(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
使用環境に非水性で親油性の液体医薬組成物の治療有効量を経過時間にわたって投与するための剤型であって、
(a)医薬と、グリコールまたはグリセライドと水素添加油を含む担体であって室温と哺乳動物体温において液体であり長時間に亘って治療有効量の分配を促進する担体とを含む非水性で親油性の液体医薬組成物；
(b)生物学的流体に対して透過性で該医薬に対しては非透過性のポリマーを含む外側壁部；
(c)該外側壁部と接触し、タンパク質ポリマーを含む内側壁部；
(d)該外側壁部と該内側壁部とから形成され、該液体医薬組成物を含む隔室；
(e)該隔室内に存在する押出し組成物；
(f)該外側壁部および該内側壁部に存在し、該隔室と使用環境とを連絡している出口手段；および
(g)該押出し組成物と該液体医薬組成物との間に位置し、該押出し組成物と該出口手段の間に置かれ、該液体医薬組成物の該押出し組成物への移動を阻止する流体不透過性障壁、
を含む剤型。
【請求項２】
更に、該出口手段を覆っている封鎖手段を含む、請求項１の剤型。
【請求項３】
該封鎖手段はポリオレフィンを含み、該外側壁部を形成している、請求項２の剤型。
【請求項４】
該封鎖手段は、プラグ手段を含む、請求項２の剤型。
【請求項５】
該プラグ手段は、アルミニウム処理したポリエチレン、ゴム、シリコン、ナイロン、合成フッ素テフロン、塩素化炭化水素ポリオレフィン類およびフッ素化ビニルポリマー類からなる群から選ばれる材料から作られる、請求項４の剤型。
【請求項６】
該外側壁部は、セルロースエステル類、セルロースエーテル類およびセルロースエステルエーテル類からなる群より選ばれるセルロースポリマーを含む、請求項１から５のいずれかの剤型。
【請求項７】
該外側壁部は、腸溶性組成物で被覆されている、請求項１から６のいずれかの剤型。
【請求項８】
該液体医薬組成物は、ペプチドまたはポリペプチドを含む、請求項１から７のいずれかの剤型。
【請求項９】
該担体は、1wt%から60wt%のグリセライドを含む、請求項１から８のいずれかの剤型。
【請求項１０】
該液体医薬組成物中のグリセライドは、モノグリセライド、ジグリセライドおよびトリグリセライドからなる群から選ばれる一つを含む、請求項１から９のいずれかの剤型。
【請求項１１】
該担体は、1wt%から60wt%の水素添加油を含む、請求項１から１０のいずれかの剤型。
【請求項１２】
該水素添加油は、水素添加野菜油、水素添加植物油、水素添加果実油、水素添加樹木油、水素添加ナッツ油、水素添加魚油および水素添加鯨油からなる群から選ばれる、請求項１１の剤型。
【請求項１３】
該担体は、1wt%から60wt%のグリコールを含む、請求項１から１２のいずれかの剤型。
【請求項１４】
該グリコールが、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、イソプロピレングリコール、ジイソプロピレングリコール、トリメチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、エチレングリコールモノメチルエーテルおよび脂肪酸のプロピレングリコールエステルからなる群から選ばれる、請求項１３の剤型。
【請求項１５】
該押出し組成物が親水性である、請求項１から１４のいずれかの剤型。
【請求項１６】
該押出し組成物が、流体で活性化される、請求項１から１５のいずれかの剤型。
【請求項１７】
該押出し組成物が、浸透圧作用性溶質、ヒドロゲルまたはそれらの混合物を含む、請求項１６の剤型。
【請求項１８】
該押出し組成物は、2wt%から50wt%の浸透圧作用性溶質を含む、請求項１７の剤型。
【請求項１９】
該押出し組成物は、10wt%から75wt%のヒドロゲルを含む、請求項１７の剤型。
【請求項２０】
ヒドロゲルは、親水性ポリマーである、請求項１９の剤型。
【請求項２１】
流体不透過性障壁は、高密度ポリエチレン、ワックス、ゴム、スチレンブタジエンゴム、ポリシリコーン、ナイロン、テフロン、ポリスチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ハロゲン化ポリマー、あるいはこれらの混合物を含む、請求項１から２０のいずれかの剤型。
【請求項２２】
該内側壁部は、ゼラチンを含む、請求項１から２１のいずれかの剤型。
【請求項２３】
医薬は、シクロスポリンである、請求項１の剤型。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、非水性液体組成物を含有する剤型であって、使用水性生物学的環境に経口投与するための医薬を含有する非水性液体組成物を含有する剤型に関する。特に、本発明は、それ自体では慣用の液体組成物によっては投与することができない医薬を含有する非水性液体組成物を含有する剤型に関する。さらに好ましくは、本発明は、医薬を潜在的分解から保護し、かつまた医薬吸収を増強させる非水性液体組成物に入れて医薬を投与することによって、水感受性の医薬を有効薬用量で、改善された生体利用性をもって、かつまた制御放出速度で投与するための手段を備えた剤型に関する。
発明の背景
水性液体組成物は、使用水性生物学的環境中に医薬を投与するために医療で慣用されている。慣用の水性組成物は、そのまま使用できる製剤としておよびまた医薬投与用の再構成可能な製剤として提供されている。これらの両製剤の場合に、これらの製剤によっては投与することができないかなり多くの医薬が存在する。このような医薬は非水性液体組成物を必要とする。さらにまた、非水性液体組成物は分配技術では慣用ではない。また、分配技術では、水感受性医薬を含有する非水性液体組成物を、経過時間にわたり有効薬用量で速度制御様相で制御放出する剤型は提供されていない。例えば、臓器移植において免疫抑制に有用なシクロスポリンは現時点では、注射により投与されている。この理由は、この医薬が水に実質的に不溶性であり、従ってこの医薬を経口投与用の慣用の水性組成物中に配合することができないことにある。改良された経口−水性液体剤型を必要とするもう１種の医薬に、アンギオテンシン変換酵素抑制薬であるカプトプリルがある。この医薬は酸化によって有害な作用を受けることから、非水性液体剤型を必要とする。従って酸化を防止して医薬を保護するために非水性液体組成物が提供された場合には、このような剤型は分配技術に改良をもたらすものと見做される。現時点の分配技術は、当該剤型からのその放出に先立って、液体医薬製剤を収容し、かつまた保護することが同時に可能な剤型に欠けている。
医薬を含有するカプセルとして製造されている、従来技術による剤型が付随するもう一つの欠点は、医薬がカプセルからのその放出の前および後に、非水性液体担体中に無放出速度で存在することにある。すなわち、非水性医薬製剤を含有するカプセルは、このカプセルが分解開放された場合に、医薬の全部を環境中に直ちに放出する。従って、医薬の濃度は高く、次回のカプセル投与までの間、医薬が全体的に存在しない期間が生じる。かなりの医薬の場合に、このピーク医薬、引続く低濃度の医薬の存在または医薬の不存在という様相は、望ましくない作用をもたらすことがあり、特に当該医薬が低い医療指数を有する場合、当該医薬が投与の経過時間−変化速度に適合しない場合、および治療が連続した、制御された医薬供給を必要とする場合に、望ましくない作用をもたらすことがある。
上記観点から、従来公知の欠点を有していない剤型が提供できるならば、このような剤型が実用上の絶対的価値を有し、かつまた分配技術に進歩をもたらすことは分配技術の当業者に認識されることである。同様に、非水性液体医薬製剤を制御速度で供給するために熱力学的活性を有する剤型が利用できるようにされたならば、このような剤型に医療および調剤分野において実際的用途が見出されることも、分配技術の当業者に直ちに認識されることである。
発明の目的
従って、本発明の直接的目的は、延長された期間にわたり制御速度で水を含有していない液体医薬組成物を分配するための手段を備えており、液体組成物の分配技術に改良と進歩とをもたらす剤型を提供することにある。
本発明のもう一つの目的は、期間延長投与剤型から分配するための非水性液体組成物を提供することにあり、この非水性液体組成物は、当該剤型と組合わせた場合には、分配される医薬の改良された生体利用性および良好な貯蔵寿命を有する。
