(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
0003925553.tif 000259
［式中、Ｘ1は、−Ｎ（ＣＨ3）−又は、−ＮＨ−を示し；
Ｘ2は、単結合、−ＮＨ−、アミド結合、又は−ＣＯ−を示し；
Ｘ3及びＸ4は、各々独立して、水素原子又はハロゲン原子を示し；
Ｒ1は、１〜５個のハロゲン原子、アミノ基もしくはカルバモイル基が置換していてもよい低級アルカノイル基、を示し；
Ｒ2は、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキルスルホニル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、炭素数６〜１４のシクロアルキル−アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数６〜１４のアリールオキシ基、炭素数６〜１４のアリールオキシ低級アルキル基、炭素数６〜１４のアリールチオ低級アルキル基、炭素数７〜１６のアラルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基が置換した炭素数７〜１６のアラルキル基、ハロゲノ低級アルキルカルボニル基、インダニル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル基、キサンテニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基、モルホリノ基、テトラヒドロイソキノリル基、インドリル基、クロメニル基、イソベンゾフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ベンゾチエニル基、アダマンチル基、アダマンチル低級アルキル基、フルオレニル基、フルオレニル低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基、又はフェニル基もしくは低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基（これらの基の環上水素原子は、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、オキソ基、ハロゲノ低級アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基及び低級アルキルアミノ基から選ばれる１〜５個の原子又は基で置換されていてもよい）を示し；
Ｒ3とＲ4とは一緒になって−ＳＯＣＨ2−、−ＳＯ2ＣＨ2−、−ＮＨＣＯＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2−、−ＯＣＨ2−又は−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ2−を示し；Ｒ5は、水素原子又は低級アルキル基を示し；
ｎ1は１又は２を示し；ｎ2は１を示す。］
で表わされるベンジルアミン誘導体又はその塩。
【請求項２】
Ｒ3とＲ4とが一緒になって−ＳＯＣＨ2−、−ＳＯ2ＣＨ2−又は−ＮＨＣＯＣＨ2−を示すものである請求項１記載のベンジルアミン誘導体又はその塩。
【請求項３】
Ｘ1が−Ｎ（ＣＨ3）−である請求項１又は２記載のベンジルアミン誘導体又はその塩。
【請求項４】
Ｘ2が単結合、−ＮＨ−又は−ＣＯ−を示す請求項１〜３のいずれか１項記載のベンジルアミン誘導体又はその塩。
【請求項５】
Ｒ2が炭素数７〜１６のアラルキル基、低級アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又はフェニル基もしくは低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基を示す請求項１〜４のいずれか１項記載のベンジルアミン誘導体又はその塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項記載のベンジルアミン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項記載のベンジルアミン誘導体又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、サブスタンス（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）Ｐの受容体（ＮＫ−１受容体）又はニューロキニン（ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ）Ａの受容体（ＮＫ−２受容体）に対して優れた拮抗作用を有する新規なベンジルアミン誘導体又はその塩に関する。
【背景技術】
【０００２】  タキキニン（ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎｓ）と呼ばれる一群のペプチド性神経伝達物質は、生体の警告系である侵害受容及び情動回路において重要な役割を担っており、ひとたびこれらのシステムが破綻すると、過敏性腸症候群（ＩＢＳ：Ｉｒｒｉｔａｂｌｅ  Ｂｏｗｅｌ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、疼痛、不安、閉塞性気管支疾患、頭痛、嘔吐等の様々な疾患を引き起こす。タキキニンとしては、哺乳類では、サブスタンスＰの他、ニューロキニンＡ及びニューロキニンＢが知られ、これらはそれぞれ、ＮＫ−１、ＮＫ−２、ＮＫ−３の各受容体に対して高い親和性を有する。【０００３】  システムの破綻から生じる種々の疾患に対して、タキキニン受容体拮抗薬が治療薬として用いられている。例えば、ＮＫ−１受容体及びＮＫ−２受容体の両方に対して拮抗作用を示す低分子量の非ペプチド性化合物としては、以下の化合物（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）が知られている（特許文献１〜３参照）。【０００４】
【化１】
0003925553.tif 000002
【０００５】
【化２】
0003925553.tif 000003
【０００６】
【化１】
0003925553.tif 000004
【０００７】
しかし、実際のところ、化合物（Ｂ）は、in vitroにおいてＮＫ−２受容体に対してのみ拮抗作用を有し、また化合物（Ａ）〜（Ｃ）を経口投与した場合には必ずしも十分な拮抗作用が得られない（特許文献２、４参照）。
【０００８】
一方、上記の光学活性スルホキシド誘導体（Ｄ）は、ＮＫ−１受容体及びＮＫ−２受容体の両方に対して優れた拮抗作用を有することが知られているが（特許文献４参照）、ＮＫ−１受容体又はＮＫ−２受容体に対して拮抗作用を有する低分子の化合物の報告例は少ない。
特許文献１：国際公開第９４／２９３０９号パンフレット
特許文献２：国際公開第９４／１７０４５号パンフレット
特許文献３：国際公開第９４／２６７３５号パンフレット
特許文献４：特開平１１−４３４９０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】  従って、本発明は、良好な経口吸収性を示し、ＮＫ−１受容体又はＮＫ−２受容体に対して優れた拮抗作用を有し、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）等の疾患の予防及び／又は治療薬として有用な化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】  本発明者らは、タキキニン拮抗作用（特に、サブスタンスＰ拮抗作用、ニューロキニンＡ及びＢに対する拮抗作用）を有する誘導体の合成とその薬理活性について、永年に亘り鋭意研究を行なった結果、新規なベンジルアミン誘導体又はその塩が良好な経口吸収性を示し、かつＮＫ−１受容体又はＮＫ−２受容体に対して極めて優れた拮抗活性を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、一般式（１）：【００１１】
【化４】
0003925553.tif 000005
【００１２】［式中、Ｘ１は、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ−又は−Ｏ−を示し；
Ｘ２は、単結合、−ＮＨ−、アミド結合、エステル結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＣＯ−を示し；
Ｘ３及びＸ４は、各々独立して、水素原子又はハロゲン原子を示し；
Ｒ１は、水素原子、低級アルキル基、１〜３個のハロゲン原子もしくはシアノ基が置換していてもよいフェニル基、１〜３個の低級アルキル基、シアノ基、ハロゲノ低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基が置換していてもよいベンジル基、１〜３個の低級アルキル基、水酸基、ハロゲノ低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基が置換していてもよいベンゾイル基、１〜５個のハロゲン原子、アミノ基もしくはカルバモイル基が置換していてもよい低級アルカノイル基、水酸基、カルバモイル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、チエニルカルボニル基、ピリジルカルボニル基、低級アルキルカルボニル基又はフェノキシカルボニル基を示し；
Ｒ２は、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキルスルホニル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、炭素数６〜１４のシクロアルキル−アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数６〜１４のアリールオキシ基、炭素数６〜１４のアリールオキシ低級アルキル基、炭素数６〜１４のアリールチオ低級アルキル基、炭素数７〜１６のアラルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基が置換した炭素数７〜１６のアラルキル基、ハロゲノ低級アルキルカルボニル基、インダニル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル基、キサンテニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基、モルホリノ基、テトラヒドロイソキノリル基、インドリル基、クロメニル基、イソベンゾフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ベンゾチエニル基、アダマンチル基、アダマンチル低級アルキル基、フルオレニル基、フルオレニル低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基、又はフェニル基もしくは低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基（これらの基の環上水素原子は、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、オキソ基、ハロゲノ低級アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基及び低級アルキルアミノ基から選ばれる１〜５個の原子又は基で置換されていてもよい）を示し；
Ｒ３が低級アルカノイルアミノ基、アミノ低級アルカノイル基、アミノ低級アルカノイルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基又は炭素数７〜１６のアラルキルオキシ低級アルキル基を示すとき、Ｒ４は水素原子を示すか、又はＲ３とＲ４とが一緒になって−ＳＯＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−又は−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ２−を示し；Ｒ５は、水素原子又は低級アルキル基を示し；
ｎ１は１又は２を示し；ｎ２は０又は１を示す。］
で表わされるベンジルアミン誘導体又はその塩を提供する。【００１３】  本発明はまた、一般式（１）で表わされるベンジルアミン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬を提供する。【００１４】  本発明はまた、一般式（１）で表わされるベンジルアミン誘導体又はその及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供する。【００１５】  本発明はまた、一般式（１）で表わされるベンジルアミン誘導体又はその塩の医薬製造のための使用を提供する。【００１６】  本発明は、一般式（１）で表わされるベンジルアミン誘導体又はその塩の有効量を投与することを特徴とする過敏性腸症候群、疼痛、不安、閉塞性気管支疾患、頭痛又は嘔吐の処置方法を提供する。
【発明の効果】
【００１７】  本発明のベンジルアミン誘導体又はその塩は、ＮＫ−１受容体又はＮＫ−２受容体に対して極めて優れた拮抗作用を示し、これらを有効成分とする本発明の医薬は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、疼痛、不安、閉塞性気管支疾患等種々の疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】  上記一般式（１）において、Ｘ１は、−Ｎ（ＣＨ）３−、−ＮＨ−又は−Ｏ−を示し、−Ｎ（ＣＨ３）−又は−Ｏ−が好ましい。Ｘ２は、単結合、−ＮＨ−、アミド結合、エステル結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＣＯ−を示す。ここで、アミド結合とは、−ＮＨＣＯ−又は−ＣＯＮＨ−を、エステル結合とは、−ＯＣＯ−又は−ＣＯＯ−を意味する。Ｘ２としては、単結合、−ＮＨ−、アミド結合、エステル結合、−Ｏ−又は−ＣＯ−が好ましく、特に単結合又は−ＮＨ−が好ましい。【００１９】  Ｘ３及びＸ４は、各々独立してハロゲン原子を示す。「ハロゲン原子」としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等が挙げられる。Ｘ３及びＸ４は、共にＣｌであることが好ましく、その置換位置は３位及び４位であることが好ましい。【００２０】  以下、Ｒ１について説明する。【００２１】  「低級アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状、炭素数１〜６の分岐状又は炭素数３〜６の環状のアルキル基を意味し、具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられ、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。【００２２】  「１〜３個のハロゲン原子又はシアノ基が置換していてもよいフェニル基」とは、無置換のフェニル基の他に、上記ハロゲン原子又はシアノ基で置換されたフェニル基を意味する。複数の基が置換する場合には、それらは同種でも異種でもよい。【００２３】  ハロゲン原子が置換したフェニル基の具体例としては、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基等が挙げられ、クロロフェニル基が好ましい。シアノ基が置換したフェニル基としては、シアノフェニル基が挙げられる。【００２４】  「低級アルキル基、シアノ基、ハロゲノ低級アルキル基又は低級アルコキシ基が置換していてもよいベンジル基」とは、無置換のベンジル基の他に、フェニル基上の水素原子が低級アルコキシ基、シアノ基、ハロゲノ低級アルキル基又は低級アルコキシ基で置換されたベンジル基を意味する。また、置換基の数は２又は３個であることが好ましく、３個であることがより好ましい。【００２５】  ここで、低級アルキル基としては前記のものが挙げられる。「ハロゲノ低級アルキル基」としては、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジフルオロクロロメチル基、ジクロロフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、モノフルオロメチル基、モノクロロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基等が挙げられる。「低級アルコキシ基」としては、炭素数１〜６の直鎖状、炭素数１〜６の分岐状又は炭素数３〜６の環状のアルコキシ基が挙げられ、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられ、メトキシ��、エトキシ基又はｎ−プロポキシ基が好ましく、メトキシ基がより好ましい。【００２６】  低級アルキル基で置換されたベンジル基としては、具体的には、メチルベンジル基、エチルベンジル基、ｎ−プロピルベンジル基等が挙げられる。
シアノ基で置換されたベンジル基としては、具体的には、シアノベンジル基が挙げられる。
ハロゲノ低級アルキル基で置換されたベンジル基としては、具体的には、トリフルオロメチルベンジル基、ビス（トリフルオロメチル）ベンジル基等が挙げられる。
低級アルコキシ基で置換されたベンジル基としては、具体的には、メトキシベンジル基、ジメトキシベンジル基、３，４，５−トリメトキシベンジル基等が挙げられる。【００２７】  「１〜３個の低級アルキル基、水酸基、ハロゲノ低級アルキル基又は低級アルコキシ基が置換していてもよいベンゾイル基」とは、無置換のベンゾイル基の他に、前記低級アルキル基、水酸基、上記ハロゲノ低級アルキル基又は上記低級アルコキシ基で置換されたベンゾイル基を意味する。置換基の数は２又は３個であることが好ましい。複数の基が置換する場合には、それらは同種でも異種でもよい。【００２８】  低級アルキル基で置換されたベンゾイル基としては、メチルベンゾイル基、エチルベンゾイル基、ｎ−プロピルベンゾイル基等が挙げられる。低級アルコキシ基で置換されたベンゾイル基としては、具体的には、メトキシベンゾイル、ジメトキシベンゾイル基、トリメトキシベンゾイル基等が挙げられる。ハロゲノ低級アルキル基で置換されたベンゾイル基としては、具体的には、トリフルオロメチルベンゾイル基、ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル基等が挙げられる。水酸基及び低級アルコキシ基で置換されたベンゾイル基としては、ヒドロキシ（ジメトキシ）ベンゾイル基等が挙げられる。【００２９】  「１〜５個のハロゲン原子、アミノ基又はカルバモイル基が置換していてもよい低級アルカノイル基」とは、無置換の低級アルカノイル基の他に、１〜５個の前記ハロゲン原子、アミノ基又は後記カルバモイル基で置換された低級アルカノイル基を意味する。複数の基が置換する場合には、それらは同種でも異種でもよい。【００３０】  ここで、「低級アルカノイル基」とは、炭素数１〜８のアルカノイル基を意味する。例えば、ホルミル基、アセチル基、ｎ−プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基等が挙げられ、アセチル基、ｎ−プロピオニル基、イソブチリル基又はピバロイル基が好ましく、特にイソブチリル基が好ましい。【００３１】  前記ハロゲン原子で置換されたアルカノイル基としては、１〜５個のＦ又はＣｌで置換されたアルカノイル基が挙げられる。具体的には、フルオロアセチル基、クロロアセチル基、ジフルオロアセチル基、ジクロロアセチル基、ジフルオロクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、ジクロロフルオロアセチル基、３，３，３−トリフルオロプロピオニル基、３，３，３−トリクロロプロピオニル基、４，４，４−トリフルオロブチリル基、４，４，４−トリクロロブチリル基等が挙げられ、トリフルオロアセチル基、ジフルオロアセチル基、２，２−ジフルオロ−２−クロロアセチル基、３，３，３−トリフルオロプロピオニル基又は４，４，４−トリフルオロブチリル基が好ましく、特にトリフルオロアセチル基又は３，３，３−トリフルオロプロピオニル基が好ましい。【００３２】  アミノ基で置換されたアルカノイル基としては、例えば、アミノアセチル基、３−アミノプロピオニル基等が挙げられる。カルバモイル基で置換されたアルカノイル基としては、例えば、（クロロフェニルカルバモイル）ホルミル基等が挙げられる。アルカノイル基は、更に置換基（例えば、前記アルコキシ基、フェニル基等）を有していてもよいフェニル基で置換されていてもよい。このようなアルカノイル基としては、トリメトキシフェニルアセチル基、フェニルアセチル基等が挙げられる。【００３３】  「カルバモイル基」とは、無置換のカルバモイル基の他に、１〜２個の前記低級アルキル基、前記ハロゲン原子、フェニル基、ベンジル基等で置換されたカルバモイル基を意味する。置換カルバモイル基としては、例えば、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ｎ−プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ｎ−ブチルカルバモイル基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基、ｎ−ペンチルカルバモイル基、ｎ−ヘキシルカルバモイル基、シクロプロピルカルバモイル基、シクロブチルカルバモイル基、シクロペンチルカルバモイル基、シクロヘキシルカルバモイル基、シクロプロピルメチルカルバモイル基、シクロペンチルメチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、メチルエチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、メチルプロピルカルバモイル基、メチルイソプロピルカルバモイル基、メチルシクロプロピルカルバモイル基、メチルシクロプロピルメチルカルバモイル基、クロロベンジルアミノカルバモイル基、フルオロベンジルアミノカルバモイル基、フェニルメチルカルバモイル基、ジフェニルメチルカルバモイル基等を挙げることができる。【００３４】  「低級アルキルスルホニル基」とは、前記低級アルキル基で置換されたスルホニル基を意味する。具体的には、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基等が挙げられ、メチルスルホニル基が好ましい。【００３５】  「低級アルコキシカルボニル低級アルキル基」とは、前記低級アルコキシ基とカルボニル基とからなる低級アルコキシカルボニル基で置換された前記低級アルキル基を意味する。具体的には、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、２−メトキシカルボニルエチル基、２−エトキシカルボニルエチル基等が挙げられ、エトキカルボニルメチル基が好ましい。【００３６】  「低級アルキルカルボニル基」とは、前記低級アルキル基とカルボニル基とからなる基を意味する。例えば、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基等が挙げられる。【００３７】  以下、Ｒ２について説明する。Ｒ２で示される基の環上水素原子は、ハロゲン原子、前記低級アルキル基、前記低級アルコキシ基、ニトロ基、オキソ基又は前記ハロゲノ低級アルキル基、後記アリール基及び後記低級アルキルアミノ基から選ばれる１〜５個の置換基で置換されていてもよい。【００３８】  Ｒ２で定義される「低級アルキル基」とは、炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味し、後述する環状アルキル基を含まない。具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基等が挙げられる。【００３９】  「低級���ルケニル基」とは、炭素数２〜７の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基を意味する。例えば、エテニル基（ビニル基）、２−プロペニル基、１−プロペニル基、２−ブテニル基、１，３−ブタジエニル基、イソプロペニル基等が挙げられる。【００４０】  「低級アルキルスルホニル基」としては、Ｒ１で挙げたものと同様である。【００４１】  「炭素数３〜７のシクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。当該シクロアルキル基は、更にフェニル基で置換されていてもよい。例えば、フェニルシクロペンチル基が挙げられる。尚、シクロアルキル基と直鎖状アルキル基とからなる分岐状アルキル基については、以下のシクロアルキル−アルキル基で説明する。【００４２】  「炭素数６〜１４のシクロアルキル−アルキル基」とは、炭素数３〜７のシクロアルキル基で置換された前記低級アルキル基を意味する。ここで、「前記低級アルキル基」とは、Ｒ１で定義した低級アルキル基を意味する。具体的には、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、２−シクロペンチルエチル基、２−シクロヘキシルエチル基、ジシクロペンチルメチル基、２，２−ジシクロペンチルエチル基、ジシクロヘキシルメチル基、２，２−ジシクロヘキシルエチル基等が挙げられる。【００４３】  「炭素数６〜１４のアリール基」としては、具体的には、フェニル基、ナフチル基等が挙げられ、フェニル基が好ましい。【００４４】  ハロゲン原子等で置換されたアリール基としては、例えば、クロロフェニル基、フルオロフェニル基、ブロモフェニル基、ジクロロフェニル基、ジフルオロフェニル基、ジブロモフェニル基、メチルフェニル基、ジメチルフェニル基、メトキシフェニル基、ジメトキシフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、メチルクロロフェニル基、メトキシクロロフェニル基、メトキシ（トリフルオロメチル）フェニル基、ジクロロメチルフェニル基、クロロジメチルフェニル基、ジメトキシクロロフェニル基、トリフルオロフェニル基、トリクロロフェニル基、トリブロモフェニル基、メトキシフルオロクロロフェニル基、メトキシトリフルオロフェニル基、トリフルオロメトキシフェニル基、トリメトキシフェニル基、フェニルフェニル基、ジメチルアミノフェニル基、ニトロフェニル基等が挙げられる。これらの中で、トリフルオロメチルフェニル基が好ましい。【００４５】  「炭素数６〜１４のアリールオキシ基」としては、例えば、フェノキシ基等が挙げられる。【００４６】  「炭素数６〜１４のアリールオキシ低級アルキル基」としては、例えば、フェノキシメチル基等が挙げられる。【００４７】  「炭素数６〜１４のアリールチオ低級アルキル基」としては、例えば、フェニルチオメチル基等が挙げられる。【００４８】  「炭素数７〜１６のアラルキル基」とは、前記低級のアルキル基と上記アリール基とからなる基を意味する。具体的には、ベンジル基、１−フェニルエチル基、フェネチル基、ナフチルメチル基等が挙げられる。【００４９】  また、ベンジル基のメチレン基は、前記低級アルキル基、ハロゲン原子、前記低級アルコキシ基��の置換基を有していてもよいフェニル基などで置換されていてもよく、更に当該メチレン基にシクロペンタン、シクロヘキサン等がスピロ結合していてもよい。また、フェネチル基のα位又はβ位のメチレン基が前記低級アルキル基、ハロゲン原子、前記低級アルコキシ基等の置換基を有していてもよいフェニル基などで置換されていてもよい。当該フェニル基で置換されたベンジル基としては、例えば、α−フェニルベンジル基、α−メチルベンジル基、α−メトキシフェニルベンジル基、α−クロロフェニルベンジル基、α−フルオロフェニルベンジル基、α−メトキシフェニルベンジル基、α−メトキシフェニル−メトキシベンジル基、α−メチル−α−フェニルベンジル基、α−フェニル−クロロベンジル基、α−クロロフェニル−クロロベンジル基、α−シクロプロピルベンジル基、α−シクロブチルベンジル基、α−シクロペンチルベンジル基、α−シクロヘキシルベンジル基、α−ジメチルアミノフェニルベンジル基等が挙げられ、α−フェニルベンジル基が好ましい。当該フェニル基で置換されたフェネチル基としては、α，α−ジフェニルエチル基、α，β−ジフェニルエチル基、β，β−ジフェニルエチル基等が挙げられ、β，β−ジフェニルエチル基が好ましい。【００５０】  ベンジル基の環上水素原子がハロゲン原子等で置換された具体例としては、クロロベンジル基、フルオロベンジル基、ブロモベンジル基、ジクロロベンジル基、ジフルオロベンジル基、ジブロモベンジル基、メチルベンジル基、ジメチルベンジル基、トリメチルベンジル基、メトキシベンジル基、ジメトキシベンジル基、トリメトキシベンジル基、トリフルオロメチルベンジル基、ニトロベンジル基等が挙げられる。【００５１】  「低級アルコキシカルボニル低級アルキル基」としては、Ｒ１で挙げたものと同様である。エトキシカルボニルメチル基が好ましい。【００５２】  「低級アルコキシ低級アルキル基」とは、前記低級アルコキシ基で置換された前記低級アルキル基を意味する。例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、ｎ−プロポキシメチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、エトキシプロピル基等が挙げられる。【００５３】  「アミノ低級アルキル基」としては、例えば、アミノ基で置換された前記低級アルキル基を意味する。このアミノ基は、更に前記アリール基又は前記アラルキル基で置換されていてもよい。例えば、フェニルアミノメチル基、フェニルアミノエチル基、ベンジルアミノメチル基、ベンジルアミノエチル基等が挙げられる。【００５４】  「炭素数３〜７のシクロアルキル基が置換した炭素数７〜１６のアラルキル基」とは、前記炭素数３〜７のシクロアルキル基で置換された炭素数７〜１６のアラルキル基を意味する。例えば、ベンジル基のメチレン基がシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等で置換したものが挙げられ、シクロプロピルベンジル基、シクロブチルベンジル基、シクロペンチルベンジル基、シクロヘキシルベンジル基等が好ましい。【００５５】  「ハロゲノ低級アルキルカルボニル基」とは、前記ハロゲノ低級アルキル基とカルボニル基からなる基を意味する。例えば、クロロメチルカルボニル基、ジクロロメチルカルボニル基、フルオロメチルカルボニ��基、ジフルオロメチルカルボニル基、クロロエチルカルボニル基、２，２−ジクロロエチルカルボニル基、フルオロエチルカルボニル基、２，２−ジフルオロエチルカルボニル基等が挙げられる。【００５６】  「フェニル基又は低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基」とは、無置換のアミノ基の他に、フェニル基又は前記低級アルキルで置換されたアミノ基（「低級アルキルアミノ基」とする。）を意味する。フェニル基の環上水素原子は、更に前記置換基で置換されていてもよい。フェニル基で置換されたアミノ基としては、具体的には、フェニルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ基、トリルアミノ基（ｐ−メチルフェニルアミノ基）等が挙げられる。低級アルキルアミノ基としては、具体的には、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基等が挙げられる。フェニル基及び低級アルキルアミノ基としては、具体的には、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルアミノ基、Ｎ−トリル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−フェニル−Ｎ−エチルアミノ基等が挙げられる。【００５７】  Ｒ２で示される基としては、他にフルオレニル基、インダニル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル基、キサンテニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基、モルホリノ基、テトラヒドロイソキノリル基、インドリル基、クロメニル基、イソベンゾフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ベンゾチエニル基、アダマンチル基、フルオレニル低級アルキル基、アダマンチル低級アルキル基、ピリジル低級アルキル基が挙げられる。「フルオレニル低級アルキル基」とは、フルオレニル基で置換された前記低級アルキル基を意味し、例えば、フルオレニルメチル基等が挙げられる。「アダマンチル低級アルキル基」とは、アダマンチル基で置換された前記低級アルキル基を意味し、例えば、アダマンチルメチル基等が挙げられる。「ピリジル低級アルキル基」とは、ピリジル基で置換された前記低級アルキル基を意味し、例えば、ピリジルメチル基等が挙げられる。これらの基は、更に前記置換基（ハロゲン原子、前記低級アルキル基、前記低級アルコキシ基、ニトロ基、オキソ基、前記ハロゲノ低級アルキル基、前記アリール基、前記低級アルキルアミノ基から選ばれる１〜５個の原子又は基）で置換されていてもよい。例えば、メチルインドリル基、オキソクロメニル基等が挙げられる。【００５８】  これらＲ２の中で、炭素数７〜１６のアラルキル基、低級アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又はフェニル基もしくは低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基が好ましい。【００５９】  Ｒ３が低級アルカノイルアミノ基、アミノ低級アルカノイル基、アミノ低級アルカノイルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基又はアラルキルオキシ低級アルキル基を示すとき、Ｒ４は水素原子を示すか、又はＲ３とＲ４とが一緒になって−ＳＯＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＯＣＨ２−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−又は−ＯＣＨ２−を示す。Ｒ３、Ｒ４としては、一緒になって−ＳＯＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−又は−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ２−を示すことが好ましい。【００６０】  ここで、「低級アルカノイルアミノ基」とは、前記低級アルカノイル基で置換されたアミノ基を意味する。具体的には、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、ピバロイルアミノ基等が挙げられる。「アミノ低級アルカノイル基」とは、アミノ基で置換された前記アルカノイル基を意味する。具体的には、アミノアセチル基、アミノプロピオニル基、アミノブチリル基等が挙げられる。「アミノ低級アルカノイルアミノ基」とは、アミノ基で置換された上記低級アルカノイルアミノ基を意味する。具体的には、アミノアセチルアミノ基、アミノプロピオニルアミノ基、アミノブチリルアミノ基、アミノピバロイルアミノ基等が挙げられる。「ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基」とは、２つの前記低級アルキル基で置換されたカルバモイル基によって置換されたアミノ基を意味する。例えば、ジメチルカルバモイルアミノ基、ジエチルカルバモイルアミノ基等が挙げられる。「アラルキルオキシ低級アルキル基」とは、前記アラルキル基を有するアラルキルオキシ基で置換された前記低級アルキル基を意味する。例えば、ベンジルオキシメチル基等が挙げられる。【００６１】  Ｒ５で示される低級アルキル基としては、前記記載のものが挙げられ、メチル基が好ましい。【００６２】  ｎ１は１又は２を示し、１が好ましい。ｎ２は０又は１を示し、１が好ましい。【００６３】  本発明の化合物又はその塩としては、薬学的に許容される塩であれば特に制限されないが、酸付加塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩等が挙げられ、塩酸塩が好ましい。また、本発明の化合物又はその塩にはそれらの溶媒和物を含む。更に、本発明の化合物には、不斉炭素原子等に基づく光学活性体が存在するが、本発明には光学活性体及びそれらの混合物のいずれも含まれる。【００６４】  本発明の化合物又はその塩は、例えば、２−メチルアミノペンテノール誘導体（１１）を中間体として製造することができるが、化合物（１１）は、具体的には下記の方法により製造できる。【００６５】
