(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
二硫化炭素およびヒドラジンを水性媒体中でジチオカルバジン酸ヒドラジニウムを生成するのに有効な比で反応させ、その後にジチオカルバジン酸ヒドラジニウムを臭化メチルでメチル化することによりジチオカルバジン酸メチルを製造する方法。
【請求項２】
水性反応媒体が本質的に水および非プロトン性溶媒からなる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ヒドラジン対二硫化炭素のモル比が約３〜２：１である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
反応が水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、トリス−[２−(２−メチルエトキシ)エチル]アミン、Ｎ−メチルイミダゾール、ジメチルアミノピリジン、１,４−ジアザビシクロ−(２,２,２)−オクタン、ジグリム−(２−メトキシメチルエーテル)およびジエチレングリコールよりなる群から選択される触媒の存在下に行なわれる請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】
発明の分野：
本発明はジチオカルバジン酸メチルを製造するための改良された方法に関する。より特に、本発明はヒドラジンを二硫化炭素と反応させることによりジチオカルバジン酸メチルを製造するための経済的な方法に関する。
【０００２】
先行技術の簡単な記述：
下記のものがジチオカルバジン酸メチルを製造する先行技術の例である：Audrieth et al., J. Organic Chem., Vol. 19, pp. 733-741 (1954) はジチオカルバジン酸メチルを製造しそしてそれをジチオカルボヒドラジドに転化させるための方法を開示している。この方法は氷浴中での２００ｍｌのエタノール中の１.１８モルの水酸化カリウムおよび１.１モルの８５％ヒドラジンへの１.０４モルの二硫化炭素の滴下を含んでなる。ジチオカルバジン酸カリウムを含有する重い黄色油が添加中に分離する。生じた混合物を撹拌し、冷却しそして２容量のエーテルを加えてより多い所望する生成物（ジチオカルバジン酸カリウム）の分離を生ずる。
【０００３】
油層をエーテル−アルコール層から分離しそして濾過して生成する少量の未同定固体を除去する。透明な黄色溶液を次に３００ｍｌの水中に溶解させる。生じた溶液を氷浴中で冷却しそして１.０５モルのヨウ化メチルを約１０個のバッチで加える。ヨウ化メチルが消費されるまで各々の該添加後に反応容器を交互に振盪しそして冷却する。反応混合物を数時間にわたり放置し、そして場合により振盪して反応を完了させる。ジチオカルバジン酸メチルを集めそしてエタノールから再結晶化させる。
【０００４】
ジチオカルバジン酸メチル（２４.４ｇ、０.２モル）を２００ｍｌの無水エタノール中に溶解させそして１８ｍｌ（０.３モルのヒドラジン）の８５％ヒドラジン水和物を加えた。それ以上の固体チオカルボヒドラジドが沈澱しなくなるまで（約４５分間）生じた溶液を還流させた。少量の生成した３−ヒドラジノ−４−アミノ−５−メルカプト−１,２,４−トリアゾールを下記の通りにして除去した：反応混合物を冷却し、そして生じた固体生成物を集めそして少数滴の塩酸で酸性化した水から再結晶化させた。
【０００５】
Le の米国特許第４,６９６,９３８号はヒドラジンカルボジチオ酸メチルを製造しそして６−アリール−ピリジンチオセミカルバゾン類の製造における中間体として使用するための方法を開示している。ジチオカルバジン酸メチルは下記の通りにして製造される：ヒドラジン水和物（１５０ｇ）を水酸化カリウムの水（２４０ｍｌ）および２−プロパノール（２００ｍｌ）中の冷却された（０℃）溶液に加える。内部温度を１０℃より低く保ちながら、予め冷却された二硫化炭素（１８２ｍｌ）を次に撹拌されている反応混合物に滴下する。添加が完了した後に、撹拌をさらに１時間にわたり続ける。冷却されたヨウ化メチル（４２６ｇ）を１1/2時間にわたり滴下する。生じた白色沈澱を濾過により集めそして冷水で洗浄する。粗製生成物を塩化メチレンから再結晶化させる。
