(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩａおよびＩｂ：
【化１】
0004027093.tif 000025
［式中、
ｎは１または２であり、かつ
ｎが１である場合は、Ｘは塩化物、臭化物、トリフラートおよび硫酸水素塩であり、
ｎが２である場合は、Ｘは硫酸塩である］で表される２−アミノメチル−４−シアノチアゾールまたはその塩を製造する方法において、式ＩＩ：
【化２】
0004027093.tif 000026
（式中、Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニル基である）のアミノニトリルを、式ＩＩＩ：
【化３】
0004027093.tif 000027
（式中、Ｒ１は分枝状または直鎖状Ｃ１〜Ｃ１０−アルキルまたは
【化４】
0004027093.tif 000028
を表し、この場合にｎは０、１または２であり、Ｒ２は分枝状または直鎖状Ｃ１〜Ｃ１０−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４−ジアルキルアミノである）のシステインエステルと共に、不活性溶剤中で、塩基の存在で、０℃〜８０℃で実質的に完全に反応するまで撹拌し、得られたチアゾリジンＩＶ：
【化５】
0004027093.tif 000029
を不活性溶剤中で酸化し、得られた式Ｖ：
【化６】
0004027093.tif 000030
（式中、Ｒ１は前記のものを表す）のチアゾールカルボン酸エステルを、実質的に完全に反応するまでアルコールＲ２ＯＨ（式中、Ｒ２は分枝状または直鎖状Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−、ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−またはＣ１〜Ｃ４−アルキル−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す）中で、０℃〜４０℃でＮＨ３１〜５０モル当量と共に撹拌し、得られた式ＶＩ：
【化７】
0004027093.tif 000031
のチアゾールカルボン酸アミドを固体として濾別し、アミドＶIを脱水し、式ＶＩＩ：
【化８】
0004027093.tif 000032
のＢＯＣ保護された４−シアノチアゾールを生じ、かつＢＯＣ保護基を除去する処理工程を有することを特徴とする、２−アミノメチル−４−シアノチアゾールまたはその塩を製造する方法。
【請求項２】
請求項１記載の式ＩａおよびＩｂ：
【化９】
0004027093.tif 000033
［式中、
ｎは１または２であり、かつ
ｎが１である場合は、Ｘは塩化物、臭化物、トリフラートおよび硫酸水素塩であり、
ｎが２である場合は、Ｘは硫酸塩である］で表される２−アミノメチル−４−シアノチアゾールまたはその塩を製造する方法において、式ＩＩ：
【化１０】
0004027093.tif 000034
（式中、Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニル基である）のアミノニトリルを、式ＩＩＩ：
【化１１】
0004027093.tif 000035
（式中、Ｒ１は分枝状または直鎖状Ｃ１〜Ｃ１０−アルキルまたは
【化１２】
0004027093.tif 000036
を表し、この場合にｎは０、１または２であり、Ｒ２は分枝状または直鎖状Ｃ１〜Ｃ１０−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４−ジアルキルアミノである）のシステインエステルと共に、不活性溶剤中で、塩基の存在で、０℃〜８０℃で実質的に完全に反応するまで撹拌し、得られた式Ｖ：
【化１３】
0004027093.tif 000037
