(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
白内障手術または緑内障手術の際に手術保護剤として使用され、且つ手術部位における細菌感染および／または炎症を予防および／または治療するための白内障手術または緑内障手術用医薬組成物であって：
眼科用手術保護剤としての粘弾性物質と；
該粘弾性物質に混入された抗菌剤と；
を含有し、その手術部位である前房、角膜内皮、水晶体嚢、房水流出路に直接接触するように適用されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
前記粘弾性物質が、ヒアルロン酸およびその非毒性塩、コンドロイチン硫酸およびその非毒性塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、並びにこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の眼科手術用組成物。
【請求項３】
前記粘弾性物質が、ヒアルロン酸ナトリウムとコンドロイチン硫酸ナトリウムとの混合物である、請求項２に記載の眼科手術用組成物。
【請求項４】
更に、抗炎症剤を含有する請求項１〜３の何れか１項に記載の眼科手術用組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、内眼手術および関節内注射に関連する感染および炎症を予防および／または治療するための医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
現在、ヒアルロン酸ナトリウムやコンドロイチン硫酸等の粘弾性物質は、空間の保持や表面保護、または摩擦の減少等を目的として臨床医療の場において頻繁に用いられている。特に、眼科領域の手術、例えば、白内障手術等の前眼部手術では、粘弾性物質が欠くことの出来ない基本的な薬剤である。
【０００３】
例えば、白内障手術時においては、眼内レンズ挿入時に前房を消失させない目的で使用される。また最近では、前嚢切開時の前房保持や超音波乳化吸引時の角膜内皮保護のためにも使用される（眼科手術、Ｐ２０９−２１４，Ｖｏｌ．１３，Ｎｏ．２，２０００）。また、白内障手術では、粘弾性物質の前房内または水晶体嚢内への注入がほぼ全例で行われている。
【０００４】
また、粘弾性物質の使用による眼内の空間保持により、手術の精密性および安全性が高められている。特に、白内障手術においては粘弾性物質なしには行うことが考えられないような時代が続いている。また、低分子量の表面保護力重視の粘弾性物質による角膜内皮保護術（即ち、ソフトシェルテクニック）のような新しい概念も定着している。
【０００５】
更に、関節疾患を整形外科的に治療する場合にも、このような粘弾性物質は使用されている。例えば、注射による粘弾性物質の関節腔内への投与は、変形性膝関節症や肩関節周囲炎および慢性関節リウマチの治療薬として使用される。
【０００６】
このような眼球内や関節腔内等の無菌空間の施術において、粘弾性物質を使用する場合、施術前には無菌であった生体の部分に細菌等を侵入させてしまう可能性がある。また、眼内に適用された粘弾性物質の眼内の残存は、術後の炎症を惹起し、術後の眼圧の上昇を惹起すると考えられている。
【０００７】
一般的な前眼部手術は、眼内の粘弾性物質を吸引除去した後に終了となる。しかしながら、粘弾性物質の眼内からの完全除去は困難で、各製剤メーカーは前房内での一定時間の粘弾性物質の残留を明らかにしている。この前房内に残留した粘弾性物質は主に前房水の流れにより眼外へ排出されるが、少量は眼内の酵素によって分解される。例えば、眼科用手術保護剤の指定医薬品であるビスコート（商標、承認番号２１１００ＡＭＹ００２３３０００）は、眼内注入した場合、前房からの消失半減期は約４時間である。
【０００８】
従来では、このような無菌空間への粘弾性物質の適用する場合、または手術後の感染症が予期される場合には、抗菌薬を適用している。例えば、眼球内であれば、内服若しくは点滴によって全身的に、または点眼剤の使用によって局所的に抗菌薬が適用される。
【０００９】
例えば、白内障術後の最も深刻な合併症には眼内炎がある。眼内炎が発症した場合、点眼、内服、点滴および眼内注射により様々な抗菌薬療法が行われる。しかしながら、一度眼内炎が発症してしまうと、これらの療法に対する抵抗性が生じ、硝子体手術（即ち、眼内隔清）を行わざるを得ない状態に陥ってしまう。更に、治癒されても、視力に関しても、白内障手術前に予測された程度にまで改善する症例は少なく、手術前の状態よりも更に悪化し、失明に至る症例さえある。
