(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で示されるトリアゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩を含有するグリシントランスポーター阻害剤である医薬組成物。
【化１】
0003873746.tif 000025
（式中の記号は、以下の意味を示す。
Ａ環：（１）以下に示す置換基で置換されてもよい芳香族炭化水素環、
（２）以下に示す置換基で置換されてもよく、ベンゼン環又はヘテロ環と縮合してもよい脂肪族炭化水素環、
（３）以下に示す置換基で置換されてもよく環を構成するヘテロ原子として窒素原子１又は２個有し、それ以外のヘテロ原子として酸素原子若しくは硫黄原子を１個有していてもよく、ベンゼン環と縮合してもよい５員へテロ環、又は
（４）以下に示す置換基で置換されてもよく環原子として窒素原子１個を有し、それ以外のヘテロ原子として酸素原子若しくは硫黄原子を１個有していてもよく、ベンゼン環と縮合してもよい６員へテロ環
Ｂ環及びＤ環：同一又は異なって以下に示す置換基で置換されてもよい芳香族炭化水素環、以下に示す置換基で置換されてもよい脂肪族炭化水素環、又は以下に示す置換基で置換されてもよいへテロ環を示す。
Ｒ：Ｈ、ハロゲノ低級アルキル、以下に示す置換基で置換されてもよいアリール、以下に示す置換基で置換されてもよいへテロ環、以下に示す置換基で置換されてもよいシクロアルキル、又は−[Alk1]m−Ｘ−[Alk2]n−Ｙ−Ｒ1
Ｒ1：Ｈ、ＯＨ、シアノ、以下に示す置換基で置換されてもよいアリール、以下に示す置換基で置換されてもよいヘテロ環、以下に示す置換基で置換されてもよいシクロアルキル、又は低級アルコキシ
置換基：ハロゲン原子、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環−Ｏ−、シアノ、ニトロ、ハロゲノ低級アルキル−Ｏ−、低級アルコキシ、ＯＨ、低級アルキルで置換されてもよいアミノ、オキソ基、アリール
Ｘ：結合、酸素原子、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、又は−Ｎ（Ｒ2）−
Ｙ：結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）−、−Ｚ1−Alk3−、又は−Ｎ（Ｒ3）−Alk3−Ｃ（Ｏ）−
但し、Ｙが結合のときは、Ｒ1はＯＨ及び低級アルコキシ以外の基を示す。
Alk1及びAlk2：同一又は異なって低級アルキレン、低級アルケニレン、又は低級アルキニレン
ｍ及びｎ：同一又は異なって０又は１
但し、Ｘが結合のときは、ｍ＋ｎ＝１を示す。
Ｚ1：−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｎ（Ｒ3）−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）−
Alk3：低級アルキレン
Ｒ2及びＲ3：同一又は異なって、Ｈ、又は低級アルキル
ｑ：０、１又は２）
【請求項２】
学習障害を改善するための請求の範囲１記載の医薬組成物。
【請求項３】
下記一般式（Ｉａ）で示されるトリアゾール誘導体又はその塩。
【化２】
0003873746.tif 000026
（式中の記号は、以下の意味を示す。
Ａ’環：
【化３】
0003873746.tif 000027
（２）Ｒｆで示される基から選択される１又は２個の置換基で置換されてもよいナフタレン
（３）Ｒｆで示される基から選択される１又は２個の置換基で置換されてもよく、ベンゼン環又はヘテロ環と縮合してもよい脂肪族炭化水素環
（４）Ｒｆで示される基から選択される１又は２個の置換基で置換されてもよく環を構成するヘテロ原子として窒素原子１又は２個有し、それ以外のヘテロ原子として酸素原子若しくは硫黄原子を１個有していてもよく、ベンゼン環と縮合してもよい５員へテロ環、又は、
（５）Ｒｆで示される基から選択される１又は２個の置換基で置換されてもよく環原子として窒素原子１個を有し、それ以外のヘテロ原子として酸素原子若しくは硫黄原子を１個有していてもよく、ベンゼン環と縮合してもよい６員へテロ環
Ｂ’環：ベンゼン、又は含窒素単環ヘテロ環
Ｄ’環：ベンゼン、又はヘテロ環
但し、Ａ’、Ｂ’、及びＤ’は同時にベンゼン環を示さない。
Ｒａ：ハロゲノ低級アルキル、へテロ環、シクロアルキル、又は−[Alk1]m−Ｘ−[Alk2]n−Ｙ−Ｒ1
Ｒ1：Ｈ、ＯＨ、シアノ、アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、又は低級アルコキシ
Ｘ：結合、酸素原子、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、又は−Ｎ（Ｒ2）−
Ｙ：結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）−、−Ｚ1−Alk3−、又は−Ｎ（Ｒ3）−Alk3−Ｃ（Ｏ）−
但し、Ｙが結合のときは、Ｒ1はＯＨ及び低級アルコキシ以外の基を示す。
Alk1及びAlk2：同一又は異なって低級アルキレン、低級アルケニレン、又は低級アルキニレン
ｍ及びｎ：同一又は異なって０又は１
但し、Ｘが結合のときは、ｍ＋ｎ＝１を示す。
Ｚ1：−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｎ（Ｒ3）−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）−
Alk3：低級アルキレン
Ｒ2及びＲ3：同一又は異なって、Ｈ、又は低級アルキル
Ｒｂ：ハロゲン原子、以下に示す置換基で置換されてもよい低級アルキル、低級アルキニル、ハロゲノ低級アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環−Ｏ−、シアノ、ニトロ、ハロゲノ低級アルキル−Ｏ−、低級アルコキシ、−Ｏ−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ3）−低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ6、Ｚ2−Ｒ6、又はＺ3−Ｒ7
低級アルキルの置換基：ＯＨ、シアノ、低級アルコキシ、又は低級アルキルで置換されてもよいアミノ
Ｚ2： −Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｎ（Ｒ3）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）−、− Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ（Ｏ）ｑ−、− Ｎ（Ｒ3）− Ｓ（Ｏ）ｑ−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−
Ｚ3：−Ｎ（Ｒ3）−、又は− Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−
Ｒ6：Ｈ、 低級アルキル、又はアリール
Ｒ7： ＯＨ、又は低級アルコキシ
ｐ：０又は１
ｑ：０、１又は２
Ｒｃ：低級アルキル、又はハロゲン原子
Ｒｄ及びＲｅ ：同一又は異なって、Ｈ、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコキシ、ＯＨ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、フェニル、ハロゲノ低級アルキル−Ｏ−、低級アルキルで置換されてもよいアミノ、又は−ＮＲ8Ｃ（Ｏ）−Ｒ9
Ｒ8及びＲ9：同一又は異なって、Ｈ、又は低級アルキル
Ｒｆ：Ｒｂで示される基、オキソ基、又はアリール
但し、Ａ’環が低級アルコキシで置換されたベンゼンを示すとき、Ｂ’環がベンゼンのときはＲｄはＨ以外の基を示す。）
【請求項４】
下記一般式（Ｉｂ）で示されるトリアゾール誘導体又はその塩。
【化４】
0003873746.tif 000028
（式中の記号は、以下の意味を示す。
Ｒａ、 Ｒｃ、及びｐは請求項３記載の式（Ｉａ）の化合物についての定義と同様の基を意味する。
Ｒｂ’：ハロゲン原子、以下に示す置換基で置換されてもよい低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環−Ｏ−、シアノ、ニトロ、ハロゲノ低級アルキル−Ｏ−、低級アルコキシ、−Ｏ−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ3）−低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ6、−Ｎ（Ｒ3）−Ｒ7、Ｚ2’−Ｒ6、又はＺ3−Ｒ7
低級アルキルの置換基：ＯＨ、シアノ、低級アルコキシ、又は低級アルキルで置換されてもよいアミノ
Ｚ2’： −Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）−、−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｎ（Ｒ3）−Ｓ（Ｏ）ｑ−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−
Ｒ3、Ｚ3、Ｒ6、Ｒ7、及びｑは請求項３記載の式（Ｉａ）の化合物についての定義と同様の基を意味する。
Ｒｄ’：Ｈ、低級アルコキシ、ＯＨ、又は低級アルキル
Ｒｅ’：Ｈ，ハロゲン原子、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル−Ｏ−、又はＮＲ8Ｃ（Ｏ）−Ｒ9
Ｒ8及びＲ9は請求項３記載の式（Ｉａ）の化合物についての定義と同様の基を意味する。
但し、(1)Ｒａが低級アルキルで、ｐ＝０のとき、Ｒｂ’が低級アルキル、低級アルコキシ、またはハロゲン原子のときは、Ｒｄ’又はＲｅ’の少なくとも一方はＨ以外の基を示し、Ｒｅ’がＨのときはＲｄ’は低級アルキル以外の基を示す。
(2)Ｒａがα−スチリル、 Ｒｄ’及びＲｅ’がＨ、且つｐ＝０のときは、Ｒｂ’は低級アルキル、低級アルコキシ以外の基を示す。
(3)Ｒａが２−フリル、 Ｒｄ’及びＲｅ’がＨ、且つｐ＝０のときは、Ｒｂ’は低級アルキル以外の基を示す。）
【請求項５】
一般式（Ｉａ）で示されるトリアゾール誘導体において、Ｂ’環が含窒素単環ヘテロ環、Ｄ’環がベンゼン環であり、Ｒｆがハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、シアノ、カルバモイル又はオキソ基である請求の範囲第３項記載のトリアゾール誘導体又はその塩。
【請求項６】
５−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−フェニルピリジン；
４−［３−イソプロピル−５−（６−フェニルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール；
３−［３−（３−メトキシプロピル）−５−（６−フェニルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−メチルベンゾニトリル；
３−［３−エチル−５−（６−フェニルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−メチルベンゾニトリル；
２−｛３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］−５−（６−フェニルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル；又は、
４−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−５−（６−フェニルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミン又はその塩。
【請求項７】
請求の範囲３又は４記載のトリアゾール誘導体を有効成分として含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、グリシントランスポーター活性の阻害剤として有用なトリアゾール誘導体を有効成分とする医薬組成物、及びグリシントランスポーター活性の阻害剤としての作用を有する新規なトリアゾール誘導体に関する。
背景技術
グリシンは中枢及び末梢神経系において、興奮性及び抑制性神経伝達物質であることが知られている。これらの機能は異なる二種の受容体を介しており、それら受容体を介した神経伝達の調節にはそれぞれ異なるグリシントランスポーターが関与していると考えられる。抑制性神経伝達物質としての機能は主に脊髄、脳幹に存在するストリキニーネ感受性グリシン受容体を介している。一方興奮性神経伝達物質としての機能は、グルタミン酸受容体サブタイプとして知られているＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体を介している。ＮＭＤＡ受容体においてグリシンはコアゴニストとして知られている（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｊ．Ｗ．ａｎｄ  Ａｓｈｅｒ，Ｐ．，Ｇｌｙｃｉｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓ  ｔｈｅ  ＮＭＤＡ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｎ  ｃｌｕｔｕｒｅｄ  ｍｏｕｓｅ  ｂｒａｉｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ，Ｎａｔｕｒｅ，３２５，５２９−５３１，（１９８７））。ＮＭＤＡ受容体は脳内に広く分布し、特に大脳皮質、海馬に多く存在する。
神経伝達物質トランスポーターは、神経伝達物質を細胞内に取り込むことによりシナプス間隙における神経伝達物質濃度調節に大きな役割を果たしている。また、前シナプス末端に取り込むことによりその再利用に寄与していると考えられている。神経伝達物質トランスポーター機能の調節は、シナプス間隙中の神経伝達物質濃度を調節することにより神経機能の異常に起因する各種病態の治療に有用であると考えられる。
グリシントランスポーター（ＧＬＹＴ）は、１９９２年に最初のクローニングがなされ（Ｇｕａｓｔｅｌｌａ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｏｎｉｎｇ，ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｒａｔ  ｂｒａｉｎ  ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｇｌｙｃｉｎｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８９，７１８９−９３，１９９２）、これまでにＧＬＹＴ１とＧＬＹＴ２の二種が同定されている（Ｌｉｕ，Ｑ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ−ａｎｄ  ｂｒａｉｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｇｌｙｃｉｎｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  ｗｉｔｈ  ｎｏｖｅｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｆｅａｔｕｒｅｓ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６８，２２８０２−８，１９９３）。また、ＧＬＹＴ１にはいくつかのスプライシングバリアントが報告されている（Ｋｉｍ，Ｋ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｏｎｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｇｌｙｃｉｎｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  ｔｙｐｅ  １：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｉｓｏｆｏｒｍ  ｖａｒｉａｎｔｓ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇｅｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ａｎｄ  ｍｏｕｓｅ  ｇｅｎｏｍｅｓ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４５，６０８−１７，１９９４）。
