(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）
【化１】
0003947627.tif 000156
｛式中、
R1およびR2は同一または相異なって、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C4アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C4アルコキシ基またはシアノ基を意味する。Xはシアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、チオカルバモイル基、C1〜C4アルキル基・アリールC1〜C4アルキル基またはカルボキシC1〜C4アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシイミノメチン基、または下記置換基群Aから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール基を意味する。Yは
i)式（IV）
【化２】
0003947627.tif 000157
｛式中、環Gは二重結合を有していてもよい４〜８員式アミン環を示し、EとJは結合している炭素原子と一緒になって３から６員式の環を形成する基を示し、この環はヘテロ原子を有していてよい。またこの環は置換基を有していてもよい。｝で示される基、
ii)式（V）
【化３】
0003947627.tif 000158
（式中、Mは単結合、または水酸基・カルボキシル基・C1〜C4アルキル基またはC1〜C4アルコキシ基で置換されていてもよいC1〜C4アルキレン基を意味する。環KはMと一緒になって５ないし８員式アミン環を意味する。環Lは置換基を有していてもよく、酸素原子を有していてもよい、５〜８員式アルキル環を示す。）で示される基、または
iii) 置換基を有していてもよい、アルキニル基
を意味する。
[置換基群A]ハロゲン原子・シアノ基・ニトロ基または水酸基で置換されていてもよいC1〜C4アルキル基、ハロゲン原子・シアノ基・ニトロ基または水酸基で置換されていてもよいC1〜C4アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、保護基を有していてもよいカルボキシル基、保護基を有していてもよい水酸基、低級アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、ハロゲン原子、C1〜C4アシル基・C1〜C4アルキルスルホニル基または置換基を有していてもよいアリールスルホニル基で置換されていてもよいアミノ基。
lは１〜３の整数を意味する。
但し、lが１でEとJが結合している炭素原子と一緒になってジオキソラン環を形成している場合を除く。｝
で示されるフタラジン誘導体または薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項２】
R1がハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C4アルキル基またはシアノ基で、R2がハロゲン原子またはC1〜C4アルコキシ基である請求項１記載のフタラジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項３】
Yが式（IV）
【化４】
0003947627.tif 000159
（式中、環G、EおよびJは前記を意味する。）である請求項１または２に記載のフタラジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項４】
Yが式（V）
【化５】
0003947627.tif 000160
（式中、M、環Kおよび環Lは前記を意味する。）である請求項１または２に記載のフタラジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項５】
Yが置換基を有していてもよい、アルキニル基である請求項１または２に記載のフタラジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項６】
Yが式（IV）で示される基であって、EとJは結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロ原子を有していてもよく、置換基を有していてもよい３から６員式環を形成し、環Gが二重結合を有していてもよい４から８員式アミン環である請求項１〜３のいずれか一項に記載のフタラジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項７】
Yが式（V）で示される基であって、環Kおよび環Lは前記を意味し、Mが水酸基・カルボキシル基・ヒドロキシC1〜C4アルキレン基またはカルボキシC1〜C4アルキレン基で置換されたC1〜C4アルキレン基である請求項１、２または４のいずれか一項に記載のフタラジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項８】
Yが置換基を有していてもよいアルキニル基であって、三重結合が１個である請求項１、２または５のいずれか一項に記載のフタラジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項９】
化合物が以下に示す化合物群から選ばれる請求項１〜８のいずれか一項に記載の縮合フタラジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。
１３）4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(2-ヒドロキシ-7-アザスピロ[3.5]ノン-7-イル)-6-フタラジンカルボニトリル
１４）4-[(3-クロロ-4-メトキフェネチル)アミノ]-1-(2-ヒドロキシ-7-アザスピロ[3.5]ノン-7-イル)-6-フタラジンカルボニトリル
１５）4-[(3-ブロモ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(2-ヒドロキシ-7-アザスピロ[3.5]ノン-7-イル)-6-フタラジンカルボニトリル
１６）4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(2-ヒドロキシ-6-アザスピロ[3.4]オクト-6-イル)-6-フタラジンカルボニトリル
２１）4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-ブチニル)-6-フタラジンカルボニトリル
２２）1-(3-アミノ-3-メチル-1-ブチニル)-4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-6-フタラジンカルボニトリル
３５）(endo)-4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)-6-フタラジンカルボニトリル
３６）(syn)-4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(9-ヒドロキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)-6-フタラジンカルボニトリル
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載のフタラジン誘導体または薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分とする勃起機能不全予防・治療剤。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか一項に記載のフタラジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分とする女性の性的機能不全または月経困難症の予防・治療剤。
【請求項１２】
勃起機能不全症治療剤を製造するための請求項１〜９のいずれか一項に記載のフタラジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物の使用。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか一項に記載のフタラジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物からなるPDE5阻害剤を有効成分とする高血圧症、肺高血圧症、狭心症、糖尿病、または腎炎の予防・治療剤。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれか一項に記載のフタラジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物が有効な疾患の予防・治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、フタラジン誘導体に関する。更に詳しくは男性の勃起機能不全症予防・治療剤ならびに女性の性的機能不全または月経困難症の予防・治療剤に関する。さらには高血圧症、肺高血圧症、狭心症などの心疾患、糖尿病、または腎炎の予防・治療剤に関する。
【０００２】
【従来技術】
勃起機能不全症の潜在的患者は、我が国においては約300万人といわれて、米国においては2000万人で50代の男性の15％、60代の男性の約1／3が本疾患に該当すると報告されている。高齢化社会を迎え、セックスが快楽、情動行動と考えられ、より高質な生活が求められる中で、今後勃起機能不全症は医療上の問題だけでなく、社会的な問題になることが予想される。本疾患は、陰茎そのものの神経、血管、筋肉あるいは性ホルモンなどの障害による器質性と、精神的あるいは心理的原因などによる機能性（心因性）の二つに分類される。勃起には、陰茎動脈血流の増加、陰茎静脈からの血液漏出の抑制、および海綿体組織の弛緩の三条件が必要とされ、いずれかひとつでも阻害されると勃起機能不全が起こる。
【０００３】
現在、泌尿器科で実施されている勃起機能不全症の治療法は、薬物療法と陰茎補綴具による手術的陰茎補綴法である。
薬物療法として、塩酸パパベリンやプロスタグランジンE1の陰茎海綿体内への注射などが可能であるが、日本では患者自身で注射はできず、セックスのたびに医者に行くことができないため、現在ではあまり行われていない。さらに、塩酸パパベリンの注射は稀ではあるが、陰茎持続勃起症という痛みを伴う症状を起こすことがある。このように、現在ある薬物による治療法は実用的でなく、臨床上、実用性の高い薬物療法が切望されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
1984年、バウマン（Bowman）とドルモンド（Drummond）はウシの陰茎後引筋において、選択的なサイクリック GMP ホスフォジエステラーゼ阻害薬、M&B22948（ザプリナスト）が組織中のサイクリックGMPを増加し、弛緩することを報告した（Cyclic GMP mediates neurogenic relaxation in the bovine retractor penis muscle, Br. J. Pharmacol.，81，665-674, 1984）。その後、他の研究者により、組織中のサイクリックGMPを増加することによる陰茎海綿体の弛緩作用について報告が相次いで行われた（Int. J. Impotence Res., 4，85-93，1992； J. Urol., 147，1650-1655，1992；N. Engl. J. Med., 326，90-94，1992）。しかし、これらの研究で使用されている化合物は、作用が弱いなど、臨床上使用するには満足のいくものではない。
【０００５】
ホスホジエステラーゼ  タイプ５の阻害剤は女性の性的機能障害にも有効である。
ホスホジエステラーゼ  タイプ５の阻害作用を有するフタラジン誘導体はＷＯ９６０５１７６（特許公開公報平８−２２５５４１）に開示されているが、窒素原子含有スピロ化合物、ビシクロ環および６員式ヘテロ環誘導体に関する開示はなく、また勃起機能不全症予防・治療に関する記載は全く無い。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
種々検討重ねた結果、一般式（I）に示すフタラジン誘導体がサイクリックGMPの分解酵素であるホスホジエステラーゼ  タイプ ５に対し高い選択性と強力な阻害作用を有し、かつ陰茎海綿体に対し強力な弛緩作用を示すと共に、生体内での利用率は上昇し、また高い安全性を有することを見出し本発明を完成した。
【０００７】
本発明は特開平８−２２５５４１に具体的に開示されていないフタラジン誘導体および全く示唆されていないフタラジン誘導体、さらには一部の誘導体の製造方法に関するものである。
一般式（I）
【０００８】
【化１９】
0003947627.tif 000002
【０００９】
｛式中、
R1およびR2は同一または相異なって、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C4アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C4アルコキシ基またはシアノ基を意味する。
Xはシアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、チオカルバモイル基、C1〜C4アルキル基・アリールC1〜C4アルキル基またはカルボキシC1〜C4アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシイミノ基、または下記置換基群Aから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール基を意味する。
【００１０】
Yは
i)式（II）
【００１１】
【化２０】
0003947627.tif 000003
【００１２】
（式中、環Aはメチル基で置換されていてもよく、二重結合を有していてもよい4〜8員式アミン環を、Dは単結合または酸素原子を、R3は水素原子、C1〜C4アルキル基またはハロゲン原子を、mは０または１〜３の整数を意味する。Wはアミノ基、水酸基、シアノ基、保護基を有していてもよいカルボキシル基またはC1〜C4アルコキシ基を意味する。）で示される基、
ii)式（III）
【００１３】
【化２１】
0003947627.tif 000004
【００１４】
（式中、環Bは二重結合を有していてもよい4〜8員式アミン環を、nおよびpは同一または相異なって０または１〜３の整数を意味する。）で示される基、
iii)式（IV）
【００１５】
【化２２】
0003947627.tif 000005
【００１６】
｛式中、環Gは二重結合を有していてもよい4〜8員式アミン環を示し、Eは水酸基、ハロゲン原子、C1〜C4アルキル基またはC1〜C4アルコキシ基を、Jは式-(CHR4)q-Q（式中、R4は水素原子またはC1〜C4アルキル基を、Qは水酸基、ハロゲン原子、保護基を有していてもよいカルボキシル基、カルバモイル基または窒素原子以外のヘテロ原子を含まないアゾリル基を、qは０または１〜４の整数を意味する。）示す。またはEとJは結合している炭素原子と一緒になって３から６員式の環を形成してもよく、この環はヘテロ原子を有していてよい。またこの環は置換基を有していてもよい。で示｝される基、
iv)式（V）
【００１７】
【化２３】
0003947627.tif 000006
【００１８】
（式中、Mは単結合、または水酸基・カルボキシル基・C1〜C4アルキル基またはC1〜C4アルコキシ基で置換されていてもよいC1〜C4アルキレン基を意味する。環KはMと一緒になって５ないし８員式アミン環を意味する。環Lは置換基を有していてもよく、酸素原子を有していてもよい、５〜８員式アルキル環を示す。）で示される基、
v）式（VI）
【００１９】
【化２４】
0003947627.tif 000007
【００２０】
（式中、環Pは５〜７員式アミン環、R5は水素原子、またはハロゲン原子・水酸基またはカルボキシル基で置換されていてもよいC1〜C4アルキル基を意味する。）で示される基、
vi)置換基を有していてもよい、アルキニル基、アルケニル基またはアルキル基、
vii)下記置換基群Aから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または、
viii）下記置換基群Aから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、ピリミジル基、チエニル基、チアゾリル基またはフリール基を意味する。
[置換基群A]ハロゲン原子・シアノ基・ニトロ基または水酸基で置換されていてもよいC1〜C4アルキル基、ハロゲン原子・シアノ基・ニトロ基または水酸基で置換されていてもよいC1〜C4アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、保護基を有していてもよいカルボキシル基、保護基を有していてもよい水酸基、；低級アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、ハロゲン原子、C1〜C4アシル基・C1〜C4アルキルスルホニル基または置換基を有していてもよいアリールスルホニル基で置換されていてもよいアミノ基。
【００２１】
lは１〜３の整数を意味する。
但し、lが１または２、Xがシアノ基、ニトロ基またはクロロ原子、R1がクロロ原子、R2がメトキシ基、環Aが５または６員式アミン環、Dが単結合、mが０でWが保護基を有していてもよいカルボキシル基またはC1〜C4アルコキシ基の場合；lが１、R1がクロロ原子、R2がメトキシ基、環Aが飽和の５または６員式アミン環、Dが単結合でWが水酸基の場合；lが１で環Bが５または６員式アミン環でｎおよびｐが共に０の場合；lが１でEおよびQが水酸基で、qが０の場合；およびlが１でXがクロロ原子でYがメトキシ基で置換されたフェニル基である場合を除く。｝で示されるフタラジン誘導体または薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。
【００２２】
さらに、以下の一般式（VII）も陰茎海綿体に対し強力な弛緩作用を示すと共に、生体内での利用率は上昇し、また高い安全性を有することを見出して、本発明を完成させた。
一般式（VII）
【００２３】
【化２５】
0003947627.tif 000008
【００２４】
｛式中、l’は１〜３の整数を意味する。R6はハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C4アルキル基またはシアノ基を意味する。
X1はシアノ基、ニトロ基またはハロゲン原子を意味する。
Y1は
i)式（VIII）
【００２５】
【化２６】
0003947627.tif 000009
【００２６】
（式中、環A1は５または６員式アミン環を、m1は０または１〜３の整数を意味し、Zはアミノ基、保護基を有していてもよい水酸基、保護基を有していてもよいカルボキシル基、C1〜C4アルコキシ基またはシアノ基を意味する。）で示される基、
ii)式（IX）
【００２７】
【化２７】
0003947627.tif 000010
【００２８】
（式中、環B1は５または６員式アミン環を、n1およびp1は０または１〜３の整数を意味する。）で示される基、
iii)モルホリノ基または硫黄原子が酸化されていてもよいチオモルホリノ基、
iv)下記置換基群Aから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
v）下記置換基群Aから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、ピリミジル基、チエニル基またはフリール基であるヘテロアリール基、または、
vi)式-N(R7)-(CH2)s-Het
（式中、R7は低級アルキル基を、Hetは下記の置換基群A1から選ばれる１から３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基またはピリミジル基を意味する。sは０または１〜３の整数を意味する。）
[置換基群A1]ハロゲン原子・シアノ基・ニトロ基または水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子・シアノ基・ニトロ基または水酸基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、保護基を有していてもよいカルボキシル基、保護基を有していてもよい水酸基、低級アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、ハロゲン原子、アルキル基・アルコキシ基・ハロゲン原子またはアミノ基フェニル基。｝
で示されるフタラジン誘導体または薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物を有効成分とする勃起機能不全症治療剤。
【００２９】
本発明で示される定義において、X、R1、R2、R3、R4、R5、E、Q、置換基群AおよびA1等に見られるハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、置換基群AおよびA1等にみられるC1〜C4アルキル基とは、炭素数1-4の直鎖状または分枝状のアルキル基、例えばメチル，エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、1-メチルプロピル、tert-ブチルを意味する。R1、R2、および置換基群AおよびA1等にみられるC1〜C4アルコキシ基とは、上記C1〜C4アルキル基から誘導される基を意味する。例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基などを意味する。
【００３０】
Q、W、置換基群AおよびA1等にみられる保護基を有していてもよいカルボキシル基における保護基とは、例えば、メチル基、エチル基、tert-ブチル基等の低級アルキル基やp-メトキシベンジル、p-ニトロベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチル等の置換基を有していてもよいフェニル基で置換された低級アルキル基、2,2,2-トリクロロエチル、2-ヨードエチルなどのハロゲン化低級アルキル基、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、プオピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、1-アセトキシエチル、2-アセトキシエチル、1-ピバロイルオキシエチル、2-ピバロイルオキシエチルなどの低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、パルミトイルオキシエチル、ヘプタデカノイルオキシメチル、1-パルミトイルオキシエチルなどの高級アルカノイルオキシ低級アルキル基、メトキシカルボニルオキシメチル、1-ブトキシカルボニルオキシエチル、1-（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル等の低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基、カルボキシメチル、2-カルボキシエチルなどのカルボキシ低級アルキル基、3-フタリジル等のヘテロアリール基、4-グリシルオキシベンゾイルオキシメチルなどの置換基を有していてもよいベンゾイルオキシ低級アルキル基、（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル）メチルなどの（置換ジオキソレン）低級アルキル基、1-シクロヘキシルアセチルオキシエチルなどのシクロアルキル置換低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、1-シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルなどのシクロアルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基などを挙げることができる。要するに生体内で何らかの手段で分解されて、カルボン酸となりうるものであれば、いかなるものもカルボキシル基の保護基となり得る。
【００３１】
また、置換基群AおよびA1等にみられる保護基を有していてもよい水酸基における保護基とは、例えばホルミル基、アセチル基，ベンゾイル基等のアシル基；2-メトキシエトキシメチル基などの低級アルコキシメチル基等を挙げることができる。要するに生体内で何らかの手段で分解されて、水酸基となりうるものであれば、いかなるものも水酸基の保護基となり得る。
【００３２】
Qにおける窒素原子以外のヘテロ原子を含まないアゾリル基とはピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾールから導かれる基を意味する。
【００３３】
式（IV）において、EとJとが結合している炭素原子と一緒になって形成する環と環Gとでできる化合物はスピロ化合物である。EとJとが結合している炭素原子と一緒になって形成する環としては、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、オキシラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ブチロラクトン、ブチロラクタムなどを挙げることができる。また、これらの環上の置換基としては、水酸基、前記の保護基を有していてもよいカルボキシル基、ヒドロキシメチル基・ヒドロキシエチル基等の水酸基で置換されていてもよいC1〜C4アルキル基、カルボニル基、フッ素・クロロ原子等のハロゲン原子などを挙げることができる。
【００３４】
式（V）において、MがC1〜C4アルキレン基である場合に環Kと環Lで形成されビシクロ環は架橋環であることを意味する。環L上の置換基としては、水酸基、前記の保護基を有していてもよいカルボキシル基、ヒドロキシメチル基・ヒドロキシエチル基等の水酸基で置換されていてもよいC1〜C4アルキル基、カルボキシメチル基・カルボキシエチル基等のカルボキシル基で置換されていてもよいC1〜C4アルキル基カルボニル基、フッ素・クロロ原子等のハロゲン原子、ビニル基等を挙げることができる。
【００３５】
Yが置換基を有していてもよい、アルキニル基、アルケニル基またはアルキル基における置換基とは、メチル基・エチル基・プロピル基・イソプロピル基・ブチル基・イソブチル基・sec-ブチル基・tert-ブチル基などのC1〜C4アルキル基、シクロプロパン・シクロブタン・シクロペンタン・シクロヘキサン等のシクロアルカンから導かれる基、メトキシ基・エトキシ基・プロポキシ基などの、前記C1〜C4アルキル基から誘導されるC1〜C4アルコキシ基、水酸基、C1〜C4アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、水酸基で置換されていてもよいアジリジン・アゼチジン、ピロリジン・ピペリジンなどの環状アミン、ヒドロキシC1〜C4アルキル基、ヒドロキシC1〜C4アルコキシ基、カルボキシアルコキシ基、フッ素原子・クロロ原子等のハロゲン原子等を意味する。
【００３６】
Xにおけるヘテロアリール基としては、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ベンゾチアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、フタラジンなどから導かれる基を挙げることができる。
【００３７】
本発明において、薬理学的に許容される塩とは、例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩を挙げることができる。
本発明において不斉原子を有する化合物はその光学活性生体も本発明に包含されることは言うまでもない。
【００３８】
さらに、本発明には生体内で代謝されて生成する本発明化合物および本発明化合物が代謝されて生成する化合物も含まれる。
これらのフタラジン誘導体またはその薬理的に許容される塩、またはそれらの水和物は経口吸収性および持続性にすぐれているので、陰茎海綿体または陰部へ直接注射するなく、経皮、静脈内および経口投与による治療が可能であり、勃起機能不全症予防・治療剤、および女性の性的機能不全または月経困難症の予防・治療剤として望ましいものである。
PDE5阻害剤が高血圧症、肺高血圧症、狭心症等の心疾患、糖尿病や腎炎の予防・治療に有効であることはＷＯ９６０５１７６やＷＯ９９００３５９に記載されている。
【００３９】
