(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
減圧状態に維持されるバッファータンクと、該バッファータンクに接続されたマニホルドと、該マニホルドの各枝管の先端に設けられた開閉弁および血液濾過ユニットへの接続具と、複数の血液濾過ユニットと、該血液濾過ユニットを位置決めしかつ保持するラックよりなり、該血液濾過ユニットは血漿受槽を内蔵しかつ血液入口が下方に垂下形成されていることを特徴とする血液濾過装置
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は複数の試料を同時に処理することが可能な血液濾過装置に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
血液中の構成成分例えば代謝産物、蛋白質、脂質、電解質、酵素、抗原、抗体などの種類や濃度の測定は通常全血を遠心分離して得られる血漿または血清を検体として行われている。ところが、遠心分離は手間と時間がかかる。特に少数の検体を急いで処理したいときや、現場検査などには、電気を動力とし、遠心分離機を必要とする遠心法は不向きである。そこで、濾過により全血から血漿を分離する方法が検討されてきた。
【０００３】
この濾過方法には、ガラス繊維濾紙をカラムに充填し、カラムの一方から全血を注入し、加圧や減圧を行なって他方から血漿や血清を得るいくつかの方法が公知化されている（特公昭４４−１４６７３号公報、特開平２−２０８５６５号公報、特開平４−２０８８５６号公報、特公平５−５２４６３号公報等）。
【０００４】
しかし、全血から濾過により自動分析等による測定に必要な量の血漿または血清を得る方法に関しては血糖など一部の項目を除いては、いまだ試行の段階にあり、広く実用化されるに至っていない。
【０００５】
そこで、本発明者らは先に、微量な血液であっても血漿や血清を効率よく分離しうる血液濾過ユニットとして、濾材にガラス繊維濾紙と微多孔性膜を組み合わせるとともに濾材の血漿出口側にシール部材を設けて濾過材料の開口面積を狭めた血液濾過ユニットを完成した（特願平８−７６９２号）。
【０００６】
また、その吸引側に血漿受槽を設けたものも既に開発した（特願平８−９１６２１号）。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、既に開発した血液濾過ユニットは一基づつ血液濾過を行なうものであったので、作業能率を高めるため複数の血液濾過ユニットを一度に血液濾過できる血液濾過装置の開発が望まれていた。
【０００８】
本発明の目的は、一度に複数の血液濾過ユニットの血液濾過を行ない、多数の血液検体を濾過して血漿や血清サンプルを短時間に作製しうる血液濾過装置を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するべく鋭意検討の結果、減圧状態に維持されるバッファータンクと、該バッファータンクに接続されたマニホルドと、該マニホルドの各枝管の先端に設けられた開閉弁および血液濾過ユニットへの接続具と、複数の血液濾過ユニットと、該血液濾過ユニットを位置決めしかつ保持するラックよりなり、該血液濾過ユニットは血漿受槽を内蔵しかつ血液入口が下方に垂下形成されていることを特徴とする血液濾過装置を開発するに至り、この血液濾過装置が上記目的を達成するものであることを見出して本発明を完成することができた。
【００１０】
【発明の実施の形態】
バッファータンクは、密閉構造であって、ポンプが接続されて内部が減圧状態にされるものである。このバッファータンクは血液濾過ユニットの一部を着脱しても接続されている他の血液濾過ユニットの濾過を継続できる容量を有している。
【００１１】
マニホルドはバッファータンクと各血液濾過ユニットを接続するものであり、主管とそれから分岐する枝管よりなる。
【００１２】
各枝管の先端には開閉弁と血液濾過ユニットへの接続具が設けられている。開閉弁は血液濾過ユニットの着脱に応じて開閉するものであり、弁はこれに対応できるものであれば如何なるものであってもよい。構造でいえば栓コックタイプのもの、押弁タイプのもの、蝶形弁タイプのもの、円板弁タイプのもの、仕切弁タイプのもの、ボール弁タイプのもの、椀形弁タイプのもの等を使用でき、作動形式でいえば、力学的に開閉させる方式や電磁弁等を使用できる。力学的に開閉させる場合には、弁の開閉方向と血液濾過ユニットの着脱方向が一致する場合には、接続具と弁体を連続杆等で接続させて接続具ので移動で弁を開閉させることができる。その際、弁体には接続させないで血液濾過ユニット離脱の際の弁体の戻りをバッファータンクからの減圧によって行なわせることができる。弁の開閉方向と血液濾過ユニットの着脱方向が逆になる場合とはレバー機構によって方向を変えればよい。電磁弁を用いる場合には血液濾過ユニットの着脱の移動によってスイッチをオンオフさせればよい。
【００１３】
