(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0003922024.tif 000035
（式中、Ｒ1は低級アルキル基を示し、Ｒ2はフェニル基又はシクロヘキシル基を示し、Ｙは単結合又は低級アルキレン基を示す。）で表される１，５−ベンゾジアゼピン誘導体カルシウム塩。
【請求項２】
Ｒ1がｔ−ブチル基であり、Ｒ2がシクロヘキシル基であり、Ｙが単結合又はジメチルメチレン基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
（Ｒ）−（−）−３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸  カルシウム、又は（Ｒ）−（−）−２−［３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］フェニル］−２−メチルプロピオン酸  カルシウムである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項記載の１，５−ベンゾジアゼピン誘導体カルシウム塩を有効成分とする医薬。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項記載の１，５−ベンゾジアゼピン誘導体カルシウム塩を有効成分とする胃酸分泌抑制剤。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか１項記載の１，５−ベンゾジアゼピン誘導体カルシウム塩を有効成分とする胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、逆流性食道炎又はZollinger-Ellison症候群の予防・治療薬。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか１項記載の１，５−ベンゾジアゼピン誘導体カルシウム塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項８】
胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、逆流性食道炎又はZollinger-Ellison症候群の予防治療用医薬組成物である請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
一般式（II）
【化２】
0003922024.tif 000036
（式中、Ｒ1は低級アルキル基を示し、Ｒ2はフェニル基又はシクロヘキシル基を示し、Ｙは単結合又は低級アルキレン基を示す。）で表される１，５−ベンゾジアゼピン誘導体にアンモニア水を加え、さらに塩化カルシウムを加えて処理することを特徴とする、一般式（Ｉ）
【化３】
0003922024.tif 000037
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｙは前記と同意義を示す。）で表される１，５−ベンゾジアゼピン誘導体カルシウム塩の製造法。
【請求項１０】
一般式（III）
【化４】
0003922024.tif 000038
（式中、Ｒ1は低級アルキル基を示し、Ｒ2はフェニル基又はシクロヘキシル基を示す。）で表される３−アミノ−１，５−ベンゾジアゼピン誘導体シュウ酸塩に、一般式（IV）
【化５】
0003922024.tif 000039
（式中、Ｙは単結合又は低級アルキレン基を示す。）で表される化合物を反応させ、一般式（II）
【化６】
0003922024.tif 000040
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｙは前記と同意義を示す。）で表される１，５−ベンゾジアゼピン誘導体とし、次いでアンモニア水を加え、さらに塩化カルシウムを加えて処理することを特徴とする、一般式（Ｉ）
【化７】
0003922024.tif 000041
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｙは前記と同意義を示す。）で表される１，５−ベンゾジアゼピン誘導体カルシウム塩の製造法。
【請求項１１】
一般式（III）
【化８】
0003922024.tif 000042
（式中、Ｒ1は低級アルキル基を示し、Ｒ2はフェニル基又はシクロヘキシル基を示す。）で表される３−アミノ−１，５−ベンゾジアゼピン誘導体シュウ酸塩に、一般式（IX）
【化９】
0003922024.tif 000043
（式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表される化合物を反応させ、一般式（Ｘ）
【化１０】
0003922024.tif 000044
（式中、Ｒ1、Ｒ2は前記と同意義を示す。）で表される３−フェノキシカルボニルアミノ体とし、次いで一般式（XI）
【化１１】
0003922024.tif 000045
（式中、Ｒ3は水素原子又は金属原子を示し、Ｙは単結合又は低級アルキレン基を示す。）で表される３−置換アニリン化合物を反応させ、一般式（II）
【化１２】
0003922024.tif 000046
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｙは前記と同意義を示す。）で表される１，５−ベンゾジアゼピン誘導体とし、さらにアンモニア水を加え、さらにまた塩化カルシウムを加えて処理することを特徴とする、一般式（Ｉ）
【化１３】
0003922024.tif 000047
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｙは前記と同意義を示す。）で表される１，５−ベンゾジアゼピン誘導体カルシウム塩の製造法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、医療分野において重要なベンゾジアゼピン誘導体に関し、詳しくはガストリン及び／又はＣＣＫ−Ｂ（コレシストキニン−Ｂ）受容体の拮抗作用を有しつつ、かつ強い胃酸分泌抑制作用を有する１，５−ベンゾジアゼピン誘導体カルシウム塩及びその製造法、並びに該化合物を有効成分とする医薬に関する。
背景技術
コレシストキニン（ＣＣＫ）は十二指腸、空腸粘膜で産生、放出される消化管ホルモンであり、膵液分泌、胆嚢収縮、インスリン分泌刺激などの作用が知られている。また、大脳皮質、視床下部、海馬にも高濃度で存在することが知られており、摂食抑制、記憶増強、不安作用なども知られている。ガストリンは胃幽門部に分布するＧ細胞で産生、放出される消化管ホルモンであり、胃酸分泌作用、及び胃幽門部や胆嚢の収縮作用などを有することが知られている。これらＣＣＫとガストリンはＣ末端の５つのアミノ酸が同一であり、いずれも受容体を介して作用を発現する。ＣＣＫ受容体は膵臓、胆嚢や腸管などに分布する末梢型のＣＣＫ−Ａと脳内に分布する中枢型のＣＣＫ−Ｂに分類される。ガストリン受容体とＣＣＫ−Ｂは受容体結合実験において類似した性質を示し、相同性が高いことよりＣＣＫ−Ｂ／ガストリン受容体と呼ばれることもある。これらの受容体、例えばガストリン又はＣＣＫ−Ｂ受容体拮抗化合物は、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、膵炎、Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ症候群、空洞Ｇ細胞過形成、基底部粘膜過形成、胆嚢炎、胆石発作、消化管運動障害、感応性腸症候群、ある種の腫瘍、摂食障害、不安、パニック障害、うつ病、精神分裂病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、薬物摂取による依存症、及び退薬症候の治療、予防に有効であると考えられている。また、鎮痛の誘導若しくはオピオイド系薬物による鎮痛誘導の増強などの作用も期待されている（日薬理誌，Ｖｏｌ．１０６，１７１〜１８０（１９９５）、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．１８，９１９〜９３１（１９９３）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２６９，Ｇ６２８〜Ｇ６４６（１９９５）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２５９，Ｇ１８４〜Ｇ１９０（１９９０）、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２６１，２５７〜２６３（１９９４）、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．１５，６５〜６６（１９９４））。
