(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
錠剤賦形剤、および、少なくとも１つが腸溶コーティング層である１つまたはそれ以上の層で被覆されたコア物質のそれぞれの腸溶コーティング層保有単位からなる圧縮され錠剤化された経口用複数単位の剤形であって、
該コア物質は場合によりアルカリ化合物と混合された、酸に不安定なH+K+-ATPase阻害剤またはその単一のエナンチオマーの１つまたはそのアルカリ塩の形態の活性物質（ただし、オメプラゾール、その単一のエナンチオマーの１つ、オメプラゾールのアルカリ塩およびその単一のエナンチオマーの１つを除く）を含有し、
それぞれの単位を被覆する腸溶コーティング層が少なくとも１０μmの厚さであり、該腸溶コーティング層が可塑剤を腸溶コーティング層重合体の15〜50質量％含有し、そして、
該腸溶コーティング層が錠剤賦形剤と混合された個々の単位を複数単位の錠剤形の剤形への圧縮時にそれぞれの腸溶コーティング層保有単位の耐酸性に有意に影響されない機械的性質である、経口用の複数単位の錠剤形の剤形。
【請求項２】
活性物質が一般式Ｉ：
0003878669.tif 000010
〔式中Het1は
0003878669.tif 000011
であり、
Het2は
0003878669.tif 000012
であり、
Ｘは
0003878669.tif 000013
であり、
ここでベンズイミダゾール部分のＮはR6〜R9で置換されている炭素原子の１つが場合により置換基をもたない窒素原子と交換されることを意味しており；
R1、R2およびR3は同じかまたは異なっていて、水素、アルキル、場合によりフッ素で置換されたアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルコキシ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ハロゲン、フェニルおよびフェニルアルコキシから選択され、
R4およびR5は同じかまたは異なっていて、水素、アルキルおよびアラルキルから選択され；
R′6は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルおよびアルコキシであり；
R6〜R9は同じかまたは異なっていて、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、オキサゾリル、トリフルオロアルキルから選択され、あるいは、隣接する基R6〜R9は更に置換されていてもよい環構造を形成し；
R10は水素であるか、またはR3と一緒になってアルキレン鎖を形成し、そして、
R11およびR12は同じかまたは異なっていて、水素、ハロゲンまたはアルキルから選択される〕の化合物またはそのアルカリ塩またはその単一のエナンチオマーの１つまたはそのアルカリ塩であるが、ただし、化合物５−メトキシ−２〔〔（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−1H−ベンズイミダゾール、５−フルオロ−２〔〔（４−シクロプロピルメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−1H−ベンズイミダゾールおよび５−カルボメトキシ−６−メチル−２〔〔（3,4−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−1H−ベンズイミダゾールまたはこれらの単一のエナンチオマーの１つまたはそのアルカリ塩は除く、請求項１記載の錠剤形の剤形。
【請求項３】
活性物質が下記化合物：
0003878669.tif 000014
0003878669.tif 000015
の１つまたはそのアルカリ塩またはその単一のエナンチオマーの１つまたはそのアルカリ塩である請求項１記載の錠剤形の剤形。
【請求項４】
それぞれの腸溶コーティング層保有単位の耐酸性が米国薬局法に記載された腸溶コーティング物に関する基準に適合している請求項１記載の錠剤形の剤形。
【請求項５】
それぞれの腸溶コーティング層保有単位の耐酸性が、それぞれの腸溶コーティング層保有単位から複数単位の錠剤形の剤形への圧縮成形中に10％より大きく減少しない請求項１記載の錠剤形の剤形。
【請求項６】
可塑剤を腸溶コーティング層重合体の20〜50質量％含有する請求項１記載の錠剤形の剤形。
【請求項７】
コア物質に適用される腸溶コーティング層がVickers硬度で８未満である請求項１記載の錠剤形の剤形。
【請求項８】
それぞれの腸溶コーティング層保有単位が、薬学的に許容される賦形剤を含有するオーバーコーティング層で更に被覆されている請求項１記載の錠剤形の剤形。
【請求項９】
剤形が分割可能である請求項１記載の錠剤形の剤形。
【請求項１０】
剤形が水性液体中のそれぞれの腸溶コーティング層保有単位の懸濁液になるように分散可能である請求項１記載の錠剤形の剤形。
【請求項１１】
場合により適用されるコア物質と腸溶コーティング層との間に位置する分離層が水中で可溶または不溶であるが崩壊可能である薬学的に許容される賦形剤および場合によりアルカリ化合物を含有する請求項１記載の錠剤形の剤形。
【請求項１２】
コア物質が活性物質の層を有するシードである請求項１記載の錠剤形の剤形。
【請求項１３】
シードが0.1〜２mmの大きさである請求項12記載の錠剤形の剤形。
【請求項１４】
錠剤賦形剤、および、少なくとも１つが腸溶コーティング層である１つまたはそれ以上の層で被覆されたコア物質のそれぞれの腸溶コーティング層保有単位からなる圧縮され錠剤化された請求項１記載の経口用複数単位の剤形の製造方法であって、以下の工程、
１）場合によりアルカリ化合物と混合された、酸に不安定なH+K+-ATPase阻害剤またはその単一のエナンチオマーの１つまたはそのアルカリ塩の形態の活性物質（ただし、オメプラゾール、その単一のエナンチオマーの１つ、オメプラゾールのアルカリ塩およびその単一のエナンチオマーの１つを除く）を含有するコア物質を場合により１つまたはそれ以上の分離層で被覆し、
２）そして更に、１つまたはそれ以上の腸溶コーティングで被覆し（ここで、それぞれの単位を被覆する腸溶コーティング層が、少なくとも10μmの厚さであり、該腸溶コーティング層が可塑剤を腸溶コーティング層重合体の15〜50質量％含有する）、
３）その後、それぞれの腸溶コーティング層保有単位を圧縮成形して錠剤とする（ここで、それぞれの単位を被覆する腸溶コーティング層が、錠剤賦形剤と混合された個々の単位を複数単位の錠剤形の剤形への圧縮時にそれぞれの腸溶コーティング層保有単位の耐酸性に有意に影響されない機械的性質である）
を含む上記方法。
【請求項１５】
それぞれの単位を複数単位の錠剤形の剤形へ圧縮成形する前にそれぞれの腸溶コーティング層保有単位がオーバーコーティング層で更に被覆される請求項14記載の方法。
【請求項１６】
