(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0003942897.tif 000044
〔式中、
Ａは、−（ＣＲ2）n−（ここで、ｎは、１、２又は３であり、そしてＲは、独立に水素又はアルキルである）であり；
Ｂは、場合により置換されているフェニル又はヘテロアリールであり；
Ｘ及びＹは、独立に、ＣＨ又は窒素であり；
Ｒ1は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルチオ置換フェニル、アルキルスルホニル置換フェニル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキル又はアルキルカルボニルアルキルであり；
Ｒ2は、アルキル、又はＮＲ13Ｒ14（ここで、
Ｒ13は、水素又はアルキルであり；
Ｒ14は、水素、アルキル、又はアラルキルである）であり；
Ｒ3は、水素、アルキル、ハロ、又はアルコキシであり、
ここで、「アルキル」は、１〜６個の炭素原子からなる直鎖飽和一価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子からなる分岐鎖飽和一価炭化水素基を意味し、
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子からなる直鎖飽和二価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子からなる分岐鎖飽和二価炭化水素基を意味し、
「アルコキシ」は、ＯＲ基（ここで、Ｒは、前記アルキルである）を意味し、
「アルキルチオ置換フェニル」は、１〜４個のアルキルチオ基で置換されている、フェニル基を意味し、
「アルキルスルホニル置換フェニル」は、１〜４個のアルキルスルホニル基で置換されている、フェニル基を意味し、
「アラルキル」は、−ＲaＲb基（ここで、Ｒaは、前記アルキレン基であり、そしてＲbは、フェニル基である）を意味し、
「シクロアルキル」は、３〜７個の環原子からなる飽和一価環状炭化水素基を意味し、
「シクロアルキルアルキル」は、−ＲaＲb基（ここで、Ｒaは、前記アルキレン基であり、そしてＲbは、前記シクロアルキル基である）を意味し、
「ハロアルキル」は、１個以上の同一又は異なるハロ原子で置換されている前記アルキルを意味し、
「ヘテロアルキル」は、−ＯＲa、及び−Ｓ（Ｏ）nＲd（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、Ｒaは、水素又は前記アルキルであり、Ｒdは、水素（ただしｎが、０である場合）又は前記アルキルである）から独立に選択される、１個、２個又は３個の置換基を持つ、前記アルキル基を意味し（ただし、該ヘテロアルキル基の結合点は、ヘテロアルキル基の炭素原子を介する）、
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１個、２個、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２個の環原子からなる一価の単環式又は二環式基を意味し（ただし、該ヘテロアリール基の結合点は、芳香環上にある）、これは場合により、前記アルキル、ハロ、ヒドロキシ又は前記アルコキシから選択される、１〜４個の置換基で独立に置換され、
「ヘテロアラルキル」は、−ＲaＲb基（ここで、Ｒaは、前記アルキレン基であり、そしてＲbは、前記ヘテロアリール基である）を意味し、
「ヘテロシクリル」は、１個又は２個の環原子が、Ｏ、ＮＲ（ここで、Ｒは、独立に水素又は前記アルキルである）又はＳ（Ｏ）n（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである（ここで、１個又は２個のＣ原子は、場合によりカルボニル基により置換されていてもよい）、３〜８個の環原子からなる飽和又は不飽和の非芳香族環状基を意味し、
「ヘテロシクリルアルキル」は、−ＲaＲb基（ここで、Ｒaは、前記アルキレン基であり、そしてＲbは、前記ヘテロシクリル基である）を意味し、
「場合により置換されているフェニル」は、場合により、前記アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、前記アルコキシ、前記ハロアルキル又は−ＣＯＯＲ（ここで、Ｒは、水素、前記アルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）から選択される、１〜４個の置換基で独立に置換されているフェニル環を意味する〕で表される化合物、並びにその個々の異性体、異性体の混合物、及び薬学的に許容しうる塩の群から選択される化合物（但し、下記の化合物；
４−ジベンジルアミノベンゼンスルホンアミド；及び
４−ジベンジルアミノ−３−メチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドは除外される）。
【請求項２】
Ｒ1が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアルキルであり；
Ｒ2が、アルキル、又はＮＲ13Ｒ14（ここで、
Ｒ13は、水素又はアルキルであり；
Ｒ14は、水素又はアルキルである）である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ3が、水素であり、そして
Ｘ及びＹの少なくとも一方が、ＣＨである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロアルキルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、ヘテロアルキルである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、アルキルスルホニルアルキルである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が、アルキル又はＮＲ13Ｒ14（ここで、Ｒ13及びＲ14は、水素である）である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、−（ＣＨ2）−である、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が、アルキルスルホニルアルキルであり；Ｂが、場合により置換されているフェニルであり；そしてＸ及びＹが、ＣＨである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2が、アルキル又はＮＨ2である、請求項１、２又は９記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが、−（ＣＨ2）−である、請求項１、２、９又は１０記載の化合物。
【請求項１２】
治療上有効量の請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１３】
プロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼインヒビターの投与により治療可能な、哺乳動物における疾患を処置するための、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物を含むことを特徴とする薬剤の製造のための、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１４】
疾患が、炎症性疾患、アルツハイマー病又は自己免疫疾患である、請求項１３記載の使用。
【請求項１５】
炎症性疾患が、筋炎、滑膜炎、関節炎（慢性関節リウマチ及び変形性関節症）、痛風、強直性脊椎炎及び滑液包炎から選択される、請求項１４記載の使用。
【請求項１６】
自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス及びＩ型糖尿病から選択される、請求項１４記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、抗炎症性及び鎮痛性化合物、特にある種のｐ−（スルホニル）−アリール及び−ヘテロアリールアミン類、これらを含む医薬組成物、これらの使用方法、及びこれらの化合物の製造方法に関する。
【０００２】
米国特許第4,277,492号（ダウ・ケミカル）は、抗ウイルス剤として有用な４−ビス（（フェニルメチル）アミノ）ベンゼンスルホン酸類及びこれらの薬学的に許容しうる塩を開示している。
【０００３】
米国特許第4,857,530号（ワーナー・ランバート）は、酵素チミジル酸シンターゼを阻害するため、抗癌剤として有用である、６−置換−４（３Ｈ）−キナゾリノン類を開示している。
【０００４】
米国特許第5,538,976号（山之内製薬）は、置換基の１つが、ピリミジン環、ピリダジン環、若しくはトリアジン環である、置換第３級アミノ化合物、又は薬学的に許容しうるその塩を開示している。これらの化合物は、アロマターゼ阻害活性を持ち、乳癌、乳腺症、子宮内膜症、前立腺肥大症などの予防及び／又は治療剤として有用である。
【０００５】
WO 98/25893（アテナ・ニューロサイエンシーズ）は、ホスホリパーゼＡ2のインヒビター、サイトカイン放出のインヒビターとして、及び神経変性のインヒビターとしての活性を有する、アリールスルホンアミド類を開示している。
【０００６】
WO 98/50029（ピッツバーグ大学）は、タンパク質イソプレニルトランスフェラーゼのインヒビターとして、ある種の置換ベンゼンスルホンアミド類を開示している。
【０００７】
EP 757037 A2（小野薬品）は、メタロプロテイナーゼインヒビターとして、ある種のベンゼンスルホニルアミノ酸を開示している。
【０００８】
第１の側面において、本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化２】
0003942897.tif 000002
【００１０】
〔式中、
Ａは、−（ＣＲ2）n−（ここで、ｎは、１、２又は３であり、そしてＲは、独立に水素又はアルキルである）であり；
Ｂは、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｘ及びＹは、独立に、ＣＨ又は窒素であり；
Ｒ1は、アルキル、アルケニル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アルキルチオ置換アリール、アルキルスルホニル置換アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキル又はアルキルカルボニルアルキルであり；
Ｒ1の好ましい意味は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロアルキルであり；
Ｒ2は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アラルキル、又はＮＲ13Ｒ14（ここで、
Ｒ13は、水素又はアルキルであり；
Ｒ14は、水素、アルキル、アルケニル、アシル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、又はアミノアルキルである）であり；
Ｒ2の好ましい意味は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アラルキル、又はＮＲ13Ｒ14（ここで、
Ｒ13は、水素又はアルキルであり；
Ｒ14は、水素、アルキル、アルケニル、アシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、又はアミノアルキルである）であり；
Ｒ3は、水素、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ又はアルコキシである〕で表される化合物、並びにそのプロドラッグ、個々の異性体、異性体の混合物、及び薬学的に許容しうる塩の群から選択される化合物を与える。
【００１１】
好ましいものはまた、上記と同義の化合物〔これらは、以下（Ａ）と言及される〕であり：Ｒ3が、水素であり；そしてＸ及びＹが、両方ともＣＨである、化合物であり、以下（ｉ）と言及される。
【００１２】
更に好ましい化合物は、下記である：
（ii）Ｂが、アリールである、（ｉ）の化合物。
（iii）Ｂが、場合により置換されているフェニルである、（ii）の化合物。
（iv）Ｒ1が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロアルキルである、（iii）の化合物。
（ｖ）Ｒ1が、ヘテロアルキルである、（iv）の化合物。
（vi）Ｒ1が、アルキルスルホニルアルキルである、（ｖ）の化合物。
（vii）Ｒ2が、アルキルである、（vi）の化合物。
（viii）Ａが、−（ＣＨ2）−である、（vii）の化合物。
（ix）Ｒ2が、ＮＲ13Ｒ14（ここで、Ｒ13及びＲ14は、水素である）である、（vi）の化合物。
（ｘ）Ａが、−（ＣＨ2）−である、（ix）の化合物。
（xi）Ｂが、ヘテロアリールである、（ｉ）の化合物。
（xii）Ｒ1が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロアルキルである、（xi）の化合物。
（xiii）Ｒ1が、ヘテロアルキルである、（xii）の化合物。
（xiv）Ｒ1が、アルキルスルホニルアルキルである、（xiii）の化合物。
（xv）Ｒ2が、アルキルである、（xiv）の化合物。
（xvi）Ａが、−（ＣＨ2）−である、（xv）の化合物。
（xvii）Ｒ2が、ＮＲ13Ｒ14（ここで、Ｒ13及びＲ14は、水素である）である、（xiv）の化合物。
（xviii）Ａが、−（ＣＨ2）−である、（xvii）の化合物。
（xix）Ｒ3が、水素であり；そして
Ｘ及びＹの一方が、Ｎである、（Ａ）の化合物。
（xx）Ｂが、アリールである、（xix）の化合物。
（xxi）Ｂが、場合により置換されているフェニルである、（xx）の化合物。
（xxii）Ｒ1が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロアルキルである、（xxi）の化合物。
（xxiii）Ｒ1が、ヘテロアルキルである、（xxii）の化合物。
（xxiv）Ｒ1が、アルキルスルホニルアルキルである、（xxiii）の化合物。
（xxv）Ｒ2が、アルキルである、（xxiv）の化合物。
（xxvi）Ａが、−（ＣＨ2）−である、（xxv）の化合物。
（xxvii）Ｒ2が、ＮＲ13Ｒ14（ここで、Ｒ13及びＲ14は、水素である）である、（xxiv）の化合物。
（xxviii）Ａが、−（ＣＨ2）−である、（xxvii）の化合物。
（xxix）Ｂが、ヘテロアリールである、（xix）の化合物。
（xxx）Ｒ1が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロアルキルである、（xxix）の化合物。
（xxxi）Ｒ1が、ヘテロアルキルである、（xxx）の化合物。
（xxxii）Ｒ1が、アルキルスルホニルアルキルである、（xxxi）の化合物。
（xxxiii）Ｒ2が、アルキルである、（xxx）の化合物。
（xxxiv）Ａが、−（ＣＨ2）−である、（xxxii）の化合物。
（xxxv）Ｒ2が、ＮＲ13Ｒ14（ここで、Ｒ13及びＲ14は、水素である）である、（xxx）の化合物。
（xxxvi）Ａが、−（ＣＨ2）−である、（xxxiv）の化合物。
（xxxvii）Ｒ1が、アルキルスルホニルアルキルであり；
Ｂが、アリールであり；そして
Ｘ及びＹが、ＣＨである、（Ａ）の化合物。
（xxxviii）Ｒ2が、アルキルである、（xxxvii）の化合物。
（xxxix）Ａが、−（ＣＨ2）−である、（xxxviii）の化合物。
（xxxx）Ｒ2が、ＮＨ2である、（xxxvii）の化合物。
（xxxxi）Ａが、−（ＣＨ2）−である、（xxxvii）の化合物。
【００１３】
第２の側面において、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む、医薬組成物を与える。
【００１４】
第３の側面において、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の投与を特徴とする、疾患、特にプロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼインヒビターの投与により治療可能な哺乳動物における炎症性疾患又は自己免疫疾患の治療方法を与える。
【００１５】
第４の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法を与える。
【００１６】
他に記載がなければ、明細書及び請求の範囲において使用される以下の用語は、下記の意味を有する：
【００１７】
「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′基（ここで、Ｒ′は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）を意味する。
【００１８】
「アルキル」は、１〜６個の炭素原子からなる直鎖飽和一価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子からなる分岐鎖飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルなどを意味する。
【００１９】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子からなる直鎖飽和二価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子からなる分岐鎖飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレンなどを意味する。
【００２０】
「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含む、２〜６個の炭素原子からなる直鎖一価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子からなる分岐鎖一価炭化水素基、例えば、エテニル、プロペニルなどを意味する。
【００２１】
「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含む、２〜６個の炭素原子からなる直鎖一価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子からなる分岐鎖一価炭化水素基、例えば、エチニル、プロピニルなどを意味する。
【００２２】
「アルコキシ」、「アリールオキシ」、「アラルキルオキシ」、又は「ヘテロアラルキルオキシ」は、ＯＲ基（ここで、Ｒは、それぞれ、本明細書に定義のアルキル、アリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルである）、例えば、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピリジン−２−イルメチルオキシなどを意味する。