【００１０】
このように、抗菌薬の内服、点滴および点眼等の外部からの局所療法が、正常の常在細菌層を乱し、耐性菌を発生させる等の危険性が高いということは、世界各国の医療現場における大きな問題である。また、体内で使用される粘弾性物質自体が細菌等を包み込み、生理的な除菌や殺菌作用から隔離してしまうという可能性もある。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
上記の状況に鑑み、本発明の目的は、無菌空間において粘弾性物質を使用するような施術、特に、内眼手術および関節内注射などの施術において、細菌の感染および／または炎症を予防および／または治療することが可能な医薬組成物を提供することである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
上記の目的を達成するために本発明者らは鋭意研究の結果、以下のような手段を見出した。即ち、薬剤と粘弾性物質とを含有する医薬組成物である。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明の態様に従うと、薬剤と粘弾性物質とを含有する医薬組成物が提供される。本発明は、粘弾性物質が侵入した細菌の定着および増殖に関与している可能性を本発明者らが見出したことに基づく。
【００１４】
発明者らは、主に発生過程を追跡するようなこれまでの実験によって眼内炎の発症メカニズムを解明してきた。即ち、家兎を用いたインビトロにおける眼内炎モデルを用いた実験の結果、菌種の差異、菌量によって、その炎症の程度は大きく異なるものの、基本的には、眼内炎の炎症波及が、前房水の流出経路において明らかに観察された。細菌、細菌毒素がこの経路で排出されている可能性が示唆された。ここで、前房水の流出経路とは、前房−隅角−繊維柱体−シュレム管−集合管−房水静脈を結ぶ経路である。
【００１５】
即ち、当該実験モデルにおける菌の分布は、硝子体中に見出されるものは僅かであった。また前房内は、高度炎症時には膿汁で充満するものの、基本的には虹彩前面を這うように菌が定着増殖するものであった。これは臨床的に、眼内からの培養が、硝子体中および前房水からの検体では、得られにくい事実を反映しているものと考えられる。臨床的に細菌が検体として得られなくとも、眼球内内腔表面（例えば、虹彩表面等）に細菌が定着している可能性が示唆された（発明者らは、The Association for Research in Vision and Ophthalmology Annual Meeting 2001において発表予定である）。
【００１６】
また、無水晶体眼という特殊環境における眼内における感染は、（１）水晶体−虹彩近距離の変化が水晶体への菌流入を増すこと、（２）水晶体嚢内水晶体皮質での菌増殖の可能性（即ち、水晶体嚢自体が菌に対して絶大な侵入防止膜となっている）、３）水晶体体積の激減による眼内房水流出路の乱れ、乱流あるいは滞留の可能性、により助長される可能性があると考えられる。また、通常の有水晶体眼ではない状態を作り出すもう１つの要素は、粘弾性物質による正常の房水の自浄作用の阻害が考えられる。このような眼内炎の発症のメカニズムを明らかにすることにより、本発明者らは、本発明を達成した。
【００１７】
本発明の態様において使用され得る粘弾性物質は、大きく分けて２種類存在する。即ち、空間保持能の強い高分子粘弾性物質と、表面保護力に優れた低分子粘弾性物質である。これらの何れの分類に属するような粘弾性物質であっても本発明において使用することが可能である。
【００１８】
本発明の態様において使用される粘弾性物質は、ヒアルロン酸（Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）またはその非毒性塩やコンドロイチン硫酸またはその非毒性塩、ハイドロキシプロピルメチルセルロース（Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ  ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ＨＰＭＣ）等、一般的に眼内手術および／または関節内注射において使用される何れかの粘弾性物質であってよい。