接続具は血液濾過ユニットの吸引口を密閉して血液濾過ユニットをマニホルドを介してバッファータンクに連接させるものである。血液濾過ユニットの吸引口への当接部にはゴム等の柔軟部材あるいは弾性部材を貼着して気密性を容易に確保できるようにすることが望ましい。この接続具は上下動可能にして血液濾過材料の着脱への対応を容易にするとよい。この上下動を可能にする手段としては、マニホルドの枝管への接続を摺動構造にするとか、弾性材料のベロー管を用いるとかすればよい。マニホルドはゴムやプラスチック製の可撓性のチューブであっても良く、金属やガラスの管と可撓性材料とを組み合わせたものでも良い。
【００１４】
血液濾過ユニットは、血液濾過材料と該血液濾過材料を収容するホルダーよりなり、該ホルダーには血漿受槽を内蔵するとともに、下方に垂下形成された血液入口と濾過液出口が設けられているものである。
【００１５】
血液濾過材料はガラス繊維濾紙のみでもよく、ガラス繊維濾紙に微多孔性膜等を組み合わせたものであってもよい。ガラス繊維濾紙は低密度のものと高密度のものがあり、体積濾過に使用されるものは主として低密度のものである。本発明で使用される濾過材料は低密度ガラス繊維濾紙のみでもよいが、その場合には血球漏出を生じないようガラス繊維濾紙の空間体積と供給血液量の関係に特に注意する必要がある。
【００１６】
前述のようにガラス繊維濾紙は２種類に分けられる。
【００１７】
第１のグループは、血液がガラス繊維濾紙の厚さ方向に浸透していくに従って血球を順次トラップしていく、いわゆる体積濾過作用を主目的とするものであり、これには密度が０．０５〜０．１３程度で、素繊維の直径が約１０μｍ以下と細く、保留粒子径が約０．６μｍ以上と大きく、かつ透水速度が約０．７ｍｌ／ｓｅｃ以上と大きいものである。市販品ではワットマン社製 ＧＦ／Ｄ、アドバンテック社製 ＧＡ−１００,ＧＡ−２００等がこのグループに含まれる。以下、このグループのガラス繊維濾紙を低密度ガラス繊維濾紙と称する。
【００１８】
第２のグループは、低密度ガラス繊維濾紙から漏出してきた血球の捕捉を主目的とするもので密度が約０.１４以上と高く、保留粒子径が約０.５μｍ以下と小さく、透水速度も約０．５ｍｌ／ｓｅｃ以下と小さいものである。市販品ではワットマン社製 ＧＦ／Ｂ,ＧＦ／Ｃ,ＧＦ／Ｆ、アドバンテック社製 ＧＣ−５０，ＧＦ−７５，ＧＢ−１４０，ＱＲ−１００等がこのグループに含まれる。以下、このグループのガラス繊維濾紙を高密度ガラス繊維濾紙と称する。
【００１９】
血液濾過材料の主体となるガラス繊維濾紙は低密度ガラス繊維濾紙のほうである。
【００２０】
ガラス繊維の表面を、特開平２−２０８５６５号公報、同４−２０８８５６号公報に記載された様な方法で、親水性高分子で処理することによって濾過をより速やかに円滑に行なうことができる。また、ガラス繊維濾紙の中にレクチン、その他の反応性試薬や改質剤を添加しておいたり、直接処理することもできる。ガラス繊維濾紙は複数枚と積層して用いることができる。
【００２１】
本発明で用いられる濾過材料は特開昭６２−１３８７５６〜８号公報、特開平２−１０５０４３号公報、特開平３−１６６５１号公報等に開示された方法に従って各層を部分的に配置された接着剤で接着して一体化することができる。
【００２２】
本方式により濾過し得る全血の量は、ガラス繊維濾紙中に存在する空間体積と全血中の血球の体積に大きく影響される。ガラス繊維濾紙の密度が高い（粒子保持孔径が小さい）と赤血球がガラス繊維濾紙の表面近傍にトラップされるので、表面からごく浅い領域でガラス繊維濾紙中の空間が閉塞状態になってしまうことが多い。従って、それ以上の濾過が進まず、結果として濾過、回収し得る血漿量も少なくなる。この際、回収血漿量を増やそうとして更に強い条件で吸引すると、血球の破壊、すなわち溶血が起きてしまう。つまり表面濾過に近いプロセスとなり、濾紙の空間体積利用効率は低い。
【００２３】
空間体積あるいは血漿濾過量に対応する指標として、透水速度が有効である。透水速度は、入口と出口をチューブに接続できるように絞った濾過ユニット中に一定面積のガラス繊維濾紙を密閉保持し、一定量の水を加えて一定圧力で加圧または減圧したときの、単位面積あたりの濾過量を速度で表したものであり、ｍｌ／ｓｅｃ等の単位を持つ。
【００２４】
具体例としては、濾過ユニット中に直径２０ｍｍのガラス繊維濾紙をセットし、その上に１００ｍｌの注射筒をたてて６０ｍｌの水を入れて自然流下させ、開始後１０秒と４０秒の間の３０秒間にガラス濾紙中を通り抜けた水の量をもって透水量とし、これから単位面積あたりの透水速度を算出する。
【００２５】
低密度ガラス繊維濾紙の厚さは、回収すべき血漿量とガラス繊維濾紙の密度（空隙率）及び面積から定められる。分析を乾式分析素子を用いて複数項目行なう場合の血漿の必要量は１００〜５００μｌであり、ガラス繊維濾紙の面積が１〜５ｃｍ2 程度が実用的である。この場合低密度ガラス繊維濾紙の厚さは１〜１０ｍｍ程度、好ましくは２〜８ｍｍ程度、より好ましくは３〜６ｍｍ程度である。この低密度ガラス繊維濾紙は１枚のほか複数枚、例えば１〜１０枚程度、好ましくは２〜６枚程度を積層して上記厚さとすることができる。
【００２６】
