(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
0003953097.tif 000017
［式中、
Ｒ1はハロ又はＣ1-6アルキルスルホニルアミノであり；
Ａは式：
−ＣＨ2−ＣＨ2−          （ａ）
−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−   （ｂ）
−ＣＨ＝ＣＨ−            （ｃ）
の２価の基を示し；
基（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）において１つ又は２つの水素原子はＣ1-6アルキルにより置換されていることができ；
Ｒ2は水素又はＣ1-6アルキルオキシであり；
Ｌは式
−Ａｌｋ−Ｒ4             （ｄ）
−Ａｌｋ−Ｏ−Ｒ5         （ｅ）
−Ａｌｋ−ＮＲ6Ｒ7        （ｆ）
の基であり；
ＡｌｋはＣ1-12アルカンジイルであり；
Ｒ4は水素；シアノ；Ｃ1-6アルキルカルボニル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；Ｃ3-7シクロアルキル：Ｃ1-6アルキルスルフィニル；Ｃ1-6アルキルスルホニル；フェニル；ハロ、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ1-6アルキルオキシにより置換されたフェニル；テトラヒドロフラン；ジオキソラン；Ｃ1-6アルキルで置換されたジオキソラン；ジオキサン；Ｃ1-6アルキルで置換されたジオキサン；ピリジン；ハロもしくはＣ1-6アルキルで置換されたピリジン；ピリダジン；ハロ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシから選ばれる１つもしくは２つの置換基で置換されたピリダジン；あるいは式
0003953097.tif 000018
の基であり
ここでＲ8は水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ5は水素；Ｃ1-6アルキル；ヒドロキシＣ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；フェニル又はハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシから選ばれる最高３つの置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ6は水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ7は水素；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；ピリダジン；ハロ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシから選ばれる１つ又は２つの置換基で置換されたピリダジン；ピラジン；ハロ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシから選ばれる１つ又は２つの置換基で置換されたピラジンである；
ただし、Ａが式（ｃ）の２価の基であり且つＬが式（ｄ）の基である場合、Ｒ4は水素、シアノ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、フェニル又は、ハロ、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ1-6アルキルオキシにより置換されたフェニルではなく；あるいはＡが式（ｃ）の２価の基であり且つＬが式（ｅ）の基である場合、Ｒ5は水素、Ｃ1-6アルキル又はフェニルではなく；あるいはＡが式（ｃ）の２価の基であり且つＬが式（ｆ）の基である場合、Ｒ7はＣ1-6アルキルカルボニルではない］
の化合物、そのＮ−オキシド体、製薬学的に許容され得る酸付加塩又は立体化学的異性体。
【請求項２】
Ｒ4が水素；シアノ；Ｃ1-6アルキルカルボニル；Ｃ1-6アルキルスルフィニル；Ｃ1-6アルキルスルホニル；フェニル又はハロ、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ1-6アルキルオキシで置換されたフェニル；テトラヒドロフラン；ジオキソラン；Ｃ1-6アルキルで置換されたジオキソラン；ジオキサン；Ｃ1-6アルキルで置換されたジオキサン；ピリジン；ハロもしくはＣ1-6アルキルで置換されたピリジン；ピリダジン、ハロ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシから選ばれる１つ又は２つの置換基で置換されたピリダジン；式
0003953097.tif 000019
の基であり、ここでＲ8は水素又はＣ1-6アルキルである請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がクロロである請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が水素又はメトキシである請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項５】
化合物が１−［（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］−４−ピペリジニル ４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボキシレート；１−［（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］−４−ピペリジニル ５−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−カルボキシレート；１−（３−メトキシプロピル）−４−ピペリジニル ４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボキシレート；１−［３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル］−４−ピペリジニル ４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボキシレート；１−［３−（１−メチルエトキシ）プロピル］−４−ピペリジニル ４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボキシレート；１−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−４−ピペリジニル ４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボキシレート；１−［３−（３−クロロ−６−オキソ−１（６Ｈ）−ピリダジニル）プロピル］−４−ピペリジニル ４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボキシレート；１−（４−オキソペンチル）−４−ピペリジニル ４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボキシレート；エチル ４−［［（４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフラニル）カルボニル］オキシ］−１−ピペリジンブタノエート；ならびに１−［２−（テトラヒドロ−２−フラニル）エチル］−４−ピペリジニル ４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボキシレート；それらの立体化学的異性体又はそれらの製薬学的に許容され得る酸付加塩から選ばれる請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項６】
