(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0003983477.tif 000012
〔式中、
Ｒ1は、ピリジル（場合により、ハロゲン、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-7アルキル又はＣ2-7アルケニルで置換されている）であり；
Ｒ2は、Ｒ21、−Ｙ−Ｒ22又はヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、場合により独立に、ヒドロキシ、Ｃ2-7アルケニル、アミノ、Ｃ1-7アルカノイルアミノ、Ｃ1-7アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-7アルキル又はヒドロキシ−Ｃ1-7アルキルで、モノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい）であり；
Ｒ21は、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ1-7アルキル、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−（ＣＨ2）1-4ＮＨＲc、−（ＣＨ2）1-4ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）0-3ＣＨ3、アミジノ、ヒドロキシアミジノ、Ｃ1-7アルコキシカルボニル又はヒドロキシ−Ｃ1-7アルコキシカルボニルであり；
Ｒ22は、水素、Ｃ1-7アルカノイル、カルボキシ−Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシカルボニル、Ｃ1-7アルコキシカルボニル−Ｃ1-7アルキル、カルバモイル−Ｃ1-7アルキル、ジ−Ｃ1-7アルキルカルバモイル−Ｃ1-7アルキル、アリル、Ｃ1-7アルキル又はヒドロキシ−Ｃ1-7アルキルであり；
Ｒaは、水素又はＣ1-7アルキル（場合により、ヒドロキシ又はＣ1-7アルコキシで置換されている）であり；
Ｒbは、水素又はＣ1-7アルキルであり；
Ｒcは、水素、アセチル又はＣ1-7アルキルスルホニルであり；
Ｘは、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり；そして
Ｙは、−Ｏ−、−ＮＨ−である〕で示される化合物、薬学的に許容しうるその塩、あるいはそのエステルであって、カルボン酸アセトキシメチルエステル、アセトキシエチルエステル、Ｃ1-7アルキルカルボニルオキシメチルエステル、Ｃ1-7アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、シクロアルキルオキシカルボニルオキシメチルエステル、シクロアルキルオキシカルボニルオキシエチルエステル、Ｃ1-7アルキルカルボニルメチルエステル、Ｃ1-7アルキルカルボニルエチルエステル、ベンゾイルメチルエステル、ベンゾイルエチルエステル、ヒドロキシ−Ｃ1-7アルキルカルボニルメチルエステル、ヒドロキシ−Ｃ1-7アルキルカルボニルエチルエステル、５−メチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソール−４−イルメチルエステル、５−メチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソール−４−イルエチルエステル、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル、及びピバロイルオキシメチルエステルから選択されるエステル（該エステルは、Ｒ2がＲ21であり、Ｒ21がカルボキシである場合、又はＲ2が−Ｙ−Ｒ22であり、Ｒ22がカルボキシ−Ｃ1-7アルキルである場合に形成される）。
【請求項２】
Ｒ1が、ピリジル（場合により、ハロゲン、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-7アルキル又はＣ2-7アルケニルで置換されている）である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、ピリジル（場合により、Ｃ1-7アルキル又はＣ2-7アルケニルで置換されている）である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ21が、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ1-7アルキル、カルボキシ、Ｃ1-7アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＣＨ2ＮＨＲc、アミジノ、ヒドロキシアミジノ又は−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3であり、そしてＲa、Ｒb及びＲcは、請求項１と同義である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ21が、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-7アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ1-7アルキル、アセチルアミノメチル又はメチルスルホニルアミノメチルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が、Ｒ21、−Ｙ−Ｒ22、又は２−ピリミジニル、２−イミダゾリル、〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル、２−オキサゾリル若しくは２−チアゾリルから選択されるヘテロシクリル（場合により独立に、Ｃ1-7アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルケニル、Ｃ1-7アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-7アルカノイルアミノ、ヒドロキシ又はアミノで、モノ−、ジ−又はトリ−置換されている）である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が、Ｒ21、−Ｙ−Ｒ22、又は２−ピリミジニル、２−イミダゾリル若しくは〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イルから選択されるヘテロシクリル（場合により、Ｃ1-7アルキル、イソプロペニル、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシ、アミノ又はヒドロキシメチルで置換されている）である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ22が、水素、Ｃ1-7アルキル、カルボキシメチル、Ｃ1-7アルコキシカルボニル−Ｃ1-7アルキル、カルバモイルメチル、ジメチルカルバモイルメチル、ヒドロキシ−Ｃ1-7アルキル又はアセチルである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ22が、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7アルコキシカルボニル−Ｃ1-7アルキル又はヒドロキシ−Ｃ1-7アルキルである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸、
４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（２−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド、
４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル、
４−〔４−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、
Ｎ−ヒドロキシ−４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボキサミジン、
５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸｛６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−〔２−（５−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン−４−イル〕−ピリミジン−４−イル｝−アミド、
５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−〔２−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−ピリジン−４−イル〕−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド、
５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−〔２−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−ピリジン−４−イル〕−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド、
５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸｛６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−〔２−（５−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン−４−イル〕−ピリミジン−４−イル｝−アミド、
５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド、
５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド、
５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−〔３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド、及び
５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリジン−４−イル〕−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド、
５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（２−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド、
｛３−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル、
５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（２−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド、
Ｎ−｛４−〔４−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−イルメチル｝−アセトアミド、
４−〔４−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸、
４−〔４−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルエステル、
４−〔４−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル、
４−〔４−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−〔４−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボキサミジン、
酢酸３−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−フェニルエステル、
４−〔４−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、及び
４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸１−アセトキシ−エチルエステルよりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−〔３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド、
５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド、
５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド、
４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸、
４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（２−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド、
４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル、
５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（２−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド、
４−〔４−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸アミド、
４−〔４−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル、
５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸｛６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−〔２−（５−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン−４−イル〕−ピリミジン−４−イル｝−アミド、及び
４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸１−アセトキシ−エチルエステルよりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸、
５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド、
５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（２−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド、及び
４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸１−アセトキシ−エチルエステルよりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
更に、抗高血圧薬、抗不整脈薬、抗狭心症薬、抗血栓薬及び脂質低下薬から選択される任意の活性化合物、並びに抗酸化剤を含む、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
異常血管緊張及び内皮機能不全と関連する障害の予防的及び／又は治療的処置のための、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１６】
異常血管緊張及び内皮機能不全と関連する疾患の処置のための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、複素環式スルホンアミド及び医薬としてのその用途に関する。詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１０】
0003983477.tif 000002
【０００３】
〔式中、
Ｒ1は、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアゾリニル又はオキサゾリル（場合により、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル又は低級アルケニルで置換されている）であり；
Ｒ2は、Ｒ21、−Ｙ−Ｒ22又はヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、場合により独立に、ヒドロキシ、低級アルケニル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキル又はヒドロキシ−低級アルキルで、モノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい）であり；
Ｒ21は、シアノ、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−（ＣＨ2）1-4ＮＨＲc、−（ＣＨ2）1-4ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）0-3ＣＨ3、アミジノ、ヒドロキシアミジノ、低級アルコキシカルボニル又はヒドロキシ−低級アルコキシカルボニルであり；
Ｒ22は、水素、低級アルカノイル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルキル、アリル、低級アルキル又はヒドロキシ−低級アルキルであり；
Ｒaは、水素又は低級アルキル（場合により、ヒドロキシ又は低級アルコキシで置換されている）であり；
Ｒbは、水素又は低級アルキルであり；
Ｒcは、水素、アセチル又は低級アルキルスルホニルであり；
Ｘは、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり；そして
Ｙは、−Ｏ−、−ＮＨ−である〕で示される化合物、並びに薬学的に許容しうるその塩及びエステルに関する。
【０００４】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む医薬組成物に関する。
【０００５】
更に本発明は、異常血管緊張及び内皮機能不全と関連する障害の治療及び／又は予防用医薬の製造のための、このような化合物の使用に関する。
【０００６】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
【０００７】
また、本発明は、異常血管緊張及び内皮機能不全と関連する障害の予防的及び／又は治療的処置のための方法に関し、そしてこの方法は、ヒト又は動物に式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする。
【０００８】
本発明のスルホンアミドは、エンドセリン受容体のインヒビターである。よってこれらは、異常血管緊張及び内皮機能不全と関連する障害の処置のために使用することができる。
【０００９】
EP 0,713,875及びEP 0,799,209は、スルホンアミド化合物をエンドセリン受容体インヒビターとして開示している。しかし、本発明の化合物は、インビトロで高いアンタゴニスト能を有し、経口投与後に予想外に高い血漿中レベルを示すため、経口投与後にインビボでの高い効力が得られる。
【００１０】
他に記載がなければ、本明細書において本発明を記載するために使用される種々の用語の意味及び範囲を説明及び定義するために、以下の定義が設けられる。
【００１１】
本明細書において「低級」という用語は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子よりなる基を意味するために使用される。
【００１２】
「アルキル」という用語は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子の分岐又は直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素基のことをいう。
【００１３】
「低級アルキル」という用語は、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の分岐又は直鎖の一価アルキル基のことをいう。この用語は、更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどのような基により例示される。
【００１４】
「低級アルケニル」という用語は、１個以上の二重結合をアルキレン鎖中に含む低級アルキル基のことをいう。
【００１５】
「低級アルコキシ」という用語は、−Ｏ−Ｒ′基（ここで、Ｒ′は、低級アルキルである）のことをいう。
【００１６】
「カルボキシ」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基のことをいう。
【００１７】
「ホルミルアミノ」という用語は、イミノ基に結合したホルミル基、即ち、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈのことをいう。
【００１８】
「低級アルカノイル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′基（ここで、Ｒ′は、水素又は低級アルキルである）のことをいう。
【００１９】
「低級アルカノイルアミノ」という用語は、イミノ基に結合した低級アルカノイル基のことをいう。
【００２０】
「カルボキシ−低級アルキル」という用語は、−Ｒ′−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基（ここで、Ｒ′は、低級アルキルである）のことをいう。
【００２１】
「低級アルコキシカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ′基（ここで、Ｒ′は、低級アルコキシである）のことをいう。
【００２２】
「低級アルコキシカルボニル−低級アルキル」という用語は、−Ｒ′−Ｃ（Ｏ）−Ｒ″基（ここで、Ｒ′は、低級アルキルであり、そしてＲ″は、低級アルコキシである）のことをいう。
【００２３】
「カルバモイル−低級アルキル」という用語は、−Ｒ′−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2基（ここで、Ｒ′は、低級アルキルである）のことをいう。
