(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベルゲニンを有効成分として含有することを特徴とするサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤。
【請求項２】
ベルゲニンが、ベルゲニン含有植物体を抽出処理して得られる請求項１に記載のサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤。
【請求項３】
ベルゲニン含有植物体が、ヒマラヤユキノシタ属（Ｂｅｒｇｅｎｉａ属）植物、アカメガシワ、コウエンボク、トサミズキ、カエサルピニア  ディギィナ（Ｃａｅｓａｌｐｉｎｉａ  ｄｉｇｙｎａ）、アルディシア  ホルトルム（Ａｒｄｉｓｉａ  ｈｏｒｔｏｒｕｍ）及びアスチルベ  マクロフローラ（Ａｓｔｉｌｂｅ  ｍａｃｒｏｆｌｏｒａ）から選択される少なくとも１種である請求項２に記載のサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤。
【請求項４】
ベルゲニンを有効成分として含有することを特徴とする肥満の予防・解消剤。
【請求項５】
ベルゲニンが、ベルゲニン含有植物体を抽出処理して得られる請求項４に記載の肥満の予防・解消剤。
【請求項６】
ベルゲニン含有植物体が、ヒマラヤユキノシタ属（Ｂｅｒｇｅｎｉａ属）植物、アカメガシワ、コウエンボク、トサミズキ、カエサルピニア  ディギィナ（Ｃａｅｓａｌｐｉｎｉａ  ｄｉｇｙｎａ）、アルディシア  ホルトルム（Ａｒｄｉｓｉａ  ｈｏｒｔｏｒｕｍ）及びアスチルベ  マクロフローラ（Ａｓｔｉｌｂｅ  ｍａｃｒｏｆｌｏｒａ）から選択される少なくとも１種である請求項５に記載の肥満の予防・解消剤。
【請求項７】
少なくとも、請求項１〜３に記載のサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤及び請求項４〜６に記載の肥満の予防・解消剤の何れか１つを含むことを特徴とする痩身用皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、高脂血症の予防と治療に有効な血中脂質改善剤、サイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼの作用を阻害して体脂肪を減少させるサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤、及び肥満の予防・解消剤、並びに血中脂質改善と体脂肪減少に有効な飲食品及び皮膚外用剤に関する。
【０００２】
なお、この明細書では血液中の総コレステロール濃度を低下させる作用の総称として、「血中脂質改善」という。
【０００３】
【従来の技術】
近年、食生活が欧米化するにつれて、日本人の中にも高脂血症などの循環器系疾患や体脂肪の過剰蓄積による肥満に悩む人が増えている。
【０００４】
高脂血症は、血清脂質すなわちコレステロール、トリグリセリド、リン脂質、遊離脂肪酸等のうち１種以上の成分が異常に増加してさまざまな障害を招く疾病であって、特に多いのは高コレステロール血症および高トリグリセリド血症である。
【０００５】
従来、血中コレステロール濃度を低下させる薬剤としては、プラバスタチンなど多くの合成化学物質からなるものが開発され、治療に利用されている。しかしながら、それらは効力においては優れているが副作用もあるため医師の処方によらなければ使えないものであり、健常人が高脂血症や肥満の予防を目的として常用するには適当でないものであった。
【０００６】
高脂血症に付随して生じることが多い体脂肪の過剰蓄積を解消するには、脂肪の代謝促進に関与しているサイクリックＡＭＰを分解する酵素・サイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼの作用を抑制するのが有効である。すなわち、サイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼの作用を抑えると細胞内サイクリックＡＭＰの濃度が上昇して脂肪代謝が活発になり、肥満が解消されるのである。
【０００７】
サイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害作用を有する物質としては、従来、ソウハクヒ、チユ等の抽出物が知られているが、効果は顕著でない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、血中脂質の改善および肥満の予防・解消のための新規な手段を提供することにある。
【０００９】
本発明の他の目的は、血中脂質改善作用とサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害作用を併有する物質を安全性の高い天然物構成成分の中から見いだして血中脂質改善と肥満の予防・解消のための新規な手段を提供することにある。
