(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）治療成分としてアベルメクチン、（ｂ）水素化ヒマシ油、及び（ｃ）（ｉ）トリアセチンと（ｉｉ）アシル化モノグリセリドからなる疎水性担体を含むことを特徴とする持続性注射剤。
【請求項２】
（ａ）１．０〜１０．０％ｗ／ｖのアベルメクチン、（ｂ）０．３〜５％ｗ／ｖの水素化ヒマシ油、及び（ｃ）（ｉ）３０〜４５％ｖ／ｖのトリアセチンと（ｉｉ）５５〜７０％ｖ／ｖのアセチル化モノグリセリドからなる疎水性担体を含むことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の持続性注射剤。
【請求項３】
２．５〜５．０％ｗ／ｖのアベルメクチンが存在することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の持続性注射剤。
【請求項４】
アベルメクチンがイベルメクチン、アバメクチン、エメメクチン、エプリノメクチンまたはドラメクチンでることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の持続性注射剤。
【請求項５】
酸化防止剤または保存剤を更に含むことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の持続性注射剤。
【請求項６】
１〜３．０％ｗ／ｖの水素化ヒマシ油が存在し、疎水性担体が４０％ｖ／ｖのトリアセチンと６０％ｖ／ｖのアセチル化モノグリセリドからなることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の持続性注射剤。
【請求項７】
（ａ）１．０〜５．０％ｗ／ｖのアベルメクチン化合物、（ｂ）１〜３％ｗ／ｖの水素化ヒマシ油、及び（ｃ）３０〜４５％ｖ／ｖのトリアセチンと５５〜７０％ｖ／ｖのアセチル化モノグリセリドを含むことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の持続性注射剤。
【請求項８】
（ａ）３．１５％ｗ／ｖのイベルメクチン、（ｂ）１％ｗ／ｖの水素化ヒマシ油、及び（ｃ）４０％ｖ／ｖのトリアセチンと６０％ｖ／ｖまでのアセチル化モノグリセリドを含むことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の持続性注射剤。
【請求項９】
酸化防止剤が没食子酸ｎ−プロピル、ＢＨＡ、ＢＨＴ及びモノチオグリセロールから選択されることを特徴とする請求の範囲第５項に記載の持続性注射剤。
【請求項１０】
保存剤がパラベンから選択されることを特徴とする請求の範囲第５項に記載の持続性注射剤。
【請求項１１】
没食子酸ｎ−プロピル、ＢＨＡ、ＢＨＴ及びモノチオグリセロールから選択される酸化防止剤を更に含むことを特徴とする請求の範囲第８項に記載の持続性注射剤。
【請求項１２】
パラベンから選択される保存剤を更に含むことを特徴とする請求の範囲第１１項に記載の持続性注射剤。
【請求項１３】
ＢＨＴ、及びパラベンから選択される１つ以上の保存剤を更に含むことを特徴とする請求の範囲第８項に記載の持続性注射剤。
【請求項１４】
宿主における寄生虫侵襲の予防または治療方法において使用するための請求の範囲第１項に記載の持続性注射剤。
【請求項１５】
宿主における寄生虫侵襲を最低４２日間予防または治療する方法において使用するための請求の範囲第１項に記載の持続性注射剤。
【請求項１６】
ウシに対して請求の範囲第１項に記載の持続性注射剤を１回量投与することを特徴とするウシにおける寄生虫侵襲を最低４２日間予防または治療する方法。
【請求項１７】
ウシに対して請求の範囲第８項に記載の持続性注射剤を１回量投与することを特徴とするウシにおける寄生虫侵襲を最低４２日間予防または治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の要旨）
本発明は、或る治療成分を含有する注射剤を水素化ヒマシ油と疎水性または水不混和性担体の組合せを用いて製造したときに見られる予期せぬ程長い作用期間に関する。すなわち、本発明の目的は、上記した長い治療効果を与えることである。別の目的は、前記持続性製剤中に使用され得る治療成分を示すことである。更に別の目的は、前記製剤中に使用され得る追加成分を提供することである。別の目的は、以下の記載から明らかとなるであろう。