【００２３】
「アルコキシカルボニルアルキル」は、−ＲaＣ（Ｏ）Ｒb基（ここで、Ｒaは、上記と同義のアルキレン基であり、そしてＲbは、上記と同義のアルコキシ基である）、例えば、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルブチルなどを意味する。
【００２４】
「アリール」は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ＣＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ′Ｒ″）n−ＣＯＯＲ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ′及びＲ″は、独立に水素又はアルキルであり、そしてＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）又は−（ＣＲ′Ｒ″）n−ＣＯＮＲaＲb（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ′及びＲ″は、独立に水素又はアルキルであり、そしてＲa及びＲbは、相互に独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）から選択される、１〜４個の置換基、好ましくは１個、２個、又は３個の置換基で独立に置換されている、６〜１０個の環原子からなる一価の単環式又は二環式芳香族炭化水素基を意味する。更に具体的には、アリールという用語は、フェニル、ビフェニル、１−ナフチル、及び２−ナフチル、並びにこれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。
【００２５】
「アルキルチオ置換アリール」は、１〜４個のアルキルチオ基で置換されている、６〜１０個の環原子からなる一価の単環式又は二環式芳香族炭化水素基を意味する。
【００２６】
「アルキルスルホニル置換アリール」は、１〜４個のアルキルスルホニル基で置換されている、６〜１０個の環原子からなる一価の単環式又は二環式芳香族炭化水素基を意味する。
【００２７】
「アラルキル」は、−ＲaＲb基（ここで、Ｒaは、アルキレン基であり、そしてＲbは、本明細書に定義のアリール基である）、例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどを意味する。
【００２８】
「アラルケニル」は、−ＲaＲb基（ここで、Ｒaは、アルケニレン基であり、そしてＲbは、本明細書に定義のアリール基である）、例えば、３−フェニル−２−プロペニルなどを意味する。
【００２９】
「アリールヘテロアルキル」は、−ＲaＲb基（ここで、Ｒaは、ヘテロアルキレン基であり、そしてＲbは、本明細書に定義のアリール基である）、例えば、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチルなどを意味する。
【００３０】
「シクロアルキル」は、３〜７個の環原子からなる飽和一価環状炭化水素基を意味する。このシクロアルキルは、場合により、アルキル、場合により置換されているフェニル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、又は場合により置換されているフェニルである）から選択される、１個、２個、又は３個の置換基で独立に置換されていてもよい。更に具体的には、シクロアルキルという用語は、例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニルシクロヘキシル、４−カルボキシシクロヘキシル、２−カルボキシアミドシクロヘキシル、２−ジメチルアミノカルボニルシクロヘキシルなどを含む。
【００３１】
「シクロアルキルアルキル」は、−ＲaＲb基（ここで、Ｒaは、アルキレン基であり、そしてＲbは、本明細書に定義のシクロアルキル基である）、例えば、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルプロピル、３−シクロヘキシル−２−メチルプロピルなどを意味する。
【００３２】
「ハロアルキル」は、１個以上の同一又は異なるハロ原子で置換されているアルキル、例えば、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＣｌ3などを意味し、そして更に、全ての水素原子がフッ素原子により置換されている、ペルフルオロアルキルのようなアルキル基を含む。
【００３３】
「ヘテロアルキル」は、−ＯＲa、−ＮＲbＲc、及び−Ｓ（Ｏ）nＲd（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から独立に選択される、１個、２個又は３個の置換基を持つ、本明細書に定義のアルキル基を意味する（ただし、該ヘテロアルキル基の結合点は、ヘテロアルキル基の炭素原子を介する）。Ｒaは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、又はモノ−若しくはジ−アルキルカルバモイルである。Ｒbは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアラルキルである。Ｒcは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、モノ−若しくはジ−アルキルカルバモイル又はアルキルスルホニルである。Ｒdは、水素（ただしｎが、０である場合）、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル又はヒドロキシアルキルアミノである。代表的な例は、例えば、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、ベンジルオキシメチル、２−メチルスルホニルエチルを含む。
【００３４】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１個、２個、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２個の環原子からなる一価の単環式又は二環式基を意味する（ただし、該ヘテロアリール基の結合点は、芳香環上にある）。ヘテロアリール環は、場合により、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ′Ｒ″）n−ＣＯＯＲ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ′及びＲ″は、独立に水素又はアルキルであり、そしてＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、又は−（ＣＲ′Ｒ″）n−ＣＯＮＲaＲb（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ′及びＲ″は、独立に水素又はアルキルであり、そしてＲa及びＲbは、相互に独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）から選択される、１〜４個の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基で独立に置換されている。更に具体的には、ヘテロアリールという用語は、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル又はベンゾチエニル、及びこれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。
【００３５】
「ヘテロアラルキル」は、−ＲaＲb基（ここで、Ｒaは、アルキレン基であり、そしてＲbは、本明細書に定義のヘテロアリール基である）、例えば、ピリジン−３−イルメチル、３−（ベンゾフラン−２−イル）プロピル、３−チエニルエチル、イミダゾール−４−イルメチルなどを意味する。
【００３６】
「ヘテロアラルケニル」は、−ＲaＲb基（ここで、Ｒaは、アルケニレン基であり、そしてＲbは、本明細書に定義のヘテロアリール基である）、例えば、３−（ピリジン−３−イル）プロペン−２−イルなどを意味する。
【００３７】
「ヘテロシクリル」は、１個又は２個の環原子が、Ｏ、ＮＲ（ここで、Ｒは、独立に水素又はアルキルである）又はＳ（Ｏ）n（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである（ここで、１個又は２個のＣ原子は、場合によりカルボニル基により置換されていてもよい）、３〜８個の環原子からなる飽和又は不飽和の非芳香族環状基を意味する。このヘテロシクリル環は、場合により、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ′Ｒ″）n−ＣＯＯＲ（ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ′及びＲ″は、独立に水素又はアルキルであり、そしてＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、又は−（ＣＲ′Ｒ″）n−ＣＯＮＲaＲb（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ′及びＲ″は、独立に水素又はアルキルであり、そしてＲa及びＲbは、相互に独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）から選択される、１個、２個又は３個の置換基で独立に置換されていてもよい。更に具体的には、ヘテロシクリルという用語は、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジノ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジノ、２−ピロリドン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、ピロリジニル、及びこれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。
【００３８】
「ヘテロシクリルアルキル」は、−ＲaＲb基（ここで、Ｒaは、アルキレン基であり、そしてＲbは、本明細書に定義のヘテロシクリル基である）、例えば、テトラヒドロピラン−２−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルエチル、３−ピペリジニルメチルなどを意味する。
【００３９】
「ヘテロアルキレン」は、−ＯＲa、−ＮＲbＲc、及び−Ｓ（Ｏ）nＲd（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、ヘテロアルキル基に関する本明細書の定義と同義である）から独立に選択される、１個、２個又は３個の置換基を持つ、１〜６個の炭素原子からなる直鎖飽和二価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の分岐鎖飽和炭化水素基を意味する。例は、２−ヒドロキシエタン−１，２−ジイル、２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイルなどを含む。
【００４０】
「ヘテロ置換シクロアルキル」は、１個、２個、又は３個の水素原子が、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又は−ＳＯnＲ（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、そしてｎが、０であるとき、Ｒは、水素又はアルキルであり、そしてｎが、１又は２であるとき、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はヒドロキシアルキルである）よりなる群から独立に選択される置換基により置換されている、シクロアルキル基を意味する。例は、４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−アミノシクロヘキシルなどを含む。
【００４１】
「ヘテロアルキル置換シクロアルキル」は、１個、２個、又は３個の水素原子が、独立にヘテロアルキル基により置換されている、シクロアルキル基を意味する（ただし、該ヘテロアルキル基は、炭素−炭素結合を介してシクロアルキル基に結合している）。例は、１−ヒドロキシメチル−シクロペント−１−イル、２−ヒドロキシメチル−シクロヘキス−２−イルなどを含む。
【００４２】
「ヘテロアルキル置換ヘテロシクリル」は、１個、２個、又は３個の水素原子が、独立にヘテロアルキル基により置換されている、ヘテロシクリル基を意味する（ただし、該ヘテロアルキル基は、炭素−炭素結合を介してヘテロシクリル基に結合している）。例は、４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イルなどを含む。
【００４３】
「ヒドロキシアルキル」は、１個以上の、好ましくは１個、２個又は３個のヒドロキシ基で置換されている、本明細書に定義のアルキル基を意味する（ただし、同じ炭素原子は、２個以上のヒドロキシ基を担持しない）。代表例は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチル−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシプロピル、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル及び１−ヒドロキシメチル−２−ヒドロキシエチルを含むが、これらに限定されない。したがって、本明細書で使用されるとき、「ヒドロキシアルキル」という用語は、ヘテロアルキル基の部分集合を限定するために使用される。
【００４４】
「場合により置換されているフェニル」は、場合により、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ′Ｒ″）n−ＣＯＯＲ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ′及びＲ″は、独立に水素又はアルキルであり、そしてＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、又は−（ＣＲ′Ｒ″）n−ＣＯＮＲaＲb（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ′及びＲ″は、独立に水素又はアルキルであり、そしてＲa及びＲbは、相互に独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）から選択される、１〜４個の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基で独立に置換されている、フェニル環を意味する。
【００４５】
「脱離基」は、有機合成化学において従来からこれに関係づけられている意味、即ち、求核試薬により置換されうる原子又は基という意味を持ち、ハロ（クロロ、ブロモ、ヨードなど）、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（例えば、２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノなどを含む。
【００４６】
「薬学的に許容しうる賦形剤」は、一般に安全で、非毒性かつ生物学的にも他の意味でも有害でない医薬組成物を調製するのに有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用並びにヒトの薬剤としての使用に許容できる賦形剤を含む。本明細書及び請求の範囲において使用されるとき「薬学的に許容しうる賦形剤」は、このような賦形剤１種及び２種以上の両方を含む。
【００４７】
ある化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、薬学的に許容できる塩であり、親化合物の所望の薬理学的活性を持つ塩を意味する。このような塩は、下記を含む：
（１）酸付加塩：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸と形成される酸付加塩；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ〔２．２．２〕−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸と形成される酸付加塩；あるいは
（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンにより置換されるとき形成される塩；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような有機塩基と配位結合するとき形成される塩。
【００４８】
「プロドラッグ」は、このようなプロドラッグが被験哺乳動物に投与されると、インビボで式（Ｉ）の活性な親薬物を放出する、任意の化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、その修飾がインビボで開裂して親化合物を放出するように、式（Ｉ）の化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシ、アミノ、又はスルフヒドリル基が、インビボで開裂してそれぞれ遊離のヒドロキシル、アミノ、又はスルフヒドリル基を再生させる任意の基に結合している、式（Ｉ）の化合物を含む。プロドラッグの例は、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、アセタート、ホルマート、及びベンゾアート誘導体）、カルバマート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）などを含むが、これらに限定されない。
【００４９】
「保護基」とは、分子中の反応性基に結合すると、その反応性をマスクするか、低下させるか、又は妨げる、原子団のことをいう。保護基の例は、T.W. GreeneとP.G. Futs,、「有機化学における保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」、（Wiley、第２版、1991年）及びHarrisonとHarrisonら、「有機合成法の概論（Compendium of Synthetic Organic Methods）」、１〜８巻、（John Wiley and Sons. 1971〜1996年）に見い出すことができる。代表的アミノ保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリルエタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）などを含む。代表的ヒドロキシ保護基は、ベンジル及びトリチルエーテル、更にはアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル及びアリルエーテルのような、ヒドロキシ基がアシル化又はアルキル化されているものを含む。
