(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分の調節された放出のための、安定化された親油性マトリックスであって、マトリックスの親油性能が、ポリグリコシル化されたグリセリド又は脂肪酸グリセリドから誘導された脂肪質物質を用いて得られ、マトリックスが、配合物総重量の３／５３〜３／３２重量比のセルロース誘導体を用いることによって安定化され、脂肪質物質が、１０未満のＨＬＢ係数を有している、親油性マトリックス。
【請求項２】
マトリックスの親油性能が、水素化植物油から取得される１種以上の飽和ポリグリコシル化モノ−、ジ−又はトリグリセリドにより得られる、請求項１記載の安定化された親油性マトリックス。
【請求項３】
セルロース誘導体がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１又は２記載の安定化された親油性マトリックス。
【請求項４】
マトリックスが１種以上の活性成分及び薬学的に許容しうる賦形剤を含有している、請求項１ないし３のいずれか１項記載の安定化された親油性マトリックス。
【請求項５】
活性成分が、ペニシリン系、セファロスポリン系、サイクリン系、β−ラクタマーゼ阻害剤、アミノシド類、キノロン類、ニトロイミダゾール類、スルファミド類若しくは抗菌剤のような抗感染症薬、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、麻酔薬、ステロイド系若しくは非ステロイド系の抗炎症薬、局所作用性若しくは全身作用性鎮痛薬、鎮痙薬、抗ガン剤、利尿剤、β−ブロッカー類、抗高血圧薬、抗狭心症薬、抗不整脈薬、血管拡張剤、徐脈剤、カルシウム拮抗剤、鎮静薬、強心剤、抗真菌剤、抗潰瘍剤、血管強化剤、血管保護剤、抗虚血剤、鎮吐薬、抗凝固薬、抗トロンビン剤、免疫抑制剤、免疫調節剤、抗ウィルス剤、糖尿病薬、脂血症治療薬、抗肥満薬、抗けいれん薬、睡眠薬、抗パーキンソン病薬、偏頭痛薬、神経弛緩薬、抗不安薬、抗うつ剤、精神刺激薬、記憶強化薬、気管支拡張剤、鎮咳薬、抗骨粗鬆症薬、ペプチドホルモン類、ステロイド類、酵素類、酵素阻害剤並びにメラトニン作動性アゴニスト及びアンタゴニストから選択される、請求項４記載の安定化された親油性マトリックス。
【請求項６】
請求項１ないし５のいずれか１項記載の親油性マトリックスを含有する医薬組成物。
【請求項７】
ゼラチンカプセルの形態の請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
請求項１ないし５のいずれか１項記載の親油性マトリックスを得る方法であって、
工程Ａ：  るつぼ中で脂肪質物質を溶融し、
工程Ｂ：  上記工程で得られた溶融物に安定剤を加え、次いでホモジナイズし、
工程Ｃ：  活性成分及び賦形剤を加えたのちにホモジナイズする
工程を含む方法。
【請求項９】
請求項７に記載の医薬組成物を製造する方法であって、医薬組成物の再現性を得るために、温度を保持しホモジナイズしつつ請求項８で得られる安定化された親油性マトリックスをゼラチンカプセルに充填する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、活性成分の調節された放出を可能にする医薬組成物を製造するための、新規な親油性マトリックスに関する。
【０００２】
この新規な組成物は、基本的に、安定化された親油性マトリックスからなる。
【０００３】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
活性成分の調節された放出を可能にする医薬組成物の製造においては、直接放出型の製剤においてヒト血中で一般に得られるピークを平均化することにより、活性成分の血中濃度を一定に保ち、それによって、それらの血中のピークに起因する望ましくない作用を取り除くばかりでなく、毎日の薬物摂取回数を減らして、患者が治療に対応しやすくすることが、基本的な目的である。
【０００４】
種々の既知の持続放出型のなかで、親油性マトリックスは、文献中に記載されてきた。しかし、これらの親油性マトリックスの主な欠点は、時間の経過とともに活性成分の放出動力学が変化することである。親油性マトリックスを基本とする、剤型の安定性の研究により、活性成分の放出動力学を促進することが示され、これにより、考察中の医薬形態の正確に決めた使用期限を得ることが不可能であることを暗示している。この、活性成分の溶解動力学の変化は、マトリックスの内部の状態の変化という形で表現される。脂肪質賦形剤のこの変質は、室温で起こり、数か月にも及ぶことがある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明の親油性マトリックスは、新規であるという事実に加えて、先行技術に記載されていた他のマトリックスが直面していた安定性の問題を解決可能にした。このものは、基本の形は、２種の異なる型の化学物質群を組み合わせたもので、医薬品の保存の期間中を通して医薬品としての完全な安定性を獲得すること、並びに活性成分の完全に調節された放出を可能にするものである。
【０００６】
第一の化合物群は、脂肪酸のモノ−、ジ−若しくはトリ−グリセリド、又は水素化植物油から得られ、かつ脂肪酸のポリエチレングリコールエステル及びグリセリドを含有している飽和ポリグリコシル化モノ−、ジ−若しくはトリ−グリセリドを含んでいる。この群の一方のものは、Gelucire（登録商標名）として既知のものである。この群の賦形剤が、通常、親油性マトリックスの製造において用いられている。これらの賦形剤は、その融点及びそのＨＬＢ値（親水性−親油性バランス）によって特徴づけられている。本願発明において用いられているこれらの賦形剤は、親油性能が大きく、すなわちＨＬＢ値が１０未満であるものである。