（式中、Ｒ１は前記のものを表す）のチアゾールカルボン酸エステルを、実質的に完全に反応するまでアルコールＲ２ＯＨ（式中、Ｒ２は分枝状または直鎖状Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−、ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−またはＣ１〜Ｃ４−アルキル−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す）中で、０℃〜４０℃でＮＨ３１〜５０モル当量と共に撹拌し、得られた式ＶＩ：
【化１４】
0004027093.tif 000038
のチアゾールカルボン酸アミドを固体として濾別し、アミドＶIを脱水し、式ＶＩＩ：
【化１５】
0004027093.tif 000039
のＢＯＣ保護された４−シアノチアゾールを生じ、かつＢＯＣ保護基を除去する処理工程を有することを特徴とする、請求項１記載の２−アミノメチル−４−シアノチアゾールまたはその塩を製造する方法。
【請求項３】
２つの最初の処理工程を中間生成物ＩＶを単離せずに行う請求項１記載の方法。
【請求項４】
中間生成物を単離しない請求項１または２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は２−アミノメチル−４−シアノチアゾールの新規製造方法に関する。
【０００２】
４位でカルボン酸またはカルボン酸誘導体、例えばエステル、アミドまたはチオアミドのような電子吸引性基により置換されている２−アミノメチルチアゾールを製造する合成は文献に記載されている。
【０００３】
連続合成の基本的な工程は、チアゾール環の形成である。一般的な文献の合成においてはチオアミドをブロモピルビン酸誘導体と反応させることによりチアゾール環が得られる。（１）Ｇ.Ｖｉｄｅｎｏｖ、Ｄ.Ｋａｉｓｅｒ、Ｃ．Ｋｅｍｐｔｅｒ、Ｇ．Ｊｕｎｇ、Ａｎｇｅｗ.Ｃｈｅｍ.Ｉｎｔ.Ｅｄ.Ｅｎｇｌ.１９９６、３５、１５０３；（２）Ｙ.ナカムラ、Ｃ.シン、Ｋ.ウメムラ、Ｊ.ヨシムラ、Ｃｈｅｍ.Ｌｅｔｔ.１９９２、１００５；（３）Ｊ．Ａ.Ｓｏｗｉｎｓｋｉ、Ｐ.Ｌ.Ｔｏｏｇｗｏｏｄ、Ｊ．Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.１９９６、６１、７６７１；（４）Ｍ．Ｎｏｒｔｈ、Ｇ：Ｐａｔｔｅｎｄｅｎ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ１９９０、４６、８２６７；（５）Ｕ.Ｓｃｈｍｉｄｔ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８７、２３３；（６）ＷＯ９８／６７４１。
【０００４】
このために使用されるチオアミドは、例えばアミドをローソン試薬（１）、（２）、（３）と反応することによりまたはアミノニトリルをＨ２Ｓと反応することにより得られる。（７）Ｋ.Ｐ.Ｍｏｄｅｒ、Ｆ.Ｒ.Ｂｕｓｃｈ、Ｄ.Ｃ.Ｒｉｃｈｔｅｒ、Ｏｒｇ.Ｐｒｅｐ.Ｐｒｏｃｅｄ.Ｉｎｔ.１９９２、２４，６６；Ｇ.Ｌｉ、Ｐ．Ｍ．Ｗａｒｎｅｒ、Ｄ.Ｊ.Ｊｅｂａｒａｔｎａｍ、Ｊ．Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.１９６１、６１，７７８；Ｔ.Ｐ.Ｈｏｌｌｅｒ、Ｆ.Ｑ.Ｒｕａｎ、Ａ.Ｓｐａｌｔｅｎｓｔｅｉｎ、Ｐ.Ｂ.Ｈｏｐｋｉｎｓ、Ｊ．Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.１９８９、５４，４５７０；Ｔ.Ｐ.Ｃｕｌｂｅｒｔｓｏｎ、Ｊ.Ｍ.Ｄｏｒｎａｇａｌａ、Ｐ．Ｐｅｔｅｒｓｏｎ、Ｓ．Ｂｏｎｇｅｒｓ、Ｊ.Ｂ.Ｎｉｃｈｏｌｓ、Ｊ.Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ.Ｃｈｅｍ.１９８７、２４、１５０９；Ｈ.Ｍｏｓｅｒ、Ａ.Ｆｌｉｎ、Ａ.Ｓｔｅｉｇｅｒ、Ａ.Ｅｓｃｈｅｎｍｅｓｓｅｒ、Ｈｅｌｖ.Ｃｈｉｍ.Ａｃｔａ  １９８６、６９、１２２４。
【０００５】