哺乳類およびヒトの胃酸分泌の抑制に用いる請求項１〜13の何れかに記載の錠剤形の剤形。
【請求項１７】
哺乳類およびヒトの胃腸の炎症疾患の治療に用いるための請求項１〜13の何れかに記載の錠剤形の剤形。
【請求項１８】
請求項１〜13の何れかに記載の複数単位の錠剤形の剤形を含有するプレススルーブリスターバッケージ。
【発明の詳細な説明】
〔発明の分野〕
本発明は酸に不安定なH+K+-ATPase阻害剤の形態の活性物質を含有する複数単位の錠剤形の剤形の形態の新規な製剤に関する。この新規な錠剤形の剤形は経口使用のためのものである。更に、本発明は、このような製剤の製造方法、および、医薬におけるそのような製剤の使用に関する。
〔発明の背景〕
酸に不安定なH+K+-ATPase阻害剤は胃プロトンポンプ抑制剤とも呼ばれており、例えば、一般名オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、パリプラゾールおよびレミノプラゾールとして知られた化合物である。
本発明の新規な錠剤形の剤形に適する化合物は一般式Ｉ：
0003878669.tif 000002
〔式中Het1は
0003878669.tif 000003
であり、
Het2は
0003878669.tif 000004
であり、
Ｘは
0003878669.tif 000005
であり、
ここでベンズイミダゾール部分のＮはR6〜R9で置換されている炭素原子の１つが場合により置換基を有さない窒素原子と交換されることを意味しており；
R1、R2およびR3は同じかまたは異なっていて、水素、アルキル、場合によりフッ素で置換されたアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルコキシ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ハロゲン、フェニルおよびフェニルアルコキシから選択され、
R4およびR5は同じかまたは異なっていて、水素、アルキルおよびアラルキルから選択され；
R′6は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルおよびアルコキシであり；
R6〜R9は同じかまたは異なっていて、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、オキサゾリル、トリフルオロアルキルから選択されるか、あるいは、隣接する基R6〜R9は更に置換されていてもよい環構造を形成し；
R10は水素であるか、またはR3と一緒になってアルキレン鎖を形成し、そして、
R11およびR12は同じかまたは異なっていて、水素、ハロゲンまたはアルキルから選択される〕の化合物またはそのアルカリ塩またはその単一のエナンチオマーの１つまたはそのアルカリ塩であるが、ただし、化合物５−メトキシ−２〔〔（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−1H−ベンズイミダゾール、５−フルオロ−２〔〔（４−シクロプロピルメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−1H−ベンズイミダゾールおよび５−カルボメトキシ−６−メチル−２〔〔（3,4−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−1H−ベンズイミダゾーは除く。
式Ｉの特に有用な化合物の例を以下に示す。
0003878669.tif 000006
0003878669.tif 000007
本発明の錠剤形の剤形中に用いる活性化合物は、中性形態または、アルカリ塩、例えば、Mg2+、Ca2+、Na+またはK+塩、好ましくはMg2+塩の形態で使用してよい。化合物はその単一のエナンチオマーの１つまたはそのアルカリ塩の形態で使用してもよい。
上記化合物の幾つかは、例えばEP-A1-0005129、EP-A1-174726、EP-A1-166287およびGB 2163747に記載されている。
これらの活性物質は哺乳動物およびヒトにおける胃酸分泌を抑制するのに有用である。より一般的には、これらは、例えば逆流性食道炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍および十二指腸潰瘍を含む、哺乳類およびヒトにおける胃酸関連疾患の予防および治療に用いることができる。更に、これらはその他の胃酸抑制作用が望ましい胃腸疾患、例えば、NSAID療法をうけている患者、非潰瘍消化不良の患者、兆候性胃食道逆流性疾患患者、およびガストリノーマ患者において、治療のために用いることができる。これらはまた集中治療状態の患者、急性上部胃腸出血患者において、また術前術後に胃酸の酸吸引を防止するため、そしてストレス性潰瘍形成を予防したり、治療するために用いられる。更に、これらは乾癬並びにヘリコバクター感染症およびこれらに関連した疾患の治療にも有用である。
しかしながら、活性化合物は酸性および中性の媒体中で分解／変性を受けやすい。分解は酸性化合物により触媒され、アルカリ化合物との混合物中では安定化される。活性物質の安定性は水分、熱、有機溶媒およびある程度は光りによる影響も受ける。
活性物質の安定性については、経口固体剤形は酸性の胃液との接触から保護されなければならず、そして、活性物質はpHが中性付近であって急速な吸収が起こり得るような胃腸管の部分に未損傷の形で移行しなければならない。
このような酸H+K+-ATPase阻害剤の経口投与用剤形は腸溶コーティング層により酸性の胃液との接触から最も良く保護される。US-A4,853,230号には、このような腸溶コーティング調製物が記載されている。このような調製物は酸感受性物質、分離層および腸溶コーティング層からなるアルカリコアを含有する。保存中の安定性を更に高めるためには、調製した製剤を場合により乾燥剤と共に包装してもよい。
例えばブリスターパッケージのような、良好に機能し、患者にとって都合のよいパッケージを製造することができる、良好な化学的および機械的な安定性を有する腸溶コーティング層保有複数単位の新規な製剤を開発する必要がある。更に、分割および／または分散の可能な錠剤のような、患者にとって一層うけいれ易い製剤が求められている。
良好な機械的安定性は、腸溶コーティング層を有する錠剤を用いることにより得ることができる。WO 95/01783号は、酸に不安定な化合物オメプラゾールを含有するこのような錠剤を記載している。しかしながら、腸溶コーティング層保有複数単位の錠剤のみが分割可能、分散可能にできる。複数単位の剤形の別の利点は、投与後に胃内で多数の小単位に分散する点である。
従来技術は種々の複数単位の剤形を開示している。通常はこの種の製剤は、除放性製剤のような、放出制御製剤に必要とされる。典型的には、複数単位製剤は胃内で崩壊して複数のコーティング単位を生じる錠剤、または、カプセルに充填されたペレットである（例えばEP 0080341およびUS-A4,853,230号参照）。
