(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0003959128.tif 000027
［式中、Ｒ１およびＲ２は同一でも、もしくは異なっていてもよく、各々水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ３は低級アルキル基を示し、Ｘは水素原子または保護された水酸基を示し、ＣＯＺは置換もしくは無置換のアリールチオカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールチオカルボニル基、または置換もしくは無置換のアラルキルチオカルボニル基を示す。］
で表わされるβ−ラクタム化合物を塩基の存在下で、一般式（ＩＩ）
【化２】
0003959128.tif 000028
［式中、Ｒ４はカルボキシル基の保護基を示し、Ｙはハロゲン原子を示す。］
で表わされる酢酸エステル誘導体を一般式（Ｉ）で表される化合物に対して２〜４当量用いて反応させ、ひきつづき水酸基の活性エステル化剤（該水酸基の活性エステル化剤とは、水酸基との反応によって、置換もしくは無置換アリールスルホン酸エステル、低級アルカンスルホン酸エステル、ハロゲノ低級アルカンスルホン酸エステル、ジ低級アルキルホスホリックアシッドエステル、ジ（ハロゲノ低級アルキル）ホスホリックアシッドエステルまたはジ（置換または無置換アリール）ホスホリックアシッドエステルを生成する試剤を表す。）で処理することを特徴とする一般式（ＩＩＩ）
【化３】
0003959128.tif 000029
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは前述と同じ意味を有し、Ｌは置換もしくは無置換アリールスルホニルオキシ基、低級アルカンスルホニルオキシ基、ハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基、ジ低級アルキルホスホリルオキシ基、ジ（ハロゲノ低級アルキル）ホスホリルオキシ基またはジ（置換または無置換アリール）ホスホリルオキシ基を示す。］
で表わされるカルバペネム化合物の製造方法。
【請求項２】
水酸基の活性化剤が、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、無水−ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、無水メタンスルホン酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸、ジメチルクロロホスフェート、ジエチルクロロホスフェート、ジ（トリクロロエチル）クロロホスフェート、ジフェニルクロロホスフェート、ジ−ｐ−クロロフェニルクロロホスフェート、またはジトリルクロロホスフェートである、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒ３がメチル基である請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ３がメチル基であり、Ｘが保護された水酸基である請求項１または２に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明はカルバペネム化合物の新規な製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
天然から発見されたチエナマイシン〔Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１００，３１３  （１９７８）〕が、幅広い抗菌スペクトルと強力な抗菌活性を有することが報告されて以来、抗菌剤として有用な種々のカルバペネム化合物が報告されてきた。カルバペネム骨格の１位（慣用的な番号付け（下記式Ａ参照）によるもの；本発明の記載の番号付けでいう４位に相当する。）メチレン基がアルキル基で置換された化合物、特に１β−メチルカルバペネム化合物  〔Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ．，２１，２９  （１９８４）〕は腎の酵素、デヒドロペプチダーゼ−Ｉに対する安定性に優れていることから、抗菌剤として極めて有用であることが報告され、それにともない１β−アルキルカルバペネム化合物の有効な製造方法の開発に多くの関心がもたれてきた。後記一般式（ＩＩＩ）で表わされるカルバペネム化合物は１β−アルキルカルバペネム化合物製造の重要中間体として、その製造方法についてはこれまでに多くの検討が加えられてきた。特に１β−アルキル基の異性化を伴わない効率的な方法として、閉環反応およびホスフェート化反応をワンポットで実施する方法は操作も簡便であり、工業的合成法としても優れている。（特開昭６２−１０３０８４号公報）。
【化４】
0003959128.tif 000002
【０００３】
【解決しようとする課題】
このような状況のなかで、さらに大量合成に適した方法が望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、閉環反応およびホスフェート化反応をワンポットで実施する方法が大量合成に適した方法であることから、この方法を基により効率的な製造方法を見出すことを目的に、鋭意検討した。
その結果、一般式（Ｉ）
【化５】
0003959128.tif 000003
［式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一でも、もしくは異なっていてもよく、各々水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ3 は低級アルキル基を示し、Ｘは水素原子または保護された水酸基を示し、ＣＯＺはカルボキシル基の活性エステル、置換もしくは無置換のアリールチオカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールチオカルボニル基、置換もしくは無置換のアラルキルチオカルボニル基、置換アリールオキシカルボニル基、またはヘテロアリールオキシカルボニル基を示す。］
で表わされるβ−ラクタム化合物を塩基の存在下で、一般式（ＩＩ）
【化６】
0003959128.tif 000004
［式中、Ｒ4 はカルボキシル基の保護基を示し、Ｙは水酸基の活性エステルまたはハロゲン原子を示す。］
で表わされる酢酸エステル誘導体と反応させ、ひきつづき水酸基の活性エステル化剤で処理することにより、抗菌剤として有用な１β−アルキルカルバペネム化合物の製造中間体である一般式（ＩＩＩ）
【化７】
0003959128.tif 000005
［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＸは前述と同じ意味を有し、Ｌは置換もしくは無置換アリールスルホニルオキシ基、低級アルカンスルホニルオキシ基、ハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基、ジ低級アルキルホスホリルオキシ基、ジ（ハロゲノ低級アルキル）ホスホリルオキシ基またはジ（置換または無置換アリール）ホスホリルオキシ基を示す。］
で表わされるカルバペネム化合物の効率良い製造方法を見い出し本発明を完成した。
【０００５】
ここで、前記式における置換基について言及しておく。
本発明における低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基などの炭素数１〜４の低級アルキル基が挙げられる。
