(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0004002392.tif 000041
［式中、
ＸはＮまたはＣＨであり；
ＹはＮＲ2ＣＯまたはＣＯＮＲ2であり；ここでＲ2はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ3はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルまたは(ＣＨ2)n−アリールであり；ここでアリールはフェニルであるか、またはフリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリルおよびチエニルから選ばれるヘテロ芳香族環であって、それらはＲ4および／またはＲ5でモノ−またはジ−置換されることができ；ここで
Ｒ4はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ＮＲ6Ｒ7、ＯＣＦ3、ＳＯ3ＣＨ3、ＳＯ3ＣＦ3、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、フェニル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェノキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルフェニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、ピペリジノ、１−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノおよび４−ピペリドン−１−イルから選ばれる複素環（複素環はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルおよびフェニル−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択される基で置換されていてもよい）またはＣＯＲ8であり；ここで
Ｒ6はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ7はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；そして
Ｒ8はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ＣＦ3、ＮＲ6Ｒ7、フェニル、またはイミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、ピペリジノ、１−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノおよび４−ピペリドン−１−イルから選ばれる複素環であり；
Ｒ5はＨ、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6アルコキシであり；そして
ｎは０〜４であり、
Ｒ9はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2Ｆ、ハロゲン、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ＮＲ6Ｒ7、ＳＯ3ＣＨ3、ＳＯ3ＣＦ3、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7またはＣＯＲ8であり；ここでＲ6、Ｒ7およびＲ8は前述の定義を有する］
を有する、遊離塩基形態での（Ｒ）−エナンチオマー、（Ｓ）−エナンチオマーもしくはラセミ体としての化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
ＸがＮである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルである請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3が(ＣＨ2)n−アリールである請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3が、Ｒ4で置換されている(ＣＨ2)n−アリールであって、ここでＲ4はイミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、ピペリジノ、１−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノおよび４−ピペリドン−１−イルから選ばれる複素環（複素環はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルおよびフェニル−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択される基で置換されていてもよい）であるか、またはＣＯＲ8である請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが０である請求項４または５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ8がＮＲ6Ｒ7である請求項５記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ9がＣ1〜Ｃ6アルキル、ＯＣＨＦ2、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ6アルコキシである請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＮであり、ＹがＮＲ2ＣＯでありそしてＲ9がＣ1〜Ｃ6アルコキシである請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＸがＮであり、ＹがＮＲ2ＣＯであり、Ｒ4がモルホリノまたはＣＯＲ8でありそしてＲ9がＣ1〜Ｃ6アルコキシである請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
ＸがＮであり、ＹがＮＲ2ＣＯでありそしてＲ9がＣ1〜Ｃ6アルキルである請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＸがＮであり、ＹがＮＲ2ＣＯであり、Ｒ4がモルホリノまたはＣＯＲ8でありそしてＲ9がＣ1〜Ｃ6アルキルである請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
ＸがＮであり、ＹがＣＯＮＲ2でありそしてＲ9がＣ1〜Ｃ6アルコキシである請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
ＸがＮであり、ＹがＣＯＮＲ2であり、Ｒ4がモルホリノまたはＣＯＲ8でありそしてＲ9がＣ1〜Ｃ6アルコキシである請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
ＸがＮであり、ＹがＣＯＮＲ2でありそしてＲ9がＣ1〜Ｃ6アルキルである請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
ＸがＮであり、ＹがＣＯＮＲ2であり、Ｒ4がモルホリノまたはＣＯＲ8でありそしてＲ9がＣ1〜Ｃ6アルキルである請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
遊離塩基の形態である
（Ｓ）−Ｎ−［８−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−４−（ジメチルアミノカルボニル）ベンズアミド、または
Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−８−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド
である化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
式Ａの化合物を活性カルボン酸Ｒ3−ＣＯＬｇ1（ここでＬｇ1はハロゲンである脱離基である）で、またはＮ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾール、Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびジフェニルホスフィン酸クロリドから選ばれる活性化試薬と一緒にカルボン酸Ｒ3−ＣＯＯＨを用いてアシル化すること、
【化２】
0004002392.tif 000042
（式Ｉおよび式Ａにおいて、Ｒ1がＣ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり、ＹがＮＲ2ＣＯであり、Ｒ2が水素でありそしてＸ、Ｒ3およびＲ9が請求項１記載の式Ｉで定義したとおりである）
からなる請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項１９】
式Ｂの化合物を活性カルボン酸Ｒ3−ＣＯＬｇ1（ここでＬｇ1はハロゲンである脱離基である）で、またはＮ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾール、Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびジフェニルホスフィン酸クロリドから選ばれる活性化試薬と一緒にカルボン酸Ｒ3−ＣＯＯＨを用いてアシル化すること、
【化３】
0004002392.tif 000043
（式Ｉおよび式Ｂにおいて、Ｒ1がＣ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり、ＹがＮＲ2ＣＯであり、Ｒ2がＣ1〜Ｃ6アルキルであり、そしてＸ、Ｒ3およびＲ9が請求項１記載の式Ｉで定義したとおりである）
からなる請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項２０】
式Ｃの化合物を活性カルボン酸Ｒ3−ＣＯＬｇ1（ここでＬｇ1はハロゲンである脱離基である）で、またはＮ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾール、Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびジフェニルホスフィン酸クロリドから選ばれる活性化試薬と一緒にカルボン酸Ｒ3−ＣＯＯＨを用いてアシル化し、次いで保護基Ｒdを除去すること、
【化４】
0004002392.tif 000044
（式Ｉおよび式Ｃにおいて、Ｒ1およびＲ2が水素であり、ＹがＮＲ2ＣＯであ３り、Ｒdがｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルおよびベンゾイルオキシカルボニルから選ばれる保護基であり、そしてＸ、Ｒ3およびＲ9が請求項１記載の式Ｉで定義したとおりである）
からなる請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項２１】
式Ｄの化合物を式XI（ここでＬｇはハロゲンである脱離基である）の化合物と反応させること、
【化５】
0004002392.tif 000045
（式Ｉ、式Ｄおよび式XIにおいて、ＹがＣＯＮＲ2であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ9が請求項１記載の式Ｉで定義したとおりである）
からなる請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項２２】
式
【化１１】
0004002392.tif 000046
［式中、ＸはＮまたはＣＨであり；
Ｒ1はＣ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ2は水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；そして
Ｒ9はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2Ｆ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＮＲ6Ｒ7、ＳＯ3ＣＨ3、ＳＯ3ＣＦ3、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7またはＣＯＲ8であり；ここで
Ｒ6はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ7はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；そして
Ｒ8はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ＣＦ3、ＮＲ6Ｒ7、フェニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、ピペリジノ、１−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノおよび４−ピペリドン−１−イルから選ばれる複素環であり、ここでＲ6およびＲ7は前述の定義を有する］を有する化合物。
【請求項２３】
式
【化１２】
0004002392.tif 000047
［式中、ＸはＮであり；
Ｒ9はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2Ｆ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＮＲ6Ｒ7、ＳＯ3ＣＨ3、ＳＯ3ＣＦ3、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7またはＣＯＲ8であり；ここで
Ｒ6はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ7はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ8はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ＣＦ3、ＮＲ6Ｒ7、フェニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、ピペリジノ、１−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノおよび４−ピペリドン−１−イルから選ばれる複素環であり；ここでＲ6およびＲ7は前述の定義を有し；そして
Ｒdはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルおよびベンゾイルオキシカルボニルから選ばれる保護基である］
を有する化合物。
【請求項２４】
式
【化１３】
0004002392.tif 000048
［式中、
ＹはＣＯＮＲ2であり、ここでＲ2は水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ3はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルまたは(ＣＨ2)n−アリールであり；ここでアリールはフェニルであるか、またはフリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリルおよびチエニルから選ばれるヘテロ芳香族環であって、それらはＲ4および／またはＲ5でモノ−またはジ−置換されることができ；ここで
