(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式：
【化１】
0004005160.tif 000004
（式中、R1は水素原子又はC1-6アルキル基を示し；R2及びR3はそれぞれ独立に水素原子又はC1-6アルキル基を示すか、あるいはR2及びR3が一緒になってそれらが結合するフェニル環上の炭素原子とともにC1-4アルキル基を有することもある５又は６員のシクロアルキル環を示し；R4は水素原子又はC1-6アルキル基を示し；R5は水素原子又はC1-6アルキル基を示し；R6は水素原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、又はハロゲン原子を示す）で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
4H-[5H-10,11- ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ)-5,11- ジメチルジベンゾ[b,e] ジアゼピン-10-イル] 安息香酸(HX711) である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
核内レセプター・スーパーファミリーに属する核内レセプターに結合して生理活性を発現する物質に対してアンタゴニストとして作用する請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１又は２に記載の化合物からなるレチノイドアンタゴニスト。
【請求項５】
請求項１又は２に記載の化合物を有効成分として含む医薬。
【請求項６】
ビタミンＡ過剰症又は癌の治療及び／又は予防に用いる請求項５に記載の医薬。
【請求項７】
核内レセプター・スーパーファミリーに属する核内レセプターの１又は２以上が関与する生物作用の異常を伴う疾患の治療及び／又は予防に用いる請求項５に記載の医薬。
【請求項８】
該疾患が、糖尿病、動脈硬化症、骨疾患、リウマチ、及び免疫性疾患からなる群から選ばれる請求項７に記載の医薬。
【請求項９】
核内レセプター・スーパーファミリーに属する核内レセプターの１又は２以上が関与する生物作用の調節剤として用いる請求項７又は８に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規化合物に関するものであり、レチノイン酸やレチノイン酸様の生理活性を有する化合物（レチノイド）のアンタゴニストとして作用する新規化合物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
レチノイン酸（ビタミンＡ酸）はビタミンＡの活性代謝産物であり、発生途上にある未熟な細胞を特有な機能を有する成熟細胞へと分化させる作用や、細胞の増殖促進作用や生命維持作用などの極めて重要な生理活性を有している。これまでに合成された種々のビタミンＡ誘導体、例えば、特開昭61-22047号公報や特開昭61-76440号公報記載の安息香酸誘導体、及びジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry, 1988, Vol. 31, No. 11, p.2182)に記載の化合物なども、同様な生理活性を有することが明らかにされている。レチノイン酸及びレチノイン酸様の生物活性を有する上記化合物は「レチノイド」と総称されている。
【０００３】
例えば、オール・トランス(all-trans)・レチノイン酸は、細胞核内に存在する核内レセプター・スーパーファミリー (Evans, R.M., Science, 240, p.889, 1988) に属するレチノイン酸レセプター（RAR)にリガンドとして結合して、動物細胞の増殖・分化あるいは細胞死などを制御することが明らかにされている(Petkovich, M., et al., Nature, 330, pp.444-450, 1987)。レチノイン酸様の生物活性を有する上記化合物（例えば、4-[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl)carbamoyl]benzoic acid: Am80など）も、レチノイン酸と同様にRAR に結合して生理活性を発揮することが示唆されている（Hashimoto, Y., Cell struct. Funct., 16, pp.113-123, 1991; Hashimoto, Y., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 166, pp.1300-1307, 1990を参照）。これらの化合物は、臨床的には、ビタミンＡ欠乏症、上皮組織の角化症、リウマチ、遅延型アレルギー、骨疾患、及び白血病やある種の癌の治療や予防に有用であることが見出されている。
【０００４】
また、レチノイン酸の生理活性の発現については、レチノイン酸レセプターX (RXR) の存在が証明されている。レチノイン酸レセプターX は、レチノイン酸レセプター(RAR) と二量体を形成し、遺伝子の転写を惹起ないし抑制して、レチノイン酸の生理活性の発現を調節していることが明らかにされた(Mangelsdorf, D.J. et al., Nature, 345, pp.224-229) 。さらに、レチノイン酸レセプターX (RXR) は、レチノイン酸レセプター(RAR) のほか、活性ビタミンD3の核内レセプターや、脂肪代謝に関与するといわれる PPAR 及びその他のレセプター類に対して結合して、これらのレセプターに結合するビタミンD3やチロキシンなどの生理活性物質の作用の発現を制御することが明らかにされている (Mangelsdorf, D.J. et al., The Retinoids, 2nd Ed., Ravan Press, pp.319-350, 1994)。
