(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0003896557.tif 000006
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は各々低級アルキル基を示すが、Ｒ1とＲ2は互いに結合してアルキレン基を形成しても良い。）
で表される２’−アルキル−３’−メトキシアセトフェノンアセタール誘導体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医・農薬中間体の工業的製造に有用な、新規な２’−アルキル−３’−メトキシアセトフェノンアセタール誘導体に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
本発明の２’−アルキル−３’−メトキシアセトフェノンアセタール誘導体は文献未記載の新規化合物である。
【０００３】
一方、２−アルキル−３−メトキシ安息香酸は医薬〔ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（J.Med.Chem.）、第３２巻、第４０９頁（１９８９年）；ケミストリー  オブ  ファーマシューティカル  ブルチン（Chem.Pharm.Bull.）、第３９巻、第２９１０頁（１９９１年）〕、農薬（特開平６−１９９７６３号公報）等の中間体として極めて有用な化合物であることが知られている。しかし、これまで２−アルキル−３−メトキシ安息香酸の製造は、グリニャール（Grignard）反応を用いる方法（特開昭５８−１７０７８０号公報）、ザンドマイヤー（Sandmeyer）反応を経由する方法（特開平６−１９９７６３号公報）、メチルマグネシウムブロミドを用いる方法〔ジャーナル  オブ  オルガニック  ケミストリー（J.Org.Chem.）、第４３巻、１３７２頁（１９７８）〕等の、工業的に実施するには原料入手が困難で反応条件も制御が煩雑である等の工業化には好ましくない諸条件を使用する方法か、あるいは、濃縮等の操作時の安全性が低く、さらに水溶性のため廃水中に混入して回収や再使用も困難なエーテル化合物であるテトラヒドロフランを用い、しかも極低温で反応させなければならないため工業的実施には決して有利ではない方法〔ジャーナル  オブ  オルガニック  ケミストリー（J.Org.Chem.）、第５９巻、４０４２頁（１９９４）、同第４６巻、３８８１頁（１９８１）〕によらねばならなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、２−アルキル−３−メトキシ安息香酸を工業的に製造する際の製造原料として有用な中間体を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、下記一般式（１）で表される２’−アルキル−３’−メトキシアセトフェノンアセタール誘導体が文献未記載の新規化合物であって、このものは、医・農薬中間体、特に２−アルキル−３−メトキシ安息香酸の製造中間体として好適な化合物である事を見出し、これらの知見に基づき本発明を完成したものである。
【０００６】
すなわち本発明は一般式（１）
【０００７】
【化２】
0003896557.tif 000002
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は各々低級アルキル基を示すが、Ｒ1とＲ2は互いに結合してアルキレン基を形成しても良い。）
【０００８】
で表される２’−アルキル−３’−メトキシアセトフェノンアセタール誘導体を提供する事によって上記課題を解決するものである。
【０００９】
【発明の実施の形態】
以下、本発明化合物について詳細に説明する。
【００１０】
本発明化合物は、一般式（１）
【００１１】
【化３】
0003896557.tif 000003
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は各々低級アルキル基を示すが、Ｒ1とＲ2は互いに結合してアルキレン基を形成しても良い。）
【００１２】
で表される２’−アルキル−３’−メトキシアセトフェノンアセタール誘導体である。ここで、一般式（１）において、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3で示される低級アルキル基とは、それぞれ独立に、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖のアルキル基であればよく、この様なアルキル基としては具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等を例示できる。また、Ｒ1とＲ2は互いに結合して形成されるアルキレン基とは、炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖のアルキレン基であればよく、具体的には例えばエチレン基、プロピレン基（１−メチルエチレン基）、トリメチレン基等を例示できる。
【００１３】
この様な置換基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3を有す、一般式（１）で表される本発明化合物としては、具体的には３’−メトキシ−２’−メチルアセトフェノンジメチルアセタール、２’−エチル−３’−メトキシアセトフェノンジメチルアセタ−ル、３’−メトキシ−２’−メチルアセトフェノンジエチルアセタール、２’−エチル−３’−メトキシアセトフェノンジエチルアセタール、３’−メトキシ−２’−メチルアセトフェノンエチレンアセタール、２’−エチル−３’−メトキシアセトフェノンエチレンアセタール、３’−メトキシ−２’−メチルアセトフェノントリメチレンアセタール、２’−エチル−３’−メトキシアセトフェノントリメチレンアセタール、３’−メトキシ−２’−ブチルアセトフェノンジメチルアセタール、３’−メトキシ−２’−メチルアセトフェノンジイソブチルアセタール、３’−メトキシ−２’−メチルアセトフェノン−プロピレンアセタール等を例示できる。