【化５】
0003925553.tif 000006
【００６６】  ［式中、Ｘ３及びＸ４は前記定義の通りであり；Ｒ６はアミノ基の保護基を示し；Ｒ７は前記低級アルキル基を示し；Ｒ８はｔｅｒｔ−ブチル基又はフェニル基を示す。］【００６７】  即ち、市販のベンズアルデヒド（２）に炭酸アンモニウム存在下、エタノール−水の混合溶媒等に溶解し、シアン化カリウムを反応させることにより、化合物（３）とした後、化合物（３）のイミダゾリジン環を塩基によって開環し、アミノ基を適当な保護基で保護することにより、化合物（４）に導くことができる。また、イミダゾリジン環の開環に用いる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等が使用でき、水酸化ナトリウムが好ましい。保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基（Ｚ基）、トリフルオロアセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）等が挙げられ、Ｂｏｃ基が好ましい。尚、ベンズアルデヒド（２）は、公知の方法によって製造することもできる。【００６８】  次いで、化合物（４）を例えば、アルコール中で酸源（反応系内で酸を発生する試薬）と反応させることにより、アミノ保護基の脱保護とエステル化を実施することができ、得られるエステル体（５）をアセトニトリル等の溶媒中で、塩基存在下にアルデヒド（６）と反応させることにより、化合物（７）を得ることができる。エステル化に用いる酸源としては、塩化チオニル、塩酸、硫酸、硝酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、酢酸、ギ酸等が挙げられ、塩化チオニルが好ましい。アルデヒド（６）としては、ベンズアルデヒドが好ましい。【００６９】  化合物（８）は、化合物（７）を酢酸エチル等のエステル系溶媒又は塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、好ましくは酢酸エチルに溶解し、塩基及び相関移動触媒存在下にアリルブロミドで処理することによって製造できる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等が挙げられる。また、相間移動触媒としては、ｎ−テトラブチルアンモニウムブロミド、ｎ−テトラブチルアンモニウムクロリド、ｎ−テトラブチルアンモニウムスルフェート等が挙げられる。【００７０】  更に、化合物（８）を酸で処理して化合物（９）とした後、ここにギ酸及び無水酢酸を反応させることにより、化合物（１０）を得、次いで、化合物（１０）を還元すると本発明の化合物の製造中間体（１１）が得られる。化合物（８）の処理に用いられる酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等が挙げられ、塩酸が好ましい。また、化合物（１０）の還元は、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ボロ酢酸（水素化ホウ素ナトリウムと酢酸から系内で調製）、ジイソブチルアルミニウムハイドレート、ソデウム  ビス（２−メトキシエトキシ）アルミナム  ハイドレート（Ｒｅｄ−Ａｌ）等の還元剤を用いて実施することが好ましい。【００７１】  ジアステレオマーの混合物である化合物（１１）は、一般的光学分割方法により、光学活性体に導くことができる。例えば、化合物（１１）に（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（��下、「（＋）−ＤＴＴＡ」という。）を反応させて、化合物（１１）のラセミ体と光学分割剤とのジアステレオマー塩の混合物を得、次いで所望のジアステレオマー塩を析出等させて分離し、必要に応じて再結晶を行った後、分離したジアステレオ−塩をアルカリ処理することにより行われる。また、アルカリ処理をせずにそのまま反応に使用することもできる。本発明の化合物の製造には、化合物（１１）の光学活性体を製造中間体として使用することが好ましい。【００７２】  本発明の化合物又はその塩は、例えば、下記の方法によって製造できる。【００７３】
【化６】
0003925553.tif 000007
【００７４】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は前記定義の通りである。］【００７５】  上記方法で製造した化合物（１１）の光学活性体（１２）のアミノ基を常法により保護して化合物（１３）とした後、化合物（１３）を酸化、次いでメチルアミノ化することにより化合物（１４）を製造できる。酸化反応は、化合物（１３）をジメチルスルホキシド等に溶解し、トリエチルアミン等の塩基存在下、三酸化イオウ・ピリジンで処理することにより実施でき、またＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイド存在下、テトラプロピルアンモニウムパールテネートで処理することによっても実施できる。メチルアミノ化は、化合物（１３）のアルデヒドをメタノール等に溶解し、ここにメチルアミンを加えて加熱還流することにより得られるイミン（シッフ塩基）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤で加熱還流下に処理することにより製造できる。【００７６】  化合物（１４）のアミノ基に式（１）で示されるＲ１基を導入して化合物（１５）を製造するには、化合物（１４）をアセトニトリル等に溶解し、トリエチルアミン等の塩基存在下に酸クロリド（Ｒ１−Ｃｌ）を反応させる。酸クロリドとして、例えばトリフルオロプロピオニルクロリド、ピバロイルクロリド、プロピオニルクロリドを使用すると、それぞれ後記実施例に記載する化合物番号１、２、５の化合物が得られる。酸クロリドは、常法により対応するカルボン酸より調製できる。反応は、氷冷下で実施することが好ましい。また、酸クロリドの代わりに、例えば、無水トリフルオロ酢酸、無水クロロジフルオロ酢酸等の無水物を使用しても、Ｒ１基を導入することができ、後記実施例に記載する化合物番号３、４の化合物が製造できる。【００７７】  次いで、化合物（１５）のビニル基を四酸化オスミウムで処理してジオール体とし、ジオール体を過ヨウ素酸ナトリウムで酸化してアルデヒドとし、このアルデヒドに、別途調製したスピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド／（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩（１６）を反応させることにより、対応するイミンを得、このイミンを還元することにより化合物（１７）を製造できる。還元剤としては、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等が使用できる。【００７８】  一方、化合物（１５）から得られるアルデヒドに、化合物（１６）の代わりに、スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）・１塩酸塩（１８）、次いで還元剤を反応させると、化合物（１９）を製造できる。【００７９】  また、Ｒ３とＲ４とが一緒になって−ＳＯ２ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−を示す化合物についても、対応するピペリジンを反応させることにより、上記と同様な方法によって製造できる。【００８０】  化合物（１７）から本発明の化合物（１−ａ）への変換は、化合物（１７）のアミノ保護基をトリフルオロ酢酸等で脱保護した後、アセトニトリル等の溶媒中、塩基存在下に酸クロリド（Ｒ２−Ｘ２−ＣＯＣｌ）と反応させることにより実施できる。例えば、酸クロリドとして３，３−ジフェニルプロピオニルクロリドを使用すると、後記実施例に記載する化合物番号１の塩酸塩が製造できる。反応は、氷冷下で実施することが好ましい。【００８１】  一方、化合物（１９）から本発明の化合物（１−ｂ）への変換は、化合物（１−ａ）への変換と同様にして化合物（１７）を脱保護した後、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、イソシアナート（Ｒ２−ＮＣＯ）と反応させることにより実施できる。例えば、イソシアナートとしてジフェニルメチルイソシアナートを使用すると、後記実施例に記載する化合物番号３、４の塩酸塩が製造できる。【００８２】  また、Ｘ２基が−ＮＨＣＯ−又は−ＯＣＯ−を示す本発明の化合物についても、上記と同様にして製造できる。【００８３】  本発明の化合物又はその塩は、後記試験例に示すように、ＮＫ−１受容体及び／又はＮＫ−２受容体に対して優れた拮抗作用を示した。特に以下の本発明の化合物又はその塩は、極めて優れたＮＫ−２受容体拮抗作用、ＮＫ−１かつＮＫ−２受容体拮抗作用を示した。
（Ｉ）ＮＫ−２受容体拮抗作用を示した化合物又はその塩；
（１−１）Ｘ２が単結合を示す化合物又はその塩。
（１−２）上記（１−１）の化合物又はその塩の中で、Ｒ３とＲ４が一緒になって−ＮＨＣＯＣＨ３−を示すものがより好ましい。
（１−３）上記（１−２）の化合物又はその塩の中で、Ｒ２が、炭素数６〜１４のアリール基又は炭素数７〜１６のアラルキル基を示すものが特に好ましい。これらの基の環上水素原子は、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、オキソ基、ハロゲノ低級アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基及び低級アルキルアミノ基から選ばれる１〜５個の原子又は基で置換されていてもよい。このようなアル−ル基又はアラルキル基としては、フェニル基、トリフルオロメチルフェニル基が挙げられる。
（ＩＩ）ＮＫ−１かつＮＫ−２受容体拮抗作用を示した化合物又はその塩；
（２−１）Ｒ２が、炭素数６〜１４のアリール基、又はフェニル基が置換してもよいアミノ基を示す化合物又はその塩。これらの基の環上水素原子は、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、オキソ基、ハロゲノ低級アルキル基、炭素数６〜１４のアリール基及び低級アルキルアミノ基から選ばれる１〜５個の原子又は基で置換されていてもよい。このようなアリール基又はアミノ基としては、α−フェニルベンジル基、α−クロロフェニルベンジル基、α−ジメチルアミノフェニルベンジル基、α，α−ジフェニルエチル基、β，β−ジフェニルエチル基、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ基が挙げられる。
（２−２）上記（２−１）の化合物又はその塩の中で、Ｘ１がＮＨ又は単結合を示すものがより好ましい。
（２−３）上記（２−２）の化合物又はその塩の中で、Ｒ３が−ＳＯＣＨ２−又は−ＮＨＣＯＣＨ２−を示すものが更に好ましい。
（２−４）上記（２−３）の化合物又はその塩の中で、Ｒ１が１〜５個のハロゲン原子が置換していてもよい低級アルカノイル基を示すものが特に好ましい。【００８４】  従って、本発明の化合物又はその塩は、これらを有効成分とする医薬、特にタキキニン介在性疾患の予防剤及び／又は治療剤として有効である。
タキキニン介在性疾患としては、例えば、不安、うつ、精神症及び分裂症を含む中枢神経系の疾患；ＡＩＤＳにおける痴呆、アルツハイマー型の老年性痴呆、アルツハイマー病、ダウン症候群、脱髄性疾患、筋萎縮性側索硬化症、神経障害、末梢神経障害、及び神経痛を含む神経変性性疾患；慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺炎、気管支収縮、喘息、咳を含む呼吸器疾患；炎症性大腸疾患（ＩＢＤ：Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｅｓｅａｓｅ）、乾癬、結合組織炎、骨関節炎、変性性関節炎、及び関節リウマチを含む炎症性疾患；湿疹；及び鼻炎を含むアレルギー疾患；蔓植物に対する過敏性疾患を含む過敏性疾患；過敏性腸症候群（ＩＢＳ）；結膜炎、春季結膜炎、春季カタル、種々の炎症性眼疾患に伴う血液−眼房水関門の破壊、眼房内圧上昇、縮瞳を含む眼科疾患；接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、及びその他の湿疹様皮膚炎を含む皮膚疾患；アルコール依存症を含む耽溺症；ストレスによる体性疾患；肩・手症候群を含む反射性交感神経ジストロフィー；気分変調；移植片の拒絶を含む望ましくない免疫反応及び全身性紅斑性狼瘡を含む免疫増強、又は免疫抑制に関連した疾患；内臓を調節する神経の異常による疾患、大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病を含む消化器疾患；Ｘ線照射及び化学療法剤、毒物、毒素、妊娠、前庭障害、術後病、胃腸閉塞、胃腸運動低下、内臓痛、偏頭痛、頭蓋内圧増加、頭蓋内圧減少、又は各種薬物投与に伴う副作用により誘発される嘔吐を含む嘔吐；膀胱炎、尿失禁を含む膀胱機能疾患；膠原病、強皮症、肝蛭感染による好酸球増多症；狭心症、偏頭痛、及びレイノー病を含む血管拡張、又は収縮による血流の異常による疾患；偏頭痛、頭痛、歯痛を含む痛み侵害受容の疼痛を挙げることができる。【００８５】  本発明の化合物又はその塩の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等による経口投与又は注射剤、坐剤等による非経口投与を挙げることができる。
これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニット、ソルビットのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのような澱粉誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤：軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸カルシウムのような燐酸塩、炭酸カルシウムのような炭酸塩及び硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び上記澱粉誘導体）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、マクロゴール及び前記賦形剤と同様の化合物）、崩壊剤（例えば、前記賦形剤と同様の化合物及びクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類等）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及びソルビン酸）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等）、希釈剤等の添加剤を用い公知の方法で製造される。【００８６】  本発明の化合物又はその塩を医薬として使用する場合、ヒトに対する投与量は、患者の症状、年齢、性別、投与方法等により異なるが、例えば、経口投与の場合には、１回当り、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重が好ましく、０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重がより好ましく、静脈内投与の場合には、１回当り、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重が好ましく、０．０５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重がより好ましい。また、１日当り１〜数回、症状に応じて投与することが望ましい。
【実施例】
【００８７】  以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。以下の実施例において、光学活性体は、全て（＋）−ＤＴＴＡ分割体由来の化合物である。【００８８】実施例１（ａ）
５−（３，４−ジクロロフェニル）−イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成【００８９】
【化７】
0003925553.tif 000008
【００９０】  ３，４−ジクロロベンズアルデヒド５００ｇ、シアン化カリウム２７９ｇおよび炭酸アンモニウム８２４ｇをエタノール１．２５Ｌ、水１．２５Ｌの混合溶媒に溶解し、内温６０〜６５℃で１時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、エタノールを減圧留去して得られた残渣を水にて濾取し、乾燥させ、９００ｇの標題化合物を得た。標題化合物はこれ以上精製することなく次反応に使用した。【００９１】ｍｐ．２２３．０−２２５．０℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ２４４（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：５．２６（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ），１０．９０（１Ｈ，ｂｒ）．【００９２】実施例１（ｂ）
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（３，４−ジクロロフェニル）−酢酸の合成【００９３】
【化８】
0003925553.tif 000009
【００９４】  ５−（３，４−ジクロロフェニル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン９００ｇを２５％水酸化ナトリウム水溶液３．６６Ｌに溶解し、３時間加熱還流した。内温２０℃以下になるまで氷冷し、１，４−ジオキサン１．８３Ｌ、ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシジカーボネート９３６ｇを加え、内温１５〜２５℃で１時間撹拌した。濃塩酸２．４Ｌ、１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液１．７Ｌを順次加えｐＨ４とし、不溶物をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄して得られた濾液を分液し、さらに酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水１Ｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行い、９００ｇの標題化合物を得た。標題化合物はこれ以上精製することなく次反応に使用した。【００９５】ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ３１９（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，６０℃）δ  ｐｐｍ：１．３７（９Ｈ，ｓ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１９−７．５１（１Ｈ，ｂｒ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．【００９６】実施例１（ｃ）
アミノ−（３，４−ジクロロフェニル）−酢酸エチル  塩酸塩の合成【００９７】
【化９】
0003925553.tif 000010
【００９８】  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（３，４−ジクロロフェニル）−酢酸９００ｇをエタノール４．５Ｌに溶解し、塩化チオニル４１７ｍＬを加え１時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後、減圧留去して得られた残渣を酢酸エチルで濾取し、乾燥させ、２８６ｇ（３５％、３工程）の標題化合物を得た。【００９９】ｍｐ．１７１．０−１７４．０℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ２４７（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１０−４．３０（２Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓ），９．３５（３Ｈ，ｂｒ）．【０１００】実施例１（ｄ）
（ベンジリデン−アミノ）−（３，４−ジクロロフェニル）−酢酸エチルの合成【０１０１】
【化１０】
0003925553.tif 000011
【０１０２】  アミノ−（３，４−ジクロロフェニル）−酢酸エチル  塩酸塩３５０ｇのアセトニトリル１．５Ｌ懸濁液中に、トリエチルアミン１７０ｍＬおよびベンズアルデヒド１３０ｍＬを加え、室温にて一晩撹拌した。不溶物をセライトろ過し、酢酸エチルにて洗浄して得られた濾液に水を加え分液し、さらに酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去を行い、４２５ｇの標題化合物を得た。標題化合物はこれ以上精製することなく次反応に使用した。【０１０３】ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ３３５（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｓ），７．３６−７．６０（５Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．８１−７．９７（２Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｓ）．【０１０４】実施例１（ｅ１）
２−（ベンジリデン−アミノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテノン酸エチルの合成【０１０５】
【化１１】
0003925553.tif 000012
【０１０６】（ベンジリデン−アミノ）−（３，４−ジクロロフェニル）−酢酸エチル４２５ｇを塩化メチレン１．８Ｌに溶解し、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．２Ｌ、アリルブロミド１５８ｍＬおよびテトラブチルアンモニウムスルフェート４１ｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を分液し、水層に水１Ｌを加え塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行い、５１８ｇの標題化合物を得た。標題化合物はこれ以上精製することなく次反応に使用した。【０１０７】ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ３７５（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１４Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１４Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．９２−５．１０（２Ｈ，ｍ），５．６１−５．８１（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．６０（５Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．８０−７．９３（２Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｓ）．【０１０８】実施例１（ｅ２）
２−（ベンジリデン−アミノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン酸エチルの合成（別法）【０１０９】
【化１２】
0003925553.tif 000013
【０１１０】  （ベンジリデン−アミノ）−（３，４−ジクロロフェニル）−酢酸エチル（１．４１ｍｏｌ）を酢酸エチル２．３Ｌに溶解させ、アリルブロミド３４１ｇ、炭酸カリウム３９０ｇおよびテトラブチルアンモニウムブロミド４５ｇを加え、２．５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行い、５００ｇ（９４％）の標題化合物を得た。【０１１１】実施例１（ｆ）
２−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン酸エチルの合成【０１１２】
【化１３】
0003925553.tif 000014
【０１１３】  ２−（ベンジリデン−アミノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン酸エチル５１８ｇに４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン３０８ｍＬ、水６５ｍＬを加え、室温にて３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水１Ｌ、１Ｎ塩酸水溶液５００ｍＬを加え、ジイソプロピルエーテル５００ｍＬで３回洗浄した。水層に２５％水酸化ナトリウム水溶液２５０ｍＬを加えｐＨ９とし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去を行い、２３１ｇの標題化合物を得た。標題化合物はこれ以上精製することなく次反応に使用した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ２８７（Ｍ＋）【０１１４】１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７５−２．０５（２Ｈ，ｂｒ），２．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１４．０Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１４．０Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｓ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．５８−５．８０（１Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ）．【０１１５】実施例１（ｇ）
２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ホルミルアミノ−４−ペンテン酸エチルの合成【０１１６】
【化１４】
0003925553.tif 000015
【０１１７】  氷冷下、無水酢酸２５５ｍＬ中にギ酸１４０ｍＬを加え、５０℃で３０分間撹拌した。反応液を氷冷し、２−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン酸エチル２９８ｇのテトラヒドロフラン１．５Ｌ溶液を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に飽和重層水を加え中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去を行い、３３４ｇの標題化合物を得た。標題化合物はこれ以上精製することなく次反応に使用した。【０１１８】ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ３１５（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１３．５Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１３．５Ｈｚ），４．０６−４．３１（２Ｈ，ｍ），５．１３−５．３２（２Ｈ，ｍ），５．５４−５．７２（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ）．【０１１９】実施例１（ｈ）
２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−ペンテノール塩酸塩の合成【０１２０】
【化１５】
0003925553.tif 000016
【０１２１】  アルゴンガス気流下、水素化アルミニウムリチウム７８ｇを脱水テトラヒドロフラン１Ｌに懸濁させ、室温にて２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ホルミルアミノ−４−ペンテン酸エチル３３４ｇの脱水テトラヒドロフラン１Ｌ溶液を加え、１５分間加熱還流した。氷冷後、水７８ｍＬ、１５％水酸化ナトリウム水溶液７８ｍＬ、次いで水２３４ｍＬを加え室温で１時間撹拌した。不溶物をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄して得られた濾液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶液が１Ｌになるまで減圧濃縮し、４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン２６０ｍＬを加えさらに減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルにて濾取し、乾燥させ、２６０ｇ（６９％、５工程）の標題化合物を得た。【０１２２】ｍｐ．２２５．５−２３２．５℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ２５９（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：２．３８（３Ｈ，ｓ），２．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），５．００−５．２０（２Ｈ，ｍ），５．３５−５．５７（１Ｈ，ｍ），５．９８（１Ｈ，ｂｒ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），９．３１（１Ｈ，ｂｒ），９．６２（１Ｈ，ｂｒ）．【０１２３】実施例１（ｉ）
