(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式のシクロプロパン化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、混合物又はこれらの塩。
【化１】
0003869721.tif 000027
〔式中、
Ｒが一不飽和５〜７員のジアザ複素環基又はトリアザ複素環基を表し、
上記複素環基は窒素原子を介して結合されており、
窒素原子に隣接するカルボニル基を含んでもよく、また
炭素原子の位置でフェニル基により置換されていてもよく、又は
上記不飽和複素環基の一つのオレフィン性二重結合はベンゼン環、ピリジン環又はキノリン環と縮合されていてもよく、また
Ｒ中に含まれるフェニル基並びに炭素骨格中のベンゾ縮合複素環基及びピリド縮合複素環基は更にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、アルキル基、ジアルキルアミノアルコキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルコキシ基、ヒドロキシカルボニルアルコキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、〔N-アルキル-N-(ジアルキルアミノアルキル)アミノ〕カルボニル基、〔（ヒドロキシカルボニルアルキル）アミノ〕カルボニル基、〔（アルコキシカルボニルアルキル）アミノ〕カルボニル基、アルカノイル基又はトリフルオロメトキシ基、
５〜７員シクロアルキレンイミノ基（その３位又は４位のメチレン基は酸素原子又はメチルイミノ基により置換されていてもよい）、
アルコキシ基（これはω位で５員又は６員複素脂環式基により置換されていてもよく、  その複素脂環式基は炭素原子を介して結合され、かつその２位及び2'位の夫々に酸素原子を含み、又は炭素原子もしくは窒素原子を介して結合され、かつ互いに直接結合されていない１個又は２個の窒素原子又は酸素原子と窒素原子（これらは少なくとも１個のメチレン基により互いに分離されている）を含む）、
により一置換、二置換又は三置換されていてもよく、
環式基又は炭素環式基もしくは複素環基を含む基による２以上の置換は除かれ、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、かつ
R1がフェニル基を表し、これはフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、ヒドロキシ基又はアミノ基により一置換、二置換又は三置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、また
全ての上記アルキル基及びアルコキシ基並びに記載されたその他の基中に存在するアルキル部分又はアルキレン部分は特にことわらない限り１〜３個の炭素原子を含んでもよい。]
【請求項２】
Ｒが3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル基、1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2H-2-オキソイミダゾール-1-イル基、2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-1,2,4-トリアゾール-2-イル基、3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソピリド〔4,3-d〕-ピリミジン-3-イル基、3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソピリド〔3,4-d〕ピリミジン-3-イル基又は1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾ〔4,5-c〕キノリン-3-イル基を表し、
上記単環式複素環基及び二環式複素環基は炭素骨格中でフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子により一置換又は二置換されていてもよく、又は4-メチル-1-ピペラジニル基、2,5-ジオキサシクロペンチルメトキシ基、メトキシ基、2-(4-モルホリニル)エトキシ基、2-ジメチルアミノエトキシ基、3-ジメチルアミノプロポキシ基、メトキシカルボニルメト
キシ基、ヒドロキシカルボニルメトキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、メトキシカルボニル基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、〔N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルアミノ〕カルボニル基、〔（メトキシカルボニルメチル）アミノ〕カルボニル基もしくは〔（ヒドロキシカルボニルメチル）アミノ〕カルボニル基により一置換されていてもよく、かつ
R1がフェニル基を表し、これはフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はヒドロキシ基もしくはアミノ基により一置換、二置換又は三置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい、請求の範囲第１項記載の一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体又は塩。
【請求項３】
請求の範囲第１に記載の一般式Ｉの下記の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体又は塩。
(1)  シス-3-{1-〔2-(4-クロロベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン
(2)  トランス-1-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-4-(3-メトキシフェニル)-2(2H)-イミダゾロン
(3)  トランス-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン
(4)  トランス-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン
(5)  トランス-1-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-イミダゾロン
(6)  トランス-1-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-4-〔3-(トリフルオロメチル)フェニル〕-2(2H)-イミダゾロン
(7)  トランス-1-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-4-(3-ヒドロキシフェニル)-2(2H)-イミダゾロン
(8)  トランス-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2(1H)-キナゾリノン
(9)  トランス-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-6-〔(1,3-ジオキソラン-2-イル)メトキシ〕-2(1H)-キナゾリノン
(10)  トランス-1-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-4-(3,4-ジクロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-イミダゾロン
(11)  トランス-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-ピリド〔4,3-d〕ピリミジノン
(12)  トランス-1-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-4-(2-メトキシフェニル)-2(2H)-イミダゾロン
(13)  トランス-1-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-4-(3-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-イミダゾロン
(14)  トランス-1-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-4-(3-ニトロフェニル)-2(2H)-イミダゾロン
(15)  トランス-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-ピリド〔3,4-d〕ピリミジノン
(16)  トランス-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-6-〔2-(ジメチルアミノ)エトキシ〕-2(1H)-キナゾリノン
(17)  トランス-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-6-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2(1H)-キナゾリノン
(18)  トランス-1-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-4-〔2-(トリフルオロメチル)フェニル〕-2(2H)-イミダゾロン
(19)  トランス-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-6-〔3-(ジメチルアミノ)プロポキシ〕-2(1H)-キナゾリノン
(20)  トランス-3-{1-〔2-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン
(21)  トランス-1-{1-〔2-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-イミダゾロン
(22)  トランス-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-6-(メトキシカルボニルメトキシ)-2(1H)-キナゾリノン
(23)  トランス-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-6-(ヒドロキシカルボニルメトキシ)-2(1H)-キナゾリノン
(24)  トランス-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-6-〔2-(4-モルホリニル)エトキシ〕-2(1H)-キナゾリノン
(25)  トランス-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-7-メトキシ-2(1H)-キナゾリノン
(26)  トランス-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-7-(メトキシカルボニルメトキシ)-2(1H)-キナゾリノン
(27)  トランス-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-7-カルボキシ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン
(28)  トランス-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-7-メトキシカルボニル-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン
(29)  トランス-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-2(2H)-イミダゾ〔4,5-c〕キノリノン
(30)  トランス-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-7-{〔(メトキシカルボニルメチル)アミノ〕カルボニル}-2(1H)-キナゾリノン
(31)  トランス-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-7-{〔N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルアミノ〕カルボニル}-2(1H)-キナゾリノン
(32)  トランス-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-7-ジエチルアミノカルボニル-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン
(33)  トランス-7-アミノカルボニル-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン
(34)  トランス-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-7-{〔(ヒドロキシカルボニルメチル)アミノ〕カルボニル}-2(1H)-キナゾリノン
(35)  トランス-1-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-1,2,4-トリアゾロン。
【請求項４】
請求の範囲第１に記載の一般式Ｉの下記の化合物又はその塩。
