(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
0003942631.tif 000009
［式中、
Ｒは、Ｃ（Ｒ4）Ｒ5、ＣＨ−Ｒ6またはＣ＝Ｒ7基を表し、
Ｒ1とＲ2は、同一かまたは相違してよく、水素もしくはハロゲン原子またはアミノ、ニトロもしくは−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ11Ｒ12を表し、
Ｒ3は酸素原子を表し、
Ｒ4はアルキルを表し、
Ｒ5は−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10を表し、
Ｒ6は水素原子または−ＮＲ14Ｒ15基を表し、
Ｒ7はＮＯＨまたはＣ（ＣＯＯＲ10）Ｒ20基を表し、
Ｒ10は水素またはアルキル基を表し、
Ｒ11はフェニル基を表し、
Ｒ12は水素原子を表し、
Ｒ14は水素原子を表し、
Ｒ15は水素原子または−ＣＯＲ22基を表し、
Ｒ20は水素原子を表し、
Ｒ22はアルキル基を表し、
ａｌｋはアルキルを表し、
ただし、Ｒ1とＲ2が水素原子を表しそしてＲ3が酸素原子を表す場合、Ｒは基Ｃ＝Ｒ7（ここで、Ｒ7はＮＯＨ基を表す）を含まないと理解するものとし、
ただし、アルキル基またはアルキル部分は１〜６個の炭素原子を含有しかつ非分枝鎖状または分枝鎖状基であると理解するものとする］で示される化合物、
または該化合物のＲがＣ＝Ｒ7基（ここで、Ｒ7はＣ（ＣＯＯＲ10）Ｒ20基を表す）を表す化合物についてのＥもしくはＺ異性体または該化合物のＲ3がＣ（Ｒ4）Ｒ5もしくはＣＨ−Ｒ6基を表す化合物についての鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、または該化合物の塩。
【請求項２】
１，４−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−２，３−ジオン、
８−クロロ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−２，３−ジオン、
（５−メチル−２，３−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−５−イル）酢酸、
５−アミノ−８−クロロ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−２，３−ジオン、
７−（３−フェニルウレイド）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−２，３−ジオン、
（Ｅ）−５−カルボキシメチレン−８−クロロ−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピラジン−２，３−ジオン、
（８−クロロ−５−メチル−２，３−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−５−イル）酢酸、
（＋）−（５−メチル−２，３−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−５−イル）酢酸、
（−）−（５−メチル−２，３−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−５−イル）酢酸、
（＋）−（８−クロロ−５−メチル−２，３−ジオキソ−１，４−ジドロ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−５−イル）酢酸、および
（−）−（８−クロロ−５−メチル−２，３−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−５−イル）酢酸から成る群より選ばれる請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
ＲがＣ（Ｒ4）Ｒ5もしくはＣＨ−Ｒ6基を表し、かつＲ6が水素原子を表しそしてＲ3が酸素原子を表す請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
0003942631.tif 000010
［式中、ＲがＣ（Ｒ4）Ｒ5基またはＣＨ−Ｒ6基を表し、かつＲ6が水素原子を表し、Ｒ1とＲ2は請求項１に記載したのと同一の意味を有しそしてＲａがアルコキシ基を表す］で示される誘導体を、酢酸アンモニウムの存在下で環化し、生成物を単離するか、または単離した後に生成物をさらに塩に転化することを特徴とする、上記製造方法。
【請求項４】
ＲがＣ＝Ｒ7基を表しそしてＲ7がＮＯＨ基を表す請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、アルキルニトリルを、式（Ｉ）（式中、ＲがＣＨ−Ｒ6基を表しそしてＲ6が水素原子を表す）で示される対応化合物と反応させ、生成物を単離するか、または生成物を塩に転化することを特徴とする、上記製造方法。
【請求項５】
ＲがＣ＝Ｒ7基を表しそしてＲ7がＣ（ＣＯＯＲ10）Ｒ20基を表す請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、式（ＩＶ）
0003942631.tif 000011
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が請求項１と同一の意味を有しそしてＲｈが−Ｃ（Ｒ20）（ＯＨ）−ＣＯＯＲ10基（ここで、Ｒ20とＲ10が請求項１と同一の意味を有する）を表す］で示される誘導体を脱水し、生成物を単離するか、または生成物を塩に転化することを特徴とする、上記製造方法。
【請求項６】
ＲがＣＨ−Ｒ6基を表し、かつＲ6が−ＮＲ14Ｒ15基を表しそしてＲ14とＲ15が各々水素原子を表す請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、式（Ｉ）［式中、ＲがＣＨ−Ｒ6基（ここで、Ｒ6が−ＮＲ14Ｒ15基を表し、Ｒ14が水素原子を表し、Ｒ15が−ＣＯＲ22基を表しそしてＲ22がアルキル基を表す）を表す］で示される対応化合物を加水分解し、生成物を単離するか、または生成物を塩に転化することを特徴とする、上記製造方法。
【請求項７】
ＲがＣＨ−Ｒ6基を表し、かつＲ6が−ＮＲ14Ｒ15基を表し、Ｒ14が水素原子を表し、Ｒ15が−ＣＯＲ22を表しそしてＲ22アルキル基を表す請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、還元剤を、式（Ｉ）（式中、ＲがＣ＝Ｒ7基を表し、Ｒ7がＮＯＨ基を表す）で示される対応化合物と反応させ、次いで無水物（ＲｑＣＯ）2Ｏ（式中、Ｒｑはアルキル基を表す）で処理し、生成物を単離するか、または生成物を塩に転化することを特徴とする、上記製造方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は式（Ｉ）
0003942631.tif 000002
で示される化合物およびそれらの塩、それらの製造方法並びにそれらを含有する医薬製品に関する。
式（Ｉ）中、
−ＲはＮ−ａｌｋ、Ｃ（Ｒ4）Ｒ5、ＣＨ−Ｒ6またはＣ＝Ｒ7基を表し、−Ｒ1とＲ2は、同一かまたは相違してよく、水素もしくはハロゲン原子あるいはアルキル、アルコキシ、アミノ、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（ａｌｋ）ａｌｋ′、ニトロ、シアノ、フェニル、イミダゾリル、ＳＯ3Ｈ、ヒドロキシル、ポリフルオロアルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ11Ｒ12、−Ｎ（ａｌｋ）−ＣＯ−ＮＲ11Ｒ12、−Ｎ（ａｌｋ−Ａｒ）−ＣＯ−ＮＲ11Ｒ12、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＲ11Ｒ12、−Ｎ（ａｌｋ）−ＣＳ−ＮＲ11Ｒ12、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ11、−ＮＨ−ＣＳ−Ｒ24、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ27）−ＮＲ10Ｒ12、−Ｎ（ａｌｋ）−Ｃ（＝ＮＲ27）−ＮＲ10Ｒ12、−ＣＯ−ＮＲ10Ｒ12、−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＲ10Ｒ12、−Ｎ（ａｌｋ）−ＳＯ2−ＮＲ10Ｒ12、−ＮＨ−ＳＯ2−ＣＦ3、−ＮＨ−ＳＯ2−ａｌｋ、−ＮＲ10Ｒ13、−Ｓ（Ｏ）m−ａｌｋ−Ａｒもしくは−ＳＯ2−ＮＲ10Ｒ12基または２−オキソ−１−イミダゾリジニル基（式中、位置３が場合によりアルキル基で置換されている）もしくは２−オキソ−１−ペルヒドロピリミジニル基（式中、位置３はアルキル基で置換されている）を表し、
−Ｒ3は酸素原子またはＮＯＨ、ＮＯａｌｋもしくはＮＯａｌｋＡｒ基を表し、
−Ｒ4はアルキル、−ａｌｋ−Ｈｅｔまたはフェニルアルキル基（式中、フェニル環は場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ2、−ＣＯＯＲ10および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基から選ばれた一つまたはそれ以上の置換基で置換されている）を表し、
−Ｒ5はアルキル（非分枝鎖状または分枝鎖状の炭素原子１−１１個）、ａｌｋ−Ｈｅｔ、−ＮＲ8Ｒ9、−ＮＨ−ＣＨＯ、−ＮＨ−ＣＯＯＲ17、−ＮＨ−ＳＯ2Ｒ24、−ＣＯＯＲ10、−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10、−ａｌｋ−ＣＯＮＲ10Ｒ18、−ａｌｋ−ＮＲ10Ｒ18、−ａｌｋ−ＯＨもしくは−ａｌｋ−ＣＮ基、フェニルアルキル基（式中、フェニル環は場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ2、−ＣＯＯＲ10および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基から選ばれた一つまたはそれ以上の置換基で置換されている）、−ＮＨ−ＣＯ−Ａｒ基（式中、Ａｒは場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ2、−ＣＯＯＲ10および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基から選ばれた一つまたはそれ以上の置換基で置換されている）、−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ、−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋ−Ｈｅｔ、−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10もしくは−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋ−ＮＲ10Ｒ18基、−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋ−Ａｒ基（式中、Ａｒは場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ2、−ＣＯＯＲ10および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基から選ばれた一つまたはそれ以上の置換基で置換されている）、場合により−ＣＯＯＲ10基で置換された１−ピロリル基、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ａｌｋ−Ａｒ基（式中、Ａｒは場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ2、−ＣＯＯＲ10および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基から選ばれた一つまたはそれ以上の置換基で置換されている）、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｈｅｔもしくは−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ａｌｋ−Ｈｅｔ基、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ａｒ基（式中、Ａｒは場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ2、−ＣＯＯＲ10および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基から選ばれた一つまたはそれ以上の置換基で置換されている）、または−ＮＨ−ＣＯａｌｋ、−ＮＨ−ＣＯシクロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ａｌｋもしくは−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ2基を表すか、
或いは別法としてＲ4とＲ5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基を形成し、
−Ｒ6は水素原子あるいはヒドロキシル、アルキル（非分枝鎖状または分枝鎖状の炭素原子１−１１個）、−ａｌｋ−ＯＨ、−ＮＲ14Ｒ15、−ａｌｋ−ＮＲ14Ｒ15、−ａｌｋ−Ｈｅｔ、−ＮＨ−ＣＨＯ、−ＣＯＯａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10もしくは−ａｌｋ−ＣＯ−ＮＲ10Ｒ18基、フェニルアルキル基（式中、フェニル環は場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ2、−ＣＯＯＲ10および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基から選ばれた一つまたはそれ以上の置換基で置換されている）、−Ｒ16−ＣＯＯＲ10もしくは−ＣＯ−ＣＯＯＲ10基または場合により−ＣＯＯＲ10基で置換された１−ピロリル基を表し、
−Ｒ7は酸素原子またはＮＯＨ、ＮＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10、ＮＯ−ａｌｋ、ＣＨＲ19、ＮＲ10、Ｃ（ＣＯＯＲ10）Ｒ20もしくはＣ（ＣＯＮＲ10Ｒ21）Ｒ20基を表し、
−Ｒ8は水素原子あるいはアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10、−ａｌｋ−ＮＲ10Ｒ21もしくは−ａｌｋ−Ｈｅｔ基またはフェニルアルキル基（式中、フェニル環は場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ2、−ＣＯＯＲ10および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基から選ばれた一つまたはそれ以上の置換基で置換されている）を表し、
−Ｒ9は水素またはアルキル基を表し、
−Ｒ10は水素またはアルキル基を表し、
−Ｒ11は水素原子あるいはアルキル（非分枝鎖状または分枝鎖状の炭素１−９個）、アルコキシ、−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10、−ａｌｋ−Ｈｅｔもしくは−ａｌｋ−ＮＲ12Ｒ10基、フェニルアルキル基（式中、フェニル環は場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、−ａｌｋ−ＮＨ2、カルボキシル、アルコキシカルボニル、シアノおよび−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基から選ばれた一つまたはそれ以上の置換基で置換されている）、場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、−ａｌｋ−ＮＨ2、カルボキシル、アルコキシカルボニル、シアノおよび−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基から選ばれた一つまたはそれ以上の置換基で置換されたフェニル基、または−Ｈｅｔ基を表し、
−Ｒ12は水素原子またはアルキル基を表し、
−Ｒ13はアルキル、Ｈｅｔまたはアルコキシカルボニル基を表し、
−Ｒ14とＲ15は、同一かまたは相違してよく、各々アルキル基を表すか、或いは別法としてＲ14は水素原子を表しそしてＲ15は水素原子またはアルキル、−ＣＯＲ22、−ＣＳＲ23もしくは−ＳＯ2Ｒ24基を表し、
−Ｒ16は−ＣＨＯＨまたは−ＣＨ（ＯＨ）ａｌｋ（炭素原子１〜５個）鎖を表し、
−Ｒ17はアルキルまたはフェニルアルキル基を表し、
−Ｒ18は水素原子またはアルキル基を表し、
−Ｒ19はヒドロキシル、アルキル、−ａｌｋ−Ｈｅｔ、−ＮＲ25Ｒ26、−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10もしくは−Ｈｅｔ基、場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、−ａｌｋ−ＮＨ2、−ＣＯＯＲ10、シアノおよび−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基から選ばれた一つまたはそれ以上の置換基で置換されたフェニル基、またはフェニルアルキル基（式中、フェニル環は場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、−ａｌｋ−ＮＨ2、−ＣＯＯＲ10、シアノおよび−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基から選ばれた一つまたはそれ以上の置換基で置換されている）を表し、
−Ｒ20は水素原子またはアルキル基を表し、
−Ｒ21は水素原子またはアルキル基を表し、
−Ｒ22はアルキル、シクロアルキル、−ＣＯＯａｌｋもしくは−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基、場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、−ａｌｋ−ＮＨ2、−ＣＯＯＲ10、シアノおよび−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基から選ばれた一つまたはそれ以上の置換基で置換されたフェニル基、フェニルアルキル基（式中、フェニル環は場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、−ａｌｋ−ＮＨ2、−ＣＯＯＲ10、シアノおよび−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基から選ばれた一つまたはそれ以上の置換基で置換されている）、−ａｌｋ−ＮＲ10Ｒ12基、−ＮＨ−Ａｒ基（式中、Ａｒは場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、−ａｌｋ−ＮＨ2、−ＣＯＯＲ10、シアノおよび−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基から選ばれた一つまたはそれ以上の置換基で置換されている）、−Ｈｅｔ、−ａｌｋ−Ｈｅｔもしくは−ＯＲ17基、−ＮＨ−ａｌｋ−Ａｒ基（式中、Ａｒは場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、−ａｌｋ−ＮＨ2、−ＣＯＯＲ10、シアノおよび−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基から選ばれた一つまたはそれ以上の置換基で置換されている）、または−ＮＨ−ａｌｋ−Ｈｅｔ、−ＮＨ−ａｌｋ、−ＮＨ2もしくはＮＨ−Ｈｅｔ基を表し、−Ｒ23は−ＮＨ−ａｌｋ、−ＮＨ−Ａｒ、−ＮＨ−Ｈｅｔまたは−ＮＨ2基を表し、
−Ｒ24はアルキルまたはフェニル基を表し、
−Ｒ25とＲ26は、同一かまたは相違してよく、各々アルキルまたはシクロアルキル基を表し、
−Ｒ27は水素原子またはアルキル基を表し、
−ａｌｋはアルキルまたはアルキレン基を表し、
−ａｌｋ′はアルキル基を表し、
−ｍは０、１または２に等しく、
−Ａｒはフェニル基を表し、
−Ｈｅｔは、場合により一つまたはそれ以上のアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル基で置換された、１〜９個の炭素原子および一つまたはそれ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含有する、飽和もしくは不飽和、単環式もしくは多環式の複素環を表し、
