(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）一般式（１）
【化１】
0004002114.tif 000004
（式中、ＸおよびＹはそれぞれ水素原子を表すか、または一緒になって炭素−炭素結合を表し、ｎは１以上の整数を表す。）で示されるケトン化合物にビニルグリニャール試薬を作用させて反応混合液を得、（ｉｉ）該反応混合液に、イソシアネート化合物、酸ハロゲン化物および酸無水物からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物を作用させた後、（ｉｉｉ）一般式（２）
【化２】
0004002114.tif 000005
（式中、Ｘ、Ｙおよびｎは前記定義のとおりである。）で示されるアリルアルコール類を単離することを特徴とする上記一般式（２）で示されるアリルアルコール類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般式（２）
【０００２】
【化３】
0004002114.tif 000002
【０００３】
（式中、ＸおよびＹはそれぞれ水素原子を表すか、または一緒になって炭素−炭素結合を表し、ｎは１以上の整数を表す。）で示されるアリルアルコール類［以下、これをアリルアルコール類（２）と称する］を高い純度で製造する方法に関する。本発明により得られるアリルアルコール類（２）、例えばゲラニルリナロール（ＸおよびＹが一緒になって炭素−炭素結合であり、ｎ＝３である化合物）はビタミンＫ２などの合成原料として有用であり、イソフィトール（ＸおよびＹがそれぞれ水素原子であり、ｎ＝３である化合物）はビタミンＥなどの合成原料として有用である。
【０００４】
【従来の技術】
従来、アリルアルコール類（２）の製造方法としては、一般式（１）
【０００５】
【化４】
0004002114.tif 000003
【０００６】
（式中、ＸおよびＹはそれぞれ水素原子を表すか、または一緒になって炭素−炭素結合を表し、ｎは１以上の整数を表す。）
で示されるケトン化合物［以下、これをケトン化合物（１）と称する］を、ビニルグリニャール試薬と反応させる方法が知られている［香料化学総覧［ＩＩ］、廣川書店、６１４頁（１９８０年）参照］。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
上記の方法においては、目的物であるアリルアルコール類（２）と沸点が近いなど物性差が小さい副生物が生成するため、純度の高いアリルアルコール類（２）を効率よく得ることは困難という問題点を有していた。
【０００８】
しかして、本発明の目的は、特に医薬原料分野などの用途で求められる純度の高いアリルアルコール類（２）を収率よく工業的に有利に製造し得る方法を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、上記の目的は、（ｉ）ケトン化合物（１）にビニルグリニャール試薬を作用させて反応混合液を得、（ｉｉ）該反応混合液に、イソシアネート化合物、酸ハロゲン化物および酸無水物からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物を作用させた後、（ｉｉｉ）アリルアルコール類（２）を単離することを特徴とするアリルアルコール類（２）の製造方法、を提供することにより達成される。
【００１０】
【発明の実施の形態】
上記一般式中、ｎは１以上の整数であり、１以上１０以下の整数であるのが好ましい。
【００１１】
まず、ケトン化合物（１）にビニルグリニャール試薬を作用させ、アリルアルコール類（２）を含む反応混合液を得る工程［以下、これを工程（ｉ）と略記することがある］について説明する。
【００１２】
ビニルグリニャール試薬としては、ビニルマグネシウムクロリド、ビニルマグネシウムブロミド、ビニルマグネシウムヨージドなどのビニルマグネシウムハライドを、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテルなどのエーテルに溶解した溶液［以下、これをビニルグリニャール試薬の溶液と略記することがある］が挙げられる。ビニルグリニャール試薬の使用量に厳密な意味での制限はないが、通常、ケトン化合物（１）１モルに対して０．５〜１０モルの範囲であるのが好ましく、１〜３モルの範囲であるのがより好ましい。
【００１３】
工程（ｉ）の反応は、溶媒の存在下または不存在下で行うことができる。使用できる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテルなどのエーテルなどが挙げられる。溶媒を使用する場合、その使用量は特に制限されないが、通常、ケトン化合物（１）に対して２０質量倍以下であるのが好ましい。
