(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）下記化学式（１）または下記化学式（２）に示されるジオールをジオール成分の少なくともひとつとし、脂肪族ジイソシアネートと芳香族ジイソシアネートを併用して得られるリン含有ポリウレタンおよび／またはポリウレタンウレアであって、該リン含有ポリウレタンおよび／またはポリウレタンウレア４．０ｇに対し生理食塩水２０ｍｌの浴比で５０℃にて７２時間の抽出操作を行ったときの抽出液中のリン濃度が３００ｐｐｍ以下であるリン含有ポリウレタンおよび／またはポリウレタンウレアと、（Ｂ）望ましい機械的および／または物理的および／または化学的特性を有する高分子とからなり、（Ａ）と（Ｂ）の重量比Ａ／Ｂが１／１０００〜１／１であることを特徴とする高分子組成物。
【化１】
0003959676.tif 000017
【化２】
0003959676.tif 000018
［上記化学式（１）および化学式（２）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6は炭素数１〜１０のアルキレン基、炭素数６〜１２のアリーレン基、または炭素数７〜１５のアラルキレン基であり、それぞれ同じでも異なっていてもよく、水素原子は他の原子や官能基で置換されていてもよい。Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、または炭素数７〜１５のアラルキル基であり、それぞれ同じでもよく、異なっていてもよく、各基の水素原子は他の原子や官能基で置換されていてもよい。Ｒ7は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数７〜１５のアラルキル基、または下記化学式（３）の構造を有する基である。ＸはＮ、Ｈ−Ｃもしくは下記化学式（４）の構造を有する基である。］
【化３】
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【化４】
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［上記化学式（３）および化学式（４）において、Ａは炭素数２〜１０のオキシアルキレン基であり、１種または２種以上のオキシアルキレン基が混在してもよく、それらの結合順はブロックでもランダムでもよい。また、ｎは１〜３０の整数である。Ｒ9、Ｒ10は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、または炭素数７〜１５のアラルキル基であり、各基の水素原子は他の原子や官能基で置換されていてもよい。］
【請求項２】
（Ｃ）下記化学式（１）または下記化学式（２）に示されるジオールをジオール成分の少なくともひとつとし、脂肪族ジイソシアネートと芳香族ジイソシアネートを併用して得られるリン含有ポリウレタンおよび／またはポリウレタンウレアと（Ｄ）望ましい機械的および／または物理的および／または化学的特性を有する高分子からなり、（Ｃ）と（Ｄ）の重量比Ｃ／Ｄが１／１０００〜１／１である高分子組成物であって、該高分子組成物４．０ｇに対し生理食塩水２０ｍｌの浴比で５０℃にて７２時間の抽出操作を行った時の抽出液中のリン濃度が１５ｐｐｍ以下であることを特徴とする高分子組成物。
【化５】
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【化６】
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［上記化学式（１）および化学式（２）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6は炭素数１〜１０のアルキレン基、炭素数６〜１２のアリーレン基、または炭素数７〜１５のアラルキレン基であり、それぞれ同じでも異なっていてもよく、水素原子は他の原子や官能基で置換されていてもよい。Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、または炭素数７〜１５のアラルキル基であり、それぞれ同じでもよく、異なっていてもよく、各基の水素原子は他の原子や官能基で置換されていてもよい。Ｒ7は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数７〜１５のアラルキル基、または下記化学式（３）の構造を有する基である。ＸはＮ、Ｈ−Ｃもしくは下記化学式（４）の構造を有する基である。］
【化７】
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【化８】
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［上記化学式（３）および化学式（４）において、Ａは炭素数２〜１０のオキシアルキレン基であり、１種または２種以上のオキシアルキレン基が混在してもよく、それらの結合順はブロックでもランダムでもよい。また、ｎは１〜３０の整数である。Ｒ9、Ｒ10は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、または炭素数７〜１５のアラルキル基であり、各基の水素原子は他の原子や官能基で置換されていてもよい。］
【請求項３】
請求項１または２記載の高分子組成物からなる安全性と生体適合性を有する医療用高分子組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、溶出物が少なく、安定性、安全性に優れたリン含有ポリマーを含有する高分子配合物に関するものである。本発明の高分子配合物は特に医療用途への応用に好適である。
【０００２】
【従来の技術】
材料にはその用途に応じた特性を要求されるが、一般的には共通して機械的特性すなわち、強度や耐久性に優れたものが好適である。優れた機械的特性を得るために研究・開発された材料は、その優れた特性から医療用途にも応用されている。
【０００３】
