(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（２）
【化１】
0003869770.tif 000034
（式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１〜４０の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を示し、Ｚは水素原子又は２，３−ジヒドロキシプロピル基を示し、ｍは１〜６の数を示し、ｎは０〜３の数を示す（ただし、ｎが０の場合にはＺは水素原子ではない））
で表わされるアミド誘導体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、角質層の水分保持力を高め、肌荒れ改善効果を有する新規アミド誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、肌に潤いを与え、肌を柔軟にするには、角質層の水分が重要であることが知られている。そして当該水分の保持は、角質層に含まれている水溶性成分、即ち、遊離アミノ酸、有機酸、尿素又は無機イオンによるものとされている。
【０００３】
かかる観点から、これらの物質を単独であるいは組合わせて薬用皮膚外用剤あるいは化粧料に配合することにより、肌荒れの改善又は予防が図られている。
また、上記物質以外にも、水と親和性が高い多くの保湿性物質が開発され、肌荒れ改善の目的で使用されている。
【０００４】
しかしながら、これら保湿性物質を皮膚に適用した場合、その作用は皮膚角質層上にあって水分を角質に供給するというもので、しかもその効果は一時的であり、根本的に角質層自体の水分保持能力を改善し、肌荒れを本質的に予防、治療するものとは言えないものであった。
【０００５】
そこで、本出願人は、先に、根本的に角質層の水分保持能力を改善する効果を有する皮膚外用剤として、下記式（３）で表わされるアミド誘導体を含有する皮膚外用剤〔特公平１−４２９３４号公報（特開昭６２−２２８０４８号公報）〕を提案した。
【０００６】
【化２】
0003869770.tif 000002
【０００７】
（式中、Ｒ1aは炭素数１０〜２６の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し、Ｒ2aは炭素数９〜２５の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基を示す。）
【０００８】
更に、本出願人は同様の効果を有するアミド誘導体を含有する皮膚外用剤を、特開昭６３−２１６８１２号公報、特開昭６３−２１８６０９号公報、特開昭６３−２２２１０７号公報、特開昭６３−２２７５１３号公報、特開昭６４−２９３４７号公報及び特開昭６４−３１７５２号公報等において提案した。
【０００９】
しかしながら、これらの皮膚外用剤に用いられているアミド誘導体は、上記の優れた効果をもたらすものではあるものの、高融点、高結晶性、基剤に対する低溶解性等の性質を有するため、皮膚外用剤等に配合する場合に、配合性や配合安定性等の面で、なお問題が残されている。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、角質層の水分保持能力を根本的に改善（維持・補強）する効果を有し、かつ配合性や配合安定性等が向上したアミド誘導体を提供することにある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
かかる実情において、本発明者らは鋭意研究を行った結果、下記一般式（１）で表わされるアミド誘導体を含有する皮膚外用剤が、上記目的を達成するものであることを見出した。
【００１２】
【化３】
0003869770.tif 000003
【００１３】
（式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１〜４０の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を示し、Ｘ及びＹは同一又は異なって、酸素原子又はメチレン基を示す。但し、Ｘ及びＹが同時に酸素原子の場合を除く。Ｚは水素原子又は２，３−ジヒドロキシプロピル基を示し、ｍは１〜６の数を示し、ｎは０〜３の数を示す）
【００１４】
上記一般式（１）において、Ｘが酸素原子でＹがメチレン基のものは新規化合物であり、本発明は、次の一般式（２）
【００１５】
【化４】
0003869770.tif 000004
【００１６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ、ｍ及びｎは前記と同じ意味を示す）
で表わされるアミド誘導体を提供するものである。
【００１７】
【発明の実施の形態】
前記一般式（１）又は（２）の式中、Ｒ1及びＲ2で示される炭化水素基としては、ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１〜４０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、アルケニル基等が挙げられ、具体的には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、ヘンイコシル、ドコシル、トリコシル、テトラコシル、ペンタコシル、ヘキサコシル、ヘプタコシル、オクタコシル、ノナコシル、トリアコンチル、イソステアリル、イソペンタデシル、２−エチルヘキシル、９−オクタデセニル、６−ペンタデセニル、９，１２−オクタデカジエニル、６，９−ペンタデカジエニル、１６−ヒドロキシヘキサデシル、１３−ヒドロキシトリデシル、２−ヒドロキシヘキサデシル、１２−ヒドロキシオクタデシル、９−ヒドロキシペンタデシル、１２−ヒドロキシ−９−オクタデセニル、９−ヒドロキシ−６−ペンタデセニル基等が挙げられる。
