(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
0004027969.tif 000043
式中、
Ｒ1は水素、ハロゲン、アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）およびヒドロキシから成る群から選択され、
Ｒ2はアルキル（Ｃ1−Ｃ6）であり、
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、水素、アルキル（Ｃ1−Ｃ6）、アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）、ベンジルオキシ、アシル（Ｃ2−Ｃ6）、アシルオキシ（Ｃ2−Ｃ6）、アルコキシ基が１−５個の炭素原子を有するアルコキシカルボキシ、アミノ、アシルアミノ（Ｃ2−Ｃ6）、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル基およびアルコキシ基がそれぞれ１−５個の炭素を含有するアルキルアミノアルコキシ、ニトロソ、ジアルキルホスホリルオキシ、ヒドロキシアルキル（Ｃ1−Ｃ6）およびフェニルテトラゾイルオキシから成る群から選択され、
Ｒ6およびＲ7は水素、アルキル（Ｃ1−Ｃ6）、ヒドロキシおよび一緒にされる場合はアルキレン（Ｃ1−Ｃ6）およびカルボニルから選択され、Ｒ8は水素、アルキル、ヒドロキシもしくはアシルオキシ（Ｃ2−Ｃ6）から選択され、
Ｒ9およびＲ10は水素であるか、あるいは一緒に二重結合を形成し、またはＲ10が水素である場合はＲ8およびＲ9は一緒になってカルボニル基を形成する、
の化合物。
【請求項２】
Ｒ1が水素、ハロゲン、アルコキシおよびヒドロキシから成る群から選択され、Ｒ2がアルキルであり、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、水素、アルキル、アルコキシ、ベンジルオキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシおよびアルキルアミノアルコキシから成る群から選択され、Ｒ6およびＲ7が水素、アルキル、アルキレン、ヒドロキシもしくはカルボニルであり、Ｒ8が水素、ヒドロキシもしくはアシルオキシであり、そしてＲ9およびＲ10が水素であるかもしくは一緒に二重結合を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
９-アセトアミド-６,11,11a,12-テトラヒドロ-６,11a-ジメチルジベンズ［ａ,ｆ］アズレン、２-フルオロ-６,11,11a,12-テトラヒドロ-９-メトキシ-６,11a-ジメチルジベンズ［ａ,ｆ］アズレン、９-アセトアミド-６,11a-ジメチル-４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロジベンズ［ａ,ｆ］アズレン、２-フルオロ-４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロ-９-ヒドロキシ-６,11a-ジメチルジベンズ［ａ,ｆ］アズレン、２-フルオロ-４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロ-９-メトキシ-６,11a-ジメチルジベンズ［ａ,ｆ］アズレン、および９-アセトキシ-６,11a-ジメチル-６,11,11a,12-テトラヒドロジベンズ［ａ,ｆ］アズレン、から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
８-アセチル-４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロ-６,11a-ジメチル-９-メトキシジベンズ［ａ,ｆ］アズレン、６,11a-ジメチル-２-フルオロ-８-ニトロ-９-メトキシ-４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロジベンズ［ａ,ｆ］アズレン、４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロ-９-ヒドロキシ-６,11a-ジメチル-８,10-ジニトロジベンズ［ａ,ｆ］アズレン、４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロ-９-メトキシ-６,11a-ジメチル-８-ニトロジベンズ［ａ,ｆ］アズレン、５−（６,11a-ジメチル-９-メトキシ-８-ニトロ-４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロ）ジベンズ［ａ,ｆ］アズレニル硝酸エステル、および５−（６,11a-ジメチル-９-メトキシ-10-ニトロ-４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロ）ジベンズ［ａ,ｆ］アズレニル硝酸エステルから成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
６,11a-ジメチル-５,９-ジヒドロキシ-８-ニトロ-４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロジベンズ［ａ,ｆ］アズレン、６,11a-ジメチル-５-ヒドロキシ-９-メトキシ-８-ニトロ-４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロジベンズ［ａ,ｆ］アズレン、９-アミノ-６,11a-ジメチル-４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロジベンズ［ａ,ｆ］アズレン、６,11a-ジメチル--９-フルオロ-４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロジベンズ［ａ,ｆ］アズレン、６,11,11a12-テトラヒドロ-９-メトキシ-５,６,11a-トリメチル
ジベンズ［ａ,ｆ］アズレン、７-メトキシ-11a-メチル-６,11,11a,12-テトラヒドロジベンズ［ａ,ｆ］アズレン、および９-メトキシ-11a-メチル-６,11,11a,12-テトラヒドロジベンズ［ａ,ｆ］アズレン、
から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
請求項１記載の化合物を有効成分として含んでなる女性での排卵誘発用医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、以下の式：
0004027969.tif 000002
式中、
Ｒ1は水素、ハロゲン、アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）およびヒドロキシから成る群から選択され、
Ｒ2はアルキル（Ｃ1−Ｃ6）であり、
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は１水素、アルキル（Ｃ1−Ｃ6）、アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）、ベンジルオキシ、アシル（Ｃ2−Ｃ6）、アシルオキシ（Ｃ2−Ｃ6）、アルコキシ基が１−５個の炭素原子を有するアルコキシカルボキシ、アミノ、アシルアミノ（Ｃ2−Ｃ6）、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル基およびアルコキシ基それぞれが１−５個の炭素を含有するアルキルアミノアルコキシ、ニトロソ、ジアルキルホスホリルオキシ、ヒドロキシアルキル（Ｃ1−Ｃ6）およびフェニルテトラゾイルオキシから成る群から選択され、
Ｒ6およびＲ7は、水素、アルキル（Ｃ1−Ｃ6）、ヒドロキシ、および一緒にされる場合はアルキレン（Ｃ1−Ｃ6）およびカルボニルから選択され、
Ｒ8は水素、アルキル、ヒドロキシもしくはアシルオキシ（Ｃ2−Ｃ6）から選択され、
Ｒ9およびＲ10は水素であるか、あるいは一緒に二重結合を形成するか、または、Ｒ10が水素である場合はＲ8およびＲ9は一緒になってカルボニル基を形成する、
の新規の化学的化合物に関する。
本発明の目的のため、アルキルは、１−６個の炭素の直鎖状、分枝状もしくは環状と定義され、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素を指し、アルコキシは１−４個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の炭素鎖をもつアルコール由来の基を指し、アシルオキシは２−６個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の炭素鎖をもつ脂肪族の酸由来の基と定義され、アルケニルは１−４度の不飽和を含有する１−５個の炭素を有する直鎖状、分枝状もしくは環状の基と定義される。当該化合物および置換基中の二重結合の還元に由来する全てのジアステレオマーが本発明に包含される。全ての可能なジアステレオマーの鏡像異性体もまた本発明に包含される。
本発明の化合物はステロイド感受性組織に対し効能のある影響を及ぼすことが可能であり、かつ、増大された子宮重量、抗排卵効果および強いステロイドレセプター結合性を有している。本発明の化合物は、受胎能調節、分娩誘発、排卵誘発および精子形成のような生殖的応用で治療的有用性を有する。それらの生殖的用途に加え、本発明の化合物は、骨粗鬆症、ホルモン依存性の癌、子宮類線維腫、早発思春期、子宮内膜症、炎症性皮膚炎、関節炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、タイプ１糖尿病、薬物過敏症、気管支喘息、喘息発作重積状態、アレルギー性鼻炎、対宿主性移植片病および潰瘍性大腸炎のような、プロゲスチン媒介性の疾病の治療で有用性を見出すと期待され得る。
従来技術の記述
本発明の新規性は当該化合物の非ステロイド性の構造およびそれらのステロイド模倣性の挙動に存する。構造的には、当該化合物は四環性であり、ここで第一および第四の環は芳香族六員炭素環であり、第二の環は五員炭素環式環であり、そして第三の環は飽和度が変化する七員炭素環式環である。当該化合物は第二および第三の環の環接合部に１個のアルキル置換基を有する。
特許請求される化合物に最も近い従来技術は以下を包含する：
１．ホモ-27-３,４-セコガンマセル-４（23）-エン；
0004027969.tif 000003
ツダ（Y. Tsuda）、フジモト（T. Fujimoto）、モリモト（A. Morimoto）、サノ（T. Sano）、Chem. Pharm. Bull. 1975、23（6）1336-46；
２．ジベンズ［ａ,ｆ］アズレン-５（６Ｈ）-オン；
0004027969.tif 000004
ササキ（H. Sasaki）、キタガワ（T. Kitagawa）、Chem. Pharm. Bull. 1983、31 f（8）、2868-78；
0004027969.tif 000005
