(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0003901234.tif 000140
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それらを連結する二重結合を含んで、一緒になってフェニルもしくはピリジル環または式
【化２】
0003901234.tif 000141
の環を形成し、
ここで
Ｒ８は水素または炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、
Ｒ３およびＲ４は、それらを連結する二重結合を含んで、一緒になってフェニル環または４−〜８−員のシクロアルケンもしくはオキソシクロアルケン基を形成し、
或いは、Ｒ１／Ｒ２およびＲ３／Ｒ４で挙げられている環系は場合により３回まで同一もしくは相異なるハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシルもしくはヒドロキシル置換基により、各々炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニルによりまたはその一部がヒドロキシルもしくは炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシにより置換されていることができる炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよく、
Ｄは炭素数４〜１２のシクロアルキルまたは炭素数１２までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、
Ｅは−ＣＯ−または−ＣＳ−基を表し、
Ｌは酸素もしくは硫黄原子または式−ＮＲ９の基を表し、
ここで
Ｒ９は水素または場合によりヒドロキシルもしくはフェニルにより置換されていてもよい炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、
Ｒ５はフェニルまたはＳ、Ｎおよび／もしくはＯよりなる系からの３個までのヘテロ原子を有する５−〜７−員の飽和もしくは不飽和の複素環を表し、
ここで該環は場合により３回まで同一もしくは相異なるニトロ、カルボキシル、ハロゲンもしくはシアノ置換基によりまたは各々炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニルもしくはアルコキシカルボニルによりまたは場合によりヒドロキシル、カルボキシルによりもしくは各々炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換されていてもよい炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよく、
および／または、該環は場合により式−ＯＲ１０もしくは−ＮＲ１１Ｒ１２の基により置換されていてもよく、
ここで
Ｒ１０は水素または各々炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルケニルを示し、
Ｒ１１およびＲ１２は同一もしくは相異なり、そしてフェニル、水素または炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたは場合により式−ＮＲ１３Ｒ１４の基により置換されていてもよい炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを示し、
ここで
Ｒ１３およびＲ１４は同一もしくは相異なり、そして水素または炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを示し、
Ｒ６は水素、カルボキシルまたは炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを表すか、
或いは場合によりヒドロキシルによりもしくは式−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１５の基により置換されていてもよい炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、ここで
Ｒ１５は場合により３回まで同一もしくは相異なるハロゲンもしくはヒドロキシル置換基によりまたは炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよいフェニル、
または各々が場合により式−ＯＲ１６の基により置換されていてもよい各々炭素数２２までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルケニルを示し、
ここで
Ｒ１６は水素、ベンジル、トリフェニルメチルまたは炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルであり、
Ｒ７は水素を表すか、或いは
Ｒ６およびＲ７は一緒になって式＝Ｏの基を表す］
の適宜異性体形のシクロアルカノ−インドールもしくは−アザインドール誘導体またはそれらの塩。
【請求項２】
一般式（II）
【化３】
0003901234.tif 000142
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＤは請求項１に記載の意味を有する］
のカルボン酸を、不活性溶媒中でそして塩基および／または助剤の存在下に、一般式（III）
【化４】
0003901234.tif 000143
［式中、
Ｒ５は請求項１に記載の意味を有し、
そして
Ｒ１７はＲ６の示されている意味を有するが、カルボキシルを表さない］
の化合物を用いてアミド化し、
そして、適宜、官能基を加水分解、エステル化または還元により変更する
ことを特徴とする、請求項１に従うシクロアルカノ−インドールもしくは−アザインドール誘導体の製造方法。
【請求項３】
請求項１に従うシクロアルカノ−インドールもしくは−アザインドール誘導体の少なくとも１種を含有する薬品。
【請求項４】
薬品の製造のための請求項１に従うシクロアルカノ−インドールもしくは−アザインドール誘導体の使用。
【請求項５】
一般式（II）
【化５】
0003901234.tif 000144
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それらを連結する二重結合を含んで、一緒になってフェニルもしくはピリジル環または式
【化６】
0003901234.tif 000145
の環を形成し、
ここで
Ｒ８は水素または炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、
Ｒ３およびＲ４は、それらを連結する二重結合を含んで、一緒になってフェニル環または４−〜８−員のシクロアルケンもしくはオキソシクロアルケン基を形成し、
或いは、Ｒ１／Ｒ２およびＲ３／Ｒ４で挙げられている環系は場合により３回まで同一もしくは相異なるハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシルもしくはヒドロキシル置換基により、各々炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニルによりまたはその一部がヒドロキシルもしくは炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシにより置換されていることができる炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよく、
Ｄは炭素数４〜１２のシクロアルキルまたは炭素数１２までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表す］
のカルボン酸。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はシクロアルカノ−インドールおよび−アザインドール誘導体、それらの製造方法並びに薬品としての、特に抗アテローム硬化症薬品としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
トリグリセリド類（高トリグリセリド血症）およびコレステロール（高コレステロール血症）の高められた血液水準がアテローム硬化血管壁の変化および冠状心臓疾病の発生に関連することが知られている。
【０００３】
これらの２つの危険因子が組み合わされて起きるなら冠状心臓疾病の進展が顕著に高まる危険性がさらに存在し、これにはアポリポプロテインＢ−１００の過剰生成が伴われる。従って、以前から、アテローム硬化症および冠状心臓疾病の調節のために利用できる有効な薬品を製造することが非常に要望されている。
【０００４】
本発明は一般式（Ｉ）
【０００５】
【化７】
0003901234.tif 000002
［式中、
Ｒ1およびＲ2は、それらを連結する二重結合を含んで、一緒になってフェニルもしくはピリジル環または式
【０００６】
【化８】
0003901234.tif 000003
の環を形成し、
ここでＲ8は水素または炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、
Ｒ3およびＲ4は、それらを連結する二重結合を含んで、一緒になってフェニル環または４−〜８−員のシクロアルケンもしくはオキソシクロアルケン基を形成し、
或いは、Ｒ1／Ｒ2およびＲ3／Ｒ4で挙げられている環系は場合により３回まで同一もしくは相異なるハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシルもしくはヒドロキシル置換基により、各々炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニルによりまたはその一部がヒドロキシルもしくは炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシにより置換されていることができる炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよく、
Ｄは水素、炭素数４〜１２のシクロアルキルまたは炭素数１２までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、
Ｅは−ＣＯ−または−ＣＳ−基を表し、
Ｌは酸素もしくは硫黄原子または式−ＮＲ9の基を表し、
ここでＲ9は水素または場合によりヒドロキシルもしくはフェニルにより置換されていてもよい炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、
Ｒ5はフェニルまたはＳ、Ｎおよび／もしくはＯよりなる系からの３個までのヘテロ原子を有する５−〜７−員の飽和もしくは不飽和の複素環を表し、
ここで該環は場合により３回まで同一もしくは相異なるニトロ、カルボキシル、ハロゲンもしくはシアノ置換基によりまたは各々炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニルもしくはアルコキシカルボニルによりまたは場合によりヒドロキシル、カルボキシルによりもしくは各々炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換されていてもよい炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよく、
および／または、該環は場合により式−ＯＲ10もしくは−ＮＲ11Ｒ12の基により置換されていてもよく、
ここでＲ10は水素または各々炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルケニルを示し、
Ｒ11およびＲ12は同一もしくは相異なり、そしてフェニル、水素または炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたは場合により式−ＮＲ13Ｒ14の基により置換されていてもよい炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを示し、
ここでＲ13およびＲ14は同一もしくは相異なり、そして水素または炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを示し、
Ｒ6は水素、カルボキシルまたは炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを表すか、
或いは場合によりヒドロキシルによりもしくは式−Ｏ−ＣＯ−Ｒ15の基により置換されていてもよい炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、
ここでＲ15は場合により３回まで同一もしくは相異なるハロゲンもしくはヒドロキシル置換基によりまたは炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよいフェニル、
または各々が場合により式−ＯＲ16の基により置換されていてもよい各々炭素数２２までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルケニルを示し、
ここでＲ16は水素、ベンジル、トリフェニルメチルまたは炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルであり、
Ｒ7は水素を表すか、或いは
Ｒ6およびＲ7は一緒になって式＝Ｏの基を表す］
の適宜異性体形のシクロアルカノ−インドールおよびアザインドール誘導体、並びにそれらの塩に関する。
【０００７】
本発明に従うシクロアルカノ−インドールおよび−アザインドール誘導体はそれらの塩形で存在することもできる。一般的には、有機もしくは無機の塩基または酸との塩がここで挙げられる。
【０００８】
本発明の概念では、生理的に許容可能な塩が好ましい。本発明に従う化合物の生理的に許容可能な塩は、本発明に従う物質と鉱酸、カルボン酸またはスルホン酸との塩であることができる。特に好適な塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸とのものである。
【０００９】
生理的に許容可能な塩は遊離カルボキシル基を有する本発明に従う化合物の金属またはアンモニウム塩であることができる。特に好適な塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩、およびアンモニアまたは有機アミン、例えばエチルアミン、ジ−もしくはトリエチルアミン、ジ−もしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシン、エチレンジアミンもしくは２−フェニルエチルアミンから誘導されるアンモニウム塩である。
【００１０】
親構造の二重結合を含んで、本発明の概念では、シクロアルケン基（Ｒ3／Ｒ4）は一般的に４−〜８−員の炭化水素基、好適には５−〜８−員の炭化水素基、例えばシクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテンまたはシクロオクテン基を表す。シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロオクテンまたはシクロヘプテン基が好ましい。
【００１１】
本発明の概念では、複素環（Ｒ5）は一般的にＳ、Ｎおよび／またはＯよりなる系からの３個までのヘテロ原子を含有できる飽和もしくは不飽和の５−〜７−員の複素環、好適には５−〜６−員の複素環を表す。例として挙げられるものは、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、モルホリニルまたはピペリジルである。ピリジルおよびチエニルが好ましい。
【００１２】
本発明に従う化合物は、像および鏡像として行動する（鏡像体）かまたは像および鏡像として行動しない（ジアステレオマー）立体異性体形で存在することができる。本発明は鏡像体およびジアステレオマー並びにそれらの各混合物の両者に関する。鏡像体およびジアステレオマーのこれらの混合物は既知の方法で立体異性体的に均一な成分に分離することができる。
