(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベタイン及びビタミンＥを有効成分とする家畜用乳房炎予防剤。
【請求項２】
家畜が、牛、山羊、羊、水牛、豚、馬から選ばれる少なくともひとつであること、を特徴とする請求項１記載の家畜用乳房炎予防剤。
【請求項３】
ベタイン及びビタミンＥを同時あるいは別個に経口投与すること、を特徴とする家畜用乳房炎予防剤の投与方法。
【請求項４】
ベタインを、家畜１頭につき１日当たり、０．１ｇ〜１００ｇ経口投与すること、を特徴とする請求項３に記載の投与方法。
【請求項５】
ビタミンＥを、家畜１頭につき１日当たり、１００ｍｇ〜５０，０００ｍｇ経口投与すること、を特徴とする請求項３に記載の投与方法。
【請求項６】
家畜１頭につき１日当たり、ベタインを１０ｇ〜１００ｇ、ビタミンＥを０．１ｇ〜５０ｇ経口投与すること、を特徴とする請求項３に記載の投与方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、動物用医薬、特に家畜用乳房炎予防剤に関するものであって、これを経口投与することによって、家畜の乳房炎を効率的に且つ格別の副作用を伴うことなく安全に予防するものである。
【０００２】
【従来の技術】
乳房炎は酪農家に大きな経済的影響を与える疾患である。長年にわたって様々な対策を行っているにもかかわらず、その発生は一向に減少していない。乳房炎予防対策の中では、脂溶性ビタミンに属するビタミンＡ、β−カロチン、ビタミンＥの給与には一定の効果が認められている。しかし、その効果が認められないとする報告もあり、乳房炎の感染や発症には多くの要因が複雑に関与していることから十分な効果を示すには至っていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、ビタミンＡ、β−カロチン、ビタミンＥが乳房炎予防効果を十分な効果を示すには至っていないことに鑑み、安全性が高くしかもきわめて有効な乳房炎予防剤を新たに開発する目的でなされたものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、上記目的を達成するためになされたものであって、本発明者らは、各方面から鋭意研究、検討の結果、有効成分の単用ではなく他の成分との併用にはじめて着目した。そしてその際、一方の有効成分としては、従来必らずしも乳房炎予防効果が十分とはいえないビタミンＡ等に再度注目し、この有効成分と併用する他の有効成分について鋭意スクリーニングを行い、両成分併用による乳房炎予防効果についての各種試験を行った。
【０００５】
本発明者は、この試験研究の課程において、ベタインにはじめて着目した。ベタインは、メチル基供与体として、リポ蛋白質の重要な構成要素であるリン脂質合成を促進し、肝臓機能を改善する作用を有しているが、乳房炎予防作用を有することは従来全く知られていないし、ましてや脂溶性ビタミン類との併用によるきわめて卓越した乳房炎予防作用については何らの研究報告もないのが現状である。
【０００６】
そして更に鋭意研究の結果、本発明者らは、このベタインと脂溶性ビタミンを同時に経口投与することにより、家畜乳房炎の予防にきわめて有効であることを確認し、そのうえ更に、ベタインのほか各種メチル基供与体も有効であることも併せ確認し、遂に本発明を完成した。
以下、本発明について詳述する。
【０００７】
本発明に係る家畜用乳房炎予防剤は、体内でメチル基供与体として働く含窒素化合物及び脂溶性ビタミン類を有効成分とするものである。前者のメチル基供与体としては、脂質代謝に関与し、肝臓機能維持に関わっているメチル基を有するアミノ酸類を包含する含窒素化合物をすべて指すものであって、具体的には、例えば、ベタイン、コリン、メチオニン、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）、ビタミンＢ12、葉酸、カルニチン等が非限定的に例示される。該窒素化合物は、アミノ酸を包含するものであるので、以下、これを、メチル基を有するアミノ酸（類）、あるいは単にアミノ酸類、あるいは単にメチル基供与体ということもある。
