(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0003942935.tif 000139
〔式中、Ｖは、単結合、又は直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン鎖を表し、
Ｍは、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン鎖を表し、
Ａ及びＥは、それぞれ、窒素原子又はＣＨ基を表すが、二つの基Ａ又はＥのうち少なくとも一方は、窒素原子を表し、
Ｒ3は、フェニル基を表すが、フェニル基は、場合により、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）トリハロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アルコキシ部分が直鎖若しくは分枝鎖状であるフェニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基から選ばれる、同じであるか、又は異なってよい一つ若しくはそれ以上の基で置換されていてよく、
Ｙは、フェニルオキシ基又はベンゾフラン−３−イル基を表すが、各基は、それぞれ、場合により、ハロゲン原子、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ基、及び直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル基から選ばれる、同じであるか、又は異なってよい一つ若しくはそれ以上の基で置換されていてよい〕
で示される化合物、それらの異性体、水和物、溶媒和物、又は薬学的に許容され得る酸との付加塩。
【請求項２】
Ｒ3が、ハロゲン原子で場合により置換されたフェニル基を表すことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの異性体、水和物、溶媒和物、又は薬学的に許容され得る酸との付加塩。
【請求項３】
Ｙが、場合により置換されたフェニルオキシ基であるとき、Ａが、窒素原子を表し、Ｅが、ＣＨ基を表すか、又は
Ｙが、ベンゾフラン−３−イル基であるとき、Ａが、ＣＨ基を表し、Ｅが、窒素原子を表す
ことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの異性体、水和物、溶媒和物、又は薬学的に許容され得る酸との付加塩。
【請求項４】
Ｙが、ベンゾフラン−３−イル基であるとき、Ｖが、単結合を表すか、又は
Ｙが、場合により置換されたフェニルオキシ基であるとき、Ｖが、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ4）アルキレン鎖を表す
ことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの異性体、水和物、溶媒和物、又は薬学的に許容され得る酸との付加塩。
【請求項５】
１−（２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチル）−３−フェニル−２−イミダゾリジノンである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、それらの異性体、水和物、溶媒和物、又は薬学的に許容され得る酸との付加塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、新規な線状又は環状尿素、その製造法、及びそれを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、内皮機能不全が、病因であり、及び/又は悪化させるメカニズムであることが知られている、疾患又は病理学的状態の処置に有用である。そのような病理学は、アテローム性動脈硬化症、血管危険因子（脂血異常症（dyslipidaemia）、糖尿病、全身性動脈高血圧）の存在、様々な臨床的形態の心筋又は末梢の虚血、心機能不全、及び様々な形態の肺動脈高血圧である。本化合物は、心臓移植、又は血管再導通化（repermeabilisation）、例えばバイパス、血栓溶解、若しくはステントを用いるか、若しくは用いない動脈拡張を受けている患者の治療にも役立つ。
【０００３】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
一酸化窒素（ＮＯ）の血管利用能の低下は、上記の疾患及び病理学的状態に観察される内皮機能不全の主要な機序を構成し、その病原的役割を説明する〔Cardiovasc. Res., 1999, 43, 572；Coronary. Art. Dis., 1999, 10, 277；Coronary. Art. Dis., 1999, 10, 301；Coronary. Art. Dis., 1999, 10,287；Coronary. Art. Dis., 1999, 10, 295〕。
【０００４】
該病理学的状態においては、内皮機能不全は、実際には、二つの主要な機序に起因し得る：（１）心血管危険因子を示す患者でその血漿中濃度が上昇する、ＡＤＭＡ（不斉ジメチルアルギニン）のような内因性阻害剤による、内皮ＮＯ合成酵素の阻害と関連するＮＯの不適切な産生〔Cardiovasc. Res., 1999, 43, 542；Hypertension, 1997, 29, 242；Circulation, 1997, 95, 2068〕、（２）病理学的状態でその産生が増大する、スーパーオキシドアニオン（Ｏ2-）によるＮＯの不活性化〔Cardiovasc. Res., 1999, 43, 562；Eur. J. Biochem., 1997, 245,541；J. Clin. Invest., 1993, 91, 2546〕。
【０００５】
正常な状態では、ＮＯは、（１）その血管拡張作用による、動脈の血管運動性の調節〔New Engl. J. Med., 1993, 329, 2002；Nature, 1980, 288, 373〕、（２）血小板付着及び凝集の限定〔Trends Pharmacol. Sci., 1991, 12, 87〕、（３）内皮細胞への白血球及び単球の付着の制御〔Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 4651〕、（４）血管平滑筋細胞の増殖の阻害〔Cardiovasc. Res., 1999, 43, 580；Circulation, 1993, 87, V51〕のような主要な効果を生じ、それにより、動脈壁におけるＮＯの欠乏が、血管収縮、血栓症、脂質蓄積、及び血管平滑筋細胞の増殖のような病理学的現象に好都合である理由が説明される。
【０００６】
In vitroでの実験は、本発明の化合物が、既述の二つの生理病理学的機序、すなわち、内皮ＮＯ合成酵素の阻害、及びＯ2-の産生による酸化ストレスを含む試験によって生じる、内皮機能不全、及びＮＯの血管利用能の低下を限定できることを示すのを可能にしている。
【０００７】
本発明の化合物は、それらが新規であることに加え、内皮機能不全の発症を限定することができる、その特異的な薬理学的活性のために、特に血管危険因子（脂血異常症、糖尿病、動脈高血圧）を有する患者における、アテローム性動脈硬化症的病変発症、拡大及び併発の予防、並びに様々な臨床的形態の心筋又は末梢の虚血、心機能不全、及び様々な形態の肺動脈高血圧の治療に有用である。該化合物は、バイパス、ステントを用いるか、若しくは用いない動脈拡張、又は他の形態の血管再導通化、並びに心臓移植を受けている患者における血管併発症（痙攣、血栓症、再発狭窄症、加速性アテローム性動脈硬化症）の予防にも用いられる。
【０００８】
類似の構造の化合物は、文献にも記載されていて、より詳しくは、ＷＯ９４／１３６５９号がそれであって、特に環状尿素構造を有する化合物が記載され、該化合物は、うつ病又は精神病のような中枢神経系の疾患の治療に有用である。同様に、フランス国特許第２，３３８，９４０号は、特に１−｛１−〔２−ヒドロキシ−３−（アリールオキシ）プロピル〕−４−ピペリジル｝−３−アリールイミダゾリジン−２−オン構造を有する化合物を記載し、血管性高血圧の治療におけるその有用性について記載している。最後に、ヨーロッパ特許第０，５２６，３４２号は、心筋虚血の治療に有用である、新規（イソキノリン−５−イル）スルホンアミドを記載している。
【０００９】
本発明の化合物は、その特定の化学的構造、及び内皮保護の特異的な薬理学的活性の双方においてこの先行技術とは、明瞭に識別される。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【００１１】
【化３】
0003942935.tif 000002
【００１２】
〔式中、Ｖは、単結合、又は直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン鎖を表し、
【００１３】
Ｍは、単結合、又は直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン鎖を表し、
【００１４】
Ａ及びＥは、それぞれ、窒素原子又はＣＨ基を表すが、二つの基Ａ又はＥのうち少なくとも一方は、窒素原子を表し、
【００１５】
Ｗは、式（ｉ）又は（ii）で示される基を表し、またＶが単結合を表し、Ａが窒素原子を表すときにのみ、式（iii）で示される基もまた表してもよく、
【００１６】
式（ｉ）、（ii）及び（iii）：
【００１７】
【化４】
0003942935.tif 000003
【００１８】
の基において、Ｘは、カルボニル、スルホニル又はスルホキシド基を表し、
【００１９】
Ｇ1は、二重結合を場合により含み、かつ／又はヒドロキシル基で場合により置換された、直鎖（Ｃ2〜Ｃ4）アルキレン鎖を表し、
【００２０】
Ｇ2は、単結合又はメチレン基を表し、
【００２１】
Ｇ3は、Ｇ2が結合を表すときは、直鎖（Ｃ2〜Ｃ3）アルキレン鎖を表すか、又はＧ2がメチレン基を表すときは、直鎖（Ｃ1〜Ｃ2）アルキレン鎖を表し、いずれの場合も、該アルキレン鎖は、二重結合を場合により含み、
【００２２】
Ｔは、それが結合している環と縮合したフェニル基、又はそれが結合している環と縮合したピリジル基を表し、
【００２３】
Ｒ1は、水素原子、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アリール基、又はアルキル部分が直鎖若しくは分枝鎖状であるアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、
【００２４】
Ｒ2a及びＲ2bは、同一であるか、又は異なり、それぞれ、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、ヒドロキシル基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、メルカプト基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）トリハロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ基、各アルキル部分が直鎖若しくは分枝鎖状であってよいジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）トリハロアルコキシ基、アリールオキシ基、アルコキシ部分が直鎖若しくは分枝鎖状であるアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホナート基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）トリハロアルキルスルホナート基、及び直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル基から選ばれる基を表すか、或いは
【００２５】
Ｒ2a＋Ｒ2bが、隣接する位置で一緒になって、メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、１，３−プロピレンジオキシ、及びエチレン（場合によりシアノ、ヒドロキシメチル、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、及びアルコキシ部分が直鎖若しくは分枝鎖状であるアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニルから選ばれる基で置換されている）から選ばれる基を表し、
【００２６】
Ｒ3は、アリール又はヘテロアリールＡ基を表すが、各基は、それぞれ、場合により、Ｒ2aの定義のうちから選ばれる、同じであるか、又は異なってよい一つ若しくはそれ以上の基で置換されていてよく、
【００２７】
Ｙは、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ又はヘテロアリールＢ基を表すが、各基は、それぞれ、場合により、Ｒ2aの定義のうちから選ばれる、同じであるか、又は異なってよい一つ若しくはそれ以上の基で置換されていてよい〕
【００２８】
で示される化合物、それらの異性体、水和物、溶媒和物、又は薬学的に許容され得る酸との付加塩に関し、ここで、
【００２９】
アリール基は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル及びベンゾシクロブチルから選ばれる基を意味するものとし、
【００３０】
ヘテロアリールＡ基は、酸素、窒素及び硫黄から選ばれる、同じであるか、又は異なってよい１若しくは２個のヘテロ原子を含む、単環芳香族又は二環の五ないし十二員環系を意味するものとし、二環系の場合は、環の一方は、芳香族の性格を有し、他方の環は、芳香族であるか、又は部分的に水素化されていてよく、
【００３１】
ヘテロアリールＢ基は、酸素、窒素及び硫黄から選ばれる、同じであるか、又は異なってよい１〜３個のヘテロ原子を含む、単環芳香族又は二環芳香族の五ないし十二員環系を意味するものとし、
【００３２】
アリールオキシ基は、酸素原子に結合した、上記に定義されたとおりのアリール基を意味するものとし、
【００３３】
ヘテロアリールオキシ基は、酸素原子に結合した、上記に定義されたとおりのヘテロアリールＡ基を意味するものとするが、
【００３４】
ただし、Ｖが単結合を表し、Ｗが、Ｒ3がフェニル基である式（ｉ）の基を表すときは、Ｙは、３−インドリル基を表すことができず、
【００３５】
Ｍが単結合を表し、Ｗが式（ｉ）の基を表すとき、そうしてＹが、環の一方がベンゼン環である、二環ヘテロアリールＢ基を表すならば、該基Ｙは、該ベンゼン環によってＭに結合されることができず、
【００３６】
Ｍが単結合を表し、Ｖがエチレン基を表し、Ｗが、Ｒ3がフェニル基である式（ｉ）の基を表すときは、Ｙは、１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル基を表すことができない。
【００３７】
薬学的に許容され得る酸としては、いかなる限定も意味せずに、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸等々を挙げることができる。
【００３８】
本発明による好適な置換基Ｙは、式（Ｉ）について定義されたとおりである基Ｒ2aで場合により置換されている、ベンゾフラン−３−イル基及びフェニルオキシ基である。
【００３９】
本発明による好適な置換基Ｘは、カルボニル基である。
【００４０】
本発明の好都合な実施態様によれば、好適な化合物は、Ｗが、式（Ｉ）について定義されたとおりである式（ｉ）の基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００４１】
特に好都合には、本発明の好適な化合物は、式（IA）：
【００４２】
【化５】
0003942935.tif 000004
【００４３】
〔式中、Ｒ3は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、アルコキシ部分が直鎖若しくは分枝鎖状であるアリール（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、ニトロ基、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）トリハロアルキル基、及びシアノ基から選ばれる基で場合により置換された、アリール基、好都合にはフェニル基を表し、
【００４４】
Ｘは、カルボニル基を表し、
【００４５】
Ｇ1は、直鎖（Ｃ2〜Ｃ3）アルキレン鎖を表し、
【００４６】
Ｖは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、
【００４７】
Ａは、ＥがＣＨ基を表すときに、窒素原子であるか、又は
【００４８】
Ａは、Ｅが窒素原子を表すときに、ＣＨ基を表し、
【００４９】
Ｍは、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ4）アルキレン鎖を表し、
【００５０】
Ｙは、ベンゾフラン−３−イル基、又はハロゲン原子、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル基、及び直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ基から選ばれる基で場合により置換されたフェニルオキシ基を表す〕
で示される化合物である。本発明の好適な化合物は、特にＲ3が、ハロゲン原子で場合により置換されたフェニル基を表す式（IA）の化合物である。
【００５１】
非常に好ましい方式では、本発明の好適な化合物は、Ｙが、場合により置換されたフェニルオキシ基であるとき、Ａが、窒素原子を表し、Ｅが、ＣＨ基を表すか、又は
【００５２】
Ｙが、ベンゾフラン−３−イル基であるとき、Ａが、ＣＨ基を表し、Ｅが、窒素原子を表す場合の、上記に定義されたとおりの式（IA）の化合物である。
【００５３】