本発明のもう一つの目的は、活性医薬を含有する経口投与用非水性液体組成物を提供することにあり、この組成物は当該医薬による治療に対して、投与量−有効速度で、延長された期間にわたり活性医薬を速度−分配することができる。
本発明のもう一つの目的は、医薬−液体製剤を必要とする患者に、延長された期間にわたり、制御された既知の速度で、非水性親油性組成物中で医薬を分配するためにデザインされており、かつまたこのような分配に適合している剤型を提供することにある。
本発明のもう一つの目的は、その性質から分配が困難である医薬を含有しているにもかかわらず、持続放出および延長期間放出剤型の群から選択される少なくとも１種の制御手段によって、このような医薬を親油性液体製剤中に配合して分配することができる剤型を提供することにある。
本発明のもう一つの目的は、持続放出性であって、実質的にゼロオーダーの延長期間放出性剤型からなる群から選択される一員の少なくとも１種を有する剤型であり、水不溶性医薬または実質的に水不溶性の医薬を高濃度で含有させるための手段を備えており、かつまた医薬を親油性液体組成物に配合して医薬摂取者に分配するための手段を備えた剤型を提供することにある。
本発明のもう一つの目的は、医薬およびこの医薬を取り囲んでいる無毒性の生物学的に許容される担体からなり、この担体が３０時間までの延長された期間にわたり医薬を連続供給するために、使用環境に影響されない独立したｐＨを備えており、かつまた酸化を防止する効果を備えている剤型を提供することにある。
本発明のもう１つの目的は、医薬のための親油性液体担体を含有しており、この担体が室温で分配可能な物性および哺乳動物体温で分配可能な物性を有しており、延長された期間にわたり医薬を治療有効量で分配することができる剤型を提供することにある。
本発明のもう一つの目的は、広範囲の医薬分配速度にわたり親油性医薬製剤を供給するための動力学的能力を具備しており、持続放出速度または制御−延長期間放出速度で医薬を供給することができる、経口剤型からの医薬の投与方法を提供することにある。
本発明のもう一つの目的は、経過時間にわたり浸透圧利用剤型（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｄｏｓａｇｅ）から分配することができる親油性液体医薬組成物が配合されており、かつまたモノグリセライド、ジグリセライド、トリグリセライドおよび脂肪酸のグリセロールエステルからなる群から選択される一員をからなる医薬−液体組成物を含有する、経口、口腔内、舌下、膣または直腸に医薬を供給するのに適した、大きさおよび形状を有する剤型を提供することにある。
本発明のもう一つの目的は、親油性医薬組成物を含有する剤型であって、この親油性医薬組成物が当該剤型と実質的に反応せず、かつまた生体受容速度で分配することができるものである剤型を提供することにある。本発明の他の目的、特徴、態様および利点は、図面および添付請求の範囲を組合わせて考慮することによって、下記の詳細な説明から医薬分配技術に係わる当業者にさらに明白になるであろう。
【図面の簡単な説明】
図面は、大きさを示すものではなく、本発明の各種態様を説明するものであり、図面は下記のとおりである：
図１は、本発明によって提供される剤型の一般図である；
図２は、図１の剤型において、当該剤型の出口部分を封鎖するキャップを有する剤型を示す図面である；
図３は、図１の剤型において、出口部分にこの出口部分をシールする手段を備えた剤型を示す図面である；
図４は、図１の露出図であり、非水性液体医薬組成物およびこの液体医薬組成物を剤型から押出すための駆動手段を備えた物理的構造を示している；
図５は、図１の露出図であり、内部に２つの壁を有する構造を有する剤型を示している；
図６は、本発明によって提供される２種の剤型に関する放出速度パターンを示すグラフである；
これらの図面および明細書の記載において、図に関連する部分は同一の部分を示す。明細書および図面、およびまたその態様の記載において、前記されている用語は、以下の記載のいずれかで詳細に説明されている。
図面の詳細な説明
ここで図面について詳細に説明する。これらの図面は、本発明によって提供される剤型の例であり、制限するものと解釈されるべきではない。本発明によって提供される剤型の一例は図１に示されている。図１において、剤型１０は、本体１１を有して示されており、この本体１１は内腔（これは図１では示されていない）を取り囲む壁部１２を有する。剤型１０は、出口通路１３および後端部１５から離れている先端部１４を有する。出口通路１３は、剤型１０の外部と剤型１０の内部とを連絡している。
図２は、本体１１、壁部１２、出口手段１３、先端部１４および後端部１５からなる剤型１０を示している。図２はさらに、剤型１０の内部からの液体の漏出または早まった放出を防止するために、出口手段１３を覆っている封鎖手段１６を備えている。封鎖手段１６は先端部１４上と接触して配置されている封鎖手段１６により出口手段１３を覆っている。封鎖手段１６は、高密度ポリエチレンを包含する高密度液体不透過性ポリオレフィンなどの液体の通過に対して不透過性の材料からなる。この封鎖手段１６は、壁部１２の外側形状に対応する形状を有し、浸漬、積層、コーティング、噴霧または類似の製造技術により適用することができる。
図３は、本体１１、壁部１２、出口手段１３、先端部１４および後端部１５からなる剤型１０を示している。図３の剤型１０はさらに、出口部分１３に位置する出口封鎖手段１７を備えている。この出口封鎖手段１７は、剤型１０からの液体の流出を停止または阻止するストッパーである。この封鎖手段１７は、出口１３を閉鎖するものであり、アルミニウム処理したポリエチレン、ゴム、シリコン、ナイロン、合成フッ素テフロン、塩素化炭化水素ポリオレフィン類およびフッ素化ビニルポリマー類などの不透過性材料から作られた不透過性プラグ、コルク栓またはバング栓を包含する。封鎖手段１７は出口部分１３中にまで伸びているか、または封鎖手段１７は先端部１４よりも上に延びているその肩部１８を有する出口部分１３中にまで延びている。
壁部１２は、内腔または空間２０を有する内部カプセル１９を形成する内壁１９を取囲んでいる。壁部１２は、医薬２２の通過に対して実質的に不透過性である。壁部１２は、動物または受容者が有害な作用を受けない半透過性組成物からなり、この半透過性壁部１２の形成に使用される選択的に半透過性の組成物は、無腐食性であって、かつまた水性液体に対して不溶性である。不透過性壁部１２を形成するための代表的組成物には、半透過性ホモポリマー類、半透過性コポリマー類および半透過性ブロックコポリマー類などがある。一態様では、代表的な半透過性ポリマーは、セルロールエステル類、セルロールエーテル類およびセルロースエステル−エーテル類からなる。これらのセルロースポリマー類は、それらの無水グルコース単位に、０よりも多く、３までの置換度、Ｄ．Ｓを有する。この置換度は、無水グルコース単位に初めから存在しており、置換基により置き換えられるか、または別の基に変換されるヒドロキシル基の平均数を意味する。この無水グルコース単位は、アシル、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボアルキル、アルキルカルバメート、アルキルカルボネート、アルキルスルホネート、アルキルスルファメートおよび半透過性ポリマー形成性基などの基により部分的に、または完全に置換することができる。
