(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１Ａ）：
0003869462.tif 000047
［式中、Ａは＝Ｃ＝Ｏであり； 
Ｒ1はブロモ、クロロ、またはシアノで置換されたピリジルであり；
Ｒ2はＲ5−シス−シクロプロピルであり；
Ｒ3およびＲ4は水素 であり；
Ｒ5は所望によりフルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、ニトロ、エチニル、アセチル、アミノ、またはエチルで置換されたフェニルである。］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩 。
【請求項２】
Ｒ1が（５−シアノ）ピリジル、（５−ブロモ）ピリジル、または（５−クロロ）ピリジルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1に対するＮ'−結合がヘテロ原子に対して２位にある請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
（＋，−）−Ｎ−（シス−２−（３−ニトロフェニル）−シクロプロピル）−Ｎ'−（５−クロロピリジン−２−イル）−尿素、
（＋，−）−Ｎ−（シス−２−（３−アセチルフェニル）−シクロプロピル）−Ｎ'−（５−クロロピリジン−２−イル）−尿素、
（＋，−）−Ｎ−（シス−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−シクロプロピル）−Ｎ'−（５−シアノピリジン−２−イル）−尿素、
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（シス−２−（２、６−ジフルオロフェニル）−シクロプロピル）−Ｎ'−（５−ブロモピリジン−２−イル）−尿素、
Ｎ−（シス−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）シクロプロピル）−Ｎ'−（５−シアノピリジン−２−イル）−尿素、
Ｎ−（シス−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−シクロプロピル）−Ｎ'−（５−クロロピリジン−２−イル）−尿素、
（＋，−）−Ｎ−（シス−２−（５−アセチル−２−フルオロ−６−メトキシメトキシフェニル）シクロプロピル）−Ｎ'−（５−クロロピリジン−２−イル）−尿素、
（＋，−）−Ｎ−（シス−２−（５−アセチル−２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）シクロプロピル）−Ｎ'−（５−クロロピリジン−２−イル）−尿素、
（＋，−）−Ｎ−（シス−２−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−６−フルオロフェニル）シクロプロピル）−Ｎ'−（５−クロロピリジン−２−イル）−尿素
からなる群から選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、および医薬的に許容される担体もしくは希釈剤を含むＨＩＶの複製を阻害するための医薬製剤。
【請求項６】
さらに少なくとも１つの他の抗ＨＩＶ剤を含む請求項５に記載の医薬製剤。
【請求項７】
該さらなる抗ＨＩＶ剤がｄｄＩ、ｄｄＣまたはＡＺＴから選ばれる請求項６に記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明はＨＩＶならびに関連ウイルスの感染症を治療するための化合物ならびにその医薬的に許容される塩および方法、および／または後天性免疫不全症候群（エイズ（ＡＩＤＳ））の治療法に関する。また、エイズならびにＨＩＶによるウイルス感染の治療ならびに予防を行うための化合物を含有する医薬組成物、および当該治療ならびに予防のために本発明の化合物を単独でか、または他の薬剤と組み合わせて使用する方法も開示する。
発明の背景
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と名付けられたレトロウイルスは後天性免疫不全症候群（エイズ）と呼ばれる複合疾患の起因病原体であると信じられているレトロウイルスのレンチウイルス科の一員である（M.A.Gonda, F.Wong-Staal NR.C.Galloの、「Sequence Homology and Morphological Similarity of HTLV III and Visna Virus, A Pathogenic Lentivirus」、Science, 227,173,（1985）、およびP.SonigoおよびN.Alizonらの、「Nucleotide Sequence of the Visna Lentivirus:Relationship to the AIDS Virus」, Cell, 42,369,（1985））。ＨＩＶウイルス（エイズウイルスとも呼ばれる）はＬＡＶ、ＨＴＬＶ−ＩＩＩもしくはＡＲＶとして以前に知られるか、またはその様な呼び名で呼ばれていたものであり、現在はＨＩＶ−１と呼ばれている。ＨＩＶ−１と密接な関連のある他の変種には、ＨＩＶ−２、ＳＩＶ（サル免疫不全ウイルス）、およびそれらの突然変異株が含まれる。複合疾患であるエイズには、進行性の免疫系の破壊、および中枢神経系ならびに末梢神経系の変性が含まれる。ＨＩＶウイルスはヘルパーＴ細胞（Ｔリンパ球またはＯＫＴ４保持Ｔ細胞）および他のヒト細胞、例えば脳内のある種の細胞を選択的に攻撃するようである。ヘルパーＴ細胞にウイルスが侵入し、該Ｔ細胞がＨＩＶウイルスの産生者となる。ヘルパーＴ細胞は急速に破壊され、通常ヘルパーＴ細胞により刺激を受ける体内の他のＴ細胞ならびにＢ細胞が正常に機能し、侵入するウイルスまたは侵入する他の微生物を破壊するのに十分なリンフォカインおよび抗体を産生することができない程に、ヒトにおけるその数が減少する。
ＨＩＶウイルスそれ自体は必ずしも死の原因ではないが、重度の免疫系の機能低下をもたらし、ヒトにヘルペス、ニューモシスチスカリニ、トキソプラズマ症、サイトメガロウイルス、カポシ肉腫、およびエプスタイン−バーウイルス性リンパ肉腫といった様々な他の疾患を引き起こす。これらの二次感染は従来通り他の薬物を用いて別個に治療される。感染初期において、ＨＩＶウイルスを保有しているヒトはほとんど、もしくはまったく症状を示すことなく生き続けるようであるが、感染は持続する。本疾患のそれより後の時期になると、ヒトにおいて体重の減少、不定愁訴、発熱、およびリンパ節の腫脹といった様々な症状を伴う軽度の免疫系の機能低下が生じる。これらの症候群は持続性全般化リンパ腺障害症候群（ＰＧＬ）およびエイズ関連コンプレックス（ＡＲＣ）と呼ばれ、これが進行してエイズとなる。
すべての症例において、エイズウイルスに感染している患者は、他のヒトに対する持続的な感染源となると考えられている。さらにエイズおよびエイズ関連コンプレックスはいずれ致死的となる。
本ウイルスが宿主に感染するメカニズムの説明は、R.YarchoanおよびS.Broderの文献、「Development of Antiretroviral Therapy for the Acquired Immunod eficiency Syndrome and Related Disorders」、New England Jounal of Medicine, 316,557-564（１９８７年２月２６日）に記載されている。
ＨＩＶの複製に必要である本ウイルスの逆転写酵素を阻害することによってＨＩＶを抑制するためにかなりの努力がなされている（V.Merluzziらの、「Inhibition of the HIV-1 Replication by a Nonnucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor」、Science, 25,1411（1990））。例えば、現在治療に用いられている化合物のＡＺＴはウイルスの逆転写酵素阻害剤である（米国特許第4,724,232号）。残念なことに、現在用いられている化合物の多くが毒性の問題を抱えているか、生物学的利用能を欠くか、またはインビボにおける半減期が短いか、ウイルスが耐性を有するか、あるいはそれらを組み合わせた問題を抱えている。したがって、新しい化合物が研究されている。例えば、１９９３年２月１８日に公開されたＰＣＴ出願（ＷＯ９３／０３０２２；国際出願番号ＰＣＴ／ＳＥ９２／００５３３）は、ＨＩＶおよびエイズの治療と予防を約束するチオ尿素化合物を開示している。
本発明の方法の定義の範囲内に入るある化合物は、ＨＩＶを治療する以外の役割について公開されている。これらの化合物は但し書によって特許を請求する化合物から除外している。これら化合物のケミカルアブストラクトでの登録番号または出典は以下の通りである：
ａ）      ｉ）  ８７９７７−０１−３；
ｉｉ）  ７５８０８−５６−９；
ｉｉｉ）  ７８３２９−６２、１１２８２２−５６−７、−４９−８、５１−２、−４８、７、−４８−６、−５０−１、および−４６−５；
ｉｖ）  ６５０９４−０８−８；
ｖ）  ３９９６０−４０−２および−１０−６、６４４４２−４８−２および−４７−３；
ｖｉ）  米国特許番号３，７０５，９０３；
ｖｉｉ）  ８５１８０−１２−７；
ｖｉｉｉ）  ５５４７４−８２−３；
ｉｘ）  ４９５５１−０６−６、−０８−８、−０８−４、−８１−７、−６７−９、−６５−７、−５８−８、−３１−７、−６３−３ならびに−６０−２および４９５５２−０３−６；
ｘ）  米国特許番号４，０５７，６３６；
ｂ）            １００９７３−５２−２、９２８５２−２５−０；
ｃ）            １４１４０３−３７−４
したがって、本発明の目的はＨＩＶおよびエイズを抑制および／または治療するための化合物およびその医薬的に許容される塩を提供することである。
本発明の別の目的は、ＨＩＶ感染症の抑制ならびに／もしくは治療、および後天性免疫不全症候群の治療もしくは抑制に有用な治療用製剤を提供することである。
更に別の目的は、ＨＩＶ感染症ならびにそれによって生じる後天性免疫不全症候群を抑制および／または治療するための方法を提供することである。
他の目的、特徴および利点については、以下の説明および特許請求の範囲によって当業者に明らかにされるであろう。
発明の説明
本発明は、ＨＩＶおよびエイズの抑制および／または治療に有用な化合物を、化合物自体としてか、医薬的に許容されるその塩としてか、または医薬組成物の成分として、単独であるいは他の抗ウイルス剤、免疫修飾剤、抗生物質もしくはワクチンと組み合わせて提供するものである。エイズを治療または予防する方法、ＨＩＶの複製を抑制する方法、およびヒトにおけるＨＩＶを治療および抑制する方法も開示する。本発明の方法において使用する化合物は、下記式（ＩＡ）：
0003869462.tif 000002
［式中、Ａは
0003869462.tif 000003
であり；ここで
ＺiはＯ、Ｓｅ、ＮＲaまたはＣ（Ｒa）2、および
Ｚiiは−Ｏまたは（＝Ｏ）2であり、ここでＲaはＨ、ＯＲb、ＣＮ、ＮＯ2、Ｎ（Ｒb）2、ＳＲb、ＳＯ2Ｒb、ＳＯ2Ｎ（Ｒb）2、ＣＯＲb、ＣＯ2Ｒb、ＣＯＮ（Ｒb）2、ＰＯ（Ｒb）2、ＰＯ（ＯＲb）2、ＰＯ（ＮＲb）2であり、ここでＲbは水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6置換アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルヶニル、Ｃ2−Ｃ6置換アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ2−Ｃ8置換アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6置換アルコキシ、Ｃ4-10アルアルキル、Ｃ1-10アルキルアリール、Ｃ1-10アルキルチオ、Ｃ4-10アルアルキルチオ、Ｃ1-10アルキルスルフィニル、Ｃ4-10アルアルキルスルフィニル、Ｃ1-10アルキルスルホニル、Ｃ4-10アルアルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ1-10アルキルチオカルボニル、Ｃ4-10アルアルキルカルボニル、Ｃ4-10アルアルキルチオカルボニル、Ｃ4-10アルアルコキシカルボニル、Ｃ4-10アルアルコキシカルボニル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ4-10アルアルコキシ、Ｃ1-12ジアルキルアミノ−Ｃ1-6アルアルカノイルアミノ  Ｃ4-10アルアルキルアミノ、またはＣ1−Ｃ4アルカノイルオキシであり；
Ｒ1は、Ｓ、ＯおよびＮから選ばれる０〜４個のヘテロ原子を有する安定な飽和もしくは不飽和の、置換または非置換の３〜８員環の有機単環式環であるか；またはＲ1はＳ、ＯおよびＮから選ばれる０〜５個のヘテロ原子を有する安定な飽和もしくは不飽和の、置換または非置換の７〜１０員環の有機二環式環であり；
Ｒ2は式：
0003869462.tif 000004
［式中、Ｒ5は先に定義したＲ1であるか、またはＲ5は式：（Ｒ10）y−Ｘ−（ここで、ｙは１または２であり、ＸはＮ、ＳまたはＯであり、Ｒ10は先に定義したＲ1であるか、またはＲ10は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、または置換Ｃ2−Ｃ6アルキニルであるか；またはＲ5は水素、ハロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、チオ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6置換アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、またはＣ2−Ｃ8アルケノキシである）で示される基であり；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8ならびにＲ9は独立して、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6置換アルコキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、カルボキシメチル、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルオキシ、カルバモイル、もしくはハロ置換Ｃ1−Ｃ6アルキルであるか、またはこれらのうちの２個がそれらが結合している炭素と一緒になってＳ、ＯまたはＮから選ばれる０〜４個のヘテロ原子を有する安定な飽和もしくは不飽和の、置換または非置換の３〜７員環の有機単環式環を形成するか；またはＲ6とＲ8、またはＲ7とＲ9がそれらが結合している炭素と一緒になってＳ、ＯまたはＮから選ばれる０〜４個のヘテロ原子を有する安定な飽和もしくは不飽和の、置換または非置換の３〜７員環の有機単環式環を形成していてもよい］で示される基であり；
Ｒ3およびＲ4は独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、もしくは置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6置換アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、カルボキシメチル、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルオキシ、ハロ置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、もしくはカルバモイルである］
で示される化合物またはその塩である。
また、用語「ＨＩＶ」は、ＨＩＶ−１、その成分、突然変異したその変異体、そのサブタイプならびにその血清型、および関連ウイルス、その成分、突然変異したその変異体、そのサブタイプならびにその血清型が含まれると理解すべきである。用語「抑制」は、その通常の意味である予防、抑制もしくは阻害を表しており、特定の方法、手順もしくは作用機序に限定することを意味するものではない。
用語「安定な飽和もしくは不飽和の、置換または非置換の３〜８員環の」または「Ｓ、ＯまたはＮから選ばれる０〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員環の有機単環式環」には、窒素および硫黄ヘテロ原子が酸化されていたり、その窒素ヘテロ原子が４級化されているものも含まれる。置換されている環は、独立してアリール、置換アリール、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ2−Ｃ8アルケノキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、カルボキシメチル、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルオキシ、カルバモイル、ハロ置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、式：−ＳＯ2ＲX［式中、ＲXはＣ1−Ｃ6アルキル、アリール、置換アリールもしくはアミノである］；もしくは式：
0003869462.tif 000005
［式中、ＲXは前記と同意義である］
で示される基から選ばれる１〜８個の置換基を持っていてもよい。
用語「Ｓ、ＯまたはＮから選ばれる０〜５個のヘテロ原子を有する安定な飽和もしくは不飽和の、置換または非置換の７〜１０員環の有機二環式環」には、窒素および硫黄ヘテロ原子が酸化されているか、または窒素ヘテロ原子が４級化されているものも含まれる。この二環式環は既述の単環式環について列挙した置換基から独立して選ばれる１〜８個の置換基で置換されていてもよい。
このような単環式環および二環式環の例としては、シクロ（Ｃ3−Ｃ8）アルキル、シクロ（Ｃ3−Ｃ8）アルケニル、イソチアゾリル、置換イソチアゾリル、テトラゾリル、置換テトラゾリル、トリアゾリル、置換トリアゾリル、ピリジル、置換ピリジル、イミダゾリル、置換イミダゾリル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ベンズオキサゾリル、置換ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、置換ベンズイミダゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、ベンゾチアゾリル、置換ベンゾチアゾリル、ピラジニル、置換ピラジニル、ピリダジニル、置換ピリダジニル、チアジアゾリル、置換チアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、置換ベンゾトリアゾリル、ピロリル、置換ピロリル、インドリル、置換インドリル、ベンゾチエニル、置換ベンゾチエニル、チエニル、置換チエニル、ベンゾフリル、置換ベンゾフリル、フリル、置換フリル、キノリニル、置換キノリニル、イソキノリニル、置換イソキノリニル、ピラゾリル、および置換ピラゾリルがある。この様な環系の他の例は、J.Fletcher, O.Dermer, R.Foxの、Nomenclature of Organic Compounds、20-63頁（1974）および本明細書の実施例に記載されている。
用語「Ｃ1−Ｃ6アルキル」にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、および３−メチルペンチルなどの基が含まれる。
用語「ハロ」および「ハロゲン」は塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を表す。
「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ」はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびｔ−ブトキシなどの基を表す。
「Ｃ2−Ｃ6アルケニル」はビニル、１−プロペン−２−イル、１−ブテン−４−イル、１−ペンテン−５−イル、および１−ブテン−１−イルなどの基を表す。
「Ｃ1−Ｃ10アルキルチオ」はメチルチオ、エチルチオ、およびｔ−ブチルチオなどの基を表す。
「Ｃ1−Ｃ4アルカノイルオキシ」はアセトキシ、プロピオンオキシ、ホルミルオキシ、およびブチリルオキシなどの基を表す。
用語「Ｃ2−Ｃ8アルケノキシ」には、エテニルオキシ、プロペニルオキシ、およびイソ−ブトキシエテニルなどの基が含まれる。
用語「Ｃ2−Ｃ8アルキニル」には、エチニル、プロビニル、ペンチニル、およびブチニルなどの基が含まれる。
用語「ハロ置換Ｃ1−Ｃ6アルキルには、トリフルオロメチル、２−ジクロロエチル、および３，３−ジフルオロプロピルなど、ハロゲンによって１、２または３回置換されているアルキルが含まれる。
用語「アミン」にはハロゲン、アミノ、Ｃ1−Ｃ7アシルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、カルバノイル、カルバノイルオキシ、およびシアノもしくはメチルスルホニルアミノなどで置換されていることもあるＮＨ2、ＮＨＣＨ2およびＮ（ＣＨ）2などの基が含まれる。
用語「カルボキシル」、「カルボキシメチル」および「カルバモイル」には対応する医薬的に許容されるそれらのＣ1−Ｃ6アルキルおよびアリールエステルも含まれる。
用語「「アリール」にはＳ、ＯおよびＮから選ばれる０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員環の安定な飽和もしくは不飽和の有機単環式環；およびＳ、ＯおよびＮから選ばれる０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員環の安定な飽和もしくは不飽和の有機二環式環が含まれ、これらはいずれもハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6置換アルコキシ、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、もしくは置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、カルボキシメチル、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルオキシ、カルバモイル、またはハロ置換Ｃ1−Ｃ6アルキルで置換されていてもよい。
置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニルおよび置換アルコキシなる用語はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ7アシルオキシ、ニトロ、カルボキシ、カルバノイル、カルバノイルオキシ、シアノ、メチルスルホニルアミノ、またはＣ1−Ｃ6アルコキシで置換されているこれらの置換基を表し、同−のまたは異なった１または２個の置換基で置換されていてもよい。
好ましい定義は、Ｒ3およびＲ4が水素であり、Ｒ1が先にて定義したヘテロ芳香族単環式環または二環式環であって、ヘテロ原子に対して３位に、より好ましくは２位にＮ’−結合を有するものである。
Ｒ1の例としては、チアゾリル、（４−メチル）チアゾリル、（４，５−ジメチル）チアゾリル、（４−シアノ）チアゾリル、（４−トリフルオロメチル）チアゾリル、ベンゾチアゾリル、（６−フルオロ）ベンゾチアゾリル、（６−クロロ）ピラジニル、（４−エチル）チアゾリル、４−（３−ピリジル）チアゾリル、４−（３−ニトロフェニル）チアゾリル、ピリジル、（６−ブロモ）ピリジル、（６−クロロ）ピリジル、（６−メチル）ピリジル、（５−メチル）ピリジル、（６−トリフルオロメチル）ピリジル、（５−トリフルオロメチル）ピリジル、（６−エチル）ピリジル、（５−エチル）ピリジル、（６−ブロモ）ピラジニル、３−（６−ブロモ）ピリダジニル、（６−シアノ）ピリジル、（５−シアノ）ピリジル、（５−シアノ）ピラジニル、（６−シアノ）ピラジニル、３−（６−シアノ）ピリダジニル、１，３，４−チアジアゾイル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリル、（５−ブロモ）ピリジル、（５−クロロ）ピリジル、（５−クロロ）ピラジニル、（５−ブロモ）ピラジニル、（６−クロロ）ピリダジニル、２−（３−［６−ブロモ］ピリダジニル、２−（３−［６−クロロ］ピリダジニル）、２−（３−［６−シアノ］ピリダジニル）、２−（３−エチル）ピリジル、３−（６−メトキシ）ピリダジニル、２−（５−ニトロ）ピリジル、２−（５，６−ジクロロ−４−アザベンズイミダゾリル、４−（６−アミノピリミジニル）、４−ピリミジニル、２−（３−ピリダジニル）、２−（３−（６−メチル）ピリダジニル、２−ピラジニル、２−（５−メチル）ピラジニル）があり；
Ｒ2は（４−メチル）−３−ペンテニル、（±）−シス−Ｎ−（３，４−ベンゾ−シス−ビシクロ−［３．１．０］−ヘキセン−６−イル）、
Ｒ5−ＣＨ2−ＣＨ2−または
0003869462.tif 000006
（シス）である。
また、Ｒ1の好ましい任意的置換基には、モノハロ、ジハロまたはトリハロ、好ましくは特にＮ’−結合に対してパラ位にある臭素もしくは塩素が含まれる。
Ｒ5に対する好ましい任意的置換基は、ハロもしくはＣ1−Ｃ6アルコキシ、特に２，６−ジフルオロおよび２，６−ジハロ−３−Ｃ1−Ｃ6アルコキシである。
好ましいＲ5基には、フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−６−メトキシフェニル、２−フルオロ−６−エトキシフェニル、２，３，５，６−テトラフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、１−シクロヘキセニル、２−ナフチル、２，５−ジメトキシフェニル、２−アジドフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２−フルオロ−６−クロロフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、２，３，６−トリクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，３，５−トリクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−フルオロフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２−ピリジル、２−（６−メトキシ）ピリジル、２−（６−エトキシ）ピリジル、２−（６−フルオロ）ピリジル、２−（５−フルオロ）ピリジル、２−（４−フルオロ）−ピリジル、２−（３−フルオロ）ピリジル、２−（６−クロロ）ピリジル、２−（５−クロロ）ピリジル、２−（４−クロロ）ピリジル、２−（３−クロロ）ピリジル、２−（５−メトキシ−６−フルオロ）ピリジル、２−（３−メトキシ−６−フルオロ）ピリジル、２−（６−メトキシ−３−フルオロ）ピリジル、２−（５−エトキシ−６−フルオロ）ピリジル、２−（３−エトキシ−６−フルオロ）ピリジル、２−（６−エトキシ−３−フルオロ）ピリジル、２−（５，６−ジフルオロ）ピリジル、２−（３，６−ジフルオロ）ピリジル、２−（５，６−ジクロロ）ピリジル、２−（３，６−ジクロロ）ピリジル、２−（６−メトキシ）ピリジル、２−（６−エトキシ）ピリジル、２−［１，３−ピリミジル］、２−ピラジニル、３−ピリダジニル、２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニル、２，６−ジフルオロ−３−エトキシフェニル、２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル、２，６−ジフルオロ−４−エトキシフェニル、２−（３−エトキシ）ピリジル、２−（３−メトキシ）ピリジル、２，６−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロ−３−Ｎ−メチル−カルボキシアミドフェニル、２−フルオロ−６−クロロフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−エトキシフェニル、３−ブロモ−６−エトキシフェニル、３−（２−フルオロ）ピリジル、（２−ビニル）フェニル、（３−ビニル）フェニル、（３−メトキシ−カルボニル）フェニル、５，６−ジメチルベンゾトリアゾリル、２，３−ジフルオロ−６−メトキシフェニル、２，６−ジフルオロ−３−シアノフェニル、３−エチニルフェニル、および２，５−ジエトキシフェニルが含まれる。
