(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の成分を含む医薬組成物：
ジプラシドン遊離塩基又は医薬上許容しうるジプラシドン酸付加塩；
水；
ポリソルベート20、21、40、60、61、65、80、81、85、又は120から選択されるポリソルベート；
キサンタンガム、グアルガム、ローカストビーンガム、トラガカントガム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマーから選択される粘稠化剤；および、
コロイド状二酸化ケイ素。
【請求項２】
前記ジプラシドン酸付加塩がジプラシドン塩酸塩である、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
前記ポリソルベートがポリソルベート80である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記粘稠化剤がキサンタンガムである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
アルカリ金属塩化物及びアルカリ土類金属塩化物から選ばれる味マスキング剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項６】
前記アルカリ金属塩化物が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、又は塩化リチウムである、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記アルカリ金属塩化物が塩化ナトリウムである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記アルカリ土類金属塩化物が、塩化マグネシウム又は塩化カルシウムである、請求項５に記載の組成物。
【請求項９】
前記ポリソルベートがポリソルベート80である、請求項２に記載の組成物。
【請求項１０】
前記粘稠化剤がキサンタンガムである、請求項２に記載の組成物。
【請求項１１】
アルカリ金属塩化物及びアルカリ土類金属塩化物から選ばれる味マスキング剤をさらに含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項１２】
前記アルカリ金属塩化物が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、又は塩化リチウムである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記アルカリ金属塩化物が塩化ナトリウムである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記アルカリ土類金属塩化物が、塩化マグネシウム又は塩化カルシウムである、請求項１１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の属する技術分野：
本発明は、ジプラシドン遊離塩基又は医薬上許容しうるジプラシドン酸付加塩と、ポリソルベートと、コロイド状二酸化ケイ素と、粘稠化剤と、水とを含む経口用懸濁剤に関する。更に特定的態様において、本発明は、味をマスクしたそのような懸濁剤に関する。本発明はさらに、そのような製剤を使用する精神病の処置法にも関する。
【０００２】
発明の背景：
ジプラシドンは以下の構造を有する公知化合物である。
【０００３】
【化１】
0003942827.tif 000002
ジプラシドンは米国特許第4，831，031号及び5，312，925号に開示されており（前記二特許は参照によりその全内容を本願に引用して援用する）、神経遮断薬としての有用性を有する。それ故、とりわけ抗精神病薬として有用である。通常、塩酸塩の酸付加塩であるジプラシドン塩酸塩一水和物として経口投与される。塩酸塩が好都合であるのは、それが高浸透性薬物であるという点にある。これは生体内利用性に有利に作用する因子である。しかしながら、塩酸塩は、ジプラシドンの他の酸付加塩と同様、比較的水に対する溶解度が低く、これは生体内利用性には不利に作用する因子である。
【０００４】
医薬上許容しうる化合物を濡らすのが困難であると、製剤の観点から製薬技術上問題が多い。例えば、ジプラシドン塩酸塩は、低溶解性であることに加えて水性媒体で濡らすのが困難であるので、水性懸濁剤を形成しようとする観点から見ると特別な問題を生ずる。以下の解説中、ジプラシドン塩酸塩は、ジプラシドン遊離塩基及び濡らすのが困難なジプラシドン酸付加塩で構成されるクラスの代表的一員として論じられている。しかしながら、本発明はジプラシドン塩酸塩に限定されるとみなすべきではない。
【０００５】
