(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式のペプチド：
Ｈ2−ｃ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、
Ｈ2−ｃ［Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、
Ｈ2−ｃ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、
Ｈ2−ｃ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、
Ｈ2−ｃ［Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、
Ｈ2−ｃ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、
Ｈ2−ｃ［Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、
Ｈ2−ｃ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ（Ｉ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、
Ｈ2−ｃ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｃｐａ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、
Ｈ2−ｃ［Ｍｐａ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、
Ｈ2−ｃ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ-Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、
Ｈ2−ｃ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、もしくは
Ｈ2−ｃ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2；またはこれらの製薬上許容できる塩。
【請求項２】
下記式の請求項１に記載のペプチド：
Ｈ2−ｃ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、
Ｈ2−ｃ［Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈ
ｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、
Ｈ2−ｃ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−
Ｃｙｓ］−ＮＨ2、
Ｈ2−ｃ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−
Ｃｙｓ］−ＮＨ2、または
Ｈ2−ｃ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ（Ｉ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐ
ｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2。
【請求項３】
下記式の請求項１に記載のペプチド：
Ｈ2−ｃ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、
Ｈ2−ｃ［Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、
Ｈ2−ｃ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ（Ｉ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2。
【請求項４】
下記式の請求項１に記載のペプチド：
Ｈ2−ｃ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2。
【請求項５】
下記式の請求項１に記載のペプチド：
Ｈ2−ｃ［Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2。
【請求項６】
下記式の請求項１に記載のペプチド：
Ｈ2−ｃ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ（Ｉ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
