(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造IIIの化合物の製造方法であって、有機溶媒中、７０〜１２０℃の範囲の温度にて、可溶性パラジウム触媒の存在下で、並びにプロトン受容体として機能しかつ該触媒と化学的に反応しない無機塩基または有機のアミン化合物の存在下で構造Ｉの化合物を構造IIの化合物と接触させる工程を含み、トリフェニルホスフィン、塩化リチウムおよびテトラブチルアンモニウムクロライドの非存在下で実施されることを特徴とし、
0003947216.tif 000015
式中、
Ｘ1およびＸ2は、独立的に環窒素原子または環炭素原子であり、
ｈａｌｏは、ＢｒまたはＩを表し、
ｎは、０〜１の整数であり、
ｐは、１〜４の整数であり、
Ｒ3は、Ｈまたは線状もしくは分枝状Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ1は、Ｈまたはヒドロキシ保護基として機能する基であり、そして
Ｒ2は、末端アセチレン炭素保護基として機能する基である上記方法。
【請求項２】
Ｘ1、Ｘ2の一方のみが環窒素である、請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項３】
ｈａｌｏがＩである、請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項４】
ｎが１でありかつｐが２である、請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ1が、Ｈ、ＳｉＲa3（ここで、各Ｒaは、独立的に線状もしくは分枝状Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはフェニルから選択される。）であるシリル、またはテトラヒドロピラニルから成る群から選択され、そしてＲ2が、Ｒaがここに定義されている通りのＳｉＲa3から選択される、請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項６】
該ＳｉＲa3基が、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、トリフェニルシリル、ジメチル−ｔ−ブチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびトリイソプロピルシリルから選択される、請求の範囲第５項に記載の方法。
【請求項７】
該溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ4）Ｃ1〜Ｃ2アルカノアミド、Ｃ4〜Ｃ8線状エーテル、Ｃ4〜Ｃ6環状モノもしくはジエーテル、ジＣ1〜Ｃ4アルコキシエタン、Ｃ1〜Ｃ10芳香族炭化水素、モノもしくはジ塩素化Ｃ1〜Ｃ4アルカンまたはアルキルニトリルから選択される、請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項８】
該溶媒がＤＭＦである、請求の範囲第７項に記載の方法。
【請求項９】
該温度が９０〜１１０℃の範囲にある、請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項１０】
該パラジウム触媒が、パラジウムアルカノエート、パラジウムハロゲン化物、パラジウムアセトネート、パラジウムハロゲン化物複合体またはパラジウムベンジリデンアセトン複合体である、請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項１１】
該パラジウム触媒がパラジウムアセテートである、請求の範囲第１０項に記載の方法。
【請求項１２】
該パラジウム触媒が、構造Ｉに対して０．５〜５モルパーセントの量にて存在する、請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項１３】
該プロトン受容体が、第Ｉ族アルカリ金属および第II族アルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、重リン酸塩、Ｃ1〜Ｃ4トリアルキルアミン、芳香族アミン並びに複素環式アミンから選択される、請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項１４】
該プロトン受容体が炭酸ナトリウムである、請求の範囲第１３項に記載の方法。
【請求項１５】
トリフェニルホスフインの不存在下で行われる、請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項１６】
構造Ｉａの化合物をハロゲン化剤と接触させて構造Ｉを形成させる工程を更に含む、
0003947216.tif 000016
請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項１７】
構造IIIの化合物を温和な酸加水分解でもって処理して構造IVの化合物を形成させる工程を更に含む、
0003947216.tif 000017
請求の範囲第１６項に記載の方法。
【請求項１８】
構造IVの化合物を最初にアルキルスルホニルクロライドと接触させ、次いでジＣ1〜Ｃ4アルキルアミンと接触させて構造Ｖの化合物を形成させる工程を更に含む、
0003947216.tif 000018
請求の範囲第１７項に記載の方法。
【請求項１９】
構造Ｖが