半透過性ポリマー組成物は代表的に、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、およびモノ−、ジ−およびトリ−セルロースアルカニレート、モノ−、ジ−およびトリ−アルケニレート、およびモノ−、ジ−およびトリ−アロイレートからなる群から選択される一員を包含する。ポリマーの例には、１．８〜２．３のＤ．Ｓ．および３２〜３９．９％のアセチル含有量を有するセルロースアセテート；１〜２のＤ．Ｓ．および２１〜３５％のアセチル含有量を有するセルロースジアセテート；２〜３のＤ．Ｓ．および３４〜４４．８％のアセチル含有量を有するセルローストリアセテートがある。さらに特定のセルロースポリマーとしては、１．８のＤ．Ｓ．および３８．５％のプロピオニル含有量を有するセルロースプロピオネート；１．５〜７％のアセチル含有量および３９〜４２％のアセチル含有量を有するセルロースアセテートプロピオネート；２．５〜２％のアセチル含有量、３９．２〜４５％の平均プロピオニル含有量および２．８〜５．４％のヒドロキシル含有量を有するセルロースアセテートプロピオネート；１．８のＤ．Ｓ．、１３〜１５％のアセチル含有量および３４〜３９％のブチリル含有量を有するセルロースアセテートブチレート；２〜２９．５％のアセチル含有量、１７〜５３％のブチリル含有量および０．５〜４．７％のヒドロキシル含有量を有するセルロースアセテートブチレート；２．９〜３％のＤ．Ｓ．を有するセルローストリアシレート類、例えばセルローストリバレレート、セルローストリラウレート、セルローストリパルミテート、セルローストリオクタノエートおよびセルローストリプロピオネート；２．２〜２．６％のＤ．Ｓ．を有するセルロースジエステル類、例えばセルロースジスクシネート、セルロースジパルミテート、セルロースジオクタノエートおよびセルロースジカルピレート；混合セルロースエステル類、例えばセルロースアセテートバレレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースプロピオネートスクシネート、セルロースアセテートオクタノエート、セルロースバレレートパルミテート、およびセルロースアセテートヘプトネート；がある。半透過性ポリマーは、米国特許第４，０７７，４０７号から公知であり、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）により出版されたＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，３２５〜３５４頁（１９６４）に記載の方法によって製造することができる。
壁部１２を製造するための追加の半透過性ポリマー類には、アセトアルデヒドジメチルセルロースアセテート；セルロースアセテートエチルカルバメート；セルロースアセテートメチルカルバメート；セルロースジメチルアミノアセテート；半透過性ポリアミド類；半透過性ポリウレタン類；半透過性ポリイミド類；半透過性スルホン化ポリスチレン類；米国特許第３，１７３，８７６号、同第３，２７６，５８６号、同第３，５４１，００５号、同第３，５４１，００６号および同第３，５４６，１４２号に記載されているポリアニオンとポリカチオンとの共沈殿により形成される架橋結合した選択的に半透過性のポリマー類；ＬｏｅｂおよびＳｏｕｒｉｒａｊａｎにより米国特許第３，１３３，１３２号に記載された半透過性ポリマー類；半透過性ポリスチレン誘導体；半透過性ポリ（ナトリウムスチレンスルホネート）；半透過性ポリ（ビニルベンジルトリメチル）アンモニウムクロライド；半透過性壁部を横切る浸透圧差または静水圧差の気圧あたりで表わして、１０〜１０-6（ｃｃ．ｍｌ／ｃｍ．時間．気圧）の液体透過性を示す半透過性ポリマー類が包含される。これらのポリマー類は、米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，９８８号および同第４，１６０，０２０号ならびにＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｏｈｉｏ）により出版されたＳｃｏｔｔ，ＪＲおよびＲｏｆｆ，ＷＪによるＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、１９７１から当業界で公知である。
本発明において好適な任意の態様においては、壁部１２の外面を腸溶性組成物で被覆する。この腸溶性組成物は、特に酸性環境において、壁部１２を通過する液体の通過を遅らせる手段である。この腸溶性組成物は、剤型１０が胃内を通過する時間の間胃内では溶解せず、分解せず、あるいはその構造物性を変えない。胃の酸性環境中でそれらの一体性を維持する組成物の代表例には、（ａ）セルロースアセチルフタレート、セルロースジアセチルフタレート、セルローストリアセチルフタレート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ナトリウムセルロースエーテルフタレート、セルロースエステルフタレート、メチルセルロースフタレート、セルロースエステル−エーテルフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレートのアルカリ塩、セルロースアセテートフタレートのアルカリ土類塩、セルロースアセテートフタレートのカルシウム塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートのアンモニウム塩、セルロースアセテートヘキサヒドロフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースヘキサヒドロフタレート、ポリビニルアセテートフタレートなどからなる群から選択される一員；（ｂ）ケラチン、ケラチンサンダラクトール、ザロール、ザロール、ベタ−ナフチルベンゾエートおよびアセトタンニン、ペルーバルサムとザロール、トルーバルサムとザロール、マスチックガムとザロール、ザロールとステアリン酸、およびまたザロールとセラックからなる群から選択される一員；（ｃ）ホルマリン処理したゼラチンおよびホルマリン処理した架橋結合ゼラチンおよび交換樹脂からなる群から選択される一員；（ｄ）ミリスチン酸−水素添加ヒマシ油−コレステロール、ステアリン酸−羊脂、ステアリン酸−トルーバルサムおよびステアリン酸−ヒマシ油からなる群から選択される一員；（ｅ）セラック、アンモニア処理セラック、アンモニア処理セラック−ザロール、セラック−羊脂、セラック−アセチルアルコール、セラック−ステアリン酸−トルーバルサム、およびセラック−ｎ−ブチルステアレートからなる群から選択される一員；（ｆ）アビエチン酸、アビエチン酸メチル、ベンゾイン、トルーバルサム、サンダラック、マスチックとトルーバルサムおよびマスチックとアセチルアルコールからなる群から選択される一員；（ｇ）セルロースアセテートフタレートとセラック、スタート（ｓｔａｒｔ）アセテートフタレート、ポリビニル酸フタレート、２−エトキシ−５−（２−ヒドロキシエチキシ）メチルセルロースフタル酸、カルボヒドレートの酸フタレート、ゼイン、アルキル樹脂不飽和脂肪酸−セラック、コロホニイ、ゼインとカルボキシメチルセルロースフタレートとの混合物からなる群から選択される一員；および（ｈ）メタアクリル酸およびメタアクリル酸メチルエステルから合成されたアニオンポリマー、メタアクリル酸およびメタアクリル酸メチルエステルのコポリマー状アクリル樹脂、メタアクリル酸およびメタアクリル酸メチルエステルとジアリルフタレートとのコポリマー、メタアクリル酸およびメタアクリル酸メチルエステルとジブチルフタレートとのコポリマーからなる群から選択される一員がある。酸耐性材料は、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）により出版されたＲｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９６５）、１３版、６０４〜６０５頁；Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商品名）Ｃｏａｔｉｎｇｓ  Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ（１９８５）；および米国特許第４，６２７，８５１号から公知である。