【００１４】
工程（ｉ）の反応温度は、−３０〜１００℃の範囲であるのが好ましく、−１０〜５０℃の範囲であるのがより好ましい。
【００１５】
工程（ｉ）の反応方法としては、例えばケトン化合物（１）を必要に応じて溶媒に溶解させた溶液を所定温度とし、この溶液にビニルグリニャール試薬の溶液を断続的または連続的に添加する方法；ケトン化合物（１）またはケトン化合物（１）を溶媒に溶解させた溶液を、所定温度を保ちながら、ビニルグリニャール試薬の溶液に断続的または連続的に添加する方法；ケトン化合物（１）を必要に応じて溶媒に溶解させた溶液とビニルグリニャール試薬の溶液を、所定の温度を保ちながら、同時に反応器に添加する方法などが挙げられ、特に制限はない。
【００１６】
工程（ｉ）により得られた反応混合液は、そのまま次工程に付すことも可能であるが、該反応混合液に、水、塩酸水溶液、硫酸水溶液、酢酸水溶液、塩化アンモニウム水溶液などを添加し、次いでトルエン、酢酸エチル、ジクロロメタンなどで抽出操作を行なった後、得られた有機層を次工程に付すことも可能である。
【００１７】
次いで、工程（ｉ）で得られた反応混合液に、イソシアネート化合物、酸ハロゲン化物および酸無水物からなる群より選ばれる少なくとも１つの化合物を作用させる工程［以下、これを工程（ｉｉ）と略記することがある］について説明する。
【００１８】
イソシアネート化合物としては、例えばトリメチレンジイソシアネート、テトラメチレンジイソシアネート、ペンタメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、オクタメチレンジイソシアネート、１，５−ジイソシアナト−２−メチルペンタン、１，３−ビス（イソシアナトメチル）シクロヘキサン、イソホロンジイソシアネート、１，３−ビス（イソシアナトメチル）ベンゼン、３−イソプロペニル−α，α−ジメチルベンジルイソシアネート、トルエン−２，４−ジイソシアネート、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、フェニルイソシアネート、１−ナフチルイソシアネート、２−ナフチルイソシアネートなどが挙げられる。これらの化合物は単独で使用しても、２種類以上を混合して使用してもよい。これらの中でも、操作性などの観点から、炭素数６以上のイソシアネート化合物を用いるのが好ましく、ヘキサメチレンジイソシアネート、１，３−ビス（イソシアナトメチル）シクロヘキサン、イソホロンジイソシアネート、フェニルイソシアネート、ポリメチレンポリフェニルポリイソシアネートなどを用いるのが特に好ましい。
【００１９】
酸ハロゲン化物としては、例えばフタル酸クロリド、テレフタル酸ジクロリド、安息香酸クロリド、２，４−ジクロロベンゾイルクロリド、パラニトロベンゾイルクロリド、アジピン酸クロリド、酢酸クロリド、プロピオン酸クロリド、カプリル酸クロリド、パルミチン酸クロリド、ステアリン酸クロリドなどが挙げられる。これらの化合物は単独で使用しても、２種類以上を混合して使用してもよい。これらの中でも、操作性などの観点から、炭素数４以上の酸ハロゲン化物を用いるのが好ましく、アジピン酸クロリド、フタル酸クロリドやパルミチン酸クロリドなどを用いるのが特に好ましい。
【００２０】
酸無水物としては、例えば無水酢酸、無水プロピオン酸、無水フタル酸、無水コハク酸、無水マレイン酸、無水ピロメリット酸、無水シトラコン酸、無水トリメリト酸、無水安息香酸、アジピン酸無水物などが挙げられる。これらの化合物は単独で使用しても、２種類以上を混合して使用してもよい。これらの中でも、反応の選択性、操作性などの観点から、炭素数４以上の酸無水物を用いるのが好ましく、無水フタル酸、無水コハク酸、無水ピロメリット酸などを用いるのが特に好ましい。
【００２１】
イソシアネート化合物、酸ハロゲン化物および／または酸無水物の使用量は特に制限されないが、通常、ケトン化合物（１）１モルに対して０．００１〜１モルの範囲であるのが好ましく、経済性、操作性などの観点から、０．０１〜０．１モルの範囲であるのがより好ましい。
【００２２】
工程（ｉｉ）においては、系中にピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピペラジンなどのアミン類；ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトシキドなどの金属アルコキシドなどをさらに添加してもよい。これら化合物を使用する場合、その使用量は特に制限されないが、通常、ケトン化合物（１）１モルに対して０．００１〜１０モルの範囲であるのが好ましく、０．０５〜０．５モルの範囲であるのがより好ましい。
