(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
0003983546.tif 000034
で表わされる化合物（Ｉ’）を溶媒中、アルコールの存在下、塩基性物質で処理することを特徴とする、式：
0003983546.tif 000035
（Ａ＋は使用した塩基性物質由来のカチオン）
で表わされる化合物（ＩＩ）の製造方法。
【請求項２】
式：
0003983546.tif 000036
（式中、Ｘはハロゲン）
で表わされる化合物（ＩＩＩ）を酢酸エチル−水の混合溶媒中、ｐ−トリルアセチレン、第一銅塩、触媒、および塩基と反応させた後、酸で処理することを特徴とする、式：
0003983546.tif 000037
で表わされる化合物（Ｉ’）の製造方法。
【請求項３】
式：
0003983546.tif 000038
（式中、Ｘはハロゲン）
で表わされる化合物（ＩＩＩ）をジメチルホルムアミド溶媒中、ｐ−トリルアセチレン、第一銅塩、パラジウム炭素、および塩基と反応させた後、酸で処理することを特徴とする、式：
0003983546.tif 000039
で表わされる化合物（Ｉ’）の製造方法。
【請求項４】
式：
0003983546.tif 000040
（式中、Ｘはハロゲン）
で表わされる化合物（ＩＩＩ）を酢酸エチル−水の混合溶媒中、ｐ−トリルアセチレン、第一銅塩、塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）、および塩基と反応させた後、酸で処理することを特徴とする、式：
0003983546.tif 000041
で表わされる化合物（Ｉ’）の製造方法。
【請求項５】
式：
0003983546.tif 000042
（式中、Ｘはハロゲン）
で表わされる化合物（ＩＩＩ）を酢酸エチル−水の混合溶媒中、ｐ−トリルアセチレン、第一銅塩、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、および塩基と反応させた後、酸で処理することを特徴とする、式：
0003983546.tif 000043
で表わされる化合物（Ｉ’）の製造方法。
【請求項６】
アルコールがメタノールである請求項１記載の製造方法。
【請求項７】
塩基性物質が水酸化ナトリウムまたはナトリウムメトキシドである請求項１記載の製造方法。
【請求項８】
アルコールがメタノールであり、塩基性物質が水酸化ナトリウムまたはナトリウムメトキシドである請求項１記載の製造方法。
【請求項９】
（１）式：
0003983546.tif 000044
（式中、Ｘはハロゲン）
で表わされる化合物（ＩＩＩ）を酢酸エチル−水の混合溶媒中、ｐ−トリルアセチレン、ヨウ化銅もしくは臭化銅、塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）もしくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、および塩基と反応させ、酸で処理した後、メタノールの存在下、水酸化ナトリウムもしくはナトリウムメトキシドで処理することを特徴とする、式：
0003983546.tif 000045
で表わされる化合物（ＩＩ’）の製造工程、および
（２）化合物（ＩＩ’）を酸で処理する工程を包含する、式：
0003983546.tif 000046
で表わされる化合物（Ｉ）の製造方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、Ｎα−［［２−［５−［［４−メチルフェニル］エチニル］チエニル］］スルホニル］−Ｄ−トリプトファンの製造方法およびその結晶に関する。
背景技術
Ｎα−［［２−［５−［［４−メチルフェニル］エチニル］チエニル］］スルホニル］−Ｄ−トリプトファンはＷＯ９７／２７１７４等に記載されている。
該化合物を製造する際のキーステップとして用いられているハロゲン化アリールとアセチレン誘導体のカップリング反応（薗頭反応）がＷＯ９７／２７１７４およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９７５，４４６７−４４７０に記載されている。
通常、薗頭反応においては、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、ヨウ化銅、塩基、パラジウム触媒の存在下、ハロゲン化アリール、ハロゲン化ヘテロアリール等とアセチレン誘導体をカップリングさせるが、酢酸エチル中での反応例および触媒としてパラジウム炭素を用いた反応例は報告されていない。
薗頭反応をテトラヒドロフラン中で行った例としては、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，８５５１−８５５３に記載の方法が挙げられる。
薗頭反応を含水系で行った例としては、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９６，８９７−９００およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９６，５５２７−５５３０記載の方法が挙げられるが、酢酸エチル−水系での反応例は報告されていない。
一般的に工業的な製造法においては、反応の後処理を考えると反応溶媒はジメチルホルムアミドのような水との相互溶解性の高い溶媒ではなく、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ノルマルブチル等の酢酸エステル、またはトルエン、ジクロルメタン等の水との相互溶解性の低い溶媒が好ましい。