(a)  トランス-1-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-4-(3-メトキシフェニル)-2(2H)-イミダゾロン、
(b)  トランス-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン、
(c)  トランス-1-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-イミダゾロン、
(d)  トランス-1-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-4-(3-ヒドロキシフェニル)-2(2H)-イミダゾロン、
(e)  トランス-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2(1H)-キナゾリノン、
(f)  トランス-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-6-〔(1,3-ジオキソラン-2-イル)メトキシ〕-2(1H)-キナゾリノン、
(g)  トランス-1-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-4-(3-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-イミダゾロン、
(h)  トランス-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-6-〔3-(ジメチルアミノ)プロポキシ〕-2(1H)-キナゾリノン、
(i)  トランス-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-6-(メトキシカルボニルメトキシ)-2(1H)-キナゾリノン、
(j)  トランス-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-6-(ヒドロキシカルボニルメトキシ)-2(1H)-キナゾリノン、
(k)  トランス-1-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-1,2,4-トリアゾロン。
【請求項５】
無機又は有機の酸又は塩基との請求の範囲第１項〜第４項の少なくとも一つに記載の化合物の生理学上許される塩。
【請求項６】
a)一般式
【化２】
0003869721.tif 000028
（式中、R1は請求の範囲第１項に定義されたとおりである）
のカルボン酸を一般式
【化３】
0003869721.tif 000029
（式中、Ｒは請求の範囲第１項に定義されたとおりである）
の化合物とカップリングし、又は
b)一般式
【化４】
0003869721.tif 000030
（式中、
R1は請求の範囲第１項に定義されたとおりであり、かつ
Nuは脱離基を表す）
の化合物を一般式
【化５】
0003869721.tif 000031
（式中、R1は請求の範囲第１項に定義されたとおりである）
の化合物とカップリングし、又は
c)一般式
【化６】
0003869721.tif 000032
（式中、Ｒ及びR1は請求の範囲第１項に定義されたとおりである）
の化合物をシクロプロパン化し、又は
d)基Ｒ及びR1の少なくとも一つが一つ以上のカルボキシ基を含む一般式Ｉの化合物を調製するために、
一般式
【化７】
0003869721.tif 000033
（式中、
Ra及びR1aは夫々Ｒ及びR1について請求の範囲第１項に示された意味を有し、但し、これらの基の少なくとも一つが一つ以上のアルコキシカルボニル基を含むことを条件とする）
のカルボン酸エステルをアルカリ性ケン化にかけ、所望により、こうして得られた塩を続いて希薄な有機又は無機酸で処理することによりその塩基酸に変換し、又は
e)炭素骨格中の基Ｒが同様にアミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、〔N-アルキル-N-(ジアルキルアミノアルキル)アミノ〕カルボニル基、ヒドロキシカルボニルアルキルアミノカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキルアミノカルボニル基、(4-モルホリニル)カルボニル基、(1-ピロリジニル)カルボニル基、(1-ピペリジニル)カルボニル基、（ヘキサヒドロ-1-アゼピニル）カルボニル基又は(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル基により一置換、二置換又は三置換されている一般式Ｉの化合物を調製するために、
一般式
【化８】
0003869721.tif 000034
（式中、
R1は請求の範囲第１項に定義されたとおりであり、かつ
基Rbは請求の範囲第１項にＲについて示された意味を有し、但し、それが炭素骨格中でカルボキシ基により一置換、二置換又は三置換されていることを条件とする）
の化合物をアンモニア、相当するアルキルアミン、N-アルキル-N-(ジアルキルアミノアルキル)アミン、ヒドロキシカルボニルアルキルアミン、アルコキシカルボニルアルキルアミン又はジアルキルアミンとカップリングし、
続いて、所望により、こうして得られた一般式Ｉの化合物をそのジアステレオマー及び／又は鏡像体に分割し、かつ／又は
こうして得られた一般式Ｉの化合物をその塩に変換することを特徴とする請求の範囲第１項記載の一般式Ｉの化合物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の開示）
本発明は一般式
【０００２】
【化９】
0003869721.tif 000002
【０００３】
の新規なシクロプロパン化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、混合物及び塩、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用並びにそれらの調製方法に関する。
上記一般式(I)において、
Ｒは飽和、一不飽和又は二不飽和５〜７員のアザ複素環基、ジアザ複素環基、トリアザ複素環基、オキサアザ複素環基、チアザ複素環基、チアジアザ複素環基又はS,S-ジオキシド-チアジアザ複素環基を表し、
上記複素環基は炭素原子又は窒素原子を介して結合されており、また
窒素原子に隣接する１個又は２個のカルボニル基を含んでもよく、
窒素原子の一つの位置でアルキル基により置換されていてもよく、
一つ又は二つの炭素原子の位置で直鎖又は分岐アルキル基、フェニル基、フェニルメチル基、ナフチル基、ビフェニリル基、ピリジニル基、ジアジニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、1,3-オキサゾリル基、1,3-チアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、1-メチルピラゾリル基、イミダゾリル基又は1-メチルイミダゾリル基により置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、
また上記不飽和複素環基の一つのオレフィン性二重結合はベンゼン環、ピリジン環、ジアジン環、1,3-オキサゾール環、チオフェン環、フラン環、チアゾール環、ピロール環、N-メチル-ピロール環、キノリン環、イミダゾール環又はN-メチル-イミダゾール環と縮合されていてもよく、
【０００４】
Ｒ中に含まれるフェニル基、ピリジニル基、ジアジニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、1,3-オキサゾリル基、1,3-チアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、1-メチルピラゾリル基、イミダゾリル基又は1-メチルイミダゾリル基並びに炭素骨格中のベンゾ縮合複素環基、チエノ縮合複素環基、ピリド縮合複素環基及びジアジノ縮合複素環基は更にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、アルキル基、ジアルキルアミノアルコキシ基、ニトロ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、トリフルオロメチル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシカルボニルアルコキシ基、ヒドロキシカルボニルアルコキシ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、〔N-アルキル-N-(ジアルキルアミノアルキル)アミノ〕カルボニル基、〔（ヒドロキシカルボニルアルキル）アミノ〕カルボニル基、〔（アルコキシカルボニルアルキル）アミノ〕カルボニル基、(4-モルホリニル)カルボニル基、(1-ピロリジニル)カルボニル基、(1-ピペリジニル)カルボニル基、（ヘキサヒドロ-1-アゼピニル）カルボニル基、(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル基、メチレンジオキシ基、アミノカルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノアルキル基、アルキルアミノカルボニルアミノ基、アルカノイル基、シアノ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、トリフルオロメチルスルフィニル基、トリフルオロメチルスルホニル基又は３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、
４〜８員アルキレンイミノ基（その３位、４位又は５位のメチレン基は酸素原子又はメチルイミノ基により置換されていてもよい）、
【０００５】
アルコキシ基（これはω位で５〜７員複素脂環式基により置換されていてもよく、
その複素脂環式基は炭素原子又は窒素原子を介して結合され、酸素及び窒素の中から選ばれた互いに直接連結されていない１個又は２個のヘテロ原子を含む）により一置換、二置換又は三置換されていてもよく、
環式基又は炭素環式基もしくは複素環基を含む基による多置換は除かれ、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、かつ
R1はフェニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチル基、1H-インドール-3-イル基、1-メチル-1H-インドール-3-イル基、1-ホルミル-1H-インドール-3-イル基、4-イミダゾリル基、1-メチル-4-イミダゾリル基、2-チエニル基、3-チエニル基、チアゾリル基、1H-インダゾール-3-イル基、1-メチル-1H-インダゾール-3-イル基、ベンゾ〔b〕フル-3-イル基、ベンゾ〔b〕チエン-3-イル基、ピリジニル基、キノリニル基又はイソキノリニル基を表し、
【０００６】
上記芳香族基及びヘテロ芳香族基は更にその炭素骨格中でフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、分岐又は非分岐アルキル基、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、フェニルアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、フェニル基、フェニルアルコキシ基、トリフルオロメチル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、ジアルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、メチルスルホニルオキシ基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルカノイル基、シアノ基、テトラゾリル基、フェニル基、ピリジニル基、チアゾリル基、フリル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、トリフルオロメチルスルフィニル基又はトリフルオロメチルスルホニル基により一置換、二置換又は三置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、
上記基中に含まれるヒドロキシ基、アミノ基、インドリル基及びイミダゾリル基はペプチド化学により良く知られている保護基、好ましくはアセチル基、ベンジルオキシカルボニル基又はtert.ブチルオキシカルボニル基により置換されていてもよく、また
全ての上記アルキル基及びアルコキシ基並びに特定されたその他の基中に存在するアルキル部分又はアルキレン部分は特にことわらない限り１〜５個の炭素原子を含んでもよい。
【０００７】
先の定義に記載された保護基はペプチド化学により良く知られている保護基、特に
必要によりフェニル核中でハロゲン原子、ニトロ基もしくはフェニル基、又は１個もしくは２個のメトキシ基により置換されていてもよいアルコキシ部分中に１〜３個の炭素原子を有するフェニルアルコキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、2-ニトロ-ベンジルオキシカルボニル基、4-ニトロ-ベンジルオキシカルボニル基、4-メトキシ-ベンジルオキシカルボニル基、2-クロロ-ベンジルオキシカルボニル基、3-クロロ-ベンジルオキシカルボニル基、4-クロロ-ベンジルオキシカルボニル基、4-ビフェニリル-α,α-ジメチル-ベンジルオキシカルボニル基又は3,5-ジメトキシ-α,α-ジメチル-ベンジルオキシカルボニル基、