本発明化合物の投与量は、特に限定されないが、通常成人１回あたり、静脈内投与により使用する場合は、５μｇ−１００ｍｇ、好ましくは１０−１０００μｇを、経口投与により使用する場合は、１−１０００ｍｇ、好ましくは５−１００ｍｇを用いる。
【００４０】
【発明の実施の形態】
製造方法１
本発明フタラジン誘導体またはその薬理的に許容される塩の類似の化合物の製造方法はＷＯ９６０５１７６（特許公開公報平８−２２５５４１）に記載されており、本発明フタラジン誘導体も同様にして以下のよう製造される。
【００４１】
【化２８】
0003947627.tif 000011
【００４２】
式（X）で示される化合物を溶媒中HY2と反応させて式（XII）を得る反応である。反応溶媒はN-メチル-2-ピロリジノンなどが好ましいが、反応に関与しないあらゆる溶媒を用いることができる。HYは化合物（X）に対して過剰量用いるか、あるいは、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩を用いることにより、良い結果が得られることがある。反応温度は、室温から溶媒の沸点であるが、好ましくは１００℃以上に加熱する。
【００４３】
ＷＯ９６０５１７６（特許公開公報平８−２２５５４１）に記載のないWがシアノ基である化合物の製造に必要なHY2の合成は次のように行われる。
【００４４】
【化２９】
0003947627.tif 000012
【００４５】
また、上記公報には具体的な記載のない、前記定義におけるWがアミノ基の場合はアミノ基が保護基されたHY2を下記のように合成し、上記は工程終了後脱保護することにより製造される。
【００４６】
【化３０】
0003947627.tif 000013
【００４７】
一般式（I）においてYが一般式（IV）および一般式（V）である場合のHY2は、ＷＯ９８０６７２０に開示されている化合物を用いるか、またそこに開示されている方法を利用することにより製造することができる。
１）例えば、一般式（IV）で示される一部の化合物は以下の方法により製造される。
【００４８】
【化３１】
0003947627.tif 000014
【００４９】
（式中、G1は４〜８員式アミン環を、Q1はピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル基またはフッ素原子を、Proは窒素原子の保護基を意味する。）
トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、メチルトリフェニルスルホニウムブロミドをカリウムtert-ブトキシド、ブチルリチウム等の塩基で処理し、式（a）で示されるケトン体と反応させると、式（b）で示される化合物を得ることができる。反応温度は−７８℃から室温が好ましい。
【００５０】
化合物（b）にジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中でトリクロロアセチルクロリドと反応させてジクロロシクロブタノン体（f）（またはジアセチルクロリドと反応させるとモノクロロ体が得られる。このモノクロロ体はトリクロロアセチルクロリドと反応後、酢酸で処理しても得られる。）を得た後、亜鉛末等の還元剤で処理することにより式（g）で示されるシクロブタノン体を得ることができる。反応温度は１０から５０℃が好ましい。化合物（g）をジクロロメタン等の溶媒中炭酸水素ナトリウム等の存在下に、3-クロロ過安息香酸等の過酸化物を作用させると、式（h）で示されるラクトン体を得ることができる。反応温度としては室温から４０℃の範囲が好ましい。化合物（b）をジクロロケテンおよびジアゾメタン、あるいは化合物（g）をジアゾメタンで処理すると式（g）においてシクロペンタノン体が得られる。またこのシクロペンタノン体をジアゾメタンで処理するとシクロヘキサノン体が得られる。
【００５１】
化合物（b）を溶媒中フタル酸モノ過酸マグネシウム等の過酸で処理すると式（c）で示されるエポキシド体が得られる。このエポキシド体（c）をジメチルホルムアミド等の溶媒中、ヘテロ原子として窒素原子のみからなるアゾールのナトリウム塩と反応させると、対応する式（d）で示される化合物（Q1が1-イミダゾリル基、1-トリアゾリル基等）が得られる。また、Bu4N・H2F3存在下に１００から１５０℃でフッ化水素カリウムで処理すると式（d）で示される化合物においてQ1がフルオロ原子であるフルオロメチル体が得られる。
【００５２】
一方、化合物（c）を−１０から１０℃で塩化メチレン等の溶媒中フッ化水素ピリジンと処理すると、式（e）で示されるフルオロ体が得られる。
２）一般式（V）で示されるの化合物のうち、Mが水酸基で置換されているメチレンの場合は、例えば以下の方法により製造される。
【００５３】
【化３２】
0003947627.tif 000015
【００５４】
環Lが酸素原子を含む場合も同様に製造することができる。
製造方法２
一般式（I）において、Yが置換基を有していてもよいアルキニル基、アルケニル基、アルキル基である化合物は以下の方法により製造することができる。
【００５５】
【化３３】
0003947627.tif 000016
【００５６】
（式中、Halはハロゲン原子を、R8は置換基を有していてもよいC1〜C4アルキル基、または置換基を有していてもよいシクロアルキル基またはシクロアルキルアルキル基を意味する。R1、R2、lおよびXは前記を意味する。）
一般式（X）とアルキン誘導体との反応は、触媒量のジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)とヨウ化第一銅および3級アミン存在下で室温あるいは加熱下で行われる。使用される溶媒としてはジメチルホルムアミドまたは1-メチルピロリジノンなどを挙げることができる。使用する3級アミンとしてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、ジメチルアニリンなどである。反応温度は0〜150℃が好適である。
【００５７】
式（XIII）で示されるアルキン化合物から式（XIV）で示されるアルケン化合物および式（XV）で示されるアルカン化合物への変換はリンドラー触媒やPd-C触媒存在下に接触還元等により行われる。
製造方法３
また、Yが置換基を有していてもよいアリール基またはヘテロアリール基であるY3のフタラジン誘導体は以下のようにして製造される。
【００５８】
【化３４】
0003947627.tif 000017
【００５９】
反応は０価または２価のパラジウム錯体を用い、式（X）で示される1-ハロゲノキナゾリン誘導体と対応するアリール基またはヘテロアリール基のボロン酸、ジアルコキシボランまたはトリアルキルスズ誘導体をカップリングさせることにより行われる。アリール基またはヘテロアリール基のボロン酸、ジアルコキシボランまたはトリアルキルスズ誘導体とパラジウム錯体を有機溶媒と炭酸ナトリウム水溶液の二相系溶媒に溶解または懸濁し、窒素気流下、室温から溶媒の沸点でおよそ1−24時間反応させる。パラジウム錯体としては反応を進行させるあらゆるパラジウム錯体を用いることができるが、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウムなどが好ましい。有機溶媒としては反応に影響を与えないあらゆるものを用いることができるが、キシレン、トルエン、テトラヒドロフラン、またはそれらの混合溶媒が好ましい。
製造方法４
一般式（Ｉ）において、Xがシアノ基である化合物（XVII）を用いて公知の反応を組み合わせ、下記の反応式中に示される化合物を製造することができる。
【００６０】
【化３５】
0003947627.tif 000018
【００６１】
（式中、R9は水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C4アルキル基、アリールC1〜C4アルキル基またはカルボキシC1〜C4アルキル基を意味し、R10はC1〜C4アルキル基を意味する。R1、R2、lおよびYは前記を意味する。）
製造方法５
一般式（Ｉ）において、Xがヘテロアリール基である一部の化合物については、製造方法３と同様の方法で製造することができる。
【００６２】
【化３６】
0003947627.tif 000019
【００６３】
（式中、Halはハロゲン原子を、Het1はヘテロアリール基を意味し、R1、R2、lおよびYは前記を意味する。）
ハロゲン原子としてはブロム原子またはヨウ素原子が好ましい。
また、一般式（Ｉ）において、窒素原子以外のヘテロ原子を有しないアゾリル基である化合物の製造は、あらかじめ対応する一般式（X）で示される化合物を製造した後、前記製造方法１に準じて行われる。対応する一般式（X）で示される化合物は、例えば、4-フルオロフタル酸ジメチルを窒素原子以外のヘテロ原子を含まないアゾールと処理して4-アゾリルフタル酸ジメチルを得、続いてヒドラジンと処理して6-アゾリル-2,3-ジヒドロ-1,4-フタラジンジオンを得た後、ＷＯ９６０５１７６に開示の方法により製造される。
製造方法６
一般式（I）においてYが一般式（VI）で示される化合物は、下記の一般式（XXIV）で示される化合物から公知の方法によるオキシム化により製造される。
【００６４】
【化３７】
0003947627.tif 000020
【００６５】
（式中、R1、R2、R5、lおよびXは前記を意味する。）
【００６６】
【発明の効果】
以下に実験例により本化合物の効果を示す。
【００６７】
【実験例】
１）ブタ血小板より得たcGMP-PDEを用いた酵素阻害作用
ブタ血小板より調製したcGMP-PDEの酵素活性をトンプソン（Tompson）等の方法に準じて1mM EGTA存在下に1μM cGMPを基質とし,被験化合物をDMSOに溶解して反応液に加えて阻害活性を測定した。尚、反応液中のDMSOの最終濃度は1%以下とした。cGMP-PDEの調製は次のように行った。ブタ血小板をバッファーA（20mM Tris/HCl、2mM 酢酸マグネシウム、10mM 2-メルカプトエタノール、0.1mM EGTA、pH7.4）に加えソニケートした。懸濁液を100000xgで60分間遠心分離し、得られた上清を、DEAE-Toyopearl 650S（Toso, Tokyo, Japan）カラムにかけた。バッファーAでカラムを洗浄した後、バッファーAの0.075-0.25M NaClグラジェントで溶出し、cGMP-PDE画分を得た。得られた画分を透析、濃縮して保存した。
【００６８】
【表１】
0003947627.tif 000021
【００６９】
２）ウサギ摘出陰茎海綿体標本におけるニトロプルシッドによる弛緩作用に対するPDE5阻害化合物の増強作用
NZW系ウサギ（約3.0 kg）はペントバルビタール（50 mg/kg）の静脈内投与により致死せしめ、陰茎を摘出した。摘出後、白膜等の周囲組織を除き海綿体を露出し、約10 x 1.5 x 1.5 mmの標本を作成した。この標本を37℃において10mlのKrebs-Henseleit溶液（NaCl:118.4mM, KCl:4.7mM, CaCl2:2.5mM, MgSO4:1.3mM, KH2PO4:1.2mM, NaHCO3:25.0mM, glucose:11.0mM, EDTA:0.026mM, indomethacin:0.001mM）を満たしたマグヌス管に懸垂し、混合ガス（95%O2 + 5%CO2）を通気し、2gの負荷のもとに収縮張力の変化を等尺性に記録し測定した。収縮を安定させるため、KCl添加（最終濃度100 mM）による収縮と洗浄を２回繰り返し、さらにフェニレフリン添加（最終濃度10 mM）による収縮と洗浄を行った。再度、10mlのKrebs-Henseleit溶液で満たし、L-NG-ニトロアルギニンメチルエステル（最終濃度100 mM）を添加により内因性の一酸化窒素の生成を阻害した。フェニレフリン添加（最終濃度10 mM）により収縮を惹起させ、3、30または300 nMとなるよう薬物溶液を添加した。この時、媒体としてジメチルスルホキシドを用いた。薬物添加15分後にニトロプルシッド（最終濃度300 mM）を加え、標本を弛緩させた。さらに、パパベリン添加（最終濃度100 mM）により最大弛緩を求めた。実験終了後、パパベリン添加時の発生張力を基線とし、チャート上におけるニトロプルシッド添加による弛緩をデジマチックキャリパを用いて計測し、弛緩率を求めた。
【００７０】
【表２】
0003947627.tif 000022
【００７１】
表中の数値は3、30及び300 nMの化合物で前処理した標本におけるニトロプルシッド添加後の弛緩率について%で示し、２例の平均値を記載した。また、EC50値はフェニレフリンで惹起した収縮に対する50%弛緩を生じさせる化合物濃度を示し、２例の弛緩曲線から回帰分析により算出した。
ニトロプルッシドから生成した一酸化窒素が、グアニレートサイクラーゼを活性化し、GTPからのcGMPの生成を促進して陰茎海綿体を弛緩した。PDE5阻害剤はcGMPの分解を抑制することによりこの弛緩作用を増強した。
【００７２】
以上のように、本発明化合物はPDE5阻害作用を有し、濃度依存的にウサギ摘出陰茎海綿体標本におけるニトロプルシッドによる弛緩作用を増強することが示された。即ち、本発明化合物は勃起機能不全症の予防・治療剤として有用である。
本発明の理解を容易にするために製造例および実施例を示すが、本発明がこれらの化合物に限定されるものでないことは言うまでもない。
なお、実施例９，１１，１２，２１〜２５，２８，４０，４１，４５，５１〜５７，６７〜７４，８２，８５，８７，９０，９５，９８，１０１，１０６，１１４，１１５が本発明の実施例であり、他の実施例は参考例である。
製造例１
4-(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ-6-シアノ-1-[(3R)-3-ヒドロキシピペリジノ]フタラジン塩酸塩
【００７３】
【化３８】
0003947627.tif 000023
【００７４】
1-クロロ-4-(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ-6-シアノフタラジン1.0g、(R)-(+)-3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩1.92g、ジイソプロピルエチルアミン1.80g、1-メチル-2-ピロリドン12mLの混合物を170℃で1時間１５分攪拌した。冷後、反応液に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られたフリー体を酢酸エタノール−水に懸濁し、1Ｎ塩酸水溶液を加え加熱溶解した。冷後、析出した結晶をろ取し標記化合物を黄色の粉末として860mg得た。
MASS(ESI):424.1(MH+)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ;1.39-1.50(1H, m), 1.65-1.78(1H, m), 1.75-1.98(2H, m), 2.82-2.91(1H, m), 2.93-3.02(1H, m), 3.33-3.48(2H, m), 3.79-3.88(1H, m), 3.85(3H, s), 4.72(2H, br), 7.16(1H, d, J=8.4Hz), 7.47(1H, dd, J=8.4, 1.6Hz), 7.62(1H, d, J=1.6Hz), 8.31(1H, d, J=8.4Hz), 8.48(1H, d, J=8.4Hz),9.38-9.46(1H, m), 10.27(1H, br)
製造例２
4-(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ-6-シアノ-1-[(3S)-3-ヒドロキシピロリジノ]フタラジン塩酸塩
【００７５】
【化３９】
0003947627.tif 000024
【００７６】
製造例１の(R)-(+)-3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩の代わりに(S)-3-ヒドロキシピロリジンを用いて標記化合物を得た。
MASS(ESI)；410.0(MH+)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ;1.94-2.10 (2H, m), 3.50-3.62 (1H, m), 3.42-3.68 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.93-4.10 (2H, m), 4.43-4.50 (1H, m), 4.50-4.64 (2H, m), 5.30 (1H, br), 7.13 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.34-7.44 (1H, m), 7.48-7.56 (1H, m), 8.38-8.46 (1H, m), 8.62-8.74 (1H, m), 9.10-9.32 (1H, m)
.製造例３
4-(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ-6-シアノ-1-[(2S)-2-ヒドロキシメチルピロリジノ]フタラジン塩酸塩
【００７７】
【化４０】
0003947627.tif 000025
【００７８】
製造例１の(R)-(+)-3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩の代わりに(S)-2-ヒドロキシメチルピロリジンを用いて標記化合物を得た。
MASS(ESI)；424.1(MH+)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ;1.60-2.39 (4H, m), 3.44-3.53 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.89-3.99 (1H, m), 4.34-4.70 (3H, m), 7.12-7.16 (1H, m), 7.38-7.46 (1H, m), 7.52-7.59 (1H, m), 8.40-8.43 (1H, m), 8.43-8.60 (1H, m), 9.23-9.30 (1H, m)
製造例４
4-(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ-6-シアノ-1-(3-ヒドロキシメチルピペリジノ)フタラジン塩酸塩
【００７９】
【化４１】
0003947627.tif 000026
【００８０】
製造例１の(R)-(+)-3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩の代わりに3-ヒドロキシメチルピペリジンを用いて標記化合物を得た。
MASS(ESI)；438.2(MH+)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ;1.13-1.28 (1H, m), 1.70-1.86 (3H, m), 1.87-1.99 (1H, m), 2.67-2.75 (1H, m), 2.86-2.95 (1H, m), 3.33-3.50 (3H, m), 3.51-3.60 (1H, m), 3.16 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.71 (2H, br s), 7.16 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 8.8, 0.4 Hz), 9.28-9.35 (1H, m), 9.95 (1H, br), 14.00 (1H, br)
製造例５
4-(3-クロロ-4-メトキシフェネチル)アミノ-6-シアノ-1-(3-ヒドロキシメチルピペリジノ)フタラジン塩酸塩
【００８１】
【化４２】
0003947627.tif 000027
【００８２】
製造例４の1-クロロ-4-(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ-6-シアノフタラジンの代わりに1-クロロ-4-(3-クロロ-4-メトキシフェネチル)アミノ-6-シアノフタラジンを用いて標記化合物を得た。
MASS(ESI)；452.3(MH+)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ;1.70-1.90 (2H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.70 (1H, br.t), 2.88 (1H,br.t), 2.95-3.08 (2H, m), 3.25-3.63 (2H, m), 3.78 (2H, m), 3.83 (3H, s), 7.09 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.29 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.47 (1H, s), 8.25 (1H, d, J= 8.6 Hz), 8.49 (1H, d, J= 8.6 Hz), 9.48 (1H, s)
製造例６
4-(3-クロロ-4-メトキシフェネチル)アミノ-6-シアノ-1-(4-ヒドロキシメチルピペリジノ)フタラジン
【００８３】
【化４３】
0003947627.tif 000028
【００８４】
製造例5の3-ヒドロキシメチルピペリジンの代わりに4-ヒドロキシメチルピペリジンを用いて標記化合物を得た。
MASS(ESI)；452.3(MH+)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ;1.51-1.65 (2H, m), 1.79-1.85 (1H, m), 1.93 (2H, m), 2.99-3.09 (4H, m), 3.56-3.68 (4H, m), 3.90 (3H, s), 3.85-3.99 (2H, m), 4.94 (1H, br t), 6.88 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.13 (1H, dd, J= 2.2, 8.4 Hz), 7.28 (1H,d, J= 2.2 Hz), 7.94 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.98 (1H, s), 8.13 (1H, d, J= 8.4 Hz)
製造例７
4-(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ-6-シアノ-1-[メチル(2-ピリジルメチル)アミノ]フタラジン・二塩酸塩
【００８５】
【化４４】
0003947627.tif 000029
【００８６】
製造例１の(R)-(+)-3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩の代わりにN-メチル-[(2-ピリジル)メチル]アミンを用いて同様に処理し標記化合物を得た。
MASS(ESI)；445.3(MH+)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ;2.95 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.73-4.79 (4H, m), 7.16 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.65-7.72 (1H, m), 7.83-7.87 (1H, m), 8.18-8.26 (1H, m), 8.52 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 8.60 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.74 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.53-9.55 (1H, m), 10.64 (1H, br)
製造例８
4-(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ-6-シアノ-1-[N-メチル-[2-(2-ピリジル)エチル]アミノ]フタラジン・二塩酸塩
【００８７】
【化４５】
0003947627.tif 000030
【００８８】
製造例７のN-メチル-[(2-ピリジル)メチル]アミンの代わりにN-メチル-[2-(2-ピリジル)エチル]アミンを用いて同様に処理し標記化合物を得た。
MASS(ESI)；459.2(MH+)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ;3.00 (3H, s), 3.35 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.76 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.85 (3H, s), 4.73-4.77 (2H, m), 7.18 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.53-7.64 (1H, m), 7.65 (1H, s), 7.68-7.77 (1H, m), 8.10-8.30 (1H, m), 8.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.55 -8.61 (1H, m), 9.45-9.51 (1H, m), 10.53 (1H, br)
製造例９
4-(3-クロロ-4-メトキシフェネチル)アミノ-6-シアノ-1-(4-メトキシピペリジノ)フタラジン塩酸塩
【００８９】
【化４６】
0003947627.tif 000031
【００９０】
製造例５の3-ヒドロキシピペリジンの代わりに4-メトキシピペリジン塩酸塩を用いて同様に処理し標記化合物を得た。
MASS(ESI)；452.2(MH+)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ;1.66-1.76 (2H, m), 2.00-2.08 (2H, m), 2.91-2.97 (2H, m), 2.99-3.07 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.37-3.49 (3H, m), 3.70-3.77 (2H, m), 3.81 (3H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 8.3, 1.6 Hz), 9.22 (1H, d, J = 1.6 Hz)
製造例１０
4-(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ-6-シアノ-1-(4-メトキシフェニル)フタラジン塩酸塩
【００９１】
【化４７】
0003947627.tif 000032
【００９２】
1-クロロ-4-(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ-6-シアノフタラジン1.0gと4-メトキシフェニルほう酸423mgとトルエン30mL、テトラヒドロフラン30mL、2M炭酸ナトリウム水溶液30mLの混合物に窒素雰囲気下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)423mgを加え、80℃で２時間さらに、100℃で15.5時間攪拌した。反応液を室温に戻し、塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、抽出した。有機層をアンモニア水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られたカップリング体を酢酸エチル−エタノールに溶解し、4N塩酸−酢酸エチル溶液を加え、析出した結晶をろ取し標記化合物を黄色の粉末として460mg得た。
MASS(ESI)；431.2 (MH+)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ; 3.85 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.82-4.85 (2H, m), 7.16-7.21 (3H, m), 7.49 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.60-7.63 (3H, m), 8.08 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 8.4, 1.4 Hz), 9.45-9.49 (1H, m), 10.39 (1H, br)
製造例１１