Ｘにおける水酸基の保護基としては通常に用いられる保護基であれば特に限定はないが、例えばｔ−ブチルオキシカルボニル基のような（炭素数１〜４の低級アルコキシ）カルボニル基；例えば２−ヨウ化エチルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル基のような（炭素数１〜４のハロゲン化アルキルオキシ）カルボニル基；例えばアリルオキシカルボニル基のような（炭素数３〜５のアルケニルオキシ）カルボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基のような置換または無置換アラルキルオキシカルボニル基；例えばトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基のようなトリ−（炭素数１〜４のアルキル）シリル基；例えばｔ−ブチルジフェニルシリル基のようなジアリールアルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基のような置換メチル基；テトラヒドロピラニル基などを挙げることができる。好適なものとしてはトリ−（炭素数１〜４のアルキル）シリル基、ジアリールアルキルシリル基、置換メチル基、テトラヒドロピラニル基などを挙げることができる。
【０００６】
ＣＯＺがカルボキシル基の活性エステルである場合には、Ｚ基としては例えばイミダゾール基、トリアゾール基のようなヘテロアリール基、例えばＮ−サクシイミドオキシ基、Ｎ−フタルイミドオキシ基、ベンズトリアゾリルオキシ基のような環状イミドオキシ基、例えば３−（２−チオキソ）チアゾリジニル基のようなヘテロシクロアルキル基などを挙げることができる。
置換または無置換のアリールチオカルボニル基である場合の置換または無置換のアリール基としては例えばフェニル基、１〜３個の塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子で置換されたハロゲノフェニル基、ｐ−またはｏ−ニトロフェニル、ｐ−メトキシフェニル基等が挙げられる。
置換または無置換のヘテロアリールチオカルボニル基である場合の置換または無置換のヘテロアリール基としては例えば２−、３−または４−ピリジル基、２−ピリミジル基、２−（４，６−ジメチル）ピリミジル基等が挙げられる。
【０００７】
置換または無置換のアラルキルチオカルボニル基である場合の置換または無置換のアラルキル基としては例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、ｐ−またはｏ−ニトロベンジル基、ｐ−クロロベンジル基のような置換または無置換のモノアリールアルキル基を挙げることができる。
置換アリールオキシカルボニル基である場合の置換アリールオキシ基としては例えばｐ−またはｏ−ニトロフェニルオキシ基、２，４−ジニトロフェニルオキシ基、１〜３個の塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子で置換されたハロゲノフェニルオキシ基等が挙げられる。
ヘテロアリールオキシカルボニル基である場合のヘテロアリールオキシ基としては例えば２−、３−または４−ピリジルオキシ基などが挙げられる。好適なものとしてはカルボキシル基の活性エステル、置換または無置換のアリールチオカルボニル基、ヘテロアリールチオカルボニル基などを挙げることができる。
【０００８】
一般式（ＩＩ）で表わされる酢酸エステル誘導体のＲ4 におけるカルボキシル基の保護基としては一般に用いられるもので可能であるが、好適には例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基などの炭素数１〜４の低級アルキル基；例えば２−ヨウ化エチル基、２，２，２−トリクロロエチル基などの炭素数１〜４のハロゲノ低級アルキル基；例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、イソブトキシメチル基などの（炭素数１〜４の低級アルコキシ）メチル基；例えばアセトキシメチル基、プロピオニルオキシメチル基、ブチリルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基などの（炭素数１〜５の低級脂肪族アシル）オキシメチル基；例えばアリル基、２−メチルアリル基、３−メチルアリル基、３−フェニルアリル基などの炭素数３〜１０の置換または無置換の低級アルケニル基；例えばベンジル基、ｐ−またはｏ−ニトロベンジル基、ｐ−クロロベンジル基などの置換または無置換のモノアリールアルキル基が挙げられる。
【０００９】
Ｙの水酸基の活性エステルとしては、例えばベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ基などの置換もしくは無置換アリールスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基などの炭素数１〜４の低級アルカンスルホニルオキシ基、例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの炭素数１〜４のハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基などを挙げることができ、またハロゲン原子としては塩素、臭素、ヨウ素などを挙げることができる。好適なものとしてはハロゲン原子を挙げることができる。
本発明の製造方法を下記反応式に従ってさらに詳しく説明する。
【化８】
0003959128.tif 000006
［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＬは前記と同じ意味を表し、Ｂはアルカリ金属原子を示す。］
一般式（Ｉ）で表される化合物を不活性溶媒中、酢酸エステル誘導体（ＩＩ）と塩基の存在下で反応させ、ひきつづき水酸基の活性エステル化剤と処理することにより、一般式（ＩＩＩ）で表されるカルバペネム化合物へ誘導することができる。  本発明において「ひきつづき」とは反応成績体をとり出すことなく次の反応に付すことをいう。
【００１０】
ここでＬとは、水酸基と活性エステル化剤との反応によって誘導されるエステル基であり、Ｌにおける置換もしくは無置換アリールスルホン酸エステル（置換もしくは無置換アリールスルホニルオキシ基）としては、例えばベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸エステルなどを、低級アルカンスルホン酸エステル（低級アルカンスルホニルオキシ基）としては、例えばメタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステルなどを、ハロゲノ低級アルカンスルホン酸エステル（ハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基）としては、例えばトリフルオロメタンスルホン酸エステルなどを、ジ−低級アルキルホスホリックアシッドエステル（ジ低級アルキルホスホリルオキシ基）としては、例えばジメチルホスホリックアシッドエステル、ジエチルホスホリックアシッドエステルなどを、ジ−ハロゲノ低級アルキルホスホリックアシッドエステル（ジ（ハロゲノ低級アルキル）ホスホリルオキシ基）としては、例えばジ（トリクロロエチル）ホスホリックアシッドエステルなどを、ジ（置換もしくは無置換アリール）ホスホリックアシッドエステル（ジ（置換または無置換アリール）ホスホリルオキシ基）としては、例えばジフェニルホスホリックアシッドエステル、ジ−ｐ−クロロフェニルホスホリックアシッドエステル、ジトリルホスホリックアシッドエステルなどを挙げることができる。
【００１１】
このようなアルコールの活性エステルの中で好適なものとしては、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸エステル、ジフェニルホスホリックアシッドエステルを挙げることができる。
従って、水酸基の活性エステル化剤とは化合物（ＩＶ）と反応して上述のような活性エステルを生成する試剤である。
具体的に使用されうる活性エステル化試剤は、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、無水−ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、無水メタンスルホン酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸、ジメチルクロロホスフェート、ジエチルクロロホスフェート、ジ（トリクロロエチル）クロロホスフェート、ジフェニルクロロホスフェート、ジ−ｐ−クロロフェニルクロロホスフェート、ジトリルクロロホスフェートなどを挙げることができる。
