(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
パロキセチンまたはその医薬的に許容される塩を含む、経口投与に適しているかまたは経口投与用の制御放出および遅延放出医薬製剤であって、遅延放出特性および制御放出特性の両方の特性を有するように処方されており、経口投与後のパロキセチンの放出が
１）放出が主に小腸において生じるように遅延され、
２）この小腸における放出が即時ではなく徐々に起こるように制御される、
医薬製剤。
【請求項２】
錠剤またはカプレット剤の剤形である、請求項１記載の製剤。
【請求項３】
遅延放出が腸溶性被覆によりもたらされる、請求項１または２記載の製剤。
【請求項４】
制御放出が、パロキセチンまたはその医薬的に許容される塩の存在下での、（１）水膨潤可能で水不溶性の繊維状架橋結合カルボキシ機能性ポリマーであるポリカルボフィルカルシウム成分であって、該ポリマーが、（ａ）少なくとも８０％が少なくとも１つのカルボキシル官能価を含有する複数の反復単位および（ｂ）ポリアルケニルポリエーテルを実質的に含まない架橋結合剤０．０５〜１．５％を含有している（ここで、該パーセンテージは、各々、非重合化反復単位の重量および架橋結合剤の重量に基づいている）ポリカルボフィルカルシウム成分と、（２）水との相互作用により形成される反応複合体を含む高分子制御放出組成物によりもたらされる、請求項１、２または３記載の製剤。
【請求項５】
パロキセチンまたはその医薬的に許容される塩の制御放出が、（ａ）有効量のパロキセチンまたはその医薬的に許容される塩を含む、所定の幾何学的な形を有するデポジット−コア、および（ｂ）該デポジット−コアに適用される支持プラットホームによりもたらされ、ここで、該デポジット−コアが少なくともパロキセチンまたはその医薬的に許容される塩ならびに（１）水または水性液と接触して膨潤する高分子物質およびゲル化可能な高分子物質（ここで、膨潤可能な高分子物質対ゲル化可能な高分子物質の割合は１：９〜９：１の範囲である）および（２）膨潤性およびゲル化性の両方を有する単一の高分子物質からなる群から選択される少なくとも１つの構成成分を含有しており、支持プラットホームが弾性支持体であり、デポジット−コアの表面を部分的に覆うようにデポジット−コアに適用され、デポジット−コアの水和により変化し、水性流体中でゆっくりと可溶性になり、および／または、ゆっくりとゲル化可能になる、請求項１、２または３記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
本発明は、パロキセチンまたはその医薬的に許容される塩を含有する新規製剤、ならびにある種の障害の治療および／または予防におけるその使用に関する。
US特許第4,007,196号には、とりわけ、一般にパロキセチンとして知られている化合物が開示されている。この化合物は、選択的セロトニン再摂取阻害薬（Ｓelective Ｓerotonin Ｒeuptake Ｉnhibitor；ＳＳＲＩ）であり、現在、鬱病の治療および／または予防のために世界中で販売されている。
パロキセチン・水和物の唯一の市販製剤である現行の製剤は、嚥下錠剤である。
今、驚くべきことに、パロキセチンを含有する制御放出および遅延化放出製剤が嚥下錠剤に関連する副作用を予想外に低下させることを見出した。
したがって、本発明は、パロキセチンまたはその医薬的に許容される塩を含有する制御放出または遅延放出製剤を提供するものである。
本発明のさらなる態様は、ＳＳＲＩを含有する制御放出または遅延放出製剤を提供するものである。パロキセチン以外のＳＳＲＩの例としては、フルオキセチン（US特許第4,314,081号）、フルボキサミン（US特許第4,085,225号）およびセルトラライン（US特許第4,536,518号）が挙げられる。
制御放出なる用語は、投与形態からの活性物質の放出が、慣用の嚥下錠剤またはカプセル剤などの即時放出製品からの放出よりもゆっくりとした速度で生じるように変更される処方技術を意味する。
遅延放出なる用語は、投与形態からの活性物質の放出が慣用の即時放出製品からの放出よりも遅れて生じるように変更される処方技術を意味する。遅延放出製剤からの活性成分の次なる放出は、上記で定義したとおり制御される。
パロキセチンおよび他のＳＳＲＩを含有させるのに適している制御放出製剤の例は、以下の文献に開示されている：
Ｓustained Ｒelease Ｍedications, Chemical Ｔechnology Ｒeview Ｎo. 177.Ｊ. Ｃ. Ｊohnson編. Ｎoyes Ｄata Ｃorporation 1980.
Ｃontrolled Ｄruf Ｄelivery, Ｆundamentals and Ａpplications, 2nd Ｅdition. Ｊ. Ｒ. Ｒobinson, Ｖ. Ｈ. Ｌ. Ｌee編. Ｍercel Ｄekkers Ｉnc. Ｎew Ｙork 1987.
