(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0003953560.tif 000011
（式中、Ｒは水素原子または低級アルカノイル基を表し、ｎは３または４を表し、Ａｒは芳香族複素環基または芳香族炭化水素基を表す。当該芳香族複素環基および芳香族炭化水素基は少なくとも１つの低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン原子で置換されていてもよい。）で表されるイミド誘導体またはその薬学上許容される塩。
【請求項２】
Ａｒが二環性の芳香族複素環基またはナフチル（当該二環性の芳香族複素環基およびナフチルは少なくとも１つの低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン原子で置換されていてもよい。）を表す請求項１記載のイミド誘導体またはその薬学上許容される塩。
【請求項３】
Ａｒがベンゼン環と縮環した芳香族複素環基を表すか、またはナフチル（当該ベンゼン環と縮環した芳香族複素環基およびナフチルは少なくとも１つの低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン原子により置換されていてもよい。）を表し、ｎが４を表す請求項１記載のイミド誘導体またはその薬学上許容される塩。
【請求項４】
一般式（２）
【化２】
0003953560.tif 000012
で表される請求項１記載のイミド誘導体またはその薬学上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は向精神性物質として有用な新規イミド誘導体およびその薬学上許容される塩に関する。詳しくいえば、本発明の向精神性物質（抗精神病作用および（または）不安解消作用を持つ物質）は、精神分裂病、老年性精神疾患、そううつ病、神経症等の治療薬として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
向精神性作用を持つイミド誘導体は例えば表１、表２に示されるものが知られている。
【表１】
0003953560.tif 000002
【表２】
0003953560.tif 000003
しかし、イミド部分が水酸基によって置換された化合物は唯一、特開昭６３−１８３５７６号公報に報告された化合物以外には知られていない。
【０００３】
従来の抗精神病薬は、概してドーパミン２（Ｄ2 ）受容体拮抗作用を有するものであり、これらは分裂病の陽性症状には有効であるが、分裂病の陰性症状には効力が弱く、しかも錐体外路系の副作用が付随しており、臨床上大きな問題点〔ネイチャー  P. Seeman et al., Nature(London),261, 717 (1976); F. J. White, et al.,  ニューロファーマコロジー  Neuropharmacology, 25, 995 (1986);アニュアル  レビュー  オブ  ニューロサイエンス  R. L. Baldessarini, et al., Annu. Rev. Neurosci., 3, 23 (1980)〕となっていた。一方、臨床試験により、選択的なセロトニン（５−ＨＴ2 ）受容体拮抗薬が、従来のＤ2 受容体拮抗型の抗精神病薬が概して効かない分裂病の陰性症状に有効性を示し、また、錐体外路系の副作用を軽減すること〔サイコファーマコロジー  D. L. S. Ceulemans, et al., Psychopharmacology(Berlin), 85, 329 (1985)〕が示された。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、副作用が少なく、優れた抗精神病特性を有する物質を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、イミド部分が水酸基によって置換されたことを特徴とする新規イミド誘導体が目的とした薬理的諸作用を有することを見出し本発明を完成するに至った。
【０００６】
本発明は、
▲１▼  一般式（１）
【化３】
0003953560.tif 000004
（式中、Ｒは水素原子または低級アルカノイル基を表し、ｎは３または４を表し、Ａｒは芳香族複素環基または芳香族炭化水素基を表す。当該芳香族複素環基および芳香族炭化水素基は少なくとも１つの低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン原子で置換されていてもよい。）で表されるイミド誘導体またはその薬学上許容される塩、
▲２▼  Ａｒが二環性の芳香族複素環基またはナフチル（当該二環性の芳香族複素環基およびナフチルは少なくとも１つの低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン原子で置換されていてもよい。）を表す▲１▼記載のイミド誘導体またはその薬学上許容される塩、
▲３▼  Ａｒがベンゼン環と縮環した芳香族複素環基を表すか、またはナフチル（当該ベンゼン環と縮環した芳香族複素環基およびナフチルは少なくとも１つの低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン原子により置換されていてもよい。）を表し、ｎは４を表す▲１▼記載のイミド誘導体またはその薬学上許容される塩、および、
【０００７】
▲４▼  一般式（２）
【化４】
0003953560.tif 000005
で表される▲１▼記載のイミド誘導体またはその薬学上許容される塩に関する。
【０００８】
以下に本発明で使われている基について詳しく説明する。
低級アルカノイル基としては、例えば炭素数４個以下の直鎖または分岐鎖のアルカノイル基が挙げられ、具体的にはブチリル、プロピオニル、アセチル等が挙げられる。
芳香族炭化水素基としては例えば炭素数１０個以下の芳香族炭化水素基が挙げられ、具体的にはフェニル、ナフチル等が挙げられる。
【０００９】
芳香族複素環基としては例えば単環の芳香族複素環基、二環性の芳香族複素環基が挙げられる。
