(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
メタクリル酸と、メチルもしくはエチルアクリレート又はメチルもしくはエチルメタクリレートとの１：１コポリマー60重量％〜90重量％、並びにトリアセチン、400〜3350の範囲内の分子量を有するポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジブチル及びクエン酸トリエチル又はそれらの混合物から成る群より選ばれる可塑剤10重量％〜40重量％を含むエンテリックコーティング１〜20mg/cm2でコーティングされた、下がけも滑沢剤も含まない充填済軟質カプセル。
【請求項２】
メタクリル酸と、メチルもしくはエチルアクリレート又はメチルもしくはエチルメタクリレートとの１：１コポリマー60重量％〜90重量％、並びにトリアセチン、400〜3350の範囲内の分子量を有するポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジブチル及びクエン酸トリエチル又はそれらの混合物から成る群より選ばれる可塑剤10重量％〜40重量％を含むエンテリックコーティング１〜20mg/cm2でコーティングされ、そして更に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはヒドロキシプロピルセルロース又はそれらの混合物であるセルロース誘導体60重量％〜90重量％、並びにトリアセチン、400〜3350の範囲内の分子量を有するポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジブチル及びクエン酸トリエチル、グリセリン及びジアセチル化モノグリセリド又はそれらの混合物から成る群より選ばれる可塑剤10重量％〜40重量％を含むプロテクティブコーティング１〜10mg/cm2でコーティングされた、下がけも滑沢剤も含まない充填済軟質カプセル。
【請求項３】
カプセルシェルがゼラチンカプセルシェルであり、且つエンテリックコーティングの量が８〜12mg/cm2であり、そして可塑剤がトリアセチンである請求項１もしくは２に記載のカプセル。
【請求項４】
エンテリックコーティング中のメタクリル酸とメチルもしくはエチルアクリレート又はメチルもしくはエチルメタクリレートとの１：１コポリマーの相対重量が75％〜85％であり、且つエンテリックコーティング中のトリアセチンの相対重量が15％〜25％であり、そしてカプセル充填物が疾病もしくは障害を治療するためもしくは予防するための薬剤もしくはそれらの混合物又は栄養補助剤を含有する液体又は半固体組成物である請求項３に記載のカプセル。
【請求項５】
カプセル充填物が５−｛５−〔2,6−ジクロロ−４−（4,5−ジヒドロ−２−オキサゾリル）フェノキシ〕ペンチル｝−３−メチルイソオキサゾール、分子量 600のポリエチレングリコール、分子量1000のポリエチレングリコール、並びにソルビトール及びソルビトール無水物１モル当たり20モルのエチレンオキシドで共重合されたソルビトール及びその無水物のオレイン酸エステルの半固体組成物である請求項４に記載のカプセル。
【請求項６】
両コーティングの可塑剤がトリアセチンであり、且つセルロース誘導体がヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、そしてエンテリックコーティング中のメタクリル酸とメチルもしくはエチルアクリレート又はメチルもしくはエチルメタクリレートとの１：１コポリマーの相対重量が75％〜85％であり、且つエンテリックコーティング中のトリアセチンの相対重量が15％〜25％であり、そしてプロテクティブコーティングの量が２〜４mg/cm2である請求項３に記載のカプセル。
【請求項７】
プロテクティブコーティング中のヒドロキシプロピルメチルセルロースの相対重量が75％〜85％であり、且つプロテクティブコーティング中のトリアセチンの相対重量が15％〜25％である請求項６に記載のカプセル。
【請求項８】
カプセル充填物が疾病もしくは障害を治療するためもしくは予防するための薬剤もしくはそれらの混合物又は栄養補助剤を含有する液体又は半固体組成物である請求項７に記載のカプセル。
【請求項９】
カプセル充填物が５−｛５−〔2,6−ジクロロ−４−（4,5−ジヒドロ−２−オキサゾリル）フェノキシ〕ペンチル｝−３−メチルイソオキサゾール、分子量600のポリエチレングリコール、分子量1000のポリエチレングリコール、並びにソルビトール及びソルビトール無水物１モル当たり20モルのエチレンオキシドで共重合されたソルビトール及びその無水物のオレイン酸エステルの半固体組成物である請求項８に記載のカプセル。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、下がけを必要とすることなくエンテリックコーティングでコーティングされ、そして任意に更にプロテクティブコーティングでコーティングされた軟カプセル及びそれらの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
