(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0003947242.tif 000021
（式中、Ｒ1は水素、アシルまたは置換アシルであり得るし；
Ｒ2は水素、低級アルキル、置換低級アルキル、ニトロ、ハロゲン、メチレンジオキシ、トリフルオロメチルまたはＯＲ′であり；
Ｙは酸素、硫黄またはＮＲ″であり；
Ｒ3は水素、低級アルキル、置換低級アルキル、フェニル、置換アリール基、またはナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛およびアルミニウムから成る群より選択される金属であり；
Ｒ′およびＲ″は水素、低級アルキル、置換低級アルキル、フェニルまたは置換アリールであり；そして
（ａ）置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル基において、１個またはそれ以上の水素原子は、低級アルキル、置換低級アルキル、フェニルまたは置換アリールによって置換されていて；
（ｂ）置換アリール基において、１個またはそれ以上の水素原子は、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルまたはＯＲ′によって置換されていて；
（ｃ）置換アシル基において、１個またはそれ以上の水素原子は、低級アルキル、置換低級アルキル、フェニルまたは置換アリールによって置換されている）を有する化合物。
【請求項２】
ＹがＮＲ″であり、Ｒ1はアシル、置換アシルであり、そしてＲ2は水素、メチル、ニトロ、トリフルオロメチル、メチレンジオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモまたはＯＲ′であり、但し、Ｒ3は金属でないという条件付きである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが酸素でＲ3が水素であり、但し、Ｒ1はアシルまたは置換アシルでなければならないし且つＲ2は５−メチルではあり得ないという条件付きである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが酸素であり、但し、Ｒ1は置換アシルであり且つＲ2は水素、メチル、ニトロ、トリフルオロメチル、メチレンジオキシ、フルオロ、クロロまたはブロモであり、Ｒ3は金属でも水素でもないという条件付きである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが酸素であり、Ｒ3はナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛およびアルミニウムからなる群より選択された金属であり、但し、Ｒ1は水素でなければならないし且つＲ2は水素、メチル、ニトロ、メチレンジオキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロまたはブロモであるという条件付きである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1がアセチルであり、Ｒ2は水素であり、そしてＲ″は水素であり且つＲ3はイソプロピルである請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1がアセチルであり且つＲ2が水素である請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1がアセチルであり、Ｒ2が５−メチルであり、そしてR3はメチルである請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2が３−メチルであり且つＲ3がナトリウムである請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
式
【化２】
0003947242.tif 000022
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＹは、請求項１に定義の通りである）を有する化合物の製造方法であって、
（ａ）インドール−２，３−ジオンまたは置換基としてＲ1およびＲ2を有するインドール−２，３−ジオンを、三フッ化ジエチルアミノ硫黄と反応させて、対応するｇｅｍ−ジフルオロオキシンドールを得；そして
（ｂ）工程（ａ）の生成物と、複素環式環を開環する適当な求核試薬とを反応させて、フェニル酢酸の対応するｇｅｍ−ジフルオロ誘導体、そのエステル、塩およびフェニルアセトアミドを得る工程を含む上記方法。
【請求項１１】
工程（ａ）を溶媒不存在下において６０℃で行う請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