コッペス（M. Koppes）、セルフォンタイン（H. Cerfontain）、Recl. Trav. Chim. Pays-Bas、1988、107（9）、549-62。
３．ジベンズ［ａ,ｆ］アズレン；
0004027969.tif 000006
チェン（Z. Chen）、Shanxi Daxue Xuebao、Ziran Kexueban、1985、30、53-65；
発明の詳細な記述
本発明は、その薬理学的活性が天然に存在する多数のステロイドすなわちプロゲスチンおよびエストロゲンのそれを模倣する一連の新規の四環に関する。本発明の化合物の調製およびそれらの調製の過程で形成される中間体のいくつかは新規であり、かつ本発明の一部であると考えられる。
本発明の好ましい化合物は、Ｒ1が水素、ハロゲン、アルコキシおよびヒドロキシから成る群から選択され、Ｒ2がアルキルであり、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、水素、アルキル、アルコキシ、ベンジルオキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシおよびアルキルアミノアルコキシから成る群から選択され、Ｒ6およびＲ7が水素、アルキル、アルキレン、ヒドロキシもしくはカルボニルであり、Ｒ8が水素、ヒドロキシもしくはアシルオキシであり、そしてＲ9およびＲ10が水素であるか、あるいは一緒に二重結合を形成するものである。
本発明の四環は下に記述される反応スキームに概説されるように調製される。当該反応スキームから予見され得るように、Ｒ1が水素、ハロゲンもしくはアルコキシであり、Ｒ2が直鎖状もしくは分枝状の鎖のアルキル基でありそしてＲ3、Ｒ4およびＲ5が直鎖状もしくは分枝状の鎖のアルキル、アシルアミノ、アルコキシもしくはヒドロキシである、適切に置換されたインダノン（Ｉ）が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテルもしくはジイソプロピルエーテルのような適する溶媒中、例えば臭化アリルマグネシウム、ビニルリチウムもしくは臭化ビニルマグネシウムおよび臭化クロチルマグネシウムのような適切に置換された金属ハライドと反応され、置換アズレンIIａおよびIIｂ（化合物II）を与える。当該反応は、一般に、摂氏−７８°と室温の間の温度で約１−５時間実施される。生じる中間体２,３-ジヒドロインダン-１-オールがその後、トルエン、ベンゼンもしくはキシレンのような適する溶媒中のｐ-トルエンスルホン酸もしくはカンファースルホン酸のような環化剤で、または四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタンのような適する溶媒中の塩化チオニルと反応され、化合物IIａおよびIIｂを与える。上の反応スキーム中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の最低１個はメチレン結合基に関してメタ位にありかつ電子供与基でなくてはならない。アズレンIIａおよびIIｂのＲ6、Ｒ7およびＲ8は、採用される特定の有機金属化合物に依存して水素もしくはアルキルでありうる。アズレンIIａおよびIIｂの混合物は、例えばクロマトグラフィーおよび結晶化のような当業者に既知の技術により分離され得る。
0004027969.tif 000007
酢酸エチル、エタノール、メタノールもしくはＴＨＦのような適する溶媒中の炭素上のパラジウム、炭酸カルシウム上のパラジウムもしくは炭素上の水酸化パラジウムのような触媒の存在下での水素でのアズレンIIａおよびIIｂの還元は、ジアステレオマーの誘導体IIIａおよびIIIｂの混合物を生じる。水素化段階は一般に室温でおよそ30−50psiで実施される。当該ジアステレオマー誘導体は、例えばクロマトグラフィーおよび結晶化のような当業者に既知の技術により分離され得る。
0004027969.tif 000008
α誘導体は水素原子が当該分子のＲ2と同じ側にある立体異性体であり、β誘導体は水素原子が当該分子のＲ2と逆の側にある立体異性体である。αおよびβの異性体が当該反応で得られる。α異性体は、別に指摘されない限り、以下の成分置換の全てがαおよびβの双方の異性体で実行され得る場合でさえ、この時点から先ずっとスキームに図解される異性体である。
Ｒ3がメトキシもしくはベンジルオキシでありかつＲ1が水素、ヒドロキシもしくはハロゲンである誘導体IIIａの化合物が、ジクロロメタン、ヘキサンもしくはシクロヘキサンのような適する溶媒中、三臭化ホウ素と反応されて反応するフェノール（VI）を生じる。クロロホルム、ジクロロメタンもしくはＴＨＦのような適する溶媒中の無水酢酸のような酸無水物もしくは塩化アセチルのようなアシルハライドでのフェノール（VI）のアシル化は対応するエステル（VIＩ）を生じる。エステルはまた、Ｒ3がヒドロキシである化合物IIａおよびIIｂから類似のアシル化法によっても調製され得る。
0004027969.tif 000009
Ｒ3がアルコキシもしくはＮＨＣＯＣＨ3でありかつＲ1が水素もしくはハロゲンである化合物IIｂの反応は、無水酢酸もしくは無水プロピオン酸のような無水物の存在下での三フッ化ホウ素を用い、Ｒ4がアシルである対応する（XX）の形成をもたらす。
0004027969.tif 000010
Ｒ3がアルコキシもしくはアセトアミドでありかつＲ1が水素もしくはハロゲンである化合物IIIａの反応は、酢酸もしくはプロピオン酸のような適当な溶媒中の酢酸の存在下で、例えば硝酸のようなニトロ化剤を用い、Ｒ4がニトロである化合物の形成をもたらす。Ｒ3がアルコキシである場合のモノもしくはジニトロ化の段階では、反応条件に依存して、アルキル基の損失が起こり得、フェノールを形成する。アルキルケトン（XXI）は、三フッ化ホウ素および無水酢酸のような酸無水物との反応により化合物IIIａから調製され得る。
0004027969.tif 000011
Ｒ3がアシルアミノである化合物IIａの反応は、メタノール、エタノール、プロパノールもしくはブタノールのような適当な溶媒中、塩酸、臭化水素酸もしくは希硫酸のような鉱酸を用い、Ｒ3がアミノである対応する化合物（IX）をもたらす。
0004027969.tif 000012
飽和七員環を有するアミノ化合物は、出発材料として化合物IIIａおよびIIIｂを使用して類似の様式で調製される。
上で調製されたアミノ化合物は、サンドマイヤー反応によりジアゾ化されて対応するジアゾニウム塩を形成する。ジアゾニウム基はその後、例えば塩化銅もしくは臭化銅を使用してハロゲンで置き換えられ得、Ｒ3がハロゲンである化合物を形成する。
0004027969.tif 000013
飽和七員環を有する化合物は、出発材料として化合物IIIを使用して類似の様式で調製される。
次亜臭素酸ナトリウムのような酸化剤との化合物XXIの反応は、カルボキシル基により置き換えられることになるアルキルカルボニル基の原因となり、Ｒ3がカルボキシル基である化合物を生じる。
0004027969.tif 000014
Ｒ6が水素である化合物IIの反応は、例えば水を含む酢酸もしくはプロピオン酸のような適当な溶媒中、１,３-ジクロロ-５,６-ジシアノ-１,４-ベンゾキノンもしくはクロラニルのような酸化剤を用い、Ｒ6およびＲ7が結合してカルボニル基を形成する、対応する化合物をもたらす。当該カルボニル基は、エーテル、シクロヘキサンもしくはＴＨＦのような適する溶媒中の例えばメチルリチウムもしくはプロピルリチウムのようなアルキルリチウム化合物との反応によりオレフィンに変換され、そしてその後、塩酸、臭化水素酸もしくはｐ-トルエンスルホン酸のような酸で処理される。当該オレフィンは、炭上のパラジウムもしくは白金のような適する触媒の存在下の水素化によりアルキル基に還元され得る。水素化段階が10％Ｐｄ／Ｃで約30psiより下で実施される場合は環外二重結合のみが還元される。水素化が50psiで実施される場合は双方の二重結合が還元されて本発明の化合物を形成する。
0004027969.tif 000015
上の反応スキームでＲ12は水素もしくはアルキル基である。
飽和七員環にカルボニル置換基を有する本発明の化合物ＶａおよびＶｂは、Ｒ8が水素である化合物IIａおよびIIｂを、最初に例えばジボラン、イソアミルボランもしくは硫化メチルボランのような還元剤と反応させ、その後に続く、対応するアルコール（IV）を形成するような水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのような塩基の存在下の過酸化水素の添加により調製され得る。例えばジョーンズ試薬、コリンズ試薬、ジクロム酸ピリジニウムもしくは塩化クロム酸ピリジニウムのような適する酸化剤での当該アルコールの酸化は、対応するケトンＶａおよびＶｂの形成をもたらす。
0004027969.tif 000016
例えば水素化アルミニウムリチウムもしくは水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤とのケトン（ＶａおよびＶｂ）の反応は対応するアルコールの形成につながる。
0004027969.tif 000017
Ｒ3がヒドロキシである化合物IIは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくはピリジンのような塩基の存在下、例えば無水酢酸のような適切なアルキル無水物を用い、もしくは例えば塩化アセチルのようなアシルハライドを用いる反応により対応するエステルに変換され得る。
0004027969.tif 000018
Ｒ1が水素もしくはハロゲンである化合物IVの反応は、酢酸もしくはプロピオン酸のような適当な溶媒中、硝酸のようなニトロ化剤を用い、無水酢酸のような脱水剤を使用する対応する芳香族ニトロ誘導体の形成をもたらす。七員環のヒドロキシ基もまたこれらの条件下でエステル化される。アルコキシ基のアルキル基は対応するフェノールを形成する反応の間に部分的に脱メチル化される。ジニトロ副生成物の形成もまた起こりうる。（図解される構造はIIｂ由来である）
0004027969.tif 000019
Ｒ3がヒドロキシであるフェノールVIもしくは化合物IIIは、採用された反応条件に依存し、最初にアルコールを水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムと反応させ、その後に続くジアルキルホスホリルハライド、ジアルキルアミノアルキルハライドまたは例えば塩化ジメチルアミノエチル、塩化ジエチルホスホリルもしくはブロモエタノールのようなヒドロキシアルキルハライド、あるいは塩化フェニルテトラゾイルのような適切なハライドとの反応により、対応するエーテルもしくはエステル誘導体に変換され得る。フェニル環にフェニルテトラゾイルオキシ基を有する化合物は、水素（Ｐｄ／Ｃ）のような還元剤と反応される場合、エステル基を失い、フェニル環（Ｄ環）に置換基を有しない化合物を形成する。類似の化合物が、フェニル環にジアルキルホスホリルオキシ基を有する化合物でバーチ還元を実施することにより調製され得る。
0004027969.tif 000020
