(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の目への移植を意図する、特定の親水率を有するポリマーから製造され、及び外科手術中に欠陥のある水晶体レンズに代わる眼内レンズであって、該ポリマーがソフトレンズ材料であるポリ−ＨＥＭＡ、アクリルポリマー及びシリコーンポリマーから選択され、該ポリマーがその魂の中に分散した薬用製品を含み、該薬用製品は目の術後反応を少なくとも部分的に阻害する効果を有し、及び該薬用製品の含有量が、該ポリマーと分散した該薬用製品が協同で眼房水及び眼内組織へ該薬用製品を段々と放出するのに適していることを特徴とするレンズ。
【請求項２】
薬用製品がインドメタシン、ジクロフェナック及びデキサメタゾンから選ばれることを特徴とする請求項１記載の眼内レンズ。
【請求項３】
該ポリマーが少なくとも０．２０重量％の親水率を有することを特徴とする請求項１又は２のいずれか１項記載の眼内レンズ。
【請求項４】
該ポリマーが少なくとも０．２５重量％の親水率を有することを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の眼内レンズ。
【請求項５】
薬用製品の溶液で飽和されている請求項１〜４のいずれか１項記載の眼内レンズ。
【発明の詳細な説明】
本発明は、外科手術の最中に、欠陥のある水晶体に代えて、患者の目の中に移植することを目的とする親水性ポリマーから製造されたレンズに関する。
そのようなレンズは眼内レンズ（ＩＯＬ）又は人工レンズとして知られていて、特に、水晶体のいわゆる無水晶体不透明化の治療に広く使用されている。
手術及び使用される製品の性質からすれば、そのような手術の成功は、炎症の危険を制限し及び減じるための種々の薬物の同時に起こる投与に依存する。
対応する治療は、１ヶ月までの長期間にわたる１日２〜４回、あるいはそれ以上の目への抗炎症剤といった適切な薬物の投与を含む。
目の外膜、すなわち角膜及び強膜（sclera）が薬物の通過にバリヤーを示すことを考慮すると、薬物はかなり高い投薬量で投与すべきであって、過剰な分は無駄になるか、あるいは、より深刻となり、涙液によって排出されてその後、全身循環に入り、副作用及び毒性効果を増加させる。
本発明の目的は、活性のある主成分を直接、その主成分の作用が要求される部位へ放出させることによって、移植中にレンズが通過する強膜に切開を施すのを成功させて、薬物の投薬量及び副作用の危険性を減少させることで、治療を最適化することである。
眼内レンズ上に、抗炎症剤といった薬剤を含有するポリマーの表面被膜を形成することで、薬物をその作用が要求される正確な位置に作用させることが提案されている［Journal of Cataract & Refractive Surgery，Vol．21，No．5，1995（Nishiら）：“インドメタシンで被覆された後方房眼内レンズの術後炎症及び後方カプセル不透明化への効果”、EP-A-0,563,984（ユニチカ社）］。しかしながら、薬物の量は少量で（該コーティングの厚さは必然的に小さい）、実際、眼房水へ即座に放出されて、その作用は、手術中に体液へ直接注入される薬物の作用を超えて持続することはほとんどない。著者らは、移植に対する目の即座の反応を緩和することを目的としていえる。これらの表面処理は、上記した欠点を持つ従来の術後処置への必要性を除くものではない。
上記の目的を達成するために、本発明は、欠陥のある水晶体に代えて、患者の目の中に移植することを目的とするレンズを提供し、そのレンズは親水性ポリマーから製造されていて、該ポリマーはその塊の中に分散した、手術の環境に適した薬用製品を含み、特に、目の術後の反応を少なくとも部分的に阻害し、該ポリマー及び分散した薬用製品が協同で適合して眼房水へ該薬物を徐々に放出する。
レンズが製造されている該ポリマーは親水性であるので、該薬物は徐々に房水中へ放出されて、その作用が要求される部位の即時範囲にある。