【００１３】
式（Ｉ）の好適な化合物は、適宜異性体形の、
Ｒ1およびＲ2が、それらを連結する二重結合を含んで、一緒になってフェニルもしくはピリジル環または式
【００１４】
【化９】
0003901234.tif 000004
の環を形成し、
ここでＲ8が水素または炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、
Ｒ3およびＲ4が、それらを連結する二重結合を含んで、一緒になってフェニル環またはシクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、オキソシクロペンテン、オキソシクロヘキセン、オキソシクロヘプテンもしくはオキソシクロオクテン基を形成し、
Ｒ1／Ｒ2およびＲ3／Ｒ4で挙げられている全ての環系は場合により２回まで同一もしくは相異なる弗素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、カルボキシルもしくはヒドロキシル置換基により、各々炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニルによりまたはさらにヒドロキシルもしくは炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシにより置換されていることができる炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよく、
Ｄが水素、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルまたは炭素数１０までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、
Ｅが−ＣＯ−または−ＣＳ−基を表し、
Ｌが酸素もしくは硫黄原子または式−ＮＲ9の基を表し、
ここでＲ9が水素または場合によりヒドロキシルもしくはフェニルにより置換されていてもよい炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、
Ｒ5がフェニル、ピリジル、フリル、チエニルまたはイミダゾリルを表し、それらの各々は場合により２回まで同一もしくは相異なるニトロ、カルボキシル、弗素、塩素、臭素もしくはシアノ置換基によりまたは各々炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニルもしくはアルコキシカルボニルによりまたは場合によりヒドロキシル、カルボキシルによりもしくは各々炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換されていてもよい炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよく、
および／または、該環は場合により式−ＯＲ10もしくは−ＮＲ11Ｒ12の基により置換されていてもよく、
ここでＲ10が水素または各々炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルケニルを示し、
Ｒ11およびＲ12が同一もしくは相異なり、そしてフェニル、水素または炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、
または場合により式−ＮＲ13Ｒ14の基により置換されていてもよい炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを示し、
ここでＲ13およびＲ14が同一もしくは相異なり、そして水素または炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを示し、
Ｒ6が水素、カルボキシルまたは炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを表すか、
或いは場合によりヒドロキシルによりもしくは式−Ｏ−ＣＯ−Ｒ15の基により置換されていてもよい炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、
ここでＲ15が場合により３回まで同一もしくは相異なる弗素、塩素、臭素もしくはヒドロキシル置換基によりまたは炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよいフェニル、または各々が場合により式−ＯＲ16の基により置換されていてもよい各々炭素数２０までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルケニルを示し、
ここでＲ16が水素、ベンジル、トリフェニルメチルまたは炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルであり、
Ｒ7が水素を表すか、或いはＲ6およびＲ7が一緒になって式＝Ｏの基を表す
もの、並びにそれらの塩である。
【００１５】
一般式（Ｉ）の特に好適な化合物は、適宜異性体形の、
Ｒ1およびＲ2が、それらを連結する二重結合を含んで、一緒になってフェニルもしくはピリジル環または式
【００１６】
【化１０】
0003901234.tif 000005
の環を形成し、
ここでＲ8が水素またはメチルを示し、
Ｒ3およびＲ4が、それらを連結する二重結合を含んで、一緒になってフェニル環またはシクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、オキソシクロペンテン、オキソシクロヘキセン、オキソシクロヘプテンもしくはオキソシクロオクテン基を形成し、
Ｒ1／Ｒ2およびＲ3／Ｒ4で挙げられている全ての環系は場合により２回まで同一もしくは相異なる弗素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、カルボキシルもしくはヒドロキシル置換基により、各々炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニルによりまたはその一部がヒドロキシル、メトキシもしくはエトキシにより置換されていることができる炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよく、
Ｄが水素、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルまたは炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、
Ｅが−ＣＯ−または−ＣＳ−基を表し、
Ｌが酸素もしくは硫黄原子または式−ＮＲ9の基を表し、
ここでＲ9が水素または場合によりヒドロキシルもしくはフェニルにより置換されていてもよい炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、
Ｒ5がフェニル、ピリジルまたはチエニルを表し、それらの各々は場合により２回まで同一もしくは相異なるニトロ、カルボキシル、弗素、塩素、臭素もしくはシアノ置換基により、各々炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニルもしくはアルコキシカルボニルによりまたは場合によりヒドロキシル、カルボキシルによりもしくは各々炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換されていてもよい炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよく、
および／または、該環は場合により式−ＯＲ10もしくは−ＮＲ11Ｒ12の基により置換されていてもよく、
ここでＲ10が水素または各々炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルケニルを示し、
Ｒ11およびＲ12が同一もしくは相異なり、そしてフェニル、水素または炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、
または場合により式−ＮＲ13Ｒ14の基により置換されていてもよい炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを示し、
ここでＲ13およびＲ14が同一もしくは相異なり、そして水素または炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを示し、
Ｒ6が水素、カルボキシルまたは炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを表すか、
或いは場合によりヒドロキシルによりもしくは式−Ｏ−ＣＯ−Ｒ15の基により置換されていてもよい炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、
ここでＲ15が場合により３回まで同一もしくは相異なる炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよいフェニルを示すか、または各々が場合により式−ＯＲ16の基により置換されていてもよい各々炭素数１９までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルケニルを示し、
ここでＲ16が水素、ベンジル、トリフェニルメチルまたは炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状を示し、
Ｒ7が水素を表すか、或いは
Ｒ6およびＲ7が一緒になって式＝Ｏの基を表す
もの、並びにそれらの塩である。
【００１７】
さらに、一般式（II）
【００１８】
【化１１】
0003901234.tif 000006
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＤは示されている意味を有する］
のカルボン酸を、不活性溶媒中でそして塩基および／または助剤の存在下に、一般式（III）
【００１９】
【化１２】
0003901234.tif 000007
［式中、
Ｒ5は示されている意味を有し、
そして
Ｒ17はＲ6の示されている意味を有するが、カルボキシルを表さない］
の化合物を用いてアミド化し、
そして、適宜、官能基を加水分解、エステル化または還元により変更する
ことを特徴とする、本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物の製造方法も見いだされた。
【００２０】
本発明に従う方法は下記の反応式により説明することができる。
【００２１】
【化１３】
0003901234.tif 000008
アミド化用に適する溶媒はこの場合、反応条件下で変化しない不活性有機溶媒である。これらには、エーテル類、例えばジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン、ハロゲノ炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレン、炭化水素類、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリルまたはヘキサメチルホスホルアミドが包含される。溶媒の混合物を使用することもできる。ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトンおよびジメチルホルムアミドが特に好適である。
【００２２】
本発明に従う方法用に使用できる塩基は一般的に無機または有機塩基である。これらには好適にはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、アルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸カルシウム、またはアルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムもしくはカリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、または有機アミン類（トリアルキル(Ｃ1−Ｃ6)アミン類）、例えばトリエチルアミン、または複素環、例えば１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジアミノピリジン、メチルピペリジンもしくはモルホリンが包含される。アルカリ金属、例えばナトリウムおよびそれらの水素化物、例えば水素化ナトリウムを塩基として使用することもできる。炭酸ナトリウムおよびカリウム並びにトリエチルアミンが好ましい。
【００２３】
塩基は、１モルの一般式（II）の化合物に関して、１モル〜５モルの、好適には１モル〜３モルの量で使用される。
【００２４】
反応は一般的に０℃〜１５０℃の、好適には＋２０℃〜＋１１０℃の温度範囲において行われる。
【００２５】
反応は通常の、高められたまたは減じられた圧力（例えば０.５〜５バール）において行うことができる。一般的には、反応は常圧で行われる。
【００２６】
アミド化は場合により酸ハライドの活性化段階を介して進めることもでき、それは対応する酸から塩化チオニル、三塩化燐、五塩化燐、三臭化燐または塩化オキサリルとの反応により製造することができる。
【００２７】
上記の塩基は場合により酸−結合助剤としてアミド化用に使用することもできる。
【００２８】
適当な助剤は脱水試薬でもある。それらには、例えば、カルボジイミド類、例えばジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩またはカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾールまたは１,２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３−スルホネートまたは無水プロパンホスホン酸またはクロロ蟻酸イソ−ブチルまたはヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウムまたはホスホルアミド酸ジフェニルまたは塩化メタンスルホニルであり、適宜例えばトリエチルアミンまたはＮ−エチルモルホリンまたはＮ−メチルピペリジンまたはジシクロヘキシルカルボジイミドおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミドの存在下であってよい。
【００２９】
酸−結合剤および脱水試薬は一般的に、１モルの対応するカルボン酸に関して、０.５〜３モルの、好適には１〜１.５モルの量で使用される。
【００３０】
官能基の変更、例えば加水分解、エステル化および還元、並びに異性体の分離および塩生成は一般的方法により行われる。
【００３１】
式（II）のカルボン酸は新規であり、そして
一般式（IV）
【００３２】
【化１４】
0003901234.tif 000009
［式中、
Ｄは上記の意味を有し、
Ｔは典型的な脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、トシレートまたはメシレート、好適には臭素を表し、
そしてＲ18は(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルを表す］
の化合物を、不活性溶媒中で、適宜塩基の存在下で、一般式（Ｖ）
【００３３】
【化１５】
0003901234.tif 000010
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は示されている意味を有する］
の化合物と反応させることにより製造することができる。
【００３４】
該方法用に適する溶媒は、反応条件下で変化しない一般的有機溶媒である。これらには好適には、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、または炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分、またはハロゲノ炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、または酢酸エチル、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニトリル、アセトンまたはニトロメタンである。上記の溶媒の混合物を使用することもできる。ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランが好ましい。