既にガストリン受容体拮抗剤としては、胃潰瘍、胃炎の治療薬としてプログルミドが知られている。しかし、プログルミドはガストリン又はＣＣＫ−Ｂ受容体に対する親和性はかなり低いものであり、その治療効果も弱いものである。また、Ｌ−３６４，７１８（ディバゼパイド、特開昭６１−６３６６６号公報）、Ｌ−３６５，２６０（特開昭６３−２３８０６９号公報）等の一部のベンゾジアゼピン誘導体がＣＣＫ−Ａ受容体拮抗作用又はＣＣＫ−Ｂ受容体拮抗作用を示すことが報告されている。さらにＣＣＫ−Ｂ受容体拮抗作用の強い化合物がペンタガストリン刺激による胃酸分泌を抑制することが開示されている（ＷＯ９４／４３８、ＷＯ９５／１８１１０）が、生体に投与した場合必ずしも満足のいくものではない。そこで、本発明者らは、ＷＯ９８／２５９１１及びＷＯ９９／６４４０３において、強いガストリン及び／又はＣＣＫ−Ｂ受容体拮抗作用並びに強い胃酸分泌抑制作用を持つ１，５−ベンゾジアゼピン誘導体を開示した。しかしながら、強いガストリン及び／又はＣＣＫ−Ｂ受容体拮抗作用並びに胃酸分泌抑制作用を持ちながら、特に胃酸分泌抑制作用が強力で、臨床的に利用可能な化合物が望まれている。
発明の開示
本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意検討した結果、ＷＯ９８／２５９１１及びＷＯ９９／６４４０３の開示範囲内ではあるが、具体的には記載のない特定の構造を有する１，５−ベンゾジアゼピン誘導体のカルシウム塩が、ＷＯ９８／２５９１１及びＷＯ９９／６４４０３に具体的に記載された１，５−ベンゾジアゼピン誘導体と比較して、格段に強力な胃酸分泌抑制作用を有し、かつ物性上吸湿性が低く、精製も容易であり、医薬品としての品質確保の観点からも良好であることから、医薬、特に胃酸の過剰分泌に起因する各種消化管疾患の予防治療用の医薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は一般式（Ｉ）
0003922024.tif 000002
（式中、Ｒ１は低級アルキル基を示し、Ｒ２はフェニル基又はシクロヘキシル基を示し、Ｙは単結合又は低級アルキレン基を示す。）で表される１，５−ベンゾジアゼピン誘導体カルシウム塩及びその製造法に関する。
また、本発明は一般式（Ｉ）で表される１，５−ベンゾジアゼピン誘導体カルシウム塩を有効成分とする胃酸分泌抑制剤に関する。
さらにまた、本発明は一般式（Ｉ）で表される１，５−ベンゾジアゼピン誘導体カルシウム塩を有効成分とする医薬、特に胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、逆流性食道炎又はＺｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ症候群の予防治療薬に関する。
さらにまた、本発明は一般式（Ｉ）で表される１，５−ベンゾジアゼピン誘導体カルシウム塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物、特に胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、逆流性食道炎又はＺｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ症候群の予防治療用医薬組成物に関する。
さらに、本発明は、一般式（Ｉ）で表される１，５−ベンゾジアゼピン誘導体カルシウム塩の、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、逆流性食道炎又はＺｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ症候群予防治療用医薬製造のための使用に関する。
さらにまた、本発明は、一般式（Ｉ）で表される１，５−ベンゾジアゼピン誘導体カルシウム塩を投与することを特徴とする胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、逆流性食道炎又はＺｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ症候群の処置方法に関する。
発明を実施するための最良の形態
本発明において「低級」とは、炭素数１〜４の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。
したがって、「低級アルキル基」としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられ、また、「低級アルキレン基」としては、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、メチルメチレン基、ジメチルメチレン基、１−メチルエチレン基、１，１−ジメチルエチレン基、１−メチルプロピレン基、２−メチルプロピレン基等が挙げられる。
本発明において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
本発明において「金属原子」とは、１価又は２価の陽イオンとなり得る金属の原子を意味し、例えばナトリウム原子、カリウム原子、カルシウム原子等が挙げられる。
一般式（Ｉ）中、Ｒ１としては炭素数４の分枝状の炭素鎖のアルキル基、特にｔｅｒｔ−ブチル基が好ましく、Ｒ２としてはシクロヘキシル基が好ましく、Ｙとしては単結合又はジメチルメチレンが好ましい。
本発明には、光学活性体やジアステレオマー体はもとより、水和物等の溶媒和物や結晶多形の物質も含まれる。
本発明化合物（Ｉ）のうち、胃酸分泌抑制作用及び保存安定性の点から、（Ｒ）−（−）−３−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸  カルシウム（実施例１の化合物）及び（Ｒ）−（−）−２−［３−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］フェニル］−２−メチルプロピオン酸  カルシウム（実施例４の化合物）が特に好ましく、このうちさらに実施例１の化合物が好ましい。
本発明化合物（Ｉ）は、その基本骨格や基の特徴を考慮して種々の合成法を適用して製造することが可能であり、以下にその代表的な製造法を示す。
製造法Ａ
0003922024.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙは前記と同意義を示し、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
工程Ａ１