【００５０】
疾患の「治療」又は「処置」は、下記を含む：
（１）疾患を予防すること、即ち、疾患に曝露されるか、又は疾患の素因はあるかもしれないが、未だ疾患を体験していないか、又は疾患の症候を示していない、哺乳動物において、疾患の臨床的症候を発現させないようにすること、
（２）疾患を阻害すること、即ち、疾患の発現又はその臨床的症候を阻止又は縮小すること、あるいは
（３）疾患を軽減すること、即ち、疾患又はその臨床的症候の緩解を起こすこと。
【００５１】
「治療上有効量」は、疾患を治療するために哺乳動物に投与されるとき、このような疾患の治療を果たすのに充分な、化合物の量を意味する。「治療上有効量」は、化合物、疾患及びその重篤度並びに治療すべき哺乳動物の年齢、体重などに応じて変化する。
【００５２】
上記定義中の「オプションの」又は「場合により」は、続いて記述される事象又は状況が、必ずしも存在する必要はないこと、そしてこの記述が、その事象又は状況が存在する場合と存在しない場合とを含むことを意味する。例えば、「場合によりアルキル基でモノ−又はジ−置換されている、ヘテロシクロ基」は、このアルキルが、必ずしも存在する必要はないこと、そしてこの記述が、ヘテロシクロ基が、アルキル基でモノ−又はジ置換されている状況とアルキル基で置換されていない状況とを含むことを意味する。
【００５３】
同じ分子式を有するが、その原子の結合の性質若しくは配列、又はその原子の空間における配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。その原子の空間における配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。相互に鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、相互に重ね合わせ不可能な鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる。ある化合物が、不斉中心を持つとき、例えば、これが、４つの異なる基に結合しているとき、一対のエナンチオマーが存在しうる。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置を特徴とし、そしてCahnとPrelogのＲ／Ｓ順位則により記述されるか、あるいはその分子が偏光面を回転する様式により右旋性又は左旋性（即ち、それぞれ（＋）又は（−）異性体として）と称される。キラル化合物は、個々のエナンチオマー、又はその混合物のいずれかとして存在しうる。等しい割合のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００５４】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心又は不斉置換を伴う二重結合を持つならば、立体異性体の形態で存在してよく、よって個々の立体異性体として、又は混合物として製造することができる。他に記載がなければ、本説明は、個々の立体異性体、更には混合物を含むものとする。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当該分野において周知である（「高等有機化学（Advanced Organic Chemistry）」、第４版、J. March、John Wiley and Sons、ニューヨーク、1992年の第４章の考察を参照のこと）。
【００５５】
本発明の化合物の命名法及び番号付は、以下に図解される。
【００５６】
【化３】
0003942897.tif 000003
【００５７】
Ｒ3が、水素であり、Ｒ2が、メチルであり、Ｒ1が、２−（メチルスルホニル）エチルであり、Ａが、ＣＨ2であり、Ｂが、４−フルオロフェニルであり、Ｘが、ＣＨであり、そしてＹが、ＣＨである場合、４−｛Ｎ，Ｎ−〔２−（メチルスルホニル）エチル〕（４−フルオロベンジル）アミノ｝フェニルメチルスルホンと命名される。
【００５８】
Ｒ3が、水素であり、Ｒ2が、メチルであり、Ｒ1が、ベンジルであり、Ａが、ＣＨ2であり、Ｂが、４−フルオロ−フェニルであり、Ｘが、ＣＨであり、そしてＹが、ＣＨである場合、４−〔Ｎ，Ｎ−（ベンジル）（４−フルオロベンジル）アミノ〕フェニルメチルスルホンと命名される。
【００５９】
Ｒ3が、水素であり、Ｒ2が、メチルであり、Ｒ1が、２−（メチルスルホニル）エチルであり、Ａが、ＣＨ2であり、Ｂが、４−フルオロフェニルであり、Ｘが、窒素であり、そしてＹが、ＣＨである場合、２−｛Ｎ，Ｎ−〔２−（メチル−スルホニル）エチル〕（４−フルオロベンジル）アミノ｝ピリジン−５−イルメチルスルホンと命名される。
【００６０】
Ｒ3が、水素であり、Ｒ2が、ＮＨ2であり、Ｒ1が、２−メチルスルホニルエチルであり、Ａが、ＣＨ2であり、Ｂが、４−メチルフェニルであり、Ｘが、ＣＨであり、そしてＹが、ＣＨである場合、４−〔（２−メチルスルホニルエチル）（４−メチルベンジル）アミノ〕ベンゼンスルホンアミドと命名される。
【００６１】
Ｒ3が、３−フルオロであり、Ｒ2が、メチルであり、Ｒ1が、２−メチルスルホニルエチルであり、Ａが、ＣＨ2であり、Ｂが、４−エトキシフェニルであり、Ｘが、ＣＨであり、そしてＹが、ＣＨである場合、（４−エトキシベンジル）（３−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）（２−メタンスルホニルエチル）アミンと命名される。
【００６２】
本発明の代表的化合物は、以下のとおりである：
Ｉ．Ｒ2が、ＣＨ3であり、そして他の基が、以下のとおり定義される、式（Ｉ）の化合物：
【００６３】
【表１】
0003942897.tif 000004
0003942897.tif 000005
0003942897.tif 000006
0003942897.tif 000007
0003942897.tif 000008
【００６４】
Ｘ及びＹが、ＣＨであり、Ｒ3が、水素であり、そして他の基が、以下のとおり定義される、式（Ｉ）の化合物：
【００６５】
【表２】
0003942897.tif 000009
0003942897.tif 000010
【００６６】
本発明の最も広い定義が上述されているが、Ｒ1が、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアルキルであり；Ｒ2が、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、又はＮＲ13Ｒ14（ここで、Ｒ13は、水素又はアルキルであり；Ｒ14は、水素、アルキル、アルケニル、アシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、又はアミノアルキルである）である、式（Ｉ）の化合物が好ましい。この群の化合物の中で、更に式（Ｉ）のある種の化合物が好ましい。
【００６７】
ある好ましい実施態様では、Ｒ3は、水素である。
【００６８】
ある好ましい実施態様では、Ａは、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−ＣＨ（ＣＨ3）−であり；好ましくは−ＣＨ2−である。
【００６９】
ある好ましい実施態様では、Ｘは、ＣＨであり、そしてＹは、ＣＨである。
【００７０】
他の好ましい実施態様では、Ｘは、Ｎであり、そしてＹは、ＣＨである。
【００７１】
他の好ましい実施態様では、Ｘは、ＣＨであり、そしてＹは、Ｎである。
【００７２】
ある好ましい実施態様では、Ｂは、アリールであり、好ましくは場合により置換されているフェニルである。
【００７３】
他の好ましい実施態様では、Ｂは、ヘテロアリールであり、好ましくは、フリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル又はピリダジニルである。
【００７４】
ある好ましい実施態様では、Ｒ1は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロアルキルであり；更に好ましくはヘテロアルキル、特にアルキルスルホニルアルキル（例えば、２−メチルスルホニルエチル）である。
【００７５】
ある好ましい実施態様では、Ｒ2は、アルキルであり、更に好ましくはメチルである。
【００７６】
他の好ましい実施態様では、Ｒ2は、ＮＨ2である。
【００７７】
特に好ましい群は、Ｘ及びＹが、ＣＨである、（II）である。
【００７８】
この群の中で、１つの好ましい実施態様では、Ｂは、場合により、ハロ、アルコキシ、及びシアノよりなる群から選択される置換基で置換されているフェニル、特にフルオロでモノ置換されているフェニル（例えば、４−フルオロフェニル）であり；Ｒ1は、アルキルスルホニルエチル、特に２−メチルスルホニルエチルであり；そしてＲ2は、アルキル、特にメチル、又はＮＨ2である。
【００７９】
（II）の中で別の好ましい群では、Ｂは、ヘテロアリール、好ましくはフリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル又はピリダジニルであり；Ｒ1は、アルキルスルホニルエチル、特に２−メチルスルホニルエチルであり；そしてＲ2は、アルキル、特にメチル、又はＮＨ2である。
【００８０】
別の特に好ましい群は、Ｒ3が、水素であり、そしてＸ及びＹが、両方ともＣＨである、（III）である。更に別の特に好ましい群は、Ｒ3が、水素であり、そしてＸ及びＹの一方が、Ｎである、（IV）である。
【００８１】
これら２つの群の中で、１つの好ましい小群は、Ｂが、アリール、そして特に場合により置換されているフェニルである、（Ｖ）であり；そしてもう１つの好ましい小群は、Ｂが、ヘテロアリールである、（VI）である。
【００８２】
これら２つの小群（Ｖ）及び（VI）の中で、１つの好ましい小群は、Ｒ1が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル又はヘテロアルキルであり；更に好ましくはヘテロアルキル、特にアルキルスルホニルアルキルである、（VII）である。
【００８３】
この小群（VII）の中で、１つの好ましい小群は、Ｒ2が、アルキル、更に好ましくはメチルである、（VIII）であり；そしてもう１つの好ましい小群は、Ｒ2が、ＮＲ13Ｒ14（ここで、Ｒ13及びＲ14は、水素である）である、（IX）である。
【００８４】
この小群（Ｘ）の中で、１つの好ましい小群は、Ａが、−（ＣＨ2）−である、（XI）である。
【００８５】
更に別の特に好ましい群は、Ｒ1が、アルキルスルホニルアルキルであり；Ｂが、アリールであり；そしてＸ及びＹが、ＣＨである、（XII）である。
【００８６】
この群（XII）の中で、１つの好ましい小群は、Ｒ2が、アルキルである、（XIII）であり；もう１つの好ましい小群は、Ｒ2が、ＮＨ2である、（XIV）であり、そして更に別の小群は、Ａが、−（ＣＨ2）−である、（XV）である。
【００８７】
これら２つの小群（XIII）及び（XIV）の中で、１つの好ましい小群は、Ａが、−（ＣＨ2）−である、（XVI）である。
【００８８】
更に別の特に好ましい群は、Ｒ3が、水素であり、そしてＸ及びＹの少なくとも一方が、ＣＨである、（XVII）である。
【００８９】
この群（XVII）の中で、１つの好ましい小群は、Ｂが、場合により置換されているフェニル若しくはヘテロアルキルであるか、及び／又はＲ1が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル若しくはヘテロアルキルであり、更に好ましくはヘテロアルキル、特にアルキルスルホニルアルキルであり；及び／又はＲ2が、アルキル若しくはＮＲ13Ｒ14（ここで、Ｒ13及びＲ14は、水素である）であり；及び／又はＡが、−（ＣＨ2）−である、（XVIII）である。
【００９０】
多くの異なる置換基の選択が上述されており、これらの置換基の選択のいずれかにしたがうと、特定の置換基の選択にしたがわない化合物よりも好ましい本発明の化合物が得られる。しかしながら、幾つかの選択は、相互に排他的であるが、これらの置換基の選択は、一般には独立しており、そしてこれらの選択の２つ以上にしたがうと、置換基の選択にあまりしたがわない化合物よりも好ましい化合物が得られる。本発明の化合物は、以下に示される反応スキームに図解される方法により製造することができる。
【００９１】
これらの化合物を調製する際に使用される出発物質及び試薬は、アルドリッチ化学（Aldrich Chemical Co.）（ミルウォーキー、ウィスコンシン州）、バッケム（Bachem）（トーランス、カリフォルニア州）、又はシグマ（Sigma）（セントルイス、ミズーリ州）、ランカスター合成（Lancaster Synthesis）（ペラム（Pelham）、ノースカロライナ州）、メイブリッジ化学（Maybridge Chemical Co. LTD）（コーンウォール、英国）のような供給業者から入手可能であるか、あるいは「Fieserの有機合成用試薬（Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis）」、１〜１７巻（John Wiley and Sons、1991年）；「Roddの炭素化合物の化学（Rodd's Chemistry of Carbon Compounds）」、１〜５巻及び補遺（Elsevier Science Publishers、1989年）；「有機反応（Organic Reactions）」、１〜４０巻（John Wiley and Sons、1991年）；「Marchの高等有機化学（March's Advanced Organic Chemistry）」、（John Wiley and Sons、第４版）及び「Larockの包括的有機変換（Larock's Comprehensive Organic Transformations）」（VCH Publishers Inc.、1989年）のような参考文献に記載される手順にしたがう当業者には既知の方法により調製される。これらのスキームは、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法を単に例示しているものであり、これらのスキームには種々の修飾を加えることができるが、こういった修飾は、この開示を参照した当業者には示唆される。
【００９２】
反応の出発物質及び中間体は、所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むが、これらに限定されない、従来法を用いて、単離及び精製しうる。このような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む、従来手段を用いて性状解析しうる。
【００９３】
他に反する記載がなければ、本明細書に記述される反応は、約−７８℃〜約１５０℃、更に好ましくは約０℃〜約１２５℃の温度範囲にわたり、そして最も好ましくは約室温（又は周囲温度）、例えば、約２０℃で、大気圧で行われる。
【００９４】
スキームＡ〜Ｈは、式（Ｉ）の化合物を生成するための方法を記述する。当業者であれば、基：Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ及びＢが、スキームのどの時点でも保護形態で存在しうること、そして適切な接合点で脱離されることを認識できよう。
【００９５】
スキームＡは、Ｘ及びＹが、ＣＨであり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ及びＢが、本発明の概要と同義である、式（Ｉ）の化合物の合成を記述する。
【００９６】
【化４】
0003942897.tif 000011
【００９７】
工程１では、式（１）（ここで、Ｚは、フルオロ又はブロモのような適切な脱離基である）のフェニルスルホニル化合物の、式（２）（ここで、Ｒ1は、発明の概要と同義であるか、又はその保護された前駆体である）のモノ置換アミンとの反応によって、式（３）の４−アミノフェニルスルホニル化合物が得られる。この反応は、高温で、好ましくは５０〜８０℃の範囲で、かつ炭酸カリウム、トリエチルアミンなどのような塩基の存在下で行われる。この反応に適切な溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡなどのような極性非プロトン性溶媒である。一般に、式（１）の化合物は、市販されているか、又は当該分野における通常の熟練者には容易に合成することができる。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物は、式（３）の化合物から、以下の３つの工程：工程２ａ、２ｂ、又は２ｃのいずれかにより調製することができる。
【００９９】
工程２ａに示されるように、式（Ｉ）の化合物は、式（３）の化合物から、還元的アミノ化により調製することができる。化合物（３）の、式（４ａ）（ここで、Ｂは、発明の概要と同義であるか、又はその保護された前駆体である）のアルデヒド及び適切な還元剤（例えば、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3のような水素化物還元剤）との反応により、式（Ｉ）（ここで、Ａは、ＣＨ2である）の化合物が得られる。この反応に適切な溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのようなハロゲン化炭化水素である。例えば、実施例３を参照のこと。
【０１００】
あるいは、工程２ｂに示されるように、式（Ｉ）の化合物は、式（３）の化合物から、直接求核アルキル化により調製することができる。化合物（３）の、式（４ｂ）（ここで、Ｂ及びＡは、発明の概要と同義であるか、又はその保護された前駆体であり、そしてＺは、ブロモ及びクロロのような適切な脱離基である）との反応により、式（Ｉ）の化合物が得られる。この反応は、水素化ナトリウムのような塩基の存在下で行われる。この反応に適切な溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡなどのような極性非プロトン性溶媒である。この反応は、およそ室温〜７０℃で行われる。例えば、実施例２及び４を参照のこと。
【０１０１】
あるいは、工程２ｃに示されるように、式（Ｉ）の化合物は、式（３）の化合物から、アシル化／還元により調製することができる。化合物（３）を、式（４ｃ）（ここで、Ｚは、クロロ又は−ＯＨのような脱離基であり、そしてＢは、発明の概要と同義であるか、又はその保護された前駆体である）の酸塩化物又はカルボン酸と反応させる。式（４ｃ）の化合物が、カルボン酸であれば、ＤＣＣのようなカップリング剤も存在する必要がある。このアシル化に次いで、適切な還元剤（典型的にはＬＡＨ、Ｂ2Ｈ6、ＢＨ3ＤＭＳなどのような水素化物還元剤）を用いる還元が行われ、式（Ｉ）（ここで、Ａは、ＣＨ2である）の化合物が与えられる。この反応に適切な溶媒は、ＴＨＦ、エーテルなどのような極性無水溶媒である。