アルキル部分中に合計１〜５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n-プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、n-ブトキシカルボニル基、1-メチルプロポキシカルボニル基、2-メチルプロポキシ-カルボニル基又はtert.ブチルオキシカルボニル基、
アリルオキシカルボニル基、2,2,2-トリクロロ-(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル基又は9-フルオレニルメトキシカルボニル基或いは
ホルミル基、アセチル基又はトリフルオロアセチル基
を意味する。
また、本発明は一般式(I)の鏡像体の個々のジアステレオマー対、関連する鏡像体並びに一般式(I)に入るジアステレオマー及び鏡像体の混合物を含む。
一般式(I)に入り、シクロプロパン環に関してトランス配置であるラセミ体及び鏡像体が特に好ましい。
一般式(I)の化合物は、それらの選択的CGRP拮抗特性に基づいて有益な薬理学的性質を有する。更に、本発明はこれらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製に関する。
【０００８】
（発明を実施するための最良の形態）
上記一般式Ｉの好ましい化合物は
Ｒが一不飽和又は二不飽和５〜７員のアザ複素環基、ジアザ複素環基、トリアザ複素環基又はチアザ複素環基を表し、
上記複素環基は炭素原子又は窒素原子を介して結合されており、また
窒素原子に隣接する１個又は２個のカルボニル基を含んでもよく、
炭素原子の位置でフェニル基、ピリジニル基、ジアジニル基、チエニル基、ピロリル基、1,3-チアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基又は1-メチルピラゾリル基により置換されていてもよく、
また上記不飽和複素環基の一つのオレフィン性二重結合はベンゼン環、ピリジン環、ジアジン環又はキノリン環に縮合されていてもよく、
Ｒ中に含まれるフェニル基、ピリジニル基、ジアジニル基、チエニル基、ピロリル基、1,3-チアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基又は1-メチルピラゾリル基並びに炭素骨格中のベンゾ縮合複素環基、ピリド縮合複素環基及びジアジノ縮合複素環基は更にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、アルキル基、ジアルキルアミノアルコキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシカルボニルアルコキシ基、ヒドロキシカルボニルアルコキシ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、〔N-アルキル-N-(ジアルキルアミノアルキル)アミノ〕カルボニル基、〔（ヒドロキシカルボニルアルキル）アミノ〕カルボニル基、〔（アルコキシカルボニルアルキル）アミノ〕カルボニル基、アミノカルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノアルキル基、アルキルアミノカルボニルアミノ基、アルカノイル基又はトリフルオロメトキシ基、
【０００９】
５〜７員アルキレンイミノ基（その３位、４位又は５位のメチレン基は酸素原子又はメチルイミノ基により置換されていてもよい）、
アルコキシ基（これはω位で５〜７員複素脂環式基により置換されていてもよく、
その複素脂環式基は炭素原子又は窒素原子を介して結合され、酸素及び窒素の中から選ばれた互いに直接連結されていない１個又は２個のヘテロ原子を含む）により一置換、二置換又は三置換されていてもよく、
環式基又は炭素環式基もしくは複素環基を含む基による多置換は除かれ、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、かつ
R1がフェニル基、1-ナフチル基又は2-ナフチル基を表し、
上記芳香族基はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、分岐又は非分岐アルキル基、アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基又はアセチルアミノ基により一置換、二置換又は三置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、また
全ての上記アルキル基及びアルコキシ基並びに記載されたその他の基中に存在するアルキル部分又はアルキレン部分は特にことわらない限り１〜４個の炭素原子を含んでもよい化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体及び塩である。
【００１０】
上記一般式Ｉの特に好ましい化合物は
Ｒが一不飽和５〜７員のジアザ複素環基又はトリアザ複素環基を表し、
上記複素環基は窒素原子を介して結合されており、
窒素原子に隣接するカルボニル基を含んでもよく、また
炭素原子の位置でフェニル基により置換されていてもよく、又は
上記不飽和複素環基の一つのオレフィン性二重結合はベンゼン環、ピリジン環又はキノリン環と縮合されていてもよく、また
Ｒ中に含まれるフェニル基並びに炭素骨格中のベンゾ縮合複素環基及びピリド縮合複素環基は更にフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、アルキル基、ジアルキルアミノアルコキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルコキシ基、ヒドロキシカルボニルアルコキシ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、〔N-アルキル-N-(ジアルキルアミノアルキル)アミノ〕カルボニル基、〔（ヒドロキシカルボニルアルキル）アミノ〕カルボニル基、〔（アルコキシカルボニルアルキル）アミノ〕カルボニル基、アルカノイル基又はトリフルオロメトキシ基、
５〜７員アルキレンイミノ基（その３位又は４位のメチレン基は酸素原子又はメチルイミノ基により置換されていてもよい）、例えば、1-ピロリジニル基、1-ピペリジニル基、4-メチル-1-ピペラジニル基、4-メチル-1,4-ジアザシクロヘプト-1-イル基又は4-モルホリニル基、
アルコキシ基（これはω位で５員又は６員複素脂環式基により置換されていてもよく、
【００１１】
その複素脂環式基は炭素原子を介して結合され、かつその２位及び2'位の夫々に酸素原子を含み、又は炭素原子もしくは窒素原子を介して結合され、かつ互いに直接結合されていない１個又は２個の窒素原子又は酸素原子と窒素原子（これらは少なくとも１個のメチレン基により互いに分離されている）を含む）、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、2,5-ジオキサシクロペンチルメトキシ基、2,6-ジオキサシクロヘキシルメトキシ基、2-(1-ピロリジニル)エトキシ基、2-(1-ピペリジニル)エトキシ基、2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エトキシ基又は2-(4-モルホリニル)エトキシ基
により一置換、二置換又は三置換されていてもよく、
環式基又は炭素環式基もしくは複素環基を含む基による多置換は除かれ、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、かつ
R1がフェニル基を表し、これはフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、ヒドロキシ基又はアミノ基により一置換、二置換又は三置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、また
全ての上記アルキル基及びアルコキシ基並びに記載されたその他の基中に存在するアルキル部分又はアルキレン部分は特にことわらない限り１〜３個の炭素原子を含んでもよい化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体及び塩である。
【００１２】
上記一般式(I)の特に最も好ましい化合物は
Ｒが3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル基、1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2H-2-オキソイミダゾール-1-イル基、2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-オキソ-1,2,4-トリアゾール-2-イル基、3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソピリド〔4,3-d〕-ピリミジン-3-イル基、3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソピリド〔3,4-d〕ピリミジン-3-イル基又は1,3-ジヒドロ-2(2H)-オキソイミダゾ〔4,5-c〕キノリン-3-イル基を表し、
上記単環式複素環基及び二環式複素環基は炭素骨格中でフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子により一置換又は二置換されていてもよく、又は4-メチル-1-ピペラジニル基、2,5-ジオキサシクロペンチルメトキシ基、メトキシ基、2-(4-モルホリニル)エトキシ基、2-ジメチルアミノエトキシ基、3-ジメチルアミノプロポキシ基、メトキシカルボニルメトキシ基、ヒドロキシカルボニルメトキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、メトキシカルボニル基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、〔N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルアミノ〕カルボニル基、〔（メトキシカルボニルメチル）アミノ〕カルボニル基もしくは〔（ヒドロキシカルボニルメチル）アミノ〕カルボニル基により一置換されていてもよく、かつ
R1がフェニル基を表し、これはフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はヒドロキシ基もしくはアミノ基により一置換、二置換又は三置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、例えば、4-クロロフェニル基、4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル基又は3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシフェニル基を表す化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体及び塩である。
【００１３】
下記の化合物が特に好ましい化合物の例として挙げられる。
(1)  シス-3-{1-〔2-(4-クロロベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン
(2)  トランス-1-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-4-(3-メトキシフェニル)-2(2H)-イミダゾロン
(3)  トランス-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン
(4)  トランス-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン
(5)  トランス-1-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-イミダゾロン
【００１４】
(6)  トランス-1-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-4-〔3-(トリフルオロメチル)フェニル〕-2(2H)-イミダゾロン
(7)  トランス-1-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-4-(3-ヒドロキシフェニル)-2(2H)-イミダゾロン
(8)  トランス-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2(1H)-キナゾリノン
(9)  トランス-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-6-〔(1,3-ジオキソラン-2-イル)メトキシ〕-2(1H)-キナゾリノン
(10)  トランス-1-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-4-(3,4-ジクロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-イミダゾロン
(11)  トランス-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-ピリド〔4,3-d〕ピリミジノン