【００１８】
これらのうち、Ｒ1としては炭素数８〜２６の直鎖又は分岐鎖のアルキル又はアルケニル基が好ましく、例えばオクチル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、ドコシル、ヘキサコシル、イソステアリル、２−エチルヘキシル、２−ヘプチルウンデシル、９−オクタデセニル基等が挙げられる。Ｒ1として特に好ましい炭化水素基は、炭素数１２〜２２の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、例えばドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、ドコシル、メチル分岐イソステアリル基等が挙げられる。
【００１９】
また、Ｒ2としては炭素数５〜２３の直鎖又は分岐鎖のアルキル又はアルケニル基が好ましく、例えばヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、イソオクタデシル、イソペンタデシル、９−オクタデセニル、６−ペンタデセニル、１３−ヒドロキシトリデシル、９−ヒドロキシペンタデシル基等が挙げられる。Ｒ2として特に好ましい炭化水素基は、炭素数７〜１９の直鎖及び分岐鎖のアルキル基であり、例えばノニル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、メチル分岐イソペンタデシル、メチル分岐イソオクタデシル基等が挙げられる。
【００２０】
また、ｍは１〜６の数を示し、特に２〜４、更に２〜３が好ましい。ｎは０〜３の数を示し、特に１〜２、更に１であるのが好ましい。
【００２１】
一般式（１）又は（２）で表わされるアミド誘導体としては、例えば以下（１−１）〜（１−２０４）のものが挙げられる。なお、以下の化合物において、ｐ及びｑは、ｐ＋ｑ＝１０〜１６、ｐ＝４〜１０、ｑ＝４〜１０で、ｐ＝６〜７、ｑ＝６〜７を頂点とする分布を有する数を示し、Ａはｎ−Ｃ17Ｈ35、ｎ−Ｃ15Ｈ31及びｎ−Ｃ13Ｈ27の混合物を示す。
【００２２】
【化５】
0003869770.tif 000005
【００２３】
【化６】
0003869770.tif 000006
【００２４】
【化７】
0003869770.tif 000007
【００２５】
【化８】
0003869770.tif 000008
【００２６】
【化９】
0003869770.tif 000009
【００２７】
【化１０】
0003869770.tif 000010
【００２８】
【化１１】
0003869770.tif 000011
【００２９】
【化１２】
0003869770.tif 000012
【００３０】
【化１３】
0003869770.tif 000013
【００３１】
【化１４】
0003869770.tif 000014
【００３２】
【化１５】
0003869770.tif 000015
【００３３】
【化１６】
0003869770.tif 000016
【００３４】
【化１７】
0003869770.tif 000017
【００３５】
【化２】
0003869770.tif 000018
【００３６】
【化３】
0003869770.tif 000019
【００３７】
【化２０】
0003869770.tif 000020
【００３８】
【化２１】
0003869770.tif 000021
【００３９】
【化２２】
0003869770.tif 000022
【００４０】
【化２３】
0003869770.tif 000023
【００４１】
【化２４】
0003869770.tif 000024
【００４２】
【化２５】
0003869770.tif 000025
【００４３】
これらのアミド誘導体（１）のうち、特に（１−３）、（１−５）、（１−９）、（１−１１）、（１−２１）、（１−２５）、（１−２７）、（１−３１）、（１−３３）、（１−４３）、（１−４７）、（１−４９）、（１−５３）、（１−５５）、（１−５９）、（１−６１）、（１−６２）、（１−６９）、（１−７５）、（１−８１）、（１−８６）、（１−９１）、（１−９７）、（１−１０３）、（１−１０９）、（１−１１３）、（１−１１９）、（１−１２１）、（１−１２２）、（１−１２５）、（１−１２７）、（１−１３１）、（１−１３２）、（１−１３６）、（１−１３７）、（１−１４３）、（１−１４９）、（１−１６０）、（１−１６１）、（１−１６７）、（１−１７３）、（１−１８３）、（１−１８５）、（１−１９１）、（１−１９５）、（１−１９７）のものが好ましい。
【００４４】
一般式（１）又は（２）で表わされるアミド誘導体は、例えば次の製造法１−１及び製造法１−２に従って製造することができる。
【００４５】
【化２６】
0003869770.tif 000026
【００４６】
【化２７】
0003869770.tif 000027
【００４７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、ｍ及びｎは、前記と同じ意味を示す。
