(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記（１）〜（８）の工程を含んでなるボンクレキン酸のＣ１〜Ｃ１０セグメントの製造方法。
（１）一般式［１］
【化１】
0003942828.tif 000039
［式中、Ｒ１は、
【化２】
0003942828.tif 000040
（但し、Ｒ２は、ベンジル基、イソプロピル基又はメチル基を表し、Ｒ３，Ｒ４はそれぞれ独立して水素原子又はフェニル基を表す。）
又は
【化３】
0003942828.tif 000041
を表す。］で示される化合物を、一般式［２］
【化４】
0003942828.tif 000042
（式中、Ｒ５は、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、アセチル基又はメトキシエトキシメチル基を表し、Ｘ１はハロゲン原子を表す。）で示される化合物と反応させて、一般式［３］
【化５】
0003942828.tif 000043
（式中、Ｒ１，Ｒ５は前記と同じ。）
で示される化合物とする工程。
（２）上記（１）で得られた一般式［３］で示される化合物を還元して、一般式［４］
【化６】
0003942828.tif 000044
（式中、Ｒ５は前記と同じ。）
で示されるアルコール体とする工程。
（３）上記（２）で得られたアルコール体を酸化して、一般式［５］
【化７】
0003942828.tif 000045
（式中、Ｒ５は前記と同じ。）
で示されるアルデヒド体とした後、一般式［６］
【化８】
0003942828.tif 000046
（式中、Ｒ８，Ｒ９はそれぞれ独立してアルキル基を表す。また、Ｒ８とＲ９とが一緒になってアルキレン基を形成していてもよい。）で示されるジクロロメチルボロニックエステルと反応させて、一般式［７］
【化９】
0003942828.tif 000047
（式中、Ｒ５，Ｒ８及びＲ９は前記と同じ。）
で示されるボロニックエステル体とする工程。
（４）上記（３）で得られたボロニックエステル体を、一般式［８］
【化１０】
0003942828.tif 000048
（式中、Ｒ６は、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、アセチル基又はメトキシエトキシメチル基を表す。）で示される化合物と反応させて、一般式［９］
【化１１】
0003942828.tif 000049
（式中、Ｒ５，Ｒ６は前記と同じ。但し、Ｒ５≠Ｒ６）
で示されるカップリング体とする工程。
（５）上記（４）で得られたカップリング体を、一般式［１０］
【化１２】
0003942828.tif 000050
（式中、Ｒ７は、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、アセチル基又はメトキシエトキシメチル基を表し、Ｘ２はハロゲン原子を表す。）で示される化合物と反応させて、一般式［１１］
【化１３】
0003942828.tif 000051
（式中、Ｒ５，Ｒ６及びＲ７は前記と同じ。但し、Ｒ５≠Ｒ６且つＲ５≠Ｒ７）
で示される化合物とする工程。
（６）上記（５）で得られた一般式［１１］で示される化合物の１０位の水酸基の保護基Ｒ５を脱保護して、一般式［１２］
【化１４】
0003942828.tif 000052
（式中、Ｒ６，Ｒ７は前記と同じ。）で示されるアリルアルコール体とする工程。  （７）上記（６）で得られたアリルアルコール体の水酸基をハロゲン置換して、一般式［１３］
【化１５】
0003942828.tif 000053
（式中、Ｘ３はハロゲン原子を表し、Ｒ６，Ｒ７は前記と同じ。）
で示されるハロゲン体とする工程。
（８）上記（７）で得られたハロゲン体を一般式［１４］
【化１６】
0003942828.tif 000054
（式中、Ｒ１０は低級アルキル基又はアリール基を表し、Ｍはアルカリ金属原子を表す。）で示されるスルフィン酸塩と反応させて、一般式［１５］
【化１７】
0003942828.tif 000055
（式中、Ｒ６，Ｒ７及びＲ１０は前記と同じ。）
で示されるスルホン体とする工程。
【請求項２】
前記（１）の工程において、一般式［１］で示される化合物をリチオ化又はナトリウム化した後、一般式［２］で示される化合物と反応させて、一般式［３］で示される化合物とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記（２）の工程において、一般式［３］で示される化合物を水素化リチウムアルミニウムで還元して一般式［４］で示される化合物とする請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記（３）の工程において、一般式［４］で示されるアルコール体を塩化オキサリル及びジメチルスルホキシド並びに塩基と反応させて一般式［５］で示されるアルデヒド体とした後、一般式［６］で示されるジクロロメチルボロニックエステルと反応させて、一般式［７］で示されるボロニックエステル体とする請求項１〜３の何れかに記載の製造方法。
【請求項５】
アルデヒド体を無水塩化クロム及び無水ヨウ化リチウムの存在下、ジクロロメチルボロニックエステルと反応させる請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
前記（４）の工程において、一般式［７］で示されるボロニックエステル体をパラジウム錯体触媒及びアルカリの存在下、一般式［８］で示される化合物と反応させて一般式［９］で示されるカップリング体とする請求項１〜５の何れかに記載の製造方法。
【請求項７】
前記（５）の工程において、一般式［９］で示されるカップリング体を塩基の存在下、一般式［１０］で示される化合物と反応させて一般式［１１］で示される化合物とする請求項１〜６の何れかに記載の製造方法。
【請求項８】
前記（７）の工程において、アリルアルコール体の水酸基を四塩化炭素とトリフェニルホスフィンを用いて塩素置換して一般式［１３］で示されるハロゲン体とする請求項１〜７の何れかに記載の製造方法。
【請求項９】
一般式［７］
【化１８】
0003942828.tif 000056
（式中、Ｒ５は、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、アセチル基又はメトキシエトキシメチル基を表し、Ｒ８，Ｒ９はそれぞれ独立してアルキル基を表す。また、Ｒ８とＲ９とが一緒になってアルキレン基を形成していてもよい。）で示される化合物をパラジウム錯体触媒及びアルカリの存在下、一般式［８］
【化１９】
0003942828.tif 000057
（式中、Ｒ６は、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、アセチル基又はメトキシエトキシメチル基を表す。）で示される化合物と反応させることを特徴とする、一般式［９］
【化２０】
0003942828.tif 000058
（式中、Ｒ５，Ｒ６は前記と同じ。）
で示される化合物の製造方法。
【請求項１０】
一般式［９］
【化２１】
0003942828.tif 000059
（式中、Ｒ５，Ｒ６は、それぞれ独立してｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、アセチル基又はメトキシエトキシメチル基を表す。）
で示される化合物。
【請求項１１】
Ｒ５がｔ−ブチルジフェニルシリル基であり、Ｒ６がｐ−メトキシフェニルメチル基である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
一般式［９］
【化２２】
0003942828.tif 000060
（式中、Ｒ５，Ｒ６は、それぞれ独立してｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、アセチル基又はメトキシエトキシメチル基を表す。）で示される化合物を塩基の存在下、一般式［１０］
【化２３】
0003942828.tif 000061
（式中、Ｒ７は、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、アセチル基又はメトキシエトキシメチル基を表し、Ｘ２はハロゲン原子を表す。）で示される化合物と反応させることを特徴とする、一般式［１１］
【化２４】
0003942828.tif 000062
（式中、Ｒ５，Ｒ６及びＲ７は前記と同じ。）
で示される化合物の製造方法。
【請求項１３】
Ｒ５がｔ−ブチルジフェニルシリル基であり、Ｒ６がｐ−メトキシフェニルメチル基であり、Ｒ７がメトキシメチル基である請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
一般式［１１］
【化２５】
0003942828.tif 000063
（式中、Ｒ５，Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立してｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、アセチル基又はメトキシエトキシメチル基を表す。）
で示される化合物。
【請求項１５】
Ｒ５がｔ−ブチルジフェニルシリル基であり、Ｒ６がｐ−メトキシフェニルメチル基であり、Ｒ７がメトキシメチル基である請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
一般式［１１］
【化２６】
0003942828.tif 000064
（式中、Ｒ５，Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立してｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、アセチル基又はメトキシエトキシメチル基を表す。）で示される化合物の１０位の水酸基の保護基Ｒ５を脱保護することを特徴とする、一般式［１２］
【化２７】
0003942828.tif 000065
（式中、Ｒ６，Ｒ７は前記と同じ。）で示される化合物の製造方法。
【請求項１７】
一般式［１１］で示される化合物の１０位の水酸基の保護基Ｒ５がｔ−ブチルジフェニルシリル基であり、テトラブチルアンモニウムフルオリドを用いてこれを脱保護する請求項１６に記載の製造方法。
【請求項１８】
一般式［１２］
【化２８】
0003942828.tif 000066
（式中、Ｒ６，Ｒ７はそれぞれ独立してｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、アセチル基又はメトキシエトキシメチル基を表す。）
で示される化合物。
【請求項１９】
一般式［１２］
【化２９】
0003942828.tif 000067
（式中、Ｒ６，Ｒ７はそれぞれ独立してｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、アセチル基又はメトキシエトキシメチル基を表す。）で示される化合物の水酸基をハロゲン置換することを特徴とする、一般式［１３］
【化３０】
0003942828.tif 000068
（式中、Ｘ３はハロゲン原子を表し、Ｒ６，Ｒ７は前記と同じ。）
で示される化合物の製造方法。
【請求項２０】
四塩化炭素とトリフェニルホスフィンを用いて塩素置換する請求項１９に記載の製造方法。
【請求項２１】
一般式［１３］
【化３１】
0003942828.tif 000069
（式中、Ｒ６，Ｒ７はそれぞれ独立してｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、アセチル基又はメトキシエトキシメチル基を表し、Ｘ３はハロゲン原子を表す。）
で示される化合物。
【請求項２２】
Ｒ６がｐ−メトキシフェニルメチル基であり、Ｒ７がメトキシメチル基であり、Ｘ３が塩素原子である請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
一般式［１３］
【化３２】
0003942828.tif 000070
（式中、Ｒ６，Ｒ７はそれぞれ独立してｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、アセチル基又はメトキシエトキシメチル基を表し、Ｘ３はハロゲン原子を表す。）で示される化合物を一般式［１４］
【化３３】
0003942828.tif 000071
（式中、Ｒ１０は低級アルキル基又はアリール基を表し、Ｍはアルカリ金属原子を表す。）で示されるスルフィン酸塩と反応させることを特徴とする、一般式［１５］
【化３４】
0003942828.tif 000072
（式中、Ｒ６，Ｒ７及びＲ１０は前記と同じ。）
で示される化合物の製造方法。
【請求項２４】
一般式［１５］
【化３５】
0003942828.tif 000073
（式中、Ｒ６，Ｒ７はそれぞれ独立してｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、アセチル基又はメトキシエトキシメチル基を表し、Ｒ１０は低級アルキル基、又はフェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基及びメチルナフチル基からなる群から選択されたアリール基を表す。）
で示される化合物。
【請求項２５】
Ｒ６がｐ−メトキシフェニルメチル基であり、Ｒ７がメトキシメチル基であり、Ｒ１０がフェニル基である請求項２４に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アポトーシスの阻害活性を有することからアポトーシスに関する研究に必須の化合物として有用性の高いボンクレキン酸の前駆化合物であるボンクレキン酸のＣ１〜Ｃ１０セグメント及びボンクレキン酸のＣ１６〜Ｃ２２セグメントの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ボンクレキン酸はボンクレク酸ともよばれ、一般にＡＴＰ−ＡＤＰ交換輸送体の阻害剤として知られており、下記構造式で示される。