Ｒ4はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ＮＲ6Ｒ7、ＯＣＦ3、ＳＯ3ＣＨ3、ＳＯ3ＣＦ3、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、フェニル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェノキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルフェニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、ピペリジノ、１−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノおよび４−ピペリドン−１−イルから選ばれる複素環（複素環はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルおよびフェニル−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択される基で置換されていてもよい）またはＣＯＲ8であり；ここで
Ｒ6はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ7はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；そして
Ｒ8はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ＣＦ3、ＮＲ6Ｒ7、フェニル、またはイミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、ピペリジノ、１−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノおよび４−ピペリドン−１−イルから選ばれる複素環であり；
Ｒ5はＨ、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6アルコキシであり；
ｎは０〜４であり；そして
Ｒ9はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2Ｆ、ハロゲン、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ＮＲ6Ｒ7、ＳＯ3ＣＨ3、ＳＯ3ＣＦ3、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7またはＣＯＲ8であり；ここでＲ6、Ｒ7およびＲ8は前述の定義を有する］
を有する化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は遊離塩基形態での（Ｒ）−エナンチオマー、（Ｓ）−エナンチオマーもしくはラセミ体としての新規なピペリジニル−またはピペラジニル置換３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン誘導体またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物、それらの製造方法、治療的に活性なその化合物を含有する医薬組成物、およびその活性化合物の治療における使用に関する。
【０００２】
本発明の一つの目的は、治療用化合物、特にヒトを含む哺乳類においてｈ５−ＨＴ1B−受容体（以前には５−ＨＴ1Dβ−受容体と呼ばれていた）と定義された５−ヒドロキシトリプトアミン受容体のサブグループで選択的作用効果を有する化合物を提供することである。
さらに、経口投与後に治療効果を有する化合物を提供することも本発明の目的である。
【０００３】
【発明の背景】
鬱病、不安症等のような種々の中枢神経系疾患は、神経伝達物質のノルアドレナリン（ＮＡ）および５−ヒドロキシトリプトアミン（５−ＨＴ）（これはまたセロトニンとしても知られている）の障害を伴うようである。鬱病の治療に最も頻繁に使用する薬剤は、これらの生理学的アゴニストのいずれか一方または双方の神経伝達を改善することにより作用するものと信じられている。５−ＨＴ神経伝達の強化は抑圧された気分および不安に主として影響を及ぼし、一方ノルアドレナリン神経伝達の強化は鬱病患者に起こる遅滞症状に影響を及ぼすものと思われる。本発明は５−ＨＴ神経伝達に作用を有する化合物に関する。
【０００４】
セロトニンすなわち５−ＨＴの活性は、多くの種々のタイプの精神疾患に関係していると信じられている。例えば５−ＨＴ活性の増加は不安症に関連し、一方５−ＨＴ放出の減少は鬱病に関連してきたと信じられている。セロトニンはさらに、食事疾患、胃腸疾患、心臓血管調節疾患および性的障害のような多様な状態にも関係している。
【０００５】
５−ＨＴ受容体
５−ＨＴの種々の作用は、セロトニン作用性ニューロンが数種のホルモン例えばコルチゾール、プロラクチン、β−エンドルフィン、バソプレシン等の分泌を刺激するという事実に関係している可能性がある。これらのその他ホルモンのそれぞれの分泌は、特異的基準に基づいていくつかの種々の５−ＨＴ（セロトニン）受容体サブタイプにより調節されるようである。分子生物学的手法を用いて、今日までのところ、これらの受容体は５−ＨＴ1、５−ＨＴ2、５−ＨＴ3、５−ＨＴ4、５−ＨＴ5、５−ＨＴ6および５−ＨＴ7として分類されており、その５−ＨＴ1受容体はさらに５−ＨＴ1A、５−ＨＴ1B、５−ＨＴ1D、５−ＨＴ1Eおよび５−ＨＴ1Fサブタイプに分けられている。各受容体サブタイプは種々のセロトニン機能に包含され、種々の性質を有する。
【０００６】
５−ＨＴ伝達の調節
５−ＨＴの放出は、５−ＨＴ受容体の２種の相異なるサブタイプによりフィードバック調節される。阻害性５−ＨＴ1A自己受容体は縫線核の細胞体上に存在し、５−ＨＴによる刺激と同時に５−ＨＴニューロン中でインパルス伝播を減少させ、それにより神経末端に放出される５−ＨＴを減少させる。阻害性５−ＨＴ受容体の別のサブタイプは５−ＨＴ神経末端に存在し、そのｈ５−ＨＴ1B受容体（げっ歯動物の場合にはｒ５−ＨＴ1B受容体）は放出される５−ＨＴの量を調整することによりシナプスの５−ＨＴ濃度を調節する。このようにしてこれらの末端自己受容体のアンタゴニストは、神経インパルスにより放出される５−ＨＴの量を増加させるが、このことはインビトロおよびインビボ双方の実験で示されている。
【０００７】
したがって、末端ｈ５−ＨＴ1B自己受容体のアンタゴニストの使用はシナプスの５−ＨＴ濃度を増加させ、５−ＨＴ系中で伝達を強化する。それ故にそれは鬱病用医薬として有用ならしめる抗鬱作用効果を生起させるのであろう。さらに、ｈ５−ＨＴ1B受容体サブタイプのその他の局在もまた存在する。これらの後シナプス受容体の大部分は、その他の神経細胞系の神経末端に存在していると思われる（いわゆる異種受容体）。ｈ５−ＨＴ1B受容体は阻害応答を媒介するので、この受容体サブタイプのアンタゴニストはまた５−ＨＴよりもその他の神経伝達物質の放出を増加させることもある。
よく知られかつ認識された諸薬理試験によれば、ｈ５−ＨＴ1B活性を有する化合物は完全アゴニスト、部分アゴニストおよびアンタゴニストに分けられる。
【０００８】
【本発明の開示】
本発明の目的は、ｈ５−ＨＴ1B受容体において選択的効果好ましくはアンタゴニスト性質並びに良好なバイオアベイラビリティーを有する化合物を提供することである。例えば５−ＨＴ1A、５−ＨＴ2A、Ｄ1、Ｄ2A、Ｄ3、α1およびα2受容体から選択される他の受容体での効果は従来調査されている。
【０００９】
したがって、本発明はｈ５−ＨＴ1B受容体で選択性の高い作用効果を有し、しかもまた経口投与後に十分なバイオアベイラビリティーを示す式Ｉ
【化１４】
0004002392.tif 000002
［式中、
ＸはＮまたはＣＨであり；
ＹはＮＲ2ＣＨ2、ＣＨ2ＮＲ2、ＮＲ2ＣＯ、ＣＯＮＲ2またはＮＲ2ＳＯ2であり；ここでＲ2はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ3はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルまたは(ＣＨ2)n−アリールであり；ここでアリールはフェニルであるか、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有するヘテロ芳香族環であって、それらはＲ4および／またはＲ5でモノ−またはジ−置換されることができ；ここで
Ｒ4はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ＮＲ6Ｒ7、ＯＣＦ3、ＳＯ3ＣＨ3、ＳＯ3ＣＦ3、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、フェニル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェノキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルフェニル、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ2から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する場合により置換された複素環またはヘテロ芳香族環（ここでその置換基はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルおよびフェニル−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択される）またはＣＯＲ8であり；ここで
【００１０】
Ｒ6はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ7はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；そして
Ｒ8はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ＣＦ3、ＮＲ6Ｒ7、フェニル、またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ2から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する複素環であり；
Ｒ5はＨ、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6アルコキシであり；そして
ｎは０〜４であり、
Ｒ9はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2Ｆ、ハロゲン、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ＮＲ6Ｒ7、ＳＯ3ＣＨ3、ＳＯ3ＣＦ3、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する非置換または置換された複素環またはヘテロ芳香族環（ここでその置換基はＣ1〜Ｃ6アルキルである）またはＣＯＲ8であり； ここでＲ6、Ｒ7およびＲ8は前述の定義を有する］
を有する、遊離塩基形態での（Ｒ）−エナンチオマー、（Ｓ）−エナンチオマーもしくはラセミ体としての化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を提供することである。
【００１１】
ここでＣ1〜Ｃ6アルキルは直鎖または分枝鎖であってよい。Ｃ1〜Ｃ6アルキルとしてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｉ−ヘキシルを挙げることができる。
ここでＣ1〜Ｃ6アルコキシは直鎖または分枝鎖であってよい。Ｃ1〜Ｃ6アルコキシとしてはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｉ−ペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ、ネオ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシまたはｉ−ヘキシルオキシを挙げることができる。
【００１２】
ここでＣ3〜Ｃ6シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、好ましくはシクロヘキシルを挙げることができる。
ここでハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであることができる。
ここでＮ、ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有するヘテロ芳香族環は５−または６−員ヘテロ芳香族環であるのが好ましい。その例としてはフリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリルまたはチエニルを挙げることができる。このヘテロ芳香族環は置換されていてもよいしまたは非置換であってもよい。
【００１３】
ここでＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する複素環は場合により１個のカルボニル官能を有し、５−、６−または７−員複素環であるのが好ましい。その例としてはイミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、好ましくはピペリジノ、１−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノおよび４−ピペリドン−１−イルを挙げることができる。
【００１４】
本発明の好ましい態様は、式ＩにおいてＹがＮＨＣＯまたはＣＯＮＨである化合物、すなわちアミドに関する。これらの化合物のうち、Ｒ9がＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ＯＣＨＦ2またはＯＣＨ2Ｆであり、Ｒ3が非置換フェニル、またはモノ−もしくはジ−置換されたフェニル特にオルト−、メタ−またはパラ−置換されたフェニルである化合物並びに特に置換基Ｒ4がフェニル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロヘキシル、ピペリジノ、１−ピペラジニル、モルホリノ、ＣＦ3、４−ピペリドン−１−イル、ｎ−ブトキシまたはＣＯＲ8（ここでＲ8はフェニル、シクロヘキシル、４−ピペリドン−１−イル、１−ピペラジニル、モルホリノ、ＣＦ3、ピペリジノまたはＮＲ6Ｒ7である）であるこれらの化合物が好ましい。
【００１５】
置換基の組み合わせの例は以下のとおりである。
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
【００１６】
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がＣＯＲ8、Ｒ8がシクロヘキシル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
【００１７】
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
【００１８】
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
【００１９】
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がＣＯＲ8、Ｒ8がモルホリノ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がＣＯＲ8、Ｒ8がモルホリノ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ9がＯＣＨ3である；
【００２０】