【００３５】
本発明に従う方法用に使用される塩基は一般的に無機または有機塩基であることができる。これらには好適にはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、アルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸カルシウム、またはアルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムもしくはカリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、または有機アミン類（トリアルキル(Ｃ1−Ｃ6)アミン類）、例えばトリエチルアミン、または複素環、例えば１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジアミノピリジン、メチルピペリジンもしくはモルホリンが包含される。アルカリ金属、例えばナトリウムまたはそれらの水素化物、例えば水素化ナトリウムを塩基として使用することもできる。水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジンおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＤＢＵまたはＤＡＢＣＯが好ましい。
【００３６】
一般的に、塩基は１モルの式（IV）の化合物に関して０.０５モル〜１０モルの、好適には１モル〜２モルの量で使用される。
【００３７】
本発明に従う方法は一般的に−３０℃〜＋１００℃の、好適には−１０℃〜＋６０℃の温度において行われる。
【００３８】
本発明に従う方法は一般的に常圧で行われる。しかしながら、該方法を高められた圧力または減じられた圧力（例えば０.５〜５バールの範囲）で行うこともできる。
【００３９】
一般式（III）の化合物はそれ自体は既知である。
【００４０】
一般式（IV）の化合物は既知であるかまたは既知の方法と同様にして製造することができる。
【００４１】
一般式（Ｖ）の化合物は既知であるかまたは既知の方法と同様にして製造することができる。
【００４２】
本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物は予期せぬ範囲の薬学的活性を有する。
【００４３】
それらは血管壁に対する変化を減少させるためおよび冠状心臓疾病、心不全、脳能力障害、虚血性脳障害、卒中、循環障害、微細循環の障害および血栓症の処置用の薬品中で活性化合物として使用することができる。
【００４４】
さらに、円滑筋細胞の増殖が血管閉塞において決定的な部分を演じる。本発明に従う化合物はこの増殖を抑制しその結果アテローム硬化が進行するのを防止するために適する。
【００４５】
本発明に従う化合物は、ＡｐｏＢ−１００−関連リポ蛋白質（ＶＬＤＬおよびその減成生成物、例えばＬＤＬ）、ＡｐｏＢ−１００、トリグリセリドおよびコレステロールの低下により特徴づけられている。それらは従って先行技術と比べて有用な優れた薬学的性質を有する。
【００４６】
驚くべきことに、本発明に従う化合物の活性は最初は肝臓細胞からのＡｐｏＢ−１００−関連リポ蛋白質の生成および／または放出の減少または完全な抑制であり、それがＶＬＤＬ血漿水準をもたらす。このＶＬＤＬの低下はＡｐｏＢ−１００、ＬＤＬ、トリグリセリドおよびコレステロールの血漿水準の低下が伴われるはずであり、従って血管壁変化に含まれる上記の危険因子の数が同時に減じられる。
【００４７】
本発明に従う化合物は従って、アテローム硬化症、肥満症、膵臓炎および便秘症の予防および処置のために使用できる。
【００４８】
Ｉ.ＡｐｏＢ−１００−関連リポ蛋白質の放出の抑制
肝臓細胞からのＡｐｏＢ−１００−関連リポ蛋白質放出の抑制を検出するための試験は試験管内で培養された肝臓細胞を用いて、好適にはヒト系統のＨｅｐＧ２の細胞を用いて行われた。これらの細胞は標準条件下で媒体中で真核生物細胞の培養用媒体中で、好適には１０％の胎牛血清を有するＲＰＭＩ１６４０中で培養される。ＨｅｐＧ２細胞が培養上澄み液中で、血漿中で見られるＶＬＤＬおよびＬＤＬ粒子と同様な方法で、ＡｐｏＢ−１００−関連リポ蛋白質粒子を合成しそしてその中に分泌する。
【００４９】
これらの粒子はヒトＬＤＬ用の免疫検定を用いて検出できる。この免疫検定はウサギで標準条件下でヒトＬＤＬに対して誘発された抗体を用いて行われる。抗−ＬＤＬ抗体（ウサギの抗−ＬＤＬＡｂ）は免疫吸収剤上でヒトＬＤＬを使用する親和クロマトグラフィーにより精製された。これらの精製されたウサギの抗−ＬＤＬＡｂをプラスチックの表面上に吸着させる。簡便には、この吸着は９６のウェルを有する微量滴定板のプラスチック表面上で、好適にはマキシソープ板の上で行われる。ＡｐｏＢ−１００−関連粒子がＨｅＰ−Ｇ２細胞の上澄み液中に存在するなら、それらは不溶化されたウサギの抗−ＬＤＬＡｂに結合することができ、そしてプラスチック表面に結合された免疫複合体が生ずる。結合されなかった蛋白質は洗浄により除去される。プラスチック表面上に置かれた免疫複合体をヒトＬＤＬに対して誘発されたモノクローン抗体を使用して検出し、そして標準条件に従い精製する。これらの抗体を酵素ペルオキシターゼと共役結合させた。ペルオキシターゼは無色基質ＴＭＢをＨ2Ｏ2の存在下で着色生成物に転化させる。Ｈ2ＳＯ4を用いる反応混合物の酸性化後に、４５０ｎｍにおける特異的な光吸収を測定し、それはＨｅＰ−Ｇ２細胞により培養上澄み液中に分泌されたＡｐｏＢ−１００−関連粒子の量の測定値である。
【００５０】
驚くべきことに、本発明に従う化合物はＡｐｏＢ−１００−関連粒子の放出を抑制する。ＩＣ50値は対照（物質なしの溶媒対照）と比べて光吸収が５０％抑制される物質濃度を示す。
【００５１】
0003901234.tif 000011
２.ハムスターにおける生体内ＶＬＤＬ分泌の測定
生体内のＶＬＤＬ分泌に関する試験物質の影響をハムスターで検討する。このために、アトロピン（８３ｍｇ／ｋｇ、ｓ.ｃ.）を用いる準備投薬後にゴールデンハムスターにケタセト(Ketaset)（８３ｍｇ／ｋｇ、ｓ.ｃ.）およびネンブタール(Nembtal)（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ.ｐ.）で麻酔をかける。動物が反射しなくなった時に、頸静脈を露呈しそしてカヌーレを入れた。０.２５ｍｌ／ｋｇのトリトン(Triton)ＷＲ−１３３９の生理的食塩水溶液中２０％強度溶液を次に投与する。この洗剤はリポ蛋白質リパーゼを抑制し、その結果、分泌されるＶＬＤＬ粒子の異化作用がないことの結果としてトリグリセリド水準の上昇をもたらす。このトリグリセリド上昇はＶＬＤＬ分泌速度の測定値として使用できる。
【００５２】
血液を動物から洗剤投与前並びに投与後１時間および２時間に後眼窩静脈叢の穿刺により採取する。血液を室温で２時間そして次に４℃において一夜培養して、凝固を完全に終了させる。それを次に１０,０００ｇにおいて５分間遠心する。このようにして得られた血清中のトリグリセリドの濃度を商業的に利用できる改変酵素試験（MerckotestRトリグリセリドＮｏ.１４３５４）を用いて測定する。１００μｌの血清を９６−孔板の中で１００μｌの試験試薬で処理しそして室温で１０分間培養する。次に光学密度を自動的板−読み取り装置（SLT Spectra)中で４９２ｎＭの波長で測定する。非常に高いトリグリセリド濃度を有する血清サンプルを生理的食塩水溶液で希釈する。サンプル中に含有されるトリグリセリド濃度を平行して測定された標準カーブを用いて測定する。この方法では、試験物質は洗剤投与の直前に静脈内にまたは麻酔の開始前に経口的もしくは皮下に投与される。
【００５３】
0003901234.tif 000012
３.生体内（ラット）の腸トリグリセリド吸収の抑制
生体内のトリグリセリド吸収−抑制活性に関して試験しようとする物質を１７０〜２３０ｇの体重を有する雄のウィスターラットに経口的に投与する。この目的用には、物質投与の１８時間前に動物を６匹の動物の群に分け、そして次に食料をそれらから除去する。飲み水は動物が随時入手できる。対照群の動物は水性トラガカンタ懸濁液またはオリーブ油を含有するトラガカンタ懸濁液を摂取する。トラガカンタ−オリーブ油懸濁液はUltra-Turraxを使用して製造される。試験しようとする物質を、物質投与の前に、同様にUltra-Turraxを用いる適当なトラガカンタ−オリーブ油懸濁液の中に懸濁させる。
【００５４】
基底血清トリグリセリド含有量を測定するために、胃管適用前に後眼窩静脈叢の穿刺により血液を各々のラットから採取する。トラガカンタ懸濁液、物質なしのトラガカンタ−オリーブ油懸濁液（対照動物）または適当なトラガカンタ−オリーブ油懸濁液中に懸濁させた物質を次に断食中の動物に胃管を用いて投与する。
【００５５】
血清トリグリセリド上昇を測定するためのその後の採血を原則として胃管適用から１、２および３時間後に行う。
【００５６】
血液サンプルを遠心しそして血清を回収した後にトリグリセリドを光度計によりＥＰＯＳ分析器５０６０（Eppendorf Geraetebau, Netheler & Hinz GmbH, Hamburg）を用いて測定する。トリグリセリドの測定は標準的な商業用ＵＶ試験を用いて完全に酵素的に行われる。
【００５７】
食後の血清トリグリセリド上昇は各々の動物のトリグリセリド予備値をその対応する食後のトリグリセリド濃度（投与から１、２および３時間後）から引算することにより測定する。
【００５８】
時間における各時点（１、２および３時間）における差（ミリモル／ｌ）を群で平均し、そして物質で処理された動物の血清トリグリセリド上昇（△ＴＧ）の平均値をトラガカンタ−油懸濁液だけを摂取した動物と比較する。
【００５９】
トラガカンタだけを摂取した対照動物の血清トリグリセリド経過も計算する。各時点（１、２および３時間）における物質効果を下記の如く測定しそして油を充填した対照の△％で示す。
【００６０】
【数１】
0003901234.tif 000013
断食中のラットの血清中のトリグリセリド充填から２時間後のトリグリセリド上昇（△％）に対する１０ｍｇの試験物質／ｋｇの体重ｐ.ｏ.の効果。トラガカント対照動物の血清トリグリセリド水準に対する脂肪を充填した対照動物の血清トリグリセリド上昇は１００％に相当する。ｎ＝１群当たりの６匹の動物。
【００６１】
0003901234.tif 000014
均質性に関する変動の予備検査後のスチューデント試験を使用して統計学的評価を行う。
【００６２】
１点において時間統計的に意義ある（ｐ＜０.０５）ほど食後の血清トリグリセリド上昇を未処置の対照群と比べて少なくとも３０％減少させる物質は薬学的に活性であるとみなされる。
【００６３】
４.生体内（ラット）におけるＶＬＤＬ分泌の抑制
ＶＬＤＬ分泌に対する試験物質の活性も同様にラットで試験される。このためには、生理的食塩水溶液中に溶解された５００ｍｇ／ｋｇの体重（２.５ｍｇ／ｋｇ）のトリトンＷＲ−１３３９をラットの尾の静脈中に静脈内投与する。トリトンＷＲ−１３３９はリポ蛋白質リパーゼを抑制し、従ってトリグリセリドおよびコレステロール水準における増加をＶＬＤＬ異化作用の抑制によりもたらす。これらの上昇はＶＬＤＬ分泌速度の測定値として使用できる。
【００６４】
血液を動物から後眼窩静脈叢の穿刺により洗剤投与前および投与後１および２時間に採取する。血液を凝固のために室温で１時間培養し、そして血清が１０,０００ｇにおける２０秒間にわたる遠心により得られる。トリグリセリドを次に標準的な商業用の結合酵素試験（Sigma DiagnosticsR, No.339）により光度計により５４０ｎｍの波長で測定する。測定は同様に結合酵素試験（Boehring MannheimR, No.1442350）を用いて５４６ｎｍの波長でも行われる。この方法の測定範囲を越えるトリグリセリドまたはコレステロール濃度を有するサンプルは生理的食塩水溶液で希釈する。各血清濃度の測定は、平行して測定される標準シリーズを用いて、行われる。試験物質はトリトン注射直後に経口的に、静脈内にまたは皮下に投与される。
【００６５】
本発明はさらに一般式（Ｉ）のシクロアルカノ−インドールおよび−アザインドール誘導体と家族性高脂血症、肥満症（脂肪症）および真性糖尿病の処置用のグリコシダーゼおよび／またはアミラーゼ抑制剤との組み合わせにも関する。本発明の概念におけるグリコシダーゼおよび／またはアミラーゼ抑制剤は、例えば、アカルボース(acarbose)、アジポシン(adiposine)、ボグリベース(voglibase)、ミグリトール(miglitol)、エミグリテート(emiglitate)、ＭＤＬ２５６３７、カミグリベース(camilibase)（ＭＤＬ７３９４５）、テンダミスタト(tenadmisutat)、ＡＩ−３６８８、トレスタチン(trestatin)、プラジミリン−Ｑ(pradimilin-Q)およびサルボスタチン(salbostatin) である。
【００６６】
アカルボース、ミグリトール、エミグリテートまたはボグリベースと本発明に従う一般式（Ｉ）の上記化合物との組み合わせが好ましい。
【００６７】
新規な活性化合物を既知の方法で、不活性の無毒の薬学的に適する賦形薬または溶媒を用いて、一般的調合物、例えば錠剤、コーテイング錠剤、丸薬、粒剤、エーロゾル、シロップ、乳化液、懸濁液および溶液にすることができる。この場合、治療的に活性である化合物は各場合とも合計混合物の約０.５〜９０重量％の濃度で、すなわち上記の投与量範囲を得るのに十分な量で存在していなければならない。
【００６８】
調合物は、例えば、活性化合物を適宜乳化剤および／または分散剤を使用して溶媒および／または賦形薬で延展することにより製造され、場合によっては例えば水を希釈剤として使用する場合には有機溶媒を補助溶媒として使用することもできる。
【００６９】
投与は一般的方法で、好適には経口的または非経口的に、特に舌下または静脈内で行われる。
【００７０】
非経口的投与の場合には、適当な液体賦形薬を使用する活性化合物の溶液を使用できる。
【００７１】
一般的に、有効な結果を得るには静脈内投与の場合には約０.００１〜１ｍｇ／ｋｇの体重、好適には約０.０１〜０.５ｍｇ／ｋｇの体重の量を投与することが有利であると証明されており、そして経口的投与の場合には投与量は約０.０１〜２０ｍｇ／ｋｇの体重、好適には０.１〜１０ｍｇ／ｋｇの体重である。
【００７２】
それにもかかわらず、体重または投与方式のタイプ、薬品に対する個別の行動、その調合方法および投与を行う時間または間隔により、上記の量を逸脱することが場合により必要となるかもしれない。従って、ある場合には上記の最少量より少量で処理することが適するが、他の場合には上記の上限を越えるべきである。大量投与の場合には、これらを１日にわたり数回の個別投与に分割することが推奨される。
【００７３】
異性体タイプの定義：
４ｄｉａ＝分子中の２つの中心の場合の４種の可能なジアステレオマーの混合物
ｄｉａＡ＝比較的大きいＲf値を有するジアステレオマー
ｄｉａＢ＝比較的小さいＲf値を有するジアステレオマー
ｅｎｔ＝鏡像体
２ｅｎｔｄｉａ＝２種の鏡像体的に純粋なジアステレオマーの混合物
ｅｎｔｄｉａＡ＝比較的大きいＲf値を有する鏡像体的に純粋なジアステレオマー
ｅｎｔｄｉａＢ＝比較的小さいＲf値を有する鏡像体的に純粋なジアステレオマー
Ｒ＝Ｒ鏡像体
ｒａｃ＝ラセミ体
ｒａｃｄｉａＡ＝比較的大きいＲf値を有するラセミジアステレオマー
ｒａｃｄｉａＢ＝比較的小さいＲf値を有するラセミジアステレオマー
Ｓ＝Ｓ鏡像体
使用された略語：
Ａｃ＝アセチル
Ｂｎ＝ベンジル
Ｂｚ＝ベンゾイル
ｉＢ＝イソブチル
ｎＢｕ＝ノルマルブチル
ｓＢｕ＝セカンダリーブチル
ｔＢｕ＝ターシャリーブチル
ＤＤＱ＝２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン
ｃＤｅｃ＝シクロ−デシル
ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｃＤｏｄｅｃ＝シクロ−ドデシル
Ｅｔ＝エチル
ｃＨｅｐｔ＝シクロ−ヘプチル
ｃＨｅｘ＝シクロ−ヘキシル
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
Ｍｅ＝メチル
Ｍｅｓ＝メシル
ｃＮｏｎ＝シクロ−ノニル
ｃＯｃｔ＝シクロ−オクチル
ｃＰｅｎｔ＝シクロ−ペンチル
ｎＰｅｎｔ＝ノルマルペンチル
Ｐｈ＝フェニル
ｃＰｒ＝シクロ−プロピル
ｎＰｒ＝ノルマルプロピル
ｉＰｒ＝イソプロピル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＭＳ＝テトラメチルシラン
ｐＴｏｌ＝パラ−トリル
ｐＴｏｓ＝パラ−トシル
ｃＵｎｄｅｃ＝シクロ−ウンデシル
溶媒                                                  記号
ジクロロメタン：メタノール＝２０：１                  Ａ
ジクロロメタン：メタノール＝５０：１                  Ｂ
ジクロロメタン：エタノール＝２０：１                  Ｃ
ジクロロメタン：エタノール＝５０：１                  Ｄ
石油エーテル：酢酸エチル＝１：１                      Ｅ
ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝９０：１０：２      Ｆ
石油エーテル：酢酸エチル＝２：１                      Ｇ
石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１                    Ｈ
トルエン                                              Ｉ
トルエン：酢酸エチル＝１：１                          Ｋ
石油エーテル：酢酸エチル＝５：１                      Ｌ
ジクロロメタン                                        Ｍ
石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１                    Ｎ
ジクロロメタン：メタノール＝１０：１                  Ｏ
シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１                    Ｐ
トルエン：酢酸エチル＝９：１                          Ｑ
トルエン：酢酸エチル＝８：１                          Ｒ
石油エーテル：酢酸エチル＝１：２                      Ｓ
ジクロロメタン：エタノール＝５：１                    Ｔ
ジクロロメタン：エタノール＝１０：１                  Ｕ
ＴＬＣ移動相ＢＡＢＡのための製造工程
８７.９ｍｌの０.０６６６７モル燐酸二水素カリウム水溶液と１２.１ｍｌの０.０６６６７モル燐酸水素二ナトリウム水溶液と混合する。この方法で製造された６０ｍｌの溶液を２００ｍｌの酢酸ｎ−ブチル、３６ｍｌのｎ−ブタノールおよび１００ｍｌの氷酢酸と共に振りそして水相を除去する。有機相が移動相ＢＡＢＡである。
【００７４】
【実施例】
出発化合物
実施例Ｉ
１−アリルオキシ−２−クロロメチルベンゼン
【００７５】
【化１６】
0003901234.tif 000015
１１.５ｇ（７０ミリモル）の１−アリルオキシ−２−ヒドロキシメチルベンゼンを０℃において１１０ｍｌのジクロロメタン中で１１.６ｍｌ（８４ミリモル）のトリエチルアミンで処理し、そして次に５.４ｍｌ（７０ミリモル）の塩化メタンスルホニルとゆっくり反応させた。４時間後に、混合物を水で５、６回抽出し、そして有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして蒸発させた。残存溶媒を高真空中で除去した。
【００７６】
収量：８.５ｇ
Ｒf＝０.２３（ジクロロメタン：エタノール＝２０：１）
実施例II
(２−アリルオキシ−ベンジル)アミン
【００７７】
【化１７】
0003901234.tif 000016
３.０ｇ（１６.４ミリモル）の実施例Ｉからの化合物を還流下で１７時間にわたり２５０ｍｌの飽和アンモニアのメタノール溶液の中で沸騰させた。反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣をメタノール中に加えそして混合物を再び蒸発させ、この工程を２、３回繰り返した。粗製生成物をジクロロメタン中に加えそして水で５、６回抽出した。水相を非常に大程度まで蒸発させると油が得られ、それは放置すると結晶化した。
【００７８】
収量：０.４５４ｇ（粗製）
生成物をさらに精製せずにさらに反応させた。
【００７９】
Ｒf＝０.４１（移動相：ＢＡＢＡ）
実施例III
６−クロロ−２,４−ルチジン
【００８０】
【化１８】
0003901234.tif 000017
標記化合物［ＵＳ ３６ ３２ ８９７］の製造用に、６００ｇ（４.９１モル）の６−アミノ−２,４−ルチジンを２リットルのメタノール中に溶解させ、そして溶液に塩化水素気体を約０℃において飽和させた。１.３０７リットル（９.８２モル）の亜硝酸イソペンチルを１０℃以下の内部温度において滴々添加し（約２.５時間）、そして混合物を室温（約２５℃）に暖めながらこの方法で１５時間放置した。真空中で溶液から溶媒を大部分除去し、３リットルのジクロロメタンおよび１.５リットルの水と混合し、そして冷却（＜２０℃）しながら濃アンモニア水溶液を用いてｐＨ＝９.５に調節した。分離した有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、最初に回転蒸発器上で真空中で濃縮しそして次にビグルーカラムを通して蒸留した。
【００８１】
留分１）沸点＝４７−４９℃（１２ｍｍＨｇ）、６０３ｇ
留分２）沸点＝８２−８５℃（１２ｍｍＨｇ）、６１２ｇ（約８８％粗製）
Ｒf＝０.３９（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3２００ＭＨｚ,ＴＭＳ）：δ＝２.２８（Ｓ,３Ｈ）、２.４７（Ｓ,３Ｈ）、６.８８（Ｓ,１Ｈ）、６.９６（Ｓ,１Ｈ）ｐｐｍ
少量の６−メトキシ−２,４−ルチジンを含有しているかもしれない粗製生成物をさらに精製せずに反応させた。
【００８２】
実施例IV
６−ヒドラジノ−２,４−ルチジン(４,６−ジメチル−２−ヒドラジノ−ピリジン)
【００８３】
【化１９】
0003901234.tif 000018
５８０ｇ（４.１０モル）の実施例IIIからの化合物を８００ｍｌのジエチレングリコール中に溶解させそして溶液を１０５０ｍｌのヒドラジン水和物と共に４８時間にわたり約１４０℃の浴温において撹拌した。冷却された混合物を４.５リットルのエーテルおよび４.５リットルの水の中に注ぎ、そして有機相を各々２.３リットルのジクロロメタンで２回抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥しそして真空中で蒸発させた。７８４ｇの溶媒を含有する粗製生成物が得られ、それを処理せずにさらに反応させた。
【００８４】
Ｒf＝０.３７（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ,２５０ＭＨｚ,ＴＭＳ）：δ＝２.１３（Ｓ,３Ｈ）、２.２２（Ｓ,３Ｈ）、４.０２（Ｓ,２Ｈ）、６.２６（Ｓ,１Ｈ）、６.３５（Ｓ,１Ｈ）、７.１１（Ｓ,１Ｈ）ｐｐｍ
実施例Ｖ
２−ヒドラジノ−４−ピコリン(２−ヒドラジノ−４−メチルピリジン)
【００８５】
【化２０】
0003901234.tif 000019
実施例IVの工程と同様にして、２−ヒドラジノ−４−ピコリンが２−クロロ−４−ピコリンから製造された。
【００８６】
Ｒf＝０.０６（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）
実施例VI
２,４−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−α−カルボリン
【００８７】
【化２１】
0003901234.tif 000020
７８ｇ（多くて０.４９モル）の実施例IVからの化合物を５９ｍｌ（０.５６モル）のシクロヘキサノンと室温（約２５℃）において反応させると、内部温度が上昇した。２時間後に、出発物質が消えた（ＴＬＣ検査、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）。混合物を４０ｍｌのジエチレングリコール中に加えそして還流下で反応させて、溶媒より低い沸点を有する成分（例えば反応水および過剰のシクロヘキサノン）を蒸留（水分離器）により除去した。３時間後に、中間体であるヒドラゾンが消え（ＴＬＣ検査、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）、反応混合物を室温に冷却しそしてアセトンと共に洗浄し、そして真空中で乾燥した（３４.４ｇ）。ほとんど溶媒を含まない母液を再びアセトンで処理すると、さらに９.３ｇの生成物が得られた（三段階にわたる合計収量：４３.７ｇ／０.２２モル／４７％）。
【００８８】
融点：２４８℃（未補正）
Ｒf＝０.４１（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ,２００ＭＨｚ,ＴＭＳ）：δ＝１.７８（Ｍ,４Ｈ）、２.４０（Ｓ,３Ｈ）、２.４８（Ｓ,３Ｈ）、２.６４（Ｍ,２Ｈ）、２.８２（Ｍ,２Ｈ）、６.５７（Ｓ,１Ｈ）、１０.８４（Ｓ,１Ｈ）ｐｐｍ
表Ｉの化合物が実施例VIの工程と同様にして製造された。
【００８９】
【表１】
0003901234.tif 000021
【００９０】
【表２】
0003901234.tif 000022
実施例XIX
２,４−ジメチル−α−カルボリン
【００９１】
【化２２】
0003901234.tif 000023
１００ｇ（４９９ミリモル）の実施例VIからの化合物を還流下で５２ｇのパラジウム（炭素上５％）上で７００ｍｌのジエチレングリコール中で１６４ｍｌ（１モル）のフマル酸ジエチルと反応させた。少量のエタノールを高い内部温度において（希望により水分離器を用いて）蒸留除去した。約８時間後に、出発物質が消えた（ＴＬＣ検査、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、ヨウ素室中での検出）。冷却された混合物を３リットルのアセトンで処理し、沸騰させ、清澄フィルター（Seitz)を通して熱時に吸引濾別しそして１リットルの熱いアセトンで洗浄した。冷却すると沈澱が得られ、それを吸引濾過し、冷たいアセトンで洗浄しそして真空中で乾燥した後に、５８.３ｇの生成物を与えた。母液から溶媒を真空中でほとんど除去し、沈着した沈澱を上記の通りに処理した（９.４ｇ）。濾液から再びアセトンを除去し、ｎ−ペンタンの添加後にさらに生成物が沈澱した（３.１ｇ／処理に関しては上記事項参照のこと）、合計収率７２％
融点２２０−２２１℃（未補正）
Ｒf＝０.４７（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ,２００ＭＨｚ,ＴＭＳ）：δ＝２.５４（Ｓ,３Ｈ）、２.７５（Ｓ,３Ｈ）、６.８９（Ｓ,１Ｈ）、７.２０（Ｓ,１Ｈ）、７.４０（Ｍ,１Ｈ）、７.４８（ＤＤ,１Ｈ）、８.０５（ＤＤ,１Ｈ）、１１.６１（Ｓ,１Ｈ）ｐｐｍ
実施例XX
４−メチルフェニル−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【００９２】
【化２３】
0003901234.tif 000024
４５０ｇ（３モル）の４−メチルフェニル−酢酸（Aldrich）、１.１３リットル（１２モル）のｔｅｒｔ−ブタノールおよび９０ｇ（０.７４モル）の４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジンを２リットルのジクロロメタン中に溶解させた。４００ｍｌのジクロロメタン中に溶解された６８０ｇ（３.３モル）のジシクロヘキシルカルボジイミドの添加後に、混合物を２５℃で２０時間撹拌し、沈澱したウレアを吸引濾別しそして２００ｍｌのジクロロメタンで洗浄し、そして有機相を各々５００ｍｌの２Ｍ塩酸および水で２回洗浄した。有機相を濃縮しそして蒸留した。
【００９３】
収量：４０８ｇ（理論値の６６％）
沸点：７３−７８℃／０.２ｍｍ
実施例XXI
２−シクロペンチル−２−(４−メチルフェニル)酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【００９４】
【化２４】
0003901234.tif 000025
３３.５ｇ（０.３モル）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを最初に１００ｍｌの無水ＤＭＦ中に０℃において加え、そして２５０ｍｌの無水ＤＭＦ中の５１.６ｇ（０.２５モル）の実施例XXからの化合物を滴々添加した。混合物を０℃において３０分間撹拌しそして１５０ｍｌの無水ＤＭＦ中の３２.２ｍｌ（０.３モル）の臭化シクロペンチルを５−１５℃において滴々添加し、そして混合物を２５℃において２０時間撹拌した。濃縮後に、残渣を水とジエチルエーテルの間に分配させ、そしてエーテル相を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濃縮した。生成物が結晶化した。
【００９５】
収量：６７％（理論値の９７.５％）
表IIの化合物が実施例XXIの工程と同様にして製造された。
【００９６】
【表３】
0003901234.tif 000026
実施例XXVIII
２−(４−ブロモメチル−フェニル)−２−シクロペンチル−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【００９７】
【化２５】
0003901234.tif 000027
２７.４ｇ（０.１モル）の実施例XXIからの化合物を２００ｍｌのテトラクロロメタン中に溶解させ、そして溶液を加熱沸騰させた。０.８２ｇのアゾビスイソブチロニトリルの添加後に、１８.７ｇ（０.１０５モル）のＮ−ブロモスクシンイミドを一部分ずつ加え、そして次に混合物を１時間還流し、０℃に冷却し、そしてスクシンイミドを濾別した。濾液を濃縮した後に、生成物が沈澱した。それを石油エーテル（４０／６０）で洗浄しそして乾燥した。
【００９８】
収量：２０ｇ（理論値の５７％）
融点：７３−７６℃
表IIIの化合物は実施例XXVIIIの固定と同様にして製造された。
【００９９】
【表４】
0003901234.tif 000028
実施例XXXV
２(Ｒ,Ｓ)−２−シクロペンチル−２−[４−(２,４−ジメチル−α−カルボリン−９−イル)メチル]フェニル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１００】
【化２６】
0003901234.tif 000029
７３.６ｇ（３７５ミリモル）の実施例XIXからの化合物を２５℃において３０分間にわたり７００ｍｌの無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中で４２.１３ｇ（３７５ミリモル）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと反応させ、そして混合物を次に６８０ｍｌの無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解されている１６１.７ｇ（３７５ミリモル）の実施例XXVIIIからの化合物と反応させた。反応は１時間後に完了した（ＴＬＣ検査、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）。処理するために、２リットルの緩衝溶液（ｐＨ＝４／Merk）および２リットルの水を加え、沈着した沈澱を濾別し、水で洗浄しそして再び急速濾過した。適度に湿った固体を次に石油エーテルおよびメタノールと共に連続的に撹拌し、そして吸引濾別した。五酸化燐上での真空乾燥で１３９.８ｇ（２９８ミリモル／７９％）の生成物を与えた。