天然のソマトスタチンは、１４アミノ酸イソ型（ソマトスタチン−１４）および１８アミノ酸イソ型（ソマトスタチン−２８）双方から構成される。ハイマン（Heiman）ら、ニューロエンドクリノロジー（Neuroendocrinology）、４５：４２９〜４３６（１９８７年）。天然のソマトスタチンは半減期が短いので、様々なソマトスタチン類似体が、例えば、先端巨大症の処置を目的として、開発された。レイナー（Raynor）ら、モレキュラー  ファーマコル（Molecular Pharmacol.）、４３：８３８（１９９３年）。５種の異なるソマトスタチンレセプターが同定されその特性が明らかになった。ホヤー（Hoyer）ら、ナウニン−シュミーデベルグス  アーク  ファーマコル（Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.）、３５０：４４１（１９９４年）。ソマトスタチンは、成長ホルモン、グルカゴン、インスリン、アミリン等の、ホルモンの放出、および神経伝達物質の放出の修飾などの、様々な作用を生じる。上記作用のうち、特異的なソマトスタチンレセプターへの結合に関連するものがあった。例えば、成長ホルモンの阻害は、ソマトスタチンタイプ−２レセプター（ＳＳＴＲ−２）よるものであり（レイナー（Raynor）ら、モレキュラー  ファーマコル（Molecular Pharmacol.）、４３：８３８（１９９３年）；ロイド（Lloyd）ら、アム  ジェー  フィジオル（Am.J.Physiol.）、２６８：Ｇ１０２（１９９５年））、インスリンの阻害はソマトスタチンタイプ−５レセプター（ＳＳＴＲ−５）よるものであった（コイ（Coy）ら、１９７：３６６〜３７１（１９９３年））。目的とする生体応答に応答可能な特異的なソマトスタチンレセプターサブタイプに対して選択的である、故に、望ましくない副作用を生じさせる他のレセプターサブタイプとの相互作用を抑制する類似体を有することが好ましい。
発明の要約
本発明は、下記一般式のペプチドに関するものである：
0003983806.tif 000002
ただし、
Ａ1はＣｙｓまたはＭｐａのＤ−またはＬ−異性体であり；
Ａ2はＡｓｎ、Ｇｌｎ、脂肪族アミノ酸、芳香族アミノ酸である、または欠損しており；
Ａ3は芳香族アミノ酸であり；
Ａ4はＨｉｓまたは芳香族アミノ酸であり；
Ａ7はＴｈｒ、Ｓｅｒ、または脂肪族アミノ酸であり；
Ａ8は芳香族アミノ酸であり；
Ａ9はＣｙｓのＤ−またはＬ−異性体であり；
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ7-20フェニルアルキル、Ｃ11-20ナフチルアルキル、Ｃ1-12ヒドロキシアルキル、Ｃ7-20ヒドロキシフェニルアルキル、Ｃ11-20ヒドロキシナフチルアルキル、またはＣＯＥ1であり、この際、Ｅ1はＣ1-12アルキル、Ｃ7-20フェニルアルキル、Ｃ11-20ナフチルアルキル、Ｃ1-12ヒドロキシアルキル、Ｃ7-20ヒドロキシフェニルアルキル、若しくはＣ11-20ヒドロキシナフチルアルキルであり；および
Ｒ3はＮＨ2またはＮＨ・Ｙ・ＣＨ2・Ｚであり、この際、ＹはＣ1-12炭化水素部分（２価、例えば、直鎖または枝分れ鎖のアルキル基）であり、ＺはＨ、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、またはＣＯＮＨ2であり；および
ジスルフィド結合が残基Ａ1及びＡ9の側鎖を連結する；またはこれらの製薬上許容できる塩。
一実施態様によると、Ａ3及びＡ8は、それぞれ独立して、Ｐｈｅ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（但し、Ｘはハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＨ3、またはＮＯ2である）、ｏ−Ｘ−Ｐｈｅ（但し、Ｘはハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＨ3、またはＮＯ2である）、ピリジル−Ａｌａ、Ｔｒｐ、β−Ｎａｌ、２，４−ジクロロ−Ｐｈｅ、Ｔｙｒ（Ｉ）、またはＦ5−Ｐｈｅであり、Ａ4はＨｉｓ、Ｐｈｅ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（但し、Ｘはハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＨ3、またはＮＯ2である）、ｏ−Ｘ−Ｐｈｅ（但し、Ｘはハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＨ3、またはＮＯ2である）、ピリジル−Ａｌａ、Ｔｒｐ、β−Ｎａｌ、２，４−ジクロロ−Ｐｈｅ、Ｔｙｒ（Ｉ）、またはＦ5−Ｐｈｅであり、Ａ2はＡｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ａｂｕ、Ｐｈｅ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（但し、Ｘはハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＨ3、またはＮＯ2である）、ｏ−Ｘ−Ｐｈｅ（但し、Ｘはハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＨ3、またはＮＯ2である）、ピリジル−Ａｌａ、Ｔｒｐ、β−Ｎａｌ、２，４−ジクロロ−Ｐｈｅ、Ｔｙｒ（Ｉ）、Ｆ5−Ｐｈｅである、または欠損しており、およびＡ7はＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、またはＡｂｕである。
