(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒアルロン酸および/またはその塩、またはヒアルロン酸の同族体から選択されるヒアルロン酸類と、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）とを含有してなる基底細胞腫又は日光性角化症の治療のための薬剤組成物であって、該ヒアルロン酸類の分子量が750,000ダルトン未満、150,000ダルトン以上であり、該ヒアルロン酸類の含有濃度が該組成物の１ないし３重量％であることを特徴とする局所用薬剤組成物。
【請求項２】
該ヒアルロン酸類の含有濃度が該組成物の２．５重量％である請求項１記載の局所用薬剤組成物。
【請求項３】
該ヒアルロン酸類がヒアルロン酸ナトリウムである請求項１又は２記載の局所用薬剤組成物。
【請求項４】
該ヒアルロン酸ナトリウムの分子量が150,000ダルトンないし225,000ダルトンである請求項３記載の局所用薬剤組成物。
【請求項５】
該ＮＳＡＩＤがジクロフェナク、ジクロフェナク・ナトリウム、インドメタシン、ナプロキセン、(＋／−)ケトロラクのトロメタミン塩、イブプロフェン、ピロキシカム、アセチルサリチル酸、フルニキシン、メグルミンから選択させるものである請求項１記載の局所用薬剤組成物。
【請求項６】
該ヒアルロン酸類がヒアルロン酸ナトリウムであって、その含有濃度が該組成物の２．５重量％であり、ＮＳＡＩＤがジクロフェナク・ナトリウムであって、その含有量が該組成物の３重量％である請求項１記載の局所用薬剤組成物。
【請求項７】
該組成物が、更に、その５重量％の賦形剤としてのグリセロールと、該組成物の３重量％のベンジルアルコールと、該組成物を１００重量％にするまでの残部の水とを含む請求項６記載の局所用薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、皮膚や露出した組織の疾患や症状の治療に関する。幾つかの実施態様において、本発明は、基底細胞癌、扁平上皮腫、皮膚への転移性乳癌、皮膚の原発性及び転移性黒色腫、皮膚の悪性病変及び腫瘍、性器のいぼ（尖圭コンジローム）、子宮頸癌、子宮頸のＨＰＶ（ヒト乳頭腫ウイルス）を含むＨＰＶ、乾癬（斑状及び爪床型の両方）、足のウオノメ、光線性角化症性病変、淡褐色痣（”肝臓”斑）、真菌性病変、及び他の同様な種類の病変、及び妊娠女性の毛髪の喪失を含む、皮膚や露出した組織の疾患または症状の治療に適用される。
【０００２】
本発明は、また、このような治療での使用に適した組成物及び配合物、このような治療におけるこのような配合物の使用、このような治療の方法、及びこのような治療の薬剤のデリバリーに関する。
【従来の技術】
【０００３】
基底細胞癌は現在、外科手術によって治療される。各病変は、周辺部と下部の組織全て（真皮、表皮、及び皮下）と一緒に切除される。幾つかの例において、外科手術は患者がより良い状態になるために必要であるが、他の面で患者に危険をもたらす（例えば、患者のこめかみの病変の除去（切除）は患者の健康を危険にさらすことがある）。扁平上皮細胞腫も、皮膚や露出した組織の他の型の癌と同じ方法で治療される。更に、皮膚や露出した組織の他の症状や疾患は、同じ方法で治療されるか、または、例えば、黒色腫、性器のいぼ、子宮頸癌、ＨＰＶ（ヒト乳頭腫ウイルス）の様に患者に不快を催させる方法で治療される。
【０００４】
光線性角化症病変は同様に処置され、病変を除去するために液体窒素も使われる。これらの疾患や症状は、通常、表皮で見出される（少なくとも大部分は真皮の中、及び角質層を通って上方に拡がる）。
【０００５】
ヒアルロン酸は、天然に存在するグリコサミノグリカンである。その分子量は、５０，０００ダルトン以上に分布し、粘度の高い溶液である。自然の生物界において、ヒアルロン酸の分子量は、まだ非常に不明確である；すなわち、ヒアルロン酸の分子量を測定すると、用いられた測定方法、供給源、及び単離の方法などによって、異なる測定値が得られる。ヒアルロン酸は、動物組織、例えば髄液、涙液、関節液、トサカ、皮膚、及び幾つかの連鎖状球菌にも存在する。様々な品質のヒアルロン酸が得られている。高純度であると称され、全く副作用がないと称される調製剤は、米国特許第４，１４１，９７３号に記述された非炎症性型である。この製剤は、分子量７５０，０００ダルトンを超え、好適には１，２０００，０００ダルトンを超えると述べられ、種々の関節症状の治療に使用できることが示唆されている。出願人はこの特許で特許請求されたヒアルロン酸が商標名ヒアロン（Ｈｅａｌｏｎ）で販売されていると考える。
【０００６】
米国特許第４，８０１，６１９号は、分子量約３×１０6ダルトン以上を有し、関節液のプロテオグリカン含量をほとんど正常レベルに下げる傾向にある、関節内投与されるヒアルロン酸に関する。この特許によれば、これは関節のプロテオグリカン代謝における肯定的な効果を示している。該特許によれば、これは炎症状態と、副腎皮質ステロイド剤のような対症剤による治療によって起こる変性の両方に適用できる。したがって、十分に高分子量のヒアルロン酸が、副腎皮質ステロイド剤や同様な効果を示す他の対症剤によって起こるような副作用を防ぐと主張されていることは明白である。この特許によれば、副腎皮質ステロイド剤が投与されると、関節腔内のヒアルロン酸の量は実質的に増大し、発明者らによれば、彼らのヒアルロン酸製剤は痛み、腫脹、及び不具（ｌａｍｅｎｅｓｓ）のような臨床症状に非常に肯定的な効果を有している。
【０００７】
該特許は、その発明の目的は、平均分子量が３×１０6ダルトンを超え、好適には４×１０6ダルトンを超える（通常、分子量が７×１０6ダルトン以下）のヒアルロン酸の有効量の関節内投与（注射）によって達成されると述べている。ヒアルロン酸の投与量は、好適には、５ｍｇ〜８０ｍｇの範囲内であると記載されている。投与毎の溶液の量は、一般に６０ｍｌ未満であり、例えば２０ｍｌ未満のヒアルロン酸またはその塩の水溶液である。例えば、水溶性のナトリウム塩の形で水に溶解したヒアルロン酸（＜２％ｗ／ｗ、生理学的ｐＨに緩衝化した）を投与することは便利である。正確な量は治療される特定の関節に依存するであろう。
【０００８】
メルク・インデックス（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）には、ヒアルロン酸の分子量は供給源、調製方法、測定方法によって好適には（ｐｆ）５０，０００から８×１０6ダルトンの範囲にあると記載されている。メルク・パブリケーション（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ）は、ヒアルロン酸は外科的補助材（眼科学）であると教示している。
【０００９】
米国特許第４，８０８，５７６号によると、ヒアルロン酸は、外傷を負った関節組織の中に直接注入されると哺乳動物の関節組織の外傷後遺症を軽減することでよく知られている薬剤であるが、外傷組織から遠い部位に適用されると哺乳動物の自然な作用によってそのような外傷組織に運ばれるであろうと教示されている。該特許によれば、このように、治療薬として許容される任意の型のヒアルロン酸は、静注、筋注、皮下注、及び局所投与を含む典型的な遠い経路によって投与され得る。
【００１０】
このことは、ヒアルロン酸の利用を更に便利で魅力あるものにしたと、その特許は主張している。該特許によれば、例えばウマまたはヒトの関節の関節炎をヒアルロン酸で治療すると、より困難な関節内注入をもはや必要としない。
【００１１】
米国特許第４，７２５，５８５号は、治療上の有効量のヒアルロン酸の哺乳動物への投与によって哺乳動物の宿主防御を増強又は制御する方法に関する。該特許の第１段落４３〜４６行目において、その発明は、哺乳動物へのヒアルロン酸の投与によって防御が相当に上昇するという予想外の発見に基づいていることが該特許に記されている。
【００１２】
該特許で使用されるヒアルロン酸は、ファルマシア社（Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＡＢ）、ウプサラ（Ｕｐｐｓａｌａ）、スエーデンによって供給されるヒアロン（Ｈｅａｌｏｎ）（商標）であった（ファルマシア社は米国特許第４，１４１，９７３号の利益に対する権利も有する）。該特許は第４段落、１９行目で、患者の感染症が治療困難であったため、患者の防御を上昇させるために、患者にヒアルロン酸のみを投与する代わりに、ヒアルロン酸と抗生物質を与えたと記載している。その特許を読む人は、抗生物質がヒアルロン酸と組み合わせて与えられたと結論するかもしれないが、事実は、ヒアルロン酸は皮下投与され、そして患者は心臓疾患であったので、投与される任意の抗生物質は、或いはヒアルロン酸の投与と同時に投与することができるが、それは明らかに別に静注で（確度高い）又は筋注で（確度低い）投与されたことを当業者は理解するだろう。該特許の教示するところによれば、このように投与されるヒアルロン酸は、感染の進展の可能性を防ぐ（宿主防御を上昇させる）ために投与されるのであり、他のいかなる理由によるものでもない。
【００１３】
米国特許第４，６３６，５２４号は、ヒアルロン酸の架橋ゲルを単独、及び他の親水性ポリマーと混合し、かつ種々の物質を含有するか、または低分子量物質と共有結合したもの、及びそれらの製造方法を開示している。これらの製造物は化粧品配合物を含む多くの適用、及び薬物デリバリー・システムとして有用であると主張される。
【００１４】
該特許は更に、ヒアルロン酸は人体中に導入されたときにどのような免疫反応または他の種類の反応も引き起こさないという意味で、生物学的に許容されるポリマーとして知られているので、架橋ヒアルロン酸ゲルは様々な医学的応用に使用され得ると述べている。他のポリマーまたは低分子化合物で修飾された架橋ゲルは薬物デリバリーの手段として使用できると主張されている。例えば、発明者らは架橋ヒアルロン酸ゲルに導入されたヘパリンが抗血栓活性を保持することを見出したと主張している。
【００１５】
発明者らはまた、ヒアルロン酸の架橋ゲルは、その中に分散しているがゲルの高分子マトリックスに共有結合していない低分子化合物の放出を遅らせることを見出したと主張している。
【００１６】
米国特許第４，７３６，０２４号は、
（ｉ）活性があるかまたは局所投与に適した、活性のある薬理的物質または薬理的物質の混合物、及び
（ｉｉ）ヒアルロン酸またはヒアルロン酸分子の一部分、またはアルカリ金属、アルカリ土類金属、マグネシウム、アルミニウム、アンモニウム、または薬理的物質とヒアルロン酸の塩を含み、局所使用のための薬剤の従来の追加の賦形剤と併用してもよい局所用担体を含有する局所使用のための新規薬剤を教示している。
【００１７】
出願人は１９８６年１月６日付の日本国公開特許公報第６１００００１７号をも知っており、その英文抄録の開示によると、該日本国特許公報はヒアルロン酸又は架橋ヒアルロン酸またはそれらの塩の、癌転移を阻害する活性成分としての使用に関するものである。
【００１８】
該特許の抄録によれば１．０％を超えるヒアルロン酸がアルカリ性水溶液に溶解され、好適には全溶液に対して５０％を超えるＨ2Ｏがアルコール、アセトン、ジオキサンなどの有機溶媒に溶けたものが加えられる。ｐＨは、好適には１２〜１４である。次に多官能性のエポキシ化合物が加えられ、１０〜６０℃、好適には２０〜４０℃で２４時間反応する。架橋ヒアルロン酸またはその塩の架橋比率は、ヒアルロン酸またはその塩と多官能性エポキシ化合物の分子比率を変えることによって制御される。好適には、使用されるヒアルロン酸は固有粘度０．２〜３０、分子量４０００〜２００００００である。ヒアルロン酸は幾つかの投与型で使用されるとされている。成人の臨床用量は、普通はヒアルロン酸または架橋ヒアルロン酸として２５ｍｇ〜５ｇ／日（経口投与）及び１０ｍｇ〜２．５ｇ／ｌ用量（注射）であるとされている。その抄録によると、ヒアルロン酸は他の抗癌剤のような副作用がなく、鎮痛作用及び組織修復効果を有するので有利である。
【００１９】
ヨーロッパ特許出願第０２９５０９２号は、ヒアルロン酸の断片を、毛髪の成長及び再生を刺激するため血管の発達を増大させるべく、皮膚の真皮層に到達させるための、ヒアルロン酸断片と一緒に使用する担体を教示している。好適なヒアルロン酸の断片は７から２５の単糖単位を含有する多糖類である。該特許は、その断片の活性を増強する手段も組成物中に存在する場合以外は、ヒアルロン酸の断片が大きいほど、その断片を皮膚の真皮層に到達させるのは明らかに難しくなるとしている。
【００２０】
従って、その組み合わせは、とりわけ局所適用後のそれらの皮膚の透過性を改善するために、ヒアルロン酸の断片の活性を増強する手段を含有していてもよい。いくつかの活性増強剤はヒアルロン酸の断片の担体としても機能すると主張している。
【００２１】
いくつかの活性増強剤は毛髪の成長を刺激又は増大させる能力をも有するとしている。とりわけ、ミノキシジル（Ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ）がそのような活性増強剤であると主張された。このようにヒアルロン酸の断片及びミノキシジルの両方が担体によって運ばれて毛髪の成長を刺激するとしている。
【００２２】
ヨーロッパ特許出願第０１７９４４２号では、遊離基が相当量生成される場合、ヒアルロン酸は所望の効果を発揮する前に破壊されるか又は崩壊してしまうと主張されている。
【００２３】
カナダ特許証第１，２４０，９２９号は、コンドロイチン硫酸化合物とヒアルロン酸塩の組み合わせは人と動物の細胞層と外傷に暴露された組織の両方を保護することを教示している。
【００２４】
