(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0004010814.tif 000010
式中、Ｒは−ＣＨ2ＯＨ又は−ＣＨ3を表わす、
で示されるメバロン酸誘導体。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）のメバロン酸誘導体を有効成分として含有することを特徴とする抗腫瘍剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は新規なメバロン酸誘導体及びその抗腫瘍剤としての利用に関する。
【０００２】
【背景技術】
１，５−ジエン構造を持つゲラニル基を含む化合物は生体内に多く存在し、種々の生理活性を示すポリエン構造を持つ物質の生体内における前駆体として知られている。この１，５−ジエン構造を持つ物質及びこれより誘導されるポリエン類は全てメバロン酸より出発し生合成が行われている。
【０００３】
本発明者は、種々の生理活性を持つポリエン類の前駆体であるメバロン酸に着目し、メバロイル基を糖類に導入すれば、そのメバロイル基を有する糖質誘導体は、癌化している細胞の糖代謝系に効果的にとりこまれて優れた癌抑制作用を発揮するであろうと考え、メバロン酸の各種糖誘導体を合成し、その抗腫瘍作用および毒性を検討した結果、本発明を完成するに至った。
【０００４】
【発明の開示】
本発明は式
【０００５】
【化２】
0004010814.tif 000002
【０００６】
式中、Ｒは−ＣＨ2ＯＨ又は−ＣＨ3を表わす、
で示されるメバロン酸誘導体を提供するものである。
【０００７】
上記式（Ｉ）のメバロン酸誘導体としては、例えば、下記の化合物が包含される。
【０００８】
Ｎ−グルコシルメバロン酸アミド
【０００９】
【化３】
0004010814.tif 000003
【００１０】
Ｎ−ガラクトシルメバロン酸アミド
【００１１】
【化４】
0004010814.tif 000004
【００１２】
Ｎ−フーコースメバロン酸アミド
【００１３】
【化５】
0004010814.tif 000005
【００１４】
上記式（Ｉ）のメバロン酸誘導体は、例えば、式
【００１５】
【化６】
0004010814.tif 000006
【００１６】
式中、Ｒは上記と同義である、
で示される糖アミンまたはその塩をメバロラクトン又はメバロン酸ハライドと反応させることにより製造することができる。
【００１７】
式（ＩＩ）の糖アミン又はその塩（例えば、塩酸塩）とメバロラクトン又はメバロン酸ハライド（例えば、メバロン酸クロライド）との反応は、水又は適当な不活性有機溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、クロロホルムなど）中で、室温ないし溶媒の還流温度間、好ましくは約４０〜約７０℃の温度で行うことができる。
【００１８】
式（ＩＩ）の糖アミンに対するメバロラクトン又はメバロン酸ハライドの使用割合は、厳密に制限されるものではないが、通常、式（ＩＩ）の糖アミン１モルあたり、メバロラクトン又はメバロン酸ハライドを１〜２モルの範囲内で用いることが好ましい。
【００１９】
出発原料として式（ＩＩ）の糖アミンの塩又はメバロン酸ハライドを用いる場合には、一般に、上記反応は塩基、例えばＮ−メチルピペリジンのような第三級アミン；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムのような無機塩基などを添加して行うことが望ましい。
【００２０】
上記反応により生成する式（Ｉ）メバロン酸誘導体は、通常の手段、例えば、抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により反応混合物から単離、精製することができる。
【００２１】
得られる式（Ｉ）の化合物は、下記の抗腫瘍効果の測定結果から明らかなとおり、優れた抗腫瘍活性を有している。
抗腫瘍効果の測定
５週令の雌性ヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃ，Ｎｉｎｏｘ）の背部皮下に移植、継代移植されているＨｕＨ−７細胞（ヒト肝癌の樹立細胞株）の癌腫を無菌的に取り出し、リン酸塩緩衝液（ＰＢＳ）中で５×５ｍｍ2の大きさに破砕した後、その一塊をヌードマウス背部皮下に移植した。
【００２２】
被験物質をコーンオイルに溶解し、その溶液を移植後１週間から３週間マウスの腹腔内に１日１回２５０μｇ／マウスづつ連日投与した。投与終了後癌腫を取り出し、その重量を測定し、下記式に従い抗腫瘍効果及び体重減少を算出する。なお、実験には各群６匹のマウスを用い、溶媒（コーンオイル）のみを投与した群をコントロール群とした。
【００２３】
【数１】
0004010814.tif 000007
【００２４】
抗腫瘍効果及び体重減少の評価は、コントロール群を１００％として次の基準で行った。
0004010814.tif 000008
【００２５】
＋／−：弱い抗腫瘍効果が認められるが、宿主マウスに対する毒性も認められる。
【００２６】
＋：一定の抗腫瘍効果が認められるが、宿主マウスに対する毒性も強い。