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(4-ヒドロキシ-3-メチルピペリジノ)-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
製造例1の(R)-(+)-3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩の代わりに4-ヒドロキシ-3-メチルピペリジンを用いて同様に処理し標記化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.94 (3H, t, J = 8.0 Hz), 1.59-2.03 (3H, m), 2.74-3.96 (5H, m), 3.83 (3H, s), 4.68 (2H, d, J = 5.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.58 (1H, s), 8.23 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.45 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.29 (1H, s)
製造例１２
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(4-ヒドロキシ-3,3,5,5-テトラメチルピペリジノ)-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
製造例1の(R)-(+)-3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩の代わりに4-ヒドロキシ-3,3,5,5-テトラメチルピペリジンを用いて同様に処理し標記化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ; 0.91 (6H, s), 1.15 (6H, s), 2.57 (1H, d, J = 12.4 Hz), 2.95 (1H, s), 3.21 (2H, d, J = 12.0 Hz), 3.83 (3H, s), 4.47 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.63 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.55 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.52 (1H, s), 10.63 (1H, brs)
中間体製造例１
1-クロロ-4-[[(4-メトキシ-3-トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ]-6-フタラジンカルボニトリル
【００９３】
【化４８】
0003947627.tif 000033
【００９４】
2-トリフルオロメチルフェノール10 g、炭酸カリウム17 g、アセトン150 mL、ヨードメタン7.7 mLの混合物を２時間加熱還流した。冷後、不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮し、2-トリフルオロメチルアニソールを12.15 g得た。
【００９５】
2-トリフルオロメチルアニソール8.5 gとヘキサメチレンテトラミン7.0 gの混合物をトリフルオロ酢酸80 mL中９０℃で１．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、氷冷した飽和重曹水に滴下した。酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、3-トリフルオロメチル-p-アニスアルデヒドを5.8 g得た。
【００９６】
3-トリフルオロメチル-p-アニスアルデヒド5.8 g、ホルムアミド8.6 mL、ぎ酸13.6 mLの混合物を１３０℃で９時間撹拌した。冷後、水と酢酸エチルを加えた。酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、N-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]ホルムアミドを3.8 g得た。
【００９７】
N-[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]ホルムアミドを3.8 gをエタノール20 mLに溶解し、濃塩酸2 mLを加え、３時間加熱還流した。冷後、ジエチルエーテルを加え、析出した結晶を濾取し、4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミン  塩酸塩を2.5 g得た。
1,4-ジクロロフタラジン-6-カルボニトリル2.2 g、4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミン  塩酸塩を2.5 g、1-メチル-2-ピロリジノン25 mLの混合物にDBU 3.7 gを加え、室温で１．２５時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、より極性の低い生成物として標記化合物を1.66 g得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.86 (3H, s), 4.74 (2H, d, J = 5.2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.67-7.71 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.35 (1H, dd, J = 8.4, 1.4 Hz), 8.50 (1H, t, J = 5.2 Hz), 8.99 (1H, d, J = 1.4 Hz)
同様の方法により市販の2-ヨードアニソールより1-クロロ-4-[(3-ヨード-4-メトキシベンジル)アミノ]-6-フタラジンカルボニトリルを、3-ブロモ-p-アニスアルデヒドより4-[(3-ブロモ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-クロロ-6-フタラジンカルボニトリルを、3-フルオロ-p-アニスアルデヒドより1-クロロ-4-[(3-フルオロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-6-フタラジンカルボニトリルを、3-メチル-p-アニスアルデヒドより1-クロロ-4-[(4-メトキシ−３−メチルベンジル)アミノ]-6-フタラジンカルボニトリルを得た。
中間体製造例２
1-クロロ-4-[(3-ヨード-4-メトキシベンジル)アミノ]-6-フタラジンカルボニトリル
1H NMR (DMSO-d6) δ; 3.80 (3H, s), 4.67 (2H, d, J = 5.2 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.34 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 8.45 (1H, t, J = 5.2 Hz), 8.99 (1H, d, J = 1.2 Hz)
中間体製造例３
4-[(3-ブロモ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-クロロ-6-フタラジンカルボニトリル
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.82 (3H, s), 4.70 (2H, d, J = 5.2 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.34 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 8.47 (1H, t, J = 5.2 Hz), 8.99 (1H, d, J = 1.2 Hz)
中間体製造例４
1-クロロ-4-[(3-フルオロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-6-フタラジンカルボニトリル
1H NMR (DMSO-d6) δ; 3.81 (3H, s), 4.70(2H, d, J = 5.4 Hz), 7.11 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 12.8, 2.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.35 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz), 8.46 (1H, t, J = 5.4 Hz), 9.01 (1H, d, J = 0.8 Hz)
中間体製造例５
1-クロロ-4-[(3-シアノ-4-メトキシベンジル)アミノ]-6-フタラジンカルボニトリル
4-メトキシベンジルクロリド20 g、フタルイミドカリウム26 g、ジメチルホルムアミド100 mLの混合物を５０℃で５時間撹拌した。冷後、反応液を氷水に注ぎ、沈殿物を濾取した。これを水で洗浄し、乾燥しN-(4-メトキシベンジル)フタルイミドを31 g得た。
【００９８】
N-(4-メトキシベンジル)フタルイミド31 gとトリフルオロ酢酸100 mLの混合物にヘキサメチレンテトラミン18 gを少量ずつ加え、室温で１時間撹拌後、４時間加熱還流した。反応液を０℃に冷却し、水を加えた。炭酸カリウムを加え、析出した結晶を濾取した。結晶を乾燥しN-(3-ホルミル-4-トキシベンジル)フタルイミドを20 g得た。
【００９９】
N-(3-ホルミル-4-メトキシベンジル)フタルイミド20 gとテトラヒドロフラン200 mLの混合物にヒドロキシルアミン  塩酸塩5.2 g、酢酸ナトリウム12.2 g、水50 mLを加え室温で１時間撹拌した。６０℃で１時間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣に水を加え、不溶物を濾取した。ジエチルエーテルで洗浄し、N-(3-ヒドロキシイミノ-4-メトキシベンジル)フタルイミドを20 g得た。
【０１００】
N-(3-ヒドロキシイミノ-4-メトキシベンジル)フタルイミド20 gとキシレン200 mLの混合物に無水酢酸6.7 mLを加え、１０時間加熱還流した。室温に戻し、析出している結晶を濾取し、キシレンで洗浄し、 N-(3-シアノ-4-メトキシベンジル)フタルイミドを15 g得た。
N-(3-シアノ-4-メトキシベンジル)フタルイミド15 gとエタノール200 mLの混合物にヒドラジン一水和物3.9 gを加え、３時間加熱還流した。冷後、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮し、残渣に１N水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、３−シアノ−４−メトキシベンジルアミンを8.0 g得た。
【０１０１】
1,4-ジクロロフタラジン-6-カルボニトリル、3-シアノ-4-メトキシベンジルアミンをDBU存在下1-メチル-2-ピロリジノン中室温で撹拌することにより、より極性の低い生成物として1-クロロ-4-[(3-シアノ-4-メトキシベンジル)アミノ]-6-フタラジンカルボニトリルを得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ; 3.87 (3H, s), 4.70 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.75 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.34 (1H, dd, J = 1.2, 8.4 Hz), 8.48 (1H, t, J = 5.6 Hz), 8.97 (1H, s)
中間体製造例６
1-クロロ-4-[(3-エチル-4-メトキシベンジル)アミノ]-6-フタラジンカルボニトリル
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド12.7 gのテトラヒドロフラン80 mL溶液に０℃でカリウム−ｔ−ブトキシド3.99 gを加え、N-(3-ホルミル-4-メトキシベンジル)フタルイミド７gを加え、室温で１時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、減圧下濃縮した。残渣シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 N-メ(4-メトキシ-3-ビニルベンジル)フタルイミドを2.75 g得た。
【０１０２】
N-(4-メトキシ-3-ビニルベンジル)フタルイミド2.75 gをテトラヒドロフラン50 mLに溶解し、10% Pd-C 0.1 gを加え、水素雰囲気下４０分撹拌した。セライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、N-(3-エチル-4-メトキシベンジル)フタルイミドを2.55 g得た。
N-(3-エチル-4-メトキシベンジル)フタルイミド2.55 gとエタノール60 mLの混合物にヒドラジン一水和物0.84 mLを加え、１時間加熱還流した。冷後、減圧下濃縮し、残渣に２N水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、酢酸エチルを加え、不溶物を濾過した。４Ｎ塩酸（酢酸エチル溶液）を加え、析出した結晶を濾取し、3-エチル-4-メトキシベンジルアミン  塩酸塩を1.75 g得た。
【０１０３】
1,4-ジクロロフタラジン-6-カルボニトリル、3-エチル-4-メトキシベンジルアミン  塩酸塩をDBU存在下1-メチル-2-ピロリジノン中室温で撹拌することにより、より極性の低い生成物として1-クロロ-4-[(3-エチル-4-メトキシベンジル)アミノ]-6-フタラジンカルボニトリルを得た。
1H NMR (CDCl3) δ; 1.14 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.60 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.81 (3H, s), 4.84 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 2.0, 8.2 Hz), 8.06 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.27 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.42 (1H, m)
中間体製造例７
1-クロロ-4-[(3-クロロ-4-メチルベンジル)アミノ]-6-フタラジンカルボニトリル  水素化リチウムアルミニウム453 mgのテトラヒドロフラン40 mL溶液に窒素雰囲気下３−クロロ−４−メチルベンゾニトリル2.0 gのテトラヒドロフラン15 mL溶液を滴下した。２時間１０分加熱還流した。氷冷し、１０℃以下に保つように水0.45 mL、１５％水酸化ナトリウム水溶液0.45 mL、水1.35 mLを滴下した。セライト濾過し、濾液に無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した。NH-formシリカゲルで濾過し、濾液を減圧下濃縮し、３−クロロ−４−メチルベンジルアミンを1.74 g得た。
【０１０４】
1,4-ジクロロフタラジン-6-カルボニトリル、3-クロロ-4-メチルベンジルアミンをDBU存在下1-メチル-2-ピロリジノン中室温で撹拌することにより、より極性の低い生成物として標記化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ; 2.29 (3H, s), 4.73 (2H, d, J = 5.2 Hz), 7.28-7.32 (2H, m), 7.45 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 8.4, 0.4 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.4, 1.6 Hz), 8.52 (1H, t, J = 5.2 Hz), 9.00 (1H, m)
中間体製造例８
1-クロロ-4-[(4-クロロ-3-メトキシベンジル)アミノ]-6-フタラジンカルボニトリル
ＷＯ９５１８０９７に記載の方法により合成した4-クロロ-3-メトキシベンジルアミンベンジルアミン  塩酸塩、1,4-ジクロロフタラジン-6-カルボニトリルをDBU存在下1-メチル-2-ピロリジノン中室温で撹拌することにより、より極性の低い生成物として1-クロロ-4-[(4-クロロ-3-メトキシベンジル)アミノ]-6-フタラジンカルボニトリルを得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ; 3.86 (3H, s), 4.76 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.74 (1H, d, J = 4.2 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 1.8, 8.1 Hz), 7.22 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.52 (1H, t, J = 5.5 Hz), 9.03(1H, s)
中間体製造例９
1-クロロ-4-[(3,4-ジクロロベンジル)アミノ]-6-フタラジンカルボニトリル
1H NMR (DMSO-d6) δ; 4.76 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.68 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 8.4, 0.4 Hz), 8.36 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 8.57 (1H, t, J = 5.4 Hz), 8.99 (1H, d, J = 1.6 Hz)
中間体製造例１０
4-フルオロ-4-ヒドロキシメチル-1-ピペリジンカルボン酸ベンジル
【０１０５】
【化４９】
0003947627.tif 000034
【０１０６】
tert-ブトキシカリウム16.1 gとテトラヒドロフラン500 mLの混合物にメチルトルフェニルホスホニウムブロミド51.1 gを加え、１時間２０分室温で撹拌した。4-オキソ-1-ピペリジンカルボン酸ベンジル16.1 gを加え、２時間４０分室温で撹拌した。反応液を減圧下濃縮しジエチルエーテルを加え、セライト濾過した。濾液を水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し4-メチレン-1-ピペリジンカルボン酸ベンジルを25.5 g得た。
【０１０７】
4-メチレン-1-ピペリジンカルボン酸ベンジル14.7 gをメタノール300 mLに溶解し、フタル酸モノ過酸マグネシウム塩20.4 g及び重曹13.3 gを加え、室温で７．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボン酸ベンジルを11.3 g得た。
【０１０８】
ふっ化水素ピリジン5 mLと塩化メチレン20 mLの混合物を冷却し、1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボン酸ベンジル4.95 gの塩化メチレン10 mL溶液を内温が０℃以下になるように２５分で滴下した。氷冷下３５分撹拌した。反応液を飽和重曹水と氷の混合物中に注いだ。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物を2.84 g得た。
中間体製造例１１
4-ヒドロキシ-4-(1H-1-イミダゾリルメチル)-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル
【０１０９】
【化５０】
0003947627.tif 000035
【０１１０】
4-メチレン-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル13.5 gをメタノール300 mLに溶解し、フタル酸モノ過酸マグネシウム塩28.3 g及び重曹8.62 gを加え、室温で１日撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボン酸tert-ブチルを12.2 g得た。
【０１１１】
1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボン酸tert-ブチル4.25 gをジメチルホルムアミド30 mLに溶解し、イミダゾールナトリウム5.38 gを加え、６０℃で３時間４０分撹拌した。冷後、反応液に酢酸エチルを加え、水で３回、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、4-ヒドロキシ-4-(1H-1-イミダゾリルメチル)-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチルを4.93 g得た。
中間体製造例１２
4-ヒドロキシ-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル
中間体製造例１１のイミダゾールナトリウムの代わりに1,2,4-トリアゾールナトリウムを用いて、標記化合物を得た。
中間体製造例１３
4-フルオロメチル-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸ベンジル
1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボン酸ベンジル5 gにふっ化水素カリウム3.2 g、テトラ−n−ブチルアンモニウムジハイドロジェントリフルオリド610 mgを加え、１２０℃で７時間撹拌した。冷後、塩化メチレンを加え、セライト濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標記化合物を4.7 g得た。
中間体製造例１４
4-ヒドロキシ-4-ピペリジンカルボキサミド塩酸塩
濃硫酸18 mLと水1.8 mLの混合液を０℃に冷却し、1-ベンジル-4-ヒドロキシ-4-ピペリジンカルボニトリル塩酸塩5 gを少量ずつ加えた。濃硫酸25 mLと水2.5 mLの混合液を加え、室温で２時間撹拌した。フリーザー中に一夜放置した。反応液を氷に注ぎ、水酸化ナトリウム47 gを少量ずつ加えた。テトラヒドロフラン、酢酸エチル（１：１）の混合溶媒で３回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1-ベンジル-4-ヒドロキシ-4-ピペリジンカルボキサミドを3.19 g得た。
【０１１２】
1-ベンジル-4-ヒドロキシ-4-ピペリジンカルボキサミド3.19 gをメタノール150mLに溶解し、20%含水水酸化パラジウム 1.5 gを加えた。４気圧水素雰囲気下４時間震とうした。反応液をセライト濾過し、濾液をに4N HCl-ジオキサン5 mLを加え、減圧下濃縮した。結晶性残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄濾取し、標記化合物を1.96 g得た。
中間体製造例１５
N-(3-クロロ-4-メトキシベンジル)-N-[4-クロロ-7-(1H-1-ピラゾリル)-1-フタラジニル]アミン
【０１１３】
【化５１】
0003947627.tif 000036
【０１１４】
4-フルオロフタル酸無水物100ｇとメタノール1500 mLの混合物に塩化チオニル110 mLを３０分で滴下した。８時間加熱還流し、減圧下濃縮した。残渣に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、4-フルオロフタル酸ジメチルを125 g得た。
【０１１５】
ピラゾール44 gの1-メチル-2-ピロリジノン200 mL溶液に油性水素化ナトリウム26 gを４０分で加えた。4-フルオロフタル酸ジメチル125 gを３０分で加え、室温で２時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、氷水に加えた。酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた結晶性残渣にジエチルエーテルを加え濾取し、4-(1H-1-ピラゾリル）フタル酸ジメチルを77ｇ得た。
【０１１６】
4-(1H-1-ピラゾリル）フタル酸ジメチル77 gとエタノール500ｍＬの混合物にヒドラジン１水和物22 mLを加え、６時間加熱還流した。冷後、沈殿物を濾取し、6-(1H-1-ピラゾリル)-1,4-フタラジンジオンを36 g得た。
6-(1H-1-ピラゾリル)-1,4-フタラジンジオン5.0 gとオキシ塩化リン20 mLの混合物にジイソプロピルエチルアミン15 mLを加え、１１０℃で０．５時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、酢酸エチルを加え、更に氷及び水を少量ずつ加えた。０℃で０．５時間撹拌し、不溶物を濾去した。酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた結晶性残渣に酢酸エチルを加え濾取し、1,4-ジクロロ-6-(1H-1-ピラゾリル）フタラジンを3.8 g得た。
【０１１７】
1,4-ジクロロ-6-(1H-1-ピラゾリル）フタラジン8 g、3-クロロ-4-メトキシベンジルアミン  塩酸塩を9.5 g、1-メチル-2-ピロリジノン30 mLの混合物にDBU 14 mLを加え、室温で１時間撹拌した。更に６０℃で３時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、より極性の低い生成物として標記化合物を2.6 g得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ; 3.80 (3H, s), 4.68 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.70 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.18 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.32 (1H, t , J = 5.6 Hz), 8.50 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 8.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.78 (1H, d, J = 2.0 Hz)
中間体製造例１６
N-(3-クロロ-4-メトキシベンジル)-N-[4-クロロ-7-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-1-フタラジニル]アミン
ピラゾールの代わりに1,2,3-トリアゾールを用い実施例１５と同様にして標記化合物を得た。
1H NMR (CD3OD) δ; 3.82 (3H, s), 4.72 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.99 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 1.6, 8.8 Hz), 8.72 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.81 (1H, d, J = 2 Hz)
中間体製造例１７
6-ブロモ-1-クロロ-4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]フタラジン
4-ブロモフタル酸無水物20 g とエタノール400ｍＬの混合物にヒドラジン１水和物96.9 mLを加え、８時間加熱還流した。冷後、沈殿物を濾取し、6-ブロモ-1,4-フタラジンジオンを28 g得た。
【０１１８】
6-ブロモ-1,4-フタラジンジオン6.8 gとオキシ塩化リン15 mLの混合物にジイソプロピルエチルアミン15 mLを加え、１．５時間加熱還流した。冷後、反応液を氷水に注ぎ良く撹拌し、塩化メチレンで抽出した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、6-ブロモ-1,4-ジクロロフタラジンを4.3 g得た。