ヨーロッパ特許出願第０２０８６２３号ではヒアルロン酸を「ある種のプロテアーゼの活性を増大するもの」（”ｕｎｅａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｄｅ ｌ’ａｃｔｉｖｉｔｅ ｄｅｃｅｒｔａｉｎｅｓ ｐｒｏｔｅａｓｅｓ”）としている。また、ヒアルロン酸を悪性腫瘍及び心血管疾患を含む結合組織病の治療に使用することが教示されている。
【００２５】
ヨーロッパ特許出願第０２７０３１７号は、ウイルスによる病気の治療のための、阻害作用を欠失した抗ウイルス剤と細胞融合阻害活性及び／またはウイルス吸着阻害活性を有する化合物（例えばヒアルロン酸）との組み合わせを教示している。
【００２６】
米国特許第４，８４０，９４１号は、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と共同しての、有効量のヒアルロン酸のレトロウイルスの治療のための活性剤としての使用を教示している。
【００２７】
米国特許第４，８５１，５２１号とヨーロッパ特許出願第０２６５１１６号の両方は、ヒアルロン酸画分、その製造法、そしてヒアルロン酸の架橋エステルを記述している。米国特許第４，８５１，５２１号は、活性成分として、また局所使用の眼科学的薬剤の担体（第１１段落、３５から４２行目；そして第１２段落、６２行目から第１３段落、３行目参照）として、製剤中に混合されたヒアルロン酸のエステル、及び坐剤中におけるように経皮的吸収による全身性作用のための坐剤中のヒアルロン酸のエステルを記述している。
【００２８】
該特許の第１３段落、５から３１行目には「ヒアルロン酸エステルの担体としての作用は、活性物質が、例えば口腔または咽頭への吸入用鼻用のスプレーまたは製剤のように、局所的（すなわち鼻内吸収または直腸吸収）に作用するのみでなく、ヒアルロン酸は適用部位への薬剤の吸収を促進するため、経口または非経口（例えば筋注、皮下注又は静注）経路によっても作用する、上記の種類の関連する薬剤にも適用される。従って、その新規薬剤は、既に述べた分野ではなく、内科（例えば心血管系の病状、呼吸器系、消火器系、腎臓系の感染症、内分泌学的性質の疾患、腫瘍学、精神医学）などのような実際上すべての分野において適用可能であり、従って、またそれらの特異的作用という観点から、おそらく麻酔薬、鎮痛剤、抗炎症剤、創傷薬、抗菌剤、アドレナリンの作用薬及び拮抗薬、細胞増殖抑止剤、抗リウマチ薬、降圧薬、利尿剤、性ホルモン、免疫刺激剤及び免疫抑制剤に分類され、例えばその薬剤の１つは、本発明のエステル化成分として使用される、治療的に活性なアルコールについて既に述べた活性、または遊離カルボキシル基の塩化に使用される治療的に活性な塩基について既に述べた活性を有する。」
【００２９】
腫瘍細胞を成長させる免疫機能の欠陥を測定する広範な研究がなされてきた。最初にジャーネ（Ｊｅｒｎｅ）によって、続いてバーネット（Ｂｕｒｎｅｔｔ）によって、免疫系の主要な役割は、異常な細胞を破壊するための免疫学的監視であると仮定された。その監視の概念は多少単純化されているが、高度な生物種すなわち哺乳類に存在する免疫の認識及び機能の複雑な機構のための概念として受け入れられている。
【００３０】
その後、腫瘍は局所のまたは全身性免疫抑制を原因として成長すると仮定された。しかしながら、モーラー（Ｍｏｌｌｅｒ）によって指摘されたように、全身性免疫抑制が起きれば、伸展するのはある種の新生物形成疾患のみであり、それは主にリンパ網内系のものである。この観察は一般的に正しく、個々の腫瘍細胞が増殖し個々に免疫を逃れるかの具体的な理由を証明することができなければ、これは免疫監視理論に対する大きな課題である。
【００３１】
マクロファージ機能の欠陥が新生物形成疾患に存在することが１９７４年に実験的に証明された。
【００３２】
最初の実験で抑制細胞が免疫系の一部であることが見いだされた。これらはマクロファージ細胞系のＴ細胞型のいずれかであった。新生組織形成において、慢性細菌感染、広範囲に及ぶ損傷、及び慢性真菌感染が存在することが証明された。
【００３３】
マクロファージ細胞機能が新生物形成疾患において変質していることが実験動物で繰り返し証明された。動物系のマクロファージは、その機能が「遮断」されているようであった。一般に、そのマクロファージは、ｉｎ ｖｉｖｏ状態から取り出し、食塩水で洗浄し培養すると、正常に機能する。この遮断は新生物形成組織またはマクロファージそれ自体の過剰なプロスタグランジン産生に関連しているように示された。同様に、ＮＫ細胞（それらは原始的または未成熟なマクロファージであると言われ、癌防御に関わっているらしい）も遮断される。
【００３４】
１９７０年代後期から１９８０年代初期にかけての基礎研究の努力のなかで、癌において免疫療法がどのような役割をするかということについて相当な混乱があった。マクロファージの活性化または「刺激」（ｈｙｐｉｎｇ）が重要であると考えられた。しかしながら、ローマンズ（Ｒｏｍａｎｓ）とフォーク（Ｆａｌｋ）による新生物形成疾患患者から得られた腹膜マクロファージの実験では、マクロファージは既に活性化されているが、癌細胞と共存し癌細胞の破壊を引き起こさないという明白な証拠があった。
【００３５】
最近になって数人の独立した研究者が、マクロファージの機能異常または推定上の遮断は過剰なプロスタグランジンに起因し、これはコルチコステロイド、ＡＳＡ、及び非ステロイド性抗炎症剤（すなわちインドメタシンやナプロキセン（ナプロシン（Ｎａｐｒｏｓｙｎ（商標））））により組織培養中で変化することが証明されている。動物の腫瘍でこれらの物質が新生物形成細胞に対する反応性を変えること、及び免疫増強剤とともに使われるこれらの物質の様々な組み合わせが実験的腫瘍を除去するのに非常に確かな成功を生み出すことが再び、繰り返し証明された。ラーラ（Ｌａｌａ）と共同研究者はインドメタシン療法をインターロイキン２と組み合わせ、これが実験的新生物を治療することができることを証明した。
【００３６】
ｉｎ ｖｉｖｏ実験で実際のヒトにこれらの任意の薬剤を使用するに際して継続した問題があった。すべての非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）は、胃腸の、神経学的なそしてほかの領域に関して強い毒性を引き起した。すなわち、本法の基本は、一般的な状況下では人の疾患にこれらの薬剤を十分量使用すると、薬剤は病気の組織に浸透して、局所のプロスタグランジン産生を治療的に変化させるであろうということである。インドメタシン（及び現在は他の薬剤）の静脈注射用製剤が存在するが、これらの薬剤を単独で使用すると人体に重篤な副作用を引き起こす。従って、新生物にまれにしか反応しないような不十分な量しか体内に入れられない。
【００３７】
しかしながら、新生物の成長の基本とどのように最初の細胞が免疫監視機構を「すり抜ける」かということが、プロスタグランジン産生に関連するということを示す多くの証拠が存在し、それゆえそのことが仮定されている。免疫反応の最初の細胞、すなわちマクロファージを阻止する機構を構築するためには、細胞が「悪性化」するときに産生されるプロスタグランジン合成の量を変える一つの突然変異を仮定するだけでよい。従って、新生物形成疾患や過剰量のプロスタグランジン合成がこの病状（すなわち関節炎や他の様々ないわゆる結合組織炎症疾患及び／または自己攻撃型疾患）の基礎を成す他の状態に対する応答を大きく改善するように、臨床使用のためのＮＳＡＩＤの組み合わせを開発することは必須になった。
【００３８】
下記も参照されたい：
１．プロスタグランジン拮抗剤による癌患者の免疫調節、癌に対する免疫2.（Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ｔｏ Ｃａｎｃｅｒ 2.）、アラン・アール・リス社（Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．）；そして
２．グッドウィン、ジェイ・エス（Ｇｏｏｄｗｉｎ，Ｊ．Ｓ．）、（１９８１）プロスタグランジン合成阻害薬による免疫療法のためのプロスタグランジンＥと癌の成長能力、癌治療における増加する薬剤（Ａｕｇｍｅｎｔｉｖｅ Ａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｃａｎｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ）、ラーベン出版（Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ）、ニューヨーク。
【００３９】
米国特許第４，７１１，７８０号は、上皮再生用に体表上皮を治療するための、ビタミンＣ、亜鉛塩、及びイオウ含有アミノ酸からなる、製剤組成物を教示している。毒素が血液系に流入するのを阻止するために、生殖器官への使用にはヒアルロン酸を添加してもよい。
【００４０】
米国特許第４，９３７，２５４号（エチコン（Ｅｔｈｉｃｏｎ））は外科手術後の癒着防止のためのＮＳＡＩＤＳとヒアルロン酸及びヒアルロン酸の塩の組み合わせを教示している。
【００４１】
非ステロイド系抗炎症剤使用の副作用（胃腸の、神経学的、そしてほかの領域において強い毒性）のために、治療の必要でないほかの領域に運ばれることのないように（可能であれば）その使用も制限されるべきである。従って、有効量の非ステロイド系抗炎症剤または任意の薬剤が、治療されるべき部位からほかへ相当量が運ばれてしまうことなく必要な部位へ届けられ、それによって治療部位に長期間、薬剤が蓄積されるなら、ある部位へのその薬剤（例えば非ステロイド系抗炎症剤）の使用は、多くの他の有用な応用が可能であろう。
【特許文献１】
米国特許第４，１４１，９７３号公報
【特許文献２】
米国特許第４，８０１，６１９号公報
【特許文献３】
米国特許第４，８０８，５７６号公報
【特許文献４】
米国特許第４，７２５，５８５号公報
【特許文献５】
米国特許第４，７３６，０２４号公報
【特許文献６】
米国特許第４，８４０，９４１号公報
【特許文献７】
米国特許第４，８５１，５２１号公報
【特許文献８】
米国特許第４，７１１，７８０号公報
【特許文献９】
米国特許第４，９３７，２５４号公報
【特許文献１０】
米国特許第４，８０１，６１９号公報
【特許文献１１】
ヨーロッパ特許出願第０２９５０９２号
【特許文献１２】
ヨーロッパ特許出願第０１７９４４２号
【特許文献１３】
ヨーロッパ特許出願第０２０８６２３号
【特許文献１４】
ヨーロッパ特許出願第０２７０３１７号
【特許文献１５】
ヨーロッパ特許出願第０２６５１１６号
【特許文献１６】
カナダ特許証第１，２４０，９２９号公報
【特許文献１７】
特開昭６１−１７号公報
【００４２】
【発明が解決しようとする課題】
出願人は、ここに、ヒトの皮膚及び／又は露出組織に局所適用され、治療が必要な部位（病態及び／又は外傷の部位）に表皮を最良標的として経皮的に（皮内的に）用量で迅速に輸送されて、次いでその部位に長時間残存（蓄積）する組成物（組合せ及び配合物）を開発した。組成物はその後リンパ管を通過し、それによりリンパ管における疾患及び症状の治療のために用量の組成物をリンパ管にもたらす。
【００４３】
これらの組成物（組合せ及び配合物）は複数の有効非毒性用量を（症例によって）使用し、組み合わせ、あるいは組み入れるが、各用量は有効非毒性用量の薬剤、例えばプロスタグランジン合成を阻害する薬剤、例えばＮＳＡＩＤ、及び薬剤を病態及び／又は外傷の部位に輸送するための有効非毒性用量のヒアルロン酸の形態（好ましくはヒアルロン酸又はその塩）を含有する。好適な用量の組成物が容器（例えばチューブ又はジャー）から取り出され、投与（例えば塗布）される。
【００４４】
【課題を解決するための手段】
従って、本発明の一態様によれば、これらの製剤組成物（組合せ及び配合物）は、治療を必要とするヒトの皮膚及び／又は露出組織に投与するための複数の有効非毒性用量から成り、このような各々の用量は、疾患及び／又は症状を治療するための治療的有効非毒性（対患者）用量の薬剤、例えば、プロスタグランジン合成を阻害する薬剤、好ましくは非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばジクロフェナク、インドメタシン、ナプロキセン、及び、ケトロラックの（＋／−）トロメタミン塩（トラドールＴｏｒａｄｏｌTMの商標で販売）並びに疾患又は症状の病態及び／又は外傷部位に薬剤（の輸送を促進するか又は輸送を引き起こすために）を輸送するための有効非毒性用量（例えば用量の組成物が適用される皮膚又は露出組織１cm2当たり5mg以上）のヒアルロン酸及び／又はその塩（例えばナトリウム塩）、及び／又はヒアルロン酸の同族化合物、類似化合物、誘導体、錯体、エステル、断片及び／又はサブユニット（好ましくはヒアルロン酸及び／又はその塩）を含有する。これらの組成物は、外傷及び／又は病態の部位の皮膚及び／又は露出組織の疾患及び症状（例えば基底細胞癌、前癌性のしばしば再発性の光線性角化症性病変、真菌性病変、”肝”斑及び同様の病変（皮膚の大半の部分に関して認められる）、扁平上皮細胞腫、皮膚への転移性乳癌、皮膚の原発性及び転移性黒色腫、皮膚の悪性疾患及び／又は腫瘍、性器いぼ（尖圭コンジローム）、子宮頸癌、並びに子宮頸のＨＰＶを含むＨＰＶ（ヒト乳頭腫ウイルス）、乾癬（斑状乾癬と爪床乾癬の両方）、足のウオノメ及び妊娠女性の頭髪の抜け毛）を治療するために局所的に適用され得る。これらの組成物（組合せ及び配合物）から採用される好適な用量で治療した結果は、いくつかの症例において非常に劇的であった−困難な状況が首尾よく処置され、消散された。
【００４５】
