(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
コンタクトレンズ消毒用の医薬組成物であって、コンタクトレンズの消毒に有効な量の下記式で表わされる化合物またはその医薬として許容される塩および水性媒質を含有する医薬組成物：
【化１】
0004027595.tif 000015
式中、
Ｒ１はアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）；
Ｒ２はアルキル（Ｃ１０〜Ｃ１６）；
Ｒ３は水素；
Ｒ４はアルキル（Ｃ１〜Ｃ２０）及びアミノアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）から成る群から選択され；及び
Ｘはアルキル（Ｃ２〜Ｃ６）である。
【請求項２】
Ｘがプロピルであり、Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がドデシルであり、Ｒ3が水素であり、およびＲ4が１，４−ジメチルペンチル、ヘプチル、デシルおよびＮ−メチル−Ｎ−ドデシルアミノプロピルからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がドデシルであり、Ｒ3が水素であり、Ｒ4が１，４−ジメチルペンチルであり、およびＸがプロピルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
組成物が水溶液であり、組成物中の前記化合物の濃度が０．０００１〜０．１ｗ／ｖ％の濃度である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記溶液の浸透圧が２２０−３２０ｍＯｓｍ／ｋｇである請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記溶液が滅菌されている請求項４または請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
コンタクトレンズの消毒方法であって、コンタクトレンズをその消毒に充分な時間、消毒水溶液に浸漬する工程を含み、
前記水溶液はコンタクトレンズの消毒に有効な量の下記式で示される化合物またはその医薬として許容される塩及び水性媒質を含んでいる方法；
【化１】
0004027595.tif 000016
式中、
Ｒ１はアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）；
Ｒ２はアルキル（Ｃ１０〜Ｃ１６）；
Ｒ３は水素；
Ｒ４はアルキル（Ｃ１〜Ｃ２０）及びアミノアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）から成る群から選択され；及び
Ｘはアルキル（Ｃ２〜Ｃ６）である。
【請求項８】
Ｘがプロピルであり、Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がドデシルであり、Ｒ3が水素であり、およびＲ4が１，４−ジメチルペンチル、ヘプチル、デシルおよびＮ−メチル−Ｎ−ドデシルアミノプロピルからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がドデシルであり、Ｒ3が水素であり、Ｒ4が１，４−ジメチルペンチルであり、およびＸがプロピルである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記溶液が式（Ｉ）で示される化合物を一種または二種以上、０．０００１〜０．１ｗ／ｖ％の濃度で含んでいる、請求項７〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記溶液の浸透圧が２２０−３２０ｍＯｓｍ／ｋｇである請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
下記の式で示される化合物またはその医薬として許容される塩を、微生物汚染から組成物を保存するのに有効な量で含む医薬組成物；
【化１】
0004027595.tif 000017
式中、
Ｒ１はアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）；
Ｒ２はアルキル（Ｃ１０〜Ｃ１６）；
Ｒ３は水素；
Ｒ４はアルキル（Ｃ１〜Ｃ２０）及びアミノアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）から成る群から選択され；及び