【０１０２】
この一般的なスキームＡに、所望の式（Ｉ）の化合物を得るために必要に応じて追加の工程を加えることができる。追加工程の一例として、工程２ａ、２ｂ、又は２ｃにより式（Ｉ）の化合物を調製する前に、化合物（３）のＲ1中の官能基を保護し、そして次にこの官能基を脱保護することが必要かもしれない。例えば、式（３）の化合物中のアミン官能基を、（３）をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートで処理することにより保護してもよく、続いて工程２の後にｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護基を脱離する。保護基の例及びその合成における使用は、T.W. GreeneとP.G. Futs、「有機化学における保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」、（Wiley、第２版、1991年）及びHarrisonとHarrisonら、「有機合成法の概論（Compendium of Synthetic Organic Methods）」、１〜８巻（John Wiley and Sons、1971−1996年）に見ることができる。これらの保護／脱保護工程は、当該分野における通常の熟練者には周知であり、更に詳述する必要はない。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物はまた、式（Ｉ）の化合物上の官能基の更なる修飾によっても得られる。例えば、Ｒ1が、アルキルスルホニルアルキル（例えば、メチルスルホニルエチル）である式（Ｉ）の化合物は、式（１）の化合物を、対応するアルキルチオアルキルアミンで処理することにより、工程１を介して調製される対応するアルキルチオアルキル化合物の酸化によって得られる。
【０１０４】
スキームＢは、芳香族アミン（５）（ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ及びＢは、Ｒ2が、ＮＲ13Ｒ14ではないことを除いて、発明の概要と同義であるか、又はその保護された前駆体である）の逐次アルキル化による、式（Ｉ）の化合物の代替合成法を記述している。
【０１０５】
【化５】
0003942897.tif 000012
【０１０６】
工程１では、式（５）の芳香族アミンの、式（６）（ここで、Ｂ及びＡは、発明の概要と同義であるか、又はその保護された前駆体であり、そしてＺは、ブロモ、及びクロロのような適切な脱離基である）の求核性アルキル化剤との、塩基（例えばトリエチルアミン（ＴＥＡ）又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下での反応により、式（７）の化合物が与えられる。この反応に適切な溶媒は、ジクロロメタン、ＴＨＦなどである。
【０１０７】
工程２では、式（７）の化合物を式（８）（ここで、Ｒ1は、発明の概要と同義であり、そしてＺは、ブロモ及びクロロのような適切な脱離基である）のアルキル化剤と反応させることにより、式（９）の化合物が与えられる。この反応は、水素化ナトリウムのような塩基の存在下で行われる。この反応に適切な溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡなどのような極性非プロトン性溶媒である。
【０１０８】
工程３では、式（９）の化合物の、ペルオキシ一硫酸カリウム（オキソン（OXONE）（登録商標））、ＭＣＰＢＡなどのような適切な酸化剤での酸化により、式（Ｉ）の化合物が与えられる。この反応に適切な溶媒は、メタノール及びエタノールのようなアルコールである。例えば、実施例１を参照のこと。
【０１０９】
スキームＣは、式（Ｉ）（ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3及びＢは、（Ｒ2が、ＮＲ13Ｒ14ではないことを除いて）発明の概要と同義であり、Ａは、−ＣＨ2−であり、そしてＲ1は、アルキルスルホニルアルキルである）の化合物の合成法を記述している。
【０１１０】
【化６】
0003942897.tif 000013
【０１１１】
スキームＣの工程１では、式（１０）の芳香族アミン硫化物の、式（１１）のアルデヒド及び適切な還元剤（例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）3）との反応により、式（１２）のアミノ置換芳香族硫化物が得られる。
【０１１２】
工程２では、式（１２）の芳香族硫化物を、式（１３）のビニルスルホンと、水素化ナトリウムのような塩基の存在下で反応させることにより、式（１４）の硫化物が与えられる。この反応に適切な溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡなどのような極性非プロトン性溶媒である。
【０１１３】
工程３では、式（１４）の硫化物の、ペルオキシ一硫酸カリウム（オキソン（登録商標））、ＭＣＰＢＡなどのような適切な酸化剤での酸化により、式（Ｉ）の化合物が与えられる。この反応に適切な溶媒は、メタノール及びエタノールのようなアルコールである。例えば、実施例５を参照のこと。
【０１１４】
式（１０）（ここで、Ｘ及びＹは、両方ともＣＨである）の４−アニリノ硫化物は、アルドリッチ化学のような供給業者から入手できる。式（１０）（ここで、Ｘ及びＹのいずれかは、Ｎである）のアミノ−ピリジル硫化物及びアミノ−ピリダジニル硫化物を、スキームＣ１に示されるように、対応するアミノ−ピリジン及びアミノ−ピリダジンから、ハロゲン化及びチオラートでのアルキル化により調製しうる。
【０１１５】
【化７】
0003942897.tif 000014
【０１１６】
工程１では、複素環式芳香族アミンを、Heterocycles 1984, 1195に記載されるように、ＤＭＳＯ中でＩ2で処理することにより、ヨウ素化生成物が得られ、これを工程２においてＤＭＦ中でＮａＳＲ2で処理することにより、ヨウ素を置換して、式（１０）の化合物を生成させ、これをスキームＣに送り込む。
【０１１７】
あるいは、式（１０）（ここで、Ｘ及びＹのいずれかは、Ｎである）の化合物はまた、スキームＣ２に示されるように、対応するハロ−ニトロ−複素環式芳香族化合物のチオ化、及びこれに続くアミンへのニトロ基の還元により調製しうる。
【０１１８】
【化８】
0003942897.tif 000015
【０１１９】
工程１では、ブロモ−ニトロ−複素環式芳香族化合物をＤＭＦ中でＮａＳＲ2で処理することにより、臭素を置換して、対応する複素環式芳香族硫化物を生成させる。この硫化物を、Chem. Soc. Perkin. Trans. I. 1990, 673に記載されるように、アセトン中のＴｉＣｌ3及びＮＨ4ＯＡｃで処理することにより、式（１０）の化合物が得られ、これをスキームＣに送り込む。
【０１２０】
スキームＣからの式（１２）の中間体をまた、スキームＤに示されるように、アルキル化剤：Ｒ1−Ｚでアルキル化するか、又はアルデヒド：ＲＣＨＯで還元的にアミノ化することにより、酸化後、式（Ｉ）の対応する化合物がもたらされる。
【０１２１】
【化９】
0003942897.tif 000016
【０１２２】
スキームＥは、式（Ｉ）（ここで、Ｘ及びＹは、ＣＨであり、Ｒ1は、アルキルスルホニルアルキルであり、そしてＲ2、Ｒ3、Ａ及びＢは、発明の概要と同義である）の化合物の代替合成法（ここで、アルキルスルホニルアルキル基は、Ａ−Ｂ基の導入の前に導入される）を記述している。
【０１２３】
【化１０】
0003942897.tif 000017
【０１２４】
工程１では、式（５）の化合物の、式（１３）のビニルスルホンとの、水素化ナトリウムのような塩基の存在下での反応により、式（１５）の化合物が与えられる。この反応に適切な溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡなどのような極性非プロトン性溶媒である。
【０１２５】
工程２では、式（１５）の化合物の、ペルオキシ一硫酸カリウム（オキソン（登録商標））、ＭＣＰＢＡなどのような適切な酸化剤での酸化により、式（１６）のスルホンが与えられる。この反応に適切な溶媒は、メタノール及びエタノールのようなアルコールである。
【０１２６】
式（１６）の化合物は、続く上記スキームＡ：工程２ａ、２ｂ、又は２ｃにより式（Ｉ）の化合物に変換しうる。
【０１２７】
Ｒ2が、ＮＨ2である、化合物は、スキームＦに示される筋道により調製しうる。
【０１２８】
【化１１】
0003942897.tif 000018
【０１２９】
工程ｉ）では、式（５）の化合物を、式（１７）の酸塩化物でアシル化することにより、アミドが得られ、これを工程ii）及びiii）において、クロロスルホニル化し、そしてビス（ｐ−メトキシベンジル）アミン（ＰＭＢ）でアミノ化することにより、式（１８）のベンゼンスルホンアミドが得られる。
【０１３０】
工程iv）では、（１８）中のアミドの還元により、アミンが得られ、次にここから工程ｖ）及びvi）において合成されるが、ビニルスルホンでアルキル化することにより、式（Ｉ）（ここで、Ｒ1は、２−アルキルスルホニルエチルである）の化合物が得られるか、あるいは前述されるように、Ｒ1−Ｚでのアルキル化又はアルデヒド：ＲＣＨＯでの還元的アミノ化により、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０１３１】
Ｒ2が、ＮＲ13Ｒ14又はＮＨ2である、追加の化合物は、以下に示されるように、それぞれスキームＧ及びＨにより調製しうる。
【０１３２】
【化１２】
0003942897.tif 000019
【０１３３】
パラ−メチルチオエチルアミノスルホンアミド（１９）の、塩基の非存在下、不活性溶媒中、アシル化剤：ＢＣ（Ｏ）Ｃｌでのアシル化により、モノアシル化中間体（２０）が与えられる。続く（２０）のスルホンアミド基のアシル化により、ビスアシル化生成物（２１）が与えられ、次にこれを還元することにより、中間体（２２）が得られる。次に酸化により（２３）、即ち、式（Ｉ）（ここで、Ａ＝ＣＨ2であり、そしてＲ2＝ＮＨＲ13（Ｒ13は、アルキルである）である）の化合物が与えられる。
【０１３４】
【化１３】
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【０１３５】
あるいは、スキームＨに示されるように、モノアシル化中間体（２０）中のアミド基を還元することにより、式（２４）の化合物、即ち、式（Ｉ）（ここで、Ｒ2は、ＮＨ2である）の化合物が与えられる。式（２４）の化合物は、更に合成されて、酸化により式（２５）（ここで、Ｒ1は、アルキルスルホニルアルキル基である）の化合物が与えられる。
【０１３６】
この開示に照らせば、当該分野における通常の熟練者は、前述のスキームによって、任意の所望の式（Ｉ）の化合物を容易に調製しうる。
【０１３７】
本発明の化合物は、インビトロでプロスタグランジンＧ／ＨシンターゼＩ及びII（ＣＯＸＩ及びＣＯＸII）、特にＣＯＸIIのインヒビターであり、そしてそれ自体が、インビボで抗炎症性及び鎮痛性の両方を持つことが期待される。例えば、GoodmanとGilmanの「治療の薬理学的根拠（The Pharmacological Basis of Therapeutics）」、第９版、McGraw Hill、ニューヨーク、1996年、27章を参照のこと。よって本化合物、及びこれらを含む組成物は、哺乳動物、特にヒトにおける抗炎症剤及び鎮痛剤として有用である。これらは、リウマチ熱のような症状、インフルエンザ又は他のウイルス感染に関連した症候、腰痛及び頚部痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫、筋炎、滑膜炎、関節炎（慢性関節リウマチ及び変形性関節症）、痛風、強直性脊椎炎、滑液包炎、火傷又は傷害により引き起こされる、発熱、炎症及び疼痛の治療において有用である。これらは、（例えば、月経困難、早産及び喘息の治療における）プロスタノイド誘導性平滑筋収縮を阻害するため及び自己免疫障害（例えば全身性エリテマトーデス及びＩ型糖尿病）を治療するために使用されよう。
【０１３８】
プロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼのインヒビターとして、本発明の化合物はまた、癌、特に結腸癌の予防及び治療において有用であることが期待される。ＣＯＸ−２遺伝子発現が、ヒト結腸直腸癌においてアップレギュレートされており、プロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼを阻害する薬物が、癌の動物モデルにおいて有効であることが証明されている（Eberhart, C.E.ら, Gastroenterology, 107, 1183-1188, (1994)、及びAra, G.とTeicher, B.A., Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids, 54, 3-16, (1996)）。更に、プロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼを阻害する薬物の使用と結腸直腸癌の発生リスクの低下の間の相関を示す疫学的証拠が存在する（Heath, C.W.Jr.ら, Cancer, 74, No. 10, 2885-8, (1994)）。
【０１３９】
本発明の化合物はまた、アルツハイマー病の予防及び治療において有用であることが期待される。プロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼのインヒビターであるインドメタシンは、アルツハイマー病患者の認知の減退を阻害することが証明されている（Rogers, J.ら, Neurology, 43, 1609, (1993)）。また、プロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼを阻害する薬物の使用は、アルツハイマー病の発症の遅延と疫学的に関連づけられている（Breitner, J.C.S.ら, Neurobiology of Aging, 16, No. 4, 523, (1995)及びNeurology, 44, 2073, (1994)）。
【０１４０】
本発明の化合物の抗炎症活性は、実施例９に更に詳細に記述されるように、ＣＯＸＩ及びＣＯＸII、特にＣＯＸIIをインビトロで阻害する化合物の能力を放射分析法を用いて測定することにより評価されうる。また、実施例１０及び１１に更に詳細に記述されるように、ラットカラゲニン足蹠及びラットエアーポウチ（Air-Pouch）測定法のようなインビボ測定法により評価されうる。本発明の化合物の鎮痛活性は、実施例１２に記述されるように、Randall-Selitto測定法及びラット関節炎痛モデルのようなインビボ測定法により評価されうる。
【０１４１】
一般に、本発明の化合物は、同様な有用性を満たす薬剤の任意の容認された投与様式により、治療上有効量で投与される。本発明の化合物、即ち、活性成分の実際量は、治療すべき疾患の重篤度、被験者の年齢及び相対健康状態、使用される化合物の効力、投与の経路及び剤形、並びに他の因子のような、多くの因子に依存する。
【０１４２】
治療上有効量の式（Ｉ）の化合物は、１日当たりレシピエントの体重１kg当たりおよそ０．０５〜３５mg、好ましくは約０．１５〜７mg/kg/日、最も好ましくは約０．３５mg/kg/日〜３mg/kg/日の範囲であろう。即ち、７０kgのヒトに投与するには、用量範囲は、好ましくは１日当たり約１０．５mg〜５００mg、最も好ましくは１日当たり約２５mg〜２００mgであろう。
【０１４３】
この開示に照らせば、当該分野における通常の熟練者は、治療上有効量というものを決定するのに何も困難はない。
【０１４４】
一般に、本発明の化合物は、以下の経路：経口、全身性（例えば、経皮、鼻内又は坐剤による）、又は非経口（例えば、筋肉内、静脈内又は皮下）投与、のいずれか１つにより、医薬組成物として投与される。投与の好ましい様式は、病気の程度により調整することができる、便利な１日用量を用いての経口投与である。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固形剤、粉剤、徐放性処方、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エーロゾル、又は任意の他の適切な組成物の剤形をとることができる。
【０１４５】
処方の選択は、薬物投与の様式（例えば、経口投与には、錠剤、丸剤又はカプセル剤が好ましい）及び薬物の生物学的利用能のような、種々の因子に依存する。最近、薬剤処方は、特に生物学的利用能が低い薬物に関して、表面積を増大させる、即ち、粒径を縮小することにより生物学的利用能を上昇させることができるという原理に基づいて開発されている。例えば、米国特許第4,107,288号は、活性物質が、高分子の架橋マトリックス上に支持されている、１０〜１，０００nmのサイズ範囲の粒子を有する薬剤処方を記述している。米国特許第5,145,684号は、薬物を、表面変性剤の存在下でナノ粒子（４００nmの平均粒径）に微粉砕し、次に液体媒体中に分散させることにより、極めて高い生物学的利用能を示す薬剤処方が得られる、薬剤処方の製造を記述している。
【０１４６】
本組成物は、一般に、少なくとも１つの薬学的に許容しうる賦形剤と組合せた、式（Ｉ）の化合物よりなる。許容しうる賦形剤は、非毒性であり、投与を助け、そして式（Ｉ）の化合物の治療上の利点に悪影響を及ぼさない。このような賦形剤は、当業者には一般に利用可能な、任意の固体、液体、半固体、又はエーロゾル組成物の場合には、気体の賦形剤であってよい。
【０１４７】
固体の製剤賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどを含む。液体及び半固体の賦形剤は、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノール、並びに石油、動物油、植物油又は合成起源の油を含む種々の油、例えば、落花生油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などから選択することができる。特に注射液のための好ましい液体担体は、水、食塩水、デキストロース水溶液、及びグリコールを含む。
【０１４８】
エーロゾルの剤形に本発明の化合物を分散させるために、圧縮ガスを使用することができる。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。
【０１４９】