本発明の血液濾過材料では上記低密度ガラス繊維濾紙層の一部または全部に細断小片を使用することができる。１枚のガラス繊維濾紙の厚さは０．２〜３ｍｍ程度、通常０．５〜２ｍｍ程度である。これを径が１０〜３０ｍｍ程度、好ましくは１５〜２５ｍｍに細断して使用するのである。細断小片の形状は問うところではなく、正方形、長方形のほか三角形、円形等如何なる形状であってもよい。ガラス繊維濾紙の基本的に全部を使用する観点から円形にする場合には各辺が凹弧状になった小片を併用することになる。通常は４角形であり、長辺と短辺の比が１.０〜５.０程度、特に１.０〜２.５程度の範囲内にすることが好ましい。
【００２７】
細断は上記のサイズにできる市販の裁断機を使用して行えばよい。
【００２８】
細断小片の充填に際して繊維方向に特に注意する必要はない。
【００２９】
ガラス繊維濾紙の濾過液出口側には、さらに血球と血漿の分離を促進し、また、漏出血球を阻止するため微多孔性膜を配置することが好ましい。
【００３０】
この微多孔性膜は、表面を親水化されており血球分離能を有するものであり、実質的に分析値に影響を与える程には溶血することなく、全血から血球と血漿を特異的に分離するものである。この微多孔性膜は孔径がガラス繊維濾紙の保留粒子径より小さくかつ０．２μｍ以上、好ましくは０．３〜５μｍ程度、より好ましくは１〜３μｍ程度のものが適当である。また、空隙率は高いものが好ましく、具体的には、空隙率が約４０％から約９５％、好ましくは約５０％から約９５％、さらに好ましくは約７０％から約９５％の範囲のものが適当である。微多孔性膜の例としてはポリスルホン膜、弗素含有ポリマー膜、セルロースアセテート膜、ニトロセルロース膜等がある。また表面を加水分解、親水性高分子、活性剤などで親水化処理したものもある。
【００３１】
弗素含有ポリマーの微多孔性膜としては、特表昭６３−５０１５９４号公報（ＷＯ ８７／０２２６７）に記載のポリテトラフルオロエチレンのフィブリル(微細繊維）からなる微多孔性のマトリックス膜（微多孔性層）、Ｇｏｒｅ−Ｔｅｘ（Ｗ.Ｌ.Ｇｏｒｅ ａｎｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ社製）、Ｚｉｔｅｘ（Ｎｏｒｔｏｎ社製）、ポアフロン(住友電工社製）などがある。その他に、ＵＳ ３２６８８７２（実施例３及び４）、ＵＳ ３２６０４１３（実施例３及び４）、特開昭５３−９２１９５（ＵＳ ４２０１５４８）等に記載のポリテトラフルオロエチレンの微多孔性膜、ＵＳ ３６４９５０５に記載のポリビニリデンフルオリドの微多孔性膜などがある。
【００３２】
これらの弗素含有ポリマーの微多孔性膜の作成に当たっては、１種もしくは２種以上の弗素含有ポリマーを混合しても良いし、弗素を含まない１種もしくは２種以上のポリマーや繊維と混合し、製膜したものであつても良い。
【００３３】
構造としては、延伸しないもの、１軸延伸したもの、２軸延伸したもの、１層構成の非ラミネートタイプ、２層構成のラミネートタイプ、例えば繊維等の他の膜構造物にラミネートした膜等がある。
【００３４】
フイブリル構造又は一軸延伸もしくは二軸延伸した非ラミネートタイプの微多孔性膜は、延伸により、空隙率が大きくかつ濾過長の短い微多孔膜が作られる。濾過長が短い微多孔膜では、血液中の有形成分（主として赤血球）による目詰りが生じがたく、かつ血球と血漿の分離に要する時間が短いので、定量分析精度が高くなるという特徴がある。
【００３５】
弗素含有ポリマーの微多孔性膜は特開昭５７−６６３５９号公報(ＵＳ ４７８３３１５）に記載の物理的活性化処理（好ましくはグロー放電処理又はコロナ放電処理）を微多孔膜層の少なくとも片面に施すことにより微多孔性膜の表面を親水化して、隣接する微多孔性膜との部分接着に用いられる接着剤の接着力を強化することができる。
【００３６】
弗素含有ポリマーの微多孔性膜は、そのままでは、表面張力が低く乾式分析要素の血球濾過層として用いようとしても、水性液体試料ははじかれてしまって、膜の表面や内部に拡散、浸透しないことは、周知の事実である。本発明では、第１の手段として弗素含有ポリマーの微多孔性膜に親水性を付与し親水性を高める手段として、弗素含有ポリマーの微多孔性膜の外部表面及び内部の空隙の表面を実質的に親水化するに充分な量の界面活性剤を弗素含有ポリマーの微多孔性膜に含浸させることにより、前記の水性液体試料がはじかれる問題点を解決した。
【００３７】
水性液体試料がはじかれることなく膜の表面や内部に拡散、浸透、移送されるに充分な親水性を弗素含有ポリマーの微多孔性膜に付与するには、一般に、弗素含有ポリマーの微多孔性膜の空隙体積の約０．０１％から約１０％、好ましくは約０．１％から約５．０％、更に好ましくは０．１％から１％の界面活性剤で微多孔性膜の空隙の表面が被覆されることが必要である。例えば、厚さが５０μｍの弗素含有ポリマーの微多孔性膜の場合に、含浸される界面活性剤の量は、一般に０．０５ｇ／ｍ2から２．５ｇ／ｍ2の範囲であることが好ましい。弗素含有ポリマーの微多孔性膜に界面活性剤を含浸させる方法としては、界面活性剤の低沸点（沸点約５０℃から約１２０℃の範囲が好ましい）の有機溶媒（例、アルコール、エステル、ケトン）溶液に弗素含有ポリマーの微多孔性膜を浸漬し、溶液を微多孔性膜の内部空隙に実質的に充分に行きわたらせた後、微多孔性膜を溶液から静かに引き上げ、風(温風が好ましい)を送り乾燥させる方法が一般的である。
