(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末Ｘ線回折図形で、回折角（２θ±０．１度）において、１０．８、１９．１、１９．３、１９．８、２０．６および２７．０度に強い回折ピークを示す２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸の結晶。
【発明の詳細な説明】
［技術分野］
本発明は、医薬品として有用な新規なアミノエチルフェノキシ酢酸誘導体の結晶多形に関するものである。
さらに詳しく述べれば、本発明は、強力なβ２−アドレナリン受容体刺激作用およびβ３−アドレナリン受容体刺激作用を有し、尿路結石症の疼痛緩解および排石促進剤等として有用な、式
0004005771.tif 000002
で表されるアミノエチルフェノキシ酢酸誘導体（化学名：２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸）の結晶多形（α形結晶）に関するものである。
［背景技術］
２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸は、文献未記載の新規な化合物であり、その物性や薬理活性については何ら知られていない。
本発明者らは、この２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸に関して研究したところ、当該化合物には数種類の結晶多形が存在し、製造方法及び製造条件の相違により、得られる結晶多形の種類やその存在比率が変動し、一定の品質のものが得られないという知見を得た。
通常、結晶多形が存在する化合物は、結晶多形毎に種々性質が相違するため、たとえ同一化合物であっても全く異なる作用効果を示すことがある。特に医薬品においては溶解度、溶解速度、安定性等に差異が見られることが知られており、同一化合物を使用した場合であっても、結晶多形の相違により所期の作用効果が得られなかったり、また、予測と異なる作用効果を生じ、不測の事態を招くことが考えられる。それ故、常に一定の作用効果が期待できるような同一品質の化合物を提供することが必要とされている。従って、結晶多形が存在する化合物を医薬品として用いる場合、医薬品として要求される均一な品質及び一定の作用効果を確保するためには、一定の結晶性を有する化合物を安定して提供できることが要請され、また保存上においても、同一品質を維持できる安定した結晶多形が望まれる。
２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸は数種類の結晶多形が存在する化合物であり、しかも製造方法によって複数の結晶多形が混在することがある。更に、ある結晶多形においては保存時の外部環境により変化し、一定の品質を維持することができないことがある。それ故、医薬品としての必須要件である一定の作用効果と品質を確保するために、当該化合物の安定な結晶多形を見出し、さらにその結晶多形を常に一定して得るための製造方法を確立することが切望されていた。
［発明の開示］
本発明は、粉末Ｘ線回折図形で、回折角（２θ±０．１度）において、１０．８、１９．１、１９．３、１９．８、２０．６および２７．０度に強い回折ピークを示す新規な２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸の結晶多形（α形結晶）に関するものである。
即ち、本発明者らは、尿路結石症の疼痛緩解および排石促進剤等として有用な２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸の結晶多形に関し鋭意検討した結果、本発明の結晶多形が、下記の方法に従い一定の品質で製造できること、また本発明の結晶多形が耐湿性等において優れており、医薬品として極めて有用であることを見出し、本発明をなすに至った。
本発明の結晶多形は、例えば、２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル・リン酸塩を水酸化ナトリウムを用いて加水分解した後、４０℃以上でリン酸水溶液を添加することにより得られる２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸をろ取した後、未乾燥のまま水とメタノールの混合溶媒（容量比で１：１又はそれ以上）又はメタノールを加え、懸濁状態にて４０℃〜還流温度下、３０分〜数時間撹拌することにより製造することができる。撹拌温度や撹拌時間は、処理する量、使用溶媒の種類及びその量などにより適宜決定することができる。
本発明の結晶多形以外の結晶多形としては、例えば、粉末Ｘ線回折図形で、回折角（２θ±０．１度）において、１８．１、１９．７、２０．３、２１．２および２２．４度に強い回折ピークを示す結晶多形（γ形結晶）、同様に１０．２、１３．２、１７．６、１９．８および２０．６度に強い回折ピークを示す結晶多形（δ形結晶）が存在するが、これらの結晶多形が吸湿してその水和物へ容易く変化するのに対し、本発明の結晶多形はたとえ相対湿度５１〜９３％下に１０日間放置しても吸湿せず、耐湿性に優れており、保存上望ましい。また、本発明の結晶多形は、水（３７℃）における溶解度が２．７ｍｇ／ｍＬであり、δ形結晶の溶解度が１．８ｍｇ／ｍＬであるのに比し優れた溶解性を示すため、本発明の結晶多形は経口投与製剤において望ましく、注射剤等の液剤において使用する場合は製剤化効率がよい。また、本発明の結晶多形は、経口投与において優れた薬物吸収性を示す。
尚、γ形結晶は、２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸を水酸化ナトリウム水溶液に溶解した後、氷冷下塩酸を用いて中和し、析出する結晶をろ取し、４０〜６０℃で数時間減圧乾燥することにより製造することができる。また、δ形結晶は、２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸を水とメタノール（容積比で約７：３）に溶解後、高温を避けて減圧濃縮し、析出した結晶をろ取し、４０〜６０℃で１０〜２０時間程度減圧乾燥することにより製造することができる。