２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−ペンテノールの光学分割（（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩の合成）【０１２４】
【化１６】
0003925553.tif 000017
【０１２５】  ２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−ペンテノール塩酸塩２６０ｇに酢酸エチル２Ｌおよび飽和重層水２Ｌを加え、完全に溶解するまで撹拌した後分液した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液が１Ｌになるまで減圧濃縮した。得られた残渣に（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸２８３ｇを加え加熱溶解した後、室温にて一晩撹拌した。析出結晶を吸引濾取し、乾燥させ、２９６ｇの粗結晶を得た。酢酸エチル１．５Ｌにて再結晶して得られた２３８ｇの結晶を酢酸エチル６Ｌで再結晶して１９４ｇ（３４％、９９．７％ｅｅ）の標題化合物を得た。【０１２６】ｍｐ．７４．０−７４．５℃
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ６４６（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：２．２６（３Ｈ，ｓ），２．３６（６Ｈ，ｓ），２．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．９７−５．１２（２Ｈ，ｍ），５．３５−５．５７（１Ｈ，ｍ），５．６７（２Ｈ，ｓ），７．３１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
［α］Ｄ２７＝＋８７．７°（ｃ＝０．５０８，ＭｅＯＨ）【０１２７】実施例１（ｊ）
２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−ペンテノールの光学分割（（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩の合成）【０１２８】
【化１７】
0003925553.tif 000018
【０１２９】  ２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−ペンテノール１０ｇを酢酸エチル２５ｍＬに溶解し、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸１４．８ｇを加え加熱溶解した後、室温にて一晩撹拌した。析出結晶を吸引濾取し、乾燥させ、１１．７ｇの粗結晶を得た。酢酸エチル２００ｍＬにて再結晶して８．３ｇ（３３％、９４．８％ｅｅ）の標題化合物を得た。【０１３０】ｍｐ．７８．０−７８．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ：（＋）−体と一致。
［α］Ｄ２７＝−９０．９°（ｃ＝０．５０７，ＭｅＯＨ）【０１３１】実施例２
［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシメチル−３−ブテニル］−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０１３２】
【化１８】
0003925553.tif 000019
【０１３３】  ２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−ペンテノール（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩８４．８ｇに酢酸エチル５００ｍＬおよび飽和重層水６５０ｍＬを加え、不溶物をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄して得られた濾液を分液した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣を１，４−ジオキサン２５０ｍＬに溶解させ、ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシジカーボネート３０．５ｇを加え１００℃で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１から３：１）にて精製し、４５．３ｇ（９９％）の標題化合物を得た。【０１３４】ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ３５９（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．３８（９Ｈ，ｓ），２．７５（３Ｈ，ｓ），２．７０−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．０２−４．１８（１Ｈ，ｍ），５．１０−５．２５（２Ｈ，ｍ），５．７５−５．９７（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０１３５】実施例３
［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ホルミル−３−ブテニル］−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０１３６】
【化１９】
0003925553.tif 000020
【０１３７】  ［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシメチル−３−ブテニル］−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル４５ｇを脱水ジメチルスルホキシド３２０ｍＬに溶解させ、トリエチルアミン８７ｍＬを加えた。氷冷下、三酸化硫黄・ピリジン３１．７ｇを加えた後、室温にて１時間撹拌した。反応液に氷水６５０ｍＬを加え、酢酸エチル５００ｍＬで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、３５．５ｇ（７７％）の標題化合物を得た。【０１３８】ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ３５７（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．４７（９Ｈ，ｓ），２．５３−２．７７（４Ｈ，ｍ），３．３２−３．５０（１Ｈ，ｍ），５．０５−５．２５（２Ｈ，ｍ），５．８３−６．０７（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．３６（１Ｈ，ｓ）．【０１３９】実施例４
［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルアミノメチル−３−ブテニル］−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０１４０】
【化２０】
0003925553.tif 000021
【０１４１】  ［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ホルミル−３−ブテニル］−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル３５ｇをメタノール３５０ｍＬに溶解させ、４０％メチルアミン・メタノール溶液４４ｍＬを加え、１５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１２．５ｇを加え、７時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１、次いでクロロホルム：メタノール＝１０：１から５：１）にて精製し、２４．８ｇ（７０％）の標題化合物を得た。【０１４２】ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ３７２（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．１９（９Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．７２−３．０３（４Ｈ，ｍ），３．１０（３Ｈ，ｓ），３．０６−３．２２（１Ｈ，ｍ），５．０８−５．２０（２Ｈ，ｍ），５．５８−５．７７（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．３０−７．４０（２Ｈ，ｍ）．【０１４３】実施例３−１
［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ホルミル−３−ブテニル］−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成（別法）【０１４４】
【化２１】
0003925553.tif 000022
【０１４５】  ［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ホルミル−３−ブテニル］−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．０ｇ、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイド２．５ｇおよびモレキュラーシーブス４Ａ（粉末）に酢酸エチル１００ｍＬを加え、室温で２０分間攪拌した。テトラプロピルアンモニウムパールテネート２５１ｍｇを加え、さらに室温にて１時間攪拌した。不溶物をセライト濾過により除去して得られた濾液を、亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水、飽和硫酸銅水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して４．６３ｇ（９３％）の標題化合物を得た。このものは精製することなく次反応に使用した。【０１４６】実施例３−２
［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルイミノメチル−３−ブテニル］−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成【０１４７】
【化２２】
0003925553.tif 000023
【０１４８】  ［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルイミノメチル−３−ブテニル］−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．０ｇに４０％メチルアミン・メタノール溶液１７．３ｍＬを加え、１３時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水を加え、トルエンにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して３．７０ｇ（８９％）の標題化合物を得た。このものは精製することなく次反応に使用した。【０１４９】ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ３７０（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．３５（９Ｈ，ｓ），２．７６（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．９３（１Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），３．３０−３．４２（１Ｈ，ｍ），５．０１−５．１８（２Ｈ，ｍ），５．８０−６．００（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．３５−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｓ）．【０１５０】実施例３−３
［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルアミノメチル−３−ブテニル］−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  シュウ酸塩の合成【０１５１】
【化２３】
0003925553.tif 000024
【０１５２】  ［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルアミノメチル−３−ブテニル］−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル１．７ｇをメタノールに溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム１７４ｍｇを加え５０℃にて３０分間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム１７３ｍｇを３０分おきに５回加え、さらに５０℃で１．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、シュウ酸４２５ｍｇの酢酸エチル溶液を加え減圧濃縮し、イソプロピルエーテルにて吸引濾取、乾燥して１．４ｇ（６６％）の標題化合物を得た。【０１５３】［α］Ｄ２７＝＋２．７°（ｃ＝０．５０，ＭｅＯＨ）
ｍｐ．１５２．０−１５３．０℃
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ３７２（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．１２（９Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ），２．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１３．５Ｈｚ），２．９１−３．１４（４Ｈ，ｍ），３．５４−３．７５（２Ｈ，ｍ），５．００−５．１５（２Ｈ，ｍ），５．３０−５．５０（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．００−８．８０（２Ｈ，ｂｒ）．【０１５４】実施例５（ａ）
（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛［メチル−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−アミノ］−メチル−３−ブテニル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０１５５】
【化２４】
0003925553.tif 000025
【０１５６】  ［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルアミノメチル−３−ブテニル］−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル３．０ｇをアセトニトリル３０ｍＬに溶解し、氷冷下トリエチルアミン１．７ｍＬおよび３，３，３，−トリフルオロプロピオニルクロライド２．３６ｇを加え、氷冷下１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、２．８３ｇ（７３％）の標題化合物を得た。【０１５７】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４８３（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２２（９Ｈ，ｂｒｓ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，７．５Ｈｚ），２．７４−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．２７−３．３８（２Ｈ，ｍ），４．０−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．４２（１Ｈ，ｍ），４．８５−５．０４（２Ｈ，ｍ），５．６４−５．８５（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０１５８】実施例５（ａ１）
（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛［メチル−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−アミノ］−メチル｝−３−ブテニル）−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成（別法）【０１５９】
【化２５】
0003925553.tif 000026
【０１６０】  ［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルアミノメチル−３−ブテニル］−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル５．０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＬに溶解し、室温にて３，３，３−トリフルオロプロピオン酸１．３ｍＬ、［２−（１Ｈ）−ベンゾトリアゾール−１−イル］−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト５．６ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物２．０ｇおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３．５ｍＬを加え、室温にて２時間撹拌した。さらに３，３，３−トリフルオロプロピオン酸０．６ｍＬ、［２−（１Ｈ）−ベンゾトリアゾール−１−イル］−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト２．５ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物１．０ｇおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．７５ｍＬを加え、室温にて１時間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、３．３８ｇ（５２％）の標題化合物を得た。【０１６１】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４８３（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２２（９Ｈ，ｂｒｓ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，７．５Ｈｚ），２．７４−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．２７−３．３８（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．４２（１Ｈ，ｍ），４．８５−５．０４（２Ｈ，ｍ），５．６４−５．８５（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０１６２】実施例５（ｂ）
（１−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロキシ−１−｛［メチル−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−アミノ］−メチル｝−ブチル）−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０１６３】
【化２６】
0003925553.tif 000027
【０１６４】  （１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛［メチル−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−アミノ］−メチル｝−３−ブテニル）−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル２．０ｇをアセトン５ｍＬ、２−メチル−２−プロパノール２．５ｍＬおよび水２．５ｍＬの混合溶媒に溶解させ、四酸化オスミウム（２．５％  ２−メチル−２−プロパノール溶液）５６１μＬ、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキサイド９７１ｍｇを加え、室温にて一晩撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え室温にて３０分間撹拌した後、不溶物をセライトろ過により除去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行い、１．９５ｇ（９１％）の標題化合物を得。このものは精製することなく次の反応に用いた。【０１６５】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５１８（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２０（９Ｈ，ｂｒｓ），１．９３−２．５３（４Ｈ，ｍ），３．０９（３Ｈ，ｓ），３．００−３．６２（６Ｈ，ｍ），３．６８−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．６８−５．３８（２Ｈ，ｍ），７．００−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４６（１Ｈ，ｍ）．【０１６６】実施例５（ｃ）
（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛［メチル−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）アミノ］−メチル｝−３−オキソ−プロピル）−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０１６７】
【化２７】
0003925553.tif 000028
【０１６８】  （１−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロキシ−１−｛［メチル−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−アミノ］−メチル｝−ブチル）−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル１．９５ｇをテトラヒドロフラン２０ｍＬおよび水１０ｍＬの混合溶媒に溶解させ、過ヨウ素酸ナトリウム１．６１ｇを加え室温にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行い、１．７９ｇ（９８％）の標題化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。【０１６９】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４８５（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２６（９Ｈ，ｂｒｓ），２．７８（３Ｈ，ｓ），２．９４−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．１８−３．３７（３Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．【０１７０】実施例５（ｄ）
｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛［メチル−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−アミノ］−メチル｝−３−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−プロピル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０１７１】
【化２８】
0003925553.tif 000029
【０１７２】  （１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛［メチル−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−アミノ］−メチル｝−３−オキソ−プロピル）−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル１．０ｇをメタノール２０ｍＬに溶解させ、スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド／（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩１．０８ｇおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム１９１ｍｇを加えた。酢酸０．３ｍＬを加えｐＨ４とし、室温にて３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２、次いでクロロホルム：メタノール＝２０：１から５：１）にて精製し、１．３８ｇ（９７％）の標題化合物を得た。【０１７３】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ６９０（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２３（９Ｈ，ｓ），１．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），１．８２−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．６８（７Ｈ，ｍ），２．７２−３．０５（２Ｈ，ｍ），２．８９（３Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．９２−４．６５（２Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．２２−７．４８（６Ｈ，ｍ）．【０１７４】実施例５（ｅ）
Ｎ−｛２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−ブチル｝−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチル−プロピオンアミドの合成【０１７５】
【化２９】
0003925553.tif 000030
【０１７６】  ｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛［メチル−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−アミノ］−メチル｝−３−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−プロピル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル１．３８ｇを塩化メチレン２０ｍＬに溶解させ、トリフルオロ酢酸１０ｍＬを加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液に飽和重層水を加え中和した後、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行い、１．０９ｇ（９２％）の標題化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。【０１７７】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５９０（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．９５−２．６８（１０Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．９２−３．２８（４Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．９３−４．１２（２Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７．２５−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．【０１７８】実施例５（ｆ）
Ｎ−｛２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［（３，３−ジフェニルプロピオニル）−メチルアミノ］−４−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−ブチル｝−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチル−プロピオンアミドの合成【０１７９】
【化３０】
0003925553.tif 000031
【０１８０】  Ｎ−｛２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−ブチル｝−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチル−プロピオンアミド３００ｍｇをアセトニトリル５ｍＬに溶解させ、氷冷下トリエチルアミン２１２μＬおよび３，３−ジフェニルプロピオニルクロライド３７３ｍｇを加え、氷冷下１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、次いで酢酸エチル：メタノール＝２０：１から５：１）にて精製し、３５０ｍｇ（８６％）の標題化合物を得た。【０１８１】１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．４４−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．９７−２．４７（７Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．６５−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．９７−３．２７（８Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．０５−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．２２−４．４２（１Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１０−７．３７（１６Ｈ，ｍ）．【０１８２】実施例５（ｇ）
Ｎ−｛２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［（３，３−ジフェニルプロピオニル）−メチルアミノ］−４−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−ブチル｝−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチル−プロピオンアミド  塩酸塩の合成（化合物番号１）【０１８３】
【化３１】
0003925553.tif 000032
【０１８４】  Ｎ−｛２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［（３，３−ジフェニルプロピオニル）−メチルアミノ］−４−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−ブチル｝−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチル−プロピオンアミド３５０ｍｇを塩化メチレン２ｍＬに溶解させ、４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン１ｍＬを加えさらに減圧濃縮した。得られた残渣をエーテルにて濾取し、乾燥させ、３０７ｍｇ（８４％）の標題化合物を得た。【０１８５】［α］Ｄ２７＝−１４．１°（ｃ＝０．２１，ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７９８（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．８８−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．６０（６Ｈ，ｍ），２．６８−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．１０（３Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．５０（６Ｈ，ｍ），３．５２−３．９５（３Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７．０３−７．４８（１７Ｈ，ｍ），１０．４５（１Ｈ，ｂｒ）．【０１８６】実施例６（ａ）
｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（イソブチリル−メチルアミノ）−メチル］−３−ブテニル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０１８７】
【化３２】
0003925553.tif 000033
【０１８８】  実施例４で得た［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルアミノメチル−３−ブテニル］−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル２．０ｇをアセトニトリル４０ｍＬに溶解し，氷冷下トリエチルアミン１．４９ｍＬおよびイソブチリルクロライド１．１２ｍＬを加え、氷冷下１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、１．５３ｇ（６４％）の標題化合物を得た。【０１８９】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４４３（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．１４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２３（９Ｈ，ｓ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１３．５Ｈｚ），２．７８（３Ｈ，ｓ），２．７８−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．０９（３Ｈ，ｓ），４．０８−４．１６（２Ｈ，ｍ），４．８６−４．９９（２Ｈ，ｍ），５．８５−５．８７（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０１９０】実施例６（ｂ）
｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロキシ−１−［（イソブチリル−メチルアミノ）−メチル］−ブチル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０１９１】
【化３３】
0003925553.tif 000034
【０１９２】  ｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（イソブチリル−メチルアミノ）−メチル］−３−ブテニル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル１．１２ｇをアセトン３ｍＬ、２−メチル−２−プロパノール１．５ｍＬおよび水１．５ｍＬの混合溶媒に溶解させ、四酸化オスミウム（２．５％２−メチル−２−プロパノール溶液）３０２μＬ、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキサイド５９２ｍｇを加え、室温にて２．５日撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え室温にて１０分間撹拌した後、不溶物をセライトろ過により除去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮を行い、１．１３ｇ（９４％）の標題化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。【０１９３】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４７７（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．０４−１．２０（１５Ｈ，ｍ），１．９０−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），２．６５−３．６５（９Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．０２−５．２８（１Ｈ，ｍ），５．５２−５．７８（１Ｈ，ｍ），７．００−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０１９４】実施例６（ｃ）
｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（イソブチリル−メチルアミノ）−メチル］−３−オキソ−プロピル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０１９５】
【化３４】
0003925553.tif 000035
【０１９６】  ｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロキシ−１−［（イソブチリル−メチルアミノ）−メチル］−ブチル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル１．４１ｇをテトラヒドロフラン８ｍＬおよび水８ｍＬの混合溶媒に溶解させ、過ヨウ素酸ナトリウム１．３ｇを加え室温にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行い、１．３３ｇ（定量的）の標題化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。【０１９７】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４４５（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．１３（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，７．０Ｈｚ），１．２３−１．２９（９Ｈ，ｍ），２．７３（３Ｈ，ｓ），２．７６−２．８４（１Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），３．１１（３Ｈ，ｓ），３．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），４．１０−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），９．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．【０１９８】実施例６（ｄ）
｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（イソブチリル−メチルアミノ）−メチル］−３−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−プロピル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０１９９】
【化３５】
0003925553.tif 000036
【０２００】  ｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（イソブチリル−メチルアミノ）−メチル］−３−オキソ−プロピル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル１．３３ｇをメタノール１５ｍＬに溶解させ、スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド／（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩１．４５ｇおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム２５７ｍｇを加えた。酢酸を加えｐＨ４とし、室温にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、次いでクロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、１．８５ｇ（９５％）の標題化合物を得た。【０２０１】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ６５０（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．１６（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，６．５Ｈｚ），１．２０−１．２９（９Ｈ，ｍ），１．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），１．７９−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．１７−２．５２（７Ｈ，ｍ），２．５８−２．７９（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．８７（５Ｈ，ｍ），３．１３（３Ｈ，ｓ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．０７−４．１９（１Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．１９−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０２０２】実施例６（ｅ）
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−ブチル］−Ｎ−メチル−イソブチリルアミドの合成【０２０３】
【化３６】
0003925553.tif 000037
【０２０４】  ｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（イソブチリル−メチルアミノ）−メチル］−３−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−プロピル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル１．８５ｇを塩化メチレン１０ｍＬに溶解させ、トリフルオロ酢酸５ｍＬを加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に飽和重層水を加え中和した後、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行い、１．３５ｇ（８６％）の標題化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。【０２０５】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５５０（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５７−１．６６（４Ｈ，ｍ），２．０５−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．３１−２．４５（４Ｈ，ｍ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．６４−２．７９（２Ｈ，ｍ），２．９７−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．３４−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．８３−４．００（１Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５８−７．６５（１Ｈ，ｍ）．【０２０６】実施例６（ｆ）
Ｎ−｛２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［（３，３−ジフェニルプロピオニル）−メチルアミノ］−４−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−ブチル｝−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの合成【０２０７】
【化３７】
0003925553.tif 000038
【０２０８】  Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−ブチル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド１．０ｇをアセトニトリル２０ｍＬに溶解させ、氷冷下トリエチルアミン７６１μＬおよび３，３−ジフェニルプロピオニルクロライド１．３４ｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、次いで酢酸エチル：メタノール＝２０：１、次いでクロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製した。【０２０９】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７５８（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．０７（３Ｈ，ｓ），１．０９（３Ｈ，ｓ），１．４２−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．４７（７Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．６３−２．８８（３Ｈ，ｍ），３．００−３．１８（５Ｈ，ｍ），３．９０−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．２３−４．３６（２Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１２−７．３５（１６Ｈ，ｍ）．【０２１０】実施例６（ｇ）
Ｎ−｛２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［（３，３−ジフェニルプロピオニル）−メチルアミノ］−４−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−ブチル｝−Ｎ−メチル−イソブチルアミド  塩酸塩の合成（化合物番号２）【０２１１】
【化３８】
0003925553.tif 000039
【０２１２】  Ｎ−｛２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［（３，３−ジフェニルプロピオニル）−メチルアミノ］−４−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−ブチル｝−Ｎ−メチル−イソブチルアミドを塩化メチレンに溶解させ、４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサンを加えさらに減圧濃縮した。得られた残渣をエーテルにて濾取し、乾燥させ、１．１５ｇ（８０％）の標題化合物を得た。【０２１３】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７５８（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．９８（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，６．５Ｈｚ），２．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），２．０９−２．２９（３Ｈ，ｍ），２．３３−２．４７（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．７９（３Ｈ，ｍ），３．００−３．０３（３Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．２３−３．５０（６Ｈ，ｍ），３．６０−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７．０６−７．１７（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．３３（１０Ｈ，ｍ），７．３３−７．４５（４Ｈ，ｍ），１０．３３（１Ｈ，ｂｒ）．【０２１４】実施例７（ａ）
（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛［メチル−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−アミノ］−メチル｝−３−ブテニル）−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０２１５】
【化３９】
0003925553.tif 000040
【０２１６】  実施例４で得た［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルアミノメチル−３−ブテニル］−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル２４０ｍｇを塩化メチレン５ｍＬに溶解し、氷冷下ピリジン１０７μＬおよびトリフルオロ酢酸無水物１８６μＬを加え、氷冷下４０分間撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、２５０ｍｇ（７７％）の標題化合物を得た。【０２１７】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４６９（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２６（９Ｈ，ｓ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１３．５Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１３．５Ｈｚ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ），４．０７−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．８６−５．０６（２Ｈ，ｍ），５．５５−５．７５（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０２１８】実施例７（ｂ）
｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロキシ−１−｛［メチル−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−アミノ］−メチル｝−ブチル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０２１９】
【化４０】
0003925553.tif 000041
【０２２０】  （１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛［メチル−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−アミノ］−メチル｝−３−ブテニル）−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル６５９ｍｇをアセトン４ｍＬ、２−メチル−２−プロパノール２ｍＬおよび水２ｍＬの混合溶媒に溶解させ、四酸化オスミウム（２．５％  ２−メチル−２−プロパノール溶液）３３８μＬ、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキサイド３２９ｍｇを加え、室温にて一晩撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え室温にて３０分間撹拌した後、不溶物をセライトろ過により除去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行い、７０１ｍｇ（定量的）の標題化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。【０２２１】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５０３（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２４（９Ｈ，ｂｒｓ），１．７６−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．２６−２．５０（１Ｈ，ｍ），３．００−３．３０（６Ｈ，ｍ），３．３８−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．９０−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．９５−５．２５（１Ｈ，ｍ），７．００−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（１Ｈ，ｍ）．【０２２２】実施例７（ｃ）
（１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛メチル−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−アミノ｝−メチル）−３−オキソ−プロピル）−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０２２３】
【化４１】
0003925553.tif 000042
【０２２４】  （１−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロキシ−１−｛［メチル−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−アミノ］−メチル｝−ブチル）−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル７０１ｍｇをテトラヒドロフラン４ｍＬおよび水４ｍＬの混合溶媒に溶解させ、過ヨウ素酸ナトリウム５９６ｍｇを加え室温にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行い、６３３ｍｇ（９７％）の標題化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。【０２２５】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４７１（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２９（９Ｈ，ｓ），２．９５（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．【０２２６】実施例７（ｄ）
｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛［メチル−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−アミノ］−メチル｝−３−｛スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−オン｝−１’−イル−プロピル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０２２７】
【化４２】
0003925553.tif 000043
【０２２８】  （１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛［メチル−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−アミノ］−メチル｝−３−オキソ−プロピル）−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル３００ｍｇをメタノール５ｍＬに溶解させ、スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−オン塩酸塩２２５ｍｇおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム５９ｍｇを加えた。酢酸０．２ｍＬを加えｐＨ４とし、室温にて３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２、次いでクロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、３２３ｍｇ（７６％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ６７１（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２５（９Ｈ，ｂｒｓ），１．６３−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．３０（７Ｈ，ｍ），２．４５−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．０５−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．６８（１Ｈ，ｍ），６．２９（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．１０−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０２２９】実施例７（ｅ）
Ｎ−｛２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−｛スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−オン｝−１’−イル−ブチル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−アセトアミドの合成【０２３０】
【化４３】
0003925553.tif 000044
【０２３１】  ｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛［メチル−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−アミノ］−メチル｝−３−｛スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−オン｝−１’−イル−プロピル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル３２３ｍｇを塩化メチレン４ｍＬに溶解させ、トリフルオロ酢酸２ｍＬを加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液に飽和重層水を加え中和した後、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行い、２６４ｍｇ（９６％）の標題化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。【０２３２】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５７１（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．７３−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．６０（９Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．７２（３Ｈ，ｓ），２．８８−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｓ），３．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．２３−７．４２（４Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）．【０２３３】実施例７（ｆ）
Ｎ−｛２−（３−ベンズヒドリル−１−メチルウレイド）−２−（３，４−ジヒドロジクロロフェニル）−４−｛スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−オン｝−１’−イル−ブチル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−アセトアミドの合成【０２３４】
【化４４】
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【０２３５】  Ｎ−｛２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−｛スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−オン｝−１’−イル−ブチル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−アセトアミド２６４ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解させ、ジフェニルメチルイソシアナート１７５μＬを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２、次いでクロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製した。【０２３６】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７８０（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．５５−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９３−２．２７（７Ｈ，ｍ），２．４１−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．８９（３Ｈ，ｓ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．１０−７．４３（１６Ｈ，ｍ）．【０２３７】実施例７（ｇ）
Ｎ−｛２−（３−ベンズヒドリル−１−メチルウレイド）−２−（３，４−ジヒドロジクロロフェニル）−４−｛スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−オン｝−１’−イル−ブチル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−アセトアミド  塩酸塩の合成（化合物番号３）【０２３８】
【化４５】
0003925553.tif 000046
【０２３９】  Ｎ−｛２−（３−ベンズヒドリル−１−メチルウレイド）−２−（３，４−ジヒドロジクロロフェニル）−４−｛スピロ［イソキノリン−１（２Ｈ），４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−オン｝−１’−イル−ブチル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−アセトアミドを塩化メチレンに溶解させ、４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサンを加えさらに減圧濃縮した。得られた残渣をエーテルにて濾取し、乾燥させ、３１９ｍｇ（８５％）の標題化合物を得た。【０２４０】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７８０（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．８２−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．７５（３Ｈ，ｓ），２．７９−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．２２−３．５０（８Ｈ，ｍ），３．５３−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１５−７．４２（１５Ｈ，ｍ），７．５２−７．６２（２Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｓ），１０．７７（１Ｈ，ｂｒ）．【０２４１】実施例８（ａ）