これまでは、軟カプセルのエンテリックコーティングは、カプセルの凝集を防ぐために滑沢剤、例えば、タルク、並びにカプセルを硬くするために下がけを必要とし、それによってコーティング中のそれらの歪を防止してきた。従来技術文献は、どちらかの課題を解決するいかなる手段も記載又は提案していない。この記載し且つ特許請求した発明は、それらを両方とも解決する。
【０００３】
「 Eudragit Ｌ30Ｄ−水性アクリル酸樹脂分散体−医薬品製剤の製造における適用」と題する Roehm Pharma 製品パンフレット（Info  ＬＤ-1/e, １〜７ページ及びInfo  ＬＤ-2/e, ２ページ）は、 EUDRAGIT Ｌ30Ｄ及びそれらの用途を以下のように記載する。
EUDRAGIT Ｌ30Ｄは、経口投与される医薬品剤形、特に錠剤、丸剤及びカプセル剤を、胃液には耐性であるが腸液中で溶解可能である剤皮で被覆する際に主として利用される。
【０００４】
EUDRAGIT Ｌ30Ｄは、ポリメチルアクリル酸及びアクリル酸エステルをベースとするアニオン性のコポリマーである。
遊離カルボキシル基対エステル基の比は１：１である。
平均分子量は 250,000である。
EUDRAGIT Ｌ30Ｄは、30 w/w％の乾燥ラッカー物質を含有する水性分散体として供給される。
【０００５】
胃液に対して耐性である剤皮を得るためには、錠剤表面１cm2 当たり乾燥物質３〜６mgを含有するラッカーを塗布することが必要である。腸内での薬剤放出を遅延するエンテリックコーティングについては、塗布しようとする際に多量のラッカーが必要とされるかもしれない。ある場合には、30 w/w％の乾燥ラッカー物質を含有する EUDRAGIT Ｌ30Ｄが、多孔質コアを単離するために又はフラクションコーティングで、恐らく顆粒化を目的として希釈せずに使用できる。
均一で且つなめらかなフィルムコーティングが、スプレー塗布により得られる。この方法は、分散体を水で20 w/w％ぐらいに希釈する必要がある。
【０００６】
EUDRAGIT Ｌ30Ｄフィルムの弾性を増強するために、可塑剤の添加が強くすすめられる。ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、トリアセチン、フタル酸ジブチル及びクエン酸エステル類が、適当な可塑剤として提供されている。乾燥ラッカー物質含有量に基づいて算定された10 w/w％の可塑剤の添加は一般的に妥当である。必要であれば、これは、ラッカーフィルムの特別な溶解特性に悪影響を及ぼすことなく20〜25％まで増大できる。
少量のタルクの添加は、 EUDRAGIT Ｌ30Ｄの塗布処理工程中に凝集する傾向を低減し、そしてフィルムの表面をなめらかにするのを助ける。
【０００７】
1991年９月10日に発行された Belanger 他，米国特許第 5,047,258号明細書は、以下のことを記載する。
医薬品剤形のスプレーコーティング工程中の付着防止方法であって、約10℃を下回る送込露点及び約35℃〜約60℃間の送込温度の空気中、滑沢剤（特に、タルク）の不存在下で前記医薬品剤形に、実質的にエチルアクリレート及びメタクリル酸１対１のコポリマー並びに可塑剤から成る混合物をスプレーする工程を含んで成る方法。
「医薬品剤形」の語は明確に規定されていない。明細書は、該発明が「錠剤及び丸剤など」のスプレーコーティング方法に関し、そして実施例中で錠剤によってのみ該発明を具体的に説明していることを示している。
【０００８】
1989年３月28日に発行されたMatthews他，米国特許第 4,816,259号明細書は、エンテリックコーティング軟ゼラチンカプセルを包含するコーティング軟ゼラチンカプセルの製造方法であって、
カプセルシェルを、最初に、実質的にヒドロキシプロピルメチルセルロース約４％〜９％、ポリエチレングリコール約 0.5％〜１％，残りは約８％〜10％となるように前記シェルの総重量を増大するのに十分な量の水から成る下がけ組成物でコーティングする工程、並びに次いで、１つ以上の連続コーティング層を前記シェルに塗布する工程を含んで成り、
前記シェルは、防水性及び封止性化合物、平滑性化合物、着色性及び仕上げ化合物、艶出化合物、セルロースポリマーフィルム組成物、圧縮コーティング組成物及びエンテリックコーティング化合物から成る群より選ばれる既知硬錠剤コーティング組成物を含んで成り、
ここで、前記下がけが、カプセルシェルの歪温度を下回る温度で標準スプレー技術を用いて前記カプセルシェルに塗布され、それによって実質的に製造処理工程中カプセルシェルの歪を排除する方法、
並びに該方法により製造されたカプセルを記載する。好ましいエンテリックコーティング組成物は、酢酸フタル酸ポリビニル12〜18％、濃水酸化アンモニウム0.25〜0.35％及び 100％までの水である。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