工程（ａ）を適当な溶媒存在下において室温で行う請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
適当な溶媒がジクロロメタンまたはテトラクロロメタンである請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
求核試薬が、請求項３〜５に定義の化合物を生成するための無水アルコール；チオール；アセトンおよび水の混合物；または水酸化物水溶液である請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
求核試薬が、請求項２に定義の化合物を生成するための場合により置換されたアミンである請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
活性成分としての請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容しうる希釈剤若しくは担体とを混合物として又は他の方法で一緒に含む薬剤組成物。
【請求項１７】
活性成分がＮ−イソプロピル−α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−アセトアミド）フェニルアセトアミドである請求項１６に記載の薬剤組成物。
【請求項１８】
活性成分がα，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−アセトアミド）フェニル酢酸である請求項１６に記載の薬剤組成物。
【請求項１９】
活性成分がα，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−アセトアミド）−５−メチルフェニル酢酸メチルである請求項１６に記載の薬剤組成物。
【請求項２０】
活性成分がα，α−ジフルオロ−２−アミノ−３−メチルフェニル酢酸ナトリウムである請求項１６に記載の薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、炎症性疾患および／またはリウマチ病に関係した全ての痛み障害の治療に有用である鎮痛活性および解熱活性を有する新規のフッ素化フェニル酢酸およびフェニルアセトアミド誘導体並びに非ステロイド抗炎症薬および抗リウマチ薬としてのその使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
フェニル酢酸骨格を有する一般式（Ｉ）を有する多数の化合物が、抗炎症薬および抗リウマチ薬としての生物学的活性を示すことは周知である。抗炎症作用の他に、このクラスの化合物の大部分は、鎮痛活性および解熱活性をも有する。このような物質の幾つかの例は、ジクロフェナク、フルルビプロフェンおよびイブプロフェンである（ロス（Ｒｏｔｈ），Ｈ．Ｊ．およびクレーマン（Ｋｌｅｅｍａｎｎ），Ａ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，１巻，９２〜９３頁，ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙａｎｄ  Ｓｏｎｓ），チチェスター，１９８８年）。
【０００３】
【化３】
0003947242.tif 000002
【０００４】
米国特許第５，２２０，０６４号明細書は、抗炎症活性および鎮痛活性を有する置換４′−ヒドロキシフェニル酢酸およびフェニルアセトアミド誘導体を記載している。該特許の式Ｉの定義に包含される化合物の中には、以下
【化４】
0003947242.tif 000003
（式中、Ｒ2は水素または低級アルキルでありうるし、Ｂは
【化５】
0003947242.tif 000004
でありうるが、Ｘは水素または低級アルキルでなければならない、すなわち、Ｘはハロゲンではあり得ない）
がある。更に、Ｘは決してｇｅｍ−ジフルオロ基ではない。更に、芳香族環は常にパラ位にヒドロキシル基を有する。
【０００５】
フランス特許第２，４９９，９８１号明細書は、以下
【化６】
0003947242.tif 000005
（式中、Ｒ1は常にメチルであり且つＸは水素であり決してｇｅｍ−ジフルオロ基ではない）
のような一般式を有する７−ベンゾイルメチルインドール−２−オンの塩基性加水分解によって得られるフェニル酢酸誘導体の合成を記載している。
【０００６】