ＧＬＹＴ１は脊髄、脳幹、小脳、間脳及び網膜に高密度で発現すると共に嗅球及び大脳半球に低密度で発現しており、ＮＭＤＡ受容体機能を調節していると考えられる（Ｓｍｉｔｈ，Ｋ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｇｌｙｃｉｎｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  ｒｅｖｅａｌ  ｃｏｌｏｃａｌｉｚａｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ＮＭＤＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｎｅｕｒｏｎ，８，９２７−３５，１９９２，Ｇｕａｓｔｅｌｌａ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｏｎｉｎｇ，ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｒａｔ  ｂｒａｉｎ  ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｇｌｙｃｉｎｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８９，７１８９−９３，１９９２，及びＢｅｒｇｅｒｏｎ，Ｒ．ｅｔ．ａｌ．，Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｇｌｙｃｉｎｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５，１５７３０−１５７３４，１９９８）。Ｊａｖｉｔｔらはグリシントランスポーター阻害剤であるグリシルドデシルアミド（ＧＤＡ）がＮＭＤＡ受容体阻害薬であるｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ（ＰＣＰ）により誘発されたマウス運動亢進を抑制したと報告している（Ｊａｖｉｔｔ，Ｄ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｏｆ  ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ  ｂｙ  ｇｌｙｃｉｎｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｇｌｙｃｉｎｅ  ｕｐｔａｋｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｇｌｙｃｉｎｅｄｏｄｅｃｙｌａｍｉｎｄｅ，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１７，２０２−４，１９９７）。
一方、ＧＬＹＴ２はその発現が脊髄、脳幹及び小脳に限局されている（Ｇｏｅｂｅｌ，Ｄ．Ｊ．，Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｗｏ  ｔｙｐｅｓ  ｏｆ  ｇｌｙｃｉｎｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ，Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，４０，１３９−４２，１９９６，Ｚａｆｒａ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｌｙｃｉｎｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ  ａｒｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ａｍｏｎｇ  ＣＮＳ  ｃｅｌｌｓ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１５，３９５２−６９，１９９５）ことから、ＧＬＹＴ２はストリキニーネ感受性グリシン受容体の機能調節に関与していると考えられる。ＧＬＹＴ２の阻害は、ストリキニーネ感受性グリシン受容体機能増強作用を介し、脊髄における痛覚伝達の減弱を引き起こすと考えられる（Ｙａｋｓｈ，Ｔ．Ｌ．，Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ａｎｄ  ａｕｔｏｎｏｍｉｃ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔａｃｔｉｌｅ  ｅｖｏｋｅｄ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｐｉｎａｌ  ｇｌｙｃｉｎｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ：ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，Ｐａｉｎ，３７，１１１−１２３，１９８９）。
さらに、脊髄ストリキニーネ感受性グリシン受容体機能の増強はスパスム（攣縮）、ミオクローヌス、てんかんなどの筋収縮異常の治療に有用と考えられる（Ｔｒｕｏｎｇ，Ｄ．Ｄ．ｅｔ．ａｌ．，Ｇｌｙｃｉｎｅ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ＤＤＴ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｍｙｏｃｌｏｎｕｓ．Ｍｏｖｅｍｅｎｔ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．３，７７−８７，１９８８，及びＢｅｃｋｅｒ，Ｃ．Ｍ．，ｅｔ．ａｌ．Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｇｌｙｃｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ｔｈｅ  ｓｐａｓｔｉｃ  ｍｏｕｓｅ，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．４，２７６７−２７７４，１９９０）。スパスムはてんかん、脳血管障害、頭部外傷、多発性硬化症、脊髄損傷、ジストニーなどの神経障害及び損傷と関連している。
ＮＭＤＡ受容体は種々の病態との関連が知られている。ＮＭＤＡ受容体の機能低下と精神分裂病の関連が示唆されており（Ｊａｖｉｔｔ，Ｄ．Ｃ．ａｎｄ  Ｚｕｋｉｎ，Ｓ．Ｒ．Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１４８，１３０１−８，１９９１）、精神分裂病患者おいてグリシンの大量投与による陰性症状の改善が報告されている（Ｈｅｒｅｓｃｏ−Ｌｅｖｙ  Ｕ．ｅｔ．ａｌ．，Ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｇｌｙｃｉｎｅ  ａｄｊｕｖａｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１６９，６１０−７，１９９６）。
また記憶・学習の神経細胞レベルのモデルと考えられる長期増強（Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ＬＴＰ）の形成にＮＭＤＡ受容体の活性化が関与している（Ｃｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅ，Ｇ．Ｌ．ａｎｄ  Ｂｌｉｓｓ，Ｔ．Ｖ．，ＮＭＤＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ−ｔｈｅｉｒ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ．Ｔｒｅｎｄｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１０，２８８−９３，１９８７）ことや、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト投与により動物において健忘作用が認められる（Ｍｏｒｒｉｓ，Ｒ．Ｇ．．，Ａｎｄｅｒｓｅｎ，Ｅ．，Ｌｙｎｃｈ，Ｇ．Ｓ．ａｎｄ  Ｂｒａｕｄｙ，Ｍ．，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  ｏｆ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｂｙ  ａｎ  Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ＡＰ５，Ｎａｔｕｒｅ，３１９，７７４−６，１９８６，及びＢｅｎｖｅｎｇａ，Ｍ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｔｈｅｏｄｏｒｅ，Ｃ．Ｓ．，Ａｎｎｅｓｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ＭＫ−８０１，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ．，３０，２０５−２０７，１９８８）ことから、ＮＭＤＡ受容体は記憶、学習において非常に重要な役割を果たしていると考えられる。
また、ヒトにおいてもアルツハイマー型痴呆患者においてＮＭＤＡ受容体の機能低下が報告されている（Ｎｉｎｏｍｉｙａ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，［３Ｈ］Ｎ−［１−（２−ｔｈｉｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏ−ｈｅｘｙｌ］−３，４−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ（［３Ｈ］ＴＣＰ）ｂｉｎｄｉｎｇ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｆｒｏｎｔａｌ  ｃｏｒｔｅｘ：ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ−ｔｙｐｅ  ｄｅｍｅｎｔｉａ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，５４，５２６−３２，１９９０，及びＴｏｈｇｉ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ  ｉｎ  ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｔｙｐｅ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｃｏｍｐａｒｅｄ  ｗｉｔｈ  ｖａｓｃｕｌａｒｄｅｍｅｎｔｉａ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｂｉｎｓｗａｎｇｅｒ  ｔｙｐｅ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．ｌｅｔｔ．，１４１，５−８，１９９２）。
一方、動物モデルにおけるグリシン部位アゴニストの抗健忘作用についていくつかの報告がなされている（Ｍａｔｓｕｏｋａ，Ｎ．ａｎｄ  Ａｉｇｎｅｒ，Ｔ．Ｇ．，Ｄ−Ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ，ａｐａｒｔｉａｌ  ａｇｏｎｉｓｔ  ａｔ  ｔｈｅ  ｇｌｙｃｉｎｅ  ｓｉｔｅ  ｃｏｕｐｌｅｄ  ｔｏ  Ｎ−Ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｖｉｓｕａｌ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｍｅｍｏｒｙ  ｉｎ  ｒｈｅｓｕｓ  ｍｏｎｋｅｙｓ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２７８，８９１−７，１９９６，Ｏｈｎｏ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔｒａｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｇｌｙｃｉｎｅ  ｓｉｔｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｉｍｐａｉｒｓ  ｗｏｒｋｉｎｇ  ｍｅｍｏｒｙ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｏｆ  ｒａｔｓ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２５３，１８３−７，１９９４，及びＦｉｓｈｋｉｎ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｄ−ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｍｅｍｏｒｙ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｒａｔｓ．，Ｂｅｈａｖ．Ｎｅｕｒａｌ．Ｂｉｏｌ．，５９，１５０−７，１９９３）。これらの知見から、グリシントランスポーターの活性を阻害し、それによりＮＭＤＡ受容体の機能を活性化させる薬剤は、痴呆、精神分裂病及びその他の認知障害の治療剤として有用であると考えられる。
グリシントランスポーター阻害剤としては、グリシルドデシルアミド（ＧＤＡ）以外に、三級アミン化合物を開示するＷＯ９７／４５１１５及びピペリジン誘導体を開示するＷＯ９７／４５４２３（ＴＲＯＰＨＩＸ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ  ＩＮＣ．）、アミノ酸誘導体を開示するＷＯ９９／３４７９０及び三環縮合化合物を開示するＷＯ９９／４１２２７（ＡＬＬＥＬＩＸ  ＮＥＵＲＯＳＣＩＥＮＣＥ  ＩＮＣ．）、ピペリジン誘導体を開示するＷＯ９９／４４５９６及びＷＯ９９／４５０１１（ＪＡＮＳＳＥＮ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ  Ｎ．Ｖ．）、アミノメチルカルボン酸誘導体を開示するＷＯ００／０７９７８（ＡＫＺＯ  ＮＯＢＥＬ  Ｎ．Ｖ．）が報告されている。
また、１，２，４−トリアゾール化合物としてはＤＥ４３０２０５１（Ｄｒ．Ｋａｒｌ  Ｔｈｏｍａｅ  Ｇ．ｍ．ｂ．Ｈ．、凝集抑制作用）、Ｉｒａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．（１９９８），１７，１４（Ａ．Ｓｈａｆｉｅｅら、抗菌及び抗真菌作用）、ＤＥ３８０８２８３（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｋ．−Ｇ．．，血小板活性化因子拮抗作用）、ＷＯ９７／３２８７３（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｎ．Ｖ．，ＮＭＤＡ受容体拮抗作用）、ＤＤ２５１３４５（ＶＥＢ  Ｃｈｅｍｉｅｋｏｍｂｉｎａｔ  Ｂｉｔｔｅｒｆｅｌｄ  Ｇｅｒ．Ｄｅｍ．Ｒｅｐ．，殺菌作用）、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８５），２０，２５７（Ｆ．Ｃｌｅｍｅｎｃｅら，鎮痛、抗炎症作用）、Ｓｃｉ．Ｐｈａｒｍ．（１９７８），４６，２９８（Ａ．Ａ．Ｂ．Ｈａｚｚａａら，抗痙攣作用）などが開示されている。しかしながら、これらの化合物がグリシントランスポーターの活性を阻害するという報告例はない。
発明の開示
以上のような背景のもとに、本発明の発明者らは、高いグリシントランスポーター阻害作用を有する化合物について鋭意研究を進めてきた結果、本発明のトリアゾール誘導体が高いグリシントランスポーター活性の阻害作用を示すことを見いだし、本発明を完成するに至った。
本発明は、下記一般式（Ｉ）で示されるトリアゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するグリシントランスポーター阻害作用を有する医薬組成物に関する。
0003873746.tif 000002
（式中の記号は、以下の意味を示す。
Ａ環：（１）置換されてもよい芳香族炭化水素環、
（２）置換されてもよく、ベンゼン環若しくはヘテロ環と縮合してもよい脂肪族炭化水素環、
（３）置換されてもよく環を構成するヘテロ原子として窒素原子１又は２個有していてもよく、それ以外のヘテロ原子として酸素原子若しくは硫黄原子を１個有し、ベンゼン環と縮合してもよい５員ヘテロ環、又は
（４）置換されてもよく環原子として窒素原子１個を有し、それ以外のヘテロ原子として酸素原子若しくは硫黄原子を１個有していてもよく、ベンゼン環と縮合してもよい６員ヘテロ環
Ｂ環及びＤ環：同一又は異なって置換されてもよい芳香族炭化水素環、置換されてもよい脂肪族炭化水素環、又は置換されてもよいヘテロ環を示す。
Ｒ：Ｈ、ハロゲノ低級アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロ環、置換されてもよいシクロアルキル、又は−［Ａｌｋ１］ｍ−Ｘ−［Ａｌｋ２］ｎ−Ｙ−Ｒ１
Ｒ１：Ｈ、ＯＨ、シアノ、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロ環、置換されてもよいシクロアルキル、又は低級アルコキシ
Ｘ：結合、酸素原子、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、又は−Ｎ（Ｒ２）−
Ｙ：結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｚ１−Ａｌｋ３−、又は−Ｎ（Ｒ３）−Ａｌｋ３−Ｃ（Ｏ）−
但し、Ｙが結合のときは、Ｒ１はＯＨ及び低級アルコキシ以外の基を示す。
Ａｌｋ１及びＡｌｋ２：同一又は異なって低級アルキレン、低級アルケニレン、又は低級アルキニレン
ｍ及びｎ：同一又は異なって０又は１
但し、Ｘが結合のときは、ｍ＋ｎ＝１を示す。
Ｚ１：−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−
Ａｌｋ３：低級アルキレン
Ｒ２及びＲ３：同一又は異なってＨ、又は低級アルキル
ｑ：０、１又は２）
また、本発明は学習障害を改善するための一般式（Ｉ）で示される医薬組成物に関する。
本発明は更に、下記一般式（Ｉａ）で示される新規なトリアゾール誘導体又はその塩に関する。
0003873746.tif 000003
（式中の記号は、以下の意味を示す。
Ａ’環：
0003873746.tif 000004
（２）Ｒｆで示される基から選択される１又は２個の置換基で置換されてもよいナフタレン