(12)  トランス-1-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-4-(2-メトキシフェニル)-2(2H)-イミダゾロン
(13)  トランス-1-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-4-(3-クロロフェニル)-1,3-ジヒドロ-2(2H)-イミダゾロン
(14)  トランス-1-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-4-(3-ニトロフェニル)-2(2H)-イミダゾロン
【００１５】
(15)  トランス-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-ピリド〔3,4-d〕ピリミジノン
(16)  トランス-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-6-〔2-(ジメチルアミノ)エトキシ〕-2(1H)-キナゾリノン
(17)  トランス-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-6-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2(1H)-キナゾリノン
(18)  トランス-1-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-4-〔2-(トリフルオロメチル)フェニル〕-2(2H)-イミダゾロン
(19)  トランス-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-6-〔3-(ジメチルアミノ)プロポキシ〕-2(1H)-キナゾリノン
(20)  トランス-3-{1-〔2-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン
(21)  トランス-1-{1-〔2-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-4-フェニル-2(2H)-イミダゾロン
(22)  トランス-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-6-(メトキシカルボニルメトキシ)-2(1H)-キナゾリノン
(23)  トランス-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-6-(ヒドロキシカルボニルメトキシ)-2(1H)-キナゾリノン
【００１６】
(24)  トランス-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-6-〔2-(4-モルホリニル)エトキシ〕-2(1H)-キナゾリノン
(25)  トランス-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-7-メトキシ-2(1H)-キナゾリノン
(26)  トランス-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-7-(メトキシカルボニルメトキシ)-2(1H)-キナゾリノン
(27)  トランス-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-7-カルボキシ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン
(28)  トランス-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-7-メトキシカルボニル-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン
(29)  トランス-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-1,3-ジヒドロ-2(2H)-イミダゾ〔4,5-c〕キノリノン
(30)  トランス-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-7-{〔(メトキシカルボニルメチル)アミノ〕カルボニル}-2(1H)-キナゾリノン
(31)  トランス-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-7-{〔N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-メチルアミノ〕カルボニル}-2(1H)-キナゾリノン
(32)  トランス-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-7-ジエチルアミノカルボニル-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン
【００１７】
(33)  トランス-7-アミノカルボニル-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン
(34)  トランス-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-7-{〔(ヒドロキシカルボニルメチル)アミノ〕カルボニル}-2(1H)-キナゾリノン
(35)  トランス-1-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-2,4-ジヒドロ-5-フェニル-3(3H)-1,2,4-トリアゾロン、
特に上記化合物(2)、(3)、(5)、(7)、(8)、(9)、(13)、(19)、(22)、(23)及び(35)並びにこれらの塩。
一般式Ｉの化合物は主として知られている方法により調製される。下記の方法が本発明の一般式Ｉの化合物を調製するのに特に適していることが判明した。
a)一般式
【００１８】
【化１０】
0003869721.tif 000003
【００１９】
（式中、R1は先に定義されたとおりである）
のカルボン酸を一般式
【００２０】
【化１１】
0003869721.tif 000004
【００２１】
（式中、Ｒは先に定義されたとおりである）
の化合物とカップリングする方法。
そのカップリングはペプチド化学により知られている方法（例えば、Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2を参照のこと）を使用して、例えば、カルボジイミド、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)又はエチル-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド、O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)もしくはテトラフルオロボレート(TBTU)又は1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)を使用して行なわれることが好ましい。1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)又は3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン(HOObt)を添加することにより、可能なラセミ化が所望により更に抑制でき、又はその反応速度が増大し得る。これらのカップリングは通常等モル量のカップリング成分だけでなくカップリング試薬を用いて溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、N-メチルピロリドン(NMP)又はこれらの混合物中で-30〜+30℃、好ましくは-20〜+25℃の温度で行なわれる。必要により、N-エチル-ジイソプロピルアミン(DIEA)（ヒューニッヒ塩基）が付加的な補助塩基として使用されることが好ましい。
【００２２】
所謂酸無水物方法が一般式Ｉの化合物を合成するための更なるカップリング方法として使用される（また、M. Bodanszky,“Peptide Chemistry”, Springer-Verlag 1988, 58-59頁; M. Bodanszky,“Principles of Peptide Synthesis”, Springer-Verlag 1984, 21-27頁を参照のこと）。混合酸無水物方法のバウガン別法が好ましく（J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951)）、この方法ではカップリングされる一般式(III)のカルボン酸及びモノイソブチルカーボネートの混合酸無水物が4-メチル-モルホリン又は4-エチルモルホリンの如き塩基の存在下でイソブチルクロロカーボネートを使用して得られる。この混合酸無水物の調製及びアミンとのカップリングは上記溶媒を使用して-20〜+25℃、好ましくは０〜+25℃の温度でワンポット方法で行なわれる。
b)一般式
【００２３】
【化１２】
0003869721.tif 000005
【００２４】
（式中、
R1は先に定義されたとおりであり、かつ
Nuは脱離基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、アルキル部分中に１〜10個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ基、必要により塩素原子もしくは臭素原子、メチル基又はニトロ基により一置換、二置換又は三置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシ基又はナフチルスルホニルオキシ基（これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい）、1H-イミダゾール-1-イル基、必要により炭素骨格中で１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい1H-ピラゾール-1-イル基、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル基、1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル基、1H-1,2,3,4-テトラゾール-1-イル基、ビニル基、プロパルギル基、p-ニトロフェニル基、2,4-ジニトロフェニル基、トリクロロフェニル基、ペンタクロロフェニル基、ペンタフルオロフェニル基、ピラニル基もしくはピリジニル基、ジメチルアミニルオキシ基、2(1H)-オキソピリジン-1-イルオキシ基、2,5-ジオキソピロリジン-1-イルオキシ基、フタルイミジルオキシ基、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ基又はアジド基を表す）
の化合物を一般式
【００２５】
【化１３】
0003869721.tif 000006
【００２６】
（式中、R1は先に定義されたとおりである）
の化合物とカップリングする方法。
その反応はショッテン-バウマン条件又はアインホルン条件下で行なわれ、即ち、成分が少なくとも１当量の補助塩基の存在下で-50℃〜+120℃、好ましくは-10℃〜+30℃の温度で、必要により溶媒の存在下で反応させられる。使用される補助塩基はアルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、アルカリ金属酢酸塩、例えば、酢酸ナトリウム又は酢酸カリウムであるだけでなく、三級アミン、例えば、ピリジン、2,4,6-トリメチルピリジン、キノリン、トリエチルアミン、N-エチル-ジイソプロピルアミン、N-エチル-ジシクロヘキシルアミン、1,4-ジアザビシクロ〔2,2,2〕オクタン又は1,8-ジアザビシクロ〔5,4,0〕ウンデカ-7-エンであることが好ましく、使用される溶媒は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン又はこれらの混合物であってもよい。アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩又は酢酸塩が補助塩基として使用される場合、水がまた補助溶媒として反応混合物に添加されてもよい。
c)一般式
【００２７】
【化１４】
0003869721.tif 000007
【００２８】
（式中、Ｒ及びR1は先に定義されたとおりである）
の化合物のシクロプロパン化。
シクロプロパン化は式(V)の出発化合物（そのオレフィン性二重結合は(E)配置であることが好ましい）を使用してジアゾメタンを用いて触媒により行なわれてもよい。その反応は０℃〜+50℃の温度、好ましくは周囲温度で行なわれる。好ましい触媒はパラジウム(II)化合物、例えば、PdCl2 (PhCN)2又は酢酸パラジウム(II)Pd3 (OAc)6である。好適な溶媒として、不活性エーテル、例えば、ジエチルエーテル、炭化水素また最も好ましくはクロロ炭化水素、例えば、ジクロロメタン又は1,2-ジクロロエタン、又はこれらの溶媒の混合物が挙げられる（またH. Abdallah, R. Green及びR. Carrie, Tetrahedron Letters 23, 503-506 (1982)を参照のこと）。また、一般式Ｖの(E)配置化合物のシクロプロパン化はA. Pfaltz, Acc. Chem. Res. 26, 339-345 (1993)により記載された半コリン銅触媒を使用することにより非対称的につくられてもよく、それにより高い鏡像体過剰を得ることができる。必要とされるジアゾメタンはまたN-メチル-N-ニトロソ尿素を一般式(V)のアルケン、パラジウム触媒、有機溶媒及び40％〜50％の水酸化カリウム水溶液の混合物に回分式で添加することによりin situで生成されてもよい。この方法では、せいぜい２モルのN-メチル-N-ニトロソ尿素が一般式(V)のアルケン１モル当り一般に必要とされる。
