(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ：
【化１】
0003953274.tif 000009
（式中、Ｘ＋は全電気的中和を維持する＋１価の電荷バランス基である）
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の結晶化方法であって、式ＩＩａ：
【化２】
0003953274.tif 000010
（式中、各Ｘ＋は全電気的中和を維持する＋１価の電荷バランス基である）
を有する粗製化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含有する溶液を、ステアリン酸、ジフェニルリン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸及びその塩からなる群から選択されるイオン対試薬の存在下でＣ４−１０アルコール及び水の混合物で抽出し、生じた水性相を回収し、メタノール及び１−プロパノールを添加し、式ＩＩを有する結晶性化合物を得ることを含むことを特徴とする結晶化方法。
【請求項２】
アルコールがイソアミルアルコール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、１−ブタノール、２−ブタノール、１−オクタノール、１−ヘキサノール、１−ヘプタノール、シクロヘキサノール、１−ペンタノール、シクロペンタノール、２−ペンタノール、２−メチル−１−ペンタノール、２−エチル−１−ブタノール、４−メチル−２−ペンタノール、２，６−ジメチル−４−ヘプタノールまたは２−メチルシクロヘキサノールからなることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
アルコールがイソアミルアルコールまたは１−ブタノールであることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
イオン対試薬がジフェニルリン酸、ステアリン酸またはドデシルベンゼンスルホン酸のナトリウム塩であることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
従来、式Ｉ及びＩＩを有する化合物の精製及び単離は、幾つかの操作の組合せ、すなわち残留有機溶媒を除去するための溶媒（例えば、ジクロロメタン）を用いる抽出、疎水性樹脂を用いるクロマトグラフィー、プロセス流を濃縮するためのナノ濾過、その後純粋な薬物の結晶化により実施されてきた。これらの操作の幾つかは高い資本支出を必要とする。加えて、前記方法の時間サイクルは比較的長く、カルバペネム生成物の品質が低下する。
【０００２】
本発明の目的は、付随的にカルバペネム化合物を濃縮する好適なイオン対試薬を任意に含有するアルコールを用いて抽出し、その後生成物を直接結晶化することによる式Ｉ及びＩＩを有する化合物の非常に単純な単離プロトコルを教示することにある。本発明は、より実際的で、効率的で、安全で且つ原価効率の良い方法である。なぜならば、時間がかかり（資本の支出を伴う）、分解によるカルバペネム化合物の品質を低下する恐れがあるカラム精製工程及びナノ濾過工程が省かれるからである。
【０００３】
上記目的及び他の目的は、本明細書の記載から明らかであろう。
【０００４】
（発明の要旨）
式Ｉ：
【０００５】
【化７】
0003953274.tif 000002
（式中、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、アリールまたはヘテロアリール、或いは置換Ｃ１−１０アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｘ＋は電荷バランス基である）
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の直接結晶化方法を開示し、その方法は、式ＩまたはＩａ：
【０００６】
【化８】
0003953274.tif 000003
（式中、各Ｘ＋は電荷バランス基であり、Ｒ１及びＲ２は前記と同義である）
を有する粗製化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含有する溶液をＣ４−１０アルコールで抽出し、生じた水性相を回収し、結晶化して、式Ｉを有する結晶性化合物を得ることからなる。
【０００７】
（発明の詳細な説明）
カルバペネムは、保護エノールホスフェート（３）に適切な側鎖をカップリングすることにより製造され得る。この反応では、塩基と溶媒を使用する。次いで、生じた粗生成物を脱保護して、所望のカルバペネムを粗な形態で得る。この生成物を結晶化することにより純粋な形態で単離するためには、副生成物及び溶媒を除去しなければならず、生成物の濃度を増加させなければならない。従来、この目的を抽出、カラムクロマトグラフィー及びナノ濾過を組合わせて達成してきた。
【０００８】
今回、抽出を適切なアルコールを用いて実施するとカラムクロマトグラフィー及びナノ濾過操作を省くことができることが知見された。好ましい抽出は、イオン対試薬の存在下で適当なアルコールを用いて実施する。本明細書に記載の方法により、前記抽出後カルバペネム化合物を直接結晶化させ得る。本発明の方法は、カラム精製工程を省き、製造中のカルバペネム化合物を濃縮するナノ濾過工程を結晶化工程で置換する。
