(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）超微粉化形態のケトコナゾール；
（ｂ）乳剤のｐＨを６〜８の範囲内に維持するための緩衝剤、酸又は塩基；
（ｃ）乳剤の分解を防ぐのに十分な皮膚科学的に許容され得る殺微生物性防腐剤；
（ｄ）乳剤の合計重量に基づいて０．５〜１０重量％のプロピレングリコールである安定化剤；
（ｅ）皮膚科学的に許容され得る油；ならびに
（ｆ）乳剤の合計重量に基づいて１００重量％までの水
を含んでなり、ただし酸化防止剤としての亜硫酸ナトリウムを含まない皮膚に局所的に適用するための乳剤。
【請求項２】
乳剤の合計重量に基づく重量で：
（ａ）０．５〜５％の超微粉化形態のケトコナゾール；
（ｂ）乳剤のｐＨを６〜８の範囲内に維持するための緩衝剤、酸又は塩基；
（ｃ）乳剤の分解を防ぐのに十分な皮膚科学的に許容され得る殺微生物性防腐剤；
（ｄ）０．５〜１０％のプロピレングリコールである安定化剤；
（ｅ）０．５〜４０％の皮膚科学的に許容され得る油；ならびに
（ｆ）１００％までの水
を含んでなり、ただし酸化防止剤としての亜硫酸ナトリウムを含まない特許請求の範囲第１項に記載の乳剤。
【請求項３】
５０重量％〜８０重量％の水を含んでなる特許請求の範囲第１又は２項に記載の水中油型乳剤。
【請求項４】
クリーム調剤の形態をとる特許請求の範囲第３項に記載の乳剤。
【請求項５】
乳剤ゲルの形態をとり、脂肪性材料の濃度が１重量％〜１０重量％の範囲である特許請求の範囲第３項に記載の乳剤。
【請求項６】
イミダゾリジニルウレア、セトリミド、ナトリウムＥＤＴＡ及びジアゾリジニルウレアの群から選ばれる２種又はそれ以上の殺微生物性防腐剤を含んでなる特許請求の範囲第１又は２項に記載の乳剤。
【請求項７】
乳化剤、湿潤剤又は増粘剤をさらに含んでなる特許請求の範囲第１又は２項に記載の乳剤。
【請求項８】
クリームの形態をとり且つ組成物の合計重量に基づく重量で：
（ａ）０．５％〜５％の超微粉化形態のケトコナゾール；
（ｂ）ｐＨを６〜８の範囲内に維持するための緩衝剤、酸又は塩基；
（ｃ）０．１％〜０．５％のジアゾリジニルウレア及び０．１％〜０．５％のナトリウムＥＤＴＡ；
（ｄ）０．５％〜５％のイソプロピルミリステート；
（ｅ）５％〜１０％の１−オクタデカノール及び１％〜５％の１−ヘキサデカノール；
（ｆ）０．５％〜５％のソルビタンモノステアレート及び０．５％〜５％のポリソルベート  ６０；
（ｇ）５％〜１０％のプロピレングリコール；
（ｈ）０．０５％〜０．２％のポリソルベート  ８０；ならびに
（ｉ）１００％までの水
を含んでなる特許請求の範囲第１又は２項に記載の乳剤。
【請求項９】
乳剤ゲルの形態をとり且つ組成物の合計重量に基づく重量で：
（ａ）０．５〜５％の超微粉化形態のケトコナゾール；
（ｂ）ｐＨを６〜８の範囲内に維持するための緩衝剤、酸又は塩基；
（ｃ）０．１％〜０．５％のイミダゾリジニルウレア、０．１％〜０．５％のセトリミド及び０．１％〜０．５％のナトリウムＥＤＴＡ；
（ｄ）１％〜１０％の分別されたココナツ油；
（ｅ）０．１％〜２％のカーボマー及び０．１％〜０．５％のポリエチレンオキシド；
（ｆ）５％〜１０％のプロピレングリコール；
（ｇ）０．１％〜０．５％のポリソルベート  ８０；ならびに
（ｈ）１００％までの水
を含んでなる特許請求の範囲第１又は２項に記載の乳剤。
【請求項１０】
治療的に有効な量のケトコナゾールを皮膚科学的に許容され得る担体と緊密に混合することを特徴とする特許請求の範囲第１〜９項のいずれかに記載の乳剤の調製法。
【発明の詳細な説明】
本発明は亜硫酸ナトリウムが含まれず、かくしてこの薬剤による皮膚刺激又は感作の可能性が少ない局所的使用のための安定なケトコナゾール乳剤を提供する。本組成物は当該技術分野におけるクリーム処方に匹敵する貯蔵期間を示すが、許容性（ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ）が有意に向上している。