【００２３】
工程（ｉｉ）は溶媒の存在下または不存在下で行うことができる。使用できる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジグライム、ジオキサンなどのエーテル；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリフルオロメチルベンゼンなどのハロゲン化炭化水素などが挙げられる。これらの溶媒は単独で使用しても、２種類以上を混合して使用してもよい。溶媒を使用する場合、その使用量は特に制限されないが、ケトン化合物（１）に対して０．１〜１００質量倍の範囲であるのが好ましい。
【００２４】
工程（ｉｉ）の温度は、−２０〜２００℃の範囲であるのが好ましく、アリルアルコール類（２）の安定性、反応性などの観点から、０〜１３０℃の範囲であるのがより好ましい。
【００２５】
工程（ｉｉ）は、例えば工程（ｉ）で得られた反応混合液に必要に応じて溶媒を加えた後、イソシアネート化合物、酸ハロゲン化物および／または酸無水物を添加し、必要に応じてさらにアミン類、金属アルコキシドを添加した後、所定温度で攪拌するか、または工程（ｉ）で得られた反応混合液に必要に応じて溶媒を加えた後、水、塩酸水溶液、硫酸水溶液、酢酸水溶液、塩化アンモニウム水溶液などを添加し、次いでトルエン、酢酸エチル、ジクロロメタンなどで抽出操作を行った後、得られる有機層に、イソシアネート化合物、酸ハロゲン化物および／または酸無水物を添加し、必要に応じてさらにアミン類、金属アルコキシドを添加した後、所定温度で攪拌することなどにより行うことができる。
【００２６】
工程（ｉｉ）の終了後、得られた混合液をそのまま次に述べるアリルアルコール類（２）の単離工程に付してもよいが、水；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコールなどを添加した後、得られた混合物を次に述べるアリルアルコール類（２）の単離工程に付すこともできる。さらに、該混合物に水を添加して分液抽出した後、得られた有機層を精製工程に付すこともできる。なお、工程（ｉ）で得られた反応混合液をそのまま工程（ｉｉ）に付した場合には、工程（ｉｉ）の反応終了後、得られた混合液に、水、塩酸水溶液、硫酸水溶液、酢酸水溶液、塩化アンモニウム水溶液などを添加し、次いでトルエン、酢酸エチル、ジクロロメタンなどで抽出操作を行なった後、得られた有機層を次工程に付す。
【００２７】
最後に、アリルアルコール類（２）を単離する工程について説明する。
【００２８】
工程（ｉｉ）により得られるアリルアルコール類（２）を含む混合液からのアリルアルコール類（２）の単離・精製は、有機化合物の単離・精製において通常用いられている方法と同様にして行われる。例えば、工程（ｉｉ）により得られた反応混合物を必要に応じて濃縮し、残留物をさらに蒸留、カラムクロマトグラフィーなどの手段により精製する。
【００２９】
【実施例】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。
【００３０】
実施例１
（ａ）  攪拌機を備え、窒素置換した内容積５０００ｍｌの反応容器に、ビニルクロリドと金属マグネシウムから調製したビニルマグネシウムクロリド２９４８ｇ（１６．０質量％テトラヒドロフラン溶液、５．４３ｍｏｌ）を入れ、次いでファルネシルアセトン１０９２ｇ（４．１６ｍｏｌ）を２２℃で滴下し、さらに同温度で２時間反応した。得られた反応混合物を水１０００ｇ中に徐々に添加し、次いで１１．７質量％塩酸水溶液３３７４ｇを徐々に加えた後、トルエン２５００gを加えて有機層と水層を分液し、得られた有機層を３％炭酸ナトリウム水溶液２０００ｇで洗浄した後、溶媒を留去し、残留物として粗ゲラニルリナロール１４１０ｇを得た。
該残留物をガスクロマトグラフィー（カラム：Ｊ＆ＷキャピラリーカラムＤＢ−ＷＡＸ  ３０ｍ×０．２５ｍｍ、膜厚：０．２５μｍ、キャリヤーガス：ヘリウム、インジェクション温度：２２０℃、ディテクション温度：２３０℃、カラム温度：２００℃〜２３０℃、１℃／分で昇温、検出器：ＦＩＤ）により分析したところ、ゲラニルリナロールが８１．４質量％（１１４８ｇ）含有されており、６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オールが０．８２質量％（１１．６ｇ）含有されていた。
【００３１】