【０００７】
第二の化合物群は、メチルヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースのような、セルロースエーテルからなる、溶解動力学の安定化を可能にするものである。このマトリックスの安定化は、さらに、一方でマトリックスの親油性を保つことにより達成される。したがって、本発明のマトリックスにおいては、マトリックスを安定させるセルロース誘導体の百分率が、配合物全重量の１５％をこえないのが好ましいことが強調されている。このように、トリグリセリド誘導体の使用によって親油性になっているこのマトリックスは、驚くべきことに、セルロース誘導体の添加によって安定化する。
【０００８】
本発明の親油性マトリックスは、以下のような組成を有する。
−１種以上のポリグリコシル化脂肪酸トリグリセリド誘導体（脂肪質物質）、
−１種以上のセルロース誘導体（安定剤）、
−１種以上の活性成分、及び
−場合によって、可塑剤、香料又は甘味剤として作用する１種以上の賦形剤
【０００９】
本発明の親油性マトリックスは、有利には、ゼラチンカプセル、錠剤、移植材料（implant)、ゲル、クリーム、皮膚透過性又は粘膜透過性システム、あるいは飲用又は注射用の溶液の製造に用いられる微小球又は微小顆粒の製造に使用される。好ましい使用形態は、ゼラチンカプセルの製造である。
【００１０】
本発明の医薬組成物中に用いられる活性成分としては、限定の意味なしに、ペニシリン系、セファロスポリン系、サイクリン系、β−ラクタマーゼ阻害剤、アミノシド類（aminocides）、キノロン類、ニトロイミダゾール類、スルファミド類若しくは抗菌剤のような抗感染症薬、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、麻酔薬、ステロイド系若しくは非ステロイド系の抗炎症薬、局所作用若しくは全身作用の鎮痛薬、鎮痙薬、抗ガン剤、利尿剤、β−ブロッカー類、抗高血圧薬、抗狭心症薬、抗不整脈薬、血管拡張剤、徐脈剤、カルシウム拮抗剤、鎮静薬、強心剤、抗真菌剤、抗潰瘍剤、血管強化剤、血管保護剤、抗虚血剤、鎮吐薬、抗凝固薬、抗トロンビン剤、免疫抑制剤、免疫調節剤、抗ウィルス剤、糖尿病薬、脂血症治療薬、抗肥満薬、抗けいれん薬、睡眠薬、抗パーキンソン病薬、偏頭痛薬、神経弛緩薬、抗不安薬、抗うつ剤、精神刺激薬、記憶強化薬、気管支拡張剤、鎮咳薬、抗骨粗鬆症薬、ペプチドホルモン類、ステロイド類、酵素類、酵素阻害剤並びにメラトニン作動性アゴニスト及びアンタゴニストなどを挙げることができる。
【００１１】
これらの親油性マトリックスによって得られる結果は：
−一方で温度（加熱処理）の作用として脂肪質賦形剤が変質（conversion）されることがなく、
−もう一方で、安定化が長期にわたって持続することである。国際規格によって規定されている標準的な保存条件の下で数か月保存した後にも変化が見られなかった。
【００１２】
このようにして、安定なマトリックスを得るためには何の処理も必要ではなく、これは産業上重要な利点であって、同様に、かなりの製造コストの低下をもたらす。
【００１３】
本発明の親油性マトリックスは、溶融、熱風又は冷風によるスプレー操作（「噴霧乾燥」、若しくは「噴霧凝固」）、加熱若しくは冷却押出し、球状化、又は振動操作を与えた数個のオリフィスを備えたノズルを通して液体を射出することからなる技術（prilling）をはじめとする技術によって、得られる。
【００１４】
以下にゼラチンカプセルの好ましい製法を示す。
工程１：  るつぼ中で脂肪質物質を溶融し、
工程２：  脂肪質溶融物に１種以上のセルロースエーテルを包含させる。次いでこの混合物を適切なシステムを用いてホモジナイズする。
工程３：  活性成分、及び必要であれば他の賦形剤を加える。次いでこの混合物を、適切なシステムを用いてホモジナイズする。
工程４：  温度を保ち、連続してホモジナイズされた状態で、工程３で得られた混合物をゼラチンカプセルに充填することにより、医薬の形態の完全な再現性を確実にする。
【００１５】
このようにして得られたゼラチンカプセルは、場合によっては加熱処理を受けてもよい。
【００１６】
【実施例】
以下に示す実施例で本発明を説明するが、いかなる意味でも本発明を限定するものではない。なお、実施例中で用いられているGelucire50-02(50/02)、63-03 、及び63-05 は、グリセロールのモノ−及び／又はジ−、及び／又はトリエステルと、ポリエチレングリコールのモノ−及び／又はジ−エステルとの混合物であって、それらは以下のようなものである。
【００１７】
Gelucire50-02 は、グリセロールのモノ−、ジ−及びトリグリセリド並びにポリエチレングリコールのモノ−及びジ−エステルの、混合物である。
Gelucire63-03 は、部分グリセリド類及びポリエチレングリコールエステル類からなる。
Gelucire63-05 は、グリセロール及びポリエチレングリコールの、ベヘン酸エステルである。
【００１８】
また、同じく実施例中で用いられているAkoline   ＭＣＨは、中鎖脂肪酸（カプリル酸及びカプリン酸）の、モノ−、ジ−グリセリドであって、遊離のグリセロールを２．５％未満含有している。Akomed  Ｒはココナツ油脂肪酸（主としてカプリル酸及びカプリン酸）とグリセリンとのエステルである。
【００１９】
実施例１：
安定剤化合物を添加しない場合