【０００５】
一方、レチノイドに対して拮抗的に作用し、上記レチノイドの代表的な作用を減弱する化合物が知られている(Eyrolles, L., et al., Journal of Medicinal Chemistry, 37(10), pp.1508-1517, 1994)。この刊行物には、例えば、4-(5H-7,8,9,10- テトラヒドロ-5,7,7,10,10- ペンタメチルベンゾ[e] ナフト[2,3-b][1,4]ジアゼピン-13-イル）安息香酸などの化合物がレチノイドのアンタゴニストとして作用することが開示されている。また、本発明者により、4-(13H-10,11,12,13- テトラヒドロ-10,10,13,13,15-ペンタメチルジナフト[2,3-b][1,2-e][1,4] ジアゼピン-7- イル）安息香酸などの化合物が、レチノイド・アンタゴニストとして見い出されている（特願平7-255912号明細書）。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決すべき手段】
本発明の課題は、レチノイン酸などのレチノイドのアンタゴニストとして作用する化合物を提供することにある。本発明者は、下記の一般式で示される化合物が、レチノイン酸レセプターX (RXR) に結合してレチノイドの生理活性の発現を顕著に抑制することを見いだした。また、本発明者は、該化合物が核内レセプター・スーパーファミリーに属する核内レセプターに結合して生理活性を発現する種々の物質、例えばビタミンD3やチロキシンなどに対して作用の抑制剤として作用し、これらのレセプターが関与する生物活性を制御できることを見いだした。本発明はこれらの知見を基にして完成されたものである。
【０００７】
すなわち本発明は、下記の式(I) ：
【化２】
0004005160.tif 000002
（式中、R1は水素原子又はC1-6アルキル基を示し；R2及びR3はそれぞれ独立に水素原子又はC1-6アルキル基を示すか、あるいはR2及びR3が一緒になってそれらが結合するフェニル環上の炭素原子とともにC1-4アルキル基を有することもある５又は６員のシクロアルキル環を示し；R4は水素原子又はC1-6アルキル基を示し；R5は水素原子又はC1-6アルキル基を示し；R6は水素原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、又はハロゲン原子を示す）で表される化合物及びその塩を提供するものである。この発明の好ましい態様として、4H-[5H-10,11- ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ)-5,11- ジメチルジベンゾ[b,e] ジアゼピン-10-イル] 安息香酸(HX711) が提供される。
【０００８】
また、本発明の別の態様によれば、核内レセプター・スーパーファミリーに属する核内レセプターに結合して生理活性を発現する物質に対してアンタゴニストとして作用する上記化合物；上記化合物からなるレチノイドアンタゴニスト；上記化合物を有効成分として含む医薬；ビタミンＡ過剰症又は癌の治療及び／又は予防に用いる上記医薬；核内レセプター・スーパーファミリーに属する核内レセプターの１又は２以上が関与する生物作用の異常を伴う疾患の治療及び／又は予防に用いる上記医薬；該疾患が、糖尿病、動脈硬化症、骨疾患、リウマチ、及び免疫性疾患からなる群から選ばれる上記医薬；並びに、核内レセプター・スーパーファミリーに属する核内レセプターの１又は２以上が関与する生物作用の調節剤として用いる上記医薬が提供される。
【０００９】
【発明の実施の形態】
上記一般式(I) において、R1は水素原子又は直鎖若しくは分枝鎖のC1-6（炭素数１ないし６の）アルキル基を示す。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert- ブチル基などを挙げることができ、好ましくはメチル基を用いることができる。R2及びR3は、それぞれ独立に水素原子又は直鎖若しくは分枝鎖のC1-6アルキル基を示す。アルキル基としては、例えば上記に例示したものを用いることができるが、好ましくは、エチル基、イソプロピル基、tert- ブチル基などを用いることができる。
【００１０】
また、R2及びR3が一緒になって、R2及びR3がそれぞれ結合するフェニル環上の２個の炭素原子とともに、５又は６員のシクロアルキル環を形成することができる。該シクロアルキル環は１個または２個以上のC1-4アルキル基を有していてもよく、例えば、２〜４個のメチル基、好ましくは４個のメチル基を有していてもよい。例えば、R2及びR3が置換するフェニル環とR2及びR3とにより、5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン環、5,8-ジメチル-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン環、又は5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン環などが形成されることが好ましい。R2及びR3の置換位置は特に限定されず、それぞれ独立に任意の位置に置換することができる。例えば、R2及びR3が置換するフェニル基上において、R5の結合する窒素原子に対してR2及びR3がそれぞれパラ位及びメタ位であることが好ましい。
【００１１】