【０１０１】
融点：１６０−１６１℃（未補正）
Ｒf＝０.３９（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,２５０ＭＨｚ,ＴＭＳ）：δ＝０.９１（Ｍ,１Ｈ）、１.１８−１.６８（Ｍ,６Ｈ）、１.８７（Ｍ,１Ｈ）、１.４７（Ｓ,９Ｈ）、２.４２（Ｍ,１Ｈ）、２.６６（Ｓ,３Ｈ）、２.８３（Ｓ,３Ｈ）、３.０９（Ｄ,１Ｈ）、５.６７（Ｓ,２Ｈ）、６.８８（Ｓ,１Ｈ）、７.１３−７.４１（Ｍ,７Ｈ）、８.０９（Ｄ,１Ｈ）ｐｐｍ
表IVおよびＶの化合物が実施例XXXVの工程と同様にして製造された。
【０１０２】
【表５】
0003901234.tif 000030
【０１０３】
【表６】
0003901234.tif 000031
【０１０４】
【表７】
0003901234.tif 000032
【０１０５】
【表８】
0003901234.tif 000033
実施例LXI
２−(Ｒ,Ｓ)−２−シクロペンチル−２−[４−(２,４−ジメチル−α−カルボリン−９−イル)メチル]フェニル−酢酸塩酸塩
【０１０６】
【化２７】
0003901234.tif 000034
１３９.８ｇ（２９８ミリモル）の実施例XXXVからの化合物を１リットルの１,４−ジオキサン中に溶解させそして溶液を７０℃において３時間にわたり２４０ｍｌの濃塩酸（３７％強度）と共に撹拌した。反応が完了した後に（ＴＬＣ検査、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、混合物を約１５℃に冷却しそして次に５リットルの水中に注いだ。ｐＨを２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いて２.８に調節し、そして得られた沈澱を紙フィルターを通して吸引濾別し、そして洗浄水がｐＨ＞４を有するようになるまで水で洗浄した。急速濾過された固体を１リットルの石油エーテル（沸点範囲６０−８０℃）と共に撹拌し、再び吸引濾別し、そして過酸化燐の上で真空中で乾燥した。
【０１０７】
収量：１３０.３ｇ（２９０ミリモル／９７％）
融点：２６０−２６２℃（未補正）
Ｒf＝０.５１（ジクロロメタン：エタノール＝２０：１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ,２００ＭＨｚ,ＴＭＳ）：δ＝０.８８（Ｍ,１Ｈ）、１.０９−１.６７（Ｍ,６Ｈ）、１.７９（Ｍ,１Ｈ）、２.３８（Ｍ,１Ｈ）、２.６８（Ｓ,３Ｈ）、２.８４（Ｓ,３Ｈ）、３.１６（Ｄ,１Ｈ）、４.７−５.９（１Ｈ）、５.８０（Ｓ,２Ｈ）、７.１２−７.２６（Ｍ,５Ｈ）、７.３２（Ｍ,１Ｈ）、７.４９（Ｍ,１Ｈ）、７.５９（Ｄ,１Ｈ）、８.１７（Ｄ,１Ｈ）ｐｐｍ
表VIの化合物が実施例LXIの工程と同様にして製造された。
【０１０８】
【表９】
0003901234.tif 000035
【０１０９】
【表１０】
0003901234.tif 000036
【０１１０】
【表１１】
0003901234.tif 000037
【０１１１】
【表１２】
0003901234.tif 000038
【０１１２】
【表１３】
0003901234.tif 000039
実施例LXXXI
２−(Ｒ,Ｓ)−２−[４−(２−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−α−カルボリン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロヘプチル−酢酸
【０１１３】
【化２８】
0003901234.tif 000040
１.５ｇ（３.３７ミリモル）の実施例LIXからの化合物を２０ｍｌの水酸化ナトリウムの１Ｍメタノール溶液と４８時間反応させた。水をこれに加え、そしてメタノール成分を蒸発させた。アルカリ性水相をエーテルで５、６回抽出し、真空中で有機溶媒の残渣を除去し、そして水性１Ｍ塩酸を用いて０°−５℃においてｐＨを約２に調節した。この方法で沈着した沈澱を吸引濾別し、水で十分洗浄しそして五酸化燐上で高真空中で乾燥した。
【０１１４】
収量：１.１８ｇ
水酸化ナトリウムの代わりに水酸化カリウムを使用しそして１,４,７,１０,１３,１６−ヘキサオキサシクロオクタデカンを添加して、反応を変更させることができた。
【０１１５】
Ｒf＝０.３９（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）
表VIIの化合物が実施例LXXXIの工程と同様にして製造された。
【０１１６】
【表１４】
0003901234.tif 000041
【０１１７】
【表１５】
0003901234.tif 000042
実施例LXXXIIは下記の方法２によっても製造できた。
【０１１８】
２−[４−(２,４−ジメチル−α−カルボリン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−(プロピ−２−イル)−酢酸
【０１１９】
【化２９】
0003901234.tif 000043
１.１１ｇ（２.７７ミリモル）の実施例番号LVからの化合物を還流下で４５ｍｌのメタノールおよび３ｍｌの２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の中で沸騰させた。反応がＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により不完全であるので３０ｍｌのテトラヒドロフランおよびさらに３ｍｌの２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えると、透明な溶液が得られた。還流下で４時間沸騰させた後に、反応が完了した（ＴＬＣ、上記参照）。混合物を冷却し、水で希釈しそして２Ｍ水性塩酸で中和した。この方法で得られた沈澱を吸引濾別し、水で洗浄しそして五酸化燐上で真空中で乾燥した。
【０１２０】
収量：０.５９７ｇ
融点＝２２５℃
Ｒf＝０.２８（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）
表VIIIの化合物が実施例XXXVの工程と同様にして製造された。
【０１２１】
【表１６】
0003901234.tif 000044
【０１２２】
【表１７】
0003901234.tif 000045
実施例XCI
２−ヒドラジノ−５−トリフルオロメチルピリジン
【０１２３】
【化３０】
0003901234.tif 000046
実施例番号IVの工程と同様にして、２−ヒドラジノ−５−トリフルオロメチルピリジンが２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンから製造された。
【０１２４】
Ｒf＝０.３７（ＢＡＢＡ）
実施例XCII
５−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−α−カルボリン
【０１２５】
【化３１】
0003901234.tif 000047
３.３ｇ（１９.２ミリモル）の５,６,７,８−テトラヒドロ−α−カルボリン（文献：S.Okuda and M.M.Robinson, J. Ame. Chem. Soc. 81,740(1959)）を最初に０℃において撹拌しながら４３ｍｌのテトラヒドロフラン中に加え、そして混合物を１５.５ｇ（６８.２ミリモル）のＤＤＱの２７７ｍｌのテトラヒドロフランおよび３１ｍｌの水の中の溶液で滴々処理した。反応混合物を０℃において５分間そして２０℃において２時間撹拌し、次にｐＨ＝１０の緩衝液（Merck）で処理しそしてジエチルエーテルで抽出した。蒸発させた有機相が粗製生成物を与え、それをクロマトグラフィー（シリカゲル６０、Merck、最初に石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、次にジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製した。このようにして得られた留分をアセトンと共に撹拌することにより沈澱させ、そして生成物を吸引濾別しそして真空中で溶媒を除去した。
【０１２６】
収量：０.９２ｇ
Ｒf＝０.１７（石油エーテル：酢酸エチル＝１：４）
表Ｘの化合物が実施例VIの工程と同様にして製造された。
【０１２７】
【表１８】
0003901234.tif 000048
表XIの化合物が実施例XIXの工程と同様にして製造された。
【０１２８】
【表１９】
0003901234.tif 000049
【０１２９】
【表２０】
0003901234.tif 000050
【０１３０】
【表２１】
0003901234.tif 000051
【０１３１】
【表２２】
0003901234.tif 000052
【０１３２】
【表２３】
0003901234.tif 000053
実施例番号CXI
１−(Ｒ,Ｓ)−１−フェニル−２−トリフェニルメチルオキシ−エタノール
【０１３３】
【化３２】
0003901234.tif 000054
１３ｇ（９４ミリモル）の１−(Ｒ,Ｓ)−１−フェニル−２−ヒドロキシ−エタノールを２０℃において２００ｍｌのＤＭＦ中で１５.６ｍｌ（１１３ミリモル）のトリエチルアミンおよび２３.６ｇ（８４.６ミリモル）の塩化トリフェニルメチルと反応させた。２０時間後に、混合物をｐＨ＝４の緩衝液（Merck）中に注ぎ、そして有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥しそして蒸発乾固した。粗製生成物をシリカゲル６０（Merck／石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１、その後、１０：１）上でのクロマトグラフィーにより精製した。
【０１３４】
収量２７ｇ
Ｒf＝０.３６（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）
実施例番号CXII
６−クロロ−５−メチル−３−ニトロ−２−(２−オキソ−シクロヘキシル)−ピリジン
【０１３５】
【化３３】
0003901234.tif 000055
２０ｇ（９５.７ミリモル）の２,６−ジクロロ−５−メチル−３−ニトロ−ピリジンを２０℃において２００ｍｌのＤＭＦ中で保護気体としてのアルゴン下で１３.３ｍｌ（９５.７ミリモル）のトリエチルアミンおよび１４.５ｇ（９５.７ミリモル）の蒸留したての１−ピロリジノ−シクロペンテンと反応させた。出発物質が薄層クロマトグラフィー（シリカゲル／石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により消えた後に、２００ｍｌの１Ｍ塩酸を加え、そして混合物を約６００ｍｌの水で希釈した。沈着した沈澱を吸引濾別し、五酸化燐上で高真空中で乾燥し、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル／Merck／石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製した。
【０１３６】
Ｒf＝０.６９（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）
実施例番号CXIII
２−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−δ−カルボリン
【０１３７】
【化３４】
0003901234.tif 000056
２.８ｇ（１０.４ミリモル）の実施例CXIIからの化合物を０.５ｇのパラジウム（５％）／炭素上で３０ｍｌのＴＨＦ中で３バールの水素圧下で１８時間にわたり反応させた。触媒を次に吸引濾別し、そしてメタノールおよびジクロロメタンで５、６回洗浄した。濾液を蒸発させそして高真空中で乾燥した。
【０１３８】
収量：２１ｇ
Ｒf＝０.５３（ジクロロメタン：エタノール＝５：１）
実施例番号CXIV
３−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−α−カルボリン塩酸塩
【０１３９】
【化３５】
0003901234.tif 000057
１３.０ｇ（１２０.２ミリモル）の２−アミノ−５−メチル−ピリジンを１５０ｍｌのエタノール中に溶解させ、そして溶液を６０ｍｌの２Ｍ塩酸と共に撹拌し、蒸発乾固しそして最後に水酸化ナトリウムおよび五酸化燐上で高真空中で乾燥した。このようにして得られた生成物を還流下で水分離器中で２.２ｇ（２０.１ミリモル）の２−アミノ−５−メチル−ピリジンおよび１１.４ｇ（５０.０ミリモル）の２−ヒドロキシ−シクロヘキサノン二量体と共に１２０ｍｌの１,２−ジクロロベンゼン中で６時間沸騰させた。１１.４ｇ（５０.０ミリモル）の２−ヒドロキシ−シクロヘキサノン二量体を次に再び加え、そして混合物を還流下でさらに３時間沸騰させた。冷却すると、沈澱が２０℃において沈着した。１５０ｍｌのアセトンを加え、混合物を撹拌しながら０°〜５℃に冷却し、沈澱を吸引濾別しそして冷たいエーテルで洗浄した。得られた生成物を五酸化燐上で高真空中で乾燥した。収量１８ｇ。
【０１４０】
Ｒf＝０.２９（ジクロロメタン：エタノール＝２０：１）
下記の表XIVの化合物が実施例番号XIXの工程と同様にして得られた。
【０１４１】
【表２４】
0003901234.tif 000058
実施例番号CXVIII
１−クロロ−５,７−ジメチル−β−カルボリン
【０１４２】
【化３６】
0003901234.tif 000059
１０.２ｇ（４９ミリモル）の実施例番号CXVからの化合物を１２５℃において２４時間にわたり２２２ｍｌ（２.４モル）のオキシ塩化燐および１５５μｌのＮ,Ｎ−ジメチル−アニリンと反応させた。混合物を冷却後に１リットルの水中に注ぎ、次に炭酸ナトリウム水溶液で中和しそして酢酸エチルで５、６回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、蒸発させ、そして残存溶媒を高真空中で除去した。粗製生成物をシリカゲル６０（Merck／ジクロロメタン）上でのクロマトグラフィーにより精製した。
【０１４３】
収量：４.３ｇ
Ｒf＝０.３９（ジクロロメタン：エタノール＝２０：１）
実施例番号CXIX
５,７−ジメチル−β−カルボリン
【０１４４】
【化３７】
0003901234.tif 000060
３.８ｇ（１６.５ミリモル）の実施例CXVIIIからの化合物を７００ｍｇのパラジウム（１０％）炭素上で約３バールの圧力および２０℃において１０時間にわたり４０ｍｌのＴＨＦ中で１.３ｇの炭酸水素ナトリウムと反応させ、ここで３００ｍｇのパラジウム（１０％）／炭素および５ｍｌのメタノールは各々第２日に加えられた。触媒を次に珪藻土を通して吸引濾過し、ＴＨＦで洗浄し、メタノールおよびジクロロメタンの中で沸騰させ、そして再び吸引濾過した。一緒にした有機溶液を蒸発させ、そしてエーテルと共に撹拌しそして吸引濾過することにより残渣を沈澱させた。真空乾燥後に、３ｇの生成物が得られた。
【０１４５】
Ｒf＝０.１３（ジクロロメタン：エタノール＝２０：１）
実施例番号CXX
５,６−ジメチル−１−(ピリジ−２−ル)−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
【０１４６】
【化３８】
0003901234.tif 000061
１４.８５ｇ（１０３ミリモル）の５,６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを１５０ｍｌの無水ＤＭＳＯ中に溶解させ、５ｇ（１０４ミリモル）の５０％強度水素化ナトリウム（＋４０％パラフィン油）と２０℃において水素の発生が完了するまで反応させ、１０ｇ（１０３ミリモル）の２−フルオロ−ピリジンで処理し、そして混合物を還流下で１８時間にわたり沸騰させた。２０℃に冷却した後に、水を用いて混合物を約１リットルとし、生じた沈澱を吸引濾別しそして水で洗浄した。高真空中で五酸化燐上で乾燥された物質をシリカゲル６０（Merck／ジクロロメタンからジクロロメタン：エタノール＝１００：１）上でのクロマトグラフィーにより精製した。