【００３８】
弗素含有ポリマーの微多孔性膜を親水性化処理に用いられる界面活性剤としては、非イオン性（ノニオン性）、陰イオン性（アニオン性）、陽イオン性（カチオン性）、両性いずれの界面活性剤をも用いることができる。
【００３９】
これらの界面活性剤のうちでは、ノニオン性界面活性剤が、赤血球を溶血させる作用が比較的低いので、全血を検体とするための多層分析要素においては有利である。ノニオン性界面活性剤としては、アルキルフェノキシポリエトキシエタノール、アルキルポリエーテルアルコール、ポリエチレングリコールモノエステル、ポリエチレングリコールジエステル、高級アルコールエチレンオキシド付加物（縮合物）、多価アルコールエステルエチレンオキシド付加物（縮合物）、高級脂肪酸アルカノールアミドなどがある。
【００４０】
ノニオン性界面活性剤の具体例として、次のものがある。
アルキルフェノキシポリエトキシエタノールとしては、
イソオクチルフェノキシポリエトキシエタノール：
（Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００：オキシエチレン単位平均９〜１０含有）
（Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−４５：オキシエチレン単位平均５含有）
ノニルフェノキシポリエトキシエタノール：
(ＩＧＥＰＡＬ ＣＯ−６３０：オキシエチレン単位平均９含有）
(ＩＧＥＰＡＬ ＣＯ−７１０：オキシエチレン単位平均１０〜１１含有）
(ＬＥＮＥＸ６９８：オキシエチレン単位平均９含有）
アルキルポリエーテルアルコールとしては、
高級アルコール  ポリオキシエチレンエーテル：
（Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−６７：ＣＡ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ Ｎｏ．５９０３０−１５−８）
【００４１】
弗素含有ポリマーの微多孔性膜は、その多孔性空間に水不溶化した１種又は２種以上の水溶性高分子を設けることによって親水化したものであってもよい。水溶性高分子の例として、酸素を含む炭化水素にはポリビニルアルコール、ポリエチレンオキサイド、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、窒素を含むものにはポリアクリルアミド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアミン、ポリエチレンイミン、負電荷を有するものとしてポリアクリル酸、ポリメタアクリル酸、ポリスチレンスルホン酸などをあげることが出来る。不溶化は熱処理、アセタール化処理、エステル化処理、重クロム酸カリによる化学反応、電離性放射線による架橋反応等によって行えばよい。詳細は、特公昭５６−２０９４号公報及び特公昭５６−１６１８７号公報に開示されている。
【００４２】
ポリスルホンの微多孔性膜は、ポリスルホンをジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンあるいはこれらの混合溶媒等に溶解して製膜原液を作製し、これを支持体上に、又は直接凝固液中に流延し洗浄、乾燥して行うことにより製造することができる。詳細は特開昭６２−２７００６号公報に開示されている。ポリスルホンの微多孔性膜は、そのほか特開昭５６−１２６４０号公報、特開昭５６−８６９４１号公報、特開昭５６−１５４０５１号公報等のも開示されており、それらも使用することができる。ポリスルホンの微多孔性膜も弗素含有ポリマーと同様界面活性剤を含有させ、あるいは水不溶化した水溶性高分子を設けることによって親水化することができる。
【００４３】
その他の非繊維微多孔性膜としては、特公昭５３−２１６７７号、米国特許１,４２１,３４１号等に記載されたセルロースエステル類、例えば、セルロースアセテート、セルロースアセテート／ブチレート、硝酸セルロースからなるブラッシュポリマー膜が好ましい。６−ナイロン、６，６−ナイロン等のポリアミド、ポリエチレン、ポリプロピレン等の微多孔性膜でもよい。その他、特公昭５３−２１６７７号、特開昭５５−９０８５９号等に記載された、ポリマー小粒子、ガラス粒子、けい藻土等が親水性または非吸水性ポリマーで結合された連続空隙をもつ多孔性膜も利用できる。
【００４４】
非繊維微多孔性膜の有効孔径は０.２〜１０μｍ、好ましくは０.３〜５μｍ、特に有効なのは０．５〜３μｍである。本発明で非繊維微多孔性膜の有効孔径は、ＡＳＴＭ Ｆ３１６−７０に準拠した限界泡圧法(バブルポイント法）により測定した孔径で示す。非繊維微多孔性膜が相分離法により作られたいわゆるブラッシュ・ポリマーから成るメンブランフィルターである場合、厚さ方向の液体通過経路は、膜の製造の際の自由表面側（即ち光沢面）で最も狭くなっているのが普通で、液体通過経路の断面を円に近似したときの孔径は、自由表面の近くで最も小さくなっている。容積の通過経路における厚さ方向に関する最小孔径は、さらにフィルターの面方向について分布を持っており、その最大値が粒子に対する濾過性能を決定する。通常、それは限界泡圧法で測定される。