R4は水素原子又はC1-6アルキル基を示し、R5は水素原子又はC1-6アルキル基を示す。これらの置換基においてC1-6アルキル基としては上記に例示したものを用いることができる。例えば、R5として、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、tert- ブチル基などを用いることができる。R6は水素原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、又はハロゲン原子を示す。C1-6アルキル基としては上記に例示したものを用いることができ、C1-6アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert- ブトキシ基、好ましくはメトキシ基を用いることができる。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれを用いてもよい。R6の位置は特に限定されず、フェニル環上の任意の位置に置換することができる。例えば、R6が置換するフェニル基において、R4が結合した窒素原子に対してメタ位にニトロ基などのR6が置換していることが好ましい。
【００１２】
本発明の化合物には、酸付加塩または塩基付加塩が含まれる。酸付加塩としては、塩酸塩若しくは臭化水素酸塩などの鉱酸塩、又はp-トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、若しくは酒石酸塩などの有機酸塩を挙げることができる。塩基付加塩はR1が水素原子を示す場合に形成され、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、若しくはカルシウム塩などの金属塩、アンモニウム塩、又はトリエチルアミン塩若しくはエタノールアミン塩などの有機アミン塩などを用いることができる。
【００１３】
本発明の化合物は、R4が結合した窒素原子に隣接する１個の不斉炭素を有しており、また、置換基の種類に応じて、さらに１個または２個以上の不斉炭素を有する場合があるが、このような１個又は２個以上の不斉炭素に基づく光学的に純粋な形態の任意の異性体、光学異性体の任意の混合物、及びラセミ体は本発明の範囲に包含される。また、２個以上の不斉炭素に基づくジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の任意の混合物なども本発明の範囲に包含される。さらに、遊離化合物又は塩の形態の化合物の任意の水和物又は溶媒和物も本発明の範囲に包含される。
【００１４】
上記一般式(I) で示される本発明の化合物の好ましい例として、4H-[5H-10,11- ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ)-5,11- ジメチルジベンゾ[b,e] ジアゼピン-10-イル] 安息香酸(HX711) 、及びその低級アルキルエステル（例えばメチルエステル）を挙げることができる。上記 HX711について、代表的な製造方法を以下のスキームに示すが、本発明の化合物及びその製造方法は、これらのスキームに示されたものに限定されることはない。なお、本明細書の実施例には、下記スキームに従う本発明の化合物の製造方法が詳細に説明されているので、これらの方法に示された出発原料や試薬、並びに反応条件などを適宜修飾ないし改変することにより、本発明の範囲に包含される化合物がいずれも製造可能であることは容易に理解されよう。
【００１５】
【化３】
0004005160.tif 000003
【００１６】
本発明の化合物は、レチノイン酸レセプター(RAR) とともに二量体を形成するレチノイン酸レセプターX (RXR) に結合し、レチノイン酸などのレチノイドの生理活性の発現を調節する作用を有している。本発明の化合物をレチノイドと共存させた場合には、レチノイドの生理活性（代表的なものとして細胞分化作用、細胞増殖促進作用、及び生命維持作用など）が顕著に抑制される。従って、本発明の化合物は、生体中のビタミンＡの過剰による内因的なビタミンＡ過剰症、あるいは、ビタミンＡ欠乏症、上皮組織の角化症、乾癬、アレルギー疾患、リウマチなどの免疫性疾患、骨疾患、白血病、又は癌の予防・治療のために投与されるレチノイン酸やレチノイン酸様の生物活性を有する化合物（例えば、4-[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl)carbamoyl]benzoic acid: Am80など）により惹起される外因的なビタミンＡ過剰症の治療及び／又は予防に有用である。
【００１７】
また、本発明の化合物は、レチノイドの生理活性発現を調節する作用を有しているので、それ自体を単独で、又は他のレチノイドや制ガン剤と組み合わせて投与することにより、白血病などの癌を治療することが可能である。さらに、本発明の化合物は、細胞の核内に存在する核内レセプター・スーパーファミリー (Evans, R.M., Science, 240, p.889, 1988) に属するレセプターに結合して生理活性を発現する物質、例えば、ステロイド化合物、ビタミンD3などのビタミンＤ化合物、又はチロキシンなどの作用を抑制することができるので、これらの物質の生理活性発現の調節に用いることもできる。
【００１８】
このような核内レセプターとして、例えば、活性ビタミンD3の核内レセプター、脂肪代謝に関与する PPAR 、チロキシンレセプター、及びCOUPなどが知られているが（以上のレセプターについて、Mangelsdorf, D.J. and Evans, R. M., Cell, 83, pp.841-850, 1995を参照のこと) 、これらのレセプターは、いずれも、レチノイン酸レセプターX (RXR) に結合して上記生理活性物質の作用を発現させることが明らかにされている。本発明の化合物は、レチノイン酸レセプターX (RXR) に結合してこれらの核内レセプターが関与する生物作用を制御する作用を有している。例えば、核内レセプター・スーパーファミリーに属する核内レセプターの１又は２以上が関与する生物作用の異常を伴う疾患、例えば、糖尿病、動脈硬化症、骨疾患、リウマチ、又は免疫性疾患などの疾患を予防及び／又は治療することが可能である。