【００２４】
「ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルキル」という用語は、−Ｒ′−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ″）Ｒ″′基（ここで、Ｒ′、Ｒ″及びＲ″′は、それぞれ独立に選択される低級アルキル基を意味する）のことをいう。
【００２５】
「アセチル」という用語は、−ＣＯＣＨ3基のことをいう。
【００２６】
「アセチルアミノ」という用語は、−ＮＨＣＯＣＨ3基のことをいう。
【００２７】
「低級アルキルスルホニル」という用語は、−ＳＯ2−Ｒ′基（ここで、Ｒ′は、低級アルキルである）のことをいう。
【００２８】
「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子、即ち、窒素、酸素若しくは硫黄、又はその組合せを有する、不飽和又は芳香族、好ましくは芳香族の、一価の５員又は６員炭素環式基のことをいう。このようなヘテロシクリル基の例は、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル及びチアゾリルである。
【００２９】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素のことをいい、塩素が好ましい。
【００３０】
「薬学的に許容しうる塩」という用語は、式（Ｉ）の化合物と、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような無機又は有機酸との塩を包含しており、そしてこれらは、生体に対して非毒性である。また、ナトリウム及びカリウム塩のようなアルカリ塩、カルシウム及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルタミン塩、並びにアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩のような無機又は有機塩基との塩も含む。
【００３１】
更に詳細には、本発明は、Ｒ1が、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアゾリニル又はオキサゾリル（場合により、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル又は低級アルケニルで置換されている）である、上記式（Ｉ）の化合物に関する。Ｒ1において、「低級アルキル」という用語は、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル又はｔ−ブチル、更に好ましくは、メチル、イソプロピル又はｔ−ブチル、最も好ましくは、メチル又はイソプロピルを意味する。「ヒドロキシ−低級アルキル」という用語は、好ましくは、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル又は−Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、更に好ましくは、ヒドロキシメチル又は−Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨを意味する。「低級アルケニル」という用語は、好ましくは、ビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル又は３−ブテニル、更に好ましくは、イソプロペニルを意味する。
【００３２】
好ましいＲ1基は、ピリジル又はチアゾリル（場合により、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル又は低級アルケニルで置換されている）である。更に好ましいものは、ピリジル又はチアゾリル（場合により、低級アルキル、例えば、メチル若しくはイソプロピル、又は低級アルケニル、例えば、イソプロペニルで置換されている）である。最も好ましいものは、５−メチル−ピリジン−２−イル、５−イソプロピル−ピリジン−２−イル、５−イソプロペニル−ピリジン−２−イル及び５−メチル−チアゾール−２−イルである。
【００３３】
Ｒ2は、Ｒ21、−Ｙ−Ｒ22又はヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、場合により独立に、ヒドロキシ、低級アルケニル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキル又はヒドロキシ−低級アルキルで、モノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい）である。Ｒ2のヘテロシクリル基の置換基の定義において、「低級アルケニル」という用語は、好ましくは、ビニル、１−プロペニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル又は３−ブテニル、更に好ましくは、アリルを意味する。「低級アルカノイルアミノ」という用語は、好ましくは、ホルミルアミノ、アセチルアミノ又はプロピオニルアミノ、更に好ましくは、ホルミルアミノ又はアセチルアミノを意味する。「低級アルコキシカルボニルアミノ」という用語は、好ましくは、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、ｉ−プロポキシカルボニルアミノ、ｎ−ブトキシカルボニルアミノ、ｉ−ブトキシカルボニルアミノ又はｔ−ブトキシカルボニルアミノ、更に好ましくは、ｔ−ブトキシカルボニルアミノを意味する。「低級アルキル」という用語は、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル又はｔ−ブチル、更に好ましくは、メチル、エチル又はイソプロピル、最も好ましくは、メチルを意味する。「ヒドロキシ−低級アルキル」という用語は、好ましくは、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル又はヒドロキシブチル、更に好ましくは、ヒドロキシメチルを意味する。
【００３４】
Ｒ2の好ましいヘテロシクリル基は、２−ピリミジニル、２−イミダゾリル、〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル、２−オキサゾリル及び２−チアゾリルであり、更に好ましいものは、２−ピリミジニル、２−イミダゾリル及び〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イルであり、最も好ましいものは、〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イルである。Ｒ2のこれらのヘテロシクリル基は、場合により独立に、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ又はアミノで、好ましくは、低級アルキル、例えば、メチル、イソプロペニル、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシ、アミノ又はヒドロキシメチルで、更に好ましくは、低級アルキル、例えば、メチル、又はヒドロキシで、モノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい。Ｒ2の最も好ましいヘテロシクリル基は、場合によりヒドロキシ又は低級アルキル、例えば、メチルで置換されている、〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イルである。
【００３５】
Ｒ21は、シアノ、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−（ＣＨ2）1-4ＮＨＲc、−（ＣＨ2）1-4ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）0-3ＣＨ3、アミジノ、ヒドロキシアミジノ、低級アルコキシカルボニル又はヒドロキシ−低級アルコキシカルボニルである。Ｒ21において、「ヒドロキシ−低級アルキル」という用語は、好ましくは、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル又は２−ヒドロキシエチル、更に好ましくは、ヒドロキシメチルを意味する。「−（ＣＨ2）1-4ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）0-3ＣＨ3」という用語は、好ましくは、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3を意味する。「低級アルコキシカルボニル」という用語は、好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル、更に好ましくは、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルを意味する。「ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル」という用語は、好ましくは、２−ヒドロキシエトキシカルボニル及び３−ヒドロキシプロピルオキシカルボニル、好ましくは、２−ヒドロキシエトキシカルボニルを意味する。
【００３６】
好ましい置換基Ｒ21は、シアノ、ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル若しくはエトキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb、−ＣＨ2ＮＨＲc、アミジノ、ヒドロキシアミジノ又は−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3（ここで、Ｒa、Ｒb及びＲcは、請求項１と同義である）である。最も好ましいものは、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、低級アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル若しくはエトキシカルボニル、アセチルアミノメチル、メチルスルホニルアミノメチル又はヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチルである。
【００３７】
Ｒ22は、水素、低級アルカノイル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルキル、アリル、低級アルキル又はヒドロキシ−低級アルキルである。Ｒ22において、「低級アルカノイル」という用語は、好ましくは、アセチル、プロピオニル又はブチリル、更に好ましくは、アセチルを意味する。「カルボキシ−低級アルキル」という用語は、好ましくは、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル又はカルボキシブチル、更に好ましくは、カルボキシメチルを意味する。「低級アルコキシカルボニル」という用語は、好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル、更に好ましくは、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル、最も好ましくは、ｔ−ブトキシカルボニルを意味する。「低級アルコキシカルボニル−低級アルキル」という用語は、好ましくは、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル又はエトキシカルボニルエチル、更に好ましくは、メトキシカルボニルメチル又はエトキシカルボニルメチルを意味する。「カルバモイル−低級アルキル」という用語は、好ましくは、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル又はカルバモイルプロピル、更に好ましくは、カルバモイルメチルを意味する。「ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルキル」という用語は、好ましくは、ジメチルカルバモイルメチル、エチル−メチルカルバモイルメチル、ジメチルカルバモイルエチル、エチル−メチルカルバモイルエチル又はジエチルカルバモイルメチル、更に好ましくは、ジメチルカルバモイルメチルを意味する。「低級アルキル」という用語は、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル又はｔ−ブチル、更に好ましくは、メチル又はエチル、最も好ましくは、メチルを意味する。「ヒドロキシ−低級アルキル」という用語は、好ましくは、ヒドロキシエチル又はヒドロキシプロピル、更に好ましくは、ヒドロキシエチルを意味する。
【００３８】
好ましい置換基Ｒ22は、水素、低級アルキル、カルボキシメチル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、例えば、メトキシカルボニルメチル若しくはエトキシカルボニルメチル、カルバモイルメチル、ジメチルカルバモイルメチル、アセチル又はヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシエチルである。最も好ましいものは、水素、低級アルキル、例えば、メチル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、例えば、メトキシカルボニルメチル若しくはエトキシカルボニルメチル、又はヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシエチルである。
【００３９】
Ｒ2の好ましい実施態様は、置換基Ｒ21及び−Ｙ−Ｒ22である。
【００４０】
Ｒaは、水素又は低級アルキル（場合により、ヒドロキシ又は低級アルコキシで置換されている）である。Ｒaにおいて、「低級アルキル」という用語は、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル又はｔ−ブチル、更に好ましくは、メチル又はエチル、最も好ましくは、メチルを意味する。「低級アルコキシ」という用語は、好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はブトキシ、最も好ましくは、メトキシを意味する。
【００４１】
好ましい置換基Ｒaは、水素、メチル、エチル、ヒドロキシエチル又はメトキシエチルであり、最も好ましいものは、水素又はメチルである。
【００４２】
Ｒbは、水素又は低級アルキルである。Ｒbにおいて、「低級アルキル」という用語は、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル又はｔ−ブチル、更に好ましくは、メチル又はエチル、最も好ましくは、メチルを意味する。
【００４３】
好ましい置換基Ｒbは、水素、メチル及びエチルであり、更に好ましいものは、水素及びメチルであり、最も好ましいものは、水素である。
【００４４】
Ｒcは、水素、アセチル又は低級アルキルスルホニルである。Ｒcにおいて、「低級アルキルスルホニル」という用語は、好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル又はブチルスルホニル、更に好ましくは、メチルスルホニル又はエチルスルホニル、最も好ましくは、メチルスルホニルを意味する。
【００４５】
好ましい置換基Ｒcは、アセチル又はメチルスルホニルであり、最も好ましいものは、アセチルである。
【００４６】
Ｘは、−ＣＨ−又は−Ｎ−である。好ましい側面において、置換基Ｘは、−Ｎ−である。別の好ましい側面において、置換基Ｘは、−ＣＨ−である。
【００４７】
Ｙは、−Ｏ−又は−ＮＨ−である。好ましい側面において、置換基Ｙは、−Ｏ−である。
【００４８】
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、以下である：
４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸、
４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（２−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド、
４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル、
４−〔４−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、
Ｎ−ヒドロキシ−４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボキサミジン、
５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸｛６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−〔２−（５−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン−４−イル〕−ピリミジン−４−イル｝−アミド、
５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−〔２−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−ピリジン−４−イル〕−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド、
５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−〔２−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−ピリジン−４−イル〕−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド、
５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸｛６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−〔２−（５−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン−４−イル〕−ピリミジン−４−イル｝−アミド、
５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド、
５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド、
５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−〔３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド、及び
５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリジン−４−イル〕−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド、
５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（２−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド、
｛３−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル、
５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（２−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド、
Ｎ−｛４−〔４−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−イルメチル｝−アセトアミド、
４−〔４−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸、
４−〔４−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルエステル、
４−〔４−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル、
５−メチル−チアゾール−２−スルホン酸〔２−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリジン−４−イル〕−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド、
４−〔４−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−〔４−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボキサミジン、
酢酸３−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−フェニルエステル、
４−〔４−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、及び
４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸１−アセトキシ−エチルエステル。
【００４９】
式（Ｉ）の更に好ましい化合物は、以下である：
５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−〔３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド、
５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド、
５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド、
４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸、
４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（２−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド、
４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル、
５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（２−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド、