【００１２】
アルカリ金属原子としてはリチウム、ナトリウム、カリウムなどが例示される。
不活性溶媒としては、不活性なものであれば特に限定はないが、好適なものとして例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド（ＨＭＰＴ）、ｔ−ブタノールおよびその混合溶媒等を挙げることができる。
【００１３】
酢酸エステル誘導体（ＩＩ）は反応が十分に進行するだけの量が必要であり、一般式（Ｉ）で表わされる化合物に対して２〜４当量用いて行うことができる。化合物（Ｉ）と酢酸エステル誘導体（ＩＩ）との反応において使用されうる塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ソジウムビス（トリメチルシリル）アミド、ポタシウム（トリメチルシリル）アミド、ソジウムアミド等のアミン類のアルカリ金属塩、ポタシウムｔ−ブトキサイド等のアルコール類のアルカリ金属塩、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、ｎ−ブチルリチウムおよびソジウムメチルスルフィニルメチド等を挙げることができる。これらの塩基の中で好適なものとして水素化ナトリウムを挙げることができる。
【００１４】
この場合の塩基は反応が充分に進行するだけの量を用いることが望ましく、適当量は２〜５当量ということができる。また反応は適宜冷却または加熱することにより抑制または促進することができるが、好適な反応温度は−７８℃〜１０℃ということができる。
また、必要に応じて、反応の活性化を目的として触媒量の水、アルコール類などを添加することもできる。
【００１５】
水酸基の活性エステル化反応における活性エステル化剤は反応が十分に進行するだけの量が必要であり、一般式（Ｉ）で表わされる化合物に対して１〜２．５当量用いて行うことができる。反応は適宜冷却または加熱することにより抑制または促進することができる。通常、反応温度は−７８℃〜６０℃の範囲で行われるが、−４０℃〜１０℃の範囲が好適である。
なお、反応終了後は通常の有機化学的手段によって成績体を取り出すことができる。
一般式（Ｉ）で表わされる化合物を不活性溶媒中、塩基の存在下で、酢酸エステル誘導体（ＩＩ）と反応させて得られるエノレートの塩（ＩＶ）は生成条件下において、すなわち塩基性条件下において原料化合物（Ｉ）の不斉炭素（Ｃ５位）に基づく立体をそのまま保持しており、化合物（ＩＩＩ）に誘導後も原料化合物のＲ3 のアルキル基の立体を保持したものが得られる。すなわち、本反応によってエピマー化することなく、カルバペネム化合物（ＩＩＩ）が得られる。
【００１６】
この場合、反応系内で生じるエノレート（ＩＶ）は以下の式
【化９】
0003959128.tif 000007
に示すようなキレート構造をとっている可能性がある。
また、本発明の製造方法では、最初の酢酸エステル誘導体（ＩＩ）との反応で、Ｚで表される残基が反応系内に遊離する。そして、生じたＺ残基がそのまま反応系内に存在した時、次の水酸基の活性エステル化剤との反応に影響を与えることがある。しかし、このような場合においても、本方法で使用する酢酸エステル誘導体（ＩＩ）は、生じたＺ残基を捕捉することができるので、次の反応への影響を解消させることができる。
【００１７】
一般式（Ｉ）で表される化合物は例えば特開昭６２−１０３０８４号公報に記載の方法により合成できる。
ここで、一般式（Ｉ）で表わされるβ−ラクタム化合物についてより具体的に例をあげて示すならば、
(1) （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−イミダゾリルカルボニルエチル］−２−アゼチジノン、
(2) （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−トリアゾリルカルボニルエチル］−２−アゼチジノン、
(3) （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−（Ｎ−サクシイミドオキシ）カルボニルエチル］−２−アゼチジノン、
【００１８】
(4) （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−（Ｎ−フタルイミドオキシ）カルボニルエチル］−２−アゼチジノン、
(5) （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−（１−ベンズトリアゾリルオキシ）カルボニルエチル］−２−アゼチジノン、
(6) （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−（３−（２−チオキソ）チアゾリジニル）カルボニルエチル］−２−アゼチジノン、
【００１９】
(7) （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−フェニルチオカルボニルエチル］−２−アゼチジノン、
(8) （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−ｐ−クロロフェニルチオカルボニルエチル］−２−アゼチジノン、
(9) （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−ｐ−ニトロフェニルチオカルボニルエチル］−２−アゼチジノン、
(10)（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−ｐ−メトキシフェニルチオカルボニルエチル］−２−アゼチジノン、
【００２０】
(11)（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−トリメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−フェニルチオカルボニルエチル］−２−アゼチジノン、
(12)（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−トリメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−ｐ−クロロフェニルチオカルボニルエチル］−２−アゼチジノン、
(13)（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−トリエチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−フェニルチオカルボニルエチル］−２−アゼチジノン、
(14)（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−トリエチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−ｐ−クロロフェニルチオカルボニルエチル］−２−アゼチジノン、
(15)（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−（２−ピリジル）チオカルボニルエチル］−２−アゼチジノン、
【００２１】
(16)（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−（３−ピリジル）チオカルボニルエチル］−２−アゼチジノン、
(17)（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−（４−ピリジル）チオカルボニルエチル］−２−アゼチジノン、
(18)（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−（２−ピリミジル）チオカルボニルエチル］−２−アゼチジノン、
(19)（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−〔（１Ｒ）−１− [２−（４，６−ジメチル）ピリミジル] チオカルボニルエチル〕−２−アゼチジノン、