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［５−（１，３−イミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［５−（５−メチル−１，２，３，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［５−（１，３，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［５−（１，３，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［５−（１，３−イミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［５−（５−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［５−（１，３，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［５−（１，３，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−［５−（１，３−イミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−［５−（５−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−［５−（１，３，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−［５−（１，３，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［５−（１，３−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピルアミン
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−［５−（５−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［５−（１，３，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピルアミン
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−［５−（１，３，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［５−（３−メチル−１，２，４，５−テトラゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［５−（２−エチル−１，３−エチル−イミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［５−（５−エチル−１，２，３，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［５−（２−メチル−１，３，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［５−（２−エチル−１，３，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブチルアミン
である、請求の範囲第１８項に記載の方法。
【請求項２０】
構造ＶがＮ，Ｎ−ジメチル−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミンである、請求の範囲第１９項に記載の方法。
【請求項２１】
（ａ）化合物２を一塩化ヨウ素と９５％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ中で炭酸カルシウムの存在下で０℃にて窒素下で接触させて化合物３を生成させ、
0003947216.tif 000019
（ｂ）化合物３を化合物５ａとＰｄ（ＯＡｃ）2および炭酸ナトリウムを含有する乾燥ＤＭＦ中で１００℃にて充分な時間接触させて化合物６ａを生成させ、
0003947216.tif 000020
（ｃ）化合物６ａを１：１容量比の２Ｎ−ＨＣｌ／ＭｅＯＨの混合物と０〜３０℃にて充分な時間接触させて、ＳｉＥｔ3保護基を除去して化合物６を形成させ、
0003947216.tif 000021
（ｄ）化合物７をメシルクロライドとトリエチルアミンを含有する−２０℃の乾燥テトラヒドロフラン中で乾燥窒素下で充分な時間接触させてその場で中間体メシレートを形成させ、そして次いで４０％水性ジメチルアミンと接触させかつこの混合物を充分な時間反応させて化合物８を形成させる
0003947216.tif 000022
請求の範囲第１８項に記載の方法。
【請求項２２】
２−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアルコールである化合物。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、抗片頭痛剤として治療的に活性な、５−複素環式置換トリプタミン類の化合物例えば５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）トリプタミンの製造に関する。本発明は、パラジウム触媒の存在下でのカップリングおよび閉環を含む、これらの５−複素環式置換トリプタミン誘導体を生成させるための改良された方法に関する。
２．当該技術における開示の簡単な記載
神経伝達物質セロトニン（５−ＨＴ）の複雑な生理学的および病理生理学的過程は、解明されつつある1。（肩文字の参照文献のリストは、後記されている。）。一つの役割において、セロトニンは、脳における血管収縮剤として作用しそしてそれによって片頭痛の治療における有益な性質を示す。しかしながら、薬剤としてのその潜在力は、生体内のでの代謝が速いため限られている。過去数年にわたって、片頭痛の処置のための所望の活性および選択性を達成するために５−ＨＴ1DレセプターアゴニストとしてのＮ，Ｎ−ジアルキルトリプタミンの開発に広範な努力がなされてきた。スマトリプタンが、この目的のために是認されるべき、このクラスの最初の薬である2。ＭＫ−０４６２（メルク・アンド・カンパニー社により開発された。）がＵＳＰ  ５，２９８，５２０に記載されており、そしてそれもまた効力のある５−ＨＴ1Dレセプターアゴニストでありそして臨床的研究を受けている。
0003947216.tif 000002
一般に、このクラスの化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルトリプタミン骨格製造のためのフィッシャーインドール反応により作られる。しかしながら、この方法をＭＫ−０４６２の合成へ適用すると、ベンジルトリアゾール部分が反応条件に対して不安定性であるが故に、一般にオリゴマーを生成するトリアゾール部の重合を招くため、効果的でなくそして収率も低い。当該技術において所望されるものは、トリアゾール重合の望ましからざる傾向を除去する、Ｎ，Ｎ−ジメチルトリプタミンであるＭＫ−０４６２（１）の製造のための高効率的方法である。