同時に、医療用の材料は直接生体と接触して使用されることから、他の用途にも増して高い安全性が求められる。しかしながら、医療用材料の安全性を含めた生物学的特性は、近年まで十分な考慮・配慮に欠けている傾向があった。特に、医療用途としての使用条件、すなわち血液などの体液との接触で、材料の分解物や未反応モノマー、副生成物、オリゴマーが溶出してくることは、医療用材料として重大な欠点と言わざるを得ない。
【０００４】
例えば、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）は可塑剤の添加量によって硬度が自由に変えられること、一般的な使用条件では比較的安定なこと、安価であることから医療用の素材としても非常に広く利用されている。しかしながら、ＰＶＣでは使用時に可塑剤のフタル酸エステルが溶出してくる可能性が有る。フタル酸エステルは多くの研究により毒性を有することが示されており、安全性の点で問題である。
【０００５】
シリコーンもまた医療用エラストマーとして各種カテーテルやチューブとして利用され、気体透過特性から人工肺の膜素材としても応用されているが、長期間体内に留置した場合には、溶出物として放出されるシリコーンの毒性が懸念されている。
【０００６】
ポリウレタンおよび／またはポリウレアおよび／またはポリウレタンウレア（以下ポリウレタン類と略記する）は、ソフトセグメントとなるマクログリコール、ハードセグメントとなるジイソシアネートや鎖延長剤の配合比を適当に設定することで、添加剤を使用することなく好ましい硬度の材料を調製することが可能である。また、セグメント化ポリウレタンはミクロ相分離構造を形成し、それによって優れた血液適合性を発揮することが知られている。また、例えばアミノ基含有ジオールを原料のひとつとして使用することでアミノ基含有ポリウレタンが調製できるなど、好ましい官能基を有する材料を調製するのも比較的容易に行える。このような長所から、ポリウレタンは医療用材料として好んで使われる高分子材料のひとつである。しかし、一方で滅菌処理や生体内での使用時に加水分解反応などによって強度低下や溶出物の生成が報告されており、安全性の点で問題となる可能性がある。
【０００７】
医療用材料には生体に異物として認識されにくい特性、すなわち生体適合性が求められる。生体を構成する細胞は、親水性部分が外側に配列したリン脂質二重膜から構成されており、この構造を模倣した材料により優れた生体適合性を実現しようとする試みがなされている。特開昭５４−０６３０２５では、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンが開示されており、リン脂質であるレシチンに類似したコリン基を有することから、このものの重合体が生体組織に対して優れた親和性を有するとの記述がある。同様の材料としては、特開昭５７−０３６８６８、特開昭５９−１９９６９６にリン脂質類似化合物の製造方法が開示されている。また、特開昭６０−０６７４８９では、長鎖炭化水素基部分に不飽和炭素−炭素結合の導入された天然型の重合性リン脂質の製造法が開示されている。これらの技術では、不飽和炭素−炭素結合を利用した付加重合によって高分子材料を得ることができる。また、特表昭６２−５００７２６ではホスホリルコリン基を含有するポリウレタンが開示されている。さらに特開昭６０−２０６８３５では、ジオキサホスホラン誘導体の開環重合によって主鎖がホスホリルコリンの繰り返し単位から形成される高分子素材が開示されている。
【０００８】
これらはいずれも生体適合性の向上に主眼をおいて検討された技術であるが、材料の安定性、安全性に関する配慮が十分であるとは必ずしも言い難い。リン酸エステル部分は加水分解によって開裂する可能性があるため、ホスホリルコリン基をペンダント状に導入した材料では、このリン酸エステル部分から先が脱離してしまう可能性が指摘される。溶出成分は生体内にも存在すると考えられる物質であるため、安全性に致命的な影響を与えることは少ないであろうが、生体内での複雑な経路の中で材料の安全性に関わってくることは十分考えられる。また、リン酸エステル部分の開裂によって変化した材料表面の生体適合性の持続性には大いに疑問がある。ホスホリルコリンを主鎖に組み込んだ材料でも事情は同様であり、この場合にはリン酸エステルの開裂は主鎖の断片化を意味し、材料としての強度が大幅に低下してしまい、実用的に問題が生じる可能性が高い。
【０００９】
ホスホリルコリン類似構造による生体適合性向上技術とは異なる視点からリンを応用する技術として、本発明者らは特開平０９−１７６３７９などで、抗菌性と抗血栓性を同時に有する素材について開示している。これは、ホスホニウム塩の抗菌作用とムコ多糖の抗血栓作用を融合した技術であり、特開平１１−０４７２６４では、抽出液中のリン濃度が特定範囲内にあることで十分な抗菌性、抗血栓性と、その持続性、および生体に対する安全性が発揮されることが開示されている。特開平１１−０４７２６４により開示された技術では、第４級ホスホニウム含有イオン性複合体と高分子材料との組成物全体としての安全性には注意がはらわれているものの、本来抗菌性物質であり生体への毒性がある第４級ホスホニウム塩を含んだイオン性複合体が添加されていることから、未だ安全性に不安があることは否めない。
【００１０】
高分子そのものの特性を改善することでより優れた材料を開発するアプローチの他、２種以上の新規および／または既存の材料を配合することで、求められる機能性を実現しようとする検討もなされている。例えば、特表平７−５０４４５９では、（Ａ）双性イオンペンダント基を持つ重合体；及び（Ｂ）所望の機械的及び／または物理的特性を有する重合体、からなる重合体配合物が開示されている。ここに開示されているのは、従来から生体適合性に優れているとされていたホスホリルコリン基含有成分と、機械的および／または物理的特性を有する重合体を配合することで、生体適合性と機械的および／または物理的特性を同時に実現することを目的とした技術であり、主として、従来困難であった複雑な形状を持つ器具へのホスホリルコリン基含有成分のコーティング、使用中の溶出、ベース材料の特性の劣化などの改善を目指している。従って、この技術においては安全性、安定性に関する配慮が十分とは言い難い。特に、（Ａ）成分は双性イオン基、具体的にはホスホリルコリン基が主鎖からペンダント状にぶら下がったかたちで導入されているので、加水分解等により使用時にこの部分が開裂し、溶出してくる可能性が指摘される。