４−〔４−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸アミド、
４−〔４−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル、
５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸｛６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−〔２−（５−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン−４−イル〕−ピリミジン−４−イル｝−アミド、及び
４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸１−アセトキシ−エチルエステル。
【００５０】
式（Ｉ）の最も好ましい化合物は、以下である：
４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸、
５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド、
５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（２−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド、及び
４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸１−アセトキシ−エチルエステル。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物は、以下の方法により調製することができる：
ａ）一般式（Ｉ）でＸ＝−Ｎ−の化合物については、式（II）の化合物（スキーム１による）と、シアン化トリアルキルシリル及びトリアルキルアミンとを反応させることにより、一般式（Ｉa）の化合物が得られる。
【００５２】
【化１１】
0003983477.tif 000003
【００５３】
あるいは、一般式（Ｉa）の化合物は、式（III）の化合物（スキーム１ａによる）から、ＭｅＯＨ中のナトリウムメチラートでの処理により式（IV）の対応するイミノエーテル中間体を得、これを更にＮａＨのような塩基での処理により式（Ｉa）の化合物に変換することにより調製することができる。
【００５４】
【化１２】
0003983477.tif 000004
【００５５】
一般式（Ｉa）の化合物中のシアノ基は、水酸化ナトリウム水溶液での処理によりカルバモイル基に変換することができ、これは、更に希酸水溶液での加水分解によりカルボキシに変換することができる。あるいは、このシアノ基は、ナトリウムアルコキシドによりアルコキシイミノに変換することができ、これは、水性酸性条件下で適切なアルコールの存在下で更に反応させて、アルコキシカルボニルを得ることができるか、又は水性塩基性条件下でカルボキシが得られる。メトキシカルボニル及びカルボキシは、上述の式（IV）の中間体から、あるいは直接得ることができる。
【００５６】
ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニル又はアルコキシカルボニル若しくは上記と同義の特異的に官能基化されているアルコキシカルボニルはまた、カルボキシ及び対応するアルコールから、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ）のような適切なカップリング試薬及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のような適切な塩基での、又は３−アルキル−１−ｐ−トリルトリアジンのようなエステル化剤での活性化により、あるいは事前の酸塩化物へのカルボキシル基の変換及びこれに続くアルコールでの処理により、得ることができる。これらはまた、カルボキシから、対応して置換されているアルキルハロゲン化物との、炭酸カリウム又は１，１，３，３−テトラメチルグアニジンのような塩基の存在下で、例えばＤＭＦを溶媒としての反応により得ることができる。
【００５７】
アルコキシカルボニルは、ＬｉＡｌＨ4又はＮａＢＨ4のような金属水素化物により、ＣａＣｌ2の存在下で還元して、ヒドロキシメチルを与えることができる。
【００５８】
カルボキシル基は、式：ＮＨＲaＲbのアミン及び１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）又はＢＯＰのような適切なカップリング試薬との反応により、一般式（Ｉb）〔ここで、Ｒ21＝−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲbである〕の基に変換することができる。カルボキシル基はまた、ホフマン（Hofman）又はシュミット（Schmidt）転位を介して、−Ｙ−Ｒ22＝−ＮＨ−Ｒ22であり、Ｒ22が上記と同義の一般式（Ｉc）の化合物に変換することができ、そしてこれは、アミノ（−Ｙ−Ｒ22＝−ＮＨ2）からそれ自体既知の方法で得ることができる。
【００５９】
更に、カルボキシル基は、その次の高級同族化合物に、一連のアルント−アイシュテルト（Arndt-Eistert）合成により変換することができ、これによって上述のような官能基の相互変換後にＲ21＝ヒドロキシ−低級アルキルである化合物を得ることができる。
【００６０】
式（Ｉa）のシアノ基は、水素ガス及びパラジウムのような適切な遷移金属触媒により還元して、アセチル化又はアルキルスルホニルクロリドでの処理後に、式（Ｉc）〔ここで、Ｒ21＝−ＣＨ2ＮＨＲcである〕の化合物を与えることができる。Ｒ21＝−（ＣＨ2）2-4ＮＨＲcである高級同族化合物は、上述のヒドロキシ−低級アルキルから、それ自体既知の官能基の相互変換により得ることができる。
【００６１】
更に、シアノ基は、標準条件下で、それぞれヒドロキシルアミン又はアンモニアでの処理により、ヒドロキシアミジノ又はアミジノに変換することができる。
【００６２】
一般式（Ｉ）のＲ2が、ヘテロシクリルを意味する化合物は、以下のように得ることができる：
（ｉ）上記ヒドロキシアミジノから、ホスゲン若しくはホスゲン代用品、例えば、１，１′−カルボニルジイミダゾール、酢酸又はギ酸及び／又は無水酢酸のようなこれらの対応する活性型のような適切な炭素１単位との閉環により、既知の方法と同様に、場合により置換されている（１，２，４）−オキサジアゾールが得られる。
【００６３】
（ii）上記アミジノから、場合により置換されているクロロアセトン又はクロロアセトアルデヒドのような、場合により置換されている適切な炭素２構成単位との反応により、場合により置換されているイミダゾールが得られる。
【００６４】
（iii）上記アミジノから、マロン酸ジエチルエステル又は３−（ジメチルアミノ）−アクロレイン又はマロンアルデヒドビス（ジメチルアセタール）のような適切に官能基化されている炭素３構成単位との反応により、それ自体既知の方法で置換ピリミジンが得られる。
【００６５】
（iv）上記シアノ又はメトキシイミノから、場合により置換されているヒドロキシアセトン又は１−メルカプト−２−プロパノンのような適切に官能基されている炭素２構成単位との縮合により、場合により置換されているオキサゾール及びチアゾールが得られるか、あるいは、カルバモイル又はチオカルバモイル、及び場合により置換されているクロロアセトン又はクロロアセトアルデヒドのような、場合により置換されている適切な炭素２構成単位から、標準法と同様に得られる。
【００６６】
一般式（Ｉ）のＲ2が、場合により置換されているオキサゾリン又はイミダゾリンのような不飽和複素環を意味する化合物は、上記シアノ又はアルコキシイミノから、場合により置換されているエタノールアミン又はエチレンジアミンとの縮合により、Tetrahedron Lett. 34(40)6395(1993)に記載されている方法と同様に調製することができる。
【００６７】
Ｙ＝−Ｏ−である一般式（Ｉc）の化合物は、式（II）の化合物から、対応する官能基化アルコールとの、トシルクロリドを試薬として、トリエチルアミンのような塩基の存在下での高温での反応により、Zh. Org. Khim., Vol 28, 430(1991)に記載されている方法と同様に得ることができる。アルコール基に含まれる官能基は、更にそれ自体既知の方法で変換することができる。
【００６８】
使用される出発物質は、これらが既知でないか、又はその調製法が本明細書に後述されるかぎり、既知のプロセス、又は実施例に後述され、かつスキーム２に要約されるプロセスと同様に調製することができる。
【００６９】
一般式（II）の中心的な中間体は、４−〔４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシフェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−１−オキシド（EP 0,799,209に記載）（スキーム２による）から、一般式（VI）の適切なスルホンアミドとの、ＤＭＳＯ又はＤＭＦのような適切な溶媒中で室温又は高温で、炭酸カリウムのような適切な塩基の存在下での、一般式（VII）のクロロ誘導体を与える反応により合成することができる。
【００７０】
【化１３】
0003983477.tif 000005
【００７１】
対応するスルホンアミドは、前もって生成したナトリウム又はカリウム塩の形で上記反応に適用することができる。式（VII）の化合物は、メタノールでの処理により更に変換して、式（II）の中間体が得られる。
【００７２】
一般式（III）の中心的な中間体は、５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４，６−ジオール（EP 0,799,209）から、カルバモイル導入（スキーム２ａによる）により、ホルムアミド及び酸化剤、例えば、過酸化水素との、酸の水溶液、例えば、スルホン酸溶液中で、１５〜４０mol％の上述のピリジン化合物に関する鉄（II）塩の存在下での、式（VIII）の化合物を与える反応により調製することができる。この化合物は、ＰＯＣｌ3、ＰＣｌ5又はＳＯＣｌ2のような脱水及びハロゲン化剤での処理により、更に式（IX）の化合物に変換することができる。一般式（VI）のスルホンアミド基の導入は、上述のように達成される。
【００７３】
【化１４】
0003983477.tif 000006
【００７４】
一般式（VI）の複素環式スルホンアミドは、既に文献で公知であるか、確立した方法と同様に調製されるか、かつ／又は対応するメルカプト誘導体から、希ＨＣｌ水溶液のような酸性水性媒体中でＣｌ2での、対応するスルホニルクロリド（そしてこれは、液体アンモニア又は水酸化アンモニウム水溶液によりスルホンアミドに変換できる）が得られる酸化を特徴とする、既知の一連の反応と同様に誘導することができる。対応するナトリウム又はカリウム塩は、メタノールのような適切なアルコール中のナトリウム又はカリウムアルコキシドでの処理により得ることができる。
【００７５】
ｂ）Ｘ＝−ＣＨ−である式（Ｉ）の化合物は、以下及びスキーム３に略述されるように調製することができる：
【００７６】
【化１５】
0003983477.tif 000007
【００７７】
スキーム３により、調製は、ピリミジン合成の確立した方法と同様に達成することができる。これは、以下を特徴とする：
（ｉ）一般式（Ｘ）の適切に保護又は官能基化されているベンズアミジンを、その無機塩（臭化物、塩化物又はテトラ−フルオロホウ酸塩のような）として、（２−メトキシフェノキシ）−マロン酸ジエチル又はジメチルと反応させることにより、一般式（XI）のジヒドロキシピリミジンにすること。
（ii）ＰＯＣｌ3、ＰＣｌ5又はＳＯＣｌ2のような塩素化試薬による、又は両方の混合物による、場合によりトリエチルアミンのような適切な塩基の存在下での、一般式（XII）の化合物を与える、ジクロロ誘導体への変換。
（iii）一般式（Ｉd）の化合物を与える、スキーム２に略述される合成工程と同様の更なる変換。
【００７８】
一般式（Ｉd）（ここで、Ｒ2は、Ｒ21又はヘテロシクリルに等しい）の化合物は、一般式（XII）（Ｒ2＝−ＣＮ）の対応するシアノ誘導体から、パートａ）に記載される官能基変換により誘導することができる。
【００７９】
一般式（Ｉd）（ここで、Ｒ2は、−Ｙ−Ｒ22に等しい）の化合物は、一般式（Ｉd）（ここで、Ｒ2は、−Ｙ−Ｈに等しい）の化合物から、対応する官能基化アルキルハロゲン化物による、水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、ＤＭＦ又はＤＭＳＯのような適切な溶媒中で室温でのアルキル化により得ることができる。
【００８０】
これらの化合物のＲ22基に組み込まれる官能基は、以下に述べるように、標準法により更に変換することができる：
（ｉ）Ｒ22としての低級アルコキシカルボニル−低級アルキルは、けん化によりカルボキシ−低級アルキルに。
（ii）Ｒ22としての低級アルコキシカルボニル−低級アルキルは、塩化カルシウムの存在下の水素化ホウ素ナトリウム又は水素化アルミニウムリチウムのような還元剤による還元によって、ヒドロキシ−低級アルキルに。
（iii）Ｒ22としてのカルボキシ−低級アルキルは、置換アミン及びＤＣＣＩ又はＢＯＰのような適切なカップリング試薬とのカップリングにより、ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルキルに。
【００８１】
Ｒ2＝−Ｙ−Ｒ22であり、そしてＲ22＝低級アルカノイルである化合物は、Ｒ2としてのヒドロキシ又はアミノ及び対応するカルボン酸から、ＢＯＰ又はＤＣＣＩのようなカップリング試薬により調製される。
【００８２】
Ｒ22＝低級アルコキシカルボニルである誘導体は、Ｒ2としてのヒドロキシ又はアミノ及びイソシアン酸アルキル又は塩化アルコキシカルボニルから調製することができる。
【００８３】
あるいは、−Ｙ−Ｒ22基は、既にそれ自体又は保護型で式（Ｘ）に含まれていてもよい。
【００８４】
出発物質の調製：
Ｒ2として、ベンジル又はアリル又はｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルとして適切に保護された、ヒドロキシル又はアミノ置換基が組み込まれている、一般式（Ｘ）の必要な官能基化ベンズアミジン塩は、以下のように得ることができる：
（ｉ）対応する既知のアリールカルボキサミドから、Weintraub, J. Org. Chem., 33, 1679(1968)により記載された方法と同様に、フルオロホウ酸トリエチルオキソニウムでの処理を特徴とし、これにより対応するベンズイミダートフルオロホウ酸塩が得られ、これに続く過剰のアンモニアとの反応により、対応するベンズアミジンが一般式（Ｘ）のテトラフルオロホウ酸塩として得られる。
（ii）置換ベンゾニトリルから、ピンナー（Pinner）反応により、ベンズイミダートハロゲン化物が得られ、これに続くアンモニアでの処理により、式（Ｘ）の化合物がハロゲン化物塩（塩化物又は臭化物）として得られる。
【００８５】
エンドセリン受容体に及ぼす式（Ｉ）の化合物の阻害活性は、本明細書に後述される試験法を用いて証明することができる：
【００８６】
Ｉ．バキュロウイルス感染昆虫細胞において発現される組換えヒトＥＴA受容体へのエンドセリン結合の阻害
ヒト胎盤のヒトＥＴA受容体をコードするｃＤＮＡをクローン化（M. Adachi, Y.-Y. Yang, Y. Furuichi及びC. Miyamoto, BBRC 180, 1265-1272）して、バキュロウイルス−昆虫細胞系で発現させた。２３リットル発酵槽からのバキュロウイルス感染昆虫細胞は、感染の６０時間後に遠心分離（３０００×ｇ、１５分、４℃）して、トリス（Tris）緩衝液（５mM、ｐＨ７．４、１mM ＭｇＣｌ2）に再懸濁して、再度遠心分離した。更に再懸濁及び遠心分離後、細胞を同じ緩衝液８００mlに懸濁して、−１２０℃で凍結乾燥した。この低張性緩衝液混合物中の懸濁液が解凍すると、細胞は崩壊する。凍結乾燥／解凍サイクルの反復の後、懸濁液をホモジェナイズして遠心分離（２５０００×ｇ、１５分、４℃）した。トリス緩衝液（７５mM、ｐＨ７．４、２５mM ＭｇＣｌ2、２５０mMショ糖）に懸濁後、１mlアリコート（タンパク質含量約３．５mg/ml）を−８５℃で貯蔵した。
【００８７】
結合測定のために、凍結乾燥膜調製物を解凍して、２０℃及び２５０００ｇで１０分間の遠心分離後、測定緩衝液（５０mMトリス緩衝液、ｐＨ７．４、２５mM ＭｎＣｌ2、１mM ＥＤＴＡ及び０．５％ウシ血清アルブミンを含む）に再懸濁した。タンパク質７０μgを含むこの膜懸濁液１００μlを、測定緩衝液中の125Ｉ−エンドセリン（比活性２２００Ci/mMol）５０μl（２５０００cpm、最終濃度２０pM）及び種々の濃度の試験化合物を含む測定緩衝液１００μlと一緒にインキュベートした。インキュベーションは２０℃で２時間、又は４℃で２４時間行った。遊離及び膜結合放射性リガンドの分離は、ガラス繊維フィルターでの濾過により行った。本試験法で測定される式（Ｉ）の化合物の阻害活性は、表１にＩＣ50として、即ち、125Ｉ−エンドセリンの特異的結合の５０％を阻害するのに必要な濃度〔nM〕として与えられる。
【００８８】
【表１】
0003983477.tif 000008
【００８９】
II．ＣＨＯ細胞において発現される組換えヒトＥＴA受容体へのエンドセリン結合の阻害
細胞培養。組換えヒトＥＴA受容体を発現するＣＨＯ細胞は、０．１μMメトトレキサート、５％透析ウシ胎仔血清、１００U/mlのペニシリン及び１００μg/mlのストレプトマイシンを補足した最少必須アルファ培地（Minimal Essential Alpha Medium）（ギブコラボラトリーズ（Gibco Laboratories）、ペーズリー、スコットランド）で増殖させた。
【００９０】
全結合細胞との結合測定は、２mg/mlウシ血清アルブミン及び２５mMヘペス（Hepes）を含むダルベッコーのイーグル培地（Dulbecco's Eagle medium）（ＤＭＥＭ）５００μl中で実施した。３５pM 〔125Ｉ〕ＥＴ−１及び上昇濃度の種々のアンタゴニストの存在下のインキュベーション（２時間、２２℃）後、細胞を十分に洗浄して、最後に１％（w/v）ＳＤＳ、０．５Ｍ ＮａＯＨ及び１００mM ＥＤＴＡに可溶化した。各測定は、三重測定で３回実施して、非特異的結合は、１００nM非標識ＥＴ−１の存在下で評価した。特異的結合は、総結合と非特異的結合の間の差として定義される。ＩＣ50値は、結合データのロジット／ログ（logit/log）変換後に求められる。
【００９１】
【表２】
0003983477.tif 000009
【００９２】
III．単離ラット大動脈環におけるエンドセリン誘導収縮の阻害
５mmの長さの環を成体ウィスター−キョウト（Wistar-Kyoto）ラットの胸部大動脈から切り出した。軽く内部表面を摩擦することにより内皮を除去した。各環は、９５％ Ｏ2及び５％ ＣＯ2でガス補給しながら３７℃で単独浴中でクレブス−ヘンゼライト液（Krebs-Henseleit solution）１０mlに浸漬した。環の等軸性伸長を測定した。環は３ｇのプレ張力まで伸長した。試験化合物又はビヒクルとの１０分間のインキュベーション後、累積用量のエンドセリン−１を加えた。試験化合物の活性は、種々の濃度のアンタゴニストの存在下でエンドセリン−１の用量活性曲線の右へのシフトが観察されたことにより確認した。この右へのシフト（又は「用量比」、ＤＲ）は、アンタゴニストの存在下及び非存在下のエンドセリン−１のＥＣ50値からの商に相当する（ここで、ＥＣ50値は、最大の半分の収縮に要するエンドセリン濃度を意味する）。
【００９３】
試験化合物の活性の尺度である、対応するｐＡ2値は、各個別の用量活性曲線についての「用量比」ＤＲから、以下の等式によりコンピュータプログラムを用いて計算した。
ｐＡ2＝ｌｏｇ（ＤＲ−１）−ｌｏｇ（アンタゴニスト濃度）
試験化合物の非存在下のエンドセリンのＥＣ50は、０．３nMである。
式（Ｉ）の化合物で得られるｐＡ2値は、下記表３に与えられる。
【００９４】
【表３】
0003983477.tif 000010
【００９５】
IV．エンドセリン受容体アンタゴニストの薬物動態学
新しく合成されたエンドセリン受容体アンタゴニストの薬物動態は、ウィスターラットで評価した。試験化合物は、ＤＭＳＯに５mg/mLの濃度で溶解して、５mg/kg体重に相当する１mL/kg体重の用量で胃管栄養法により経口投与した。１試験化合物あたりラット２匹に投与した。血液試料は、眼窩後静脈洞から、一方のラットでは投与の１及び５時間後、そしてもう一方のラットでは投与の３及び７時間後に採血した。更に末期の２４時間血液試料を両方のラットから心臓穿刺により採血した。血液はＥＤＴＡ−ＮａＦに集めた。血漿は、２０００ｇで＋４℃で１５分間の遠心分離により誘導した。血漿試料は、活性薬物関連物質について、試験化合物と125Ｉ ＥＴ−１との組換えＥＴA受容体への結合の競合に基づく生物検定法で測定した。血漿試料の定量は、既知濃度の試験化合物を加えた対照ラット血漿から確立した較正曲線との比較によった。抜粋した知見は、下記の表に要約されている：
【００９６】
【表４】
0003983477.tif 000011
【００９７】
内因性エンドセリン結合の阻害能に基づいて、式（Ｉ）の化合物は、異常血管緊張及び内皮機能不全と関連する障害の処置用の医薬として使用することができる。
【００９８】
したがって、式（Ｉ）の化合物の応用分野は、心不全（急性及び慢性）、全身性及び肺性高血圧、急性虚血性冠動脈症候群、狭心症、腎不全（急性及び慢性）、臓器移植（例えば、肝臓、心臓、腎臓）、シクロスポリン腎毒性、血管攣縮性疾患（クモ膜下出血、しかしまた出血性及び非出血性脳卒中、レイノー（Raynaud）症候群）、末梢動脈閉塞疾患、ステント又はバルーン血管形成術後の再狭窄の予防、敗血症ショック又は多臓器不全（集中治療中に起こるような）、喘息、慢性閉塞性肺疾患、胃及び十二指腸潰瘍、肝硬変、膵炎（急性及び慢性）、炎症性腸疾患、線維症、アテローム動脈硬化、肥満、緑内障、前立腺腺腫、片頭痛、勃起不全、癌治療の補助並びに他のエンドセリン活性と関連する障害であってよい。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物はまた、抗高血圧薬、抗不整脈薬、抗狭心症薬、抗血栓症薬及び脂質低下剤並びに抗酸化剤と組合せて投与することができる。