【０１１９】
6-ブロモ-1,4-ジクロロフタラジン3.8 g、3-クロロ-4-メトキシベンジルアミン塩酸塩を3.5 g、1-メチル-2-ピロリジノン30 mLの混合物にDBU 5.2 mLを加え、１００℃で３時間撹拌した。冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、より極性の低い生成物として標記化合物を1.8 g得た。
中間体製造例１８
1-(1,1-ジメチル-2-プロピニル)-4-ピペリジノール
4-ヒドロキシピペリジン7.3 gのジエチルエーテル5 mL、水2.5 mLの混合溶液に、窒素雰囲気下塩化第一銅24 mg、銅粉15 mgを加えた。氷冷し、内温が１７〜２２℃で3-クロロ-3-メチル-1-ブチン2.7 mLのジエチルエーテル2.5 mL溶液を滴下した。室温で一夜撹拌した。水を加え、ジエチルエーテルで５回抽出した。有機層を合わせ炭酸カリウムで次いで水酸化カリウムで乾燥し、濾過した。濾液を常圧で濃縮し、得られた結晶性残渣を酢酸エチル−ヘキサンを加え濾取し、を2.54 g得た。
中間体製造例１９
1-(1,1-ジメチル-2-プロピニル)ピロリジン
ピロリジンと3-クロロ-3-メチル-1-ブチンより中間体製造例１８と同様にして、標記化合物を得た。
中間体製造例２０
(2R)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-2-イルメタノール
(5S)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2-フラノン105.5gをピリジン1.2lに溶解し、トリチルクロリド380gを室温で加え、80℃で一夜撹拌した。反応終了後、冷却し水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を除き、クロロホルム300mlに溶かし、シリカゲル600mlを加えてから溶媒を除いた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(5S)-5-[(トリチルオキシ)メチル]テトラヒドロ-2-フラノン149.3gを得た。
【０１２０】
(5S)-5-[(トリチルオキシ)メチル]テトラヒドロ-2-フラノン26.9gをTHF200mlに溶かし、１ＭビニルマグネシウムブロミドTHF溶液300mlを室温で加え、加熱環流下1.5時間撹拌した。反応終了後、氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で２回洗浄した。溶媒を除き、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(2S)-1-(トリチルオキシ)-5-ビニル-6-ヘプテン-2,5-ジオール13.0gを得た。
【０１２１】
(2S)-1-(トリチルオキシ)-5-ビニル-6-ヘプテン-2,5-ジオール体13.0gおよびトルエンスルホニルクロリド57.2gをピリジン200mlに溶かし、80℃で一夜撹拌した。反応終了後、水を加え、室温で10分間撹拌した。酢酸エチルで２回抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除き、トルエンに溶かして再び溶媒を除いた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(5R)-5-[(トリチルオキシ)メチル]-2,2-ジビニルテトラヒドロフラン5.88gを得た。
【０１２２】
(5R)-5-[(トリチルオキシ)メチル]-2,2-ジビニルテトラヒドロフラン体4.68g、0.5M 9-BBN100mlおよび9-BBNdimer6.1gをTHF100mlにけんだくさせ、加熱環流下、30時間撹拌した。冷後30%過酸化水素水50mlと3N水酸化ナトリウム50mlを氷冷下で加え、50℃で２０時間撹拌した。反応終了後、室温に戻し酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除き、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5R)-2-(2-ヒドロキシエチル)-5-[(トリチルオキシ)メチル]テトラヒドロ-2-フラニル-1-エタノール2.68gを得た。
【０１２３】
2-(5R)-2-(2-ヒドロキシエチル)-5-[(トリチルオキシ)メチル]テトラヒドロ-2-フラニル-1-エタノール2.68gおよびピリジン12mlをジクロロメタン30mlに溶かし、トルエンスルホニルクロリド11.82gを氷冷下で加え、2.5時間撹拌した。反応終了後、ピリジン30mlを加え濃縮し、再び氷冷下でピリジンと水を加えて15分間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、トルエンを加えてから再び溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して2-(5R)-2-[2-[(4-メチルフェニル)フルホニル]オキシエチル]-5-[(トリチルオキシ)メチル]テトラヒドロ-2-フラニルエチル 4-メチル-1-ベンゼンスルホナート4.17gを得た。
【０１２４】
2-(5R)-2-[2-[(4-メチルフェニル)フルホニル]オキシエチル]-5-[(トリチルオキシ)メチル]テトラヒドロ-2-フラニルエチル 4-メチル-1-ベンゼンスルホナート4.17gおよびベンジルアミン5.36gをDMF80mlに溶かし、110℃で11.5時間撹拌した。反応終了後水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水と飽和重曹水で２回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を除き、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(2R)-8-ベンジル-2-[(トリチルオキシ)メチル]-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン2.1gを得た。
【０１２５】
(2R)-8-ベンジル-2-[(トリチルオキシ)メチル]-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン2.10gをTHF20mlに溶かし、氷冷下、4N塩酸1,4-ジオキサン溶液8mlを加え、１時間撹拌した。反応終了後、水および飽和重曹水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除き、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して[(2R)-8-ベンジル-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-2-イル]メタノール1.03gを得た。
【０１２６】
[(2R)-8-ベンジル-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-2-イル]メタノール1.03gおよび10%パラジウムカーボン0.45gをエタノール30mlにけんだくさせ、１気圧の水素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。不溶物を濾去し、溶媒を除き、乾燥させて標記化合物0.76gを得た。
中間体実施例２１
4-オキソ-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル25.0 gをジエチルエーテル800 mL溶液を氷−メタノールで冷却し、アリルマグネシウムブロミド（１Ｍinジエチルエーテル）溶液138 mLを滴下した。３時間１０分撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液と氷の混合物に注いだ。ジエチルエーテル層を分取し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-アリル-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチルを15.9 g得た。
【０１２７】
4-アリル-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル9.83g をテトラヒドロフラン-水(9:1) 60ml に溶解し、四酸化オスミウムtert-ブチルアルコール溶液(2.5wt%, 2ml)とN-メチルモルホリン-N-オキシド6.68gを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配し、飽和塩化ナトリウム溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-メタノール）にて精製し、tert-butyl 4-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチルを9.11g 得た。
【０１２８】
4-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル9.11g をピリジン 40ml に溶解し、クロロトリフェニルメタン10.0gを加え室温にて終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配し、２規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、4-[3-(tert-ブトキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル を10.3g得た。
【０１２９】
4-[3-(tert-ブトキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル2.59g をジメチルホルムアミド10ml に溶解し、水素化ナトリウム400mgとベンジルクロリド823mgを加え、室温にて20分間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水、飽和塩化ナトリウム溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、4-[2-(ベンジルオキシ)-3-(tert-ブトキシ)プロピル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル を2.66g 得た。
【０１３０】
4-[2-(ベンジルオキシ)-3-(tert-ブトキシ)プロピル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル2.36g をアセトニトリル40ml に溶解し、セリウムアンモニウムナイトレイト426mgを加え室温にて終夜撹拌した。反応液にシリカゲルを加え、減圧下に濃縮した。吸着シリカゲルを非吸着シリカゲルカラムに充填し、ヘキサン-酢酸エチルにて精製し、4-[2-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシプロピル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチルを 547mg 得た。
【０１３１】
4-[2-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシプロピル]-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル4.81g をピリジン ２0ml に溶解し、トシルクロリド2.76gを加え室温にて2時間撹拌した。さらにトシルクロリド1.00gを加え、室温で30分間、50℃で35分間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配し、1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、3-(ベンジルオキシ)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルを3.72g を得た。
【０１３２】
3-(ベンジルオキシ)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチル6.47g をテトラヒドロフラン100ml に溶解し、パラジウム炭素1.3gを加え、水素雰囲気下で終夜撹拌した。反応液から触媒を濾取し、パラジウム炭素1.3gを加え、水素雰囲気下にて終夜撹拌した。反応液から触媒を濾取し、パラジウム炭素2.6gを加え水素雰囲気下4.2気圧で終夜撹拌した。反応液から触媒を濾取し、溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-メタノール）にて精製し、3-ヒドロキシ-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチル を4.27g 得た。
中間体製造例２２
(anti)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オール塩酸塩
水素化アルミニウムリチウム2.0gをテトラヒドロフラン200mlに懸濁し氷冷下、9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン 14.17gをテトラヒドロフラン20mlに溶解した溶液を滴下した。35分撹拌した後、反応液に水2.0ml、15%水酸化ナトリウム水溶液2.0ml、水6.0mlを順次加え室温で撹拌した。反応液を濾過し、溶媒を減圧下で留去した。残査を酢酸エチルに溶解しアルミナで濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、(anti)- 9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オールを黄色蝋状物として10.00g得た。
【０１３３】
(anti)- 9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オール 10.0gをテトラヒドロフラン100mlに溶解しトリエチルアミン10.7ml、無水酢酸7.2mlおよび4-ジメチルアミノピリジン0.77gを加え50℃で終夜撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残査を酢酸エチルに溶解しアルミナで濾過した。濾液を濃縮しアルミナカラムクロマトグラフィー（溶媒；n-ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、(anti)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル アセタート を淡黄色油状物として8.68g得た。
【０１３４】
(anti)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル アセタート 8.68gを１，２−ジクロロエタン40mlに溶解し、クロロぎ酸ビニル 7.0mlを加え室温で30分撹拌した後、2時間35分加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；n-ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、(anti)-3-オキサ-9-ビニルオキシカルボニル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル アセタートを淡黄色油状物として8.96g得た。
【０１３５】
(anti)-3-オキサ-9-ビニルオキシカルボニル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル アセタート 8.96gをメタノール45mlに溶解し、水30mlおよび炭酸カリウム7.3gを加え室温で1時間30分撹拌し、更に50℃で30分撹拌した。反応液を減圧下で濃縮後、飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、(anti)-3-オキサ-9-ビニルオキシカルボニル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オールを淡黄色油状物として7.37g得た。
【０１３６】
(anti)-3-オキサ-9-ビニルオキシカルボニル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オール 7.37gに4N-塩化水素-ジオキサン溶液17mlを加え室温で30分撹拌した。反応液にエタノール40mlを加え1時間加熱還流した。溶媒を減圧下で留去し、残査に酢酸エチルを加え析出物を濾取し、標記化合物を白色針状晶として5.55g得た。
中間体製造例２３
(syn)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-オール塩酸塩
3-メチル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-オンより中間体製造法２２と同様にして標記化合物を得た。
中間体製造例２４
(anti)-3-オキサ-7-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール塩酸塩
7-メチル-3-オキサ-7-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オンより中間体製造法２２と同様にして標記化合物を得た。
中間体製造例２５
(anti)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オール塩酸塩
9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オンより中間体製造法２２と同様にして標記化合物を得た。
中間体製造例２６
(exo)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール塩酸塩
(exo)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オールよりアセチル化後、中間体製造例２２と同様にして標記化合物を得た。
中間体製造例２７
(endo)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール塩酸塩
(endo)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オールよりアセチル化後、中間体製造例２２と同様にして標記化合物を得た。
中間体製造例２８
(anti)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール塩酸塩
水素化アルミニウムリチウム1.0gをテトラヒドロフラン100mlに懸濁し氷冷下、3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン 7.00gをテトラヒドロフラン20mlに溶解した溶液を滴下した。50分撹拌した後、反応液に水1.0ml、15%水酸化ナトリウム水溶液1.0ml、水3.0mlを順次加え室温で撹拌した。反応液を濾過後、溶媒を減圧下で留去し、淡黄色油状物7.08gを得た。これをテトラヒドロフラン90mlに溶解しトリエチルアミン9.55mlを加え,氷冷下撹拌した。無水酢酸6.46mlおよび4-ジメチルアミノピリジン0.56gを加え室温で14時間撹拌した。メタノール約20mlを加え反応液を減圧下で濃縮し、残査に炭酸カリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；n-ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、より極性の低い生成物として(anti)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル アセタート  （無色油状物）を3.33g得た。また、より極性の高い生成物として(syn)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル アセタート （淡橙色油状物）を2.06g得た。
【０１３７】
(anti)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル アセタート 2.06gを１，２−ジクロロエタン10mlに溶解し、クロロぎ酸ビニル 2.07mlを加え室温で50分撹拌した後、5時間25分加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残査に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を1N-塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、(anti)-3-ビニルオキシカルボニル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル アセタートを淡橙色油状物として2.51g得た。
【０１３８】
(anti)-3-ビニルオキシカルボニル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル アセタート 4.02gをエタノール36mlに溶解し、1N-水酸化ナトリウム水溶液18mlを加え室温で1時間50分撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残査に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；n-ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、(anti)-3-ビニルオキシカルボニル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オールを微黄色油状物として3.09g得た。
【０１３９】
(anti)-3-ビニルオキシカルボニル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール 3.09gに4N-塩化水素-ジオキサン溶液7mlを加え室温で50分撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残査にエタノール30mlを加え50分加熱還流した。溶媒を減圧下で留去し、残査に酢酸エチルを加え析出物を濾取し、標記化合物を微乳白色粉末として2.41g得た。
中間体製造例２９
(syn)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール酸塩
(syn)-3-メチル-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル アセタートより中間体製造例２８と同様にして標記化合物を得た。
中間体製造例３０
(anti)-2-(3-アザビシクロ[3.3.1]ノン-9-イル)-1-エタノール 塩酸塩
水素化アルミニウムリチウム1.0gをテトラヒドロフラン30mlに懸濁し氷冷下、(anti)-メチル (3-アザビシクロ[3.3.1]ノン-9-イル)アセタート 3.24gをテトラヒドロフラン25mlに懸濁したものを滴下した。35分撹拌した後、反応液に水1.0ml、15%水酸化ナトリウム水溶液1.0ml、水3.0mlを順次加え室温で撹拌した。セライトおよび無水硫酸ナトリウムを加え濾過し、溶媒を減圧下で留去した。残査を酢酸エチルに溶解し、4N-塩化水素-酢酸エチル溶液5mlを加え析出物を濾取し、標記化合物を白色粉末として2.29g得た。
中間体製造例３１
1-クロロ-4-[(4-メトキシ-3-メチルベンジル)アミノ]-6-フタラジンカルボニトリル
1H NMR (DMSO-d6) δ; 2.10 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.64 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.17-7.21 (2H, m), 8.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 8.35 (1H, t, J = 5.4 Hz), 9.00 (1H, d, J = 1.2 Hz)
実施例１
4-(3-クロロ-4-メトキシベンジル）アミノ-6-シアノ-1-(3-ピリジル)フタラジン・二塩酸塩
【０１４０】
【化５２】
0003947627.tif 000037
【０１４１】
3-ブロモピリジン2.53gの無水ジエチルエーテル50mL溶液に-70℃以下で、ｎ-ブチルリチウム1.6Mヘキサン溶液10mLを滴下し、30分間攪拌した。この混合物にトリ-ｎ-ブチルすずクロリド5.21gの無水ジエチルエーテル10mL溶液を加えた。反応液を１時間で室温にした。反応液を飽和食塩水に注ぎ、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、3-(1,1,1-トリ-n-ブチルスタニル)ピリジンを黄色油状物として得た。
【０１４２】
1-クロロ-4-(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ-6-シアノフタラジン1.80g、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム579mg、キシレン25mLと1-メチル-2-ピロリドン3mLの混合物を激しく攪拌し、加熱還流させ、これに上で得た3-(1,1,1-トリ-n-ブチルスタニル)ピリジンのキシレン25mL溶液を１時間で滴下した。反応液をさらに１５分間加熱還流した。反応液を室温に戻し、水で３回、飽和食塩水で１回洗浄した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、カップリング体を得た。これをテトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒に懸濁し、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液を加え、減圧下濃縮した。酢酸エチル-メタノールより再結晶し、表記化合物を無色の粉末として1.80g得た。
MASS(ESI)；402.0(MH+)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ; 3.85 (3H, s), 4.06 (2H, br), 4.89 (2H, br), 7.18 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.67 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.81-7.90 (1H, m), 8.07 (1H, dd, J = 8.8, 0.4 Hz), 8.38-8.45 (1H, m), 8.46 (1H, dd, J = 8.8, 1.4 Hz), 8.90-9.00 (2H, m), 9.57 (1H, dd, J = 1.4, 0.4 Hz), 10.76 (1H, br)
実施例２
4-(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ-6-シアノ-1-(2-ピリジル)フタラジン・二塩酸塩
【０１４３】
【化５３】
0003947627.tif 000038
【０１４４】
実施例１の3-ブロモピリジンの代わりに2-ブロモピリジンを用いて同様にして標記化合物を得た。
MASS(ESI)；402.0(MH+)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ; 3.83 (3H, s), 4.86-4.90 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.6, 2.1 Hz), 7.63-7.69 (2H, m), 7.97 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.08-8.13 (1H, m), 8.47 (1H, dd, J = 8.5, 1.4 Hz), 8.72-8.83 (2H, m), 9.56 (1H, d, J = 1.4 Hz), 10.82-10.92 (1H, m).