ケトコナゾール、それらの製造及び殺菌・殺カビ剤としてのそれらの利用は米国特許第４，３３５，１２５号に記載されている。ケトコナゾール、プロピレングリコール、１−オクタデカノール、１−ヘキサデカノール、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、イソプロピルミリステート、亜硫酸ナトリウム及び水を含有する２％ケトコナゾール皮膚クリームは数ケ国において長年前から商業的に入手可能である。このクリームは皮膚の真菌感染の処置において有効であるが、満足な貯蔵期間を維持しながら組成物の許容性を向上させることが望まれていた。ケトコナゾールは酸化による分解を受ける。当該技術分野におけるケトコナゾール皮膚クリームは通常の酸化防止剤である亜硫酸ナトリウムにより安定化されている。予想に反して、処方のｐＨを厳密な範囲内に維持しさえすれば、乳剤から酸化防止剤を省略した後ケトコナゾールの有意な分解が観察されないことが見いだされた。
特に、本発明は乳剤が酸化防止剤としての亜硫酸ナトリウムを含まないことを特徴とする、ケトコナゾールを含み且つ６〜８の範囲内のｐＨを有する乳剤に関する。
本組成物は、感染した領域及び直接それを囲む領域を覆うことにより局所的に適用されるべきである。乳剤は、１日に１度の投薬スケジュールで良いという利点を示す。投薬スケジュールは処置される患者の応答に依存して、及び／又は本発明の組成物を処方する医師の評価に依存して変えることができることは明らかである。
本明細書で用いられる「安定な」という用語は、４０℃か又はそれ以下において最高１２カ月保存した後に、ケトコナゾールの含有量の減少が１０％以下、好ましくは５％以下、最も好ましくは２％以下である組成物に関する。
ケトコナゾールは１−アセチル−４−［４−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−イミダゾール−１−イルメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメトキシ］フェニル］ピペラジンの一般的名称である。本明細書で用いられる「ケトコナゾール」という用語は、遊離の塩基の形態、製薬学的に許容され得る付加塩、それらの立体異性体及びそれらの互変異性体におけるケトコナゾールを含む。好ましいケトコナゾール化合物はこれらの遊離の塩基の形態の（±）−（シス）形態である。
酸付加形態は、適した酸との塩基形態の反応により得ることができる。適した酸は例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸又は臭酸；硫酸、硝酸、リン酸など；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などを含む。上記で用いられた付加塩という用語は、ケコトナゾール及びれそらの塩が形成することができる溶媒和物も含む。そのような溶媒和物は例えば水和物、アルコレートなどである。
以下において、組成物中のそれぞれの成分の量は調剤の合計重量に基づく重量％として表す。同様に、比率は重量による比率を定義するものとする。
本発明の乳剤におけるケトコナゾールの濃度は、０．１％〜１０％、好ましくは０．５％〜５％、より好ましくは１％〜３％で変化させることができ、特に好ましくはそれは約２％である。ケトコナゾールの最高９９％か又はそれ以上が乳剤において懸濁液の状態であることができ、残り（あれば）は溶解している。
本発明の乳剤は水相及び油相から成る。組成物は油中水型乳剤、又は好ましくは水中油型乳剤の形態をとることができる。乳剤は５０〜８０％の水を含むのが適している。乳剤の油相は、例えば、パラフィン油、分別されたココナツ油、イソプロピルミリステート；脂肪族アルコール類、例えばセチル（ヘキサデカノール）、ステアリルアルコール（オクタデカノール）など；脂肪酸エステル類、例えばソルビタンモノステアレートなどを含むことができる。