さらなる実施態様によると、Ａ9はＣｙｓであり、Ａ3及びＡ8は、それぞれ独立して、Ｐｈｅ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（但し、Ｘはハロゲン、ＯＨ、またはＣＨ3である）、Ｔｙｒ（Ｉ）、またはＴｒｐであり、Ａ4はＨｉｓ、Ｐｈｅ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（但し、Ｘはハロゲン、ＯＨ、またはＣＨ3である）、Ｔｙｒ（Ｉ）、またはＴｒｐであり、Ａ2はＡｓｎ、Ｇｌｎである、または欠損しており、およびＡ7はＴｈｒまたはＳｅｒである。
さらなる別の実施態様によると、Ａ2はＡｓｎであるまたは欠損しており、およびＡ3はＰｈｅであり、Ａ4はＰｈｅ、Ｈｉｓ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（但し、Ｘはハロゲン、ＯＨ、またはＣＨ3である）、Ｔｙｒ（Ｉ）、またはＴｒｐであり、Ａ8はＰｈｅまたはｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（但し、Ｘはハロゲン、ＯＨ、またはＣＨ3である）であり、およびＲ1およびＲ2は、それぞれ独立して、Ｈであり、およびＲ3はＮＨ2である。
上記式で包含される本発明のペプチドの例は下記のとおりである：
Ｈ2−ｃ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ-Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2（類似体Ｉ）、
Ｈ2−ｃ［Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2（類似体ＩＩ）、
Ｈ2−ｃ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、
Ｈ2−ｃ［Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、
Ｈ2−ｃ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、
Ｈ2−ｃ［Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、
Ｈ2−ｃ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2（類似体ＩＶ）、
Ｈ2−ｃ［Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、
Ｈ2−ｃ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2（類似体ＩＩＩ）、
Ｈ2−ｃ［Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、
Ｈ2−ｃ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、
Ｈ2−ｃ［Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、
Ｈ2−ｃ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ（Ｉ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2（類似体ＶＩＩＩ）、
Ｈ2−ｃ［Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ（Ｉ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、
Ｈ2−ｃ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ（Ｉ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、
Ｈ2−ｃ［Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ（Ｉ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、
Ｈ2−ｃ［Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2（類似体Ｖ）、
Ｈ2−ｃ［Ｄ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、
Ｈ2−ｃ［Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、
Ｈ2−ｃ［Ｄ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、
Ｈ2−ｃ［Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、
Ｈ2−ｃ［Ｄ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、
Ｈ2−ｃ［Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、
