(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
0003935201.tif 000005
［式中、ビシクロ環系は、Ｂが二重結合１個を有していてもよい
0003935201.tif 000006
であり、Ｒ１は、置換されていないか又はハロゲン原子又はＣ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオルメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、アミノ、モノメチルアミノ、ジメチルアミノ、シアノ又はニトロ基によりモノ−又はジ置換されているフェニル基であり、Ｒ２は、水素原子又はＣ１〜Ｃ４−アルキル基であり、ｎは２、３又は４の数であり、Ａは、
−ＮＲ６−ＣＯ−Ｒ７
（式中、Ｒ６は、水素原子又はメチル基であり、Ｒ７は、弗素、塩素、臭素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシル又はメトキシによりモノ−又はジ置換されているか又はニトロ、シアノ、トリフルオルメチル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノによりモノ置換されているフェニル基であるか、あるいは、置換されていないフェニルである）である］のＮ−置換された３−アザビシクロアルカン誘導体またはその生理的に認容性の酸との塩、但し、ビシクロ環系が、
0003935201.tif 000007
である場合には、１位がフェニル基によって置換された化合物を除く。
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規Ｎ−置換されたアザビシクロアルカン誘導体、その製造及び薬剤学的に活性の化合物を製造するための使用に関する。
基本的に置換されたブチロフェノン誘導体又はベンズアミド誘導体が神経又は大脳保護作用を有することは判明している（ＵＳ４６０５６５５、ＥＰ４１０１１４、ＤＥ１２８９８４５、ＥＰ４００６６１、ＤＥ２９４１８８０、ＥＰ１９０４７２、ＤＥ４２１９９７３）。
観察されたドーパミン及びセロトニン受容体サブタイプに対する親和性が、これに関連して重要な役割を演じると思われる。
さて、式Ｉ：
0003935201.tif 000002
［式中、Ｂは、窒素原子１個及び／又は酸素原子１個を有し、二重結合１個を有していても良い３−、５−又は６−員環であり、Ｒ１は、置換されていないか又はハロゲン原子又はＣ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオルメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、アミノ、モノメチルアミノ、ジメチルアミノ、シアノ又はニトロ基によりモノ−又はジ置換されているフェニル基であり、Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基又は置換されていないか又はハロゲン、メトキシ、ヒドロキシ又はアミノにより置換されているフェニル基であり、ｎは０、１、２、３又は４の数であり、Ａは水素原子又は基：
−ＣＯ−Ｒ５又は−ＮＲ６−ＣＯ−Ｒ７
（ここで、Ｒ５は、置換されていないか又は弗素、塩素、臭素又はヒドロキシル、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜４−アルカノイルアミノ、Ｃ１〜４−アルキルアミノ、Ｃ１〜４−アルキル又はメトキシ基によりモノ−又はジ置換されているフェニル基又は置換されていないか又は弗素又は塩素により置換されているナフチル基であり、Ｒ６は、水素原子又はメチル基であり、Ｒ７は、弗素、塩素、臭素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシル又はメトキシによりモノ−又はジ置換されているか又はニトロ、シアノ、トリフルオルメチル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノによりモノ置換されているフェニル基又は置換されていないか又は弗素、塩素又はニトロにより置換されているチエニル、ナフチル、ベンゾチエニル又はインデニル基である）の一つである］のＮ−置換された３−アザビシクロアルカン誘導体及びその生理的に認容性の酸との塩が、有用な薬理学的特性を有することを見出した。
式Ｉ中、置換基Ｒ１〜Ｒ６及びｎは有利には下記のものを表わす：
Ｒ１：置換されていないか又は弗素、塩素、メトキシ、トリフルオルメチル、ニトロ、ヒドロキシル又はアミノにより置換されたフェニル、
Ｒ２：水素原子、メチル、
ｎ：２又は３、
Ｒ５：ｐ−フルオルフェニル、フェニル、ｐ−クロルフェニル、１−ナフチル、
Ｒ６：水素、
Ｒ７：フェニル、ｐ−フルオルフェニル、ｏ−アミノフェニル、ｏ−Ｎ−メチルアミノフェニル、５−クロルチエン−１−イル、１−ナフチル、３−インデニル、３−クロル−１−ベンゾチエン−２−イル。
式Ｉの左半分中のビシクロ環系は特に下記のものである：
0003935201.tif 000003
有利な化合物は特に、Ｒ１が、有利にはｐ−位で弗素又は塩素により又はｍ−位で弗素又は塩素により置換されているフェニルであり、Ｒ２が水素又はメチルであるようなものである。
本発明による式Ｉの化合物は、式ＩＩ：
Ｎｕ−（ＣＨ２）ｎ−Ａ            ＩＩ
［式中、Ａ及びｎは前記のものを表わし、Ｎｕは核離脱性基である］の化合物を、式ＩＩＩ：
0003935201.tif 000004
［式中、Ｂ、Ｒ１及びＲ２は、前記のものを表わす］の３−アザビシクロアルカン誘導体と反応させ、存在する保護基を除去し、所望により、こうして得られた化合物を生理的に認容性の酸の酸付加塩に変えることによって製造することができる。
Ｎｕの好適な核離脱性基（nucleofugic）は、有利にはハロゲン原子、特に臭素又は塩素である。
反応は、有利には、不活性塩基、例えばトリエチルアミン又は炭酸カリウムの存在で、酸受容体として不活性溶剤、例えば環状飽和エーテル、特にテトラヒドロフラン又はジオキサン、又はベンゾール系炭化水素、例えばトルエン又はキシレン中で実施する。
反応は、一般に、２０〜１５０℃、特に８０〜１４０℃で行い、一般に１〜１０時間以内に完了する。
本発明による式Ｉの化合物は、常用の有機溶剤から、特に低級アルコール、例えばエタノールから再結晶させるか又はカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。
ラセミ体は、簡単な方法で古典的な分割により、場合により活性カルボン酸、例えば酒石酸誘導体を使用して、不活性溶剤、例えば低級アルコール中で分解して光学異性体にすることができる。
式Ｉの遊離３−アザビシクロアルカン誘導体は、常法で、有利には溶液を当量の相応する酸で処理することによって、薬理学的に認容性の酸の酸付加塩に変えることができる。製薬的に認容性の酸は、例えば塩酸、燐酸、硫酸、メタンスルホン酸、スルファミン酸、マレイン酸、フマル酸、蓚酸、酒石酸又はクエン酸である。
本発明による化合物は、有用な薬理学的特性を有する。これらは、神経弛緩薬（特に非定型性の）、抗鬱剤、鎮静剤、睡眠薬、ＣＮＳ保護剤又は筋肉弛緩剤として使用することができる。作用特性のいくつかは、本発明による１種類の化合物中の組み合わせにより生じる可能性がある。製薬的作用の実証は、生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）及び試験管内（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）の両方で行い、物質特性付けは特に、若干の場合に受容体特殊型、例えばドーパミンＤ１、Ｄ２、Ｄ３及び特にＤ４受容体；セロトニン１Ａ、１Ｄ及び２受容体、α１及び２受容体；ヒスタミン１及びムスカリン受容体に対する非常に高い選択的親和性の結果である可能性がある。
生体内における特性付けに下記の方法を使用した：
ａ）定位運動性に対する作用
新しい環境で、マウスで運動性活動の増加により現わされる探求的行動の増強が観察される。この運動活動は、光柵付き檻中で動物（雌ＮＭＲＩマウス）を檻に入れた後０〜３０分間測定する。
ＥＤ５０：運動活動を偽薬処置した対照動物に比して５０％減少させる用量。
ｂ）アポモルヒネ拮抗作用
雌ＮＭＲＩマウスにアポモルヒネ１．２１ｍｇ／ｋｇを皮下投与する。この用量でアポモルヒネは運動活性化を引き起こすが、これは動物を金網檻に入れておく場合に連続的なクライミングとして現れる。クライミングを下記評点で評価する（２分毎に３０分間）：
０：動物の４つ足が床の上にある
１：動物の２つ足が金網上にある
２：動物の４つの足が金網上にある（＝クライミング）。クライミング行為は抗精神病薬の前投与により抑制することができる。
ＥＤ５０：クライミング活動を偽薬処置した対照動物に比して５０％減少させる用量。