【０１００】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、インビボで変換されて親化合物に戻ることができるプロドラッグ誘導体を提供するために、官能基を誘導体化してもよいことが認識されよう。このようなプロドラッグの例は、生理学的に許容しうる、かつ代謝的に不安定なエステル誘導体、例えば、アセトキシメチルエステル、アセトキシエチルエステル、低級アルキルカルボニルオキシメチルエステル、低級アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、シクロアルキルオキシカルボニルオキシメチルエステル、シクロアルキルオキシカルボニルオキシエチルエステル、低級アルキルカルボニルメチルエステル、低級アルキルカルボニルエチルエステル、ベンゾイルメチルエステル、ベンゾイルエチルエステル、ヒドロキシ−低級アルキルカルボニルメチルエステル、ヒドロキシ−低級アルキルカルボニルエチルエステル、５−メチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソール−４−イルメチルエステル、５−メチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソール−４−イルエチルエステル、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステルなどを含む。好ましいプロドラッグエステルは、例えば、１−アセトキシ−エチルエステル、２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ−メチルエステル、１−エトキシカルボニルオキシ−エチルエステル、１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシ−エチルエステル、２−オキソ−プロピルエステル、３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチルエステル、２−オキソ−２−フェニル−エチルエステル、４−メチル−２−オキソ−ペンチルエステル、３−ヒドロキシ−２−オキソ−プロピルエステル及び５−メチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソール−４−イルメチルエステルである。例えば、４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸の好ましいプロドラッグは、４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸１−アセトキシ−エチルエステル、４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステル、４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸１−エトキシカルボニルオキシ−エチルエステル、４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−エチルエステル、４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸２−オキソ−プロピルエステル、４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチルエステル、４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸２−オキソ−２−フェニル−エチルエステル、４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸４−メチル−２−オキソ−ペンチルエステル、４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸３−ヒドロキシ−２−オキソ−プロピルエステル、４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソール−４−イルメチルエステルなどを含み；最も好ましいプロドラッグは、４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸１−アセトキシ−エチルエステルである。
【０１０１】
更に、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成できる、代謝的に不安定なエステルに類似した、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容しうる同等物が、本発明の範囲に含まれる。
【０１０２】
前述のように、式（Ｉ）の化合物を含む医薬もまた、本発明の目的であり、式（Ｉ）の１つ以上の化合物及び所望であれば１つ以上の他の治療上有用な物質を製剤の投与剤型にすることを特徴とする、このような医薬の製造方法も同様である。
【０１０３】
本医薬組成物は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬又は軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤型で、経口投与してよい。投与はまた、例えば坐剤を用いて直腸内に；例えば、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤又は液剤を用いて局所又は経皮的に；あるいは、例えば注射用液剤を用いて、非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、髄腔内又は経皮的に行うことができる。更に、投与は、舌下に、又は眼用製剤として、又は例えばスプレーの剤型でエーロゾルとして行うことができる。
【０１０４】
錠剤、コーティング錠、糖衣錠又は硬ゼラチンカプセル剤の調製のために、本発明の化合物は、薬学的に不活性な無機又は有機賦形剤と混合してよい。錠剤、糖衣錠又は硬ゼラチンカプセル剤のための適切な賦形剤の例は、乳糖、トウモロコシデンプン若しくはその誘導体、タルク又はステアリン酸若しくはその塩を含む。
【０１０５】
軟ゼラチンカプセル剤と共に使用するための適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどを含む；しかし活性成分の性質により、軟ゼラチンカプセル剤には、賦形剤を少しも必要としない場合もありうる。
【０１０６】
液剤及びシロップ剤の調製のために、使用される賦形剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖及びグルコースを含む。
【０１０７】
注射用液剤のために、使用される賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、及び植物油を含む。
【０１０８】
坐剤、及び局所又は経皮的適用のために、使用される賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半固体又は液体ポリオールを含む。
【０１０９】
本医薬組成物はまた、保存料、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着臭剤、浸透圧の変化のための塩、緩衝化剤、コーティング剤又は抗酸化剤を含んでよい。前述のように、これらはまた、他の治療上有用な物質を含んでよい。
【０１１０】
本製剤の製造において使用される全ての補助剤が非毒性であることは、前提条件である。
【０１１１】
静脈内、筋肉内又は経口投与は、使用の好ましい形態である。最も好ましい使用の形態は、経口投与である。式（Ｉ）の化合物が有効量で投与される用量は、特定の活性成分の性質、患者の年齢及び要件並びに適用の様式に依存する。一般に、１日あたり約０．０１〜１０mg/kg体重の用量が考慮される。
【０１１２】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施態様を例示するが、本発明の範囲を限定しようというものではない。ここに使用される略語の中で、ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを意味し、ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを意味し、ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味し、ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルの意味であり、ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーを意味し、ＲＴは、室温を意味し、ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーを意味し、ＩＳＰは、イオンスプレー質量分析（Ion Spray Mass Spectrometry）−陽性モードを意味し、ＩＳＮは、イオンスプレー質量分析−陰性モードを意味し、ＥＩは、電子衝撃質量分析（Electron Impact Mass Spectrometry）を意味し、ｍｐは、融点を意味し、そしてＭは、分子量を意味する。
【０１１３】
実施例１
ａ）５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド１．４６ｇを、穏やかに加温することによりジオキサン（２５ml）に溶解し、次にエタノール（５０ml）を加え、続いてシクロヘキサジエン（６ｇ）及びパラジウム担持活性炭、１０％（１．４６ｇ）を加えた。溶液を２０時間還流し、濾過により触媒を除去して、ロータリーエバポレーターで溶液を濃縮した。沈殿した黄色の結晶性固体を回収し、エーテルで洗浄して、真空で乾燥することにより、所望の５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを帯黄灰白色の結晶として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、m/e ４９５．２（Ｃ24Ｈ22Ｎ4Ｏ6Ｓ1について計算したＭ＋１：４９５）。融点２１１°〜２１６℃。
【０１１４】
出発物質の調製：
ｂ）アセトン（４００ml）中の３−ヒドロキシベンズアミド１３．７ｇ及び臭化ベンジル２５．６ｇの溶液に、炭酸カリウム２５．６ｇをＲＴで加えた。次に混合物を６時間還流すると、ＴＬＣ分析（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：２０／１）により反応が終了した。反応混合物をＲＴまで冷却して、ＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空で濃縮した。得られた結晶性残渣をｎ−ヘキサン（２００ml）に懸濁し、結晶を吸引濾過して、真空で乾燥することにより、３−ベンジルオキシ−ベンズアミドを白色の結晶性固体、ｍｐ１３６°〜１４０℃として得た。
【０１１５】
ｃ）アルゴンの雰囲気下、３−ベンジルオキシベンズアミド１１．３６ｇをＣＨ2Ｃｌ2（２００ml）に懸濁して、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ml）中のフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム９．５ｇを氷冷しながら滴下により加えた。次に反応混合物を、ＴＬＣ分析（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：１５／１）による反応の終了まで、更に２０時間ＲＴで撹拌した。生成した固体を濾過し、エーテルで洗浄することにより、所望のｍ−ベンジルオキシベンズイミド酸エチル フルオロホウ酸塩を白色の結晶、ｍｐ１５２°〜１５４℃として得て、これを更に精製することなく次の工程において使用した。
【０１１６】
ｄ）エタノール（１２０ml）中のｍ−ベンジルオキシベンズイミド酸エチルテトラフルオロホウ酸塩８．５７ｇの懸濁液を−７０℃に冷却し、次に液体アンモニア（１００ml）で処理した。冷却浴を取り外し、反応が終了する（ＴＬＣ分析）まで、反応混合物を６９時間撹拌した。溶媒を真空で除去することにより、所望のｍ−ベンジルオキシベンズアミジンテトラフルオロホウ酸塩を白色の固体、ｍｐ１２５°〜１２７℃として得たが、これは本質的に純粋であり、更に精製することなく次の工程において使用した。
【０１１７】
ｅ）（２−メトキシフェノキシ）マロン酸ジメチル６．３ｇをアルゴン雰囲気下５分以内に、メタノール（１５０ml）中のナトリウム１．７２ｇの溶液に５℃で滴下により加えた。撹拌を３０分間（５℃）続け、次にメタノール（５０ml）中のｍ−ベンジルオキシベンズアミジンテトラフルオロホウ酸塩７．８５ｇを５分以内に５℃で加え、次いで混合物を更に２０時間ＲＴで撹拌した。溶媒を真空で除去して、残渣を水とＥｔＯＡｃ（各５０ml）とに分配した。この冷水相を濃ＨＣｌの滴下により酸性にして、沈殿を吸引濾過し、水で洗浄して、減圧下で乾燥することにより、所望の２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４，６−ジオールを帯黄灰白色の固体、ｍｐ１９２°〜１９５℃として得た。
【０１１８】
ＥｔＯＡｃ相を３Ｎ ＨＣｌで洗浄し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥して、次いで溶媒を真空で除去することにより、更に多くの生成物を得た。
【０１１９】
ｆ）ＰＯＣｌ3（１８．２ml）中の２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４，６−ジオール４．１６ｇの懸濁液に、ＲＴでＰＣｌ5 ４．５８ｇ、続いてＮ−エチルジイソプロピルアミン５．１ml及び塩化テトラエチルアンモニウム３．３１ｇを加えた。次に混合物を３０時間加熱還流した。この深褐色の混合物をＲＴまで冷却し、氷上に注いで、エーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、活性炭で処理してＭｇＳＯ4で乾燥した。真空で溶媒を除去し、エーテルを溶離液として残渣を短いシリカゲルカラム（１２０ｇ）に適用した。精製画分を合わせて真空で濃縮することにより、所望の２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジンを明褐色の結晶性固体、ｍｐ１２７°〜１３２℃として得た。
【０１２０】
ｇ）２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン４．５３ｇ及び５−メチルピリジル−２−スルホンアミドカリウム塩（EP 713,875及びBioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 2223-2228に記載される調製法）４．２ｇをＤＭＳＯ（１２０ml）に溶解して、溶液をＲＴで１２時間撹拌した。次にこれをＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌとに分配し、有機層を水で洗浄してＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を除去した。固体残渣をエーテルで粉砕して、吸引濾過することにより、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを明褐色の結晶、ｍｐ１７６°〜１８０℃として得た。
【０１２１】
ｈ）ＭｅＯＨ（７５ml）中のナトリウム０．９２ｇの溶液に、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド２．３５ｇをＲＴで加え、次に反応の終了（ＴＬＣ分析による）まで、この混合物を２０時間還流した。次に混合物を冷１Ｎ ＨＣｌに注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を除去した。固体残渣をエーテルで粉砕して、吸引濾過することにより、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを帯黄灰白色の結晶、ｍｐ１８０°〜１８３℃として得た。
【０１２２】
実施例２
５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド（実施例１の生成物）０．４１ｇをＤＭＦ（３０ml）に溶解して、氷冷下、ＮａＨ（油中の６５％ ＮａＨ懸濁液０．０６１ｇ）で処理した。混合物をＲＴで１時間撹拌し、クロロ酢酸メチル０．１１ｇを滴下して処理して、ＴＬＣ分析（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ：４／１）により反応が終了するまで、ＲＴで２０時間撹拌した。混合物をブラインとＥｔＯＡｃとに分配して、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（Ｍｅ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ：７／１で溶出）で精製した。精製画分を合わせて真空排気することにより、｛３−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルを明黄色の結晶性固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、m/e ５６７．２（Ｃ27Ｈ26Ｎ4Ｏ8Ｓについて計算したＭ＋１：５６７）。
【０１２３】
実施例３
実施例２と同様に、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド及びクロロ酢酸エチルから、｛３−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−フェノキシ｝−酢酸エチルエステルを白色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、m/e ５８１．１（Ｃ28Ｈ28Ｎ4Ｏ8Ｓについて計算したＭ＋１：５８１）。
【０１２４】
実施例４
実施例２と同様に、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド及び２−クロロアセトアミドから、２−｛３−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−フェノキシ｝−アセトアミドを白色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、m/e ５５２．１（Ｃ26Ｈ25Ｎ5Ｏ7Ｓについて計算したＭ＋１：５５２）。
【０１２５】
実施例５
実施例２と同様に、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド及び２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから、２−｛３−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドを白色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、m/e ５８０．１（Ｃ28Ｈ29Ｎ5Ｏ7Ｓについて計算したＭ＋１：５８０）。
【０１２６】
実施例６
ＭｅＯＨ（３０ml）に溶解した｛３−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（実施例２の生成物）８５mgをＲＴで１Ｎ ＮａＯＨ（０．９ml）で処理して、ＴＬＣ分析（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ：３／１）により変換が終了するまで、溶液を１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌとＣＨ2Ｃｌ2とに分配し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥して、真空で溶媒を除去した。残渣をエーテルで粉砕することにより、所望の｛３−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−フェノキシ｝−酢酸を白色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５５１（Ｃ26Ｈ24Ｎ4Ｏ8Ｓについて計算したＭ−１：５５１）。
【０１２７】
実施例７
｛３−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（実施例２の生成物）７０mgを、穏やかに加温しながらＥｔＯＨ／ＴＨＦ（各３ml）の混合物に溶解して、次にＲＴでＣａＣｌ2 ２７．４mg及びＮａＢＨ4 １８．７mgで処理した。ＴＬＣ分析（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ：３／１）により出発物質が消費されるまで、反応混合物をＲＴで１．５時間撹拌した。混合物を１０％クエン酸とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥して、真空で溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（Ｍｅ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ：３／１で溶出）で精製した。精製画分を合わせて真空排気することにより、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−〔３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを白色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、m/e ５３９．３（Ｃ26Ｈ26Ｎ4Ｏ7Ｓについて計算したＭ＋１：５３９）。
【０１２８】
実施例８
アセトニトリル（３ml）に溶解した５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド（実施例１の生成物）４９．５mgをＲＴで、続けてｎ−エチルジイソプロピルアミン２５．８mg、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム５３mgで処理し、そして０．５時間後、酢酸７２mgで処理した。混合物を１２時間撹拌し、水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥して、真空で溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（Ｍｅ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ：８／１で溶出）で精製した。精製画分を合わせて真空排気することにより、酢酸３−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−フェニルエステルを白色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、m/e ５３７．２（Ｃ26Ｈ24Ｎ4Ｏ7Ｓについて計算したＭ＋１：５３７）。
