(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）のトリペプチド、又はその塩であって、
R1-Pro1-AA1-NR2-CH2-R    （１）
ここに、Pro1はProとデハイドロ−Proからなるグループから選択されるアミノ酸を示し；AA1はTrp, Orn, Lys, Leu, Arg, D-Arg, 及びIleからなるグループから選択されるアミノ酸を示し；Rはカルボキシル基、アルキル基部分の炭素数が１から３であるハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキル基部分の炭素数が１から３であるアルキルカルバミル基、及びアルキル基部分の炭素数が１から３であるアルコキシカルボニル基からなるグループから選択され；R1は水素原子、１から３の炭素原子を有する低級アルキル基、ハロゲン原子、ハイドロキシ基、アルキル基部分の炭素数が１から３であるサルフィドリル基、アルキル基部分の炭素数が１から３であるアルキルアミノ基、及びアルキル基部分の炭素数が１から３であるジアルキルアミノ基からなるグループから選択され；R2は水素原子と１から３の炭素原子を有する低級アルキル基からなるグループから選択され、但し、Pro1がProでAA1がLeu, Ile, Lys, Arg, 又はOrnである場合、Ｒがカルバミル基又はアルキルカルバミル基であるときは、R1とR2は、同時に水素であってはならず；Pro1がデハイドロProでAA1がLeuである場合、Ｒがカルバミル基であるときは、R1とR2は、同時に水素であってはならず；Pro1がProでAA1がLeuである場合、Ｒがカルバミル基であるときは、R1とR2は、同時に水素であってはならず；Pro1がProでAA1がLeuである場合、Ｒがカルボキシル基又はハイドロキシアルキル基であるときは、R1とR2は、同時に水素であってはならず；且つ、Pro1がProでAA1がTrpである場合、Ｒがハイドロキシアルキル基であるときは、R1とR2は、同時に水素であってはならない。
【請求項２】
Pro-D-Arg-Gly-NH2である、請求項１のトリペプチド。
【請求項３】
Pro-Orn-Gly-NH2である、請求項１のトリペプチド。
【請求項４】
Pro-Trp-Gly-NH2である、請求項１のトリペプチド。
【請求項５】
シス又はトランス-4-OH-Pro-D-Arg-Gly-NH2である、請求項１のトリペプチド。
【請求項６】
シス又はトランス-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2である、請求項１のトリペプチド。
【請求項７】
シス又はトランス-4-OH-Pro-Arg-Gly-NH2である、請求項１のトリペプチド。
【請求項８】
シス又はトランス-4-OH-Pro-Trp-Gly-NH2である、請求項１のトリペプチド。
【請求項９】
シス又はトランス-4-thio-Pro-Leu-Gly-NH2である、請求項１のトリペプチド。
【請求項１０】
Pro-Leu-Sar-NH2である、請求項１のトリペプチド。
【請求項１１】
Pro-Trp-NHCH2-CO2Hである、請求項１のトリペプチド。
【請求項１２】
次の一般式（２）のトリペプチド、又はその塩であって、
R1−Pro1−AA1-Ala-R      （２）
ここに、Pro1はProとデハイドロProからなるグループから選択されるアミノ酸を示し；AA1はArgとD-Argからなるグループから選択されるアミノ酸を示し；Ｒはカルボキシル基、アルキル基部分の炭素数が１から３であるハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキル基部分の炭素数が１から３であるアルキルカルバミル基、又はアルキル基部分の炭素数が１から３であるアルコキシカルボニル基からなるグループから選択され；Ｒ1は、水素原子、１から３の炭素原子を有する低級アルキル基、ハロゲン原子、アルキル基部分の炭素数が１から３であるサルフィドリル基、アルキル基部分の炭素数が１から３であるアルキルアミノ基、及びアルキル基部分の炭素数が１から３であるジアルキルアミノ基からなるグループから選択される。
【請求項１３】
Pro-Arg-Ala-NH2である、請求項１２のトリペプチド。
【請求項１４】
次の一般式（３）のトリペプチド、又はその塩であって、
R1-Pro1-AA1-Tyr-R            （３）
ここで、Pro1はProとデハイドロ−Proからなるグループから選択されるアミノ酸を示し；AA1はアミノ酸Ornを示し；Ｒはカルボキシル基、アルキル基部分の炭素数が１から３であるハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキル基部分の炭素数が１から３であるアルキルカルバミル基、及びアルキル基部分の炭素数が１から３であるアルコキシカルボニル基からなるグループから選択され；Ｒ1は水素原子、１から３の炭素原子を有する低級アルキル基、ハロゲン原子、ハイドロキシ基、アルキル基部分の炭素数が１から３であるサルフィドリル基、アルキル基部分の炭素数が１から３であるアルキルアミノ基、及びアルキル基部分の炭素数が１から３であるジアルキルアミノ基からなるグループから選択される。
【請求項１５】
次の一般式（４）のテトラペプチド、又はその塩であって、
R1-Pro1-AA1-Gly-AA2-R      （４）
ここで、Pro1はProとデハイドロ−Proからなるグループから選択されるアミノ酸を示し；AA1はIle,Leu,Arg,D-Arg,Trpのグループから選択されるアミノ酸を示し；Ｒはカルボキシル基、アルキル基部分の炭素数が１から３であるハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキル基部分の炭素数が１から３であるアルキルカルバミル基、及びアルキル基部分の炭素数が１から３であるアルコキシカルボニル基からなるグループから選択され；R1は、水素原子、１から３の炭素原子を有する低級アルキル基、ハロゲン原子、アルキル基部分の炭素数が１から３であるサルフィドリル基、アルキル基部分の炭素数が１から３であるアルキルアミノ基、及びアルキル基部分の炭素数が１から３であるジアルキルアミノ基からなるグループから選択される。
【請求項１６】
3,4-デハイドロ-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2である、請求項１５のテトラペプチド。
【請求項１７】
シス-又はトランス-4-OH-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2である、請求項１５のテトラペプチド。
【請求項１８】
シス-又はトランス-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:1)である、請求項１５のテトラペプチド。
【請求項１９】
シス-又はトランス-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:2)である、請求項１５のテトラペプチド。
【請求項２０】
Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:3)である、請求項１５のテトラペプチド。
【請求項２１】
Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:5)である、請求項１５のテトラペプチド。
【請求項２２】
Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:7)である、請求項１５のテトラペプチド。
【請求項２３】
Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2である、請求項１５のテトラペプチド。
【請求項２４】
Pro-Trp-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:8)である、請求項１５のテトラペプチド。
【請求項２５】
Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:6)である、請求項１５のテトラペプチド。
【請求項２６】
次の一般式（５）のテトラペプチド、又はその塩であって、
R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-R                （５）
ここで、Pro1はProとデハイドロ−Proからなるグループから選択されるアミノ酸を示し；AA1はTrp,Tyr及びPheのグループから選択されるアミノ酸を示し；AA2はLeu,Ile及びTrpのグループから選択されるアミノ酸を示し；Ｒはカルボキシル基、アルキル基部分の炭素数が１から３であるハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキル基部分の炭素数が１から３であるアルキルカルバミル基、及びアルキル基部分の炭素数が１から３であるアルコキシカルボニル基からなるグループから選択され；R1とR2は、水素原子、１から３の炭素原子を有する低級アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基部分の炭素数が１から３であるサルフィドリル基、アルキル基部分の炭素数が１から３であるアルキルアミノ基、及びアルキル基部分の炭素数が１から３であるジアルキルアミノ基からなるグループから選択される。但し、Pro1がProでＲがカルバミル基である場合、AA1がTyrでAA2がTrpのときは、R1とR2は同時に水素原子であってはならず、さらに、但し、Pro1がProでAA2がLeuで且つＲがカルバミル基である場合、AA1がPhe又はTyrのときは、R1とR2は同時に水素原子であってはならない。
【請求項２７】
4-F-Phe-シス-又はトランス-4-OH-Pro-Leu-Gly-NH2(SEQ ID NO:15)である、請求項２６のテトラペプチド。
【請求項２８】
4-F-Phe-シス-又はトランス-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2(SEQ ID NO:16)である、請求項２６のテトラペプチド。
【請求項２９】
4-F-Phe-Pro-Leu-Gly-NH2(SEQ ID NO:12)である、請求項２６のテトラペプチド。
【請求項３０】
Trp-Pro-Leu-Gly-NH2(SEQ ID NO:17)である、請求項２６のテトラペプチド。
【請求項３１】
次の一般式（６）のペンタペプチド、又はその塩であって、
R1-AA1-AA2-R2-Pro1-AA3-Gly-R    （６）
ここで、Pro1はProとデハイドロ−Proからなるグループから選択されるアミノ酸を示し；AA1とAA2は、それぞれ独立に、PheとTyrのグループから選択されるアミノ酸を示し；AA3はLeuとIleのグループから選択されるアミノ酸を示し；Ｒはカルボキシル基、アルキル基部分の炭素数が１から３であるハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキル基部分の炭素数が１から３であるアルキルカルバミル基、及びアルキル基部分の炭素数が１から３であるアルコキシカルボニル基からなるグループから選択され；R1とR2は、水素原子、１から３の炭素原子を有する低級アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基部分の炭素数が１から３であるサルフィドリル基、アルキル基部分の炭素数が１から３であるアルキルアミノ基、及びアルキル基部分の炭素数が１から３であるジアルキルアミノ基からなるグループからそれぞれ独立に選択される。
【請求項３２】
Tyr-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2(SEQ ID NO:27)である、請求項３１のテトラペプチド。
【請求項３３】
Phe-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2(SEQ ID NO:23)である、請求項３１のテトラペプチド。
【請求項３４】
次の一般式（７）のペンタペプチド、又はその塩であって、
R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-AA3-R    （７）
ここで、Pro1はProとデハイドロ−Proからなるグループから選択されるアミノ酸を示し；AA1はPheとTyrのグループから選択されるアミノ酸を示し；AA2はLeu, Ile,Arg,D-Arg、及びTrpからなるグループから選択されるアミノ酸を示し；AA3はアミノ酸Trpを示し；Ｒはカルボキシル基、アルキル基部分の炭素数が１から３であるハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキル基部分の炭素数が１から３であるアルキルカルバミル基、及びアルキル基部分の炭素数が１から３であるアルコキシカルボニル基からなるグループから選択され；R1とR2は、水素原子、１から３の炭素原子を有する低級アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基部分の炭素数が１から３であるサルフィドリル基、アルキル基部分の炭素数が１から３であるアルキルアミノ基、及びアルキル基部分の炭素数が１から３であるジアルキルアミノ基からなるグループからそれぞれ独立に選択される。
【請求項３５】
Tyr-Pro-Trp-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:39)である、請求項３４のペンタペプチド。
【請求項３６】
Phe-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:31)である、請求項３１のペンタペプチド。
【請求項３７】
Tyr-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:32)である、請求項３４のペンタペプチド。
【請求項３８】
次の一般式（８）のペンタペプチド、又はその塩であって、
R1-Pro1-AA1-AA2-Gly-AA3-R            （８）
ここで、Pro1はProとデハイドロ−Proからなるグループから選択されるアミノ酸を示し；AA1とAA2はLeuとIleのグループから選択されるアミノ酸をそれぞれ独立に示し；AA3はTrpを示し；Ｒはカルボキシル基、アルキル基部分の炭素数が１から３であるハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキル基部分の炭素数が１から３であるアルキルカルバミル基、及びアルキル基部分の炭素数が１から３であるアルコキシカルボニル基からなるグループから選択され；R1は、水素原子、１から３の炭素原子を有する低級アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基部分の炭素数が１から３であるアルキルアミノ基、及びアルキル基部分の炭素数が１から３であるジアルキルアミノ基からなるグループから選択される。
【請求項３９】
式（１）から（８）までのペプチドの化学的組合せ、又は化学的組合せの重なりからなる、ポリペプチド組成、又はその塩。
【請求項４０】
Tyr-Pro-Trp-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:39)である、請求項３４のペンタペプチド。
【請求項４１】
4-F-Phe-シス-又はトランス-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2(SEQ ID NO:41)である、請求項３４のペンタペプチド。
【請求項４２】
4-F-Phe-シス-又はトランス-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:42)である、請求項３４のペンタペプチド。
【請求項４３】
4-F-Phe-シス-又はトランス-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:43)である、請求項３４のペンタペプチド。
【請求項４４】
3,4-デハイドロ-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:62)である、請求項１５のテトラペプチド。
【請求項４５】
4-Cl-Phe-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:60)である、請求項２６のテトラペプチド。
【請求項４６】
3-F-Phe-シス-又はトランス-4-OH-Pro-Are-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:66)である、請求項３４のペンタペプチド。
【請求項４７】
2-F-Phe-シス-又はトランス-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:68)である、請求項３４のペンタペプチド。
【請求項４８】
4-Cl-Phe-シス-又はトランス-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:61)である、請求項３４のペンタペプチド。
【請求項４９】
Pro1を任意にデハイドロ−Proに、好ましくは３，４−デハイドロProに変更した、請求項３４のペンタペプチド組成、又はその塩。
【請求項５０】
4-F-Phe-3,4-デハイドロPro-Ile-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:72)である、請求項49のペンタペプチド。
【請求項５１】
4-F-Phe-3,4-デハイドロPro-Arg-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:55)である、請求項49のペンタペプチド。
【請求項５２】
AA2においてArg,His,Homo-Arg,L-Allo-Ileからなるグループから選択されたアミノ酸で任意に付加的に変更され；Ｒ1においてアミノ基、カルボキシル基、ニトロ基からなるグループから選択されるもので任意に付加的に変更され；シス又はトランス−４−OH又はHomo-Proの複素環式窒素環の任意の付加的変更を有する、請求項３６のペンタペプチド、又はその塩。
【請求項５３】
4-NH2-Phe-シス又はトランス-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:63)である、請求項52のペンタペプチド。
【請求項５４】
4-F-Phe-シス又はトランス-4-OH-Pro-His-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:64)である、請求項52のペンタペプチド。
【請求項５５】
4-NO２-Phe-シス又はトランス-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:65)である、請求項52のペンタペプチド。
【請求項５６】
4-CH３0-Phe-シス又はトランス-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:59)である、請求項52のペンタペプチド。
【請求項５７】
4-F-Phe-シス又はトランス-4-OH-Pro-Homo-Arg-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:71)である、請求項52のペンタペプチド。
【請求項５８】
4-F-Phe-Homo-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:69)である、請求項52のペンタペプチド。
【請求項５９】
4-F-Phe-Homo-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:57)である、請求項52のペンタペプチド。
【請求項６０】
4-F-Phe-シス又はトランス-4-OH-Pro-L-Allo-Ile-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:73)である、請求項52のペンタペプチド。
【請求項６１】
次の一般式（９）のペンタペプチド、又はその塩であって、
R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-AA3-R          （９）
ここで、Pro1はProとデハイドロ−Proからなるグループから選択されるアミノ酸を示し；AA1はアミノ酸Alaを示し；AA2はLeu,Ile,Arg,D-Arg,Trp,及びカナバニンからなるグループから選択されるアミノ酸を示し；AA3はアミノ酸Trpを示し；Ｒはカルボキシル基、アルキル基部分の炭素数が１から３であるハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキル基部分の炭素数が１から３であるアルキルカルバミル基、及びアルキル基部分の炭素数が１から３であるアルコキシカルボニル基からなるグループから選択され；R1は、３−（３−ピリディル）半分からなるグループから選択され；R2は水素原子、１から３の炭素原子を有する低級アルキル基、フッ素原子、塩素原子、シス又はトランス水酸基、シス又はトランスthio基、及びアルキル基部分の炭素数が１から３であるアルキルアミノ基、又はアルキル基部分の炭素数が１から３であるジアルキルアミノ基からなるグループから選択される。
【請求項６２】
3-(3-ピリディル)-Ala-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:70)である、請求項61のペンタペプチド。
【請求項６３】
次の一般式（10）のペプチド、又はその塩であって、
R1-AA1-R2-Pro1-AA2-AA4-Gly-AA3-R  （10）