【００４５】
上に述べたように、相分離法により作られたいわゆるブラッシュ・ポリマーから成るメンブランフィルターでは、厚さ方向の液体通過経路は膜の製造の際の自由表面側（即ち光沢面）で最も狭くなっている。本発明の分析素子の非繊維微多孔性膜としてこの種の膜を用いる場合には、出口側を、メンブランフィルターの光沢面とすることが好ましい。
【００４６】
本発明で使用される血液濾過材料には、低密度ガラス繊維濾紙と微多孔性膜に加えて第３の濾過材料を追加することができる。この第３の濾過材料の例としては、濾紙、不織布、織物生地（例えば平織生地）、編物生地（例えば、トリコット編）等、繊維質多孔性層を挙げることができる。これらのうち織物、編物等が好ましい。織物等は特開昭５７−６６３５９号に記載されたようなグロー放電処理をしてもよい。この第３の濾過材料はガラス繊維濾紙と微多孔性膜の中間に配置することが好ましい。
【００４７】
好ましい微多孔性膜はポリスルホン膜、酢酸セルローズ膜等であり、特に好ましいのはポリスルホン膜である。本発明の血液濾過材料においてはガラス繊維濾紙が血液供給側に配置され、微多孔性膜が出口側に配置される。
【００４８】
微多孔性膜の厚さは０．０５〜０．３ｍｍ程度、特に０．１〜０．２ｍｍ程度でよく、通常は１枚の微多孔性膜を用いればよい。しかしながら、必要により複数枚を用いることもできる。
【００４９】
上記微多孔性膜の代わりにあるいは微多孔性膜に加えて前述の高密度ガラス繊維濾紙を使用することもできる。
【００５０】
高密度ガラス繊維濾紙層の厚さは０．２〜１ｍｍ程度、特に０.３〜０.７ｍｍ程度でよく、通常は１枚の高密度ガラス繊維濾紙を用いればよい。しかしながら、必要により複数枚を用いることもできる。
【００５１】
ホルダーは血液入口と濾過液出口が設けられており、一般に血液濾過材料を収容する本体と、蓋体に分けた態様で作製される。通常は、いずれにも少なくとも１個の開口が設けられていて、一方は血液入口として、場合により更に加圧口として、他方は濾過された血漿または血清の排出口として、場合により更に吸引口として使用される。吸引口を別に設けることもできる。ホルダーが箱形で蓋体を側面に設けた場合には血液供給口と吸引口の両方を本体に設けることができる。
【００５２】
血液濾過材料収納部の容積は、収納すべき濾過材料の乾燥状態および血液を吸収し膨潤した時の総体積より大きい必要がある。濾過材料の総体積に対して収納部の容積が小さいと、濾過が効率良く進行しなかったり、溶血を起こしたりする。収納部の容積の濾過材料の乾燥時の総体積に対する比率は濾過材料の膨潤の程度にもよるが、通常１０１％〜３００％、好ましくは１１０％〜２００％、更に好ましくは１２０％〜１５０％である。
【００５３】
また、濾過材料と収納部の側壁面との間は密着していることが必要であり、全血を吸引した時に濾過材料を経由しない流路が出来ないように構成されている必要があることは勿論である。
【００５４】
血液濾過ユニットを組立てる際には濾過ユニット本体にガラス繊維濾紙、微多孔性膜等を入れて、ガラス繊維濾紙に細断小片を用いた場合には細断小片間の隙間がなくなる程度に押圧し、蓋体を装着すればよい。
【００５５】
一方、血液濾過ユニットの出口側および入口側に空間部を設けることによって血液の濾過材料内の流れを均一化して目詰まりや血球漏出の問題を改善することができる。このような構造の血液濾過ユニットにおいて細断小片層が血液入口側の表面層となる場合には細断小片が入口側空間部を埋めてしまわないようナイロンメッシュ等のスクリーン部材等を設けて空間部への進入を阻止するようにする。
【００５６】
血液濾過ユニットは、上記本体に蓋体が取付けられると、これらの血液入口と濾過液出口を除いて全体が密閉構造になる。
【００５７】
ホルダーの材料は熱可塑性あるいは熱硬化性のプラスチックが好ましい。例えば、ハイインパクトポリスチレン、メタアクリル酸エステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ナイロン、ポリカーボネート、各種共重合体ポリマー等の透明あるいは不透明の樹脂が用いられる。
【００５８】
上記本体と蓋体の取付方法は、接着剤を用いた接合、融着等如何なる手段によってもよい。この際、上記本体と蓋体のいずれの周縁が内側に位置してもよく、あるいは突き合わせ状態であってもよい。また、上記本体と蓋体を螺合あるいはネジ等の手段で固着して組立分解ができる構造とすることもできる。
【００５９】
血液濾過材料の形状に特に制限はないが、原則として円形とする。この際、濾過材料をホルダー本体の内部断面よりやや大きめとし、濾過材料の側面から血漿が漏れることを防ぐことができる。
【００６０】
ラックは円盤であっても、平板であっても、帯状であっても良い。
【００６１】
ラックは、マニホルドの枝管接続端に血液濾過ユニットを着脱できるよう位置決めしかつ保持するものである。最も簡単な構造としては、血液濾過ユニットのホルダー外周にフランジが突出形成されている場合、該フランジと掛止保持できる複数の閉口が形成されている枝体や箱体をラックとして用いることができる。