ただし、Ｒ1とＲ2が水素原子を表しそしてＲ3が酸素原子を表す場合、Ｒは基（ａ）Ｃ＝Ｒ7（式中、Ｒ7は酸素原子またはＮＯＨ基を表す）または基（ｂ）ＣＨ−Ｒ6（式中、Ｒ6はヒドロキシル基を表す）ではないと理解するものとする。
特記しない限り、上記および以下の定義においては、アルキル、アルキレンおよびアルコキシ基並びにそれらの部分は１〜６個の炭素原子を含有し、非分枝鎖状または分枝鎖状基であり、アシル基およびそれらの部分は２〜４個の炭素原子を含有し、シクロアルキル基は３〜６個の炭素原子を含有し、そしてハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選ばれる。
好適には、Ｈｅｔはピロリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリニル、チアゾリニル、ピラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、チエニル、フリル、アゼチジニルおよびイミダゾリニル環から選ばれ、これらの複素環のすべては場合により一つまたはそれ以上のアルキル、フェニルもしくはフェニルアルキル基で置換されている。好適な置換基はメチル、フェニルおよびベンジル基である。
好適なポリフルオロアルコキシ基はトリフルオロメトキシ基である。
ＲがＣ＝Ｒ7基（式中、Ｒ7はＮＯ−ａｌｋ、Ｃ（ＣＯＯＲ10）Ｒ20もしくはＣ（ＣＯＮＲ10Ｒ21）Ｒ20）またはＣＨＲ19基を表す）を表しおよび／またはＲ3がＮＯＨ、ＮＯａｌｋまたはＮＯａｌｋＡｒ基を表す式（Ｉ）で示される化合物は異性型（ＥとＺ）を有する。これらの異性体およびそれらの混合物は本発明の部分を形成する。
ＲがはＣＨ−Ｒ6基を表しそしてＲ6が−ＣＯ−ＣＯＯＲ10基を表す式（Ｉ）で示される化合物は互変異性型（ＥとＺ）を有する。これらの互変異性型もまた本発明の部分を形成する。
ＲがＣ（Ｒ4）Ｒ5もしくはＣＨ−Ｒ6基を表す式（Ｉ）で示される化合物の鏡像異性体とジアステレオ異性体もまた本発明の部分を形成する。
ＲがＮ−ａｌｋ、Ｃ（Ｒ4）Ｒ5もしくはＣＨ−Ｒ6基を表し、Ｒ6が水素原子を表しそしてＲ3が酸素原子を表す式（Ｉ）で示される化合物は、酢酸アンモニウムの存在下で、式（ＩＩ）
0003942631.tif 000003
［式中、ＲがＮ−ａｌｋもしくはＣ（Ｒ4）Ｒ5基またはＣＨ−Ｒ6基（式中、Ｒ6は水素原子を表す）を表し、Ｒ1とＲ2が式（Ｉ）と同一の意味を有しそしてＲａがアルコキシ基を表す］で示される誘導体を、環化することによって製造することができる。
この反応は好適には酢酸中で反応媒体の沸点で行われる。
式（ＩＩ）で示される誘導体は、クロリドＣＬＣＯＣＯＲａ（式中、Ｒａがアルコキシ基である）を、式（ＩＩＩ）
0003942631.tif 000004
［式中、ＲがＮ−ａｌｋもしくはＣ（Ｒ4）Ｒ5基またはＣＨ−Ｒ6基（式中、Ｒ6が水素原子を表しＲ1とＲ2が式（Ｉ）と同一の意味を有する）を表す］で示される誘導体に作用させることによって得ることができる。
この反応は一般的に、テトラヒドロフランのような不活性な溶媒中で、トリエチルアミンのような第三アミンの存在下で、０〜２５℃の間の温度で行われる。
式（ＩＩＩ）で示される誘導体は、実施例に記載の方法の応用と適用によっておよびＰ．Ｗ．ＮＥＢＥＲ等，Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，５２６，２７７（１９３６）、Ｖ．Ｓ．ＶＥＬＥＺＨＥＶＡ等，Ｋｈｉｍ．Ｐａｒｍ．Ｚｈ．，２４，４６（１９９０）（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒａｃｔ，１１４，２２８７８６）およびＹＵＨＰＹＮＧ  Ｌ．ＣＨＥＮ等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５（８），１４２９（１９９２）による方法によって得ることができる。
ＲがＮ−ａｌｋ基またはＣＨ−Ｒ6基（式中、Ｒ6が水素原子を表す）を表しそしてＲ3がＮＯＨ、ＮＯａｌｋもしくはＮＯａｌｋＡｒ基を表す式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ）（式中、Ｒ3が酸素原子を表す）で示される対応化合物を、誘導体Ｈ2ＮＯＲｂ［式中、Ｒｂが水素原子あるいはアルキル基または−ａｌｋＡｒ基（式中、基ａｌｋとＡｒは式（Ｉ）と同一の意味を有する）を表す］に作用させることによって製造することができる。
この反応は一般的に、アルコール（例えば、エタノール）、ジオキサンまたは水のような不活性な溶媒中で、反応媒体の沸点で行われる。
ＲがＣ＝Ｒ7基（式中、Ｒ7が酸素原子を表す）を表す式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ）（式中、ＲがＣＨ−Ｒ7基を表しそしてＲ7がＮＯＨ基を表す）で示される対応化合物を加水分解することによって製造することができる。
この反応は一般的に、酸によって、水性媒体中で、反応媒体の沸点で行われる。酸として、好適には塩酸が使用される。
ＲがＣ＝Ｒ7基を表しそしてＲ7がＮＯＨ基を表す式（Ｉ）で示される化合物は、アルキルニトリルを、式（Ｉ）（式中、ＲがＣＨ−Ｒ6基を表しそしてＲ6が水素原子を表す）で示される対応化合物に作用させることによって製造することができる。
この反応は好適には、ジメチルスルホキシドのような不活性な溶媒中で、水素化ナトリウムのような水素化アルカリ金属の存在下で、２０℃の領域中の温度で行われる。好適にはイソアミルニトリルが使用される。
ＲがＣ＝Ｒ7基を表しそしてＲ7がＮＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10またはＮＯ−ａｌｋ基を表す式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ）（式中、ＲがＣ＝Ｒ7基を表しそしてＲ7がＮＯＨ基を表す）で示される対応化合物を、ハリドＨａｌ−Ｒｃ（式中、Ｈａｌがハロゲン原子を表しそしてＲｃがアルキルもしくは−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基を表し、ａｌｋとＲ10が式（Ｉ）と同一の意味を有する）に作用させることによって製造することができる。
この反応は好適には、水素化アルカリ金属、例えば、水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、ジメチルスルホキシドのような不活性な溶媒中で、２０℃の領域中の温度で行われる。
Ｒｃが−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基を表す誘導体Ｈａｌ−Ｒｃは市販されているか、或いはＨａｌ−ａｌｋ−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌがハロゲン原子を表しそしてａｌｋがアルキル基を表す）を、シアン化アルカリ金属（シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウム）に、水／アルコール混合物中で、０℃と反応溶媒の沸点の間の温度で作用させ、次いで塩酸のような強酸を、アルコール（例えば、メタノール、エタノール）の存在下で、０℃と反応媒体の沸点の間の温度で作用させることによって得ることができる。
ＲがＣ＝Ｒ7基を表しそしてＲ7がＣＨＲ19基（式中、Ｒ19はヒドロキシル基を表す）を表す式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ）（式中、Ｒ19が−ＮＲ25Ｒ26基を表す）で示される対応化合物を加水分解することによって製造することができる。
この反応は好適には、塩酸のような酸によって、水性溶媒中で、２０〜４０℃の間の温度で行われる。
ＲがＣ＝Ｒ7基を表しそしてＲ7がＣＨＲ19基（式中、Ｒ19は−ＮＲ25Ｒ26基を表す）を表す式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ）（式中、Ｒが−ＣＨ−Ｒ6を表しそしてＲ6が水素原子を表し）で示される対応化合物を、誘導体ＨＣ（Ｒｄ）（Ｒｅ）Ｒｆ［式中、ＲｄとＲｆは、同一かまたは相違してよく、各々−ＮＲ25Ｒ26基（式中、Ｒ25とＲ26が式（Ｉ）と同一の意味を有する）を表しそしてＲｃがｔ−ブトキシ基のようなアルコキシ基を表すか、或いはＲｄ、ＲｅおよびＲｆが、同一であり、各々−ＮＲ25Ｒ26基（式中、Ｒ25とＲ26が式（Ｉ）と同一の意味を有する）を表す］に反応させることによって製造することができる。
この反応は一般的に、ジメチルホルムアミドのような不活性な溶媒中で、２０〜４０℃の間の温度で行われる。
誘導体ＨＣ（Ｒｄ）（Ｒｅ）Ｒｆは、Ｈ．ＢＲＥＤＥＲＥＣＫ，Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，７６２，６２（１９７２）に記載の方法の応用と適用によって得ることができる。
ＲがＣ＝Ｒ7基を表し、Ｒ7がＣＨＲ19基を表しそしてＲ19がアルキル、場合により置換されたフェニルもしくは−ａｌｋ−Ｈｅｔ基、フェニルアルキル基（式中、フェニル環が場合により置換されている）またはＨｅｔもしくは−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基を表す式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ）（式中、ＲがＣＨ−Ｒ6基を表しそしてＲ6が水素を表し）で示される対応化合物を、式ＯＨＣ−Ｒｇ［式中、Ｒｇがアルキル基、場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、−ａｌｋ−ＮＨ2、−ＣＯＯＲ10、シアノおよび−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基から選ばれた一つまたはそれ以上の置換基で置換されたフェニル基、−ａｌｋ−Ｈｅｔ基、フェニルアルキル基（式中、フェニル環が場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、−ａｌｋ−ＮＨ2、−ＣＯＯＲ10、シアノおよび−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基から選ばれた一つまたはそれ以上の置換基で置換されている）または−Ｈｅｔもしくは−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基（式中、基ａｌｋ、ＨｅｔおよびＲ10は式（Ｉ）と同一の意味を有する）を表す］で示されるアルデヒドに作用させることによって製造することができる。
この反応は一般的に、ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、低級脂肪族アルコール（例えば、メタノール、エタノール）またはこれら溶媒の混合物のような不活性な溶媒中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような塩基または１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンのような強有機塩基の存在下で、２０〜１００℃の間の温度で行うか、或いはジメチルスルホキシド中で、水素化ナトリウムのような水素化アルカリ金属の存在下で、２０℃の領域中の温度で行うか、或いはテトラブチルアンモニウムブロミドおよび水酸化アルカリ金属（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）のような塩基の存在下で、ジメチルスルホキシド中で、２０℃と反応媒体の沸点との間の温度で行うか、或いは酢酸または無水酢酸中で、酢酸アンモニウムの存在下で、２０℃と反応媒体の沸点との間の温度で行われる。
誘導体ＯＨＣ−Ｒｇは市販されているか、或いは（ａ）対応アルコールＨＯＨ2Ｃ−Ｒｇの酸化によって（硫酸媒体中のＫ2Ｃｒ2Ｏ7、ピリジン中のＣｒＯ3または塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）中のＭｎＯ2を、２０℃の領域中の温度で使用するか、あるいはＤ．ＳＷＥＲＮ等，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，，４４，４１４８（１９７９）に記載の方法の適用と応用によってジメチルスルホキシドとＣｌＣＯ−ＣＯＣｌを使用して）、（ｂ）対応カルボン酸ＨＯＯＣ−Ｒｇの還元によって（水素化リチウムアルミニウムまたはＡｌＨ3を、テトラヒドロフランのような不活性な溶媒中で、０〜２５℃の間の温度で使用して）、（ｃ）対応エステルａｌｋＯＯＣ−Ｒｇの還元によって（水素化ジイソブチルアルミニウムを、トルエンのような不活性な溶媒中で、−７０℃と２５℃の間の温度で使用するか、或いは水素化リチウムアルミニウムを、テトラヒドロフランのような不活性な溶媒中で、０と２５℃との間の温度で使用して）得ることができる。
Ｒｇが−ａｌｋ−Ｈｅｔ基またはａｌｋ−Ａｒ（式中、Ａｒが場合により置換されている）を表す対応アルコールＨＯＨ2Ｃ−Ｒｇは、市販されているか、或いは対応有機金属化合物から、Ｎ．Ｓ．ＮＡＲＡＳＩＭＨＡＮ等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２２（２９），２７９７（１９８１）；Ｌ．ＥＳＴＥＬ等，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，２６，１０５（１９８９）；Ｎ．Ｓ．ＮＡＲＡＳＩＭＨＡＮ等，Ｓｙｎｔｅｓｉｓ，９５７（１９８３）；Ｈ．Ｗ．ＧＳＣＨＷＥＮＤ等，Ｏｒｇｎｉｃ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，２６，Ｉ（１９７９）；Ｖ．ＳＮＩＥＫＵＳ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，９０，８７９（１９９０）およびＦ．ＭＡＲＳＡＩＳ等，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，２５，８１（１９８８）に記載の方法の応用と適用によって得ることができる。好適には、複素環または場合により置換されたベンゼンの有機リチウムまたは有機マグネシウム誘導体を、Ｗ．ＧＲＥＥＮＥ等、「有機合成における保護基」（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第２版、１９９１年、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  ｓｏｎｓ社に記載の方法の応用と適用によって、ホルムアルデヒド、エチレンオキシドまたは誘導体Ｈａｌ−ａｌｋ−ＣＨ2ＯＰ［式中、Ｐは保護基（例えば、エチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、ベンジルエーテルまたはトリエチルシリルエーテル）であり、Ｈａｌはハロゲン原子であり、ａｌｋはアルキル基である］と反応させ、次いでアルコール官能基を遊離させる。
Ｒｇが−ａｌｋ−Ｈｅｔ基または−ａｌｋ−Ａｒ基（式中、Ａｒは場合により置換されている）を表す対応アルコールＨＯＨ2Ｃ−Ｒｇもまた、対応カルボン酸またはエステルを、水素化リチウムアルミニウムによって、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような不活性な溶媒中で、反応媒体の沸点で還元することによって得ることができる。
Ｒｇが−ａｌｋ−Ｈｅｔ基を表すアルコールＨＯＨ2Ｃ−Ｒｇもまた、Ｊ．Ｔｈ．ＭＥＹＥＲ等，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｅｍ．Ａｃｔａ，６５，１８６８（１９８２）に記載の方法の応用と適用によって、誘導体Ｈａｌ−Ｈ2Ｃ−ａｌｋ（炭素原子０〜５個）−Ｈｅｔから得ることができ、この誘導体はそれ自体、対応誘導体ＨＯＨ2Ｃ−ａｌｋ（炭素原子０〜５個）−Ｈｅｔから、場合によりジクロロメタンのような不活性な溶媒中で、２０〜４０℃の間の温度で、ハロゲン化剤（リンまたはチオニルクロリドのハロゲン化誘導体）を作用させることによって得ることができる。
Ｒｇが−Ｈｅｔもしくは−ａｌｋ−Ｈｅｔ基または−ａｌｋ−Ａｒ基（式中、Ａｒが場合により置換されている）を表す対応カルボン酸ＨＯＯＣ−Ｒｇは、市販されているか、或いは場合により置換された対応ベンゼンおよび複素環から、Ｌ．ＥＳＴＥＬ等，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，２６，１０５（１９８９）；Ｎ．Ｓ．ＮＡＲＡＳＩＭＨＡＮ等，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，９５７（１９８３）；Ａ．ＴＵＲＣＫ等，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，８８１（１９８８）；Ａ．Ｊ．ＣＬＡＲＫＥ等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ，２７，２３７３（１９７４）；Ａ．Ｒ．ＫＡＴＲＩＴＺＫＹ等，Ｏｒｇ．Ｐｅｒｐ．Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ  Ｉｎｔ．，２０（６），５８４（１９８８）；Ｎ．ＦＵＲＵＫＡＷＡ等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２８（４７），５８４５（１９８７）；Ｈ．Ｗ．ＧＳＣＨＷＥＮＤ等，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，２６，１（１９７９）およびＶ．ＳＮＩＥＣＫＵＳ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，９０，８７９（１９９０）に記載の方法の応用と適用によって得ることができる。好適には、複素環または場合により置換された対応ベンゼンの対応有機金属誘導体（例えば、有機リチウム、有機マグネシウム誘導体）を製造し、そしてＣＯ2かまたは誘導体Ｈａｌ−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ（式中、Ｈａｌがハロゲン原子を表しそしてａｌｋがアルキル基を表す）のいずれかと反応させ、次いでエステルを加水分解する。
誘導体Ｈａｌ−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋは市販されているか、或いはＨａｌ−ａｌｋ−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌがハロゲン原子を表す）を、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムのようなシアン化アルカリ金属に、水／アルコール混合物中で、０℃と反応媒体の沸点の間の温度で、作用させ、次いで塩酸のような酸を、アルコールの存在下で、０℃と反応媒体の沸点の間の温度で作用させることによって製造される。
対応エステルａｌｋＯＯＣ−Ｒｇは市販されているか、或いは酸から、塩酸または硫酸のような無機酸を、エステル化剤としても働くアルコール中で、反応媒体の沸点で作用させることによって得ることができる。
誘導体Ｈａｌ−ａｌｋ−Ｈａｌは、市販されているか、或いは対応二価アルコールから、Ｃ．ＬＡＲＯＣＫ、「包括的有機トランスフォーメーション」（“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ”，Ｅｄ．ＶＨＣ，第３５３頁（１９８９）に記載の方法の応用と適用によって得ることができる。
Ｒｇが−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基を表す誘導体ＨＯＣ−Ｒｇは、市販されているか、或いは対応カルボン酸を、Ｈ．Ｃ．ＢＲＯＷＮ等，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０６，８００１（１９８４）およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，５４００（１９８７）に記載の方法の応用と適用によって、還元することによって得ることができる。対応する酸は市販されているか、或いはＨ．ＨＵＮＤＳＤＩＥＣＫＥＲ等，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，７５，２５６（１９４２）およびＲ．Ｆ．ＮＡＹＬＯＲ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１０８（１９４７）に記載の方法の応用と適用によって得ることができる。
