(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
0003959756.tif 000010
［式中、Ｒ1及びＲ2は、独立に水素原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ2〜Ｃ5アルカノイル基で保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル基、カルボキシ基、ホルミル基、Ｃ2〜Ｃ5アルカノイル基、アロイル基、ハロＣ2〜Ｃ5アルカノイル基、カルバモイル基、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、スルホンアミド基、モノ又はジＣ1〜Ｃ4アルキルスルホンアミド基を意味し、Ｒ3は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基を意味し、Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基で置換されていてもよい。）を意味し、Ｒ3とＲ4が一緒になって
【化２】
0003959756.tif 000011
（Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、独立に水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基を意味する。）を形成してもよい。］で表されるオレフィン化合物を、式（２）
【化３】
0003959756.tif 000012
［式中、Ｗ1及びＷ2は、独立に水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基で置換されていてもよい。）を意味し、Ｗ1同志又はＷ2同志が一緒になってＣ4〜Ｃ8の環を形成してもよい。Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、独立に水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基で置換されていてもよい。）、ナフチル基（該ナフチル基は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基で置換されていてもよい。）、アントラセン基（該アントラセン基は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基で置換されていてもよい。）を意味し、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4の何れか２つが一緒になってＣ4〜Ｃ8の環又は縮合環を形成してもよい。Ｘ-は塩を形成しうる陰イオン対を意味し、ｎは０〜２の整数を意味する。］で表されるアキラルなマンガン錯体触媒及び光学活性なスパルテインの存在下、酸化することを特徴とする式（３）
【化４】
0003959756.tif 000013
［式中、＊で示された炭素原子の絶対配位はＲかＳを意味し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、前記に同じ。］で表される光学活性エポキシ化合物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は高血圧症、喘息症等の治療に有効な光学活性ベンゾピラン化合物を初めとして、医薬の重要中間体である光学活性エポキシ化合物の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
最近、光学活性なマンガン錯体を用いる触媒的不斉エポキシ化反応が見いだされており、近傍官能基を有しないオレフィン化合物からの効率的な光学活性エポキシ化合物の製造法として注目されている。
例えば、特表平 5-507645 号公報に記載の Jacobsen 等の製造法、特開平 7-285983 号公報、USP 5,420,314 に記載の香月等の製造法がある。
【０００３】
これらの製造法は、ラセミ体の分割法と異なり、プロキラルなオレフィン化合物から光学活性エポキシ化合物が得られるため、不要な側の対掌体が無駄になると言う問題が解消され、プロキラルなオレフィン化合物、光学活性なマンガン錯体触媒の種類の選択により良好な化学収率と光学収率を与えるために効率的な製造法である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、上記の光学活性なマンガン錯体触媒は、すべての光学活性エポキシ化合物の製造に良好な結果を与えるとは限らず、現在も改善を計るための研究が盛んに行なわれているのが現状である。
更に、上記のマンガン錯体触媒は、すべて光学活性体であり、アキラルなマンガン錯体触媒を用いた光学活性エポキシ化合物の製造法は全く知られていない。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、アキラルなマンガン錯体触媒を用いた光学活性エポキシ化合物の製造法について鋭意検討を重ねた結果、光学活性な配位子を存在させることにより効率的に不斉エポキシ化反応が進行し、光学活性エポキシ化合物が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