文献に記載される方法は多くの場合に実験室規模で小さいバッチのみに適している。この方法は工業的な規模で使用する場合に出発物質の高い費用により製造費用が増加する保護基を使用する。更にこの方法はＨ２Ｓとの反応によりチオアミドを合成する場合に高い環境および安全性の要求により工業的な規模での実施が困難である。チオアミドとローソン試薬の合成は工業的な規模で実施する場合に出発物質の高い費用により経済的な見地から不利である。更にこの方法が反応を工業的な規模に移行する際に記載された収率を生じないかまたはきわめて高い工業的な費用をかけてのみ実現できることが判明した。
【０００６】
前記の分子内環化のほかにミツノブ条件下のＮ−（ヒドロキシエチル）チオアミドの分子内環化が文献に記載されている。（８）Ｃ.シン、Ａ.イトウ、Ｋ.オクムラ、Ｙ.ナカムラ、Ｃｈｅｍ.Ｌｅｔｔ.１９９５、４５。しかしこの方法も前記の欠点を有する。
【０００７】
２−アミノメチル−４−シアノチアゾールは、工業的に良好に得られる場合は、セリンプロテアーゼ阻害性低分子量の物質（例えばトロンビン阻害剤）を製造するための中間生成物として重要である。これらのトロンビン阻害剤は、例えばＷＯ９８０６７４１号に記載されている。更にＬ−アミノメチル−４−シアノチアゾールは他のトロンビン阻害剤およびそのプロドラッグ、例えばＮ−（エトキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−［２−（４−ヒドロキシアミジノ）−チアゾール］メチルアミド塩酸塩を製造するために使用することができる。
【０００８】
本発明の課題は、費用をかけずに合成成分を他の合成に使用できる、２−アミノメチル−４−シアノチアゾールを製造する方法を提供することである。
【０００９】
前記課題は、４−シアノ−２−メチルチアゾール成分を工業的に獲得する、チアゾール骨格を形成する新規の方法により解決されることが判明した。
【００１０】
【化１５】
0004027093.tif 000002
【００１１】
式中、Ｒ１は分枝状または直鎖状Ｃ１〜Ｃ１０−アルキルまたは
【００１２】
【化１６】
0004027093.tif 000003
【００１３】
であり、この場合にｎは０、１または２であり、Ｒ２は分枝状または直鎖状Ｃ１〜Ｃ１０−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４−ジアルキルアミノである。置換基として−ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７が有利である。
【００１４】
この場合にアミノニトリルをＬ−システインと反応させ、チアゾリジンを形成し、引き続き酸化による芳香族化によりチアゾール環が得られる。
【００１５】
チアゾリジンまたはチアゾランの酸化によるチアゾール合成は文献から公知であるが、実験室規模でのみ記載されている。この酸化はしばしば軟マンガン鉱を使用して実施する。しかしながらこの変法は収率がよくない。（９）Ｙ.ハマダ、Ｋ.コウダ、Ｔ.シオイリ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ.１９８４、２５、５３０３。銅塩の存在で過安息香酸エステルを使用してよりよい収率が得られる。（１０）Ｆ.Ｘ．Ｔａｖａｒｅｓ、Ａ.Ｉ.Ｍｅｙｅｒｓ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ.１９９４、３５、６８０３；（１１）Ａ.Ｉ.Ｍｅｙｅｒｓ、Ｆ.Ｘ.Ｔａｖａｒｅｓ、Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.１９９６、６１、８２０７。ブロモクロロホルムおよびＤＢＵの存在でほぼ定量的な変換率が得られる。（１２）Ｄ.Ｒ.Ｗｉｌｌｉａｍｓ、Ｐ.Ｄ.Ｌｏｗｄｅｒ、Ｙ.Ｇ.Ｙｕ、Ｄ.Ａ.Ｂｒｏｏｋｓ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ.１９９７、３８、３３１。この反応は特に穏和な反応条件によりすぐれている。しかしこの合成はグラムの規模でしか実施できない。