薗頭反応で通常用いられるホスフィン配位子等を有する有機パラジウム触媒は脂溶性が高いことから、反応生成物の脂溶性が高い場合は、その生成物と有機パラジウム触媒の分離が困難になる。特に医薬品を製造する場合は、最終原薬中の重金属濃度の上限が日本薬局方によって定められていることから、残存パラジウム量は大きな問題となる。
Ｎα−［［２−［５−［［４−メチルフェニル］エチニル］チエニル］］スルホニル］−Ｄ−トリプトファンはＷＯ９７／２７１７４等に記載されているが、その結晶形については開示されていない。
発明の開示
医薬品としての規格を満しうるＮα−［［２−［５−［［４−メチルフェニル］エチニル］チエニル］］スルホニル］−Ｄ−トリプトファンの工業的製造方法が望まれている。また、安定性および吸収性の高いＮα−［［２−［５−［［４−メチルフェニル］エチニル］チエニル］］スルホニル］−Ｄ−トリプトファンの結晶を得ることが望まれている。
本発明者らは以上の点に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、医薬品として使用しうるＮα−［［２−［５−［［４−メチルフェニル］エチニル］チエニル］］スルホニル］−Ｄ−トリプトファンの工業的製造法および結晶を見出した。
すなわち、本発明は、１）式：
0003983546.tif 000002
（式中、Ｘはハロゲン）
で表わされる化合物（ＩＩＩ）を溶媒中、ｐ−トリルアセチレン、第一銅塩、触媒、および塩基と反応させた後、酸で処理することを特徴とする、式：
0003983546.tif 000003
で表わされる化合物（Ｉ’）の製造方法、に関する。
さらに詳しくは、以下の２）〜２１）に関する。
２）式：
0003983546.tif 000004
で表わされる化合物（Ｉ’）を溶媒中、アルコールの存在下、塩基性物質で処理することを特徴とする、式：
0003983546.tif 000005
（Ａ＋は使用した塩基性物質由来のカチオン）
で表わされる化合物（ＩＩ）の製造方法。
３）１）記載の製造方法により得られた化合物（Ｉ’）を出発原料とした２）記載の製造方法。
４）３）記載の方法により得られた式：
0003983546.tif 000006
（Ａ＋は使用した塩基性物質由来のカチオン）
で表わされる化合物（ＩＩ）を酸で処理することを特徴とする、式：
0003983546.tif 000007
で表わされる化合物（Ｉ）の製造方法。
５）式：
0003983546.tif 000008
で表わされる化合物（ＩＶ）を溶媒中、塩基の存在下、式：
0003983546.tif 000009
（式中、ＸおよびＸ’はそれぞれ独立してハロゲン）
で表わさせる化合物（Ｖ）と反応させることを特徴とする、式：
0003983546.tif 000010
（式中、Ｘはハロゲン）
で表わされる化合物（ＩＩＩ）の製造方法。
６）（１）式：
0003983546.tif 000011
で表わされる化合物（ＩＶ）を溶媒中、塩基の存在下、式：
0003983546.tif 000012
（式中、ＸおよびＸ’はそれぞれ独立してハロゲン）
で表わさせる化合物（Ｖ）と反応させることを特徴とする、式：
0003983546.tif 000013
（式中、Ｘはハロゲン）
で表わされる化合物（ＩＩＩ）の製造工程、
（２）化合物（ＩＩＩ）を溶媒中、ｐ−トリルアセチレン、第一銅塩、触媒、および塩基と反応させた後、酸で処理することを特徴とする、式：
0003983546.tif 000014
で表わされる化合物（Ｉ’）の製造工程、
（３）化合物（Ｉ’）を溶媒中、塩基性物質で処理することを特徴とする、式：
0003983546.tif 000015
（Ａ＋は使用した塩基性物質由来のカチオン）
で表わされる化合物（ＩＩ）の製造工程、および
（４）化合物（ＩＩ）を酸で処理することを特徴とする工程を包含する、式：
0003983546.tif 000016
で表わされる化合物（Ｉ）の製造方法。
７）溶媒がジメチルホルムアミドである１）記載の製造方法。
８）溶媒が酢酸エチル−水の混合溶媒である１）記載の製造方法。
９）触媒が、パラジウム黒、パラジウム炭素、塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酸化パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）からなる群から選択されるものである１）記載の製造方法。
１０）溶媒がジメチルホルムアミドであり、触媒がパラジウム炭素である１）記載の製造方法。
１１）溶媒が酢酸エチル−水の混合溶媒であり、触媒が塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）である１）記載の製造方法。
１２）溶媒が酢酸エチル−水の混合溶媒であり、触媒がテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である１）記載の製造方法。
１３）アルコールがメタノールである２）記載の製造方法。
１４）塩基性物質が水酸化ナトリウムまたはナトリウムメトキシドである２）記載の製造方法。
１５）アルコールがメタノールであり、塩基性物質が水酸化ナトリウムまたはナトリウムメトキシドである２）記載の製造方法。
１６）溶媒がアセトン−水の混合溶媒であり、塩基が炭酸ナトリウムである５）記載の製造方法。
１７）（１）式：
0003983546.tif 000017
（式中、Ｘはハロゲン）
