(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水素イオン濃度がｐＨ７以上の２−シアノピペラジン水溶液に酸を添加して２−シアノピペラジン酸付加塩を析出させる方法において、該水溶液の水素イオン濃度をｐＨ７からｐＨ１に低下させる際に、２時間以上の時間をかけて酸を添加することを特徴とする２−シアノピペラジン酸付加塩の製造方法。
【請求項２】
２−シアノピペラジン水溶液の水素イオン濃度をｐＨ４から１の間においては、ｐＨ値を０．５／１０分以下の速度で低下させることを特徴とする請求項１に記載の２−シアノピペラジン酸付加塩の製造方法。
【請求項３】
２−シアノピペラジン水溶液の水素イオン濃度をｐＨ３．５から１の間においては、ｐＨ値を０．５／１０分以下の速度で低下させることを特徴とする請求項１に記載の２−シアノピペラジン酸付加塩の製造方法。
【請求項４】
添加する酸が硫酸イオンを発生させる酸であることを特徴とする請求項１ないし３のいずれかに記載の２−シアノピペラジン酸付加塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、２−シアノピペラジン酸付加塩の製造方法に関する。詳しくは、２−シアノピペラジン水溶液に酸を添加して２−シアノピペラジン酸付加塩を析出させる方法の改良に関する。
２−シアノピペラジンは、メルク社の抗エイズ薬の原料であるＮ−ｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミドの合成中間体として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
２−シアノピペラジンは、２−ハロゲノアクリロニトリルとエチレンジアミンの反応により製造される（特開平９−８７２５４号公報）。
この反応は、生成するハロゲン化水素酸を捕捉するため、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム等の酸結合剤の存在下、或いは、エチレンジアミンを酸結合剤として過剰に使用して、実施される。反応後は副生する塩を析出させて濾別し、濾液に酸を加えて２−シアノピペラジンをその酸付加塩として析出させ、この酸付加塩を分離、精製した後、水に溶解し、アルカリで中和して２−シアノピペラジンを遊離させ、溶媒抽出、次いで溶媒を留去して目的の２−シアノピペラジンを取得していた。
【０００３】
しかしながら、この場合、２−シアノピペラジン酸付加塩の分離、精製に多くの工程が必要であり、しかも精製品中にはエチレンジアミンの酸付加塩等の不純物が多く含まれることも問題であった。
そこで本発明者等は、先に、２−ハロゲノアクリロニトリルとエチレンジアミンの反応液に水を加えて２−シアノピペラジンを水相に抽出し、次いで水相に酸を加えて２−シアノピペラジンの酸付加塩を析出させる（酸析）方法を提案した（特願平１１−３４２２７９号明細書）。この方法によれば簡単な工程で、エチレンジアミンの酸付加塩等不純物の少ない２−シアノピペラジンの酸付加塩を得ることが可能である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記の水抽出、酸析による方法においても、析出する２−シアノピペラジンの酸付加塩の粒子が細かく、濾過効率が低いことが問題であり、更に改良が必要であった。
本発明はかかる事情に鑑みなされたものであって、２−シアノピペラジン水溶液から、効率よく、２−シアノピペラジン・酸付加塩を回収する方法を提供しようとするものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、上記課題を解決するため検討を重ね、酸析条件により、析出する２−シアノピペラジン・酸付加塩の粒子が大きくなり、濾過が容易になることを見出し本発明を完成するに至った。
即ち、本発明の要旨は、水素イオン濃度がｐＨ７以上の２−シアノピペラジン水溶液に酸を添加して２−シアノピペラジン酸付加塩を析出させる方法において、該水溶液の水素イオン濃度をｐＨ７からｐＨ１に低下させる際に、２時間以上の時間をかけて酸を添加することを特徴とする２−シアノピペラジン酸付加塩の製造方法、にある。
【０００６】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の原料として用いられる２−シアノピペラジン水溶液は水素イオン濃度がｐＨ７以上のものであれば、その調製方法は特に限定されるものではない。例えば、２−ハロゲノアクリロニトリルとエチレンジアミンとを酸結合剤（塩基）の存在下、反応させ、反応混合物に水を加えて２−シアノピペラジンを抽出した水溶液を使用することができる。酸結合剤としては、トリエチルアミン、ピリジン等のアミン類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム等を用いることができるが、通常、酸結合剤を兼ねて原料のエチレンジアミンを過剰量用いて行われ、また、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、メチルアルコール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類等の不活性溶媒中で実施される。
【０００７】
反応後、得られた２−シアノピペラジンを単離することは非常に難しいので、通常は、酸付加塩として単離する。その為、先ず、反応液に水を添加して生成した２−シアノピペラジンを水相に抽出する。例えば、溶媒としてトルエンを使用した反応液を水抽出した場合、水相側には２−シアノピペラジンとエチレンジアミンが抽出される。
【０００８】