フェニル（Ｄ）環にヒドロキシアルキル基を有する化合物は、化合物XXを、グリニヤール反応を実施する標準的条件下で、例えばメチルもしくはエチルグリニヤール試薬のような有機金属化合物と反応させることにより調製され得る。標準的な水素化分解技術を使用するヒドロキシアルキル誘導体の還元はＤ環にアルキル基を有する化合物をもたらす。
本発明の化合物の調製の出発材料であるインダノン誘導体は、容易に入手可能かもしくは当業者に既知の標準的処置により調製され得るかのいずれかである。例えば、適切に置換されたインダノンは、例えば水素化ナトリウムのような塩基およびヨウ化メチルのようなアルキルハライドと反応されてＲ2がアルキルである対応するインダノンを形成する。
0004027969.tif 000021
製薬学的担体との直接の混合物に主薬として本発明の化合物を含有する製薬学的組成物が、慣習的な製薬学的配合技術に従って調製され得る。担体は、投与例えば静脈内、経口もしくは非経口に所望される製剤の形態に依存して幅広い多様な形態を取りうる。経口投薬形態での組成物の調製では、経口の液体製剤（例えば懸濁剤、エリキシル剤および液剤のような）の場合には例えば水、グリコール、油、アルコール、矯味剤、保存剤、着色剤などのような通常の製薬学的媒体のいずれか、もしくは、経口の固形製剤（例えば粉末剤、カプセル剤および錠剤のような）の場合にはデンプン、糖、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような担体、が採用されうる。投与でのそれらの容易さにより、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投薬単位形態を代表する。この場合には固形の製薬学的担体が明らかに採用される。所望の場合は、錠剤は標準的技術により糖コーティングもしくは腸溶コーティングされうる。非経口製剤に関しては、担体は通常滅菌水を含むであろうが、例えば溶解性を促進するためもしくは保存的目的のため他の材料が採用されうる。注入可能な懸濁剤もまた調製されうる。この場合は適切な液体の担体、懸濁化剤などが採用されうる。製薬学的組成物は、一般に、約0.1μg/kgから約20mg/kgまでおよび好ましくは約0.1μg/kgから約10mg/kgまでの主薬の１投薬単位例えば錠剤、カプセル剤、粉末剤などを含有するであろう。
以下の実施例は本発明をより詳細に記述し、かつ、本発明を例証することを意図されるがしかしそれに制限されない。
本発明の実施のための最良の方法
融点測定はトーマス・フーバー（Thomas Hoover）キャピラリー融点装置で実施しそして未補正である。全ての化合物はそれらの指定された構造に矛盾しないスペクトル（元素分析、ＩＲ、1Ｈ  ＮＭＲ、ＭＳ）を有した。赤外スペクトル（ＩＲ）はパーキン  エルマー（Perkin Elmer）１４３０分光計で記録しそしてセンチメートルの逆数で表す。水素原子の核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を含む指定された溶媒中でブルカー（Brucker）ＷＰ−１００もしくはＧＥ  ＱＥ−３００分光計で測定した。値はＴＭＳから低磁場の百万分率で表す。元素分析はパーキン  エルマー（Perkin Elmer）２４００分光計で測定しそして総分子量あたりの各元素の重量パーセントで表す。質量分析スペクトル（ＭＳ）は、ディソープション化学イオン化技術を使用する単一ステージで四重極のフィニガン（Finnigan）ＭＡＴ  ８２３０もしくはフィニガン  ＭＡＴ  ＩＮＣＯＳ  ５０で測定した。全てのカラムクロマトグラフィーはシリカゲル６０、230−400メッシュおよび商業的に入手可能ないずれかの適切な溶媒を使用して行った。別に言及されない限り、実施例で使用された材料は、容易に入手可能な商業的供給元から得たか、もしくは化学合成技術でのいかなる当業者にも既知の標準的方法により合成した。
スキームに描かれかつ実施例に明示された立体化学は相対的である。立体化学の絶対的決定は請求されない。置換基が環系のＲ2と同じ側にある場合、その化合物はａである。逆の場合が起こる場合、その化合物はｂである。実施例間で変化する置換基は、別に言及されない限り、水素であると仮定される。
トンプソン（Thompson）（Tetrahedron Letters #52、pp6489-6494、1966）もしくはラジュ（Raju）ら（Indian J. Chem. B 26（19）914-916、1987）による一般的処置を、Ａ表に列挙される出発材料の合成で使用した。
0004027969.tif 000022
処置１
２-［（３-アミノフェニル）メチル］-２-メチル-１-インダノン
テトラヒドロフラン（100mL）中の２-［（３-アミノフェニル）メチル］インダン-１-オン（5.18g、22.0mmol）を、水素化ナトリウム（2.20g、65.0mmol）およびテトラヒドロフラン（100mL）の懸濁液に室温でゆっくりと添加し、そして当該混合物を30分間攪拌した。ヨウ化メチル（1.63mL、26.0mmol）を添加し、そして生じる混合物を室温で５時間攪拌した。水（150mL）、その後に続くジクロロメタン（150mL）を添加し、そして生じる水層を数個の部分のジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過しそして真空中で濃縮して表題化合物を固形物として得た。融点95−98℃、ＭＳ  ＭＨ+  252。
処置２
２-［（３-アセトアミドフェニル）メチル］-２-メチル-１-インダノン
無水酢酸（71.75mL、0.46mol）を、酢酸エチル（800mL）中の２-［（３-アミノフェニル）メチル］-２-メチル-１-インダノン（37.00g、0.147mol）の攪拌された溶液に添加し、そしてこの混合物を室温で２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（600mL）を、生じる混合物に添加し、その後酢酸エチルでの水層の連続的洗浄が続いた。合わせた有機抽出物を水（500mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）そして真空中で濃縮して、表題化合物を油状物質として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）7.7（二重線、１Ｈ）、7.55−7.15（多重線、５Ｈ）、7.1（二重線、１Ｈ）、6.85（二重線、１Ｈ）、3.25（二重線、１Ｈ）、2.9（二重線、１Ｈ）、2.7（二重線、１Ｈ）、2.1（一重線、３Ｈ）、2.1（二重線、１Ｈ）、1.2（一重線、３Ｈ）。
処置３
２-［（３-アセトアミドフェニル）メチル］-２-メチル-１-アリル-２,３-ジヒドロインダン-１-オール
テトラヒドロフラン（1.1L）中の２-［（３-アセトアミドフェニル）メチル］-２-メチル-１-インダノン（38.00g、0.13mol）を、０℃で、テトラヒドロフラン（100mL）中の臭化アリルマグネシウム（388.6mL、0.39mol）にゆっくりと添加し、そして生じる混合物を３時間攪拌した。水（750mL）および酢酸エチル（750mL）を当該反応に添加し、そして生じる水層を数個の部分の酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機抽出物を水（500mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）そして真空中で濃縮して、表題化合物を油状物質として単離されるジアステレオマーの50／50の混合物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（多重線、５Ｈ）、7.0−6.75（多重線、３Ｈ）、6.1−5.6（多重線、２Ｈ）、5.2（多重線、３Ｈ）、3.2−2.3（多重線、４Ｈ）、2.13（一重線、３Ｈ）、1.0（一重線、1.5Ｈ）、0.85（一重線、1.5Ｈ）。
実施例１
９-アセトアミド-６,11,11a,12-テトラヒドロ-６,11a-ジメチルジベンズ［ａ,ｆ］アズレン
化合物８３
ｐ-トルエンスルホン酸（0.25g、1.3mmol）を、トルエン中（3000mL）の２-［（３-アセトアミドフェニル）メチル］-２-メチル-１-アリル-２,３-ジヒドロインダン-１-オール（38.00g、0.113mol）の溶液に添加した。当該混合物を減圧下にロータリーエバポレーター上で80℃に１時間加温た。残余のトルエンを真空中で除去し、そして飽和炭酸水素ナトリウム（水溶液）（500mL）および酢酸エチル（1000mL）を残渣に添加した。水層を酢酸エチルで洗浄（２回）した。合わせた有機抽出物を水（400mL）で２回洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）そして真空中で濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン25／75を使用するシリカゲル（750kg）上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を固形物として得た。融点228.5−235℃、ＭＳ  ＭＨ+  318。
実施例２
２-フルオロ-６,11,11a,12-テトラヒドロ-９-メトキシ-６,11a-ジメチルベンズ［ａ,ｆ］アズレン
化合物３０
臭化アリルマグネシウム（84mL、0.084mol）を、ジエチルエーテル（150mL）中の５-フルオロ-２-メチル-２-［（３-メトキシフェニル）メチル］インダノン（12.0g、0.0422mol）の溶液に添加し、そして生じる混合物を室温で３時間攪拌した。当該反応混合物を水で反応を停止し、そしてその後エーテルの連続的部分で洗浄した。合わせたエーテル抽出物をその後水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）そして真空中で濃縮して油状物質を得た。この油状物質を四塩化炭素（300mL）に溶解しそして塩化チオニル（15mL）を添加した。生じる溶液を15分間、還流に加熱し、そして室温に冷却した。溶媒を減圧下に蒸発し、そして残存する塩化チオニルを、残渣を出すのに四塩化炭素を使用する共沸蒸留により除去した。前述の残渣を、溶離液としてヘキサン／ジクロロメタン：50／50を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによりおよびエタノールからの再結晶化により精製して固形物を得た。融点173−175℃。
以下の一般的処置をＢ表に列挙される化合物の合成で使用した。
適切なアリルグリニヤール（20mM）を、ジエチルエーテルのような適切な溶媒（36mL）中の適当に置換されたインダノン誘導体Ｉ（10mmol）に添加し、そして生じる混合物を室温で３時間攪拌した。当該反応混合物を水で反応を停止し、そしてその後有機溶媒の連続的部分で洗浄した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥しそして真空中で濃縮して油状物質を得た。この油状物質をｐ-トシル酸／トルエンもしくは塩化チオニル／四塩化炭素のいずれかで処理し、15分間、還流に加熱し、そして室温に冷却した。溶媒を減圧下に蒸発し、そして残存する塩化チオニルを、残渣を出すのに四塩化炭素を使用する共沸蒸留により除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィーおよび再結晶化を包含する標準的技術のいずれかにより精製し、所望の材料を得た。