【０１２９】
実施例９
ａ）ＣＨ2Ｃｌ2（４０ml）に溶解した５−メチル−チアゾール−２−スルホン酸〔２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド０．３５ｇの溶液を０℃に冷却して、ＣＨ2Ｃｌ2中のＴｉＣｌ4の１Ｍ溶液４．８mlを滴下して処理した。ＴＬＣ分析（Ｍｅ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ：４／１）により出発物質が消費されるまで、この橙色の溶液を０℃で０．５時間撹拌した。次に反応溶液を氷上に注ぎ、生成物をＭｅ2Ｃｌ2に抽出して、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥して、真空で溶媒を除去した。残渣をエーテル／ヘキサンで洗浄することにより、５−メチル−チアゾール−２−スルホン酸〔２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを帯黄灰白色の結晶性固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ４９９．１（Ｃ22Ｈ20Ｎ4Ｏ6Ｓ2について計算したＭ−１：４９９）。
【０１３０】
出発物質の調製：
ｂ）５−メチレン−チアゾリジン−２−チオン（Liebigs Ann. Chem., 1985, 58-64に記載される調製法）２．２３ｇを３６％ ＨＣｌ水溶液（１５０ml）に溶解し、−２０℃に冷却して、温度を−２０℃未満に保持しながら、この溶液に０．５時間Ｃｌ2をバブリングした。次にエーテル（４００ml、−１５℃に冷却）を加え、５分間撹拌後、層を分離した。有機層を液体ＮＨ3（２００ml）で処理して、混合物がＲＴまでゆっくり温まるのを待った。真空で溶媒を除去することにより、５−メチル−チアゾール−２−スルホン酸アミドを帯黄灰白色の固体として得た。ＥＩ質量スペクトル、m/e １７８（Ｃ4Ｈ6Ｎ2Ｏ2Ｓ2について計算したＭ：１７８）。
【０１３１】
対応するカリウム塩は、スルホンアミドから、ＭｅＯＨ中のカリウムｔ−ブチラートで処理することにより調製した。
【０１３２】
ｃ）実施例１ｇ）と同様に、５−メチル−チアゾール−２−スルホン酸アミドカリウム塩及び２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン（実施例１ｆ）の生成物）から、５−メチル−チアゾール−２−スルホン酸〔２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを帯黄灰白色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５９３（Ｃ28Ｈ23ＣｌＮ4Ｏ5Ｓ2について計算したＭ−１：５９３）。
【０１３３】
ｄ）実施例１ｈ）と同様に、５−メチル−チアゾール−２−スルホン酸〔２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドをＭｅＯＨ中のＮａＯＣＨ3で処理することにより、５−メチル−チアゾール−２−スルホン酸〔２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを帯黄灰白色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、m/e ５９１．１（Ｃ29Ｈ26Ｎ4Ｏ6Ｓ2について計算したＭ＋１：５９１）。
【０１３４】
実施例１０
実施例２と同様に、５−メチル−チアゾール−２−スルホン酸〔２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド（実施例９の生成物）及びクロロ酢酸メチルから、｛３−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−チアゾール−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルを白色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５７１（Ｃ25Ｈ24Ｎ4Ｏ8Ｓ2について計算したＭ−１：５７１）。
【０１３５】
実施例１１
実施例６と同様に、｛３−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−チアゾール−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（実施例１０の生成物）をＭｅＯＨ中の１Ｎ ＮａＯＨ水溶液でけん化することにより、｛３−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−チアゾール−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−フェノキシ｝−酢酸を白色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５５７（Ｃ24Ｈ22Ｎ4Ｏ6Ｓ2について計算したＭ−１：５５７）。
【０１３６】
実施例１２
実施例７と同様に、｛３−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−チアゾール−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（実施例１０の生成物）をＮａＢＨ4／ＣａＣｌ2で還元することにより、５−メチル−チアゾール−２−スルホン酸〔２−〔３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを白色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５４３．１（Ｃ24Ｈ22Ｎ4Ｏ7Ｓ2について計算したＭ−１：５４３）。
【０１３７】
実施例１３
ａ）実施例１ａ）と同様に、５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを、シクロヘキサジエン及びパラジウム担持活性炭により水素転移条件下でベンジルエーテル開裂することにより、５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを明黄色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５０９．２（Ｃ24Ｈ22Ｎ4Ｏ7Ｓについて計算したＭ−１：５０９）。
【０１３８】
出発物質の調製：
ｂ）水（１００ml）中の５−メチルピリジル−２−スルホンアミド５．１ｇを１Ｎ ＮａＯＨ ６０ml及びＫＭｎＯ4 ９．４８ｇで処理して、混合物を２．５時間還流した。反応混合物をＲＴまで冷却して、濾過した。濾液をＡｃＯＥｔで洗浄し、ＫＨＳＯ4で水層のｐＨをｐＨ＝１に調整し、ＮａＣｌを加えて、生成物をＡｃＯＥｔに抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥して、真空で溶媒を除去することにより、所望の５−カルボキシピリジル−２−スルホンアミドを白色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ２０１．１（Ｃ6Ｈ6Ｎ2Ｏ4Ｓについて計算したＭ−１：２０１）。
【０１３９】
ｃ）ＴＨＦ（１００ml）中の５−カルボキシピリジル−２−スルホンアミド２．０２ｇの溶液に、３−メチル−１−ｐ−トリルトリアゼン１．４９ｇを加え、ＴＬＣ分析（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：３０／１）により出発物質が消費されるまで、溶液をＲＴで撹拌した。反応溶液を真空で濃縮し、沈殿した結晶性固体をエーテルで粉砕して、吸引濾過し、真空で乾燥することにより、５−メトキシカルボニルピリジル−２−スルホンアミドを結晶性の帯黄灰白色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ２１５．２（Ｃ7Ｈ8Ｎ2Ｏ4Ｓについて計算したＭ−１：２１５）。
【０１４０】
ｄ）ＴＨＦ（２０ml）中の５−メトキシカルボニルピリジル−２−スルホンアミド０．４ｇを、ＴＨＦ／エーテル（各１０ml）混合物中のＬｉＡｌＨ4のスラリーに−１０℃で滴下により加えた。混合物をＲＴで１０分間撹拌し、−５℃に冷却した。次にＥｔＯＡｃ（５ml）、続いて１０％クエン酸水溶液（２０ml）を加えることにより、反応をクエンチした。生成物をエーテルに抽出し、これを乾燥して、溶媒の留去後、５−ヒドロキシメチル−ピリジル−２−スルホンアミドを得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e １８７．１（Ｃ6Ｈ8Ｎ2Ｏ3Ｓについて計算したＭ−１：２１８）。更に精製することなく、これを次の反応において使用した。
【０１４１】
ｅ）実施例１ｇ）と同様に、５−ヒドロキシメチル−ピリジル−２−スルホンアミド及び２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン（実施例１ｆ）の生成物）から、５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを帯黄灰白色の無定形固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ６０３（Ｃ30Ｈ25ＣｌＮ4Ｏ6Ｓについて計算したＭ−１：６０３）。
【０１４２】
ｆ）実施例１ｈ）と同様に、５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドをＭｅＯＨ中のＮａＯＣＨ3で処理することにより、５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを帯黄灰白色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５９９（Ｃ31Ｈ28Ｎ4Ｏ7Ｓについて計算したＭ−１：５９９）。
【０１４３】
実施例１４
ａ）実施例１ａ）と同様に、５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを、シクロヘキサジエン及びパラジウム担持活性炭により水素転移条件下でベンジルエーテル開裂することにより、５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを白色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、m/e ５３９．３（Ｃ26Ｈ26Ｎ4Ｏ7Ｓについて計算したＭ＋１：５３９）。
【０１４４】
出発物質の調製：
ｂ）水（１０ml）中の５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホンアミドカリウム塩（EP 0,799,209に記載される合成法）の溶液に、ＫＭｎＯ4 １．２ｇをＲＴで加え、次に混合物を３０分間還流した。混合物をＲＴまで冷却し、希ＨＣｌで酸性にして、生成物をＡｃＯＥｔに抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、真空で濃縮することにより、（５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル））−ピリジン−２−スルホン酸アミドを黄色の油状物として得た。ＥＩ質量スペクトル、m/e ２１６（Ｃ8Ｈ12Ｎ2Ｏ3Ｓについて計算したＭ：２１６）。
【０１４５】
この物質は、更に精製することなく使用した。対応するカリウム塩は、スルホンアミドから、ＭｅＯＨ中のカリウムｔ−ブチラートで処理することにより調製した。
【０１４６】
ｃ）実施例１ｇ）と同様に、５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−スルホン酸アミドカリウム塩及び２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン（実施例１ｆ）の生成物）から、５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを帯黄灰白色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、m/e ６３３．１（Ｃ32Ｈ29ＣｌＮ4Ｏ6Ｓについて計算したＭ＋１：６３３）。
【０１４７】
ｄ）実施例１ｈ）と同様に、５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドをＭｅＯＨ中のＮａＯＣＨ3で処理することにより、５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを帯黄灰白色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、m/e ６２９．１（Ｃ33Ｈ32Ｎ4Ｏ7Ｓについて計算したＭ＋１：６２９）。
【０１４８】
実施例１５
ａ）実施例９ａ）と同様に、５−イソプロペニル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを、ＣＨ2Ｃｌ2中のＴｉＣｌ4によりベンジルエーテル開裂することにより、５−イソプロペニル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを白色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５１９．１（Ｃ26Ｈ24Ｎ4Ｏ6Ｓについて計算したＭ＋１：５１９）。
【０１４９】
出発物質の調製：
ｂ）ＣＦ3ＣＯ2Ｈ（２ml）中の（５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル））−ピリジン−２−スルホン酸アミド（実施例１４ｂ）の生成物）０．１ｇの溶液を２０時間還流した。次に溶媒を真空で除去することにより、５−イソプロペニル−ピリジン−２−スルホン酸アミドを白色の固体として得たが、これは本質的に純粋であった。ＥＩ質量スペクトル、m/e １９８（Ｃ8Ｈ10Ｎ2Ｏ2Ｓについて計算したＭ：１９８）。
【０１５０】
対応するカリウム塩は、スルホンアミドから、ＭｅＯＨ中のカリウムｔ−ブチラートで処理することにより調製した。
【０１５１】
ｃ）実施例１ｇ）と同様に、５−イソプロペニル−ピリジン−２−スルホン酸アミドカリウム塩及び２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン（実施例１ｆ）の生成物）から、５−イソプロペニル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを帯黄灰白色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、m/e ６１３．１（Ｃ32Ｈ27ＣｌＮ4Ｏ5Ｓについて計算したＭ−１：６１３＋）。
【０１５２】
ｄ）実施例１ｈ）と同様に、５−イソプロペニル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドをＭｅＯＨ中のＮａＯＣＨ3で処理することにより、５−イソプロペニル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを白色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ６０９．１（Ｃ33Ｈ30Ｎ4Ｏ6Ｓについて計算したＭ−１：６０９）。
【０１５３】
実施例１６
実施例２と同様に、５−イソプロペニル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド（実施例１５の生成物）及びクロロ酢酸エチルから、｛３−〔４−（５−イソプロペニル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−フェノキシ｝−酢酸エチルエステルを帯黄灰白色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ６０４．９（Ｃ30Ｈ30Ｎ4Ｏ8Ｓについて計算したＭ−１：６０５）。
【０１５４】
実施例１７
実施例６と同様に、｛３−〔４−（５−イソプロペニル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル（実施例１６の生成物）を、ＭｅＯＨ中の１Ｎ ＮａＯＨ水溶液でけん化することにより、｛３−〔４−（５−イソプロペニル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−フェノキシ｝−酢酸を帯黄灰白色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５７６．９（Ｃ28Ｈ26Ｎ4Ｏ8Ｓについて計算したＭ−１：５７７）。
【０１５５】
実施例１８
実施例７と同様に、｛３−〔４−（５−イソプロペニル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル（実施例１６の生成物）を、ＮａＢＨ4／ＣａＣｌ2で還元することにより、５−イソプロペニル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−〔３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル〕−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを白色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５６３．２（Ｃ28Ｈ28Ｎ4Ｏ7Ｓについて計算したＭ−１：５６３）。
【０１５６】
実施例１９
ａ）ＣＨ3ＣＮ（２０ml）中の５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕−アミド０．５ｇの懸濁液に、ＲＴでトリエチルアミン１．２６ml、続いてシアン化トリメチルシリル０．９mlを加えた。次に混合物を２０時間還流し、ＲＴまで冷却し、水、酢酸及びＥｔＯＡｃに分配した。有機層を水で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、次に真空で有機溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（Ｍｅ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：９５／５で溶出）で精製した。精製画分を合わせて真空排気することにより、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを帯黄灰白色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、m/e ５０５．２（Ｃ24Ｈ20Ｎ5Ｏ6Ｓについて計算したＭ＋１：５０５）。
【０１５７】
出発物質の調製：
ｂ）ＤＭＳＯ（１００ml）中の４−〔４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン１−オキシド３０ｇ及び５−メチル−ピリジル−２−スルホンアミドカリウム塩（EP 0,799,209に記載される調製法）３１．１ｇの溶液をＲＴで２０時間撹拌した。反応混合物を、激しい撹拌下、水／Ｅｔ2Ｏ（各１００ml）の混合物にゆっくり注ぎ入れて、沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１リットル）に懸濁して、激しい撹拌下、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（３７．５ml）で１５分間処理した。結晶性固体を吸引濾過して、高真空で１２時間乾燥することにより、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミドを帯黄灰白色の結晶、ｍｐ２３９°〜２４０℃として得て、これをＡｃＯＥｔから結晶化した。
【０１５８】
ｃ）ＭｅＯＨ（５０ml）中のナトリウム１．８３ｇの溶液に、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミド４ｇをＲＴで加え、次に反応の終了まで混合物を２０時間還流した。次に混合物を冷１Ｎ ＨＣｌ水溶液に注ぎ入れ、生成物をＣＨ2Ｃｌ2に抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥して、溶媒を真空で除去した。粗生成物をＥｔ2Ｏ／ＡｃＯＥｔ（１：１）から結晶化することにより、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを帯黄灰白色の結晶として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、m/e ４９６．１（Ｃ23Ｈ21Ｎ5Ｏ6Ｓについて計算したＭ＋１：４９６）。
【０１５９】
実施例２０
ＥｔＯＨ（５ml）に溶解した５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド（実施例１９の生成物）０．３５６ｇをＲＴで、２Ｎ ＮａＯＨ（０．７ml）で処理して、ＴＬＣ分析により変換が終了するまで３０分間還流した。反応混合物を０℃まで冷却して、ｐＨをｐＨ＝１に調整した。結晶性固体を濾過し、水で洗浄して、高真空で乾燥することにより、所望の４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸アミドを帯黄灰白色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５２１．１（Ｃ24Ｈ22Ｎ6Ｏ6Ｓについて計算したＭ−１：５２１）。
【０１６０】
実施例２１
ＴＨＦ／ジオキサン（４０ml／３０ml）の混合物に溶解した４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸アミド（実施例２０の生成物）１ｇを、ＲＴで３Ｎ ＨＣｌ（４０ml）で処理して、溶液を２４時間還流し、更にＴＨＦ（１２ml）及び３Ｍ ＨＣｌ（１２ml）を加えて、ＴＬＣ分析により変換が終了するまで、溶液を更に２４時間加熱還流した。反応混合物を真空で濃縮して、生成物をＣＨ2Ｃｌ2に抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空で除去した。残留結晶性固体をエーテルで洗浄して、真空で乾燥することにより、４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸を帯黄灰白色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５２２（Ｃ24Ｈ21Ｎ5Ｏ7Ｓについて計算したＭ−１：５２２）。