［１−｛［（２−クロロ−２，２−ジフルオロアセチル）−メチルアミノ］−メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ブテニル］−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０２４２】
【化４６】
0003925553.tif 000047
【０２４３】  実施例４で得た［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルアミノメチル−３−ブテニル］−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル５００ｍｇを塩化メチレン１０ｍＬに溶解し、氷冷下ピリジン１６３μＬおよびクロロジフルオロ酢酸無水物３５０μＬを加え、氷冷下５０分間撹拌した。反応液に飽和重層水を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、３００ｍｇ（４６％）の標題化合物を得た。【０２４４】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４８７（（Ｍ＋３Ｈ）＋），４８５（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２６（９Ｈ，ｓ），２．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１４Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１４Ｈｚ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｓ），４．０７−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），４．８９−５．０１（２Ｈ，ｍ），５．６０−５．７５（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０２４５】実施例８（ｂ）
［１−｛［（２−クロロ−２，２−ジフルオロアセチル）−メチルアミノ］−メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロキシブチル］−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０２４６】
【化４７】
0003925553.tif 000048
【０２４７】  ［１−｛［（２−クロロ−２，２−ジフルオロアセチル）−メチルアミノ］−メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ブテニル］−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル３００ｍｇをアセトン１０ｍＬ、２−メチル−２−プロパノール５ｍＬおよび水５ｍＬの混合溶媒に溶解させ、四酸化オスミウム（２．５％  ２−メチル−２−プロパノール溶液）１４８μＬ、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキサイド２１８ｍｇを加え、室温にて一晩撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え室温にて３０分間撹拌した後、不溶物をセライトろ過により除去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行い、３２３ｍｇ（定量的）の標題化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。【０２４８】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５２１（（Ｍ＋３Ｈ）＋），５１９（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２６（９Ｈ，ｂｒｓ），１．７８−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．１１（３Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．３９−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．９０−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．９０−５．４４（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．０Ｈｚ）．【０２４９】実施例８（ｃ）
［１−｛［（２−クロロ−２，２−ジフルオロアセチル）−メチルアミノ］−メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソ−プロピル］−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０２５０】
【化４８】
0003925553.tif 000049
【０２５１】  ［１−｛［（２−クロロ−２，２−ジフルオロアセチル）−メチルアミノ］−メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロキシブチル］−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル３２３ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍＬおよび水３ｍＬの混合溶媒に溶解させ、過ヨウ素酸ナトリウム２６６ｍｇを加え室温にて１．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮を行い、２９１ｍｇ（９６％）の標題化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。【０２５２】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４８９（（Ｍ＋３Ｈ）＋），４８７（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２８（９Ｈ，ｓ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，５．５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．５Ｈｚ），９．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．【０２５３】実施例８（ｄ）
［１−｛［（２−クロロ−２，２−ジフルオロアセチル）−メチルアミノ］−メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−プロピル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０２５４】
【化４９】
0003925553.tif 000050
【０２５５】  ［１−｛［（２−クロロ−２，２−ジフルオロアセチル）−メチルアミノ］−メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソ−プロピル］−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル９５６ｍｇをメタノール１０ｍＬに溶解させ、スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド／（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩８７８ｍｇおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム１５６ｍｇを加えた。酢酸０．３ｍＬを加えｐＨ４とし、室温にて３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２、次いでクロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、１．３１ｇ（９６％）の標題化合物を得た。【０２５６】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ６９４（（Ｍ＋３Ｈ）＋），６９２（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２６（９Ｈ，ｓ），１．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），１．８１−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．４４（７Ｈ，ｍ），２．５３−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．１１（３Ｈ，ｓ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．１０−４．２７（１Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．４０−４．７０（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．２０−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０２５７】実施例８（ｅ）
２−クロロ−Ｎ−｛２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−ブチル｝−２，２−ジフルオロ−Ｎ−メチル−アセトアミドの合成【０２５８】
【化５０】
0003925553.tif 000051
【０２５９】  ｛１−｛［（２−クロロ−２，２−ジフルオロアセチル）−メチルアミノ］−メチル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−プロピル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル１．３１ｇを塩化メチレン１０ｍＬに溶解させ、トリフルオロ酢酸５ｍＬを加え、室温にて４５分間撹拌した。反応液に飽和重層水を加え中和した後、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行い、９７０ｍｇ（８７％）の標題化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。【０２６０】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５９４（（Ｍ＋３Ｈ）＋），５９２（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．５７−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．２２（３Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．３５−２．５２（６Ｈ，ｍ），２．７５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７．２８−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）．【０２６１】実施例８（ｆ）
Ｎ−｛２−（３−ベンゾヒドリル−１−メチルウレイド）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−ブチル｝−２−クロロ−２，２−ジフルオロ−Ｎ−メチル−アセトアミドの合成【０２６２】
【化５１】
0003925553.tif 000052
【０２６３】  ２−クロロ−Ｎ−｛２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−ブチル｝−２，２−ジフルオロ−Ｎ−メチル−アセトアミド８５ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍＬに溶解させ、ジフェニルメチルイソシアナート９０ｍｇを加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２、次いでクロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製した。【０２６４】１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．４５−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．５８（８Ｈ，ｍ），２．７０−２．９５（５Ｈ，ｍ），３．１０（３Ｈ，ｓ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｂｒ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．１０−７．３３（１６Ｈ，ｍ）．【０２６５】実施例８（ｇ）
Ｎ−｛２−（３−ベンゾヒドリル−１−メチルウレイド）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−ブチル｝−２−クロロ−２，２−ジフルオロ−Ｎ−メチル−アセトアミド  塩酸塩の合成（化合物番号４）【０２６６】
【化５２】
0003925553.tif 000053
【０２６７】  Ｎ−｛２−（３−ベンゾヒドリル−１−メチルウレイド）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−ブチル｝−２−クロロ−２，２−ジフルオロ−Ｎ−メチル−アセトアミドを塩化メチレンに溶解させ、４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサンを加えさらに減圧濃縮した。得られた残渣をエーテルにて濾取し、乾燥させ、１０４ｍｇ（８８％）の標題化合物を得た。【０２６８】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：８０３（（Ｍ＋３Ｈ）＋），８０１（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），２．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），２．４０−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．８８（４Ｈ，ｍ），２．９０−３．１８（７Ｈ，ｍ），３．２０−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．２２−４．２８（２Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２２−７．４０（１５Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１０．７８（１Ｈ，ｂｒ）．【０２６９】実施例９（ａ）
｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルプロピオニルアミノ）−メチル］−３−ブテニル−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０２７０】
【化５３】
0003925553.tif 000054
【０２７１】  実施例４で得た［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルアミノメチル−３−ブテニル］−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル２．０ｇをアセトニトリル４０ｍＬに溶解し、氷冷下トリエチルアミン１．４９ｍＬおよびプロピオニルクロライド９３２μＬを加え、氷冷下１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、１．４４ｇ（６３％）の標題化合物を得た。【０２７２】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４２９（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１９（９Ｈ，ｂｒｓ），２．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１３．５Ｈｚ），２．７５（３Ｈ，ｓ），２．６７−２．８８（１Ｈｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．９７−４．３２（２Ｈ，ｍ），４．８２−５．０３（２Ｈ，ｍ），５．７２−５．９３（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０２７３】実施例９（ｂ）
｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロキシ−１−［（メチルプロピオニルアミノ）−メチル］−ブチル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０２７４】
【化５４】
0003925553.tif 000055
【０２７５】  ｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルプロピオニルアミノ）−メチル］−３−ブテニル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル１．０ｇをアセトン３ｍＬ、２−メチル−２−プロパノール１．５ｍＬおよび水１．５ｍＬの混合溶媒に溶解させ、四酸化オスミウム（２．５％２−メチル−２−プロパノール溶液）２７８μＬ、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキサイド５４６ｍｇを加え、室温にて一晩撹拌し。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え室温にて１０分間撹拌した後、不溶物をセライトろ過により除去し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行い、１．０９ｇ（定量的）の標題化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。【０２７６】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４６３（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９３−１．４５（１２Ｈ，ｍ），１．９８−２．５０（７Ｈ，ｍ），２．８０−３．８０（８Ｈ，ｍ），５．００−５．２８（１Ｈ，ｍ），５．５０−５．７５（１Ｈ，ｍ），７．００−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０２７７】実施例９（ｃ）
｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルプロピオニルアミノ）−メチル］−３−オキソ−プロピル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０２７８】
【化５５】
0003925553.tif 000056
【０２７９】  ｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロキシ−１−［（メチルプロピオニルアミノ）−メチル］−ブチル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル１．０９ｇをテトラヒドロフラン８ｍＬおよび水８ｍＬの混合溶媒に溶解させ、過ヨウ素酸ナトリウム１．０ｇを加え室温にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行い、１．０５ｇ（定量的）の標題化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。【０２８０】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４３１（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２４（９Ｈ，ｓ），２．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６９（３Ｈ，ｓ），２．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），３．０９（３Ｈ，ｓ），３．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．【０２８１】実施例９（ｄ）
｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルプロピオニルアミノ）−メチル］−３−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−プロピル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０２８２】
【化５６】
0003925553.tif 000057
【０２８３】  ｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（メチルプロピオニルアミノ）−メチル］−３−オキソ−プロピル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル３００ｍｇをメタノール５ｍＬに溶解させ、スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド／（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩３６３ｍｇおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム６５ｍｇを加えた。酢酸を加えｐＨ４とし、室温にて３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：４、次いでクロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、５０４ｍｇ（６８％）の標題化合物を得た。【０２８４】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ６３６（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２５（９Ｈ，ｂｒｓ），１．６５−２．１５（６Ｈ，ｍ），２．２０−３．２５（１３Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｓ），４．００−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．５２（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１８−７．５５（６Ｈ，ｍ）．【０２８５】実施例９（ｅ）
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−ブチル］−Ｎ−メチル−プロピオンアミドの合成【０２８６】
【化５７】
0003925553.tif 000058
【０２８７】  ｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（イソブチリルメチルアミノ）−メチル］−３−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−プロピル｝−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル５０４ｍｇを塩化メチレン１０ｍＬに溶解させ、トリフルオロ酢酸５ｍＬを加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液に飽和重層水を加え中和した後、塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮を行い、４１８ｍｇ（９８％）の標題化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。【０２８８】  ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５３６（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．７８−０．９３（１Ｈ，ｍ），１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．０６−１．１８（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．９２（３Ｈ，ｍ），２．１０−２．６６（８Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４４（３Ｈ，ｓ），３．９６−４．１４（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．５０（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．５８（７Ｈ，ｍ）．【０２８９】実施例９（ｆ）
Ｎ−｛２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［（３，３−ジフェニルプロピオニル）−メチルアミノ］−４−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−ブチル｝−Ｎ−メチル−プロピオンアミドの合成【０２９０】
【化５８】
0003925553.tif 000059
【０２９１】  Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−ブチル］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド４１８ｍｇをアセトニトリル１０ｍＬに溶解させ、氷冷下トリエチルアミン２１７μＬおよび３，３−ジフェニルプロピオニルクロライド３８１ｍｇを加え、氷冷下１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：４、次いで酢酸エチル：メタノール＝１０：１、次いでクロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製した。【０２９２】１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４３−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．５０（９Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．６６−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．００−３．２０（５Ｈ，ｍ），３．９０−４．０８（２Ｈ，ｍ），４．２２−４．３８（２Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１０−７．３５（１６Ｈ，ｍ）．【０２９３】実施例９（ｇ）
Ｎ−｛２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［（３，３−ジフェニルプロピオニル）−メチルアミノ］−４−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−ブチル｝−Ｎ−メチル−プロピオンアミド  塩酸塩の合成（化合物番号５）【０２９４】
【化５９】
0003925553.tif 000060
【０２９５】  Ｎ−｛２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［（３，３−ジフェニルプロピオニル）−メチルアミノ］−４−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−ブチル｝−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを塩化メチレンに溶解させ、４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサンを加えさらに減圧濃縮した。得られた残渣をエーテルにて濾取、乾燥させ、３８８ｍｇ（６４％）の標題化合物を得た。【０２９６】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７４４（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），２．１５−２．６０（１３Ｈ，ｍ），２．８８−３．５２（１１Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．７０−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７．００−７．５０（１７Ｈ，ｍ），１０．８９（１Ｈ，ｂｒ）．【０２９７】実施例１０
Ｎ−｛２−［３−（２−クロロ−ベンジル）−１−メチル−ウレイド］−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−ブチル｝−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド  塩酸塩（化合物番号６）【０２９８】
【化６０】
0003925553.tif 000061
【０２９９】ラセミ体
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ８０９（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．９２−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．８８（４Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．００−３．３０（５Ｈ，ｍ），３．４３−３．８２（１２Ｈ，ｍ），３．９０−４．１３（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．４３−４．５７（１Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），６．６３（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．６０（１２Ｈ，ｍ），１０．６（１Ｈ，ｂｒ）．【０３００】実施例１１
Ｎ−｛２−［３−（２−クロロ−ベンジル）−１−メチル−ウレイド］−２−フェニル−４−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−ブチル｝−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド  塩酸塩（化合物番号７）【０３０１】
【化６１】
0003925553.tif 000062
【０３０２】ラセミ体
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７７３（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．９２−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．４０（４Ｈ，ｍ），２．５８−２．９０（３Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．００−３．３０（５Ｈ，ｍ），３．４７−３．９７（１２Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．２２−４．３４（２Ｈ，ｍ），４．６０−４．７８（２Ｈ，ｍ），６．５９（２Ｈ，ｓ），７．０３−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．５２（１３Ｈ，ｍ），１０．６（１Ｈ，ｂｒ）．【０３０３】実施例１３
Ｎ−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ’−｛１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−｛［メチル−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−アミノ］−メチル｝−３−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−プロピル｝−Ｎ’−メチル−オキサルアミド  塩酸塩（化合物番号９）【０３０４】
