(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(１)の非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、医薬的に許容され得るその塩及び立体化学的異性体：
【化１】
0003959348.tif 000080
(1)
式中、
【化２】
0003959348.tif 000081
は、単結合または二重結合を示し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ7−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ1−Ｃ5−アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ5−アミノアルキル、またはＣ1−Ｃ5−アルコキシを示し、
Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、水素を示すか、またはハロゲン(特に、フッ素)、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、フェノキシ、Ｃ7−Ｃ10−フェニルアルコキシおよびＣ2−Ｃ5−アシルオキシからなる群から選ばれる１つ以上の置換基により所望により置換されたＣ1−Ｃ4−アルキルを示すか、またはＣ1−Ｃ7−アシル、Ｃ6−Ｃ12−アリールまたは所望により置換されたカルバモイルを示すか、または−(ＣＨ2)ｍ−ＯＣ(＝Ｏ)−Ｒ6を示し(ここで、ｍは１〜１２の整数である)、Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ12−アルキル、Ｃ2−Ｃ7−アルケニル、Ｃ1−Ｃ5−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ7−アルキルアミノ、ジ(Ｃ1−Ｃ7−アルキル)アミノ、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、または窒素および酸素からなる群から選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む３〜６−員の複素環を示し、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ(Ｚ)−、＝Ｃ(Ｚ)−、−Ｎ(Ｚ)−、＝Ｎ−、−ＳiＨ(Ｚ)−、または＝Ｓi(Ｚ)−を示し(ここで、Ｚは水素、ヒドロキシまたはハロゲンを示すか、またはＣ1−Ｃ7−アルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルコキシ、アリル、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ7−アルキル、Ｃ1−Ｃ7−アミノアルキルまたはフェニルを示す)、
Ｑは、下記一般式の基を示し：
【化３】
0003959348.tif 000082
ここで、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ヒドロキシまたはハロゲンを示すか、またはそれぞれニトロまたはＣ1−Ｃ5−アルコキシにより所望により置換されたＣ1−Ｃ7−アルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルコキシ、アリル、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ7−アルキル、フェニル、またはフェノキシを示すか、またはニトロ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたはＣ1−Ｃ4−アルコキシにより所望により置換されたＣ6−Ｃ10−アリールチオを示すか、またはＣ6−Ｃ12−アリ−ルアミノ、Ｃ1−Ｃ7−アルキルアミノ、ジ(Ｃ1−Ｃ7−アルキル)アミノ、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルアミノまたは
【化４】
0003959348.tif 000083
の構造を示し、
ここで、ｎは、１または２の整数であり、Ｙ1は、Ｏ、ＣＨ2またはＮ−Ｒ(ＲはＣ1−Ｃ7−アルキルまたはＣ6−Ｃ12−アリールを示す)を示す。
【請求項２】
医薬的に許容され得る塩が、硫酸、メタンスルホン酸またはハロゲン化水素酸の付加塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
下記に示される請求項１記載の化合物。
【化５】
0003959348.tif 000084
は、単結合を示し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して、水素、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ1−Ｃ5−アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ5−アミノアルキル、またはＣ1−Ｃ5−アルコキシを示し、
Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、水素を示すか、またはフッ素、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシおよびフェノキシからなる群から選ばれる１つ以上の置換基により所望により置換されたＣ1−Ｃ4−アルキルを示すか、またはＣ1−Ｃ5−アルキルにより置換されたカルバモイルを示すか、または−(ＣＨ2)ｍ−ＯＣ(＝Ｏ)−Ｒ6を示し(ここで、ｍは１〜１２の整数である)、
Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ12−アルキル、Ｃ2−Ｃ7−アルケニル、Ｃ1−Ｃ5−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ7−アルキルアミノ、ジ(Ｃ1−Ｃ7−アルキル)アミノ、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、または窒素および酸素からなる群から選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む３〜６−員の複素環を示し、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ(Ｚ)−を示し(ここで、Ｚは水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ7−アルキル、またはヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ7−アルキルを示す)、
Ｑは、下記一般式の基を示し:
【化６】
0003959348.tif 000085
ここで、Ｘ1は、水素、アミノ、ヒドロキシまたはハロゲンを示すか、またはそれぞれニトロまたはＣ1−Ｃ5−アルコキシにより所望により置換されたＣ1−Ｃ7−アルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ7−アルキルまたはフェノキシを示すか、またはニトロ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたはＣ1−Ｃ4−アルコキシにより所望により置換されたＣ6−Ｃ10−アリールチオを示すか、またはＣ6−Ｃ12−アリールアミノ、Ｃ1−Ｃ7−アルキルアミノ、ジ(Ｃ1−Ｃ7−アルキル)アミノ、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルアミノまたは
【化７】
0003959348.tif 000086
の構造を示し、
ここで、ｎは、１または２の整数であり、Ｙ1は、Ｏ、ＣＨ2またはＮ−Ｒ(ＲはＣ1−Ｃ7−アルキルである)を示し、および
Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ7−アルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルコキシ、またはＣ1−Ｃ7−アルキルアミノを示す。
【請求項４】
下記からなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物。
({１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホン酸(化合物１)；
３−[({１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチル]−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物２)；
({１−[(２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホン酸(化合物３)；
３−[({１−[(２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチル]−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物４)；
({１−[(２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホン酸(化合物５)；
３−[({１−[(２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチル]−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物６)；
({１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホン酸(化合物９)；
３−[({１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチル]−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物１０)；
({１−[(２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホン酸(化合物１１)；
[(１−{[２−アミノ−６−(ジメチルアミノ)−９Ｈ−プリン−９−イル]メチル}シクロプロピル)オキシ]メチルホスホン酸(化合物１５)；
３−{[(１−{[２−アミノ−６−(ジメチルアミノ)−９Ｈ−プリン−９−イル]メチル}シクロプロピル)オキシ]メチル}−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物１６)；
[(１−{[２−アミノ−６−(イソプロピルアミノ)−９Ｈ−プリン−９−イル]メチル}シクロプロピル)オキシ]メチルホスホン酸(化合物１７)；
３−{[(１−{[２−アミノ−６−(イソプロピルアミノ)−９Ｈ−プリン−９−イル]メチル}シクロプロピル)オキシ]メチル}−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物１８)；
({１−[(２,６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホン酸(化合物１９)；
３−[({１−[(２,６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチル]−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物２０)；
({１−[(２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホン酸(化合物２１)；
３−[({１−[(２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチル]−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物２２)；
({１−[(２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホン酸(化合物２３)；
３−[({１−[(２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチル]−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物２４)；
[(１−{[５−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−ピリミジニル]メチル}シクロプロピル)オキシ]メチルホスホン酸(化合物３１)；
８,８−ジメチル−３−{[(１−{[５−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−ピリミジニル]メチル}シクロプロピル)オキシ]メチル}−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物３２)；
[(１−{[２−アミノ−６−(４−モルホリニル)−９Ｈ−プリン−９−イル]メチル}シクロプロピル)オキシ]メチルホスホン酸(化合物３７)；
３−{[(１−{[２−アミノ−６−(４−モルホリニル)−９Ｈ−プリン−９−イル]メチル}シクロプロピル)オキシ]メチル}−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物３８)；
ビス(２,２,２−トリフルオロエチル)({１−[(２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホネート(化合物４５)；
ビス(２,２,２−トリフルオロエチル)({１−[(２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホネート(化合物４６)；
ビス(２,２,２−トリフルオロエチル)({１−[(２,６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホネート(化合物４７)；
ビス(２,２,２−トリフルオロエチル)({１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホネート(化合物４８)；
ビス(２,２,２−トリフルオロエチル)({１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホネート(化合物４９)；
ビス(２,２,２−トリフルオロエチル)({１−[(２−アミノ−６−ジメチルアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホネート(化合物５２)；
ビス(２,２,２−トリフルオロエチル)({１−[(２−アミノ−６−イソプロピルアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホネート(化合物５３)；
ビス(２,２,２−トリフルオロエチル)({１−[(２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホネート(化合物５４)；
ビス(２,２,２−トリフルオロエチル)[(１−{[２−アミノ−６−(４−モルホリニル)−９Ｈ−プリン−９−イル]メチル}シクロプロピル)オキシ]メチルホスホネート(化合物５８)；
ビス(２,２,２−トリフルオロエチル)[(１−{[２−アミノ−６−(フェニルスルファニル)−９Ｈ−プリン−９−イル]メチル}シクロプロピル)オキシ]メチルホスホネート(化合物６１)；
ビス(２,２,２−トリフルオロエチル){[１−({２−アミノ−６−[(４−メチルフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)シクロプロピル]オキシ}メチルホスホネート(化合物６２)；
ビス(２,２,２−トリフルオロエチル){[１−({２−アミノ−６−[(４−メトキシフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)シクロプロピル]オキシ}メチルホスホネート(化合物６３)；
ビス(２,２,２−トリフルオロエチル){[１−({２−アミノ−６−[(４−ニトロフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)シクロプロピル]オキシ}メチルホスホネート(化合物６４)；
[(１−{[２−アミノ−６−(フェニルスルファニル)−９Ｈ−プリン−９−イル]メチル}シクロプロピル)オキシ]メチルホスホン酸(化合物６５)；
{[１−({２−アミノ−６−[(４−メチルフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)シクロプロピル]オキシ}メチルホスホン酸(化合物６６)；
３−({[１−({２−アミノ−６−[(４−メチルフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)シクロプロピル]オキシ}メチル)−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物６８)；
ビス{[(ｔ−ブトキシカルボニル)オキシ]メチル}({１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホネート(化合物６９)；
ビス{[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル}({１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホネート(化合物７０)；
ビス{[(エトキシカルボニル)オキシ]メチル}({１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホネート(化合物７１)；
ビス{[(イソブトキシカルボニル)オキシ]メチル}({１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホネート(化合物７２)；
３−[({１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチル]−９−メチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファデカ−１−イル３−メチルブタノエート(化合物７４)；
３−[({１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチル]−８−メチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イル２−メチルプロパノエート(化合物７８)；
３−({[１−({２−アミノ−６−[(４−メトキシフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)シクロプロピル]オキシ}メチル)−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物７９)；
３−[({１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチル]−３,７−ジオキソ−７−(１−ピロリジニル)−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファヘプト−１−イル１−ピロリジンカルボキシレート(化合物８０)；
３−[({１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチル]−３,７−ジオキソ−７−(１−ピペリジニル)−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファヘプト−１−イル１−ピペリジンカルボキシレート(化合物８１)；
３−[({１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチル]−７−(４−モルホリニル)−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファヘプト−１−イル４−モルホリンカルボキシレート(化合物８２)；
ビス{[(ｔ−ブトキシカルボニル)オキシ]メチル}[(１−{[２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル]メチル}シクロプロピル)オキシ]メチルホスホネート(化合物８３)；
ビス{[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル}[(１−{[２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル]メチル}シクロプロピル)オキシ]メチルホスホネート(化合物８４)；
ビス{[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル}{[１−({２−アミノ−[６−(４−メトキシフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)シクロプロピル]オキシ}メチルホスホネート(化合物８５)；
３−[({１−[(２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチル]−７−シクロペンチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファヘプト−１−イルシクロペンタンカルボキシレート(化合物８６)；
３−({[１−({２−アミノ−[６−(４−ニトロフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)シクロプロピル]オキシ}メチル)−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物８７)；
ビス{[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル}{[１−({２−アミノ−[６−(４−ニトロフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)シクロプロピル]オキシ}メチルホスホネート(化合物８８)；
ビス{[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル}({１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホネート(化合物８９)；
３−[({１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチル]−９−メチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファデカ−１−イル３−メチルブタノエート(化合物９０)；
３−[({１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチル]−７−シクロペンチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファヘプト−１−イルシクロペンタンカルボキシレート(化合物９１)；
ビス{[(ｔ−ブトキシカルボニル)オキシ]メチル}{[１−({２−アミノ−[６−(４−メトキシフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)シクロプロピル]オキシ}メチルホスホネート(化合物９２)；
ビス{[(ｔ−ブトキシカルボニル)オキシ]メチル}{[１−({２−アミノ−[６−(４−ニトロフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)シクロプロピル]オキシ}メチルホスホネート(化合物９３)；
{[１−({２−アミノ−[６−(４−ニトロフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)シクロプロピル]オキシ}メチルホスホン酸(化合物９５)；
{[１−({２−アミノ−[６−(４−メトキシフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)シクロプロピル]オキシ}メチルホスホン酸(化合物９６)；
({１−[(２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]−２−メチルシクロプロピル}オキシ)メチルホスホン酸(化合物９７)；
({１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]−２−メチルシクロプロピル}オキシ)メチルホスホン酸(化合物９８)；
{[１−({２−アミノ−[６−(４−メトキシフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)−２−メチルシクロプロピル]オキシ}メチルホスホン酸(化合物９９)；
{[１−({２−アミノ−[６−(４−ニトロフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)−２−メチルシクロプロピル]オキシ}メチルホスホン酸(化合物１００)；
{[１−({２−アミノ−[６−(４−メチルフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)−２−メチルシクロプロピル]オキシ}メチルホスホン酸(化合物１０１)；
({１−[(２,６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]−２−メチルシクロプロピル}オキシ)メチルホスホン酸(化合物１０２)；
({１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]−２−メチルシクロプロピル}オキシ)メチルホスホン酸(化合物１０３)；
３−[({１−[(２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]−２−メチルシクロプロピル}オキシ)メチル]−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物１０５)；
３−[({１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]−２−メチルシクロプロピル}オキシ)メチル]−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物１０６)；
３−[({１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]−２−メチルシクロプロピル}オキシ)メチル]−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物１０７)；
３−({[１−({２−アミノ−６−[(４−メトキシフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)−２−メチルシクロプロピル]オキシ}メチル)−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物１０８)；
ビス{[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル}[(１−{[２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル]メチル}−２−メチルシクロプロピル)オキシ]メチルホスホネート(化合物１０９)；