Ｘはアルキル（Ｃ２〜Ｃ６）である。
【請求項１３】
Ｘがプロピルであり、Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がドデシルであり、Ｒ3が水素であり、およびＲ4が１，４−ジメチルペンチル、ヘプチル、デシルおよびＮ−メチル−Ｎ−ドデシルアミノプロピルからなる群から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がドデシルであり、Ｒ3が水素であり、Ｒ4が１，４−ジメチルペンチルであり、およびＸがプロピルである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記組成物が式（１）で示される化合物を一種又は二種以上、０．００００１〜０．０１ｗ／ｖ％の濃度で含んでいる、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
組成物が眼科用組成物である請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
組成物がコンタクトレンズを処置するために使用される請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
組成物が水性眼科用組成物である請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
組成物が水溶液であり、コンタクトレンズを処置するために利用される請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
組成物が耳用組成物である、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
組成物が皮膚科用組成物である請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
組成物が殺菌されている請求項１２〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
医薬組成物を微生物汚染から保存する方法であって、下記の式で示される化合物またはその医薬として許容される塩を医薬組成物を保存するために有効量で含ませる方法；
【化１】
0004027595.tif 000018
式中、
Ｒ１はアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）；
Ｒ２はアルキル（Ｃ１０〜Ｃ１６）；
Ｒ３は水素；
Ｒ４はアルキル（Ｃ１〜Ｃ２０）及びアミノアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）から成る群から選択され；及び
Ｘはアルキル（Ｃ２〜Ｃ６）である。
【請求項２４】
Ｘがプロピルであり、Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がドデシルであり、Ｒ3が水素であり、およびＲ4が１，４−ジメチルペンチル、ヘプチル、デシルおよびＮ−メチル−Ｎ−ドデシルアミノプロピルからなる群から選択される、請求項２３に記載の医薬組成物の保存方法。
【請求項２５】
Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がドデシルであり、Ｒ3が水素であり、Ｒ4が１，４−ジメチルペンチルであり、およびＸがプロピルである、請求項２３に記載の医薬組成物の保存方法。
【請求項２６】
組成物が式（Ｉ）で示される一種または二種以上の化合物を０．００００１〜０．０１ｗ／ｖ％の濃度で含んでいる、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
組成物が眼科用組成物である請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
組成物がコンタクトレンズを処理するために利用される請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
組成物が水性眼科用組成物である請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