本発明のさらなる態様として、既述の式１Ａ［式中、Ａは前記と同意義であり、Ｒ1は、ｉ）４個までのヘテロ原子を有する３〜８員環の単環式環か、またはｉｉ）５個までのヘテロ原子を有する７〜１０員環の二環式環（ここで、Ｎ’−結合環は少なくとも１個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳから選ばれる）を有する安定な不飽和の置換または非置換のヘテロ環であり；Ｒ2は式：
0003869462.tif 000007
［式中、Ｒ5は安定な飽和または不飽和の置換または非置換の、ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳから選ばれるｉ）０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員環の有機単環式環か、またはｉｉ）０〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員環の有機二環式環であり；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8ならびにＲ9は独立して、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6置換アルコキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、カルボキシメチル、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルオキシ、カルバモイル、もしくはハロ置換Ｃ1−Ｃ6アルキルであるか、またはこれらのうちの２個の基がそれらが結合している炭素と一緒になって、Ｓ、ＯまたはＮから選ばれる０〜４個のヘテロ原子を有する安定な飽和もしくは不飽和の置換または非置換の３〜７員環の有機単環式環を形成するか；またはＲ6とＲ8、もしくはＲ7とＲ9がそれらが結合している炭素と一緒になってＳ、ＯまたはＮから選ばれる０〜４個のヘテロ原子を有する安定な飽和もしくは不飽和の、置換または非置換の３〜７員環の有機単環式環を形成する］
で表される基である］で示される新規化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するが、但し、
ａ）Ｒ6−Ｒ9がすべて水素である場合は、以下の組み合せを除く：
0003869462.tif 000008
ｂ）Ｒ7がメチルであるか、またはＲ6と一緒になってシクロプロピルを形成し、Ｒ6〜Ｒ9の残りのものが水素である場合は、以下の組み合せを除く：
0003869462.tif 000009
ｃ）Ｒ7がアルキルチオであり、Ｒ6〜Ｒ9の残りのものが水素である場合は、以下の組み合せが除かれる：
0003869462.tif 000010
上の定義は、アリールおよび置換アリールをＲ1基の任意的置換基となりうるものとして除外する以外は、本発明のこれらの化合物の態様にも適用される。
さらに、本発明の化合物は、Ｒ1およびＲ6〜Ｒ9が前記と同意義であり、Ｒ5は置換または非置換のＣ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニルであるか、またはＲ5が−ＯＲ10もしくは−Ｃ（０）Ｒ10（ここで、Ｒ10は前記のごとく定義されたＲ5であるか、または置換または非置換のＣ2−Ｃ6アルケニルもしくはＣ2−Ｃ6アルキニルである）であることが好ましい。
但し書ｘ）を除く但し書によって除外される化合物にはいずれも治療的役割をもつことが知られているものはないものと考えられる。したがって、本発明のさらなる態様にはこの但し書によって定義される化合物の治療への使用が含まれる。
既述のごとく、本発明には既述の式（Ｉ）によって定義される化合物の医薬的に許容される塩が含まれる。一般的には中性であるが、本発明の特定の化合物は十分な酸性基、十分な塩基性基、またはその２つの官能基を有することができ、したがって、該化合物は多くの無毒の無機塩基、および無毒の無機酸ならびに有機酸と反応して医薬的に許容される塩を形成することができる。酸付加塩を形成するのに通常用いられる酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸などの様な無機酸、およびｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、蓚酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、琥珀酸、クエン酸、安息香酸および酢酸などの様な有機酸である。すなわち、このような医薬的に許容される塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、１水素リン酸塩、２水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、クロリド、ブロミド、ヨード、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカノエート、カプリレート、アクリレート、ホルメート、イソブチレート、カプロエート、ヘプタノエート、プロピオレート、オキザレート、マロネート、コハク酸塩、スベレート、セバケート、フマレート、マレエート、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタレート、スルホネート、キシレンスルホネート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、クエン酸塩、乳酸塩、ｇ−ヒドロキシブチレート、グルコレート、酒石酸塩、メタンスルホネート、プロパンスルホネート、ナフタレン−１−スルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、およびマンデレートなどが挙げられる。好ましい医薬的に許容される酸付加塩には、塩酸ならびに臭化水素酸の様な無機酸によって形成されるもの、およびマレイン酸ならびにメタンスルホン酸の様な有機酸によって形成されるものがある。
塩基付加塩には、水酸化アンモニウム、水酸化アルカリもしくは水酸化アルカリ土類金属の様な無機塩基、炭酸塩、および重炭酸塩などから誘導されるものが含まれる。すなわち、本発明の塩を製造するために有用なそのような塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、および炭酸カルシウムなどが含まれる。
本発明の医薬的に許容される塩は通常、上に定義した化合物を等モルもしくは過剰量の酸もしくは塩基と反応させて形成する。通常、この反応体は、酸付加塩の場合はジエチルエーテルもしくはベンゼン、塩基付加塩の場合は水もしくはアルコールの様な相互溶媒中で混合すると、塩は通常約１時間〜約１０日以内に溶液から析出するので、濾過もしくは他の常法によって分離することができる。本発明の化合物の塩は投与後該化合物自体に変換される。すなわち、該塩はプロドラッグである。すべてのプロドラッグは、ウイルスと接触し、ウイルスと相互作用する（例えば、ウイルスの複製を阻害する）のに有効な量の化合物が生じるのに十分な量が投与される。
また、本発明の化合物にはラセメート、ラセミ混合物、およびそれぞれのエナンチオマーもしくはジアステレオマーも含まれる。すべての不斉体、個々の異性体およびその混合物は本発明の範囲内にある。
既述した様に、式１の化合物の光学活性ジアステレオマーは本発明の一部であり、その様な光学活性異性体はそれらのそれぞれの光学活性前駆体から本明細書に記載の方法により製造するか、もしくはラセミ混合物を分割することによって製造することができる。この分割は分割剤の存在下で、クロマトグラフィーによるか、結晶化を繰り返すか、または当業者に知られたこれらの技術のいくつかの組み合わせによって実施することができる。分割に関するさらなる詳細は、Jacquesらの、Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley & Sons, 1981に記載されている。
本発明の化合物もしくはその前駆体は、当業者に知られた方法を用いて製造される。より詳細には、式（１）の化合物は、後述の反応式Ｉ〜ＩＶおよびＶＩＩに記載の一般的手順によって製造される。
反応式Ｉ中のイソシアネート
0003869462.tif 000011
またはイソセレノシアネート
0003869462.tif 000012
の誘導体を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの様な不活性有機溶媒中、アミノ基（２）とモル比約１：１で反応させ、約０〜１５０℃の適切な温度で１〜７２時間撹拌する。要する時間および温度は、個々の試薬の反応性に依存する。生成物（３）は常法により分離することができる。
反応式ＩＩは反応式Ｉと同じ一般的反応条件下で実施する。
Ａが
0003869462.tif 000013
である場合、反応式ＩおよびＩＩは、Advaned Org. Chem.、第３版、J.March、802頁、1985、J.Wiley & Sonsに記載のものと類似の方法であり、この文献の記載は本明細書の一部を構成する。
Ａが
0003869462.tif 000014
である場合、反応式ＩおよびＩＩは、Ber.Deutsch Chem.Ges., 100, 1459,1967;J.Chem.Soc.Chem.Commun., 372,1968;J.Prakt.Chem., 315,155,1973に記載のものと類似の方法であり、その中の記載は本明細書の一部を構成する。ＡがＳＯ2である場合、反応式ＩおよびＩＩは、J.Am.Chem.Soc., 94,6135,1972およびOrg.Prep.Proced.Int., 16,49,1984に記載のものと類似の方法であり、その中の記載は本明細書の一部を構成する。
反応式I
0003869462.tif 000015
反応式II
0003869462.tif 000016
反応式ＩＩＩにおいて、アミン（７）およびアミン（８）の誘導体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチルまたはベンゼンの様な不活性溶媒中、Ｌ1およびＬ2が脱離基を表す適切に置換された誘導体（９）に加える。反応物を約０〜１５０℃の適切な温度で１〜７２時間撹拌する。要する時間、温度および添加順序は個々の試薬の反応性に依存する。生成物（１０）は常法により分離することができる。
Ａが
0003869462.tif 000017
である場合、反応式ＩＩＩは、j.Org.Chem., 56,891,1991に記載のものと類似の方法であり、その中の記載は本明細書の一部を構成する。
Ａが
0003869462.tif 000018
である場合、反応式ＩＩＩは、Bull.Chem.Soc.Jpn., 62,2419,1989に記載ののと類似の方法であり、その中の記載は本明細書の一部を構成する。
Ａが
0003869462.tif 000019
である場合、反応式ＩＩＩは、J.Org.Cehm., 24,1157,1959;J.Org.Chem., 38,155,1973;J.Med.Che., 29,901,1977;Tetrahedron Lett., 30,7313,1989;Org.Prep.Proced.Int., 17,256,1985;J.Heterocyclic Chem., 24,275,1987;Org.Prep.Proced.Int., 23,721,1991に記載のものと類似の方法であり、その中の記載は本明細書の一部を構成する。
Ａが
0003869462.tif 000020
である場合、反応式ＩＩＩは、Angew.Chem.Int.Ed.,Eng., 26,1165,1987;Liebigs Ann.Chem., 207,1990;ヨーロッパ特許第58492号,1982;Syn.Commun., 19,943,1989;J.Heterocyclic Chem., 26,1335,1989;ベルギー特許第894093号,1982;Syn.Commun., 21,1213,1991;Synthesis, 195,1990;米国特許第4,968,808号;J.Org.Chem., 32,2661,1967;Synthesis, 76,1987に記載のものと類似の方法であり、その中の記載は本明細書の一部を構成する。ＡがＳＯ2である場合、反応式ＩＩＩは、Synthesis, 192,1983;J.Org.Chem., 45,5371,5373,1980;Org.Syn.Coll.VI巻78,1988;J.Prakt.Chem.,29,328,1965;Arch.Pharm., 321,375,1988;J.Chem.Soc.,4367,1960;Synthesis, 576,1972に記載のものと類似の方法であり、その中の記載は本明細書の一部を構成する。
反応式III
0003869462.tif 000021
反応式ＩＶにおいては、チオ尿素誘導体（１１）を対応する誘導体（１０）に変換する。
Ａが
0003869462.tif 000022
である反応式ＩＶは、J.Org.Chem., 26,2925,1961およびTetrahedorn Lett., 27,3911,1986に記載のものと類似の方法であり、その中の記載は本明細書の一部を構成する。
Ａが
0003869462.tif 000023
である場合、反応式ＩＶはEur. J. Chem., 16,317,1981に記載のものと類似の方法であり、その中の記載は本明細書の一部を構成する。
Ａが
0003869462.tif 000024
である場合、反応式ＩＶはJ,Org.Chem.,49,4123,1984;J.Med.Chem.,20,901,1977;Tetrahedron Lett., 30, 7313, 1989;Syn. Commun., 13, 67, 1983;Curr. Sci., 37, 645, 1968に記載のものと類似の方法であり、その中の記載は本明細書の一部を構成する。
反応式IV
0003869462.tif 000025
反応式Ｖにおいては、カルボジイミド誘導体（１２）を求核原子と反応させ、対応する生成物（１３）を形成する。
Ａが
0003869462.tif 000026
である場合、反応式Ｖは、米国特許第4,414,211号、1980;J.Chem.Soc.C, 1429,1970;J.Chem.Soc.P.T. 1,1241,1977;J.Med.Chem., 32,228,1989に記載のものと類似の方法であり、その中の記載は本明細書の一部を構成する。
Ａが
0003869462.tif 000027
である場合、反応式Ｖは、Monat.fur Chem., 97,695,1966およびChem.Ztq., 112,107,1988に記載のものと類似の方法であり、その中の記載は本明細書の一部を構成する。
反応式V
0003869462.tif 000028
反応式ＶＩおよびＶＩＩにおいては、Ｌが脱離基を表す誘導体１４および１５を求核原子と反応させ、それぞれ対応する誘導体１６および１７を得る。
Ａが
0003869462.tif 000029
である反応式ＶＩおよびＶＩＩは、Org.Syn.Coll.V巻,966,1973に記載のものと類似の方法であり、その中の記載は本明細書の一部を構成する。
Ａが
0003869462.tif 000030
である場合、反応式ＶＩおよびＶＩＩは、J.Org.Chem., 51,1882,1986;Syn.Comm., 20,217,1990;Tetrahedron Lett., 1879,1970;Org.Prep.Proced.Int., 17,256,1985;J.Heterocyclic Chem., 24,275,1987;Org.Prep.Proced.Int., 23,721,1991に記載のものと類似の方法であり、その中の記載は本明細書の一部を構成する。
Ａが
0003869462.tif 000031
である場合、反応式ＶＩおよびＶＩＩは、Ann.Chem., 2096,1979に記載のものと類似の方法であり、その中の記載は本明細書の一部を構成する。
反応式VI
0003869462.tif 000032
反応式VII
0003869462.tif 000033
ＺiiがＳ（＝Ｏ）2である化合物は、式：Ｒ2ＮＨ2のアミンをジアミノスルホンと反応させることにより製造することができ、例えば１，２−ジメトキシメタン中、還流下で、ジアミノスルホンと反応させることにより式：Ｒ2ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＮＨ2で示される化合物を形成することができる。これを今度は、例えばＤＭＦもしくは１，２−ジメトキシエタン中、式：Ｈ2ＮＲ1で示される化合物と反応させ、Ｒ2ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＮＨＲ1を形成させる。すなわち、この方法はAryaらの、Ind.J.Chem.B, 1976,14B,766に記載の方法と類似の方法である。
あるいはまた、Ｚiiがスルホンである化合物は、例えばＳｂＣｌ5およびアセトニトリルと共に還流下で、式：Ｒ2ＮＨ2のアミンをジハロスルホン、例えばＳＯ2Ｃｌ2と反応させて、式：Ｒ2ＮＨＳ（＝Ｏ）2ハロで示される化合物を得、これを、適切なＲ1アミン、例えば２−アミノ，６−クロロピリジルと、アセトニトリルおよびトリエチルアミン中で反応させることにより製造することができる。この方法はLiebigsの、Ann. Chem. 729（1969）40の方法と類似している。
ＺiiがＳＯである化合物は、既述の２種類の方法によって製造した化合物を通常の還元法を用いて還元することによって製造することができる。あるいはまた、スルフィニル化合物は、ＳＯＣｌ2を数モル当量のピリジルの様なアリール脱離基と反応させてジピリジン−１−イルスルフィニル中間体を形成させるLiebigs Ann. Chem. 1979, 1756に記載の方法によって製造することができる。これを、今度は、Tetrah. Lett. 1985, 26, 3821に記載の適切なＲ1およびＲ2アミンを用いてアミノ基転位させ、Ｒ2ＮＨＳＯＮＨＲ1の構造を有する化合物を製造することができる。
前述の式１の化合物を用いる試験において、ＨＩＶ阻害剤としての活性が示された。理論づけられてはいないが、これらの化合物は逆転写酵素阻害剤として作用することによって該ウイルスの複製を阻害する作用があると考えられる。
本発明のＨＩＶ阻害活性は、一般にＨＩＶ−２株に対してよりＨＩＶ−１株に対して対数で１〜３大きい。これによって、本発明の化合物および組成物を、ＨＩＶ−１とＨＩＶ−２が複合感染していると思われる細胞培養中のＨＩＶ−１の増殖を選択的に抑制するために使用することが可能となる。それぞれの株に作用する抗ウイルス剤を適切に選択することを可能にするには、一方の株または他方の株を抑制する必要がある。実際には、複合感染している細胞培養中のＨＩＶ−１を選択的に抑制するには、本発明の化合物のＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２に対するそれぞれのＩＣ50もしくはより好ましくはＩＣ90の中間濃度を投与する必要がある。該細胞培養を、ＨＩＶ−１ビリオンの感染力を失わせるのに十分な長さであるが、耐性突然変異株の発生を促すには不十分な長さであるように選択した適切なインキュベーション時間、例えば２４〜４８時間培養する。上清を、好ましくは通常の再生緩衝剤中で、残留している如何なる化合物も除去され、統計上おそらくＨＩＶ−２ビリオンの１感染量のみが残っているようになるまで限界希釈する。次いで、これを再接種し、例えばＨＩＶ−１との複合感染による影響を受けることなくＨＩＶ−２株の耐性プロフィールまたは抗ウイルス剤感受性を検討する。
以下に化合物のＨＩＶに対する有効性を分析するために使用する実験系について記載する。
試験Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ（ＸＴＴ）
５％ＦＣＳ、ペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ１６４０培地中のＭＴ４細胞を２×１０5個／ｍＬに調整し、マイクロプレート（９６ウェル／プレート）に２×１０4個／ウェル、細胞浮遊液で１００ｍＬ／ウェルとなるように接種する。試験化合物をＤＭＳＯで１０ｍｇ／ｍＬの混合液とし、−２０℃に保存する。ＤＭＳＯ中の化合物を１０％ＤＭＳＯ含有培地で希釈することにより、１ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬおよび１００ｍｇ／ｍＬ溶液の１０倍希釈系列とする。培地を含むマイクロプレート中でさらに４００、４０、４および０．４ｍｇ／ｍＬに希釈する。４００、４０および４ｍｇ／ｍＬの５０ｍＬをマルチチャンネルピペットを用いて細胞を含むマイクロプレートに移す（最終濃度：１００、１０および１ｍｇ／ｍＬ）。最後に、ウイルス懸濁液５０ｍＬを各ウェルに加える（反復「エッペンドルフ」マルチピペットを使用する）。各プレートに少なくとも以下の６ウェルを設ける：［試験Ａ：ＨＩＶウイルス；  試験Ｂ：ＨＩＶ（ＩＩ）ウイルス；  試験Ｃ：ＳＩＶウイルス；  試験Ｄ：ウイルスなし］；薬物なしを含む（ウイルス対照）、およびウイルスを含まない６ウェル（培地対照）。プレートをビニール袋に入れ、ＣＯ2環境中で６日間インキュベーションする。このプレートの各ウェルにＸＴＴ（水酸化（２，３−ビス［２−メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル］−５−［（フェニルアミノ）カルボニル］−２Ｈ−テトラゾリウム）、０．０１〜０．０２ｍＭ  Ｎ−メチル−フェナゾニウムメトサルフェイト１ｍｇ／ｍＬ）５０ｍＬを加える。ＣＯ2環境中で６時間インキュベーションした後、プレートを粘着プレートシーラーで被い、ボルテックスで静かに混合する。波長４５０ｎｍおよび標準波長６５０ｎｍで光学濃度を測定する。ウイルス感染によって生じる細胞毒性の低下パーセントを以下のごとく計算する：
0003869462.tif 000034
試験Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨ（ＨＩＶ−ＩＲＴ、ＨＩＶ−２ＲＴ、ＳＩＶＲＴ、ウイルスなし）
ＭＴ−４／Ｈ９細胞を２×１０5個／ｍＬ培地（ＲＰＭＩ１６４０、５％ＦＣＳ、ペニシリン／ストレプトマイシン）に調整し、マイクロプレート（９６ウェル／プレート）に２×１０4個／ウェル、細胞浮遊液で１００ｍＬ／ウェルとなるように接種する。試験化合物をＤＭＳＯで１０ｍｇ／ｍＬの保存溶液とする（−２０∞Ｃに保存）。ＤＭＳＯに溶解した化合物を培地で２５倍に希釈し、４００ｍｇ／ｍＬとする。マイクロプレート中でさらに４０および４ｍｇ／ｍＬに希釈する。
４００ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬおよび４ｍｇ／ｍＬの希釈液５０ｍＬを各ウェルに加えるマルチチャンネルピペットで「細胞を含む」マイクロプレートに移す（最終濃度：１００、１０および１ｍｇ／ｍＬ）。最後に、ウイルス懸濁液５０ｍＬを各ウェルに加える（反復「エッペンドルフ」マルチピペットを用いる）。［試験Ｅ−ＨＩＶ−１；  試験Ｆ−ＨＩＶ−２；  試験Ｇ−ＳＩＶ；  試験Ｈ−ウイルスなし］。
各プレートにはウイルスを含むが薬剤を含まないものを少なくとも４ウェル（ウイルス対照）およびウイルスを含まないものを２ウェル（培地対照）を設ける。プレートをビニール袋に入れて蒸発を防ぎ、ＣＯ2環境中６日間インキュベーションする。マルチチャンネルピペットを用いて各ウェルから上清１０ｍＬを、各ウェルにＶＤＢ（５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）、３５ｍＭ  ＫＣｌ、４ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１．３％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００）４０ｍＬを入れた新しいマイクロプレートに移す。ＲＴ−反応混合物５０ｍＬ（培養上清１０ｍＬ、ＶＤＢ４０ｍＬ、および反応混合物５０ｍＬの最終濃度は１００ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）、１００ｍＭ ＫＣｌ、４ｍＭ ＭｇＣｌ2、４ｍＭＤＴＴ、２７５ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ／ｍＬ、５ｍｇ（ｒＡ）n（ｄＴ）12-18／ｍＬ、および０．３ｍＭ 3Ｈ ｄＴＴＰ（比活性１８．０００ｃｐｍ／ｐモル）を加え最終容量を１００ｍＬ／ウェルとする。６０分間インキュベーション後、全アッセイ量をセルハーベスターを用いてあらかじめ５％ＴＣＡで湿らせたフィルターマットに移す。このフィルターを５％ＴＣＡ中で洗浄し、エタノール中で１回すすぐ。フィルターマットを６０∞Ｃで３０分間乾燥後、各フィルター（９６／マット）を形抜きしてカウント用バイアルに入れ、シンチレーション液２ｍＬを加えて試料をカウント（１分間）するか、または全フィルターマットをビニール袋に入れてシンチレーション液１０ｍＬを加え、フィルターマットをＢｅｃｋｍａｎ  Ｂｅｔａｐｌａｔｅカウンター中でカウントする。ウイルス対照のＲＴ活性とそれぞれ希釈した化合物について測定したＲＴ活性を比較することにより、ＲＴ活性の低下パーセントを決定する。
試験Ｉ（ＨＩＶＲＴ（ｒＡｄｔ））
容量１００ｍＬ中の組換えＨＩＶ−ＲＴに対する化合物の直接阻害活性を試験した（ウイルス崩壊緩衝剤で希釈して２００．０００ｃｐｍとした）。
１００ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）、１００ｍＭ ＫＣｌ、４ｍＭ ＭｇＣｌ2、４ｍＭ ＤＴＴ、ＢＳＡ２７５ｍｇ／ｍＬ、（ｒＡ）ｎ（ｄＴ）12-18０．５ｍｇ、および０．３ｍＭ 3Ｈ−＝ｄＴＴＰ（比活性１８．０００ｃｐｍ／モル）。６０分間インキュベーション後、４０ｍＬを２回紙ディスク上にスポットし、５％ＴＣＡ中で洗浄した。紙ディスクをエタノールですすいだ後、乾燥し、シンチレーション液中でカウントした。
以下に既述の試験における化合物の活性を示す。数字は抑制％を表す。
0003869462.tif 000035
0003869462.tif 000036
開示されているもう１つの本発明は、本明細書に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグを、それを必要とするヒトに投与することによって、ＨＩＶ／エイズを治療もしくは抑制し、感染したヒト細胞におけるＨＩＶ／エイズウイルスの複製を抑制し、ＨＩＶ／エイズウイルスに感染するか、もしくはＨＩＶ／エイズウイルスに対する抗体を保有するヒトにエイズが発生するのを抑制する方法である。
また、本発明は、既述の病的状態を治療するために使用する本発明の化合物ならびにその塩、およびそのような病的状態を治療するための医薬製剤を製造するためのそのような化合物の使用をも開示している。
一般的に、既述の治療において、該化合物もしくはその医薬的に許容される塩の適切な有効量は投与される者の体重１ｋｇあたり０．５〜２５０ｍｇ／日の範囲となろう。投与には、経口投与、直腸投与、鼻腔投与、局所投与（バッカルおよび舌下を含む）、膣投与、または非経口投与（皮下、筋肉内、静脈内および皮内投与を含む）を含むどの適切な経路を用いてもよい。例えば投与される者（レシピエント）の病的状態、年齢および体重によって好ましい経路が変わることは理解されよう。