ここで、Pro1はアミノ酸Pro又はデハイドロ−Proを示し；AA1はPheとTryのグループから選択されるアミノ酸を示し；AA2はLeu,Ile,Arg,D-Arg,Trpのグループから選択されるアミノ酸を示し；AA3はTrpを示し；AA4はGly又はIleのアミノ酸を示し；Ｒはカルボキシル基、アルキル基部分の炭素数が１から３であるハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキル基部分の炭素数が１から３であるアルキルカルバミル基、及びアルキル基部分の炭素数が１から３であるアルコキシカルボニル基からなるグループから選択され；R1とR2は、水素原子、１から３の炭素原子を有する低級アルキル基、フッ素原子、塩素原子、であるシス−又はトランス−４−OH−基、アルキル基部分の炭素数が１から３であるサルフィドリル基、及びアルキル基部分の炭素数が１から３であるアルキルアミノ基、又はアルキル基部分の炭素数が１から３であるジアルキルアミノ基からなるグループからそれぞれ独立に選択される。
【請求項６４】
4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:58)である、請求項63のペプチド。
【請求項６５】
4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Ile-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:67)である、請求項63のペプチド。
【請求項６６】
次の一般式（11）のペプチド、又はその塩であって、
R1-AA1-R2-Pro1-AA2-AA4-AA5-Gly-AA3-R  （11）
ここで、Pro1はアミノ酸Pro又はデハイドロ−Proを示し；AA1はPhe又はTyrのアミノ酸を示し；AA2はLeu,Ile,Arg,D-Arg,Trpのグループのアミノ酸から選択され；AA3はアミノ酸Trpを示し；AA4とAA5はGly又はIleのアミノ酸を示し；Ｒはカルボキシル基、アルキル基部分の炭素数が１から３であるハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキル基部分の炭素数が１から３であるアルキルカルバミル基、又はアルキル基部分の炭素数が１から３であるアルコキシカルボニル基からなるグループから選択され；R1とR2は水素原子、１から３の炭素原子を有する低級アルキル基、フッ素原子、塩素原子であるハロゲン原子、シス−又はトランス−４−OH−基、アルキル基部分の炭素数が１から３であるサルフィドリル基、アルキル基部分の炭素数が１から３であるアルキルアミノ基、又はアルキル基部分の炭素数が１から３であるジアルキルアミノ基からなるグループからそれぞれ独立して選択される。
【請求項６７】
4-Fe-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Ile-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:56)である、請求項66のペプチド。
【請求項６８】
少なくとも１つの合成物が次の式(7a)で示される少なくとも２つの抗抑欝症合成物を混ぜたものからなる混合物であって、
R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-Trp-NH2            （7a）
ここで、Pro1はアミノ酸Pro、又は、デハイドロProを示し；AA1はアミノ酸Phe又はTyrを示し；AA2はLeu,Ile,Arg,D-Arg、及びTrpからなるグループから選択され；Ｒ1とＲ2は、水素原子、１から３の炭素原子を有する低級アルキル基、フッ素原子、塩素原子、サルフィドリル基、アルキルアミノ基、及びジアルキルアミノ基からなるグループからそれぞれ独立に選択されるが、Ｒ2は任意にシス−又はトランス−４−OH−基であってもよい。
【請求項６９】
少なくとも１つの合成物が4-F-Phe-シス-又はトランス-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:43)である、請求項68の混合物。
【請求項７０】
第１の合成物が4-F-Phe-シス-又はトランス-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:43)で、第２の合成物がプロザックである、請求項69の混合物。
【請求項７１】
第１の合成物が4-F-Phe-シス-又はトランス-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:43)で、第２の合成物がアミトリプチレンである、請求項69の混合物。
【発明の詳細な説明】
1.導入部
異種(heterogeneous)の単極性(unipolar)、及び双極性(bipolar)抑欝症(depression)は、神経中枢システムにおける神経化学的反応によって大体緩和され得る、ありふれた精神的不調である。単極性抑欝症を治療するために抗抑欝症剤を投与することは、過去数十年にわたり、医学界で広く受け容れられてきた。この発明は、新規なペプチドと、それを抑欝症の患者の治療のために使用することを開示する。
2.発明の背景
内因性(endogenous)抑欝症は、ストレスに対処することができなくするような、遺伝子的に決定される生化学的不調であると考えられている。この形態の抑欝症は、単極性抑欝症と分類されることが多く、これは、遅滞(retarded)抑欝症と、興奮(agitated)抑欝症とに、さらに分けられる。遅滞抑欝症は、精神起因の筋運動遅滞(psychomotor retardation)によって特徴付けられ、この場合、患者は、外界に全く反応しない。一方、興奮抑欝症は、徘徊、筆記等のような非生産的活動が増加することで特徴付けられる。
単極性抑欝症は、脳における多数の異質の変化に起因する不調である。或る学派は、カテコールアミン理論で説明する。すなわち、内因性抑欝症は、脳におけるアドレナリンレセプタ部位近傍でのノルエピネフリン濃度が減少することが原因であるという。もう１つの可能性は、内因性抑欝症は、脳におけるレセプタ部位での、インドレアミン、特に、５−ハイドロキシトリプタミン、が絶対的、或いは相対的に不足することに起因する。
内因性抑欝症の治療法は、電撃痙攣法、又は薬品療法である。抑欝症の治療のために投与される薬品は、(1)トリサイクリック抗抑欝症剤、(2)モノアミンオキシダーゼ(MAO)抑制剤、及び(3)第２世代抗抑欝症剤がある。
過去３０年にわたり、トリサイクリック抗抑欝症剤は内因性抑欝症の治療剤として、第１に選択されてきた。しかしながら、これらの薬剤は、投与された患者の３分の２が、良好な反応を示さないという点で、効果に限度がある。トリサイクリック抗抑欝症剤の副作用は多く、その中には、コリン性閉塞、心臓への悪影響、アレルギー反応、渇き、便秘、視力減退、及び頻拍がある。トリサイクリック抗抑欝症剤は、構造的には、３つの環のある核で特徴付けられる。トリサイクリック抗抑欝症剤には、イミプラミン、デシプラミン、アミトリプチレン、ノルトリプチレン、プロトリプチレン、ドキセピン、及びトリミプラミンが含まれる。これらのトリサイクリック構造は、機能混合オキダーゼシステムを通じて代謝される。これらの代謝物は、薬学的には活性の合成物である。
MAO抑制剤は、1950年代から抑欝症の治療に使われてきた。これらの合成物は、Ｃ−Ｎ−Ｎ半分（例えば、フェネルジン及びイソカルボキサジド）で例示されるヒドラジド、又は非ヒドラジド（例えば、トラニルサイプロミイン）に分類される。これらの薬剤は、副作用がひどいため、広く受け容れられていない。
いわゆる第２世代の抗抑欝症剤は、アモクサピン、マプロチリン、フロクセチン、トラゾドン、及びブプロピオンを含む、新しい薬剤のグループである。これらの薬剤の多くは、トリサイクリック薬剤と同じように作用するようである。
抗抑欝症剤は、薬学的に効果的な濃度で、血液−脳バリアを横切らなければならない。神経中枢システムの毛細管は、その他の器官に栄養を供給する毛細管ベッドと異なり、脳の内皮細胞と緊密な連結を持っている。従って、ヒトの血液−脳バリアは、細孔のない脂質バリアである。抗抑欝症剤となり得る如何なる薬剤も、血液−脳バリアをトラバースできるように設計されていなければならない。脂質溶解度が低い合成物は、多くのイオン化合成物と同じように、循環系を出て、脳の細胞外体液に入ることができない。水溶性合成物は、特定の膜移動システムがある場合にのみ、血液−脳バリアをトラバースすることができる。対比的に、脂質に溶ける薬剤は、実質的に、血液−脳バリアによって阻害されない。
メラニン細胞刺激抑制因子としても知られている、トリペプチドＭＩＦは、化学式  プロピル−リューシル−グリシナミド、すなわち、Pro-Leu-Gly-NH2で表されるものであり、脳に多くの非ホルモン効果(non-endocrine effects)を生み出すことが示されてきた。ＭＩＦトリペプチドは、抑欝症の多くの動物モデルで、活性のあることが示されてきた。
ＭＩＦは、当初、ウシの視床下部ホルモン抽出物(Nair等の1971 Biochem. Biohys. Res. Comm. 43(6):1376-1381)、及びネズミの視床下部ホルモン抽出物(Celis等の1971,Proc. Natl.Acad. Sci. USA 68(7): 1428-1433)から分離され、特徴付けられたものである。ＭＩＦ活動性は、メラニン生成を刺激するものとして知られている脳下垂体ホルモンである、メラニン細胞刺激ホルモンの解放を抑制することに帰因されていた。どちらも、ＭＩＦの抗抑欝症剤としての可能性を、開示も示唆もしていない。
（プロトニコフに1973年１月２日に与えられた）米国特許第3,708,593号は、変性ドーパテスト(Everet等の1966, Proc.1ST Int. Sym. Anti-depressant Drugs.p. 164)に示されるように、ＭＩＦはネズミにおいて、抗抑欝症の作用があることを教示している。
（プロトニコフに1974年３月５日に与えられた）米国特許第3,795,738号は、ＭＩＦが単独で、或いは他の薬剤と組合わされて、パーキンソン病に対して、大いに活性があることを教示している。
（レックスに1976年１月６日に与えられた）米国特許第3,931,184号は、薬品として純粋なＭＩＦを分離することを教示している。ＭＩＦ半水化物が、メタノールに溶かされ、ジエチルエーテルが加えられ、ＭＩＦの白い、結晶状沈殿物が得られた。この純粋ＭＩＦは集められ、エーテルで洗浄され、使用に先立ち、真空下で乾燥された。
（コートに1981年７月14日に与えられた）米国特許第4,278,595号は、ＭＩＦは投与されるとすぐに代謝するため、ＭＩＦを実際上使用することには障害があることを教示している。
ＭＩＦはこのように比較的半減寿命(half-life)が短いため、効果的濃度に達するには、大量のＭＩＦを長期間にわたって静脈注射によって与えることが必要であった。コートは、ＭＩＦ類似体を生み出すために、LeuをＤ−異性体で置換し、任意的にProをPGluで置換し、そしてGly-NH2の末端アミド基を任意的にアルキレートしたＭＩＦ類似体を教示している。このような類似体は、ＭＩＦと類似した抗抑欝症活性を有し、安定性が増加している。コートは、式X-D-Leu-NH2-CH2-CONR1R2を持ち、ここに、XはPro、又はpGluで、R1とR2の各々は、独立して、Ｈ、又は低級アルキル、特に、メチル、又はエチルである、トリペプチドを教示している。
Tyr-MIF-1(Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2)は、ネズミにおける受動的回避に影響を与える、脳から得られるペプチドである(Hyashi等の1983,Brain Res. Bull.11: 659-662)。Tyr-MIF-1の種々の類似体（すなわち、Ttr残基の置換体で、結果として、Ala-MIF-1, Leu-MIF-1又はPhe-MIF-1になるもの）が、挙動、及び運動性に与える影響を調べるべくテストされた(Hayasshi等の1984, Pharmacology Biochemistry & Behavior 21: 809-812)。Leu-MIF-1ではなく、Ala-MIF-1がネズミにおける受動的回避に影響を与えた。これらのペプチドのうち、運動的挙動に影響したものはなかった。
Kastin等(1984, Pharmacology Biochemistry & Behavior 21: 767-771)は、MIF-1とTyr-MIF-1が、抗抑欝症剤として活性であることを開示している。活性の程度は、ポルソルトのスイムテストの変形である、ウオータホイールテストで測定された。
Kastin等(1985, Pharmacology Biochemistry & Behavior 23: 1045-1049)は、Tyr-MIF-1といくつかのTyr-MIF-1類似体が、抗麻酔活性を有することを確かめた。Tyr-MIF-1、Phe-MIF-1との類似体は、ネズミにおけるモルヒネの無感覚症効果を抑制するのに活性であった。
バンクス等(1986, Am. J. Physiol. 251 [Endocrine Metabolism] 14: E477-E482)は、循環システムから脳の細胞外体液へTyr-MIF-1を伝達することに寄与する担体仲介の伝達システムを特定した。今日入手できる承認された多くの抗抑欝症剤に不可避の副作用を生じることなく、血液−脳バリアをクロスした後に、薬学的活性を有し、抑欝症の患者の治療に使用できる変性小ペプチドを設計し生産することは、非常に有用であろう。
3.発明の概要
この発明は、抗抑欝症剤として使用される、変性（変更）された小ペプチド(modified small peptides)を開示する。本発明によれば、これらの新規なペプチドは、抑欝症の患者の治療に使用される。これらの変性体は、アミド末端残基、カルボキシル末端残基、及び内部残基に焦点を当てるが、これらには、アミノ酸残基の付加体と置換体、ペプチド結合の変性体、そして、各アミノ酸残基の官能サイド基が含まれ、以下、十分に説明される。
薬学的活動性を有するペプチドを提供することが本発明の目的である。
抑欝症の症状を示す患者を治療するのに有用なペプチドを提供することが本発明の他の目的である。
抗抑欝症活性を有するＭＩＦコア構造について、変性(modification)、付加、置換、及び／又は削除(deletion)を表わす小ペプチドを合成し提供することが本発明の特徴である。
有害な副作用を減らすように、従来の抗抑欝症剤より少ない服用量で済む小ペプチドを提供できることが、本発明の利点である。
本発明の１つの実施例では、本発明の小ペプチドは次の式(1)で特徴付けられるトリペプチドである。
R1-Pro1-AA1-R2-CH2-R            (1)
ここに、Pro1はアミノ酸Pro、又はデヒドロ−Pro、好ましくは３，４−デヒドロ−Proを示し；AA1はTrp, Orn, Lys, Leu, Arg, D-Arg, Ileのグループのアミノ酸を示し；Rはカルボキシル基、ハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキルカルバミル基、又はアルコキシカル基を示し；R1は水素原子、好ましくは１から３つの炭素原子を有する低級アルキル基、好ましくはフッ素、又は塩素のハロゲン原子、ハイドロキシ基、サルフィドリル基、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基、好ましくは、メチル、又はエチルアミノ基、又は、ジメチル、又はジエチルアミノ基を示し；R2は水素原子、又は１から３の炭素原子を有する低級アルキル基を示すが、但し、Pro1がProでAA1がLeuである場合、R1とR2は、Ｒがカルバミル（アミド）基であるときは、同時に水素であってはならず、何故なら、ＭＩＦは既知の合成物であるからである。
患者の抑欝症を治療する用途のために開示された式(1)のトリペプチドの１つの実施例は次の式(1a)のものである：
Pro1−AA1−Gly−NH2            (1a)
ここに、Pro1とAA1は前記の式(1)について記述されているとおりである。式(1a)のトリペプチドの好適な組成は、必ずしもこれらに限定されないが、Pro-Trp-Gly-NH2,Pro-Arg-Gly-NH2, Pro-D-Arg-Gly-NH2, Pro-Lys-Gly-NH2, Pro-Orn-Gly-NH2,及びPro-Ile-Gly-NH2を含む。
患者の抑欝症を治療する用途のために開示された式(1)のトリペプチドの１つの実施例は次の式(1b)のものである：
R1−Pro1−AA1−Gly−NH2            (1b)
ここに、Pro1とAA1は前記の式(1)について記述されているとおりである。式(1b)のトリペプチドの好適な組成は、必ずしもこれらに限定されないが、シス、又はトランス−4-OH-Pro-D-Arg-Gly-NH2, シス、又はトランス−4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2, シス、又はトランス−Pro-Arg-Gly-NH2, シス又はトランス−Pro-Trp-Gly-NH2, 及びシス又はトランス−4-thio-Pro-Leu-Gly-NH2を含む。
患者の抑欝症を治療する用途のために開示された式(1)のトリペプチドの１つの実施例は次の式(1c)のものである：
Pro1−AA1−NR2−CH2−R            (1c)
ここで、Pro1とAA1、R, R2は前記式(1)について記述されているとおりであるが、但し、Pro1がProでAA1がLeuである場合、Ｒがカルボキシル基、又はハイドロキシアルキル基であるときは、R2は水素原子であってはならず、何故なら、Pro-Leu-NHCH2-CO2H（すなわち、Pro-Leu-Gly）と、Pro-Leu-NHCH2-CH2OHは本発明の一部を構成しないからであり、さらに、但し、Pro1がProでAA1がLeuである場合、Ｒがカルボキシル基、又はハイドロキシアルキル基であるときは、R2は水素原子であってはならず、その理由は、Pro-Trp-NHCH2-CH2OHは既知の合成物であるからである。式(1c)のトリペプチドの好ましい組成は、これに限定されないが、Pro-Leu-N(CH3)CH2CONH2（すなわち、Pro-Leu-Sar-NH2）、及びPro-Trp-NHCH2-CO2H（すなわち、Pro-Trp-Gly）を含む。
本発明のさらなる実施例において、患者の抑欝症を治療する用途のために開示されたトリペプチドは次の式(2)のものである：
R1−Pro1−AA1-Ala-R                  （２）
ここに、Pro1はアミノ酸Pro、又は、好ましくは３，４−デハイドロProであるデハイドロ−Proを示し；AA1はArg、又はD-Argのグループのアミノ酸を示し；Ｒはカルボキシル基、ハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキルカルバミル基、又はアルコキシカルボニル基を示し；Ｒ1は、水素原子、好ましくは１から３の炭素原子を有する低級アルキル基、好ましくはフッ素又は塩素であるハロゲン原子、サルフィドリル基、好ましくはメチル又はエチルアミノ、ジメチル、又はジエチルアミノ基であるアルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基を示す。
患者の抑欝症を治療する用途のために開示された式(2)のトリペプチドの１つの実施例は次の式(2a)のものである：
Pro1-AA1-Ala-NH2            (2a)
ここで、Pro1とAA1は前記式(2)について記述されているとおりである。式(2a)のトリペプチドの好ましい組成は、これに限定されないが、Pro-Arg-Ala-NH2, Pro-D-Arg-Ala-NH2を含む。
本発明のさらなる実施例において、患者の抑欝症を治療する用途のために開示されたトリペプチドは次の式(3)のものである：
R1-Pro1-AA1-Tyr-R                  (3)
ここで、Pro1はアミノ酸Pro、又は、好ましくは３，４−デハイドロProであるデハイドロ−Proを示し；AA1はアミノ酸Ornを示し；Ｒはカルボキシル基、ハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキルカルバミル基、又はアルコキシカルボニル基を示し；Ｒ1は水素原子、好ましくは１から３の炭素原子を有する低級アルキル基、好ましくはフッ素原子又は塩素原子であるハロゲン原子、好ましくはシス−又はトランス−４−OH−基である水酸基、好ましくはシス−又はトランス−４−thio−基であるサルフィドリル基、好ましくはメチル又はエチルアミノ、ジメチル、又はジエチルアミノ基であるアルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基を示す。
患者の抑欝症を治療する用途のために開示された式(3)のトリペプチドの１つの実施例は次の式(3a)のものである：
R1-Pro1-AA1-Tyr-NH2              (3a)
ここで、Pro1とAA1は前記の式(3)について記述されているとおりである。式(3a)のトリペプチドの好ましい組成は、必ずしも、限定するわけではないが、Pro-Orn-Tyr-NH2と、シス−又はトランス−４−OH-Pro-Orn-Tyr-NH2を含む。
この発明は、テトラペプチドとその抑欝症を治療用途をも開示する。その１つの実施例は、次の式(4)で表わされるＣ末端端部強化(end enhanced)テトラペプチド組成を開示する：
R1-Pro1-AA1-Gly-AA2-R                (4)
ここで、Pro1はアミノ酸Pro、又は、好ましくは３，４−デハイドロProであるデハイドロ−Proを示し；AA1はIle,Leu,Arg,D-Arg,Trpのグループのアミノ酸を示し；Ｒはカルボキシル基、ハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキルカルバミル基、又はアルコキシカルボニル基を示し；Ｒ1は、水素原子、好ましくは１から３の炭素原子を有する低級アルキル基、デハイドロ基、好ましくはフッ素原子又は塩素原子であるハロゲン原子、サルフィドリル基、好ましくはメチル又はエチルアミノ、ジメチル、又はジエチルアミノ基であるアルキルアミノ又はジアルキルアミノ基を示す。
患者の抑欝症を治療する用途のために開示された式(4)のテトラペプチドの１つの実施例は次の式(4a)のものである：
R1-Pro-AA1-Gly-AA2-NH2              (4a)