パロキセチンおよび他のＳＳＲＩを含有させるのに適している遅延放出製剤の例は、以下の文献に開示されている：
Ｒemington's Ｐharmaceutical Ｓciences 16th Ｅdition, Ｍack Ｐublishing Ｃompany 1980, Ａ. Ｏsol編.
かかる制御放出製剤は、パロキセチンなどの活性物質の放出が主に胃および小腸の通過の間に行われるような方法で製剤化されるのが好ましく、遅延放出製剤は、パロキセチンなどの活性物質の放出が胃では回避され、主に小腸の通過の間に行われるように製剤化されるのが好ましい。
該製剤は、活性物質の放出が主に経口摂取の１時間半〜３時間後であるように製剤化されるのが好ましい。
小腸は、十二指腸、回腸または空腸であるのが適切である。
本発明の製剤から最もよく利益を得る患者は、嚥下錠剤を用いる経口投与後に悪心に苦しむことが知られている患者である。
好ましい製剤は、結局、腸溶性被覆錠剤もしくはカプレット剤、ワックスまたはポリマー被覆錠剤もしくはカプレット剤または時間−放出マトリックス、またはその組み合わせである。
特に好ましい製剤は、US特許第5,102,666号に開示されている。
したがって、本発明の特定の態様は、パロキセチンなどのＳＳＲＩからなる群から選択される活性剤の存在下での、（１）水膨潤可能で水不溶性の繊維状架橋結合カルボキシ機能性ポリマーであるポリカルボフィルカルシウム成分であって、該ポリマーが、（ａ）少なくとも約８０％が少なくとも１つのカルボキシル官能価を含有する複数の反復単位および（ｂ）ポリアルケニルポリエーテルを実質的に含まない架橋結合剤約０．０５〜約１．５％を含有している（ここで、該パーセンテージは、各々、非重合化反復単位の重量および架橋結合剤の重量に基づいている）ポリカルボフィルカルシウム成分と、（２）水との相互作用により形成される反応複合体を含有してなる、高分子制御放出組成物を提供するものである。ポリカルボフィルカルシウムの存在量は、約０．１〜約９９重量％、例えば、約１０％である。活性剤の存在量は、約０．０００１〜約６５重量％、例えば、約５〜２０％である。水の存在量は、約５〜約２００重量％、例えば、約５〜１０％である。相互作用は、約３〜約１０、例えば、約６〜７のｐＨで行われる。ポリカルボフィルカルシウムは、最初に、約５〜約２５％カルシウムを含有するカルシウム塩の形態で存在する。
さらに詳しくは、好ましい製剤は、US特許第5,422,123号に開示されている。
したがって、本発明のさらに特定の態様は、（ａ）有効量の活性物質を含有してなり、かつ、所定の幾何学的形を有するデポジット−コア、および（ｂ）該デポジット−コアに適用される支持プラットホームを含有してなり、ここで、該デポジット−コアが少なくとも活性物質ならびに（１）水または水性液と接触して膨潤する高分子物質およびゲル化可能な高分子物質（ここで、膨潤可能な高分子物質対ゲル化可能な高分子物質の割合は１：９〜９：１の範囲である）および（２）膨潤性およびゲル化性の両方を有する単一の高分子物質からなる群から選択される少なくとも１つの構成成分を含有しており、支持プラットホームが弾性支持体であり、デポジット−コアの表面を部分的に覆うようにデポジット−コアに適用され、デポジット−コアの水和により変化し、水性流体中でゆっくりと可溶性になり、および／または、ゆっくりとゲル化可能になる、パロキセチンなどのＳＳＲＩである活性物質の制御放出用の系を提供するものである。支持−プラットホームは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのポリマー、グリセリドなどの可塑剤、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、ラクトースおよびシリカなどの親水剤、および／またはステアリン酸マグネシウムおよびグリセリドなどの疎水剤を含有してなる。ポリマーは、典型的には、支持−プラットホームの３０〜９０重量％、例えば、約３５〜４０％を構成する。可塑剤は、支持−プラットホームの少なくとも２重量％、例えば、約１５〜２０％を構成する。結合剤、親水剤および疎水剤は、典型的には、合計が支持−プラットホームの約５０重量％まで、例えば約４０〜５０％になる。
本発明で用いるパロキセチンは、遊離塩基またはその医薬的に許容される塩の形態であるのが適切である。好ましくは、パロキセチンは、塩酸塩・半水和物の形態であるのが適切である。
パロキセチン・塩酸塩・半分水和物は、US特許第4,721,723号に概略的に開示されている方法に従って製造される。
制御放出または遅延放出製剤の形態のパロキセチンは、以下の障害を治療および予防するために用いることができる：
アルコール中毒症
不安
鬱病
強迫障害
パニック障害
慢性疼痛
肥満症
老年痴呆
片頭痛
病的飢餓
食欲不振
社会恐怖症
月経前症候群
思春期鬱病
トリコチロマニー
気分変調
物質乱用。
これらの障害は、本明細書において、以後、「障害」と称する。
本発明は、必要とする患者に、パロキセチンまたは医薬的に許容される塩を含有する制御放出または遅延放出製剤の有効なおよび／または予防的な量を投与することによる障害の治療および／または予防方法を提供するものである。