さらに、有効用量のヒアルロン酸の形態が特に表皮に薬剤（例えばＮＳＡＩＤ）（の輸送を促進又は惹起するために）を輸送し、皮膚を通って外傷及び／又は病態部位に即時に浸透し、そこでは組成物、組合せ又は配合物が蓄積し、長時間残存するために、用量の組成物、組合せ及び配合物の適用は全身性独立作用性である（薬剤、例えばＮＳＡＩＤの血中レベルはゼロである）。組成物はその後リンパ管を通過し、リンパ管の疾患及び症状の治療に役立つ。
【００４６】
この点では、有効量のヒアルロン酸の形態は、用量の組成物が適用される領域、例えば皮膚及び／又は露出組織１平方センチ（cm2）当たり約5mgのオーダーで超過する。
【００４７】
従って、本発明の別の態様によれば、出願人は、局所適用経皮（皮内）浸透性（表皮最良標的性）全身独立作用性（事実上血液を介して作用しない）製剤組成物（組合せ及び配合物）であって治療的有効（皮膚及び露出組織の疾患及び症状（例えば基底細胞癌、前癌性のしばしば再発性の光線性角化症性病変、真菌性病変、”肝”斑及び同様の病変（皮膚の大半の部分に関して認められる）、扁平上皮細胞腫、皮膚への転移性乳癌、皮膚の原発性及び転移性黒色腫、皮膚の悪性疾患及び／又は腫瘍、性器いぼ（尖圭コンジローム）、子宮頸癌、並びに子宮頸のＨＰＶを含むＨＰＶ（ヒトパピローマウイルス）、乾癬（斑状乾癬と爪床乾癬の両方）、足のウオノメ及び妊娠女性の頭髪の抜け毛）を治療し、消散を促進するのに）非毒性（対患者）用量の薬剤、例えばプロスタグランジン合成を阻害する薬剤、好ましくは非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばジクロフェナク、インドメタシン、ナプロキセン、及びケトロラックの（＋／−）トロメタミン塩（トラドールＴｏｒａｄｏｌTMの商標で販売）、並びに疾患又は症状の皮膚（例えば表皮）及び／又は露出組織の部位に迅速に薬剤（例えばＮＳＡＩＤ）（の輸送を促進するか又は輸送を引き起こすために）を輸送して、組織中に長時間残存して例えばプロスタグランジン合成を遮断することにより疾患又は症状を治療し消散を促進するための有効非毒性用量のヒアルロン酸及び／又はその塩（例えばナトリウム塩）、及び／又はヒアルロン酸の同族化合物、類似化合物、誘導体、錯体、エステル、断片及び／又はサブユニット（好ましくはヒアルロン酸及び／又はその塩）を局所適用に好適な製剤賦形剤とともに含有する複数用量を包含する組成物を提供する。
【００４８】
ヒアルロン酸の形態で皮膚及び／又は露出組織中への薬剤の輸送を促進しあるいは惹起するためのヒアルロン酸形態の有効用量は、用量が適用される疾患又は症状（例えば基底細胞癌）の皮膚及び／又は露出組織の各々１cm2に対して投与される（塗布され、擦り込まれる）用量で約5mg〜10mgを超える。適用可能用量は、症状又は疾患が存在する皮膚及び／又は露出組織の面積に依る。したがって、疾患又は症状面積が約0.5cm2である場合は、約2.5mg以上のヒアルロン酸形態が使用される（塗布され、擦り込まれる）ことになる。同様に、面積が2cm2である場合には、ヒアルロン酸形態の量は、好ましくは適用される配合物又は組成物の用量の約10〜20mgを上回る。ヒアルロン酸の好ましい形態（例えばヒアルロン酸及びそのナトリウム塩）は、皮膚及び／又は露出組織中に薬物を輸送するために約750,000ダルトン未満（例えば約150,000〜約225,000ダルトン）の分子量を有する。皮膚及び／又は露出組織に浸透し、薬物又は薬剤を輸送するために高分子量のヒアルロン酸及びその形態を用いてもよいが、しかし使用するために選択されるヒアルロン酸の分子量が非常に大きい場合は、ヒアルロン酸の形態をオートクレーブにかけてヒアルロン酸をより分子量の小さい断片に分解するか、あるいは可能ならば希釈して投与できるようにし、皮膚上又は皮膚中で凝固しないようにするが好ましい。用いられるヒアルロン酸の形態の分子量が大きい場合、組成物中のヒアルロン酸の形態の濃度を、例えば分子量に依って低減（例えば約3%未満に）する。
【００４９】
輸送薬剤（例えばＮＳＡＩＤ）によるプロスタグランジン合成の遮断は、その後マクロファージから障害を取り除き、病変（例えば基底細胞癌）に近位の患者のマクロファージに病変又は症状を撲滅させる。用量の組成物（配合物及び／又は組合せ）による治療は、従来の技術により治療が不成功に終わった後に何度も病変が再発した場合でさえ、再発を伴わずに症状を除去する。
【００５０】
他のプロピオン酸誘導体、イブプロフェン、アセチルサリチル酸、ピロキシカム及びフルニキシンのような他の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を用いてもよい。
【００５１】
用量のこのような組成物、組合せ及び配合物を疾患又は症状、例えば基底細胞癌に罹患した患者の基底細胞癌の部位にある期間（例えば２〜４週間の期間、毎日３回）適用すると、基底細胞癌は完全に消散し、消失する。
【００５２】
従って、本発明の別の態様によれば、皮膚及び／又は露出組織に適用するために用量が採用され得る製剤組成物であって、ヒトへの適用のための形態で、用量の製剤組成物が組成物から採用される場合に薬物及び／又は治療薬の量がヒトの皮膚及び／又は露出組織の疾患又は症状を治療するための有効非毒性用量の薬物を含有し、用量中のヒアルロン酸の形態の量が病態及び／又は外傷の部位に対してヒトの皮膚（好ましくは表皮及び真皮に）及び／又は露出組織中に皮内的（経皮的、皮間的、皮内的）に薬物及び／又は治療薬（の輸送を促進又は惹起するために）を輸送するのに有効な量で存在するような、ヒトの疾患又は症状を治療するための複数の用量の薬物及び／又は治療薬、並びに複数の用量のヒアルロン酸及び／又はその塩及び／又はヒアルロン酸の同族化合物、類似化合物、誘導体、錯体、エステル、断片及び／又はサブユニットを含有する組成物が提供される。有効量のヒアルロン酸の形態は、皮膚及び／又は露出組織の外傷及び／又は病態の部位に薬物（薬剤）及び／又は治療薬を輸送するための分子量及び濃度を有する。この点で、各用量での好ましい量のヒアルロン酸の形態はいくつかの態様において、5mg/cm2を上回り、好ましくは分子量は750,000ダルトン未満（一態様においては約150,000〜約225,000ダルトン）で、約１〜３重量%、好ましくは約2〜約3重量%の濃度を有する。より高い分子量のヒアルロン酸の形態を用いる場合は、薬物及び／又は治療薬の輸送を促進あるいは惹起するためにそれらを好ましくは切断及び／又は希釈してより低い濃度にする。
【００５３】
本発明の別の態様によれば、例えば上記のようなヒトの疾患又は症状を治療するために用量が採用され、皮膚に適用され得る製剤組成物（例えばゲル又はクリーム）であり、
（１）ヒトの皮膚及び／又は露出組織の疾患又は症状を治療するのに適した薬物及び／又は治療薬、例えばプロスタグランジン合成を阻害する薬剤（例えばＮＳＡＩＤ）、並びに
（２）ヒトの皮膚及び／又は露出組織に投与するのに適した形態のヒアルロン酸及び／又はその塩、及び／又はヒアルロン酸の同族化合物、類似化合物、誘導体、錯体、エステル、断片及びサブユニット
を含有する製剤組成物であって、上記組成物から採用され、投与される成分（１）及び（２）を含む有効非毒性用量が（ｉ）外傷及び／又は病態の部位に対して治療すべき部位での浸透によりヒトの上記疾患又は症状を治療するために投与する場合に皮膚及び／又は露出組織に有用であり、そして（ｉｉ）治療すべき部位、例えば外傷及び／又は病態の部位に対して皮膚（好ましくは表皮）中に経皮投与時に直ちに成分（１）（の輸送を促すか又は引き起こすために）を輸送して、長期間残留させ、そこに蓄積させ、リンパ系を経て排出させるのに有効な有効非毒性用量の成分（２）を含有することを特徴とする製剤組成物が提供される。
【００５４】
従って、本発明の別の態様によれば、
（１）皮膚及び／又は露出組織の疾患又は症状を治療するための、例えばプロスタグランジン合成を阻害する治療的有効量の薬物及び／又は治療薬；並びに
（２）ヒアルロン酸及び／又はその塩、及び／又はヒアルロン酸の同族化合物、類似化合物、誘導体、錯体、エステル、断片及びサブユニット
を含有する製剤組成物であって、
（ａ）皮膚及び／又は露出組織に投与するのに好適な投与形態であり；そして
（ｂ）（ｉ）成分（１）が治療すべき皮膚及び／又は露出組織の部位、例えば、基底細胞癌及び他の病変での浸透により上記疾患又は症状を治療するための有効用量であり；そして、（ｉｉ）成分（２）が治療すべき疾患又は症状の外傷及び／又は病態の部位に対して皮膚（又は露出組織）へ経皮的に成分（１）（の輸送を促進又は惹起するために）を輸送して、組成物が長期間存在し、蓄積するのに直ちに役立つような量及び形態であり、成分（２）が外傷及び／又は病態部位に対して皮膚又は露出組織中への経皮的投与時に成分（１）（の輸送を促進又は惹起する）を輸送するための有効非毒性用量であることを特徴とする製剤組成物が提供される。好ましくは、組成物中のヒアルロン酸の形態はヒアルロン酸及び／又はその塩を包含する。ヒアルロン酸形態の有効用量は、適用される皮膚又は露出組織１平方センチメートル（cm2）当たり約5〜10mgを上回る。
【００５５】
本発明の別の態様によれば、治療に際して皮膚及び／又は露出組織の疾患又は症状（例えば上記のもの）を治療するための製剤組成物の製造において：
（１）例えばプロスタグランジン合成を阻害する薬物及び／又は治療薬；並びに
（２）ヒアルロン酸及び／又はその塩、及び／又はヒアルロン酸の同族化合物、類似化合物、誘導体、錯体、エステル、断片及びサブユニット
の使用であって、組成物から採用される用量が各々：
（１）治療的有効量の上記薬物及び／又は治療薬；及び
（２）治療的有効量のヒアルロン酸及び／又はその塩、及び／又はヒアルロン酸の同族化合物、類似化合物、誘導体、錯体、エステル、断片及びサブユニットを含有し、製剤組成物が、製剤組成物から採用される各用量に関して成分（２）の量が治療すべき皮膚及び／又は露出組織の部位で、組成物が蓄積しそして長時間残留する外傷及び／又は病態の部位、例えば表皮中に経皮的に成分（１）を輸送するのに直ちに役立ち、そして成分（２）が皮膚又は露出組織中に（例えば表皮中に）成分（１）（の輸送を促進又は惹起するために）を輸送するための有効非毒性用量であることを特徴とする使用が提供される。好ましくは成分（２）はヒアルロン酸及び／又はその塩であり、そして好ましくは組成物から採用される（組成物から採用すべき）そして皮膚及び／又は露出組織に適用される組成物の量中の成分（２）の用量は適用すべき皮膚又は露出組織１cm2当たり約5〜10mgよりも多い用量である。
【００５６】
製剤組成物は一般的に表皮中に輸送するための皮膚又は露出組織への投与を容易にする形態を提供するための製剤適合性賦形剤を含有する。例えば、好適な用量のゲルを”Ｘ”cmの長さのリボン状ゲルとしてチューブから絞り出し得るし、用量（”Ｘ”cmの長さのリボン状ゲルの状態で）は有効非毒性量の薬剤及びヒアルロン酸の形態を含有する。或いはジャーに充填された用量のクリームが、計量具により又は”２本の指”により好適な量で（例えば予定容量を含有するスプーンで又は”指の長さ”の約半分の量で）ジャーからすくい出される。選択される用量は各々、有効量の薬剤（例えばＮＳＡＩＤ）及び有効量のヒアルロン酸の形態（例えばヒアルロン酸及び／又はその塩）を含有する。この方法で、患者は適切な用量を”絞り出す”か又は”すくい出す”か又は”それに類することを”して、表皮中に輸送するために皮膚及び／又は露出組織上に用量を塗布する（擦り込む）。
【００５７】
従って、本発明の別の態様によれば、ヒトの皮膚又は露出組織の疾患及び／又は症状、例えば、基底細胞癌、前癌性のしばしば再発性の光線性角化症病変、真菌性病変、”肝”斑及び同様の病変（皮膚の大半の部分に関して認められる）、扁平上皮細胞腫、皮膚への転移性乳癌、皮膚の原発性及び転移性黒色腫、皮膚の悪性疾患及び／又は腫瘍、性器いぼ（尖圭コンジローム）、子宮頸癌並びに子宮頸のＨＰＶを含むＨＰＶ（ヒト乳頭腫ウイルス）、乾癬（斑状乾癬と爪床乾癬の両方）、足のウオノメ及び妊娠女性の頭髪の抜け毛の治療方法であって、例えばプロスタグランジン合成を阻害する（疾患又は症状、例えば基底細胞癌又は他の病変を治療し、消散を促進するのに）治療的に有効な非毒性（対患者）用量の薬剤、例えば、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばジクロフェナク、インドメタシン、ナプロキセン及びケトロラックの（＋／−）トロメタミン塩（トラドールＴｒａｄｏｌTMの商標で販売）並びに処置すべき疾患又は症状の部位に対する皮膚又は露出組織に薬剤（例えばＮＳＡＩＤ）を経皮的に（外傷及び／又は病態の部位に対して）例えば皮膚中に輸送（輸送を促進するか又は惹起）して、ヒアルロン酸の形態及び薬物が蓄積し、長時間残留し、それにより例えば皮膚又は露出組織におけるプロスタグランジン合成を遮断する（その後ヒアルロン酸の形態はリンパ管を通って排出される）ための有効非毒性用量のヒアルロン酸及び／又はその塩（例えばナトリウム塩）、及び／又はヒアルロン酸の同族化合物、類似化合物、誘導体、錯体、エステル、断片及びサブユニット（好ましくはヒアルロン酸及びその塩）を皮膚及び／又は露出組織に局所適用するのに適した製剤賦形剤とともに、例えばゲル又はクリーム（組成物に定義を下し、投与のために特定用量が容易に選択又は採用される（例えばチューブから絞り出すか又はジャーからすくい出して皮膚又は露出組織に擦り込む）ように作り上げるために）の形態で含有する有効非毒性用量の組成物を局所投与することから成る方法が提供される。
【００５８】