他の適切な製剤賦形剤及びこれらの処方は、「Remingtonの製剤科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」、E.W. Martin編（Mack Publishing Company、第１８版、1990年）に記載されている。
【０１５０】
処方中の本化合物のレベルは、当業者に使用される最大範囲の中で変化させることができる。典型的には、この処方は、重量パーセント（wt％）に基づいて、全処方に対して約０．０１〜９９．９９wt％の式（Ｉ）の化合物を含み、そして残りは１つ以上の適切な製剤賦形剤である。好ましくは、本化合物は、約１〜８０wt％のレベルで存在する。式（Ｉ）の化合物を含む代表的な薬剤処方を、実施例８に記述する。
【０１５１】
当該分野における通常の熟練者は、その技能及び本開示を顧慮すれば、どのように適切な処方を製造するかを決定するのに何も困難はない。
【０１５２】
【実施例】
実施例で使用する略語を次に定義する：「ＨＣｌ」は塩酸、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミド、「ＮａＯＨ」は水酸化ナトリウム、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシド、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフラン、「ＢＩＮＡＰ」は２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル。
【０１５３】
実施例１
４−〔Ｎ，Ｎ−（ベンジル）（４−フルオロベンジル）アミノ〕フェニルメチルスルホン（１−４２）の合成
【０１５４】
【化１４】
0003942897.tif 000021
【０１５５】
工程１
ジクロロメタン３０mlに溶解した４−（メチルチオ）アニリン５．０ml（４０．１９mmol）とトリエチルアミン８．４ml（６０．２８mmol）に、４−フルオロベンジルブロミド５．０ml（４０．１９mmol）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、ジクロロメタンと飽和塩化アンモニウム水溶液に分配し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−〔（４−フルオロベンジル）アミノ〕チオアニソール３．１０ｇを、回収された出発材料と共に得た。
【０１５６】
工程２
ＤＭＦ２mlに溶解した４−〔（４−フルオロベンジル）アミノ〕チオアニソール１００mg（０．４０mmol）に、臭化ベンジル７６mg（０．４４mmol）、続いてＮａＨ  １９mg（０．８０mmol）を加えた。混合物を５０℃に温め、４８時間撹拌し、水でクエンチし、濃縮した。残渣を酢酸エチルと水に分配し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、粗４−〔Ｎ，Ｎ−（ベンジル）（４−フルオロベンジル）アミノ〕チオアニソール７０mg（０．２０７mmol）を得た。
【０１５７】
工程３
粗４−〔Ｎ，Ｎ−（ベンジル）（４−フルオロベンジル）アミノ〕チオアニソールをメタノール１．５mlに溶解し、OXONE（登録商標）２５４mg（０．４１４mmol）を加えた。反応を室温で１２時間撹拌し、酢酸エチルと水に分配し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、４−〔Ｎ，Ｎ−（ベンジル）（４−フルオロベンジル）アミノ〕フェニルメチルスルホン３６mgを得た。
【０１５８】
実施例２
４−〔Ｎ，Ｎ−（ピロリジン−３−イル）（４−フルオロベンジル）アミノ〕フェニルメチルスルホン（１−４０）の合成
【０１５９】
【化１５】
0003942897.tif 000022
【０１６０】
工程１
ＤＭＦ４mlに溶解した４−フルオロフェニルメチルスルホン５００mg（２．８７mmol）に、３−アミノピロリジン２４７mg（２．８７mmol）、続いて炭酸カリウム７９３mg（５．７４mmol）を加えた。混合物を７０℃に加熱し、４８時間撹拌した。室温に冷却して、混合物を酢酸エチルと水に分配し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、４−（ピロリジン−３−イルアミノ）フェニルメチルスルホン７０８mg（1H NMRによると純粋）を得た。
【０１６１】
工程２
４−（ピロリジン−３−イルアミノ）フェニルメチルスルホン（２．９６mmol）をＴＨＦ５mlに溶解し、ジ−tert−ブチルジカルボナート６４５mg（２．９６mmol）を加えた。１時間後、混合物を酢酸エチルと水に分配し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、ジクロロメタン／ヘキサンから生成物を結晶化して、４−（Ｎ−ＢＯＣ−ピロリジン−３−イルアミノ）フェニルメチルスルホン４６１mg（1H NMRによると純粋）を得た。
【０１６２】
工程３
ＤＭＦ４mlに溶解した４−（Ｎ−ＢＯＣ−ピロリジン−３−イルアミノ）フェニルメチルスルホン（１．３５mmol）に、４−フルオロベンジルブロミド１６８μl（１．３５mmol）、続いてＮａＨ６２mg（２．７０mmol）を加えた。混合物を７０℃に温め、４８時間撹拌し、次に水でクエンチし、酢酸エチルと水に分配し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。ジクロロメタン／ヘキサンから生成物を結晶化して、４−〔Ｎ，Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−ピロリジン−３−イル）（４−フルオロベンジル）アミノ〕フェニルメチルスルホン３８０mg（1H NMRにより純粋；融点１７４．４〜１７８．０℃）を得た。分析：C23H29FN2O4S・0.5H2Oの計算値：C, 60.37; H, 6.61; N, 6.12、実測値：C, 60.61; H, 6.40; N, 6.34。（１−３８）
【０１６３】
ジクロロメタン５mlに溶解した４−〔Ｎ，Ｎ−（Ｎ−ＢＯＣ−ピロリジン−３−イル）（４−フルオロベンジル）アミノ〕フェニルメチルスルホン２００mg（０．４５mmol）に、トリフルオロ酢酸２mlを加えた。反応を室温で３時間撹拌し、ジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に分配し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、４−〔Ｎ，Ｎ−（ピロリジン−３−イル）（４−フルオロベンジル）アミノ〕フェニルメチルスルホン１４８mg（1H NMRによると純粋；融点１２４．０〜１２４．３℃）を得た。分析：C18H21FN2O2Sの計算値：C, 62.05; H, 6.07; N, 8.04、実測値：C, 61.29; H, 6.00; N, 7.92。（１−４０）
【０１６４】
工程１において３−アミノピロリジンを適切なアミンに代えることを除いて、実施例２の手順に従って、表１の化合物１−２１、１−２４〜１−３０、１−３２、１−３６〜１−４１及び１−４３を得た。
【０１６５】
工程１において３−アミノピロリジンをｎ−ブチルアミンに、工程３において４−フルオロベンジルブロミドを適切な臭化アラルキルに代えることを除いて、実施例２の手順に従って、表１の化合物１−２３及び１−４７〜１−５４を得た。
【０１６６】
実施例３
４−〔Ｎ，Ｎ−（ブチル）（チオフェン−２−イルメチル）アミノ〕フェニルメチルスルホン（1−２２）の合成
【０１６７】
【化１６】
0003942897.tif 000023
【０１６８】
工程１
ＤＭＦ５mlに溶解した４−フルオロフェニルメチルスルホン１．０ｇ（５．７４mmol）に、ブチルアミン８４０μl（１１．４８mmol）、続いて炭酸カリウム８７３mg（６．３１mmol）を加えた。混合物を６０℃に加熱し、４８時間撹拌した。室温に冷却して、混合物を酢酸エチルと水に分配し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。ジクロロメタン／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物４−（ブチルアミノ）フェニルメチルスルホン６００mg（1H NMRによると純粋）を得た。
【０１６９】
工程２
ジクロロメタン５mlに溶解した４−（ブチルアミノ）フェニルメチルスルホン２５０mg（１．１mmol）と２−チオフェンカルボキシアルデヒド１０３μlに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３５０mg（１．６５mmol）、続いて酢酸５０μlを加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次に混合物を酢酸エチルとブラインに分配し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、４−〔Ｎ，Ｎ−（ブチル）（チオフェン−２−イルメチル）アミノ〕フェニルメチルスルホン（１−２２）５８mgを得た。
【０１７０】
実施例４
４−｛Ｎ，Ｎ−〔２−（メチルスルホニル）エチル〕（４−フルオロベンジル）アミノ｝フェニルメチルスルホン（１−３５）の合成
【０１７１】
【化１７】
0003942897.tif 000024
【０１７２】
工程１
ＤＭＦ２０mlに溶解した４−フルオロフェニルメチルスルホン８．２８ｇ（４７．５２mmol）に、２−（メチルチオ）エチルアミン５．２０ｇ（５７．０３mmol、１．２当量）、続いて炭酸カリウム１３．１３ｇ（９５．０４mmol、２当量）を加えた。混合物を６５℃に加熱し、１２時間撹拌した。室温に冷却して、混合物を酢酸エチルとブライン分配し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより、４−〔２−（メチルチオ）エチルアミノ〕フェニルメチルスルホン５．５３ｇ（1H NMRによると純粋）を得た。
【０１７３】
工程２
ＤＭＦ１０mlに溶解した４−〔２−（メチルチオ）エチルアミノ〕フェニルメチルスルホン２．５ｇ（１０．１９mmol）に、４−フルオロベンジルブロミド１．２６ml（１０．１９mmol）及びＮａＨ４６８mg（２０．３８mmol）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応を水でクエンチし、酢酸エチルと水に分配し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物４−〔Ｎ，Ｎ−（メチルチオエチル）（４−フルオロベンジル）アミノ〕フェニルメチルスルホン２．４４ｇ（1H NMRによると純粋）を得た。
【０１７４】
工程３
ＭｅＯＨ４０mlに溶解した４−｛Ｎ，Ｎ−〔２−（メチルチオ）エチル〕（４−フルオロベンジル）アミノ｝フェニルメチルスルホン２．４４ｇ（６．９１mmol）に、OXONE（登録商標）８．５ｇ（１３．８３mmol）、続いてＨ2Ｏ５mlをゆっくりと加えた。室温で７時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルと水に分配し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2から生成物を結晶化して、４−｛Ｎ，Ｎ−〔２−（メチルスルホニル）エチル〕（４−フルオロベンジル）アミノ｝フェニルメチルスルホン６００mg（1H NMRにより純粋、融点１６８．６〜１７２．７℃）を得た。
【０１７５】
工程１において２−（メチルチオ）エチルアミンを２−（メチルチオ）プロピルアミンに代えることを除いて、実施例４の手順に従って、４−｛Ｎ，Ｎ−〔３−（メチルスルホニル）プロピル〕（４−フルオロベンジル）アミノ｝フェニルメチルスルホン（１−３３）を得た。
【０１７６】
工程１において２−（メチルチオ）エチルアミンを２−（エチルチオ）エチルアミンに代えることを除いて、実施例４の手順に従って、４−｛Ｎ，Ｎ−〔２−（エチルスルホニル）エチル〕（４−フルオロベンジル）アミノ｝フェニルメチルスルホン（融点１０９．６〜１１０．７℃）を得た。分析：C18H22FNO4S2の計算値：C, 54.12; H, 5.55; N, 3.51、実測値：C, 53.72; H, 5.48; N, 3.58。（１−３４）
【０１７７】
工程３において４−フルオロベンジルブロミドを２，４−ジフルオロベンジルブロミドに代えることを除いて、実施例４の手順に従って、４−｛Ｎ，Ｎ−〔２−（メチルスルホニル）エチル〕（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ｝フェニルメチルスルホン（融点１４９．４〜１５０．４℃）を得た。分析：C17H19F2NO4S2・0.25H2Oの計算値：C, 50.05; H, 4.82; N, 3.43、実測値：C, 50.04; H, 4.63; N, 3.45。（１−４４）
【０１７８】
工程２において４−フルオロベンジルブロミドを適切な臭化アラルキルに代えることを除いて、実施例４の手順に従って、表１の化合物１−３１、１−４６、１−５５、１−５６及び１−７１を得た。
【０１７９】
実施例５
４−｛Ｎ，Ｎ−〔２−（メチルスルホニル）エチル〕（ピリジン−２−イルメチル）アミノ｝フェニルメチルスルホン（1−４５）の合成
【０１８０】
【化１８】
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【０１８１】
工程１
ジクロロメタン２５mlに溶解した４−（メチルチオ）アニリン２．０ml（１６．０７mmol）に、３−ピリジンカルボキシアルデヒド１．５２ml（１６．０７mmol）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム５．１１ｇ（２４．１１mmol）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、酢酸エチルとブラインに分配し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーに付して、４−〔（ピリジン−２−イルメチル）アミノ〕チオアニソール３．７０ｇ（1H NMRによると純粋）を得た。
【０１８２】
工程２
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０mlに溶解した４−〔（ピリジン−２−イルメチル）アミノ〕チオアニソール５００mg（２．１７mmol）に、メチルビニルスルホン２３０mg（２．１７mmol）、続いて水素化ナトリウム５０mg（２．１７mmol）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、酢酸エチルとブラインに分配し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。粗４−｛Ｎ，Ｎ−〔２−（メチルスルホニル）エチル〕（ピリジン−２−イルメチル）アミノ｝チオアニソールを収率９８％（７３０mg）で得て、それは1H NMRによると純粋であった。
【０１８３】
工程３
メタノール１０mlに溶解した４−｛Ｎ，Ｎ−〔２−（メチルスルホニル）エチル〕（ピリジン−２−イルメチル）アミノ｝チオアニソール７１８mg（２．１３mmol）に、オキソン２．６２ｇ（４．２７mmol）、続いて水５００μlを加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次に酢酸エチルと水に分配し、１NＮａＯＨを水相が中性になるまで加えた。次に有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、４−｛Ｎ，Ｎ−〔２−（メチルスルホニル）エチル〕（ピリジン−２−イルメチル）アミノ｝フェニルメチルスルホンを収率５７％（４４６mg）（1H NMRによると純粋）で得た。
【０１８４】
工程１において３−ピリジンカルボキシアルデヒドを適切な臭化へテロアラルキルに代えることを除いて、実施例５の手順に従って、表１の化合物１−５７〜１−５９、１−６３、１−６４、１−６６及び１−６７を得た。
【０１８５】
工程１において３−ピリジンカルボキシアルデヒドを適切な臭化アラルキルに代えて、そして工程２においてメチルビニルスルホンを適切なビニルスルホンに代えることを除いて、実施例５の手順に従って、表１の化合物１−８０及び１−８１を得た。
【０１８６】
実施例６
４−｛Ｎ，Ｎ−〔２−（メチルスルホニル）エチル〕（４−ブロモベンジル）アミノ｝フェニルメチルスルホン（１−１２）の合成
【０１８７】
【化１９】
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【０１８８】
工程１
ＤＭＦ１００mlに溶解した４−（メチルチオ）アニリン８．９４ml（１．８３mmol）に、ＮａＨ１．７２ｇ（７１．６７mmol）を０℃で、続いてメチルビニルスルホン６．２９ml（７１．８０mmol）を加えた。混合物を室温で１４時間撹拌し、ＭｅＯＨでクエンチし、濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、ＨＣｌ（１M）水溶液（２×１００ml）、次に水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１：１）により精製して、４−〔２−（メチルスルホニル）エチルアミノ〕フェニルメチルチオール（３．６０ｇ）を黄色の固体として得た。
【０１８９】
工程２
ＭｅＯＨ２００mlとＴＨＦ５０ml中の４−〔２−（メチルスルホニル）エチルアミノ〕フェニルメチルチオール（３．６０ｇ；１４．６７mmol）の溶液を０℃に冷却し、温水５０ml中のOXONE（登録商標）１３．５７ｇ（２２．０７mmol）の混合物を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。OXONE（登録商標）固体を濾取し、濾液を濃縮した。濃縮の間に褐色の固体が沈殿し、それを濾取して、４−〔２−（メチルスルホニル）エチルアミノ〕フェニルメチルスルホン（２．３８ｇ）を得た。
【０１９０】
工程３
ＤＭＦ２０ml中の４−〔２−（メチルスルホニル）エチルアミノ〕フェニルメチルスルホン（０．８０ｇ；２．８８mmol）の溶液に、ＮａＨ０．１０４ｇ（４．３３mmol）、続いて４−ブロモベンジルブロミド１．２５ml（９．２１mmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ＭｅＯＨでクエンチし、濃縮した。残渣を分取TLC（ヘキサン：酢酸エチル１：２）により精製して、生成物４−｛Ｎ，Ｎ−〔２−（メチルスルホニル）エチル〕（４−ブロモベンジル）アミノ｝フェニルメチルスルホン０．７６５ｇを白色の泡状物として得た。
【０１９１】
工程３において４−ブロモベンジルブロミドを適切な臭化アラルキルに代えるか、又は臭化へテロアラルキルに代えることを除いて、実施例６の手順に従って、表１の化合物１−１〜１−１１、１−１３〜１−２０、１−６２及び１−７５を得た。
【０１９２】
実施例７