壁部１２は、内腔２０または成分収容空間２０を有するカプセル１６を確定している内壁１９を取囲んでいる。壁部１９またはカプセル１９は一般に、管形状を有し、好適態様では半球状またはドーム形状の先端部１４を有する。一態様において、剤型１０のカプセル壁部１９は、ステンレス鋼マンドレルなどのマンドレルをカプセル壁部形成材料の溶液を含有する浴中に浸漬して、このマンドレルを壁部形成材料で被覆することによって製造する。次いで、このマンドレルを取り出し、冷却され、次いで空気流中で乾燥させる。カプセルをマンドレルから剥離し、トリミングして、内腔を有するカプセルを得る。このカプセルはまた、慣用の成型機械を用いる注入成型によって製造することもできる。代表的なカプセル形成性組成物は、ゼラチン、１５〜３０ミリポイズの粘度および１５０グラムまでのブルーム強度を有するゼラチン；１６０〜２５０のブルーム値を有するゼラチン；ゼラチン、グリセリン水溶液および二酸化チタンからなる組成物；ゼラチン、エリスロシン、酸化鉄および二酸化チタンからなる組成物；ゼラチン、グリセリン、ソルビトール、カリウムソルベートおよび二酸化チタンからなる組成物；ゼラチン、アラビアゴム、グリセリンおよび水からなる組成物；全体に水を移送することができ、かつまたカプセルを形成することができる水溶性ポリマーなどを包含する市販されている材料からなることができる。カプセルはまた、チオール化ゼラチンから形成することもできる。このチオール化ゼラチンは、Ｎ−アセチルホモシステインチオラクトンなどのチオラクトンをゼラチンと反応させることによって合成することができ、この場合のチオール化ゼラチンは、遊離のスルヒドリル基がゼラチンにペプチド結合を介して結合している。内部カプセルは１部式または１単位カプセルとして製造することができ、またはこのカプセルは２部式カプセルとして製造することができる。この合成は、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，Ｕ．Ｓ．，Ｖｏｌ．５５（９），８４８〜１８５３頁（１９５８）に記載のＢｅｎｅｓｃｈおよびＢｅｎｅｓｃｈの合成に従い達成される。この１部式または２部式カプセルの製造方法は米国特許第４，６６３，１４８号；同第４，６６３，１４９号；同第４，６７５，１７４号；および同第４，６７８，４６７号から公知である。
図４は、この剤型１０の露出図であり、剤型１０の構造および内容を示している。図４において、剤型１０は本体１１、壁部１２、出口通路１３、先端部１４および後端部１５からなる。壁部１２は、内部カプセル壁部１９を取り囲み、これと接触している外側壁または外壁である。図４では、カプセル壁部１９の内部は、１区分カプセルとして示されている。カプセル壁部１９は、内腔２０を備えており、この内腔２０には壁部１２を形成する前に、充填することができ、あるいはこの内腔２０にはカプセル１９の製造中に充填することができ、あるいはまたこの内腔２０は壁部１２を形成した後に注入により充填することができる。内腔２０は波線２１で示されている非水性親油性担体を含有しており、この担体は点印２２で示されている医薬を含有している。
本明細書で使用されているものとして、医薬２２の用語は、剤型１０から分配することができ、治療効果を生じさせることができる治療性を備えた薬理学的に活性の物質および医薬品を意味する。本明細書および添付請求の範囲の記載において、「医薬」の用語には、温血動物、ヒト、鳥類、家畜、運動および牧場動物、実験動物および動物園動物を包含する動物において、局所効果または全身効果を生じる生理学的にまたは薬理学的に活性な物質の全部が包含される。本明細書で使用されているものとして、「生理学的に」の用語は、正常なレベルおよび機能を生じる医薬の投与を意味する。本明細書で使用されているものとして、「薬理学的に」の用語は、医薬摂取者に投与された医薬の投与量に応じる有益な応答を意味する。この点については、ＷｉｌｌｉａｍｓおよびＷｉｌｋｉｎｓ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）により出版されたＳｔｅｄｍａｎ′ｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ；１９６６を参照することができる。本明細書で使用されているものとして、「医薬組成物」の用語は、医薬として許容される担体２１および他の医薬−担体組成物成分と混合されて内腔２０内に存在する医薬２２を意味する。剤型１０から分配することができる活性医薬２２には、無機および有機治療性化合物が包含され、これらに制限されないものとして、末梢神経、アドレナリン性受容体、コリン性受容体、神経系、骨格筋肉、心臓血管系、平滑筋、血液循環系、シナプス部位、神経エフェクター、関節部位、内分泌系、ホルモン系、免疫学的系、臓器系、生殖系、骨格系、オータコイド系、摂食および排泄系、オータコイドおよびヒスタミン系の抑制、および生理系に対して作用する医薬が包含される。これらの動物系に対して作用させるために分配することができる活性医薬には、抑制薬、ベターブロッカー、催眠薬、カルシウムチャンネルブロッカー、アンギオテンシン変換酵素抑制薬、免疫抑制薬、鎮静薬、精神活動化薬、トランキライザー、鎮痙薬、筋肉弛緩薬、抗パーキンソン病薬、抗ウィルス薬、鎮痛薬、抗炎症薬、局所麻酔薬、筋肉収縮薬、抗微生物薬、抗マラリア薬、ホルモン系薬、避妊薬、抗高血圧性交感神経興奮薬、利尿薬、駆虫薬、腫瘍薬、血糖低下薬、眼炎薬、電解質および診断剤が包含される。
好適態様の一つにおいて、医薬２２はペプチドまたはポリペプチドからなる。本発明の目的に適応するものとして、「ペプチド」の用語は、アミノ酸を含む医薬または組成物を意味し、さらに詳細には、１種のアミノ酸のアルファ−カルボキシル基がもう１種のアミノ酸のアルファ−アミノ酸基に結合して、ペプチド結合を形成している２種または３種以上のアミノ酸からなる医薬または組成物を意味する。本発明の目的に適応するものとして、「ポリペプチド」の用語は、多数のアミノ酸からなるペプチド、すなわち治療上で許容されるアミノ酸の分子鎖からなるペプチドを意味する。本発明は、ジペプチド、トリペプチドおよびポリペプチドを包含する。「ポリペプチド」の用語には、タンパク質、酵素、神経タンパク質、糖タンパク質、脂タンパク質、ホルモン活性ポリペプチド、およびこれらの分子の作用体および拮抗体を包含する合成類縁体が包含される。本発明の目的に対して取り扱うことができるタンパク質は、免疫モジュレーター、リンホカイン、モノカイン、シトカイン、酵素、抗体、成長促進体、成長抑制因子、血液タンパク質、ホルモン、ワクチン、ウィルス抗原、バクテリア抗原、寄生虫抗原、リケッチャ抗原、抗体、先駆タンパク質、ムテインなどからなる群から選択される一員を包含する。
代表的ペプチドには、コルチコトロピン、カルシトニン、成長因子、ソマトスタチン、類縁体、オクトレオチド、セクレチン、血管活性腸内ペプチド、膵臓酵素、ソマトトロピン、スーパーオキシドジスムターゼ、腫瘍壊死因子、チロトロピン放出ホルモン、インシュリン、甲状腺刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、コトニイ刺激因子、絨毛性性腺刺激ホルモン、カルシトニン、遺伝子関連ペプチド、心房ナトリウム排泄増加性ペプチド、オキシトシン、バソプレシン、バソプレシン類縁体、エリスロプロテイン、副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン類縁体、酵素インヒビター、トリプシンインヒビター、キモストリシンインヒビター、アプロチニン、胆汁酸塩（例えば、デオキシコレート、コレート、ウルソデオキシコレート、グリコレート、タウロコレート、タウロデオキシコレート）；黄体形成ホルモン放出因子が包含され、さらにまた代表的ペプチドには、下記の生物学的に活性な巨大分子、ならびにムテイン類およびその他の類縁体が包含される：インターフェロン類（α−、β−、γ−など）、インターロイキン類（ＩＬ−１、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＩ−２、ＩＬ−３、ＩＩ−４、ＩＬ−５など）、マクロフアージ活性化因子、マクロフアージペプチド類、Ｂ細胞因子（Ｂ細胞成長因子など）、Ｔ細胞因子、タンパク質Ａ、アレルギー抑制因子、サプレッサー因子、細胞毒性糖タンパク質、免疫細胞毒性薬、イムノトキシン類、免疫治療性ポリペプチド類、リンホトキシン類、腫瘍壊死因子（α−、β−など）、カチェクチン、オンコスタチン類、腫瘍抑制因子、形質転換性成長因子（例えば、ＴＧＦ−αおよびＴＧＦ−β）、アルブミン、アルファ−１−アンチトリプシン、アポリポプロテイン−ε、エリトロイド強化因子、エリトロポイエチン、因子ＶＩＩ、因子ＶＩＩＩ（ｃ）、因子ＩＸ、繊維素溶解薬、ヘモポイエチン−１、腎臓プラスミノーゲン活性体、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ、プロ−ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、リポコルチン、リポモジュリン、マクロコルチン、肺界面活性タンパク質（ｌｕｎｇ  ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）、タンパク質Ｃ、タンパク質５、Ｃ−反応性タンパク質、レニンインヒビター、コラゲナーゼインヒビター、血漿由来成長因子、骨形成性成長因子、心房ナトリウム排泄増加因子、アウリクリン、アトリオペプチン、骨形態形成性タンパク質、カルシトニン先駆体、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、軟骨誘発因子、結合組織活性化タンパク質、生殖ホルモン類、卵胞刺激ホルモン、成長ホルモン放出因子、骨形成性タンパク質、プロインシュリン、神経成長因子、副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモンインヒビター、リラキシン、ソマトメジンＣ、インヒビン、副腎皮質ホルモン、グルカゴン、ガストリン抑制ペプチド、モチリン、コレサイストキニン、膵臓ポリペプチド、ガストリン放出ペプチド、コルチコトロピン放出因子、甲状腺刺激ホルモン、ワクチン抗原類、例えば、ＨＴＬＶ−Ｉ、ＩＩ、ＡＩＤＳウイルス、例えばＨＴＬＶ−ＩＩＩ／ＬＡＶ／ＨＩＶおよびＨＩＶ−２、シトメガロウィルス、ヘパチチスＡ＜Ｂおよび非−Ａ／非−Ｂ、ヘルペスシンプレックスウィルス−Ｉ、ヘルペスシンプレックスウィルス−ＩＩ、マラリア、プソイドラビエス、レトロウィルス、ネコ白血病ウィルス、ウシ白血病ウィルス、伝はん性胃腸炎ウィルス、感染性ウシ鼻気管支炎、パラインフルエンザ、ロタウィルス、呼吸器シンシチウムウィルス、バリセラゾースターウィルス、エステイン−バールウィルス、百日咳、および抗感染性抗体、例えばグラム陰性細菌、プソイドモナス、エンドトキシンおよびテタヌストキシンに対するモノクローナルおよびポリクローナル抗体を包含する、がある。
本発明の剤型により分配することができるその他の医薬２２の代表例には、米国特許第４，１２７，１１８号および同第４，３８８，３０７号に記載されているようなシクロスポリン、シクロスポリンＡ、ジヒドロシクロスポリンＣ、シクロスポリンＤおよびジヒドロシクロスポリンＤ；カプトプリルおよびその許容される誘導体、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル；カルボキシアルキルジペプチドアンギオテンシン変換抑制薬、エーテルおよびチオエーテルメルカプトアシルプロリンアンギオテンシン変換抑制薬、エナラプリレート、リシノプリルなどが包含される。さらに特定のアンギオテンシン変換酵素抑制薬の例には、例えばＯｎｄｅｔｔｉ等に対する米国特許第４，０４６，８８９号または同第４，１０５，７７６号に記載されているようなプロリン誘導体、好ましくはカプトプリル、すなわち１−（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニル−Ｌ−プロリンを包含するプロリン誘導体；米国特許第４，３７４，８２９号に記載されているようなカルボキシアルキルジペプチド誘導体、例えばＮ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン、すなわちエナラプリルがある。本発明で使用するのに適する、さらに別のアンギオテンシン変換酵素、ＡＣＥ抑制薬の例には、米国特許第４，４５２，７９０号に記載されているようなホスホネート置換アミノまたはイミノ酸あるいは塩、例えば（Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［ヒドロキシ−４−フェニルブチル）ホスフィニル］オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン；米国特許第４，１６８，２６７号に記載されているようなホスフィニルアルカノイルプロリン化合物、例えばホシノプリル；米国特許第４，３１６，９０６号に記載されているような置換プロリンのメルカプトアシル誘導体、例えばゾフェノプリル；あるいは米国特許第４，３３７，２０１号に記載されているようなホスフィニルアルカノイル置換プロリンのいずれか；および米国特許第４，４３２，９７１号に記載されているようなホスホンアミド化合物がある。その他のＡＣＥ抑制薬の例には、ヨーロッパ特許第８０８２２号および同第６０６６８号に記載されているビーチャムの（Ｂｅｅｃｈａｍ′ｓ）ＢＲＬ３６，３７８；ＣＨＥＭ．ＡＢＳＴ．１０２：７２５８８ｖおよびＪａｐ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４０：３７３（１９８６）に記載されている中外の（Ｃｈｕｇａｉ′ｓ）ＭＣ−８３８；英国特許第２１０３６１４号に記載されているチバ−ガイギーの（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ′ｓ）ＣＧＳ１４８２４（３−［１−エトキシカルボニル−３−［フェニル−（１Ｓ）−プロピル）アミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１（３Ｓ）−ベンズアゼピン−１酢酸ＨＣｌ）および米国特許第４，４７３，５７５号に記載されているＣＧＳ１６，６１７（３（Ｓ）−５−アミノ−１−カルボキシペンチル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−エタン酸）；Ｅｕｒ．Ｔｈｅｒａｐ．Ｒｅｓ．，３９：６７１（１９８６）に記載されているセタフィル（アラセプリル、Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ）；Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ３５：１２５４（１９８５）に記載されているラミプリル（Ｈｏｅｃｈｓｔ）；Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．９：３９（１９８７）に記載されているシラザプリル（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ）；ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，１６５：２０１（１９８４）に記載されているＲ0 ３１−２２０１（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ）；Ｃｕｒｒ．Ｔｈｅｒａｐ．Ｒｅｓ．，３７：３４２（１９８５）およびヨーロッパ特許出願Ｎｏ．２１−４０１に記載されているリシノプリル（Ｍｅｒｃｋ）；Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．５：６４３，６５５（１９８３）に記載されているインドラプリル（デラプリル）；Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，５９（Ｓｕｐｐ．５）：１７３（１９８６）に記載されている非スルフヒドリルアンギオテンシン変換酵素抑制薬、スルフヒドリルアンギオテンシン変換酵素抑制薬、スピラプリル（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３１：５１９（１９８７）に記載されているデラプリル、ペリンドプリル（Ｓｅｒｖｉｅｒ）；米国特許第４，３４４，９４９号に記載されているイミダプリル、シラザプリル、シラザプリレート、スペラプリル、キナプリル（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ）およびＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｓｔ，２６：２４３，２６６（１９８４）に記載されているＣｌ  ９２５（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ）（３Ｓ−［２［Ｒ（* ）Ｒ（* ）］］３Ｒ（* ）］−２］−２−［［１−エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピルアミノ］−１−オキソプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−イソキノリンカルボン酸ＨＣｌ）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２６：３９４（１９８３）に記載されているＷＹ−４４２２１（Ｗｙｅｔｈ）および米国特許第４，９３１，４３０号に記載されているアンギオテンシン変換酵素抑制薬がある。
