(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
0003998076.tif 000005
で示されるポドフィロトキシンをカルボニル基の両側に炭素数１ないし５のアルキル基を有するケトン化合物と置換基として炭素数１ないし４のアルキル基及び／又はニトロ基を１ないし３個有していてもよいベンゼンとの混合溶媒中、臭化水素酸を添加してオキシ臭化りん、三臭化りんまたは五臭化りんの一種以上と水との反応により系内で発生させた臭化水素により脱メチル化して式（２）
【化２】
0003998076.tif 000006
で示される反応中間体を得、これを加水分解することを特徴とする式（３）
【化３】
0003998076.tif 000007
で示される４’−デメチル−４−エピポドフィロトキシンの製造法。
【請求項２】
カルボニル基の両側に炭素数１ないし５のアルキル基を有するケトン化合物と置換基として炭素数１ないし４のアルキル基及び／又はニトロ基を１ないし３個有していてもよいベンゼンとの混合比（容量比）が１：９から８：２の範囲内である請求項１記載の製造法。
【請求項３】
カルボニル基の両側に炭素数１ないし５のアルキル基を有するケトン化合物と置換基として炭素数１ないし４のアルキル基及び／又はニトロ基を１ないし３個有していてもよいベンゼンとの混合溶媒の使用量が式（１）で示される化合物１重量部に対して１ないし９容量部の範囲内である請求項１又は２記載の製造法。
【請求項４】
発生させる臭化水素の量が混合溶媒１容量部に対して０．１〜１．０重量部の範囲内である請求項１ないしは３のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項５】
式（２）で示される反応中間体をアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩または炭酸塩の水溶液により加水分解する請求項１ないしは４のいずれか一項に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は抗腫瘍剤として広く使用されている４’ーデメチルー４ーエピポドフィロトキシンーβーＤ−エチリデングルコシド（一般名エトポシド）の主要原料である４’ーデメチルー４ーエピポドフィロトキシンの製造法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
後記式（１）で示されるポドフィロトキシンの４’位のメチル基を脱離し、次いで加水分解して後記式（３）で示される４’ーデメチルー４ーエピポドフィロトキシンを得る方法において、臭化水素による処理の際に用いる溶媒としてジクロロエタン等のハロゲン系溶媒を使用し臭化水素ガスを外部より導入して反応をおこなっている。（特公昭４３ー６４６９）
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
近年、ハロゲン系溶媒の人に対する発癌性や環境への有害性から非ハロゲン系有機溶媒への変換が望まれている。本発明者は非ハロゲン系有機溶媒を使用し、臭化水素ガスを導入することによる該化合物の製造法を確立した。しかしながら臭化水素ガスの導入による方法は、臭化水素ガスの入手または発生および所定量の臭化水素ガスの導入にかなりの困難さが伴った。又ガス導入にも機器類が必要であった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者は該反応に使用される溶媒としてハロゲン系溶媒に替わる非ハロゲン系有機溶媒での反応を種々検討した結果、非ハロゲン系脂肪族溶媒と非ハロゲン系芳香族溶媒との混合溶媒が特に優れており、非ハロゲン系有機溶媒中でも反応を行うことが可能であることを見い出した。又、上記溶媒を使用して臭化水素を反応系内で発生させる方法を種々検討した結果、オキシ臭化りんまたは三臭化りんまたは五臭化りん等が水との反応により臭化水素を効率よく発生し、目的とする反応が臭化水素ガスを外部より導入する方法と全く同様に進行することを見い出し本発明の完成にいたった。
【０００５】
即ち、本発明は次の（１）〜（９）に関する。
（１）式（１）
【０００６】
【化４】
0003998076.tif 000002
【０００７】
で示されるポドフィロトキシンを非ハロゲン系有機溶媒中、系内で発生させた臭化水素により脱メチル化して式（２）
【０００８】
【化５】
0003998076.tif 000003
【０００９】
で示される反応中間体を得、これを加水分解することを特徴とする式（３）
【００１０】
【化６】
0003998076.tif 000004
【００１１】
で示される４’ーデメチルー４ーエピポドフィロトキシンの製造法。
【００１２】
（２）非ハロゲン系有機溶媒が非ハロゲン系脂肪族溶媒と非ハロゲン系芳香族溶媒との混合溶媒である（１）記載の製造法。
【００１３】