【００１４】
次に本発明化合物の製造について説明する。
【００１５】
本発明化合物は、例えば一般式（２）
【００１６】
【化４】
0003896557.tif 000004
（式中、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ意味を示す。）
【００１７】
で表される３’−メトキシアセトフェノンアセタール誘導体に、溶媒中で、有機リチウム試薬を作用させておいた上で、更にアルキル化剤を作用させアルキル化することにより製造できる。
【００１８】
本発明化合物の製造において用いられる一般式（２）で表される３’−メトキシアセトフェノンアセタール誘導体としては、具体的には３’−メトキシアセトフェノンジメチルアセタール、３’−メトキシアセトフェノンジエチルアセタール、３’−メトキシアセトフェノンエチレンアセタール、３’−メトキシアセトフェノントリメチレンアセタール、３’−メトキシアセトフェノンジイソブチルアセタール、３’−メトキシアセトフェノン−プロピレンアセタール等を例示できる。
【００１９】
一般式（２）で表される３’−メトキシアセトフェノンアセタール誘導体を得る方法は特に制限されないが、例えば３’−メトキシアセトフェノンとメタノール、トリメチルオルトホルメートとの反応による方法（特表平５−５００３６７号公報等）や、３’−メトキシアセトフェノンとジオール類との脱水反応〔ジャーナル  オブ  ケミカルソサイェティー（J.Chem.Soc.），第２４４頁（１９６２年）等〕等の公知の方法により、容易に高収率で製造することが可能である。
【００２０】
本発明化合物の製造において用いる溶媒としては、脂肪族炭化水素溶媒及び芳香族炭化水素溶媒を例示できる。脂肪族炭化水素溶媒としては、炭素数５〜１５、好ましくは炭素数６〜８の、直鎖あるいは分岐鎖の脂肪族炭化水素溶媒、具体的にはヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、２−メチルヘキサン、オクタン、デカン、ドデカン等を、芳香族炭化水素溶媒としては、具体的にはベンゼン、トルエン、キシレン等を例示できる。これらの溶媒は単独で用いても良いし、２種以上を混合して用いても良い。好ましくは、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレンが用いられる。溶媒の使用量は、反応時の撹拌が可能な量以上あれば差し支えないが、通常は一般式（２）で表される３’−メトキシアセトフェノンアセタール誘導体１モルに対し、０．３〜２Ｌ（リットル）、好ましくは０．６〜１Ｌの範囲で用いられる。
【００２１】
本発明化合物の製造において用いられる有機リチウム試薬としては、３’−メトキシアセトフェノンアセタール誘導体の２’−位のアニオン化ができるものであれば何れのものでもよいが、好ましいものとして、例えばメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等に代表されるアルキルリチウム、及びフェニルリチウムが挙げられる。有機リチウム試薬の使用量は、一般式（２）で表される３’−メトキシアセトフェノンアセタール誘導体１モルに対し、１．０〜１．２モルの範囲で用いられる。
【００２２】
有機リチウム試薬を作用させる際の温度は、−１０℃〜４０℃、好ましくは５〜２０℃で行なえばよく、作用させる時間は通常は０．５〜５時間であればよい。
【００２３】
本発明化合物の製造において用いられるアルキル化剤としては、例えばヨウ化メチル、臭化メチル、臭化エチル等に代表されるアルキルハライド類；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル等に代表される硫酸エステル類；メチルメタンスルホネート、メチルトリフルオロメタンスルホネート等に代表されるアルキルスルホネート類等を例示できる。アルキル化剤の使用量は、一般式（２）で表される３’−メトキシアセトフェノンアセタール誘導体１モルに対し、１〜４モルの範囲で用いられる。
【００２４】
アルキル化の反応温度は、−１０℃〜５０℃、好ましくは５〜３０℃で行なえばよく、反応時間は通常は０．５〜６時間であればよい。反応時の圧力は、常圧、加圧、減圧のいずれでも差し支えないが、通常は常圧で行う。
【００２５】
反応終了後、過剰のアルキルリチウムを、水やアルカリ水溶液などを用いて不活性化した後、抽出、洗浄、溶媒留去などの操作を施す事により、目的物である一般式（１）で表される本発明の２’−アルキル−３’−メトキシアセトフェノンアセタール誘導体を取り出すことができる。
【００２６】
次に、参考として本発明化合物から医・農薬中間体として有用な２−アルキル−３−メトキシ安息香酸への誘導方法を示す。
【００２７】
下記スキーム（化５）に示す様に、一般式（１）で表される本発明の２’−アルキル−３’−メトキシアセトフェノンアセタール誘導体は、これに例えば塩酸、硫酸、リン酸、酢酸等の無機酸又は有機酸の水溶液を室温で作用させてアセタール部位の脱保護（脱アセタール化反応）を行うことにより、一般式（３）で表されるアセトフェノン誘導体とすることができ、次いでこの一般式（３）で表されるアセトフェノン誘導体に例えば次亜塩素酸ナトリウム水溶液を作用させてハロホルム反応を行うことにより、一般式（４）で表される２−アルキル−３−メトキシ安息香酸を容易に製造できる。
