(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
0003938689.tif 000052
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、存在するごとに、互いに独立して、非置換アリールもしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、アリール環の２個の隣接する炭素原子とともに環を形成する（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン−ジオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−｛（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル｝アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−アミノカルボニル、アリール−アミノカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−カルボニルアミノ、アリール−カルボニルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−スルホニルアミノ、アリール−スルホニルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−チオ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−スルホニル、アリール−スルホニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−アミノスルホニルもしくはアリール−アミノスルホニルからなる群より選択される、一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ4は、−ＣＯＯＨ又はテトラゾリルであり；
Ａは、存在するごとに、独立して、単結合、−Ｏ（ＣＨ2）p−、−Ｓ（ＣＨ2）p−、−ＮＲ′（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）pＯ−、−Ｏ（ＣＨ2）pＯ−、−（ＣＨ2）pＯ（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）nＣＯ（ＣＨ2）n−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ2）p−、−ＨＣ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ′は、水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
Ｂは、存在するごとに、独立して、−ＣＨ2−又は−ＣＨ2ＮＨ−であり；
ｍ及びｐは、存在するごとに、それぞれ独立して、１、２又は３であり；
ｎは０であり；ｒは０又は１である〕
を有する化合物（ただし、３−ベンジルオキシ−２−（ビフェニル−４−イルメトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸は除く）、又は個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、あるいは製薬上許容され得るその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ4が−ＣＯＯＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1及びＲ2が、非置換又は置換アリールである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、非置換フェニル、又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシもしくはシアノからなる群より選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニルであり、Ｒ2が、非置換フェニレン、又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシもしくはシアノからなる群より選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニレンである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、単結合又は−（ＣＨ2）p−である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
化合物が、
２−（ビフェニル−４−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸；
２−（ビフェニル−４−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−（３−インドリル）−プロピオン酸；又は
３−（３−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸
からなる群より選択される、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、−（ＣＨ2）pＯ−、−Ｏ（ＣＨ2）p−又は−（ＣＨ2）pＯ（ＣＨ2）p−である、請求項４記載の化合物。
【請求項８】
化合物が、
（Ｒ）−２−（４−フェノキシメチル−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−（４−フェネチルオキシ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸；
２−〔４−（２−フルオロ−フェノキシメチル）−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸；
２−（３−フルオロ−４−フェノキシメチル−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸；
２−〔４−（３−フルオロ−フェノキシメチル）−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸；
３−（３−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル）−２−（４−フェノキシメチル−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸；又は
２−（４−ベンジルオキシベンジルカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸
からなる群より選択される、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が、非置換又は置換ヘテロアリールであり、Ｒ2が、非置換又は置換アリールである、請求項２記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2が、非置換フェニレン、又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシもしくはシアノからなる群より選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニレンである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが、単結合又は−（ＣＨ2）p−である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が、（Ｒ）−２−（４−インドール−１−イルメチル−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが、−（ＣＨ2）pＯ−又は−Ｏ（ＣＨ2）p−である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１４】
化合物が、
２−〔４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシメチル）−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸；
２−〔４−（１Ｈ−インドール−４−イルメトキシ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸；
２−〔４−（１Ｈ−インドール−５−イルメトキシ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸；又は
２−〔４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシメチル）−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸
からなる群より選択される、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ1及びＲ2が、非置換又は置換ヘテロアリールである、請求項２記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ2が、存在するごとに、独立して、いずれも非置換であるか、又は置換されている、インドリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニルもしくはキノリニルからなる群より選択される、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ａが単結合である、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
化合物が、
（Ｒ）−２−（５−チオフェン−３−イル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−〔５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸；
（Ｒ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（５−ピリジン−３−イル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−〔５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸；又は
（Ｒ）−２−〔２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸
からなる群より選択される、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ1が、非置換又は置換アリールであり、Ｒ2が、非置換又は置換ヘテロアリールである、請求項２記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ1が、非置換フェニル、又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシもしくはシアノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニルであり、Ｒ2が、存在するごとに、独立して、いずれも非置換であるか、又は置換されている、インドリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニルもしくはキノリニルからなる群より選択される、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ａが単結合又は−（ＣＨ2）p−である、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
化合物が、
（Ｓ）−３−フェニル−２−（５−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸；
（Ｒ）−３−フェニル−２−（５−フェニル−ベンゾオキサゾール−２−イルメトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸；
（Ｒ）−３−フェニル−２−（２−フェニル−ベンゾオキサゾール−５−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸；
（Ｒ）−３−フェニル−２−（５−フェニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−〔２−（３−シアノ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｒ）−３−フェニル−２−（２−フェニル−キノリン−６−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸；又は
（Ｒ）−２−〔２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸
からなる群より選択される、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ2がベンゾフラニルである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２４】
化合物が、
（Ｒ）−２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−（２−フェニル−ベンゾフラン−５−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−（５−フェニル−ベンゾフラン−３−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸；
３−（３−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル）−２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−〔５−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−〔５−（３−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−〔５−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸；
（Ｒ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸；
（Ｒ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−〔５−（４−メチル−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−（２−ベンジル−ベンゾフラン−５−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−（５−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−〔５−（３−シアノ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−〔５−（３−シアノ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−〔５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−〔５−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−〔５−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸；
（Ｒ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−〔５−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−〔５−（２−クロロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−（５−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−（５−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−４−イル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸；
（Ｒ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸；
（Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸；
（Ｒ）−３−（３−フルオロ−フェニル）−２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸；
（Ｒ）−３−（３−フルオロ−フェニル）−２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−〔５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−〔５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−〔５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−〔５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−〔５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸；
２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−ピリジン−４−イル−プロピオン酸；又は
２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸
からなる群より選択される、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか１項記載の１種類又はそれ以上の化合物の治療有効量を、製薬上許容され得る１種類又はそれ以上の担体と混合して含む医薬組成物。
【請求項２６】
化合物が、ＩＰ受容体モジュレーターによる処置によって改善される疾患状態を有する対象への投与に適している、請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２７】
化合物が、ＩＰ受容体アンタゴニストによる処置によって改善される疾患状態を有する対象への投与に適している、請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１記載の化合物を製造する方法であって、
ａ）一般式II：
【化２】
0003938689.tif 000053
を有する化合物と、一般式III：
【化３】
0003938689.tif 000054
で示される化合物とを反応させて、一般式Ｉ：
【化４】
0003938689.tif 000055
〔式中、Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｂ、ｍ、ｎ及びｒは、請求項１に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得る方法。
【請求項２９】
請求項１記載の化合物を製造する方法であって、
ｂ）一般式IV：
【化５】
0003938689.tif 000056
を有する化合物と、一般式Ｖ：
【化６】
0003938689.tif 000057
の化合物とを反応させて、一般式Ｉ：
【化７】
0003938689.tif 000058
〔式中、Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｂ、ｍ、ｎ及びｒは、請求項１に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得る方法。
【請求項３０】
請求項１記載の化合物を製造する方法であって、
ｃ）一般式VI：
【化８】
0003938689.tif 000059
を有する化合物と、一般式Ｖ：
【化９】
0003938689.tif 000060
の化合物とを反応させて、一般式Ｉ：
【化１０】
0003938689.tif 000061
〔式中、Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｂ、ｍ、ｎ及びｒは、請求項１に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得る方法。
【請求項３１】
請求項２８〜３０のいずれか１項記載の方法によって製造された、請求項１〜２４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３２】
ＩＰ受容体アンタゴニストによる処置によって改善される疾患状態の治療又は予防のための医薬を製造するための、請求項１〜２４のいずれか１項記載の１種類又はそれ以上の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉ：
【０００２】
【化１１】
0003938689.tif 000002
【０００３】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、存在するごとに、互いに独立して、非置換アリールもしくは非置換ヘテロアリールであるか、又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、アリール環の２個の隣接する炭素原子とともに環を形成する（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン−ジオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−｛（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル｝アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−アミノカルボニル、アリール−アミノカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−カルボニルアミノ、アリール−カルボニルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−スルホニルアミノ、アリール−スルホニルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−チオ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−スルホニル、アリール−スルホニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−アミノスルホニルもしくはアリール−アミノスルホニルからなる群より選択される、一つ又はそれ以上の置換基で置換されたアリールもしくはヘテロアリールであり；
【０００４】
Ｒ4は、−ＣＯＯＨ又はテトラゾリルであり；
【０００５】
Ａは、存在するごとに、独立して、単結合、−Ｏ（ＣＨ2）p−、−Ｓ（ＣＨ2）p−、−ＮＲ′（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）pＯ−、−Ｏ（ＣＨ2）pＯ−、−（ＣＨ2）pＯ（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）nＣＯ（ＣＨ2）n−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ2）p−、−ＨＣ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−であり；
【０００６】
Ｒ′は、水素又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；
【０００７】
Ｂは、存在するごとに、独立して、−（ＣＨ2）q−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2ＯＣＨ2−又は−ＣＨ2ＮＨ−であり；
【０００８】
ｍ、ｐ及びｑは、存在するごとに、それぞれ独立して、１、２又は３であり；
【０００９】
ｎ及びｒは、存在するごとに、それぞれ独立して、０、１、２又は３である〕で示される化合物（ただし、３−ベンジルオキシ−２−（ビフェニル−４−イルメトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸は除く）、又は個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、あるいは製薬上許容され得るその塩もしくは溶媒和物に関する。
【００１０】
驚くべきことに、式Ｉの化合物が、プロスタグランジンＩＰ（Ｉ2又はＰＧＩ2）アンタゴニストとして特に有用であることが見出された。プロスタグランジン又はプロスタノイド（ＰＧ）は、膜リン脂質に由来する一群の生物活性化合物であり、３、４又は５個の二重結合、及び一つのシクロペンタン環を有するＣ20必須脂肪酸から形成される。それらは、文字Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ又はＩで示されるいくつかの主クラスに属し、シクロペンタン環に対する置換によって識別される。主クラスは、脂肪酸前駆体を反映する下付き文字１、２又は３によってさらに区分される。したがって、ＰＧＩ2は、二重の環構造を有し、下付き文字２は、それがアラキドン酸に関連することを示している。
【００１１】
ＰＧＩ2（プロスタサイクリンとしても知られる）は、血小板及び血管に作用して、凝集を阻害し、血管拡張を惹起するため、血管のホメオスタシスに重要であると考えられる。ＰＧＩ2は、無傷な血管壁の抗凝塊形成特性に寄与し得ることが示唆されている。ＰＧＩ2は、血管収縮物質の作用に拮抗するよう機能する、血管緊張の生理学的もしくはモジュレーターであるとも考えられている。これらの血管作用の重要性は、敗血症性ショックに付随する低血圧へのＰＧＩ2の関与によって強調される。プロスタグランジンは、血管の透過性には直接的効果がないと思われるが、ＰＧＩ2は、炎症領域での血流を促進することによって、浮腫形成及び白血球浸潤を顕著に増進する。そのため、ＩＰ受容体アンタゴニストは、血友病及び出血のような、しかしそれらに限らず、過剰な出血に付随する状態を防止し、敗血症性ショックに関連する低血圧を救済し、浮腫形成を軽減する可能性がある。
【００１２】
齧歯類におけるin vivo鎮痛のいくつかの研究は、ＰＧＩ2が、痛覚過敏の誘導に大きな役割を果たすことを示唆する。同様に、in vitro研究は、「ＰＧＩ2優先性」（ＩＰ）受容体が、感覚ニューロンの機能の重要なモジュレーターとして作用することを示唆する実質的な証拠を提供する〔K. Bley et al., Trends in Pharmacological Sciences 1998, 19(4), 141-147〕。感覚ニューロンにおけるＩＰ受容体は、アデニリルシクラーゼとホスホリパーゼＣとの双方の、したがってまたｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ及びタンパク質キナーゼＣの活性化に結び付いていることから、これらの受容体は、イオンチャンネル活性に、したがってまた神経伝達物質の放出に強力な効果を及ぼすことができる。炎症疼痛におけるＩＰ受容体に関する傑出した役割の証拠は、ＩＰ受容体を欠くトランスジェニックマウスでの最近の研究から得られている〔T. Murata et al., Nature 1997, 388, 678-682〕。
【００１３】
痛覚過敏のメジエーターであることに加え、プロスタグランジンは、排尿平滑筋の伸張、膀胱粘膜の損傷、及び神経刺激のような生理学的刺激に応答して、膀胱で局所的に生成されることが知られている〔K. Anderson, Pharmacological Reviews 1993, 45(3), 253-308〕。ＰＧＩ2は、ヒトの膀胱から放出される主要なプロスタグランジンである。プロスタグランジンは、膀胱の充満によって生じる排尿筋伸張と、膀胱の膨張によるＣ線維導入管（afferents）の活性化との間の結合子であり得るとのいくつかの示唆がある。プロスタグランジンは、膀胱疾患の病態生理学に関与している可能性があることが提唱されている。したがって、プロスタグランジンＩＰ受容体のアンタゴニストは、そのような状態の処置に有用であると期待される。
【００１４】
ＩＰ受容体のアンタゴニストは、アレルゲンに応答してのＰＧＩ2産生が存在する、呼吸器系アレルギーにか、又は喘息のような呼吸状態に有用性があることも期待される。
【００１５】
プロスタグランジン、及びその受容体に関連する追加的情報は、Goodman & Gillman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第９版，McGraw-Hill, New York, 1996、第２６章６０１〜６1６ページに記載されている。
【００１６】
したがって、ＩＰ受容体に作用することによって、上記の状態を選択的に処置することができるアンタゴニストが望ましい。
【００１７】
以下の特許文献では、一般式Ｉの化合物に関連する化合物が例示される。F. Hoffmann-La Roche AGに譲渡されたUS 5,250,517は、高血圧を治療するためのレニンの阻害剤としての、ある種のＮ−ヒドロキシアルキルアミノ酸アミド誘導体に言及している。Warner-Lambertに譲渡されたUS 5,610,176及びUS 5,981,755は、タキキニン受容体アンタゴニストとして役立つ、ある種のインドール誘導体に言及している。ある種の２−（アリールフェニル）アミノイミダゾリン誘導体は、ＩＰ受容体アンタゴニストとして、F. Hoffmann-La Roche AGに譲渡されたＥＰ公開出願のEP 902018に記載されている。Thomaeに譲渡されたＰＣＴ公開出願のWO 97/19911は、神経ペプチドＹのアンタゴニストとしての、ある種のアミノ酸誘導体に言及している。特開平6-184086及び特開平6-072985は、アンギオテンシンIIアンタゴニストとしての、ある種のテトラゾリルビフェニルメチル尿素誘導体を開示している。Farbenfabrik Bayer AGに譲渡されたドイツ国特許出願のDE 1934783、及びCiba Ltd.に譲渡されたフランス国特許出願のFR 1554051は、ペプチドの合成の際のアミノ保護試薬としての、ビフェニルイソプロポキシカルボニル誘導体の使用に言及している。