（３）非ハロゲン系脂肪族溶媒が、カルボニル基の両側に炭素数１ないし５のアルキル基を有するケトン化合物である（２）記載の製造法。
【００１４】
（４）非ハロゲン系芳香族溶媒が、置換基として炭素数１ないし４のアルキル基及び／又はニトロ基を１ないし３個有していてもよいベンゼンである（２）又は（３）記載の製造法。
【００１５】
（５）非ハロゲン系脂肪族溶媒と非ハロゲン系芳香族溶媒との混合比（容量比）が１：９から８：２の範囲内である（２）、（３）又は（４）記載の製造法。
【００１６】
（６）非ハロゲン系脂肪族溶媒と非ハロゲン系芳香族溶媒との混合溶媒の使用量が式（１）で示される化合物１重量部に対して１ないし９容量部の範囲内である（２）、（３）、（４）又は（５）記載の製造法。
【００１７】
（７）オキシ臭化りん、三臭化りんまたは五臭化りんの一種以上と水との反応により反応系内で臭化水素を発生させる（１）、（２）、（３）、（４）、（５）又は（６）記載の製造法。
【００１８】
（８）発生させる臭化水素の量が混合溶媒１容量部に対して０．１〜１．０重量部の範囲内である（２）、（３）、（４）、（５）、（６）又は（７）記載の製造法。
【００１９】
（９）式（２）で示される反応中間体をアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩または炭酸塩の水溶液により加水分解する（１）記載の製造法。
【００２０】
（１０）式（１）の化合物を非ハロゲン系有機溶媒中、系内で発生させた臭化水素により脱メチル化して式（２）で示される反応中間体を得る行程を含むことを特徴とする式（３）で示される４’ーデメチルー４ーエピポドフィロトキシンの製造法。
【００２１】
【発明の実施の形態】
非ハロゲン系有機溶媒としては臭化水素の溶解性に優れているものであればいずれも使用できるが、非ハロゲン系脂肪族溶媒と非ハロゲン系芳香族溶媒との混合溶媒が好ましい。非ハロゲン系脂肪族溶媒としてはケトン化合物が好ましく、特にカルボニル基の両側の脂肪族炭化水素残基が炭素数１ないし５のアルキル基であるものが好ましく、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン（２ーペンタノン）、メチルイソプロピルケトン、３ーペンタノン、メチルイソブチルケトン、メチルブチルケトン（２ーヘキサノン）または３ーヘキサノン等が挙げられる。また非ハロゲン系芳香族溶媒としては非置換ベンゼンまたは置換基として炭素数１ないし４のアルキル基及び／又はニトロ基を１〜３個有するベンゼンが挙げられ、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、ブチルベンゼン類、トリメチルベンゼン類、ニトロベンゼン、およびニトロトルエン類が挙げられる。上記の反応溶媒中、特に好ましくは非ハロゲン系脂肪族溶媒は２ーペンタノン、メチルイソプロピルケトン、３ーペンタノン、メチルイソブチルケトン、２ーヘキサノンおよび３ーヘキサノンからなる群から選ばれる溶媒であり、非ハロゲン系芳香族溶媒がトルエン、キシレン、エチルベンゼンおよびニトロベンゼンからなる群から選ばれる溶媒である。
【００２２】
ここでケトン化合物は臭化水素を極めて大量に溶解する溶媒である。ケトン化合物のカルボニル基と臭化水素は付加体を形成しこのものが臭化水素に対する良好な溶媒となっていると考えられる。しかし、ケトン化合物を大量に使用するとこの付加体形成により臭化水素が大量に費やされるために反応をスムーズに進行させるためには極めて大量の臭化水素が必要となる。従って、ケトン化合物はできるだけ少なく使用することが望ましい。一方、反応溶媒は反応操作を円滑に進めるためには一定の容量および反応物に対する溶解性が必要である。臭化水素のケトン化合物に対する溶解性を活用しこれらの条件を満足する希釈溶媒として非ハロゲン系芳香族化合物が優れている。
【００２３】
非ハロゲン系脂肪族溶媒と非ハロゲン系芳香族溶媒との混合比（容量比）は反応性および反応物の溶解性から１：９から８：２の範囲内が好ましく、特に好ましくは、３：７から７：３である。溶媒の使用量は、臭化水素の濃度が高いほど反応速度が速くなるので、少ないほど臭化水素の使用量が相対的に少なくなり好ましいが、操作性を考慮して式（１）で示される化合物１重量部に対して１ないし９容量部が好ましく、特に１〜５容量部が好ましい。ケトン化合物等の非ハロゲン系脂肪族溶媒と非ハロゲン系芳香族溶媒との混合溶媒に式（１）の化合物を懸濁させる。そこに、臭化水素酸を添加した後、各種臭化リンを加えると内容物は溶解し反応が進行する。反応の進行につれて、式（２）の化合物が結晶として析出するため副反応が防止できる。発生させる臭化水素の量は溶媒の種類、使用量、混合比（容量比）および反応温度によって異なるが、溶媒１容量部に対して通常０．１ないし１．０重量部が好ましく、特に０．１ないし０．６重量部が好ましい。臭化水素は好ましくはオキシ臭化りん、三臭化りんまたは五臭化りんの一種以上と水との反応により反応系内で発生させることにより使用されが、臭化水素を発生させる方法はこれに限定されるものではなく、別の方法を採用してもよい。従って、臭化水素を反応系内において化学反応により発生させれば正確な量の臭化水素を容易に仕込むことができ、非ハロゲン系溶媒法への製造法転換が極めて容易になる。また、ガス導入に必要な機器類が不要となり経済的効果も大きい。