（３）Ｒｆで示される基から選択される１又は２個の置換基で置換されてもよく、ベンゼン環又はヘテロ環と縮合してもよい脂肪族炭化水素環
（４）Ｒｆで示される基から選択される１又は２個の置換基で置換されてもよく環を構成するヘテロ原子として窒素原子１又は２個有し、それ以外のヘテロ原子として酸素原子若しくは硫黄原子を１個有していてもよく、ベンゼン環と縮合してもよい５員ヘテロ環、又は、
（５）Ｒｆで示される基から選択される１又は２個の置換基で置換されてもよく環原子として窒素原子１個を有し、それ以外のヘテロ原子として酸素原子若しくは硫黄原子を１個有していてもよく、ベンゼン環と縮合してもよい６員ヘテロ環
Ｂ’環：ベンゼン、又は含窒素単環ヘテロ環
Ｄ’環：ベンゼン、又はヘテロ環
但し、Ａ’、Ｂ’、及びＤ’は同時にベンゼン環を示さない。
Ｒａ：ハロゲノ低級アルキル、置換されてもよいヘテロ環、置換されてもよいシクロアルキル、又は−［Ａｌｋ１］ｍ−Ｘ−［Ａｌｋ２］ｎ−Ｙ−Ｒ１
Ｒ１：Ｈ、ＯＨ、シアノ、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロ環、置換されてもよいシクロアルキル、又は低級アルコキシ
Ｘ：結合、酸素原子、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、又は−Ｎ（Ｒ２）−
Ｙ：結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｚ１−Ａｌｋ３−、又は−Ｎ（Ｒ３）−Ａｌｋ３−Ｃ（Ｏ）−
但し、Ｙが結合のときは、Ｒ１はＯＨ及び低級アルコキシ以外の基を示す。
Ａｌｋ１及びＡｌｋ２：同一又は異なって低級アルキレン、低級アルケニレン、又は低級アルキニレン
ｍ及びｎ：同一又は異なって０又は１
但し、Ｘが結合のときは、ｍ＋ｎ＝１を示す。
Ｚ１：−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−
Ａｌｋ３：低級アルキレン
Ｒ２及びＲ３：同一又は異なって、Ｈ、又は低級アルキル
Ｒｂ：ハロゲン原子、以下に示す置換基で置換されてもよい低級アルキル、低級アルキニル、ハロゲノ低級アルキル、ヘテロ環（環中の炭素原子を介して結合）、ヘテロ環−Ｏ−、シアノ、ニトロ、ハロゲノ低級アルキル−Ｏ−、低級アルコキシ、−Ｏ−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ３）−低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ６、Ｚ２−Ｒ６、又はＺ３−Ｒ７
低級アルキルの置換基：ＯＨ、シアノ、低級アルコキシ、又は低級アルキルで置換されてもよいアミノ
Ｚ２：−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｓ（Ｏ）ｑ−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−
Ｚ３：−Ｎ（Ｒ３）−、又は−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−
Ｒ６：Ｈ、低級アルキル、又はアリール
Ｒ７：ＯＨ、又は低級アルコキシ
ｐ：０又は１
ｑ：０、１又は２
Ｒｃ：低級アルキル、又はハロゲン原子
Ｒｄ及びＲｅ：同一又は異なって、Ｈ、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコキシ、ＯＨ、ハロゲノ低級アルキル、フェニル、ハロゲノ低級アルキル−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−Ｒ９
Ｒ８及びＲ９：同一又は異なって、Ｈ、又は低級アルキル
Ｒｆ：Ｒｂで示される基、オキソ基、又はアリール
但し、Ａ’環が低級アルコキシで置換されたベンゼンを示すとき、Ｂ’環がベンゼンのときはＲｄはＨ以外の基を示す。）
また、本発明は、下記一般式（Ｉｂ）で示される新規なトリアゾール誘導体又はその塩を提供する。
0003873746.tif 000005
（式中の記号は、以下の意味を示す。
Ｒａ、Ｒｃ、及びｐは前記の式（Ｉａ）の化合物についての定義と同様の基を意味する。
Ｒｂ’：ハロゲン原子、以下に示す置換基で置換されてもよい低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ヘテロ環（環中の炭素原子を介して結合）、ヘテロ環−Ｏ−、シアノ、ニトロ、ハロゲノ低級アルキル−Ｏ−、低級アルコキシ、−Ｏ−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ３）−低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ３）−Ｒ７、Ｚ２’−Ｒ６、又はＺ３−Ｒ７
低級アルキルの置換基：ＯＨ、シアノ、低級アルコキシ、低級アルキルで置換されてもよいアミノ
Ｚ２’：−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｓ（Ｏ）ｑ−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−
Ｒ３、Ｚ３、Ｒ６、Ｒ７、及びｑは前記の式（Ｉａ）の化合物についての定義と同様の基を意味する。
Ｒｄ’：Ｈ、低級アルコキシ、ＯＨ、又は低級アルキル
Ｒｅ’：Ｈ，ハロゲン原子、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル−Ｏ−、又はＮ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−Ｒ９
Ｒ８及びＲ９は前記の式（Ｉａ）の化合物についての定義と同様の基を意味する。。
但し、▲１▼Ｒａが低級アルキルで、ｐ＝０のとき、Ｒｂ’が低級アルキル、低級アルコキシ、またはハロゲン原子のときは、Ｒｄ’又はＲｅ’の少なくとも一方はＨ以外の基を示し、Ｒｅ’がＨのときはＲｄ’は低級アルキル以外の基を示す。
▲２▼Ｒａがα−スチリル、Ｒｄ’及びＲｅ’がＨ、且つｐ＝０のときは、Ｒｂ’は低級アルキル、低級アルコキシ以外の基を示す。
▲３▼Ｒａが２−フリル、Ｒｄ’及びＲｅ’がＨ、且つｐ＝０のときは、Ｒｂ’は低級アルキル以外の基を示す。）
好ましくは、一般式（Ｉａ）で示されるトリアゾール誘導体において、Ｂ’環が含窒素単環ヘテロ環、Ｄ’環がベンゼン環であり、Ｒｆがハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、シアノ、カルバモイル又はオキソ基であるトリアゾール誘導体又はその塩；
更に好ましくは、Ｂ’環がピリジン環、Ｄ’環がベンゼン環、且つＡ’環が２，１，３−ベンゾオキサジアゾール、又は低級アルキル、ハロゲン原子、及びシアノから選択される１又は２の置換基で置換されたベンゼンである一般式（Ｉａ）で示されるトリアゾール誘導体又はその塩；
最も好ましくは、５−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−イソプロピル−１，２，４−４Ｈ−トリアゾール−３−イル］−２−フェニルピリジン；
４−［３−イソプロピル−５−（６−フェニルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール；
３−［３−（３−メトキシプロピル）−５−（６−フェニルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−メチルベンゾニトリル；
３−［３−エチル−５−（６−フェニルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−メチルベンゾニトリル；
２−｛３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］−５−（６−フェニルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル；又は、
４−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−５−（６−フェニルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミン又はその塩に関する。
更に、一般式（Ｉａ）又は一般式（Ｉｂ）で示されるトリアゾール誘導体を有効成分とする医薬組成物に関する
本発明に係るトリアゾール誘導体について更に説明する。
置換基について特に断りのない「置換されてもよい」の置換基としては、具体的には以下のようなものが挙げられる。
Ｒｂ’、Ｒｆ、Ｒｄ、Ｒｅで示される基、又は窒素原子を介して結合するヘテロ環基等。
なお、本明細書中、「低級」なる語は、炭素数１〜６個の直鎖又は分岐状の炭化水素鎖を意味する。
従って、「低級アルキル」とは、直鎖又は分岐状の飽和炭化水素の１価基を意味し、具体的には例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル等が挙げられる。
「低級アルキニル」は、炭素数２〜６の三重結合を１以上を有する直鎖又は分岐状の不飽和炭化水素の１価基を意味し、具体的には、エチニル、１−プロピニル等を挙げることができる。
「低級アルキレン」は、上記飽和炭化水素の両端が遊離原子の２価基を意味する。
「低級アルケニレン」は、炭素数２〜６の二重結合を１以上を有する直鎖又は分岐状の不飽和炭化水素の両端が遊離原子の２価基を意味し、ビニレン、プロペニレン等が挙げられる。
「低級アルキニレン」は、炭素数２〜６の三重結合を１以上を有する直鎖又は分岐状の不飽和炭化水素の両端が遊離原子の２価基を意味する。
「低級アルコキシ」としては、具体的には例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、又はイソヘキシルオキシ等が挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素が挙げられる。
「ハロゲノ低級アルキル」とは、前記低級アルキルが１以上のハロゲン原子で置換されたものを意味し、好ましくはトリフルオロメチル、又はトリフルオロエチルである。
「芳香族炭化水素環」としては、ベンゼン、又はナフタレンが挙げられ、芳香族炭化水素環の１価基を「アリール」と表記する。
「脂肪族炭化水素環」とは、３〜８員の単環式飽和炭化水素環を意味し、その１価基を「シクロアルキル」と表記する。好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
「ベンゼン環と縮合してもよい脂肪族炭化水素環」とは、脂肪族炭化水素環にベンゼン環が縮合したものを意味し、脂肪族炭化水素環上の炭素原子を介し他の基と結合する。好ましくは、インダン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンである。
「ヘテロ環と縮合してもよい脂肪族炭化水素環」とは、上記脂肪族炭化水素環に下記ヘテロ環が縮合したものを意味し、脂肪族炭化水素環上の炭素原子を介し他の基と結合する。好ましくは、５，６，７，８−テトラヒドロキノリンである。
「ヘテロ環」とは、芳香族ヘテロ環、飽和ヘテロ環及び不飽和ヘテロ環を意味する。
「芳香族ヘテロ環」としては、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選択されるヘテロ原子１乃至３個を含む５又は６員単環又は縮合芳香族ヘテロ環を意味し、環中の炭素原子又は窒素原子を介して他の基と結合する。好ましくはフラン、ピロール、チオフェン、ピラゾール、チアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン環などが含まれる。
但し、Ｒｂ又はＲｂ’で示されるヘテロ環は、環中の炭素原子を介してベンゼン環に結合するものを意味する。
「飽和ヘテロ環」としては、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選択されるヘテロ原子１乃至３個を含む５又は６員飽和ヘテロ環を意味し、環中の炭素原子又は窒素原子を介して他の基と結合する。好ましくはピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン環などが含まれる。
「不飽和ヘテロ環」とは、ヘテロ環中に二重結合を含む、芳香族ヘテロ環以外の５又は６員不飽和ヘテロ環を意味する。
「含窒素単環ヘテロ環」は、上記に示す「ヘテロ環」のうち、環の構成元素として１以上の窒素原子を必ず含有し、その他のヘテロ原子として酸素原子又は硫黄原子から選択されるヘテロ原子１乃至３個を含んでいてもよい飽和又は芳香族５又は６員単環ヘテロ環を意味し、環中の炭素原子又は窒素原子を介して他の基と結合する。好ましくは、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、フラザン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等が挙げられる。更に好ましくは環の構成元素としてのヘテロ原子は窒素原子のみであり、１乃至３の窒素原子を含有する５又は６員単環ヘテロ環である。
Ａ環の（４）で示される「環を構成するヘテロ原子として窒素原子１又は２個有していてもよく、それ以外のヘテロ原子として酸素原子若しくは硫黄原子を１個有していてもよく、ベンゼン環と縮合してもよい５員ヘテロ環」とは、上記のヘテロ環のうち、環構成原子として２個以内の窒素原子を有してもよく、それ以外に酸素原子若しくは硫黄原子を１個有していてもよい５員ヘテロ環及び、ベンゼン環と縮合した該５員ヘテロ環を意味する。
該５員ヘテロ環としては、チアゾール、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、フラザン、チアジアゾール、ピラゾリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチアジアゾール、インドール、イソインドール、インダゾールが挙げられる。
Ａ環の（４）で示される「環原子として窒素原子１個を有していてもよくそれ以外のヘテロ原子として酸素原子若しくは硫黄原子を１個有していてもよく、ベンゼン環と縮合してもよい６員ヘテロ環」とは、上記のヘテロ環のうち、環構成原子として１個以内の窒素原子を有してもよく、それ以外に酸素原子若しくは硫黄原子を１個有していてもよい６員ヘテロ環及び、ベンゼン環と縮合した該６員ヘテロ環を意味する。
該６員ヘテロ環としては、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、キノリン、イソキノリン、１，２−ジヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンが挙げられる。
本発明の医薬組成物の有効成分として使用される化合物は、無機酸又は有機酸と塩を形成することができる場合があり、それらの塩もグリシントランスポーター活性の阻害作用を有する。好適な塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸若しくはリン酸等の鉱酸との塩、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸との塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基との塩、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機塩基との塩、リジン、オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩等を挙げることができる。又、低級アルキルハライド、低級アルキルトリフラート、低級アルキルトシラート又はベンジルハライド等との反応で４級アンモニウム塩を形成することもできるが、４級アンモニウム塩としては、ヨウ化メチル又はベンジルクロリド等との塩が好ましい。
本発明の医薬組成物の有効成分として使用される化合物には、不斉炭素原子に基づく光学異性体、二重結合やシクロヘキサン環に基づく幾何異性体及びある単結合のまわりの回転が阻害されることにより生ずるアトロプ異性体（有機立体化学  ｐ９２−９６  １９９３（株）化学同人  京都））が存在する場合があり、２つ以上の不斉炭素原子を有するときは、更に、ジアステレオ異性体が存在する。本発明には、これらの各種異性体の単離されたもの及びこれら異性体の混合物が含まれる。又、本発明化合物には、水和物、各種溶媒和物、また互変異性体等が含まれる。さらに、本発明の医薬の有効成分として使用される化合物には結晶多形を有する化合物もあり、本発明の医薬の有効成分として使用される化合物にはそれらの結晶形がすべて包含される。
更に本発明化合物には、薬理学的にも許容されるプロドラックも含まれる。本発明化合物の薬理学的にも許容されるプロドラックを形成する基としては、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．５；２１５７−２１６１（１９８５）に記載されている基や，広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻、分子設計１６３頁から１９８頁に記載されている基が挙げられる。具体的には、加水分解、加溶媒分解により又は生理学的条件下で本発明の１級アミン、又は２級アミン、ＯＨ、ＣＯＯＨ等に変換できる基であり、例としてはＯＨ基のプロドラッグとしては，例えば−ＯＣＯ−置換されてもよい低級アルキレン−ＣＯＯＲＸ（ＲＸはＨ又は低級アルキルを示す。以下同様。）、−ＯＣＯ−置換されてもよい低級アルケニレン−ＣＯＯＲＸ、−ＯＣＯ−置換されてもよいアリール、−ＯＣＯ−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキレン−ＣＯＯＲＸ、−ＯＣＯ−ＣＯＲＸ、−ＯＣＯ−置換されてもよい低級アルキル、−ＯＳＯ２−置換されてもよい低級アルキレン−ＣＯＯＲＸ、−Ｏ−フタジル、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル−メチルオキシ等が挙げられる。
