(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）
【化１】
0003878701.tif 000007
（式中、Ｒ１及びＲ２は酸素原子を含んでいてもよい炭素数１〜１０の直鎖もしくは分枝鎖の飽和又は不飽和炭化水素基、置換基を含んでいてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基を有する炭素数１〜１０の直鎖もしくは分枝鎖の飽和又は不飽和炭化水素基、炭素数３〜８のシクロアルキル基を有する炭素数１〜１０の直鎖もしくは分枝鎖の飽和又は不飽和炭化水素基、置換基を含んでいてもよいフェニル又はフェノキシ基、置換基を含んでいてもよいフェニル又はフェノキシ基を有する炭素数１〜１０の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、水素を表す。）で示される４−ヒドロキシ−１−アルキン類を製造する方法であって、下記式（ＩＶ）
【化２】
0003878701.tif 000008
（式中、Ｒ１及びＲ２の定義は前述に同じであり、Ｍはリチウムを表す。）で示される化合物を、酸性水溶液でクエンチしてなる、前記４−ヒドロキシ−１−アルキン類の製造方法。
【請求項２】
式（ＩＶ）で示される化合物が、プロピンとＲ３Ｍ（Ｒ３は低級アルキル基を示し、Ｍの定義は前述に同じである。）で示されるアルキル金属を反応させて生成される、下記式（ＩＩ）
【化３】
0003878701.tif 000009
で示されるプロピンジアニオンを、下記式（ＩＩＩ）
【化４】
0003878701.tif 000010
（式中、Ｒ１及びＲ２の定義は前述に同じである）で示されるケトン類と反応させて生成されたものであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ３Ｍがｎ−ブチルリチウムであり、式（ＩＩＩ）の
【化５】
0003878701.tif 000011
が２−ヘキサノンであることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は広汎な生理活性を有するプロスタグランジン類の中間体として有用な４−ヒドロキシ−１−アルキン類を製造する方法に関する。
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
【０００２】
天然プロスタグランジン類は特異な構造を有し、微量で広い範囲にわたる生理活性を示す化合物として知られており、多くの有機合成化学者の興味を引いたことや、さらに詳細な生物活性の研究を行なうため天然から大量に得ることが困難である天然プロスタグランジン類を純粋に有機化学的に大量合成することが望まれたこと、更に、天然プロスタグランジン類は構造上数多くの類縁体が合成可能であり、これらのプロスタグランジン類縁体は医薬品開発の面から興味がもたれたことなどの理由から、数多くの合成研究が行なわれてきた。
【０００３】
４−ヒドロキシ−１−アルキン類は広汎な生理活性を有する合成プロスタグランジン類のオメガ側鎖の原料化合物として有用である。そのなかでも、４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクチンは有用な合成プロスタグランジンであるミソプロストールのオメガ側鎖を構成する重要な原料化合物であり、その製造方法は４−ヒドロキシ−１−アルキン類中、最も多く研究されている。一般的に、４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクチンはプロパギルブロミドまたはプロパギルクロリドと金属マグネシウムよりグリニャール試薬を調製し、２−ヘキサノンと反応させることによって製造される（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９３巻，６９６７頁，１９７１年）。しかしながら、プロパギルブロミドやプロパギルクロリドは自己分解性を有する化合物であるため、常時一定の品質が期待できないばかりか、工業的スケールで大量に使用する場合、自己分解性を抑制する安全対策が必要となるなど工業的有利な方法でなかった。
【０００４】
また、２−メチル−２−ブチルオキシランに金属アセチリドあるいは比較的安定で取り扱い容易なリチウムアセチリド・エチレンジアミン錯体を反応させて４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクチンを製造する方法がある（ＵＳ  ４，１３２，７３８、特開昭６２−１７５４３４）。しかしながら、２−メチル−２−ブチルオキシランは入手困難であり、一般的には合成を行なって得なければならない。更に、リチウムアセチリド・エチレンジアミン錯体は高価なうえ、大量入手が困難である。それ故、工業的に好ましい製造方法とは言えない。
【０００５】
比較的安価な試薬を使用する条件で４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクチンを製造する方法（特開平２−２７９６４４、特開平２−２７９６４５）も開発されている。２−ヘキサノンと２，３−ジハロゲノ−１−プロペンとを亜鉛及び水の存在下に反応させて２−ハロゲノ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテンを製造し、これを適当な塩基で脱ハロゲン化水素反応を行なうことより、４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクチンを製造する方法である。しかし、この製造法は入手可能な原料から２工程を要するうえ、収率（３２〜７４％、２工程）も満足できるものではなく、工業的に好ましいとは言えない。
【０００６】
従って、本発明が解決しようとする課題は、上記の従来技術における問題点を解決し、プロスタグランジン類の中間体である４−ヒドロキシ−１−アルキン類を簡単に効率よく、工業的に有利に製造する方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らはかかる課題を解決すべく鋭意研究した結果、プロスタグランジン類中間体として有用な４−ヒドロキシ−１−アルキン類の簡単に効率よく、工業的有利に製造する方法を発明するに至った。