【００２７】
＋＋：強い抗腫瘍効果が認められ、宿主マウスに対する毒性が弱い。
【００２８】
＋＋＋：強い抗腫瘍効果が認められ、宿主マウスに対する毒性がない。
【００２９】
結果を下記表１に示す。
【００３０】
【表１】
0004010814.tif 000009
【００３１】
上記結果から明らかなとおり、本発明の前記式（Ｉ）のメバロン酸誘導体は、ＨｕＨ−７細胞に対する優れた抗腫瘍効果を有しており、しかも毒性が殆んどなく、肝臓癌をはじめとする各種固形癌の処置、治療のための抗腫瘍剤として使用することが期待される。
【００３２】
本発明の化合物を抗腫瘍剤などの薬剤として使用する場合、該化合物は経口的又は非経口的（例えば、静注、筋注、皮下注など）に投与することができ、その有効投与量は投与すべき患者の症状、病気の軽重、体重、年令、医師の判断等に依存して広い範囲にわたって変えることができるが、例えば注射の場合には、通常、約１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができ、１日１回又は数回に分けて投与することができる。
【００３３】
本発明の化合物を薬剤として使用する場合には、該化合物の有効量を、製薬学的に許容しうる担体又は希釈剤（例えば、賦形剤、溶剤、その他の補助剤など）と共に投与に適した投与単位形態、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、腸溶剤、トローチ、シロップ剤、エリキシル剤、液剤、懸濁剤、エマルジョン剤等の剤形に製剤化することができる。
【００３４】
上記製剤化に使用しうる担体ないし希釈剤としては、例えば、デンプン、乳糖、砂糖、マンニット、カルボキシメチルセルロースなどの賦形剤；ステアリン酸マグネシウム、ラウリン硫酸ナトリウム、タルクなどの滑沢剤；デキストリン、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチンなどの結合剤；ばれいしょデンプン、カルボキシメチルセルロースなどの崩壊剤；注射用蒸留水、生理食塩水、デキストロース水溶液、注射用植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどの希釈溶剤、等が挙げられ、さらに必要に応じて、矯味矯臭剤、着色剤、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等を配合することができる。
【００３５】
また、本発明の薬剤には、必要に応じて、他の薬理学的に活性な物質を配合することもできる。
【００３６】
【実施例】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明する。
合成例１：Ｎ−グルコシルメバロン酸アミドの合成
グルコサミン塩酸塩（２．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの水に溶解させ、その水溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム１０ｍｌとメバロラクトン（１．３０ｇ、１０ｍｌ）を加え５５℃で５時間加熱撹拌を行った。反応終了後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物にメタノール１００ｍｌを加え、析出した沈殿をろ過した。ろ液を再びエバポレーターで濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離を行い、エタノール留出液より生成物を得た。１．４５ｇ、収率４７％。この状態では、粘張な油状物であるため、少量のジクロロメタンを加え結晶化を行い、吸引ろ過して標題化合物を得た。１．１０ｇ。この結晶は吸湿性が強く融点の測定はできなかった。
【００３７】
1H NMR(DMSO-d6) δ＝1.00(3H, s)、 1.44-1.59(2H, m)、 2.47(2H, s)、 2.96-                  3.74(10H, m)、 4.04-5.08(3H, m)。
合成例２：Ｎ−ガラクトシルメバロン酸アミドの合成
グルコサミン塩酸塩の代りにガラクトサミン塩酸塩を用いる以外は合成例１と同様にして標題化合物を得た。
【００３８】
1H NMR(DMSO-d6) δ＝1.08(3H, s)、 1.51-1.61(2H, m)、 2.44(2H, s)、 2.74-                  5.16(13H, m)。
合成例３：Ｎ−フーコースメバロン酸アミドの合成
グルコサミン塩酸塩の代りにフーコーサミン塩酸塩を用いる以外は合成例１と同様にして標題化合物を得た。
【００３９】
1H NMR(DMSO-d6) δ＝1.06(3H, s)、 1.20(3H, d, J=24.0Hz)、 1.54-1.62                  (2H, m)、 2.44(2H, s)、 2.74-5.15(12H, m)。
製剤例１
Ｎ−グルコラルメバロン酸アミド２ｇを常温にて注射用蒸留水１ｌに溶解し、塩化ナトリウムで等張化した後、アンプルに封入した。本注射剤１ｍｌは有効成分２ｍｇを含有する。