(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
不純物として不純物Ａを含有するロキシスロマイシンをメタノール中で結晶化させるか又はメタノール中に懸濁させついで精製されたロキシスロマイシンを混合物から回収することを特徴とするロキシスロマイシンの精製方法。
【請求項２】
不純なロキシスロマイシンを、加熱しながら、メタノール中に溶解させるか又は部分的に溶解させかつ懸濁させついで混合物を冷却することにより、精製されたロキシスロマイシンを得る請求項１に記載の方法。
【請求項３】
不純なロキシスロマイシンをメタノール中に溶解させるか又は部分的に溶解させかつ懸濁させついで、場合により加熱しながら、水を添加することにより、精製されたロキシスロマイシンを得る請求項１に記載の方法。
【請求項４】
不純なロキシスロマイシンをメタノール中に溶解させるか又は部分的に溶解させかつ懸濁させついで混合物を濃縮することにより、精製されたロキシスロマイシンを得る請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、場合により水の存在下でメタノールから結晶化させることにより、ロキシスロマイシン(roxithromycin)を精製する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
オーストリア特許第9400151号(AT 9400151)号明細書にはハロゲン化溶剤、即 ち、クロロホルムを使用して結晶化させることによりロキシスロマイシンを精製する方法が記載されている。クロロホルムを使用することは、この溶剤は環境に有害な溶剤であると考えられているため、推奨し得ないことである；また、クロロホルムを合成工程の最後の工程で使用することは、この溶剤は潜在的に発癌性(cancerous)であると考えられているため、推奨し得ないことである。
【０００３】
米国特許第4,349,545号明細書にはアセトンと水を使用して結晶化させること によりロキシスロマイシンを精製する方法が記載されている；この方法ではロキシスロマイシンを温アセトンに溶解させついで水を添加することにより結晶化を行わせている。アセトンと水の混合物は、欧州薬局方の高圧液体クロマトグラフィー系中のロキシスロマイシンピークの直後に出現する不純物（不純物Ａ）を減少させるのには効率的でないい。この不純物を減少させることは非常に重要である；その理由は欧州薬局方には不純物の個々の限界値(individual limit)は0.5 ％と規定されておりそして上記の不純物は不純なロキシスロマイシン中で２％以上の濃度を有することがあり得るからである。
【０００４】
スペイン特許第2026824号(ES 2026824)及びスペイン特許2024371号明細書にはカラムクロマトグラフィーによる精製方法が記載されているが、この方法は工業的な規模に適用した場合には高価な方法である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題及び解決手段】
本発明は上記したごとき不利益を伴うことなしにロキシスロマイシンを精製する簡単な方法を提供することを目的とする。
【０００６】
本発明の精製方法は、不純なロキシスロマイシンをメタノールに溶解し、ついで、冷却するか又は水を添加することにより結晶化を開始させることからなる。驚くべきことに、メタノール中へのロキシスロマイシンの溶解度は、他の一般的なアルコール、即ち、エタノール及びイソプロピルアルコールと比較して低く、また、アセトンのごとき他の一般的な溶剤と比較しても低い。
【０００７】
本発明の結晶化方法は、不純なロキシスロマイシンをメタノールの還流温度に近い温度で溶解させついで混合物が濁るまで徐々に冷却することからなる。濁りは約51℃の温度で生じる。濁りが生じた後、混合物に適当な量のロキシスロマイシンを結晶種として添加し得る(seed)。濁りが生じる温度範囲に保持しながら、混合物を約30分間撹拌する。その後、混合物を制御された方法で約０℃まで徐々に冷却する。冷却は下記のごとき冷却パターン、即ち、最初の時間内に３℃、次の時間内に４℃、第３と第５の時間内に６℃、そして、残りの時間内に９℃冷却するという冷却パターンで行うことが好ましい。溶液を濾過し、精製された固体を、予め０℃に冷却した水とメタノールの混合物で洗浄する。ついで、固体を40〜60℃の温度で乾燥する。