一般に、充填済軟カプセルは、カプセルを硬くするために且つコーティング中にカプセルが別のものに付着するのを防止するために下がけを必要とする。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
物質態様の第１組成物では、本発明は、下がけを行うことなく、そして実質的にメタクリル酸及びメチルもしくはエチルアクリレート又はメチルもしくはエチルメタクリレート１：１のコポリマー約60重量％〜約90重量％並びにトリアセチン、 400〜3350の範囲内の分子量を有するポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジブチル及びクエン酸トリエチル又はそれらの混合物から成る群より選ばれる可塑剤約10重量％〜約40重量％から成るエンテリックコーティング約１〜約20mg/cm2でコーティングされた充填済軟カプセルである。
【００１１】
物質態様の第２組成物では、本発明は、更に、実質的にヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはヒドロキシプロピルセルロース又はそれらの混合物であるセルロース誘導体約60重量％〜約90重量％並びにトリアセチン、 400〜3350の範囲内の分子量を有するポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジブチル、クエン酸トリエチル、グリセリン及びジアセチル化モノグリセリド又はそれらの混合物から成る群より選ばれる可塑剤約10重量％〜約40重量％から成るプロテクティブコーティング約１〜約10mg/cm2でコーティングされた本発明の物質態様の第１組成物に従うカプセルである。
【００１２】
第１方法態様では、本発明は、本発明の物質態様の第１組成物に従うカプセルの製造方法であって、それは、メタクリル酸及びメチルもしくはエチルアクリレート又はメチルもしくはエチルメタクリレート１：１のコポリマー及び可塑剤を、それらを合わせた重量の約２倍から約８倍の水の中で混合せしめる工程、30℃〜60℃の範囲内の温度の空気中で、下がけを行っていない充填済軟カプセルに、乾燥後にカプセル上のエンテリックコーティングが約１〜約20mg/cm2となるのに十分な量の得られた混合物をスプレーする工程、次いでカプセルを30℃〜60℃の範囲内の温度の空気で乾燥せしめる工程を含んで成る。
【００１３】
第２方法態様では、本発明は、本発明の物質態様の第２組成物に従うカプセルの製造方法であって、それは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはヒドロキシプロピルセルロース又はそれらの混合物及び可塑剤を、それらを合わせた重量の約５倍から約15倍の水の中で混合せしめる工程、30℃〜60℃の範囲内の温度の空気中で、本発明の第１方法態様に従って製造されたカプセルに、乾燥後にカプセル上のプロテクティブコーティングが約１〜約10mg/cm2となるのに十分な量の得られた混合物をスプレーする工程、次いでカプセルを30℃〜60℃の範囲内の温度の空気で乾燥せしめる工程を含んで成る。
【００１４】
【発明の作用】
従来のエンテリックコーティング軟ゼラチンカプセルは、それらを硬くするために下がけを必要とし、それによって歪温度（65〜75℃）以上の温度で実施されるコーティング処理工程中の歪を防止する。メタクリル酸及びメチルもしくはエチルアクリレート又はメチルもしくはエチルメタクリレート１：１のコポリマーの製造は、その粘着性のために、コーティング処理工程中のカプセルの付着を防止するためにタルクを初めとする試薬を使用することが推薦されてきた。しかしながらタルクは、コーティング処理工程に使用されるスプレーノズルを詰まらせる傾向がある。本発明は、カプセルの歪温度を下回るコーティング温度の使用を許容し、それによって下がけカプセルの使用を避け且つコーティング処理工程から付着防止剤を省略し、それによってスプレーノズルが詰まるのを避けることによって、これらの両課題を解決する。
【００１５】
本発明の物質態様の組成物の軟カプセルシェルは、いずれかの医薬的に許容される軟カプセルシェルでありうるが、しかし好ましくは軟ゼラチンカプセルシェルであり、そして充填物約40mgもしくは約0.04mLから約 800mgもしくは約 0.8mLを含有するのに適するサイズである。軟ゼラチンカプセルシェルは市販されており、そして一般的にはゼラチンに加えて可塑剤、保存剤及び着色料を含有する。従来の機械類及び技術が、軟カプセルシェルを充填するのに使用される。
【００１６】
