる。
【０００７】
式（８）である化合物は下記一般式（７）の化合物にチオ尿素を作用させた後、加水分解することによって製造できる。
0004010377.tif 000006
［式中、Ｒ1 は炭素数１〜３の低級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子を示す］
一般式（７）とチオ尿素との反応は有機溶媒、例えばエタノール等のアルコール中で室温〜溶媒還流温度で行うことができるが、溶媒還流温度が好ましい。必要ならば塩基（酢酸ナトリウム等）を添加しても良い。次の加水分解反応は酸性条件下、例えば塩類、あるいは塩酸と有機溶媒（スルホラン等）の混合溶媒中で室温〜溶媒還流温度好ましくは溶媒還流温度で行うことができる。
【０００８】
一般式（７）である化合物は一般式（６）の化合物をハロゲン化することにより製造できる。
0004010377.tif 000007
［式中、Ｒ1 は前述の通り］
反応は有機溶媒、例えばクロロホルム、塩化メチレン等中、置換ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン等の存在下、ハロゲン化剤、例えば四塩化炭素、四臭化炭素等で処理することにより行うことができる。反応温度としては氷冷〜室温で行うことができる。
【０００９】
一般式（６）である化合物は一般式（５）の化合物を還元することにより製造できる。
0004010377.tif 000008
［式中、Ｒ1 は前述の通り］
反応は有機溶媒、例えばエタノール、酢酸エチル等中、あるいはそれらの混合溶媒中で、室温〜加熱下、パラジウム−活性炭等の触媒の存在下に常圧〜４kg／cm2 の水素加圧下で水素添加することにより行うことができる。
【００１０】
一般式（５）である化合物は一般式（４）の化合物にシアン化物を作用させることにより製造できる。
0004010377.tif 000009
［式中、Ｒ1 は前述の通り］
反応は有機溶媒、例えばクロロホルム、塩化メチレン等中、触媒量のルイス酸、例えばヨウ化亜鉛の存在下にトリメチルシリルシアニドを氷冷〜室温で作用させた後、酸性条件下、例えば塩酸あるいは塩酸と有機溶媒（１，３−ジオキソラン等）の混合溶媒中、氷冷〜室温で処理することにより行うことができる。また一般式（４）の化合物を重亜硫酸付加物とした後、二相系、すなわち水性−有機溶媒系においてシアン化物（シアン化カリウム等）と作用させることによっても製造できる。
【００１１】
一般式（４）である化合物は一般式（２）の化合物に一般式（３）の化合物を作用させることにより製造できる。
0004010377.tif 000010
［式中、Ｒ1 は前述の通り］
0004010377.tif 000011
［式中、Ｒ2 は炭素数１〜３の低級アルキル基、フェニル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す］
【００１２】
反応は、まず一般式（３）の化合物を有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン等中、塩基、例えばｎ−ブチルリチウム等で処理し、一般式（２）の化合物と反応させる。反応温度としては−78℃〜溶媒還流温度で行うことができる。次いで、反応混合物を酸性条件下、例えば塩酸あるいは塩酸と有機溶媒（テトラヒドロフラン等）の混合溶媒中、氷冷〜室温で加水分解することにより行うことができる。
【００１３】
式（１ｂ）である化合物は、式（13）の化合物を還元することにより製造することができる。
0004010377.tif 000012
0004010377.tif 000013
反応は有機溶媒、例えばエタノール、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等中で、室温〜加熱下、パラジウム／炭素等の触媒の存在下に常圧〜４kg／cm2 の水素加圧下で水素添加することにより行うことができる。
【００１４】
一般式（13）である化合物は式（12）の化合物に式（９）の化合物を作用させることにより製造することができる。
0004010377.tif 000014
0004010377.tif 000015
反応は有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等中で、縮合剤、例えば１−エチル−３−（３´−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、シアノリン酸ジエチル等で処理することにより行うことができる。また必要ならば有機塩基、例えばトリエチルアミン等を添加しても良い。
反応温度としては氷冷〜室温で行うことができる。
【００１５】
式（12）である化合物は下記一般式（11）の化合物を加水分解することにより製造できる。
0004010377.tif 000016
［式中、Ｒ1 は前述の通り］
反応は酸性、又はアルカリ性条件下で、反応温度としては冷却下〜溶媒還流で行うことができ、例えば、酢酸と濃塩酸の混合溶媒中で加熱還流することが好ましい。
【００１６】
一般式（11）である化合物は下記一般式（４）の化合物に式（10）の化合物を作用させることにより製造できる。
0004010377.tif 000017
［式中、Ｒ1 は前述の通り］
0004010377.tif 000018
反応は有機溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等中で、反応温度としては室温〜溶媒還流温度で行うことができるが、溶媒還流温度が好ましい。また触媒として二級アミン（ピペリジン等）あるいは酢酸塩類（酢酸アンモニウム等）と酢酸の添加も好適である。
また無溶媒で塩基（酢酸ナトリウム、ピペリジン等）と共に加熱することによっても行うことができる。