投与する成分は、ＡＺＴ、ｄｄＩ、ｄｄＣ、９−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エトキシ］メチル］グアニン、９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−グアニン（アシクロビル（acyclovir））、２−アミノ−９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−プリン、スラミン、ヒババリン、アンチモニオタングステート（ＨＰＡ−２３）、インターフェロン、例えばインターフェロン、インターロイキンＩＩ、およびホスホノホルメート（ホスカルネット（Foscarnat））の様な他の治療剤（ＨＩＶ／エイズに伴って二次的もしくは同時に生じる障害を予防するのに有用な他の抗ウイルス剤、抗菌剤、化合物）と共にか、あるいは骨髄もしくはリンパ球の移植、またはリンパ球の数ならびに／もしくは機能を適切に増大させるであろうレバミゾールもしくはチモシンの様な他の治療剤を含む他の免疫調節物と共に治療に用いることができる。
投与成分は単独で投与することができるが、該成分を医薬製剤の一部として与えることが好ましい。本発明の製剤は少なくとも１種類の既述の定義の投与成分を１つもしくはそれ以上のその許容される担体および他の任意的治療成分と共に含有する。該担体はこの製剤の他の成分と混合しても化学反応を起こさず、そのレシピエントに対して有害でないという意味において「許容される」ものでなければならない。
これらの製剤には、経口、直腸、鼻腔、局所（バッカルおよび舌下を含む）、膣、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）投与が含まれる。通常、本製剤は単位剤形、例えば錠剤および持続放出カプセル剤であってよく、製薬分野でよく知られているいかなる方法によって製造してもよい。
そのような方法には、投与成分と１つまたはそれ以上の補助的成分を構成する担体を組み合わせる工程が含まれる。一般的に、本製剤は活性成分と液体担体もしくは細かく粉砕された固形担体またはその両方とを均一および密接に組み合わせることによって製造され、次いで、必要に応じて製品に成形する。
経口投与に適する本発明の製剤は、それぞれあらかじめ決定した量の活性成分を含むカプセル剤、カシェー剤もしくは錠剤の様な分離した単位としてか、粉末剤もしくは顆粒剤として、あるいは水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または油中水型液体エマルジョンもしくは水中油型液体エマルジョンとして、およびボーラスなどであってよい。
経口投与用組成物（例えば錠剤およびカプセル剤）に関して、用語「適切なビークル」は結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドン（ポビドン（Pobidone））、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシ−メチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ショ糖およびデンプンの様な通常の賦形剤；充填剤ならびに担体、例えばコーンスターチ、ゼラチン、乳糖、ショ糖、微晶性セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸２カルシウム、塩化ナトリウムおよびアルギン酸；微晶性セルロース、コーンスターチ、ナトリウムグリコレートスターチ、アルギン酸の様な崩壊剤；およびステアリン酸マグネシウムならびに他の金属ステアレート、ステアリン酸、ケイ酸樹脂液、タルク、ワックス、油およびコロイド状二酸化ケイ素の様な潤滑剤を意味する。ペパーミント、冬緑油、またはサクランボの香味料などのような香味料も使用することができる。好ましくは着色料を加えて外観を審美的により好ましい剤形とするか、または製品の識別を助けることができる。また、この錠剤を当業者によく知られた方法でコーティングすることもできる。
錠剤は、１つまたはそれ以上の任意的補助成分と共に圧縮するか成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、適切な機械中で、粉末もしくは顆粒の様な非流動形状の活性成分を、任意的に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、表面活性剤または分散剤と混合し、圧縮することによって製造することができる。成形錠剤は、適切な機械中で、加湿した粉末化合物と不活性液体希釈剤の混合物を成形することによって製造することができる。本錠剤はコーティングするか刻み目をつけることがあってもよく、その中の活性成分を徐々にかまたは調節して放出するように製剤化することができる。
局所投与に適した製剤には、香味料、通常ショ糖およびアカシアもしくはトラガカントの基剤中に該成分を含むトローチ剤；ゼラチンならびにグリセリン、またはショ糖ならびにアカシアの様な不活性基剤中に該活性成分を含む錠剤；および適切な液体担体中に投与される成分を含むうがい薬が含まれる。皮膚に局所投与するのに適した製剤は、投与する成分と医薬的に許容される担体を含む軟膏、クリーム剤、ゲル剤およびペースト剤であってもよい。典型的な局所送達系は投与する成分を含む経皮ばんそう膏である。
直腸投与用製剤は、例えばココアバターもしくはサリチレートを含む適切な基剤を含有する座剤であってもよい。
担体が固形物である鼻内投与に適した製剤には、粒子サイズが例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粗い粉末が含まれ、これを鼻吸入剤を投与する方法、すなわち、鼻の近くに保持した該粉末の容器から鼻腔を介して急速に吸入することによって投与する。担体が液体である、例えば鼻スプレー剤または鼻滴下剤として投与するのに適した製剤には、該活性成分の水性または油性の溶液が含まれる。
膣内投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当該分野で知られている様な適切な担体を含む膣座剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡沫剤またはスプレー製剤であってよい。
非経口投与に適した製剤には、水溶液および非水溶液の無菌注射用溶液が含まれ、これには抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、ならびに製剤を、投与しようとするレジピエントの血液と等張にするための溶質、および水性もしくは非水性の無菌懸濁剤（これには懸濁化剤および濃化剤を含むことができる）が含まれる。本製剤は単位用量もしくは多用量容器、例えば封入されたアンプルならびにバイアルに入れられていてもよく、また使用直前に無菌液体担体、例えば注射用水を加えるだけでよい凍結乾燥の状態で保存することができる。即席の注射用溶液および懸濁液は、既述したような無菌粉末剤、穎粒剤および錠剤から調製することができる。
好ましい単位用量製剤は、投与成分の、既述したような１日用量もしくは１日単位量、１日の副用量、またはその適切な一部を含有する製剤である。
式Ｉの抗ウイルス化合物は、表面消毒剤として用いることができる。抗ウイルス化合物をわずか０．１重量％含む溶液剤は、消毒目的に有効であると思われる。好ましくはそのような溶液剤には、界面活性剤または他の洗剤を含むことができる。これらの溶液剤は、ガラス容器、歯科用ならびに外科用器具、および無菌状態を維持することが重要な場所、例えば病院および食べ物を作る場所などの壁、床ならびにテーブルの様な表面の様な物を消毒するのに有用と思われる。
ＨＩＶおよび／またはエイズを治療もしくは抑制するための方法を実施するにあたっては、該抗ウイルス剤を１日に単用量または多用量投与することができる。投与方法としては、長期間、例えば数日または数カ月もしくは数年にわたる投与が必要であろう。用量あたりの投与量または全投与量は、感染の性質ならびに重症度、患者の年齢ならびに一般健康状態、および抗ウイルス化合物に対する患者のトレランスならびに該感染に関与する微生物の耐性といった要因に依存するであろう。
以下の製剤例では本発明の方法に含まれる化合物を使用する特定の医薬製剤を示す。これらの製剤は式Ｉの化合物もしくはその医薬的に許容される塩のいかなるものも活性化合物として使用することができる。これらの例は単に例示であって、何ら本発明の範囲を制限することを意図するものではない。
製剤例１
以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセル剤を製造する：
0003869462.tif 000037
上記成分を混合し、４６０ｍｇ量を硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２
以下の成分を用いて錠剤を製造する：
0003869462.tif 000038
化合物を混合し、圧縮して重量がそれぞれ６７５ｍｇの錠剤に形成する。
製剤例３
以下の化合物を用いてエアゾル溶液剤を製造する：
0003869462.tif 000039
活性成分をエタノールと混合し、この混合液をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、さらに充填器具に移す。次いで、所要量をステンレススチール容器に入れ、残りのプロペラントで希釈する。次に、容器にバルブユニットを取り付ける。
製剤例４
活性成分６０ｍｇを含む錠剤を以下のごとく製造する：
0003869462.tif 000040
活性成分、デンプンおよびセルロースを４５番メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通し、完全に混合する。得られた粉末とポリビニルピロリドン溶液を混合し、次いで１４番メッシュＵ．Ｓ．のふるいを通す。このように作製した顆粒を４０°〜６０℃で乾燥し、１８番メッシュＵ．Ｓ．のふるいを通す。次いで、この顆粒にあらかじめ６０番メッシュＵ．Ｓ．のふるいを通したカルボキシメチルナトリウムデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを加え、混合した後、打錠器で圧縮して重さ各１５０ｍｇの錠剤を得る。
製剤例５
薬剤８０ｍｇを含むカプセル剤を以下のごとく製造する：
0003869462.tif 000041
活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、４５番メッシュＵ．Ｓ．のふるいを通し、２００ｍｇ量を硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例６
薬剤２２５ｍｇを含む座剤を以下のごとく製造する：
0003869462.tif 000042
活性成分を６０番メッシュＵ．Ｓ．のふるいを通し、必要最小限の熱であらかじめ溶かした飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで、混合物を表示容量２ｇの座剤鋳型に注入して冷却する。
製剤例７
静注用製剤を以下のごとく製造する：
0003869462.tif 000043
上記成分の溶液を治療を必要とする哺乳動物に１ｍＬ／分の速度で静脈内投与する。
上記の特定の成分に加えて本発明の製剤は、該製剤の種類を考慮した当該分野の通常の他の薬剤を含むことができる。
また、本発明の化合物は、インビトロにおける逆転写酵素の突然変異をモニターするための実験手段としても有用である。例えば、式１Ａの化合物はインビトロにおける逆転写酵素を安定化し、好都合に共結晶する。その天然の状態において、逆転写酵素は、この酵素の空間的構造をＸ線結晶学的に決定するために必要な第一段階である結晶化が難しい。本酵素はインビボで急速に突然変異し、ＡＺＴおよびｄｄＩの様な通常の抗ＨＩＶ剤に対する急速なウイルスの耐性が生じるため、本酵素の微細構造を繰り返しモニタリングする必要がある。突然変異した構造の速やかな決定は、有効な複合療法を実施し、ＨＩＶ耐性株の発現を遅らせる上で重要な工程である。
通常の方法によって逆転写酵素の結晶をうまく成長させるには限界があったためそれに代わる方法の研究がなされ、Ｆａｂ断片およびＤＮＡとＨＩＶ逆転写酵素の３つを組み合わせることにより一定の成功を納めた（A.Jacobo Molinaらの、Proc.Nat'l.Acad,Sci.USA 90:6320（1993））。しかし、構造決定のための転写酵素の急速かつ強力な製造法の必要性が契機となって、より簡単で効果的な共結晶安定剤の研究を刺激した。
したがって、本発明のさらなる態様は、転写酵素の好ましくは純粋な溶液と、安定化に必要な量の式１Ａの化合物を接触させる工程、および得られる複合物を平衡懸滴法もしくは蒸気拡散法のような通常の技術によって共結晶する工程を含む結晶化のためにＨＩＶ−１逆転写酵素を安定化する方法を提供する。あるいはまた、都合よくシードした転写酵素の出発結晶を通常の浸漬法によって安定化し、優れた規則正しさと、より長い処理寿命を有する結晶を製造する。
好ましくは、式１Ａの化合物は、転写酵素の濃度よりもわずかに過剰なモル、例えば２倍過剰なモルで存在するが、本発明の化合物の濃度は広い限界内、例えば１：１０（安定化剤：転写酵素）〜１０：１内で変化することができる。
A.J.McPhersonらの、Method Biochem.Anal. 23:249-345（1979）に例示されているように、通常の結晶化緩衝液、ｐＨ、および湿度調節剤などを母液中で使用することができる。
試験ＩＩ  ＨＩＶ逆転写酵素の共結晶化
１４％ＰＥＧ、０．１Ｍトリス（ｐＨ８．５）、０．３６ｍＭ ＨＩＶ−１逆転写酵素（２１６断片）、および０．４ｍＭの化合物Ｎ−（２−イミダゾ−４−イル）エチル）−Ｎ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）−尿素（実施例３６）を含む結晶化緩衝液について懸滴結晶法（T.Ungeらの、Aids Res. & Human Retroviruses 6:1297（1990））を実施する。得られる結晶は本発明の化合物を含まない結晶化した結晶より有意に長く（伸長した柱の長さは２〜４ｍｍ）、肉眼的により規則的である。予備試験の結果は、有用なばく露寿命が１０時間より長く、Ｘ−線結晶学分析では結晶は少なくとも３．５Åであり３倍の改善を示している。
あるいはまた共結晶化は、精製したＨＩＶ−１逆転写酵素を例えば２５ｍＭビストリスプロバン（ｐＨ７）、５０ｍＭ硫酸アンモニウム、０．１％（ｗ／ｖ）β−オクチルグルコシド、５％（ｖ／ｖ）ポリエチレングリコール８０００、および０．１％アジ化ナトリウムからなる結晶化緩衝剤中で製造する蒸気拡散法によって行うことができる。転写酵素濃度より２倍過剰モルの本発明の化合物を加え、コンプレックスとする。転写酵素以外の全ての成分の濃度が２倍である溶液に対する蒸気拡散法によって結晶を成長させる。予備試験の結果は、得られる結晶の寸法を３．０×０．６×０．４ｍｍより大きくすることができ、有効ばく露寿命を１０時間以上とし、Ｘ−線結晶学において３．５Åに下げることができる。この方法は、Ｘ−線結晶学の９．４Åの解像度でのみ分析可能な不規則な共結晶することなく成長する結晶と対比すべきである（T.Ungeらの、Aids Res. & Human Retroviruses 6:1297（1990））。
以下の実施例に本発明の化合物ならびにその合成法を例示する。実施例は何ら本発明の範囲を制限することを意図するものではなく、そのような制限を意図するものと解釈すべきではない。
製造例１
（＋，−）−Ｎ−（シス−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−シクロプロピル）−Ｎ’−（５−クロロピリジン−２−イル）−チオ尿素
２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（Aldrichから購入）を出発物質として標記化合物を得た。すなわち、これをＷＯ９３／０３０２２に記載の実施例３７５に記載の方法に従ってシス−２，６−ジフルオロフェニルシクロプロピルアミンに変換し、次いでＷＯ９３／０３０２２に記載の実施例３７０に記載の方法に従ってＷＯ９３／０３０２２に記載の実施例３９３で得られる生成物と縮合させた。
1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＮＳＯ−Ｄ６）。ｄ１．３−１．４（ｑ，１Ｈ）１．６−１．７（ｑ，１Ｈ）２．３−２．４（ｑ，１Ｈ）３．８−３．９（ｍ，１Ｈ）７．２−７．３（ｍ，３Ｈ）７．４−７．５（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄ，１Ｈ）７．８−７．９（ｍ，１Ｈ）１０．７０１０．８（ｓ，１Ｈ）１１．０−１１．１（ｄ，１Ｈ）。
製造例２
（＋）−Ｎ−［シス−２−（２−クロロ−３−エトキシ−６−フルオロフェニル）−シクロプロピル］−Ｎ’−（５−クロロ−２−ピリジル）−チオ尿素
ＷＯ９３／０３０２２に記載の実施例３６２、３７５および３４８と類似の方法に従って２−クロロ−４−フルオロフェニルから出発物質の（±）−シス−２−（２−クロロ−３−エトキシ−６−フルオロフェニル）シクロプロピルアミンを製造した。ＷＯ９３／０３０２２に記載の実施例３７４のごとく５−クロロピリジン−２−イルイソチオシアネートを製造し、次いでＷＯ９３／０３０２２に記載の実施例３７０と類似の方法に従って（±）−シス−２−（２−クロロ−３−エトキシ−６−フルオロフェニル）シクロプロピルアミンと縮合させ、標記生成物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）ｄ １１．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ），６．９４（ｔ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），３．６７−３．５７ ９（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｑ，１Ｈ），１．７８−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｔ，３Ｈ），１．４４−１．３６（ｍ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（６２．９ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）ｄ １８０．６，１５６．６（ｄ），１１４．２（ｄ），１１２．８，１１８．８（ｄ），６５．０，３２．７，１６．５，１５．７（ｄ），１４．７。
Ｃ17Ｈ16Ｃｌ2ＦＮ3ＯＳに対する元素分析
理論値：Ｃ，５１．０１；Ｈ，４．０３；Ｎ，１０．５。
実測値：Ｃ，５０．９；Ｈ，３．９；Ｎ，１０．２５。
製造例３
Ｎ−（２−（２−クロロ−３−エトキシ−６−フルオロフェネチル）−Ｎ’−（２−（５−ブロモ）ピリジル）−チオ尿素
ＷＯ９３／０３０２２に記載の実施例１５１と類似の方法に従って２−クロロ−３−エトキシ−６−フルオロベンズアルデヒドから出発物質の２−クロロ−３−エトキシ−６−フルオロフェネチルアミンを製造し、ＷＯ９３／０３０２２に記載の実施例３６２と類似の方法に従って２−クロロ−４−フルオロフェニルから２−クロロ−３−エトキシ−６−フルオロベンズアルデヒドを製造する。ＷＯ９３／０３０２２に記載の実施例４１１の手順に従って２−クロロ−３−エトキシ−６−フルオロベンズアルデヒドをＷＯ９３／０３０２２に記載の実施例３９２の生成物と縮合させ、標記生成物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）ｄ １１．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．３５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．０８（ｄ，１Ｈ，ピリジン），７．６９（ｄｄ，１Ｈ，ピリジン），６．９３−６．７６（ｍ，３Ｈ，フェニル，ピリジン），４．１１−４．００（ｍ，４ＨＣＨ2−ＮＨ，ＯＣＨ2ＣＨ3），３．２４（ｔ，２Ｈ，フェニル−ＣＨ2），１．４６（ｔ，３Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3）。
13Ｃ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＨＣ１３）：１７９，１５７，１５３，１５１，１５０，１４６，１４０，１２５，１２４，１１３，１１２，１１１，６５，４４，２５，１４。
Ｃ16Ｈ16ＢｒＣｌＦＮ3ＯＳに対する元素分析
理論値：Ｃ，４４．４；Ｈ，３．７；Ｎ，９．７。
実測値：Ｃ，４４．７；Ｈ，３．９；Ｎ，９．３。
実施例１
Ｎ−（２−メトキシフェネチル）−Ｎ’−［２−（４−シアノ）チアゾリル］尿素
0003869462.tif 000044
Ｎ−（イミダゾリル）−２−アミノ−４−シアノチアゾール（２．０ｇ、９．１２ｍモル）および２−メトキシフェネチルアミン（１．４ｇ、９．１２ｍモル、１．３ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を９０−９５℃で撹拌した。２時間後、この溶液を室温に冷却し、酢酸エチル中に注ぎ入れ、０．１Ｎ塩酸（２×）、水（２×）および塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。固形物を再結晶（５０％酢酸エチル／ヘキサン）して白色固形の標記生成物１．５ｇ（５４％）を得た。
融点１７４℃。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３３７９，３１７７，３１１０，３０４９，２９６０，２２３０，１６８０，１５７８，１４９４，１４５０，１３０５，１２４５，１１２５。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．８２ｄ（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６，５２（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ ３０２（Ｍ＋）。
ＵＶ（ＥｔＯＨ）２６９ｎｍ（ε＝９１７０），２４３ｎｍ（ε＝９３９４），２１２ｎｍ（ε＝３５２６３）。
Ｃ14Ｈ14Ｎ4Ｏ2Ｓに対する元素分析
理論値：Ｃ，５５．６２；Ｈ，４．６７；Ｎ，１８．５３。
実測値：Ｃ，５５．８８；Ｈ，４．７６；Ｎ，１８．２８。
実施例２
Ｎ−（３−メトキシフェネチル）−Ｎ’−［２−（４−エチル）チアゾール］尿素
0003869462.tif 000045
Ｎ−（イミダゾイル）−２−アミノ−４−エチルチアゾール（２．１ｇ、９．４ｍモル）および３−メトキシフェネチルアミン（９．４ｍモル、．１．４ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を９０−９５℃で撹拌した。３時間後、この溶液を室温に冷却し、酢酸エチル中に注ぎ入れ、０．１Ｎ塩酸（２×）、水（２×）および塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。固形物を再結晶し（５０％酢酸エチル／ヘキサン）、白色固形の標記生成物１．５ｇ（５２％）を得た。
融点８８〜８９℃。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３２３６，３０１１，２９７４，１６７３，１５６３，１４５６，１２６１，１１５５，１０４４。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ3）ｄ １０．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．２９（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．５２（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ ３０５（Ｍ+）。
ＵＶ（ＥｔＯＨ）２６６ｎｍ（＝１１６４７），２０２ｎｍ（＝２８２５０）。
Ｃ15Ｈ19Ｎ3Ｏ2Ｓに対する元素分析
理論値：Ｃ，５８．９９；Ｈ，６．２７；Ｎ，１３．７６。
実測値：Ｃ，５８．９３；Ｈ，６．３５；Ｎ，１３．７９。
実施例３
Ｎ−［３−メトキシフェネチル］−Ｎ’−［２−Ｎ−メチル−４−エチル−チアゾリル］尿素
0003869462.tif 000046
ＣＨ3ＣＮ６０ｍＬ中の２−Ｎ−メチル−４−エチルチアゾール（９．２ｇ、６４．７ｍモル）の溶液に１，１−カルボニルジイミダゾール（１０．５ｇ、６４．７ｍモル）およびＣＨ3ＣＮ４０ｍＬを加えた。この溶液を２日間６０〜６５℃に加熱した。減圧下でＣＨ3ＣＮを除去して褐色油状物とし、これを放置して固形物とした。この固形物（２．３６ｇ、１０ｍモル）をＤＭＦ（４０ｍＬ）中に溶解し、３−メトシキフェネチルアミン（１．５ｇ、１０ｍモル、１．４６ｍＬ）で処理し、８５℃で一夜撹拌した。室温に冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃ中に注ぎ入れ、０．１Ｎ ＨＣｌ（１×）、Ｈ2Ｏ（３×）および塩水（１×）で洗浄した。有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色油状物を得、これを放置して固形物とした。この固形物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〉によって精製し、黄色油状の標記化合物１．０５ｇ（３３％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０１０，２９７５，１６７３，１５５７，１５１２，１３３９，１３１８，１２６０，１１０５。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）ｄ ９．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２５−７，１８（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．７３（ｍ，３Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｑ，Ｊ−７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ３１９（Ｍ＋）。
ＵＶ（ＥｔＯＨ）２６７ｎｍ（ε＝１１８９２），２０２ｎｍ（ε＝２７７９６）。
Ｃ16Ｈ21Ｎ3Ｏ2Ｓに対する元素分析
理論値：Ｃ，６０．１６；Ｈ，６．６５；Ｎ，１３．１６。
実測値：Ｃ，６０．０８；Ｈ，６．５３；Ｎ，１２．９５。
実施例４
（＋，−）−Ｎ−（シス−２（２，６−ジフルオロフェニル）−シクロプロピル）−Ｎ’−（５−クロロピリジン−２−イル）−尿素
Ｎ−（シス−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−シクロプロピル）−Ｎ’−（ｄ−クロロピリジン−２−イル）−チオ尿素（２０ｍｇ、０．０６ｍモル）をジオキサン（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（１ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（４０ｍｇ、０．２２ｍモル）を周囲温度で加えた。１０分後、溶液をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、希水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ、１５％）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、留去した。残留物を、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合物（１：１）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色固形の標記化合物を得た。
Ｎ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＤ４）．ｄ １．２−１．３（ｍ，１Ｈ）１．４−１．５（ｍ，１Ｈ）２．１−２．２（ｑ，１Ｈ）３．２−３．３（ｍ，１Ｈ）６．９−７．０（ｍ，３Ｈ）７．２−７．３（ｍ，１Ｈ）７．５−７．６（ｍ，１Ｈ）７．７−７．８（ｄ，１Ｈ）。