ここで、Pro1, AA1, AA2, Ｒ1は前記の式(4)について記述されているとおりである。式(4a)のテトラペプチドの好ましい組成は、必ずしも限定するわけではないが、シス-又はトランス-４-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:1)シス-又はトランス-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:2)シス-又はトランス-4-OH-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2、3,4-デハイドロ-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2、及び3,4-デハイドロ-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:62)である。
患者の抑欝症を治療する用途のために開示された式(4)のテトラペプチドの１つの実施例は次の式(4b)のものである：
Pro1-AA1-Gly-AA2-NH2            (4b)
ここで、Pro1, AA1, AA2は前記の式(4)について記述されているとおりである。式(4a)のテトラペプチドの好ましい構成は、必ずしも限定するわけではないが、以下のものである。
0003878983.tif 000002
この発明のテトラペプチドの付加的実施例は、次の式(5)で表わされるＣ末端端部強化テトラペプチド組成を開示する：
R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-R            (5)
ここで、Pro1はアミノ酸Pro、又は、好ましくは３，４−デハイドロProであるデハイドロ−Proを示し；AA1はTrp,Tyr又はPheのグループのアミノ酸を示し；AA2はLeu,Ile又はTrpのクループのアミノ酸を示し；Ｒはカルボキシル基、ハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキルカルバミル基、又はアルコキシカルボニル基を示し；Ｒ1とＲ2は、水素原子、好ましくは１から３の炭素原子を有する低級アルキル基、好ましくはフッ素原子又は塩素原子であるハロゲン原子、水酸基、サルフィドリル基、好ましくはメチル又はエチルアミノ、ジメチル又はジエチルアミノ基であるアルキルアミノ又はジアルキルアミノ基を、それぞれ独立に示す。
患者の抑欝症を治療する用途のために開示された式(5)のテトラペプチドの１つの実施例は次の式(5a)のものである：
R1-AA1-R2-Pro-AA2-Gly-NH2        (5a)
ここで、Pro1, AA1, AA2, Ｒ1, Ｒ2は前記式(5)について記述されているとおりであり、但し、Pro1がProである場合、AA1がTyrでAA2がTrpのときは、Ｒ1とＲ2は同時に水素原子であってはならず、その理由はこのTyr-Pro-Trp-Gly-NH2(SEQ ID NO:54)は既知の組成であるからであり、さらに、但し、Pro1ａProでAA2がLeuである場合、AA1がPhe又はTyrのときは、Ｒ1とＲ2は同時に水素原子であってはならず、その理由は、Phe-MIF-1とTyr-MIF-1は既知の組成であるからである。式(5a)のテトラペプチドの好ましい構成は、必ずしも限定するわけではないが、
0003878983.tif 000003
を含む。
本発明は、さらに、ペンタペプチドとその抑欝症の治療方法への用途を開示する。この発明の１つの実施例は、次の式(6)で表わされるＮ末端強化ペンタペプチド組成を開示する：：
R1-AA1-AA2-R2-Pro1-AA3-Gly-R          (6)
ここで、Pro1はアミノ酸Pro、又は、好ましくは３，４−デハイドロProであるデハイドロ−Proを示し；AA1とAA2は、それぞれ独立に、Phe又はTyrのグループのアミノ酸を示し；AA3はLeu、又はIleのグループのアミノ酸を示し；Ｒはカルボキシル基、ハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキルカルバミル基、又はアルコキシカルボニル基を示し；Ｒ1とＲ2は、水素原子、好ましくは１から３の炭素原子を有する低級アルキル基、好ましくは、フッ素原子又は塩素原子であるハロゲン原子、好ましくは、シス−又はトランス−４−OH−基である水酸基、好ましくはシス−又はトランス−４−thio−基であるサルフィドリル基、好ましくはメチル又はエチルアミノ、ジメチル又はジエチルアミノ基であるアルキルアミノ又はジアルキルアミノ基を、それぞれ独立に示す。
患者の抑欝症を治療する用途のために開示された式(6)のテトラペプチドの１つの実施例は次の式(6a)のものである：
R1-AA1-AA2-R2-Pro1-AA3-Gly-NH2      (6a)
ここで、Pro1, AA1, AA2, Ｒ1、及びＲ2は式(6)で記述されているとおりである。好ましい式(6a)のペンタペプチドは、必ずしも限定するわけではないが、
0003878983.tif 000004
を含む。
この発明のもう１つの実施例は、次の式(7)で表わされるＮ末端とＣ末端の結合強化ペンタペプチド組成を開示する：
R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-AA3-R              （７）
ここで、Pro1はアミノ酸Pro、又は、好ましくは３，４−デハイドロProであるデハイドロ−Proを示し；AA1はPhe又はTyrのグループのアミノ酸を示し；AA2はLeu, Ile,Arg,D-Arg又はTrpのグループのアミノ酸を示し；AA3はアミノ酸Trpを示し；Ｒはカルボキシル基、ハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキルカルバミル基、又はアルコキシカルボニル基を示し；Ｒ1とＲ2は、水素原子、好ましくは１から３の炭素原子を有する低級アルキル基、好ましくはフッ素原子又は塩素原子であるハロゲン原子、好ましくはシス−又はトランス−４−OH−基である水酸基、好ましくはシス−又はトランス−４−thio−基であるサルフィドリル基、好ましくはメチル又はエチルアミノ、ジメチル又はジエチルアミノ基であるアルキルアミノ又はジアルキルアミノ基を、それぞれ独立に示す。
患者の抑欝症を治療する用途のために開示された式(7)のテトラペプチドの１つの実施例は次の式(7a)のものである：
R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-Trp-NH2        (7a)
ここで、Pro1, AA1, AA2, Ｒ1、及びＲ2は式(7)について記述されたとおりである。式(7a)の好適なペンタペプチドは、必ずしも限定するわけではないが、
0003878983.tif 000005
を含む。
式(7a)のペンタペプチドの好ましい組成の付加的グループは、Pro1を、好ましくは３，４−デハイドロ−Proであるデハイドロ−Proに任意的に変更したものによって特徴付けられる。式(7a)の付加的な好ましいペプチドは、これに限定されるわけではないが、以下のものを含む。
0003878983.tif 000006
式(7a)に含まれるが、これに限定されない他の１つの実施例のグループは、好ましくはArg,His,Homo-Arg,L-Allo-Ile、又はカナバニンであるAA2での付加的任意的変更；Ｒ1及び／又はＲ2（好ましくはＲ1）、好ましくはアミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、又はフォスフォノ基（好ましくは、フォスフォノ−Tyr）での付加的任意的変更；Pro1の複素環式窒素環、好ましくはシス−又はトランス−４−OH、又はHomo-Proの付加的任意的変更である。式(7a)の付加的好適ペプチドは、
0003878983.tif 000007
である。
本発明によるペンタペプチドのもう１つの実施例は、次の式(8)で示される内部及びＣ−末端強化ペンタペプチドを開示する：
R1-Pro1-AA1-AA2-Gly-AA3-R            (8)
ここで、Pro1はアミノ酸Pro、又は、好ましくは３，４−デハイドロProであるデハイドロ−Proを示し；AA1とAA2はLeu又はIleのグループのアミノ酸をそれぞれ独立に示し；AA3はTrpを示し；Ｒはカルボキシル基、ハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキルカルバミル基、又はアルコキシカルボニル基を示し；Ｒ1は、水素原子、好ましくは１から３の炭素原子を有する低級アルキル基、好ましくはフッ素原子又は塩素原子であるハロゲン原子、好ましくはシス−又はトランス−４−OH−基である水酸基、好ましくはシス−又はトランス−４−thio−基であるサルフェドリル基、好ましくはメチル又はエチルアミノ、ジメチル又はジエチルアミノ基であるアルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基を示す。
患者の抑欝症を治療する用途のために開示された式(8)のテトラペプチドの１つの実施例は次の式(8a)のものである：
R1-Pro1-AA1-AA2-Gly-Trp-NH2        (8a)
ここで、Pro1, AA1, AA2、及びＲ1は式(8)について記述されたとおりである。式(8a)の好適なペンタペプチドは、限定するわけではないが、
Pro-Ile-Leu-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:44)と
シス-又はトランス-4-OH-Pro-Ile-Leu-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:45)
を含む。
本発明のさらに他の実施例において、Ｎ−末端アミノ酸とＣ−末端アミノ酸の付加を含む、ペンタペプチド組成、又は薬剤として許容できるその塩は、以下の式(9)によって示される：
R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-AA3-R              (9)
ここで、Pro1はアミノ酸Pro、又は、好ましくは３，４−デハイドロProであるデハイドロ−Proを示し；AA1はアミノ酸Alaを示し；AA2はLeu,Ile,Arg,D-Arg,Trp,又はカナバニンを示し；AA3はアミノ酸Trpを示し；Ｒはカルボキシル基、ハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキルカルバミル基、又はアルコキシカルボニル基を示し；Ｒ1は、好ましくは３−（３−ピリディル）半分としてのピリディル環を示し；Ｒ2は水素原子、好ましくは１から３の炭素原子を有する低級アルキル基、好ましくはフッ素原子又は塩素原子であるハロゲン原子、好ましくはシス−又はトランス−４−OH−基である水酸基、好ましくはシス−又はトランス−４−thio−基であるサルフィドリル基、好ましくはメチル又はエチルアミノ、ジメチル、又はジエチルアミノ基であるアルキルアミノ又はジアルキルアミノ基を示す。
式(9)の好ましい組成は、限定するわけではないが、
3-(3-ピリディル)-Ala-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:70)を含む。
本発明のさらに他の実施例において、Ｎ−末端アミノ酸とＣ−末端アミノ酸の付加を含む、ヘキサペプチド組成、又は薬剤として許容できるその塩は、以下の式(10)によって示される：
R1-AA1-R2-Pro1-AA2-AA4-Gly-AA3-R       (10)
ここで、Pro1はアミノ酸Pro、又は、デハイドロ−Proを示し；AA1はPhe又はTryのグループのアミノ酸を示し；AA2はLeu,Ile,Arg,D-Arg,Trp又はカナバニンのグループのアミノ酸を示し；AA3はTrpを示し；AA4はGly又はIleのアミノ酸を示し；Ｒはカルボキシル基、ハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキルカルバミル基、又はアルコキシカルボニル基を示し；Ｒ1とＲ2は、水素原子、好ましくは１から３の炭素原子を有する低級アルキル基、好ましくはフッ素原子又は塩素原子であるハロゲン原子、好ましくはシス−又はトランス−４−OH−基である水酸基、好ましくはシス−又はトランス−４−thio−基であるサルフィドリル基、好ましくはメチル又はエチルアミノ、ジメチル、又はジエチルアミノ基であるアルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基をそれぞれ独立に示す。
単独で、又はここに開示された抑欝症の患者の治療に使われる他のペプチドと組合わせて使用される式(10)のヘキサペプチドの好ましい組成のグループは、TrpのＣ−末端アミノ酸への付加、Pro1の複素環式窒素環の任意の変更、好ましくはシス−又はトランス−４−OH基、Pheの位置４のフッ素原子；好ましくはAA2のArg；AA3のTrp；AA4のIle又はGly；そして、無変更のままのＣ−末端アミドを有することによって特徴付けられ、以下の式(10a)で表現される：
R1-Phe-R2-Pro1-AA2-AA4-Gly-Trp-R        (10a)
式(10a)の好ましいペプチドは、4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Gly-NH2(SEQ ID NO:58)と4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Ile-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:67)である。
本発明のさらに他の実施例において、Ｎ−末端アミノ酸とＣ−末端アミノ酸の付加を含む、ペンタペプチド組成、又は薬剤として許容できるその塩は、以下の式(11)によって示される：
R1-AA1-R2-Pro1-AA2-AA4-AA5-Gly-AA3-R      （11）
ここで、Pro1はアミノ酸Pro、又はデハイドロ−Proを示し；AA1はPhe又はTyrのグループのアミノ酸を示し；AA2はLeu,Ile,Arg,D-Arg,Trp,又はカナバニンのグループのアミノ酸を示し；AA3はアミノ酸Trpを示し；AA4とAA5はGly又はIleのアミノ酸を示し；Ｒはカルボキシル基、ハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキルカルバミル基、又はアルコキシカルボニル基を示し；Ｒ1とＲ2は水素原子、好ましくは１から３この炭素原子を有する低級アルキル基、好ましくはフッ素原子又は塩素原子であるハロゲン原子、好ましくはシス−又はトランス−４−OH−基である水酸基、好ましくはシス−又はトランス−４−thio−基であるサルフィドリル基、好ましくはメチル又はエチルアミノ、ジメチル又はジエチルアミノ基であるアルキルアミノ又はジアルキルアミノ基、フォスフォノ基（好ましくは、フォスフォノ−Tyr）を、それぞれ、独立して示す。
式(11)の好ましい組成は、
4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Ile-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:56)である。
式(7)から式(11)のGlyは、任意に、Val又はAlaで置換されてよいことも開示される。
本発明の特に好ましい組成は、この明細書で説明されたポルゾルトスイムテストで増大した活性を示す小ペプチドを含む。これらの小ペプチドは、その長さが変わり得るが、好ましいのは、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチドである。この明細書に開示された、これらのとりわけ好ましいペプチドの式は、テトラペプチドの場合、
R1-Phe-Pro1-AA2-AA3-NH2
で、ここに、Ｒ1は、好ましくは、ハロゲン原子、最も好ましくはフッ素原子又は塩素原子、カルボキシル基、好ましくはPheのＣ４原子で全て変更されたアミノ基、又はニトロ基；Pro1は好ましい順で、３，４−デハイドロPro、Homo-Pro、シス−又はトランス−４−OH-Pro、AA2は好ましくはIle,Leu又はArg；AA3は好ましくは、Gly又はTrpである。
本発明の他の好ましいテトラペプチドは、Pro-Ile-Gly-Trp(SEQ ID NO:3)である。
この明細書にわたって開示された、とりわけ好ましいペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチドの組成は、
R1-Phe-Pro1-AA2-Gly-AA(n)-AA3-NH2である。
ここで、Ｒ1は、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子又は塩素原子、好ましくはPheのＣ４原子で全て変更されたアミノ基、又はニトロ基；Pro1は好ましい順で、３，４−デハイドロPro、Homo-Pro、シス−又はトランス−４−OH-Pro又はPro、AA2は好ましくはArg,Ile,Leu又はHisで、Argが特に好ましく；AA(n)は０から２のアミノ酸残基で、ｎ＝１のときGlyが好ましく、ｎ＝２のときIle-Gly、Ile-Ile、又はGly-Glyが好ましく；AA3は好ましくはTrp又はGlyであり、Trpが最も好ましい。
本発明は、さらに、抑欝症を治療するために開示された式(1)から(11)までのペプチドを化学的に組合わせた、及び／又は化学的組合わを重ね合わせたポリペプチドを開示する。これらの化学的に組合わせたポリペプチドは、少なくとも３から、少なくとも１０の変更された、及び／又は変更されない、アミノ酸を有することが好ましい。
本発明は、さらに、アミトリプチレン、フルオキセチン(Prozac)、セルトラリン(Zoloft)のような公知の抗抑欝症剤と式(1)から式(11)のペプチドの混合(admixture)を開示する。この明細書での開示された例示を超えて、本発明の小ペプチドの様々な混合を生み出すことは、通常の知識を有する者の範囲にある。
本発明の小ペプチドは、薬学的に効果のある濃度のものが作用部位に到達するように、従来の標準的な方法で、生体的(in vivo)に投薬するのに適切な薬剤担体（キャリア）に調合される。投薬の適切な方法は、これに限定されないが、経口、舌下、非経口（例えば、静脈、脊髄、膜内、上皮、表皮、くも膜下、皮内、皮下又は筋肉内）、皮膚通過、鼻孔内、或いは直腸（ポリ、又はマイクロ拡散噴霧）等である。
3.1.定  義
この明細書において、下記の用語は、以下のとおりの意味を有する。
0003878983.tif 000008
0003878983.tif 000009
【図面の簡単な説明】
図面には、現時点で好適とされる本発明の小ペプチドの例と、その抗抑欝症剤としての薬効が示されている。本発明は、図面と表１に例示されたものに限定されるものではなく、添付の請求の範囲において変更できるものであることが理解されるべきである。図面において、
図１は、次の選択された合成物についてのポルゾルトスイムテストにおける反応動物の平均数を示す：
0003878983.tif 000010
これらの例においては、ペプチドは、０．１ｍｇ／ｍｌで投与された。
図２は、ＣＧＩと、図１で上記した１−１５の合成物の間の差についての運動時間の平均を示す。
図３は、図１で上記した１−１５の合成物についての、算出運動時間のＺスコアの平均を示す。
5.発明の詳細な説明
一般式Pro-Leu-Gly-NH2を有し、他には、Ｌ−プロリル  Ｌ−ロイシル  グリシン、黒色素胞(melanocyte)刺激抑制因子、黒色素胞放出抑制因子すなわち、ＭＩＦとしても知られるトリペプチドホルモンフラグメントは、抗抑欝症の活性を有する。ＭＩＦは、典型的にはPro-Leu-Gly-NH2又はPro-Leu-Gly-アミドのトリペプチド構造を有するものとして文献に記録されている。ＭＩＦは、この明細書では、以下の化学構造を有するPro-Leu-Gly-NH2として言及される。
0003878983.tif 000011
この発明によると、ＭＩＦのトリペプチド構造の変更は、結果として、抑欝症に罹っている患者を治療することに役立つ新しい小ペプチドを生み出した。これらの変更は、アミノ末端残基、カルボキシル末端残基、そして、内部残基をターゲットとし、アミノ酸残基の付加と置換、ペプチド結合の変更、そして、各アミノ酸残基の官能サイド基の変更を含み、後に詳細に説明する、
一般に、アミノ酸の、アミノ基（Ｎ−末端）、カルボキシル基（Ｃ−末端）、又は、内部アミノ酸残基においてＭＩＦコアの配列に付加、又は置換をして本発明の小ペプチドを合成するには、Ala,Arg,D-Arg,Gly,Ile,Leu,D-Leu,Lys,Orn,Phe,Pro,デハイドロ-Pro,Sar,Trp,Tryからなるグループ、又は残りの如何なるアミノ酸からも選択できる。本発明の小ペプチドのカルボキシル基の変更は、ＭＩＦのコア配列のカルボキシル末端において、カルバミル（アミド）基を、カルボキシル（酸）基、ハイドロキシアルキル（アルコール）基、アルコキシカルボニル（エステル）基、又はアルキルカルバミル（アルキレートアミド）基等によって、任意に置き換えることを含む。本発明の小ペプチドのアミノ末端の内部的変更(internal modification)は、複素環式、芳香族、及びその他のアミノ酸の炭素残基において、好ましくは１から３つの炭素原子を有するアルキル基、デハイドロ（アンハイドロ）基、ハロ基、水酸基、サルフィドリル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基等をの任意的に付加、又は削除することを含む。さらに、本発明の小ペプチドのアミノ基は、好ましくは１から３の炭素原子を有するアルキル基でアルキレート化できる。通常の知識をもつ者によって、これらの付加、置換、削除(deletion)、及び／又は変更は、通常のポリペプチドの合成及び有機化学の合成技術によって実施できることが理解されるべきである。