Ｒ3、Ｒ5及びＲ8は、ハロゲン原子、メシレート基、トシレート基等の脱離基を示す。Ｒ3としては、入手の容易さ等の点から塩素原子、臭素原子、メシレート基及びトシレート基が好ましく、Ｒ5としては、入手の容易さ等の点から、メシレート基又はトシレート基が好ましく、Ｒ8としては、入手の容易さ等の点から塩素原子又は臭素原子、特に塩素原子が好ましい。
Ｒ4は、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリル基等のエーテル系などの水酸基に適用される保護基を示す。
Ｒ6、Ｒ7及びＲ9は炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し、好ましくは炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎖のアルキル基で、特に好ましくはメチル基である。
Ｒ10は水素原子、アルカリ金属原子又はＣＯＲ9基を示す。）
【００４８】
製造法１−１及び製造法１−２の各工程の反応条件は次のとおりである。
【００４９】
（工程１）
アミド誘導体（５）は、アミド誘導体（４）に化合物（８）を、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物等の塩基の存在下で、無溶媒であるいはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、あるいはこれらの任意の混合溶媒中等において、反応させることにより、製造することができる。
【００５０】
（工程２）
目的アミド誘導体（１ａ）は、硫酸、塩酸、リン酸等の鉱酸、酢酸等のカルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸等の酸性条件下で、アミド誘導体（５）を脱保護することによって製造することができる。
【００５１】
（工程３）
ジオキソラン−アミド誘導体（６）は、アミド誘導体（１ａ）に化合物（９）を、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物等の塩基の存在下で、無溶媒であるいはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、あるいはこれらの任意の混合溶媒中等において、反応させることにより、製造することができる。
【００５２】
ジオキソラン−アミド誘導体（６）はまた、以下のような方法によっても製造することができる。
【００５３】
（工程４）
アミド誘導体（１ａ）に１〜２０当量のエポキシド（１０）、好ましくはエピクロロヒドリンを、無溶媒であるいは水又はテトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、あるいはこれらの任意の混合溶媒中等において、１〜１０当量の水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩の存在下、室温〜１５０℃で反応させることにより、アミド誘導体（７）を製造することができる。この際、テトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムクロライド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムクロライド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロマイド、ステアリルトリメチルアンモニウムクロライド、ビステトラオキシエチレンステアリルメチルアンモニウムクロライド等の第四級アンモニウム塩やラウリルジメチルカルボキシアンモニウムベタイン等のベタイン等の相間移動触媒の存在下で反応を行うことが収率の面等で好ましい。
【００５４】
（工程５）
工程４で得られたアミド誘導体（７）に、カルボニル化合物（１１）、好ましくはアセトン、メチルエチルケトン等の低級脂肪族ケトンを、硫酸、塩酸、リン酸等の鉱酸、酢酸等のカルボン酸、三フッ化ホウ素、四塩化スズ等のルイス酸等の酸触媒の存在下に反応させて、ジオキソラン−アミド誘導体（６）を製造することができる。
【００５５】
（工程６）
また、ジオキソラン−アミド誘導体（６）は、アミド誘導体（４）にジオキソラン誘導体（１２）を、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物等の塩基の存在下で、無溶媒であるいはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、あるいはこれらの任意の混合溶媒中等において、反応させることによっても、製造することができる。
【００５６】
（工程７）
目的のアミド誘導体（１ｂ）は、ジオキソラン−アミド誘導体（６）を、硫酸、塩酸、リン酸等の鉱酸、酢酸等のカルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸等の酸性条件下で、アミド誘導体（５）を脱保護することによって製造することができる。
【００５７】
（工程８）
更に、目的のアミド誘導体（１ｂ）は、アミド誘導体（７）を、カルボン酸誘導体（１３）、好ましくは酢酸等の低級脂肪酸、酢酸ナトリウム等の低級脂肪酸アルカリ金属塩、無水酢酸等の低級脂肪酸無水物と単独あるいは組合わせて、トリエチルアミン等の第三級アミン等の塩基性触媒の存在下又は無存在下で、反応させた後、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート等の塩基性条件下等で、選択的に加水分解することによっても、製造することができる。
【００５８】