ジプラシドン塩酸塩のようなジプラシドン酸付加塩は、濡らすのが困難なために、長時間の高剪断混合を使用するというような手段に頼らずに水性媒体中に適切に懸濁させるのは難しい。ふつうの実験室用ホモジナイザでは一般的に非常に長時間運転せずしてジプラシドン塩酸塩を濡らすことはできない。ブレンド時間が長くなると泡立ちが避けられず、その上薬物塊が泡の中に取り込まれて存在するのが目に見えるという良くない結果がついてくる。このように、ジプラシドン塩酸塩は水及び他の水性媒体表面に浮遊する傾向があるので、極端とみなされるような物理的手段（長時間の高剪断混合）を用いてしか懸濁剤を形成させることはできない。
【０００６】
代替の混合法は、まずほんの少量の水をジプラシドン塩に加え、次いで粉砕してバルク状の薬物物質を濡らす。この方法は物質を十分に濡らすので、水中に懸濁させることが可能となる。しかしながら、この方法には依然として規模の拡大が難しいという不都合がある。さらに、ジプラシドン塩酸塩をこのような方法で水性懸濁剤にすると、ジプラシドン塩酸塩に比較的迅速に起こる（粒径にもよるが一般的には約1時間以内）急速な再沈降を防止したり遅らせるという新たな課題が生ずる。沈降は医薬用懸濁剤にとっては特に問題となり得る。というのは、確実に適切な用量が患者に投与されるように適切に懸濁剤を再懸濁しなければならないからである。
【０００７】
懸濁剤の抗沈降性を改良するための一つの取り組みは粘稠化剤を使用して粘度を増加させることである。そうすることにより、懸濁剤中の湿潤粒子の再沈降速度が遅くなる。粘稠化剤は、任意の天然ゴム又はヒドロキシプロピルセルロース（HPC）又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）のようなセルロース性物質である。このような取り組みはジプラシドン塩酸塩の場合には問題があることがわかっている。それは、粘稠化剤が加えてあるとジプラシドン塩酸塩がいずれ沈降するときに、底に付着する薄いケーキが形成されやすく、これを破壊して再懸濁させるのは非常に困難となりうるからである。このようなケーキ化は通常の取扱い及び輸送中に発生する温度の変動や振動によって促進される。
【０００８】
さらに、特定のジプラシドン酸付加塩の場合、そのような塩は一般的に非常に苦味があり、苦味の程度は特定の塩の溶解度が増加するに従って増加する。砂糖は、他の甘味料及び／又は風味料が存在するしないにかかわらず、一般的にはその苦味をマスクするのに不十分である。pHを調整して溶解度の低い、従って苦味の少ない遊離塩基を形成することは、苦味を低減させるための一つの選択肢である。しかしながら、そのような調整は、非常に注意深く連続的な管理が維持されなければ粒径に変化をもたらしかねない。粒径の実質的変化は、今度は望まざる生体内利用性の変化につながる可能性がある。
【０００９】
このように、改良された貯蔵寿命（すなわち再沈降前により長い懸濁期間を保持する）を維持し、再懸濁の容易な、ジプラシドン遊離塩基又はジプラシドン塩酸塩（又は他の医薬上許容しうるジプラシドン付加塩）を含む懸濁剤は、製剤技術に付加価値をもたらすであろう。ジプラシドン酸付加塩の懸濁剤という特別な場合、改良された味を有する懸濁剤というのがさらに価値を増加させることになろう。
【００１０】
発明の要約：
ジプラシドン遊離塩基又は濡らすのが困難な医薬上許容しうるジプラシドン酸付加塩と、ポリソルベートと、粘稠化剤と、コロイド状シリカとを含む乾燥成分は、水性媒体中で良好な懸濁剤を容易に形成することがわかった。従って、本発明の一態様は、ジプラシドン遊離塩基又は濡らすのが困難な医薬上許容しうるジプラシドン酸付加塩と、水と、ポリソルベートと、粘稠化剤と、コロイド状二酸化ケイ素とを含む懸濁剤である組成物である。“濡らすのが困難”とは、実験室用ブレンダーを通常の速度で10分間運転するというようなふつうの手段で混合しても水中懸濁剤を容易に形成しないジプラシドンの医薬上許容しうる塩ということである。そのような塩は、それだけでは以下に定義するような“良好な懸濁剤”は水中で形成しない。
【００１１】
再度繰り返すが、本明細書中ではジプラシドン塩酸塩を使用して発明を例示しているが、一例としての使用が制限を意味するものでないことは理解されるべきである。
【００１２】
ジプラシドン塩酸塩粒子の粒径は、濡れる能力に関して特に重要とはみなされていないが、平均粒径は一般的に85μm以下である。
本発明に従って予め組成された懸濁剤は良好な懸濁剤であり、沈降しても再混合できる。“良好な懸濁剤”とは、（1）本発明による懸濁剤中に、室温（RT、通常25℃）で24時間超、好ましくは1週間を超えて目に見える沈降がない、（2）目に見える沈降が発生した場合、軽い手動攪拌又は中等度の手動シェーキングのような単純物理的混合によって再懸濁が容易に実行され、高剪断混合は必要ない、ということである。
【００１３】