３−置換アミノベンゾジアゼピン誘導体（Ｖ）はシクロヘキサノンと反応させることにより、５−置換体（ＶＩ）に導くことができる。Ｒ２がシクロヘキシル基である５−置換体（ＶＩ）を製造するためには、（Ｖ）を酢酸に溶解した後、酸化白金、パラジウム炭素等の触媒を加え、水素雰囲気下、常圧又は加圧下で撹拌することにより行う。反応は通常、室温、加温又は加熱下で行うことができる。Ｒ２がフェニル基である５−置換体（ＶＩ）を製造するためには、（Ｖ）をキシレン等の反応に影響を及ぼさない溶媒の存在下又は非存在下で、シクロオクテン、ニトロベンゼン等の水素受容体を加え、さらにパラジウム炭素等の触媒を加え撹拌することにより行う。反応は通常、加温又は加熱下で行うことができる。
工程Ａ２
５−置換体（ＶＩ）とハロメチルケトン化合物（ＶＩＩ）と反応させることにより、１，５−置換体（ＶＩＩＩ）を製造することができる。反応は通常、５−置換体（ＶＩ）に水素化ナトリウム、炭酸カリウム、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基を加え、（ＶＩＩ）を加え、必要に応じてテトラブチルアンモニウムブロミド等の相間移動触媒を加えて行う。反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、通常はテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が用いられる。また、テトラブチルアンモニウムブロミド等の相間移動触媒を用いた水−トルエン系等の二相系で行うこともできる。反応は通常、−７８℃〜１５０℃の範囲で行うことができる。
工程Ａ３
１，５−置換体（ＶＩＩＩ）は脱保護反応を行った後、シュウ酸塩への変換反応により、３−アミノ−１，５−ベンゾジアゼピン誘導体シュウ酸塩（ＩＩＩ）に導くことができる。脱保護反応は、（ＶＩＩＩ）に塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸を加えることにより行う。反応は通常０℃〜１００℃の範囲で、溶媒の存在下又は非存在下で行う。溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール類、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒が用いられる。続くシュウ酸塩への変換反応は、常法にしたがってシュウ酸又はその水和物を上記の加水分解反応によって得られた生成物に加えることにより行われる。
工程Ａ４
３−アミノ−１，５−ベンゾジアゼピン誘導体シュウ酸塩（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶ）とを反応させることにより、１，５−ベンゾジアゼピン誘導体（ＩＩ）を製造することができる。反応は通常、０℃〜還流温度の範囲内で、トリエチルアミン等の塩基の存在下又は非存在下に行う。反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、通常はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が用いられる。
工程Ａ５
１，５−ベンゾジアゼピン誘導体（ＩＩ）にアンモニア水を加え、次いで塩化カルシウム溶液を加えて処理することにより、本発明化合物（Ｉ）を製造することができる。反応は、通常、氷冷下、室温下、加温下又は加熱下でアンモニア水を加え撹拌し、次いで塩化カルシウム溶液を加えて行う。反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、通常はエタノール等が用いられる。
製造法Ｂ
0003922024.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙは前記と同意義を示し、Ｒ３は水素原子又は金属原子を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
工程Ｂ１
３−アミノ−１，５−ベンゾジアゼピン誘導体シュウ酸塩（ＩＩＩ）と化合物（ＩＸ）とを反応させることにより、３−フェノキシカルボニルアミノ体（Ｘ）を製造することができる。反応は通常、氷冷下、室温下、加温下又は加熱下で、炭酸カリウム、トリエチルアミン等の塩基の存在下又は非存在下に行う。反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、通常は酢酸エチル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が用いられる。
工程Ｂ２
３−フェノキシカルボニルアミノ体（Ｘ）にアニリン誘導体（ＸＩ）を加えることにより、１，５−ベンゾジアゼピン誘導体（ＩＩ）を製造することができる。反応は通常、０℃〜還流温度の範囲内で、トリエチルアミン、炭酸カリウム等の塩基の存在下又は非存在下に行う。反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、通常はジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が用いられる。
工程Ｂ２で得られた１，５−ベンゾジアゼピン誘導体（ＩＩ）は、製造法Ａの工程Ａ５に従って本発明化合物（Ｉ）に導くことができる。
かくして製造された本発明化合物（Ｉ）は抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、粉砕、クロマトグラフィー等の通常の操作を適宜選択して行うことにより、単離され、精製される。また、光学活性な本発明化合物（Ｉ）は、適当な原料化合物を用いることにより製造されるが、一般的なラセミ分割法、例えばジベンゾイル酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法、又はジアステレオマー化合物に誘導した後分離し、エドマン分解反応を行う方法等によって製造することもできる。
本発明化合物（Ｉ）は、薬学的に許容される担体や補助剤を配合して、経口的にも非経口的にも投与することができ、経口投与形態としては、本発明化合物を適当な添加剤、例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、結晶セルロースなどの賦形剤、セルロース誘導体、アラビアゴム、ゼラチンなどの結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどの崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤等々と適当に組み合わせることにより錠剤、散剤、カプセル剤のごとき固形製剤とすることができる。また、これらの固形製剤をヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレート、メタアクリレートコーポリマーなどの被覆用基剤を用いて腸溶性製剤とすることができる。また液剤、懸濁剤、乳濁剤のごとき液体製剤とすることもできる。
非経口投与の形態としては、例えば水、エタノール、グリセリン、慣用な界面活性剤などと組み合わせることにより注射用液剤とすることができ、また、坐剤用基剤を用いて坐剤とすることができる。
本発明化合物（Ｉ）の投与量は、その製剤形態、投与形態、年齢及び症状によって異なるが、通常成人に対する１日の経口投与量は１〜１０００ｍｇであり、好ましくは５〜５００ｍｇである。投与方法としては、１日１回又は２〜３回に分けて投与することが好ましい。