【００１８】
炎症疼痛におけるＩＰプロスタノイド受容体の役割は、Bley et al., Trends in Pharmacological Sciences 1998, 19(4), 141-147に記載されている。Smith et al., British Journal of Pharmacology 1998, 124(3), 513-523は、ラットの感覚ニューロンにおける、プロスタノイド受容体に喚起された応答の特性記述に言及している。プロスタサイクリン受容体を欠くマウスにおける変化した疼痛認知及び炎症性応答は、Murata et al., Nature 1997, 388(6643), 678-682に記載されている。下部尿路平滑筋及び陰茎勃起組織の薬理学は、Anderson et al., Pharmacological Reviews 1993, 45(3), 253-308に概説されている。Colemen et al., Pharmacological Review 1994, 46(2), 205-229は、プロスタノイド受容体、及びそのサブタイプの特性、分布及び構造に言及している。
【００１９】
上記又は下記にかかわらず、本明細書に引用されたすべての刊行物、特許及び特許出願は、それぞれ、ここに参照によって、その全体が組み込まれる。
【００２０】
本発明の目的は、一般式Ｉ：
【００２１】
【化１２】
0003938689.tif 000003
【００２２】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、存在するごとに、互いに独立して、非置換アリールもしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは低級アルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、アリール環の２個の隣接する炭素原子とともに環を形成する低級アルキレン−ジオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（低級アルキル）アミノ、低級アルキル−アミノカルボニル、アリール−アミノカルボニル、低級アルキル−カルボニルアミノ、アリール−カルボニルアミノ、低級アルキル−スルホニルアミノ、アリール−スルホニルアミノ、低級アルキル−チオ、低級アルキル−スルホニル、アリール−スルホニル、低級アルキル−アミノスルホニルもしくはアリール−アミノスルホニルからなる群より選択される、一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたアリール又はヘテロアリールであり；
【００２３】
Ｒ4は、−ＣＯＯＨ又はテトラゾリルであり；
【００２４】
Ａは、存在するごとに、独立して、単結合、−Ｏ（ＣＨ2）p−、−Ｓ（ＣＨ2）p−、−ＮＲ′（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）pＯ−、−Ｏ（ＣＨ2）pＯ−、−（ＣＨ2）pＯ（ＣＨ2）p−、−（ＣＨ2）nＣＯ（ＣＨ2）n−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ2）p−、−ＨＣ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−であり；
【００２５】
Ｒ′は、水素又は低級アルキルであり；
【００２６】
Ｂは、存在するごとに、独立して、−（ＣＨ2）q−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2ＯＣＨ2−又は−ＣＨ2ＮＨ−であり；
【００２７】
ｍ、ｐ及びｑは、存在するごとに、それぞれ独立して、１、２又は３であり；
【００２８】
ｎ及びｒは、存在するごとに、それぞれ独立して、０、１、２又は３である〕の化合物（ただし、Ｎ−（ｐ−フェニルベンジルオキシカルボニル）−Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリンは除く）、又は個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、あるいは製薬上許容され得るその塩もしくは溶媒和物である。
【００２９】
好ましいのは、Ｒ4が−ＣＯＯＨである、式Ｉの化合物である。
【００３０】
好適な実施態様では、Ｒ4は−ＣＯＯＨであり、Ｒ1及びＲ2は、非置換又は置換アリールであり；より好ましくは、Ｒ4は−ＣＯＯＨであり、Ｒ1は、非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはシアノからなる群より選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニルであり、Ｒ2は、非置換フェニレン、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはシアノからなる群より選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニレンであり；はるかに好ましくは、Ｒ4は−ＣＯＯＨであり、Ｒ1は、非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはシアノからなる群より選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニルであり、Ｒ2は、非置換フェニレン、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはシアノからなる群より選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニレンであり、Ａは、単結合又は−（ＣＨ2）p−である。
【００３１】
下記はそのような化合物の例である：２−（ビフェニル−４−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸；２−（ビフェニル−４−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−（３−インドリル）−プロピオン酸；又は３−（３−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸。
【００３２】
もう一つの好適な実施態様では、Ｒ4は−ＣＯＯＨであり、Ｒ1は、非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはシアノからなる群より選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニルであり、Ｒ2は、非置換フェニレン、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはシアノからなる群より選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニレンであり、Ｒ3は、非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはシアノからなる群より選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニルであり、Ａは、単結合であり、ｍは１であり、ｎ及びｒは、０であり、Ｂは、−ＣＨ2−である。
【００３３】
もう一つの好適な実施態様では、Ｒ4は、−ＣＯＯＨであり、Ｒ1は、非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはシアノからなる群より選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニルであり、Ｒ2は、非置換フェニレン、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはシアノからなる群より選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニレンであり、Ａは、−（ＣＨ2）pＯ−、−Ｏ（ＣＨ2）p−又は−（ＣＨ2）pＯ（ＣＨ2）p−であり；より好ましい実施態様では、Ｒ4は−ＣＯＯＨであり、Ｒ1及びＲ3は、非置換フェニルであるか、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール−スルホニルアミノもしくはシアノからなる群より選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニルであり、Ｒ2は、非置換フェニレンであるか、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはシアノからなる群より選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニレンであり、Ａは、−（ＣＨ2）pＯ−、−Ｏ（ＣＨ2）p−又は−（ＣＨ2）pＯ（ＣＨ2）p−であり、ｍは１であり、ｎ及びｒは、０であり、Ｂは、−ＣＨ2−である。
【００３４】
下記はそのような化合物の例である：
（Ｒ）−２−（４−フェノキシメチル−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−（４−フェネチルオキシ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸；
２−〔４−（２−フルオロ−フェノキシメチル）−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸；
２−（３−フルオロ−４−フェノキシメチル−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸；
２−〔４−（３−フルオロ−フェノキシメチル）−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸；
３−（３−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル）−２−（４−フェノキシメチル−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸；又は
２−（４−ベンジルオキシベンジルカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸。
【００３５】
もう一つの好適な実施態様では、Ｒ4は−ＣＯＯＨであり、Ｒ1は、非置換又は置換ヘテロアリールであり、Ｒ2は、非置換又は置換アリールであり；より好ましくは、Ｒ4は−ＣＯＯＨであり、Ｒ1は、非置換又は置換ヘテロアリールであり、Ｒ2は、非置換フェニレン、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはシアノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニレンであり；はるかに好ましくは、Ｒ4は−ＣＯＯＨであり、Ｒ1は、非置換又は置換ヘテロアリールであり、Ｒ2は、非置換フェニレン、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはシアノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニレンであり、Ａは、単結合又は−（ＣＨ2）p−である。（Ｒ）−２−（４−インドール−１−イルメチル−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸が、そのような化合物の例である。
【００３６】
もう一つの好適な実施態様では、Ｒ4は−ＣＯＯＨであり、Ｒ1は、非置換又は置換ヘテロアリールであり、Ｒ2は、非置換フェニレン、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはシアノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニレンであり、Ａは、−（ＣＨ2）pＯ−又は−Ｏ（ＣＨ2）p−であり；より好ましくは、Ｒ4は−ＣＯＯＨであり、Ｒ1は、非置換又は置換インドリルであり、Ｒ2は、非置換フェニレン、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはシアノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニレンであり、Ａは、−（ＣＨ2）pＯ−又は−Ｏ（ＣＨ2）p−であり、ｍは１であり、ｎ及びｒは０であり、Ｂは−ＣＨ2−である。
【００３７】
下記はそのような化合物の例である：
２−〔４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシメチル）−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸；
２−〔４−（１Ｈ−インドール−４−イルメトキシ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸；
２−〔４−（１Ｈ−インドール−５−イルメトキシ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸；又は
２−〔４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシメチル）−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸。
【００３８】
もう一つの好適な実施態様では、Ｒ4は−ＣＯＯＨであり、Ｒ1及びＲ2は、非置換又は置換ヘテロアリールであり；より好ましくは、Ｒ4は−ＣＯＯＨであり、Ｒ1は、非置換又は置換ヘテロアリールであり、Ｒ2は、存在するごとに、独立して、いずれも非置換であるか、又は置換されている、インドリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニルもしくはキノリニルであり；はるかに好ましくは、Ｒ4は−ＣＯＯＨであり、Ｒ1は、非置換又は置換ヘテロアリールであり、Ｒ2は、存在するごとに、独立して、いずれも非置換であるか、又は置換されている、インドリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニルもしくはキノリニルであり、Ａは、単結合である。
【００３９】
下記はそのような化合物の例である：（Ｒ）−２−（５−チオフェン−３−イル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−〔５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸；
（Ｒ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（５−ピリジン−３−イル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−〔５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸；又は
（Ｒ）−２−〔２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸。
【００４０】
もう一つの好適な実施態様では、Ｒ4は−ＣＯＯＨであり、Ｒ1は、非置換又は置換ヘテロアリールであり、Ｒ2は、存在するごとに、独立して、いずれも非置換であるか、又は置換されている、インドリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニルもしくはキノリニルであり、Ａは、−（ＣＨ2）pＯ−又は−Ｏ（ＣＨ2）p−である。
【００４１】
もう一つの好適な実施態様では、Ｒ4は−ＣＯＯＨであり、Ｒ1は、非置換又は置換アリールであり、Ｒ2は、非置換又は置換ヘテロアリールであり；より好ましくは、Ｒ4は−ＣＯＯＨであり、Ｒ1は、非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール環の２個の隣接する炭素原子とともに環を形成する低級アルキレン−ジオキシ、アリールスルホニルアミノもしくはシアノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニルであり、Ｒ2は、存在するごとに、独立して、いずれも非置換であるか、又は置換されている、インドリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニルもしくはキノリニルであり；より好ましくは、Ｒ4は−ＣＯＯＨであり、Ｒ1は、非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール環の２個の隣接する炭素原子とともに環を形成する低級アルキレン−ジオキシ、アリールスルホニルアミノもしくはシアノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニルであり、Ｒ2は、存在するごとに、独立して、いずれも非置換であるか、又は置換されている、インドリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニルもしくはキノリニルであり、Ａは、単結合又は−（ＣＨ2）p−である。
【００４２】
下記はそのような化合物の例である：
（Ｓ）−３−フェニル−２−（５−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸；
（Ｒ）−３−フェニル−２−（５−フェニル−ベンゾオキサゾール−２−イルメトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸；
（Ｒ）−３−フェニル−２−（２−フェニル−ベンゾオキサゾール−５−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸；
（Ｒ）−３−フェニル−２−（５−フェニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−〔２−（３−シアノ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｒ）−３−フェニル−２−（２−フェニル−キノリン−６−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸；又は
（Ｒ）−２−〔２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸。
【００４３】
もう一つの好適な実施態様では、Ｒ4は−ＣＯＯＨであり、Ｒ1は、非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール環の２個の隣接する炭素原子とともに環を形成する低級アルキレン−ジオキシ、アリールスルホニルアミノもしくはシアノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニルであり、Ｒ2は、非置換又は置換ベンゾフラニルであり、Ａは、単結合又は−（ＣＨ2）p−である。
【００４４】
下記はそのような化合物の例である：
（Ｒ）−２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−（２−フェニル−ベンゾフラン−５−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−（５−フェニル−ベンゾフラン−３−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸；
３−（３−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル）−２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−〔５−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−〔５−（３−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−〔５−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸；
（Ｒ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸；
（Ｒ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−〔５−（４−メチル−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−（２−ベンジル−ベンゾフラン−５−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−（５−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−〔５−（３−シアノ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−〔５−（３−シアノ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−〔５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−〔５−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−〔５−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸；
（Ｒ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−〔５−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−〔５−（２−クロロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−（５−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−（５−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−４−イル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸；
（Ｒ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸；
（Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸；
（Ｒ）−３−（３−フルオロ−フェニル）−２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸；
（Ｒ）−３−（３−フルオロ−フェニル）−２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−〔５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−〔５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−〔５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−〔５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−〔５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸；
２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−ピリジン−４−イル−プロピオン酸；又は
２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸。
【００４５】
もう一つの好適な実施態様では、Ｒ4は−ＣＯＯＨであり、Ｒ1及びＲ3は、非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール環の２個の隣接する炭素原子とともに環を形成する低級アルキレン−ジオキシ、アリールスルホニルアミノもしくはシアノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニルであり、Ｒ2は、非置換又は置換ベンゾフラニルであり、Ａは、単結合又は−（ＣＨ2）p−であり、ｍは１であり、ｎ及びｒは０であり、Ｂは−ＣＨ2−である。
【００４６】
もう一つの好適な実施態様では、Ｒ4は−ＣＯＯＨであり、Ｒ1は、非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール環の２個の隣接する炭素原子とともに環を形成する低級アルキレン−ジオキシ、アリールスルホニルアミノもしくはシアノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニルであり、Ｒ2は、非置換又は置換ベンゾオキサゾリルであり、Ａは、単結合又は−（ＣＨ2）p−であり、より好ましくは、Ｒ4は、−ＣＯＯＨであり、Ｒ1及びＲ3は、非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール環の２個の隣接する炭素原子とともに環を形成する低級アルキレン−ジオキシ、アリールスルホニルアミノもしくはシアノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニルであり、Ｒ2は、非置換又は置換ベンゾオキサゾリルであり、Ａは、単結合であり、ｍは１であり、ｎ及びｒは０であり、Ｂは−ＣＨ2−である。
【００４７】
もう一つの好適な実施態様では、Ｒ4は−ＣＯＯＨであり、Ｒ1は、非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール環の２個の隣接する炭素原子とともに環を形成する低級アルキレン−ジオキシ、アリールスルホニルアミノもしくはシアノから選択される一つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニルであり、Ｒ2は、存在するごとに、独立して、いずれも非置換であるか、又は置換されている、インドリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニルもしくはキノリニルであり、Ａは、−（ＣＨ2）pＯ−又は−Ｏ（ＣＨ2）p−である。
【００４８】
本発明のもう一つの態様は、活性成分として、式Ｉの少なくとも１種類の化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、あるいは製薬上許容され得るその塩もしくは溶媒和物の治療有効量を、製薬上許容され得る少なくとも１種類の担体と混合して含む、対象への投与に適した医薬組成物に関し；より好ましくは、少なくとも１種類の化合物は、ＩＰ受容体モジュレーターによる処置によって改善される疾患状態を有する対象への投与に適し、はるかに好ましくは、少なくとも１種類の化合物は、ＩＰ受容体のアンタゴニストによる処置によって改善される疾患状態を有する対象への投与に適している。
【００４９】
本発明のさらに一つの態様は、一般式Ｉの少なくとも１種類の化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、あるいは製薬上許容され得るその塩もしくは溶媒和物の治療有効量を、疾患状態の治療又は予防に用いる使用に関する。
【００５０】
本発明は、さらに、一般式Ｉの少なくとも１種類の化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、あるいは製薬上許容され得るその塩もしくは溶媒和物の治療有効量を、ＩＰ受容体アンタゴニストによる処置によって改善される疾患状態の治療又は予防のための医薬の製造に用いる使用にも関する。
【００５１】
好適な実施態様では、この疾患状態は、ＩＰ受容体アンタゴニストによる処置によって改善することができる、尿路、呼吸状態、浮腫形成、又は低血圧性血管疾患と関連する。
【００５２】
好適な実施態様では、該疾患状態は、下部尿路と関連し；より好ましくは、該疾患状態は、膀胱出口閉塞、尿失禁、膀胱容量減少、排尿頻度、切迫失禁、ストレス失禁、膀胱活動亢進、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿反射亢進、頻尿、夜尿症、尿切迫、過活動性膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎又は特発性膀胱過敏症のような、膀胱出口閉塞及び尿失禁状態に関連する膀胱疾患を含む。
【００５３】
もう一つの好適な実施態様では、疾患状態は、疼痛であり；より好ましくは、疾患状態は、炎症痛、神経障害性疼痛、癌疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、外科手術痛、歯科痛、月経前痛、内臓痛、火傷、偏頭痛もしくは群発頭痛による疼痛、神経痛、外傷後疼痛、過敏性腸管症候群、痛覚過敏もしくは複合性局所症候群のような機能性腸疾患と関連する疼痛を含む。
【００５４】
もう一つの好適な実施態様では、疾患状態は、炎症であり；より好ましくは、疾患状態は、細菌、真菌又はウイルス感染による炎症、慢性関節リウマチ、骨関節症、外科手術、膀胱感染もしくは特発性膀胱炎症、骨盤過敏症、尿道炎、前立腺炎、前立腺痛、又は結膜炎を含む。
【００５５】
もう一つの実施態様では、疾患状態は、アレルギー又は喘息に由来する呼吸状態を含む。
【００５６】
もう一つの実施態様では、疾患状態は、浮腫形成を含む。
【００５７】
もう一つの実施態様では、疾患状態は、低血圧性血管疾患と関連する状態を含み；好ましくは、疾患状態は、敗血症性ショックと関連する低血圧の軽減を含む。
【００５８】