Ｈ2−ｃ［Ｄ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、
Ｈ2−ｃ［Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、
Ｈ2−ｃ［Ｄ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、
Ｈ2−ｃ［Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、
Ｈ2−ｃ［Ｄ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、
Ｈ2−ｃ［Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ（Ｉ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、
Ｈ2−ｃ［Ｄ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ（Ｉ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、
Ｈ2−ｃ［Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ（Ｉ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、
Ｈ2−ｃ［Ｄ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ（Ｉ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、
Ｈ2−ｃ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2（類似体ＶＩ）、
Ｈ2−ｃ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2（類似体ＶＩＩ）、
Ｈ2−ｃ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｃｐａ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2（類似体ＩＸ）、
Ｈ2−ｃ［Ｍｐａ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2（類似体Ｘ）、
Ｈ2−ｃ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2（類似体ＸＩ）、
Ｈ2−ｃ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2（類似体ＸＩＩ）、
Ｈ2−ｃ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2（類似体ＸＩＩＩ）。
Ｎ−末端アミノ酸以外の、本明細書に記載されるアミノ酸のすべての略称（例えば、ＡｌａまたはＡ2）はＲがアミノ酸の側鎖（例えば、ＡｌａではＣＨ3）である、−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ−の構造式を表わす。Ｎ−末端アミノ酸に関しては、略称は、Ｒがアミノ酸の側鎖である、ＣｙｓのＤ−またはＬ−異性体である際には＝Ｎ−ＣＨ（ＣＨ2ＳＨ）−ＣＯ−をまたはＭｐａのＤ−またはＬ−異性体である際には＝Ｃ（−ＣＨ2ＳＨ）−ＣＯ−を表わす。Ｎｌｅ、Ｎｖａ、ピリジル−Ａｌａ、Ｆ5−Ｐｈｅ、２，４−ジクロロ−Ｐｈｅ、β−Ｎａｌ、Ａｂｕ、Ｍｐａ、Ｃｐａ、及びＡｉｂは、それぞれ、以下のα−アミノ酸の略称である：ノルロイシン、ノルバリン、β−ピリジル−アラニン、ペンタフルオロ−フェニルアラニン、２，４−ジクロロフェニルアラニン、β−ナフチルアラニン、α−アミノ酪酸、メルカプトプロピオン酸、ｐ−クロロフェニルアラニン、及びα−アミノイソ酪酸。Ｔｙｒ（Ｉ）は、ヨウ素が放射性同位元素、例えば、Ｉ125、Ｉ127、またはＩ131である、ヨウ素化チロシン残基（例えば、３−Ｉ−Ｔｙｒ、５−Ｉ−Ｔｙｒ、３，５−Ｉ−Ｔｙｒ）を意味する。脂肪族アミノ酸は、独立して、炭化水素、例えば、１〜６炭素の直鎖あるいは枝分れ鎖である１または２個の側鎖を有するα−アミノ酸である。脂肪族アミノ酸の例としては、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、またはＡｂｕが挙げられる。芳香族アミノ酸は、側鎖が中性の（例えば、酸性または塩基性でない）芳香族置換基、例えば、置換若しくは非置換（unsubstituted）フェニル、ナフチル、または芳香族複素環基（例えば、ピリジルまたはインドリル）を有するα−アミノ酸である。芳香族アミノ酸の例としては、Ｐｈｅ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（但し、Ｘはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、若しくはＩ）、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＨ3、またはＮＯ2である）、ｏ−Ｘ−Ｐｈｅ（但し、Ｘはハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＨ3、またはＮＯ2である）、ピリジル−Ａｌａ、Ｔｒｐ、β−Ｎａｌ、２，４−ジクロロ−Ｐｈｅ、Ｔｙｒ（Ｉ）、またはＦ5−Ｐｈｅが挙げられる。