【０００６】
６−アリール−ピリジンチオセミカルバゾンを製造するために、ジチオカルバジン酸メチルを例えばアルコールの如き適当な溶媒中で反応させる。反応生成物を例えばテトラヒドロフランまたは１,４−ジオキサンの如き適当なエーテル系溶媒中で二酸化セレンで処理する。
【０００７】
S. Losanitch, J. Chem. Soc., Vol. 119, pp. 763-765 (1921) は最初にジチオカルバジン酸アンモニウムを得てそしてそれをヨウ化メチルと反応させることによりジチオカルバジン酸メチルを製造する方法を開示している。大過剰のアンモニアを含有するヒドラジン水和物のアルコール中溶液を冷却しながら対応する量の二硫化炭素でゆっくり処理する時にジチオカルバジン酸アンモニウムが得られる。希アルコール溶液中でアンモニウム塩をヨウ化メチルで処理することによりジチオカルバジン酸メチルが製造される。
【０００８】
Sandstrom et al, Arkiv For Kemi, 4 (1952) 297 はジチオカルバジン酸エチルを製造する方法を開示している。この方法はエタノール−水混合物からのジチオカルバジン酸ヒドラジニウムの分離およびエタノール−水混合物中でのジチオカルバジン酸ヒドラジニウムと臭化エチルとの反応を含む。
【０００９】
米国特許第３,２８４,４８２号は下記の通りにしてジチオカルバジン酸のクロロベンジルエステル類を製造する方法を開示している：８５％のヒドラジン、２５％の水酸化ナトリウムおよび３００ｍｌの水を含んでなる溶液に二硫化炭素を１０〜１５℃で２０分間滴下する。外部冷却を除去しそして反応混合物を２５〜３０℃で１時間撹拌する。次に、塩化トリクロロベンジルを１回で反応混合物に加え、それを２５〜３０℃で２４時間撹拌して対応するジチオカルバジン酸トリクロロベンジルを製造する。生成物を次にエチルエーテルで抽出する。エーテル溶液をそれが中性になるまで水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そしてエーテルを真空中で除去する。
【００１０】
英国特許明細書第１,２７４,５２１号はジチオカルバジン酸エステル類をオキソ化合物と反応させることによるジチオカルバジン酸エステル誘導体を開示している。ヒドラジン水和物をアルコール媒体中で水酸化カリウム、アンモニアまたは過剰のヒドラジン水和物の存在下で二硫化炭素と反応させることによりジチオカルバジン酸が製造される。
【００１１】
単離後に、ジチオカルバジン酸塩をアルキル化またはアラルキル化段階によりエステルに転化させる。この段階は水、水およびアルコールの混合物またはアルコールの中で実施される。或いは、エステルを単一反応器中で製造することもできる。アルキル化またはアラルキル化剤を上記の方法により製造されるジチオカルバジン酸塩溶液に加える。この特許により開示されているアルキル化剤またはアラルキル化剤は、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、塩化アリル、ヨウ化ｎ−ブチル、ｎ−オクチルエステル、臭化ｎ−ドデシル、臭化セチル、塩化ベンジル、塩化ｐ−クロロベンジル、臭化ｐ−イソプロピルベンジル、臭化ｐ−ｎ−ブチルベンジル、および塩化アルファメチルベンジルである。
【００１２】
前記のことから認識されるように、ジチオカルバジン酸メチルを製造するための経済的な方法、すなわちより容易で且つ費用効果的な方法、に関する要望がある。特に、ジチオカルバジン酸メチルを製造するためのより経済的な商業的方法に関する要望がある。本発明により、ジチオカルバジン酸メチルを製造するための改良された方法が提供される。
【００１３】
【発明の要旨】
驚くべきことに、ヒドラジンおよび二硫化炭素を水性反応媒体中でジチオカルバジン酸ヒドラジニウム塩を生成するのに有効な比で反応させ、その後にジチオカルバジン酸塩を臭化メチルと反応させる（メチル化する）ことを含んでなる容易で且つ費用効果的な方法によりジチオカルバジン酸メチルを製造できることが見いだされた。
【００１４】
本発明のこの態様では、１モルの二硫化炭素を水、および例えばトルエンの如き非−水性溶媒を含んでなる反応媒体中で少なくとも２モルのヒドラジンと反応させる。ジチオカルバジン酸ヒドラジニウムを含んでなる生じた反応混合物を臭化メチルと反応させて高収率のジチオカルバジン酸メチルを製造する。