ラロック等は、パラジウム触媒作用を用いてヨードアニリンと内部アセチレンとをカップリングさせると２，３−二置換インドールを良好ないし優秀な収率にて得られることを示した3。スミス等もまた、公開されたＥＰ  ０  ５４８  ８３１  Ａ１におけるように、このことをインドール−３−イル−アルキルピペラジンの４−ピリミジニルおよびピリジニル誘導体について実証した。この方法の２つの他の適用が、ヘテロ縮合されたピロール4aおよびトリプトファン4bの合成において実証された。しかしながら、これらの方法はすべて、触媒系の一部として、環境的に危険なトリフェニルホスフィンを必要とする。
５−トリアゾリルＮ，Ｎ−ジメチルトリプタミン環系の特定合成にパラジウム触媒を用いるカップリングを適用することは、以前には報告されていない。
本発明の要約
３−ヨード−４−アミノベンジルトリアゾールと適当に保護されたブチノール誘導体とをパラジウム触媒の存在下でカップリング／閉環して対応するトリプトフォールとした後、ヒドロキシエチル部分を転化してジメチルアミノエチルとすることにより、ＭＫ−４６２が高収率にて合成され得る、ということを本発明者は見出した。この新規な方法の利点は、トリフェニルホスフィンおよびまたテトラブチルアンモニウムクロライドおよび塩化リチウムの使用を必要とせず、並びにまたフィッシャーインドール合成にて経験するようなトリアゾリルの重合傾向を除去するということである。一般に、本方法は、５−置換基がトリアゾリル、トリアゾリルメチル、イミダゾリル、イミダゾリルメチル、テトラゾリルまたはテトラゾリルメチルである５−置換トリプタミンを製造するために用いられ得る。
本発明により提供される、構造Ｉの化合物を構造IIの化合物と接触させて構造IIIの化合物を形成させる工程からなる方法は、
0003947216.tif 000003
構造ＩおよびIIに対する乾燥不活性有機溶媒中で約７０〜１２０℃の範囲の温度にて、Ｉに対して０．５〜５モルパーセントの量にて存在する、該溶媒に可溶なパラジウム触媒の存在下で、並びにプロトン受容体即ち酸スカベンジャーとして機能しかつ該触媒と化学的に反応しない無機または有機のアミン化合物の存在下で行なわれる。
上記式中、
Ｘ1およびＸ2は、独立的に環窒素原子または環炭素原子であり、ｈａｌｏは、ＢｒまたはＩを表し、
ｎは、０〜１の整数であり、
ｐは、１〜４の整数であり、
Ｒ3は、Ｈまたは線状もしくは分枝状Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ1は、Ｈまたは温和な酸加水分解下で、例えば０〜３０℃にてＨＣｌ／ＭｅＯＨの混合物例えば１：１の２Ｎ−ＨＣｌ／ＭｅＯＨの混合物と接触させることにより、除去され得るヒドロキシ保護基として機能する基であり、
Ｒ2は、温和な酸加水分解により、例えば０〜３０℃にてＨＣｌ／ＭｅＯＨの混合物例えば１：１の２Ｎ−ＨＣｌ／ＭｅＯＨの混合物と接触させることにより、除去され得る末端アセチレン炭素保護基として機能する基である。
本発明の記載並びに好ましい具体的態様
ＭＫ−４６２（１）の合成は、次の下記の図式１において例示される。
該合成の重要な要素は、３−ヨード−４−アミノベンジルトリアゾール３と適当に保護されたブチノール誘導体５とのカップリングにより製造され得るトリプトフォール前駆体７の生成である。
0003947216.tif 000004
ＭＫ−４６２（１）の合成は、ヨードアニリン３の製造から始める。４−アミノベンジルトリアゾール２は、修正した文献手順を用いて４−ニトロベンジルブロマイドおよび４−アミノ−１，２，４−トリアゾールから３工程にてかつ＞９０％の全収率にて得られ得る5。水性メタノール中ＣａＣＯ3の存在下での２と一塩化ヨウ素との反応は９１％の収率にて４−トリアゾリルヨードアニリン３を生成し、いくらかの過ヨウ素化が起こって１〜３％のジヨードアニリン４が生じる。過ヨウ素化を制御することは困難ではなく、何故ならそれははるかにゆっくりと起こるからである。
ヨードアニリン３とブチノール５の間のパラジウム触媒存在下でのカップリング／閉環は、標準的な所要試薬であるトリフェニルホスフィン、テトラブチルアンモニウムクロライドおよび塩化リチウムの不存在下でかつトリアゾリル誘導重合なしにて、驚くべき程高い収率にて円滑に進行することが分かった。
ヨードアニリン３と３−ブチン−１−オールの種々の誘導体の間のカップリング反応を、詳細に深く検討した（下記の第１表）。アセチレンの末端炭素におけるカップリングを防ぐために、シリル保護が必要であることが分かった3。シリル基は、ＢｕＬｉによるジアニオンの形成およびそれに続く２当量のシリルクロライドでの反応停止により組み込まれた。ＴＢＤＭＳ保護（第３級ブチル−ジメチルシリル）アルキンの場合、ビス−シリル化は思いがけないことに反応終了までは進まず、むしろ５ｄおよび５ｅの１：１の混合物が生じた。別法のＯ−保護は、Ｏ−シリル基の選択的加水分解により行われ得ることが分かった。例えば、５ａは、水性メタノール中の希ＨＣｌを用いて定量的収率にて５ｂに転化された。５ｃのヒドロキシ基は、次いで、定量的収率にてそれぞれアルキン５ｆおよび５ｇを生じるようにＴＢＤＭＳまたはＴＨＰ基で保護され得る。
0003947216.tif 000005
最も単純な誘導体５ｃはヨードアニリン３とカップリングして、５６％の収率にて２−ＴＭＳ−インドール６ｃを生じる6。所望しない位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）９（５％）もまた形成される（下記のチャート１参照。）。他の所望しない不純物もまた形成される。ＴＭＳ基が、これらの副生物および低収率の原因であると考えられる。本発明者らは、驚くべきことに、アルキン基上のＴＥＳおよびＴＢＤＭＳ基がより安定であるとそれぞれインドール６ａおよび６ｄ8をより高収率にてもたらすことを見出した（エントリー１および４）。より安定なＣ保護はより良好な結果をもたらすけれども、嵩張ったＴＢＤＭＳブチンはかなりよりゆっくりとカップリングする。それ故、本発明者らは、適当なカップリング速度および安定性を与えるのでＴＥＳがこの特定的合成において特に有用な保護基であると分かった。