【００１６】
システイン誘導体から出発するチアゾリジンまたはチアゾランの製造は文献にまれにしか記載されていない。システインエステルをアミノアルデヒドと反応させ、チアゾランを形成し（３）、（４）、これを引き続きチアゾリジンの中間生成物を介してチアゾールに変換する例が知られている。しかしながらα−アミノアルデヒドはあまり安定でない。更にα−アミノアルデヒドは商業的に入手できず、従って相当するアミノ酸から多段階の方法により製造しなければならない。
【００１７】
これと並んでシステイン誘導体をイミドエステルと反応させることにより得られるチアゾリジン合成が公知である。（３）、（４）、（１０）、（１３）Ｋ.イナミ、Ｔ.シバ、Ｂｕｌｌ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.Ｊｐｎ.１９８５、５８、３５２。しかしイミドエステルも商業的に入手できず、多工程の方法により、例えばアミノニトリルから合成しなければならない。
【００１８】
本発明により、アミノニトリルから出発して定量的な変換率でチアゾリジンの合成が達成される。システインエステル塩酸塩、特にメチルエステルおよびエチルエステルと保護されたアミノアセトニトリルとの反応は、不活性溶剤、例えば環式または開鎖エーテル、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦまたは塩素化炭化水素、例えばＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、またはトルエンまたはアルコール媒体（Ｃ１〜Ｃ６−アルコール、有利にはイソプロパノール、エタノールまたはメタノール）中で、塩基、例えばＮＥｔ３、モルホリン、ピリジン、ルチジン、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、ＤＢＮ（有利にはトリエチルアミン）の存在で実施する。引き続きチアゾリジンを定量的な変換率で相当するチアゾールに酸化することができる。酸化を同様に不活性溶剤、例えば塩素化炭化水素、トルエンまたは環式および開鎖エーテル中で実施する。
【００１９】
塩基として有機アミン、例えばＮＥｔ３、モルホリン、ピリジン、ＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）、ルチジンを使用する。
【００２０】
両方の工程で粗製生成物を費用のかかる精製をせずに直接次の工程で使用することができる。
【００２１】
本発明の連続合成の次の工程はエステルからアミドへのアミノリシスである。アミノリシスは水性媒体中でおよびアルコールのアンモニア溶液中で実施することができる。アルコールのＮＨ３溶液（例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ中）および水性ＮＨ３溶液（例えば２５％）を使用することができる。
【００２２】
水性ＮＨ３溶液中で多くのＮＨ３過剰が必要であり、従ってアルコールのＮＨ３溶液が高い空時収率のために有利である。本発明の方法はきわめて濃縮した形で粗製チアゾールカルボン酸エステルとの反応を達成することにより際立っている。これにより工業的な規模で実施する際に良好な空時収率が生じる。
【００２３】
引き続き２−アミノメチル−４−シアノチアゾール（ＶＩＩＩ）または（Ｉａ）および（Ｉｂ）を生じる反応は、例えばトリフルオロ酢酸無水物での脱水および引き続く穏和なＢＯＣ基の分離により容易に行うことができる。
【００２４】
本発明の方法は費用のかかる精製のない簡単な実施によりすぐれている。すべての基本的な反応工程は定量的なまたはほぼ定量的な収量を有して進行する。出発物質の費用は少なく、有毒な物質（特にガス）の使用を省くことができる。
【００２５】