以下に示す表に記載した処方を用いて、安定剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を添加せずに、上記工程１、３及び４に記載した製造方法により、持続放出性ゼラチンカプセルを製造した。
【００２０】
【表１】
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【００２１】
図１に加熱処理の前と後のインビトロでの溶解曲線を示した。加熱処理時間の間に活性成分（ＰＡ）の放出動力学が増大したことが観察された。
【００２２】
安定剤化合物を添加した場合
前記と同じ処方に、安定剤であるＨＰＭＣを添加して、持続放出性ゼラチンカプセルを製造した。実際に用いた処方を以下の表に示す。製造方法は、上記の工程１〜４に記載のとおりである。
【００２３】
【表２】
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【００２４】
図２に加熱処理の前と後のインビトロでの溶解曲線を示した。加熱処理時間の間に活性成分の放出動力学が全く変化しなかったことが観察された。
【００２５】
実施例２：
安定剤化合物を添加しない場合：
以下に示す表に記載した処方を用いて、安定剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を添加せずに、上記工程１、３及び４に記載した製造方法により持続放出性ゼラチンカプセルを製造した。
【００２６】
【表３】
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【００２７】
図３に加熱処理の前と後のインビトロでの溶解曲線を示した。加熱処理時間の間に活性成分の放出動力学が増大したことが観察された。
安定剤化合物を添加した場合
前記と同じ処方に、安定剤であるＨＰＭＣを添加して、持続放出性ゼラチンカプセルを製造した。実際に用いた処方を以下の表に示す。製造方法は、上記の工程１〜４に記載のとおりである。
【００２８】
【表４】
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【００２９】
図４に加熱処理の前と後のインビトロでの溶解曲線を示した。加熱処理時間の間に活性成分の放出動力学が全く変化しなかったことが観察された。
【００３０】
実施例３：
【００３１】
【表５】
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【００３２】
実施例４：
【００３３】
【表６】
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【００３４】
実施例５：
【００３５】
【表７】
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【００３６】
実施例６：
【００３７】
【表８】
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【００３８】
実施例７：
ＩＣＨ（国際ハーモニゼーション会議：International Conference on Harmonization)の国際基準で規定された保存条件下でのマトリックスの安定性の研究この研究に用いた処方は、実施例２に記載の処方である。３種の異なる条件下で１か月保存した後に得られたヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含有するか又はこれを含有しないゼラチンカプセルの、インビトロ溶解曲線を図５及び図６に示した。これらの図によって、ＨＰＭＣが存在しないと、マトリックスは不安定であるが、一方、そのようなマトリックスにＨＰＭＣが加わると、試験した３種の温度及び相対湿度において１か月の間安定であることが示されている。
【００３９】
実施例８：
本発明のマトリックスの長期にわたる安定性の研究
用いた処方は、実施例２に記載の処方である。３０℃、相対湿度６０％で３か月保存した後に得られたゼラチンカプセルのインビトロ溶解曲線を、図７及び８に示す。これらの曲線から、本発明のマトリックスを含有するゼラチンカプセルは、３か月の保存の後にも完全に安定であったが、一方、ＨＰＭＣを含有しないものは、非常に不安定であって、それゆえ、使用に耐えず、市販に適していないことを示している。
【図面の簡単な説明】
【図１】安定剤を加えない場合の、加熱処理の前と後におけるインダパミドの溶解曲線を示した図である。
【図２】安定剤を加えた場合の、加熱処理の前と後におけるインダパミドの溶解曲線を示した図である。
【図３】安定剤を加えない場合の、加熱処理の前と後におけるフェンスピリドの溶解曲線を示した図である。
【図４】安定剤を加えた場合の、加熱処理の前と後におけるフェンスピリドの溶解曲線を示した図である。
【図５】安定剤を加えずに、３種の条件下で１か月保存した場合の、フェンスピリドの溶解曲線を示した図である。
【図６】安定剤を加えて、３種の条件下で１か月保存した場合の、フェンスピリドの溶解曲線を示した図である。
【図７】安定剤を加えずに、３０℃、相対湿度６０％で３か月保存した場合の、フェンスピリドの溶解曲線を示した図である。
【図８】安定剤を加えて、３０℃、相対湿度６０％で３か月保存した場合の、フェンスピリドの溶解曲線を示した図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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