(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
エチル６−ハロニコチネートを合成する方法であって、ハロはクロロまたはヨードであり、６−ハロニコチン酸とトリエチルオルトアセテートとを反応させてエチル６−ハロニコチネートを生成することを含んで成る方法。
【請求項２】
液体炭化水素の存在下に反応を行う請求項１記載の方法。
【請求項３】
６−ハロニコチン酸は反応混合物中のスラリーとして存在する請求項２記載の方法。
【請求項４】
液体炭化水素はトルエンである請求項３記載の方法。
【請求項５】
スラリーを加熱還流することによって反応を行う請求項３記載の方法。
【請求項６】
６−ハロニコチン酸が６−クロロニコチン酸である請求項５記載の方法。
【請求項７】
６−ハロニコチン酸が６−ヨードニコチン酸である請求項５記載の方法。
【請求項８】
反応混合物中の６−ハロニコチン酸とトリエチルオルトアセテートとの比が、１：３ないし１：１．５である請求項１記載の方法。
【請求項９】
反応混合物を水溶液で洗って、エチル６−ハロニコチネート含有有機相および水相を形成することによって、エチル６−ハロニコチネートを反応混合物から分離することを更に含んで成る請求項２記載の方法。
【請求項１０】
有機相から液体炭化水素、未反応エチルオルトアセテートおよび有機副反応生成物を留去して、エチル６−ハロニコチネートを油状物として得ることによって、エチル６−ハロニコチネートを有機相から分離することを更に含んで成る請求項９記載の方法。
【請求項１１】
水溶液がＮaＨＣＯ3の飽和溶液である請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
有機相を蒸留する前にＭgＳＯ4で乾燥することを更に含んで成る請求項１１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、レチノイド活性を有する化合物、例えば６−［２−（４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ニコチネートの合成において有用な、ハロニコチン酸エステルの合成に関する。
２．従来の技術
６−［２−（４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ニコチネートは、レチノイド活性を有する（すなわち、レチノイン酸と同じ生物学的受容体において活性である）ことが知られている化合物である。この化合物は、米国特許第５０８９５０９号に開示されている。該特許において、６−［２−（４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ニコチネートは、４，４−ジメチル−６−エチニル−チオクロマンとエチル６−クロロニコチネートとの反応によって合成する。該特許において、エチル６−クロロニコチネートは、６−クロロニコチン酸とエタノールとを、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびジメチルアミノピリジンの存在下に、塩化メチレンに溶解して反応させることによって合成する。この合成の収率は、約６０％に過ぎず、処理が非常に困難である。更に、この合成に使用する試薬（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび４−ジメチルアミノピリジン）は、高毒性（Ｈighly  Ｔoxic）（米国）および毒性（Ｔoxic）（欧州）であるとされている［出典：アルドリッチ・マテリアル・データ・セーフティ・シート（Ａldrich  Ｍaterial  Ｄata  Ｓafety［ＭＤＳ］Ｓheet）］。すなわち、そのような試薬により、反応前、反応中、および反応後に、健康を損なう危険性が大きい。米国特許第５０２３３４１号にも、上記反応によって６−［２−（４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ニコチネートを合成し得ることが開示されている。
米国特許第４５７６６２９号において、エチル６−クロロニコチネートが、対応する６−クロロニコチン酸とエタノールとから合成される。そのニコチネートは、種々の除草剤の合成に用いられる。該特許においては、大過剰のエタノール、およびエステル化反応触媒としての硫酸を用いることによって、８９％の収率を達成した。この方法においては、生成物の分離が困難であり、また腐食性の高い硫酸反応物質を扱う必要がある。硫酸はまた、高毒性とされている（ＭＤＳシート）。しかも、硫酸は塩基で中和してからしか処分できない。すなわち、この方法には、健康を害する危険性も伴い、費用も高くなり得る。
クロロニコチン酸エステルは、３−置換ピリジン−１−オキシドとホスホリルクロリドとの反応によっても合成される［ヤマナカ（Ｙamanaka）ら、３−置換ピリジン−１−オキシドとホスホリルクロリドとの反応における位置選択性（Ｓite−Ｓelectivity  in  the  Reaction  of  ３−Ｓubstituted  Ｐyridine  １−Ｏxides  with  Ｐhosphoryl  Ｃhloride）；ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブリティン（Ｃhem．Ｐharm．Ｂull．）、３６（６）２２４４−２２４７（１９８８）参照］。この方法によると、２および６−クロロニコチン酸エステルの混合物が生成し、本発明の方法によって合成する６−クロロニコチン酸エステルを得るには、混合物を分離しなければならない。しかも、６−クロロ化合物は、異性体混合物において少ない方の成分である。