【００６２】
血液濾過を自動化するために、このラックの移動機構を設けることが好ましい。移動動作としては、マニホルドの枝管先端の血液濾過ユニット接続具の位置が固定されていて、ラックを垂直および水平の両方向に移動できるようにし、ラックで位置改めされている各列の血液濾過ユニットが接続具の直下にきたときにラックが上昇して各血液濾過ユニットを接続具に接続させて血液濾過し、濾過終了後下降し、次いで横方向に移動させて次の列の血液濾過ユニットを接続具の直下にくるようにしてもよい。この方式において、垂直移動はラックでなく接続具に行なわせてもよい。また、接続具を垂直および水平の両方向を移動できるようにしてもよい。上記のラックあるいは接続具の水平方向への移動は直線方向の移動のほか回動であってもよい。接続具が１列ないし数列であって血液濾過を連続的に行なわせるようにしてもよく、また、１台のラック分の接続具を設けて各ラックごとにバッチ処理する方式であってもよい。
【００６３】
【実施例】
本発明の一実施例である血液濾過装置の構成を図１に示す。この装置は吸引ポンプＰが接続されているバッファータンクＴ、このバッファータンクＴに接続されているマニホルドＬ、マニホルドＬの各枝管の先端に取付けられている開閉弁Ｖと血液濾過ユニットＵへの接続具Ｓ、複数の血液濾過ユニットＵとこれを位置決め保持するラックＲからなっている。
【００６４】
弁Ｖは電磁弁であり、接続具Ｓか血液濾過ユニットＵに当接するとスイッチが作動して開き、離れると閉じるようになっている。血液濾過ユニットＵの下端にはノズル状の血液入口が下方に延びて採血管Ｃ内の全血検体に浸漬している。
【００６５】
この装置は、図２に示すように接続具Ｓが２列に設けられており、ラックＲが直下にきたときに下降して一度に全部の血液濾過ユニットＵの血液濾過を行なって次いで接続具Ｓは上昇する。
【００６６】
血液濾過が終了すると図３に示すようにラックＲが半回転あるいは水平移動して血液濾過済のラックが取出され、次のラックがそこに待機する。ラック全体の移動は図４に示されているように移動ベルトを利用することができる。
【００６７】
この装置で使用される血液濾過ユニットの例を次に示す。
【００６８】
図５〜１０に示す血液濾過ユニットは組み立てた状態の縦断面図である図１に示すようにホルダー本体１０と蓋体２０からなっている。
【００６９】
ホルダー本体１０は全体が小径部と大径部からなる２段の円筒形状をしており、上部が血漿受槽１２と吸引側への接続部に、下部が血液濾過材料３０の収容室１１になっている。収容室１１を形成する下部の内径は１９．５ｍｍであり、深さは１０ｍｍである。そのうち３ｍｍの高さで蓋体上部が挿入されるので収容室１１の高さは７ｍｍになる。ホルダー本体１０の下端は蓋体２０と接続するためのフランジ１３が外方に形成されている。また、収容室１１の天面の図５の左端やや内方寄りには血漿通路１４の入口が設けられ、天面は該入口に向かって傾斜する浅い逆ロート状に形成され、これが上部空間１５になっている。天面周縁部と血漿入口の間の高低差は１ｍｍである。図７に示すように天面には、血液濾過材料の密着を阻止する１２個の突起１５が下端を揃えて等間隔に格子状に配置されている。各突起１５は円柱状で先端角部がテーパ状に削取されてテーパ面になっている。
【００７０】
血漿通路１４の出口上部は半分に庇１７が設けられこの庇の下面が円弧状に形成されていて流出する血漿の上方への噴出を阻止している。血漿受槽１２は円筒状のホルダー本体１に２枚の側壁１８を血漿通路出口をはさんで平行に設けて少量の血漿でも充分な液深が得られるようにしている。ホルダー本体１０の上端は開放されており、これがアナライザー（図示されていない。）に接続されて吸引口１９となる。吸引口１９の周縁部は接続後の液密性を確実なものにするため丸められている。
【００７１】
蓋体２０は中央の浅いロート状円板部２１とその外周に形成された短管２２とその下端外周に外方に向かって形成されたフランジ２３と円板部２１の中心から下方に延出するノズル状血液供給口２４からなっている。円板部２１の直径は１７ｍｍ、そのロート状部上下の高低差１ｍｍ、短管部２２の高さは４．５ｍｍ、フランジ２３の外径が２８ｍｍである。円板部２１の短管部２２への接続位置を短管部２２の上縁より１ｍｍ下としてその上部の突縁を血液濾過材料３の下面を蓋体のロート状円板部２１上面から隔離させて下部空間２５を形成するスペーサー２６として機能させている。フランジ２３の上面すなわちホルダー本体１０のフランジ１３と合わさる面にはリブ２７が形成されている。このリブ２７は上下のフランジ１３、２３を超音波で融着接合する際に超音波エネルギーを集め接着部の液密性を充分確保できるようにしたものである。
【００７２】
上記の血液濾過材料収容室１１に直径１９．７ｍｍの円板状に打ち抜いたガラス繊維濾紙（ワットマンＧＦ／０）６枚を重ねて収納した。約８０ｇの力で濾紙を収容室１１の底に圧入した。更にその上に直径１９．９ｍｍの円板状のポリスルホン製多孔質膜（富士写真フイルム製）をのせた。各濾過膜は相互に軽く接触している程度でよい。
【００７３】
こうして血液濾過ユニットを完成した。
【００７４】