単環の芳香族複素環基としては例えば炭素数６個以下の、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を１〜４個、同一または相異って含む基が挙げられ、具体的にはピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フリル、イミダゾリル等が挙げられる。
二環性の芳香族複素環基としては例えば炭素数１０個以下のヘテロ原子として窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を１〜５個同一または相異って含む基が挙げられ、具体的にはベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズフリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル等のベンゼン環と縮合した芳香族複素環基、ナフチリジニル、プテリジニル、チエノフラニル、イミダゾチオフェン−イル、イミダゾフラニル等が挙げられる。
【００１０】
Ａｒで表される更に好ましい基としては、具体的にはベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソキノリル、ベンズフラニル、インダゾリルまたはインドリル（当該ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソキノリル、ベンズフラニル、インダゾリルおよびインドリルは少なくとも１つの低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン原子で置換されていてもよい。）が挙げられる。
Ａｒで表される最も好ましい基としては、３−ベンズイソチアゾリル、３−ベンズイソオキサゾリル、３−インダゾリルまたは３−インドリル（当該３−ベンズイソチアゾリル、３−ベンズイソオキサゾリル、３−インダゾリルおよび３−インドリルは少なくとも１つの低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン原子で置換されていてもよい。）が挙げられる。
【００１１】
低級アルキルとしては例えば炭素数４個以下の直鎖または分岐鎖のアルキル基が挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル等が挙げられる。
低級アルコキシとしては例えば炭素数４個以下の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基が挙げられ、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ等が挙げられる。
ハロゲン原子としては例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
【００１２】
薬学上許容される塩としては、例えば薬学上許される無機酸、有機酸との付加塩が挙げられる。無機酸としては例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸等が挙げられる。有機酸としては例えば酢酸、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、フマール酸等が挙げられる。また、ここでいう薬学上許容される塩には、水和物等の溶媒和物も含まれる。
一般式（１）で表される本発明化合物には立体異性体および（または）光学異性体が存在する。本発明においては、これらの異性体の混合物および単離された異性体を含む。
【００１３】
一般式（１）で表される本発明化合物は、例えば、以下の反応式で表される方法により製造することができる。
【化５】
0003953560.tif 000006
（式中、Ｒ、ｎおよびＡｒは前記の同義であり、Ｒ1 は水素原子または低級アルカノイル基を表す。）
この製造法において使用される原料化合物（３）は例えば文献（ケミッシェ・ベリヒテ  Chemische Berichte, 67, 1811 (1934) 等）記載の方法に従って得ることができる。また、原料化合物（３）のかわりに、（３）から公知の方法により容易に得られる（３）の酸無水物を使用することもできる。原料化合物（４）は特開昭６３−８３０８５号公報に記載の方法と同様の方法等で合成することができる。
【００１４】
一般式（１）の化合物は、不活性溶媒中、化合物（３）またはその酸無水物と化合物（４）とを縮合反応させることにより得られる。反応温度は溶媒の沸点の付近が望ましい。不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の高沸点の溶媒が望ましい。
また、一般式（１）の化合物は、必要に応じて不活性溶媒中、塩基の存在下、加水分解することによって、Ｒが水素原子である一般式（１）の化合物を得ることができる。反応温度は氷冷下から溶媒の沸点まで適用できるが室温で反応は十分進行する。不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ジオキサン等親水性の溶媒が望ましい。
【００１５】
この製造法で得られる一般式（１）の化合物は、結晶化溶媒中（例えば、アルコール、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ヘキサン、水またはこれらの混合溶媒等）で再結晶、またはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製できる。また一般式（１）の化合物は、薬学上許容される塩とした後、結晶化溶媒中（例えば、アセトン、ジエチルエーテル、アルコール、水またはこれらの混合溶媒等）にて再結晶することによっても精製できる。
【００１６】
一般式（１）の化合物を光学分割する場合には以下の様にできる。