本発明化合物（Ｉ）は、後述の如く、ＷＯ９８／２５９１１及びＷＯ９９／６４４０３に記載の化合物に比べて強力な胃酸分泌抑制作用を有し、かつ物性上吸湿性が低く、精製も容易であり、医薬品としての品質確保の観点からも良好であって、さらに強いガストリン及び／又はＣＣＫ−Ｂ受容体拮抗作用を有するので、胃酸分泌過剰に起因する各種消化管疾患、例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、膵炎、Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ症候群などの治療、緩和、予防などに有用である。さらに、ガストリン及び／又はＣＣＫ−Ｂ受容体拮抗作用に関与する疾患、例えば空洞Ｇ細胞過形成、基底部粘膜過形成、胆嚢炎、胆石発作、消化管運動障害、感応性腸症候群、ある種の腫瘍、摂食障害、不安、パニック障害、うつ病、精神分裂病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、薬物摂取による依存症、退薬症候などの治療、緩和、予防、及び鎮痛の誘導若しくはオピオイド系薬物による鎮痛誘導の増強などにも有用である。
実施例
次に実施例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
実施例１
（Ｒ）−（−）−３−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸  カルシウムの製造
0003922024.tif 000005
工程１
（Ｒ）−（−）−２−オキソ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
0003922024.tif 000006
ＷＯ９８／２５９１１に記載の（Ｒ）−（＋）−２−オキソ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン５０ｇの酢酸４３．３ｇ溶液にシクロヘキサノン７０．８ｇ及び酸化白金１．５ｇを加え、水素雰囲気下、３〜３．５ｋｇ／ｃｍ２の圧力下で、室温で５時間撹拌した。この液に酢酸エチル２００ｍｌ及び活性炭５ｇを加えて室温でさらに１時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液に撹拌下２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を滴下して中和し、分液した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物にエタノール２００ｍｌ及び水２００ｍｌを加え、５０℃で１時間撹拌し、次いで氷冷下で２時間撹拌した。析出した結晶を吸引濾取し、得られた結晶をエタノール−水（１：１）の混合溶媒で洗浄し乾燥することにより、標記化合物５９．３ｇを得た。
融点：１５６〜１５９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１１〜２．０７（１９Ｈ，ｍ），３．１５〜３．２７（１Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ），４．３８〜４．４９（１Ｈ，ｍ），５．５３（１Ｈ，ｄ），６．９１〜６．９６（２Ｈ，ｍ），７．１１〜７．１６（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｂｒｓ）
［α］Ｄ２３：−１８８°（Ｃ＝１．０２，ＣＨＣｌ３）
なお、２−オキソ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンは、以下の操作によっても製造した。
２−オキソ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１．３９ｇとシクロヘキサノン３．９ｇを酢酸１．２ｇに溶解し、１０％パラジウム炭素３０２ｍｇを加え、１０ｋｇ／ｃｍ２の水素加圧下、５０〜５５℃で１２時間撹拌した。放冷後、反応液をセライト濾過し、濾液に水を加え、析出した結晶を吸引濾取した。得られた結晶をエタノールと水の混合溶媒から再結晶して、標記化合物１．６３ｇを得た。
工程２
（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
0003922024.tif 000007
（Ｒ）−（−）−２−オキソ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン５０ｇのジメチルスルホキシド２００ｍｌ溶液に、１−クロロピナコロン２８．１ｇ、炭酸カリウム（粉末）２８．８ｇ、ヨウ化カリウム１．１５ｇ及びテトラブチルアンモニウムブロミド１．３５ｇを加え、室温で４時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、析出物を吸引濾取した。濾取物を水で洗浄し、乾燥することにより、標記化合物６３．５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５〜２．０７（２８Ｈ，ｍ），３．１３〜３．２４（１Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ），３．６１（１Ｈ，ｄｄ），４．１１（１Ｈ，ｄ），４．３９〜４．５０（１Ｈ，ｍ），５．１７（１Ｈ，ｄ），５．５７（１Ｈ，ｄ），６．９２〜７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１２〜７．２０（２Ｈ，ｍ）
工程３
（Ｒ）−（−）−１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン  シュウ酸塩  １水和物及び（Ｒ）−（−）−１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン  シュウ酸塩の製造
0003922024.tif 000008
（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン６３．５ｇのエタノール１００ｍｌ溶液に６Ｎ塩酸１００ｍｌを加え、６０℃で１．５時間撹拌した。反応液を放冷後、水−ジエチルエーテル（１：１）の混合溶媒を加え分液し、水層を６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して、（Ｒ）−（−）−１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン４６．３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１１〜２．０８（２Ｈ，ｍ），３．１２〜３．２７（２Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｄｄ），３．５３〜３．６２（１Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｄ），５．２９（１Ｈ，ｄ），６．９２〜７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１５〜７．１９（２Ｈ，ｍ）
［α］Ｄ２５：−２８．９°（Ｃ＝１．０４，ＭｅＯＨ）
上記の操作により得られた（Ｒ）−（−）−１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを酢酸エチル５５０ｍｌに溶解し、シュウ酸２水和物１６．３１ｇを加え溶解し、次いでｎ−ヘキサン３６７ｍｌを加えて一夜撹拌した。析出した結晶を吸引濾取し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：１）の混合溶媒で洗浄した後乾燥することにより、（Ｒ）−（−）−１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン  シュウ酸塩  １水和物５５ｇを得た。
融点：９７〜９９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１０〜１．８３（１８Ｈ，ｍ），１．９３〜２．０７（１Ｈ、ｍ），３．１５〜３．２８（１Ｈ，ｍ），３．３９〜３．５７（２Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｄｄ），４．４７（１Ｈ，ｄ），５．１０（１Ｈ，ｄ），６．７０（６Ｈ，ｂｒ），７．０３〜７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２２〜７．３３（２Ｈ，ｍ）