【００１７】
【実施例】
次に本発明を具体例によって説明するがこれらの例によって本発明が限定されるものではない。実施例で使用する略号は以下の意味を表す。
ＭＳ      質量スペクトル
【００１８】
実施例１
５−（２−ホルミルエテニル）−２−メトキシ安息香酸メチル
（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチルトリフェニルホスフィニウムブロミド（10.5ｇ）の無水テトラヒドロフラン（250ml)懸濁液にアルゴン雰囲気、ドライアイス−アセトン冷却撹拌下 2.5Ｍ  ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（10.0ml）を内温を−70℃以下に保つようにゆっくりと滴下した後、そのまま１時間撹拌した。５−ホルミル−２−メトキシ安息香酸メチル（4.74ｇ）の無水テトラヒドロフラン（50ml）を内温を−70℃以下に保つようにゆっくりと滴下した後、そのまま１時間撹拌した。冷却浴をはずし、撹拌下 1.5時間かけて室温に戻した。氷冷撹拌下飽和塩化アンモニウム水溶液（50ml）を加えた。有機層を分取し、水層をエーテルで抽出した。有機層を合わせ水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（50ml）に溶解し、２Ｎ塩酸（30ml）を加え室温で２時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎエーテルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し目的化合物を無色結晶として1.40ｇ（26％）得た。
融点 119.5〜121.0 ℃
ＭＳ（ｍ／ｚ）： 220（Ｍ+ ）
【００１９】
実施例２
５−（３−シアノ−３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−２−メトキシ安息香酸メチル
５−（２−ホルミルエテニル）−２−メトキシ安息香酸メチル（836mg)の無水塩化メチレン（30ml）液にアルゴン雰囲気、室温撹拌下ヨウ化亜鉛（12.0mg）、トリメチルシリルシアニド（0.60ml）を加え６時間撹拌した。反応液を水、飽和食塩水の順に洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残留物を１，３−ジオキソラン（30ml）に溶解し、２Ｎ塩酸（６ml）を加え室温で２時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し目的化合物を淡褐色結晶として 917mg（98％）得た。
融点 113.0〜115.0 ℃
ＭＳ（ｍ／ｚ）： 247（Ｍ+ ）
【００２０】
実施例３
５−（３−シアノ−３−ヒドロキシプロピル）−２−メトキシ安息香酸メチル
５−（３−シアノ−３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−２−メトキシ安息香酸メチル（1.00ｇ）の酢酸エチル−エタノール（１：１，40ml）液を室温、水素雰囲気下、10％パラジウム／炭素（500mg)で水素化した。反応液を濾過、濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、目的化合物を無色結晶として 615mg（61％）得た。
融点  88.5〜 89.5 ℃
ＭＳ（ｍ／ｚ）： 249（Ｍ+ ）
【００２１】
実施例４
５−（３−ブロモ−３−シアノプロピル）−２−メトキシ安息香酸メチル
５−（３−シアノ−３−ヒドロキシプロピル）−２−メトキシ安息香酸メチル（641mg)、四臭化炭素（1.07ｇ）の無水塩化メチレン（25ml）液にアルゴン雰囲気、氷冷撹拌下トリフェニルホスフィン（1.01ｇ）を加え、そのまま２時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、目的化合物を無色油状物として 664mg（83％）得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）： 311， 313（Ｍ+ ）
【００２２】
実施例５
５−［２−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）エチル］−２−メトキシ安息香酸
５−（３−ブロモ−３−シアノプロピル）−２−メトキシ安息香酸メチル（660mg)のエタノール（20ml）液にチオ尿素（194mg)を加え、24時間加熱還流した。冷後濃縮し残留物を酢酸−濃塩酸（１：１，10ml）に溶解し８時間加熱還流した。冷後濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  塩化メチレン：メタノール＝15：１）で精製し、５−［２−（２−イミノ−４−オキソチアゾリジン−５−イル）エチル］−２−メトキシ安息香酸を淡褐色結晶として 316mg得た。
融点 192.0〜195.0 ℃
ＭＳ（ｍ／ｚ）： 294（Ｍ+ ）
５−［２−（２−イミノ−４−オキソチアゾリジン−５−イル）エチル］−２−メトキシ安息香酸（316mg)の６Ｎ塩酸（10ml）−スルホラン（５ml）溶液を12時間加熱還流した。冷後濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  塩化メチレン：メタノール＝50：１）で精製し目的化合物を無色結晶として 107mg（17％）得た。
融点 158.0〜160.0 ℃
ＭＳ（ｍ／ｚ）： 295（Ｍ+ ）
【００２３】
実施例６