なお、本発明の用途発明に含まれる公知化合物の内好ましいもの物の例として以下の化合物が挙げられる。例えば、特開２０００−６３３６３号公報の開示された化合物の内以下のものが挙げられる。
２−［３−（ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］フェノール、
３−（ビフェニル−４−イル）−４−（２−エトキシフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−（２−プロポキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
３−（ビフェニル−４−イル）−５−エチル−４−（２−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、
４−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−５−（２’−メチルビフェニル−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、及び
３−（ビフェニル−４−イル）−４−（２−ヨードフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールである。
上記以外に、例えばラボテスト社（ドイツ国フライベルグ市）により市販されている３−（ビフェニル−４−イル）−５−（フラン−２−イル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ＬＴＰＢＰ４２，ＣＤ−ＲＯＭカタログ１９９６年版）や３−（ビフェニル−４−イル）−４−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ＬＴＰＢＰ２０，ＣＤ−ＲＯＭカタログ１９９６年版）
等が挙げられる。
（製造法）  以下本発明に係る化合物の製造法について説明する。
目的とする３，４，５−三置換−１，２，４−トリアゾール誘導体は、例えば下記の方法によって合成できるが、本発明化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。
第１〜第３製法
0003873746.tif 000006
（式中、Ｌ１は酸素原子または硫黄原子を、Ｒ１０は低級アルキル基などを示す。その他の記号は前記と同じ意味を示す。以下同様。）
下記第１、第２および第３製法では、例えば公開公報（特開２０００−６３３６３号）に記載の方法とほぼ同様にして、目的とする３，４，５−三置換−１，２，４−トリアゾール誘導体を製造することができる。
第１製法によれば、市販または特開２０００−６３３６３に記載の方法とほぼ同様にして得られる酸ヒドラジド（１）と化合物（２）を求核置換反応及び脱水環化反応させることにより本発明化合物を製造することができる。
第２製法によれば、特開２０００−６３３６３に記載の方法とほぼ同様にして得られる化合物（４）と酸ヒドラジド（５）を求核置換反応及び脱水環化反応させることにより本発明化合物を製造することができる。
第３製法によれば、ジアシルヒドラジン（６）を脱水環化反応させることにより得られる１，３，４−オキサジアゾール（７）と適当なアミン誘導体（８）を反応させるとにより本発明化合物を製造することができる。
第４、第５製法
0003873746.tif 000007
（式中、Ｌ２及びＬ３はハロゲン、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどのアルキル及びアリールスルホニルオキシ、低級アルコキシ基で置換されたホスホリルオキシを、Ｍ１及びＭ２はマグネシウム、亜鉛、ホウ素、スズなどの金属を、Ｍ２−Ｑは、例えば辻二郎の著書（遷移金属が拓く有機合成、Ｐ２５−Ｐ３７（１９９７））に示される有機金属化合物、金属ハロゲン化物などを、また、Ｂ’’は芳香族炭化水素環又は芳香族ヘテロ環を、Ｄ’’は芳香族炭化水素環又は芳香族ヘテロ環を示す。）
Ｂ、Ｄ環が芳香族環である１，２，４−トリアゾール誘導体（１１）は上記第１、第２および第３製法以外に、下記第４及び第５製法を用いて合成することもできる。
第４製法はアリールまたはヘテロアリール環Ｂ’上の置換基Ｌ２としてハロゲンまたはアルキルスルホニルオキシ基を有する３，４，５−三置換−１，２，４−トリアゾール誘導体（９）と適当なアリールメタルまたはヘテロアリールメタル化合物（１０）とのクロスカップリング反応を利用する製法である。また第５製法は、１，２，４−トリアゾール誘導体（９）より調製されるアリールメタルまたはヘテロアリールメタル化合物（１３）と適当なハロゲンまたはアルキルスルホニル基を有するアリールまたはヘテロアリール化合物（１４）とのクロスカップリング反応を利用する製法である。
下記第４及び第５製法におけるクロスカップリング反応は、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中、パラジウム化合物又はニッケル化合物（例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム）存在下、また必要ならば塩基存在下あるいは非存在下、マグネシウム、亜鉛、ホウ素、スズなどを含むアリールメタルまたはヘテロアリールメタル化合物（１０または１３）と適当なハロゲンまたはアルキルスルホニルオキシ基を有するアリールまたはヘテロアリール化合物（９または１４）を原料として冷却乃至加熱下にて行うことができる。
第６製法
0003873746.tif 000008
（式中、Ｌ５はハロゲンなどの脱離基を、ＸはＮＲ２または酸素原子を示す。）５位に窒素原子または酸素原子を介して結合する置換基を有する１，２，４−トリアゾール誘導体（１９）は、前記第２製法に基づいて合成できる１，２，４−トリアゾール誘導体（１６）を、例えばＷａｌｓｅｒらの方法（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１２，７１７（１９７５））に準じて化合物（１７）へと変換した後、アミンまたはアルコール誘導体（１８）を無溶媒あるいは適当な溶媒（例えばキシレンなど）中、適当な塩基存在下あるいは非存在下、５０から２００℃で２〜７２時間反応させても合成できる。
第７製法
0003873746.tif 000009
（式中、ｂａｓｅは水酸化ナトリウムなどの塩基を、Ｌ４はハロゲンなどの脱離基を示す。）
５位に硫黄原子を介して結合する置換基を有する１，２，４−トリアゾール誘導体（２４）は、市販または特開２０００−６３３６３に記載の方法とほぼ同様にして得られる酸ヒドラジド（１）を原料として、例えばＭａｘｗｅｌｌらの方法（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７，１５６５（１９８４））に準じても製造することができる。
なお、本発明化合物には前記のごとく、ラセミ体、光学活性体、ジアステレオマー等の異性体が単独であるいは混合物として存在する場合がある。ラセミ化合物は適当な原料化合物を用いることにより、あるいは一般的なラセミ分割法（例えば、一般的な光学活性酸（酒石酸等）とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法。）により立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。又、ジアステレオマーの混合物は常法、例えば分別結晶化又はクロマトグラフィー等により分離できる。
薬理試験
以下に本発明化合物の有する薬理作用について実験例により説明する。
本発明化合物のグリシントランスポーター活性の阻害作用は以下の試験法により確認した。
１．グリシントランスポーター阻害作用
（細胞培養）
グリシントランスポーターのサブタイプＧＬＹＴ１を発現しているＣ６グリオーマ細胞（Ｇｏｍｅｚａ−Ｊ．，Ｚａｆｒａ−Ｆ．，Ｏｌｉｖａｒｅｓ−Ｌ．，Ｇｉｍｅｎｅｚ−Ｃ．，Ａｒａｇｏｎ−Ｃ．，Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｐｈｏｒｂｏｌ  ｅｓｔｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇｌｙｃｉｎｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ（ＧＬＹＴ１）ｉｎ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｃｅｌｌｓ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ−Ｂｉｏｐｈｙｓ−Ａｃｔａ．，１２３３，４１−４６，１９９５を参照）を使用した。
Ｃ６グリオーマ細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）は１０％胎児牛血清、１００ｕｎｉｔｓ／ｍｌ  ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ  Ｇ、０．１ｍｇ／ｍｌ  ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ  ｓｕｌｆａｔｅを含むＤＭＥＭを用い５％ＣＯ２、３７℃の条件でＣＯ２インキュベータ内で培養した。
（［３Ｈ］グリシン取り込み）
［３Ｈ］グリシン取り込みは、Ｇｏｍｅｚａらの方法に従って行った。
Ｃ６グリオーマ細胞を２×１０４細胞／ウェルの濃度で９６ウェルプレート（Ｃｕｌｔｕｒｐｌａｔｅ，Ｐａｃｋａｒｄ社）に播種し、２日間培養後、［３Ｈ］グリシン取り込み実験を行った。細胞をバッファー（１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，５ｍＭ  ＫＣｌ，１ｍＭ  ＣａＣｌ２，１ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１０ｍＭ  Ｇｌｕｃｏｓｅ，５ｍＭ  Ｌ−ａｌａｎｉｎｅ，１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ−Ｎａ，ｐＨ７．４）で１回洗い、その後再度バッファーを加え１０分間、３７℃でインキュベートした。
インキュベート後、バッファーを［３Ｈ］グリシン（約０．２μＭ，４１Ｃｉ／ｍｍｏｌ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ）及び評価化合物を加えた反応バッファーに交換し、更に２０分間、３７℃でインキュベートした。２０分間の反応後、氷冷したＰＢＳ（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒｅｄ  ｓａｌｉｎｅ）で洗浄した。細胞を０．１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で溶解し、取り込まれた放射能量を液体シンチレーションカウンターにより測定した。特異的取り込みは全取り込み量のうち３ｍＭ  Ｓａｒｃｏｓｉｎｅによって置換された部分とした。試験化合物の評価は、特異的取り込みに及ぼす取り込み阻害率を求めて行った。
その結果、本発明化合物は、［３Ｈ］グリシン取り込みに対する阻害作用が確認された。
0003873746.tif 000010
化合物１：３−（ビフェニル−４−イル）−４−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（特開２０００−６３３６３号  実施例３３）
化合物２：３−（ビフェニル−４−イル）−５−（フラン−２−イル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ラボテスト社（ドイツ国フライベルグ市）ＬＴＰＢＰ４２，ＣＤ−ＲＯＭカタログ１９９６年版）
化合物３：３−（ビフェニル−４−イル）−５−エチル−４−（２−メトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（特開２０００−６３３６３号  実施例２３）
２．（＋）−ＨＡ９６６誘発マウス運動亢進実験方法
既報（Ｊ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍ，９７：１７５−１８５，１９９４）を改変した方法により実験を行った。
動物：ＩＣＲ系雄性マウス（日本ＳＬＣ、５−７週令）
薬剤：ｒｅｓｅｒｐｉｎｅ（アポプロン注１ｍｇ／ｍｌ、第一製薬）、（＋）−ＨＡ９６６（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ，Ｓ．Ａ．，８７，３４７−３５１，１９９０）、α−ｍｅｔｈｙｌ−ｐａｒａ−ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ（Ｓｉｇｍａ、Ｉｎｃ）
実験装置：Ｓｕｐｅｒｍｅｘ（室町機械）
実験方法
（１）薬剤処置群は以下のように設定した（１群あたり１６例で検討を行った）。
ＡＣＳＦ＋Ｖｅｈｉｃｌｅ群
｛（＋）−ＨＡ９６６  ８０μｇ／ｍｏｕｓｅ  ｉｃｖ＋Ｖｅｈｉｃｌｅ｝群
｛（＋）−ＨＡ９６６  ８０μｇ／ｍｏｕｓｅ  ｉｃｖ＋評価化合物｝群
（２）（＋）−ＨＡ９６６投与１９時間前にｒｅｓｅｒｐｉｎｅ（１０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。
（３）（＋）−ＨＡ９６６投与０．５時間前にα−ｍｅｔｈｙｌ−ｐａｒａ−ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ（２５０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。
（４）（＋）−ＨＡ９６６投与２０分前に評価化合物を経口投与した。
（５）（＋）−ＨＡ９６６を側脳室内に両側性に投与し（２段針を用いてフリーハンドで行った）、その直後に運動量測定装置の測定用ケージへ動物を１匹ずつ設置した。
（６）その直後から１時間の運動量を運動量測定装置を用いて測定した。
（７）データとして１時間の運動量の積算値を採用した。効果の判定は（＋）−ＨＡ９６６による運動亢進｛（（＋）ＨＡ９６６＋Ｖｅｈｉｃｌｅ）投与群と（ＡＣＳＦ＋Ｖｅｈｉｃｌｅ）投与群の差｝を１００％とし、薬剤投与群の運動量｛（（＋）ＨＡ９６６＋評価化合物）投与群と（ＡＣＳＦ＋Ｖｅｈｉｃｌｅ）投与群の差｝を標準化した（算出は以下の式に基づいて行った）。標準化した運動量が５０％未満の値を示した場合を薬剤の効果ありと判定した。
運動量標準化に用いた式
｛（（＋）ＨＡ９６６＋評価化合物）投与群の運動量−（ＡＣＳＦ＋Ｖｅｈｉｃｌｅ）投与群の運動量｝÷｛（（＋）ＨＡ９６６＋Ｖｅｈｉｃｌｅ）投与群の運動量−（ＡＣＳＦ＋Ｖｅｈｉｃｌｅ）投与群の運動量｝×１００（％）
製造例１で示される化合物を１０ｍｇ／ｋｇ経口投与した場合の上式で求めた標準化した運動量は４３％であった。
３．（＋）−ＨＡ９６６誘発学習障害（マウス受動回避反応試験）
動物；ｄｄＹ系雄性マウス（ＳＬＣ、訓練時７−９週齢）を用いた。１群１６−３２匹とした。
＜実験手順＞
薬剤調製
（１）評価化合物は経口投与では０．５％メチルセルロース水溶液、腹腔内投与では生理食塩水中に０．５％となるようメチルセルロースを溶解した溶液（以下、０．５％メチルセルロース溶液）に懸濁した。投与容量は体重１ｋｇ当たり１０ｍｌとした。評価化合物の偽薬（Ｖｅｈｉｃｌｅ）として経口投与では体重１ｋｇ当たり１０ｍｌの０．５％メチルセルロース水溶液、腹腔内投与では体重１ｋｇ当たり１０ｍｌの０．５％メチルセルロース溶液（以下、Ｖｅｈｉｃｌｅ）を投与した。
（２）（＋）−ＨＡ９６６は人工脳脊髄液（ＡＣＳＦ）中に溶解した。投与容量はマウス１匹当たり４μｌとした。（＋）−ＨＡ９６６の偽薬としてマウス１匹当たり４μｌのＡＣＳＦを投与した。
脳室内カニューレ装着
訓練開始７−１４日前に動物に麻酔下にて脳室内投与用のカニューレを装着した。
訓練
（１）学習実験１日目にマウスを実験室に１時間以上放置した。
（２）評価化合物または偽薬を経口もしくは腹腔内投与した。
（３）その２０分後に（＋）−ＨＡ９６６  ６０μｇをマウスに脳室内投与用のカニューレを通じて脳室内投与した。
（４）（＋）−ＨＡ９６６投与１５分後にマウスを受動回避反応試験実験装置の明室に入れ、３０秒間放置した。その後、ギロチンドアをはずした。マウスが暗室に入り、電気ショック（ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ  ６０Ｖ、ｄｅｌａｙ  １ｓｅｃ、ｄｕｒａｔｉｏｎ  ２ｓｅｃ）を受けて明室に戻ってきたらギロチンドアをしめ、明室に３０秒間放置した。
（５）マウスを取り出し、ホームケージに戻した。
（６）訓練終了後、６０分間以上実験室に放置し、その後飼育室に戻した。
試験（訓練の２４時間後）
（１）実験室に１時間以上動物を放置した。
（２）マウスを明室に入れ、３０秒間放置した後、ギロチンドアをはずした。
（３）ギロチンドアを外してからマウスが暗室のセンサーを横切るまでの時間（ｓｔｅｐ−ｔｈｒｏｕｇｈ  ｌａｔｅｎｃｙ）を記録した。最長測定時間は３００秒とした。
（４）ｓｔｅｐ−ｔｈｒｏｕｇｈ  ｌａｔｅｎｃｙを学習形成の指標として採用した。（＋）−ＨＡ９６６による学習障害は（ＡＣＳＦ＋Ｖｅｈｉｃｌｅ）投与群と（（＋）−ＨＡ９６６＋Ｖｅｈｉｃｌｅ）投与群との２群間でＷｉｌｃｏｘｏｎ  ｒａｎｋ  ｓｕｍ  ｔｅｓｔにより比較に基づき判定した。評価化合物の学習障害改善作用は（（＋）−ＨＡ９６６＋Ｖｅｈｉｃｌｅ）投与群と（（＋）−ＨＡ９６６＋評価化合物）投与群との多群間で両側Ｓｔｅｅｌ検定による比較に基づき判定した。ｐ＜０．０５で有意な差があると判定した。