【０００９】
特記しない限り以下のように定義される用語を用いて、本発明を詳細に説明する。
【００１０】
用語「アルキル」は、特記しない限り、１〜１５個の炭素原子を含む一価のアルカン（炭化水素）誘導基を指す。この基は直鎖でも分枝鎖であってもよく、十分な大きさ、例えばＣ３−１５の場合には環状であってもよい。好ましい直鎖もしくは分枝鎖アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びｔ−ブチルが含まれる。好ましいシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。
【００１１】
アルキルには、シクロアルキルで置換されたアルキル基、例えばシクロプロピルメチルも含まれる。
【００１２】
アルキルには、シクロアルキレン部分を含むかまたは該部分で中断された直鎖もしくは分枝鎖アルキル基も含まれる。その例には、
【００１３】
【化９】
0003953274.tif 000004
（式中、ｘ’及びｙ’＝０〜１０、ｗ及びｚ＝０〜９）
が含まれる。
【００１４】
アルキレン及びアルキル基の１価アルキル部分は、シクロアルキレン部分への利用可能な結合ポイントで結合し得る。
【００１５】
置換アルキルが存在する場合、この基は相互に独立して１〜３個の基で置換された、上に定義する直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル基を指す。
【００１６】
ヘテロアルキルは、２〜１５個の炭素原子を含み、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１〜４個のヘテロ原子で中断されたアルキル基を指す。
【００１７】
用語「アルケニル」は、２〜１５個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖、分枝鎖または環状炭化水素基を指す。好ましくは、１個の炭素−炭素二重結合が存在し、最高４個の非芳香族（非共鳴）炭素−炭素二重結合が存在し得る。好ましいアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル及びシクロヘキセニルが含まれる。アルキルに関して上記したように、アルケニル基の直鎖、分枝鎖または環状部分は二重結合を含み得、置換アルケニル基の場合には置換され得る。
【００１８】
用語「アルキニル」は、２〜１５個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖、分枝鎖または環状炭化水素基を指す。最高３個の炭素−炭素三重結合が存在し得る。好ましいアルキニル基には、エチニル、プロピニル及びブチニルが含まれる。アルキルに関して上記したように、アルキニル基の直鎖、分枝鎖または環状部分は三重結合を含み得、置換アルキニル基の場合には置換され得る。
【００１９】
アリールは、芳香族環（例えば、フェニル、置換フェニル等）及び融合している環（例えば、ナフチル等）を指す。従って、アリールは、少なくとも６個の原子を有する環を少なくとも１個含み（前記環は最高２個存在する）、最高１０個の原子を含み、隣接する炭素原子間に交互（共鳴）二重結合を有する環を指す。好ましいアリール基は、フェニル及びナフチルである。アリール基が上記したように置換されていてもよい。好ましい置換アリールには、ハロ、アルキル及びトリフルオロメチルのような１〜３個の基で置換されたフェニル及びナフチルが含まれる。
【００２０】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個のヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮを含む、５または６個の環原子を有する単環式芳香族炭化水素基または８〜１０個の原子を有する二環式芳香族基を指し、前記基において炭素または窒素原子が結合ポイントであり、１個の別の炭素原子が任意にＯ及びＳから選択されるヘテロ原子で置換されており、１〜３個の別の炭素原子が任意に窒素ヘテロ原子で置換されている。ヘテロアリール基は、任意に最高３個の基で置換されていてもよい。
【００２１】
ヘテロアリールには、１個以上のヘテロ原子を含む芳香族及び部分芳香族基が含まれる。この基の例は、チオフェン、プリン、イミダゾピリジン、ピリジン、オキサゾール、チアゾール、オキサジン、ピラゾール、テトラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン及びトリアジンである。部分芳香族基の例は、下に定義するテトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、フタリジル及びサッカリニルである。
【００２２】