【０００８】
後者の脂溶性ビタミン類としては、ビタミンＡ、β−カロチン、ビタミンＥ等の脂溶性ビタミンが非限定的に例示される。本発明に係る家畜乳房炎予防剤は、経口的に投与することができるほか、経腸的に投与することもできる。
【０００９】
メチル基供与体として働く含窒素化合物は、通常、家畜１頭につき、１日当たり、０．０１〜３００ｇの範囲内で投与するのが通常であるが、例えばベタインについては、０．０５〜２００ｇが好適であり、０．１〜１００ｇが更に好適である。また、コリンについては１〜２００ｇが好適であり、２０〜１００ｇが更に好適であるが、小腸で吸収される形に加工されたバイパスコリン製剤の場合は、３０〜９０ｇ、例えば６０ｇ程度が好適である。更にメチオニンの場合も、上記と同様であり、例えばバイパスメチオニン製剤の場合、５〜５０ｇ、例えば１５〜３０ｇ程度が好適である。他のアミノ酸類についても上記と同様に投与量を定めればよい。
【００１０】
脂溶性ビタミン類は、通常、家畜１頭につき、１日当たり、ビタミンＡは１０，０００ＩＵ〜１，０００，０００ＩＵ、β−カロチンは２５ｍｇ〜２５，０００ｍｇ、ビタミンＥは１００ＩＵ〜５０，０００ＩＵ（１００ｍｇ〜５０，０００ｍｇ）の範囲内で投与するのが通常である。
【００１１】
脂溶性ビタミンの投与量は、例えば上記した範囲が例示される。しかしながら、メチル基供与体の場合も同様であるが、両有効成分ともに格別の毒性は認められないところから、上記範囲のみに限定されるものではなく、上記範囲から逸脱する場合もあり得る。
【００１２】
本発明に係る乳房炎予防剤は、有効成分を、そのままあるいは製剤して、両成分を同時にあるいは別個に、家畜に投与する。投与量の目安は上記したとおりであるが、多量に投与するときは、一日数回に分割してあるいは連続的に投与してもよい。なお、本有効成分（ベタインとビタミンＥの５０：１混合物）を１日当たり５００ｍｇラットに対して経口投与したが、１５日間経過後においても急性毒性は認められず、安全性が認められた。
【００１３】
経口投与は、固形又は液状の用量単位、例えば、末剤、散剤、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、ドロップ剤、舌下錠その他の剤型によって行う事ができる。製剤は、常法にしたがって行う事ができる。
【００１４】
末剤は、活性物質を適当な細かさにする事により製造される。散剤は活性物質を適当な細かさと成し、次いで同様に細かくした動物医薬用担体、例えば、澱粉、マンニトールの如き可食性炭水化物その他と混合することにより製造される。必要に応じて風味剤、保存剤、分散剤、着色剤、香料その他のものを混じても良い。
【００１５】
カプセル剤は、まず粉末状となった末剤や散剤あるいは顆粒化したものを、例えばゼラチンカプセルのようなカプセル外皮の中へ充填することにより製造される。滑沢剤や流動化剤、例えばコロイド状のシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固形のポリエチレングリコールの如きものを粉末状態のものに混合し、然るのちに充填操作を行う事もできる。崩壊剤や可溶化剤、例えばカルボキシメチルセルロース、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムを添加すれば、カプセル剤が摂取された時の動物医薬の有効性を改善する事ができる。
また、本品の微粉末を植物油、ポリエチレングリコール、グリセリン、界面活性剤中に懸濁分散し、これをゼラチンシートで包んで軟カプセル剤とすることもできる。
【００１６】
錠剤は粉末混合物を作り、顆粒化若しくはスラグ化し、次いで崩壊剤又は滑沢剤を加えたのち打錠することにより製造される。
【００１７】
