(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
0003998075.tif 000005
で示されるポドフィロトキシンをカルボニル基の両側に炭素数１ないし５のアルキル基を有するケトン化合物と置換基として炭素数１ないし４のアルキル基及び／又はニトロ基を１ないし３個有していてもよいベンゼンとの混合溶媒中、オキシハロゲン化りん、三ハロゲン化りん、五ハロゲン化りん、ハロゲン化アシル及び硫酸塩からなる群から選ばれる一種以上を添加し、系外から導入した臭化水素ガスにより脱メチル化して式（２）
【化２】
0003998075.tif 000006
で示される反応中間体を得、これを加水分解することを特徴とする式（３）
【化３】
0003998075.tif 000007
で示される４’−デメチル−４−エピポドフィロトキシンの製造法。
【請求項２】
カルボニル基の両側に炭素数１ないし５のアルキル基を有するケトン化合物と置換基として炭素数１ないし４のアルキル基及び／又はニトロ基を１ないし３個有していてもよいベンゼンとの混合比（容量比）が０．５：９．５から８：２の範囲内である請求項１記載の製造法。
【請求項３】
カルボニル基の両側に炭素数１ないし５のアルキル基を有するケトン化合物と置換基として炭素数１ないし４のアルキル基及び／又はニトロ基を１ないし３個有していてもよいベンゼンとの混合溶媒の使用量が式（１）で示される化合物１重量部に対して１ないし９容量部の範囲内である請求項１又は２に記載の製造法。
【請求項４】
オキシハロゲン化りんがオキシ塩化りんまたはオキシ臭化りんであり、三ハロゲン化りんが三塩化りんまたは三臭化りんであり、五ハロゲン化りんが五塩化りんまたは五臭化りんであり、ハロゲン化アシルのハロゲンが塩素または臭素であり、アシル基が炭素数１ないし３のアシル基であり、硫酸塩が硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムである請求項１ないしは３のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項５】
オキシハロゲン化りん、三ハロゲン化りん、五ハロゲン化りん、又はハロゲン化アシルの使用量が式（１）で示される化合物に含まれる水および反応で生成する水の量の合計に対し化学量論的に０．７ないし１．３倍モルの範囲内である請求項１ないしは４のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項６】
臭化水素の使用量が、オキシハロゲン化りん、三ハロゲン化りん、五ハロゲン化りん、又はハロゲン化アシルから発生する臭化水素量も含めた場合、溶媒１容量部に対して０．１〜１．０重量部の範囲内である請求項１ないしは５のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項７】
式（２）で示される反応中間体をアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩または炭酸塩の水溶液により加水分解する請求項１ないしは６のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項８】
残留溶媒としてカルボニル基の両側に炭素数１ないし５のアルキル基を有するケトン化合物と置換基として炭素数１ないし４のアルキル基及び／又はニトロ基を１ないし３個有していてもよいベンゼンを含み、かつ純度が９０％以上である式（３）
0003998075.tif 000008
で示される４’−デメチル−４−エピポドフィロトキシン（結晶）。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は抗腫瘍剤として広く使用されている４’ーデメチルー４ーエピポドフィロトキシンーβーＤ−エチリデングルコシド（一般名エトポシド）の主要原料である４’ーデメチルー４ーエピポドフィロトキシンの製造法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
後記式（１）で示されるポドフィロトキシンを臭化水素により４’位のメチル基を脱離し、次いで加水分解して後記式（３）で示される４’ーデメチルー４ーエピポドフィロトキシンを得る方法において、臭化水素による処理の際に用いる溶媒としてジクロロエタン等のハロゲン系溶媒が好適に使用されている。（特公昭４３ー６４６９）