この明細書は、以下の前提を支持する多岐にわたる生物学的データを詳細に述べる：この明細書で開示された小ペプチドは、ポルゾルトスイムテスト(Porsolt swim test)で測定されたように、実質的な抗抑欝症剤としての活性を示す。実施例の箇所は、一連のポルゾルトスイムテストによって得られたところに従い、本発明のペプチドと、抗抑欝症剤として知られるアミトリプチレン、フルオキセチン(Pozac)、及びセトラリン(Zoloft)とを比較するデータを含む。下記に説明する式による本発明の小ペプチドのグループ分けは、便宜のためだけであり、如何なる意味でも限定のためではない。
本発明の１つの実施例において、小ペプチドは、Trp, Orn,Lys,Arg,D-Arg,Ileのグループから選択されたアミノ酸による、ＭＩＦコア配列のLeu残基の任意の置換；Pro残基をデハイドロ-Pro、好ましくは３，４−デハイドロ-Proで任意に置換したもの；カルボキシル末端アミド基を、カルボキシル基、ハイドロキシアルキル基、好ましくはハイドロキシメチル基、アルコキシカルボニル基、又はアルキル化カルバミル基から選択された置換基で任意に変更したもの；アミノ末端複素環式基、又はデハイドロ−複素環式基を、好ましくは１から３の炭素原子をもつ低級アルキル基、好ましくはフッ素又は塩素原子のハロゲン原子、好ましくはシス−又はトランス−４−OHの水酸基、好ましくはシス−又はトランス−４−thio−基のサルフィドリル基から選択された置換基で任意に変更したもの；又は、好ましくはメチル又はエチルアミノ、ジメチル又はジエチルアミノ基であるアルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基；及び／又は、アミノ酸ペプチド結合の窒素原子において、水素原子を、好ましくは１から３の炭素原子を有する低級アルキル基で任意に変更したもの；によって特徴付けられたトリペプチドである。
このトリペプチド組成、又は薬剤として許容されるその塩は、以下の式(1)によって表される：
R1-Pro1-AA1-NR2-CH2-R            (1)
ここに、Pro1はアミノ酸Pro、又はデヒドロ−Pro、好ましくは３，４−デヒドロ−Proを示し；AA1はTrp, Orn, Lys, Leu, Arg, D-Arg, Ileのグループのアミノ酸を示し；Rはカルボキシル基、ハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキルカルバミル基、又はアルコキシカル基を示し；R1は水素原子、好ましくは１から３の炭素原子を有する低級アルキル基、好ましくはフッ素、又は塩素のハロゲン原子、ハイドロキシ基、サルフィドリル基、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基、好ましくはメチル又はエチルアミノ基、又は、ジメチル、又はジエチルアミノ基を示し；R2は水素原子、又は１から３の炭素原子を有する低級アルキル基を示し、但し、Pro1がProでAA1がLeuである場合、Ｒがカルバミル（アミド）基であるときは、R1とR2は同時に水素であってはならず、何故なら、ＭＩＦは既知の合成物であるからである。
以下の文は、単独で、又はここで開示された、抑欝症患者に他のペプチドと組み合わせて使用される式(1)のトリペプチドの組成を開示する。
単独で、又はここで開示された抑欝症の患者に使われる他のペプチドと組合わせて使用される式(1)のトリペプチドの好ましい組成の第１のグループは、Leuの置換によって特徴付けられ、さらに、Ｎ末端Pro1残基と、Ｃ末端アミド基が無変更で、式(1a)によって与えられる。式(1a)は、以下のように表現される。
Pro1−AA1−Gly−NH2            (1a)
ここに、Pro1とAA1は前記式(1)について記述されているとおりである。式(1a)のトリペプチドは、単独で、又はここで開示された抑欝症の患者に使われる他のペプチドと組合わせて使用される。式(1a)のトリペプチドの好ましい組成は、
0003878983.tif 000012
である。
単独で、又はここで開示された抑欝症の患者の治療に使われる他のペプチドと組合わせて使用される式(1)のトリペプチドの好ましい組成の第２のグループは、Leuの任意の置換によって特徴付けられ、さらに、好ましくは複素環式窒素環のＣ−４位置における、Pro1のＮ末端複素環式窒素環の任意的変更、シス−又はトランス−ハイドロキシ基又はシス−又はトランス−サルフィドリル基の好適な付加と、無変更のＣ末端アミド基によって特徴付けられ、以下の式(1b)で表わされる。式(1b)は
R1−Pro1−AA1−Gly−NH2            (1b)
で示される。
ここに、Pro1とAA1は前記の式(1)について記述されているとおりである。式(1b)のトリペプチドの好ましい構成は
0003878983.tif 000013
である。
単独で、又はここで開示された抑欝症の患者の治療に使われる他のペプチドと組合わせて使用される式(1)のトリペプチドの好ましい構成の第３のグループは、Leuの任意の置換、Ｃ末端アミド基の任意の変更、Leu-Gly間のペプチド結合に含まれる窒素におけるＣ末端水素原子の任意の変更、無変更のPro1のＮ末端複素環式窒素環によって特徴付けられ、式(1c)で表わすことができる。式(1c)は、
Pro1−AA1−NR2−CH2−R            (1c)
で示される。
ここで、Pro1とAA1、R, R2は前記式(1)について記述されているとおりであるが、但し、Pro1がProでAA1がLeuである場合、Ｒがカルボシキル基、又はハイドキロシキル基であるときは、R2は水素であってはならず、何故なら、Pro-Leu-NHCH2-CO2H（すなわち、Pro-Leu-Gly）と、Pro-Leu-NHCH2-CH2OHは本発明の一部を構成しないからであり、さらに、但し、Pro1がProでAA1がLeuである場合、Ｒがカルボキシル基、又はハイドロキシアルキル基であるときは、R2は水素であってはならず、その理由は、Pro-Leu-NHCH2-CH2OHは既知の合成物であるからである。式(1c)のトリペプチドの好ましい組成は、
Pro-Leu-N(CH3)CH2CONH2
Pro-Trp-NHCH3-CO2Hである。
本発明の他の実施例では、付加的トリペプチドは、Arg、又はD-ArgでのLeuの置換；AlaでのGlyの置換；好ましくは３，４−デハイドロ−Proであるデハイドロ−ProでのProの置換；カルボキシル基、好ましくはハイドロメチル基であるハイドロアルキル基、アルコキシカルボニル基、又はアルキル化カルバミル基のグループから選択された官能基で任意に変更されたＣ末端アミド基；好ましくは１から３の炭素原子を有する低級アルキル基、好ましくはフッ素又は塩素であるハロゲン原子、好ましくはシス−またはトランス−４−OH−基である水酸基、好ましくはシス−又はトランス−４−thio−基であるサルフェドリル基のグループから選択された置換体で任意に変更されたPro1のＮ末端複素環式窒素環；又は、好ましくはメチル又はエチルアミノ又は、ジメチル又はジメチルアミノ基である、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基；及び／又は、好ましくは１から３の炭素原子を有する低級アルキル基で、アミノ酸のペプチド結合の窒素原子において任意に変更された水素原子、によって特徴付けられる。
このトリペプチド組成、又は薬剤として許容されるその塩は、以下の式(2)によって示される：
R1−Pro1−AA1-Ala-R                  （２）
ここに、Pro1はアミノ酸Pro、又は、好ましくは３，４−デハイドロProであるデハイドロ−Proを示し；AA1はArg、又はD-Argのグループのアミノ酸を示し；Ｒはカルボキシル基、ハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキルカルバミル基、又はアルコキシカルボニル基を示し；Ｒ1は、水素原子、好ましくは１から３の炭素原子を有する低級アルキル基、好ましくはフッ素又は塩素であるハロゲン原子、サルフィドリル基、好ましくはメチル又はエチルアミノ、ジメチル、又はジエチルアミノ基であるアルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基を示す。
以下の文は、単独で、又はここで開示された抑欝症の患者に使われる他のペプチドと組合わせて使用される式(2)のトリペプチドの組成を開示する。
単独で、又はここで開示された抑欝症の患者に使われる他のペプチドと組合わせて使用される式(2)のトリペプチドの好ましい組成のグループは、LeuとGlyの置換によって特徴付けられ、また、Ｎ末端Pro1残基とＣ末端アミド基が無変更で、式(2a)によって与えられる。式(2a)は以下のように表現される。
Pro1-AA1-Ala-NH2            (2a)
ここで、Pro1とAA1は前記式(2)について記述されているとおりである。式(2a)のトリペプチドの好ましい組成は、
Pro-Arg-Ala-NH2
Pro-D-Arg-Ala-NH2
である。
本発明によるさらなる具体例では、小トリペプチドは、LeuのOrnでの置換；TyrでのGlyの置換；好ましくは３，４−デハイドロ−Proであるデハイドロ−ProでのProの置換；カルボキシル基、好ましくは、ハイドロキシメチル基であるハイドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、又はアルキル化カルバミル基のグループから選択された置換基で任意に変更されたＣ末端アミド基；好ましくは１から３の炭素原子を有する低級アルキル基、好ましくはフッ素又は塩素であるハロゲン原子、好ましくはシス−またはトランス−４−OH−基である水酸基、好ましくはシス−又はトランス−４−thio−基であるサルフィドリル基、好ましくはメチル又はエチルアミノ又は、ジメチル又はジメチルアミノ基である、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基のグループから選択された置換体で任意に変更されたPro1のＮ末端複素環式窒素環；及び／又は、好ましくは、１から３の炭素原子を有する低級アルキル基で、アミノ酸のペプチド結合の窒素原子において任意に変更された水素原子、によって特徴付けられる。
このトリペプチド組成、又は薬剤として許容できるその塩は、以下の式(3)によって示される：
R1-Pro1-AA1-Tyr-R                  (3)
ここで、Pro1はアミノ酸Pro、又は、好ましくは３，４−デハイドロProであるデハイドロ−Proを示し；AA1はアミノ酸Ornを示し；Ｒはカルボキシル基、ハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキルカルバミル基、又はアルコキシカルボニル基を示し；Ｒ1は水素原子、好ましくは１から３の炭素原子を有する低級アルキル基、好ましくはフッ素原子又は塩素原子であるハロゲン原子、好ましくはシス−又はトランス−４−OH−基である水酸基、好ましくはシス−又はトランス−４−thio−基であるサルフィドリル基、好ましくはメチル又はエチルアミノ、ジメチル、又はジエチルアミノ基であるアルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基を示す。
以下の文は、単独で、又はこここで開示された抑欝症の患者に使われる他のペプチドと組合わせて使用される式(3)のトリペプチドの構成を開示する。
単独で、又はここで開示された抑欝症の患者に使われる他のペプチドと組合わせて使用される式(3)のトリペプチドの好ましい構成のグループは、LeuとGlyの置換、Pro1のＮ末端複素環式窒素環の任意の置換、無変更のＣ末端アミド基によって特徴付けられ、式(3a)によって与えられる。式(3a)は以下のように表現される。
R1-Pro1-AA1-Tyr-NH2              (3a)
ここで、Pro1とAA1は前記式(3)について記述されているとおりである。式(3a)のトリペプチドの好ましい構成は、
Pro-Orn-Tyr-NH2
シス-又はトランス-4-OH-Pro-Orn-Tyr-NH2
である。
本発明によるさらなる実施例では、小トリペプチドは、Trp又はTyrのＣ末端アミノ酸のGlyへの付加、又はＭＩＦコア配列を有するトリペプチドのProへのＮ末端アミノ酸のTrp又はPheの付加；LeuのIle,Arg,D-Arg、又はTrpとの任意の置換；好ましくは、３，４−デハイドロ−Proであるデハイドロ−ProでのProの任意の置換；カルボキシル基、好ましくはハイドロキシメチル基であるハイドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、又はアルキル化カルバミル基のグループから選択された置換基で任意に変更されたＣ末端アミド；任意に変更されたPro1とTrpの複素環式窒素環、及び、好ましくは１から３の炭素原子を有する低級アルキル基、好ましくはフッ素原子又は塩素原子であるハロゲン原子、好ましくはシス−又はトランス−４−OH−基である水酸基、好ましくはシス−又はトランス−４−thio−基であるサルフィドリル基、好ましくはメチル又はエチルアミノ又はジメチル又はジメチルアミノ基であるアルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基のグループから選択された置換体で任意に変更されたPheの芳香族環；及び／又は、好ましくは１から３の炭素原子を有する低級アルキル基で、アミノ酸のペプチド結合の窒素原子において任意に変更された水素原子、によって特徴付けられるテトラペプチドである。
このテトラペプチドの実施例、又は薬剤として許容できる、Ｃ−末端アミノ酸付加を含む塩は、以下の式(4)によって示される：
R1-Pro1-AA1-Gly-AA2-R                (4)
ここで、Pro1はアミノ酸Pro、又は、好ましくは３，４−デハイドロProであるデハイドロ−Proを示し；AA1はIle,Leu,Arg,D-Arg,Trpのグループのアミノ酸を示し；Ｒはカルボキシル基、ハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキルカルバミル基、又はアルコキシカルボニル基を示し；Ｒ1は、水素原子、好ましくは１から３の炭素原子を有する低級アルキル基、デハイドロ基、好ましくはフッ素原子又は塩素原子であるハロゲン原子、サルフィドリル基、好ましくはメチル又はエチルアミノ、ジメチル、又はジエチルアミノ基であるアルキルアミノ又はジアルキルアミノ基を示す。
以下の文は、単独で、又はここで開示された抑欝症の患者の治療に使われる他のペプチドと組合わせて使用される式(4)のテトラペプチドの組成を開示する。
単独で、又はここで開示された抑欝症の患者の治療に使われる他のペプチドと組合わせて使用される式(4)テトラペプチドの好ましい組成のグループは、Ｃ−末端GlyへのTrp又はTyrの付加、Leuの任意の置換、Pro1のＮ−末端複素環式窒素環の任意の置換、無変更のＣ末端アミドによって特徴付けられ、式(4a)によって与えられる。式(4a)は以下のように表現される。
R1-Pro-AA1-Gly-AA2-NH2              (4a)
ここで、Pro1, AA1, AA2, Ｒ1は前記の式(4)について記述されているとおりである。式(4a)のテトラペプチドの好ましい組成は、
シス-又はトランス-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:1)
シス-又はトランス-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:2)
シス-又はトランス-4-OH-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2である。
他の、式(4a)のテトラペプチドの好ましい構成は、3,4-デハイドロ-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:62)である。
単独で、又はここで開示された抑欝症の患者の治療に使われる他のペプチドと組合わせて使用される式（４）のテトラペプチドの好ましい構成の第２グループは、Ｃ末端GlyへのTrp又はTyrの付加、Leuの任意の置換、無変更のPro1のＮ末端複素環式窒素環によって特徴付けられ、式(4b)で表わされる。式(4b)は以下のように表現される。
Pro1-AA1-Gly-AA2-NH2                (4b)
ここで、Pro1, AA1, AA2は前記式(4)について記述されているとおりである。式(4b)のテトラペプチドの好ましい構成は、
0003878983.tif 000014
である。
このテトラペプチドの他の実施例、又は薬剤として許容できるＮ末端アミノ酸付加を含む塩は、以下の式(5)によって示される：
R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-R                (5)
ここで、Pro1はアミノ酸Pro、又は、好ましくは３，４−デハイドロProであるデハイドロ−Proを示し；AA1はTrp,Tyr又はPheのグループのアミノ酸を示し；AA2はLeu,Ile又はTrpのクループのアミノ酸を示し；Ｒはカルボキシル基、ハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキルカルバミル基、又はアルコキシカルボニル基を示し；Ｒ1とＲ2は、水素原子、好ましくは１から３の炭素原子を有する低級アルキル基、好ましくはフッ素原子又は塩素原子であるハロゲン原子、水酸基、サルフィドリル基、好ましくはメチル又はエチルアミノ、ジメチル又はジエチルアミノ基であるアルキルアミノ又はジアルキルアミノ基を、それぞれ独立に示す。
以下の文は、単独で、又はここで開示された抑欝症の患者の治療に使われる他のペプチドと組合わせて使用される式(5)のテトラペプチドの組成を開示する。
単独で、又はここで開示された抑欝症の患者の治療に使われる他のペプチドと組合わせて使用される式(5)のテトラペプチドの好ましい構成のグループは、Ｎ−末端Pro1へのTrp,Tyr又はPheの付加、Leuの任意の置換、Pro1とTrpのＮ末端複素環式窒素環の任意の変更、PheとTyrの芳香族環の任意の変更、無変更のＣ−末端アミド基によって特徴付けられ、式(5a)によって表わさられる。式(5a)は以下のように表現される：
R1-AA1-R2-Pro-AA2-Gly-NH2            (5a)
ここで、Pro1, AA1, AA2, Ｒ1, Ｒ2は前記式(5)について記述されているとおりであり、但し、Pro1がProである場合、AA1がTyrでAA2がTrpのときは、Ｒ1とＲ2は同時に水素原子であってはならず、その理由はこのTyr-Pro-Trp-Gly-NH2(SEQ ID NO:54)は既知の組成であるからであり、さらに、但し、Pro1ａProでAA2がLeuである場合、AA1がPhe又はTyrのときは、Ｒ1とＲ2は同時に水素原子であってはならないが、その理由はPhe-MIF-1とTyr-MIF-1は既知の組成であるからである。式(5a)のテトラペプチドの好ましい組成は、
0003878983.tif 000015
である。
式(5a)のテトラペプチドの付加的な好ましい組成は、4-Cl-Phe-シス、又はトランス-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2(SEQ ID NO:60)である。
本発明の別の具体例は、ペプチドは、トリペプチドのProが有するＭＩＦコア配列の、Phe,Tyr,Leu又はPro1のIleの２つのＮ−末端アミノ酸の付加、Ｎ−末端アミノ酸のPhe又はTyrのPro1への付加、Ｃ−末端アミノ酸のTrpのGlyへの付加、Ｃ−末端アミノ酸のTrpのGlyへの付加とPro1とGlyの間の中間アミノ酸；好ましくは、３，４−デハイドロ−Proであるデハイドロ−ProでのProの任意の置換；カルボキシル基、好ましくはハイドロキシメチル基であるハイドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、又はアルキル化カルバミル基のグループから選択された置換基で任意に変更されたＣ末端アミド基：Pro1の複素環式窒素環の任意の変更、好ましくは、１から３の炭素原子を有する低級アルキル基、好ましくはフッ素原子又は塩素原子であるハロゲン原子、好ましくはシス−又はトランス−４−OH−基である水酸基、好ましくはシス−又はトランス−４−thio−基であるサルフェドリル基、好ましくはメチル又はエチルアミノ、又は、ジメチル、又はジメチルアミノ基である、アルキルアミノ基、又はジアルキルアミノ基のグループから選択された置換体で任意に変更されたTyr又はPheの芳香族環、のペンタペプチドである。
２つのＮ末端アミノ酸の付加を含む、ペンタペプチドの構成の実施例、又は薬剤として許容できる塩は、以下の式(6)によって示される。：
R1-AA1-AA2-R2-Pro1-AA3-Gly-R            (6)
ここで、Pro1はアミノ酸Pro、又は、好ましくは３，４−デハイドロProであるデハイドロ−Proを示し；AA1とAA2は、それぞれ独立に、Phe又はTyrのグループのアミノ酸を示し；AA3はLeu、又はIleのグループのアミノ酸を示し；Ｒはカルボキシル基、ハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキルカルバミル基、又はアルコキシカルボニル基を示し；Ｒ1とＲ2は、水素原子、好ましくは１から３の炭素原子を有する低級アルキル基、好ましくはフッ素原子又は塩素原子であるハロゲン原子、好ましくはシス−又はトランス−４−OH−基である水酸基、好ましくはシス−又はトランス−４−thio−基であるサルフフィドリル基、好ましくはメチル又はエチルアミノ、ジメチル又はジエチルアミノ基であるアルキルアミノ又はジアルキルアミノ基を、それぞれ独立に示す。
以下の文は、単独で、又はここで開示された抑欝症の患者の治療に使われる他のペプチドと組合わせて使用される式(6)のペンタペプチドの組成を開示する。
単独で、又はここで開示された抑欝症の患者の治療に使われる他のペプチドと組合わせて使用される式(6)のペンタペプチドの好ましい組成のグループは、PheとTyrのＮ末端アミノ酸Pro1への付加、Pro1の複素環式窒素環の任意の変更、Phe又はTyrの芳香族環の任意の変更、Leuの任意の置換、Pro1とTrpのＮ末端複素環式窒素環の任意の変更、PheとTyrの芳香族環の任意の変更、無変更のGlyのＣ末端アミドによって特徴付けられ、式(6a)によって示される。式(6a)は以下のように表現される。