本発明は、ポリソルベートが試験した各種の湿潤剤の中で正の結果が得られた唯一の湿潤剤であるという点で驚くべきである。ラウリル硫酸ナトリウムのような他の湿潤剤は、適切な濡れが達成できる前に泡立ちを起こした。このような泡立ちは、一部の粒子は濡れたように見えても他の塩粒子は泡の中に取り込まれてしまったり、さらに他の塩粒子は濡れていない物質として水上にあったりして、均一な懸濁剤が形成されないという結果をもたらす。従って、ポリソルベートは、本発明において、泡立つ濃度未満で完全な濡れを可能にする試薬として有用である。
【００１４】
“ポリソルベート”という用語は当該技術分野で認められている意味で使用している。すなわち、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類のことで、Handbook Of Pharmaceutical Excipients（Ainley  Wade及びPaul  Weller編、The  Pharmaceutical  Press、ロンドン、1994年）に開示及び定義されている。有用なポリソルベートは、ポリソルベート20、21、40、60、61、65、80、81、85、又は120である。ポリソルベート80が好適である。
【００１５】
本発明で有用なコロイド状二酸化ケイ素は、当該技術分野で公知の種類のもの（例えば、CAB−O−SIL（マサチューセッツ州ボストンのCabot  Corporationの登録商標）として市販されているような種類のもの）で、特定の理論又は機序で制限するつもりはないが、抗ケーキ化剤として機能すると考えられている。すなわち、本発明による懸濁剤にいくらかの再沈降が起きたとしても、再沈降物質はケーキ化しない、すなわち、たとえ粘稠化剤が存在しても、再沈降物質はコロイド状二酸化ケイ素の存在下では破壊するのが困難な堅固な塊を形成せず、再分散する。コロイド状二酸化ケイ素の存在下では、抗ケーキ化特性は、再懸濁は単に前述のような物理的混合によって実行できる、というように働く。従って、本発明の利点は、ポリソルベートとコロイド状二酸化ケイ素の組合せにより、良好な濡れと、沈降が発生した場合の容易な再懸濁性とが達成されることである。
【００１６】
本発明の更に特定の態様において、アルカリ金属（例えばナトリウム、リチウム、又はカリウム）の塩化物又はアルカリ土類金属（例えばマグネシウム又はカルシウム）の塩化物を含有する水性の医薬上許容しうる担体中に、ジプラシドン酸付加塩を懸濁させてなるジプラシドンの水性懸濁剤を提供する。これらの塩は味のマスキング剤として非常に有効であることがわかった。理論や機序の説明によって制限するつもりはないが、そのような塩は、懸濁剤中のジプラシドン塩の溶解度を低下させる、それにより溶解量及び／又は濃度を低下させると考えられている。しかしながら、溶解ジプラシドン濃度の減少は、懸濁剤の剤形では不都合ではなく、本発明においては懸濁ジプラシドンのほうが溶解ジプラシドンよりも化学的に安定である、すなわち味だけでなく化学的安定性も改良されるので好都合である。
【００１７】
本発明は、さらに精神病の処置法も提供し、該方法は、そのような処置を必要とする患者に、ジプラシドン遊離塩基又は医薬上許容しうるジプラシドン酸付加塩と、ポリソルベートと、粘稠化剤と、コロイド状二酸化ケイ素と、水とを含む懸濁剤を有効量投与することを含み、前記懸濁剤は他の点では本明細書中に開示及び記載されているものである。
【００１８】
ジプラシドン塩酸塩は、任意の活性な結晶形又はアモルファス形で使用できるが、結晶のジプラシドン塩酸塩一水和物が好適である。
詳細な説明：
一般に、ポリソルベートは完全な濡れを実行するのに少なくとも十分な量使用される。完全な濡れとは、薬物が適当な時間内に容易に分散することを意味する。使用されるポリソルベートの量は、上限として、泡立ちを起こす量以上になってはならない。
【００１９】
コロイド状二酸化ケイ素は少なくとも抗ケーキ化量を使用する。すなわち、通常の輸送及び保管条件下で堅固で再懸濁が困難なケーキが形成されないような量ということである。軽い物理的動揺（例えば攪拌又はシェーキング）によって容易に再懸濁されるような再沈降は起こりうる。コロイド状二酸化ケイ素の上限は、それを超えると粘稠化剤との関係でゲル化を起こすような量である。コロイド状二酸化ケイ素の特別の級は、それが医薬上許容しうるものである限り重要でないことがわかっている。
【００２０】
ポリソルベート及びコロイド状二酸化ケイ素の量はいずれも、薬物の形態（例えば遊離塩基であるか酸塩であるか）や、懸濁剤の一部として使用されうる他の賦形剤の量及び種類によって、系に特異的な最適量である。一般的に、ポリソルベートは、最終懸濁剤の重量に基づいて約0.01〜約2.0重量％、さらに好ましくは約0.05〜約0.30重量％の量で使用されるであろう。コロイド状二酸化ケイ素は、一般的に、懸濁剤の重量に基づいて0.05重量％〜2.0重量％の量で使用されるであろう。