組成物が水性眼科用組成物であり、コンタクトレンズを処理するために利用される請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
組成物が耳用組成物である、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
組成物が皮膚科用組成物である請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
下記式で表わされる化合物またはその医薬として許容される塩：
【化２】
0004027595.tif 000019
式中、
Ｒ１はアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）；
Ｒ２はアルキル（Ｃ１０〜Ｃ１６）；
Ｒ３は水素；
Ｒ４はアルキル（Ｃ１〜Ｃ２０）及びアミノアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）から成る群から選択され；及び
Ｘはアルキル（Ｃ２〜Ｃ６）である。
【請求項３４】
Ｘがプロピルであり、Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がドデシルであり、Ｒ3が水素であり、およびＲ4が１，４−ジメチルペンチル、ヘプチル、デシルおよびＮ−メチル−Ｎ−ドデシルアミノプロピルからなる群から選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がドデシルであり、Ｒ3が水素であり、Ｒ4が１，４−ジメチルペンチルであり、およびＸがプロピルである、請求項３３に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、抗微生物活性を有するアミノビグアニド化合物、およびこれらのアミノビグアニド化合物を医薬組成物に使用することに関する。さらに詳細には、本発明は、対象アミノビグアニド化合物をコンタクトレンズ消毒（disinfect）用の組成物および方法に使用すること、ならびにこれらの化合物を各種医薬組成物、特に眼用および耳用医薬組成物の微生物汚染からの保護に使用することに関する。
コンタクトレンズは、通常の装着期間中に広スペクトルの微生物にさらされ、また比較的急速に汚染される。従って、レンズの常習的洗浄および消毒が必要である。洗浄および消毒の頻度は、種々のタイプのレンズおよびレンズ手入れ法の中で幾分、変えることができるが、毎日の洗浄および消毒が通常、要求される。洗浄および消毒に失敗すると、レンズ装着時の単なる不快感から重大な眼感染までの範囲にわたる多くの問題が導かれる。
【０００２】
特に、プソイドモナス  アエルギノーサ（Pseudomonas aeruginosa）などの悪性の微生物により引き起こされる眼感染は、未処置で放置された場合、または処置の開始前に進行した段階に達した場合、感染した眼（片方または両方）を失うこともある。従って、患者が、彼らの検眼士または眼科医による指示方法に従い、彼らのコンタクトレンズを消毒することは格別に重要である。
不幸なことに、患者はしばしば、指示方法に従うことに失敗する。多くの患者にとって、これらの方法は理解が困難でありおよび／または複雑でり、その結果として、当該方法の一つまたは二つ以上に従って行動することができない。別の患者は、当該方法によって負の体験、例えば消毒剤に関連する眼の不快感を体験することがあり、その結果として、彼らのレンズを常習的に消毒せず、または指示方法から別様に逸脱する。どちらの場合も、眼感染の危険が増加する。
【０００３】
各種コンタクトレンズ消毒方法、例えば、加熱、過酸化水素およびその他の化学剤を利用することができるが、改善された方法、すなわち１）使用が簡単である、２）強力な抗微生物活性を有する、および３）無毒性である（すなわち、レンズ材料に結合した結果として、眼に刺激を与えない）方法が要求され続けている。塩類（例えば、塩化ナトリウム）およびコンタクトレンズの処置に用いられる組成物の別の成分の存在下に、それらの抗微生物活性を保有する化学消毒剤がまた、求められている。例えば、米国特許Ｎｏ．４，４３８，０１１（Howese）には、クロライドなどのイオン性分子が、ビグアニドクロルヘキシジンの抗微生物活性を抑制するものと記載されており、従って、コンタクトレンズを消毒するための適当な抗微生物活性を維持するために、このようなイオン性分子は制限されなければならないことがまた教示されている。
【０００４】