カプセル充填物は、いずれかの経口投与に適する液体、固体又は半固体の医薬品組成物でありうるが、しかし、硬カプセルよりも製造するのに経費がかかる軟カプセルは、一般的には医薬用物質が固体として製剤できない場合に使用されるので、好ましくは液体又は半固体組成物である。医薬用物質とは、いずれかの疾病もしくは障害を治療するための又は予防するための薬剤もしくはそれらの混合物又はいずれかの栄養補助剤を意味する。本発明を具体的に説明するために使用される医薬用物質は、1989年６月27日に発行された Diana，米国特許第 4,843,087号明細書に記載された抗ウイルス薬であり、これは、それらの例 105のパート（ｃ）に５−｛５−〔 2,6−ジクロロ−４−（ 4,5−ジヒドロ−２−オキサゾリル）フェノキシ〕ペンチル｝−３−メチルイソオキサゾールとして記載された化合物であり、且つ固体として製剤できない。カプセル充填物中の医薬用物質の量は、必要とされる薬用量に依存する。疾病もしくは障害を治療するための又は予防するための薬剤は、カプセル充填物の重量に基づいて、少なくて 0.1重量％から多くて90重量％で構成される。栄養補助剤、例えば、ガーリック油が、全カプセル充填物を構成することができる。たとえ従来の賦形剤がカプセル充填物の残りを構成するとしても、それは従来の装置及び方法を使用して製造される。
【００１７】
カプセル充填物を調製するのに使用される賦形剤並びに本発明のエンテリックコーティング及びプロテクティブコーティングを調製するのに使用される物質は既知医薬品成分であり、そして製造業者の製品パンフレット及び医薬用テキスト、例えば、The United States Pharmacopeia, 第22改訂版，及び The National Formulary,第17版（また 1990 USP XXII NF XVIIと題する単一巻；United States Pharmacopeial Convention, Inc., 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20852, 1989が版権所有）に記載されている。一連のモノグラフが存在し、且つそれらの United States Pharmacopeia (USP) 及び National Formulary (NF)セクションの各々において名称はアルファベット順に配列されている。記載された物質を命名する際のそれに続く慣習は、名称の各単語の第一文字を大文字で始めることである。下記例を製造するのに使用される物質は、以下の名称（セクション，ページ）で記載される：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Hydoroxypropyl Methylcellulose) （USP, 670〜671 ページ），トリアセチン（Triacetin)  (USP, 1392ページ），メタクリル酸コポリマー（Methacrylic Acid Copolymer) （NF, 1946〜1947ページ），ポリエチレングリコール（Polyethylene Glycol) (NF, 1961〜1963ページ），ポリソルベート（Polysorbate) 80  (NF, 1968ページ）。
【００１８】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、「セルロース，２−ヒドロキシプロピルメチルエーテル」として及び「メチルセルロースのプロピレングリコールエーテル」として記載されている。それを乾燥した場合には、所定の制限にあてはまる「メトキシ（OCH3）基及びヒドロキシプロポキシ（OCH2CHOHCH3)基」を含有する。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 は、最低28.0％の及び最大30.0％のメトキシ基並びに最低 7.0％の及び最大12.0％のヒドロキシプロポキシ基を有する。
【００１９】
トリアセチンは、「三酢酸 1,2,3−プロパントリオール」及び「三酢酸グリセリン」の名称でよく記載され、そして
CH2(OCOCH3)CH(OCOCH3)CH2OCOCH3 
の構造式でよく記載される。
【００２０】
メタクリル酸コポリマーは、「メタクリル酸及びアクリル酸もしくはメタクリル酸エステルの全重合コポリマー」と記載される。Ａ、Ｂ及びＣ型が、メタクリル酸単位パーセント及び粘度単位の語で特定的に記載される。Ｃ型は、メタクリル酸含有率46.0〜50.6％及び粘度 100〜200 cps を有するものとして規定され、且つ前述の Roehm Pharma 製品パンフレットに EUDRAGIT Ｌ30Ｄと記載されたそれについての水性分散物に対応する乾燥ポリマーである。
【００２１】
ポリエチレングリコールは、「式
H(OCH2CH2)n OH
（ここで、ｎは、オキシエチレン基の平均数を表す）で表される、エチレンオキシド及び水の付加ポリマー」と記載される。変体が、「平均分子量」の「公称値」により示される。 300〜8000の範囲内の公称平均分子量を有するポリエチレングリコールが記載されている。ポリエチレングリコール 600及びポリエチレングリコール1000が、下記例を製造するのに使用された。
【００２２】