(20)（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４− [（１Ｒ）−１−（ベンジル）チオカルボニルエチル] −２−アゼチジノン、
【００２２】
(21)（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４− [（１Ｒ）−１−（ｐ−メトキシベンジル）チオカルボニルエチル] −２−アゼチジノン、
(22)（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４− [（１Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）チオカルボニルエチル] −２−アゼチジノン、
(23)（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４− [（１Ｒ）−１−（ｐ−ニトロベンジル）チオカルボニルエチル] −２−アゼチジノン、
(24)（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４− [（１Ｒ）−１−（ｏ−ニトロベンジル）チオカルボニルエチル] −２−アゼチジノン、
(25)（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４− [（１Ｒ）−１−（ｐ−クロロベンジル）チオカルボニルエチル] −２−アゼチジノン、
【００２３】
(26)（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４− [（１Ｒ）−１−（ｐ−クロロフェニルオキシ）カルボニルエチル] −２−アゼチジノン、
(27)（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４− [（１Ｒ）−１−（２、４−ジクロロフェニルオキシ）カルボニルエチル] −２−アゼチジノン、
(28)（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４− [（１Ｒ）−１−（２、４、５−トリクロロフェニルオキシ）カルボニルエチル] −２−アゼチジノン、
(29)（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４− [（１Ｒ）−１−（ｐ−ニトロフェニルオキシ）カルボニルエチル] −２−アゼチジノン、
【００２４】
(30)（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４− [（１Ｒ）−１−（ｏ−ニトロフェニルオキシ）カルボニルエチル] −２−アゼチジノン、
(31)（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４− [（１Ｒ）−１−（２，４−ジニトロフェニルオキシ）カルボニルエチル] −２−アゼチジノン、
(32)（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４− [（１Ｒ）−１−（２−ピリジルオキシ）カルボニルエチル] −２−アゼチジノン、
(33)（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４− [（１Ｒ）−１−（３−ピリジルオキシ）カルボニルエチル] −２−アゼチジノン、
(34)（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４− [（１Ｒ）−１−（４−ピリジルオキシ）カルボニルエチル] −２−アゼチジノンなどを挙げることができる。
【００２５】
ここで、一般式（ＩＩ）で表わされる酢酸エステル誘導体についてより具体的に例をあげて示すならば、クロロ酢酸メチル、クロロ酢酸エチル、クロロ酢酸イソプロピル、クロロ酢酸ｔ−ブチル、クロロ酢酸アリル、ブロモ酢酸メチル、ブロモ酢酸エチル、ブロモ酢酸イソプロピル、ブロモ酢酸ｔ−ブチル、ブロモ酢酸２，２，２−トリクロロエチル、ブロモ酢酸アリル、ブロモ酢酸２−メチルアリル、ブロモ酢酸ベンジル、ブロモ酢酸ｐ−クロロベンジル、ブロモ酢酸ｐ−ニトロベンジル、ブロモ酢酸ｏ−ニトロベンジル、ブロモ酢酸２，４−ジニトロベンジル、ブロモ酢酸ｐ−メトキシベンジル、ブロモ酢酸２、４−ジメトキシベンジル、ヨード酢酸メチル、ヨード酢酸ｔ−ブチル、ヨード酢酸ベンジル、ヨード酢酸ｐ−ニトロベンジル、ヨード酢酸ｐ−メトキシベンジル、ベンゼンスルホニルオキシ酢酸ベンジル、ｐ−トルエンスルホニルオキシ酢酸ベンジル、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ酢酸ベンジル、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ酢酸ベンジル、メタンスルホニルオキシ酢酸ベンジル、エタンスルホニルオキシ酢酸ベンジル、、トリフルオロメタンスルホニルオキシ酢酸ベンジルなどを挙げることができる。
【００２６】
さらに前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物からカルバペネム化合物（Ｖ）を直接に得ることを所望する場合には、化合物（Ｉ）を前述の方法によってカルバペネム化合物（ＩＩＩ）に誘導後、化合物（ＩＩＩ）をとり出すことなく、ひきつづきメルカプタン化合物（Ｘ）
Ｒ0 −ＳＨ          （Ｘ）
［式中、Ｒ0 は有機基を意味する。］
および塩基を加えて処理することにより一般式（Ｖ）で表わされるカルバペネム化合物へ導くことができる。これを次の反応式に示す。
【００２７】
【化１０】
0003959128.tif 000008
［式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ0 ，Ｂ，Ｘ，ＹおよびＺは前述と同じ意味を有する。］
【００２８】
この反応は例えば特開昭６２−１０３０８４号公報に記載の公知の方法で行うことができる。
【００２９】
なお、一般式（ＩＩＩ）で表わされるカルバペネム化合物を単離した場合には、該誘導体とメルカプタン化合物（Ｘ）とを上述の方法と同様にして反応させることにより、一般式（Ｖ）で表わされるカルバペネム化合物を製造することができる。
【００３０】
以上のようにして、β−ラクタム化合物（Ｉ）から一般式（ＩＩＩ）で表わされるカルバペネム化合物、または必要に応じて一般式（Ｖ）で表わされるカルバペネム化合物を製造することができる。
【００３１】
このようにして得られるカルバペネム化合物（Ｖ）は、例えば特開昭６２−１０３０８４号公報に記載の方法で容易にカルバペネム化合物（ＶＩ）
【化１１】
0003959128.tif 000009
［式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 およびＲ0 は前述と同じ意味を有し、Ｘ0 は水素原子または水酸基を示す。］
へ導くことができる。
【００３２】
すなわち一般式（Ｖ）
【化１２】
0003959128.tif 000010
［式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ0 およびＸは前述と同じ意味を有する。］で表わされる化合物から、水酸基の保護基の除去反応、カルボキシル基の保護基の除去反応あるいはアミノ基の保護基の除去反応を適宜組合せて行なうことにより、抗菌活性を有する一般式（ＶＩ）で表わされるカルバペネム化合物を得ることができる。
【００３３】