ビス{[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル}({１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]−２−メチルシクロプロピル}オキシ)メチルホスホネート(化合物１１０)；
ビス{[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル}{[１−({２−アミノ−[６−(４−メトキシフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)−２−メチルシクロプロピル]オキシ}メチルホスホネート(化合物１１２)；
ビス{[(ｔ−ブトキシカルボニル)オキシ]メチル}{[１−({２−アミノ−[６−(４−メトキシフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)−２−メチルシクロプロピル]オキシ}メチルホスホネート(化合物１１３)；
ビス(２,２,２−トリフルオロエチル){[１−({２−アミノ−６−[(４−メトキシフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)−２−メチルシクロプロピル]オキシ}メチルホスホネート(化合物１１４)；
ビス(２,２,２−トリフルオロエチル){[１−({２−アミノ−６−[(４−ニトロフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)−２−メチルシクロプロピル]オキシ}メチルホスホネート(化合物１１５)；
ビス{[(ｔ−ブトキシカルボニル)オキシ]メチル}{[１−({２−アミノ−[６−(４−ニトロフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)−２−メチルシクロプロピル]オキシ}メチルホスホネート(化合物１１６)；
ビス{[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル}{[１−({２−アミノ−[６−(４−ニトロフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)−２−メチルシクロプロピル]オキシ}メチルホスホネート(化合物１１７)；
３−({[１−({２−アミノ−６−[(４−ニトロフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)−２−メチルシクロプロピル]オキシ}メチル)−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物１１８)；
({１−[(２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}アミノ)メチルホスホン酸(化合物１１９)；
({１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}アミノ)メチルホスホン酸(化合物１２０)；
({１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}アミノ)メチルホスホン酸(化合物１２１)；
[{１−[(２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}(メチル)アミノ]メチルホスホン酸(化合物１２２)；
[{１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}(エチル)アミノ]メチルホスホン酸(化合物１２５)；
３−{[{(１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル)(メチル)アミノ)メチル}−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物１２６)；
ビス{[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル}[{１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}(メチル)アミノ]メチルホスホネート(化合物１２７)；
３−{[{１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}(エチル)アミノ]メチル}−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物１２９)；
２−{１−[(２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}エチルホスホン酸(化合物１３８)；
２−{１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}エチルホスホン酸(化合物１３９)；
２−{１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}エチルホスホン酸(化合物１４０)；
２−[１−({２−アミノ−６−[(４−メチルフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)シクロプロピル]エチルホスホン酸(化合物１４１)；
２−{１−[(２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}プロピルホスホン酸(化合物１４２)；
２−{１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}プロピルホスホン酸(化合物１４３)；
２−{１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}プロピルホスホン酸(化合物１４４)；
３−(２−{１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}プロピル)−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物１４５)；
({１−[(２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]−２,２−ジメチルシクロプロピル}オキシ)メチルホスホン酸(化合物１４６)；
({１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]−２,２−ジメチルシクロプロピル}オキシ)メチルホスホン酸(化合物１４７)；
({１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]−２,２−ジメチルシクロプロピル}オキシ)メチルホスホン酸(化合物１４８)；
３−[({１−[(２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]−２,２−ジメチルシクロプロピル}オキシ)メチル]−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物１４９)；
３−[({１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]−２,２−ジメチルシクロプロピル}オキシ)メチル]−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物１５０)；
３−[({１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]−２,２−ジメチルシクロプロピル}オキシ)メチル]−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物１５１)；
ビス{[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル}({１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]−２,２−ジメチルシクロプロピル}オキシ)メチルホスホネート(化合物１５２)；および
ビス{[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル}[(１−{[２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル]メチル}−２,２−ジメチルシクロプロピル)オキシ]メチルホスホネート(化合物１５３)。
【請求項５】
下記に示す請求項１記載の化合物。
【化８】
0003959348.tif 000087
は、単結合を示し、
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して、水素を示し、
Ｒ2は、水素またはメチルを示し、
Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチルまたは２,２,２−トリフルオロエチルを示し、
Ｙは、−Ｏ−を示し、
Ｑは、
【化９】
0003959348.tif 000088
を示し、
ここで、Ｘ1は、水素、ヒドロキシ、エトキシ、４−メトキシフェニルチオまたは４−ニトロフェニルチオを示し、および
Ｘ2は、アミノを示す。
【請求項６】
(ａ)下記一般式(２)の化合物を下記一般式(３)の化合物と反応させて一般式(１)の化合物を得、
(ｂ)下記一般式(９)の化合物を一般式(３)の化合物と反応させ、下記一般式(１０)の化合物を形成させた後、一般式(１０)の化合物をルイス酸の存在下で加水分解し、下記一般式(１ａ)の化合物を得るか、
(ｃ)一般式(１ａ)の化合物にＲ4''およびＲ5'基を導入し、下記一般式(１ｂ)の化合物を得るか、
得られた化合物をさらに通常の変換工程に付すことを特徴とする請求項１に記載の一般式(１)の化合物を製造する方法：
【化１０】
0003959348.tif 000089
(2)
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8およびＹは請求項１におけると同義であり、  Ｌは、離脱基を示し、
ＱＨ    (3)
式中、Ｑは、請求項１におけると同義であり、
【化１１】
0003959348.tif 000090
(9)
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ7、Ｒ8、Ｙ およびＬは、前記と同義であり、
Ｒ9およびＲ10は、独立してそれぞれ所望により置換されたアルキルを示し、
【化１２】
0003959348.tif 000091
(10)
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ7、Ｒ8、Ｙ、Ｑ、Ｒ9およびＲ10は、前記と同義であり、
【化１３】
0003959348.tif 000092
(1a)
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ7、Ｒ8、ＹおよびＱは、前記と同義であり、
【化１４】
0003959348.tif 000093
(1b)
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ7、Ｒ8、ＹおよびＱは、前記と同義であり、
Ｒ4'およびＲ5'は、水素を除いたＲ4およびＲ5を示す。
【請求項７】
下記一般式(２)のホスホネート化合物。
【化１５】
0003959348.tif 000094
(2)
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8およびＹは、請求項１におけると同義であり、
Ｌは、離脱基を示す。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれかに記載の式（１）の非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、その医薬的に許容し得る塩または立体異性体、および医薬的に許容し得る担体を含むＢ型肝炎を処置するための医薬組成物。
【請求項９】
（｛１−［（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホン酸である請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
（｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホン酸である請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
３−［（｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキザ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレートである請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
該化合物が、（｛１−［（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホン酸である請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
該化合物が、（｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチルホスホン酸である請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
該化合物が、３−［（｛１−［（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］シクロプロピル｝オキシ）メチル］−８，８−ジメチル−３，７−ジオキソ−２，４，６−トリオキザ−３λ５−ホスファノン−１−イルピバレートである請求項８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ウイルス剤(特にＢ型肝炎ウイルス)として有用な下記一般式(１)の非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体、医薬的に許容され得るその塩、立体化学的異性体、およびその製造方法に関する。
【化１】
0003959348.tif 000002
(1)
【０００２】
式中、
【化２】
0003959348.tif 000003
は、単結合または二重結合を示し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ7−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ1−Ｃ5−アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ5−アミノアルキル、またはＣ1−Ｃ5−アルコキシを示し、
【０００３】
Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、水素を示すか、またはハロゲン(特に、フッ素)、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、フェノキシ、Ｃ7−Ｃ10−フェニルアルコキシおよびＣ2−Ｃ5−アシルオキシからなる群から選ばれる１つ以上の置換基により所望により置換されたＣ1−Ｃ4−アルキルを示すか、またはＣ1−Ｃ7−アシル、Ｃ6−Ｃ12−アリールまたは所望により置換されたカルバモイルを示すか、または−(ＣＨ2)ｍ−ＯＣ(＝Ｏ)−Ｒ6を示し(ここで、ｍは１〜１２の整数である)、Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ12−アルキル、Ｃ2−Ｃ7−アルケニル、Ｃ1−Ｃ5−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ7−アルキルアミノ、ジ(Ｃ1−Ｃ7−アルキル)アミノ、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、または窒素および酸素からなる群から選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む３〜６員の複素環を示し、
【０００４】
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ(Ｚ)−、＝Ｃ(Ｚ)−、−Ｎ(Ｚ)−、＝Ｎ−、−ＳiＨ(Ｚ)−、または＝Ｓi(Ｚ)−を示し(ここで、Ｚは水素、ヒドロキシまたはハロゲンを示すか、またはＣ1−Ｃ7−アルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルコキシ、アリル、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ7−アルキル、Ｃ1−Ｃ7−アミノアルキルまたはフェニルを示す)、
【０００５】
Ｑは、下記一般式の基を示し：
【化３】
0003959348.tif 000004
ここで、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ヒドロキシまたはハロゲンを示すか、またはそれぞれニトロまたはＣ1−Ｃ5−アルコキシにより所望により置換されたＣ1−Ｃ7−アルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルコキシ、アリル、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ7−アルキル、フェニル、またはフェノキシを示すか、またはニトロ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたはＣ1−Ｃ4−アルコキシにより所望により置換されたＣ6−Ｃ10−アリールチオを示すか、またはＣ6−Ｃ12−アリ−ルアミノ、Ｃ1−Ｃ7−アルキルアミノ、ジ(Ｃ1−Ｃ7−アルキル)アミノ、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルアミノまたは
【化４】
0003959348.tif 000005
の構造を示し、
ここで、ｎは１または２の整数であり、Ｙ1はＯ、ＣＨ2またはＮ−Ｒ(ＲはＣ1−Ｃ7−アルキルまたはＣ6−Ｃ12−アリールを示す)を示す。
【背景技術】
【０００６】
プリンまたはピリミジン誘導体は、抗癌および抗ウイルス活性を有し、ＡＺＴ、３ＴＣ、ＡＣＶをはじめとする１０余種以上の化合物が既に商品化された。特に、非環式ヌクレオシドホスホネート系列の化合物は、抗ウイルス剤としての薬効に優れており、cidopovirが抗ウイルス剤として既に商品化され、現在もＰＭＥＡおよびＰＭＰＡを含む多くの化合物が臨床実験段階に入っている。しかし、既に開発された上記化合物は毒性や薬理活性面で完全でなく、従って、優れた活性だけでなく毒性のない化合物の開発が依然として求められている。これまで報告されたプリンまたはピリミジン誘導体や非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体の既存の研究は次の通りである。特許: US 5817647; US 5977061; US5886179; US 5837871; US 6069249; WO 99/09031; WO96/09307; WO95/22330; US 5935946; US 5877166; US 5792756; Journals: International Journal of Antimicrobial Agents 12 (1999), 81-95; Nature 323 (1986), 464; Heterocycles 31(1990), 1571; J. Med. Chem. 42 (1999), 2064; Pharmacology & Therapeutics 85 (2000), 251; Antiviral Chemistry & Chemotherapy 5 (1994), 57-63.; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10 (2000) 2687-2690; Biochemical Pharmacology 60 (2000), 1907-1913; Antiviral Chemistry & Chemotherapy 8 (1997) 557-564; Antimicrobial Agent and Chemotherapy 42 (1999) 2885-2892.
【０００７】
発明の開示
従って、本発明者らは既に商品化されているか、臨床試験の段階に入っている非環式ヌクレオシドホスホネートより低毒性でだけでなく、生理活性(薬理効果)に優れた化合物を開発するために鋭意研究を行った。その結果、優れた薬理活性を示し、独特の化学構造を特徴とする上記一般式(１)の化合物を見出し、本発明を完成した。
【０００８】
従って、本発明の目的は抗ウイルス剤として優れた用途を持つ一般式(１)の化合物、医薬的に許容され得るその塩または異性体を提供することにある。
【０００９】
本発明の他の目的は、一般式(１)の化合物を製造する方法を提供することにある。
【００１０】
本発明の他の目的は一般式(１)の化合物の製造のために有利に使われる中間体を提供することにある。
【００１１】
発明を実施するための最良の態様
本発明にかかる一般式(１)の化合物は、下記のように、天然の塩基、例えば、アデニン、グアニジン、ウラシル、チミン、シトシンまたはその誘導体を含有する非環式ヌクレオシドホスホネート誘導体である。
【化５】
0003959348.tif 000006
(1)
【００１２】
式中、
【化６】
0003959348.tif 000007
は、単結合または二重結合を示し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ7−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ1−Ｃ5−アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ5−アミノアルキル、またはＣ1−Ｃ5−アルコキシを示し、
【００１３】
Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、水素を示すか、またはハロゲン(特に、フッ素)、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、フェノキシ、Ｃ7−Ｃ10−フェニルアルコキシおよびＣ2−Ｃ5−アシルオキシからなる群から選ばれる１つ以上の置換基により所望により置換されたＣ1−Ｃ4−アルキルを示すか、またはＣ1−Ｃ7−アシル、Ｃ6−Ｃ12−アリールまたは所望により置換されたカルバモイルを示すか、または−(ＣＨ2)ｍ−ＯＣ(＝Ｏ)−Ｒ6を示し(ここで、ｍは１〜１２の整数である)、Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ12−アルキル、Ｃ2−Ｃ7−アルケニル、Ｃ1−Ｃ5−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ7−アルキルアミノ、ジ(Ｃ1−Ｃ7−アルキル)アミノ、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、または窒素および酸素からなる群から選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む３〜６員の複素環を示し、
【００１４】
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ(Ｚ)−、＝Ｃ(Ｚ)−、−Ｎ(Ｚ)−、＝Ｎ−、−ＳiＨ(Ｚ)−、または＝Ｓi(Ｚ)−を示し(ここで、Ｚは水素、ヒドロキシまたはハロゲンを示すか、またはＣ1−Ｃ7−アルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルコキシ、アリル、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ7−アルキル、Ｃ1−Ｃ7−アミノアルキルまたはフェニルを示す)、
【００１５】
Ｑは、下記一般式の基を示し：
【化７】
0003959348.tif 000008
ここで、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4はそれぞれ独立して、水素、アミノ、ヒドロキシまたはハロゲンを示すか、またはそれぞれニトロまたはＣ1−Ｃ5−アルコキシにより所望により置換されたＣ1−Ｃ7−アルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルコキシ、アリル、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ7−アルキル、フェニル、またはフェノキシを示すか、またはニトロ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたはＣ1−Ｃ4−アルコキシにより所望により置換されたＣ6−Ｃ10−アリールチオを示すか、またはＣ6−Ｃ12−アリ−ルアミノ、Ｃ1−Ｃ7−アルキルアミノ、ジ(Ｃ1−Ｃ7−アルキル)アミノ、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルアミノ、または
【化８】
0003959348.tif 000009
の構造を示し、
ここで、ｎは１または２の整数であり、Ｙ1はＯ、ＣＨ2またはＮ−Ｒ(ＲはＣ1−Ｃ7−アルキルまたはＣ6−Ｃ12−アリールを示す)を示す。
【００１６】
本発明にかかる一般式(１)の化合物は置換基の種類によって、その構造内に１つ以上の不斉炭素原子を持つことができるので、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在し、またはラセミ体を含有するそれらの混合物の形態でも存在し得る。また、二重結合が構造内に存在する場合、ＥまたはＺ異性体の形態で存在し得る。従って、本発明はこのような全ての異性体またはこれらの混合物もまた含む。
【００１７】
本発明にかかる一般式(１)の化合物はまた医薬的に許容され得る塩を形成することができる。このような医薬的に許容され得る塩は、医薬的に許容され得るアニオンを含有する無毒性酸付加塩、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等の無機酸との塩、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸等の有機カルボン酸との塩、またはメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸等のスルホン酸との塩を含み、特に好ましくは硫酸、メタンスルホン酸またはハロゲン化水素酸等である。
【００１８】
強力な医薬的活性を示す一般式(１)の化合物のうち、好ましい化合物は、
【化９】
0003959348.tif 000010
は、単結合を示し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して、水素、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ7−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ1−Ｃ5−アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ5−アミノアルキル、またはＣ1−Ｃ5−アルコキシを示し、
【００１９】
Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、水素を示すか、またはフッ素、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシおよびフェノキシからなる群から選ばれる１つ以上の置換基により所望により置換されたＣ1−Ｃ4−アルキルを示すか、またはＣ1−Ｃ5−アルキルにより置換されたカルバモイルを示すか、または−(ＣＨ2)ｍ−ＯＣ(＝Ｏ)−Ｒ6を示し(ここで、ｍは１〜１２の整数である)、Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ12−アルキル、Ｃ2−Ｃ7−アルケニル、Ｃ1−Ｃ5−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ7−アルキルアミノ、ジ(Ｃ1−Ｃ7−アルキル)アミノ、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、または窒素および酸素からなる群から選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む３〜６員の複素環を示し、
【００２０】
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ(Ｚ)−を示し(ここで、Ｚは水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ7−アルキル、またはヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ7−アルキルを示す)、
【００２１】
Ｑは、下記一般式の基を示し:
【化１０】
0003959348.tif 000011
ここで、Ｘ1は、水素、アミノ、ヒドロキシまたはハロゲンを示すか、またはそれぞれニトロまたはＣ1−Ｃ5−アルコキシにより所望により置換されたＣ1−Ｃ7−アルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ7−アルキルまたはフェノキシを示すか、またはニトロ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたはＣ1−Ｃ4−アルコキシにより所望により置換されたＣ6−Ｃ10−アリールチオを示すか、またはＣ6−Ｃ12−アリールアミノ、Ｃ1−Ｃ7−アルキルアミノ、ジ(Ｃ1−Ｃ7−アルキル)アミノ、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルアミノまたは
【化１１】
0003959348.tif 000012
の構造を示し、
ここで、ｎは、１または２の整数であり、Ｙ1は、Ｏ、ＣＨ2またはＮ−Ｒ(ＲはＣ1−Ｃ7−アルキルである)を示し、および
Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ7−アルキル、Ｃ1−Ｃ5−アルコキシ、またはＣ1−Ｃ7−アルキルアミノを示す。
【００２２】
最も好ましい化合物は
【化１２】
0003959348.tif 000013
は単結合を示し、
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ7およびＲ8はそれぞれ独立して、水素を示し、
Ｒ2は、水素またはメチルを示し、
Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチルまたは２,２,２−トリフルオロエチルを示し、
Ｙは、−Ｏ−を示し、
Ｑは、
【化１３】
0003959348.tif 000014
を示し、
ここで、Ｘ1は、水素、ヒドロキシ、エトキシ、４−メトキシフェニルチオまたは４−ニトロフェニルチオを示し、および
Ｘ2は、アミノを示す。
【００２３】
本発明にかかる一般式(１)の化合物の代表的な例は下記表１〜表７に示した。
表１ａ
【表１】
0003959348.tif 000015
【００２４】
表１ｂ
【表２】
0003959348.tif 000016
【００２５】
表１ｃ
【表３】
0003959348.tif 000017
【００２６】
表１ｄ
【表４】
0003959348.tif 000018
【００２７】
表１ｅ
【表５】
0003959348.tif 000019
【００２８】
表１ｆ
【表６】
0003959348.tif 000020
【００２９】
表２ａ
【表７】
0003959348.tif 000021
【００３０】
表２ｂ
【表８】
0003959348.tif 000022
【００３１】
表２ｃ
【表９】
0003959348.tif 000023
【００３２】
表２ｄ
【表１０】
0003959348.tif 000024
【００３３】
表２ｅ
【表１１】
0003959348.tif 000025
【００３４】
表３ａ
【表１２】
0003959348.tif 000026
【００３５】
表３ｂ
【表１３】
0003959348.tif 000027
【００３６】
表４
【表１４】
0003959348.tif 000028
【００３７】
表５
【表１５】
0003959348.tif 000029
【００３８】
表６
【表１６】
0003959348.tif 000030
【００３９】
表７
【表１７】
0003959348.tif 000031
【００４０】
上記表１〜表７に示された化合物のうち、特に好ましい化合物は下記の通りである。
({１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホン酸(化合物１)；
３−[({１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチル]−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物２)；
({１−[(２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホン酸(化合物３)；
３−[({１−[(２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチル]−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物４)；
({１−[(２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホン酸(化合物５)；
３−[({１−[(２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチル]−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物６)；
({１−[(２−アミノ−６−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホン酸(化合物７)；
３−[({１−[(２−アミノ−６−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチル]−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物８)；
({１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホン酸(化合物９)；
３−[({１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチル]−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物１０)；
({１−[(２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホン酸(化合物１１)；
３−[({１−[(２−アミン−６−シクロプロピルアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチル]−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物１２)；
[(１−{[２−アミノ−６−(ジメチルアミノ)−９Ｈ−プリン−９−イル]メチル}シクロプロピル)オキシ]メチルホスホン酸(化合物１５)；
３−{[(１−{[２−アミノ−６−(ジメチルアミノ)−９Ｈ−プリン−９−イル]メチル}シクロプロピル)オキシ]メチル}−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物１６)；
[(１−{[２−アミノ−６−(イソプロピルアミノ)−９Ｈ−プリン−９−イル]メチル}シクロプロピル)オキシ]メチルホスホン酸(化合物１７)；
３−{[(１−{[２−アミノ−６−(イソプロピルアミノ)−９Ｈ−プリン−９−イル]メチル}シクロプロピル)オキシ]メチル}−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物１８)；
({１−[(２,６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホン酸(化合物１９)；
３−[({１−[(２,６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチル]−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物２０)；
({１−[(２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホン酸(化合物２１)；
３−[({１−[(２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチル]−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物２２)；
({１−[(２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホン酸(化合物２３)；
３−[({１−[(２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチル]−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物２４)；
({１−[(２−アミノ−６−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホン酸(化合物２５)；
３−[({１−[(２−アミノ−６−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチル]−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物２６)；
[(１−{[５−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−ピリミジニル]メチル}シクロプロピル)オキシ]メチルホスホン酸(化合物３１)；
８,８−ジメチル−３−{[(１−{[５−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−ピリミジニル]メチル}シクロプロピル)オキシ]メチル}−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物３２)；
[(１−{[２−アミノ−６−(４−モルホリニル)−９Ｈ−プリン−９−イル]メチル}シクロプロピル)オキシ]メチルホスホン酸(化合物３７)；
３−{[(１−{[２−アミノ−６−(４−モルホリニル)−９Ｈ−プリン−９−イル]メチル}シクロプロピル)オキシ]メチル}−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物３８)；
ビス(２,２,２−トリフルオロエチル)({１−[(２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホネート(化合物４５)；
ビス(２,２,２−トリフルオロエチル)({１−[(２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホネート(化合物４６)；
ビス(２,２,２−トリフルオロエチル)({１−[(２,６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホネート(化合物４７)；
ビス(２,２,２−トリフルオロエチル)({１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホネート(化合物４８)；
ビス(２,２,２−トリフルオロエチル)({１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホネート(化合物４９)；
ビス(２,２,２−トリフルオロエチル)({１−[(２−アミノ−６−ジメチルアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホネート(化合物５２)；
ビス(２,２,２−トリフルオロエチル)({１−[(２−アミノ−６−イソプロピルアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホネート(化合物５３)；
ビス(２,２,２−トリフルオロエチル)({１−[(２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホネート(化合物５４)；
ビス(２,２,２−トリフルオロエチル)[(１−{[２−アミノ−６−(４−モルホリニル)−９Ｈ−プリン−９−イル]メチル}シクロプロピル)オキシ]メチルホスホネート(化合物５８)；
ビス(２,２,２−トリフルオロエチル)[(１−{[２−アミノ−６−(フェニルスルファニル)−９Ｈ−プリン−９−イル]メチル}シクロプロピル)オキシ]メチルホスホネート(化合物６１)；
ビス(２,２,２−トリフルオロエチル){[１−({２−アミノ−６−[(４−メチルフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)シクロプロピル]オキシ}メチルホスホネート(化合物６２)；
ビス(２,２,２−トリフルオロエチル){[１−({２−アミノ−６−[(４−メトキシフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)シクロプロピル]オキシ}メチルホスホネート(化合物６３)；
ビス(２,２,２−トリフルオロエチル){[１−({２−アミノ−６−[(４−ニトロフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)シクロプロピル]オキシ}メチルホスホネート(化合物６４)；
[(１−{[２−アミノ−６−(フェニルスルファニル)−９Ｈ−プリン−９−イル]メチル}シクロプロピル)オキシ]メチルホスホン酸(化合物６５)；
{[１−({２−アミノ−６−[(４−メチルフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)シクロプロピル]オキシ}メチルホスホン酸(化合物６６)；
３−({[１−({２−アミノ−６−[(４−メチルフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)シクロプロピル]オキシ}メチル)−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物６８)；
ビス{[(ｔ−ブトキシカルボニル)オキシ]メチル}({１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホネート(化合物６９)；
ビス{[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル}({１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホネート(化合物７０)；
ビス{[(エトキシカルボニル)オキシ]メチル}({１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホネート(化合物７１)；
ビス{[(イソブトキシカルボニル)オキシ]メチル}({１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホネート(化合物７２)；
３−[({１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチル]−９−メチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファデカ−１−イル３−メチルブタノエート(化合物７４)；
３−[({１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチル]−８−メチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イル２−メチルプロパノエート(化合物７８)；
３−({[１−({２−アミノ−６−[(４−メトキシフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)シクロプロピル]オキシ}メチル)−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物７９)；
３−[({１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチル]−３,７−ジオキソ−７−(１−ピロリジニル)−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファヘプト−１−イル１−ピロリジンカルボキシレート(化合物８０)；
３−[({１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチル]−３,７−ジオキソ−７−(１−ピペリジニル)−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファヘプト−１−イル１−ピペリジンカルボキシレート(化合物８１)；
３−[({１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチル]−７−(４−モルホリニル)−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファヘプト−１−イル４−モルホリンカルボキシレート(化合物８２)；
ビス{[(ｔ−ブトキシカルボニル)オキシ]メチル}[(１−{[２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル]メチル}シクロプロピル)オキシ]メチルホスホネート(化合物８３)；
ビス{[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル}[(１−{[２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル]メチル}シクロプロピル)オキシ]メチルホスホネート(化合物８４)；
ビス{[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル}{[１−({２−アミノ−[６−(４−メトキシフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)シクロプロピル]オキシ}メチルホスホネート(化合物８５)；
３−[({１−[(２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチル]−７−シクロペンチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファヘプト−１−イルシクロペンタンカルボキシレート(化合物８６)；
３−({[１−({２−アミノ−[６−(４−ニトロフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)シクロプロピル]オキシ}メチル)−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物８７)；
ビス{[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル}{[１−({２−アミノ−[６−(４−ニトロフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)シクロプロピル]オキシ}メチルホスホネート(化合物８８)；
ビス{[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル}({１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホネート(化合物８９)；
３−[({１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチル]−９−メチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファデカ−１−イル３−メチルブタノエート(化合物９０)；
３−[({１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチル]−７−シクロペンチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファヘプト−１−イルシクロペンタンカルボキシレート(化合物９１)；
ビス{[(ｔ−ブトキシカルボニル)オキシ]メチル}{[１−({２−アミノ−[６−(４−メトキシフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)シクロプロピル]オキシ}メチルホスホネート(化合物９２)；
ビス{[(ｔ−ブトキシカルボニル)オキシ]メチル}{[１−({２−アミノ−[６−(４−ニトロフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)シクロプロピル]オキシ}メチルホスホネート(化合物９３)；
{[１−({２−アミノ−[６−(４−ニトロフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)シクロプロピル]オキシ}メチルホスホン酸(化合物９５)；
{[１−({２−アミノ−[６−(４−メトキシフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)シクロプロピル]オキシ}メチルホスホン酸(化合物９６)；
({１−[(２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]−２−メチルシクロプロピル}オキシ)メチルホスホン酸(化合物９７)；
({１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]−２−メチルシクロプロピル}オキシ)メチルホスホン酸(化合物９８)；
{[１−({２−アミノ−[６−(４−メトキシフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)−２−メチルシクロプロピル]オキシ}メチルホスホン酸(化合物９９)；
{[１−({２−アミノ−[６−(４−ニトロフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)−２−メチルシクロプロピル]オキシ}メチルホスホン酸(化合物１００)；
{[１−({２−アミノ−[６−(４−メチルフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)−２−メチルシクロプロピル]オキシ}メチルホスホン酸(化合物１０１)；
({１−[(２,６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]−２−メチルシクロプロピル}オキシ)メチルホスホン酸(化合物１０２)；
({１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]−２−メチルシクロプロピル}オキシ)メチルホスホン酸(化合物１０３)；
３−[({１−[(２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]−２−メチルシクロプロピル}オキシ)メチル]−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物１０５)；
３−[({１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]−２−メチルシクロプロピル}オキシ)メチル]−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物１０６)；
３−[({１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]−２−メチルシクロプロピル}オキシ)メチル]−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物１０７)；
３−({[１−({２−アミノ−６−[(４−メトキシフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)−２−メチルシクロプロピル]オキシ}メチル)−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物１０８)；
ビス{[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル}[(１−{[２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル]メチル}−２−メチルシクロプロピル)オキシ]メチルホスホネート(化合物１０９)；
ビス{[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル}({１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]−２−メチルシクロプロピル}オキシ)メチルホスホネート(化合物１１０)；
ビス{[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル}{[１−({２−アミノ−[６−(４−メトキシフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)−２−メチルシクロプロピル]オキシ}メチルホスホネート(化合物１１２)；
ビス{[(ｔ−ブトキシカルボニル)オキシ]メチル}{[１−({２−アミノ−[６−(４−メトキシフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)−２−メチルシクロプロピル]オキシ}メチルホスホネート(化合物１１３)；
ビス(２,２,２−トリフルオロエチル){[１−({２−アミノ−６−[(４−メトキシフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)−２−メチルシクロプロピル]オキシ}メチルホスホネート(化合物１１４)；
ビス(２,２,２−トリフルオロエチル){[１−({２−アミノ−６−[(４−ニトロフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)−２−メチルシクロプロピル]オキシ}メチルホスホネート(化合物１１５)；
ビス{[(ｔ−ブトキシカルボニル)オキシ]メチル}{[１−({２−アミノ−[６−(４−ニトロフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)−２−メチルシクロプロピル]オキシ}メチルホスホネート(化合物１１６)；