【００１１】
高分子の安定性、安全性を評価する指標は種々考えられるが、比較的実施が容易で、再現性がよく、全般的な安定性、安全性を総括的に評価できるものは意外に少ない。生体に対する安全性を評価するには急性全身毒性試験、亜急性毒性試験あるいは細胞毒性などがあるが、実験に動物や培養細胞を使用する必要があり、簡便に実施できるとは言い難い。また、各種医療用具の製造承認基準が規定されており（例えば「透析型人工腎臓装置承認基準」昭和５８年６月２０日厚生省薬務局長通知など）、その中では溶出物試験の方法、基準値が示されているが、この基準値に適合した高分子が十分な安全性を持っているとは必ずしも言えない面もある。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、従来の技術において種々のアプローチによる改善が試みられていながら未だなお問題のあった安定性、安全性と生体適合性を改善し、かつ、好ましいその他の特性を同時に実現することのできる高分子組成物を提供することを目的とする。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本願発明者らは、既に２種以上の脂肪族系（脂環族系を含む）ジイソシアネートを併用して得られる抗血栓性が改善されたリン酸エステル結合を含有するポリウレタンもしくはポリウレタンウレア、およびポリウレタンもしくはポリウレタンウレアを成分として含む組成物を見出した（特開２０００−１２８９５０）。更に、このような状況に鑑みて鋭意検討を継続した結果、分子内にウレタン結合および／またはウレア結合、および共有結合および／またはイオン結合によって導入されたリンを含有する高分子（以下単にリン含有高分子と略記することがある）、を含む高分子組成物にあっては、ＡＳＴＭ  Ｆ７５０−８２（材料抽出液のマウス全身毒性試験）の方法に引用された抽出条件であるＡＳＴＭ  Ｆ６１９（メディカル・プラスチックの抽出方法）に記載された抽出条件に準拠し、生理食塩水によって抽出を行い、抽出液中のリン濃度が特定の値以下である場合に、高分子組成物の安全性が高いことがわかり、本発明に至った。
【００１４】
すなわち、本発明の高分子組成物は、
１．（Ａ）下記化学式（１）または下記化学式（２）に示されるジオールをジオール成分の少なくともひとつとし、脂肪族ジイソシアネートと芳香族ジイソシアネートを併用して得られるリン含有ポリウレタンおよび／またはポリウレタンウレアであって、該リン含有ポリウレタンおよび／またはポリウレタンウレア４．０ｇに対し生理食塩水２０ｍｌの浴比で５０℃にて７２時間の抽出操作を行ったときの抽出液中のリン濃度が３００ｐｐｍ以下であるリン含有ポリウレタンおよび／またはポリウレタンウレアと、(B)望ましい機械的および／または物理的および／または化学的特性を有する高分子とからなり、（Ａ）と（Ｂ）の重量比Ａ／Ｂが１／１０００〜１／１であることを特徴とする高分子組成物。
【化９】
0003959676.tif 000002
【化１０】
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［上記化学式（１）および化学式（２）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6は炭素数１〜１０のアルキレン基、炭素数６〜１２のアリーレン基、または炭素数７〜１５のアラルキレン基であり、それぞれ同じでも異なっていてもよく、水素原子は他の原子や官能基で置換されていてもよい。Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、または炭素数７〜１５のアラルキル基であり、それぞれ同じでもよく、異なっていてもよく、各基の水素原子は他の原子や官能基で置換されていてもよい。Ｒ7は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数７〜１５のアラルキル基、または下記化学式（３）の構造を有する基である。ＸはＮ、Ｈ−Ｃもしくは下記化学式（４）の構造を有する基である。］
【化１１】
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【化１２】
0003959676.tif 000005
［上記化学式（３）および化学式（４）において、Ａは炭素数２〜１０のオキシアルキレン基であり、１種または２種以上のオキシアルキレン基が混在してもよく、それらの結合順はブロックでもランダムでもよい。また、ｎは１〜３０の整数である。Ｒ9、Ｒ10は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、または炭素数７〜１５のアラルキル基であり、各基の水素原子は他の原子や官能基で置換されていてもよい。］
２．（Ｃ）下記化学式（１）または下記化学式（２）に示されるジオールをジオール成分の少なくともひとつとし、脂肪族ジイソシアネートと芳香族ジイソシアネートを併用して得られるリン含有ポリウレタンおよび／またはポリウレタンウレアと（Ｄ）望ましい機械的および／または物理的および／または化学的特性を有する高分子からなり、（Ｃ）と（Ｄ）の重量比Ｃ／Ｄが１／１０００〜１／１である高分子組成物であって、該高分子組成物４．０ｇに対し生理食塩水２０ｍｌの浴比で５０℃にて７２時間の抽出操作を行った時の抽出液中のリン濃度が１５ｐｐｍ以下であることを特徴とする高分子組成物。
【化１３】
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【化１４】