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実施例３
９-アセトアミド-６,11a-ジメチル-４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロジベンズ［ａ,ｆ］アズレン
化合物１２７
酢酸エチル（150mL）中の９-アセトアミド-６,11,11a,12-テトラヒドロ-６,11a-ジメチルジベンズ［ａ,ｆ］アズレン（15.0g、0.0473mol）の溶液を、酢酸エチル（100mL）中の水酸化パラジウム（0.60g）の懸濁液に添加した。当該混合物を50psiで48時間水素化し、その後セライト545（25g）を通しての濾過が続いた。生じる溶液を真空中で濃縮して表題化合物を白色固形物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）7.3（二重線、１Ｈ）、7.2（多重線、６Ｈ）、4.1（四重線、１Ｈ）、3.3（多重線、２Ｈ）、2.9（二重線、3/4Ｈ）、2.8（二重線、1/4Ｈ）、2.6（多重線、２Ｈ）、2.2（一重線、３Ｈ）、1.9（多重線、１Ｈ）、1.7（多重線、１Ｈ）、1.4（二重線、3/4Ｈ）、1.3（二重線、２1/4Ｈ）、0.9（一重線、２1/4Ｈ）、0.6（一重線、3/4Ｈ）。
以下の一般的処置をＣ表に列挙される化合物の合成で使用した。表中のａおよびｂの呼称は環接合部のＨおよびＲ2の相対位置を指す。α異性体ではＨおよびＲ2の双方が分子の同じ側にあり、また、β異性体ではそれらは逆の側にある。化合物がジアステレオマーの混合物として単離された場合、呼称はａ,ｂである。
酢酸エチルのような適する溶媒（30mL）中の適切なアズレン誘導体II（10mmol）の溶液を、適切な溶媒（21.2mL）中の水酸化パラジウム−炭素のような適する触媒の懸濁液に添加した。当該懸濁液をパー（Parr）の水素化器で50psiで還元した。生じる混合物をセライトを通して濾過し、そして真空中で濃縮した。この残渣を、カラムクロマトグラフィーおよび再結晶化を包含する標準的技術のいずれかを使用して精製し、所望の誘導体IIIａもしくはIIIｂを得た。
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実施例４
２-フルオロ-４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロ-９-ヒドロキシ-６,11a-ジメチルジベンズ［ａ,ｆ］アズレン
化合物１２８
２-フルオロ-４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロ-９-メトキシ-６,11a-ジメチルジベンズ［ａ,ｆ］アズレン（3.0g、9.7mmol）をジクロロメタン（250mL）に溶解し、そしてドライアイス−アセトン浴中で−78℃に冷却した。ジクロロメタン中の１N三臭化ホウ素（20ml）を添加し、そして当該反応を室温まで一夜温めさせた。過剰の三臭化ホウ素を水で失活させ、そして当該反応を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および連続的部分の水で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）そして真空中で濃縮して油状物質を得た。当該油状物質を、ヘキサン中15％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を油状物質として得た。ＭＳ  ＭＨ+  311。
以下の一般的処置をＤ表に列挙される化合物の合成で使用した。
三臭化ホウ素（10mmol）を、−78℃で、ジクロロメタン（275mL）中の適切に置換されたヘキサヒドロアズレン誘導体（10mmol）の溶液に添加した。添加が完了した後、当該混合物を12−72時間、室温に温めさせた。生じる混合物を水と適切な有機溶媒との間で分配させ、そして水層を連続的部分の酢酸エチルで洗浄した。有機抽出物を合わせ、乾燥し（硫酸マグネシウム）そして真空中で濃縮して所望の化合物を得た。
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実施例５
９-アセトキシ-６-メチル-11a-メチル-６,11,11a,12-テトラヒドロジベンズ［ａ,ｆ］アズレン
テトラヒドロフラン（20mL）中の９-ヒドロキシ-６,11a-ジメチル-６,11,11a,12-テトラヒドロジベンズ［ａ,ｆ］アズレン（0.5g、0.0018mol）およびトリエチルアミン（0.75mL、0.0054mol）の溶液に、塩化アセチル（0.2mL、0.0027mol）を滴下して添加した。30分間攪拌後、当該反応を水（0.5mL）で反応を停止しそして１N塩酸（50mL）で希釈した。生じる混合物を酢酸エチル（100mL２回）で抽出し、そして合わせた有機層を１N塩酸（100mL）でそしてその後水（100mL２回）で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）そして蒸発させて固形物を得た。この固形物のメタノールとの摩砕は、融点131−133℃、1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）7.35−7.38（多重線、１Ｈ）、7.11−7.22（多重線、４Ｈ）、6.89−6.90（二重線、１Ｈ）、6.87（一重線、１Ｈ）、6.01−5.99（二重線、１Ｈ）、3.79−3.67（多重線、１Ｈ）、3.45−3.42（二重線、１Ｈ）、3.01−2.96（二重線、１Ｈ）、2.81−2.76（二重線、１Ｈ）、2.66−2.71（二重線、１Ｈ）、2.29（一重線、３Ｈ）、1.42−1.40（二重線、３Ｈ）、0.86（一重線、３Ｈ）の分析サンプルを与えた。
以下の一般的処置をＥおよびＦ表に列挙される化合物の合成で使用した。
適する溶媒（10mL）中の、適切に置換されたヒドロキシアズレン誘導体（1.0mM）およびトリエチルアミン（3.0mM）の溶液に、適切なアシルハライド（2.0mM）を滴下して添加した。当該反応を30分間攪拌し、そしてその後水（0.25mL）で反応を停止した。１N塩酸（25mL）で希釈後、当該混合物を数個の部分の有機溶媒で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥しそして真空中で濃縮した。この残渣を、カラムクロマトグラフィーおよび／もしくは再結晶化を包含する標準的技術のいずれかを使用して精製し、所望のアズレン誘導体を得た。
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実施例６
８-アセチル-４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロ-６,11a-ジメチル-９-メトキシジベンズ［ａ,ｆ］アズレン
化合物６１
９-メトキシ-６,11a-ジメチル-４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロジベンズ［ａ,ｆ］アズレン（5.0g、17.1mmol）を、ジクロロメタン（150mL）中の無水酢酸（７mL、68.6mmol）および三フッ化ホウ素エーテル化物（etherate）（１mL、8.1mmol）とともに16時間攪拌した。当該溶液を水で洗浄し、そして有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）そして真空中で濃縮して油状物質を得た。前述の油状物質を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１：４）を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を固形物として得た。融点174−175.5℃。
以下の一般的処置をＧ表に列挙される化合物の合成で使用した。
適切に置換されたアズレン誘導体IIb（10mmol）を、適する溶媒中、無水酢酸（30−50mmol）および三フッ化ホウ素エーテル化物（4.75mmol）とともに16時間攪拌した。当該溶液を水で洗浄し、そして有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）そして真空中で濃縮して残渣を得た。前述の残渣を、カラムクロマトグラフィーおよび再結晶化を包含する標準的技術のいずれかにより精製し、所望の化合物を得た。
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実施例７
６,11a-ジメチル-２-フルオロ-８-ニトロ-９-メトキシ-４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロジベンズ［ａ,ｆ］アズレン1/4水和物
化合物６５
濃硝酸（2.0mL、31.8mmol）を酢酸（20mL）中の２-フルオロ-４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロ-９-メトキシ-６,11a-ジメチルジベンズ［ａ,ｆ］アズレン（1.0g、3.2mmol）の溶液に添加した。当該溶液を１分間40℃に加熱しそしてその後室温に冷却した。当該反応を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和しそしてジエチルエーテル中に抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）そして真空中で濃縮して油状物質を得た。溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１：４）を使用するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）による精製が２種の主要生成物を与えた。カラムから出る２番目の化合物が、薄黄色の油状物質として得られる表題化合物であることが見出された。ＭＳ  ＭＨ+  356。
以下の一般的処置をＨ表に列挙される化合物の合成で使用した。
硝酸（10.0mmol）を酢酸（6.6mL）中の適切に置換されたアズレン誘導体（II：1.0mmol）の溶液に室温で添加した。添加が完了した後、当該反応を室温で２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および適する有機溶媒を当該反応混合物に添加し、そして生じる水層を連続的部分の適する有機溶媒で洗浄した。有機抽出物を合わせ、乾燥しそして真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーおよび再結晶化を包含する標準的技術のいずれかにより精製し、所望の材料を得た。
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実施例８