【０００２】
（発明の背景）
本発明の製剤中に使用される治療成分は、本発明に関わる当業者に公知である。本発明の製剤で考えられる治療成分のクラスには、殺虫薬、殺ダニ薬、殺寄生虫薬、成長エンハンサー、及び油溶性非ステロイド消炎剤（ＮＳＡＩＤＳ）が含まれる。上記したクラスに属する化合物の特定例には、例えばアベルメクチン、ミルベマイシン、ノズリスポル酸及びその誘導体、エストロゲン、プロゲスチン、アンドロゲン、置換ピリジルメチル誘導体、フェニルピラゾール及びＣＯＸ−２阻害剤が含まれる。
【０００３】
アベルメクチン及びミルベマイシンシリーズの化合物は、広範囲の内部及び外部寄生虫に対する強力な駆虫薬及び抗寄生虫薬である。前記シリーズに属する化合物は天然物であるかまたはその半合成誘導体である。これらの２シリーズの化合物の構造は密接に関連しており、両方とも複雑な１６員大環状ラクトン環を有する。しかしながら、ミルベマイシンはラクトン環の１３位にジサッカライド置換基を含まない。天然物のアベルメクチンはＡｌｂｅｒｓ−Ｓｃｈｏｎｂｅｒｇらの米国特許第４，３１０，５１９号明細書に記載されており、２２，２３−ジヒドロアベルメクチン化合物はＣｈａｂａｌａらの米国特許第４，１９９，５６９号明細書に記載されている。アベルメクチンの、ヒト及び動物における使用に関する検討を含めた概説については、Ｗ．Ｃ．Ｃａｍｐｂｅｌｌ編、「イベルメクチン及びアバメクチン(Ivermectin and Abamectin)」、ニューヨークに所在のＳｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ（１９８９）発行を参照されたい。天然に存在するミルベマイシンは、Ａｏｋｉらの米国特許第３，９５０，３６０号明細書及びＳ．Ｂｕｄａｖａｒｉ編、「メルクインデックス(The Merck Index)」、第１２版、ニュージャージー州ホワイトハウス・ステーションに所在のＭｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．（１９９６）発行に引用されている各種文献に記載されている。これらの化合物の半合成誘導体は当業界で公知であり、例えば米国特許第５，０７７，３０８号明細書、同第４，８５９，６５７号明細書、同第４，９６３，５８２号明細書、同第４，８５５，３１７号明細書、同第４，８７１，７１９号明細書、同第４，８７４，７４９号明細書、同第４，４２７，６６３号明細書、同第４，３１０，５１９号明細書、同第４，１９９，５６９号明細書、同第５，０５５，５９６号明細書、同第４，９７３，７１１号明細書、同第４，９７８，６７７号明細書及び同第４，９２０，１４８号明細書に記載されている。
【０００４】
欧州特許出願第４１３，５３８号明細書は、アベルメクチン化合物及びトリアセチンを含有する注射剤に関する。欧州特許出願第５３５，７３４号明細書は、トリアセチンのような疎水性担体中にアベルメクチン化合物及び水素化ヒマシ油を含有する注射剤に関する。これらの欧州特許出願明細書に記載されている製剤は、最長４２日までしか動物における外部及び内部寄生虫に対して有効でないと言われている。これらの明細書には、４２日以上効果を得るために製剤の組成をどのように変更するかについては示唆も教示もされていない。
【０００５】
ノズリスポル酸及びその誘導体は、当業者に公知の殺ダニ薬、殺寄生虫薬、殺虫薬及び駆虫薬である。これらの化合物は、ヒト及び動物における感染を治療または予防するために使用されている。これらの化合物は、例えば米国特許第５，３９９，５８２号明細書及び国際特許出願公開第９６／２９０７３号パンフレットに記載されている。更に、前記化合物は他の殺虫薬、殺寄生虫薬及び殺ダニ薬と一緒に投与され得る。こうした配合剤には、イベルメクチン、アベルメクチン及びエマメクチンを含めた上記したような駆虫薬、チアベンダゾール、フェバンテルまたはモランテルのような他の物質、フィプロニルのようなフェニルピラゾール、及びルフェヌロンのような昆虫成長制御剤が含まれる。この配合剤も本発明に包含される。
【０００６】
通常、あらゆるクラスの殺虫薬が本発明で使用される。そのクラスの１例に、イミダクロプリドのような置換ピリジルメチル誘導体が含まれる。このクラスの物質は、例えば米国特許第４，７４２，０６０号明細書または欧州特許第８９２，０６０号明細書に記載されている。いずれの化合物を昆虫の特定感染を治療するための本製剤中に使用し得るかは当業者の技術レベルの範囲内である。