アミノ酸残基が光学活性を有する際には、特記しない限りＬ−異性体を意味するものとする。また、上記一般式において、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシフェニルアルキル、及びヒドロキシナフチルアルキルは１から４個のヒドロキシ置換基を含み、ＣＯＥ1は−Ｃ＝Ｏ・Ｅ1を表す。−Ｃ＝Ｏ・Ｅ1の例としては、以下に制限されないが、ｐ−ヒドロキシ−フェニルプロピオニル（即ち、−Ｃ＝Ｏ・ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−ＯＨ）及びフェニルプロピオニルが挙げられる。本明細書中に列挙される式において、残基Ａ1（例えば、Ｍｐａ、Ｄ−Ｍｐａ、Ｃｙｓ、またはＤ−Ｃｙｓ）の側鎖のチオール基及び残基Ａ9（例えば、Ｍｐａ、Ｄ−Ｍｐａ、Ｃｙｓ、またはＤ−Ｃｙｓ）の側鎖のチオール基間のジスルフィド結合は示されない。本発明のペプチドはまた、他の形式、例えば、Ｈ2−ｃ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ2、によっても表されるが、この際、２個のジスルフィド結合残基（即ち、Ｃｙｓ）は「ｃ」の後の２つの括弧の間に置かれる。
本発明のペプチドは、被検者（ヒトの患者などの哺乳動物）のインスリンの放出を阻害するのに使用できる。したがって、本ペプチドは、インスリンの放出の阻害が好ましい生理学的症状、例えば、ＩＩ型糖尿病の処置に有用である。また、Ｔｙｒ（Ｉ）残基を有する本発明のペプチドは、ソマトスタチンレセプター（例えば、ＳＳＴＲ−５）を含む細胞をイメージする（image）のに使用できる。このような本発明のペプチドは、インビボでソマトスタチンレセプターを有する細胞（例えば、癌細胞）を検出するのにあるいはインビトロでソマトスタチンレセプター結合検定における放射リガンドとして使用できる。
本発明のペプチドは、製薬上許容できる塩の形態で提供されてもよい。このような塩の例としては、以下に限られないが、有機酸（例えば、酢酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、またはパモイックアシッド（pamoic acid））、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、またはリン酸）、および高分子酸（polymeric acid）（例えば、タンニン酸、カルボキシメチルセルロース、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、またはポリ乳酸−グリコール酸の共重合体）が挙げられる。
治療上有効な量の本発明のペプチドおよび製薬上許容できる担体物質（例えば、炭酸マグネシウム、ラクトース、または治療化合物がそれと共にミセルを形成できるリン脂質）で、ペプチドを必要とする被検者への（例えば、経口、静脈内、経皮的、肺、経膣、皮下、経鼻的、イオン導入、または気管内による）投与を目的とする治療用組成物（例えば、ピル、錠剤、カプセル、または液体）を形成する。ピル、錠剤、またはカプセルは、組成物を被検者の小腸中を未消化な状態で通過させるのに十分な時間、被検者の胃内で胃酸または腸の酵素から組成物を保護できる物質で被覆してもよい。治療用組成物はまた、皮下または筋肉内投与を目的とする生分解性のまたは非生分解性の徐放性配合物の形態であってもよい。例えば、米国特許第３，７７３，９１９号及び４，７６７，６２８号ならびにＰＣＴ出願番号ＷＯ  ９４／００１４８号を参照。持続的な投与はまた、埋込型または外部型ポンプ（例えば、インフューサイド（登録商標）  ポンプ（INFUSAIDTM pump））を用いて上記治療用組成物を投与することにより達成されてもよい。本ペプチドは、患者の就寝前に投与されてもよい。
上記したような病気または疾患を治療するための本発明のペプチドの投与量は、投与形態、被検者の年齢や体重、及び治療される被検者の状態によって変化し、最終的には、主治医や獣医によって決定されるであろう。主治医や獣医によって決定されるペプチドの量を、本明細書では「治療上有効な量」と称する。
インスリン放出の阻害の必要性に関連する病気または疾患、例えば、ＩＩ型糖尿病を処置するのに、およびソマトスタチンレセプターを検出するのに、例えば、ラジオイメージング（radioimaging）に使用される上記一般式に含まれるペプチドもまた、本発明の概念に含まれる。
本発明の他の態様および利点は詳細な説明からおよび請求の範囲から明らかであろう。
発明の詳細な説明
本発明のソマトスタチン類似体の合成および使用は、当該分野における通常の知識を有するものの能力内によく含まれる。特記しない限り、本明細書中に使用されるすべての技術的及び科学的用語は、本発明の属する分野における通常の知識を有するものによって共通して理解されるのと同様の意味を有する。また、本明細書中に記載されるすべての公報、特許出願、特許、及び他の参考文献は参考のため引用される。