実施例５
Ｎ−（２−クロロ−３−エトキシ−６−フルオロフェネチル）−Ｎ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）−尿素
実施例１の方法に従ってＮ−（２−クロロ−３−エトキシ−６−フルオロフェネチル）−Ｎ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）−チオ尿素から標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）．ｄ １．４−１．５（ｔ，３Ｈ）３．０−３．１（ｔ，２Ｈ）３．５−３．６（ｑ，２Ｈ）４．１−４．３（ｑ，２Ｈ）７．０−７．３（ｍ，２Ｈ）７．５−７．６（ｄ，１Ｈ）７．７−７．８（ｍ，１Ｈ）７．９−８．０（ｄ，１Ｈ）８．４（ｓ，１Ｈ）９．２−９．３（ｂｓ，１Ｈ）。
実施例６
（＋，−）−Ｎ−（シス−２−（２−クロロ−３−エトキシ−６−フルオロフェニル）シクロプロピル）−Ｎ’−（５−クロロピリジン−２−イル）−尿素
実施例１の方法に従ってＮ−（シス−２−（２−クロロ−３−エトキシ−６−フルオロフェニル）−シクロプロピル）−Ｎ’−（５−クロロピリジン−２−イル）−チオ尿素から標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）．ｄ １．１−１．２（ｍ，１Ｈ）１．４−１．５（ｔ，３Ｈ）１．６−１．７（ｑ，１Ｈ）２．１−２．２（ｑ，１Ｈ）３．３−３．４（ｍ，１Ｈ）４．２−４．４（ｄ，２Ｈ）７．２−７．３（ｍ，２Ｈ）７．４−７．５（ｄ，１Ｈ）７．７−７．８（ｍ，１Ｈ）７．９（ｄ，１Ｈ）８．０−８．１（ｂｓ，１Ｈ）９．４（ｂｓ，１Ｈ）。
実施例７
Ｎ−（２−（２，６−ジフルオロ）−フェネチル）−Ｎ’−（２−（５−クロロ）ピリジニル）尿素
２，６−ジフルオロ桂皮酸２．０ｇ（１１ｍモル）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に５％パラジウム／炭素約１００ｍｇを加えた。反応混合物を、水素２５０ｍＬが吸収されるまで大気圧で水素添加した。混合物を濾過し、溶媒を留去した。注意深く乾燥して粗生成物１．８７ｇを得、精製することなく次の工程に使用した。
上記の粗生成物１．８７ｇ（１０ｍモル）の乾燥トルエン（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン１．５３ｍＬ（１１ｍモル）およびジフェニルホスホリルアジド２．３７ｍＬ（１１ｍモル）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで３０分間還流した。その後、２−アミノ−５−クロロピリジン１．５４ｇ（１２ｍモル）を加え、反応混合物を＋１００℃で一夜撹拌した。冷却した後、ＥｔＯＡｃおよび塩水を加えた。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗生成物３．７５ｇを得た。この物質１．０ｇをエーテル１およびヘキサン１を溶離剤に用いるシリカゲルカラムによって精製した。この手順では標記化合物の部分精製物しか得られなかったため、アルミナカラムを用いＴＨＦ１、ヘキサン２、次いでＭｅＯＨで溶離することにより最終的な精製を行った。標記化合物１２９ｍｇを得た。
元素分析
理論値：Ｃ  ５３．９５；Ｈ  ３．９；Ｎ  １３．５。
実測値：Ｃ  ５３．８；Ｈ  ３．９；Ｎ  １３．６。
融点：１７３．０〜１７５．０℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ ３．００（ｔ，２Ｈ），３．６２（ｑ，２Ｈ），６．８０−６．９０（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），９．１７（広幅ｔ，１Ｈ），９．３９（広幅ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ２２．９１，３８．６３，１１１．３５（ｄ，２Ｃ）、１１２．９１，１１４．５６（ｔ，１Ｃ），１２２．７９，１２８．８５（ｔ，１Ｃ），１３８．０３，１４５．１０，１５２．１１，１５４．５０，１６１．３４（ｄｄ，２Ｃ）。
実施例８および９
Ｎ−（２−フェネチル）−Ｎ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）−尿素およびＮ−（２−フェネチル）−Ｎ’−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−尿素
Ｎ−（イミダゾイル）−２−アミノ−５−ブロモピリジン１０．０ｇ（３７．３ｍモル）とフェネチルアミン４．３ｇ（３５．５ｍモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を９０〜９５℃で２．５時間撹拌した。この溶液を室温に冷却し、酢酸エチルに注ぎ入れ、水（５×）、飽和重炭酸ナトリウム（３×）および塩水（１×）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。固形物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１ヘキサン／酢酸エチル）にかけ、２つの化合物を単離した。最初の成分は白色固形物として単離され、ジブロモピリジル尿素（３５ｍｇ）であることがわかった。
融点１４５〜１４７℃。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）３４００，３３００，３０００，１６８３，１４７４，１３６４，１２８５，１２３０，１０３５，７３５，７００。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．４５（ｂｒ．ｍ．，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．００（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ），３．４５（ｑ，２Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ３９９（Ｍｔ）。
Ｃ14Ｈ13Ｂｒ2Ｎ3Ｏ Ｈ2Ｏに対する元素分析
理論値：Ｃ，４１．６５；Ｈ，３．３４；Ｎ，１０．４１
実測値：Ｃ，４１．６２；Ｈ，３．２６；Ｎ，１０．３２。
２番目の化合物は白色固形物として単離され、エチルエーテルの助けによって濾過し、モノブロモピリジル尿素４．２ｇ（３７．５％）であることがわかった。
融点１６４〜１６７℃。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）３２７５，３２００，３０００，１６８６，１５４０，１３６３，１３０２，１２３０，８３０，７０１，５１３。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ．ｔ，１Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，５Ｈ），３．４０（ｑ，２Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ３１９（Ｍｔ）。
Ｃ14Ｈ14ＢｒＮ3Ｏに対する元素分析
理論値：Ｃ，５２．５２；Ｈ，４．４１；Ｎ，１３．１２
実測値：Ｃ，５２．７８；Ｈ，４．５６；Ｎ，１３．１８。
実施例１０
Ｎ−（３−フルオロピリジン−２−イル）エタン−２−イル−Ｎ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）−尿素
Ｎ−（３−フルオロピリジン−２−イル）エタン−２−イル−Ｎ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）−チオ尿素（ＷＯ９３／０３０２２の実施例９２０参照）４００ｍｇ（１．１３ｍモル）の氷酢酸（１１．５ｍＬ）溶液を３０％過酸化水素０．８ｍＬ（７．８３ｍモル）で処理した。室温で１．５時間撹拌した後、溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×）に分配し、有機層を塩水（１×）で逆洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、白色固形の標記化合物７５ｍｇ（１９．６％）を得た。
融点１５１〜１５４℃。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）３２００，３１００，３０００，１６８５，１５５７，１４６７，１３６０，１２９０，１２３０，８３９。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ．ｔ，１Ｈ），７．７０（ｄｔ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｑ，２Ｈ），３．００（ｔ，２）。
ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ３４０（Ｍｔ）。
Ｃ13Ｈ12ＢｒＦＮ4Ｏに対する元素分析
理論値：Ｃ，４６．０４；Ｈ，３．５７；Ｎ，１６．５２
実測値：Ｃ，４６．２５；Ｈ，３．６６；Ｎ，１６．５４。
実施例１１
（＋，−）−ｎ−（シス−２−フェニルシクロプロピル）−Ｎ’−（５−クロロピリジン−２−イル）−尿素
実施例１０の手順に従って（＋，−）−Ｎ−（シス−２−フェニルシクロプロピル）−Ｎ’−（５−クロロピリジン−２−イル）−チオ尿素（ＷＯ９３／０３０２２の実施例３７２参照）から標記化合物を得た。
融点１７８〜１８０℃。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）３２００，３０００，１７０９，１５４４，１２８７，６９８。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．２０（ｂｒ．ｓ．，１ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１８−７．３８（ｍ，６Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３０（ｑ，１Ｈ９，１．２０−１．３０（ｑ，１Ｈ），１．００−１．１０（ｑ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ２８７（Ｍｔ）。
Ｃ15Ｈ14ＣｌＮ3Ｏに対する元素分析
理論値：ｃ，６２．６１；Ｈ，４．９０；Ｎ，１４．６０
実測値：Ｃ，６２．３５；Ｈ，４．９８；Ｎ，１４，５６。
実施例１２
Ｎ−（２−シクロヘキセン−１−イル）エチル−Ｎ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）−尿素
実施例１０の手順に従ってＮ−（２−シクロヘキセン−１−イル）エチル−Ｎ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）−チオ尿素（ＷＯ９３／０３０２２の実施例１８９参照）から標記化合物を得た。
融点１２８〜１３０℃。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）３２００，２９３０，１６８２，１５５０，１３６４，１２９２，１２３４，８３６。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ．ｔ．，１Ｈ９，７．４５（ｄ，１Ｈ），５．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．２０（ｑ，２Ｈ），２．１０（ｔ，２Ｈ），１．８５−２．００（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．６０（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ３２５（Ｍｔ）。
Ｃ14Ｈ18ＢｒＮ3Ｏに対する元素分析
理論値：Ｃ，５１．８６；Ｈ，５．６０；Ｎ，１２．９６
実測値：Ｃ，５２．０７；Ｈ，５．３４；Ｎ，１２．６８。
実施例１３
Ｎ−（２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェネチル）−Ｎ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）−尿素
実施例１０の手順に従ってＮ−（２−（２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェネチル）−Ｎ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）−チオ尿素（ＷＯ９３／０３０２２の実施例４１１参照）から標記化合物を得た。
融点１９８〜２００℃。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）３２００，３０００，１６８６，１４９２，１３６４，１２２３，１０７７，８０５。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ．ｔ．，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），６．９５−７．１０（ｍ，２Ｈ），３，８０（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｑ，２Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ３８５（Ｍｔ）。
Ｃ15Ｈ14ＢｒＦ2Ｎ3Ｏ2に対する元素分析
理論値：Ｃ，４６．６５；Ｈ，３．６５；Ｎ，１０．８８
実測値：Ｃ，４６．５３；Ｈ，３．８５；Ｎ，１０．６４。
実施例１４
Ｎ−（２−（２−クロロ−３−エトキシ−６−フルオロフェネチル）−Ｎ’−（ピラゾ−３−イル）−尿素
ＷＯ９３／０３０２２の実施例１５１のごとく２−クロロ−３−エトキシ−６−フルオロベンズアルデヒドから出発物質の２−クロロ−３−エトキシ−６−フルオロフェネチルアミンを製造し、ＷＯ９３／０３０２２の実施例３６２のごとく２−クロロ−４−フルオロフェノールから２−クロロ−３−エトキシ−６−フルオロベンズアルデヒドを製造した。実施例８および９の手順に従って２−クロロ−３−エトキシ−６−フルオロ−フェネチルアミンおよびＮ−（イミダゾイル）−３−アミノピラゾールから標記化合物を得た。
融点１１０〜１１５℃。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）３２００，３０００，１６８３，１４６９，１３７０，１２３２，１０８７，８２９。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８−７０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９０−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ），３．３０（ｑ，２Ｈ），２．９３（ｂｒ．ｔ．，２Ｈ），１．３５（ｔ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ３２６（Ｍｔ）。
Ｃ14Ｈ16ＣｌＦＢ4Ｏ2に対する元素分析
理論値：Ｃ，５１．４６；Ｈ，４．９４；Ｎ，１７．１５
実測値：Ｃ，５１．７１；Ｈ，４．８１；Ｎ，１７．２９。
実施例１５
Ｎ−（２−（２，６−ジフルオロフェネチル）−Ｎ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）−尿素
実施例１０に従ってＮ−（２−２，６−ジフルオロフェネチル）−Ｎ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）−チオ尿素（ＷＯ９３／０３０２２の実施例３４０参照）から標記化合物を得た。
融点１８５〜１８７℃。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）３０９４，１６８０，１４６８，１２３７，１０００，８３０，７７５。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｂｒ．ｔ．，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．００−７．１０（ｔ，２Ｈ），３．４０（ｑ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ３５５（Ｍｔ）。
Ｃ14Ｈ12ＢｒＦ2Ｎ3Ｏに対する元素分析
理論値：Ｃ，４７．２１；Ｈ，３．４０；Ｎ，１１．８０
実測値：Ｃ，４６．９３；Ｈ，３．６１；Ｎ，１１，８２。
実施例１６
Ｎ−（２−フェネチル）−Ｎ’−（ピリミジン−４−イル）−尿素
実施例８および９の手順に従ってＮ−（イミダゾール）−４−アミノピリミジンとフェネチルアミンから標記物質を得た。
融点１６２〜１６４℃。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）３２００，３１１３，３０４５，２９４４，１６８０，１５８９，１３０６，９９３，７６１。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ），３．４０（ｑ，２Ｈ），２．７８（（ｔ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ２４２（Ｍｔ）。
Ｃ13Ｈ14Ｎ4Ｏに対する元素分析
理論値：Ｃ，６４．４５；Ｈ，５．８２；Ｎ，２３．１３
実測値：Ｃ，６４．６７；Ｈ，６．０６；Ｎ，２３．２４。
実施例１７
Ｎ−（２−フェネチル）−Ｎ’−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−尿素
実施例１０の手順に従ってＮ−（２−フェネチル）−Ｎ’−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−チオ尿素（ＷＯ９３／０３０２２の実施例２２２参照）から標記物質を得た。
融点２０５〜２０８℃。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）３３０９，３０４５，２９７２，１６９２，１５６４，１５０４，１４１５，１２８５，８３２。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．００（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｔ，１Ｈ），８．６５（ｓ，２Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ），３．４５（ｑ，２Ｈ），２．８０（（ｔ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ３２０（Ｍｔ）。
Ｃ13Ｈ13ＢｒＮ4Ｏ ０．５Ｈ2Ｏに対する元素分析
理論値：Ｃ，４７．３０；Ｈ，４．２４；Ｎ，１６．９７
実測値：Ｃ，４７．１０；Ｈ，３．９４；Ｎ，１６．９４。
実施例１８
Ｎ−（２−フェネチル）−Ｎ’−（６−クロロピリダジン−３−イル）−尿素
実施例１０に従ってＮ−（２−フェネチル）−Ｎ’−（６−クロロピリダジン−３−イル）−チオ尿素（ＷＯ９３／０３０２２の実施例３３６参照）から標記物質を得た。
融点２２２〜２２５℃。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）３３４１，２９８０，１７０９，１５５４，１４２０，１２５１，１１４０，６９６。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．１０−７．４０（ｍ，６Ｈ），３．４０（ｑ，２Ｈ），２．８０（（ｔ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ２７６（Ｍｔ）。
Ｃ13Ｈ13ＣｌＮ4Ｏ ０．２５Ｈ2Ｏに対する元素分析
理論値：Ｃ，５５．５５；Ｈ，４．８０；Ｎ，１９．９３
実測値：Ｃ，５５．３６；Ｈ，４．６７；Ｎ，１９．９５。
実施例１９
Ｎ−（２−フェネチル）−Ｎ’−（４−ブロモピラゾ−３−イル）−尿素
実施例８および９に従ってＮ−（イミダゾイル）−２−フェネチルアミンおよび３−アミノ−４−ブロモピラゾールから標記物質を得た。
融点１３２〜１３５℃。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）３３５１，３２７１，１７１２，１５３０，１３８６，１２３８，１０７８，７００。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｔ，１Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，５Ｈ），５，４０（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｑ，２Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ３０８Ｍｔ）。
Ｃ12Ｈ13ＢｒＮ4Ｏに対する元素分析
理論値：Ｃ，４６．６２；Ｈ，４．２４；Ｎ，１８．１２
実測値：Ｃ，４６．６５；Ｈ，４．１４；Ｎ，１７．９３。
実施例２０
Ｎ［（４−エトキシ−３−フルオロピリジン−２−イル）エタン−２−イル］−Ｎ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）−尿素
２０ａ）
Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）エタン−２−イル］−２，５−ジメチルピロール
２−（２−アミノエチル）−３−プルオロピリジン３．６ｇ（２５．７０ｍモル）、２，５−ヘキサンジオン３．０ｇ（２６．３ｍモル）、氷酢酸０．４ｍＬおよびトルエン１００ｍＬの混合物をDean-Starkトラップで３時間還流した。混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×）および塩水（１×）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して固形物とした。エチルエーテル／ヘキサンから再結晶し、灰白色固形の標記化合物５．０ｇ（９０％）を得た。
融点８２〜８４℃。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）３０７５，２９３１，１４４８，１４０７，１１１２，７５５。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．４０（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄｔ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），３．０５（ｄｔ，２Ｈ），２．１０（ｓ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ２１８（Ｍｔ）。
Ｃ13Ｈ15ＦＮ2に対する元素分析
理論値：Ｃ，７１．５３；Ｈ，６．９３；Ｎ，１２．８３
実測値：Ｃ，７１．７３；Ｈ，７．０５；Ｎ，１３．０４。
２０ｂ）
Ｎ−［（３−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−イル）エタン−２−イル］−２，５−ジメチルピロール
温度計、ゴム隔膜、マグネチックスターラーおよび窒素流入口を取り付けた乾燥した２５０ｍＬ三首丸底フラスコに、無水テトラヒドロフラン３０ｍＬおよび乾燥ジイソプロピルアミン２．１ｍＬ（１４．６７ｍモル）を満たした。溶液を撹拌しながら−７８℃に冷却し、次いでヘキサン中の１，６ｎ−ブチルリチウム９．５ｍＬ（１５．１１ｍモル）をシリンジで１０分間かけて加えた。溶液を３０分間以上撹拌し、乾燥テトラヒドロフラン３０ｍＬ中のＮ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）エタン−２−イル］−２，５−ジメチルピロール３．２ｇ（１４．６７ｍモル）を、内部温度を−６５℃以下に保ちながらシリンジで３０分間かけて滴下した。３０分間以上撹拌した後、乾燥テトラヒドロフラン３０ｍＬ中のヨウ素４．０ｇ（１５．８０ｍモル）の溶液をカニューレで１０分間かけて加えた。混合物を室温に温め（−３０℃で色調変化、褐色が生じた）、窒素下で一夜撹拌した。溶液をエチルエーテルで２００ｍＬに希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（ＩＸ）および塩水（ＩＸ）で抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過および濃縮により暗色固形物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチル２０％）で精製して白色固形の標記化合物３，９ｇ（７７％）を得た。
融点１５６〜１５８℃。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）３０００，２９５０，１５７４，１４０８，７５２。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．０５（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｔ，１Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），３．００（ｄｔ，２Ｈ），２．１０（ｓ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ３４４（Ｍｔ）。
Ｃ13Ｈ14ＦＩＮ2に対する元素分析
理論値：Ｃ，４５．３７；Ｈ，４．１０；Ｎ，８．１４
実測値：Ｃ，４５．０７；Ｈ，４．０３；Ｎ，８．０６。
２０ｃ）
Ｎ−［（４−エトキシ−３−フルオロピリジン−２−イル）エタン−２−イル］−２，５−ジメチルピロール
最初に、無水純エタノール３００ｍＬに金属ナトリウム２．０ｇ（８７ｍモル）を溶解させてナトリウムエトキシド溶液を製造した。このように製造した溶液に、撹拌しながらＮ−［（３−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−イル）エタン−２−イル］−２，５−ジメチルピロール３．５ｇ（１０．２ｍモル）を加え、混合物を窒素下で４日間還流した。溶液を冷却し、水で１Ｌに希釈し、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、樹脂状物が得られるまで濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中に３０％酢酸エチル）により、最初にＮ−［（４−ヨード−３−エトキシピリジン−２−イル）エタン−２−イル］−２，５−ジメチルピロール３２０ｍｇ（８．５％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．９５（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ），４．００（ｑ，２Ｈ），３．１５（ｔ，２Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ３７０（Ｍｔ）。
さらに溶離することにより標記化合物１．７ｇ（６４％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）２９９１，１６０８，１４９５，１３０９，１０７５。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．２２（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ），２．９８（ｄｔ，２Ｈ），２．１０（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ２６２（Ｍｔ）。
Ｃ15Ｈ19ＦＮ2Ｏ ０．２５Ｈ2Ｏに対する元素分析