医薬組成物を微生物汚染から保護する改良された手段がまた、求められている。この必要性は、眼用および耳用組成物の分野で特に一般化されている。水性眼用および耳用組成物の保存に利用される抗微生物剤は、眼および耳組織に対して無毒である濃度で使用した場合、当該組成物の微生物汚染を防止するのに有用でなければならない。
本発明は、上記要求を満たすことに関する。
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、抗微生物活性を有する或る種のアミノビグアニド化合物、および微生物による汚染を防止して保存するために、１種または２種以上のこれらのアミノビグアニド化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明はまた、コンタクトレンズの消毒に対象アミノビグアニド化合物を使用することに関する。
本発明によるアミノビグアニド化合物は、非常に低濃度でさえも、優れた抗微生物活性を有する。これらの化合物は、塩含有媒質、例えば塩類溶液の存在下でも、優れた抗微生物活性を保有する。
【０００６】
塩化ナトリウムおよびその他の塩類の存在下における、この抗微生物活性の保有は、格別に重要である。この理由は、このような塩類は、医薬組成物中に、一般的に見出されるものであるからである。例えば、塩化ナトリウムおよびその他の塩類はしばしば、当該組成物をヒトの涙と等張になるように、眼用組成物の浸透圧の調節に使用される。塩化ナトリウムおよびその他の塩類はまた、水性耳用組成物中に存在することがある。さらにまた、コンタクトレンズの処置に用いられる組成物はしばしば、抗微生物剤の活性に対して負の効果を有することがある洗浄剤またはその他の成分を含有する。従って、本発明によるアミノビグアニド化合物が、塩化ナトリウムおよびその他の塩類が存在していても、高レベルの抗微生物活性を保有する能力を有することは、本発明の重要な特徴である。
【０００７】
（好適態様の説明）
本発明によるアミノビグアニド化合物は、下記式を有する：
【化３】
0004027595.tif 000002
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、同一または相違しており、水素、アルキル（Ｃ1〜Ｃ20）、アミノアルキル（Ｃ1〜Ｃ20）、アリール、アリールアルキル（Ｃ3〜Ｃ20）、アリールオキシアルキル（Ｃ3〜Ｃ20）およびシクロアルキル（Ｃ3〜Ｃ20）からなる群から選択され、およびＸは、アルキル（Ｃ2〜Ｃ20）であり、この基は、シクロアルキル（Ｃ3〜Ｃ20）、アリール、アリールアルキル（Ｃ3〜Ｃ20）およびアリールオキシアルキル（Ｃ3〜Ｃ20）からなる群から選択される１個または２個以上の置換基を有することができる。
【０００８】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸ置換基の上記定義において、アルキル基は飽和または不飽和であることができ、また直鎖状または分枝鎖状であることができ、これらの基は全部が、水素以外に、１個または２個以上のヘテロ原子を含有することができる。本発明による化合物はまた、式（Ｉ）で表わされる化合物の医薬として許容される塩を包含する。
式（Ｉ）で表わされる好適化合物は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、水素、アルキル（Ｃ1〜Ｃ20）、アミノアルキル（Ｃ1〜Ｃ20）およびシクロアルキル（Ｃ3〜Ｃ20）からなる群から選択され、およびＸが、アルキル（Ｃ2〜Ｃ20）および置換基として１個または２個以上のシクロアルキル（Ｃ3〜Ｃ20）基を有するアルキル（Ｃ2〜Ｃ20）である化合物である。
最も好ましい化合物は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、水素またはＣ1〜Ｃ20アルキルであり、およびＸが、Ｃ2〜Ｃ10アルキルまたは１個または２個以上のシクロアルキル（Ｃ3〜Ｃ20）置換基を有するＣ2〜Ｃ10アルキルである化合物である。このような化合物の例を、下記表に示す：
【０００９】
【表１】
0004027595.tif 000003
【００１０】
Ｘがプロピルであり、Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がドデシルであり、Ｒ3が水素であり、およびＲ4が１，４−ジメチルペンチルである化合物（すなわち、化合物番号１）は、最も好ましい式（Ｉ）で表わされる化合物である。