５−［２−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）エチル］−２−メトキシ−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ベンズアミド
５−［２−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）エチル］−２−メトキシ安息香酸（100mg)、４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（60.0mg）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ml）液にアルゴン雰囲気、氷冷撹拌下トリエチルアミン（48μl)、シアノリン酸ジエチル（52μl)を加え、そのまま30分間撹拌した。室温で６時間撹拌した後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し目的化合物を無色結晶として 140mg（91％）得た。
融点 165.5〜167.5 ℃
元素分析値（％）：Ｃ21Ｈ19Ｆ3 Ｎ2 Ｏ4 Ｓ  として
0004010377.tif 000019
【００２４】
実施例７
５−［３−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）−１−プロペニル］−２−メトキシ安息香酸メチル
５−（２−ホルミルエテニル）−２−メトキシ安息香酸メチル（330mg)、２，４−チアゾリジンジオン（211mg)、酢酸アンモニウム（231mg)、酢酸（0.55ml）、ベンゼン（15ml）の混合物をディーンスターク脱水装置を付して８時間加熱還流した。冷後析出した結晶を濾取し、ベンゼン、酢酸エチル、20％アセトン含有水の順で洗浄後、乾燥し目的化合物を黄色結晶として 146mg（31％）得た。
融点 262.5〜264.0 ℃
ＭＳ（ｍ／ｚ）： 319（Ｍ+ ）
【００２５】
実施例８
５−［３−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）−１−プロペニル］−２−メトキシ安息香酸
５−［３−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）−１−プロペニル］−２−メトキシ安息香酸メチル（140mg)の酢酸−濃塩酸（１：１，６ml）懸濁液を６時間加熱還流した。冷後水に注ぎ、結晶を濾取し、水洗後、乾燥し目的化合物を黄色結晶として 125mg（93％）得た。
融点 275.0〜278.0 ℃
ＭＳ（ｍ／ｚ）： 305（Ｍ+ ）
【００２６】
実施例９
５−［３−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）−１−プロペニル］−２−メトキシ−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ベンズアミド
５−［３−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）−１−プロペニル］−２−メトキシ安息香酸（119mg)、４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（68.3mg）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）液にアルゴン雰囲気、氷冷撹拌下トリエチルアミン（55μl)、シアノリン酸ジエチル（60μl)を加え、そのまま30分間撹拌した。室温で６時間撹拌した後、反応液を氷水に注ぎ、１Ｎ塩酸で酸性とし酢酸エチルで抽出、水洗し硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  塩化メチレン：酢酸エチル＝９：１）で精製し目的化合物を黄色結晶として 120mg（67％）得た。
融点 255.0〜259.0 ℃
ＭＳ（ｍ／ｚ）： 462（Ｍ+ ）
【００２７】
実施例10
５−［３−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）プロピル］−２−メトキシ−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ベンズアミド
５−［３−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）−１−プロペニル］−２−メトキシ−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ベンズアミド（115mg)の酢酸エチル−エタノール（１：１，30ml）液を室温、3.5kg/cm2 に水素加圧下、10％パラジウム−活性炭（115mg)で水素化した。反応液を濾過、濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  塩化メチレン：メタノール＝50：１）で精製し、目的化合物を無色結晶として87mg（75％）得た。
融点 192.0〜194.0 ℃
元素分析値（％）：Ｃ22Ｈ21Ｆ3 Ｎ2 Ｏ4 Ｓ  として
0004010377.tif 000020
【００２８】
試験例１
遺伝性肥満マウス（C57BL ob/ob)を用い、試験前に尾静脈より採血して血糖値を測定した。血糖値に差がないように群分けし、実施例６及び10の化合物を10mg／kgの用量で５日間経口投与した。耐糖能試験は一晩絶食した後、グルコース（２g/kg）を経口投与し、０分、30分及び60分の血糖値を測定した。血糖低下率は下記式より求めた。
0004010377.tif 000021
結果を表１に示す。これらの結果より、本発明化合物は強力な血糖低下作用を有することが示された。
【００２９】
【表１】
0004010377.tif 000022