本文脈においては、親水性ポリマーは、水を含むことができて房水中へ活性薬物を放出することができるポリマーである。水分含量（親水率）は少なくとも０．２０重量％でなければならず、好ましくは少なくとも０．２５重量％でなければならない。
EP-A-0 594 948公報は、適当な薬物を眼窩又は眼球へ放出することができる移植片を開示している。この移植片は伸張したオープンリングの形態であって、生分解性ポリマーからなり、その塊の中に薬物が組み込まれている。薬物の放出は生分解の結果である。このモードの操作は、永久に移植されよって如何なる分解にも付与されるべきでない眼内レンズへの導入に明らかに矛盾する。EP-A-0 594 948公報は、そこに記載される移植片が眼内レンズの構成部分として使用し得ることをクレームしている。その種の構成成分は、レンズの機能的な構成成分（光学部分及び鞏膜（haptic）又はループ部分）を構成しないであろう。なぜなら、その生分解性のため、実質的に一時的な性質のものだからである。
EP-A-0 335 785公報は、ヒドロゲルの慣用の構成成分及び活性薬物を担持するし該構成成分と共重合することができるモノマーを含むコンタクトレンズを製造するためのポリマーを開示していて、該モノマーは、活性薬物を構成するインドメタシン型の酸基を持つ物質によってエステル化されるフェノール官能基を有するアリール基を含む。そのモノマーは、特に4-メタクリルアミドフェノールインドメタシンである。
別の観点では、本発明は患者の目へ移植する目的で、特に外科手術中に欠陥のある水晶体レンズに代わるべきレンズを提供し、そのレンズは特定の親水率を有するポリマーから製造されていて、該ポリマーが、その塊の中に分散する適当な効果、特に目の術後の反応を少なくとも部分的に阻害する効果を持つ薬用製品を含み、、該ポリマー及び分散した薬用製品が協同で適合して房水及び眼内組織へ該薬物を段々と放出する。
論文“ヒドロゲル眼内レンズ及びヒト水晶体レンズによる薬物の取り込み及び放出”（Heyrman T.P.ら）はJournal of Cataract & Refractive Surgery，Vol.15，No．2，1989に発表され、白内障の手術及び術後処置に使用される薬物、特に炎症薬物に関連して、ポリメチルメタクリートＩＬＯの挙動を生体（ウサギ及びヒト）の目と比較して、論じている。In vitro及びin vivo実験（ウサギのみ）は、ヒドロゲルが水晶体と非常に類似した量及び速度で、薬物を吸収し、水性（及びガラス質）の体液への放出が同様の条件で起こることを示している。著者らは、研究したＩＬＯが、目の中における薬物の有意な保留として機能し得ないと結論付けている。
論文“種々の材料の眼内レンズと薬物との相互作用”（J.M. Chapman ら）は、Journal of Cataract & Refractive Surgery，Vol.18，No．5，1992に発表され、ＰＭＭＡとポリヒドロキシエチルメタクリレートＩＯＬと薬物との相互作用に関する先の研究（先に述べた論文に報告された研究を含む）を、他の材料及び他の薬物を考慮することによって補足している。この論文は、ＩＯＬは、局所的に、結膜を介して、又は静脈を介して適用された薬物の動態を修飾して慣用の処置に代わるのに十分な量の薬物を目の中へ運搬できない、と結論付けている。
論文“薬物担体としてのメチルポリメタクリレート（ＰＭＭＡ）の使用”ElMeski，Beyssac及びAiache;Proc.1st World Meeting APGI/APV、ブタペスト 9/11 1995年５月、323〜324頁は、ＰＭＭＡ中へ薬物を組み込む方法であって、ポリマーの乾燥、エタノールを５７重量％含む水／エタノール担体中の薬物溶液の吸収、及び最終の乾燥（１１０℃で５日間）で担体を蒸発させる工程を含む方法を教示している。
上記の論文の教示から上記に規定した方法までの工程は必要であって、一方で、硬い（ハード）眼内レンズの材料を房水及び目の周りの組織へ放出される薬用製品の容器として使用するという元々のコンセプトがあり、他方で、前述の論文の教示により処理されたポリマーは、目にも手術的にも水晶体の長期の代替に適したレンズを提供するという予期せぬ発見がある。