【００１９】
本発明の態様において使用される「抗菌薬」の語は、抗細菌効果および抗真菌効果を有する物質を示し、生物により生成された物質であっても合成された物質であってもよい。例えば、そのような抗菌薬の例は、ストレプトマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、ジヒドロデオキシストレプトマイシン、フラジオマイシン、ネオマイシン、パロモマイシン、アミノシジン、カナマイシン、カナマイシンＢ、トブラマイシン、ジベカシン、アミカシン、ゲンタマイシン、ミクロノマイシン、リボスタマイシン、ベカナマイシンおよびシソマイシン等のアミノ配糖体系抗菌薬、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、ドキシサイクリンおよびミノサイクリン等のテトラサイクリン系抗菌薬、クロラムフェニコールおよびチアンフェニコール等のクロラムフェニコール系抗菌薬、エリスロマイシン、スピラマイシン、アセチルスピラマイシン、ミデカマイシン、ロイコマイシン、キタサマイシン、ジョサマイシンおよびオレアンドマイシン等のマクロライド系抗菌薬、リンコマイシンおよびクリンダマイシン等のリンコマイシン系抗菌薬、ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、フェネシチリン、プロピシリン、フェネペニシリン、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、アンピシリン、アモキシシリン、シクラシリン、へタシリン、メシリナム、ピブメシリナム、ピバンピシリン、タランピシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、カリンダシリン、カルフェシリン、チカルシリン、スルベニシリン、ピペラシリン、アパルシリンおよびメズロシリン等のペニシリン系抗菌薬、セファロチン、セファロリジン、セファゾリン、セファログリシン、セファレキシン、セファドロキシル、セファトリジン、セファクロル、セファマンドール、セフロキシム、セフォチアム、セフォキシチン、セフメタゾール、セフスロジン、セフォペラゾン、セフチゾキシム、セフォタキシム、セフタジジム、セフィキシム、セフブペラゾン、セフォテタン、セフミノクス、ラタモキセフおよびフロモキセフ等のセフェム系抗菌薬、アズトレオナムおよびカルモナム等のモノバクタム系抗菌薬、ナイスタチン、アムホテリシンＢ、トリコマイシン、ピマシリン、グリセオフルビン、フルシトシン、クロトリマゾール、ミコナゾール、エコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾールおよびイトラコナゾール等の抗真菌剤、スルファチアゾール、スルファメチゾール、スルフイソミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリミジン、スルファメトキシン、スルファフェナゾール、スルファモノメトキシン、スルファフェナゾール、スルフイソキサゾールおよびスルファモノメトキシン等のサルファ剤、４，４′−ジアミノジフェニルスルホン、グルコスルホンナトリウム、スルホキソンナトリウムおよびチアゾールスルホン等のスルホン剤、パラアミノサリチル酸、イソニアジド、エチオナミド、ポロチオナミドおよびエタンブトール等の抗結核薬、ナリジクス酸、ピペミド酸、オフロキサシン、ノルフロキサシン、エノキサシン、シプロフロキサシン、トスフロキサシン、レボフロキサシンおよびスパルフロキサシン等のキノロン系抗菌薬、ニトロフラントイン、フラゾリドン、ニフラテル、ニフラデン、ニトロフラゾンおよびニフロキシム等のニトロフラン化合物、トリメトプリムおよびピリメサミン等のジヒドロ葉酸還元酵素阻害薬、並びにサイクロセリン、ホスホマイシン、バシトラシン、バンコマイシン、バイオマイシン、カプレオマイシン、フシジン酸、リファンピシン、ポリミキシンＢ、コリスチンおよびグラミシジンＳ等、一般的に使用される何れの抗菌薬であってもよい。
【００２０】