治療的に有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を含む製薬学的組成物。
【請求項７】
請求の範囲第１項に記載の化合物を製薬学的に許容され得る担体と緊密に混合する請求の範囲第６項に記載の製薬学的組成物の製造法。
【請求項８】
薬剤として用いるための請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項９】
結腸の運動性の低下を含む腸の障害の処置のための薬剤の製造のための請求の範囲第１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
ａ）式（ＩＩ）のピペリジンを式（ＩＩＩ）の中間体でＮ−アルキル化し、
0003953097.tif 000020
ここで、Ｌは請求の範囲第１項において定義された通りであり、Ｗ1は適当な脱離基であり、Ｄは式
0003953097.tif 000021
の基であり、ここでＲ1、Ｒ2及びＡは請求の範囲第１項におけると同義であり；
ｂ）式（ＩＶ）のアルコールを式（Ｖ）のカルボン酸又はそのアシルハライド、対称もしくは混合無水物又はエステルと反応させ；
0003953097.tif 000022
ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ及びＡは請求の範囲第１項におけると同義であり；そして場合により式（Ｉ）の化合物を官能基交換反応により互いに転化し；必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を治療的活性な無毒性酸付加塩に転化するか、又は逆にアルカリを用いて酸付加塩を遊離の塩基の形態に転化し；及び／又はそれらの立体化学的異性体を製造する
請求の範囲第１項に記載の化合物の製造法。
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なベンゾエート誘導体、該新規な化合物を含む製薬学的組成物、化合物及び組成物の製造法、ならびに薬剤としての、特に結腸の運動性の低下を含む状態の処置におけるそれらの利用に関する。
１９９０年９月２６日公開の我々のＥＰ−０，３８９，０３７−Ａには、Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−ヒペリジニル）（ジヒドロベンゾフランもしくはジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン）カルボキシアミド誘導体が胃腸運動性刺激性を有するとして開示されている。１９９１年、９月１１公開の我々のＥＰ−０，４４５，８６２−Ａには、Ｎ−（４−ピペリジニル）（ジヒドロベンゾフランもしくはジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン）カルボキシアミド誘導体が胃腸運動性刺激性も有するとして開示されている。１９９３年３月４日公開のＷＯ９３／０．７２５（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）は、Ｘが置換されたフェニルであることができ、Ｙが酸素であることができ、Ｚが置換されたピペリジン部分であることができる一般式Ｘ−ＣＯ−Ｙ−Ｚのエステルの５ＨＴ4レセプター拮抗薬としての利用を一般的に開示している。１９９４年４月２８日公開のＷＯ９４／０８９９５（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）は、例えば置換７−ベンゾフランカルボキシレートも５ＨＴ4拮抗活性を有するとして一般的に開示している。後者の２つの特許出願は過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、特にＩＢＳの下痢の側面の処置における５ＨＴ4拮抗性化合物の利用につき記載している。
予期に反して我々は、本件新規な化合物が腸の前運動的（ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ）活性を示すことを見いだした。従って、今回開示される化合物は腸、特に結腸の運動性の低下を含む状態の処置における用途を示す。
本発明は式
0003953097.tif 000002
［式中、
Ｒ1はハロ又はＣ1-6アルキルスルホニルアミノであり；
Ａは式：
−ＣＨ2−ＣＨ2−          （ａ）
−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−   （ｂ）
−ＣＨ＝ＣＨ−            （ｃ）
の２価の基を示し；
基（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）において１つ又は２つの水素原子はＣ1-6アルキルにより置換されていることができ；
Ｒ2は水素又はＣ1-6アルキルオキシであり；
Ｌは式
−Ａｌｋ−Ｒ4             （ｄ）
−Ａｌｋ−Ｏ−Ｒ5         （ｅ）
−Ａｌｋ−ＮＲ6Ｒ7        （ｆ）
の基であり；
ＡｌｋはＣ1-12アルカンジイルであり；
Ｒ4は水素；シアノ；Ｃ1-6アルキルカルボニル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；Ｃ3-7シクロアルキル；Ｃ1-6アルキルスルフィニル；Ｃ1-6アルキルスルホニル；フェニル又は、ハロ、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ1-6アルキルオキシにより置換されたフェニル；テトラヒドロフラン；ジオキソラン；Ｃ1-6アルキルで置換されたジオキソラン；ジオキサン；Ｃ1-6アルキルで置換されたジオキサン；ピリジン；ハロもしくはＣ1-6アルキルで置換されたピリジン；ピリダジン；ハロ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシから選ばれる１つもしくは２つの置換基で置換されたピリダジン；あるいは式
0003953097.tif 000003
の基であり
ここでＲ8は水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ5は水素；Ｃ1-6アルキル；ヒドロキシＣ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；フェニル又はハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシから選ばれる最高３つの置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ6は水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ7は水素；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；ピリダジン；ハロ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシから選ばれる１つ又は２つの置換基で置換されたピリダジン；ピラジン；ハロ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシから選ばれる１つ又は２つの置換基で置換されたピラジンである］