【００１０】
本発明のさらに他の目的は、安全性の高い天然物系物質により血中脂質改善作用とサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害作用を付与してなる新規な飲食品を提供することにある。
【００１１】
本発明のさらに他の目的は、サイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害作用を有する天然物系物質を添加して皮下脂肪の過剰蓄積を解消する作用を付与した皮膚外用剤を提供することにある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明は、ベルゲニンが血中脂質改善作用およびサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害作用を併せ持つという新規な知見に基づくものであり、ベルゲニンよりなる血中脂質改善剤であり且つサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤でもあるものを提供するものである。
【００１３】
本発明はまた、ベルゲニンが添加されそれにより血中脂質改善作用およびサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害作用を付与されていることを特徴とする飲食品および皮膚外用剤を提供するものである。
【００１４】
【発明の実施の形態】
ベルゲニンは、化１に示した構造式を有する化合物であって、ヒマラヤユキノシタ属（Ｂｅｒｇｅｎｉａ属）植物、例えば、ベルゲニア・クラッシフォリア（ナガバユキノシタ）、ベルゲニア・パープラセンス、ベルゲニア・シリアータ、ベルゲニア・コルディフォリア、ベルゲニア・ストラチィー、ベルゲニア・リグラータ等のほか、アカメガシワ、コウエンボク、トサミズキ、Ｃａｅｓａｌｐｉｎｉａ  ｄｉｇｙｎａ、Ａｒｄｉｓｉａ  ｈｏｒｔｏｒｕｍ、Ａｓｔｉｌｂｅ  ｍａｃｒｏｆｌｏｒａ等に含まれており、これらの植物体から容易に抽出することができる。
【００１５】
【化１】
0004002654.tif 000002
【００１６】
ベルゲニンを含有する植物体からベルゲニンを得るには、原料植物体のベルゲニン含有部位（植物体によって異なる）を水、メタノール、エタノール、プロパノール、1,3-ブチレングリコール、またはこれらの混合物等で抽出処理すればよい。得られた抽出物をダイヤイオンＨＰ-２０等の多孔性吸着樹脂に吸着させたのち溶出させる過程で分別する方法その他任意の精製法により精製すれば、容易にベルゲニンの白色結晶を得ることができる。
【００１７】
ベルゲニンは合成することも可能であるが、飲食品に添加する場合の安全性を考慮すると、植物体から抽出されたもののほうが好ましいと言える。
【００１８】
ベルゲニンは、水、クロロホルム、エーテル等には難溶であるが、メタノールやエタノールにはよく溶ける。
【００１９】
経口摂取された場合、ベルゲニンは高脂肪食等によって増加した血液中の総コレステロールを血中脂質改善作用により減少させる。
【００２０】
また、皮膚外用剤の形で皮膚に塗布された場合、ベルゲニンは皮下組織の脂肪細胞に蓄積された脂肪の燃焼をサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害作用により促進し、痩身作用を発揮する。
【００２１】
ベルゲニンを血中脂質改善剤・サイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤としての利用に供するには、
▲１▼  ベルゲニンを粉末のままかエタノール等を溶剤とする溶液または乳化物にして提供する；
▲２▼  任意の賦形剤等と混合しさらに造粒して顆粒状もしくは錠剤状にする；
▲３▼  デキストリン等、任意の助剤と混合した粉末状製剤とする；
など、用途に応じて任意の方法を採用することができる。
【００２２】
ベルゲニンを有効成分とする血中脂質改善剤・サイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤は、そのまま服用してもよいが、任意の飲食品に添加しておき、日常的な飲食を通じて摂取されるようにしてもよい。いずれの場合も、好適摂取量は成人１日当たりベルゲニンとして約１０〜３０００mg、特に好ましくは約５０〜１０００mgである。
【００２３】
ベルゲニンは、それを含有するアカメガシワ樹皮水性エキスを経口投与した場合で７.１７g/kgの投与でも中毒症状は認められず、毒性はきわめて低いことが確認されている。また、弱い苦みを有するだけで無臭のものである。したがって、少量を飲食品に添加しても安全性に問題はなく、また添加対象飲食品の本来の風味を損なうこともない。