膜を通して拡散することにより活性物質を放出する制御放出剤形を得るための例はUS-A4,927,640号に記載されており、これは活性物質および放出制御重合体膜でコーティングされた小型の不活性コアを含有する複数単位系である。錠剤に製剤されるこのような複数単位の機械的特性は、Pharmaceutical Research 10, (193), p. S-274に記載されている。制御放出剤形のその他の例は、例えば、Aulton M.E.（Churchill Livingstone Ed.）の「Pharmaceutics science of dosage form design」(1988), p.316-321に記載されている。
ペレットを錠剤に製剤することを記載した従来技術の例はあるが、このような錠剤製剤の組成または酸に不安定なH+K+-ATPase阻害剤のこのような製剤の製造方法を記載した例はない。
実際、酸に不安定な物質を含有する腸溶コーティング層保有ペレットを圧縮して錠剤にする際には問題が生じる。腸溶コーティング層がペレットから錠剤への圧縮成形に耐えられない場合は感受性の活性物質が酸性胃液の浸透により破壊され、即ち、ペレットの腸溶コーティング層の耐酸性が圧縮成形後の錠剤において不十分なものとなるのである。上記した問題は後述する参考例で詳しく説明する。
更に腸溶コーティング粒子からの制御放出錠剤はDrugs Made In Germany, 37 No.2 (1994), p.53に記載されている。この参考文献の記載は、メタクリル酸共重合体（L30D-55）およびエチルアクリレートとメチルメタクリレートの共重合体（NE30D）の組み合わせが錠剤に圧縮成形する腸溶コーティング粒子のためのコーティング重合体として適しているとしている。参考例IIIはこの提案がオメプラゾールのような酸感受性物質の複数単位の錠剤の剤形を製剤する際には適用できないことを示している。錠剤に圧縮成形したペレットの耐酸性が低すぎるものとなる。参考文献Drugs Made In Germanyはまた腸溶コーティング層のための物質として共重合体NE30Dを添加しない共重合体L30D-55を用いると得られたコーティングペレットは打錠過程で用いる圧縮力に耐えることができないと記載している。この記述を参考にする場合、実施例に示すとおり本発明でL30D-55で被覆したペレットが、錠剤の良好な耐酸性を含む諸要件を満足させる錠剤に圧縮成形できることは驚くべきことである。
出願人は酸に不安定なH+K+-ATPase阻害剤を含有する複数単位の錠剤形の剤形の従来技術における実施例をまったく知らない。
〔発明の概要〕
出願人は今回意外にも、酸に不安定なH+K+-ATPase阻害剤またはその単一のエナンチオマーの１つまたはそのアルカリ塩を含有する腸溶コーティング層保有単位からなる本発明の錠剤が腸溶コーティング層の性質を有意に損なうことなく該単位を圧縮して錠剤にすることにより製造できることを発見した。上記したとおり、腸溶コーティング層が腸溶コーティング層保有単位を圧縮する間に損傷を受ける場合、製造された錠剤におけるその腸溶コーティング層の耐酸性は不十分なものとなり、製造された錠剤は例えば本明細書に参考のために組み込まれる米国薬局方により定義されるような腸溶コーティング物の基準を満たさないものとなる。本発明の新規な剤形に適する酸に不安定なH+K+-ATPase阻害剤は請求項２に特定しており、特に好ましい化合物は請求項３に記載している。
本発明の１つの目的は酸に不安定なH+K+-ATPase阻害剤またはその単一のエナンチオマーの１つまたはそのアルカリ塩を有する複数単位の錠剤形の剤形であって、活性物質が錠剤に圧縮成形されたそれぞれの腸溶コーティング層保有単位の形態であるものを提供することである。活性物質のそれぞれの単位を被覆する腸溶コーティング層は、単位を錠剤に圧縮成形することによってもそれぞれの腸溶コーティング層保有単位の耐酸性が大きく損なわれない性質を有している。活性物質は酸性媒体で崩壊および溶解しないようにされており、長期間の保存中の安定性がよい。それぞれの単位を被覆する腸溶コーティング層は中性付近またはアルカリ性の媒体中で急速に崩壊／溶解する。
本発明の別の目的は、プレススルーブリスターパッケージに適し、患者に好都合でもある、H+K+-ATPase阻害剤またはその単一のエナンチオマーの１つまたはそのアルカリ塩を有する複数単位の錠剤形の剤形を提供することである。
本発明の更に別の目的は、分割可能で取扱の簡単な、酸に不安定なH+K+-ATPase阻害剤またはその単一のエナンチオマーの１つまたはそのアルカリ塩を含有する複数単位の錠剤形の剤形を提供することである。この複数単位の錠剤形の剤形は水性の液体に分散させることができ、嚥下障害のある患者や小児患者に与えることができる。適切な大きさの分散腸溶コーティング層保有単位のこのような懸濁液は経口投与用に、そして、鼻腸管を介しての供給に用いることができる。
〔本発明の詳述〕
酸に不安定なH+K+-ATPase阻害剤またはその単一のエナンチオマーの１つまたはそのアルカリ塩の形態で活性物質を含有する新規な複数単位の錠剤形の剤形は、以下の特徴を有する。活性物質および場合によりアルカリ物質を含有するそれぞれの腸溶コーティング層保有単位は錠剤用賦形剤と混合され、圧縮されて複数単位の錠剤形の剤形となる。「それぞれの単位」という表現は、小形のビーズ、粒子、顆粒またはペレットを指すが、以下の記載ではペレットを指すものとする。
複数単位の錠剤形の剤形を製剤するための圧縮成形過程（圧縮成形）は腸溶コーティング層保有ペレットの耐酸性を有意に損なってはなにない。言い換えれば、腸溶コーティング層の可撓性および硬度並びに厚みのような機械的特性は、米国薬局方の腸溶コーティング物の基準が達成されること、およびペレットから錠剤への圧縮中に耐酸性が10％より大きく減少することのないことを保証するものでなければならない。
腸溶コーティング層の可撓性／硬度は、例えば、Shimadzuミクロ硬度打刻テスターHMV 2000型を用いて測定したVickers硬度として特徴づけられる。
耐酸性は、擬似胃液USPまたは0.1Ｍ塩酸（水溶液）に曝露した後の錠剤またはペレット中の活性物質の量をそれぞれ未曝露の錠剤またはペレット中の量と比較した場合の相対量として定義される。試験は以下のとおり行なう。錠剤またはペレットを37℃の擬似胃液に曝露する。錠剤は崩壊し、媒体中に腸溶コーティング層保有ペレットを放出する。２時間後、ペレットを取り出し、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）を用いて活性物質の含有量を分析する。耐酸性の標示値は少なくとも３回の別個の測定の平均値とする。
〔コア物質〕