即ち、本発明は、式（１）
【０００７】
【化５】
0003959756.tif 000002
【０００８】
［式中、Ｒ1及びＲ2は、独立に水素原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ2〜Ｃ5アルカノイル基で保護されていてもよいアミノ基、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル基、カルボキシ基、ホルミル基、Ｃ2〜Ｃ5アルカノイル基、アロイル基、ハロＣ2〜Ｃ5アルカノイル基、カルバモイル基、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、スルホンアミド基、モノ又はジＣ1〜Ｃ4アルキルスルホンアミド基を意味し、
Ｒ3は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基を意味し、
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基で置換されていてもよい。）を意味し、
Ｒ3とＲ4が一緒になって
【０００９】
【化６】
0003959756.tif 000003
【００１０】
（Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、独立に水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基を意味する。）を意味する。］
で表されるオレフィン化合物を、
式（２）
【００１１】
【化７】
0003959756.tif 000004
【００１２】
［式中、Ｗ1及びＷ2は、独立に水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基で置換されていてもよい。）を意味し、
Ｗ1同志又はＷ2同志が一緒になってＣ4〜Ｃ8の環を形成してもよい。
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、独立に水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、フェニル基（該フェニル基は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基で置換されていてもよい。）、ナフチル基（該ナフチル基は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基で置換されていてもよい。）、アントラセン基（該アントラセン基は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基で置換されていてもよい。）を意味し、
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4の何れか２つが一緒になってＣ4〜Ｃ8の環又は縮合環を形成してもよい。
【００１３】
Ｘ-は塩を形成しうる陰イオン対を意味し、ｎは０〜２の整数を意味する。］で表されるアキラルなマンガン錯体触媒及び光学活性な配位子の存在下、酸化することを特徴とする
式（３）
【００１４】
【化８】
0003959756.tif 000005
【００１５】
［式中、＊で示された炭素原子の絶対配位はＲかＳを意味し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4、は前記に同じ。］
で表される光学活性エポキシ化合物の製造法に関するものである。
【００１６】
【発明の実施の形態】
以下、更に詳細に本発明を説明する。
先ず、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｗ1、Ｗ2、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4について説明する。
アミノ基としては、第１級及び第２級アミノ基が挙げられる。
【００１７】
Ｃ2〜Ｃ5アルカノイル基で保護されていてもよいアミノ基としては、アシルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、ｎ−プロピルカルボニルアミノ基、ｉ−プロピルカルボニルアミノ基、ｎ−ブチルカルボニルアミノ基、ｉ−ブチルカルボニルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルカルボニルアミノ基、ｎ−アミルカルボニルアミノ基、ｉ−アミルカルボニルアミノ基、ネオペンチルカルボニルアミノ基等が挙げられる。
【００１８】
Ｃ2〜Ｃ5アルカノイル基としては、アシル基、エチルカルボニル基、ｎ−プロピルカルボニル基、ｉ−プロピルカルボニル基、ｎ−ブチルカルボニル基、ｉ−ブチルカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基、ｎ−アミルカルボニル基、ｉ−アミルカルボニル基、ネオペンチルカルボニル基等が挙げられる。
ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子等が挙げられる。
【００１９】