上記の論文は、ポリマー中への該担体の拡散が移植片の構造の十分な変化を引き起し、すなわちハードガラス質の状態からゴムに類似した弾性のある状態への変化を含浸の最中に起こし、次いで該担体の蒸発でガラス質状態へ戻ることを示している。
さらに、硬いレンズのための材料の処理から、膨れた状態で移植される軟らかい（ソフト）レンズの材料の処理までの工程は、担体を構成する溶剤に対するポリマーの種々の挙動、及び種々の拡散速度、及びこれらのタイプのポリマーに特異的な放出のために、大部分が未知である。
我々の作業は、有効であるべき本発明にとって、レンズに使用されるポリマーの性質に、本方法の幾つかの操作を適当させる必要がある。
よって、ハードレンズのためのポリマーの場合、後に眼内レンズに形作られるか又は機械加工されるブランクを、高温で含浸を実施することが必要であり、それは表面の欠陥がない光学的部分、及び壊れ易くない鞏膜部分を持たせるためである。
ソフトレンズのためのポリマーの場合、薬用製品の選択された濃度を含む等張性溶液で、相応したレンズを滅菌することが必要である。
この滅菌プロセスは含浸を引き起こす。あるいは、含浸は滅菌より先に起こる。薬用製品の濃度は、レンズ中で要求される薬用製品の割合、及びポリマーと薬用製品との相互作用に応じて選択される。
本発明の第２の特徴及び利点は、次の記載から出てきて、それは実施例と関連し及び付随する図面に言及する。
図の描写を構成する１つの図面は、本発明の眼内レンズを移植されたウサギの水性体液中、及び血漿中のインドメタシンの濃度の時間による変動を表す。
眼内レンズに関連した本発明を創り出した最初の実験は、ハードレンズのためのポリマー、すなわちＰＭＭＡから製造された眼内レンズに関連していた。前述のEL Meski，Beyssac及びAiacheの論文に挙げられた主成分に従った眼内レンズの含浸は、その最終的な構造において、レンズの不十分な品質の結果として、鞏膜のループの脆さ、及び光屈折の欠陥を引き起こした。
実施例１．硬いＰＭＭＡレンズの調製
ディスク形状又はパック形状のブランクを、次の処理に施した：
−内部の水を除去するための２４時間、１１０℃におけるオーブン中での該ブランクの乾燥；
−高温にて、２４時間、ジクロフェナックで飽和され、不透明容器中に入れた５７重量％のエタノールを含む水／エタノール担体の溶液中への浸漬、５０℃に維持する；
−５０％水／アルコール混合物での洗浄；
−５日間、１１０℃にて乾燥；
−眼内レンズに適合する機械加工にてカットする；
−光屈折表面の磨き；
−清掃及び滅菌。
実施例２．インドメタシンで含浸したレンズの調製
ＰＭＭＡブランクに実施例１と同様の処理を施したが、但し、５７重量％のエタノールを含む水／エタノール担体をインドメタシンで飽和した。その他の点は、操作は全く同じである。
処理されているが規格に適合していないＩＯＬブランクでのin vitro放出により実施した種々の実験は、ブランクに含まれる薬用製品の薬量が要求されるオーダーの大きさであること、及び等張溶液（挙動が水性（ガラス質）体液に匹敵する）中への放出速度が活性のある適当な期間を確実にすべきことを示した。
実施例３．ウサギにおける放出の動態
実施例２のようにインドメタシンで含浸した３種のＰＭＭＡ眼内レンズを各々、ウサギの一方の目の水晶体の代替として移植し、反対の目はコントロールとした。
房水のサンプルは、１匹のウサギ当たり、処置した目からＤ０（移植前）、Ｄ７、Ｄ１４、Ｄ２１及びＤ２８で、即ち５サンプルを採取した。
臨床試験は、炎症反応が移植から１０日目までに消失し、処置した目がコントロールの目と同じであることを示した。
実際、房水サンプル中でのインドメタシンの測定したレベルは、計量できる結果を生じなかった；１匹のウサギからのサンプル３とサンプル４（第２週及び第３週）のみが、有意な痕跡を含み、０．２５μg/mlであった。