それぞれの腸溶コーティング層保有ペレットのためのコア物質は種々の原則に応じて構成することができる。場合によりアルカリ化合物と混合した活性物質の層を有するシードをコア物質として用いて更に加工することができる。
シードは、活性物質と共に層形成されるものであるが、種々の酸化物、セルロース、有機重合体および他の物質を単独で、または混合物として含有する水不溶性シード、あるいは、種々の無機塩、糖類、ノンパレル（non-pareils）およびその他の物質を単独または混合物として含有する水溶性シードであることができる。更にシードは、結晶、凝集塊、圧縮物などのような形態の活性物質を含有してよい。シードの大きさは本発明においては重要ではないが、約0.1〜２mmの範囲であってよい。活性物質の層を保有するシードは例えば造粒または噴霧コーティング／層形成装置を用いて、粉末−または溶液／懸濁液層形成により製造する。
シードを層形成する前に、活性物質を更に別の成分と混合してよい。このような成分とは、バインダー、界面活性剤、充填剤、錠剤崩壊剤、アルカリ添加剤またはその他の薬学的に許容される成分の単独のものまたは混合物である。バインダーは例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース類、ポリビニルピロリドン、糖類、澱粉およびその他の薬学的に許容される凝集性を有する物質である。適当な界面活性剤は、例えばラウリル硫酸ナトリウムのような薬学的に許容される非イオン系またはイオン系の界面活性剤の群にある。
あるいは、場合によりアルカリ化合物と混合され、そして、更に適当な成分と混合されたH+K+-ATPase阻害剤またはその単一のエナンチオマーの１つまたはそのアルカリ塩を処方してコア物質にできる。このようなコア物質は、種々の加工装置を用いて押出し／球状化、ボーリングまたは圧縮により製造できる。そのコア物質の大きさは、約0.1〜４mmであり、好ましくは0.1〜２mmである。製造されたコア物質は、活性物質を含有する更なる成分を用いて更に層を形成し、そして／または、その後の工程で用いることができる。
活性物質は医薬成分と混合して好ましい取扱い特性および加工特性および最終混合物中の活性物質の適当な濃度を得る。充填剤、バインダー、潤滑剤、錠剤崩壊剤、界面活性剤およびその他の薬学的に許容される添加物のような医薬的成分を用いることができる。
活性物質はまた、アルカリ性の薬学的に許容される物質と混合してもよい、このような物質はリン酸、カルボン酸、クエン酸またはその他の適当な無機または有機の弱酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩およびアルミニウム塩；水酸化アルミニウム／重炭酸ナトリウム共沈澱物；アルミニウム、カルシウムおよびマグネシウムの水酸化物のような制酸剤に通常用いられている物質；酸化マグネシウムまたは複合物質、例えば、Al2O3.6MgO.CO2.12H2O、(Mg6Al2(OH)16CO3.4H2O)、MgO.Al2O3.2SiO2.nH2Oまたは類似の化合物；有機のpH緩衝物質、例えばトリヒドロキシメチルアミノメタン、塩基性アミノ酸およびその塩またはその他の同様の薬学的に許容されるpH緩衝物質から選択されるがこれらに限定されない。
あるいは、上記したコア物質は、噴霧乾燥または噴霧凝結法により製造できる。
活性物質は式Ｉの酸に不安定なH+K+-ATPase阻害剤、またはその単一のエナンチオマーの１つまたはそのアルカリ塩の形態である。これらの化合物はイオウ原子に不斉中心を有し、即ち、２つの光学異性体（エナンチオマー）として存在する。両方の純粋なエナンチオマー、ラセミ混合物（各エナンチオマー50％）および２つのエナンチオマーの非均等な混合物が本発明の製剤に適している。
〔腸溶コーティング層〕
個々のペレットの形態のコア物質上に腸溶コーティング層を適用する前に、上記ペレットを場合により、例えばpH緩衝化合物のようなアルカリ化合物を場合により含む薬学的賦形剤を含有する１つまたはそれ以上の分離層で被覆してよい。このような分離層は、腸溶コーティング層である外層からコア物質を分離する。
分離層は、コーティングパン、コーティング造粒機のような適当な装置、または流動床装置中、水および／またはコーティング加工用の有機溶媒を用いて、コーティングまたは層形成操作によりコア物質に適用する。あるいはまた、粉末コーティング法により分離層をコア物質に適用できる。分離層用の物質は、薬学的に許容される化合物であり、例えば、糖類、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびその他のものであり、単独でまたは、混合物として用いることができる。可塑剤、着色料、顔料、充填剤、粘着防止剤、および静電気防止剤のような添加剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン、タルク、およびその他の添加剤もまた分離層に含まれていてよい。
場合によりコア物質上に分離層を適用する場合は、厚さはいろいろに形成してよい。これらの分離層の最大厚さは、通常は、工程の条件により制限されるのみである。分離層は拡散障壁として作用し、pH緩衝領域として機能する。分離層のpH緩衝特性は、制酸剤処方に通常用いられる化合物、例えば、マグネシウムの酸化物、水酸化物または炭酸塩、アルミニウムまたはカルシウムの水酸化物、炭酸塩またはケイ酸塩；複合アルミニウム／マグネシウム化合物、例えばAl2O3.6MgO.CO2.12H2O、(Mg6Al2(OH)16CO3.4H2O)、MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O、水酸化アルミニウム／重炭酸ナトリウム共沈澱物または類似の化合物；またはその他の薬学的に許容されるpH緩衝化合物、例えば、リン酸、カルボン酸、クエン酸またはその他の無機または有機の弱酸のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩およびアルミニウム塩；または、塩基性アミノ酸を含む適当な有機塩基およびその塩から選択される物質を層に導入することにより更に強力にすることができる。タルクやその他の化合物を添加して、層の厚みを増大させ、これにより拡散障壁を強化してよい。場合により適用する分離層は本発明のために必須のものではない。しかしながら、分離層は活性物質の化学的安定性および／または新規な複数単位の錠剤形の剤形の物理的特性を向上させる。
１つまたはそれ以上の腸溶コーティング層を適当なコーティング方法を用いて、コア物質または分離層で被覆されたコア物質に適用できる。腸溶コーティング層物質は水または適当な有機溶媒の何れかに分散または溶解しうる。腸溶コーティング層重合体として、以下に示す物質；例えば、メタクリル酸共重合体の溶液または分散液、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、シェラックまたは他の適当な腸溶コーティング層重合体、の１つまたはそれ以上を別々に、または組み合わせて使用することができる。