ｃ）メタアンフェタミン拮抗作用
雌ＮＭＲＩマウスにメタアンフェタミン１ｍｇ／ｋｇを経口投与し、３０分後に光柵付き檻中に入れて、運動活動を測定する（動物２匹／檻、檻４個／用量）。被験物質は、メタアンフェタミンを投与する３０分前に経口投与する。メタアンフェタミンによる活動の増強を動物を、測定檻に入れてから１５〜６０分間の期間にわたって、メタアンフェタミン対照と偽薬対照との間の相違として算出し、１００％になおす。ＥＤ１００は、活動の増強を完全になくさせる被験物質の用量である。
ｄ）Ｌ−５−ＨＴＰ拮抗作用
雌スプレイグ−ドーレイラットにＬ−５−ＨＴＰを静脈内３１６ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。その結果動物は興奮症状を発現するが、その症状：
−前足足踏み及び
−痙攣
をＬ−５−ＨＴＰ投与後２０〜６０分間の間１０分毎に評点（０＝なし、１＝軽度、２＝顕著）を用いて評価する。平均して評点１７がＬ−５−ＨＴＰ投与後に得られる。被験物質をＬ−５−ＨＴＰ投与の６０分間前に経口投与する。ＥＤ５０は、平均して対照評点を５０％減少させる用量として算出する。
前記方法は、抗精神病薬として物質を特性付けるために好適である；特にメタアンフェタミンにより誘発された運動刺激の抑制は、抗精神病薬の見込みありと見なされる。セロトニン−拮抗作用は、Ｌ−５−ＨＴＰ症状の抑制により実証され、非定型性神経弛緩薬の特徴である種類の作用である。
新規化合物はこれらの試験で良好な結果を示す。
従って本発明は、常用の佐薬及び希釈剤の他に式Ｉの化合物又はその薬理学的に認容性の酸付加塩を作用化合物として含有する治療組成物及び新規化合物を病気の治療に使用することにも関する。
本発明による化合物は、常用の方法で経口又は腸管外、静脈内又は皮内に適用することができる。
用量は、患者の年齢、状態及び体重及び投与方法に左右される。一般に作用化合物の一日の用量は、経口投与で薬１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ、腸管外適用で０．１〜１０ｍｇ／体重ｋｇである。
新規化合物は、常用の固体又は液体製薬適用形で、例えば錠剤、被膜錠剤、カプセル、粉末、顆粒、糖衣錠剤、座薬、溶液、軟膏、クリーム又はスプレーとして使用することができる。これらは常法で製造する。作用化合物はこの場合に常用の製薬的助剤、例えば錠剤結合剤、填料、保存剤、錠剤崩壊剤、放出調整剤、可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、徐放剤、酸化防止剤及び／又は噴射ガスと一緒に加工することもできる［例えばＨ．Ｓｕｃｋｅｒその他著：Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９７８年参照］。こうして得られた適用形は一般に作用物質を１〜９９重量％の量で含有する。
新規化合物の合成用の出発物質として必要な式ＩＩ及びＩＩＩの物質は、公知であるか又は文献に記載の製造方法により同様の出発物質から合成することができる。
次に実施例につき本発明を詳説する。
前駆物質の製造
Ａ．エキソ−２−フェニル−３−メチル−１，５−シス−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン
ａ）６−フェニル−７−メチル−１，５−シス−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオン
サルコシン１７．８ｇ（２００ミリモル）、ベンズアルデヒド１５．２ｍｌ（１５０ミリモル）及マレイミド９．７ｇ（１００ミリモル）をトルエン５００ｍｌ中に懸濁させ、デイーン＆スターク装置中で３時間還流させた。次いで更にサルコシン１７．８ｇ（２００ミリモル）及びベンズアルデヒド１５．２ｍｌ（１５０ミリモル）を加え、混合物を更に１時間還流させた。冷却後、硫酸ナトリウム５０ｇを加え、数分間攪拌し、濾別する。濾液を濃縮し、残留した粘性油状物（３７．２ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤ジクロルメタン／メタノール９８：５）で精製した。この様にして濃縮エンド付加物（エンド：エキソ＝８０：２０）４．２ｇ（１８％）及び濃縮エキソ付加物（エキソ：エンド＝８０：２０）１０．７ｇ（４７％）が得られた。
ｂ）エキソ−２−フェニル−３−メチル−１，５−シス−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン
無水テトラヒドロフラン１３０ｍｌ中の濃縮エキソ−６−フェニル−７−メチル−１，５−シス−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオン８．５ｇ（３７ミリモル）の溶液を、無水テトラヒドロフラン１８０ｍｌ中の水素化リチウムアルミニウム７．０ｇ（１８５ミリモル）の懸濁液に、室温でよく攪拌しながら２５分間で滴加した。弱い発熱性反応が静まった後、混合物を室温で更に１８時間攪拌した。次いで氷中で冷却する間に、１０％水酸化ナトリウム溶液７０ｍｌを強力に攪拌しながら滴加し、混合物を攪拌しながら室温になるようにした。沈殿した水酸化物を吸引濾過し、テトラヒドロフランで数回洗浄し、合した濾液を濃縮した。青白い油状物６．３ｇ（８４％）を単離した。
Ｂ．エンド−２−フェニル−３−メチル−１，５−シス−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン
方法Ａ．ｂ）と同様にして、曇った油状物３．０ｇ（８１％）が、濃縮エンド−６−フェニル−７−メチル−１，５−シス−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］−オクタン−２，４−ジオン４．２ｇ（１８ミリモル）及び水素化リチウムアルミニウム３．５ｇ（９１ミリモル）から得られた。
Ｃ．３−フェニル−１，５−シス−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン
ａ）７−ベンジル−３−フェニル−１，５−シス−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオン
塩酸Ｎ−ベンジルグリシン２０．１ｇ（１００ミリモル）、パラホルムアルデヒド７．５ｇ（２５０ミリモル）及Ｎ−フェニルマレイミド８．７ｇ（５０ミリモル）をトルエン５００ｍｌ中に懸濁させ、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン１７．４ｍｌ（１００ミリモル）を最後に加えた。反応混合物をデイーン＆スターク装置中で３０分間還流させ、次いで硫酸ナトリウムを用いて濾過し、濾液を濃縮した。残留した粘性油状物（１８．６ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤ジクロルメタン）で精製した。青白い油状物８．７ｇ（５６％）が得られた。
ｂ）７−ベンジル−３−フェニル−１，５−シス−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン
無水テトラヒドロフラン１００ｍｌ中の７−ベンジル−３−フェニル−１，５−シス−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオン８．７ｇ（２８ミリモル）の溶液を、無水テトラヒドロフラン７５ｍｌ中の水素化リチウムアルミニウム２．６５ｇ（７１ミリモル）の懸濁液に、室温で徐々に滴加した。次いで混合物を還流下で更に２時間攪拌した
次いで、氷中で冷却する間に１０％水酸化ナトリウム溶液３０ｍｌを徐々に滴加し、沈殿した水酸化物を吸引濾過した。テトラヒドロフランで洗浄し、合した濾液を濃縮することによって、曇った油状物７．２ｇが得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロルメタン／メタノール９７：３）で精製した。収量：透明な油状物５．８ｇ（７３％）。
ｃ）３−フェニル−１，５−シス−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン
７−ベンジル−３−フェニル−１，５−シス−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン５．８ｇ（２１ミリモル）を、メタノール１７０ｍｌ中に溶解させ、活性炭上パラジウム（１０％）０．７ｇを加えた。次いで水７ｍｌ中の蟻酸アンモニウム６．６ｇ（１０４ミリモル）の溶液を攪拌下で滴加した。次いで混合物を５０℃で３時間攪拌し、次いで更に活性炭上パラジウム（１０％）０．５ｇを加え、混合物を更に１時間５０℃で攪拌した。触媒を吸引濾過し、メタノールでよく洗浄し、合した濾液を濃縮乾固した。残さを水中に入れ、ｐＨ９〜１０に調整し、ジクロルメタンで３回抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮することによって白色固体３．０ｇが得られ、これを少量のエーテルで蒸解させた。吸引濾過し、乾燥させて、無色の微細な結晶１．７ｇ（４３％）が得られた。