（ｂ）  上記（ａ）で得られた粗ゲラニルリナロール１４０ｇ（ゲラニルリナロール１１４ｇ、６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オール１．１５ｇ含有）に、ヘキサメチレンジイソシアネート７．４７ｇ（９８．０質量％、４３．５ｍｍｏｌ）およびピリジン３．４４ｇ（４３．５ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で１０時間攪拌した。得られた溶液にメタノール５０ｇを加えて５時間還流した後、混合物から低沸成分を留去した。残渣を減圧脱気処理後、薄膜蒸留装置で蒸留（温度：１４０℃、１１３．３Ｐａ）したところ、初留分として５ｇ（ゲラニルリナロール９９．０質量％、６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オール０．０１質量％含有）、本留分として９５．２ｇ（ゲラニルリナロール９９．５質量％、６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オール０．０１質量％含有）を得た（実施例１と同様のガスクロマトグラフィー分析条件で分析）。
【００３２】
実施例２
実施例１（ａ）の記載の方法により得られた粗ゲラニルリナロール１４５ｇ（ゲラニルリナロール１１８ｇ、６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オール１．１９ｇ含有）に、アジピン酸クロリド８．２４ｇ（４５．０ｍｍｏｌ）およびピリジン２４．１ｇ（０．３０４ｍｏｌ）を加えて、２３℃で３０時間攪拌した。得られた溶液に、飽和炭酸ナトリウム水溶液５０ｇとヘキサン１００ｇを加えて有機層と水層を分液した。得られた有機層から低沸成分を留去し、得られた残渣を減圧脱気処理後、薄膜蒸留装置により蒸留（温度：１４０℃、１３．３Ｐａ）することにより、初留分として７ｇ（ゲラニルリナロール９９．２質量％含有、６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オールは検出されず）、本留分として９９．２ｇ（ゲラニルリナロール９９．８質量％含有、６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オールは検出されず）を得た（実施例１と同様のガスクロマトグラフィー分析条件で分析）。
【００３３】
実施例３
実施例１（ａ）の記載の方法により得られた粗ゲラニルリナロール１４０ｇ（ゲラニルリナロール１１４ｇ、６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オール１．１５ｇ含有）に、無水フタル酸２．６ｇ（１７．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン８．８ｇ（８７．０ｍｍｏｌ）を加えて、８５℃で１０時間攪拌した。得られた溶液に、１０％炭酸ナトリウム水溶液１００ｇとトルエン１００ｇを加えて有機層と水層を分液した。得られた有機層から低沸成分を留去し、得られた残渣を減圧脱気処理後、薄膜蒸留装置により蒸留（温度：１４０℃、１３．３Ｐａ）することにより、初留分として５ｇ（ゲラニルリナロール９９．５質量％含有、６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オールは検出されず）、本留分として１０１．３ｇ（ゲラニルリナロール９９．６質量％含有、６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オールは検出されず）を得た（実施例１と同様のガスクロマトグラフィー分析条件で分析）。
【００３４】
参考例１  粗ゲラニルリナロールをそのまま蒸留した例
実施例１で得られた粗ゲラニルリナロール１４１ｇ（ゲラニルリナロール１１４．８ｇ、６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オール１．１６ｇ含有）を減圧脱気処理した後、薄膜蒸留装置で蒸留（温度：１４０℃、１３．３Ｐａ）したところ、初留分として３０ｇ（ゲラニルリナロール９８．３質量％、６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オール０．８質量％）、本留分として７０．２ｇ（ゲラニルリナロール９８．５質量％、６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オール０．８質量％）が得られた（実施例１と同様のガスクロマトグラフィー分析条件で分析）。
【００３５】
【発明の効果】
本発明によれば、純度の高いアリルアルコール類（２）を収率よく工業的に有利に製造することができる。