【００１５】
対照的に、当技術における関連する方法は一般的にはアルコール類を含有する反応媒体中での二硫化炭素とヒドラジンの反応、生じたジチオカルバジン酸塩の分離、例えばヨウ化メチルの如き相対的により高価であるかまたは処理がよりしにくくそして時には商業的に価格が高すぎて手がとどかないアルキル化剤の使用、並びに例えばヨウ化ナトリウムの如き触媒および／または生じたジチオカルバジン酸メチルの再結晶化を含む。
【００１６】
例えばヨウ化メチルの如き望ましくないメチル化剤、例えばアルコール類の如き望ましくない溶媒、および例えばヨウ化ナトリウムの如き高価な触媒の使用を省略できることが本発明の顕著な特徴である。この方法は短い反応時間を必要とし、中間体であるジチオカルバジン酸塩類の単離を必要とせず、そして最終的なジチオカルバジン酸メチルの再結晶化を必要としないことが本発明の顕著な特徴である。それに応じて、本発明の方法は容易に入手でき且つ相対的に安価な反応物および溶媒並びに処理技術を使用することによるジチオカルバジン酸メチルを製造するための容易な方法を使用するという長い間感じられていたがかなえられなかった要望を満たす。
【００１７】
本発明の実施においては、ジチオカルバジン酸メチルを例えばチアジアゾール類の如き他の化学物質の製造における中間体として使用することができる。
【００１８】
【発明の詳細な記述】
上記のように、特許が請求されている発明はヒドラジン（典型的にはヒドラジン水和物）を二硫化炭素と水性反応媒体中でそしてジチオカルバジン酸ヒドラジニウムを生成するのに有効な比で反応させ、その後にジチオカルバジン酸ヒドラジニウムを臭化メチルでメチル化することによりジチオカルバジン酸メチルを製造するための方法に関する。この方法は下記の通りにして反応（Ｉ）および（II）により表すことができる：
【００１９】
【化１】
0003938991.tif 000002
【００２０】
以上で示されているように、ヒドラジンおよび二硫化炭素が反応（Ｉ）における出発物質として使用される。ヒドラジンは典型的にはヒドラジン水和物の形態で使用され、そして二硫化炭素は典型的には液体の形態で使用される。有効な比としては、ヒドラジンおよび二硫化炭素を約４〜２：１そして好適には２.４：１のモル比で使用することができる。反応媒体としては、水を主要な反応賦形剤として、好適には非プロトン性溶媒である非−水性溶媒と組み合わせて、使用することができる。水対二硫化炭素のモル比は約５〜２０：１そして好適には１０〜２０：１であることができる。非プロトン性溶媒は非−アルコール性でありそして好適には炭化水素溶媒である。炭化水素溶媒としては、アルカン類、例えばペンタン、ヘキサン、およびヘプタン、よりなる群から選択される脂肪族炭化水素溶媒を使用することができる。また、トルエン（これが好ましい）、ベンゼンおよびキシレンよりなる群から選択される芳香族炭化水素を使用することもできる。溶媒は１モルの二硫化炭素当たり約０.１５〜１モルのモル比で使用することができる。多くの先行技術方法の反応媒体とは異なり、本発明の水性反応媒体はアルコール系溶媒を含有する必要がない。これに関しては、反応媒体は本質的に水、および非−プロトン性溶媒からなっている。
【００２１】
下記の反応条件を反応（Ｉ）で使用することができる。反応は約−５〜３５℃そして好適には１０〜２５℃で約１〜４時間そして好適には１〜２時間にわたり約８〜１４のそして好適には９〜１４のｐＨで行うことができる。生じた反応生成物はジチオカルバジン酸ヒドラジニウムを含んでなる。
【００２２】
反応（II）では、ジチオカルバジン酸ヒドラジニウムを含んでなる反応生成物を臭化メチルと反応させる。臭化メチル対ジチオカルバジン酸ヒドラジニウムのモル比は約１.５〜１.０２：１、そして好適には１.０５：１である。反応（II）を別の反応容器中で実施することもできるが、それは典型的には反応（Ｉ）で使用されたものと同じ反応容器中で実施される。反応（II）で使用される反応媒体は本質的に反応（Ｉ）のものと同じである。水は１モルのジチオカルバジン酸ヒドラジニウム当たり２０〜５のそして好適には１５〜５のモル比で使用することができる。ここで使用される溶媒は本質的に反応（Ｉ）のものと同じである。溶媒は１モルのジチオカルバジン酸ヒドラジニウム当たり０〜３そして好適には０.１〜１.０モルのモル比で使用することができる。反応（II）は約８〜１４のそして好適には９〜１４のｐＨ範囲で、約０〜３５℃そして好適には５〜２５℃の温度において、約０.５〜３時間そして好適には１〜２時間にわたり実施することができる。