【００２９】
更に、オレフィン性二重結合があらゆる配向、好ましくは(E)配置であってもよい一般式(V)のアルケンのシクロプロパン化は、所謂シモンズ-スミス反応と同様にしてジヨードメタン及び亜鉛／銅の対（また、Simmons, Cairns, Vladuchik及びHoiness, Org. React. 20, 1-131 (1973); Furukawa及びKawabata, Adv. Organomet. Chem. 12, 83-134 (1974)を参照のこと）又は亜鉛／銀の対（また、J. M. Denis, C. Girard及びJ. M. Conia, Synthesis 1972, 549）を用いて行なわれてもよい。亜鉛／銅の対は多くの別法（例えば、Shank及びShechter, J. Org. Chem. 24, 1525 (1959); LeGoff, J. Org. Chem. 29, 2048 (1964)を参照のこと）により生成でき、その中でジエチルエーテル中で窒素雰囲気下の塩化銅(I)と一緒の亜鉛粉末の加熱（Rawson及びHarrison, J. Org. Chem. 35, 2057 (1970)）が特に適している。また、その反応は超音波浴中で不活性化亜鉛により作用する（また、Repic及びVogt, Tetrahedron Letters 23, 2729 (1982); Repic, Lee及びGiger, Org. Prep. Proced. Int. 16, 25 (1984)を参照のこと）。一般式(V)のアルケンを攻撃する種は中間体、ビス-(ヨードメチル)-亜鉛として生じる有機亜鉛化合物（また、Georg Wittig及びFrank Wingler, Chem. Ber. 97, 2146 (1964)を参照のこと）又は付加物(ICH2)2Zn・ZnI2（Blanchard及びSimmons, J. Am. Chem. Soc. 86, 1337 (1964)）であり、これらの溶液は物理化学的研究について安定である。シクロプロパン化は立体特異的にsynで起こる。試薬の反応性はルイス酸、例えば、臭化ニッケル(II)の添加により増大でき（また、H. Kanaiら, Bull. Chem. Soc. Jap. 56, 1025-1029 (1983), Synthesis 1984, 987を参照のこと）、一方、必要とされるジヨードメタンはまたジブロモメタン及びヨウ化ナトリウムからin situで生成し得る。
【００３０】
シクロプロパン化の別法では、一般式(V)の基質がジヨードメタン又は別のジハロメタン及びジエチル亜鉛と反応させられる（また、Furukawa, Kawabata及びNishimura, Tetrahedron 24, 53 (1968), Tetrahedron Letters 1968, 3495; Nishimura, Kawabata及びFurukawa, Tetrahedron 25, 2647 (1969); Miyano及びHashimoto, Bull. Chem. Soc. Jpn. 46, 892 (1973); Friedrich及びBiresaw, J. Org. Chem. 47, 1615 (1982)を参照のこと）。最後に、必要とされる試薬はまたジハロメタン及び銅から生成されてもよい（Kawabata, Kamemura及びNaka, J. Am. Chem. Soc. 101, 2139 (1979); Kawabata, Tanimoto及びFujiwara, Tetrahedron 35, 1919 (1979)）。シクロプロパン化は０℃〜+70℃の温度、好ましくは周囲温度で、エーテル性溶媒、例えば、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランを使用して行なわれる。
【００３１】
オレフィン性二重結合があらゆる所望の配向を有してもよく、好ましくは(E)配置である一般式(V)のアルケンのシクロプロパン化はまた式
【００３２】
【化１５】
0003869721.tif 000008
【００３３】
のジメチルオキソスルホニウムメチリド又は一般式
【００３４】
【化１６】
0003869721.tif 000009
【００３５】
（式中、R2はメチル基又はエチル基を表す）
のジアルキルアミノ-オキソスルホニウムメチリドを用いて行なわれてもよい。
その反応は双極性非プロトン性溶媒、好ましくはジメチルスルホキシド中で、+10〜+80℃、好ましくは+20〜+60℃の温度で行なわれる。オキソスルホニウムイリドVI及びVIIはそのまま入れられてもよいが、またメタンスルフィニルメチルナトリウムの作用により式
【００３６】
【化１７】
0003869721.tif 000010
【００３７】
のトリメチルオキソスルホニウムヨージドから（また、E. J. Corey及びM. Chaykowsky, J. Am. Chem. Soc. 87, 1353 (1965), Org. Syn. 49, 78 (1969); H. Schmidbauer及びW. Tronich, Tetrahedron Letters 1968, 5335を参照のこと）又はジメチルスルホキシド中で水素化ナトリウムの作用により一般式
【００３８】
【化１８】
0003869721.tif 000011
【００３９】
（式中、R2は先に定義されたとおりである）のジアルキルアミノオキソスルホニウムヨージドから（また、C. R. Johnson, E. R. Janiga及びM. Haake, J. Am. Chem. Soc. 90, 3890 (1968); C. R. Johnson及びC. W. Schroeck, J. Am. Soc. Soc. 90, 6852 (1968); C. R. Johnson及びG. F. Katekar, J. Am. Chem. Soc. 92, 5753 (1970); C. R. Johnson, M. Haake及びC. W. Schroeck, J. Am. Chem. Soc. 92, 6594 (1970); C. R. Johnson及びP. E. Rogers, J. Org. Chem. 38, 1793 (1973)を参照のこと）in situで生成される。また、一般式VIIのイリドは光学活性形態で得られ、こうして一般式(I)の化合物の非対称合成に適している。
d)基Ｒ及びR1の少なくとも一つが一つ以上のカルボキシ基を含む一般式Ｉの化合物を調製するために、
一般式
【００４０】
【化１９】
0003869721.tif 000012
【００４１】
（式中、
Ra及びR1aは夫々Ｒ及びR1について先に示された意味を有し、但し、これらの基の少なくとも一つが一つ以上のアルコキシカルボニル基を含むことを条件とする）
のカルボン酸エステルをアルカリ性ケン化にかけ、所望により、その後に最初に生成された塩から塩基性カルボン酸を放出するために希薄な有機又は無機酸で処理する方法。
一般式(Ia)のエステルのアルカリ性ケン化について、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが好ましい。しかしながら、その他のアルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化セシウム、もしくはアルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化バリウム、又は水酸化テトラアルキルアンモニウムがまた好適である。その操作は水溶液中で、有利には水混和性補助溶媒、好ましくはアルコール、例えば、メタノール、エタノールもしくは2-エトキシエタノール、又はエーテル、例えば、テトラヒドロフランもしくは1,4-ジオキサンを添加して行なわれる。アルカリ性ケン化に適した温度は-10℃〜使用される水／溶媒混合物の沸騰温度であるが、周囲温度が好ましい。希薄な水性の有機又は無機の酸、例えば、酢酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、塩酸、硫酸及びリン酸が塩基性カルボン酸を最初に生成された塩から放出するのに適している。
【００４２】
e)炭素骨格中の基Ｒが同様にアミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、〔N-アルキル-N-(ジアルキルアミノアルキル)アミノ〕カルボニル基、ヒドロキシカルボニルアルキルアミノカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキルアミノカルボニル基、(4-モルホリニル)カルボニル基、(1-ピロリジニル)カルボニル基、(1-ピペリジニル)カルボニル基、（ヘキサヒドロ-1-アゼピニル）カルボニル基又は(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル基により一置換、二置換又は三置換されている一般式Ｉの化合物を調製するために、
一般式
【００４３】
【化２０】
0003869721.tif 000013
【００４４】
（式中、
R1は先に定義されたとおりであり、かつ
基Rbは先にＲについて示された意味を有し、但し、それが炭素骨格中でカルボキシ基により一置換、二置換又は三置換されていることを条件とする）
の化合物をアンモニア、アルキルアミン、N-アルキル-N-(ジアルキルアミノアルキル)アミン、ヒドロキシカルボニルアルキルアミン、アルコキシカルボニルアルキルアミン又はジアルキルアミン、例えば、1-メチルピペラジン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン又はヘキサヒドロアゼピンとカップリングする方法。
そのカップリングはペプチド化学により知られている方法（例えば、Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2を参照のこと）を使用して、例えば、カルボジイミド、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)又はエチル-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド、O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)もしくはテトラフルオロボレート(TBTU)又は1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)を使用して行なわれることが好ましい。1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)又は3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン(HOObt)を添加することにより、可能なラセミ化が所望により更に抑制でき、又はその反応速度が増大し得る。これらのカップリングは通常等モル量のカップリング成分だけでなくカップリング試薬を用いて溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、N-メチルピロリドン(NMP)又はこれらの混合物中で-30〜+30℃、好ましくは-20〜+25℃の温度で行なわれる。必要により、N-エチル-ジイソプロピルアミン(DIEA)（ヒューニッヒ塩基）が付加的な補助塩基として使用されることが好ましい。
【００４５】
所謂酸無水物方法が一般式Ｉの化合物を合成するための更なるカップリング方法として使用される（また、M. Bodanszky,“Peptide Chemistry”, Springer-Verlag 1988, 58-59頁; M. Bodanszky,“Principles of Peptide Synthesis”, Springer-Verlag 1984, 21-27頁を参照のこと）。混合酸無水物方法のバウガン別法が好ましく（J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951)）、この方法ではカップリングされる一般式(III)のカルボン酸及びモノイソブチルカーボネートの混合酸無水物が4-メチル-モルホリン又は4-エチルモルホリンの如き塩基の存在下でイソブチルクロロカーボネートを使用して得られる。この混合酸無水物の調製及びアミンとのカップリングは上記溶媒を使用して-20〜+25℃、好ましくは０〜+25℃の温度でワンポット方法で行なわれる。
本発明の一般式(I)の新規なシクロプロパンは少なくとも一つのキラル中心を含む。時折、これらの化合物は鏡像体の二つのジアステレオマー対の形態で生じ得る。本発明は個々の異性体及びこれらの混合物を含む。
【００４６】
ジアステレオマーはそれらの異なる物理化学的性質に基づいて、例えば、好適な溶媒による分別結晶化、キラル静止相又は好ましくは非キラル静止相を使用する高圧液体クロマトグラフィー又はカラムクロマトグラフィーにより分離し得る。
