(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒアルロン酸に光反応性架橋基を結合させた光反応性ヒアルロン酸誘導体の該架橋基同志が光照射により架橋シクロブタン環を形成することにより得られる光架橋ヒアルロン酸誘導体からなる光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズにおいて、該光反応性架橋基がスペーサー基を介してヒアルロン酸の官能基に導入されたものであり、該コンタクトレンズの含水率が８０％〜９９％であり、眼部に対する形状適合性及び組織親和性を有することを特徴とする光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズ。
【請求項２】
酸素透過係数（Ｄｋ値）が、４０×１０-11〜１００×１０-11(cm2/sec)・(ml Ｏ2/ml・mmHg)である請求項１記載の光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズ。
【請求項３】
該光反応性架橋基がケイ皮酸またはその誘導体に由来するものであり；該光反応性架橋基と官能基を少なくとも２つ有するスペーサー化合物の１つの官能基が結合した光反応性架橋基結合スペーサー基とヒアルロン酸の官能基との結合により、ヒアルロン酸に光反応性架橋基が導入されて光反応性ヒアルロン酸誘導体が構成されており；ヒアルロン酸と結合するスペーサー基の官能基はアミノ基であり；該アミノ基とヒアルロン酸のカルボキシル基とのアミド結合によって光反応性架橋基結合スペーサー基が導入されていることを特徴とする請求項１記載の光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズ。
【請求項４】
該スペーサー化合物がアミノアルコールであることを特徴とする請求項３記載の光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズ。
【請求項５】
該アミノアルコールが、アミノエタノール、アミノプロパノール、アミノブタノール、アミノペンタノール、アミノヘキサノール、アミノオクタノールおよびアミノドデカノールからなる群から選ばれたものである請求項４記載の光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズ。
【請求項６】
該光反応性架橋基がヒアルロン酸構成２糖単位当たり平均０．２〜５モル％ヒアルロン酸に導入されていることを特徴とする請求項１〜５の何れか１項に記載の光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズ。
【請求項７】
角膜保護作用を有する請求項１〜６の何れか１項に記載の光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズ。
【請求項８】
眼に有害な紫外線を吸収、カットする請求項１〜６の何れか１項に記載の光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズ。
【請求項９】
レンズ中に、生理学的に有用且つ活性な物質を保持し、該物質がレンズ装着中に徐々に放出される請求項１〜６の何れか１項に記載の光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズ。
【請求項１０】
視力矯正作用を有する請求項１〜６の何れか１項に記載の光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズ。
【請求項１１】
請求項１に記載の光反応性ヒアルロン酸誘導体を眼部に適合する形状に成形した後、光線を照射して該光反応性ヒアルロン酸誘導体の光反応性架橋基同志を架橋することを特徴とする光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズの製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、光架橋ヒアルロン酸誘導体より成るコンタクトレンズに関するものであり、特にヒアルロン酸自体に特有の組織親和性及び高い保水性を保持したコンタクトレンズに関する。
【０００２】
【従来の技術】
コンタクトレンズ（ＣＬ）は、その素材の柔軟性によりハードコンタクトレンズ（ＨＣＬ）及びソフトコンタクトレンズ（ＳＣＬ）の２つに大別される。現在、ＨＣＬに関しては高い酸素透過性を有する連続装用可能なものが開発され、一方、ＳＣＬに関しては含水性高分子が使用され、酸素透過性を有するものも開発されている。しかし、ＣＬの長時間連続装用化、あるいは治療用コンタクトレンズへの要求に伴い、これまで以上に高い組織親和性あるいは適合性に加え、更に高い酸素透過性を持つ材料の使用が求められている。
【０００３】
従来、組織親和性を指向したＣＬ材料としては、コラーゲンが知られており（特公昭６２−４２４８７号公報、米国特許第４，２２３，９８４号、米国特許第４，２６０，２２８号、米国特許第４，２６４，１５５号）、コラーゲンレンズ（米国，ボシュロム社製）として製品化されている。また、特公昭６２−４２４８７号公報にはコラーゲンに、コンドロイチン硫酸等のムコ多糖（グリコサミノグリカン）を混合して成形したＣＬが開示されている。しかしながら、コラーゲンは蛋白質であるため、抗原性を有するという欠点がある。眼は、特に異物に対して感受性が強く、特に抗原性のある場合は炎症を起こしたりすることもある。
【０００４】
また、ＣＬ等の眼部装着材の素材として、ポリビニルアルコールを骨格材料とするゲルにコンドロイチン硫酸等の酸性多糖類を含む素材（特公昭５１−１１１３９号公報）、キチンまたはキトサン（特開昭５６−９４３２２号公報、特表昭６１−５０１７２９号公報、特開昭６３−５０８１６号公報、特開平４−１７６４５９号公報、特開平４−２７５３４６号公報等）、グルコマンナン（特開平５−１６３３８４号公報）、絹フィブロイン（特開平５−３１３１０５号公報）等が知られているが、何れも主たる素材は生体（脊椎動物）由来の成分ではなく、組織適合性の点で問題があり、ＣＬの素材としてグリコサミノグリカンを含むものもあるが、本質的にグリコサミノグリカン、特にヒアルロン酸のみからなるＣＬではなかった。
【０００５】
ヒアルロン酸の水酸基にケイ皮酸をエステル結合で導入し、紫外線照射によって光架橋、硬化する性質を応用したコンタクトレンズの調製が行われている（日本眼科紀要４５：４８４−４８９，１９９４）。これは本発明に先駆けて行われ、本発明の基礎となったものであるがヒアルロン酸の繰り返し２糖単位当たりに１個以上のケイ皮酸を導入した高いケイ皮酸導入率の光架橋ヒアルロン酸コンタクレンズであり（ヒアルロン酸繰り返し２糖あたり最大４個のケイ皮酸が導入できる。）、このため保水性は低く、形状および物性はＨＣＬ状であり、用途として治療用ＣＬより視力矯正用ＣＬとして適していた。しかし、該光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズの保水性を向上させようとケイ皮酸導入率を下げると形状安定性が低下し、水可溶性となってしまうため、その適用に制限があった。