もう一つの好ましい方式では、本発明の好適な化合物は、Ｙが、ベンゾフラン−３−イル基であるとき、Ｖが、単結合を表し、Ｙが、場合により置換されたフェニルオキシ基であるとき、Ｖが、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ4）アルキレン鎖を表す場合の、上記に定義されたとおりの式（IA）の化合物である。
【００５４】
本発明のもう一つの好都合な実施態様によれば、好適な化合物は、Ｗが、式（Ｉ）について定義されたとおりである式（ii）の基を表す場合の、式（Ｉ）の化合物である。
【００５５】
特に好都合には、本発明の好適な化合物は、式（IB）：
【００５６】
【化６】
0003942935.tif 000005
【００５７】
〔式中、Ｒ2a及びＲ2bは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、
【００５８】
Ｇ3は、式−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−又は−ＣＨ＝ＣＨ−の基を表し、
【００５９】
Ｘは、カルボニル基を表し、
【００６０】
Ｒ1は、水素原子を表し、
【００６１】
Ａ、Ｅ及びＶは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、
【００６２】
Ｍは、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ4）アルキレン鎖を表し、
【００６３】
Ｙは、ベンゾフラン−３−イル基、又はハロゲン原子、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル基、及び直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ基から選ばれる基で場合により置換されたフェニルオキシ基を表す〕
で示される化合物である。
【００６４】
非常に好ましい方式では、本発明の好適な化合物は、
【００６５】
Ｙが、場合により置換されたフェニルオキシ基であるとき、Ａが、窒素原子を表し、Ｅが、ＣＨ基を表すか、又は
【００６６】
Ｙが、ベンゾフラン−３−イル基であるとき、Ａが、ＣＨ基を表し、Ｅが、窒素原子を表す場合の、上記に定義されたとおりの式（IB）の化合物である。
【００６７】
もう一つの好ましい方式では、本発明の好適な化合物は、Ｙが、ベンゾフラン−３−イル基であるとき、Ｖが、単結合を表し、Ｙが、場合により置換されたフェニルオキシ基であるとき、Ｖが、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ4）アルキレン鎖を表す場合の、上記に定義されたとおりの式（IB）の化合物である。
【００６８】
本発明の第三の好都合な実施態様によれば、好適な化合物は、Ｗが、式（Ｉ）について定義されたとおりである式（iii）の基を表す場合の、式（Ｉ）の化合物である。
【００６９】
特に好都合には、本発明の好適な化合物は、式（IC）：
【００７０】
【化７】
0003942935.tif 000006
【００７１】
〔式中、Ｒ2a、Ｒ2b及びＭは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、
【００７２】
Ｇ3は、式−（ＣＨ2）2−の基を表し、
【００７３】
Ｘは、カルボニル基を表し、
【００７４】
Ｙは、ベンゾフラン−３−イル基、又はハロゲン原子、及び直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル基から選ばれる基で場合により置換されたフェニルオキシ基を表す〕
で示される化合物である。
【００７５】
本発明の好適な化合物は、
Ｎ−｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−１−インドリンカルボキサミド、
５−フルオロ−Ｎ−（２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチル）−１−インドールカルボキサミド、
Ｎ−｛２−〔４−（ｐ−フルオロフェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−１−インドリンカルボキサミド、
Ｎ−｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−１−インドールカルボキサミド、及び
１−（２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチル）−３−フェニル−２−イミダゾリジノン
である。
【００７６】
好適な化合物の、異性体はもとより、水和物、溶媒和物、及び薬学的に許容され得る酸との付加塩も、本発明の不可欠の部分を形成する。
【００７７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、出発物質として、式（II）：
【００７８】
【化８】
0003942935.tif 000007
【００７９】
〔式中、Ｒ3は、式（Ｉ）について定義されたとおりである〕
で示される化合物を用い、これを式（III）：
【００８０】
【化９】
0003942935.tif 000008
【００８１】
〔式中、Ｖaは、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン鎖を表し、Ｇ1aは、直鎖（Ｃ2〜Ｃ3）アルキレン鎖を表す〕
で示される化合物と反応させて、式（IVa）：
【００８２】
【化１０】
0003942935.tif 000009
【００８３】
〔式中、Ｒ3、Ｇ1a及びＶaは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、式（IVa）の化合物を、有機合成に慣用される方法によって変換して、式（IVb）：
【００８４】
【化１１】
0003942935.tif 000010
【００８５】
〔式中、Ｐ1は、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、又は基ＯＳＯ2Ｒ4（Ｒ4は、メチル、トリフルオロメチル又はトリル基を表す）を表し、Ｒ3、Ｖa及びＧ1aは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、式（IVb）の化合物を熱の作用に付して、式（IVc）：
【００８６】
【化１２】
0003942935.tif 000011
【００８７】
〔式中、Ｒ3、Ｇ1a、Ｖa及びＰ1は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、式（IVc）の化合物を、塩基性条件下で、式（Ｖ）：
【００８８】
【化１３】
0003942935.tif 000012
【００８９】
〔式中、Ｅ、Ｍ及びＹは、式（Ｉ）について定義されたとおりである〕
で示される化合物で処理して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（I/a）：
【００９０】
【化１４】
0003942935.tif 000013
【００９１】
〔式中、Ｒ3、Ｇ1a、Ｖa、Ｅ、Ｍ及びＹは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得るか、又は式（II）の化合物を式（VI）：
【００９２】
【化１５】
0003942935.tif 000014
【００９３】
〔式中、Ａ、Ｅ、Ｍ及びＹは、式（Ｉ）におけると同じ意味を有し、Ｖbは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン鎖を表す〕
で示される化合物と反応させて、式（VII）：
【００９４】
【化１６】
0003942935.tif 000015
【００９５】
〔式中、Ｒ3、Ｖb、Ａ、Ｅ、Ｍ及びＹは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、式（VII）の化合物を、強塩基の存在下で、式（VIII）：
【００９６】
【化１７】
0003942935.tif 000016
【００９７】
〔式中、Ｐ1及びＰ′1は、同じであるか、又は異なり、Ｐ1について上記に定義されたとおりであり、Ｇ1bは、二重結合を場合により有するＣ4アルキレン鎖を表す〕
で示される化合物で処理して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（I/b）：
【００９８】
【化１８】
0003942935.tif 000017
【００９９】
〔式中、Ｒ3、Ｇ1b、Ｖb、Ａ、Ｅ、Ｍ及びＹは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得るか、又は式（II）の化合物を式（IX）：
【０１００】
【化１９】
0003942935.tif 000018
【０１０１】
〔式中、Ｇ1cは、直鎖Ｃ1又はＣ2アルキレン鎖を表し、Ｒ5は、直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、Ｖ、Ａ、Ｅ、Ｍ及びＹは、式（Ｉ）について定義されたとおりである〕
で示される化合物と反応させて、式（Ｘ）：
【０１０２】
【化２０】
0003942935.tif 000019
【０１０３】
〔式中、Ｒ3、Ｇ1c、Ｖ、Ａ、Ｒ5、Ｍ及びＹは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、式（Ｘ）の化合物を、強有機酸の存在下に置いて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（I/c）：
【０１０４】
【化２１】
0003942935.tif 000020
【０１０５】
〔式中、Ｒ3、Ｇ1c、Ｖ、Ａ、Ｅ、Ｍ及びＹは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、式（I/c）の化合物を、有機合成に慣用される手法に従って、水素化して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（I/d）：
【０１０６】
【化２２】
0003942935.tif 000021
【０１０７】
〔式中、Ｒ3、Ｇ1c、Ｖ、Ａ、Ｅ、Ｍ及びＹは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得るか、又は式（I/c）の化合物を、有機合成の慣用の条件下で、脱水して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（I/e）：
【０１０８】
【化２３】
0003942935.tif 000022
【０１０９】
〔式中、Ｒ3、Ｇ1c、Ｖ、Ａ、Ｅ、Ｍ及びＹは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得るか、或いは出発物質として式（IIa）：
【０１１０】
【化２４】
0003942935.tif 000023
【０１１１】
〔式中、Ｒ3は、式（Ｉ）について定義されたとおりである〕
で示される化合物を用い、これを式（IIIa）：
【０１１２】
【化２５】
0003942935.tif 000024
【０１１３】
〔式中、Halは、ハロゲン原子を表し、Ｇ1a及びＶaは、上記におけると同じ意味を有する〕
で示される化合物と反応させて、式（IIIb）：
【０１１４】
【化２６】
0003942935.tif 000025
【０１１５】
〔式中、Ｒ3、Ｇ1a、Ｖa及びHalは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、式（IIIb）の化合物を反応させて、式（IIIc）：
【０１１６】
【化２７】
0003942935.tif 000026
【０１１７】
〔式中、Ｒ3、Ｇ1a、Ｖa及びHalは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、式（IIIc）の化合物を、塩基性条件下で、式（Ｖ）：
【０１１８】
【化２８】
0003942935.tif 000027
【０１１９】
〔式中、Ｅ、Ｍ及びＹは、式（Ｉ）について定義されたとおりである〕
で示される化合物で処理して、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（I/i）：
【０１２０】
【化２９】
0003942935.tif 000028
【０１２１】
〔式中、Ｒ3、Ｇ1a、Ｖa、Ｅ、Ｍ及びＹは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得るか、或いは出発物質として式（XV）：
【０１２２】
【化３０】
0003942935.tif 000029
【０１２３】
〔式中、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｇ2、Ｇ3及びＴは、式（Ｉ）におけると同じ意味を有する〕
で示される化合物を用い、式（XV）の化合物を、塩基の存在下で、ジホスゲン若しくはトリホスゲンのいずれか、又はジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノンで処理して、式（XVI）：
【０１２４】
【化３１】
0003942935.tif 000030
【０１２５】
〔式中、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｇ2、Ｇ3及びＴは、上記に定義されたとおりであり、Ｒaは、塩素原子、１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、又は下式：
【０１２６】
【化３２】
0003942935.tif 000031
【０１２７】
（式中、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｇ2、Ｇ3及びＴは、上記に定義されたとおりである）で示される基を表す〕
で示される化合物を得て、式（XVI）の化合物を、式（XVII）：
【０１２８】
【化３３】
0003942935.tif 000032
【０１２９】
〔式中、Ｒ1、Ｖ、Ａ、Ｅ、Ｍ及びＹは、式（Ｉ）について定義されたとおりである〕
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（I/f）：
【０１３０】
【化３４】
0003942935.tif 000033
【０１３１】
〔式中、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｇ2、Ｇ3、Ｔ、Ｒ1、Ｖ、Ａ、Ｅ、Ｍ及びＹは、式（Ｉ）について定義されたとおりである〕
で示される化合物を得るか、又は式（XV）の化合物を、塩基性条件下で、ジホスゲン、トリホスゲン、ＳＯ2Ｃｌ2、ＳＯＣｌ2、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン若しくはジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）スルホニルで処理して、式（XVIII）：
【０１３２】
【化３５】
0003942935.tif 000034
【０１３３】
〔式中、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｇ2、Ｇ3、Ｔ及びＸは、式（Ｉ）におけると同じ意味を有し、Ｒaは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、式（XVIII）の化合物を、上記に定義されたとおりの式（Ｖ）の化合物の存在下に置いて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（I/g）：
【０１３４】
【化３６】
0003942935.tif 000035
【０１３５】
〔式中、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｇ2、Ｇ3、Ｔ、Ｘ、Ｅ、Ｍ及びＹは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得るか、又は最後に、式（XV）の化合物を、式（XIX）：
【０１３６】
【化３７】
0003942935.tif 000036
【０１３７】
〔式中、Ｖ1は、直鎖（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレン鎖を表し、Halは、塩素、臭素又はヨウ素原子を表す〕
で示される化合物の存在下で、クロロスルホニルイソシアナートと反応させて、式（XX）：
【０１３８】
【化３８】
0003942935.tif 000037
【０１３９】
〔式中、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｇ2、Ｇ3、Ｔ及びＶ1は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、次いで、式（XX）の化合物を、トリフェニルホスフィンの存在下で、アルカリ金属水酸化物、次いで四臭化炭素で逐次処理して、式（XXI）：
【０１４０】
【化３９】
0003942935.tif 000038
【０１４１】
〔式中、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｇ2、Ｇ3、Ｔ及びＶ1は、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、式（XXI）の化合物を、上記に定義されたとおりの式（Ｖ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（I/h）：
【０１４２】
【化４０】
0003942935.tif 000039
【０１４３】