実施例３
4-(3-クロロ-4-メトキシベンジル）アミノ-6-シアノ-1-(4-シアノピペリジノ)フタラジン塩酸塩
【０１４５】
【化５４】
0003947627.tif 000039
【０１４６】
4-ピペリジンカルボキサミド15g、塩化ベンジル16.3g、炭酸カリウム32.3gとN,N-ジメチルホルムアミド200mLの混合物を80℃で4時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた結晶性残渣をヘキサン-酢酸エチルで洗浄し、ろ取した。白色鱗片状結晶として、1-ベンジル-4-ピペリジンカルボキサミド12.7g得た。
【０１４７】
1-ベンジル-4-ピペリジンカルボキサミド12.7gとオキシ塩化リン60mLの混合物に氷冷下、N,N-ジメチルホルムアミド5mLを加え、室温で、1.5時間攪拌した。減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、1-ベンジル-4-ピペリジンカルボニトリルを11.0g得た。
【０１４８】
1-ベンジル-4-ピペリジンカルボニトリル11.0gを1,2-ジクロロエタン100mLに溶解し、氷冷下、クロロ蟻酸1-クロロエチル7.1mLを加え、室温で15分間攪拌後、1時間20分加熱還流した。減圧下濃縮後、メタノール50mLを加え、1時間加熱還流した。減圧下濃縮し、酢酸エチルで結晶性残渣を洗浄ろ取し、4-ピペリジンカルボニトリル塩酸塩を白色結晶として8.0g得た。
【０１４９】
このようにして得た4-ピペリジンカルボニトリル塩酸塩1.2gおよび1-クロロ-4-(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ-6-シアノフタラジン1.0g、ジイソプロピルエチルアミン1.8g、1-メチル-2-ピロリドン10mLの混合物を170℃で２時間３０分攪拌した。冷後、反応液に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られたフリー体を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液を加え、析出した結晶をろ取し標記化合物を黄色の粉末として880ｍg得た。
MASS(ESI)；433.2(MH+)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ; 1.98-2.17(4H, m), 3.10-3.33 (5H, m), 3.86 (3H, s), 4.70-4.74 (2H, m), 7.17 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz), 9.34-9.38 (1H, m), 10.28 (1H, br)
実施例４
4-(3-クロロ-4-メトキシフェネチル)アミノ-6-シアノ-1-(4-シアノピペリジノ)フタラジン塩酸塩
【０１５０】
【化５５】
0003947627.tif 000040
【０１５１】
実施例３の1-クロロ-4-(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ-6-シアノフタラジンの代わり1-クロロ-4-(3-クロロ-4-メトキシフェネチル)アミノ-6-シアノフタラジンを用い、標記化合物を得た。
MASS(ESI)；447.1(MH+)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ;1.97-2.18 (4H, m), 2.94-3.00 (2H, m), 3.11-3.23 (3H, m), 3.33-3.40 (2H, m), 3.72-3.80 (2H, m), 3.82 (3H, s), 7.09 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz), 9.23-9.28 (1H, m), 9.85 (1H, br)
実施例５
1-(4-アミノピペリジノ)-4-(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ-6-シアノフタラジン・二塩酸塩
【０１５２】
【化５６】
0003947627.tif 000041
【０１５３】
1-クロロ-4-(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ-6-シアノフタラジン10.0ｇを1-メチル-2-ピロリドン50mLに溶解し、4-ヒドロキシピペリジン43.32g、ジイソプロピルエチルアミン10mLを加え、170℃で8時間加熱した。冷後、酢酸エチルを加え、水で３回、飽和食塩水で1回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、1-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ-6-シアノフタラジンを黄色結晶として10.1g得た。
【０１５４】
次に1-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ-6-シアノフタラジン4.2g、フタルイミド2.94g、トリフェニルホスフィン5.24gのテトラヒドロフラン100mL溶液に、氷冷下ジエチルアゾジカルボキシラート3.48gのテトラヒドロフラン30mL溶液を30分で滴下し、４℃で２４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、水と酢酸エチルを加え、不溶物をろ去した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ-6-シアノ-1-(4-フタルイミドピペリジノ)フタラジンを4.85g得た。
【０１５５】
この4-(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ-6-シアノ-1-(4-フタルイミドピペリジノ)フタラジンを4.85g、ヒドラジン１水和物4mLとエタノール40mLの混合物を１時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルに溶解し、1N塩酸を加え、pH=3とし、不溶物をろ去した。ろ液の水層を1N水酸化ナトリウム水溶液でpH=11とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物をエタノール−水に懸濁し、1Ｎ塩酸水溶液を加え加熱溶解した。冷後、析出した結晶をろ取し表記化合物を黄色の粉末として440ｍｇ得た。
MASS(FAB)；423(MH+)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ;1.78-1.92 (2H, m), 2.03-2.11 (2H, m), 2.90-3.0 (2H, m), 3.20-3.34 (1H, m), 3.54-3.63 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.70 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.13 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.35-8.45 (2H, m), 8.47 (1H, dd, J = 8.4, 1.0 Hz), 9.54 (1H, d, J = 1.0 Hz), 10.63 (1H, br)実施例６
4-(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ-6-シアノ-1-[4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジノ]フタラジン塩酸塩
【０１５６】
【化５７】
0003947627.tif 000042
【０１５７】
60％水素化ナトリウム7.9gをヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥した。ジメチルスルホキシド100mLを加え、窒素雰囲気下、80〜100℃で30分間攪拌した。氷冷し、テトラヒドロフラン180mLを加え、ヨウ化トリメチルスルホニウム43.7gのジメチルスルホキシド150mL溶液を滴下した。氷冷下30分間攪拌後1-ベンジル-4-ピペリドン15gを加え、氷冷下30分間攪拌した後、室温で6時間攪拌した。反応液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、6-ベンジル-1-オキソ-6-アザスピロ[2.5]オクタンを6.8g得た。
【０１５８】
この6-ベンジル-1-オキソ-6-アザスピロ[2.5]オクタン6.8gのテトラヒドルフラン100mL溶液に、水100mLと過塩素酸10mLを加え、室温で7時間攪拌した。氷冷し、炭酸ナトリウム水溶液を加え、pH=7とし、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、不要物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、1-ベンジル-4-(ヒドロキシメチル)-4-ピペリジノールを4g得た。
【０１５９】
次に1-ベンジル-4-(ヒドロキシメチル)-4-ピペリジノール1.46gをメタノール30mLに溶解し、酢酸10mLおよび10%Pd-Cを加え、４気圧で水素添加した。反応液を、セライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、メタノールに溶解し、4N塩酸-酢酸エチル溶液を加え、濃縮した。メタノール-酢酸エチルより結晶化させろ取し、4-(ヒドロキシメチル)-4-ピペリジノール塩酸塩を880mg得た。
【０１６０】
実施例３と同様にこの4-(ヒドロキシメチル)-4-ピペリジノール塩酸塩と1-クロロ-4-(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ-6-シアノフタラジンとを反応させて標記化合物を得た。
MASS(FAB)；454.2(MH+)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ;1.46-1.54 (2H, m), 1.82-1.94 (2H, m), 3.16-3.30 (6H, m), 3.84 (3H, s), 4.68-4.72 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 8.6, 1.0 Hz), 9.36 (1H, d, J = 1.0 Hz)
実施例７
4-(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ-6-シアノ-1-[(2S)-2-(メトキシメチル)ピロリジノ]フタラジン塩酸塩
【０１６１】
【化５８】
0003947627.tif 000043
【０１６２】
製造例１の(Ｒ)-(+)-3-ヒドロキシピペリジン塩酸塩の代わりに(S)-2-メトキシメチルピロリジンを用いて標記化合物を得た。
MASS(ESI)；438.1(MH+)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ;1.81-1.89 (2H, m), 1.95-2.03 (1H, m), 2.15-2.24 (1H, m), 3.16 (3H, s), 3.28-3.37 (1H, m), 3.46-3.58 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.87-3.98 (1H, m), 4.44-4.57 (1H, m), 4.62-4.78 (2H, m), 7.15 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.6, 0.4 Hz), 7.61 (1H, d, J = 0.4 Hz), 8.41-8.51 (2H, m), 9.42-9.60 (1H, m), 10.50 (1H, br), 13.79 (1H, br)
実施例８
4-(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ-6-シアノ-1-フェニルフタラジン塩酸塩
【０１６３】
【化５９】
0003947627.tif 000044
【０１６４】
製造例１０のメトキシフェニルホウ酸の代わりにフェニルホウ酸を用いて同様にして標記化合物を得た。
MASS(ESI)；401.1(MH+)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ;3.84 (3H, s), 4.81-4.85 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.6, 2.1 Hz), 7.60-7.66 (6H, m), 8.00 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.41 (1H, dd, J = 8.6, 0.9 Hz), 9.42 (1H, d, J = 0.9 Hz)
実施例９
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(2-ヒドロキシ-7-アザスピロ[3.5]ノン-7-イル)-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０１６５】
【化６０】
0003947627.tif 000045
【０１６６】
tert-ブトキシカリウム14.8 gとテトラヒドロフラン300 mLの混合物にメチルトルフェニルホスホニウムブロミド47.2 g、4-オキソ-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル21.9 gを加え、４０分室温で撹拌した。反応液を減圧下濃縮しジエチルエーテルを加え、セライト濾過した。濾液を水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し4-メチレン-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチルを20.8 g得た。
【０１６７】
亜鉛・銅合金157.2 gとジエチルエーテル500 mLの混合物に4-メチレン-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル49.3 gを加え、塩化トリクロロアセチル181.8 gのジメトキシエタン900 mL溶液を５．５時間で滴下した。３０分撹拌後、冷却し、０℃以下で、飽和重曹水を加えた。混合液をセライト濾過し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1,1-ジクロロ-2-オキソ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチルを62.5 g得た。
【０１６８】
1,1-ジクロロ-2-オキソ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチル62.5 gと飽和塩化アンモニウムメタノール溶液500 mLの混合物に亜鉛粉末106.1 gを加えた。１時間２０分室温で撹拌し、セライト濾過した。濾液を減圧下濃縮し、酢酸エチル１Ｎ塩酸を加え、有機層を分取した。抽出液を水、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し2-オキソ-7-アザスピロノ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチルを38.9 g得た。
【０１６９】
エタノール 300ml を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム 6.13g を溶解させた。
2-オキソ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチル38.9gのエタノール 100ml 溶液を２５分間かけて滴下した。反応液を、飽和塩化アンモニウム水溶液にて処理し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水に分配し、酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチル）にて精製し、 2-ヒドロキシ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチル36.6ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3)δ; 1.45 (9H, s), 1.43-1.57 (4H, m), 1.65-1.72 (2H, m), 3.27-3.35 (4H, m), 4.32 (1H, quint, J = 7.2 Hz)
2-ヒドロキシ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチル 6.22g をテトラヒドロフラン 20ml に溶解させ、この溶液に４規定塩化水素-ジオキサン溶液 80ml を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣を1-メチル-2-ピロリジノン 20ml に溶解させ、1-クロロ-4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-6-フタラジンカルボニトリル 4.67g 、ジイソプロピルエチルアミン 6.72g を加え、160℃にて9時間撹拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルと水に分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせて、水（5回）、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-メタノール）にて精製し、 得られた粗結晶をジエチルエーテル中で破砕洗浄し、黄色結晶4.86ｇを得た。このものをエタノール 150ml に溶解し、４規定塩化水素-ジオキサン溶液 15ml を加え、溶媒を減圧下留去した。残渣をエタノール 150ml に溶解し、80℃に加熱し、含水エタノールより別途合成した結晶にて種づけを行い、結晶化が始まった時点で加熱を停止した。室温まで放冷した後、濾取及びエタノール洗浄を行い、標記化合物 4.35g を得た。
【０１７０】
1H-NMR (DMSO-d6)δ; 1.58-1.66 (2H, m), 1.68-1.76 (4H, m), 2.14-2.22 (2H, m), 3.05-3.16 (4H, m), 3.83 (3H, s), 4.12 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.72 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 9.46 (1H, s)
実施例１０
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(4-ピリジル)-6-フタラジンカルボニトリル
【０１７１】
【化６１】
0003947627.tif 000046
【０１７２】
実施例１と同様にして標記化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ; 3.80 (3H, s), 4.76 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.64 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.52 (1H, dd, J =5.5, 5.5 Hz), 8.73 (2H, d, J = 5.6 Hz), 9.02(1H, s)
実施例１１
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(3-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デセ-8-イル)-6-フタラジンカルボニトリル
【０１７３】
【化６２】
0003947627.tif 000047
【０１７４】
2-オキソ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチル37.8 gのメタノール567 mL溶液を氷水で冷却し、３０％過酸化水素水43 gを滴下した。１N水酸化ナトリウム水溶液63 mLを滴下した。室温で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル1000 mL、水600 mL、飽和チオ硫酸ナトリウム、５水和物水溶液100 mLを加え、有機層を分取した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、3-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルを28.4 g得た。
【０１７５】
3-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチル1.16 gをメタノール2.3 mLに溶解し、4N塩酸−酢酸エチル4.6 mLを加え、１時間室温で撹拌した。酢酸エチル5 mL加え、析出している結晶を濾取し3-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン塩酸塩を700 mg得た。
1-クロロ-4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-6-フタラジンカルボニトリル657 mg、3-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン塩酸塩700 mg、ジエチルアニリン0.44 mL、ヨウ化ナトリウム137 mgおよび1-メチル-2-ピロリジノン1.7 mLの混合物を１３０℃で１５時間４０分撹拌した。冷後、反応液にテトラヒドロフラン40 mL、酢酸エチル100 mLおよび1-メチル-2-ピロリジノン15 mLを加え希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(3-オキソ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デセ-8-イル)-6-フタラジンカルボニトリルを713 mg得た。
1H NMR(CDCl3) δ; 1.88-2.01 (4H, m), 2.53 (2H, s), 3.22-3.40 (4H, m), 3.90 (3H, s), 4.20 (2H, s), 4.77 (2H, d, J = 5.2 Hz), 5.20 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.14 (1H, d, J = 0.8 Hz)
実施例１２
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(2-オキソ-7-アザスピロ[3.5]ノン-7-イル)-6-フタラジンカルボニトリル
【０１７６】
【化６３】
0003947627.tif 000048
【０１７７】
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(2-ヒドロキシ-7-アザスピロ[3.5]ノン-7-イル)-6-フタラジンカルボニトリル500 mgをジクロロメタン20 mLとテトラヒドロフラン10 mL中に懸濁し、1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン690 mg加え、室温で１５分撹拌した。反応液に酢酸エチル、飽和重曹水30 mLと飽和チオ硫酸ナトリウム、５水和物水溶液2 mLを加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エタノール中で結晶化させ、ヘキサンを加え濾取し、4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(2-オキソ-7-アザスピロ[3.5]ノン-7-イル)-6-フタラジンカルボニトリルを420 mg得た。
1H NMR(DMSO-d6) δ; 1.90 (4H, m), 2.86 (4H, m), 3.09 (4H, s), 3.80 (3H, s), 4.62 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.44 (1H, s), 7.89 (1H, t, J = 5.6 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.88 (1H, s)
実施例１３
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-[4-ヒドロキシ-4-(1H-1-イミダゾリルメチル)ピペリジノ]-6-フタラジンカルボニトリル・二塩酸塩
【０１７８】
【化６４】
0003947627.tif 000049
【０１７９】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.49 (2H, d, J = 12.4 Hz), 1.82-1.93 (2H, m), 3.13 (2H, t, J = 10.8 Hz), 3.37 (2H, d, J = 12.4Hz), 3.82 (3H, s), 4.30 (2H, s), 4.74 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.66-7.71 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.48 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.10 (1H, s), 9.60 (1H, s).