【０００７】
フェニルピラゾールは、動物に寄生するあらゆる害虫、例えばマダニ、ノミ等のような吸血害虫に対して高い殺虫活性を有する別のクラスの殺虫薬である。このクラスの物質は無脊椎動物のγ−酪酸受容体に対して使用することにより昆虫を殺す。こうした物質は、例えば米国特許第５，５６７，４２９号明細書、同第５，１２２，５３０号明細書及び欧州特許第２９５，１１７号明細書に記載されている。いずれの化合物を本製剤中に使用し得るかを決定することは当業者の技術レベルの範囲内である。
【０００８】
昆虫成長制御剤は、本製剤中に使用される殺虫薬及び殺ダニ薬の別のクラスである。このクラスに属する化合物は当業者に公知であり、広範囲の多種多様の化合物が含まれる。これらの化合物はすべて、害虫の発生または成長を妨げることにより作用する。昆虫成長制御剤は、例えば、米国特許第３，７４８，３５６号明細書、同第３，８１８，０４７号明細書、同第４，２２５，５９８号明細書、同第４，７９８，８３７号明細書、同第４，７５１，２２５号明細書、欧州特許第１７９，０２２号明細書または英国特許第２，１４０，０１０号明細書に記載されている。いずれの化合物を本製剤中に使用し得るかを決定することは当業者の技術レベルの範囲内である。
【０００９】
エストロゲン、プロゲスチン及びアンドロゲンは、当業者に公知の化合物類である。実際、エストロゲン及びプロゲスチンは最も広く処方されている薬物であり、例えば避妊または閉経後女性のホルモン補充療法において単独使用または併用されている。エストロゲン及びプロゲスチンは天然に存在するか合成されている。このクラスの化合物には、エストロゲンまたはプロゲステロン受容体アンタゴニストも含まれる。タモキシフェン及びクロミフェンのような抗エストロゲンは乳ガン及び不妊症の治療に使用されている。抗プロゲスチンは避妊薬及び抗ガン剤として使用され、また陣痛を誘発または中絶するために使用されている。
【００１０】
アンドロゲン及び抗アンドロゲンもコレステロールから生合成されるので、これらの化合物はエストロゲン及びプロゲスチンと構造的に関連している。これらの化合物の基本はテストステロンである。アンドロゲンは性機能不全症に対して使用され、筋肉の発達を促進させる。抗アンドロゲンは、例えば前立腺肥大、前立腺ガン、アクネ及び男性型脱毛症の管理において、また男性の性犯罪者の性欲を抑えるために使用されている。エストロゲン、プロゲスチン及びアンドロゲンは、例えばＪ．Ｇ．Ｈａｎｄｍａｎ及びＬ．Ｅｌｉｍｂｉｒｄ編「グッドマン及びギルマンの治療学の薬理的基礎(Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics)」、５７〜６０章、ｐ．１４１１−１４８５、ニューヨークに所在のＭｃＣｒａｗ  Ｈｉｌｌ（１９９６）発行、またはＷ．Ｏ．Ｆｏｙｅ編「医化学の原理(Principles of Medicinal Chemistry)」、第２版、２１章、ｐ．４９５−５５９、フィラデルフィアに所在のＬｅａ  ＆  Ｆｅｂｉｇｅｒ（１９８１）発行に記載されている。
【００１１】
エストロゲン、プロゲスチン及びアンドロゲンも、食用動物に対する成長促進剤として畜産分野で使用されている。前記クラスの化合物がウシ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、ウサギ等の動物において成長促進ステロイドとして作用することは当業界で公知である。動物の成長を促進させるためのデリバリーシステムは、例えば米国特許第５，４０１，５０７号明細書、同第５，２８８，４６９号明細書、同第４，７５８，４３５号明細書、同第４，６８６，０９２号明細書、同第５，０７２，７１６号明細書及び同第５，４１９，９１０号明細書に記載されている。
【００１２】