製造例１で示される化合物を腹腔内投与した場合の最小有効用量は３ｍｇ／ｋｇであった。
４．電撃痙攣ショック（ＥＣＳ）誘発学習障害（マウス受動回避反応試験）
既報（Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３２１；２７３−２７８、１９９７）を参考に以下のように評価を行った。
動物；ｄｄＹ系雄性マウス（ＳＬＣ、訓練時５週齢）を用いた。１群１６匹とした。
＜実験手順＞
薬剤調製
評価化合物は経口投与では０．５％メチルセルロース水溶液、腹腔内投与では０．５％メチルセルロース溶液に懸濁した。投与容量は体重１ｋｇ当たり１０ｍｌとした。評価化合物の偽薬として経口投与では体重１ｋｇ当たり１０ｍｌの０．５％メチルセルロース水溶液、腹腔内投与では体重１ｋｇ当たり１０ｍｌの０．５％メチルセルロース溶液（以下、Ｖｅｈｉｃｌｅ）を投与した。
訓練
（１）実験１日目にマウスを実験室に１時間以上放置した。
（２）マウスを受動回避反応試験実験装置の明室に入れ、３０秒間放置した。その後、ギロチンドアをはずした。マウスが暗室に入ると電気ショック（ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ  ６０Ｖ、ｄｅｌａｙ  １ｓｅｃ、ｄｕｒａｔｉｏｎ  ２０ｓｅｃ）を受けて明室に戻ってきたらギロチンドアをしめ、明室に３０秒間放置した。
（３）マウスを取り出し、素早く（１分以内）両耳に電極をつけ、ＥＣＳ（電撃痙攣ショック）を与えた。
（４）評価化合物を経口もしくは腹腔内投与した。
（５）ホームケージに戻した。
（６）訓練終了後、６０分間以上実験室に放置し、その後飼育室に戻した。
試験（訓練の２４時間後）
（１）実験室に１時間以上動物を放置した。
（２）マウスを明室に入れ、３０秒間放置した後、ギロチンドアをはずした。
（３）ギロチンドアを外してからマウスが暗室のセンサーを横切るまでの時間（ｓｔｅｐ−ｔｈｒｏｕｇｈ  ｌａｔｅｎｃｙ）を記録した。最長測定時間は６００秒とした。
（４）ｓｔｅｐ−ｔｈｒｏｕｇｈ  ｌａｔｅｎｃｙを学習形成の指標として採用した。ＥＣＳによる学習障害は（ＥＣＳ未負荷＋Ｖｅｈｉｃｌｅ投与）群と（ＥＣＳ負荷＋Ｖｅｈｉｃｌｅ投与）群との２群間でＷｉｌｃｏｘｏｎ  ａｎｋ  ｓｕｍ  ｔｅｓｔによる比較に基づいて判定した。評価化合物の学習障害改善作用は（ＥＣＳ負荷＋Ｖｅｈｉｃｌｅ投与）群と（ＥＣＳ負荷＋評価化合物投与）群との多群間で両側Ｓｔｅｅｌ検定による比較に基づいで判定した。ｐ＜０．０５で有意な差があると判定した。
製造例１で示される化合物を腹腔内投与した場合の最小有効用量は１０ｍｇ／ｋｇであった。
５．水迷路課題における老齢ラット学習障害に対する評価化合物の作用
［実験方法］
実験プロトコールはＢａｘｔｅｒ  Ｍ．らの方法（Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ  １５，２０７−２１３，１９９４）を参考に設定した。
実験には２４±１ヶ月齢（老齢）のＦ３４４雄性ラット（日本チャールス・リバー）を用いた。直径１３０ｃｍ、高さ４０ｃｍの円形プールに水（２５℃）を深さ２５ｃｍになるように入れ、直径１０ｃｍ、高さ２４ｃｍのプラスチック製プラットホームを水面下約１ｃｍになるように設置した。試験期間中はプールの水を黒いインクを用いて不透明にした。
ハンドリング：訓練開始前に全てのラットに３分間のハンドリングを２回施した。
Ｓｈａｐｉｎｇ：ハンドリング終了後に実施した。幅１５ｃｍ、高さ（水面より）３５ｃｍ、長さ１００ｃｍのａｌｌｅｙを前述のプール中に設置する。ａｌｌｅｙの一端にプラットホームを設置した。プラットホームを水面下約１ｃｍになるように前述の黒い不透明の水をいれた。ａｌｌｅｙ内のプラットホーム上、前足がプラットホームに引っかかる程度の位置、プラットホームより２５ｃｍ離れた位置にそれぞれ一回ラットを設置する。ラットがプラットホームに登ったら、約１０秒間停留させた。
Ｓｔｒａｉｇｈｔ  ｓｗｉｍ：Ｓｈａｐｉｎｇ終了後に実施した。ラットをａｌｌｅｙの末端（プラットホームの反対側）におき、３回泳がせる。プラットホームに到達したら、プラットホーム上に約１０秒間停留させた。
ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  ｔａｓｋ：Ｓｔｒａｉｇｈｔ  ｓｗｉｍ後に実施した（ＳｈａｐｉｎｇおよびＳｔｒａｉｇｈｔ  ｓｗｉｍで用いたａｌｌｅｙは取り除く）。プラットホームの位置は訓練期間は一定とした。ラットをプールの壁に面して水中に静かに置き、訓練を開始した。ラットが入水後プラットホームに到達するまでの潜時（ｌａｔｅｎｃｙ）をビデオ自動追跡装置（カラービデオ・トラッキング・システムＣｏｍｐＡＣＴ  ＶＡＳ）によりコンピュータに記録した。一回のｔｒｉａｌ時間を最大６０秒とし、６０秒以内にラットがプラットホームに到達できない場合は実験者がラットを誘導してプラットホームに登らせた。ラットをプラットホーム上に到達後約１０秒間停留させた。ｔｒｉａｌの間隔は約２分間に設定した。各ｔｒｉａｌごとにスタート位置（７カ所）をランダムに変更した。訓練（ｔｒｉａｌ）を最大５回／ｄａｙ、最長８日間実施した（獲得訓練では最大合計４０ｔｒｉａｌを実施した）。訓練初日は薬物投与しない状態でラットを泳がせ、その潜時に基づいて動物を均等に群分けした。その翌日から７日間訓練を実施する。各訓練でのｌａｔｅｎｃｙを測定した。
ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｔａｓｋ：最終訓練の約４時間後にプラットホーム非存在下の条件でラットをプールで泳がせた（５０秒間）。ターゲット４分割元（プールの４分割した部分の内、プラットホームの存在した部分）の滞在時間を測定した。
薬物処置：評価化合物は０．５％メチルセルロース生理食塩水溶液に懸濁した。偽薬として体重１ｋｇ当たり１ｍｌ／ｋｇの０．５％メチルセルロース生理食塩水溶液（以下、Ｖｅｈｉｃｌｅ）を投与した。投与容量は体重１ｋｇ当たり１ｍｌ／ｋｇとした。評価化合物およびＶｅｈｉｃｌｅは各訓練の３０分前に腹腔内に投与したｔｒａｎｓｆｅｒ  ｔａｓｋの前には評価化合物およびＶｅｈｉｃｌｅ投与しなかった。
ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  ｔａｓｋのｌａｔｅｎｃｙ及びｔｒａｎｓｆｅｒ  ｔａｓｋのターゲット４分割元での滞在時間を指標とした採用した。評価化合物とＶｅｈｅｃｌｅとの差を２元配置分散分析、又はｓｔｕｄｅｎｔ  ｔ−ｔｅｓｔで比較した。ｐ＜０．０５の場合、薬物の効果ありと判定した。
本発明化合物は水迷路課題における学習能力を指標にした老齢ラット学習障害に対して有効性を確認することができる。
また、本発明化合物は、例えば既報（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｉｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３６（６）；４６３−４６９、１９９７）に示される、物品認識試験における学習能力を指標にした老齢ラット学習障害に対しても有効性を確認することができる。
一般式（Ｉ）で示される化合物や製薬学的に許容されるその塩または水和物等の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、通常用いられている製剤用の担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐剤、軟膏、貼付剤等に調製され、経口的又は非経口的に投与される。
本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、年令、性別、体重等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常成人１日当たり経口で０．１〜５００ｍｇであり、これを１回あるいは数回に分けて投与する。投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もある。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つまたはそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。
組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のような可溶化乃至は溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エチルアルコールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化乃至溶解補助剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の、溶液剤、懸濁剤、及び乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エチルアルコールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（商品名）の様な界面活性剤等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、可溶化乃至溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような添加剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
【実施例】
以下、本発明の新規な化合物について、製造例及び実施例を掲記し、本発明を更に詳細に説明する。なお、本発明がこれらの化合物のみに限定されないことはいうまでもない。さらに、本発明で使用される原料が新規な場合は参考例として説明する。
（参考例１）
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−メチルチオプロピオンイミド酸メチルエステル
（１）２−フルオロアニリン（５．０７ｇ）およびトリエチルアミン（９．５４ｍｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下イソ酪酸クロリド（５．０２ｍｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を加え、室温にて４時間攪拌した。反応溶液を減圧下にて濃縮した後、得られた残渣に水（２００ｍｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。生じた固形物を濾別した後、水にて洗浄し、Ｎ−（２−フルオロフェニル）イソブチルアミドを淡黄色固形物として７．０８ｇ（８６％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．５０−２．６４（１Ｈ，ｍ），６．９９−７．１５（３Ｈ，ｍ），７．３７（４Ｈ，ｂｒｓ），８．３２−８．３８（１Ｈ，ｍ）．
（２）Ｎ−（２−フルオロフェニル）イソブチルアミド（７．０８ｇ）をトルエン（９０ｍｌ）に溶解し、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（８．１５ｇ）を加え、１時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷した後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）にて精製し、Ｎ−（２−フルオロフェニル）チオイソブチルアミドを黄色油状物として７．７４ｇ（定量的）得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９４−３．０８（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．２５（３Ｈ，ｍ），８．５３−８．６５（２Ｈ，ｍ）．
（３）Ｎ−（２−フルオロフェニル）チオイソブチルアミド（７．７１ｇ）をアセトニトリル（１５０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１６．２ｇ）およびヨウ化メチル（７．３０ｍｌ）を加え、５０℃にて３０分間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣に水（１００ｍｌ）および飽和食塩水（２００ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下にて留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）にて精製し、表題化合物：Ｎ−（２−フルオロフェニル）−２−メチルチオプロピオンイミド酸メチルエステルを淡黄色油状物として７．８４ｇ（９５％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ：１．１６（６Ｈ，ｂｒｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．８１−２．９６（１Ｈ，ｍ），６．７４−６．８０（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．０９（３Ｈ，ｍ）．
（製造例１）
３−ビフェニル−４−イル−４−（２−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例１にて得られたＮ−（２−フルオロフェニル）−２−メチルチオプロピオンイミド酸メチルエステル（７．８４ｇ）とビフェニル−４−カルボン酸ヒドラジド（５．２５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解した後、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（９４１ｍｇ）を加え、１２０℃にて５９時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム〜クロロホルム／メタノール＝１００／１〜５０／１〜２０／１）にて精製し、３−ビフェニル−４−イル−４−（２−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールを淡黄色固形物として５．９８ｇ（６８％）得た。この一部を酢酸エチルから再結晶し、表題化合物を淡黄色結晶として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ｍｐ：２０１−２０４℃．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７２−２．８２（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．５４（７Ｈ，ｍ），７．６６−７．７１（５Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，７．８Ｈｚ，７．８Ｈｚ）．
（参考例２）
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−６−フェニルチオニコチンイミド酸メチルエステル
（１）６−フェニルニコチン酸（１０．１ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７．５４ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１０．７ｇ）および２−ブロモアニリン（８．７２ｇ）を加え、室温にて１３時間、６０℃にて４時間、１００℃にて２時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、減圧下にて濃縮し、水およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下にて留去した後、得られた残渣をｎ−ヘキサン−ジイソプロピルエーテル混合溶媒にて洗浄し、Ｎ−（２−ブロモフェニル）−６−フェニルニコチンアミドを白色固形物として１１．３ｇ（６３％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．２３−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．６３（５Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．８Ｈｚ），８．１３−８．２３（３Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ），９．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１０．３２（１Ｈ，ｓ）．