【０１４７】
収量：１０.６ｇ
Ｒf＝０.３８（ジクロロメタン：エタノール＝５０：１）
実施例番号CXXI
６,７−ジメチル−α−カルボリン
【０１４８】
【化３９】
0003901234.tif 000062
８.９ｇ（３９.７ミリモル）の実施例番号CXXからの化合物を１４０ｇのポリ燐酸中でアルゴン下で１６５℃にゆっくり加熱し、混合物を１.５リットルの水中に注ぎそして出発物質の消失（ＴＬＣ検査／ジクロロメタン：エタノール＝２０：１）前に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＝１に調節した。得られた沈澱を吸引濾別し、水で洗浄し、急速に吸引濾別し、次に石油エーテルで洗浄しそして再び吸引濾過した。真空乾燥後に、１.８ｇの生成物が得られた。
【０１４９】
Ｒf＝０.３２（ジクロロメタン：エタノール＝２０：１）
表XVの化合物が実施例XXIの工程と同様にして製造された。
【０１５０】
【表２５】
0003901234.tif 000063
【０１５１】
【表２６】
0003901234.tif 000064
【０１５２】
【表２７】
0003901234.tif 000065
【０１５３】
【表２８】
0003901234.tif 000066
【０１５４】
【表２９】
0003901234.tif 000067
【０１５５】
【表３０】
0003901234.tif 000068
【０１５６】
【表３１】
0003901234.tif 000069
【０１５７】
【表３２】
0003901234.tif 000070
【０１５８】
【表３３】
0003901234.tif 000071
製造実施例
実施例１、２および３
２−(Ｓ)−および２−(Ｒ)−２−[４−(２,４−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−α−カルボリン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロペンチル−酢酸Ｎ−[（Ｒ)−フェニルグリシノールアミド]
【０１５９】
【化４０】
0003901234.tif 000072
３.００ｇ（７.２ミリモル）の実施例LXIIからの化合物を０.９９ｇ（７.２ミリモル）の(Ｒ)−フェニルグリシノール（Aldrich）と共に７０ｍｌのジクロロメタン中に溶解させ、そして溶液を０℃において１.０７ｇ（７.９ミリモル）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物（Aldrich）、１.５８ｇ（８.３ミリモル）のＮ′−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（Aldrich）および２ｍｌのトリエチルアミンで連続的に処理し、そして次に室温において２０時間撹拌した。有機溶液を塩化アンモニウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液およびｐＨ＝４の緩衝液（そのまま使用できる緩衝溶液、E.Merck, Darmstadt）で抽出し、無水固体硫酸ナトリウムを用いて乾燥しそして蒸発させた。
【０１６０】
ジアステレオマー混合物の収量：３.５０ｇ（実施例１）。
【０１６１】
生成物混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：エタノール＝５０：１）により分離した。
【０１６２】
実施例番号２
ジアステレオマーＡ[２(Ｓ)−ジアステレオマー]：１.２３ｇ
Ｒf＝０.１８（ジクロロメタン：エタノール＝５０：１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ,２５０ＭＨｚ,ＴＭＳ）：δ＝０.８７（Ｍ,１Ｈ）、１.１９−１.６３（Ｍ,６Ｈ）、１.７２（Ｍ,１Ｈ）、２.４５（Ｍ,１Ｈ）、２.５８（Ｓ,３Ｈ）、２.７９（Ｓ,３Ｈ）、３.２６（Ｄ,１Ｈ）、３.４４−３.５３（Ｍ,２Ｈ）、４.２１−４.３１（Ｍ,２Ｈ）、５.６３（Ｓ,２Ｈ）、６.９７−７.１１（Ｍ,８Ｈ）、７.２０−７.２８（Ｍ,３Ｈ）、７.４１（Ｍ,１Ｈ）、７.５４（Ｄ,１Ｈ）、８.１２（Ｄ,１Ｈ）、８.２４（Ｄ,１Ｈ）ｐｐｍ
実施例番号３
ジアステレオマーＢ[２(Ｓ)−ジアステレオマー]：１.１２ｇ
Ｒf＝０.１６（ジクロロメタン：エタノール＝５０：１）
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ,２５０ＭＨｚ,ＴＭＳ）：δ＝０.８４（Ｍ,１Ｈ）、１.０７−１.５９（Ｍ,７Ｈ）、２.３４（Ｍ,１Ｈ）、２.６１（Ｓ,３Ｈ）、２.８０（Ｓ,３Ｈ）、３.２５（Ｄ,１Ｈ）、３.４３（Ｍ,２Ｈ）、４.６３−４.７２（Ｍ,２Ｈ）、５.６６（Ｓ,２Ｈ）、６.９８（Ｓ,１Ｈ）、７.１３（Ｍ,２Ｈ）、７.２０−７.３０（Ｍ,８Ｈ）、７.４３（Ｍ,１Ｈ）、７.５７（Ｄ,１Ｈ）、８.１２（Ｄ,１Ｈ）、８.３６（Ｄ,１Ｈ）ｐｐｍ
鏡像体的に純粋なカルボン酸類である２−(Ｓ)−および２−(Ｒ)−２−{４−[(キノリニ−２−イル)メトキシ]フェニル}−２−シクロペンチル−酢酸「ＥＰ５０９ ３５９参照」は既知であるため、そこから実施例１および２の工程と同様にして製造されるアミド類である実施例番号Ｃ１および実施例番号Ｃ２の絶対的配置を誘導することができる。２種のジアステレオマー生成物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（実施例番号Ｃ１に関しては２００ＭＨｚ,ｄ6−ＤＭＳＯ,ＴＭＳおよび実施例Ｃ２に関しては２５０ＭＨｚ,ｄ6−ＤＭＳＯ,ＴＭＳ／図１）は芳香族部分に意義ある差を有し、実施例Ｃ１のフェニル基のＨシグナルは約７.１ｐｐｍ（３Ｈ）および７.３ｐｐｍ（２Ｈ）であり、そして実施例番号Ｃ２のＨシグナルは約７.３ｐｐｍ（５Ｈ）であった。この発見は実施例２および３（図２）並びにこのタイプの多くの他の誘導体に適用することができる。
【０１６３】
表１、２および３に挙げられている実施例は実施例１、２および３と同様にして製造された。
【０１６４】
【表３４】
0003901234.tif 000073
【０１６５】
【表３５】
0003901234.tif 000074
【０１６６】
【表３６】
0003901234.tif 000075
【０１６７】
【表３７】
0003901234.tif 000076
【０１６８】
【表３８】
0003901234.tif 000077
【０１６９】
【表３９】
0003901234.tif 000078
【０１７０】
【表４０】
0003901234.tif 000079
【０１７１】
【表４１】
0003901234.tif 000080
【０１７２】
【表４２】
0003901234.tif 000081
【０１７３】
【表４３】
0003901234.tif 000082
【０１７４】
【表４４】
0003901234.tif 000083
【０１７５】
【表４５】
0003901234.tif 000084
【０１７６】
【表４６】
0003901234.tif 000085
*鏡像体の分割はＨＰＬＣ（Chiralpak AD、長さ２５０ｍｍ、直径４.６ｍｍ、粒子寸法１０μ、溶離剤：９５％ｎ−ヘプタン＋５％エタノール（後者は１％の水および０.２％のトリフルオロ酢酸を含有している））により行われた。
【０１７７】
実施例６９
２−(Ｒ,Ｓ)−２−[４−(２,４−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−α−カルボリン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロヘプチル−酢酸Ｎ−(２−ヒドロキシベンジル)アミド
【０１７８】
【化４１】
0003901234.tif 000086
０.６０ｇの実施例５８からの化合物を還流下で２２時間にわたり３３ｍｇのパラジウム（獣炭上１０％）および３３ｍｇのパラ−トルエンスルホン酸一水塩と共に３ｍｌのメタノールおよび０.６ｍｌの水の中で保護気体としてのアルゴン下で沸騰させた。反応が不完全であるなら（ＴＬＣ検査、ジクロロメタン：エタノール＝５０：１）、３３ｍｇのパラジウム（獣炭上１０％）および３３ｍｇのパラ−トルエンスルホン酸一水塩をもう一度加え、そして混合物を還流下でさらに２４時間沸騰させた。触媒を熱時に吸引濾別し、そして大量の熱いメタノールで洗浄し、そして濾液を蒸発させた。高真空中で五酸化燐上で乾燥した後に、０.５２ｇの生成物が得られた。
【０１７９】
Ｒf＝０.３３（ジクロロメタン：エタノール＝５０：１）
実施例７０
２−(Ｒ,Ｓ)−２−[４−(３−ヒドロキシメチル−β−カルボリン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロ−ペンチル−酢酸Ｎ−(Ｒ)−フェニルグリシノールアミド
【０１８０】
【化４２】
0003901234.tif 000087
５００ｍｇ（０.８６８モル）の実施例３１からの化合物をアルゴン下で０℃において５ｍｌの無水テトラヒドロフラン中で１.７３７ｍｌ（１.７３７ミリモル）の水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン中１Ｍ溶液で処理し、そして約２０℃において４時間撹拌した。反応混合物を５ｍｌの水で注意深く処理しそして２Ｍ水性塩酸を用いてｐＨを約２に調節した。水相をジエチルエーテルおよびジクロロメタンで５、６回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして蒸発させた。粗製生成物をシリカゲル６０（Merck、ジクロロメタンからジクロロメタン：メタノール＝５０：１）上でのクロマトグラフィーにより精製した。
【０１８１】
収量：０.１２ｇ
Ｒf＝０.２６（ジクロロメタン：エタノール＝２０：１）
表４の化合物が実施例７０の工程と同様にして製造された。
【０１８２】
【表４７】
0003901234.tif 000088
実施例７３
２−(Ｒ,Ｓ)−２−[４−(２,４−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−α−カルボリン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロヘプチル−酢酸Ｎ−(４−カルボキシベンジル)アミド
【０１８３】
【化４３】
0003901234.tif 000089
０.３２５ｇ（０.５５ミリモル）の実施例６０からの化合物を６０℃において３ｍｌのメタノール中の０.５ｍｌの水酸化ナトリウム２Ｍ水溶液と１８時間にわたり反応させた。薄層分析（溶媒Ｆ）により反応がまだ完全でないなら、さらに１ｍｌのメタノール中の０.５ｍｌの水酸化ナトリウム２Ｍ水溶液を加え、そして次に混合物を還流下で２４時間沸騰させた。反応混合物を冷却し、そして１Ｍ塩酸を用いてｐＨを約４に調節し、そして沈着した沈澱を吸引濾別し、水および石油エーテル：ジエチルエーテル＝５：１で洗浄し、高真空中で五酸化燐上で残存溶媒を除去した。
【０１８４】
収量：０.１５４ｇ
Ｒf＝０.５０（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝９０：１０：２）
実施例７４
２−(Ｒ,Ｓ)−２−[４−(２,４−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−α−カルボリン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロヘプチル−酢酸Ｎ−(３−カルボキシベンジル)アミド
【０１８５】
【化４４】
0003901234.tif 000090
標記化合物が実施例５９の化合物から実施例７３の工程と同様にして製造できた。
【０１８６】
Ｒf＝０.２７（ジクロロメタン：エタノール＝２０：１）
表５、６、７、８、９および１０に示されている化合物が実施例１の工程と同様にして製造された。
【０１８７】
【表４８】
0003901234.tif 000091
【０１８８】
【表４９】
0003901234.tif 000092
【０１８９】
【表５０】
0003901234.tif 000093
【０１９０】
【表５１】
0003901234.tif 000094
【０１９１】
【表５２】
0003901234.tif 000095
【０１９２】
【表５３】
0003901234.tif 000096
【０１９３】
【表５４】
0003901234.tif 000097
【０１９４】
【表５５】
0003901234.tif 000098
【０１９５】
【表５６】
0003901234.tif 000099
【０１９６】
【表５７】
0003901234.tif 000100
【０１９７】
【表５８】
0003901234.tif 000101
【０１９８】
【表５９】
0003901234.tif 000102
【０１９９】
【表６０】
0003901234.tif 000103
【０２００】
【表６１】
0003901234.tif 000104
【０２０１】
【表６２】
0003901234.tif 000105
実施例番号１３８
２−(Ｒ,Ｓ)−２−[４−(２,４−ジメチル−α−カルボリン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロペンチル−酢酸Ｎ−[１−(Ｒ,Ｓ)−(４−アセトアミド−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチル]アミド
【０２０２】
【化４５】
0003901234.tif 000106
部分Ａ）
０.６０ｇ（１.１０ミリモル）の実施例番号１３７からの化合物を１０ｍｌのジクロロメタン中で１９２μｌ（３.２９ミリモル）のトリエチルアミンで処理し、そして次に０℃において７０μｌ（０.９９ミリモル）の塩化アセチルで処理した。反応温度がその間に２０℃に上昇する３時間にわたる撹拌時間後に、混合物を１Ｍ塩酸、０.１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液および水と共に連続的に振り、そして有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥しそして蒸発させた。
【０２０３】
部分Ｂ）
このようにして得られた粗製生成物は質量スペクトル（ＦＡＢ）において二重アセチル化（６３１、５７％、Ｍ+＋Ｈ／６５３、６％、Ｍ+＋Ｎａ）を示した。その結果それを２０℃において１時間にわたり２Ｍ水酸化ナトリウム溶液と反応させた。ｐＨを次に１Ｍ塩酸を用いて２に調節し、そして得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を中性となるまで水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして真空中で蒸発させた。高真空中で乾燥して、０.２８ｇの生成物を与えた。
【０２０４】
Ｒf＝０.１７（ジクロロメタン：エタノール＝２０：１）
実施例番号１３９
２−(Ｒ,Ｓ)−２−[４−(２,４−ジメチル−α−カルボリン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロペンチル−酢酸Ｎ−[１−(Ｒ,Ｓ)−(４−アセトアミド−フェニル)−２−アセトキシ−エチル]アミド
【０２０５】
【化４６】
0003901234.tif 000107
実施例番号１３７からの化合物を実施例番号１３８からの工程の部分Ａと同様にして各々４当量のトリエチルアミンおよび塩化アセチルと反応させると、標記化合物が得られた。
【０２０６】
Ｒf＝０.５６（ジクロロメタン：エタノール＝２０：１）
表１５の化合物が実施例番号１３８の工程と同様にして製造された。
【０２０７】
【表６３】
0003901234.tif 000108
実施例番号１４２
２−(Ｓ)−２−[４−(２,４−ジメチル−α−カルボリン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロペンチル−酢酸Ｎ−[１−(Ｒ)−１−フェニル−２−アセトキシ−エチル]アミド