【化６２】
0003925553.tif 000063
【０３０５】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７７２（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．９２−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．９４（５Ｈ，ｍ），３．００−３．４２（７Ｈ，ｍ），３．５０−３．８０（５Ｈ，ｍ），３．９２−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７．２５−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．５３−７．７０（４Ｈ，ｍ），１０．３４（１Ｈ，ｓ），１０．７２（１Ｈ，ｂｒ）．【０３０６】実施例１４
Ｎ−｛１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−｛［メチル−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−アミノ］−メチル｝−３−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−プロピル｝−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ’−フェニル−オキサルアミド  塩酸塩（化合物番号１０）【０３０７】
【化６３】
0003925553.tif 000064
【０３０８】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７５１（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．９２−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．６５（５Ｈ，ｍ），２．７３−３．８３（１８Ｈ，ｍ），３．９０−４．２８（２Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｂｒ），７．２６−７．６０（１１Ｈ，ｍ），１０．６８（１Ｈ，ｂｒ）．【０３０９】実施例１５
Ｎ−［２−（３−ベンズヒドリル−１−メチル−ウレイド）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−２，２−ジオキサイド｝−１’−イル−ブチル］−２，２−ジフルオロ−Ｎ−メチル−アセトアミド  塩酸塩（化合物番号１１）【０３１０】
【化６４】
0003925553.tif 000065
【０３１１】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７８３（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：２．３５−２．８０（９Ｈ，ｍ），２．９０−３．８０（１０Ｈ，ｍ），４．０５−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．７６（２Ｈ，ｓ），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５２．５Ｈｚ），７．２０−７．６５（１７Ｈ，ｍ），１０．９９（１Ｈ，ｂｒ）．【０３１２】実施例１６
Ｎ−［４−（４−アセチルアミノ−４−フェニル−ピペリジン−１’−イル）−２−（３−ベンズヒドリル−１−メチル−ウレイド）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−ブチル］−２，２−ジフルオロ−Ｎ−メチル−アセトアミド  塩酸塩（化合物番号１２）【０３１３】
【化６５】
0003925553.tif 000066
【０３１４】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７６４（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．９３（３Ｈ，ｓ），２．１３−２．７５（８Ｈ，ｍ），２．８５−３．８０（１１Ｈ，ｍ），４．０５−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５２．５Ｈｚ），７．１８−７．４５（１６Ｈ，ｍ），７．５０−７．６２（２Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｓ），１０．１１（１Ｈ，ｂｒ）．【０３１５】実施例１７
Ｎ−｛１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−｛［メチル−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−アミノ］−メチル｝−３−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−プロピル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド  塩酸塩（化合物番号１３）【０３１６】
【化６６】
0003925553.tif 000067
【０３１７】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ６９４（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：２．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），２．２０−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．９０（６Ｈ，ｍ），３．００−３．８０（１１Ｈ，ｍ），４．０２−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ），７．２６−７．６５（１１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｓ），１０．５７（１Ｈ，ｂｒ）．【０３１８】実施例１８
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−（メチル−フェニルアセチル−アミノ）−４−｛スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキサイド｝−１’−イル−ブチル］−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチル−プロピオンアミド  塩酸塩（化合物番号１４）【０３１９】
【化６７】
0003925553.tif 000068
【０３２０】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７０８（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），２．２０−２．９０（８Ｈ，ｍ），２．９４−３．２０（７Ｈ，ｍ），３．４６−３．８０（７Ｈ，ｍ），３．８５−４．００（１Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７．１０−７．５８（１２Ｈ，ｍ），１０．６（１Ｈ，ｂｒ）．【０３２１】実施例１９
１−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（１−メチル−３−フェニル−ウレイド）−５−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジルオキシ）−ペンチル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸アミド（化合物番号１５）【０３２２】
【化６８】
0003925553.tif 000069
【０３２３】ラセミ体
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７６３（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２０−１．３８（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．１６−２．４０（６Ｈ，ｍ），２．４２−２．５８（２Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．７７（６Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．４８（２Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｂｒ），６．４４（２Ｈ，ｓ），６．８６−７．００（３Ｈ，ｍ），７．１８−７．４０（１０Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．【０３２４】実施例２０
（３−（４−カルバモイル−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−｛［メチル−（３，４，５−トリメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−メチル｝−プロピル）−メチル−カルバミン酸フェニルエステル  塩酸塩（化合物番号１６）【０３２５】
【化６９】
0003925553.tif 000070
【０３２６】ラセミ体
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７７７（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：２．００−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．５２−３．４０（１６Ｈ，ｍ），３．５０−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．８０（６Ｈ，ｓ），３．９０−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．５７−４．７２（１Ｈ，ｍ），６．６６（２Ｈ，ｓ），６．９３−７．６０（１１Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．７０（１Ｈ，ｂｒ）．【０３２７】実施例２１
［４−（４−カルバモイル−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジルオキシメチル）−ブチル］−メチル−カルバミン酸フェニルエステル  塩酸塩（化合物番号１７）【０３２８】
【化７０】
0003925553.tif 000071
【０３２９】ラセミ体
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７６４（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：２．２４−２．８０（８Ｈ，ｍ），２．８６−３．１５（４Ｈ，ｍ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．３８−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．８２（９Ｈ，ｓ），３．９０−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．４４（２Ｈ，ｓ），５．２２−５．３８（２Ｈ，ｍ），６．４５（２Ｈ，ｓ），６．８０−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．４８（１１Ｈ，ｍ），１２．１８（１Ｈ，ｂｒ）．【０３３０】実施例２２
１−｛４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ジメチルアミノ−５−［メチル−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジル）−アミノ］−ペンチル｝−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸アミド（化合物番号１８）【０３３１】
【化７１】
0003925553.tif 000072
【０３３２】ラセミ体
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ６７１（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．３０−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．４５（１９Ｈ，ｍ），２．５０−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８３（６Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｂｒ），６．４８（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．４５（７Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ）．【０３３３】実施例２３
１−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ジメチルアミノ−５−（３，４，５−トリメトキシ−ベンゾイルアミノ）−ペンチル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸アミド（化合物番号１９）【０３３４】
【化７２】
0003925553.tif 000073
【０３３５】ラセミ体
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ６７１（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．３３−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．１０（３Ｈ，ｍ），２．２０−２．４０（１２Ｈ，ｍ），２．４４−２．５８（２Ｈ，ｍ），３．６７−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．８２−４．００（１０Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｂｒ），６．５０−６．５８（１Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．３８（６Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．【０３３６】実施例２４
１−［３−アミノ−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジルオキシ）−ブチル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸アミド（化合物番号２０）【０３３７】
【化７３】
0003925553.tif 000074
【０３３８】ラセミ体
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ６１６（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．７８−２．７０（１４Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２５．５Ｈｚ），３．８０（６Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２，２６．５Ｈｚ），５．２５（２Ｈ，ｂｒ），６．４１（２Ｈ，ｓ），７．２５−７．３９（７Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．【０３３９】実施例２５
Ｎ−［１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−｛スピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］｝−１’−イル−１−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジルオキシメチル）−プロピル］−Ｎ−メチル−オキサラミン酸エチルエステル  塩酸塩（化合物番号２１）【０３４０】
【化７４】
0003925553.tif 000075
【０３４１】ラセミ体
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７２９（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）１．５６−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．８８−２．３４（４Ｈ，ｍ），２．６０−３．００（５Ｈ，ｍ），３．０８−３．７８（１４Ｈ，ｍ），３．９２−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２７−４．５０（３Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｂｒ），６．５０（２Ｈ，ｓ），６．５４（２Ｈ，ｂｒ），７．０５−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１０．１６（１Ｈ，ｂｒ）．【０３４２】実施例２６（ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ（４−ペンテン）−２イル］−メチルカーバメートの合成【０３４３】
【化７５】
0003925553.tif 000076
【０３４４】  ２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−ペンテノール２７１．５ｇを乾燥トルエン１．０Ｌ中に溶解し、室温にてジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート３４１．６ｇの乾燥トルエン０．３６Ｌ溶液を加え、３時間加熱還流した。反応液に氷冷下２８％アンモニア水７６ｍＬを加え３０分撹拌した後、ｎ−ヘキサン０．８Ｌを加えた。有機層を水、１．５％塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、３８３ｇの標題化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。【０３４５】ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ３５９（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．３８（９Ｈ，ｓ），２．７５（３Ｈ，ｓ），２．７０−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．０２−４．１８（１Ｈ，ｍ），５．１０−５．２５（２Ｈ，ｍ），５．７５−５．９７（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０３４６】実施例２６（ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ホルミル（３−ブテニル）］メチルカーバメートの合成【０３４７】
【化７６】
0003925553.tif 000077
【０３４８】  ｔｅｒｔ−ブチル［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ（４−ペンテン）−２−イル］−メチルカーバメート３８３ｇを脱水ジメチルスルホキシド１．９２Ｌに溶解し、室温にてトリエチルアミン６３６ｇを加えた。氷冷下ピリジンサルファートリオキシドコンプレックス４９９ｇを加えた後、室温にて３時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮して４１７．８ｇの標題化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。【０３４９】ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ３５７（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．４７（９Ｈ，ｓ），２．５３−２．７７（４Ｈ，ｍ），３．３２−３．５０（１Ｈ，ｍ），５．０５−５．２５（２Ｈ，ｍ），５．８３−６．０７（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．３６（１Ｈ，ｓ）．【０３５０】実施例２６（ｃ）
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルイミノ（４−ペンテン−２−イル）］メチルカーバメートの合成【０３５１】
【化７７】
0003925553.tif 000078
【０３５２】  室温にて酢酸５２９ｇ中に４０％メチルアミン−メタノール溶液１２３０ｍＬを加え２０分撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ホルミル（３−ブテニル）］メチルカーバメート３３０．１ｇのメタノール６００ｍＬ溶液を加え、１時間加熱還流した。４０％メチルアミン−メタノール溶液１３７ｍＬを追加しさらに１５分加熱還流した。反応液を飽和重層水中に注ぎ込み、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して３２４．５ｇの標題化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。【０３５３】ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３７０（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．３５（９Ｈ，ｓ），２．７６（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．９３（１Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），３．３０−３．４２（１Ｈ，ｍ），５．０１−５．１８（２Ｈ，ｍ），５．８０−６．００（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．３５−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｓ）．【０３５４】実施例２６（ｄ）
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルアミノ（４−ペンテン−２−イル）］メチルカーバメートの合成【０３５５】
【化７８】
0003925553.tif 000079
【０３５６】  ｔｅｒｔ−ブチル［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルイミノ（４−ペンテン−２−イル）］メチルカーバメート３１４．５ｇをメタノール２Ｌに溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム３８．５ｇを加え３時間撹拌した。アセトン１７７ｇを加え３０分撹拌した後、水中に注ぎ込み酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をメタノール２Ｌに溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム１６．０ｇを加え、３０分撹拌した。アセトン４９．２ｇを加え３０分撹拌した後、反応液を水中に注ぎ込み酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して３１８．８ｇの標題化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。【０３５７】ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ３７２（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．１９（９Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．７２−３．０３（４Ｈ，ｍ），３．１０（３Ｈ，ｓ），３．０６−３．２２（１Ｈ，ｍ），５．０８−５．２０（２Ｈ，ｍ），５．５８−５．７７（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．３０−７．４０（２Ｈ，ｍ）．【０３５８】実施例２６（ｅ）
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（４−ペンテン−２−イル）］メチルカーバメートの合成【０３５９】
【化７９】
0003925553.tif 000080
【０３６０】  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物１１．５ｇを脱水テトラヒドロフラン０．８Ｌに溶解し、室温にて３，３，３−トリフルオロプロピオン酸１２０．３ｇを加えた。氷冷下、１−［３−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１８０．０ｇを加え、同温にて１０分撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルアミノ（４−ペンテン−２−イル）］メチルカーバメート３１８．８ｇの脱水テトラヒドロフラン０．９Ｌ溶液を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を水中に注ぎ込み酢酸エチルで抽出し、水、クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１〜５：１〜２：１〜１：１）で精製し、２７５．７ｇ（６９．７％，５工程）の標題化合物を得た。【０３６１】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４８３（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２２（９Ｈ，ｂｒｓ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，７．５Ｈｚ），２．７４−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．２７−３．３８（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．４２（１Ｈ，ｍ），４．８５−５．０４（２Ｈ，ｍ），５．６４−５．８５（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０３６２】実施例２６（ｆ）
ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−４，５−ジヒドロキシ］ペンタン−２−イル｝メチルカーバメートの合成【０３６３】
【化８０】
0003925553.tif 000081
【０３６４】  ｔｅｒｔ−ブチル［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（４−ペンテン−２−イル）］メチルカーバメート２７５．７ｇをアセトン６９０ｍＬに溶解させ、ｔ−ブチルアルコール３４５ｍＬ、水３４５ｍＬを加えた。室温にてＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド１０３．３ｇ、四酸化オスミウム（２．５％ｔ−ブチルアルコール溶液）５８．０ｍＬを加え、同温にて１４時間撹拌した。氷冷下、チオ硫酸ナトリウム・５水和物２７６ｇの水溶液２Ｌを加え、同温にて１５分撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をクエン酸水溶液、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮して２９７．８ｇの標題化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。【０３６５】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５１８（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２０（９Ｈ，ｂｒｓ），１．９３−２．５３（４Ｈ，ｍ），３．０９（３Ｈ，ｓ），３．００−３．６２（６Ｈ，ｍ），３．６８−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．６８−５．３８（２Ｈ，ｍ），７．００−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４６（１Ｈ，ｍ）．【０３６６】実施例２６（ｇ）
ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−４−オキソ］ブタン−２−イル｝メチルカーバメートの合成【０３６７】
【化８１】
0003925553.tif 000082
【０３６８】  ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−４，５−ジヒドロキシ］ペンタン−２−イル｝メチルカーバメート２９７．８ｇをテトラヒドロフラン２．４Ｌに溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム２４６．０ｇの水１．２Ｌ溶液を加え、室温にて３０分撹拌した。反応液を水中に注ぎ込み酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して２７７．７ｇの標題化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。【０３６９】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４８５（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２６（９Ｈ，ｂｒｓ），２．７８（３Ｈ，ｓ），２．９４−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．１８−３．３７（３Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．【０３７０】実施例２６（ｈ）
ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル］メチルカーバメートの合成【０３７１】
【化８２】
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【０３７２】  ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−４−オキソ］ブタン−２−イル｝メチルカーバメート３．０ｇをメタノール１５ｍＬに溶解し、氷冷下シアノ水素化ホウ素ナトリウム４５０ｍｇ及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）１．４７ｇ、次いで、酢酸０．６ｍＬを加え、室温にて３０分撹拌した。反応液を飽和重層水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して４．２３ｇ（９９．８％）の標題化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。【０３７３】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ６８５（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２４（９Ｈ，ｓ），１．６５−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．８７−２．３０（７Ｈ，ｍ），２．５０−３．０２（６Ｈ，ｍ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．１６−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．００−４．２２（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．６７（１Ｈ，ｍ），６．３０（１Ｈ，ｂｒ），７．０２−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．４４（５Ｈ，ｍ）．【０３７４】実施例２６（ｉ）