【０００３】
【化９５】
0003942828.tif 000002
【０００４】
ボンクレキン酸は最近の研究により細胞死の一つであるアポトーシスに対し阻害作用を有することが明らかとなったことから、アポトーシスの分子機構解明の研究をする上で必須の化合物として世界中の生化学者から注目を集めている。
ボンクレキン酸は、Pseudomonas cocovenenansという細菌が、ココナッツを培地とした場合に産生する化合物として単離されたが、実験条件の再現が困難であり、各国の研究者たちはその入手に難渋している。
ボンクレキン酸の化学的合成法としては、これまで報告が１例のみあるが（J.Am.Chem.Soc. 1984, 106, 462-463）、この方法では実質上必要量は得られない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、ボンクレキン酸の実用的で簡便な合成方法を提供するためのボンクレキン酸前駆体であるボンクレキン酸のＣ１〜Ｃ１０セグメント（ボンクレキン酸分子の左半分）及びボンクレキン酸のＣ１６〜Ｃ２２セグメント（ボンクレキン酸分子の右半分の一部）の実用的で且つ効率的な製造方法を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、下記（１）〜（８）の工程を含んでなるボンクレキン酸のＣ１〜Ｃ１０セグメントの製造方法に関する。
（１）一般式［１］
【化９６】
0003942828.tif 000003
［式中、Ｒ１は、
【化９７】
0003942828.tif 000004
（但し、Ｒ２は、ベンジル基、イソプロピル基又はメチル基を表し、Ｒ３，Ｒ４はそれぞれ独立して水素原子又はフェニル基を表す。）（以下、保護基Ａと略すことがある。）
又は
【化９８】
0003942828.tif 000005
（以下、保護基Ｂと略すことがある。）
を表す。］で示される化合物を、一般式［２］
【化９９】
0003942828.tif 000006
（式中、Ｒ５は、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、アセチル基又はメトキシエトキシメチル基を表し、Ｘ１はハロゲン原子を表す。）で示される化合物と反応させて、一般式［３］
【化１００】
0003942828.tif 000007
（式中、Ｒ１，Ｒ５は前記と同じ。）
で示される化合物とする工程。
（２）上記（１）で得られた一般式［３］で示される化合物を還元して、一般式［４］
【化１０１】
0003942828.tif 000008
（式中、Ｒ５は前記と同じ。）
で示されるアルコール体とする工程。
（３）上記（２）で得られたアルコール体を酸化して、一般式［５］
【化１０２】
0003942828.tif 000009
（式中、Ｒ５は前記と同じ。）
で示されるアルデヒド体とした後、一般式［６］
【化１０３】
0003942828.tif 000010
（式中、Ｒ８，Ｒ９はそれぞれ独立してアルキル基を表す。また、Ｒ８とＲ９とが一緒になってアルキレン基を形成していてもよい。）で示されるジクロロメチルボロニックエステルと反応させて、一般式［７］
【化１０４】
0003942828.tif 000011
（式中、Ｒ５，Ｒ８及びＲ９は前記と同じ。）
で示されるボロニックエステル体とする工程。
（４）上記（３）で得られたボロニックエステル体を、一般式［８］
【化１０５】
0003942828.tif 000012
（式中、Ｒ６は、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、アセチル基又はメトキシエトキシメチル基を表す。）で示される化合物と反応させて、一般式［９］
【化１０６】
0003942828.tif 000013
（式中、Ｒ５，Ｒ６は前記と同じ。但し、Ｒ５≠Ｒ６）
で示されるカップリング体とする工程。
（５）上記（４）で得られたカップリング体を、一般式［１０］
【化１０７】
0003942828.tif 000014
（式中、Ｒ７は、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、アセチル基又はメトキシエトキシメチル基を表し、Ｘ２はハロゲン原子を表す。）で示される化合物と反応させて、一般式［１１］
【化１０８】
0003942828.tif 000015
（式中、Ｒ５，Ｒ６及びＲ７は前記と同じ。但し、Ｒ５≠Ｒ６且つＲ５≠Ｒ７）で示される化合物とする工程。
（６）上記（５）で得られた一般式［１１］で示される化合物の１０位の水酸基の保護基Ｒ５を脱保護して、一般式［１２］
【化１０９】
0003942828.tif 000016
（式中、Ｒ６，Ｒ７は前記と同じ。）で示されるアリルアルコール体とする工程。  （７）上記（６）で得られたアリルアルコール体の水酸基をハロゲン置換して、一般式［１３］
【化１１０】
0003942828.tif 000017
（式中、Ｘ３はハロゲン原子を表し、Ｒ６，Ｒ７は前記と同じ。）
で示されるハロゲン体とする工程。
（８）上記（７）で得られたハロゲン体を一般式［１４］
【化１１１】
0003942828.tif 000018
（式中、Ｒ１０は低級アルキル基又はアリール基を表し、Ｍはアルカリ金属原子を表す。）で示されるスルフィン酸塩と反応させて、一般式［１５］
【化１１２】
0003942828.tif 000019
（式中、Ｒ６，Ｒ７及びＲ１０は前記と同じ。）
で示されるスルホン体とする工程。
【０００７】
また、本発明は、上記ボンクレキン酸のＣ１〜Ｃ１０セグメントの製造方法に於ける各中間体とそれら中間体の製造方法に関する。
【０００８】
更に、本発明は、下記（１１）〜（１５）の工程を含んでなるボンクレキン酸のＣ１６〜Ｃ２２セグメントの製造法に関する。
（１１）一般式［２１］
【化１１３】
0003942828.tif 000020
（式中、Ｒ１１は水酸基の保護基を表す。）で示される化合物を還元して、一般式［２２］
【化１１４】
0003942828.tif 000021
（式中、Ｒ１１は前記と同じ。）
で示されるフラノール体とする工程。
（１２）上記（１１）で得られた一般式［２２］で示されるフラノール体を一般式［２３］
【化１１５】
0003942828.tif 000022
（式中、Ｒ１２はアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す。）で示されるホスホランと反応させて、一般式［２４］
【化１１６】
0003942828.tif 000023
（式中、Ｒ１１，Ｒ１２は前記と同じ。）
で示される化合物とする工程。
（１３）上記（１２）で得られた一般式［２４］で示される化合物の７位の水酸基の保護基を脱保護して、一般式［２５］
【化１１７】
0003942828.tif 000024
（式中、Ｒ１２は前記と同じ。）
で示されるジヒドロキシ体とする工程。
（１４）上記（１３）で得られた一般式［２５］で示されるジヒドロキシ体の７位の水酸基をトシル化、メシル化又はハロゲン置換して、一般式［２６］
【化１１８】
0003942828.tif 000025
（式中、Ｘ１１はトシルオキシ基、メシルオキシ基又はハロゲン原子を表し、Ｒ１２は前記と同じ。）
で示される化合物とする工程。
（１５）上記（１４）で得られた一般式［２６］で示される化合物を塩基で処理して、一般式［２７］
【化１１９】
0003942828.tif 000026
（式中、Ｒ１２は前記と同じ。）
で示される６，７−エポキシ体とする工程。
【０００９】
また、本発明は、上記ボンクレキン酸のＣ１６〜Ｃ２２セグメントの製造法に於ける各中間体とそれら中間体の製造法に関する。
【００１０】
本発明に係る上記工程（１）において、一般式［２］で示される化合物のＸ１としては、例えば塩素、臭素、沃素等のハロゲン原子が挙げられるが、臭素原子又は沃素原子が好ましく、沃素原子が特に好ましい。
また、一般式［２］で示される化合物のＲ５は、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、アセチル基又はメトキシエトキシメチル基の何れでも良いが、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等が特に好ましい。
一般式［１］で示される化合物を一般式［２］で示される化合物と反応させるに際しては、例えば、先ず一般式［１］で示される化合物をリチオ化又はナトリウム化した後、一般式［２］で示される化合物と反応させるのが好ましい。
リチオ化は、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等のエーテル系溶媒中、ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、或いはｎ−ブチルリチウムとジイソプロピルアミンとの組み合わせ等のリチオ化試薬を用いて、−５０℃以下、好ましくは−７０℃以下で、常法に従ってリチオ化反応させればよく、リチオ化後、これに一般式［２］で示される化合物を反応させれば、一般式［３］で示される化合物が容易に得られる。
一般式［２］で示される化合物を反応させる際の反応温度は、通常−５０〜−１０℃、好ましくは−４０〜−２０℃、反応時間は、通常１〜１０時間、好ましくは２〜５時間程度である。
【００１１】
また、ナトリウム化は、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒中、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）の存在下、例えばビストリメチルシリルアミドナトリウム塩（ＮＨＭＤＳ）、水素化ナトリウム等のナトリウム化剤を用いて、−５０℃以下、好ましくは−７０℃以下で、常法に従ってナトリウム化反応させればよく、ナトリウム化後、これに一般式［２］で示される化合物を反応させれば、一般式［３］で示される化合物が容易に得られる。
一般式［２］で示される化合物を反応させる際の反応温度は、通常−５０℃以下、好ましくは−７０℃以下で、反応時間は、通常１〜１０時間、好ましくは２〜５時間程度である。
リチオ化、ナトリウム化の何れが好ましいかについては、種々の要因の絡みがあるので一概には言えないが、通常、一般式［１］において、Ｒ１が保護基Ａの場合にはリチオ化が適しており、Ｒ１が保護基Ｂの場合にはナトリウム化が適している。
【００１２】
本発明に係る上記工程（２）において、一般式［３］で示される化合物の還元は、還元後一般式［４］で示されるアルコール体となり得るような還元方法であればどのような還元方法でもよいが、通常は、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム等の還元剤が好ましく用いられる。溶媒は、通常ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒が用いられ、還元反応の反応温度は、通常０℃前後、反応時間は、通常数十分〜数時間程度である。
【００１３】
本発明に係る上記工程（３）において、一般式［６］で示される化合物及び一般式［７］で示される化合物のＲ８，Ｒ９で示されるアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等、炭素数１〜６の低級アルキル基が挙げられ、直鎖状、分岐状の何れでもよく、また、Ｒ８とＲ９とが一緒になってアルキレン基を形成している場合のアルキレン基としては、例えばエチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、１，２−ジメチルエチレン基、１，１，２，２−テトラメチルエチレン基等が挙げられる。
【００１４】
一般式［４］で示されるアルコール体を酸化してアルデヒド体とする反応に用いられる試薬としては、一般式［４］で示されるアルコール体を酸化してアルデヒド体とし得る試薬であればどのようなものでも良いが、例えば、塩化オキサリル及びジメチルスルホキシドと例えばトリエチルアミン等の塩基との組み合わせが挙げられる。この場合の反応溶媒としては、通常塩化メチレン、ジクロルメタン、クロロホルム等が用いられる。反応温度は通常−５０℃以下、好ましくは−７０℃以下で、反応時間は始め塩化オキサリル及びジメチルスルホキシドとアルコール体とを一緒にした時点で通常数十分程度、その後、更に例えばトリエチルアミン等の塩基を加え、更に数十分程度撹拌し、反応させればよい。
アルコール体を酸化してアルデヒド体とする反応に用いられる上記以外の試薬としては、例えば、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム、Dess-Martin試薬（１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズイオドキソル−３（１Ｈ）−オン）、ＴＲＡＰ（テトラ−ｎ−プロピルアンモニウム パールテネイト）とＮ−メチルモルホリン Ｎ−オキシドとの組み合わせ試薬等が挙げられる。
【００１５】
アルデヒド体とジクロロメチルボロニックエステルとの反応は、通常ＴＨＦ等のエーテル系溶媒中、過剰量の無水塩化クロム及び過剰量の無水ヨウ化リチウムの存在下に反応が行われる。反応は通常室温で行われ、反応時間は通常数時間乃至十数時間である。
無水塩化クロムと無水ヨウ化リチウムとの組み合わせ以外に、無水塩化クロム、マンガン、無水ヨウ化リチウム及び塩化トリメチルシリルの組み合わせもある。
この場合には、無水塩化クロムの使用量が触媒量なので、工業的規模での生産を考えた場合には、有害な廃棄物の量が少なくなるという点でメリットがある。
【００１６】