剤型１０により分配することができるさらに別の医薬２２の例には、プロゲスチン類、エストロゲン類、プロゲスタチオナール、コルチコステロイド類、ハイドロコーチゾン、ハイドロコルチコステロンアセテート、コーチゾンアセテート、トリアムシノロン、メチルエステロン、１７−ベータ−エストラジオール、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール３−メチルエステル、プレドニソロン、１７−ベータ−ヒドロキシプロゲステロンアセテート、１９−ノル−プロゲステロン、ノルゲストレル、ノルエチンドロン、ノルエチステロン、モルエチデロン、プロゲステロン、ノルゲステロン、ノルエチノドレル、インドメタシン、ナプロキセン、フェノプロフェン、サリンダック、インドプロフェン、ニトログリセリン、イソソルバビッド２硝酸塩、プロプラノロール、チモロール、アテノロール、アルプレノロール、シメチジン、クロニジン、イミプラミン、レボドーパ、クロロプロマジン、メチルドーパ、ジヒドロキシフェニルアラニン、アルファ−メチルドーパのピバロイルオキシエチルエステル塩酸塩、テオフィリン、カルシウムグルコネート、ケトプロフェン、イブプロフェン、セファレキシン、エリスロマイシン、ハロペリドール、ゾメピラック、乳酸第一鉄、ビンカミン、ジアゼパム、フェノキシベンズアミン、ジルチアゼム、ミルリノン、カプトプリル、マンドール、グアナベンズ、ヒドロクロロチアジド、ラニチジン、シメチジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、フルプロフェン、トルメチン、アルクロフェナック、メフェナミック、フルフェナミック、ジフニナル、ニモジピン、ニトレジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、イスラジピン、ニカルジピン、フェロジピン、リドフラジン、チアパミル、ガロパミル、アムロジピン、ミオフラジン、ラミプリル、エンドラプリエート、ファモチジン、ニザチジン、スクラルフェート、エチンチジン、タルタトロール、ミノキシジル、クロロジアゼポキシド、クロロジアゼポキシド塩酸塩、ジアゼパム、アミトリプチリン塩酸塩、イミプラミン塩酸塩、イミプラミンパルモエートなどが包含される。これらの医薬は、下記の刊行物から当業界で公知である：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）により出版されたＲｅｍｉｎｇｔｏｎ編集、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １４版（１９７９）；Ｓａｕｎｄｅｒ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）により出版されたＦａｌｃｏｎｅｒ等によるＴｈｅ  Ｄｒｕｇ，Ｔｈｅ  Ｎｕｒｓｅ，Ｔｈｅ  Ｐａｔｉｅｎｔ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ（１９７４〜１９７６）；Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）により出版されたＢｕｒｇｅｒによるＭｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３版、Ｖｏｌ．１および２；およびＭｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏ．（Ｏｒａｄｅｌｌ，ＮＪ）により出版されたＰｈｙｓｉｃｉａｎ′ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，３８版（１９８４）。剤型中の有効医薬の量は一般に、０．０５ｎｇ〜５ｇまたはそれ以上であり、好適用量は、０．０５ｎｇ〜１．５ｇである。各剤型の用量はそれぞれ、２５ｎｇ、１ｍｇ、５ｍ��、１０ｍｇ、２５ｍｇ、１２５ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１．０ｇ、１．２ｇ、１．５ｇなどである。本発明の剤型は一日１回、２回または３回投与することができる。
非水性親油性担体２１は、横線２３により示されているグリセライド２３を含有する。このグリセライドは、そのグリセロールのヒドロキシル基の１個または２個以上が酸基により置き換えられているグリセロールと脂肪酸のエステルである。この脂肪酸は、飽和または不飽和の脂肪酸であることができる。飽和脂肪酸は炭素原子４〜２６個を有し、そして不飽和脂肪酸は炭素原子１０〜２４個を有する。これらの脂肪酸は、Ｄ．Ｃ．Ｈｅａｔｈ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙにより出版されたＦｉｅｓｅｒおよびＦｉｅｓｅｒによるＯｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３８２〜３８３頁（１９４４）に記載されている。グリセライド類は、モノグリセライド、ジグリセライドおよびトリグリセライドの群から選択される一員からなる。本発明で動作できる特定のグリセライド類２３は、グリセリルモノブチレート、グリセリルモノイソバレレート、グリセリルモノチグコレート、グリセリルモノコレート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノルノールエート、グリセリルモノイソラレレート、グリセリルモノカポレート、グリセリルモノイリステート、グリセリルモノパルミテート、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノアラキデート、グリセリルモノベヘネート、グリセリルモノリグノセレート、グリセリルモノセロテート、グリセリルジアルレート、グリセリルジオレエート、グリセリルジステアレート、グリセリルジヒドロキシステアレート、グリセリルジラノレート、グリセリルジラウレート、グリセリルジラウレート、グリセリルジリノールエート、グリセリルオレエート、グリセリルセリルステアレート、混合酸のグリセリルエステル、水素添加綿実油のグリセリルエステル、ココナッツ油酸のグリセリルトリエステル、水素添加大豆油酸のグリセリルトリエステル、およびラード酸のグリセリルトリエステルからなる群から選択される一員を包含する。追加の担体２１グセライド２３には、スクシニル化モノグリセライド、アセチル化モノグリセライド、パーム油のグリセライド、植物油のグリセライド、およびモノグリセライドの酒石酸エステルが包含される。担体２１中のグリセライド濃度は、１重量％〜６０重量％である。
担体２１はさらに、縦線２４で示されている水素添加油を含有する。代表的水素添加油は、水素添加野菜油、水素添加植物油、水素添加果実油、水素添加樹木油、水素添加ナッツ油、ならびに水素添加魚油および水素添加鯨油からなる群から選択される一員からなる。さらに別の代表的水素添加油には、水素添加ヨモギ油、水素添加アーモンド油、水素添加ローズマリイ油、水素添加ヤマモモ油、水素添加ヒマシ油、水素添加落花生油、および水素添加ヤシ油が包含される。担体２１中の水素添加油の量は、１重量％〜６０重量％である。
担体２１はまた、斜線２５で示されているグリコールを含有する。このグリコールは、液状グリコール類、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、イソプロピレングリコール、ジイソプロピレングリコール、トリメチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、脂肪酸、例えばヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリ酸およびラウリン酸のプロピレングリコールエステル、ジアルキル化グリコール、トリエチル化グリコールおよびヘキシレングリコールを包含する。担体２１中に存在するグリコールの量は、１重量％〜６０重量％であり、担体２１中の全成分の量は１００重量％に相当する。