Ｎ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミドの合成【０３７５】
【化８３】
0003925553.tif 000084
【０３７６】  ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル］メチルカーバメート４．２２ｇをエタノール２０ｍＬに溶解し、氷冷下濃塩酸２０ｍＬを滴下した後、室温にて１．５時間撹拌した。反応液を飽和重層水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮して３．５５ｇ（９８．４％）の標題化合物を得た。【０３７７】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５８５（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１．９３−２．４０（１１Ｈ，ｍ），２．４７−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．９０−３．００（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｓ），３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｂｒ），７．１４−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．【０３７８】実施例２６（ｊ）
Ｎ−｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミドの合成【０３７９】
【化８４】
0003925553.tif 000085
【０３８０】  Ｎ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド４４０ｍｇをアセトニトリル５ｍＬに溶解し、氷冷下トリエチルアミン３１４μＬ及びベンゾイルクロライド１７４μＬを加え、同温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、０．５Ｎ塩酸水、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、４４２ｍｇ（８５．５％）の標題化合物を白色粉末として得た。【０３８１】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ６８９（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．６９−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．３４（６Ｈ，ｍ），２．４２−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７１（１Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．１８−３．３９（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｓ），４．４５−４．６０（２Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｂｒ），７．１２−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．３５（４Ｈ，ｍ），７．３７−７．４８（７Ｈ，ｍ）．【０３８２】実施例２６（ｋ）
Ｎ−｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩（化合物番号２２）の合成【０３８３】
【化８５】
0003925553.tif 000086
【０３８４】  Ｎ−｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド４４２ｍｇをクロロホルムに溶解し、４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン１６０μＬを加えた後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をエーテルにて濾取し、乾燥させ、３９１ｍｇ（８４．０％）の標題化合物を白色粉末として得た。【０３８５】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ６８９（（Ｍ＋Ｈ）＋）（フリー体）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），２．４８−２．６２（３Ｈ，ｍ），２．７０−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．８８−３．１４（４Ｈ，ｍ），３．１８−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．３３−３．５３（３Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．０５−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），７．１８−７．６８（１１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｓ），１０．５６（１Ｈ，ｂｒ）．【０３８６】実施例２７（ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（４−ペンテン−２−イル）］メチルカーバメートの合成【０３８７】
【化８６】
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【０３８８】  実施例２６（ｄ）で合成したｔｅｒｔ−ブチル［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルアミノ（４−ペンテン−２−イル）］メチルカーバメート３．５５ｇを酢酸エチル２０ｍＬに溶解し、氷冷下トリエチルアミン２．６５ｍＬ及びトリフルオロ酢酸無水物１．８８ｍＬを加え、室温にて４５分間撹拌した。反応液を飽和重曹水にて中和した後、酢酸エチルにて抽出し、クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜２：１）にて精製し、４．２２ｇ（９４．７％）の標題化合物を得た。【０３８９】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４６９（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２６（９Ｈ，ｓ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１３．５Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１３．５Ｈｚ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ），４．０７−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．８６−５．０６（２Ｈ，ｍ），５．５５−５．７５（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０３９０】実施例２７（ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−４，５−ジヒドロキシ］ペンタン−２−イル｝メチルカーバメートの合成【０３９１】
【化８７】
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【０３９２】  実施例２６（ｆ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（４−ペンテン−２−イル）］メチルカーバメート４．３ｇを用い、４．５６ｇ（９８．９％）の標題化合物を得た。【０３９３】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５０３（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２４（９Ｈ，ｂｒｓ），１．７６−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．２６−２．５０（１Ｈ，ｍ），３．００−３．３０（６Ｈ，ｍ），３．３８−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．９０−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．９５−５．２５（１Ｈ，ｍ），７．００−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（１Ｈ，ｍ）．【０３９４】実施例２７（ｃ）
ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−４−オキソ］ブタン−２−イル｝メチルカーバメートの合成【０３９５】
【化８８】
0003925553.tif 000089
【０３９６】  実施例２６（ｇ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−４，５−ジヒドロキシ］ペンタン−２−イル｝メチルカーバメート４．５ｇを用い、４．１７ｇ（９９．０％）の標題化合物を得た。【０３９７】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４７１（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２９（９Ｈ，ｓ），２．９５（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．【０３９８】実施例２７（ｄ）
ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル］メチルカーバメートの合成【０３９９】
【化８９】
0003925553.tif 000090
【０４００】  実施例２６（ｈ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−４−オキソ］ブタン−２−イル｝メチルカーバメート１．９６ｇを用い，２．６５ｇ（９４．９％）の標題化合物を得た。【０４０１】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ６７１（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２５（９Ｈ，ｂｒｓ），１．６３−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．３０（７Ｈ，ｍ），２．４５−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．０５−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．６８（１Ｈ，ｍ），６．２９（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．１０−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０４０２】実施例２７（ｅ）
Ｎ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミドの合成【０４０３】
【化９０】
0003925553.tif 000091
【０４０４】  実施例２６（ｉ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル］メチルカーバメート２．６５ｇを用い、２．３０ｇ（ｑｕａｎｔ．）の標題化合物を得た。【０４０５】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５７１（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．７３−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．６０（９Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．７２（３Ｈ，ｓ），２．８８−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｓ），３．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．２３−７．４２（４Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）．【０４０６】実施例２７（ｆ）
Ｎ−｛１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミドの合成【０４０７】
【化９１】
0003925553.tif 000092
【０４０８】  実施例２６（ｊ）と同様に、Ｎ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド１．９５ｇを用いて、１．４８ｇ（６４．２％）の標題化合物を白色粉末として得た。【０４０９】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ６７５（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．７０−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．３２（６Ｈ，ｍ），２．３６−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｓ），４．５６−４．６７（２Ｈ，ｍ），６．３０（１Ｈ，ｂｒ），７．１３−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．３５（４Ｈ，ｍ），７．３８−７．４７（７Ｈ，ｍ）．【０４１０】実施例２７（ｇ）
Ｎ−｛１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩（化合物番号２３）の合成【０４１１】
【化９２】
0003925553.tif 000093
【０４１２】  実施例２６（ｋ）と同様に、Ｎ−｛１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド３５０ｍｇを用い、３５０ｍｇ（９４．９％）の標題化合物を白色粉末として得た。【０４１３】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ６７５（（Ｍ＋Ｈ）＋）（フリー体）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．９０−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．８７（４Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．１２−３．７０（８Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），７．１５−７．７７（１１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ），１０．７（１Ｈ，ｂｒ）．【０４１４】実施例２８（ａ）
Ｎ−｛１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドの合成【０４１５】
【化９３】
0003925553.tif 000094
【０４１６】  実施例２６（ｊ）と同様に、実施例２７（ｅ）で合成したＮ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド２００ｍｇ及び４−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド１５６μｌを用いて、１７２ｍｇ（６６．１％）の標題化合物を淡黄色粉末として得た。【０４１７】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７４３（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．７１−１．８１（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．３２（６Ｈ，ｍ），２．４０−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．１１（３Ｈ，ｓ），３．１３（３Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｓ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｂｒ），７．１３−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．４４−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．【０４１８】実施例２８（ｂ）
Ｎ−｛１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド塩酸塩（化合物番号２４）の合成【０４１９】
【化９４】
0003925553.tif 000095
【０４２０】  実施例２６（ｋ）と同様に、Ｎ−｛１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド１７２ｍｇを用い、１３７ｍｇ（７６．０％）の標題化合物を白色粉末として得た。【０４２１】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７４３（（Ｍ＋Ｈ）＋）（フリー体）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．９２−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．８３（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．０８（８Ｈ，ｍ），３．１２−３．５２（３Ｈ，ｍ），３．５５−３．６５（３Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），７．２０−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．５８−７．７５（４Ｈ，ｍ），７．８２−７．９０（３Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｓ），１０．７６（１Ｈ，ｂｒ）．【０４２２】実施例２９（ａ）
Ｎ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２（メチルアミノ）−４−ペンテニル］−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミドの合成【０４２３】
【化９５】
0003925553.tif 000096
【０４２４】  実施例２６（ｅ）で合成したｔｅｒｔ−ブチル［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（４−ペンテン−２−イル）］メチルカーバメート２．４２ｇをエタノール１５．４ｍＬに溶解し、氷冷にて濃塩酸１５．４ｍＬを加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応液を飽和重曹水にて中和した後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して２．１０ｇの標題化合物を得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。【０４２５】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３８３（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．５２−１．７２（１Ｈ，ｂｒ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．１１（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝２．０，１０Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），５．１７−５．３２（２Ｈ，ｍ），５．７８−５．９０（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．【０４２６】実施例２９（ｂ）
Ｎ１−［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（４−ペンテン−２−イル）］−Ｎ２−エチル−Ｎ１−メチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミドの合成【０４２７】
【化９６】
0003925553.tif 000097
【０４２８】  Ｎ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ペンテニル］−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド２００ｍｇを無水塩化メチレン１ｍＬに溶解し、氷冷下Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１０９μＬ、オキザリルクロライド１０９μＬを加え３０分攪拌した。Ｎ−エチルアニリン１２７ｍｇの無水塩化メチレン１ｍＬ溶液を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンにて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）で精製し、２２１ｍｇ（７５．８％）の標題化合物を得た。【０４２９】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５５８（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４２−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．９２（４Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．１３−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．８６（２Ｈ，ｍ），４．０７−４．２８（２Ｈ，ｍ），４．７５−４．９２（２Ｈ，ｍ），５．２８−５．４１（１Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，ｂｒ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２３−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５２（３Ｈ，ｍ）．【０４３０】実施例２９（ｃ）
Ｎ１−｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ２−エチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミドの合成【０４３１】
【化９７】
0003925553.tif 000098
【０４３２】  実施例２６（ｆ）と同様に、Ｎ１−［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（４−ペンテン−２−イル）］−Ｎ２−エチル−Ｎ１−メチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミド８５０ｍｇを用いて、Ｎ１−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−４，５−ジヒドロキシ｝ペンタン−２−イル｝−Ｎ２−エチル−Ｎ１−メチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミド８８９ｍｇを得た。次いで、実施例２６（ｇ）と同様に、Ｎ１−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−４，５−ジヒドロキシ｝ペンタン−２−イル｝Ｎ２−エチル−Ｎ１−メチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミド８８９ｍｇを用いて、Ｎ１−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−４−オキソ｝ブタン−２−イル｝−Ｎ２−エチル−Ｎ１−メチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミド８５７ｍｇを得た。次いで、実施例２６（ｈ）と同様に、Ｎ１−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−４−オキソ｝ブタン−２−イル｝−Ｎ２−エチル−Ｎ１−メチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミド８５７ｍｇ、及びスピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）／（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩６１６ｍｇを用いて、７３６ｍｇ（６３．２％、３工程）の標題化合物を白色粉末として得た。【０４３３】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７６５（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），１．７７−２．０２（３Ｈ，ｍ），２．１２−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．２９−２．４６（４Ｈ，ｍ），２．６３−２．７３（２Ｈ，ｍ），２．８４（３Ｈ，ｓ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．１３−３．３８（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．１０−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．４０（２Ｈ，ｍ），６．２０（１Ｈ，ｂｒ），６．９８−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．３５（６Ｈ，ｍ），７．４３−７．５４（３Ｈ，ｍ）．【０４３４】実施例２９（ｄ）
Ｎ１−｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ２−エチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミド塩酸塩（化合物番号２５）の合成【０４３５】
【化９８】
0003925553.tif 000099
【０４３６】  実施例２６（ｋ）と同様に、Ｎ１−｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ２−エチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミド７３６ｍｇを用い、６１１ｍｇ（８３．１％）の標題化合物を白色粉末として得た。【０４３７】［α］Ｄ２８＝−２７．７°（ｃ  ０．５０１，ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９２−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．４０（５Ｈ，ｍ），２．７０−３．１２（５Ｈ，ｍ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．８０（４Ｈ，ｍ），３．８６−４．００（１Ｈ，ｍ），４．０４−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｂｒ），７．２２−７．５８（１１Ｈ，ｍ），１０．７０（１Ｈ，ｂｒ）．【０４３８】実施例３０（ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル］メチルカーバメートの合成【０４３９】
【化９９】
0003925553.tif 000100
【０４４０】  実施例２６（ｈ）と同様に、実施例２５（ｃ）で合成したｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−４−オキソ］ブタン−２−イル｝メチルカーバメート１．０ｇ及びスピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）／（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩８７１ｍｇを用い、１．３４ｇ（９３．４％）の標題化合物を得た。【０４４１】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ６７６（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２５（９Ｈ，ｂｒｓ），１．８２−１．９３（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．１４−２．４４（６Ｈ，ｍ），２．４８−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．８３−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｓ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．０７−４．３３（１Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．４３−４．６０（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０４４２】実施例３０（ｂ）
Ｎ−｛１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミドの合成【０４４３】
【化１００】
0003925553.tif 000101
【０４４４】  実施例２６（ｉ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル］メチルカーバメート１．３０ｇを用い、１．２２ｇ（９２．２％）のＮ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミドを得た。次いで、実施例３６（ｊ）と同様に、Ｎ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド１００ｍｇを用いて、７７ｍｇ（６５．４％）の標題化合物を白色粉末として得た。【０４４５】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ６８０（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．５０−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．５０（７Ｈ，ｍ），２．６３−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．１３（３Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．０Ｈｚ），７．２７−７．３６（４Ｈ，ｍ），７．３８−７．４７（７Ｈ，ｍ）．【０４４６】実施例３０（ｃ）
Ｎ−｛１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチル
ベンズアミド塩酸塩（化合物番号２６）の合成【０４４７】
【化１０１】
0003925553.tif 000102