【００１９】
本発明の化合物は、それ自体を医薬として投与してもよいが、一般的には、当業者に周知の方法によって経口用あるいは非経口用の医薬組成物を製造して投与することが好ましい。経口投与に適する医薬用組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、及びシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、注射剤、坐剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、軟膏剤、クリーム剤、経皮吸収剤、及び貼付剤等を挙げることができる。上記の医薬組成物は、薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物を加えて製造することができる。薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物の例としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、pH調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を挙げることができる。
【００２０】
本発明の医薬の投与量は特に限定されず、予防または治療の目的、治療対象となるレチノイド過剰症、糖尿病、癌などの疾患の症状や患者の年齢などの諸条件に応じて、適宜の投与量が容易に選択できる。例えば、経口投与の場合には成人一日あたり 0.01 〜1,000 mg程度の範囲で用いることができる。
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
【００２１】
【実施例】
例１：原料化合物［メチル 4-[5H-5- メチル-7,8-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ) ジベンゾ[b,e] ジアゼピン-10-イル] ベンゾエート］の製造
上記の製造スキームにおいて原料化合物として用いるメチル 4-[5H-5- メチル-7,8-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ) ジベンゾ[b,e] ジアゼピン-10-イル] ベンゾエート（スキーム中の化合物１）を以下のようにして合成した。
6-ブロモ-1,2,3,4- テトラヒドロ-1,1,4,4- テトラメチルナフタレン 2.30 g (8.61 mmol), o- ニトロアニリン 4.30 g (31.2 mmol), K2CO3 4.30 g (31.2 mmol), CuI 347 mg にキシレン 40 mlを加え、24時間加熱環流した。減圧下にキシレンを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEt:n-ヘキサン=1:50)で精製した。ヘキサンより再結晶して目的物を得た(2.33 g, 84%) 。
1H-NMR CDCl3 9.49(s, 1H), 8.20(dd, 1H, 8.4Hz, 1.5Hz), 7.33(d, 2H, 8.4Hz), 7.20(dd, 1H, 8.8Hz, 1.1Hz), 7.18(d, 1H, 2.2Hz), 7.04(dd, 1H, 8.4Hz, 2.2Hz), 6.73(m, 1H), 1.71(s, 4H), 1.30(s, 6H), 1.28(s, 6H)
【００２２】
NaH (60% in oil) 246 mg (6.16 mmol, 1.5 eq) をn-ヘキサンで洗い、乾燥させた。上記化合物 1.33 g (4.10 mmol) を 30 mlのDMF に溶解して加え、室温で30分間攪拌した。この混合物に CH3I 0.51 ml (8.20 mmol) を加えて３時間攪拌した。反応液を氷水にあけてジクロルメタンで抽出し、有機相を水、飽和食塩水で洗浄して乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEt:n-ヘキサン=1:40)で精製し、目的物を得た (1.39 g, 100%) 。
1H-NMR CDCl3 7.81(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 7.53(m, 1H), 7.34(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 7.19(m, 1H), 7.14(d, 1H, 8.4Hz), 6.67(d, 1H, 2.6Hz), 6.61(dd, 1H, 8.4Hz, 2.6Hz), 3.29(s, 3H), 1.63(s, 4H), 1.23(s, 6H), 1.18(s, 6H)
【００２３】
上記化合物 1.41 g (4.17 mmol) を水 20 ml及びエタノール40 ml に懸濁し、濃塩酸 6.0 ml を加えた。この混合物に鉄粉 2.2 gを加えて30分間加熱還流した。反応液を濾過して固形の鉄粉を除き、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機相を水、飽和食塩水で洗浄して乾燥し、溶媒を減圧留去して目的物を得た (1.25 g, 99%)。