本発明のもう一つの態様は、一般式Ｉの化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、あるいは製薬上許容され得るその塩もしくは溶媒和物を製造する方法であって、
【００５９】
ａ）一般式II：
【００６０】
【化１３】
0003938689.tif 000004
【００６１】
を有する化合物と、一般式III：
【００６２】
【化１４】
0003938689.tif 000005
【００６３】
で示される化合物とを反応させて、一般式Ｉ：
【００６４】
【化１５】
0003938689.tif 000006
【００６５】
〔式中、Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｂ、ｍ、ｎ及びｒは、本明細書に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得るか、又は
【００６６】
ｂ）一般式IV：
【００６７】
【化１６】
0003938689.tif 000007
【００６８】
を有する化合物と、一般式Ｖ：
【００６９】
【化１７】
0003938689.tif 000008
【００７０】
の化合物とを反応させて、一般式Ｉ：
【００７１】
【化１８】
0003938689.tif 000009
【００７２】
〔式中、Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｂ、ｍ、ｎ及びｒは、本明細書に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得るか、又は
【００７３】
ｃ）一般式VI：
【００７４】
【化１９】
0003938689.tif 000010
【００７５】
を有する化合物と、一般式Ｖ：
【００７６】
【化２０】
0003938689.tif 000011
【００７７】
の化合物とを反応させて、一般式Ｉ：
【００７８】
【化２１】
0003938689.tif 000012
【００７９】
〔式中、Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｂ、ｍ、ｎ及びｒは、本明細書に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得る方法に関する。
【００８０】
別途記述されない限り、本明細書及びクレームに用いられる以下の用語は、下記に示される定義を有する。本明細書、及び付記されたクレームに用いられる単数形の冠詞は、文脈が別途明瞭に示さない限り、複数形のものを包含することに留意しなければならない。
【００８１】
「アルキル」は、炭素及び水素原子のみよりなり、別途示されない限り１〜１２個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖状の飽和された１価の炭化水素基を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどを包含するが、これらに限定されない。
【００８２】
「低級アルキル」は、炭素及び水素原子のみよりなり、別途示されない限り１〜６個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖状の飽和された１価の炭化水素基を意味する。低級アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを包含するが、これらに限定されない。
【００８３】
「アルキレン」は、炭素及び水素原子のみよりなり、別途示されない限り１〜６個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖状の飽和された２価の炭化水素基を意味する。アルキレン基の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、２−エチルブチレンなどを包含するが、これらに限定されない。
【００８４】
「アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒ〔Ｒは、ここに定義されたとおりの低級アルキル基である〕を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどを包含するが、これらに限定されない。
【００８５】
「アルコキシカルボニル」は、基Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−〔Ｒは、ここに定義されたとおりの低級アルキル基である〕を意味する。アルコキシカルボニル基の例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニルなどを包含するが、これらに限定されない。
【００８６】
「アリール」は、一つの単独の環、又は少なくとも一つの環が性質上芳香族である、一つもしくはそれ以上の縮合環よりなり、別途示されない限り、独立して、低級アルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（低級アルキル）アミノ、低級アルキル−アミノカルボニル、アリール−アミノカルボニル、低級アルキル−カルボニルアミノ、アリール−カルボニルアミノ、低級アルキル−スルホニルアミノ、アリール−スルホニルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルキル−スルホニル、アリール−スルホニル、低級アルキル−アミノスルホニル及び／又はアリールアミノ−スルホニルより選択される、１個又はそれ以上の、好ましくは１もしくは２個の置換基で場合により置換されていることができる、１もしくは２価の芳香族炭化水素基を意味する。これに代えて、アリール環の隣接する二つの原子が、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基のようなアルキレンジオキシ基で置換されていてもよい。１価アリール基の例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、３−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル、１−フェニルメタノイルアミノ−フェニル；アセチルアミノフェニル、３−ニトロフェニル、tert−ブチルフェニル、インダニル、４−フルオロフェニル、アントラキノリルなどを包含するが、これらに限定されない。２価アリール基の例は、フェニレン、ナフチレンなどを包含するが、これらに限定されない。
【００８７】
「ヘテロアリール」は、環内に１、２又は３個のヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄より選択される）を組み込んだ一つもしくはそれ以上の環を有する、別途示されない限り、独立して、低級アルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（低級アルキル）アミノ、低級アルキル−アミノカルボニル、アリール−アミノカルボニル、低級アルキル−カルボニルアミノ、アリール−カルボニルアミノ、低級アルキル−スルホニルアミノ、アリール−スルホニルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルキル−スルホニル、アリール−スルホニル、低級アルキル−アミノスルホニル又はアリールアミノ−スルホニルより選択される、１個又はそれ以上の、好ましくは１もしくは２個の置換基で場合により置換されていることができる、１もしくは２価の芳香族炭素環基を意味する。ヘテロアリール基の例は、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリジザニル、チオフェニル、フラニル、ピリミジニル、ピリジニル、キノリン−２，６−ジイル、キノリニル、イソキノリニル、１，３−ベンゾジオキソール、ベンゾフラニル、ベンゾフラン−２，５−ジイル、ベンゾフラン−３，５−ジイル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２，５−ジイル、ベンゾチオフェン−２，５−ジイル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾール−２，５−ジイル、ベンゾオキサゾリル−２，５−ジイル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、インダゾリル、インドール−５−イル、インドール−４−イル、インドール−１−イル、インドール−２，５−ジイル、Ｎ−アルキルインドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ならびにそれらの２価基などを包含するが、これらに限定されない。
【００８８】
「ハロ」は、フルオロ、ブロモ、クロロ及び／又はヨード基を意味する。
【００８９】
「アミノ」は、基−ＮＲ′Ｒ″〔Ｒ′及びＲ″は、ここに定義されたとおりの水素又は低級アルキル基である〕を意味する。アミノ基の例は、−ＮＨ2、メチルアミノ、ジエチルアミノなどを包含するが、これらに限定されない。
【００９０】
「低級アルキルスルホニル」は、基−ＳＯ2Ｒ〔Ｒは、ここに定義されたとおりの低級アルキル基である〕を意味する。アルキルスルホニル基の例は、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどを包含するが、これらに限定されない。
【００９１】
「アリールスルホニル」は、基−ＳＯ2Ｒ〔Ｒは、ここに定義されたとおりのアリール基である〕を意味する。アリールスルホニル基の例は、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニルなどを包含するが、これらに限定されない。
【００９２】
「低級アルキルアミノスルホニル」は、基−ＳＯ2ＮＨＲ〔Ｒは、ここに定義されたとおりの低級アルキル基である〕を意味する。アルキルアミノスルホニル基の例は、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニルなどを包含するが、これらに限定されない。
【００９３】
「アリールアミノスルホニル」は、基−ＳＯ2ＮＨＲ〔Ｒは、ここに定義されたとおりのアリール基である〕を意味する。アリールアミノスルホニル基の例は、フェニルアミノスルホニル、ナフチルアミノスルホニルなどを包含するが、これらに限定されない。
【００９４】
「低級アルキル−スルホニルアミノ」は、基−ＮＨＳＯ2Ｒ〔Ｒは、ここに定義されたとおりの低級アルキル基である〕を意味する。アルキルスルホニルアミノ基の例は、メチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノなどを包含するが、これらに限定されない。
【００９５】
「アリールスルホニルアミノ」は、基−ＮＨＳＯ2Ｒ〔Ｒは、ここに定義されたとおりのアリール基である〕を意味する。アリールスルホニルアミノ基の例は、フェニルスルホニルアミノ、ナフチルスルホニルアミノなどを包含するが、これらに限定されない。
【００９６】
「場合による」又は「場合により」は、以下に記載された事象又は状況が、生じ得るが、必ずではないこと、及びこの記載が、該事象又は状況が生じる場合と、生じない場合とを包含することを意味する。たとえば、「場合による結合」は、結合が、存在し得るか、又は必ずしも存在しないこと、及びこの記載が、単結合、二重又は三重結合を包含することを意味する。
【００９７】
「離脱基」は、合成有機化学でそれと慣用的に関連する意味を有する基、すなわち、アルキル化の条件下で除去できる原子又は基を意味する。離脱基の例は、ハロ、アルカン−もしくはアリーレン−スルホニルオキシ、たとえばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されたベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどを包含するが、これらに限定されない。
【００９８】
「保護基」又は「保護する基」は、合成化学でそれと慣用的に関連する意味で、多官能性化合物中の一つの反応部位を選択的に遮断する結果、もう一つの非保護反応部位で化学反応を選択的に実施することができる、基を意味する。本発明の一定の工程は、反応物中に存在する反応性酸素原子を遮断するための保護基に依存する。逐次的かつ選択的に除去されてよい、アルコール性又はフェノール性ヒドロキシル基に許容され得る保護基は、アセタート、ハロアルキルカルボナート、ベンジルエーテル、アルキルシリルエーテル、ヘテロシクリルエーテル、及びメチル又はアルキルエーテルとして保護される基などを包含する。カルボキシル基のための保護又は遮断基は、ヒドロキシル基について述べたものに類似し、好ましくはtert−ブチル、ベンジル又はメチルエステルである。
【００９９】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、それと関連して述べられる反応の条件下で不活性である溶媒を意味し、たとえば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレンもしくはジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどを包含する。その逆に指定されない限り、本発明の反応に用いられる溶媒は、不活性溶媒である。
【０１００】
「異性」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは配列、又は空間内でのそれらの原子の配置が異なる、化合物を意味する。空間内でのそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、重ね合わせられない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」、又はときに光学異性体と呼ばれる。同一ではない４個の置換基と結合した炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
【０１０１】
「キラル異性体」は、一つのキラル中心を有する化合物を意味する。それは、反対のキラリティーを有する二つの鏡像異性形態を有し、個々の鏡像異性体、又は鏡像異性体の混合物のいずれとして存在してもよい。相反するキラリティーを有する個々の鏡像異性体の等量を含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。一つより多くのキラル中心を有する化合物は、２n-1個の鏡像異性体対〔ｎはキラル中心の数である〕を有する。一つより多くのキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマー、又は「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物のいずれとして存在してもよい。一つのキラル中心が存在するときは、立体異性体は、このキラル中心の絶対的立体配置（Ｒ又はＳ）によって特徴付け得る。絶対的立体配置は、キラル中心に結合した置換基の空間内での配置を意味する。考慮下にあるキラル中心に結合した置換基は、Cahn、Ingold及びPrelogのSequence Rule〔Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit., 1966, 5, 385; errata 511；Cahn et al., Angew. Chem., 1966, 78, 413；Cahn & Ingold, J. Chem. Soc. (London) 1951, 612；Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81；Cahn, J. Chem. Educ., 1964, 41, 116〕に従って順位付けられる。
【０１０２】
「幾何異性体」は、その存在が、二重結合の周囲の束縛された回転に起因する、ジアステレオマーを意味する。これらの立体配置は、接頭辞cis及びtrans、又はその基が、Cahn-Ingold-Prelog則に従って、分子内において、二重結合の同じ側か、もしくは反対側にあることを示す、Ｚ及びＥによってその名称が識別される。
【０１０３】
「アトロプ異性体」は、その存在が、中心の結合の周囲の大きい基の回転の束縛によって生じた、制限された回転に起因する、異性体を意味する。
【０１０４】
「実質的に純粋」は、望みの鏡像異性体又は立体異性体の少なくとも約９０モル％、より好ましくは少なくとも約９５モル％、最も好ましくは少なくとも約９８モル％が、存在し得るその他の立体配置に比して、存在することを意味する。
【０１０５】
「製薬上許容され得る」は、概して安全、無害であり、生物学的にもそれ以外にも望ましくないことのない、医薬組成物を製造するのに有用であるものを意味し、ヒトにおける医薬の使用はもとより、獣医学にも許容され得るものを包含する。
【０１０６】
化合物の「製薬上許容され得る塩」は、ここに定義されたとおりに製薬上許容されることができ、親化合物の望みの薬理学的活性を保有する塩を意味する。そのような塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸と形成されるか；又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ショウノウスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４−メチルビシクロ〔２．２．２〕オクタ−２−エン−１−カルボン酸、４，４′−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、３−フェニルプロピオン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、tert−ブチル酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などのような有機酸と形成される酸付加塩；あるいは親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、たとえばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンもしくはアルミニウムイオンで置き換えられたときに形成される塩；又は有機もしくは無機塩基との配位物を包含する。許容され得る有機塩基は、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、tert−ブチルアミンなどを包含する。許容され得る無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムを包含する。
【０１０７】
製薬上許容され得る好適な塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、tert−ブチルアミン又はジシクロヘキシルアミンから形成される塩である。
【０１０８】
製薬上許容され得る塩への言及は、すべて、同じ酸付加塩の、ここに定義された限りでの、溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形相）を包含することを理解しなければならない。
【０１０９】
「結晶形態」（又は多形相）は、化合物が、そのすべてが同じ元素組成を有する、異なる結晶充填配置（crystal packing arrangements）で晶出できる、結晶構造を意味する。異なる結晶形態は、通常、異なるＸ線回折像、赤外線スペクトル、融点、密度硬さ、結晶形、光学及び電気的特性、安定度及び溶解度を有する。再結晶溶媒、晶出速度、貯蔵温度その他の因子は、一つの結晶形態を支配的にさせることがある。
【０１１０】
「溶媒和物」は、溶媒の化学量論量又は非化学量論量を含有する、溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶質の固体状態で、固定したモル比の溶媒分子を捕捉し、こうして溶媒和物を形成するする傾向を有する。溶媒が水ならば、形成される溶媒和物は、水和物であり、溶媒がアルコールであるときは、形成される溶媒和物は、アルコラートである。水和物は、一つ又はそれ以上の水分子と、物質の一つとの結合によって形成され（ここでは、水は、Ｈ2Ｏとしてのその分子状態を保持している）、そのような結合は、１種類又はそれ以上の水和物を形成することができる。
【０１１１】
「プロドラッグ」は、薬理学的に不活性な形態の化合物であって、望みの薬理学的効果を生じるためには、投与後の対象によって、in vivoで、たとえば生物の体液又は酵素によって、薬理学的活性形態へと代謝されなければならない。プロドラッグは、吸収の前、間、後でか、又は特定の部位で代謝されることができる。代謝は、多くの化合物については、専ら肝臓で起きるが、他のほとんどすべての組織及び器官、特に肺は、様々な程度の代謝を行うことができる。化合物のプロドラッグ形態は、たとえば、バイオアゲイラビリティーを改善し、苦味、又は胃腸刺激性のような不快な特性を遮蔽もしくは軽減することによるなどして、対象の受容性を向上させ、静脈内使用などのために溶解度を変化させ、長期化又は持続的放出もしくは送達をもたらし、配合の容易さを向上させるか、あるいは化合物の部位特異的送達をもたらすために利用してよい。本明細書における化合物への言及は、化合物のプロドラッグ形態を包含する。
【０１１２】
「対象」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ヒト、チンパンジーその他の無尾猿又は有尾猿の種のような非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタのような飼育動物；ウサギ、イヌ及びネコのような家畜；齧歯類、たとえばラット、マウス及びモルモットを包含する実験動物；等々を包含するが、これらに限定されない、哺乳綱のいかなるメンバーも意味する。非哺乳動物の例は、鳥類などを包含するが、これらに限定されない。用語「対象」は、特定の年齢又は性別を意味しない。
【０１１３】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために対象に投与されたとき、疾患状態に対するそのような処置を実施するのに充分である、化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、及び処置しようとする疾患状態、処置される疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的健康度、投与の経路及び形態、担当の医師又は獣医の判断、その他の因子に応じて変化することになる。本明細書に用いられる限りでの「薬理学的効果」は、対象に生じる、意図された治療目的を達成する効果を包含する。薬理学的効果は、対象の処置しようとする適応症が、予防、改善又は軽快されることを意味する。
【０１１４】
「疾患状態」は、いかなる疾患、状態、症状又は適応症も意味する。
【０１１５】
疾患状態の「処置すること」又は「処置」は、
（１）疾患状態を予防すること、すなわち、疾患状態にさらされるか、又は罹患しやすい可能性があるが、疾患状態をまだ経験し、もしくは症状を示していない対象に、疾患状態の臨床的症状が発症しないようにすること、
（２）疾患状態を阻害すること、すなわち、疾患状態、又はその臨床的症状の発症を抑止すること、あるいは
（３）疾患状態を軽減すること、すなわち、疾患状態、又はその臨床的症状の一時的もしくは恒久的後退を生じさせること
を包含する。
【０１１６】
「モジュレーター」は、標的と作用し合う分子、たとえば化合物を意味する。この相互作用は、ここに定義された限りでのアゴニスト、アンタゴニストなどを包含するが、これらに限定されない。
【０１１７】
「アンタゴニスト」は、別の分子又は受容体部位の作用を減退させるか、又は防止する、化合物、薬物、酵素阻害剤もしくはホルモンのような分子を意味する。
【０１１８】
「外傷」は、創傷又は損傷を意味する。外傷は、たとえば、急性及び／又は慢性の疼痛、炎症痛及び神経障害性疼痛をもたらす。
【０１１９】
「疼痛」は、特化した神経末端の刺激から生じる、不快、苦痛又は苦悶の多少とも局所的な感覚を意味する。疼痛には、電撃痛、幻覚痛、電撃痛、急性痛、炎症痛、神経障害性疼痛、複合的局所痛、神経痛、神経障害などを包含するが、これらに限定されない、多くの種類がある〔Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 28th Edition, W.B. Saunders Company, Philadelphia, Pa〕。疼痛の処置の目標は、処置対象が認知する疼痛の重篤度を低下させることである。
【０１２０】
「神経障害性疼痛」は、末梢神経系における、機能障害及び／又は病理学的変化はもとより、非炎症性病変の結果として生じる痛みを意味する。神経障害性疼痛の例は、熱又は機械的痛覚過敏、熱又は機械的異疼痛、糖尿痛、捕捉痛などを包含するが、これらに限定されない。
【０１２１】
「痛覚過敏」は、過剰な敏感さ、又は感受性の結果として生じる痛みを意味する。
【０１２２】
「異疼痛」は、皮膚に対する無害な刺激の結果として生じる痛みを意味する。異疼痛の例は、寒冷異疼痛、触覚異疼痛などを包含するが、これらに限定されない。
【０１２３】
「複合的局所痛症候群」は、反射交感神経性異栄養症、カウザルギー、交感神経によって維持される疼痛などを包含するが、これらに限定されない、疼痛を意味する。
【０１２４】
「カウザルギー」は、末梢神経の損傷に起因する、しばしば栄養性皮膚変性（trophic skin change）を伴う灼熱痛を意味する。
【０１２５】
「侵害受容」は、痛覚を意味する。「侵害受容器」は、痛覚を媒介する構造を意味する。侵害受容は、物理的刺激、たとえば、機械的、電気的、熱的又は化学的刺激の結果であり得る。ほとんどの侵害受容器は、皮膚又は内臓壁のいずれかにある。
【０１２６】
「鎮痛」は、意識の喪失なしの疼痛の軽減を意味する。「鎮痛剤」は、やはり意識の喪失なしに、疼痛を軽減するのに有用な薬剤又は薬物である。
【０１２７】
「尿路の症状」と可換的に用いられる「尿路の疾患」又は「尿路疾患」は、尿路の病理学的変化を意味する。尿路障害の例は、膀胱出口閉塞、尿失禁、膀胱容量減少、排尿頻度、切迫失禁、ストレス失禁、膀胱活動亢進、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿反射亢進、頻尿、夜尿症、尿切迫、過活動性膀胱、骨盤過敏症、切迫失禁、尿道炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎及び特発性膀胱過敏症などを包含するが、これらに限定されない。
【０１２８】
「過活動性膀胱」又は「排尿反射亢進」は、切迫、頻度、膀胱容量減少、失禁エピソードなどとして症状に現れる変化；膀胱容量、排尿閾値、不安定な膀胱収縮、括約筋痙直などの変化として尿流体力学的に現れる変化；及び出口閉塞、出口不全、骨盤過敏症のような条件下、又は排尿不安定のような特発性の条件下で、排尿反射亢進（神経原性膀胱）に通常現れる症状などを包含するが、これらに限定されない。
【０１２９】
「出口閉塞」は、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、尿道狭窄病、腫瘍などを包含するが、これらに限定されない。それは、通常は、閉塞性（低流速、排尿開始の困難など）及び刺激性（切迫、骨盤上痛など）として症状に現れる。
【０１３０】
「出口不全」は、尿道運動性亢進、内因性括約筋不全、又は混合性失禁を包含するが、これらに限定されない。それは、通常は、ストレス失禁として症状に現れる。
【０１３１】
「骨盤過敏症」は、骨盤痛、間質（細胞）性膀胱炎、前立腺痛、前立腺炎、外陰痛、尿道炎、睾丸痛などを包含するが、これらに限定されない。それは、骨盤領域に関連する疼痛、炎症及び不快として症状に現れ、通常、過活動性膀胱の症状を包含する。
【０１３２】
本願の全体を通じて、下記の略号を下記の意味で用いる：
ＡｃＯＨ      酢酸
ＡＩＢＮ      アゾジイソブチロニトリル
Ａｌｋ        アルキル
９−ＢＢＮ    ９−ボラビシクロ〔３．３．１〕ノナン
ＤＭＡＰ      ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
Ｈａｌ        ハロ
ＭｅＯＨ      メタノール
ＮＢＳ        Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＴＢＳ        tert−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
【０１３３】
一般に、本願に用いられる命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名法の生成のためのBeilstein Instituteコンピュータ化システムであるＡＵＴＯＮＯＭ（登録商標）、バージョン４．０に基づく。
【０１３４】
たとえば、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3がフェニルであり、Ｒ4が−ＣＯＯＨであり、Ａが−ＯＣＨ2−であり、Ｂが−ＣＨ2−であり、ｍ及びｎが１であり、ｒが０である、式Ｉの化合物は、２−（４−フェノキシメチル−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸と名付けられる。
【０１３５】
本発明の化合物は、下記に示され、かつ説明される例示的な合成反応スキームに示される方法によって製造してよい。
【０１３６】
これらの化合物を製造するのに用いられる、出発材料及び試薬は、一般に、商業的供給者、たとえばAldrich Chemical Co.から入手可能であるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons; New York, 1991, Vols. 1-15；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Vols. 1-5 and Supplementals；及びOrganic Reactions, Wiley & Sons; New York, 1991, Vols. 1-40のような参考文献中に説明された手順に従って製造されるかのいずれかである。下記の合成反応スキームは、本発明の化合物が合成され得るいくつかの方法を単に例示するにすぎず、これらの合成反応スキームに対する様々な変更がなされてよく、本願に含まれる開示を参照して、当業者に示唆されると思われる。