よって、臨床試験は満足するものであって、放出された薬量及び放出後吸収された薬量は計量可能な限度として同じオーダーであることが結論付けられる。この例は、目にしみこむ薬用製品の薬量が制限され、及び該製品が組織の的はずれの部分に任意の欲しない作用を有すること回避するために、薬用製品の分布が作用部位の近接に即座に局在するという利点を強調している。
次の実施例は、ソフト眼内レンズ、特にポリ−ＨＥＭＡ（ポリヒドロキシエチルメタクリレート）から製造されたレンズに関する。
実施例４．ポリ−ＨＥＭＡの含浸
移植のために用意したポリ−ＨＥＭＡ眼内レンズ（３８重量％の水を含む）を、その輸送容器から出して、計量し、及び７５分間、５０℃にてオーブンで乾燥した。その質量は元の量の６２％であり、実質的にすべての水分が除去されたことを示した。
そのレンズをその後、インドメタシンで飽和し５０℃に維持したエタノールを５７重量％含む水／エタノール担体に浸漬した。１５分の浸漬後、レンズの質量は元の量の１１５％（乾燥状態の質量の１８５％）であり；３５分後に元の質量の１３０％（乾燥状態の質量の２００％）であり；４５分後に元の質量の１５０％（乾燥状態の質量の２４０％）であった。
より短い時間で乾燥したレンズを使用した同様の実験は、薬用製品で飽和した水／エタノール担体で膨潤したパーセンテージが、乾燥時間及び比率に依存することを示した。このように、レンズに固定させる薬用製品の量を調節することが可能であった。
実施例５．移植片の調製
実施例４で記載したように含浸した眼内レンズを、インドメタシンで飽和したｐＨ７．０の０．９％ＮａＣｌバッファー溶液（等張溶液）で洗浄し、インドメタシンで飽和した前述のバッファー溶液を含んだ個々の輸送容器中に置いた。レンズを入れた容器を３０分間１２０℃にてオートクレーブで滅菌した。
調製の最後におけるレンズの検査は、それらが劣化しておらず；インドメタシンの存在を証明する黄色味がかった色合いを有していた。
実施例６．ウサギでの放出の動態
実施例５のように調製したレンズを、ウサギの右目の前方房に移植した。房水（薬１５０μl）及び血漿（約２μl）のサンプルを、ランダムな間隔で採取した。サンプル中のインドメタシンを高速液体クロマトフラフィー（HPLC）によって測定した。添付した１つの図面中のグラフは、その測定の結果を示す。
インドメタシンは２０日目まで検出可能であった。水性液体中のインドメタシンの濃度は、３日目に向かう主なピーク（約０．２５μg/ml）、及び７日目に向かう僅かな第２のピーク（約０．１１μg/ml）を示す。血漿中の濃度は７日目まで徐々に増加し（約０．９μg/ml）、その後２０日目まで規則的な率で減少した。
臨床的な観察は、レンズがよく耐容され、実施例３のように炎症反応が少なくとも迅速に消失したことを示した。
類似した実験が、“アクリルポリマー”といった他のポリマーから製造されたソフト眼内レンズで実施された。ここで、“アクリルポリマー”とは、眼内レンズの分野でこのように慣用的に称されているポリマーを意味する。
シリコーンポリマーも使用できる。“シリコーンポリマー”によって、眼内レンズの分野で使用され、例えば少なくとも０．２０％の最小親水率を有するポリマーを意味する。このため、シリコーンをベースにするポリマーは物理化学的な変換に施され、鎖を短くして液体状のポリマーが薬用製品で含浸することができるようにする。明らかに、そのように含浸されるポリマーは、眼内レンズに準拠するようにしなければならない。
内部の水を除去するための適当な乾燥の後、含浸を滅菌中に実施することができることが見出され、担体として薬用製品の選択した濃度を有するｐＨ７．２に緩衝した等張溶液を含む輸送容器中にレンズを収める。
滅菌はその後オートクレーブにて１２０℃で２５分間実施された。
実施例７：
目的は、薬物の有効量をソフトポリ−ＨＥＭＡ眼内レンズに導入され得る条件を決定することである。
先ずはじめに、ソフト眼内レンズを、それらをジクロフェナックで飽和した容器（１．８mg／ml、ジクロフェナックナトリウムを０．９％ＮａＣｌ溶液に溶解することにより調製する）に室温で７２時間、浸漬することによって含浸し、注意深く洗浄し、次いで０．９％のＮａＣｌ溶液１ml中に放出した。