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［上記化学式（１）および化学式（２）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6は炭素数１〜１０のアルキレン基、炭素数６〜１２のアリーレン基、または炭素数７〜１５のアラルキレン基であり、それぞれ同じでも異なっていてもよく、水素原子は他の原子や官能基で置換されていてもよい。Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、または炭素数７〜１５のアラルキル基であり、それぞれ同じでもよく、異なっていてもよく、各基の水素原子は他の原子や官能基で置換されていてもよい。Ｒ7は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数７〜１５のアラルキル基、または下記化学式（３）の構造を有する基である。ＸはＮ、Ｈ−Ｃもしくは下記化学式（４）の構造を有する基である。］
【化１５】
0003959676.tif 000008
【化１６】
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［上記化（３）および化（４）において、Ａは炭素数２〜１０のオキシアルキレン基であり、１種または２種以上のオキシアルキレン基が混在してもよく、それらの結合順はブロックでもランダムでもよい。また、ｎは１〜３０の整数である。Ｒ9、Ｒ10は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、または炭素数７〜１５のアラルキル基であり、各基の水素原子は他の原子や官能基で置換されていてもよい。］
また、上記の安全性と生体適合性を有する医療用高分子組成物である。
【００１５】
本発明において使用されるリン含有高分子は、分子内にウレタン結合および／またはウレア結合を有し、分子内に共有結合および／またはイオン結合によって導入されたリンを有するリン含有高分子である。一方、特開平０９−１７６３７９には、抗菌性と抗血栓性を同時に有する素材として抗凝血性を有するムコ多糖類と第４級ホスホニウムがイオン性複合体開示されている。しかし、ここに開示されているリン含有高分子は、ムコ多糖類の高分子にイオン結合によってホスホニウムを導入したリン含有高分子であるので、イオン結合によってホスホニウムが導入されているものの、分子内にウレタン結合および／またはウレア結合を含有していないので本発明のリン含有高分子ではない。
【００１６】
また、特開平０９−１８７５０２、特開平１１−０４７２６４などにムコ多糖類と第４級ホスホニウムのイオン性複合体およびポリウレタン類を成分とする組成物が開示されている。ムコ多糖類と第４級ホスホニウムのイオン性複合体を（イ）、ポリウレタン類を（ロ）とした場合、（イ）は上記の通り本発明のリン含有高分子に相当しないので、（イ）＋（ロ）は本発明の高分子組成物には相当しない。特開平０９−１８７５０２、特開平１１−０４７２６４などで使用されるポリウレタン類には共有結合および／またはイオン結合によってリンが導入されていないので、本発明のリン含有高分子には含まれない。
【００１７】
本発明のリン含有高分子の調製方法は特に限定されず、分子内にウレタン結合および／またはウレア結合、共有結合および／またはイオン結合で導入されたリンおよび重合性炭素−炭素不飽和結合を含有するモノマーの付加重合によって高分子を得る方法なども利用され得る。しかしながら本発明においては、安全性と生体適合性が優れるポリウレタン類が好ましく、ポリウレタンおよび／またはポリウレタンウレアが特に好ましい。
【００１８】
ポリウレタン類はジイソシアネート、ソフトセグメントとなるマクロポリオール、鎖延長剤の３成分から調製される。このうちジイソシアネートは芳香族系ジイソシアネート、脂肪族系ジイソシアネート（脂環族系ジイソシアネートを含む）に大別される。芳香族系ジイソシアネートは比較的反応性が高いので、ポリウレタンおよびポリウレタンウレア調製時には、得られるポリウレタンおよびポリウレタンウレアの分子量が向上して好ましい。しかしながら、酸化分解による着色や、加水分解によって発癌性の危険のある芳香族系アミンが生じる可能性がある。脂肪族系ジイソシアネートは着色の恐れは少なく、また加水分解されても発癌性物質が生成する可能性は低い。ところが一方で反応性は芳香族系ジイソシアネートよりもやや劣り、高分子調製にはより過酷な条件や、触媒の添加が必要とある。
【００１９】
本発明のリン含有高分子がポリウレタン類である場合、脂肪族系ジイソシアネートと芳香族系ジイソシアネートを併用して得られるポリウレタンおよび／またはポリウレタンウレアであることが好ましい。本発明における脂肪族系ジイソシアネートとは、脂環族系ジイソシアネートをも包含し、従来ポリウレタンおよびポリウレタンウレアの製造に用いられている脂肪族系ジイソシアネート、および今後開発されるであろう脂肪族系ジイソシアネートすべてが使用され得る。具体的には、エチレンジイソシアネート、トリメチレンジイソシアネート、テトラメチレンジイソシアネート、ペンタメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、オクタメチレンジイソシアネート、デカメチレンジイソシアネート、ドデカメチレンジソシアネート、３，３’−ジイソシアナトプロピルエーテル、シクロペンタンジイソシアネート、シクロヘキサンジイソシアネート、４，４’−メチレンビス（シクロヘキシルイソシアネート）などが例示されるが、これらに限定されない。また、ジイソシアネートを形成する炭化水素骨格の水素原子が他の原子や官能基などで置換されていてもよい。これらのうち、テトラメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、オクタメチレンジイソシアネートが好ましく、ヘキサメチレンジイソシアネートが特に好ましい。
【００２０】