（２）Ｎ−（２−ブロモフェニル）−６−フェニルニコチンアミド（１１．３ｇ）をトルエン（２００ｍｌ）に溶解し、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（７．１２ｇ）を加え、３時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷した後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：トルエン〜トルエン／アセトン＝２０／１）にて精製し、油状物を得た。ついで、得られた油状物をエタノール（７０ｍｌ）に溶解し、０．５ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１３０ｍｌ）およびヨウ化メチル（３．０ｍｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加えて有機層を分取した後、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下にて留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）にて精製し、表題化合物：Ｎ−（２−ブロモフェニル）−６−フェニルチオニコチンイミド酸メチルエステルを黄色油状物として８．４６ｇ（６９％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８５（３Ｈ，ｂｒｓ），６．６０−８．２０（１１Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例２）
５−［４−（２−ブロモフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−フェニルピリジン
参考例２にて得られたＮ−（２−ブロモフェニル）−６−フェニルチオニコチンイミド酸メチルエステル（８．４６ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解し、ギ酸ヒドラジド（２．６５ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（４２０ｍｇ）を加え、１４０℃にて２３時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下にて留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／１）にて精製し、表題化合物を黄色固形物として８．３４ｇ（定量的）得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７７（Ｍ＋＋Ｈ）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．３０−７．６９（５Ｈ，ｍ），７．７９−７．９１（３Ｈ，ｍ），８．００−８．１２（３Ｈ，ｍ），８．６６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，ｓ）．
（製造例３）
５−［５−ブロモ−４−（２−ブロモフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−フェニルピリジン
製造例２にて得られた５−［４−（２−ブロモフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−フェニルピリジンを四塩化炭素（１００ｍｌ）−酢酸（１００ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．９０ｇ）を加え、３時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷した後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下にて留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：トルエン／酢酸エチル＝３／１）にて精製し、表題化合物を黄色固形物として６．９６ｇ（６９％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５４（Ｍ＋＋Ｈ）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４３−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，７．８，７．８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７．８，７．８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．３Ｈｚ），７．９２−７．９８（２Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．３Ｈｚ），８．０６−８．１１（２Ｈ，ｍ），８．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，２．５Ｈｚ）．
（参考例３）
Ｎ−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル）−６−フェニルチオニコチンイミド酸メチルエステル
参考例１と同様にして２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イルアミンおよび６−フェニルニコチン酸クロリドより表題化合物を黄色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６０（３Ｈ，ｓ），６．５３−６．５５（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．９６（９Ｈ，ｍ），８．６５−８．７２（１Ｈ，ｍ）．
（製造例４）
４−［３−（６−フェニルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール
製造例２と同様にして、参考例３にて得られたＮ−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル）−６−フェニルチオニコチンイミド酸メチルエステル（２．９６ｇ）より、表題化合物を黄色固形物として２．８０ｇ（９６％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４１（Ｍ＋＋Ｈ）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４５−７．５３（３Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．９１−８．０５（４Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｍ），９．１５（１Ｈ，ｓ）．
（製造例５）
４−［３−ブロモ−５−（６−フェニルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール
製造例３と同様にして、製造例４にて得られた４−［３−（６−フェニルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール（１．８０ｇ）より、表題化合物を黄色固形物として１．０１ｇ（４６％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１９（Ｍ＋＋Ｈ）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４５−７．５３（３Ｈ，ｍ），７．８５−７．９１（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０３−８．０８（２Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．
同様にして以下の表（１）に示す化合物を合成した。
表中の略号は、ＰｒＥｘ．：製造例番号；Ｐｈ：フェニル、Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、ｉＰｒ：イソプロピル、ｃＰｒ：シクロプロピル；ｃＨｅｘ：シクロヘキシル；Ａｃ：アセチル、Ｂｚ：ベンゾイル、Ｐｙ：ピリジル；Ｑｉｎ：キノリル；Ｉｍ：イミダゾリルをそれぞれ示す。なお、置換基に置換可能な位置が複数有る場合は、置換基の前に置換位置を記載する（ｅｘ．６−Ｂｒ）。また、ヘテロ環の結合位置はヘテロ環の前に結合位置を記載する（ｅｘ．４−Ｐｙ，２−Ｑｉｎ）。
0003873746.tif 000011
0003873746.tif 000012
（参考例４）
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルチオプロピオンイミド酸メチルエステル
参考例１と同様にして２，６−ジフルオロアニリンより表題化合物を無色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３０（Ｍ＋＋Ｈ）．
（実施例１）
５−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−フェニルピリジン
６−フェニルニコチン酸（６．４２ｇ）をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解し、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．１１ｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９．２７ｇ）を加え、室温にて１４時間攪拌した。反応溶液を減圧下にて濃縮した後、酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下にて留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝３０／１）にて精製し、Ｎ′−（６−フェニルピリジン−３−カルボニル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡黄色油状物として９．１６ｇ（９１％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１４（Ｍ＋＋Ｈ）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（９Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４３−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９６−８．０６（２Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
Ｎ′−（６−フェニルピリジン−３−カルボニル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．１６ｇ）をエタノール（１４０ｍｌ）に溶解し、氷冷下４ｍｏｌ／ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（４２０ｍｌ）を加えた後、室温にて３時間攪拌した。反応溶液を減圧下にて濃縮した後、得られた残渣に水（７０ｍｌ）、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）を加えた。得られた固形物を濾別した後、水にて洗浄し、淡黄色固形物として６−フェニルニコチン酸ヒドラジドを５．２７ｇ（８５％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．５８（２Ｈ，ｂｒｓ），７．４６−７．５５（３Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１３−８．１６（２Ｈ，ｍ），８．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．３Ｈｚ），９．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１０．０３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
製造例１と同様にして、参考例４にて得られたＮ−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルチオプロピオンイミド酸メチルエステル（２．３２ｇ）と６−フェニルニコチン酸ヒドラジド（７５０ｍｇ）より表題化合物を白色結晶（酢酸エチルから再結晶）として４６７ｍｇ（３５％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
ｍｐ：１８３−１８５℃．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．７６−２．８５（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．５６（５Ｈ，ｍ），７．７６−７．８５（２Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０６−８．１２（２Ｈ，ｍ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．
（参考例５）
Ｎ−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル）−２−メチルチオプロピオンイミド酸メチルエステル
参考例１と同様にして２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イルアミンより表題化合物を黄色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９１（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．６，６．８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．９Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７，９．０Ｈｚ）．
（実施例２）
４−［３−イソプロピル−５−（６−フェニルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール
製造例１と同様にして、参考例５にて得られたＮ−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル）−２−メチルチオプロピオンイミド酸メチルエステル（３２３ｍｇ）と６−フェニルニコチン酸ヒドラジド（５００ｍｇ）より表題化合物を白色結晶（ｎ−ヘキサン−トルエン混合溶媒から再結晶）として１２６ｍｇ（２２％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
ｍｐ：１０７−１０８℃．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．８６−２．９８（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．７８−７．８６（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０１−８．０５（２Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
（実施例３）
５−（３−ビフェニル−４−イル−５−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）イソキノリン
２−ビフェニル−４−イル−５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール（３．００ｇ）、５−アミノイソキノリン（３．００ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（０．６５ｇ）の混合物を１５０℃にて３時間攪拌した後、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（０．６５ｇ）を加え、１８０℃にてさらに６時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水およびクロロホルムを加えた後、炭酸カリウムを加えて塩基性とした。有機層を分離し、水層をクロロホルムにて抽出した後、有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下にて留去し、得られた残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム）、ついでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製した後、酢酸エチルから再結晶し、表題化合物を無色針状晶として１．４５ｇ（３２％）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ｍｐ：２２８−２３０℃．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４１−２．６１（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４８（９Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．３Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），９．４３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（参考例６）
３−アミノ−２−メチルベンズアミド