ポリソルベート80は、ソルビタン  モノ−９−オクタデセノエートのポリ（オキシ− 1,2−エタンジイル）誘導体として、「ソルビトール及びソルビトール無水物の各モル量についておよそ20モルのエチレンオキシドで共重合されたソルビトール及びその無水物のオレイン酸エステル」として、並びに「ポリオキシエチレン 20 ソルビタン  モノオレエート」として記載される。
【００２３】
本発明の方法態様の混合、スプレー及び乾燥工程は、従来の装置を使用して実施される。本発明の第１方法態様のメタクリル酸及びメチルもしくはエチルアクリレート又はメチルもしくはエチルメタクリレート１：１のコポリマー、可塑剤及び水は、好ましくは室温で混合される。本発明の第２方法態様のヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはヒドロキシプロピルセルロース又はそれらの混合物、可塑剤及び水は、好ましくは、水の一部分を用いて好ましくは約80℃に加温しながら混合され、次いで好ましくは混合を完了しそして冷却を補助するために残りの水を用いて室温に冷却せしめる。スプレー処理は、コーティング処理工程としてコーティングしたカプセルから水を除去するために温かい気流を用いて１つ以上のスプレーノズルを使用してコーティングパン中のカプセルバッチで実施される。送込空気温度は前記範囲の30℃〜60℃以内であり、好ましくは40℃〜50℃である。前記のようにカプセルに塗布されるエンテリックコーティングの量は、約１〜約20mg/cm2、好ましくは約５〜約15mg/cm2、そして最も好ましくは約８〜約12mg/cm2である。エンテリックコーティング中のメタクリル酸及びメチルもしくはエチルアクリレート又はメチルもしくはエチルメタクリレート１：１のコポリマーの相対重量は、前記のようにそれらの約60％〜約90％であり、そして好ましくはそれらの約75％〜約85％である。エンテリックコーティング中の可塑剤の相対重量は、前記のようにそれらの約10％〜約40％であり、そして好ましくはそれらの約15％〜約25％である。前述のようにプロテクティブコーティングの量は、約１〜約10mg/cm2、好ましくは約２〜約４mg/cm2である。プロテクティブコーティング中のヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはヒドロキシプロピルセルロース又はそれらの混合物の相対重量は、前記のようにそれらの約60％〜約90％であり、そして好ましくはそれらの約75％〜約85％である。プロテクティブコーティング中の可塑剤の相対重量は、前記のようにそれらの約10％〜約40％であり、そして好ましくはそれらの約15％〜約25％である。スプレー塗布完了後、好ましくは乾燥処理が、同じコーティングパン中同様の送込空気温度で同様の温かい気流を用いて実施される。
【００２４】
【実施例】
【００２５】
【表１】
0003983823.tif 000002
【００２６】
２種のポリエチレングリコール及びポリソルベート 80 を合わせ、そしてポリエチレングリコール1000が溶融するまで50℃で時々攪拌しながら加熱した。５−｛５−〔 2,6−ジクロロ−４−（ 4,5−ジヒドロ−２−オキサゾリル）フェノキシ〕ペンチル｝−３−メチルイソオキサゾールを、混合物が均一になるまで（40分間）46℃で加熱及び時々混合しながら添加した。加熱を止め、そして混合物がオフホワイトの不透明な半固体に凝固するまで時々の混合を続けた。次いで温度を27℃にした。各充填済カプセルが混合物 206mgを含有し且つ総重量が 350mgとなるように、混合物を27〜30℃で連続的に混合しながら軟ゼラチンカプセルに充填した。
【００２７】
【表２】
0003983823.tif 000003
【００２８】
左側の縦列の重量は、処理工程を実施する際に損失される過剰量10％を包含する。右側の縦列の重量は、目標の重量である。エンテリックコーティング用のメタクリル酸−エチルアクリレート１：１コポリマー、トリアセチン及び水を室温で混合した。プロテクティブコーティング用のヒドロキシプロピルメチルセルロース、トリアセチン及び約半分の水を80℃に加熱しながら混合し、残りの水を添加し、そして得られた溶液を25℃まで冷却した。コーティングを、24−インチサイド（ 60.96cm）−ベント式コーティングパン中、回転速度 14rpm、噴霧空気圧60〜65psi の２つのスプレーノズル、コーティング処理速度 40mL/分、送込空気温度40〜44℃、排気空気温度30〜34℃、ノズルからカプセルベッドまでの距離 6.5インチ（ 16.51cm) 、並びに剤皮間のノズルのすすぎ水を使用して実施した。エンテリックコーティング時間はおよそ60分間であった。プロテクティブコーティング時間はおよそ40分間であった。乾燥処理を、同じ送込及び排気空気温度で実施した。乾燥時間は５分間であった。得られたカプセルはエンテリックコーティング９mg/cm2及びプロテクティブコーティング３mg/cm2でコーティングされたものであった。