本発明に係る上記工程（４）において、一般式［８］で示される化合物のＲ６は、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、アセチル基又はメトキシエトキシメチル基の何れでも良いが、ｐ−メトキシフェニルメチル基、ベンジル基等が特に好ましい。
一般式［７］で示されるボロニックエステル体と一般式［８］で示される化合物との反応は、通常パラジウム錯体触媒及びアルカリの存在下に行われる。パラジウム錯体触媒としては、３級ホスフィン又は３級ホスファイトを配位子とする低原子価錯体、或いは、３級ホスフィン又は３級ホスファイトを配位子として含まないパラジウム錯体と、３級ホスフィン又は／及び３級ホスファイトとを併用し、反応系中で形成させた３級ホスフィン又は／及び３級ホスファイトを配位子とする低原子価錯体等が挙げられ、好ましい具体例としては、３級ホスフィン又は３級ホスファイトを配位子とする低原子価錯体としては、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等が挙げられ、３級ホスフィン又は／及び３級ホスファイトと組み合わせて使用するパラジウム錯体としては、例えばジベンジリデンアセトンパラジウム・クロロホルム付加物、酢酸パラジウム等が挙げられる。
また、この反応に於いて用いられるアルカリとしては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水溶液が好ましく用いられる。
反応溶媒としては通常ＴＨＦ等のエーテル系溶媒が好ましく用いられ、反応は通常溶媒還流下に５〜１５時間位行われる。
【００１７】
本発明に係る上記工程（５）において、一般式［１０］で示される化合物のＸ２としては、例えば塩素、臭素、沃素等のハロゲン原子が挙げられる。また、Ｒ７は、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、アセチル基又はメトキシエトキシメチル基の何れでも良いが、メトキシメチル基、アセチル基等が特に好ましい。
一般式［９］で示されるカップリング体と一般式［１０］で示される化合物との反応は通常塩基の存在下に行われる。ここで使用される塩基としては、例えばジイソプロピルエチルアミンや４−ジメチルアミノピリジン等の脂肪族や芳香族の３級アミン類が挙げられる。反応溶媒としては、通常塩化メチレン、ジクロルメタン、クロロホルム等が好ましく用いられ、反応は通常室温で数時間程度で充分である。
【００１８】
本発明に係る上記工程（６）において、一般式［１１］で示される化合物の１０位の水酸基の保護基Ｒ５を脱保護して、一般式［１２］で示されるアリルアルコール体とする反応に用いられる脱保護試薬は、Ｒ５の種類により自ずから異なるが、例えばＲ５がｔ−ブチルジフェニルシリル基の場合には、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリド等が好ましく用いられる。反応溶媒としては通常ＴＨＦ等のエーテル系溶媒が好ましく用いられ、反応は通常室温で数時間程度で充分である。
【００１９】
本発明に係る上記工程（７）において、一般式［１３］で示される化合物のＸ３としては、例えば塩素、臭素、沃素等のハロゲン原子が挙げられる。
一般式［１１］で示されるアリルアルコール体の水酸基をハロゲン置換する際に用いられるハロゲン化剤としては、アルコール性の水酸基をハロゲン化し得るハロゲン化剤であればどのようなものでも良いが、例えば、四塩化炭素とトリフェニルホスフィンの組み合わせ、四臭化炭素とトリフェニルホスフィンの組み合わせ、三臭化リン、ヨウ化メチルとホスホン酸トリフェニルとの組み合わせ等が挙げられる。
反応溶媒としては、通常塩化メチレン、ジクロルエタン、クロロホルム等が好ましく用いられ、反応は通常室温で行われ反応時間は通常３〜８時間位である。
【００２０】
本発明に係る上記工程（８）において、一般式［１４］で示される化合物のＲ１０で示される低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等、炭素数１〜６の低級アルキル基が挙げられ、直鎖状、分子状の何れでもよく、また、Ｒ１０で示されるアリール基としては、例えばフェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基、メチルナフチル基等が挙げられる。また、Ｍで示されるアルカリ金属原子としては、例えばナトリウム、カリウム、リチウム等が挙げられる。
一般式［１３］で示されるハロゲン体と一般式［１４］で示される化合物との反応は、通常ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶媒中で行われる。反応温度は通常室温で反応時間は通常１０〜３０時間位である。
【００２１】
本発明のボンクレキン酸のＣ１〜Ｃ１０セグメントの製造方法に於いて、出発物質として用いられる一般式［２］で示される化合物は、例えば下記合成スキームに従って合成することが出来る。
【００２２】
【化１２４】
0003942828.tif 000027
【００２３】
なお、上記反応スキームに於ける略号等の正式名称は以下のとおりである。
ＭＰＭＣｌ：ｐ−メトキシフェニルメチルクロライド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＭＰＭ：ｐ−メトキシフェニルメチル
ＴＢＤＰＳＣｌ：ｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド
ＴＢＤＰＳ：ｔ−ブチルジフェニルシリル
４−ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＤＱ：ジクロロジシアノベンゾキノン
Ｒｅｄ−Ａｌ：水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム
また、本発明のボンクレキン酸のＣ１〜Ｃ１０セグメントの製造方法に於いて、一般式［７］で示されるボロニックエステル体と反応させる一般式［８］で示される化合物は、例えば下記合成スキームに従って合成することが出来る。なお、下記合成スキーム中の略号の意味は上記と同じである。
【００２４】
【化１２５】
0003942828.tif 000028
【００２５】
本発明に係る上記工程（１１）において、一般式［２１］で示される化合物及び一般式［２２］で示される化合物のＲ１１で示される水酸基の保護基としては、例えば、トリチル基（トリフェニルメチル基）、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基が挙げられ、何れも使用可能であるが、トリチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基等が特に好ましい。
一般式［２１］で示される化合物の還元は、還元後一般式［２２］で示されるフラノール体となり得るような還元方法であればどのような還元方法でもよいが、通常は、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム等の金属水素化物を用いて行われる。なかでも、水素化ジイソブチルアルミニウム及び水素化リチウムアルミニウムが特に好ましく用いられる。
反応は、通常、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒やｎ−ヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素系溶媒中で行われる。反応温度は、通常−５０℃以下、好ましくは−７０℃以下、反応時間は、反応温度その他の反応条件により自ずから異なり、一様ではないが、通常数十分〜数時間程度である。
なお、本工程で得られる一般式［２２］で示される化合物は、通常、精製することなく次の工程に用いられる。
【００２６】
本発明に係る上記工程（１２）において、一般式［２３］で示される化合物（ホスホラン）及び一般式［２４］で示される化合物のＲ１２で示されるアルキル基としては、例えば、炭素数が１〜２０、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられ、より具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。
アリール基としては、例えば、炭素数６〜３０、好ましくは６〜２０、より好ましくは６〜１５の単環、多環又は縮合環式の芳香族炭化水素基が挙げられ、より具体的には、例えば、フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基、メチルナフチル基等が挙げられる。
アラルキル基としては、例えば、炭素数７〜３０、好ましくは７〜２０、より好ましくは７〜１５の単環、多環又は縮合環式のアラルキル基が挙げられ、より具体的には、例えば、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等が挙げられる。
一般式［２２］で示される化合物と一般式［２３］で示されるホスホランとの反応は、通常、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒中で行われ、反応温度は、通常５０℃以上、好ましくは用いた溶媒の還流温度、反応時間は、他の反応条件により自ずから異なるが、通常数十分〜数時間程度である。
【００２７】
なお、工程（１２）において、一般式［２２］で示されるフラノール体を一般式［２３］で示されるホスホランと反応させて一般式［２４］で示される化合物（エステル体）とし、このエステル体をそのまま（１３）以降の工程に持っていく代わりに、エステル体を還元してアルコール体とし、更にこの水酸基を保護して、一般式［２４'］
【化１２６】
0003942828.tif 000029
（式中、Ｒ０１３は水酸基の保護基を表す。）
で示される化合物とした後、（１３）以降の工程に進む方法も可能である。
この場合の、一般式［２４］で示される化合物（エステル体）を還元してアルコール体とする方法としては、例えば、還元剤として水素化ジイソブチルアルミニウムを用い、ＴＨＦ、塩化メチレン、トルエン等の溶媒中、−７８℃〜０℃で反応させる方法や、還元剤として水素化リチウムアルミニウムを使用し、ＴＨＦやジエチルエーテル中で反応させる方法等がある。また、得られたアルコール体の水酸基の保護基Ｒ０１３としては、例えば、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基等が挙げられる。
【００２８】
本発明に係る上記工程（１３）において、一般式［２４］で示される化合物の７位の水酸基の保護基Ｒ１１を脱保護して、一般式［２５］で示されるジヒドロキシ体とする反応に用いられる脱保護試薬は、Ｒ１１の種類により自ずから異なるが、例えばＲ１１がトリチル基の場合には、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸触媒が用いられ、例えばＲ１１がｔ−ブチルジメチルシリル基やｔ−ブチルジフェニルシリル基等の場合には、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリド等が好ましく用いられる。反応溶媒としては、酸触媒を用いる系では、通常エタノール等のアルコール系溶媒が用いられ、テトラブチルアンモニウムフルオリド等が用いられる系では、通常ＴＨＦ等のエーテル系溶媒が好ましく用いられる。反応は前者の場合は通常室温で１〜６時間程度、後者の場合は通常室温で数十分程度である。
【００２９】
本発明に係る上記工程（１４）において、一般式［２６］で示される化合物のＸ１１としては、トシルオキシ基（ｐ−トルエンスルホニルオキシ基）、メシルオキシ基基（メタンスルホニルオキシ基）、例えば塩素、臭素、沃素等のハロゲン原子が挙げられる。
一般式［２５］で示されるジヒドロキシ体の７位の水酸基をトシル化する場合に用いられる試薬としては、例えばトシルクロライドと塩基（例えばピリジン等）の組み合わせが挙げられ、反応溶媒としては、例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素等が挙げられる。反応温度は通常０〜室温程度、反応時間は通常数十分〜数時間程度である。
一般式［２５］で示されるジヒドロキシ体の７位の水酸基をメシル化する場合に用いられる試薬としては、例えばメシルクロライドと塩基（例えばピリジン等）の組み合わせが挙げられ、反応溶媒としては、例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素等が挙げられる。反応温度は通常０〜室温程度、反応時間は通常数十分〜数時間程度である。
一般式［２５］で示されるジヒドロキシ体の７位の水酸基をハロゲン置換する際に用いられるハロゲン化剤としては、アルコール性の水酸基をハロゲン化し得るハロゲン化剤であればどのようなものでも良いが、例えば、四塩化炭素とトリフェニルホスフィンの組み合わせ、四臭化炭素とトリフェニルホスフィンの組み合わせ、三臭化リン、ヨウ化メチルとホスホン酸トリフェニルとの組み合わせ等が挙げられ、反応溶媒としては、通常塩化メチレン、ジクロルエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素が好ましく用いられる。反応は通常室温で行われ反応時間は通常３〜８時間位である。
【００３０】
本発明に係る上記工程（１５）において、一般式［２６］で示される化合物を塩基で処理して、一般式［２７］で示される６，７−エポキシ体とする反応に用いられる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。反応溶媒としては、通常アセトン等のケトン類が用いられ、反応は通常溶媒還流下に３〜１０時間程度行われる。
【００３６】