〔式中、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｇ2、Ｇ3、Ｔ、Ｖ1、Ｅ、Ｍ及びＹは、上記に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て、
【０１４４】
式（I/a）〜（I/i）の化合物の全体が、本発明の化合物を構成するが、これらを必要ならば、慣用の精製手法に従って精製し、適切な場合は、慣用の分離手法に従ってそれらの異性体へと分離し、望みであれば、それらの水和物、溶媒和物、又は薬学的に許容され得る酸との付加塩へと変換することを特徴とする方法にも関する。
【０１４５】
式（II）、（III）、（Ｖ）、（VI）、（VIII）、（IX）、（XV）、（XVII）及び（XIX）の化合物は、市販の製品であるか、又は有機合成の公知かつ慣用の方法に従って得られるかのいずれかである。
【０１４６】
本発明の化合物は、内皮機能不全であることが知られている、疾患又は病理学的状態の処置に有用である。したがって、その特異的な薬理学的活性のために、本発明の化合物は、特に血管危険因子（脂血異常症、糖尿病、全身性動脈高血圧）を有する患者のための、アテローム性動脈硬化症的病変の発症、拡大及び併発の予防に、心筋又は末梢の虚血、心機能不全及び肺動脈高血圧の治療に、また血管バイパス、血管拡張、血管再導通化及び心臓移植後の血管併発症の予防に役立つ。
【０１４７】
本発明は、式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物、光学異性体、水和物、溶媒和物、又は薬学的に許容され得る酸とのその付加塩を、活性成分として、単独でか、又は１種類又はそれ以上の不活性、無害の薬学的に許容され得る賦形剤若しくは担体と組み合せて含む医薬組成物にも関する。
【０１４８】
本発明による医薬組成物のうちでは、経口、非経口（静脈内、筋肉内又は皮下）、経皮、経鼻、経直腸、経舌、眼内又は経呼吸器投与に適したもの、特に錠剤若しくは糖衣錠、舌下錠、軟ゼラチンカプセル剤、硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、クリーム剤、軟膏、経皮ゲル剤、注射用又は飲用可能な製剤、エアゾル剤、点眼又は点鼻薬などを特別に列挙し得る。
【０１４９】
有用な投与量は、患者の年齢及び体重、投与の経路、疾患の性質及び重症度、並びに関連する処置に応じて変動し、１日あたり１回又はそれ以上に分けて１〜２００mgの範囲である。
【０１５０】
【実施例】
下記の実施例は、本発明を例示するが、いかなる意味でもそれを限定しない。用いた出発物質は、公知の製品であるか、又は公知の手順に従って製造した。別の製造例では、本発明の化合物の製造に有用である合成中間体を得た。
【０１５１】
実施例に記載された化合物の構造は、通常の分光光度法（赤外線、核磁気共鳴、質量分析等々）に従って決定した。
【０１５２】
融点は、コフラー加熱板（Ｋ．）、又は顕微鏡下での加熱板（Ｍ．Ｋ．）を用いて決定した。
【０１５３】
製造例１：４−（ｐ−フルオロフェノキシメチル）ピペリジン
工程１：Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−４−（ｐ−フルオロフェノキシメチル）ピペリジン
３０分の過程にわたって、アゾジカルボン酸ジエチル１０．５mlを、Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−４−ヒドロキシメチルピペリジン１３．５ｇ、ｐ−フルオロフェノール７．４５ｇ、トリフェニルホスフィン１７．４ｇ、及びテトラヒドロフラン１４０mlの混合物に注いだ。環境温度で１２時間攪拌した後、反応混合物を、濃縮し、エーテルにとり、水、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水洗した。乾燥、濾過及び減圧下での蒸発の後、シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：９０／１０）によって、目的生成物を単離した。
融点（Ｋ）：９４〜９８℃
【０１５４】
工程２：４−（ｐ−フルオロフェノキシメチル）ピペリジン
工程１で得た生成物１２．１ｇを、環境温度で、塩化水素のエーテル溶液３００mlで４８時間処理して、標記生成物を塩酸塩の形態で得ることができた。遊離塩基は、該塩酸塩を、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で処理した後、ジクロロメタンで抽出することによって得た。
【０１５５】
製造例２：４−〔２−（ｐ−フルオロフェノキシ）エチル〕ピペリジン
製造例１の手順に従い、工程１での基質として２−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−４−ピペリジル）エタノールを用いて、該生成物を得た。
【０１５６】
製造例３：４−（フェノキシメチル）ピペリジン
製造例１の手順に従い、工程１でｐ−フルオロフェノールに代えてフェノールを用いて、該生成物を得た。
【０１５７】
製造例４：４−（ｐ−メチルスルホニルフェノキシメチル）ピペリジン
製造例１の手順に従い、工程１でｐ−フルオロフェノールに代えてｐ−メチルスルホニルフェノールを用いて、該生成物を得た。
融点（塩酸塩）：２３０〜２３４℃
【０１５８】
製造例５：４−〔２−（ｐ−メチルスルホニルフェノキシ）エチル〕ピペリジン
製造例１の手順に従い、工程１で２−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−４−ピペリジル）エタノール及びｐ−メチルスルホニルフェノールを用いて、該生成物を得た。
【０１５９】
製造例６：２−｛４−〔（４−メチルスルホニルフェノキシ）メチル〕−１−ピペリジル｝エチルアミン
工程１：１−tert−ブチルオキシカルボニル−２−｛４−〔（４−メチルスルホニルフェノキシ）メチル〕−１−ピペリジル｝エチルアミン
製造例４の生成物１１．１mmol、１−tert−ブチルオキシカルボニル−２−ブロモエチルアミン１１．１mmol、炭酸ナトリウム４．６ｇ、及びへら先量のヨウ化カリウムを、メチルイソブチルケトン５０mlに加えた。還流にて８時間、次いで環境温度で１２時間の後、白色固体が得られ、これをアセトニトリルから再結晶させて、目的生成物を単離した。
【０１６０】
工程２：２−｛４−〔（４−メチルスルホニルフェノキシ）メチル〕−１−ピペリジル｝エチルアミン
手順は、製造例１の工程２のとおりである。
【０１６１】
製造例７：１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−４−ピペリジルアミン
工程１：Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−４−ピペリジルアミン
２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−ブロモエタン１０mmol、tert−ブチル４−ピペリジルカルバマート９．６２mmol、炭酸カリウム２．６５ｇ、及び硫酸テトラブチルアンモニウム０．６５ｇを、トルエン１０mlに加えた。還流にて１２時間の後、混合物を水にとった。次いで、有機相を、水洗し、乾燥し、次いで濾過した。減圧下での蒸発によって、目的生成物を単離した。
【０１６２】
工程２：１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−４−ピペリジルアミン
手順は、製造例１の工程２のとおりである。
【０１６３】
製造例８：１−〔３−（ベンゾフラン−３−イル）プロピル〕−４−ピペリジルアミン
製造例７の手順に従い、工程１で基質として３−（ベンゾフラン−３−イル）−１−ブロモプロパンを用いて、該生成物を得た。
【０１６４】
製造例９：Ｎ−｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−４−ピペリジル｝−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）アミン
製造例７の生成物１２．３mmol、及びtert−ブチルメチルエーテル中の４５％溶液としてのグリオキサール１，１−ジメチルアセタール１２．３mmolを、ジクロロメタン５０mlに加えた。１５分間反応させた後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム１８．４５mmol、次いで酢酸０．６９mlを加えた。１２時間後、反応混合物を、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１００mlに注いだ。次いで、有機相を、水洗し、乾燥し、次いで濾過した。減圧下での蒸発によって、目的生成物を得た。
【０１６５】
製造例１０：Ｎ−｛１−〔３−（ベンゾフラン−３−イル）プロピル〕−４−ピペリジル｝−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）アミン
製造例９の手順に従い、基質として、製造例７の生成物に代えて、製造例８のそれを用いて、該生成物を得た。
【０１６６】
製造例１１：Ｎ−｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−４−ピペリジル｝−Ｎ−（３，３−ジエトキシプロピル）アミン
製造例９の手順に従い、基質として、製造例７の生成物、及び３−アミノプロピオンアルデヒドジエチルアセタールを用いて、該生成物を得た。
【０１６７】
製造例１２：Ｎ−｛１−〔３−（ベンゾフラン−３−イル）プロピル〕−４−ピペリジル｝−Ｎ−（３，３−ジエトキシプロピル）アミン
製造例９の手順に従い、基質として、製造例８の生成物、及び３−アミノプロピオンアルデヒドジエチルアセタールを用いて、該生成物を得た。
【０１６８】
製造例１３：１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル〕ピペラジン
２−（ベンゾフラン−３−イル）−１−ブロモエタン８４mmol、ピペラジン６７mmol、および炭酸カリウム５６mmolを、アセトニトリル２００mlに加えた。還流にて４時間後、反応混合物を冷却し、次いで濃縮した。残渣を、ジクロロメタンにとり、水洗、乾燥、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール：９０／１０）によって、目的生成物を単離した。
【０１６９】
製造例１４：１−〔３−（ベンゾフラン−３−イル）プロピル〕ピペラジン
製造例１３の手順に従い、基質として３−（ベンゾフラン−３−イル）−１−ブロモプロパンを用いて、該生成物を得た。
【０１７０】
製造例１５：１−〔２−（ｐ−フルオロフェノキシ）エチル〕ピペラジン
製造例１３の手順に従い、基質として１−ブロモ−２−（ｐ−フルオロフェノキシ）エタンを用いて、該生成物を得た。
【０１７１】
製造例１６：１−〔３−（ｐ−フルオロフェノキシ）プロピル〕ピペラジン
製造例１３の手順に従い、基質として１−ブロモ−３−（ｐ−フルオロフェノキシ）プロパンを用いて、該生成物を得た。
【０１７２】
製造例１７：２−｛４−〔２−（ｐ−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチルアミン
工程１：｛４−〔２−（ｐ−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝アセトニトリル
製造例２の生成物９２．４mmol、ブロモアセトニトリル６．５ml、及び炭酸カリウム３９．２ｇを、メチルイソブチルケトン３２０mlに加えた。１２時間還流させた後、反応混合物を、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、水及びジクロロメタンにとった。有機相を、水洗、乾燥、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、目的生成物を得た。
融点（Ｋ）：７２℃
【０１７３】
工程２：２−｛４−〔２−（ｐ−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチルアミン
テトラヒドロフラン２００mlに溶解した、工程１で得た生成物の溶液を、ＬｉＡｌＨ4８１mmolのテトラヒドロフラン２００ml中の、０℃に保った懸濁液に加えた。環境温度で１２時間攪拌した後、反応混合物を、水２．７５ml、２０％水酸化ナトリウム溶液２．２ml、次いで水１０mlを用いて、加水分解した。濾過し、テトラヒドロフランですすいだ後、濾液を乾燥し、次いで減圧下で濃縮して、目的生成物を単離した。
【０１７４】
製造例１８：２−〔４−（ｐ−フルオロフェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチルアミン
製造例１７の手順に従い、基質として製造例１の生成物を用いて、該生成物を得た。
【０１７５】
製造例１９：２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチルアミン
製造例１７の手順に従い、基質として製造例３の生成物を用いて、該生成物を得た。
【０１７６】
製造例２０：２−｛４−〔２−（フェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチルアミン
製造例１７の手順に従い、基質として４−（２−フェノキシエチル）ピペリジンを用いて、該生成物を得た。
【０１７７】
製造例２１：｛１−〔３−（ｐ−フルオロフェノキシ）プロピル〕−４−ピペリジル｝メチルアミン
製造例１７の工程２に記載した手順に従い、基質として｛１−〔３−（ｐ−フルオロフェノキシ）プロピル〕−４−ピペリジル｝ホルムアミドを用い、反応を、還流にて３時間、次いで環境温度で１２時間保って、該生成物を得た。
【０１７８】
製造例２２：１−〔２−（ｐ−フルオロフェノキシ）エチル〕−４−ピペリジルアミン
製造例７の手順に従い、基質として１−ブロモ−２−（ｐ−フルオロフェノキシ）エタンを用いて、該生成物を得た。
【０１７９】
製造例２３：１−（２−クロロエチル）−３−フェニル−２−イミダゾリジノン工程１：１，１−ビス（２−ヒドロキシエチル）−３−フェニル尿素
ジクロロメタン１６０mlに溶解したジエタノールアミン０．１６３molを、イソシアン酸フェニル０．１６８molの溶液に１０℃で加えた。１０℃で１時間、次いで環境温度で１２時間反応させた後、反応混合物を減圧下で濃縮した。
【０１８０】
工程２：１，１−ビス（２−クロロエチル）−３−フェニル尿素
塩化チオニル２６．４４mlを、工程１で得た生成物０．１７３molの、ジクロロメタン１００ml中の溶液に０℃で加えた。還流にて４時間、次いで環境温度で１２時間反応させた後、反応混合物を減圧下で濃縮した。
【０１８１】
工程３：１−（２−クロロエチル）−３−フェニル−２−イミダゾリジノン
工程２で得た生成物０．１６７molを、１２０℃で３時間、次いで１４０℃で６時間加熱した。気体が全く発生しなくなったら、冷却を実施した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン）によって、目的生成物を単離した。
融点（Ｋ）：９２℃
【０１８２】
製造例２４：１−（２−クロロエチル）−３−（ｐ−メトキシフェニル）−２−イミダゾリジノン
製造例２３の手順に従い、工程１でｐ−メトキシフェニル＝イソシアナートを用いて、該生成物を得た。
融点（Ｋ）：１１８℃
【０１８３】
製造例２５：１−（２−クロロエチル）−３−（ｐ−ヒドロキシエチル）−２−イミダゾリジノン
製造例２４において、シリカゲルによる精製の際に該生成物を得て、１：２の比率で単離した。
融点（Ｋ）：１７１℃
【０１８４】
製造例２６：１−（２−クロロエチル）−３−（ｏ−クロロフェニル）−２−イミダゾリジノン
製造例２３の手順に従い、工程１でｐ−クロロフェニル＝イソシアナートを用いて、該生成物を得た。
【０１８５】
製造例２７：１−（２−クロロエチル）−３−（ｐ−フルオロフェニル）−２−イミダゾリジノン
製造例２３の手順に従い、工程１でｐ−フルオロフェニル＝イソシアナートを用いて、該生成物を得た。
融点（Ｋ）：１０５℃
【０１８６】
製造例２８：３−（ｐ−ベンジルオキシフェニル）−１−（２−クロロエチル）−２−イミダゾリジノン
製造例２３の手順に従い、工程１でｐ−ベンジルオキシフェニル＝イソシアナートを用いて、該生成物を得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１２８〜１３３℃
【０１８７】
製造例２９：１−（２−クロロエチル）−３−（ｐ−ニトロフェニル）−２−イミダゾリジノン
製造例２３の手順に従い、工程１でｐ−ニトロフェニル＝イソシアナートを用いて、該生成物を得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１３４℃
【０１８８】
製造例３０：１−（２−クロロエチル）−３−（ｐ−クロロフェニル）−２−イミダゾリジノン
製造例２３の手順に従い、工程１でｐ−クロロフェニル＝イソシアナートを用いて、該生成物を得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１１２〜１１４℃
【０１８９】
製造例３１：４−〔２−（ｐ−クロロフェノキシ）エチル〕ピペリジン
製造例１、工程１及び２の手順に従い、基質として、２−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−４−ピペリジル）エタノール及びｐ−クロロフェノールを用いて、該生成物を得た。
塩酸塩の融点（Ｋ．）：２０５℃
【０１９０】
製造例３２：４−〔（ｐ−メチルチオフェノキシ）メチル〕ピペリジン
製造例１、工程１及び２の手順に従い、基質として、ｐ−メチルチオフェノールを用いて、該生成物を得た。
塩酸塩の融点（Ｍ．Ｋ．）：２０６〜２１０℃
【０１９１】
製造例３３：４−〔２−（ｐ−メチルチオフェノキシ）エチル〕ピペリジン
製造例１、工程１及び２の手順に従い、基質として、製造例２のそれ、及び製造例３２のそれを用いて、該生成物を得た。
塩酸塩の融点（Ｍ．Ｋ．）：１４５〜１５０℃