【０１６１】
実施例２２
アセトニトリル（１０ml）に懸濁した４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２１の生成物）２２０mgをＲＴで、メタノール２７mg、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）１００mg及びヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム（ＢＯＰ）１８６mgで続けて処理した。混合物をＲＴで１２時間撹拌し、次に冷希ＨＣｌとＥｔＯＡｃとに分配した。層を分離し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥して、溶媒を真空で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（Ｍｅ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：９５／５で溶出）で精製した。精製画分を合わせて真空排気することにより、４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを白色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５３６．２（Ｃ25Ｈ23Ｎ5Ｏ7Ｓについて計算したＭ−１：５３６）。
【０１６２】
実施例２３
実施例２２と同様に、４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２１の生成物）及びエタノールから、４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルを白色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５５０．１（Ｃ26Ｈ25Ｎ5Ｏ7Ｓについて計算したＭ−１：５５０）。
【０１６３】
実施例２４
実施例２２と同様に、４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２１の生成物）及びイソプロパノールから、４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルエステルを白色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５６４．２（Ｃ27Ｈ27Ｎ5Ｏ7Ｓについて計算したＭ−１：５６４）。
【０１６４】
実施例２５
実施例２２と同様に、４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２１の生成物）及びエチレングリコールから、４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステルを白色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５６６．１（Ｃ26Ｈ25Ｎ5Ｏ8Ｓについて計算したＭ−１：５６６）。
【０１６５】
実施例２６
ＤＭＦ（５ml）に溶解した４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２１の生成物）７０mgをＲＴで４−メチルモルホリン３０mgで処理し、次に０℃に冷却して、更に２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン２６mgで処理した。溶液をＲＴで９０分間撹拌し、次にメチルアミン塩酸塩１０mgで処理してＲＴで１２時間撹拌した。混合物を冷希ＨＣｌとＥｔＯＡｃとに分配した。層を分離し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、溶媒を真空で除去した。固体残渣をエーテルで粉砕し、濾過して、高真空で乾燥することにより、４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドを白色の結晶性固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５３５．２（Ｃ25Ｈ24Ｎ6Ｏ6Ｓについて計算したＭ−１：５３５）。
【０１６６】
実施例２７
実施例２６と同様に、４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２１の生成物）及びエタノールアミンから、ここで、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９５／５）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミドを白色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５６６．１（Ｃ26Ｈ26Ｎ6Ｏ7Ｓについて計算したＭ−１：５６６）。
【０１６７】
実施例２８
実施例２６と同様に、４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２１の生成物）及びイソプロピルアミンから、ここで、ＡｃＯＥｔを溶離液とするカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミドを白色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５６３．２（Ｃ27Ｈ28Ｎ6Ｏ6Ｓについて計算したＭ−１：５６３）。
【０１６８】
実施例２９
４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例２２の生成物）１００mgを穏やかに加温しながらＥｔＯＨ／ＴＨＦ（各１５ml）の混合物に溶解し、次にＣａＣｌ2 ４２mg及びＮａＢＨ4 ２８mgでＲＴで処理した。ＴＬＣ分析により出発物質が消費されるまで、反応混合物をＲＴで１８時間撹拌した。混合物を希ＨＣｌとＣＨ2Ｃｌ2とに分配した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥して、溶媒を真空で除去することにより、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（２−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを白色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５０８．３（Ｃ24Ｈ23Ｎ5Ｏ6Ｓについて計算したＭ−１：５０８）。
【０１６９】
実施例３０
ａ）ＤＭＦ（５ml）中の酢酸６．６mg及び４−メチルモルホリン２２．３mgの溶液に、氷冷下、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン２２．３ｇを加え、次に溶液をＲＴで９０分間撹拌した。次に５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（２−アミノメチル−ピリジン−４−イル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド塩酸塩６０mgを加え、ＲＴで撹拌を１２時間続けた。この混合物を冷希ＨＣｌとＥｔＯＡｃとに分配した。層を分離して、有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空で除去することにより、Ｎ−｛４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−イルメチル〕−アセトアミドを明黄色の結晶性固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５４９．１（Ｃ26Ｈ26Ｎ6Ｏ6Ｓについて計算したＭ−１：５４９）。
【０１７０】
出発物質の調製：
ｂ）ＭｅＯＨ（５ml）に溶解した５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド（実施例１９の生成物）１００mgの溶液を、塩化ベンジル４７．５mg、パラジウム担持活性炭（１０％）１０mgで処理し、次にＴＬＣ分析が変換の終了を示すまで、ＲＴで数時間水素化した。触媒を濾過して、溶液を真空で濃縮した。沈殿した結晶性固体を濾過により回収し、エーテルで洗浄して、高真空で乾燥することにより、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（２−アミノメチル−ピリジン−４−イル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド塩酸塩を明黄色の結晶として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、m/e ５０９．３（Ｃ24Ｈ24Ｎ6Ｏ5Ｓについて計算したＭ＋１：５０９）。
【０１７１】
実施例３１
ＣＨ2Ｃｌ2（５ml）中の５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（２−アミノメチル−ピリジン−４−イル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド塩酸塩（実施例３０ｂ）の生成物）７０mgの溶液を、ＲＴで、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン５０mg、メタンスルホニルクロリド１５mgで処理し、次にＴＬＣ分析（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：９５／５）により反応が終了するまで１８時間還流した。混合物を冷希ＨＣｌに注ぎ入れ、生成物をＣＨ2Ｃｌ2に抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥して、溶媒を真空で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（Ｍｅ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：９５／５で溶出）で精製した。精製画分を合わせて真空排気することにより、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−〔２−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−ピリジン−４−イル〕−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを明黄色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５８５（Ｃ25Ｈ26Ｎ6Ｏ7Ｓ2について計算したＭ−１：５８５）。
【０１７２】
実施例３２
実施例３１と同様に、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（２−アミノメチル−ピリジン−４−イル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド塩酸塩（実施例３０ｂ）の生成物）及びエタンスルホニルクロリドから、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−〔２−（エタンスルホニルアミノ−メチル）−ピリジン−４−イル〕−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを明褐色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５９９（Ｃ26Ｈ28Ｎ6Ｏ7Ｓ2について計算したＭ−１：５９９）。
【０１７３】
実施例３３
トルエン（５ml）中の５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（２−アミノメチル−ピリジン−４−イル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド塩酸塩（実施例３０ｂ）の生成物）７０mgの溶液を、ＲＴでトリエチルアミン２６mg、次にイソシアン酸エチル１０mgで処理して、ＴＬＣ分析（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ：９５／５）により反応が終了するまで１時間還流した。混合物を冷希ＨＣｌに注ぎ入れ、生成物をＣＨ2Ｃｌ2に抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥して、溶媒を真空で除去した。固体残渣をＣＨ2Ｃｌ2／Ｅｔ2Ｏから結晶化することにより、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−｛２−〔（３−エチル−ウレイド）−メチル〕−ピリジン−４−イル｝−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを帯黄灰白色の結晶として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、m/e ５８０．１（Ｃ27Ｈ29Ｎ7Ｏ6Ｓについて計算したＭ＋１：５８０）。
【０１７４】
実施例３４
ジオキサン（１０ml）中の５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド（実施例１９の生成物）１００mgの懸濁液を、ＲＴで、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．１７ml、次にヒドロキシルアミン塩酸塩６９mgで処理して、ＴＬＣ分析により反応が終了するまで１２時間還流した。混合物を冷希ＨＣｌに注ぎ入れ、生成物をＡｃＯＥｔに抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥して、溶媒を真空で除去した。固体残渣をＣＨ2Ｃｌ2／Ｅｔ2Ｏから結晶化することにより、Ｎ−ヒドロキシ−４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボキサミジンを帯黄灰白色の結晶として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５３６．２（Ｃ24Ｈ23Ｎ7Ｏ6Ｓについて計算したＭ−１：５３６）。
【０１７５】
実施例３５
酢酸（３ml）中のＮ−ヒドロキシ−４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボキサミジン（実施例３４の生成物）１０８mgの溶液を、ＲＴで無水酢酸０．０５７mlで処理し、次に１２時間還流した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2と希ＫＨＣＯ3水溶液とに分配して、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＡｃＯＥｔで溶出）で精製した。精製画分を合わせて真空排気することにより、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸｛６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−〔２−（５−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン−４−イル〕−ピリミジン−４−イル｝−アミドを明黄色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５６０．１（Ｃ26Ｈ23Ｎ7Ｏ6Ｓについて計算したＭ−１：５６０）。
【０１７６】
実施例３６
エチレングリコール（１０ml）中の５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕−アミド（実施例１９ｃ）の生成物）１７０mgを、氷冷下、トリエチルアミン０．１４ml及びトシルクロリド８５mgで処理した。氷浴を取り外し、反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。混合物を１０％ ＮＨ4ＣｌとＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、溶媒を真空で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＥｔＯＡｃで溶出）で精製した。精製画分を合わせて真空排気することにより、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリジン−４−イル〕−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを白色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、m/e ５４０．３（Ｃ25Ｈ25Ｎ5Ｏ7Ｓについて計算したＭ＋１：５４０）。
【０１７７】
実施例３７
実施例３６と同様に、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕−アミド（実施例１９ｃ）の生成物）及びメタノールから、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを明黄色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、m/e ５１０．３（Ｃ24Ｈ23Ｎ5Ｏ6Ｓについて計算したＭ＋１：５１０）。
【０１７８】
実施例３８
実施例３６と同様に、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕−アミド（実施例１９ｃ）の生成物）及びエタノールから、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（２−エトキシ−ピリジン−４−イル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを帯黄灰白色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、m/e ５２４．２（Ｃ25Ｈ25Ｎ5Ｏ6Ｓについて計算したＭ＋１：５２４）。
【０１７９】
実施例３９
実施例３６と同様に、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕−アミド（実施例１９ｃ）の生成物）及びアリルアルコールから、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（２−アリルオキシ−ピリジン−４−イル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを明黄色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５３４．２（Ｃ26Ｈ25Ｎ5Ｏ6Ｓについて計算したＭ−１：５３４）。
【０１８０】
実施例４０
５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（２−アリルオキシ−ピリジン−４−イル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド（実施例３９の生成物）６０mgをＴＨＦ（５ml）に懸濁して、ＲＴでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２．２mgで処理して、５分間撹拌し、次にＮａＢＨ4 ６．４mgを加えた。ＴＬＣ分析により反応が終了するまで、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を冷希ＨＣｌに注ぎ入れ、生成物をＡｃＯＥｔに抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥して、溶媒を真空で除去することにより、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（２−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを明黄色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ４９４．１（Ｃ23Ｈ21Ｎ5Ｏ6Ｓについて計算したＭ−１：４９４）。
【０１８１】
実施例４１
ａ）ＤＭＦ（６０ml）中の４−〔４−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボキシイミド酸メチルエステルナトリウム塩２．９３ｇの溶液に、氷冷下、ＮａＨ（油中の６０％ ＮａＨ懸濁液０．８ｇ）を加えた。混合物を０℃で１．５時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、ｐＨをｐＨ＝６に調整して、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、溶媒を真空で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（Ｍｅ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ：５／１で溶出）で精製した。精製画分を合わせて真空排気することにより、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを明黄色の結晶性固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５３１．１（Ｃ26Ｈ24Ｎ6Ｏ5Ｓについて計算したＭ−１：５３１）。
【０１８２】
出発物質の調製：
ｂ）実施例１ｇ）と同様に、５−イソプロピルメチルピリジル−２−スルホンアミドカリウム塩（EP 713,875及びBioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 2223-2228に記載される調製法）及び４−〔４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボニトリルから、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−クロロ−２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドをｍｐ２５５°〜２５９℃の明褐色の固体として得た。
【０１８３】