従って、本発明の別の態様によれば、治療には、前記のように、例えば疾患、病変又は症状を除去するために長期間に亘って例えば２〜４週間、１日何回も（例えば１日３回）、用量の組成物、配合物又は組合せを適用することにより、疾患及び症状の治療のための組成物、配合物又は組合せの使用を用い得る。適用される各用量は、皮膚又は露出組織上の病変又は症状のサイズに依る。例えば、好適な用量は皮膚又は露出組織１cm2当たりヒアルロン酸の形態5〜10mgである。
【００５９】
このような配合物の一つは、2.5重量%ヒアルロン酸（ヒアルロン酸ナトリウム−分子量661,600）ゲル配合物中の3重量%ジクロフェナクを含有し、賦形剤は50g中のグリセリン（5%）、ベンジルアルコール（3%）（一部可溶化剤及び保存剤として作用）、及び滅菌水（残余量）である。組成物（複数用量）のチューブのゲル配合物を放出する開口部のＯ．Ｄ．（外径）は8mm、Ｉ．Ｄ．（内径）は4mmである。したがって、有効用量のジクロフェナクとともに1〜1.5cm2の皮膚又は露出組織に適用するためにチューブから絞り出される長さ2〜3cmのリボンは約5mg〜7.5mgのヒアルロン酸となる。それより多量をチューブから絞り出して適用し得るが、しかし実質的に過剰な用量を皮膚及び／又は露出組織に適用しても皮膚又は露出組織に、したがって表皮にあふれる（したがって組成物が細胞間を通り抜ける部屋がもはやなくなって、したがってその時点でそれ以上適用してもさらなる利益は提供されない）。疼痛軽減を必要とする場合は、皮膚又は露出組織1cm2当たり適用される同一製剤組成物から採用されるさらなる用量、例えば約10mg以上のヒアルロン酸が適用には必要である。
【００６０】
別の配合物は、2.5重量%ヒアルロン酸（ヒアルロン酸ナトリウム−分子量679,000）ゲル配合物（同じくチューブ内）中の3重量%ジクロフェナクを含有し、賦形剤はベンジルアルコール（1%）（保存剤）、メトキシポリエチレングリコール350（20重量%）（可溶化剤）及び滅菌水（残余量）である。
【００６１】
上記組成物、組合せ及び配合物が提案され、提供されるが、しかし皮膚及び／又は露出組織に適用される用量中には、薬剤、例えばプロスタグランジン合成を阻害する薬剤、好ましくはプロスタグランジン合成を遮断するためのＮＳＡＩＤ（例えばジクロフェナク）の経皮（皮内）輸送を促進又は惹起するための十分量のヒアルロン酸の形態が存在して、その場合、配合物は任意の好適な形態、例えばＮＳＡＩＤを伴うヒアルロン酸の1%ローション、又はクリーム又はゲル、あるいは任意の他の好適な形態であり得る。
【００６２】
従って、本発明の別の態様によれば、複数の用量の薬剤及びヒアルロン酸の形態を含有し、各用量が有効非毒性用量の薬剤、並びに薬剤を皮膚及び／又は露出組織に輸送するための有効非毒性用量のヒアルロン酸の形態（好ましくは約750,000ダルトン未満の分子量を有するヒアルロン酸ナトリウム）を含有する組成物を含入する容器（例えばチューブ及びジャー）が提供される。いくつかの態様においては、疾患及び／又は症状を治療するために外傷及び／又は病態の部位の皮膚又は露出組織に適用するのに用いるために容器中の有効用量の組成物を容器から取り出すのを助けるための手段（例えばチューブから放出される量を制御するためのチューブの開口）が提供される。
【００６３】
さらに、本発明の組成物中に例えばヒアルロン酸とともにＮＳＡＩＤを使用することの毒性又は副作用に関してはほとんど問題がないため、ＮＳＡＩＤは、必要な場合は（好適な可溶化剤にＮＳＡＩＤを（必要ならば）溶解した後に）ヒアルロン酸の形態と組合せ得る。
【００６４】
従って、本発明の別の態様によれば、治療的有効用量の薬剤（組成物、組合せ又は配合物中の）、例えば、プロスタグランジン合成を阻害する薬剤、好ましくは、非ステロイド系薬剤（ＮＳＡＩＤ）の経皮（皮内）供給が提供される。この点では、薬剤は疾患又は症状、例えば、哺乳類（ヒト）の基底細胞癌又は光線性角化症性病変を治療するために外傷及び／又は病態の皮膚及び／又は露出組織の、その上の又はその中の部位に輸送される。供給は、例えば、プロスタグランジン合成を阻害する治療的有効非毒性（対患者）用量の薬剤、好ましくはＮＳＡＩＤ（非ステロイド系抗炎症薬）、例えば、ジクロフェナク、インドメタシン、ナプロキセン及びケトロラックの（＋／−）トロメタミン塩（トラドールＴｒａｄｏｌTMの商標で販売）、並びに処置すべき例えばプロスタグランジン合成を遮断するための例えば表皮の外傷及び／又は病態の部位、例えば基底細胞癌（又は他の病変）に対して薬剤例えばＮＳＡＩＤを経皮的に（例えば表皮に対して）輸送（輸送を促進するか又は惹起）するのに十分な有効非毒性用量のヒアルロン酸及び／又はその塩（例えばナトリウム塩）、及び／又はヒアルロン酸の同族化合物、類似化合物、誘導体、錯体、エステル、断片及びサブユニット、好ましくはヒアルロン酸及びその塩を（例えば基底細胞癌又は他の病変の皮膚又は露出組織に）局所適用することから成る。
【００６５】
デリバリーは、有効非毒性用量の薬剤、及び薬剤を経皮的に表皮に対する皮膚又は露出組織中に輸送し、用量の組成物を長時間蓄積、残留させた後、ヒアルロン酸がリンパ管を通って除去されるための有効非毒性用量のヒアルロン酸の形態を含有する有効非毒性用量の配合物又は組成物を塗布し、擦り込むことにより、皮膚及び露出組織への経皮（皮間）的な同量のヒアルロン酸の形態、又は他の薬剤によっても達成し得る。この点で、薬剤は皮膚の腫瘍又は悪性疾患に投与するためのノバントロン（抗癌薬）であってもよい。ノバントロンは組成物の用量中の10mgを構成し、ヒアルロン酸の形態はノバントロンの経皮輸送のために皮膚又は露出組織１cm2当たり約5mg以上のヒアルロン酸ナトリウム（組成物の約2.5%）である。
【００６６】
従って、本発明の別の態様によれば、組成物、組合せ及び配合物の適用により疾患又は症状、例えば、基底細胞癌（又は他の病変）を治療するための組成物、組合せ及び配合物の使用が提供されるが、投与される組成物、組合せ及び配合物の量は、局所適用に適した製剤賦形剤とともに一緒に投与されるか又は保持される（疾患又は症状、例えば基底細胞癌を治療し、並びに消散を促進するのに）治療的に有効な非毒性（対患者）量の薬剤、例えばプロスタグランジン合成を阻害する薬剤、好ましくは非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばジクロフェナク、インドメタシン、ナプロキセン、及びケトロラックの（＋／−）トロメタミン塩（トラドールＴｏｒａｄｏｌTMの商標で販売）、治療すべき疾患又は症状、例えば基底細胞癌（又は他の病変）の部位で皮膚、特に表皮中に薬剤、例えばＮＳＡＩＤを経皮的に輸送し（薬剤、例えばＮＳＡＩＤの輸送を促進又は惹起するために）、それにより、プロスタグランジン合成を阻害してマクロファージ（及びＮ．Ｋ．細胞）が疾患又は症状、例えば基底細胞癌又は他の病変を消散できるようにするのに有効な有効用量のヒアルロン酸及び／又はその塩（例えばナトリウム塩）、及び／又はヒアルロン酸の同族化合物、類似化合物、誘導体、錯体、エステル、断片及び／又はサブユニット（好ましくはヒアルロン酸及び／又はその塩）を含有する。
【００６７】
出願人は、ヒアルロン酸及び／又はその塩、及び／又はヒアルロン酸の同族化合物、類似化合物、誘導体、錯体、エステル、断片及び／又はサブユニットが、薬剤、例えばプロスタグランジン合成を遮断するためにプロスタグランジン合成の部位に対してプロスタグランジン合成を遮断する薬剤（好ましくはＮＳＡＩＤ）の輸送を促進するか又は惹起すると仮定する。
【００６８】
出願人の組成物並びにそれらの組成物の使用及びそれらの組成物の用量は、同時に露出組織及び／又は皮膚上／中の外傷及び／又は病態の部位のパチーニ神経束（表在神経束）で患者が蒙っている疼痛を軽減する。
【００６９】
従って、本発明の別の態様によれば、疾患又は症状（例えば上記のもの）に罹患した皮膚及び露出組織の疼痛の軽減方法と、このような疼痛を軽減するのに有用な用量が採用され適用される（擦り込まれる）組成物が提供され、本方法は、皮膚及び／又は露出組織に有効用量の組成物を投与する（塗り広げる）ことから成り、そして、組成物は、有効非毒性用量のＮＳＡＩＤ及び有効非毒性用量の、例えば疼痛を軽減するためにパチーニ神経束（神経終末の表在神経束）に近位の表皮中にヒアルロン酸の形態によりＮＳＡＩＤを経皮輸送するために適用される皮膚又は露出組織１cm2当たり10〜20mgを超える量のヒアルロン酸及び／又はその塩、及び／又はヒアルロン酸の同族化合物、類似化合物、誘導体、錯体、エステル、断片及びサブユニット（好ましくはヒアルロン酸及び／又はその塩）を含む複数の用量を含有する。したがって本発明の別の態様によれば、用量のＮＳＡＩＤ及びヒアルロン酸の形態を含有する用量の組成物から採用される疼痛を軽減するのに用いるための組成物が提供される。
【００７０】
例として、そしてヒトのある部位への化学物質のデリバリー又は輸送の促進を説明するために、エチルアルコ  ルを直接腫瘍に注入し、ソノグラフ（超音波）評価を実施した場合、それは腫瘍全体に分散されない。腫瘍に投与されるエチルアルコールがヒアルロン酸及び／又はその塩に保持される場合、腫瘍のソノグラフ評価はエチルアルコールが腫瘍全体に分散されることを示す。
【００７１】
出願人はヒアルロン酸が輸送及び供給を促進又は惹起すると仮定するが、しかし出願人の発明はヒアルロン酸及び／又はその塩、及び／又はヒアルロン酸の同族化合物、類似化合物、誘導体、錯体、エステル、断片及びサブユニットの操作の実際的方法には関係なく上記のように使用し得る。
【００７２】
ヒアルロン酸及びその塩並びに他の形態と、例えばプロスタグランジン合成を阻害する薬剤、例えばＮＳＡＩＤとの組合せは、皮膚及び／又は露出組織、特に表皮におけるそれらの分布及び行動を変え（組合せ及び配合物は全身性独立性である）、皮膚の低還流皮膚及び／又は病態組織（外傷及び／又は病態の部位）に対する異常標的化を生じる。適用は必要な場合に皮膚又は露出組織の症状に依る量を用いて行い得る。
【００７３】
多量の可溶性インドメタシンを配合物又は組成物中に混入する場合、5mg/mlのｎ−メチルグルカミン（ＮＭＧ）の希釈液でのｎ−メチルグルカミンを用いてインドメタシンを溶解する。次にこの物質を22ミクロンのミリポアフィルターに通して滅菌性にする。この物質は動物の治療用量（ヒアルロン酸を伴う）の16倍で非毒性であり、この理由でヒトの症状に用いるのに適切であると考えられた。したがって、例えば種々の用量での経皮浸透のために、ＮＭＧに溶解したインドシドＩｎｄｏｃｉｄTMをヒアルロン酸とともに局所投与し得る。インドメタシン及びＮＭＧの溶液を例えば”ライフコアＬｉｆｅＣｏｒｅTM”ヒアルロン酸と上記の用量で混合し得る。これにより適切な混合物が生じ、安全に投与し得る。
【００７４】
ＮＳＡＩＤ、例えばインドメタシン（ｎ−メチルグルカミン中に溶解）又は他のＮＳＡＩＤを同じく有効用量のヒアルロン酸の形態を含有する有効用量の組成物又は配合物中で局所適用する場合、大きな有毒性副作用、例えば胃腸の苦痛、神経学的異常、抑鬱症などは、インドメタシンの量を（必要な場合に）増やしても、生じなかった（これは、一部はヒアルロン酸がリンパ管を通ってその部位から除去されたためである）。さらに、観察された反応は、薬剤、例えばＮＳＡＩＤ（例えばジクロフェナク）をヒアルロン酸と組合せた場合は劇的で、ここでは組合せが病態又は外傷、あるいは病態組織の部位を”標的としている”ことを明瞭に示した。さらに、薬剤（例えばＮＳＡＩＤ）−ヒアルロン酸（ヒアルロン酸ナトリウム）の配合物及び組合せ（例えばジクロフェナク又はインドメタシンとヒアルロン酸）を用いた患者は、疼痛の即時劇的軽減をみた。
【００７５】
従って、出願人は、ＮＳＡＩＤと例えばヒアルロン酸（ヒアルロン酸ナトリウム）との使用は、マクロファージ（及びＮ．Ｋ．細胞）機能を遮断するプロスタグランジンの酵素的産生を妨止することによりマクロファージ（及び未熟マクロファージであると思われるＮ．Ｋ．細胞（ナチュラルキラー細胞））を脱遮断すると考える。ヒアルロン酸（及びその塩及び他の形態）は薬剤（ＮＳＡＩＤ）の活性を増強するだけでなく、プロスタグランジン合成阻害剤の使用に伴うあらゆる副作用及び毒性を低減する。有効用量の薬剤、例えばＮＳＡＩＤ（例えばジクロフェナク）及び有効用量の、例えばヒアルロン酸又はそのナトリウム塩を含有する有効用量の組成物、配合物及び組合せを例えば腫瘍病変（例えば基底細胞癌）又は他の症状（例えば光線性角化症性病変）にある期間（例えば2〜4週間、1日3回）適用すると、癌及び病変は消失する。
【００７６】
出願人はさらに、組合せ又は配合物を疾患又は症状（例えば基底細胞癌又は光線性角化症）に適用すると、ヒアルロン酸が（量に依って角質層及び表皮〜真皮の）細胞の間を通ってヒアルロン酸が欠乏した外傷及び／又は病態の領域に進み、それとともにＮＳＡＩＤをプロスタグランジン合成の部位に輸送し、採用し、引き出し、保持し又は注ぎ出して、細胞間隙がいっぱいになるまでプロスタグランジン合成を阻止するために浸透すると仮定する。ここでパチーニ神経束（神経終末の表在神経束）に近位に存在するＮＳＡＩＤが疼痛軽減を生じる。マクロファージ（前に遮断されていた）は遮断を解かれて、疾患又は症状、例えば基底細胞癌、光線性角化症性病変あるいは他の疾患又は病変を消滅させるよう作用する。さらに、角質層を通って表皮及び真皮に浸透する（十分量のヒアルロン酸の形態が存在する場合）有効用量のヒアルロン酸の形態及び有効用量のＮＳＡＩＤを含有する有効非毒性用量の組成物、組合せ又は配合物は皮膚中に通過して外傷及び／又は病態の部位の皮膚に蓄積し、長く留まる。したがって、外傷及び／又は病態の部位に直接作用を示した（例えば疼痛を軽減し、基底細胞癌、光線性角化症及び他の疾患、症状又は病変に作用した）後、ＮＳＡＩＤ−ヒアルロン酸組合せは治療を要する部位に蓄積し続け、その後リンパ系を通って除去される。