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がＣＯＲ8、Ｒ8がシクロヘキシル、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がＣＯＲ8、Ｒ8がＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7ＣＨ3またはＣ3Ｈ7、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
【００２１】
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
【００２２】
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がＣＯＲ8、Ｒ8がＮＲ6Ｒ7、Ｒ6Ｒ7ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
【００２３】
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
【００２４】
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
【００２５】
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
【００２６】
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がＣＯＲ8、Ｒ8がモルホリノ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
【００２７】
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ4がＣＯＲ8、Ｒ8がモルホリノ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
【００２８】
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がフェニル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
ＸがＮ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がモルホリノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＯＣＨ3である；
【００２９】
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＮ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がピペリジノ、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＣＯＮＲ2、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3が(ＣＨ2)2−フェニル、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である；
ＸがＣＨ、ＹがＮＲ2ＣＯ、Ｒ1がＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＨ2−フェニル、Ｒ4がフェニル、フェニルメチルまたはフェニルエチル、Ｒ5がＨ、Ｒ9がＣＨ3、Ｃ2Ｈ5またはＣ3Ｈ7である。
【００３０】
好ましい化合物は下記のとおりである。
（Ｓ）−Ｎ−［８−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−４−（ジメチルアミノカルボニル）ベンズアミド、および
Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−８−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド。
【００３１】
本発明化合物は遊離塩基形態でのラセミ体または（Ｒ）−エナンチオマーもしくは（Ｓ）−エナンチオマー、それらの医薬的に許容し得る塩または溶媒和物で存在する。（Ｓ）−エナンチオマー形態の化合物がより好ましいものである。
【００３２】
本発明化合物の無毒性の医薬的に許容し得る酸付加塩を形成するには有機酸および無機酸の両酸を用いることができる。具体的な酸の例としては硫酸、硝酸、リン酸、シュウ酸、塩酸、ギ酸、臭化水素酸、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、パルモン酸、エタンジスルホン酸、スルファミン酸、コハク酸、プロピオン酸、グリコール酸、リンゴ酸、グルコン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、４−アミノ安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、３，４−ジヒドロキシ安息香酸、３,５−ジヒドロキシ安息香酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、スルファニル酸、ナフタレンスルホン酸、アスコルビン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸を挙げることができる。これらの塩は本技術分野で知られた方法で容易に製造される。
本発明化合物の好ましい溶媒和物は水和物である。
【００３３】
製剤
第２の特徴において、本発明は、場合により希釈剤、賦形剤または不活性担体とともに、活性成分としての治療的に有効な量の、遊離塩基形態でのエナンチオマーまたはラセミ体としての式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を含有する製剤を提供する。
【００３４】
本発明によれば、本発明化合物は通常、製薬的に許容し得る剤形中に遊離塩基または医薬的に許容し得る無毒性酸付加塩例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、酢酸塩、リン酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩等のいずれかとしての活性成分を含有する製剤の形態で経口的に、直腸に、または注射により投与される。剤形は固形、半固形または液体の製剤であることができる。通常、活性物質は製剤重量の０.１〜９９重量％からなる。さらに詳しく云えば、活性物質は注射用製剤の場合には０.５〜２０重量％、経口投与用に適当な製剤の場合には０.２〜５０重量％である。
【００３５】
経口用として投与量単位の形態で本発明化合物を含有する製剤を調製するには、選択した化合物を固形賦形剤例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン例えば馬鈴薯デンプン、コーンスターチもしくはアミロペクチン、セルロース誘導体、結合剤例えばゼラチンもしくはポリビニルピロリドン、および潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィン等と混合し、次いで圧縮して錠剤にすることができる。コーティング錠剤が必要とされる場合には、前記のように製造したコアを、例えばアラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタン等を含有していてもよい濃縮糖溶液で被覆するのがよい。あるいはまた、錠剤を易揮発性有機溶媒または有機溶媒混合物中に溶解される、当業者に知られた重合体で被覆することができる。相異なる活性物質または相異なる量の活性化合物を含有する各錠剤を容易に区別するためにこれらのコーティングに染料を加えてもよい。
【００３６】
ソフトゼラチンカプセル剤を調製するには、活性物質を例えば植物油またはポリエチレングリコールと混合することができる。ハードゼラチンカプセル剤は錠剤用の前記賦形剤のいずれか、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン（例えば馬鈴薯デンプン、コーンスターチまたはアミロペクチン）、セルロース誘導体またはゼラチンを用いて、活性物質の顆粒を含有することができる。また、薬物の液体または半固形をハードゼラチンカプセル剤中に充填させることもできる。
【００３７】
直腸用の投与量単位は溶液または懸濁液であることができるか、または中性脂肪塩基との混合物で活性物質を含有する坐剤、または植物油もしくはパラフィン油との混合物で活性物質を含有するゼラチン直腸カプセル剤の形態で調製され得る。経口用液体製剤はシロップ剤または懸濁液の形態であることができ、例えば本明細書中に記載の活性物質約０.１〜約２０重量％を含有し、残りは糖並びにエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である溶液である。場合により、このような液体製剤は着色剤、香味剤、サッカリンおよび濃化剤としてのカルボキシメチル−セルロースまたは当業者に知られた他の賦形剤を含有してもよい。
【００３８】
注射による非経口用溶液は、好ましくは約０.１〜約１０重量％の濃度の活性物質の医薬的に許容し得る水溶性塩の水溶液として調製され得る。これらの溶液はまた安定化剤および／または緩衝剤を含有し、種々の投与量単位のアンプルとして提供されるのが好都合である。
ヒトの治療処置に適当な本発明化合物の１日当たりの投与量は、経口投与では体重１kg当たり約０.０１〜１００mgであり、非経口投与では体重１kg当たり０.００１〜１００mgである。
【００３９】
本発明化合物は５−ＨＴ再摂取阻害剤例えばフルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム、クロミプラミン、セルトラリン、アラプロクレートまたはフルボキサミン、好ましくはパロキセチンまたはシタロプラムと組み合わせて使用できる。 別の可能な組み合わせは、本発明化合物をモノアミンオキシダーゼ阻害剤例えばモクロベミド、トラニルシプラミン、ブロファロミドまたはフェネルジン、好ましくはモクロベミドまたはフェネルジンと一緒に使用することである。さらに別の可能な組み合わせは、５−ＨＴ1Aアンタゴニスト例えばＷＯ９６／３３７１０に開示された化合物、好ましくは（Ｒ）−５−カルバモイル−３−（Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ）−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランと一緒にした本発明化合物である。
【００４０】
医療および医薬用途
さらに別の特徴において、本発明はｈ５−ＨＴ1Bアンタゴニスト、部分アゴニストまたは完全アゴニスト、好ましくはアンタゴニストとしての式Iの化合物の治療での使用並びに５−ヒドロキシトリプトアミン媒介疾患の治療での使用を提供する。このような疾患の例としては、ＣＮＳの疾患例えば気分障害（鬱病、主要な鬱性症状、気分変調、季節性感情障害、二極性疾患の鬱相）、不安障害（強迫疾患、広場恐怖症、社会恐怖症、特異的恐怖症を伴うかまたは伴わないパニック疾患、全身化された不安疾患、外傷後のストレス疾患）、人格障害（インパルス調節の疾患、抜毛癖）、肥満症、食欲不振、過食症、月経前症候群、性的障害、アルコール症、タバコ乱用、自閉症、注意力不足、注意欠陥障害、偏頭痛、記憶障害（年齢に関連の記憶不全、老年前および老年の痴呆症）、異常攻撃、精神分裂病、内分泌疾患（例えば過プロラクチン血症）、卒中、ジスキネジー、パーキンソン病、体温調節障害、疼痛および高血圧がある。ヒドロキシトリプトアミン媒介疾患のその他の例としては、尿失禁、血管痙攣および腫瘍（例えば肺ガン）の増殖抑制がある。
【００４１】
製造方法
本発明はまた式Ｉの化合物の製造方法にも関する。その方法についての以下の記載中、適切な場合には、有機合成の当業者ならば容易に理解するであろう方法で適当な保護基を種々の反応成分および中間体に加え、次いでその後にそれらから除去する。このような保護基を用いる慣用の方法並びに適当な保護基の例は例えば“Protective Groups in Organic Synthesis”, T.W. Greene，Wiley-Interscience, New York, 1991に記載されている。
【００４２】
中間体の製造方法
１．ＹがＮＲ2ＣＯであり、そしてＸがＮである場合
(ｉ)  式IIIの化合物を得るために、Thorberg S-O.；Hall H.；Akesson C.；Svensson K.；Nilsson J.L.G. Acta Pharm. Suec. 1987, 24(4), 169-182にラセミ体としてまたは特許出願ＷＯ ９３／０７１３５にエナンチオマーとして記載されている式II
【化１５】
0004002392.tif 000003
の化合物のベンジル化を、適当なベンジル化剤、例えばベンジルブロミドもしくはベンジルクロリドのようなベンジルハライドまたは例えばベンジルメシレートもしくはベンジルトシレートのような活性化されたアルコールとの反応により遂行する。この反応は適当な溶媒例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトンまたはアセトニトリル中で、適当な塩基例えばＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3またはトリエチルアミンのようなトリアルキルアミンとともに化合物IIの塩または塩基を用いて＋２０℃〜＋１５０℃の温度で遂行することができる。適当な触媒例えばヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウムのようなヨウ化アルカリ金属の存在は、反応速度を増加させることができる。
【００４３】
(ii)  式IVの化合物を得るために、式III
【化１６】
0004002392.tif 000004
の化合物の脱メチル化を、この化合物を適当な溶媒中で例えばＨＢｒ、ＨＩ、ＨＢｒ／ＣＨ3ＣＯＯＨ、ＢＢｒ3、ＡｌＣｌ3、ピリジン−ＨＣｌの水溶液のような酸性試薬または例えばＣＨ3Ｃ6Ｈ4ＳＮａもしくはＣ2Ｈ5ＳＮａのような塩基性求核試薬で処理することにより遂行する。適当な溶媒はメチレンクロリドまたはクロロホルムであり、その反応は−７８℃〜＋６０℃で行うことができる。
【００４４】
(iii)  式IVの化合物の式Ｖの化合物への変換は、式VI
【化１７】
0004002392.tif 000005
（式中、Ｌｇは脱離基例えば塩素、臭素もしくはヨウ素のようなハロゲンまたは例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ基のようなアルカン−またはアレンスルホニルオキシ基を意味し、ＲaおよびＲbは水素または低級アルキル基例えばメチルである）の化合物との反応により遂行する。その方法は例えばＫ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＢｕＬｉまたはＮａＨのような塩基との反応により得られた式IVの化合物の塩を用いて行うことができる。その反応は適当な溶媒例えばジオキサン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼンまたは石油エーテルのような非プロトン性溶媒中で行うことができ、その反応は＋２０℃〜＋１５０℃でなされ得る。
【化１８】
0004002392.tif 000006
【００４５】
(iv)  式Ｖの化合物の式VIIの化合物への転位は、適当な溶媒例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、１,１,３,３−テトラメチル尿素、テトラヒドロフランまたはヘキサメチルリン酸トリアミドのような非プロトン性溶媒中で、適当な塩基例えばＫ2ＣＯ3、ＫＯＨ、カリウムtert−ブトキシドまたはＮａＨを用いて、＋２０℃〜＋１５０℃で遂行する。溶媒中における適当な濃度の共溶媒、例えば１,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミドンまたはヘキサメチルリン酸トリアミドの存在は、反応速度を増加させることができる。