を有する新規なベンゾエート誘導体、それらのＮ−オキシド体（Ｎ−ｏｘｉｄｅ  ｆｏｒｍ）、製薬学的に許容され得る酸付加塩及び立体化学的異性体に関する。
前記の定義において用いる場合、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包括し；Ｃ1-4アルキルは炭素数が１〜４の直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピルなどを定義し；Ｃ1-6アルキルはＣ1-4アルキル及び炭素数が５又は６のそれらの高級同族体、例えば、２−メチルブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含むものとし；Ｃ3-7シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを包括し；Ｃ1-12アルカンジイルは炭素数が１〜１２の２価の直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基、例えば、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイル、１，７−ヘプタンジイル、１，８−オクタンジイル、１，９−ノナンジイル、１，１０−デカンジイル、１，１１−ウンデカンジイル、１，１２−ドデカンジイル及びそれらの分枝異性体を定義する。
上記で言及した製薬学的に許容され得る酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性の酸付加塩の形態を含むものとする。後者は塩基の形態をそのような適した酸で処理することにより簡便に得ることができる。適した酸は、例えば、無機酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸などのハロゲン化水素酸；硫酸；硝酸；りん酸など；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サイクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの酸を含む。上記で用いられた付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩を形成することができる溶媒和物も含む。そのような溶媒和物は例えば水和物、アルコレートなどである。逆に塩の形態をアルカリで処理することにより遊離の塩基の形態に転化することができる。
前記で用いられた「立体化学的異性体」（ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ  ｉｓｏｍｅｒｉｃ  ｆｏｒｍｓ）という用語は、式（Ｉ）の化合物が有することができるすべての可能な異性体を定義する。他に言及又は指示がなければ化合物の化学的命名はすべての可能な立体化学的異性体の混合物を示し、該混合物は基本的分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマーを含有する。さらに特定的に、立体中心はＲ−又はＳ−立体配置を有することができ；２価環状（部分的）飽和基上の置換基はシス−又はトランス−立体配置のいずれかを有することができる。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は明らかに本発明の範囲内に含まれるものとする。
式（Ｉ）の化合物のいくつかはそれらの互変異性体としても存在し得る。そのような形態は上記の式に明白に示されていないが本発明の範囲内に含まれるものとする。例えばＲ4が３−もしくは６−ヒドロキシピリダジン又は式（ｇ）もしくは（ｈ）の基であり、ここでＲ8が水素である式（Ｉ）の化合物は、それらの対応する互変異性体として存在し得る。
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド体は、１つ又は数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシド、特にピペリジン−窒素がＮ−オキシド化されているＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含むものとする。
Ｒ1はハロであるのが興味深く、クロロが好ましく；
Ｒ2は水素又はＣ1-4アルキルオキシであるのが興味深く、水素又はメトキシが好ましく、
Ａは式（ａ）又は（ｂ）の２価の基であるのが興味深く、
Ａが置換されている場合、メチル置換が好ましく、
Ａが式（ａ）又は（ｂ）の２価の基である場合、隣接ジメチル置換が好ましく、酸素原子に隣接する炭素原子上が特に好ましく；
Ｌが式（ｄ）の基である場合、Ｒ4は水素、シアノ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、テトラヒドロフラン、Ｃ1-6で置換されたジオキソラン、ピリジン、Ｒ8がＣ1-6アルキルである式（ｇ）の基、ハロ及びヒドロキシで置換されたピリダジンであるのが好ましく；
Ｌが式（ｅ）の基である場合、Ｒ5は水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、又はハロで置換されたフェニルであるのが好ましく；
Ｌが式（ｆ）の基である場合、Ｒ6は水素であり、Ｒ7は水素、又はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたピリダジンであるのが好ましい。
興味深い化合物は、Ｒ1がハロである式（Ｉ）の化合物である。
さらに興味深い化合物は、Ｒ2が水素又はメトキシである式（Ｉ）の化合物である。
もっと興味深い式（Ｉ）の化合物は、Ａが式（ａ）又は（ｂ）の２価の基である興味深い化合物である。
式（Ｉ）の好ましい化合物は：
１−［（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］−４−ピペリジニル ４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボキシレート；
１−［（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル］−４−ピペリジニル ５−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−カルボキシレート；
１−（３−メトキシプロピル）−４−ピペリジニル ４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボキシレート；
１−［３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル］−４−ピペリジニル ４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボキシレート；
１−［３−（１−メチルエトキシ）プロピル］−４−ピペリジニル ４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボキシレート；