R1-AA1-AA2-R2-Pro1-AA3-Gly-NH2        (6a)
ここで、Pro1, AA1, AA2, Ｒ1、及びＲ2は式(6)で記述されているとおりである。好ましい式(6a)のペンタペプチドは、
0003878983.tif 000016
である。
本発明の他のペンタペプチドの構成の具体例、すなわちＮ−末端アミノ酸とＣ−末端アミノ酸を含む、薬剤として許容できる塩は、以下の式(7)によって示される。：
R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-AA3-R            (7)
ここで、Pro1はアミノ酸Pro、又は、好ましくは３，４−デハイドロProであるデハイドロ−Proを示し；AA1はPhe又はTyrのグループのアミノ酸を示し；AA2はLeu, Ile,Arg,D-Arg又はTrpのグループのアミノ酸を示し；AA3はアミノ酸Trpを示し；Ｒはカルボキシル基、ハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキルカルバミル基、又はアルコキシカルボニル基を示し；Ｒ1とＲ2は、水素原子、好ましくは１から３の炭素原子を有する低級アルキル基、好ましくはフッ素原子又は塩素原子であるハロゲン原子、好ましくはシス−又はトランス−４−OH−基である水酸基、好ましくはシス−又はトランス−４−thio−基であるサルフェドリル基、好ましくはメチル又はエチルアミノ、ジメチル又はジエチルアミノ基であるアルキルアミノ又はジアルキルアミノ基を、それぞれ独立に示す。
以下の文は、単独で、又はここで開示された抑欝症患者の治療に使われる他のペプチドと組合わせて使用される式(7)のペンタペプチドの組成を開示する。
単独で、又はここで開示された抑欝症の患者の治療に使われる他のペプチドと組合わせて使用される式(7)のペンタペプチドの好ましい組成のグループは、Phe又はTyrのＮ末端アミノ酸のPro1への付加、TrpのＣ末端アミノ酸のGlyへの付加、Pro1の複素環式窒素環の任意の変更と、Phe又はTyrの芳香族環の任意の変更、LeuのIle,Arg,D-Arg又はTrpでの任意の置換、無変更のＣ末端アミド特徴付けられ式(7a)によって示される。式(7a)は以下のように表現される。
R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-Trp-NH2        (7a)
ここで、Pro1, AA1, AA2, Ｒ1、及びＲ2は式(7)について記述されたとおりである。式(7a)の好適なペンタペプチドは、
0003878983.tif 000017
である。
付加的な、式(7a)の好ましいペンタペプチドの実施例は、これに限定されるわけではないが、以下のものを含む。
0003878983.tif 000018
式(7a)のペンタペプチドの好ましい組成の付加的グループは、Pro1を、好ましくは３，４−デハイドロ−Proであるデハイドロ−Proに任意的に変更したものによって特徴付けられる。式(7a)の付加的な好ましいペプチドは、これに限定されるわけではないが、以下のものを含む。
0003878983.tif 000019
式(7a)に含まれるが、これに限定されない他の１つの実施例のグループは、好ましくはArg,His,Homo-Arg,L-Allo-Ile、又はカナバニンであるAA2での付加的任意的変更；Ｒ1及び／又はＲ2（好ましくはＲ1）、好ましくはアミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、又はフォスフォノ基（好ましくは、フォスフォノ−Tyr）での付加的任意的変更；Pro1の複素環式窒素環、好ましくはシス−又はトランス−４−OH、又はHomo-Proの付加的任意的変更である。式(7a)の付加的好適ペプチドは、
0003878983.tif 000020
である。
本発明のさらに他の実施例において、Ｃ末端アミノ酸と内部アミノ酸の付加を含む、ペンタペプチド組成、又は薬剤として許容できるその塩は、以下の式(8)によって示される：
R1-Pro1-AA1-AA2-Gly-AA3-R              (8)
ここで、Pro1はアミノ酸Pro、又は、好ましくは３，４−デハイドロProであるデハイドロ−Proを示し；AA1とAA2はLeu又はIleのグループのアミノ酸をそれぞれ独立に示し；AA3はTrpを示し；Ｒはカルボキシル基、ハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキルカルバミル基、又はアルコキシカルボニル基を示し；Ｒ1は、水素原子、好ましくは１から３の水素原子を有する低級アルキル基、好ましくはフッ素原子又は塩素原子であるハロゲン原子、好ましくはシス−又はトランス−４−OH−基である水酸基、好ましくはシス−又はトランス−４−thio−基であるサルフェドリル基、好ましくはメチル又はエチルアミノ、ジメチル又はジエチルアミノ基であるアルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基を示す。
以下の文は、単独で、又はここで開示された抑欝症の患者の治療に使われる他のペプチドと組合わせて使用される式(8)のペンタペプチドの組成を開示する。
単独で、又はここで開示された抑欝症の患者の治療に使われる他のペプチドと組合わせてされる式(8)のペンタペプチドの好ましい組成のグループは、TrpのＣ末端アミノ酸のGlyへの付加、Leu又はIleの内部アミノ酸のPro1とGlyへの付加、Pro1の複素環式窒素環の任意の変更、LeuのIleでの任意の置換、無変更のＣ末端アミドによって特徴付けられ、これらは式(8a)によって示される。式(8a)は以下のように表現される。
R1-Pro1-AA1-AA2-Gly-Trp-NH2          (8a)
ここで、Pro1, AA1, AA2、及びＲ1は式(8)について記述されたとおりである。式(8a)の好適なペンタペプチドは、
Pro-Ile-Leu-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:44)
シス-又はトランス-4-OH-Pro-Ile-Leu-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:45)である。
本発明のさらに他の実施例において、Ｎ末端アミノ酸とＣ末端アミノ酸の付加を含む、ペンタペプチド組成、又は薬剤として許容できるその塩は、以下の式(9)によって示される：
R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-AA3-R            (9)
ここで、Pro1はアミノ酸Pro、又は、好ましくは３，４−デハイドロProであるデハイドロ−Proを示し；AA1はアミノ酸Alaを示し；AA2はLeu,Ile,Arg,D-Arg,Trp,又はカナバニンを示し；AA3はアミノ酸Trpを示し；Ｒはカルボキシル基、ハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキルカルバミル基、又はアルコキシカルボニル基を示し；Ｒ1は、好ましくは３−（３−ピリディル）半分としてのピリディル環を示し；Ｒ2は水素原子、好ましくは１から３の炭素原子を有する低級アルキル基、好ましくはフッ素原子又は塩素原子であるハロゲン原子、好ましくはシス−又はトランス−４−OH−基である水酸基、好ましくはシス−又はトランス−４−thio−基であるサルフフィドリル基、好ましくはメチル又はエチルアミノ、ジメチル、又はジエチルアミノ基であるアルキルアミノ又はジアルキルアミノ基を示す。
式(9)の好ましい組成は、限定するわけではないが、
3-(3-ピリディル)-Ala-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:70)を含む。
本発明のさらに他の実施例において、Ｎ−末端アミノ酸とＣ−末端アミノ酸の付加を含む、ヘキサペプチド組成、又は薬剤として許容できるその塩基は、以下の式(10)によって示される：
R1-AA1-R2-Pro1-AA2-AA4-Gly-AA3-R         (10)
ここで、Pro1はアミノ酸Pro、又は、デハイドロ−Proを示し；AA1はPhe又はTryのグループのアミノ酸を示し；AA2はLeu,Ile,Arg,D-Arg,Trp又はカナバニンのグループのアミノ酸を示し；AA3はTrpを示し；AA4はGly又はIleのアミノ酸を示し；Ｒはカルボキシル基、ハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキルカルバミル基、又はアルコキシカルボニル基を示し；Ｒ1とＲ2は、水素原子、好ましくは１から３の炭素原子を有する低級アルキル基、好ましくはフッ素原子又は塩素原子であるハロゲン原子、好ましくはシス−又はトランス−４−OH−基である水酸基、好ましくはシス−又はトランス−４−thio−基であるサルフェドリル基、好ましくはメチル又はエチルアミノ、ジメチル、又はジエチルアミノ基であるアルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基をそれぞれ独立に示す。
単独で、又はここで開示された抑欝症の患者の治療に使われる他のペプチドと組合わせて使用される式(10)のヘキサペプチドの好ましい組成のグループは、TrpのＣ末端アミノ酸の付加、Pro1の複素環式窒素環の任意の変更、好ましくはシス−又はトランス−４−OH基、Pheの位置４のフッ素原子；好ましくはAA2でのArg；AA3でのTrp；AA4でのIle又はGly；そして、無変更のＣ末端アミドを有することによって特徴付けられ、以下の式(10a)で表現される：
R1-Phe-R2-Pro1-AA2-Gly-Trp-NH2        (10a)
式(10a)の好ましいペプチドは、4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Gly-NH2(SEQ ID NO:58)と4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Ile-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:67)である。
本発明のさらに他の実施例において、Ｎ末端アミノ酸とＣ末端アミノ酸の付加を含む、ヘプタペプチド組成、又は薬剤として許容できるその塩は以下の式(11)によって示される：
R1-AA1-R2-Pro1-AA2-AA4-AA5-Gly-AA3-R      (11)
ここで、Pro1はアミノ酸Pro、又はデハイドロ−Proを示し；AA1はPhe又はTyrのグループのアミノ酸を示し；AA2はLeu,Ile,Arg,D-Arg,Trp,又はカナバニンのグループのアミノ酸を示し；AA3はアミノ酸Trpを示し；AA4とAA5はGly又はIleのアミノ酸を示し；Ｒはカルボキシル基、ハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキルカルバミル基、又はアルコキシカルボニル基を示し；Ｒ1とＲ2は水素原子、好ましくは１から３の炭素原子を有する低級アルキル基、好ましくはフッ素原子又は塩素原子であるハロゲン原子、好ましくはシス−又はトランス−４−OH−基である水酸基、好ましくはシス−又はトランス−４−thio−基であるサルフフィドリル基、好ましくはメチル又はエチルアミノ、ジメチル又はジエチルアミノ基であるアルキルアミノ又はジアルキルアミノ基、フォスフォノ基（好ましくは、フォスフォノ−Tyr）を、それぞれ、独立して示す。
式(11)の好ましい組成は、
4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Ile-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:56)である。
式(7)から式(11)のGlyは、任意に、Val又はAlaで置換されてよいことも開示される。
本発明のさらなる実施例では、ペプチドは、単独で、或いはここに開示された抑欝症の患者の治療に使われる他のペプチドと組合わせて使用される、式(1)から式(11)で示された小ペプチドの化学的組合せ(chemical combination)、及び／又は化学的組合せの重なりを含むポリペプチドである。開示された、ペプチドの化学的組合せ、及び／又は化学的組合せの重なりは、好ましくは少なくとも約３から少なくとも約１０個のアミノ酸の範囲であることが好ましい。このような化学的組合せの例は、これに限定される必要はないが、以下のような組成である：
0003878983.tif 000021
本発明の特に好ましい組成は、この明細書で説明されたポルゾルトスイムテストで増大した活性を示す小ペプチドを含む。これらの小ペプチドは、その長さが変わり得るが、好ましいのは、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチドである。この明細書に開示された、これらのとりわけ好ましいペプチドの式は、テトラペプチドの場合、
R1-Phe-Pro1-AA2-AA3-NH2
で、ここに、Ｒ1は、好ましくは、ハロゲン原子、最も好ましくはフッ素原子又は塩素原子、カルボキシル基、好ましくはPheのＣ４原子で全て変更されたアミノ基、又はニトロ基；Pro1は好ましい順で、３，４−デハイドロPro、Homo-Pro、シス−又はトランス−４−OH-Pro、AA2は好ましくはIle,Leu又はArg；AA3は好ましくは、Gly又はTrpである。
本発明の他の好ましいテトラペプチドは、Pro-Ile-Gly-Trp(SEQ ID NO:3)である。
この明細書にわたって開示された、とりわけ好ましいペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチドの組成は、
R1-Phe-Pro1-AA2-Gly-AA(n)-AA3-NH2である。
ここで、Ｒ1は、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子又は塩素原子、好ましくはPheのＣ４原子で全て変更されたアミノ基、又はニトロ基；Pro1は好ましい順で、３，４−デハイドロPro、Homo-Pro、シス−又はトランス−４−OH-Pro又はPro、AA2は好ましくはArg,Ile,Leu又はHisで、Argが特に好ましく；AA(n)は０から２のアミノ酸残基で、ｎ＝１のときGlyが好ましく、ｎ＝２のときIle-Gly、Ile-Ile、又はGly-Glyが好ましく；AA3は好ましくはTrp又はGlyであり、Trpが最も好ましい。
本発明は、さらに、アミトリプチレン、フルオキセチン(Prozac)、セルトラリン(Zoloft)のような公知の抗抑欝症剤と式(1)から式(11)のペプチドの混合を開示する。この明細書での開示された例示を超えて、本発明の小ペプチドの様々な混合を生み出すことは、通常の知識を有する者の範囲にある。
本発明が関係する小ペプチドは、慣用的手段（すなわち、カルボジイミド法、混合無水法、Ｎ、Ｎ−カルボニルディミダゾール法）によって、容易に調製できるが、これには、ペプチドを段階毎に合成すること、固体状態のペプチドの合成が含まれる。置換基も、慣用的手段によって、ポリペプチド残基に容易に付加される。
本発明の小ペプチドは、実施例で説明されたポルゾルトスイムテストによって定められる抗抑欝症効果を有する。ポルゾルトスイムテストは、ネズミを逃げ場のない場所で強制的に泳がせ、ネズミが動くことを完全に止めて、頭を水から出しておくために必要な動きだけをするときの観察に基づく。不動状態は失望の状態を示す。その結果、抗抑欝症剤としての効果のある合成物は、不動状態の開始を遅くさせることになる。
本発明で開示された１つ又はそれ以上のペプチドからなる活性成分は、通常知られた技術によって患者に生体的に(in vivo)投薬するのに適切な薬剤担体（キャリア）に調製される。投薬の適切な方法は、これに限定されないが、経口、舌下、非経口（例えば、静脈、脊髄、膜内、上皮、表皮、くも膜下、皮内、皮下又は筋肉内）、皮膚通過、鼻孔内、或いは直腸（ポリ、又はマイクロ拡散噴霧）等である。
他の投薬方法でもそうであるように、投薬方法によって投薬形態は決定される。経口投薬はタブレットに限定されないが、カプセル、溶液、懸濁液、ゲル、粉、エリキシル又はシロップを含む。舌下投薬は、これに限定されないが、タブレット、すなわち、菱形の錠剤を含む。非経口投薬は、これに限定されないが、溶液、又は懸濁液を含む。皮膚投薬は、必ずしも限定される必要はないが、軟膏、クリーム、ペースト、膏薬、粉、噴霧、ローション、皮膚表面に貼るパッチ、ディスク、溶液を含む。本発明のペプチドの鼻孔投薬はこれに限定されないが、溶液、スプレー、吸入、又は軟膏を含む。直腸投薬は、必ずしも限定される必要はないが、溶液、軟膏、又は座薬を含む。活性成分は、リポソーム、マイクロカプセル、ポリマー、又はワックスをベースとし、溶け具合がコントロールされたかすものに含有されるように調合することができる。投薬方法と、薬剤として効果的な投薬量についての補足説明は、1990年、フィラデルフィア  Lea and Febiger社刊  アンセル(Ansel)H.C.及びポポヴィッチ(Popovich)N.G.著"Dosage Form Design: BiopharmaceuticalC onsiderations" in Phermaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems第５版、第３章を参照されたい。
前述の処方のペプチドの濃度は、適切な投薬量、及び、適切な生物学的効果を引き出すための投薬方法に依存する。投薬量は、血液−脳バリアをクロスするように、活性成分の循環プラズマ濃度を達成するのに十分でなければならない。例えば、テトラペプチドPro-Leu-Gly-Trp-NH2が活性成分であるとき、大人の平均で、約３０ｍｇから約９０ｍｇのレベルの循環プラズマが使われる；好ましくは、成人一人当たり、約６０ｍｇである。様々な投薬方法の効果的な投薬量は、試験管で、又は動物実験システムの投薬量−反応曲線から推測できるであろう。
本発明は、以下の実施例を考察するによって、より明確になるであろうが、以下の実施例は、本発明の小ペプチドの合成方法と用途を例示するのみであることが意図されている。
6.実施例：抗抑欝症剤としてのトリ−、テトラ−及びペンタ−ペプチド
6.1  材料及び方法
6.1.1  ペプチド合成
本発明の小ペプチドは、当業者に知られている方法によって合成された。簡潔に言えば、５mMのリンクアミド樹脂が応用バイオシステム431Aペプチド合成装置の反応容器内に入れられた。ダブルカップルサイクルが初期樹脂の総量が標準作動時の２倍になってから使用された。以下の工程がそれから実施された；(1)樹脂のFmocブロック基が最初に20％ピペリジンで洗浄することによって取り除かれた；(2)樹脂はさらにN-メチル−ピロリジノンで洗浄された；(3)２mMのFmoc−プロリンが1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの溶液中0.45mM 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-yl)−1, 1, 3, 3,-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩及び１mMのジイソプロピルエチルアミンが一緒に反応容器に加えられた；(4)樹脂がN-メチルピロリジノンで洗浄された；(5)サイクルがFmoc-ロイシンを使用して繰り返され、さらにFmoc-グリシンで繰り返され、最後にFmoc-トリプトファンで繰り返された；(6)ペプチドレシンボンドが次の溶液、0.25mlのエタンジチオール、0.25mlのH2O及び9.5mlのＴＦＡによって、３乃至４時間かけてへき開された；(7)ペプチドはさらに２つの逆位相HPLC処理、第１に溶離溶媒として水中に0.1％ＴＦＡと、第２に溶離溶媒としてアセトニトリル中0.1％ＴＦＡを使用して精製された。
合成されたペプチドの純度はダイオードレイを具えたHP1090L分析HPLCを使用して分析された。220nmから310nmのペプチド吸収を示すUVトレース(trace)がプロットされた。分子量が質量分析法によって立証された。
6.1.2 PRO-ARG-GLY-NH2の合成
Pro-Arg-Gly-NH2はフリットされた漏斗を使用し、合成物Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(SEQ ID NO:5)と適当なFmoc-アミノ酸に関して与えられた工程順序に従って、マニュアルで合成された。Pro-Arg-Gly-NH2の合成に関して、ジメチルホルムアミドがＮ−メチルピロリジンの代わりに使用され、工程(6)において，ペプチドレシンボンドが次の溶媒混合物、0.25mlチオアニソール中0.75ｇのフェノール、0.5mlのH2O及び10mlのＴＦＡを使用してへき開された。
トリペプチドPro-Arg-Gly-NH2を除く、この明細書に開示された他のペプチドは、セクション6.1.2において詳述されたようにして調製された。
当業者は、本発明のペプチドを合成するために多くの公知技術のいずれかを利用することができるであろう。
各精製されたペプチドは、白色結晶粒として凍らせて貯蔵された。ＭＩＦもまた、当業者にとって公知である技術によって合成された。このトリペプチドは白色結晶粒として凍らせて貯蔵された。
6.1.3 抗抑欝剤活性を有するペプチドを識別するための様々なポルゾルト(PORSOLT)スイムテスト
雄のスプラグドゥレイ(Sprague Dawley)種のネズミがマサチューセッツ州、ウィルミントンのチャールズ・リバー研究所から得られた。このネズミは、個々に、実験動物資源の国内調査及びカウンセル協会発行の「実験動物の飼育と使用のための手引き」に基づく大きさのステンレス鋼の１／２インチワイヤメッシュの籠で飼われた。この動物の部屋は、温度を１８°から２６℃に、相対湿度を４０％から７０％に保たれ、１２時間は明るく、１２時間は暗いというサイクルの下に保持された。実験動物は、実験開始前最低７日間、その状況に順応させられた。毎日、本発明の小ペプチドの服用量が0.9％塩水中10.0ml 0.01M酢酸に1mg q.s.を溶かすことによって調合された。1ml/kgの各々のペプチドが、さらに、５日間連続で日に一度、腹膜内への注射によって与えられた。