カルバペネム化合物（Ｖ）における３位置換基ＳＲ0 のＲ0 はカルバペネム化合物に用いられるものであればいずれでもかまわないが、例えば以下のような例を挙げることができる。すなわち、置換および無置換の炭素数１〜１０のアルキル基もしくはアルケニル基；環中に３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基；フェニル等のアリール基、アリール部がフェニルであり、アルキルが炭素数１〜６個のアリールアルキル基；ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクロアルキル基；なお、上述の基はアミノ基、モノ、ジ−およびトリアルキルアミノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、フェニルチオ等のアリールチオ基、スルファモイル基、アミジン基、グアニジノ基、ニトロ基、置換もしくは無置換カルバモイル基、スルファモイルアミノ基、クロロ、ブロモ、フルオロ等のハロゲノ基、シアノ基、およびカルボキシル基からなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよく；上述のヘテロ環部分のヘテロ原子は１〜４個の酸素、窒素又は硫黄原子からなる群から選ばれ；上述の置換基のアルキル部分は１〜６個の炭素原子を有する。
【００３４】
必ずしも以下に示したものに限定されるものではないが、本発明の製造方法を、１β−メチルカルバペネム化合物の製造法を例にあげて以下に示す。
【００３５】
【化１３】
0003959128.tif 000011
［式中、Ｒ4 ，Ｙ，Ｚ，Ｂ，ＬおよびＲ0 は前述と同じ意味を有し、Ｒ10は水酸基の保護基を示す。］
【００３６】
一般式（Ｉ* ）で表わされるβ−ラクタム化合物を以下の順序、
１）不活性溶媒中、酢酸エステル誘導体（ＩＩ）と塩基の存在下で処理する。
２）水酸基の活性エステル化剤で処理する。
さらに必要に応じて
３）メルカプタン誘導体（Ｘ）
Ｒ0 −ＳＨ          （Ｘ）
［式中、Ｒ0 は前述と同じ意味を有する。］
と塩基の存在下で反応させるか、あるいはメルカプタン誘導体（Ｘ）の塩基との塩を反応させる；
で順次同一容器内で反応させることによって一般式（ＩＩＩ* ）あるいは（Ｖ* ）で表わされるカルバペネム化合物を製造することができる。
【００３７】
この場合、１）の反応では▲１▼β−ラクタム化合物（Ｉ）の窒素原子への酢酸エステル残基の結合（Ｎ−アルキル化反応）と▲２▼酢酸エステル残基のメチレン部分とＣＯＺ基のカルボニル部分との結合（閉環反応）が並行して進行するか、または順次進行してエノレート（ＩＶ* ）が生成する。さらに場合によっては▲３▼遊離したＺ基の酢酸エステル誘導体（ＩＩ）による補捉が同時に進行する。
【００３８】
上記１）、２）の反応を同一容器内で行なわず、化合物（Ｉ* ）を１）で示される反応に付した後、反応後処理を行なって得られる一般式（IV-2* ）
【化１４】
0003959128.tif 000012
［式中、Ｒ4 およびＲ10は前述と同じ意味を有する。］
で示される化合物は各種の条件で、例えば塩基存在下での反応後処理、高濃度溶液での保存、アセトニトリル等の極性溶媒を用いた溶液中での存在によって、１位のβ−メチル基のエピマー化が進行しやすい。このことから一般式（IV-2* ）で表わされる化合物を取り出した後、化合物（IV-2* ）より一般式（ＩＩＩ* ）で表わされる化合物を立体選択的に大量に製造する場合には問題があると考えられる。これに対して、反応系内で化合物（IV-2* ）ではなく化合物（ＩＶ* ）のまま、化合物（ＩＩＩ* ）に誘導する方法は、１位β−メチル基のエピマー化を起こすことなくカルバペネム化合物（ＩＩＩ* ）あるいは（Ｖ* ）へ導くことができるので有利である。
【００３９】
前記一般式（Ｉ）で示される化合物のＲ1 ，Ｒ2 ，Ｘが各々異なる場合、例えばＲ1 ＝メチル、Ｒ2 ＝水素原子、Ｘ＝保護された水酸基の場合、β−ラクタム環の３位と結合する炭素原子も不斉炭素となる。従って一般式（Ｉ）で示される化合物には式に示した以外に不斉炭素に基づく立体異性体が存在し、これらの異性体がすべて単一の式で示されているが、これによって本発明の記載の範囲は限定されるものではない。
【００４０】
【実施例】
次に実施例、参考例をあげて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はもちろんこれらによってなんら限定されるものではない。
なお、略号の意味は次のとおりである。
ＴＢＤＭＳ：ｔ−ブチルジメチルシリル基
ＴＭＳ    ：トリメチルシリル基
Ｍｅ      ：メチル基
Ｐｈ      ：フェニル基
ＰＮＢ    ：ｐ−ニトロベンジル基
ＰＮＺ    ：ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基
ＴＥＳ    ：トリエチルシリル基
【００４１】
実施例１
【化１５】
0003959128.tif 000013
【００４２】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−ｐ−クロロフェニルチオカルボニルエチル］−２−アゼチジノン（３１６ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸アリル（３１５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶かして、水素化ナトリウム（６０％油性）（１１４ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（２ｍｌ）の懸濁液に−３５℃で滴下し、３０分間攪拌した。次にジフェニルクロロホスフェート（２１３ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）を２ｍｌのテトラヒドロフランに溶かして滴下し、１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル２０ｍｌで希釈し、食塩水で数回洗浄後、硫酸マグネシウム−炭酸カリウム（１０：１）の混合乾燥剤で乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにて精製し（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−３−ジフェニルホスホリルオキシ−４−メチル−６−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸アリルエステル（３３４ｍｇ）を得た。
【００４３】
ＩＲneat(cm -1) ：1782，1731，1490，1294，1189，970 ，837 ，777 ；
ＮＭＲδ(CDCl 3 ) ：0.06(3Hx2,s)，0.87(3Hx3,s)，1.18(3H,d,J=7.3Hz)，1.23(3H,d,J=6.0Hz)，3.24(1H,dd,J=3.0と6.3Hz)，3.42(1H,m)，4.14(1H,dd,J=2.8と10.4Hz) ，4.20(1H,m)，4.65(2H,d,J=5.6Hz)，5.40(2H,m)，5.86(1H,m)，7.19〜7.38(10H) 。
【００４４】
実施例２
【化１６】
0003959128.tif 000014
【００４５】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−ｐ−クロロフェニルチオカルボニルエチル］−２−アゼチジノン（４６７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸ベンジル（５４９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶かして、水素化ナトリウム（６０％油性）（１５７ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（３ｍｌ）の懸濁液に−３５℃で滴下し、３０分間攪拌した。次にジフェニルクロロホスフェート（３０７ｍｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）を２ｍｌのテトラヒドロフランに溶かして滴下し、１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル２０ｍｌで希釈し、食塩水で数回洗浄後、硫酸マグネシウム−炭酸カリウム（１０：１）の混合乾燥剤で乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにて精製し（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−３−ジフェニルホスホリルオキシ−４−メチル−６−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸ベンジルエステル（４１０ｍｇ）を得た。