なお、製造法１において用いられるアミド誘導体（４）は、例えば次の製造法２又は製造法３に従って製造することができる。
【００５９】
【化２８】
0003869770.tif 000028
【００６０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同じ意味を示す。Ｒ11はアルコキシル基、ヒドロキシル基又はハロゲン原子を示し、好ましくはメトキシ基、エトキシ基又は塩素原子である。Ｍはアルカリ金属原子を示し、好ましくはナトリウム又はカリウムである）
【００６１】
（工程９）
アミン誘導体（４ａ）又は（４ｂ）は、アミン誘導体（１５ａ）又は（１５ｂ）にカルボン酸誘導体（１４）を、無溶媒であるいは水又はメタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコール、ジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、あるいはこれらの任意の混合溶媒中等において、無溶媒あるいは水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート等の塩基性触媒の存在下、常圧〜０．０１mmHgの減圧下に、０℃〜２２０℃で反応させることにより、製造することができる。
【００６２】
アミド誘導体（１）の皮膚外用剤への配合量は、特に制限されないが、通常乳化型の皮膚外用剤の場合には全組成の０．００１〜５０重量％（以下単に％で示す）、特に０．１〜２０％が好ましく、またスクワレン等の液状炭化水素を基剤とする油性の皮膚外用剤の場合には１〜５０％、特に１〜２０％が好ましい。
【００６３】
上記皮膚外用剤には界面活性剤を併用することが好ましい。界面活性剤としては、非イオン界面活性剤、陰イオン界面活性剤、両性界面活性剤の何れをも使用できるが、特に非イオン界面活性剤が好適である。
【００６４】
非イオン界面活性剤としては、例えばポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸モノグリセライド、グリセリルエーテル等が挙げられる。その中でも、次の一般式（１６）：
【００６５】
【化２９】
0003869770.tif 000029
【００６６】
（式中、Ｒ12は炭素数８〜２４のアルキル基を示す。）
で表わされるグリセリルエーテル、このうちＲ12が次式（１７）：
【００６７】
【化３０】
0003869770.tif 000030
【００６８】
（式中、ｐは４〜１０の整数、ｑは５〜１１の整数を示し、ｐ＋ｑ＝１１〜１７、ｑ＝８を頂点とする分布を有する。）
で表わされるものが特に好ましい。
【００６９】
界面活性剤の配合量は、全組成の０．０１〜２０％、特に０．１〜５％が好ましい。
【００７０】
上記皮膚外用剤は、その使用形態において、薬用皮膚外用剤と化粧料に大別される。
薬用皮膚外用剤としては、例えば薬効成分を含有する各種軟膏剤を挙げることができる。軟膏剤としては、油性基剤をベースとするもの、油／水、水／油型の乳化系基剤をベースとするもののいずれであってもよい。油性基剤としては、特に制限はなく、例えば植物油、動物油、合成油、脂肪酸及び天然又は合成のグリセライド等が挙げられる。また薬効成分としては、特に制限はなく、例えば鎮痛消炎剤、鎮痒剤、殺菌消毒剤、収斂剤、皮膚軟化剤、ホルモン剤等を必要に応じて適宜使用することができる。
【００７１】
また、化粧料として使用する場合は、必須成分の他に化粧料成分として一般に使用されている油分、保湿剤、紫外線吸収剤、アルコール類、キレート剤、pH調整剤、防腐剤、増粘剤、色素、香料等を任意に組合わせて配合することができる。
【００７２】
化粧料としては、種々の形態、例えば水／油、油／水型乳化化粧料、クリーム、化粧乳液、化粧水、油性化粧料、口紅、ファンデーション、皮膚洗浄剤等の皮膚化粧料とすることができる。
【００７３】
【発明の効果】
アミド誘導体（２）は、優れた水分保持能力及び水遮断能力を有し、更に優れた角質層の水分保持能力の改善効果を有する。また、低融点化、低結晶化又は基剤に対する溶解性の向上等の改善により、配合性や配合安定性が良好なものである。
【００７４】
【実施例】
次に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００７５】
製造例１（Ｎ−３−ヘキサデシルオキシプロピル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルヘキサデカンアミド（１ａ−ｉ）の合成）
（１）Ｎ−３−ヘキサデシルオキシプロピルヘキサデカンアミド（４ａ−ｉ）の合成：
５００mLフラスコに、ｎ−ヘキサデシルアルコールのアクリロニトリルによるシアノエチル化及びその後のラネーニッケル触媒を用いた接触水素化反応により得たｎ−ヘキサデシルオキシプロパンアミン（bp．１９２〜１９８℃／４mmHg）３５．０７ｇ（１１７．１mmol）及びｎ−ヘキサデカン酸メチル３２．２２ｇ（１１９．１mmol）を入れ、Ｎ2流通下、１５０℃の油浴中で９時間加熱した。放冷後、反応粗生成物をエタノールから結晶化し、標記化合物（４ａ−ｉ）４９．８３ｇ（３６．６mmol、７９．１％）を得た。
【００７６】
1H-NMR(CDCl3,δ)；6.25-6.15(br,1H), 3.52(t,2H), 3.44-3.32(m,4H),
2.13(t,2H), 1.82-1.69(m,2H), 1.60-1.50(m,4H), 1.3-1.25(m,50H),
0.87(t,6H).