一般式（１）の化合物を不活性溶媒（例えばアセトニトリル、アルコール等が挙げられる）に溶解し、光学活性な酸（例えばＬ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、Ｄ−カンファー酸、Ｌ−マンデル酸、Ｌ−ピログルタミン酸、Ｄ−１０−カンファースルホン酸、Ｄ−キナ酸、Ｌ−リンゴ酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸等が挙げられ、好ましくはＬ−酒石酸、Ｄ−酒石酸が挙げられる。）を加え塩を形成させる。塩を形成させる際の温度としては、室温から溶媒の沸点までの範囲で行うことができるが、光学純度を向上させるために、一旦溶媒の沸点近くまで加熱することが望ましい。析出した塩をろ取する前に必要に応じ冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸（分割剤）の使用量は、基質に対して0.５〜2.０当量、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ、得られた結晶を結晶化溶媒中（例えば、アルコール等が挙げられる。）で再結晶することにより、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。必要に応じ、得られた塩を通常の方法で塩基と処理することによって、一般式（１）の化合物の光学活性体をフリー体として得ることができる。
【００１７】
一般式（１）で表される本発明化合物及びその薬学上許容される塩は、抗精神病薬として用いる場合、経口的または非経口的に投与することができる。すなわち通常用いられる投与形態例えば、錠剤，カプセル剤，シロップ剤、懸濁液等の型で経口的に投与できる。あるいは、液剤の型にしたものを注射の型で非経口的に投与できる。また、坐剤の型で、直腸投与することもできる。
また、前記の適当な投与剤型は許容される通常の担体・賦型剤・結合剤・安定剤等に一般式（１）で表される本発明化合物またはその薬学上許容される塩を配合することにより製造することができる。また、注射剤型として用いる場合には、許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもできる。
投与量、投与回数は、症状・年齢・体重・投与形態等によって異なるが、通常は成人に対し、１日あたり概ね、経口の場合には１〜１０００mg、好ましくは５〜２００mgを、静注の場合には０．１〜２００mg、好ましくは０．３〜１００mgを１回または数回にわけて投与することができる。
【００１８】
実験例１
＜実験方法＞
（１）  Ｄ2 受容体結合試験（in vitro）
一般に臨床における抗精神病作用とＤ2 受容体遮断作用との間に相関性が認められている。Ｄ2 受容体作用のインビトロ試験法であるドーパミンＤ2 受容体に対するバインディングアッセイ法を用いた。〔 3Ｈ〕スピロペリドール(spiroperidol)を用い、  Japan J. Pharmacol., 53, 321 (1990) などの記載の方法により、ラット線条体膜標品への〔 3Ｈ〕スピロペリドール(spiroperidol)結合量を測定し、Ｋｉ値を求めた。その結果、化合物（２）のＫｉ値は１５．９ｎＭであった。
【００１９】
（２）  ５−ＨＴ2 受容体結合試験（in vitro）
５−ＨＴ2 受容体作用のインビトロ試験法であるセロトニン−２受容体に対するバインディングアッセイ法を用いた。〔 3Ｈ〕ケタンセリン（ketanserin）を用い、  Mol. Pharmacol., 21, 301 (1982) などの記載の方法により、ラット全脳膜標品への〔 3Ｈ〕ケタンセリン（ketanserin）結合量を測定し、Ｋｉ値を求めた。その結果、化合物（２）のＫｉ値は４．８９ｎＭであった。
【００２０】
【実施例】
以下に実施例により本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
参考例１  １−ヒドロキシ−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸（５）の合成
【化６】
0003953560.tif 000007
２−エトキシカルボニルシクロヘキサノン（２０．０ｇ，０．１１８ｍｏｌ）中へ、氷冷攪拌下、シアン化ソーダ（１０．０４ｇ，０．２０５ｍｏｌ）の水溶液を滴下し、０〜−５℃で３時間攪拌した。−５℃〜５℃で、濃塩酸（１７．０ｍｌ，０．２０５ｍｏｌ）を滴下したのち、冷蔵庫で１週間放置した。その後、濃塩酸（１２．５ｍｌ）を加え、６０℃で６時間保温した。析出した油状物と、水層からのエーテル抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムにて乾燥したのち、濃縮した。残渣をエーテルとジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、目的の１−ヒドロキシ−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸（７．１７ｇ，３２．４％）を得た。
【００２１】
参考例２  １−アセチルオキシ−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物（６）の合成
【化７】
0003953560.tif 000008
参考例１で得られた１−ヒドロキシ−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸（５）（１．０ｇ，５．３ｍｍｏｌ）に塩化アセチル（１．６６ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮することにより、目的の１−アセチルオキシ−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物（１．２０ｇ）を油状物として得た。
1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨｚ）
δ＝３．８−３．７５（１Ｈ，ｍ），２．３−２．１５（１Ｈ，ｃｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），１．８−１．４（６Ｈ，ｃｍ），１．４−１．２（１Ｈ，ｍ）
【００２２】