［発明を実施するための最良の形態］
本発明の内容を以下の参考例、実施例、比較例及び試験例を用いて詳細に説明する。尚、各種結晶多形の融点は株式会社リガクの示差熱熱重量同時測定装置（ＴＧ／ＤＴＡ）Ｔｈｅｒｍｏ  ｐｌｕｓ  ＴＧ８１２０を用いて昇温速度１０℃／分で測定し、補外融解開始温度で示した。また、各種結晶多形の粉末Ｘ線回折データは株式会社リガクのＸ線回折装置ＲＩＮＴ１４００によりＣｕＫα線（１．５４１Å）を用いて測定した。
参考例１
２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ〕酢酸エチル
４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（５ｇ）のアセトン（４５ｍＬ）溶液に、室温で無水炭酸カリウム（６．５ｇ）を加え、３０分間撹拌した。混合物に内温４０〜４５℃でブロモ酢酸エチル（４．４ｍＬ）を滴下し、４０℃で更に８時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ〕酢酸エチル（５．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３２（１Ｈ，ｂｒ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
参考例２
２−〔４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）フェノキシ〕酢酸エチル
２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ〕酢酸エチル（７．３ｇ）の酢酸エチル（２２ｍＬ）溶液に窒素気流下、室温でトリエチルアミン（５．９ｍＬ）を加え撹拌した。この混合物に内温０〜１５℃でメタンスルホニルクロリド（２．８ｍＬ）を滴下し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、水層を分液し、水層を酢酸エチルで抽出した後、有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去した後、残留物に酢酸エチル（８．６ｍＬ）及び２−プロパノール（２３ｍｌ）を加え、加熱して溶解し、室温まで冷却後、析出した結晶をろ取して、２−〔４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）フェノキシ〕酢酸エチル（７．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８４（３Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
参考例３
２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル・リン酸塩
（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オール（８．８ｇ）、２−〔４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）フェノキシ〕酢酸エチル（１５．９ｇ）、ジイソプロピルアミン（１１ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６１ｍＬ）の混合物を窒素気流下、７５℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル／トルエン（９／１）の混合液と水を加えた後、水層を分液し、水層を酢酸エチル／トルエン（９／１）の混合液で抽出した。有機層を合わせて水及び１８％食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去した。残留物に酢酸エチル（１４ｍＬ）及びエタノール（９２ｍＬ）を加えた後、撹拌下室温で１６％リン酸−エタノール溶液（３２ｇ）を滴下し、析出した結晶をろ取して、２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル・リン酸塩（１２．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：
０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８０−３．１５（５Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ），４．９２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９２（４Ｈ，ｂｒ）
実施例１
２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕酢酸（α形結晶）
２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ］酢酸エチル・リン酸塩（６２．０ｇ）に２モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３９３ｍＬ）を加え、撹拌下に内温を４０℃まで加温して溶かした。内温４０〜４６℃で４モル／Ｌリン酸水溶液（１１５ｍＬ）を滴下し、室温で一晩撹拌後、析出した結晶をろ取し、水で洗浄して白色結晶を得た。得られた結晶を水／メタノール（１／８）の混合液（２００ｍＬ）に懸濁し、懸濁状態にて３０分間加熱還流させた後、室温まで冷却し、結晶をろ取後、４０〜５０℃で３時間減圧乾燥して、２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸（α形結晶）（５０．０ｇ）を得た。尚、当該結晶多形（α形結晶）の粉末Ｘ線回折図形は、以下の第１図に示す通りである。