本発明のボンクレキン酸のＣ１６〜Ｃ２２セグメントの製造方法に於いて、出発物質として用いられる一般式［２１］で示される化合物は、例えば下記合成スキームに従って合成することが出来る。なお、合成スキーム中のＴｒはトリチル基の略号である。
【００３７】
【化１２７】
0003942828.tif 000030
【００４５】
【実施例】
次に実施例及び参考例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例、参考例に限定されるものではない。
【００４６】
参考例１  ４−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−ブチン−１−オールの合成
２−ブチン−１，４−ジオール（３０．０ｇ、０．３４９ｍｏｌ) のＤＭＳＯ溶液（７０ｍｌ）に水酸化カリウム（２４．１ｇ、０．３６６ｍｏｌ）を加えた後、塩化ｐ−メトキシベンジル（２３．６ｍｌ、０．１７４ｍｏｌ）を滴下し、０℃で１０分間、さらに室温で１．５時間撹拌した。反応混合液を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えエーテルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、無色油状物としてモノ−ｐ−メトキシベンジルエーテル体（２４．９ｇ、６９％）を得た。
0003942828.tif 000031
【００４７】
参考例２  ４−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−ブテン−ｌ−オールの合成
参考例１で得られたモノ−ｐ−メトキシベンジルエーテル体（７．７ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）をエーテル（６００ｍｌ）に溶かし、−２５℃に冷却した後、Ｒｅｄ−Ａｌ（６０％トルエン溶液：４４．７ｍｌ、１４８．９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、１．５時間撹拌した。この反応溶液に酢酸エチル（４０ｍｌ）、１Ｍ水酸化ナトリウム（６３ｍｌ）を加えた後、セライト濾過し濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=２：３）により精製し、無色油状物としてトランスオレフィン体（７．５ｇ、９６％）を得た。
0003942828.tif 000032
【００４８】
参考例３  １−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−ブテンの合成
参考例２で得られたトランスオレフィン体（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２０ｍｌ）にイミダゾール（０．６ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（１．５ｍｌ、５．８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４．９ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間撹拌した。反応混合液に蒸留水を加え塩化メチレンで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１７：３）で精製し、無色油状物質としてｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル体（２．０ｇ、９６％）を得た。
【００４９】
参考例４  ４−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２−ブテン−１−オールの合成
参考例３で得られたｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル体（２．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン／蒸留水（１８／１）に溶かし、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（１．４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間撹拌した。反応混合液を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、アリルアルコール体（０．９ｇ、６１％）を得た。
0003942828.tif 000033
【００５０】
参考例５  １−ブロモ−４−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２−ブテンの合成
参考例４で得られたアリルアルコール体（５００ｍｇ、１．５３１ｍｍｏｌ）を塩化メチレンに溶かし、トリフェニルホスフィン（４８２ｍｇ、１．８３８ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（７６２ｍｇ、２．２９７ｍｍｏｌ）を加え室温で１０分間撹拌した。反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、塩化メチレンで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）で精製し、臭素体（４８８ｍｇ、８２％）を得た。
【００５１】
参考例６  １−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−４−イオド−２−ブテンの合成
参考例４で得られたアリルアルコール体（７．１４ｇ、２１．８６８ｍｍｏｌ）をベンゼン（１４０ｍｌ）に溶かし、イミダゾール（３．７２ｇ、５４．６７１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１．４７ｇ、４３．７３７ｍｍｏｌ）、ヨウ素（１１．１０ｇ、４３．７３７ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分間撹拌した。反応混合液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（３００ｍｌ×４）、飽和食塩水（１００ｍｌ×１）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）で精製し、ヨウ素体（７．０ｇ、７４％）を得た。
【００５２】
参考例７  ４−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−ブテンの合成
３−ブチン−１−オール（１０．０ｇ、０．１４３ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２００ｍｌ）を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中６２．７％含有；１１．５ｇ、０．３００ｍｏｌ）を加え、１．５時間撹拌した後、塩化ｐ−メトキシベンジル（２６．８ｇ、２３．２ｍｌ、０．１７１ｍｏｌ）とヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１．６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合液を０℃に冷却して水を加え、ヘキサンで希釈し、有機層を水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物を減圧蒸留（９９−１１６℃／１．５ｍｍＨｇ）し、無色油状物としてｐ−メトキシベンジルエーテル体（２１．２ｇ、７８％）を得た。
【００５３】
参考例８  ５−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−ペンチン−１−オールの合成
参考例７で得られた４−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−ブテン（２０．２ｇ、０．１０６ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２２２ｍｌ）を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．５２Ｍへキサン溶液；５０．４ｍｌ、０．１２７ｍｏｌ）を滴下し、２時間撹拌した後、同温下パラホルムアルデヒド（９．６ｇ、０．３１８ｍｏｌ）を加え、室温に昇温して２時間撹拌した。この反応溶液に水を加え、エーテルで希釈し、飽和食塩水を加えて分液した後、さらにエーテルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=3:1)により精製し、無色油状物としてアルコール体（１８．０ｇ、７７％）を得た。
【００５４】
参考例９  （Ｚ）−３−イオド−５−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−ペンテン−１−オールの合成
Ｒｅｄ−Ａｌ（６５％トルエン溶液；２５．５ｍｌ、８１．８ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（６０ｍｌ）を０℃に冷却し、参考例８で得られた５−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−ペンチン−１−オール（８．２ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（１００ｍｌ）を滴下し、室温に昇温して４．５時間撹拌した。反応溶液を０℃に冷却し、酢酸エチル（４．２ｍｌ、４２．４ｍｍｏｌ）を加えた後、−５０℃に冷却し、ヨウ素（１４．２ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）を加え、徐々に室温まで昇温して２時間撹拌した。反応溶液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、エーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、黄色油状物としてヨウ化ビニル体（８．５ｇ、６６％）を得た。
１H NMR (400MHz, CDCl３)  δ：
2.78(t, J=6.4Hz, 2H), 3.59(t, J=6.4Hz, 2H), 3.80(s, 3H),
4.19(d, J=5.5Hz, 2H), 4.46(s, 2H), 5.94(t, J=5.5Hz, 1H),
6.88(d, J=8.7Hz, 2H), 7.25(d, J=8.7Hz, 2H)。
１３C NMR (75MHz, CDCl３)  δ：
45.10(t), 55.23(q), 67.19(t), 68.27(t), 72.67(t),
104.99(s), 113.76(d), 129.33(d), 130.03(s),
135.77(d), 159.17(s)。
【００５５】
実施例１  （Ｒ）−４−ベンジル−３−（（２Ｓ，４Ｅ）−６−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２−メチル−５−ヘキセノイル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンの合成
ジイソプロピルアミン（０．０７ｍｌ、０．５１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．５ｍｌ）を０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．５２Ｍへキサン溶液０．３４ｍｌ、０．５１４ｍｍｏｌ）を２０分以上かけて加え、同温にて３０分撹拌した。反応溶液を−７８℃に冷却し、（Ｒ）−４−ベンジル−３−プロピオニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２．０ｍｌ）溶液を２０分以上かけて加え、同温にて１時間撹拌した。これに参考例６で得られたヨウ素体（２８１ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）を１０分以上かけて加え、−４０℃から−２０℃で３．５時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、溶媒を留去した後、水を加えてエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、無色油状のジアステレオマー混合物としてアルキル化体（１９６．１ｍｇ、８４％、d.r.＝９４：６）を得た。
１H NMR (400MHz, CDCl３)  δ：
1.03(s, 9H), 1.18(d, J=6.8Hz, 3H),
2.23(ddd, J=13.7, 6.8, 6.8Hz, 1H),
2.51(ddd, J=13.7, 6.8, 6.8Hz, 1H),
2.61(dd, J=13.2, 10.0Hz, 1H),
3.27(dd, J=13.2, 3.2Hz, 1H),
3.85(ddq, J=6.8, 6.8, 6.8Hz, 1H), 4.11-4.19(m, 4H),
4.67(dddd, J=10.0, 7.7, 3.4, 3.2Hz, 1H),
5.64(dt, J=15.5, 4.6Hz, 1H),
5.72(ddd, J=15.5, 6.8, 6.8Hz, 1H),
7.16(d, J=6.8Hz, 2H), 7.27-7.40(m, 9H),
7.66(dd, J=5.9, 1.8Hz, 4H)。
１３C NMR (75MHz, CDCl３)  δ
16.44(q), 19.16(s), 26.76(q), 36.40(t), 37.44(d),