【０１３７】
この合成反応スキームの出発材料及び中間体は、望みであれば、濾過、蒸留、晶出、クロマトグラフィーなどを包含するが、これらに限定されない、慣用の手法を用いて単離かつ精製してよい。そのような材料は、物理定数及びスペクトルデータを包含する、慣用の手段を用いて特性記述してよい。
【０１３８】
その逆に指定されない限り、本明細書に記載された反応は、好ましくは、大気圧で、約−７８〜約１５０℃、より好ましくは約０〜約１２５℃の温度範囲にわたって実施される。
【０１３９】
一般的には、式Ｉの化合物は、下記の反応スキームに記載された方法によって製造することができる。
【０１４０】
【化２２】
0003938689.tif 000013
【０１４１】
スキーム１は、Ａが−Ｏ（ＣＨ2）−であり、ｍが１であり、ｎ及びｒが０であり、Ｂが−ＣＨ2−であり、かつＲ1、Ｒ2及びＲ3が、それぞれ、アリール、好ましくはフェニル又はフェニレンであり、Ｘがハロであり、Alkがアルキルであり、Ｒが、前記に定義されたとおりのアリール環置換基である、式Ｉの化合物を製造する方法を記載する。
【０１４２】
スキーム２
スキーム２は、Ａが−（ＣＨ2）pＯ−であり、ｍが１であり、ｎ及びｒが０であり、Ｂが−ＣＨ2−であり、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、それぞれ、アリール、好ましくはフェニル又はフェニレンであり、Alkがアルキルであり、Ｒが、前記に定義されたとおりのアリール環置換基である、式Ｉの化合物を製造する方法を記載する。
【０１４３】
【化２３】
0003938689.tif 000014
【０１４４】
【化２４】
0003938689.tif 000015
【０１４５】
スキーム３は、Ａが単結合であり、ｍが１であり、ｎ及びｒが０であり、Ｂが−ＣＨ2−であり、Ｒ1及びＲ3が、アリール、好ましくはフェニルであり、Ｒ2がヘテロアリールであり、Alkがアルキルであり、Ｒが、前記に定義されたとおりのアリール環置換基である、式Ｉの化合物を製造する方法を記載する。
【０１４６】
これに代えて、化合物１７は、下記のスキーム３ａに示されたとおりに合成することができる：
【０１４７】
【化２５】
0003938689.tif 000016
【０１４８】
スキーム４
スキーム４は、Ａが単結合であり、ｍが１であり、ｎ及びｒが０であり、Ｂが−ＣＨ2−であり、Ｒ1及びＲ2がヘテロアリールであり、Ｒ3がアリール、好ましくはフェニルであり、Alkがアルキルであり、Ｒが、発明の要約に定義されたとおりのアリール環置換基である、式Ｉの化合物を製造する方法を記載する。
【０１４９】
【化２６】
0003938689.tif 000017
【０１５０】
一般的には反応スキーム１、２、３及び４に示されたとおり、式４、１１、１７及び２２のアルコールは、塩基、たとえばトリエチルアミン又は４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で、２−イソシアナト−３−フェニルプロピオナート５（Nowick et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 3929が記載した方法に従って製造）と反応させて、式６、１２、１８及び２３のエステルを得ることができ、これを、低級アルカノール溶液中のナトリウム、リチウム又はカリウムのようなアルカリ水酸化物で加水分解して、それぞれ、式７、１３、１９及び２４の酸を製造することができる。
【０１５１】
スキーム１及び２の式４及び１１の化合物は、適切な溶媒、好ましくはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中、過剰量の適切な塩基、たとえば水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、好ましくは水酸化カリウムの存在下での、ハロアルキル安息香酸、好ましくはクロロアルキル安息香酸又はブロモアルキル安息香酸による、式２及び９のフェノールのアルキル化、その後の、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル又はジメトキシエタンのような、適切な不活性エーテル溶媒中での、たとえば水素化又はホウ水素化アルミニウムリチウムによる還元によって製造することができる。
【０１５２】
スキーム３及び４の式１７及び２２の化合物は、触媒、好ましくはテトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウム、及び炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムのような塩基の存在下で、それぞれ、ベンゼンボロン酸及びチオフェンボロン酸を用いて、ハロベンゾフランカルボキシラート、好ましくはブロモベンゾフランカルボキシラート１５から、その後、ＴＨＦ、ジエチルエーテル又は１，２−ジメトキシエタンのような適切な溶媒中での、たとえば水素化又はホウ水素化アルミニウムリチウムによる酸の還元によって製造することができる。ボロン酸とのハロゲン化アリールのカップリングは、化学文献、たとえばSynth. Commun., 1981, 11, 513及びChem. Rev., 1995, 95, 257に記載されている。
【０１５３】
これに代えて、化合物１７は、ある種の４−ビスフェノールから、J. Org. Chem., 1990, 55, 5287に記載された手順に従っての、３−ヨード置換基へのヨード化、次いで、Tetrahedron Letters, 1997, 38, 2311中の手順に従っての、ＤＭＦのような適切な溶媒中、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）＝クロリド、ヨウ化銅、及びテトラメチルグアニジンのような塩基の存在下での、プロパ−２−イン−１−オール又はブタ−３−イン−１−オールのようなアセチレン性アルコールの末端アセチレンとの縮合によって製造することができる。
【０１５４】
スキーム１、２、３及び４の例示的な製造を、それぞれ、例１、２、３及び４に示す。化合物１７の代替的製造は、例３に見出すことができる。
【０１５５】
スキーム５
スキーム５は、Ａが単結合又は−（ＣＨ2）p−であり、ｍが１であり、ｎ及びｒが０であり、Ｂが−ＣＨ2−であり、Ｒ1及びＲ3がアリール、好ましくはフェニルであり、Ｒ2が、ヘテロアリール、たとえばベンゾフラニルであり、Alkがアルキルであり、Ｒが、前記に定義されたとおりのアリール環置換基である、式Ｉの化合物を製造する方法を記載する。
【０１５６】
【化２７】
0003938689.tif 000018
【０１５７】
一般的には反応スキーム５に示されたとおり、式２６の３−ヨード−４−ヒドロキシベンゾアートは、C.W. Holzapfel et al., Tetrahedron 1995, 51, 8555に記載された手順に従って製造することができる。式２７のエステルは、D. Francelli et al., Tetrahedron Letters, 1997, 38, 237の手順に従って、適切な溶媒中、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）＝クロリドの存在下で、フェニルアセチレン又はフェニルアルキルアセチレンとの式２６のヨードヒドロベンゾアートの縮合によって製造することができる。式２９のプロピオン酸は、水素化又はホウ水素化アルミニウムリチウムによる式７のメチルエステルの還元の後、前記のスキーム中の手順による、２−イソシアナト−３−フェニルプロピオナート５によるアシル化、及び加水分解によって製造することができる。
スキーム５の例示的な製造を、例５に示す。
【０１５８】
スキーム６
スキーム６は、Ａが単結合であり、ｍが１〜３であり、ｎ及びｒが０であり、Ｂが−ＣＨ2−であり、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3がアリール、好ましくはフェニルであり、Alkがアルキルであり、Ｒが、前記に定義されたとおりのアリール環置換基である、式Ｉの化合物を製造する方法を記載する。
【０１５９】
【化２８】
0003938689.tif 000019
【０１６０】
一般的には反応スキーム６に示されたとおり、式３１のビフェニル−４−メチル＝クロロホルマートは、ビフェニルメタノール３０を、クロロホルム又は塩化メチレンのような不活性塩素化溶媒中で、ホスゲンで処理すると製造することができる。クロロホルマートのアシル化は、適切な溶媒、たとえば塩化メチレン中、重炭酸ナトリウム又はカリウムのような塩基の存在下で、フェニルアラニンエステルを用いて実施し、次いで加水分解して、式３３の酸を製造することができる。加水分解は、上記の手順に従って実施することができる。
スキーム６の例示的な製造を、例６に示す。
【０１６１】
スキーム７
スキーム７は、Ａが単結合であり、ｍが１であり、ｎ及びｒが０であり、Ｂが−ＣＨ2−であり、Ｒ1及びＲ2がアリールであり、Ｒ′が水素又はアルキルであり、Ｒ3がヘテロアリールであり、Alkがアルキルであり、Ｒが、前記に定義されたとおりのアリール環置換基である、式Ｉの化合物を製造する方法を記載する。
【０１６２】
【化２９】
0003938689.tif 000020
【０１６３】
一般的には、スキーム７の反応は、スキーム６と同じ手順を追うが、アシル化を、フェニルアラニンエステル塩酸塩を、塩化メチレンのような適切な溶媒中で、場合により置換されたトリプトファンエステル塩酸塩で置き換えて実施される。
スキーム７の例示的製造を、例６に示す。
【０１６４】
【化３０】
0003938689.tif 000021
【０１６５】
スキーム８は、Ａが−Ｏ（ＣＨ2）−であり、ｍが１であり、ｎ及びｒが０であり、Ｂが−ＣＨ2−であり、Ｒ1がアリール又はヘテロアリールであり、Ｒ2及びＲ3がフェニルであり、Alkがアルキルであり、Ｒが、前記に定義されたとおりのアリール環置換基である、式Ｉの化合物を製造する代替的な方法を記載する。
【０１６６】
一般的にはスキーム８に示されたとおり、式３７のメチルエステルは、先行スキームの手順に従って、式３６のクロロメチルベンジルアルコールと式５のイソシアナートとの反応によって製造することができる。式３８（Ｒ1＝フェニル）及び３９（Ｒ1＝インドリル）のエステルは、ＤＭＳＯ又は塩化メチレンのような適切な溶媒中、炭酸ナトリウム、カリウム又はセシウムのような塩基、好ましくは炭酸セシウムの存在下での、それぞれ、ｐ−フルオロフェノール又はインドロールによるアルキル化によって製造することができる。先の手順に従っての加水分解は、式４０（Ｒ1＝フェニル）及び４１（Ｒ1＝インドリル）のそれぞれの酸の製造において行うことができる。
スキーム８の例示的な製造は、例７に示されている。
【０１６７】
スキーム９
スキーム９は、Ａが単結合であり、ｍが１であり、ｎ及びｒが０であり、Ｂが−ＣＨ2−であり、Ｒ1及びＲ3がアリール、好ましくはフェニルであり、Ｒ2が、インドリルのようなヘテロアリールであり、Alkがアルキルであり、Ｒが、前記に定義されたとおりのアリール環置換基である、式Ｉの化合物を製造する方法を記載する。
【０１６８】
【化３１】
0003938689.tif 000022
【０１６９】
一般的には反応スキーム９に示されたとおり、５−フェニル−１Ｈ−インドール４２は、Y. Yang et al., Heterocycles, 1992, 34, 1169が記載した手順に従って、ジオキサンのような適切な溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのような触媒、及び炭酸ナトリウム又はカリウムのような塩基の存在下で、インドールボロン酸から製造することができる。フェニルインドールカルボン酸エステル４４は、本明細書に記載されたとおりの適切な保護基、好ましくはtert−ブトキシカルボニルによるアミノ基の保護、tert−ブチルリチウムのような強塩基による脱プロトン化、カルボキシル化、及び窒素保護基の除去の後に製造することができる。窒素保護基の除去は、本明細書に記載されたとおりの手段によって実施することができる。保護基、及びその除去に適用できる手法の詳しい説明は、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley & Sons, New York, 1991に見出すことができる。たとえば、保護基がＮ−tert−ブトキシカルボニルであるときの脱プロトン化の方法は、適切な溶媒、又は適切な不活性有機溶媒の混合物中で、トリフルオロ酢酸又は塩酸を用いて実施することができる。２−（５−フェニルインドール−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸４７は、先行スキームの手順に従って、式４４の化合物の還元、アシル化及び加水分解の後に製造することができる。
スキーム９の例示的な製造は、例８に示される。
【０１７０】
スキーム１０
スキーム１０は、Ａが単結合であり、ｍが１であり、ｎ及びｒが０であり、Ｂが−ＣＨ2−であり、Ｒ1及びＲ3がアリール、好ましくはフェニルであり、Ｒ2が、前記に定義されたとおり、ヘテロアリール、たとえばベンゾオキサゾール−２−イルである、式Ｉの化合物を製造する方法を記載する。
【０１７１】
【化３２】
0003938689.tif 000023
【０１７２】
一般的には反応スキーム１０に示されたとおり、２−メチル−５−フェニルベンゾオキサゾール４８は、四塩化炭素のような適切な溶媒中、たとえばアゾジイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）又は過酸化ベンゾイル、好ましくはＡＩＢＮ、及びＮ−ブロモスクシンイミドの存在下で、ラジカル臭素化を受けて、式４９の対応するブロモメチル誘導体を生じることができる。酢酸塩による臭化物の置き換えは、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、酢酸セシウムのような酢酸塩を用いて実施することができる。式５０の化合物中のアセタートの除去は、メタノールのような適切な溶媒中、炭酸ナトリウム又はカリウムのような塩基、好ましくは炭酸カリウムを用いて実施して、式５１のアルコールを得ることができる。式５２のアリルエステルは、塩化メチレンのような適切な溶媒中でのカルボニルジイミダゾールとの反応、さらに塩化メチレンのような適切な溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下での、フェニルアラニンアリルエステルのトス塩（Waldman & Kunz, Liebigs Ann. Chem., 1983,1712の手順に従って製造）の付加によって製造することができる。式５３の酸は、エタノール中、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム＝クロリドのような適切な触媒の存在下での、約８０℃での脱保護によって製造することができる。
スキーム１０の例示的製造は、例９に示される。
【０１７３】
スキーム１１
スキーム１１は、Ａが単結合であり、ｍが１であり、ｎ及びｒが０であり、Ｂが−ＣＨ2−であり、Ｒ1及びＲ3がアリール、好ましくはフェニルであり、Ｒ2がヘテロアリール、たとえばベンゾオキサゾール−５−イルであり、Alkがアルキルであり、Ｒが、前記に定義されたとおりのアリール環置換基である、式Ｉの化合物を製造する方法を記載する。
【０１７４】
【化３３】
0003938689.tif 000024
【０１７５】
一般的には反応スキーム１１に示されたとおり、２−ベンジリデンアミノ−４−メチルフェノール５４は、A.W. Baker, J. Am. Chem. Soc., 1959, 81, 1524が記載した手順に従って、メタノールのような適切な溶媒中で、２−アミノ−ｐ−クレゾール及びベンズアルデヒドから製造することができる。５−メチル−２−フェニルベンゾオキサゾール５５は、R. Varma et al., J. Heterocyclic Chem., 1998, 35, 1539が記載した手順に従って、ベンゼン又はトルエンのような適切な不活性溶媒、好ましくはトルエン中での、酢酸マンガン（III）二水和物による２−ベンジリデンアミノ−４−メチルフェノール５４の環化によって製造することができる。メチル基のラジカル臭素化は、スキーム１０に記載された手段を用いて、四塩化炭素のような適切な溶媒中、アゾジイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）又は過酸化ベンゾイル、好ましくはＡＩＢＮ、及びＮ−ブロモスクシンイミドの存在下で実施して、５−ブロモメチル−２−フェニルベンゾオキサゾール５６を得ることができる。式５６の臭化物誘導体の置き換えは、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、酢酸カリウム又はセシウムのような酢酸塩、好ましくは酢酸セシウムを用いて実施し、次いで加水分解して、式５８のアルコールを得ることができる。一般式５８のアルコールの２−イソシアナト−３−フェニルプロピオナート５によるアシル化、次いで、前記スキーム中の手順による加水分解により、（Ｒ）−２−（２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸６０を得ることができる。
スキーム１１の例示的製造は、例１０に示す。
【０１７６】
スキーム１２
スキーム１２は、Ａが単結合であり、ｍが１であり、ｎ及びｒが０であり、Ｂが−ＣＨ2−であり、Ｒ1及びＲ3がピリジルであり、Ｒ2が、前記に定義されたとおりの（２−ヒドロキシメチル）ベンゾフラン−５−イルである、式Ｉの化合物を製造する方法を記載する。
【０１７７】
【化３４】
0003938689.tif 000025
【０１７８】
一般的にはスキーム１２に示されたとおり、（５−ピリジン−３−イルベンゾフラン−２−イル）メタノール６１は、化合物１７についてのスキーム３の手順に従うが、ベンゼンボロン酸をジエチル３−ピリジルボランに置き換えて、製造することができる。ジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒中でのクロロギ酸４−ニトロフェニルによるアシル化により、５−ピリジン−３−イルベンゾフラン−２−イルメチル＝ｐ−ニトロフェニルカルボナート６２を得ることができ、これを、ＤＭＦのような適切な不活性溶媒中で、２−アミノ−３−ピリジン−４−イルプロピオン酸メチルエステル（合成の方法は、化学文献、たとえばJ. Org. Chem., 1958, 23, 575に記載）及びＤＭＡＰで処理した後、加水分解すると、３−ピリジン−４−イル−２−（５−ピリジン−３−イルベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸６３を得ることができる。
スキーム１２の例示的製造は、例１１に示される。
【０１７９】
スキーム１３
スキーム１３は、Ａが単結合であり、ｍが１であり、ｎ及びｒが０であり、Ｂが−ＣＨ2−であり、Ｒ1及びＲ3がアリール、好ましくはフェニルであり、Alkがアルキルであり、Ｒ2が、前記に定義されたとおりの２，３−ジヒドロベンゾフラノール−５−イルである、式Ｉの化合物を製造する方法を記載する。
【０１８０】
【化３５】
0003938689.tif 000026
【０１８１】
一般的には反応スキーム１３に示されたとおり、臭化アリルを、４−フェニルフェノール６４と反応させて、アリルエーテル６５を得て、これが、塩基性条件下でクライゼン転位を受けて、アリルアルコール６６を製造することができる。過酢酸による処理は、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イルアルコール６７への環化を実施することができる。スキーム１〜５の手順に従って、２−イソシアナト−３−フェニルプロピオナート５による処理、及び加水分解により、式６８の酸を得ることができる。
スキーム１３の例示的製造は、例１２に示される。
【０１８２】
スキーム１４
スキーム１４は、Ａが−Ｏ（ＣＨ2）2−であり、ｍが１であり、ｎ及びｒが０であり、Ｂが−ＣＨ2−であり、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、それぞれ、アリール、好ましくはフェニル又はフェニレンであり、Alkが、前記に定義されたとおりのアルキルである、式Ｉの化合物を製造する方法を記載する。
【０１８３】
【化３６】
0003938689.tif 000027
【０１８４】
一般的にはスキーム１４に示されたとおり、４−ビニル安息香酸６９は、Liebigs Ann. Chem., 1988, 559-563中の手順に従い、メタノール中で塩化チオニルでエステル化することができる。安息香酸ビニル７０は、９−ＢＢＮ又はＢＨ3、好ましくは９−ＢＢＮでヒドロホウ素化した後、不活性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中でのアルカリ過酸化物による酸化によって、式７１のアルコールを生じる。フェニルエーテル７２への変換は、Synthesis, 1981, 1、又は J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1981, 1, 2328中の手順に従っての、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中、アゾジカルボン酸ジエチル及びトリフェニルホスフィンの存在下での、フェノールの付加によって実施することができる。式７２の安息香酸エステルの還元、式５のイソシアナートとの縮合、及び前記のスキームにおけるとおりの加水分解により、式７３の化合物を得ることができる。
【０１８５】
スキーム１５
スキーム１５は、Ａが単結合であり、ｍが１、２又は３であり、ｎ及びｒが０であり、Ｂが−ＣＨ2−であり、Ｒ1、Ｒ3が、アリール、好ましくはフェニルであり、Ｒ2が、前記に定義されたとおりのアリール又はヘテロアリールであり、Ｒが、前記に定義されたとおりのアリール環置換基であり、Ｒ4がテトラゾリルである、式Ｉの化合物を製造する方法を記載する。
【０１８６】
【化３７】
0003938689.tif 000028
【０１８７】
一般式２００のクロロギ酸エステルは、ＴＨＦのような適切な溶媒中、かつトリエチルアミンのような塩基の存在下で、２−アミノ−３−フェニルプロピオニトリル〔K. Moli et al., Tet. Letters, 1984, 25, 4583〕で処理することにより、一般式２０１の化合物を得ることができ、次いで、これを、O. W. Wottersdorf, J. Med. Chem., 1984, 27, 840の手順に従って、ＤＭＦのような溶媒中、塩化アンモニウムの存在下で、アジ化ナトリウムによってテトラゾリル化合物２０２へと変換することができる。
【０１８８】
本発明に記載されたもののような、ＩＰ受容体アンタゴニストは、好ましくは、in vivoでの抗炎症及び／又は鎮痛特性を保有する。従って、本発明に記載されたとおりの式Ｉの化合物は、哺乳動物、特にヒトにおいて、抗炎症及び／又は鎮痛剤として有用である。それらは、炎症痛、外科手術痛、内臓痛、歯科痛、月経前痛、中枢痛、火傷による疼痛、偏頭痛もしくは群発頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性損傷、間質性膀胱炎、癌疼痛、ウイルス、寄生生物又は細菌感染、外傷による損傷（骨折及びスポーツ損傷を包含する）後、ならびに過敏性腸管症候群のような機能性腸管疾患に関連する疼痛を包含するが、これらに限定されない、非常に様々な原因からの疼痛状態に効用がある。
【０１８９】
本発明の化合物は、細菌、真菌もしくはウイルス感染、慢性関節リウマチ、骨関節症、外科手術、膀胱感染もしくは特発性膀胱炎症、過使用、高齢、又は栄養欠乏、前立腺炎及び結膜炎を包含するが、これらに限定されない、様々な原因による炎症性状態にも効用がある。
【０１９０】
本発明の化合物は、膀胱出口閉塞、尿失禁、膀胱容量減少、排尿頻度、切迫失禁、ストレス失禁、膀胱活動亢進、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿反射亢進、頻尿、夜尿症、尿切迫、過活動性膀胱、骨盤過敏症、切迫失禁、尿道炎、前立腺炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎及び特発性膀胱過敏症のような、膀胱出口閉塞及び尿失禁状態に関連する膀胱障害にも有用である。
【０１９１】
本発明の化合物は、敗血症性ショックに関連する低血圧のような低血圧性血管疾患の処置にも有用である。
【０１９２】
加えて、本発明の化合物は、アレルギー及び喘息のような呼吸器系疾患の処置にも有用である。
【０１９３】
これら及びその他の処置のための使用は、たとえば、Goodman & Gillman's, The Pharmacological Basisi of Therapeutics, ９版，McGraw-Hill, New York, 1996、第２６章６０１〜６1６ページ；及び Coleman, R. A., Pharmacological Reviews, 1994, 46, 205-229に記載されている。
【０１９４】
意図される標的とのこれらの化合物の結合親和性を、例２３に詳述されるとおり、in vitroヒト血小板ＩＰ受容体結合アッセーで測定した。好適な化合物は、このアッセーでは、６．０〜８．７の範囲のｐＫiを有する。
【０１９５】
下表に、本発明の特定のいくつかの化合物のin vitroヒト血小板ＩＰ受容体結合データの例を示す：
【０１９６】
【表１】
0003938689.tif 000029
【０１９７】
本発明の化合物の抗炎症／鎮痛活性を、それぞれ、例２４、２５及び２９に詳述されるとおり、ラットカラゲナン足裏アッセー、ラット完全フロイントアジュバント誘導アッセー及びカルバプロスタサイクリン誘導苦悶（writhing）試験によって検定した。本発明の膀胱収縮の阻害は、それぞれ例２６及び２７に詳述したように、「ラットにおける定容膀胱拡張によって誘導される膀胱収縮の阻害」、及び「ラットにおける容積誘導性収縮の阻害」のようなin vivoアッセーによって検定し得る。敗血症性ショックの阻害における活性は、例２８に詳述されるとおり、「ラットにおける内毒素誘導性低血圧の逆転アッセー」のようなin vivoアッセーによって検定し得る。
【０１９８】
本発明は、本発明の少なくとも１種類の化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、あるいは製薬上許容され得るその塩もしくは溶媒和物を、製薬上許容され得る少なくとも１種類の担体、及び場合によりその他の治療及び／又は予防成分とともに含む、医薬組成物を包含する。
【０１９９】
一般的には、本発明の化合物は、類似の効用に役立つ薬剤に対して許容された投与形態のいずれかによって、治療有効量で投与される。適切な投与量範囲は、処置しようとする疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的健康度、用いる化合物の力価、投与経路及び形態、投与の適応症、ならびに担当する医師の選択及び経験のような数多くの要因に応じて、代表的には１日１〜５００mg、好ましくは１日１〜１００mg、最も好ましくは１日１〜３０mgにわたる。そのような疾患を処置する当業者ならば、不当に実験を重ねることなく、個人の知識、及び本願の開示を頼りに、与えられた疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を確認することができよう。一般的には、本発明の化合物は、経口（口腔及び舌下を包含する）、経直腸、経鼻、局所、経肺、経膣又は非経口（筋内、動脈内、鞘内、皮下及び静脈内を包含する）投与に適したもの、又は吸入もしくは吹入による投与に適した形態を包含する、医薬配合物として投与されることになる。好適な投与方式は、一般的には、苦痛の程度に従って調整することができる、好都合な日次投与量方式（daily dosage regimen）を用いた、経口投与である。
【０２００】
本発明の化合物は、慣用の１種類又はそれ以上の添加剤、担体又は希釈剤とともに、医薬組成物及び単位投与量の形態にすることができる。医薬組成物及び単位投与量形態は、追加の活性化合物もしくは要素を伴ってか、又は伴わずに、慣用の比率での慣用の成分で構成されてよく、単位投与剤型は、適切な有効量の活性成分等価体を含有してもよく、意図された１日当たりの投与量範囲を用いることができる。医薬組成物は、固体、たとえば錠剤もしくは充填カプセル剤、半固形物、粉剤、徐放性配合物としてか、又は液体、たとえば液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、もしくは経口的使用のための充填カプセル剤としてか；あるいは経直腸もしくは経膣投与のための坐剤の形態でか、又は非経口的使用のための無菌注射用液剤の形態で用いてよい。したがって、１錠あたり約１mg、又はより幅広くは約０．０１〜約１００mgの活性成分を含有する配合物が、適切な代表的単位投与剤型である。
【０２０１】
本発明の化合物は、非常に様々な経口投与剤型に処方することができる。医薬組成物及び投与剤型は、本発明の化合物、又は製薬上許容され得るその塩を活性成分として含んでよい。製薬上許容され得る担体は、固体又は液体のいずれでもよい。固体形態の製剤は、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤を包含する。固体の担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又は封入材料として作用してもよい、１種類又はそれ以上の物質であってよい。粉剤では、担体は、一般的には、微細に分割された活性成分との混合物である、微細に分割された固体である。錠剤では、活性成分は、一般的には、必要な結合能を有する担体と、適切な比率で混合され、望みの形状及び大きさに圧縮される。粉剤及び錠剤は、好ましくは、約１〜約７０％の活性化合物を含有する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点の蝋、カカオバターなどを包含するが、これらに限定されない。用語「製剤」は、活性化合物と、担体としての封入材料との配合物を包含するものとし、該材料は、活性成分が、担体を伴ってか、又は伴わずに、それと結び付いた担体によって包囲される、カプセルを与える。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が包含される。錠剤、粉剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤は、経口投与に適した固体形態であることができる。