４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロ-９-ヒドロキシ-６,11a-ジメチル-８,10-ジニトロジベンズ［ａ,ｆ］アズレンおよび４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロ-９-メトキシ-６,11a-ジメチル-８-ニトロジベンズ［ａ,ｆ］アズレン
酢酸（250mL）中の９-メトキシ-６,11a-ジメチル-４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロジベンズ［ａ,ｆ］アズレン（2.6g、8.9mol）の溶液に、濃硝酸（６mL）、その後に続く無水酢酸（６mL）を添加した。当該溶液を１時間攪拌しそして生じる溶液を水中に注いだ。この混合物を１時間攪拌し、そしてジクロロメタン中に抽出した。合わせた有機層を連続的部分の水、希釈した炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄した。当該有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）そして真空中で油状物質まで濃縮した。トルエンを添加し、そして当該混合物を共沸に蒸留して残存するいかなる酢酸も除去した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（２：３）で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムから出る最初の生成物すなわち４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロ-９-メトキシ-６,11a-ジメチル-８-ニトロジベンズ［ａ,ｆ］アズレンを融点90−94℃の結晶性固形物として単離した。カラムから出る２番目の生成物すなわち４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロ-９-ヒドロキシ-６,11a-ジメチル-８,10-ジニトロジベンズ［ａ,ｆ］アズレンを、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化して、融点156−157℃の結晶性固形物として純粋な生成物を得た。
実施例９
５-（６,11a-ジメチル-９-メトキシ-８-ニトロ-４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロ）ジベンズ［ａ,ｆ］アズレニル硝酸エステルおよび５-（６,11a-ジメチル-９-メトキシ-10-ニトロ-４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロ）ジベンズ［ａ,ｆ］アズレニル硝酸エステル
化合物８１および化合物８２
濃硝酸（20mL）を酢酸（200mL）および無水酢酸（50mL）中の６,11a,-ジメチル-５-ヒドロキシ-９-メトキシ-４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロジベンズ［ａ,ｆ］アズレン（8.0g、26mmol）の溶液に添加した。当該溶液を１時間攪拌しそしてその後水中に注いだ。生じる沈殿物を濾過し、そして溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（２：３）を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムから出る最初の生成物は出発材料の10-ニトロ-５-硝酸エステルと同定され、そして融点190−192℃の無色結晶として単離された。カラムから出る２番目の生成物は出発材料の８-ニトロ-５-硝酸エステルであり、これは融点198−200℃の固形物として単離された。
実施例１０
６,11a-ジメチル-５,９-ジヒドロキシ-８-ニトロ-４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロジベンズ［ａ,ｆ］アズレンおよび６,11a-ジメチル-５-ヒドロキシ-９-メトキシ-８-ニトロ-４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロジベンズ［ａ,ｆ］アズレン
化合物２４および化合物２５
濃硝酸（0.5mL）を、酢酸（50mL）中の６,11a-ジメチル-５-ヒドロキシ-９-メトキシ-４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロジベンズ［ａ,ｆ］アズレン（2.0g、6.5mmol）の溶液に添加し、そして生じる溶液を50℃に1.0分間加熱しそして室温に冷却した。当該混合物を希釈した炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎそしてジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）そして真空中で濃縮して油状物質を得た。この油状物質を、溶離液として40％酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、２種の主要な化合物を得た。カラムから溶出された最初の生成物は融点173−174℃のフェノールであった。２番目の生成物はメチルエーテルであり、これは酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化して融点152−154℃の純粋な結晶を得た。
実施例１１
９-アミノ-６,11a-ジメチル-４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロジベンズ［ａ,ｆ］アズレン
化合物８９
濃塩酸（６mL）を、メタノール（25mL）中の９-アセトアミド-６,11a-ジメチル-４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロジベンズ［ａ,ｆ］アズレン（9.00g、0.028mol）の溶液に添加し、そして生じる混合物を６時間、還流で加熱しかつ攪拌した。冷５N水酸化ナトリウム（500mL）を当該混合物に添加し、その後水層を連続的部分の酢酸エチルで洗浄することが続いた。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）そして真空中で濃縮して、表題化合物を、薄黄色油状物質として単離されるジアステレオマーの混合物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（ジアステレオマーの75／25の混合物）7.15（多重線、４Ｈ）、6.95（二重線、１Ｈ）、6.55（二重線、１Ｈ）、6.45（一重線、１Ｈ）、3.5（一重線、２Ｈ）、3.4（多重線、２Ｈ）、2.95（二重線、１Ｈ）、2.7−2.4（多重線、２Ｈ）、2.6（二重線、１Ｈ）、1.9（多重線、２Ｈ）、1.3（二重線、3/4Ｈ）、1.2（二重線、２1/4Ｈ）、0.9（一重線、２1/4Ｈ）、0.6（一重線、3/4Ｈ）。
以下の一般的処置をＩ表に列挙される化合物の合成で使用した。
濃塩酸（過剰）を、メタノールのような適する溶媒（９mL）中の適切に置換されたアセトアミド誘導体（10.0mmol）の溶液に添加し、そして生じる混合物を６時間、還流で加熱しかつ攪拌した。冷５N水酸化ナトリウム（75mL）を当該混合物に添加し、その後に連続的部分の有機溶媒での水層を洗浄することが続いた。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥しそして真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーおよび再結晶化を包含する標準的技術のいずれかにより精製し、所望の材料を得た。
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実施例１２
６,11a-ジメチル-９-フルオロ-４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロジベンズ［ａ,ｆ］アズレン
化合物８８
フルオロホウ酸（48−50％）（1.437mL）および水（0.60mL）の溶液を、テトラヒドロフラン（５mL）に溶解された９-アミノ-６,11a-ジメチル-４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロジベンズ［ａ,ｆ］アズレン（0.50g、2.0mmol）の溶液に添加し、そして生じる混合物を０℃に冷却した。硝酸ナトリウムの飽和水溶液（１mL）を冷却された混合物に０℃で滴下して添加し、そして当該反応混合物を５℃で30分間攪拌した。生じる沈殿物を濾過し、メタノール（５mL）およびエーテル（10mL）で洗浄し、そして減圧下に乾燥した。固形物残渣をキシレン（20mL）に懸濁し、そして当該混合物が非常に濃い色に変化するまで還流で加熱した。溶媒を真空中で除去し、そして生じる油状物質を、溶離液としてジクロロメタン／ヘキサン ５：95を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を、無色の油状物質として単離されるジアステレオマーの混合物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（ジアステレオマーの75／25の混合物）7.1（多重線、５Ｈ）、6.9（多重線、２Ｈ）、3.3（多重線、２Ｈ）、3.0（二重線、１Ｈ）、2.8（二重線、１Ｈ）、2.4（多重線、２Ｈ）、2.0（多重線、２Ｈ）、1.3（多重線、２Ｈ）、1.4（二重線、２Ｈ）、1.3（二重線、２1/4Ｈ）、0.9（一重線、２1/4Ｈ）、0.6（一重線、3/4Ｈ）。
以下の一般的処置をＪ表に列挙される化合物の合成で使用した。
適切な鉱酸（約0.750mL）および水（約0.30mL）の溶液を、テトラヒドロフランのような適する溶媒（約2.5mL）に溶解された適切に置換されたアミノ誘導体（１mmol）の溶液に添加し、そして生じる混合物を０℃に冷却した。硝酸ナトリウムの飽和水溶液（0.5mL）を冷却された混合物に０℃で滴下して添加し、そして当該反応混合物を０℃で30分間攪拌した。生じる沈殿物を濾過し、適する溶媒で洗浄し、そして減圧下に乾燥した。固形物残渣をキシレン（10mL）に懸濁し、そして当該混合物が非常に濃い色に変化するまで還流で加熱した。溶媒を真空中で除去し、そして、残渣をカラムクロマトグラフィーおよび再結晶化を包含する標準的技術のいずれかにより精製し、所望の材料を得た。
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実施例１３
６,11,11a,12-テトラヒドロ-９-メトキシ-５,６,11a-トリメチルジベンズ［ａ,ｆ］アズレン
化合物１０