一般式(I)により含まれるラセミ体は、例えば、好適なキラル静止相（例えば、キラルAGP、キラルパックAD）によるHPLCにより分離し得る。塩基性官能基又は酸性官能基を含むラセミ体はまた光学活性酸、例えば、(+)又は(-)-酒石酸、(+)又は(-)-ジアセチル酒石酸、(+)又は(-)-酒石酸モノメチルもしくは(+)-ショウノウスルホン酸、又は光学活性塩基、例えば、(R)-(+)-1-フェニルエチルアミン、(S)-(-)-1-フェニルエチルアミンもしくは(S)-ブルシンと反応させる際に生成されるジアステレオマーの光学活性塩を介して分離し得る。
【００４７】
異性体を分離する通常の方法によれば、一般式(I)の化合物のラセミ体が溶媒中で等モル量の上記の光学活性酸又は塩基の一種と反応させられ、得られるその結晶性のジアステレオマーの光学活性塩がそれらの異なる溶解性を使用して分離される。この反応はあらゆる型の溶媒中で行なわれてもよいが、但し、それが塩の溶解性に関して充分に異なることを条件とする。メタノール、エタノール又は、例えば、50:50の容積比のこれらの混合物が使用されることが好ましい。次いで光学活性塩の夫々が水に溶解され、塩基、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、水酸化ナトリウム溶液又は水酸化カリウム溶液で中和され、この方法で相当する遊離化合物が(+)又は(-)形態で得られる。
一般式Ｉにより含まれる(R)もしくは(S)鏡像体単独又は２種の光学活性ジアステレオマー化合物の混合物はまた(R)又は(S)配置の好適な反応成分を用いて上記合成を行なうことにより得られてもよい。
【００４８】
一般式(Ia)及び(Ib)の出発化合物はこの出願に記載された方法a)〜c)により調製し得る。一般式Ｉの化合物の合成に必要とされる一般式IIの出発物質は、文献により既に知られていない場合には、例えば、相当するカルボン酸エステル、例えば、メチルエステル又はエチルエステルから当業界で知られている方法と同様にして水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム水溶液によるケン化、続いて塩酸による酸性化により容易に調製し得る。これに必要とされるカルボキシレートは、例えば、相当する4-アリール-又はヘテロアリール-4-オキソ-2-ブテノエートから上記c)に記載された方法と同様にしてジメチルオキソスルホニウムメチリドと反応させることにより得られてもよい。最後に、4-アリール-又はヘテロアリール-4-オキソ-2-ブテノエートは文献により知られており、又は文献（また、公表されたドイツ特許出願第2047806号及び同第2103749号を参照のこと）により知られている4-アリール-もしくはヘテロアリール-4-オキソ-2-ブテン酸から容易に得られてもよい。
【００４９】
一般式IIIの二級アミンは知られており、又は、例えば、WO 98/11128に記載された方法と同様にして合成されてもよい。
一般式IVの出発化合物は現行の方法により一般式IIの出発化合物から得られてもよい。
一般式Ｖの出発化合物は、例えば、式(III)の化合物を不飽和カルボン酸誘導体でアシル化することにより容易に調製し得る。
得られた一般式Ｉの化合物は、それらが好適な塩基性官能基を含む場合には、特に医薬上の使用のために、無機又は有機の酸とのそれらの生理学上許される塩に変換されてもよい。好適な酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、マンデル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
更に、式(I)の新規化合物は、それらが酸官能基、例えば、カルボキシ基を含む場合には、所望により無機又は有機の塩基とのその付加塩、特に医薬上の使用のためにその生理学上許される付加塩に変換されてもよい。これに適した塩基として、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
【００５０】
一般式Ｉの新規化合物及びそれらの生理学上許される塩はCGRP拮抗特性を有し、CGRP受容体結合研究で良好なアフィニティーを示す。これらの化合物は以下に記載される薬理学的試験系でCGRP拮抗特性を示す。
下記の実験を行なってヒトCGRP受容体に関する一般式Ｉの化合物のアフィニティー及びそれらの拮抗特性を実証した。
【００５１】
A.SK-N-MC細胞（ヒトCGRP受容体を発現する）による結合研究
SK-N-MC細胞を“ダルベッコの改良イーグル培地”中で培養する。培地を集密培養物から除去する。細胞をPBS緩衝液（ギブコ041-04190M）で２回洗浄し、PBS緩衝液の添加により脱着し、0.02％のEDTAと混合し、次いで再度脱着し、遠心分離により単離する。“平衡塩溶液”〔BSS：（単位mM）：NaCl 120、KCl 5.4、NaHCO3 16.2、MgSO4 0.8、NaHPO4 1.0、CaCl2 1.8、D-グルコース 5.5、HEPES 30、pH 7.40〕20ml中の再懸濁後に、細胞を100 x gで２回遠心分離し、BSS中で再懸濁させる。細胞の数を測定した後、ウルトラ-タラックスを使用して細胞を均一にし、3000 x gで10分間遠心分離する。上澄みを捨て、ペレットをトリス緩衝液（10 mM トリス、50 mM NaCl、5 mM MgCl2、1 mM EDTA、pH 7.40）、１％ウシ血清アルブミン及び0.1％のバシトラシンで濃縮された）中で再度遠心分離し、再懸濁させる（1 ml / 1000000細胞）。均一にされた生成物を-80℃で凍結する。膜製剤はこれらの条件下で６週以上にわたって安定である。
【００５２】
解凍後に、均一にされた生成物をアッセイ緩衝液（50 mM トリス、150 mM NaCl、5 mM MgCl2、1 mM EDTA、pH 7.40）で1:10に希釈し、ウルトラ-タラックスで30秒間均一にする。均一にされた生成物230μlを180分間にわたって周囲温度で250μlの合計容積で50 pM 125I-ヨードチロシル-カルシトニン遺伝子関連ペプチド（アメーシャム）及び増大する濃度の試験物質とともにインキュベートする。細胞回収装置を使用して、そのインキュベーションをポリエチレンイミン（0.1％）で処理されたGF/B-ガラス繊維フィルターによる迅速濾過により終了させる。ガンマ・カウンターを使用して、タンパク質結合放射能を測定する。非特異的結合をインキュベーション中の１μMのヒトCGRP-アルファの存在下で結合された放射能と定義する。
コンピュータ補助非線形曲線マッチングを使用して、濃度結合曲線を分析する。
一般式Ｉの化合物は記載された試験で10000 nM以下のIC50値を示す。
【００５３】
B.SK-N-MC細胞中のCGRP拮抗作用
SK-N-MC細胞（百万の細胞）をインキュベーション緩衝液（ハンクスHEPES、1 mM 3-イソブチル-1-メチルキサンチン、１％BSA、pH 7.4）250μlで２回洗浄し、37℃で15分間プレインキュベートする。増大する濃度（10-11〜10-6M）のアゴニストとしてのCGRP（10μl）、又は更に３〜４種の異なる濃度のその物質の添加後に、その混合物を更に15分間インキュベートする。
次いで細胞内cAMPを1M HCl 20μlの添加及び遠心分離（2000 x g、４℃、15分間）により抽出する。上澄みを液体窒素中で凍結させ、-20℃で貯蔵する。
サンプルのcAMP含量をラジオイムノアッセイ（アメーシャム社）により測定し、拮抗作用する物質のpA2値をグラフで測定する。
一般式Ｉの化合物は10-11〜10-5Mの投与量範囲で記載されたin vitro試験モデルでCGRP拮抗特性を示す。
【００５４】
それらの薬理学的性質に鑑みて、一般式Ｉの化合物及び生理学上許される酸又は塩基とのそれらの塩はこうして頭痛、特に片頭痛又は群発性頭痛の急性治療及び予防治療に適している。更に、一般式Ｉの化合物はまた下記の疾患に顕著な効果を有する：非インスリン依存性真性糖尿病（“NIDDM”）、心血管疾患、モルヒネトレランス、皮膚疾患、特に日焼けを含む熱及び放射線誘発皮膚損傷、炎症性疾患、例えば、関節の炎症性疾患（関節炎）、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、過度の血管拡張及びその結果としての組織中の血液の低下された循環により伴われる疾患、例えば、ショック及び敗血症。血管拡張及び増大された血流により生じたエストロゲン欠乏婦人の閉経期顔面潮紅の症候は予防治療能力及び急性治療能力の本件出願のCGRPアンタゴニストにより有利に影響され、この治療アプローチは副作用の不在によりホルモン置換とは区別される。更に、一般式Ｉの化合物は全般の痛みに対して軽減効果を有する。
【００５５】
相当する効果を得るのに必要とされる投与量は夫々の場合に１日１〜３回で静脈内又は皮下投与される場合には都合良くは体重1kg当り0.001〜30mg、好ましくは体重1kg当り0.01〜5mgであり、また経口、鼻内又は吸入により投与される場合には体重1kg当り0.01〜50mg、好ましくは0.1〜30mgである。
このために、必要によりその他の活性物質、例えば、制吐薬、プロキネチクス(prokinetics)、神経弛緩薬、抗鬱剤、ノイロキニンアンタゴニスト、抗痙攣薬、ヒスタミン-H1受容体アンタゴニスト、抗ムスカリン作用薬、β-遮断薬、α-アゴニスト及びα-アンタゴニスト、麦角アルカロイド、軽度の鎮痛薬、非ステロイド抗炎症薬、コルチコステロイド、カルシウムアンタゴニスト、5-HT1Dアゴニスト又はその他の抗片頭痛薬と組み合わされてもよい、本発明に従って調製された一般式Ｉの化合物は、一種以上の不活性の通常の担体及び／又は希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば、硬質脂肪又はこれらの好適な混合物と一緒に、通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液、溶液、計量投薬エアゾール又は座薬に製剤化し得る。
【００５６】
こうして、上記組み合わせに使用し得る活性物質として、例えば、メロキシカム、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、メトクロプラミド、ドムペリドン、ジフェンヒドラミン、シクリジン、プロメタジン、クロルプロマジン、デキサメタゾン、フルナリジン、デクストロプロポキシフェン、メペリジン、プロプラノロール、ナドロール、アテノロール、クロニジン、インドラミン、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロエート、アミトリプチリン、リドカイン、ジルチアゼム又はスマトリプタン及びその他の5-HT1D-アゴニスト、例えば、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、アビトリプタン、リザトリプタン及びエレトリプタンが挙げられる。これらの活性物質の投与量は適当に最低の推奨投与量の1/5〜通常推奨される投与量の1/1、例えば、スマトリプタン20〜100mgである。
更に、本発明は抗体の生成及び精製（アフィニティークロマトグラフィーによる）に有益なアジュバントとしての一般式Ｉの化合物の使用だけでなく、例えば、125I又は131Iによる直接標識又は例えばハロゲン原子をトリチウムで置換することによる好適な前駆体のトリチウム化による好適な放射能標識後に、RIAアッセイ及びELISAアッセイにおける使用また神経伝達物質研究における診断薬又は分析アジュバントとしての使用に関する。
以下の実施例は本発明を説明することを目的とする。
【００５７】
備考
満足な元素分析、IRスペクトル、UVスペクトル、1H-NMRスペクトル及び一般にまた質量スペクトルが化合物の全てについて得られた。特にことわらない限り、チャンバー飽和を用いないで既製シリカゲルTLCプレート60F254（E.メルク、ダルムスタット、品目1.05714）を使用して、Rf値を得た。詳細な情報が配置について示されない場合、それは純粋な鏡像体であるか否か、又は部分もしくは完全ラセミ化が起こったか否かは明らかではない。下記の溶離剤又は溶離剤の混合物をクロマトグラフィーについて使用した。
El A = 酢酸エチル/メタノール 100/5 v/v
El B = 酢酸エチル/メタノール 80/20 v/v
El C = 酢酸エチル/メタノール/濃アンモニア 80/20/1 v/v/v
El D = ジクロロメタン/シクロヘキサン/メタノール/濃アンモニア
70/15/15/2 v/v/v/v
El E = 酢酸エチル/氷酢酸 99/1 v/v
El F = 酢酸エチル/メタノール/氷酢酸 90/10/1 v/v/v
El G = ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア 90/10/1 v/v/v
El H = 石油エーテル/酢酸エチル 1/1 v/v
El I = ジクロロメタン/メタノール/氷酢酸 90/10/1.5 v/v/v
El K = ジクロロメタン/イソプロパノール 9/1 v/v
El L = 酢酸エチル/メタノール 9/1 v/v
El M = ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア 75/25/0.5 v/v/v
El N = ジクロロメタン/酢酸エチル 1/1 v/v
El O = ジクロロメタン/メタノール 95/5 v/v
El P = ジクロロメタン/酢酸エチル/シクロヘキサン/メタノール
/濃アンモニア 60/16/5/5/0.6 v/v/v/v/v
【００５８】
下記の略号を実験の記載に使用する。
Mp.：融点
(D)：（分解）
DIEA：N,N-ジイソプロピル-エチルアミン