【００２４】
本発明による血中脂質改善剤・サイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤を飲食品に添加する場合、添加対象飲食品に制限はなく、たとえば和菓子、洋菓子、氷菓子、スプレッド、ペースト、漬物、ビン缶詰、畜肉加工品、魚肉、水産加工品、乳・卵加工品、野菜加工品、果実加工品、穀物加工品、各種調味料、各種飲料等に広く添加することができる。また、いわゆるドッグフードなど愛玩動物用飲食品に添加して愛玩動物の健康維持に利用することもできる。
【００２５】
ベルゲニンを有効成分とする血中脂質改善剤・サイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤を皮膚外用剤に添加する場合は、その皮膚外用剤の剤形や他の構成成分の種類に応じて選ばれた適当な剤形のベルゲニン製剤を、皮膚外用剤調製の任意の段階で添加して均一に混合すればよい。皮膚外用剤中のベルゲニンの好適濃度は約０.０１〜１０重量％である。ベルゲニンを経皮吸収させるのに適当な皮膚外用剤の例としては、軟膏、クリーム、乳液、ローション、パック、浴用剤等がある。
【００２６】
【実施例】
以下、実施例を示して本発明をさらに詳細に説明する。なお各例において「部」は重量部を意味し、実施例で使用したベルゲニンには製造実施例で調製した精製ベルゲニンである。
【００２７】
製造実施例
ベルゲニア・クラッシフォリアの根部の乾燥物７００kgを５０％エタノールで抽出処理し、得られた抽出物１５０ｇを多孔性吸着樹脂・ダイヤイオンＨＰ２０（三菱化学社製品）のカラムに吸着させ、それを水、３０％メタノール、６０％メタノール、およびメタノールを用いて順次溶出させた。３０％メタノール溶出部にベルゲニンが確認されたのでこれを減圧下に濃縮、乾燥し、メタノール−水混合液を溶媒とする再結晶精製を行なって、精製ベルゲニン１２ｇを得た。このものの元素分析値は理論値どおりであり、また13Ｃ−ＮＭＲによる構造解析の結果も文献値〔Phytochem,,29,(1),267-270(1990)〕とよく一致した。
【００２８】
実施例１
Ｗｉｓｔｅｒ系雌性ラット（１０週齢）を用いてベルゲニンの血中脂質改善作用および体重増加抑制作用を調べた。すなわち、上記ラットをベルゲニン投与群とベルゲニン非投与群とに分け（１群７匹）、投与群には体重１kg当たり１００mgのベルゲニンを５％アラビアゴム水溶液に懸濁させて１日１回、６日間連続で強制的に経口投与した。対照群には同じ量の５％アラビアゴム水溶液のみを投与した。なお、各群とも投与試験開始前１７時間は絶食させておいた。
【００２９】
６日目の投与終了２時間後、無麻酔拘束下にマウス眼窩より採血し、血清部分について総コレステロール濃度をドライケムアナライザーにより測定した。その結果は対照群が９３.４±５.２mg／dlであったのに対し試験群は７９.３±３.７mg／dlで、試験群の測定値が有意に低い値であった（危険率０.０５％）。
【００３０】
また、上記投与開始直前と投与終了後に体重測定を行い、投与期間中の体重変化を比較した。その結果は表１のとおりで、試験群について対照群よりも有意に大きい体重減少が認められた（危険率０.０５％）。
【００３１】
【表１】
0004002654.tif 000003
【００３２】
実施例２
５mgのMgCl2を含有する50mMトリス塩酸緩衝液（pＨ７.５）を０.２ml、ＢＳＡ溶液０.１mlおよびサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ溶液０.１mlの混合液にベルゲニンのエタノール溶液０.０５mlを加え、３７℃で５分間プレインキュベートする。次いでこれにサイクリックＡＭＰ溶液０.０５mlを加え、３７℃で３０分間反応させる。沸騰水浴上で３分間煮沸して反応を停止させ、冷却後、４℃で遠心分離し、上清中の反応生成物（５′-ＡＭＰ）を高速液体クロマトグラフィーにより定量する。ベルゲニン溶液を添加せずに同様の酵素反応と反応生成物の分析を行い、ベルゲニン無添加時の反応生成物量に対するベルゲニン添加時の反応生成物量の比率より、ベルゲニンによるサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害率を求める。
【００３３】
上記の測定を、反応液に添加するベルゲニン溶液のベルゲニン濃度を種々変更して行い、酵素活性を５０％阻害するベルゲニン濃度を内挿法により求めた。５０％阻害濃度は２９３.６ppmであった。
【００３４】
実施例３
下記の原料を飴製造の常法により混合し、さらに煮詰めて成形することにより、血中脂質改善作用およびサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害作用を有する飴を製造した（“部”は重量部を意味する。以下の各例において同じ。)。
【００３５】