Ｃ1〜Ｃ4アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基，ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。
ハロＣ1〜Ｃ4アルキル基としては、フルオロメチル基、フルオロエチル基、フルオロｎ−プロピル基，フルオロｉ−プロピル基、フルオロｎ−ブチル基、フルオロｉ−ブチル基、フルオロｓｅｃ−ブチル基、クロロメチル基、クロロエチル基、クロロｎ−プロピル基，クロロｉ−プロピル基、クロロｎ−ブチル基、クロロｉ−ブチル基、クロロｓｅｃ−ブチル基、ブロモメチル基、ブロモエチル基、ブロモｎ−プロピル基、ブロモｉ−プロピル基、ブロモｎ−ブチル基、ブロモｉ−ブチル基、ブロモｓｅｃ−ブチル基、アイオドメチル基、アイオドエチル基、アイオドｎ−プロピル基、アイオドｉ−プロピル基、アイオドｎ−ブチル基、アイオドｉ−ブチル基、アイオドｓｅｃ−ブチル基等が挙げられる。
【００２０】
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基，ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。
ハロＣ1〜Ｃ4アルカノイル基としては、フルオロアシル基、フルオロエチルカルボニル基、フルオロｎ−プロピルカルボニル基，フルオロｉ−プロピルカルボニル基、フルオロｎ−ブチルカルボニル基、フルオロｉ−ブチルカルボニル基、フルオロｓｅｃ−ブチルカルボニル基、フルオロｎ−アミルカルボニル基、フルオロｉ−アミルカルボニル基、フルオロネオペンチルカルボニル基、クロロアシル基、クロロエチルカルボニル基、クロロｎ−プロピルカルボニル基、クロロｉ−プロピルカルボニル基、クロロｎ−ブチルカルボニル基、クロロｉ−ブチルカルボニル基、クロロｓｅｃ−ブチルカルボニル基、クロロｎ−アミルカルボニル基、クロロｉ−アミルカルボニル基、クロロネオペンチルカルボニル基、ブロモアシル基、ブロモエチルカルボニル基、ブロモｎ−プロピルカルボニル基、ブロモｉ−プロピルカルボニル基、ブロモｎ−ブチルカルボニル基、ブロモｉ−ブチルカルボニル基、ブロモｓｅｃ−ブチルカルボニル基、ブロモｎ−アミルカルボニル基、ブロモｉ−アミルカルボニル基、ブロモネオペンチルカルボニル基、アイオドアシル基、アイオドエチルカルボニル基、アイオドｎ−プロピルカルボニル基、アイオドｉ−プロピルカルボニル基、アイオドｎ−ブチルカルボニル基、アイオドｉ−ブチルカルボニル基、アイオドｓｅｃ−ブチルカルボニル基、アイオドｎ−アミルカルボニル基、アイオドｉ−アミルカルボニル基、アイオドネオペンチルカルボニル基等が挙げられる。
【００２１】
アロイル基としては、ベンゾイル基、ｏ−トルオイル基、ｍ−トルオイル基、ｐ−トルオイル基、α−ナフトイル基、β−ナフトイル基等が挙げられる。
Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、ｎ−プロピルスルフィニル基，ｉ−プロピルスルフィニル基、ｎ−ブチルスルフィニル基、ｉ−ブチルスルフィニル基、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル基等が挙げられる。
【００２２】
アリールスルフィニル基としては、ベンゼンスルフィニル基、ｏ−トルエンスルフィニル基、ｍ−トルエンスルフィニル基、ｐ−トルエンスルフィニル基等が挙げられる。
Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基，ｉ−プロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、ｉ−ブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基等が挙げられる。
【００２３】
アリールスルホニル基としては、ベンゼンスルホニル基、ｏ−トルエンスルホニル基、ｍ−トルエンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、α−ナフタレンスルホニル基、β−ナフタレンスルホニル基等が挙げられる。
モノ又はジＣ1〜Ｃ4アルキルスルホンアミド基としては、メチルスルホンアミド基、エチルスルホンアミド基、ｎ−プロピルスルホンアミド基，ｉ−プロピルスルホンアミド基、ｎ−ブチルスルホンアミド基、ｉ−ブチルスルホンアミド基、ｓｅｃ−ブチルスルンアミド基、ジメチルスルホンアミド基、ジエチルスルホンアミド基、ジｎ−プロピルスルホンアミド基，ジｉ−プロピルスルホンアミド基、ジｎ−ブチルスルホンアミド基、ジｉ−ブチルスルホンアミド基、ジｓｅｃ−ブチルスルンアミド基等が挙げられる。
【００２４】
Ｗ1同志又はＷ2同志が一緒になって、又はＹ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4の何れか２つが一緒になって形成するＣ4〜Ｃ8の環としては、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環等が挙げられる。
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4の何れか２つが一緒になって形成する縮合環としては、ナフチル基等が挙げられる。
【００２５】
Ｘ-の塩を形成しうる陰イオン対としては、OH-、F-、Cl-、Br-、I-、CH3CO2-、PF6-、ClO4-、BF4-、CO32-、SO42-、PO43- 等が挙げられる。