臭化クロチル（2.0g、0.015mol）を、ジエチルエーテル（100mL）中のマグネシウム（0.4g）の懸濁液に添加し、そして２時間そのままおいた。２-［（３-メトキシフェニル）メチル］-２-メチル-１-インダノン（2.0g、0.0075mol）を生じるグリニヤール溶液に添加し、そして当該反応を一夜攪拌した。当該反応を水で反応を停止し、そして生じる有機層を数個の部分の水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）そして真空中で濃縮した。残渣をトルエン（100mL）に溶解し、そしてｐ-トルエンスルホン酸（10mg）を添加した。この混合物を72時間攪拌しそして真空中で濃縮して紫色固形物を得た。この固形物を最小量の沸騰エタノール中に溶解し、そしてアンモニアを、この熱紫色溶液が薄黄色に変化するまで、前述の溶液中に泡立たせた。冷却に際し、表題化合物が無色結晶として当該溶液から沈殿した。融点158−160℃。
実施例１４
７-メトキシ-11a-メチル-６,11,11a,12-テトラヒドロジベンズ［ａ,ｆ］アズレンおよび９-メトキシ-11a-メチル-６,11,11a,12-テトラヒドロジベンズ［ａ,ｆ］アズレン
化合物１および化合物２
ジエチルエーテル２mL中の２-［（３-メトキシフェニル］-２-メチル-１-インダノン（1.0g、3.7mmol）の溶液を、−120℃でシリンジを介してビニルリチウム（7.5mmol）の溶液に添加した（ノイマン（Neumann）とゼーバッハ（Seebach）1976 Tet. Letters. No.52、4839-4842）。当該混合物を25℃にゆっくりと温めさせ、そして水で反応を停止した。有機層を数個の部分の水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）そして真空中で濃縮した。生じる油状物質を、溶離液として15％酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒の除去後、生じる油状物質をジクロロメタン（50mL）に溶解し、そして塩化チオニル（2.0mL）を添加した。当該反応混合物を５時間攪拌し、そして水を含む炭酸水素ナトリウム（飽和）（20mL）で反応を停止し、水（50mL３回）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）そして真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルを使用しかつヘキサン中10％酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。カラムから溶出された最初の生成物は融点134−135℃の７-メトキシ化合物であり、そして、カラムから溶出された２番目の生成物は、融点135−137℃、1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）7.34-7.31（多重線、１Ｈ）、7.25−7.14（ｍ、３Ｈ）、7.04（二重線、１Ｈ）、6.74（ｄ、１Ｈ）、6.69（二重線の二重線、１Ｈ）、6.05（ｄｄ、１Ｈ）、3.88−3.80（多重線、１Ｈ）、3.80（一重線、３Ｈ）、3.35−3.48（ｍ、２Ｈ）、2.99（ｄ、１Ｈ）、2.76（ｄ、１Ｈ）、2.70（二重線、１Ｈ）、0.80（ｓ、３Ｈ）の９-メトキシ化合物であった。
以下の一般的処置をＫ表に列挙される化合物の合成で使用した。
ジエチルエーテルのような適する溶媒（0.55mL）中の適切に置換されたインダノン誘導体Ｉ（１mmol）の溶液を、−120℃でシリンジを介して臭化ビニルマグネシウムもしくはビニルリチウム（2.0mmol）の溶液に添加した（ノイマン（Neumann）とゼーバッハ（Seebach）1976 Tet. Letters. No.52、4839-4842）。当該混合物を25℃にゆっくりと温めさせ、そして水で反応を停止した。有機層を数個の部分の水で洗浄し、乾燥しそして真空中で濃縮した。生じる油状物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして適する溶媒（13.5mL）に溶解しそして塩化チオニル（0.54mL）を添加した。当該反応混合物を５時間攪拌し、そして水を含む炭酸水素ナトリウム（飽和）（20mL）で反応を停止し、水で洗浄し、乾燥しそして真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーおよび再結晶化を包含する標準的方法にいずれかにより精製し、所望の化合物を得た。
0004027969.tif 000032
実施例１５
６,11,11a,12-テトラヒドロ-２,７-ジメトキシ-11a-メチルジベンズ［ａ,ｆ］アズレンおよび６,11,11a,12-テトラヒドロ-２,９-ジメトキシ-11a-メチルジベンズ［ａ,ｆ］アズレン
化合物１２９および化合物３４
１N臭化ビニルマグネシウム（5.0mL、0.005mol）を、ジエチルエーテル（50mL）中の２-メチル-２-［（３-メトキシフェニル）メチル］-５-メトキシ-１-インダノン（1.0g、3.4mmol）の溶液に添加した。当該混合物を３時間攪拌しそして水で反応を停止した。生じる有機層を数個の部分の水で洗浄し、乾燥し（炭酸カリウム）そして真空中で濃縮した。生じる残渣をトルエン（100mL）に溶解し、そしてｐ-トルエンスルホン酸（〜10mg）を添加した。当該溶液を還流に１時間加熱しそして真空中で濃縮した。生じる紫色油状物質を、溶離液として（濃水酸化アンモニウムで処理された）ジクロロメタン／ヘキサン（１：７）を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。クロマトグラフィーカラムから出る最初の化合物は、融点153−154℃、1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）7.26（二重線、１Ｈ）、7.11（三重線、１Ｈ）、6.75（多重線、４Ｈ）、5.92（二重の二重線、１Ｈ）、4.07（ｄｄ、１Ｈ）、3.82（一重線、３Ｈ）、3.79（一重線、３Ｈ）、3.79（多重線、１Ｈ）、3.41（多重線、２Ｈ）、2.95（二重線、１Ｈ）、2.80（二重線、１Ｈ）、2.65（二重線、１Ｈ）、0.81（一重線、３Ｈ）の７-メトキシ生成物であり、そしてカラムから出る２番目の化合物は、融点149−151℃、1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）7.27（二重線、１Ｈ）、7.04（二重線、１Ｈ）、6.76−6.65（多重線、４Ｈ）、5.91（ｄｄ、１Ｈ）、3.81（多重線、１Ｈ）、3.80（一重線、３Ｈ）、3.79（一重線、３Ｈ）、3.45（二重線、１Ｈ）、3.35（多重線、１Ｈ）、2.96（二重線、１Ｈ）、2.71（二重線、１Ｈ）、2.65（二重線、１Ｈ）、0.79（一重線、３Ｈ）の９-メトキシ生成物であった。
実施例１６
６,11a-ジメチル-５-ヒドロキシ-９-メトキシ-４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロジベンズ［ａ,ｆ］アズレン（α−ＯＨ）
化合物１３
ジメトキシエタン（150mL）中の９-メトキシ-６-メチル-11a-メチル-６,11,11a,12-テトラヒドロジベンズ［ａ,ｆ］アズレン（16.0g、55.1mmol）の溶液を還流まで加熱した。テトラヒドロフラン中の１Nジボラン（65mL、6.5mmol）を速い速度で滴下して添加し、そして生じる混合物を還流でもう1/2時間加熱した。当該反応を室温に冷却しそして水（７mL）を用心深く、その後続いて１N水酸化ナトリウム（22mL）を添加した。30％過酸化水素（８mL）を当該混合物に添加し、そして生じる混合物を40℃に加熱しそして即座に室温に冷却した。当該混合物をジエチルエーテルで抽出し、そして有機層を水で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）そして真空中で濃縮して固形物を得た。前述の固形物のヘキサンとの摩砕は表題化合物を固形物として与えた。融点128−130℃。
以下の一般的処置をＬ表に列挙される化合物の合成で使用した。
適する溶媒（27mmol）中の適切なアズレン誘導体Ｉ（10mmol）の溶液を還流まで加熱した。テトラヒドロフラン中の１Nジボラン（1.17mmol）を速い速度で滴下して添加し、そして生じる混合物を還流でもう1/2時間加熱した。当該反応を室温に冷却しそして水を用心深く、その後続いて１N水酸化ナトリウムを添加した。30％過酸化水素を当該混合物に添加し、そして生じる混合物を40℃に加熱しそして即座に室温に冷却した。当該混合物を適切な溶媒で抽出し、そして有機層を水で洗浄した。有機層を乾燥しそして真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー、再結晶化および摩砕を包含する標準的技術のいずれかにより精製し、所望の化合物を得た。
0004027969.tif 000033
実施例１７
６,11a-ジメチル-９-メトキシ-５-オキソ-４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロジベンズ［ａ,ｆ］アズレン
化合物１４
ジョーンズ試薬を、アセトン（50mL）中の６,11a-ジメチル-５-ヒドロキシ-９-メトキシ-４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロジベンズ［ａ,ｆ］アズレン（2.0g、6.5mmol）の溶液に、当該溶液が緑色に変化するまで滴下して添加した。過剰の試薬をエタノールで失活させ、そして当該混合物を硫酸マグネシウムを通して濾過した。真空中での溶媒の蒸発は固形物を与えた。この固形物は、エタノールから再結晶化し、融点122−124℃、1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）7.19（多重線、４Ｈ）、7.03（二重線、１Ｈ）、6.83（二重の二重線、１Ｈ）、6.70（二重線、１Ｈ）、3.83（一重線、３Ｈ）、3.79（一重線、１Ｈ）、3.64（四重線、１Ｈ）、2.95（二重線、１Ｈ）、2.93（二重線、１Ｈ）、2.64（二重線、１Ｈ）、2.56（二重線、１Ｈ）、1.38（二重線、３Ｈ）、0.96（一重線、３Ｈ）の単一のジアステレオマーとして表題化合物を得た。濾液を真空中で濃縮し油状物質を得た。前述の油状物質を、溶離液としてヘキサン中５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、融点132−133℃、1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）7.17（多重線、３Ｈ）、7.05（二重線、１Ｈ）、6.96（二重線、１Ｈ）、6.72（二重の二重線、１Ｈ）、6.65（二重線、１Ｈ）、3.99（四重線、１Ｈ）、3.84（一重線、１Ｈ）、3.78（一重線、３Ｈ）、3.24（二重線、１Ｈ）、2.95（二重線、１Ｈ）、2.87（二重線、１Ｈ）、2.49（二重線、１Ｈ）、1.48（二重線、３Ｈ）、1.15（一重線、３Ｈ）の、当該生成物の少ないほうのジアステレオマーを得た。
以下の一般的処置をＭ表に列挙される化合物の合成で使用した。