IR(KBr,cm-1)；3328, 2924, 2856, 1640, 1548, 1496, 1474, 1428, 1382,
1130, 716.
【００７７】
（２）Ｎ−３−ヘキサデシルオキシプロピル−Ｎ−２−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）エチルヘキサデカンアミド（５−ｉ）の合成：
メカニカルスターラー、温度計、還流冷却管及び滴下ロートを備えた５００mL４つ口フラスコに、窒素雰囲気下、６０％ＮａＨ４．４５ｇ（１１１mmol）及び乾燥ＴＨＦ８０mLを入れた。室温下、攪拌しながらＮ−３−ヘキサデシルオキシプロピルヘキサデカンアミド（４ａ−ｉ）２３．０４ｇ（４２．８３mmol）のＴＨＦ溶液（乾燥ＴＨＦ１８０mLを加熱して溶解させた。）をゆっくり滴下した後、８０℃の油浴で加熱還流させた。ここにテトラヒドロピラニル２−ブロモエチルエーテルの乾燥ＴＨＦ溶液（１９．７０ｇ（９４．２５mmol）／４０mL）を滴下し、３０時間加熱還流を続けた。ＴＨＦを約２００mL留去し、反応溶液を濃縮した後、水２００mLの入ったビーカーに移した。希塩酸で中和後、ヘキサン２５０mLで４回抽出した。ヘキサン抽出溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０００mL、次いで飽和食塩水１０００mLで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。反応粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、標記化合物（５−ｉ）２７．３３ｇ（９５．８％）を白色固体として得た。
【００７８】
mp；３８〜４１℃．
1H-NMR(CDCl3,TMS基準,δ)；4.58(t,1H), 3.86-3.70(m,2H), 3.62-3.34(m,8H),    2.41-2.29(m,2H), 1.88-1.52(m,12H), 1.4-1.15(m,50H), 0.87(t,6H).
IR(KBr,cm-1)；2928, 2856, 1652, 1468, 1424, 1368, 1302, 1262, 1202,
1118, 1036, 988, 870, 752, 716.
【００７９】
（３）Ｎ−３−ヘキサデシルオキシプロピル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルヘキサデカンアミド（１ａ−ｉ）の合成：
Ｎ−３−ヘキサデシルオキシプロピル−Ｎ−２−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）エチルヘキサデカンアミド（５−ｉ）２６．８１ｇ（４０．２４mmol）をエタノール５０mLに溶解し、これにｐ−トルエンスルホン酸・１水和物０．３８ｇ（２．０mmol）を加え、４０℃の油浴で１時間加熱した。エタノールを留去した後、内容物をクロロホルム１５０mLに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０mL、次いで飽和食塩水１００mLで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルムを減圧留去し、標記化合物（１ａ−ｉ）２２．９７ｇ（３９．４７mmol、９８．１％）を白色固体として得た。
【００８０】
mp；６１．０〜６１．５℃．
1H-NMR(CDCl3,TMS基準,δ)；3.75(t,2H), 3.54-3.35(m,7H), 2.36(t,2H),
1.88-1.75(m,2H), 1.63-1.41(m,4H), 1.35-1.19(m,50H), 0.88(t,6H).
IR(KBr,cm-1)；3380, 2974, 2856, 1616, 1488, 1466, 1428, 1376, 1200,
1186, 1112, 1094, 1064, 896, 720, 632.