理論値：Ｃ，６７．５５；Ｈ，７．３１；Ｎ，１０．５０
実測値：Ｃ，６７．５６；Ｈ，７．３５；Ｎ，１０．４６。
２０ｄ）
２−（２−アミノエチル）−４−エトキシ−３−フルオロピリジン
Ｎ−［（４−エトキシ−３−フルオロピリジン−２−イル）エタン−２−イル］−２，５−ジメチルピロール８２５ｍｇ（３．１５ｍモル）、塩酸ヒドロキシアミン１．４ｇ（２０．１ｍモル）、水酸化カリウム７００ｍｇ（１２．５ｍモル）、エタノール２０ｍＬおよび水８ｍＬの混合物を窒素下で３日間還流した。溶液を室温に冷却し、濃縮し、２Ｎ塩酸５０ｍＬと酢酸エチル（３×）とに分配した。水層を５Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性とし、酢酸エチル（３×）で抽出し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られる赤色油状物は、少量の２，５−ヘキサンジオンジオキシムも含む標記化合物であることがわかった。この油状物をさらに精製することなくそのまま反応に用いた。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）２９８９，１６０９，１４９５，１３０６，１０７５。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．１８（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），２．６０−３．００（ｍ，６Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ１８５（Ｍｔ）。
２０ｅ）
Ｎ−［（４−エトキシ−３−フルオロピリジン−２−イル）エタン−２−イル］−Ｎ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）−尿素
実施例８および９に従ってＮ−（イミダゾイル）−２−アミノ−５−ブロモピリジンおよび２−（２−アミノエチル）−４−エトキシ−３−フルオロピリジンから標記化合物を製造した。
融点１４３〜１４５℃。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）３２２１，２９８９，１６８４，１４７５，１３０６。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ．ｔ．，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），３．５５（ｑ，２Ｈ），２．９２（ｄｔ，２Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ３８２（Ｍｔ）。
Ｃ15Ｈ16ＢｒＦＮ4Ｏ2に対する元素分析
理論値：Ｃ，４７．０１；Ｈ，４．２１；Ｎ，１４．６２
実測値：Ｃ，４６．８０；Ｈ，４．２１；Ｎ，１４．４１。
実施例２１
（＋，−）−Ｎ−（シス−２−（３−ニトロフェニル）−シクロプロピル）−Ｎ’−（５−クロロピリジン−２−イル）−尿素
ヘキサン９および酢酸エチル１で溶離するシリカゲルカラムを用いてエチルエステル段階でシス−異性体の分離を行うこと以外は実施例３４８（特許出願ＷＯ９３／０３０２２）に記載の方法に従って、３−ニトロスチレン（Aldrich）をシス−２−（３−ニトロフェニル）−シクロプロパンカルボン酸に変換した。次いでJ.Org.Chem.,3511頁（1961）の記載に従ってこの酸をイソシアネートに変換した。実施例７の記載に従って上記イソシアネートと２−アミノ−５−クロロピリジンを反応させることにより標記化合物を得た。
理論値：Ｃ，５４．１；Ｈ，３．９；Ｎ，１６．８
実測値：Ｃ，５３．７；Ｈ，３．９；Ｎ，１６．５。
融点２０１．０〜２０２．０℃。
1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１．２０−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．６１（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｑ，１Ｈ），３．２５−３．３３（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），７．３８−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），８．０３−８．０８（ｍ，２Ｈ），８．４７（広幅ｓ，１Ｈ），８．９０（広幅ｓ，１Ｈ）。
実施例２２
（＋，−）−Ｎ−（シス−２−（３−エチニルフェニル）−シクロプロピル）−Ｎ’−（５−クロロピリジン−２−イル）−尿素
実施例２１の方法と同様の方法に従って３−ブロモスチレン（Aldrich）をシス−２−（３−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸のエチルエステルに変換した。次いでこのエチルエステルを、Tetrahedron Letters,6403-6406頁（1993）の記載に従ってＰｂ（ＩＩ）の存在下でＴＭＳ−アセチレンと反応させた。脱保護（ＬｉＯＨ）した後、得られたシス−２−（３−エチニルフェニル）−シクロプロパンカルボン酸を実施例７の手順に従って標記化合物に変換した。
理論値：Ｃ，６５．５；Ｈ，４．５；Ｎ，１３．６
実測値：Ｃ，６５．６；Ｈ，４．４；Ｎ，１２．９。
融点１４８．５〜１４９．５℃。
1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１．０７−１．１４（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．４４（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３８（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｓ，１Ｈ），３．２３−３．３１（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），７．２０−７．５０（ｍ，５Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），８．９０（広幅ｓ，１Ｈ），９．２０（広幅ｓ，１Ｈ）。
実施例２３
（＋，−）−Ｎ−（シス−２−（３−アセチルフェニル）−シクロプロピル）−Ｎ’−（５−クロロピリジン−２−イル）−尿素
実施例２２の（＋，−）−Ｎ−（シス−２−（３−エチニルフェニル）−シクロプロピル）−Ｎ’−（５−クロロピリジン−２−イル）−尿素（１３０ｍｇ、０．４２ｍモル）、Ｈ2ＳＯ4（１０滴）、Ｈ2０（１０滴）およびＨｇ（ＯＡｃ）2１００ｍＬの酢酸（４ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチルおよび飽和Ｋ2ＣＯ3溶液に注ぎ入れた。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を留去して残留物を得、これを１：１のアセトン：ヘキサンを溶離液としてシリカゲルで精製して標記化合物４３ｍｇを得た。
理論値：Ｃ，６１．９；Ｈ，４．９；Ｎ，１２．７５
実測値：Ｃ，６１．５；Ｈ，４．７；Ｎ，１２．１。
融点１４４．０〜１４５．０℃。
1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１．１５−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．５１（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．３４（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．７７−７．９０（ｍ，２Ｈ），８．９０（広幅ｓ，１Ｈ），９．４５（広幅ｓ，１Ｈ）。
実施例２４
（＋，−）−Ｎ−（シス−２−（３−アミノフェニル）−シクロプロピル）−Ｎ’−（５−クロロピリジン−２−イル）−尿素
実施例２１に記載のシス−２−（３−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（３５５ｍｇ、１．７ｍモル）をエタノール５０ｍＬに溶解し、ＰｔＯ2２０ｍｇを加えた。大気圧で１時間水素添加し、次いで濾過し、溶媒を留去してシス−２−（３−アミノフェニル）シクロプロパンカルボン酸２８８ｍｇを得た。シス−２−（３−アミノフェニル）シクロプロパンカルボン酸１７７ｍｇ（１ｍモル）を水（１ｍＬ）、ｔ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）および２Ｍ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ、１ｍモル）に溶解した。次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート２５０μＬ（１．１ｍモル）を加え、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、希Ｈ2ＳＯ4で酸性化し、ジクロロメタンで抽出して純粋なＢＯＣ保護シス−２−（３−アミノフェニル）−シクロプロパンカルボン酸２６４ｍｇを得た。この酸を、実施例７の手順に従ってＢＯＣで保護された標記化合物に変換した。最終的に、ＴＨＦ１および６Ｍ ＨＣｌ１で脱保護して標記化合物を得た。
理論値：Ｃ，５９．５；Ｈ，５．０；Ｎ，１８．５
実測値：Ｃ，５９．５；Ｈ，４．９；Ｎ，１７．２。
融点１７７．５〜１７８．２℃。
1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１．００−１．０７（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．３７（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３３（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．６５（広幅ｓ，２Ｈ），６．５９−６．７０（ｍ，４Ｈ），６．７７（広幅ｓ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．８１（広幅ｓ，１Ｈ）。
実施例２５
Ｎ−（３−メトキシフェネチル）−Ｎ’−（５−クロロピリジン−２−イル）−尿素
実施例２に記載の縮合手順を経た後、Ｎ−（イミダゾイル）−２−アミノ−４−エチルチアゾールの代わりにＮ−（イミダゾイル）−２−アミノ−５−クロロピリジンを用いて標記化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ２．８９（ｔ，２Ｈ），３．６５（ｑ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．７８−６．８７（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），９．０５（広幅ｓ，１Ｈ），９．１２（広幅ｔ，１Ｈ）。
実施例２６
（＋，−）−Ｎ−（シス−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−シクロプロピル）−Ｎ’−（５−シアノピリジン−２−イル）−尿素
実施例３７５（特許出願ＷＯ９３／０３０２２）に従って２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（Aldrich）をシス−２−（２，６−ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミンに変換し、次いで実施例３７４（特許出願ＷＯ９３／０３０２２）に従ってイソチオシアネートに変換した。このイソチアネートを２−アミノ−５−シアノピリジンのアニオンと反応させ、（＋，−）−Ｎ−（シス−２−（２，６−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−Ｎ’−（５−シアノピリジン−２−イル）−チオ尿素を得た。この化合物６ｍｇを実施例４の記載に従ってＮＢＳと反応させ、アルミナで最後の精製を行って標記生成物０．７ｍｇを得た。Ｒｆ：０．３０シリカゲル溶離液：ジエチルエーテル。
実施例２７
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（シス−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−シクロプロピル）−Ｎ’−（５−シアノピリジン−２−イル）−尿素
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（シス−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−シクロプロピル）−Ｎ’−（５−シアノピリジン−２−イル）−チオ尿素を、出発物質に（＋，−）−シス−シクロプロピルアミンの代わりに（＋，−）−シス−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンを用い、実施例４２２、４２４および４２７（特許出願ＷＯ９３／０３０２２）に従って製造した。（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（シス−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−シクロプロピル）−Ｎ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）−チオ尿素の［α］Ｄ22は−４７．８°（ｃ＝０．５４，ＥｔＯＡｃ）であった。（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（シス−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−シクロプロピル）−Ｎ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）−チオ尿素を用い、実施例４に記載の方法に従って標記化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、アセトン−ｄ6）δ１．２０−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，１Ｈ），２．００−２．２０（ｍ，溶媒に基づく信号で一部被われた，１Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），８．２８（広幅ｓ，１Ｈ），８．６０（広幅ｓ，１Ｈ）。
実施例２８
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（シス−２−（２−クロロ−３−エトキシ−６−フルオロフェニル）−シクロプロピル）−Ｎ’−（５−クロロピリジン−２−イル）−尿素
銅（Ｉ）トリフレートによって触媒される不斉シクロプロパン化反応とJ.Am.Chem.Soc.1991,113,726-728中のEvansらの記載したキラルリガンドを用いて、２−クロロ−３−エトキシ−６−フルオロスチレンから（１Ｒ，２Ｓ）−シス−２−（２−クロロ−３−エトキシ−６−フルオロフェニル）−シクロプロピルカルボン酸を製造した。実施例７に記載の方法に従ってこの酸を標記化合物に変換した。
理論値：Ｃ，５３．１；Ｈ，４．２；Ｎ，１０．９
実測値：Ｃ，５３．３；Ｈ，４．３；Ｎ，１１．０。
融点１６８．５〜１６９．０℃。
［α］Ｄ22−８０．０。（ｃ＝０．５０、ＣＨＣｌ3）。
1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１．２７−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｔ，３Ｈ），１．５５−１．６７（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１４（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．２９（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｑ，２Ｈ），６．７２−６．９４（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），８．８６（広幅ｓ，１Ｈ），９．２５（広幅ｓ，１Ｈ）。
実施例２９
Ｎ−（２−フェネチル）−Ｎ’−（チオゾール−２−イル）−尿素
フェニルプロパン酸クロリド３．３８ｇ（ｍｗ１６９、２０ｍモル）をトルエン２０ｍＬに溶解した。０℃で勢いよく撹拌しながらＬｉＮ3 １．２５ｇ（ｍｗ４８、２５ｍモル）を含む飽和水溶液を加えた。混合物を２０℃に加熱し１時間撹拌した。水相をシラン化濾紙によって分けた。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を除去した。残留物をトルエン２０ｍＬに再溶解し、１５分間９０℃に加熱した。溶媒を除去し、未精製のイソシアネートを２−アミノチアゾール２ｇ（ｍｗ１００、２０ｍモル）と一緒にＤＭＦ１０ｍＬに溶解した。この混合物を１１０℃で１７時間撹拌した。溶媒を留去し、未精製生成物を酢酸エチル２００ｍＬに溶解し、１Ｍ塩酸５０ｍＬで２回、水５０ｍＬで１回洗浄した。エタノールから結晶し、微細針状晶２．２１ｇを得た。
融点１６２℃。
1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）２．８６（ｔ，２Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ），７．２５−７．４３（ｍ，６Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ）。
実施例３０
Ｎ−（２−エトキシ−５，６−ジフルオロフェネチル）−Ｎ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）−尿素
３，４−ジフルオロフェノール（Aldrich）３２．５ｇをアセトン６００ｍＬに溶解した。Ｋ2ＣＯ3５０ｇおよびヨードエタン４５ｇを加え、混合物を５０℃で一夜撹拌した。生成物の１−エトキシ−３，４−ジフルオロベンゼンを蒸留によって精製し、次いでＷＯ９３／０３０２２の実施例３６２の手順に従って２−エトキシ−５，６−ジフルオロベンズアルデヒドに変換した。
次いでＷＯ９３／０３０２２の実施例１５１に記載の方法を用いて、本化合物を２−エトキシ−５，６−ジフルオロ−フェネチルアミンに変換した。次にＷＯ９３／０３０２２の実施例４１１に記載の方法を用いてＮ−（２−エトキシ−５，６−ジフルオロフェネチル）−Ｎ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）−チオ尿素を製造した。次いでこの生成物を実施例４に従ってＮＢＳで酸化し、Ｎ−（２−エトキシ−５，６−ジフルオロフェネチル）−Ｎ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）−尿素を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：１．４（ｔ，３Ｈ），３．０（ｑ，２Ｈ），３．９５（ｑ，２Ｈ），６．５（ｍ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ），８．９（ｓ，１Ｈ），９．０（ｓ，１Ｈ）。
実施例３１および３２
Ｎ−（シス−２−（２−エトキシ−５，６−ジフルオロフェニル）−シクロプロピル）−Ｎ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）−尿素および
Ｎ−（トランス−２−（２−エトキシ−５，６−ジフルオロフェニル）−シクロプロピル）−Ｎ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）−尿素
実施例３０の記載に従って製造した２−エトキシ−５，６−ジフルオロベンズアルデヒドをＷＯ９３／０３０２２の実施例３７５および３４８の方法に従って２−（２−エトキシ−５，６−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンのシス／トランス混合物に変換した。次いで、この生成物をＷＯ９３／０３０２２に実施例４１１の手順に従って、実施例３９２から得られる生成物と縮合し、次いで実施例４のごとくＮＢＳで酸化し、シスおよびトランスＮ−（２−（２−エトキシ−５，６−ジフルオロフィル）−シクロプロピル）−Ｎ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）−尿素の混合物を得た。２つの生成物をジクロロエタンとエチルアセテートの混合物で溶離するシリカゲルカラムで分離した。
Ｎ−（シス−２−（２−エトキシ−５，６−ジフルオロフェニル）−シクロプロピル）−Ｎ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）−尿素：
1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：１．２−１．３（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ），１．５（ｍ，１Ｈ），２．０−２．１（ｍ，１Ｈ），３．２−３．３（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｑ，２Ｈ），６．５−６．６（ｍ，１Ｈ），６．７−６．８（ｍ，１Ｈ），７．０（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），８．７（ｓ，１Ｈ），９．２（ｓ，１Ｈ）。
Ｎ−（トランス−２−（２−エトキシ−５，６−ジフルオロ−フェニル）−シクロプロピル）−Ｎ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）−尿素：
1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：１．２−１．３（ｍ，１Ｈ），１．４（ｔ，３Ｈ），１．６−１．７（ｍ，１Ｈ），２．１−２．２（ｍ，１Ｈ），３．２−３．３（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｑ，２Ｈ），６．５（ｍ，１Ｈ），６．７−６．８（ｍ，１Ｈ），７．６−７．８（ｍ，２Ｈ），８．２−８．４（ｍ，１Ｈ），９．０（ｓ，１Ｈ），９．３（ｓ，１Ｈ）。
実施例３３および３４
Ｎ−（シス−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−シクロプロピル）−Ｎ’−（５−シアノピリジン−２−イル）−尿素および
Ｎ−（シス−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−シクロプロピル）−Ｎ’−（５−クロロピリジン−２−イル）−尿素
ＷＯ９３／０３０２２の実施例３７７に記載の方法に従って、２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（Aldrich）を２−クロロ−６−フルオロスチレンに変換し、次いでＷＯ９３／０３０２２の実施例３４８に記載の方法と類似の方法でシス−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）シクロプロピルイソシアネートに変換した。次に、この化合物を実施例７の方法と類似の方法で実施例４１の２−アミノ−５−シアノピリジンと縮合させてＮ−（シス−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−シクロプロピル）−Ｎ’−（５−シアノピリジン−２−イル）−尿素を得た。
融点１８９℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．２（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．５５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．３（ｍ，１Ｈ），３．３−３．４（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．６（ｍ，４Ｈ），７．９−８．１（ｍ，２Ｈ），９．５（ｓ，１Ｈ）。
実施例７の方法に従って、先に製造した２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）シクロプロピルイソシアネートを２−アミノ−５−クロロピリジンと縮合させてＮ−（シス−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−シクロプロピル）−Ｎ’−（５−クロロピリジン−２−イル）−尿素を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：１．３−１．４（ｍ，１Ｈ），１．５−１．６（ｍ，１Ｈ），２．０−２．１（ｍ，１Ｈ），３．３−３．４（ｍ，１Ｈ），６．７−６．８（ｍ，１Ｈ），６．９−７．０（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４−７．５（ｍ，１Ｈ），７．７（ｍ，１Ｈ），８．８（ｓ，１Ｈ），９．１（ｓ，１Ｈ）。
実施例３５
（＋，−）−Ｎ−（シス−２（２−クロロ−３−エトキシ−６−フルオロフェニル）シクロプロピル−Ｎ’−（５−アセトピリジン−２−イル）」尿素
酢酸（２ｍＬ）、Ｈ2ＳＯ4（５滴）およびＨ2Ｏ（２滴）の混合物に実施例６２から得られた（＋，−）−Ｎ−（シス−２（２−クロロ−３−エトキシ−６−フルオロフェニル）シクロプロピル−Ｎ’−（５−エチンピリジン−２−イル）−尿素（４０ｍｇ、０．１１ｍモル）を加えた。この混合物をよくはくはんし、酢酸第２水銀（５０ｍｇ、０．１６ｍモル）を加えた。１時間後、混合物を水性ＫＨＣＯ3と酢酸エチルに分配した。有機相を乾燥し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン−アセトン、３：１）で精製して標記化合物（１１．２ｍｇ、２７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）ｄ１，３５（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｔ，３Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｄｄ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄｑ，２Ｈ），６．８１−６．９６（ｍ，３Ｈ），８．０３（ｄｄ，１Ｈ），９．４１（広幅ｓ，ＮＨ），９．６２（広幅ｓ，ＮＨ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）選択信号ｄ１４ ８１，１５．１２，１５．８０，２６．２１，６５．５７，１１１．４６，１２６．０３，１３７．６２，１４７．７３，１５６．８８，１５６．７３，１９５．２９。
実施例３６
Ｎ−（２−（イミダゾ−４−イル）エチル）−Ｎ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）−尿素
ジオキサン（７ｍＬ）およびＮ2Ｏ（１ｍＬ）中の、ＷＯ９３／０３０２２の実施例３２８と同様に製造したＮ−（２−（イミダゾール−４−イル）エチル）−Ｎ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）−チオ尿素（５０ｍｇ、０．１５ｍモル）の溶液に撹拌しながらＮ−ブロモサクシニミド（１００ｍｇ、０．５６ｍモル）を加えた。１時間後、混合物を水性ＮａＨＣＯ3とＣＨ2Ｃｌ2に分配した。有機相を乾燥し、濃縮し、エタノールから結晶して標記化合物（２２ｍｇ、４６％）を得た。