本発明のリン含有高分子がポリウレタン類である場合に使用され得る芳香族系ジイソシアネートとは、従来ポリウレタンおよびポリウレタンウレアの製造に用いられている芳香族系ジイソシアネート、および今後開発されるであろう芳香族系ジイソシアネートすべてが使用され得る。具体的には、トリレンジイソシアネート、キシリレンジイソシアネート、フェニレンジイソシアネート、ナフタレンジイソシアネート、イソシアナトベンジルイソシアネート、４，４’−メチレンビス（フェニルイソシアネート）などが例示されるが、これらに限定されない。また、ジイソシアネートを形成する炭化水素骨格の水素原子が他の原子や官能基などで置換されていてもよい。これらのうち、４，４’−メチレンビス（フェニルイソシアネート）が特に好ましい。本発明に使用される脂肪族系ジイソシアネート、芳香族系ジイソシアネートはそれぞれ１種のジイソシアネートを使用しても、２種類以上を混合して使用してもよい。
【００２１】
本発明のリン含有高分子が脂肪族系ジイソシアネートと芳香族系ジイソシアネートを併用して得られるポリウレタンおよび／またはポリウレタンウレアである場合、脂肪族系ジイソシアネートと芳香族系ジイソシアネートの使用比率は、モル比で脂肪族系ジイソシアネート／芳香族系ジイソシアネート＝１／９〜９／１、好ましくは２／８〜７／３、さらに好ましくは２／８〜６／４である。これよりも脂肪族系ジイソシアネートが多いと反応が進行しにくく、これよりも芳香族系ジイソシアネートが多いと得られるポリウレタン類が着色する恐れがある。
【００２２】
本発明のリン含有高分子がポリウレタン類である場合、成分となるマクロポリオールについては、特に制限されず、一般的なポリウレタンおよびポリウレタンウレアに使用されるマクロポリオール、および今後開発されるであろうマクロポリオールが広く利用可能である。具体的には、例えば、低分子量ジオール（例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、テトラメチレングリコール、ペンタメチレングリコール、ヘキサメチレングリコール、オクタメチレングリコール、デカメチレングリコール、２，２−ジメチルトリメチレングリコール、１，４−ジヒドロキシシクロヘキサン、１，４−ジヒドロキシメチルシクロヘキサンなど）とジカルボン酸またはそのエステル形成性誘導体（例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、セバチン酸、ドデカンジカルボン酸、テレフタル酸、イソフタル酸またはこれらの酸ハライド、活性エステル、アミドなど）を反応させて得られるポリエステルジオール、ε−カプロラクトンなどの開環重合によって得られるポリラクトンジオール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリテトラメチレングリコールなどのポリエーテルジオール、ポリブタジエンジオール、ポリイソプレンジオール、水添ポリイソプレンジオールなどの不飽和炭化水素重合体の両末端に水酸基を持ったジオール（不飽和炭化水素がジエン類である場合も含め、ポリアルキレンジオールと呼ぶものとする）、各種ポリカーボネートジオールなどが例示される。中でもポリエーテルジオール、ポリカーボネートジオールが好ましい。これらのマクロポリオールは単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。
【００２３】
本発明のリン含有高分子がポリウレタン類である場合に使用され得る鎖延長剤については、特に制限されず、一般的なポリウレタン類に使用される鎖延長剤、および今後開発されるであろう鎖延長剤が広く利用可能である。具体的には、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、テトラメチレングリコール、ペンタメチレングリコール、ヘキサメチレングリコール、オクタメチレングリコール、デカメチレングリコール、２，２−ジメチルトリメチレングリコール、１，４−ジヒドロキシシクロヘキサン、１，４−ジヒドロキシメチルシクロヘキサン、ジエチレングリコール、トリエチレングリコールなどのジオール、エチレンジアミン、プロピレンジアミン、ブチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、キシリレンジアミン、フェニレンジアミン、４，４’−メチレンビス（フェニルアミン）などのジアミン、２−アミノエタノール、３−アミノプロパノール、４−アミノブタノールなどのアミノアルコール、さらには、ジヒドラジド（例えばシュウ酸ジヒドラジド、マロン酸ジヒドラジド、コハク酸ジヒドラジド、アジピン酸ジヒドラジド、セバシン酸ジヒドラジド、イソフタル酸ジヒドラジド）など広義のジアミンなどが例示される。これらに限らず、低分子量ジオール、ジアミン、アミノアルコールとしては、公知、新規あるいはポリウレタン類への適用例の有無に関わらずすべて適用することができる。これらの鎖延長剤は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。
【００２４】
本発明のリン含有高分子は、下記化学式（１）もしくは（２）に示す化合物をジオール成分のひとつとして、ポリウレタン類を調製する手法がより好ましい。
【化１７】
0003959676.tif 000010
【化１８】
0003959676.tif 000011
［上記化学式（１）および化学式（２）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6は炭素数１〜１０のアルキレン基、炭素数６〜１２のアリーレン基、または炭素数７〜１５のアラルキレン基であり、それぞれ同じでも異なっていてもよく、水素原子は他の原子や官能基で置換されていてもよい。Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、または炭素数７〜１５のアラルキル基であり、それぞれ同じでもよく、異なっていてもよく、各基の水素原子は他の原子や官能基で置換されていてもよい。Ｒ7は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数７〜１５のアラルキル基、または下記化学式（３）の構造を有する基である。ＸはＮ、Ｈ−Ｃもしくは下記の化学式（４）の構造を有する基である。］
【化１９】
0003959676.tif 000012
【化２０】
0003959676.tif 000013