38.04(t), 55.33(d), 64.18(t), 65.94(t), 127.02(d),
127.22(d), 127.59(d), 128.86(d), 129.35(d), 129.55(d),
131.61(d), 133.65(s), 133.70(s), 135.35(s), 135.47(d),
135.48(d), 153.05(s), 176.50(s)。
FT-IR (neat)
1782, 1699, 1386, 1112, 971, 703 cm−１。
【００５６】
実施例２  （Ｓ）−６−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−オールの合成
水素化リチウムアルミニウム（７９９ｍｇ、２１．０４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３６ｍｌ）を０℃に冷却し、実施例１で得られたアルキル化体（３．８ｇ、７．０１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍｌ）を滴下し、同温にて１．５時間撹拌した。反応溶液を０℃に保ったままエーテルで希釈しながら蒸留水を加え、室温で１時間撹拌した後、セライト濾過し、濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、無色油状のアルコール体（１．８ｇ、６８％）を得た。
１H NMR (400MHz, CDCl３)  δ：
0.91(d, J=6.4Hz, 3H), 1.05(s, 9H), 1.52(brs, 1H),
1.66-1.75(m, 1H), 1.92(ddd, J=13.2, 7.3, 6.8Hz, 1H),
2,14(ddd, J=13.7, 6.6, 6.4Hz, 1H),
3,44(dd, J=10.5, 6.4Hz, 1H),
3.50(dd, J=10.5, 5.9Hz, 1H),
4.17(d, J=4.1Hz, 2H), 5.58(dt, J=15.0, 4.6Hz, 1H),
5.67(dt, J=15.5, 6.8Hz, 1H), 7.36-7.44(m, 6H),
7.68(dd, J=7.7, 1.4Hz, 4H)。
１３C NMR (75MHz, CDCl３)  δ：
16.35(q), 19.19(s), 26.80(q), 35.81(d), 36.06(t),
64.42(t), 67.79(t), 127.57(d), 128.95(d), 129.54(d),
130.46(d), 133.82(s), 135.51(d)。
FT-IR (neat)
3355, 1112, 971, 702 cm−１。
【００５７】
実施例３  （Ｓ）−２−（７−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−３−メチル−１，５−ヘプタジエニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロリジンの合成
塩化オキサリル（０．３１ｍｌ、３．５２２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（４ｍｌ）を−７８℃に冷却し、ジメチルスルホキシド（０．３４ｍｌ、４．４０３ｍｍｏｌ）を加えた後、実施例２で得られたアルコール体（５４０．９ｍｇ、１．４６８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１０ｍｌ）を滴下し、１５分間撹拌した。同温にてトリエチルアミン（１．５３ｍｌ、１１．００６ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した後、室温に昇温して１５分間撹拌した。反応溶液に蒸留水を加え、塩化メチレンで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した後、残留物をエーテルに溶かして濾過した。得られたアルデヒド（５６４．１ｍｇ）は精製することなく次の反応に付した。
１H NMR (400MHz, CDCl３)  δ：
1.05(s, 9H), 1.09(d, J=6.8Hz, 3H), 2.08-2.18(m, 1H),
2.35-2.49(m, 2H), 4.14-4.17(m, 2H), 5.62-5.64(m, 2H),
7.31-7.44(m, 6H), 7.67(dd, J=7.7, 1.4Hz, 4H),
9.64(d, J=1.4Hz, 1H)。
１３C NMR (75MHz, CDCl３)  δ：
12.95(q), 19.14(s), 26.75(q), 33.14(t), 46.00(d),
64.09(t), 126.71(d), 127.56(d), 129.56(d), 131.58(d),
133.64(s), 135.43(d), 204.48(d)。
アルゴン気流下、無水塩化クロム（１．５１ｇ、１２．３１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）懸濁液にアルデヒド体（５６４．１ｍｇ、１．５３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍｌ）溶液、４，４，５，５−テトラメチル−２−ジクロロメチル−２−ボラ−１，３−シクロペンタン（６４９ｍｇ、３．０７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍｌ）溶液、無水ヨウ化リチウム（８２４ｍｇ、６．１５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍｌ）溶液を加え、室温で１２時間撹拌した。反応溶液を蒸留水の中に注ぎ、エーテルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）で精製し、無色油状のボロニックエステル体（５５３．９ｍｇ、７７％、２steps）を得た。
１H NMR (400MHz, CDCl３)  δ：
0.99(d, J=6.4Hz, 3H), 1.05(s, 9H), 1.26(s, 16H),
1.95-2.04(m,IH), 2.15(ddd, J=13.2, 6.8, 6.4Hz, 1H),
2.26(ddd, J=13.2, 6.6, 6.4Hz, 1H),
4.15(d, J=4.6Hz, 2H), 5.40(dd, J=18.2, 0.9Hz, 1H),
5.55(dt, J=15.5, 4.6Hz, 1H),
5.63(dt, J=15.5, 6.8Hz, 1H),
6.57(dd, J=18.2, 6.4Hz, 1H),
7.35-7.43(m, 6H), 7.67(dd, J=7.7, 1.4Hz, 4H)。
【００５８】
実施例４  （２Ｚ,４Ｅ,６Ｓ,８Ｅ）−１０−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−３−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）−６−メチル−２，４，８−デカトリエン−１−オールの合成
ジベンジリデンアセトンパラジウム・クロロホルム付加物（７．４ｍｇ、７．２μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）にトリフェニルホスフィン（１５．０ｍｇ、５７．３μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）を加えた後、参考例９で得られたヨウ化ビニル体（１６６．３ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した後、実施例３で得られたボロニックエステル（２５７．８ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）と２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．４８ｍｌ、０．９５５ｍｍｏｌ）を加え、１０時間還流した。反応溶液をエーテルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、黄色油状のカップリング体（２４０ｍｇ、７８％）を得た。
１H NMR (400MHz, CDCl３)  δ：
0.99(d, J=6.8Hz, 3H), 1.04(s, 9H),
1.19-1.27(m, 1H, D２0 exchange), 1.98-2.11(m, 2H),
2.22-2.31(m, 1H), 2.51(t, J=7.3Hz, 2H),
3.53(t, J=7.3Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 4.15(d, J=3.6Hz, 2H),
4.25(d, J=6.8Hz, 2H), 4.42(s, 2H), 5.50(t, J=6.8Hz, 1H),
5.55-5.62(m, 2H), 5.66(dd, J=15.9, 7.3Hz, 1H),
6.22(d, J=16.0Hz, 1H), 6.86(d, J=8.3Hz, 2H),
7.24(d, J=8.3Hz, 2H), 7.35-7.43(m, 6H),
7.67(d, J=6.4Hz, 4H)。
１３C NMR (75MHz, CDCl３)  δ：
19.16(s), 19.86(q), 26.78(q), 34.28(t), 37.38(d),
39.67(t), 55.18(q), 58.51(t), 64.40(t), 68.95(t),
72.43(t), 113.71(d), 123.62(d), 127.46(d), 127.55(d),
128.80(d), 129.20(d), 129.52(d), 130.36(d), 130.39(s),
133.79(s), 135.47(d), 135.89(s), 137.86(d), 159.10(s)。
【００５９】
実施例５  （２Ｚ,４Ｅ,６Ｓ,８Ｅ）−１０−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−３−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）−１−（メトキシメトキシ）−６−メチル−２，４，８−デカトリエンの合成
実施例４で得られたカップリング体（２９６．９ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍｌ）溶液に４−ジメチルアミノピリジン（０．６２ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍｌ、０．９１４ｍｍｏｌ）、クロロメチルメチルエーテル（０．０６ｍｌ、０．７６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液を塩化メチレンで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、無色油状のメトキシメチルエーテル体（２６４．９ｍｇ、８３％）を得た。
１H NMR (400MHz, CDCl３)  δ：
0.99(d, J=6.8Hz, 3H), 1.05(s, 9H),
2.00(ddd, J=13.7, 6.8, 6.8Hz, 1H),
2.09(ddd, J=13.7, 6.8, 6.4Hz, 1H),
2.26(dtq, J=7.3, 6.8, 6.8Hz, 1H), 2.52(t, J=7.3Hz, 2H),
3.35(s, 3H), 3.53(t, J=7.3Hz, 2H), 3.78(s, 3H),
4.15(t, J=4.1Hz, 2H), 4.18(d, J=6.8Hz, 2H),
4.41(s, 2H), 4.61(s, 2H), 5.45(t, J=6.8Hz, 1H),
5.54(dt, J=15.5, 4.1Hz, 1H),
5.61(ddd, J=15.5, 6.8, 6.4Hz, 1H),
5.67(dd, J=15.5, 7.3Hz, 1H),
6.22(d, J=15.5Hz, 1H), 6.85(d, J=8.7Hz, 2H),
7.23(d, J=8.7Hz, 2H), 7.34-7.42(m, 6H),
7.67(dd, J=7.7, 1.4Hz)。
１３C NMR (75MHz, CDCl３)  δ：
19.17(s), 19.81(q), 26.80(q), 34.33(t), 37.35(d),
39.68(t), 55.18(q), 62.97(t), 64.42(t), 69.08(t),
72.44(t), 95.65(t), 113.71(d), 123.74(d), 124.40(d),
127.56(d), 128.82(d), 129.18(d), 129.52(d),
130.38(d), 130.50(s), 133.83(s), 135.48(d),
136.92(s), 137.85(d), 159.10(s)。
FT-IR (neat)
1613, 1513, 1248, 1111, 1039, 967, 822, 704 cm−１。
【００６０】
実施例６  （２Ｅ,５Ｓ,６Ｅ,８Ｚ）−８−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）−１０−（メトキシメトキシ）−５−エチル−２，６，８−デカトリエン−１−オールの合成
実施例５で得られた化合物（８８５．６ｍｇ、１．４０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１８ｍｌ）を０℃に冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、７ｍｌ、７．０４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液を塩化メチレンで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、無色油状のアリルアルコール体（５２５．８ｍｇ、９６％）を得た。