ビス{[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル}{[１−({２−アミノ−[６−(４−ニトロフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)−２−メチルシクロプロピル]オキシ}メチルホスホネート(化合物１１７)；
３−({[１−({２−アミノ−６−[(４−ニトロフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)−２−メチルシクロプロピル]オキシ}メチル)−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物１１８)；
({１−[(２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}アミノ)メチルホスホン酸(化合物１１９)；
({１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}アミノ)メチルホスホン酸(化合物１２０)；
({１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}アミノ)メチルホスホン酸(化合物１２１)；
[{１−[(２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}(メチル)アミノ]メチルホスホン酸(化合物１２２)；
[{１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}(エチル)アミノ]メチルホスホン酸(化合物１２５)；
３−{[{(１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル)(メチル)アミノ)メチル}−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物１２６)；
ビス{[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル}[{１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}(メチル)アミノ]メチルホスホネート(化合物１２７)；
３−{[{１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}(エチル)アミノ]メチル}−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物１２９)；
(Ｅ)−２−{１−[(２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}エテニルホスホン酸(化合物１３０)；
(Ｅ)−２−{１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}エテニルホスホン酸(化合物１３１)；
(Ｅ)−２−{１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}エテニルホスホン酸(化合物１３２)；
３−((Ｅ)−２−{１−[(２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}エテニル)−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物１３３)；
３−((Ｅ)−２−{１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}エテニル)−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物１３４)；
(Ｅ)−２−{１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}−１−プロペニルホスホン酸(化合物１３７)；
２−{１−[(２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}エチルホスホン酸(化合物１３８)；
２−{１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}エチルホスホン酸(化合物１３９)；
２−{１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}エチルホスホン酸(化合物１４０)；
２−[１−({２−アミノ−６−[(４−メチルフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)シクロプロピル]エチルホスホン酸(化合物１４１)；
２−{１−[(２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}プロピルホスホン酸(化合物１４２)；
２−{１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}プロピルホスホン酸(化合物１４３)；
２−{１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}プロピルホスホン酸(化合物１４４)；
３−(２−{１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}プロピル)−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物１４５)；
({１−[(２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]−２,２−ジメチルシクロプロピル}オキシ)メチルホスホン酸(化合物１４６)；
({１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]−２,２−ジメチルシクロプロピル}オキシ)メチルホスホン酸(化合物１４７)；
({１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]−２,２−ジメチルシクロプロピル}オキシ)メチルホスホン酸(化合物１４８)；
３−[({１−[(２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]−２,２−ジメチルシクロプロピル}オキシ)メチル]−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物１４９)；
３−[({１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]−２,２−ジメチルシクロプロピル}オキシ)メチル]−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物１５０)；
３−[({１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]−２,２−ジメチルシクロプロピル}オキシ)メチル]−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物１５１)；
ビス{[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル}({１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]−２,２−ジメチルシクロプロピル}オキシ)メチルホスホネート(化合物１５２)；および
ビス{[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル}[(１−{[２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル]メチル}−２,２−ジメチルシクロプロピル)オキシ]メチルホスホネート(化合物１５３)。
【００４１】
本発明にかかる一般式(１)の化合物は下記に説明したような方法で製造することができる。従って、本発明の他の目的は、このような製造方法を提供することにある。しかし、本発明にかかる化合物の製造方法、例えば、反応物質、反応溶媒、塩基、反応物質の使用量等などの反応条件は下記の説明に限定されるものではない。本発明の化合物は、また本明細書の記載や公知文献に開示された種々の合成方法を所望により組合わせることによって好適に製造でき、このような組合わせは本発明が属する技術分野の通常の技術によって容易に行うことができる。
【００４２】
本発明にかかる一般式(１)の化合物は、
(ａ)下記一般式(２)の化合物を下記一般式(３)の化合物と反応させ、一般式(１)の化合物を得、
(ｂ)下記一般式(９)の化合物を一般式(３)の化合物と反応させ、下記一般式(１０)の化合物を生成させ、一般式(１０)の化合物をルイス酸の存在下で加水分解して下記一般式(１ａ)の化合物を得るか、または
(ｃ)一般式(１ａ)の化合物にＲ4''およびＲ5'基を導入して下記一般式(１ｂ)の化合物を得るか、またはさらに、得られた化合物をさらに通常の変換方法に付すことを特徴として製造できる(USP 6,037,335、5,935,946および5,792,756参照)
【００４３】
【化１４】
0003959348.tif 000032
(2)
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8およびＹは、前記と同義であり、Ｌは、離脱基を示し、
ＱＨ    (3)
式中、Ｑは前記と同義であり、
【化１５】
0003959348.tif 000033
(9)
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ7、Ｒ8、ＹおよびＬは、前記と同義であり、
Ｒ9およびＲ10は、独立的にそれぞれ所望により置換されたアルキルを示し、
【化１６】
0003959348.tif 000034
(10)
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ7、Ｒ8、Ｙ、Ｑ、Ｒ9およびＲ10は、前記と同義であり、
【化１７】
0003959348.tif 000035
(1a)
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ7、Ｒ8、ＹおよびＱは、前記と同義であり、
【化１８】
0003959348.tif 000036
(1b)
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ7、Ｒ8、ＹおよびＱは、前記と同義であり、
Ｒ4'およびＲ5'は水素を除いたＲ4およびＲ5を示す。
【００４４】
一般式(１)の化合物を製造する上記方法(ａ)〜(ｃ)において、反応は溶媒中および塩基の存在下で行うことができる。溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、１−メチル−２−ピロリジノンおよびジメチルアセトアミドからなる群から選ばれる１つ以上が挙げられ、塩基としては水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、ｔ−ブトキシドカリウム、水素ビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムアミド、炭酸セシウムおよびカリウムビス(トリメチルシリル)アミドからなる群から選ばれる１つ以上が挙げられる。方法(ｂ)で使用可能なルイス酸は、トリメチルシリルハロゲン化物が挙げられる。さらに、一般式(１ａ)の化合物内にＲ4'およびＲ5'基を導入する方法(ｃ)で、この化合物は、塩基の存在下でアルキルハロゲン化物とエーテル化反応させるか、チオニルクロリド、オキサリルクロリドまたは五塩化リンで処理してジクロロホスホネート誘導体を製造した後、この化合物を好適なアルコールまたはアミンと反応させて目的とする化合物を得る。
【００４５】
上記方法で出発物質として用いられる一般式(２)のホスホネート化合物は、それ自体が新規な化合物である。従って、本発明の他の目的は一般式(２)の化合物を提供することにある。
【００４６】
一般式(２)の化合物中で、ＹがＯ、Ｒ1が水素であり、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ水素またはアルキル、すなわち、下記一般式(８)の化合物は下記のようにして製造することができる。
(i)アルコール基が保護された下記一般式(４)のエチルグリコレートをチタンテトライソプロポキシド[Ｔi(ＯiＰr)4]の存在下でエチルマグネシウムブロミド[Ｃ2Ｈ5ＭgＢr]またはそれに対応するアルキルマグネシウムブロミドまたはアルキルマグネシウムクロリドと反応させ、
(ii)生成する下記一般式(５)のシクロプロパノールを塩基の存在下で下記一般式(６)の化合物とエーテル化反応させて下記一般式(７)のホスホネート化合物を得、
(iii)一般式(７)の生成化合物のアルコール保護基を除去して離脱基(Ｌ)を導入して、下記一般式(８)で示される化合物を製造する。
【００４７】
【化１９】
0003959348.tif 000037
(4)
式中、Ｐ1は、アルコール保護基、好ましくはベンジル(Ｂn)、テトラヒドロピラニル(ＴＨＰ)、ｔ−ブチルジフェニルシリル(ＴＢＤＰＳ)、またはｔ−ブチルジメチルシリル(ＴＢＤＭＳ)を示し、
【化２０】
0003959348.tif 000038
(5)
式中、Ｐ1は、前記と同義であり、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ7'およびＲ8'は、それぞれ水素またはアルキルを示し、
【化２１】
0003959348.tif 000039
(6)
式中、Ｌ、Ｒ4およびＲ5は、前記と同義であり
【化２２】
0003959348.tif 000040
(7)
式中、Ｐ1、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ7'、Ｒ8'、Ｒ4およびＲ5は、前記と同義であり、
【化２３】
0003959348.tif 000041
(8)
式中、Ｌ、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ7'、Ｒ8'、Ｒ4およびＲ5は、前記と同義である。
【００４８】
上記一般式(８)の最も簡単な化合物を製造する方法(すなわち、Ｒ2'、Ｒ3'、Ｒ7'およびＲ8'はすべて水素)を要約して下記反応式１に示した。
反応式１
【化２４】
0003959348.tif 000042
上記製造方法の具体的な反応条件は下記製造例および実施例を参照することができる。
【００４９】
また、一般式(２)の化合物中でＹが−ＣＨ2−であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ7およびＲ8がそれぞれ水素である下記一般式(１１)の化合物は下記の反応式２に示した方法により合成することができる。
【化２５】
0003959348.tif 000043
(11)
式中、Ｌ、Ｒ4およびＲ5は前記の同義である。
【００５０】
反応式２
【化２６】
0003959348.tif 000044
【００５１】
反応式２を下記に簡単に説明する。(ｉ)公知方法(参照：JOC, 1975, Vol.40, 2969-2970)によってジアルキルマロネートをジハロエタンと反応させ、２−位にシクロプロピル基が導入されたマロン酸を得る。(ii)マロン酸を還元させて得られたジオール化合物の一つのヒドロキシ基に適当な保護基(Ｐ1は前記と同義)を導入した後、もう一つのヒドロキシ基をアルデヒド基に酸化させた。(iii)得られたアルデヒド化合物をテトラアルキルメチレンジホスホネートと反応させて所望のホスホネートを得る。(iv)得られたホスホネート化合物を還元して不飽和結合を含まない化合物を製造して得られた化合物のアルコール保護基(Ｐ1)を除去した後、離脱基(Ｌ)を導入して一般式(１１)の化合物を製造する。
【００５２】
さらに、一般式(２)の化合物中で、Ｙは−Ｎ(ＣＨ3)−であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ7およびＲ8がそれぞれ水素である下記一般式(１２)の化合物は下記反応式３に示される方法によって製造することができる。
【化２７】
0003959348.tif 000045
(12)
式中、Ｌ、Ｒ4およびＲ5は前記と同義である。
【００５３】
反応式３
【化２８】
0003959348.tif 000046
【００５４】
反応式３について簡単に説明すれば次の通りである。(ｉ)ジエチル１,１−シクロプロピルジカルボキシルレートを選択的に加水分解してモノカルボン酸を得る。(ii)モノカルボン酸に公知のクルチウス反応(参照: S. Linke, G. T. Tisue and W. Lowowski, J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 6308)によってアミン基を導入する。(iii)アミン基に適当な保護基[Ｐ2はカルバメートまたは種々のベンジル保護基、またはアルキル基(メチル、エチル等)であってもよい]を導入する。(iv)反対側のエステル基を還元してヒドロキシ基に転換させた後、ここに保護基を導入する(Ｐ1は前記と同義)。(ｖ)保護基が導入された化合物を水素化ナトリウム存在下でメチルヨージドと反応させてアミン基にメチル基を導入する。(vi)アミンの保護基を除去した後、ジアルキルブロモメチルホスホネートと反応させて目的とするホスホネート化合物を得る。(vii)得られたホスホネート化合物からアルコール保護基(Ｐ1)を除去して離脱基(Ｌ)を導入して一般式(１２)の化合物を製造する。
【００５５】
上記製造方法の具体的な反応条件は下記製造例および実施例を参照することができる。
【００５６】
反応完結後、生成物は通常的な後処理方法、例えば、クロマトグラフィー、再結晶化などの方法により分離および精製することができる。
【００５７】
本発明にかかる一般式(１)の化合物は抗ウイルス剤として有用に用いることができる。従って、本発明の他の目的は医薬的に許容され得る担体と共に、一般式(１)の化合物、その医薬的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物または異性体を有効成分として含むことを特徴とする抗ウイルス剤組成物を提供することにある。
【００５８】
本発明にかかる活性化合物を臨床目的で使用するとき、好ましくは、一般的に１日当り体重１kg当たり０.１〜１０,０００mg、好ましくは０.５〜１００mgの範囲で投与する。１日の全投与量は１回または数回に分けて投与することができる。しかし、患者に対する具体的な投与量は用いられる具体的な化合物、体重、性別または対象患者の健康状態、食事療法、投与時間または方法、排泄率、薬剤の混合率、疾患の重症度等によって変化する。
【００５９】
本発明の化合物は注射用および経口用製剤で投与できる。
【００６０】
注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は公知の技術によって好適な分散剤、湿潤剤または懸濁剤を使用して製造できる。この時、用い得る溶媒には水、リンゲル液および等張性ＮaＣl溶液が含まれ、滅菌不揮発性油(fixing oil)は通常の溶媒または懸濁媒質として用いられる。モノ−、ジ−グリセリドを含むあらゆる無刺激性不揮発性油もこのような目的で使用され得る。オレイン酸などの脂肪酸は注射用製剤に使用され得る。
【００６１】
経口投与用固体投与形態はカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が可能であり、特にカプセル剤と錠剤が有用である。また、錠剤および丸剤は腸溶性製剤に製造することが好ましい。固体投与形態は本発明にかかる一般式(１)の活性化合物をスクロース、ラクトース、澱粉等の一つ以上の不活性希釈剤、マグネシウムステアレートのような滑沢剤、崩壊剤および結合剤からなる群から選ばれる担体と混合することによって製造できる。
【００６２】
本発明の化合物を臨床的に投与して目的とする抗ウイルス効果を得ようとする場合に、一般式(１)の活性化合物は公知の抗癌剤または抗ウイルス剤から選ばれる１つ以上の成分と同時に投与することができる。このような方法で本発明の化合物と混合して投与できる抗癌剤または抗ウイルス剤としては、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ドキソルビシン、タクソール、ゲムシタビン、ラミブジン等が挙げられる。
【００６３】
しかし、本発明にかかる化合物を含有する製剤は上述したものに制限されるものではなく、癌またはウイルスの治療および予防に有用な製剤であれば、いずれも含むことができる。
【００６４】
以下、本発明を下記実施例および実験例によってより詳しく説明する。しかし、これらの実施例および実験例は本発明の理解を助けるためのみのものであって、これらが本発明の請求範囲を何ら制限するものではない。
【００６５】
製造例１
１−({[ｔ−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)シクロプロパノールの合成
文献(参照：Syn. Lett. 07, 1053-1054, 1999)の記載に従って次のように表題化合物を製造した。１２g(３５mmole)のエチル２−{[ｔ−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}アセテートを２００mLのテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)に溶解して２.２mLのチタンテトライソプロポキシドを添加した。混合物に２９.２mLのエチルマグネシウムブロミド(ＴＨＦ中３.０Ｍ)をゆっくり添加し、反応液を常温で１２時間攪拌した。２０mLの飽和塩化アンモニウムを添加して反応を終結させた。減圧下蒸留して溶媒として使用したテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)を約１５０mL除去した後、反応混合物を２００mLの酢酸エチルで反応物を２回抽出した。酢酸エチル抽出液を減圧下蒸留して白色固体状の表題化合物１１.４g(収率１００％)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.44 (q, 2H), 0.78 (q, 2H), 1.09 (s, 9H), 3.67 (s, 2H), 7.41 (m, 6H), 7.70(m, 4H) 
ESI: 344 (M+NH4)+, C20H26O2Si
【００６６】
製造例２
ジイソプロピル{[１−({[ｔ−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)シクロプロピル]オキシ}メチルホスホネートの合成
製造例１で得た化合物６.５gを１０mLのジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)に溶解し、３２mLのリチウムｔ−ブトキシド(ＴＨＦ中１.０Ｍ)を添加した後、生成混合物を１０分間攪拌した。混合液に７.０gのジイソプロピルブロモメチルホスホネートを添加した後、温度を４０℃に上げて混合物を４時間攪拌した。減圧下蒸留してジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)を除去し、残留物に４０mLの飽和塩化アンモニウムを添加した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を減圧下蒸留して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１、ｖ／ｖ)により精製して表題化合物６.８g(収率７０％)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.53 (m, 2H), 0.88 (m, 2H), 1.07 (s, 9H), 1.29 (t, 12H), 3.78 (s, 2H), 3.98 (d, 6H), 4.75 (m, 2H), 7.40(m, 6H), 7.67(m, 4H)
【００６７】
製造例３
ジイソプロピル{１−[(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]オキシ}メチルホスホネートの合成
製造例２で得た化合物８.３gを１００mLのメタノールに溶解し、３.１gのフッ化アンモニウムを加えた後、生成混合物を２時間還流下加熱した。反応終結後、メタノールを減圧下蒸留して除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１、ｖ／ｖ)により精製して表題化合物３.６g(収率８２％)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.60 (t, 2H), 0.87 (t, 2H), 1.28 (d, 12H), 2.5 (br s, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.83 (d, 2 H), 4.82 (m, 2H)
ESI: 267 (M+1)+, C11H23O4P
【００６８】
製造例４
{１−[(ジイソプロポキシホスホリル)メトキシ]シクロプロピル}メチルメタンスルホン酸塩の合成
製造例３で得た化合物１.５gを５０mLのジクロロメタンに溶解し、０.８５mLのトリエチルアミンと０.８４gのメタンスルホニルクロリドを加えた後、生成混合物を３０分間室温で攪拌した。飽和塩化アンモニウムを加えて反応を中止させた。ジクロロメタンで生成物を抽出し、ジクロロメタンを減圧下蒸留して除去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１、ｖ／ｖ)により精製して表題化合物１.６３g(収率８１％)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.77 (m, 2H), 1.09 (m, 2H), 1.32 (m, 12H), 3.10 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.71 (m, 2H)
【００６９】
製造例５
ジイソプロピル({１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホネートの合成
【化２９】
0003959348.tif 000047
製造例４で得た化合物４３０mgを１８mLのジメチルホルムアミドに溶解し、５７.６mg(６０％の純度)の水素化ナトリウムと１６２mgのアデニンを添加した後、生成混合物を４時間還流下加熱した。飽和塩化アンモニウムを加えて反応を中止させた。酢酸エチルで生成物を抽出した後、酢酸エチル抽出液を減圧下蒸留し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１、ｖ／ｖ)により精製して表題化合物２０１mg(収率４４％)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.86 (t, 2H), 1.01 (t, 2H), 1.24 (d, 6H), 1.34 (d, 6H), 3.86 (d, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.71 (m, 2H), 5.97 (br s, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.58 (s, 1H)
ESI: 384 (M+1)+, C16H25N5O4P
【００７０】
製造例６
ジイソプロピル({１−[(２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホネートの合成