粉末混合物は、適当に粉末化された物質を上述の希釈剤やベースと混合し、必要に応じ結合剤（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなど）、溶解遅延化剤（例えばパラフィンなど）、吸着剤（例えばベントナイト、カオリン、リン酸ジカルシウムなど）、四級塩などから選ばれる少なくともひとつを併用してもよい。粉末混合物は、まずシロップ、でんぷん糊、アラビアゴム、セルロース溶液又は高分子物質溶液などの結合剤で湿らせ、次いで篩を強制通過させて顆粒とする事ができる。このように粉末を顆粒化するかわりに、まず打錠機にかけたのち、得られる不完全な形態のスラグを破砕して顆粒にすることも可能である。
【００１８】
このようにして作られる顆粒は、滑沢剤としてステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、ミネラルオイルその他を添加することにより、互いに付着する事を防ぐ事ができる。このように滑沢化された混合物を次いで打錠する。また薬物は、上述のように顆粒化やスラグ化の工程を経ることなく、流動性の不活性担体と結合したのちに直接打錠しても良い。シェラックの密閉被膜からなる透明又は半透明の保護被膜、糖や高分子材料の被覆、及びワックスよりなる磨上被覆の如きも用いうる。
【００１９】
他の経口投与剤型、例えば溶液、シロップ、エリキシルなどもまたその一定量が含有するように用量単位形態とする事ができる。シロップは、有効成分化合物を適当な香味化水溶液に溶解して製造され、またエリキシルは非毒性のアルコール性担体中に分散させることにより処方される。可溶化剤や乳化剤（例えばエトキシ化されたイソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールエステル類）、保存剤、風味賦与剤（例えばペパーミント油、サッカリン）その他もまた必要に応じて添加できる。
【００２０】
必要とあれば、経口投与のための用量単位処方はマイクロカプセル化してもよい。該処方はまた被覆をしたり、高分子・ワックス等中にうめ込んだりすることにより作用時間の延長や持続放出をもたらす事もでき、小腸で吸収可能なバイパス製剤とすることも可能である。
経口投与のほか、直腸投与は、有効成分化合物を低融点の固体、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級エステル類（例えばパルミチン酸ミリスチルエステル）及びそれらの混合物を混じた座剤を用いることによって行いうる。
【００２１】
本発明に係る乳房炎予防剤を投与するには、有効成分を製剤化しあるいは製剤化することなく、両成分を同時あるいは別々に（したがって、本発明においては、製剤化は、各成分単剤を製剤化する場合、及び、両成分をひとつの剤に製剤化する場合を包含するものである。）、直接、家畜になめさせたりあるいは所望するのであれば家畜の口腔内に強制的に投与するほか、飼料に添加したり、飲料水に添加したりすればよい。
【００２２】
本発明に係る乳房炎予防剤を飼料に添加する場合、飼料としては、家畜用飼料として慣用のもの、例えば大豆粕やトウモロコシ等であり、固体状（粉末状、顆粒状その他）、ペースト状、液状ないし懸濁状等その形状は問わず、いずれも使用できる。
【００２３】
本発明において家畜とは、牛のほか、山羊、羊、水牛、馬、豚といった乳を生産、利用する動物を指すことはもちろんのこと、犬、猫等ペットや動物園の動物も指し、泌乳中の各種動物の乳房炎の予防／治療にも有効である。
以下、本発明の実施例について述べる。
【００２４】
【実施例１】
ホルスタイン種乳牛を用いて、本発明に係る飼料組成物の抗乳房炎作用を、以下により確認した。
【００２５】
大豆粕３０重量部、フスマ２５重量部、ビートパルプ２２．５重量部、粉砕トウモロコシ１８重量部、糖蜜４．５重量部を混合した飼料基材を対照飼料とし、これにビタミンＥ（５０％末）を０．１％添加したものをビタミンＥ給与群、さらにベタインを５％添加したものをベタイン＋ビタミンＥ給与群とし、各々ペレット化したものを供試飼料とした。
【００２６】