［上記化学式（３）および化学式（４）において、Ａは炭素数２〜１０のオキシアルキレン基であり、１種または２種以上のオキシアルキレン基が混在してもよく、それらの結合順はブロックでもランダムでもよい。また、ｎは１〜３０の整数である。Ｒ9、Ｒ10は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、または炭素数７〜１５のアラルキル基であり、各基の水素原子は他の原子や官能基で置換されていてもよい。］」。（下線部は今回の補正箇所）。
【００２５】
本発明のリン含有高分子がポリウレタン類であり、ホスホリルコリン類似構造含有ジオールを添加した場合には、例えば、次のような調製方法が例示される：ホスホリルコリン類似構造含有ジオールと脂肪族系ジイソシアネートを適当な溶媒中で混合して反応させ、これに芳香族系ジイソシアネート、続いてマクロポリオールを添加しプレポリマーを調製後、鎖延長剤を添加して高分子量のポリウレタンもしくはポリウレタンウレアを得る。この際に、ホスホリルコリン類似構造含有ジオールと脂肪族系ジイソシアネートを反応させた後、温度を下げて芳香族系ジイソシアネート、続いてマクロポリオールを添加するのが好ましい。脂肪族系ジイソシアネートを反応させる時の反応温度は５０℃〜１２０℃、好ましくは６０℃〜１００℃、芳香族ジイソシアネートを反応させる時の反応温度は３０℃〜１００℃、好ましくは４０℃〜８０℃で、脂肪族系ジイソシアネートを反応させるときの温度よりも低いことが好ましい。
【００２６】
また、ポリウレタン類を製造する際には、重合を効率的に行うため、重合触媒を添加してもよい。重合触媒としては、例えば、ジブチルジラウリン酸スズなどのスズ系触媒、テトラブトキシチタンなどのチタン系触媒などが例示される。
【００２７】
反応に使用される溶媒は、特に制限されないが、原料に対して不活性であり、原料の溶解性に優れる溶媒が好ましい。具体的には、例えば、Ｎ−メチルホルムアミド（ＮＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエンなどが例示され、中でもＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＮＭＰが好ましい。溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。また、無溶媒で反応を行う方法も適用できる。
【００２８】
本発明の高分子組成物を得るには、本発明に使用されるリン含有高分子および／または高分子組成物を調製後、十分な洗浄を行うことが有効な手法の一つである。具体的には、例えば、温水中に浸漬、撹拌しながら不純物を除去する手法が採用され得る。この際、温水の温度は４０℃〜９５℃、好ましくは５０℃〜９０℃、さらに好ましくは６０℃〜８０℃であり、洗浄時間は３０分〜４８時間、好ましくは６０分〜２４時間、さらに好ましくは９０分〜１２時間である。これ以下の低温、短時間の洗浄では不純物の除去効果が十分でなく、これ以上の高温、長時間の洗浄ではポリマーの分解、劣化を招く恐れがある。また、ポリマーの洗浄温水に対する浴比は１ｇ／１０ｍｌ〜１ｇ／５００ｍｌ、好ましくは１ｇ／２０ｍｌ〜１ｇ／４００ｍｌ、さらに好ましくは１ｇ／５０ｍｌ〜１ｇ／２００ｍｌである。これ以下の浴比ではリン含有高分子および／または高分子組成物が洗浄温水に十分に浸かりにくいため効果が十分に得られにくく、これ以上の浴比では多量の洗浄温水を使用することになり効率的でない。洗浄水には、界面活性剤や親水性有機溶媒を添加して洗浄効率を高めることも可能である。洗浄に有機溶媒を用いる手法も利用し得るが、溶媒残存の可能性や洗浄溶媒の処理などの観点から、上記の通り温水で洗浄することがより好ましい。
【００２９】
本発明の高分子組成物は単独であってもよく、また、ブレンド、コーティング、グラフト化、共重合などの方法で他の素材と複合して改質することも可能である。
【００３０】
本発明に使用される望ましい機械的および／または物理的および／または化学的特性を有する高分子体（以下単に高分子体と略記する）は特に制限されないが、例えば、各種用途に使用される次のような高分子体が例示される。すなわち、ポリエチレン（人工血管、血液回路、チューブなど）、ポリプロピレン（血液バッグ、血液回路、コネクター、チューブなど）、ＰＶＣ（血液バッグ、血液回路、カテーテル、チューブなど）、ポリウレタン類（人工心臓、カテーテル、チューブ、人工透析器ポッティング剤、人工肺ポッティング剤など）、ポリカーボネート（人工透析器ハウジング、人工肺ハウジングなど）、ポリスチレン（細胞培養器、コネクターなど）、シリコーン（人工肺、カテーテル、チューブ、血液回路など）、セルロースおよびセルロース誘導体（人工透析器など）、ポリフルオロカーボン（人工血管など）、ポリアクリレートおよびポリメタクリレート（コンタクトレンズ、人工透析器、カテーテル、チューブなど）、ポリアミド（縫合糸など）、ポリスルホンおよびポリエーテルスルホン（人工透析器など）、天然ゴム（導尿カテーテルなど）などである。
【００３１】
本発明で言う望ましい機械的および／または物理的および／または化学的特性とは、特定の用途に利用した際、その用途使用時に求められる特性のことを示し、具体的には、例えば、機械的強度、弾性、加工性、成型性、耐熱性、耐候性、耐光性、耐分解性、耐着色性、染色性、特定物質の吸着性、特定物質に対する不活性さ、親水性／疎水性、溶媒の接触角、溶媒への溶解性／耐溶解性、表面荷電性などが例示される。
【００３２】
本発明のリン含有高分子と高分子体の配合比は、（リン含有高分子）／（望ましい機械的および／または物理的および／または化学的特性を有する高分子）＝１／１０００〜１／１、より好ましくは１／１００〜１／１、さらに好ましくは１／５０〜１／２である。
【００３３】