【化１９】
0004002392.tif 000007
【００４６】
(ｖ)  式VIIの化合物の式VIIIの化合物への加水分解は、適当な溶媒例えばＨ2Ｏ、エタノール、メタノールまたはそれらの混合物中でＨ2ＳＯ4、ＨＣｌまたはＨＢｒのような酸を用いる酸性条件下で＋２０℃〜＋１００℃において遂行するか、または適当な溶媒例えばＨ2Ｏ、エタノール、メタノールまたはそれらの混合物中でＮａＯＨまたはＫＯＨのような塩基を用いる塩基性条件下で＋２０℃〜＋１００℃において遂行する。
【００４７】
(vi)  式VIIIの化合物の式IXの化合物への変換は、下記のａ)またはｂ)のようにして遂行する。
【化２０】
0004002392.tif 000008
【００４８】
ａ) 式Ｘ
【化２１】
0004002392.tif 000009
（式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルである）の化合物との反応。この方法は適当な溶媒例えばテトラヒドロフランまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような非プロトン性／無水溶媒中で、例えばＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾールのような結合試薬の存在下で行うことができ、その反応は＋２０℃〜＋１３０℃において実施され得る。この反応の後にそのイミドを適当な溶媒例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中で＋２０℃〜還流温度において適当な還元剤例えばＬｉＡｌＨ4で還元する。または
【００４９】
ｂ) 式XI
【化２２】
0004002392.tif 000010
（式中、Ｌｇは脱離基例えば塩素、臭素もしくはヨウ素のようなハロゲンまたは例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ基のようなアルカン−またはアレンスルホニルオキシ基を意味し、そしてＲ1は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルである）の化合物との反応。この方法は適当な溶媒例えばエタノール、ブタノール、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたは水とアセトニトリルとの混合物中で、適当な塩基例えばＫ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3またはＫＯＨを用いて、＋２０℃〜＋１５０℃の反応温度において行うことができる。
【００５０】
(vii)  式IXの化合物の式XII（ここでＲcは臭素、塩素またはヨウ素を示す）の化合物へのハロゲン化は、酢酸のような適当な溶媒中で、適当な塩基例えば酢酸ナトリウムを用いるかまたは用いずに、＋２０℃〜＋５０℃の反応温度においてＩＣｌもしくはＢｒ2、Ｃｌ2またはＳＯ2Ｃｌ2のような試薬によって遂行され得る。
【００５１】
(viii)  式XII（ここでＲcはハロゲン例えば臭素またはヨウ素である）の化合物の式XIII（ここでＲ1はＣ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり、そしてＲeはＣ1〜Ｃ6アルキルである）の化合物への変換は、パラジウム触媒によるカルボニル化によって遂行され得る。この方法は適当な溶媒例えばジオキサンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、＋２０℃〜＋１２０℃の反応温度において、適当な触媒例えばＰｄＸ2、Ｌ2Ｐｄ(Ｏ)、Ｌ2ＰｄＸ2｛ここでＸはハロゲン例えば塩素もしくは臭素、またはアセテートを意味し、Ｌは適当なリガンド例えばトリフェニルホスフィン、１,３−ビス（ジフェニルホスフィノプロパン）または１,１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンである｝および適当なトリアルキルアミン例えばトリエチルアミンの存在下で大気のまたは高められた一酸化炭素圧においてXIIを式ＲeＯＨ（ここでＲeはＣ1〜Ｃ6アルキルである）のアルコールと反応させることにより遂行され得る。
【化２３】
0004002392.tif 000011
【００５２】
(ix)  式XIIIの化合物の式XIV（ここでＲ1はＣ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり、そしてＲ9はＣＯＮＲ6Ｒ7であり、ここでＲ6およびＲ7はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルである）の化合物への変換は、下記ａ）、ｂ）およびｃ）の操作：
ａ）適当な溶媒例えばメタノール、テトラヒドロフランまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、水の存在下で２０℃〜還流温度の反応温度において、適当な塩基例えばＫＯＨ、ＬｉＯＨまたはＣ2Ｈ5ＳＮａを用いた塩基性条件下で、または適当な溶媒例えばメタノールまたはエタノール中、２０℃〜還流温度の反応温度において、水性のＨＢｒ、ＨＩ、ＨＢｒ／ＣＨ3ＣＯＯＨのような酸を用いた酸性条件下で加水分解するか、または
適当な溶媒例えばメチレンクロリドまたはクロロホルム中、−７８℃〜＋１２０℃の反応温度においてルイス酸例えばＢＢｒ3またはＴＭＳＩで分裂し、
【００５３】
ｂ）上記の得られた酸を、そのままでまたは適当な溶媒例えばメチレンクロリドまたはクロロホルム中で、触媒量のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いるかまたは用いずに、−２０℃〜還流温度の反応温度において適当な試薬例えばＳＯＣｌ2または(ＣＯＣｌ)2で酸クロリドに変換し、
ｃ）上記酸クロリドを、適当な溶媒例えばメチレンクロリドまたはジオキサン中、−２０℃〜還流温度の反応温度において式ＮＨＲ6Ｒ7（ここでＲ6およびＲ7はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルである）で表されるアミンの過剰量と反応させること、
により遂行され得る。
【００５４】
(ｘ)  式XIIIの化合物の式XV
【化２４】
0004002392.tif 000012
（ここでＲ1はＣ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルである）の化合物への変換は、適当な溶媒例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはトルエン中、＋２０℃〜還流温度の反応温度において適当な還元剤例えばＬｉＡｌＨ4またはＬｉＡｌＨ2(ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3)2での還元により遂行され得る。
【００５５】
(xi)  式XIV（ここでＲ9はＣＯＮＲ6Ｒ7であり、Ｒ6およびＲ7はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルである）の化合物の式XVI（ここでＲ1はＣ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり、そしてＲ9はＣＮまたはＣＯＮＲ6Ｒ7であり、ここでＲ6およびＲ7はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルである）の化合物への変換は、適当な溶媒例えば酢酸またはエタノール中、パラジウム、ロジウム、白金またはニッケルを含有する適当な触媒を用いて、＋２０℃〜＋１２０℃の反応温度において水素化することによりベンジル基を分裂させるか、またはメタノールのような適当な溶媒中、ギ酸アンモニウムおよびＰｄ／Ｃを用いて、＋２０℃〜＋６５℃の反応温度において脱ベンジル化することにより実施され得る。
【化２５】
0004002392.tif 000013
【００５６】
式XIV（ここでＲ9はＣＯＮＨ2である）の化合物の式XVI（ここでＲ9はＣＮである）の化合物への変換は、
ａ）上記のように脱ベンジル化し、次いで
ｂ）＋２０℃〜＋１１０℃の反応温度でメチレンクロリドまたはトルエンのような適当な溶媒中、ＳＯＣｌ2またはＰ2Ｏ5のような適当な試薬で脱水することにより遂行され得る。
【００５７】
(xii)  式XVの化合物の式XVI（ここでＲ1はＣ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり、そしてＲ9はメチルである）の化合物への変換は、ベンジル基を分裂し、次いで適当な溶媒例えば酢酸中、ＨＣｌまたはＨＢｒのような強酸を用いるかまたは用いずに、前記の方法xiに記載の条件下でベンジルアルコールを還元することにより遂行され得る。
【００５８】
(xiii)  式XIIの化合物の式XVII
【化２６】
0004002392.tif 000014
（ここでＲ1はＣ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり、そしてＲ9はＯＨである）の化合物への変換は、適当な溶媒例えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中、適当なアルキルリチウムまたは金属例えばｎ−ブチルリチウムもしくはリチウムを用いて金属−ハロゲン交換を行い、次いでトリメチルボレート、ペルオキシ酸例えば過酢酸または過酸化水素および酸例えば酢酸で処理することにより遂行され得る。この反応は−７８℃〜＋２０℃で実施され得る。
【００５９】
(xiv)  式XIIの化合物の式XVII（ここでＲ9はＣ1〜Ｃ6アルキルもしくはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルまたはフッ素である）の化合物への変換は、適当な溶媒例えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中、適当なアルキルリチウムまたは金属例えばｎ−ブチルリチウムもしくはリチウムを用いて金属−ハロゲン交換を行い、次いで−７８℃〜室温の反応温度においてアルキルハライド例えばヨウ化メチルもしくはヨウ化エチルで処理するか、またはフッ素化剤例えばＮ−フルオロベンゼンスルホンイミドで処理することにより遂行され得る。
【００６０】
(xv)  式XVIIの化合物の式XVI（ここでＲ9はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ＦまたはＯＨである）の化合物への変換は、前記の方法xiに記載の条件下での脱ベンジル化により遂行され得る。
【００６１】
(xvi)  式XVII（ここでＲ9はＯＨである）の化合物の式XVI（ここでＲ9はＣ1〜Ｃ6アルコキシまたはＯＣＨＦ2である）の化合物への変換は、適当な溶媒例えばイソプロパノール、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジオキサン中、適当な塩基例えばＮａＨ、ＫＯＨまたはＮａＯＨの存在下で、＋２０℃〜＋８０℃の反応温度において適当なアルキル化剤例えばアルキルハライド例えばヨウ化メチルもしくはヨウ化エチル、またはクロロジフルオロメタンでアルキル化し、次いで前記の方法xiに記載の条件下で脱ベンジル化することにより遂行され得る。
【００６２】
(xvii)  式IXの化合物の式XVI（ここでＲ9はハロゲン例えば臭素、塩素またはヨウ素である）の化合物への変換は、前記の方法xiに記載の条件下で脱ベンジル化し、次いで適当な溶媒例えば酢酸、ＨＣｌ／エタノール、メチレンクロリドまたはトルエン中、適当な塩基例えば酢酸ナトリウムを用いるかまたは用いずに、−２０℃〜＋２０℃の反応温度において適当な試薬例えばＢｒ2、Ｃｌ2、ＳＯ2Ｃｌ2またはＩＣｌでハロゲン化することにより遂行され得る。
【００６３】
(xviii)  式XVIの化合物の式XVIII（ここでＲ1はＣ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり、Ｒ2はＨ、Ｃ1〜Ｃ5アルキルでありそしてＲ9は前記式Ｉに定義したとおりである）の化合物への変換は、適当な溶媒例えばメチレンクロリドまたはクロロホルム中、適当な塩基例えばＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ2ＣＯ3またはトリアルキルアミン例えばトリエチルアミンの存在下で、式Ｒ2ＣＯＯＨ（ここでＲ2はＨまたはＣ1〜Ｃ5アルキルである）の適当な活性カルボン酸でアシル化することにより遂行され得る。
【化２７】
0004002392.tif 000015
【００６４】
上記カルボン酸のアシル化は、カルボン酸を適当な溶媒例えばメチレンクロリドまたはクロロホルム中、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いるかまたは用いずに、＋２０℃〜＋１１０℃の反応温度において例えばＳＯＣｌ2または(ＣＯＣｌ)2のような試薬で対応する酸クロライドに変換することにより成就され得る。
【００６５】
(xix)  式XVIIIの化合物の式XIX
【化２８】
0004002392.tif 000016
（ここでＲ1はＣ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり、そしてＲ2はＣ1〜Ｃ6アルキルである）の化合物への変換は、適当な溶媒例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン中、＋２０℃〜還流温度において適当な還元剤例えば水素化アルミニウムリチウムまたはジボランで還元することにより遂行され得る。
【００６６】
(xx)  式VIIIの化合物の式XXの化合物への変換は、前記の方法viに記載の条件下において例えばビス（２−クロロエチル）ベンジルアミンまたはベンジルアミノ二酢酸を用いて遂行され得る。
【００６７】
(xxi)  式XXの化合物の式XXI（ここでＲcは臭素、塩素またはヨウ素である）の化合物への変換は、前記の方法viiに記載の条件下で遂行され得る。
【化２９】
0004002392.tif 000017
【００６８】
(xxii)  式XXIの化合物の式XXIIの化合物への変換は下記のとおりである。
ａ）上記式XXII（ここでＲ9はＣ1〜Ｃ6アルキルまたはフッ素である）の化合物への変換は、前記の方法xivに記載の条件下でのリチウム−ハロゲン交換および適当なアルキルハライドまたはフッ素化剤との反応により遂行され得る。
ｂ）前記式XXII（ここでＲ9はＣＯＮＲ6Ｒ7であり、Ｒ6およびＲ7はＣ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルである）の化合物への変換は、大気のまたは高められた一酸化炭素圧で、適当な溶媒例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジオキサン中、＋２０℃〜＋１００℃の反応温度において、適当な触媒例えばＬ2ＰｄＸ2（ここでＬは適当なリガンド例えばトリフェニルホスフィンまたは１,１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり、そしてＸは塩素、臭素またはアセテートを示す）を用いて、XXIを式ＮＨＲ6Ｒ7（ここでＲ6およびＲ7は前述の定義を有する）のアミンの過剰量と反応させることにより遂行され得る。
【００６９】