式（Ｉ）で表わされる化合物は、下記反応スキームに従い合成することができる：
【００１１】
【化４】
0004027595.tif 000004
【００１２】
式（Ｉ）で表わされる化合物の適当な合成方法はまた、下記例によりまた、示されている。これらの例は、或る種の好適化合物の合成を説明するものである。
例１
化合物番号１の合成：
【化５】
0004027595.tif 000005
【００１３】
１−ブタノール３０ｍｌ中の２，５−ジメチルヘキシルアミン塩酸塩（６ｇ、１９．９ｍＭ）およびナトリウムジシアナミド１．９６ｇ（２２ｍＭ）の混合物を、６時間、還流させながら反応させ、次いで減圧で濃縮した。これを、水２００ｍｌ中に懸濁し、次いでクロロホルムにより抽出した（２×２００ｍｌ）。この有機層を水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4上で乾燥させ、次いで減圧で濃縮した。この残留物を、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから結晶化させ、３．０ｇ（収率７５％）を得た。Ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3）δ  ５．３（ｍ，３Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、１．６（ｓ，３Ｈ）、１．６〜１．４（ｍ．３Ｈ）、１．３（ｍ，５Ｈ）および０．９（ｄ，６）。この生成物は、さらに精製することなく使用した。加圧ボトルに、Ｎ，Ｎ−ドデシルメチル−１，３−プロパンジアミン２塩酸塩８．０ｇ（２４．３ｍＭ）、１，４−ジメチルペンチルシアノグアニジン６．２３ｇ（３４．４ｍＭ）およびアミルアルコール１．５ｍｌを添加した。
【００１４】
このボトルを密封し、１５０℃に加熱した。溶融が約１１０℃で始まった。この反応混合物を次いで、１５０℃で４時間、撹拌し、その後、エタノールを添加して、生成物を溶解させた。この生成物を、濃ＨＣｌによりｐＨ０〜１に酸性にし、次いでアセトンにより沈殿させ、白色生成物を得た。この生成物を、イソプロパノール−アセトンから結晶化させ、所望の化合物を白色結晶として得た。元素分析：Ｃ25Ｈ57Ｎ6Ｃｌ3（５４９．１４）に対する計算値：Ｃ，５４．６８；Ｈ，１０．６５；Ｎ，１５．３１；Ｃｌ，１９．３７。実測値：Ｃ，５５．０６；Ｈ，１０．４４；Ｎ，１５．１４；Ｃｌ，１９．１０。Ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ３．７（ｍ，１Ｈ）、３．３（ｍ，４Ｈ）、３．０（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ3）、２．１（ｂ，２Ｈ）、１．８（ｂ，２Ｈ）、１．５（ｂ，２Ｈ）、１．３（ｍ，２１Ｈ）および０．９（ｄ，６Ｈ，ＣＨ3）。ＬＣ／ＭＳはまた、上記構造と一致した。
【００１５】
例２
化合物番号２の合成：
【化６】
0004027595.tif 000006
【００１６】
化合物１の合成について記載の方法に従い（上記例１参照）、Ｎ，Ｎ−ドデシルメチル−１，３−プロパンジアミン２塩酸塩０．６５８ｇ（０．６５８ｇ、２ｍＭ）およびｎ−ヘキシルシアノグアニジン０．３４６ｇ（２ｍＭ）の混合物を用いて、所望の生成物０．５ｇ（収率４９％）を得た。元素分析：Ｃ25Ｈ58Ｎ6Ｃｌ3に対する計算値：Ｃ，５４．６８；Ｈ，１０．６５；Ｎ，１５．３１；Ｃｌ，１９．３７。実測値：Ｃ，５４．７１；Ｈ，１０．２６；Ｎ，１５．２９；Ｃｌ，１９．１９。Ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ３．４〜２．９（ｍ，８Ｈ）、２．７（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ3）、１．９（ｂ，２Ｈ）、１．７（ｂ，２Ｈ）、１．５（ｂ，ＮＨＣＨ2ＣＨ2，２Ｈ）、１．３（ａｐｐ．ｓ，２６Ｈ）および０．９（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3）。
【００１７】
例３
化合物番号３の合成：
【化７】
0004027595.tif 000007
【００１８】