本発明の態様において使用される抗炎症剤は、デキサメタゾン、フルオロメトロンおよびベタメタゾン等のステロイド剤、並びにアスピリン、メフェナム酸、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、スリンダク、アセメタシン、ジクロフェナクナトリウム、モフェゾラク、ナブメトン、チアプロフェン酸、オキサプロジン、ナピロキセン、プラノピロフェン、ザルトプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、フルルビプロフェンアキセチル、アンピロキシカム、スルピリン、塩酸チアラミド、アセトアミノフェンおよびアズレンスルホン酸等の非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤等、一般的に使用される何れかの抗炎症剤であってよい。
【００２１】
本発明の態様に従う医薬組成物は、白内障、緑内障および硝子体手術等の眼科的内眼手術、各種関節疾患の治療のための関節内注射等の整形外科的処置において使用することが可能である。
【００２２】
例えば、眼科手術、特に白内障手術時の場合、前房の維持が該手術の１つの大きな関門である。即ち、眼球という閉鎖腔を切開した場合、眼球内圧によって、内容液（即ち、前房水）が外部に流出し眼球が虚脱する。白内障手術が、このような眼球内での手術であることから、作業空間としての眼球内腔（特に、前房）を虚脱から守ることが手術に必須の条件となるのである。また他にも、白内障手術の特徴的な手技として眼内レンズの挿入がある。この場合にも、レンズの挿入するための空間を、内腔（即ち、水晶体嚢）に形成することが非常に重要となる。このような場合に、本発明の医薬組成物は、良好に使用することが可能である。
【００２３】
粘弾性物質と抗菌薬の混合については、公開特許公報特開平９−２０８４７６腹腔内投与用医薬品組成物、および公開特許公報特開平１０−１８２３９０口腔用組成物が開示されている。しかしながら、両者とも感染部への治療的使用を目的とし、更に、粘弾性物質からの薬効成分のゆっくりとした放出を目的にしている。従って、本出願において、我々が求める請求の範囲に記載する発明とは、使用目的、使用部位および得られる効果は異なるものである。
【００２４】
例えば、粘弾性物質と抗菌薬の混合剤による眼内炎に対する眼内治療については、Ａｃｔａ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  １９９１，Ｆｅｂ；６９（１）：５０−６で述べられている。この論文では、抗菌薬の投与方法として粘弾性物質を用いれば、抗菌薬の半減期を伸ばすので有用であるとしている。この技術も、本出願において我々が開示する発明とは異なる。本発明の態様に従って使用される医薬組成物は、眼内炎の治療および予防のために使用することを主な目的としている。従って、我々の知りうる限り白内障手術時の粘弾性物質や関節腔内注射時の粘弾性物質に抗菌薬や抗炎症剤を使用するというような開示はなく、また実施もない。
【００２５】
発明者等は、閉鎖腔に侵入した細菌による感染症成立を防ぐために、粘弾性物質に抗菌薬を混合することが有用であることを発見した。同様に、本発明者らは、本発明の医薬組成物に、抗炎症剤を混合することも、感染に付随する炎症や組織侵襲による炎症を予防するために非常に有用であることを発見した。このような発見に基づいて本願発明は達成されたものである。
【００２６】
従来、眼内および関節内等の無菌空間の部位への粘弾性物質の適用は、粘弾性物質単独で行われている。また同様に、抗菌薬の前記部位への適用も内服および点滴等の全身的投与、または点眼および眼内注射等の局所的投与によって行われてきた。従って、粘弾性物質と抗菌薬または抗炎症剤等の薬物とを含有する医薬組成物を用いるという発想は、内眼手術および関節内注射においては画期的なものであり、且つ優れた効果を得ることが可能である。即ち、粘弾性物質の使用後に起こりうる感染症やそれに付随する炎症を効果的に予防することが可能である。更にまた、本発明の医薬組成物は、粘弾性物質が存在することによって、細菌が生理的除菌および殺菌作用から免れることを予防するものでもある。
【００２７】
ここで、上記閉鎖部位への細菌の進入は、処置あるいは手術時に外部より侵入した細菌に起因するものが中心である。しかしながら、免疫低下状態の場合に多く見られるような体内細菌の上記閉鎖部位への移動等の内因性の細菌に起因する感染および炎症に対しても本発明の医薬組成物は有効である。
【００２８】
本発明の態様において使用される医薬組成物において用いられる粘弾性物質、抗菌薬および抗炎症剤は、上記に限られるものではなく、種々の変更が本発明の概念および範囲から逸脱せずに使用することが可能であることは当業者には明白であろう。