図４にはまた、浸透圧作用性物性（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）を有する駆動手段２６が示されている。この駆動手段２６は、液体環境中で活性化する浸透圧作用性組成物（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）である。一態様において、この浸透圧作用性組成物２６は、使用環境中に存在する外部液体に対して、壁部１２を横切る浸透圧勾配を示す浸透圧作用性溶質（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｓｏｌｕｅｔｅ）を含有する。もう一つの態様において、この浸透圧作用性組成物２６は、液体活性化ヒドロゲルを含有し、この液体活性化ヒドロゲルは外側半透過性壁部１２を通過して浸透圧作用性組成物２６中に液体を侵入させまたは吸収させ、これによりその容積を増大させて膨張させ、医薬担体組成物を剤型１０から出口１３を経て押出す。この半透過性壁部１２は無毒性であり、剤型１０の動作期間中にわたり物理的および化学的一体性を保持する。この壁部１２は、浸透圧作用性組成物２６と如何なる相互反応も示さない。態様の一つにおいて、浸透圧作用性組成物２６は、浸透圧的に有効な溶質２重量％〜５０重量％を含有し、もう一つの態様では、浸透圧作用性ヒドロゲル１０重量％〜７５重量％を含有し、もう一つの態様では、浸透圧作用性溶質と浸透圧作用性ヒドロゲルとの配合物を含有する。
組成物２６は、剤型中に液体を吸収する浸透圧的に有効な化合物を含有し、この化合物は分配担体２１としての医薬として許容される担体２１に対向して、剤型１０から押出す水力エネルギーを利用できるようにする。この浸透圧的に有効な化合物はまた、浸透圧作用性溶質として、また浸透圧付与物質（ｏｓｍａｇｅｎｔ）として知られている。組成物２６の形成に使用される浸透圧作用性溶質は、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化ナトリウム、リン酸カリウム、マンニトール、尿素、イノシトール、コハク酸マグネシウム、酒石酸、炭水化物類、例えばラフィノース、スクロース、グルコース、ラクトース、ソルビトール、塩化カリウムおよびその混合物を包含する。
組成物２６形成用の代表的な水活性化ヒドロゲルは、液体吸収物性を示すオスモポリマー（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒ）としても知られている。このオスモポリマーは、膨潤性で親水性のポリマーであって、このオスモポリマーは水および生物学的水性液体と相互反応し、平衡状態まで膨潤または膨張する。オスモポリマーは水および生物学的水性液体中で膨潤する能力を示し、吸収した液体の主要部分をポリマー構造内に保有する。オスモポリマーは、非常に高度に膨潤または膨張し、通常その容積の２〜５０倍の増加を示す。このオスモポリマーは架橋結合していなくても、または架橋結合していてもよい。一つの好適態様において、膨潤性親水性ポリマーは、架橋結合が共有結合またはイオン結合により形成されているような僅かに架橋結合したものであり、あるいは膨潤後に、結晶領域を残しているものである。オスモポリマーは親水性ポリマーである。本発明の目的に適する親水性オスモポリマーには、分子量２０，０００〜５，０００，０００を有するポリ（ヒドロキシアルキルメタアクリレート）；分子量１０，０００〜３６０，０００を有するポリ（ビニルピロリドン）；アニオンおよびカチオンヒドロゲル；高分子電解質複合化合物；低アセテート残基を有し、グリオキザル、ホルムアルデヒドまたはグルタルアルデヒドと架橋結合しており、そして２００〜３００，０００の重合度を有するポリ（ビニルアルコール）；メチルセルロース、架橋結合した寒天およびカルボキシメチルセルロースの混合物；ヒドロキシメチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物；ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物；ヒドロキシプロピルエチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物；ナトリウムカルボキシメチルセルロース；カリウムカルボキシメチルセルロース；無水マレイン酸１モル／コポリマーあたりで０．００１〜約０．５モルの飽和架橋結合剤によりスチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンまたはイソブチレンと架橋結合している、無水マレイン酸の微細コポリマーの分散液から形成されている水溶性で水膨潤性のコポリマー；Ｎ−ビニルラクタムの水膨潤性コポリマー；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンゲル；ポリオキシブチレン−ポリエチレンブロックコポリマーゲル；カルボガム；ポリアクリルゲル；ポリエステルゲル；ポリ尿素ゲル；ポリアミドゲル；ポリセルロースゲル；ポリガムゲル；ガラスヒドロゲルを透過する水を吸収または吸着し、初期にガラス温度であり、初めから乾燥しているヒドロゲルが包含される。
組成物２６を提供するその他の代表的オスモポリマーには、例えばカルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ；登録商品名）酸性カルボキシポリマー、分子量２５０，０００〜４，０００，０００を有するカルボキシビニルポリマーおよびカルボキシポリメチレンとして知られているポリアリルスクロースと架橋結合したアクリルポリマー；シアナマー（Ｃｙａｎａｍｅｒ）（登録商品名）ポリアクリルアミド；架橋結合した水膨潤性インデン−無水マレイン酸ポリマー；分子量１００，０００を有するグッド−ライト（Ｇｏｏｄ−ｒｉｔｅ）（登録商品名）ポリアクリル酸；分子量１００，０００〜７，５００，０００またはそれ以上を有するポリオックス（Ｐｏｌｙｏｘ）（登録商品名）ポリエチレンオキシドポリマー；デンプングラフトコポリマー；ジエステル架橋結合ポリグルランなどの縮合グルコース単位を有するアクア−ケプス（Ａｑｕａ−Ｋｅｐｓ）（登録商品名）アクリレートポリマーポリサッカライド；などのようなヒドロゲルとして知られているオスモポリマーがある。ヒドロゲルを提供する代表的ポリマーは、Ｈａｒｔｏｐに対して発行された米国特許第３，８６５，１０８号；Ｍａｎｎｉｎｇに対して発行された米国特許第４，００２，１７３号；Ｍｉｃｈａｅｌｓに対して発行された米国特許第４，２０７，８９３号；およびＣｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｕｂｂｅｒ  Ｃｏ．（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｏｈｉｏ）により出版されたＳｃｏｔｔおよびＲｏｆｆによるＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓから当業者にとって既知である。浸透圧的に有効な塩類は米国特許第４，７８３，３３７号から従来技術で既知である。
図５は、本発明により提供されるもう一つの改良を示している。この改良は、医薬として許容される担体２１と浸透圧作用性組成物２６との間に配置されている、浸透圧作用性障壁（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｂａｒｒｉｅｒ  ｌａｙｅｒ）２７からなる。この障壁２７は、浸透圧作用性組成物２６への担体２１の混入または浸透を実質的に防止する。この態様においては、浸透圧効果を有する障壁２７はまた、浸透圧作用性組成物２６の駆動力を担体２１に与え、最大量の医薬を剤型１０から分配するものと見做すことができる。障壁２７は、ポリマー組成物、高密度ポリエチレン、ワックス、ゴム、スチレンブタジエンゴム、ポリシリコーン、ナイロン、テフロン、ポリスチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ハロゲン化ポリマー、および微結晶高アセチルセルロースと高分子量液体不透過性ポリマーとの配合物を包含する実質的に液体不透過性の組成物から製造することができる。