４−｛Ｎ，Ｎ−〔２−（メチルスルホニル）エチル〕（４−エトキシベンジル）アミノ｝フェニルメチルスルホン（１−６５）の合成
【０１９３】
【化２０】
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【０１９４】
工程１
ＤＭＦ１００mlに溶解した４−（メチルチオ）アニリン８．９４ml（１．８３mmol）に、ＮａＨ１．７２ｇ（７１．６７mmol）を０℃で、続いてメチルビニルスルホン６．２９ml（７１．８０mmol）を加えた。混合物を室温で１４時間撹拌し、ＭｅＯＨでクエンチし、濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、ＨＣｌ（１M）水溶液（２×１００ml）、次に水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１：１）により精製して、４−〔２−（メチルスルホニル）エチルアミノ〕フェニルメチルチオール（３．６０ｇ）を黄色の固体として得た。
【０１９５】
工程２
ＭｅＯＨ２００mlとＴＨＦ５０ml中の４−〔２−（メチルスルホニル）エチルアミノ〕フェニルメチルチオール（３．６０ｇ；１４．６７mmol）の溶液を０℃に冷却し、温水５０ml中のOXONE（登録商標）１３．５７ｇ（２２．０７mmol）の混合物を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。OXONE（登録商標）固体を濾取し、濾液を濃縮した。濃縮の間に褐色の固体が沈殿し、それを濾取して、４−〔２−（メチルスルホニル）エチルアミノ〕フェニルメチルスルホン（２．３８ｇ）を得た。
【０１９６】
工程３
無水ＣＨ2Ｃｌ2中の４−〔２−（メチルスルホニル）エチルアミノ〕フェニルメチルスルホン（０．５４８ｇ；１．９７mmol）及び４−エトキシベンゾイルクロリド０．７３ｇ（３．９５mmol）の溶液にピリジン０．３２ml（３．９５mmol）を加えた。混合物を４５℃に温め、１４時間撹拌した。
【０１９７】
反応混合物を濃縮し、分取TLC（ヘキサン：酢酸エチル１：３）により精製して、４−｛Ｎ，Ｎ−〔２−（メチルスルホニル）エチル〕（４−エトキシベンゾイル）アミノ｝フェニルメチルスルホン（０．６６４ｇ）を白色の泡状物として得た。
【０１９８】
上記の生成物４−｛Ｎ，Ｎ−〔２−（メチルスルホニル）エチル〕（４−エトキシベンゾイル）アミノ｝フェニルメチルスルホン（０．４２ｇ；０．９８mmol）を無水トルエン２０mlに溶解し、ＢＨ3・Ｍｅ2Ｓ（１０．０〜１０．２M）錯体０．０９８ml（０．９８mmol）を加えた。混合物を撹拌しながら１８時間還流し、ＮａＨＣＯ3水溶液（８ml）でクエンチした。トルエン層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2（３×１００ml）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取プレート（ヘキサン：酢酸エチル１：２）により精製して、生成物４−｛Ｎ，Ｎ−〔２−（メチルスルホニル）エチル〕（４−エトキシベンジル）アミノ｝フェニルメチルスルホン（０．１４３ｇ）を白色の泡状物として得た。
【０１９９】
実施例８
４−〔Ｎ，Ｎ−（４−メチルスルホニルフェニル）（４−フルオロベンジル）アミノ〕フェニルメチルスルホン（１−６８）及び４−〔Ｎ，Ｎ−（４−メチルチオフェニル）（４−フルオロベンジル）アミノ〕フェニルメチルスルホン（１−６９）の合成
【０２００】
【化２１】
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【０２０１】
工程１
トルエン２ml中の４−ブロモフェニルメチルスルホン１５０mg（０．６４mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（O)  ７．８mg（２％）、ＢＩＮＡＰ１０．６mg（４％）及びＣｓ2ＣＯ3２７７mg（０．８５mmol）に４−（メチルチオ）アニリン６３．５μl（０．５１mmol）を加えた。混合物をＮ2下で１００℃に加熱し、４８時間撹拌した。混合物を冷却し、エーテルで希釈し、セライトを通して濾過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物４−（４−メチルスルホニルフェニルアミノ）フェニルメチルスルフィド１２８mg（1H NMRによると純粋）を得た。
【０２０２】
工程２
ＤＭＦ３ml中の４−（４−メチルスルホニルフェニルアミノ）フェニルメチルスルフィド１９１mg（０．６５mmol）に水素化ナトリウム２７mg（０．６８mmol）を加えた。混合物をＮ2下で１５分間撹拌し、次にｐ−フルオロベンジルブロミド１２２μl（０．９８mmol）を加えた。混合物を１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水に分配し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物４−〔Ｎ，Ｎ−（４−メチルスルホニルフェニル）（４−フルオロベンジル）アミノ〕フェニルメチルスルフィド１１８mg（1H NMR及びLCMSによると純粋）を得た。
【０２０３】
工程３
メタノール３ml中の４−〔Ｎ，Ｎ−（４−メチルスルホニルフェニル）（４−フルオロベンジル）アミノ〕フェニルメチルスルフィド１３８mg（０．３４mmol）とオキソン４２３mg（０．６９mmol）に水３滴（１０容量％）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水に分配し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物４−〔Ｎ，Ｎ−（４−メチルスルホニルフェニル）（４−フルオロベンジル）アミノ〕フェニルメチルスルホン１１５mg（1H NMR及びLCMSによると純粋）を得た。
【０２０４】
実施例９
４−〔Ｎ，Ｎ−（３−オキソブチル）（４−フルオロベンジル）アミノ〕フェニルメチルスルホン（１−７０）の合成
【０２０５】
【化２２】
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【０２０６】
工程１
ＣＨ2Ｃｌ2５０ml中の４−メチルチオアニリン２．９ml（２３mmol）と４−フルオロベンジルブロミド２．９ml（２３mmol）にトリエチルアミン６．５ml（４７mmol）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物４−（４−フルオロベンジルアミノ）フェニルメチルスルフィド２．２ｇ（1H NMRによると純粋）を得た。
【０２０７】
工程２
ジオキサン１mlとリン酸緩衝液〔１：４  ＫＨ2ＰＯ4／Ｋ2ＨＰＯ4、ｐＨ７〕１ml中の４−（４−フルオロベンジルアミノ）フェニルメチルスルフィド１００mg（０．４０mmol）に、メチルビニルケトン４０μl（０．４８mmol）を滴加した。二相性混合物を室温で１８時間撹拌した。別のメチルビニルケトン４０μl（０．４８mmol）を加え、混合物を１８時間撹拌した。混合物をエーテルで抽出し、抽出物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製したが、分離は起きなかった。粗生成物４−〔Ｎ，Ｎ−（３−オキソブチル）（４−フルオロベンジル）アミノ〕フェニルメチルスルフィド５５mgを直接工程３で使用した。
【０２０８】
工程３
メタノール２ml中の４−〔Ｎ，Ｎ−（３−オキソブチル）（４−フルオロベンジル）アミノ〕フェニルメチルスルフィド５５mg（０．１７mmol）に、オキソン２１５ml（０．３５mmol）及び水２滴（１０容量％）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水に分配し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンで展開する分取ＴＬＣにより精製して、４−〔Ｎ，Ｎ−（３−オキソブチル）（４−フルオロベンジル）アミノ〕フェニルメチルスルホン５．４mg（1H NMR及びLCMSによると純粋）を得た。
【０２０９】
実施例１０
４−〔（２−メチルスルホニルエチル）（４−メチルベンジル）アミノ〕ベンゼンスルホンアミド（２−２）及び４−〔（２−メチルスルホニルエチル）（４−メチルベンジル）アミノ〕−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（２−１）
【０２１０】
【化２３】
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【０２１１】
工程１
アニリン２５ml（２７４mmol）の０℃のジクロロメタン（３００ml）溶液に、パラトルイルクロリド１６ml（１２３mmol）を１０分間かけて加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、エーテル２００mlで処理し、直ちに濾過した。濾液を１MＨＣｌ（２×５０ml）、０．１MＮａＯＨ（２×５０ml）及び飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。パラメチルベンズアニリド（１７．３ｇ）を褐色の固体として得て、それを直接使用した。
【０２１２】
工程ii）及びiii）
クロロスルホン酸（５ml）を窒素雰囲気下で０℃に冷却し、パラメチルベンズアニリド（８５０mg、４．０mmol）で処理した。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、氷浴で再冷却し、氷約２５ｇ、飽和重炭酸ナトリウム約１００ml及びジクロロメタン約５０mlに溶解したビス（パラメトキシベンジル）アミン（J. Org. Chem. 1992, 57, 7056に従って調製、１．１ｇ、４．４mmol）で処理した。二相性混合物を室温で１６時間激しく撹拌した。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。１：３酢酸エチル／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−〔（４−メチルベンゾイル）アミノ〕〔Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）〕ベンゼンスルホンアミド１．４ｇを得た。
【０２１３】
工程iv）
４−〔（４−メチルベンゾイル）アミノ〕〔Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）〕ベンゼンスルホンアミド（１．４ｇ、２．６mmol）をトルエン（６０ml）に溶解し、ボランメチルスルフィド錯体（０．５７ml、５．７mmol）で処理し、２時間加熱還流した。冷却して、混合物をＮａ2ＳＯ4（Ｈ2Ｏ）10でクエンチし、ｐＨ４緩衝液と酢酸エチルに分配し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。２：３酢酸エチル／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−〔（４−メチルベンジル）アミノ〕〔Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）〕ベンゼンスルホンアミド１．０３ｇを得た。
【０２１４】
工程ｖ）
４−〔（４−メチルベンジル）アミノ〕〔Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）〕ベンゼンスルホンアミド（１．０３ｇ、２．６mmol）をＤＭＦ６mlに室温で溶解し、メチルビニルスルホン（０．１７５ml、２．０mmol）及び水素化ナトリウム（９５％、６０mg、２．４mmol）を加えた。反応を室温で１．５時間撹拌し、酢酸エチルと水に分配し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、１：４アセトン／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−〔（２−メチルスルホニルエチル）（４−メチルベンジル）アミノ〕〔Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）〕ベンゼンスルホンアミド９３５mgを得た。
【０２１５】
工程vi）
４−〔（２−メチルスルホニルエチル）（４−メチルベンジル）アミノ〕〔Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）〕ベンゼンスルホンアミド（７３０mg、１．１７mmol）をジクロロメタン（５ml）に室温で溶解し、トリフルオロ酢酸（５ml）で処理した。６時間後、揮発物をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルに分配した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、揮発物を除去し、続いて、混合物を２：３酢酸エチル／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。最初に溶離した生成物は、４−〔（２−メチルスルホニルエチル）（４−メチルベンジル）アミノ〕−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（２７６mg）、融点８５．７〜８６．６℃であった。次に溶離した生成物は、４−〔（２−メチルスルホニルエチル）（４−メチルベンジル）アミノ〕ベンゼンスルホンアミド（１８４mg）、融点１６９．１〜１７０．０℃であった。分析：C17H22N2O4S2(H2O)0.6の計算値：C, 53.34; H, 5.77; N, 6.91、実測値：C, 53.33; H, 5.74; N, 7.30。
【０２１６】
工程１においてｐ−トルイルクロリドを４−フルオロベンゾイルクロリドに代えることを除いて、実施例１０の手順に従って、４−〔（２−メチルスルホニルエチル）（４−フルオロべンジル）アミノ〕ベンゼンスルホンアミドを無定形のガラスとして得た。分析：C17H19FN2O4S2の計算値：C, 49.73; H, 4.96; N, 7.25、実測値：C, 49.39; H, 4.96; N, 6.86。（２−３）
【０２１７】
工程１においてｐ−トルイルクロリドを２，４−ジフルオロベンゾイルクロリドに代えることを除いて、実施例１０の手順に従って、４−〔（２−メチルスルホニルエチル）（２，４−ジフルオロべンジル）アミノ〕ベンゼンスルホンアミド、融点１５２．９〜１５３．２℃を得た。（２−４）
【０２１８】
実施例１１
３−〔Ｎ，Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）（４−フルオロベンジル）アミノ〕ピリジン−６−イルメチルスルホン（１−６０）
【０２１９】
【化２４】
0003942897.tif 000031
【０２２０】
ＤＭＦ８mlに溶解した２−ブロモ−５−ニトロピリジン２．０ｇ（９．８５mmol）の溶液に、ナトリウムチオメトキシド６９０mg（９．８５mmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、酢酸エチルと水に分配し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、２−メチルチオ−５−ニトロピリジン１．１３ｇ（1H NMRによると純粋）を得た。
【０２２１】
アセトン２０mlと４M酢酸アンモニウム１５０mlに溶解した２−メチルチオ−５−ニトロピリジン６４６mg（３．７９６mmol）を含有する分液漏斗に、ＣＨ2Ｃｌ2／ＴＨＦに溶解したＴｉＣｌ3１M溶液２６．５７ml（２６．５７mmol）を加えた。混合物を５分間振とうし、酢酸エチルを加え、分配し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物５−アミノ−２−メチルチオピリジン１８５mg（1H NMRによると純粋）を得た。
【０２２２】
ジクロロメタン８mlに溶解した４−フルオロベンズアルデヒド３４４μl（３．２０mmol）と５−アミノ−２−メチルチオピリジン４４９mg（３．２０mmol）にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１．１１ｇ（５．２５mmol）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、酢酸エチルと水に分配し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、５−〔（４−フルオロベンジル）アミノ〕ピリジン−２−イルメチルスルフィド３２０mg（1H NMRによると純粋）を得た。
【０２２３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶解した５−〔（４−フルオロベンジル）アミノ〕ピリジン−２−イルメチルスルフィド３２０mg（１．２９mmol）に、メチルビニルスルホン１３７mg（１．２９mmol）、続いて水素化ナトリウム３０mg（１．２９mmol）を加えた。混合物を室温で６時間撹拌し、酢酸エチルとブラインに分配し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンから結晶化させて、生成物５−〔Ｎ，Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）（４−フルオロベンジル）アミノ〕ピリジン−２−イルメチルスルフィド４４７mg（1H NMRによると純粋）を得た。
【０２２４】
メタノール５mlに溶解した５−〔Ｎ，Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）（４−フルオロベンジル）アミノ〕ピリジン−２−イルメチルスルフィド４４７mg（１．２６mmol）に、オキソン１．５５ｇ（２．５２mmol）、続いて水５００μlを加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次に酢酸エチルと水に分配し、１NＮａＯＨを水相が中性になるまで加えた。次に有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、生成物５−〔Ｎ，Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）（４−フルオロベンジル）アミノ〕ピリジン−２−イルメチルスルホン３８７mgを得た。
【０２２５】
実施例１２
２−〔Ｎ，Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）（４−フルオロベンジル）アミノ〕ピリジン−５−イルメチルスルホン（１−６１）
【０２２６】
【化２５】
0003942897.tif 000032
【０２２７】
工程１