チャート  １
0003947216.tif 000006
ＭｅＯＨ−ＨＣｌ中でインドール６ａおよび６ｂを脱シリル化すると、後処理および結晶化後トリプトフォール７8を７０〜８０％の全収率にてもたらす（図式１）。２−シリル化−インドールの脱シリル化はまた、アルカン酸、ＡｌＣｌ３、メタンスルホン酸および他のスルホン酸のような他の酸を用いて行われ得る。しかしながら、本発明者らは、ＭｅＯＨ−ＯＨ系を使用することが特に環境の観点から明らかにより有用でかつ好都合であると分かった。７への３および５ａの転化は、６を単離することなく直接行われる。７の結晶化において、位置異性体９（６％）が母液中に除去される。
トリプトフォール７のＭＫ−０４６２（１）への転化はトリプトフォール７からメシレートを形成後のジメチルアミン置換を含み、ＭＫ−０４６２遊離塩基８8を７９％の収率にてもたらす。本発明者らは思いがけないことに、メシレートはトリアゾールによる分子間アルキル化から重合する傾向にあると分かった。それ故、メシレートは、４０％ジメチルアミンで直接処理される。単離されたトリプタミンは次いで安息香酸溶液の添加により精製され、９５％の収率にてＭＫ−０４６２をベンゾエート塩としてもたらす。
インドール環を形成するためにヨードアニリン３とビス−ＴＥＳ−ブチノール５ａとをパラジウム触媒の存在下でカップリングすることを特徴とする、ＭＫ−０４６２（１）の新規合成は、スケールアップするのに管理しやすい効率的な方法であって、数種の不純物が形成するにもかかわらず、思いがけないことに標準的なフィッシャーインドール合成とは対照的にクロマトグラフィー精製を必要としない。
参照文献および注記
１．グレノン・アール・エイ、ダーマニ・エヌ・エイ、マーチン・ビー・アール，“ライフ・サイエンシズ（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）”，１９９１，４８，２４９３。
２．（ａ）フェニウク・ダブリュー、フムフェレイ・ピー・ピー・エイ，“ドラッグ・デヴ・レス（Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．）”，１９９２，２６，２３５，（ｂ）ホプキンス・エス・ジェイ，“ドラッグ・オヴ・ツデイ（Ｄｒｕｇ  ｏｆ  Ｔｏｄａｙ）”，１９９２，２８，１５５。
３．ラロック・アール・シー、ユム・イー・ケイ，“ジェイ・アム・ケム・ソク（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）”，１９９１，１１３，６６８９。
４．（ａ）ウェンスボ・ディー、エリクソン・ジェシュケ・ティー、アンビー・ユー、グロノウィッツ・エス、コーエン・エル・エイ，“テトラヘドロン・レット（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．）”，１９９３，３４，２８２３，（ｂ）ウェンスボ・ディー、エリクソン・ジェシュケ・ティー、アンビー・ユー、グロノウィッツ・エス、コーエン・エル・エイ，“テトラヘドロン・レット（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．）”，１９９３，３４，６４７１。
５．アストルフォード・ビー・エイ、ゴエ・ジー・エル、ケアイ・ジェイ・ジー、スクリヴェン・エー・エフ・ヴイ，“ジェイ・オーグ・ケム（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）”，１９８９，５４，７３１〜７３２。
６．（ａ）５ｃは、ファーチャン・ラボラトリーズ社から購入された。（ｂ）Ｐｄ（ＯＡｃ）2は、ジョンソン−マッセイ社から購入された。
８．すべての新規化合物は、1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲおよび元素分析により特性決定した。抜粋的データ（２５０ＭＨｚにおける1Ｈ−ＮＭＲ，６２．５ＭＨｚにおける13Ｃ−ＮＭＲ）は、次の通りである。即ち、
インドール６ｂ：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．９０（ｍ，１５Ｈ），１．６０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｄｔ，Ｊ＝７．９，５．２Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4）δ１５２．１，１４４．５，１４０．５，１３４．０，１３０．３，１２６．２，１２３．０，１２２．３，１１９．９，１１２．７，６４．５，５５．３，３０．９，７．９，４．６；分析Ｃ19Ｈ27Ｎ5ＯＳｉについての計算値：Ｃ６４．１８，Ｈ７．６６，Ｎ１５．７６；測定値：Ｃ６３．８１，Ｈ７．８７，Ｎ１６．１５。
トリプトフォール７：ｍｐ１３１〜１３２℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｄｔ，Ｊ＝７．４，５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），１０．８５（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５１．３，１４３．６，１３５．７，１２７．３，１２５．８，１２３．６，１２１．１，１１８．３，１１１．７，１１１．４，６１．５，５３．０，２８．７；分析Ｃ13Ｈ14Ｎ4Ｏについての計算値：Ｃ６４．４４，Ｈ５．８２，Ｎ２３．１２；測定値：Ｃ６４．３８，Ｈ５．８５，Ｎ２３．２８。
トリプタミン８：ｍｐ１２０〜１２１℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．３４（ｓ，６Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１５１．７，１４２．８，１３６．４，１２７．７，１２４．５，１２３．１，１２１．９，１１９．１，１１３．９，１１２．０，６０．２，５４．６，４５．３，２３．５；分析Ｃ15Ｈ19Ｎ5についての計算値：Ｃ６６．８９，Ｈ７．１１，Ｎ２６．００；測定値：Ｃ６６．８９，Ｈ７．２０，Ｎ２６．０４。