ＲがＣ＝Ｒ7基を表しそしてＲ7がＮＲ10基を表す式（Ｉ）で示される化合物は、エチル＝トリフルオロアセテートを、式（Ｉ）（式中、ＲがＣＨ−Ｒ6基を表し、Ｒ6が−ＮＲ14Ｒ15基を表し、Ｒ14が水素原子を表しそしてＲ15が水素原子またはアルキル基を表す）で示される対応化合物に作用させることによって製造することができる。
この反応は一般的に、ジメチルホルムアミドのような不活性な溶媒中で、６０℃の領域中の温度で行われる。
ＲがＣ＝Ｒ7基を表しそしてＲ7がＣ（ＣＯＯＲ10）Ｒ20基を表す式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＶ）
0003942631.tif 000005
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が式（Ｉ）と同一の意味を有しそしてＲｈが−Ｃ（Ｒ20）（ＯＨ）−ＣＯＯＲ10基（式中、Ｒ20とＲ10が式（Ｉ）と同一の意味を有する）を表す］で示される誘導体を脱水することによって製造することができる。
この反応は一般的に無水酢酸中で、反応媒体の沸点で行われる。
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が式（Ｉ）と同一の意味を有しそしてＲｈが−Ｃ（Ｒ20）（ＯＨ）−ＣＯＯＲ10基（式中、Ｒ20とＲ10が式（Ｉ）と同一の意味を有する）を表す式（ＩＶ）で示される誘導体は、式（Ｉ）（ＲがＣＨ−Ｒ6基を表しそしてＲ6が水素原子を表す）で示される対応化合物を、誘導体Ｒ20−ＣＯ−ＣＯＯＲ10（式中、Ｒ10とＲ20が式（Ｉ）と同一の意味を有する）に作用させ、次いで酢酸で処理することのよって製造することができる。
この反応は、ジメチルスルホキシド中で、水素化ナトリウムのような水素化アルカリ金属の存在下で、２０℃の領域中の温度で行うか、或いはテトラブチルアンモニウムブロミドおよび水酸化アルカリ金属（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）のような塩基の存在下で、ジメチルスルホキシド中で、２０〜１００℃の間の温度で行われる。酢酸処理は２０℃以下の温度で行われる。
Ｒ10とＲ20が式（Ｉ）と同一の意味を有する式Ｒ20−ＣＯ−ＣＯＯＲ10で示される誘導体は、市販されているか、或いはＬ．Ａ．ＣＡＲＰＩＮＯ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２９，２８２０（１９６４）およびＨ．Ｈ．ＷＡＳＳＥＲＭＡＮ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５０，３５７３（１９８５）に記載の方法の応用と適用によって得ることができる。
ＲがＣ＝Ｒ7基を表しそしてＲ7がＣ（ＣＯＮＲ10Ｒ21）Ｒ20基を表す式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ）（式中、ＲがＣ＝Ｒ7基を表しそしてＲ7がＣ（ＣＯＯＲ10）Ｒ20基を表す）で示される対応化合物を、アミンＮＨＲ10Ｒ21（式中、Ｒ10とＲ21が式（Ｉ）と同一の意味を有する）に作用させることによって製造することができる。
酸を使用する場合、反応は、カルボジイミド（例えば、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド）またはＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールのようなペプチド化学で使用される縮合剤の存在下で、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、アミド（ジメチルホルムアミド）または塩素化溶媒（例えば、メチレンクロリド、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム）のような不活性な溶媒中で、０℃と反応混合物の還流温度の間の温度で行われる。エステルを使用する場合、反応は、有機媒体中で、好適には窒素性有機塩基（例えば、トリアルキルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンまたは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン）のような酸の受容体の存在下で、上記のような溶媒またはそれらの溶媒の混合物中で、０℃と反応混合物の還流温度の間の温度で行うか、或いは２相水性−有機媒体中で、アルカリ金属塩基もしくはアルカリ土類金属塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）あるいはアルカリ金属炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアルカリ土類金属炭酸塩もしくは重炭酸塩の存在下で、０〜４０℃の間の温度で行われる。
ＲがＣ（Ｒ4）Ｒ5基を表し，Ｒ4がアルキルもしくは−ａｌｋ−Ｈｅｔ基またはフェニルアルキル基（式中、フェニル環が場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ2、−ＣＯＯＲ10および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基から選ばれた一つまたはそれ以上の置換基で置換されている）を表しそしてＲ5がＲ4と同一である式（Ｉ）で示される化合物は、（Ｉ）（式中、ＲがＣＨ−Ｒ6基を表しそしてＲ6が水素を表す）で示される対応化合物を、式Ｈａｌ−Ｒｉ［式中、Ｒｉはアルキルもしくは−ａｌｋ−Ｈｅｔ基またはフェニルアルキル基（式中、フェニル環が場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ2、−ＣＯＯＲ10および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基から選ばれた一つまたはそれ以上の置換基で置換されている）を表し、ａｌｋ、ＨｅｔおよびＲ10は式（Ｉ）と同一の意味を有する］で示されるハリドに作用させることによって製造することができる。
この反応は好適には、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランもしくはジオキサンような不活性な溶媒中で、水酸化アルカリ金属（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）のような塩基の存在下で、場合によりジメチルスルホキシド中のテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下または水素化アルカリ金属（例えば、水素化ナトリウム）の存在下で、２０℃と反応媒体の沸点の間の温度で行われる。
誘導体Ｈａｌ−Ｒｉは市販されているか、或いは対応アルコールから、Ｒ．Ｃ．ＬＡＲＯＣＫ、包括的有機トランスフォーメーション、Ｅｄ．ＶＣＨ、第３５３頁（１９８９）に記載の方法の応用と適用によって得ることができる。
ＲがＣ（Ｒ4）Ｒ5基を表し、Ｒ4がアルキルもしくは−ａｌｋ−Ｈｅｔ基またはフェニルアルキル基（式中、フェニル環が場合により置換されている）を表しそしてＲ5がアルキル（非分枝鎖状または分枝鎖状の炭素原子１−１１個）、−ａｌｋ−ＣＮ、−ａｌｋ−Ｈｅｔ、−ａｌｋ−ＮＲ10Ｒ18、−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10、−ａｌｋ−ＣＯ−ＮＲ10Ｒ18もしくは−ＣＯＯＲ10基またはフェニルアルキル基（式中、フェニル環が場合により置換されている）を表すか、或いは別法としてＲがＣＨ−Ｒ6基を表しそしてＲ6が−ＮＲ14Ｒ15もしくは−ａｌｋ−ＮＲ14Ｒ15基（式中、Ｒ14とＲ15が、同一かまたは相違してよく、各々アルキル基を表す）を表すか、或いは別法としてＲ14が水素原子を表しそしてＲ15がアルキル、−ＣＯＲ22もしくは−ＳＯ2Ｒ24基を表し、Ｒ22がアルキル、シクロアルキル、−ＣＯＯａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10もしくは場合により置換されたフェニル基、フェニルアルキル基（フェニル環が場合により置換されている）または−ＯＲ17、−Ｈｅｔ、−ａｌｋ−Ｈｅｔもしくは−ａｌｋ−ＮＲ10Ｒ12基を表しそしてＲ24がアルキルもしくはフェニル基を表す式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ）［式中、ＲがＣＨ−Ｒ6基を表しそしてＲ6がアルキルもしくは−ａｌｋ−Ｈｅｔ基またはフェニルアルキル基（式中、フェニル環が場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ2、−ＣＯＯＲ10および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基から選ばれた一つまたはそれ以上の置換基で置換されている）を表すか、或いはＲがＣＨ−Ｒ6基を表し、Ｒ6が−ＮＲ14Ｒ15もしくは−ａｌｋ−ＮＲ14Ｒ15基を表しそしてＲ14とＲ15が各々水素原子を表す］で示される対応化合物を、ハリドＨａｌ−Ｒｉ［式中、Ｒｉがアルキル（非分枝鎖状または分枝鎖状の炭原子１−１１個）、−ａｌｋ−ＣＮ，−ａｌｋ−Ｈｅｔ、−ａｌｋ−Ｒ10Ｒ18、−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10、−ａｌｋ−ＣＯ−ＣＯＯＲ10Ｒ18もしくは−ＣＯＯＲ10基、フェニルアルキル基（式中、フェニル環が場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ2、−ＣＯＯＲ10および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基から選ばれた一つまたはそれ以上の置換基で置換されている）または−ＣＯＲ22もしくは−ＳＯ2Ｒ24基を表し、Ｒ22がアルキル、シクロアルキル、−ＣＯＯａｌｋもしくは−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基、場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、−ａｌｋ−ＮＨ2、−ＣＯＯＲ10、シアノおよび−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基から選ばれた一つまたはそれ以上の置換基で置換されたフェニル基、フェニルアルキル基（式中、フェニル環が場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、−ａｌｋ−ＮＨ2、−ＣＯＯＲ10、シアノおよび−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基から選ばれた一つまたはそれ以上の置換基で置換されている）、または−ＯＲ17、−Ｈｅｔ、−ａｌｋ−Ｈｅｔもしくは−ａｌｋ−ＮＲ10Ｒ12基を表しそしてＲ24はアルキルもしくはフェニル基を表し、ａｌｋ、ＨｅｔおよびＲ10が式（Ｉ）と同一の意味を有する］と反応させ、そして化合物［式中、Ｒ5が−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10もしくは−ＣＯＯＲ10基（基Ｒ10は水素原子である）を表す］のためには、得られた化合物（Ｒ5が−ＣＯＯＲ10基を表しそしてＲ10がアルキル基である）を加水分解することによって製造することができる。
この反応は好適には、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジオキサンような不活性な溶媒中で、水酸化アルカリ金属（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）のような塩基の存在下で、場合によりジメチルスルホキシド中のテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下かまたは水素化アルカリ金属（例えば、水素化ナトリウム）の存在下で、２０℃と反応媒体の沸点の間の温度で行われる。加水分解は好適には、水酸化アルカリ金属（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）のような塩基によって、水／アルコール（例えば、エタノール）混合物中で、約２０〜３０℃の温度で行われる。
誘導体Ｈａｌ−Ｒｊは市販されているか、或いはＲｊが−ａｌｋ−ＣＯ−ＮＲ10Ｒ18基を表すものは、アミンＨＮＲ10Ｒ18を、誘導体Ｈａｌ−ａｌｋ−ＣＯ−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌがハロゲン原子を表しそしてａｌｋがアルキル基を表す）に、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたは塩素化溶媒のような不活性な溶媒中で、トリアルキルアミンまたはピリジンのような有機塩基の存在下で、０℃と反応媒体の沸点の間の温度で作用させることによって製造することができる。誘導体Ｈａｌ−ａｌｋ−ＣＯ−Ｈａｌは市販されているか、或いは対応カルボン酸を、チオニルクロリドのようなハロゲン化剤によって、１，２−ジクロロエタンのような不活性な溶媒中で、６０℃の領域中の温度でハロゲン化することによって得ることができる。酸Ｈａｌ−ａｌｋ−ＣＯＯＨは、シアン化アルカリ金属を、誘導体Ｈａｌ−ａｌｋ−Ｈａｌ（式中、ａｌｋはアルキル基を表しＨａｌはハロゲン原子を表す）に、水／アルコール混合物中で、０℃と反応媒体の沸点の間の温度で作用させ、次いで塩酸のような強酸を、水性媒体中で、０℃と反応媒体の沸点の間の温度で作用させることによって得ることができる。誘導体Ｈａｌ−ＣＯＯＲ10は市販されているか、或いはＨＯＵＢＥＮ−ＷＥＹＬ、第８巻、第１０２頁（１９５２年）に記載の方法の応用と適用によって得ることができる。Ｒｊが−ＣＯＲ22基を表すものは、対応カルボン酸から、Ｂ．ＨＥＬＦＥＲＩＣＨ等，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈ．，Ｉ，１４７；Ｒ．ＡＤＡＭＳ等，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈ．，Ｉ，３０４およびＪ．ＧＡＳＯＮ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈ．，ＩＩＩ，１６９に記載の方法の応用と適用によって得ることができ、そしてＲｊが−ＳＯ2Ｒ24基を表すものは、対応スルホン酸から、リンのハロゲン化誘導体（例えば、ＰＣｌ5、ＰＣｌ3）またはチオニルクロリドを、水性相中またはは不活性な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、２０〜４０℃の間の温度で反応させることによって得ることができる。
ＲがＣ（Ｒ4）Ｒ5基を表しそしてＲ4とＲ5が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基を形成する式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ）（式中、ＲがＣＨ−Ｒ6基を表しそしてＲ6が水素を表す）で示される対応化合物を、式Ｈａｌ−ａｌｋ−Ｈａｌ［式中、Ｈａｌがハロゲン原子を表しそしてａｌｋがアルキル（炭素原子２〜５個）基を表す］で示される誘導体に作用させることによって製造することができる。
この反応は好適には、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランもしくはジオキサンような不活性な溶媒中で、水酸化アルカリ金属（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）のような塩基の存在下で、場合によりジメチルスルホキシド中のテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下かまたは水素化アルカリ金属（例えば、水素化ナトリウム）の存在下で、２０℃と反応媒体の沸点の間の温度で行われる。
ＲがＣ（Ｒ4）Ｒ5基（式中、Ｒ5が−ＮＲ8Ｒ9基を表しそしてＲ8とＲ9が水素を表す）を表す式（Ｉ）で示される化合物は、ハリドＨａｌ−Ｒ4（式中、Ｈａｌがハロゲン原子を表しそしてＲ4が式（Ｉ）と同一の意味を有する）を、式（Ｉ）（式中、ＲがＣＨ−Ｒ6を表し、Ｒ6が−ＮＲ14Ｒ15基を表し、Ｒ14が水素原子を表し、Ｒ15が−ＣＯＲ22基を表しそしてＲ22がアルキル（炭素原子１個）基を表す）で示される対応化合物に作用させることによって製造することができる。
この反応は好適には、ジメチルスルホキシドような不活性な溶媒中で、水素化ナトリウムのような水素化アルカリ金属の存在下で、２０℃の領域中の温度で行われる。加水分解は一般的に、塩酸のよう無機酸によって、水性媒体中で、反応媒体の沸点で行われる。
ＲがＣ（Ｒ4）Ｒ5基［式中、Ｒ5が−ＮＲ8Ｒ9基を表し、Ｒ9水素原子を表しそしてＲ8がアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10、−ａｌｋ−ＮＲ10Ｒ21もしくは−ａｌｋ−Ｈｅｔ基またはフェニルアルキル基（式中、フェニル環が場合により置換されている）を表す］を表す式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ）（式中、ＲがＣ（Ｒ4）Ｒ5基を表し、Ｒ5が−ＮＲ8Ｒ9基を表しそしてＲ8とＲ9基が水素を表す）で示される対応化合物を、ハリドＨａｌ−Ｒ8（式中、Ｒ8が上記と同一の意味を有する）に作用させることによって製造することができる。
この反応は好適には、ジメチルスルホキシドような不活性な溶媒中で、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩またはトリエチルアミンもしくはピリジンのようなトリアルキルアミンの存在下で、０℃と反応媒体の沸点の間の温度で行われる。
ハリドＨａｌ−Ｒ8は、市販されているか、或いはＲ8が−ａｌｋ−ＮＲ10Ｒ21基を表すものは、アミンＨＮＲ10Ｒ21（式中、Ｒ10とＲ21が式（Ｉ）と同一の意味を有する）を、ハリドＨａｌ−ａｌｋ−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌがハロゲン原子を表しそしてａｌｋがアルキル基を表す）に、ジメチルホルムアミドのような不活性な溶媒中で、窒素性塩基のような酸の受容体の存在下で、０〜２５℃の間の温度で作用させることによって得ることができる。Ｒ8が−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基を表すものは、誘導体Ｈａｌ−ａｌｋ−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌがハロゲン原子を表しそしてａｌｋがアルキル基を表す）を、シアン化アルカリ金属（シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウム）に、水／アルコール混合物中で、０℃と反応媒体の沸点の間の温度で作用させ、次いでＨＣｌのような強酸を、場合によりアルコールの存在下で、０℃と反応媒体の沸点の間の温度で作用させることによって得ることができる。
ＲがＣ（Ｒ4）Ｒ5基（式中、Ｒ5が−ＮＲ8Ｒ9基を表し、Ｒ8が式（Ｉ）と同一の意味を有しそしてＲ9がアルキル基を表す）を表す式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ）（式中、ＲがＣ（Ｒ4）Ｒ5基を表し、Ｒ5が−ＮＲ8Ｒ9基を表し、Ｒ8が式（Ｉ）と同一の意味を有しそしてＲ9が水素原子を表す）で示される対応化合物を、式Ｈａｌ−Ｒ9（式中、Ｈａｌがハロゲン原子を表しそしてＲ9がアルキル基を表す）で示される誘導体に作用させことによって製造することができる。
この反応は好適には、ジメチルスルホキシドような不活性な溶媒中で、窒素性有機塩基（ピリジンまたはトリエチルアミンのようなトリアルキルアミン）のような酸の受容体の存在下で、０℃と反応媒体の沸点の間の温度で行われる。
誘導体Ｈａｌ−Ｒ9は市販されているか、或いはＣ．ＬＡＲＯＣＫ、「包括的有機トランスフォーメーション」、Ｅｄ．ＶＣＨ、第３４５頁〜第３５３頁（１９８９）に記載の方法の応用と適用によって得ることができる。
ＲがＣ（Ｒ4）Ｒ5基（式中、Ｒ5が−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基を表す）を表す式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ）（式中、ＲがＣＨ−Ｒ6基を表し、Ｒ6が−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基を表しそしてＲ10が式（Ｉ）と同一の意味を有する）で示される対応化合物を、ハリドＨａｌ−Ｒ4（式中、Ｒ4が式（Ｉ）と同一の意味を有する）に作用させることによって製造することができる。