【００８１】
製造例２（Ｎ−２−（２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ）エチル−Ｎ−３−ヘキサデシルオキシプロピルヘキサデカンアミド（１ｂ−ｉ）の合成）
（１）Ｎ−２−〔１−（３，３−ジメチル−２，４−ジオキソラン）メトキシ〕エチル−Ｎ−３−ヘキサデシルオキシプロピルヘキサデカンアミド（６−ｉ）の合成：
還流冷却管を備えた５００mL２口フラスコに、Ｎ2雰囲気下、Ｎ−３−ヘキサデシルオキシプロピル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルヘキサデカンアミド（１ａ−ｉ）１７．８７ｇ（３０．７０mmol）、６０％ＮａＨ２．８４ｇ（７１．０mmol）、ｐ−トシル酸  ３，３−ジメチル−２，４−ジオキソランメチル１２．６９ｇ（４４．３mmol）、及び乾燥ＴＨＦ２５０mLを入れ、８０℃の油浴で加熱し、７２時間還流させた。その後、ＴＨＦ約１５０mLを留去し、内容物を水３００mL及びクロロホルム３００mLの入ったビーカーにあけ、攪拌しながら希塩酸を少量ずつ加え、中和した。分層後、水層をクロロホルム３００mLで洗浄し、先のクロロホルム抽出溶液と合一した。
このクロロホルム溶液を、飽和食塩水５００mL、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５００mLで２回、更に飽和食塩水５００mLで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルムを留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（６−ｉ）１２．２０ｇ（１７．５mmol、５７．１％）を得た。
【００８２】
（２）Ｎ−２−（２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ）エチル−Ｎ−３−ヘキサデシルオキシプロピルヘキサデカンアミド（１ｂ−ｉ）の合成：
５００mLのナスフラスコに、Ｎ−２−〔１−（３，３−ジメチル−２，４−ジオキソラン）メトキシ〕エチル−Ｎ−３−ヘキサデシルプロピルヘキサデカンアミド（６−ｉ）１６．２５ｇ（２３．３４mmol）を入れた後、更にエタノール１００mL及びメタノール１００mLを加え、４０℃に加熱して溶解させた。
次に、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物０．４４ｇ（２．３mmol）を加え、４０℃で３時間攪拌を続けた。溶媒を留去し、反応粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、標記化合物（１ｂ−ｉ）９．２６ｇ（１４．２mmol、６０．６％）を白色結晶として得た。
【００８３】
mp；６１．５〜６２．０℃．
1H-NMR(CDCl3,TMS基準,δ)；3.90-3.75(m,1H), 3.70-3.50(m,8H),
3.50-3.30(m,6H), 3.15-2.95(m,1H), 2.66(t(br),1H), 2.40-2.28(m,2H),
1.90-1.72(m,2H), 1.70-1.45(m,4H), 1.40-1.20(m,50H), 0.88(t,6H).
IR(KBr,cm-1)；3392, 3304, 2904, 2856, 1616, 1488, 1470, 1418, 1294,
1262, 1238, 1200, 1160, 1140, 1050, 1008, 916, 896.
【００８４】
製造例３（Ｎ−３−ヘキサデシルオキシプロピル−Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピルヘキサデカンアミド（１ｂ−ii）の合成）
（１）Ｎ−３−ヘキサデシルオキシプロピル−Ｎ−（３，３−ジメチル−２，４−ジオキソラン）メチルヘキサデカンアミド（６−ii）の合成：
還流冷却管を備えた５００mL２口フラスコに、Ｎ−３−ヘキサデシルオキシプロピルヘキサデカンアミド（４ａ−ｉ）２０．００ｇ（３７．１８mmol）、６０％ＮａＨ２．８３ｇ（７０．８mmol）、ｐ−トシル酸  ３，３−ジメチル−２，４−ジオキソランメチル１１．０３ｇ（４２．２５mmol）、及び乾燥ＴＨＦ２５０mLを入れ、８０℃の油浴で加熱し、７２時間還流させた。その後、ＴＨＦ約２００mLを留去し、内容物を水３００mL及びクロロホルム３００mLの入ったビーカーにあけ、攪拌しながら希塩酸を少量ずつ加え、中和した。分層後、水層をクロロホルム２００mLで洗浄し、先のクロロホルム抽出液と合一した。これを飽和食塩水５００mL、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５００mLで２回、更に飽和食塩水５００mLで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（６−ii）２４．２０ｇ（３７．１１mmol、９９．８％）を得た。
【００８５】
（２）Ｎ−３−ヘキサデシルオキシプロピル−Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピルヘキサデカンアミド（１ｂ−ii）の合成：
１リットルのナスフラスコに、Ｎ−３−ヘキサデシルオキシプロピル−Ｎ−（３，３−ジメチル−２，４−ジオキソラン）メチルヘキサデカンアミド（６−ii）２４．００ｇ（３６．８０mmol）を入れた後、エタノール１２５mL及びメタノール１２５mLを加え、４０℃に加熱して溶解させた。
次に、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物０．７０ｇ（３．７mmol）を加え、４０℃で３時間攪拌を続けた。その後、１５℃まで冷却し、析出物を濾別した。濾別物をエタノール−メタノール１：１（ｖ／ｖ）１０mLで３回洗浄した後、減圧乾燥し、標記化合物（１ｂ−ii）１９．４８ｇ（３１．８２mmol、８６．０％）を白色結晶として得た。
【００８６】
mp；８９．０〜８９．５℃．
1H-NMR(CDCl3,TMS基準,δ)；3.85-3.70(m,1H), 3.70-3.60(m,1H),
3.60-3.30(m,10H), 2.37(t,2H), 1.89-1.77(m,2H), 1.70-1.50(m,4H),
1.40-1.20(m,50H), 0.89(t,6H).