本発明は、さらに、障害の治療薬および／または予防薬の製造におけるパロキセチンまたはその医薬的に許容される塩を含有する制御放出または遅延放出製剤の使用を提供するものである。
本発明は、また、パロキセチンまたはその医薬的に許容される塩を含有する制御放出または遅延放出製剤を含有してなる障害の治療用および／または予防用の医薬組成物を提供するものである。
以下の実施例は、本発明を説明する。
実施例１  （親水性マトリックス）
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実施例２  （親水性マトリックス）
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実施例３  （即時放出コア上のpＨ感受性被覆）
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実施例４  （即時放出コア上のpＨ感受性被覆）
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実施例５  （即時放出コア上の制御放出剤皮）
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実施例６  （制御放出コア上のpＨ感受性被覆
実施例３におけると同様の錠剤コア
実施例３におけると同様の錠剤剤皮
実施例７（被包化制御放出被覆ビーズ）
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実施例８（制御放出二層錠剤）
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各層についての粉末配合物を高剪断ミキサー／グラニュレーター中で湿顆粒化し、流動床ドライヤー中で乾燥させた。二層錠剤をマネステイ（Manesty）三重層プレスで圧縮した。
実施例９  （腸溶性被覆ポリカルボフィルカルシウム製剤）
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コア成分を高剪断ミキサー／グラニュレーター中で顆粒化し、流動床ドライヤー中で乾燥させた。次いで、ステアリン酸マグネシウムを添加し、該混合物を低剪断ミキサー中で処理した。次いで、該混合物をＢ型回転式錠剤プレス上で圧縮した。コーティングは、アクセラ（Ａccela）コータを用いて行った。
実施例１０  （制御放出二層錠剤）
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実施例１１  （制御放出二層錠剤）
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実施例１２  （腸溶性被覆制御放出二層錠剤）
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実施例１３
ＧＩ耐性研究
該研究の設計を以下に概略記載する。
対象者：正常な健康ボランティア
設計：パラレルグループ、制御されたプラシーボ、二重ブラインド
処置：（ａ）プラシーボ、（ｂ）即時放出パロキセチン、（ｃ）実施例８の製剤、（ｄ）腸溶性被覆を有する実施例８の製剤
投与量：１日１回３０mgを3日間
対象の数：評価可能な４５２（無作為化した４８８、評価可能な４８５）
研究は、悪心および嘔吐ならびに下痢の発生率、重篤度および期間を比較して行った（理論的には、制御放出製剤がパロキセチンの吸収をゆっくりと低下させると、パロキセチンがＧＩ道にプロキネチック（prokinetic）であることが知られているので、発生率が増加する）。
不都合な経験（ＡＥ）情報を、投与時に毎朝、および最後の投与の２４時間後に再度、評価した。６つの全てのセンター全体でできる限り標準化させるために、研究者および対象者にＡＥの重篤度を分類する方法を詳述した日誌カードを与えた。
４８５人の評価可能な対象者のうち、不都合な事象のために１８人（３．７％）が停止された。１７人。停止日に悪心／嘔吐を有する対象者は、（ｃ）および（ｄ）のいずれよりも（ｂ）の方がより一般的であった。
悪心／嘔吐および下痢の発生率を以下の表に示す：
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悪心の発生率は、３日間、これらの投与量で、ボランティアについて、（ｂ）およびプラシーボの両方について、各々、約２５％および５％の予想割合と比較して増加した。悪心の全発生率は、（ｂ）についてよりも（ｃ）および（ｄ）についての方が少なかった。悪心の重篤度は、以下の表に示すとおり減少した。
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結論として、（ｃ）は、（ｂ）と比較して悪心の発生率および不都合な事象のための脱落率を減少させると思われるが、結果の分析は、統計学的に有意なセンターによる治療差異によって複雑になった。（ｄ）は、脱落率を半減させること、および２０％の悪心の発生率の低下（３３％の比例低下）を示す。さらに、（ｃ）および（ｄ）について悪心を報告するこれらの個体の悪心の重篤度が低下した。（ｂ）と比較して（ｃ）および（ｄ）の両方について下痢の発生率が増加するが、これは、中位の下痢を報告する個体の数の増加に制限され、重篤な下痢を有する対象者は、増加しない。