【０００６】
上記の文献に記載された従来の光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズは概ね以下の性質を有するものである。
【０００７】
【表１】
0004006039.tif 000002
【０００８】
このようなことから保水性および酸素透過性が高く、治療用ＣＬとしても使用できる柔軟性に富んだＳＣＬ状のヒアルロン酸コンタクトレンズの開発には、その素材自身からの開発が必要であった。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の第１の目的は、生体親和性及び適合性に優れ、又、非常に高い保水性及び酸素透過性を有する光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズを提供することであり、第２に第１の目的達成のために有効なスペーサー構造を結合した光反応性架橋基を導入した光反応性ヒアルロン酸誘導体に光照射することによって架橋させて得られる架橋ヒアルロン酸誘導体より構成されるコンタクトレンズを提供することであり、第３にそれらコンタクトレンズを治療用コンタクトレンズ、角膜保護材（角膜バンデージ、角膜シールド）、紫外線防護用コンタクトレンズ、薬剤徐放性コンタクトレンズ、視力矯正用コンタクトレンズ等として提供することである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意研究の結果、上記課題を以下の構成によって達成することに成功した。
（１）ヒアルロン酸に光反応性架橋基を結合させた光反応性ヒアルロン酸誘導体の該架橋基同志が光照射により架橋シクロブタン環を形成することにより得られる光架橋ヒアルロン酸誘導体からなる光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズにおいて、該光反応性架橋基がスペーサー基を介してヒアルロン酸の官能基に導入されたものであり、該コンタクトレンズの含水率が８０％〜９９％であり、眼部に対する形状適合性及び組織親和性を有することを特徴とする光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズ。
（２）酸素透過係数（Ｄｋ値）が、４０×１０-11〜１００×１０-11(cm2/sec)・(ml Ｏ2/ml・mmHg)である（１）記載の光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズ。
（３）該光反応性架橋基がケイ皮酸またはその誘導体に由来するものであり；該光反応性架橋基と官能基を少なくとも２つ有するスペーサー化合物の１つの官能基が結合した光反応性架橋基結合スペーサー基とヒアルロン酸の官能基との結合により、ヒアルロン酸に光反応性架橋基が導入されて光反応性ヒアルロン酸誘導体が構成されており；ヒアルロン酸と結合するスペーサー基の官能基はアミノ基であり；該アミノ基とヒアルロン酸のカルボキシル基とのアミド結合によって光反応性架橋基結合スペーサー基が導入されていることを特徴とする（１）記載の光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズ。
（４）該スペーサー化合物がアミノアルコールであることを特徴とする（３）記載の光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズ。
（５）該アミノアルコールが、アミノエタノール、アミノプロパノール、アミノブタノール、アミノペンタノール、アミノヘキサノール、アミノオクタノールおよびアミノドデカノールからなる群から選ばれたものである（４）記載の光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズ。
（６）該光反応性架橋基がヒアルロン酸構成２糖単位当たり平均０．２〜５モル％ヒアルロン酸に導入されていることを特徴とする（１）〜（５）の何れかに記載の光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズ。
（７）角膜保護作用を有する（１）〜（６）の何れかに記載の光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズ。
（８）眼に有害な紫外線を吸収、カットする（１）〜（６）の何れかに記載の光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズ。
（９）レンズ中に、生理学的に有用且つ活性な物質を保持し、該物質がレンズ装着中に徐々に放出される（１）〜（６）の何れかに記載の光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズ。
（１０）視力矯正作用を有する（１）〜（６）の何れかに記載の光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズ。
（１１）（１）に記載の光反応性ヒアルロン酸誘導体を眼部に適合する形状に成形した後、光線を照射して該光反応性ヒアルロン酸誘導体の光反応性架橋基同志を架橋することを特徴とする光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズの製造法。
【００１１】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
ヒアルロン酸はヒトを含む動物組織等に存在し、β−Ｄ−Ｎ−アセチルグルコサミンとβ−Ｄ−グルクロン酸より成る２糖の繰り返し構造を持ち、非抗原性、非毒性、生体再吸収性等の生体親和性及び適合性には不可欠な性質を有し、それ自体でも薬剤、化粧品として利用されている。又、ヒアルロン酸は非常に高い保水性を有し、自重の１０００倍近い水を保水出来るとされており、その溶液は高い粘性を有する。
【００１２】
本発明のコンタクトレンズに材料として用いられている光架橋ヒアルロン酸誘導体は、ヒアルロン酸を母体高分子として用いており、ヒアルロン酸の持つ優れた生体親和性及び適合性、又、高い保水性等の特性をコンタクトレンズに成形加工後も保持していること、および溶液状の光反応性ヒアルロン酸誘導体を任意の形状に成形加工した後に紫外線等の光照射によって架橋し、不溶化するので眼部の形状に適合した成形が容易であるから、組織親和性及び眼部に対する形状適合性に優れ、高い保水性及び高い酸素透過性を持つコンタクトレンズの提供が可能である。
【００１３】
本発明の光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズは、ヒアルロン酸の官能基に光反応性架橋基をスペーサー基を介して導入した光反応性ヒアルロン酸誘導体を適当な方法でコンタクトレンズ状に成形し、それに光線照射、特に紫外線照射することにより架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズとして調製される。なお、後述するように光架橋後にコンタクトレンズ状に成形してもよい。
ヒアルロン酸の平均分子量は、１０万〜５００万程度が好ましく、６０万〜３００万がより好ましい。