融点：２３５．１℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：
０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．５５−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２５（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．４０（２Ｈ，ｍ），５．００−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．６５−６．８０（４Ｈ，ｍ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），９．４０（１Ｈ，ｂｒ）
比旋光度：〔α〕Ｄ２５＝−１０．０°（ｃ＝１．００，１モル／Ｌ塩酸）
比較例１
２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸（γ形結晶）
２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸（α形結晶）（１．４ｇ）を１モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および水（１２５ｍＬ）の混合液に溶かし、氷冷撹拌下、１モル／Ｌ塩酸（２０ｍＬ）を加えた。氷冷下、３０分間撹拌した後、析出した結晶をろ取し、水洗後、５０℃で３時間減圧乾燥して、２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸（γ形結晶）（０．７８ｇ）を得た。尚、当該結晶多形（γ形結晶）の粉末Ｘ線回折図形は、以下の第２図に示す通りである。
融点：１８９．８℃（分解）
比較例２
２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸（δ形結晶）
２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸（α形結晶）（２．０ｇ）をメタノール（３０ｍＬ）及び水（７０ｍＬ）の混合液に加熱して溶かし、室温まで冷却した。不溶物をろ去後、ろ液を減圧下に濃縮し、室温で３０分間放置した。析出した結晶をろ取した後、４０℃で１８時間減圧乾燥して、２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸（δ形結晶）（１．８ｇ）を得た。尚、当該結晶多形（δ形結晶）の粉末Ｘ線回折図形は、以下の第３図に示す通りである。
融点：２３６．３℃（分解）
試験例１
β２−アドレナリン受容体刺激作用
ＳＤ系妊娠ラット（妊娠２１日目）の子宮を摘出し、胎盤付着部を避けて、縦走筋方向に幅約５ｍｍ、長さ約１５ｍｍの標本を作成し、Ｍａｇｎｕｓ法に準じて実験を行った。標本は３７℃で９５％の酸素と５％の炭酸ガスを含む混合ガスを通気したＬｏｃｋｅ−Ｒｉｎｇｅｒ液中に懸垂し、１ｇの負荷をかけた。子宮自動運動は、張力トランスデューサーを介して等尺性に導出し、レクチグラフにより記録した。２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸は５分毎に累積的にＭａｇｎｕｓ管内に添加した。本化合物の薬物評価は、本化合物の添加前５分間の子宮収縮高の和を１００％とし、本化合物を各種濃度で添加後５分間の子宮収縮高の和を比較して行い、３．１×１０−８（Ｍ）で子宮収縮高の和を５０％抑制する薬物濃度（ＥＣ５０値）を示した。
試験例２
β３−アドレナリン受容体刺激作用
雄性フェレット（体重１１００〜１４００ｇ）の尿管を摘出し、結合組織を除去した後、縦軸方向に約２０ｍｍの標本を作成し、Ｍａｇｎｕｓ法に準じて実験を行った。標本は３７℃で９５％の酸素と５％の炭酸ガスを含む混合ガスを通気したＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液中に懸垂し、０．５ｇの負荷をかけた。尿管自動運動は、張力トランスデューサーを介して等尺性に導出し、レクチグラフにより記録した。２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸は３分毎に累積的にＭａｇｎｕｓ管内に添加した。本化合物の薬物評価は、本化合物の添加前３分間の尿管収縮高の和を１００％とし、本化合物を各種濃度で添加後３分間の尿管収縮高の和を比較して行い、１．４×１０−８（Ｍ）で尿管収縮高の和を５０％抑制する薬物濃度（ＥＣ５０値）を示した。
【図面の簡単な説明】
第１図は、本発明の２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸の結晶多形（α形結晶）の粉末Ｘ線回折図形（モノクロメーターを使用した）である。尚、縦軸は回折強度（ｋｃｐｓ）を示し、横軸は回折角（２θ）を示す。
第２図は、２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸の結晶多形（γ形結晶）の粉末Ｘ線回折図形（モノクロメーターを使用した）である。尚、縦軸は回折強度（ｋｃｐｓ）を示し、横軸は回折角（２θ）を示す。
第３図は、２−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェノキシ〕酢酸の結晶多形（δ形結晶）の粉末Ｘ線回折図形（モノクロメーターを使用した）である。尚、縦軸は回折強度（ｋｃｐｓ）を示し、横軸は回折角（２θ）を示す。
【図１】
0004005771.tif 000003
【図２】
0004005771.tif 000004
【図３】
0004005771.tif 000005