(xxiii)  式XXIIの化合物の式XXIII（ここでＲ9はＣ1〜Ｃ6アルキルまたはフッ素であり、そしてＲｄは適当な保護基例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンゾイルオキシカルボニルである）の化合物への変換は、前記の方法xiに記載の条件下で脱ベンジル化し、次いで適当な溶媒例えばメチレンクロリドまたはクロロホルム中、０℃〜＋２０℃の反応温度において適当なアシル化剤例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボネートおよび適当な塩基例えばトリエチルアミンと反応させることにより遂行され得る。
【化３０】
0004002392.tif 000018
【００７０】
(xxiv)  式XXの化合物の式XXIII（ここでＲ9はハロゲン例えば臭素、塩素またはヨウ素である）の化合物への変換は、
ａ）前記の方法xiに記載の条件下での脱ベンジル化、
ｂ）前記の方法viiに記載の条件下でのハロゲン化、
ｃ）前記の方法xxiiiに記載の条件下での保護
により遂行され得る。
【００７１】
２．ＹがＣＯＮＲ2であり、そしてＸがＮである場合
(i)  ラセミ体（Thorberg S-O.；Hall H.；Akesson C.；Svensson K.；Nilsson J.L.G. Acta Pharm. Suec. 1987, 24(4), 169-182に記載された）としての、またはエナンチオマーとしての式XXVの化合物の式XXVIの化合物への変換は、適当な溶媒例えば無水酢酸、メチレンクロリドまたは酢酸中、−２０℃〜室温の反応温度において硝酸による求電子的芳香族置換により遂行され得る。
【化３１】
0004002392.tif 000019
【００７２】
(ii)  式XXVIの化合物の式XXVII（ここでＲ9はメトキシである）の化合物への変換は、適当な溶媒例えば水、エタノール、メタノール、酢酸またはそれらの混合物中、Ｈ2ＳＯ4、ＨＣｌまたはＨＢｒのような酸を用いる酸性条件で＋２０℃〜還流温度において加水分解するか、または適当な溶媒例えば水、エタノール、メタノールまたはそれらの混合物中、ＫＯＨ、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨのような塩基を用いる塩基性条件で＋２０℃〜還流温度において加水分解するかのいずれかにより遂行され得る。
【００７３】
(iii)  式XXVIIの化合物の式XXVIII（ここでＹはＣＯＮＲ2であり、Ｒ2およびＲ3は前記式Ｉで定義したとおりである）の化合物への変換は、
ａ）式XXVIIのカルボン酸を前記の方法１、xviiiに記載の条件下で活性化し、
ｂ）得られた酸クロリドを適当な溶媒例えばメチレンクロリドまたはクロロホルム中、適当な塩基例えばトリエチルアミンまたはＫ2ＣＯ3の存在下で、−２０℃〜還流温度の反応温度において式ＮＨＲ2Ｒ3（ここでＲ2およびＲ3は前記式Ｉで定義したとおりである）のアミンと反応させること
により遂行され得る。
【化３２】
0004002392.tif 000020
【００７４】
(iv)  式XXVIIIの化合物の式XXIX
【化３３】
0004002392.tif 000021
（ここでＲ9はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ＣＯＮＲ6Ｒ7であり、ここでＲ6およびＲ7はＣ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ6シクロアルキルであり、そしてＹはＣＯＮＲ2であり、ここでＲ2およびＲ3は前記式Ｉで定義したとおりである）の化合物への変換は、適当な溶媒例えばメタノール、エタノールまたは酢酸中、＋２０℃〜＋１２０℃の反応温度において、大気圧または高められた圧の水素および触媒例えばパラジウム、白金、ロジウムまたはニッケルを用いるか、または＋２０℃〜＋８０℃の反応温度で適当な溶媒例えばメタノールまたはエタノール中、還元剤例えば亜ジチオン酸ナトリウムまたは塩化第一スズまたはギ酸アンモニウムおよびＰｄ／Ｃによるかのいずれかでニトロ基を還元することにより遂行され得る。
【００７５】
(ｖ)  式XXVIの化合物の式XXXの化合物への変換は、前記の方法１、iiに記載の条件下での脱メチル化により遂行され得る。XXVIの脱メチル化中、エステルの分裂が起こることもあり得るが、そのような場合には当業者に知られた方法でカルボン酸を再エステル化することができる。
【００７６】
(vi)  式XXXの化合物の式XXXI（ここでＲeはＣ1〜Ｃ6アルキルである）の化合物への変換は、適当な溶媒例えばメチレンクロリドまたはテトラヒドロフラン中、−７８℃〜０℃の反応温度において、XXXを無水トリフルオロメタンスルホン酸またはＮ−（２−ピリジル）トリフルイミドのような試薬および適当な塩基例えばトリエチルアミンまたはリチウムジイソプロピルアミドと反応させることにより遂行され得る。
【化３４】
0004002392.tif 000022
【００７７】
(vii)  式XXXIの化合物の式XXVII（ここでカルボン酸は保護基Ｒeを有し、そしてＲ9は下記の定義を有する）の化合物への変換は下記のとおりである。
ａ）Ｒ9がＣ1〜Ｃ6アルキルである場合への変換は、＋２０℃〜＋１００℃の反応温度において、適当な溶媒例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジオキサン中、ＬｉＣｌの存在下でアルキルスズ試薬例えばテトラメチルスズおよび適当な触媒例えばＬ2ＰｄＣｌ2（ここでＬは適当なリガンド例えばトリフェニルホスフィンまたは１,１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンである）を用いるスチレカップリング（Stille-coupling）により実施され得る。
ｂ）Ｒ9がＣＯＮＲ6Ｒ7（ここでＲ6およびＲ7はＣ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルである）である場合への変換は、大気のまたは高められた一酸化炭素圧で、適当な溶媒例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジオキサン中、適当な触媒例えばＬ2ＰｄＸ2（ここでＬは適当なリガンド例えばトリフェニルホスフィンまたは１,１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり、そしてＸは塩素、臭素またはアセテートを示す）を用いて、＋２０℃〜＋１００℃の反応温度において、XXXIを式ＮＨＲ6Ｒ7（ここでＲ6およびＲ7は前述の定義を有する）のアミンの過剰量と反応させることにより遂行され得る。
【００７８】
(viii)  式XXXIの化合物の式XXXII
【化３５】
0004002392.tif 000023
の化合物への変換は、
ａ）前記の方法１、xiに記載の条件下での還元、
ｂ）前記の方法１、ｉに記載の条件下でのベンジル化、
ｃ）前記の方法１、ixに記載の条件下でのエステルの加水分解
により遂行され得る。
【００７９】
(ix)  式XXXIIの化合物の式XXIX（ここでＲ9はハロゲン例えば臭素、塩素またはヨウ素である）の化合物への変換は、
ａ）前記の方法１、xviiiに記載の条件下でのカルボン酸の活性化、
ｂ）式ＮＨＲ2Ｒ3［ここでＲ2は水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ3はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルまたは(ＣＨ2)n−アリールであり、ここでアリールはフェニルであるか、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する複素環であって、それらはＲ4／Ｒ5でモノ−またはジ−置換されることができ；この場合
Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｆ、ＣＦ3、ＯＨ、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、フェニル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェノキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルフェニル、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する場合により置換された複素環またはヘテロ芳香族環（ここで置換基はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択される）であり；ここでＲ6およびＲ7は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ5は水素、ＯＨ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；そして
ｎは０〜４である］のアミンと反応させること、
ｃ）前記の方法１、xiに記載の条件下でのベンジル化、
ｄ）前記の方法viiに記載の条件下でのハロゲン化
により遂行され得る。
【００８０】
３．ＹがＮＲ2ＣＯでありそしてＸがＣＨである場合
(i)  式XXVの化合物の式XXXIIIの化合物への変換は、適当な溶媒例えば酢酸またはアセトニトリル中、０℃〜＋２０℃の反応温度において、ハロゲン化試薬例えばＢｒ2またはＮ−ブロモコハク酸イミドおよび適当な塩基例えば酢酸ナトリウムを用いる求電子的芳香族置換により遂行され得る。
【００８１】
(ii)  式XXXIIIの化合物の式XXXIVの化合物への変換は、
ａ）前記の方法１、ｖに記載の条件下でエステルを加水分解し、
ｂ）そのカルボン酸を適当な溶媒例えばメチレンクロリドまたはクロロホルム中、適当な試薬例えばＳＯＣｌ2および適当な塩基例えばトリエチルアミンを用いてアシルアジドに変換し、次いで得られた酸クロリドをナトリウムアジドとともに加熱することによるか、または適当な溶媒例えばメタノールまたは水中で、還流温度においてそのカルボン酸をジフェノキシホスホリルアジドと反応させることによるクルチウス転位を行うことにより遂行され得る。メタノールを溶媒として使用する場合には得られたカルバメートを前記の方法１、ｖに記載の条件下で加水分解してアミンを得ることができる。
【化３６】
0004002392.tif 000024
【００８２】
(iii)  式XXXIVの化合物の式XXXVの化合物への変換は、前記の方法１、ｉに記載の条件下でのベンジル化により遂行され得る。
【００８３】
(iv)  式XXXVの化合物の式XXXVI（ここでＲ1はＣ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルである）の化合物への変換は、
ａ）アルキルリチウムまたは金属例えばｎ−ブチルリチウム、リチウムまたはマグネシウムを用いてハロゲン−金属交換し、次いで−７８℃〜０℃の反応温度において適当な溶媒例えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中、適当なＮ−アルキル−４−ピペリドン例えばＮ−メチル−４−ピペリドンで処理し、
ｂ）得られたベンジルアルコールを適当な溶媒例えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中、０℃〜＋６５℃の反応温度において、適当な還元剤例えば水素化ホウ素ナトリウムまたはトリエチルシランおよび酸例えばＣＦ3ＣＯ2ＨまたはＣＦ3ＳＯ3Ｈで還元する
ことにより遂行され得る。
【化３７】
0004002392.tif 000025
【００８４】
(ｖ)  式XXXVIの化合物の式XXXVII（ここでＲ1はＣ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルである）の化合物への変換は、
ａ）前記の方法１、iiに記載の条件下で脱メチル化し、
ｂ）得られたフェノールを前記の方法２、xxxに記載の条件下でトリフレート化する
ことにより遂行され得る。
【００８５】
(vi)  式XXXVIIの化合物の式XXXVIIIの化合物への変換は、
ａ）式XXXVIIIにおいてＲ9がＣ1〜Ｃ6アルキルである場合の変換は、前記の方法２、vii−ａに記載の条件下でのスチレカップリングにより遂行され得、
ｂ）式XXXVIIIにおいてＲ9がＣＯＮＲ6Ｒ7（ここでＲ6およびＲ7はＣ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ9シクロアルキルである）である場合の変換は、前記の方法１、xxii−ｂに記載の条件下でのパラジウム触媒によるカルボニル化により遂行され得る。
【化３８】
0004002392.tif 000026
【００８６】
(vii)  式XXXVIの化合物の式XXXVIIIの化合物への変換は、
ａ）式XXXVIIIにおいてＲ9がメトキシである場合の変換は、前記の方法１、xiに記載の条件下での脱ベンジル化により遂行され得、
ｂ）式XXXVIIIにおいてＲ9がヒドロキシである場合の変換は、前記の方法１、iiに記載の条件下で脱メチル化し、次いで前記の方法１、xiに記載のようにして脱ベンンジル化することにより遂行され得、
ｃ）式XXXVIIIにおいてＲ9がＣ2〜Ｃ6アルコキシまたはＯＣＨＦ2である場合の変換は、前記の方法１、iiに記載のように脱メチル化し、次いで前記の方法１、xviに記載の条件下でアルキル化し、そして前記の方法１、xiに記載のように脱ベンンジル化することにより遂行され得る。
【００８７】
(viii)  式XXXVIIIの化合物の式XXXIX
【化３９】
0004002392.tif 000027
（ここでＲ9はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ＯＣＨＦ2またはヒドロキシであり、そしてＲ2はＣ1〜Ｃ6アルキルである）の化合物への変換は、
ａ）XXXVIIIを前記の方法１、xviiiに記載の条件下で式Ｒ2ＣＯ2Ｈ（ここでＲ2は水素またはＣ1〜Ｃ5アルキルである）のカルボン酸でアミド化し、
ｂ）前記の方法１、xixに記載の条件下で還元すること
により遂行され得る。
【００８８】
(ix)  式XXXVIIの化合物の式XL
【化４０】
0004002392.tif 000028
（ここでＲ1はＣ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり、そしてＲeはＣ1〜Ｃ6アルキルである）の化合物への変換は、前記の方法１、viiiに記載の条件下で遂行され得る。
【００８９】
(ｘ)  式ＸＬの化合物の式XXXVIII（ここでＲ1はＣ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり、そしてＲ9はＣＮである）の化合物への変換は、
ａ）前記の方法１、ixに記載の条件下でＮＨ3によりアミド化し、
ｂ）その第１アミドを脱水し、次いで前記の方法１、xiに記載の条件下で脱ベンジル化すること
により遂行され得る。
【００９０】
最終生成物の製造方法
本発明の別の目的は、一般式Ｉの化合物を製造するための方法Ａ（ｉ）、Ａ（ii）、Ａ（iii）、Ｂ（ｉ）、Ｂ（ii）、Ｃ（ｉ）、Ｃ（ii）、ＤまたはＥである。上記の各方法は下記のとおりである。
【００９１】
方法Ａ（ｉ）：
Ｒ1がＣ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり、ＹがＮＲ2ＣＯであり、Ｒ2が水素でありそしてＸ、Ｒ3およびＲ9が前記の一般式Ｉで定義したとおりである場合には、式Ａの化合物を活性カルボン酸Ｒ3−ＣＯＬｇ1（ここでＬｇ1は脱離基である）で、または活性化試薬と一緒にカルボン酸Ｒ3−ＣＯＯＨを用いてアシル化する。
【化４１】
0004002392.tif 000029
【００９２】