６時間後、２４時間後及び９６時間後に、ジクロフェナックをＨＰＬＣによって放出溶液において測定し、その後眼内レンズを洗浄し、及び新しい溶液中に途中の時間で放出させた。
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実施例８：
実施例７の実験を繰り返したが、但し眼内レンズを飽和溶液中に、３日間の代わりに７日間置いた。検査を放出の６時間後及び２４時間後に行った。
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飽和溶液中の含浸時間を３日間から７日間へ延長したことが実際、放出された量に効果を有しないことが判り、これは室温で７２時間後に眼内レンズが実際に飽和することを意味する。
次の実験は、ジクロフェナックの放出の動態（in vitro実験）をより正確に測定することを意図した。
前述のように、放出された量を、放出媒体（０．９％中性ＮａＣｌ溶液）を測定のための間隔でサンプリングし、新しい間隔で入れかえることによって測定した。サンプルを６時間後及び２４時間後、次いで２４時間毎に全体で１４日間、採取した。意図する使用条件をより厳密に近づけるために、放出を３５℃で実施した。
眼内レンズを異なる２種類の方法で含浸した。最初の実験では、眼内レンズをジクロフェナックで飽和した溶液中に置いて、その後、その組み合わせを３０分間、１２２℃にて滅菌した。第２の実験は、滅菌なしで実施し、眼内レンズを２４時間ジクロフェナック溶液中に保持した。
放出された量は実質的に±１０％内で同一で、下記の表において、時間（Ｈ）、日（Ｄ）、及びμg/mlで示した。
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飽和におけるジクロフェナックの量は、実際には含浸温度に依存せず、室温での飽和は先の実験により示されたように３日間以内に達成されることに注目すべきである。しかしながら、飽和は温度が高いほど早く達成され、それは同時の滅菌と含浸に認められる。最終的に、先に記載したin vivo実験に確認されるように、治療適用範囲は少なくとも１５日間にわたり拡張され、術後の炎症を十分に防止する。
一般的に、その実験は、薬用製品の性質は実際に、ポリマーの塊の中に分散し得る担体中に薬用製品が十分に溶解する限り、含浸へ影響しない。
従って、ジクロフェナック及びインドメタシンといった非ステロイド系抗炎症剤に加えて、試験はデキサメタゾンといったステロイド系抗炎症薬でも実施された。
含浸はまた、目あるいは他の組織の処置に使用できる抗生物質、抗菌剤及び他の抗感染薬剤のような他の薬用製品で考えられる。
薬用製品は、手術時において患者の状態に与えられる任意の必要な活性成分を包含する。
しかしながら、処置は、特にレンズ又はブランクの滅菌は明らかに該薬用製品を破壊したり又は変性するものであってはならず、それらの製品が脆いものであるなら適応させなければならない。
含浸に使用する高温に加えて、薬物（デキサメタゾン、マイトマイシン又はある種の酵素）の安定性の理由から、室温以下（例えば０〜１０℃）の温度での含浸が必要とされ該製品の活性が保護されるのであれば、低温も利用できる。
移植の前に、滅菌した移植片が薬物溶液と数分又は数時間接触されるのであれば、滅菌後の含浸は同等に可能であり、これは高い水和力を持つポリ−ＨＥＭＡ又はアクリルポリマー移植片にとって本当である。同様に、滅菌を含浸の前に実施して、薬用製品のいかなる変性をも防止することとなり、特に高温で変性する傾向のある薬用製品の場合でそうである。
最終的に、含浸担体として使用できる溶媒は、記載した実施例及び上記した実験中に記載したものがあり、有機溶剤の群からイソプロピルアルコール及びアセトニトリル、眼内灌注溶液、特にＢＳＳのような水性溶媒の群から複合生理食塩水溶液がある。
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