【化３０】
0003959348.tif 000048
製造例４で得た化合物１.６４gを７０mLのジメチルホルムアミドに溶解し、２１９mg(６０％の純度)の水素化ナトリウムと７７３mgの２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリンを添加した後、生成混合物を８０℃以下加熱しながら、４時間攪拌した。飽和塩化アンモニウムを加えて反応を中止させた。酢酸エチルで生成物を抽出した後、酢酸エチル抽出液を減圧下蒸留し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１、ｖ／ｖ)により精製して表題化合物７６５mg(収率４０％)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.80 (t, 2H), 1.02 (t, 2H), 1.27 (d, 6H), 1.28 (d, 6H), 3.82 (d, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.68 (m, 2H), 5.13 (br s, 2H), 8.15 (s, 1H)
ESI: 418 (M+1)+, C16H25ClN5O4P 
【００７１】
製造例７
ジイソプロピル[(１{[５−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−ピリミジニル]メチル}シクロプロピル)オキシ]メチルホスホネートの合成
【化３１】
0003959348.tif 000049
製造例４で得た化合物１１８mgとチミンを製造例６と同様に反応させて表題化合物２６mg(収率２１％)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.82 (t, 2H), 0.95 (t, 2H), 1.31 (m, 12H), 1.92 (s, 3H), 3.74 (d, 2H), 3.89 (s, 2H), 4.71 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 9.15 (s, 1H)
ESI: 375 (M+1)+, C16H27N2O6P
【００７２】
製造例８
１−({[ｔ−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−２−メチルシクロプロパノールの合成
【化３２】
0003959348.tif 000050
文献(Syn. Lett. 07, 1053-1054, 1999参照)の記載に従って次のように表題化合物を製造した。５０g(１４６mmole)のエチル２−{[ｔ−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}アセテートを７００mLのテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)に溶解し、３０.０mLのチタンテトライソプロポキシドを加えた。混合物に２９０mLのプロピルマグネシウムクロリド(ＴＨＦ中２.０Ｍ)を−１０℃でゆっくり添加し、反応液を常温で１２時間攪拌した。２００mLの飽和塩化アンモニウムを添加して反応を終結させた。減圧下蒸留して溶媒として使用したテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)を除去した後、反応混合物を２０００mLのｎ−ヘキサンで反応物を２回抽出した。ｎ−ヘキサン抽出液を減圧下蒸留し、シリカゲルカラムで精製して表題化合物４２gを得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.06 (t, 1H), 0.88 (dd, 2H), 0.97 (d, 3H), 1.09 (s, 9H) 1.1 (m, 1H), 2.78 (s, 1H), 3.70 (d, 1H), 3.86 (d, 1H), 7.41 (m, 6H), 7.70 (m, 4H)
ESI: 363 (M+Na)+, C21H28O2Si
【００７３】
製造例９
ジイソプロピル{[１−({[ｔ−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−２−メチルシクロプロピル]オキシ}メチルホスホネートの合成
【化３３】
0003959348.tif 000051
製造例８で得た化合物４.２gを製造例２と同様に反応させて表題化合物３.３gを得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.04 (t, 1H), 0.96 (dd, 1H), 0.97 (d, 3H), 1.05 (m, 1H), 1.06 (s, 9H), 1.23 (t, 12H), 3.72 (d, 1H), 3.95 (d, 2H), 3.98 (d, 1H), 4.75 (m, 2H), 7.40 (m, 6H), 7.68 (m, 4H)
【００７４】
製造例１０
ジイソプロピル{１−[(ヒドロキシメチル)−２−メチルシクロプロピル]オキシ}メチルホスホネートの合成
【化３４】
0003959348.tif 000052
製造例９で得た化合物３.３gを製造例３と同様に反応させて表題化合物１.７gを得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.03 (t, 1H), 0.95 (dd, 1H), 0.96 (m, 1H), 1.11 (d, 3H), 1.35 (d, 12H), 2.17 (br s, 1H), 3.80 (d, 2H), 3.96 (d, 1H), 4.80 (m, 2H)
ESI: 303 (M+Na)+, C12H225O4
【００７５】
製造例１１
ジイソプロピル({１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]−２−メチルシクロプロピル}オキシ)メチルホスホネートの合成
【化３５】
0003959348.tif 000053
製造例１０で得た化合物１.５gを５０mLのジクロロメタンに溶解し、０.８５mLのトリエチルアミンと０.８４gのメタンスルホニルクロリドを加えた後、生成混合物を３０分間室温で攪拌した。飽和塩化アンモニウムを加えて反応を中止させた。ジクロロメタンで生成物を抽出し、ジクロロメタンを減圧下蒸留して濃縮した。残留物を精製することなく次の反応に利用した。
1H NMR(CDCl3) δ 0.42 (m, 1H), 1.12 (d, 3H), 1.25 (m, 1H), 1.32 (m, 12H), 1.33 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 4.31 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.76 (m, 2H)
【００７６】
上記で得られたメタンスルホン酸塩４３０mgを１８mLのジメチルホルムアミドに溶解し、５７.６mg(６０％の純度)の水素化ナトリウムと１６２mgのアデニンを添加した。反応混合物を４時間かけて還流下加熱した。飽和塩化アンモニウムを加えて反応を中止させた。酢酸エチルで生成物を抽出し、酢酸エチル抽出液を減圧下蒸留して濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１、ｖ／ｖ)により精製して表題化合物２０１mg(収率４４％)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.53 (t, 1H), 1.13 (d, 3H), 1.15 (m, 1H), 1.30 (m, 12H), 1.41 (m, 1H), 1.85 (brs, 2H), 3.81 (m, 2H), 4.43 (m, 2H), 4.70 (m, 2H), 5.65 (br s, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.34 (s, 1H)
ESI: 398 (M+1)+, C17H28N5O4P
【００７７】
製造例１２
ジイソプロピル({１−[(２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]−２−メチルシクロプロピル}オキシ)メチルホスホネートの合成
【化３６】
0003959348.tif 000054
製造例１０で得た化合物をアデニンの代わりに６−クロログアニジン(２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン)を使用したことを除いては製造例１１と同様に反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.47 (t, J=6.4Hz, 1H), 1.12 (m, 4H), 1.24 (dd, J= 2.8Hz, 6.4Hz, 6H), 1.28 (t, J=6.0Hz, 6H), 1.38 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.68 (m, 2H), 5.13 (brs, 2H), 8.15 (s, 1H)
ESI: 432 (M+1)+, C17H27ClN5O4P
【００７８】
製造例１３
ジイソプロピル[(１{[５−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−ピリミジニル]メチル}−２−メチルシクロプロピル)オキシ]メチルホスホネートの合成
【化３７】
0003959348.tif 000055
製造例１０で得た化合物をアデニンの代わりにチミンを使用したことを除いては製造例１１と同様に反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.48 (t, 1H), 1.10 (m, 4H), 1.24 (dd, 6H), 1.28 (t, J=  6H), 1.38 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.68 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 9.15 (s, 1H)
ESI: 389 (M+1)+, C17H29N2O6P
【００７９】
製造例１４
１−(エトキシカルボニル)シクロプロパンカルボン酸の合成
【化３８】
0003959348.tif 000056
ジエチル１,１−シクロプロパンジカルボキシルレート２０gを１Ｎ  ＮaＯＨ１０７mLとエタノール２２０mLで１６時間加水分解し、エタノールを減圧蒸留で除去した。酢酸エチルを用いて残っている出発物質を除去し、水層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、減圧蒸留した。残留物をシリカゲルカラムで精製して表題化合物を９４％の収率で得た。
1H NMR(CDCl3) δ 1.06 (t, 3H), 1.53 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 4.21 (q, 2H)
ESI: 159 (M+1)+ C7H10O4
【００８０】
製造例１５
エチル１−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}シクロプロパンカルボキシルレートの合成
【化３９】
0003959348.tif 000057
製造例１４で得たカルボン酸１６gをジクロロメタンに溶解し、オキサリルクロリド１０.８mLを滴加し、ジメチルホルムアミドを２滴添加した。反応混合物を常温で３時間攪拌した後、減圧蒸留でエトキシカルボニル１,１−シクロプロパンカルボニルクロリドを得た。この化合物を精製することなくジメチルホルムアミド３０mLに溶解し、得られた混合物を水氷で冷却した。これに３６gのＮａＮ3を添加し、室温で３時間反応を行った。反応液を１００mLの水および２００mLのジエチルエーテルでし、ジエチルエーテル抽出液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムで精製してアジド化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 1.28 (t, 3H), 1.54 (m, 4H), 4.19 (q, 2H)
【００８１】
上記で得たアジド化合物１３gにベンジルアルコール１１mLを滴加した後、反応混合物を１００℃まで加熱すると、気体の発生と共に互いに活発に反応した。反応混合物をさらに１時間１００℃で加熱した後、常温まで冷却させて減圧蒸留でベンジルアルコールを除去した。残留物をシリカゲルカラムで精製して表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 1.19 (m,  5H), 1.54 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 5.15 (br.s, 2H), 7.32 (m, 5H)
【００８２】
製造例１６
ベンジル１−{[ｔ−ブチル(ジフェニルシリル)オキシ]メチルシクロプロピル}(メチル)カルバメートの合成
【化４０】
0003959348.tif 000058
製造例１５で得られたカルボキシルレート１３.２gをジエチルエーテルに溶解し、ＬiＢＨ4  １.３gをジエチルエーテルに溶解させてゆっくり滴加した。反応混合物を１６時間常温で攪拌した後、メタノール５０mLと１Ｎ  ＨＣｌ  ５mLを滴加した。反応混合物を２時間攪拌し、沈澱物を吸引濾過で除去した後、濾液を減圧蒸留で溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムで精製してベンジル１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルカルバメートを得た。
【００８３】
この化合物９.３gをジクロロメタンに溶解し、イミダゾール４.２gとｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド１３.５mLを順次添加した。反応混合物を常温で４時間攪拌し、減圧蒸留で溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムで精製してベンジル１−({[ｔ−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)シクロプロピルカルバメートを得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.71-1.19 (m, 4H), 1.04 (s, 9H), 3.68 (br.s, 2H), 5.04 (s, 2H), 7.25-7.45 (m, 11H), 7.62 (d, 4H)
【００８４】
上記で得たカルバメート５.５gをＴＨＦに溶解してヨードメタン(ＭeＩ)３.５mLを滴加した後、ＮaＨ１gを添加した。反応混合物を４時間常温で攪拌した後、ジエチルエーテル１００mLと水１００mLで抽出した。ジエチルエーテル抽出液を減圧蒸留で濃縮して、残留物をシリカゲルカラムで精製して表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.78-0.84 (m, 4H), 1.03 (s, 9H), 3.03 (s, 3H), 3.55- 3.80 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.24-7.45 (m, 11H), 7.61 (m, 4H)
【００８５】
製造例１７
ジイソプロピル[１−({[ｔ−ブチル(ジフェニル)シリル)オキシ]メチル}シクロプロピル)(メチル)アミノ]メチルホスホネートの合成
【化４１】
0003959348.tif 000059
製造例１６で得たカルバメート１.０gをエタノールに溶解し、１０％  Ｐd／Ｃ  １００mgを加えた後、反応混合物を水素環境下で水素化反応させた。反応終結後、溶媒を減圧蒸留で除去した。残留物をシリカゲルカラムにより精製して１−({[ｔ−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−Ｎ−メチルシクロプロパンアミンを得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.36 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 1.05 (s, 9H), 2.36 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 7.37-7.45 (m, 11H), 7.66 (d, 4H)
【００８６】
上記で得られたメチルシクロプロパンアミン１.０gをジクロロメタンに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン１.０３mLと(ジイソプロピルホスホリル)メチルトリフルオロメタンスルホン酸１.３mLを滴加した。反応混合物を常温で４時間撹拌下に反応させた後、ジエチルエーテル  １００mLと水  １００mLで抽出した。ジエチルエーテル抽出液の溶媒を減圧蒸留で諸除去し、残留物をシリカゲルカラムにより精製して表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.42 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.04 (s, 9H), 1.25 (d, 6H), 1.30 (d, 6H), 2.62 (s, 3H), 3.25 (d, 2H), 3.64 (s, 2H), 4.68 (m, 2H), 7.39 (m, 6H), 7.65 (d, 4H)
【００８７】
製造例１８
ジイソプロピル(１−{[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}(メチル)アミノ)メチルホスホネートの合成
【化４２】
0003959348.tif 000060
製造例１７で得た化合物０.３２gをメタノールに溶解してフッ化アンモニウム１.５gを滴加した。反応混合物を６０℃で２４時間攪拌下に反応させた後減圧蒸留で溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムにより精製してメチルアミンジイソプロピルメチルホスホン１,１−シクロプロパンエチルアルコールを得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.56 (m, 2H), 0.73 (m, 2H), 1.31 (m, 12H), 2.56 (s, 3H), 3.11 (d, 2H), 3.55 (s, 2H), 4.70 (m, 2H)
【００８８】
上記で得た化合物を製造例４および５と同様に連続反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.78 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 1.25 (m, 12H), 2.35 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 4.68 (m, 2H), 5.13 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.58 (s, 1H)
ESI: 397 (M+1)+, C17H29N6O3P
【００８９】
製造例１９
ジイソプロピル(１−{[(２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}(メチル)アミノ)メチルホスホネートの合成
【化４３】
0003959348.tif 000061
製造例１７で得た化合物０.３２gをメタノールに溶解し、フッ化アンモニウム１.５gを滴加した。反応混合物を６０℃で２４時間攪拌下に反応させた後、減圧蒸留で溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムで精製してメチルアミンジイソプロピルメチルホスホン１,１−シクロプロパンエチルアルコールを得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.56 (m, 2H), 0.73 (m, 2H), 1.31 (m, 12H), 2.56 (s, 3H), 3.11 (d, 2H), 3.55 (s, 2H), 4.70 (m, 2H)
【００９０】
上記で得た化合物を製造例４および６と同様に連続反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 0.79 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 1.26 (m, 12H), 2.38 (s, 3H), 2.76 (d, 2H, J=7Hz), 4.11 (s, 2H), 4.65 (m, 2H), 5.13 (m, 2H), 8.02 (s, 1H)
ESI: 431(M+1)+, C17H28ClN6O3P
【００９１】
製造例２０
ジイソプロピル[(１−{[５−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−ピリミジニル]メチル}シクロプロピル)(メチル)アミノ]メチルホスホネートの合成
【化４４】
0003959348.tif 000062
製造例１７で得た化合物０.３２gをメタノールに溶解し、フッ化アンモニウム１.５gを滴加した。反応混合物を６０℃で２４時間攪拌下に反応させた後、減圧蒸留で溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムで精製してメチルアミンジイソプロピルメチルホスホン１,１−シクロプロパンエチルアルコールを得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.56 (m, 2H), 0.73 (m, 2H), 1.31 (m, 12H), 2.56 (s, 3H), 3.11 (d, 2H), 3.55 (s, 2H), 4.70 (m, 2H)
【００９２】
上記で得た化合物を製造例４および７と同様に連続反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.79 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 1.31 (m, 12H), 1.92 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.75 (d, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.65 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 9.15 (s, 1H)
【００９３】
製造例２１
１,１−シクロプロパンジカルボン酸の合成
【化４５】
0003959348.tif 000063
５０％ＮａＯＨ１８７mLにジエチルマロネート１５gを常温で溶解した。ベンジルトリエチル塩化アンモニウム２１.３gを添加し、生成混合物を１０分間攪拌した。１,２−ジブロモエタン１２.３gを反応液に添加し、常温で１８時間以上攪拌した。反応混合物に濃硫酸を滴加して中和させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下蒸留して白色固体状の表題化合物６.２gを得た。
1H NMR(CDCl3) δ 1.88 (s,  4H)
【００９４】
製造例２２
[１−({[ｔ−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)シクロプロピル]メタノールの合成
【化４６】
0003959348.tif 000064
テトラヒドロフラン  ３９gにリチウムアルミニウムハイドリード(ＬＡＨ)１５.３gを溶解し、製造例２１で得たカルボン酸１１.７gを０℃でゆっくり滴加した。反応液を１７時間還流させた。常温で１０％ＨＣｌを加えて反応を終結させた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下蒸留し、シリカゲルカラムにより精製してジオール化合物８.２gを得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.56 (s, 4H), 2.22 (s, 2H), 3.63 (s, 4H)
【００９５】
上記で得た化合物４００mgを１２mLのＴＨＦに溶解し、ＮａＨ  １８４mgとｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド(ＴＢＤＰＳＣｌ)１.１６gを添加し、生成混合物を６時間還流させた。１０mLの水を加えて反応を終結させた後、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下蒸留し、残留物をシリカゲルカラムにより精製して表題化合物１.１gを得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.33 (t, 2H), 0.48 (t, 2H), 1.23 (s, 9H), 3.59 (d, 4H), 7.42 (m, 6H), 7.68 (m, 4H)
【００９６】
製造例２３
ジエチル(Ｅ)−２−[１−({[ｔ−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)シクロプロピル]エテニルホスホネートの合成
【化４７】
0003959348.tif 000065
製造例２２で得た化合物２gを５０mLのジクロロメタンに溶解し、常温でＮ−メチルモルホリンＮ−オキサイド１.０３gとテトラプロピルアンモニウムパールテネート(ＴＰＡＰ)１０３mgを添加した。反応混合物を常温で１時間程度攪拌した後、２０mLの水を加えて反応を終結させた。反応液をジクロロメタンで抽出して抽出液を減圧下に濃縮してアルデヒド化合物２.０gを得た。
1H NMR(CDCl3) δ 1.03 (s, 9H), 1.04 (t, 2H), 1.05 (t, 2H), 3.94 (s, 2H), 7.37 (m, 6H), 7.64 (m, 4H), 9.10 (s, 1H)
【００９７】
テトラエチルメチレンジホスホネート１.７gを６０mLのテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)に溶解した。−７８℃で２６４mgのＮaＨを加え、生成混合物を２０分間攪拌した後、上記で得たアルデヒド化合物１.９gを加えた。反応液を常温で１時間攪拌し、２０mLの水を加えて反応を終結させた。反応液を酢酸エチルで抽出して抽出液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製して表題化合物２.３２gを得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.76 (t, 2H), 0.81 (t, 2H), 1.04 (s, 9H), 1.31 (t, 6H), 3.71 (s, 2H), 4.05 (m, 4H), 5.70 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 7.43 (m, 6H), 7.64 (d, 4H)
ESI: 501 (M+1)+, C28H41O4PSi
【００９８】
製造例２４