【０１９２】
製造例３４：４−〔２−（フェノキシ）エチル〕ピペリジン
製造例１、工程１及び２の手順に従い、基質として、２−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−４−ピペリジル）エタノール及びフェノールを用いて、該生成物を得た。
塩酸塩の融点（Ｋ．）：１５５℃
【０１９３】
製造例３５：１−（２−クロロエチル）−３−（ｐ−トリフルオロメチルフェニル）−２−イミダゾリジノン
製造例２３、工程１〜３の手順に従い、工程１で基質として、ｐ−トリフルオロメチルフェニル＝イソシアナートを用いて、該生成物を得た。
融点（Ｋ．）：７０℃
【０１９４】
製造例３６：１−（２−クロロエチル）−３−（ｐ−シアノフェニル）−２−イミダゾリジノン
製造例２３、工程１〜３の手順に従い、工程１で基質として、ｐ−シアノフェニル＝イソシアナートを用いて、該生成物を得た。
融点（Ｋ．）：１４９℃
【０１９５】
製造例３７：Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−（２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチル）アミン
製造例９の手順に従い、基質として、製造例１７の生成物を用いて、該生成物を油状物の形態で得た。
【０１９６】
製造例３８：２−（２−クロロエチル）−５−フェニル−１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシド
工程１：フェニルスルファモイルクロリド
クロロスルホン酸２５．２ｇを、アニリン６０．６ｇの塩化メチレン３１６ml中の、−５℃に冷却した溶液に徐々に加えた。添加が完了したら、混合物を環境温度に戻させ、得られた沈澱を濾取した。乾燥後、沈澱をトルエン２３１mlにとり、五塩化リン４５．１ｇを徐々に加えた。次いで、混合物を３時間３０分還流させ、環境温度に戻った後、形成された沈澱を濾去した。濾液を濃縮して、目的生成物を得た。
【０１９７】
工程２：Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−Ｎ′−フェニルスルファミド
上記の工程１で得た生成物６６ｇを、塩酸Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミン３８．６ｇのキシレン２６５ml中の、１００℃に加熱した懸濁液に加えた。反応混合物を１４０℃で１２時間加熱し、冷却後、フリットで濾過した。濾液を濃縮し、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤ＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＥｔ：９５／５）によって精製して、目的生成物を得た。
【０１９８】
工程３：２−（２−クロロエチル）−５−フェニル−１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシド
低速ドロッパーを用いて、上記工程２で得た生成物１２．６ｇの、ＤＭＦ２５ml中の溶液を、ＮａＨ１．４ｇのＤＭＦ１７５ml中の懸濁液に導入し、１２時間攪拌を実施した。次いで、反応混合物を氷上に注いで、目的生成物を晶出させた。
融点（Ｋ．）：４５℃
【０１９９】
製造例３９：２−（２−クロロエチル）−５−（４−クロロフェニル）−１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシド
製造例３８の手順に従い、工程１の基質として、ｐ−クロロアニリンを用いて、該生成物を得た。
融点（Ｋ．）：９０℃
【０２００】
製造例４０：２−（２−クロロエチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシド
製造例３８の手順に従い、工程１の基質として、ｐ−フルオロアニリンを用いて、該生成物を得た。
融点（Ｋ．）：６５℃
【０２０１】
製造例４１：２−〔４−（ｐ−メチルチオフェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチルアミン
製造例１７の手順に従い、基質として、製造例１の手順に従い、工程１でｐ−フルオロフェノールに代えてｐ−（メチルチオ）フェノールを用いて得た、４−（ｐ−メチルチオフェノキシメチル）ピペリジンを用いて、該生成物を得た。
融点（Ｋ．）：６０〜６６℃
【０２０２】
製造例４２：Ｎ−メチル−２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エタンアミン
ジtert−ブチルジカルボナート５ｇを、製造例１９の生成物５ｇの、塩化メチレン４０ml中の溶液に導入し、混合物を２４時間攪拌した。真空下で濃縮した後、反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ：９５／５）によって精製した。得られた生成物（５．５ｇ）を、ＴＨＦ５０mlに溶解し、水素化アルミニウムリチウム１．７ｇのＴＨＦ７０ml中の懸濁液に注いだ。反応混合物を、７時間還流させ、次いで冷却した後に、Ｈ2Ｏ１１．７ml、２０％水酸化ナトリウム溶液６．１ml、更に水６．７mlにより、５℃で逐次加水分解した。濾過及び濃縮の後、目的生成物を得た。
【０２０３】
製造例４３：２−｛４−〔２−（１−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−１−ピペラジニル｝エタンアミン
製造例１７の手順に従い、工程１の基質として、製造例１３の生成物を用いて、該生成物を油状物の形態で得た。
【０２０４】
製造例４４：２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペラジニル｝エタンアミン
製造例１７の手順に従い、工程１の基質として、製造例１５の生成物を用いて、該生成物を無色の油状物の形態で得た。
【０２０５】
製造例４５：５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン
工程１：２−メトキシ−４−メチル−５−ニトロピリジン
２−ヒドロキシ−４−メチル−５−ニトロピリジン２２．３ｇ、及びＰＯＣｌ3１７０mlをまとめて混合し、１００℃で３時間加熱した。冷却した反応物を、氷上に注いで、２−クロロ−４−メチル−５−ニトロピリジンの淡黄褐色の沈殿を得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：３８〜３９℃
【０２０６】
メタノール１１０mlに溶解した、得られた沈澱５ｇに、ナトリウムメタノラート１０．９５ｇを一部分ずつ加えた。反応は、発熱性であり、添加が完了したら、混合物を２時間還流させた。環境温度に戻した後、反応混合物を、氷２００ｇ及び水１００mlの混合物に注いだ。得られた沈澱は、目的生成物に相当した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：８０〜８４℃
【０２０７】
工程２：５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール１０．７６ｇ及びピロリジン２．４５mlを、工程１で得た生成物５ｇの、ジメチルホルムアミド６０ml中の溶液に逐次加えた。得られた混合物を、初め１００℃で８時間、次いで１５０℃で１時間加熱した。濃縮を１０-1mbarの真空下で実施し、残渣をテトラヒドロフラン１５０mlにとった。得られた溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下、１０barの圧力下で４時間水素化した。濾過及び濃縮の後、残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ：９５／５）に付して、目的生成物を得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１２６〜１３０℃
【０２０８】
実施例１：１−｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−４−ピペリジル｝−３−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン及びその塩酸塩
工程１：１−｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−４−ピペリジル｝−１−（２，２−ジメトキシエチル）−３−フェニル尿素
イソシアン酸フェニル６mmolを、製造例９の化合物６mmol及びジイソプロピルエチルアミン３．１４mlの、ジクロロメタン７２ml中の混合物に加えた。環境温度で１２時間攪拌し、水で希釈した後、有機相を、水洗し、乾燥、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、目的生成物を得た。
【０２０９】
工程２：１−｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−４−ピペリジル｝−３−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン及びその塩酸塩
工程１で得た化合物６７mmolを、トリフルオロ酢酸２０．７ml、水２０ml及びジクロロメタン１３２mlの存在下に置いた。環境温度で１２時間攪拌した後、反応混合物を、水酸化ナトリウムを用いて中和し；次いで、有機相を、水洗し、乾燥、濾過し、次いで蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィーによって、生成物を単離したが、その瞬間的融点は、１５４℃であった。
【０２１０】
生成物を、ジクロロメタンに溶解した後に、その塩酸塩へと変換した。それをエタノールから再結晶させた。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２２０〜２２５℃
【０２１１】
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【０２１２】
実施例２：１−｛１−〔３−（ベンゾフラン−３−イル）プロピル〕−４−ピペリジル｝−３−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン及びその塩酸塩
実施例１のとおりにし、工程１の基質として、製造例１０の化合物を用いて、該生成物を得た。その塩酸塩は、塩化水素のエタノール溶液から出発して製造し、イソプロパノールから再結晶させた。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２１０〜２１４℃
【０２１３】
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【０２１４】
実施例３：１−｛１−〔３−（ベンゾフラン−３−イル）プロピル〕−４−ピペリジル｝−３−フェニル−２−イミダゾリジノン及びその塩酸塩
実施例２の化合物３．１７mmolを、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下、環境温度及び大気圧下で、酢酸中で水素化した。反応が完了したら、触媒を濾去し、濾液を濃縮し、酢酸エチル及び水酸化ナトリウム溶液にとり、水洗、乾燥、そして蒸発させた。得られた生成物を、エタノール性塩化水素を用いてその塩酸塩に変換した。融点（Ｍ．Ｋ．）：２３５〜２４０℃
【０２１５】
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【０２１６】
実施例４：１−｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−４−ピペリジル｝−３−フェニル−２−イミダゾリジノン及びその塩酸塩
実施例３の手順に従い、基質として、実施例１の化合物を用いて、該生成物を得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２２４〜２２８℃
【０２１７】
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【０２１８】
実施例５：１−（２−｛４−〔２−（ｐ−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチル）−３−フェニル−２−イミダゾリジノン及びその塩酸塩
製造例２の生成物７．７２mmol、及び製造例２３の生成物７．７２mmolを、メチルイソブチルケトン７０mlに溶解し、次いで、炭酸カリウム３．１９ｇを加えた。還流下で１２時間反応させた後、混合物を濾過し、次いで蒸発させた。残渣を酢酸エチルにとり、次いで酢酸エチルで洗浄し、乾燥、濾過、そして濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム：９５／５／０．５）によって、目的生成物を単離し、これを、塩化水素のエタノール溶液を用いて、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１７６〜１８０℃
【０２１９】
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【０２２０】
実施例６：１−（２−｛４−〔２−（ｐ−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチル）−３−（ｐ−メトキシフェニル）−２−イミダゾリジノン及びその塩酸塩
実施例５の手順に従い、製造例２３の生成物に代えて、製造例２４の生成物を用いて、該生成物を得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１９７〜２０３℃
【０２２１】
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【０２２２】
実施例７：１−（２−｛４−〔２−（ｐ−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチル）−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−２−イミダゾリジノン及びその塩酸塩
実施例５の手順に従い、製造例２３の生成物に代えて、製造例２５の生成物を用いて、該生成物を得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２０１〜２０６℃
【０２２３】
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【０２２４】
実施例８：１−（２−｛４−〔２−（ｐ−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチル）−３−（ｏ−クロロフェノキシ）−２−イミダゾリジノン及びその塩酸塩
実施例５の手順に従い、製造例２３の生成物に代えて、製造例２６の生成物を用いて、該生成物を得た。生成物を、アセトニトリル中の塩酸の溶液の作用によって、塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１８３〜１８７℃
【０２２５】
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【０２２６】
実施例９：１−｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−２−イミダゾリジノン及びその塩酸塩
実施例５の手順に従い、基質として、製造例３及び２５の化合物を用いて、該生成物を得た。得られた生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２６０〜２６３℃
【０２２７】
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【０２２８】
実施例１０：１−｛２−〔４−（ｐ−フルオロフェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−３−（ｐ−メトキシフェニル）−２−イミダゾリジノン及びその塩酸塩
実施例５の手順に従い、基質として、製造例１及び２４の化合物を用いて、該生成物を得た。得られた生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２８７〜２９０℃
【０２２９】
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【０２３０】
実施例１１：１−（２−｛４−〔２−（ｐ−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチル）−３−（ｐ−フルオロフェニル）−２−イミダゾリジノン及びその塩酸塩
実施例５の手順に従い、基質として、製造例２及び２７の化合物を用いて、該生成物を得た。得られた生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１７４〜１７８℃
【０２３１】
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【０２３２】
実施例１２：１−｛２−〔４−（ｐ−フルオロフェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−３−（ｐ−ベンジルオキシフェニル）−２−イミダゾリジノン及びその塩酸塩
実施例５の手順に従い、基質として、製造例１及び２８の化合物を用いて、該生成物を得た。得られた生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２４８〜２５２℃
【０２３３】
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【０２３４】
実施例１３：１−｛２−〔４−（ｐ−フルオロフェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−２−イミダゾリジノン及びその塩酸塩