生物学的活性の大きな違いは、共通して、フッ素と水素との電気陰性度の差並びにＣ−Ｈ結合の強さに対するより高いＣ−Ｆ結合強さに基くと予想されうる。更に、電子密度のために、フッ素は活性部位における水素結合受容体として働くことができる（リブマン（Ｌｉｂｍａｎ），Ｊ．Ｆ．；グリーンバーグ（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ），Ａおよびドルビア・ジュニア（Ｄｏｌｂｉｅｒ  Ｊｒ．），Ｗ．Ｒ．，「Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｏｎｔａｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ」，ＶＣＨパブリッシャーズ（Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ），ニューヨーク，１９８８年）。実際に、いわゆるｇｅｍ−ジフルオロ基（ＣＦ2）を有する様々な生物学的に活性な化合物、例えば、糖、核酸、プロスタグランジン、ステロイドが知られており、（ｉ）ウェルチ（Ｗｅｌｃｈ），Ｊ．Ｔ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８７年，４３，３１２３；（ｉｉ）ウェルチ，Ｊ．Ｔ．およびエスワラクリシャン（Ｅｓｗａｒａｋｒｉｓｈａｎ），Ｓ．，「Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  ｉｎ  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊ．ウィリー・アンド・サンズ，ニューヨーク，１９９１年；（ｉｉｉ）ボルトウルク（Ｂｏｒｔｈｗｌｃｋ），Ａ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９０年，３３，１７９；（ｉｖ）コルノフ（Ｋｏｒｎｏｖ），Ａ．Ｍ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９５年，６，１９９に記載された。
【０００７】
多くのα，α−ジフルオロフェニル酢酸およびα，α−ジフルオロフェニルアセトアミド誘導体は、フッ素化試薬としてＤＡＳＴ（三フッ化ジエチルアミノ硫黄）を用いてα−オキソアリールアセテートからα−オキソ基の選択的置換によって製造された（ミドルトン（Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ）Ｗ．Ｊ．およびビンガム（Ｂｉｎｇｈａｍ），Ｅ．Ｍ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８０年，４５，２８８３〜２８８７）。ミドルトンおよびビンガムによれば、２個のフッ素原子をα，α−ジフルオロアリール酢酸化合物中に導入した場合、生物学的活性に若干の変化が期待されうる。しかしながら、可能な修飾の種類および／または強さは、提示された実施例によって実証されたように予測できない。著者らによって製造された合成抗炎症薬イブフェナク（４−イソブチルフェニル酢酸）のジフルオロ類似体（α，α−ジフルオロ−４−イソブチルフェニル酢酸）は、抗炎症薬としては本質的に不活性であったが、植物成長調整物質（α−ナフチル酢酸）のジフルオロ類似体（α，α−ジフルオロ−α−ナフチル酢酸）は同様の生物学的活性を有した。
【０００８】
一般式（ＩＩ）を有するイサチン（インドール−２，３−ジオン）は、種々の他の重要なクラスの複素環式化合物の有用な出発物質である。それらは、安価で且つ入手可能なアニリンから容易に製造することができる（ホルト（Ｈｏｌｔ），Ｊ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５８年，１２１７；ハントレス（Ｈｕｎｔｒｅｓｓ），Ｅ．Ｈ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４９年，７１，７４５；マジニティ（Ｍａｇｉｎｎｉｔｙ），Ｐ．Ｍ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５１年，７３，３５７９）。イサチンは二つの異なるカルボニル基を有し、Ｃ−３カルボニルは、強いケトン特性を有し、したがって、ケトンおよびアルデヒドのカルボニルに対する求核付加に特異的な試薬であるＤＡＳＴ（三フッ化ジエチルアミノ硫黄）と選択的に反応してｇｅｍ−ジフルオロインドールを生成するのに適当である。
【０００９】
【化７】
0003947242.tif 000006
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
高収率および高生物学的活性を有する合成抗炎症薬および抗リウマチ薬を製造する場合の難点を克服するために、本発明は、ＤＡＳＴによるイサチンのフッ素化に続いて、アルコール、チオール、水、水酸化物溶液およびアミンとの反応から、複素環式環の開環を伴って、フェニル酢酸およびフェニルアセトアミドの新規のｇｅｍ−ジフルオロ誘導体を合成する方法を提供する。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式
【化８】
0003947242.tif 000007
（式中、Ｒ1は水素、アシルまたは置換アシルであり得るし；