で表わされる化合物（ＩＩＩ）を酢酸エチル−水の混合溶媒中、ｐ−トリルアセチレン、ヨウ化銅もしくは臭化銅、塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）もしくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、および塩基と反応させ、酸で処理した後、メタノールの存在下、水酸化ナトリウムもしくはナトリウムメトキシドで処理することを特徴とする、式：
0003983546.tif 000018
で表わされる化合物（ＩＩ’）の製造工程、および
（２）化合物（ＩＩ’）を酸で処理する工程を包含する、式：
0003983546.tif 000019
で表わされる化合物（Ｉ）の製造方法。
１８）式（ＩＩ’’）：
0003983546.tif 000020
（式中、Ｂ＋はＮａ＋、Ｋ＋、またはＮＨ４＋）
で表わされる化合物。
１９）粉末Ｘ線回折によるＸ線粉末回折パターンが、回折角度（２θ）＝１０．８６、１８．１４、１９．６２、２１．６０、２２．７４、２３．３８、２５．５４、２７．２２、および２８．１２（度）に主ピークを有するＮα−［［２−［５−［［４−メチルフェニル］エチニル］チエニル］］スルホニル］−Ｄ−トリプトファンの結晶。
２０）粉末Ｘ線回折によるＸ線粉末回折パターンが、回折角度（２θ）＝７．２８、１１．１８、１５．２０、１６．５８、１８．２４、２１．２０、２２．４６、２５．６６、および３３．１６（度）に主ピークを有するＮα−［［２−［５−［［４−メチルフェニル］エチニル］チエニル］］スルホニル］−Ｄ−トリプトファンの結晶。
２１）Ｘ線回折によるＸ線粉末回折パターンが、回折角度（２θ）＝６．６２、１０．４６、１６．５８、１６．８２、２３．２８、および２３．９８（度）に主ピークを有するＮα−［［２−［５−［［４−メチルフェニル］エチニル］チエニル］］スルホニル］−Ｄ−トリプトファンの結晶。
本明細書中、「塩基性物質由来のカチオン」としては、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｓｒ２＋、Ｂａ２＋等の２価のカチオン、Ｎａ＋、Ｋ＋、ＮＨ４＋、Ｌｉ＋、Ｒｂ＋、Ｃｓ＋等の１価のカチオンが例示される。１価のカチオンが好ましい。特にＮａ＋が好ましい。
本明細書中、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。
発明を実施するための最良の形態
出発原料のＤ−トリプトファン（ＩＶ）からＮα−［［２−［５−［［４−メチルフェニル］エチニル］チエニル］］スルホニル］−Ｄ−トリプトファン（Ｉ）を工業的に製造するための方法を以下のスキームを示す。
0003983546.tif 000021
（式中、ＸおよびＸ’はそれぞれ独立してハロゲン、Ａ＋はＮａ＋、Ｋ＋、ＮＨ４＋等のカチオン）
以下に各工程の詳細について説明する。
（第１工程）
本工程は、出発原料の化合物（ＩＶ）とハロゲンスルホニル化された化合物（Ｖ）をＳｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ法を用いてカップリングさせる工程である。
水−アセトン混合溶媒、水−１，４−ジオキサン混合溶媒、水−テトラヒドロフラン混合溶媒、水−ジメトキシエタン混合溶媒、水−アセトニトリル混合溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、化合物（ＩＶ）と０．９〜２当量、好ましくは１．０当量〜１．２当量の化合物（Ｖ）を２当量〜１０当量、好ましくは２当量〜３当量の塩基の存在下、−２０℃〜３０℃、好ましくは−５℃〜１０℃で１〜２０時間、好ましくは１時間〜３時間反応させ、通常行われる後処理を行うことにより化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。
溶媒としては、アセトン−水の混合溶媒が好ましい。混合比率としては、アセトン：水＝５：１〜１：５が好ましい。さらに好ましくは２：１〜１：２が挙げられる。
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素セシウム、炭酸リチウム、炭酸水素リチウム、炭酸ルビジウム、炭酸水素ルビジウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、炭酸アンモニウム等の無機塩基や、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロビルエチルアミン等の第３アミン等が例示される。炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン等が好ましい。
（第２工程）
本工程は、薗頭反応を用いて化合物（ＩＩＩ）とｐ−トリルアセチレンをカップリングさせる工程である。
酢酸エチル−水混合溶媒、酢酸イソプロピル−水混合溶媒、酢酸イソブチル−水混合溶媒、酢酸ノルマルブチル−水混合溶媒等の酢酸エステル−水混合溶媒、またはテトラヒドロフラン−水混合溶媒、１，４−ジオキサン−水混合溶媒、ジメトキシエタン−水混合溶媒、トルエン−水混合溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、０．００１当量〜０．５当量、好ましくは０．００５当量〜０．０５当量の第一銅塩、１当量〜１０当量、好ましくは２当量〜４当量の塩基、および０．００１当量〜０．５当量、好ましくは０．００２当量〜０．０５当量の触媒の存在下、化合物（ＩＩＩ）と０．８〜５当量、好ましくは１当量〜１．５当量のｐ−トリルアセチレンを３０℃〜２００℃、好ましくは５０℃〜８０℃で１時間〜３０時間、好ましくは１．５時間〜５時間反応させ、通常行われる後処理を行うことにより化合物（Ｉ’）を得ることができる。また、後処理を行うことなく、反応液を以下の第３−Ａ工程に付することもできる。