ＮＳＡＩＤＳは当業界で公知である。このクラスに属する化合物には、サリチル酸誘導体、ｐ−アミノフェノール誘導体、インドール及びインデン酢酸、ヘテロアリール酢酸、アリールプロピオン酸、アントラニル酸（フェナメート）、エノール酸及びアルカノンが含まれる。ＮＳＡＩＤＳは、シクロオキシゲナーゼを可逆的もしくは非可逆的に阻害することによりプロスタグランジン生合成を干渉してその活性を発揮する。ＣＯＸ−２受容体を阻害することにより作用するＣＯＸ−２阻害剤もこの中に含まれる。このクラスの化合物は、鎮痛、解熱及び非ステロイド消炎作用を有する。このクラスに属する化合物は、例えばＧｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎの２７章、ｐ．６１７−６５８、Ｆｏｙｅの２２章、ｐ．５６１−５９０、米国特許第３，８９６，１４５号明細書、同第３，３３７，５７０号明細書、同第３，９０４，６８２号明細書、同第４，００９，１９７号明細書、同第４，２２３，２９９号明細書及び同第２，５６２，８３０号明細書に記載されており、特定化合物はメルクインデックスにも掲載されている。本発明では、油溶性化合物も考慮される。
【００１３】
上記及び他の実施態様は、以下の発明の詳細な説明の欄に記載されているかまたはそこから自明である。
【００１４】
（発明の詳細な説明）
本発明は、選択した特定治療成分及び治療適応症に応じてヒト及び動物薬中に使用するための持続性注射剤に関する。本発明の注射剤は、（ａ）例えば殺虫薬、殺ダニ薬、殺寄生虫薬、成長エンハンサー及び油溶性ＮＳＡＩＤＳからなる群から選択される治療成分、（ｂ）水素化ヒマシ油、及び（ｃ）（ｉ）トリアセチン、安息香酸ベンジル、オレイン酸エチルまたはその組合せと（ｉｉ）アシル化モノグリセリド、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピル、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドまたはその組合せからなる疎水性担体を含む。
【００１５】
（ａ）例えばアベルメクチン、ミルベマイシン、ノズリスポル酸及びその誘導体、エストロゲン、プロゲスチン、アンドロゲン、フェニルピラゾール及びＣＯＸ−２阻害剤からなる群から選択される治療成分、（ｂ）水素化ヒマシ油、及び（ｃ）（ｉ）トリアセチン、安息香酸ベンジル、オレイン酸エチルまたはその組合せと（ｉｉ）アセチル化モノグリセリド、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピル、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドまたはその組合せからなる疎水性担体を含む持続性注射剤がより好ましい。
【００１６】
本発明の製剤は作用期間をかなり延長させる。用語「アシル」は、カルボキシル基のＯＨが他の置換基で置換されている有機酸基、すなわちＲが例えばＣ１−Ｃ１０アルキル基、炭素環式芳香族またはヘテロ芳香族基であるＲＣＯを意味する。アシル基の例には、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル及びベンゾイルが含まれる。用語「延長した作用期間」は、治療成分の作用が治療成分を従来の慣用されている担体を用いて宿主に注射したときに通常得られる作用期間よりも長く続くことを意味する。一般的な注射剤が当業界で公知なので、当業者はこの用語の意味を容易に理解することができる。通常、治療成分、宿主及び病状に応じて、作用は１２０日まで〜１８０日までの期間延長させることができる。治療成分の作用が続く好ましい期間には、１４〜１８０日、３０〜１５０日、４２〜１４０日、６０〜９０日が含まれる。理論に束縛されるつもりはないが、本製剤が組織中の血漿濃度を最高約２〜約２４週間までの期間（約６、８、１０、１２、１６及び２０週間までの期間が観察された）有意に上昇させるので上記したような作用の増加が達成されると考えられる。アベルメクチン及びミルベマイシンに関して、本製剤は内部及び外部寄生虫に対して従来のアベルメクチンまたはミルベマイシン注射剤に比してかなり延長した作用期間を有することが判明した。また、アベルメクチン及びミルベマイシンを含む本製剤では、４２日目の血漿レベルが従来の持続性製剤に比して有意に高く、よって全ての関連する寄生虫種に対して効果を生ずる。
【００１７】
好ましい持続性注射剤は、（ａ）約１．０〜約１０．０％ｗ／ｖの治療成分、（ｂ）約１〜約３％ｗ／ｖの水素化ヒマシ油、及び（ｃ）（ｉ）約３０〜約４５％ｖ／ｖのトリアセチン、安息香酸ベンジルまたはオレイン酸エチルと（ｉｉ）約５５〜約７０％ｖ／ｖのアセチル化モノグリセリド、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピルまたはカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドからなる疎水性担体を含む。