Boc：(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル
TBTU：2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
HOBt：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
CDT：1,1'-カルボニルジ-(1,2,4-トリアゾール)
THF：テトラヒドロフラン
DMF：ジメチルホルムアミド
EE：酢酸エチル
PE：石油エーテル
LM：溶媒
I. No.：品目番号
実施例に使用される文字及び数からなる記号の意味を下記の要約に示す。
【００５９】
【化２１】
0003869721.tif 000014
【００６０】
【化２２】
0003869721.tif 000015
【００６１】
【化２３】
0003869721.tif 000016
【００６２】
【化２４】
0003869721.tif 000017
【００６３】
（実施例）
A.中間体化合物の調製
例A1
シス-2-(4-クロロベンゾイル)-シクロプロパンカルボン酸
クロロベンゼン4.5g（0.040モル）及び1,2-シクロプロパンジカルボン酸無水物5.0g（0.0446モル）を無水塩化アルミニウム60.0g（0.45モル）及び無水ジメチルホルムアミド9ml（0.115モル）の混合物に連続して滴下して添加し、その間60〜70℃の反応温度を保ち、次いで混合物を70℃で１時間保った。冷却後に、反応混合物を砕いた氷500g及び濃塩酸60mlの混合物中で撹拌し、沈殿を吸引濾過し、充分に水洗し、真空乾燥チャンバー中で50℃の温度でシッカペントで乾燥させた。無色の結晶7.8g（理論値の87％）を得た。m.p. 150-153℃。
【００６４】
例A2
トランス-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボン酸
実施例２と同様にしてメチルトランス-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボキシレートから水-テトラヒドロフラン混合物(2/3 v/v)中で水酸化リチウム水和物によるケン化により理論値の76％の収率で調製した。無色の結晶。
IR (KBr) : 3473.2, 3345.9 (NH2) ; 1714.4 (C=O) cm-1
【００６５】
例A3
メチルトランス-2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボキシレート
95％の水素化ナトリウム0.45g（0.01781モル）を周囲温度で撹拌しながら無水ジメチルスルホキシド50ml中のトリメチル-オキソスルホニウムヨージド3.9g（0.02074モル）の溶液に少量づつ添加した。その混合物を周囲温度で更に30分間撹拌し、次いでジメチルスルホキシド50ml中のメチルトランス-4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-4-オキソ-ブテノエート5.8g（0.01598モル）の溶液を外部加熱しないで滴下して添加し、その後に混合物の温度が35℃に上昇し、撹拌を周囲温度で更に１時間続けた。混合物を飽和食塩水溶液500ml中で撹拌し、次いで酢酸エチルで徹底的に抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。溶離剤としてEE/シクロヘキサン（1/1 v/v）を使用して、残渣をシリカゲル（30〜60μm）によるカラムクロマトグラフィーにより精製した後に無色の油2.6g（理論値の43％）を得た。
IR (KBr) : 3475, 3363 (NH2); 1728, 1662 (C=O) cm-1
MS : M+ = 375/377/379 (Br2)
【００６６】
例A4
メチルトランス-4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-4-オキソ-ブテノエート
トランス-4-(4-アミノ-3,5-ジブロモフェニル)-4-オキソ-ブテン酸5.6g（0.016モル）、無水メタノール50ml及びトリメチルクロロシラン4.0g（0.0368モル）の混合物を周囲温度で３日間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を酢酸エチルと10％の炭酸水素ナトリウム溶液の間に分けた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、もう一度真空で蒸発させ、、無色の油5.8g（理論値の100％）を得、これを更に精製しないで使用した。
MS: M+ = 361/363/365 (Br2)
【００６７】
例A5
3,4-ジヒドロ-6-〔2-(ジメチルアミノ)エトキシ〕-3-(4-ピペリジニル)-2(1H)-キナゾリノン
3,4-ジヒドロ-6-〔2-(ジメチルアミノ)エトキシ〕-3-(1-フェニルメチル-4-ピペリジニル)-2(1H)-キナゾリノン0.9g（0.0022モル）、メタノール10ml及び水酸化パラジウム(II)（パールマン触媒）0.5gの混合物を、水素の吸収が終了するまで水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させ、残っている残渣を更に精製しないで次の工程で使用した。
収量：0.6g（理論値の86％）
IR (KBr) : 1662 (C=O) cm-1
MS : M+ = 318
同様にして、下記の化合物を得た。
【００６８】
【表１】
0003869721.tif 000018
【００６９】
例A6
3,4-ジヒドロ-6-(4-メチル-1-ピペラジニル)-3-(4-ピペリジニル)-2(1H)-キナゾリノン
トリフルオロ酢酸2mlを塩化メチレン20ml中の3,4-ジヒドロ-3-〔1-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)-4-ピペリジニル〕-6-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2(1H)-キナゾリノン1.1g（2.561ミリモル）の氷冷溶液に添加した。その反応混合物を周囲温度で15時間撹拌し、40℃で５時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残っている残渣を水5mlに吸収させ、生成した溶液を炭酸カリウムで飽和し、ジクロロメタンで徹底的に抽出した。合わせた抽出液を真空で蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン/メタノール 9/1 (v/v)を使用して開始し、次いでジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア70/30/3 (v/v/v)を使用して、得られた残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を真空で蒸発させ、残っている残渣（0.5g；理論値の59％）を更に精製しないで次の工程に使用した。
【００７０】
例A7
3,4-ジヒドロ-6-〔(1,3-ジオキソラン-2-イル)メトキシ〕-3-(1-フェニルメチル-4-ピペリジニル)-2(1H)-キナゾリノン
95％の水素化ナトリウム0.36g（14.25ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド120ml中の3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-3-(1-フェニルメチル-4-ピペリジニル)-2(1H)-キナゾリノン5.0g（14.82ミリモル）の溶液に撹拌しながら周囲温度で回分式で添加し、その混合物を50℃で15分間保った。濃厚な無色のスラリーを生成した。2-(ブロモメチル)-1,3-ジオキソラン5.0g（37.04ミリモル）の添加後に、その混合物を90分間にわたって90℃に加熱した。冷却後に、その混合物を飽和食塩水溶液中で撹拌し、酢酸エチルで徹底的に抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させ、溶離剤としてジクロロメタン/EE/シクロヘキサン/メタノール/濃アンモニア60/16/5/5/0.6 v/v/v/v/vを使用して、残っている残渣をシリカゲル（30-60μm）によるカラムクロマトグラフィーにより精製した。相当する画分を処理して無色の油2.5g（理論値の41％）を得た。Rf = 0.47 （ジクロロメタン/EE/シクロヘキサン/メタノール/濃アンモニア60/16/5/5/0.6 v/v/v/v/v）
IR (KBr) : 1662 (C=O) cm-1
同様にして、下記の化合物を得た。
【００７１】
【表２】
0003869721.tif 000019
【００７２】
例A8
3,4-ジヒドロ-6-〔2-(ジメチルアミノ)エトキシ〕-3-(1-フェニルメチル-4-ピペリジニル)-2(1H)-キナゾリノン
3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-3-(1-フェニルメチル-4-ピペリジニル)-2(1H)-キナゾリノン1.1g（3.26ミリモル）、テトラヒドロフラン50ml、2-ジメチルアミノエタノール0.30g（3.366ミリモル）、トリフェニルホスフィン0.94g（3.584ミリモル）及びアゾジカルボン酸エステル0.56g（3.216ミリモル）を周囲温度で１時間、還流温度で６時間そして周囲温度で更に13時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、溶離剤としてジクロロメタン/EE/シクロヘキサン/メタノール/濃アンモニア60/16/5/5/0.6 v/v/v/v/vを使用して残渣をシリカゲル（30-60μm）によるカラムクロマトグラフィーにより精製した。相当する画分を処理して無色の結晶性物質0.9g（理論値の69％）を得た。Rf = 0.47
（ジクロロメタン/EE/シクロヘキサン/メタノール/濃アンモニア60/16/5/5/0.6 v/v/v/v/v）
MS: ESI: (M+H)+ = 409; (M+2H)++ = 205; (M+Na)+ = 431
同様にして、下記の化合物を得た。
【００７３】
【表３】
0003869721.tif 000020
【００７４】
例A9
3,4-ジヒドロ-3-〔1-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)-4-ピペリジニル〕-6-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2(1H)-キナゾリノン
6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-3-〔1-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)-4-ピペリジニル〕-2(1H)-キナゾリノン10.0g（24.372ミリモル）、1-メチルピペラジン2.5g（24.96モル）、ナトリウムtert.ブトキシド4.81g（50.05ミリモル）、ビス-(ジベンジリデンアセトン)-パラジウム285mg（0.4766ミリモル）、トリス-(o-トリル)-ホスフィン305mg（1.002ミリモル）及びトルエン100mlの混合物を14時間還流させる。更に等しい量の1-メチルピペラジン、ナトリウムtert.ブトキシド、ビス-(ジベンジリデンアセトン)-パラジウム及びトリス-(o-トリル)-ホスフィンの添加後に、その混合物を更に48時間還流させた。混合物を活性炭で濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残渣をジクロロメタンと水の間に分けた。有機相を希薄なクエン酸水溶液で２回抽出した。こうして得られた酸性抽出液を水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、ジクロロメタンで徹底的に抽出した。合わせたジクロロメタン抽出液を真空で蒸発させ、溶離剤としてジクロロメタンを使用して開始し、次いでメタノール/濃アンモニア9/1 v/vを使用して残渣をシリカゲル（30-60μm）によるカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な溶離液の通常の処理後に、無色の物質1.1g（理論値の11％）を得た。
IR (KBr) : 1670 (C=O) cm-1
MS : M+ = 429
【００７５】
例A10
3,4-ジヒドロ-7-ヒドロキシ-3-(1-フェニルメチル-4-ピペリジニル)-2(1H)-キナゾリノン
3,4-ジヒドロ-7-メトキシ-3-(1-フェニルメチル-4-ピペリジニル)-2(1H)-キナゾリノン18.0g（0.0512モル）及びピリジン塩酸塩100gの混合物を３時間にわたって撹拌しながら160℃に加熱した。冷却後に、生成物を水500mlに溶解し、得られた溶液を過剰の固体炭酸水素ナトリウムで慎重に処理し、その後に高度に粘稠な油を沈殿させた。この油をメタノール150mlに吸収させ、生成したメタノール溶液を活性炭で浄化し、次いで真空でもう一度溶媒から除いた。残渣をアセトニトリル50mlとともに撹拌し、次いで沸騰させた。それを冷却し、生成した沈殿を吸引濾過し、周囲温度で真空で乾燥させた。
収量：10.8g（理論値の63％）
Rf = 0.32 (MP F)