Ｒ2は水素、低級アルキル、置換低級アルキル、ニトロ、ハロゲン、メチレンジオキシ、トリフルオロメチルまたはＯＲ′であり；
Ｙは酸素、硫黄またはＮＲ″であり；
Ｒ3は水素、低級アルキル、置換低級アルキル、フェニル、置換アリール基、またはナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛およびアルミニウムから成る群より選択される金属であり；
Ｒ′およびＲ″は水素、低級アルキル、置換低級アルキル、フェニルまたは置換アリールである）
を有する新規の化合物に関する。
【００１２】
本明細書中で用いられる用語は以下の意味を有する。
−「低級アルキル」は、１個〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐状炭化水素鎖を意味し；
−「置換低級アルキル」は、低級アルキル、置換低級アルキル、フェニルまたは置換アリールによる１個またはそれ以上の水素原子の置換を意味し；
−「置換アリール」は、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルまたはＯＲ′による１個またはそれ以上の水素原子の置換を意味し；
−「ハロゲン」は、フルオロ、クロロまたはブロモを意味し；
−「置換アシル」は、低級アルキル、置換低級アルキル、フェニルまたは置換アリールによる１個またはそれ以上の水素原子の置換を意味する。
【００１３】
本発明により、式ＩＶを有する化合物は二段階で製造され、その第一はイサチンとＤＡＳＴとの反応であり、そして第二は、（ｉ）第一段階の生成物であるｇｅｍ−ジフルオロオキシンドール誘導体（ＩＩＩ）の、水、金属水酸化物、アルコール若しくはチオールによるソルボリシス、または（ｉｉ）アミンとの反応である。金属水酸化物は、薬剤化合物中で用いられる陽イオン（ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛またはアルミニウム）を有することができる。これらの反応段階は以下のように示すことができる。
【００１４】
【化９】
0003947242.tif 000008
【００１５】
イサチンの選択的フッ素化に続く複素環式環の開環は、重要な薬剤化合物α，α−ジフルオロフェニル酢酸誘導体およびα，α−ジフルオロフェニルアセトアミド誘導体を製造する新規の且つ興味深い方法である。
【００１６】
イサチンまたは置換イサチンとＤＡＳＴとの反応は、溶媒不存在下において６０℃でまたはＣＨ2Ｃｌ2若しくはＣＣｌ4などの溶媒存在下において室温で試薬を直接的に接触させることによって行われる。生成物は対応するインドール化合物である。
【００１７】
本発明において用いられるイサチンは、複素環原子および／または芳香族環に結合した別々の基を有する。
【００１８】
本発明において、インドール化合物のＣ−２の求核性は、ｇｅｍ−ジフルオロ基の存在によって増加して、インドール化合物の強弱いずれの求核試薬との反応も、複素環式環の開環を同時に伴って更に促進することが分った。実際に、１−アセチル−２−オキソ−３，３−ジフルオロインドールは、求核性溶媒と極めて反応性であり、そして更に、それはアミンと容易に反応して、ｇｅｍ−ジフルオロフェニルアセトアミド誘導体を生成する。
【００１９】
以下の実施例は、本発明を例証するものであり且つ好ましい実施態様を示す。他の変更は、反応および化合物中の置換基の適当な変更によって容易に行うことができる。
【００２０】
【実施例】
実施例１：
ＤＡＳＴによるイサチンのフッ素化：
ジクロロメタン１５ｍｌ中に溶解したイサチン（または置換イサチン）６．３ミリモルが入っている１００ｍｌの二口丸底フラスコに対して、ＤＡＳＴ  ３．４ｍｌ（２５．３ミリモル）を加えた。混合物を室温で６時間電磁撹拌した。溶液を冷却し、そして冷水５ｍｌをフラスコ中に１滴ずつ入れた。有機相を分離し且つ冷水５ｍｌによって２回洗浄した。ジクロロメタン溶液から成る有機相を硫酸ナトリウム下で乾燥させ且つ蒸発させた。得られたジフルオロ誘導体のいくつかを以下の表に示す。
【００２１】
【表１】
0003947242.tif 000009
【００２２】
実施例２
ｇｅｍ−ジフルオロフェニル酢酸、塩およびエステル誘導体の合成
前の実施例で得られたジフルオロ−２−オキソインドールを、適当な求核性溶液、例えば、無水アルコールまたはチオールまたはアセトン／水または水酸化物水溶液中に溶解させ、そして混合物を室温で２４時間撹拌した。対応するエステル、チオエステルおよび酸または金属塩がそれぞれ得られた。
【００２３】
【表２】
0003947242.tif 000010
【００２４】
実施例３：
ｇｅｍ−ジフルオロフェニルアセトアミド誘導体の合成