【０２０２】
経口投与に適したその他の形態は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を包含する液体形態の製剤、又は使用の直前に液体形態の製剤に転換することが意図される固体形態の製剤を包含する。乳剤は、液剤として、たとえばプロピレングリコール水溶液として調製するか、又はたとえばレシチン、ソルビタン＝モノオレアートもしくはアラビアゴムのような乳化剤を含有してもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、香味剤、安定剤及び増粘剤を加えることによって調製することができる。水性懸濁剤は、微細に分割された活性成分を、粘稠な材料、たとえば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムその他の周知の懸濁化剤とともに、水中に分散させることによって調製することができる。固体形態の製剤は、液剤、懸濁剤及び乳剤を包含し、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝液、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを包含する。
【０２０３】
本発明の化合物は、非経口投与（たとえば、注射、たとえばボラス注射、又は連続注入による）向けに配合してもよく、アンプル、充填済み注射器、小容量輸液としてか、又は防腐剤を加えた多回投与容器として供してもよい。該組成物は、懸濁剤、液剤、油性もしくは水性賦形剤中の乳剤、たとえば水性ポリエチレングリコール中の液剤のような形態をなしてもよい。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶剤もしくは賦形剤の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（たとえばオリーブ油）、及び注射用有機エステル（たとえばオレイン酸エチル）を包含し、保存剤、湿潤剤、乳化もしくは懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤のような配合用薬剤を含有してよい。これに代えて、活性成分は、適切な賦形剤、たとえば無菌の、発熱性物質を含まない水とともに使用の前に構成するために、無菌固体の無菌単離か、又は溶液からの凍結乾燥によって得られる、粉剤形態をなしてもよい。
【０２０４】
本発明の化合物は、表皮への局所投与向けに、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤としてか、又は経皮パッチとして配合してもよい。軟膏剤及びクリーム剤は、たとえば、水又は油性基剤とともに、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えて、配合してよい。ローション剤は、水又は油性基剤とともに配合してよく、一般的には、１種類又はそれ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤もしくは着色剤も含有すると思われる。口内の局所投与に適した配合物は、香味付けした基剤、通常はショ糖及びアラビアゴム又はトラガカント中に活性成分を含む、トローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムのような不活性基剤中に活性成分を含む、トローチ剤；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む、口内洗剤を包含する。
【０２０５】
本発明の化合物は、坐剤としての投与向けに配合してもよい。低融点の蝋、たとえば脂肪酸グリセリド又はカカオバターの混合物を、初めに融解させ、たとえば攪拌によって、活性成分を均一に分散させる。次いで、融解した均一な混合物を、好都合な大きさの型に注入し、冷却させて固化させる。
【０２０６】
本発明の化合物は、経膣投与向けに配合してもよい。活性成分に加えて、適切であることが当技術に公知であるような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、泡沫剤又は噴霧剤がある。
【０２０７】
本発明の化合物は、経鼻投与向けに配合してもよい。液剤又は懸濁液を、慣用の手段、たとえば、滴下装置、ピペット又はスプレーによって、鼻腔に直接適用する。この配合物は、単回又は多回投与形態で供してよい。滴下装置又はピペットの後者の場合、これは、適切な、所定量の溶液又は懸濁液を投与する患者によって達成されてよい。スプレーの場合は、これは、たとえば、計量噴霧式スプレーポンプを用いて達成してよい。
【０２０８】
本発明の化合物は、特に気道への、また鼻内投与を包含する、エアゾル投与向けに配合してもよい。本化合物は、一般的には、たとえば５ミクロン又はそれ以下のオーダーの、小さい粒径を有すると思われる。そのような粒径は、当技術に公知の手段によって、たとえば微粒子化によって達成してよい。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素その他の適切な気体のような、適切な噴射剤を用いた、加圧パックとして供される。エアゾルは、好都合には、レシチンのような界面活性剤も含有する。薬物の用量は、計量弁によって制御してよい。これに代えて、活性成分を、乾燥粉末、たとえば乳糖、澱粉、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような澱粉誘導体、及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような、適切な粉末基剤中の該化合物の粉末混合物の形態で供してもよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成することになる。この粉剤組成物は、たとえば、たとえばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ、又はブリスターパック内の単位投与剤型で供してよく、散剤は、吸入器を用いて、ここから投与することができる。
【０２０９】
本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達装置に配合することもできる。これらの送達系は、化合物の徐放が必要なとき、及び治療法と患者のコンプライアンスが決定的なときに好都合である。経皮送達系内の化合物は、しばしば、皮膚−接着性固体支持体に付着する。問題の化合物は、浸透促進剤、たとえばアゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。徐放送達系は、外科手術又は注入によって、皮下層に皮下挿入する。皮下インプラントは、該化合物を脂溶性の膜、たとえばシリコーンゴム、又は生物分解性重合体、たとえばポリアクチック酸（polyactic acid）内に封入する。
【０２１０】
医薬製剤は、好ましくは、単位投与剤型で存在する。そのような剤型では、製剤を、適量の活性成分を含有する単位投与量に細分する。単位投与剤型は、包装済み製剤であることもできて、パッケージは、不連続量の製剤、たとえばパケット化錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル内の散剤を含有する。また、単位投与剤型は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤もしくはトローチ剤それ自体であることができるか、又は適切な数の、包装された形態でのこれらのいずれかであることができる。
【０２１１】
その他の適切な製剤担体、及びその配合物は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, ed.: E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19版，Easton, Pennsylvania に記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬配合物は、例８〜１５に記載される。
【０２１２】
実施例
下記の製剤及び例は、当業者が本発明をより明瞭に理解し、実施するのを可能にするために示される。それらは、本発明の対象範囲を限定すると見なしてはならず、それを例示かつ代表するにすぎないと見なさなければならない。
【０２１３】
用いられる数字（たとえば量、温度等々）に関しては、精度を確保するための努力がなされているが、いくつかの実験的な誤差及び偏差は、当然、たとえば較正、端数処理などのような差について、かつそのために許容されなければならない。
【０２１４】
実施例１
（Ｒ）−２−（４−フェノキシメチル−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸７
【０２１５】
【化３８】
0003938689.tif 000030
【０２１６】
一般スキーム１に従って、以下は式Ｉ（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はそれぞれフェニルであり、Ａは−ＯＣＨ2−であり、Ｂは−ＣＨ2−であり、ｍは１であり、ｎ及びｒは０である）の化合物の調製である。
【０２１７】
工程１：
４−フェノキシメチル安息香酸３
フェノール２（４．７０６ｇ、５０．０mmol）及びＫＯＨ（６．１７２ｇ、１１０mmol）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（２５０ml）中で化合させた。４−クロロメチル安息香酸１（８．５３０ｇ、５０mmol）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。次に混合物をＨ2Ｏ中に注ぎ、濃ＨＣｌで酸性化した。次に溶液を抽出し、濃縮して固体を得た。固体を重炭酸ナトリウム水溶液中に溶解させ、次いで酢酸エチルで洗浄した。次に水性混合物を希ＨＣｌで酸性化し、生じた沈殿物を濾過及び乾燥させて、約３．７ｇの４−フェノキシメチル安息香酸３を得た。
【０２１８】
工程２：
４−フェノキシメチルフェニルメタノール４
４−フェノキシメチル安息香酸３（３．４２４ｇ、１５．０mmol）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ml）に溶解させ、０℃まで冷却した。ＴＨＦ（３３ml、３３．０mmol）中のボランの溶液を０℃で滴下して加えた。次に溶液を室温まで加温して、一晩攪拌した。次に混合物を水でクエンチし、ＮａＯＨ水溶液を加え、３０分間攪拌した。次に溶液を希ＨＣｌで酸性化し、抽出した。抽出物を乾燥、濃縮し、クロマトグラフィーで精製して、約２．９ｇの結晶性４−フェノキシメチルフェニルメタノール４を得た。
【０２１９】
工程３：
（Ｒ）−２−（４−フェノキシメチル−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル６
（Ｒ）−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（６．５ｇ、３０mmol）を塩化メチレンに溶解させ、０℃まで冷却した。ホスゲン（２Ｍトルエン溶液、２１．０ml、４２．０mmol）を加え、次にピリジン（９．０ml、１１１mmol）を加えた。混合物を室温まで加温して、３時間攪拌した。次に混合物を希ＨＣｌ中に注いだ。層を分離した。有機抽出物を洗浄、乾燥及び濃縮して、約５．８ｇの透明油として（Ｒ）−２−イソシアナト−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル５を得た。４−フェノキシメチルフェニルメタノール４（０．８５７ｇ、４．０mmol）、（Ｒ）−２−イソシアナト−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル５（１．０２６ｇ、５．０mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１０mg）を合わせて、溶融するまで加熱し、２０分間攪拌した。冷却した直後に、残渣をクロマトグラフィーで精製して、約１．６ｇの（Ｒ）−２−（４−フェノキシメチルベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル６を得た。
【０２２０】
工程４：
（Ｒ）−２−（４−フェノキシメチル−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸７
（Ｒ）−２−（４−フェノキシメチル−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル６（１．６０５ｇ、３．８３mmol）を室温でメタノール（４０ml）に溶解させた。次に１５mlのＨ2Ｏ中のＬｉＯＨの溶液（１７７mg、４．２１mmol）を加え、混合物を一晩攪拌した。混合物をＨ2Ｏ（５０ml）によって希釈した。メタノールを次に真空中で除去した。水性残渣を４．５Ｎ  ＨＣｌによって酸性化すると沈殿が生じ、これを濾過及び乾燥した。再結晶により、約１．２ｇの（Ｒ）−２−（４−フェノキシメチル−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸７（融点１１５．９〜１１６．７℃）を得た。
【０２２１】
同様に、工程１でフェノール２を適切な置換フェノールに代えて、以下の化合物を得た。
２−〔４−（２−メトキシ−フェノキシメチル）−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸、７４、融点９２．６〜９３．５℃；
２−〔４−（２−フルオロ−フェノキシメチル）−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸、７５、融点１１４．０〜１１７．０℃；
２−〔４−（３−フルオロ−フェノキシメチル）−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸、７６、融点１０７．９〜１１０．０℃；
（Ｒ）−２−〔４−（３−メタンスルホニルアミノ−フェノキシメチル）−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸、７７、融点１６１．９〜１６４．９℃；
（Ｒ）−２−〔４−（３−ベンゼンスルホニルアミノ−フェノキシメチル）−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸、７８、融点９６．６〜９８．６℃；
（Ｒ）−２−〔４−（３−アセチルアミノ−フェノキシメチル）−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸、７９、融点１９０．３〜１９３．５℃；
（Ｒ）−２−〔４−（３−ニトロ−フェノキシメチル）−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸、８０、融点１６０．８〜１６１．７℃；及び
（Ｒ）−３−フェニル−２−（４−｛３−〔（１−フェニル−メタノイル）−アミノ〕−フェノキシメチル｝−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸、８１、融点１６１．９〜１６３．７℃。
【０２２２】
同様に、工程１のフェノール２をチオフェノールに代えて、３−フェニル−２−（４−フェニルスルファニルメチル−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸、８２ａ（融点１１３．３〜１１４．１℃）を得た。
【０２２３】
同様に、工程１の４−クロロメチル安息香酸１を３−フルオロ−４−ブロモメチル安息香酸（J. Med. Chem., 1992, 35, 877〜885の手順で述べられているように、四塩化炭素中でＡＩＢＮ及びＮ−ブロモスクシンイミドを用いた臭素化によって、３−フルオロ−４−メチル安息香酸より調製）に代えて、２−（３−フルオロ−４−フェノキシメチル−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸、８２ｂ（融点１０４．２〜１０４．７℃）を得た。
【０２２４】
同様に、工程３の（Ｒ）−２−イソシアナト−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル５を適切なイソシアナトプロピオン酸誘導体に代えて、以下の化合物が調製できる。
（Ｒ）−２−イソシアナト−３−（３−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルにより３−（３−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル）−２−（４−フェノキシメチル−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸８３（融点１２９．７〜１３０．３℃）を得た；及び
（Ｒ）−２−イソシアナト−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステルにより（Ｒ）−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フェノキシメチル−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸１７０（融点７９．９〜８２．６℃）を得た。
【０２２５】
実施例２
（Ｒ）−２−（４−フェネチルオキシベンジルオキシ−カルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸１３
【０２２６】
【化３９】
0003938689.tif 000031
【０２２７】
一般スキーム２に従って、以下は式Ｉ（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はそれぞれフェニルであり、Ａは−（ＣＨ2）2Ｏ−であり、Ｂは−ＣＨ2−であり、ｍは１であり、ｎ及びｒは０である）の化合物の調製である。
【０２２８】
工程１：
４−フェネチルオキシ安息香酸メチルエステル１０
ＮａＨ（６０％）（４．４００ｇ、１２０．０mmol）を、新たに蒸留して０℃に冷却したＴＨＦに加え、次に４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル９（１５．２１５ｇ、１００．０mmol）を加えた。Ｈ2の生成が停止した後、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ml）を加えて、濁った溶液が透明になったら、続いて臭化フェネチル８（１６．３９ml、１２０．０mmol）を加え、混合物を８０℃で２４時間攪拌した。冷却した直後に、混合物をＨ2Ｏに注いで抽出した。有機抽出物を合わせ、洗浄、乾燥及び蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製して、約７．６ｇの４−フェネチルオキシ安息香酸メチルエステル１０を得た。
【０２２９】
工程２：
（４−フェネチルオキシフェニル）メタノール１１
４−フェネチルオキシ安息香酸メチルエステル１０（７．６６ｇ、２９．８９mmol）をジエチルエーテルに溶解させ、０℃まで冷却した。ＬｉＡｌＨ4をゆっくりと加え、０℃で３時間攪拌した。混合物をＨ2Ｏでクエンチした。３Ｎ  ＮａＯＨを加えた後、混合物を３０分間攪拌した。次に混合物を４．５Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、抽出、乾燥し、真空中で濃縮して、約６．７ｇの結晶性（４−フェネチルオキシフェニル）メタノール１１を得た。
【０２３０】
工程３：
（Ｒ）−２−（４−フェネチルオキシベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル１２
（４−フェネチルオキシフェニル）メタノール１１（１．１４１ｇ、５．０mmol）、（Ｒ）−２−イソシアナト−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル５（１．０３６ｇ、５．０mmol）及びＤＭＡＰ（１０mg）を合わせて、溶融するまで加熱し、２０分間攪拌した。冷却した直後に、残渣をクロマトグラフィーで精製して、約２．１ｇの（Ｒ）−２−（４−フェネチルオキシベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル１２を得た。
【０２３１】
工程４：
（Ｒ）−２−（４−フェネチルオキシベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸１３
（Ｒ）−２−（４−フェネチルオキシベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル１２（２．１０６ｇ、４．８５mmol）を室温でメタノール（７５ml）に溶解させた。次に２０mlのＨ2Ｏ中のＬｉＯＨ（２４４mg、５．８３mmol）の溶液を加え、混合物を一晩攪拌した。混合物をＨ2Ｏ（１００ml）によって希釈した。次にメタノールを真空中で除去した。水性残渣をジエチルエーテルで洗浄し、４．５Ｎ  ＨＣｌによって酸性化した。次に水性混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を熱ジエチルエーテルに溶解させた。やや過剰のｔ−ブチルアミンを加えた。混合物を沸騰するまで再度加熱し、次に結晶が生成するまで放置した。冷却した直後に結晶を濾過し、乾燥させて、約１．９ｇの（Ｒ）−２−（４−フェネチルオキシベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸１３のｔ−ブチルアミン塩（融点１５５．６〜１５７．０℃）を得た。
【０２３２】
同様に、工程３及び４に従い、（４−フェネチルオキシフェニル）メタノール１１を他の適切なアリールアルコキシフェニルメタノールに代えて、以下の化合物を得た。
２−（４−ベンジルオキシベンジルカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸、８４、融点１１８．３〜１１９．９℃；
２−〔４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸、８５、融点１３４．０−１３８．０℃；
２−（４−フェネチルオキシ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸８６、融点９６．９〜９７．４℃；及び
（Ｒ）−３−フェニル−２−〔４−（３−フェニル−プロポキシ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸  ８７、融点１０５．６〜１０６．５℃。
【０２３３】
同様に、工程１の臭化フェネチル８を適切な臭化物に代えて、以下の化合物を得た。
６−ブロモメチル−１Ｈ−インドールにより２−｛２−ヒドロキシ−２−〔４−（１Ｈ−インドール−４−イルメトキシ）−フェニル〕−エタノイルアミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸８８（融点１７８〜１８１℃）を得た；
（２−ブロモエトキシ）−ベンゼンにより（Ｒ）−２−〔４−（２−フェノキシ−エトキシ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸８９（融点１３０．０〜１３１．３℃）を得た。
【０２３４】
同様に、工程１の臭化フェネチル８を臭化ベンジルに代え、工程１の４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル９を４−ヒドロキシメチル安息香酸メチルエステルに代えて、２−（４−ベンジルオキシメチル−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸９０（融点７８．３〜７９．９℃）を得た。
【０２３５】
同様に、工程３及び４に従い、（４−フェネチルオキシフェニル）メタノール１１をＮ−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−ベンズアミド（塩化ベンゾイルをピリジン中の４−アミノベンジルアルコールに加え、室温で４時間攪拌して調製）に代えて、２−（４−ベンゾイルアミノ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸１８１（融点１９６．９〜１９８．１℃）を得た。
【０２３６】
実施例３
（Ｒ）−２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸１９
【０２３７】
【化４０】
0003938689.tif 000032
【０２３８】
一般スキーム３に従って、以下は式Ｉ（式中、Ｒ1はフェニルであり、Ｒ2はベンゾフラニルであり、Ｒ3はフェニルであり、Ａは単結合であり、Ｂは−ＣＨ2−であり、ｍは１であり、ｎ及びｒは０である）の化合物の調製である。
【０２３９】
工程１：
５−ブロモ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチル１５
５−ブロモサリチルアルデヒド１４（１０ｇ、５０mmol）、ジエチルブロモマロナート（１３．１ｇ、５５mol）、炭酸カリウム（６．９ｇ、５０mmol）及び２−ブタノン（８０ml）の混合物を９０℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下、４５℃で除去し、残渣を１Ｍ  ＨＣｌによって酸性化し、抽出、洗浄、乾燥及び蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製して、約３．６ｇの５−ブロモ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチル１５（融点５９〜６０℃）を得た。
【０２４０】
工程２：
５−フェニル−ベンゾフラン−２−カルボン酸１６
水（２５ml）中の５−ブロモ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチル１５（２．５ｇ、９．３mmol）、ベンゼンボロン酸（１．２５ｇ、１０．２mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１８mg）、炭酸ナトリウム（３．２５ｇ、３０．６mmol）及びジオキサン（２５ml）の混合物をアルゴン雰囲気下で攪拌して、１００℃まで１６時間攪拌した。白色の均質な塊を１Ｍ  ＨＣｌによって酸性化し、抽出、洗浄、乾燥及び蒸発させ、約２．２ｇの５−フェニル−ベンゾフラン−２−カルボン酸１６（融点２１８〜２２０℃）を得た。
【０２４１】
工程３：
２−ヒドロキシメチル−５−フェニル−ベンゾフラン１７
５−フェニル−ベンゾフラン−２−カルボン酸１６（２．１ｇ、８．８mmol）をＴＨＦ（５０ml）に溶解させた溶液を氷浴中で５℃まで冷却し、ＬｉＡｌＨ4（０．６７ｇ、１７．６mmol）を数回に分けて加え、室温で１．５時間攪拌した。１Ｍ  ＨＣｌを加えて過剰な試薬を分解し、酸性化した混合物を酢酸エチルによって抽出し、洗浄、乾燥及び蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、約１．２２ｇの２−ヒドロキシメチル−５−フェニル−ベンゾフラン１７（融点１３４〜１３５℃）を得た。
【０２４２】
工程４：
（Ｒ）−２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル１８
２−ヒドロキシメチル−５−フェニル−ベンゾフラン１７（１．２０ｇ、５．８５mmol）、（Ｒ）−２−イソシアナト−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル５（１．２ｇ、５．９mmol）、トリエチルアミン（１．７ml）及びＴＨＦ（３０ml）の混合物を窒素雰囲気下で５０℃まで６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィーで精製し、約１．６ｇの（Ｒ）−２−（フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル１８（融点８５〜８６℃）を得た。
【０２４３】
工程５：
（Ｒ）−２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸１９
メタノール（３０ml）中の（Ｒ）−２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル１８（１．３９ｇ、３．２４mmol）の溶液を、水（２ml）中の水酸化リチウム一水和物（１４９mg、３．５６mmol）の溶液によって処理し、５０℃まで３時間加熱した。次に室温まで冷却し、１Ｍ  ＨＣｌによって酸性化し、酢酸エチルによって抽出し、分離、洗浄、乾燥及び蒸発させた。残渣を結晶化して、１．１３ｇの（Ｒ）−２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸１９（融点１５４〜１５６℃）を得た。
【０２４４】
同様に、工程２のベンゼンボロン酸を適切な置換ベンゼンボロン酸に代えて、以下の化合物を得た。
（Ｒ）−２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸、９１、融点（０．５ Ｈ2Ｏについて）１２９．５〜１３１．５℃；（Ｒ）−２−〔５−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸、９２、融点（１ Ｈ2Ｏについて）１３２〜１５６．１℃；（Ｒ）−２−〔５−（３−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸、９３、融点（０．５ Ｈ2Ｏについて）１１０．４〜１１９℃；
（Ｒ）−２−〔５−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸、９４、融点（０．２ Ｈ2Ｏについて）１２９．５〜１４４℃；
（Ｒ）−２−〔５−（４−メチル−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸、９５、融点（０．２ Ｈ2Ｏについて）１５１〜１５４℃；