１−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−４−ピペリジニル ４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボキシレート；
１−［３−（３−クロロ−６−オキソ−１（６Ｈ）−ピリダジニル）プロピル］−４−ピペリジニル ４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボキシレート；
１−（４−オキソペンチル）−４−ピペリジニル ４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボキシレート；
エチル ４−［［（４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフラニル）カルボニル］オキシ］−１−ピペリジンブタノエート；ならびに
１−［２−（テトラヒドロ−２−フラニル）エチル］−４−ピペリジニル ４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボキシレート；
それらの可能な立体化学的異性体及びそれらの製薬学的に許容され得る酸付加塩である。
式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらのある出発材料及び中間体の構造的表示を簡単にするために、基
0003953097.tif 000004
を下記において記号Ｄで示す。
以下の製造において、反応生成物は当該技術分野において一般的に既知の方法、例えば抽出、蒸留、結晶化、摩砕及びクロマトグラフィーに従って反応混合物から単離することができ、必要ならさらに精製することができる。
式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）のピペリジンを式（ＩＩＩ）の中間体を用いてＮ−アルキル化することにより製造することができ、ここでＷ1は適当な脱離基、例えばハロ、例えばクロロ、ブロモ又はヨード、あるいはスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシなどの脱離基である。（ＩＩＩ）を用いる（ＩＩ）のＮ−アルキルキ化反応は、簡便には、当該技術分野において既知のアルキル化法に従って行われる。
0003953097.tif 000005
式（Ｉ）の化合物は式（Ｖ）のカルボン酸又はそれらの官能基誘導体、例えばアシルハライド、対称もしくは混合無水物又はエステル、好ましくは活性エステルを用いた、当該技術分野において既知の方法に従う式（ＩＶ）のアルコールのエステル生成によっても製造することができる。
0003953097.tif 000006
反応の過程の間、アミノ又はヒドロキシ基、すなわち反応するヒドロキシ基以外のヒドロキシ基を保護して望ましくない副反応を避けるのが良い。該アミノ又はヒドロキシ保護基はエステル生成の完了後に除去される。適した保護基は容易に除去できる基、例えばＣ1-4アルキルカルボニル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、フェニルメチルなどの保護基を含む。
式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ）の化合物を互いの間で転化することによっても製造することができる。
Ｌが式（ｆ）の基であり、ここでＲ7が水素以外である式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｆ−２）により示され、式（Ｉ−ｆ−１）により示されるＲ7が水素である式（Ｉ）の化合物を、Ｗ2が適当な脱離基、例えばハロ、例えばクロロ、ブロモもしくはヨード、又はスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシなどの脱離基である式（ＶＩ）の試薬と、当該技術分野において既知の反応法に従って反応させることによって製造することができる。
0003953097.tif 000007
Ｌが式（ｄ）の基であり、Ａｌｋが１，２−エタンジイルであり、Ｒ4がシアノである式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の中間体をアクリロニトリルと、当該技術分野において既知の方法に従って反応させることにより製造することができる。
Ｌが式（ｅ）の基であり、Ａｌｋが１，２−エタンジイルであり、Ｒ5が水素である式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の中間体をオキシランと、当該技術分野において既知の反応法に従って反応させることにより製造することができる。
Ｌが式（ｆ）の基であり、ここでＡｌｋが１，３−プロパンジイルであり、Ｒ6及びＲ7が水素である式（Ｉ）の化合物は、Ｌが式（ｄ）の基であり、Ａｌｋが１，２−エタンジイルであり、Ｒ4がシアノである式（Ｉ）の化合物の水素化により製造することができる。
式（Ｉ）の化合物は、３価の窒素をそのＮ−オキシド体に転化するための当該技術分野において既知の方法に従って、対応するＮ−オキシド形態に転化することもできる。該Ｎ−オキシド化反応は一般に式（Ｉ）の出発材料を適した有機又は無機ペルオキシドと反応させることにより行うことができる。適した無機ペルオキシドは、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属ペルオキシド類、例えばナトリウムペルオキシド、カリウムペルオキシドを含み；適当な有機ペルオキシドは過酸、例えば過安息香酸（ｂｅｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｐｅｒｏｘｏｉｃ  ａｃｉｄ）又はハロ置換過安息香酸、例えば３−クロロ過安息香酸、ペルオキソアルカン酸類、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド類、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含む。適した溶媒は例えば水、低級アルカノール類、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばメチルベンゼン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ならびにそのような溶媒の混合物である。
式（ＩＩ）の中間体は適切に置換された式（ＶＩＩ）のピペリジンから、式（Ｖ）の中間体酸又はそれらの官能基誘導体を用い、当該技術分野において既知のエステル生成法に従って、及び続いて当該技術分野において既知の方法に従って保護基Ｐを除去して誘導することができる。Ｐは容易に除去できる保護基、例えばＣ1-4アルキルカルボニル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、フェニルメチルなどの保護基を示す。
0003953097.tif 000008
式（Ｖ）の中間体酸の製造はＥＰ−０，３８９，０３７−Ａに開示されている。
Ｐ1がＰ及び水素を示す式（ＶＩＩ’）の中間体は、当該技術分野において既知の方法に従って式（ＶＩＩＩ）の中間体を還元することにより製造することができる。