融点：２０４℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）ｄ３．０５（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），１０．４８（広幅ｓ，１Ｈ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）ｄ２０．３２，３８．８２，１１２．９９，１２３．１８，１２５．７０，１３４．６４，１４０．４４，１４５．９４，１４６．５９，１５９．８５。
実施例３７
Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロ−３−ジメチルアミノ）フェネチル］−Ｎ’−［２−（５−クロロ）ピリジル］−尿素
２，４−ジフルオロアニリン（５．０ｇ、３８．７ｍモル）およびトリメチルホスフェート（３．６ｇ、２５．８ｍモル）の混合物を１８０℃で２時間還流した。混合物を５０℃に冷却した後、Ｈ2Ｏ１２ｍＬ中のＮａＯＨ（３．２ｇ、８０．６ｍモル）を加え、再度１時間還流した。混合物を冷却し、Ｈ2Ｏを加え、ジエチルエーテルで抽出し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、留去した。ジエチルエーテルを溶離液に用いてＡｌ2Ｏ3カラムで濾過し、１−ジメチルアミノ−２，４−ジフルオロベンゼン４．４ｇ（７３％）を得た。この化合物をＷＯ９３／０３０２２の実施例３６２および１５１の手順に従って２，６−ジフルオロ−３−ジメチルアミノ−フェネチルアミンに変換し、実施例４１１の手順に従って実施例３９２から得られる生成物と縮合させてＮ−［２−（２，６−ジフルオロ−３−ジメチルアミノ）フェネチル］−Ｎ’−［２−（５−クロロ）ピリジル］−チオ尿素を得た。本発明の実施例４の方法に従ってこの化合物を標記化合物に変換した。
融点：１３５℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．６４（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），６．８６−６．７５（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｑ，２Ｈ），３．０１（ｔ，２Ｈ），２．７５（ｓ，６Ｈ）。
実施例３８
Ｎ−（２−フェネチル）−Ｎ’−［２−（５−クロロ）ピリダジル］−尿素
ＮａＨ、８０％（０．１２ｇ，３．８６ｍモル）を０℃、窒素下で３−アミノ−６−クロロピリダジン（０．５０ｇ、３．８６ｍモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１５分間撹拌し、ＴＨＦ４０ｍＬ中のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．６３ｇ、３．８６ｍモル）を加えた。混合物の温度を室温まで上昇させ、この温度で３時間撹拌し３時間還流し、次いでフェネチルアミン（０．５１ｍＬ、３．８６ｍモル）を加え、１時間還流を続けた。この混合物にジエチルエーテルおよびＮＨ4Ｃｌ（水溶液）を加え、有機相を分け塩水で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を得た。
融点：２０４℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１１．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｍ，６Ｈ），３．５９（ｔ，２Ｈ），２．９６（ｔ，２Ｈ）。
実施例３９
（＋，−）−Ｎ−［シス−２−（６−クロロ−３−エトキシ−２−フルオロフェニル）シクロプロピル］−Ｎ’−［２−（５−クロロ）ピリダジル］−尿素
出発物質の４−クロロ−２−フルオロフェノールから標記化合物を得、これをＷＯ９３／０３０２２の実施例３６２の手順に従って６−クロロ−３−エトキシ−２−フルオロベンズアルデヒドに変換した。このアルデヒドをＷＯ９３／０３０２２の実施例３７５の手順に従って６−クロロ−３−エトキシ−２−フルオロスチレンに変換した。スチレン（３０．７ｇ、１５３ｍモル）をジクロロエタン（４００ｍＬ）に溶解し、ＣｕＪ（５０ｍＬ）およびＰＢ（ＯＡｃ）2（５０ｍｇ）を加えた。この溶液の温度を還流温度に上昇させ、ジクロロエタン１００ｍＬ中のジエチルアゾジカルボキシレート（３２．２ｍＬ、３０６ｍモル）を２時間滴下した。１時間還流を続けた。反応混合物を留去し、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン２：９８〜５：９５を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、純粋な（＋，−）−シス−２−（６−クロロ−３−エトキシ−２−フルオロフェニル）−シクロプロピルカルボン酸エチルエステル４，３６ｇ（１０％）を得、次いでこれを１００℃で２４時間、ＫＯＨ（２．５６ｇ）−ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（４５ｍＬ／５ｍＬ）中で加水分解した。反応混合物をヘキサンで２回抽出し、濃ＨＣｌで酸性とし、ジエチルエーテルで抽出し、これをＮａ2ＳＯ4で乾燥し、留去することにより純粋な酸３．８７ｇ（９８％）を得た。
トルエン２５ｍＬ中の（＋，−）−シス−２−（６−クロロ−３−エトキシ−２−フルオロフェニル）−シクロプロピルカルボン酸（１．０ｇ、３．８７ｍモル）、ジフェニルホスホリルアジド（０．９２ｍＬ、４．２６ｍモル）およびトリエチルアミン（０．５９ｍＬ、４．２６ｍモル）を４０分間還流した。ＤＭＦ２０ｍＬ中の３−アミノ−６−クロロピリダジン（０．５５ｇ、４．２６ｍモル）を加え、３時間還流を続けた。トルエンを留去した。残留物にＨ2Ｏを加え、ジエチルエーテルで抽出した。Ｈ2Ｏ相中に形成された沈澱物（生成物の一部）を濾過し、ジエチルエーテル相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、留去した（生成物の他の一部）。回収した粗物質（１．２ｇ）をアセトニトリルから再結晶し、標記化合物０．７ｇ（４７％）を得た。
融点：２１０−２１１℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．８７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），７．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｑ，１Ｈ），１．５８（ｑ，１Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ）。
実施例４０
（＋，−）−Ｎ−［シス−２−（２−クロロ−３−エトキシ−６−フルオロフェニル）シクロプロピル］−Ｎ’−［２−（５−クロロ）ピリダジル］−尿素
２−クロロ−４−フルオロフェノールを出発物質とし実施例３９の記載に従って標記化合物を得た。
融点：１９２℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１０．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｔ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｑ，２Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），２，１６（ｑ，１Ｈ），１．６４（ｑ，１Ｈ），１．４３（ｍ，４Ｈ）。
実施例４１
（＋，−）−Ｎ−［シス−２−（２−クロロ−３−エトキシ−６−フルオロフェニル）シクロプロピル］−Ｎ’−［２−（５−シアノ）ピリジル］−尿素
２−アミノ−５−シアノピリジンの製造：アセトニトリル１００ｍＬ中のＮｉＢｒ2（２．１８ｇ、１０ｍモル）、トリフェニルホスフィン（１０ｇ、３８ｍモル）および亜鉛粉末（１ｇ、１５．２ｍモル）の混合物を６０℃、窒素下で１時間撹拌した。この混合物にＮａＣＮ（６．３ｇ、１０２ｍモル）および２−アミノ−５−ブロモピリジン（１７．８ｇ、１００ｍモル）を加え、６０℃で一夜撹拌した。この混合物に酢酸エチル５００ｍＬを加え、濾過し、溶媒を留去した。生成物を酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムにより精製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．４１（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ）。
２−クロロ−４−フルオロフェノールを出発物質とし実施例３９の記載に従って標記物質を製造した。最終工程は２−アミノ−５−クロロピリダジンの代わりに先に製造した２−アミノ−５−シアノピリジンを用いて行った。
融点：２０１℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ），６．９３−６．８４（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｑ，２Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），２，１４（ｑ，１Ｈ），１，６４（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｔ，３Ｈ），１．３３（ｍ，１Ｈ）。
実施例４２
（＋，−）−Ｎ−［シス−２−（２−クロロ−３−エトキシ−６−フルオロフェニル）シクロプロピル］−Ｎ’−［５−（４−ブロモ−３−メチル）ピラジル］−尿素
２−クロロ−４−フルオロフェノールを出発物質として実施例３９の記載に従って標記化合物を製造した。最終工程は２−アミノ−５−クロロピリダジンの代わりに先に製造した５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルピラゾール臭化水素酸塩を用いて行った。
1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９６−６．８０（ｍ，２Ｈ），５．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１，６５（ｑ，１Ｈ），１．４４（ｍ，４Ｈ）。
実施例４３
（＋，−）−Ｎ−［シス−２−（６−クロロ−３−エトキシ−２−フルオロフェニル）シクロプロピル］−Ｎ’−［２−（５−シアノ）ピリジル］−尿素
４−クロロ−２−フルオロフェノールを出発物質として実施例３９および４１の記載に従って標記化合物を製造した。
融点２１１〜２１２℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ９．９４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｑ，１Ｈ），１．４２（ｔ，３Ｈ），１．１９（ｍ，１Ｈ）。
実施例４４
Ｎ−［２−（３−アセチル−６−フルオロ−２−メトキシ）フェネチル］−Ｎ’−［２−（５−クロロ）ピリジル］−尿素
実施例５５のＮ−［２−（３−アセチル−６−フルオロ−２−メトキシ）フェネチル］−Ｎ’−［２−（５−クロロ）ピリジル］−チオ尿素（１．０ｇ、２．６ｍモル）をジオキサン／Ｈ2Ｏ（１０：１）２０ｍＬに溶解し、この溶液にＨ2Ｏ５ｍＬに溶解したＡｇＮＯ3を室温で滴加した。混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物にＥｔＯＡｃを加え、これをＥｔＯＡｃを溶離液としてセライトカラムで濾過した。濾液をＨ2Ｏおよび塩水で洗浄し、ＮａＳＯ4で乾燥し、留去したＥｔＯＡｃ／ヘキサン５０：５０〜ＥｔＯＡｃ１００を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、標記化合物を得た。
融点１８０℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．７５（ｍ，１Ｈ），８．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｔ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｑ，２Ｈ），３．０１（ｔ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）。
実施例４５
Ｎ−（２−フェネチル）−Ｎ’−（２−ベンゾチアゾリル）−尿素
１，１’−カルボニルイミダゾール（１．２４ｇ、７．７ｍモル）のジクロロメタン（２１ｍＬ）溶液に、０℃で２−フェネチルアミン（０．８８ｍＬ、７ｍモル）を滴加した。３時間後に反応混合物を減圧下で留去し、残留物をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に再溶解した。この溶液に２−アミノベンゾチアゾール（１．０５ｇ、７ｍモル）を加えた。反応物を一夜１００℃未満に保った。これを水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタンで２回抽出した。次に有機相を０．５Ｎ塩酸溶液および水で洗浄し、次いで減圧下で乾燥させた。生成物をジクロロメタンから結晶した（１．１６ｇ）。
融点１３６℃。
1Ｈ−ＮＭＵ（ＣＤＣｌ3）：７．２２（ｍ，９Ｈ，フェニルおよびベンゾ），３．６０（ｑ，２Ｈ，ＣＨ2ＮＨ），２．７５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2）。
実施例４６
Ｎ−（２−フェネチル）−Ｎ’，Ｎ’−メチル−（２−チアゾリル）−尿素
無水酢酸（１０ｍＬ）およびギ酸（１０ｍＬ）を０℃で混合し、次いで１５分間５０℃に加熱した。これを０℃に冷却した後、２−アミノチアゾール（２ｇ、２０ｍモル）およびギ酸（２０ｍＬ）の混合物を加えた。反応物を一夜室温に保った。留去し、トルエンと共に留去した後、２−ホルムアミドチアゾールを得た（２．２ｇ）。
２−ホルムアミドチアゾール（１．６ｇ、１４ｍモル）を乾燥テトラヒドロフランに溶解した。この溶液に水素化アルミニウム（０．８ｇ、２１ｍモル）を加えた。反応混合物を３時間還流し、氷上に注いだ。これをジクロロメタンで３回抽出し、有機溶液を水洗し、留去した。アルミナカラムクロマトグラフィーによって２−メチルアミノチアゾールを分離した。
１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．４８ｇ、３ｍモル）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に０℃で２−フェネチルアミン（０．３８ｍＬ、３ｍモル）を滴加した。１時間後、反応混合物を減圧下で留去し、残留物をジメチルホルムアルデヒド（１０ｍＬ）に再溶解した。この溶液に、２−メチルアミノチアゾール（０．２５ｇ、２ｍモル）を加えた。この反応物を２時間１００℃未満に保った。次に、これを水（１００ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出した。次に有機相を０．５Ｎ塩酸溶液および水で洗浄し、次いで減圧下で乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより標記生成物を分離した（２０３ｍｇ）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3：７．２７（ｍ，６Ｈ，フェニルおよびチアゾール），６．８６（ｄ，１Ｈ，チアゾール），３．６３（ｑ，２Ｈ，ＣＨ2ＮＨ），３．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．９０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2）。
実施例４７および４８
Ｎ−（シス）−２−（２，５−ジメトキシフェニル）−シクロプロピル−Ｎ’−（５−クロロピリジン−２−イル）−尿素および
Ｎ−（トランス）−２−（２，５−ジメトキシフェニル）−シクロプロピル−Ｎ’−（５−クロロピリジン−２−イル）−尿素
ＷＯ９３／０３０２２の実施例３７５および３４８に記載の方法に従って２，５−ジメトキシベンズアルデヒド（Aldrich）を２−（２，５−ジメトキシフェニル）−シクロプロピルイソシアネートのシス／トランス混合物に変換した。次にこの生成物を、実施例７の方法と類似の方法に従って２−アミノ−５−クロロピリジンと縮合させ、Ｎ−２−（２，５−ジメトキシフェニル）−シクロプロピル−Ｎ’−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−尿素のシス／トランス混合物を得た。ヘキサンと酢酸エチルの混合物で溶離するシリカゲルカラムによって２つの生成物を分離した：
Ｎ−（シス）−２−（２，５−ジメトキシフェニル）シクロプロピル−Ｎ’−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−尿素：
融点１５５〜１５７℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），６．９２−６．６３（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．２９（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｑ，１Ｈ），１．３９−０．９７（ｍ，２Ｈ）。
Ｎ−（トランス）−２−（２，５−ジメトキシフェニル）−シクロプロピル−Ｎ’−（５−クロロピリジン−２−イル）−尿素：
1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），６．８９−６．６２（ｍ，３Ｈ），６．５９（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．０８−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．２９（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．２０（ｍ，２Ｈ）。
実施例４９
Ｎ−（シス）−２−（２，５−ジメトキシフェニル）−シクロプロピル−Ｎ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）−尿素
上記実施例の記載に従って製造される２−（２，５−ジメトキシフェニル）−シクロプロピルイソシアネートを、実施例７で用いた方法に従って２−アミノ−５−ブロモピリジンと縮合させ、シリカゲルクロマトグラフィーを行った後にＮ−（シス）−２−（２，５−ジメトキシフェニル）−シクロプロピル−Ｎ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）−尿素を得た。
融点１９１〜１９２℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ），６．８８−６．６２（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｑ，２Ｈ），１．４１−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．０９−０．９８（ｍ，１Ｈ）。
実施例５０
Ｎ−（シス）−（３−エトキシ−２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−シクロプロピル−Ｎ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）−尿素
ＣＨＣｌ3５００ｍＬ中の２−フルオロ−４−メチルアセトフェノン（１０．０ｇ、０．０５９モル、ｍＣＰＢＡ（２６．０ｇ、０．１２８モル）およびＭｇＳＯ4（３０．０ｇ）の懸濁液を室温で１２時間撹拌した。次いでこの混合物を濾過し、２Ｍ ＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮して固形の１−アセチル−２−フルオロ−４−メトキシベンゼン（１０．７ｇ、９８％）を得た。ＭｅＯＨ１００ｍＬおよび２５％ＮＨ3（水溶液）２０ｍＬ中の１−アセチル−２−フルオロ−４−メトキシベンゼン（５．３ｇ、０．０２９モル）の溶液を室温で１時間撹拌した。次にこの混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して油状の２−フルオロ−４−メトキシフェノール（３．８５ｇ、９４％）を得た。ＷＯ９３／０３０２２の実施例３６２の方法に従って２−エトキシ−１−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドを製造し、ＷＯ９３／０３０２２の実施例３７５および３４８に記載の方法に従って２−（２−エトキシ−１−フルオロ−６−メトキシフェニル）シクロプロピルイソシアネートのシス／トランス混合物に変換した。次いでこの生成物を実施例７の方法と同様の方法に従って２−アミノ−５−ブロモピリジンと縮合させ、Ｎ−２−（２−エトキシ−１−フルオロ−６−メトキシフェニル）シクロプロピル−Ｎ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）−尿素を得た。ヘキサンと酢酸エチルの混合物で溶離するシリカゲルカラムによって２つの生成物を分離し、Ｎ−（シス）−（３−エトキシ−２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−シクロプロピル−Ｎ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）−尿素を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ），６．８３（ｔ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ），４．０３（ｑ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．１９（ｍ，２Ｈ）、１．５４−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｔ，３Ｈ）。
実施例５１
Ｎ−（３−エトキシ−２−フルオロ−６−メトキシフェネチル）−Ｎ’−（５−クロロピリジン−２−イル）−尿素
ＷＯ９３／０３０２２の実施例１５１の記載に従って、２−エトキシ−１−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（上記実施例に従って製造した）から３−エトキシ−２−フルオロ−６−メトキシフェネチルアミンを製造した。ＷＯ９３／０３０２２の実施例３７０の記載に従って３−エトキシ−２−フルオロ−６−メトキシフェネチルアミンと５−クロロピリジン−２−イルイソチオシアネートと反応させ、Ｎ−［２−（３−エトキシ−２−フルオロ−６−メトキシ）フェネチル］−Ｎ’−［２−（５−クロロ）ピリジル］−チオ尿素を得た。実施例４の手順に従って、Ｎ−［２−（３−エトキシ−２−フルオロ−６−メトキシ）フェネチル］−Ｎ’−［２−（５−クロロ）ピリジン］−チオ尿素を得た。実施例４の手順に従ってＮ−［２−（３−エトキシ−２−フルオロ−６−メトキシ）フェネチル］−Ｎ’−［２−（５−クロロ）ピリジン］−チオ尿素から標記化合物を得た。
融点１９４〜１９６℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ：），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），４．００（ｑ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｄｄ，２Ｈ），２．９８（ｄｄ，２Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ）。
実施例５２
Ｎ−（シス）−２−（２−クロロ−３−エトシキ−６−フルオロフェニル）−シクロプロピル−Ｎ’−（６−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−尿素
以下の方法に従って、出発物質の３−アセチル−６−アミノ−２−ブロモピリジンおよび２−（２−クロロ−３−エトキシ−６−フルオロフェニル−シクロプロピルイソシアネートを製造した：
濃Ｈ2ＳＯ4２５ｍＬと発煙ＨＮＯ3２５ｍＬの混合物に０℃で２−ブロモ−３−ピリジノール（Aldrich）５ｇを加えた。混合物を１時間その温度で撹拌し、次いで破砕した氷３５０ｍＬを加え、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。この抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で留去して２−ブロモ−６−ニトロ−３−ピリジノールと２−ブロモ−４，６−ジニトロ−３−ピリジノールの混合物である粗生成物４．１ｇを得た。この混合物（０．５ｇ）を室温で２４時間過剰の無水酢酸で処理し、次いでシリカゲルカラムを用いヘキサンと酢酸エチルの混合物で溶離して分離し、帯黄色固形の２−ブロモ−６−ニトロ−３−ピリジノール０．２８ｇを得た。次に、２−ブロモ−６−ニトロ−３−ピリジノールを８０℃、窒素環境下で１４時間無水酢酸で処理し、黄色固形の３−アセチル−２−ブロモ−６−ニトロピリジン０．３４ｇを得た。エタノール中、３−アセチル−２−ブロモ−６−ニトロピリジンを水素添加し（Ｐｔ上Ｃ、１気圧）、帯赤色油状の３−アセチル−６−アミノ−２−ブロモピリジンを得た。ＷＯ９３／０３０２２の実施例３６２、３７５および３４８と類似の方法に従って２−クロロ−４−フルオロフェノール（Aldrich）から２−（２−クロロ−３−エトキシ−６−フルオロフェニル）シクロプロピルイソシアネートのシス／トランス混合物を製造した。次に実施例７の方法と類似の方法に従って、この生成物を３−アセチル−６−アミノ−２−ブロモピリジンと縮合させ、Ｎ−２−（２−クロロ−３−エトシキ−６−フルオロフェニル）−シクロプロピル−Ｎ’−（６−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−尿素のシス／トランス混合物を得た。シリカゲルカラムを用いヘキサンと酢酸エチルの混合物で溶離することにより２つの生成物を分離し、白色固形の標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．８５（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９８−６．７２（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｑ，２Ｈ），３．２７−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｑ，１Ｈ），１．７４−１．６５Ｈ（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｔ，３Ｈ）、０．９２−０．８０（ｍ，２Ｈ）。
実施例５３
Ｎ−（シス／トランス）−２−（２−クロロ−３−エチル−６−フルオロフェニル）−シクロプロピル−Ｎ’−（６−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−イル）−尿素
以下の方法に従って、出発物質の−２−アミノ−６−ブロモ−５−メトキシブロモピリジンを製造した：
J.Med.Chem.1981,24,39-42の記載に従って２−ブロモピリジン−３−オル（Aldrich）を２−ブロモ−３−メトキシ−６−ニトロピリジンに変換した。エタノール中、２−ブロモ−６−ニトロ−５−メトキシピリジンを水素添加し（Ｐｔ上Ｃ、１気圧）、帯赤色油状の出発物質を得た。次にこの生成物を、実施例７の方法と同様の方法で実施例５３に記載の２−（２−クロロ−３−エトキシ−６−フルオロフェニル）シクロプロピルイソシアネートのシス／トランス混合物と縮合させてＮ−２−（２−クロロ−３−エトシキ−６−フルオロフェニル）−シクロプロピル−Ｎ’−（６−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−尿素のシス／トランス混合物（５０：５０）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．６２−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．６７（ｍ，２Ｈ），４．１０−３．９４（ｍ，２Ｈ），．３．９０および３．８４（２ｓ，３Ｈ），３．３８−３．０２（ｍ，１Ｈ）２．１８−２．００（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．３０Ｈ（ｍ，５Ｈ），１．４３（ｔ，３Ｈ），０．９２−０．８０（ｍ，２Ｈ）。