ショ糖                  ７０部
水飴                    ３０
クエン酸                  １
香料                      ０.１
ベルゲニン                ０.０１
【００３６】
実施例４
下記の原料をチューインガム製造の常法により処理して、血中脂質改善作用およびサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害作用を有するチューインガムを製造した。
【００３７】
チューインガムベース    ７０部
ショ糖                  ５４
水飴                    ２０
軟化剤                    ４
香料（ハッカ油）          １
ベルゲニン                １
【００３８】
実施例５
下記の原料をチョコレート製造の常法により処理して、血中脂質改善作用およびサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害作用を有するチョコレートを製造した。
【００３９】
チョコレート            ４５部
ショ糖                  １５
カカオバター            ２０
全脂粉乳                ２５
ベルゲニン                ０.１
【００４０】
実施例６
下記の原料を混合し、得られた混合物１００部に対して水４０部を加え、エクストルーダーで加熱しながらペレット状に成形して、血中脂質改善作用およびサイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害作用を有するドッグフードを製造した。
【００４１】
小麦粉                  ４５部
コーンフラワー          １５
大豆粉                  １５
ミートミール            ２０
ショ糖                    ５
牛脂                      ５
食塩                      １
リン酸カルシウム          ２
ソルビン酸カルシウム      ０.５
香料                      ０.５
プロピレングリコール      ７
ベルゲニン                ０.１
【００４２】
実施例７
下記組成のローションを常法により製造した。
ベルゲニン                            ０.１重量％
グリセリン                            ４
1,3-ブチレングリコール                ４
エタノール                            ７
ポリオキシエチレンオレイルアルコール  ０.５
メチルパラベン                        ０.５
クエン酸                              ０.０１
クエン酸ソーダ                        ０.１
香料                                  ０.０５
残部                                精製水
【００４３】
実施例８
下記組成のクリームを常法により製造した。
ベルゲニン                        ０.１重量％
セトステリルアルコール            ３.５
スクワラン                      ４０
ミツロウ                          ３
還元ラノリル                      ５
エチルパラベン                    ０.３
ポリオキシエチレン                ２
ステアリン酸モノグリセリド        ２
1,3-ブチレングリコール            ５
グリセリン                        ５
香料                              ０.０３
残部                            精製水
【００４４】
【発明の効果】
上述のように、ベルゲニンを有効成分とする本発明の血中脂質改善剤・サイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤はその作用がきわめて優れており、安全性も高く、しかも安定性や呈味にも問題がないので、一般的な飲食品やいわゆる健康食品に添加して日常的に摂取されるようにすることにより高脂血症や肥満を防止するのに好適なものである。また、皮膚に適用しても皮膚障害を招くことなくよく吸収されて皮下脂肪の減少に寄与するから、過剰な皮下脂肪を減らす痩身作用ある皮膚外用剤となる。