ＭＫ−４６２の上記に記載した特定的合成は、次の流れ図において例示されているように、環窒素原子を介して、メチレン基を介して、または直接にインドール環の５位に結合された、インドールの５位におけるイミダゾール、トリアゾールまたはテトラゾールを含有する他の活性な類似体に適用され得る。
0003947216.tif 000007
0003947216.tif 000008
この方法の第１工程において、構造Ｉａを、構造Ｉを形成すべきハロゲン化剤と約−１０〜１０℃の温度にて適当な溶媒中および適当なプロトン受容体の存在下で反応させる。
該ハロゲン化剤は、例えば、一塩化ヨウ素、Ｎ−ヨードスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド等であり得る。ここにおいて用いられる用語“ｈａｌｏ”は、ＢｒまたはＩを意味する。
“ｎ”についての値は０、１であり、そして“Ｐ”についての値は１、２、３および４である。
この工程における溶媒はＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ−Ｈ2Ｏ、ＣＨ2Ｃｌ2等であり得、そして有用な溶媒は９５％ＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏである。
用いられ得る有用なプロトン受容体は、次のものを含む。即ち、ＣａＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｌｉ2ＣＯ3、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ3等。Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ヨードスクシンイミドを用いる場合、別個にプロトン受容体を必要としない。
ハロゲン化工程の有用な反応諸条件は、溶媒としてＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ（９５％）、約０℃の温度であり、それによって反応は不活性雰囲気例えば乾燥Ｎ2下で炭酸カルシウムの存在下大気圧にて行われる。
保護された１−アルキノールである構造IIは、２−プロピン−１−オール（プロパルギルアルコール）、３−ブチン−１−オール、４−ペンチン−１−オールおよび５−ヘキシン−１−オールから選択され得る出発１−アルキノールIIａを、
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適当な不活性有機エーテル溶媒例えばテロラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等の中において、乾燥雰囲気例えば乾燥Ｎ2下で−５０℃ないし−１０℃の温度にて、アルキノール１モル当たり約２．１であるわずかに過剰のｎ−ブチルリチウムと、アルキノールのジリチウムアニオンを完全に生じせしめるのに充分な時間例えば２〜８時間反応させることにより製造される。次いで、保護基を、前駆体例えばクロロトリメチルシランをアルキノールのリチウムジアニオン１モル当たり約２．１モルのやはりわずかに過剰にて添加することにより結合し、そして１〜４時間撹拌して反応を完結させる。この反応物を慣用の手順により後処理すると、二保護されたアルキノールIIを生じる。
Ｒ1保護基は、温和な酸加水分解例えば約１：１容量の２Ｎ−ＨＣｌ／ＭｅＯＨ中３０℃以下例えば０〜３０℃にて撹拌しそして生成物を回収することにより選択的に除去され得る。生じたアルコールは、Ｒ1およびＲ2が異なる保護基であるIIを誘導するために、上記の保護手順に従って別の保護基Ｒ1で選択的に保護され得る。
用いられ得るシリル化剤は、一般に、ハロゲン化トリヒドロカルビルシラン例えばクロロ−トリエチルシランである。
テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）保護基は、アルキノールをＴＨＰエーテルに転化するために、酸触媒例えばｐ−ＣＨ3ＰｈＳＯ2ＯＨの存在下で前駆体としての出発化合物ジヒドロピランを用いることにより適用され得る。
構造Ｉは次いで、可溶性パラジウム触媒を含有する乾燥不活性有機溶媒中、芳香族アミン、アルキルアミンまたは無機塩基であって触媒毒でないプロトン受容体の存在下で、約７０〜１２０℃の温度にて、パラジウム触媒反応により構造IIとカップリングされて構造IIIを形成する。
構造IIIにおいて、Ｒ3は、Ｈまたはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを含めたＣ1〜Ｃ4線状もしくは分枝状アルキルである。
Ｒ1は、Ｈ、またはシリル配位子ＳｉＲa3（ここで、各Ｒaは、独立的に線状もしくは分枝状Ｃ1〜Ｃ4アルキル（上記に記載されたような）またはフェニルから選択される。）およびテトラヒドロピラニルから選択されたヒドロキシ保護基である。
ＳｉＲa3基の代表的な例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、トリフェニルシリル、ジメチル−ｔ−ブチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、トリイソプロピルシリル等を含む。
Ｒ2は、末端アセチレン炭素に対する保護基として作用しそして上記に記載したのと同じ構造ＳｉＲa3を有する。
Ｒ1およびＲ2は両方共、温和な酸加水分解により例えば約１：１容量の２Ｎ−ＨＣｌ／ＭｅＯＨの溶媒混合物と約０〜３０℃にて１〜２４時間接触させてＲ1、Ｒ2基を完全に除去することにより除去され得る。
このカップリング／閉環工程において有用な有機溶媒は、構造Ｉ、構造IIおよびパラジウム触媒が可溶でかつ相溶性であるものでなければならず、しかも反応条件下で化学的に不活性である。