［α］Ｄ２７：−１２．２°（Ｃ＝１．００，ＭｅＯＨ）
元素分析：（Ｃ）５９．１５，（Ｈ）７．４５，（Ｎ）９．０３（Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３Ｏ２・Ｃ２Ｈ２Ｏ４・Ｈ２Ｏ）
また、（Ｒ）−（−）−１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１ｇを酢酸エチル１０ｍｌに溶解し、無水シュウ酸２５２ｍｇを加えて一夜撹拌した。析出した結晶を吸引濾取し、酢酸エチルで洗浄した後乾燥することにより、（Ｒ）−（−）−１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン  シュウ酸塩１．０５ｇを得た
融点：１４７〜１５０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１０〜１．８３（１８Ｈ，ｍ），１．９３〜２．０７（１Ｈ，ｍ），３．１５〜３．２８（１Ｈ，ｍ），３．３９〜３．５７（２Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｄｄ），４．４７（１Ｈ，ｄ），４．７０（４Ｈ，ｂｒ），５．１０（１Ｈ，ｄｄ），７．０３〜７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２２〜７．３３（１Ｈ，ｍ）
［α］Ｄ２７：−１３．３°（Ｃ＝１．００，ＭｅＯＨ）
元素分析：（Ｃ）６１．６７，（Ｈ）７．４７，（Ｎ）９．２８（Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３Ｏ２・Ｃ２Ｈ２Ｏ４）
工程４
３−フェニルオキシカルボニルアミノ安息香酸の製造
0003922024.tif 000009
３−アミノ安息香酸２７４．３ｇを０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４Ｌに溶解し、１０℃でクロロギ酸フェニル３２８．８ｇのテトラヒドロフラン１Ｌ溶液を滴下し、同温で１時間撹拌し、さらに室温で１時間撹拌した。析出した結晶を吸引濾取し、結晶を水で洗浄し、乾燥した後、得られた結晶をエタノールから再結晶して、標記化合物４１２ｇを得た。
融点：１３１〜１３３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．２１〜７．３２（３Ｈ，ｍ），７．４０〜７．４９（３Ｈ，ｍ），７．６１〜７．６６（１Ｈ，ｍ），７．７１〜７．７７（１Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｔ），１０．４２（１Ｈ，ｓ），１２．９６（１Ｈ，ｂｒｓ）
工程５
（Ｒ）−（−）−３−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸  １水和物の製造
0003922024.tif 000010
（Ｒ）−（−）−１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン  シュウ酸塩  １水和物５１．２ｇの乾燥ジメチルスルホキシド５５０ｍｌ溶液に３−（Ｎ−フェノキシカルボニル）アミノ安息香酸２８．０ｇ、トリエチルアミン４４．５ｇを加え、６０〜６５℃で２時間撹拌した。反応液にエタノール５５０ｍｌを加え、氷冷下で１Ｎ塩酸５５０ｍｌを滴下し、さらに室温で２時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、得られた結晶をエタノールと水の混合溶媒から再結晶して、無色結晶の標記化合物４６．３ｇを得た。
融点：１５９〜１６１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０５〜２．０８（１９Ｈ，ｍ），３．１６〜３．４９（３Ｈ，ｍ），４．３３〜４．４０（１Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｄ），５．１２（１Ｈ，ｄ），６．６２（１Ｈ，ｄ），６．９８〜７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２３〜７．３６（３Ｈ，ｍ），７．４４〜７．５２（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．５０（１Ｈ，ｂｒ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：５２１（ＭＨ＋），５４３（Ｍ＋Ｎａ）＋
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３７０，２９３２，２８５５，１７２７，１６４４，１５６１，１４９７
［α］Ｄ２５：−１４８°（Ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）
元素分析：（Ｃ）６４．３２，（Ｈ）７．４１，（Ｎ）１０．１６（Ｃ２９Ｈ３６Ｎ４Ｏ５・０．５Ｃ２Ｈ５ＯＨ・Ｈ２Ｏ）
工程６
（Ｒ）−（−）−３−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸  カルシウムの製造
0003922024.tif 000011
（Ｒ）−（−）−３−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸  １水和物２２．０ｇをエタノール２２０ｍｌに懸濁し、氷冷下で濃アンモニア水２６．４ｍｌを加え溶解した。反応液に塩化カルシウム３．０５ｇの水溶液２２ｍｌを加え３０分間撹拌し、水を加え析出した粉末を濾取した。濾取した粉末を水：エタノール＝２：１の混合溶媒で洗浄することにより、標記化合物２１．０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９４〜１．９６（３８Ｈ，ｍ），３．２１〜３．４４（６Ｈ，ｍ），４．３６〜４．４３（４Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｄ），６．７７（２Ｈ，ｄ），７．００〜７．２９（１０Ｈ，ｍ），７．５２〜７．５６（４Ｈ，ｍ），７．９０（２Ｈ，ｓ），９．１６（２Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：１０７９（ＭＨ＋），５５９，５２１
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９３２，２３６１，１６６２，１５５２，１４９８，１３９６，１２１７，７６７
［α］Ｄ２６：−６６．１°（Ｃ＝１，ＭｅＯＨ）
実施例２
（Ｒ）−（−）−３−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸の製造
0003922024.tif 000012
工程１
（Ｒ）−（−）−１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−フェノキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
0003922024.tif 000013