腸溶コーティング層は、腸溶コーティング層の可撓性および硬度のような所望の機械的特性を得るために、薬学的に許容される可塑剤を含有する。このような可塑剤は、例えば、トリアセチン、クエン酸エステル、フタル酸エステル、ジブチルセバセート、セチルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリソルベートまたはその他の可塑剤を包含するが、これらに限定されない。
可塑剤の量は、ペレットから錠剤への圧縮成形中に腸溶コーティング層で被覆されたペレットの耐酸性が大きく減少しないように腸溶コーティング層の機械的特性、即ち可撓性および硬度、例えばVickers硬度を調節できるように、選択された腸溶コーティング層重合体、選択された可塑剤、および、重合体の適用量との関連において、各腸溶コーティング層処方ごとに最適化する。可塑剤の量は通常は腸溶コーティング層重合体の10重量％以上、好ましくは15〜50重量％、より好ましくは20〜50重量％である。分散剤、着色料、顔料、重合体、例えばポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）、粘着防止剤および消泡剤のような添加剤も腸溶コーティング層に含有させてよい。その他の化合物を添加して膜厚を増大させたり酸感受性物質中への酸性胃液の拡散を低下させることができる。
H+K+-ATPase阻害剤のような酸感受性物質を保護し、本発明の複数単位の錠剤形の剤形の許容できる耐酸性を得るためには、腸溶コーティング層は少なくとも約10μm、好ましくは20μmより大きい厚さを有する。適用する腸溶コーティング層の最大厚さは、通常は工程の条件により制限されるのみである。
〔オーバーコーティング〕
腸溶コーティング層で被覆したペレットを、さらに１つまたはそれ以上のオーバーコーティング層で被覆してよい。オーバーコーティング層は、コーティングパン、コーティング造粒機のような適当な装置中、または流動床装置中、水および／または層形成工程用の有機溶媒を用いて、コーティングまたは層形成操作により腸溶コーティング層保有ペレットに適用することができる。オーバーコーティング層のための物質は薬学的に許容される化合物であり、例えば、糖類、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびその他のものであり、単独でまたは、混合物として用いることができる。可塑剤、着色料、顔料、充填剤、粘着防止剤および静電気防止剤のような添加剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン、タルク、およびその他の添加剤もまたオーバーコーティング層に含まれていてよい。上記したオーバーコーティング層は更に腸溶コーティング層保有ペレットの潜在的な凝集を防止し、圧縮工程中のクラック発生から腸溶コーティング層を保護し、錠剤成型工程を向上させる。適用するオーバーコーティング層の最大厚さは通常は工程の条件により制限されるのみである。
〔錠剤〕
腸溶コーティング層保有ペレットを錠剤賦形剤と混合し、圧縮成形して本発明の複数単位の錠剤形の剤形とする。オーバーコーティング層の有る、または、無い腸溶コーティング層保有ペレットを、充填剤、バインダー、錠剤崩壊剤、潤滑剤およびその他の薬学的に許容される添加剤のような錠剤賦形剤と混合して圧縮成形して錠剤にする。圧縮成形した錠剤は、場合により膜形成剤でコーティングして錠剤表面を平滑にし、包装および輸送中の錠剤の安定性を更に向上させることができる。このような錠剤コーティング層は、更に、良好な外観の錠剤を得るために、粘着防止剤、着色料および顔料などの添加剤またはその他の添加剤を含有してもよい。
腸溶コーティング層保有ペレットの量は、錠剤総重量の75重量％未満、好ましくは60重量％未満である。本発明の製剤で小型の腸溶コーティング層保有ペレットを選択することにより、各錠剤中のペレット数を多くすることができ、これにより用量精度を保持しながら錠剤を分割可能とすることができる。
機械的特性、即ち腸溶コーティング層の可撓性および硬度は複数単位の錠剤形の剤形の耐酸性にとって必須である。腸溶コーティング層表面の可撓性／硬度は、上記ペレットから錠剤への圧縮成形の前に、腸溶コーティング層保有ペレットについて測定されるVickers硬度の形態の予備工程パラメーターとして特性化してよい。Vickers硬度はShimadzuミクロ硬度打刻テスターHMV 2000型（VickersおよびKnoop硬度のためのミクロ硬度試験機JIS B7734-1984およびJIS Z2251-1980）で測定できる。腸溶コーティング層が錠剤への圧縮成形に耐える能力は、当然ながら、適用するコーティング層の量および上記コーティング層物質の機械的性質の両方の関数である。耐酸性に有意に影響することなくペレットを錠剤に圧縮成形できるような適量の腸溶コーティング層物質を用いて良好に機能する腸溶コーティング層保有ペレットを得るためには、Vickers硬度が８未満の腸溶コーティング層表面が好ましい。ペレットをオーバーコーティング層で被覆する場合は、腸溶コーティング層のVickers硬度は、オーバーコーティング層を適用する前に特性化しなければならない。より硬度の高いオーバーコーティング層（Vickers硬度が８より高い）は圧縮成形中に耐酸性を保持できる可撓性でより柔軟な（Vickers硬度８未満）の腸溶コーティング層の最上部に適用できる。
即ち、本発明の製剤は場合によりアルカリ化合物と混合された活性物質を含有するコア物質および、賦形剤よりなる。アルカリ物質の添加は必要ではないが、このような物質は活性物質の安定性をさらに向上させうる。コア物質は場合により、アルカリ物質を場合により含有する１つまたはそれ以上の分離層で被覆される。分離層で場合により被覆したペレットを、次に１つまたはそれ以上の腸溶コーティング層で被覆してペレットを酸性媒体中では不溶性にするが、中性付近からアルカリ性の媒体中、例えば小腸の近位の部分、即ち溶解が望まれる部位に存在す液体中では崩壊／溶解させる。腸溶コーティング層保有ペレットは更にオーバーコーティング層で被覆した後に、複数単位の錠剤形の剤形にしてよい。
〔工程〕
剤形の製造方法は本発明のもう１つの特徴である。製薬過程は好ましくは完全に水系とすることができ、後述する実施例中で示すような種々の説明ができる。
〔製剤の使用〕
本発明の調製物は特に胃酸分泌を低減させる上で好都合である。１日１回ないしは数回投与する。活性物質の典型的な１日当たりの用量は変動し、患者個体の要求、投与方法および疾患などのような種々の要因により異なる。一般的に、１日当たりの用量は活性物質１〜1000mgの範囲である。
本発明の調製物はまた、経口投与または鼻胃管を介して投与する前に中性または僅かに酸性のpH値の水性液体中の分散体とするのに適している。