出発物質の４−〔４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボニトリルは、５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４，６−ジオール（EP 0,799,209）から、水中のホルムアミドでのカルバモイル導入により、そしてミニサイ（Minisci）型ラジカル反応（Minisciら, Tetrahedron, 41, 4157, 1985）においてＨ2Ｏ2／ＦｅＳＯ4を試薬として、４−〔４，６−ジヒドロキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸アミドを淡黄褐色の結晶性固体として得て、これをＤＭＦ／Ｈ2Ｏから結晶化することにより調製した。実施例１ｆ）と同様にＰＯＣｌ3で処理することにより、４−〔４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボニトリルを淡黄褐色の固体、ｍｐ２１１°〜２１２℃として得て、これをＡｃＯＥｔ／ＣＨ2Ｃｌ2から結晶化した。
【０１８４】
ｃ）ＭｅＯＨ（２５０ml）中のナトリウム２．２９ｇの溶液に、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−クロロ−２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド５．３７ｇをＲＴで加え、次に反応の終了まで、この混合物を２０時間還流した。次に混合物を水に注ぎ入れ、生成物をＣＨ2Ｃｌ2に抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥して、溶媒を真空で除去した。固体残渣をエーテルで粉砕し、吸引濾過して、高真空で乾燥することにより、４−〔４−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボキシイミド酸メチルエステルナトリウム塩を明褐色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５６３．２（Ｃ27Ｈ27Ｎ6Ｏ6Ｓについて計算したＭ−１：５６３、遊離スルホンアミド）。
【０１８５】
実施例４２
実施例２０と同様に、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド（実施例４１の生成物）から、２Ｎ ＮａＯＨで処理することにより、４−〔４−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸アミドを帯黄灰白色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５４９．１（Ｃ26Ｈ26Ｎ6Ｏ6Ｓについて計算したＭ−１：５４９）。
【０１８６】
実施例４３
メタノール（１０ml）中の４−〔４−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボキシイミド酸メチルエステルナトリウム塩（実施例４１ｃ）の生成物）０．５８６ｇに、６Ｎ ＨＣｌ（３ml）を加え、ＴＬＣ分析（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ：４／１）により反応が終了するまで、混合物を１時間還流した。混合物を水に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、溶媒を真空で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（Ｍｅ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ：４／１で溶出）で精製した。精製画分を合わせて真空排気することにより、４−〔４−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを帯黄灰白色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５６４．２（Ｃ27Ｈ27Ｎ5Ｏ7Ｓについて計算したＭ−１：５６４）。
【０１８７】
実施例４４
実施例２９と同様に、４−〔４−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例４３の生成物）を、ＣａＣｌ2の存在下のＮａＢＨ4で還元することにより、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（２−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを白色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５３６．２（Ｃ26Ｈ27Ｎ5Ｏ6Ｓについて計算したＭ−１：５３６）。
【０１８８】
実施例４５
４−〔４−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例４３の生成物）５６．６mgの溶液に、ＲＴで１Ｎ ＮａＯＨ ０．５mlを加え、ＴＬＣ分析により反応が終了するまで溶液を１時間撹拌した。次にこれを冷希ＨＣｌに注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、溶媒を真空で除去した。固体残渣をエーテルで洗浄し、次に高真空で乾燥することにより、４−〔４−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸を明黄色の結晶性固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５５０．１（Ｃ26Ｈ25Ｎ5Ｏ7Ｓについて計算したＭ−１：５５０）。
【０１８９】
実施例４６
実施例２２と同様に、４−〔４−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４５の生成物）及びエタノールから、４−〔４−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルを白色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５７８（Ｃ28Ｈ29Ｎ5Ｏ7Ｓについて計算したＭ−１：５７８）。
【０１９０】
実施例４７
実施例２２と同様に、４−〔４−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４５の生成物）及びイソプロパノールから、４−〔４−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルエステルを白色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５９２．１（Ｃ29Ｈ31Ｎ5Ｏ7Ｓについて計算したＭ−１：５９２）。
【０１９１】
実施例４８
実施例２６と同様に、４−〔４−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４５の生成物）及びメチルアミン塩酸塩から、４−〔４−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドを白色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５６３．２（Ｃ27Ｈ28Ｎ6Ｏ6Ｓについて計算したＭ−１：５６３）。
【０１９２】
実施例４９
実施例２６と同様に、４−〔４−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４５の生成物）及びエタノールアミンから、４−〔４−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミドを白色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５９３．１（Ｃ28Ｈ30Ｎ6Ｏ6Ｓについて計算したＭ−１：５９３）。
【０１９３】
実施例５０
実施例２６と同様に、４−〔４−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４５の生成物）及びイソプロピルアミンから、４−〔４−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルアミドを白色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、m/e ５９３．２（Ｃ29Ｈ32Ｎ6Ｏ6Ｓについて計算したＭ＋１：５９３）。
【０１９４】
実施例５１
実施例２６と同様に、４−〔４−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸（実施例４５の生成物）及びジメチルアミン塩酸塩から、４−〔４−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミドを白色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、m/e ５７９．１（Ｃ28Ｈ30Ｎ6Ｏ6Ｓについて計算したＭ＋１：５７９）。
【０１９５】
実施例５２
ａ）実施例３０ａ）と同様に、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（２−アミノメチル−ピリジン−４−イル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド塩酸塩及び酢酸から、Ｎ−｛４−〔４−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−イルメチル｝−アセトアミドを帯黄灰白色の結晶性固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、m/e ５７９．１（Ｃ28Ｈ30Ｎ6Ｏ6Ｓについて計算したＭ＋１：５７９）。
【０１９６】
出発物質の調製：
ｂ）実施例３０ｂ）と同様に、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド（実施例４１の生成物）の水素化により、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（２−アミノメチル−ピリジン−４−イル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド塩酸塩を明黄色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５３５．２（Ｃ26Ｈ28Ｎ6Ｏ5Ｓについて計算したＭ−１：５３５、遊離アミン）。
【０１９７】
実施例５３
実施例３１と同様に、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（２−アミノメチル−ピリジン−４−イル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド塩酸塩（実施例５２ｂ）の生成物）及びメタンスルホニルクロリドから、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−〔２−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−ピリジン−４−イル〕−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを帯黄灰白色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ６１３．１（Ｃ27Ｈ30Ｎ6Ｏ7Ｓ2について計算したＭ−１：６１３）。
【０１９８】
実施例５４
実施例３３と同様に、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（２−アミノメチル−ピリジン−４−イル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド塩酸塩（実施例５２ｂ）の生成物）及びイソシアン酸エチルから、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−｛２−〔（３−エチル−ウレイド）−メチル〕−ピリジン−４−イル｝−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを黄色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ６０６（Ｃ29Ｈ33Ｎ7Ｏ6Ｓについて計算したＭ−１：６０６）。
【０１９９】
実施例５５
実施例３４と同様に、４−〔４−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボキシイミド酸メチルエステルナトリウム塩（実施例４１ｃ）の生成物）及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、Ｎ−ヒドロキシ−４−〔４−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボキサミジンを明黄色の結晶性塩として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５６４．２（Ｃ26Ｈ27Ｎ7Ｏ6Ｓについて計算したＭ−１：５６４）。
【０２００】
実施例５６
実施例３５と同様に、Ｎ−ヒドロキシ−４−〔４−（５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボキサミジン（実施例５５の生成物）及び酢酸中の無水酢酸から、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸｛６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−〔２−（５−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン−４−イル〕−ピリミジン−４−イル｝−アミドを明黄色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５８８．２（Ｃ28Ｈ27Ｎ7Ｏ6Ｓについて計算したＭ−１：５８８）。
【０２０１】
実施例５７
ａ）実施例３６と同様に、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕−アミド及びエチレングリコールから、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリジン−４−イル〕−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを白色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５６６．２（Ｃ27Ｈ29Ｎ5Ｏ7Ｓについて計算したＭ−１：５６６）。
【０２０２】
出発物質の調製：
ｂ）実施例１９ｂ）と同様に、５−イソプロピル−ピリジルスルホンアミドカリウム塩（EP 0,799,209に記載される調製法）及び４−〔４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン１−オキシドから、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミドを白色の固体として得たが、これをＡｃＯＥｔから結晶化した。融点：２３３〜２３５℃。
【０２０３】
ｃ）実施例１９ｃ）と同様に、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミド及びナトリウムメトキシドから、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを帯黄灰白色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、m/e ５２４．１（Ｃ25Ｈ25Ｎ5Ｏ6Ｓについて計算したＭ＋１：５２４）。
【０２０４】
実施例５８
実施例３６と同様に、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕−アミド（実施例５７ｃ）の生成物）及びメタノールから、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを明黄色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５３６．２（Ｃ26Ｈ27Ｎ5Ｏ6Ｓについて計算したＭ−１：５３６）。
【０２０５】
実施例５９
ａ）実施例１９と同様に、５−メチル−チアゾール−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕−アミド及びシアン化トリメチルシリルから、５−メチル−チアゾール−２−スルホン酸〔２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを明橙色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ｘｘｘ，Ｘ（Ｃ22Ｈ18Ｎ6Ｏ5Ｓ2について計算したＭ−１：５０９）。
【０２０６】
出発物質の調製：
ｂ）実施例１９ｂ）と同様に、５−メチル−チアゾール−２−スルホン酸アミドカリウム塩（実施例９ｂ）の生成物）及び４−〔４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン１−オキシドから、５−メチル−チアゾール−２−スルホン酸〔６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを明黄色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５０４（Ｃ20Ｈ16ＣｌＮ5Ｏ5Ｓ2について計算したＭ−１：５０４）。
【０２０７】
ｃ）実施例２９ｃ）と同様に、５−メチル−チアゾール−２−スルホン酸〔６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕−アミド及びナトリウムメトキシドから、５−メチル−チアゾール−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを明黄色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５００．１（Ｃ21Ｈ19ＣｌＮ5Ｏ6Ｓ2について計算したＭ−１：５００）。
【０２０８】
実施例６０
実施例２０と同様に、５−メチル−チアゾール−２−スルホン酸〔２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド（実施例５９の生成物）から、２Ｎ ＮａＯＨで処理することにより、４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−チアゾール−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸アミドを明黄色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５２７（Ｃ22Ｈ20Ｎ6Ｏ6Ｓ2について計算したＭ＋１：５２７）。
【０２０９】
実施例６１
実施例２１と同様に、４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−チアゾール−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸アミド（実施例６０の生成物）から、ＴＨＦ中の３Ｎ ＨＣｌで処理することにより、４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−チアゾール−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸を明黄色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５２８．２（Ｃ22Ｈ19Ｎ5Ｏ7Ｓ2について計算したＭ−１：５２８）。
【０２１０】
実施例６２
実施例２２と同様に、４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−チアゾール−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６１の生成物）から、ＭｅＯＨとのカップリングにより、そしてヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム（ＢＯＰ）を試薬として、４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−チアゾール−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを帯黄灰白色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、m/e ５４４．２（Ｃ23Ｈ21Ｎ5Ｏ7Ｓ2について計算したＭ＋１：５４４）。
【０２１１】
実施例６３
実施例３６と同様に、５−メチル−チアゾール−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕−アミド（実施例５９ｃ）の生成物）及びエチレングリコールから、５−メチル−チアゾール−２−スルホン酸〔２−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリジン−４−イル〕−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを帯黄灰白色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５４４．１（Ｃ23Ｈ23Ｎ5Ｏ7Ｓ2について計算したＭ−１：５４４）。
【０２１２】
実施例６４
実施例３６と同様に、５−メチル−チアゾール−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕−アミド（実施例５９ｃ）の生成物）及びＭｅＯＨから、５−メチル−チアゾール−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを帯黄灰白色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５１４．１（Ｃ22Ｈ21Ｎ5Ｏ6Ｓ2について計算したＭ−１：５１４）。
【０２１３】
実施例６５
ａ）実施例１９ａ）と同様に、エタン、５−イソプロペニル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕−アミド及びシアン化トリメチルシリルから、５−イソプロペニル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを明褐色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５２９．２（Ｃ26Ｈ22Ｎ6Ｏ5Ｓについて計算したＭ−１：５２９）。