すなわち、上記方法Ａ（ｉ）によるアシル化は適当な溶媒例えばメチレンクロリドまたはクロロホルム中、適当な塩基例えばトリエチルアミンのようなトリアルキルアミンを用いて、−２０℃〜還流温度において適当な活性カルボン酸Ｒ3ＣＯＬｇ1（ここでＲ3は前述の定義を有し、Ｌｇ1は脱離基例えばハロゲン例えば塩素である）で遂行されるか、または適当な溶媒例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中、適当な塩基例えばＮ−メチルモルホリンを用いて、＋２０℃〜＋１５０℃において活性化試薬例えばＮ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾール、Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジフェニルホスフィン酸クロリドとともにカルボン酸Ｒ3ＣＯＯＨ（ここでＲ3は前述の定義を有する）を使用することにより遂行され得る。
【００９３】
方法Ａ（ii）：
Ｒ1がＣ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり、ＹがＮＲ2ＣＯであり、Ｒ2がＣ1〜Ｃ6アルキルでありそしてＸ、Ｒ3およびＲ9が前記の一般式Ｉで定義したとおりである場合には、式Ｂの化合物を活性カルボン酸Ｒ3−ＣＯＬｇ1（ここでＬｇ1は脱離基である）で、または活性化試薬と一緒にカルボン酸Ｒ3−ＣＯＯＨを用いてアシル化する。
【化４２】
0004002392.tif 000030
【００９４】
すなわち、上記方法Ａ（ii）によるアシル化は適当な溶媒例えばメチレンクロリドまたはクロロホルム中、適当な塩基例えばトリエチルアミンのようなトリアルキルアミンを用いて、−２０℃〜還流温度において適当な活性カルボン酸Ｒ3ＣＯＬｇ1（ここでＲ3は前述の定義を有し、Ｌｇ1は脱離基例えばハロゲン例えば塩素である）で遂行されるか、または適当な溶媒例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中で、適当な塩基例えばＮ−メチルモルホリンを用いて、＋２０℃〜＋１５０℃において活性化試薬例えばＮ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾール、Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジフェニルホスフィン酸クロリドとともにカルボン酸Ｒ3ＣＯＯＨ（ここでＲ3は前述の定義を有する）を使用することにより遂行され得る。
【００９５】
方法Ａ（iii）：
Ｒ1およびＲ2が水素であり、ＹがＮＲ2ＣＯであり、Ｒdが保護基でありそしてＸ、Ｒ3およびＲ9が前記の一般式Ｉで定義したとおりである場合には、式Ｃの化合物を活性カルボン酸Ｒ3−ＣＯＬｇ1（ここでＬｇ1は脱離基である）で、または活性化試薬と一緒にカルボン酸Ｒ3−ＣＯＯＨを用いてアシル化し、次いでその保護基Ｒdを除去する。
【化４３】
0004002392.tif 000031
【００９６】
すなわち、上記方法Ａ（iii）によるアシル化は適当な溶媒例えばメチレンクロリドまたはクロロホルム中、適当な塩基例えばトリエチルアミンのようなトリアルキルアミンを用いて、適当な活性カルボン酸Ｒ3ＣＯＬｇ1（ここでＲ3は前述の定義を有し、Ｌｇ1は脱離基例えばハロゲン例えば塩素である）で遂行するか、または適当な溶媒例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中、適当な塩基例えばＮ−メチルモルホリンを用いて、活性化試薬例えばＮ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾール、Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジフェニルホスフィン酸クロリドとともにカルボン酸Ｒ3ＣＯＯＨ（ここでＲ3は前述の定義を有する）を使用することにより遂行し、その反応は＋２０℃〜＋１５０℃で行い、次いで適当な溶媒例えばメチレンクロリドまたはクロロホルム中で、＋２０℃〜＋６０℃において適当な酸例えばトリフルオロ酢酸で加水分解することにより保護基Ｒdを除去することができる。
【００９７】
方法Ｂ（ｉ）：
ＹがＣＯＮＲ2であり、Ｒ2、Ｒ3およびＲ9が前記の一般式Ｉに定義したとおりである場合には、式Ｄの化合物を式XI（ここでＬｇは脱離基である）の化合物と反応させる。
【化４４】
0004002392.tif 000032
【００９８】
すなわち、方法Ｂ（ｉ）による反応は、式XI（ここでＲ1は一般式Ｉに定義したとおりであり、Ｌｇは脱離基例えばハロゲン例えば塩素、臭素もしくはヨウ素またはアルカン−もしくはアレンスルホニルオキシ基例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ基である）の化合物を用いて実施できる。この方法は適当な溶媒例えばエタノール、ブタノール、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたは水とアセトニトリルとの混合物中、適当な塩基例えばＫ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3またはＫＯＨを用いるかまたは用いずに実施し、その反応は＋２０℃〜＋１５０℃で起こり得る。
【００９９】
方法Ｂ（ii）：
Ｒ4およびＲ9が、当業者に知られた接触水添を受け易い置換基である場合は除外して、ＹがＣＯＮＲ2であり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2、Ｒ3およびＲ9が前記の一般式Ｉに定義したとおりである場合には、式Ｄの化合物を式ＸＬＩ（ここでＬｇは脱離基である）の化合物と反応させる。
【化４５】
0004002392.tif 000033
【０１００】
すなわち、方法Ｂ（ii）による反応は、式XＬＩ（ここでＬｇは脱離基例えばハロゲン例えば塩素、臭素もしくはヨウ素またはアルカン−もしくはアレンスルホニルオキシ基例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ基である）の化合物を用いて実施できる。この方法は適当な溶媒例えばエタノール、ブタノール、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたは水とアセトニトリルとの混合物中、適当な塩基例えばＫ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3またはＫＯＨを用いるかまたは用いずに実施し、その反応は＋２０℃〜＋１５０℃で起こり得るが、その後、適当な溶媒例えばメタノール、エタノールまたは酢酸中で、酸例えばＨＣｌまたはＨＢｒを用いるかまたは用いずに、＋２０℃〜＋１００℃の反応温度においてパラジウム、白金、ロジウムまたはニッケルのような触媒を用いて大気圧または高められた圧力で接触水添することによりベンジル基を除去する。
【０１０１】
方法Ｃ（ｉ）：
ＹがＮＲ2ＳＯ2であり、Ｒ2が水素であり、Ｒ1、Ｒ3およびＲ9が前記の一般式Ｉに定義したとおりである場合には、式Ｅの化合物を適当な溶媒例えばメチレンクロリドまたはクロロホルム中、適当な塩基例えばトリアルキルアミン例えばトリエチルアミンを用いて、適当な活性スルホン酸Ｒ3ＳＯ2Ｌｇ1（ここでＬｇ1は脱離基例えばハロゲン例えば塩素である）と反応させる。その反応は−２０℃〜＋６０℃の反応温度で行うことができる。
【化４６】
0004002392.tif 000034
【０１０２】
方法Ｃ（ii）：
ＹがＮＲ2ＳＯ2であり、Ｒ2がＣ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ1、Ｒ3およびＲ9が前記の一般式Ｉに定義したとおりである場合には、式Ｅの化合物を適当な溶媒例えばメチレンクロリドまたはクロロホルム中、適当な塩基例えばトリアルキルアミン例えばトリエチルアミンを用いて、適当な活性スルホン酸Ｒ3ＳＯ2Ｌｇ1（ここでＬｇ1は脱離基例えばハロゲン例えば塩素である）と反応させる。その反応は−２０℃〜＋６０℃の反応温度で行うことができる。
【化４７】
0004002392.tif 000035
【０１０３】
方法Ｄ：
Ｒ4およびＲ9が、当業者に知られたある種の還元剤に感受性である置換基である場合は除外して、ＹがＮＲ2ＣＨ2またはＣＨ2ＮＲ2であり、そしてＸ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ9が前記の一般式Ｉに定義したとおりである場合には、前記式Ｉ
【化４８】
0004002392.tif 000036
（ここでＹはＮＲ2ＣＯまたはＣＯＮＲ2であり、そしてＸ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ9は前記の一般式Ｉに定義したとおりである）の化合物の還元を、適当な溶媒例えばジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中、＋２０℃〜還流温度において水素化アルミニウムリチウム、ボランまたはボラン−ジメチルスルフィドのような適当な還元剤を用いて実施することができる。
【０１０４】
方法Ｅ：
Ｒ4およびＲ9が、当業者に知られたある種のアルキル化に感受性である置換基である場合は除外して、Ｒ1がＣ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり、ＹがＮＲ2ＣＨ2であり、そしてＸ、Ｒ2、Ｒ3およびＲ9が前記の一般式Ｉに定義したとおりである場合には、式Ｂの化合物のアルキル化を適当なアルキル化剤を用いて実施することができる。
【化４９】
0004002392.tif 000037
【０１０５】
すなわち、アルキル化は、トリエチルアミンまたはＫ2ＣＯ3のような塩基の存在下で、式Ｒ3Ｌｇ（ここでＬｇは適当な脱離基例えばハロゲン例えば塩素、臭素もしくはヨウ素またはアルカン−もしくはアレンスルホニルオキシ基例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ基である）のアルキル化試薬を用いて実施され、その反応は適当な溶媒例えばアセトニトリルまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、＋２０℃〜＋１００℃の反応温度で遂行され得るか、または適当な溶媒例えばメタノールまたはテトラヒドロフランまたはそれらの混合物中、酢酸のような酸によりpHを僅かに酸性に調整して、＋１０℃〜＋５０℃の温度で式Ｒ3ＣＨＯのアルデヒドおよび還元剤例えば水素化シアノホウ素ナトリウムを用いて還元アルキル化することによって実施され得る。
【０１０６】
中間体
本発明の別の目的はまた新規中間体、すなわち下記の各式で表される中間体に関する。
【化５０】
0004002392.tif 000038
［式中、ＸはＮまたはＣＨであり；
Ｒ1はＣ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ2は水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；そして
Ｒ9はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＨ2Ｆ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、、ＮＲ6Ｒ7、ＳＯ3ＣＨ3、ＳＯ3ＣＦ3、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する非置換または置換された複素環またはヘテロ芳香族環（ここでその置換基はＣ1〜Ｃ6アルキルである）またはＣＯＲ8であり； ここで
Ｒ6はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ7はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；そして
Ｒ8はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ＣＦ3、ＮＲ6Ｒ7（ここでＲ6およびＲ7は前述の定義を有する）、フェニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有するヘテロ芳香族環またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ2から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する複素環である］、
【０１０７】
【化５１】
0004002392.tif 000039
（式中、ＸはＮであり；Ｒ9は前述の定義を有し；Ｒdは保護基である）
および
【０１０８】
【化５２】
0004002392.tif 000040
（式中、ＹはＣＯＮＲ2であり；Ｒ2は水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；Ｒ3は前述の定義を有し、そしてＲ9は前述の定義を有する）。
以下に本発明を実施例により説明するが、それらは本発明を限定するものではない。
【０１０９】
【実施例】
実施例１
（Ｓ）−３−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−５−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン塩酸塩
（Ｓ）−３−アミノ−５−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（４５ｇ、０.２５mol；ＷＯ９３／０７１３５に記載）、Ｋ2ＣＯ3（１２０ｇ、０.８７mol）およびベンジルブロミド（６５ml、０.５５mol）をアセトニトリル（１０００ml）中、窒素下で混合した。反応混合物を４５時間還流した。混合物を濾過し、溶媒を真空除去し、残留物をジエチルエーテルと飽和ＮａＣｌ（水溶液）との間に分配した。各層を分離し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、次いで室温でその塩酸塩を沈殿させた。収率：９９ｇ（９９％）。分析試料を塩基に変換した。[α]D21 ＋１１６o（ｃ １.０、クロロホルム）。ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（相対強度）３５９（２８、Ｍ+）。
【０１１０】
実施例２
（Ｓ）−３−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−５−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
（Ｓ）−３−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−５−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン塩酸塩（６７ｇ、０.１７mol）を窒素下でメチレンクロリド（５００ml）に溶解し、その溶液を−７５℃に冷却した。三臭化ホウ素（３２ml、０.３４mol）を５分間滴加した。次いで放置して温度を徐々に＋５℃とし、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を撹拌下ＮＨ3の２Ｍ水溶液で注意深くクエンチした。各層を分離し、水相をメチレンクロリドで２回抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空中で除去して茶色がかった油状残留物を得、これをメチレンクロリドを溶離剤とするシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収率：標記化合物５０ｇ（８６％）。[α]D21 ＋１０９o（ｃ １.０、クロロホルム）。ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（相対強度）３４５（５、Ｍ+）。
【０１１１】
実施例３