実施例５の手順に従い、基質として、製造例１及び２５の化合物を用いて、該生成物を得た。得られた生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２２８〜２３２℃
【０２３５】
0003942935.tif 000052
【０２３６】
実施例１４：１−｛２−〔４−（ｐ−メチルスルホニルフェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−２−イミダゾリジノン及びその塩酸塩
実施例５の手順に従い、基質として、製造例４及び２５の化合物を用いて、該生成物を得た。得られた生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２６５〜２７０℃
【０２３７】
0003942935.tif 000053
【０２３８】
実施例１５：１−（２−｛４−〔２−（ｐ−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチル）−３−（ｐ−ニトロフェニル）−２−イミダゾリジノン及びその塩酸塩
実施例５の手順に従い、基質として、製造例２及び２９の化合物を用いて、該生成物を得た。得られた生成物を、その塩酸塩の形態で沈澱させて、アセトニトリルから再結晶させた。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２０２〜２７０℃
【０２３９】
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【０２４０】
実施例１６：１−（２−｛４−〔２−（ｐ−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチル）−３−（ｐ−クロロフェニル）−２−イミダゾリジノン及びその塩酸塩
実施例５の手順に従い、基質として、製造例２及び３０の化合物を用いて、該生成物を得た。得られた生成物を、塩酸塩の形態で沈澱させて、アセトニトリルから再結晶させた。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１８０〜１８４℃
【０２４１】
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【０２４２】
実施例１７：１−｛２−〔４−（ｐ−フルオロフェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−３−（ｐ−ニトロフェニル）−２−イミダゾリジノン及びその塩酸塩
実施例５の手順に従い、基質として、製造例１及び２９の化合物を用いて、該生成物を得た。得られた生成物を、その塩酸塩の形態で沈澱させて、アセトニトリルから再結晶させた。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２０５〜２０９℃
【０２４３】
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【０２４４】
実施例１８：１−（２−｛４−〔２−（ｐ−メチルスルホニルフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチル）−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−２−イミダゾリジノン及びその塩酸塩
実施例５の手順に従い、基質として、製造例５及び２５の化合物を用いて、該生成物を得た。得られた生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１２０〜１２５℃
【０２４５】
0003942935.tif 000057
【０２４６】
参考例１９：１−｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−４−ピペリジル｝−３−フェニル−テトラヒドロ−２−ピリミジノン及びその塩酸塩
工程１：１−｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−４−ピペリジル｝−４−ヒドロキシ−３−フェニル−テトラヒドロ−２−ピリミジノン
実施例１、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質として、製造例１１の化合物を用いて、該生成物を得た。
【０２４７】
工程２：１−｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−４−ピペリジル｝−３−フェニル−テトラヒドロ−２−ピリミジノン及びその塩酸塩
前工程で得た化合物１４．４mmolを、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下、環境温度及び大気圧下で、酢酸中で水素化した。濃縮後、残渣をジクロロメタン及び水酸化ナトリウム溶液にとった。有機相を、乾燥、濾過、次いで蒸発させた。得られた生成物を、塩化水素のエタノール溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２５５〜２５９℃
【０２４８】
0003942935.tif 000058
【０２４９】
参考例２０：１−｛１−〔３−（ベンゾフラン−３−イル）プロピル〕−４−ピペリジル｝−３−フェニル−テトラヒドロ−２−ピリミジノン及びその塩酸塩
参考例１９の手順に従い、工程１の基質として、製造例１１の化合物に代えて製造例１２の化合物を用いて、該生成物を得た。得られた生成物を、その塩酸塩に変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２５６〜２６０℃
【０２５０】
0003942935.tif 000059
【０２５１】
参考例２１：１−（２−｛４−〔２−（ｐ−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチル）−３−フェニル−１，３−ジアゼパン−２−オン及びその塩酸塩
工程１：１−（２−｛４−〔２−（ｐ−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチル）−３−フェニル尿素
ジクロロメタン１０mlに溶解した、製造例１７の生成物１１mmolを、ジクロロメタン６mlに溶解したイソシアン酸フェニル１５mmolに注いだ。環境温度で１６時間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム：９５／５／０．５）によって、目的生成物を単離した。
融点（Ｋ）：１４０℃
【０２５２】
工程２：１−（２−｛４−〔２−（ｐ−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチル）−３−フェニル−１，３−ジアゼパン−２−オン及びその塩酸塩
ジメチルホルムアミド４０ml中の、工程１で得た生成物９．７mmolの溶液に、３当量の６０％水素化ナトリウムを一部分ずつ加えた。気体がそれ以上発生しなくなるまで、接触させ続け；２当量の１，４−ジブロモブタンを加え、混合物を８０℃に４時間加熱し、次いで環境温度に１２時間放置した。蒸発後、残渣を水及びジクロロメタンにとった。有機相を、水酸化ナトリウム溶液、次いで水で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム：９５／５／０．５）によって、目的生成物を単離し、これを塩酸塩に変換し、アセトニトリルから晶出させた。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１７０〜１７５℃
【０２５３】
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【０２５４】
参考例２２：１−（｛１−〔３−（ｐ−フルオロフェノキシ）プロピル〕−４−ピペリジル｝メチル）−３−フェニル−１，３−ジアゼパン−２−オン及びその塩酸塩
参考例２１の手順に従い、工程１の基質として、製造例１７の化合物に代えて製造例２１の化合物を用いて、該生成物を得た。得られた生成物を、その塩酸塩に変換し、これをアセトニトリルから晶出させた。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１７０〜１７３℃
【０２５５】
0003942935.tif 000061
【０２５６】
参考例２３：１−｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−４−ピペリジル｝−３−フェニル−１，３−ジアゼパン−２−オン及びその塩酸塩
参考例２１の手順に従い、工程１の基質として、製造例１７の化合物に代えて製造例７の化合物を用いて、該生成物を得た。得られた生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩に変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２３２〜２３７℃
【０２５７】
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【０２５８】
参考例２４：Ｎ−｛１−〔２−（ｐ−フルオロフェノキシ）エチル〕−４−ピペリジル｝インドリンカルボキサミド及びその塩酸塩
工程１：インドリン−１−イルカルボニルクロリド
ジクロロメタン９０mlに溶解したジホスゲン２２．５mmolを、０℃に冷却し；次いで温度を０℃に保ちつつ、インドリン４５mmol、次いでトリエチルアミン６７．５mmolを加えた。環境温度で１２時間の後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。
【０２５９】
工程２：Ｎ−｛１−〔２−（ｐ−フルオロフェノキシ）エチル〕−４−ピペリジル｝インドリンカルボキサミド及びその塩酸塩
工程１で得た生成物１２mmolを、製造例２２の生成物１２mmol、及びジイソプロピルエチルアミン３６mmolのジクロロメタン２１０ml中の溶液に、一部分ずつ加えた。環境温度で４８時間後、混合物を、水で希釈し、分離させ、水洗し、乾燥、濾過そして蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール：９５／５）によって、目的生成物を単離し、エタノール性塩化水素中で塩酸塩に変換した。
融点：２２８〜２３５℃
【０２６０】
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【０２６１】
参考例２５：Ｎ−｛１−〔３−（ベンゾフラン−３−イル）プロピル〕−４−ピペリジル｝−１−インドリンカルボキサミド及びその塩酸塩
参考例２４の手順に従い、工程２の基質として、製造例２２の化合物に代えて製造例８の化合物を用いて、該生成物を得た。得られた生成物を、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２５３〜２５７℃
【０２６２】
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【０２６３】
参考例２６：Ｎ−｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−４−ピペリジル｝−１−インドリンカルボキサミド及びその塩酸塩
参考例２４の手順に従い、工程２の基質として、製造例２２の化合物に代えて製造例７の化合物を用いて、該生成物を得た。得られた生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２６１〜２６５℃
【０２６４】
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【０２６５】
参考例２７：Ｎ−｛１−〔３−（ベンゾフラン−３−イル）プロピル〕−４−ピペリジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリンカルボキサミド及びその塩酸塩
参考例２４の手順に従い、工程１の基質として、１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを、また工程２で、製造例２２の化合物に代えて製造例８の化合物を用いて、該生成物を得た。得られた生成物を、その塩酸塩へと変換し、これをエタノールから再結晶させた。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２２７〜２３１℃
【０２６６】
0003942935.tif 000066
【０２６７】
参考例２８：Ｎ−｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−４−ピペリジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリンカルボキサミド及びその塩酸塩
参考例２７の手順に従い、工程２の基質として、製造例８の化合物に代えて製造例７の化合物を用いて、該生成物を得た。得られた生成物を、その塩酸塩へと変換し、これをエタノールから再結晶させた。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２１５〜２１９℃
【０２６８】
0003942935.tif 000067
【０２６９】
参考例２９：｛４−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−１−ピペラジニル｝−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メタノン及びその塩酸塩
参考例２４の手順に従い、工程２の基質として、製造例２２の化合物に代えて製造例１３の化合物を用いて、該生成物を得た。得られた生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２８４〜２８７℃
【０２７０】
0003942935.tif 000068
【０２７１】
参考例３０：｛４−〔３−（ベンゾフラン−３−イル）プロピル〕−１−ピペラジニル｝−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メタノン及びその塩酸塩
参考例２４の手順に従い、工程２の基質として、製造例２２の化合物に代えて製造例１４の化合物を用いて、該生成物を得た。得られた生成物を、その塩酸塩へと変換し、これをアセトニトリルから再結晶させた。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２１５〜２１９℃
【０２７２】
0003942935.tif 000069
【０２７３】
参考例３１：｛１−〔２−（ｐ−フルオロフェノキシ）エチル〕−４−ピペラジニル｝−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メタノン及びその塩酸塩
参考例２４の手順に従い、工程２の基質として、製造例２２の化合物に代えて製造例１５の化合物を用いて、該生成物を得た。得られた生成物を、その塩酸塩へと変換し、これをアセトニトリルから再結晶させた。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２３３〜２３６℃
【０２７４】
0003942935.tif 000070
【０２７５】
参考例３２：｛１−〔３−（ｐ−フルオロフェノキシ）プロピル〕−４−ピペラジニル｝−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メタノン及びその塩酸塩
参考例２４の手順に従い、工程２の基質として、製造例２２の化合物に代えて製造例１６の化合物を用いて、該生成物を得た。得られた生成物を、その塩酸塩へと変換し、これをアセトニトリルから再結晶させた。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２５０〜２５４℃
【０２７６】
0003942935.tif 000071
【０２７７】
参考例３３：Ｎ−（２−｛４−〔２−（ｐ−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチル）−１−インドリンカルボキサミド及びその塩酸塩
参考例２４の手順に従い、工程２の基質として、製造例２２の化合物に代えて製造例１７の化合物を用いて、該生成物を得た。得られた生成物を、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：９２〜９５℃
【０２７８】
0003942935.tif 000072
【０２７９】
参考例３４：Ｎ−｛２−〔４−（ｐ−フルオロフェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−１−インドリンカルボキサミド及びその塩酸塩
参考例２４の手順に従い、工程２の基質として、製造例２２の化合物に代えて製造例１８の化合物を用いて、該生成物を得た。得られた生成物を、その塩酸塩へと変換し、これをアセトニトリルから再結晶させた。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１４３〜１４５℃
【０２８０】
0003942935.tif 000073
【０２８１】
参考例３５：Ｎ−｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−１−インドリンカルボキサミド及びその塩酸塩
参考例２４の手順に従い、工程２の基質として、製造例２２の化合物に代えて製造例１９の化合物を用いて、該生成物を得た。得られた生成物を、その塩酸塩へと変換し、これをアセトニトリルから再結晶させた。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２０５〜２１０℃
【０２８２】
0003942935.tif 000074
【０２８３】