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
近年、ハロゲン系溶媒の人に対する発癌性や環境への有害性から非ハロゲン系有機溶媒への変換が望まれている。しかしながら本反応の場合、臭化水素を高濃度に安定的に溶解し、反応をスムーズに進行させるためにはハロゲン系溶媒を使用する必要があると考えられていた。さらに該反応は反応系内の水分により大きく阻害される。原料であるポドフィロトキシンは通常数パーセントの水分を含有しているためにポドフィロトキシンを１００℃以上に加熱して脱水している。そのために操作上および品質上に問題があった。また、反応によっても式（１）で示される原料と等モル量の水が生成する。従来のハロゲン系溶媒の場合、原料を溶媒に溶解し水と溶媒との共沸による脱水をおこなっている。しかしながら、ポドフィロトキシンが該非ハロゲン系有機溶媒に殆ど溶解されないので該化合物に含まれる水分を何らかの方法で除く方法が望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者はポドフィロトキシンに含まれる水および反応で生成する水を同時に除く方法を種々検討した結果、例えばケトン化合物等の非ハロゲン系脂肪族溶媒と非ハロゲン系芳香族溶媒との混合溶媒中、水と反応する化合物あるいは水を吸収する物質の存在下で該反応をおこなうと極めてスムーズに反応が進行することを見い出し本発明の完成にいたった。
【０００５】
即ち、本発明は次の（１）〜（１１）に関する。
（１）式（１）
【０００６】
【化４】
0003998075.tif 000002
【０００７】
で示されるポドフィロトキシンを非ハロゲン系有機溶媒中、水と反応する化合物あるいは水を吸収する物質を添加し臭化水素により脱メチル化して式（２）
【０００８】
【化５】
0003998075.tif 000003
【０００９】
で示される反応中間体を得、これを加水分解することを特徴とする式（３）
【００１０】
【化６】
0003998075.tif 000004
【００１１】
で示される４’ーデメチルー４ーエピポドフィロトキシンの製造法。
【００１２】
（２）非ハロゲン系有機溶媒が非ハロゲン系脂肪族溶媒と非ハロゲン系芳香族溶媒との混合溶媒である（１）記載の製造法。
【００１３】
（３）非ハロゲン系脂肪族溶媒が、カルボニル基の両側に炭素数１ないし５のアルキル基を有するケトン化合物である（２）記載の製造法。
【００１４】
（４）非ハロゲン系芳香族溶媒が、置換基として炭素数１ないし４のアルキル基及び／又はニトロ基を１ないし３個有していてもよいベンゼンである（２）又は（３）記載の製造法。
【００１５】
（５）非ハロゲン系脂肪族溶媒と非ハロゲン系芳香族溶媒との混合比（容量比）が０．５：９．５から８：２の範囲内である（２）、（３）又は（４）記載の製造法。
【００１６】
（６）非ハロゲン系脂肪族溶媒と非ハロゲン系芳香族溶媒との混合溶媒の使用量が式（１）で示される化合物１重量部に対して１ないし９容量部の範囲内である（２）、（３）、（４）又は（５）記載の製造法。
【００１７】
（７）水と反応する化合物がオキシハロゲン化りん、三ハロゲン化りん、五ハロゲン化りんまたはハロゲン化アシルの一種以上であり、水を吸収する物質が硫酸塩である（１）、（２）、（３）、（４）、（５）又は（６）記載の製造法。
【００１８】
（８）オキシハロゲン化りんがオキシ塩化りんまたはオキシ臭化りんであり、三ハロゲン化りんが三塩化りんまたは三臭化りんであり、五ハロゲン化りんが五塩化りんまたは五臭化りんであり、ハロゲン化アシルのハロゲンが塩素または臭素であり、アシル基が炭素数１ないし３のアシル基であり、硫酸塩が硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムである（７）記載の製造法。
【００１９】
（９）水と反応する化合物の使用量が式（１）で示される化合物に含まれる水および反応で生成する水の合計に対し化学量論的に０．７ないし１．３倍モルの範囲内である（７）又は（８）記載の製造法。
【００２０】