【００７７】
従って、出願人の発明の別の態様によれば、出願人の組成物、配合物及び組合せは外傷及び／又は病態の部位にＮＳＡＩＤを輸送して、治療のために適用量をそこに蓄積し、長時間残留させるヒアルロン酸の形態で、適用時に角質層を通って表皮に迅速に浸透する。
【００７８】
出願人の配合物の一つを適用後15分に、出願人の配合物は、ヒアルロン酸又は有効用量のヒアルロン酸は含有しないが同一薬剤を含有する配合物及び組合せよりも約３倍の量が皮膚（特に表皮）に浸透した。さらに、本薬剤及びヒアルロン酸は治療を要する部位に長時間蓄積し、残留する。
【００７９】
従って、本発明の別の態様によれば、非毒性有効用量のヒアルロン酸の形態（好ましくはヒアルロン酸ナトリウム）及び有効非毒性用量の薬剤は、有効非毒性用量の薬剤（例えばＮＳＡＩＤ）及び有効非毒性用量のヒアルロン酸の形態（例えばヒアルロン酸ナトリウム）を含有する有効非毒性用量の組成物を皮膚又は露出組織に適用し、それによりヒアルロン酸の形態が薬剤を経皮的に外傷及び／又は病態の部位に輸送することにより皮膚及び／又は露出組織（例えば表皮）上／中の外傷又は病態の部位に組成物で投与し得るし、そこで組成物は長時間蓄積し、残留して、それにより症状又は疾患の治療及び疼痛の低減のために外傷及び／又は病態の部位（例えば表皮）に薬剤を保持し得る。
【００８０】
従って、本発明の別の態様によれば、出願人は、皮膚及び／又は露出組織の疾患及び症状（例えば、基底細胞癌、前癌性のしばしば再発性の光線性角化症性病変、真菌性病変、”肝”斑及び同様の病変（皮膚の大半の部分に関して認められる）、扁平上皮細胞腫、皮膚への乳房転移性癌、皮膚の原発性及び転移性黒色腫、皮膚の悪性疾患及び／又は腫瘍、性器いぼ（尖圭コンジローム）、子宮頸癌、並びに子宮頸のＨＰＶを含むＨＰＶ（ヒト乳頭腫ウイルス）、乾癬（斑状乾癬と爪床乾癬の両方）、足のウオノメ及び妊娠女性の頭髪の抜け毛）を治療し、消散を促進するための有効非毒性（対患者）用量の薬剤（例えばＮＳＡＩＤ）、並びに薬剤、例えばＮＳＡＩＤを輸送（輸送を促進又は惹起）するのに十分な有効非毒性用量のヒアルロン酸及び／又はその塩（例えばナトリウム塩）、及び／又はヒアルロン酸の同族化合物、類似化合物、誘導体、錯体、エステル、断片及びサブユニット（好ましくはヒアルロン酸及びその塩）が、例えば、プロスタグランジン合成を遮断するために長時間そこに蓄積し、残留するように皮膚及び／又は露出組織に経皮輸送するために疾患又は症状を有する皮膚（例えば表皮）又は露出組織の部位に適用するために採用される組成物（配合物及び組合せ）（局所適用に好適な製剤賦形剤を含有する）を提供する。従って、有効用量の有効用量の組成物又は配合物または組合せは、例えばＮＳＡＩＤを例えば皮膚の表皮に輸送する又はＮＳＡＩＤが輸送されるようにして、そこに蓄積し、長時間そこに残留させるヒアルロン酸により、皮膚に迅速に浸透し、それにより薬剤及びヒアルロン酸の形態を皮膚（特に表皮）に蓄積する。
【００８１】
従って、本発明の別の態様によれば、局所適用に好適な製剤賦形剤、有効非毒性（対患者）用量の薬剤、例えばプロスタグランジン合成を阻害する薬剤、好ましくは非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばジクロフェナク、インドメタシン、ナプロキセン及びケトロラックの（＋／−）トロメタミン塩（トラドールＴｒａｄｏｌTMの商標で販売）（皮膚及び／又は露出組織の疾患及び症状（例えば、基底細胞癌、前癌性の屡々再発性の光線性角化症性病変、真菌性病変、”肝”斑及び同様の病変（皮膚の大半の部分に関して認められる）、扁平上皮細胞腫、皮膚への転移性乳癌、皮膚の原発性及び転移性黒色腫、皮膚の悪性疾患及び／又は腫瘍、性器いぼ（尖圭コンジローム）、子宮頸癌、並びに子宮頸のＨＰＶを含むＨＰＶ（ヒト乳頭腫ウイルス）、乾癬（斑状乾癬と爪床乾癬の両方）、足のウオノメ及び妊娠女性の頭髪の抜け毛）を治療し、消散を促進するための）、並びに薬剤、例えばＮＳＡＩＤを例えばプロスタグランジン合成を遮断するために長時間そこに蓄積し、残留するように疾患又は症状の皮膚（例えば表皮）及び／又は露出組織の部位に経皮的に輸送（輸送を促進又は惹起）するのに有効な有効非毒性用量のヒアルロン酸及び／又はその塩（例えばナトリウム塩）、及び／又はヒアルロン酸の同族化合物、類似化合物、誘導体、錯体、エステル、断片及びサブユニット（好ましくはヒアルロン酸及びその塩）を含有する治療的有効非毒性用量の組成物を局所投与することから成る皮膚及び／又は露出組織に薬剤及びヒアルロン酸の形態を蓄積する方法が提供される。
【００８２】
本発明の別の態様によれば、皮膚又は露出組織、特に表皮に薬剤を迅速に供給し、長時間そこに薬剤を保持する方法であって、局所適用に好適な製剤賦形剤、治療的有効（皮膚及び露出組織の疾患及び／又は症状（例えば基底細胞癌、前癌性の屡々再発性の光線性角化症性病変、真菌性病変、”肝”斑及び同様の病変（皮膚の大半の部分に関して認められる）、扁平上皮細胞腫、皮膚への転移性乳癌、皮膚の原発性及び転移性黒色腫、皮膚の悪性疾患及び／又は腫瘍、性器いぼ（尖圭コンジローム）、子宮頸癌、並びに子宮頸のＨＰＶを含むＨＰＶ（ヒト乳頭腫ウイルス）、乾癬（斑状乾癬と爪床乾癬の両方）、足のウオノメ及び妊娠女性の頭髪の抜け毛）を治療し、消散を促進するのに）非毒性（対患者）用量の薬剤、例えばプロスタグランジン合成を阻害する薬剤、好ましくは非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばジクロフェナク、インドメタシン、ナプロキセン及びケトロラックの（＋／−）トロメタミン塩（トラドールＴｒａｄｏｌTMの商標で販売）、並びに皮膚（例えば表皮）及び／又は露出組織の外傷及び／又は病態の部位に経皮的に薬剤、例えばＮＳＡＩＤ（の輸送を促進するか又は輸送を引き起こすために）を輸送して、組織中に長時間残留させて例えばプロスタグランジン合成を遮断するのに十分な有効非毒性用量のヒアルロン酸及び／又はその塩（例えばナトリウム塩）及び／又はヒアルロン酸の同族化合物、類似化合物、誘導体、錯体、エステル、断片及び／又はサブユニット（好ましくはヒアルロン酸及び／又はその塩）を含有する有効非毒性用量の組成物を局所投与する（例えば擦り込む）ことから成る方法が提供される。好適な量のヒアルロン酸の形態は、薬剤を輸送する形態で約5mg/cm2を超えて含有し（例えばヒアルロン酸の形態の分子量が約750,000ダルトン未満）、実際にそれより大きい分子量である場合には、濃度を希釈（低減）して、必要な場合はオートクレーブにかけて分子のサイズを低減する。
【００８３】
本発明の別の態様によれば、皮膚又は露出組織からリンパ系への薬剤の取り出しの制御方法は、ヒアルロン酸の形態のリンパ系への薬剤の取り出しを制御するために（例えば5mg/cm2より多い適用により）、皮膚（表皮）又は露出組織に有効非毒性用量のヒアルロン酸及び／又はその塩、及び／又はヒアルロン酸の同族化合物、類似化合物、誘導体、錯体、エステル、断片及び／又はサブユニットの形態によりある量の薬剤を皮膚又は露出組織中に供給（輸送）することから成る。
【００８４】
従って、本発明の別の態様によれば、好ましくはヒトの皮膚及び／又は露出組織への投与によりヒトに投与する場合、その内容物をリンパ系に取り出す組成物であって、有効非毒性用量の薬剤（例えばＮＳＡＩＤ又は抗癌薬（ノバントロン））並びに有効非毒性用量のヒアルロン酸及び／又はその塩及び／又はヒアルロン酸の同族化合物、類似化合物、誘導体、錯体、エステル、断片及び／又はサブユニット（例えば皮膚又は露出組織に対して少なくとも約5〜10mg/cm2）を含有する組成物が提供される。従って、組成物は複数のこのような投与形態のものとして作られる（例えばクリーム又はローション又はゲル）。
【００８５】
従って、本発明の別の態様によれば、複数の有効非毒性用量の組成物から成り、各用量がリンパ系に送るためのヒアルロン酸及び／又はその塩、及び／又はヒアルロン酸の同族化合物、類似化合物、誘導体、錯体、エステル、断片及び／又はサブユニット、並びに疾患（疾患はリンパ系に存在する）を治療するための治療的有効量の薬物を含有する、リンパ系を介して疾患を治療するための組成物が提供される。
【００８６】
本発明の別の態様によれば、組成物は、皮膚又は露出組織に塗布してもよい。
【００８７】
本発明の別の態様によれば、有効用量が採用され、投与される組成物であって、各有効用量の組成物が、組成物中の治療的有効非毒性用量の薬物及び／又は治療薬（例えばＮＳＡＩＤ）を皮膚及び／又は露出組織中に輸送するための有効非毒性用量のヒアルロン酸及び／又はその塩、及び／又はヒアルロン酸の同族化合物、類似化合物、誘導体、錯体、エステル、断片及び／又はサブユニットを含有し、病態及び／又は外傷の領域に対する皮膚及び／又は露出組織に適用され、次いでリンパ系に輸送された場合、用量は事実上全身性独立性で、リンパ系中に除去（輸送）される前に実質的に血管系に入ることはない組成物が提供される。好ましくは投与される各用量中のヒアルロン酸の形態の量は、約5〜10mg/cm2より多く、分子量は約750,000ダルトン未満である。
【００８８】
【発明の実施の形態】
我々は、我々の組合せ（配合物）の一つの浸透及び保持を対照と比較した。皮膚におけるＶｏｌｔａｒｏｌ Ｅｍｕｌｇｅｌを以下に示す：
(A)本発明の配合物
0004005628.tif 000002
操作
−  ３リットルのステンレス製ビーカーを使って撹拌装置を設置する。
−  水、グリセリン、ベンジルアルコール、および液体ワックスDICDDを加え、10分間撹拌混合する。
−  ジクロフェナクナトリウムを加え、30分間撹拌して溶解させる。
−  ヒアルロン酸ナトリウムを加え、90分間撹拌する。
充填
チューブ内部がphanolic樹脂で塗装され、外部が通常の白色エナメル塗装され、貫通チップ(pierce tip)を９mmの白いポリエチレン製のスクリューキャップで覆った、50mlのアルミニウム製押出しチューブに充填した。
ゲル剤                          バッチ番号
（B）  Voltarol Emulgel          060400 10 93
（C）  １％ジクロフェナクゲル    XPB049  （対照試薬）
【００８９】
（C）対照
0004005628.tif 000003
操作
−  400mlのステンレス製ビーカーを用いて撹拌装置を設置する。−  水、グリセリン、ベンジルアルコール、および液体ワックスDICDDを加え、10分間撹拌し、よく混ぜ合わせる。
−  ジクロフェナクナトリウムを加え、20分間撹拌し溶解させる。−  Carbopol 934を、塊が生じないように徐々に加える。
【００９０】
試料
0004005628.tif 000004
【００９１】
皮膚用
各バッチからの第１の試料として皮膚１（37歳喫煙女性の胸部皮膚）を使用した。各バッチからの第２の試料として、皮膚２（詳細不明）を使用した。皮膚は、本実験用として解凍するまで深冷凍結（-20℃未満）した。本実験用に皮膚の全層を用いた。
【００９２】
実験条件
露出皮膚面積9.6cm2および135mlのエタノールとリン酸緩衝食塩水（体積比25：75）から構成されている、常に撹拌した皮下のレセプタ液を含有する皮膚浸透セルを調製した。
各セルは37℃で１時間平衡状態に保った後、ゲルを20mg/cm2の濃度で皮膚に均等に塗布した（上表参照）。続いて、皮膚上の大気温度を35℃とし、セルの温度を37℃に保った。
ゲル投与24時間後に、実験を停止し、レセプタ液の一部を除去した。皮膚をセルからはずし、表面に残っているゲルを乾燥したペーパータオルで、その後水で湿らせたペーパータオルでふき取った。皮膚を外科用メスで切り、薄い上部と、より厚い下部を得た。
これは表皮と真皮に近似する皮膚の層を得るために行った。各皮膚の部分を計量し、残存しているジクロフェナクをultra turraxホモジナイザーを用い、10mlの新鮮なレセプタ液で抽出した。ホモジネートを遠心分離器にかけ、生じた上澄み液の一部を除去した。
各セルからのレセプタ液と皮膚抽出物を、認定逆相高速液体クロマトグラフィー(HPLC)法によりジクロフェナク含量を測定した。
【００９３】
結果
ジクロフェナクゲル適用24時間後のジクロフェナク分布
0004005628.tif 000005
【００９４】
上記結果および図1'、2'、3'により、ヒアルロン酸ナトリウムが、Voltarol Emugel、又はヒアルロン酸を含まないジクロフェナク含有対照配合物よりも、ジクロフェナクを皮膚に、即ち、表皮レベル（図1'参照）により急速に浸透させ、より長時間表皮内に蓄積・保持させる働きがあることは明白である。他の配合物では、NSAID（非ステロイド系抗炎症薬）であるジクロフェナクの、皮膚下層（真皮）への通過がより急速に生じ、従って、表皮、さらに真皮からの排出がより速くなる。さらに、本出願人の配合物の多くは、１２時間後でさえも上皮および真皮に残存する。図1'については、グラフの上部は、以下の見出し、「皮膚上部のジクロフェナク」、グラフの左側は、以下の見出し、「ジクロフェナク（マイクログラム）（千単位）」、グラフの下部は、以下の見出し、「経過時間（時間）□0604001093 + EPDICLO1 ◇ XP8049」を示す。図2'については、グラフの上部は、以下の見出し、「皮膚下部のジクロフェナク」、グラフの左側は、以下の見出し、「ジクロフェナク（マイクログラム）」、グラフの下部は、以下の見出し、「経過時間（時間）□0604001093 + EPDICLO1 ◇ XP8049」を示す。図3'については、グラフの上部は、以下の見出し、「レセプタ溶液中のジクロフェナク」、グラフの左側は、以下の見出し、「ジクロフェナク（マイクログラム）」、グラフの下部は、以下の見出し、「経過時間（時間）□0604001093 + EPDICLO1 ◇ XP8049」を示す。