式（ＶＩＩ’−ａ）に示されるＲ2がＣ1-6アルキルオキシであり、Ｒ2及び４−ヒドロキシ基がシス−立体配置を有する式（ＶＩＩ’）の中間体は、置換ボロハイドライド類、例えばリチウムトリス−ｓｅｃ−ブチルボロハイドライド、カリウムトリス−ｓｅｃ−ブチルボロハイドライド、置換アルミニウムハイドライド類、リチウム−トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミノハイドライドなどの還元剤を用いて式（ＶＩＩＩ−ａ）の中間体を還元することにより製造することができる。立体化学的に純粋な試薬を用い、該還元を立体特異的に行うことができる。
0003953097.tif 000009
式（Ｉ）の化合物又は他のいずれかの中間体のシス及びトランズジアステレオマーのラセミ体を、当該技術分野において既知の方法を適用することによりそれらの光学異性体、シス（＋）、シス（−）、トランス（＋）及びトランス（−）に分割することもできる。ジアステレオマーは選択的結晶化及びクロマトグラフィー法、例えば向流分配法などの物理的分離法により分離することができ、エナンチオマーはエナンチオマー的に純粋な酸又はそれらのエナンチオマー的に純粋な誘導体とのそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化により互いから分離することができる。
式（Ｉ）の化合物、ならびに式（ＩＩ）の中間体、それらのＮ−オキシド体、製薬学的に許容され得る塩及び立体異性体は好ましい腸運動性刺激性を有する。特に、本発明の化合物は小腸及び大腸への有意な運動性強化効果を示す。後者の性質は「モルモット回腸同軸刺激（Ｇｕｉｎｅａ  Ｐｉｇ  Ｉｌｅｕｍ  Ｃｏａｘｉａｌ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）」試験及び「覚醒犬における結腸運動性（Ｃｏｌｏｎ  ｍｏｔｉｌｉｔｙ  ｉｎ  ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ  ｄｏｇ）」試験で得られる結果により評価される。該試験の両方は下記において説明される。化合物のいくつかは「犬におけるリダミジン試験」（Ｌｉｄａｍｉｄｉｎｅ  ｔｅｓｔ  ｉｎ  ｄｏｇｓ）においても活性を示す。
それらの有用な腸運動性強化性の観点から、本化合物を投与目的のための種々の形態に調製することができる。
本発明の製薬学的組成物を製造するために、活性成分としての塩基又は酸付加塩の形態の有効量の特定の化合物を、投与に望ましい調製の形態に依存して多様な形態をとっていることができる製薬学的に許容され得る担体と合わせて緊密な混合物とする。これらの製薬学的組成物は、好ましくは経口的、直腸内又は非経口的注入による投与に適した単位投薬形態であるのが望ましい。例えば経口的投薬形態における組成物の製造において、懸濁液、シロップ、エリキサー及び溶液などの経口的液体調剤の場合、例えば水、グリコール類、油類、アルコール類などのいずれの通常の製薬学的媒体も用いることができ；あるいは粉末、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体を用いることができる。投与における容易さの故に錠剤及びカプセルが最も有利な経口的投薬単位形態を与え、その場合固体の製薬学的担体が用いられることは明らかである。非経口的組成物の場合、担体は通常少なくとも大部分において無菌の水を含むが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含む注射用溶液を調製することができる。注射用懸濁液も調製することができ、その場合適した液体担体、懸濁剤などを用いることができる。経皮的投与に適した組成物の場合、担体は場合により浸透増進剤及び／又は適した湿潤剤を、場合により小さい割合のいずれかの性質の適した添加剤と組み合わせて含むことができ、その添加剤は皮膚に有意な不利な影響を引き起こさないものである。該添加剤は皮膚への投与を促進することができ、及び／又は所望の組成物の調製のための助けとなることができる。これらの組成物は種々の方法で、例えば経皮パッチとして、スポット−オンとして、軟膏として投与することができる。（Ｉ）又は（ＩＩ）の酸付加塩は、対応する塩基の形態以上のそれらの向上した水溶性の故に、水性組成物の製造においてより適していることは明らかである。前記の製薬学的組成物を投与の容易さ、及び投薬量の均一性のために投薬単位形態で調製するのが特に有利である。明細書及び本明細書の請求の範囲において用いられる投薬単位形態は、１回の投薬量として適した物理的に分離された単位を言い、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成分を必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような投薬単位形態の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉末包、ウェハース、注射用溶液又は懸濁液、茶さじなど、ならびに分離されたそれらの倍量である。
腸系の運動性を刺激するそれらの能力、及び特に結腸の運動性を強化するそれらの能力の観点から、本化合物は運動性の障害、例えば単独の、又は空胃の遅延（ｄｅｌａｙｅｄ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｅｍｐｔｙｉｎｇ）と組み合わされた小腸及び大腸の蠕動の低下に関連する症状に苦しむ患者における腸通過（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｔｒａｎｓｉｔ）を正常にする、又は向上させるために有用である。本発明の化合物の有用性の観点から、腸系の運動性の障害、例えば便秘、偽性−閉塞、腸無緊張症、術後腸無緊張症、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、薬物−誘起遅延通過（ｄｒｕｇ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｅｌａｙｅｄ  ｔｒａｎｓｉｔ）及び特に結腸通過の障害に苦しむ温血動物の処置の方法を提供する。該方法は有効腸刺激量の式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る酸付加塩又は可能な立体異性体の温血動物への全身的投与を含む。従って薬剤としての式（Ｉ）の化合物の利用、特に結腸の運動性の低下を含む状態の処置のための薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の利用を提供する。
一般に治療的有効量は体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約１０ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇ当たり約０．０２ｍｇ〜約５ｍｇであると思われる。処置の方法は１日当たり２〜４回の摂取の管理において活性成分を投与することも含む。
以下の実施例は例示を目的とし、そのすべての側面において本発明の範囲を制限するものではない。下記において「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味する。
実験の部
Ａ．中間体の製造
実施例１