濃Ｈ2ＳＯ4２４ml中の１０％Ｈ2Ｏ2１６mlの溶液に、０℃で、２−アミノ−５−ブロモピリジン２．３４ｇの溶液を撹拌しながら滴加した。次に氷浴を取り外し、室温に温めた。室温で５時間撹拌した後、反応混合物を氷に注ぎ、沈殿した生成物５−ブロモ−２−ニトロピリジン１．６２ｇを真空濾過により回収した。
【０２２８】
工程２
ＤＭＦ１０mlに溶解した５−ブロモ−２−ニトロピリジン１．０ｇ（４．９３mmol）の溶液に、ナトリウムチオメトキシド３７９mg（５．４２mmol）、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（O)  ５６９mg（０．４９３mmol）を加えた。混合物を８０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルと水に分配し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物５−メチルチオ−２−ニトロピリジン３１８mg（1H NMRによると純粋）を得た。
【０２２９】
工程３
アセトン１０mlに溶解した５−メチルチオ−２−ニトロピリジン３１８mg（１．８６mmol）に、ＨＣｌに溶解したＴｉＣｌ3  １M溶液７．４４ml（７．４４mmol）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、酢酸エチルと１NＮａＯＨに中性になるまで分配し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、生成物２−アミノ−５−メチルチオピリジン２２５mg（1H NMRによると純粋）を得た。
【０２３０】
工程４
ジクロロメタン６mlに溶解した４−フルオロベンズアルデヒド１１２μl（１．０５mmol）と２−アミノ−５−メチルチオピリジン１４７mg（１．０５mmol）に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３３４mg（１．５７mmol）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。次に混合物を酢酸エチルとブラインに分配し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物２−〔（４−フルオロベンジル）アミノ〕ピリジン−５−イルメチルスルフィド１８５mg（1H NMRによると純粋）を得た。
【０２３１】
工程５
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３mlに溶解した２−〔（４−フルオロベンジル）アミノ〕ピリジン−５−イルメチルスルフィド１８５mg（０．７４４mmol）に、メチルビニルスルホン８０mg（０．７４４mmol）、続いて水素化ナトリウム１７mg（０．７４４mmol）を加えた。混合物を室温で０．２５時間撹拌し、酢酸エチルとブラインに分配し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、生成物２−〔Ｎ，Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）（４−フルオロベンジル）アミノ〕ピリジン−５−イルメチルスルフィド２６２mgを得た。
【０２３２】
工程６
メタノール３mlに溶解した２−〔Ｎ，Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）（４−フルオロベンジル）アミノ〕ピリジン−５−イルメチルスルフィド２６２mg（０．７４mmol）に、オキソン９３９mg（１．５３mmol）、続いて水５００μlを加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次に酢酸エチルと水に分配し、１NＮａＯＨを水相が中性になるまで加えた。次に有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、生成物２−〔Ｎ，Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）（４−フルオロベンジル）アミノ〕ピリジン−５−イルメチルスルホン２７１mgを得た。
【０２３３】
実施例１３
（４−エトキシベンジル）（３−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）（２−メタンスルホニルエチル）アミン（１−７２）の合成
【０２３４】
【化２６】
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【０２３５】
工程１  （３−フルオロ−４−チオメチルニトロベンゼン）：
ジメチルホルムアミド６５ml中の３，４−ジフルオロニトロベンゼン（５．０ｇ）の溶液を、ナトリウムチオメトキシド（３．０ｇ）で一度に処理した。窒素下、周囲温度で一晩撹拌した後、混合物を水で希釈し、ヘキサン／酢酸エチル（１／１）で抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄した。乾燥させた有機層をシリカゲルパッドを通して濾過し、続いて溶媒を除去して、３−フルオロ−４−チオメチルニトロベンゼン３．９８ｇ（固体）を得て、それを特性評価しないで続けて使用した。
【０２３６】
工程２  （３−フルオロ−４−チオメチルアニリン）：
上記のニトロベンゼンの一部（３．０ｇ）をアセトン４０mlに溶解し、塩化チタン（III)(５０ml、ＨＣｌ中１．０M）で処理した。窒素下、周囲温度で３時間撹拌した後、反応をＮａＯＨ（１M水溶液）、次に重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）で注意深くクエンチした。３回に分けた酢酸エチルで抽出を実施し、次に生成物を水相で、３回に分けた５％ＨＣｌ水溶液により洗浄した。水性洗浄液を過剰量のＮａＯＨ（１M）水溶液で塩基性にした後、生成物を酢酸エチルに抽出した。乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した後、３−フルオロ−４−チオメチルアニリン１．６ｇを油状物として回収した。この物質を更に精製又は特性評価しないで使用した。
【０２３７】
工程３  （（４−エトキシベンジル）−（３−フルオロ−４−メチルチオフェニル）アミン）：
上記のアニリン（０．５１ｇ、３．２４mmol）及び４−エトキシベンズアルデヒド（０．５０ｇ、３．３３mmol）を１，２−ジクロロエタン（３ml）に溶解した。氷酢酸５滴を加え、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ、５．７mmol）を加えた。周囲温度で週末にかけて撹拌した後、溶液をシリカゲルパッドに直接注ぎ、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶離した。生成物を含有する画分から溶媒を除去して、目的の（４−エトキシベンジル）（３−フルオロ−４−メチルチオフェニル）アミン（１．０ｇ、1H NMRにより４−エトキシベンズアルデヒドで汚染されていることが示された）を油状物として得て、それを続けて使用して下記に詳述する最終生成物にした。
【０２３８】
工程４  （４−エトキシベンジル）（３−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）（２−メタンスルホニルエチル）アミン：
ＤＭＦ１０ml中の上記の（４−エトキシベンジル）（３−フルオロ−４−メチルチオフェニル）アミン（０．４０ｇ）を、メチルビニルスルホン（０．３５ｇ）、続いて水素化ナトリウム（０．１２ｇ、鉱油中６０％分散）で処理した。窒素下、周囲温度で３時間撹拌した後、反応を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（２回抽出）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。次に残渣をメタノール１７mlで希釈し、水３mlを加えた。次にオキソン（１．６ｇ）を冷却溶液（０℃）に加え、反応を室温に温めた。一晩撹拌した後、反応を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。ヘキサン中の３３％酢酸エチルから出発し、ヘキサン中の５０％酢酸エチルに変え、最後にヘキサン中の６６％酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、溶媒を除去した後、最終生成物０．２９ｇを固体として得た。融点５６〜５９℃。C19H24FNO5S2の計算値 C, 53.13; H, 5.63; N, 3.26、実測値：C, 52.81; H, 5.70; N, 3.28。
【０２３９】
工程３において４−エトキシベンズアルデヒドを４−フルオロベンズアルデヒドに代えることを除いて、上記の手順に従って、（４−フルオロベンジル）（３−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）（２−メタンスルホニルエチル）アミン（１−７３）を得た。
【０２４０】
工程１において３，４−ジフルオロニトロベンゼンを２−ブロモ−５−ニトロアニソールに代え、工程３において４−エトキシベンズアルデヒドを４−フルオロベンズアルデヒドに代えることを除いて、上記の手順に従って、（４−フルオロベンジル）（４−メタンスルホニル−３−メトキシフェニル）（２−メタンスルホニルエチル）アミン（１−７４）を得た。
【０２４１】
実施例１４
４−〔（２−メチルスルホニルエチル）（２−メトキシベンジル）アミノ〕ベンゼンスルホンアミド（２−９）
【０２４２】
【化２７】
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【０２４３】
工程１
４−フルオロフェニルスルホンアミド（１．４ｇ）及び（２−チオメチル）エチルアミン（３ｇ）の混合物を、窒素雰囲気下、１２０℃で４時間加熱し、次に混合物を１６０℃で２時間加熱した。得られた暗色の混合物を冷却し、ＳｉＯ2（ヘキサン／酢酸エチル）のパッドを通して、４−〔（２−チオメチルエチル）アミノ〕ベンゼンスルホンアミド０．３４ｇを白色の粉末として得た；1H NMR (DMSO) δ 2.1 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 6.5 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 6.6 (m, 2H), 6.9 (s, 2H), 7.5 (m, 2H)。
【０２４４】
工程２
（ＣＨ2Ｃｌ）2中の４−〔（２−チオメチルエチル）アミノ〕ベンゼンスルホンアミド（０．３３ｇ、１．３４mmol）と２−メトキシベンゾイルクロリド（０．２２ml、０．２５ｇ、１．５mmol）のスラリーを、１時間加熱還流した。混合物を真空下で蒸発させ、残渣をＭＰＬＣ（８５：１５〜７０：３０  ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル）により精製して、４−〔（２−メチルチオエチル）（２−メトキシベンゾイル）アミノ〕ベンゼンスルホンアミド０．５１ｇ（１００％）を無色のガラスとして得た；1H NMR δ 2.09 (s, 3H), 2.70 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 4.1 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.67 (m, 1H), 6.86 (t, 1H, J = 7.1), 7.2 (m, 4H), 7.72 (d, 2H, J = 7.1)。
【０２４５】
工程３
１ＭＢＨ3・ＴＨＦ／ＴＨＦ溶液（６．８ml、６．８mmol）を、ＴＨＦ（５ml）中の４−〔（２−メチルチオエチル）（２−メトキシベンゾイル）アミノ〕ベンゼンスルホンアミド（０．５１ｇ、１．３４mmol）の溶液に加えた。１８時間後、過剰量のＢＨ3を、０．１MＨＣｌを加えてクエンチし、続いて混合物をＣＨ2Ｃｌ2とＮａＨＣＯ3に分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で蒸発させ、残渣をＭＰＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2〜７０：３０ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル）により精製して、４−〔（２−メチルチオエチル）（２−メトキシベンジル）アミノ〕ベンゼンスルホンアミド０．３８ｇ（７７％）を明澄なガラスとして得た。
【０２４６】
工程４
Ｈ2Ｏ（５ml）中のOxone（登録商標）（１．６ｇ、２．６mmol）の溶液を、ＭｅＯＨ（２１ml）中の４−〔（２−メチルチオエチル）（２−メトキシベンジル）アミノ〕ベンゼンスルホンアミド（０．３８ｇ、１．０mmol）の０℃の溶液に加え、直ちに沈殿物を得た。１時間後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏに分配した。水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で蒸発させ、残渣を高温ＣＨ2Ｃｌ2で粉砕し、冷却した後、４−〔（２−メチルスルホニルエチル）（２−メトキシベンジル）アミノ〕ベンゼンスルホンアミド０．３８ｇ（９２％）を白色の固体として得た；(m+H)+ 399。
【０２４７】
工程２において２−メトキシベンゾイルクロリドを４−エトキシベンゾイルクロリドに代え、工程４において２当量のオキソンを１当量のオキソンに代えることを除いて、実施例１４の手順に従って、４−｛Ｎ,Ｎ−〔２−（メチルスルフィニル）エチル〕（４−フルオロベンジル）アミノ｝フェニルメチルスルホンを得た（１−７８）、(m+H)+ 395。
【０２４８】
工程２において２−メトキシベンゾイルクロリドを４−フルオロベンゾイルクロリドに代えることを除いて、実施例１４の手順に従って、４−〔（２−メチルチオエチル）（４−フルオロベンゾイル）アミノ〕ベンゼンスルホンアミドを白色の固体として得；1H NMR δ 2.16 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 4.8 (br s, 2H), 6.90 (dd, 2H, J = 8.6, 8.6), 7.21 (d, 2H, J = 8.6), 7.32 (dd, 2H, J = 5.3, 8.9), 7.81 (d, 2H, J = 8.5)、そして４−〔（２−メチルチオエチル）（４−フルオロベンジル）アミノ〕ベンゼンスルホンアミド（２−５）を白色の固体として得た；1H NMR δ 2.16 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 4.6 (br s, 2H), 6.1 (br s, 2H), 6.67 (d, 2H, J = 9.1), 7.01 (dd, 2H, J = 8.7, 8.7), 7.15 (dd, 2H, J = 5.3, 8.8), 7.70 (d, 2H, J = 9.1)。
【０２４９】
工程２において２−メトキシベンゾイルクロリドを４−エトキシベンゾイルクロリドに代えることを除いて、実施例１４の手順に従って、４−〔（２−メチルスルホニルエチル）（４−エトキシベンジル）アミノ〕ベンゼンスルホンアミド（２−６）を白色の固体として得た；(m+H)+ 413。
【０２５０】
工程２において２−メトキシベンゾイルクロリドを２−フルオロベンゾイルクロリドに代えることを除いて、実施例１４の手順に従って、４−〔（２−メチルスルホニルエチル）（２−フルオロベンジル）アミノ〕ベンゼンスルホンアミド（２−７）を白色の固体として得た；(m+H)+ 387。
【０２５１】
工程２において２−メトキシベンゾイルクロリドを２，６−ジフルオロベンゾイルクロリドに代えることを除いて、実施例１４の手順に従って、４−〔（２−メチルスルホニルエチル）（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ〕ベンゼンスルホンアミド（２−８）を白色の固体として得た；(m+H)+ 405。
【０２５２】
工程２において２−メトキシベンゾイルクロリドを２−クロロベンゾイルクロリドに代えることを除いて、実施例１４の手順に従って、４−〔（２−メチルスルホニルエチル）（２−クロロベンジル）アミノ〕ベンゼンスルホンアミド（２−１０）を白色の固体として得た；(m+H)+ 403。
【０２５３】
実施例１５
４−〔（２−メチルスルホニルエチル）（４−フルオロベンジル）アミノ〕−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド（２−１２）
【０２５４】
【化２８】
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【０２５５】
工程１
ＣＨ2Ｃｌ2（９ml）中の４−〔（２−メチルチオエチル）（４−フルオロベンゾイル）アミノ〕ベンゼンスルホンアミド（０．３２ｇ、０．８８mmol）、塩化アセチル（０．０６９ml、７６mg、０．９７mmol）及びＥｔ3Ｎ（０．１３ml、９７mg、０．９６mmol）の溶液を、２時間加熱還流した。冷却した後、混合物を真空下で蒸発させ、残渣をＭＰＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2〜６０：４０ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル）により精製して、４−〔（２−メチルチオエチル）（４−フルオロベンゾイル）アミノ〕−Ｎ−アセチルベンゼンスルホンアミド０．２９ｇ（８１％）を無色のガラスとして得た；1H NMR δ 2.03 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 6.90 (dd, 2H, J= 7.5, 7.5), 7.24 (d, 2H, J = 9.0), 7.32 (dd, 2H, J = 3.0, 9.0), 7.92 (d, 2H, J = 9.0), 9.1 (br s, 1H)。
【０２５６】
工程２