２−メチル−３−ニトロベンズアミド（８．８５ｇ）をエタノール（３００ｍｌ）−テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム−炭素（８００ｍｇ）を加えた後、常圧水素雰囲気下室温にて６時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、表題化合物を白色固形物として６．７３ｇ（９１％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０４（３Ｈ，ｓ），４．９１（２Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．５Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．５Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，７．５Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｓ）．
（参考例７）
５−［５−（３−メトキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニルピリジン
（１）カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．２１ｇ）をピリジン（１２０ｍｌ）に溶解し、４−メトキシ酪酸（９．０６ｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２０．０ｇ）を加え、室温にて６４時間攪拌した。反応溶液を減圧下にて濃縮した後、酢酸エチルを加え、１ｍｏｌ／ｌ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下にて留去し、Ｎ′−（４−メトキシブチリル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色油状物として９．３０ｇ（５７％）得た。このものの物性値は以下の通りである。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３９（９Ｈ，ｓ），１．６５−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．０７−２．１２（２Ｈ，ｍ），３．２１（３Ｈ，ｓ），３．３０−３．３４（２Ｈ，ｍ），８．６４（１Ｈ，ｓ），９．４６（１Ｈ，ｓ）．
（２）Ｎ′−（４−メトキシブチリル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．３０ｇ）を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下４ｍｏｌ／ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（１５０ｍｌ）を加えた後、室温にて２時間攪拌した。反応溶液を減圧下にて濃縮した後、得られた残渣をｎ−ヘキサンにて洗浄し、淡褐色固形物として４−メトキシ酪酸ヒドラジド塩酸塩を５．９９ｇ（８９％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７１−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１０．４３（３Ｈ，ｂｒｓ），１１．０４（１Ｈ，ｓ）．（３）６−フェニルニコチン酸（５．９０ｇ）をピリジン（１５０ｍｌ）に溶解し、４−メトキシ酪酸ヒドラジド塩酸塩（５．９９ｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８．５１ｇ）を加え、６０℃にて１０時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、溶媒を減圧下にて留去して得られた残渣を水にて洗浄し、６−フェニルニコチン酸Ｎ′−（４−メトキシブチリル）ヒドラジドを淡黄色固形物として６．０６ｇ（６５％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７５−１．８４（２Ｈ，ｍ），２．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．４３−７．５７（３Ｈ，ｍ），８．１１−８．１９（３Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．３Ｈｚ），９．１０−９．１２（１Ｈ，ｍ），９．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．５３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（４）６−フェニルニコチン酸Ｎ′−（４−メトキシブチリル）ヒドラジド（６．０６ｇ）にオキシ塩化リン（１００ｍｌ）を加え、１００℃にて３時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷し、減圧下にて濃縮して得られた残渣に氷冷下、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／１〜１／２〜１／５）にて精製した後、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル混合溶媒にて洗浄し、表題化合物：５−［５−（３−メトキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニルピリジンを３．７２ｇ（６５％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０１−２．１０（２Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．４６−７．５６（３Ｈ，ｍ），８．１３−８．２２（３Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．４Ｈｚ），９．２２−９．２３（１Ｈ，ｍ）．
（実施例４）
３−［３−（３−メトキシプロピル）−５−（６−フェニルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−メチルベンズアミド
参考例７にて得られた５−［５−（３−メトキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−フェニルピリジン（１．０ｇ）を１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（１０ｍｌ）に溶解し、参考例６にて得られた３−アミノ−２−メチルベンズアミド（１．５３ｇ）およびＤ−１０−カンファースルホン酸（２９０ｍｇ）を加え、２００℃にて１６時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、クロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製し、表題化合物を８１２ｍｇ（５６％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２８（Ｍ＋＋Ｈ）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８６−１．９３（２Ｈ，ｍ），１．８９（３Ｈ，ｓ），２．４６−２．５４（２Ｈ，ｍ），３．１７（３Ｈ，ｓ），３．３４−３．３７（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．５３（４Ｈ，ｍ），７．５８−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．３Ｈｚ），７．９６−８．００（２Ｈ，ｍ），８．０６−８．０９（２Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
（実施例５）
３−［３−（３−メトキシプロピル）−５−（６−フェニルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−メチルベンゾニトリル
実施例４にて得られた３−［３−（３−メトキシプロピル）−５−（６−フェニルピリジン−３−イル）−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−メチルベンズアミド（７７０ｍｇ）にオキシ塩化リン（８ｍｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣にクロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下にて留去し、得られた固形物を酢酸エチルから再結晶し、表題化合物を白色結晶として３８６ｍｇ（５２％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
ｍｐ：１４４−１４５℃．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８４−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．６１（２Ｈ，ｍ），３．１７（３Ｈ，ｓ），３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．４３−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ），７．９７−８．０２（２Ｈ，ｍ），８．０６−８．１２（３Ｈ，ｍ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）．
（参考例８）
５−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フェニルピリジン
参考例７と同様にしてプロピオン酸より表題化合物を淡黄色固形物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４３−７．５８（３Ｈ，ｍ），８．１６−８．２１（３Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．４Ｈｚ），９．２２−９．２４（１Ｈ，ｍ）．
（実施例６）
３−［３−エチル−５−（６−フェニルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−メチルベンゾニトリル
実施例４と同様にして、参考例８にて得られた５−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フェニルピリジン（６３０ｍｇ）および参考例６にて得られた３−アミノ−２−メチルベンズアミド（１．１３ｇ）より、３−［３−エチル−５−（６−フェニルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−メチルベンズアミドを黄色固形物として５５０ｍｇ（５７％）を得た。
ついで、実施例５と同様にして３−［３−エチル−５−（６−フェニルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２−メチルベンズアミド（５５０ｍｇ）より表題化合物を白色結晶として２４２ｍｇ（４６％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
ｍｐ：１６２−１６３℃．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．４１−２．５９（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，８．３Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．３Ｈｚ），７．９８−８．０２（２Ｈ，ｍ），８．０５−８．１２（３Ｈ，ｍ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）
（実施例７）
［４−（２−ブロモフェニル）−５−（６−フェニルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミン
封管中、製造例３にて得られた５−［５−ブロモ−４−（２−ブロモフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−フェニルピリジン（１．０ｇ）にＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミン（３ｍｌ）を加え、１８０℃にて１３時間、２００℃にて２４時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、クロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下にて留去した後、得られた残渣を酢酸エチルにて洗浄し、表題化合物を白色固形物として７１１ｍｇ（７０％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６４（Ｍ＋＋Ｈ）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７７（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．３１（４Ｈ，ｍ），７．４３−７．５２（４Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９６−７．９８（２Ｈ，ｍ），８．０４−８．０７（２Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
（実施例８）
２−｛３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］−５−（６−フェニルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル｝ベンゾニトリル
実施例７にて得られた［４−（２−ブロモフェニル）−５−（６−フェニルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミン（４３６ｍｇ）をＮ−メチル−２−ピロリドン（５ｍｌ）に溶解し、シアン化亜鉛（１２１ｍｇ）、水酸化カルシウム（７６ｍｇ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３２６ｍｇ）を加え、１８０℃にて３時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、クロロホルムを加え、不溶物を濾別した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下にて留去した後、得られた固形物を酢酸エチルから再結晶し、表題化合物を白色結晶として２４２ｍｇ（６３％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
ｍｐ：１４８−１４９℃．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７９（３Ｈ，ｓ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．３３（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，８．８Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．９６−８．０２（２Ｈ，ｍ），８．０４−８．１２（４Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
（実施例９）
４−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−５−（６−フェニルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミン
封管中、製造例５にて得られた４−［３−ブロモ−５−（６−フェニルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール（３３６ｍｇ）に、Ｎ−（２−メトキシエチル）メチルアミン（３ｍｌ）および水（３ｍｌ）を加え、１６０℃にて６時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、クロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下にて留去した後、得られた固形物を酢酸エチルから再結晶し、表題化合物を白色結晶として６６ｍｇ（１９％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
ｍｐ：１３３−１３４℃．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７６（３Ｈ，ｓ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．０５−３．２５（４Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．７５−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．００−８．１０（３Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）．
（参考例９）
Ｎ−（２−フルオロフェニル）チオアセトイミド酸メチルエステル
参考例１と同様にして２−フルオロアニリンより表題化合物を淡黄色油状物として得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５９（３Ｈ，ｂｒｓ），２．０２（３Ｈ，ｂｒｓ），６．７８−６．８５（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．１１（３Ｈ，ｍ）．
（参考例１０）