（Ｒ）−２−〔５−（３−シアノ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸、９６、融点（０．２ Ｈ2Ｏについて）６４〜６８．５℃；
（Ｒ）−２−（５−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸、９７、融点（０．６６ Ｈ2Ｏについて）１２５〜１３１℃；
（Ｒ）−２−〔５−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸、９８、融点（０．５ Ｈ2Ｏ）９７．１〜１００．８℃；
（Ｒ）−２−〔５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸、９９、融点１６３〜１６７℃；
（Ｒ）−２−〔５−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸、１００、融点１５９〜１６０℃；
（Ｒ）−２−（５−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−４−イル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸、１０２、融点１９１〜１９２℃；
（Ｒ）−２−〔５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸、１０３、融点８９．４〜９２．６℃；及び
（Ｒ）−２−〔５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸、１０４、融点９８．９〜１０１．７℃。
【０２４５】
同様に工程４の（Ｒ）−２−イソシアナト−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステルを適切なイソシアナト誘導体に代えて以下の化合物を得た。
（Ｒ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（５−フェニルベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸、１０５、融点（０．３ Ｈ2Ｏについて）１３１．５〜１３５℃；
（Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸、１０６、融点１５１〜１５７℃；
（Ｒ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸、１０７、融点１３６〜１４０℃；
３−（３−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル）−２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸、１７１、融点１０５〜１０８℃；
（Ｒ）−３−（３−フルオロ−フェニル）−２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸、１０８、融点１４１．４〜１４２．３℃；及び
４−フェニル−３−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−酪酸、１１０、融点１６８．０〜１６９．８℃。（本調製で用いたイソシアナト誘導体は、J. Med. Chem., 1994, 37 (20), 3247の手順に従い、ベンジル３−ケト−４−フェニルブチラートから開始して合成されたアミノエステルから調製できる）。
【０２４６】
同様に、工程２のベンゼンボロン酸を他の置換ベンゼンボロン酸に代え、工程４の（Ｒ）−２−イソシアナト−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル５を適切なイソシアナト誘導体に代えて、以下の化合物を得た。
（Ｒ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸、１１１、融点（１ Ｈ2Ｏについて）１５８〜１６２℃；
（Ｒ）−２−〔５−（３−シアノ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸、１１２、融点（０．２ Ｈ2Ｏ）８４〜８７．５℃；
（Ｓ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸、１１３、融点１４８．３〜１５７．０℃；
（Ｒ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−〔５−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸、１１４、融点１０５．２〜１１０．２℃；
（Ｒ）−２−〔５−（２−クロロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸、１１５、融点８６．７〜１００．１℃；
（Ｒ）−２−（５−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸、１１６、融点１３２〜１３４．５℃；
（Ｒ）−２−〔５−（４−tert−ブチル−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸１１７、融点１１４．３〜１２４．６℃；
（Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸、１１８、融点１３０〜１５４．５℃；
（Ｒ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸、１１９、融点１５０．６〜１６０℃；
（Ｒ）−３−（３−フルオロ−フェニル）−２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸、１２０、融点８１．７〜８２．９℃；
（Ｒ）−２−〔５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸、１２１、融点９８〜１０１℃；
（Ｒ）−２−〔５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸、１２２、融点９７〜９９．１℃；
２−〔５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸、１７７、融点１０１．１〜１０３．２℃；及び
（Ｒ）−２−〔５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸、１２３、融点１７４〜１７５℃。
【０２４７】
同様に、工程４の２−ヒドロキシメチル−５−フェニル−ベンゾフラン１７を適切なメタノールに代えて、以下の化合物を得た。
〔５−（４−メトキシ−フェニル）−フラン−３−イル〕−メタノールにより２−〔５−（４−メトキシ−フェニル）−フラン−３−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸１２６を得た。Ｃ22Ｈ21ＮＯ6の計算値：Ｃ  ６６．８３；  Ｈ  ５．３５；  Ｎ  ３．５４。実測値：Ｃ  ６６．６９；  Ｈ  ５．３３；  Ｎ  ３．７３；
（５−ｐ−トリル−フラン−３−イル）−メタノールにより３−フェニル−２−（５−ｐ−トリル−フラン−３−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸１２７（融点６７．７〜６８．２℃）を得た；
２−ヒドロキシエチル−５−フェニル−ベンゾフラン（下記のように調製された）により（Ｓ）−３−フェニル−２−〔２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イル）−エトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸１２８（融点１７０．９〜１７１．９℃）を得た；
２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメタノール、（EP 260744に記載されているように）により（Ｒ）−３−フェニル−２−（２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸１２９（融点１６５〜２１５℃）を得た；
１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメタノール（ＤＥ  ２６  ４１  ０６０に記載されているように対応する酸の還元によって調製された）により（Ｒ）−２−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸１３０（融点１７６〜１７７℃）を得た；
（２−フェニル−キノリン−７−イル）−メタノール（酢酸セシウムを用いた酢酸塩への変換に続いて、水酸化ナトリウムを用いて加水分解した後に、Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 1243に記載されているように、臭化物から調製）により（Ｒ）−３−フェニル−２−（２−フェニル−キノリン−６−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸１３１（融点１９０〜１９１℃）を得た。
Tetrahedron Letters, 1997, 38, 2707に記載されているように酸を還元して調製した（２−フェニル−３Ｈ−インドール−６−イル）−メタノールにより（Ｒ）−３−フェニル−２−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸１３２（融点１７６〜１７７℃）を得た。
〔４−（（Ｅ）−スチリル）−フェニル〕−メタノールにより３−フェニル−２−〔４−（（Ｅ）−スチリル）−ベンジルオキシカルボニル−アミノ〕−プロピオン酸１３３（融点１６５．０〜１６８．５℃）を得た；
５−ベンジル−２−ヒドロキシメチルベンゾフランにより（Ｒ）−２−（５−ベンジル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸１３４（融点１５９．４〜１６０．１℃）、及び（Ｒ）−２−（５−ベンジル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸１３５（融点１７７．３〜１３３．９℃）を得た；
３−ヒドロキシメチル−６−フェニル−ベンゾフラン（下記のように調製された）により２−（５−フェニル−ベンゾフラン−３−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸１７２（融点１７７．６〜１７８．６℃）を得た；及び
５−ベンゾイル−２−ヒドロキシメチルベンゾフランにより（Ｒ）−３−フェニル−２−〔５−（１−フェニル−メタノイル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸１３６（融点１３６．３〜１３８．６℃）を得た。
【０２４８】
式１７の化合物の別の合成
２−ヒドロキシエチル−５−フェニル−ベンゾフランの調製
４０mlのＤＭＦ中の２．００ｇ（６．７５mmol）の４−ヒドロキシ−３−ヨードビフェニル、２．３６ｇ（３３．７mmol）の３−ブチン−１−オール、６４mg（０．３４mmol）、２３７mg（０．３４mmol）のジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）及び７．７８ｇ（６７．５mmol）のテトラメチルグアニジンの混合物を、周囲温度で窒素雰囲気下で１８時間攪拌した。反応混合物を高真空下で蒸発させてＤＭＦを除去した。４％ＥｔＯＡｃヘキサン溶液を溶出液として用いて、残渣をシリカによるクロマトグラフィーにかけた。これによって、１．１５ｇの２−ヒドロキシエチル−５−フェニル−ベンゾフランを得た。
【０２４９】
同様に、J. Org. Chem. 1981, 46 (22), 4535の手順に従って４−ベンジル−フェノールより調製した３−ヨード−４−ヒドロキシ−ジフェニルメタン及びプロパルギルアルコールにより、５−ベンジル−２−ヒドロキシメチルベンゾフランを得て、J. Org. Chem. 1999, 64 (20), 7312の手順に従って４−ヒドロキシ−ベンゾフェノンより調製した４−ヒドロキシ−３−ヨードベンゾフェノン及びプロパルギルアルコールにより、５−ベンゾイル−２−ヒドロキシメチルベンゾフランを得た。
【０２５０】
３−ヒドロキシメチル−６−フェニル−ベンゾフランの調製
３−フェニルフェノール（５．０ｇ、２９．４mmol）、ヨウ化ナトリウム（４．４０ｇ、２９．４mmol）及び水酸化ナトリウム（１．１７ｇ、２９．４mmol）の溶液を窒素雰囲気下で０〜５℃まで冷却した。次亜塩素酸ナトリウムの溶液（４２ｇの５．２５％溶液、〜２９．４mmol）を１．２５時間滴下した。加えた後、混合物を冷所でさらに１時間攪拌した。３２mlの１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液を加えて反応をクエンチし、次いで２Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化した。
【０２５１】
分離した油を塩化メチレン（〜５０ml）中に取り、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて７．９８ｇの粗物質を得て、これをシリカによるクロマトグラフィーにかけて、ＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサン（１：２）で溶出させた。これによって、１．９１ｇ（２２％）の３−ヒドロキシ−４−ヨードビフェニルを白色固体として得た。
【０２５２】
２０mlＤＭＦ中の３−ヒドロキシ−４−ヨードビフェニル（１．９１ｇ、６．４５mmol）、３−Ｏ−ビス（ＴＢＳ）プロピノール（２．２０ｇ、７．７５mmol）、ＬｉＣｌ（２７３mg、６．４５mmol）、炭酸ナトリウム（３．４１ｇ、３２．２５mmol）及びＰｄ（ＯＡｃ）2（７３mg、０．３２mmol）の溶液を真空にして、アルゴンで３回洗浄し、次に油浴で１００℃で５時間半加熱した。
【０２５３】
反応混合物を室温まで冷却し、水（５０mL）とヘキサン（５０mL）に注いだ。混合物を濾過して、不溶物を除去した。ヘキサン層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカによるクロマトグラフィーにかけて、ヘキサン中１０％ＣＨ2Ｃｌ2で溶出させた。これによって、１．３９ｇ（４７％）の２−ＴＢＳ−３−（ＴＢＳオキシメチル）−６−フェニルベンゾフランを淡黄色油として得た。
【０２５４】
上記のビス−保護ベンゾフラン（１．３８ｇ、３．０mmol）、フッ化カリウム二水和物（６０２mg、６．４mmol）及び塩化ベンジルトリメチルアンモニウム（７６４mg、３．３mmol）をアセトニトリル（２５ml）中で合わせ、窒素雰囲気下、還流下で４時間加熱した。反応混合物を蒸発させて、残渣をシリカによるクロマトグラフィーにかけて、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：２）で溶出させた。これにより、４０２mg（５８％）の３−ヒドロキシメチル−６−フェニルベンゾフランを白色固体として得た。
【０２５５】
実施例４
（Ｒ）−２−（５−チオフェン−３−イル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸２４
【０２５６】
【化４１】
0003938689.tif 000033
【０２５７】
一般スキーム４に従って、以下は式Ｉ（式中、Ｒ1はチオフェニルであり、Ｒ2はベンゾフラニルであり、Ｒ3はフェニルであり、Ａは単結合であり、Ｂは−ＣＨ2−であり、ｍは１であり、ｎ及びｒは０である）の化合物の調製である。
【０２５８】
工程１：
５−チオフェン−３−イル−ベンゾフラン−２−カルボン酸２１
水（１０ml）中の５−ブロモベンゾフラン−２−カルボン酸エチル１５（１．０ｇ、３mmol）、３−チオフェンボロン酸（０．５２ｇ、４．１mol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４７mg）、炭酸ナトリウム（１．３０ｇ、１２．３mmol）及びジオキサン（１０ml）の混合物をアルゴン雰囲気下で攪拌し、１００℃まで２４時間攪拌した。混合物を冷却し、１Ｍ  ＨＣｌによって酸性化し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥及び蒸発させて、約０．８８ｇの５−チオフェン−３−イル−ベンゾフラン−２−カルボン酸２１（融点２１５〜２２０℃）を得た。
【０２５９】
工程２：
２−ヒドロキシメチル−５−チオフェン−３−イル−ベンゾフラン２２
ＴＨＦ（３０ml）に溶解させた５−チオフェン−３−イル−ベンゾフラン−２−カルボン酸２１（０．８４ｇ、３．４mmol）の溶液を５℃まで冷却し、ＬｉＡｌＨ4（０．２６ｇ、６．９mmol）を数回に分けて加えた。次に溶液を周囲温度で２時間攪拌した。１Ｍ  ＨＣｌを加えた後、混合物を抽出し、洗浄、乾燥、蒸発させて、残渣をクロマトグラフィーで精製して、約０．３６８ｇの２−ヒドロキシメチル−５−チオフェン−３−イル−ベンゾフラン２２（融点１２２〜１２４℃）を得た。
【０２６０】
工程３：
（Ｒ）−２−（５−チオフェン−３−イル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル２３
２−ヒドロキシメチル−５−チオフェン−３−イル−ベンゾフラン２２（０．３１ｇ、１．３５mmol）、（Ｒ）−２−イソシアナト−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル５（０．３３ｇ、１．６mmol）、トリエチルアミン（０．４３ml）及びＴＨＦ（２５ml）の混合物を、窒素雰囲気下で５０℃まで１４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィーで精製して、約０．２８ｇの（Ｒ）−２−（５−チオフェン−３−イル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル２３（融点１０５〜１０６℃）を得た。
【０２６１】
工程４：
（Ｒ）−２−（５−チオフェン−３−イル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸２４
メタノール（１０ml）中の（Ｒ）−２（５−チオフェン−３−イル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル２３（０．２３ｇ、０．５４mmol）の溶液を、水（１ml）中の水酸化リチウム一水和物（２５mg、０．５９mmol）の溶液によって処理し、５０℃まで４時間加熱し、冷却して、１Ｍ  ＨＣｌによって酸性化し、蒸発させて、酢酸エチルと１Ｍ  ＨＣｌで分配し、分離し、洗浄、乾燥及び蒸発させた。残渣を結晶化させて、約０．１５ｇの（Ｒ）−２−（５−チオフェン−３−イル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸２４（融点１６９〜１７０℃）を得た。
【０２６２】
同様に、工程１のチオフェンボロン酸を適切なヘテロアリールボロン酸に代えて、以下の化合物を調製した。
インドール−４−ボロン酸により（Ｒ）−２−〔５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸１３７（融点（ジシクロヘキシルアミン塩として）１００〜１０６℃）を得た；
インドール−５−ボロン酸により（Ｒ）−２−〔５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸１３８（融点９０〜９５℃）を得た；
ピリジン−４−ボロン酸により３−フェニル−２−（５−ピリジン−４−イル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸１７４（融点１１９〜１２１℃）を得た；
ピリミジン−５−ボロン酸（Chem. Scripia, 1986, 26, 305の手順に従って調製）により３−フェニル−２−（５−ピリミジン−５−イル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸１７５（融点１９２〜１９２．５℃）を得た。
【０２６３】
同様に、工程１のチオフェンボロン酸をジエチル３−ピリジニルボランに代えて、以下の化合物を調製した。
（Ｒ）−３−フェニル−２−（５−ピリジン−３−イル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸、１２４、融点１４３〜１４５．７℃；及び
（Ｒ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（５−ピリジン−３−イル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸、１２５、融点（０．６ Ｈ2Ｏ）１７６．９〜１７８．４℃。
【０２６４】
実施例５
（Ｒ）−３−フェニル−２−（２−フェニル−ベンゾフラン−５−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸２９
【０２６５】
【化４２】
0003938689.tif 000034
【０２６６】
一般スキーム５に従って、以下は式Ｉ（式中、Ｒ1及びＲ3はそれぞれフェニルであり、Ｒ2はベンゾフラニルであり、Ａは単結合又は−（ＣＨ2）p−であり、Ｂは−ＣＨ2−であり、ｍは１であり、ｎ及びｒは０である）の化合物の調製である。
【０２６７】
工程１：
２−フェニル−ベンゾフラン−５−カルボン酸メチルエステル２７
３−ヨード−４−ヒドロキシ安息香酸メチル２６（１ｇ、３．６mmol）、フェニルアセチレン（２ml、１８mmol）、テトラメチルグアニジン（４．５ml、３６mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（３４mg、１８mmol）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（１３０mg、１．８mmol）及びＤＭＦ（２０ml）の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、抽出、洗浄及び乾燥した。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィーで精製して、約０．９ｇの２−フェニル−ベンゾフラン−５−カルボン酸メチルエステル２７を得た。
【０２６８】
工程２：
（Ｒ）−３−フェニル−２−（２−フェニル−ベンゾフラン−５−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル２８
ＴＨＦ（１５ml）中の２−フェニル−ベンゾフラン−５−カルボン酸メチルエステル２７（０．７ｇ、２．８mmol）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中、１Ｍ）の溶液（３．６ml、３．６mmol）を０℃で滴下して加えた。加えた後、反応混合物を室温まで加温し、２時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、エーテルで希釈して、硫酸ナトリウム十水和物を加えた。濾過した後、固体をエーテルで洗浄し、有機層を洗浄及び乾燥した。溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィーで精製して、（２−フェニル−ベンゾフラン−５−イル）−メタノール（０．５５ｇ）を得た。（２−フェニル−ベンゾフラン−５−イル）−メタノール（０．５ｇ、２．２３mmol）、（Ｒ）−２−イソシアナト−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル５（０．５５ｇ、２．６８mmol）、トリエチルアミン（０．７４ml、５．３５mmol）及びＴＨＦ（１５ml）の混合物を５０℃で６時間加熱した。さらに（Ｒ）−２−イソシアナト−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル５（０．１５ｇ）を加え、混合物を５０℃で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水で分配した。溶媒の抽出と蒸発後、残渣をクロマトグラフィーで精製して、約０．７６ｇの（Ｒ）−３−フェニル−２−（２−フェニル−ベンゾフラン−５−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル２８を得た。
【０２６９】
工程３：
（Ｒ）−３−フェニル−２−（２−フェニル−ベンゾフラン−５−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸２９
ＴＨＦ（１５ml）及びメタノール（１５ml）中の（Ｒ）−３−フェニル−２−（２−フェニル−ベンゾフラン−５−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル２８（０．７ｇ、１．６３mmol）の溶液に、水酸化リチウム（１Ｎ）水溶液（２ml、２mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で６時間加熱した後、室温で一晩放置した。溶媒を蒸発させて、水（２０ml）を加えた。混合物を１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化し、酢酸エチルを加えた。沈殿と溶媒の蒸発後に得られた固体を再結晶によって精製して、約０．３５ｇの（Ｒ）−３−フェニル−２−（２−フェニル−ベンゾフラン−５−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸２９（融点１７２．８〜１７３．５℃）を得た。
【０２７０】
同様に、工程１のフェニルアセチレンを３−フェニル−１−プロピンに代え、工程１、２及び３に従って、以下の化合物を調製した：
（Ｒ）−２−（２−ベンジル−ベンゾフラン−５−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸、１３９、融点１０８．８〜１１０．５℃；
（Ｒ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−５−イルメトキシカルボニル−アミノ〕−プロピオン酸、１４０、融点２０１．０〜２０４．０℃。
【０２７１】
実施例６
２−（ビフェニル−４−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸３３
【０２７２】
【化４３】
0003938689.tif 000035
【０２７３】
一般スキーム６に従って、以下は式Ｉ（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はそれぞれフェニルであり、Ａは単結合であり、Ｂは−ＣＨ2−であり、ｍは１であり、ｎ及びｒは０である）の化合物の調製である。
【０２７４】
工程１：
ビフェニル−４−メチルクロロホルマート３１
ビフェニル−４−メタノール３０（１．８２ｇ、１０mmol）を２５mlのＣＨ2Ｃｌ2に溶解させ、ホスゲン（２０％トルエン溶液、８ml）を室温で加えた。溶液を室温で９６時間放置し、揮発物を蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーで精製し、約１．５１ｇのビフェニル−４−メチルクロロホルマート３１を得た。
【０２７５】
工程２：
２−（ビフェニル−４−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル３２
フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（８８０mg、４．２mmol）を２０mlのＣＨ2Ｃｌ2中で懸濁させた。２ｇのＫ2ＣＯ3を２０mlのＨ2Ｏに溶解させた溶液を加えた。クロロホルマート３１（１．０ｇ、４mmol）を加え、二相混合物を室温で３０分間攪拌した。次にエーテル中に注ぎ、有機層を蒸発させて、クロマトグラフィーにかけた。生成物を再結晶させて、約１．３ｇの２−（ビフェニル−４−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル３２を得た。
【０２７６】
工程３：
２−（ビフェニル−４−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸３３
エステル３２（１．３０ｇ、３．４mmol）を２５mlのメタノールに溶解させ、次に５ml水中の２００mgのＬｉＯＨによって処理した。５０℃で３０分後、混合物を過剰の水に注いで、希ＨＣｌによって酸性化し、抽出した。結晶化によって約１．１２ｇの２−（ビフェニル−４−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸３３（融点１４１．７〜１４２．２℃）を得た。
【０２７７】
同様に、工程１のビフェニル−４−メタノールを適切な置換ビフェニル−４−アルコールに代え、及び／又は工程２のフェニルアラニンエステル塩酸塩を置換フェニルアラニンエステル塩酸塩に代えて、以下の化合物を調製できる。
３−（３−ベンゼンスルホニルアミノ−フェニル）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸、１４１、ｍ／ｅ ５２９，３４５（１００％）；
３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４′−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸、１４２、融点６５〜７４℃；
及び
２−（３−ビフェニル−４−イル−プロポキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸、１４３、融点１３９．１〜１３９．９℃。
【０２７８】
同様に、工程１のビフェニル−４−メタノールを（４−フェニルエチニル−フェニル）−メタノールに代えて、３−フェニル−２−（４−フェニルエチニル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ）−プロピオン酸１８２（融点１７２．１〜１７３．４℃）を調製できる。
【０２７９】