本発明を以下の実施例により更に詳細に説明する。
〔実施例〕
実施例１
コア物質
ランソプラゾール  400g
糖球シード  400g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  82g
ラウリル硫酸ナトリウム  3g
精製水  1600g
分離層
コア物質  400g
ヒドロキシプロピルセルロース  40g
タルク  69g
ステアリン酸マグネシウム  6g
精製水  800g
腸溶コーティング層
分離層で被覆したペレット  400g
メタクリル酸共重合体  200g
トリエチルシトレート  60g
モノ−およびジグリセリド  10g
ポリソルベート 80  1g
精製水  420g
錠  剤
腸溶コーティング層保有ペレット  82g
微結晶セルロース  191g
懸濁液層形成は底面噴霧法により流動床装置中で行った。ランソプラゾールを溶解バインダー含有水懸濁液から糖球シードに噴霧した。糖球シードの大きさは0.25〜0.3mmとした。
調製したコア物質をタルクおよびステアリン酸マグネシウムを含有するヒドロキシプロピルセルロース溶液を用いて流動床装置中分離層で被覆した。腸溶コーティング層を水分散液として、流動床装置中分離層で被覆されたペレット上に噴霧した。腸溶コーティング層保有ペレットのVickers硬度は２であった。
腸溶コーティング層保有ペレットと微結晶セルロースを混合し、10mmの丸型パンチを用いてシングルパンチ打錠機を用いて圧縮して錠剤とした。上方パンチ力を５kNに設定し、Schleuniger硬度テスターで測定した錠剤の硬度は168〜185Ｎであった。
実施例２
コア物質
パントプラゾール  600g
マンニトール  1000g
微結晶セルロース  300g
ヒドロキシプロピルセルロース  100g
ラウリル硫酸ナトリウム  6g
精製水  802g
分離層
コア物質  400g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  48g
精製水  960g
腸溶コーティング層
分離層で被覆したペレット  200g
メタクリル酸共重合体  100g
トリエチルシトレート  30g
モノ−およびジグリセリド  5g
ポリソルベート 80  0.5g
精製水  309g
錠  剤
腸溶コーティング層保有ペレット  200g
微結晶セルロース  299g
ナトリウムステアリルフマレート  1.2g
ラウリル硫酸ナトリウムを精製水に溶解し、顆粒化液を形成した。パントプラゾール、マンニトール、微結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを乾燥混合した。顆粒化液を粉末混合物に添加し、塊を湿潤混合した。
湿潤した塊を口径0.5mmのスクリーンを有する押出機を強制的に通過させた。押出されたものを球状化装置中摩擦板上で球状化した。コア物質を流動床乾燥機内いで乾燥し、分類した。調製したコア物質をヒドロキシプロピルメチルセルロース／水溶液を用いて流動床装置中分離層で被覆した。
モノ−およびジグリセリド／ポリソルベート分散液を添加しておいたトリエチルシトレートで可塑化したメタクリル酸共重合体の水性分散液の分離層で被覆されたペレットに腸溶コーティング層を適用した。ペレットを流動床装置中で乾燥した。
腸溶コーティング層保有ペレット、微結晶セルロースおよびナトリウムステアリルフマレートを混合し、10mmの丸型パンチを有するシングルパンチ打錠機を用いて20mg活性物質に相当する錠剤重量の錠剤となるように圧縮成形した。
実施例３
コア物質
パントプラゾール  500g
糖球シード  500g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  150g
コロイド状二酸化ケイ素  3g
精製水  1400g
分離層
コア物質  500g
ヒドロキシプロピルセルロース  40g
タルク  67g
ステアリン酸マグネシウム  6g
精製水  800g
腸溶コーティング層
分離層で被覆したペレット  500g
メタクリル酸共重合体  200g
トリエチルシトレート  60g
精製水  392g
錠  剤
腸溶コーティング層保有ペレット  430g
微結晶セルロース  871g
ナトリウムステアリルフマレート  3g
パントプラゾール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの一部およびコロイド状二酸化ケイ素を乾燥混合して粉末混合物を形成した。糖球シード（0.25〜0.35mm）をヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液（６％、w/w）を噴霧しながら、遠心流動コーティング造粒機中粉末で層形成した。
調製したコア物質を乾燥し、遠心流動コーティング造粒機中分離層で被覆した。流動床装置を用いて腸溶コーティング層形成を行った。
腸溶コーティング層保有ペレットおよび錠剤賦形剤を混合し、６対10mm丸型パンチを有する回転打錠機を用いて錠剤に圧縮成形した。活性物質の量は約20mgとした。
実施例４
コア物質
レミノプラゾール  200g
二酸化ケイ素シード  200g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  35g
ラウリル硫酸ナトリウム  2g
精製水  700g
分離層
コア物質  400g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  32g
精製水  700g
腸溶コーティング層
分離層で被覆したペレット  400g
メタクリル酸共重合体  250g
ポリエチレングリコール 400  50g
モノ−およびジグリセリド  10g
ポリソルベート 80  1g
精製水  650g
錠  剤
腸溶コーティング層保有ペレット  500g
微結晶セルロース  1496g
ナトリウムステアリルフマレート  2g
懸濁液層形成は流動床装置中で行った。レミノプラゾールを溶解バインダーおよび界面活性成分を含有する水懸濁液から二酸化ケイ素シード（粒径範囲0.15〜0.3mm）に噴霧した。
調製したコア物質をヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を用いて流動床装置中分離層で被覆した。腸溶コーティング層物質は水分散液として、流動床装置中ペレット上に噴霧した。腸溶コーティング層保有ペレットおよび錠剤賦形剤を混合し、実施例２に記載のとおり錠剤に圧縮成形した。
実施例５
腸溶コーティング層
分離層で被覆されたペレット（製造および組成は実施例１のとおり）  500g
メタクリル酸共重合体  250g
ポリエチレングリコール 6000  75g
モノ−およびジグリセリド  12.5g
ポリソルベート 80  1.2g
精製水  490g
錠  剤
腸溶コーティング層保有ペレット  600g