本発明のペプチドの抗抑欝症活性は、ポルゾルト(Porzolt)スイムテスト（発明者：ポルゾルト他、ネイチャア誌266号：730-732頁）のバリエーションによって決定された。この方法は、逃げ場のない状況において強制的に泳がせられたとき、ネズミが最初は積極的に活動した後、ついには、全く動きを止め、自身の頭を水面に上げるために必要な動きしか取らなくなるという観察に基づいている。不動状態は、条件付けられたネズミが逃げることができず、実験状況に甘んじて従うという絶望状態を示している。実験第１日目に、動物は個々に、２５−２６℃に保持された２４cmの高さの水を含む垂直プレキシグラスシリンダ（高さ４０cm、直径１８cm）内に落とされた。シリンダは白く塗られていた。各ネズミについて、水は取り換えられた。シリンダに入れられた１５分後、ネズミは取り出され、乾かされずに個々それぞれの籠の中に戻された。１時間後、ネズミは個々の体重に基づいて、テトラペプチド、ＭＩＦ又はコントロール（0.9％塩水中の0.01Mの酢酸）を与えらた、２，３及び４日目に、実験動物グループ全体の平均的注射時に対応する、或る時刻に、ネズミはペプチド１−３９又はコントロール溶液のいずれかを注射された。５日目に、体重を測定された後、各ネズミはそれぞれ個々の体重に基づいて投薬を受けた。薬量は、動物に実施されるテスト評価のために十分な時間を与えるように、時間的に分散された。注射後１５分間、各ネズミは水中に３００秒間入れられた。各ネズミの運動時間が記録された。
6.2  結果
表１及び図１乃至３は、本発明のペプチド、公知の抗抑欝症剤合成物（例えば、アミトリピレン、フロキシチン[Porzac]及びセルトラリン[Zoloft]）、公知の合成物（例えば、pro-Leu-Gly-NH2, Pro-D-Leu-Gly-NH2）及びプラシーボ（ＣＧＩ：1ml/kgにつき0.9％塩水中0.1M酢酸）を与えられた多くのポルゾルト(Porzolt)スイムテストから引き出された結果を表している。
各テストグループにおいて利用された１２匹の動物の中の反応した動物の総数が、合成物、投薬量、テストされた組合せ全てに関する表１のコラム４において報告されている。図１はテスト合成物と同様、本発明の選択された合成物に関する１つ又はそれ以上の実験グループにおいて集められた１２匹の動物の中の反応した動物の平均の図式分析を示している。特に、以下の合成物に関するデータが、次のように、図１に載せられている。
0003878983.tif 000022
0003878983.tif 000023
上記に挙げられた合成物＃１−１５はまた、図２及び図３に示された図式データに対応する。
合成物の特定は、参照の目的のみのためである。表１で使用されている数字で表示される特定は、図１、２及び３中の合成物＃１−１５のデータ全体と対応していない。図１乃至３に報告されているデータは、標準0.1mg/ml投薬量を使用するテストに対応する。表１に示されているデータが、本発明の他のペプチド、合成物の様々な組合せ及び投薬量を変えた非常に多くの付加的テストと同様に、このデータを載せている。
反応した動物は、水タンクに３００秒間曝される間の運動時間が、１標準偏差をプラスしたＣＧＩグループの平均運動時間よりも長く継続した動物、と定義される。例えば、扱われた１２匹のネズミのＣＧＩグループの平均運動時間が３５秒プラス又はマイナス１５秒の１標準偏差である場合、反応する動物は、５○秒より長い運動時間を示す動物と定義される。故に、１標準偏差をプラスしたコントロールグループの平均が、反応のための閾値(threshold)と捉えられる。；このレベルを超える運動時間を有するネズミの数が、反応する動物として表にされている。
表１（コラム５）は、様々な合成物、合成物の組合せとテストされた投薬量による運動時間と、ＣＧＩによる運動時間との差を示している。各ペプチドについての平均運動時間の平均が示されている。ダブルアステリスク印で示された合成物＃１−１５として上記に載せられた各合成物に関する実験グループ間の平均運動時間の平均が、図２の部分にも示されている。図２は、合成物＃１−１５として上記に特定されたペプチドに関する運動時間の平均を表わす。処理平均が、１テールのスチューデントｔ−テストによってコントロール（ＣＧＩ）平均と比較された。このようにして得られた確率が、全てのテストされた合成物について、表１（コラム８）に示されている。
上記に示されている、合成物＃１−１５の平均運動時間に関するＺスコアが、再び、図３及び表１において報告されている。Ｚスコアは、数多くの実験について平均化された効率(efficacy)を、無次元で示す数値である。Ｚスコアの平均は、処理グループの平均運動時間とコントロールグループの平均運動時間の差を、コントロールグループの平均運動時間の標準偏差で割ったものとして定義される。故に、効果のない合成物はゼロに近いＺスコアを示し、高いＺスコアは増加した効果を示す。
表１に示されるデータ、及び図１乃至３に合成物＃１−１５として上記に示されるデータの図式表示は、本発明の多くのペプチドがアミトリピレン、プロザック及びゾロフトのような公知の抗抑欝症剤合成物と比べて抗抑欝症剤活性を示すことを示している。加えて、数多くの本発明の例示されたペプチドが、ＭＩＦよりも高い活性を示している。このデータは、また、相乗効果が、本発明のペプチドと、プロザックのような公知の抗抑欝症剤との間に存在するであろうことを示している。例えば、表１のNo.１に示されているデータは、0.1mg/mlの4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(SEQ ID No:43)と0.8mg/mlのプロザックとの混合物が、１２匹中１２匹に反応効果が生じることを示す。加えて、表１のNo.６に示されるデータは、0.1mg/mlの4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(SEQ ID No.43)とアミトリピレンの混合物が１２匹中１０匹に反応効果を生じさせたことを示す。
故に、出願人は、抗抑欝症用合成物として使用するための多くの小ペプチドを、そのような使用をサポートする生物学的データとともに、開示している。
本発明の他の実施態様が、この明細書を考慮すること、又はここに開示された発明を実施することから当業者には明らかになるであろう。本明細書と具体例は、例示としてのみ考えられるべきであり、独占的権利が請求される本発明の真の範囲と趣旨は、添付の請求の範囲によって評価されるべきであることが意図されている。
0003878983.tif 000024
0003878983.tif 000025
0003878983.tif 000026
0003878983.tif 000027
0003878983.tif 000028
0003878983.tif 000029
0003878983.tif 000030
0003878983.tif 000031
0003878983.tif 000032
0003878983.tif 000033
0003878983.tif 000034
0003878983.tif 000035
配列リスト
(1)一般的情報
(i)出願人：インナファーマ、
インコーポレイテッド
(ii)発明の名称：トリ、テトラ、ペンタ及びポリペプチド、及びその抗抑欝症剤としての治療用途
(iii)配列の数：７３
(iv)連絡先住所：
(A)宛名：ルイス・エフ・グールド、ジュニア
(B)通り：スウィート  ３２３２、マーケット・ストリート  １７００
(C)町：フィラデルフィア
(D)州：ペンシルバニア
(E)国：米国
(F)ZIP：１９１０３
(V)コンピュータ解読フォーム
(A)媒体タイプ：フロッピーディスク
(B)コンピュータ：ＩＢＭ  ＰＣ互換機
(C)オペレーティングシステム：PC-DOS/MS-DOS
(D)ソフトウェア：パテントイン・リリース#1.0
バージョン #1.25
(vi)現在の出願データ
(A)出願番号：
(B)出願日：
(C)分類：
(viii)代理人／代表者情報
(A)氏名：グールド、ジュニア、ルイス・エフ
(B)登録番号：２５，０５７
(C)整理番号：３２９７−５
(ix)電話連絡情報
(A)電話：（２１５）５７５−６０２０
(B)ＦＡＸ：（２１５）５７５−６０１５
(2)SEQ ID NO:１情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：４アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(strandedness)
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：１
(C)他の情報：／標識＝4Hyp
／注「アミノ酸＃１はcis-又はtrans-4Hypのいずれかである。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：４
(C)他の情報：／標識＝Trp-NH2
／注「変更Trp残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:１：
0003878983.tif 000036
(2)SEQ ID NO:２情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：４アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：１
(C)他の情報：／標識＝4Hyp
／注「アミノ酸＃１はcis-又はtrans-4Hypのいずれかである。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：４
(C)他の情報：／標識＝Trp-NH2
／注「アミノ酸＃４は変更Trp残基である：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:２：
0003878983.tif 000037
(2)SEQ ID NO:３情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：４アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：１
(C)他の情報：／標識＝Trp-NH2
／注「変更Trp残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:３：
0003878983.tif 000038
(2)SEQ ID NO:４情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：４アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：１
(C)他の情報：／標識＝3-4DeH-Pro
／注「C3＝C4を有するプロリン残基は二重結合している。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：４
(C)他の情報：／標識＝Trp-NH2
／注「変更Trp残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:４：
0003878983.tif 000039
(2)SEQ ID NO:５情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：４アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：４
(C)他の情報：／標識＝Trp-NH2
／注「変更Trp残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:５：
0003878983.tif 000040
(2)SEQ ID NO:６情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：４アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：４
(C)他の情報：／標識＝Trp-NH2
／注「変更Trp残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:６：
0003878983.tif 000041
(2)SEQ ID NO:７情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：４アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：４
(C)他の情報：／標識＝Trp-NH2
／注「変更Trp残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:７：
0003878983.tif 000042
(2)SEQ ID NO:８情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：４アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：４
(C)他の情報：／標識＝Trp-NH2
／注「変更Trp残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:８：
0003878983.tif 000043
(2)SEQ ID NO:９情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：４アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：４
(C)他の情報：／標識＝Tyr-NH2
／注「変更Tyr残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:９：
0003878983.tif 000044
(2)SEQ ID NO:１０情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：４アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：４
(C)他の情報：／標識＝Gly-NH2
／注「変更Gly残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:１０：
0003878983.tif 000045
(2)SEQ ID NO:１１情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：４アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：４
(C)他の情報：／標識＝Gly-NH2
／注「変更Gly残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:１１：
0003878983.tif 000046
(2)SEQ ID NO:１２情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：４アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：１
(C)他の情報：／標識＝4F-Phe
／注「Phe残基はC4においてフッ素原子を有して変更した。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：４
(C)他の情報：／標識＝Gly-NH2
／注「変更Gly残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:１２：
0003878983.tif 000047
(2)SEQ ID NO:１３情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：４アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：１
(C)他の情報：／標識＝4Cl-Phe
／注「Phe残基はC4において塩素原子を有して変更した。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：４
(C)他の情報：／標識＝Gly-NH2
／注「変更Gly残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:１３：
0003878983.tif 000048
(2)SEQ ID NO:１４情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：４アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：１
(C)他の情報：／標識＝4F-Phe
／注「Phe残基はC4においてフッ素原子を有して変更した。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：４
(C)他の情報：／標識＝Gly-NH2
／注「変更Gly残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:１４：
0003878983.tif 000049
(2)SEQ ID NO:１５情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：４アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：１
(C)他の情報：／標識＝4F-Phe
／注「Phe残基はC4においてフッ素原子を有して変更した。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：２
(C)他の情報：／標識＝4Hyp
／注「アミノ酸＃２はcis-又はtrans-4Hypのいずれかである。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：４
(C)他の情報：／標識＝Gly-NH2
／注「変更Gly残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:１５：
0003878983.tif 000050
(2)SEQ ID NO:１６情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：４アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：１
(C)他の情報：／標識＝4F-Phe
／注「Phe残基はC4においてフッ素原子を有して変更した。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：２
(C)他の情報：／標識＝4Hyp
／注「アミノ酸＃２はcis-又はtrans-4Hypのいずれかである。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：４
(C)他の情報：／標識＝Gly-NH2
／注「変更Gly残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:１６：
0003878983.tif 000051
(2)SEQ ID NO:１７情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：４アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：４
(C)他の情報：／標識＝Gly-NH2
／注「変更Gly残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:１７：
0003878983.tif 000052
(2)SEQ ID NO:１８情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：４アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：４
(C)他の情報：／標識＝Gly-NH2
／注「変更Gly残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:１８：
0003878983.tif 000053
(2)SEQ ID NO:１９情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：４アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：２
(C)他の情報：／標識＝4Hyp
／注「アミノ酸＃２はcis-又はtrans-4Hypのいずれかである。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：４
(C)他の情報：／標識＝Gly-NH2
／注「変更Gly残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:１９：
0003878983.tif 000054
(2)SEQ ID NO:２０情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：４アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：２
(C)他の情報：／標識＝4Hyp
／注「アミノ酸＃２はcis-又はtrans-4Hypのいずれかである。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：４
(C)他の情報：／標識＝Gly-NH2
／注「変更Gly残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:２０：
0003878983.tif 000055
(2)SEQ ID NO:２１情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：５アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：１
(C)他の情報：／標識＝4F-Phe
／注「PheはC4においてフッ素原子を有して変更した。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：５
(C)他の情報：／標識＝Gly-NH2
／注「変更Gly残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:２１：