実施例１4
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-[4-ヒドロキシ-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピペリジノ]-6-フタラジンカルボニトリル・二塩酸塩
【０１８０】
【化６５】
0003947627.tif 000050
【０１８１】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.54 (2H, d, J = 12.8 Hz), 1.82-1.92 (2H, m), 3.15 (2H, t, J = 11.2 Hz), 3.35 (2H, d, J = 12.8Hz), 3.82 (3H, s), 4.29 (2H, s), 4.73 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.21 (1H, s), 8.45 (1H, dd, J = 1.2, 8.4 Hz), 8.79 (1H, s), 9.56 (1H, s), 10.75 (1H, br.s)
実施例１５
1-[4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-6-(1H-1,2,3,4-テロラアゾール-5-イル)-1-フタラジニル]-4-ピペリジノール
【０１８２】
【化６６】
0003947627.tif 000051
【０１８３】
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(4-ヒドロキシピペリジノ)-6-フタラジンカルボニトリル1.0 g、トリエチルアミン塩酸塩1.2 g、1-メチル-2-ピロリジノン20 mLの混合物にアジ化ナトリウム0.55 gを加え、１００℃で８時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水を加え、析出した結晶を濾取し、標記化合物を1.0 g得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ;  1.58-1.7 (2H, m), 1.8-1.97 (2H, m), 2.8-2.98 (2H, m), 3.3-3.43 (2H, m), 3.6-3.7 (1H, m), 3.79 (3H, s), 4.6 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8 Hz), 7.45 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 8 Hz), 8.45 (1H, d, J = 8 Hz), 8.89 (1H, s)
実施例１６
1-[4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-6-(1-メチル-1H-1,2,3,4-テロラアゾール-5-イル)-1-フタラジニル]-4-ピペリジノール
【０１８４】
【化６７】
0003947627.tif 000052
【０１８５】
1-[4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-6-(1H-1,2,3,4-テロラアゾール-5-イル)-1-フタラジニル]-4-ピペリジノール0.25 g、炭酸カリウム1.2 g及びジメチルホルムアミド5 mLの混合物にヨウ化メチル0.037 mLを加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、析出した不溶物を濾取した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標記化合物を50 mg得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.6-1.7 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.25-3.45 (2H, m), 3.6-3.7 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.48 (3H, s), 4.61 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.73 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.07 (1H, t, J = 5.6 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.47 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.00 (1H, s)
実施例１７
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(4-ヒドロキシピペリジノ)-6-フタラジンカルボチアミド
【０１８６】
【化６８】
0003947627.tif 000053
【０１８７】
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(ヒドロキシピペリジノ)-6-フタラジンカルボニトリル2.0 g、水1 mL、イソプロパノール2 mLの混合物にジチオりん酸ジエチル3.7 mLを加え、１時間加熱還流した。冷後、反応液に水を加え、析出した結晶を濾取した。濾液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた結晶性残渣を上記で濾取した結晶と合わせ標記化合物を1.5 g得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.6-1.7 (2H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.90-3.1 (2H, m), 3.3-3.5 (2H, m), 3.6-3.8 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.68 (2H, d, J = 4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8 Hz), 7.54 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 8 Hz), 8.3-8.4 (1H, m), 8.9-9.1 (1H, m), 9.88 (1H, s), 10.33 (1H, s)
実施例１８
1-[4-[(3-ブロモ-4-メトキシベンジル)アミノ]-6-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-1-フタラジニル]-4-ピペリジノール
【０１８８】
【化６９】
0003947627.tif 000054
【０１８９】
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(4-ヒドロキシピペリジノ)-6-フタラジンカルボチアミド1.5 gをジメチルホルムアミド50 mLに溶解し、クロロアセトン1.1 mLを加え、１００℃で４時間撹拌した。冷後、反応液に水を加え、デカンテーションで水層を除いた。残渣を減圧乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標記化合物を200 mg得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.6-1.7 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.83-2.94 (2H, m), 3.3-3.4 (2H, m), 3.6-3.7 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.63 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.72 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.48 (1H, s), 7.96-8.04 (1H, m), 8.01 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.36 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 8.76 (1H, d, J = 1.6Hz)
実施例１９
1-[4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-6-(2-チエニル)-1-フタラジニル]-4-ピペリジノール塩酸塩
【０１９０】
【化７０】
0003947627.tif 000055
【０１９１】
1-[6-ブロモ-4-[(3-ブロモ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-フタラジニル]-4-ピペリジノール200 mgとトルエン2 mLの混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）24 mg、2-(トリブチルスタニル)チオフェン1.4 mLを加えた。２時間加熱還流した。冷後、反応液を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。４Ｎ塩酸−酢酸エチルにより塩酸塩とすることにより標記化合物を73 mg得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.67 (2H, m), 1.92 (2H, m), 3.00 (2H, m), 3.45 (2H, m), 3.74 (1H, m), 3.82 (3H, s), 4.73 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.27 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.61 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.20 (1H, brs)
実施例２０
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(4-ヒドロキシピペリジノ)-6-フタラジンカルバルデヒド オキシム塩酸塩
【０１９２】
【化７１】
0003947627.tif 000056
【０１９３】
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(4-ヒドロキシピペリジノ)-6-フタラジンカルボニトリル10.0 gおよびｔ−ブチルジメチルクロロシラン5.3 gをジメチルホルムアミド80 mLに溶解し、イミダゾール4.8 gを加えた。室温で一夜撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水で一回、飽和食塩水で二回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、1-[4-[[1-(tert-ブチル)-1,1-ジメチルシリル]オキシ]ピペリジノ]-4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-6-フタラジンカルボニトリルを11.7 g得た。
【０１９４】
1-[4-[[1-(tert-ブチル)-1,1-ジメチルシリル]オキシ]ピペリジノ]-4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-6-フタラジンカルボニトリル11.7 gを塩化メチレン150 mLに溶解し、冷却した。−７８℃で１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液44 mLを加えた。室温に戻し、一夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液100 mLを加え、室温で０．５時間撹拌した。10%硫酸40 mLを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、1-[4-[[1-(tert-ブチル)-1,1-ジメチルシリル]オキシ]ピペリジノ]-4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-6-フタラジンカルボアルデヒドを5.3 g得た。
【０１９５】
1-[4-[[1-(tert-ブチル)-1,1-ジメチルシリル]オキシ]ピペリジノ]-4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-6-フタラジンカルボアルデヒド1.5 gとヒドロキシルアミン塩酸塩0.35 gをメタノール50 mLに溶解し、２時間加熱還流した。冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、1-[4-[[1-(tert-ブチル)-1,1-ジメチルシリル]オキシ]ピペリジノ]-4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-6-フタラジンカルバルデヒド オキシムを1.18 g得た。
【０１９６】
1-[4-[[1-(tert-ブチル)-1,1-ジメチルシリル]オキシ]ピペリジノ]-4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-6-フタラジンカルボアルデヒド オキシム1.18 gのテトラヒドロフラン30 mL溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン１Ｍ溶液を加えた。室温で一夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、結晶性残渣を酢酸エチルで洗浄し、ろ取し標記化合物を0.34 g得た。常法により塩酸塩とした。
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.58-1.70 (2H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.92-3.02 (2H, m), 3.08-3.22 (2H, m), 3.64-3.73 (1H, m), 3.82 (3H, s), 4.61-4.68 (2H, m), 4.77-4.79 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8 Hz), 7.51 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 8 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8 Hz), 8.28 (1H, s), 8.69-8.76 (1H, m)
実施例２１
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル]-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０１９７】
【化７２】
0003947627.tif 000057
【０１９８】
1-クロロ-4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-6-フタラジンカルボニトリル1.08gおよび(2R)-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-2-イルメタノール0.76gをN-メチル-2-ピロリドン20mlに溶かし、160℃で５時間撹拌した。反応終了後、室温に戻し水および飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で３回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を除き、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して結晶性化合物0.60gを得た。
【０１９９】
これをエタノール20mlに溶かし、1N塩酸エタノール溶液1.40mlを室温で加え,10分間撹拌した。溶媒を除き、ジイソプロピルエーテルで処理した後、乾燥させて標記化合物555mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.67-1.98 (8H, m), 3.15-3.40 (6H, m), 3.82 (3H, s), 3.90-3.98 (1H, m), 4.68-4.77 (2H, m), 7.14(1H, d, J = 9Hz), 7.46 (1H, dd, J = 2, 9Hz), 7.62 (1H, d, J = 2Hz), 8.23 (1H, d, J = 9 Hz), 8.45 (1H, d, J = 9Hz), 9.50 (1H, s)
実施例２２
(anti)-4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(7-ヒドロキシ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-9-イル)-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０２００】
【化７３】
0003947627.tif 000058
【０２０１】
1-クロロ-4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-6-フタラジンカルボニトリル 1.5g、(anti)-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オール 塩酸塩 1.13g、ジイソプロピルエチルアミン2.16mlをN-メチル-2-ピロリドン8mlに加え170℃で9時間15分撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール）で精製し、黄色油状物0.085gを得た。
【０２０２】
これを酢酸エチルに溶解し、4N-塩化水素-酢酸エチル溶液0.05mlを加え室温で撹拌した。析出物を濾取し、標記化合物を0.075g得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.69-1.78 (2H, m), 2.46-2.56 (2H, m), 3.77-3.84 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.86-3.95 (3H, m), 4.04-4.12 (2H, m), 4.74 (2H, s), 7.17 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 (1H, dd, J= 2.2, 8.4 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.45 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.39 (1H,m)実施例２３
(anti)-4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(9-ヒドロキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０２０３】
【化７４】
0003947627.tif 000059
【０２０４】
1-クロロ-4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-6-フタラジンカルボニトリル 1.5g、(anti)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オール 塩酸塩 1.12g、ジイソプロピルエチルアミン2.18mlをN-メチル-2-ピロリドン8mlに加え170℃で9時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。ジクロロメタンを加え不溶物を濾取し淡黄色粉末1.23gを得た。これを酢酸エチルに懸濁し、4N-塩化水素-酢酸エチル溶液0.7mlを加え室温で撹拌した。析出物を濾取し、標記化合物を淡色粉末として1.28g得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.54 (1H, m), 1.66-1.75 (2H, m), 1.86-1.93 (2H, m), 2.11-2.23 (2H, m), 2.38 (1H, m), 3.15-3.24 (2H, m), 3.62-3.70 (2H, m), 3.75 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.74 (2H, s), 7.16 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.62 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.56 (1H, dd, J = 1.3, 8.4 Hz), 9.49 (1H, m).
実施例２４
(anti)-4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-[9-(2-ヒドロキシエチル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０２０５】
【化７５】
0003947627.tif 000060
【０２０６】
1-クロロ-4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-6-フタラジンカルボニトリル 1.5g、(anti)-2-(3-アザビシクロ[3.3.1] ノン-9-イル)-1-エタノール 塩酸塩 1.29g、ジイソプロピルエチルアミン2.18mlをN-メチル-2-ピロリドン8mlに加え170℃で8時間40分撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ジクロロメタン：メタノール）で精製後、ジクロロメタン-酢酸エチル-エーテルで結晶化させ淡黄色粉末1.12gを得た。これをアセトンに懸濁し、4N-塩化水素-酢酸エチル溶液2ml、酢酸エチルを加え室温で撹拌した。析出物を濾取し、標記化合物を淡黄色粉末として0.98g得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.61 (1H, m), 1.66-1.73 (2H, m), 1.73-1.87 (5H, m), 1.88-2.00 (2H, m), 2.42 (1H, m),  3.14-3.23 (2H, m), 3.49 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.67-3.76 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.73 (2H, s), 7.16( 1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 1.6, 8.6 Hz), 7.62 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 1.3, 8.4 Hz), 9.46 (1H, m)
実施例２５
1-(3-アミノ-3-メチル-1-ブチニル)-4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０２０７】
【化７６】
0003947627.tif 000061
【０２０８】
1-クロロ-4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-6-フタラジンカルボニトリル500 mg、ヨウ化第一銅53 mg、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）98 mg、3-アミノ-3-メチル-1-ブチン347 mg、ジメチルホルムアミド10 mLの混合物にトリエチルアミン0.39 mLを加え、窒素雰囲気下８０℃で３時間撹拌した。冷後、反応液に酢酸エチルを加え、水及び濃アンモニア水を加え、有機層を分取した。有機層を、希アンモニア水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をNH-formシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を446 mg得た。常法により塩酸塩とした。
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.75 (6H, s), 3.82 (3H, s), 4.76 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 8.4, 1.4 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.83 (1H, t, J = 5.6 Hz), 8.92-9.05 (3H, m), 9.07 (1H, br)
実施例２６
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-[4-(メトキシイミノ)ピペリジノ]-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０２０９】
【化７７】
0003947627.tif 000062
【０２１０】
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-[4-オキソピペリジノ]-6-フタラジンカルボニトリル1.19 g、塩酸メトキシアミン354 mg、炭酸ナトリウム1.2 g及びエタノール10 mLの混合物を２時間加熱還流した。冷後、反応液に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-[4-(メトキシイミノ)ピペリジノ]-6-フタラジンカルボニトリルを620 mg得た。これをメタノールとエタノールの混合溶媒に溶解し、４Ｎ塩酸−酢酸エチル0.35 mLを加え再結晶し、4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-[4-(メトキシイミノ)ピペリジノ]-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩388 mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ; 2.50-2.55 (2H, m), 2.74-2.80 (2H, m), 3.29-3.35 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.72 (2H, br), 7.16 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 8.8, 0.8 Hz), 9.35 (1H, d, J = 0.8 Hz), 10.19 (1H, br)
対応する原料を用いて、製造例あるいは実施例の方法と同様にして、以下の化合物を合成した。
実施例２７
4-[(3-クロロ-4-メチルベンジル)アミノ]-1-(4-ヒドロキシピペリジノ)-6-フタラジンカルボニトリル 塩酸塩
【０２１１】
【化７８】
0003947627.tif 000063
【０２１２】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.62-1.73 (2H, m), 1.90-1.99 (2H, m), 2.32(3H, s), 2.98-3.08 (2H, m), 3.42-3.50 (2H, m), 3.72-3.80 (1H, m), 4.76 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.36 (2H, s), 7.57 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 9.37 (1H, d, J = 1.2 Hz), 10.21 (1H, br)
実施例２８
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(5-ヒドロキシペルヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2-イル)-6-フタラジンカルボニトリル
【０２１３】
【化７９】
0003947627.tif 000064
【０２１４】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.40-1.49 (2H, m), 2.02-2.12 (2H, m), 2.55-2.64 (2H, m), 3.24 (4H, d, J = 4.0 Hz), 3.80 (3H, s), 3.94-4.04 (1H, m), 4.61 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.72 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.77-7.83 (1H, m), 8.14-8.23 (2H, m), 8.66 (1H, d, J = 0.8 Hz)
実施例２９
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-1-ピリジニル]-6-フタラジンカルボニトリル
【０２１５】
【化８０】
0003947627.tif 000065
【０２１６】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 2.15-2.22 (2H, m), 2.27-2.39 (2H,m), 3.20 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.48-3.60 (2H, m), 3.69 (2H, s), 3.80 (3H, s), 4.47 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.61 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.55 (1H, d, J = 0.4 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.83-7.89 (1H, m), 8.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 1.2, 8.4 Hz), 8.87 (1H, t, J = 0.4 Hz)
実施例３０
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-[3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-1H-1-ピロリル]-6-フタラジンカルボニトリル
【０２１７】
【化８１】
0003947627.tif 000066
【０２１８】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.59-1.70 (1H, m), 1.83-2.02 (2H, m), 2.31-2.41 (1H, m), 3.34-3.60 (5H, m), 4.58 (2H, J = 5.6 Hz), 4.67 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.56-7.62 (1H, m), 8.14 (1H, dd, J = 1.6, 8.8 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.82 (1H, d, J = 1.2 Hz)
実施例３１
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-[4-(ヒドロキシメチル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-1-ピリジニル]-6-フタラジンカルボニトリル
【０２１９】
【化８２】
0003947627.tif 000067
【０２２０】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 2.28 (2H, brs), 3.19-3.26 (2H, m), 3.73 (2H, br.s), 3.80 (3H, s), 3.89 (2H, d, J = 4.4 Hz), 4.62 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.78 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.72 (1H, br.s), 7.08 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.87 (1H, t, J = 5.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 1.2, 8.4 Hz), 8.87 (1H, d, J = 1.2 Hz)
実施例３２
2-[1-[4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-6-シアノ-1-フタラジニル]-4-ピペリジニル]プロピオン酸塩酸塩
【０２２１】
【化８３】
0003947627.tif 000068
【０２２２】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.08 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.46-1.64 (2H, m), 1.66-1.83 (3H, m), 2.22-2.32 (1H,  m), 2.78-2.90(2H, m), 3.54-3.64 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.72 ( 2H, d, J = 6.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.61(1H, d, J = 2.0 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 9.49 (1H, s)
実施例３３
2-[1-[4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-6-シアノ-1-フタラジニル]-1,2,3,6-テトラヒドロ-4-ピリジニル]酢酸塩酸塩
【０２２３】
【化８４】
0003947627.tif 000069
【０２２４】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 2.38-2.44 (2H, m), 3.04 (2H, s), 3.79-3.83 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.72 (2H, t, J = 2.8 Hz), 5.63-5.68 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 1.2, 8.4 Hz), 9.45 (1H, s).実施例３４
2-[1-[4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-6-シアノ-1-フタラジニル]-4-ピペリジニル]-2-フルオロ酢酸塩酸塩
【０２２５】
【化８５】
0003947627.tif 000070
【０２２６】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.60-1.90 (4H, m), 2.03-2.20 (1H, m), 2.83-2.98 (2H, m), 3.58-3.65 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.73 (2H, t, J = 2.8 Hz), 4.98 (1H, dd, J = 4.0, 48.4 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 1.2, 8.4 Hz), 8.46 (1H, s)
実施例３５
2-[1-[4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-6-シアノ-1-フタラジニル]-4-ピペリジル]酢酸塩酸塩
【０２２７】
【化８６】
0003947627.tif 000071
【０２２８】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.44-1.57 (2H, m), 1.79-1.84 (2H, m), 1.85-1.96 (1H, m), 2.25 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.89 (2H, t, J = 12.0 Hz), 3.55 (2H, d, J = 12.0 Hz), 3.84 (3H, s), 4.70 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 1.6, 8.8 Hz), 9.37 (1H, s).