ジョーンズ試薬を、適切に置換された５-ヒドロキシアズレン誘導体IV（アセトン中1.0mmol、7.7mL）の溶液に、当該溶液が緑色に変化するまで滴下して添加した。過剰の試薬をエタノールで失活させ、そして当該混合物を硫酸マグネシウムを通して濾過した。真空中での溶媒の蒸発は固形物を与え、これをカラムクロマトグラフィーおよび再結晶化を包含する標準的技術のいずれかにより精製して所望の化合物を得た。
0004027969.tif 000034
実施例１８
６,11a-ジメチル-５-ヒドロキシ-９-メトキシ-４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロジベンズ［ａ,ｆ］アズレン（β-ＯＨ）
化合物６４
水素化アルミニウムリチウム（50mg、1.35mol）を、一部ずつ、ジエチルエーテル（25mL）中の６,11a-ジメチル-９-メトキシ-５-オキソ-４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロジベンズ［ａ,ｆ］アズレン（300mg、0.98mol）の溶液に添加した。過剰の水素化アルミニウムリチウムを水で失活させ、そしてジエチルエーテル層を付加的なジエチルエーテル（50mL）で希釈した。合わせた有機層を水（３回）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）そして真空中で濃縮して固形物を得た。この固形物をヘキサンおよび酢酸エチルから再結晶化して表題化合物を固形物として得た。融点159−161℃。
以下の一般的処置をＮ表に列挙される化合物の合成で使用した。
水素化アルミニウムリチウム（1.3mmol）を、一部ずつ、適する溶媒中の適切に置換されたオキソアズレン誘導体ＶaもしくはＶb（１mmol）の溶液に添加した。過剰の水素化アルミニウムリチウムを水で失活させ、そして有機層を溶媒で希釈した。合わせた有機層を水で洗浄し、そして乾燥しかつ真空中で濃縮して残渣を得た。前述の残渣を、カラムクロマトグラフィーおよび再結晶化を包含する標準的技術のいずれかにより精製し、所望の化合物を得た。
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実施例１９
２-フルオロ-４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロ-９-ヒドロキシ-６,11a-ジメチルジベンズ［ａ,ｆ］アズレン
化合物１３０
２-フルオロ-４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロ-９-メトキシ-６,11a-ジメチルジベンズ［ａ,ｆ］アズレン（3.0g、9.7mmol）をジクロロメタン（250mL）に溶解し、そしてドライアイス−アセトン浴中で−78℃に冷却した。１N三臭化ホウ素（10mL）を添加し、そして当該反応を一夜室温に温まらせた。過剰の三臭化ホウ素を水で失活させ、そして当該反応を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および連続的部分の水で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）そして真空中で濃縮して油状物質を得た。当該油状物質を、ヘキサン中15％酢酸エチルを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を油状物質として得た。ＭＳ  ＭＨ+  311。
実施例２０
９-（２-フルオロ-６,11,11a,12-テトラヒドロ-６,11a-ジメチル）-ジベンズ［ａ,ｆ］アズレニルジエチルリン酸
化合物４９
テトラヒドロフラン（50mL）中の２-フルオロ-４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロ-９-ヒドロキシ-６,11a-ジメチルジベンズ［ａ,ｆ］アズレン（1.0g、3.4mmol）を、ペンタンで洗浄された水素化ナトリウム（鉱物油中60％：0.4g、0.01mol）に滴下して添加した。クロロリン酸ジエチル（0.7g、4.1mmol）を添加しそして当該反応を0.5時間攪拌した。生じる混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）そして真空中で濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を油状物質として得た。ＭＳ  ＭＨ+  433。
実施例２１
６,11a-ジメチル-９-（Ｎ,Ｎ'-ジメチルアミノ）エトキシ-２-フルオロ-４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロ-６,11a-ジメチルジベンズ［ａ,ｆ］アズレン
化合物５５
ジメチルホルムアミド（10mL）中の２-フルオロ-４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロ-９-ヒドロキシ-６,11a-ジメチルジベンズ［ａ,ｆ］アズレン（0.9g、3.1mmol）の溶液を水素化ナトリウム（鉱物油中60％：0.3g、7.3mmol）に添加した。当該反応を15分間攪拌し、そして塩化２-ジメチルアミノエチル（0.88g、0.0062mol）を添加した。当該混合物を50℃に16時間加熱し、そして室温に冷却した。水を添加し、そして当該混合物を数個の部分のジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し（炭酸カリウム）そして真空中で濃縮して油状物質を得た。前述の油状物質を、溶離液としてメタノールおよびジクロロメタン（１：９）を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を薄黄色油状物質として得た。ＭＳ  ＭＨ+  368。
以下の一般的処置をＯ表に列挙される化合物の合成で使用した。
適する溶媒（3.5mL）中の適切に置換されたヒドロキシアズレン誘導体VI（1.0mM）の溶液を水素化ナトリウム（鉱物油中60％：2.1モル等量）に添加した。当該反応を15分間攪拌し、そして適切なアルキル化剤（２mmol）を添加した。当該混合物を50℃に16時間加熱しそして室温に冷却した。水を添加し、そして当該混合物を数個の部分の有機溶媒で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥しそして真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物を得た。
0004027969.tif 000036
実施例２２
６,11a-ジメチル-２-フルオロ-９-（１-フェニル-５-テトラゾリル）-オキシ-４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロジベンズ［ａ,ｆ］アズレン
化合物６３
ジメチルホルムアミド（10mL）中の２-フルオロ-４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロ-９-ヒドロキシ-６,11a-ジメチルジベンズ［ａ,ｆ］アズレン（1.0g、3.4mmol）の溶液を、ペンタンで洗浄された水素化ナトリウム（鉱物油中60％）（0.4g、0.01mol）の攪拌された懸濁液に添加した。15分後、５-クロロ-１-フェニル-１Ｈ-テトラゾール（0.67g、3.7mmol）を添加し、そして生じる混合物を50℃に３時間加熱しそして室温に冷却した。過剰の水素化ナトリウムを水で失活させ、そして当該混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を水（50mL３回）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）そして真空中で濃縮して油状物質を得た。この油状物質を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（15：85）を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を泡状物質として得た。ＭＳ  ＭＨ+  441。
実施例２３
６,11a-ジメチル-２-フルオロ-４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロジベンズ［ａ,ｆ］アズレン
化合物６９
テトラヒドロフラン（60mL）中の６,11a-ジメチル-２-フルオロ-９-（１-フェニル-５-テトラゾリル）-オキシ-４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロジベンズ［ａ,ｆ］アズレン（0.5g、1.1mmol）の溶液を、パーの瓶中の10％Ｐｄ−炭（100mg）に添加した。この瓶を50psiまで水素で満たしそして６時間振とうした。当該混合物をセライトを通して濾過し、そして溶媒を真空中で濃縮して油状物質を得た。当該油状物質をヘキサンに溶解し、そして溶離液としてヘキサンを使用してシリカゲル床（パスツールピペット中）を通過させた。溶媒の蒸発は、表題化合物を透明油状物質として与えた。ＭＳ  356（ＭＨ+）。
実施例２４
６,11,11a,12-テトラヒドロ-８-カルボキシ-９-メトキシ-６,11a-ジメチルジベンズ［ａ,ｆ］アズレン
化合物８０
次亜臭素酸ナトリウムを、最初に水酸化ナトリウム（1.6g、0.04mol）を水（13mL）に溶解しそして−５℃に冷却することにより、その場所で調製した。臭素（0.5mL、0.010mol）をその後、この冷却された溶液に添加（滴下）し、その後ジオキサン（９mL）の添加が続いた。新しく調製された次亜臭素酸溶液の温度を０℃に保った。水を含むジオキサン（53mL、77％）中の８-アセチル-４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロ-６,11a-ジメチル-９-メトキシジベンズ［ａ,ｆ］アズレン（1.0g、3.0mmol）の溶液を８℃に冷却し、そしてメカニカルスターラーで攪拌した。次亜臭素酸ナトリウム溶液を攪拌された溶液に添加し、そして温度を10℃に１時間保った。当該混合物をその後、室温に温めさせ、そして３時間攪拌した。過剰の次亜臭素酸ナトリウムを、水（４mL）中の亜硫酸水素ナトリウム（0.5g）の溶液を添加することにより破壊した。生じる混合物を15分間、還流まで加熱し、そして熱い間に２mLの濃塩酸で酸性化した。冷却の際に当該混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）そして真空中で濃縮して油状物質を得た。この油状物質を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を固形物として得た。融点153−154℃。
実施例２５
６,11,11a,12-テトラヒドロ-６-メテニル-９-メトキシ-11a-メチルジベンズ［ａ,ｆ］アズレン
化合物１０５