（Ｓ）−２−（３−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−イルオキシ）−２−メチルプロパンアミド
（Ｓ）−３−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−５−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（５０ｇ、０.１４mol）を窒素下で無水１,４−ジオキサン（４５０ml）に溶解した。水素化ナトリウムの分散液（油中６０〜６５％、６.１ｇ、０.１５mol）を少しずつ加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。２−ブロモ−２−メチルプロパンアミド（２４ｇ、０.１４mol；Coutts, I.G.C.；Southcott, M.R.J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1990, 767〜771）を深緑色がかった溶液に加え、３時間撹拌しながら加熱還流した。追加量の水素化ナトリウム（油中６０〜６５％、２.８ｇ、７０mmol）および２−ブロモ−２−メチルプロパンアミド（４.６ｇ、２８mmol）を少しずつ加え、６０℃での加熱を１７時間続けた。冷却後、少量のメタノール（１０ml）を加え、溶液を濾過し、溶媒を真空中で除去した。残留物を酢酸エチル（５００ml）と飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５０ml）との間に分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空下で除去して茶色がかった残留物を得、これを酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させた。収率：標記化合物を白色固形物として４５ｇ（７１％）：融点１３３〜１３４℃；[α]D21 ＋９９o（ｃ １.０、クロロホルム）。ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（相対強度）４３０（９、Ｍ+）。
【０１１２】
実施例４
（Ｓ）−５−アミノ−３−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５０ml）および１,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジノン（４５ml）中に溶解した（Ｓ）−２−（３−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−イルオキシ）−２−メチルプロパンアミド（４６ｇ、０.１１mol）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０〜６５％、８.５ｇ、０.２１mol）を窒素下で少しずつ加えた。反応混合物を１３時間撹拌しながら、１１０oＣで加熱した。次いで混合物を放冷し、溶液を酢酸エチル（４００ml）と２ＭのＮＨ3溶液（２００ml）との間に分配した。各層を分離し、水性層を酢酸エチル（１５０ml）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮して茶色がかった油状物を得た。ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（相対強度）４３０（３、Ｍ+）。得られた物質（０.１１mol）をエタノール（３５０ml）に溶解した。６ＭのＨＣｌ溶液（２５０ml）を加え、反応混合物を１６時間加熱還流した。撹拌後、混合物を３５℃に放冷し、エタノール性溶媒を真空除去し、酢酸エチルを水性残留物に加えた。混合物を氷上冷却し、濃ＮＨ3溶液を撹拌しながら添加した。各層を分離し、水性層を別の量の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空除去して茶色がかった油状物を得、これをシリカゲルの短カラムで精製し（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル；８：２）、２５ｇ（６８％収率）の所望の化合物を淡黄色の油状物として得た。生成物を冷蔵庫内に放置して徐々に結晶化させた。分析試料をジエチルエーテル／石油エーテルから再結晶した。融点１０１〜１０３℃；[α]D21 ＋１２３o（ｃ １.０、クロロホルム）；ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（相対強度）３４４（１７、Ｍ+）。
【０１１３】
実施例５
（Ｓ）−１−（３−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−３,４−ジクロロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−イル）−４−メチルピペラジン−２,６−ジオン
無水テトラヒドロフラン（５７５ml）中に分散させたＮ−メチルイミノ二酢酸（６.９０ｇ、４６.９mmol）の分散液に１,１′−カルボニルジイミダゾール（１５.２ｇ、９３.９mmol）を加え、混合物を窒素下で２時間加熱還流した。テトラヒドロフラン（１２０ml）中に溶解した（Ｓ）−５−アミノ−３−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（１５.０ｇ、４２.７mmol）の溶液を０.５時間撹拌しながら加えた。反応混合物を２８時間加熱還流し、次いで放冷し、溶媒を真空除去した。残留物をシリカゲルの短カラムで精製し（溶離剤：メチレンクロリドおよび酢酸エチル）、１４.１ｇ（７１％収率）の標記化合物を淡黄色の固形物として得た。融点  焼結＞６０℃；[α]D21 ＋８９o（ｃ １.０、クロロホルム）；ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（相対強度）４５５（８、Ｍ+）。
【０１１４】
実施例６
（Ｓ）−３−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
無水ジエチルエーテル（８００ml）中に溶解した（Ｓ）−１−（３−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−イル）−４−メチルピペラジン−２,６−ジオン（２５.４ｇ、５５.８mmol）の撹拌溶液に水素化アルミニウムリチウム（９.３０ｇ、２４６mmol）を少しずつ加えた。反応混合物を窒素下で６.５時間加熱還流し、室温で一晩撹拌した。混合物を冷却し（氷浴）、水（１０ml）を加え、次いでＮａＯＨの１５％水溶液（１０ml）および別の水（３０ml）を加えた。沈殿を濾去し、温テトラヒドロフランのいくつかの部分量で洗浄した。有機層を合わせ、溶媒を真空除去した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム／エタノール；９５.５＋０.５％濃ＮＨ3）により精製して１３.６ｇ（５７％収率）の標記化合物を淡黄色の油状物として得た。[α]D25＋６３o（ｃ １.０、メタノール）；ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（相対強度）４２７（５、Ｍ+）。
【０１１５】
実施例７
（Ｓ）−３−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−８−ヨード−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
（Ｓ）−３−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾ−１−ピラン（６.９ｇ、１６mmol）および酢酸ナトリウム（１.５ｇ、１８mmol）を酢酸（４３０ml）に溶解した。溶液に一塩化ヨウ素（１８ml、１Ｍ、１８mmol）を加え、光から保護しながらその反応混合物を室温で２４時間撹拌した。さらに別の一塩化ヨウ素（２.５ml、１Ｍ、２.５mmol）を加え、次いで３時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をメチレンクロリド（８００ml）および２ＭのＮａＯＨ（１２０ml）との間に分配した。水性相をメチレンクロリド（１００ml）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×１００ml）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させて８.６ｇの粗生成物を得た。溶離剤として酢酸エチル／エタノール（アンモニアで飽和させた)(２５：１）を用いたシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４.１ｇ（４３％収率）の標記化合物（約７％の出発物質を含む）を黄色がかった固形物として得た。ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（相対強度）５５３（１５、Ｍ+）。生成物をそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
【０１１６】
実施例８
（Ｓ）−８−メトキシカルボニル−３−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
（Ｓ）−３−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−８−ヨード−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（２.６ｇ、４.８mmol）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ml）に溶解し、一酸化炭素でフラッシュした。溶液に酢酸パラジウム（１１０mg、０.４８mmol）、１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２００mg、０.４８mmol）、メタノール（２５ml）およびトリエチルアミン（３.３ml、２４mmol）を加えた。混合物を９０℃、大気圧で８時間一酸化炭素と反応させた。溶液を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をキシレン（２×５０ml）と共蒸発させ、メチレンクロリド（３００ml）と２ＭのＮＨ3（５０ml）との間に分配した。水性相をメチレンクロリド（５０ml）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×５０ml）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させて４.０ｇの粗生成物を得た。溶離剤としてメチレンクロリド／エタノール（アンモニアで飽和させた)(５０：１）を用いたシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１.７ｇ（６８％収率）の標記化合物（約５％の対応する８−Ｈ類似体を含む）を黄色がかった固形物として得た。ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（相対強度）４８５（８、Ｍ+）。生成物をそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
【０１１７】
実施例９
（Ｓ）−３−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−８−ヒドロキシメチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
（Ｓ）−８−メトキシカルボニル−３−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−５−（メチルピペラジン−１−イル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（４９０mg、１.０mmol）を乾燥テトラヒドロフラン（４０ml）に溶解し、水素化アルミニウムリチウム（７６mg、２.０mmol）を少しずつ加えた。反応混合物を４５℃で４時間撹拌し、室温に冷却した。水（７６μl）、１５％ＮａＯＨ（７６μl）および水（２２５μl）を添加して反応をクエンチし、１８時間撹拌した。沈殿を濾去し、溶液を乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を真空中で蒸発させて５２０mgの粗生成物を得た。溶離剤としてクロロホルム／エタノール（アンモニアで飽和させた)(１５：１）を用いたシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、約８％の対応する８−メチル類似体を含む標記化合物３９０mg（８５％収率）を黄色がかった固形物として得た。ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（相対強度）４５７（１５、Ｍ+）。
【０１１８】
実施例１０
（Ｓ）−３−アミノ−８−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
（Ｓ）−３−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−８−ヒドロキシメチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（４２０mg、０.９０mmol）をメタノール（６０ml）に溶解し、ギ酸アンモニウム（４６０mg、７.３mmol）を加えた。溶液を窒素でフラッシュし、Ｐｄ／炭素（１２０mg、１０％）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。触媒を濾去し、溶媒を真空中で蒸発させて２６０mgの粗生成物を得た。残留物を酢酸（５０ml）に溶解し、Ｐｄ／炭素（１２０mg、１０％）を加えた。反応混合物を室温、大気圧で４６時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を酢酸エチル（１２０ml）および２ＭのＮａＯＨ（１０ml）との間に分配し、水性相を酢酸エチル（１０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空中で蒸発させて２００mgの粗生成物を得た。溶離剤としてクロロホルム／エタノール（アンモニアで飽和させた)(１０：１）を用いたシリカでの分取ＴＬＣによる精製により１５０mg（６４％収率）の標記化合物を油状物として得た。ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（相対強度）２６１（１００、Ｍ+）。
【０１１９】
実施例１１
（Ｓ）−Ｎ−［８−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−４−メチルベンズアミド
４−メチル安息香酸（２２mg、０.１６mmol）および１,１′−カルボニルジイミダゾール（２７mg、０.１７mmol）を乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）中に溶解し、７５℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ml）中に溶解した（Ｓ）−３−アミノ−８−メチル−５−（メチルピペラジン−１−イル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（４０mg、０.１５mmol）の溶液を加えた。反応混合物を室温で４日間撹拌し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗製物質をメチレンクロリド（４０ml）と水（１０ml）との間に分配した。有機相を水（１０ml）およびブライン（５ml）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を真空中で蒸発させ、４８mgの粗生成物を得た。溶離剤としてクロロホルム／エタノール（アンモニアで飽和させた)(１５：１）を用いたシリカでの分取ＴＬＣによる精製により２３mg（４０％収率）の標記化合物を白色の固形物として得た。融点１９１〜１９２℃；ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（相対強度）３７９（１００、Ｍ+）；[α]D21−７o（ｃ ０.１０、クロロホルム）。