ａ）ＴＨＦ中の３−メトキシ−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジノン（４．４ｇ）の溶液を−７５℃に冷却した。リチウムトリス−ｓｅｃ−ブチルボロハイドライドを滴下し、反応混合物を−７０℃で２時間撹拌した。酢酸１０％（１００ｍｌ）を室温で滴下した。有機溶媒を蒸発させた。水性残留物をＮＨ4ＯＨでアルカリ性化し、次いでＤＩＰＥで２回抽出した。分離された有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９５／５から９８／２への上昇勾配）により精製し、１．３ｇ（２９．４％）のシス−３−メトキシ−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジノール（中間体１）を得た。
ｂ）中間体（１）（１１．５ｇ）及びメタノール（１５０ｍｌ）の混合物を２ｇのパラジウムカーボン触媒１０％を用い、常圧及び室温において水素化した。計算された量の水素が吸収された後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨＣｌ3／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ８５／１５）により精製した。純粋な画分を集め、溶離剤を蒸発させ、３．６ｇ（５３％）のシス−３−メトキシ−４−ピペリジノールを油状の残留物として得た（中間体２）。
ｃ）ＣＨＣｌ3（１００ｍｌ）中のビス（１，１’−ジメチルエチル）ジカーボネート（６５．５ｇ）の溶液をＣＨＣｌ3（３５０ｍｌ）中の中間体（２）（３４ｇ）の溶液に滴下し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水及びアンモニア、次いで水で洗浄した。分離された有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（７９ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９７／３、９５／５に上昇勾配）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、５８ｇの（±）−１，１−ジメチルエチルシス−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（９６．４％粗残留物）を得た（中間体３）。
ｄ）水素化ナトリウム（６．２ｇ）をＴＨＦ（１０００ｍｌ）中の中間体（３）（３０ｇ）の溶液に加えた。混合物を窒素流下で３時間撹拌し、還流させ、次いで冷却したた（溶液Ｉ）。１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（２１ｇ）をアセトニトリル（１０００ｍｌ）中の４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ベンゾフランカルボン酸（３１．４ｇ）の溶液に加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＴＨＦ（１０００ｍｌ）に溶解し、溶液ＩＩを得た。室温で溶液（ＩＩ）を溶液（Ｉ）中に注ぎ、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ2Ｃｌ2及びＨ2Ｏに分配した。有機層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出した。分離された有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９８／２）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させ、５０ｇの（±）−１，１−ジメチルエチルシス−４−［［（４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ベンゾフラニル）−カルボニル］オキシ］−３−メトキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（８５％）を得た（中間体４）。
ｅ）ＴＨＦ（６００ｍｌ）中の中間体（４）（５０ｇ）と塩酸（６０ｍｌ）の混合物を３０分間撹拌し、還流させた。反応混合物を冷却し、ＮＨ4ＯＨでアルカリ性化した。分離された水層をＴＨＦで抽出した。抽出された層を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＭＨ3）  ９３／７）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を煮沸ＤＩＰＥ中で撹拌した。混合物を冷却し、得られる沈澱を濾過し、２−プロパノールに溶解し、エタン二酸（０．６ｇ）を用いてエタン二酸塩（１：１）に転化した。混合物を煮沸し、冷却し、得られる沈澱を濾過し、乾燥し、１６ｇの（±）−シス−３−メトキシ−４−ピペリジニル４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ベンゾフランカルボキシレートエタン二酸（１：１）を得た；融点１９３．２℃（中間体５）。
類似の方法で：
４−ピペリジニル４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ベンゾフランカルボキシレート；融点１６１．０℃（中間体６）
（±）−シス−３−メトキシ−４−ピペリジニル４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ベンゾフランカルボキシレート；（中間体７）
４−ピペリジニル４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボキシレート；融点１６１．０℃（中間体８）
も製造した。
Ｂ．最終化合物の製造
実施例２
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の１−［３−（１−メチルエトキシ）プロピル］−４−ピペリジノール（２．５ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（２ｇ）の混合物を室温で撹拌した。４−（アセチルアミノ）−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボニルクロリド（２．７ｇ）を加え、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９５／５）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（３．２ｇ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、塩酸（１０ｍｌ）で処理した。反応混合物を２時間撹拌し、還流させた。混合物を冷却し、ＮＨ4ＯＨでアルカリ性化した。有機溶媒を蒸発させ、水性残留物をＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出した。分離された有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９７／３）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（２．９ｇ）を高性能液体クロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）／ＣＨ3ＯＨ  ９７／１／２）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を２−プロパノールに溶解し、ＨＣｌ／２−プロパノールを用いて塩酸塩（１：１）に転化した。混合物を煮沸し、次いで冷却した。沈澱を濾過し、乾燥し（真空；８０℃）、０．５０ｇの１−［３−（１−メチルエトキシ）プロピル］−４−ピペリジニル４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボキシレート−塩酸塩（１２％）を得た；融点２０８．６℃（化合物４）。