【００９５】
また、本出願人の配合物は、排泄の順序が血液系を通らず、リンパ系を通ることも明らかである。さらに、先行技術による局所用配合物は、常に、皮膚を介して血液中へ配合物を「推進」させて部位の疾患や症状の治療が試みられてきた（即ち、全身的作用）。
【００９６】
しかるに、本発明の組成物、配合物、組合せ（およびその投与量）は、皮膚上部から表皮へと、急速に患部に浸透し、paccinianが存在し、（例えば、基底細胞癌治療の）必要に応じ、NSAID（非ステロイド系抗炎症薬）とヒアルロン酸の形態でより蓄積され、より長い間保持される。
【００９７】
さらに、NSAID（非ステロイド系抗炎症薬）は、ヒアルロン酸の形態と共に治療されるべき部位に蓄積されるため、プロスタグランジンの合成を阻止する。即ち、プロスタグランジンの合成を不活性化もしくは抑制し、マクロファージの清掃細胞が、腫瘍および病変部を除去する活性を作動させる。さらに、通常、表面積１cm2あたり約10mgを超えるヒアルロン酸（ヒアルロン酸とその塩が好ましい）が投与された部位では、（NSAIDとヒアルロン酸の量に応じた）急速な痛みの軽減効果が現れる（鎮痛効果）。しかしながら、治療が直接行われた部位ではNSAIDの血中濃度は０である。したがって、ヒアルロン酸の形態はリンパ系を経由して排除されていることになる。本出願人は、リンパ管がヒアルロン酸の形態を通し、血液系へと送ると考えている。したがって、NSAIDとヒアルロン酸形態は12〜24時間を超えて治療すべき部位に滯まり、長期滞留を生じる。
【００９８】
従って、治療期間に亘って、（例えば、有効非毒投与量のNSAIDとヒアルロン酸ナトリウムを含む有効非毒投与量の組成物を１日３回、２−４週間塗布することにより、表皮へNSAIDS輸送し、プロスタグランジン合成を抑制し、マクロファージによる腫瘍細胞の”清掃”、更にこれら腫瘍細胞の除去が可  となる。したがって、最終的には、外傷部の疾患又は症状の治療の成功、および／又は皮膚もしくは露出組織の病理研究、例えば、外科手術によらず局所治療を行うことにより、基底細胞癌、前癌性で、再発性の高い光線性角化症性病変、真菌性病変、”肝臓”斑等の病変皮膚（大部分が表皮に見られる）、扁平上皮腫、皮膚への転移性乳癌、皮膚の悪性病変や腫瘍、皮膚の原発性および転移性黒色腫、性器のいぼ、子宮頸癌、ならびに頸部上のHPVを含むHPV（ヒト乳頭腫ウイルス）、（斑状および爪床型の両方の）乾癬、足のウオノメ、妊婦の頭部脱毛症等が、病状により、その症状を完全に治癒させることができる。）
【００９９】
本発明者らが使用に成功した配合物の一つは、以下のような2.5％ヒアルロン酸ナトリウム中の３％のジクロフェナクを含むゲル配合物である。
【０１００】
配合物１  (3000ml)
0004005628.tif 000006
【０１０１】
操作
−  ４リットルのステンレス製ビーカーを用いて撹拌装置を設置する。
−  水、グリセリン、ベンジルアルコールを加え、撹拌し混合する。
−  ジクロフェナクナトリウムを加え、30分間撹拌する。
−  次に、ヒアルロン酸ナトリウムを加え、90分間撹拌する。
−  当初は高トルクで撹拌するが、飛散しないように注意する。ゲルの粘度が増すにつれて、低トルクで撹拌する。
ゲルをチューブ、ジャー又は他の使用に適した容器に充填する。好適な投与量の同定、および容器からの取り出し方については容器に明示するのもよい。−例えば、「チューブから“x”cm取り出してください」、「ジャーに付属の（一投与量専用）スプーンもしくはヘラ１杯分を取り出し、外傷部及び／又は病患部に塗ってすり込んでください」等の表示（指示された投与量は、塗布すべき皮膚もしくは露出組織１cm2あたり約５mgを超えるヒアルロン酸ナトリウムを含む組成物の量とする）。ジクロフェナクナトリウムの量は、同様に測定された（所望の用量に関して）。
【０１０２】
別の配合物は以下の通りである：
配合物２
0004005628.tif 000007
【０１０３】
操作
−  ３リットルのステンレス製ビーカーを用いて撹拌装置を設置する。
−  水、メトキシポリエチレンGlycol 350、およびベンジルアルコールを加え、20分間撹拌し混合する。
−  ジクロフェナクナトリウムを加え、30分間撹拌し溶解させる。−  ヒアルロン酸ナトリウムを徐々に加え、最初は高速で飛散しないように撹拌する。
−  追加後、低速で90分間撹拌する。低速撹拌により気泡の発生が減少する。
−  上記の結果、明澄で透明であり、粘性のあるゲルが得られ、それを容器に入れる。ここでも、投与についての指示と、適宜、容器への（前もって計量した用量を示すための）計量器具を与える。
【０１０４】
さらに別の配合物は以下の通りである：
配合物３
0004005628.tif 000008
【０１０５】
操作
−  ２リットルのステンレス製ビーカーを使って撹拌装置を設置する。
−  水、メトキシポリエチレンGlycol 350、およびベンジルアルコールを加え、20分間撹拌し混合する。
−  ジクロフェナクナトリウムを加え、30分間撹拌し溶解する。
−  ヒアルロン酸ナトリウムを徐々に加え、最初は高速で飛散しないように撹拌する。
−  追加後、低速で90分間撹拌する。低速で撹拌することで気泡の形成が減少する。
−  結果として、明澄で透明であり、粘性のあるゲルが得られ、ジャーとチューブに入れる。ここでも、容器に指示を示し、適宜、組成物の処方の指示を与え、もし可能であれば前もって計量した量を与えるための器具を容器につける。
【０１０６】
配合物４
0004005628.tif 000009
【０１０７】
操作
−  300mlのステンレス製ビーカーを用いて撹拌装置を設置する。−  滅菌水とメグルミンを加え、10分間撹拌する。
−  イブプロフェンを加え、15分間撹拌する。
−  ベンジルアルコールを加え、その後グリセリンを加えて、15分間撹拌する。
−  最後に、ヒアルロン酸ナトリウムを徐々に加え、最初は高速で飛散しないように攪拌する。
−  ゲルの粘度が高くなれば、低速で、90分間撹拌する。
【０１０８】
配合物５
0004005628.tif 000010
【０１０９】
−  300mlのステンレス製ビーカーを用いて撹拌装置を設置する。−  200mlの滅菌水を加える。
−  ８gのメグルミンを加え、溶解する。
−  ４gのピロキシカム非常にゆっくり加え、20分間撹拌する。
−  ５gのヒアルロン酸ナトリウムを徐々に加え、高速で撹拌する。
−  低速で90分間撹拌する。
備考
−  澄んで黄色味を帯びた透明なゲル
【０１１０】
配合物６
0004005628.tif 000011
【０１１１】
操作
Ａ−上記各油相成分Ａを４リットルのステンレス製ビーカーに入れ、55℃で溶かし、水相分Ｂの準備ができた時、最終濃度が75％となるまで加熱する。
Ｂ−３リットルのステンレス製ビーカーに1950mlの水を加え、撹拌装置を組み立て、メグルミンを加え、10分間撹拌して溶解させる。−  イブプロフェンを徐々に加え、20分間撹拌して溶解させる。
−  ヒアルロン酸ナトリウムを非常にゆっくり加え、１時間撹拌し、ヒアルロン酸を完全に溶解させる。
−  最後に、75℃に加熱しながら合計時間で30分撹拌する。
両方とも75℃でＢをＡにゆっくり注ぎ入れる。
−  熱源を取り去り、渦を作りながら１時間激しく撹拌する。
−  温度が45℃まで下がった時に、保存剤のSuttocide Aを加える。
−  35℃になるまで低速で撹拌を続ける。
−  35℃でプロペラをはずし、50mlのジャーに注ぐ。
【０１１２】
配合物７
0004005628.tif 000012
【０１１３】
操作
−  ４リットルのステンレス製ビーカーを用いて撹拌装置を設置する。
−  水、グリセリン、ベンジルアルコール、および液体ワックスDICDDを加え、10分間撹拌し、十分に混ぜ合わせる。
−  ジクロフェナクナトリウムを加え、30分間撹拌し溶解させる。−  ヒアルロン酸ナトリウムを徐々に加え、加えている間、最初は高速で撹拌する。
−  追加後、低速で90分間撹拌する。
−  白い不透明な粘性のあるゲルが作成される。
【０１１４】
配合物８
0004005628.tif 000013
【０１１５】
操作
−  ３リットルのステンレス製ビーカーを用いて撹拌装置を設置する。
−  水、グリセリン、ベンジルアルコール、および液体ワックスDICDDを加え、10分間撹拌する。
−  ジクロフェナクナトリウムを加え、30分間撹拌し溶解させる。−  ヒアルロン酸ナトリウムを加え、90分間撹拌する。
【０１１６】
配合物９
0004005628.tif 000014
【０１１７】
操作
Ａ−上記各油相の成分をすべて４リットルのステンレス製ビーカーに入れ、55℃で溶かして、最終的に（75％）水相分Ｂの準備ができた時に75℃に加熱する。
Ｂ−別の４リットルのステンレス製ビーカーに1950mlの水を加える。
−  撹拌装置を設置し、メグルミンを加える。
−  高速で撹拌して溶解し、続いてイブプロフェンを徐々に加える。
−  イブプロフェンが溶けたら、ヒアルロン酸ナトリウムを徐々に加える。
−  低温で１時間撹拌し、成分を完全に溶解させる。
−  最後に75℃まで加熱し、30分間、十分に撹拌する。
ＢをＡに混合
−  ＢをＡに（両方とも75℃）静かに攪拌しながら徐々にそそぎ入れる。
−  直ちにホットプレート（熱源）を取り去り、撹拌を続ける。
−  渦を作りながら１時間激しく撹拌する。
−  温度が45℃に下がった時に保存剤のSuttocide Aを加える。
−  約１時間撹拌し、35℃に冷却する。
−  35℃でプロペラをはずし、50mlのチューブに入れる。
−  各チューブにクリーム剤50gを入れる。
【０１１８】
2.5％HA（ヒアルロン酸）中の１％BANAMINEのゲル剤
(L)   XPB 041                        量：3000ml
0004005628.tif 000015
【０１１９】
(50mg/ml)600 = 30,000mg
= 600ml中にFlunixin30g
*BanamineはFlunixin Meglumine(50mg Flunixin/ml)もしくは83mgのFlunixin Meglumineを含む。
【０１２０】
操作
−  ４リットルのステンレス製ビーカーを用いて撹拌装置を設置する。
−  水を加え、渦を作りながら激しく撹拌してからヒアルロン酸ナトリウムを徐々に加える。
−  その後直ちにBanamineを加え、混合物を４時間撹拌する。
本出願人の発明に用いるのに適したヒアルロン酸及び／又はその塩（例えばナトリウム塩）及びヒアルロン酸、好ましくは、ヒアルロン酸とその塩の混合物の同族体、類似体、誘導体、錯体、エステル、断片並びにサブユニットの一形態としてHyalPharmaceuticals社製の画分がある。このような画分の一つに、15mlのバイアル入りの20mg/mlヒアルロン酸ナトリウムの画分がある（バイアル１本あたり300mg溶液、ロット2F3号）。このヒアルロン酸ナトリウム画分は平均分子量約225,000の２％溶液である。当該画分には、注射用製剤として、米国薬局方(U.S.P.)にしたがって３回の蒸留が行われ、滅菌が施された水が適量含まれている。ヒアルロン酸及び／又はその塩はバイアルの内容物と反応しないブチル製の栓で密封されたホウケイ酸ガラス製タイプ１のバイアル等に入れられている。
【０１２１】
ヒアルロン酸及び／又はその塩（例えばナトリウム塩）およびヒアルロン酸、好ましくは、ヒアルロン酸及び／又はその塩の同族体、類似体、誘導体、錯体、エステル、断片ならびにサブユニットによる画分は、以下のような特質を有するヒアルロン酸及び／又はその塩による構成とすることができる：
【０１２２】
下記から構成される群から選択された一つ以上の特性（好ましくは全ての特性）を有する、天然源から得られる精製された、実質的に発熱物質を含まないヒアルロン酸の画分。
i)分子量が150,000−225,000の範囲；
ii）全重量に対して約1.25％未満の硫酸化ムコ多糖類；
iii)全重量に対して約0.6％未満の蛋白質；
iv）全重量に対して約150ppm未満の鉄；
v)全重量に対して約15ppm未満の鉛；
vi)0.0025％未満のグルコサミン；
vii)0.025％未満のグルクロン酸；
viii)0.025％未満のN-アセチルグルコサミン；
ix)0.0025％未満のアミノ酸；
x)257nmでの紫外線吸光係数が約0.275未満；
xi)280nmでの紫外線吸光係数が約0.25未満；および
xii)7.3−7.9の範囲のpH。
【０１２３】
ヒアルロン酸は水と混合し、ヒアルロン酸の画分が平均分子量150,000−225,000の範囲になるようにするのが好ましい。より好ましくは、ヒアルロン酸の画分は以下の特性の少なくとも一つ（好ましくはすべて）を有する。
i)全重量に対して約１％未満の硫酸化ムコ多糖類；
ii）全重量に対して約0.4％未満の蛋白質；
iii)全重量に対して約100ppm未満の鉄；
iv）全重量に対して約10ppm未満の鉛；
v)0.00166％未満のグルコサミン；
vi)0.0166％未満のグルクロン酸；
vii)0.0166％未満のN-アセチルグルコサミン；
viii)0.00166％未満のアミノ酸；