【００２１】
適切な粘稠化剤（viscosity agent）（当該技術分野では“増粘剤（thickening agent）”ともいわれる）も、本発明の成分として使用される。そのような粘稠化剤は、懸濁化剤として機能し、そのような目的用として知られている、例えばハイドロコロイドガムを含む。例えば、キサンタンガム、グアルガム、ローカストビーンガム、トラガカントガムなどである。あるいは、合成懸濁化剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどを使用してもよい。粘稠化剤は、一般的に、懸濁剤の重量に基づいて約0.01重量％〜約10重量％の量で使用される。特定の製剤中で実際に使用される量は、正確な薬剤（名）及び存在する他の賦形剤によって異なる。
【００２２】
ジプラシドン遊離塩基又は酸付加塩は、本発明では無水物又は水和物を含む任意の形態で使用できる。実施例も含め本明細書中で使用しているジプラシドン塩酸塩は、ジプラシドン塩酸塩一水和物であるが、一般には明細書全体を通して便宜上単にジプラシドン塩酸塩と呼んでいる。本発明はジプラシドンの他の酸付加塩にも適用可能である。例えば、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、ケイ皮酸、フマル酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及び関連の酸などである。
【００２３】
前述のように、特定の医薬上許容しうるジプラシドン酸付加塩の場合には、懸濁剤中に味マスキング剤（taste masking agent）を含めるのが好都合である。そのような味マスキング剤は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩化物、例えば塩化ナトリウム、塩化リチウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、及び塩化カルシウムなどである。塩化ナトリウムが好適である。味マスキング剤は、一般的に懸濁剤中に味をマスキングする量、一般的に塩化ナトリウムとして懸濁剤の重量に基づいて約0.5〜約2.0重量％の量含まれる。他の塩については等モル量が計算できる。
【００２４】
本発明による組成物は、予め組成された経口用懸濁剤で、必要成分として、ジプラシドン遊離塩基又はジプラシドン酸付加塩と、水と、ポリソルベートと、粘稠化剤と、コロイド状二酸化ケイ素とを含有する。本発明による組成物は、他の従来的な医薬上許容しうる賦形剤、例えば風味剤（flavoring）、緩衝液、pH調整剤、希釈剤、着色剤、保存剤、及び甘味剤を含有することもできる。一部の賦形剤は複数の機能を提供できる。
【００２５】
組成物に配合される風味剤は、合成風味油及び風味芳香剤、及び／又は天然油、植物の葉、花、果実などからの抽出物など、及びそれらの組合せから選ぶことができる。これらは、ケイヒ油、冬緑油、ペパーミント油、チョウジ油、月桂樹油、アニス油、ユーカリ、タイム油、ニオイヒバ油、ニクズク油、セージ油、ビターアーモンド油、及びカッシア油などであろう。同じく風味剤として有用なのは、バニラ、シトラス油（レモン、オレンジ、ブドウ、ライム及びグレープフルーツ）、及びフルーツエッセンス（リンゴ、バナナ、ナシ、モモ、イチゴ、ラズベリー、チェリー、プラム、パイナップル、アプリコットなど）である。風味剤の量は所望の感覚刺激作用を含むいくつかの要因によって異なる。一般的に、風味剤は、風味剤が使用される場合、総懸濁剤重量に基づいて約0.01〜約1.0重量％の量存在する。
【００２６】
本懸濁剤は、オーバーヘッド攪拌器などの従来装置を通常約100〜500RPMで用いて種々の成分を組み合わせる従来の製薬法によって製造できる。攪拌器への成分の添加順は多くの異なる順序が使用できる。本発明での典型的な混合順は、他の順序も確かに可能ではあるが、（1）70℃に加熱した水を加える。これは溶解の補助として室温（rt）より高い温度が必要ないずれかの成分のためであり、そのような成分を使用しない場合、加熱は不要である。（2）室温（約30℃）に冷却し、次いで次の順序で加える（各成分を使用すると仮定して）。粘稠化剤、甘味剤、緩衝液、ポリソルベート、使用するとすれば味マスキング剤、ジプラシドン、コロイド状二酸化ケイ素、及び風味剤の順である。
【００２７】
本発明をさらに、以下の非制限的実施例によって例示及び開示する。
【００２８】
【実施例】
実施例1：