微結晶セルロース  1395g
ナトリウムステアリルフマレート  5g
腸溶コーティング層保有ペレット、微結晶セルロースおよびナトリウムステアリルフマレートを実施例３に記載のとおり混合し圧縮成形して錠剤とした。
実施例６
腸溶コーティング層
分離層で被覆されたペレット（製造および組成は実施例１のとおり）  400g
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート  400g
ジエチルフタレート  80g
エタノール  1600g
アセトン  4000g
錠  剤
腸溶コーティング層保有ペレット  500g
微結晶セルロース  1500g
ステアリン酸マグネシウム  5g
腸溶コーティング層形成は流動床中溶液を噴霧することにより実施した。腸溶コーティング層保有ペレット、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを実施例３に記載のとおり混合し圧縮成形して錠剤とした。
実施例７
コア物質
ランソプラゾール  400g
糖球シード（ノンパレル）  400g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  80g
精製水  1600g
分離層
コア物質  800g
ヒドロキシプロピルセルロース  80g
タルク  137g
ステアリン酸マグネシウム  11g
精製水  1600g
腸溶コーティング層
分離層で被覆したペレット  800g
メタクリル酸共重合体  400g
トリエチルシトレート  120g
モノ−およびジグリセリド  8g
ポリソルベート 80  1g
精製水  800g
錠  剤
腸溶コーティング層保有ペレット  1000g
二塩基性無水リン酸カルシウム  1760g
微結晶セルロース  440g
ステアリン酸マグネシウム  16g
懸濁液層形成は流動床装置中で実施した。ランソプラゾールを溶解したバインダーを含有する水懸濁液から糖球シード上に噴霧した。
調製したコア物質をタルクおよびステアリン酸マグネシウムを含有するヒドロキシプロピルセルロース溶液を用いて流動床中分離層で被覆した。腸溶コーティング層は流動床中分離層で被覆されたペレット上に分散液として噴霧した。
腸溶コーティング層保有ペレット、顆粒形態の二塩基性無水リン酸カルシウム、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを実施例３に記載のとおり混合し、圧縮成形して錠剤とした。上部パンチ力は約30kNに設定した。
実施例８
錠  剤
腸溶コーティング層保有ペレット（製造および組成は実施例１のとおり）  1.00kg
微結晶セルロース  1.45kg
無水乳糖  0.14kg
澱粉  0.23kg
ポビドン  0.18kg
精製水  0.83kg
ポビドンを水に溶解した。微結晶セルロース、無水乳糖および澱粉を乾燥混合した。ポビドン溶液を湿潤混合しながら添加した。湿潤した塊をオーブン中で乾燥した。顆粒化した塊を振動式造粒機を用いてミリングした。
腸溶コーティング層保有ペレットおよび調製した顆粒を混合し、16対の楕円形の8.5×17mmの錠剤パンチを有する回転打錠機を用いて圧縮成形し、刻印された錠剤とした。
実施例９
オーバーコーティング層
腸溶コーティング層保有ペレット（製造と組成は実施例７のとおり）  400g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  120g
精製水  2280g
錠  剤
オーバーコーティング層保有ペレット  100g
微結晶セルロース  233g
流動床装置中、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を腸溶コーティング層保有ペレットに噴霧した。オーバーコーティング層を適用する前の腸溶コーティング層保有ペレットのVickers硬度は２であり、オーバーコーティング層保有ペレットに対して測定したVickers硬度は11であった。オーバーコーティング層で被覆されたペレットを微結晶セルロースと混合し、実施例２に記載のとおり圧縮成形して錠剤とした。
実施例10
コア物質
パントプラゾール  100g
糖球シード  200g
ヒドロキシプロピルセルロース  25g
精製水  607g
分離層
コア物質  200g
ヒドロキシプロピルセルロース  20g
タルク  34g
ステアリン酸マグネシウム  3g
精製水  400g
腸溶コーティング層
分離層で被覆したペレット  200g
メタクリル酸共重合体  100g
トリエチルシトレート  30g
モノ−およびジグリセリド  5g
ポリソルベート 80  0.5g
精製水  282g
錠  剤
腸溶コーティング層保有ペレット  100g
微結晶セルロース  232g
ナトリウムステアリルフマレート  1g
懸濁液層形成は流動床装置中で実施した。溶解したバインダーを含有する水懸濁液から糖球シードにパントプラゾールを噴霧した。
調製したコア物質を流動床装置中分離層で被覆した。腸溶コーティング層を流動床装置中分離層で被覆されたペレット上に水分散液として噴霧した。
腸溶コーティング層保有ペレットおよび錠剤賦形剤を混合し、12mmの丸型パンチを有するシングルパンチ打錠機を用いて約600mgの錠剤となるように圧縮成形した。上部パンチ力は５kNに設定し、Schleuniger硬度テスターで測定した錠剤の硬度は200〜220Ｎであった。
実施例11
腸溶コーティング層
コア物質（分離層なし）  500g
メタクリル酸共重合体  500g
トリエチルシトレート  150g
モノ−およびジグリセリド  25g
ポリソルベート 80  2.5g
精製水  978g
錠  剤
腸溶コーティング層保有ペレット  800g
微結晶セルロース  1860g
ナトリウムステアリルフマレート  7g
コア物質は実施例１および実施例10に記載のとおり調製した。腸溶コーティング層保有ペレットおよび錠剤賦形剤を実施例３に記載のとおり圧縮成形した。
実施例12
コア物質
パリブラゾール  100g
糖球シード  200g
ポビドン  25g
精製水  750g
分離層
コア物質  100g
ポビドン  5g
精製水  150g
腸溶コーティング層
分離層で被覆されたペレット  100g
メタクリル酸共重合体  50g
トリエチルシトレート  15g
タルク  15g
精製水  125g
錠  剤
腸溶コーティング層保有ペレット  125g
微結晶セルロース  300g
懸濁液層形成は流動床装置中で実施した。溶解したバインダーを含有する水懸濁液から糖球シード上にパリプラゾールを噴霧した。調製したコア物質を流動床装置中分離層で被覆した。腸溶コーティング層を、流動床装置中分離層で被覆されたペレット上に水分散液として噴霧した。実施例１に記載のとおり、腸溶コーティング層保有ペレットおよび微結晶セルロースを混合し、圧縮成形して錠剤とした。