実施例３
４−メチル−２−ペンタノン（１５０ｍｌ）中の中間体（８）（３ｇ）、２−（３−クロロプロピル）−２−メチル−１，３−ジオキソラン（２．５ｇ）、炭酸ナトリウム（２．１ｇ）及びヨウ化カリウム（触媒量）の混合物を終夜撹拌し、還流させた。混合物を冷却し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９７／３に上昇勾配）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を煮沸ＤＩＰＥ中で撹拌し、冷却し、撹拌し、濾過し、ＣＨ3ＣＮ／ＤＩＰＥから再結晶した。沈澱を濾過し、乾燥し、１．００ｇの１−［３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル］−４−ピペリジニル４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボキシレート（２４％）を得た；融点１２８．１℃（化合物６）。
実施例４
２−プロパノール（１５０ｍｌ）中の中間体（５）（１０ｇ）及び２−プロペンニトリル（２ｍｌ）の混合物を終夜撹拌し、還流させた。追加の２−プロペンニトリル（１ｍｌ）を加え、反応混合物を２０時間撹拌し、還流させた。溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９７／３）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を煮沸ＤＩＰＥ中で撹拌し、冷却し、撹拌し、得られる沈澱を濾過し、乾燥し（真空；８０℃）、１０．７ｇの（±）−シス−１−（２−シアノエチル）−３−メトキシ−４−ピペリジニル４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ベンゾフランカルボキシレート（９４％）を得た；融点１８０．３℃（化合物２７）。
実施例５
室温においてメタノール（８０ｍｌ）中の中間体（６）（３．３ｇ）の溶液を通して、３０℃以下の温度を保ちながらオキシラン（気体）を３時間泡立たせた。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９３／７）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を煮沸ＤＩＰＥ中で撹拌し、室温に冷却し、沈澱を濾過し、乾燥し（真空；８０℃）、１．６６ｇの１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジニル４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ベンゾフランカルボキシレート（４５％）を得た；融点１６６．３℃（化合物２１）。
実施例６
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の化合物（６）（２ｇ）及び塩酸（５ｍｌ）の混合物を３０分間撹拌し、還流させた。反応混合物を冷却し、ＮＨ4ＯＨでアルカリ性化した。分離された水層をＴＨＦで抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９７／３）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を煮沸ＤＩＰＥ中で撹拌した。沈澱を濾過し、乾燥し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９０／１０）によりさらに精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．９０ｇの１−（４−オキソペンチル）−４−ピペリジニル４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボキシレート（４７％）を得た；融点１０４．８℃（化合物８）。
実施例７
ＴＨＦ（５００ｍｌ）中の化合物（９）（８．５ｇ）の混合物を触媒としてラネイニッケル触媒（触媒量）を用いて水素化した。Ｈ2（２当量）の吸収の後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９０／１０）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を煮沸ＤＩＰＥ中で撹拌し、次いで冷却し、得られる沈澱を濾過し、乾燥し、５．２ｇの（±）−シス−１−（２−アミノエチル）−３−メトキシ−４−ピペリジニル４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボキシレート（６１％）を得た；融点１３３．９℃（化合物１１）。
実施例８
化合物（１１）（４ｇ）、２−クロロ−３−メチルピラジン（２．８ｇ）及びＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン（２．８ｍｌ）の混合物を１２０℃において２４時間撹拌した。混合物を冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。有機溶液をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９５／５）により２回精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を煮沸ＤＩＰＥ中で撹拌し、冷却し、得られる沈澱を濾過し、乾燥し０．５３ｇの（±）−シス−３−メトキシ−１−［２−［（３−メチル−２−ピラジニル）アミノ］エチル］−４−ピペリジニル４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−べンゾフランカルボキシレート（１１．５％）を得た；融点１２４．１℃（化合物１２）。
実施例９
化合物（３８）（４．５ｇ）、２−クロロ−３−メチルピラジン（３．３ｇ）及びＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン（２．１ｍｌ）の混合物を１２０℃において２０時間撹拌した。反応混合物を冷却し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）  ９５／５）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  ９０／１０）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を煮沸ＤＩＰＥ中で固化させた。沈澱を濾過し、乾燥し、２．１０ｇの１−［２−［（３−メチル−２−ピラジニル）アミノ］エチル］−４−ピペリジニル４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボキシレート（３８％）を得た；融点１０８．６℃（化合物３９）。