【００２９】
本発明について、以下に例を用いて更に説明するが、これらは例示のためのみに記載するものであって、本発明を制限するものではない。
【００３０】
【実施例】
実施例１：粘弾性物質存在下での細菌の生菌数測定
＜方法＞
本発明の粘弾性物質存在下における細菌の増殖率について試験した。使用した菌種は、スタフィロコッカス・アウレウスＭＫ９９−３(Staphylococcus aureus MK99-3、以下S.アウレウスと称す)とステノトロフォモナス・マルトフィリアＴＫ−１(Stenotrophomonas maltophilia TK-1、以下、S.マルトフィリアと称す)である。寒天平板上に静置したペニシリンカップ内で細菌培養を行った。生理食塩水で、0.5マックファーランド(McFarland、1.5×108CFU/ML)に菌液調製したものと、ミュラーヒントンブロスで０．５ＭｃＦａｒｌａｎｄに菌調製したものを作製した。第１群として、ヒアルロン酸ナトリウム製剤のヒーロンＲ(Pharmacia & Upjohn、以下HLと称す)の０．１ｍＬをペニシリンカップ内に注入し静置した後に菌液０．１ｍＬを入れたものと、第２群として、菌液のみ０．１ｍＬをペニシリンカップ内に注入したものとを、３５℃の孵卵器内に配置した。２、４、６および２０時間の培養の後、増殖曲線を求めた。
【００３１】
＜結果および考察＞
液体培地で菌液調製したものは、生理食塩水で菌液調製したものよりも、増殖が急速に生じた。生理食塩水では、Ｓ．アウレウスの増殖は軽微であったが、Ｓ．マルトフィリアでは明かな増殖が観察された。生理食塩水・液体培地両者でＨＬを混合した場合の増殖曲線はＨＬを混合しない場合の増殖曲線に対して大きな差を生じなかった。ＨＬには、Ｓ．アウレウスおよびＳ．マルトフィリアに対する細菌増殖作用および細菌抑制作用は認められなかった（図１および図２を参照されたい）。
【００３２】
粘弾性物質の汚染はこれまで数例報告されている。今回の実験から得た増殖曲線から、ＨＬには、細菌増殖効果も抑制効果もないことから、十分に汚染の可能性があることが分かる。菌の増殖を助長する高栄養状態は通常では生じ得ないが、特に、Ｓ．マルトフィリアのような低影響環境でも増殖可能な菌では汚染に注意する必要がある。
【００３３】
実施例２：粘弾性部物質による抗菌薬作用の変化の測定
＜方法＞
バチルス・スブチリス(Bacillus subtilis、ATCC6633、以下B.スブチリスと称す)を用いて、粘弾性物質による抗菌作用の変化を測定した。粘弾性物質はヒアルロン酸ナトリウム製剤のＨＬとオペガンハイＲ(参天、以下ＯＰと称す)、ヒアルロン酸ナトリウム・コンドロイチン硫酸ナトリウム合剤のビスコートＲ(アルコン、以下ＶＳと称す)を用いた。抗菌薬はレボフロキサシン製剤のクラビットＲ(参天、以下ＬＶＦＸと称す)と、ノルフロキサシン製剤のノフロＲ(萬有、以下ＮＦＬＸと称す)を用いた。４％ハートインフュージョン培地に１．４×１０８ＣＦＵ／ＭＬのＢ．スブチリスを０．１ｍＬで塗布した。その後、培地上にペニシリンカップを静置し、薬液を注入した。薬液は、以下の組合せを用いた；
１）各抗菌薬０．１ｍＬをペニシリンカップに注入した群であり、各抗菌薬は１０μｇ／ｍＬから０．６２５μｇ／ｍＬの５濃度を使用した（即ち、抗菌薬単剤群）；
２）各粘弾性物質０．１ｍＬをペニシリンカップに注入した群である（即ち、粘弾性物質単剤群）；
３）各粘弾性物質を０．１ｍＬペニシリンカップに注入静置した後に、５μｇ／ｍＬまたは２．５μｇ／ｍＬに調製した各抗菌薬０．１ｍＬを上から静かに注入した群（即ち、重層群）；
４）各粘弾性物質０．１ｍＬと５μｇ／ｍＬまたは２．５μｇ／ｍＬに調製した各抗菌薬０．１ｍＬを混合した後に、ペニシリンカップに注入した群（即ち、混合群）。
【００３４】
これらの各群を、３５℃孵卵器内で培養し、２４時間後の阻止円径を測定した。抗菌薬単剤群の結果から、各抗菌薬の標準濃度−阻止円径曲線を求めた。
【００３５】
＜結果および考察＞
粘弾性物質担体の阻止円から、ＨＬ、ＯＰ、ＶＣには、Ｂ．スブチリスに対する細菌抑制作用は見られなかった。以上の結果を図３に示す。
【００３６】
ＬＶＦＸでの阻止円径−抗菌薬濃度の標準曲線と比較すると、粘弾性物質を下層にＬＶＦＸを上層に重層化した場合は、ＨＬ、ＯＰ、ＶＣの何れも抗菌薬作用の低下が見られ、特に、ＶＣで著明であった。粘弾性物質とＬＶＦＸを混合した場合は、ＨＬ、ＯＰ、ＶＣのいずれも阻止円径−抗菌薬濃度の標準曲線と比較して、抗菌薬による抑制作用の低下は軽度であった（図４を参照されたい）。