当業者は、本明細書の記載に基づいて、本発明を十分利用できると考えられる。したがって、下記の特定の実施例は単に説明するためのものであり、残りの開示を何等制限するものではない
ソマトスタチン類似体の合成
短いペプチドの合成は、ペプチド分野においてよく試験される。例えば、ステュワート（Stewart）ら、ソリッド  フェーズ  シンテシス（Solid Phase Synthesis）（ピアース  ケミカル  シーオー（Pierce Chemical Co.）、第二版、１９８４年）を参照。類似体Ｉの合成は下記のとおりである。本発明の他のペプチドは、当該分野における通常の知識を有するものによって同様の方法により調製できる。
塩化物イオンの形態のベンズヒドリルアミン−ポリスチレン樹脂（アドバンスド  ケムテック  インコーポレイテッド（Advanced ChemTech,Inc.）、ルイスヴィレ、ケーワイ（Louisville,KY））（１．１ｇ、０．５ミリモル）を、下記試薬／溶剤をデリバーするようにプログラムされたアドバンスド  ケムテック  エーシーティー２００ペプチド合成器（Advanced ChemTech ACT 200 peptide synthesizer）の反応容器中に仕込んだ：（ａ）塩化メチレン；（ｂ）塩化メチレンにおける３３％トリフルオロ酢酸（それぞれ１及び２５分で２回）；（ｃ）塩化メチレン；（ｄ）エタノール；（ｅ）塩化メチレン；および（ｆ）クロロホルムにおける１０％トリエチルアミン。
中和された樹脂を、塩化メチレンにおけるＢｏｃ−Ｓ−４−メチルベンジル−Ｃｙｓ及びジイソプロピルカルボジイミド（各１．５ミリモル）と共に、１時間、撹拌し、さらに得られたアミノ酸樹脂を上記洗浄プログラムの段階（ａ）〜（ｆ）を行った。次に、下記アミノ酸（１．５ミリモル）を同様の操作によって順次カップリングした：Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、Ｂｏｃ−Ｏ−ベンジル−Ｔｈｒ、Ｂｏｃ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌｙｓ、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、およびＢｏｃ−Ｓ−メチルベンジル−Ｃｙｓ。洗浄及び乾燥後、完全樹脂の重量は１．６ｇであった。
次に、この樹脂（１．６ｇ、０．５ミリモル）を、０℃でアニソール（５ｍｌ）、ジチオトレイトール（１００ｍｇ）、及び無水フッ化水素（３５ｍｌ）と混合し、４５分間撹拌した。過剰のフッ化水素を乾燥窒素の気流下で迅速に蒸発させ、遊離ペプチドを沈殿させ、エーテルで洗浄した。さらに、この未精製のペプチドを９０％酢酸５００ｍｌ中に溶解し、常時茶色が観察されるまで、Ｉ2／ＭｅＯＨの濃縮溶液を添加した。過剰のＩ2をアスコルビン酸を添加することにより除去し、溶液を小容量まで蒸発させ、これをセファデックスTM（SEPHADEXTM）Ｇ−２５のカラム（２．５×９０ｃｍ）にのせ、５０％ＡｃＯＨで溶出させた。さらに、紫外線（ＵＶ）吸収及び薄層クロマトグラフィーによって主要成分を含む画分を貯め、小容量まで蒸発させ、さらに、ＶＹＤＡＣTMオクタデシルシランシリカ（１０〜１５μｍ）のカラム（１．５×７０ｃｍ）にのせた。このカラムを、８０％溶液Ａ及び２０％溶液Ｂから４０％溶液Ａ及び６０％溶液Ｂの直線的な濃度勾配で溶出させた。この際、溶液Ａは水における０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）であり、溶液Ｂは７９．９％アセトニトリル、２０％水及び０．１％ＴＦＡである。画分を薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）及び分析用高速液体クロマトグラフィー（ｈｐｌｃ）によって試験し、最高純度になるように貯めた。この溶液を水から繰り返し凍結乾燥することにより、９５ｍｇの生成物を白色の飛散性粉末として得た。
この生成物は、ｈｐｌｃ及びｔｌｃによって均質であることが分かる。酸加水分解産物のアミノ酸分析及びマトリックス補助レーザー脱離質量分析（matrix-assisted laser desorption mass spectrometry）（ＭＡＬＤＩ  ＭＳ）によって、環状オクタペプチドの組成を確認した（算出された分子量  １０７７；実測分子量  １０８０）。
類似体Ｖの合成は下記のとおりである。塩化物イオンの形態のベンズヒドリルアミン−ポリスチレン樹脂（アドバンスド  ケムテック  インコーポレイテッド（Advanced ChemTech,Inc.））（０．７ｇ、０．２５ミリモル）を、下記試薬／溶剤をデリバーするようにプログラムされたアドバンスド  ケムテック  エーシーティー２００ペプチド合成器（Advanced ChemTech ACT 200 peptide synthesizer）の反応容器中に仕込んだ：（ａ）塩化メチレン；（ｂ）塩化メチレンにおける３３％トリフルオロ酢酸（それぞれ１及び２５分で２回）；（ｃ）塩化メチレン；（ｄ）エタノール；（ｅ）塩化メチレン；および（ｆ）クロロホルムにおける１０％トリエチルアミン。