【００２４】
各種臭化りんの使用量は定量的に水と反応して臭化水素を発生するものとして所望の臭化水素量から計算される。水の量は原料ポドフィロトキシンに含まれる結晶水、反応で生成する水および添加水の合計が各種臭化りんまたは臭化水素量に対し化学量論的に０．７ないし１．３倍モルの範囲内が好ましく、特に０．９ないし１．１倍モルの範囲が好ましい。添加する水は通常の水でもよいが４７％臭化水素酸を使用することにより高価な各種臭化りんの使用量を減少させることができる。反応温度は通常ー１５℃ないし４０℃、好ましくはー１０℃ないし３０℃、より好ましくはー５℃ないし２０℃である。式（１）で示される化合物を脱メチル化して得られた式（２）で示される中間体を加水分解することにより式（３）で示される目的物を得る。加水分解は通常の方法によりおこなわれる。例えばアセトン等の水溶性有機溶媒を添加し、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム等の炭酸塩あるいは炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素塩の水溶液を加え、加熱することにより容易に加水分解される。
【００２５】
【実施例】
次に本発明を実施例により更に具体的に説明する。
実施例１
ポドフィロトキシン〔式（１）の化合物〕５．５ｇをトルエン３．５ｍｌおよびメチルイソブチルケトン３．５ｍｌの混合溶液に懸濁し、臭化水素酸１．６４ｇ添加した。反応器を氷浴中に浸し、三臭化りん４．５９ｇを１５℃以下で滴下した。滴下終了後、氷浴中、２６時間反応した。反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、式（２）の脱メチル体が８０．５％の収率（液クロ面比純度）で生成していた。尚、これを用い実施例４と同様に行うことにより、４’ーデメチルー４ーエピポドフィロトキシン〔式（３）の化合物〕の目的物を得ることができる。
【００２６】
実施例２
実施例１においてメチルイソブチルケトンに変えてメチルイソプロピルケトンを使用し同様に２０時間反応した。反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、式（２）の脱メチル体が７９．９％の収率（液クロ面比純度）で生成していた。尚、これを用い実施例４と同様に行うことにより、４’ーデメチルー４ーエピポドフィロトキシン〔式（３）の化合物〕の目的物を得ることができる。
【００２７】
実施例３
ポドフィロトキシン〔式（１）の化合物〕５．５ｇをトルエン２．８ｍｌおよびメチルイソブチルケトン４．２ｍｌの混合溶液に懸濁し、臭化水素酸０．８３ｇ添加した。反応器を氷浴中に浸し、三臭化りん４．０３ｇを１５℃以下で滴下した。滴下終了後、反応器を１０℃に保ち１５時間反応した。反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、式（２）の脱メチル体が８０．９％の収率（液クロ面比純度）で生成していた。尚、これを用い実施例４と同様に行うことにより、４’ーデメチルー４ーエピポドフィロトキシン〔式（３）の化合物〕の目的物を得ることができる。
【００２８】
実施例４
ポドフィロトキシン〔式（１）の化合物〕３３．０ｇをトルエン２１ｍｌおよびメチルイソブチルケトン２１ｍｌの混合溶液に懸濁し、臭化水素酸６．２２ｇ添加した。反応器を氷浴中に浸し、三臭化りん２７．５３ｇを１５℃以下で滴下した。滴下終了後氷浴中、２３時間反応した。反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、式（２）の脱メチル体が７９．８％の収率で生成していた。反応物にアセトン７５ｍｌ加え撹拌し、砕氷３０ｇ投入した。炭酸ソーダ１６．１ｇを水７０ｍｌに溶解した溶液を滴下、撹拌後、静置し、下層の水相を分離する。上層にアセトン２０ｍｌ加え、炭酸ソーダ５．５ｇを水５０ｍｌに溶解した溶液を添加し、４０℃で３時間加水分解した。反応物を濾過することにより、４’ーデメチルー４ーエピポドフィロトキシン〔式（３）の化合物〕の粗結晶２７．１９ｇ（湿潤）が得られた。粗結晶に水６０ｍｌ加え、撹拌、濾過、水洗浄後乾燥することにより精製結晶１７．７２ｇが得られた。純度９４．６％、目的物の含量１６．２５ｇ（収率５８．５％）であった。
【００２９】
【発明の効果】
本発明によって、有害なハロゲン系有機溶媒を使用せずエトポシドの原料である４’ーデメチルー４ーエピポドフィロトキシンを公知の方法に比べて副生成物含量が少ない高純度でかつ高収率で得ることができる。