【００１４】
光反応性架橋基は、光線照射によって二量化するビニレン基を有するものが好ましく、このような光反応性架橋基を有する化合物（以下、光反応性化合物ということもある）としては、ケイ皮酸あるいはその誘導体、１−カルボキシアルキルチミン、７−クマリロキシ酢酸等が好ましく、特にその中でもケイ皮酸あるいはその誘導体が毒性、光反応性からも好ましい。本発明においては、光反応性架橋基をスペーサー基を介してヒアルロン酸の官能基に導入し、光反応性ヒアルロン酸誘導体を得るが、光反応性架橋基にスペーサー基を結合させ、この光反応性架橋基結合スペーサー基とヒアルロン酸を結合させることが好ましい。このスペーサー基としてはケイ皮酸あるいはその誘導体のカルボキシル基とヒアルロン酸のカルボキシル基あるいは水酸基とをつなげることが可能な２つの官能基を有する基が好ましい。
【００１５】
このようなスペーサー基としては、アミノ基と水酸基を有するもの、アミノ基とカルボキシル基を有するもの、カルボキシル基と水酸基を有するもの、２つのアミノ基を有するもの、２つの水酸基を有するものなどが挙げられるが、反応の選択性を考慮すると、異なる２つの官能基を有するものが好ましい。なお、スペーサー基の官能基は２つに限定されるものではなく、光反応性基とヒアルロン酸の両方に結合する官能基が少なくとも２つ存在すればよく、２以上の官能基を有するスペーサー基を使用することができる。
【００１６】
具体的にはスペーサー基としてアミノ酸またはその誘導体、ペプチド、アミノアルコール類、ジアミン類、オリゴ糖、ジオール類、ヒドロキシ酸等のスペーサー化合物に由来する基、より好ましくはアミノ酸またはその誘導体、ペプチド、アミノアルコール類、ジアミン類に由来する基が挙げられ、最も好ましいのはアミノアルコール類由来の基である。
【００１７】
アミノアルコール類は、スペーサー化合物としての機能を有するかぎり、炭素数、分枝の有無等その構造は限定されないが、好ましいのはアミノエタノール、アミノプロパノール、アミノブタノール、アミノペンタノール、アミノヘキサノール、アミノオクタノールおよびアミノドデカノールからなる群から選ばれるものである。
【００１８】
ヒアルロン酸の官能基、すなわちカルボキシル基あるいは水酸基のどちらにスペーサー基を介して光反応性架橋基を導入するかにより、スペーサー基とヒアルロン酸の官能基との結合様式あるいはスペーサー基を結合した光反応性架橋基の導入方法は異なるが、ヒアルロン酸のカルボキシル基に光反応性架橋基結合スペーサー基を導入することが好ましく、更にヒアルロン酸と結合するスペーサー基の官能基はアミノ基であり、その結合様式がアミド結合であることがより好ましい。光反応性ヒアルロン酸誘導体の製造方法としては、まず、予めケイ皮酸あるいはケイ皮酸誘導体等の光反応性化合物とスペーサー化合物を結合させ、得られた光反応性架橋基結合スペーサー基を有する化合物とヒアルロン酸を反応させて、ヒアルロン酸の官能基に光反応性架橋基結合スペーサー基を導入することが好ましい。
【００１９】
光反応性ヒアルロン酸誘導体の具体的製造法としては、ヒアルロン酸のカルボキシル基とアミド結合出来るように光反応性架橋基結合スペーサー基がアミノ基を有するものである場合、ヒアルロン酸を水単独あるいは水溶性有機溶媒（例えば、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトアミド、アルコール（メタノール、エタノール等）またはピリジン等）を含んだ水溶液に溶解させ、水溶性カルボジイミド（例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドメチオシド、１−シクロヘキシル−３−（２−モルフォリノエチル）カルボジイミド塩酸塩等）と縮合補助剤の存在下、予め光反応性架橋基を結合したスペーサー化合物のアミノ基とヒアルロン酸のカルボキシル基を反応させることにより製造出来る。該縮合補助剤としては、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等、カルボキシル基を活性化するばかりでなく、不要なＯ→Ｎアシル転移を防ぐ機能を有した化合物が挙げられる。
上記の光反応性ヒアルロン酸誘導体の原料および試薬等として精製度の高い、エンドトキシン含量の低いものを使用し、反応容器、反応環境の無菌化および清浄化に配慮することによって、エンドトキシン含量の極めて低い（例えば、1.2pg/mg程度以下）光反応性ヒアルロン酸誘導体を得ることができる。また、このような光反応性ヒアルロン酸誘導体を使用して後述するような成形および光架橋を行うことによって、極めて刺激性の低い光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズを製造することができる。
【００２０】
光反応性架橋基の導入率を調整することにより水可溶性の光反応性ヒアルロン酸誘導体を合成することが出来、該誘導体を眼部の形状に適合する望ましい形状（例えば、コンタクトレンズのように球面を有する形状）に成形した後、紫外線等の光線を照射すれば架橋基同志が二量化し、ヒアルロン酸鎖が三次元網目構造を構築するため、不溶性の光架橋ヒアルロン酸誘導体からなる本発明のコンタクトレンズを製造することができる。
【００２１】
また、光反応性ヒアルロン酸誘導体を適当な形状に成形し、紫外線等の光線を照射して架橋し、不溶性の架橋ヒアルロン酸を調製した後、切削研磨、型押し（プレス）等の方法で眼部の形状に適合する形状に加工してもよい。
光反応性架橋基の導入率（Degree of Substitution、以下ＤＳ）は、構成２糖単位当たりの導入モル％で表され、例えばＤＳ１００％ならば構成２糖１個当たりに光反応性架橋基が１個導入されており、１％ならば構成２糖１００個当たり、つまり２００糖当たりに１個の光反応性架橋基が導入されていることになる。光反応性ヒアルロン酸誘導体のＤＳとしては、０．２〜５モル％が好ましく、０．５〜２モル％がより好ましく、０．７〜１．５モル％が更に好ましい。
【００２２】
光反応性架橋基に上記スペーサー基を導入しない場合、不溶性の光架橋ヒアルロン酸誘導体を形成するためには非常に高いＤＳ（ＤＳ１００モル％以上、ヒアルロン酸の水酸基にケイ皮酸を直接導入した公知の光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズの場合、１７０％または２９０％であった。）が必要となるが、スペーサー基を導入することにより、非常に低いＤＳでも光反応性ヒアルロン酸誘導体から光照射によって不溶性の光架橋ヒアルロン酸誘導体の形成が可能になり、このことにより母体高分子のヒアルロン酸の特性を十分残すことが可能になった。
【００２３】