３−（４−ブロモフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
製造例１と同様にして、参考例９で得られたＮ−（２−フルオロフェニル）チオアセトイミド酸メチルエステル（５００ｍｇ）と４−ブロモ安息香酸ヒドラジド（７０５ｍｇ）より、表題化合物を白色固形物として８１０ｍｇ（８９％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３２（Ｍ＋＋Ｈ）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２５（３Ｈ，ｓ），７．２８−７．７５（８Ｈ，ｍ）．
（実施例１０）
４−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（４−チオフェン−２−イルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
参考例１０で得られた３−（４−ブロモフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１５０ｍｇ）を１，２−ジメトキシエタン（２ｍｌ）に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２６ｍｇ）を加え、室温にて１５分間攪拌した。ついで、２−チオフェンホウ酸（１５０ｍｇ）のエタノール溶液（０．５ｍｌ）および２ｍｏｌ／ｌ炭酸ナトリウム水溶液（０．４５ｍｌ）を加え、４時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷し、不溶物を濾別した後、濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下にて留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９９／１〜９７／３）にて精製した後、エタノールから再結晶し、表題化合物を白色固形物として１００ｍｇ（６６％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３６（Ｍ＋＋Ｈ）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２４（３Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，４．５Ｈｚ），７．３８−７．６８（１０Ｈ，ｍ）．
（実施例１１）
３−｛４−［４−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェニル｝ピリジン
参考例１０で得られた３−（４−ブロモフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解し、−７８℃にてｎ−ブチルリチウム（１．５７ｍｏｌ／ｌ−ヘキサン溶液、１．２ｍｌ）を加え、同温度にて２０分間攪拌した後、ホウ酸トリメチルエステル（０．５０ｍｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。氷冷下、２ｍｏｌ／ｌ塩酸水溶液を加え約ｐＨ４とした後、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去し、ホウ酸誘導体を淡黄色油状物として６６０ｍｇ得た。
３−ブロモピリジン（０．１５ｍｌ）を１，２−ジメトキシエタン（５ｍｌ）に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８７ｍｇ）を加え、室温にて１５分攪拌した。本反応溶液に上記で得られたホウ酸誘導体のエタノール溶液（２ｍｌ）５及び２ｍｏｌ／ｌ炭酸ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷し、不溶物を濾別した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９８／２）にて精製した後、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル混合溶媒にて洗浄し、表題化合物を白色固形物として１４０ｍｇ（２８％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３１（Ｍ＋＋Ｈ）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２６（３Ｈ，ｓ），７．４４−７．５６（５Ｈ，ｍ），７．６３−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．７９（３Ｈ，ｍ），８．０７−８．１１（１Ｈ，ｍ），８．５６−８．６０（１Ｈ，ｍ），８．８８−８．９２（１Ｈ，ｍ）．
（実施例１２）
３−ビフェニル−４−イル−４−（２−フルオロフェニル）−５−メチルスルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
（１）ビフェニル−４−カルボン酸ヒドラジド（１０．０ｇ）をエタノール（２５０ｍｌ）に溶解し、２−フルオロフェニルイソチオシアネート（５．８ｍｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。析出物を濾別し、１−（ビフェニル−４−カルボニル）−４−（２−フルオロフェニル）チオセミカルバジドを白色固形物として１２．３ｇ（７２％）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６６（Ｍ＋＋Ｈ）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．１５−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．６４（１Ｈ，ｓ），９．８９（１Ｈ，ｓ），１０．６６（１Ｈ，ｓ）．
（２）１−（ビフェニル−４−カルボニル）−４−（２−フルオロフェニル）チオセミカルバジド（１２．１ｇ）を２ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）に懸濁し、３時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷し、氷冷下濃塩酸にて中和した。析出物を濾別した後、水にて洗浄し、５−ビフェニル−４−イル−４−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールを淡黄色固形物として１１．２ｇ（９７％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４８（Ｍ＋＋Ｈ）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．３３−７．５２（８Ｈ，ｍ），７．５３−７．７０（６Ｈ，ｍ）．
（３）５−ビフェニル−４−イル−４−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（２．７ｇ）をアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解し、ヨウ化メチル（０．９６７ｍｌ）及び炭酸カリウム（１．０７ｇ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムにて抽出した後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下にて留去した後、得られた固形物をアセトニトリル−酢酸エチルの混合溶液から再結晶し、表題化合物：３−ビフェニル−４−イル−４−（２−フルオロフェニル）−５−メチルスルファニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールを淡黄色結晶として２．０３ｇ（７２％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
ｍｐ：１９９−２００℃．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６５（３Ｈ，ｓ），７．３５−７．５６（７Ｈ，ｍ），７．６５−７．７２（５Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０，７．８Ｈｚ）．
（実施例１３）
３−ベンジルオキシメチル−５−ビフェニル−４−イル−４−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
（１）ビフェニル−４−カルボン酸ヒドラジド（６．４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解し、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）、ベンジルオキシ酢酸（５．０ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３０ｇ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６．３ｇ）を順次加え、室温にて２時間攪拌した。反応溶液を減圧下にて濃縮した後、得られた残渣に水を加え、析出物を濾別した。０．１５ｍｏｌ／ｌ塩酸水溶液及び水にて順次洗浄し、ビフェニル−４−カルボン酸  Ｎ‘−（２−ベンジルオキシアセチル）ヒドラジドを淡黄色固形物として１０．８ｇ（定量的）得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６１．
（２）ビフェニル−４−カルボン酸  Ｎ‘−（２−ベンジルオキシアセチル）ヒドラジド（９．３８ｇ）にオキシ塩化リン（３０ｍｌ）を加え、１００℃にて１時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下にて留去して油状物を得た。ついで、得られた油状物に２−フルオロアニリン（５ｍｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（２００ｍｇ）を加え、１４０℃にて４時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷し、酢酸エチルを加えた後、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／１）にて精製し、表題化合物：３−ベンジルオキシメチル−５−ビフェニル−４−イル−４−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールを淡黄色固形物として６．６０ｇ（５８％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３６（Ｍ＋＋Ｈ）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），７．０６−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．５２（１０Ｈ，ｍ），７．６２−７．７３（５Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，８．０，９．５Ｈｚ）．
（実施例１４）
［５−ビフェニル−４−イル−４−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メタノール
３−ベンジルオキシメチル−５−ビフェニル−４−イル−４−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（６．００ｇ）をクロロホルム（２００ｍｌ）に溶解し、−４４℃にて１ｍｏｌ／ｌ三塩化ホウ素−ヘキサン溶液（３０ｍｌ）を滴下し、同温度にて３０分攪拌した後、室温にて１時間攪拌した。反応溶液にメタノール（５ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、減圧下にて濃縮した。得られた残渣にテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）、２ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．１０ｇ）を加え、室温にて１２時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下にて留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９６／４）にて精製した後、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル−エタノールの混合溶液から再結晶し、表題化合物を白色結晶として２．０９ｇ（４４％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
ｍｐ：２２０−２２３℃．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１３．２Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１３．２Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．３４−７．５０（７Ｈ，ｍ），７．５９−７．７５（５Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，８．２，９．７Ｈｚ）．
（実施例１５）
３−ビフェニル−４−イル−５−クロロメチル−４−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
［５−ビフェニル−４−イル−４−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メタノール（１．８１ｇ）をトルエン（２５ｍｌ）に懸濁し、塩化チオニル（１．５ｍｌ）及びクロロホルム（２５ｍｌ）を加え、６０℃にて５時間攪拌した。反応溶液を減圧下にて濃縮した後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下にて留去し、得られた固形物をｎ−ヘキサン−酢酸エチル混合溶液にて洗浄し、表題化合物を白色固形物として１．５４ｇ（８１％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６４（Ｍ＋＋Ｈ）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），７．３４−７．５４（７Ｈ，ｍ），７．６６−７．７５（５Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，６．２，９．２Ｈｚ）．
（実施例１６）
４−｛［５−ビフェニル−４−イル−４−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル｝モルホリン
モルホリン（０．５９９ｍｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）に溶解し、氷冷下水素化ナトリウム（６０％、２７５ｍｇ）を加え、同温度にて３０分間攪拌した。氷冷下、反応溶液に３−ビフェニル−４−イル−５−クロロメチル−４−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５９９ｍｇ）を加え、室温にて１７時間攪拌した。反応溶液を減圧下にて濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下にて留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：トルエン／アセトン＝３／２〜１／１）にて精製した後、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶液から再結晶し、表題化合物を白色結晶として２１１ｍｇ（７４％）得た。このものの物性値は以下の通りである。
ｍｐ：１２９−１３１℃．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１３−２．２６（４Ｈ，ｍ），３．２９−３．３４（４Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），７．３６−７．５１（７Ｈ，ｍ），７．６０−７．７０（５Ｈ，ｍ），７．８１−７．８５（１Ｈ，ｍ）．
同様にして、以下表（２）及び（３）に示す化合物を合成した。これらの化合物の構造式と物理化学的性状をそれぞれ示す。
表中の略号は、Ｅｘ．：実施例
その他の略号は前記のとおりである。
0003873746.tif 000013
0003873746.tif 000014
0003873746.tif 000015
0003873746.tif 000016
0003873746.tif 000017
0003873746.tif 000018
0003873746.tif 000019
0003873746.tif 000020
0003873746.tif 000021
0003873746.tif 000022
0003873746.tif 000023
0003873746.tif 000024
産業上の利用可能性
本発明に係る医薬は、グリシントランスポーター活性の阻害作用を示し、ＮＭＤＡ受容体の機能を活性化させる作用を示すことから、痴呆，精神分裂症、認知障害、又はアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの種々の疾病に伴う認知障害、或いは、神経変性疾患、脳血管障害などの疾病に伴う痙縮の治療薬として有用である。特に痴呆等の学習障害の改善に有用である。