ix)257nmでの紫外線吸光係数が約0.23未満；
x)280nmでの紫外線吸光係数が約0.19未満；および
xi)7.5−7.7の範囲のpH。
【０１２４】
本出願人はまた、以下の規格を有しているLifeCore（商標）Biomedical社製のヒアルロン酸ナトリウム製品を使用することを提案する。
【０１２５】
特性 規格
外観                        白色ないし乳白色の粒子
臭気                        知覚しうるにおいはない
平均粘度                    <750,000ダルトン
分子量
UV/可視光走査、190-820nm    基準の走査と一致
OD、260nm                   陽性応答
IR走査                      <0.25ODユニット
ヒアルロニダーゼ感受性      基準と一致
pH、10mg/g溶液              6.2 - 7.8
水                          最大８％
蛋白質                      <0.3mcg/mg NaHy
酢酸塩                      <10.0mcg/mg NaHy
重金属、最大ppm
0004005628.tif 000016
微生物身体負荷量            認められず
エンドトキシン              <0.07EU/mg NaHy
生物学的安全性試験          ウサギ眼毒性試験に合格
【０１２６】
ヒアルロン酸ナトリウムの他の形態としてはSkymart Enterprises社によりHyaluronan HA-M5070という名称のもとで販売され、以下の規格を有するヒアルロン酸ナトリウム製品がある。
【０１２７】
規格試験
結果
ロット番号                  HG1004
pH                          6.12
硫酸コンドロイチン          検出せず
蛋白質                      0.05％
重金属                      20ppm以下
砒素                        2ppm以下
乾燥減量                    2.07％
発火残留量                  16.69％
固有粘度                    12.75dl/s(XW:679,000)
窒素                        3.14％
アッセイ                    104.1％
微生物カウント数            80/g
大腸菌                      陰性
カビおよび酵母              50/g以下
【０１２８】
他にも、ヒアルロン酸及び／又はその塩、ヒアルロン酸の同族体、誘導体、錯体、エステル、断片ならびにサブユニットについては、他の製造業者のものを選んでもよく、例えば、選択されたヒアルロン酸の形態が薬剤輸送に適していると示している先行技術に関する文書に記載されているものである。
【０１２９】
以下の各参考文献は、使用に適したヒアルロン酸、その供給源や製造方法、回収方法等について教示している。
【０１３０】
米国特許第4,141,973号は、以下の特性を有するヒアルロン酸画分（ナトリウム塩も含む）：
「（a）平均分子量が約750,000より大きく、好ましくは約1,2000,000を超え、即ち、極限粘度数が約1400cm3/gを超え、好ましくは2000cm3/gより大きい；
（b）蛋白質含量が重量比で0.5％未満；
（c）257nm波長での１％ヒアルロン酸ナトリウム溶液の紫外線吸光度3.0未満、280nmの波長では2.0未満；
（d）生理緩衝液における１％ヒアルロン酸ナ  リウム溶液の動粘性が約1000センチストロークを超え、好ましくは10,000センチストロークより大きい；
（e）220nmで測定された、生理緩衝液における0.1−0.2％ヒアルロン酸ナトリウム溶液のモル旋光度が（二糖類）の１cm2/モル当たり-11x103度未満；
（f）１％ヒアルロン酸ナトリウム溶液を生理緩衝液に溶かした溶液１mlが、すでに硝子体に存在する硝子体液の約半分を置換した場合、フクロウザルの眼の硝子体および前眼房への顕著な細胞浸潤がなく、眼房水に曇りや発赤がなく、角膜、レンズ体、瞳孔、網膜、および脈絡膜に病変がなく、上記HUA（ヒアルロン酸）が
（g）無菌で発熱性が無いこと、および
（h）抗原性がない。」
を教示している。
【０１３１】
カナダ特許証第1,205,031号（米国特許第4,141,973号を先行技術として引用）は、平均分子量が50,000-100,000；250,000−350,000；および500,000−730,000の範囲のヒアルロン酸の画分を参照しその製造法について言及している。
【０１３２】
本発明の実施態様により作成した配合物を使用して、患者の血中濃度を測定するために２種類の局所用ジクロフェナク製剤を繰り返し投与した後、その薬物導態学プロフィールの研究を行った。
上記の種類の製品のうち一つはGeigy社が英国で市販する製品Voltarol Emulgelで、もう一つはヒアルロン酸によるジクロフェナク製剤であった。
６名の健常有志被験者による無差別投与形態でのオープンの繰り返し投与を行い、その結果の交差比較を行った。
調査は連続２週間、即ち、14日を１期間として、間隔をおいて行った、各期間につき、最初の６日間は試験薬剤を適用し、７日目に最後の適用と、血液サンプルの採集による検査日を定めた。
試験前後のスクリーニングを含め、試験期間は約６週間であった。
【０１３３】
投与量
ヒアルロン酸（2.5％）とジクロフェナク（3.0％）
投与量：約２g、１日３回
投与形態：局所
【０１３４】
(W1)Voltarol Emulgel、ジクロフェナク・ジエチルアンモニウム塩1.16g  水性ゲル(Geigy)
投与量：約２g、１日３回
投与形態：局所(W1)
【０１３５】
適切な被験者への投与
被験者に所定の試験薬剤の一つを、１回の投与量を約２gとして、１日３回、連続６日間、局所的にふくらはぎの皮膚に擦り込みを行った。２gの投与量は、各被験者毎に与えられたシリコーン形のものと比較検討するために調製された。
７日目に、クリームを、上記と同じ方法で、臨床研究部スタッフ監視のもとに、塗布した。
１週間の洗浄期間後に、同じ操作を代替の試験薬剤を用いて同様に行った。
試験結果を以下に示す：
【０１３６】
0004005628.tif 000017
【０１３７】
0004005628.tif 000018
【０１３８】
別の試験を行い、Proflex（イブプロフェンを含む配合物）と下記の、ヒアルロン酸とイブプロフェンを含む配合物について、血中濃度の比較を行った。
【０１３９】
0004005628.tif 000019
【０１４０】
（A）  PROFLEX
0004005628.tif 000020
【０１４１】
（B）  ヒアルロン酸とイブプロフェン
0004005628.tif 000021
【０１４２】
上記の結果は、NSAID投与において、ヒアルロン酸を併用した場合、血中濃度が遥かに低くなることを明確に示している。
【０１４３】
予備報告
上記のように2.5％ヒアルロン酸中に３％ジクロフェナクを含むゲル組成物（109番）と、３％ジクロフェナクナトリウムを含むがヒアルロン酸を含まない組成物（112番）を用いて臨床試験を行った。臨床試験は、60名の患者に109番と112番を無差別に割り当てて行った。臨床試験は完了していないが、現在、31名の患者がプロトコルを終えている。患者は以下のような診断病状を有していた：
４名    膝のリウマチ
８名    僧帽筋の筋筋膜疼痛
12名    非浸出性膝関節周囲炎
７名    膝関節に浸出のある関節周囲炎
【０１４４】
32名の患者の年齢は22−75歳（女性27名、男性４名）であった。彼らは、全員が入院患者であった。試験を行う患者は十分な検査を受け、関節外リウマチ、関節リウマチのいずれであるかが決定された。
第１日目に、基本疼痛度を10cm視覚アナログ計（VAS）で調べ、圧迫耐性計（PTM）を使用して定量的な疼痛感覚を測定した。次に、痛みの最も激しい皮膚患部に試験用ゲル約2.0gの擦り込みを行った。ゲルは１日３回塗布した。
毎朝の塗布の0.5、１、1.5および２時間後に、痛みの感覚の測定を行い、その値を記録した。
この操作を第２、３、４日に行い、（VASとPTMによる）疼痛度の測定は第１、２、および４日目に行った。
試験を始める前と４日目の終わりに、医師の全体的評価、腫脹、圧痛、ならびに動作制限度についての査定記録を行った。
試験は継続中であり、統計的評価の結果は未だ得られていない。詳細については表１参照。
【０１４５】
0004005628.tif 000022
【０１４６】
査定記録から、組成物109を投与した患者は、組成物112を投与した患者に比べ、鎮痛効果が早く現れ、長期間持続し（４時間まで）、特に筋膜疼痛および非浸出性膝関節周辺炎症患者でこの傾向が著しいという結論が得られた。患者の治療を行った組成物109、112とも、腫脹の存在があっても、腫脹への影響性は示さなかった。全身性の副作用も観察されなかった；組成物112を投与した１名の患者が塗布部位の皮膚の赤変を示した。
試験前１週間と試験期間中は、全身性NSAIDS、コルチコステロイド剤および他の鎮痛剤服用は行わせなかった。
【０１４７】
実施例
以下の実施例を挙げて、出願人の発明の用途を例示する。
【０１４８】
【実施例１】
一人の男性患者では、「角質上皮」とある程度の潰瘍が組み合わさった前頭部の病変を含む病変部位（基底細胞癌）が多数あった。配合物１を使って継続的に治療（リボン状に封入された組成物のチューブから種々の投与量をしぼり出して１日数回、数週間）したところ、これらの病変部位は上皮細胞化を呈し、出血領域はなく、初期の領域（過去に未治療のとき生じたような領域）もなかった。この「角質上皮」および前頭部の潰瘍も消失した。この患者は、その配合物に極めてよく応答した。基底細胞癌病変は完全に消失した。再発も起こさなかった。
【０１４９】
【実施例２】
６０才の１人の男性テニス選手では、肘に潰瘍が生じ、潰瘍の近位前腕部に基底細胞癌が認められた。テニス肘の痛みを和らげるため、患者は配合物１の使用を試みた。（フォーク博士は、その時点でこの患者にいかなる治療も施さず、テニス肘の近位に基底細胞癌があることも知らなかった。博士はただ、その肘の痛みに対してその配合物を差し出し、患者にリボン状の組成物をしぼり出して肘の潰瘍に塗布して擦り込むことを指示した。）しかし、この組成物は、この患者の基底細胞癌上から「流れ落ちて」しまった。患者は別の医者に基底細胞癌を外科的に切り取ってもらう予定であったが、この医者のところで再診したとき、この基底細胞癌は消失していた（配合物１の流出のため）。そこで、フォーク博士は情報を入手して、さらに２週間１日３回病変部に配合物１を直接塗布する処置を行った。２週間後、基底細胞癌は消失した。再発はなかった。
【０１５０】
【実施例３】
ある男性では、４０才代半ばから後半にかけて、左側頭部に重度な基底細胞癌が認められた。医師団は、それを外科的に除去することを薦めた。この病変が顔面神経に近接していたため、手術は危険であった。
患者はフォーク博士に会い、博士は配合物２を１日３回用量を塗布するように患者に与えた。
１４日後、病変の75％が消失した。外科手術が延期され、治療が継続された。配合物２の用量がさらに２週間塗布された。２週間後に病変は完全に消失し、外科手術の必要はなくなった。再発はなかった。
【０１５１】
【実施例４】
４０才代前半の一人の男性では、右側頭部に光線性角化症を再発した。第三者による切除の初期の試みには、液体窒素の塗布（２回）が行われた。病変は再発し続けた。この患者は、フォーク博士のもとに送られ、博士は、１日３回７日間、配合物１の用量を塗布して病変を治療した。７日後、この病変は完全に消失し、再発はなかった。
【０１５２】
【実施例５】
脊柱が後弯している一人の男性は、絶えず背中の痛みを訴えた。鎮痛薬を経口投与しても、薬物を背中に擦り込んでも、その痛みは殆ど消えなかった。ヒアルロン酸（ヒアルロン酸ナトリウム）中のＮＳＡＩＤを背中に直接塗布したところ、背中の痛みは和らぎ、やがて消失した。
【０１５３】
インドメタシン（Ｎ−メチルグルカミンに溶解した）とナプロキセンは、両方とも、ヒアルロン酸に溶解するが、患者にこれらを使用したところ何らかの副作用が発現した。しかし、トラドール（登録商標）（ケトロラック−プロスタグランジン生合成疎外剤の一種の［＋／−］型トロメタミン塩）および鎮痛薬ならびに抗炎症薬を使用したところ、背中の痛みは緩和され、相当期間消失し、副作用は認められなかった。これらの組成物は、背中の痛みの部分に十分に塗布した。
【０１５４】
【実施例６】
基底細胞癌に罹った一人の男性は、最初に、ある癌学者の治療を受けた。この学者は、この病変を外科的に切除することを試み（失敗）、次にこの病変部に放射線を照射したが成功しなかった。そこで、この患者は、フォーク博士を訪ね、出願人の配合物（ヒアルロン酸ナトリウムおよび賦形剤を含むジクロフェナク）を塗布してもらった。塗布は１日３回約１カ月間行われ、その病変は消失した。この２週間、前腕部およびわずかに後方の腕部にある程度の擦傷が認められたが、ヒアルロン酸自体の塗布によって消失した。
【０１５５】
この消失で明らかになったのは、数種類の治療法（手術および照射）を適用しても成功しない場合でさえ、出願人の配合物の使用が成功したことである。
【０１５６】
【実施例７】