中和された樹脂を、塩化メチレンにおけるＢｏｃ−Ｓ−メチルベンジル−Ｃｙｓ及びジイソプロピルカルボジイミド（各１．５ミリモル）と共に、１時間、撹拌し、さらに得られたアミノ酸樹脂を上記洗浄プログラムの段階（ａ）〜（ｇ）を行った。次に、下記アミノ酸（１．５ミリモル）を同様の操作によって順次カップリングした：Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、Ｂｏｃ−Ｏ−ベンジル−Ｔｈｒ、Ｂｏｃ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌｙｓ、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、Ｂｏｃ−Ａｓｎ、およびＢｏｃ−Ｓ−メチルベンジル−Ｃｙｓ。洗浄及び乾燥後、完全樹脂の重量は１．２ｇであった。このペプチド樹脂について、上記したのと同様のＨＦ切断及びＩ2環化を施した。上記したのと同様の、カラムによる精製により、ｈｐｌｃ及びｔｌｃによって均質であることが分かった環状ノナペプチド２１ｍｇを得た。酸加水分解産物のアミノ酸分析及びＭＡＬＤＩ  ＭＳによって、環状ノナペプチドの組成を確認した（算出された分子量  １１９２；実測分子量  １１９２）。
チロシン残基をヨウ素化したソマトスタチン類似体の合成（例えば、クロラミン−Ｔ法）は、よく報告され、当該分野における通常の知識を有するものの能力の範囲内である。例えば、チェルニック（Czenick）ら、ジェー  バイオル  ケム（J.Biol.Chem.）、２５８：５５２５（１９９３年）および欧州特許第３８９，１８０  Ｂ１号を参照。
ソマトスタチンレセプター結合検定
（１）ヒトＳＳＴＲ−２結合検定：
ＣＨＯ−Ｋ１（卵巣、チャイニーズハムスター）細胞を、アメリカン  タイプ  カルチャー  コレクション（American Type Culture Collection）（ＡＴＣＣ）（ロックビレ、エムディー（Rockville,MD））（ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ６１号）から得、この細胞に、分子生物学分野において既知の標準的な技術を用いて、ヤマダ（Yamada）ら、プロック  ナショル  アカデ  サイ  ユーエスエー（Proc.Natl.Acad.Sci.USA）、８９：２５１〜２５５（１９９２年）に記載されかつＡＴＣＣ（ＡＴＣＣ番号７９０４６号）から利用可能な、ヒトのＳＳＴＲ−２  ｃＤＮＡをトランスフェクションした。パテル（Patel）ら、バイオケム  バイオフィズ  レス  コミュン（Biochem.Biophys.Res.Commun.）、１９８：６０５（１９９４年）を参照。未精製膜を、セッティング６のポリトロンTM（POLYTRONTM）ホモゲナイザー（ブリンクマン  インストラメンツ（Brinkmann Instruments）、ウェストバリー、エヌワイ（Westbury,NY））で１５秒間、２０ｍｌの氷冷した５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（バッファーＡ）中でヒトのＳＳＴＲ−２がトランスフェクションされたＣＨＯ−Ｋ１細胞を均質化することによって調製した。さらにバッファーＡを最終容積が４０ｍｌになるように添加して、ホモジネートを、０〜４℃で１０分間、３９，０００ｇでソルバルTMＳＳ−３４ローター（SORVALTM SS-34 rotor）（デュポン（DuPont）、ニュータウン、シーティー（Newtown,CT））で遠心した。得られた上清をデカンテーションし、捨てた。ペレットを、前記と同様にして氷冷したバッファーＡ中に再均質化し、希釈し、さらに遠心した。最終ペレットを１０ｍＭトリス−ＨＣｌ中に再懸濁し、レセプター結合検定用に氷上に保持した。
この膜調製物のアリコートを、様々な濃度（例えば、１０-11〜１０-6Ｍ）の試験ペプチド、１０ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン（フラクションＶ、シグマ  ケミカル  シーオー（Sigma Chemical Co.）、セント  ルイス、エムオー（St.Louis,MO））、ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）、トラジロール（２００ＫＩＵ／ｍｌ）、バシトラシン（０．０２ｍｇ／ｍｌ）、及びフェニルメチルスルホニルフッ化物（０．０２ｍｇ／ｍｌ）を含む５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）における０．０５ｎＭ［125Ｉ−Ｔｙｒ］ＭＫ−６７８（２０００Ｃｉ／ミリモル；ｃ［Ｎ−メチル−Ａｌａ−Ｔｙｒ（Ｉ125）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ］）と共に２５℃で９０分間、インキュベートした。最終検定容積は０．３ｍｌであった。フィルトレーションマニホールド（filtration manifold）（ブランデル（Brandel）、ガイザースブルグ、エムディー（Gaithersburg,MD））を用いたＧＦ／Ｃフィルター（予め０．３％ポリエチレンイミン中に３０分間浸漬した）によるラピッドフィルトレエーション（rapidfilltration）によって、インキュベーションを終了させた。次に、各チューブ及びフィルターを氷冷したバッファーＡの５ｍｌのアリコートで３回洗浄した。特異的な結合を、［（結合した全［125Ｉ−Ｔｙｒ］ＭＫ−６７８）−（２００ｎＭソマトスタチン−１４の存在下での結合）］として定義した。