この反応は好適には、ジメチルスルホキシドような不活性な溶媒中で、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムのような水素化アルカリ金属の存在下で、２０℃の領域中の温度で行われる。
ＲがＣ（Ｒ4）Ｒ5基（式中、Ｒ5が−ａｌｋ（炭素原子２〜６個）ＯＨ基を表す）を表す式（Ｉ）で示される化合物は、（ＣＯＣｌ）2を、式（Ｉ）［式中、ＲがＣ（Ｒ4）Ｒ5基（式中、Ｒ5が−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基を表しそしてＲ10が水素原子を表す）を表す］で示される対応化合物に作用させ、次いで還元することによって製造することができる。
この反応はジオキサンのような不活性な溶媒中で行われる。還元は好適には、ナトリウムボロヒドリドによって、ジメチルホルムアミドのような不活性な溶媒中で１０〜２０℃の間の温度で行われる。
ＲがＣ（Ｒ4）Ｒ5基（式中、Ｒ5が−ａｌｋ（炭素原子１個）ＯＨ基を表す）を表す式（Ｉ）で示される化合物は、トリメチルシランクロリドを、式（Ｉ）［式中、ＲがＣＨ−Ｒ6基を表しそしてＲ6がアルキルもしくは−ａｌｋ−Ｈｅｔ基またはフェニルアルキル基（式中、フェニル環が場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ2、−ＣＯＯＲ10および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基から選ばれた一つまたはそれ以上の置換基で置換されている）を表す］で示される対応化合物に作用させ、次いでトリオキサンを作用させることによって製造することができる。
この反応は一般的に、ジメチルホルムアミドのような不活性な溶媒中で、水素化ナトリウムの存在下で行われ、次いでトリオキサンと、０〜２５℃の間の温度で反応させる。
ＲがＣ（Ｒ4）Ｒ5基（式中、Ｒ5が−ＮＨ−ＣＨＯを表す）表すか、或いはＲがＣＨ−Ｒ6基を表しそしてＲ6が−ＮＨ−ＣＨＯ基を表す式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ）［式中、ＲがＣ（Ｒ4）Ｒ5基（式中、Ｒ5が−ＮＲ8Ｒ9基を表し、Ｒ8とＲ9が水素である）を表すか、或いはＲがＣＨ−Ｒ6基を表し、Ｒ6が−ＮＲ14Ｒ15基を表しそしてＲ14とＲ15基が水素を表す］で示される対応化合物を、ＣＨ3ＣＯＯＣＨＯに作用させることによって製造することができる。
この反応は好適には、ギ酸のような不活性な溶媒中で、酢酸ナトリウムの存在下で、２０℃の領域中の温度で行われる。
ＲがＣ（Ｒ4）Ｒ5基［式中、Ｒ5が−ＮＨ−ＣＯＯＲ17、−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ、−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10もしくは−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋ−ＮＲ10Ｒ18基、−ＮＨ−ＣＯ−Ａｒ基（式中、Ａｒが場合により置換されている）、−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋ−Ａｒ基（式中、Ａｒが場合により置換されている）または−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ24、−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋ−Ｈｅｔ、−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋもしくは−ＮＨ−ＣＯ−シクロアルキル基を表す］を表すか、或いはＲがＣＨ−Ｒ6基を表し、Ｒ6がＮＲ14Ｒ15基を表し、Ｒ14が水素原子を表し、Ｒ15基が−ＣＯＲ22基を表しそしてＲ22基が−ＯＲ17、−Ｈｅｔ、−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10もしくは−ａｌｋ−ＮＲ10Ｒ12基、−ａｌｋ−Ａｒ基（式中、Ａｒは場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ2、−ＣＯＯＲ10および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基から選ばれた一つまたはそれ以上の置換基で置換されている）を表す式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ）（式中、ＲがＣ（Ｒ4）Ｒ5基を表し、Ｒ5が−ＮＲ8Ｒ9基を表しそしてＲ8とＲ9基が水素を表すか、或いはＲがＣＨ−Ｒ6基を表し、Ｒ6がＮＲ14Ｒ15基を表し、Ｒ14が水素原子を表しそしてＲ15が水素原子を表す）で示される対応化合物を、誘導体Ｈａｌ−Ｒｋ［式中、Ｈａｌがハロゲン原子を表しそしてＲｋが−ＣＯＯＲ17、−ＣＯ−Ｈｅｔ、−ＣＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10、−ＣＯ−ａｌｋ−ＮＲ10Ｒ18もしくは−ＣＯ−ａｌｋ−ＮＲ10Ｒ12基、−ＣＯ−ａｌｋ−Ａｒ基（式中、Ａｒが場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ2、−ＣＯＯＲ10および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基から選ばれた一つまたはそれ以上の置換基で置換されている）、−ＣＯ−ａｌｋ−Ｈｅｔ、−ＳＯ2−Ｒ24もしくは−ＣＯ−ａｌｋ−Ｈｅｔ基、−ＣＯ−Ａｒ基（式中、Ａｒは場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ2、−ＣＯＯＲ10および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基から選ばれた一つまたはそれ以上の置換基で置換されている）、または−ＣＯ−ａｌｋもしくは−ＣＯ−シクロアルキル基を表し、Ｒ7、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ24、Ｈｅｔ、Ａｒおよびａｌｋが式（Ｉ）と同一の意味を有す］に作用させることによって製造することができる。
この反応は一般的に、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような不活性な溶媒中で、トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）のような酸の受容体または水素化アルカリ金属（例えば、水素化ナトリウム）の存在下で、２０℃の領域中の温度で行われる。
誘導体Ｈａｌ−Ｒｋは、市販されているか、或いはＲｋが−ＣＯ−Ｈｅｔ、−ＣＯ−ａｌｋ−Ｈｅｔ、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10もしくは−ＣＯ−ａｌｋ−ＮＲ1018基または−ＣＯ−ａｌｋ−Ａｒ基（式中、Ａｒは場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ2、−ＣＯＯＲ10および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基から選ばれた一つまたはそれ以上の置換基で置換されている）を表すものは、対応カルボン酸から、ハロゲン化リン（例えば、ＰＣｌ5またはＰＣｌ3）を、好適にはハロゲン化リン中で、場合によりジクロロメタンのような不活性な溶媒の存在下で、２０℃と反応媒体の沸点の間の温度で作用させるか、或いはＲ．ＨＥＬＰＥＲ等，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈ．，Ｉ，１４７およびＲ．ＡＤＡＭＳ等，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈ．，Ｉ，３９４およびＪ．ＣＡＳＯＮ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈ．，ＩＩＩ，１６９に記載の方法の応用と適用によって得ることができる。
ＲがＣ（Ｒ4）Ｒ5基［式中、Ｒ5が−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ、−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10もしくは−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋ−ＮＲ10Ｒ18基、−ＮＨ−ＣＯ−Ａｒ基（式中、Ａｒが場合により置換されている）、−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋ−Ａｒ基（式中、Ａｒが場合により置換されている）または−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋ−Ｈｅｔ、−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋもしくは−ＮＨ−ＣＯ−シクロアルキル基を表す］表すか、或いはＲがＣＨ−Ｒ6基を表し、Ｒ6がＮＲ14Ｒ15基を表し、Ｒ14が水素原子を表し、Ｒ15基が−ＣＯＲ22基を表しそしてＲ22基が−Ｈｅｔ、−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10もしくは−ａｌｋ−ＮＲ10Ｒ12基、フェニルアルキル基（式中、フェニルが置換されている）、−ａｌｋ−Ｈｅｔ基または場合により置換されたフェニル基を表す式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ）（式中、ＲがＣ（Ｒ4）Ｒ5基を表し、Ｒ5が−ＮＲ8Ｒ9基を表しそしてＲ8とＲ9基が水素を表すか、或いはＲがＣＨ−Ｒ6基を表し、Ｒ6がＮＲ14Ｒ15基を表し、Ｒ14が水素原子を表しそしてＲ15基が水素原子を表す）で示される化合物を、誘導体ＯＨ−ＲＩ［式中、ＲＩが−ＣＯ−Ｈｅｔ、−ＣＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10、−ＣＯ−ａｌｋ−ＮＲ10Ｒ18もしくは−ＣＯ−ａｌｋ−ＮＲ10Ｒ12基、−ＣＯ−ａｌｋ−Ａｒ基（式中、Ａｒが場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ2、−ＣＯＯＲ10および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基から選ばれた一つまたはそれ以上の置換基で置換されている）、−ＣＯ−ａｌｋ−Ｈｅｔ基、−ＣＯ−Ａｒ基（式中、Ａｒが場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ2、−ＣＯＯＲ10および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基から選ばれた一つまたはそれ以上の置換基で置換されている）、または−ＣＯ−ａｌｋもしくは−ＣＯ−シクロアルキル基を表し、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ18、Ｈｅｔ、Ａｒおよびａｌｋが式（Ｉ）と同一の意味を有す］に作用させることによって製造することができる。
この反応は一般的に、ジメチルホルムアミドのような不活性な溶媒中で、ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドおよびトリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）のような有機塩基の存在下で、０℃〜５℃の間の温度で行われる。
ＲがＣ（Ｒ4）Ｒ5基（式中、Ｒ5が場合により−ＣＯＯＲ10で置換された１−ピロリル基を表す）を表すか、或いはＲがＣＨ−Ｒ6基を表しそしてＲ6が場合により−ＣＯＯＲ10基で置換された１−ピロリル基を表す式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ）（式中、ＲがＣ（Ｒ4）Ｒ5基（式中、Ｒ5が−ＮＲ8Ｒ9基を表しそしてＲ8とＲ9が水素を表す）を表すか、或いはＲがＣＨ−Ｒ6基を表し、Ｒ6が−ＮＲ14Ｒ15基を表しそしてＲ14とＲ15基が水素を表す）で示される対応化合物を、式（Ｖ）
0003942631.tif 000006
（式中、ａｌｋがアルキル基を表し、Ｒｍが水素原子または−ＣＯＯＲ10基を表しそしてＲ10が式（Ｉ）と同一の意味を有する）で示される誘導体に作用させることによって製造することができる。
この反応は一般的に、酢酸のような不活性な溶媒中で、反応媒体の沸点で、場合により酢酸ナトリウムのようなサンの受容体の存在下で行われる。
式（Ｖ）で示される誘導体は、市販されているか、或いはＪ．ＦＡＫＳＴＯＲＰ等，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７２，８６９（１９５０）、Ｎ．ＣＬＡＵＳＯＮ−ＫＡＡＳ等，Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎ．，６，５５１（１９５２）およびＳＴＩＢＯＲ等，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，４７（１２），３２６１（１９９２）に記載の方法の応用と適用によって得ることができる。
ＲがＣ（Ｒ4）Ｒ5基［式中、Ｒ5が−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ａｌｋ−Ａｒ基（式中、Ａｒが場合により置換されている）、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｈｅｔもしくは−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ａｌｋ−Ｈｅｔ基、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ａｒ基（式中、Ａｒが場合により置換されている）または−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ａｌｋもしくは−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ2を表す）表すか、或いはＲがＣＨ−Ｒ6基を表し、Ｒ6がＮＲ14Ｒ15もしくは−ａｌｋ−ＮＲ14Ｒ15基［式中、基Ｒ14が水素原子を表し、Ｒ15が−ＣＯＲ22もしくは−ＣＳＲ23基を表し、Ｒ22が−ＮＨ−ａｌｋもしくは−ＮＨ2基、−ＮＨ−Ａｒ基（式中、Ａｒが場合により置換されている）、−ＮＨ−ａｌｋ−Ａｒ基（式中、Ａｒが場合により置換されている）または−ＮＨ−ａｌｋ−Ｈｅｔもしくは−ＮＨ−Ｈｅｔ基を表しそしてＲ23が−ＮＨ−ａｌｋ、ＮＨ2、−ＮＨ−Ａｒもしくは−ＮＨ−Ｈｅｔ基を表す］を表す式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ）［式中、ＲがＣ（Ｒ4）Ｒ5基を表し、Ｒ5が−ＮＲ8Ｒ9基を表しそしてＲ8とＲ9基が水素原子を表すか、或いはＲがＣＨ−Ｒ6基を表しそしてＲ6がＮＲ14Ｒ15もしくは−ａｌｋ−ＮＲ14Ｒ15基（式中、基14とＲ15が各々水素を表す）を表す］で示される対応化合物を、誘導体Ｒｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒｏ［式中、Ｒｎがトリメチルシリル、アルキルもしくは−Ｈｅｔ基、フェニルアルキル基（式中、フェニル環が場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ2、−ＣＯＯＲ10および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基から選ばれた一つまたはそれ以上の置換基で置換されている）、−ａｌｋ−Ｈｅｔ基、または場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ2、−ＣＯＯＲ10および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基（式中、基Ｒ10、ａｌｋ、ＡｒおよびＨｅｔが式（Ｉ）１と同一の意味を有する）から選ばれた一つまたはそれ以上の置換基で置換されたフェニル基を表しそしてＲｏが酸素もしくは硫黄原子を表す］に作用させ、場合により次いで場合により加水分解することによって製造することができる。
この反応は一般的に、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジオキサンのような不活性な溶媒中で、２０℃と反応媒体の沸点の間の温度で行われる。Ｒ5が−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２基を表すか、またはＲ22とＲ23がＮＨ2基である化合物の場合、この反応に次いで、既に得られたシリル誘導体を、水性溶液によって、２０〜５０℃の間の温度で加水分解する。
誘導体Ｒｎ−Ｃ＝Ｎ＝Ｒｏは、対応第一アミンから、ホスゲンまたはチオホスゲンを、Ｒ．Ｌ．ＳＨＲＩＮＥＲ等，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈ．，ＩＩ，４５３とＧ．Ｍ．ＤＹＳＯＮ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈ．，Ｉ，１６５；Ｒ．Ｊ．ＳＬＯＣＯＭＰＩＥ等，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７２，１８８８（１９５０）およびＳ．ＰＡＴＡＩ，「シアネートの化学とそのチオ誘導体」（“Ｔｈｅ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｃｙａｎａｔｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｔｈｉｏ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ”）、Ｅｄ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第６１９頁〜第８１９頁（１９７７）に記載の方法の応用と適用によって作用させることによって得ることができる。
対応第一アミンは市販されているか、或いはＲｐが場合により置換されたフェニルもしくはＨｅｔ基を表すものは、Ｂ．Ａ．ＴＥＲＴＯＶ等，Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ，ＩＩ，１５５２（１９７２）およびＲ．Ｃ．ＬＡＲＯＣＫ、「包括的有機トランスフォーメーション」、Ｅｄ．ＶＣＨ、第３９９頁に記載の方法の応用と適用によって得ることができ、その方法は、複素環または場合により置換されたベンゼンの有機リチウムもしくは有機マグネシウム誘導体を、ＰｈＮ3と、酢酸、ＮＨ2ＯＣＨ3、（ＰｈＯ）2ＰＯＮ3またはＮ3ＣＨ2Ｓｉ（ＣＨ3）3中で反応させることにある。有機リチウムまたは有機マグネシウム誘導体は、Ｄ．Ｌ．ＣＯＭＩＮＳ等，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，１０４（１９８７）；Ｎ．ＦＵＲＵＫＡＮＡ等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２８（４７），５８４５（１９８７）；Ａ．Ｒ．ＫＡＴＲＩＴＺＫＹ等，Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ  Ｉｎｔ．，２０（６），５８５（１９８８）；Ａ．Ｊ．ＣＬＡＲＫＥ等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２７，２３７３（１９７４）およびＡ．Ｗ．ＧＳＣＨＷＥＮ等，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ，２６，１（１９７９）に記載の方法の応用と適用によって得ることができる。Ｒｐが−ａｌｋ−Ｈｅｔ基または−ａｌｋ−Ａｒ基（式中、Ａｒが場合により置換されている）を表すアミンは、市販されているか、或いは対応ハリドから、ＮａＮ（ＳｉＣＨ3）3またはフタルイミドのカリウム塩を、ジメチルホルムアミドのような不活性な溶媒中で、トリアルキルアミンまたはピリジンのような有機塩基の存在下で、０℃と反応媒体の沸点の間の温度で作用させ、次いで酸性媒体（例えば、ＨＣｌ）中で、２０℃と反応媒体の沸点の間の温度で作用させるか、またはヒドラジンによって、低級脂肪アルコール中で，反応媒体の沸点の間の温度で作用させること得ることができる。Ａｒが場合により置換されている誘導体Ｎ２Ｎ−ａｌｋ−Ａｒもまた、Ｊ．Ｆ．ＫＩＮＧ等，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１４，３０２８（１９９２）；Ｂ．Ｍ．ＡＤＧＥＲ等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２５（４５），５２１９（１９８４）；Ｒ．ＳＣＡＰＡＴＩ等，Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．，９７（５），６５４（１９６７）に記載の方法の応用と適用によって得ることができる。