IR(KBr,cm-1)；3368, 3280, 2960, 2924, 2852, 1608, 1492, 1468, 1430,
1378, 1362, 1276, 1202, 1166, 920, 722, 672, 626.
【００８７】
製造例４（Ｎ−２−（２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ）エチル−Ｎ−オクタデシル−３−オキサヘプタデカンアミド（１ｂ−iv）の合成）
（１）Ｎ−オクタデシルテトラデシルオキシエタンアミド（４ｂ−iv）の合成：
ｎ−テトラデシルアルコールのクロロ酢酸ナトリウムによるオキシカルボキシレート化及び続くカルボン酸、エステルへの変換により得たｎ−テトラデシルオキシ酢酸メチル５９．１１ｇ（２０９．５mmol）、ｎ−オクタデシルアミン１１２．９ｇ（４１８．９mmol）、及びナトリウムメチラート１．０８ｇ（２０．０mmol）を、１リットルフラスコに入れ、Ｎ2流通下、６０℃の油浴中で、一昼夜加熱攪拌した。内容物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン−メタノール）で精製し、標記化合物（４ｂ−iv）９８．２８ｇ（１８７．５mmol、８９．６％）を得た。
【００８８】
1H-NMR(CDCl3,δ)； 6.53(br,1H), 3.91(s,2H), 3.49(t,2H), 3.26(m,2H),
1.70-1.40(m,4H), 1.40-1.10(m,52H), 0.88(t,6H).
IR(KBr,cm-1)；3344, 2924, 2856, 1652, 1534, 1474, 1346, 1278, 1262,
1156, 1116, 1088, 944, 718, 680, 580.
【００８９】
（２）Ｎ−２−（３，３−ジメチル−２，４−ジオキソランメトキシ）−Ｎ−オクタデシル−３−オキサヘプタデカンアミド（６−iv）の合成：
Ｎ2雰囲気下、１００mLフラスコにＮ−オクタデシルテトラデシルエタンアミド（４ｂ−iv）２．４８ｇ（４．７７mmol）、６０％ＮａＨ０．３９ｇ（９．８mmol）、ｐ−トシル酸  ２−（３，３−ジメチル−２，４−ジオキソランメトキシ）エチル２．０４ｇ（６．１７mmol）、及びトルエン２０mLを加え、１００℃の油浴中で２０時間加熱攪拌した。その後、トルエンを留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、標記化合物（６−iv）２．８０ｇ（４．１０mmol、８６％）を得た。
【００９０】
（３）Ｎ−２−（２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ）エチル−Ｎ−オクタデシル−３−オキサヘプタデカンアミド（１ｂ−iv）の合成：
５０mLフラスコに、Ｎ−２−（３，３−ジメチル−２，４−ジオキソランメトキシ）−Ｎ−オクタデシル−３−オキサヘプタデカンアミド（６−iv）２．８０ｇ（４．１０mmol）、メタノール３０mL、及びｐ−トルエンスルホン酸・１水和物０．１６ｇ（０．８４mmol）を入れ、室温下３時間攪拌した。
メタノールを留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン−メタノール）により粗生成物を精製し、標記化合物（１ｂ−iv）２．１８ｇ（３．４０mmol、８２．８％）を得た。
【００９１】
mp；３６．０〜３７．５℃．
1H-NMR(CDCl3,δ)； 4.16(d,2H), 3.90-3.75(m,1H), 3.70-3.50(m,10H),
3.29(t,2H), 1.70-1.45(m,4H), 1.45-1.05(m,52H), 0.88(t,6H).