実施例13
腸溶コーティング層
分離層で被覆されたペレット  200g
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート  100g
トリエチルシトレート  30g
精製水  309g
エタノール  720g
錠  剤
腸溶コーティング層保有ペレット  100g
微結晶セルロース  227g
クロスポビドン  5g
ナトリウムステアリルフマレート  1g
分離層で被覆されたペレットを実施例７に記載のとおり調製した。腸溶コーティング層を水／エタノール溶液から流動床中適用した。腸溶コーティング層保有ペレットのVickers硬度は５であった。実施例２に記載のとおり、腸溶コーティング層保有ペレットおよび錠剤賦形剤を混合し、圧縮成形して錠剤とした。
実施例14
腸溶コーティング層
分離層で被覆されたペレット  200g
メタクリル酸共重合体  200g
トリエチルシトレート  60g
モノ−およびジグリセリド  10g
ポリソルベート 80  1g
精製水  391g
オーバーコーティング層
腸溶コーティング層保有ペレット  471g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  6g
ステアリン酸マグネシウム  0.2g
精製水  120g
錠  剤
オーバーコーティング層保有ペレット  140g
微結晶セルロース  114g
ナトリウムステアリルフマレート  0.4g
分離層で被覆されたペレットを実施例７に記載のとおり調製した。腸溶コーティング層およびオーバーコーティング層を流動床装置中ペレット上に噴霧した。オーバーコーティング層保有ペレットおよび錠剤賦形剤をシングルパンチ（丸型、12mm）打錠機を用いて圧縮成形した。上部パンチ力は６kNに設定した。
実施例15
腸溶コーティング層
分離層で被覆されたペレット  200g
メタクリル酸共重合体  40g
トリエチルシトレート  12g
モノ−およびジグリセリド  2g
ポリソルベート 80  0.2g
精製水  78g
オーバーコーティング層
腸溶コーティング層保有ペレット  200g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  4g
ステアリン酸マグネシウム  0.1g
錠  剤
オーバーコーティング層保有ペレット  69g
微結晶セルロース  230g
ナトリウムステアリルフマレート  0.7g
分離層で被覆されたペレットを実施例７に記載のとおり調製した。腸溶コーティング層およびオーバーコーティング層を流動床装置中ペレット上に噴霧した。この実施例で使用した腸溶コーティング層物質の量は、約20μmの腸溶コーティング層厚さに相当した。オーバーコーティング層保有ペレットおよび錠剤賦形剤をシングルパンチ（丸型、10mm）打錠機を用いて圧縮成形した。錠剤の重量は約330mgであった。
実施例16
腸溶コーティング層
分離層で被覆されたペレット  500g
セルロースアセテートフタレート  375g
ジエチルフタレート  150g
アセトン  2000g
エタノール  2000g
錠  剤
腸溶コーティング層保有ペレット  100g
微結晶セルロース  300g
クロスポビドン  8g
ナトリウムステアリルフマレート  1g
分離層で被覆されたペレットを実施例７に記載のとおり調製した。腸溶コーティング層をアセトン／エタノール溶液から流動床中適用した。実施例２に記載のとおり、腸溶コーティング層保有ペレットおよび錠剤賦形剤を混合し圧縮成形して錠剤とした。
腸溶コーティング層保有ペレットおよび圧縮成形錠剤の耐酸性に関する試験結果を以下の表Ｉに示す。
0003878669.tif 000008
コメント：
意外にも、錠剤の耐酸性は、本発明の腸溶コーティング層が圧縮成形に十分耐えたことを示している。
参考例Ｉ
錠  剤
オメプラゾール腸溶コーティング層保有ペレット  180g
微結晶セルロース  219g
ナトリウムステアリルフマレート  1g
Losec▲Ｒ▼40mgカプセルから得たオメプラゾールのペレットを微結晶セルロースおよびナトリウムステアリルフマレートと混合し、シングルパンチ打錠機を用いて圧縮成形して錠剤とした。腸溶コーティング層保有ペレットのVickers硬度は22であった。錠剤作成具は丸型で直径10mmであった。パンチ力は3.7kNに設定した。
参考例II
錠  剤
ランソプラゾール腸溶コーティング層保有ペレット（Lanzo▲Ｒ▼30mgカプセルの内容物）  276g
微結晶セルロース  644g
ランソプラゾールペレットを微結晶セルロースと混合し、シングルパンチ打錠機で錠剤とした。腸溶コーティング層保有ペレットのVickers硬度は18であった。錠剤作成具は丸型で直径10mmであった。パンチ力は3.6kNに設定した。
参考例III
コア物質
マグネシウムオメプラゾール  15.0kg
糖球シード  15.0kg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  2.25kg
精製水  40kg
分離層
コア物質  15.0kg
ヒドロキシプロピルセルロース  1.5kg
タルク  2.57kg
ステアリン酸マグネシウム  0.21kg
精製水  30kg
腸溶コーティング層
分離層で被覆したペレット  200g
腸溶コーティング層物質はDrugs Made In Germany 37, No.２(1994), p.53, 表Ｉ，処方例No.９に記載のとおり使用した。
上記参考文献中に計算されるコーティング重合体の量は40％（w/w）であった。
オーバーコーティング層
腸溶コーティング層保有ペレット  291g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  4g
ステアリン酸マグネシウム  0.2g
精製水  80g
錠  剤
オーバーコーティング層保有ペレット  75g
微結晶セルロース  174g
ナトリウムステアリルフマレート  0.6g
懸濁液層形成を流動床装置中で実施した。溶解したバインダーを含有する水懸濁液から糖球シード上にオメプラゾールマグネシウムを噴霧した。分離層、腸溶コーティング層およびオーバーコーティング層を流動床装置中ペレット上に噴霧した。打錠前にペレットの付着を防止するためにオーバーコーティング層を適用した。オーバーコーティング層保有ペレットおよび錠剤賦形剤を実施例１に記載のとおり打錠した。上部パンチ力は５kNに設定した。
腸溶コーティング層保有ペレットおよび圧縮成形錠剤の耐酸性に関する試験の結果を以下の表IIに示す。
0003878669.tif 000009
コメント：
記載したデータが示すとおり、２種類の市販品（参考例ＩおよびII）を含む被験調製物の腸溶コーティング層は、錠剤への圧縮成形に耐えるために必要な機械的性質を有していなかった。