【００１８】
更に好ましくは、上記製剤には約１．０〜約５．０％ｗ／ｖの治療成分が存在する。特に好ましい本製剤には約２．５〜約５．０％ｗ／ｖの治療成分が存在する。
【００１９】
本発明の特に好ましい持続性製剤は、（ａ）アベルメクチンまたはミルベマイシン化合物、（ｂ）水素化ヒマシ油、及び（ｃ）トリアセチン及びアセチル化モノグリセリドを含む。
【００２０】
特に好ましい実施態様では、持続性製剤は、（ａ）約１．０〜約５．０％ｗ／ｖのアベルメクチンまたはミルベマイシン化合物、（ｂ）約０．５〜約３．５％ｗ／ｖの水素化ヒマシ油、及び（ｃ）約３０〜約４５％ｖ／ｖのトリアセチンと５５〜約７０％ｖ／ｖのアセチル化モノグリセリドを含む。
【００２１】
最も好ましい実施態様では、持続性製剤は、（ａ）３．１５％ｗ／ｖのイベルメクチン、（ｂ）１％ｗ／ｖの水素化ヒマシ油、及び（ｃ）４０％ｖ／ｖのトリアセチンと６０％ｖ／ｖまでのアセチル化モノグリセリドを含む。
【００２２】
本発明の別の態様は、適当な治療成分を含有する持続性注射剤を１回量投与することにより長期間に亘り寄生虫または昆虫侵襲の予防または治療を要する宿主における寄生虫または昆虫侵襲を予防または治療する方法を提供することである。典型的な前記期間は、治療成分、宿主及び治療適応症に応じて、例えば約１ヶ月まで〜約６ヶ月まで続く。作用の延長は約２ヶ月まで〜約５ヶ月まで続き、特に３ヶ月まで〜４ヶ月まで観察される。本発明の更に別の態様は、治療成分がエストロゲン、プロゲスチンまたはアンドロゲンである本発明の持続性製剤を１回量投与することにより動物の成長を促進させることである。本発明の別の態様は、治療成分が油溶性ＮＳＡＩＤＳである本発明の製剤を１回量投与することにより炎症、痛みまたは発熱の治療を要する宿主において長期間にわたり炎症、痛みまたは発熱を治療する方法を提供することである。本発明の特に好ましい態様は、ウシに対して治療成分がアベルメクチンまたはミルベマイシンである本発明の持続性注射剤を１回量投与することによりウシにおける寄生虫侵襲を最低４２日間予防または治療する方法を提供することである。
【００２３】
本製剤で使用される治療成分には、すべて公知のアベルメクチン、ミルベマイシン、ノズリスポル酸及びその誘導体、エストロゲン、プロゲスチン、アンドロゲン、油溶性ＮＳＡＩＤＳ、フェニルピラゾール、置換ピリジルメチル化合物、並びに昆虫成長制御剤として作用し、所期の用途のための本製剤と相容性である物質が含まれる。適用され得るならば、前記化合物のエステル及びアミド誘導体、並びにその塩形態も考えられる。上記したクラスの治療成分に属する特定化合物は当業者に公知である。また、特定の病状及び特定用量も当業者に公知である。
【００２４】
アベルメクチン及びミルベマイシンは、共通して同一の１６員大環状ラクトン環を有する。しかしながら、ミルベマイシンはラクトン環の１３位にジサッカライド置換基を持たない。
【００２５】
多くのアベルメクチン化合物が当業界で公知であるが、該化合物の代表的構造は以下の通りである：
【００２６】
【化１】
0003925900.tif 000002
上記式中、波線は２２，２３−位の単結合または二重結合を示し、
Ｒ１は、波線が単結合を示すときのみ存在するという条件で水素またはヒドロキシであり、
Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ３はヒドロキシ、メトキシ、または＝ＮＯＲ５（ここで、Ｒ５は水素または低級アルキルである）であり、
Ｒ４は水素、ヒドロキシ、または
【００２７】
【化２】
0003925900.tif 000003
（ここで、Ｒ６はヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノまたは低級アルカノイルアミノである）
である。
【００２８】