同様に、工程２のフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩をトリプトファンメチルエステル塩酸塩に代えて、以下の式Ｉ（式中、Ｒ1よびＲ2はそれぞれフェニルであり、Ｒ3は３−インドリルであり、Ａは単結合であり、Ｂは−ＣＨ2−であり、ｍ及びｎは１であり、ｒは０である）の化合物を調製した。
２−（ビフェニル−４−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−（３−インドリル）プロピオン酸、１４４、融点１８０．１〜１８０．６℃；
（Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸、１４５、融点１５６．７〜１５７．２℃；
２−（ビフェニル−４−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−（１−プロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸、１４６、融点１３６〜１３８．３℃；
２−（ビフェニル−４−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−（１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸、１４７、融点１３６．８〜１３８．５℃；及び
２−（ビフェニル−４−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸、１４８、融点１４３．１〜１４４．８℃。
【０２８０】
同様に、工程２のフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩を適切な２−アミノ−３−ヘテロアリールプロピオン酸エステル塩酸塩に代えて、以下の化合物を得た。
２−アミノ−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イル）−プロピオン酸エステルにより（Ｒ）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イル）−プロピオン酸１４９（融点２１５〜２１７℃）を得た；及び
２−アミノ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピオン酸エステルにより（Ｒ）−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−（ビフェニル−４−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸１５０（融点２４３〜２４５℃）を得た。
（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルアミノ−プロピオン酸メチルエステルにより２−（ビフェニル−４−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルアミノ−プロピオン酸１７９（融点１４３〜１４６℃）を得た。
（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニルアミノ−プロピオン酸メチルエステルにより２−（ビフェニル−４−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−プロピオン酸１８０（融点１５２．６〜１５４．８℃）を得た。
【０２８１】
実施例７
２−〔４−（４−フルオロ−フェノキシメチル）ベンジルオキシカルボニル〕アミノ−３−フェニル−プロピオン酸４０
【０２８２】
【化４４】
0003938689.tif 000036
【０２８３】
一般スキーム８に従って、以下は式Ｉ（式中、Ｒ1はフェニル又は３−インドリルであり、Ｒ2及びＲ3はフェニルであり、Ａは単結合であり、Ｂは−ＣＨ2−であり、ｍは１であり、ｎ及びｒは０である）の化合物の調製である。
【０２８４】
工程１：
４−クロロメチルベンジルアルコール３６
４−クロロメチル安息香酸（２０mmol）を２０mlのＴＨＦに溶解させ、次に３０mlのボラン／ＴＨＦを加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、次に過剰のメタノールでクエンチした。蒸発させて、約２．５ｇの４−クロロメチルベンジルアルコール３６を得た。
【０２８５】
工程２：
２−（４−クロロメチルベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル３７
４−クロロメチルベンジルアルコール３６（７９０mg、５mmol）及びフェニルアラニンメチルエステルイソシアナート５（１．１３ｇ、５．５mmol）を、２mgの４−ジメチルアミノピリジンと合わせた。混合物を溶融し、１１０℃で２分間維持した。クロマトグラフィーによって、約１．１６５ｇの２−（４−クロロメチルベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル３７を得た。
【０２８６】
工程３：
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）メチルベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル３８
ｐ−フルオロフェノール（７５mg、０．７mmol）を、１８１mg（０．５mmol）の２−（４−クロロメチルベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル３７とともに、ＤＭＳＯに溶解させた。炭酸セシウム（３００mg）を加え、懸濁液を室温で２時間攪拌した。反応混合物をエーテルと希ＨＣｌ水溶液で分配した。有機相を乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィーにかけて、約１２１mgの２−〔４−（４−フルオロフェノキシ）メチルベンジルオキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル３８を得た。
【０２８７】
工程４：
２−〔４−（４−フルオロ−フェノキシメチル）ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸４０
２−〔４−（４−フルオロフェノキシメチル）ベンジルオキシカルボニル〕アミノ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル３８（１１５mg）を１０mlのメタノールに溶解させ、次にあらかじめ水に溶解させた１．１当量のＬｉＯＨによって処理した。６０℃で２時間後、混合物を水に注ぎ、ＨＣｌによって酸性化し、抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発させ、再結晶させて約７４mgの２−〔４−（４−フルオロ−フェノキシメチル）ベンジルオキシカルボニル〕アミノ−３−フェニル−プロピオン酸４０（融点１１１．８〜１１３．４℃）を得た。
【０２８８】
同様に、ｐ−フルオロフェノールを他の置換フェノール又はインドールに代え、工程２〜５の手順に従って、以下の化合物を調製した。
２−〔４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシメチル）−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸、４１、融点１０５．９〜１０８．５℃；
２−〔４−（１Ｈ−インドール−５−イルメトキシ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸、１５１、ＥＩＭＳ ｍ／ｅ ４６７，２３６；
（Ｒ）−３−フェニル−２−〔４−（キノリン−５−イルオキシメチル）−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸、１５２、融点１８９．４〜１８９．８℃；
（Ｒ）−２−（４−インドール−１−イルメチル−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸、１５３、融点１２２〜１２５℃；
２−〔４−（３−メトキシ−フェノキシメチル）−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸、１５４、融点（０．５５  Ｈ2Ｏ）６２．５−６４．８℃；
２−〔４−（４−クロロ−フェノキシメチル）−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸、１５５、融点１２２．０〜１２３．１℃；
及び
２−〔４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシメチル）−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸、１５６、融点１０６．８〜１０８．２℃。
【０２８９】
実施例８
（Ｒ）−２−（５−フェニル−インドール−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸４７
【０２９０】
【化４５】
0003938689.tif 000037
【０２９１】
一般スキーム９に従って、以下は式Ｉ（式中、Ｒ1及びＲ3はそれぞれフェニルであり、Ｒ2はインドリルであり、Ａは単結合であり、Ｂは−ＣＨ2−であり、ｍは１であり、ｎ及びｒは０である）の化合物の調製である。
【０２９２】
工程１：
５−フェニル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４２
水（２０ml）中のインドール−５−ボロン酸（２．０ｇ、１２．４mmol）、ヨードベンゼン（２．４８ｇ、１２．２mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８８mg、０．２５mmol）、炭酸ナトリウム（４．３４ｇ、４０．９mmol）及びジオキサン（２０ml）の混合物をアルゴン雰囲気下で攪拌し、１００℃まで５時間加熱し、室温まで冷却し、１Ｍ  ＨＣｌによって酸性化し、抽出、洗浄、乾燥及び蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、約１．６ｇの５−フェニル−１Ｈ−インドールを得た、融点７２〜７４℃。
【０２９３】
アセトニトリル（１５ml）中の５−フェニル−１Ｈ−インドール（１．５６ｇ、８．１mmol）、ジ−tert−ブチルジカルボナート（２．１２ｇ、９．７３mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１０ｇ、０．８１mmol）の混合物を、窒素雰囲気下で、室温で２時間攪拌した。溶液を酢酸エチルに注ぎ、洗浄、乾燥及び蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、約１．８ｇの５−フェニル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４２（融点１０５〜１０６℃）を得た。
【０２９４】
工程２：
５−フェニル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル−２−カルボン酸エチルエステル４３
無水ＴＨＦ（１８ml）中の５−フェニル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．５６ｇ、５．３２mmol）の溶液を窒素雰囲気下に置いて、−７８℃まで冷却し、ペンタン（４．０ml、６．３８mmol）中の１．６Ｍ  tert−ブチルリチウムを滴下して処理し、２．５時間攪拌した。エチルクロロホルマート（０．６９ｇ、６．３８mmol）を加え、４０分間攪拌した。反応混合物を次に氷浴に移動し、さらに４５分間攪拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液によってクエンチした。次に溶液を酢酸エチルで抽出し、洗浄、乾燥及び蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製して、約１．０４ｇの５−フェニル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル−２−カルボン酸エチルエステル４３を得た。
【０２９５】
工程３：
５−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル４４
ジクロロメタン（１０ml）中の５−フェニル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル−２−カルボン酸エチルエステル４３（１．０ｇ、２．７４mmol）の溶液をトリフルオロ酢酸（１０ml）によって処理し、室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、約０．７２ｇの５−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル４４（融点１７３〜１７４℃）を得た。
【０２９６】
工程４：
（５−フェニル−インドール−２−イル）−メタノール４５
ＴＨＦ中の１Ｍ水素化リチウムアルミニウムを、無水ＴＨＦ（５ml）中の５−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル４４（０．３７５ｇ、１．４１mmol）の冷溶液中に加えた。室温で２時間後、過剰の試薬を水で分解し、１Ｍ  ＨＣｌによって酸性化し、抽出、洗浄、乾燥及び蒸発させて、約０．２８５ｇの（５−フェニル−インドール−２−イル）−メタノール４５（融点１１５〜１１６℃）を得た。
【０２９７】
工程５：
（Ｒ）−２−（５−フェニル−インドール−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル４６
トリエチルアミン（０．３７ml）及びＴＨＦ（１０ml）中の（５−フェニル−インドール−２−イル）−メタノール４５（０．２５９ｇ、１．１６mmol）、（Ｒ）−２−イソシアナト−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル５（０．２８６ｇ、１．３９mmol）の混合物を窒素雰囲気下で５０℃まで、２２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーによって精製して、約０．２２０ｇの（Ｒ）−２−（５−フェニル−インドール−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル４６（融点１４２〜１４３℃）を得た。
【０２９８】
工程６：
（Ｒ）−２−（５−フェニル−インドール−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸４７
（Ｒ）−２−（５−フェニル−インドール−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル４６（０．１９５ｇ、０．４５５mmol）のメタノール（２０ml）溶液を、水（１ml）中の水酸化リチウム一水和物（２３mg、０．５５mmol）の溶液によって処理し、５０℃まで７時間加熱し、室温まで冷却し、酸性化して、蒸発させ、ＥｔＯＡｃによって抽出し、洗浄、乾燥及び蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製して、約４６mgの（Ｒ）−２−（５−フェニル−インドール−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸４７（融点１６８〜１７４℃）を得た。
【０２９９】
実施例９
（Ｒ）−３−フェニル−２−（５−フェニル−ベンゾオキサゾール−２−イルメトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸５３
【０３００】
【化４６】
0003938689.tif 000038
【０３０１】
一般スキーム１０に従って、以下は式Ｉ（式中、Ｒ1及びＲ3はそれぞれフェニルであり、Ｒ2はベンゾオキサゾリルであり、Ａは単結合であり、Ｂは−ＣＨ2−であり、ｍは１であり、ｎ及びｒは０である）の化合物の調製である。
【０３０２】
工程１：
２−ブロモメチル−５−フェニル−ベンゾオキサゾール４９
１０mlのＣＣｌ4中の２−メチル−５−フェニル−ベンゾオキサゾール４８（１．０５ｇ、５．０mmol）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８９mg、５．０mmol）及びアゾジイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（４１mg、０．２５mmol）を加熱して還流させた。５時間後、さらに５０mgのＡＩＢＮを加え、混合物を一晩還流させた。混合物を希釈し、水で洗浄し、乾燥及び濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにかけて、約４６５mgの２−ブロモメチル−５−フェニル−ベンゾオキサゾール４９を得た。
【０３０３】
工程２：
酢酸５−フェニル−ベンゾオキサゾール−２−イルメチルエステル５０
２−ブロモメチル−５−フェニル−ベンゾオキサゾール４９（４４０mg、１．５３mmol）及び酢酸セシウム（５８５mg、３．０６mmol）の、５mlのＤＭＦ中の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥、濾過及び濃縮して、酢酸５−フェニル−ベンゾオキサゾール−２−イルメチルエステル５０を得た。
【０３０４】
工程３：
（５−フェニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）メタノール５１
酢酸（５−フェニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチルエステル５０（４０９mg、１．５３mmol）を１０mlのメタノールに溶解させた。細かく砕いたＫ2ＣＯ3（５３mg、０．３８mmol）を加えた。３時間後、混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥、濾過及び濃縮して、約２５１mgの（５−フェニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）メタノール５１を得た。
【０３０５】
工程４：
（Ｒ）−３−フェニル−２−（５−フェニル−ベンゾオキサゾール−２−イルメトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸アリルエステル５２
７mlの無水ＣＨ2Ｃｌ2中の（５−フェニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）メタノール５１（４３７mg、１．９４mmol）及びカルボニルジイミダゾール（３９３mg、２．４３mmol）を室温で３時間攪拌した。（Ｒ）−フェニルアラニンアリルエステル（７６７mg、１．９４mmol）のトス酸塩を加え、次いで０．４２mlのトリエチルアミン（３０１mg、２．９８mmol）を加えた。混合物を一晩攪拌した。混合物を希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液、次いでブラインで洗浄した。乾燥後、有機相を濾過及び濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにかけて、約７１１mgの（Ｒ）−３−フェニル−２−（５−フェニル−ベンゾオキサゾール−２−イルメトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸アリルエステル５２を得た。
【０３０６】
工程５：
（Ｒ）−３−フェニル−２−（５−フェニル−ベンゾオキサゾール−２−イルメトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸５３
１０mlの９：１エタノール／水中の（Ｒ）−３−フェニル−２−（５−フェニル−ベンゾオキサゾール−２−イルメトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸アリルエステル５２及び（Ｐｈ3Ｐ）3ＲｈＣｌを８０℃まで３時間加熱した。混合物を冷却及び濾過した。濾液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、洗浄、乾燥、濾過及び濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにかけて、３６５mgのまだ不純な生成物を得て、これを再度クロマトグラフィーにかけて、２４１mgの生成物を得た。これを、１mlのジクロロヘキシルアミンを加えた２mlのtert−ブチルメチルエーテルに溶解した。生成した塩を酢酸エチルから再結晶して、約２０８mgの（Ｒ）−３−フェニル−２−（５−フェニル−ベンゾオキサゾール−２−イルメトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸５３（融点１５０．９〜１５２．７℃）を、ジクロロヘキシルアンモニウム塩として得た。
【０３０７】
実施例１０
（Ｒ）−２−（２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸６０
【０３０８】
【化４７】
0003938689.tif 000039
【０３０９】
工程１：
２−ベンジリデンアミノ−４−メチルフェノール５４
２−アミノ−ｐ−クレゾール（１．２３ｇ、１０mmol）及びベンズアルデヒド（１．０６ｇ、１０mmol）のメタノール（１０ml）溶液を還流下で２時間加熱し、次に氷浴で冷却した。生成物を濾過し、少量の冷メタノールで洗浄し、乾燥させて、１．３５ｇの２−ベンジリデンアミノ−４−メチルフェノール５４を得た。
【０３１０】
工程２：
５−メチル−２−フェニルベンゾオキサゾール５５
トルエン（６５ml）中の２−ベンジリデンアミノ−４−メチルフェノール５４（１．３４ｇ、６．３mmol）及び酢酸マンガン（ＩＩＩ）二水和物（３．４ｇ、１２．７mmol）の混合物をＮ2雰囲気下で、還流下で１時間加熱し、室温まで冷却した。混合物を濾過して、不溶性マンガン塩を除去した。濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を塩化メチレン中に取り、濾過によって精製し、１．２３ｇの５−メチル−２−フェニルベンゾオキサゾール５５を得た。
【０３１１】
工程３：
５−ブロモメチル−２−フェニルベンゾオキサゾール５６
５−メチル−２−フェニルベンゾオキサゾール５５（１．２３ｇ、５．８mmol）及びＮＢＳ（１．１７ｇ、６．５mmol）を四塩化炭素（２０ml）中に溶解させた。混合物を真空下において、アルゴンで洗浄した。ＡＩＢＮ（約５mg）を加え、混合物を還流下で加熱し、太陽灯で３時間照射した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーで精製して、１．１８ｇの５−ブロモメチル−２−フェニルベンゾオキサゾール５６を得た。
【０３１２】
工程４：
酢酸２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルメチルエステル５７
５−ブロモメチル−２−フェニルベンゾオキサゾール５６（１．０ｇ、３．４mmol）及び酢酸セシウム（１．３３ｇ、６．９４mmol）をともにＤＭＦ（２５ml）中で、Ｎ2雰囲気下で一晩攪拌した。ＤＭＦを高真空下で蒸発させて、残渣を酢酸エチル（１００ml）と水（１００ml）で分配した。酢酸エチル層を分離し、次に洗浄及び乾燥した。溶媒を蒸発させて、９２０mgの酢酸２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルメチルエステル５７を得た。
【０３１３】
工程５：
２−（フェニルベンゾオキサゾール−５−イル）メタノール５８
酢酸２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルメチルエステル５７（９２０mg、３．４mmol）及び炭酸カリウム（１００mg）をメタノール（５０ml）と水（５ml）の中で、Ｎ2雰囲気下で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて得た残渣を再結晶させて、６１９mgの２−（フェニルベンゾオキサゾール−５−イル）メタノール５８を得た。
【０３１４】
工程６：
（Ｒ）−２−（２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル５９
２−（フェニルベンゾオキサゾール−５−イル）メタノール５８（２１５mg、０．９５mmol）、（Ｒ）−２−イソシアナト−３−フェニルプロパン酸メチルエステル５（１９６mg、０．９５mmol）、ＤＭＡＰ（１２mg、０．０９５mmol）及びトルエン（１２ml）の混合物をＮ2雰囲気下、還流下で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィーで精製して、３８１mgの（Ｒ）−２−（２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル５９を得た。
【０３１５】
工程７：
（Ｒ）−２−（２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸６０
ジオキサン（８ml）中の（Ｒ）−２−（２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル５９（３７４mg、０．８mmol）の溶液を、Ｎ2雰囲気下で水（４ml）中の水酸化リチウム水和物（５５mg、１．３mmol）の溶液によって処理し、室温で３時間攪拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化し、次に酢酸エチル（２５ml）によって抽出した。酢酸エチル抽出物を洗浄して、乾燥した。溶媒を蒸発させて得られた生成物を再結晶して、２２０mg（６０％）の（Ｒ）−２−（２−フェニルベンゾオキサゾール−５−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸６０（融点２２０．０〜２２１．４℃）を得た。
【０３１６】
同様に、式Ｉ（式中、Ｒ2はベンゾオキサゾール−５−イルである）の以下の化合物を調製した。
（Ｒ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−イルメトキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸、１５７、融点１９７．１〜１９８．７℃；
（Ｒ）−２−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸、１５８、融点２０８．２〜２０８．５℃；
（Ｒ）−２−〔２−（３−シアノ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸、１５９、融点２０８．５〜２０９．２℃；
（Ｒ）−２−〔２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸、１６０、融点１９６．２〜１９７．７℃；
（Ｒ）−２−〔２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ベンゾオキサゾール−５−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸、１６１、融点１８７．０〜１８９．０℃；及び
（Ｒ）−２−〔２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸、１６２、融点１９３．８〜１９５．０℃。
【０３１７】
実施例１１
３−ピリジン−４−イル−２−（５−ピリジン−３−イル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸６３
【０３１８】
【化４８】
0003938689.tif 000040
【０３１９】
工程１：
（５−ピリジン−３−イル−ベンゾフラン−２−イル）−メタノール６１
ＤＭＦ（６０ml）中の５−ブロモ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチル１５（６ｇ、２２．３mmol）、ジエチル−３−ピリジルボラン（３．６６ｇ、２５mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７０mg）及びリン酸カリウム（１１．４ｇ、５３．７mmol）の混合物をアルゴン雰囲気下で攪拌し、１００℃まで１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル中に注ぎ、１０％ＨＣｌで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥及び蒸発させて、１０．４ｇの５−ピリジン−３−イル−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。
【０３２０】
次に５３４mgのカルボン酸エステルを１１mlのｔ−ブタノールに溶解し、窒素雰囲気下で攪拌した。１９８mgのＮａＢＨ4を加えた後、１．７５mlのメタノールを加え、反応物を５５℃で一晩攪拌した。冷却後、反応物をブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥及び蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、３３０mgの（５−ピリジン−３−イル−ベンゾフラン−２−イル）−メタノール６１を得た。
【０３２１】
工程２：
５−ピリジン−３−イル−ベンゾフラン−２−イルメチル−ｐ−ニトロフェニルカルボナート６２
３３０mgの（５−ピリジン−３−イル−ベンゾフラン−２−イル）−メタノール６１の、５mlのＣＨ2Ｃｌ2中の懸濁液を窒素雰囲気下の氷浴中で攪拌した。２５６mgの４−ニトロフェニルクロロホルマートの５mlのＣＨ2Ｃｌ2中の溶液を加えた後、混合物を室温にさせ、２時間攪拌した。２mlのＣＨ2Ｃｌ2中の７５mgの４−ニトロフェニルクロロホルマートをさらに加え、混合物を一晩攪拌した。揮発物を蒸発させた後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥、蒸発し、クロマトグラフィーによって精製して、３６８mgの５−ピリジン−３−イル−ベンゾフラン−２−イルメチル−ｐ−ニトロフェニルカルボナート６２を得た。