溶媒としては、酢酸エチル−水の混合溶媒が好ましい。混合比率としては、酢酸エチル：水＝５００：１〜１：１が好ましい。さらに好ましくは１００：１〜１００：１０が挙げられる。
第一銅塩としては、フッ化銅、塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅、酸化銅、硫化銅、セレン化銅、酢酸銅、シアン化銅、チオシアン化銅、トリフルオロメタンスルホン酸銅が挙げられる。好ましくは、塩化銅、臭化銅およびヨウ化銅が挙げられる。
塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、メチルジベンジルアミンなどの第３アミン等が例示される。トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が好ましい。
触媒としては、パラジウム黒、パラジウム炭素、塩化パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）ビスベンゾニトリル、臭化パラジウム（ＩＩ）、ヨウ化パラジウム（ＩＩ）、酸化パラジウム（ＩＩ）、硫化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、プロピオン酸パラジウム（ＩＩ）、硫酸パラジウム（ＩＩ）、水酸化パラジウム（ＩＩ）、シアン化パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化ビストリフェニルホスフインパラジウム（ＩＩ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）が挙げられる。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）が好ましい。
パラジウム触媒としてパラジウム炭素を使用した場合は、溶媒としては特にジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ヘキサメチルホスホアミドが好ましい。
本工程で用いる反応は、工業的製法においては有用な酢酸エチル溶媒中にて実施できること、および系中に水を存在させることにより反応が加速することを見出した。
（第３工程）
第三工程は以下に示す第３−Ａ工程または第３−Ｂ工程に記載の方法により化合物（ＩＩ）を得る工程である。
化合物（ＩＩ）は水および有機溶媒ともに溶解しにくい性質を有しているので、第２工程の酸処理後に有機層に存在するアセチレン化合物、パラジウム触媒等および水層に存在する銅塩、塩基等の不純物を容易に取り除くことができる。
（第３−Ａ工程）
第２工程の反応完了後、反応液に酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ノルマルブチル等の酢酸エステル、またはジクロルメタン、メチルイソブチルケトン等の抽出溶媒、および塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、硝酸等の酸、および必要に応じて食塩水を加えて液性を酸性とし、化合物（ＩＩＩ）の抽出液を得る。該抽出液を必要に応じて活性炭等で処理した後、アルコールおよび塩基性物質を加え液性をアルカリ性とする。必要に応じて種晶を加え、析出した化合物（ＩＩ）の結晶を得る。
抽出溶媒としては酢酸エチルが好ましい。
酸としては塩酸が好ましい。
アルコールとしては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等が挙げれる。メタノールが好ましい。
塩基性物質としては水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水酸化カリウム、アンモニア、水酸化リチウム、水酸化セシウム、水酸化ルビジウム、リチウムメトキシド、カリウムメトキシド、セシウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムエトキシド、カリウムエトキシド、セシウムエトキシド、炭酸リチウム、炭酸水素リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸水素ルビジウム、炭酸セシウム、炭酸水素セシウム等が挙げられる。水酸化ナトリウムまたはナトリウムメトキシドが好ましい。
（第３−Ｂ工程）
化合物（Ｉ’）を酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ノルマルブチル等の酢酸エステル等の有機溶媒に溶解し、必要に応じて活性炭等で処理した後、メタノールおよび塩基性物質を加え液性をアルカリ性とする。必要に応じて種晶を加え、析出した化合物（ＩＩ）の結晶を得る。
溶媒としては酢酸エチルが好ましい。
塩基性物質としては水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水酸化カリウム、アンモニア、水酸化リチウム、水酸化セシウム、水酸化ルビジウム、リチウムメトキシド、カリウムメトキシド、セシウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムエトキシド、カリウムエトキシド、セシウムエトキシド、炭酸リチウム、炭酸水素リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸水素ルビジウム、炭酸セシウム、炭酸水素セシウム等が挙げられる。水酸化ナトリウムまたはナトリウムメトキシドが好ましい。
（第４工程）
本工程は化合物（ＩＩ）を酸処理することにより化合物（Ｉ）を得る工程である。