１ＭＢＨ3・ＴＨＦ／ＴＨＦ溶液（７．０ml、７．０mmol）を、ＴＨＦ（８ml）中の４−〔（２−メチルチオエチル）（４−フルオロベンゾイル）アミノ〕−Ｎ−アセチルベンゼンスルホンアミド（０．２９ｇ、０．６９mmol）の撹拌している溶液に加えた。１８時間後、過剰量のＢＨ3を、０．１MＨＣｌを加えてクエンチし、続いて混合物をＣＨ2Ｃｌ2とＮａＨＣＯ3に分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で蒸発させ、残渣をＭＰＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2〜９０：１０ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル）により精製して、４−〔（２−メチルチオエチル）（４−フルオロベンジル）アミノ〕−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド０．１６ｇ（５９％）を無色のガラスとして得た；1H NMR δ 1.09 (t, 3H, J = 7.5), 2.16 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 4.37 (t, 1H, J = 6.0), 4.62 (s, 2H), 6.69 (d, 2H. J = 9.0), 7.04 (dd, 2H, J = 4.5, 7.5), 7.15 (dd, 2H, J = 6.0, 9.0), 7.66 (d, 2H, J = 7.5)。
【０２５７】
工程３
Ｈ2Ｏ（２ml）中のOxone（登録商標）（０．５４ｇ、０．８８mmol）の溶液を、ＭｅＯＨ（８ml）中の４−〔（２−メチルチオエチル）（４−フルオロベンジル）アミノ〕−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド（０．１３ｇ、０．３４mmol）の０℃の溶液に加え、直ちに沈殿物を得た。１時間後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏに分配した。水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で蒸発させて、４−〔（２−メチルスルホニルエチル）（４−フルオロベンジル）アミノ〕−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド０．１４ｇ（１００％）を淡色のガラス；(m+H)+ 415として得た。
【０２５８】
実施例１６
４−〔（２−メチルスルホニルエチル）（２−フルオロベンジル）アミノ〕−Ｎ−（２−フルオロベンジル）ベンゼンスルホンアミド（２−１１）
【０２５９】
【化２９】
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【０２６０】
工程１
ＣＨ2Ｃｌ2（１２ml）中の４−〔（２−チオメチルエチル）アミノ〕ベンゼンスルホンアミド（０．３０ｇ、１．２mmol）、２−フルオロベンゾイルクロリド（０．２９ml、０．３９ｇ、２．４mmol）及びＥｔ3Ｎ（０．３４ml、０．２５ｇ、２．４mmol）の溶液を、２時間加熱還流した。冷却した後、混合物を真空下で蒸発させ、残渣をＭＰＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2〜７５：２５ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル）により精製して、４−〔（２−メチルチオエチル）（２−フルオロベンゾイル）アミノ〕−Ｎ−（２−フルオロベンゾイル）ベンゼンスルホンアミド０．２０ｇ（３３％）を無色のガラスとして得た；1H NMR δ 2.13 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 6.80 (t, 1H, J = 9.0), 7.06 (t, 1H, J = 7.5), 7.17 (dd, 1H, J = 7.5, 12.0), 7.2-7.3 (m, 4H), 7.36 (t, 1H, J = 7.5), 7.59 (m, lH), 7.97 (t, IH, J = 7.5), 8.02 (d, 2H, J = 9.0), 9.02 (d, 1H, J = 15.0)。
【０２６１】
４−〔（２−メチルチオエチル）（４−フルオロベンゾイル）アミノ〕−Ｎ−アセチルベンゼンスルホンアミドを４−〔（２−メチルチオエチル）（２−フルオロベンゾイル）アミノ〕−Ｎ−（２−フルオロベンゾイル）ベンゼンスルホンアミドに代えることを除いて、実施例１５、工程２の手順に従って、４−〔（２−メチルスルホニルエチル）（２−フルオロベンジル）アミノ〕−Ｎ−（２−フルオロベンジル）ベンゼンスルホンアミドを淡色のガラスとして得た；(m+H)+ 495。
【０２６２】
実施例１７
２−フルオロ−５−｛〔（４−メタンスルホニルフェニル）（３−メタンスルホニルプロピル）アミノ〕メチル｝フェノール（１−７９）
【０２６３】
【化３０】
0003942897.tif 000037
【０２６４】
２，４，６−コリジン３mlに溶解した（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）（４−メタンスルホニルフェニル）（３−メタンスルホニルプロピル）アミン（３−ピリジンカルボキシアルデヒドを４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒドに代えることを除いて実施例５の方法に従って調製）６９４mg（１．６７mmol）に、ヨウ化リチウム４０２mg（３．０１mmol）を加えた。混合物を１５０℃で３時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルと１NＨＣｌに分配した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、アセトン／ジクロロメタンで溶離するカラムクロマトグラフィーに付して、２−フルオロ−５−｛〔（４−メタンスルホニルフェニル）（３−メタンスルホニルプロピル）アミノ〕メチル｝フェノール１６９mgを得た；(m+H)+ = 401。
【０２６５】
実施例１８
（４−エトキシベンジル）（４−メタンスルホニルフェニル）チオフェン−３−イルメチルアミン（１−７６）の合成
【０２６６】
【化３１】
0003942897.tif 000038
【０２６７】
工程１
ジクロロメタン２５mlに溶解した４−（メチルチオ）アニリン５．０ml（４０．１９mmol）に、４−エトキシベンズアルデヒド５．５９ml（４０．１９mmol）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１２．７８ｇ（６０．２８mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後、酢酸エチルとブラインに分配し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。ジクロロメタン／ヘキサンから結晶化させて、（４−エトキシベンジル）（４−メチルスルファニルフェニル）アミン７．８７ｇ（1H NMRによると純粋）を得た。
【０２６８】
工程２
ジクロロメタン５mlに溶解した（４−エトキシベンジル）−（４−メチルスルファニルフェニル）アミン２００mg（０．７３１mmol）に、３−チオフェンカルボキシアルデヒド６８μl（０．７３１mmol）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２３２mg（１．０９mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後、酢酸エチルとブラインに分配し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーに付して、（４−エトキシベンジル）（４−メチルスルファニルフェニル）チオフェン−３−イルメチルアミン２４１mg（1H NMRによると純粋）を得た。
【０２６９】
工程３
メタノール６mlに溶解した（４−エトキシベンジル）（４−メチルスルファニルフェニル）チオフェン−３−イルメチルアミン２４１mg（０．６５２mmol）に、 OXONE（登録商標）８００mg（１．３mmol）、続いて水６００μlを加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次に酢酸エチルと水に分配し、１ＮＮａＯＨを水相が中性になるまで加えた。次に有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。（４−エトキシベンジル）（４−メタンスルホニルフェニル）チオフェン−３−イルメチルアミンを収率９２％（２４０mg）で得て、それは1H NMRによると純粋であった。
【０２７０】
工程２において２−チオフェンカルボキシアルデヒドを４−イミダゾールカルボキシアルデヒドに代えることを除いて、実施例１８の手順に従って、（４−エトキシベンジル）（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）（４−メタンスルホニルフェニル）アミンを得た。(m+H)+ = 385（１−７７）
【０２７１】
実施例１９
下記は、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬配合物の代表例である。
錠剤配合物
下記の成分を十分に混合し、単一の溝を付した（single scored）錠剤に圧縮した。
【０２７２】
【表３】
0003942897.tif 000039
【０２７３】
カプセル剤配合物
下記の成分を十分に混合し、ハードシェルゼラチンカプセルに充填した。
【０２７４】
【表４】
0003942897.tif 000040
【０２７５】
懸濁剤配合物
下記の成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成した。
【０２７６】
【表５】
0003942897.tif 000041
【０２７７】
注射用配合物
下記の成分を混合して、注射用配合物を形成した。
【０２７８】
【表６】
0003942897.tif 000042
【０２７９】
実施例２０
インビトロにおけるＣＯＸＩ及びＣＯＸIIの阻害
インビトロにおける本発明の化合物のＣＯＸＩ及びＣＯＸII阻害活性を、部分的に精製したＣＯＸＩ及びＣＯＸII酵素（J. Barnett 等、 Biochim. Biophys. Acta, 1209, 130-139 (1994)の記載と同様にして調製）を使用して測定した。
【０２８０】
ＣＯＸＩ及びＣＯＸIIサンプルを、２mMＥＤＴＡ及び１０％グリセリンを含有するＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝剤（５０mMＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．９）で希釈し、最初に２mMフェノールで５分間、次に１μMのヘマチンで更に５分間インキュベートして再構成した。再構成したＣＯＸＩ又はＣＯＸII酵素１２５μlを、ＤＭＳＯ２〜１５μlに溶解した本発明の化合物、又はキャリアービヒクル（対照サンプル）と共に、振とう水浴中、室温で１０分間プレインキュベートした。酵素反応は、１−〔１４Ｃ〕アラキドン酸２５μl（８０，０００〜１００，０００cpm/tube；最終濃度２０μM）を加えて開始させ、反応を更に４５秒間続けさせた。反応を、２NＨＣｌ１００μl及び水７５０μlを加えて停止させた。反応混合物のアリコート（９５０μl）を、予めメタノール２〜３mlで洗浄し、蒸留水５〜６mlで平衡させた１mlＣ18 Sep-Pakカラム（J.T. Baker, Phillipsburg, NJ）に装填した。酸素化生成物を、アセトニトリル／水／酢酸（５０：５０：０．１、v/v）３mlで定量的に溶離し、溶出液中の放射能をシンチレーション計数管で測定した。本発明の化合物は本アッセイにおいて活性であった。
【０２８１】
幾つかの本発明の化合物のＣＯＸ阻害活性（ＩＣ50で表示、ＣＯＸ酵素の５０％阻害を引き起こす濃度をアッセイした）は下記である。
【０２８２】
【表７】
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【０２８３】
実施例２１
抗炎症活性
本発明の化合物の抗炎症活性を、Winter C. Aらにより"Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of the Rat as an Assay for Anti-inflammatory Drugs" Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544-547, (1962)に記載された方法の修正を使用して、ラットのカラゲニン誘発の足浮腫（paw edema）の阻害を測定することにより決定した。このアッセイは、大多数のＮＳＡＩＤの抗炎症活性の第一次インビボスクリーンとして使用され、ヒトに対する効力を予測すると考えられている。簡潔には、塩化ナトリウム０．９％、ナトリウムカルボキシメチルセルロース０．５％、ポリソルベート８０  ０．４％、ベンジルアルコール０．９％及び蒸留水９７．３％を含有する水性ビヒクル中の溶液又は懸濁液として調製した試験材料を、雌ラットに１ml容量で経口投与した。対照ラットはビヒクルのみを受けた。１時間後、０．９％生理食塩水中のカラゲニン（Type IV Lambda, Sigma Chemical Co.)の０．５％溶液０．０５mlを右後足の足底（subplantar）領域に注射した。３時間後、ラットを二酸化炭素雰囲気下で安楽死させ、後足を距腿関節（tatso-crural）で切断することにより除去し、左及び右足の重量を測定した。左足に対する右足の重量の増加が各動物で得られ、各群の平均増加を計算した
。試験材料の抗炎症活性を、ビヒクル投与対照群と比較した試験群の後足の重量の増加に対する阻害率として表した。
【０２８４】
本発明の化合物は本アッセイにおいて活性であった。
【０２８５】
実施例２２
インビボにおけるエイコサノイド合成の阻害
炎症を起こした組織においてインビボでのエイコサノイド（プロスタグランジンＥ2）合成を阻害する本発明の化合物の活性は、Futaki, M.らの "Selective Inhibition of NS-398 on prostanoid production in inflamed tissue in rat Carrageenan Air-pouch Inflammation" J. Pharm. Pharmacol. 45, 753-755, (1993)、及びMasferrer, J. L.らの "Selective Inhibition of inducible cyclooxygenase 2 in vivo is Antiflammatory and Nonulcerogenic" Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 91, 3228-3232, (1994)に記載された方法の修正を使用して、ラットにおけるカラゲニン誘発炎症（エアーポウチモデル）により測定できる。このアッセイにおいて、エアーポウチをラット中に作成し、エアーポウチ滲出液のＰＧＥ2濃度をエンザイムイムノアッセイにより測定した。簡潔には、雄ラットをＣＯ2：Ｏ2（６０：４０）混合物を使用して麻酔し、その後、滅菌空気２０mlを無菌条件下で背部の近位領域に皮下注射した。この滅菌空気の注射により皮下「エアーポウチ」が作成された。翌日、更なる滅菌空気１０mlを、同じ技術を使用して既に形成された嚢（ポウチ）に注入した。塩化ナトリウム０．９％、ナトリウムカルボキシメチルセルロース０．５％、ポリソルベート８０  ０．４％、ベンジルアルコール０．９％及び水９７．３％を含有する水性ビヒクル中の溶液又は懸濁液として、試験材料を、１ml／１００ｇ体重の容量で経口投与した。対照ラットはビヒクルのみを受けた。３０分後、カラゲニン（Sigma, Lambda Type IV）の０．５％溶液５mlをエアーポウチに注入した。化合物を投与した３〜６時間後、ラットを安楽死させた。０．９％滅菌生理食塩水中にインドメタシン１０μg／l及び５．４mMＥＤＴＡを含有する溶液１０mlをエアーポウチに注入し、エアーポウチを切開して、滲出液を採取した。滲出液の総量を記録し、製造者の説明書に従って、サンプルを、ＰＧＥ2及び６−ケトＰＧＦ1にはELISA (Titerzyme（登録商標）, PerSeptive Diagnostics, Boston, MA) を用いて、ＴｘＢ2にはラジオイムノアッセイ(New England Nuclear Research, Boston MA, Catalog No. NEK-037)を用いて分析した。
【０２８６】
ＰＧＥ2の平均濃度を各群で計算した。試験材料の抗炎症活性を、対照群と比較した試験群のＰＧＥ2形成に対する阻害率として表した。
【０２８７】
実施例２３
鎮痛活性
本発明の化合物の鎮痛活性は、Randall, L. O.及びSelitto, J. J.の "A Method for Measurement of Analgesic Activity on Inflamed Tissue" Arch. Int. Pharmacodyn., CXI, 4, 409, (1957)、及びGansらの "Anti Inflammatory and Safety Profile of DuP 697, a Novel Orally Effective Prostaglandin Synthesis Inhibitor", J. Pharmcol. Exp. Ther., 254, No. 1, 180, (1990)に記載された方法の修正を使用して測定できる。このアッセイでは、雄Sprague Dawleyラットに、脱イオン水（Sigma, St. Louis）中のビール酵母２０％  ０．１mlを左後足の足底領域に注射した。２時間後、塩化ナトリウム０．９％、ナトリウムカルボキシメチルセルロース０．５％、ポリソルベート８０  ０．４％、ベンジルアルコール０．９％及び水９７．３％を含有する水性ビヒクル中の溶液又は懸濁液として、試験材料を、１ml／１００ｇ体重の容量で経口投与した。対照ラットはビヒクルのみを受けた。１時間後、後足をBasile Analgesy-Meter (Ugo Biological Research Apparatus, イタリア, Model # 7200)のプラットフォーム上に置いて、ラットの後足の背部に機械力を適用した。本発明の化合物の鎮痛活性は、また、Winter C.A.及びNuss, G.W.の"Treatment of Adjuvant Arthritis in rats with Anti-inflammatory Drugs" Arthritis Rheum., 9, 394-403, (1966)、及びWinter, C.A.、Kling P.J.、 Tocco, D.J.及びTanabe, K. の "Analgesic activity of Diflunisal [MK-647; 5-(2,4-Difluorophenyl)salicylic acid] in Rats with Hyperalgesia Induced by Freund's Adjuvant", J. Pharmacol. Exp. Ther., 211, 678-685, (1979)で記載されたように、炎症を起こした足関節の圧縮又は収縮に対する動物の声応答により疼痛を評価する、ラットのアジュバント誘発関節炎痛モデルを使用して測定できる。