ジエチル２−[１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]エテニルホスホネートの合成
【化４８】
0003959348.tif 000066
製造例２３で得た化合物を製造例３と同様に反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.76 (t, 2H), 0.81 (t, 2H), 1.04 (s, 9H), 1.31 (t, 6H), 3.71 (s, 2H), 4.05 (m, 4H), 5.70 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 7.43 (m, 6H), 7.64 (d, 4H)
ESI: 501 (M+1)+, C28H41O4PSi
【００９９】
製造例２５
ジエチル２−{１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}エテニルホスホネートの合成
【化４９】
0003959348.tif 000067
製造例２４で得た化合物を製造例４および５と同様に反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 1.07 (t, 2H), 1.19 (t, 2H), 1.22 (t, 6H), 3.93 (s, 4H), 4.33 (s, 2H), 5.55 (s, 2H), 5.63 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.37 (s, 1H)
ESI: 352 (M+1)+, C15H22N5O3P
【０１００】
製造例２６
ジエチル２−{１−[(２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}エテニルホスホネートの合成
【化５０】
0003959348.tif 000068
製造例２４で得た化合物を製造例４および６と同様に反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 1.06 (t, 2H), 1.15 (t, 2H), 1.23 (t, 6H), 3.93 (s, 4H), 4.18 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.59 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 7.81 (s, 1H)
ESI: 386 (M+1)+, C15H21ClN5O3P
【０１０１】
製造例２７
ジエチル２−(１−{[５−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−ピリミジニル]メチル}シクロプロピル)エテニルホスホネートの合成
【化５１】
0003959348.tif 000069
製造例２４で得た化合物を製造例４および７と同様に反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.93 (t, 2H), 1.01 (t, 2H), 1.24 (t, 6H), 1.92 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.96 (m, 4H), 5.49 (m, 1H), 5.87 (m, 1H), 7.62 (s, 1H). 9.15 (s, 1H)
ESI: 343 (M+1)+, C15H23N2O5P
【０１０２】
製造例２８
１−({[ｔ−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−２,２−ジメチルシクロプロパノールの合成
【化５２】
0003959348.tif 000070
文献(Syn. Lett. 07, 1053-1054, 1999参照)の記載に従って次のように表題化合物を製造した。１０g(２９mmole)のエチル２−{[ｔ−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}アセテートを１００mLのテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)に溶解し、６.０mLのチタンテトライソプロポキシドを添加した。混合物に３７mLのイソブチルマグネシウムブロミド(ＴＨＦ中２.０Ｍ)を−１０℃でゆっくり添加し、反応液を常温で１２時間攪拌した。５０mLの飽和塩化アンモニウムを添加して反応を終結させた。減圧蒸留で溶媒として使用したテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)を除去した後、反応混合物を５００mLのｎ−ヘキサンで２回抽出した。ｎ−ヘキサン抽出液を減圧下蒸留し、シリカゲルカラムにより精製して表題化合物５.０gを得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.25 (d, 1H), 0.51 (d, 2H), 0.99 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 1.22 (s, 3H), 3.71 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 7.41 (m, 6H), 7.70 (m, 4H)
ESI: 355 (M+1)+, C22H30O2Si
【０１０３】
製造例２９
ジイソプロピル{[１−({[ｔ−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)−２,２−ジメチルシクロプロピル]オキシ}メチルホスホネートの合成
【化５３】
0003959348.tif 000071
製造例２８で得た化合物を製造例２と同様に反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.29 (d, 1H), 0.60 (d, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.09 (s, 9H), 1.27 (s, 3H), 1.30 (m, 12H), 3.75 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 4.72 (m, 2H), 7.41 (m, 6H), 7.67 (m, 4H)
ESI: 519 (M+1)+, C28H43O5PSi
【０１０４】
製造例３０
ジイソプロピル{１−[(ヒドロキシメチル)−２,２−ジメチルシクロプロピル]オキシ}メチルホスホネートの合成
【化５４】
0003959348.tif 000072
製造例２９で得た化合物を製造例３と同様に反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.39 (d, 1H), 0.59 (d, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.33 (d, 12H), 3.76 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 4.76 (m, 2H)
ESI: 295 (M+1)+, C13H27O4P
【０１０５】
製造例３１
ジイソプロピル({１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]−２,２−ジメチルシクロプロピル}オキシ)メチルホスホネートの合成
【化５５】
0003959348.tif 000073
製造例３０で得た化合物を製造例１１と同様に反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(500MHz, CDCl3): δ 0.62 (d, J=5.9Hz, 1H), 0.81 (d, J=5.9Hz, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.23 (m, 15H), 3.72 (dd, J=15.1, 11.0Hz, 1H), 3.85 (dd, J=15.1, 5.5Hz, 1H), 4.28 (d, J=15.1Hz, 1H), 4.58 (d, J=15.1Hz, 1H), 4.68 (m, 2H), 5.79 (bs, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.32 (s, 1H)
ESI: 412 (M+1)+, C18H30N5O4P
【０１０６】
製造例３２
ジイソプロピル({１−[(２−アミノ−６−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]−２,２−ジメチルシクロプロピル}オキシ)メチルホスホネートの合成
【化５６】
0003959348.tif 000074
製造例３０で得た化合物を６−クロログアニジンの代わりに６−ヨードグアニジンを使用したことを除いては製造例１２と同様に反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(500MHz, CDCl3): δ 0.58 (d, J=6.4Hz, 1H), 0.80 (d, J=6.4Hz, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.24 (m, 8H), 3.72 (dd, J=13.0, 11.0Hz, 1H), 3.88 (dd, J=13.0, 9.3Hz, 1H) 4.08 (d, J=15.1Hz, 1H), 4.47 (d, J=15.1Hz, 1H), 4.67 (m, 2H), 5.05 (bs, 1H), 8.10 (s, 1H)
ESI: 538 (M+1)+, C18H29IN5O4P
【０１０７】
製造例３３
ジイソプロピル[(１{[５−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−ピリミジニル]メチル}−２,２−ジメチルシクロプロピル)オキシ]メチルホスホネートの合成
【化５７】
0003959348.tif 000075
製造例３０で得た化合物を製造例１３と同様に反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.58 (d, 1H), 0.80 (d, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.24 (dd, 6H), 1.28 (t, 6H), 1.58 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 3.72 (dd, 1H), 3.88 (dd, 1H), 4.08 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.67 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 9.15 (s, 1H)
ESI: 403 (M+1)+, C18H31N2O6P
【０１０８】
製造例３４
１−[１−({[ｔ−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)シクロプロピル]−１−メチルアルコールの合成
【化５８】
0003959348.tif 000076
製造例２２で得た化合物６gをジクロロメタン１５０mLに溶解した。ここにＮ−オキサイド３.０gおよびテトラプロピルアンモニウムパールテネート(ＴＰＡＰ)１０３mgを常温で加えた。反応混合物を常温で約１時間攪拌した後、水２０mLを加えて反応を中止させた。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出液を減圧下で濃縮してアルデヒド化合物６.０gを得た後、さらに精製することなく次の反応に利用した。
【０１０９】
アルデヒド化合物５.２３gをＴＨＦ３５０mLに溶解した。溶液を−７８℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミド(３.０Ｍ溶液)１０.３mLをゆっくり加えた後、常温で１時間攪拌した。反応混合物に水０.５mLおよびメタノール０.５mLを加えて反応を中止させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／８、ｖ／ｖ)により精製して表題化合物３.５７gを得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.22 (m, 1H), 0.39 (m, 2H), 0.61 (m, 1H), 1.06 (s, 9H), 1.24 (d, 3H), 3.3 (d, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.9 (d, 1H), 7.43 (m, 6H), 7.64 (m, 6H)
【０１１０】
製造例３５
ジエチル(Ｅ)−２−１−[１−({[ｔ−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)シクロプロピル]−１−プロペニルホスホネートの合成
【化５９】
0003959348.tif 000077
製造例３４で得た化合物４gをジクロロメタン１０mLに溶解し、ｎ−モルホリンＮ−オキサイド  ２.１gとテトラプロピルアンモニウムパールテネート(ＴＰＡＰ)２０９mgを常温で加えた。反応混合物を常温で約１時間攪拌した後、水２０mLを加えて反応を中止させた。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出液を減圧下で濃縮して化合物４.０gを得た後、さらに精製することなく次の反応に利用した。
【０１１１】
テトラエチルメチレンジホスホネート２.７gを−７８℃でテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)３０mLに溶解してｎ−ブチルリチウム４mLを加えた。生成混合物を２０分間攪拌した後上記で得たケトン化合物１.０gを加えた。反応混合物を常温で１時間攪拌した後、水２０mLを加えて反応を中止させた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムで精製して表題化合物６５４mgを得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.58 (m, 1H), 0.69 (m, 2H), 1.02 (s, 9H), 1.20 (t, 6H), 2.09 (d, 3H), 3.59 (s, 2H), 4.05 (m, 4H), 5.61 (d, 1H), 7.38 (m, 6H), 7.63 (d, 4H)
【０１１２】
実施例１
({１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホン酸(化合物１)の合成
製造例５で得た化合物１５９mgを１５mLのジクロロメタンに溶解し、１.２７gのトリメチルシリルブロミドを添加し、生成混合物を１８時間還流下加熱した。反応終結後、反応混合物を水で抽出し、水抽出液を減圧下蒸留した。残留物を高性能液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)で精製して白色粉末の表題化合物０.８９g(収率９０％)を得た。
1H NMR(MeOH-d4) δ 1.02 (d, 4H), 3.95 (d, 2H), 4.55 (s, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.55 (s, 1H)
ESI: 300 (M+1)+, C10H14N5O4P
【０１１３】
実施例２
３−[({１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチル]−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物２)の合成
文献(参照：J. Med. Chem., 37(12), 1857 (1994))および米国特許5,663,159(1998))に公知された方法に従って表題化合物を製造した。
【０１１４】
実施例１で得た化合物１.００gを無水ジメチルホルムアミド１５０mLに溶解し、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシル−４−モルホリンカルボキサアミジン２.０８g(７.３２ｍｍｏｌ)とクロロメチルピバレート２.７５g(１８.３ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物が約１時間後均一になった時、常温で５日間攪拌した。反応液を濾過し、ろ液を減圧下に濃縮し、残留物を水５０mLとトルエン５０mLに分配して有機層を分離した。水層をトルエン５０mLで２回抽出した。一緒にした有機層を減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液：メタノール／ジクロロメタン＝１／２０、ｖ／ｖ)により精製して白色固体状の表題化合物０.５９g(収率３２％)を得た。
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 0.91 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 1.20 (m, 18H), 1.90 (br s, 2H), 3.90 (d, 2H), 4.32 (s, 2H), 5.65 (m, 4H), 8.14 (s, 1H), 8.31 (s, 1H)
ESI: 528 (M+1)+, C22H34N5O8P
【０１１５】
実施例３
({１−[(２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホン酸(化合物３)の合成
製造例６で製造された化合物(７３mg)を実施例１に記載と同じ方法によって反応させ、標題化合物４６mg(収率８０％)を得た。
1H NMR(MeOH-d4) δ 1.00 (s, 2H), 1.07 (s, 2H), 3.94 (d, 2H), 4.52 (s, 2H), 9.50 (s, 1H)
ESI: 334 (M+1)+, C10H13ClN5O4P
【０１１６】
実施例４
({１−[(２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホン酸(化合物５)の合成
実施例３で得た化合物４１mgを２Ｎ塩酸５mLに溶解して６時間還流下加熱した。減圧蒸留で水を除去して白色固体状の表題化合物３７mg(収率９５％)を得た。
1H NMR(MeOH-d4) δ 0.98 (m, 2H), 1.06 (m, 2H), 3.92 (d, 2H), 4.45 (s, 2H), 9.20 (s, 1H)
ESI: 316 (M+1)+, C10H14N5O5P
【０１１７】
実施例５
({１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホン酸(化合物９)の合成
製造例６で得た化合物１５０mgを１５mLのテトラヒドロフランに溶解し、１５mgの５％パラジウム／炭素を添加し、１気圧の水素環境で１８時間還元させた。反応終了後、パラジウム／炭素を吸引濾過で除去して濾液を減圧下蒸留した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１、ｖ／ｖ)により精製してジイソプロピル化合物１３０mgを得た(ＥＳＩ：３８４(Ｍ＋１)＋,Ｃ１６Ｈ２６Ｎ５Ｏ４Ｐ)。この化合物を実施例１と同様にトリメチルシリルブロミドで処理して表題化合物９１mg(収率９０％)を得た。
1H NMR(MeOH-d4) δ 0.94 (m, 2H), 1.03 (m, 2H), 3.93 (d, 2H), 4.40 (s, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.74 (s, 1H)
ESI: 300 (M+1)+, C10H14N5O4P
【０１１８】
実施例６
３−[({１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチル]−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物１０)の合成
実施例５で得た化合物を実施例２と同様に反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3-d4) δ 0.90 (m, 2H), 1.05 (m, 2H), 1.20 (m, 18H), 3.96 (d, 2H), 4.22 (s, 2H), 5.65 (m, 4H), 8.03 (s, 1H), 8.69 (s, 1H)
ESI: 528 (M+1)+, C22H34N5O8P
【０１１９】
実施例７
({１−[(２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホン酸(化合物１１)の合成
製造例６で得た化合物２００mgを２０mLのエタノールに溶解し、５３mLのトリエチルアミンと８２mgのシクロプロピルアミンを添加し、生成混合物を１８時間還流下加熱した。水を添加して反応を終結させ、酢酸エチルで生成物を抽出した。酢酸エチルを減圧蒸留で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１、ｖ／ｖ)により精製してジイソプロピル化合物１７８mg(収率８５％)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.59 (t, 2H), 0.83 (m, 4H), 1.00 (t, 2H), 1.24 (d, 6H), 1.29 (d, 6H), 3.0 (brs, 1H), 3.80 (d, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.70 (m, 2H), 4.71 (brs, 2H), 5.71 (s, 1H), 7.68 (s, 1H)
【０１２０】
上記で得た化合物を実施例１と同様にトリメチルシリルブロミドで処理して表題化合物１２８mg(収率９０％)を得た。
1H NMR(MeOH-d4) δ 0.86 (m, 2H), 0.94 (m, 2H), 1.02 (m, 2H),1.07 (m, 2H), 2.90 (br s, 1H), 3.93 (d, 2H), 4.39 (s, 2H), 8.43 (br s, 1H)
ESI: 355 (M+1)+, C13H19N6O4P
【０１２１】
実施例８
({１−[(２−アミノ−６−エチルアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホン酸(化合物１３)の合成
製造例６で得た化合物１１５mgを２０mLのエタノールに溶解し、３１mLのトリエチルアミンと０.０７mLのエチルアミンを添加した後、生成混合物を１８時間還流下加熱した。水を添加して反応を終結させ、酢酸エチルで生成物を抽出した。酢酸エチルを減圧蒸留で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１、ｖ／ｖ)により精製してジイソプロピル化合物１０４mg(収率８９％)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.82 (m, 2H), 1.00 (m, 2H), 1.24 (d, 6H), 1.27 (t, 3H), 1.29 (d, 6H), 3.60 (brs, 2H), 3.81 (d, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.65 (m, 4H), 5.50 (br s, 1H), 7.78 (s, 1H)
【０１２２】
上記で得られた化合物を実施例１と同様に反応させて表題化合物７５mg(収率９０％)を得た。
1H NMR(MeOH-d4) δ 0.89 (m, 2H), 1.04 (m, 2H), 1.31 (t, 3H), 3.59 (br s, 2H), 3.92 (d, 2H), 4.35 (s, 2H), 9.95 (br s, 1H)
ESI: 343 (M+1)+, C13H19N6O4P
【０１２３】
実施例９
[(１−{[２−アミノ−６−(ジメチルアミノ)−９Ｈ−プリン−９−イル]メチル}シクロプロピル)オキシ]メチルホスホン酸(化合物１５)の合成
製造例６で得た化合物１１５mgを２０mLのエタノールに溶解し、３８.６mLのトリエチルアミンと１.７４mLのＮ,Ｎ−ジメチルアミンを添加した後、生成混合物を１８時間還流下加熱した。水を添加して反応を終結させ、酢酸エチルで生成物を抽出した。酢酸エチルを減圧蒸留で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１、ｖ／ｖ)により精製してジイソプロピル化合物１１９mg(収率８１％)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.75 (t, 2H), 0.93 (t, 2H), 1.16 (d, 6H), 1.22 (d, 6H), 3.3 (brs, 6H), 3.74 (d, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.60 (m, 2H), 4.69 (brs, 2H), 7.68 (s, 1H)
【０１２４】
上記で得られた化合物を実施例１と同様に反応させて表題化合物８６mg(収率９０％)を得た。
1H NMR(MeOH-d4) δ 0.89 (m, 2H), 1.05 (m, 2H), 3.30 (br s, 6H), 3.90 (d, 2H), 4.37 (s, 2H), 7.92 (br s, 1H)
ESI: 343 (M+1)+, C12H19N6O4P
【０１２５】
実施例１０
[(１−{[２−アミノ−６−(イソプロピルアミノ)−９Ｈ−プリン−９−イル]メチル}シクロプロピル)オキシ]メチルホスホン酸(化合物１７)の合成
製造例６で得た化合物１３３mgを２０mLのエタノールに溶解し、０.０４９mLのトリエチルアミンと０.０８２mLのイソプロピルアミンを添加した後、生成混合物を１８時間還流下加熱した。水を添加して反応を終結させ、酢酸エチルで生成物を抽出した。酢酸エチルを減圧蒸留で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１、ｖ／ｖ)により精製してジイソプロピル化合物９５mg(収率６８％)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.83 (m, 2H), 0.98 (m, 2H), 1.28 (m, 18H), 3.79 (d, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.60 (br s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.70 (m, 2H), 5.40 (br s, 1H), 7.77 (s, 1H)
【０１２６】
上記で得られた化合物を実施例１と同様に反応させて表題化合物７２mg(収率９１％)を得た。
1H NMR(MeOH-d4) δ 0.89 (m, 2H), 1.05 (m, 2H), 1.34 (d, 6H), 3.30 (br s, 1H), 3.90 (d, 2H), 4.36 (s, 2H), 8.01 (br s, 1H)
ESI: 357 (M+1)+, C12H19N6O4P
【０１２７】