次に、本発明の光学活性エポキシ化合物の製造法について説明する。
式（１）のオレフィン化合物としては、例えば
式（４）
【００２６】
【化９】
0003959756.tif 000006
【００２７】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は、前記に同じ。］
で表されるベンゾピラン誘導体等が挙げられる。
酸化剤としては、ヨードシルベンゼン、ヨードシルメシチレン、ヨードソ安息香酸、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウム等が挙げられる。
酸化剤の使用量としては、式（１）のオレフィン化合物に対して１〜２０倍モルの範囲、好ましくは１〜１０倍モルの範囲がよい。
【００２８】
式（２）のアキラルなマンガン錯体触媒としては、例えば、
【００２９】
【化１０】
0003959756.tif 000007
【００３０】
等が挙げられる。
式（２）のアキラルなマンガン錯体触媒の使用量としては、式（１）のオレフィン化合物に対して０．０１〜５０モル％の範囲、好ましくは０．１〜１０モル％の範囲がよい。
光学活性な配位子としては、特に制限はなく、光学活性なモノアミン類、光学活性なジアミン類、光学活性なアルコール類、光学活性なアミノアルコール類等が挙げられる。
【００３１】
具体的には、スパルテイン、ジヒドロキニン誘導体、ジヒドロキニジン誘導体、ジヒドロシンコニン誘導体、ジヒドロシンコニジン誘導体、ビナフトール誘導体、エフェドリン誘導体、シクロヘキサンジアミン誘導体等が挙げられる。
光学活性な配位子の使用量としては、式（２）のアキラルなマンガン錯体触媒に対して通常０．１当量〜５０当量の範囲がよい。
【００３２】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロルベンゼン、フルオロベンゼン、ｏ−ジクロルベンゼン等の芳香族炭化水素類、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−オクタン、ｎ−デカン等の脂肪族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、シクロヘキサノール等のアルコール類等が挙げられ、好ましくはジクロロメタン、アセトニトリル、酢酸エチル等がよい。
【００３３】
更に、これらを単独又は組合せて使用することもできる。
反応温度は、通常−５０℃〜５０℃の範囲、好ましくは−２５℃〜３０℃の範囲がよい。
反応時間は、式（１）のオレフィン化合物及び酸化剤の種類にもよるが、通常０．１〜１０００時間である。
【００３４】
反応終了後、適当な溶媒により抽出し、溶媒を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー又は蒸留等により分離することにより、目的とする光学活性エポキシ化合物を得ることができる。
得られた光学活性エポキシ化合物の光学純度は、光学活性クロマトグラフィーカラムや旋光度によって測定することができる。
【００３５】
【実施例】
以下、実施例により更に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
６−アセトアミド−７−ニトロ−２，２−ジメチルクロメン（ａ）のエポキシ化
【００３６】
【化１１】
0003959756.tif 000008
【００３７】
反応フラスコに、６−アセトアミド−７−ニトロ−２，２−ジメチルクロメン（ａ）１０．９ｍｇ（４１．５マイクロモル）とサレンマンガン錯体触媒（１ｂ）０．６ｍｇ（０．８３マイクロモル）とを加える。
次に、（−）スパルテイン０．０２３ｍｌをジクロロメタン０．２４ｍｌに溶解した溶液０．０４ｍｌ（１６．６マイクロモル）及びジクロロメタン０．２ｍｌを加えて、０℃まで冷却する。
【００３８】
ヨードシルベンゼン９．１ｍｇ（４１．５マイクロモル）を加えて、０℃で５時間攪拌した後、反応溶液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、光学活性エポキシ化合物（ｂ）１．３ｍｇ（収率１１％）を得た。
エポキシドの光学純度は、ＨＰＬＣ（ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ  ヘキサン：２−プロパノール＝１：１）により測定したところ、６０％ｅｅであった。
【００３９】
実施例２〜１０
サレンマンガン錯体触媒（１ｂ）の代わりにサレンマンガン錯体触媒（２ｂ）を使用し、（−）スパルテインの量と反応温度を変化させた他は、実施例１と同様に反応及び後処理を行なった。結果を下表に示す。
但し、エポキシ化合物の光学純度は、ＨＰＬＣ（ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ  ヘキサン：２−プロパノール＝１０００：１）により測定した。
【００４０】
【表１】
0003959756.tif 000009
【００４１】
【発明の効果】
本発明に従えば、式（１）のオレフィン化合物を、式（２）のアキラルなマンガン錯体触媒及び光学活性な配位子の存在下、酸化することにより、式（３）の光学活性エポキシ化合物を容易に製造することができる。