0003942828.tif 000034
【００６１】
実施例７  （２Ｚ,４Ｅ,６Ｓ,８Ｅ）−１０−クロロ−３−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）−１−（メトキシメトキシ）−６−メチル−２，４，８−デカトリエンの合成
実施例６で得られたアリルアルコール体（１９．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（０．４ｍｌ）にトリフェニルホスフィン（３２ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、四塩化炭素（０．０１５ｍｌ、０．１５１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４．５時間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、塩化メチレンで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９３：７）で精製し、無色油状の塩素体（１５．５ｍｇ、７５％）を得た。
0003942828.tif 000035
【００６２】
実施例８  （２Ｚ,４Ｅ,６Ｓ,８Ｅ）−１０−フェニルスルホニル−３−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル）−１−（メトキシメトキシ）−６−メチル−２，４，８−デカトリエンの合成
実施例７で得られた塩素体（４７４．７ｍｇ、１．１６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（９．５ｍｌ）にベンゼンスルフィン酸ナトリウム（２８５．８ｍｇ、１．７４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０．５時間撹拌した。反応溶液に蒸留水を加えた後、エーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、無色油状のスルホン体（５１６．８ｍｇ、８７％）を得た。
１H NMR(400MHz, CDCl３)  δ：
0.90(d, J=6.8Hz, 3H),
1.98(ddd, J=14.1, 6.8, 6.8Hz, 1H),
2.06(ddd, J=14.1, 6.8, 6.8Hz, 1H),
2.18(dtq, J=7.3, 6.8, 6.8Hz, 1H),
2.49(t, J=7.3Hz, 2H),
3.37(s, 3H), 3.52(t, J=7.3Hz, 2H),
3.73(d, J=6.8Hz, 2H),
3.80(s, 3H), 4.18(d, J=6.8Hz, 2H), 4.43(s, 2H),
4.62(s, 2H), 5.26(dt, J=15.5, 6.8Hz, 1H),
5.46(t, J=6.8Hz, 1H), 5.48(dt, J=15.5, 6.8Hz, 1H),
5.57(dd, J=15.9, 7.3Hz, 1H), 6.16(d, J=15.9Hz, 1H),
6.86(d, J=8.7Hz, 2H), 7.24(d, J=8.7Hz, 2H),
7.53(dd, J=7.3, 7.3Hz, 2H), 7.63(t, J=7.3Hz, 1H),
7.85(dd, J=7.3, 1.4Hz, 2H)。
１３C NMR(75MHz, CDCl３)  δ：
19.74(q), 34.19(t), 36.92(d), 39.86(t), 55.19(q),
59.96(t), 62.88(t), 68.93(t), 72.42(t), 95.61(t),
113.69(d), 117.40(d), 124.15(d), 124.69(d),
128.34(d), 128.95(d), 129.15(d), 130.41(s),
133.54(d), 136.68(s), 136.92(d), 138.43(s),
139.43(d), 159.09(s)。
FT-IR (neat)
1612, 1513, 1306, 1248, 1146, 1088, 1037, 970, 821,
734 cm−１。
【００６３】
実施例９  Ｎ−（（２Ｓ,４Ｅ）−６−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２−メチル−５−ヘキセノイル）−１０，２−カンファーサルタムの合成
Ｎ−プロピオニル−１０，２−カンファーサルタム（１．１１ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、ビストリメチルシリルアミドナトリウム塩（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液；４．９ｍｌ、４．８９ｍｍｏｌ）を１０分以上かけて加え、同温にて１時間撹拌した。これに参考例５で得られた臭素体（３．１８ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）のＨＭＰＡ溶液（１．４ｍｌ、８．１６ｍｍｏｌ）を滴下し、３時間撹拌した後、０℃に昇温して１．５時間撹拌した。反応溶液に蒸留水を加え、エーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：ヘキサン＝７：３）で精製し、黄色結晶のジアステレオマー混合物としてアルキル化体（１．２２ｇ、５２％）を得、メタノールから３回再結晶後、ジアステレオマー比を約９３：７とした。
１H-NMR (CDCl３)  δ：
0.93(s, 3H), 1.04(s, 9H), 1.07(s, 3H),
1.15(d, J=6.6Hz, 3H), 1.25-1.42(m, 2H),
1.77-2.06(m, 5H), 2.19-2.26(m, 1H),
2.38-2.46(m, 1H), 3.18(dq, J=6.6, 6.6 Hz),
3.40(d, J=13.8Hz, 1H), 3.48 (d, J=13.6Hz, 1H),
3.87(dd, J=7.2, 5.3Hz, 1H), 4.07-4.12(m, 2H),
5.54-5.68(m, 2H), 7.35-7.44(m, 6H), 7.64-7.67(m, 4H)。
【００６４】
実施例１０  （Ｓ）−６−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２−メチル−４−ヘキセン−１−オールの合成
水素化リチウムアルミニウム（１０１．４ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）を０℃に冷却し、実施例９で得られたアルキル化体（１．５５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２６ｍｌ）を滴下し、室温にて０．５時間撹拌した。反応溶液を０℃に冷却し、エーテルで希釈しながら蒸留水を加え、室温で１時間撹拌した後、セライト濾過し、濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１７：３）で精製し、無色油状のアルコール体（０．９５ｇ、９７％）を得た。
【００６５】
参考例１０  １,２：５,６−ジ−Ｏ−イソプロピリジエン−Ｄ−マンニトールの合成
減圧乾燥した塩化亜鉛（３４．２ｇ、２５１ｍｍｏｌ）に、アセトン（２００ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌し、２０℃に冷却した後、D-マンニトール（２１．４ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を加え、完全に溶解するまで室温で撹拌した。０℃に冷却した後、炭酸カリウム（３５．７ｇ、２５８ｍｍｏｌ）と水（４０ｍｌ）の懸濁液を加えた。反応液を濾過した後、塩化メチレン（１５０ｍｌ）で洗浄した。この濾液（アセトン溶液）に飽和アンモニア水を加えて、塩基性にし、４０℃以下で、アセトンを減圧留去すると、結晶が析出した。得られた結晶を先の塩化メチレン洗浄液に溶解し、水層を分離した。有機層を冷水（１０ｍｌ）で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去すると、１，２：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリジエン−Ｄ−マンニトール（３０．１ｇ）が無色針状結晶として得られた。この化合物は精製することなく次の反応に用いた。
ｍ.ｐ.: １０５．１℃−１０７．４℃。
【００６６】
参考例１１   エチル ４，５−Ｏ−イソプロピリジエン−（Ｓ）−４，５−ジヒドロキシ−２−ペンテノエートの合成
１,２：５,６−ジ−Ｏ−イソプロピリジエン−Ｄ−マンニトール（２５ｇ，９５ｍｍｏｌ）を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し過ヨウ素酸ナトリウム（２５ｇ，１２０ｍｍol）を加えて、１時間撹拌した。その後、トリエチルフォスフォノアセテート（４２ｍｌ，２１０ｍｍｏｌ）と６Ｍ炭酸カリウム（３３０ｍｌ）を０℃で加え、室温で５時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（２５０ｍｌ×３）で抽出し、飽和食塩水（３００ｍｌ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、エチル ４，５−Ｏ−イソプロピリジエン−（Ｓ）−４，５−ジヒドロキシ−２−ペンテノエート（５２．６ｇ）を無色油状物質として得た。この化合物は精製することなく次の反応に用いた。
１H-NMR (300MHz,CDCl３,TMS)  δ:
1.28(3H, t, J=7Hz), 1.40(3H, s), 1.44(3H, s),
3.67(2H, q, J=7Hz), 4.23(2H, m), 4.67(1H, brq),
6.05(1H, dd, J=2Hz, 16Hz), 6.88(1H, dd, J=Hz, 16Hz)。
【００６７】
参考例１２  エチル ４，５−Ｏ−イソプロピリジエン（３Ｓ）−４，５−ジヒドロキシ−３−フェニルチオペンタノエートの合成
エチル ４，５−Ｏ−イソプロピリジエン−（Ｓ）−４，５−ジヒドロキシ−２−ペンテノエート（１５９ｇ）をベンゼン（５００ｍｌ）に溶解し、チオフェノール（９８ｍｌ，９３３ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１８１ｍｌ，１．０７ｍｏｌ）を加え、４２時間撹拌した。反応液を１０％炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した後、ヘキサン／酢酸エチル（２０／１）で、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより、エチル ４，５−Ｏ−イソプロピリジエン（３Ｓ）−４，５−ジヒドロキシ−３−フェニルチオペンタノエート（１８２ｇ，参考例１０からの通算収率８２％）が淡黄色油状物質として得られた。
１H-NMR (300MHz, CDCl３, TMS)  δ:
1.26(3H, t, J=7Hz), 1.32(3H, s), 1.38(3H, s),
2.51(1H, dd, J=9Hz, 16Hz), 2.91(1H, dd, J=5Hz, 16Hz),
3.31-3.51(1H, m), 3.70-4.25(5H, m), 7.22-7.35(3H, m),
7.35-7.52(2H, m)。
【００６８】
参考例１３ （３Ｓ）−５−ヒドロキシ−３−フェニルチオ−４−ペンタノリドの合成
エチル４，５−Ｏ‐イソプロピリジエン（３Ｓ）−４，５−ジヒドロキシ−３−フェニルチオペンタノエート（５６０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）をエタノール（７．２ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（０．８ｍｌ）を加え、３時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、塩化メチレン（１５ｍｌ×３）で抽出し、５％炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去すると、（３Ｓ）−５−ヒドロキシ−３−フェニルチオ−４−ペンタノリド（３４８ｍｇ）が黄色油状物質として得られた。この化合物は精製することなく次の反応に用いた。
１H-NMR (300MHz, CDCl３, TMS)  δ:
2.28(1H, br.t, J=7Hz), 2.47(1H, br.q, J=6Hz, 7Hz),
2.54(1H, dd, J=7Hz, 16Hz), 2.72(1H, dd, J=9Hz, 18Hz),
2.91(1H, dd, J=8Hz, 18Hz), 3.06(1H, dd, J=9Hz, 18Hz),
3.61(1H, ddd, J=3Hz, 7Hz, 11Hz), 3.83-4.27(6H, m),
4.50(1H, m), 4.83(1H, m), 7.24-7.50(10H, m)。
【００６９】
参考例１４ （３Ｓ）−５−ヒドロキシ−３−フェニルスルフィニル−４−ペンタノリドの合成