チアゾールカルボン酸エステルと水性アンモニアからチアゾールカルボン酸アミドへのアミノリシスは同様に意想外なことであった。少なくとも５モル当量過剰のＮＨ３、特に少なくとも１０モル当量の値のＮＨ３が有利である。溶剤助剤として、同様にアルコールを使用することができる。しかしながらこの場合に多くのアルコールのうちイソプロパノールよりメタノールを使用した方が収率が高い。アルコールを使用する場合は、少ない量のＮＨ３で反応を実施することができる。
【００２６】
チアゾールカルボン酸エステルは結晶の形で得ることができる。例えば水酸化ナトリウム水溶液を使用するエステルの加水分解および引き続くｐＨ値を調節した酸の添加により、この方法により容易に、良好な収率で相当するＢＯＣ保護されたチアゾールカルボン酸を製造することができる。
【００２７】
工業的な規模で合成するために、エステルを単離せずにチアゾールカルボン酸アミドをワンポット法で製造することが有利である。システインエステルから出発して少ない工業的費用で結晶質アミドの５０％より高い収率を生じることができる。
【００２８】
本発明は、式ＩａおよびＩｂ：
【００２９】
【化１７】
0004027093.tif 000004
【００３０】
［式中、ｎは１または２であり、かつｎが１である場合は、Ｘは塩化物、臭化物、トリフラートおよび硫酸水素塩であり、ｎが２である場合は、Ｘは硫酸塩である］で表される２−アミノメチル−４−シアノチアゾールおよびその塩を製造する方法に関し、この方法はｔ−ブチルオキシカルボニル保護基（ＢＯＣ）をアミノアセトニトリルの窒素に導入し、引き続きシステインエステルと反応させ、酸化することにより相当するチアゾール−４−カルボン酸エステルを形成し、ここから更に反応させ、チアゾール−４−カルボン酸アミドを形成し、最後に４−シアノチアゾール誘導体を生じることができる。
【００３１】
４−シアノチアゾールＶＩＩおよびＶＩＩＩは新規である。中間化合物ＩＶおよびＶはこの方法により有利には更に処理せずに反応させ、それぞれの目的生成物を生じることができる。
【００３２】
一般式Ｉａに含まれる４−シアノチアゾール塩ＶＩＩＩは、ｐＨを調節した条件下で塩基と反応させ、式Ｉｂの塩不含の形を生じることができる。
【００３３】
本発明は更に、式ＩａおよびＩｂ：
【００３４】
【化１８】
0004027093.tif 000005
【００３５】
（式中、ｎは１または２であり、かつｎが１である場合は、Ｘは塩化物、臭化物、トリフラートおよび硫酸水素塩であり、ｎが２である場合は、Ｘは硫酸塩である）で表される２−アミノメチル−４−シアノチアゾールおよびその塩を製造する方法に関する。
【００３６】
本発明の方法において、式ＩＩ：
【００３７】
【化１９】
0004027093.tif 000006
【００３８】
のアミノニトリルを、式ＩＩＩ：
【００３９】
【化２０】
0004027093.tif 000007
【００４０】
［式中、Ｒ１は分枝状または直鎖状Ｃ１〜Ｃ１０−アルキルまたは
【００４１】
【化２１】
0004027093.tif 000008
【００４２】
を表し、この場合にｎは０、１または２であり、Ｒ２は分枝状または直鎖状Ｃ１〜Ｃ１０−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４−ジアルキルアミノを表す］のシステインエステルと共に、不活性溶剤中で、塩基の存在で、０℃〜８０℃で、実質的に完全に反応するまで撹拌する。
【００４３】
システインエステルは有利には塩酸塩として存在する。
【００４４】
更に本発明により、得られたチアゾリジンＩＶ：
【００４５】
【化２２】
0004027093.tif 000009
【００４６】
を不活性溶剤中で酸化することができる。
【００４７】
得られた式Ｖ：
【００４８】
【化２３】
0004027093.tif 000010
【００４９】
（式中、Ｒ１は前記のものを表す）のチアゾールカルボン酸エステルを、実質的に完全に反応するまで、アルコールＲ２ＯＨ（式中、Ｒ２は分枝状または直鎖状Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−、ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−またはＣ１〜Ｃ４−アルキル−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す）中で、０℃〜４０℃で１〜５０モル当量のＮＨ３と共に撹拌する。