【０００８】
本発明は下記式（Ｉ）
【化６】
0003878701.tif 000002
（式中、Ｒ1及びＲ2は酸素原子を含んでいてもよい炭素数１〜１０の直鎖もしくは分枝鎖の飽和又は不飽和炭化水素基、置換基を含んでいてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基を有する炭素数１〜１０の直鎖もしくは分枝鎖の飽和又は不飽和炭化水素基、炭素数３〜８のシクロアルキル基を有する炭素数１〜１０の直鎖もしくは分枝鎖の飽和又は不飽和炭化水素基、置換基を含んでいてもよいフェニル又はフェノキシ基、置換基を含んでいてもよいフェニル又はフェノキシ基を有する炭素数１〜１０の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、水素を表す。）で示される４−ヒドロキシ−１−アルキン類を下記合成経路（Ｉ）に従って製造する方法である。即ち、本発明によれば、出発原料であるプロピンにアルキル金属試薬を加えてプロピンジアニオン（ＩＩ）を生成させ、これとケトン類（ＩＩＩ）を反応させた後、クエンチすることによって４−ヒドロキシ−１−アルキン類を１工程で製造できる。
【０００９】
【化７】
0003878701.tif 000003
【００１０】
【発明の実施の形態】
更に詳しくは、プロピンとＲ３Ｍ（Ｒ３は低級アルキル基を示し、ＭはリチウムもしくはＭｇＸを表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示されるアルキル金属をテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル類あるいはペンタン、ヘキサンなどのアルカン類あるいはエーテル類とアルカン類の混合溶媒中、−１００〜４０℃、好ましくは−８０〜３０℃で約１分間〜約６時間反応させて、下記式（ＩＩ）
【００１１】
【化８】
0003878701.tif 000004
（式中、Ｍの定義は前述に同じである。）で示されるプロピンジアニオンを生成させて、下記式（ＩＩＩ）
【００１２】
【化９】
0003878701.tif 000005
（式中、Ｒ1及びＲ2の定義は前述に同じである）で示されるケトン類と−７８〜３０℃で約１分間〜約６時間反応させ、飽和塩化アンモニウム水溶液などの酸性水溶液でクエンチする、の諸段階を特徴とする４−ヒドロキシ−１−アルキン類を１工程で製造する方法である。
【００１３】
式（Ｉ）におけるＲ１及びＲ２は前述のとおりであるが、これらの置換基としては、アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルキル基などが挙げられる。具体的な４−ヒドロキシ−１−アルキン類としては、４−ヒドロキシ−４−メチル−オクチン、４−ヒドロキシ−４，６−ジメチルヘプト−５−エン−１−イン、４−ヒドロキシ−４，８−ジメチルノン−７−エン−１−イン、４−ビニル−４−ヒドロキシ−１−オクチン、６−エチルオキシ−４−ヒドロキシ−４，５，５−トリメチル−１−ヘキシン、４−ヒドロキシ−４，７−ジメチルデカ−５，７−ジエン−１−イン、４−ヒドロキシ−４−メチル−５−フェニル−１−ペンチン、４−ヒドロキシ−５−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−１−ペンチン、４−ヒドロキシ−４−メチル−４−フェノキシ−１−ブチン、４−（３−クロロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ブチン、４−ヒドロキシ−５−フェニルオキシ−１−ペンチン、４−ヒドロキシ−５−（３−トリフルオロメチルフェニルオキシ）−１−ペンチン、４−ヒドロキシ−４−メチル−６−（１−シクロペンテン）ヘキサ−５−エン−１−イン、５−シクロペンタン−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ペンチン、５−（２−クロロシクロペンテン）−４−ヒドロキシ−メチル−１−ペンチンなどが挙げられる。
【００１４】
本発明で使用されるアルキル金属はメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルマグネシウムブロマイド、メチルマグネシウムアイオダイド、エチルマグネシウムブロマイド及びエチルマグネシウムアイオダイドが用いられ、好ましくはｎ−ブチルリチウムが用いられる。
【００１５】
本発明で使用されるプロピンはケトン類に対して０．８〜１０当量、好ましくは１〜１．５当量用いる。
【００１６】
本発明で使用されるアルキル金属は原料のプロピンに対し、１．７〜２．５当量、好ましくは１．９〜２．３当量用いる。
【００１７】
反応終了後、反応混合物からの４−ヒドロキシ−１−アルキン類の取り出しは抽出、分液、ろ過操作の後、有機層を濃縮または蒸留することによって行なわれるが、場合によりクロマトグラフィーが行なわれる。
【００１８】
本発明による特に適当な例として、４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクチンの製造方法の概要を合成経路（ＩＩ）に示す。
【００１９】
【化１０】
0003878701.tif 000006
【００２０】
テトラヒドロフラン中、プロピンに  ｎ−ブチルリチウムを２当量加えて、プロピンジアニオン（ＩＩ’）を生成させ、ここに、２−ヘキサノン（ＩＩＩ’）を加える。反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクチンを得る。なお、本反応における反応温度、反応時間などの反応条件については、前記合成経路（Ｉ）に関して示したものと同様である。
【００２１】
以下に、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明がこれに限定されるものでないことはいうまでもない。
【００２２】
【実施例】
〔実施例１〕
４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクチンの製造