1H-NMR CDCl3 7.11(d, 1H, 8.8Hz), 7.06(m, 2H), 6.81(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 6.75(m, 1H), 6.61(d, 1H, 2.6Hz), 6.44(dd, 1H, 8.4Hz, 2.6Hz), 3.82(brs, 2H), 3.18(s, 3H), 1.65(s, 4H), 1.23(s, 6H), 1.23(s, 6H)
【００２４】
上記化合物 1.25 g (4.06 mmol) を乾燥ベンゼン 25 mlに溶解し、ピリジン 0.5 ml を加えた。テレフタル酸モノメチルエステルクロライド 966 mg (4.87 mmol) を加えて室温で18時間攪拌した。反応液に氷水及び希塩酸を加えて酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥後に溶媒を減圧留去して粗生成物 2.10 g を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEt:n-ヘキサン=1:20)で精製して目的物を得た(1.72 g, 90%) 。
1H-NMR CDCl3 8.57(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 8.45(s, 1H), 7.99(d, 2H, 8.8Hz), 7.45(d, 2H, 8.8Hz), 7.32(m, 1H), 7.18-7.26(m, 2H), 6.68(d, 1H, 2.6Hz), 6.60(dd, 1H, 8.4Hz, 2.6Hz), 3.93(s, 3H), 3.31(s, 3H), 1.64(s, 4H), 1.24(s, 6H), 1.16(s, 6H)
【００２５】
上記化合物 1.72 g (3.65 mmol) にポリリン酸 15.8 g を加えて 110℃で２時間40分攪拌した。反応液に水を加えてジクロルメタンで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去して得られる残渣を乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEt:n-ヘキサン=1:30)で精製してメチル 4-[5H-5- メチル-7,8-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ) ジベンゾ[b,e] ジアゼピン-10-イル] ベンゾエートを得た (1.41 g, 86%)。m.p.238 ℃
1H-NMR CDCl3 8.07(d, 2H, 8.8Hz), 7.88(d, 2H, 8.4Hz), 7.31(dd, 1H, 7.7Hz, 1.8Hz), 7.15(m, 1H), 7.09(m, 1H), 6.98(dd, 1H, 6.6Hz, 1.8Hz), 6.92(s, 1H), 6.87(s, 1H), 3.95(s, 3H), 3.26(s, 3H), 1.63(m, 4H), 1.32(s, 3H), 1.26(s, 3H), 1.12(s, 3H), 1.04(s, 3H)
Anal. Calc. for C30H32N2O2 C:79.61, H:7.13, N:6.19; Found C:79.56, H:7.27, N:6.12
【００２６】
例２：4H-[5H-10,11- ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ)-5,11- ジメチルジベンゾ[b,e] ジアゼピン-10-イル] 安息香酸(HX711) の製造
例１で製造したメチル 4-[5H-5- メチル-7,8-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ) ジベンゾ[b,e] ジアゼピン-10-イル] ベンゾエート 206.9 mg (0.46 mmol) を 5 ml の CH3OH、15 ml の CH2Cl2 に溶解し、95% NaBH3CN 289 mg (4.6 mmol, 10 eq)、TFA 0.1 mlを加え、室温で 20 分間攪拌した。NaBH3CN 216 mg (3.4 mmol) 、TFA 0.5 mlを追加して１時間30分攪拌した。NaBH3CN 138 mg (2.2 mmol) を追加し、２時間45分攪拌した後、反応混合物にCH2Cl2を加え、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を留去してメチル 4-[5H-10,11- ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチル -2,5-ヘキサノ)-5-メチルジベンゾ [b,e]ジアゼピン-10-イル] ベンゾエート（化合物２）を得た (187.9 mg, 90%)。
1H-NMR (CDCl3)  7.97(d,2H, 8.4Hz), 7.40(d,2H, 8.1Hz), 6.93(s,1H), 6.89(s,1H), 6.86 (dd,1H, 7.7Hz, 1.5Hz), 6.75 (m,1H), 6.70 (m,1H), 6.59 (dd,1H, 7.3Hz, 1.8Hz), 5.63(s,1H), 4.38(brs,1H), 3.90(s,3H), 2.96(s,3H), 1.64(s,4H), 1.25(s,3H), 1.23(s,3H), 1.20(s,3H), 1.15(s,3H)
【００２７】