【０２０８】
【化４７】
0003901234.tif 000109
４.５ｇ（８.４６ミリモル）の化合物番号２を３００ｍｌのジクロロメタン中に懸濁させ、３０ｍｌのジクロロメタン中で２.０５ｍｌ（２５.４ミリモル）のピリジンおよび１.８２ｍｌ（２５.４ミリモル）の塩化アセチルで処理し、そして２０℃において２０時間反応させた。混合物をｐＨ＝２の緩衝液（Merck）および水で抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして蒸発させた。メタノールと共に撹拌することにより沈澱させそして引き続き高真空中で五酸化燐の上で乾燥することにより、３.６ｇの生成物が得られた。
【０２０９】
Ｒf＝０.６２（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）
表１６の化合物が実施例番号１４２の工程と同様にして製造された。
【０２１０】
【表６４】
0003901234.tif 000110
実施例番号１５１
２−(Ｓ)−２−[４−(２,４−ジメチル−α−カルボリン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロペンチル−チオ酢酸Ｎ−[１−(Ｒ)−１−フェニル−２−アセトキシ−エチル]アミド
【０２１１】
【化４８】
0003901234.tif 000111
１.５ｇ（２.６ミリモル）の実施例番号１４２からの化合物を５０ｍｌのジオキサン中で１.２７ｇ（３.１３ミリモル）の２,４−ビス−(４−メトキシフェニル)−１,３−ジチア−２,４−ジホスフェタン−２,４−ジスルフィド（ローソン試薬）で処理し、そして還流下で５時間沸騰させた。反応混合物を真空中で蒸発乾固し、そしてシリカゲルMATREXTRシリカＳｉ（Amicon, Grace Company／２０μ／ＭＰＬＣカラム／ジクロロメタン：エタノール＝１００：１）により精製した。収量：６６５ｍｇ
Ｒf＝０.５３（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝６１２（４％、[Ｍ＋Ｎａ]+）、５９０（１００％、[Ｍ＋Ｈ]+）、５２９（１９％、Ｍ+−ＡｃＯＨ）
実施例番号１５２
２−(Ｓ)−２−[４−(２,４−ジメチル−α−カルボリン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロペンチル−酢酸Ｎ−[１−(Ｒ)−１−フェニル−２−[２−ヒドロキシ−アセト)−オキシ]−エチル]アミド
【０２１２】
【化４９】
0003901234.tif 000112
１.４５ｇ（２.１３ミリモル）の実施例番号１４５からの化合物をパラジウム（獣炭上５％）上で水素を用いて２０℃および常圧において１００ｍｌのＴＨＦ中で水素化した。１８時間後に、混合物を珪藻土を通して吸引濾別し、メタノールおよびジクロロメタンで５、６回洗浄し、そして一緒にした有機溶液を蒸発させた。固体残渣をペンタンと共に撹拌し、吸引濾別し、そして高真空中で残存溶媒を除去した。
【０２１３】
Ｒf＝０.３１（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）
実施例番号１５３
２−(Ｓ)−２−[４−(２,４−ジメチル−α−カルボリン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロペンチル−チオ酢酸Ｎ−[１−(Ｒ)−１−フェニル−２−ヒドロキシエチル]アミド
【０２１４】
【化５０】
0003901234.tif 000113
標記化合物は実施例番号７３からの合成工程と同様にして２０℃において実施例番号１５１の化合物から溶媒としてのＤＭＦ中で製造された。
【０２１５】
Ｒf＝０.２４（ジクロロメタン：エタノール＝５０：１）
実施例番号１５４
２−[４−(２,４−ジメチル−α−カルボリン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロペンチル−酢酸Ｎ−[１−(チエニ−２−イル)−１−メトキシカルボニル−メチル]−アミド
【０２１６】
【化５１】
0003901234.tif 000114
標記化合物が実施例番号１、２および３の合成工程と同様にして実施例番号
LXIIの化合物および(Ｒ,Ｓ)−(チエニ−２−イル)−グリシンメチルエステルから製造された。
【０２１７】
Ｒf＝０.６７（ジクロロメタン：エタノール＝２０：１）
実施例番号１５５
２−[４−(２,４−ジメチル−α−カルボリン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロペンチル−酢酸Ｎ−[１−(チエニ−２−イル)−１−ヒドロキシ−エチル]−アミド
【０２１８】
【化５２】
0003901234.tif 000115
標記化合物が実施例番号７０の合成工程と同様にして実施例番号１５４の化合物から製造された。
【０２１９】
Ｒf＝０.２１（ジクロロメタン：エタノール＝５０：１）
実施例番号１５６
２−(Ｓ)−２−[４−(２,４−ジメチル−α−カルボリン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロペンチル−酢酸Ｎ−[１−(Ｒ)−１−フェニル−２−(２,４,６−トリメチル−ベンゾイル−オキシ)−エチル]−アミド
【０２２０】
【化５３】
0003901234.tif 000116
実施例番号２から製造された化合物を実施例１４２の工程と同様にして反応させて標記化合物を与えた。
【０２２１】
Ｒf＝０.２６（移動相Ｄ）
実施例番号１５７
２−(Ｒ,Ｓ)−２−[４−(２,４−ジメチル−α−カルボリン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロペンチル−酢酸１−(Ｒ,Ｓ)−１−フェニル−２−トリフェニルメチルオキシ−エチル
【０２２２】
【化５４】
0003901234.tif 000117
１.０ｇ（２.４２ミリモル）の実施例LXIからの化合物を３０ｍｌのＤＭＦ中で−３０℃において２時間にわたり１ｍｌ（７.２７ミリモル）のトリエチルアミンおよび２０６μｌ（２.６７ミリモル）の塩化メシルと反応させ、次に１.１ｇ（２.９ミリモル）の実施例番号CXIからの化合物および２９６ｍｇ（２.４２ミリモル）のＤＭＡＰの１０ｍｌのＤＭＦ中溶液で滴々処理し、そして徐々に２０℃に暖めながら約２０時間撹拌した。処理するため、混合物をエーテル／水の中で撹拌し、相を分離し、そして有機相を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で抽出しそして水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥しそして最後は高真空中で蒸発させた。収量：１.０ｇ
Ｒf＝０.４４（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）
実施例１５８および１５９
[２−(Ｒ,Ｓ)−２−[４−(２,４−ジメチル−α−カルボリン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロペンチル−酢酸１−(Ｒ,Ｓ)−１−フェニル)−２−トリフェニルメチルオキシ−エチル
【０２２３】
【化５５】
0003901234.tif 000118
１.０ｇ（１.２９ミリモル）の実施例番号１５７からの化合物を１０ｍｌのＴＨＦおよび５ｍｌの水の中で５ｍｌのトリフルオロ酢酸と共に２０℃において４８時間撹拌した。混合物を次に３００ｍｌのエーテルおよび２００ｍｌの炭酸水素ナトリウム水溶液と共に撹拌し、二酸化炭素の発生が停止した後に相を分離し、そして有機相をｐＨ＝７の緩衝液（Merck）で抽出し、そして硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。溶媒の蒸発後に、粗製生成物が得られ、それをシリカゲル（Merck／石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）上でのクロマトグラフィーにより精製しそしてジアステレオマー類に分離した。
【０２２４】
ラセミジアステレオマーＡ）
収量：３００ｍｇ
Ｒf＝０.５４（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）
ラセミジアステレオマーＢ）
収量：３２０ｍｇ
Ｒf＝０.４２（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）
表１７の化合物が実施例番号１、２および３の工程と同様にして製造された。
【０２２５】
【表６５】
0003901234.tif 000119
【０２２６】
【表６６】
0003901234.tif 000120
【０２２７】
【表６７】
0003901234.tif 000121
【０２２８】
【表６８】
0003901234.tif 000122
【０２２９】
【表６９】
0003901234.tif 000123
【０２３０】
【表７０】
0003901234.tif 000124
実施例１８５
２−(Ｒ,Ｓ)−２−[４−(２,４−ジメチル−α−カルボリン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロペンチル−酢酸[Ｎ−ベンジル,Ｎ−ベンゾイル]−アミド
【０２３１】
【化５６】
0003901234.tif 000125
２.０ｇ（４.８ミリモル）の実施例番号LXIからの化合物を−３０℃において無水ＤＭＦ中で１時間にわたり０.７４ｍｌ（５.３ミリモル）のトリエチルアミンおよび０.４１ｍｌ（５.３ミリモル）の塩化メチルと反応させた。１.０７ｇ（５.１ミリモル）のＮ−ベンジル−ベンズアミドおよび１.４２ｍｌ（１０.２ミリモル）のトリエチルアミンの１０ｍｌの無水ＤＭＦ中溶液を次に−３０℃において滴々添加しそして徐々に２０℃に暖めながら１６時間撹拌した。反応混合物をエーテルおよび水と共に撹拌し、相を分離しそして各場合とも４および７のｐＨを設定した後に水相を洗浄した。一緒にした有機溶液を蒸発させそしてシリカゲル６０（Merck／最初はジクロロメタン：エタノール＝６０：１、次に石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）上でのクロマトグラフィーにより精製した。
【０２３２】
Ｒf＝０.５８（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）
実施例１８６
２−(Ｒ,Ｓ)−２−[４−(２,４−ジメチル−α−カルボリン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロペンチル−酢酸[Ｎ−ベンゾイル]−アミド
【０２３３】
【化５７】
0003901234.tif 000126
２.０ｇ（３.３モル）の実施例番号１８５からの化合物を２０℃において約１バールの水素圧下で２ｇの獣炭上パラジウム（５％）上でジオキサン中で約４０時間反応させた。混合物を次にセイツ(Seitz)フィルターを通して吸引濾別し、ジオキサンで洗浄し、そして濾液を蒸発させた。粗製生成物をメタノールと共に６０℃において撹拌することにより沈澱させ、そして２０℃において吸引濾別し、冷たいメタノールで洗浄しそして真空中で五酸化燐上で乾燥した。
【０２３４】
Ｒf＝０.４９（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）
実施例１８７
２−(Ｒ,Ｓ)−２−[４−(２,４−ジメチル−α−カルボリン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロペンチル−酢酸[Ｎ−(１−(Ｒ,Ｓ)−１−フェニル−１−エトキシカルボニル−メチル]−アミド
【０２３５】
【化５８】
0003901234.tif 000127
実施例番号LXIからの化合物を実施例番号１、２および３の工程と同様にして反応させて標記化合物を与えた。
【０２３６】
実施例１８８
２−(Ｒ,Ｓ)−２−[４−(２,４−ジメチル−α−カルボリン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロペンチル−酢酸[Ｎ−(１−(Ｒ,Ｓ)−１−フェニル−１−カルボキシ−メチル]−アミド
【０２３７】
【化５９】
0003901234.tif 000128
実施例番号１８７からの化合物を実施例番号７３の工程と同様にして反応させて標記化合物を与えた。
【０２３８】
実施例１８９
２−(Ｒ,Ｓ)−２−[４−(２,４−ジメチル−α−カルボリン−９−イル)−メチル−フェニル]−２−シクロペンチル−酢酸１−１−(Ｒ,Ｓ)−２−ヒドロキシ−フェニル−エチル
【０２３９】
【化６０】
0003901234.tif 000129
１ｇ（２.４２ミリモル）の実施例番号LXIからの化合物を１時間にわたり３０ｍｌのＤＭＦ中で−３０℃において１ｍｌ（７.２７ミリモル）のトリエチルアミンおよび２０６μｌ（２.６７ミリモル）の塩化メシルと反応させた。１−(Ｒ,Ｓ)−１−フェニル−２−ヒドロキシ−チオエタノールの１０ｍｌのＤＭＦ中溶液を次に上記の温度において滴々添加し、そして混合物をさらに１時間撹拌した。処理するために、反応混合物をエーテルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液の中で撹拌した。有機相をｐＨ＝２および次にｐＨ＝７の緩衝液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして蒸発させた。粗製生成物をシリカゲル６０（Merck／石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）上で精製した。収量：６６０ｍｇ
Ｒf＝０.５８（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）
本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。
【０２４０】
１.一般式（Ｉ）
【０２４１】
【化６１】
0003901234.tif 000130
［式中、
Ｒ1およびＲ2は、それらを連結する二重結合を含んで、一緒になってフェニルもしくはピリジル環または式
【０２４２】
【化６２】
0003901234.tif 000131
の環を形成し、
ここで
Ｒ8は水素または炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、
Ｒ3およびＲ4は、それらを連結する二重結合を含んで、一緒になってフェニル環または４−〜８−員のシクロアルケンもしくはオキソシクロアルケン基を形成し、
或いは、Ｒ1／Ｒ2およびＲ3／Ｒ4で挙げられている環系は場合により３回まで同一もしくは相異なるハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシルもしくはヒドロキシル置換基により、各々炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニルによりまたはその一部がヒドロキシルもしくは炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシにより置換されていることができる炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよく、
Ｄは水素、炭素数４〜１２のシクロアルキルまたは炭素数１２までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、
Ｅは−ＣＯ−または−ＣＳ−基を表し、
Ｌは酸素もしくは硫黄原子または式−ＮＲ9の基を表し、
ここで
Ｒ9は水素または場合によりヒドロキシルもしくはフェニルにより置換されていてもよい炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、
Ｒ5はフェニルまたはＳ、Ｎおよび／もしくはＯよりなる系からの３個までのヘテロ原子を有する５−〜７−員の飽和もしくは不飽和の複素環を表し、