この反応において有用な溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1〜Ｃ4）Ｃ1〜Ｃ2アルカノアミド、Ｃ4〜Ｃ8線状エーテル、Ｃ4〜Ｃ6環状モノもしくはジエーテル、ジＣ1〜Ｃ4アルコキシエタン、Ｃ6〜Ｃ10芳香族炭化水素、モノもしくはジ塩素化Ｃ1〜Ｃ4アルカン、アルキルニトリル等、またはそれらの混合物である。
代表的な溶媒は、次のものを含む。即ち、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、アセトニトリル、プロピオニトリル等、またはそれらの混合物。
温度は、７０〜１２０℃の範囲にて行われる。有用な温度は、約９０〜１１０℃の範囲である。一般に、反応は、乾燥Ｎ2下で大気圧にて行われる。
反応において有用なパラジウム触媒は、例えば次のクラスから選択され得る。即ち、Ｐｄアルカノエート、Ｐｄアセトネート、Ｐｄハロゲン化物、Ｐｄハロゲン化物複合体、Ｐｄ−ベンジリデンアセトン複合体等。代表的な例は、次のものを含む。即ち、Ｐｄ（II）アセテート、Ｐｄ（II）アセチルアセトネート、Ｐｄ（Ｏ）ビス−ジベンジリデンアセトン、臭化Ｐｄ（II）、塩化Ｐｄ（II）、ヨウ化Ｐｄ（II）、硫酸Ｐｄ（II）、Ｐｄ（II）トリフルオロアセテート、Ｐｄ（II）Ｃｌ2（ＣＨ3ＣＮ）2等。有用な触媒は、パラジウムアセテートである。
パラジウム触媒はヨードアニリンＩを基準として約０．５〜５モルパーセントの量にて用いられ、そして有用な範囲はヨードアニリンＩを基準として約２〜３モルパーセントの可溶性パラジウム触媒である。
この工程において有用なプロトン受容体は、有機または無機であり得そしてプロトン受容体として作用しかつ“触媒毒”でない塩基性化合物である。用語“触媒毒”は、触媒と相互作用して触媒活性を抑制しそして構造Ｉと構造IIの間のカップリング／閉環が起こるのを妨げることを意味する。
プロトン受容体の適当なクラスは、アルキルアミン、芳香族アミン、複素環式アミン、第Ｉ族アルカリ金属および第II族アルカリ土類の炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、重リン酸塩等を含む。
代表的な化合物は、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カルシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン等を含む。
IIIからの保護基Ｒ1およびＲ2の除去は、通常、IIIを別個に単離することなく、温和な酸加水分解により達成される。カップリング／閉環が完結している時点で、溶媒を一般に減圧下で除去する。約１：１容量の２Ｎ−ＨＣｌ／ＭｅＯＨの混合物をIIIの濃縮物に室温にて添加し、そしてこの混合物を３０℃以下例えば０〜３０℃にて約２〜４時間撹拌するとＲ1およびＲ2保護基の両方共完全に除去してIVが得られる。
Ｖを生成させるべきジアルキルアミンによるIVにおけるヒドロキシルの置換は、一般に、１つの反応容器中で二工程反応として行われる。
アルコールIVを、メシルクロライド、（ＣＦ3ＳＯ2）2Ｏ等と、乾燥不活性有機溶媒例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン等の中で、約−３０〜−１０℃にて乾燥Ｎ2雰囲気下で、可溶性の脂肪族または芳香族アミン例えばトリエチルアミン、ピリジン、ジエチルメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等の存在下で反応させると、その場で中間体メシレート即ちスルホネートが形成され得る。
ジアルキルアミン類似体Ｖは、次いで、単にジアルキルアミンをメシレートの反応容器内容物に添加しそして室温にて１時間撹拌することにより製造され得る。
得られた構造Ｖはそのまま単離され得るか、あるいは適切な薬学上許容され得る酸例えばＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4、安息香酸、コハク酸、乳酸、マレイン酸等と反応すると対応する酸付加塩が形成され得る。
本方法により生成され得る構造Ｖの代表的な例は、次のものである。即ち、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［５−（１，３−イミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［５−（５−メチル−１，２，３，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［５−（１，３，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［５−（１，３，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［５−（１，３−イミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［５−（５−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［５−（１，３，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［５−（１，３，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−［５−（１，３−イミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−［５−（５−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−［５−（１，３，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−［５−（１，３，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［５−（１，３−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピルアミン
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−［５−（５−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［５−（１，３，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピルアミン
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−［５−（１，３，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［５−（３−メチル−１，２，４，５−テトラゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［５−（２−エチル−１，３−エチル−イミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［５−（５−エチル−１，２，３，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［５−（２−メチル−１，３，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブチルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［５−（２−エチル−１，３，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブチルアミン。
例えば下記のものを含めて、上記のアミンのアルコール類似体もまた含まれる。即ち
２−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアルコール
２−［５−（１，３−イミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアルコール
２−［５−（５−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアルコール
２−［５−（１，３，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアルコール
２−［５−（１，３，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアルコール
［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチルアルコール
３−［５−（１，３−イミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピルアルコール
４−［５−（５−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブチルアルコール
２−［５−（２−メチル−１，３，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアルコール
２−［５−（５−メチル−１，３，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアルコール。
次の例は本発明の例示であると本発明者は意図しており、しかしてそれらの例は、本発明の範囲または精神を限定するよう解釈されるべきではない。
実施例１
工程１：ヨードアニリン３の製造
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０℃、窒素下の、メタノール（２４０ｍＬ）および水（１２ｍＬ）中の粉末状炭酸カルシウム（３４ｇ，０．３４モル）およびアニリン２（３０．０ｇ，０．１７モル）の混合物に、メタノール（１２０ｍＬ）中の一塩化ヨウ素（３０．３ｇ，０．１９モル）の溶液を３０分かけて添加する。
この混合物を室温に温め、そして半飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）でもって反応停止する。この混合物を、３０分間撹拌する。固体を濾過し、そしてエチルアセテート（１００ｍＬ）で洗浄する。
濾液を真空中で１００ｍＬに濃縮し、エチルアセテート（２５０ｍＬ）で希釈し、半飽和チオ硫酸ナトリウム（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして１００ｍＬに濃縮する。ヘキサンを添加して、ヨードアニリン３を淡黄褐色固体（４８．５ｇ，９１％）として沈殿させる。
該ヨードアニリン３（２４ｇ）をエタノールから再結晶させると、白色粉末としてヨードアニリン３（１４．５ｇ，６０％の回収）を生じる。ｍｐ１１４〜１１５℃
工程２：
ブチノールのビス−トリエチルシリル−ブチノール５ａとしての保護
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撹拌機および熱電対を備えたフラスコに窒素雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン（１５．９Ｌ）を装入し、そして３−ブチン−１−オール（９５８．５ｇ，１３．６８モル）を該フラスコに装入する。この混合物を−３０℃に冷却し、そして温度を−２０℃未満に保ちながらｎ−ＢｕＬｉ（１７．１Ｌ，２７．３６モル）を４時間かけて滴下添加する。
この混合物を−２０℃にて１．２時間熟成する。反応温度を−１０℃未満に保ちながら、クロロトリエチルシラン（４．２１８ｋｇ，２８．０４モル）を５５〜６０分かけて滴下添加する。この混合物を、次いで室温に温める。反応は、おおよそ２２℃にて１．５時間後完結している。
この溶液を−１０℃に冷却し、そして１％（ｗ／ｗ）Ｎａ2ＣＯ3（８．４Ｌ）を＜０℃にて２５分間かけて添加する。ヘプタン（１０Ｌ）を添加し、そして層を分配する。水性層を、ヘプタン（１０Ｌ）で抽出する。一緒にした有機層を水（２２Ｌ）で洗浄し、そして淡橙黄色油に濃縮して生成物５ａ（９８．１％収率，９３．８ｗｔ％純度）を生じせしめる。
工程３：トリプトフォール７を製造するためのパラジウム触媒を用いるカップリング