本発明の（リン含有高分子）と（望ましい機械的および／または物理的および／または化学的特性を有する高分子）の配合方法は特に限定されず、公知の方法、および今後開発されるであろう方法が広く適用できる。具体的には、例えば、両者の固体同士を物理的に混合する方法（固体混合）、両者の溶液を混合する方法、あるいはリン含有ポリマー、高分子体双方を溶解可能な溶媒に投入して両者を同時に溶解、混合する方法（溶液混合）、リン含有高分子溶融液と高分子体溶融液を混合する方法（溶融混合）などが例示される。また、リン含有高分子構成成分と別の高分子体構成成分を共重合させたり、どちらかを他方にグラフト化するなど、化学的な手法によって最終的に組成物とする手法も本発明によって制限されるものではない。さらに、高分子体表面にリン含有高分子をコーティングする手法についても、本発明においては配合方法のひとつとして包含する。
【００３４】
本発明では、リン含有高分子と望ましい機械的および／または物理的および／または化学的特性を有する高分子以外の成分を添加することも制限されない。具体的には、例えば可塑剤、フィラー、着色剤、ＵＶ吸収剤、酸化防止剤、安定剤、さらには抗菌剤などを添加することも可能である。
【００３５】
本発明の高分子組成物は安定性、安全性、生体適合性に優れている。このような利点を活かして、本発明の高分子組成物は汎用用途はもちろんのこと、特に医療用材料として広く利用され得る。具体的には、例えば、血液透析膜や血漿分離膜、血液中老廃物の吸着材、人工肺用膜、血管内バルーン、血液バッグ、カテーテル、カニューレ、シャント、血液回路などの医療用具用素材、およびこれら医療用具のコーティング材などが例示される。
【００３６】
【実施例】
以下、実施例によって本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例によって制限されるものではない。
【００３７】
〈実施例１〉
（リン含有高分子の調製）
下記化学式（８）に示す化合物（以下コリンジオールと略記する）１０．００ｇをセパラブルフラスコに秤取し、ＮＭＰ５０ｍｌを加えて溶解させた。以下の操作はすべて窒素雰囲気下で行った。溶液を７５℃まで加熱し、ＨＤＩ６．７５ｇを加え１時間撹拌した。反応温度を５５℃にまで下げて３０分撹拌し、ＭＤＩ２３．４３ｇを加え、５５℃で１時間撹拌後、数平均分子量２０００のＰＴＭＧ１６．０３ｇをＮＭＰ１４ｍｌに溶解して添加した。５５℃で１時間撹拌しプレポリマーを調製した。この反応混合液にＢＤ６．９２ｇを２回に分けて添加し５５℃で１時間撹拌した。ＮＭＰ４０ｍｌを加えて反応混合液を希釈し、５５℃で１２時間撹拌して反応させた。ＢＤ１ｇを加えて末端停止を行い、５５℃から徐々に室温になるまで撹拌を継続した。反応混合液を５０００ｍｌの水に落とし込んで生成物を回収し、７０℃の温水での２時間の洗浄を３回繰り返した後、減圧乾燥してリン含有高分子Ａを得た。
【化１１】
0003959676.tif 000014
【００３８】
（リン含有高分子の分子量）
臭化リチウムを０．１％添加したＤＭＦにリン含有高分子Ａを加えて溶解し、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）により分子量を測定した。ゲルカラムはＳｈｏｄｅｘ  ＡＤ−８０３／Ｓ、ＡＤ−８０４／Ｓ、ＡＤ−８０６／Ｓ、ＡＤ−８０２／Ｓを直列に連結して使用し、ポリエチレングリコールで作成した検量線により、温度は５０℃、移動相は臭化リチウムを０．１％添加したＤＭＦで測定した。結果は表１に示した。
【００３９】
（リン含有高分子の抽出液リン濃度）
ＡＳＴＭ  Ｆ７５０（材料抽出液のマウス全身毒性試験）の方法に引用された抽出条件である、ＡＳＴＭ  Ｆ６１９（メディカル・プラスティックの抽出方法）に記載された抽出条件に準拠し、リン含有高分子Ａ４．０ｇを生理食塩水２０ｍｌに浸漬し５０℃にて７２時間の抽出操作を行った。無機応用比色分析（共立出版）第４巻、１２７〜２０６ページに記載された方法に準拠して、この抽出液を硫酸・硝酸・過塩素酸系で湿式分解後、吸光光度法によってリン含量を定量分析した。結果は表１に示した。
【００４０】
【表１】
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【００４１】
（高分子組成物の調製）
高分子体として住友化学株式会社製ポリエーテルスルホン（スミカエクセル４８００Ｐ、以下ＰＥＳと略記する）１７００重量部、溶媒としてＮＭＰ７７４９重量部、非溶媒として水５００重量部に、リン含有高分子Ａ５１重量部を加え７０℃にて３時間撹拌溶解した。１時間静置して脱泡した後、焼結フィルターで未溶解物を除去してＰＥＳとリン含有高分子Ａの混合溶液を得た。この混合溶液をガラス板上に均一に乗せ、水８０重量％、ＮＭＰ２０重量％の凝固液中に一気に沈めて凝固させた。得られた平膜（フィルム状物）を５０℃の温水で２時間洗浄後減圧乾燥して平膜Ａを得た。
【００４２】
（高分子組成物の抽出液抽出液リン濃度）
上記リン含有高分子の抽出液リン濃度と同様の方法で平膜Ａの抽出を行い、抽出液中のリン濃度を測定した。結果は表２に示した。
【００４３】
【表２】
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表２の細胞毒性の値において１００％とは、抽出原液でも細胞の増殖抑制に影響が見られなかったことを示す。
【００４４】
（高分子組成物の溶出物試験）
「透析型人工腎臓装置承認基準」昭和５８年６月２０日厚生省薬務局長通知に記載された透析膜の溶出物試験にある抽出条件に準拠して、平膜Ａ１．５ｇを注射用蒸留水１５０ｍｌに浸漬し７０℃にて１時間の溶出操作を行った。この溶出液を用いて、血液回路の品質及び試験にある溶出物試験の項目のうち、ｐＨ、過マンガン酸カリウム還元性物質（ＫＭｎＯ4）、蒸発残留物（残渣）、紫外吸収スペクトル（ＵＶ）について評価した。結果は表２に示した。
【００４５】
（高分子組成物の細胞毒性）
薬機第９９号（平成７年６月２７日）厚生省薬務局医療機器開発課長通知に記載された、医療用具又は材料の抽出液を用いた細胞毒性試験の方法に準拠して、Ｖ７９細胞を使用し、平膜ＡのＩＣ５０（％）を求めた。結果は表２に示した。
【００４６】
（高分子組成物の急性毒性）