実施例３６
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-[4-(1-フルオロ-2-ヒドロキシエチル)ピペリジノ]-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０２２９】
【化８７】
0003947627.tif 000072
【０２３０】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.56-1.78 (3H, m), 1.83-1.99 (2H, m), 2.80-2.91 (2H, m), 3.51-3.69 (4H, m), 3.83 (3H, s), 4.25-4.31 (1/2H, m), 4.37-4.43 (1/2H, m), 4.73 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 1.2, 8.4 Hz), 9.52 (1H, s), 10.58 (1H, s)
実施例３７
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)ピペリジノ]-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０２３１】
【化８８】
0003947627.tif 000073
【０２３２】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.68-1.77 (4H, m), 1.98-2.07 (2H, m), 2.98-3.07 (2H, m), 3.44-3.52 (2H, m), 3.56-3.62 (3H, m), 3.83 (3H, s), 4.74 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.627 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 9.57 (1H, s), 10.68 (1H, brs)
実施例３８
2-[[1-[4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-6-シアノ-1-フタラジニル]-4-ピペリジル]オキシ]酢酸塩酸塩
【０２３３】
【化８９】
0003947627.tif 000074
【０２３４】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.69-1.82 (2H, m), 1.99-2.10 (2H, m), 2.98-3.09 (2H, m), 3.60-3.68 (1H, m), 3.83 (3H, s), 4.08 (2H, s), 4.72 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.46 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 1.2, 8.4 Hz), 9.46 (1H, s), 10.46 (1H, brs)
実施例３９
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-[4-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)ピペリジノ]-6-フタラジンカルボニトリル
【０２３５】
【化９０】
0003947627.tif 000075
【０２３６】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 0.85 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.40-1.59 (4H, m), 1.64-1.73 (2H, m), 2.68-2.79 (2H, m), 3.33-3.47 (4H, m), 3.78 (3H, m), 4.40 (1H, t, J = 5.2 Hz), 4.60 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.85 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 8.85 (1H, d, J = 0.8 Hz)
実施例４０
2-[7-[4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-6-シアノ-1-フタラジニリル]-7-アザスピロ[3.5]ノン-2-イル]酢酸塩酸塩
【０２３７】
【化９１】
0003947627.tif 000076
【０２３８】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.45-1.53 (2H, m), 1.66-1.73 (2H, m), 1.77-1.84 (2H, m), 1.96-2.04 (2H, m), 2.34 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.02 (2H, br.s), 3.11 (2H, br.s), 3.82 (3H, s), 4.67 (2H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.24 (1H, s)
実施例４１
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-[2-(ヒドロキシメチル)ペルヒドロ[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-5-イル]-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０２３９】
【化９２】
0003947627.tif 000077
【０２４０】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 3.54-3.67 (2H, m), 3.80-3.92 (2H, m), 4.16 (2/3H, brs), 4.29 (4/3H, brs), 4.54 (1H, t, J = 5.2 Hz), 4.54-4.62 (1H, m), 5.16-5.32 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.34-7.40 (1H, m), 7.50 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.48-8.58 (1H, m), 9.12-9.21 (1H, m)
実施例４２
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-[4-(1-ヒドロキシエチル)ピペリジノ]-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０２４１】
【化９３】
0003947627.tif 000078
【０２４２】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.07 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.34-1.60 (3H, m), 1.65-1.76 (2H, m), 1.86-1.94 (2H, m), 2.75-2.86 (2H, m), 3.55-3.63 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.73 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 1.2, 8.4 Hz), 9.56 (1H, s), 10.69 (1H, br.s)
実施例４３）
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-[4-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジノ]-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０２４３】
【化９４】
0003947627.tif 000079
【０２４４】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.69-1.77 (2H, m), 1.83-2.08 (2H, m), 3.05-3.16 (2H, m), 3.48 (2H, d, J = 20.0 Hz), 3.82 (3H, s), 4.74 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 1.2, 8.4 Hz), 9.57 (1H, s), 10.73 (1H, br.s)
実施例４４
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-[4-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシピペリジノ]-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０２４５】
【化９５】
0003947627.tif 000080
【０２４６】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.71-1.86 (4H,m), 3.04-3.16 (2H,m), 3.16 (3H, s), 3.41 (2H, s), 3.83 (3H, s), 4.72 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 1.2, 8.8 Hz), 9.48 (1H, s), 10.46 (1H, brs)
実施例４５
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(2-ヒドロキシ-6-アザスピロ[3.4]オクト-6-イル)-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０２４７】
【化９６】
0003947627.tif 000081
【０２４８】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.00-1.08 (2H, m), 1.82-2.04 (4H, m), 2.19-2.35 (2H, m), 3.32-3.45 (2H, m), 3.55-3.60 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.04-4.19 (1H, m), 4.56 (2H, br.s), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.37 (1H, br.s), 7.50 (1H, br.s), 8.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.45-8.73 (1H, m)
実施例４６
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-[3-(ヒドロキシメチル)-2,5-ジヒドロ-1H-1-ピロリル]-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０２４９】
【化９７】
0003947627.tif 000082
【０２５０】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 3.82 (3H, s), 4.12 (2H, s), 4.45-4.83 (6H, m), 5.84 (1H, brs), 7.11 (1H, d, J = 9 Hz,), 7.33-7.56 (2H, m), 8.45 (1H, d, J = 9 Hz), 8.66-9.14 (2H, m)
実施例４７
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-[(3R,4S)-3,4-ジ(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-1H-1-ピロリル]-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０２５１】
【化９８】
0003947627.tif 000083
【０２５２】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 2.50-2.57 (2H, m), 3.38-3.49 (2H, m), 3.56-3.60 (2H, m), 3.76-3.87 (4H, m), 3.81 (3H, s), 4.55 (2H, brs), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.49 (1H,s), 8.41 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.68 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.13 (1H, s)
実施例４８
1-[4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-6-シアノ-1-フタラジニル]-4-ヒドロキシ-4-ピペリジンカルボキサミド塩酸塩
【０２５３】
【化９９】
0003947627.tif 000084
【０２５４】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.56-1.64 (2H, m), 2.16-2.28 (2H, m), 3.12-3.24 (2H, m), 3.32-3.48 (2H, m),3.54 (1H, brs), 3.83 (3H, s), 4.10-4.30 (1H, m), 4.74 (2H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.15 (1H, brs), 7.31 (1H, brs), 7.48 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.64 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.52-9.60 (1H, m)
実施例４９
[4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-[4-(フルオロメチル)-4-ヒドロキシピペリジノ]-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０２５５】
【化１００】
0003947627.tif 000085
【０２５６】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.54-1.64 (2H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 3.18-3.26 (2H, m), 3.32-3.44 (4H, m), 3.83 (3H, s), 4.22 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.72 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.4,1.6 Hz), 7.62 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.45 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.45 (1H, brs)
実施例５０
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(4-ヒドロキシイミノピペリジノ)-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０２５７】
【化１０１】
0003947627.tif 000086
【０２５８】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 2.50-2.52 (2H, m), 2.74-2.80 (2H, m), 3.26-3.35 (4H, m), 3.85 (3H, s), 4.71 (2H, br), 7.17 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.49 (1H, dd, J = 8.4, 0.4 Hz), 9.34 (1H, d, J = 0.4 Hz), 10.53 (1H, br)
実施例５１
(anti)-2-[3-[4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-6-シアノ-1-フタラジニル]-3-アザビシクロ[3.3.1]ノン-9-イル]酢酸塩酸塩
【０２５９】
【化１０２】
0003947627.tif 000087
【０２６０】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.62 (1H, m), 1.75-2.00 (4H, m), 2.12 (1H, m), 2.52 (2H, d, J = 8.1 Hz), 3.16-3.24 (2H, m), 3.68-3.76 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.74 (2H, s), 7.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.62 (1H, d, J = 1.8Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 1.3, 8.4 Hz), 9.48 (1H, m).
実施例５２
(endo)-4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０２６１】
【化１０３】
0003947627.tif 000088
【０２６２】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.81-1.88 (2H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.19-2.30 (4H, m), 3.85 (3H, s), 4.04 (1H, m), 4.16-4.26 (2H, m), 4.71 (2H, s), 7.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 1.3, 8.4 Hz), 9.44 (1H,m)
実施例５３
(syn)-4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(9-ヒドロキシ-3-アザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)-6-フタラジンカルボニトリル  塩酸塩
【０２６３】
【化１０４】
0003947627.tif 000089
【０２６４】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.53 (1H,m), 1.74-1.86 (2H, m), 1.87-1.93 (2H, m), 2.05-2.14 (2H, m), 2.37 (1H, m), 3.28-3.44 (2H, m), 3.41-3.61 (2H, m), 3.68 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.73 (2H, s), 7.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.62 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.54 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.48 (1H, m)
実施例５４
(syn)-4-[(3-クロロ-4)アミノ]-1-(8-ヒドロキシ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０２６５】
【化１０５】
0003947627.tif 000090
【０２６６】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.75-1.96 (4H, m), 2.02-2.09 (2H, m), 3.06-3.18 (2H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.91 (1H, t, J = 4.8 Hz), 4.73 (2H, s), 7.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 1.5, 8.6 Hz), 9.43 (1H, m).
実施例５５
(exo)-4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０２６７】
【化１０６】
0003947627.tif 000091
【０２６８】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.68-1.83 (2H, m), 1.90-2.02 (4H, m), 3.85 (3H, s), 3.97 (1H, m), 4.18-4.28 (2H, m), 4.70 (2H, s), 7.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.36 (1H, m)
実施例５６
(anti)-4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(9-ヒドロキシ-3-オキサ-7-アザビシクロ[3.3.1]ノン-7-イル)-6-フタラジンカルボニトリル  塩酸塩
【０２６９】
【化１０７】
0003947627.tif 000092
【０２７０】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.69-1.76 (2H, m), 3.24-3.38 (2H, m), 3.73-3.83 (2H, m), 3.85 (3H, s) 3.85-3.93 (2H, m), 4.11-4.20 (2H, m), 4.73 (2H, s), 7.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.62 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.52 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.43 (1H, m)
実施例５７
(anti)-4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(3-ヒドロキシ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-9-イル)-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０２７１】
【化１０８】
0003947627.tif 000093
【０２７２】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.38-1.54 (4H, m), 1.59 (1H, m), 1.90-2.02 (2H, m), 2.22-2.45 (3H, m), 3.86 (3H, s), 3.87 (1H, m), 4.08-4.17 (2H, m), 4.69 (2H, s), 7.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.58 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.29 (1H, m)
実施例５８
N1-[3-[4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-６−シアノ-1-フタラジニル]フェニル]アセタミド
【０２７３】
【化１０９】
0003947627.tif 000094
【０２７４】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 2.05 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.76 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.4, 8.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.86 (1H, m), 7.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 8.35 (1H, dd, J = 6.0, 6.0 Hz), 9.00 (1H, s), 10.09 (1H, s)
実施例５９
1-(3-アミノフェニル)-4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-６−フタラジンカルボニトリル・二塩酸塩
【０２７５】
【化１１０】
0003947627.tif 000095
【０２７６】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 3.83 (3H, s), 4.89 (2H, brs), 7.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.38-7.44 (3H, m), 7.53 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz) , 7.58-7.62 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.45 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.65 (1H, s)
実施例６０
N-[3-[4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-６-シアノ-1-フタラジニル]フェニル]メタンスルホンアミド塩酸塩
【０２７７】
【化１１１】
0003947627.tif 000096
【０２７８】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 3.06 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.86 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.50 (1H, brs), 7.53 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.60 (1H, brs), 10.14 (1H, brs)
実施例６１
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-[4-(メチルスルフィニル)フェニル]-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０２７９】
【化１１２】
0003947627.tif 000097
【０２８０】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 2.84 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.87 (2H, brs), 7.16 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.66 (1H, brs), 7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.00 (1H, d, J =8.4 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.52-9.60 (1H, m)
実施例６２
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０２８１】
【化１１３】
0003947627.tif 000098
【０２８２】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 3.31 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.80 (2H, brs), 7.12 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.11 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.19-9.22 (1H, m)
実施例６３
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(4-ホルミルフェニル)-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０２８３】
【化１１４】
0003947627.tif 000099
【０２８４】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 3.84 (3H, s), 4.86 (2H, brs), 7.16 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.66 (1H, brs), 7.86 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8,13 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.48-9.53 (1H, m), 10.15 (1H, s)
実施例６４
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０２８５】
【化１１５】
0003947627.tif 000100
【０２８６】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 3.84 (3H, s), 4.62 (2H, s), 4.84 (2H, brs), 7.16 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.50-9.58 (1H, m)
実施例６５
4-[4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-6-シアノ-1-フタラジニル]安息香酸
【０２８７】
【化１１６】
0003947627.tif 000101
【０２８８】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 3.84 (3H, s), 4.76 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.08 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 6.0, 6.0 Hz), 9.01 (1H, d, J = 1.6 Hz)
実施例６６
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(1,3-チアゾール-2-イル)-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０２８９】
【化１１７】
0003947627.tif 000102
【０２９０】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 3.80 (3H, s), 4.82 (2H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 3.6 Hz), 8.11 (1H, d, J = 3.6 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.20-9.26 (1H, m), 9.70 (1H, d, J = 8.4 Hz)
実施例６７
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-ブチニル)-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０２９１】
【化１１８】
0003947627.tif 000103
【０２９２】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.57 (6H, s), 3.84 (3H, s), 4.84 (2H, s), 7.15 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 8.4, 0.4 Hz), 9.04 (1H, d, J = 0.4 Hz), 10.36 (1H, br)
実施例６８
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(3-ヒドロキシ-1-プロピニル)-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０２９３】
【化１１９】
0003947627.tif 000104
【０２９４】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 3.84 (3H, s), 4.49 (2H, s), 4.81 (2H, d, J = 4.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 8.8, 0.8 Hz), 9.28 (1H, d, J = 0.8 Hz), 9.92 (1H, br)
実施例６９
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-[3,4-ジヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-1-ブチニル]-6-フタラジンカルボニトリル
【０２９５】
【化１２０】
0003947627.tif 000105
【０２９６】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 3.54-3.66 (4H, m), 3.82 (3H, s), 4.76 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.98 (2H, t, J = 5.2 Hz), 5.62 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.29-8.34 (1H, m), 8.51 (1H, t, J = 5.2 Hz), 8.96 (1H, s)
実施例７０
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-[3-(ジメチルアミノ)-1-プロピニル]-6-フタラジンカルボニトリル・二塩酸塩
【０２９７】
【化１２１】
0003947627.tif 000106
【０２９８】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 2.91 (6H, s), 3.83 (3H, s), 4.52 (2H, s), 4.83 (2H, d, J = 4.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.40 (1H, dd, J = 8.4, 1.4 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.27 (1H, d, J = 1.4 Hz), 9.76 (1H, br), 11.39 (1H, br)
実施例７１
2-[[3-[4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-6-シアノ-1-フタラジニル]-1,1-ジメチル-2-プロピニル]オキシ]酢酸塩酸塩
【０２９９】
【化１２２】
0003947627.tif 000107
【０３００】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.62 (6H, s), 3.84 (3H, s), 4.21-4.24 (2H, m), 4.77-4.82 (2H, br), 7.11-7.15 (1H, m), 7.38-7.42 (1H, m), 7.51-7.55 (1H, m), 8.19-8.24 (1H, m), 8.38-8.42 (1H, m), 9.12-9.16 (1H, m)
実施例７２
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-メチル-1-ブチニル]-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０３０１】
【化１２３】
0003947627.tif 000108
【０３０２】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.61 (6H, s), 3.55 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.65 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.84 (3H, s), 4.85 (2H, d, J = 4.8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 9.42 (1H, d, J = 1.6 Hz), 10.41 (1H, br)
実施例７３
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-[3-(4-ヒドロキシピペリジノ)-3-メチル-1-ブチニル]-6-フタラジンカルボニトリル・二塩酸塩
【０３０３】
【化１２４】
0003947627.tif 000109
【０３０４】
1H NMR (DMSO-d6) d 1.79-2.04 (10H, m), 2.12-2.23 (1H, m), 3.04-3.19 (1H, m), 3.26-3.37 (2H, m), 3.54-3.77 (1H, m), 3.82 (3H, s), 4.83 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.4, 1.2  Hz), 7.56 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.38 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.30 (1H, d, J = 0.8 Hz), 9.91 (1H, br), 11.40-11.66 (1H, m)
実施例７４
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(3-メチル-3-テトラヒドロ-1H-1-ピロリル-1-ブチニル)-6-フタラジンカルボニトリル・二塩酸塩
【０３０５】
【化１２５】
0003947627.tif 000110
【０３０６】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.85 (6H, s), 1.90-2.08 (4H, m), 3.30-3.42 (2H, m), 3.60-3.72 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.80 (2H, d, J = 5.2 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.36 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz), 9.14 (1H, d, J = 0.8 Hz), 9.33 (1H, br), 11.89 (1H, m)
実施例７５
1-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-[[4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ]-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０３０７】
【化１２６】
0003947627.tif 000111
【０３０８】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.62-1.73 (2H, m), 1.90-1.99 (2H, m), 2.97-3.07 (2H, m), 3.40-3.52 (2H, m), 3.72-3.80 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.80 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.81-7.85 (2H, m), 8.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 9.53 (1H, d, J = 1.2 Hz), 10.29 (1H, br), 14.02 (1H, br)
実施例７６
1-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-[(3-ヨード-4-メトキシベンジル)アミノ]-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０３０９】
【化１２７】
0003947627.tif 000112
【０３１０】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.62-1.73 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.98-3.08 (2H, m), 3.40-3.50 (2H, m), 3.72-3.80 (1H, m), 3.82 (3H, s), 4.68 (2H, d, J = 4.8 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 8.6, 0.8 Hz), 9.32 (1H, d, J = 0.8 Hz), 10.05 (1H, br)
実施例７７
4-[(3-ブロモ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(4-ヒドロキシピペリジノ)-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０３１１】
【化１２８】
0003947627.tif 000113
【０３１２】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.62-1.73 (2H, m), 1.90-1.99 (2H, m), 2.98-3.07 (2H, m), 3.39-3.50 (2H, m), 3.72-3.80 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.71 (2H, d, J = 4.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.75 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz), 9.34 (1H, d, J = 0.8 Hz), 10.11 (1H, br)
実施例７８
4-[(3-ブロモ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-[3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-1H-1-ピロリル]-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０３１３】
【化１２９】
0003947627.tif 000114
【０３１４】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.72-1.86 (1H, m), 1.99-2.12 (1H, m), 2.39-2.51 (1H, m), 3.42 (1H, dd, J = 7.2, 10.8 Hz), 3.48 (1H, dd, J = 6.0, 10.8 Hz), 3.60-3.90 (4H, m), 3.80 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.38-7.46 (1H, m), 7.64 (1H, s), 8.40 (1H, dd, J = 1.6, 8.8 Hz), 8.65 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.18 (1H, s)
実施例７９
4-[(3-ブロモ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-[(3S)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-1H-1-ピロリル]-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０３１５】
【化１３０】
0003947627.tif 000115
【０３１６】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.58-1.76 (3H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.29-2.42 (2H, m), 3.42-3.60 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.58 (2H, J = 6.0 Hz), 4.69 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 1.2, 8.8 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.81 (1H, d, J = 0.8 Hz)