酢酸エチル−水混合溶媒、酢酸イソプロピル−水混合溶媒、酢酸イソブチル−水混合溶媒、酢酸ノルマルブチル−水混合溶媒等の酢酸エステル−水混合溶媒、またはジクロルメタン−水混合溶媒等の溶媒中、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、硝酸等の酸を加え、液性を酸性にし、通常行われる後処理を行うことにより、化合物（Ｉ）を得ることができる。必要に応じて種晶を加え、アセトン−水混合溶媒、アセトニトリル−水混合溶媒、メタノール−水混合溶媒、酢酸エチル、酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒、テトラヒドロフラン−水混合溶媒、ジメチルホルムアミド−水混合溶媒、ジメチルアセトアミド−水混合溶媒、ジメチルスルホキシド−水混合溶媒等の溶媒から結晶として化合物（Ｉ）を得ることができる。
溶媒としては、アセトン−水の混合溶媒が好ましい。混合比率としては、アセトン：水＝２：１〜１：１０が好ましい。さらに好ましくは１：１〜１：４が挙げられる。
１９）に示すＸ線粉末回折パターンを実質的に示す、Ｎα−［［２−［５−［［４−メチルフェニル］エチニル］チエニル］］スルホニル］−Ｄ−トリプトファンの結晶（Ａ型結晶）の製造方法。
化合物（Ｉ）をメタノールまたはアセトンに溶解し、０℃〜５５℃、好ましくは３０℃〜５０℃に温度を調整する。該溶液に水、必要に応じて種晶を加え、１時間〜５時間、好ましくは１時間〜２時間攪拌し、温度を０℃〜５５℃、好ましくは２０℃〜３０℃に調整した後、さらに１時間〜２時間攪拌する。析出した結晶を濾取および乾燥してＡ型結晶を得る。
上記の化合物（Ｉ）のメタノールまたはアセトン溶液を、種晶を含んでいてもよい水中に同様の方法で加えてもよい。
２０）に示すＸ線粉末回折パターンを実質的に示す、Ｎα−［［２−［５−［［４−メチルフェニル］エチニル］チエニル］］スルホニル］−Ｄ−トリプトファンの結晶（Ｂ型結晶）の製造方法。
化合物（Ｉ）をメタノールに溶解し、０℃〜３０℃、好ましくは１５℃〜２５℃に温度を調整する。該溶液に水、必要に応じて種晶を加え、０℃〜３０℃、好ましくは５℃〜２０℃で０．１時間〜２時間、好ましくは０．１時間〜０．２時間攪拌する。得られた１水和物結晶を濾取し、減圧下、０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜５０℃で乾燥してＢ型結晶を得る。
２１）に示すＸ線粉末回折パターンを実質的に示す、Ｎα−［［２−［５−［［４−メチルフェニル］エチニル］チエニル］］スルホニル］−Ｄ−トリプトファン１水和物の結晶（Ｃ型結晶）の製造方法
化合物（Ｉ）をメタノールに溶解し、０℃〜３０℃、好ましくは１５℃〜２５℃に温度を調整する。該溶液に水、必要に応じて種晶を加え、０℃〜３０℃、好ましくは１５℃〜２５℃で０．１時間〜２時間、好ましくは０．１時間〜０．２時間攪拌する。得られた１水和物結晶を濾取し、大気圧下、０℃〜５０℃、好ましくは１０℃〜３０℃で乾燥してＣ型結晶を得る。
化合物（Ｉ）をジメチルスルホキシドに溶解する。該溶液を０℃〜６０℃、好ましくは２５℃〜４５℃で水中に加え、１０℃〜６０℃、好ましくは２５℃〜４５℃で０．１時間〜２時間、好ましくは０．１時間〜０．５時間攪拌する。攪拌する。この溶液を０℃〜４０℃、好ましくは１０℃〜３０℃に調整し、０．１時間〜２時間、好ましくは０．１時間〜０．５時間攪拌する。析出した結晶を濾取し、大気圧下、０℃〜５０℃、好ましくは１０℃〜３０℃で乾燥してＣ型結晶を得る。
（Ｂ型および／またはＣ型結晶からＡ型結晶への変換）
Ｂ型および／またはＣ型結晶をメタノール−水中あるいはアセトン−水中、０℃〜３０℃、好ましくは２０℃〜３０℃で１時間〜８時間、好ましくは２時間〜４時間攪拌する、あるいは、３０℃〜６０℃、好ましくは４０℃〜５０℃で１時間〜８時間、好ましくは２時間〜４時間攪拌することことによりＡ型結晶へと変換することができる。
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
実施例中、以下の略号を使用する。
Ｍｅ：メチル
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
実施例
実施例１  化合物（ＩＩＩ−１）の調製
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炭酸ナトリウム２５９ｇおよび化合物（ＩＶ）２００ｇ（０．９８ｍｏｌ）を水１０００ｍＬとアセトン７５０ｍＬの混合溶媒に懸濁し、４℃に冷却した。そこに化合物（Ｖ−１）２６４ｇ（１．０ｍｏｌ）を加え、約４℃で２時間攪拌した。反応後、水２９００ｍＬと酢酸エチル１４１０ｍＬを加えて水層に抽出し、酢酸エチルで洗浄した。その後、抽出水層に酢酸エチルと塩酸を加え、目的物を有機層に抽出した。ｐＨ酸性を確認後、有機層を食塩水で洗浄し、濃縮して化合物（ＩＩＩ−１）の酢酸エチル溶液７００ｍＬ（含量換算の収率約９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ  ２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），３．９７（ｑ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝８．７，５．４，Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．９５−７．３９（ｍ，７Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ），１０．８３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨ），１２．８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ）．