（１０）臭化水素の使用量が、水と反応する化合物から発生する臭化水素も含めた場合、溶媒１容量部に対して０．１〜１．０重量部の範囲内である（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）又は（９）記載の製造法。
【００２１】
（１１）式（２）で示される反応中間体をアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩または炭酸塩の水溶液により加水分解する（１）記載の製造法。
【００２２】
（１２）式（１）の化合物を非ハロゲン系有機溶媒中、水と反応する化合物あるいは水を吸収する物質を添加し臭化水素により脱メチル化して式（２）で示される反応中間体を得る行程を含むことを特徴とする式（３）で示される４’ーデメチルー４ーエピポドフィロトキシンの製造法。
【００２３】
（１３）残留溶媒として非ハロゲン系脂肪族溶媒のケトン化合物及び非ハロゲン系芳香族溶媒を含み、かつ純度が９０％以上である式（３）で示される４’ーデメチルー４ーエピポドフィロトキシン（結晶）。
【００２４】
【発明の実施の形態】
式（１）で示される化合物を反応溶媒に懸濁し、水と反応する化合物あるいは水を吸収する物質を添加する。該化合物は殆ど溶解する。更に臭化水素ガスを系外から所定量導入する。この時点で内容物は完全に溶解し反応が進行する。反応溶媒には非ハロゲン系有機溶媒を用いるが、好ましくは非ハロゲン系脂肪族溶媒と非ハロゲン系芳香族溶媒との混合溶媒が用いられる。非ハロゲン系脂肪族溶媒としてはケトン化合物が好ましく、特にカルボニル基の両側の脂肪族炭化水素残基が炭素数１ないし５のアルキル基であるものが好ましく、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン（２ーペンタノン）、メチルイソプロピルケトン、３ーペンタノン、メチルイソブチルケトン、メチルブチルケトン（２ーヘキサノン）または３ーヘキサノン等が挙げられる。
【００２５】
また非ハロゲン系芳香族溶媒としては非置換ベンゼンまたは置換基として炭素数１ないし４のアルキル基及び／又はニトロ基を１〜３個有するベンゼンが挙げられ、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、ブチルベンゼン類、トリメチルベンゼン類、ニトロベンゼン、およびニトロトルエン類が挙げられる。上記の反応溶媒中、特に好ましくは、非ハロゲン系脂肪族溶媒は２ーペンタノン、メチルイソプロピルケトン、３ーペンタノン、メチルイソブチルケトン、２ーヘキサノンおよび３ーヘキサノンからなる群から選ばれる溶媒であり、非ハロゲン系芳香族溶媒はベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、ニトロベンゼンおよびニトロトルエンからなる群から選ばれる溶媒である。
【００２６】
ここでケトン化合物は臭化水素を極めて大量に溶解する溶媒である。ケトン化合物のカルボニル基と臭化水素は付加体を形成しこのものが臭化水素に対する良好な溶媒となっていると考えられる。しかし、ケトン化合物を大量に使用するとこの付加体形成により臭化水素が大量に費やされるために反応をスムーズに進行させるためには極めて大量の臭化水素が必要となる。従って、ケトン化合物はできるだけ少なく使用することが望ましい。一方、反応溶媒は反応操作を円滑に進めるためには一定の容量および反応物に対する溶解性が必要である。臭化水素のケトン化合物に対する溶解性を活用しこれらの条件を満足する希釈溶媒として非ハロゲン系芳香族化合物が優れている。非ハロゲン系脂肪族溶媒と非ハロゲン系芳香族溶媒との混合比（容量比）は反応性および反応物の溶解性から０．５：９．５から８：２の範囲内が好ましく、特に好ましくは、２：８から５：５である。
【００２７】
溶媒の使用量は、臭化水素の濃度が高いほど反応速度が速くなるので、少ないほど臭化水素の使用量が相対的に少なくなり好ましいが、操作性を考慮して式（１）で示される化合物１重量部に対して１ないし９容量部が好ましい。特に好ましくは、１．５〜３重量部である。ケトン化合物等の非ハロゲン系脂肪族溶媒と非ハロゲン系芳香族溶媒との混合溶媒に式（１）の化合物を懸濁させる。そこに、水と反応する化合物を添加した後臭化水素ガスを導入すると内容物は溶解し反応は進行する。反応の進行につれて式（２）の化合物が結晶として析出するため副反応が防止できる。水と反応する化合物はオキシハロゲン化りん、三ハロゲン化りん、五ハロゲン化りん及びハロゲン化アシルが好ましい。