置換アルキル、アリール及びヘテロアリール、並びにアルアルキル、アルアルコキシ、ヘテロアルアルキル、ヘテロアルアルコキシ等の置換部分は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アシル、アシルアミノ、アルアルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ及びスルホニルアミノからなる群から選択される１〜３個の基で置換されている。
【００２３】
用語「ヘテロシクロアルキル」及び「ヘテロシクリル」は、環中の炭素原子の１個がＯ、Ｓ（Ｏ）ｙ及びＮから選択されるヘテロ原子で置換されており、最高３個の別の炭素原子が前記ヘテロ原子で置換されていてもよいシクロアルキル基（非芳香族）を指す。ヘテロ環中に３個のヘテロ原子が存在する場合、これらはすべて一緒に結合していない。
【００２４】
ヘテロシクリルの例は、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピペラジニル、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン等である。
【００２５】
本明細書中、アシルは、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ（Ｏ）−アリールを指す。
【００２６】
アシルアミノは、基−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル及び−ＮＨＣ（Ｏ）アリールを指す。
【００２７】
アルアルコキシは、基−ＯＣ１−６アルキルアリールを指す。
【００２８】
アルカアリールは、Ｃ１−６アルキル−アリール−を指す。
【００２９】
アルキルスルホニルは、基−ＳＯ２Ｃ１−６アルキルを指す。
【００３０】
アルキルスルホニルアミノは、基−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキルを指す。
【００３１】
アリールスルホニルアミノは、基−ＮＨＳＯ２アリールを指す。
【００３２】
アルキルアミノカルボニルは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキルを指す。
【００３３】
アリールオキシは、基−Ｏ−アリールを指す。
【００３４】
スルホニルアミノは、基−ＮＨＳＯ３Ｈを指す。
【００３５】
ハロは、独立して選択されるＣｌ、Ｆ、Ｂｒ及びＩを意味する。
【００３６】
カルバペネムＩ及びＩＩは、フローシートＡ−１及びＡ−２に下記するようにして得ることができる。
【００３７】
【化１０】
0003953274.tif 000005
【００３８】
以下のフローシートＡ−２は、１β−メチルカルバペネムに関する好ましい方法を示す。
【００３９】
【化１１】
0003953274.tif 000006
【００４０】
化合物３、４及び４’は、１９９１年７月２３日に付与された米国特許第５，０３４，３８４号明細書、１９９１年２月１９日に付与された米国特許第４，９９４，５６８号明細書、１９８１年５月２６日に付与された米国特許第４，２６９，７７２号明細書、１９８２年９月２１日に付与された米国特許第４，３５０，６３１号明細書、１９８３年５月１７日に付与された米国特許第４，３８３，９４６号明細書、１９８３年１１月８日に付与された米国特許第４，４１４，１５５号明細書、１９９７年７月９日に出願された米国特許出願第６０／０５２０３２号明細書（出願人のケースＮｏ．１９９９５ＰＶ）、Ｔｅｔ．Ｌｅｔ．，２１，２７８３（１９８０）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０８，６１６１（１９８０）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０８，４６７５（１９８６）、及び１９９５年１２月２６日に付与された米国特許第５，４７８，８２０号明細書に記載されているような方法に従って得ることができる。上記した文献の教示内容は、援用により本明細書に含まれるとする。式Ｉ及びＩａを有する化合物、及びその誘導体、並びにその製造方法は、１９９７年７月３日に出願された米国特許出願第０８／８８７８４９号明細書（出願人のケースＮｏ．１９７３５）及び１９９７年６月１６日に出願された米国特許出願第６０／０４９６４０号明細書（出願人のケースＮｏ．１９７６０ＰＶ）に記載されている。
【００４１】
式５または５’を有する化合物またはその塩は、塩基の存在下でエノールホスフェート３と側鎖前駆体４または４’とを反応させることにより製造される。この反応は、通常低温で、例えば約−３０℃〜約−７０℃、好ましくは約−４０℃〜約−６０℃で実施される。上記反応に好適な塩基には、無機塩基及び有機塩基が含まれる。本発明で使用するのに好ましい塩基は、ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＡ）、ジシクロヘキシルアミン（ＤＣＨＡ）及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＴＭＰ）のような２級及び３級アミン、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ”−テトラエチルシクロヘキシルグアニジン（ＴＥＣＨＧ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ジシクロヘキシルジエチルグアニジン（ＤＣＤＥＧ）のようなグアニジン、１，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）及び１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）のようなアミジンである。最も好ましい塩基はグアニジン塩基であり、より好ましくはＴＭＧである。