参考例３６：Ｎ−｛２−〔４−（ｐ−メチルスルホニルフェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−１−インドリンカルボキサミド及びその塩酸塩
参考例２４の手順に従い、工程２の基質として、製造例２２の化合物に代えて製造例６の化合物を用いて、該生成物を得た。得られた生成物を、その塩酸塩へと変換し、これをアセトニトリルから再結晶させた。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１９９〜２０３℃
【０２８４】
0003942935.tif 000075
【０２８５】
参考例３７：Ｎ−（２−｛４−〔２−（フェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチル）−１−インドリンカルボキサミド及びその塩酸塩
参考例２４の手順に従い、工程２の基質として、製造例２２の化合物に代えて製造例２０の化合物を用いて、該生成物を得た。得られた生成物を、エタノール性塩化水素の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：８３〜８７℃
【０２８６】
0003942935.tif 000076
【０２８７】
参考例３８：Ｎ−｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−４−ピペリジル｝−１−インドールカルボキサミド及びその塩酸塩
工程１：（イミダゾール−１−イル−インドール−１−イル）メタノン
カルボニルジイミダゾール９０mmol及び４−ジメチルアミノピリジン０．２４ｇを、インドール８５．４mmolのアセトニトリル３０５ml中の溶液に逐次加えた。８時間還流させた後、混合物を濃縮した。残渣を最小量のエーテルにとった。濾過した後、目的生成物を得た。
【０２８８】
工程２：Ｎ−｛１−〔２−（ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−４−ピペリジル｝−１−インドールカルボキサミド及びその塩酸塩
工程１で得た生成物、及び製造例７の生成物のアセトニトリル２５ml中の溶液を、還流にて１２時間加熱した。冷却後、形成された沈澱を濾去した。濾液を濃縮し、酢酸エチルにとり、水洗した。有機相を、乾燥、濾過、次いで減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール：９５／５）によって、目的生成物を単離し、これを塩化水素のエタノール溶液を用いて、塩酸塩に変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２７５〜２８０℃
【０２８９】
0003942935.tif 000077
【０２９０】
参考例３９：Ｎ−｛２−〔４−（ｐ−フルオロフェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−１−インドールカルボキサミド及びその塩酸塩
参考例３８の手順に従い、工程２の基質として、製造例７の化合物に代えて製造例１８の化合物を用いて、該生成物を得た。得られた生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２０６〜２１０℃
【０２９１】
0003942935.tif 000078
【０２９２】
参考例４０：Ｎ−（２−｛４−〔２−（ｐ−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチル）−１−インドールカルボキサミド及びその塩酸塩
参考例３８の手順に従い、工程２の基質として、製造例７の化合物に代えて製造例１７の化合物を用いて、該生成物を得た。得られた生成物を、塩化水素のエタノール溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２１４〜２１８℃
【０２９３】
0003942935.tif 000079
【０２９４】
参考例４１：Ｎ−｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−１−インドールカルボキサミド及びその塩酸塩
参考例３８の手順に従い、工程２の基質として、製造例７の化合物に代えて製造例１９の化合物を用いて、該生成物を得た。得られた生成物を、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１７１〜１７４℃
【０２９５】
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【０２９６】
参考例４２：Ｎ−｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−５，６−ジメトキシ−１−インドールカルボキサミド及びその塩酸塩
参考例３８の手順に従い、工程１で、インドールに代えて５，６−ジメトキシインドールを、また工程２で、製造例７の化合物に代えて製造例１９の化合物を用いて、該生成物を得た。得られた生成物を、その塩酸塩へと変換して、これをアセトニトリルから晶出させた。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２０４〜２０８℃
【０２９７】
参考例４３：Ｎ−（２−｛４−〔２−（ｐ−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチル）−５−ヒドロキシ−１−インドールカルボキサミド及びその塩酸塩
工程１：（５−ベンジルオキシインドール−１−イル−イミダゾール−１−イル）メタノン
参考例３８、工程１の手順に従い、インドールに代えて５−ベンジルオキシインドールを用いて、該生成物を得た。
【０２９８】
工程２：Ｎ−（２−｛４−〔２−（ｐ−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチル）−５−ベンジルオキシ−１−インドールカルボキサミド
参考例３８の工程２の手順に従い、製造例１７の生成物を用いて、該生成物を得た。
【０２９９】
工程３：Ｎ−（２−｛４−〔２−（ｐ−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチル）−５−ヒドロキシ−１−インドールカルボキサミド及びその塩酸塩
メタノール１５０ml中の工程２で得た生成物３．８７mmolを、１０％Ｐｄ／Ｃ０．４ｇの存在下で水素化した。環境温度及び大気圧下で４時間後、混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール：９５／５）によって、目的生成物を単離した。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換して、これをアセトニトリルから晶出させた。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２３７〜２４１℃
【０３００】
参考例４４：Ｎ−（２−｛４−〔２−（ｐ−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチル）−５−ヒドロキシ−１−インドリンカルボキサミド及びその塩酸塩
参考例４３の手順に従い、工程１の基質として、５−ベンジルオキシインドリンを用いて、該生成物を得た。得られた生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１９３〜１９６℃
【０３０１】
参考例４５：Ｎ−｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−５−フルオロ−１−インドールカルボキサミド及びその塩酸塩
工程１：ビス（５−フルオロインドール−１−イル）メタノン
カルボニルジイミダゾール７８．４mmol及び４−ジメチルアミノピリジン０．２ｇを、５−フルオロインドール７４mmolのアセトニトリル３００ml中の溶液に加えた。８時間還流させ、次いで濃縮した後、残渣を、最小量のエーテルにとった。固化した生成物は、目的生成物に相当し、これを濾取した。
【０３０２】
工程２：Ｎ−｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−５−フルオロ−１−インドールカルボキサミド及びその塩酸塩
参考例３８の手順に従い、基質として、工程１で得た生成物を、また製造例１７の化合物に代えて製造例１９の化合物を用いて、該生成物を得た。得られた生成物を、エーテル性塩化水素の作用によって、その塩酸塩へと変換し、これをアセトニトリルから晶出させた。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２２８〜２３４℃
【０３０３】
0003942935.tif 000081
【０３０４】
参考例４６：Ｎ−（２−｛４−〔２−（ｐ−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチル）−５−フルオロ−１−インドールカルボキサミド及びその塩酸塩
参考例４５の手順に従い、工程２の基質として、製造例１９の化合物に代えて製造例１７の化合物を用いて、該生成物を得た。得られた生成物を、エーテル性塩化水素の作用によって、その塩酸塩へと変換して、これをイソプロパノールから晶出させた。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２０５〜２０９℃
【０３０５】
0003942935.tif 000082
【０３０６】
参考例４７：Ｎ−｛２−〔４−（ｐ−フルオロフェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−１−インドリンスルホンアミド及びその塩酸塩
工程１：３−（２，３−ジヒドロインドール−１−イルスルホニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ジクロロメタン５０ml中の２−ブロモエタノール７．１mlを、クロロスルホニルイソシアナート８．７２mlのジクロロメタン４０ml中の溶液に加えた。次いで、得られた溶液を、０℃で、インドリン１１．２３ml及びトリエチルアミン１５．４６mlのジクロロメタン２００ml中の溶液に加えた。環境温度で２４時間攪拌した後、１０Ｎ塩酸を加えた。次いで、有機相を、塩酸、次いで水で洗浄し、乾燥、濾過かつ濃縮して、目的生成物を得た。
【０３０７】
工程２：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−インドリンスルホンアミド
工程１の生成物を、水酸化ナトリウム３．２ｇのエタノール８０ml中の溶液に溶解した。環境温度で４８時間攪拌した後、混合物を濾過した。濾液を、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンにとり、水洗した。乾燥及び濾過の後、有機相を、減圧下で濃縮して、目的生成物を得た。
【０３０８】
工程３：Ｎ−（２−ブロモエチル）−１−インドリンスルホンアミド
前段で得た生成物３．５ｇを、トリフェニルホスフィン４．５４ｇ、四臭化炭素５．７２ｇ及びエチルエーテル７３．５mlの混合物の存在下で、１２時間還流させた。次いで、反応混合物を、減圧下で濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：９５／５）によって、目的生成物を単離した。
【０３０９】
工程４：Ｎ−｛２−〔４−（ｐ−フルオロフェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−１−インドリンスルホンアミド及びその塩酸塩
前段で得た生成物１．５ｇ、製造例１の生成物１．２ｇ、炭酸ナトリウム１．５ｇ及びアセトン２０mlを含有する溶液を、１２時間還流させ、次いで濃縮した。残渣を、ジクロロメタンにとり、水洗し；次いで有機相を、乾燥、濾過かつ蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール：９８／２）によって、目的生成物を単離して、これを塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１５１〜１５５℃
【０３１０】
0003942935.tif 000083
【０３１１】
参考例４８：Ｎ−（２−｛４−〔２−（ｐ−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチル）−１−インドリンスルホンアミド及びその塩酸塩
参考例４７の手順に従い、工程４の基質として、製造例１の化合物に代えて製造例２の化合物を用いて、該生成物を得た。得られた生成物を、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１３７〜１４１℃
【０３１２】
0003942935.tif 000084
【０３１３】
実施例４９：１−（４−フルオロフェニル）−３−｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−２−イミダゾリジノン及びその塩酸塩
実施例５の手順に従い、基質として、製造例３及び２７の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２３９〜２４３℃
【０３１４】
0003942935.tif 000085
【０３１５】
実施例５０：１−（２−｛４−〔２−（４−クロロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−イミダゾリジノン及びその塩酸塩
実施例５の手順に従い、基質として、製造例３１及び２７の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１８９〜１９３℃
【０３１６】
0003942935.tif 000086
【０３１７】
実施例５１：１−（４−フルオロフェニル）−３−〔２−（４−｛〔４−（メチルチオ）フェノキシ〕メチル｝−１−ピペリジル）エチル〕−２−イミダゾリジノン及びその塩酸塩
実施例５の手順に従い、基質として、製造例３２及び２７の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２４０〜２４５℃
【０３１８】
0003942935.tif 000087
【０３１９】
実施例５２：１−（４−フルオロフェニル）−３−〔２−（４−｛２−〔４−（メチルチオ）フェノキシ〕エチル｝−１−ピペリジル）エチル〕−２−イミダゾリジノン及びその塩酸塩
実施例５の手順に従い、基質として、製造例３３及び２７の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２１８〜２２３℃
【０３２０】
0003942935.tif 000088
【０３２１】
実施例５３：１−（４−クロロフェニル）−３−｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−２−イミダゾリジノン及びその塩酸塩
実施例５の手順に従い、基質として、製造例３及び３０の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２７７〜２８２℃
【０３２２】
0003942935.tif 000089
【０３２３】
実施例５４：１−（４−クロロフェニル）−３−｛２−〔４−（２−フェノキシエチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−２−イミダゾリジノン及びその塩酸塩
実施例５の手順に従い、基質として、製造例３４及び３０の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２１５〜２１９℃
【０３２４】
0003942935.tif 000090
【０３２５】
実施例５５：１−（２−｛４−〔２−（４−クロロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチル）−３−（４−クロロフェニル）−２−イミダゾリジノン及びその塩酸塩
実施例５の手順に従い、基質として、製造例３１及び３０の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２００〜２０５℃
【０３２６】
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【０３２７】
実施例５６：１−（４−クロロフェニル）−３−（２−｛４−〔（４−フルオロフェノキシ）メチル〕−１−ピペリジル｝エチル）−２−イミダゾリジノン及びその塩酸塩
実施例５の手順に従い、基質として、製造例１及び３０の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２１８〜２２２℃
【０３２８】
0003942935.tif 000092
【０３２９】
実施例５７：１−（４−クロロフェニル）−３−〔２−（４−｛〔４−（メチルチオ）フェノキシ〕メチル｝−１−ピペリジル）エチル〕−２−イミダゾリジノン及びその塩酸塩
実施例５の手順に従い、基質として、製造例３２及び３０の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２８８〜２９２℃
【０３３０】
0003942935.tif 000093
【０３３１】
実施例５８：１−（４−ニトロフェニル）−３−｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−２−イミダゾリジノン及びその塩酸塩
実施例５の手順に従い、基質として、製造例３及び２９の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２１６〜２２０℃
【０３３２】
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【０３３３】
実施例５９：１−〔２−（４−｛〔４−（メチルチオ）フェノキシ〕メチル｝−１−ピペリジル）エチル〕−３−（４−ニトロフェニル）−２−イミダゾリジノン及びその塩酸塩