ジエチルエーテル（150mL）中の６,11,11a,12-テトラヒドロ-９-メトキシ-11a-メチル-６-オキソジベンズ［ａ,ｆ］アズレン（2.0g、6.9mmol）の溶液に、ジエチルエーテル中の1.4Nメチルリチウム（７mL）を添加した。当該反応混合物を10分間攪拌しそして水で反応を停止した。ジエチルエーテル層を水、１N塩酸および水の連続的洗浄で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中の溶媒の蒸発は油状物質を与えた。この油状物質をジクロロメタンに溶解し、そして４Åのモレキュラーシーブとともに還流で16時間加熱した。当該混合物を濾過し、そして溶媒を真空中で除去して固形物を得た。当該固形物をジクロロメタンに溶解し、そしてシリカゲルの栓を通過させた。溶媒を真空中で除去し、そして残渣をメタノールから再結晶化して、表題化合物を固形物として得た。融点171−173℃。
実施例２６
６,11,11a,12-テトラヒドロ-９-メトキシ-11a-メチル-６-オキソジベンズ［ａ,ｆ］アズレン
化合物９７
２,３-ジクロロ-５,６-ジシアノ-１,４-ベンゾキノン（0.8g、3.6mmol）を、酢酸（45mL）および水（５mL）中の９-メトキシ-11a-メチル-６,11,11a,12-テトラヒドロジベンズ［ａ,ｆ］アズレン（1.0g、3.6mmol）の攪拌された懸濁液に添加した。当該反応混合物を２時間攪拌し、そして付加的部分の２,３-ジクロロ-５,６-ジシアノ-１,４-ベンゾキノン（0.8g、3.6mmol）を添加した。当該反応混合物をもう１時間攪拌し、水（100mL）中に注ぎ、そしてジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を連続的部分の１N水酸化ナトリウムおよび水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）そして真空中で濃縮した。残渣を、溶離液としてジクロロメタンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー、その後に続くメタノールとの摩砕により精製し、表題化合物を固形物として得た。融点122−123℃。
実施例２７
６,11,11a,12-テトラヒドロ-９-メトキシ-６,11a-ジメチルジベンズ［ａ,ｆ］アズレン
化合物１０６
６,11,11a,12-テトラヒドロ-６-メテニル-９-メトキシ-11a-メチルジベンズ［ａ,ｆ］アズレン（0.5g、1.7mmol）を、10％パラジウム−炭素（25mg）を含有するテトラヒドロフラン（150mL）懸濁した。当該混合物をパーの水素化器で30psiで還元した。16時間後、当該混合物をセライトを通して濾過しそして真空中で濃縮した。残渣をメタノールと摩砕して固形物を得、これをメタノールから再結晶化して表題化合物を固形物として得た。融点140−142℃。
実施例２８
４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロ-７-メトキシ-６,11a-ジメチルジベンズ［ａ,ｆ］アズレン
化合物１０９
７-メトキシ-11a-メチル-６,11,11a,12-テトラヒドロジベンズ［ａ,ｆ］アズレン（3.0g、0.0109mol）を、パラジウム／炭酸カルシウム（100mg）を含有する酢酸エチル（250mL）に懸濁した。当該混合物をパーの水素化器で30psiで還元した。８時間後、当該反応をセライトを通して濾過しそして真空中で濃縮した。生じる固形物のメタノールからの再結晶化は表題化合物を固形物として生じる。融点127−129℃。
実施例２９
４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロ-９-メトキシ-６,11a-ジメチルジベンズ［ａ,ｆ］アズレン
化合物１０７
６,11,11a,12-テトラヒドロ-６-メテニル-９-メトキシ-11a-メチルジベンズ［ａ,ｆ］アズレン（1.0g、3.5mmol）を、炭素上パラジウム（10％、200mg）を含有する酢酸エチル（250mL）に懸濁した。当該混合物をパーの水素化器で50psiで３時間にわたり還元した。当該反応をセライトを通して濾過し、そして真空中で濃縮して油状物質を得た。前述の油状物質のメタノールとの摩砕は表題化合物を融点93−95℃の固形物として与えた。
実施例３０
６,11a-ジメチル-４b,５,６,11,11a,12-ヘキサヒドロジベンズ［ａ,ｆ］アズレン
化合物２８
金属ナトリウムの少ない部分を、９-（６,11,11a,12-テトラヒドロ-６,11a-ジメチル）ジベンズ［ａ,ｆ］アズレニルジエチルリン酸（1.5g、36mmol）、液体アンモニア（75mL）およびエーテル（15mL）の溶液に、特徴的な青色が15分間存続するまで添加した。アンモニアを蒸発させ、そして生じる残渣をヘキサンで数回抽出し、そして合わせた有機抽出物を水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサンを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を油状物質として得た。
元素分析、Ｃ20Ｈ22についての計算値：Ｃ、91.55；Ｈ、8.45
実測値：Ｃ、91.51；Ｈ、8.21
以下の一般的処置をＰ表に列挙される化合物を合成するのに使用した。
金属ナトリウムの少ない部分を、適切に置換されたジアルキルリン酸誘導体（10mmol）、液体アンモニア（20mL）およびエーテル（4.2mL）の溶液に、特徴的な青色が15分間存続するまで添加した。アンモニアを蒸発させ、そして生じる残渣を適する溶媒で数回抽出し、その後合わせた有機層を水で洗浄することが続いた。当該有機層を適切な乾燥剤で乾燥しそして真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーおよび／もしくは再結晶化により精製し、所望の化合物を得た。
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実施例３１
プロゲスチンレセプター結合
使用された処置は、本質的に、マクガイア（J.L. McGuire）、バリン（C.D. Bariso）とシュロフ（A.P. Shroff）、Biochemistry、13、319（1974）のものであった。
ニュージーランドウサギ（1.5ないし2.5kg）からの子宮を冷緩衝液Ａ（0.01molトリス塩酸、ｐＨ8.0、0.001molＥＤＴＡ、0.25molショ糖）中においた。この子宮を細かく切り、洗浄しそして冷緩衝液Ａ中でホモジェナイズした。当該ホモジェネート（２g含水（wet）組織／mL緩衝液）を、200,000×gで１時間、４℃で遠心分離した。高速上清フラクションをレセプター調製物として使用した。
競合的結合アッセイを、3Ｈ-プロメゲストンをレセプター調製物と混合しかつ既知の量の未標識化合物を添加することにより実行した。この混合物を４℃で18時間インキュベーションした。レセプターに結合した化合物を、デキストランで被覆された炭を使用して溶液中の未結合のものと分離し、そしてレセプターに結合したアイソトープの量をシンチレーション計測により測定した。レセプターとの化合物の相互作用の程度を、コントロールのレベルと比較した、未標識の試験化合物により引き起こされる総アイソトープ結合での低下パーセントとして測定する。レセプターのスクリーニングは、最終濃度0.1mmol、１mmolおよび10mmolの未標識の試験化合物により引き起こされた総アイソトープ結合での低下の測定から成る。Ｒ表に表されたデータは多数の化合物のＩＣ50値を列挙する。
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実施例３２
膣萎縮アッセイの反転
成熟した150−175gの雌性ラットの一群をエーテル麻酔下に両側で卵巣摘出する。７日後、連日膣スメアを得て完全な去勢を確認する。最低３回の連続した発情間期のスメアが成功した外科手術を指摘する。ラットに次に、連続した２日のそれぞれに体重200gあたり0.2mlのゴマ油中0.015mg/kgのエストロンを皮下に注入し、標準のエストロゲンに対するそれらの応答を試験する。その後の２日に作成されたスメアは、これらの日の最低１日で発情（角化細胞の存在）であるはずである。エストロゲン刺激に応答した動物は、膣スメアが発情期間状態を再度指摘するまで約１週間休ませる。試験化合物を、１日１回経口で２日間投与し、そして膣スメアをエストロゲンの準備（priming）用量でのように得て、発情スメアの発生を決定する。Ｓ表のデータはmg/kgの用量であり、ここでは２／２匹のラットが多数の化合物で上昇した膣の角化を示す。
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実施例３３
子宮増殖に対する化合物の影響を決定するアッセイ（クラウベルク（Clauberg）試験）
使用された処置は、本質的に、マクフェイル（M.K. McPhail）、J. Physiology、83、145（1934）のものであった。未成熟の雌性白ウサギ（750−950g）の一群を、0.2mlのゴマ油中の５マイクログラムの17β-エストラジオールでの６日間の連日の皮下注入で準備した。第７日に開始し、それらは適切なベヒクル中で５日間毎日試験化合物を受けた。ウサギを最後の投与後およそ24時間に殺し、そして子宮を摘出し、清浄にしかつ重量を測定した。双方の子宮角の一部を10％中性ホルマリン中で固定し、６μMで薄片に切り、そしてエマトキシリンおよびエオシンで染色した。プロゲステロンの活性はマクギンティ（MacGinty）試験でのように評価した。子宮内膜の増殖の評価はマクフェイル（MaPhail）の指標に従ってなした。各スライドは各ウサギについて０（応答なし）−４（最大の応答）の尺度で等級付けした。
化合物３８は皮下に投与された場合に40mg/kgで最大の応答（マクフェイルの指標で４）を示した。
実施例３４
乳房細胞増殖を増大させる能力を立証するアッセイ
このアッセイは化合物の性ステロイド効果を測定するのに使用される。このアッセイでの化合物の活性は、性ホルモン欠乏のある者で本来存在するホルモンに置き換わるものとしてのそれらの潜在的な使用の適応である。
Ｔ４７Ｄヒト乳癌細胞を、37℃で48時間、フェノールレッドを含まない栄養培地中で96穴プレートで増殖させる。条件付けられた培地を除去しそしてＤＭＳＯに溶解された（最終濃度0.1％）試験化合物を含有する新鮮な培地で置き換え、そして細胞を付加的な18−20時間37℃でインキュベーションする。［3Ｈ］-チミジンを各穴に添加しそして４時間ＤＮＡ中に取り込ませる。未標識のチミジンをその後添加して反応を停止し、そして培養系をその後洗浄し、トリプシン処理しそして回収する。ＤＮＡ中に取り込まれた［3Ｈ］-チミジンの量を液体シンチレーションにより測定する。各穴についてのデータは、100％に設定されたコントロールのレベルを越えるパーセントとして表わされる。コントロールからの最大の偏差が見出される濃度、およびそのパーセント偏差の大きさが報告される。Ｔ表は本発明の化合物のいくつかについてのデータを列挙する。
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