本発明のコンタクトレンズ材料である光架橋ヒアルロン酸誘導体は、前記の光反応性ヒアルロン酸誘導体に紫外線等の光線を照射することにより形成される架橋シクロブタン環によってヒアルロン酸鎖が三次元網目構造を構成することによって得られ、この網目構造のため巨大分子を形成し、水等の溶媒に対し不溶性となる。光架橋のために照射する光線は、光二量化反応可能な波長であって、ヒアルロン酸鎖の開裂等により低分子化するような悪影響を及ぼさない波長、エネルギーおよび光源の種類であれば特に制限はないが、波長としては２００〜６００ｎｍ、好ましくは２００〜４５０ｎｍ、更に好ましくは２５０〜３００ｎｍの紫外線が良く、光源としては高圧水銀ランプあるいはメタルハライドランプが好ましい。また、照射時間は１〜３０分程度、好ましくは２〜１０分程度である。照射方法は特に限定されないが、例えば成形した光反応性ヒアルロン酸誘導体を適当な速度でベルトコンベア上で移動させながら紫外線等の光線を照射し、連続的に光架橋することもできる。
【００２４】
光架橋ヒアルロン酸の架橋している割合は、架橋率として算出される。架橋率は下記式によって定義される。
架橋率（％）＝（二量化体モル数×２／導入光反応性化合物モル数）×１００
具体的方法として、光架橋ヒアルロン酸誘導体からケイ皮酸等の光反応性化合物あるいはその二量化体を化学的方法により切断、抽出し、得られた抽出物をゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）分析することにより、その分子量の差から光反応性化合物とその二量化体を分離することが出来、それぞれのモル数を求めることにより上記式から架橋率が算出する方法を用いることができる。
【００２５】
架橋点は下記式により算出出来る。
架橋点（％）＝架橋率×ＤＳ／１００
架橋率は、導入されたケイ皮酸等の光反応性化合物に対する百分率であるが、架橋点は上記式より、ヒアルロン酸繰り返し２糖単位当たりの二量化体のモル％として表現できる。例えば、ＤＳ１．０％（２糖単位１００個当たりに１個の光反応性化合物を導入）の光反応性ヒアルロン酸誘導体が、架橋率１０％で架橋した場合、その架橋点は０．１％（構成２糖単位１０００個当たり１個の光反応性化合物が二量化している）として表せる。
【００２６】
眼部の形状に適合する球面状の形状、例えば通常のコンタクトレンズの形状への材料の成形は光線照射による光架橋前あるいは後どちらで行っても良いが、水等の溶媒に可溶性の照射前の光反応性ヒアルロン酸誘導体を加工する方が容易である。
本発明のＣＬの成形加工法として公知の方法（特表昭６１−５０１７２９号公報、特開昭６３−５０８１６号公報、特開平５−９３８８９号公報）である切削研磨法、スピンキャスト法（遠心鋳造法）、プレス法、モールド法等の一般的加工法を適用して行うことができる。中でもモールド法、スピンキャスト法が好ましく、特にその簡便さにおいてモールド法が好ましい。モールド法、スピンキャスト法で成形加工する場合、通常、光反応性ヒアルロン酸誘導体の溶媒を除去して目的とする形状の固形物を得ることで成形加工を行う。
【００２７】
モールド法による成形は、具体的には、例えば図１の様な球面の一部を切り取った形状とする場合は、光反応性ヒアルロン酸誘導体の水性溶液を目的とする形状の内壁面を有する容器（例えば、底が試験管状の容器、時計皿等）に注入し、一定温度で静置乾燥させるという簡便な方法により行うことが出来る。
型となる容器に関しては、その最終製品形状に応じて任意に変えることが可能であり、特にコンタクトレンズ状の成形には、半球状の形状の内壁底面を持つような容器、例えば試験管のような容器が適している。このような容器を使用する場合、その大きさ、特に半球部分の径を調整することにより眼球に適した形状のコンタクトレンズを成形することが可能になる。通常、コンタクトレンズのベースカーブ（図１の外壁面の半径（ｒ））は、容器内壁面の径（乾燥時のレンズのベースカーブに相当）と湿潤時の膨潤率で決定される。通常ヒトの前眼部（角膜）の曲率半径は、約６〜９ｍｍ程度、より限定的には約７〜８．５ｍｍとされているので、そのような曲率半径のレンズが得られるように型を選択する。
【００２８】
上記容器の素材には、特に制限はないが、水との親和性の高すぎる素材では該容器の内壁に多くの光反応性ヒアルロン酸誘導体水溶液が付着してしまうため好ましくなく、逆に溌水性が高すぎると好ましくない形状で乾燥してしまう。具体的には、加工容易なプラスチックが好ましく、更に具体的にはポリプロピレン、ポリスチレン、ポリエチレンが好ましく、特にポリプロピレンが好ましい。
【００２９】
光反応性ヒアルロン酸誘導体水溶液の濃度及び液量を調整することにより適当なレンズの厚さにコントロールすることが出来る。厚さとしては、乾燥時のコンタクトレンズで５０〜３００μｍ、好ましくは１００〜１５０μｍとなるように濃度、液量等を調整する。このような厚さのコンタクトレンズを調製するためには、例えばベースカーブ６〜９ｍｍのレンズに成形する場合は、光反応性ヒアルロン酸誘導体水溶液の濃度を約３〜２０ｍｇ／ｍｌ程度、好ましくは約５〜１５ｍｇ／ｍｌ、更に好ましくは約１０ｍｇ／ｍｌとすればよい。
【００３０】
容器に該誘導体水溶液を注入した後、十分に脱気を行うと気泡の無い均一なレンズが成形できる。
乾燥時の温度は、ヒアルロン酸鎖の開裂（低分子化）等、材料の性質に悪い影響を及ぼさない範囲であれば良いが、通常３５〜５０℃が好ましく、温度の設定は一定である方が均一に乾燥できるので好ましい。乾燥は急激に行わずゆっくり徐々に行うのが好ましく、このため減圧や送風による強制的な乾燥は好ましくない。
【００３１】
上記のように成形後、型上で、あるいは型から分離した後、紫外線照射すると光架橋したヒアルロン酸コンタクトレンズが出来、必要であればこれを更に目的の形状に切削する事も出来る。
このように光架橋したヒアルロン酸コンタクトレンズは、非常に低いＤＳでも十分に不溶化し、６５％以上のゲル化率が得られる。尚、ゲル化率は、下記式で表される。
ゲル化率（％）＝（コンタクトレンズの再乾燥重量／コンタクトレンズの乾燥重量）×１００
但し、コンタクトレンズの再乾燥重量は、コンタクトレンズ乾燥重量に対して１万倍量の水に室温で２４時間コンタクトレンズを浸した後、コンタクトレンズを濾取、減圧乾燥して得られる重量。コンタクトレンズの乾燥重量は、コンタクトレンズを湿潤させる前に減圧乾燥して得られる重量。
【００３２】
含水率は、平衡吸水させたコンタクトレンズの重量（Ｗｗ）及び未膨潤時の重量（Ｗｄ）を室温で測定し、（Ｗｗ−Ｗｄ）／Ｗｗを１００倍した値である。
本発明の光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズは、非常に低いＤＳの光架橋ヒアルロン酸誘導体を材料としているため、十分な強度を備えつつも母体高分子であるヒアルロン酸の特性である高保水性の性質を維持している。ヒアルロン酸の分子量、ＤＳ、紫外線照射時間等をコントロールすることにより含水率を８０〜９９％に保つことが出来、しなやかさ、柔らかさを有し、且つＳＣＬの性質を保持している。
【００３３】
上述の成形法で加工して得られた、眼球の角膜曲率半径に近似したベースカーブを持つ光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズは、その高保水性に由来するしなやかさ、柔軟性のため眼部組織に対し高い生体親和性を示すとともに、高い酸素透過性を示し、結膜炎症、表層角膜炎、角膜糜爛等として表れる刺激性は４日〜１週間程度の装着では観察されない。角膜への装着に際し、ＣＬのベースカーブは角膜曲率半径より僅かに大きい方が眼内保持能が向上し、約６〜９ｍｍ程度、より好ましくは約７〜８．５ｍｍ程度が好適である。