【００５０】
前記工程に続いて、この方法は中間生成物を単離せずに行うことができる。
【００５１】
式ＶＩ：
【００５２】
【化２４】
0004027093.tif 000011
【００５３】
のチアゾールカルボン酸アミドは固体として濾別することができる。
【００５４】
更に引き続きアミドＶＩを、式ＶＩＩ：
【００５５】
【化２５】
0004027093.tif 000012
【００５６】
のＢＯＣ保護された４−シアノチアゾールに脱水し、ＢＯＣ保護基を除去することができる。
【００５７】
本発明は更に、式Ｖ：
【００５８】
【化２６】
0004027093.tif 000013
【００５９】
の化合物を製造する方法に関し、この場合に式ＩＩ：
【００６０】
【化２７】
0004027093.tif 000014
【００６１】
のアミノニトリルを、式ＩＩＩ：
【００６２】
【化２８】
0004027093.tif 000015
【００６３】
［式中、Ｒ１は分枝状または直鎖状Ｃ１〜Ｃ１０−アルキルまたは
【００６４】
【化２９】
0004027093.tif 000016
【００６５】
を表し、この場合にｎは０、１または２であり、Ｒ２は分枝状または直鎖状Ｃ１〜Ｃ１０−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４−ジアルキルアミノである］のシステインエステルと共に、不活性溶剤中で、塩基の存在で、０℃〜８０℃で、実質的に完全に反応するまで撹拌する。
【００６６】
前記方法により式ＩＶ：
【００６７】
【化３０】
0004027093.tif 000017
【００６８】
の化合物を製造する場合に、場合により、得られた式Ｖ：
【００６９】
【化３１】
0004027093.tif 000018
【００７０】
（Ｒ１は前記のものを表す）のチアゾールカルボン酸エステルを、実質的に完全に反応するまで、アルコールＲ２ＯＨ中で、０〜４０℃で、水性アンモニア溶液中の１〜５０モル当量のＮＨ３と共に撹拌する。
【００７１】
本発明は更に、式ＩａおよびＩｂ：
【００７２】
【化３２】
0004027093.tif 000019
【００７３】
（式中、ｎは１または２であり、かつｎが１である場合は、Ｘは塩化物、臭化物、トリフラートおよび硫酸水素塩であり、ｎが２である場合は、Ｘは硫酸塩である）の化合物および式ＶＩＩ：
【００７４】
【化３３】
0004027093.tif 000020
【００７５】
の化合物に関する。
【００７６】
例１
チアゾリジン（ＩＶ）
ＢＯＣアセトニトリル２０５.１ｇ（１.３１モル）をメタノール１１６０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２３.２ｇ（０.２３モル）の存在でＬ−システインエチルエステル２４４.７ｇと混合する。２０時間かけて６０〜６５℃に加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をトルエン７００ｍｌおよび水３００ｍｌと混合する。混合物を室温で１時間更に撹拌する。相を分離し、有機相を水２００ｍｌで２回洗浄する。合わせた水相をトルエンで抽出する。合わせた有機相を減圧下、６０℃で濃縮する。
【００７７】
収量３６６.３ｇ（＞９７％）
【００７８】
【外１】
0004027093.tif 000021
【００７９】
例２
チアゾールカルボン酸エチルエステル（Ｖ）
チアゾリジン４６４ｇ（１.６１ミリモル）を塩化メチレン２リットルに溶解し、−５℃〜０℃でＤＢＵ２７７ｇと混合する。引き続き−５℃〜０℃でブロモトリクロロメタン３６４ｇを１時間以内で滴加し、この温度で混合物を２０時間更に撹拌する。水１リットルを添加し、その際反応混合物を室温に温める。有機相を水１リットルおよび塩化アンモニウム水溶液１リットルで洗浄し、減圧下、５０℃で濃縮する。