表１から３は上記で言及した実施例の１つにおけると類似の方法で製造された化合物を挙げている。
0003953097.tif 000010
0003953097.tif 000011
0003953097.tif 000012
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0003953097.tif 000015
0003953097.tif 000016
Ｃ．薬理学的実施例
実施例１０：モルモット回腸同軸刺激
両性のＤｕｎｋｉｎ  Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（体重±５００ｇ）を断頭により殺した。回腸を取り出し、加温して酸素化されたＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液で浄化した。モルモットの４．５ｃｍの長さの末端でない無損傷の回腸切片を、９５％Ｏ2及び５％ＣＯ2の混合物を通じた１００ｍｌのＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液（３７．５℃）において１ｇの予備負荷を用いて垂直に吊り下げた。回腸の内腔に通された陽極、浴溶液中の陰極の２つの白金電極を用い、回腸切片の全長にわたって経壁興奮を与えた。プログラム可能な刺激物から１回の矩形刺激［１ミリ秒；０．１Ｈｚ；最大下（ｓｕｂｍａｘｉｍａｌ）応答（最大応答の８０％に導く電流）で試料を興奮させた。収縮は等長的に測定した。３０分の安定化時間の間に、ストリップを２ｇの張力に繰り返して延伸し、１ｇの定常状態張力を得た。電気刺激の開始の前に、アセチルコリンの累積投薬量応答曲線を得た。単収縮応答の最大振幅を決定するために、電気刺激は過最大電流（ｓｕｐｒａｍａｘｉｍａｌ  ｃｕｒｒｅｎｔ）において開始した。これらの応答が安定したら、最大応答の８０％を得る最大下刺激を、少なくとも１５分間、単収縮応答が一定となるまで与え、その後単投薬量の試験化合物を浴液に加えた。試験化合物の投与の５分後の単収縮応答の振幅を、試験化合物の投与の前の振幅と比較する。１、４、６〜８、１４〜１６、３２〜３６、３９、４６及び５０の番号の化合物は３・１０-9Ｍの濃度において単収縮応答の振幅の５％より大きい増加を示した。
実施例１１：覚醒犬における結腸の運動性
体重が７〜１７ｋｇの雌のビーグル犬に、前身麻酔及び無菌条件下で等尺性力変換器（ｉｓｏｍｅｔｒｉｃ  ｆｏｒｃｅ  ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）を移植した。結腸の運動性を研究するために、回盲弁から８、１６、２４及び３２ｃｍの距離において結腸上に変換器を縫合した。犬に少なくとも２週間の回復期間を許した。実験は±２０時間の断食期間の後に開始し、断食期間に水は随意に飲ませた。実験の間、遠隔測定（ワイアレス）系を用い、犬がその檻の中で動くのを自由にした。檻は、１方向で光を通すガラスが設けられた特別な部屋に建てられ、すなわち観察者は犬を見ることができたが犬は観察者を見ることができなかった。この系を介して挙動の変化に関して犬を観察することができ、排便事象を決定することができた。変換器からの情報は特別に建てられた小さい伝達箱により数値化された形態で伝達された。この箱は犬が着たジャケット内に置かれた。信号は各檻の上のマイクを介して受信され、中心コンピューターシステムに伝達された。この試験におけるパラメーターの１つは犬の排便である。試験化合物の投与後の最初の３時間の間、犬が観察され、排便が起こったか否か、及びいつ起こったかが決定された。本発明の化合物はこれらの最初の３時間の間に試験動物において排便を誘起した。
Ｄ．組成物実施例
以下の調剤は本発明に従う温血動物への前身的又は局所的投与に適した投薬単位形態における典型的製薬学的組成物を代表するものである。これらの実施例を通じて用いられる「活性成分」（Ａ．Ｉ．）は式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る酸付加塩又は立体化学的異性体に関する。
実施例１２：経口用溶液
９ｇのメチル４−ヒドロキシベンゾエート及び１ｇのプロピル４−ヒドロキシベンゾエートを４ｌの煮沸純水に溶解する。３ｌのこの溶液に最初に１０ｇの２，３−ジヒドロキシブタン二酸を、その後２０ｇのＡ．Ｉ．を溶解する。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合わせ、１２ｌの１，２，３−プロパントリオール及び３ｌのソルビトール７０％溶液をそこに加える。４０ｇのナトリウムサッカリンを０．５ｌの水に溶解し、２ｍｌのラズベリー及び２ｍｌのグースベリーエッセンスを加える。後者の溶液を前者と合わせ、２０ｌの容積となるまで水を加え、茶さじ（５ｍｌ）当たり５ｍｇのＡ．Ｉ．を含む経口用溶液を得る。得られる溶液を適した容器に充填する。
実施例１３：カプセル
２０ｇのＡ．１．、６ｇのラウリル硫酸ナトリウム、５６ｇの澱粉、５６ｇのラクトース、０．８ｇのコロイドニ酸化ケイ素及び１．２ｇのステアリン酸マグネシウムを一緒に激しく撹拌する。得られる混合物を続いて１０００個の適した硬質ゼラチンカプセル中に充填し、それぞれ２０ｍｇのＡ．Ｉ．を含む。
実施例１４：フィルム−コーティング錠
錠剤芯の製造
１００ｇのＡ．Ｉ．、５７０ｇのラクトース及び２００ｇの澱粉の混合物を十分に混合し、その後約２００ｍｌの水中の５ｇのドデシル硫酸ナトリウム及び１０ｇのポリビニルピロリドンで加湿する。湿潤粉末混合物をふるい、乾燥し、再度ふるう。次いで１００ｇの微結晶セルロース及び１５ｇの水添植物油を加える。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、それぞれ１０ｍｇの活性成分を含む１０．０００個の錠剤を得る。
コーティング
７５ｍｌの変性エタノール中の１０ｇのメチルセルロースの溶液に、１５０ｍｌのジクロロメタン中の５ｇのエチルセルロースの溶液を加える。次いで７５ｍｌのジクロロメタン及び２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを加える。１０ｇのポリエチレングリコールを溶融し、７５ｍｌのジクロロメタンに溶解する。後者の溶液を前者に加え、次いで２．５ｇのマグネシウムオクタデカノエート、５ｇのポリビニルピロリドン及び３０ｍｌの濃厚着色剤懸濁液を加え、全体を均質化する。かくして得られる混合物を用い、コーティング装置において錠剤芯をコーティングする。
実施例１５：注射用溶液
１．８ｇのメチル４−ヒドロキシベンゾエート及び０．２ｇのプロピル４−ヒドロキシベンゾエートを約０．５１の注射用沸騰水に溶解した。約５０℃に冷却した後、撹拌しながら４ｇの乳酸、０．０５ｇのプロピレングリコール及び４ｇのＡ．Ｉ．を加えた。溶液を室温に冷却し、１ｌの容積となるまで注射用水を補足し、４ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．の溶液を得た。溶液を濾過により滅菌し（Ｕ．Ｓ．Ｐ．ＸＶＩＩ  ｐ．８１１）、無菌の容器に充填した。
実施例１６：座薬
３ｇのＡ．Ｉ．を２５ｍｌのポリエチレングリコール４００中の３ｇの２，３−ジヒドロキシブタン二酸の溶液に溶解した。１２ｇの界面活性剤及び３００ｇとする量のトリグリセリドを一緒に溶融した。後者の混合物を前者の溶液と十分に混合した。かくして得られる混合物を３７〜３７℃において型中に注ぎ、それぞれ３０ｍｇの活性成分を含有する１００個の座薬を形成した。