【００３４】
ＣＬには、その用途にもよるが透明性、水濡れ性、酸素透過性、適切な屈折率等が求められる。
透明性に関しては、視力矯正用に用いなければ視界を妨げない程度に透明であればよい。波長５５０ｎｍでの光線透過率が約５０％以上、特に無色透明を期待する場合、約８０％以上であることが好ましい。
【００３５】
本発明において、光線透過率は上記波長の可視透過率を室温で島津自記分光光度計ＵＶ−２２００（島津製作所（株）製）を用いて測定した値である。
水濡れ性に関しては表面物性的親和性（材料表面が高い水濡れ性を有すること）と関連しており、接触角をもって表すことが出来る。光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズの低い接触角は、レンズ表面の高い親水性を示している。また、内側の表面粗さは、型の表面粗さを調整すること等により所望の値に制御することができる。
【００３６】
本発明における、接触角は、コンタクトレンズと同一の素材のフィルムを用いてＦＡＣＥ接触角計（ＣＡ−Ａ型、協和界面科学（株）製）を用い、水液滴法で測定した値である。
乾燥したコンタクトレンズを湿潤させた時の膨張率は形状安定性の指標となり、線膨張率の範囲は、用途によって異なるが、通常、約１〜８０％程度である。比較的硬質のものの場合、約１〜１０％程度、好ましくは約２〜５％程度であり、比較的軟質なものの場合、約１０〜８０％程度、好ましくは約１５〜７５％程度である。本発明は比較的軟質なものを主目的としているので、約１０〜８０％の線膨張率のものが好ましい。
【００３７】
なお、線膨張率は、平衡吸水させたコンタクトレンズと同一素材のフィルムの直径（Ｄｗ）および未膨潤時の直径（Ｄｄ）を室温で測定し、（Ｄｗ−Ｄｄ）／Ｄｄを１００倍した値である。
本発明の光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズは、１週間の連続装用においても角膜糜爛等の重篤な前眼部症状を惹起しないことから、良好な酸素透過性を有すると考えられ、又、公知のコンタクトレンズと比較して含水率を増加させたことにより酸素透過性を向上させることができたと考えられる。
本発明のコンタクトレンズにおける酸素透過性は、溶存酸素計：DU-25A型と電極：OE-2111（共に東亜電波工業（株））をコンタクトレンズ用に改良したものを用い、３５℃電極法により、酸素透過係数（Ｄｋ値）として測定、算出した。通常、２−ヒドロキシエチルメタクリレートの重合体を用いた公知のＳＣＬ（含水率約３８％）のＤｋ値は、約９×１０-11(cm2/sec)・(ml Ｏ2/ml・mmHg)であるが、本発明のコンタクトレンズは高含水率、高酸素透過性を目的としているため、Ｄｋ値は４０×１０-11〜１００×１０-11(cm2/sec)・(ml Ｏ2/ml・mmHg)、特に６０×１０-11〜９０×１０-11(cm2/sec)・(ml Ｏ2/ml・mmHg)であるものが好ましい。
【００３８】
ＣＬを治療用用途に使用する場合は、必ずしも特定の屈折率を要求されないが、視力矯正用として使用する場合は、通常使用されている矯正用ＣＬと同様の屈折率であることが望ましい。通常、約１．３〜１．６程度であり、好ましくは１．３〜１．５程度である。
本発明において、屈折率の測定にはコンタクトレンズと同一素材のフィルムを用いアッベ屈折計（アタゴ社製）を用い測定した。
【００３９】
本発明の光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズの光反応性架橋基は紫外領域の光を吸収することが可能であり、眼部に悪影響を及ぼす紫外線を吸収、カットすることが出来る。通常、光反応性ヒアルロン酸誘導体を光架橋させた場合、全ての光反応性架橋基が架橋シクロブタン環を形成するわけでなく一部は未架橋体として存在し、これらは十分に紫外線を吸収する能力を有する。
【００４０】
本発明の光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズの形状は、特に制限は無く、いわゆるコンタクトレンズ状でなくともその用途に応じて任意に変えることが出来る。例えば下眼瞼内に挿入するために適した半月状または長円状で、挿入部位の眼球形状に適用し得る形状及び大きさを有するものであってもよい。長軸方向の長さは４〜１０ｍｍ、短軸方向の長さは２〜５ｍｍである。このものは、屈折矯正効果や角膜保護効果を期待するものではなく、種々の薬剤を含有させ、これらの薬剤の徐放化基材として使用することが出来るＣＬである。
【００４１】
本発明の材料である光架橋ヒアルロン酸誘導体の母体高分子であるヒアルロン酸はそれ自体で組織非接着性、生分解性、保湿効果（保水効果）、角膜上皮創傷治療促進作用（角膜上皮層伸展促進作用）等の作用効果を有しており（ヒアルロン酸のこの様な作用については特公平７−２３３１７（特開平１−２３８５３０）号公報参照）、本発明のＣＬはヒアルロン酸自体の本来の効果をも保持しているので治療用ＣＬとして十分に活用できる。
【００４２】
本発明の光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズはそれ自体で高い眼部組織への生体親和性及び適合性、高い保水性ならびに高い酸素透過性等を持っており角膜保護材として十分に使用し得る。
角膜の損傷に対し、コンタクトレンズをその保護材として用いる場合、損傷部を覆うことが出来る被覆性、あるいはその素材自体は、少なくとも無刺激であることが求められる。その様な意味からも本発明の光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズは、高い生体親和性及び適合性の他にその柔軟性、しなやかさにおいても十分に角膜保護材として適用し得る。
【００４３】
光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズ内に生理学的に有用かつ活性な化合物（薬理効果を有する化合物；薬剤）を含有させれば、それらを一定放出速度で一定時間放出させる徐放機能を有し、角膜の損傷、角膜潰瘍、手術後の角膜の保護、眼内への薬剤の投与、粘膜を経由する体内への薬剤の投与等の治療的用途に使用することが出来る。
【００４４】
具体的には、例えば点状表層角膜塩、びまん性表層角膜炎（ＫＳＤ）、遅延性角膜上皮欠損、角膜潰瘍等の角膜上皮障害の治癒促進；屈折矯正手術、白内障手術、眼外傷手術、緑内障手術等の手術後の角膜治療促進；涙液分泌不全症の症状緩和；ヒアルロン酸（未架橋、未修飾）、抗ウイルス剤（アシクロビル、イドクスウリジン、５−ブロモビニルアラビノフラノシルウラシル、アデニンアラビノシド、ポリＩＣ等）、抗生物質（カナマイシン、ベカナマイシン、アミカシン、ゲンタマイシン、ミクロノマイシン、クロラムフェニコール、コリスチン、ポリミキシンＢ等）、抗真菌剤（アンフォテリシンＢ、ミコナゾール等）、抗原虫剤、抗緑内障剤（チモロール、β−遮断剤等）、抗炎症剤、ステロイド、抗ヒスタミン剤、縮瞳剤、抗コリン作動剤、散瞳剤（ミドリン  Ｐ等）、鬱血除去剤、ホルモン（インスリン、グルカゴン等）等の薬剤（具体例は、特開平１−２３８５３０、特開平１−２７９８３６、特表昭６１−５０１７２９、特開平４−２３０６３６、特開平５−９３８８９号各公報参照）を材料中に含有させ、これら薬剤の徐放化に使用することができる。