【００２３】
メチル化反応を反応（Ｉ）のジチオカルバジン酸塩を単離せずに実施できることが本発明の顕著な特徴である。従って、メチル化反応（II）は本質的に反応（Ｉ）の反応生成物を臭化メチルと反応させることからなっている。メチル化反応（II）を例えばヨウ化ナトリウムの如き高価な反応触媒を使用せずに実施できることも本発明の顕著な特徴である。従って、メチル化段階は本質的に（Ｉ）の反応生成物を臭化メチルと反応させることからなっている。或いは、ジチオカルバジン酸ヒドラジニウムを濾過により単離しそしてその後に臭化メチルと反応させることもできる。例えば、ジチオカルバジン酸ヒドラジニウムを濾過し、例えば上記のような反応媒体中でスラリー化し、そして次に臭化メチルと反応させることができる。反応条件は本質的に以上に記載されたものと同じであろう。
【００２４】
ジチオカルバジン酸メチルを含有する生じた生成物は例えば濾過または遠心の如き一般的手段により単離することができる。ジチオカルバジン酸メチルを真空フィルター上で集めそして水で洗浄して例えば臭化カリウム塩の如き不純物を除去することができる。生じたケーキをそのまま使用することができる。或いは、それを生成物の分解を引き起こさずに必要な乾燥を与えるのに有効な手段により乾燥することもできる。例えば、生成物を生成物の分解を引き起こさない温度に呈することにより乾燥することができる。より特に、生成物を真空炉の中で窒素スパージを使用して約３０°〜４０℃の温度で乾燥することができる。一般的には、ジチオカルバジン酸メチル純度は洗浄および／または乾燥段階による変動で約９５％までであることができる。
【００２５】
前記のことから認識されるように、ジチオカルバジン酸メチルは反応（II）の反応生成物の再結晶化なしで得られる。従って、本質的に二硫化炭素およびヒドラジンを水性媒体中でジチオカルバジン酸塩を生成するのに有効な比で反応させ、その後にジチオカルバジン酸塩を臭化メチルでメチル化し、そして例えば臭化物塩の如き不純物を除去することからなる方法によりジチオカルバジン酸メチルを製造することができる。この方法が本質的にジチオカルバジン酸ヒドラジニウムを製造しそしてそれを反応媒体から分離せずにそれをメチル化することからなっていることが本発明の顕著な特徴である。
【００２６】
触媒、典型的には相−転移触媒、例えば水酸化ｎ−ベンジル−トリメチルアンモニウム、を１つもしくは複数の反応において使用することができる。ここで使用できる他の触媒はトリス−[２−(２−メチルエトキシ)エチル]アミン（ＴＤＡ−１）、Ｎ−メチルイミダゾール、ジメチルアミノピリジン、１,４−ジアザビシクロ−(２,２,２)−オクタン、ジグリム（２−メトキシメチルエーテル）およびジエチレングリコールである。触媒のモル比は１モルの二硫化炭素当たり約１０％そして好適には約２％であることができる。他の反応助剤を反応において使用することができる。
【００２７】
下記のものは本発明に従うジチオカルバジン酸メチルの製造方法の一般的であるが限定用ではない記述である。ヒドラジン水和物をトルエンおよび水の混合物に２５℃より低い温度においてゆっくり加える。温度を２５℃に保ちながら次に二硫化炭素を反応混合物に滴下する。生じたジチオカルバジン酸ヒドラジニウムが沈澱し始めると、反応混合物はスラリー状になりそして一般的にはその後のメチル化反応でもそのままである。メチル化反応では、臭化メチルを次に反応混合物に約２時間の期間にわたり２５℃において加える。反応混合物を約１時間にわたり２５℃において撹拌し、０℃に冷却し、濾過しそして乾燥する。生じたジチオカルバジン酸メチルの収率は約７７〜９０％であることができる。
【００２８】
下記のものは本発明の特定のものであるが限定用ではない実施例である。断らない限り、下記の全ての部数および百分率は重量による。
【００２９】
【実施例】