不置換化合物であるニコチン酸を、トリエチルオルトアセテートとの反応によってエステル化すると、収率は８０％である［トルジロ（Ｔrujillo）ら、トリエチルオルトアセテートによるスルホン酸およびカルボン酸の易エステル化（Ｆacile  Ｅsterification  of  Ｓulfonic  Ａcids  and  Ｃarboxylic  Ａcids  with  Ｔriethylorthoacetate）；テトラヒドロ・レターズ（Ｔetrahydro  Ｌetters）、第３４巻、第４６号、第７３５５−７３５８頁、（１９９３）参照］。驚くべきことに、本出願人は、ハロニコチン酸のエステル化において、顕著に向上した収率を達成した。
置換および不置換のいずれのニコチン酸エステルも、レチノイドおよび他の化合物の合成中間体として有用であり、その合成に依然関心が持たれていることは明らかである。
すなわち、本発明の一目的は、エチル６−ハロニコチネートを高収率で合成する方法を提供することである。
本発明のもう一つの目的は、過剰の反応物質を要さず、生成物を困難なく分離でき、腐食性反応物質を用いない方法によって、エチル６−ハロニコチネートを提供することである。
本発明の更なる目的、利点および特徴は、以下の説明から当業者に明らかとなるであろう。
発明の概要
本発明は、エチル６−ハロニコチネート、すなわち６−クロロニコチネートまたは６−ヨードニコチネートを合成する方法であって、６−ハロニコチン酸とトリエチルオルトアセテートとを反応させることによって対応するエチル６−ハロニコチネートを生成することを含んで成る方法を提供する。６−ハロニコチン酸とトリエチルオルトアセテートとの比は、１：１０ないし１：１、好ましくは１：３ないし１：１．５の範囲で変化し得る。本発明の反応は、反応温度で液体の炭化水素希釈剤の存在下に行い得る。好ましくは、無水炭化水素希釈剤（例えばトルエン）中の６−クロロニコチン酸のスラリーを撹拌し、そのスラリーにトリエチルオルトアセテートを滴下する。得られた混合物を加熱還流し、反応後に冷却してよい。得られた溶液を水性液体で洗って、エチル６−クロロニコチネート含有有機相を反応混合物から分離し得る。未反応有機物および有機副生成物を留去するような条件下に上記有機相を加熱して、エチル６−ハロニコチネートを油状物として回収し得る。
発明の詳細な説明
本発明は、下記反応式（Ｉ）によって示すことができる：
0003983802.tif 000002
［式中、Ｘはクロロまたはヨードである。］
得られた化合物IIIを下記反応式（II）に従って反応させて、レチノイドを得ることができる：
0003983802.tif 000003
レチノイドＶの合成を説明する米国特許第５０８９５０９号および第５２６４５７８号を参照のこと。
本発明を以下の実施例によって更に説明するが、実施例は本発明の特定の実施態様を説明するものであって、請求の範囲の制限を意図するものではない。
実施例１
エチル６−クロロニコチネート
無水トルエン（３５ml）中の６−クロロニコチン酸（５．０g、３１．７３ミリモル）のスラリーに、トリエチルオルトアセテート（１５．４５g、９５．２ミリモル）を撹拌しながら滴下した。混合物を２時間加熱還流し、周囲温度に冷却後、得られた溶液を飽和ＮaＨＣＯ3溶液（５０ml）で洗った。有機相を乾燥（ＭgＳＯ4）し、溶媒を減圧下に除去して、標記化合物を無色透明油状物として得た（５．４３g、２９．２７ミリモル、収率９２．３％）。
実施例２
エチル６−ヨードニコチネート
６−ヨードニコチン酸（７．１４g、２８．６７ミリモル）およびトリエチルオルトアセテート（１３．９６g、８６．０２ミリモル）を用い、エチル６−クロロニコチネートの場合と同様の方法で、標記化合物を白色固体として得た（７．３４０ｇ、２６．４９ミリモル、９２．４％）。
実施例３
エチル２−［２−（４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）−エチン−１−イル］−５−ニコチネート
（４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）アセチレン（０．６３２g、２．７５ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（６４mg、０．３３ミリモル）およびトリエチルアミン（５．０８g、５０．３ミリモル）の混合物を、アルゴンで１５分間排気する。その懸濁液に、エチル６−ヨードニコチネート（０．８３g、３．００ミリモル）、および次いでビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（０．１５g、０．２２ミリモル）を加える。懸濁液を更に５分間アルゴンで排気し、管を密閉し、混合物を５５℃で１６時間撹拌する。
混合物を室温に冷却し、ヘキサン（２００ml）および酢酸エチル（２０ml）を用いてセライトおよびシリカゲルで濾過する。溶媒を減圧下に除去し、残留油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ2、５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、活性レチノイド化合物である標記化合物を得る。
本発明の特定の態様を説明したが、本発明はそれらに制限されない。多くの変更が可能であり得るので、請求の範囲に包含され得る変更はいずれも、本発明に包含することを意図する。以上、本発明を説明した。