【００４５】
【実施例】
以下、本発明の具体的実施例について説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
参考例において、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニルを、−Ｃｉｎは−ＣＯＣＨ＝ＣＨ−Ｐｈ（ここで、Ｐｈはフェニル基を示す）を示す。
参考例１
１−１：Ｂｏｃ−ＮＨ（ＣＨ2 ）2 Ｏ−Ｃｉｎ〔化合物（１−１）〕の合成
ｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノエタノール４６４μｌ（３ｍｍｏｌ）にクロロホルム３ｍｌを加え、氷冷下、トリエチルアミン４１７μｌ（３ｍｍｏｌ）、ケイ皮酸クロリド４３１μｌ（３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン１８３ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温で２０分攪拌した後、この反応液に酢酸エチルを加え、５％クエン酸水溶液で２回、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、水、飽和食塩水で分液洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾取し、濾液を減圧濃縮し、析出した白色固体をヘキサンで洗浄した。これを減圧乾燥し、化合物（１−１）５２７ｍｇ（収率６０％）を得た。
0004006039.tif 000003
１−２：ケイ皮酸２−アミノエチルエステル塩酸塩〔化合物（１−２）：ＨＣｌ・Ｈ2 Ｎ（ＣＨ2 ）2 Ｏ−Ｃｉｎ〕の合成
化合物（１−１）２９１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）に４Ｍ塩化水素／ジオキサン溶液２ｍｌを氷冷下加え３５分攪拌した。エーテルを加え、析出した結晶を濾取しエーテルで洗浄した。これを減圧乾燥し、白色結晶として化合物（１−２）を１７３ｍｇ（収率７６％）得た。
参考例２
２−１：Ｂｏｃ−ＮＨ（ＣＨ2 ）6 Ｏ−Ｃｉｎ〔化合物（２−１）〕の合成
参考例１−１に準じ、標記化合物を合成した。収率９９％。
【００４６】
２−２：ケイ皮酸６−アミノヘキシルエステル塩酸塩〔化合物（２−２）：ＨＣｌ・Ｈ2 Ｎ（ＣＨ2 ）6 Ｏ−Ｃｉｎ〕の合成
参考例１−２に準じ、標記化合物を合成した。収率８６％。融点９８．８−１００．４℃
1H-NMR(400MHz,D2O)δ(ppm)=1.48-1.53(4H,m,H2NCH2CH2(CH2)2CH2CH2O-),1.63-1.83(4H,m,H2NCH2CH2(CH2)2CH2CH2O-),3.02(2H,t,H2NCH2(CH2)5O-),4.28(2H,t,H2N(CH2)5CH2O-),6.60(1H,d,-CH=CHCO-),7.53(3H,m,Aromatic H 3,4,5位),7.68(2H,d,Aromatic H 2,6位),7.76(1H,d,-CH=CHCO-)
実施例１
１−１．ケイ皮酸が６−アミノヘキサノール由来のスペーサー基を介してヒアルロン酸のカルボキシル基に導入された光反応性ヒアルロン酸誘導体（ＤＳ  １．２１％）の調製
７.５ｇのヒアルロン酸ナトリウム（生化学工業（株）製・分子量約１００万）（１８.７５ｍｍｏｌ  ２糖単位）を１.１２５リットル（ｌ）の注射用水に溶解させた後、５６２.５ｍｌの１，４ージオキサンを添加し十分撹拌した。次いで氷冷下、４３１.５ｍｇ（３.７５ｍｍｏｌ）／５０ｍｌ  Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド水溶液、３５９.３ｍｇ（１.８７５ｍｍｏｌ）／５０ｍｌ  Ｎ−エチル−Ｎ′−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩水溶液、５３２.５ｍｇ（１.８７５ｍｍｏｌ）／５０ｍｌケイ皮酸６−アミノヘキシルエステル塩酸塩水溶液の順に添加した後、室温で４時間撹拌した。１０ｇ 塩化ナトリウムを添加し、溶解させた該溶液を４.５リットル（ｌ）エタノール中に添加し、白色沈澱を析出させた。沈澱を遠心分離し、得られた沈澱について１.８リットル（ｌ）８０％エタノール洗浄を３回、エタノール洗浄を１回行った。該沈澱を真空デシケーター中で乾燥させて白色綿状の光反応性ヒアルロン酸誘導体を得た（収量７.４９ｇ）。物性値はＤＳ １.２１％、エンドトキシン含量は１.２ｐｇ／ｍｇであった。
１−２．光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズの調製
実施例１−１で得た光反応性ヒアルロン酸誘導体３００ｍｇを３０ｍｌ 注射用水に溶解させ、１ｍｌずつポリプロピレンチューブ（φ１.６ｃｍ×１５ｃｍ）に分注したものを２７本調製した。これを真空デシケーター中で脱気し、遠心分離法で成形した後、５０℃で２日間乾燥した。レンズ状となったサンプルをチューブから取り出し、パイレックガラスに挟んで片面４分ずつ紫外線（光源：メタルハライドランプ  ３ｋＷ，照射距離：１２５ｍｍ，コンベア速度：１ｍ／分）を照射した。照射後得られたレンズを生理食塩水で膨潤させ、φ１.４ｃｍの金属円筒でカットし、図１に断面図を示すような光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズを得た。
【００４７】
サイズはレンズ径（ｌ）１.４ｃｍ、レンズ高（ｈ）０.４ｃｍ、レンズ厚（ｄ）０.２ｍｍで、物性値は含水率８１．３％（水、室温）、線膨潤率２３％であった。
実施例２
２−１．光反応性ヒアルロン酸誘導体（ＤＳ  ０．５３％）の調製
ヒアルロン酸ナトリウム（生化学工業（株）製・分子量約１００万）１０ｇ（２５ｍｍｏｌ  ２糖単位）を水１．５リットル（ｌ）に溶解させた後、１，４−ジオキサンを７５０ｍｌ加えた。氷冷下、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド２８８ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）水溶液５０  ｍｌ、Ｎ−エチル−Ｎ′−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド２４０ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）水溶液５０ｍｌ、ケイ皮酸６−アミノヘキシルエステル塩酸塩３５５ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）水溶液５０ｍｌを５分毎に順次加えた。室温で８時間攪拌した後、塩化ナトリウム１０ｇ水溶液を加え、１時間攪拌した後、溶液をエタノール５ｌに注いだ。目的物を沈澱させ、遠心分離した（4000R.P.M.×15分）。８０％エタノール洗浄を３回、エタノール洗浄を１回した後、得られた沈澱を乾燥し、９．７３ｇの光反応性ヒアルロン酸誘導体の白色固体を得た（ＤＳ０．５３％、エンドトキシン０．８ｐｇ／ｍｇ）