ＡＳＴＭ  Ｆ６１９（メディカル・プラスティックの抽出方法）に記載された抽出条件に準拠してリン含有高分子Ａを抽出し、ＡＳＴＭ  Ｆ７５０−８２（材料抽出液のマウス全身毒性試験）の方法に準拠して、マウスに尾静脈から５０μｌ/ｇ・マウス体重の投与量で投与し、状態の変化を観察した。結果は表２に示した。
【００４７】
〈実施例２〉
（リン含有高分子の調製）
コリンジオール１０．００ｇをセパラブルフラスコに秤取し、ＮＭＰ４０ｍｌを加えて溶解させた。以下の操作はすべて窒素雰囲気下で行った。溶液を７５℃まで加熱し、ＨＤＩ６．８０ｇを加え１時間撹拌した。反応温度を５０℃にまで下げて３０分撹拌し、ＴＤＩ１６．４３ｇを加え、５０℃で１時間撹拌後、数平均分子量２０００のＰＴＭＧ１３．７５ｇをＮＭＰ１５ｍｌに溶解して添加した。５０℃で１時間撹拌しプレポリマーを調製した。この反応混合液にＢＤ７．０２ｇを２回に分けて添加し５０℃で１時間撹拌した。ＮＭＰ３０ｍｌを加えて反応混合液を希釈し、５０℃で１２時間撹拌して反応させた。ＢＤ１ｇを加えて末端停止を行い、５０℃から徐々に室温になるまで撹拌を継続した。反応混合液を５０００ｍｌの水に落とし込んで生成物を回収し、７０℃の温水での２時間の洗浄を３回繰り返した後、減圧乾燥してリン含有高分子Ｂを得た。
【００４８】
（リン含有高分子の分子量）
（リン含有高分子の抽出液リン濃度）
実施例１と同様の方法でリン含有高分子Ｂの分子量、抽出液リン濃度について試験を行った。結果は表１に示した。
【００４９】
（高分子組成物の調製）
（高分子組成物の抽出液リン濃度）
（高分子組成物の溶出物試験）
（高分子組成物の細胞毒性）
（高分子組成物の急性毒性）
実施例１と同様の方法で高分子組成物を調製し、抽出液リン濃度、溶出物試験、細胞毒性、急性毒性について試験を行った。結果は表２に示した。
【００５０】
〈比較例１〉
（リン含有高分子の調製）
コリンジオール１０．００ｇをセパラブルフラスコに秤取し、ＮＭＰ４０ｍｌを加えて溶解させた。以下の操作はすべて窒素雰囲気下で行った。溶液を７５℃まで加熱し、ＨＤＩ２２．５５ｇを加え１時間撹拌後、数平均分子量２０００のＰＴＭＧ１３．５３ｇをＮＭＰ１４ｍｌに溶解して添加した。７５℃で１時間撹拌しプレポリマーを調製した。この反応混合液にＢＤ７．０３ｇを２回に分けて添加し７５℃で１時間撹拌した。ＮＭＰ３０ｍｌを加えて反応混合液を希釈し、７５℃で１２時間撹拌して反応させた。ＢＤ１ｇを加えて末端停止を行い、７５℃から徐々に室温になるまで撹拌を継続した。反応混合液を５０００ｍｌの水に落とし込んで生成物を回収し、７０℃の温水で２時間洗浄後減圧乾燥してリン含有高分子Ｃを得た。
【００５１】
（リン含有高分子の分子量）
（リン含有高分子の抽出液リン濃度）
実施例１と同様の方法でリン含有高分子Ｃの分子量、抽出液リン濃度について試験を行った。結果は表１に示した。
【００５２】
（高分子組成物の調製）
（高分子組成物の抽出液リン濃度）
（高分子組成物の溶出物試験）
（高分子組成物の細胞毒性）
（高分子組成物の急性毒性）
実施例１と同様の方法で高分子配合物を調製し、抽出液リン濃度、溶出物試験、細胞毒性、急性毒性について試験を行った。結果は表２に示した。
【００５３】
〈比較例２〉
（リン含有高分子の調製）
コリンジオール１０．００ｇをセパラブルフラスコに秤取し、ＮＭＰ５０ｍｌを加えて溶解させた。以下の操作はすべて窒素雰囲気下で行った。溶液を５５℃まで加熱し、ＭＤＩ３３．６０ｇを加え１時間撹拌後、数平均分子量２０００のＰＴＭＧ１７．１６ｇをＮＭＰ１８ｍｌに溶解して添加した。５５℃で１時間撹拌しプレポリマーを調製した。この反応混合液にＢＤ６．８７ｇを２回に分けて添加し７５℃で１時間撹拌した。ＮＭＰ４０ｍｌを加えて反応混合液を希釈し、５５℃で１２時間撹拌して反応させた。ＢＤ１ｇを加えて末端停止を行い、５５℃から徐々に室温になるまで撹拌を継続した。反応混合液を５０００ｍｌの水に落とし込んで生成物を回収し、７０℃の温水で２時間洗浄後減圧乾燥してリン含有高分子Ｄを得た。
【００５４】
（リン含有高分子の分子量）
（リン含有高分子の抽出液リン濃度）
実施例１と同様の方法でリン含有高分子Ｄの分子量、抽出液リン濃度について試験を行った。結果は表１に示した。
【００５５】
（高分子組成物の調製）
（高分子組成物の抽出液リン濃度）
（高分子組成物の溶出物試験）
（高分子組成物の細胞毒性）
（高分子組成物の急性毒性）
実施例１と同様の方法で高分子配合物を調製し、抽出液リン濃度、溶出物試験、細胞毒性、急性毒性について試験を行った。結果は表２に示した。
【００５６】
〈比較例３〉
（リン含有高分子の調製）
コリンジオール１０．００ｇ、数平均分子量１３２０のＰＴＭＧ１６．３１ｇをセパラブルフラスコに秤取し、ＤＭＡｃ２００ｍｌを加えて溶解させた。以下の操作はすべて窒素雰囲気下で行った。溶液を１００℃まで加熱し、ＨＭＤＩ２４．６４ｇをゆっくり加え、添加後５時間撹拌した。ＨＤＩ６．７７ｇをゆっくり加え、添加後１００℃で１０時間撹拌した。ＢＤ７．５３ｇをゆっくり添加し、さらに１００℃で５時間撹拌した。反応後、この反応混合液を５０００ｍｌの水に落とし込んだ。得られた沈澱物を濾別し、ＴＨＦに溶解して再びメタノールに注ぎ込み、生じた沈澱物を回収、減圧乾燥してリン含有高分子Ｅを得た。
【００５７】
（リン含有高分子の分子量）
（リン含有高分子の抽出液リン濃度）
実施例１と同様の方法でポリマーＥの分子量、抽出液リン濃度について試験を行った。結果は表１に示した。
【００５８】
（高分子組成物の調製）
（高分子組成物の抽出液リン濃度）
（高分子組成物の溶出物試験）
（高分子組成物の細胞毒性）
（高分子組成物の急性毒性）
実施例１と同様の方法で高分子配合物を調製し、抽出液リン濃度、溶出物試験、細胞毒性、急性毒性について試験を行った。結果は表２に示した。
【００５９】
【発明の効果】
実施例から明らかなように、本発明の高分子組成物は、溶出物試験での溶出物、細胞毒性、急性毒性が低く安全性が高いことがわかった。比較例の高分子組成物は溶出物試験での溶出物は低いものの、細胞毒性、急性毒性が比較的高く、安全性にやや問題があることがわかった。安全性に優れているという利点を活かして、本発明の高分子組成物は汎用用途はもちろんのこと、特に医療用材料として広く利用され得る。