実施例８０
4-[(3-ブロモ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-[(3R)-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-1H-1-ピロリル]-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０３１７】
【化１３１】
0003947627.tif 000116
【０３１８】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.72-1.86 (1H, m), 1.99-2.12 (1H, m), 2.39-2.51 (1H, m), 3.42 (1H, dd, J = 7.2, 10.8 Hz), 3.48 (1H, dd, J = 6.0, 10.8 Hz), 3.60-3.90 (4H, m), 3.80 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.38-7.46 (1H, m), 7.65 (1H, s), 8.40 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.59-8.68 (1H, m), 9.26 (1H, s)
実施例８１
4-[(3-ブロモ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジノ]-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０３１９】
【化１３２】
0003947627.tif 000117
【０３２０】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.68-1.77 (2H, m), 1.96-2.07 (2H, m), 3.02 (2H, t, J = 12.0 Hz), 3.38-3.59 (6H, m), 3.80 (3H, s), 3.81-3.99 (3H, m), 4.72 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.76 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.50 (1H, s)
実施例８２
4-[(3-ブロモ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(2-ヒドロキシ-7-アザスピロ[3.5]ノン-7-イル)-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０３２１】
【化１３３】
0003947627.tif 000118
【０３２２】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.58-1.66 (2H, m), 1.68-1.76 (4H, m), 2.14-2.23 (2H, m), 3.08 (2H, br.s), 3.13 (2H, br.s), 4.08-4.17 (1H, m), 4.73 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 9.55 (1H, s)
実施例８３
4-[(3-ブロモ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-[4-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジノ]-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０３２３】
【化１３４】
0003947627.tif 000119
【０３２４】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.87-2.10 (4H, m), 3.08-3.17 (2H, m), 3.40-3.49 (2H, m), 3.55 (2H, d, J = 12 Hz), 3.84 (3H, s), 4.74 (2H, d, J = 5.2 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 9.47 (1H, br), 10.43 (1H, br), 14.00 (1H, br)
実施例８４
4-[(3-ブロモ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジノ]-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０３２５】
【化１３５】
0003947627.tif 000120
【０３２６】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.41-1.52 (2H, m), 1.58-1.69 (1H, m), 1.79-1.86 (2H, m), 2.85-2.94 (2H, m), 3.35-3.40 (2H, m), 3.59 (2H, d, J = 12.8 Hz), 3.84 (3H, s), 4.71 (2H, d, J = 5.2 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz), 9.38 (1H, br), 10.21 (1H, br)
実施例８５
(endo)-4-[(3-ブロモ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)-6-フタラジンカルボニトリル
【０３２７】
【化１３６】
0003947627.tif 000121
【０３２８】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.70-1.95 (4H, m), 2.14-2.28 (4H, m), 3.82 (3H, s), 4.15 (1H, m), 4.09 (2H, m), 4.49 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.62 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 2.2, 8.6 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.72 (1H, t, J = 5.5 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 1.5, 8.6 Hz), 8.87 (1H, d, J = 1.5 Hz)
実施例８６
1-(4-ヒドロキシピペリジノ)-4-[(4-メトキシ-3-メチルベンジル)アミノ]-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０３２９】
【化１３７】
0003947627.tif 000122
【０３３０】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.62-1.73 (2H, m), 1.90-1.99 (2H, m), 2.15(3H, s), 2.98-3.07 (2H, m), 3.42-3.50 (2H, m), 3.72-3.80 (1H, m), 3.78 (3H, s), 4.67-4.70 (2H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 9.45 (1H, d, J = 1.2 Hz), 10.39 (1H, br)
実施例８７
1-(2-ヒドロキシ-7-アザスピロ[3.5]ノン-7-イル)-4-[(4-メトキシ-3-メチルベンジル)アミノ]-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０３３１】
【化１３８】
0003947627.tif 000123
【０３３２】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.57-1.66 (2H, m), 1.67-1.8 (4H, m), 2.11 (3H, s), 2.14-2.23 (2H, m), 3.07 (2H, br.s), 3.12 (2H, br.s), 3.55-3.61 (1H, m), 4.07-4.17 (1H, m), 4.69 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.29 (1H, s), 7.31 (1H, dd, J =  2.0, 8.4 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 1.2, 8.4 Hz), 9.56 (1H, s), 10.59 (1H, brs)
実施例８８
1-[4-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジノ]-4-[(4-メトキシ-3-メチルベンジル)アミノ]-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０３３３】
【化１３９】
0003947627.tif 000124
【０３３４】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.88-2.10 (4H, m), 2.15 (3H, s), 3.08-3.17 (2H, m), 3.40-3.50 (2H, m), 3.51 (2H, d, J = 19.6 Hz), 3.78 (3H, s), 4.68 (2H, d, J = 5.2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.28-7.33 (2H, m), 8.28 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 8.4, 1.4 Hz), 9.42 (1H, dd, J = 1.4 Hz), 10.26 (1H, br), 13.96 (1H, br)
実施例８９
1-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジノ]-4-[(3-メトキシ-4-メチルベンジル)アミノ]-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０３３５】
【化１４０】
0003947627.tif 000125
【０３３６】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.41-1.52 (2H, m), 1.58-1.68 (1H, m), 1.79-1.87 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.82-2.93 (2H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 3.58 (2H, d, J = 12.8 Hz), 3.78 (3H, s), 4.67 (2H, d, J = 5.2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.26-7.32 (2H, m), 8.22 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz), 9.36 (1H, br), 10.09 (1H, br)
実施例９０
(endo)-1-(3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)-4-[(4-メトキシ-3-メチルベンジル)アミノ]-6-フタラジンカルボニトリル
【０３３７】
【化１４１】
0003947627.tif 000126
【０３３８】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.79-1.93 (4H, m), 2.13 (3H, s), 2.13-2.27 (4H, m), 3.75 (3H, s), 4.03 (1H, m), 4.08 (2H, m), 4.49 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.59 (2H, d, J = 5.3 Hz), 6.87 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.16-7.22 (2H, m), 7.61 (1H, t, J = 5.3 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 1.5, 8.4 Hz), 8.90 (1H, d, J = 1.5 Hz)
実施例９１
1-[3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-1H-1-ピロリル]-4-[(4-メトキシ-3-メチルベンジル)アミノ]-6-フタラジンカルボニトリル
【０３３９】
【化１４２】
0003947627.tif 000127
【０３４０】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.67 (1H, m), 2.00 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.38 (1H, m), 3.36-3.61 (6H, m), 3.75 (3H, s), 4.58 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.68 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.16-7.22 (2H, m), 7.50 (1H, t, J = 5.3 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 1.5, 8.6 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 8.6 Hz), 8.88 (1H, d, J = 1.5 Hz)
実施例９２
4-[(3-フルオロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(4-ヒドロキシピペリジノ)-6-フタラジンカルボニトリル
【０３４１】
【化１４３】
0003947627.tif 000128
【０３４２】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.60-1.73 (2H, m), 1.88-1.97 (2H, m), 2.86-2.94 (2H, m), 3.42-3.50 (2H, m), 3.64-3.71 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.62 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.77 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.09 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 12.0, 2.0 Hz), 7.84 (1H, t, J = 5.4 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 8.89 (1H, d, J = 1.2 Hz)
実施例９３
4-[(4-クロロ-3-メトキシベンジル)アミノ]-1-(4-ヒドロキシピペリジノ)-6-フタラジンカルボニトリル
【０３４３】
【化１４４】
0003947627.tif 000129
【０３４４】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.60-1.72 (2H, m), 1.87-1.96 (2H, m), 2.86-2.95 (2H, m), 3.31-3.39 (2H, m), 3.68 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.72 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.74 (1H, d, J = 4.2 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 1.8, 8.1 Hz), 7.20 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.92 (1H, t, J = 5.5 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 1.5, 8.6 Hz), 8.92 (1H, d, J = 1.5 Hz)
実施例９４
4-[(3-シアノ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(4-ヒドロキシピペリジノ)-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０３４５】
【化１４５】
0003947627.tif 000130
【０３４６】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.6-1.73 (2H, m), 1.88-2.0 (2H, m), 2.95-3.08 (2H, m), 3.4-3.7 (2H, m), 3.7-3.8 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.74 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.27 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 1.2, 8.4 Hz), 9.38 (1H, s)
実施例９５
(endo)-4-[(3-シアノ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０３４７】
【化１４６】
0003947627.tif 000131
【０３４８】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.9-1.96 (4H, m), 2.17-2.29 (4H, m), 3.91 (3H, s), 4.04 (1H, m), 4.15 (2H, m), 4.68 (2H, s), 7.25 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.80 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.34 (1H, m), 9.07 (1H, m)
実施例９６
4-[(3-シアノ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-[3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-1H-1-ピロリル]-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０３４９】
【化１４７】
0003947627.tif 000132
【０３５０】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.84 (1H, m), 2.09 (1H, m), 2.48 (1H, m), 3.40-3.55 (2H, m), 3.64-3.90 (4H, m), 3.91 (3H, s), 4.59 (2H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.79 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.70 (1H, m), 9.15 (1H, m)
実施例９７
4-[(3-エチル-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(4-ヒドロキシピペリジノ)-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０３５１】
【化１４８】
0003947627.tif 000133
【０３５２】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.14 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.63-1.74 (2H, m), 1.90-2.01 (2H, m), 2.57 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.97-3.08 (2H, m), 3.40-3.54 (2H, m), 3.75 (1H, m), 3.79 (3H, s), 4.69 (2H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.26-7.35 (2H, m), 8.25 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 1.3, 8.6 Hz), 9.44 (1H, m)
実施例９８
4-[(3-クロロ-4-メトキシフェネチル)アミノ]-1-(2-ヒドロキシ-7-アザスピロ[3.5]ノン-7-イル)-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０３５３】
【化１４９】
0003947627.tif 000134
【０３５４】
1H NMR (DMSO-d6) d 1.58-1.66 (2H, m), 1.67-1.78 (4H, m), 2.14-2.23 (2H, m), 2.92-3.01 (2H, m), 3.07 (2H, s), 3.11 (2H, s), 3.70-3.82 (3H, m), 3.80 (3H, s), 4.08-4.18 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 1.2, 8.4 Hz), 9.55 (1H, s), 10.47 (1H, br.s), 13.9 (1H, brs)
実施例９９
4-[(3-クロロ-4-メトキシフェネチル)アミノ]-1-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)ピペリジノ]-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０３５５】
【化１５０】
0003947627.tif 000135
【０３５６】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.68-1.77 (2H, m), 2.00-2.06 (2H, m), 2.76 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.03 (2H, t, J = 12.0 Hz), 3.32 (10H, m), 3.75 (2H, d, J = 8.0 Hz), 3.81 (3H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.32 (1H, s)
実施例１００
4-[(3-クロロ-4-メトキシフェネチル)アミノ]-1-[4-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジノ]-6-フタラジンカルボニトリル
【０３５７】
【化１５１】
0003947627.tif 000136
【０３５８】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.82-2.06 (4H, m), 2.83-2.94 (2H, m), 3.04-3.14 (2H, m), 3.24-3.30 (1H, m), 3.49 (2H, dd, J = 10.2, 6.0 Hz), 3.54-3.60 (1H, m), 3.64-3.70 (2H, m), 3.80 (3H, s), 5.03 (1H, dd, J = 6.0, 6.0 Hz), 7.05 (1H, d, J = 12.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 12.6, 2.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.40-7.45 (1H, m), 8.08 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.82 (1H, brs)
実施例１０１
(endo)-4-[(3-クロロ-4-メトキシフェネチル)アミノ]-1-(3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)-6-フタラジンカルボニトリル
【０３５９】
【化１５２】
0003947627.tif 000137
【０３６０】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.78-1.94 (4H, m), 2.14-2.28 (4H, m), 2.92 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.67 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.82 (3H, s), 4.04 (1H, m), 4.09 (2H, m), 4.49 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 7.27 (1H, m), 7.33 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 1.5, 8.6 Hz), 8.80 (1H, d, J = 1.5 Hz)
実施例１０２
4-[(3-クロロ-4-メトキシフェネチル)アミノ]-1-[3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-1H-1-ピロリル]-6-フタラジンカルボニトリル
【０３６１】
【化１５３】
0003947627.tif 000138
【０３６２】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.68 (1H, m), 2.00 (1H, m), 2.40 (1H, m), 2.92 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.37-3.70 (8H, m), 3.82 (3H, s), 4.69 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.16 (1H, m), 7.20 (1H, dd, J = 2.0, 8.6Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 1.3, 8.6 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.78 (1H,m)
実施例１０３
4-[(3,4-ジクロロベンジル)アミノ]-1-(4-ヒドロキシピペリジノ)-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０３６３】
【化１５４】
0003947627.tif 000139
【０３６４】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.61-1.72 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 3.01-3.18 (2H, m), 3.40-3.52 (2H, m), 3.72-3.80 (1H, m), 4.75 (2H, d, J = 5.2 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 8.6, 1.0 Hz), 9.36 (1H, d, J = 1.0 Hz), 10.24 (1H, br)
実施例１０４
1-[6-ブロモ-4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-フタラジニル]-4-ピペリジノール塩酸塩
【０３６５】
【化１５５】
0003947627.tif 000140
【０３６６】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.59-1.68 (2H, m), 1.85-1.94 (2H, m), 2.94-3.08 (2H, m), 3.45-3.55 (2H, m), 3.70-3.76 (1H, m), 3.83 (3H, s), 4.69 (2H, d, J = 4.8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.59 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.18 (1H, s)
実施例１０５
1-[4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-6-(1H-1-ピラゾリル)-1-フタラジニル]-4-ピペリジノール塩酸塩
【０３６７】
【化１５６】
0003947627.tif 000141
【０３６８】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.6-1.75 (2H, m), 1.85-2.0 (2H, m), 2.95-3.1 (2H, m), 3.3-3.55 (2H, m), 3.7-3.8 (1H, m), 3.82 (3H, s), 4.68-4.77 (2H, m), 6.72 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.63 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 1.6Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.61 (1H, dd, J = 1.6, 8.8 Hz), 8.97 (1H, s), 9.46 (1H, m)
実施例１０６
7-[4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-6-(1H-1-ピラゾリル)-1-フタラジニル]-7-アザスピロ[3.5]ノナン-2-オール塩酸塩
【０３６９】
【化１５７】
0003947627.tif 000142
【０３７０】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.55-1.68 (2H, m), 1.68-1.80 (4H, m), 2.14-2.25 (2H, m), 3.0-3.2 (4H, m), 3.82 (3H, s), 4.14 (1H, hep, J = 7.2 Hz), 4.72 (2H, m), 6.72 (1H, t, J = 2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.62 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 1.6Hz), 8.20 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.60 (1H, dd, J = 2.0, 9.2 Hz), 8.94 (1H, d, J =  2.4 Hz), 9.43 (1H, s)実施例１０７
[1-[4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-6-(1H-1-ピラゾリル)-1-フタラジニル]-4-フルオロ-4-ピペリジニル]メタノール塩酸塩
【０３７１】
【化１５８】
0003947627.tif 000143
【０３７２】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.85-2.0 (2H, m), 1.95-2.1 (2H, m), 3.05-3.2 (2H, m), 3.4-3.6 (2H, m), 3.51 (2H, d, J = 20 Hz), 3.83 (3H, s), 4.74 (2H, d, J = 5.2 Hz), 6.72 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.64 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 1.6Hz), 8.25 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.61 (1H, dd, J = 2.0, 9.2 Hz), 8.95 (1H, s), 9.44 (1H, s)
実施例１０８
1-[4-[(3-ブロモ-4-メトキシベンジル)アミノ]-6-(1H-1-ピラゾリル)-1-フタラジニル]-4-ピペリジノール塩酸塩
【０３７３】
【化１５９】
0003947627.tif 000144
【０３７４】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.6-1.74 (2H, m), 1.87-2.0 (2H, m), 2.9-3.1 (2H, m), 3.4-3.55 (2H, m), 3.7-3.8 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.65-4.8 (2H, m), 6.72 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.79 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.61 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.00 (1H, d, J = 2.8 Hz), 9.51 (1H, s)
実施例１０９
1-[4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-1-フタラジニル]-4-ピペリジノール塩酸塩
【０３７５】
【化１６０】
0003947627.tif 000145
【０３７６】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.62-1.75 (2H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 3.0-3.1 (2H, m), 3.3-3.58 (2H, m), 3.7-3.8 (1H, m), 3.83 (3H, s), 4.73 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.62 (1H, s), 8.13 (1H, m), 8.32 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.68 (1H, d, J = 9.2 Hz), 9.17 (1H, s), 9.56 (1H, s)
実施例１１０
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(4-ヒドロキシピペリジノ)-6-フタラジンカルバルデヒド O6-メチルオキシム塩酸塩
【０３７７】
【化１６１】
0003947627.tif 000146
【０３７８】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.60-1.70 (2H, m), 1.87-1.70 (2H, m), 2.96-3.05 (2H, m), 3.30-3.50 (2H, m), 3.68-3.78 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.66-4.73 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 8 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8 Hz), 8.39 (1H, s), 8.94 (1H, brs)
実施例１１１
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(4-ヒドロキシピペリジノ)-6-フタラジンカルバルデヒド O6-エチルオキシム塩酸塩
【０３７９】
【化１６２】
0003947627.tif 000147
【０３８０】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.28 (3H, t, J = 6 Hz), 1.60-1.73 (2H, m), 1.87-1.98 (2H, m), 2.94-3.06 (2H, m), 3.39-3.52 (2H, m), 3.68-3.78 (1H, m), 3.83 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 6 Hz), 4.67-4.74 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 9 Hz), 7.42 (1H, d, J = 9 Hz), 7.58 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 8 Hz), 8.30 (1H, d, J = 8 Hz), 8.39 (1H, s), 8.97 (1H, s)
実施例１１２
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(4-ヒドロキシピペリジノ)-6-フタラジンカルバルデヒド O6-ベンジルオキシム塩酸塩
【０３８１】
【化１６３】
0003947627.tif 000148
【０３８２】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.59-1.71 (2H, m), 1.87-1.96 (2H, m), 2.94-3.05 (2H, m), 3.37-3.51 (2H, m), 3.68-3.78 (1H, m), 3.82 (3H, s), 4.67-4.76 (2H, m), 5.27 (2H, s), 7.13 (1H, d, J = 9 Hz), 7.29-7.48 (6H, m), 7.59 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 9 Hz), 8.29 (1H, d, J = 9 Hz), 8.45 (1H, s), 9.04 (1H, brs)
実施例１１３
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-[3-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-1H-1-ピロリル]-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０３８３】
【化１６４】
0003947627.tif 000149
【０３８４】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 2.09-2.28 (2H, m), 3.50-4.05 (6H, m), 3.81 (3H, s), 4.66 (2H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.58 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.53 (1H, s), 9.45 (1H, s)
実施例１１４
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(3-ヒドロキシ-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０３８５】
【化１６５】
0003947627.tif 000150
【０３８６】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.65-1.85 (3H, m), 1.87-2.01(2H, m), 3.16-3.63 (8H, m), 3.82 (3H, s), 4.32 (1H, s), 4.73 (2H, d, J = 4.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.62 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.57 (1H, s), 10.78 (1H, s)
実施例１１５
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-[2-(1-ヒドロキシシクロペンチル)-1-エチニル]-6-フタラジンカルボニトリル
【０３８７】
【化１６６】
0003947627.tif 000151
【０３８８】
NMR(DMSO-d6)δ; 1.69-1.86 (4H, m), 1.97-2.04 (4H, m), 3.82 (3H, s), 4.75 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.60 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.8, 1.2 Hz), 7.49 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 8.8, 0.6 Hz), 8.52 (1H, t, J = 5.4 Hz), 8.97 (1H, d, J = 0.6 Hz)
実施例１１６
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-[2-(1-ヒドロキシシクロペンチル)エチル]-6-フタラジンカルボニトリル 塩酸塩
【０３８９】
【化１６７】
0003947627.tif 000152
【０３９０】
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-[2-(1-ヒドロキシシクロペンチル)-１-エチニル]-6-フタラジンカルボニトリル690 mgをテトラヒドロフラン200 mLに溶解し、１０％Pd-C 50 mgを加え、水素雰囲気下０．５時間撹拌した。セライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-[2-(1-ヒドロキシシクロペンチル)エチル]-6-フタラジンカルボニトリルを400 mg得た。常法により塩酸塩とした。
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.47-1.78 (8H, m), 1.89-1.94 (2H, m), 3.24-3.33 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.74 (2H, d, J = 4.4 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 8.8, 1.2 Hz), 9.40 (1H, br)
同様にして以下の化合物を得た。
実施例１１７
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-6-フタラジンカルボニトリル塩酸塩
【０３９１】
【化１６８】
0003947627.tif 000153
【０３９２】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.17 (6H, s), 1.73-1.80 (2H, m), 3.17-3.24 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.78 (2H, d, J = 4.4 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.51 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 9.63 (1H, br), 10.30 (1H, br).
実施例１１８
1-(3-アミノ-3-メチルブチル)-4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-6-フタラジンカルボニトリル・二塩酸塩
【０３９３】
【化１６９】
0003947627.tif 000154
【０３９４】
1H NMR (DMSO-d6) δ; 1.37 (6H, s), 2.00-2.19 (2H, m), 3.21-3.56 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.78 (2H, d, J = 4.4 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.61 (1H, s), 8.15-8.29 (4H, m), 8.48 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.56 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.38 (1H, br)
実施例１１９
4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-6-フタラジンカルボニトリル・二塩酸塩
【０３９５】
【化１７０】
0003947627.tif 000155
【０３９６】
1H NMR (DMSO-d6) d 2.11-2.19 (2H, m), 2.74 (3H, s), 2.75 (3H, s), 3.16-3.29 (4H, m), 3.85 (3H, s), 4.80 (2H, d, J = 5.2 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.56 (1H, dd, J = 8.4, 1.4 Hz), 9.47 (1H, d, J = 1.4 Hz), 10.56 (2H, br)