２−２．光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズの調製
実施例２−１で得た光反応性ヒアルロン酸誘導体３００ｍｇを３０ｍｌの注射用水に溶解させ、１ｍｌずつポリプロピレンチューブ（φ１.６ｃｍ×１５ｍｌ）に分注したものを２７本調製した。これを真空デシケーター中で脱気し、遠心分離法で成形した後、５０℃で２日間乾燥した。レンズ状となったサンプルをチューブから取り出し、パイレックガラスに挟んで片面４分ずつ紫外線（光源：メタルハライドランプ  ３ｋＷ，照射距離：１２５ｍｍ，コンベア速度：１ｍ／分）を照射した。照射後得られたレンズを生理食塩水で膨潤させ、φ１.４ｃｍの金属円筒でカットし、光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズを得た。
【００４８】
実施例１及び２で調製したコンタクトレンズの物性を表２にまとめた。
【００４９】
【表２】
0004006039.tif 000004
【００５０】
実施例３
光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズの光透過性
島津自記分光光度計ＵＶ−２２００（島津製作所（株）製）を使用し、実施例１及び２で製造した光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズならびに４種の市販品のコンタクトレンズ〔クリスタルカラー（クラレ、含水率：３８．６％）、Ｂｒｅｔｈ−Ｏ（東レ、含水率：７８％、素材：メチルメタクリレートとＮ−ビニルピロリドンからなる重合体）、ＰＬＡＮＯ−Ｔ（ボシュロム・ジャパン、含水率：３９％、素材：ポリメタクリル酸２−ヒドロキシエチル）、ＳｅｅＱｕｅｎｃｅ（ボシュロム・ジャパン、含水率：３８．６％、素材：ポリメタクリル酸２−ヒドロキシエチル）〕について２００〜８００ｎｍの波長の光線の光透過性を観測した。
【００５１】
波長−透過率のチャートを図２〜７（実施例１〜２：図２〜３、市販品：図４〜７）に記すが、本発明の光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズは市販品４種に較べ明らかに眼に悪影響を及ぼす紫外領域（３００〜２００ｎｍ）の光の吸収率が高く、２８０ｎｍ付近では、特に実施例１の光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズ（ＤＳ１．２１％、図２）は湿潤状態で８５％以上を、実施例２のＤＳの低いコンタクトレンズ（ＤＳ０．５３％、図３）でも湿潤状態で３５％以上の紫外線を吸収していた。
実施例４
光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズの酸素透過係数の測定
実施例１で調製された光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズの酸素透過係数を電極法により測定した。
４−１．材料および方法
１．被験物質
３枚の実施例１で調製した光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズを使用した。使用するまで生理食塩液中で保存した。使用した光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズ（ＤＳ１．２１％）の厚さは０.２ｍｍとした。また、既存のソフトコンタクトレンズとして、ボシュロム社のPLANO-Ｔ（中心厚：０.１８ｍｍ，含水率：３９％）を使用した。
２．測定方法
光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズを測定用のチャンバ−内にセットし、温度３５℃で、電極法により測定した。測定に際しては、東亜電波工業株式会社の溶存酸素計（ＤＵ−２５Ａ型）と電極（ＯＥ−２１１１）をコンタクトレンズ用に改良したものを使用した。
４−２．結果
測定結果を表３に示す。含水率の高い光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズはPLANO-Ｔの約７倍の酸素透過係数を示した。
【００５２】
【表３】
0004006039.tif 000005
【００５３】
実施例５
光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズの装着実験
実施例１で調製された光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズの装着性と眼刺激性をウサギ眼を用いて検討した。
５−１．材料及び方法
▲１▼動物
体重約４Kgのウサギ（ＪＷ系、雌、Conv.グレード）４匹を使用した。
【００５４】
▲２▼被験物質
８枚の実施例１で調製した光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズを使用した。使用するまで生理食塩水中で保存した。
▲３▼光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズの装着
塩酸ケタミン（ケタラール ）5mg/kg及び塩酸キシラジン（セラクタール）2mg/kgの静脈内投与による全身麻酔下で上記コンタクトレンズを角膜とフィットするように装着した。ウサギが眼を擦らないように、頸部にエリザベスカラーを装着し、２日間観察した。その後、エリザベスカラーをはずして４日間（都合６日間）観察を続けた。観察は１日１回午後行った。
【００５５】
▲４▼観察項目
上記コンタクトレンズの脱落の有無、脱落がなかった場合のコンタクトレンズの眼瞼内における位置、刺激性について観察した。
５−２． 結果および考察
装着及び刺激性の結果を表４に記す。
【００５６】
【表４】
0004006039.tif 000006
【００５７】
光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズの装着性は良好で、４日後まで脱落は認められず、５日後でも挿入時に切れ目が入った１例のみの脱落であった。６日後にはさらに２枚脱落していた。従って、今回検討したコンタクトレンズの装着期間は最長５日であると思われるが、角膜との適合性を改良することにより、さらに延ばすことは可能である。また、１眼において刺激性が観察されたが、これは膜が破れたため、もしくは端の浮きによる刺激と考えられ、完全な形状でフィットしたコンタクトレンズであれば、刺激性は全くないものと思われた。
実施例６
光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズの薬剤徐放効果の検討