ＲがＣＨ−Ｒ6基（式中、Ｒ6がヒドロキシル基を表す）を表す式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ）（式中、ＲがＣ＝Ｒ7基を表しそしてＲ7が酸素原子を表す）で示される対応化合物を還元することによって製造することができる。
この反応は好適には、アルコール（メタノール、エタノール）のような不活性な溶媒中で、ナトリウムボロヒドリドの存在下で、１５〜４０℃の間の温度で行われる。
ＲがＣＨ−Ｒ6基［式中、Ｒ6がアルキル基（炭素原子２〜１１個）、フェニルアルキル基（式中、フェニル環は場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ2、−ＣＯＯＲ10および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基から選ばれた一つまたはそれ以上の置換基で置換されている）、または−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10もしくは−ａｌｋ−Ｈｅｔ基］を表す式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＶＩ）
0003942631.tif 000007
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が式（Ｉ）と同一の意味を有し、Ｒｐが１〜１０個の炭素原子を含有する非分枝鎖状または分枝鎖状アルキル基、場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ2、−ＣＯＯＲ10および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基から選ばれた一つまたはそれ以上の置換基で置換されたフェニル基、フェニルアルキル（炭素原子１〜５個）基（式中、フェニル環が場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ2、−ＣＯＯＲ10および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基から選ばれた一つまたはそれ以上の置換基で置換されている）、または−ＣＯＯＲ10、−ａｌｋ（炭素原子１〜５個）−ＣＯＯＲ10、−Ｈｅｔもしくは−ａｌｋ（炭素原子１〜５個）−Ｈｅｔ基（式中、ａｌｋ、ＨｅｔおよびＲ10が式（Ｉ）と同一の意味を有する）を表しそしてａｌｋがアルキル基を表す］で示される誘導体を、水素化して、場合により次いで化合物（式中、Ｒ6が−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基でありそしてＲ10がアルキル基である）をけん化して、化合物（式中、Ｒ6が−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基でありそしてＲ10が水素原子である）を得ることによって製造することができる。
この還元は、１〜２０バールの圧力下の水素によって、パラジウム−炭、水酸化パラジウムまたはパラジウム（Ｎ．ＲＩＣＯ等，Ｎｏｕｖｅａｕ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｄｅ  Ｃｈｉｍｉｅ，１０，１，２５（１９８６））のような水素化触媒の存在下で、ジメチルホルムアミド、酢酸、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノールもしくはエタノール）またはこれらの溶媒の混合物のような不活性な溶媒中で、２０〜６０℃の間の温度で行うか、或いはＬ．Ｍ．ＳＴＲＡＷＮ等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３２，２１０４（１９８９）の方法の適用によって行われ、その方法はエチレン誘導体を、ヒドロキシアミンスルフェートおよびＨ2ＮＯＳＯ3Ｈと、水性媒体中で、６と７の間のｐＨで、１０℃の温度で反応させることにある。けん化は、いずれの既知の方法によっても行われ、そして好適には塩酸のような酸によって、エタノールのようなアルコール中で、２０〜６０℃の温度で行うか、またはトリフルオロ酢酸によって、２０〜６０℃の領域中の温度で行われる。
Ｒｐが５〜１０個の炭素原子を含有する非分枝鎖状または分枝鎖状アルキル基を表す式（ＶＩ）で示される誘導体は、それらの同族体（ＲがＣ＝Ｒ7を表し、Ｒ7が−ＣＨ−Ｒ19を表しそしてＲ19がアルキル基を表す式（Ｉ）で示される化合物）の場合に上記した通りに製造することができる。
Ｒｐが−ＣＯＯＲ10（式中、Ｒ10がアルキル基を表す）を表す式（ＶＩ）で示される誘導体は、式（Ｉ）（式中、ＲがＣＨ−Ｒ6基を表しそしてＲ6が水素原子を表す）で示される対応化合物を、アルキルグリオキサレートに作用させることによって得ることができる。この反応は、ジメチルスルホキシドのような不活性溶媒中で、水素化アルカリ金属（例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム）の存在下で、２０℃の領域中の温度で行われる。
ＲがＣＨ−Ｒ6基（式中、Ｒ6がメチル基を表す）を表す式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ）（式中、ＲがＣ＝Ｒ7基を表し、Ｒ7がＣＨ−Ｒ19基を表しそしてＲ19がヒドロキシルもしくは−ＮＲ25Ｒ26基を表す）で示される対応化合物を還元することによって製造することができる。
この反応は一般的に、水素によって、１〜５０バールの圧力下で、ジメチルホルムアミド、酢酸、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール）またはこれらの溶媒の混合物のような不活性な溶媒中で、パラジウム−炭または水酸化パラジウムのような水素化触媒の存在下で、２０℃〜６０℃の間の温度で行われる。
ＲがＣＨ−Ｒ6基を表しそしてＲ6が−ａｌｋ（炭素原子１個）−ＯＨ基を表す式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ）（式中、ＲがＣ＝Ｒ7基を表し、Ｒ7がＣＨ−Ｒ19基を表しそしてＲ19がヒドロキシルを表す）で示される対応化合物を還元することによって製造することができる。
この還元は一般的に、ナトリウムボロヒドリドのような還元剤を使用して、アルコール（例えば、メタノール、エタノール）のような不活性な溶媒中で、２０℃の領域中で行われる。
ＲがＣＨ−Ｒ6基を表しそしてＲ6が−ａｌｋ（炭素原子２〜６個）−ＯＨ基を表す式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＶＩ）（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が式（Ｉ）と同一の意味を有しそしてＲｐが−ａｌｋ（炭素原子１〜５個）−Ｏ−ＣＨ2−Ａｒ基を表し、ａｌｋとＡｒが式（Ｉ）と同一の意味を有する）で示される誘導体を還元することによって製造することができる。
この還元は好適には、水素によって、１〜５０バールの圧力下で、パラジウム−炭、水酸化パラジウム触媒の存在下で、ジメチルホルムアミド、酢酸、アルコールまたは酢酸エチルのような不活性な溶媒中で、２０〜６０℃の間の温度で行われる。
Ｒｐが−ａｌｋ（炭素原子１〜５個）−Ｏ−ＣＨ2−Ａｒ基を表す式（Ｉ）で示される誘導体は、式（Ｉ）（ＲがＣＨ−Ｒ6を表しそしてＲ6が水素原子を表す）で示される対応化合物を、アルデヒドＯＨＣ−ａｌｋ（炭素原子１〜５個）−Ｏ−ＣＨ2−Ａｒに作用させることによって得ることができる。
この反応は、式（Ｉ）（ＲがＣ＝Ｒ7を表し、Ｒ7がＣＨ−Ｒ19を表しそしてＲ19がアルキル基を表す）で示される化合物の製造方法について上記したものと同一の条件下で行われる。
誘導体ＯＨＣ−ａｌｋ（炭素原子１〜５個）−Ｏ−ＣＨ2−Ａｒは、Ｐ．ＳＣＨＯＲＩＧＩＮ等，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，６８，８３８（１９３５）およびＡ．ＧＡＩＦＦＥ等，Ｃ．Ｒ．Ａｃａｄ．Ｓｃ．Ｐａｒｉｓ，Ｓｅｒ．Ｃ．２６６，１３７９（１９６８）に記載の方法の応用と適用によって得ることができる。
ＲがＣＨ−Ｒ6基（式中、Ｒ6が−ＮＲ14Ｒ15基を表しそしてＲ14とＲ15が各々水素原子を表す）を表す式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ）［式中、ＲがＣＨ−Ｒ6基（式中、Ｒ6が−ＮＲ14Ｒ15基を表し、Ｒ14が水素原子を表し、Ｒ15が−ＣＯＲ22基を表しそしてＲ22がアルキル基を表す）を表す］で示される対応化合物を加水分解することによって製造することができる。
この加水分解は一般的に、塩酸のような酸によって、水性媒体中で、反応媒体の沸点で行われる。
ＲがＣＨ−Ｒ6基（式中、Ｒ6が−ＮＲ14Ｒ15基を表し、Ｒ14が水素原子を表し、Ｒ15が−ＣＯＲ22を表しそしてＲ22アルキル基を表す）を表す式（Ｉ）で示される化合物は、還元剤を、式（Ｉ）（式中、ＲがＣ＝Ｒ7基を表し、Ｒ7がＮＯＨ基を表す）で示される対応化合物に作用させ、次いで無水物（ＲｑＣＯ）2Ｏ（式中、Ｒｑはアルキル基を表す）で処理することによって製造することができる。
この反応は一般的に５０〜１００℃の間の温度で行われる。還元剤として、好適には亜鉛が使用される。
ＲがＣＨ−Ｒ6基を表しそしてＲ6が−ＮＲ14Ｒ15もしくは−ａｌｋ−ＮＲ14Ｒ15基（式中、Ｒ14とＲ15が、同一かまたは相違してよく、各々アルキル基を表す）を表す式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ）（式中、ＲがＣＨ−Ｒ6基を表し、Ｒ6が−ＮＲ14Ｒ15もしくは−ａｌｋ−ＮＲ14Ｒ15基を表し、Ｒ14が水素原子を表しそしてＲ15がアルキル基を表す）で示される対応化合物を、式Ｈａｌ−Ｒｒ（式中、Ｒｒがアルキル基を表す）で示されるハリドに作用させることによって製造することができる。
この反応は好適には、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジメチルスルホキシドのような不活性な溶媒中で、第三アミン（例えば、トリエチルアミン）もしくは芳香族アミン（例えば、ピリジン）のような塩基または水酸化アルカリ金属（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）のような無機塩基の存在下で、２０℃と反応媒体の沸点の間の温度で行われる。
ＲがＣＨ−Ｒ6基を表しそしてＲ6が−ＮＲ14Ｒ15もしくは−ａｌｋ−ＮＲ14Ｒ15基［式中、基Ｒ14が水素原子を表し、Ｒ15が−ＣＯＲ22を表しそしてＲ22が−ａｌｋ−ＮＲ10Ｒ12基（式中、Ｒ10とＲ12が水素原子を表しそしてａｌｋが１個の炭素原子を含有する］を表す）を表す式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ）（式中、ＲがＣＨ−Ｒ6基を表し、Ｒ6が−ＮＲ14Ｒ15もしくは−ａｌｋ−ＮＲ14Ｒ15基を表しそしてＲ14とＲ15が各々水素原子を表す）で示される対応化合物を、酸ＨＯＯＣ−ＣＨ2−ＮＨ−Ｒｓ（式中、Ｒｓがｔ−ブトキシカルボニルのようなアミン官能基を保護する基を表す）に作用させ、次いで加水分解することによって製造することができる。
この反応は好適には、ジメチルホルムアミドのような不活性な溶媒中で、ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、およびトリアルキル（例えば、トリエチルアミン）のような有機塩基の存在下で、０と５℃の間の温度で行われる。加水分解は一般的に、トリフルオロ酢酸によって、２０℃の領域中で行われる。
ＲがＣＨ−Ｒ6基を表し、Ｒ6が−ａｌｋ−ＮＲ14Ｒ15基を表しそして基Ｒ14とＲ15が各々水素を表す式（Ｉ）で示される化合物は、臭素と水酸化ナトリウムとを、式（Ｉ）（式中、ＲがＣＨ−Ｒ6基を表し、Ｒ6が−ａｌｋ−ＣＯＮＲ10Ｒ18基を表しそしてＲ10とＲ18が水素原子を表す）で示される化合物に作用させることによって製造することができる。
この反応は一般的に、水性媒体中で、２０〜７０℃の間の温度で行われる。
ＲがＣＨ−Ｒ6基を表しそしてＲ6が−ａｌｋ−ＣＯ−ＮＲ10Ｒ18基を表す式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ）（式中、ＲがＣＨ−Ｒ6基を表しそしてＲ6が−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基を表す）で示される対応化合物を、アミンＨＮＲ10Ｒ18（式中、Ｒ10とＲ18が式（Ｉ）と同一の意味を有する）に作用させることによって製造することができる。
酸を使用する場合、反応は、カルボジイミド（例えば、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド）またはＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールのようなペプチド化学で使用される縮合剤の存在下で、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、アミド（ジメチルホルムアミド）または塩素化溶媒（例えば、メチレンクロリド、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム）のような不活性な溶媒中で、０℃と反応混合物の還流温度の間の温度で行われる。エステルを使用する場合、反応は、有機溶媒中で、場合により窒素性有機塩基（例えば、トリアルキルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンまたは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン）のような酸の受容体の存在下で、上記の溶媒またはそれらの溶媒の混合物中で、０℃と反応混合物の還流温度の間の温度で行うか、或いは２相水性−有機媒体中で、アルカリ金属塩基またはアルカリ土類金属塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）あるいはアルカリ金属炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアルカリ土類金属炭酸塩もしくは重炭酸塩の存在下で、０〜４０℃の間の温度で行われる。
アミンＨＮＲ10Ｒ18は市販されているか、或いは対応ハリドから、Ｒ．Ｃ．ＬＡＲＯＣＫ、「包括的有機トランスフォーメーション」、Ｅｄ．ＶＣＨ、第３９７頁（１９８９）に記載の方法の応用と適用によって得ることができる。
ＲがＣＨ−Ｒ6基を表し、Ｒ6が−ａｌｋ（炭素原子１個）−ＣＯ−ＮＲ10Ｒ18基を表しそしてＲ1とＲ18が水素原子を表す式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＶＩ）（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が式（Ｉ）と同一の意味を有しそしてＲｐが−ＣＯＮＨ2基を表す）で示される誘導体を水素化することによって製造することができる。
この反応は一般的に、水素によって、ジメチルホルムアミドのような不活性な溶媒中で、パラジウム−炭またはパラジウムのような水素化触媒の存在下で、２０〜３０℃の領域中で行うか、或いはＬ．Ｍ．ＳＴＲＡＷＮ等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３２，２１０４（１９８９）に記載の方法の適用によって行われ、その方法は、エチレン誘導体を、ヒドロキシルアミンスルフェートおよびＨ2ＮＯＳＯ3Ｈと、水性媒体中で、６〜７の間のｐＨで、１０℃の温度で反応させることにある。
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が式（Ｉ）と同一の意味を有しそしてＲｐが−ＣＯＮＨ2基を表する式（Ｉ）で示される誘導体は、アンモニアを、式（ＶＩ）［式中、Ｒｐが−ＣＯＯＲ10基（式中、Ｒ10がアルキル基を表す）を表す］で示される対応化合物に、Ｄ．Ｔ．ＭＯＷＲＹ等，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈ．，ＩＶ，４８６およびＪ．ＫＬＥＩＮＢＥＲＧ等，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈ．，ＩＶ，５１６に記載の条件下で作用させることによって得ることができる。
ＲがＣＨ−Ｒ6基を表しそしてＲ6が−Ｒ16−ＣＯＯＲ10基を表す式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ）（式中、ＲがＣＨ−Ｒ6基を表しそしてＲ6が水素を表す）で示される対応化合物を、式ＯＨＣ−ａｌｋ（炭素原子０〜５個）−ＣＯＯＲ10（式中、Ｒ10が式（Ｉ）と同一の意味を有する）で示される誘導体に作用させることによって製造することができる。
この反応は好適には、ジメチルスルホキシドのような不活性な溶媒中で、水素化ナトリウムのような水素化アルカリ金属の存在下で、２０℃の領域中の温度で行われる。
式ＯＨＣ−ａｌｋ（炭素原子０〜５個）−ＣＯＯＲ10で示される誘導体は、Ｌ．Ａ．ＣＡＲＰＩＮＯ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２９，２８２０（１９６４）に記載の方法の応用と適用によって得ることができる。
ＲがＣＨ−Ｒ6基を表しそしてＲ6が−ＣＯ−ＣＯＯＲ10基を表す式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ）［式中、ＲがＣＨ−Ｒ6基を表し、−Ｒ6がＲ6−ＣＯＯＲ10基（式中、Ｒ10が水素原子を表しそしてＲ16が−ＣＨＯＨ−基を表す）を表す］で示される対応化合物を酸化させ、場合により次いでエステル化することによって製造することができる。
この酸化は好適には、過マンガン酸カリウムによって、３Ｎ水酸化ナトリウム溶液中で、−３℃の領域中の温度で行うか、或いは白金−炭によって、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液中で、７０℃の温度で行われる。エステル化は好適には、アルコールによって、塩酸または硫酸のような酸の存在下で、反応媒体の沸点で行われる。
ＲがＣＨ−Ｒ6基を表しそしてＲ6が−ＣＯａｌｋ基を表す式（Ｉ）で示される化合物は、無機酸を、式（ＶＩＩ）
0003942631.tif 000008
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が式（Ｉ）と同一の意味を有しそしてａｌｋがアルキル基を表す）で示される誘導体に作用させることによって製造することができる。
この反応は一般的に、テトラヒドロフランのような不活性な溶媒中で、０℃の温度で行われる。無機酸として、好適には１Ｎ水溶液の塩酸が使用される。
式（ＶＩＩ）で示される誘導体は、式（Ｉ）（式中、ＲがＣＨ−Ｒ6基を表しそしてＲ6が水素原子を表す）で示される対応化合物を、ハリドＨａｌ−ＣＯＯａｌｋ（式中、ａｌｋがアルキル基を表す）に作用させることによって得ることができる。
この反応は一般的に、ジオキサンのような不活性な溶媒中で、水素化アルカリ金属（例えば、ナトリウム）の存在下で、２０℃と反応媒体の沸点の間の温度で行われる。
誘導体Ｈａｌ−ＣＯＯａｌｋは、市販されているか、或いはＨＯＵＢＥＮ−ＷＥＹＬ、第８巻、第１０８頁（１９５２）に記載の方法の応用と適用によって得ることができる。