（３Ｓ）−５−ヒドロキシ−３−フェニルチオ−４−ペンタノリド（１０ｇ，４４．６ｍｍｏｌ）を３０％過酸化水素水（１０．３ｍｌ，１１２ｍｍｏｌ）、酢酸（６．５ｍｌ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。反応液を飽和食塩水（３０ｍｌ）で希釈し、塩化メチレン（６０ｍｌ×３）で抽出し、飽和食塩水（７０ｍｌ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去すると、（３Ｓ）−５−ヒドロキシ−３−フェニルスルフィニル−４−ペンタノリド（２２．１ｇ）が黄色油状物質として得られた。この化合物は精製することなく次の反応に用いた。
【００７０】
参考例１５ （Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−ペンテン−４−オリドの合成
（３Ｓ）−５−ヒドロキシ−３−フェニルスルフィニル−４−ペンタノリド（１２ｇ，４９．３ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍｌ）に溶解し、炭酸カルシウム（１８．３ｇ，１８２ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応液を濾過し、減圧留去し、得られた粗生成物を酢酸エチルで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより、（Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−ペンテン−４−オリド（３．８ｇ，３steps，５８％）を無色針状晶として得た。
ｍ.ｐ.：６２．５−６５．０℃。
１H-NMR (300MHz, CDCl３, TMS)  δ:
2.09(1H, br.q), 3.80(1H, dd, J=5Hz, 12Hz),
4.00(1H, dd, J=4Hz, 12Hz), 5.16(1H, m),
6.21(1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7.48(1H, dd, J=1Hz, 7Hz)。
[α]Ｄ２３：−121(c=0.58，H２O)。
【００７１】
参考例１６  トリチルエーテル体の合成
（Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−ペンテン−４−オリド  (１００ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）をピリジン（１．０ｍｌ）に溶解し、塩化トリチル（４８８ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を加えた後、１００℃で９０分間加熱した。その後飽和重曹水溶液（２ｍｌ）でピリジン塩酸塩を中和した後、塩化メチレン（１０ｍｌ×３）で抽出し、飽和重曹水溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン（１／４）で、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより、トリチルエーテル体（３０２ｍｇ，８７％）を無色プリズム晶として得た。
ｍ.ｐ.：１２４．２℃−１３０．３℃。
【００７２】
参考例１７ （Ｓ）−３−カルボキシ−４−（１−ヒドロキシ−２−トリチルオキシメチル）−１−ピラゾリン−γ−ラクトンの合成
トリチルエーテル体（２．６ｇ，７．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、ジアゾメタンのエーテル溶液（１００ｍｌ，２５．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間撹拌した。安息香酸で過剰のジアゾメタンを分解させた後、析出した結晶を濾取すると（Ｓ）−３−カルボキシ−４−（１−ヒドロキシ−２−トリチルオキシメチル）−１−ピラゾリン−γ−ラクトン（２．５ｇ，８６％）を無色プリズム晶として得た。
ｍ.ｐ.：１５１℃−１５３℃。
１H-NMR (300MHz, CDCl３, TMS)  δ:
2.44(1H, m), 3.02(1H, m), 3.50(1H, m), 4.06(1H, m),
4.32(2H, m), 5.56(1H, m), 6.80(15H, m)。
【００７３】
参考例１８ （Ｓ）−４−メチル−５−トリチルオキシメチル−２（５Ｈ）−フラノンの合成
（Ｓ）−３−カルボキシ−４−（１−ヒドロキシ−２−トリチルオキシメチル）−１−ピラゾリン−γ−ラクトン（１．３ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍｌ）に溶解し、５０時間加熱還流した。溶媒を減圧留去すると、（Ｓ）−４−メチル−５−トリチルオキシメチル−２（５Ｈ）−フラノン（１．２ｇ，９７％）が無色プリズム晶として得られた。
ｍ.ｐ.：１５９℃−１６２℃。
１H-NMR (300MHz, CDCl３, TMS)  δ:
1.82(3H, s), 3.16(1H, dq, J=10Hz, J=4Hz),
3.62(1H, dq, J=10Hz, 3Hz), 4.68(1H, m), 5.74(1H, m),
6.80(15H, m)。
【００７４】
参考例１９ （Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−４−メチル−２（５Ｈ）−フラノンの合成
（Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−ペンテン−４−オリド（３００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。その後ジアゾメタン（１０ｍｌ）を加え、０℃で２日間撹拌した。反応液を４０℃に加熱し、ジオキサン（２４０ｍｌ）を加えて、２日間加熱還流した。反応液を減圧留去し、得られた粗生成物を塩化メチレン/メタノール（９７／３）で、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより所望の生成物（１９％，５６ｍｇ）が無色油状物質として得られた。
１H-NMR (300 MHz, CDCl３, TMS)  δ:
2.11(3H, m), 2.22(1H, t, J=6.7Hz),
3.78(1H, ddd, J=4.2Hz, 6.7Hz, 12.6Hz),
4.07(1H, ddd, J=3Hz, 6.7Hz, 12.6Hz), 4.90(1H, m),
5.89(1H, m)。
[α]Ｄ２３：−11.73・x (c=1.62，CHCl３)。
【００７５】
実施例１１ （５Ｓ）−２，５−ジヒドロ−４−メチル−５−トリチルオキシメチル−２−フラノールの合成
アルゴン気流下、（Ｓ）−４−メチル−５−トリチルオキシメチル−２（５Ｈ）−フラノン（９０ｍｇ）をトルエン（３ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（０．４８ｍｌ）をゆっくり加え、−７８℃で撹拌した。反応液をエーテル（３ｍｌ）で希釈し、水（０．４８ｍｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。その後セライト濾過し、溶媒を減圧留去し、１４７．９ｍｇの所望の生成物が無色油状物質として得られた。この化合物は精製することなく次の反応に用いた。
【００７６】
実施例１２  （５Ｓ）−５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２，５−ジヒドロ−４−メチル−２−フラノールの合成
アルゴン気流下、（Ｓ）−（５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−４−メチル−２（５Ｈ）−フラノン（８０ｍｇ）をトルエン（４ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却して、水素化ジイソブチルアルミニウム（０．４４ｍｌ）をゆっくり加え、−７８℃で撹拌した。反応液をジエチルエーテル（１０ｍｌ）で希釈し、水（４ｍｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。その後セライト濾過し、溶媒を減圧留去し、７５．２ｍｇの所望の生成物が無色油状物質として得られた。この化合物は精製することなく次の反応に用いた。
１H-NMR (300MHz, CDCl３, TMS)  δ:
0.05(3H, s), 0.09(3H, s), 0.90(9H, s), 1.75(3H, s),
1.81(3H, s), 3.22(1H, d, J=11Hz), 3.32(1H, d, J=11Hz),
3.64(4H, m), 4.73(1H, m), 4.82(1H, m), 5.53(1H, br.s),
5.62(1H, br.s), 5.74(1H, d), 5.86(1H, d)。
IR(Neat): 3418 cm−１。
【００７７】
実施例１３ （２Ｅ,４Ｚ,６Ｓ）−エチル ６−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−７−トリチルオキシ−２，４−ヘプタジエノエートの合成
実施例１１で得られた（５Ｓ）−２，５−ジヒドロ−４−メチル−５−トリチルオキシメチル−２−フラノール（１２７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をベンゼン（４ｍｌ）に溶解し、ホスホラン（１１７ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を濃縮して溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン（１／９）で、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより、７５ｍｇ（実施例１１からの通算収率６０％）の所望の生成物が無色油状物質として得られた。
１H-NMR (300 MHz, CDCl３, TMS)  δ:
1.32(3H, t, J=7Hz), 1.80(3H, s), 1.90(3H, s),
2.33(1H, br.s, D２O exchangable), 3.20(2H, m),
4.24(2H, q, J=7Hz), 4.98(1H, m), 6.21(1H, d, J=12Hz),
7.35(16H, m)。
１３C-NMR(75Hz, CDCl３, TMS)  δ:
168.5(s), 143.6(s), 132.3(d), 128.5(d), 127.7(d),
127.0(d), 126.4(s), 123.3(d), 86.9(s), 69.2(d),
66.0(t), 60.4(t), 19.4(q), 14.2(q), 12.2(q)。
IR(Neat): 3470, 1703, 1633, 1597 cm−１。
MS(CI,isoBu)m/z:457(M＋)。
【００７８】
実施例１４ （２Ｅ,４Ｚ,６Ｓ）−エチル ７−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−６−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−２，４−ヘプタジエノエートの合成
実施例１２で得られた（５Ｓ）−５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２，５−ジヒドロ−４−メチル−２−フラノール（７４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をベンゼン（２ｍｌ）に溶解し、ホスホラン（１３４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を濃縮して溶媒を減圧留去し、酢酸エチル／ヘキサン（１／９）で、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより、４６ｍｇ（実施例１２からの通算収率４３％）の所望の生成物が無色油状物質として得られた。
0003942828.tif 000036
【００７９】
実施例１５ （２Ｅ,４Ｚ,６Ｓ）−エチル ６，７−ジヒドロキシ−２，５−ジメチル−２，４−ヘプタジエノエートの合成
実施例１３で得られた（２Ｅ,４Ｚ,６Ｓ）−エチル ６−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−７−トリチルオキシ−２，４−ヘプタジエノエート（３０ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）をエタノール（１．５ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（０．５７ｍｇ，０．００３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間３０分撹拌した。反応液に飽和重曹水溶液（１０ｍｌ）を加えて、塩化メチレン（６０ｍｌ×３）で抽出し、飽和食塩水（４０ｍｌ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、得られた粗生成物をメタノール／クロロホルム（１／９）で、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより、１４．４ｍｇ（９９％）の所望の生成物が得られた。
１H-NMR (300 MHz, CDCl３, TMS)  δ:
1.31(3H, t, J=7Hz), 1.98(6H, s), 2.25(1H, br.s),
3.54(3H, m), 4.22(2H, q, J=7Hz), 4.92(1H, m),
6.22(1H, d, J=12Hz), 7.46(1H, d, J=12Hz).