（Ｒ）−（−）−１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン  シュウ酸塩８．９ｇの酢酸エチル４５ｍｌ懸濁液に、氷冷下で炭酸カリウム８．２５ｇの水溶液４５ｍｌを加え、同温で３０分間撹拌し、次いで氷冷下でクロロ炭酸フェニル３．１２ｇを加え氷冷下で５分間撹拌した後、室温で３０分間撹拌した。反応液を分液し、水層を酢酸エチルで抽出して先の有機層と合一した。合一した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより、標記化合物９．１９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０〜１．９０（９Ｈ，ｍ），１．２８（９Ｈ，ｓ），１．９７〜２．０８（１Ｈ，ｍ），３．１４〜３．２７（１Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｄｄ），３．７３（１Ｈ，ｄｄ），４．１５（１Ｈ，ｄ），４．５３（１Ｈ，ｄｔ），５．２０（１Ｈ，ｄ），６．１１（１Ｈ，ｄ），６．９３〜７．２４（７Ｈ，ｍ），７．２８〜７．３６（２Ｈ，ｍ）
［α］Ｄ：−４５．６°（Ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）
工程２
（Ｒ）−（−）−３−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸の製造
0003922024.tif 000014
アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−（−）−１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−フェノキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン３．０ｇの乾燥ジメチルスルホキシド３０ｍｌ溶液に、３−アミノ安息香酸ナトリウム２．０ｇ、４−ジメチルアミノピリジン７７ｍｇ及びモレキュラーシーブス３Ａ  ３．０ｇを加え、室温で１５時間撹拌した。反応液を濾過し、氷水及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物にエタノール−水（２：１）の混合溶媒を加え析出結晶を濾取することにより、標記化合物２．３２ｇを得た。
なお、工程２で得られた（Ｒ）−（−）−３−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸を実施例１の工程６の操作に付することにより、（Ｒ）−（−）−３−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸  カルシウムを製造した。
実施例３
（Ｒ）−（−）−３−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸  カルシウムの製造
0003922024.tif 000015
工程１
（Ｒ）−（−）−２−オキソ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
0003922024.tif 000016
（Ｒ）−（＋）−２−オキソ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン５ｇのシクロヘキサノン２５ｍｌ溶液にシクロオクテン５．９６ｇ、１０％パラジウム炭素０．５ｇを加え、内温１４５℃で２．５時間撹拌した。反応液を放冷し、酢酸エチル２０ｍｌを加えた後濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物にジイソプロピルエーテル及びｎ−ヘキサンを加え結晶化し濾取することにより、標記化合物３．２ｇを得た。
融点：１６０〜１６５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），３．６７（１Ｈ，ｄｄ），４．２７（１Ｈ，ｄｄ），４．５７〜４．６５（１Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｄ），６．６９〜６．９０（３Ｈ，ｍ），７．０９〜７．２５（６Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｓ）
［α］Ｄ２５：−２３３°（Ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ３）
工程２
（Ｒ）−（−）−１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン  シュウ酸塩  １水和物の製造
0003922024.tif 000017
実施例１の工程２において、（Ｒ）−（−）−２−オキソ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに（Ｒ）−（−）−２−オキソ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、次いで実施例１の工程３と同様の操作を行い、標記化合物を得た。
融点：１３０〜１３５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１７（９Ｈ，ｓ），３．９０（１Ｈ，ｄｄ），４．０４〜４．１３（２Ｈ，ｍ），４．７９（１Ｈ，ｄ），５．１３（１Ｈ，ｄ），６．３８（６Ｈ，ｂｒ），６．７６（２Ｈ，ｄ），６．８８（１Ｈ，ｔ），７．１２（１Ｈ，ｄ），７．２１〜７．３４（５Ｈ，ｍ）
［α］Ｄ２５：−５６°（Ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）
元素分析：（Ｃ）６０．２４，（Ｈ）６．５１，（Ｎ）９．１３（Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ２・Ｃ２Ｈ２Ｏ４・Ｈ２Ｏ）
工程３
（Ｒ）−（−）−３−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸の製造
0003922024.tif 000018
実施例１の工程３の後段において、（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに（Ｒ）−（−）−１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン  シュウ酸塩  １水和物を用いて同様の操作を行い、さらに実施例１の工程５の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（９Ｈ，ｓ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ），４．３２（１Ｈ，ｄ），４．４３（１Ｈ，ｄｄ），４．８１〜４．９０（１Ｈ，ｍ），５．２３（１Ｈ，ｄ），７．１３〜８．４１（１３Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ），８．２９（１Ｈ，ｓ），１０．７１〜１０．７７（１Ｈ，ｂｒ）
「α］Ｄ２５：−１３４．８°（Ｃ＝１．００，ＭｅＯＨ）
工程４
（Ｒ）−（−）−３−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸  カルシウムの製造
0003922024.tif 000019
実施例１の工程６において、（Ｒ）−（−）−３−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸の代わりに（Ｒ）−（−）−３−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸を用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１７（１８Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｄｄ），４．００（２Ｈ，ｄｄ），４．５５〜４．６５（２Ｈ，ｍ），４．７５（２Ｈ，ｄ），５．１１（２Ｈ，ｄ），６．７７〜６．９３（８Ｈ，ｍ），７．１２〜７．３５（１４Ｈ，ｍ），７．５０〜７．５７（４Ｈ，ｍ），７．８８（２Ｈ，ｓ），９．２０（２Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：１０６７（ＭＨ＋），５５３，５１４