実施例５の手順に従い、基質として、製造例３２及び２９の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２４３〜２４７℃
【０３３４】
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【０３３５】
実施例６０：１−（２−｛４−〔２−（４−クロロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチル）−３−（４−ニトロフェニル）−２−イミダゾリジノン及びその塩酸塩
実施例５の手順に従い、基質として、製造例３１及び２９の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１９６〜２０１℃
【０３３６】
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【０３３７】
実施例６１：１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−〔２−（４−｛〔４−（メチルチオ）フェノキシ〕メチル｝−１−ピペリジル）エチル〕−２−イミダゾリジノン及びその塩酸塩
実施例５の手順に従い、基質として、製造例３２及び２５の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２７３〜２７７℃
【０３３８】
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【０３３９】
実施例６２：１−｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−３−〔４−（トリフルオロメチル）フェニル〕−２−イミダゾリジノン及びその塩酸塩
実施例５の手順に従い、基質として、製造例３及び３５の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２２４〜２２８℃
【０３４０】
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【０３４１】
実施例６３：４−（２−オキソ−３−｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−１−イミダゾリジニル）ベンゾニトリル及びその塩酸塩実施例５の手順に従い、基質として、製造例３及び３６の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２１０〜２１５℃
【０３４２】
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【０３４３】
実施例６４：１−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−３−（２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン及びその塩酸塩
実施例１、工程１及び２の手順に従い、基質として、製造例３７の化合物及び４−フルオロ−３−ニトロフェニルイソシアナートを用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２０５〜２０９℃
【０３４４】
0003942935.tif 000100
【０３４５】
参考例６５：１−〔２−（１，１−ジオキソ−５−フェニル−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）エチル〕−４−（フェノキシメチル）ピペリジン及びその塩酸塩
実施例５の手順に従い、基質として、製造例３及び３８の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１９８〜２０２℃
【０３４６】
0003942935.tif 000101
【０３４７】
参考例６６：１−｛２−〔５−（４−クロロフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル〕エチル｝−４−（フェノキシメチル）ピペリジン及びその塩酸塩
実施例５の手順に従い、基質として、製造例３及び３９の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１８９〜１９４℃
【０３４８】
0003942935.tif 000102
【０３４９】
参考例６７：１−｛２−〔５−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル〕エチル｝−４−（フェノキシメチル）ピペリジン及びその塩酸塩
実施例５の手順に従い、基質として、製造例３及び４０の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１９５〜２００℃
【０３５０】
0003942935.tif 000103
【０３５１】
参考例６８：１−｛２−〔５−（４−クロロフェニル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル〕エチル｝−４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕ピペリジン及びその塩酸塩
実施例５の手順に従い、基質として、製造例２及び３９の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１９５〜１９９℃
【０３５２】
0003942935.tif 000104
【０３５３】
参考例６９：６−フルオロ−Ｎ−（２−｛４−〔（４−フルオロフェノキシ）メチル〕−１−ピペリジル｝エチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド及びその塩酸塩
参考例４５、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質として、５−フルオロインドールに代えて６−フルオロインドールを、また工程２に、製造例１８の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１８０〜１８４℃
【０３５４】
0003942935.tif 000105
【０３５５】
参考例７０：６−フルオロ−Ｎ−（２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド及びその塩酸塩
参考例４５、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質として、５−フルオロインドールに代えて６−フルオロインドールを、また工程２に、製造例１７の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１８５〜１９０℃
【０３５６】
0003942935.tif 000106
【０３５７】
参考例７１：６−クロロ−Ｎ−｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド及びその塩酸塩
参考例４５、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質として、５−フルオロインドールに代えて６−クロロインドールを、また工程２に、製造例１９の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２１１〜２１５℃
【０３５８】
0003942935.tif 000107
【０３５９】
参考例７２：６−クロロ−Ｎ−（２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド及びその塩酸塩
参考例４５、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質として、５−フルオロインドールに代えて６−クロロインドールを、また工程２に、製造例１７の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１７６〜１８０℃
【０３６０】
0003942935.tif 000108
【０３６１】
参考例７３：５−クロロ−Ｎ−｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド及びその塩酸塩
参考例４５、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質として、５−フルオロインドールに代えて５−クロロインドールを、また工程２に、製造例１９の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１８７〜１９０℃
【０３６２】
0003942935.tif 000109
【０３６３】
参考例７４：６−メトキシ−Ｎ−｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド及びその塩酸塩
参考例３８、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質として、６−メトキシインドールを、また工程２に、製造例１９の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２０１〜２０７℃
【０３６４】
0003942935.tif 000110
【０３６５】
参考例７５：５−メトキシ−Ｎ−｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド及びその塩酸塩
参考例３８、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質として、５−メトキシインドールを、また工程２に、製造例１９の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１７８〜１８２℃
【０３６６】
0003942935.tif 000111
【０３６７】
参考例７６：Ｎ−（２−｛４−〔（４−フルオロフェノキシ）メチル〕−１−ピペリジル｝エチル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド及びその塩酸塩
参考例３８、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質として、５−メトキシインドールを、また工程２に、製造例１８の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１８６〜１９１℃
【０３６８】
0003942935.tif 000112
【０３６９】
参考例７７：Ｎ−（２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド及びその塩酸塩
参考例３８、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質として、５−メトキシインドールを、また工程２に、製造例１７の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２０３〜２０７℃
【０３７０】
0003942935.tif 000113
【０３７１】
参考例７８：５−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド及びその塩酸塩
参考例４３、工程１〜３の手順に従い、工程２の基質として、製造例１９の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２１０〜２１４℃
【０３７２】
0003942935.tif 000114
【０３７３】
参考例７９：５−クロロ−Ｎ−｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−１−インドリンカルボキサミド及びその塩酸塩
参考例２４、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質として、５−クロロインドリンを、また工程２に、製造例１９の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１２８〜１３２℃
【０３７４】
0003942935.tif 000115
【０３７５】
参考例８０：６−クロロ−Ｎ−（２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチル）−１−インドリンカルボキサミド及びその塩酸塩
参考例２４、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質として、６−クロロインドリンを、また工程２に、製造例１７の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１５３〜１５６℃
【０３７６】
0003942935.tif 000116
【０３７７】
参考例８１：５−フルオロ−Ｎ−（２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチル）−１−インドリンカルボキサミド及びその塩酸塩
参考例２４、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質として、５−フルオロインドリンを、また工程２に、製造例１７の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１８５〜１８９℃
【０３７８】
0003942935.tif 000117
【０３７９】
参考例８２：６−フルオロ−Ｎ−｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−１−インドリンカルボキサミド及びその塩酸塩
参考例２４、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質として、６−フルオロインドリンを、また工程２に、製造例１９の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１６８〜１７２℃
【０３８０】
0003942935.tif 000118
【０３８１】
参考例８３：５−フルオロ−Ｎ−｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−１−インドリンカルボキサミド及びその塩酸塩
参考例２４、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質として、５−フルオロインドリンを、また工程２に、製造例１９の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１６８〜１７１℃
【０３８２】
0003942935.tif 000119
【０３８３】
参考例８４：５−メトキシ−Ｎ−｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−１−インドリンカルボキサミド及びその塩酸塩
参考例２４、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質として、５−メトキシインドリンを、また工程２に、製造例１９の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１９３〜１９６℃
【０３８４】
0003942935.tif 000120
【０３８５】
参考例８５：５−メトキシ−Ｎ−〔２−（４−｛〔４−（メチルチオ）フェノキシ〕メチル｝−１−ピペリジル）エチル〕−１−インドリンカルボキサミド及びその塩酸塩
参考例２４、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質として、５−メトキシインドリンを、また工程２に、製造例４１の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２０１〜２０５℃
【０３８６】
0003942935.tif 000121
【０３８７】
参考例８６：Ｎ−〔２−（４−｛〔４−（メチルチオ）フェノキシ〕メチル｝−１−ピペリジル）エチル〕−１−インドリンカルボキサミド及びその塩酸塩
参考例２４、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質として、インドリンを、また工程２に、製造例４１の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１６５〜１７０℃
【０３８８】
0003942935.tif 000122
【０３８９】
参考例８７：５−ニトロ−Ｎ−｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−１−インドリンカルボキサミド及びその塩酸塩
参考例２４、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質として、５−ニトロインドリンを、また工程２に、製造例１９の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２１０〜２２０℃
【０３９０】
0003942935.tif 000123
【０３９１】
参考例８８：Ｎ−（２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチル）−５−ニトロ−１−インドリンカルボキサミド及びその塩酸塩
参考例２４、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質として、５−ニトロインドリンを、また工程２に、製造例１７の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２０５〜２１０℃
【０３９２】
0003942935.tif 000124