好ましい化合物は、アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ（アバメチクン）、２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ（イベルメチクン）、及びアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂの４”−アセチルアミノ−５−ケトキシミノ誘導体である。アバメチクン及びイベルメクチンは広スペクトルの抗寄生虫薬として認可されている。アバメクチン及びイベルメクチンの構造は以下の通りである：
【００２９】
【化３】
0003925900.tif 000004
アバメクチンでは波線は二重結合を指し、Ｒ１は存在せず、イベルメクチンでは波線は単結合を指し、Ｒ１は水素であり、
Ｒ２はイソプロピルまたはｓｅｃ−ブチルである。
【００３０】
アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂの４”−アセチルアミノ−５−ケトキシミノ誘導体は、以下の構造式：
【００３１】
【化４】
0003925900.tif 000005
（式中、Ｒ２はイソプロピルまたはｓｅｃ−ブチルである）
を有する。
【００３２】
アベルメクチン物質は、通常、少なくとも８０％のＲ２がｓｅｃ−ブチルである化合物と２０％以下のＲ２がイソプロピルである化合物の混合物として製造される。他の好ましいアベルメクチンには、エメメクチン、エピノメクチン及びドラメクチンが含まれる。ドラメクチンは米国特許第５，０８９，４９０号明細書及び欧州特許第２１４７３８号明細書に記載されている。この化合物は、以下の構造：
【００３３】
【化５】
0003925900.tif 000006
を有する。
【００３４】
本発明の製剤では、イベルメクチンが特に好ましい。
【００３５】
ミルベマイシンの代表的な構造は、ミルベマイシンα１の場合
【００３６】
【化６】
0003925900.tif 000007
である。
【００３７】
特に好ましいミルベマイシンは、以下の構造：
【００３８】
【化７】
0003925900.tif 000008
を有するモキシデクチンである。この化合物は米国特許第５，０８９，４９０号明細書に記載されている。
【００３９】
本発明で使用される殺虫薬は当業界で公知であり、この中には置換ピリジルメチル誘導体及びフェニルピラゾールが含まれる。特に好ましい置換ピリジルメチル誘導体はイミダクロプリドである。特に好ましいフェニルピラゾールは、化学名が５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−トリフルオロメチルピラゾールであるフィプロニルである。フィプロニルは当業界で殺ノミ及びマダニ薬として公知である。昆虫成長制御剤も本発明の範囲の別の殺虫薬に含まれる。特に好ましい昆虫成長制御剤には、ジフルベンズロン、ルフェヌロン、メトプレン、フェノキシカブ、ピリプロキシフェン及びシロマジンが含まれる。
【００４０】
特定のエストロゲン、プロゲスチン及びアンドロゲン化合物は当業者に公知である。このクラスに属する特に好ましい化合物には、プロゲステロン、エストラジオール安息香酸及びトレンボロン酢酸が含まれる。
【００４１】
油溶性ＮＳＡＩＤＳも当業者に公知である。好ましいＮＳＡＩＤＳのクラスは、インドール、インデセン酢酸及びヘテロアリール酢酸である。特に好ましい化合物には、インドメタシン、ケトロラック、カプロフェン、フルニキシン、ケトプロフェン、メロキシカム、ナプロキセン及びフェニルブタゾンが含まれる。
【００４２】
水素化ヒマシ油は、主にヒドロキシステアリン酸のトリグリセリドからなる精製された水素化脱臭ヒマシ油である。水素化ヒマシ油は、水素化ヒマシ油の製造業者に公知の通常技術を用いて容易に製造され、１つの適当な形態の水素化ヒマシ油はＮＬ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから“Ｔｈｉｘｃｉｎ  Ｒ”の商標で市販されている。理論に束縛されるつもりはないが、疎水性担体が注射部位から拡散した後蝋状の疎水性固体である水素化ヒマシ油は治療成分を捕捉して注射部位に残ると考えられる。この疎水性水素化ヒマシ油／治療成分マトリックスが長期間に亘り注射部位からゆっくり拡散する活性物質のデポ剤を形成する。水素化ヒマシ油は、本発明の製剤の約１％ｗ／ｖを占める。
【００４３】