乳剤はクリーム、乳剤ゲル、ローションなどの従来の製品の形態で適用することができる。調剤は適した当該技術分野において既知の容器、例えばプラスチック、ガラス又はセラミック容器、管、例えばＰＶＣ−カバーアルミニウム管又は噴霧装置を有するびんに包装することができる。
乳剤の第１の群はクリーム調剤の形態をとる（Ｉ型）。これらのクリーム処方の油相はイソプロピルミリステートを含むのが好ましく、それはその存在がクリームの好ましい粘度及び塗布性を生じ、それは製品の化粧品的許容性を向上させるからである。
しかし、ある種の皮膚の型（例えば脂性皮膚）及び疾患状態は脂肪性材料の含有率が低い調剤を必要とする。脂性が制限された調剤は、それらが有毛の皮膚に比較的容易に適用できるという利点も示す。従って、乳剤の第２の群は乳剤ゲル（ＩＩ型）の形態をとる。これらのＩＩ型の乳剤は少量の脂肪性材料しか含有しない。本明細書において脂肪性材料は上記で挙げた油相物質、ならびに例えば脂肪酸、例えばステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸などを含む。ＩＩ型乳剤中の脂肪性材料の濃度は好ましくは１〜１０％、より好ましくは約５％である。ＩＩ型乳剤は分別されたココナツ油を油相として含むのが適している。
本乳剤はさらに種々の添加剤、例えば、乳化剤、緩衝系、湿潤剤、酸又は塩基、安定化剤、殺微生物性防腐剤、増粘剤などを含むことができる。適した乳化剤は、例えば、アニオン性、カチオン性又は、より好ましくは非イオン性乳化剤、例えばスクロースエステル類；グルコースエステル類；ポリオキシエチル化脂肪族エステル類、ポリオキシエチル化脂肪族アルコールエーテル類；グリセロールエステル類、例えばグリセロールモノステアレート；ソルビタンエステル類、例えばソルビタンモノパルミテート（＝Ｓｐａｎ  ４０R）、ソルビタンモノステアレート（＝Ｓｐａｎ  ６０R）；ソルビタンエステル類のポリオキシエチレン誘導体、例えばポリソルベート  ４０（＝Ｔｗｅｅｎ  ４０R）、ポリソルベート  ６０（＝Ｔｗｅｅｎ  ６０R）、セチルジメチコンコポリオールなどである。Ｉ型のクリーム組成物は乳化成分として好ましくはソルビタンモノステアレート及びポリソルベート  ６０をそれぞれ０．５〜１０％、好ましくはそれぞれ１〜２％の量で含む。適した湿潤剤の例は、ソルビタンエステル類のポリオキシエチレン誘導体、例えばポリソルベート  ８０（＝Ｔｗｅｅｎ  ８０R）、ポリソルベート  ２０（＝Ｔｗｅｅｎ  ２０R）、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウムなどである。ポリソルベート  ８０が０．０１〜１％の量で、好ましくは０．１〜０．２％の量で用いられるのが好ましい。緩衝系は適した量の酸、例えばリン酸、コハク酸、酒石酸、乳酸又はクエン酸及び塩基、特に水酸化ナトリウム又はリン酸水素二ナトリウムの混合物を含む。別の場合、塩酸などの酸又は水酸化ナトリウムなどの塩基を添加すると、組成物のｐＨを固定することができる。調剤のｐＨを６〜８の範囲内、より好ましくは６．５〜７．５、最も好ましくは約７に維持するために、酸及び／又は塩基が乳剤に含まれる。
組成物の物理化学的安定性を向上させる適した安定化剤は、例えば無機塩、例えば塩化ナトリウムなど、プロピレングリコール、グリセリンなどである。プロピレングリコールは保湿剤として調剤に含まれることもできる。乳剤は１０％又はそれ以下のプロピレングリコールを含み、刺激及び感作の可能性をさらに低下させるのが好ましい。乳剤は０．５〜１０％、好ましくは５〜１０％のプロピレングリコールを含むのが好ましい。本発明の特別な側面において、乳剤は殺微生物性防腐剤、特に２種又はそれ以上の殺微生物性防腐剤を含む。防腐剤の組み合わせを用いる場合、薬局方により規定されている微生物数に関する要求を満たしながら、これらの防腐剤の量を単独の防腐剤の利用と比較して減少させることができる。防腐剤の濃度の減少は刺激及び感作の可能性を低下させる。