実施例１：
この実施例は本発明に従うジチオカルバジン酸メチル（ＭＤＴＣ）の製造を以下のように説明する。適切に装備された反応容器（温度計、オーバーヘッドスタラー、デワールコンデンサー、均等添加漏斗および気体分散管が備えられている４首１０００ｍｌフラスコ）中で、ヒドラジン水和物（１５０.０ｇ、３.００モル）をトルエン（４３.２５ｇ、０.４６モル）および水（２６４ｇ、１４.６モル）の混合物に＜２５℃においてゆっくり（冷却しながら）加えた。温度を２５℃に保ちながら次に二硫化炭素（１１４.０ｇ、１.５０モル）を上記の混合物に加えた（１時間）。その後に、臭化メチル（１５６.７ｇ、１.６５モル）を反応容器中に２時間の期間にわたり２５℃において導入した。混合物を２５℃において１時間撹拌し、０〜５℃に冷却し、そして固体を濾過しそして乾燥して（４０℃／２０ｍｍで一夜）、１５９.３ｇ（８４.５％）の白色固体を生じた。母液はさらに３〜５％のＭＤＴＣを含有していた。
【００３０】
実施例２：
この実施例はトルエンを使用しないジチオカルバジン酸メチル（ＭＤＴＣ）の製造を説明する。適切に装備された反応容器中で、ヒドラジン水和物（１５０.０ｇ、３.００モル）を水（２６４ｇ、１４.６モル）に＜２５℃においてゆっくり（冷却しながら）加えた。この温度を保ちながら次に二硫化炭素（１１４.０ｇ、１.５０モル）を上記の混合物に加え（１時間）、そして臭化メチル（１５６.７ｇ、１.６５モル）を２時間の期間にわたり２５℃において導入した。混合物を２５℃において１時間撹拌し、０〜５℃に冷却し、そして固体を濾過しそして乾燥して（４０℃／２０ｍｍで一夜）、８０％の白色固体（純度９１％）を生じた。母液はさらに３〜５％のＭＤＴＣを含有していた。
【００３１】
本発明を説明目的のために詳細に記載してきたが、そのような詳細は単にその目的のためだけであること並びに特許請求の範囲により限定されること以外は本発明の精神および範囲から逸脱しない限り当技術の専門家により変更を行えることを理解すべきである。
【００３２】
本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。
【００３３】
１．二硫化炭素およびヒドラジンを水性媒体中でジチオカルバジン酸ヒドラジニウムを生成するのに有効な比で反応させ、その後にジチオカルバジン酸ヒドラジニウムを臭化メチルでメチル化することによりジチオカルバジン酸メチルを製造する方法。
【００３４】
２．水性反応媒体が本質的に水および非プロトン性溶媒からなる上記１の方法。
【００３５】
３．溶媒が脂肪族または芳香族炭化水素溶媒である上記２の方法。
【００３６】
４．溶媒がトルエンおよびキシレンよりなる群から選択される芳香族炭化水素溶媒、またはヘキサン、ヘプタンおよびシクロヘキサンよりなる群から選択される脂肪族炭化水素溶媒である上記２の方法。
【００３７】
５．溶媒がトルエンである上記４の方法。
【００３８】
６．ヒドラジン対二硫化炭素のモル比が約３〜２：１である上記１の方法。
【００３９】
７．モル比が約２：１である上記６の方法。
【００４０】
８．臭化メチル対ジチオカルバジン酸塩のモル比が約１.５〜１：１である、上記１の方法。
【００４１】
９．モル比が１.２：１である上記６の方法。
【００４２】
１０．反応が水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、トリス−[２−(２−メチルエトキシ)エチル]アミン、Ｎ−メチルイミダゾール、ジメチルアミノピリジン、１,４−ジアザビシクロ−(２,２,２)−オクタン、ジグリム−(２−メトキシメチルエーテル)およびジエチレングリコールよりなる群から選択される触媒の存在下である請求項１に記載の方法。
【００４３】
１１．メチル化反応後にジチオカルバジン酸メチルを濾過または遠心により湿ったケーキ状で単離する上記１の方法。
【００４４】
１２．単離されたジチオカルバジン酸メチルを乾燥することをさらに含んでなる上記１０の方法。
【００４５】
１３．上記１の方法により製造されるジチオカルバジン酸メチル。
【００４６】
１４．上記１０の方法により製造されるジチオカルバジン酸メチル。
【００４７】
１５．上記１１の方法により製造されるジチオカルバジン酸メチル。