本製剤の疎水性担体は、（ｉ）トリアセチン、安息香酸ベンジル、オレイン酸エチルまたはその組合せと（ｉｉ）アシル化モノグリセリド、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピル、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドまたはその組合せとの混合物からなる。
【００４４】
上記化合物及びそれらのソースは当業界で公知である。例えば、トリアセチン（グリセリルトリアセテートまたはグリセロールトリアセテート）及びアチセル化モノグリセリド（Ｑｕｅｓｔ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから“Ｍｙｖａｃｅｔ  ９−４５”の商標で市販）。本製剤中で使用される成分（ｉ）対成分（ｉｉ）の比率は、通常４５：５５〜３０：７０、好ましくは約４０：６０である。水素化ヒマシ油、治療成分及び疎水性担体に加えて、本製剤は酸化防止剤及び保存剤のような他の不活性成分を含み得る。没食子酸プロピル、ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）、モノチオグリセロール等のような酸化防止剤を本製剤に添加してもよい。酸化防止剤は、通常約０．０１〜約２．０％ｗ／ｖの量で本製剤に添加される。パラベン（メチルパラベン及び／またはプロピルパラベン）のような保存剤は、好適には約０．０１〜約２．０％ｗ／ｖの量で本製剤に使用される。
【００４５】
本発明の持続性注射剤は、トリアセチン、安息香酸ベンジルまたはオレイン酸エチル中に治療成分及び他の不活性成分を含む溶液に対してアセチル化モノグリセリド、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピルまたはカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド中の水素化ヒマシ油分散物を添加し、均質になるまで液体を混合することにより製造され得る。持続性製剤は注射用に意図されているので、該製剤の滅菌が必要である。アベルメクチンまたはミルベマイシン化合物を使用する状況では、これらの化合物はオートクレーブ温度で不安定であるので熱滅菌は通常避けられるべきである。こうした状況では、溶解固体を膜滅菌し、水素化ヒマシ油をγ滅菌することが好ましい。滅菌した水素化ヒマシ油を無菌的に製品中に分散し、次いで無菌的に包装する。
【００４６】
本製剤は、化合物が水素化ヒマシ油及び疎水性担体の混合物中に溶解し得る限り、他の注射用化合物にも同等に適用され得る。本製剤において使用可能な別の化合物は、他の抗寄生虫薬、抗生物質、治療用ビタミン、無機サプリメント、及び長期間に亘り効果を持続させることにより治療効果を助ける他の物質である。そのような化合物も当業者に公知である。
【００４７】
本発明の持続性製剤は、ヒト、ウシ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、ウマ等の温血動物に対して筋肉または皮下注射により投与される。治療成分の量は、各治療成分、治療する動物、病状及び病状の重篤度に依存する。これらの因子の決定は担当医の技術レベルの範囲内である。一般的に、前記製剤は通常約０．０００５〜約５０％ｗ／ｖの治療成分を含有する。好ましい製剤は約０．０１〜１０％ｗ／ｖの治療成分を含有するものであり、特に好ましい製剤は約２．５〜約５％ｗ／ｖの治療成分を含有するものである。アベルメクチン及びミルベマイシンの場合、製剤は通常約０．１〜約２ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．４〜約０．８５ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約０．６〜約０．７ｍｇ／ｋｇの活性成分が投与されるように製造される。体重５０ｋｇの動物を治療するために約１ｍｌの好ましい容量を投与すると、製剤は溶液１ｍｌあたり約５〜約５０ｍｇの活性成分、または約０．５〜約１０％ｗ／ｖ、好ましくは約２．５〜約５％ｗ／ｖを含有する。しかしながら、化合物の活性及び治療する動物に応じて、約０．３％ｗ／ｖという低量の活性成分を使用することもできる。ノズリスポル酸及びその誘導体の場合、約０．０００５〜約５％ｗ／ｖの活性化合物を含有する製剤が好ましい。
【００４８】