窒素雰囲気下、−６０℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン（１リットル）にプロピンの４２．９ｇ（１．０７ｍｏｌ）を加えて撹拌し、同温にてｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６８ｍｏｌ／リットル）を１．２７リットル（２．１４ｍｏｌ）滴下し、２時間撹拌した。反応混合物を−６０℃まで冷却し、ここに、２−ヘキサノンの１０２ｇ（１．０２ｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）溶液を滴下した後、１時間撹拌した。ここへ、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）を滴下してクエンチし、更に水（２．５リットル）を加え、ヘキサン（５００ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して粗生成物を得た。粗生成物を減圧蒸留にて精製し、４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクチンの１１４ｇ（収率８０％）を無色油状物として得た；沸点９５℃／２５ｍｍＨｇ。
【００２３】
ＩＲ（薄膜）：νＭＡＸ＝３４００ｃｍ−１，３３００，２１１０，６２０。
１Ｈ  ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．９０（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝６．８，３Ｈ），１．０９−１．７２（ｍ，６Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＯＨ），２．０９（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【００２４】
〔実施例２〕
４−ヒドロキシ−４，６−ジメチルヘプト−５−エン−１−インの製造
窒素雰囲気下、−７０℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）にプロピンの４．５６ｇ（１１４ｍｍｏｌ）を加えて撹拌し、同温にて  ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．７０ｍｏｌ／リットル）を１３４ｍｌ（２２８ｍｍｏｌ）滴下し、１時間２０分撹拌した。反応混合物を−７０℃まで冷却し、ここに、メシチルオキシドの１０．３ｇ（１０５ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液を滴下した後、１時間３０分撹拌した。−７０℃まで冷却し、酢酸／メタノール（１：１）の２８ｍｌを滴下してクエンチし、室温にしたこの混合物を水（３００ｍｌ）に投入し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出した。有機相を合わせ、  飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して粗生成物を得た。粗生成物を減圧蒸留にて精製し、４−ヒドロキシ−４，６−ジメチルヘプト−５−エン−１−インの１１．１ｇ（収率７７％）を無色油状物として得た；沸点７６℃／２０ｍｍＨｇ。
【００２５】
ＩＲ（薄膜）：νＭＡＸ＝３４２５ｃｍ−１，３３００，２１１０，８１５，６３０。
１Ｈ  ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４２（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，３Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，３Ｈ），２．０５（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．３７−２．５２（ｍ，２Ｈ），５．２６−５．４０（ｍ，１Ｈ）。
【００２６】
〔実施例３〕
４−ヒドロキシ−４，８−ジメチルノン−７−エン−１−インの製造
窒素雰囲気下、−７０℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）にプロピンの４．０２ｇ（１００ｍｍｏｌ）を加えて撹拌し、同温にて  ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．７０ｍｏｌ／リットル）を１１７ｍｌ（２００ｍｍｏｌ）滴下し、２時間撹拌した。反応混合物を−７０℃まで冷却し、ここに、２−メチル−２−ヘプテン−６−オンの１１．４ｇ（９０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液を滴下した後、１時間３０分撹拌した。−７０℃まで冷却し、酢酸／メタノール（１：１）の２５ｍｌを滴下してクエンチし、室温にしたこの混合物を水（３００ｍｌ）に投入し、酢酸エチル（２００ｍｌ、１００ｍｌ）で２回抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して粗生成物を得た。粗生成物を減圧蒸留にて精製し、４−ヒドロキシ−４，８−ジメチルノン−７−エン−１−インの９．１ｇ（収率６１％）を無色油状物として得た；沸点１１０℃／２２ｍｍＨｇ。
【００２７】
ＩＲ（薄膜）：νＭＡＸ＝３４１０ｃｍ−１，３３００，２１２０，８３５，６３０。
１Ｈ  ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２８（ｓ，３Ｈ），１．４０−１．８４（ｍ，８Ｈ），１．８４−２．２４（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９８−５．２８（ｍ，１Ｈ）。
【００２８】
【発明の効果】
本発明によれば、合成プロスタグランジン類の製造において重要な中間体である４−ヒドロキシ−１−アルキン類を１工程で、工業的有利に且つ安全に製造できる。