【００３７】
ＮＦＬＸでの阻止円径−抗菌薬濃度の標準曲線と比較すると、粘弾性物質を下層に、ＮＦＬＸを上層に重層化した場合は、ＨＬ、ＯＰ、ＶＣの何れも抗菌薬作用の低下が見られ、特にＶＣで著明であった。粘弾性物質とＮＦＬＸを混合した場合は、ＨＬ、ＯＰ、ＶＣの何れも阻止円径−抗菌薬濃度の標準曲線と比較して、抗菌薬による抑制作用の低下は軽度であった（図５を参照されたい）。
【００３８】
重層群では、抗菌薬による阻止円形成の阻害が見られた。このことから、粘弾性物質による抗菌薬移行の抑制があるものと考えられる。
【００３９】
粘弾性物質で分けてみると、重層群では、ＨＬとＯＰはほぼ同じような阻止円径の縮小を見たが、ＶＣは阻止円径が更に縮小していた。この理由として、粘弾性物質の濃度−分子量および粘度の差異等が考えられるが、今後検討が必要であろうし、このことが逆にＶＣの内皮保護能力を生じているであろうことも考えなければならない。しかし、薬物混合群では、ＨＬ、ＯＰおよびＶＣの何れも抗菌剤作用の阻害はなく、化学的な抑制ではなく、層による物理的障壁となっていることが類推された。
【００４０】
細菌感染では、菌の増殖前に、定着の必要があり、一度定着した菌はバイオフィルムの形成等により、除菌が困難となる。実際の眼科医療の現場でも、消毒や抗菌薬をかいくぐり眼内に侵入した細菌に対して、術後抗菌薬点眼が使用されている。しかしながら、術中に使用した粘弾性物質が眼内から完全に除去出来ず、更に、眼内に残りやすい粘弾性物質が使用され始めていることから、細菌の定着の可能性が高まる危険がある。これは抗菌薬の移行の問題だけではなく、房水流クリアランスや、免疫反応に対しての粘弾性物質による被覆保護作用も考えられる。
【００４１】
忍田ら(2001、日本眼科学会)、発明者ら（田中ら、The Association for Research in Vision and Ophthalmology Annual Meeting 2001発表予定である）の研究では、前房内に投与された細菌は速やかに排除され、２４時間以降では、前房水中からほぼ消失することが示されている。同実験病理像から、細菌が角膜内皮や虹彩表面に定着増殖している場合でも、前房水中からの細菌培養が陰性であったことが報告されている。これは房水流のクリアランスや白血球による食作用のためではないかと考察されている。
【００４２】
今回、事前の粘弾性物質と抗菌薬との混合によって、抗菌薬の効能はほぼ完全に保たれた。このことから、粘弾性物質自身に抗菌薬を付与することで、粘弾性物質の抗菌薬移行阻害による細菌定着を防ぐことが可能であることが示唆される。また、房水流クリアランスや、免疫反応に対して粘弾性物質の細菌被覆保護作用による細菌定着を予防する効果も期待される。
【００４３】
眼球に対する薬剤投与の方法としても、粘弾性物質による抗菌薬の徐放作用に注目できる。特に、手術侵襲直後から２４時間前後まで眼内部表層に留まるであろう粘弾性物質に対して抗菌剤を付与することは、最も必要な時機および場所において抗菌薬の効果を十分に発揮させることが可能である。
【００４４】
今後、粘弾性物質の必要性は益々高まると考えられる。従って、更なる開発および技術の進歩が期待される。このような状況において、これらの粘弾性物質には、物理的な空間保持能、内皮保護能に加え、抗菌作用が付与されることは感染症予防の立場から望ましい。
【００４５】
以下に本発明の組成物の例を示す。これらの例は、例示の目的にのみ使用されるものであり、本発明を何ら制限するものではない。
【００４６】
実施例３：組成物
１．眼内用組成物
白内障手術時の前房形成や後嚢バッグ形成時、角膜内皮保護目的に対して、粘弾性物質が広く使われる。このような手技は、現在の日本を含む世界標準の白内障手術では必須のものであり、日本において保険医療に含まれている。
【００４７】
白内障を筆頭とした内眼部手術の最も深刻な合併症の１つに眼内炎を始めとする感染症がある。これら感染症の発生時には、抗菌薬点眼、眼内抗菌薬注射や硝子体手術等の拡大手術が行われているが、視力予後は悪い。また、従来は、粘弾性物質は薬剤と混合されることなく使用されており、その分子量は１万から２０００万と幅がある。本発明では、これらの物質の何れも使用することが可能である。