【００８０】
収量４５８ｇ（１００％）［純度に関して修正した収率９６％］
【００８１】
【外２】
0004027093.tif 000022
【００８２】
例３
チアゾールカルボン酸エチルアミド（ＶＩ）
チアゾリルエステル３３.５ｇ（０.１８モル）をメタノール１４０ｍｌおよび水３ｍｌに溶解し、５〜１０℃で飽和するまでアンモニアを導入する。反応混合物を夜通し室温で撹拌する。溶剤を濃縮し、残留物を８０℃でｎ−ブタノール１００ｍｌに取る。混合物を０℃に冷却する。沈殿物を吸引濾過し、ｎ−ブタノールそれぞれ３５ｍｌで２回、ＭＴＢＥそれぞれ３５ｍｌで２回洗浄し、減圧下で乾燥する。
【００８３】
収量１７.３ｇ（５８％）、純度に関して修正した収率、使用されるチアゾリジンに対して５５％
【００８４】
【外３】
0004027093.tif 000023
【００８５】
例４
２−アミノメチル−４−シアノチアゾール塩酸塩（ＶＩＩＩ）の製造
ＢＯＣ保護されたチアゾールカルボン酸アミド（ＶＩ）７５.０ｇ（０.２９モル）をジクロロメタン５２４ｍｌ中で懸濁させ、−５℃〜０℃でトリエチルアミン７８.９ｇ（０.７８モル）およびトリフルオロ酢酸無水物７９.５ｇ（０.３８モル）と混合した。混合物を１時間撹拌し、２０〜２５℃に温め、水１１９０ｍｌを添加し、相を分離した。有機相に５〜６ＮイソプロパノールのＨＣｌ  １６０ｍｌを添加し、混合物を３時間加熱して沸騰させ、２０〜２５℃で夜通し撹拌し、２.５時間冷却して−５℃〜０℃にし、固体を濾別した。この固体をジクロロメタンで洗浄し、かつ乾燥した。ＨＰＬＣ純度９９.４面積％を有する２−アミノメチル−４−シアノチアゾール４８.１ｇが得られ、これはこの２つの工程の９４.３％の収率に相当する。
【００８６】
【外４】
0004027093.tif 000024
【００８７】
例５
Ｎ−（エトキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−［２−（４−ヒドロキシアミジノ）−チアゾール］メチルアミド塩酸塩の製造
例４で得られた２−アミノメチル−４−シアノチアゾール塩酸塩を以下のように更に処理する。
【００８８】
ａ）３，４−デヒドロプロリル−［２−（４−シアノ）−チアゾリルメチル］アミド塩酸塩
塩化メチレン（１５０ｍｌ）中のＢｏｃ−３，４−デヒドロプロリン（７７.５ｇ、３４９ミリモル）の溶液に２−アミノメチル−４−シアノチアゾール塩酸塩（６４ｇ、３６４ミリモル）を添加した。撹拌下で懸濁液に０〜１０℃の温度でジイソプロピルエチルアミン（１５７ｇ、１.２モル）を滴加した。引き続き−２〜−５℃の温度でプロパンホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、２９０ｇ、４５６ミリモル）を２時間で滴加した。１３時間後、反応混合物を２０℃に温め、塩化メチレン２４０ｍｌ、引き続き水３１０ｍｌを添加した。有機相を分離し、水相を塩化メチレン２００ｍｌで洗浄し、かつ有機相を合わせた。集めた有機相を水２００ｍｌと混合し、濃塩酸を加えてｐＨ値をｐＨ３に調節した。有機相を再び分離し、引き続き水２００ｍｌで洗浄した。有機相の溶剤を蒸留分離し、残留物をイソプロパノール８６０ｍｌに取った。イソプロパノールの塩酸１４０ｍｌ（約２モル当量）を添加し、混合物を４０〜４５℃に加熱した。約１２時間後、保護基の除去が完了した（ＴＬＣ制御）。更にイソプロパノール１４０ｍｌを添加し、溶液を１時間で８０℃に加熱した。引き続き混合物を徐々に０℃に冷却し、０℃で１８時間撹拌し、その際表題化合物が塩として沈殿した。生成物を濾別し、結晶を予め冷却したイソプロパノールで、その後ジイソプロピルエーテルで洗浄した。白い結晶生成物として表題化合物６８０ｇ（収率７２％）を単離した。
【００８９】