IR(KBr,cm-1)；3424, 2924, 2856, 1638, 1470, 1380, 1364, 1308, 1260,
1236, 1226, 1212, 1114, 1042, 720.
【００９２】
製造例５（Ｎ−２−ヒドロキシエチル−Ｎ−オクタデシルヘキサデカンアミド（１ａ−ｖ）の合成）
Ｎ−オクタデシルヘキサデカンアミドを原料とし、製造例１と同様にして標記化合物（１ａ−ｖ）を得た。
【００９３】
mp；５６．０〜５６．８℃．
1H-NMR(CDCl3,δ)；3.85-3.72(m,3H), 3.52(t,2H), 3.30-3.20(m,2H),
2.33(t,2H), 1.70-1.50(m,4H), 1.30-1.10(m,54H), 0.88(t,6H).
IR(KBr,cm-1)；3408, 2960, 2920, 2856, 1602, 1474, 1424, 1348, 1206,
1170, 1066, 714, 582.
【００９４】
製造例６（Ｎ−２−（２，３−ヒドロキシプロピルオキシ）エチル−Ｎ−オクタデシルヘキサデカンアミド（１ｂ−vi）の合成）
Ｎ−オクタデシルヘキサデカンアミドを原料とし、製造例２と同様にして標記化合物（１ｂ−vi）を得た。
【００９５】
mp；５０．５〜５１．５℃．
1H-NMR(CDCl3,δ)； 3.86-3.74(m,1H), 3.67-3.46(m,7H), 3.35-3.21(m,2H),
3.00-2.90(m,1H), 2.70-2.60(m,1H), 2.35-2.26(m,2H), 1.78-1.50(m,4H),
1.40-1.10(m,54H), 0.87(t,6H).
IR(KBr,cm-1)；3382, 3312, 2960, 2920, 2852, 1608, 1468, 1314, 1142,
1088, 1066, 710.
【００９６】
製造例７（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−オクタデシルヘキサデカンアミド（１ｂ−vii）の合成）
Ｎ−オクタデシルヘキサデカンアミドを原料とし、製造例３と同様にして標記化合物（１ｂ−vii）を得た。
【００９７】
mp；６３．０〜６４．３℃．
1H-NMR(CDCl3,δ)；3.80-3.70(m,1H), 3.60-3.20(m,9H), 2.32(t,2H),
1.70-1.50(m,4H), 1.40-1.10(m,54H), 0.88(t,6H).
IR(KBr,cm-1)；3360, 3290, 2960, 2920, 2852, 1610, 1498, 1466, 1436,
1368, 1316, 1290, 1238, 1178, 1158, 1110, 918, 718, 652.
【００９８】
実施例１
製造例１〜７で製造したアミド誘導体とワセリンとを、アミド誘導体／ワセリン＝１／３（重量比）の割合で混合し、それぞれについて下記方法により皮膚コンダクタンス及び肌荒れについて評価した。結果を表１に示す。
【００９９】
（試験方法）
冬期に頬部に肌荒れを起こしている２０〜５０才の女性１０名を被験者とし、左右の頬に異なる皮膚外用剤を２週間塗布する。２週間の塗布が終了した翌日に次の項目につき試験を行った。
【０１００】
（１）皮膚コンダクタンス：
３７℃の温水にて洗顔後、温度２０℃、湿度４０％の部屋で２０分間安静にした後、角質層の水分含有量を皮膚コンダクタンスメータ（ＩＢＳ社製）にて測定した。コンダクタンス値は値が小さいほど皮膚は肌荒れしており、５以下ではひどい肌荒れである。一方この値が２０以上であれば肌荒れはほとんど認められない。
【０１０１】
（２）肌荒れスコア：
肌荒れを肉眼で観測し、下記基準により判定した。スコアは平均値で示した。
【０１０２】
０：肌荒れを認めない。
１：かすかな肌荒れを認める。
２：肌荒れを認める。
３：ややひどい肌荒れを認める。
４：ひどい肌荒れを認める。
【０１０３】
【表１】
0003869770.tif 000031
【０１０４】
実施例２
アミド誘導体（１ａ−ｉ）〜（１ｂ−vii）を用い、下記表２に示す組成の皮膚外用剤（乳化化粧料）を製造し、その肌荒れ改善効果を実施例１と同様の方法により評価した。結果を表３に示す。
【０１０５】
【表２】
0003869770.tif 000032
【０１０６】
【表３】
0003869770.tif 000033