Ｄ．エキソ−６−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
ａ）シス−１，２−ビス（ヒドロキシメチル）トランス−３−フェニルシクロプロパン
無水テトラヒドロフラン２５０ｍｌ中のジメチルトランス−３−フェニル−シス−１，２−シクロプロパンジカルボキシレート２０．０ｇ（８５ミリモル）の溶液を無水テトラヒドロフラン１５０ｍｌ中の水素化リチウムアルミニウム７．９ｇ（２１３ミリモル）の懸濁液に氷中で０℃に冷却しながら滴加した。混合物を徐々に室温に戻し、１８時間攪拌した。次いで１０％水酸化ナトリウム溶液７０ｍｌを氷中で冷却しながら徐々に滴加し、沈殿した水酸化物を吸引濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液を濃縮することによって、粘性の黄色油状物１４．７ｇ（９７％）が得られた。
ｂ）シス−１，２−ビス（メタンスルホニルオキシメチル）トランス−３−フェニルシクロプロパン
無水ピリジン７０ｍｌ中のシス−１，２−ビス（ヒドロキシメチル）トランス−３−フェニルシクロプロパン１４．７ｇ（８２ミリモル）の溶液を、無水ピリジン３５０ｍｌ中の塩化メタンスルホニル３２．２ｇ（２８１ミリモル）の溶液に−５℃で、内部温度が０℃より上に上昇しないように滴加し、混合物を更に３時間−５℃で攪拌した。次いで冷反応混合物を、前もって濃硫酸６０ｍｌを添加しておいた氷−水上に注いだ。混合物を更に１時間攪拌し、上澄み溶液を沈殿した油状沈殿から傾斜除去し、後者を少量のジメチルホルムアミド中に入れ、この溶液を氷−水上に攪拌しながら注いだ。１時間攪拌した後、微細な結晶状沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。青白い粉末１９．６ｇ（７８％）が得られた。
ｃ）３−（４−メトキシフェニルメチル）エキソ−６−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
シス−１，２−ビス（メタンスルホニルオキシメチル）−トランス−３−フェニルシクロプロパン５．０ｇ（１６．６ミリモル）を、４−メトキシベンジルアミン６．８ｇ（５０ミリモル）中に導入し、混合物をよく攪拌しながら２時間１００℃に加熱した。冷却後、混合物を塩化メチレン中に溶解させ、有機相を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤塩化メチレン／メタノール９９：１）により精製した。生成物２．２ｇ（４８％）を黄色油状物として単離した。
ｄ）エキソ−６−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
３−（４−メトキシフェニルメチル）エキソ−６−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン２．２ｇ（７．９ミリモル）をメタノール７０ｍｌ中に溶解させ、活性炭上パラジウム（１０％）０．６ｇを加えた。次いで水３ｍｌ中の蟻酸アンモニウム２．５ｇ（３９ミリモル）の溶液を攪拌しながら滴加した。次いで混合物を５０℃で１時間攪拌した。触媒を吸引濾別し、メタノールでよく洗浄し、合した濾液を濃縮乾固した。残さを水中に入れ、ｐＨ９〜１０に調整し、ジクロルメタンで３回抽出した。有機相を乾燥させ、最高浴温３０℃で注意深く濃縮することによって、生成物１．１ｇ（８８％）が黄色油状物として得られた。
Ｅ．６−（４−フルオルフェニル）−１，５−シス−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−６−エン
ａ）３−ベンジル−６−（４−フルオルフェニル）−６−ヒソロキシ−１，５−シス−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン
先ずマグネシウム削り屑１．４ｇ（５６ミリモル）、次いで無水テトラヒドロフラン５５ｍｌ中の４−ブロム−１−フルオルベンゼン９．４ｇ（５４ミリモル）を窒素下で無水テトラヒドロフラン２０ｍｌに滴加した。弱い発熱性反応が静まった後に、混合物を更に１時間攪拌した。次いで無水テトラヒドロフラン４０ｍｌ中の３−ベンジル−６−オキソ−１．５−シス−３−アザビシクロ［３．３．０］−オクタン［Ｋ．Ｍｉｙａｊｉｍａ、Ｍ．Ｔａｋｅｍｏｔｏ  及びＫ．Ａｃｈｉｗａ、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３９（１９９１）、３１７５］１０．５ｇ（４９ミリモル）の溶液を滴加し、次いで混合物を５時間還流した。次いで飽和塩化アンモニウム５０ｍｌを氷中で冷却しながら滴加し、沈殿した水酸化物を吸引濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。合した濾液を濃縮し、残さを水中に入れ、１０％水酸化ナトリウムを用いてｐＨ１１に調整し、ジクロルメタンで２回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留した油状物（１４．８ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤ジクロルメタン／メタノール９８．５：１．５）により精製した。黄色油状物１１．５ｇ（７５％）が得られた。
ｂ）６−（４−フルオルフェニル）−６−ヒドロキシ−１，５−シス−３−アザビシクロ［３．２．０］−オクタン
３−ベンジル−６−（４−フルオルフェニル）−６−ヒドロキシ−１．５−シス−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン９．０ｇ（２９ミリモル）をメタノール２５０ｍｌ中に溶解させ、活性炭上パラジウム（１０％）２．０ｇを加えた。次いで水１１ｍｌ中の蟻酸アンモニウム９．１ｇ（１４５ミリモル）の溶液を攪拌しながら滴加し、混合物を添加完了後更に３時間還流した。触媒を吸引濾過し、メタノールでよく洗浄し、合した濾液を濃縮乾固した。残さを水中に入れ、１０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ９〜１０に調整し、ジクロルメタンで２回抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮することによって、帯黄色油状物５．４ｇ（８４％）が得られた。
ｃ）６−（４−フルオルフェニル）−１，５−シス−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−６−エン
６−（４−フルオルフェニル）−６−ヒドロキシ−１，５−シス−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン６．９ｇ（３１ミリモル）を、半濃縮塩酸５０ｍｌ中に入れ、混合物を５時間還流した。次いで氷中で冷却しながら、水で希釈し、濃水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１１に調整し、ジクロルメタンで２回抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮することによって暗色油状物（５．９ｇ）が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤メタノール／アンモニア水溶液９５：５）により精製した。褐色の油状物５．３ｇ（８４％）が得られた。
Ｆ．６−（４−フルオルフェニル）−１，５−シス−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン
６−（４−フルオルフェニル）−１，５−シス−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−６−エン５．３ｇ（２６．１ミリモル）をメタノール１００ｍｌ中に溶解させ、活性炭上パラジウム（１０％）１．０ｇを加えた。反応混合物を触媒を用いて一般的な条件下で水素添加した。触媒を吸引濾別し、メタノールでよく洗浄し、合した濾液を濃縮乾固した。生成物４．４ｇ（８２％）をエキソ／エンドジアステレオマー混合物として単離し、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤メタノール／水酸化アンモニウム９０：１０）により分離した。
Ｇ．エキソ−７−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン
ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中の３−ベンジル−１，５−シス−３−アザビシクロ［３．３．０］−オクト−６−エン［Ｋ．Ｍｉｙａｊｉｍａ、Ｍ．Ｔａｋｅｍｏｔｏ  及びＫ．Ａｃｈｉｗａ、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３９（１９９１）、３１７５］９．９ｇ（５０ミリモル）、ヨードベンゼン１４．０ｍｌ（１２５ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）０．９ｇ（４．０ミリモル）、トリフェニルホスフィン２．１ｇ（８．０ミリモル）、ピペリジン４．３ｇ（５０ミリモル）及び蟻酸２．３ｇ（５０ミリモル）の反応混合物をよく攪拌しながら６時間８０℃に加熱した。混合物を油ポンプ真空中で濃縮した後、残さを水と塩化メチレン間に分配し、混合物を１０％塩酸で酸性にし、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤酢酸エチル／ｎ−ヘキサン１：１）により精製した。Ｎ−ベンジル誘導体３．６ｇ（２６％）を単離し、例Ｆと同様にして接触水素添加により最終生成物（黄色油状物）に変えた。
同様にして下記のものを製造することができる（例Ｏ参照）：
エキソ−７−（ｐ−フルオルフェニル）−１，５−シス−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン
Ｈ．エンド−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノナン
ａ）エンド−３−ｐ−フルオルフェニルシクロヘキセ−４−エン−シス−１，２−ジカルボン酸無水物
トルエン１００ｍｌ中のトランス−１−ｐ−フルオルフェニル−１，３−ブタジエン５３．０ｇ（３５８ミリモル）をよく攪拌しながら無水マレイン酸３４．３ｇ（３５０ミリモル）と一緒に徐々に１００℃に加熱し、混合物をこの温度で１．５時間保持した。冷却後、混合物を２分の１に濃縮し、生成物を氷浴中で冷却させながら晶出させた。結晶を吸引濾過し、少量の冷トルエンで洗浄した。融点８８〜９０℃の生成物５９ｇ（６９％）を単離した。
ｂ）シス−３−ｐ−フルオルフェニル−シス−１，２−ビス（ヒドロキシメチル）−４−シクロヘキセン
テトラヒドロフラン６０ｍｌ中のエンド−３−ｐ−フルオルフェニル−シクロヘキセ−４−エン−シス−１，２−ジカルボン酸無水物１２．０ｇ（４９ミリモル）の溶液を室温でよく攪拌しながら、無水テトラヒドロフラン１７０ｍｌ中の水素化リチウムアルミニウム３．５ｇ（９２ミリモル）に４５分間で滴加した。１．５時間攪拌後、混合物を更に２時間還流した。冷却後、１０％水酸化ナトリウム溶液を氷中で冷却させ、よく攪拌しながら注意深く滴加し、沈殿した水酸化物を吸引濾過した。濾液を濃縮乾固し、残さを１０％水酸化ナトリム溶液とメチルｔ−ブチルエーテル間で分配した。水相をメチルｔ−ブチルエーテルで２回再抽出し、次いで有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。生成物８．９ｇ（７７％）を透明な油状物として単離した。
ｃ）シス−３−ｐ−フルオルフェニル−シス−１，２−ビス（メタンスルホニルオキシメチル）−シクロヘキセ−４−エン
ピリジン７０ｍｌ中のシス−３−ｐ−フルオルフェニル−シス−１，２−ビス（ヒドロキシメチル）シクロヘキセ−４−エン１９．７ｇ（８４ミリモル）を、よく攪拌しながら０℃で、ピリジン１００ｍｌ中の塩化メタンスルホニル２８．６ｇ（２５０ミリモル）の溶液に滴加し、混合物を０℃で２時間攪拌した。次いで濃酸６４ｍｌを導入しておいた氷−水上に注ぎ、混合物を塩化メチレンで２回抽出した。有機相を１０％硫酸で２回再抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。生成物３０．３ｇ（９２％）を青白い油状物として単離した。
ｄ）３−ベンジルエンド−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］−ノン−７−エン
シス−３−ｐ−フルオルフェニル−シス−１，２−ビス（メタンスルホニルオキシメチル）シクロヘキセ−４−エン２１．８ｇ（５６ミリモル）を、よく攪拌しながら少量ずつベンジルアミン２０ｍｌ（１８３ミリモル）中に導入した（発熱反応）。次いで混合物を１３０℃で更に２時間加熱した。冷却後メチルｔ−ブチルエーテル２００ｍｌを反応混合物に加え、晶出するまで攪拌した。結晶を吸引濾過し、メチルｔ−ブチルエーテルで洗浄した後、濾液をアンモニア水溶液で２回洗浄し、有機相を硫酸ナトリムで乾燥させた後濃縮した。粗生成物（１６．５ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤酢酸エチル／ｎ−ヘキサン６：４）により精製した。生成物１０．５ｇ（６１％）を青白い油状物として単離した。
ｅ）エンド−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］−ノナン
３−ベンジル−エンド−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−７−エン１０．０ｇ（３２ミリモル）を、活性炭上パラジウム（１０％）１．３ｇの存在で室温で接触水素添加した。触媒を吸引濾過し、メタノールで洗浄した後、粗生成物７．８ｇを濃縮後に青白い油状物として単離し、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤メタノール／アンモニア水溶液８５：１５）により精製した。融点７６〜７８℃の生成物４．６ｇ（６６％）を単離した。
同様にして下記のものを製造することができる：
ｆ）エンド−６−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノナン
ｇ）エンド−６−ｐ−トリフルオルメチルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノナン
Ｉ．エンド−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］−ノン−７−エン
アンモニア２０ｍｌをトルエン１００ｍｌ中のシス−３−ｐ−フルオルフェニル−シス−−１，２−ビス−（メタンスルホニルオキシメチル）シクロヘキセ−４−エン７．６ｇ（１９．４ミリモル）を含有する攪拌した０．３ｌオートクレーブ中へ注入し、混合物を１５０℃で５時間自己発生圧下で加熱した。次いで、反応混合物を氷−水上に注ぎ、不溶性成分を吸引濾過した後、有機相を水で洗浄した。乾燥させ、濃縮した後、粗生成物４．４ｇを単離し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤メタノール／アンモニア水溶液８５：１５）により精製した。生成物０．９ｇ（２１％）が無色油状物として単離された。
Ｋ．６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−６−エン
ａ）エンド−３−ｐ−フルオルフェニルシクロヘキセ−４−エン−シス−１，２−ジカルボキシイミド
トルエン１００ｍｌ中のトランス−１−ｐ−フルオルフェニル−１，３−ブタジエン５０．０ｇ（３３８ミリモル）をよく攪拌しながら、マレイミド３２．０ｇ（３３０ミリモル）と一緒に徐々に１００℃に加熱し、混合物をこの温度で２時間保持した。冷却後、混合物を２分の１に濃縮し、生成物を氷浴中で冷却させながら晶出させた。結晶を吸引濾過し、少量の冷トルエンで洗浄した。融点１８４〜１８６℃の生成物６９．７ｇ（８９％）を単離した。
ｂ）３−ｐ−フルオルフェニルシクロヘキセ−３−エン−シス−１，２−ジカルボキシイミド
ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中のエンド−３−ｐ−フルオルフェニル−シクロヘキセ−４−エン−シス−１，２−ジカルボキシイミド９．８ｇ（４０ミリモル）をよく攪拌しながら少量ずつ水素化ナトリウム２．４ｇ（８０ミリモル）で処理した（発熱性反応）。混合物を更に２時間４５℃で攪拌し、次いで冷却後氷−水上に注いだ。１０％塩酸で酸性にした後、メチル−ｔ−ブチルエーテル１００ｍｌを加え、混合物を激しく攪拌した。青白い固体を吸引濾過し、少量のメチルｔ−ブチルエーテル及び水で洗浄し、５０℃で減圧下で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤塩化メチレン／メタノール９７：３）により精製した。融点１９７〜１９９℃の生成物（主極性帯）６．７ｇ（６８％）を単離した。
ｃ）６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−６−エン