本明細書で使用されるものとして、「出口手段１３」の用語は、剤型１０の内腔２０から有効医薬２０を計量放出に適する手段および方法を包含する。この出口手段１３には、壁部１２を通過して、内腔２０と連絡している、少なくとも１個の通路またはオリフィスが包含される。「少なくとも１個の通路」の用語は、開口部、オリフィス、縦孔、細孔、医薬がそこを通って移動することができる多孔質要素、中空繊維、毛細管、多孔質オーバーレイ、または多孔質インサートを包含する。この用語にはまた、腐食性材料または使用環境の液体中の壁部１２から浸出され、これにより剤型１０に少なくとも１個の通路１３を生成させる材料が包含される。少なくとも１個の通路または多数の通路の形成に適する代表的材料には、壁部の成分である腐食性ポリ（グリコール）酸または腐食性ポリ（乳酸）；ゼラチン状フィラメント；ポリ（ビニルアルコール）；液体除去可能な孔形成性ポリサッカライド、サッカライド、塩類、オキサイドなどの浸出性材料が包含される。１個の通路または多数の通路は、壁部からのソルビトール、ラクトースなどのような物質の浸出によっても形成することができる。通路は、円形、三角形、四角形、楕円形などのいずれの形状を有していてもよく、剤型１０からの医薬２０の計量放出を補助する形状を有する。剤型１０は間隔をあけた関係で１個または２個以上の通路を備えたものとして形成することができ、あるいは剤型１０の一方の面上に１個以上の通路を形成することもできる。通路および通路形成装置は、米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第４，０６３，０６４号および同第４，０８８，８６４号に記載されている。浸出により形成される医薬放出用通路は、米国特許第４，２００，０９８号および同第４，２８５，９８７号に記載されている。
本発明による剤型は、下記の方法を使用して製造される。浸透圧作用性層２６の全成分を、寸法規制スクリーンまたは篩に通し、次いでこの寸法分けした成分を混合容器に入れ、次いで均一な混合物に混合する。次いで、この乾燥混合物に無水エタノールなどの溶剤を連続撹拌しながらゆっくり添加して、寸法分けに適した湿った塊を生成させる。この湿った塊を、寸法規制スクリーンに通して、寸法分けした湿った粒子を得る。この湿った粒子を、水分が蒸発されるまで乾燥させ、次いでこの乾燥した粒子を再度、寸法規制スクリーンに通す。次いで、この乾燥した浸透圧作用性顆粒に、ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤を配合する。
障壁層２７は、極微小ワックスと分子量７，０００，０００を有するポリエチレンオキサイドとを配合し、次いで寸法規制スクリーンに通す。この寸法分けした成分をブレンダーに入れ、均一な塊に混合する。次いで、この乾燥混合物に溶剤としてエタノールを連続撹拌しながらゆっくり添加して、湿った塊を生成させ、次いで寸法規制スクリーンに通して、湿った寸法分けした粒子を生成させる。次いで、この湿った粒子を乾燥させ、次いでスクリーンに通して、乾燥した粒子を得る。
医薬組成物および障壁からなる芯部を、２層からなる浸透圧利用錠剤型の芯部として圧縮成型する。この製造工程には、標準錠剤形成法に従い、手動式油圧プレスまたは回転式プレスを使用する。
次いで、ゼラチンカプセルを、それらの短い方の区分と長い方の区分とに分ける。長い方のゼラチンカプセル区分の開口末端中に先ず、上記２層からなる浸透圧的に有効な芯部を、障壁層とともに挿入する。挿入ガイドを使用して、この芯部をカプセル区分の一定の位置に再現可能に挿入する。
次いで、２種の溶剤、アセトンと精製水とを別々の容器に入れることによって、コーティングを調製する。次いで、精製水中にはソルビトールおよびポリエチレングリコールを添加して均一な溶液を生成する。次いで、アセトン溶剤には３９．８％のアセチル含有量を有するセルロースアセテートを添加する。次いで、これら両溶液を、全溶質成分が溶解するまで混合する。次いで、水性溶液をアセトン溶液に混合しながらゆっくり加え、清明な溶液が生成されるまで、混合を継続する。この溶液を、空気懸濁式フィルム−コーティング装置を用いて、コーティングする上記集成体の表面上に均一に施用する。この操作中に溶剤は蒸発され、セルロースアセテートポリマーが、この集成体上に均一に沈着して残される。
次いで、この集成体（ｓｙｓｔｅｍ）を乾燥皿上に均一に分布させ、オーブン中に入れる。この集成体を乾燥させた後に、この集成体を保持ラックに入れる。充填前に未充填の集成体の重量を記録した後に、医薬溶液の充填重量が引続いて流入されるようにする。次いで、この集成体に、半自動式充填ポンプまたは手に持った注射器を用いて、医薬溶液、例えばシクロスポリン医薬組成物を充填する。この充填操作中に、充填用針が集成体の円形末端に穴を開け、医薬放出口が形成される。このゼラチンカプセルを次いで、短い方の区分と長い方の区分とに分離する。次いで、モノグリセライドマイベロールを溶融し、この溶融したモノグリセライドマイベロール中に、充填した集成体の開口部末端を下にして、３〜４ｍｍの深さまで浸漬する。集成体を逆さに保持しながら、集成体の開口部末端にサイズ０ゼラチンカプセルの短い方の区分を栓として被せる。
上記方法に従い、医薬組成物を含有するデイスペンサー１０が製造される。この医薬組成物は、５６０ｍｇの重量を有し、シクロスポリン１０重量％、水素添加ヒマシ油３６重量％、アミノジグリセライド３６重量％およびポリプロピレングリコール１８重量％からなる。この工程でまた、アミノトリグリセライドを使用することもできる。このデイスペンサーの障壁層は、５０ｍｇの重量を有し、微結晶ワックス９０重量％および分子量７，５００，０００を有するポリエチレンオキサイド１０重量％からなり；浸透圧作用性押出し層は、３００ｍｇの重量を有し、分子量７，５００，０００を有するポリエチレンオキサイド５９．７５重量％、塩化ナトリウム２９重量％、カルボポール−９３４−Ｐ、カルボキシビニルポリマー５重量％、分子量９，２００を有するヒドロキシプロピル−メチルセルロース５重量％、酸化第一鉄１重量％およびステアリン酸マグネシウム０．２５重量％からなる。このデイスペンサーは、５０〜７０ｍｇの重量を有し、３９．８％のアセチル含有量を有するセルロースアセテート６５重量％、ソルビトール２０重量％およびポリエチレングリコール１５重量％からなる壁部組成物および３９．８％のアセチル含有量を有するセルロースアセテート８５重量％、ソルビトール１０重量％およびポリエチレングリコール５重量％からなる壁部組成物からなる半透過性壁部を備えた形態で製造される。ゼラチンカプセルは、８０ｍｇの重量を有し、ゼラチン１００重量％からなる。このデイスペンサーは、マイベロール１００重量％からなる、３０ｍｇ重量のオリフィス  キャプシールを備えている。
図６は、本発明により提供される２種のデイスペンサーからのシクロスポリンの累積放出を示している。図６には、人工胃液中で測定したものとして、経過時間に対して放出ｍｇで表わされている累積放出シクロスポリンが、７０ｍｇの重量を有する半透過性壁部を有する場合（この場合は、中白四角形で示されている）および５０ｍｇの重量を有する半透過性壁部を有する場合（この場合は、中黒四角形で示されている）についてグラフで示されている。
本発明の実施方法
本発明の態様の一つは、３６時間までの延長された期間にわたり、分配集成体から制御速度で、医薬をヒトの胃腸器官に供給する方法に関し、この方法は、（Ａ）（１）その内面が内部隔室を取り囲み、この室を形成しており、そして生物学的液体の通過が可能である組成物からなる半透過性壁部；（２）この半透過性壁部の内面と接触しており、蛋白質からなる内壁部；（３）上記隔室内に存在し、胃腸器官に分配される、非ペプチド医薬およびペプチド医薬から選択される一員からなる医薬；（４）上記隔室内に存在し、剤型から医薬を押出すための押出し手段；（５）剤型に存在し、当該剤型から医薬を分配するための通路手段からなる剤型を、胃腸器官に経口投与する段階；（Ｂ）半透過性壁部の透過性および壁部を横切る浸透圧勾配により決定される速度で、半透過性壁部を通して隔室内に液体を侵入させ、これにより押出し手段を膨張させ、剤型から医薬を押出す段階；および（Ｃ）膨張性押出し手段の連続膨張により隔室から医薬を分配し、これにより分配しようとする医薬を、延長された期間にわたり、制御速度で、かつまた治療有効量で、通路を経て胃腸器官に分配する段階；からなる。この方法はまた、本発明による剤型を使用することによって、医薬を口腔内、舌下、膣または直腸に投与することからなる。
前記説明は本発明の好適態様からなるものであるから、本発明の範囲から逸脱することなく、記載されている発明の本質に従い、種々の変更および修正をなしうるものと理解されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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