実施例５４
Ｎ−（３−アセチル−２−フルオロ−６−メトキシフェネチル）−Ｎ’−（５−クロロピリジン−２−イル）−尿素
以下の方法に従って出発物質の３−アセチル−２−フルオロ−６−メトキシフェネチル−アミンを製造した：
トルエン中の２−フルオロ−４−メトキシアセトフェノン（５ｇ）（Fluorochem）、エチレングリコール（４ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸（５０ｍｇ）の混合物を１０時間還流し、２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−１，３−ジオキソラン５．７ｇを得た。これをＷＯ９３／０３０２２の実施例３６２に従って２−フルオロ−６−メトキシ−３−（２−メチル−１，３−ジオキソール−２−イル）−ベンズアルデヒドに変換した。この化合物をＷＯ９３／０３０２２の実施例３５３に記載の方法に従って２−フルオロ−６−メトキシ−３−（２−メチル−１，３−ジオキソール−２−イル）−桂皮酸エチルエステルに変換した。次に２−フルオロ−６−メトキシ−３−（２−メチル−１，３−ジオキソール−２−イル）−桂皮酸エチルエステルをジオキサンおよび水中、ＫＯＨで処理し、２−フルオロ−６−メトキシ−３−（２−メチル−１，３−ジオキソール−２−イル）−桂皮酸を得た。ジオキサン中、ＨＣｌ水溶液で加水分解し、３−アセチル−２−フルオロ−６−メトキシ桂皮酸を得た。次に実施例７の方法と同様の方法でＮ−（３−アセチル−２−フルオロ−６−メトキシフェネチル）−Ｎ’−（５−クロロピリジン−２−イル）−尿素を製造した。
1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｔ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ）６．８３（ｄ，１Ｈ），６．７０．（ｄ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｑ，２Ｈ）、３．０８−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｄ，３Ｈ）。
実施例５５
（＋，−）−Ｎ−（シス−２−（２−フルオロ−５−ブトキシビニル−６−メトキシメトキシフェニル）シクロプロピル）−Ｎ’−（５−クロロピリジン−２−イル）−尿素
３−フルオロフェニル（４０ｍＬ、４４２ｍモル）および２，３−ジヒドロピラン（４５ｍＬ、５００ｍモル）をジクロロメタンに溶解し、エーテル中の塩酸（２０ｍＬ、１Ｍ）を加えた。この溶液を２時間撹拌した後、水中の水酸化ナトリウム、次いで水で洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、留去した。残留物を８５℃、０．５ｍｍＨｇで蒸留し、無色油状物５０ｇを得た。この油状物を窒素下でＴＨＦに溶解し、この溶液を−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１１２ｍＬ、２，５Ｍ）を加えた。本溶液を−７８℃で４０分間撹拌した。トリエチルオルソホルメート（４７ｍＬ、２８２ｍモル）、次いでトリメチルシリルトリフラート（５４ｍＬ、２８０ｍモル）を加えた。この溶液をヘキサンで希釈し、水洗した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、留去した。残留物を、シリカを用い酢酸エチル−ヘキサン１：１０で溶離して精製した。純粋な分画を混合し、留去して油状物３０ｇを得た。この油状物を窒素下でＴＨＦに溶解した。この溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（４４ｍＬ、２．５Ｍ）を加えた。本溶液を２０秒間−３０℃に温めた後、５分間−５０℃に冷却し、次いでさらに３０分間−７８℃に冷却した。ＴＨＦに溶解したヨウ素（２８．１ｇ、１１１ｍモル）を加えた。この溶液をヘキサンで希釈し、少量のチオ硫酸ナトリウムを含む水で洗浄した。本溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、留去した。残留物をｎ−ヘキサンから再結晶して精製し、固形物２３．２２ｇを得た。この固形物をジオキサンに溶解し、希塩酸を加えた。この溶液を６０分間撹拌し、ヘキサンで希釈し、水洗した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、留去して固形物１３．５ｇを得た。この固形物をジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン（８ｍＬ）およびメトキシメチルクロリド（４．１ｍＬ）を加えた。本溶液を６０分間撹拌し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濾過し、留去した。窒素下で予め作製したエチレントリフェニル−ホスホラン（５６ｍモル）のＴＨＦ溶液に残留物を加えた。この溶液を６０℃で６０分間撹拌した。本溶液をヘキサンで希釈し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濾過し、留去した。残留物をシリカを用い酢酸エチル−ヘキサン１：２０で溶離して精製した。純粋な分画を回収し、留去して油状物１３ｇを得た。この油状物をジクロロエタンに溶解し、銅（１）トリフラート（２０ｍｇ）とパラジウム（２）アセテート（２０ｍｇ）を加えた。この溶液を加熱還流し、エチルジアゾアセテート（５０ｍＬ）を徐々に加えた。本溶液を水洗し、留去した。残留物をシリカを用い酢酸エチル−ヘキサン１：９で溶離することによって精製した。シス−異性体を含む最も純粋な分画を回収して留去した。残留物をメタノールに溶解し、水中の水酸化ナトリウム（約１５％）を加えた。この溶液を４０℃で６０分間撹拌した。この処理によって、所望のシス−エステルを除く残りのトランス−異性体ならびに他のいくつかの不純物を加水分解した。本溶液を水およびエーテルで希釈し、有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、留去して油状の純粋なシス−異性体３．３ｇを得た。この油状物をＤＭＦに溶解し、この溶液を５ｍｍＨｇで脱気した。酢酸タリウム（２．５ｇ）、ｎ−ブチルビニルエーテル（５．６ｍＬ）、ビス−ジフェニルホスフィノプロパン（０．２ｇ）および酢酸パラジウム（０．１ｇ）を窒素下で加えた。この溶液を一夜９０℃に加熱した。本溶液をエーテルで希釈し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濾過し、留去した。残留物をシリカを用い酢酸エチル−ヘキサン１：９で溶離することによって精製した。純粋な分画を回収し、留去して油状物１．８ｇを得た。この油状物をメタノールに溶解し、水酸化カリウム（３７０ｍｇ）を加えた。この溶液を一夜還流した。本溶液を留去し、ＴＨＦと共に３回留去し、固形の残留物を一夜凍結乾燥器に入れた。この固形物０．５ｇをトルエンに溶解し、ジフェニルホスホリルアジド（１当量）を加えた。本溶液を２０分間還流した。２−アミノ−５−クロロピリジン（１．２当量）を加え、４０分間還流を続けた。この溶液を酢酸エチルで希釈し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濾過し、留去した。残留物をシリカを用い酢酸エチル−ヘキサン１１２で溶離することによって精製した。純粋な分画を回収し、留去して、標記生成物１２７ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ  ＣＤＣｌ3 δ０．９（ｔ，３Ｈ），１．３−１．８（ｍ，６Ｈ），２．１（ｑ，１Ｈ），３．３−３．４（ｂｓ，１Ｈ），３．５（ｓ，３Ｈ）３．８（ｔ，２Ｈ），４．３−４．５（ｍ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），６．８（ｍ，２Ｈ），７．３−７．５（ｍ，２Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），９．１（ｂｓ，１Ｈ），９，８（ｂｓ，１Ｈ）。
実施例５６
（＋，−）−Ｎ−（シス−２−（５−アセチル−２−フルオロ−６−メトキシメトキシフェニル）シクロプロピル）−Ｎ’−（５−クロロピリジン−２−イル）−尿素
（＋，−）−Ｎ−（シス−２−（２−フルオロ−５−ブトキシビニル−６−メトキシメトキシ）−シクロプロピル）−Ｎ’−（５−クロロピリジン−２−イル）−尿素（実施例５５）をジオキサンに溶解し、希塩酸数滴を加えた。この溶液を１５分間撹拌し、水で希釈し、留去した。残留物を水と共に留去し、固形の標記生成物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ ＣＤＣｌ3 １．３（ｑ，１Ｈ），１．５（ｑ，１Ｈ），２．１（ｑ，１Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），３．５（ｓ，３Ｈ），５．１（ｍ，２Ｈ），６．８（ｍ，２Ｈ），７．４−７．６（ｍ，２Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），９．１（ｂｓ，１Ｈ），９．８（ｂｓ，１Ｈ）。
実施例５７
（＋，−）−Ｎ−（シス−２−（５−アセチル−２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−シクロプロピル）−Ｎ’−（５−クロロピリジン−２−イル）−尿素
（＋，−）−Ｎ−（シス−２−（５−アセチル−２−フルオロ−６−メトキシメトキシ）−シクロプロピル）−Ｎ’−（５−クロロピリジン−２−イル）−尿素（実施例５６）をジオキサンに溶解し、濃塩酸を加えた。この溶液を１５分間撹拌し、水で希釈し、留去した。残留物を水と共に留去して固形の標記生成物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ ＤＭＳＯ−ｄ6 δ１．２（ｍ，１Ｈ），１．３−１．５（ｍ，１Ｈ），２．０（ｑ，１Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），６．８（ｔ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．７（ｍ，１Ｈ），７．８−８．０（ｍ，２Ｈ），９．２（ｓ，１Ｈ），１１．１（ｂｓ，１Ｈ）。
実施例５８
Ｎ−２−（５−アセチル−２−フルオロ−６−ジドロキシフェニル）−エチル）−Ｎ’−（５−クロロピリジン−２−イル）−尿素
４−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノン（ＣＡ登録番号：１４８１−２７−２）（４３ｇ、３１１ｍモル）を窒素下で乾燥ＴＨＦに溶解し、ベンジルブロミド（３５ｍＬ、２９５ｍモル）、次いで水素化ナトリウム（油状物中６０％）（１３ｇ、３１１ｍモル）を加えた。この溶液を５０℃で５時間撹拌し、ヘキサンで希釈し、水洗した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、留去した。残留物をエチレングリコール（１００ｍＬ）、ジオキサン（１００ｍＬ）およびトリエチルオルソホルメート（４０ｍＬ）の混合物に溶解した。エーテル中の塩酸（３０ｍＬ、１Ｍ）を加え、この溶液を２時間撹拌した。本溶液をヘキサンで希釈し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濾過し、留去した。残留物を１４０℃、５ｍｍＨｇで蒸留し、油状物４９ｇを得た。この油状物４３ｇを窒素下で乾燥ＴＨＦに溶解し、−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（４３ｍＬ、２，５Ｍ）を徐々に加えた。この溶液を４０分間撹拌し、ＤＭＦ（３０ｍＬ）を加えた。本溶液を酢酸エチル−水で希釈し、有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濾過し、留去した。残留物をヘキサンから結晶し、固形物２８ｇを得た。この固形物をＴＨＦに溶解し、水素化ナトリウム（５ｇ、油状物中６０％）、次いでニトロメタン（２０ｍＬ）を加えた。この溶液を４５℃で２時間撹拌した。本溶液をエーテルで希釈し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濾過し、留去して油状物３７ｇを得た。この油状物をジクロロメタンに溶解し、この溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（３０ｍＬ、２１６ｍモル）およびメタンスルホニル−クロリド（９．４ｍＬ、９６ｍモル）を加えた。この溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いで水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、留去して固形物３１ｇを得た。この固形物をＴＨＦに溶解し、ＬＡＨ（１５ｇ）を徐々に加えた。この溶液を３０分間還流した。水（１５ｍＬ）、次いで１５％水酸化ナトリウム（１５ｍＬ）および再度水（４５ｍＬ）を徐々に加え、この溶液を濾過した。油状の残留物をジエチルエーテルに溶解し、酸−塩基分配（酢酸−水酸化ナトリウム）によって精製した。純粋なアミンをエタノールに溶解し、大気圧でパラジウム／炭素で水素添加した。該アミノ基はこの触媒を不活化するため、触媒を分割して加えた。１．２ｅｅ水素が消費されたら水素添加を止めた。この溶液をセライトで濾過し、留去した。油状の生成物をアセトニトリルに溶解し、５−クロロピリジン−２−イル  イソチオシアネート（５ｇ）を加えた。この溶液を２０分間還流した。生成物を冷却しながら分け、フィルター上に回収し、固形物５．６ｇを得た。この固形物をジオキサンに溶解し、希塩酸を加えた。本溶液を１時間撹拌し、留去して乾燥し、固形物５．３ｇを得た。この固形物を水１５％を含むジオキサンに溶解した。水に溶解した硝酸銀（２５ｇ）を加えた。本溶液を４０分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水洗して硫酸ナトリウムで乾燥し、次いでセライトで濾過し、留去した。この固形物をアセトニトリルから再結晶して固形の標記生成物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ ＤＭＳＯ−ｄ6 δ２．６（ｓ，３Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），３．４（ｔ、２Ｈ），６．８（ｔ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．７（ｍ，１Ｈ），７．９（ｍ，１Ｈ），９．２（ｓ，１Ｈ），１１．３（ｂｓ，１Ｈ）。
実施例５９
（＋，−）−Ｎ−（シス−２−（６−クロロ−３−エトキシ−２−フルオロフェニル）シクロプロピル）−Ｎ’−（５−クロロピリジン−２−イル）−尿素
ＷＯ９３／０３０２２の実施例３６２、３７５および３４８と類似の方法に従って４−クロロ−２−フルオロフェノールから出発物質の（＋，−）−シス−２−（６−クロロ−３−エトキシ−２−フルオロフェニル）シクロプロピルアミンを製造した。５−クロロピリジン−２−イル−イソチオシアネートをＷＯ９３／０３０２２の実施例３７４のごとく製造し、次いでＷＯ９３／０３０２２の実施例３７０と類似の方法によって（＋，−）−シス−２−（６−クロロ−３−エトキシ−２−フルオロフェニル）シクロプロピルアミンと縮合させて（＋，−）−Ｎ−（シス−２−（６−クロロ−３−エトキシ−２−フルオロ−フェニル）シクロプロピル）−Ｎ’−（５−クロロピリジン−２−イル）−チオ尿素を得た。この化合物を実施例４の手順に従ってＮＢＳと反応させ、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１．２９−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｔ，１Ｈ），１．５７−１．６７（ｍ、１Ｈ），２．０９（ｑ，１Ｈ），３．２７−３．３７（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｑ，２Ｈ），６．７８−６．８５（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），９．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例６０
（＋，−）−Ｎ−（シス−２−（２，６−ジフルオロ−３−エトキシフェニル）シクロプロピル）−Ｎ’−（５−クロロピリジン−２−イル）−尿素
ＷＯ９３／０３０２２の実施例３６２、３７５および３４８と類似の方法に従って２．４−ジフルオロフェノールから出発物質の（＋，−）−シス−２−（２，６−ジフルオロ−３−エトキシフェニル）−シクロプロピルアミンを製造した。５−クロロピリジン−２−イル−イソチオシアネートをＷＯ９３／０３０２２の実施例３７４のごとく製造し、次いでＷＯ９３／０３０２２の実施例３７０と類似の方法によって（＋，−）−シス−２−（２，６−ジフルオロ−３−エトキシフェニル）−シクロプロピルアミンと縮合させて（＋，−）−Ｎ−（シス−２−（２，６−ジフルオロ−３−エトキシフェニル）−シクロプロピル）−Ｎ’−（５−クロロピリジン−２−イル）−チオ尿素を得た。この化合物を実施例４の方法に従ってＮＢＳと反応させて標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１．３１−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｔ，１Ｈ），１．４９−１．５８（ｍ、１Ｈ），２．０６−２．１５（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．３５（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｑ，２Ｈ），６．７２−６．８５（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），８．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
Ｃ17Ｈ16ＣｌＦ2Ｎ3Ｏ2に対する元素分析
理論値：Ｃ，５５．５２；Ｈ，４．３８；Ｎ，１１．４３
実測値：Ｃ，５５．２；Ｈ，４．３；Ｎ，１１．３。
実施例６１
（＋，−）−Ｎ−（シス−２−（３，６−ジメトキシ−２−フルオロフェニル）シクロプロピル）−Ｎ’−（５−クロロピリジン−２−イル）−尿素
乾燥ＴＨＦ３００ｍＬ中の１，４−ジメトキシベンゼン（１５．０ｇ、０．１０９モル）の溶液に、室温、窒素下で、２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム（４５．６ｍＬ、０．１１４ｍモル）を加えた。添加終了後、本溶液を１時間撹拌した。混合物を−７０℃に冷却し、ＴＨＦ１５０ｍＬ中のＮ−フロオロベンゼンスルホンイミド（３６．０ｇ、０．１１４ｍモル）を徐々に加え、−６０℃以下の温度に保った。この溶液を夜の間室温に温めた。ＮＨ4Ｃｌ（飽和）１００ｍＬを加え、この混合物をジエチルエーテル／ＴＨＦで抽出した。有機相を１Ｍ ＮａＯＨ（２×６０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥し、留去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン、次いでｎ−ヘキサン中の１、５および１０％ＥｔＯＡｃ）によって、１，４−ジメトキシ−２−フルオロベンゼンおよび１，４−ジメトキシベンゼンの混合物（４．３：１）１１．４３ｇを得た。この混合物をＷＯ９３／０３０２２の実施例３６２、３７５および３４８と類似の方法で反応させて（＋，−）−シス−２−（３，６−ジメトキシ２−フルオロフェニル）−シクロプロピルアミンを得た。５−クロロピリジン−２−イルイソチオシアネートをＷＯ９３／０３０２２の実施例３７４のごとく製造し、次いでＷＯ９３／０３０２２の実施例３７０と類似の方法によって（＋，−）−シス−２−（３，６−ジメトキシ−２−フルオロフェニル）シクロプロピルアミンと縮合させて（＋，−）−Ｎ−（シス−２−（３，６−ジメトキシ−２−フルオロフェニル）−シクロプロピル）−Ｎ’−（５−クロロピリジン−２−イル）−チオ尿素を得た。この化合物を実施例４の手順に従ってＮＢＳと反応させて標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１．２３−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０７（ｍ、１Ｈ），３．２１−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ），６．７９−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９，２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例６２
Ｎ−（２−（３，６−ジメトキシ−２−フルオロフェニル）エチル−Ｎ’−（５−クロロピリジン−２−イル）−尿素
１，４−ジメトキシ−２−フルオロベンゼンを実施例６１のごとく製造し、ＷＯ９３／０３０２２の実施例３６２および１５１と類似の方法で反応させて３，６−ジメトキシ−２−フルオロフェネチルアミンを得た。５−クロロピリジン−２−イルイソチオシアネートをＷＯ９３／０３０２２の実施例３７４のごとく製造し、次いでＷＯ９３／０３０２２の実施例３７０と類似の方法によって３，６−ジメトキシ−２−フルオロフェネチルアミンと縮合させてＮ−（２−（３，６−ジメトキシ−２−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ’−（５−クロロピリジン−２−イル）−チオ尿素を得た。この化合物を実施例４の手順に従ってＮＢＳと反応させて標記化合物を得た。
Ｃ16Ｈ17ＣｌＦＮ3Ｏ3に対する元素分析
理論値：Ｃ，５４．３２；Ｈ，４．８４；Ｎ，１１．８８
実測値：Ｃ，５３．８；Ｈ，４．５５；Ｎ，１１．６５。
1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ２．９７−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｑ，２Ｈ），３．７４（ｓ、３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），６．５３（ｄｄ，１Ｈ），６．７９（ｔ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），９．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例６３
（＋，−）−Ｎ−（シス−２−（２−クロロ−３−エトキシ−６−フルオロフェニル）−シクロプロピル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（５−クロロピリジン−２−イル）−尿素
J.Chem.Soc.Perkin.Trans.I.1987,799-809中のKatritzkyらの記載に従って５−クロロ−２−メチルアミノピリジンを製造した。実施例３９の手順に従って出発物質の２−クロロ−４−フルオロフェノールから標記化合物を得た。シス−２−（２−クロロ−３−エトキシ−６−フルオロフェニル）シクロプロピル−カルボン酸および５−クロロ−２−メチルアミノピリジンを用いて最終工程を行った。
1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１．２０−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｔ，１Ｈ），１．５７−１．６６（ｍ、１Ｈ），２．００−２．０９（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｑ，２Ｈ），６．７６−６．９３（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），１０．０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例６４
（＋，−）−Ｎ−（シス−２−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−６−フルオロフェニル）−シクロプロピル）−Ｎ’−（５−クロロピリジン−２−イル）−尿素
Org.Synth.,Coll V巻,1973,412の手順を用いて、出発物質の（＋，−）−Ｎ−（シス−２−（２−クロロ−３−エトキシ−６−フルオロフェニル）−シクロプロピル）−Ｎ’−（５−クロロピリジン−２−イル）−尿素（実施例６）およびＢＢｒ3から標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ１．１０−１．１８（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．６２（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ、１Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例６５
（＋，−）−Ｎ−（シス−２−（２−ヒドロキシ−３−エトキシ−６−フルオロフェニル）−シクロプロピル）−Ｎ’−（５−クロロピリジン−２−イル）−尿素
アセトン（１００ｍＬ）中の５’−フルオロ−２’−ヒドロキシアセトフェノン（９．３８ｇ、６１ｍモル）、ヨードエタン（７．３ｍＬ、９１ｍモル）およびＫ2ＣＯ3（１２．６ｇ、９１ｍモル）を６０℃で一夜撹拌した。この混合物を濾過し、留去し、ヘキサン／酢酸エチルに溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ（２×２０ｍＬ）および水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、留去して２’−エトキシ−５’−フロオロアセトフェノンを得た。ＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍＬ）中のｍＣＰＢＡ（１９．３ｇ、１１２ｍモル）の溶液をＭｇＳＯ4で乾燥した。２’−エトキシ−５’−フルオロ−アセトフェノン（１０．２ｇ、５６ｍモル）を加え、この混合物を３日間撹拌した。さらにｍＣＰＢＡ（５９、２９ｍモル）およびＭｇＳＯ4を加え、２日間撹拌し続けた。この混合物を濾過し、酢酸エチルで希釈し、２Ｍ ＮａＯＨ（２×７０ｍＬ）およびＮＨ4Ｃｌ（飽和、５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、留去した。残留物（１０．４５ｇ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨ（８．９ｇ、１６０ｍモル）を水（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液を混合し、１時間撹拌した。本混合物をジエチルエーテル／ヘキサン２×（５０＋２５ｍＬ）で洗浄し、ＨＣｌ（濃）で酸性化し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥して（ＭｇＳＯ4）、留去した。残留物（８．２２ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン１１．７ｍＬ、８４ｍモル）およびブロモメチルメチルエーテル（６．４５ｍＬ、７９ｍモル）を加え、この溶液を２時間還流した。さらにトリエチルアミン１１．７ｍＬ、８４ｍモル）およびブロモメチルメチルエーテル（６．４５ｍＬ、７９ｍモル）を加え、一夜還流を続けた。この溶液を留去し、ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）を加え、次いで水、２Ｍ ＮａＯＨおよびＮＨ4Ｃｌで洗浄した。乾燥し（ＭｇＳＯ4）留去して１−エトキシ−４−フルオロ−２−メトキシメトキシベンゼン４．０ｇを得た。この化合物を実施例３９と類似の方法で反応させて（＋，−）−Ｎ−（シス−２−（３−エトキシ−６−フルオロ−２−メトキシメトキシフェニル）−シクロプロピル）−Ｎ’−（５−クロロピリジン−２−イル）−尿素を得た。最後にジオキサン中の２Ｍ ＨＣｌで脱保護して標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ−（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ１．０４−１．１４（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．５６（ｍ＋ｔ，４Ｈ），１．９６−２．０６（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．１９（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｔ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．６１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．５７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