Ｒ1と出来る限りＲ2とが−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ11Ｒ12もしくは−ＮＨ−ＣＳ−ＮＲ11Ｒ12基を表しそしてＲ12が水素原子を表す式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ）（式中、Ｒ1がアミノ基を表す）で示される対応化合物を、誘導体Ｒｘ＝Ｃ＝Ｒｙ［式中、Ｒｘが酸素もしくは硫黄原子を表しそしてＲｙがトリメチルシリル、アルキル、アルコキシ、−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10、−ａｌｋ−Ｈｅｔもしくは−ａｌｋＮＲ12Ｒ10基、フェニルアルキル基（式中、フェニル環が場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ2、−ＣＯＯＲ10および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基から選ばれた一つまたはそれ以上の置換基で置換されている）、場合によりハロゲン原子並びにアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ2、−ＣＯＯＲ10および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基から選ばれた一つまたはそれ以上の置換基で置換されたフェニル基、またはＨｅｔ基（式中、ａｌｋ、Ｈｅｔ、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10およびＲ12が式（Ｉ）と同一の意味を有する）］に作用させることによって製造することができる。
この反応は一般的に、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジオキサンにような不活性な溶媒中で、２０℃と反応媒体の沸点の間の温度で行い、次いで化合物（式中、Ｒ12が水素原子を表す）を得るために、シリル誘導体を、水性溶液によって、２０〜５０℃の間の温度で加水分解する。
当業者の場合、本発明による上記の製造方法を実施するためには、副反応を回避するために、アミノ、ヒドロキシルおよびカルボキシル官能基を保護する基を導入する必要があることが理解される。これらの基は、それらが、分子の残部に影響することなく、除去されることを可能にする基である。アミノ官能基を保護する基の例として、ヨウドトリメチルシランによって再生され得るｔ−ブチルもしくはメチルカルバメートが挙げられる。ヒドロキシル官能基を保護する基の例として、トリエチルシリルまたはベンジルが挙げられる。カルボキシル基を保護する基として、エステル（例えば、メトキシメチルエステル、テトラヒドロピラニルエステル、ベンジルエステル）、オキサゾールおよび２−アルキル−１，３−オキサゾリンが挙げられる。他の利用できる保護基は、Ｗ．ＧＲＥＥＮＥ等，「有機合成における保護基」（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第二版、１９９１年、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社に記載されている。
式（Ｉ）で示される化合物は、通常の既知の方法によって、例えば、結晶化法、クロマトグラフィー法または抽出法によって精製することができる。
ＲがＣ（Ｒ4）Ｒ5またはＣＨ−Ｒ6基を表す式（Ｉ）で示される化合物の鏡像異性体は、ラセミ化合物のを分割によって、例えばＷ．Ｈ．ＰＩＲＣＫＬＥ等、不斉合成（Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第１巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８３）によるキラル・カラムクロマトグラフィー法またはキラル前駆物質からの合成によって得ることができる。
Ｒが一つまたはそれ以上のキラル炭素原子を含有するＣ（Ｒ4）Ｒ5またはＣＨ−Ｒ6基を表す式（Ｉ）で示される化合物のジアステレオ異性体、並びに式（Ｉ）で示される化合物の種々のＥとＺ異性体は、通常の既知の方法によって、例えば結晶化法またはクロマトグラフィー法によって分離することができる。
塩基性残基を含有する式（Ｉ）で示される化合物は場合により、無機または有機塩との付加塩に、かかる酸をアルコール、ケトン、エーテルまたは塩素化溶媒のような有機溶媒中で作用させることによって、転化することができる。
酸性残基を含有する式（Ｉ）で示される化合物は場合により、それ自体既知の方法に従って、金属塩または窒素性塩基との付加塩に転化することができる。これらの塩は、金属塩基（例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩基）、アンモニア、アミンもしくはアミン塩を、式（Ｉ）で示される化合物に、溶媒中で作用させることによって得ることができる。生成した塩は通常の方法によって分離される。
これらの塩もまた本発明の一部である。
薬学的に許容される塩の例として、無機もしくは有機酸との付加塩（例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、テオフィリン酢酸塩、サリチル酸塩、メチレンビス（β−ヒドロキシナフトエ酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩）、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム、リチウム）との塩もしくはアルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム）との塩、アンモニウム塩および窒素性塩基（エタノールアミン、トリメチルアミン、メチルアミン、ベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、コリン、アルギニン、ロイシン、リジン、Ｎ−メチルグルカミン）の塩が挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物は有利な薬理学的性質を有する。これらの化合物はα−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体のアンタゴニストであり、またキスカレート受容体の名称でも知られている。
さらに、式（Ｉ）で示される化合物は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体の非競合性アンタゴニストであり、さらに特に、それらはＮＭＤＡ受容体のグリシン−モジュレート部位に対するリガンドである。
それ故、これらの化合物は、脳血管の偶発症候、心臓停止、低血圧症、心臓もしくは肺臓手術または重篤な低血糖症の後のすべての虚血（例えば、病巣性または総身性虚血）を治療または防止するのに有用である。それらはまた、周産期または溺水もしくは脳脊髄損傷後の無酸素のよる症状の治療にも有用である。これらの化合物はまた、神経変性疾患、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、オリーブ橋小脳萎縮症およびパーキンソン病の進行を治療または防止するのに有用である。これらの化合物はまた、てんかんおよび／または痙攣性症状発現に対して、大脳もしくは脊髄損傷、内耳（Ｒ．ＰＵＪＯＬ等，Ｎｅｕｒｏ  ｒｅｐｏｒｔ，３，２９９−３０２（１９９２））もしくは網膜（Ｊ．Ｌ．ＭＯＮＳＩＮＧＥＲ等，Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１１３，１０−１７（１９９１））の変性を伴う外傷、不安（ＫＥＨＮＥ等，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９３，２８３（１９９１））、うつ病（ＴＲＵＬＬＡＳ等，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１８５，１（１９９０））、精神分裂病（ＲＥＹＮＯＬＤＳ，ＴＩＰＳ，１３，１１６（１９９２））、Ｔｏｕｒｅｔｔ症候群および肝性脳障害の治療のために、鎮痛薬（ＤＩＣＫＥＮＳＯＮ等，Ｎｅｕｒｏｓｃ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１２１，２６３（１９９１））、抗炎症薬（ＳＬＵＴＡ等，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１４９，９９−１０２（１９９３））、抗食欲抑制薬（ＳＯＲＲＥＬＳ等，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，５７２，２６５（１９９２））、鎮片頭痛薬および制吐薬として、そして神経毒またはＮＭＤＡ受容体アゴニストである他の物質による被毒、並びにＡＩＤＳ（ＬＩＰＴＯＮ等，Ｎｅｕｒｏｎ，７，１１１（１９９１））、狂犬病および破傷風（ＢＡＧＥＴＴＡ等，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０１，７７６（１９９０））のようなウイルス性疾患が関与している神経系疾患の治療のために使用することができる。これらの化合物はまた、薬物とアルコールの禁断およびアヘン嗜癖と依存症の阻止の症候群を防止するのに有用である。それらはまた、ミトコンドリア筋障害のようなミトコンドリア異常症が関与している欠陥、レーバー（Ｌｅｂｅｒ）症候群、ヴェルニッケ（Ｗｅｒｎｉｃｋｅ）脳障害、レット（Ｒｅｔｔ）症候群、ホモシステイン血症、高プロリン血症、ヒドロキシ酪酸／アミノ酸尿症、鉛性脳障害（慢性鉛被毒）および亜硫酸オキシダーゼ欠損症の治療に使用することができる。
式（Ｉ）で示される化合物のＡＭＰＡ受容体に対する親和性は、ラットの大脳皮質膜に対する［3Ｈ］ＡＭＰＡの特異的結合の拮抗作用を調べることによって決定された（ＨＯＮＯＲＥ等，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ｌｅｔｔｅｒｓ，５４，２７（１９８５））。［3Ｈ］ＡＭＰＡを、０．２ｍｇのプロテインの存在下で、４℃で３０分間、ｐＨ７．５の１０ｍＭ  ＫＨ2ＰＯ4、１０ｍＭ  ＫＳＣＮ緩衝液中でインキュベートする。非特異的結合は１ｍＭ  Ｌ−グルタメートの存在下で決定される。結合した放射能はＰｈａｒｍａｃｉａフィルター（印刷されたＦｉｌｔｅｒｍａｔｅ  Ａ）上の濾過によって分離する。これらの生成物の阻止活性は１００μＭ未満かまたは同等である。
ＮＭＤＡ受容体に結合したグリシン部位に対する式（Ｉ）で示される化合物の親和性は、Ｔ．ＣＡＮＴＯＮ等，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４４，８１２（１９９２）に記載の方法に従って、ラットの大脳皮質膜に対する［3Ｈ］ＤＣＫＡの特異的結合の拮抗作用を調べることによって決定された。［3Ｈ］ＤＣＫＡ（２０ｎＭ）を、０．１ｍｇのプロテインの存在下で、４℃で３０分間、ｐＨ７．５の５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液中でインキュベートする。非特異性結合は１ｍＭ  Ｌ−グリシンの存在下で決定される。結合した放射能はＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂフィルター上の濾過によって分離される。これらの生成物の阻止活性は１００μＭ未満かまたは同等である。
式（Ｉ）で示される化合物は低い毒性を有する。それらのＬＤ50はマウスのＩＰ経路によって５０ｍｇ／ｋｇである。
式（Ｉ）で示される好適な化合物は、ＲがＣＨ−Ｒ6（式中、Ｒ6が水素原子または−ＮＲ14Ｒ15基を表す）を表すか、またはＲがＣ＝Ｒ7基（式中、Ｒ7がＣＨ−Ｒ19基を表しそしてＲ19が−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基を表す）を表すか、またはＲがＣ（Ｒ4）Ｒ5基（式中、Ｒ4がアルキル基を表しそしてＲ5が−ａｌｋ−ＣＯＯＲ10基を表す）を表し、Ｒ1が水素もしくはハロゲン原子または−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ11Ｒ12基を表しそしてＲ2が水素原子を表すものである。
好適には、基Ｒ1は位置７または８にある。
これらの化合物のうち、好適なものは以下の通りである。
−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−２，３−ジオン、
−８−クロロ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−２，３−ジオン、
−（５−メチル−２，３−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−５−イル）酢酸、
−５−アミノ−８−クロロ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−２，３−ジオン、
−７−（３−フェニルウレイド）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−２，３−ジオン、
−（Ｅ）−５−カルボキシメチレン−８−クロロ−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピラジン−２，３−ジオン、
−（８−クロロ−５−メチル−２，３−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−５−イル）酢酸、
−（＋）−（５−メチル−２，３−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−５−イル）酢酸、
−（−）−（５−メチル−２，３−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−５−イル）酢酸、
−（＋）−（８−クロロ−５−メチル−２，３−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−５−イル）酢酸、
−（−）−（８−クロロ−５−メチル−２，３−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−５−イル）酢酸、
およびそれらの塩類。
以下、実施例によって本発明を説明する。
実施例１
１．２５ｇの２−エトキサリルアミノ−１−インダノンを、窒素下で還流される５０ｍｌの酢酸中の１２．５ｇの酢酸アンモニウムの溶液中に迅速に添加する。１８時間還流した後、反応液を２０℃の領域中の温度まで冷却する。生成した沈殿を濾過し、水で十分に洗浄し、部分真空（１ｍｍ  Ｈｇ；０．１３ｋＰａ）で５０℃で乾燥する。この様にして、０．７７ｇの１，４−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−２，３−ジオンを緑色の粉末、融点２６０℃以上、の形態で得る（分析Ｃ11Ｈ8Ｎ2Ｏ2；１．１８％  Ｈ2Ｏ；計算値％  Ｃ：６６．００；Ｈ：４．０３；Ｎ：１３．９９；実測値％  Ｃ：６５．７；Ｈ：３．９；Ｎ：１３．９）。
２−エトキサリルアミノ−１−インダノンは以下のプロトコールに従って製造することができる。６ｇの２−アミノ−１−インダノン塩酸塩と２６．７ｍｌのエトキサリルクロリドを３００ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解させ、窒素下で撹拌する。２６．７ｍｌのトリエチルアミンを反応混合物に滴々に添加し、反応を２０℃の領域中の温度で９０分間続ける。次いで、混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で（１５ｍｍ  Ｈｇ；２ｋＰａ）乾固まで濃縮する。残渣を、溶離液として酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物（２０：８０容量）を使用するシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。この様にして、１．５ｇの期待された生成物をオレンジ色の固体、融点１３５℃、の形態で得る。
２−アミノ−１−インダノン塩酸塩を以下の方法で得ることができる。１５．２ｇのナトリウムと７７０ｍｌの無水エタノールから製造されたナトリウムエチラートの溶液を、３．７ｌの無水トルエン中に溶解された２００ｇの１−インダノンオキシム＝ｐ−トルエンスルホネートに、窒素下で０℃で滴々に添加する。反応を０℃で４０時間続ける。次いで、懸濁液をセライトを通して濾過し、濾液を水（４００ｍｌ）で洗浄する。トルエン溶液を１Ｎ塩酸（４×４００ｍｌ）で処理し、水相を減圧下で（１５ｍｍ  Ｈｇ；２ｋＰａ）４０℃で乾固まで濃縮する。得られた残渣をアセトン中に溶かし、濾過し、乾燥して、２９．８ｇの期待された生成物を褐色の固体、加熱で分解、の形態で得る。
１−インダノンオキシム＝ｐ−トルエンスルホネートを以下の方法で製造することができる。６００ｍｌのピリジン中に溶解された５３２ｇのｐ−トルエンスルホニルクロリドを、９００ｍｌのピリジン中に溶解された１８６．１ｇの１−インダノンオキシムに、０℃で窒素下で滴々に添加する。０℃で３時間の反応の後、反応液を３ｌの氷冷水中に注ぎ込む。生成した沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥する。この様にして、３５４ｇの期待された生成物を、白色の固体、融点１５０℃、の形態で得る。
１−インダノンオキシムは以下の方法で得ることができる。３６６ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩、３６６ｇの炭酸カリウムおよび３４０ｍｌの蒸留水を、３．４ｌのメタノール中に溶解された２００ｇの１−インダノンに添加する。混合物を１８時間還流する。冷却した後、生成した懸濁液を濾過し、残渣を水で洗浄し、減圧下で（１ｍｍ  Ｈｇ；０．１３ｋＰａ）乾燥して、１８６．１ｇの期待された生成物を白色の固体、融点１５４℃、の形態で得る。
実施例２
３５ｇの酢酸アンモニウムを７０ｍｌの酢酸中に溶解させる。１２．２ｇの６−クロロ−２−エトキサリルアミノ−１−インダノンをこの溶液に添加し、混合物を６時間還流する。次いで、反応液を減圧下で（１５ｍｍ  Ｈｇ；２ｋＰａ）乾固まで濃縮し、得られた油を１００ｍｌの蒸留水に溶かす。生成した沈殿を濾過し、水で洗浄し、部分真空下で（１ｍｍ  Ｈｇ；０．１３ｋＰａ）４０℃で乾燥する。８．０５ｇの８−クロロ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−２，３−ジオンを褐色の固体、融点２６０℃以上、の形態で得る（ＮＭＲ分析：［３００ＭＨｚ；（ＣＤ3）2ＳＯ−ｄ6；δ（ｐｐｍ）］：３．５６（ｓ，２Ｈ：−ＣＨ2−９）；７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８  ａｎｄ  ２Ｈｚ，１Ｈ：−Ｈ７）；７．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：−Ｈ８）；７．６２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ：−Ｈ５）；１１．７５〜１２．７５（広く拡散した未分解（ｕｎｒｅｓ．）ｃｏｍｐ．：−ＮＨＣＯ−））。
６−クロロ−２−エトキサリルアミノ−１−インダノンは以下の方法で得ることができる。０℃に冷却した３口のフラスコ中で、８。．４ｇの２−アミノ−６−クロロ−１−インダノン塩酸塩を１００ｍｌのテトラヒドロフラン中に懸濁させ、次いで３０ｍｌの同一の溶媒中に溶解させた５．５３ｍｌのエトキサリルクロリドを添加し、最後に７０ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解させた１２．７ｍｌのトリエチルアミンを、温度が上昇しないように添加する。反応を２時間続け、その間温度を徐々に２０℃まで上昇させる。生成した沈殿をセライト上で濾過し、濾液を減圧下で乾固まで濃縮する。得られた残渣を５０ｍｌのエチルエーテル中に溶かし、濾過し、部分真空下で（１ｍｍ  Ｈｇ；０．１３ｋＰａ）４０℃で乾燥する。この様にして、９．３ｇの期待された生成物を褐色の固体、融点１５３℃、の形態で得る。
２−アミノ−６−クロロ−１−インダノン塩酸塩を、２−アミノ−１−インダノンの製造のための実施例１と同一の方法で、５７．５ｇの６−クロロ−１−インダノンオキシム＝ｐ−トルエンスルホネート、３．９４ｇのナトリウム、２００ｍｌの無水エタノールおよび１ｌの無水トルエンから出発して製造する。０℃で１５時間の反応の後、生成した沈殿をセライト上で濾過し、濾液を水で洗浄し、次いで１Ｎ塩酸（２×５００ｍｌ）で抽出し、水相を減圧下で乾固まで濃縮する。１０．５ｇの期待された生成物を緑褐色の固体、融点２６０℃以上、の形態で得る。
６−クロロ−１−インダノンオキシム＝ｐ−トルエンスルホネートは、１−インダノンオキシム＝ｐ−トルエンスルホネートの製造のための実施例１に記載のプロトコールに従って、３３ｇの６−クロロ−１−インダノンオキシム、６９．３ｇのｐ−トルエンスルホニルクロリドおよび３３０ｍｌのピリジンから出発して製造することができる。５７．５ｇの期待された生成物を、ベージュ色の固体、融点１７０℃、の形態で得る。