テトラヒドロフラン５０ｍｌ中の３−ｐ−フルオルフェニル−シクロヘキセ−３−エン−シス−１，２−ジカルボキシイミド４．０ｇ（１６．４ミリモル）の溶液を、室温でよく攪拌しながら無水テトラヒドロフラン６０ｍｌ中の水素化リチウムアルミニウム１．９６ｇ（５１ミリモル）に４５分間で滴加した。１．５時間攪拌した後、混合物を更に３時間還流した。冷却後、１０％水酸化ナトリム溶液を氷冷却し、攪拌しながら注意深く滴加し、沈殿した水酸化物を吸引濾過した。濾液を濃縮乾固し、残さをｐＨ＝１０で水とメチルｔ−ブチルエーテル間に分配した。有機相を５％塩酸で抽出し、濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、メチルｔ−ブチルエーテルで２回抽出した。乾燥させ、濃縮した後、生成物１．６ｇ（４５％）が青白い油状物として得られた。
同様にして下記のものを製造することができる：
ｄ）６−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−６−エン
Ｌ．エキソ−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノナン
ａ）エキソ−３−ｐ−フルオルフェニルシクロヘキセ−４−エン−シス−１，２−ジカルボキシイミド
ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中のエンド−３−ｐ−フルオルフェニルシクロヘキセ−４−エン−シス−１，２−ジカルボキシイミド１５．０ｇ（６１ミリモル）を少量ずつよく攪拌しながら、微細に粉砕した炭酸カリウム１２．９ｇ（９４ミリモル）と一緒に処理し、混合物を１００℃で２時間保持し、次いで冷却後、氷−水上に注いだ。濃塩酸で酸性にした後、メチルｔ−ブチルエーテルで抽出し、有機相を１０％塩酸で洗浄した。乾燥させ、濃縮した後、粗生成物１８．１ｇを単離し、攪拌しながらエーテル５０ｍｌで洗浄した。融点１１９〜１２１℃の無色結晶１２．１ｇ（８１％）が単離された。生成物の配置を結晶構造分析により確認した。
ｂ）エキソ−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−７−エン
テトラヒドロフラン６０ｍｌ中の３−ｐ−フルオルフェニル−シクロヘキセ−４−エン−シス−１，２−ジカルボキシイミド６．５ｇ（２６ミリモル）の溶液を、室温でよく攪拌しながら４５分間以内に、無水テトラヒドロフラン１２０ｍｌ中の水素化リチウムアルミニウム３．２ｇ（８４ミリモル）に加えた。１．５時間攪拌した後、混合物を更に３時間還流した。冷却後１０％水酸化ナトリウム溶液を攪拌しながら、氷で冷却しながら、注意深く滴加し、沈殿した水酸化物を吸引濾過した。濾液を濃縮乾固し、残さを１０％塩酸及びメチルｔ−ブチルエーテル間で分配した。水相をメチルｔ−ブチルエーテルで洗浄し、濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、メチルｔ−ブチルエーテルで２回抽出した。乾燥させ、濃縮した後、生成物３．６ｇ（６４％）を青白い油状物として単離した。
ｃ）エキソ−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノナン
例Ｆの方法と同様にして、エキソ−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−７−エンの接触水素添加により得られた：収率８９％。
同様にして下記のものを製造することができる：
ｄ）エキソ−６−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノナン
Ｍ．エキソ−７−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−８−エン
ａ）エキソ−４−フェニルシクロヘキセ−５−エン−シス−１，２−ジカルボキシイミド
ジメチルホルムアミド２００ｍｌ中のシクロヘキセ−４−エン−シス−１，２−ジカルボキシイミド１５．１ｇ（１００ミリモル）、ヨードベンゼン２８．０ｍｌ（２５０ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）１．８ｇ（８．０ミリモル）、トリフェニルホスフィン２．１ｇ（８．０ミリモル）、ピペリジン８．５ｇ（１００ミリモル）及び蟻酸４．６ｇ（１００ミリモル）の混合物をよく攪拌しながら、８０℃で６時間加熱した。混合物を油ポンプ真空中で濃縮した後、残さを水及び塩化メチレン間で分配し、混合物を１０％塩酸で酸性にし、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮した。粗生成物（３１ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤酢酸エチル／ｎ−ヘキサン１：１）により精製した。２つの主フラクションを単離した：極性帯から生成物３．９ｇ（１７％）が帯黄色油状物として得られた。
ｂ）エキソ−７−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−８−エン
水素化リチウムアルミニウム１．０ｇ（２６ミリモル）を、テトラヒドロフラン１５０ｍｌ中のエキソ−４−フェニルシクロヘキセ−５−エン−シス−１，２−ジカルボキシイミド３．０ｇ（１７．２ミリモル）に少量ずつ室温でよく攪拌しながら加えた。０．５時間攪拌した後、混合物を更に３時間還流した。冷却後１０％水酸化ナトリウム溶液を攪拌しながら、氷で冷却しながら、注意深く滴加し、沈殿した水酸化物を吸引濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液を濃縮乾固し、残さを水及びメチルｔ−ブチルエーテル間でｐＨ＝１０で分配した。乾燥させ、濃縮した後、粗生成物を暗色油状物として単離した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤塩化メチレン／メタノール１：１）により精製した。生成物１．１ｇ（３２％）を青白い油状物として単離した。
Ｎ．７−フェニル−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−１−エン
ａ）４−フェニルシクロヘキセ−１−エン−１，２−ジカルボキシイミド
例Ｍ．ａ）のカラムクロマトグラフィーからの非極性主フラクションから、生成物３．２ｇ（１５％）が無色の油状物／結晶混合物として得られた。
ｂ）７−フェニル−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−１−エン
例Ｍ．ｂ）の方法と同様にして、水素化リチウムアルミニウムを用いる還元により、生成物０．７ｇ（２５％）が青白い油状物として得られた。
Ｏ．エキソ−７−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノナン
ａ）４−ｐ−フルオルフェニルシクロヘキセ−１−エン−１，２−ジカルボキシイミド
ジメチルホルムアミド６００ｍｌ中のシクロヘキセ−４−エン−シス−１，２−ジカルボキシイミド４５．３ｇ（３００ミリモル）、ｐ−ブロムフルオルベンゼン８２．５ｍｌ（７５０ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）５．４ｇ（２４ミリモル）、トリフェニルホスフィン６．３ｇ（２４ミリモル）、ピペリジン２９．７ｍｌ（３００ミリモル）及び蟻酸１１．４ｍｌ（３００ミリモル）の反応混合物をよく攪拌しながら、９５〜１００℃で６時間加熱した。混合物を油ポンプ真空中で濃縮した後、残さを水及び化メチレン間で分配し、混合物を１０％塩酸で酸性にし、有機相を１０％塩酸で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮した。粗生成物（７１ｇ）を酢酸エチル３５０ｍｌ中で攪拌し、褐色固体を吸引濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮することによって、粗生成物５６ｇが得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤酢酸エチル／ｎ−ヘキサン４０：６０）により精製した。２つの主フラクションを単離した：非極性帯から生成物１３．３ｇが得られ、これを攪拌しながら酢酸エチルとｎ−ヘキサンの１：１混合物で洗浄した。融点１３６〜１３７℃の生成物８．９ｇ（１２％）が単離された。
ｂ）７−ｐ−フルオルフェニル−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−１−エン