本組成物において適した防腐剤は殺微生物性酸及びそれらの塩、例えば安息香酸及びその塩、ソルビン酸及びその塩、プロピオン酸及びその塩；ホルムアルデヒド及びホルムアルデヒドドナー、例えばブロノポール、グルタルジアルデヒド、メチロールジメチルヒダンイン（ＭＤＭＨ）、ジメチロールジメチルヒダントイン（ＤＭＤＭＨ）、クォーターニウム（ｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）  １５（＝Ｄｏｗｉｃｉｌ  ２００R）、ジアゾリジニルウレア（＝Ｇｅｒｍａｌ  ＩＩR）及びイミダゾリジニルウレア（＝Ｇｅｒｍａｌ  １１５R）；水銀塩、例えばフェニル水銀アセテート、フェニル水銀ボレート、フェニル水銀ナイトレート及びチオメルサール（ｔｈｉｏｍｅｒｓａｌ）；ＥＤＴＡ及びその塩、例えばナトリウムＥＤＴＡ；エタノール；クレゾール及びそれらの誘導体、例えばクロロクレゾール及びイソプロピルクレゾール；ベンジルアルコール；ジクロロベンジルアルコール（＝Ｍｙａｃｉｄｅ  ＳＰR）；ヘキサミジンイセチオネート；ヘキセチジン；第４化合物、例えばセトリミド、ベンズアルコニウムクロリドなど；パラベン類、例えばメチルパラベン及びプロピルパラベン；クロルヘキシジン及びそれらの塩である。イミダゾリジニルウレア、セトリミド、ナトリウムＥＤＴＡ及び／又はジアゾリジニルウレアを乳剤において用いるのが適している。各防腐剤の濃度は好ましくは０．５％を越えない、より好ましくは０．３％を越えないのが好ましい。本調剤の粘度は増粘剤、例えば疎液剤、例えば１−オクタデカノール、１−ヘキサデカノール、グリセロールモノステアレート、カルナバワックス、ビスワックス、トリヒドロキシステアレートなど；あるいは親液剤、例えばセルロース誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース；ポリエチレンオキシド；キチン及びそれらの誘導体、例えばキトサン；ポロキサマー類；クレー；天然ゴム；澱粉誘導体；カーボマー類（ポリアクリル酸誘導体）；ポリエチレングリコールなどを添加すると上昇させることができる。Ｉ型の適した乳剤は増粘剤として１−オクタデカノール及び１−ヘキサデカノールをそれぞれ０．５〜１０％の量で、好ましくはそれぞれ約７．５及び２％の量で含む。ＩＩ型乳剤ゲルはカーボマー増粘剤を０．１〜５％の量で、好ましくは０．３〜０．６％の量で含むのが適している。カーボマー増粘剤を含むＩＩ型の乳剤ゲルは、擦り込みの間に粘度が���常に急速に低下することにより、皮膚への好ましい塗布性を示す（「速破壊」効果（“ｑｕｉｃｋ  ｂｒｅａｋｉｎｇ”  ｅｆｆｅｃｔ））。後者の性質は有毛又は炎症皮膚、あるいは大きな体表面に適用する場合に特に有用である。本乳剤においてカーボマー増粘剤を用いる場合、安定な調剤を得るためにほとんど、又は全く乳化物質を必要としない。ＩＩ型の特別な乳剤はさらにポリエチレンオキシド増粘剤を０．１〜１％の量で、好ましくは約０．２％の量で含む。ポリエチレンオキシド増粘剤は２０００００の平均分子量を有するのが好ましい。乳剤ゲルにおけるポリエチレンオキシドの利用は、擦り込みの間に柔らかい感触が感じられるという点で化粧品的利点を有する。
好ましい乳剤は組成物の合計重量に基づく重量により：
（ａ）０．５〜５％のケトコナゾール；
（ｂ）組成物のｐＨを６〜８の範囲内に維持するための緩衝剤、酸又は塩基；
（ｃ）組成物の分解を防ぐのに十分な皮膚科学的に許容され得る殺微生物性防腐剤；
（ｄ）０．５〜４０％の皮膚科学的に許容され得る油；ならびに
（ｅ）１００％までの水
を含む。
より好ましい乳剤はさらに増粘剤及び湿潤剤を含む好ましい乳剤である。
Ｉ型の好ましい乳剤（クリーム処方）は、組成物の合計重量に基づく重量により：
（ａ）０．５％〜５％のケトコナゾール；
（ｂ）ｐＨを６〜８の範囲内に維持するための緩衝剤、酸又は塩基；
（ｃ）０．１％〜０．５％のジアゾリジニルウレア及び０．１％〜０．５％のナトリウムＥＤＴＡ；
（ｄ）０．５％〜５％のイソプロピルミリステート；
（ｅ）５％〜１０％の１−オクタデカノール及び１％〜５％の１−ヘキサデカノール；