図１１〜１２に示す血液濾過ユニットは組み立てた状態の縦断面図である図１１に示すようにホルダー本体４０と蓋体５０からなっている。
【００７５】
ホルダー本体４０には血液濾過材料３０の収容室４１とその上縁から外方に形成されたフランジ４３が形成されている。一方、ホルダー本体４０の底部には周縁よりやや内側に段部を設けてそこから浅いロート状円板部４２が連設され、その中心から下方にノズル状血液供給口４４が延設されている。上記の段部は血液濾過材料３０の下面をホルダー本体４０のロート状円板部４２から隔離させて下部空間４５を形成するスペーサー４６として機能させている。図１１及び図１３に示されているように血液供給口４４の基部には４方にフラップ４７が形成されている。このフラップは血液を入れたサンプル管（図示されていない。）を嵌め込むことによって保持するものである。
【００７６】
蓋体５０の底面は中心に向かって同心円状の段５１が４段形成されて中央が凹みここが上部空間５５を形成している。この底面中央にはサイコロの５の目状に５つの突起５６が血液濾過材料の密着を阻止する部材として下方に突出形成されている。また、血漿受槽５２の中心と周壁の中間に両側を削ぎ落とした煙突状の血漿通路５４が上方に起立し、その頂部には血漿の噴出を阻止する庇５７が水平方向にせり出している。この庇５７は図１２に示されているように大小２つの半円を組み合わされた形状をしており、周壁側の半円は血漿通路外壁と一致させ、中心側の半円は血漿通路内壁の延長線と一致させている。血漿通路５４の両側部には、血漿の液深を確保するため、血漿受槽５２の周壁面に達する仕切壁５８が形成されている。血漿受槽５２の上端は開放されており、これが吸引口５９となっている。蓋体５０の底部には外方に突出するフランジ５３が形成され、このフランジがホルダー本体のフランジ４３と超音波で接着される。フランジ５３のホルダー本体のフランジ４３と合わさる面にはリブ（図示されていない。）が形成されている。これは接着の際には超音波エネルギーをそこに集めて液密性を充分に確保した状態で接着されるようにしたものである。
【００７７】
図１４〜１６に示す血液濾過ユニットは血液濾過材料収容室を四角形にしたことと血漿受槽を別体とした点を除いて図１１〜１３のものと同じである。
【００７８】
図１７〜１９に示す血液濾過ユニットを作製した。この濾過ユニットはホルダー本体（図示しないが図７のものと同形品）と蓋体６０からなっている。
【００７９】
蓋体６０底面には図１８に示すように中心に向かって同心円状の段６１が３段形成されて中央が凹みここが上部空間６５を形成している。各円の直径は８ｍｍ、１２ｍｍ、１６ｍｍである。各段の段差は０．３ｍｍであり、従って、円状段の最深部の深さは０．９ｍｍである。この上部空間６５には１２個の突起６６が下端を揃えて等間隔に格子状に配置されている。各突起６６は直径８ｍｍの円柱状であり、先端角部がテーパ状に削取されている。蓋体底面の周辺近傍には血漿通路６４の入口（濾過液出口）が設けられ、この出口から直径方向に直線状の濾過液通路溝６８が延び、その端部は上部空間６５の周縁に達している。濾過液通路溝６８は巾が４ｍｍ、深さが０．３ｍｍ（全深さ１．２ｍｍ）である。濾過液出口からは円管状の血漿通路６４が直立し、その上端には血漿の噴出を阻止する庇６７が水平方向にせり出している。
【００８０】
血漿受槽６２の上端は開放されており、これが吸引口６９となっている。蓋体６０の底部には外方に突出するフランジ６３が形成され、このフランジがホルダー本体のフランジ４３と超音波で接着される。フランジ６３のホルダー本体のフランジ４３と合わさる面にはリブ（図示されていない。）が形成されている。これは接着の際には超音波エネルギーをそこに集めて液密性を充分に確保した状態で接着されるようにしたものである。
【００８１】
図２０〜２２に示す血液濾過ユニットはホルダー本体（図示しないが図７のものと同形品）と蓋体７０からなっている。
【００８２】
この血液濾過ユニットは蓋体７０底面に設けられた上部空間７５が平らな円形である点を除いて実施例４と同一である。上部空間を形成する円形凹みは直径が１６ｍｍ、深さが０．６ｍｍである。また濾過液通路溝７９は巾が４ｍｍ、深さが０．５ｍｍ（全深さ１．１ｍｍ）である。
【００８３】
図２３〜２４に示す血液濾過ユニットはホルダー本体（図示しないが図７のものと同形品）と蓋体８０からなっている。
【００８４】
この血液濾過ユニットは、蓋体８０底面に設けられた平らな円形の上部空間８５の深さが０．７５ｍｍであること、濾過液通路溝が設けられていないこと、および血漿通路８４の入口（濾過液出口）の周囲に直径４ｍｍ、深さ０．３５ｍｍの円形凹所８８が設けられていることを除いて実施例５と同一である。
【００８５】
図２５〜２６に示す血液濾過ユニットはホルダー本体（図示しないが図７のものと同形品）と蓋体９０からなっている。
【００８６】