水素化リチウムアルミニウム４．５ｇ（１１８ミリモル）を、テトラヒドロフラン３００ｍｌ中の４−ｐ−フルオルフェニルシクロヘキセ−１−エン−１，２−ジカルボキシイミド９．４ｇ（３８ミリモル）に少量ずつ室温でよく攪拌しながら４５分間で加えた。０．５時間攪拌した後、混合物を更に６時間還流した。冷却後、１０％水酸化ナトリウム溶液を攪拌しながら、氷で冷却しながら、注意深く滴加し、沈殿した水酸化物を吸引濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液を濃縮乾固し、残さを水及びメチルｔ−ブチルエーテル間でｐＨ＝１０で分配した。次いで有機相を１０％塩酸で２回抽出し、酸性水相を濃水酸化ナトリウムで再びアルカリ性にした。次いでメチルｔ−ブチルエーテルで２回抽出した。乾燥させ、濃縮した後、生成物１．８ｇ（２２％）を青白い油状物として単離した。
ｃ）エキソ−４−フルオルフェニルシクロヘキセ−５−エン−シス−１，２−ジカルボキシイミド
例Ｏ．ａ）のカラムクロマトグラフィーからの極性主フラクションから生成物９．２ｇが得られ、これを少量のエーテル中で蒸解させた。融点１３９〜１４２℃の生成物４．３ｇ（６％）を単離した。
ｄ）エキソ−７−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］−ノン−８−エン
例Ｏ．ｂ）と同様にして、水素化リチウムアルミニウムの還元により生成物２．４ｇ（６３％）が青白い油状物として得られた。
ｅ）エキソ−７−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］−ノナン
例Ｆと同様の接触水素化により、生成物２．２ｇ（９２％）が帯黄色油状物として得られた。
Ｐ．６−フェニル−１，５−シス−８−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクト−６−エン
塩化メチレン５０ｍｌ中のベンズアルデヒドオキシム５．０ｇ（４１ミリモル）を１−トリフルオルアセチル−３−プロリン６．８ｇ（４１ミリモル）で処理した。次いで５％次塩素酸ナトリウム溶液３６．９ｇ（７４ミリモル）をよく攪拌しながら滴加した（発熱性反応）。２時間攪拌した後、混合物を氷−水上に注ぎ、濃アンモニア溶液でアルカリ性にし、塩化メチレンで２回抽出した。合した有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮した。粗生成物（１３．１ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤塩化メチレン）により精製した。トリフルオルアセチル誘導体３．５ｇ（３０％）を単離し、２Ｎメタノール性水酸化ナトリウム溶液中で室温で更に３０分間加水分解して、融点７８〜８０℃の最終生成物が得られた。
シアノ水素化硼素ナトリウムを用いる還元により、エキソ／エンド−６−フェニル−１，５−シス−８−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタンが青白い油状物として得られた。
同様にして下記のものを製造することができる：
６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−８−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクト−６−エン
エキソ／エンド−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−８−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン
例１
Ｎ−（２−［エキソ−６−フェニル−７−メチル−１，５−シス−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］エチル）−４−フルオルベンズアミド
キシレン５０ｍｌ中のエキソ−６−フェニル−７−メチル−１，５−シス−３，７−ジアザビシクロ−［３．３．０］オクタン２．５ｇ（１２．４ミリモル）をＮ−（２−クロルエチル）−４−フルオルベンズアミド２．５ｇ（１２．４ミリモル）及び微細に粉砕した炭酸カリウム１．７ｇ（１２．４ミリモル）及び沃化カリウム０．５ｇで処理し、よく攪拌しながら２時間還流した。
冷却後、混合物を回転蒸発器で濃縮し、残分を塩化メチレンと水間に分配した。
水相を塩化メチレンで２回再抽出し、次いで有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。粗生成物（４．９ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤塩化メチレン／メタノール９５：５）により精製した。融点１０８〜１１０℃の生成物（塩酸塩）２．５ｇ（５５％）が得られた。
同様にして下記のもの製造することができる：
２．Ｎ−（２−［エンド−６−フェニル−７−メチル−１，５−シス−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］エチル）−４−フルオルベンズアミド、
３．Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオルフェニル−７−メチル−１，５−シス−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］エチル）−４−フルオルベンズアミド、
４．Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−トリフルオルメチル−７−メチル−１，５−シス−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］エチル）ベンズアミド、
５．Ｎ−（２−［エキソ−６−ｍ−クロルフェニル−７−メチル−１，５−シス−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］エチル）ベンズアミド、
６．Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−メトキシフェニル−７−メチル−１，５−シス−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］エチル）−４−クロルベンズアミド、
７．Ｎ−（２−［エキソ−６−フェニル−７−メチル−１，５−シス−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］エチル）ナフタレン−１−カルボキシアミド、
８．１−（４−フルオルフェニル）−４−［エキソ−６−ｐ−フルオルフェニル−７−メチル−１，５−シス−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］ブタン−１−オン、
９．１−（４−フルオルフェニル）−４−［エキソ−６−ｐ−フルオルフェニル−７−メチル−１，５−シス−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］ブタン−１−オール。
例１０
Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル］エチル）ベンズアミド
キシレン５０ｍｌ中のエキソ−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ−［４．３．０］ノナン１．６ｇ（７．３ミリモル）をＮ−（２−クロルエチル）ベンズアミド２．７ｇ（１４．６ミリモル）及び微細に粉砕した炭酸カリウム１．４ｇ（１０．０ミリモル）及び沃化カリウム０．５ｇで処理し、よく攪拌しながら８時間還流した。
冷却後、混合物を回転蒸発器で濃縮し、残分を塩化メチレンと水間に分配した（ｐＨ＝１０）。
水相を塩化メチレンで２回再抽出し、次いで有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。粗生成物（４．０ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤塩化メチレン／メタノール９３：７）により精製した。融点１６０〜１６２℃の生成物（マレイン酸塩）１．３ｇ（４９％）が得られた。
例１１
１−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル］エチル）ナフタレン
キシレン５０ｍｌ中のエキソ−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ−［４．３．０］ノナン１．６ｇ（７．３ミリモル）を１−（２−ブロム）エチルナフタレン１．７ｇ（７．３ミリモル）及び微細に粉砕した炭酸カリウム１．４ｇ（１０．０ミリモル）及び沃化カリウム０．５ｇで処理し、よく攪拌しながら９時間還流した。
冷却後、混合物を回転蒸発器で濃縮し、残分を塩化メチレンと水間に分配した（ｐＨ＝１０）。
水相を塩化メチレンで２回再抽出し、次いで有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。粗生成物（３．５ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤塩化メチレン／メタノール９６：４）により精製した。融点９９〜１００℃の生成物（分解、蟻酸塩）１．８ｇ（６６％）が得られた。