【００４６】
ＩＲneat(cm -1) ：1784，1729，1590，1489，1189，970 ，834 ，778 ；
ＮＭＲδ(CDCl 3 ) ：0.05(3H,s)，0.06(3H,s)，0.85(3Hx3,s)，1.18(3H,d,J=7.3Hz)，1.22(3H,d,J=6.3Hz)，3.24(1H,dd,J=3.0と5.9Hz)，3.44(1H,m)，4.14(1H,dd,J=2.8と10.4Hz) ，4.21(1H,m)，5.21(2H,AB) ，7.15〜7.38(15H) 。
【００４７】
実施例３
【化１７】
0003959128.tif 000015
【００４８】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−ｐ−クロロフェニルチオカルボニルエチル］−２−アゼチジノン（３８９ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（３０３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％油性）（１３０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、さらにジフェニルクロロホスフェート（２５４ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１および２と同様の方法により（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−３−ジフェニルホスホリルオキシ−４−メチル−６−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸メチルエステル（２０７ｍｇ）を得た。
【００４９】
ＩＲneat(cm -1) ：1785，1732，1489，1290，1187，969 ，836 ，778 ；
ＮＭＲδ(CDCl 3 ) ：0.06(3Hx2,s)，0.87(3Hx3,s)，1.18(3H,d,J=7.3Hz)，1.23(3H,d,J=6.3Hz)，3.24(1H,dd,J=3.0と6.6Hz)，3.41(1H,m)，3.69(3H,s)，4.13(1H,dd,J=3.0と10.2Hz) ，4.20(1H,m)，7.22〜7.38(10H) 。
【００５０】
実施例４
【化１８】
0003959128.tif 000016
【００５１】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−ｐ−クロロフェニルチオカルボニルエチル］−２−アゼチジノン（３４３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸ｐ−ニトロベンジル（４８２ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％油性）（１１４ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、さらにジフェニルクロロホスフェート（２３６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１および２と同様の方法により（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−３−ジフェニルホスホリルオキシ−４−メチル−６−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（２０６ｍｇ）を得た。
【００５２】
ＩＲneat(cm -1) ：1775，1725，1630，1585，1518，1482，1340，1285，1185，1160， 938， 825，770 ；
ＮＭＲδ(CDCl 3 ) ：0.06(3H,s)，0.07(3H,s)，0.86(9H,s)，1.20(3H,d,J=7.9Hz)，1.23(3H,d,J=6.3Hz)，3.29(1H,dd,J=3.0と6.0Hz)，3.43(1H,m)，4.22(2H,m)，5.28(2H,ABq,J=13.5Hz) ，7.56(2H,d,J=8.9Hz)，8.14(2H,d,J=8.9Hz)。
【００５３】
実施例５
【化１９】
0003959128.tif 000017
【００５４】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−ｐ−クロロフェニルチオカルボニルエチル］−２−アゼチジノン（３４３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸アリル（３０４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランとトルエンの１：１混合溶液（４ｍｌ）に溶かして、水素化ナトリウム（６０％油性）（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフランとトルエンの１：１混合溶液（２ｍｌ）の懸濁液に−３５℃で滴下し、３０分間攪拌した。次にジフェニルクロロホスフェート（２１５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応混合物は実施例１および２と同様の方法により（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−３−ジフェニルホスホリルオキシ−４−メチル−６−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸アリルエステル（３４４ｍｇ）を得た。
【００５５】
ここで得た化合物のＩＲおよびＮＭＲスペクトルは実施例１で得られた化合物のデータと同一であった。
【００５６】
実施例６
【化２０】
0003959128.tif 000018
【００５７】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−ｐ−クロロフェニルチオカルボニルエチル］−２−アゼチジノン（３４５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸アリル（２８６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％油性）（１０４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、さらにジフェニルクロロホスフェート（２１５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を用い、実施例５と同様の方法により（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−３−ジフェニルホスホリルオキシ−４−メチル−６−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸アリルエステルに誘導した後、−２０℃で［２Ｓ，４Ｓ］−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−ジメチルアミノカルボニル−４−メルカプトピロリジン（２８２ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍｌ）溶液、ジイソプロピルエチルアミン（１１０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を加え、さらにジメチルホルムアミド（３ｍｌ）を加え、−１０〜０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、食塩水で数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，３' Ｓ，５' Ｓ）−３−［４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−ジメチルアミノカルボニルピロリジニル）チオ］−４−メチル−６−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸アリルエステル（９５ｍｇ）を得た。