実施例１  Ｎ−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１−ヒドロキシ−１，２−シス−シクロヘキサンジカルボキシイミド（２）の合成
【化８】
0003953560.tif 000009
参考例１で得られた１−ヒドロキシ−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸（５）（０．５８ｇ，３．１ｍｍｏｌ）および４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチルアミン（７）（０．８３ｇ，３．１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２０ｍｌ）を４時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトにより精製することにより、目的のＮ−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１−ヒドロキシ−１，２−シス−シクロヘキサンジカルボキシイミド（２）（１．０６ｇ，７７％）を得た。
融点：１４３〜１４５℃
1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨｚ）
δ＝７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４９−７．４３（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ），７．３８−７．３２（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ），３．６０−３．５０（６Ｈ，ｃｍ），２．９０−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．６７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２−２．１（１Ｈ，ｍ），１．９−１．４（１１Ｈ，ｃｍ），１．３−１．１（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＩ）  ４４２（Ｍ+ ）
【００２３】
実施例２  Ｎ−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１−アセチルオキシ−１，２−シス−シクロヘキサンジカルボキシイミド（８）の合成
【化９】
0003953560.tif 000010
参考例２で得られた１−アセチルオキシ−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物（７）（０．６０ｇ，２．８ｍｍｏｌ）および４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチルアミン（１．００ｇ，３．４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２０ｍｌ）を４．５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトにより精製することにより、目的のＮ−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１−ヒドロキシ−１，２−シス−シクロヘキサンジカルボキシイミド（０．５４ｇ，３９．４％）を得た。
1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨｚ）
δ＝７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４９−７．４３（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ），７．３８−７．３３（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ），３．６０−３．５４（６Ｈ，ｃｍ），３．３６−３．３２（１Ｈ，ｍ），２．６７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３−２．１（１Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｓ），１．８−１．４（１０Ｈ，ｃｍ），１．３−１．１５（１Ｈ，ｍ）
【００２４】
実施例３  Ｎ−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１−ヒドロキシ−１，２−シス−シクロヘキサンジカルボキシイミド（２）の合成
実施例２で得られたＮ−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１−アセチルオキシ−１，２−シス−シクロヘキサンジカルボキシイミド（８）（０．３０ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０９ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）および水（２．０ｍｌ）のメタノール溶液（１０ｍｌ）を約６時間室温攪拌した。その間に炭酸カリウム（０．０９ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を追加した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加えたのち、クロロホルム抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトにより精製することにより、目的のＮ−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１−ヒドロキシ−１，２−シス−シクロヘキサンジカルボキシイミド（２）（０．０２ｇ，７．３％）を得た。
融点：１４３〜１４５℃
【００２５】
【発明の効果】
一般式（１）で表される本発明化合物およびその薬学上許容される塩は、Ｄ2 受容体およびセロトニン−２受容体の双方に結合し、優れた抗精神病活性を示すことが明らかとなった。