同様にして下記のもの製造することができる：
１２．１−（４−フルオルフェニル）−４−［エキソ−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル］ブタン−１−オン、
１３．１−（４−フルオルフェニル）−４−［エキソ−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル］ブタン−１−オール、
１４．Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル］エチル）−２−（Ｎ−メチル）アミノベンズアミド、
１５．Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル］エチル）−５−クロルチエン−２−イルカルボキシアミド、
１６．Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル］エチル）インデン−３−カルボキシアミド、
１７．Ｎ−（２−［エキソ−６−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル］エチル）−４−フルオルベンズアミド、
１８．Ｎ−（２−［エキソ−６−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．．０］ノン−３−イル］エチル）ナフタレン−１−カルボキシアミド、
１９．１−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−７−エン−３−イル］エチル）ナフタレン、
２０．１−（４−フルオルフェニル）−４−［エキソ−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−７−エン−３−イル］ブタン−１−オン、
２１．Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−７−エン−３−イル］エチル）ベンスアミド、
２２．Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−７−エン−３−イル］エチル）インデン−３−カルボキシアミド、
２３．Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ンン−７−エン−３−イル］エチル）ナフタレン−１−カルボキシアミド、
２４．Ｎ−（２−［エキソ−６−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−７−エン−３−イル］エチル）−４−フルオルベンズアミド、
２５．Ｎ−（２−［エキソ−６−フェニル−１，５−
シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−７−エン−３−イル］エチル）−３−クロル−１−ベンゾチエン−２−イルカルボキシアミド、
２６．１−（２−［６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−６−エン−３−イル］エチル）ナフタレン、
２７．１−（４−フルオルフェニル）−４−［６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−６−エン−３−イル］ブタン−１−オン、
２８．１−（４−フルオルフェニル）−４−［６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−６−エン−３−イル］ブタン−１−オール、
２９．Ｎ−（２−［６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−６−エン−３−イル］エチル）−２−（Ｎ−メチル）アミノベンズアミド、
３０．Ｎ−（２−［６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−６−エン−３−イル］エチル）−５−クロルチエン−２−イル−カルボキシアミド、
３１．Ｎ−（２−［６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−６−エン−３−イル］エチル）ベンズアミド、
３２．Ｎ−（２−［６−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−６−エン−３−イル］エチル）−３−クロル−１−ベンゾチエン−２−イルカルボキシアミド、
３３．Ｎ−（２−［６−ｐ−トリフルオルメチルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−６−エン−３−イル］エチル）ナフタレン−１−カルボキシアミド、
３４．Ｎ−（２−［６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−６−エン−３−イル］エチル）インデン−３−カルボキシイミド、
３５．Ｎ−（２−［６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−６−エン−３−イル］エチル）ナフタレン−１−カルボキシイミド、
３６．１−（２−［エンド−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］−ノン−３−イル］エチル）ナフタレン、
３７．１−（４−フルオルフェニル）−４−［エンド−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル］ブタン−１−オン、
３８．１−（４−フルオルフェニル）−４−［エンド−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル］ブタン−１−オール、
３９．Ｎ−（２−［エンド−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル］−２−（Ｎ−メチル）アミノベンズアミド、
４０．Ｎ−（２−［エンド−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル］エチル）ベンズアミド、
４１．Ｎ−（２−［エンド−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル］エチル）−５−クロルチエン−２−イルカルボキシアミド、
４２．Ｎ−（２−［エンド−６−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル］エチル）−４−フルオルベンズアミド、
４３．Ｎ−（２−［エンド−６−ｐ−トリフルオルメチルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル］エチル）インデン−３−カルボキシアミド、
４４．２−（２−［エンド−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−７−エン−３−イル］エチル）ナフタレン、
４５．Ｎ−（２−［エンド−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−７−エン−３−イル］エチル）ベンズアミド、
４６．Ｎ−（２−［エンド−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］−ノン−７−エン−３−イル］エチル）−２−（Ｎ−メチル）アミノベンズアミド、
４７．Ｎ−（２−［エンド−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−７−エン−３−イル］エチル）ナフタレン−１−カルボキシアミド、
４８．１−（２−［エキソ−７−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−８−エン−３−イル］エチル）ナフタレン、
４９．１−（４−フルオルフェニル）−４−［エキソ−７−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−８−エン−３−イル］ブタン−１−オン、
５０．Ｎ−（２−［エキソ−７−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］−ノン−８−エン−３−イル］エチル）ベンズアミド、
５１．Ｎ−（２−［エキソ−７−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］−ノン−８−エン−３−イル］エチル）−５−クロルチエン−２−イルカルボキシイミド、
５２．Ｎ−（２−［エキソ−７−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−８−エン−３−イル］エチル）−３−クロル−１−ベンゾチエン−２−イルカルボキシアミド、