６−クロロ−１−インダノンオキシムは、１−インダノンオキシムの製造のための実施例１に記載のプロトコールに従って、３２．４ｇの６−クロロ−１−インダノン、４７．３ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩、４７ｇの炭酸カリウム、５３ｍｌの蒸留水および５３０ｍｌのメタノールから出発して製造することができる。３３ｇの期待された生成物を、黄色の固体、融点１６７℃、の形態で得る。
６−クロロ−１−インダノンはＲ．ＳｉｅｋａおよびＷ．Ｋｅｌｌｅｒｍａｎ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，７５，１７３０（１９４２）に記載の方法に従って製造することができる。
実施例３
０．７ｇのエチル＝（５−メチル−２，３−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−オンデノ［１，２−ｂ］ピラジン−５−イル）アセテート、４０ｍｌのジオキサンおよび９ｍｌの８Ｎ塩酸の混合物を４０℃に９０時間加熱する。次いで反応混合物を回転式蒸発器中で蒸発させ、蒸発残渣を２０ｍｌの水中で摩砕し、濾過し、蒸留水（２×１０ｍｌ）で、次いでイソプロピルエーテル（１０ｍｌ）ですすぐ。真空下で（１ｍｍ  Ｈｇ；０．１３ｋＰａ）６０℃で乾燥した後、０．４ｇの（５−メチル−２，３−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−オンデノ［１，２−ｂ］ピラジン−５−イル）酢酸を、淡黄色の固体、融点２６０℃以上、の形態で得る（分析、計算値％  Ｃ：６１．７６；Ｈ：４．４４；Ｎ：１０．２９；Ｏ：２３．５１；実測値％  Ｃ：６１．８；Ｈ：４．６；Ｎ：１０．４）。
エチル＝（５−メチル−２，３−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−オンデノ［１，２−ｂ］ピラジン−５−イル）アセテートは以下の方法で製造することができる。２．１ｇのエチル＝Ｎ−（１−エトキシカルボニルメチル−１−メチル−３−オキソ−２−インダニル）オキサメート、２０ｍｌの酢酸および４．６ｇの酢酸アンモニウムの混合物を加熱して４時間還流する。次いで反応混合物を回転式蒸発器で濃縮し、５０ｍｌの水を添加し、混合物を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で２回抽出する。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、回転式蒸発器中で蒸発させる。得られた黄色の油（２ｇ）を１５ｍｌのアセトニトニリル中での結晶化によって精製する。濾過して、２×１０ｍｌのアセトニトリルと２×１０ｍｌのイソプロピルエーテルにより結晶を洗浄した後、０．７ｇのエチル＝（５−メチル−２，３−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−オンデノ［１，２−ｂ］ピラジン−５−イル）アセテートを、淡黄色の固体の形態で得る（1Ｈ  ＮＭＲスペクトル［３００ＭＨｚ；（ＣＤ3）2ＳＯ−ｄ6；δ（ｐｐｍ）］：０．７７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ：エチル  ＣＨ3）；１．４０（ｓ，３Ｈ：ＣＨ3）；３．００（限界のＡＢ，２Ｈ：ＣＨ2）；３．２０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ：エチル  ＣＯＯＣＨ2）；７，１２と７．２５（２ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ：Ｈ７とＨ７）；７．４３と７．５０（２ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ：Ｈ５とＨ８））
エチル＝Ｎ−（１−エトキシカルボニルメチル−１−メチル−３−オキソ−２−インダニル）オキサメートは、以下の方法で製造することができる。５．５ｇのエチル＝（２−アミノ−１−メチル−３−オキソ−インダニル）アセテート塩酸塩と１００ｍｌのジクロロメタンの混合物を、２０℃の領域中の温度に冷却し、２．６ｍｌのエトキサリルクロリドを添加し、次いで２０ｍｌのジクロロメタン中の６．１ｍｌのトリエチルアミンの溶液を徐々に添加し、その間反応液の温度を０℃近辺に維持する。添加が完了した時、反応混合物の温度を約２０℃まで上昇させる。次いで、混合物を濾過し、濾液を蒸留水（２×８０ｍｌ）で洗浄する。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、回転式蒸発器中で蒸発させて、６２ｇのエチル＝Ｎ−（１−エトキシカルボニルメチル−１−メチル−３−オキソ−２−インダニル）オキサメートを、褐色の油の形態で得る（1Ｈ  ＮＭＲスペクトル［２００ＭＨｚ；（ＣＤ3）2ＳＯ−ｄ6；δ（ｐｐｍ）］）。異性体の５０：５０混合物を測定する。０．８８〜１．０３と１．３４（３ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，それぞれ１．５Ｈ，１．５Ｈおよび３Ｈ：エチル  ＣＨ3）；１．２１と１．６５（２ｓ，１．５Ｈ各々：ＣＨ3）；２．７５と３．０３（２ＡＢ，それぞれＪ＝１５ＨｚとＪ＝１６Ｈｚ，２Ｈ  全部：ＣＨ2）；３．７８，３．９２および４．３２（３ｍｔｓ，４Ｈ  全部：エチル  ＣＯＯＣＨ2）；４．８１と５．１０（２ｄ，Ｊ＝９Ｈ，１Ｈ  全部：ＣＨ）；７．４０〜７．８５（ｍｔ，４Ｈ，芳香族  Ｈ）；８．４７と９．２９（１ｄ幅広，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ  全部：ＮＨＣＯ））。
エチル＝（２−アミノ−１−メチル−３−オキソ−１−インダニル）アセテート塩酸塩は以下の方法で製造することができる。１５０ｍｌの酢酸中の７．３２ｇのエチル＝（２−ヒドロキシイミノ−１−メチル−３−オキソ−１−インダニル）アセテート塩酸塩の溶液をガス状塩酸で飽和し、次いで混合物を、２０時間、１．８バール圧の水素で、２０℃の領域中の温度で、１．４ｇのパラジウム−炭（パラジウム含量１０％）の存在で水素化する。反応混合物を濾過し、回転式蒸発器中で濃縮する。蒸発残渣を５０ｍｌの酢酸エチルで処理し、１００ｍｌののエチルエーテルを褐色の溶液が得られるまで徐々に添加する。出現した白色の沈殿を濾過し、エチルエーテル（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥する。５．５ｇのエチル＝（２−アミノ−１−メチル−３−オキソ−１−インダニル）アセテート塩酸塩を、わずかに黄色がかった白色の固体、融点約１７２℃（分解）、を得る（1Ｈ  ＮＭＲスペクトル［３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ−ｄ6；δ（ｐｐｍ）］）。異性体の６０：４０混合物を測定する。０．８６−１．０６（２ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ  全部：エチル  ＣＨ3）；１．３６と１．７５（２ｓ，３Ｈ  全部：ＣＨ3）；２．９２，３．２０および３．４９（それぞれ限界のＡＢと２ｄ（Ｊ＝１６Ｈｚ），２Ｈ  全部：ＣＨ2）；３．８０と３．９６（２ｍｔｓ，２Ｈ  全部：エチル  ＣＯＯＣＨ2）；４．２２と４．５０（２ｓ，１Ｈ，全部：ＣＨ）；７．４０〜７．９０（ｍｔ，４Ｈ：芳香族  Ｈ）；８．９４（未分解  ｃｏｍｐ．，３Ｈ全部で：ＮＨ3+Ｃｌ-））。
エチル＝（２−ヒドロキシアミノ−１−メチル−３−オキソ−１−インダニル）アセテート塩酸塩は、米国特許第３，７０３，５２９号明細書に記載の方法に従って製造することができる。
実施例４
５ｍｌの６Ｎ塩酸中に懸濁させた０．３９ｇの５−アセトアミド−８−クロロ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−２，３−ジオンを５時間還流する。２０℃の領域中の温度まで冷却した後、不溶性物質を濾過し、水で洗浄し、次いでメタノールで洗浄し、熱水とメタノールの混合物（５０：５０容量）の１０ｍｌ中に溶かす。数分間撹拌した後、不溶性物質を濾過し、部分真空下で（１ｍｍ  Ｈｇ；０．１３ｋＰａ）乾燥して、０．１ｇの５−アミノ−８−クロロ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−２，３−ジオン塩酸塩を灰色の固体、融点２６０℃以上、の形態で得る（1Ｈ  ＮＭＲスペクトル［２５０ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ−ｄ6；δ（ｐｐｍ）］：５．１５（ｓ，１Ｈ：ＣＨ９）；７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８と２Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ７）；７．７１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ５）；７．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ８）；８．７０〜９．２０（拡散した未分解ｃｏｍｐ．，３Ｈ：ＮＨ3+Ｃｌ-）；１２．００〜１２．７０（拡散した未分解  ｃｏｍｐ．，２Ｈ：ＮＨＣＯＣＯＮＨ））。
５−アセトアミド−８−クロロ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−２，３−ジオンは以下の方法によって製造することができる。１ｇの亜鉛粉末を、３５ｍｌの酢酸中に懸濁させた１．７４ｇの５−ヒドロキシイミノ−８−クロロ−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｂ］−ピラジン−２，３−ジオンに少量づつ添加する。次いで、反応液を９０℃で１時間還流する。２０℃の領域中の温度にまで冷却した後、０．７ｍｌの無水酢酸を添加し、撹拌を同温度で４８時間続ける。次いで５０ｍｌの蒸留水を反応液に添加し、不溶性物質を濾過し、アセトンで次いでメタノールで洗浄して、０．９ｇの期待された生成物を褐色の固体、融点２６０℃以上、の形態で得る（1Ｈ  ＮＭＲスペクトル［３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ−ｄ6；δ（ｐｐｍ）］：１．９４（ｓ，３Ｈ：ＣＯＣＨ3）；５．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：ＣＨ９）；７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８と２Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ７）；７．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ８）；７．６０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ５）；８．４０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：ＮＨＣＯ）；１２．５と１２．３５（２  未分解  ｃｏｍｐ．，１Ｈ各々：ＮＨＣＯＣＯＮＨ）。
５−ヒドロキシイミノ−８−クロロ−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｂ］−ピラジン−２，３−ジオンは以下の方法で製造することができる。１．０７ｇの６０％水素化ナトリウムを、４５ｍｌのジメチルスルホキシド中に溶解された２．７５ｇの８−クロロ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］−ピラジン−２，３−ジオンに少量づつ添加する。ガス発生が停止すると直ぐに、３５ｍｌのジメチルスルホキシド中に溶解された１．３９ｍｌのイソアミルニトリルを反応液に約１５分かけて添加する。この反応を２０℃の領域中の温度で１．５時間続ける。次いで反応液を５００ｍｌの氷中に注ぎ込み、その後１００ｍｌのメタノールで希釈する。沈殿を濾過し、メタノールで洗浄して、２．４４ｇの期待された生成物を黒色の固体の形態で得て、これをさらに精製することなくその後の合成に使用する。（1Ｈ  ＮＭＲスペクトル［２００ＭＨｚ，数滴のＣＤ3ＣＯＯＤ−ｄ4を添加した（ＣＤ3）2ＳＯ−ｄ6；δ（ｐｐｍ）］）。２種の異性体、シン（ｓｙｎ）とアンチ（ａｎｔｉ）、の比率６５：３５の混合物を測定する。７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８と２Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ７）；７．５１と８．０１（２ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ  全部：Ｈ８）；７．５６と７．６３（２ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ  全部：Ｈ５）。
実施例５
１．９２ｍｌのフェニルイソシアネートを、２０ｍｌのジメチルホルムアミド中の１．５ｇの７−アミノ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−２，３−ジオン塩酸塩と２．４８ｇのトリエチルアミンの溶液に２０℃の領域中の温度で添加する。同温度で一晩撹拌した後、生成した沈殿を濾過し、水で洗浄し、部分真空下で（１ｍｍ  Ｈｇ；０．１３ｋＰａ）４０℃で乾燥して、１．４ｇの７−（３−フェニルウレイド）−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−２，３−ジオンを、緑色がかった固体、融点２６０℃以上、の形態で得る（分析Ｃ18Ｈ14Ｎ4Ｏ3；４．０Ｈ2Ｏ；計算値％  Ｃ：６４．６６；Ｈ：４．２２；Ｎ：１６．７６；実測値％  Ｃ：６４．４；Ｈ：４．５；Ｎ：１６．８；1Ｈ  ＮＭＲスペクトル［２５０ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ−ｄ6；δ（ｐｐｍ）］：３．５８（ｓ，２Ｈ：ＣＨ2９）；７．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ：ウレイドに関してパラ位のフェニルの芳香族Ｈ）；７．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ：ウレイドに関してメタ位のフェニルの芳香族Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ：ウレイドに関してオルト位のフェニルの芳香族Ｈ）；７．２０〜７．６０（ｍｔ，２Ｈ：Ｈ５とＨ６）；７．７２（ｓ  幅広，１Ｈ：Ｈ８）；８．８０（ｓ  幅広，２Ｈ：ＡｒＮＨＣＯＮＨ）；１２．００と１２．２８（２，未分解  ｃｏｍｐ．，１Ｈ  各々：ＮＨＣＯＣＯＮＨ）。
７−アミノ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−２，３−ジオン塩酸塩は以下の方法で製造することができる。１００ｍｌの濃塩酸を、１３５ｍｌのメタノール中に懸濁させた６ｇの７−ニトロ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−２，３−ジオンに滴々に添加し、次いで４．２７ｇの鉄粉と２７ｍｌのジメチルホルムアミドを添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで再度４．２７ｇの鉄粉と２７ｍｌのジメチルホルムアミドで処理する。反応を８０℃で２時間続け、２０℃の領域中の温度に冷却した後、不溶性物質を濾過し、メタノールで洗浄し、乾燥して、５．１ｇの期待された生成物を黄土粉末、融点２６０℃以上、の形態で得る（1Ｈ  ＮＭＲスペクトル［２５０ＭＨｚ，数滴のＣＤ3ＣＯＯＤ−ｄ4を添加した（ＣＤ3）2ＳＯ−ｄ6；δ（ｐｐｍ）］：３．６０（ｓ，２Ｈ：ＣＨ2９）；７．３４（ｄ  幅広，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ６）；７．４７（ｓ  幅広，１Ｈ：Ｈ８）；７．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ５）。
７−ニトロ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−２，３−ジオンは以下の方法によって製造することができる。５．３５ｇの硝酸カリウムを、１７０ｍｌの硫酸中の１０ｇの１，４−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−２，３−ジオンの、−５℃に冷却した、溶液に、温度が０℃を超えないように添加する。反応を２０℃の領域中の温度で３時間続ける。次いで反応液を氷に添加し、生成した沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、６ｇの期待された生成物をオレンジ色の粉末、融点２６０℃以上、の形態で得る（1Ｈ  ＮＭＲスペクトル［３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ−ｄ6；δ（ｐｐｍ）］：３．７３（ｓ，２Ｈ：ＣＨ2９）；７．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ５）；８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８と２．５Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ６）；８．３３（ｓ  幅広，１Ｈ：Ｈ８）；１２．１０〜１２．７０（未分解  ｃｏｍｐ．２Ｈ：ＮＨＣＯＣＯＮＨ）。
実施例６
０．９４ｇの水素化ナトリウムを、１５ｍｌのジメチルスルホキシド中に溶解させた１ｇの８−クロロ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−２，３−ジオンと０．５９ｇのグリオキシル酸水和物に徐々に添加し、その間反応液を２０℃の領域中の温度に維持する。同温度で１８時間反応させた後、５ｍｌの酢酸を反応液に添加し、混合物を４時間還流する。冷却した後、混合物を濾過し、黒色の不溶性物質を水で次いでメタノールで洗浄し、次いで１５ｍｌのメタノール中に溶かし、室温で一晩撹拌する。不溶性物質を濾過し、アセトンで洗浄し、部分真空下で（１ｍｍ  Ｈｇ；０．１３ｋＰａ）３５℃で乾燥する。この様にして、０．７ｇの（Ｅ）−５−カルボキシメチレン−８−クロロ−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピラジン−２，３−ジオンを、暗褐色の固体、融点２６０℃以上、の形態で得る（1Ｈ  ＮＭＲスペクトル［２００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ−ｄ6；δ（ｐｐｍ）］：６．６９（ｓ  幅広，１Ｈ：＝ＣＨ）；７．１５（ｄ  幅広，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ７）；７．５４（ｓ  幅広，１Ｈ：Ｈ５）；７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ：Ｈ８）；１１；５〜１３．００（拡散した未分解  ｃｏｍｐ．２Ｈ：ＯＨ；１５．９０（未分解  ｃｏｍｐ．１Ｈ：ＣＯＯＨ））。
実施例７
２．２７ｇのエチル＝（８−クロロ−５−メチル−２，３−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−５−イル）アセテート、１２０ｍｌのジオキサンおよび２５ｍｌの８Ｎ塩酸水溶液の混合物を８０℃の領域中の温度に４時間加熱する。次いで反応混合物を減圧下で蒸発させ、蒸発残渣を３５ｍｌのエタノール／水（８５：１５容量）混合物中で摩砕し、濾過し、蒸留水（２回、１０ｍｌ）で洗浄する。得られた生成物を６８ｍｌの０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中に溶かす。不溶性物質を濾過によって分離し、濾液を、６．８ｍｌの１Ｎ塩酸水溶液を添加することによって中和する。得られた固体を濾過によって分離し、蒸留水（２回、５ｍｌ）で洗浄し、空気中で乾燥する。この様にして、０．４１ｇの（８−クロロ−５−メチル−２，３−ジオキソ−１、４−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−５−イル）酢酸を、黄土色の固体、融点３００℃以上、の形態で得る（1Ｈ  ＮＭＲスペクトル［２００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ−ｄ6；δ（ｐｐｍ）］：１．３９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）；２．９３（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ2−ＣＯ）；７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８と２Ｈｚ，芳香族，Ｈ）；７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族  Ｈ）；７．５６（１Ｈ，ｄ，２＝２Ｈｚ，芳香族  Ｈ）；１２．１８（１Ｈ，ｓ，−ＮＨ−）；１２．２４（ｓ，−ＮＨ）；分析、計算値％  Ｃ：５４．８３；Ｈ：３．６１；Ｃｌ：１１．５６；Ｎ：９．１３；Ｏ：２０．８７；実測値％  Ｃ：５５．２；Ｈ：３．４；Ｃｌ：１１．２；Ｎ：９．０；Ｏ：１８．６）。