ベンジルアミン塩酸塩１４．３ｇ（０．１Ｍ）を、ｎ−ブタノール１００ｍｌ中のナトリウムジシアナミド８．９ｇ（０．１Ｍ）と、１５０℃で５時間、反応させ、次いで水５０ｍｌで処理した。この有機層を集め、０．１Ｎ  ＨＣｌ（２×５０ｍｌ）および水（１×５０ｍｌ）で順次洗浄し、次いで減圧で濃縮した。得られた粘性生成物を、酢酸エチル中に採取した。この生成物を、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、次いで酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させ、１３ｇ（収率７５％）を得た；融点：９５〜１００℃。この生成物は、さらに精製することなく、引続く反応に使用した。化合物１の合成について記載の方法と同一の方法に従い、Ｎ，Ｎ−ドデシルメチル−１，３−プロパンジアミン２塩酸塩０．９８７ｇ（３ｍＭ）および上記シアノグアニジン０．６７８ｇ（３．９ｍｍｏｌ）の混合物を用いて、所望の化合物を得た。元素分析：Ｃ25Ｈ49Ｎ6Ｃｌ3に対する計算値：Ｃ，５５．６０；Ｈ，９．１４；Ｎ，１５．５６；Ｃｌ，１９．６９。実測値：Ｃ，５５．３２；Ｈ，９．２５；Ｎ，１５．５３；Ｃｌ，１９．３６。Ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ７．３５（ａｐｐ．ｓ，Ｃ6Ｈ5，５Ｈ）、４．４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）、３．２（ｔ，２Ｈ）、３．０（広い，４Ｈ）、２．７（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ3）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｔ，３Ｈ）、１．３（ａｐｐ．ｓ，１８Ｈ）、および０．９（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3−ＣＨ2）。
【００１９】
例４
化合物番号４の合成：
【化８】
0004027595.tif 000008
【００２０】
化合物１の合成について記載の方法と同一の方法を（上記例１参照）、Ｎ，Ｎ−ドデシルメチル−１，３−プロパンジアミン２塩酸塩０．７３ｇ（２．２ｍＭ）およびデシルシアノグアニジン０．５ｇ（２．２ｍＭ）の混合物とともに用いて、所望の生成物０．５ｇ（３８．６％）を得た。元素分析：Ｃ28Ｈ63Ｎ6Ｃｌ3（５９０．２０）に対する計算値：Ｃ，５６．９８；Ｈ，１０．７６；Ｎ，１４．２４；Ｃｌ，１８．０２。実測値：Ｃ，５６．６８；Ｈ，１０．６２；Ｎ，１４．１９；Ｃｌ，１７．８５。Ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3）δ  ２．９（Ｎ−ＣＨ3）、２．３（広い，２Ｈ）、１．９（広い，２Ｈ）、１．７（広い，２Ｈ）、１．５（ｓ，３２Ｈ）および１．１（ｔ，６Ｈ）。
【００２１】
例５
化合物番号５の合成：
【化９】
0004027595.tif 000009
【００２２】
Ｎ，Ｎ−ドデシルメチル−１，３−プロパンジアミン２塩酸塩（２．０ｇ，６．１ｍＭ）およびナトリウムジシアナミド０．７ｇ（７．９ｍＭ）の混合物を、ｎ−ブタノール４０ｍｌ中で、還流させながら５時間、反応させ、次いで水性ＮａＨＣＯ3を添加した。この有機層を分離し、次いでクロロホルム溶液中に溶解した。このクロロホルム溶液を、水性ＮａＨＣＯ3および水で順次洗浄し、次いで減圧で濃縮した。この残留物を、メタノールから結晶化させた、融点：８０〜８１。元素分析：Ｃ18Ｈ37Ｎ5（３２３．５３）に対する計算値：Ｃ，６６．８３；Ｈ，１１．５３；Ｎ，２１．６５。実測値：Ｃ，６６．３９；Ｈ，１１．５１；Ｎ，２１．７１。Ｎｍｒ（ＣＤ3ＯＤ）δ  ３．２（ｔ，２Ｈ）、２．４（ｍ，４Ｈ）、２．２（ｓ，３，Ｎ−ＣＨ3）、１．７（ｍ，２Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）、１．３（ｓ，１８Ｈ）および０．９（ｔ，３Ｈ）。
【００２３】
このシアノグアニジン（０．５ｇ，１．５ｍＭ）を、１５０℃で３時間、アミルアルコール０．５ｍｌ中のＮ，Ｎ−ドデシルメチル−１，３−プロパンジアミンの２塩酸塩０．５１ｇ（１．５ｍＭ）と反応させ、次いでアセトンで沈殿させた。この沈殿を、エタノール中に溶解し、次いでＨＣｌによりｐＨ１．０に調整した。これを、減圧で濃縮し、次いでエタノールから結晶化させ、０．７１ｇ（収率７０％）を得た。元素分析：Ｃ34Ｈ73Ｎ7・４ＨＣｌ（７２６．２６）に対する計算値：Ｃ，５６．２３；Ｈ，１０．６９；Ｎ，１３．５６；Ｃｌ，１９．５３。実測値：Ｃ，５５．８６；Ｈ，１０．３０；Ｎ，１３．７１；Ｃｌ，１９．２０。ＬＣ／ＭＳは、上記構造と一致した。Ｎｍｒ（ＣＭＳＯ−ｄ6）δ  ３．３〜２．９（ｍ，１２Ｈ）、２．７（ｓ，６Ｈ，ＮＣＨ3）、１．９（ｂ，４Ｈ）、１．６（ｂ，４Ｈ）、１．３（ｓ，３６Ｈ）および０．８（ｔ，６Ｈ，ＣＨ3）。