実施例２  化合物（ＩＩ−１）の調製
0003983546.tif 000023
化合物（ＩＩＩ−１）（化合物（ＩＶ）２４ｍｍｏｌ相当）の酢酸エチル濃縮液２２．５ｍＬに水２．５ｇを加え、そこにｐ−トリルアセチレン２．８４ｇ（０．０２４ｍｏｌ）、塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）０．４３ｇ（０．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅０．２３ｇ（１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４．９５ｇ（０．０４８ｍｏｌ）を加えて約６０℃に昇温後、約２時間攪拌した。反応後、食塩水４１ｍＬ、酢酸エチル４０ｍＬ、塩酸３．８ｇの混合液中に反応液を加え、ｐＨ酸性を確認後、有機層に抽出し、食塩水で洗浄した。抽出液を活性炭で処理後、メタノール１３ｍＬと水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨアルカリ性を確認後、種晶を加えて晶析し、ろ取乾燥して化合物（ＩＩ−１）を９．４ｇ（含量換算で８．６ｇ）得た。化合物（ＩＶ）からの含量換算通算収率７４％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ  ２．３５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，８．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），３．５０（ｑ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝８．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．８９−７．５８（ｍ，１１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨ）．
実施例３  化合物（ＩＩ−１）の調製
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化合物（ＩＩＩ−１）（化合物（ＩＶ）２４．５ｍｍｏｌ相当）の酢酸エチル濃縮液１８．８２ｇ（水分０．９６％）、ｐ−トリルアセチレン２．８４ｇ（０．０２４ｍｏｌ）、塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）０．１７ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）、臭化銅０．０７ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４．９５ｇ（０．０４８ｍｏｌ）を加えて約６０℃に昇温後、約３時間攪拌した。途中、原料のｐ−トリルアセチレンを追加した。反応後、食塩水４１ｍＬ、酢酸エチル４０ｍＬ、塩酸３．８ｇの混合液中に反応液を加え、ｐＨ酸性を確認後、有機層に抽出し、食塩水で洗浄した。抽出液を活性炭で処理後、メタノール１３ｍＬと水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨアルカリ性を確認後、種晶を加えて晶析し、ろ取乾燥して化合物（ＩＩ−１）を９．２ｇ得た。化合物（ＩＶ）からの含量換算通算収率７２．５％。
実施例４  化合物（ＩＩ−２）の調製
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化合物（ＩＩＩ−１）（化合物（ＩＶ）２４ｍｍｏｌ相当）の酢酸エチル濃組液２２．５ｍＬに水２．５ｇを加え、そこにｐ−トリルアセチレン２．８４ｇ（０．０２４ｍｏｌ）、塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）０．４３ｇ（０．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅０．２３ｇ（１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４．９５ｇ（０．０４８ｍｏｌ）を加えて約６０℃に昇温後、約２時間攪拌した。反応後、食塩水４１ｍＬ、酢酸エチル４０ｍＬ、塩酸３．８ｇの混合液中に反応液を加え、ｐＨ酸性を確認後、有機層に抽出し、食塩水で洗浄した。抽出液を活性炭で処理後、メタノール１３ｍＬと水酸化カリウム水溶液を加え、ｐＨアルカリ性を確認後、種晶を加えて晶析し、ろ取乾燥して化合物（ＩＩ−２）を９．９ｇ（含量換算で９．０ｇ）得た。化合物（ＩＶ）からの含量換算通算収率７５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ  ２．３５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．１１（ｑ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝５．１，４．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．８９−７．５８（ｍ，１１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨ）．
実施例５  化合物（ＩＩ−３）の調製