エチル＝（８−クロロ−５−メチル−２，３−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−５−イル）アセテートは、４００ｍｌの酢酸中の２１．５ｇのエチル＝（５−クロロ−１−エトキシカルボニルメチル−１−メチル−３−オキソ−２−インダニル）オキサメートと４３．６ｇの酢酸アンモニウムから出発すること以外は、エチル＝（５−メチル−２，３−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−５−イル）アセテートの製造のための実施例３に記載と同一の方法で、製造することができる。得られた褐色の油（３２ｇ）を５０ｍｌのジエチルエーテル中で摩砕する。得られた固体を濾過し、１０ｍｌのジエチルエーテルで２回洗浄した後、１０ｇのエチル＝（８−クロロ−５−メチル−２，３−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−５−イル）アセテートを、黄色の固体の形態で得て、それをさらに精製することなくその後の合成に使用する。
エチル＝Ｎ−（５−クロロ−１−エトキシカルボニルメチル−１−メチル−３−オキソ−２−インダニル）オキサメートは、２００ｍｌのジクロロメタン中の１８ｇのエチル＝（２−アミノ−５−クロロ−１−メチル−３−オキソ−１−インダニル）アセテート塩酸塩、７．６ｍｌのエトキサリルクロリドおよび１７．５ｍｌのトリエチルアミンから出発すること以外は、エチル＝Ｎ−（１−エトキシカルボニルメチル−１−メチル−３−オキソ−２−インダニル）オキサメートの製造のための実施例３に記載と同一の方法で、製造することができる。この様にして、２０ｇのエチル＝Ｎ−（５−クロロ−１−エトキシカルボニルメチル−１−メチル−３−オキソ−２−インダニル）オキサメートを、褐色の油の形態で得て、それをさらに精製することなくその後の合成に使用する。
エチル＝（２−アミノ−５−クロロ−１−メチル−３−オキソ−１−インダニル）アセテート塩酸塩は、ガス状塩酸で飽和した４５０ｍｌの酢酸中の２０ｇのエチル＝（５−クロロ−２−ヒドロキシイミノ１−メチル−３−オキソ−１−インダニル）アセテート塩酸塩から出発すること以外は、エチル＝（２−アミノ−１−メチル−３−オキソ−１−インダニル）アセテート塩酸塩の製造のための実施例３に記載と同一の方法で、４ｇのパラジウム−炭（パラジウム含量１０％）の存在下で製造することができる。２００ｍｌのジエチルエーテル中で撹拌した後、この様にして、１８．４ｇのエチル＝（２−アミノ−５−クロロ−１−メチル−３−オキソ−１−インダニル）アセテート塩酸塩を、淡緑色がかった白色の固体、融点１３４℃、の形態で得る。
エチル＝（５−クロロ−２−ヒドロキシイミノ−１−メチル−３−オキソ−１−インダニル）アセテート塩酸塩は以下の方法で製造することができる。２６．７ｍｌのｔ−ブチルニトリルを、１０℃のっ領域中の温度まで冷却された１５０ｍｌのエチルエーテルと５５ｍｌの５．５Ｎエーテル性塩化水素溶液中の４０ｇのエチル＝（５−クロロ−１−メチル−３−オキソ−１−インダニル）アセテートの溶液に添加する。反応混合物を２５℃の領域中の温度で２時間撹拌し、次いで減圧下で乾固まで濃縮する。得られた油状残渣を３０ｍｌの酢酸エチル中に溶かし、減圧下で乾固まで蒸発させる。後者の操作は、共沸蒸留によって過剰のｔ−ブチルニトリルを除去するために、５回行う。この様にして、４３．７ｇのエチル＝（５−クロロ−２−ヒドロキシイミノ−１−メチル−３−オキソ−１−インダニル）アセテート塩酸塩を、淡黄色の固体、融点１４４℃、の形態で得る。
エチル＝（５−クロロ−１−メチル−３−オキソ−１−インダニル）アセテートは以下の方法で製造することができる。１５ｍｌのオキサリルクロリドを、４００ｍｌのジクロロメタン中の４０ｇの（５−クロロ−１−メチル−３−オキソ−１−インダニル）酢酸と０．５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの混合物に、徐々に添加する。２５℃の領域中の温度で３時間の後、６０ｍｌのエタノールを徐々に添加する。反応混合物を１２時間撹拌し続け、次いで２回の５０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、５０ｍｌの蒸留水および１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で乾固まで濃縮する。この様にして、４１ｇのエチル＝（５−クロロ−１−メチル−３−オキソ−１−インダニル）アセテートを、褐色の油の形態で得て、それをさらに精製することなくその後の合成に使用する。
（５−クロロ−１−メチル−３−オキソ−１−インダニル）酢酸は以下の方法で製造することができる。３００ｍｌの濃硫酸中の７４ｇの３−（４−クロロフェニル）−３−メチルグルタル酸の混合物を加熱して２４時間還流する。２５℃の領域中の温度に戻した後、反応液を１ｌの氷冷水中に徐々に注ぎ込み、次いで５００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。有機相を一緒にして、３回の５００ｍｌの水と５００ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で乾固まで濃縮する。粗油（６０ｇ）を５０ｍｌのエチルエーテル中ですりつぶす。得られた固体を濾過によって分離し、２０ｍｌののエチルエーテルで洗浄し、空気中で乾燥する。この様にして、４８ｇの（５−クロロ−１−メチル−３−オキソ−１−インダニル）酢酸を、クリーム色の固体、融点１１９℃、の形態で得る。
３−（４−クロロフェニル）−３−メチルグルタル酸は以下の方法で製造することができる。４７０ｍｌの水、４７０ｍｌの濃硫酸および３００ｍｌの酢酸からなる混合物中の１１０ｇの２，４−ジシアノ−３−メチル−３−（４−クロロフェニル）グルタルイミドの溶液を加熱して４２時間還流する。２５℃の領域中の温度に戻した後、反応液を２ｌの氷冷水中に徐々に注ぎ込む。生成した沈殿を濾過によって分離し、２回の５０ｍｌの蒸留水で洗浄し、空気中で乾燥する。この様にして、７６．３ｇの３−（４−クロロフェニル）−３−メチルペンタン二酸を、クリーム色の固体、融点１２８℃、の形態で得る。
２，４−ジシアノ−３−メチル−３−（４−クロロフェニル）グルタルイミドは以下の方法で製造することができる。３７ｇのシアノアセトアミドを、１０．２ｇのナトリウムを４００ｍｌのエタノールに添加することによって得られたナトリウムエチラートのエタノール性溶液に、５℃の領域中の温度で徐々に添加する。１５分後、１１０ｇのエチル＝２−シアノ−３−（４−クロロフェニル）−２−ブテノアートの溶液を、得られた懸濁液に添加する。反応混合物を２５℃の領域中の温度で４時間撹拌し、次いで５００ｍｌの蒸留水中に注ぎ込む。反応液を５℃の領域中の温度まで冷却し、次いで８５ｍｌの濃塩酸水溶液を添加することによって酸性化する。沈殿を濾過によって分離し、２回の５０ｍｌの水で洗浄し、空気中で乾燥する。この様にして、１１２ｇの２，４−ジシアノ−３−メチル−３−（４−クロロフェニル）グルタルイミドを黄色の固体、融点２５８℃、の形態で得る。
エチル＝２−シアノ−３−（４−クロロフェニル）−２−ブテノアートは以下の方法で製造することができる。２００ｍｌのトルエン中の１３０ｍｌの４−クロロアセトフェノン、１０７ｍｌのエチル＝シアノアセテート、１５．４ｇの酢酸アンモニウムおよび４８ｍｌの酢酸の混合物を加熱して１２時間還流し、反応中に生成した水を共沸蒸留によって除去する。２５℃の領域中の温度に戻した後、反応混合物を１００ｍｌのトルエンで希釈し、２回の１００ｍｌの蒸留水で次いで１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で乾固まで濃縮する。得られた粗油を減圧下で（３０ｍｍ  Ｈｇの領域の圧力）蒸留し、１４０と１８０℃の間に蒸留する区分を収集する。この様にして、１１０ｇのエチル＝２−シアノ−３−（４−クロロフェニル）−２−ブテノアートを濃黄色の油の形態で得て、それをさらに精製することなくその後の合成に使用する。
実施例８
操作手順は、１．２ｇのエチル＝（＋）−（５−メチル−２，３−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−５−イル）アセテート、７０ｍｌのジオキサンおよび１５ｍｌの８Ｎ塩酸から出発すること以外は、実施例３の通りである。得られた酸（０．６４ｇ）を、４０ｍｌの蒸留水と０．２ｇの炭酸水素ナトリウム中に溶解させ、この溶液を１５ｍｌの酢酸エチルで洗浄し、そして水性相を２．５ｍｌの１Ｎ塩酸で酸性化することによって精製する。１２ｇの塩化ナトリウムを添加した後、生成した沈殿を濾過し、５ｍｌの蒸留水で次いで１０ｍｌのイソプロピルエチルで洗浄し、真空下で（１ｍｍ  Ｈｇ；０．１３ｋＰａ）６０℃で乾燥する。この様に精製された酸（０．２７ｇ）を、１０ｍｌの０．１Ｎ水酸化ナトリウム中に溶解させ、濾過および凍結乾燥を行うことによってナトリウム塩に転化する。０．２８ｇの（＋）−（５−メチル−２，３−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−５−イル）酢酸を、ナトリウム塩、融点２６０℃、の形態で得る（分析；計算値％  Ｃ：５７．１５；Ｈ：３．７７；Ｎ：９．５２；Ｎａ：７．８１；Ｏ：２１．７５；実測値％  Ｃ：５７．１；Ｈ：９．０；αD20＝＋２４．１（水；ｃ＝０．５％））。
１．２ｇのエチル＝（−）−（５−メチル−２，３−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−５−イル）アセテート、７０ｍｌのジオキサンおよび１５ｍｌの８Ｎ塩酸から出発すること以外は、上記の操作法を使用して、０．２７ｇの（−）−（５−メチル−２，３−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−５−イル）酢酸をナトリウム塩、融点２６０℃以上、の形態で得る（分析；計算値％  Ｃ：５７．１５；Ｈ：３．７７；Ｎ：９．５２；Ｎａ：７．８１；Ｏ：２１．７５；実測値％  Ｃ：５７．２；Ｈ：３．８；Ｎ：９．１；αD20＝−２３．６（水；ｃ＝０．５％））。
エチル＝（＋）−（５−メチル−２，３−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−５−イル）アセテートとエチル＝（−）−（５−メチル−２，３−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−５−イル）アセテートは、溶離液としてエタノール／ヘプタン（７０：３０容量）混合物を使用して、８０ｍｌ／分の流速で、ＣＨＩＲＡＣＥＬ  ＯＤ  ＤＡＩＣＥＬキラルカラム（長さ２５０ｍｍおよび直径６０ｍｍ）上で、ラセミ生成物のクロマトグラフィーに行うことによって、製造することができる。３×１．１ｇのエチル＝（＋／−）−（５−メチル−２，３−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−５−イル）アセテートから出発して、１．５７ｇのエチル＝（＋）−（５−メチル−２，３−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−５−イル）アセテートを、黄色の固体（αD20＝＋５１．２（メタノール；ｃ＝０．５％））の形態で、そして１．５２ｇのエチル＝（−）−（５−メチル−２，３−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−５−イル）アセテートを、黄色の固体（αD20＝＋２４．１（水；ｃ＝０．５％））の形態で得る。
実施例９
エチル＝（＋）−（８−クロロ−５−メチル−２，３−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−５−イル）アセテートから出発すること以外は、実施例８に記載の操作手順を使用して、（＋）−（８−クロロ−５−メチル−２，３−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−５−イル）酢酸を得て、そしてエチル＝（−）−（８−クロロ−５−メチル−２，３−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−５−イル）アセテートから出発して、（−）−（８−クロロ−５−メチル−２，３−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−５−イル）酢酸を得る。
エチル＝（＋）−（８−クロロ−５−メチル−２，３−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−５−イル）アセテートおよびエチル＝（−）−（８−クロロ−５−メチル−２，３−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−５−イル）アセテートは、混合物エチル＝（＋／−）−（８−クロロ−５−メチル−２，３−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−５−イル）アセテートから出発して、実施例８に記載の通り製造することができる。
本発明による薬用生成物は、純粋の状態または、不活性または生理学的に活性であり得る、他のいずれの薬学的に適合できる生成物とも配合された組成物の形態の、式（Ｉ）で示される化合物またはかかる化合物の塩からなる。本発明による薬用生成物は、経口的、非経口的、直腸的または局所的に使用することができる。
経口的投与のための固体組成物として、錠剤、丸剤、散剤（ゼラチンカプセル剤、オブラートカプセル剤）または顆粒剤を使用することができる。これらの組成物においては、本発明による活性成分は、澱粉、セルロース、スクロース、ラクトースまたはシリカのような一つまたはそれ以上の不活性な希釈剤と、アルゴンの気流下で混合される。これらの組成物はまた、希釈剤以外の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムもしタルク、着色剤、コーティング剤（糖衣錠）またはニス剤のような一つまたはそれ以上の滑沢剤を含むことができる。
経口的投与のための液体組成物として、水、エタノール、グルセロール、植物油または液体パラフィンのような不活性な希釈剤を含有する、薬学的に許容される液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を使用することができる。これらの組成物はまた、希釈剤以外の物質、例えば、加湿剤、甘味剤、濃厚剤、香味剤または安定化剤を含むこともできる。
非経口的投与のための無菌組成物は好適には、液剤、水性または非水性、懸濁剤もしくは乳剤とすることができる。溶剤またはビヒクルとして、水、プロピレングルコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチル、または他の適切な有機溶剤を使用することが可能である。これらの組成物はまた、ある種の補助剤、特に加湿剤、等張化剤、乳化剤、分散化剤および安定化剤を含有することができる。滅菌は、数種の方法、例えば、無菌濾過によって、組成物中に滅菌剤を取り込むことによって、照射によってまたは加熱によって行うことができる。それらはまた、使用時に滅菌水または他のいずれの滅菌注射用媒体中にも溶解させることができる、無菌の固体組成物の形態で製造することができる。
直腸的投与のための組成物は、活性生成物の外に、ココア脂、半合成グルセリドまたはポリエチレングルコールのような補形剤を含有する坐剤または直腸カプセルである。
ヒトの治療においては、本発明による化合物は、ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストまたはＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの投与を必要とする疾病の治療および／または防止に特に有用である。これらの化合物は特に、すべての虚血および特に大脳の虚血、無酸素のよる症状、神経変性疾患、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症」オリーブ橋小脳萎縮症およびパーキンソン病の進行を治療または防止するために、てんかんおよび／または痙攣性症状発現のために、大脳もしくは脊髄損傷、内耳または網膜の変性を伴う外傷、不安、うつ病、精神分裂病、トーレット（Ｔｏｕｒｅｔｔ）症候群および肝性脳障害の治療のために、鎮痛薬、抗炎症薬、抗食欲抑制薬、鎮片頭痛薬および制吐薬として、そして神経毒またはＮＭＤＡ受容体アゴニストである他の物質による被毒、並びにＡＩＤＳ、狂犬病、麻疹および破傷風のようなウイルス性疾患が関与している神経系疾患の治療のために有用である。これらの化合物はまた、薬物とアルコールの禁断およびアヘン嗜癖と依存症の阻止の症候群を防止するために、並びにミトコンドリア筋障害のようなミトコンドリア異常症が関与している欠陥、レーバー（Ｌｅｂｅｒ）症候群、ヴェルニッケ（Ｗｅｒｎｉｃｋｅ）脳障害、レット（Ｒｅｔｔ）症候群、ホモシステイン血症、高プロリン血症、ヒドロキシ酪酸／アミノ酸尿症、鉛性脳障害（慢性鉛被毒）および亜硫酸オキシダーゼ欠損症の治療のために有用である。
用量は、求められる効果、治療期間および使用される投与経路に依存する。それらは一般的に、成人に対する経口経路で、１日分１０ｍｇ〜１００ｍｇの間であり、１回分の用量は５ｍｇ〜５０ｍｇの範囲内の活性物質である。
一般的に言えば、医者は年齢と体重および治療を受ける披験者に特異的な他のすべての要因に従って適切な用量を決定する。
以下の実施例によって、本発明の幾つかの組成物を説明する。
実施例Ａ
５０ｍｇ用量の活性生成物を含有しそして以下の組成を有する硬ゼラチンカプセル剤を通常の技法に従って製造する。
−式（Ｉ）で示される化合物                ５０ｍｇ
−セルロース                              １８ｍｇ
−ラクトース                              ５５ｍｇ
−コロイド状シリカ                          １ｍｇ
−ナトリウムカルボキシメチル澱粉          １０ｍｇ
−タルク                                  １０ｍｇ
−ステアリン酸マグネシウム                  １ｍｇ
実施例Ｂ
５０ｍｇ用量の活性生成物を含有しそして以下の組成を有する錠剤を通常の技法に従って製造する。
式（Ｉ）で示される化合物                ５０ｍｇ
−ラクトース                            １０４ｍｇ
−セルロース                              ４０ｍｇ
−ポビドン                                １０ｍｇ
−ナトリウムカルボキシメチル澱粉          ２２ｍｇ
−タルク                                  １０ｍｇ
−ステアリン酸マグネシウム                  ２ｍｇ
−コロイド状シリカ                      ２ｍｇ
−ヒドロキシメチルセルロース、グリセロール
および酸化チタン（７２：３．５：２４．５）、
完成フィイルムコーティング錠剤１錠に要する適量  ２４５ｍｇ
実施例Ｃ
１０ｍｇの活性生成物を含有しそして以下の組成を有する注射用液剤を通常の技法に従って製造する。
−式（Ｉ）で示される化合物                １０ｍｇ
−安息香酸                                ８０ｍｇ
−ベンジルアルコール                        ０．０６ｍｌ
−安息香酸ナトリウム                      ８０ｍｇ
−エタノール、９５％                        ０．４ｍｌ
−水酸化ナトリウム                        ２４ｍｇ
−プロピレングリコール                    １．６ｍｌ
−水                                適量    ４ｍｌ