IR (KBr): 1649 (C=O) cm-1
MS : M+ = 337
【００７６】
例A11
3,4-ジヒドロ-7-メトキシ-3-(1-フェニルメチル-4-ピペリジニル)-2(1H)-キナゾリノン
2-アミノ-4-メトキシ-N-(1-フェニルメチル-4-ピペリジニル)-ベンジルアミン2.5g（7.682ミリモル）、N,N'-カルボニルジイミダゾール1.62g（10ミリモル）及びジメチルホルムアミド25mlの混合物を2.5時間にわたって撹拌しながら90℃に加熱した。冷却後に、その混合物を氷水100ml中で撹拌し、生成した懸濁液をtert.ブチルメチルエーテル10mlで覆い、生成した沈殿を吸引濾過し、水洗し、次いでtert.ブチルメチルエーテルで洗浄した。真空で乾燥させた後、無色の結晶1.9g（理論値の70％）を得た。
IR (KBr) : 1664 (C=O) cm-1
MS : M+ = 351
【００７７】
例A12
2-アミノ-4-メトキシ-N-(1-フェニルメチル-4-ピペリジニル)-ベンジルアミン
メタノール30ml中の4-メトキシ-2-ニトロ-N-(1-フェニルメチル-4-ピペリジニル)-ベンジルアミン3.2g（9.003ミリモル）の溶液を５時間にわたって周囲温度で10％のロジウム木炭の存在下で水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させた。無色の高度に粘稠な油2.5g（理論値の85％）を得、これを更に精製しないで更に処理した。
Rf = 0.34 (MP F)
IR (KBr) : C=Oなし
MS : M+ = 325
【００７８】
例A12
4-メトキシ-2-ニトロ-N-(1-フェニルメチル-4-ピペリジニル)-ベンジルアミン
4-メトキシ-2-ニトロベンズアルデヒド3.0g（16.561ミリモル）、1-フェニルメチル-4-ピペリジンアミン3.2g（16.817ミリモル）及びメタノール30mlの混合物を周囲温度で２時間撹拌した。次いでホウ水素化ナトリウム681mg（18.0ミリモル）を添加し、撹拌を周囲温度で１時間続けた。その混合物を氷水500ml中で撹拌し、10％の塩酸で慎重に酸性にした。得られた溶液をtert.ブチルメチルエーテル50mlで２回洗浄し、次いで20％の水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、tert.ブチルメチルエーテルで徹底的に抽出した。得られた最終抽出液を合わせ、水20mlで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。残っている無色の油を更に精製しないで次の工程で使用した。
収量：3.2g（理論値の54％）
IR (KBr) : C=Oなし
MS : M+ = 355
【００７９】
B.最終化合物の調製
実施例１
シス-3-{1-〔2-(4-クロロベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キナゾリノン（品目No. 1）
トランス-2-(4-クロロベンゾイル)-シクロプロパンカルボン酸1.0g（4.452ミリモル）、3,4-ジヒドロ-3-(4-ピペリジニル)-2(1H)-キナゾリノン0.97g（4.194ミリモル）、TBTU1.4g（4.36ミリモル）、トリエチルアミン0.455mg（4.5ミリモル）及びジメチルホルムアミド20mlの混合物を周囲温度で５時間撹拌した。その反応混合物から真空で溶媒を除き、水300mlで希釈し、クエン酸でわずかに酸性にした。生成した沈殿を吸引濾過し、水で慎重に洗浄し、次いでテトラヒドロフラン5mlで洗浄し、最後に循環空気ドライヤー中で60℃の温度で乾燥させた。無色の結晶性生成物1.3g（理論値の71％）を得た。m.p. 272-273℃かつRf 0.24 (MP A)。
IR (KBr) : 1674.1 cm-1 (C=O)
MS : M+ = 437/439 (Cl)
同様にして、下記の化合物を調製した。
【００８０】
【表４】
0003869721.tif 000021
【００８１】
【表５】
0003869721.tif 000022
【００８２】
【表６】
0003869721.tif 000023
【００８３】
実施例２
トランス-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-6-(ヒドロキシカルボニルメトキシ)-2(1H)-キナゾリノン（品目No. 23）
水10ml中の水酸化リチウム水和物0.15g（3.57ミリモル）の溶液をTHF10ml及びメタノール10mlの混合物中のトランス-3-{1-〔2-(4-アミノ-3,5-ジブロモベンゾイル)-シクロプロパンカルボニル〕-4-ピペリジニル}-3,4-ジヒドロ-6-(メトキシカルボニルメトキシ)-2(1H)-キナゾリノン（品目No. 22）0.6g（0.903ミリモル）の溶液に添加した。周囲温度で14時間撹拌した後、有機溶媒を真空で蒸留して除き、残っている残渣を1N塩酸3.6mlと合わせた。生成した沈殿を吸引濾過し、真空で30℃で乾燥させた。残渣をテトラヒドロフランに吸収させ、生成した溶液を熱間濾過し、冷却後に、沈殿反応が終了するまでジイソプロピルエーテルと合わせた。沈殿を吸引濾過した。循環空気ドライヤー中で乾燥させた後、無色の結晶0.25g（理論値の43％）を得た。
0003869721.tif 000024
同様にして、下記の化合物を調製した。
【００８４】
【表７】
0003869721.tif 000025
【００８５】
以下の実施例は活性成分として一般式Ｉのあらゆる所望の化合物を含む或る種の医薬製剤の調製を示す。
実施例Ｉ
活性成分1mgを含む粉末吸入用のカプセル
組成：
粉末吸入用の１個のカプセルは下記の成分を含む。
0003869721.tif 000026
調製の方法：
活性成分を吸入物質に必要とされる粒子サイズに粉砕する。粉砕した活性成分をラクトースと均一に混合する。混合物を硬質ゼラチンカプセルに移す。
【００８６】
実施例II
活性成分1mgを含むレスピマット（登録商標）用の吸入可能な溶液
組成：
１回のパフは下記の成分を含む。
活性成分                    1.0 mg
ベンザルコニウムクロリド    0.002 mg
エデト酸二ナトリウム        0.0075 mg
添加精製水                  15.0 μl
調製の方法：
活性成分及びベンザルコニウムクロリドを水に溶解し、レスピマット（登録商標）カートリッジに移す。
【００８７】
実施例III
活性成分1mgを含むネブライザー用の吸入可能な溶液
組成：
１個のバイアルは下記の成分を含む。
活性成分                     0.1 g
塩化ナトリウム               0.18 g
ベンザルコニウムクロリド     0.002 g
添加精製水                  20.0 ml
調製の方法：
活性成分、塩化ナトリウム及びベンザルコニウムクロリドを水に溶解する。
実施例IV
活性成分1mgを含む噴射剤ガス操作計量エアゾール
組成：
１回のパフは下記の成分を含む。
活性成分                      1.0 mg
レシチン                      0.1 ％
添加噴射剤ガス               50.0 μl
調製の方法：
微粉砕活性成分をレシチンと噴射剤ガスの混合物中で均一に懸濁させる。懸濁液を計量弁を備えた加圧容器に移す。
【００８８】
実施例Ｖ
活性成分1mgを含む鼻内スプレー
組成：
活性成分                     1.0 mg
塩化ナトリウム               0.9 mg
ベンザルコニウムクロリド     0.025 mg
エデト酸二ナトリウム         0.05 mg
添加精製水                   0.1 ml
調製の方法：
活性成分及び賦形剤を水に溶解し、好適な容器に移す。
【００８９】
実施例VI
5ml当り活性物質5mgを含む注射溶液
組成：
活性物質                                             5 mg
グルコース                                         250 mg
ヒト血清アルブミン                                  10 mg
グリコフロール                                     250 mg
注射用の添加水                                       5 ml
調製：
グリコフロール及びグルコースを注射用の水(WfI)に溶解する。ヒト血清アルブミンを添加する。活性成分を加熱しながら溶解する。WfIで特定容積にする。窒素ガスの雰囲気下でアンプルに移す。
【００９０】
実施例VII
20ml当り活性物質100mgを含む注射溶液
組成：
活性物質                               100 mg
リン酸二水素一カリウム
=KH2PO4                                12 mg
リン酸水素二ナトリウム
=Na2HPO4・2H2O                         2 mg
塩化ナトリウム                          180 mg
ヒト血清アルブミン                       50 mg
ポリソルベート80                         20 mg
注射用の添加水                            20 ml
調製：
ポリソルベート80、塩化ナトリウム、リン酸二水素一カリウム及びリン酸水素二ナトリウムを注射用の水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱しながら溶解し、WfIで特定容積にし、アンプルに移す。
【００９１】
実施例VIII
活性物質10mgを含む凍結乾燥物
組成：
活性物質                                          10 mg
マンニトール                                     300 mg
ヒト血清アルブミン                                 20 mg
調製：
マンニトールを注射用の水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱しながら溶解し、WfIで特定容積にし、バイアルに移し、凍結乾燥する。
凍結乾燥物用の溶媒：
ポリソルベート80＝トゥイーン80        20 mg
マンニトール                           200 mg
注射用の添加水                           10 ml
調製：
ポリソルベート80及びマンニトールを注射用の水(WfI)に溶解し、アンプルに移す。
【００９２】
実施例IX
活性物質20mgを含む錠剤
組成：
活性物質                                  20 mg
ラクトース                               120 mg
トウモロコシ澱粉                          40 mg
ステアリン酸マグネシウム                   2 mg
ポビドンK25                              18 mg
調製：
活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉を均一に混合し、ポビドンの水溶液でグラニュールにし、ステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤プレス中でプレスする。錠剤の重量200mg。
【００９３】
実施例Ｘ
活性物質20mgを含むカプセル
組成：
活性物質                              20 mg
トウモロコシ澱粉                      80 mg
高度に分散されたシリカ                 5 mg
ステアリン酸マグネシウム               2.5 mg
調製：
活性物質、トウモロコシ澱粉及びシリカを均一に混合し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、混合物をカプセル充填機中でサイズ３硬質ゼラチンカプセルに詰める。
実施例XI
活性物質50mgを含む座薬
組成：
活性物質                                          50 mg
硬質脂肪（アデプス・ソリダス）充分な量添加      1700 mg
調製：
硬質脂肪を約38℃で融解し、粉砕した活性物質を融解した硬質脂肪中で均一に分散させ、約35℃に冷却した後、それを冷却した金型に注入する。
【００９４】
実施例XII
1ml当り活性物質10mgを含む注射液
組成：
活性物質                          10 mg
マンニトール                      50 mg
ヒト血清アルブミン                10 mg
注射用の添加水                      1 ml
調製：
マンニトールを注射用の水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱しながら溶解し、WfIで特定容積にし、窒素ガスのもとにアンプルに移す。