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化合物（ＩＩＩ−１）（化合物（ＩＶ）２４ｍｍｏｌ相当）の酢酸エチル濃縮液２２．５ｍＬに水２．５ｇを加え、そこにｐ−トリルアセチレン２．８４ｇ（０．０２４ｍｏｌ）、塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）０．４３ｇ（０．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅０．２３ｇ（１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４．９５ｇ（０．０４８ｍｏｌ）を加えて約６０℃に昇温後、約２時間攪拌した。反応後、食塩水４１ｍＬ、酢酸エチル４０ｍＬ、塩酸３．８ｇの混合液中に反応液を加え、ｐＨ酸性を確認後、有機層に抽出し、食塩水で洗浄した。抽出液を活性炭で処理後、メタノール１３ｍＬとアンモニア水溶液を加え、ｐＨアルカリ性を確認後、種晶を加えて晶析し、ろ取乾燥して化合物（ＩＩ−３）を９．５ｇ（含量換算で８．６ｇ）得た。化合物（ＩＶ）からの含量換算通算収率７５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ  ２．３５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．０８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ），３．５０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．９２−７．５４（ｍ，１１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ，ＡｒＮＨ）．
実施例６  化合物（ＩＩ−１）の調製
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化合物（Ｉ’−１）を含む薗頭反応液（化合物（ＩＶ）１２．９ｍｍｏｌ相当）に、酢酸エチル２８ｍＬ、水２５ｍＬ、塩酸２ｇを加え、ｐＨ酸性を確認後、有機層に抽出し、食塩水で洗浄した。抽出液にメタノール５ｍＬと２０％水酸化ナトリウム水溶液５ｇを加え、ｐＨアルカリ性を確認後、種晶を加えて室温で３時間攪拌、晶析し、結晶をろ取乾燥して化合物（ＩＩ−１）を５．４ｇ得た。化合物（ＩＶ）からの含量換算通算収率７２％。パラジウム含量２４ｐｐｍ。
実施例７  化合物（ＩＩ−１）の調製
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化合物（Ｉ’−１）を含む薗頭反応液（化合物（ＩＶ）１２．９ｍｍｏｌ相当）に、酢酸エチル２８ｍＬ、水２５ｍＬ、塩酸２ｇを加え、ｐＨ酸性を確認後、有機層に抽出し、食塩水で洗浄した。抽出液にメタノール７ｍＬと２８％メチラート４．８ｇを加え、ｐＨアルカリ性を確認後、種晶を加えて室温で３時間攪拌、晶析し、結晶をろ取乾燥して化合物（ＩＩ−１）を４．７ｇ得た。化合物（ＩＶ）からの含量換算通算収率６６％。パラジウム含量２４ｐｐｍ。
実施例８  化合物（ＩＩ−１）の調製（パラジウム炭素法）
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化合物（ＩＩＩ−１）２１６ｍｇ（純度約９７％）、ｐ−トリルアセチレン８０ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム（０）炭素１５．１ｍｇ（０．０３ｅｑ）、ヨウ化銅５ｍｇ（０．０５ｅｑ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１．１ｍＬ、トリエチルアミン９０ｍｇ（１．８ｅｑ）を加えて約６０℃に昇温後、約２時間攪拌した。反応後、食塩水、酢酸エチル、塩酸の混合液中に反応液を加え、ｐＨ酸性を確認後、有機層に抽出し、食塩水で洗浄した。抽出液を活性炭で処理後、メタノール１３ｍＬと水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨアルカリ性を確認後、種晶を加えて晶析し、ろ取乾燥して化合物（ＩＩ−１）を１８０ｍｇ得た。化合物（ＩＶ）からの含量換算通算収率７０％。
実施例９  化合物（Ｉ）の調製
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化合物（ＩＩ−１）２１０ｇ（純度９１％、正味１９１ｇ）に酢酸エチル２４３０ｍＬ、水１０５０ｍＬ、塩酸９０ｇを加えて溶解し、ｐＨ酸性を確認後、有機層に抽出した。酢酸エチル溶媒を留去することにより化合物（Ｉ）１８２ｇ（１００％）得た。
実施例１０  化合物（Ｉ）Ａ型結晶の調製
化合物（Ｉ）１６．１ｇをメタノールに溶解して３８０ｍＬに調製した。４５℃に温度調節後、水３０ｍＬ、種晶０．０１ｇを加え、さらに水１２０ｍＬを加えて約１時間攪拌し、晶析した。室温に冷却してさらに約１時間攪拌した後、得られた結晶をろ取、乾燥して、化合物（Ｉ）のＡ型結晶１５．８ｇを得た。工程収率９８％であった。
粉末Ｘ線回折は以下の条件で測定した。すなわち、理学電機ＲＡＤ−ＩＩ  Ｃ型粉末Ｘ線回折測定装置を用い、ｔａｒｇｅｔ  Ｃｕ、ｔｕｂｅ  ｖｏｌｔａｇｅ  ４０ｋＶ、ｔｕｂｅ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ４０ｍＡ、ｇｒａｐｈｉｔｅｍｏｎｏｃｈｒｏｍｅｔｅｒ、ｓｌｉｔ  ＤＳ＝０．５°、ＲＳ＝０．３ｍｍ、ｓｓ＝１．０°、ＲＳｍ＝０．６ｍｍ、ｓｃａｎ  ｓｐｅｅｄ  ３°／ｍｉｎ、ｄｅｔｅｃｔｏｒ  ｓｃｉｎｔｉｌａｔｉｏｎ  ｃｏｕｎｔｅｒ、回転試料台使用、測定範囲：５〜４０°、試料セル  小型微量試料用（Φ５ｍｍ）で測定した。