実施例６６
（＋，−）−Ｎ−［シス−２−（２−クロロ−３−エトキジー６−フルオロフェニル）シクロプロピル］−Ｎ’−［２−（５−エチニル）ピリジル］−尿素
中間体の２−アミノ−５−エチニルピリジンの製造。
２−アミノ−５−ブロモピリジン（８．６５ｇ、５０．０ｍモル）およびビス−トリメチル−シリルアセトアミド（３６．７６ｍＬ、１５０．０ｍモル）を１００℃で一夜撹拌した。混合物を蒸留して精製し、保護アミン１０．４１ｇ（８５％）を得た。ピペリジン（２ｍＬ）中の２−トリメチルシリルアミノ−５−ブロモピリジン（４．９０ｇ、２０．０ｍモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．７０ｇ、１．００ｍモル）およびトリメチルシリルアセチレン（５．６５ｍＬ、４０．０ｍモル）を８０℃、窒素下で一夜撹拌した。混合物にジエチルエーテルおよびＮＨ4Ｃｌ（水溶液）を加え、有機相を分け、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、留去した。テトラブチルアンモニウムクロリド（５０．０ｍＬ、１００．０ｍモル）およびＴＨＦ（２５０ｍＬ）を加えて保護基を除去し、この混合物を一夜撹拌した。ＴＨＦを留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４０：６０）で精製し、標記化合物２．３６ｇ（６１％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ３．０５（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．４５（ｄ、１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ）。
実施例３９の手順に従って２−クロロ−４−フルオロフェノールから製造した（＋，−）−シス−（２−クロロ−３−エトキシ−６−フルオロフェニル）−シクロプロピルカルボン酸（０，３９ｇ、１．５ｍモル）をジフェニルホスホリルアジド（０．３６ｍＬ、１．７ｍモル）およびトリエチルアミン（０．２３、１．７ｍモル）を含むトルエン中で４０分間還流した。２−アミノ−５−エチニルピリジン（０．２０ｇ、１．７ｍモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に加え、３時間還流を続けた。トルエンを留去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＨＣｌ（０．１Ｍ）および水で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４０：６０〜６０：４０）で精製して標記化合物０．１６ｇ（２８％）を得た。
融点１９７〜１９８℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１．２−１．８（ｍ，５Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），３．１（ｓ、１Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），４．１（ｍ，２Ｈ），６．７−７．０（ｍ，３Ｈ），７．６（ｄｄ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），９．２（ｓ，１Ｈ），９．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例６７
（＋，−）−Ｎ−［シス−２−（２−クロロ−３−エトキシ−６−フルオロフェニル）シクロプロピル］−Ｎ’−［２−（５−カルボキシ）ピリジル］−尿素
実施例３９の手順に従って２−クロロ−４−フルオロフェニルから製造した（＋，−）−シス−（２−クロロ−３−エトキシ−６−フルオロフェニル）シクロプロピルカルボン酸（実施例６６参照）（０，２６ｇ、１．０ｍモル）をジフェニルホスホリルアジド（０．２４ｍＬ、１．１ｍモル）およびトリエチルアミン（０．１５、１．１ｍモル）を含むトルエン中で４０分間還流した。６−アミノニコチン酸（０．１５ｇ、１．１ｍモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に加え、３時間還流を続けた。トルエンを留去した。ＮａＯＨ（水溶液）を加え、この混合物を物をＥｔＯＡｃで洗浄した。次にこれを水洗し、濃ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水洗し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、留去して標記化合物０．０５５ｇ（１４％）を得た。
融点２３７〜２３８℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１．２０（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，３Ｈ），１．６０（ｍ、１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），８．１５（ｄｄ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ）。
実施例６８
（＋，−）−Ｎ−［シス−２−（２−クロロ−３−エトキシ−６−フルオロフェニル）シクロプロピル］−Ｎ’−［２−（５−ビニル）ピリジル］−尿素
中間体の２−アミノ−５−ビニルピリジンの製造。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の実施例６６の２−トリメチルシリル−アミノ−５−ブロモピリジシ（２．４５ｇ、１０．０ｍモル）、ＬｉＣｌ（１．２７ｇ、３０．０ｍモル）およびトリス−（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０．１８ｇ、０．２ｍモル）の混合物にビニルトリブチルチン（３．１ｍＬ、１０．５ｍモル）を滴加した。この混合物を８０℃、窒素下で一夜撹拌した。ＫＦ（水溶液）およびＥｔＯＡｃを加え、有機相を分け、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４０：６０）で精製し、標記化合物０．１２ｇ（２９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ４．７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．１０（ｄ，１Ｈ），５．５５（ｄ，１Ｈ），６．４０−６．６５（ｍ、２Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）。
実施例３９の手順に従って２−クロロ−４−フルオロフェノールから製造した（＋，−）−シス−（２−クロロ−３−エトキシ−６−フルオロフェニル）シクロプロピルカルボン酸（０．３９ｇ、１．５ｍモル）をジフェニルホスホリルアジド（０．３６ｍＬ、１．７ｍモル）およびトリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．７ｍモル）を含むトルエン中で４０分間還流した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ビニルピリジン（０．２０ｇ、１．７ｍモル）を加え、３時間還流を続けた。トルエンを留去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＨＣｌ（０．１Ｍ）および水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４０：６０〜６０：４０）で精製し、アセトニトリルから再結晶して標記化合物０．１２ｇ（２１％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１．４０（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｔ，３Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ），５．２５（ｄ，１Ｈ），５．６０（ｄ，１Ｈ），６．５０−６．９５（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例６９
（＋，−）−Ｎ−［シス−２−（２−クロロ−３−エトキシ−６−フルオロフェニル）シクロプロピル］−Ｎ’−［２−（５−ブロモ）ピラジル］−尿素
中間体の２−アミノ−５−ブロモピラジンの製造。ピリジン（１０ｍＬ）中の２−アミノピラジン（０．９５ｇ、１０．０ｍモル）にＢｒ2（０．６１ｍＬ、１２．０ｍモル）を滴加した。この混合物を３０℃で１時間、７０℃で４５分間撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2を加え、この混合物を水およびＮａＯＨ（１Ｍ）で洗浄し、濾過し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０：７０〜４０：６０）で精製し、標記化合物０．５０ｇ（２９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ６．８０（ｓ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ、１Ｈ）。
実施例３９の手順に従って２−クロロ−４−フルオロフェノールから製造した（＋，−）−シス−（２−クロロ−３−エトキシー６−フルオロフェニル）−シクロプロピルカルボン酸（０．５２ｇ、２．０ｍモル）をジフェニルホスホリルアジド（０．４７ｍＬ、２．２ｍモル）およびトリエチルアミン（０．３０ｍＬ、２．２ｍモル）を含むトルエン中で３０分間還流した。２−アミノ−５−ブロモピラジン（０．３８ｇ、２．２ｍモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に加え、一夜還流を続けた。次に、この混合物を加熱せずにさらに２４時間撹拌した。トルエンを留去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、この溶液をＨＣｌ（０．１Ｍ）および水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、留去した。残留物をＥｔＯＡｃを溶離液に用いて濾過した。濾液を留去し、さらに残留物をアセトニトリル中で再結晶して精製し、標記化合物０．０８８ｇ（１０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１．３０（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，３Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ），６．７５−６．９５，（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ）。
実施例Ｉ
Ｎ−（２−（２．６−ジフルオロフェネチル）−Ｎ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）−グアニジニウム塩酸塩
室温、窒素下で、無水テトラヒドロフラン２５ｍＬ中の２，６−ジフルオロフェニルアセトニトリル５．０ｇ（３２．６５ｍモル）の溶液に、１．０モルのボラン−テトラヒドロフランコンプレックス３３．０ｍＬ（３３．０ｍモル）をシリンジで加えた。この混合物を４時間撹拌し、氷浴中で冷却し、濃塩酸１０．７ｍＬの水（２２ｍＬ）溶液を用いて窒素下で反応を止めた。混合物を加熱還流し、Ｉ時間撹拌し、下方蒸留によってテトラヒドロフランを除去した。乳白色の懸濁液をトルエン２２ｍＬで希釈し、５分間以上撹拌した。相を分け、水相を熱いトルエン２０ｍＬで抽出した。水相を０℃に冷却し、メチレンクロリド５０ｍＬおよび５０％水酸化ナトリウム１０ｍＬを加え、相を分けた。水相をメチレンクロリド（２×）で抽出し、混合した有機物を硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して明黄色液状の２，６ジフルオロフェネチルアミン２．８ｇ（５５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．１０−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．８０−７．００（ｔ，２Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，２Ｈ）。
上記で製造したアミン（２．６ｇ、１６．５６ｍモル）を無水エチルエーテル５０ｍＬに溶解し、氷水浴中で撹拌しながら冷却した。エチルエーテル１５ｍＬ中に溶解したシアノゲンブロミド１．１ｇ（１０．３ｍモル）を滴下ロートによって加え、混合物を１時間撹拌した。得られた固形物（２，６ジフルオロフェネチルアミンヒドロブロミド）を濾過した。濾液を濃縮して黄色の２，６−ジフルオロフェネチルシアノアセトアミド１．５ｇ（５０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．２０−７．４０（ｍ，１Ｈ），６．８０−７．００（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．２６（ｑ，２Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ）。
２−アミノ−５−ブロモピリジン５．０ｇ（２８．８ｍモル）をエタノール５０ｍＬに溶解し、撹拌しながら０℃に冷却した。この溶液が飽和されるまで塩化水素（ガス状）の泡を通し、エタノールを少量に濃縮し、エチルエーテルを加え、得られる固形物を濾過し、乾燥して２−アミノ−５−ブロモピリジン塩酸塩４．０ｇ（６６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6 δ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），３．５０−５．５０（ｂｒ，３Ｈ）。
クロロベンゼン２０ｍＬ中の上記で製造した２，６−ジフルオロフェネチルシアノアセトアミド７５０ｍｇ（４．１２ｍモル）および２−アミノ−５−ブロモピリジンヒドロクロリド８６５ｍｇ（４．１２ｍモル）を１２５℃、窒素下で３．５時間加熱した。この溶液を室温に冷却し、得られる固形物を濾過した。エタノール／エチルエーテルから再結晶し、白色固形の標記化合物５４０ｍｇ（３３．５％）を得た。
融点２０９〜２１１℃。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３０９４，１６８０，１６２７，１４６８，１２３６，１０００，８２９，７７５。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６０（ｂｒ．Ｓ．，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ）、８．１０（ｄｄ，１Ｈ），７．３０−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．００−７．２０（ｍ，３Ｈ）、３．６０（ｑ，２Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ３５６（Ｍｔ、遊離塩基）。
Ｃ14Ｈ13ＢｒＦ2Ｎ4ＨＣｌに対する元素分析
理論値：Ｃ，４２．４５；Ｈ，３．６６；Ｎ，１４．１４。
実測値：Ｃ，４２．５３；Ｈ，４．０４；Ｎ，１４．０２。
実施例ＩＩ
Ｎ−（３−フルオロピリジン−２−イル）エタン−２−イル−Ｎ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）−グアニジン
Ｎ−（３−フルオロピリジン−２−イル）エタン−２−イル−シアナミド（実施例Ｉに従ってＮ−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）エチルアミンから製造した）５００ｍｇ（３．０３ｍモル）、２−アミノ−５−ブロモピリジンヒドロクロリド（実施例Ｉに従って製造した）６３５ｍｇ（３．０３ｍモル）およびクロロベンゼン１５ｍＬの混合物を窒素下で４時間１２５℃に加熱した。この混合物を室温に冷却し、一夜撹拌し、濃縮して乾燥させた。この樹脂をＩＮ塩酸４０ｍＬに溶解し、酢酸エチル（ＩＸ）で抽出した。水相を２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して樹脂とし、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（メチレンクロリド／メタノール／水酸化アンモニウム−４６：３：１）で精製し、黄色の油状物を得た。エチルエーテルから結晶し、淡黄色固形の標記化合物２００ｍｇ（１９．５％）を得た。
融点１３４−１３７℃。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）３４００，３０７０，１６７９，１５７３，１４５０，１１２７，８２７，７１０。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．４０（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．７０−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．５０（ｍ，３Ｈ），６．８０−７．００（ｂｒ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｂｒ．ｑ．，２Ｈ），３．００（ｄｔ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ３３７（Ｍｔ）。
Ｃ13Ｈ13ＢｒＦＮ5に対する元素分析
理論値：Ｃ，４６．１７；Ｈ，３．８８；Ｎ，２０．７１。
実測値：Ｃ，４６．１３；Ｈ，３．６８；Ｎ，２０．９２。
実施例ＩＩＩ
Ｎ−（２−（２−クロロ−３−エトキシ−６−フルオロフェネチル）−Ｎ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）−グアニジン
クロロベンゼン１５ｍＬ中の２−アミノ−５−ブロモピリジンヒドロクロリド１８０ｍｇ（１．８１ｍモル）およびＮ−（２−（２−クロロ−３−エトキシ−６−フルオロフェネチル）シアナミド（実施例Ｉのごとく製造した）４４０ｍｇ（１．８１ｍモル）の溶液を窒素下で４時間１２５℃に加熱した。この混合物を室温に冷却し、一夜撹拌し、濃縮して乾燥させた。残留物をＩＮ塩酸４０ｍＬと酢酸エチル（ＩＸ）に分配した。有機相を２Ｎ水酸化ナトリウム（ＩＸ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してオレンジ色の油状物とした。フラッシュシリカゲルカラム（メチレンクロリド／メタノール／水酸化アンモニウム−９２：７：１）で精製し、黄色の油状物を得た。エチルエーテルから結晶し、オフホワイト固形の標記化合物１００ｍｇ（１３％）を得た。
融点１６９−１７２℃。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）３４００，３１００，１６６８，１５６８，１４６５，１２４３，１０７２，８２６，８０５。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．１０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ，２Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．９０（ｂｒ，ＩＨ），６．６０（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｑ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ４１６（Ｍｔ）。
Ｃ16Ｈ17ＢｒＣｌＦＮ4Ｏに対する元素分析、
理論値：Ｃ，４６．２３；Ｈ，４．１２；Ｎ，１３．４８。
実測値：Ｃ，４６．４１；Ｈ，４．１８；Ｎ，１３．３２。
実施例ＩＶ
Ｎ−（２−フェネチル）−Ｎ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）−グアニジニウム塩酸塩
実施例ＩのごとくＮ−（２−フェネチル）シアナミドと２−アミノ−５−ブロモピリジンヒドロクロリドから標記化合物を製造した。
融点１７６−１７８℃。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）３２５２，３１００，１６７７，１６２８，１５８６，１４６８，１３６５，１２３５，８２６，７０５。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．５（ｂｒ，１Ｈ），９．３０（ｂｒ，１Ｈ），８．５５（ｂｒ，２Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｂｒ．ｄ．，１Ｈ），３．６０（ｑ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ３２０（Ｍｔ）。
Ｃ14Ｈ15ＢｒＮ4ＨＣｌに対する元素分析、
理論値：Ｃ，４７．２８；Ｈ，４．５３；Ｎ，１５．７５。
実測値：Ｃ，４７．４８；Ｈ，４．６３；Ｎ，１５．８１。
実施例Ｖ
Ｎ−（２−（２−フルオロフェネチル）−Ｎ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）−グアニジニルリウム塩酸塩
実施例Ｉに従ってＮ−（２−（２−フルオロフェネチル）シアナミドと２−アミノ−５−ブロモピリジンヒドロクロリドから標記化合物を製造した。
融点１７５−１７７℃。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）３０９０，２９３３，１６７９，１６２２，１４７１，１２２７，８３３，７５９，６３５。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．４８（ｂｒ，１Ｈ），９．３０（ｂｒ，１Ｈ），８．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，１Ｈ），７．４０−７．５０（ｄｔ，１Ｈ），７．２５−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｔ，２Ｈ），７．０６（ｂｒ．ｄ．，１Ｈ），３．６２（ｑ，２Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ３３６（Ｍｔ）。
Ｃ14Ｈ14ＢｒＦＮ4ＨＣｌに対する元素分析、
理論値：Ｃ，４５．００；Ｈ，４．０５；Ｎ，１４．９９。
実測値：Ｃ，４５．２０；Ｈ，４．０３；Ｎ，１５．０４。
実施例ＶＩ
Ｎ−（２−（２−ピリジルエチル）−Ｎ’−（５−ブロモピリジン−２−イル）−グアニジン
実施例ＩＩに従ってＮ−（２−（２−ピリジルエチル）シアナミドと２−アミノ−５−ブロモピリジンヒドロクロリドから標記化合物を製造した。
融点１３９−１４１℃。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）３６００，３０８２，１６８１，１５６６。
実施例ＶＩＩ
Ｎ−シアノ−｛Ｎ’−２−フェネチル−Ｎ”−［２−（５−クロロ）ピリジル］｝グアニジン
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のＮａ2ＮＣＮ（９５％、０．２５ｇ、２．７８ｍモル）とＥｔ3Ｎ ＨＣｌ（０．３８ｇ、２．７８ｍモル）の混合物を一夜室温で撹拌した。ＷＯ９３／０３０２２の実施例３７４の生成物である２−（５−クロロ）ピリジルイソチオシアネート（０．４８ｇ、２．７８ｍモル）を反応混合物に加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物にＤＭＦ５ｍＬおよびフェネチルアミン（０．４２ｍＬ、ｍＬ、３．３４ｍモル）を加えた。混合物を室温で３分間撹拌し、これに１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（０．６４ｇ、３．３４ｍモル）を加え、室温で０．５時間撹拌し続けた。混合物にＥｔＯＡｃ３０ｍＬを加え、これを１Ｎ ＨＣｌ １０ｍＬで１回、Ｈ2Ｏ １０ｍＬで３回洗浄した。回収した水相を１５％ＮａＯＨ（水溶液）でアルカリとし、ＥｔＯＡｃで抽出し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、留去して標記生成物を得た。
融点１８９〜１９０℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１０．０８（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．３４−７．２１（ｍ，６Ｈ），３．６９（ｑ，２Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ）。
実施例ＶＩＩＩ
（＋，−）−Ｎ−（シス−２−フェニルシクロプロピル）−Ｎ’−［２−（５−ブロモ）ピリジル］グアニジン
ＷＯ９３／０３０２２の実施例３７３の生成物である（＋，−）−Ｎ−（シス−２−フェニルシクロプロピル）−Ｎ’−［２−（５−ブロモ）ピリジル］−チオ尿素（０．２ｇ、０．５７ｍモル）および銀トリフラート（０．２２ｇ、０．８６ｍモル）を−２０℃でＣＨ2Ｃｌ2２０ｍＬに溶解した。この溶液に同じ温度でＮＨ3（ｇ）を導入した。この混合物を撹拌し、温度を室温まで徐々に上昇させた。一夜撹拌を続けた。本混合物を濾過し、濾液を留去した。残留物を４Ｎ ＨＣｌと共に撹拌して濾過した。濾液をアルカリとし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、これをＮａ2ＳＯ4で乾燥し、留去して標記生成物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ），７．３５−７．２２（ｍ，６Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｑ，１Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｍ，１Ｈ）。