0003878983.tif 000056
(2)SEQ ID NO:２２情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：５アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：１
(C)他の情報：／標識＝4Cl-Phe
／注「Phe残基はC4において塩素原子を有して変更した。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：５
(C)他の情報：／標識＝Gly-NH2
／注「変更Gly残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:２２：
0003878983.tif 000057
(2)SEQ ID NO:２３情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：５アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：５
(C)他の情報：／標識＝Gly-NH2
／注「変更Gly残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:２３：
0003878983.tif 000058
(2)SEQ ID NO:２４情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：５アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：５
(C)他の情報：／標識＝Gly-NH2
／注「変更Gly残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:２４：
0003878983.tif 000059
(2)SEQ ID NO:２５情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：５アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：３
(C)他の情報：／標識＝4Hyp
／注「アミノ酸＃３はcis-又はtrans-4Hypのいずれかである。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：５
(C)他の情報：／標識＝Gly-NH2
／注「変更Gly残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:２５：
0003878983.tif 000060
(2)SEQ ID NO:２６情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：５アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：３
(C)他の情報：／標識＝4Hyp
／注「アミノ酸＃３はcis-又はtrans-4Hypのいずれかである。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：５
(C)他の情報：／標識＝Gly-NH2
／注「変更Gly残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:２６：
0003878983.tif 000061
(2)SEQ ID NO:２７情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：５アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：５
(C)他の情報：／標識＝Gly-NH2
／注「変更Gly残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:２７：
0003878983.tif 000062
(2)SEQ ID NO:２８情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：５アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：５
(C)他の情報：／標識＝Gly-NH2
／注「変更Gly残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:２８：
0003878983.tif 000063
(2)SEQ ID NO:２９情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：５アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：３
(C)他の情報：／標識＝4Hyp
／注「アミノ酸＃３はcis-又はtrans-4Hypのいずれかである。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：５
(C)他の情報：／標識＝Gly-NH2
／注「変更Gly残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:２９：
0003878983.tif 000064
(2)SEQ ID NO:３０情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：５アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：３
(C)他の情報：／標識＝4Hyp
／注「アミノ酸＃３はcis-又はtrans-4Hypのいずれかである。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：５
(C)他の情報：／標識＝Gly-NH2
／注「変更Gly残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:３０：
0003878983.tif 000065
(2)SEQ ID NO:３１情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：５アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：５
(C)他の情報：／標識＝Trp-NH2
／注「変更Trp残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:３１：
0003878983.tif 000066
(2)SEQ ID NO:３２情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：５アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：５
(C)他の情報：／標識＝Trp-NH2
／注「変更Trp残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:３２：
0003878983.tif 000067
(2)SEQ ID NO:３３情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：５アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：２
(C)他の情報：／標識＝4Hyp
／注「アミノ酸＃２はcis-又はtrans-4Hypのいずれかである。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：５
(C)他の情報：／標識＝Trp-NH2
／注「変更Trp残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:３３：
0003878983.tif 000068
(2)SEQ ID NO:３４情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：５アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：５
(C)他の情報：／標識＝Trp-NH2
／注「変更Trp残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:３４：
0003878983.tif 000069
(2)SEQ ID NO:３５情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：５アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：２
(C)他の情報：／標識＝4Hyp
／注「アミノ酸＃２はcis-又はtrans-4Hypのいずれかである。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：５
(C)他の情報：／標識＝Trp-NH2
／注「変更Trp残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:３５：
0003878983.tif 000070
(2)SEQ ID NO:３６情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：５アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：２
(C)他の情報：／標識＝4Hyp
／注「アミノ酸＃２はcis-又はtrans-4Hypのいずれかである。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：５
(C)他の情報：／標識＝Trp-NH2
／注「変更Trp残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:３６：
0003878983.tif 000071
(2)SEQ ID NO:３７情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：５アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：５
(C)他の情報：／標識＝GTrp-NH2
／注「変更Trp残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:３７：
0003878983.tif 000072
(2)SEQ ID NO:３８情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：５アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：２
(C)他の情報：／標識＝4Hyp
／注「アミノ酸＃２はcis-又はtrans-4Hypのいずれかである。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：５
(C)他の情報：／標識＝Trp-NH2
／注「変更Trp残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:３８：
0003878983.tif 000073
(2)SEQ ID NO:３９情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：５アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：５
(C)他の情報：／標識＝Trp-NH2
／注「変更Trp残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:３９：
0003878983.tif 000074
(2)SEQ ID NO:４０情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：５アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：２
(C)他の情報：／標識＝4Hyp
／注「アミノ酸＃２はcis-又はtrans-4Hypのいずれかである。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：５
(C)他の情報：／標識＝Trp-NH2
／注「変更Trp残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:４０：
0003878983.tif 000075
(2)SEQ ID NO:４１情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：５アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：１
(C)他の情報：／標識＝4F-Phe
／注「Phe残基はC4においてフッ素原子を有して変更した。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：２
(C)他の情報：／標識＝4Hyp
／注「アミノ酸＃２はcis-又はtrans-4Hypのいずれかである。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：５
(C)他の情報：／標識＝Trp-NH2
／注「変更Trp残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:４１：
0003878983.tif 000076
(2)SEQ ID NO:４２情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：５アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：１
(C)他の情報：／標識＝4F-Phe
／注「Phe残基はC4においてフッ素原子を有して変更した。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：２
(C)他の情報：／標識＝4Hyp
／注「アミノ酸＃２はcis-又はtrans-4Hypのいずれかである。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：５
(C)他の情報：／標識＝Trp-NH2
／注「変更Trp残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:４２：
0003878983.tif 000077
(2)SEQ ID NO:４３情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：５アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：１
(C)他の情報：／標識＝4F-Phe
／注「Phe残基はC4においてフッ素原子を有して変更した。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：２
(C)他の情報：／標識＝4Hyp
／注「アミノ酸＃２はcis-又はtrans-4Hypのいずれかである。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：５
(C)他の情報：／標識＝Trp-NH2
／注「変更Trp残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:４３：
0003878983.tif 000078
(2)SEQ ID NO:４４情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：５アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：５
(C)他の情報：／標識＝Trp-NH2
／注「変更Trp残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:４４：
0003878983.tif 000079
(2)SEQ ID NO:４５情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：５アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：１
(C)他の情報：／標識＝4Hyp
／注「アミノ酸＃１はcis-又はtrans-4Hypのいずれかである。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：５
(C)他の情報：／標識＝Trp-NH2
／注「変更Trp残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:４５：
0003878983.tif 000080
(2)SEQ ID NO:４６情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：６アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：１
(C)他の情報：／標識＝4F-Phe
／注「Phe残基はC4においてフッ素原子を有して変更した。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：２
(C)他の情報：／標識＝4Hyp
／注「アミノ酸＃２はcis-又はtrans-4Hypのいずれかである。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：６
(C)他の情報：／標識＝Gly-NH2
／注「変更Gly残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:４６：
0003878983.tif 000081
(2)SEQ ID NO:４７情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：７アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：ペプチド
(B)部位：１
(C)他の情報：／標識＝4F-Phe
／注「Phe残基はC4においてフッ素原子を有して変更した。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：２
(C)他の情報：／標識＝4Hyp
／注「アミノ酸＃２はcis-又はtrans-4Hypのいずれかである。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：７
(C)他の情報：／標識＝Trp-NH2
／注「変更Trp残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:４７：
0003878983.tif 000082
(2)SEQ ID NO:４８情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：６アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：１
(C)他の情報：／標識＝4F-Phe
／注「Phe残基はC4においてフッ素原子を有して変更した。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：ペプチド
(B)部位：２
(C)他の情報：／標識＝4Hyp
／注「アミノ酸＃２はcis-又はtrans-4Hypのいずれかである。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：ペプチド
(B)部位：６
(C)他の情報：／標識＝Gly-NH2
／注「変更Gly残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:４８：
0003878983.tif 000083
(2)SEQ ID NO:４９情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：７アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：１
(C)他の情報：／標識＝4F-Phe
／注「Phe残基はC4においてフッ素原子を有して変更した。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：２
(C)他の情報：／標識＝4Hyp
／注「アミノ酸＃２はcis-又はtrans-4Hypのいずれかである。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：５
(C)他の情報：／標識＝Trp-NH2
／注「変更Trp残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:４９：
0003878983.tif 000084
(2)SEQ ID NO:５０情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：７アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：１
(C)他の情報：／標識＝Gly-NH2
／注「変更Gly残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:５０：
0003878983.tif 000085
(2)SEQ ID NO:５１情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：６アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：１
(C)他の情報：／標識＝4F-Phe
／注「Phe残基はC4においてフッ素原子を有して変更した。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：２
(C)他の情報：／標識＝4Hyp
／注「アミノ酸＃２はcis-又はtrans-4Hypのいずれかである。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：６
(C)他の情報：／標識＝Gly-NH2