【００２４】
式（Ｉ）で表わされる化合物は、それぞれ単独で、１種または２種以上の別の式（Ｉ）で表わされる化合物と組合わせて、または別種の消毒剤または保存剤と組合わせて、使用することができる。一例として、これらの化合物は、米国特許Ｎｏ．４，４０７，７９１に記載のポリマー状四級アンモニウム化合物と組合わせて使用することができる（この特許の全内容を、引用して本明細書に組み入れる）。この‘７９１特許に記載されているように、このポリマー状四級アンモニウム化合物は、コンタクトレンズの消毒および眼用組成物の保存に有用である。最も好適なポリマー状四級アンモニウム化合物は、ポリクオーターニウム−１（polyquaternium-1）である。このようなポリマー状四級アンモニウム化合物は代表的に、約０．０００１〜０．０１重量／容量％（“ｗ／ｖ％”）の量で使用される。ポリクオーターニウム−１剤の場合、０．００１ｗ／ｖ％の濃度が好適である。
【００２５】
各化合物の使用量は、使用目的、例えばコンタクトレンズの消毒および医薬組成物の保存に依存し、また別種の抗微生物剤の不存在または含有に依存する。上記目的に決定される必要濃度は、「消毒に必要な量」および「保存に有効な量」、またはその変更量であると、機能的に説明することができる。消毒に使用される濃度は一般に、約０．０００１〜約０．１パーセントｗ／ｖ％（“ｗ／ｖ％”）である。保護に使用される濃度は一般に、約０．００００１〜約０．０１ｗ／ｖ％の範囲である。
本発明による組成物は、水性または非水性であることができるが、一般に水性である。当業者に明白なように、これらの組成物は、広く種々の成分、例えば浸透圧調整剤（例えば、塩化ナトリウムまたはマンニトール）、界面活性剤（例えば、ポリビニルピロリドンおよびポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンコポリマー）、粘度調整剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびその他のセルロース誘導体）および緩衝剤（例えば、ホウ酸塩、クエン酸塩、リン酸塩および炭酸塩）を含有することができる。
【００２６】
上記したように、式（Ｉ）で表わされる化合物がこのような助剤の存在下においてそれらの抗微生物活性を保有するという能力は、本発明の重要な利点である。
本発明による眼用組成物は、当該組成物により処置される眼および／またはコンタクトレンズに適応できるように調剤される。当業者にとって明白なように、眼に対する直接施用を意図する眼用組成物は、眼に適応するｐＨおよび浸透圧を有するように調剤する。このためには通常、組成物のｐＨを、生理学的ｐＨ（すなわち、７．４）に、またはその付近に維持するために、緩衝剤を必要とし、また当該組成物の浸透圧を、ヒトの涙に対して僅かに低張であるか、または等張である範囲のレベルにするために、浸透圧調整剤（例えば、ＮａＣｌ）を必要とすることがある。この範囲は、約２２０〜約３２０ミリオスモル／キログラム（ｍＯｓｍ／ｋｇ）水の浸透圧に相当する。
【００２７】
コンタクトレンズを処置する（例えば、消毒および／または洗浄する）ための組成物の組成には、同様の考慮がなされるが、またコンタクトレンズの材料に対する組成物の物理的作用およびレンズによる組成物の成分の結合または吸収能力にかかわる考慮が必要である。本発明によるコンタクトレンズ消毒組成物は、好ましくは水性溶液として調剤されるが、非水性溶液として、さらに懸濁液、ゲルなどとして調剤することもできる。これらの組成物は、上記したような種々の浸透圧調整剤、界面活性剤、粘度調整剤および緩衝剤を含有することができる。
上記組成物は、当業者に公知の方法に従い、コンタクトレンズの消毒に使用することができる。さらに詳細には、レンズを先ず、患者の眼から取り外し、次いでレンズの消毒に充分な時間、組成物中に浸す。この浸漬は代表的に、レンズを一夜にわたり（すなわち、約６〜８時間）溶液中に浸すことによって達成される。レンズを次いで、すすぎ、次いで眼に入れる。消毒組成物中に浸漬する前にも、レンズを洗浄し、次いですすぐと好ましい。