泌乳牛を対照群（１４頭）、ビタミンＥ給与群（１２頭）、ベタイン＋ビタミンＥ給与群（１６頭）の３群に分け、給与群には供試飼料を１日１回、朝の搾乳前に１頭当たり１ｋｇ給与した。試験期間は２ヶ月間とした。
【００２７】
各群の各牛に対するその他の飼料として、乳牛１頭当たり乾物量で、コーンサイレージ１２ｋｇ、グラスサイレージ１０ｋｇ、ビートパルプ２．５ｋｇ、アルファルファ乾草４ｋｇ、配合飼料１０ｋｇを混合したＴＭＲ（Ｔｏｔａｌ Ｍｉｘｅｄ Ｒａｔｉｏｎ）を１日２回給与した。
【００２８】
試験開始時および開始後１ヶ月毎に１週間に渡り乳汁を採取し、乳汁体細胞数（Fossomatic (Foss Electric社製）使用）を測定し、乳汁中の細菌培養（５％羊血液加平板寒天培地（ＢＢＬ社製）使用）を行った。また、臨床型乳房炎発生率を調査した。
【００２９】
（１）臨床型乳房炎発生率は、対照群３５．７％（５／１４頭）、ビタミンＥ給与群３３．３％（４／１２頭）、ベタイン＋ビタミンＢ給与群１８．８％（３／１６頭）、と、ベタイン＋ビタミンＥ給与群が他の２群に比べ低い傾向にあった（表１）。
【００３０】
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【００３１】
（２）各試験群に発生した臨床型乳房炎はいずれも環境性細菌の感染によるものであった。また、その内、大腸菌感染による発熱を伴う重度の乳房炎発生数は、対照群３頭、ビタミンＥ給与群２頭、ベタイン＋ビタミンＥ給与群０頭と、ベタイン＋ビタミンＥ給与群は臨床型乳房炎の重篤度が他の２群に比べ小さい傾向にあった（表２）。
【００３２】
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【００３３】
（３）牛乳１ｍｌ中の平均体細胞数（臨床型乳房炎発生牛を除く）および平均リニアスコアの、開始時を１００とした場合の増加割合は表３に示したとおりであり、対照群とビタミンＥ給与群のこれらの割合が増加したことに対して、ベタイン＋ビタミンＥ給与群では同割合が減少する傾向にあった。
【００３４】
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【００３５】
（４）血液寒天培地を用いた牛乳の細菌培養により、細菌感染が認められた分房数の、開始時を１００とした場合の増加割合は表４に示したとおりであり、対照群とビタミンＥ給与群の感染分房割合が増加したことに対し、ベタイン＋ビタミンＥ給与群では同割合が減少する傾向にあった。
【００３６】
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【００３７】
以上の結果から、ベタインとビタミンＥの同時給与は以下の効果を持つことが確認された。
▲１▼  臨床型乳房炎の発生率を低下させる。
▲２▼  臨床型乳房炎の重篤度を軽減させる。
▲３▼  乳中体細胞数を減少させる。
▲４▼  新規の細菌感染を抑制する。
【００３８】
【実施例２】
ベタイン５０ｇとビタミンＥ（５０％末）１ｇ（５００ＩＵ）とを混合し、防水包装して家畜乳房炎予防剤を製造した。この予防剤は、家畜（乳牛等の大型家畜）に経口投与するに際し、１日あたり飼料基材１ｋｇに１包装を添加混合して給与するのに好適であった。他の家畜も上記を参考にすることにより、この予防剤を経口投与して、乳房炎を効率的に予防することができる。
【００３９】
【発明の効果】
本発明によれば、メチル基を有するアミノ酸類および脂溶性ビタミンの両成分を同時又は別個に家畜に給与することにより、乳房炎を効率的に予防／治療することができる。例えば実施例に示したように、乳牛の場合、１日当たり、ベタイン約５０ｇ、ビタミンＥ（５０％末）約１ｇ（ビタミンＥとして約５００ｍｇ、すなわち約５００ＩＵ）を投与することにより、良好な効果が確認された。その結果、生産乳量の低下、乳質の低下、乳の廃棄、牛の淘汰による損失、代替牛の購入費、薬剤費、獣医師に払う治療費、乳を出荷できない期間の飼料代等、乳房炎のために被る各種のしかも甚大な経済損失を防止することができ、酪農家にとっては非常に大きな経済効果がもたらされる。