【０３２２】
工程３：
３−ピリジン−４−イル−２−（５−ピリジン−３−イル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸６３
２mlのＤＭＦ中の３００mg（０．７７mmol）の５−ピリジン−３−イル−ベンゾフラン−２−イルメチル−ｐ−ニトロフェニルカルボナート６２、１９５mg（０．７７mmol）の２−アミノ−３−ピリジン−４−イル−プロピオン酸メチルエステル及び２９０mgのＤＭＡＰ（２．４mmol）の混合物を窒素中で室温で一晩攪拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3、次いで水及びブラインで洗浄し、乾燥し、クロマトグラフィーで精製して、２４１mgの３−ピリジン−４−イル−２−（５−ピリジン−３−イル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニル−アミノ）−プロピオン酸６３（融点２５６．６〜２５７．３℃）を得た。
【０３２３】
同様に、工程１の（５−ピリジン−３−イル−ベンゾフラン−２−イル）−メタノールを２−ヒドロキシメチル−５−フェニル−ベンゾフラン１７に代えて、２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−ピリジン−４−イル−プロピオン酸１６３（融点２１９〜２２０℃）を得て、２−ヒドロキシメチル−５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフランに代えて、２−〔５−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ〕−３−ピリジン−４−イル−プロピオン酸１７６（融点２５５．２〜２５５．７℃）を得た。
【０３２４】
同様に、工程１の（５−ピリジン−３−イル−ベンゾフラン−２−イル）−メタノールを２−ヒドロキシメチル−５−フェニル−ベンゾフラン１７に代え、工程３の３−アミノ−３−ピリジン−４−イル−プロピオン酸メチルエステルを２−アミノ−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸メチルエステルに代えて、２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸１６４（融点１６４〜１６９℃）を得た。
【０３２５】
同様に、工程３の２−アミノ−３−ピリジン−４−イルプロピオン酸メチルエステルを適切なプロピオナートに代えて、以下の化合物を調製した。
２−（ピラジン−２−イル）グリシン酸エチルにより２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニル−アミノ）−３−ピラジン−２−イル−プロピオン酸１６５（融点１４４．９〜１４６．０℃）を得た；
２−（ピリミジン−５−イル）グリシン酸エチルにより２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−ピリミジン−５−イル−プロピオン酸１７３（融点１８１．４〜１８４．５℃）を得た；
２−（ピリミジン−４−イル）グリシン酸エチルにより２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−ピリミジン−４−イル−プロピオン酸１６６（融点１８２．９〜１８３．２℃）を得た；及び
２−（ピリダジン−３−イル）グリシン酸エチルにより２−（５−フェニル−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−ピリダジン−３−イル−プロピオン酸１６７（融点１７４．７〜１７５．０℃）を得た。
【０３２６】
２−（ピラジン−２−イル）グリシン酸エチルの調製
【０３２７】
【化４９】
0003938689.tif 000041
【０３２８】
ＴＨＦ（２０ml）中の２−（メタンスルホニルオキシメチル）ピラジン（５mmol）（EP02 257に従って２′−（ピラジン−２−イル）スチレンより調製し、次いでCan. J. Chem. 1999, 77 (4) 463の手順に従って、塩化メタンスルホニルによって処理）の溶液を、氷浴で冷却した２０mlのＤＭＦ中のＮ−（ジフェニルメチレン）−グリシン酸エチルのナトリウム塩（５mmol）に滴下して加えた。混合物を４時間室温で加温した。反応混合物をエーテルと水で分配した。水層を分離して、エーテル（７５ml）によって再抽出した。合わせたエーテル抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶媒を蒸発させて得た残渣を、シリカを用いてクロマトグラフィーにかけ、アセトン：ヘキサン（１：３）によって溶出させて、１．２７ｇ（７８％）の２−（ピラジン−２−イル）−Ｎ−（ジフェニル−メチレン）グリシン酸エチルを得た。
【０３２９】
２−（ピラジン−２−イル）−Ｎ−（ジフェニルメチレン）グリシン酸エチル（１．６４ｇ、４．５６mmol）を３０mlの（ＨＯＡｃ：Ｈ2Ｏ：ＴＨＦ）の（１：１：１）の混合物中で、室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカを用いてクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン中７．５％ＭｅＯＨ（２％ＮＨ4ＯＨを含む）で溶出させた。これにより、６８２mg（７７％）の２−（ピラジン−２−イル）グリシン酸エチルを得た。
【０３３０】
同様に、本手順に従って、２−（ピリミジン−５−イル）グリシン酸エチル、２−（ピリミジン−４−イル）グリシン酸エチル及び２−（ピリダジン−３−イル）グリシン酸エチルを調製した。
【０３３１】
実施例１２
（Ｒ）−３−フェニル−２−（５−フェニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸６８
【０３３２】
【化５０】
0003938689.tif 000042
【０３３３】
工程１：
４−アリルオキシ−ビフェニル６５
７５mlの無水ＤＭＦ中の４−フェニルフェノール６４（２５．５ｇ、０．１５mol）、臭化アリル（２０．０ｇ、０．１６５mol）及びＫ2ＣＯ3（４１．５ｇ、０．１５mol）を室温で一晩攪拌した。反応混合物を５００mlのジエチルエーテルで希釈して、水で洗浄した。エーテル層をブラインで洗浄し、乾燥及び濃縮して、淡褐色固体を得て、これをヘキサンで再結晶して、２４．９ｇの４−アリルオキシ−ビフェニル６５を得た。
【０３３４】
工程２：
３−アリル−ビフェニル−４−オール６６
２０mlのジメチルアニリン中の４−アリルオキシ−ビフェニル６５（５．０３ｇ、２３．９mmol）の溶液を１７０℃で５時間加熱した。混合物を２５０mlのジエチルエーテルによって希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液で洗浄した。エーテル相をブラインで洗浄し、乾燥及び濃縮して、褐色固体を得た。粗生成物をシクロヘキサンで再結晶し、２．６９ｇの３−アリル−ビフェニル−４−オール６６を得た。母液を濃縮して、クロマトグラフィーにかけて（７％酢酸エチル／ヘキサン）、さらに２．１３ｇの２−アリル−４−フェニル−フェノール６６を得た。
【０３３５】
工程３：
（５−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）−メタノール６７  ２−アリル−４−フェニル−フェノール６６（１．０５ｇ、５．０mmol）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ml）溶液を過酢酸溶液（酢酸中３２％、２．１０ml）によって処理した。反応物を室温で一晩攪拌した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液で洗浄した。水相をエーテルで抽出し、合わせたエーテル抽出物をブラインで洗浄し、乾燥及び濃縮して、０．７８ｇの乳白色固体の（５−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）−メタノール６７を得た。
【０３３６】
工程４：
（Ｒ）−３−フェニル−２−（５−フェニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸６８
ＬｉＯＨ溶液（１Ｍ、０．８５ml）を、ＴＨＦ（２ml）中の（５−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）−メタノール６７（１８３mg、０．４２４mmol）の溶液に加えた。３時間後、混合物を氷浴で冷却し、１Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。生成物をエーテル中に抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥及び濃縮して、（Ｒ）−３−フェニル−２−（５−フェニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメトキシ−カルボニルアミノ）−プロピオン酸を得た。粗生成物を１mlの酢酸エチルに溶解して、０．１５mlのジクロロヘキシルアミンで処理した。生成物はヘキサンを加えて沈殿させた。溶媒はピペットで除去し、結晶を冷エーテルで洗浄し、次に真空乾燥機中で６０℃で一晩乾燥して、２１１mgの（Ｒ）−３−フェニル−２−（５−フェニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸６８のジクロロヘキシルアミン塩（融点１７６．３〜１８２℃）を得た。
【０３３７】
実施例１３
３−フェニル−２−〔４−（３−フェニル−プロピル）−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸１６８
【０３３８】
【化５１】
0003938689.tif 000043
【０３３９】
３−フェニル−２−〔４−（３−フェニル−プロピル）−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−プロピオン酸１６８（融点１３４．８〜１３５．２℃）を、４−（３−フェニル−プロピル）−安息香酸（Aldrichより市販）から調製し、次いで〔４−（３−フェニル−プロピル）−フェニル〕−メタノールに還元し、式５の（Ｒ）−２−イソシアナト−３−フェニル−プロピオン酸と縮合し、たとえば実施例１で述べるように加水分解した。
【０３４０】
実施例１４
２−｛４−〔（メチル−フェニル−アミノ）−メチル〕−ベンジルオキシカルボニルアミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸１６９
【０３４１】
【化５２】
0003938689.tif 000044
【０３４２】
J. Org. Chem. 1996, 61 (11), 3849〜3862の手順に従って、メチル−４−ホルミル−ベンゾアート（０．８２１ｇ、５．００mmol）を１，２−ジクロロエタン（７５ml）に室温で溶解させた。Ｎ−メチルアニリン（０．５４２ml、５．００mmol）を加え、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．４８４ｇ、７．００mmol）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、４：１ヘキサン／アセトンによって溶出させ、１．０９７ｇ（８５．９％）の薄黄色油状物の４−〔（メチル−フェニル−アミノ）−メチル〕−安息香酸メチルエステルを得た。｛４−〔（メチル−フェニル−アミノ）−メチル〕−フェニル｝−メタノールへの還元、式５の（Ｒ）−２−イソシアナト−３−フェニルプロピオナートとの縮合、たとえば実施例１の工程２〜４で述べた加水分解によって、約１．５ｇの２−｛４−〔（メチル−フェニル−アミノ）−メチル〕−ベンジルオキシカルボニルアミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸１６９（融点６９．６〜７０．１℃）を得た。
【０３４３】
実施例１５
２−〔４−（２−フェノキシ−エチル）−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸７３
【０３４４】
【化５３】
0003938689.tif 000045
【０３４５】
工程１：
４−ビニル安息香酸メチル７０
４−ビニル安息香酸６９（２．２２２ｇ、１５．００mmol）を室温で５mlのメタノールに溶解した。塩化チオニル（１．０９４ml、１５．００mmol）を滴下して加え、２時間攪拌した。次に混合物を加熱して２０分間還流させた。冷却した直後に混合物を塩化メチレンで希釈した。溶媒を窒素流下で除去した。残渣はシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、９５：５塩化メチレン／メタノールで溶出させて、２．３７０ｇ（９７．４％）の４−ビニル安息香酸メチル７０を黄色油状物として得た。
【０３４６】
工程２：
４−（２−ヒドロキシエチル）安息香酸メチルエステル７１
４−ビニル安息香酸メチル７０（２．２７０ｇ、１４．００mmol）を５０mlのテトラヒドロフランに溶解し、０℃に冷却した。９−ＢＢＮ（０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液）（２８．００ml、１４mmol）を加えて、混合物を２時間攪拌した。溶液を室温まで加温し、さらに２時間攪拌した。反応物を０℃まで冷却し、アルカリ過酸化水素によってクエンチした。次に混合物をジエチルエーテルで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣はシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、４：１ヘキサン／アセトンで溶出させて、１．６３２ｇ（６４．７％）の４−（２−ヒドロキシエチル）安息香酸メチルエステル７１を透明油状物として得た。
【０３４７】
工程３：
４−（２−フェノキシ−エチル）−安息香酸メチルエステル７２
４−（２−ヒドロキシエチル）安息香酸メチルエステル７１（１．６２２ｇ、９．００mmol）、トリフェニルホスフィン（３．５４１ｇ、１３．５０mmol）及びアゾジカルボン酸ジエチル（２．１３ml、１３．５０mmol）を室温で５０mlのテトラヒドロフランに溶解し、３０分間攪拌した。フェノール（０．８４７ｇ、９．００mmol）を加え、混合物を一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣はシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、９９：１ヘキサン／アセトンによって溶出させて、３８７mg（１６．８％）の４−（２−フェノキシ−エチル）−安息香酸メチルエステル７２を透明油状物として得た。
【０３４８】
工程４：
２−〔４−（２−フェノキシ−エチル）−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸７３
４−（２−フェノキシ−エチル）−安息香酸（３８７mg）をＬｉＡｌＨ4によってさらに還元し、式５の（Ｒ）−２−イソシアナト−３−フェニル−プロピオナートと縮合し、たとえば実施例１、工程２〜４で述べたように加水分解し、約５５０mgの２−〔４−（２−フェノキシ−エチル）−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−３−フェニル−プロピオン酸７３（融点１５０．２〜１５２．４℃）を得た。
【０３４９】
実施例１６
【０３５０】
【表２】
0003938689.tif 000046
【０３５１】
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含むカプセルに分配する；各カプセルはほぼ、１日の総用量である。
【０３５２】
実施例１７
【０３５３】
【表３】
0003938689.tif 000047
【０３５４】
成分を合わせて、メタノールなどの溶媒を用いて造粒する。次に製剤を乾燥し、適切な打錠機を用いて錠剤（約２０mgの活性化合物を含む）に成形する。
【０３５５】
実施例１８
【０３５６】
【表４】
0003938689.tif 000048
【０３５７】
成分を混合して、経口投与用懸濁液を作成する。
【０３５８】
実施例１９
【０３５９】
【表５】
0003938689.tif 000049
【０３６０】
活性成分を少量の注射用水に溶解する。次に十分量の塩化ナトリウムを加えて、攪拌して溶液を等張とする。溶液を残りの注射用水によって重量とし、０．２ミクロン膜フィルタによって濾過し、滅菌条件下で包装する。
【０３６１】
実施例２０
【０３６２】
【表６】
0003938689.tif 000050
【０３６３】
成分をともに溶解させ、蒸気浴上で混合し、総重量２．５ｇを含む型に注ぐ。
【０３６４】
実施例２１
【０３６５】
【表７】
0003938689.tif 000051
【０３６６】
水を除くすべての成分を合わせ、攪拌しながら約６０℃に加熱する。次に約６０℃の十分量の水を激しく攪拌しながら加えて、成分を乳化し、次に水を約１００ｇになるまで適量加える。
【０３６７】
実施例２２
鼻用スプレー製剤
約０．０２５〜０．５％の活性化合物を含む数種の水性懸濁液を、鼻用スプレー製剤として調製する。製剤は場合により、たとえば微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどの不活性成分を含む。塩酸を加えてｐＨを調整する。鼻用スプレー製剤は、鼻用スプレーメータ付きポンプによって、局所的に送達され、１回の動作につき約５０〜１００マイクロリットルの製剤が送達される。局所投与計画は、４〜１２時間ごとに２〜４スプレーである。
【０３６８】
実施例２３
インビトロヒト血小板ＩＰ受容体放射性リガンド結合アッセイ
インビトロヒト血小板ＩＰ受容体放射性リガンド結合アッセイにより、可能性のある薬剤の、目的とする標的に結合する親和性の強度を測定した。
【０３６９】
試験した各薬剤について、５０％結合阻害（ＩＣ50）及びヒルスロープを生じる濃度は、反復曲線フィッティング技術（iterative curve fitting technique）を用いて決定した。放射性リガンドＫｄが既知の場合、各薬剤の阻害解離定数（Ｋi）は、Cheng & Prusoff (1973) の方法に従って決定した。この受容体の場合、以前の実験条件を用いた代表的なＫｄは１Ｅ−８Ｍであった。通常、Ｋｉの負対数（ｐＫｉ）を示した。
【０３７０】
実験デザイン
以下の緩衝液は、入手できる最も純粋な水を用いて調製した。
融解緩衝液：10 mM Tris-HCl, 1.0 mM EDTA (di-Na)       4℃でpH 7.5
アッセイ緩衝液：20 mM Tris-HCl, 5.0 mM MgCl2         25℃でpH 7.4
洗浄緩衝液：20 mM Tris-HCl, 5.0 mM MgCl2              4℃でpH 7.4
【０３７１】
１．膜の調製
２５０mlの血小板が豊富な血漿を２５０mlの遠心管に写し、２０℃で、６０００ｇで１０分間回転させた。次にペレットをＩＰ融解緩衝液中で再懸濁し、ポリトロン（設定７、１×２０秒バースト）を用いてホモジナイズし、最終体積を１８０mlとし、４℃で４００００ｇで１５分間遠心分離した。次にペレットをＩＰアッセイ緩衝液で再懸濁し、タンパク質密度をＢＣＡ法（Pierce）によって決定し、次のアッセイで使用するために−８０℃において２．０mlのバイアルに保管した。
【０３７２】
少なくとも８０％の特異的結合を得るために、競合実験で５０μgのタンパク質／アッセイ管を用いた。最終放射性リガンドの濃度は１〜３Ｅ−８Ｍであった。
【０３７３】
２．競合アッセイ
膜を室温で解凍し、次にアッセイ緩衝液中で適切な濃度まで希釈した。アッセイ管には最初に緩衝液、薬剤、放射性リガンド、そして最後に膜を加えた。アッセイ管は２５℃で６０分間インキュベートした。アッセイ管は、Packard Top Count 96ウェルセルハーベスタを用いて、０．３％ＰＥＩ前処理ガラス繊維フィルタマット（ＧＦ／Ｂ）上で濾過した。管は氷冷した２０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５mM  ＭｇＣｌ2、ｐＨ＝７．４で３回すすいだ（３×０．５ml／サンプル）。結合放射能は、液体シンチレーションカウンティングを用いて決定した。
【０３７４】
本手順に従って、式Ｉの化合物を試験し、ＩＰ受容体アンタゴニストであることがわかった。
【０３７５】
実施例２４
カラゲナン誘発機械的痛覚過敏アッセイ
本発明の化合物の抗炎症／鎮痛作用は、カラゲナン誘発機械的痛覚過敏アッセイによって、L. O. Randall and J. J. Selitto, Archives of International Pharmacodynamics, 1957, 11, 409-419及び Vinegarら、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1969, 166, 96-103 に記載されている方法の変法を用いて、ラットのカラゲナン誘発足裏痛覚過敏の阻害を測定することによって決定した。
【０３７６】
オスのSprague-Dawleyラット（１３０〜１５０ｇ）を秤量し、処置グループに無作為に割り当てた（ｎ＝１０）。機械的痛覚過敏を誘発するために、ラットはハロタンによって軽く麻酔し、１％カラゲナン又はビヒクル１（１００μl）を左後足の足底表面に投与した。ラットは試験の１時間前に、ビヒクル（１０ml/kg、経口又は１ml/kg、静脈注射）又は本発明の化合物（１、３、１０、３０及び１００mg/kg、経口）もしくは（０．３、１．０、３．０及び１０mg/kg、静脈注射）を投与された。機械的痛覚過敏は、Analgesy-meter (UGO BASILE, Biological Research Apparatus, Comerio, Italy) を用いて測定した。ビヒクル又はカラゲナン処置後足は、足底表面を下に向けて装置のドームに置いた。次に足の背側表面に絶えず増加する力を加えた。ラットが足を引っ込めた、もがいた、又は声を出した時点の力を終点とみなした。
【０３７７】
足を引っ込めた時点の力（ＲＥＳＰ）の一方向分散分析を用いて、処置グループを比較した。FisherのＬＳＤ戦略及びDunnの手順を用いて、薬剤処理グループをビヒクル処理グループと対にして比較した。機械的痛覚過敏の阻害パーセントは、各動物について計算し、平均ＩＤ50値は、以下のＳ字型モデルを用いて推定した。
％阻害＝１００／（１＋ｅｘｐ（（ＩＤ50−用量）／Ｎ）
式中、ＩＤ50は最大反応（すなわちこのモデルでは１００％）の半分を阻害するのに必要な化合物の用量であり、Ｎは曲率パラメータである。
【０３７８】
本発明の化合物は本アッセイにおいて活性であった。
【０３７９】
実施例２５
フロインド完全アジュバント誘発機械的痛覚過敏アッセイ
本発明化合物の抗炎症／鎮痛作用は、ラットのアジュバント誘発関節炎疼痛モデルを用いて決定し、ここで疼痛は、J. Hyldenら、Pain, 1989, 37, 229-243に記載されている方法の変法を用いて、炎症を起こしている足の圧搾に対する動物の反応によって評価される。この変法には、脊髄ニューロン活性の変化の代わりに、痛覚過敏の評価が含まれる。
【０３８０】
簡単には、ラットを秤量し、処置グループに無作為に割り当てた。機械的痛覚過敏を誘発するために、ラットはハロタンによって軽く麻酔し、１００μlのフロインド完全アジュバント又は生理的食塩水を左後足の足底表面に投与した。２４時間後、試験の１時間前に、水（ビヒクル）又は本発明化合物をラットに経口投与した。機械的痛覚過敏は、Analgesy-meter (UGO BASILE, Biological Research Apparatus, Comerio, Italy) を用いて測定した。生理的食塩水又はカラゲナン処置後足は、足底表面を下に向けて装置のドームに置いた。次に足の背側表面に絶えず増加する力を加えた。ラットが足を引っ込めた、もがいた、又は声を出した時点の力を終点とみなした。足引っ込めた時点の力の一方向分散分析を用いて、処置グループを比較した。阻害パーセントは、各動物について次の式で計算した。
１００×（（ｃ／ｄ−ｃ／ｖ）÷（ｓ／ｖ−ｃ／ｖ）
式中、ｃ／ｄは薬剤を投与した動物におけるカラゲナン処置足の足を引っ込めた時点の力であり、ｃ／ｖはビヒクルを投与した動物におけるカラゲナン処置足の足を引っ込めた時点の力であり、ｓ／ｖはビヒクルを投与した動物における生理的食塩水処置足の足を引っ込めた時点の力である。Studentのｔ−検定を用いて有意性を判定した。
【０３８１】
本発明の化合物は本アッセイで活性であった。
【０３８２】
実施例２６
ラットにおける等積膀胱膨満によって誘発される膀胱収縮の阻害
膀胱収縮の阻害は、C. A. Maggiら、J. Pharm. and Exper. Therapeutics, 1984, 230, 500-513で述べられている方法の変法を用いたアッセイによって決定した。
【０３８３】
簡単には、オスSprague-Dawleyラット（２００〜２５０ｇ）を秤量し、処置グループに無作為に割り当てた。尿道を通じてカテーテルを膀胱まで挿入して、膀胱収縮を誘発し、温生理食塩水（５ml）を注入した。律動性収縮は、動物の約３０％で発生した。本発明化合物（０．１、０．３もしくは１mg/kg）を定期的な律動性収縮の開始時に静脈内投与した。そこで律動性収縮に対する効果を測定した。
【０３８４】
本発明化合物は本アッセイで活性であった。
【０３８５】
実施例２７
ラットにおける体積誘発収縮の阻害
膀胱収縮の阻害は、S.S.Hegdeら、Proceedings of the 26th Annual Meeting of the International Continence Society (August 27th〜30th) 1996, Abstract 126 に記載されている方法の変法を用いたアッセイにより決定した。
【０３８６】
メスSprague-Dawleyラットをウレタンで麻酔し、薬剤の静脈投与用機器と、場合によっては動脈圧、心拍数及び膀胱内圧を測定する機器を装備した。体積誘発膀胱収縮に対する試験化合物の効果は、別個の動物グループで決定した。体積誘発反射性膀胱収縮は、膀胱に生理食塩水を充満させることによって誘発させた。試験化合物は１０分間隔で累加方式で静脈内投与した。アトロピン（０．３mg/kg、静脈内投与）は、正のコントロールとして研究の終わりに投与した。
【０３８７】
本発明化合物は本アッセイで活性であった。
【０３８８】
実施例２８
ラットにおけるエンドトキシン誘発低血圧の逆転
場合によってはエンドトキシンショックと呼ばれる、敗血症性ショックは血流中の感染性物質、特に細菌性エンドトキシンの存在によって引き起こされ、低血圧及び器官不全を特徴とする。敗血症性ショックの多くの症状、特に低血圧は、細菌性エンドトキシンの投与によりラットで誘発される。したがって、化合物がエンドトキシン誘発低血圧を阻害する能力は、敗血症性又はエンドトキシンショックの処置における化合物の有用性を予測するものである。
【０３８９】
敗血症性又はエンドトキシンショックの処置における、本発明化合物の活性は、M. Giralら、British Journal of Pharmacology, 1969, 118, 1223-1231 に記載されている方法の変法を用いた、ラットにおけるエンドトキシン誘発低血圧の逆転を測定することによって決定された。
【０３９０】
簡単には、成熟ラット（＞２００ｇ）を吸入麻酔薬によって麻酔し、大腿動脈及び静脈は血圧トランスデューサ挿入及び薬剤投与ライン用にそれぞれカニューレ処置した。それらはなお麻酔薬の影響下にある状態で、Ｍａｙｏレストレイナー内に配置した。麻酔から回復し、心拍数及び血圧が安定した後（通常約３０分要する）、エンドトキシン（５０mg/kgのE.coli及び２５mg/kgのSalmonella）を静脈内投与した。血圧及び心拍数の変化を監視した。１時間後、本発明化合物又はビヒクルも静脈内投与し、次の３時間の間、心血管パラメータを絶えず監視した。反応は、初期弛緩期血圧に対する回復パーセンテージとして表現する。有意性はStudentのｔ−検定を用いて決定した。
【０３９１】
本発明化合物は本アッセイで活性であった。
【０３９２】
実施例２９
カルバプロスタサイクリン誘発苦悶試験（writhing test）
これらの化合物の鎮痛特性をカルバプロスタサイクリン誘発苦悶試験によって調査した。ラット（１００〜１３０ｇ）を秤量し、無作為に治療グループ（ｎ＝８）に割り当てた。各動物は、試験責任者が決定した投与量、投与容積でビヒクル、参照物質又は試験物質を投与された。薬剤投与後の適切な時間（試験化合物の作用のピーク時間）に、カルバプロスタサイクリン（３０μg/kg、２ml/kg、腹腔内）を投与した。カルバプロスタサイクリン投与後、ラットはそれぞれのプレキシガラスケージに入れた。苦悶はカルバプロスタサイクリン投与５分後から開始して１５分間カウントした。苦悶は、同時伸展を伴う背屈又は腹部筋系の強力な収縮よりなる。
【０３９３】
グループの比較：処置グループ及びネガティブ・コントロール（ビヒクル＋誘発剤）を、一方向分散分析を用いて比較した。ネガティブ・コントロールと各処置グループとの対による比較は、全体の差が有意でない場合は、FisherのＬＳＤ試験を、Bonferroniの調整とともに用いておこなった。順位付けしたデータを分析に用いた。ポジティブ・コントロールグループは、アッセイを検証するためにWilcoxon順位和検定を用いてネガティブ・コントロールグループと比較した。
【０３９４】
ＩＤ50の評価：阻害％は各動物について、１００*（１−（苦悶の数／ビヒクルグループの平均苦悶））の式で計算した。ＩＤ50は以下のＳ字型モデルを用いて概算した：阻害％＝１００／（１＋（ＩＤ50／用量）N）（式中、ＩＤ50は用量反応曲線の最大反応の半分（５０％）を達成する化合物の用量であり、Ｎは曲率パラメータである）。最大反応はモデルでは１００％と推定された。
【０３９５】
本発明は、その具体的な実施態様を参照して記載したが、当業者は、本発明の真の精神及び範囲を逸脱することなく、各種の変更が行え、同等物に置き換えられることを理解する必要がある。加えて、特定の状況、材料、物質の組成、方法、方法の工程又は工程を本発明の客観的な精神及び範囲に適合させるために、多くの変更を行うことができる。そのような変更はすべて、本明細書に添付された請求項の範囲内であるものとする。