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乾燥ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に、ヘプタン中のビス−ＴＥＳ−ブチノール５ａの溶液（２４．５ｇ，３１．５ミリモル，４０重量％）を装入する。この混合物を、真空下で２２ｍＬの容量に濃縮する。この濃縮物に、ジメチルホルムアミド（７８ｍＬ）、ヨードアニリン３（９ｇ，３０ミリモル）および粉末状炭酸ナトリウム（１５．９ｇ，０．１５モル）を装入する。この混合物を、真空／窒素パージでもってガス抜きする。
パラジウムアセテート（１３４．４ｍｇ，０．６ミリモル）を添加し、そしてこの混合物を１００℃にて４時間加熱する。
この生成物混合物を室温に冷却し、そしてソルカ−フロック（Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ）で濾過する。このケーキをジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）で洗浄する。一緒にした濾液と洗液を２６ｍｍＨｇ（ＤＭＦのｂｐ：６７℃）にて〜２５ｍＬに蒸留して、〜１００ｍＬの留出物を除去する。イソプロピルアセテート（ＩＰＡＣ）（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を、蒸留残渣に添加する。生じた混合物を２ｇのソルカ−フロック（Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ）で濾過し、そしてこのケーキをイソプロピルアセテート（１５ｍＬ）で洗浄する。一緒にした濾液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、そして５０ｍＬに濃縮する。
上記の濃縮物をメタノール（３５ｍＬ）で希釈し、そして反応温度を３０℃以下に保ちながら２Ｎ−ＨＣｌ（３０ｍＬ，２ｅｑ）を２０分間かけて添加する。この混合物を、２時間もしくは反応が完結するまで室温にて熟成する。
ヘプタン（３６ｍＬ）を添加し、そしてヘプタン−イソプロピルアセテート層を分離する。生成物７を含有するメタノール−水層を真空中で６５ｍＬに濃縮して、メタノール（２０ｍＬ）を除去する。
この混合物に、イソプロピルアセテート（５０ｍＬ）を添加する。この混合物を１８℃に冷却し、そしてその後１０分間かけて飽和水性炭酸ナトリウム（２４ｍＬ）を添加する。この混合物に、イソプロピルアセテート（５０ｍＬ）を添加する。水性層を分離し、そしてイソプロピルアセテート（１００ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機溶液（２００ｍＬ）を、ダルコ（Ｄａｒｃｏ）Ｇ−６０（０．５ｇ）で処理する。この混合物を、５時間撹拌しそして濾過する。濾液を１００ｍＬに濃縮して希薄スラリーを生じせしめ、そしてその後ヘプタン（３４ｍＬ）を添加する。このスラリーを、室温にて１時間熟成する。固体を濾過し、そしてヘプタン／イソプロピルアセテート（２：１，３６ｍＬ）で洗浄する。生成物を乾燥して、トリプトフォール７（５．５ｇ，７５％）が得られる。ＮＭＲデータおよびＣ，Ｈ，Ｎ分析データは、“参照文献および注記”において上記に示されている。
工程４：ＭＫ−０４６２遊離塩基
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トリプトフォール７（４．８７ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（９７ｍＬ）中でスラリーにし、そして篩乾燥したトリエチルアミン（２．６４ｇ，２６．１ミリモル）を添加する。このスラリーを−２０℃に冷却し、そしてメタンスルホニルクロライド（２．３０ｇ，２０．１ミリモル）を４５分間かけて＜−１５℃にて添加する。この反応混合物を、−２０℃にて３０分間熟成する。
このスラリーを＜−１５℃にて濾過し、そして濾過ケーキを冷たい乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）で洗浄する。
一緒にした濾液に、水性ジメチルアミン（４０％ｗ／ｗ，４９ｍＬ，０．３９モル）を添加する。この反応混合物を、室温に温める。
ＴＨＦのほとんどを、＜３０℃にて真空蒸留により除去する（最終容量６０ｍＬ）。イソプロピルアセテート（５０ｍＬ）および飽和水性炭酸カリウム（５ｍＬ）を添加する。それらの層を、充分混合しそして分離する。水性層をイソプロピルアセテート（５０ｍＬ）で抽出する。
一緒にした有機層を、飽和水性炭酸カリウム（１０ｍＬ）で洗浄する。この希釈された有機層にイソプロピルアセテート（２０ｍＬ）を添加し、そしてこの生成物溶液を、ディーン／スターク（Ｄｅａｎ／Ｓｔａｒｋ）トラップ上での加熱還流により乾燥する。この溶液を冷却しそしてダルコ（Ｄａｒｃｏ）Ｇ６０（０．５ｇ）で６０分間処理し、そしてこの混合物を濾過する。濾液を真空蒸留により２０ｍＬに濃縮し、種晶を導入し、そして次いで＞１時間結晶化させる。ヘプタン（６４ｍＬ）を１時間かけて種床に添加し、そしてこのスラリーを０℃に冷却する。１時間の熟成後、スラリーを濾過する。生成物を冷たい４：１のヘプタン−イソプロピルアセテート（２×１０ｍＬ）で洗浄し、そして４０℃にて真空乾燥する。ＭＫ−０４６２（８）の遊離塩基が、クリーム色固体（４．３０ｇ，７３％収率）として得られる。ＮＭＲデータおよびＣ，Ｈ，Ｎ分析データは、“参照文献および注記”において上記に示されている。
工程５：ＭＫ−０４６２ベンゾエートの形成
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室温におけるイソプロピルアルコール（８０ｍＬ）中のＭＫ−０４６２遊離塩基（１０ｇ，８９ｗｔ％純度）の溶液に、イソプロピルアセテート（２０ｍＬ）中の安息香酸（４．５ｇ，３６．８ミリモル）の溶液を１０分間かけて添加する。この混合物を室温にて０．５時間熟成し、０〜５℃に冷却しそして濾過する。このケーキをイソプロピルアセテート（１０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥して粗なＭＫ−０４６２ベンゾエート塩（１３．１ｇ，９５ｗｔ％純度，９６％検定収率）を生じせしめる。ＥｔＯＨから再結晶して、純粋な固体物質を生じせしめる。元素分析および分析スペクトルは、所定構造と一致していた。