【００２８】
本発明による組成物および方法は、一般に「ハード」の種類に入るレンズおよび「ソフト」の種類に入るレンズの両方を包含する種々のタイプのコンタクトレンズと組合わせて使用することができる。
式（Ｉ）で表わされる化合物はまた、種々の種類の医薬組成物に保存剤として含有させることができ、これにより組成物の微生物汚染を防止することができる。式（Ｉ）で表わされる化合物によって保存することができる組成物の種類には、眼科用医薬組成物（例えば、緑内障、感染症、アレルギー症または炎症の処置に使用される局所組成物）、耳用医薬組成物（例えば、耳の細菌感染または炎症の処置に使用される局所組成物）、コンタクトレンズ処置用組成物（例えば、洗浄用製品およびコンタクトレンズを装着している患者の接眼快適性を増強させる製品）および接眼用のその他の種類の組成物（例えば、レンズを滑らかにする製品、人口涙、収斂剤など）、皮膚科用組成物（例えば、抗炎症組成物）、ならびにシャンプーおよびその他の化粧品組成物、および種々のその他の種類の医薬組成物が包含される。
【００２９】
本発明は、式（Ｉ）で表わされる化合物を保存剤として含有することができる医薬組成物の種類によっては制限されないが、これらの化合物は、眼用および耳用組成物の微生物汚染からの保護に特に有用である。これらの化合物は、眼および耳組織に有害な影響を及ぼすことなく、非常に低濃度で保護効果を示すという、これらの化合物の能力により、これらの種類の組成物に特に有用である。
下記の例は、式（Ｉ）で表わされる化合物を医薬組成物に使用することをさらに説明し、またこれらの化合物の抗微生物活性を証明するものである。
【００３０】
例６
下記の製剤は、本発明によるコンタクトレンズ消毒溶液の例を示すものである。この製剤において、本発明によるアミノビグアニド化合物は、保存中、当該製剤を微生物汚染から保護する機能を発揮する。これらの化合物はまた、製剤をコンタクトレンズに施用した場合、活性消毒剤として機能する。
【００３１】
0004027595.tif 000010
上記製剤において、「化合物」の用語は、式（Ｉ）で表わされるアミノビグアニド化合物のいずれかを表わすものとする。この製剤は、等張水性溶液である。この溶液は、各成分を水中に順次、溶解し、次いで必要に応じて、生成する溶液のｐＨを調整することによって製造することができる。
【００３２】
例７
下記の製剤は、本発明によるコンタクトレンズ消毒溶液のもう一つの例である。
0004027595.tif 000011
上記製剤は、等張水性溶液である。この製剤は、上記例６の溶液と同一の方法で製造することができる。
【００３３】
例８
化合物番号１として上記で同定されているアミノビグアニド化合物０．０００５ｗ／ｖ％を含有する、例６の溶液の抗微生物活性を、３種の重要な微生物に対して評価した。この評価は、経過時間にわたる約１０6／ｍｌの微生物初期集団を、溶液が減少させる程度を測定することによって行った。結果は、下記のとおりであった：
0004027595.tif 000012
これらの結果は、式（Ｉ）で表わされるアミノビグアニド化合物が、強力な抗微生物活性を有することを証明している。
【００３４】
例９
化合物番号１の化合物の０．０００５ｗ／ｖ％を含有する、例７の溶液の抗微生物活性を、基本的に上記例８に記載の方法と同一の方法を用いて評価した。結果は、下記のとおりであった：
0004027595.tif 000013
これらの結果は、本発明によるアミノビグアニド化合物の強力な抗微生物活性を証明している。
【００３５】
例１０
水中０．０００５ｗ／ｖ％濃度の化合物番号１の抗微生物活性を評価した。結果は、下記のとおりであった：
0004027595.tif 000014
これらの結果は、上記例８および９で試験された溶液の抗微生物活性は、溶液中の別の成分によるものというよりはむしろ、本発明によるアミノビグアニド化合物（すなわち、化合物番号１）に帰因するものであることを証明している。
【００３６】
蒸留水中に含有されている場合の化合物番号１の活性と、緩衝され、等張にされている溶液中に含有されている場合の化合物番号１の活性とを比較すると、本発明によるアミノビグアニド化合物は、塩化ナトリウムおよび医薬組成物中に通常、含有されるその他の賦形剤の存在下に用いられた場合でも、それらの抗微生物活性を保有することが示される。この活性の保有は、例１０に示されている抗微生物活性を、例８および９に示されている抗微生物活性と比較することによって明白である。