実施例１１
({１−[(２,６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホン酸(化合物１９)の合成
製造例４で得た化合物２４６mgと２,６−ジアミノプリンを製造例５と同様に反応させてジイソプロピル化合物７８.５mg(収率２９％)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.85 (t, 2H), 1.00 (t, 2H), 1.25 (d, 6H), 1.29 (d, 6H), 1.83 (brs, 2H), 3.82 (d, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.68 (m, 2H), 5.39 (d, 2H), 7.85 (s, 1H)
ESI: 399 (M+1)+, C16H27N6O4P
【０１２８】
上記で得られた化合物を実施例１と同様に反応させて表題化合物７２mg(収率９１％)を得た。
1H NMR(DMSO-d6 + CF3COOH) δ 0.70 (m, 2H), 0.82 (m, 2H), 3.58 (d, 2H), 4.21 (s, 2H), 8.16 (br s, 1H)
ESI: 315 (M+1)+, C10H15N6O4P
【０１２９】
実施例１２
({１−[(２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホン酸(化合物２３)の合成
製造例６で得た６−クロログアニジン誘導体１００mgを１０mLのエタノールに溶解し、トリエチルアミン３２mLおよびナトリウムメトキシド５３mgを加えて生成混合物を４時間還流下加熱した。１０mLの水を加えて反応を終結させた。反応液をジクロロメタンで抽出し減圧下蒸留した。残留物をシリカゲルカラムで精製してグアニジンの６−位がエトキシで置換された化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.83 (t,  2H), 1.00 (t, 2H), 1.24-1.28 (m, 12H), 1.45 (t, 3H), 3.82 (d, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.53 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 5.76 (s, 2H), 7.90 (s, 1H)
【０１３０】
上記で得られた化合物を実施例１と同様に反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(MeOH-d4) δ 0.99 (t, 2H), 1.06 (t, 2H), 1.48 (t, 3H), 3.91 (d, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.65 (m, 2H), 9.18 (s, 1H)
ESI: 344 (M+1)+, C12H18N5O5P
【０１３１】
実施例１３
({１−[(２−アミノ−６−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホン酸(化合物２５)の合成
１０mLフラスコを真空乾燥させ、窒素雰囲気で臭化亜鉛５３mg(０.２３８ｍｍｏｌ)を少しずつ加えた。無水テトラヒドロフラン２mLを滴加して−７８℃に温度を下げた後、メチルマグネシウムブロミド０.０８mL(２０.２３８ｍｍｏｌ)を添加し、生成混合物を１時間還流下加熱した。反応混合物を室温に昇温させた後、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンを約１０mol％を少しずつ加えた。テトラヒドロフラン１mLに製造例６で得た化合物５０mg(０.１１９ｍｍｏｌ)を溶解させ滴加した。生成混合物を１時間加熱した。溶媒を減圧蒸留で除去し、残留物を水と酢酸エチルで分別し、有機層を減圧蒸留で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：メチレンクロリド／メタノール＝９０／１０、ｖ／ｖ)により精製してジイソプロピル化合物２０mg(収率４２％)を得た。
1H NMR(MeOH-d4) δ 0.95 (m, 2H), 0.98(m, 2H), 1.17(d, 6H), 1.23 (d, 6H), 2.59(s, 3H), 4.02(s, 1H), 4.10(s, 1H), 4.32(s, 2H), 4.59(m, 2H), 8.12(s, 1H)
ESI: 398 (M+1)+, C17H28N5O4P
【０１３２】
上記で得られた化合物を実施例１と同様にトリメチルシリルブロミドで処理して表題化合物８.０mg(収率５０％)を得た。
1H NMR(D2O) δ 0.87 (m, 2H), 1.02 (m, 2H), 3.79 (s, 1H), 3.81 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 8.25 (s, 1H)
ESI: 314 (M+1)+, C11H16N5O4P
【０１３３】
実施例１４
[(１{[５−メチル−２,４−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−ピリミジニル]メチル}シクロプロピル)オキシ]メチルホスホン酸(化合物３１)の合成
製造例７で得た化合物１９mgを実施例１と同様に反応させて表題化合物１４mg(収率９５％)を得た。
ESI: 291 (M+1)+, C10H11N2O6P
1H NMR(MeOH-d4) δ 0.82 (t, 2H), 0.97 (t, 2H), 1.87 (s, 3H), 3.83 (d, 2H), 3.97 (s, 2H), 7.55 (s, 1H)
【０１３４】
実施例１５
[(１−{[２−アミノ−６−(４−モルホリニル)−９Ｈ−プリン−９−イル]メチル}シクロプロピル)オキシ]メチルホスホン酸(化合物３７)の合成
製造例６で得た化合物１３４mgを２０mLのエタノールに溶解し、０.０４９mLのトリエチルアミンと０.０８５mLのモルホリンを添加した後、１８時間還流下加熱した。水を添加して反応を終結させ、酢酸エチルで生成物を抽出した。酢酸エチルを減圧蒸留で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１、ｖ／ｖ)により精製してジイソプロピル化合物６６mg(収率４４％)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ 0.83 (m, 2H), 0.99 (m, 2H), 1.24 (d, 6H), 1,30 (d, 6H), 3.79 (m, 6H), 4.18 (s, 2H), 4.21 (br s, 4H), 4.67 (m, 2H), 4.80 (br s, 2H), 7.78 (s, 1H)
ESI: 469 (M+1)+, C20H33N6O5P
【０１３５】
上記で得られた化合物を実施例１と同様にトリメチルシリルブロミドで処理して表題化合物４９mg(収率９１％)を得た。
1H NMR(MeOH-d4) δ 0.89 (m, 2H), 1.07 (m, 2H), 3.81 (m, 4H), 3.92 (d, 2H), 4.40(br s, 6H), 7.87 (s, 1H)
ESI: 384 (M+1)+, C14H21N6O5P
【０１３６】
実施例１６
[(１−{[２−アミノ−６−(１−ピペリジニル)−９Ｈ−プリン−９−イル]メチル}シクロプロピル)オキシ]メチルホスホン酸(化合物３９)の合成
製造例６で得た化合物１５４mgを２０mLのエタノールに溶解し、０.０４９mLのトリエチルアミンと０.１１mLのピペリジンを添加した後、１８時間還流下加熱した。水を添加して反応を終結させ、酢酸エチルで生成物を抽出した。酢酸エチルを減圧蒸留で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１、ｖ／ｖ)により精製してジイソプロピル化合物１２３mg(収率７２％)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.80 (m, 2H), 0.99 (m, 2H), 1.22 (d, 6H), 1.26 (d, 6H), 1.63 (m, 4H), 1.67 (m, 2H), 3.78 (d, 2H), 4.14 (s, 6H), 4.54 (br s, 2H), 4.65 (m, 2H), 7.72 (s, 1H)
ESI: 467 (M+1)+, C21H35N6O4P
【０１３７】
上記で得られた化合物を実施例１と同様に反応させて表題化合物８７mg(収率９１％)を得た。
1H NMR(MeOH-d4) δ 0.89 (m, 2H), 1.06 (m, 2H), 1.73 (m, 4H), 1.79 (m, 2H), 3.90 (d, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.43(br s, 4H), 7.89 (s, 1H)
ESI: 383 (M+1)+, C15H23N6O4P
【０１３８】
実施例１７
[(１−{[２−アミノ−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−９Ｈ−プリン−９−イル]メチル}シクロプロピル)オキシ]メチルホスホン酸(化合物４１)の合成
製造例６で得た化合物１２８mgを２０mLのエタノールに溶解し、０.１０mLの４−メチル−１−ピペラジンを添加した後、１８時間の間還流下加熱した。水を添加して反応を終結させ、酢酸エチルで生成物を抽出した。酢酸エチルを減圧蒸留で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１、ｖ／ｖ)により精製してジイソプロピル化合物１２３mg(収率８３％)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.80 (m, 2H), 0.98 (m, 2H), 1.21 (d, 6H), 1.27 (d, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.48 (m, 4H), 3.78 (d, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.22 (br s, 4H), 4.57 (s, 2H), 4.66 (m, 2H), 7.73 (s, 1H)
ESI: 482 (M+1)+, C21H36N7O4P
【０１３９】
上記で得られた化合物を実施例１と同様に反応させて表題化合物８７mg(収率８５％)を得た。
1H NMR(MeOH-d4) δ 0.89 (m, 2H), 1.07 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.72 (m, 4H), 3.91 (d, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.89 (m, 2H), 5.70 (br, 2H), 7.91 (s, 1H)
ESI: 398 (M+1)+, C15H24N7O4P P
【０１４０】
実施例１８
[(１−{[２−アミノ−６−(１−ピロリジニル)−９Ｈ−プリン−９−イル]メチル}シクロプロピル)オキシ]メチルホスホン酸(化合物４３)の合成
製造例６で得た化合物１２２mgを２０mLのエタノールに溶解し、０.０７mLのピロリジンを添加した後、１８時間還流下加熱した。水を添加して反応を終結させ、酢酸エチルで生成物を抽出した。酢酸エチルを減圧蒸留で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１、ｖ／ｖ)により精製してジイソプロピル化合物１１０mg(収率８３％)を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.78 (m, 2H), 0.96 (m, 2H), 1.20 (d, 6H), 1.26 (d, 6H), 2.00 (br s, 4H), 3.60 (br, 3H), 3.78 (d, 2H), 4.09 (br, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.63 (m, 2H), 7.69 (s, 1H)
ESI: 453 (M+1)+, C20H33N6O4P
【０１４１】
上記で得られた化合物を実施例１と同様に反応させて表題化合物７６mg(収率８５％)を得た。
1H NMR(MeOH-d4) δ 0.94 (m, 2H), 1.03 (m, 2H), 2.15 (m, 4H), 3.76 (m, 2H), 3.91 (d, 2H), 4.18 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 5.70 (br, 2H), 8.42 (s, 1H)
ESI: 369 (M+1)+, C14H21N6O4P
【０１４２】
実施例１９
３−[({１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチル]−９−メチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファデカ−１−イル３−メチルブタノエート(化合物７４)の合成
実施例５で得た化合物１００mgをジメチルホルムアミド(２mL)に溶解し、トリエチルアミン(３当量)の存在下でクロロメチル３−メチルブチレートを用いて常温で２４時間反応させた。生成物をシリカゲルカラムで精製して表題化合物を４１％の収率で得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.89 (t, 2H), 0.94 (d, 12H), 1.04 (t, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.22 (d, 4H), 3.97 (d, 2H), 4.23 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.65 (m, 4H), 8.00 (s, 1H), 8.69 (s, 1H)
ESI: 527 (M+1)+, C23H35N4O8P
【０１４３】
実施例２０
３−[({１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチル]−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファデカ−１−イルブチレート(化合物７５)の合成
実施例５で得られた化合物を実施例１９と同様にしてクロロメチルブチレートを用いて常温で２４時間反応させた。生成物をシリカゲルカラムにより精製して表題化合物を２４％の収率で得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.88 (t, 2H), 0.92 (d, 6H), 1.60 (m, 4H), 2.32 (t, 4H), 3.96 (d, 2H), 4.22 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 5.62 (m, 4H), 8.00 (s, 1H), 8.68 (s, 1H)
ESI: 499 (M+1)+, C21H31N4O8P
【０１４４】
実施例２１
３−[({１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチル]−８−メチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イル２−メチルプロパノエート(化合物７８)の合成
実施例５で得られた化合物を実施例１９と同様にしてクロロメチルイソブチレートを用いて常温で２４時間反応させた。生成物をシリカゲルカラムで精製して表題化合物を２１％の収率で得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.84 (t, 2H), 0.97 (t, 2H), 1.11 (d, 12H), 2.52 (m, 2H), 3.91 (d, 2H), 4.16 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.58 (m, 4H), 7.96 (s, 1H), 8.61 (s, 1H)
ESI: 499 (M+1)+, C21H31N4O8P
【０１４５】
実施例２２
３−[({１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチル]−３,７−ジオキソ−７−(１−ピロリジニル)−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファヘプト−１−イル１−ピロリジンカルボキシレート(化合物８０)の合成
実施例５で得られた化合物を実施例１９と同様にしてクロロメチル１−ピロリジンカルボキシルレートを用いて常温で２４時間反応させた。生成物をシリカゲルカラムで精製して表題化合物を３５％の収率で得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.82 (t, 2H), 0.87 (m, 8H), 0.98 (t, 2H), 1.57 (d, 4H), 2.26 (t, 4H), 3.91 (d, 2H), 4.16 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.57 (m, 4H), 7.98 (s, 1H), 8.62 (s, 1H)
ESI: 553 (M+1)+, C23H33N6O8P
【０１４６】
実施例２３
３−[({１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチル]−３,７−ジオキソ−７−(１−ピペリジニル)−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファヘプト−１−イル１−ピペリジンカルボキシレート(化合物８１)の合成
実施例５で得られた化合物を実施例１９と同様にしてクロロメチル１−ピペリジンカルボキシルレートを用いて常温で２４時間反応させた。生成物をシリカゲルカラムで精製して表題化合物を３９％の収率で得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.86 (t, 2H), 1.02 (t, 2H), 1.47-1.58 (brm, 12H), 3.40 (brm, 8H), 3.99 (d, 2H), 4.22 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 5.69 (m, 4H), 8.00 (s, 1H), 8.67 (s, 1H)
ESI: 581 (M+1)+, C25H37N6O8P
【０１４７】
実施例２４
３−[({１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチル]−７−(４−モルホリニル)−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファヘプト−１−イル４−モルホリンカルボキシレート(化合物８２)の合成
実施例５で得られた化合物を実施例１９と同様にしてクロロメチル４−モルホリンカルボキシルレートを用いて常温で２４時間の間反応させた。生成物をシリカゲルカラムで精製して表題化合物を４０％の収率で得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.89 (t, 2H), 1.03 (t, 2H), 3.47 (brm, 8H), 3.65 (brm, 8H), 4.00 (d, 2H), 4.24 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 5.70 (m, 4H), 8.07 (s, 1H), 8.69 (s, 1H)
ESI: 586 (M+1)+, C23H33N6O10P
【０１４８】
実施例２５
{[１−({２−アミノ−６−[(４−メチルフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)シクロプロピル]オキシ}メチルホスホン酸(化合物６６)の合成
製造例６で得られた６−クロログアニジン誘導体４.８６gを８５mLのメタノールに溶解してトリエチルアミン１.４gと４−メチルチオクレゾール２.９gを加えた。反応混合物を還流条件で２４時間反応させた。２０mLの水を加えて反応を終結させた後、メタノールを減圧蒸留で除去した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、シリカゲルカラムで精製してグアニジンの６−位が４−メチルフェニルチオ基によって置換された化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.84 (t, 2H), 1.02 (t, 2H), 1.25-1.31 (m, 12H), 2.40 (s, 3H), 4.20 (d, 2H), 4.69 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 8.00 (s, 1H)
【０１４９】
上記で得られた化合物を実施例１と同様に反応させた後、メタノール−ジエチルエーテルの混合液(１／２０、ｖ／ｖ)で再結晶して表題化合物を得た。
1H NMR(MeOH-d4) δ 0.98 (t, 2H), 1.06 (t, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.92 (d, 2H), 4.48 (s, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 9.05 (s, 1H)  
ESI: 421 (M+1)+, C18H21N4O4PS
【０１５０】
実施例２６
３−({[１−({２−アミノ−６−[(４−メチルフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)シクロプロピル]オキシ}メチル)−８,８−ジメチル−３,７−ジオキソ−２,４,６−トリオキサ−３λ5−ホスファノン−１−イルピバレート(化合物６８)の合成
実施例２５で得たメチルホスホン酸を実施例２と同様に反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.82 (t, 2H), 0.98 (t, 2H), 1.18 (s, 18H), 2.36 (s, 3H), 3.93 (d, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 5.60 (m, 4H), 7.18 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.88 (s, 1H)  
ESI: 649 (M+1)+, C30H41N4O8PS
【０１５１】
実施例２７
{[１−({２−アミノ−６−[(４−メトキシフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)シクロプロピル]オキシ}メチルホスホン酸(化合物９６)の合成
製造例６で得られた６−クロログアニジン誘導体  ４.８６gを８５mLのメタノールに溶解し、トリエチルアミン  １.４gと４−メトキシチオクレゾール  ２.９gを加えた。反応混合物を還流条件で２４時間反応させた。２０mLの水を加えて反応を終結させ、メタノールを減圧蒸留で除去した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、シリカゲルカラムで精製してグアニジンの６−位が４−メトキシフェニルチオ基によって置換された化合物を得た。
【０１５２】
上記で得られた化合物を実施例１と同様に反応させた後、メタノール−ジエチルエーテルの混合液(１／２０、ｖ／ｖ)で再結晶して表題化合物を得た。
1H NMR(MeOH-d4) δ 0.77 (m, 2H), 1.05 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.92 (d, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 8.09 (s, 1H)
ESI: 438 (M+1)+, C17H20N5O5PS
【０１５３】
実施例２８
{[１−({２−アミノ−６−[(４−ニトロフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)シクロプロピル]オキシ}メチルホスホン酸(化合物９５)の合成
製造例６で得られた化合物を４−メトキシチオクレゾールの代りに４−ニトロチオクレゾールを使用したことを除いては実施例２７と同様に反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(MeOH-d4) δ 0.86 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 3.82 (d, 2H), 4.35 (s, 2H), 7.81 (d, 2H), 8.22 (d, 2H), 8.72 (s, 1H)  
ESI: 453 (M+1)+, C16H17N6O6PS
【０１５４】
実施例２９
({１−[(２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]−２−メチルシクロプロピル}オキシ)メチルホスホン酸(化合物９７)の合成
製造例１２で得た６−クロログアニジン誘導体を実施例３および４と同様に連続反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(MeOH-d4) δ 0.73 (t, 1H), 1.15 (m, 1H), 1.21(d, 3H), 1.38 (t, 1H), 1.48 (m, 1H), 3.85 (t, 1H), 3.96 (t, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.69 (d, 1H), 9.12 (s, 1H)
【０１５５】
実施例３０
{[１−({２−アミノ−[６−(４−メトキシフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)−２−メチルシクロプロピル]オキシ}メチルホスホン酸(化合物９９)の合成
製造例１２で得た６−クロログアニジン誘導体を実施例２７と同様に反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(MeOH-d4) δ 0.67 (t, 1H), 1.13 (m, 2H), 1.20 (d, 3H), 1.45 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.94 (m, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 9.00 (s, 1H)
ESI: 452 (M+1)+, C18H22N5O5PS
【０１５６】
実施例３１
{[１−({２−アミノ−[６−(４−メチルフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)−２−メチルシクロプロピル]オキシ}メチルホスホン酸(化合物１０１)の合成