この血液濾過ユニットは蓋体９０底面に設けられた突起が突条９６と突起９７の組合せに変わっている点を除いて実施例６のものと同一である。突条９６は血漿通路９４の入口(濾過液出口)の中心から円形凹みである上部空間９５の直径方向に１本、この突条９６の両側に血漿通路９４の入口を中心として両側に２０°の角度をおいて放射方向に２本づつ合計５本の直線状突条９６が設けられている。各突条９６の大きさは、基部の巾が０．５ｍｍ、高さが０．５ｍｍ、頂部の巾が０．２ｍｍの断面を有しており、各突条９６の外端は円形凹みである上部空間９５の中心を中心とする半径６ｍｍの円との交わる点であり、内端は血漿通路９４の入口を中心とする半径４．５ｍｍの円との交わる点となっている。上部空間９５にはそのほか血漿通路９４の入口の周囲に設けられた直径４ｍｍ、深さ０．３５ｍｍの円形凹所９８の外縁近傍３個所に実施例４〜６と同形の突起９７が設けられている。
【００８７】
図２７〜２８に示す血液濾過ユニットはホルダー本体（図示しないが図７のものと同形品）と蓋体１００からなっている。
【００８８】
蓋体１００の底面には４つの円形凹みが小円から順に一端を一致させて各中心点が直線に並ぶように設けられ、４段の上部空間１０５を形成している。各円の直径は４ｍｍ、８ｍｍ、１２ｍｍ、１６ｍｍである。各段の段差は０．５ｍｍであり、従って、最深部の深さは２．５ｍｍである。上部空間１０５には散点状に１０個の突起１０６が設けられている。この突起１０６の外形は実施例４〜６と同じである。最小の円形凹みの中心に血漿通路１０４の入口（濾過液出口）が設けられている。
【００８９】
【発明の効果】
本発明の血液濾過装置を用いることにより、多数の血液検体を短時間に同時に濾過して血漿や血清サンプルを作製することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明の一実施例である血液濾過装置の構成を示す正面図である。
【図２】  同上側面図である。
【図３】  ラックの移動を説明する平面図である。
【図４】  ラックの移動を説明する側面図である。
【図５】  本発明の一実施例である血液濾過ユニットを組み立てた状態の縦断面図である。
【図６】  同上平面図である。
【図７】  上記血液濾過ユニットのホルダー本体の底面図である。
【図８】  突起の形状を示す拡大部分断面図である。
【図９】  図１と直角に切断して血漿通路側を見たホルダー本体上部の縦断面図である。
【図１０】  蓋体のフランジ部分の形状を示す拡大部分断面図である。
【図１１】  本発明の別の実施例である血液濾過ユニットを組み立てた状態の縦断面図である。
【図１２】  同上平面図である。
【図１３】  上記血液濾過ユニットのホルダー本体の底面図である。
【図１４】  本発明の別の実施例である血液濾過ユニットを組み立てた状態の縦断面図である。
【図１５】  同上平面図である。
【図１６】  上記血液濾過ユニットのホルダー本体の底面図である。
【図１７】  本発明の別の実施例である血液濾過ユニットの蓋体の縦断面図である。
【図１８】  上記蓋体の底面図である。
【図１９】  上記蓋体の図１３と直角方向の部分縦断面図である。
【図２０】  本発明の別の実施例である血液濾過ユニットの蓋体の縦断面図である。
【図２１】  上記蓋体の底面図である。
【図２２】  上記蓋体の図１６と直角方向の部分縦断面図である。
【図２３】  本発明の別の実施例である血液濾過ユニットの蓋体の縦断面図である。
【図２４】  上記蓋体の底面図である。
【図２５】  本発明の別の実施例である血液濾過ユニットの蓋体の縦断面図である。
【図２６】  上記蓋体の底面図である。
【図２７】  本発明の別の実施例である血液濾過ユニットの蓋体の部分縦断面図である。
【図２８】  上記蓋体の底面図である。
【符号の説明】
Ｐ…吸引ポンプ
Ｔ…バッファータンク
Ｌ…マニホルド
Ｖ…開閉弁
Ｕ…血液濾過ユニット
Ｃ…採血管
Ｒ…ラック
１０…ホルダー本体
１１…血液濾過材料収容室
１２…血漿受槽（濾過液受槽）
１３…フランジ
１４…血漿通路
１５…上部空間
１６…突起（密着阻止部材）
１７…庇
１８…側壁
１９…吸引口
２０…蓋体
２１…円板部
２２…短管部
２３…フランジ
２４…血液入口
２５…下部空間
２６…スペーサー
２７…リブ
３０…血液濾過材料
４０…ホルダー本体
４１…血液濾過材料収容室
４２…円板部
４３…フランジ
４４…血液入口
４５…下部空間
４６…スペーサー
４７…フラップ
５０…蓋体
５１…段
５２…血漿受槽（濾過液受槽）
５３…フランジ
５４…血漿通路
５５…上部空間
５６…突起（密着阻止部材）
５７…庇
５８…仕切壁
５９…吸引口
６０…蓋体
６１…段
６２…血漿受槽（濾過液受槽）
６３…フランジ
６４…血漿直路
６５…上部空間
６６…突起（密着阻止部材）
６７…庇
６８…濾過液通路溝
６９…吸引口
７０…蓋体
７５…上部空間
７８…濾過液通路溝
８０…蓋体
８４…血漿通路
８５…上部空間
８８…円形凹所
９０…蓋体
９４…血漿通路
９５…上部空間
９６…突条（密着阻止部材）
９７…突起（密着阻止部材）
９８…円形凹所
１００…蓋体
１０４…血漿通路
１０５…上部空間
１０６…突起（密着阻止部材）
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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