５３．Ｎ−（２−［エキソ−７−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−８−エン−３−イル］エチル）インデン−３−カルボキシアミド、
５４．Ｎ−（２−［エキソ−７−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−８−エン−３−イル］エチル）ナフタレン−１−カルボキシアミド、
５５．１−（２−［エキソ−７−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル］エチル）ナフタレン、
５６．１−（４−フルオルフェニル）−４−［エキソ−７−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル］ブタン−１−オン、
５７．１−（４−フルオルフェニル）−４−［エキソ−７−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル］ブタン−１−オール、
５８．Ｎ−（２−［エキソ−７−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル］エチル）−２−（Ｎ−メチル）アミノベンズアミド、
５９．Ｎ−（２−［エキソ−７−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル］エチル）ベンズアミド、
６０．Ｎ−（２−［エキソ−７−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル］エチル）−５−クロルチエン−２−イルカルボキシアミド、
６１．Ｎ−（２−［エキソ−７−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル］エチル）ナフタレン−１−カルボキシアミド、
６２．Ｎ−（２−［エキソ−７−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−イル］エチル）インデン−３−カルボキシアミド、
６３．１−（２−［６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−６−エン−３−イル］エチル）ナフタレン、
６４．１−（４−フルオルフェニル）−４−［６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−６−エン−３−イル］ブタン−１−オン、
６５．Ｎ−（２−［６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−６−エン−３−イル］エチル）ベンズイミド、
６６．Ｎ−（２−［６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−６−エン−３−イル］エチル）ナフタレン−１−カルボキシアミド、
６７．１−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］エチル）ナフタレン、
６８．１−（４−フルオルフェニル）−４−［エキソ−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］ブタン−１−オール、
６９．Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］ベンズアミド、
７０．Ｎ−（２−［エキソ−６−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］エチル）ナフタレン−１−カルボキシアミド、
７１．Ｎ−（２−［エキソ−６−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］エチル）インデン−３−カルボキシアミド、
７２．１−（２−［エンド−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］エチル）ナフタレン、
７３．１−（４−フルオルフェニル）−４−［エンド−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］ブタン−１−オン、
７４．Ｎ−（２−［エンド−６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］エチル）ベンズアミド、
７５．Ｎ−（２−［エンド−６−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］エチル）ナフタレン−１−カルボキシアミド、
７６．１−（２−［エキソ−７−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］エチル）ナフタレン、
７７．１−（４−フルオルフェニル）−４−［エキソ−７−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］ブタン−１−オン、
７８．Ｎ−（２−［エキソ−７−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］エチル）ベンズアミド、
７９．Ｎ−（２−［エキソ−７−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］エチル）ナフタレン−１−カルボキシアミド、
８０．Ｎ−（２−［エキソ−７−フェニル−１，５−シス−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］エチル）インデン−３−カルボキシアミド、
８１．Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオルフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］エチル）−４−フルオルベンズアミド、
８２．Ｎ−（２−［エキソ−６−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］エチル）−５−クロルチエン−２−イルカルボキシアミド、
８３．Ｎ−（２−［６，６−ジフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］エチル）−ナフト−１−イルカルボキシアミド、
８４．Ｎ−（２−［エキソ−６−ｐ−フルオルフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］エチル）−３−クロル−１−ベンゾチエン−２−イルカルボキシアミド、
８５．Ｎ−（２−［エキソ−６−ｍ−クロルフェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］エチル）−４−クロルベンズアミド、
８６．１−（２−［６−ｐ−フルオルフェニル−１，５−シス−８−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクト−６−エン−３−イル］エチル）ナフタレン、
８７．Ｎ−（２−［６−ｐ−フルオルフェニル−１−５−シス−８−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクト−６−エン−３−イル］エチル）べンズアミド、
８８．Ｎ−（２−［６−ｐ−フルオルフェニル−１−５−シス−８−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクト−６−エン−３−イル］エチル）ナフタレン−１−カルボキシアミド、
８９．Ｎ−（２−［６−ｐ−フルオルフェニル−１−５−シス−８−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクト−６−エン−３−イル］エチル）インデン−３−カルボキシアミド、
９０．１−（２−［エキソ／エンド−６−ｐ−フルオルフェニル−１−５−シス−８−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］エチル）ナフタレン、
９１．Ｎ−（２−［エキソ／エンド−６−ｐ−フルオルフェニル−１−５−シス−８−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−イル］エチル）ベンズアミド
９２．１−（２−［６−フェニル−１−５−シス−８−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクト−６−エン−３−イル］エチル）ナフタレン、
９３．Ｎ−（２−［６−フェニル−１−５−シス−８−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクト−６−エン−３−イル］エチル）ベンズアミド。