製造例１２で得た６−クロログアニジン誘導体を実施例２５と同様に反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(MeOH-d4) δ 0.68 (t, 1H), 1.15 (m, 2H), 1.20 (d, 3H), 1.45 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 3.84 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.43 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 9.05 (s, 1H)
ESI: 436 (M+1)+, C18H22N5O4PS
【０１５７】
実施例３２
{[１−({２−アミノ−[６−(４−ニトロフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)−２−メチルシクロプロピル]オキシ}メチルホスホン酸(化合物１００)の合成
製造例１２で得た６−クロログアニジン誘導体を実施例２８と同様に反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(MeOH-d4) δ 0.49 (t, 1H), 0.93 (m, 1H), 1.00 (d, 3H), 1.25 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 4.28 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 8.14 (d, 2H), 9.10 (s, 1H)
ESI: 467 (M+1)+, C17H19N6O6PS
【０１５８】
実施例３３
({１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]−２−メチルシクロプロピル}オキシ)メチルホスホン酸(化合物１０３)の合成
製造例１１で得たアデニン誘導体を実施例１と同様に反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(MeOH-d4) δ 0.64 (t, 1H), 1.09 (m, 1H), 1.20 (d, 3H), 1.43 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.75 (d, 1H), 5.49 (s, 2H),  8.39 (s, 1H), 8.55 (s, 1H)
ESI: 314 (M+1)+, C11H16N5O4P
【０１５９】
実施例３４
ビス{[(ｔ−ブトキシカルボニル)オキシ]メチル}({１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホネート(化合物６９)の合成
実施例５で得た化合物１８７mgとＮ−メチル−２−ピロリドン  ６mLを混合し、ここにトリエチルアミン  ３００mgとクロロメチルｔ−ブチルカボネート  １５０mgを添加した。反応液を４時間室温で攪拌した。水  １０mLを加えて反応を終結させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下蒸留し、シリカゲルカラムで精製して表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.86 (m, 2H), 1.06 (m, 2H), 1.47 (s, 18H), 4.01 (d, 4H), 4.22 (s, 2H), 5.00 (brs, 2H), 5.61 (m, 4H), 7.99 (s, 1H), 8.69 (s, 1H)
ESI: 344 (M+1)+, C22H34N5O10P
【０１６０】
実施例３５
ビス{[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル}({１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホネート(化合物７０)の合成
実施例５で得た化合物１００mgとＮ−メチル−２−ピロリドン５mLを混合し、ここにトリエチルアミン１１０mgとクロロメチルイソプロピルカボネート１５０mgを添加した。反応液を４時間５０℃で攪拌した。水１０mLを加えて反応を終結させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下蒸留し、シリカゲルカラムにより精製して表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.88 (s, 2H), 1.06 (s, 2H), 1.29 (d, 2H), 1.31 (d, 2H), 4.01 (d, 4H), 4.21 (s, 2H), 4.92 (m, 2H), 5.01 (brs, 2H), 5.64 (m, 4H), 7.99 (s, 1H), 8.69 (s, 1H)
ESI: 532 (M+1)+, C20H30N5O10P
【０１６１】
実施例３６
({１−[(２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]−２,２−ジメチルシクロプロピル}オキシ)メチルホスホン酸(化合物１４６)の合成
製造例３２で得た化合物を実施例１および４と同様に連続反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(MeOH-d4) δ 0.78 (d, 1H), 0.82 (d, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 3.90 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 9.12 (s, 1H)
ESI: 344 (M+1)+, C12H18N5O5P
【０１６２】
実施例３７
({１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]−２,２−ジメチルシクロプロピル}オキシ)メチルホスホン酸(化合物１４７)の合成
製造例３２で得た化合物を実施例５と同様に反応させてグアニジンの６−位が水素によって還元された化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.60 (d, 1H), 0.82 (d, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.22 (m, 15H), 3.73 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.67 (m, 2H), 4.98 (brs, 2H), 8.09 (s, 1H), 9.67 (s, 1H)
【０１６３】
上記で得られた化合物を実施例１と同様に反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(MeOH-d4) δ 0.74 (d, 1H), 0.81 (d, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 3.91 (d, 2H), 4.49 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.74 (s, 1H)
ESI: 328 (M+1)+, C12H18N5O4P
【０１６４】
実施例３８
({１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]−２,２−ジメチルシクロプロピル}オキシ)メチルホスホン酸(化合物１４８)の合成
製造例３１で得た化合物を実施例１と同様に反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(MeOH-d4) δ 0.77 (d, 1H), 0.79 (d, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 3.90 (d, 2H), 4.61 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.51 (s, 1H)
ESI: 328 (M+1)+, C12H18N5O4P
【０１６５】
実施例３９
(Ｅ)−２−{１−[(２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}エテニルホスホン酸(化合物１３０)の合成
製造例２６で得た化合物を実施例１と同様に反応させてホスホン酸誘導体を得た。
1H NMR(MeOH-d4) δ 1.07 (t, 2H), 1.33 (t, 1H), 4.41 (s, 2H), 5.76 (dd, 1H), 6.45 (dd, 1H), 9.18 (s, 1H)
【０１６６】
上記で得られた化合物を実施例４と同様に反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(MeOH-d4) δ 1.08 (t, 2H), 1.34 (t, 1H), 4.38 (s, 2H), 5.78 (dd, 1H), 6.46 (dd, 1H), 9.11 (s, 1H)
ESI: 312 (M+1)+, C11H14N5O4P
【０１６７】
実施例４０
２−{１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}エチルホスホン酸(化合物１３９)の合成
製造例２６で得た化合物を実施例５と同様に反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(MeOH-d4) δ 0.58 (t, 2H), 0.85 (t, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 5.78 (dd, 1H), 8.55 (s, 1H),  8.75(s, 1H)
ESI: 298 (M+1)+, C11H16N5O3P
【０１６８】
実施例４１
(Ｅ)−２−{１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}エテニルホスホン酸(化合物１３２)の合成
製造例２５で得た化合物を実施例１と同様に反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(MeOH-d4) δ 0.94 (t, 2H), 1.20 (t, 2H), 4.36 (s, 2H), 5.63 (dd, 1H), 6.37 (dd, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.31 (s, 1H)
ESI: 296 (M+1)+, C11H14N5O3P
【０１６９】
実施例４２
２−{１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}エチルホスホン酸(化合物１４０)の合成
製造例２５で得た化合物を実施例５と同様に反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(MeOH-d4) δ 0.58 (t, 2H), 0.87 (t, 2H), 1.37 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.42 (s, 1H)
ESI: 298 (M+1)+, C11H16N5O3P
【０１７０】
実施例４３
２−{１−[(２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}エチルホスホン酸(化合物１３８)の合成
製造例２６で得た化合物を実施例１２と同様に反応させてグアニジンの６−位がエトキシにより置換された化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 1.00 (t, 2H), 1.10 (t, 2H), 1.16-1.21 (m, 9H), 3.90 (m, 4H), 4.01 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 5.58 (dd, 1H), 6.49 (dd, 1H), 7.62 (s, 1H)
【０１７１】
上記で得られた化合物８０mgをメタノールに溶解し、２０mgの１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で水素環境下に反応させて二重結合が還元された化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.49 (t, 2H), 0.66 (t, 2H), 1.21 (t, 6H), 1.42 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 3.99 (m, 6H), 4.96 (s, 2H), 7.59 (s, 1H)
【０１７２】
上記で得られた化合物を実施例１と同様に反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(MeOH-d4) δ 0.60 (t, 2H), 0.87 (t, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 9.12 (s, 1H)
ESI: 314 (M+1)+, C11H16N5O4P
【０１７３】
実施例４４
２−{１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}プロピルホスホン酸(化合物１４４)の合成
製造例３５で得た化合物を製造例２４,２６および実施例５と同様に連続反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(MeOH-d4) δ 0.62-0.77 (m, 4H), 1.04 (d, 3H), 1.52 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.74 (s, 1H)
ESI: 312 (M+1)+, C12H18N5O3P
【０１７４】
実施例４５
(Ｅ)−２−{１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}−１−プロペニルホスホン酸(化合物１３７)の合成
製造例３５で得た化合物を製造例２４,２５および実施例１と同様に連続反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(MeOH-d4) δ 0.86 (t, 2H), 1.10 (t, 2H), 2.19 (d, 3H), 4.38 (s, 2H), 5.23 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.37(s, 1H)
ESI: 310 (M+1)+, C12H16N5O3P
【０１７５】
実施例４６
２−{１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}プロピルホスホン酸(化合物１４３)の合成
製造例３５で得た化合物を製造例２４,２５および実施例５と同様に連続反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(MeOH-d4) δ 0.65 (t, 2H), 0.78 (t, 2H), 0.95 (m, 1H), 1.00 (d, 3H), 1.53 (s, 1H), 1.90 (m, 1H), 4.3 (q, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.45 (s, 1H) 
ESI: 312 (M+1)+, C12H18N5O3P
【０１７６】
実施例４７
ビス(２,２,２−トリフルオロエチル)({１−[(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホネート(化合物４８)の合成
実施例１で得たメチルホスホン酸１５０mgにジクロロメタンを滴加し、Ｎ,Ｎ−ジエチルトリメチルシリルアミン０.７３mLを滴加した後、生成混合物を常温で２時間攪拌した。反応容器にオキサリルクロリド０.１５mLとジメチルホルムアミド２滴を加えた。混合物を２時間さらに攪拌した後、減圧蒸留で溶媒を除去した。残留物にピリジン１０mLとトリフルオロエタノール２mLを加えた後、１６時間撹拌下に反応させた。減圧蒸留で溶媒を除去し、シリカゲルカラムにより精製して表題化合物を得た。
1H NMR(CD3OD) δ 1.02 (m, 4H), 4.30 (d, 2H), 4.53 (m, 6H), 8.40 (s, 1H), 8.46(s, 1H)
ESI: 464 [M+H]+: C14H16F6N5O4P
【０１７７】
実施例４８
ビス(２,２,２−トリフルオロエチル)({１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]シクロプロピル}オキシ)メチルホスホネート(化合物４９)の合成
実施例５で得た化合物を実施例４７と同様に反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.88 (m, 2H), 1.04 (m, 2H), 4.07 (d, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.33 (m, 4H), 5.06 (br.s, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.68 (s, 1H)
ESI: 464 [M+H]+, C14H16F6N5O4P
【０１７８】
実施例４９
ビス(２,２,２−トリフルオロエチル){[１−({２−アミノ−[６−(４−メチルフェニル)スルファニル]−９Ｈ−プリン−９−イル}メチル)シクロプロピル]オキシ}メチルホスホネート(化合物６２)の合成
実施例２５で得た化合物を実施例４７と同様に反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.88 (m, 2H), 1.03 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 4.06 (d, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.33 (m, 4H), 4.76 (br.s, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.82 (s, 1H) 
ESI: 586 [M+H]+ , C21H22F6N5O4PS
【０１７９】
実施例５０
ビス(２,２,２−トリフルオロエチル)[(１−{[２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル]メチル}シクロプロピル)オキシ]メチルホスホネート(化合物４５)の合成
実施例４で得た化合物を実施例４７と同様に反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.91 (m, 2H), 1.05 (m, 2H), 4.08 (d, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.35 (m, 4H), 4.70 (s, 2H), 7.69 (s, 1H) 
MW=478 [M+H]+ 479 C14H16F6N5O5P
【０１８０】
実施例５１
ビス(２,２,２−トリフルオロエチル)[(１−{[２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル]メチル}シクロプロピル)オキシ]メチルホスホネート(化合物５０)の合成
実施例７で得た化合物を実施例４７と同様に反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 0.60 (br.s, 2H), 0.84 (br.s, 4H), 1.01 (m, 2H), 2.98 (br.s, 1H), 4.05 (d, 2H), 4.14 (m, 4H), 4.70 (br.s, 2H), 5.67 (br.s, 1H), 7.60 (s, 1H)
ESI: 519, [M+H]+, C17H21F6N6O4P
【０１８１】
実施例５２
({１−[(２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル]−２−メチルシクロプロピル}オキシ)メチルホスホン酸(化合物９８)の合成
製造例１２で得た６−クロログアニジン誘導体を実施例５と同様に反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(MeOH-d4) δ 0.68 (t, 1H), 1.13 (m, 1H), 1.21 (d, 3H), 1.42 (t, 1H), 3.84 (t, 1H), 3.97 (t, 1H), 4.40 (d, 1H), 4.66 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.73 (s, 1H)
ESI: 314 (M+1)+, C11H16N5O4P
【０１８２】
本発明の化合物は、Ｂ型肝炎細胞株であるＨepＧ２.２.１５細胞で非常に優れた薬理効果を示し、またＢ型肝炎治療剤の開発に広く使われている形質転換されたマウス(transgenic mouse)に対し静脈内投与または経口投与したとき、優れた薬効を示す。その実験方法および結果を下記に記述した。
【０１８３】
実験例１
Ｂ型肝炎ウイルス(ＨＢＶ)に対する抑制効果測定および分析
(１)細胞培養および薬物処理
Ｂ型肝炎ウイルスを生成する細胞株であるＨepＧ２.２.１５細胞(M.A Shells et al., P.N.A.S. 84, 1005(1987))をＴ−７５フラスコで１０％ＦＢＳ(Fetus bovine serum, GIBCO BRL, #16000-044)、１％ＡＢＡＭ(Antibiotic-Antimycotic, GIBCO BRL, #16000-028)、４００μg／mLのジェネティシン(geneticin, Sigma, #G-9516)を添加したＤＭＥＭ培地(GIBCO BRL, #430-2200)中で、３日間隔で１：３の割合に分けて５％ＣＯ2培養器により３７℃で培養した。９６ウェルプレートに４×１０4／ウェルとなるように分注した後、細胞密度が８０〜９０％となったとき、２％ＦＢＳ、１％ＡＢＡＭ、４００μg／mLのジェネティシンを含有するＥＭＥＭ培地２００μＬに交換した後、薬物を１００Ｍから５倍ずつ連続的に希釈して０.１６Ｍまで処理した。実験誤差を最小化するために、各処理を薬物別に２〜３回繰り返した。培地は２日毎に交換した。薬物処理後１０日目に、培地１００μＬを採取して定量的ＰＣＲ(Polymerase Chain Reaction)を通じて薬物によるウイルス増殖の抑制程度を調べた。
【０１８４】
(２)細胞毒性の測定
薬物処理後１０日目に培地１００μＬを採取した後、７.５mg／mLのＭＴＴ(Thiazolyl Blue Tetrazolium Broide, Amresco, #0793-5G)溶液を３０μＬずつ各ウェルに加えて、各細胞を３７℃、５％ＣＯ2培養器で２時間培養した。溶液を捨てた後、１０％トリトンＸ−１００および０.４μＬのｃ−ＨＣlを含有するイソプロパノール溶液を１２０μＬ／ウェルずつ加えた。染色された細胞を２時間振盪させてイソプロパノール溶液に移した。ＥＬＩＳＡリーダーにより５４０ｎｍで吸光度を測定した。
【０１８５】
(３)Ｂ型肝炎ウイルス複製に対する抑制効果のＰＣＲ推定
薬物処理後１０日目に採取した細胞培養液を利用してＢ型肝炎ウイルスの複製に対し、薬物による抑制程度を測定した。各薬物処理した細胞培養液を蒸留水で１０倍希釈した後、９５℃で１５分間加熱することにより細胞を破壊する前処理を行った。Ｂ型肝炎ウイルスの全ての亜種に共通の塩基配列を示す第２００１塩基配列位置と核抗原遺伝子とポリメラーゼ遺伝子間の第２３１９塩基配列位置をそれぞれ５'−末端プライマーと３'−末端プライマーとして用いて約３２０ｂｐの遺伝子切片がＰＣＲにより増幅できるようにした。その後、Ｂ型肝炎ウイルスのゲノムＤＮＡを定量することにより各薬物のＢ型肝炎ウイルスの複製抑制効果を測定した。
【０１８６】
まず、薬物で処理しないＢ型肝炎ウイルス細胞培養液を連続的に希釈し、ＰＣＲを通じて増幅させた。増幅されたＤＮＡを２％アガロースゲルで電気泳動した後、エチジウムブロマイド(EtBr, ethidium bromide)で染色してデジタル映像化システム(Digital Imaging System)であるＩＳ−１０００(Innotech Scientific Corporation)により分析した。線形(linear)相関関係が成立する区間の希釈倍数(dulution fold)を用いて薬物処理した細胞培養液を分析した。同じＰＣＲ方法を通じて増幅された薬物処理実験群から得られたＤＮＡを２％アガロースゲルで電気泳動した後、エチジウムブロマイドで染色し、ＩＳ−１０００により分析した。ウイルス複製で薬物による抑制程度を実験群とコントロールとの割合で計算することによって示すことによっって定量化した。表８は本発明の代表的な化合物の抑制効能(薬効および毒性)を要約したものである。
【０１８７】
表８
【表１８】
0003959348.tif 000078
【０１８８】
上記表８の結果より、本発明にかかる化合物は臨床試験第３相中の比較化合物ＰＭＥＡと比べても薬効面で４〜１０倍以上良い効果を示す。
【０１８９】
実験例２
形質転換マウス(Transgenic mouse：T/G mouse)に対する薬理実験
化合物は下記動物実験で皮下および経口経路を通じて投与した。
ＦＶＢ系のマウスから文献(参照：Jone D. Morrey, Kevin W. Bailey, Brent E. Korba, Robert W. Sidwell, “Utilization of transgenic mice replicating high levels of hepatitis B virus for antiviral evaluation of lamivudine” Antiviral research, 1999, 42, 97-108)に記載された方法によって得られた４〜５週齢ＨＢＶ形質転換マウスにそれぞれ１日１回ずつ１０mg／kg／日で９日間皮下投与し、１０,２および０.４mg／kg／日の量で９日間経口投与した(雌と雄性は同数を用いる)。マウスの尻尾から採血して５μＬの血清を得た。この血清に１５mLのGenereleaser solを添加し、種々の温度で前もって処理した。前処理された溶媒からＨＶＢ  ＤＮＡを取得した。４μＬの１０×緩衝液(Perkin Elmer)、０.８μＬの１０ｍＭ  ｄＮＴＰ、５００ｎgの実験例１で使用したＨＢＶプライマー、２,１２５ｍＭのＭgＣｌ2、ＤＭＳＯおよびＴaqポリメラーゼを添加し、ＰＣＲ(Polymerase Chain Reaction)により増幅させた。電気泳動を使用してＨＢＶ  ＤＮＡ量を分析することによって形質転換マウスで本発明にかかる化合物の薬理効果を評価し、その結果を下記表９に示した。下記表９で「薬理効果を示すマウス」は、マウスの血液にＨＢＶ  ＤＮＡを含まないマウスを意味する。
【０１９０】
表９
【表１９】
0003959348.tif 000079
*結果は「薬理効果を示すマウスの数／マウスの総数」を意味する。
【０１９１】
上記表９の結果より、本発明にかかる化合物は経口および皮下投与時、いずれも動物実験で優れたＢ型肝炎治療効果を示す。特に、臨床試験第３相中の比較化合物ＰＭＥＡと比較して非常に優れた薬理効果を示すので、Ｂ型肝炎の治療に非常に有用に使われ得ることが期待される。