【００４８】
本発明の態様に従うと、従来使用されている濃度を変更することなく、抗菌薬や抗炎症剤を粘弾性物質に対して混合して得た医薬組成物を白内障手術時に用いる。また前記混合時には、特に抗菌薬に関しては、眼内有効濃度を満たす濃度を保つよう混合することが望ましい。以下に眼科用の組成物の例を２つ示す。
【００４９】
＜組成物１＞
以下に例１を示す。
【００５０】
組成物１ｍｌ中に
ヒアルロン酸ナトリウム  ３０ｍｇ、
コンドロイチン硫酸ナトリウム  ４０ｍｇ
レボフロキサシン  ２μｇを含有する。
【００５１】
上記混合例は従来眼科領域で使用されているビスコート（商標）の粘弾性物質と、従来使用されているクラビット点眼液（商標、参天製薬株式会社販売）の濃度を参考に設定した。各濃度は眼内有効濃度である。レボフロキサシンの眼内有効濃度については「レボフロキサシン点眼薬の薬理作用と眼内動態」、ＡＮＴＩＢＩＯＴＩＣＳ＆ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ  Ｖｏｌ．１６，Ｎｏ．８，７６−８４（２０００）に詳しいので参照されたい。
【００５２】
＜組成物２＞
続いて、例２を示す。
【００５３】
混合剤１ｍｌ中に
ヒアルロン酸ナトリウム  １００ｍｇ、
オフロキサシン  １μｇを含有する。
【００５４】
上記によって、白内障術後の眼内炎を始めとする感染症の発生を予防することが出来る。
【００５５】
２．関節用組成物
変形性膝関節症や肩関節周囲炎、慢性関節リウマチ等の関節疾患では、関節痛によるＡＤＬ障害が大きな問題となる。従来から関節軟骨の破壊に起因する関節痛を軽減するために、関節腔内への粘弾性物質の注入が全世界で行われている。この場合も、処置によって本来無菌である関節腔内に細菌が侵入する可能性がある。関節の細菌感染は、即、化膿性関節炎を引き起こし、抗菌薬の全身投与、局所投与をしても予後は極めて悪く、重度の関節機能障害をきたすことはよく知られていることである。これは整形外科医の最も恐れるところである。抗菌薬と粘弾性物質の混合剤は、このような関節の細菌感染を阻止するものとしても期待される。
【００５６】
更に、粘弾性物質の関節内注入に際の副作用として、関節滑膜の炎症が問題となる。この関節骨膜の炎症に対する予防的見地から、抗炎症剤と粘弾性物質の混合剤は有効であると考えられる。
【００５７】
従来使用される粘弾性物質は、薬剤と混合されることなく使用されており、その分子量は１万から２０００万と幅があるが、何れの物質も本発明において使用することが可能である。
【００５８】
また、従来使用されている濃度を変えることなく、抗菌薬や抗炎症剤を粘弾性物質に対して混合することにより、本発明の態様に従って関節腔注射のため使用することが可能である。以下に、関節用の組成物の例を示す。
【００５９】
＜組成物３＞
組成物１ｍＬ中に
ヒアルロン酸ナトリウム  ２５ｍｇ
塩酸リンコマイシン  ５００ｍｇを含有する。
【００６０】
これらの物質を混合することにより、本発明の組成物の第３の例が製造される。このような医薬組成物によって、処置後の関節炎を始めとする感染症の発生を予防することが出来る。
【００６１】
【発明の効果】
以上、本発明に従うと、粘弾性物質の使用時に進入した細菌による感染症を予防および／または治療することが可能である。また、粘弾性物質単独適用時に生じる細菌の定着および増殖のプロセスを止めることができる。また、使用部位に少量の抗菌薬を使用することだけで、即ち、抗菌薬の内服、点滴および点眼等の外部からの全身または局所療法等で生じ得る耐性菌の発生が防止できる。
【００６２】
また、本発明に従うと、粘弾性物質使用時または施術時に生じる炎症を予防および／または治療することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】Ｓ．アウレウスの増殖曲線を示すグラフ。
【図２】Ｓ．マルトフィリアの増殖曲線を示すグラフ。
【図３】Ｂ．スブチリスの粘弾性物質阻止円を示すグラフ。
【図４】Ｂ．スブチリスのＬＶＦＸ阻止円の径と薬物濃度との相関を示すグラフ。
【図５】Ｂ．スブチリスのＬＶＦＸ阻止円の径と薬物濃度との相関を示すグラフ。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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