得られたＡ型結晶における粉末Ｘ線回折による回折パターンには、回折角度（２θ）＝１０．８６、１８．１４、１９．６２、２１．６０、２２．７４、２３．３８、２５．５４、２７．２２、および２８．１２（度）に主ピークが存在した。得られた回折パターンを図１に示した。
実施例１１  化合物（Ｉ）Ａ型結晶の調製
化合物（Ｉ）１７０ｇをアセトンに溶解して１６００ｍＬに調製した。水１９７０ｍＬに種晶を加え、４０℃に温度調節後、アセトン溶液を滴下して晶析した。室温まで冷却し、得られた結晶をろ取乾燥して、化合物（Ｉ）のＡ型結晶１６３ｇを得た。工程収率９６％であった。この結晶のＸ線回折パターンは実施例１０に示す値と一致した。
実施例１２  化合物（Ｉ）Ｂ型結晶の調製
化合物（Ｉ）１６．１ｇをメタノールに溶解して３８０ｍＬに液量調製後、室温中、水３０ｍＬ、種晶０．０１ｇを加え、さらに水１２０ｍＬを加えて室温で約２０分間攪拌し、晶析した。得られた１水和物結晶をろ取し、減圧下約５０〜８０℃で乾燥して、化合物（Ｉ）のＡ型結晶１５．８ｇを得た。工程収率は９８％であった。実施例１０と同条件でＸ線回折を測定した。
得られたＢ型結晶における粉末Ｘ線回折による回折パターンには、回折角度（２θ）＝７．２８、１１．１８、１５．２０、１６．５８、１８．２４、２１．２０、２２．４６、２５．６６、および３３．１６（度）に主ピークが存在した。得られた回折パターンを図２に示した。
実施例１３  化合物（Ｉ）Ｃ型結晶の調製
化合物（Ｉ）１ｇをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）２ｍＬに溶解し、それを水２０ｍＬ中に４５℃で約２分間かけて滴下した。４０〜４５℃で３０分間攪拌後、室温に冷却してさらに１時間攪拌した。ろ取、乾燥して化合物（Ｉ）の１水和物の結晶を０．９９ｇ得た。工程収率（含量換算）は９５％であった。実施例１０と同条件でＸ線回折を測定した。
得られたＣ型結晶における粉末Ｘ線回折による回折パターンには、回折角度（２θ）＝６．６２、１０．４６、１６．５８、１６．８２、２３．２８、および２３．９８（度）に主ピークが存在した。得られた回折パターンを図３に示した。
実施例１４  化合物（Ｉ）Ｃ型結晶の調製
化合物（Ｉ）１６．１ｇをメタノールに溶解して３８０ｍＬに液量調製後、室温中、水３０ｍＬ、種晶０．０１ｇを加え、さらに水１２０ｍＬを加えて室温で約２０分間攪拌し、晶析した。得られた結晶をろ取し、大気圧下室温で乾燥して、化合物（Ｉ）の１水和物の結晶を１６．４ｇ得た。工程収率（含量換算）は９８％であった。この結晶のＸ線回折パターンは実施例１３に示す値と一致した。
実施例１５  化合物（Ｉ）Ｂ型結晶またはＣ型結晶からＡ型結晶の調製
化合物（Ｉ）のＢ型結晶またはＣ型結晶を、メタノール水中、室温で４時間攪拌することで、Ｂ型結晶またはＣ型結晶がＡ型結晶に変換した。
実施例１６  化合物（Ｉ）Ｂ型結晶またはＣ型結晶からＡ型結晶の調製
化合物（Ｉ）のＢ型結晶またはＣ型結晶を、メタノール中、４０℃で１時間攪拌することで、Ｂ型結晶またはＣ型結晶がＡ型結晶に変換した。
参考例１  化合物（Ｖ−１）の調整
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クロルスルホン酸８ｍｌ（１２０ｍｍｏｌ、ジクロロエタン３０ｍｌおよび五塩化リン２０．８ｇ（１００ｍｍｏｌ）の混合液を０℃に冷却した。その混合液に化合物（ＶＩ）１６．３ｇ（１００ｍｍｏｌ）を加え、約０℃で２時間攪拌した。その後、６０℃に昇温して、更に１時間攪拌した。反応後、３５℃に冷却し、水３０ｍｌ、クロロホルム１００ｍｌの混合液に反応液を加え、有機層に抽出し、水で洗浄した。抽出液は３０ｇまで濃縮し、ヘキサン３０ｍｌを加えて更に濃縮後、ヘキサン２５ｍｌ、種晶を加えて冷却晶析し、ろ過乾燥して融点４０−４１℃の化合物（Ｖ−１）２３ｇを得た（反応および抽出溶媒はジクロロメタンでも可）。収率８７％。
参考例２
以下のスキームに従って化合物（Ｉ）を合成することができる。
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比較例１  実施例７との比較（メタノール無し）
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化合物（Ｉ’−１）を含む薗頭反応液（化合物（ＩＶ）１２．９ｍｍｏｌ相当）に、酢酸エチル２８ｍＬ、水２５ｍＬ、塩酸２ｇを加え、ｐＨ酸性を確認後、有機層に抽出し、食塩水で洗浄した。抽出液に４％水酸化ナトリウム水溶液２５ｇを加え、ｐＨアルカリ性を確認後、種晶を加えて室温で３時間攪拌、晶析し、結晶をろ取乾燥して化合物（ＩＩ−１）を４．７ｇ得た。化合物（ＩＶ）からの含量換算通算収率６６％。パラジウム含量１８０ｐｐｍ。
産業上の利用可能性
本発明に係るＮα−［［２−［５−［［４−メチルフェニル］エチニル］チエニル］］スルホニル］−Ｄ−トリプトファンの製造方法およびその結晶は工業的製法および医薬製剤として有用であることを見出した。
【図面の簡単な説明】
図１  実施例９により得られたＡ型結晶の粉末Ｘ線測定結果である。
図２  実施例１１により得られたＢ型結晶の粉末Ｘ線測定結果である。
図３  実施例１２により得られたＣ型結晶の粉末Ｘ線測定結果である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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