【０３９３】
参考例８９：５，６−ジメトキシ−Ｎ−｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−１−インドリンカルボキサミド及びその塩酸塩
参考例４２の生成物を、参考例４３の工程３に記載した条件下で水素化に付して、目的生成物を単離して、これを慣用の方式でその塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１１８〜１２２℃
【０３９４】
0003942935.tif 000125
【０３９５】
参考例９０：Ｎ−｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−〔１，３〕ジオキソロ〔４，５−ｆ〕インドール−５−カルボキサミド及びその塩酸塩
参考例２４、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質として、５，６−メチレンジオキシインドリンを、また工程２に、製造例１９の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２１５〜２１９℃
【０３９６】
0003942935.tif 000126
【０３９７】
参考例９１：Ｎ−（２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド及びその塩酸塩
参考例２４、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質として、イソインドリンを、また工程２に、製造例１７の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１７５〜１７９℃
【０３９８】
0003942935.tif 000127
【０３９９】
参考例９２：Ｎ−｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド及びその塩酸塩
参考例２４、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質として、イソインドリンを、また工程２に、製造例１９の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１７８〜１８１℃
【０４００】
0003942935.tif 000128
【０４０１】
参考例９３：Ｎ−｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンカルボキサミド及びそのヘミフマル酸塩
参考例２４、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質として、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを、また工程２に、製造例１９の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、そのヘミフマル酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１５０〜１５４℃
【０４０２】
0003942935.tif 000129
【０４０３】
参考例９４：６，７−ジメトキシ−Ｎ−｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンカルボキサミド及びそのヘミフマル酸塩
参考例２４、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質として、６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを、また工程２に、製造例１９の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、そのヘミフマル酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２００〜２０５℃
【０４０４】
0003942935.tif 000130
【０４０５】
参考例９５：５−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−１−インドリンカルボキサミド及びその塩酸塩
参考例４３、工程１〜３の手順に従い、工程２の基質として、製造例１９の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１９８〜２０２℃
【０４０６】
0003942935.tif 000131
【０４０７】
参考例９６：５−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−１−インドリンカルボキサミド及びその塩酸塩
参考例４３、工程１〜３の手順に従い、工程２の基質として、製造例４２の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１０５〜１１０℃
【０４０８】
0003942935.tif 000132
【０４０９】
参考例９７：Ｎ−（２−｛４−〔２−（１−ベンゾフラン−３−イル）エチル〕−１−ピペラジニル｝エチル）−１−インドリンカルボキサミド及びその塩酸塩
参考例２４、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質として、インドリンを、また工程２に、製造例４３の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１９５〜１９９℃
【０４１０】
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【０４１１】
参考例９８：Ｎ−｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−１−インドリンスルホンアミド及びその塩酸塩
参考例４７、工程１〜４の手順に従い、工程４の基質として、製造例３の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１６８〜１７２℃
【０４１２】
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【０４１３】
参考例９９：Ｎ−｛２−〔４−（２−フェノキシエチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−１−インドリンスルホンアミド及びその塩酸塩
参考例４７、工程１〜４の手順に従い、工程４の基質として、製造例３４の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１３３〜１３５℃
【０４１４】
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【０４１５】
参考例１００：５−フルオロ−Ｎ−｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−１−インドリンスルホンアミド及びその塩酸塩
参考例４７、工程１〜４の手順に従い、工程１の基質として、インドリンに代えて５−フルオロインドリンを、また工程４に、製造例３の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１７３〜１７６℃
【０４１６】
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【０４１７】
参考例１０１：６−クロロ−Ｎ−（２−｛４−〔２−（フェノキシ）メチル〕−１−ピペリジル｝エチル）−１−インドリンカルボキサミド及びその塩酸塩
参考例２４、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質として、６−クロロインドリンを、また工程２に、製造例１９の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１７５〜１７９℃
【０４１８】
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【０４１９】
参考例１０２：５−フルオロ−Ｎ−（２−｛４−〔２−（４−フルオロフェノキシ）エチル〕−１−ピペラジニル｝エチル）−１−インドリンカルボキサミド及びその塩酸塩
参考例２４、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質として、５−フルオロインドリンを、また工程２に、製造例４４の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１７９〜１８４℃
【０４２０】
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【０４２１】
参考例１０３：Ｎ−｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−６−フルオロ−１−インドールカルボキサミド及びその塩酸塩
参考例３８、工程１及び２の手順に従うが、工程１に、インドールに代えて６−フルオロインドールを、また工程２に、製造例１９の化合物を用いて、該生成物を得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１８４〜１８８℃
【０４２２】
参考例１０４：Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−５，６−ジメトキシ−１−インドリンカルボキサミド及びその塩酸塩
参考例２４、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質として、５，６−ジメトキシインドリンを、また工程２に、製造例４２の化合物を用いて、該生成物を得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：８４〜８７℃
【０４２３】
参考例１０５：Ｎ−｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−４，５，６−トリメトキシ−１−インドールカルボキサミド及びその塩酸塩
参考例３８、工程１及び２の手順に従うが、工程１に、インドールに代えて４，５，６−トリメトキシインドールを、また工程２に、製造例１９の化合物を用いて、該生成物を得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２１７〜２２０℃
【０４２４】
参考例１０６：Ｎ−｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−４，５，６−トリメトキシ−１−インドリンカルボキサミド及びその塩酸塩
参考例２４、工程１及び２の手順に従うが、工程１に、４，５，６−トリメトキシインドリンを、また工程２に、製造例１９の化合物を用いて、該生成物を得た。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１４７〜１５１℃
【０４２５】
実施例１０７：１−（４−フルオロフェニル）−３−（２−｛４−〔２−（フェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチル）−２−イミダゾリジノン及びその塩酸塩
実施例５の手順に従い、製造例３４及び２７の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１７６〜１７９℃
【０４２６】
実施例１０８：１−（４−ニトロフェニル）−３−（２−｛４−〔２−（フェノキシ）エチル〕−１−ピペリジル｝エチル）−２−イミダゾリジノン及びその塩酸塩
実施例５の手順に従い、製造例３４及び２９の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１９７〜２０２℃
【０４２７】
実施例１０９：１−｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−３−フェニル−２−イミダゾリジノン及びその塩酸塩
実施例５の手順に従い、製造例２の化合物に代えて製造例３の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：２１４〜２１８℃
【０４２８】
参考例１１０：Ｎ−｛２−〔４−（フェノキシメチル）−１−ピペリジル〕エチル｝−５−メトキシピロロ〔２，３−ｃ〕ピリジン−１−カルボキサミド及びその二塩酸塩
参考例４５、工程１及び２の手順に従い、工程１の基質として、５−フルオロインドールに代えて、製造例４５の化合物を用いて、該生成物を得た。生成物を、塩化水素のエーテル溶液の作用によって、その二塩酸塩へと変換した。
融点（Ｍ．Ｋ．）：１９０〜１９５℃
【０４２９】
本発明化合物の薬理学的研究
標準的なin vitroの条件下では、アセチルコリン（ＡＣｈ）によって生じる大動脈リングの弛緩は、内皮の存在に完全に依存し、（ＡＣｈによって刺激される）ＮＯ産生の反映であるが、ＮＯは、平滑筋細胞に拡散することによって、動脈の弛緩をもたらす〔Nature, 1980, 288, 373〕。
【０４３０】
本発明化合物を、病理学で観察される内皮機能不全に関与する、異なる２種類の機序を伴う二つのモデルについて試験した。第一のモデルは、ＮＯ産生の原因となる酵素活性（内皮ＮＯＳ）を遮断することによって、ＡＣｈによる弛緩の阻害を惹起するものであり；第二のモデルは、Ｏ2-を発生する酵素系（キサンチンオキシダーゼ−ＸＯ、及びヒポキサンチン−Hypo）を用いた、in vitroでの酸化ストレスを生じさせるものとした。
【０４３１】
実施例１１１：ＮＯＳの阻害剤によって惹起される内皮機能不全に対する、血管保護効果
ペントバルビタールナトリウム（３０mg/kg）を用いて腹腔内経路で麻酔した、ウィスター系ラット（３２５〜３７５ｇ）の胸大動脈を取り出し、３mmの長さのリングに切断した。それぞれのリングを、記録装置系に接続した等尺性張力センサー（isometric tension sensor）から懸垂させ、加えた初期張力は、２．５ｇとした。用いた生理的溶液は、ＮａＣｌ１１２．０；ＫＣｌ５．０；ＣａＣｌ2２．５；ＫＨ2ＰＯ4１．０；ＭｇＳＯ4１．２；ＮａＨＣＯ3２５．０；グルコース１１．５；Ｃａ−ＥＤＴＡ０．０１６（mM）を含み、サーモスタットによって３７℃に保ち、酸素供給した（９５％Ｏ2＋５％ＣＯ2）。
【０４３２】
９０分の安定化期間の後、フェニレフリン（ＰＨＥ１０-6M）を用いて、標本を収縮させ、１０-5Mのアセチルコリンを加えることによって弛緩させて、内皮層の無欠を確認した。それが確認されたならば、標本を洗浄し、ある濃度の試験化合物を媒体に加え、次いで３ｘ１０-7MのＮG−ニトロ−Ｌ−アルギニン（ＬＮＡ）を加えた。フェニレフリンを用いて、標本を再び収縮させ、３０分後に、アセチルコリン（ＡＣｈ：１０-8〜１０-5M）による弛緩を、インドメタシン（１０-5M）の存在下で測定した。
【０４３３】
弛緩の値は、ＰＨＥによって生じた最大の収縮に対する百分率として表した。内皮機能不全に対する化合物の保護効果は、化合物の存在又は不在下で観察された最大弛緩の百分率の差に相当する。例示するならば、１０-8、３ｘ１０-8及び１０-7Mでの参考例３５の化合物は、ＬＮＡによって生じた内皮機能不全を、それぞれ８、２６及び２９％阻害した。
【０４３４】
実施例１１２：Ｏ2-を発生する系によって生じる内皮機能不全に対する血管保護効果
このプロトコルは、ニュージーランドウサギ（２．５〜３kg）の大動脈リングで実施したが、次の点以外は、前のプロトコルと同様にした：加えた初期張力は、５ｇとし、ＬＮＡに代えて、ＸＯ（３mU／ml）−Hypo（１０-4M）の組合せを用いた。例示するならば、３ｘ１０-8Mでの参考例３５の化合物は、ＸＯ−Hypoの組合せによって生じる内皮機能不全を１７％阻害した。
【０４３５】
実施例１１３：検出された血管保護効果におけるＮＯの関与：大動脈のｃＧＭＰ産生の評価
平滑筋細胞に拡散することによって、内皮細胞が産生したＮＯは、可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化し、それがサイクリックＧＭＰの増加をもたらし、弛緩の原因となる。
【０４３６】
したがって、内皮機能不全に対する化合物の保護効果が、ＮＯの利用可能性の増大に媒介されることを立証するために、このメジエーターのラット大動脈リング中の含量を決定した。
【０４３７】
ラットの大動脈リングは、前記のとおり用意した。異なる濃度での本発明の化合物の３０分間のインキュベーションの効果を、ＬＮＡ（３ｘ１０-6M）の存在下でＡＣｈ（１０-5M−１分間）が刺激するｃＧＭＰの産生について査定した。該実験は、ホスホジエステラーゼによるｃＧＭＰの分解を避けるために、イソブチルメチルキサンチン（１０-5M）の存在下で実施した。リングは、液体窒素中で凍結させ、アッセーを実施するまで−８０℃に保った。ｃＧＭＰ含量は、ラジオイムノアッセーによって測定し、組織に含まれたタンパク質の量（ブラッドフォード法で検定）と対比させて表した。
【０４３８】
例示するならば、参考例３５の化合物は、１０-7Mで、ＬＮＡの存在下でＡＣｈによって刺激されるｃＧＭＰの産生を２８．１％増加させた。
【０４３９】
実施例１１４：医薬組成物−錠剤
活性成分１０mgをそれぞれ含有する1,000錠の製造のための処方
参考例３５の化合物                  １０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース          ２ｇ
ポリビニルピロリドン                  ２ｇ
コムギデンプン                      １０ｇ
乳糖                              １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム              ３ｇ