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３６８，２９６９，１６６４，１５５２，１５００，１３９７，１２９６，１２４０，７６４
実施例４
（Ｒ）−（−）−２−［３−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］フェニル］−２−メチルプロピオン酸  カルシウムの製造
0003922024.tif 000020
工程１
２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステルの製造
0003922024.tif 000021
６０％水素化ナトリウム３８．７ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５００ｍｌに懸濁し、アルゴン雰囲気下、室温で４−クロロフェニル酢酸５０．０ｇを滴下し、室温で３０分間撹拌した。この液に氷冷下でヨウ化メチル１６７．３ｇを滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して、標記化合物６２．３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５６（６Ｈ，ｓ），３．６６（３Ｈ，ｓ），７．２４〜７．３１（４Ｈ，ｍ）
工程２
２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステルの製造
0003922024.tif 000022
濃硫酸９０．７ｇに氷冷下で濃硝酸４０．０ｇを滴下し、次いで２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル６２．３ｇを滴下し、室温で３０分間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより、標記化合物７５．５ｇを得た。
融点：１６０〜１６１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６１（６Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），７．５２（２Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ）
工程３
２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−２−メチルプロピオン酸の製造
0003922024.tif 000023
２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル７５．５ｇをメタノール２００ｍｌに溶解し、氷冷下で水酸化カリウム４９．３ｇの水溶液７０ｍｌを滴下し、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に水及びｎ−ヘキサンを加え分液した。水層に濃塩酸を加えｐＨを２以下に調整し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残さを酢酸エチルから再結晶して、標記化合物５３．１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６４（６Ｈ，ｓ），７．５０〜７．５８（２Ｈ，ｍ），７．９１〜７．９２（１Ｈ，ｍ）
工程４
２−（３−アミノフェニル）−２−メチルプロピオン酸  塩酸塩の製造
0003922024.tif 000024
２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−２−メチルプロピオン酸１０．０ｇをメタノール５０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素１．０ｇを加え、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物８．８４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４８（６Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２２〜７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３５〜７．４８（３Ｈ，ｍ）、１０．２０（２Ｈ，ｂｒｓ）
工程５
２−メチル−２−（３−フェニルオキシカルボニルアミノ）フェニルプロピオン酸の製造
0003922024.tif 000025
実施例１の工程４において、３−アミノ安息香酸の代わりに２−（３−アミノフェニル）−２−メチルプロピオン酸  塩酸塩を用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５９（６Ｈ，ｓ），６．７９〜６．９４（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１２〜７．４２（８Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）
工程６
（Ｒ）−（−）−２−［３−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］フェニル］−２−メチルプロピオン酸の製造
0003922024.tif 000026
（Ｒ）−（−）−１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン  シュウ酸塩５．０４ｇを飽和重曹水に懸濁してフリー体とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物をジメチルスルホキシド１２ｍｌに溶解し、２−メチル−２−（３−フェニルオキシカルボニルアミノ）フェニルプロピオン酸３．０ｇを加え、７０℃で１時間撹拌した。反応液を放冷し、酢酸エチル１００ｍｌを加えた後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残さにトルエン：ヘプタン＝１：１の混合溶媒を加えて結晶化し、濾取し乾燥させることにより、標記化合物３．９９ｇを得た。
融点：１３９〜１４４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１３〜２．０４（２５Ｈ，ｍ），３．１５〜３．３５（２Ｈ，ｍ），３．６４〜３．７０（１Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｄ），４．６４〜４．７３（１Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｄ），６．７４（１Ｈ，ｄ），６．９６〜７．２２（７Ｈ，ｍ），７．５０〜７．５３（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ）
［α］Ｄ２３：−１１１°（Ｃ＝１．０３，ＣＨＣｌ３）
工程７
（Ｒ）−（−）−２−［３−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］フェニル］−２−メチルプロピオン酸  カルシウムの製造
0003922024.tif 000027