メチル 4-[5H-10,11- ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチル -2,5-ヘキサノ)-5,11- ジメチルジベンゾ [b,e]ジアゼピン-10-イル] ベンゾエート
NaH 12 mg (0.29 mmol, 3 eq) をヘキサンで洗い、DMF 1 mlに懸濁した。メチル 4-[5H-10,11- ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチル -2,5-ヘキサノ)-5-メチルジベンゾ [b,e]ジアゼピン-10-イル] ベンゾエート 43.7 mg (0.096 mmol) を 4 ml の DMFに溶解して上記懸濁液に加え、室温で 10 分間攪拌した。その後、CH3I 0.03 ml (0.48 mmol, 5 eq)を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を水にあけて CH2Cl2 で抽出し、水洗後、有機相を乾燥して溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル：n-ヘキサン=1:40-1:20) で精製して、11 mg (24%) の本発明化合物（化合物３：R1= メチル, R4= メチルの化合物）を得た。
1H-NMR (CDCl3)  7.86(d,2H, 8.4Hz), 7.22(d,2H, 8.1Hz), 6.97(s,1H), 6.92(dd,1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 6.90(s,1H), 6.87(td,1H, 15.3Hz, 1.5Hz), 6.80(td,1H, 15.3Hz, 1.5Hz), 6.72(dd,1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 3.87(s,3H), 3.04(s,3H), 2.98(s,3H), 1.63(m,4H), 1.26(s,3H), 1.23(s,3H), 1.21(s,3H), 1.14(s,3H)
【００２８】
上記エステル体 10.2 mg (0.022 mmol) を EtOH 3 ml及び2N NaOH 1 mlの混合物に懸濁して１時間加熱還流した。その後、反応液を2N HClで酸性にして CH2Cl2 で抽出し、有機相を水及び飽和食塩水で洗浄して乾燥した後、溶媒を留去して4-[5H-10,11-ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチル -2,5-ヘキサノ)-5,11- ジメチルジベンゾ [b,e]ジアゼピン-10-イル] 安息香酸(HX711, 9.2 mg, 92%)。EtOH-H2Oより再結晶して精製体を得た。
3.9 mg、mp230 ℃
1H-NMR (CDCl3)  7.91(d,2H, 8.4Hz), 7.25(d,2H, 8.4Hz), 6.99(s,1H), 6.91(m,1H), 6.90(s,1H), 6.86(dd,1H, 7.3Hz, 1.5Hz), 6.79(td,1H, 14.8Hz, 1.5Hz), 6.73(dd,1H, 7.3Hz, 1.5Hz), 3.01(s,3H), 2.99(s,3H), 1.63(m,4H), 1.26(s,3H), 1.23(s,3H), 1.22(s,3H), 1.16(s,3H)
Anal. Calc. for C30H34N2O2  C:79.26, H:7.54, N:6.16; Found C:79.10, H:7.48, N:5.92
【００２９】
例３：本発明の化合物のレチノイド・アンタゴニスト作用
Eyrollesら (Eyrolles et al., Journal of Medicinal Chemistry, 37, 1508-1517, 1994) の方法に従って、レチノイド〔Am80：4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチル-2- ナフタレニル）カルバモイル] 安息香酸〕の細胞分化誘導作用に対する例２の化合物 (HX711)のアンタゴニスト作用を検討した。前骨髄球性白血病細胞株HL-60 に対するAm80の細胞分化誘導能を例２の化合物の存在下及び非存在下で測定し、顆粒球系細胞への分化の程度を核の形態観察及びニトロブルーテトラゾリウム(NBT) の還元能を測定することにより判定した。結果を表１に示す。表中、Am80の濃度は濃度(M) の対数値で示してあり、0 は HX711無添加（Am80のみ）の結果を示し、1.1 ×10-7, 3.3 ×10-7, 及び1.0 ×10-6は、それぞれAm80に添加した HX711の濃度(M) を示す。なお。細胞分化の程度は全細胞数に対する分化細胞の割合(%) で示した。
【００３０】
【表１】
────────────────────────
Am80濃度    0    1.1×10-7 3.3×10-7 1.0×10-6
────────────────────────
-9.50     30.0%    11.0%      2.5%     1.0%
-9.00     64.0     48.0      15.0      5.0
-8.50     72.0     69.0      40.0     15.0
-8.00     71.0     71.0      43.0     19.0
────────────────────────
【００３１】
【発明の効果】
本発明の化合物は、レチノイン酸などのレチノイドに対して拮抗的に作用する性質を有しており、ビタミンＡ過剰症、癌、糖尿病などの疾患の予防や治療に用いる医薬の有効成分として有用である。