本発明方法は、このようにして得られた水抽出液等の２−シアノピペラジン水溶液に、酸を加えて２−シアノピペラジンの酸付加塩を析出させる工程の改良方法であり、析出する酸付加塩の粒子を大きく、堅いものとすることにより、濾過を容易にすることができる。
酸析に使用される酸としては、特に限定されるものではないが、硫酸イオンを発生させる酸が好ましい。具体的には、硫酸、亜硫酸等が挙げられ、好ましくは硫酸であり、特に、濃度が１０〜７０％の硫酸が好ましい。
酸の使用量は、２−シアノピペラジン水溶液のｐＨが１になるのに必要な量である。
【０００９】
本発明方法は、酸の添加を徐々に行い、２時間以上の時間をかけて、２−シアノピペラジン水溶液の水素イオン濃度をｐＨ７以上から１に低下させることが必要である。本発明方法は、従来の酸析より時間をかけて、該水溶液の水素イオン濃度を管理しながら酸をゆっくり添加するものである。特に該水溶液の水素イオン濃度がｐＨ４から１に低下させる際、より好ましくはｐＨ３．５から１に低下させる際の酸の添加をゆっくり行うことが必要であり、この間は、ｐＨ値が１０分間に０．５以下の割合で低下する速度となるように酸を添加することが好ましい。
酸の添加は攪拌下、滴下により行うことが好ましい。また、酸として硫酸を使用する場合は、酸の滴下により発熱するので、必要に応じ、除熱処置を施してもよい。酸の滴下終了後、２−シアノピペラジンの酸付加塩は経時的に析出するが、必要に応じ、種晶を添加してもよい。
【００１０】
なお、２−シアノピペラジン水溶液として、反応液の水抽出液を使用する場合、上述の如くエチレンジアミンが含まれており、酸の添加により、エチレンジアミンの酸付加塩を形成する。エチレンジアミンの酸付加塩、例えば硫酸塩は、２−シアノピペラジンの硫酸塩に比べ水への溶解度がかなり大きいので、条件を選択することにより、エチレンジアミンの酸付加塩が２−シアノピペラジンの酸付加塩中に混入することを避けることも可能であるが、できる限り、エチレンジアミンの混入量を低下させておくことが好ましい。
【００１１】
かくして析出する２−シアノピペラジンの酸付加塩の凝集粒子は、酸析を１時間足らずで行って析出させた粒子に比べ、粒径が大きく、凝集力が強く、濾過作業中に微細化することなく、容易に濾別することができる。
濾別した２−シアノピペラジンの酸付加塩は水に溶解し、アルカリで中和して２−シアノピペラジンを遊離させ、溶媒で抽出した後、溶媒を留去すれば、２−シアノピペラジンを得ることができる。
【００１２】
【実施例】
以下、実施例及び比較例により、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り、以下の実施例に制約されるものではない。
実施例１
エチレンジアミン１０３０ｇ及びトルエン１５００ｇからなる２５〜３０℃の混合液に、同温を保ちながら、２−クロロアクリロニトリル５０５ｇを２時間かけて添加し、更に同温で３時間、熟成させた。得られた反応混合液に、１０００ｇの脱塩水を加え、２５〜３０℃で１５分間攪拌した後、１５分間静置し、水層を分離した。次いで、油層に再び１０００ｇの脱塩水を加え、同様に攪拌、静置した後水層を分離し、先の水層と合わせて、酸析の原料となる２−シアノピペラジン水溶液とした。この水溶液のｐＨは約１０であった。
【００１３】
攪拌翼を有するジャケット付きの１Ｌセパラブルフラスコに、上記で得られた２−シアノピペラジン水溶液の中、５００ｇを仕込み、チューブポンプにて硫酸を滴下した。２−シアノピペラジン水溶液の水素イオン濃度を測定しながら、硫酸を徐々に滴下し、ｐＨ７から１に達するまでに２．５時間を要した。また、ｐＨ４から１までは、ｐＨ値を０．３／１０分の割合で低下させた。この場合の硫酸の滴下量と２−シアノピペラジン水溶液の水素イオン濃度の関係を図１に示した。
なお、硫酸の滴下により発熱するため、ジャケットに水を流して、フラスコ内の液温を３５℃に調節した。また、液のｐＨが４及び２．８に達した時、種晶をそれぞれ０．１ｇずつ添加した。
析出した２−シアノピペラジン硫酸塩の結晶を走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）で観察したところ、１０×２０μｍの板状結晶であった。また、凝集力が強く、圧力をかけても壊れ難く、セントル濾過が容易であった。
【００１４】
比較例１
実施例１と同様に、攪拌翼を有するジャケット付きの１Ｌセパラブルフラスコに、２−シアノピペラジン水溶液５００ｇを仕込み、液の温度を３５℃に維持しながら、チューブポンプにて硫酸を一定量ずつ滴下し、約１時間でｐＨ７からｐＨ１へ低下させた。この場合の硫酸の滴下量と２−シアノピペラジン水溶液の水素イオン濃度の関係を図２に示した。
また、滴下終了後種晶を０．１ｇ添加した。
析出した２−シアノピペラジン硫酸塩の結晶を走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）で観察したところ、０．５×３μｍの針状結晶であり、スパチュラで押し当てると比較的容易に割れて細分化した。
【００１５】
【発明の効果】
本発明によれば、２−シアノピペラジンの酸析において、従来法に比べ、粒径が大きく、凝集力の強い酸付加塩の粒子が得られ、濾過効率を大幅に改善することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１における硫酸の滴下量と２−シアノピペラジン水溶液の水素イオン濃度との関係を示す。なお、図１及び図２における硫酸の滴下量は２−シアノピペラジン（ＣＡＮ）１モル当りの硫酸量（モル比）として表す。
【図２】比較例１における硫酸の滴下量と２−シアノピペラジン水溶液の水素イオン濃度との関係を示す。
【図１】
0004003384.tif 000002
【図２】
0004003384.tif 000003