（ｆ）０．５％〜５％のソルビタンモノステアレート及び０．５％〜５％のポリソルベート  ６０；
（ｇ）５％〜１０％のプロピレングリコール；
（ｈ）０．０５％〜０．２％のポリソルベート  ８０；ならびに
（ｉ）１００％までの水
を含む。
Ｉ型の最も好ましい乳剤（クリーム処方）は、組成物の合計重量に基づく重量により：
（ａ）約２％のケトコナゾール；
（ｂ）ｐＨを６〜８の範囲内に維持するための緩衝剤、酸又は塩基；
（ｃ）約０．２％のジアゾリジニルウレア及び約０．１％のナトリウムＥＤＴＡ；
（ｄ）約１％のイソプロピルミリステート；
（ｅ）約７．５％の１−オクタデカノール及び約２％の１−ヘキサデカノール；
（ｆ）約２％のソルビタンモノステアレート及び約１．５％のポリソルベート  ６０；
（ｇ）約１０％のプロピレングリコール；
（ｈ）約０．１％のポリソルベート  ８０；ならびに
（ｉ）１００％までの水
を含む。
ＩＩ型の好ましい乳剤（乳剤ゲル処方）は、組成物の合計重量に基づく重量により：
（ａ）０．５〜５％のケトコナゾール；
（ｂ）ｐＨを６〜８の範囲内に維持するための緩衝剤、酸又は塩基；
（ｃ）０．１％〜０．５％のイミダゾリジニルウレア、０．１％〜０．５％のセトリミド及び０．１％〜０．５％のナトリウムＥＤＴＡ；
（ｄ）１％〜１０％の分別されたココナツ油；
（ｅ）０．１％〜２％のカーボマー及び０．１％〜０．５％のポリエチレンオキシド；
（ｆ）５％〜１０％のプロピレングリコール；
（ｇ）０．１％〜０．５％のポリソルベート  ８０；ならびに
（ｈ）１００％までの水
を含む。
ＩＩ型の最も好ましい乳剤（乳剤ゲル）は、組成物の合計重量に基づく重量により
（ａ）約２％のケトコナゾール；
（ｂ）ｐＨを６〜８の範囲内に維持するための緩衝剤、酸又は塩基；
（ｃ）約０．３％のイミダゾリジニルウレア、約０．１％のセトリミド及び約０．２％のナトリウムＥＤＴＡ；
（ｄ）約５％の分別されたココナツ油；
（ｅ）約０．４５％のカーボマー及び約０．２％のポリエチレンオキシド；
（ｆ）約５％のプロピレングリコール；
（ｇ）約０．２％のポリソルベート  ８０；ならびに
（ｈ）１００％までの水
を含む。
本発明の製薬学的組成物を調製するために、治療的有効量のケトコナゾールを皮膚科学的に許容され得る担体と、当該技術分野において既知の方法に従って緊密な混合物として合わせる。担体調剤は別に調製され、次いで活性成分がそこに加えられるのが好ましい。
Ｉ型のクリーム調剤の調製は以下の段階を含むのが適している：
（１）安定化剤及び乳化剤を水相に溶解する；
（２）増粘剤及び乳化剤を油相に溶解する；
（３）相（１）及び（２）を均質化する；
（４）湿潤剤及び防腐剤を水に溶解する；
（５）ケトコナゾールを相（４）に懸濁させる；
（６）相（３）及び（５）を混合する；
（７）緩衝剤、酸又は塩基を加え、ｐＨを６〜８の範囲内に調節する；ならびに
（８）相（７）を水で希釈して所望の体積とする。
ＩＩ型の乳剤ゲルの生成は以下の段階を含むのが適している：
（１）増粘剤を油相に懸濁させる；
（２）防腐剤を水相に溶解する；
（３）相（１）及び（２）を混合する；
（４）緩衝剤、酸又は塩基を加えてｐＨを６〜８の範囲内に調節する；ならびに
（５）ケトコナゾールを（４）に懸濁させる。
場合により上記の方法を、例えば酸素−非含有窒素又はアルゴンなどの不活性雰囲気下で行うことができる。場合によりケトコナゾールは、担体調剤が入れられている容器中に真空下で粉末を導入することにより、担体調剤に加えることができる。さらに、薬剤の皮膚との接触面を増加させるために超微粉化形態のケトコナゾールを用いるのが有利であり得る。超微粉化形態は当該技術分野において既知の超微粉砕法により、例えば適したミルにおいて磨砕し、適したふるいを通してふるうことにより生成することができる。
以下の実施例は、そのすべての側面において本発明の範囲を例示することを目的とする。
実施例１：Ｆ１（乳剤ゲル）
成分 量
ケトコナゾール超微小                        ２０ｍｇ
Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２（分別ココナツ油）    ５０ｍｇ
ポリエチレンオキシド  ２０００００            ２ｍｇ
プロピレングリコール                        ５０μｌ
イミダゾリジニルウレア                        ３ｍｇ
セトリミド                                    １ｍｇ
ナトリウムＥＤＴＡ                            ２ｍｇ
ポリソルベート  ８０                          ２ｍｇ
カーボマー  １３８２                          ４．５ｍｇ
水酸化ナトリウムｐ．ａ．                    ｐＨ＝７とする量
精製水                                      １ｇとする量
（１）２ｍｇのポリエチレンオキシド  ２０００００を５０μｌのプロピレングリコールに懸濁させた；
（２）４．５ｍｇのカーボマー  １３８２を５０ｍｇのＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２に懸濁させた；
（３）１ｍｇのセトリミド、２ｍｇのナトリウムＥＤＴＡ及び２ｍｇのポリソルベート  ８０を０．８５ｇの水に溶解した；
（４）懸濁液（１）を溶液（３）に加えた；
（５）懸濁液（２）を溶液（４）に加えた；
（６）水酸化ナトリウムをｐＨ：７まで加えた；
（７）水を（６）に１ｇまで加えた；ならびに
（８）２ｍｇのケトコナゾールを（７）に懸濁させた。
実施例２：Ｆ２（クリーム）
成分 量、ｍｇ／ｇクリーム
ケトコナゾール超微小                          ２０ｍｇ
ジアゾリジニルウレア                            ２ｍｇ
ナトリウムＥＤＴＡ                              ｌｍｇ
プロピレングリコール                        １００μｌ
１−オクタデカノール                          ７５ｍｇ
１−ヘキサデカノール                          ２０ｍｇ
ソルビタンモノステアレート                    ２０ｍｇ
ポリソルベート  ６０                          １５ｍｇ
イソプロピルミリステート                      １０ｍｇ
ポリソルベート  ８０                            １ｍｇ
水酸化ナトリウム                            ｐＨ＝７とする量
精製水                                        １ｇとする量
（１）１００μｌのプロピレングリコール及び１５ｍｇのポリソルベート  ６０を７０〜７５℃において撹拌しながら水に溶解した；
（２）１０ｍｇのイソプロピルミリステート、７５ｍｇの１−オクタデカノール、２０ｍｇの１−ヘキサデカノール及び２０ｍｇのソルビタンモノステアレートを７５〜８０℃において混合した；
（３）撹拌し、３５〜４０℃に冷却しながら相（１）を相（２）と均質化した；
（４）１ｍｇのポリソルベート  ８０、２ｍｇのジアゾリジニルウレア及び１ｍｇのナトリウムＥＤＴＡを撹拌しながら水に溶解した；
（５）２０ｍｇのケトコナゾール超微小を撹拌しながら相（４）に懸濁した；
（６）相（５）を撹拌しながら相（３）と混合する；
（７）ｐＨ＝７に達するまで水酸化ナトリウムを相（６）に加える；ならびに
（８）相（７）を１ｇまで水で希釈する。
実施例３
上記の乳剤Ｆ１を４℃、２５℃、３０℃及び４０℃において１２カ月保存した。ケトコナゾールの濃度はこれらの温度のいずれにおける保存の後も有意に変化しなかった。分解生成物は検出されなかった。従って乳剤Ｆ１は上記に示した安定な調剤の要求を満たしている。