実施例１で調製された光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズの薬剤徐放性基材としての有用性を検討するため、散瞳剤であるミドリン Ｐ（参天製薬（株）；商品名）を浸透させたコンタクトレンズをウサギ眼に装着し、散瞳効果の持続時間を点眼時と比較した。ミドリン Ｐは副交感神経抑制作用を有するトロピカミドと交感神経興奮作用を有する塩酸フェニレフリンを含有し、トロピカミドの瞳孔括約筋の弛緩作用と、塩酸フェニレフリンの瞳孔散大筋の収縮作用により、散瞳を示す薬剤である。添加剤としてイプシロン-アミノカプロン酸、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、ホウ酸といった防腐剤を含有する。
６−１．  材料及び方法
▲１▼光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズ
実施例１で調製した光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズを使用した。
【００５８】
▲２▼実験動物
ＪＷ系の雌性ウサギ（体重２．７９〜３．２２ｋｇ）を１２匹使用した。
▲３▼散瞳剤
徐放性の効果を検討するための薬剤として、散瞳剤を選定した。経時的に  瞳孔径を測定することにより、簡単に薬剤の徐放効果を検討できることが、選定の理由である。散瞳剤であるミドリン Ｐはトロピカミド（分子量２８４）を０．５％と、塩酸フェニレフリン（分子量２０４）を０．５％を含有する無色〜微黄色澄明の水溶性点眼液で、診断及び治療を目的とする散瞳と、調節麻痺に使用される。
【００５９】
▲４▼ミドリン Ｐ含有光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズの調製
光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズを各々１ｍｌのミドリン Ｐ（トロピカミド・フェニレフリン点眼液）中に２０時間浸し、使用時に余剰の液を切って使用した。
▲５▼ミドリン Ｐ含有光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズの装着
塩酸ケタミン（ケタラール ）5mg/kg及び塩酸キシラジン（セラクタール）2mg/kgの静脈内投与による全身麻酔下、ハンドスリットランプ（ナイツ）で眼を照らして縮瞳することを確認し、前眼部の写真を撮影した。片眼にミドリン Ｐ含有光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズを角膜とフィットするように装着し、コンタクトレンズ群とした。点眼群にはミドリン Ｐを１滴（50μl）点眼した。使用する眼は片眼とし、同一個体の両眼は使用しなかった。１群６匹のウサギを使用した。
【００６０】
▲６▼観察
ウサギを固定器に固定した状態で、全身麻酔下において、前眼部を観察した。ハンドスリットランプで眼を照らし、瞳孔径の変動、コンタクトレンズの位置、刺激性を観察した後、前眼部の写真を撮影した。写真はコンタクトレンズ装着または点眼の直前、１時間後と２０時間後に撮影した。
【００６１】
▲７▼瞳孔径の測定
写真上から長軸の瞳孔径を計測した。コンタクトレンズ装着または点眼の１時間後および２０時間後における瞳孔径を比較して薬剤徐放効果の指標とした。６−２．結果
表５に瞳孔径を示す。
【００６２】
【表５】
0004006039.tif 000007
【００６３】
点眼群とコンタクトレンズ群のいずれにおいても、１時間後に１０ｍｍ以上の瞳孔径が計測され、最大散瞳に近い状態であった。２０時間後でも直前値に比べ、有意に大きい瞳孔径であった。点眼群とコンタクトレンズ群の瞳孔径を比較した場合、直前と１時間後では有意な差異は認められなかったが、２０時間後では、コンタクトレンズ群の瞳孔径は点眼群に比べて有意に大きかった。
【００６４】
ミドリン Ｐ含有光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズの装着状態は良好で、移動は観察されなかった。しかし、軽度の虹彩充血、角膜混濁が観察された。
６−３．  考察
調製された光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズの薬剤の徐放性基材としての有用性を検討するため、散瞳剤であるミドリン Ｐを浸透させたコンタクトレンズをウサギ眼に装着し、散瞳効果の状態を点眼時と比較した。両群共２０時間後において散瞳状態は維持されていたが、コンタクトレンズ群の瞳孔径は点眼群より有意に大きかった。また、正常眼への装着実験（実施例５）で刺激性は観察されなかったことより、本実施例で観察された虹彩の充血と角膜混濁は、ミドリン Ｐの神経作用や添加物に由来すると考えられた。従って、光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズは薬剤の徐放性基材として十分使用可能であると考えられた。
【００６５】
【発明の効果】
本発明は、ヒトを含む動物組織等の生体内に存在するヒアルロン酸を主構成素材として利用し、これにスペーサー基を導入した光反応性架橋基を結合し、光架橋したものを使用するため、非常に低いＤＳの光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズを得ることが出来、このことによりヒアルロン酸が本来持つ特性である組織親和性、生体適合性及び生体親和性あるいは高保水性といった特性をもち、且つ更に酸素透過性の優れたコンタクトレンズを提供出来、視力矯正用の他、治療用のコンタクトレンズ、角膜保護材、薬剤徐放性コンタクトレンズ、紫外線防護用コンタクトレンズ等目的に応じた種々の用途で提供することが出来る。
【図面の簡単な説明】
【図１】光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズの断面を示す図である。
【図２】実施例１の光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズの透過率と波長との関係を示す図である。
【図３】実施例２の光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズの透過率と波長との関係を示す図である。
【図４】クリスタルカラー（クラレ）の透過率と波長との関係を示す図である。
【図５】Ｂｒｅｔｈ−Ｏ（東レ）の透過率と波長との関係を示す図である。
【図６】ＰＬＡＮＯ−Ｔ（ボシュロム・ジャパン）の透過率と波長との関係を示す図である。
【図７】ＳｅｅＱｕｅｎｃｅ（ボシュロム・ジャパン）の透過率と波長との関係を示す図である。
【符号の説明】
ｒ  ベースカーブ、ｌ  レンズ径、ｈ  レンズ高、ｄ  レンズ厚
【図１】
0004006039.tif 000008
【図２】
0004006039.tif 000009
【図３】
0004006039.tif 000010
【図４】
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【図５】
0004006039.tif 000012
【図６】
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【図７】
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