733.31gの水を70℃に加熱した後、オーバーヘッド攪拌器により約200rpmで攪拌しながら、1.36gのメチルパラベン及び0.17gのプロピルパラベンを加えた。パラベンが完全に溶解した後、温度を約30℃に下げた。次に以下の成分を順に加えた。すなわち、2.78gのキサンタンガム、333.90gのキシリトール、1.13gの無水クエン酸、1.21gのクエン酸三ナトリウム二水和物、0.55gのポリソルベート80、11.13gのNaCl、11.33gのジプラシドン塩酸塩一水和物（名目粒径38μm）、11.13gのコロイド状二酸化ケイ素、及び5.0gのチェリー風味剤である。pHは、水酸化ナトリウム水溶液及び塩酸を必要に応じて使用して4.0に調整した。
【００２９】
実施例2：
本実施例は、ジプラシドン遊離塩基懸濁剤の製造法を開示する。
2リットル入りビーカーに812.9gの水を量り取り、これをオーバーヘッド攪拌器を用いて約200rpmの速度で攪拌した。水を70℃に加熱した。温度が70℃に到達したら、1.36gのメチルパラベン及び0.17gのプロピルパラベンを加えた。パラベンが完全に溶解したら、温度を40℃に下げた。この溶液に、3.27gの粘稠化剤、CARBOPOL（登録商標）樹脂974P（コネチカット州Danbury、Union  Carbide  Corporation）を大きな塊ができないように注意しながら、また必要に応じて攪拌速度を上げながら、ゆっくり加えた。攪拌は粘稠化剤が完全に分散及び／又は溶解するまで維持した。この溶液に218gのショ糖を加えた。ショ糖の溶解後、温度を30℃に下げた。この溶液に2.94gのクエン酸三ナトリウムを加えた。この溶液に0.544gのポリソルベート80を加えた。この溶液に11.325gのジプラシドン遊離塩基をゆっくり加えた。10％のNaOH溶液を用いて製剤のpHを5.7に調整した。pHが平衡になった後、1.09gのコロイド状二酸化ケイ素（CAB−O−SIL（登録商標）、Cabot  Corporation）を加えた。
【００３０】
実施例3：
本実施例では、抗ケーキ化剤としてコロイド状二酸化ケイ素を用いて得られた結果を、同じ目的で使用される他の薬剤を用いた場合と比較して示す。
【００３１】
抗ケーキ化剤以外は同一の成分を含有するジプラシドン遊離塩基懸濁剤（ジプラシドンの名目粒径38μm）を実施例2のようにして製造した。抗ケーキ化剤の有無及び各抗ケーキ化剤は以下に掲載した。各抗ケーキ化剤は60ccの容器中の製剤に加え、これを2000RPMで20分間遠心分離して沈降を促進し、次に2秒毎に約1回転の速度で穏やかに回転させて沈降固体を再懸濁させた。製剤が完全に均一（目視で容器の底に固体が固着していない）になるのに要した時間を記録した。データから、製剤が再懸濁するのに要する時間は、コロイド状二酸化ケイ素（以下の表中のCSD）を用いると実質的に削減されることが裏付けられる。再懸濁時間の削減は実質的に約0.3％の濃度で達成される。
【００３２】
番号 抗ケーキ化剤 製剤中濃度（w／w％） 再懸濁性
1    なし                               ＞20分
2    MCC、200μm       3.0              ＞20分
3    MCC、50μm        1.0              ＞20分
4    SiO2              1.0              〜2分
5    CSD               0.3              〜1分
6    ステアリン酸マグネシウム    0.2              ＞20分
MCCは微結晶性セルロースの略である。
μmで与えられている粒径は公称である。
【００３３】
実施例4：
異なる界面活性剤について、水中のジプラシドンHCl一水和物を濡らす能力を試験した。すなわち、ラウリル硫酸ナトリウム（SLS）、MIGLYOL（ドイツ、Dynamit  Nobel  Aktiengesellschaftの登録商標）トリグリセリド（810）、及びポリソルベート80である。三つの別個の体積100mLの水に、上記各界面活性剤を1％溶液となるような量加えた。MIGLYOL（登録商標）は溶解度が低いため過剰に加えた。オーバーヘッド攪拌器を用いて200rpmで攪拌しながら、3種類の界面活性剤溶液のそれぞれに1.132gのジプラシドンを加えた（10mgA／mlに等しい）。観察された濡れ速度は以下のように記録された。
1）SLS                                  ＞20分
2）MIGLYOL（登録商標）トリグリセリド  ＞20分
3）ポリソルベート80                     ＜2分
一晩の混合後、ポリソルベート80の溶液だけが目に見える塊を示さなかった。
【００３４】
さらに、ポリソルベート80を異なる濃度で試験したところ、わずか0.05％の濃度でも薬物の濡れ時間を顕著に減少できることがわかった。
濃度（％） 薬物濡れ時間
0.05          4分
0.15          3.8分
0.25          3.5分