／注「変更Gly残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:５１：
0003878983.tif 000086
(2)SEQ ID NO:５２情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：７アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：１
(C)他の情報：／標識＝4F-Phe
／注「Phe残基はC4においてフッ素原子を有して変更した。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：２
(C)他の情報：／標識＝4Hyp
／注「アミノ酸＃２はcis-又はtrans-4Hypのいずれかである。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：７
(C)他の情報：／標識＝Trp-NH2
／注「変更Trp残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:５２：
0003878983.tif 000087
(2)SEQ ID NO:５３情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：６アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：１
(C)他の情報：／標識＝4Hyp
／注「アミノ酸＃１はcis-又はtrans-4Hypのいずれかである。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：４
(C)他の情報：／標識＝4Hyp
／注「アミノ酸＃４はcis-又はtrans-4Hypのいずれかである。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：６
(C)他の情報：／標識＝Gly-NH2
／注「変更Gly残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:５３：
0003878983.tif 000088
(2)SEQ ID NO:５４情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：４アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：４
(C)他の情報：／標識＝Gly-NH2
／注「変更Gly残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:５４：
0003878983.tif 000089
(2)SEQ ID NO:５５情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：５アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：ペプチド
(B)部位：１
(C)他の情報：／標識＝4F-Phe
／注「Phe残基はC4においてフッ素原子を有して変更した。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：２
(C)他の情報：／標識＝3-4DeH-Pro
／注「C3＝C4を有するプロリン留数は二重結合している。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：５
(C)他の情報：／標識＝Trp-NH2
／注「変更Trp残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:５５：
0003878983.tif 000090
(2)SEQ ID NO:５６情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：７アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：ペプチド
(B)部位：１
(C)他の情報：／標識＝4F-Phe
／注「Phe残基はC4においてフッ素原子を有して変更した。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：２
(C)他の情報：／標識＝4Hyp
／注「アミノ酸＃２はcis-又はtrans-4Hypのいずれかである。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：７
(C)他の情報：／標識＝Trp-NH2
／注「変更Trp残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:５６：
0003878983.tif 000091
(2)SEQ ID NO:５７情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：５アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：ペプチド
(B)部位：１
(C)他の情報：／標識＝4F-Phe
／注「Phe残基はC4においてフッ素原子を有して変更した。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：２
(C)他の情報：／標識＝Homo-Pro
／注「アミノ酸＃２はHomo-Proである。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：５
(C)他の情報：／標識＝Trp-NH2
／注「変更Trp残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:５７：
0003878983.tif 000092
(2)SEQ ID NO:５８情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：６アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：ペプチド
(B)部位：１
(C)他の情報：／標識＝4F-Phe
／注「Phe残基はC4においてフッ素原子を有して変更した。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：２
(C)他の情報：／標識＝4Hyp
／注「アミノ酸＃２はcis-又はtrans-4Hypのいずれかである。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：６
(C)他の情報：／標識＝Trp-NH2
／注「変更Trp残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:５８：
0003878983.tif 000093
(2)SEQ ID NO:５９情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：５アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：ペプチド
(B)部位：１
(C)他の情報：／標識＝4CH30-Phe
／注「Phe残基はC4においてカルボキシ基を有して変更した。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：２
(C)他の情報：／標識＝4Hyp
／注「アミノ酸＃２はcis-又はtrans-4Hypのいずれかである。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：５
(C)他の情報：／標識＝Trp-NH2
／注「変更Trp残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:５９：
0003878983.tif 000094
(2)SEQ ID NO:６０情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：４アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：ペプチド
(B)部位：１
(C)他の情報：／標識＝4Cl-Phe
／注「Phe残基はC4において塩素原子を有して変更した。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：２
(C)他の情報：／標識＝4Hyp
／注「アミノ酸＃２はcis-又はtrans-4Hypのいずれかである。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：４
(C)他の情報：／標識＝Gly-NH2
／注「変更Gly残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:６０：
0003878983.tif 000095
(2)SEQ ID NO:６１情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：５アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：ペプチド
(B)部位：１
(C)他の情報：／標識＝4Cl-Phe
／注「Phe残基はC4において塩素原子を有して変更した。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：２
(C)他の情報：／標識＝4Hyp
／注「アミノ酸＃２はcis-又はtrans-4Hypのいずれかである。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：５
(C)他の情報：／標識＝Trp-NH2
／注「変更Trp残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:６１：
0003878983.tif 000096
(2)SEQ ID NO:６２情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：４アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：１
(C)他の情報：／標識＝3-4DeH-Pro
／注「C3＝C4を有するプロリンは二重結合している。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：４
(C)他の情報：／標識＝Trp-NH2
／注「変更Trp残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:６２：
0003878983.tif 000097
(2)SEQ ID NO:６３情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：５アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：ペプチド
(B)部位：１
(C)他の情報：／標識＝4-NH2-Phe
／注「Phe残基はC4においてアミン基を有して変更された。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：２
(C)他の情報：／標識＝4Hyp
／注「アミノ酸＃２はcis-又はtrans-4Hypのいずれかである。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：５
(C)他の情報：／標識＝Trp-NH2
／注「変更Trp残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:６３：
0003878983.tif 000098
(2)SEQ ID NO:６４情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：５アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：１
(C)他の情報：／標識＝4F-Phe
／注「Phe残基はC4においてフッ素原子を有して変更した。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：２
(C)他の情報：／標識＝4Hyp
／注「アミノ酸＃２はcis-又はtrans-4Hypのいずれかである。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：５
(C)他の情報：／標識＝Trp-NH2
／注「変更Trp残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:６４：
0003878983.tif 000099
(2)SEQ ID NO:６５情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：５アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：ペプチド
(B)部位：１
(C)他の情報：／標識＝4-NO2-Phe
／注「Phe残基はC4においてニトロ基を有して変更した。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：２
(C)他の情報：／標識＝4Hyp
／注「アミノ酸＃２はcis-又はtrans-4Hypのいずれかである。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：５
(C)他の情報：／標識＝Trp-NH2
／注「変更Trp残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:６５：
0003878983.tif 000100
(2)SEQ ID NO:６６情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：５アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：ペプチド
(B)部位：１
(C)他の情報：／標識＝3F-Phe
／注「Phe残基はC3においてフッ素原子を有して変更した。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：２
(C)他の情報：／標識＝4Hyp
／注「アミノ酸＃２はcis-又はtrans-4Hypのいずれかである。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：５
(C)他の情報：／標識＝Trp-NH2
／注「変更Trp残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:６６：
0003878983.tif 000101
(2)SEQ ID NO:６７情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：６アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：ペプチド
(B)部位：１
(C)他の情報：／標識＝4F-Phe
／注「Phe残基はC4においてフッ素原子を有して変更した。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：２
(C)他の情報：／標識＝4Hyp
／注「アミノ酸＃２はcis-又はtrans-4Hypのいずれかである。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：６
(C)他の情報：／標識＝Trp-NH2
／注「変更Trp残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:６７：
0003878983.tif 000102
(2)SEQ ID NO:６８情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：５アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：ペプチド
(B)部位：１
(C)他の情報：／標識＝2F-Phe
／注「Phe残基はC2においてフッ素原子を有して変更した。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：２
(C)他の情報：／標識＝4Hyp
／注「アミノ酸＃２はcis-又はtrans-4Hypのいずれかである。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：５
(C)他の情報：／標識＝Trp-NH2
／注「変更Trp残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:６８：
0003878983.tif 000103
(2)SEQ ID NO:６９情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：５アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：ペプチド
(B)部位：１
(C)他の情報：／標識＝4F-Phe
／注「Phe残基はC4においてフッ素原子を有して変更した。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：２
(C)他の情報：／標識＝Homo-Pro
／注「アミノ酸＃２はHomo-Proである。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：５
(C)他の情報：／標識＝Trp-NH2
／注「変更Trp残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:６９：
0003878983.tif 000104
(2)SEQ ID NO:７０情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：５アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：ペプチド
(B)部位：１
(C)他の情報：
／標識＝3-(3-pyridyl)-Ala
／注「Ala残基は分岐メチル基においてピリジル基を有して変更した。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：２
(C)他の情報：／標識＝4Hyp
／注「アミノ酸＃２はcis-又はtrans-4Hypのいずれかである。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：５
(C)他の情報：／標識＝Trp-NH2
／注「変更Trp残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:７０：
0003878983.tif 000105
(2)SEQ ID NO:７１情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：５アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：ペプチド
(B)部位：１
(C)他の情報：／標識＝4F-Phe
／注「Phe残基はC4においてフッ素原子を有して変更した。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：３
(C)他の情報：／標識＝Homo-Arg
／注「アミノ酸＃３はHomo-Argである。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：５
(C)他の情報：／標識＝Trp-NH2
／注「変更Trp残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:７１：
0003878983.tif 000106
(2)SEQ ID NO:７２情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：５アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：ペプチド
(B)部位：１
(C)他の情報：／標識＝4F-Phe
／注「PheはC4においてフッ素原子を有して変更した。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：２
(C)他の情報：／標識＝3-4DeH-Pro
／注「C3＝C4であるプロリン残基は二重結合である。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：５
(C)他の情報：／標識＝Trp-NH2
／注「変更Trp残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:７２：
0003878983.tif 000107
(2)SEQ ID NO:７３情報：
(i)配列特徴：
(A)長さ：５アミノ酸
(B)タイプ：アミノ酸
(C)繊維性状：単一
(D)位相(TOPOLOGY)：線形
(ii)分子タイプ：ペプチド
(ix)特徴：
(A)名前／キー：ペプチド
(B)部位：１
(C)他の情報：／標識＝4F-Phe
／注「Phe残基はC4においてフッ素原子を有して変更した。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：２
(C)他の情報：／標識＝4Hyp
／注「アミノ酸＃２はcis-又はtrans-4Hypのいずれかである。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：３
(C)他の情報：／標識＝L-Allo-Ile
／注「アミノ酸＃３はL-Allo-Ileである。」
(ix)特徴：
(A)名前／キー：変更位置
(B)部位：５
(C)他の情報：／標識＝Trp-NH2
／注「変更Trp残基：アミン基はカルボキシ基の末端においてヒドロキシ基と置き換える。」
(xi)配列記載：SEQ ID NO:７３：
0003878983.tif 000108
【図１】
0003878983.tif 000109
【図２】
0003878983.tif 000110
【図３】
0003878983.tif 000111