１００ｍｌの二口丸底フラスコに対して、アシルジフルオロオキシンドール１ｇ（４．７ミリモル）、ジクロロメタン２０ｍｌおよび適当な置換アミン４７ミリモルを入れた。混合物を室温で２時間撹拌し、有機相を０．６Ｎ  ＨＣｌ  １０ｍｌによって３回抽出した後、水１０ｍｌによる３回の洗浄工程を行った。生成物を硫酸ナトリウム下で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させて、対応するα，α−ジフルオロフェニルアセトアミド化合物を生成した。
【００２５】
【表３】
0003947242.tif 000011
【００２６】
本発明の鎮痛活性および解熱活性を有する抗炎症薬および抗リウマチ薬の例としては、特に、表４の化合物がある。
【００２７】
【表４】
0003947242.tif 000012
【００２８】
【表５】
0003947242.tif 000013
【００２９】
【表６】
0003947242.tif 000014
【００３０】
好ましい化合物のいくつかの例を以下の表５に示す。
0003947242.tif 000015
0003947242.tif 000016
0003947242.tif 000017
0003947242.tif 000018
0003947242.tif 000019
0003947242.tif 000020
【００３１】
実施例４：
抗炎症性検定（細胞移動およびタンパク質血管外遊出）：
本発明者所有の群からの雄のスイス（Ｓｗｉｓｓ）マウス（２０〜３０ｇ）４４匹を、調節された温度（２３±２℃）および照明（７：００〜１９：００時に照明）の室内に収容し、飼料（ｌａｂ  ｃｈｏｗ）および水道水の摂取を自由にした。
【００３２】
胸膜炎の誘導
絶食していない雄マウス（２０〜２５ｇ）に、炎症刺激の１時間前に化合物５０〜２００ｍｇ／ｋｇを経口処置した。胸膜炎は、ヘンリクス（Ｈｅｎｒｉｑｕｅｓ）ら（１９９０）によって示されたように、マウス用に修正されたスペクター（Ｓｐｅｃｔｏｒ）の技法（１９５６）によって誘導された。簡単にいうと、適合針（１３Ｘ５ゲージ）を、軽いエーテル麻酔下において胸腔の右側に壁側胸膜を介して注意深く２ｍｍ挿入して、カラゲナン（３００ｍｇ／腔）かまたは対照群における滅菌食塩水５０μｌの注射を可能にした。
【００３３】
被験動物をカラゲナン注射の４時間後に屠殺した。それらの胸腔をヘパリン（２０ｉｕ／ｍｌ）含有ＰＢＳ  １ｍｌによって洗浄し、そしてその洗浄液を、白血球蓄積およびエバンスブルー血管外遊出について評価するために採取した。
【００３４】
白血球計数
採取された胸膜洗浄液をターキー（Ｔｕｒｋｉｅ）液中で４０倍に希釈し、そして全白血球計数を光学顕微鏡下においてノイバオアー（Ｎｅｕｂａｕｅｒ）血球計算板中で行った。
【００３５】
示差的白血球数は、メイ・グリュンワルド・ギムザ（Ｍａｙ−Ｇｒｕｎｗａｌｄ−Ｇｉｅｍｓａ）染料によって染色された細胞遠心分離塗抹標本において油浸系対物レンズ（１００ｘ）を用いて決定された。
【００３６】
タンパク質血管外遊出
これらの実験に対しては、マウスに、炎症刺激する２４時間前にエバンスブルー（２５ｍｇ／ｋｇ）を静脈内注射した。胸膜洗浄液を上記と同じ時点で且つ同様に採取し、遠心分離し（２，５００ｒｐｍ１０分間）、そして細胞不含上澄みの吸光度を分光光度計（島津（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）、日本）で６００ｎｍにおいて読み取った。
【００３７】
統計的分析
結果を平均±標準偏差平均として示し、そして分散分析に続いてニューマン・ケウルス・スチューデント（Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ−ｓｔｕｄｅｎｔ）ｔ検定によって統計的に評価した。有意水準をＰ≦０．０５に設定した。
【００３８】
結果：
全白血球は、３．４４±０．１４ｘ１０6（カラゲナン注射群）〜１．６８±０．１７ｘ１０6（化合物：Ｎ−イソプロピル−α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−アセトアミド）フェニルアセトアミド（ＭＧ０６））、２．３±０．５６（化合物：Ｎ−フェニル−α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−アセトアミド）フェニルアセトアミド（ＭＧ０７））、２．４３±０．３５（化合物：Ｎ−４′−フェニル−α，α−ジフルオロ−２−（Ｎ−アセトアミド）フェニルアセトアミド（ＭＧ０８））で阻害された。
【００３９】
好中球は、１．９３±０．４６ｘ１０6（カラゲナン群）〜０．２８±０．０３ｘ１０6（ＭＧ０６）、０．５７±０．１２ｘ１０6（ＭＧ０７）、０．４９±０．１８ｘ１０6（ＭＧ０８）で阻害された。
【００４０】
ＭＧ０６、ＭＧ０７またはＭＧ０８による前処置は、カラゲナンの胸内注射によって誘導されたタンパク質血管外遊出をそれぞれ６３％、４３％、４５％で阻害した。