ｂ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチレン）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−［２−（４−シアノ）−チアゾール］メチルアミド
塩化メチレン（６４０ｍｌ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチレン）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニン（製造はＷＯ９８０６７４１号に記載されている、７９ｇ、２０６ミリモル）の溶液に、３，４−デヒドロプロリル−［２−（４−シアノ）−チアゾリルメチル］アミド塩酸塩（５９ｇ、２１８ミリモル）を添加した。０〜１０℃でジイソプロピルエチルアミン（１１２ｇ、８６７ミリモル）およびプロパンホスホン酸無水物溶液（酢酸エチル中５０％、１９３ｇ、３０３ミリモル）を順次滴加した。反応をＤＣにより追跡した。完全に反応後、溶液を室温に温め、水１８０ｍｌを添加した。混合物のｐＨ値を濃塩酸を加えてｐＨ３に調節した。有機相を分離し、水相を再び塩化メチレン１２０ｍｌで抽出した。合わせた有機相をｐＨ３で更に水１７０ｍｌで洗浄し、引き続き水１７０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を減圧下で蒸留分離した。無色の固形物として表題化合物１１７ｇ（収率９０％）が得られた。
【００９０】
ｃ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチレン）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−［２−（４−ヒドロキシアミジノ）−チアゾール］メチルアミド
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチレン）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−［２−（４−シアノ）−チアゾール］メチルアミド（２２.２ｇ、３６.７ミリモル）をエタノール（２５０ｍｌ）に溶解し、溶液をヒドロキシルアミン塩酸塩（６.４１ｇ、９２.２ミリモル）と混合し、冷却下（水浴）でこの懸濁液にジイソプロピルエチルアミン（２３.８ｇ、３１.６ｍｌ、１８４.５ミリモル）を徐々に滴加した。室温で３時間撹拌後、反応溶液を減圧下で回転蒸発器で濃縮し、残留物を塩化メチレン／水に取り、水相を２Ｎ塩酸でｐＨ３に調節し、抽出した。有機相を水で数回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で回転蒸発器で濃縮した。残留物をｎ−ヘキサンで粉砕し、ほとんど純粋な白い固体として表題化合物２２.５ｇが得られた。
【００９１】
ｄ）Ｎ−（エトキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−［２−（４−ヒドロキシアミジノ）−チアゾール］メチルアミド塩酸塩
Ｎ−（ｔ−ブトキシキカルボニル−メチレン）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリル−［２−（４−ヒドロキシアミジノ）−チアゾール］メチルアミド（２.０ｇ、３.１５ミリモル）をエタノール（２５ｍｌ）に溶解し、溶液をエーテル中の５Ｎ塩酸１０ｍｌと混合し、６０℃で３時間撹拌した。
【００９２】
ＴＬＣ（塩化メチレン／メタノール／酢酸：１００／２０／５）により反応がなお完了していないので、再びエーテル中の５Ｎ塩酸１０ｍｌを添加し、混合物を６０℃で３時間撹拌する。減圧下で反応混合物を回転蒸発器で濃縮した後にエタノールおよびエーテルと共に数回一緒に蒸留し、付着する塩酸を除去した。引き続き生成物を少量の塩化メチレンに溶解し、エーテルで沈殿し、残留物を吸引濾過し、減圧下で乾燥した。白い吸湿性固形物として表題化合物１.６５ｇが得られた。
【００９３】
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５０７。