【００５８】
ＩＲneat(cm -1) ：1775，1710，1657，1523，1345，1209，1141，1110，983 ，836 ；
ＮＭＲδ(CDCl 3 ) ：0.07-0.08(3Hx2,s) ，0.88(3Hx3,s)，1.24(3H,d,J=7.3Hz)，1.25(3H,d,J=5.9Hz)，1.91(1H,m)，2.72(1H,m)，2.94(3Hx2/5,s)，2.98(3Hx2/5,s)，3.00(3Hx3/5,s)，3.10(3Hx3/5,s)，3.20-3.30(1H,m), 3.31-3.54(1H,m)，3.70(1H,m)，4.00-4.26(3H,m), 4.59-4.81(3H,m)，5.19(2Hx2/5,ABq,J=13.5Hz), 5.22(2Hx3/5,s), 5.44(1H,d,J=17.5Hz), 5.94(1H,m)，7.44(1H,d,J=8.6Hz)，7.52(1H,d,J=8.6Hz)，8.20(1H,d,J=8.6Hz)，8.23(1H,d,J=8.6Hz)。
【００５９】
参考例１
【化２１】
0003959128.tif 000019
【００６０】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−ｐ−クロロフェニルチオカルボニルエチル］−２−アゼチジノン（１．２９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍｌ）に溶かし、メタノール（２ｍｌ）とクロロトリメチルシラン（０．１ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、食塩水で数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を留去し、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−ｐ−クロロフェニルチオカルボニルエチル］−２−アゼチジノン（６２７ｍｇ）を得た。
【００６１】
ＩＲKBr (cm -1) ：3329，1728，1702，1476，1357，1091，970 ，818 。
ＮＭＲδ(CDCl 3 ) ：1.30(3H,d,J=6.3Hz)，1.35(3H,d,J=6.9Hz)，2.09(1H,d,J=4.3Hz)，2.98(1H,m)，3.09(1H,dd,J=1.7と6.3Hz)，3.86(1H,dd,J=2.3と6.6)，4.16(1H,m)，6.07(1H,br.s) ，7.32(2H,d,J=8.6Hz)，7.40(2H,d,J=8.6Hz)。
【００６２】
参考例２
【化２２】
0003959128.tif 000020
【００６３】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−ｐ−クロロフェニルチオカルボニルエチル］−２−アゼチジノン（４７７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶かし、イミダゾール（２６０ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、トリエチルクロロシラン（４５６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、水洗。水層を酢酸エチル２０ｍｌで抽出し、有機層を合わせ、食塩水で２回洗浄した。芒硝乾燥後溶媒を留去し、油状の残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−トリエチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−ｐ−クロロフェニルチオカルボニルエチル］−２−アゼチジノン（３４２ｍｇ）を得た。
【００６４】
ＩＲneat(cm -1) ：1760，1708，1478，1376，1240，1145，1096，970 ；
ＮＭＲδ(CDCl 3 ) ：0.60(2Hx3,q,J=7.9Hz)，0.95(3Hx3,t,J=7.6Hz)，1.21(3H,d,J=6.3Hz)，1.32(3H,d,J=6.9Hz)，2.99(1H,m)，3.03(1H,dd,J=2.1と5.0Hz)，3.92(1H,dd,J=2.1と5.5)，4.20(1H,m)，5.99(1H,br.s) ，7.31(2H,d,J=8.6Hz)，7.40(2H,d,J=8.9Hz)。
【００６５】
実施例７
【化２３】
0003959128.tif 000021
【００６６】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−トリエチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−ｐ−クロロフェニルチオカルボニルエチル］−２−アゼチジノン（１７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸アリル（１５２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％油性）（５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１および２と同様の方法により（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−３−ジフェニルホスホリルオキシ−４−メチル−６−（１−トリエチルシリルオキシエチル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸アリルエステル（６０ｍｇ）を得た。
【００６７】
ＩＲneat(cm -1) ：1770，1746，1490，1298，1189，970 ，747 ；
ＮＭＲδ(CDCl 3 ) ：0.61(2Hx3,q,J=7.9Hz)，0.96(3Hx3,t,J=7.6Hz)，1.19(3H,d,J=7.3Hz)，1.25(3H,d,J=6.3Hz)，3.24(1H,dd,J=3.0と6.6Hz)，3.42(1H,m)，4.14(1H,dd,J=3.0と10.2Hz) ，4.20(1H,m)，4.66(2H,d,J=5.6Hz)，5.40(2H,m)，5.86(1H,m)，7.21〜7.37(10H) 。
【００６８】
参考例３
【化２４】
0003959128.tif 000022
【００６９】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン（１．０５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、２−メルカプト−２−チアゾリン（４１７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（５９２ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍｌ）に溶かし、氷冷下にピリジン（５５０ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン（５ｍｌ）で希釈したのち水を加え、有機層を０．５Ｎ塩酸、重曹水、水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−〔（１Ｒ）−１− [３−（２−チオキソ）チアゾリノ] カルボニルエチル〕−２−アゼチジノン（１．０７ｇ）を得た。
【００７０】
ＩＲKBr (cm -1) ：1763，1704，1369，1280，1258，1152，1058，835 ；