下記試験ペプチドを検定した：ソマトスタチン−１４、ソマトスタチン−２８、類似体Ｉ、類似体ＩＩ、類似体ＩＩＩ、類似体ＩＶ、及び類似体Ｖ。類似体Ｉ〜Ｖの構造を上記に示す。試験ペプチドに関するＫｉ値を下記式を用いて算出した：
Ｋｉ＝ＩＣ50／［１＋（ＬＣ／ＬＥＣ）］
ただし、ＩＣ50は放射リガンド［125Ｉ−Ｔｙｒ］ＭＫ−６７８の特異的な結合の５０％を阻害するのに必要な試験ペプチドの濃度であり、ＬＣは放射リガンドの濃度（０．０５ｎＭ）であり、およびＬＥＣは放射リガンドの平衡解離定数（０．１５５ｎＭ）である。試験ペプチドに関して算出されたＫｉ値を、表１における見出しが「ＳＳＴＲ−２」であるカラムに示す。
（２）ヒトＳＳＴＲ−５結合検定：
ＣＨＯ−Ｋ１細胞に、分子生物学分野において既知の標準的な技術を用いて、ヤマダ（Yamada）ら、バイオケム  バイオフィズ  レス  コミュン（Biochem.Biophys.Res.Commun.）、１９５〜８４４（１９９３年）に記載される、ヒトのＳＳＴＲ−５  ｃＤＮＡをトランスフェクションした。パテル（Patel）ら、バイオケム  バイオフィズ  レス  コミュン（Biochem.Biophys.Res.Commun.）、１９８：６０５（１９９４年）を参照。未精製膜を、ポリトロンTM（POLYTRONTM）ホモゲナイザー（セッティング６、１５秒）で２０ｍｌの氷冷した５０ｍＭトリス−ＨＣｌ中でヒトのＳＳＴＲ−５がトランスフェクションされたＣＨＯ−Ｋ１細胞を均質化することによって調製した。バッファーを最終容積が４０ｍｌになるように添加して、ホモジネートを、０〜４℃で１０分間、３９，０００ｇでソルバルTMＳＳ−３４ローター（SORVALTM SS-34 rotor）で遠心した。得られた上清をデカンテーションし、捨てた。ペレットを、前記と同様にして氷冷したバッファー中に再均質化し、希釈し、さらに遠心した。最終ペレットを１０ｍＭトリス−ＨＣｌ中に再懸濁し、レセプター結合検定用に氷上に保持した。
この膜調製物のアリコートを、様々な濃度（例えば、１０-11〜１０-6Ｍ）の試験ペプチド、１０ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン（フラクションＶ）、ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）、トラジロール（２００ＫＩＵ／ｍｌ）、バシトラシン（０．０２ｍｇ／ｍｌ）、及びフェニルメチルスルホニルフッ化物（０．０２ｍｇ／ｍｌ）を含む５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）における０．０５ｎＭ［125Ｉ−Ｔｙｒ11］ソマトスタチン−１４（２０００Ｃｉ／ミリモル；アマシャム  コーポレイション（Amersham Corp.）、アーリントン  ハイツ、アイエル（Arlington Heights,IL））と共に３０℃で３０分間、インキュベートした。最終検定容積は０．３ｍｌであった。ブランデルのフィルトレーションマニホールド（Brandel filtration manifold）を用いたＧＦ／Ｃフィルター（予め０．３％ポリエチレンイミン中に３０分間浸漬した）によるラピッドフィルトレエーション（rapid filltration）によって、インキュベーションを終了させた。次に、各チューブ及びフィルターを氷冷したバッファーの５ｍｌのアリコートで３回洗浄した。特異的な結合を、［（結合した全［125Ｉ−Ｔｙｒ11］ソマトスタチン−１４）−（１０００ｎＭソマトスタチンタイプ−５レセプターリガンドＢＩＭ−２３０５２（Ｈ2−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−ＮＨ2）の存在下での結合）］として定義した。試験ペプチドに関するＫｉ値を下記式を用いて算出した：
Ｋｉ＝ＩＣ50／［１＋（ＬＣ／ＬＥＣ）］
ただし、ＩＣ50は放射リガンド［125Ｉ−Ｔｙｒ11］ソマトスタチン−１４の特異的な結合の５０％を阻害するのに必要な試験ペプチドの濃度であり、ＬＣは放射リガンドの濃度（０．０５ｎＭ）であり、およびＬＥＣは放射リガンドの平衡解離定数（０．１６ｎＭ）である。試験ペプチドに関して算出されたＫｉ値を、表１における見出しが「ＳＳＴＲ−５」であるカラムに示す。
表１はまた、ヒトのＳＳＴＲ−２に関するＫｉ値及びヒトのＳＳＴＲ−５に関するＫｉ値の具体的な割合をも示す。本発明のペプチド（例えば、類似体Ｉ〜Ｖ）は、一方に比べて予想できないほど大きな割合を有し、これにより、ＳＳＴＲ−２に対してよりＳＳＴＲ−５に対する方がより選択的である。
0003983806.tif 000003
他の実施態様
本発明を詳細な説明と合わせて説明したが、前記説明は詳細に説明しようとするものであり、本発明の概念を制限するものではなく、本発明の概念は添付された請求の範囲の概念によって定義されることを理解すべきである。他の概念、利点、及び修飾は請求の範囲に含まれる。