実施例１の工程６において、（Ｒ）−（−）−３−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸の代わりに（Ｒ）−（−）−２−［３−［３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］フェニル］−２−メチルプロピオン酸を用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１７（１８Ｈ，ｓ），１．３４（１２Ｈ，ｓ），１．０８〜１．８２（１８Ｈ，ｍ），１．９２〜２．０５（２Ｈ，ｍ），３．１３〜３．４５（６Ｈ，ｍ），４．３１〜４．４３（４Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｄ），６．６４（２Ｈ，ｄ），６．９０〜７．３５（１６Ｈ，ｍ），８．９５（２Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：１１６３（ＭＨ＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３００，２９３２，２８５７，１７２７，１６６５，１４９７，１４０６，１３６６，１２１５，７５６，７０２
［α］Ｄ２６：−６６．１°（Ｃ＝１，ＭｅＯＨ）
元素分析：（Ｃ）６３．９５，（Ｈ）７．５０，（Ｎ）９．２１，（Ｃａ）３．２４（Ｃ６４Ｈ８２Ｎ８Ｏ１０Ｃａ）
試験例１
＜ペンタガストリン刺激胃酸分泌抑制試験＞
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）系ラットを用いた。エーテル麻酔下にて、ラットに幽門結紮、十二指腸内カテーテル並びに胃瘻管の設置手術を行った。手術終了後、ラットをボールマンケージに入れ、ペンタガストリン１５μｇ／ｋｇ／ｈｒを尾静脈から持続注入した。試験化合物は０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム液（以下、「溶媒」という。）を用いて懸濁液とした。ペンタガストリン注入開始より１時間後に、溶媒又は試験化合物を十二指腸内カテーテルより投与した。採取した胃液の酸度をオートタイトレーターを用いて測定し、これと胃液量との積を酸排出量とした。試験化合物投与１時間後から４時間後までの３時間の酸排出量について、次式を用いて酸排出抑制率を求めた。
0003922024.tif 000028
結果を表１及び表２に示す。
0003922024.tif 000029
0003922024.tif 000030
試験例２
＜ＣＣＫ−Ｂレセプター結合試験＞
ハートレイ系雄性モルモットより大脳皮質を摘出し、５０倍量の５０ｍＭ  トリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）にてホモジナイズ後、５００００ｇで１０分間遠心分離した。得られた沈さに対して同量の同緩衝液の添加と遠沈を２回繰り返した。最終的に得られた沈さを５ｍＭ  塩化マグネシウム、１ｍＭＥＧＴＡ、０．２５ｍｇ／ｍｌバシトラシン、１３０ｍＭ  塩化ナトリウムを含む１０ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ６．５）でホモジナイズしたものをレセプター標品とした。
結合実験は、試験化合物溶液５０μｌに、終濃度１．０ｎＭの［３Ｈ］ＣＣＫ−８溶液５０μｌ及びレセプター標品（蛋白量８００μｇ／ｔｕｂｅ）９００μｌを加え、２５℃で２時間反応させた。反応終了後、反応液を０．１％ＢＳＡ処置したワットマンＧＦ／Ｂフィルターで吸引濾過し、直ちにフィルターを氷冷した５０ｍＭ  トリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）３ｍｌで４回洗浄した。フィルター上の放射活性は、シンチレーターを加え、一昼夜放置後、液体シンチレーションカウンターで測定した。試験化合物を加えない場合の１μＭ  ＣＣＫ−８存在下での［３Ｈ］ＣＣＫ−８の結合量を非特異的結合量とし、全結合量（ＣＣＫ−８非存在下）から非特異的結合量を差し引いた値を特異的結合量とした。［３Ｈ］ＣＣＫ−８の特異的結合を５０％抑制する試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を算出した。
結果を表３に示す。
0003922024.tif 000031
試験例３（高湿度条件下における吸湿性試験）
（１）硫酸カリウム飽和水溶液をデシケーターに入れ、２５℃の恒温室で１日以上放置した後、試料０．５ｇを保存し、その重量変化より、吸湿性を測定した。この時の相対湿度は９７．３％ＲＨである。
その結果、表４に示すように、実施例１の化合物（Ｃａ塩）は、その対応するＮａ塩（ＷＯ９８／２５９１１の実施例１４３の化合物のＮａ塩）に比べて、吸湿性の低いものであった。
0003922024.tif 000032
（２）硫酸カリウム飽和水溶液をデシケーター中に入れ、２５℃の恒温室で１日以上放置した後、試料０．１ｇを保存し、その重量変化より、吸湿性を測定した。この時の相対湿度は９７．３％ＲＨである。
その結果、表５に示すように、実施例４の化合物（Ｃａ塩）は、その対応するＮａ塩（ＷＯ９９／６４４０３の実施例５の化合物）に比べて、吸湿性の低いものであった。
0003922024.tif 000033
毒性試験
５．５週齢のＳＤ系雄性ラットを１群３匹として用いた。各実施例化合物を０．５％メチルセルロースに懸濁した後、それぞれ１０００ｍｇ／ｋｇを経口投与して１週間観察したところいずれの投与群においても死亡例は認められなかった。
製剤例１
実施例３の化合物                        ２０ｇ
乳糖                                  ３１５ｇ
トウモロコシデンプン                  １２５ｇ
結晶セルロース                          ２５ｇ
上記成分を均一に混合し、７．５％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液２００ｍｌを加え、押出し造粒機により、直径０．５ｍｍスクリーンを用いて顆粒とし、直ちにマルメライザーにより丸めた後、乾燥して顆粒剤とした。
製剤例２
実施例１の化合物                        ２０ｇ
乳糖                                  １００ｇ
トウモロコシデンプン                    ３６ｇ
結晶セルロース                          ３０ｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム    １０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                  ４ｇ
上記組成の成分を均一に混合し、単発打錠機にて直径７．５ｍｍの杵で１錠２００ｍｇの錠剤とした。
製剤例３
0003922024.tif 000034
上記処方で常法により注射剤とした。
産業上の利用可能性
本発明の化合物は、強力な胃酸分泌抑制作用並びに強いガストリン及び／又はＣＣＫ−Ｂ受容体拮抗作用を有し、かつ物性上吸湿性が低く、精製も容易であり、医薬品としての品質確保の観点からも良好なので、それらの作用に関与する疾患、例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、膵炎、Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ症候群、空洞Ｇ細胞過形成、基底部粘膜過形成、胆嚢炎、胆石発作、消化管運動障害、感応性腸症候群、ある種の腫瘍、摂食障害、不安、パニック障害、うつ病、精神分裂病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、薬物摂取による依存症、退薬症候などの治療、緩和、予防、及び鎮痛の誘導若しくはオピオイド系薬物による鎮痛誘導の増強などに利用することができる。