本製剤は、長い治療期間を与える。アベルメクチン及びミルベマイシンの場合、内部及び外部寄生虫に対する活性が最低４２日間組織を刺激することなく得られる。他の治療成分の長い治療期間は当業者により容易に決定され、治療成分、病状、宿主及び感染の重篤度により決められる。従来のトリアセチン中に水素化ヒマシ油を含有するアベルメクチン製剤は水素化ヒマシ油を含有しない製剤に比して長期に亘り血漿レベルを生じたが、４２日目の血漿レベルはすべての関連寄生虫に対して有効なレベルに達していなかった。対照的に、アベルメクチンまたはミルベマイシンを用いる本製剤は４２日目を過ぎても有意に高い血漿レベルを与える。また、本製剤は、マダニ及びヒトヒフバエに対してそれぞれ７５日まで、１４０日まで有効である。
【００４９】
下記実施例は本発明をより十分に理解するために提示する。これらの実施例は本発明を限定するものと解釈すべきでない。
【００５０】
実施例１
【００５１】
【表１】
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【００５２】
三角フラスコ中の没食子酸ｎ−プロピル及びイベルメクチンにトリアセチンを添加し、没食子酸ｎ−プロピルがすべて溶解するまで混合した。Ｍｙｖａｃｅｔ  ９−４５を５０℃湯浴中の非ガラス製ビーカーに入れ、内容物の温度が５０℃に達するまで分散ミキサーを用いて低速で混合した。次いで、Ｔｈｉｘｃｉｎ  Ｒを混合Ｍｙｖａｃｅｔ  ９−４５の渦の中にゆっくり添加した。Ｔｈｉｘｃｉｎ  Ｒをすべて添加したら、ミキサーの速度をゆっくりと６０ｒｐｍに上げ、２０分間混合を継続した。湯浴からビーカーを外し、約２５ｒｐｍで混合を継続させながら３０℃まで放冷した。トリアセチン溶液をＴｈｉｘｃｉｎ  Ｒ／Ｍｙｖａｃｅｔ  ９−４５混合物に添加し、液体を均質になるまで混合した。
【００５３】
実施例２
【００５４】
【表２】
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【００５５】
イベルメクチン、ＢＨＴ、メチルパラベン及びプロピルパラベンをトリアセチン（８００Ｌ）中に溶解し、溶液を攪拌機を備えた２０００Ｌ容タンクに滅菌濾過した。Ｍｙｖａｃｅｔ  ９−４５を、バッチ温度を６０℃に維持し得、攪拌機を備え、滅菌粉末を無菌添加し得る１５０Ｌ容タンクに滅菌濾過した。γ滅菌した水素化ヒマシ油をＭｙｖａｃｅｔ  ９−４５に分散し、分散液を５０℃に加熱した後トリアセチン溶液に微細流動化装置を介して移した。液体を均質になるまで混合し、次いで低密度ポリエチレン容器に無菌包装した。
【００５６】
実施例３
２種の製剤について、６３０μｇ／ｋｇ−体重の用量で１回皮下投与したイベルメクチンの血漿濃度をウシにおいて測定した。製剤Ｉは、３．１５％のイベルメクチン、０．０２％の没食子酸ｎ−プロピル、１．５％のＴｈｉｘｃｉｎ  Ｒ及び１００％までのトリアセチンを含む。製剤ＩＩは実施例２に記載の組成を有する。製剤Ｉのために１０匹の動物、製剤ＩＩのために６匹の動物を使用した。平均血漿レベル（ｎｇ／ｍｌ）を下表に示す。
【００５７】
【表３】
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【００５８】
製剤ＩＩの平均血漿レベルは７０日目で３ｎｇ／ｍｌを超えていた。
【００５９】
製剤Ｉの４２日目血漿レベル（２ｎｇ／ｍｌ）は、３〜４ｎｇ／ｍｌのイベルメクチン血漿レベルを必要とするクーペリア・オンコホラ及びネマトディルス属に対しては不十分な効果しか示さない。
【００６０】
実施例４
大規模バッチの製造を容易にするために、下記方法を開発し、実施例２で製造した製品と同一の放出要件を満たす製品を得る。処方も実施例２と同一である。イベルメクチン、ＢＨＴ、メチルパラベン及びプロピルパラベンをトリアセチンとＭｙｖａｃｅｔ  ９−４５の混合物に溶解させる。溶液を滅菌濾過する。γ滅菌した水素化ヒマシ油を、インライン・エジュケータ／ホモジナイザーシステムを用いて滅菌溶液に無菌分散させる。前記インラインシステムはＦｌａｓｈｂｌｅｎｄシステムであり得る。生成物を加熱し、生成物温度が４２〜５０℃になるまでシステムを介して再循環させる。次いで、生成物を無菌包装する。
【００６１】
本発明の好ましい実施態様を詳細に記載してきたが、添付の請求の範囲により規定される本発明は上記した特定例に限定されず、発明の趣旨または範囲を逸脱しない限り多くの自明の変更が可能である。