【００４２】
反応は、極性有機溶媒（例えば、Ｎ−エチルピロリジノン、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中で実施され得る。好ましい溶媒はN−エチルピロリジノンである。
【００４３】
カップリング後、カルバペネムは、カルバペネムと二酸化炭素源を組合わせることにより安定化される。これにより、式６または６’（式中、Ｘ＋は電荷バランス対イオンであり、Ｐは保護基である）を有する一過性構造が生ずる。二酸化炭素源の例には、炭酸ガス、重炭酸塩（例えば、重炭酸ナトリウム及びカリウム）、炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム及びカリウム）が含まれる。安定化は、援用により本明細書に含まれるとする１９９７年６月１６日に出願された米国特許出願第６０／０４９６４０号明細書（出願人のケースＮｏ．１９７６０ＰＶ）の教示に従って実施され得る。
【００４４】
安定化は、実質的に中性〜僅かに塩基性の条件（例えば、ｐＨ約７．０〜約８．５）で実施され得る。
【００４５】
安定化後、カルバペネムを脱保護して、３−カルボキシル保護基を除去する。ピロリジン窒素は脱保護中カルバメート中に維持され、ＩａまたはＩＩａが生ずる。
【００４６】
好ましい脱保護反応は、水素ガスまたは水素を形成する化合物を用いて実施することができる水素化分解である。
【００４７】
水素化分解により、β−ラクタム環またはピロリジンアミンの安定化カルバメート形態を実質的に壊すことなく、３−カルボキシレートから保護基が効率的に除去される。
【００４８】
水素化分解は、通常金属触媒の存在下で実施される。好ましい反応は、Ｈ２ガスとパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）触媒を使用する。所要により、塩基を添加してもよい。好ましい塩基は、水酸化ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムである。
【００４９】
ピロリジンＮ−カルバルートの安定性は、ｐＨに依存する。カルバメートは、中性〜穏やかな酸性条件下で非置換ピロリジンアミンまたはアンモニウム塩に容易に変換される。好ましくは、国際特許出願公開第９７／４５３４０号パンフレットの教示に従ってカルバメートの安定化存在を維持するために抽出を中性または弱塩基性条件下で実施する。抽出が完了したら、ｐＨを調節してＩまたはＩＩを得る。この生成物は、直接結晶化される。
【００５０】
本発明中、二酸化炭素源は、炭酸ガス及び溶解すると二酸化炭素を生成する化合物を指す。代表例には、炭酸塩及び重炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び重炭酸カリウム）が含まれる。好ましくは、炭酸塩及び重炭酸塩を使用する。最も好ましい二酸化炭素源は重炭酸ナトリウムである。
【００５１】
或いは、二酸化炭素源を脱保護反応前またはその間に反応媒体に含めてもよい。
【００５２】
容易に除去可能な他の保護基、すなわち所望により、分子の残りの部分を開裂または分解しない方法により除去することができる他の保護基を使用することができる。前記方法には、化学的加水分解及び酵素加水分解、穏和な条件下での還元剤または酸化剤による処理、フッ素イオンによる処理、遷移金属触媒と求核試薬による処理、及び接触水素化分解が含まれる。
【００５３】
適当な３−カルボキシル保護基の例は、ベンズヒドリル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、２−ナフチルメチル、アリル、２−クロロアリル、ベンジル、２，２，２−トリクロロエチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、２−（トリメチルシリル）エチル、フェナシル、ｐ−メトキシベンジル、アセトニル、ｐ−メトキシフェニル、４−ピリジルメチル及びｔ−ブチルである。好ましいカルボキシル保護基はｐ−ニトロベンジルである。
【００５４】
多くの他の好適な保護基は当業界で公知である。例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８１）発行（２章及び５章）を参照されたい。
【００５５】
多数の塩形成イオンが、その教示内容が援用により本明細書に含まれるとするＢｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６（１），１−１６（１９９７）に記載されている。電荷バランス基(charge balancing group)Ｘは全電気的中性を維持する。好ましくは、Ｘは医薬的に許容され得る塩形成カチオンである。