ここでハロゲンは塩素または臭素が好ましく、アシル基は炭素数１ないし３のものが好ましい。特に三塩化りんまたは三臭化りんが好ましく、水を吸収する物質は硫酸ナトリウム及び硫酸マグネシウムが好ましい。水と反応する化合物の使用量は原料のポドフィロトキシンに含まれる水と反応で生成する水の量の合計に対し化学量論的に０．７ないし１．３倍モルの範囲内が好ましく、特に０．９ないし１．１倍モルの範囲内が好ましい。水を吸収する物質の使用量は、その吸収能力が原料のポドフィロトキシンに含まれる水と反応で生成する水の量の合計を十分に吸収する能力がある量であれば特に制限されず、脱水剤として通常使用する量を用いればよい。この方法によれば反応で生成する水も除かれるために反応がスムーズに進行することになる。臭化水素の使用量（水と反応する化合物から発生する臭化水素も含む）は溶媒の種類、使用量、混合比（容量比）、および反応温度によって異なるが、溶媒１容量部に対して通常０．１ないし１．０重量部の範囲が好ましく、特に好ましくは０．２ないし０．７重量部の範囲である。
【００２８】
反応温度は通常ー１５℃ないし４０℃、好ましくはー１０℃ないし２０℃であり、より好ましくはー５℃ないし１０℃である。式（１）で示される化合物を脱メチル化して得られた式（２）で示される中間体を通常の方法で加水分解することにより式（３）で示される目的物が得られる。例えば、式（１）で示される化合物を脱メチル化して得られた反応液にアセトン等の水溶性有機溶媒を添加し、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム等の炭酸塩あるいは炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素塩の水溶液を加え、加熱することにより容易に加水分解される。
【００２９】
【実施例】
次に本発明を実施例により更に具体的に説明する。
実施例１
ポドフィロトキシン〔式（１）の化合物〕１１．０ｇ（水分４．０６％）をトルエン１４ｍｌおよびメチルイソブチルケトン６ｍｌの混合溶媒に懸濁し、三塩化りん２．２６ｇ添加した。反応器を氷浴中に浸し、反応器にガス導入管を通して臭化水素を８．０９ｇ導入した。吹き込み終了後、氷浴中、２２時間反応した。反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、式（２）の脱メチル体が８１．４％の収率（液クロ面比純度）で生成していた。反応物にアセトン３０ｍｌを加え、２５％炭酸ソーダ水溶液３２ｍｌを１０℃以下で滴下した。４０℃で３時間、加水分解反応をおこない冷却後、濾過、水洗浄により４’ーデメチルー４ーエピポドフィロトキシン〔式（３）の化合物〕の粗結晶１１．１０ｇ（湿潤）を得た。粗結晶にイソプロピルアルコール３０ｍｌ加え撹拌し、濾過、水洗浄後乾燥することにより精製結晶４．９８ｇを得た。純度９４．８％、目的物の含量４．７２ｇ（収率５２．６％）であった。
【００３０】
実施例２
ポドフィロトキシン〔式（１）の化合物〕の化合物１１．０ｇ（水分４．０６％）をトルエン１４ｍｌおよびメチルイソブチルケトン６ｍｌの混合溶媒に懸濁し、三臭化りん４．２６ｇ添加した。反応器を氷浴中に浸し、反応器にガス導入管を通して臭化水素を４．４９ｇ導入した。吹き込み終了後、氷浴中、２１時間反応した。反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、式（２）の脱メチル体が７８．６％の収率（液クロ面比純度）で生成していた。反応物にアセトン２５ｍｌを加え、２５％炭酸ソーダ水溶液３２ｍｌを１０℃以下で滴下した。４０℃で３時間、加水分解反応をおこない冷却後、濾過、水洗浄により４’ーデメチルー４ーエピポドフィロトキシン〔式（３）の化合物〕の粗結晶９．５６ｇ（湿潤）を得た。粗結晶にイソプロピルアルコール２０ｍｌ加え撹拌し、濾過した。得られた結晶に水２５ｍｌ加え撹拌し、濾過、水洗浄後乾燥することにより精製結晶５．１４ｇを得た。純度９６．２％  ，目的物の含量４．９５ｇ（収率５５．２％）であった。
【００３１】
【発明の効果】
本発明によって、有害なハロゲン系溶媒を使用せずエトポシドの原料である４’ーデメチルー４ーエピポドフィロトキシンを公知の方法に比べて副生成物含量が少ない高純度でかつ高収率で得ることができる。