ここで該環は場合により３回まで同一もしくは相異なるニトロ、カルボキシル、ハロゲンもしくはシアノ置換基によりまたは各々炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニルもしくはアルコキシカルボニルによりまたは場合によりヒドロキシル、カルボキシルによりもしくは各々炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換されていてもよい炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよく、
および／または、該環は場合により式−ＯＲ10もしくは−ＮＲ11Ｒ12の基により置換されていてもよく、
ここで
Ｒ10は水素または各々炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルケニルを示し、
Ｒ11およびＲ12は同一もしくは相異なり、そしてフェニル、水素または炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくは場合により式−ＮＲ13Ｒ14の基により置換されていてもよい炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを示し、
ここで
Ｒ13およびＲ14は同一もしくは相異なり、そして水素または炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを示し、
Ｒ6は水素、カルボキシルまたは炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを表すか、
或いは場合によりヒドロキシルによりもしくは式−Ｏ−ＣＯ−Ｒ15の基により置換されていてもよい炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、
ここで
Ｒ15は場合により３回まで同一もしくは相異なるハロゲンもしくはヒドロキシル置換基によりまたは炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよいフェニル、
または各々が場合により式−ＯＲ16の基により置換されていてもよい各々炭素数２２までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルケニルを示し、
ここで
Ｒ16は水素、ベンジル、トリフェニルメチルまたは炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルであり、
Ｒ7は水素を表すか、或いは
Ｒ6およびＲ7は一緒になって式＝Ｏの基を表す］
の適宜異性体形であるシクロアルカノ−インドールおよびアザインドール誘導体、並びにそれらの塩。
【０２４３】
２.Ｒ1およびＲ2が、それらを連結する二重結合を含んで、一緒になってフェニルもしくはピリジル環または式
【０２４４】
【化６３】
0003901234.tif 000132
の環を形成し、
ここで
Ｒ8が水素または炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、
Ｒ3およびＲ4が、それらを連結する二重結合を含んで、一緒になってフェニル環またはシクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、オキソシクロペンテン、オキソシクロヘキセン、オキソシクロヘプテンもしくはオキソシクロオクテン基を形成し、
Ｒ1／Ｒ2およびＲ3／Ｒ4で挙げられている全ての環系は場合により２回まで同一もしくは相異なる弗素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、カルボキシルもしくはヒドロキシル置換基により、各々炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニルによりまたはさらにヒドロキシルもしくは炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシにより置換されていることができる炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよく、
Ｄが水素、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルまたは炭素数１０までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、
Ｅが−ＣＯ−または−ＣＳ−基を表し、
Ｌが酸素もしくは硫黄原子または式−ＮＲ9の基を表し、
ここで
Ｒ9が水素または場合によりヒドロキシルもしくはフェニルにより置換されていてもよい炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、
Ｒ5がフェニル、ピリジル、フリル、チエニルまたはイミダゾリルを表し、それらの各々は場合により２回まで同一もしくは相異なるニトロ、カルボキシル、弗素、塩素、臭素もしくはシアノ置換基によりまたは各々炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニルもしくはアルコキシカルボニルによりまたは場合によりヒドロキシル、カルボキシルによりもしくは各々炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換されていてもよい炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよく、
および／または、該環は場合により式−ＯＲ10もしくは−ＮＲ11Ｒ12の基により置換されていてもよく、
ここで
Ｒ10が水素または各々炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルケニルを示し、
Ｒ11およびＲ12が同一もしくは相異なり、そしてフェニル、水素または炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、
または場合により式−ＮＲ13Ｒ14の基により置換されていてもよい炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを示し、
ここで
Ｒ13およびＲ14が同一もしくは相異なり、そして水素または炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを示し、
Ｒ6が水素、カルボキシルまたは炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを表すか、
或いは場合によりヒドロキシルによりもしくは式−Ｏ−ＣＯ−Ｒ15の基により置換されていてもよい炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、ここで
Ｒ15が場合により３回まで同一もしくは相異なる弗素、塩素、臭素もしくはヒドロキシル置換基によりまたは炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよいフェニル、または
各々が場合により式−ＯＲ16の基により置換されていてもよい各々炭素数２０までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルケニルを示し、
ここで
Ｒ16が水素、ベンジル、トリフェニルメチルまたは炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルであり、
Ｒ7が水素を表すか、或いは
Ｒ6およびＲ7が一緒になって式＝Ｏの基を表す、
適宜異性体形の上記１に従う式のシクロアルカノ−インドールおよびアザインドール誘導体、並びにそれらの塩。
【０２４５】
３.Ｒ1およびＲ2が、それらを連結する二重結合を含んで、一緒になってフェニルもしくはピリジル環または式
【０２４６】
【化６４】
0003901234.tif 000133
の環を形成し、
ここで
Ｒ8が水素またはメチルを示し、
Ｒ3およびＲ4が、それらを連結する二重結合を含んで、一緒になってフェニル環またはシクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、オキソシクロペンテン、オキソシクロヘキセン、オキソシクロヘプテンもしくはオキソシクロオクテン基を形成し、
Ｒ1／Ｒ2およびＲ3／Ｒ4で挙げられている全ての環系は場合により２回まで同一もしくは相異なる弗素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、カルボキシルもしくはヒドロキシル置換基により、各々炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニルによりまたはその一部がヒドロキシル、メトキシもしくはエトキシにより置換されていることができる炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよく、
Ｄが水素、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルまたは炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、
Ｅが−ＣＯ−または−ＣＳ−基を表し、
Ｌが酸素もしくは硫黄原子または式−ＮＲ9の基を表し、
ここで
Ｒ9が水素または場合によりヒドロキシルもしくはフェニルにより置換されていてもよい炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、
Ｒ5がフェニル、ピリジルまたはチエニルを表し、それらの各々は場合により２回まで同一もしくは相異なるニトロ、カルボキシル、弗素、塩素、臭素もしくはシアノ置換基により、各々炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニルもしくはアルコキシカルボニルによりまたは場合によりヒドロキシル、カルボキシルによりもしくは各々炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニルにより置換されていてもよい炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよく、
および／または、該環は場合により式−ＯＲ10もしくは−ＮＲ11Ｒ12の基により置換されていてもよく、
ここで
Ｒ10が水素または各々炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルケニルを示し、
Ｒ11およびＲ12が同一もしくは相異なり、そしてフェニル、水素または炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、
または場合により式−ＮＲ13Ｒ14の基により置換されていてもよい炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを示し、
ここで
Ｒ13およびＲ14が同一もしくは相異なり、そして水素または炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルを示し、
Ｒ6が水素、カルボキシルまたは炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを表すか、
或いは場合によりヒドロキシルによりもしくは式−Ｏ−ＣＯ−Ｒ15の基により置換されていてもよい炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、
ここで
Ｒ15が場合により３回まで同一もしくは相異なる炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよいフェニルを示すか、または
各々が場合により式−ＯＲ16の基により置換されていてもよい各々炭素数１９までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルケニルを示し、
ここで
Ｒ16が水素、ベンジル、トリフェニルメチルまたは炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状を示し、
Ｒ7が水素を表すか、或いは
Ｒ6およびＲ7が一緒になって式＝Ｏの基を表す
適宜異性体形の上記１に従う式のシクロアルカノ−インドールおよびアザインドール誘導体、並びにそれらの塩。
【０２４７】
４.治療的使用のための上記１−３に従うシクロアルカノ−インドールおよび−アザインドール誘導体。
【０２４８】
５.一般式（II）
【０２４９】
【化６５】
0003901234.tif 000134
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＤは上記の意味を有する］
のカルボン酸を、不活性溶媒中でそして塩基および／または助剤の存在下に、一般式（III）
【０２５０】
【化６６】
0003901234.tif 000135
［式中、
Ｒ5は上記の意味を有し、
そしてＲ17はＲ6の示されている意味を有するが、カルボキシルを表さない］
の化合物を用いてアミド化し、
そして、適宜、官能基を加水分解、エステル化または還元により変更する
ことを特徴とする、上記１−３に従うシクロアルカノ−インドールおよび−アザインドール誘導体の製造方法。
【０２５１】
６.上記１−３に従うシクロアルカノ−インドールおよび−アザインドール誘導体の少なくとも１種を含有する薬品。
【０２５２】
７.薬品の製造のための上記１−３に従うシクロアルカノ−インドールおよび−アザインドール誘導体の使用。
【０２５３】
８.一般式（II）
【０２５４】
【化６７】
0003901234.tif 000136
［式中、
Ｒ1およびＲ2は、それらを連結する二重結合を含んで、一緒になってフェニルもしくはピリジル環または式
【０２５５】
【化６８】
0003901234.tif 000137
の環を形成し、
ここで
Ｒ8は水素または炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、
Ｒ3およびＲ4は、それらを連結する二重結合を含んで、一緒になってフェニル環または４−〜８−員のシクロアルケンもしくはオキソシクロアルケン基を形成し、
或いは、Ｒ1／Ｒ2およびＲ3／Ｒ4で挙げられている環系は場合により３回まで同一もしくは相異なるハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシルもしくはヒドロキシル置換基により、各々炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはアルコキシカルボニルによりまたはその一部がヒドロキシルもしくは炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシにより置換されていることができる炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよく、
Ｄは水素、炭素数４〜１２のシクロアルキルまたは炭素数１２までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表す］
のカルボン酸。
【０２５６】
９.一般式（IV）
【０２５７】
【化６９】
0003901234.tif 000138
［式中、
Ｄは上記の意味を有し、
Ｔは典型的な脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、トシレートまたはメシレート、好適には臭素を表し、
そして
Ｒ18は(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルを表す］
の化合物を、不活性溶媒中で、適宜塩基の存在下に、一般式（Ｖ）
【０２５８】
【化７０】
0003901234.tif 000139
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記の意味を有する］
の化合物と反応させる
ことを特徴とする、上記８に従うカルボン酸の製造方法。