１３C-NMR (75Hz, CDCl３, TMS)δ:
168.9(s), 145.4(s), 132.3(d), 126.4(s), 122.9(d),
71.2(d), 65.3(t), 60.7(t), 19.7(q), 18.2(s), 14.2(q),
12.2(q).
IR (Neat): 3397, 1700, 1629, 1598, 1261,1111 cm−１
[α]Ｄ２３：−19.5°(c=1.08, CHCl３）
【００８０】
実施例１６ （２Ｅ,４Ｚ,６Ｓ）−エチル ６，７−ジヒドロキシ−２，５−ジメチル−２，４−ヘプタジエノエートの合成
実施例１４で得られた（２Ｅ,４Ｚ,６Ｓ）−エチル ７−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−６−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−２，４−ヘプタジエノエート（２４ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．０８７ｍｌ，０．０８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）を加え、塩化メチレン（１０ｍｌ×３）で抽出し、飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた粗生成物をメタノール／クロロホルム（１／９）で、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより、１５ｍｇ（９７％）の所望の生成物が得られた。
１H-NMR (300 MHz, CDCl３, TMS)  δ:
1.31(3H, t, J=7Hz), 1.98(6H, s), 2.25(1H, br.s),
3.54(3H, m), 4.22(2H, q, J=7Hz), 4.92(1H, m),
6.22(1H, d, J=12Hz), 7.46(1H, d, J=12Hz)。
１３C-NMR (75Hz, CDCl３, TMS)  δ:
168.9(s), 145.4(s), 132.3(d), 126.4(s), 122.9(d),
71.2(d), 65.3(t), 60.7(t), 19.7(q), 18.2(s),
14.2(q), 12.2(q)。
IR(Neat): 3397, 1700, 1629, 1598, 1261, 1111 cm−１。
[α]Ｄ２３：−19.5(c=1.08, CHCl３）。
【００８１】
実施例１７ （２Ｅ,４Ｚ,６Ｓ）−エチル ６−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−７−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２，４−ヘプタジエノエートの合成
（２Ｅ,４Ｚ,６Ｓ）−エチル ６，７−ジヒドロキシ−２，５−ジメチル−２，４−ヘプタジエノエート（１８０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．５ｍｌ）、ピリジン（０．１７ｍｌ，１．６８ｍｍｏｌ）に溶解し、０℃に冷却した後、トシルクロリド（１６０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を塩化メチレン（２０ｍｌ）で希釈し、１０％硫酸銅水溶液（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、酢酸エチル／ヘキサン（２／８）で、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより、２９６ｍｇ（９５％）の所望の生成物が得られた。
0003942828.tif 000037
【００８２】
実施例１８ （２Ｅ,４Ｚ,６Ｓ）−エチル ６，７−エポキシ−２，５−ジメチル−２，４−ヘプタジエノエートの合成
（２Ｅ,４Ｚ,６Ｓ）−エチル ６−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−７−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２，４−ヘプタジエノエート（３００ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（５６２ｍｇ，４．０７ｍｍｏｌ）を加え、７時間加熱還流した。反応液を濃縮して溶媒を減圧留去し、塩化メチレン（１００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。この粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン（２／８）で、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより、所望の６，７−エポキシ体（１５０ｍｇ，９３％）が無色油状物質として得られた。
0003942828.tif 000038
【００８３】
参考例２０  ３−ブロモ−２−プロピン−１−オールの合成
水酸化カルシウム（１８．５ｇ，０．２５ｍｏｌ）の水溶液（２００ｍｌ）を０℃に冷却し、臭素（７．７ｍｌ，０．１５ｍｏｌ）を滴下した。この溶液にジエチルエーテルを加え、−８℃に冷却して、徐々にプロパルギルアルコール（７．３ｇ，０．１３ｍｏｌ）を滴下した。その後室温に昇温し３時間攪拌した後、０℃に冷却し、チオ硫酸ナトリウム（５．２ｇ）を加え、２０分間攪拌した。反応液に濃塩酸（２５ｍｌ）を加えて固体を溶解し、ジエチルエーテル（１５０ｍｌｘ４）で反応液を抽出した。有機層を１０％炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、蒸留（３ｍｍＨｇ，４８℃）すると、３−ブロモ−２−プロピン−１−オール（４．４ｇ，２５％）が無色油状物質として得られた。
【００８４】
参考例２１  （Ｅ）−３−ブロモ−２−プロペン−１−オールの合成
窒素気流下、水素化リチウムアルミニウム（０．５７ｇ，１５ｍｍｏｌ）と塩化アルミニウム（１．４９ｇ，１１ｍｍｏｌ）にジエチルエーテル（１０ｍｌ）を−５℃でゆっくり滴下した後、３−ブロモ−２−プロピン−１−オール（１．０ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を‐５℃でゆっくり滴下し、その後３時間加熱還流した。反応液に水（１０ｍｌ）を加えてセライト濾過し、濾液をジエチルエーテル（３０ｍｌ×３）で抽出し、飽和重曹水溶液（３０ｍｌ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を蒸留（１８ｍｍＨｇ，７８℃）すると（Ｅ）−３−ブロモ−２−プロペン−１−オール（４０７ｍｇ，４０％）が無色油状物質として得られた。
【００８５】
参考例２２  （Ｅ）−１−ブロモ−３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−プロペンの合成
（Ｅ）−３−ブロモ−２−プロペン−１−オール（４０７ｍｇ，３ｍｍｏｌ）とイミダゾール（２８３ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液に０℃でＴＢＤＰＳＣｌ（９７６ｍｇ，４ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（３６ｍｇ）を加え、４時間攪拌した。反応液を塩化メチレン（５０ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）で洗浄した後、この水層から塩化メチレン（６０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を蒸留（２ｍｍＨｇ，２３０℃）すると、所望の生成物（１．２９ｇ，９７％）が無色油状物質として得られた。
【００８６】
参考例２３  （Ｅ）−５−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−３−ペンテン−１−インの合成
（Ｅ）−１−ブロモ−３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−プロペン（３００ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９ｍｌ）に溶解し、これに塩化エチニルマグネシウム（４．８ｍｌ，２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。
別に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（２４ｍｇ）とトリフェニルフォスフィン（４８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（６ｍｌ）に溶解し、溶液が紫から黄色に変化したのを確認した後、このパラジウム溶液を先の反応液に加え、７時間加熱還流した。反応液をエーテルで希釈し、飽和塩化アンモニウム（６０ｍｌ）、飽和食塩水（６０ｍｌ）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン（１／１６）で、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより、所望の生成物（１７５．５ｍｇ，５０％）が黄色油状物質として得られた。
１H-NMR (300MHz，CDCl３, TMS)  δ:
1.05(9H, s), 2.88(1H, m), 4.24(2H, m),
5.91(1H, dd, J=2Hz, 16Hz), 6.29(1H, td, J=4Hz, J=16Hz),
7.40(6H, m), 7.65(4H, m)。
１３C-NMR (75MHz, CDCl３)  δ:
143.8(s), 135.4(d), 131.2(s), 129.7(d), 127.7(d),
107.6(d), 83.0(s), 77.8(d), 63.4(t), 26.7(q), 20.3(s)。
IR (Neat): 3292, 2105, 953, 1113, 954 cm−１。
【００９０】
【発明の効果】
本発明は、ボンクレキン酸の実用的で簡便な合成方法を提供するためのボンクレキン酸前駆体であるボンクレキン酸Ｃ１〜Ｃ１０セグメント（ボンクレキン酸分子の左半分）とボンクレキン酸Ｃ１６〜Ｃ２２セグメント（ボンクレキン酸分子の右半分の一部）の実用的で且つ効率的な製造方法を提供するものであり、本発明の方法によれば、ボンクレキン酸の大量供給が可能となるので、今後アポトーシスの研究が飛躍的に進展することが予想され、また、誘導体合成により多くの疾患の治療薬にも発展しうる可能性も充分考えられるので、斯業に貢献するところ甚だ大なる発明である。