もう一人の患者では、ヒアルロン酸を担体として薬剤（メトトレキサート）を乾癬の患者に局所的に塗布した。この配合物は吸収されて、乾癬は消失した。
【０１５７】
【実施例８】
患者（女性）は、線維状瘢痕の形で転移が皮膚に起きており、筋骨格の形で癌が胸郭に転移していた。
ヒアルロン酸（ヒアルロン酸ナトリウム）中のジクロフェナク（ボルタレン）を含む本願の配合物を局所的に塗布したところ、患者の痛みは劇的に和らぎ、患者の皮膚および骨への転移は確実に改善された。
【０１５８】
ヒアルロン酸ゲル（２．５％）基剤中の局所的ジクロフェナク酸（３％）
一人の開業医は、３日以内の急性外傷にヒアルロン酸ゲル（２．５％）中の局所的ジクロフェナク酸３％の有効性を総説にまとめた。全症例の年令分布は、１８才から６５才であった。通常の排除基準は、妊娠、アスピリンすなわち非ステロイド抗炎症薬、アレルギーまたは活動型消化性潰瘍を排除することであった。
【０１５９】
全体的に、３０例から以下の印象を得ている。
１．局所的ジクロフェナク（ヒアルロン酸ナトリウム及びジクロフェナクを含む組成物）は明らかに、１時間以内に急速に生じる発作に対して鎮痛作用を表した。これは、かつて我々が使用した他の非ステロイド薬ではまったく見られない現象である。
２．治療形態としてゲルを使ったことは、患者にとって非常に受容しやすかった。すなわち、理にかない、適用しやすく、局所的または全身的副作用がなく、衣服を汚すことなく急速な吸収が得られた。
３．経口非ステロイド抗炎症薬に対する類似の障害の経験に基づくと、「ゲスチメート」に対する抗炎症作用は等しく、副作用の脅威や危険はなかった。
【０１６０】
結局、他の局所的非ステロイド抗炎症薬と比較した場合、この鎮痛効果は、際立っており、抗炎症作用は経口非ステロイド抗炎症薬と等しく、患者の受容性は、その開業医が評価した他の局所的ジクロフェナクまたはピロキシカムよりはるかに優れている。
【０１６１】
開業医は局所的非ステロイド抗炎症薬と局所的ステロイド薬の比較に関する基本的な序文を書いた後、この開業医は、接触皮膚炎、虫刺され、及び紫外線エロテマ（erothema）で前者の薬物を使用し、すべて極めて陽性の効果を示したが、これらの領域で二重盲検法の実施を示唆していた。
【０１６２】
慢性症状：評価
３％ジクロフェン酸(diclofenic acid)と２．５％ヒアルロン酸（ＨＤ）
0004005628.tif 000023
【０１６３】
慢性症状：評価
３％ヒアルロン酸とジクロフェン酸（ＨＤ）
0004005628.tif 000024
【０１６４】
慢性症状：評価
３％ヒアルロン酸とジクロフェン酸（ＨＤ）
0004005628.tif 000025
【０１６５】
慢性症状：評価
３％ヒアルロン酸とジクロフェン酸（ＨＤ）
0004005628.tif 000026
【０１６６】
慢性症状：評価
３％ヒアルロン酸とジクロフェン酸（ＨＤ）
0004005628.tif 000027
【０１６７】
慢性症状：評価
３％ヒアルロン酸とジクロフェン酸（ＨＤ）
0004005628.tif 000028
【０１６８】
慢性症状：評価
３％ヒアルロン酸とジクロフェン酸（ＨＤ）
0004005628.tif 000029
【０１６９】
慢性症状：評価
３％ヒアルロン酸とジクロフェン酸（ＨＤ）
0004005628.tif 000030
【０１７０】
慢性症状：評価
３％ヒアルロン酸とジクロフェン酸（ＨＤ）
0004005628.tif 000031
【０１７１】
＊１例だけに痛み応答の２つの型
１．全シリーズを通して興味深いことに、局所的副作用は全くみられなかった。そして、従来の研究から予期されるように、全身的副作用も見られなかった。この報告がなされてから、治療を中止すると応答する中程度の毛包炎の１症例を経験した。そこで、治療を再開した。
２．多くの患者が、このゲルによって皮膚の線維組織および軟組織が改善されたようだと述べ、ゲルは厄介なもので衣服を汚すとも述べた。
３．局所的血栓静脈炎の１症例では、炎症を起こした血管が治療すべき領域にはりめぐっているが、治療領域の血管は改善される一方、遠隔部位の血管は改善されなかった。さらに、非ステロイド抗炎症薬の経口投与の場合と類似していた。＊＊＊
【０１７２】
図１〜６の写真は、基底細胞癌患者のものであり、図７の写真は、腫瘍が後足の皮膚に誘導されたマウスのものである。患者は、この発明（２．５％ヒアルロン酸ナトリウムゲル基剤中のジクロフェナク）に基づく非ステロイド抗炎症薬とヒアルロン酸（ヒアルロン酸ナトリウムも含む）を組み合わせて使用することによって治療を受けた。６組の図のそれぞれは、異なった患者の写真からなり、各写真の説明は以下の通りである。
【０１７３】
図１Ａおよび１Ｂの説明：
患者：Ｗ．Ｄ．、男性、８２才
診断：基底細胞癌
治療：非ステロイド抗炎症薬＋ヒアルロン酸ゲル、１日３回
図１Ａ：１９９１年６月
図１Ｂ：１９９１年１２月
【０１７４】
図２Ａおよび２Ｂの説明：
患者：Ｍ．Ｆ．、男性、４５才
診断：基底細胞癌
治療：非ステロイド抗炎症薬＋ヒアルロン酸ゲル、１日３回
図２Ａ：１９９２年１月
図２Ｂ：１９９２年４月
【０１７５】
図３Ａ、３Ｂ、３Ｃおよび３Ｄの説明：
患者：Ｈ．Ａ．、男性、８２才
診断：基底細胞癌
治療：非ステロイド抗炎症薬＋ヒアルロン酸ゲル、１日３回
図３Ａ：１９９２年１月２６日
図３Ｂ：１９９２年３月１６日
図３Ｃ：１９９２年１月２６日
図３Ｄ：１９９２年３月１６日
【０１７６】
図４Ａ、４Ｂ、４Ｃおよび４Ｄの説明：
患者：Ｒ．Ｆ．、男性、６４才
診断：基底細胞癌
治療：非ステロイド抗炎症薬＋ヒアルロン酸ゲル、１日３回
図４Ａ：１９９２年１月２６日
図４Ｂ：１９９２年３月１６日
図４Ｃ：１９９２年１月２６日
図４Ｄ：１９９２年３月１６日
【０１７７】
図５Ａ、５Ｂ、５Ｃおよび５Ｄの説明：
患者：Ｒ．Ｗ．、男性、８６才
診断：基底細胞癌
治療：非ステロイド抗炎症薬＋ヒアルロン酸ゲル、１日３回
図５Ａ：１９９２年１月２６日
図５Ｂ：１９９２年３月１６日
図５Ｃ：１９９２年１月２６日、治療せず
図５Ｄ：１９９２年３月１６日、治療せず
【０１７８】
図６Ａ、６Ｂおよび６Ｃの説明：
患者：Ｅ．Ｄ．、女性、７０才
診断：基底細胞癌
治療：非ステロイド抗炎症薬＋ヒアルロン酸ゲル、１日３回
図６Ａ：１９９２年４月２０日
図６Ｂ：１９９２年５月１３日
図６Ｃ：１９９２年７月７日
【０１７９】
図７（図７Ａおよび７Ｂ）の説明：
マウスの系：ＤＢＡ2
腫瘍：ｐ８１５
図７Ａ：対照、１９日
図７Ｂ：ノバントロン＋ヒアルロン酸ゲル、１９日
図７Ａおよび７Ｂに示したマウスは、腫瘍が後足の皮膚に誘発され、投与量（２ml）のノバントロン（投与量あたり１０mg）（ミトキサントロン、ｔ．ｍ．）を病変部の皮膚に塗布（擦り込み）した。腫瘍の大きさは明らかに縮小（図７Ｂ参照）したが、これは、ヒアルロン酸によってこの薬剤が経皮的に運搬されていることを示している（７図参照）。
【０１８０】
患者については、以下のコメントが追加される。
Ｒ．Ｗ．及び図５について、読者は、図５ａ及び５ｃで患者が背中（図５ｃ）及び側頭部（図５ａ）に基底細胞癌をもっていることに注目するであろう。患者の年令（８６才）が高いため、背中の基底細胞癌には患者自身がこの薬剤を塗布できなかった。従って、図５ｃの基底細胞癌は未治療のまま、増大した（図５ｄ参照）。しかし、図５ａに示した側頭部の癌には治療を行うことができ、側頭部および前頭部の基底細胞癌に配合物を塗布した後の結果は図５ｂに示した通りである。即ち、基底細胞癌は消失している。従って、この患者に対する治療法は対照となった。
【０１８１】
Ｒ．Ｆ．および図４について、治療の必要がある基底細胞癌の２つの領域は図４ａおよび４ｃの矢印で示し、結果は、出願人の発明を利用して治療した後、矢印で示した図４ｂおよび４ｄに示されている。
【０１８２】
Ｈ．Ａ．（男性）および図３について、図３では、矢印によって基底細胞癌の２領域を示し、その近接写真を図３ａおよび３ｃに示す。非ステロイド抗炎症薬およびヒアルロン酸ゲルを用いて１日３回、１９９２年１月２６日から１９９２年３月１６日まで治療した後、基底細胞癌は図３ｂおよび３ｄに示すように消失している。
【０１８３】
写真で明確に示されている、男性Ｍ．Ｆ．および図２についても同様である（図２ａおよび図２ｂに示した応答参照）。
【０１８４】
男性Ｗ．Ｄ．および図１について、図１ａの上部の病変（上の矢印で示される）は、出願人の発明を利用した治療の後に消失し（図１ｂ）、図１ａの下部の２つの病変は、消失の途上にある（図１ｂ参照）。
【０１８５】
女性Ｄおよび図６について、病変は長期間未治療のままで、徐々に患者の眼に達している。手術をすれば必ず眼に危険が及ぶ。出願人の発明（投与量）を長期に利用することによって、基底細胞癌の大きさは確実に縮小した。
【０１８６】
図７について、図７ａは、後足に誘発された皮膚の腫瘍をもつマウスを示している。皮膚に腫瘍がある後足を剃り、そこに出願人の発明による投与量を擦り込むことによって連続的に塗布した後、腫瘍は縮小した（図７ｂ参照）。
【０１８７】
抗癌剤５−フルオラシル（５ＦＵ）の担体としてのヒアルロン酸の効果も検討された。（腫瘍内注射の検討）
Ｂ．実験モデル（２）
１．方法および材料
ａ．動物：フィッシャー３４４ラット、雄、２００〜２５０ｇ
ｂ．腫瘍モデル
フィッシャーの膀胱癌
腫瘍（２mmの生きている腫瘍片）をトロカールによって右側腹部に経皮的に移植した。
ｃ．腫瘍の大きさが約１．５cmになったとき治療を開始した。（埋植後２週間）
１．これらの薬剤を腫瘍内注射によって投与した。（右側腹部）
同時に正常な皮膚への注射（左側腹部）も同様に行った。
Ａ群：Ｈ-５-ＦＵ  ５mg/kg＋食塩水／０．３ml（ｉ．ｔ．）
Ｂ群：Ｈ-５-ＦＵ  ５mg/kg＋ＨＡ１５mg/kg ０．３ml（ｓ．ｃ．）
ヒアルロン酸を併用するか併用せずに、３Ｈ−ＦＵを３０ゲージ針を使って、単回投与（０．３ml）で腫瘍の中心（右側腹部）に注射した。同時に、正常な皮膚（左側腹部）への注射も同様に行った。
次いで、組織中の含有量の放射活性をカウントするために、異なった時間（１時間、６時間）で腫瘍および皮膚を切除した。
２．結果
すべての結果を、以下の見出しで平均±Ｓ．Ｅ．で示した。
腫瘍組織                    正常皮膚
（グラフの左側）            （グラフの右側）
５-ＦＵ＋ＨＡ群（ｎ＝４）    ５-ＦＵ＋ＨＡ群（ｎ＝４）
５-ＦＵ群（ｎ＝４）          ５-ＦＵ群（ｎ＝４）
４／１２ページの図４’参照。
３．結論
１．５-ＦＵ＋ＨＡ群について、腫瘍組織では、放射活性が蓄積され長期間残存したが、正常組織では急速にクリアランスされた。（皮膚）
２．５-ＦＵ群について、放射活性は、おもに毛細血管中への拡散によって、腫瘍または正常組織からすぐに消失した。
．．．．．５-ＦＵは、介在組織と毛細血管との間で自由に移行した。
【０１８８】
癌の標的化学療法において薬剤担体としてのヒアルロン酸の効果
Ａ．実験モデル（１）（静注）
１．方法および材料
ａ．動物：フィッシャー３４４ラット、雄、２００〜２５０ｇ
ｂ．腫瘍モデル
フィッシャーの膀胱癌
腫瘍（２mmの生きている腫瘍片）をトロカールによって右側腹部に経皮的に移植した。
ｃ．腫瘍の大きさが約１．５cmになったとき治療を開始した。（移植後２週間）
腫瘍の重量：１．０±０．３ｇ
薬物は静脈内に投与された。（陰茎静脈を通して）
Ａ群：５-ＦＵ２０mg/kg（３Ｈ-５-ＦＵ３０μCi）＋食塩水
Ｂ群：５-ＦＵ２０mg/kg（３Ｈ-５-ＦＵ３０μCi）＋ＨＡ１５mg/kg
Ｃ群：５-ＦＵ２０mg/kg（３Ｈ-５-ＦＵ３０μCi）＋ＨＡ１５mg/kg＋（３Ｈ−ＨＡ３０μCi）
２．サンプルの採集
ａ．腫瘍組織および肝でのＡＤＲおよび５−ＦＵの蓄積
（１）薬剤投与後の所定時間＊に腫瘍を外科的に切除した（また、血液も採取した）。腫瘍の重量を測定した（血液の遠心分離を行い、血しょう試料を得た。）
＊薬剤投与後１５分、６０分、３時間、４時間、．．．．
放射活性をカウントするために、同時に肝臓を切除した。
（２）腫瘍組織中の放射活性レベルを液体シンチレーション分光計を使いカウントした。
３．結論
腫瘍組織および肝中の放射活性
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【０１８９】
「腫瘍組織中の放射活性」というタイトルのグラフ（縦軸のＣＰＭを横軸に分で表した時間」（例えば100、200、300）での比較）を含む図のページ５／１２の図５’参照。１．５−ＦＵ＋ＨＡ群における腫瘍組織中の放射活性は５−ＦＵ群のそれより高かった。注射後３時間でＨＡを併用した場合と併用しなかった場合との間に有意差あり（ｐ＞０．０５、ＡＮＯＶＡ）。５−ＦＵ＋ＨＡ群で、長時間にわたって高い腫瘍内濃度が維持された。（この濃度の維持は、腫瘍内注射の試験で確かめられた。）
２．この結果によれば、ＨＡの投与で腫瘍組織において５−ＦＵの取込みが増大することが分かる。この現象は、ＨＡの分布（腫瘍組織では、ＨＡは細胞外マトリックスから失われる可能性がある）および腫瘍組織の脈管の特殊性（巨大分子の薬剤ＨＡに対する腫瘍部の血管の過剰透過性）から生じる。
【０１９０】
この発明の範囲から逸脱することなく多くの変更が行えるので、ここの含まれるすべての記載事項は、この発明を例示するものと解釈されるべきであって、限定すべきものではない。
独占的な所有権又は特権が請求されている本発明の態様は特許請求の範囲に示す通りである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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