【００５６】
好ましい塩形成カチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムからなる群から選択される。
【００５７】
より好ましい塩形成カチオンは、Ｎａ＋、Ｃａ２＋及びＫ＋からなる群から選択される。
【００５８】
上記した塩形成カチオンにより、電子バランス及び全電気的中性が得られる。カルバペネム上の帯電部分の数に応じて、０〜３個の正に帯電した対イオンを存在させ得る。これはｐＨにより大きく異なる。なぜならば、低ｐＨでは負帯電部分のプロトン化が生じ得るからである。組成物全体に異なる対イオンを含有させることもできる。従って、例えば、全電気的中性を与えるべく医薬組成物中にカルシウム及びナトリウムを一緒に含有させることができる。よって、対イオンは広範囲で変更可能である。通常、対イオンは医薬的に許容され得るカチオン種である。
【００５９】
本発明で形成される化合物は不斉中心を有し、ラセミ体、ラセミ混合物、及び個々のジアステレオマーとして存在する。光学異性体を含めた前記異性体の合成方法も本発明に包含される。
【００６０】
本発明の好ましい態様として、式ＩＩ：
【００６１】
【化１２】
0003953274.tif 000007
（式中、Ｘ＋は電荷バランス基である）
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩もしくはエステルの合成方法を開示し、その方法は式ＩＩまたはＩＩａ：
【００６２】
【化１３】
0003953274.tif 000008
（式中、各Ｘ＋は電荷バランス基である）
を有する粗製化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含有する溶液をアルコールで抽出し、生じた水性相を回収し、結晶化して、式ＩＩを有する結晶性化合物を得ることからなる。抽出をイオン対試薬の存在下で実施し、水性相のｐＨを中性〜温和な塩基性ｐＨの間に維持することが好ましい。ＩＩをＩＩａの形態で安定化して抽出を実施することも好ましい。
【００６３】
本発明で有用なアルコールには、イソアミルアルコール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、１−ブタノール、２−ブタノール、１−オクタノール、１−ヘキサノール、１−ヘプタノール、シクロヘキサノール、１−ペンタノール、シクロペンタノール、２−ペンタノール、２−メチル−１−ペンタノール、２−エチル−１−ブタノール、４−メチル−２−ペンタノール、２，６−ジメチル−４−ヘプタノールまたは２−メチルシクロヘキサノールが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、１−ブタノールまたはイソアミルアルコールである。
【００６４】
本発明で使用するための好ましいイオン対試薬は、親油性カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸等及びその塩である。最も好ましいイオン対試薬は、ジフェニルリン酸、ステアリン酸またはドデシルベンゼンスルホン酸のナトリウム塩である。
【００６５】
本明細書に記載の方法を用い、クロマトグラフ工程及びナノ濾過工程を省略すると、全時間サイクルが短縮され、分解ロスが最小限となり、生産性が有意に向上する。更に、クロマトグラフ工程及びナノ濾過工程に関連する高い資本支出が回避される。
【００６６】
本発明を下記非限定的実施例に関連して説明する。
【００６７】
（実施例）
エノールホスフェート３（Ｐ＝４−ニトロベンジル，１７０ｇ）及び塩酸塩１−ブタノール溶媒和物としての側鎖４’（７８重量％，１０８ｇ）をＮ−メチルピロリジノン（ＮＥＰ）（１．５Ｌ）に溶解し、−５５℃に冷却した。ＴＭＧ（１１０ｇ）を、温度が−５０℃以下に維持されるようにゆっくり添加した。混合物を−５０℃で更に１時間熟成させて反応を完了し、次いで、重炭酸ナトリウム（７０ｇ）の水（１．８Ｌ）溶液に添加した。生じた溶液の温度及びｐＨを二酸化炭素を用いてそれぞれ５℃、８．０に調節した。溶液をＰｄ／Ｃ触媒の存在下で１〜４時間かけて水素化すると、温度が＋５℃から２０℃に上昇した。反応が完了したら、触媒を濾過した。
【００６８】
濾液（ｐＨ７．５，４Ｌ）を０〜５℃で、イソアミルアルコール（１９．１Ｌ）及び水（１．３Ｌ）の混合物中にジフェニルリン酸（３３３ｇ）及び５０％水酸化ナトリウム（８６ｇ）を溶解して調製した溶液１２Ｌで抽出した。水性層（ｐＨ７．０）を分離し、イソアミルアルコール（１６Ｌ）で更に抽出した。生じた水性層（０．８〜１．０Ｌ，ｐＨ８．０〜８．５）を直接結晶化のために使用した。
【００６９】
抽出後の上記水溶液を用いて、ｐＨを氷酢酸を用いて８．０〜８．５から５．５０に調節し、−１０℃でメタノール及び１−プロパノールを添加することにより生成物を結晶化し、濾過後、結晶性モノナトリウム塩９０ｇを得た。
【００７０】
特定の好ましい実施態様を本明細書において詳細に記載してきたが、多数の代替実施態様も本発明の範囲に包含するものとして考えられる。