【００２８】
【化５】
0003896557.tif 000005
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同じ意味を示す。）
【００２９】
この様に本発明化合物を用いると２−アルキル−３−メトキシ安息香酸の製造を従来よりも容易に行うことができるようになる。
【００３０】
なお、ハロホルム反応は、例えばオーガニック  シンセシス  コレクティブ  ヴォリューム  ２（Org.Synth.,Coll.Vol.2），第４２８頁（１９４３）に記載の条件で行う事ができる。
【００３１】
また、脱保護（脱アセタール化反応）及びハロホルム反応は、いずれも常圧、加圧、減圧のいずれの条件下で実施しても差し支えない。
【００３２】
【実施例】
次に、本発明化合物について、実施例により具体的に説明する。
【００３３】
実施例１
３’−メトキシアセトフェノンジメチルアセタール５．８９ｇ（０．０３０ｍｏｌ）、及びシクロヘキサン３０ｍｌを仕込み、窒素気流下で攪拌しながら冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２０％−シクロヘキサン溶液）１０．６ｇ（０．０３３ｍｏｌ）を５℃で滴下した。滴下終了後、同温度で３時間攪拌した。その後、ジメチル硫酸５．７ｇ（０．０４５ｍｏｌ）を滴下すると、発熱して液温が２２℃まで上昇した。発熱が終わった後、５℃で１時間攪拌し、さらに２５℃まで昇温して２時間攪拌した。次いで、２％−水酸化ナトリウム水溶液４０ｍｌを滴下して攪拌したのち分液し、シクロヘキサン層を水１００ｍｌで２回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。シクロヘキサンを減圧留去したのち残渣を蒸留し、３’−メトキシ−２’−メチルアセトフェノンジメチルアセタール５．８５ｇを得た。収率は９２．７％（３’−メトキシアセトフェノンジメチルアセタール基準）であった。
（３’−メトキシ−２’−メチルアセトフェノンジメチルアセタールの物性）
沸点：８１〜８２℃（０．２ｍｍＨｇ）
（確認データ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１０（Ｍ+）
６０ＭＨｚ1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：１．５７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、２．３４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、３．１９［ｓ，６Ｈ，（ＣＨ3Ｏ）2Ｃ−］、３．８２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｏ）、６．６〜７．４（ｍ，３Ｈ，芳香核水素）
【００３４】
参考例１
３’−メトキシ−２’−メチルアセトフェノンジメチルアセタール１０５．１ｇ（０．５０ｍｏｌ）、５％−塩酸水溶液３６．５ｇ（０．０５０ｍｏｌ）及びメタノール５００ｍｌを仕込み、２５℃にて３時間攪拌した。その後、５％−水酸化ナトリウム水溶液で中和し、メタノールを減圧留去し、残渣にトルエンを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄したのち分液し、得られたトルエン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。トルエンを減圧留去して、３’−メトキシ−２’−メチルアセトフェノン８０．５ｇ（０．４９ｍｏｌ）を得た。収率は９８．０％（３’−メトキシ−２’−メチルアセトフェノンジメチルアセタール基準）であった。
【００３５】
参考例２
１２．６％−次亜塩素酸ナトリウム水溶液１１８．２ｇ（０．２０ｍｏｌ）に３’−メトキシ−２’−メチルアセトフェノン８．２１ｇ（０．０５０ｍｏｌ）を４０〜５０℃にて滴下した後、４０℃にて４時間攪拌を続け反応させた。反応終了後、反応液を２０℃まで冷却し、無水亜硫酸ナトリウムを加え過剰の次亜塩素酸ナトリウムを分解し、得られた水層をトルエンで２回洗浄した。次いで、水層に１０％−塩酸水溶液を加えて酸析した後、酢酸エチル抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。最後に、酢酸エチルを減圧留去し、析出した結晶を真空乾燥して、３−メトキシ−２−メチル安息香酸７．７４ｇ（０．０４７ｍｏｌ）を得た。収率は９３．２％（３’−メトキシ−２’−メチルアセトフェノン基準）であった。
（確認データ）
融点：１４７．９〜１４９．１℃
ＭＳ（ｍ／ｅ）：１６６（Ｍ+）
６０ＭＨｚ1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：２．５１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3  ）、３．８６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、６．９０〜７．７７（ｍ，３Ｈ，芳香核水素）、９．５７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）
【００３６】
【発明の効果】
本発明により、新規な２’−アルキル−３’−メトキシアセトフェノンアセタール誘導体が提供される。本発明化合物を用いると、工業的にも入手しやすい原料を用いて、反応温度等が制御しやすいなど工業的にも実施容易な温和な条件で、工業的に従来よりも容易かつ有利に、医・農薬の中間体として極めて有用な２−アルキル−３−メトキシ安息香酸を製造することが可能になる。