ＮＭＲδ(CDCl 3 ) ：0.07(3Hx2,s)，0.87(3Hx3,s)，1.21(3H,d,J=6.3Hz)，1.26(3H,d,J=6.9Hz)，3.04(1H,dd,J=2.6と4.6Hz)，3.29(2H,dt,J=2.0と7.6Hz)，3.96(1H,dd,J=2.0と4.0)，4.19(1H,m)，4.56(2H,dt,J=1.0と7.6Hzs),  4.96(1H,m)，5.99(1H,br.s) 。
【００７１】
実施例８
【化２５】
0003959128.tif 000023
【００７２】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１− [３−（２−チオキソ）チアゾリノ] カルボニルエチル］−２−アゼチジノン（２１９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸ベンジル（１３７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％油性）（４４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、さらにジフェニルクロロホスフェート（１３５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を用い、実施例２と同様の方法により（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−３−ジフェニルホスホリルオキシ−４−メチル−６−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸ベンジルエステル（５５ｍｇ）を得た。
【００７３】
ここで得た化合物のＩＲおよびＮＭＲスペクトルは実施例２で得たカルバペネム化合物のデータと同一であった。
【００７４】
参考例４
【化２６】
0003959128.tif 000024
【００７５】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−アゼチジノン（９９５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ベンジルメルカプタン（４０９ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（５９２ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍｌ）に溶かし、氷冷下にピリジン（５５０ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０時間攪拌した。参考例３と同様の処理により、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−（ベンジルチオカルボニル）エチル］−２−アゼチジノン（８６８ｍｇ）を得た。
【００７６】
ＩＲneat(cm -1) ：1764，1687，1374，1255，1140，980 ，961 ；
ＮＭＲδ(CDCl 3 ) ：0.06(3Hx2,s)，0.87(3Hx3,s)，1.08(3H,d,J=6.3Hz)，1.26(3H,d,J=6.9Hz)，2.86(1H,m)，2.98(1H,dd,J=2.3と4.3Hz)，3.88(1H,dd,J=2.2と5.7)，4.11(2H,s)，4.17(1H,m)，5.84(1H,br.s) ，7.19-7.33(5H) 。
【００７７】
実施例９
【化２７】
0003959128.tif 000025
【００７８】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−（ベンジルチオカルボニル）エチル］−２−アゼチジノン（１８０ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸ベンジル（１５２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％油性）（５２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、さらにジフェニルクロロホスフェート（１１８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を用い、実施例２と同様の方法により（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−３−ジフェニルホスホリルオキシ−４−メチル−６−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸ベンジルエステル（６．５ｍｇ）を得た。
【００７９】
ここで得た化合物のＩＲおよびＮＭＲスペクトルは実施例２で得たカルバペネム化合物のデータと同一であった。
【００８０】
実施例１０
【化２８】
0003959128.tif 000026
【００８１】
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−４−［（１Ｒ）−１−ｐ−クロロフェニルチオカルボニルエチル］−２−アゼチジノン（２１４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸アリル（１９７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をトルエンとテトラヒドロフランの８：２混合溶液（１．５ｍｌ）に溶かして、水素化ナトリウム（６０％油性）（６６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）とトルエンとテトラヒドロフランの８：２混合溶液（４．３ｇ）の懸濁液に−３５〜−４０℃で滴下し１．５時間攪拌した。さらにジフェニルクロロホスフェート（１４８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌することにより、（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−３−ジフェニルホスホリルオキシ−４−メチル−６−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸アリルエステルに誘導した後、−３５℃で［２Ｓ，４Ｓ］−１−アリルオキシカルボニル−２−ジメチルアミノカルボニル−４−メルカプトピロリジン（１２９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．４ｍｌ）溶液と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）（７６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え−２０〜３０℃で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、食塩水で数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，３’Ｓ，５’Ｓ）−３−［４−（１−アリルオキシカルボニル−２−ジメチルアミノカルボニルピロリジニル）チオ］−４−メチル−６−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸アリルエステル（１１５ｍｇ）を得た。
【００８２】
ＩＲKBr(cm -1) : 1788, 1704, 1694, 1660, 1553, 1410, 1338, 1209, 1146, 982, 838
ＮＭＲδ (CDCl3 : 0.08（3H×2, s),0.88（3H×3, s),1.23（3H,d,J=7.3Hz),1.24(3H,d,J=6.3Hz), 1.96(1H,m), 2.65(1H,m)，2.98(3H,s), 3.10(3H,s), 3.21(1H,m)，3.27(1H,m)，3.45(1H,t,J=10.2Hz),3.61(1H,m)，4.01(1H,dd,J=6.9と10.2Hz),4.21(2H,m), 4.54-4.81(4H+1H,m), 5.16-5.47(4H,m),5.85-6.01(2H,m)