【０００８】
上記した精製方法により、ロキシスロマイシン中に存在する不純物Ａを効率的な方法で減少させることができる。本明細書においては、「不純物Ａ」という用語は、欧州薬局方の高圧液体クロマトグラフィー系中のロキシスロマイシンピークの直後に出現する不純物を意味する。
【０００９】
場合により、下記のごとき方法も行い得る；即ち、ロキシスロマイシンを約40℃の温度で溶解させ、ついでこの温度に保持しながら、混合物に濁りが生じるまで、水を徐々に添加する。その後、混合物を約40℃の温度で１時間撹拌しついで約０℃まで冷却する。ついで、溶液を濾過し、精製された固体を、予め０℃に冷却した水とメタノールの混合物で洗浄する。ついで、固体を40〜60℃の温度で乾燥する。
【００１０】
ロキシスロマイシンをメタノールに懸濁させることにより精製することもできる。この方法においては、不純なロキシスロマイシンをメタノールに懸濁させ、約40℃の温度で約２時間撹拌する。懸濁液を適当な撹拌を行いながら約０℃まで徐々に冷却する。その後、懸濁液を濾過し、精製された固体を予め０℃に冷却した水とメタノールの混合物で洗浄する。ついで、固体を40〜60℃の温度で乾燥する。
【００１１】
別のメタノール精製法においては、不純なロキシスロマイシンをメタノールに室温で溶解させついで、溶液を上記の温度で、真空下で濃縮して適当な量の溶剤を溜出させる。混合物を約０℃まで徐々に冷却しついでこの温度で１時間撹拌する。ついで、溶液を濾過し、固体を予め約０℃に冷却されたメタノールで洗浄する。ついで、固体を40〜60℃の温度で乾燥する。
【００１２】
【実施例】
以下に本発明の実施例を示す。
【００１３】
実施例１
h.p.l.c.で測定して96.1％の純度を有するかつ2.1％の不純物Ａを含有するロ キシスロマイシン100gに220mlのメタノールを添加し、加熱して溶解させた。溶 液を濁りが生じるまで徐々に冷却しついで適当な量のロキシスロマイシンを接種(seed)した。その後、混合物を前記した温度に保持しながら0.5時間撹拌しつい で制御しながら０℃まで冷却した。固体を濾過し、予め０℃に冷却したメタノールと水の混合物で洗浄した。乾燥後、99.4％の純度を有するかつ0.4％の不純物 Ａを含有するロキシスロマイシン82gが得られた。
【００１４】
実施例２
h.p.l.c.で測定して97.2％の純度を有するかつ1.5％の不純物Ａを含有するロキシスロマイシン20gを60mlのメタノールに懸濁させ、40℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却しついで０℃で１時間撹拌した。固体を濾過し、予め０℃に冷却したメタノールで洗浄した。乾燥後、99.0％の純度を有するかつ0.4％の不純物Ａを含有するロキシスロマイシン14.4gが得られた。
【００１５】
実施例３
h.p.l.c.で測定して96.5％の純度を有するかつ2.2％の不純物Ａを含有するロ キシスロマイシン10gに60mlのメタノールを添加し、40℃に加熱しついでこの温 度に保持しながら、濁りが生じるまで水を徐々に添加した。混合物をこの温度で１時間撹拌し、ついで室温に冷却し、０℃/５℃で１時間撹拌した。固体を濾過 し、予め０℃に冷却したメタノールと水の混合物で洗浄した。99.4％の純度を有するかつ0.4％の不純物Ａを含有するロキシスロマイシン7.9gが得られた。
【００１６】
実施例４
h.p.l.c.で測定して97.7％の純度を有するかつ1.3％の不純物Ａを含有するロキシスロマイシン10gに130mlのメタノールを添加し、溶解するまで、撹拌した。40mlの溶剤が留出するまで、混合物を真空下、室温で濃縮した。混合物を大気圧下、０℃に冷却し、この温度で１時間撹拌した。固体を濾過し、予め０℃に冷却したメタノールで洗浄した。乾燥後、99.0％の純度を有するかつ0.4％の不純物Ａを含有するロキシスロマイシン3.5gが得られた。