【０２１４】
出発物質の調製：
ｂ）実施例１９ｂ）と同様に、５−イソプロペニル−ピリジン−２−スルホン酸アミドカリウム塩（実施例１５ｂ）の生成物）及び４−〔４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン１−オキシドから、５−イソプロペニル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを明黄色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５２４．３（Ｃ24Ｈ20ＣｌＮ5Ｏ5Ｓについて計算したＭ−１：５２４）。
【０２１５】
ｃ）実施例２３ｃ）と同様に、５−イソプロペニル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕−アミド及びナトリウムメトキシドから、５−イソプロペニル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを明黄色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５２０．２（Ｃ25Ｈ23Ｎ5Ｏ6Ｓについて計算したＭ−１：５２０）。
【０２１６】
実施例６６
ａ）実施例４３と同様に、４−〔４−（５−イソプロペニル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボキシイミド酸メチルエステルナトリウム塩を、ＭｅＯＨ中の２Ｎ ＨＣｌで処理することにより、４−〔４−（５−イソプロペニル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを白色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５６２．２（Ｃ27Ｈ25Ｎ5Ｏ7Ｓについて計算したＭ−１：５６２）。
【０２１７】
出発物質の調製：
ｂ）無水ＭｅＯＨ（２０ml）中の５−イソプロペニル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド（実施例６５の生成物）０．７２ｇに、ＲＴで無水ＭｅＯＨ中の１Ｍ ＮａＯＭｅ ３．４mlを加え、溶液を５０℃で５時間撹拌した。更に上記ＮａＯＭｅ溶液１．７mlを加え、ＨＰＬＣ分析による反応の終了まで、加熱（５０℃）を２時間続けた。溶液をＲＴまで冷却して、真空で濃縮した。沈殿した結晶性固体を吸引濾過して、エーテルで洗浄することにより、４−〔４−（５−イソプロペニル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボキシイミド酸メチルエステルナトリウム塩の白色の結晶を得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５６１．３（Ｃ27Ｈ26Ｎ6Ｏ7Ｓについて計算したＭ−１：５６１、遊離スルホンアミド）。
【０２１８】
実施例６７
ＭｅＯＨ（１０ml）中の４−〔４−（５−イソプロペニル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボキシイミド酸メチルエステルナトリウム塩（実施例６６ｂ）の生成物）０．１ｇを、ＲＴで１Ｎ ＮａＯＨ １．８mlで処理して、溶液をＲＴで２６時間撹拌した。次に１Ｎ ＮａＯＨ １．８mlを加えて、ＨＰＬＣ分析により反応が終了するまで、更に２０時間撹拌を続けた。溶液を濃縮し、次いで希ＨＣｌ水溶液に注ぎ入れ、生成物をＡｃＯＥｔに抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して真空で濃縮した。生成した結晶性沈殿物を吸引下で回収して、エーテルで洗浄することにより、４−〔４−（５−イソプロペニル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸を明黄色の結晶として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５４８（Ｃ26Ｈ23Ｎ5Ｏ7Ｓについて計算したＭ−１：５４８）。
【０２１９】
実施例６８
実施例２９と同様に、４−〔４−（５−イソプロペニル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例６６の生成物）を、ＣａＣｌ2の存在下のＮａＢＨ4で還元することにより、５−イソプロペニル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（２−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを明黄色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５３４．２（Ｃ26Ｈ25Ｎ5Ｏ6Ｓについて計算したＭ−１：５３４）。
【０２２０】
実施例６９
実施例３４と同様に、５−イソプロペニル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド（実施例６５の生成物）及びヒドロキシルアミン塩酸塩から、Ｎ−ヒドロキシ−４−〔４−（５−イソプロペニル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボキサミジンを明黄色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５６６．２（Ｃ26Ｈ25Ｎ7Ｏ6Ｓについて計算したＭ−１：５６２）。
【０２２１】
実施例７０
実施例３５と同様に、Ｎ−ヒドロキシ−４−〔４−（５−イソプロペニル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボキサミジン（実施例６９の生成物）から、酢酸中の無水酢酸で処理することにより、５−イソプロペニル−ピリジン−２−スルホン酸｛６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−〔２−（５−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン−４−イル〕−ピリミジン−４−イル｝−アミドを明褐色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５８６．１（Ｃ28Ｈ25Ｎ7Ｏ6Ｓについて計算したＭ−１：５８６）。
【０２２２】
実施例７１
実施例２０と同様に、５−イソプロペニル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド（実施例６５の生成物）から、ＮａＯＨで処理することにより、４−〔４−（５−イソプロペニル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸アミドを明褐色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５４７．１（Ｃ26Ｈ24Ｎ6Ｏ6Ｓについて計算したＭ−１：５４７）。
【０２２３】
実施例７２
実施例２６と同様に、４−〔４−（５−イソプロペニル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６７の生成物）及びメチルアミン塩酸塩から、４−〔４−（５−イソプロペニル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドを白色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５６１．２（Ｃ27Ｈ26Ｎ6Ｏ6Ｓについて計算したＭ−１：５６１）。
【０２２４】
実施例７３
実施例３６と同様に、５−イソプロペニル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕−アミド（実施例６５ｃ）の生成物）及びエチレングリコールから、５−イソプロペニル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリジン−４−イル〕−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを明黄色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５６４．２（Ｃ27Ｈ27Ｎ5Ｏ7Ｓについて計算したＭ−１：５６４）。
【０２２５】
実施例７４
ａ）実施例６６ａ）と同様に、４−〔４−（５−イソプロペニル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボキシイミド酸エチルエステルナトリウム塩を、エタノール中の２Ｎ ＨＣｌで処理することにより、４−〔４−（５−イソプロペニル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルを白色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５７５．９（Ｃ28Ｈ27Ｎ5Ｏ7Ｓについて計算したＭ−１：５７６）。
【０２２６】
出発物質の調製：
ｂ）実施例６６ｂ）と同様に、５−イソプロペニル−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミド（実施例６５の生成物）及び無水エタノール中のＮａＯＥｔから、４−〔４−（５−イソプロペニル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボキシイミド酸エチルエステルナトリウム塩を明褐色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５７５．１（Ｃ28Ｈ28Ｎ6Ｏ6Ｓについて計算したＭ−１：５７５、遊離スルホンアミド）。
【０２２７】
実施例７５
ａ）実施例１９と同様に、５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕−アミド及びシアン化トリメチルシリルから、５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−スルホン酸〔２−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを明褐色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５４７．１（Ｃ26Ｈ24Ｎ6Ｏ5Ｓについて計算したＭ−１：５４７）。
【０２２８】
出発物質の調製：
ｂ）実施例１９ｂ）と同様に、５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−スルホン酸アミドカリウム塩（実施例１４ｂ）の生成物）及び４−〔４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン１−オキシドから、５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−スルホン酸〔６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを白色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、m/e ５４４．１（Ｃ24Ｈ22ＣｌＮ5Ｏ6Ｓについて計算したＭ＋１：５４４）。
【０２２９】
ｃ）実施例１９ｃ）と同様に、５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−スルホン酸〔６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕−アミド及びナトリウムメトキシドから、５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを白色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５３８．２（Ｃ25Ｈ25Ｎ5Ｏ7Ｓについて計算したＭ−１：５３８）。
【０２３０】
実施例７６
実施例３６と同様に、５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕−アミド（実施例７５ｃ）の生成物）及びエチレングリコールから、５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−スルホン酸〔２−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリジン−４−イル〕−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを明黄色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５８２．４（Ｃ27Ｈ29Ｎ5Ｏ8Ｓについて計算したＭ−１：５８２）。
【０２３１】
実施例７７
ＤＭＦ（１０ml）中の４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２１の生成物）０．５２ｇの溶液に、ＲＴで１，１，３，３−テトラメチルグアニジン０．２３ｇ、続いて酢酸１−クロロエチルエステル（M. Ertanら, Arzneim. Forsch. 1992, Vol. 42, 70により記載される調製法）０．２４５ｇを加えた。次に反応混合物を６０℃で２０時間加熱し、ＲＴまで冷却して、氷水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、有機層を真空で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（tert−ブチルメチルエーテルで溶出）で精製した。精製画分を合わせて真空排気することにより、４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸１−アセトキシ−エチルエステルを白色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ６０８（Ｃ28Ｈ27Ｎ5Ｏ9Ｓについて計算したＭ−１：６０８）。
【０２３２】
実施例７８
実施例７７と同様に、４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２１の生成物）及びピバル酸クロロメチルから、４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステルを白色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ６３６（Ｃ30Ｈ31Ｎ5Ｏ9Ｓについて計算したＭ−１：６３６）。
【０２３３】
実施例７９
実施例７７と同様に、４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２１の生成物）及び炭酸１−クロロエチルエチルから、４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸１−エトキシカルボニルオキシ−エチルエステルを白色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ６３８．１（Ｃ29Ｈ29Ｎ5Ｏ10Ｓについて計算したＭ−１：６３８）。
【０２３４】
実施例８０
実施例７７と同様に、４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２１の生成物）及び炭酸シクロヘキシル１−クロロエチル（A. Riondelら, Tetrahedron, 1988, Vol. 44, 1619により記載される合成法）から、４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−エチルエステルを白色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ６９２．１（Ｃ33Ｈ35Ｎ5Ｏ10Ｓについて計算したＭ−１：６９２）。
【０２３５】
実施例８１
実施例２２と同様に、４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２１の生成物）及びヒドロキシアセトンから、４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸２−オキソ−プロピルエステルを白色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、m/e ５８０．１（Ｃ27Ｈ25Ｎ5Ｏ8Ｓについて計算したＭ＋１：５８０）。
【０２３６】
実施例８２
実施例７７と同様に、４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２１の生成物）及び１−クロロピナコロンから、４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチルエステルを白色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ６２０．１（Ｃ30Ｈ31Ｎ5Ｏ8Ｓについて計算したＭ−１：６２０）。
【０２３７】
実施例８３
実施例２２と同様に、４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２１の生成物）及び２−ヒドロキシアセトフェノンから、４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸２−オキソ−２−フェニル−エチルエステルを白色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ６４０（Ｃ32Ｈ27Ｎ5Ｏ8Ｓについて計算したＭ−１：６４０）。
【０２３８】
実施例８４
実施例７７と同様に、４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２１の生成物）及び１−ブロモ−４−メチル−ペンタン−２−オン（Catchら: J. Chem. Soc. 1948, 278により記載される合成法）から、４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸４−メチル−２−オキソ−ペンチルエステルを白色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ６２０．１（Ｃ30Ｈ31Ｎ5Ｏ8Ｓについて計算したＭ−１：６２０）。
【０２３９】
実施例８５
実施例２２と同様に、４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２１の生成物）及びジヒドロキシアセトンから、４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸３−ヒドロキシ−２−オキソ−プロピルエステルを白色の固体として得た。ＩＳＰ質量スペクトル、m/e ５９６．１（Ｃ27Ｈ25Ｎ5Ｏ9Ｓについて計算したＭ＋１：５９６）。
【０２４０】
実施例８６
実施例７７と同様に、４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸（実施例２１の生成物）及び４−ブロモ−５−メチル−〔１，３〕ジオキソール−２−オン（M. Alpegianiら, Synth. Commun. 1992, Vol. 22, 1277により記載される合成法）から、４−〔４−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−６−（５−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−２−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−〔１，３〕ジオキソール−４−イルメチルエステルを白色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ６３４．３（Ｃ29Ｈ25Ｎ5Ｏ10Ｓについて計算したＭ−１：６３４）。
【０２４１】
実施例Ａ
以下の成分を含む錠剤は、従来法で製造することができる：
成分                                                mg（１錠中）
式（Ｉ）の化合物                            １０．０〜１００．０
乳糖                                                  １２５．０
トウモロコシデンプン                                    ７５．０
タルク                                                    ４．０
ステアリン酸マグネシウム                                  １．０
【０２４２】
実施例Ｂ
以下の成分を含むカプセル剤は、従来法で製造することができる：
成分                                            mg（１カプセル中）
式（Ｉ）の化合物                                        ２５．０
乳糖                                                  １５０．０
トウモロコシデンプン                                    ２０．０
タルク                                                    ５．０
【０２４３】
実施例Ｃ
注射用液剤は、以下の組成であってよい：
式（Ｉ）の化合物                                      ３．０mg
ゼラチン                                          １５０．０mg
フェノール                                            ４．７mg
注射用水                                              １．０mlまで
【０２４４】
実施例Ｄ
式（Ｉ）の化合物５００mgをミグリオール８１２（Myglyol 812）３．５ml及びベンジルアルコール０．０８ｇに懸濁した。この懸濁液を、服用バルブを有する容器に充填した。フレオン１２（Freon 12）５．０ｇを、バルブを通して加圧して容器に充填した。振盪によりフレオンをミグリオール−ベンジルアルコール混合物に溶解した。このスプレー容器は、約１００回分の用量を含み、そしてこれらは個別に適用することができる。