【０１２０】
実施例１２
（Ｓ）−８−カルバモイル−３−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
（Ｓ）−８−メトキシカルボニル−３−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（８００mg、１.６mmol）および水酸化カリウム（５００mg、８.９mmol）をメタノール（５０ml）に溶解し、６５℃で３日間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をトルエンと共蒸発させて（２×１００ml）１.２ｇの粗製物質を得た。その固形物をメチレンクロリド（４０ml）に分散させて、塩化チオニル（１.２ml、１６ｍml）を加えた。反応混合物を１時間加熱還流し、次いで溶媒および過剰の塩化チオニルを真空中で蒸発させた。残留物をトルエン（１００ml）と共蒸発させ、真空乾燥させた。粗製の酸クロリドをメチレンクロリド（４０ml）と混合し、氷上で冷却した。濃アンモニア（５ml、６５mmol）を加え、反応混合物を約℃で２０分間、室温で４０分間撹拌した。メチレンクロリド（１００ml）および水（５０ml）を添加し、その水性層をメチレンクロリド（３０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで真空中で溶媒を蒸発させて７９０mgの粗生成物を得た。溶離剤としてクロロホルム／エタノール（アンモニアで飽和させた）を用いるシリカでの分取ＴＬＣにより精製して、４６０mg（５９％収率）の標記化合物を白色の結晶として得た。融点１７３〜１７４℃；ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（相対強度）４７０（４、Ｍ+）。
【０１２１】
実施例１３
（Ｓ）−３−アミノ−８−カルバモイル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
（Ｓ）−８−カルバモイル−３−Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（１２０mg、０.９５mmol）をメタノール（４０ml）に溶解し、Ｐｄ／炭素（４８０mg、１０％）を加えた。フラスコを窒素でフラッシュし、ギ酸アンモニウム（４８０mg、７.６mmol）を加え、反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。触媒を濾去し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をトルエンと共蒸発させ、真空乾燥させて３００mg（１００％収率）の標記化合物を得た。ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（相対強度）２９０（１００、Ｍ+）。粗生成物を精製せずに次の工程に用いた。
【０１２２】
実施例１４
（Ｓ）−Ｎ−［８−カルバモイル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−４−ベンゾイルベンズアミド
４−ベンゾイル安息香酸（９５mg、０.４２mmol）および１,１′−カルボニルジイミダゾール（７１mg、０.４４mmol）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）に溶解し、７５℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）中に溶解した（Ｓ）−２−アミノ−８−カルバモイル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（１２０mg、０.４０mmol）の溶液を添加した。反応混合物を室温で４日間撹拌し、溶媒を真空中で蒸発させて、２９０mgの粗生成物を得た。溶離剤としてクロロホルム／エタノール（アンモニアで飽和させた)(１５：１）を用いたシリカでの分取ＴＬＣによる精製により７５mg（３８％収率）の標記化合物を得た。融点２５９℃（分解）；ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（相対強度）４９８（３８、Ｍ+）；[α]D21−３o（ｃ ０.１、クロロホルム）。
【０１２３】
実施例１５
（Ｓ）−Ｎ−［８−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−４−（ジメチルアミノカルボニル）ベンズアミド
４−（ジメチルアミノカルボニル）安息香酸（Jurewicz，A.T；米国特許３,６０７,９１８号、１９７１に記載)(３８mg、０.２０mmol）および１,１′−カルボニルジイミダゾール（３４mg、０.２１mmol）を乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ml）に溶解し、７５℃で１.５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）中に溶解した（Ｓ）−３−アミノ−８−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（４９mg、０.１９mmol）の溶液を添加した。反応混合物を５０℃で１４時間撹拌し、溶媒を真空中で蒸発させて１２０mgの粗生成物を得た。溶離剤としてクロロホルム／メタノール／濃ＮＨ3（９５：５：０.５）を用いた分取ＴＬＣによる精製により４０mg（４８％収率）の標記化合物を白色の泡状物として得た。ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（相対強度）４３６（２６、Ｍ+）；[α]D21−９o（ｃ、０.２０、クロロホルム）。
【０１２４】
実施例１６
８−メトキシ−５−ニトロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸エチルエステル
０℃でメチレンクロリド（５０ml）中に溶解した８−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸エチルエステル（Thorberg，S-O等、Acta Pharm．Suec．1987、24、（4）、169〜182)(５.５ｇ、２３mmol）の撹拌溶液に６５％ＨＮＯ3（２.０ml）を滴加した。溶液を室温で２時間撹拌し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテル（３０ml）および酢酸エチル（５ml）で処理して、１.５ｇ（５.３mmol）の６−ニトロ異性体の結晶を得た。溶離剤としてジイソプロピルエーテルを用いたカラムクロマトグラフィーにより母液を精製して１.３ｇ（２０％収率）の標記化合物を得た。融点６６〜６８℃；ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（相対強度）２８１（１００、Ｍ+）。
【０１２５】
実施例１７
８−メトキシ−５−ニトロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸
エタノール（１５０ml）中に入れた８−メトキシ−５−ニトロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸エチルエステル（５.８ｇ、２１mmol）および２ＭのＮａＯＨ（１５ml）の混合物を３０分間加熱還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を水中に溶解した。pH２に酸性化し、酢酸エチルで抽出し、次いで真空中で溶媒を蒸発させて４.９ｇ（９４％収率）の標記化合物を得た。融点１８１〜１８３℃；ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（相対強度）２５３（５５、Ｍ+）。
【０１２６】
実施例１８
Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−８−メトキシ−５−ニトロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド
トルエン（４０ml）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ml）中に溶解した８−メトキシ−５−ニトロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（２.５ｇ、１０mmol）の溶液に塩化チオニル（３.６ml、５０mmol）を添加した。反応混合物を２時間還流し、溶媒を真空中で除去した。残留する酸クロリドを、メチレンクロリド（３０ml）中に溶解した４−（１−モルホリノ）アニリン（Devlin，J.P.等、J．Chem．Soc．Perkin Trans、１、1975 830〜841に記載)(１.７８ｇ、１０mmol）およびトリエチルアミン（２.０ｇ、２０mmol）の溶液に添加し、０℃で１０分間および室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、２ＭのＮａＯＨで洗浄した。真空中で溶媒を蒸発させることにより１.５ｇ（３６％収率）の標記化合物を白色の結晶として得た。融点２３８〜２４０℃；ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（相対強度）４１３（５、Ｍ+）。
【０１２７】
実施例１９
Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−５−アミノ−８−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）中に溶解したＮ−（４−モルホリノフェニル）−８−メトキシ−５−ニトロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド（１.２ｇ、２.９mmol）の溶液に、水（５ml）中に溶解した亜ジチオン酸ナトリウム（２.１ｇ、１２mmol）の溶液を加えた。混合物を５５℃で３時間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残留物を溶離剤として酢酸エチルを用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して２７３mgの標記化合物（５５％収率）を得た。ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（相対強度）３８３（１００、Ｍ+）。
【０１２８】
実施例２０
Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−８−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド
Ｎ−ブタノール（１０ml）中に溶解したＮ−（４−モルホリノフェニル）−５−アミノ−８−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミド（２７０mg、０.７mmol）、ビス（２−クロロエチル）−メチルアミン塩酸塩（２８８mg、１.５mmol）および炭酸水素ナトリウム（１２６mg、１.５mmol）の溶液を９０℃で２.５時間撹拌した。２Ｍ アンモニア（１０ml）を５０℃で添加し、混合物を冷却し、各相を分離した。有機相を真空中で蒸発させ、残留物を溶離剤として酢酸エチル／トリエチルアミン（１００：８）を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、１７０mg（５０％収率）の標記化合物を白色の結晶として得た。融点２０２〜２０４℃；ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（相対強度）４６６（１００、Ｍ+）。
【０１２９】
薬理学
モルモット後頭部皮質からの［3Ｈ］−５−ＨＴ放出の電場刺激
［3Ｈ］−５−ＨＴは、［3Ｈ］−５−ＨＴで前培養されたモルモット後頭部皮質薄片から電場刺激により放出される。この放出は培養培地中のＣａ2+の存在に左右され、神経刺激により惹起される放出すなわちセロトニン作用性神経末端からのエキソサイトーシス放出と同様である。この５−ＨＴ放出は、モルモット（ヒトと同様に）ではｈ５−ＨＴ1B受容体サブタイプに属する自己受容体により神経末端のレベルで調節される。すなわち、ｈ５−ＨＴ1B受容体のアゴニストは電場刺激により放出される［3Ｈ］−５−ＨＴの量を減少し、一方その放出はこの受容体タイプのアンタゴニストにより増加される。したがって、この方法での試験化合物は、新規なｈ５−ＨＴ1B受容体のアゴニストおよびアンタゴニストの効能および機能作用効果を測定するのに好都合なスクリーニング法である。
【０１３０】
手法および材料
バッファー組成（mM） ＮａＨＣＯ3（２５）、ＮａＨ2ＰＯ4・Ｈ2Ｏ（１.２）、ＮａＣｌ（１１７）、ＫＣｌ（６）、ＭｇＳＯ4×７Ｈ2Ｏ（１.２）、ＣａＣｌ2（１.３）、ＥＤＴＡＮａ2（０.０３）。このバッファーは使用前少なくとも３０分間ガス処理する。このバッファーのpHは室温で約７.２であるが、しかし３７℃で約７.４に上昇する。
【０１３１】
後頭部皮質薄片の調製
モルモット（２００〜２５０ｇ）を断頭し、全脳を除去した。後頭部皮質を切開し、McIlwainチョッパー機で０.４×４mmの薄片に切断した。組織の白色部分はスライスする前にピンセットで注意深く除去すべきである。各薄片を５mlバッファー中、５mMパルギリンクロリド（pargyline chloride）の存在下でインキュベートした。さらに３０分間０.１mMの［3Ｈ］−５−ＨＴでインキュベーションした後に、各薄片を試験管に移し、同容量のバッファーで３回洗浄した。これらの薄片をプラスチックピペットでそそぎかけ室に移し、流速０.５ml／分で取り込み阻害剤シタロプラム（citalopram）２.５μMの存在下においてバッファーで４０分間洗浄した。
【０１３２】
５−ＨＴ放出の電気刺激
そそぎかけされたバッファーを２ml／フラクションで集めた。各薄片を第４および第１３のフラクションにおいて周波数３Hz、期間２msおよび電流３０mAのパルス列の電気により３分間刺激した。供試薬剤を第８フラクションから実験の終了まで加えた。
【０１３３】
結果
第１の電気（またはＫ+）刺激は、放出される［3Ｈ］−５−ＨＴの標準量（Ｓ1）をもたらす。第１と第２刺激の間にｈ５−ＨＴ1Bアンタゴニストを培地に加えると、第２刺激後に投与量に依存して増加する放出（Ｓ2）をもたらす。図１参照。
【０１３４】
第２刺激で放出された［3Ｈ］−５−ＨＴ（Ｓ2）を第１刺激のそれ（Ｓ1）で割った百分率であるＳ2／Ｓ1の比率を使用して、伝達物質の放出における薬剤の効果を評価した。
【図面の簡単な説明】
【図１】  第１の電気刺激でもたらされる［3Ｈ］−５−ＨＴの放出（Ｓ1)(標準量）に対してｈ５−ＨＴ1Bアンタゴニストを培地に加え第２の電気刺激を与えたときにもたらされる増加する放出（Ｓ2）を示す。
【図１】
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