【０４４８】  実施例２６（ｋ）と同様に、Ｎ−｛１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド７７ｍｇを用い、６３ｍｇ（７７．７％）の標題化合物を淡黄色粉末として得た。【０４４９】［α］Ｄ２８＝＋９．２°（ｃ  ０．５０９，ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：２．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），２．１８−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．８２（３Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．０６−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．７８（２Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．１８−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３５−７．５８（９Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｓ），１０．４６（１Ｈ，ｂｒ）．【０４５０】参考例１
（メチルフェニルアミノ）−オキソ−アセチルクロライドの合成【０４５１】
【化１０２】
0003925553.tif 000103
【０４５２】  Ｎ−メチルアニリン１．０ｇをトルエン１０ｍＬに溶解し、氷冷下オキザリルクロライド４．０７ｍＬを加えた後、室温に戻して１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し１．０６ｇ（８６．８％）の標題化合物を褐色油状物として得た。このものは精製することなく用いた。【０４５３】参考例２
オキソ−フェニルアミノ−アセチルクロライドの合成【０４５４】
【化１０３】
0003925553.tif 000104
【０４５５】  参考例１と同様にアニリン塩酸塩３．０ｇをベンゼン１０ｍＬに溶解し、氷冷下オキザリルクロライド１０ｍＬを加えた後、室温に戻して一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、３．２６ｇ（７６．６％）の標題化合物を褐色油状物として得た。【０４５６】参考例３
（エチルフェニルアミノ）−オキソ−アセチルクロライドの合成【０４５７】
【化１０４】
0003925553.tif 000105
【０４５８】  参考例１と同様にＮ−エチルアニリン１．０ｇをトルエン１０ｍＬに溶解し、氷冷下オキザリルクロライド４．０ｍＬを加えた後、室温に戻して１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し２．０５ｇの標題化合物を褐色油状物として得た。このものは精製することなく用いた。【０４５９】実施例３１（ａ）
Ｎ１−｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミドの合成【０４６０】
【化１０５】
0003925553.tif 000106
【０４６１】  実施例２６（ｊ）と同様に、Ｎ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド１００ｍｇ、及び参考例１で合成した（メチルフェニルアミノ）−オキソ−アセチルクロライド６８ｍｇを用い、１０５ｍｇ（８２．２％）の標題化合物を得た。【０４６２】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７４６（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．６４−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．００−２．２４（５Ｈ，ｍ），２．３５−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７３（２Ｈ，ｍ），２．８３（３Ｈ，ｓ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．１２−３．３９（５Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．０９−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．４０（１Ｈ，ｍ），６．１８−６．３２（２Ｈ，ｍ），６．９７−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１２−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．４２−７．５３（３Ｈ，ｍ）．【０４６３】実施例３１（ｂ）
Ｎ１−｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミド塩酸塩（化合物番号２７）の合成【０４６４】
【化１０６】
0003925553.tif 000107
【０４６５】  実施例２６（ｋ）と同様に、Ｎ１−｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミド１０５ｍｇを用い、８１ｍｇ（７３．４％）の標題化合物を淡黄色粉末として得た。【０４６６】［α］Ｄ２８＝−５５．４°（ｃ  ０．５０５，ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．８４−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．７５（５Ｈ，ｍ），２．８２−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．１１（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．４８（１０Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｓ），３．６５−３．７７（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．１２−４．２５（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．８０（１１Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｓ），１０．４４（１Ｈ，ｂｒ）．【０４６７】実施例３２（ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−２，２−ジオキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル］メチルカーバメートの合成【０４６８】
【化１０７】
0003925553.tif 000108
【０４６９】  実施例２６（ｈ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−４−オキソ］ブタン−２−イル｝メチルカーバメート３９０ｍｇ、及びスピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−２，２−ジオキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）２４２ｍｇを用い、３９８ｍｇ（６９．９％）の標題化合物を得た。【０４７０】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７０６（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２４（９Ｈ，ｓ），１．９３−２．３８（７Ｈ，ｍ），２．４７−２．７７（５Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．１１（３Ｈ，ｓ），３．１８−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．９０−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｓ），４．４０−４．６６（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．２１−７．４３（６Ｈ，ｍ）．【０４７１】実施例３２（ｂ）
Ｎ−｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−２，２−ジオキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチル−フェニルアセトアミドの合成【０４７２】
【化１０８】
0003925553.tif 000109
【０４７３】  実施例２６（ｉ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−２，２−ジオキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル］メチルカーバメート３９８ｍｇを用いて、３２６ｍｇ（９５．３％）のＮ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−２，２−ジオキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］｝ブチル｝−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミドを得た。次いで、実施例２６（ｊ）と同様に、Ｎ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−２，２−ジオキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］｝ブチル｝−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド４５０ｍｇ、及びフェニルアセチルクロライド１９６μｌを用いて、５４６ｍｇ（ｑｕａｎｔ．）の標題化合物を白色粉末として得た。【０４７４】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７２４（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．９３−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．２６−２．４０（３Ｈ，ｍ），２．４３−２．７４（５Ｈ，ｍ），２．７６（３Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｓ），３．１１−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｓ），４．２２−４．３４（３Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），６．９４−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．３９（１１Ｈ，ｍ）．【０４７５】実施例３２（ｃ）
Ｎ−｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−２，２−ジオキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチル−フェニルアセトアミド塩酸塩（化合物番号２８）の合成【０４７６】
【化１０９】
0003925553.tif 000110
【０４７７】  実施例２６（ｋ）と同様に、Ｎ−｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−２，２−ジオキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチル−フェニルアセトアミド５４６ｍｇを用い、４７６ｍｇ（８４．６％）の標題化合物を白色粉末として得た。【０４７８】［α］Ｄ２８＝−３０．４°（ｃ  ０．５０９，ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：２．３０−２．５５（４Ｈ，ｍ），２．６０−２．７８（３Ｈ，ｍ），３．０５−３．２８（６Ｈ，ｍ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．４７−３．８０（６Ｈ，ｍ），３．８３−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．７５（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．６０（１２Ｈ，ｍ），１０．９５（１Ｈ，ｂｒ）．【０４７９】実施例３３（ａ）
Ｎ１−｛１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミドの合成【０４８０】
【化１１０】
0003925553.tif 000111
【０４８１】  実施例２６（ｊ）と同様に、実施例２７（ｅ）で合成したＮ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド６８０ｍｇ、及び参考例２で合成したオキソ−フェニルアミノ−アセチルクロライド６５３ｍｇを用いて、４３３ｍｇ（５０．６％）の標題化合物を得た。【０４８２】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７１８（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．６７−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．００−２．３０（６Ｈ，ｍ），２．３４−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．０８−４．２４（１Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｂｒ），７．１１−７．４０（９Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．８４（１Ｈ，ｂｒ）．【０４８３】実施例３３（ｂ）
Ｎ１−｛１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミド塩酸塩（化合物番号２９）の合成【０４８４】
【化１１１】
0003925553.tif 000112
【０４８５】  実施例２６（ｋ）と同様に、Ｎ１−｛１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミド３５０ｍｇを用い、３５０ｍｇ（９４．９％）の標題化合物を黄色粉末として得た。【０４８６】［α］Ｄ２８＝−３２．９°（ｃ  ０．５１５，ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．９３−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．３７−２．７８（９Ｈ，ｍ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．１８−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．７２（５Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），７．１０−７．５５（９Ｈ，ｍ），７．６８−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ），１０．３５（１Ｈ，ｂｒ），１０．８６（１Ｈ，ｓ）．【０４８７】実施例３４（ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル］メチルカーバメートの合成【０４８８】
【化１１２】
0003925553.tif 000113
【０４８９】  実施例２６（ｈ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−４−オキソ］ブタン−２−イル｝メチルカーバメート１．０ｇ及びスピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）／（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩８４６ｍｇを用い、１．４５ｇ（ｑｕａｎｔ．）の標題化合物を得た。【０４９０】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ６９０（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２３（９Ｈ，ｓ），１．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），１．８２−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．６８（７Ｈ，ｍ），２．７２−３．０５（２Ｈ，ｍ），２．８９（３Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．９２−４．６５（２Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．２２−７．４８（６Ｈ，ｍ）．【０４９１】実施例３４（ｂ）
Ｎ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミドの合成【０４９２】
【化１１３】
0003925553.tif 000114
【０４９３】  実施例２６（ｉ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル］メチルカーバメート１．３３ｇを用い、１．０２ｇ（９２．２％）の標記化合物を得た。【０４９４】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５９０（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．９５−２．６８（１０Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．９２−３．２８（４Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．９３−４．１２（２Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７．２５−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．【０４９５】実施例３４（ｃ）
Ｎ−｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチル−２−フルオロベンズアミドの合成【０４９６】
【化１１４】
0003925553.tif 000115
【０４９７】  実施例２６（ｊ）と同様に、Ｎ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド５５０ｍｇ及び２−フルオロベンゾイルクロライド２７８μｌを用いて、６８２ｍｇ（ｑｕａｎｔ．）の標題化合物を得た。【０４９８】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７１２（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．５４−１．６５（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．６８（９Ｈ，ｍ），２．７５−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｓ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．４０（２Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．２５−４．４５（２Ｈ，ｍ），４．６３−４．７３（１Ｈ，ｍ），４．０５−７．５０（１１Ｈ，ｍ）．【０４９９】実施例３４（ｄ）
Ｎ−｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチル−２−フルオロベンズアミド塩酸塩（化合物番号３０）の合成【０５００】
【化１１５】
0003925553.tif 000116
【０５０１】  実施例２６（ｋ）と同様に、Ｎ−｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチル−２−フルオロベンズアミド６８２ｍｇを用い、５９４ｍｇ（８５．２％）の標題化合物を白色粉末として得た。【０５０２】１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：２．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），２．２２−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．９５（６Ｈ，ｍ），３．０３−３．４３（８Ｈ，ｍ），３．５４−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．７８（２Ｈ，ｍ），４．０３−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．４４−４．５６（１Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７．２８−７．５４（９Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｓ），１０．８５（１Ｈ，ｂｒ）【０５０３】実施例３５（ａ）
Ｎ−｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチルベンズアミドの合成【０５０４】
【化１１６】
0003925553.tif 000117
【０５０５】  実施例２６（ｊ）と同様に、実施例３４（ｂ）で合成したＮ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド５５０ｍｇ及び４−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド４８３μｌを用いて、４６６ｍｇ（６５．６％）の標題化合物を得た。【０５０６】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７６２（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．５８−１．６８（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．３３−２．７３（７Ｈ，ｍ），２．８０−３．１０（９Ｈ，ｍ），３．２０−３．３７（２Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．２０−４．４７（２Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），７．２０−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．４２−７．５４（４Ｈ，ｍ），７．６５−７．７２（２Ｈ，ｍ）．【０５０７】実施例３５（ｂ）
Ｎ−｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチルベンズアミド塩酸塩（化合物番号３１）の合成【０５０８】
【化１１７】
0003925553.tif 000118
【０５０９】  実施例２６（ｋ）と同様に、Ｎ−｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチルベンズアミド４６６ｍｇを用い、３７６ｍｇ（７７．０％）の標題化合物を淡黄色粉末として得た。【０５１０】［α］Ｄ２８＝＋６．１°（ｃ  ０．５０２，ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：２．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），２．２０−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．９０（５Ｈ，ｍ），３．００−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．２３−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．７５（５Ｈ，ｍ），４．０３−４．１３（２Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７．２７−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．８４−７．９０（２Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１０．８２（１Ｈ，ｂｒ）．【０５１１】実施例３６（ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（４−ペンテン−２−イル）］メチルカーバメートの合成【０５１２】
【化１１８】
0003925553.tif 000119
【０５１３】  実施例２６（ｄ）で合成したｔｅｒｔ−ブチル［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルアミノ（４−ペンテン−２−イル）］メチルカーバメート２．０ｇをアセトニトリル４０ｍＬに溶解し、氷冷下トリエチルアミン１．４９ｍＬ及びイソブチリルクロライド１．１２ｍＬを加え、氷冷下１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、１．５３ｇ（６４．０％）の標題化合物を得た。【０５１４】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４４３（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．１４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２３（９Ｈ，ｓ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１３．５Ｈｚ），２．７８（３Ｈ，ｓ），２．７８−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．０９（３Ｈ，ｓ），４．０８−４．１６（２Ｈ，ｍ），４．８６−４．９９（２Ｈ，ｍ），５．８５−５．８７（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０５１５】実施例３６（ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−４，５−ジヒドロキシ］ペンタン−２−イル｝メチルカーバメートの合成【０５１６】
【化１１９】
0003925553.tif 000120
【０５１７】  実施例２６（ｆ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（４−ペンテン−２−イル）］メチルカーバメート１．１２ｇを用い、１．１３ｇ（９４％）の標題化合物を得た。【０５１８】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４７７（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．０４−１．２０（１５Ｈ，ｍ），１．９０−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），２．６５−３．６５（８Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．０２−５．２８（１Ｈ，ｍ），５．５２−５．７８（１Ｈ，ｍ），７．００−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０５１９】実施例３６（ｃ）
ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−４−オキソ］ブタン−２−イル｝メチルカーバメートの合成【０５２０】
【化１２０】
0003925553.tif 000121
【０５２１】  実施例２６（ｇ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−４，５−ジヒドロキシ］ペンタン−２−イル｝メチルカーバメート４．５ｇを用い、４．１７ｇ（９９．０％）の標題化合物を得た。【０５２２】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４４５（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．１３（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，７．０Ｈｚ），１．２３−１．２９（９Ｈ，ｍ），２．７３（３Ｈ，ｓ），２．７６−２．８４（１Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），３．１１（３Ｈ，ｓ），３．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），４．１０−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），９．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．【０５２３】実施例３６（ｄ）
ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル］メチルカーバメートの合成【０５２４】
【化１２１】
0003925553.tif 000122
【０５２５】  実施例２６（ｈ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−４−オキソ］ブタン−２−イル｝メチルカーバメート１．３３ｇ及びスピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）／（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩１．４５ｇを用い、１．８５ｇ（９５％）の標題化合物を得た。【０５２６】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ６５０（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．１６（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，６．５Ｈｚ），１．２０−１．２９（９Ｈ，ｍ），１．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），１．７９−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．１７−２．５２（７Ｈ，ｍ），２．５８−２．７９（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．８７（５Ｈ，ｍ），３．１３（３Ｈ，ｓ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．０７−４．１９（１Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．１９−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０５２７】実施例３６（ｅ）
Ｎ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−Ｎ−メチルイソブチルアミドの合成【０５２８】
【化１２２】
0003925553.tif 000123
【０５２９】  実施例２６（ｉ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル］メチルカーバメート１．８５ｇを用い、１．３５ｇ（８６％）の標題化合物を得た。【０５３０】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５５０（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５７−１．６６（４Ｈ，ｍ），２．０５−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．３１−２．４５（４Ｈ，ｍ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．６４−２．７９（２Ｈ，ｍ），２．９７−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．３４−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．８３−４．００（１Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５８−７．６５（１Ｈ，ｍ）．【０５３１】実施例３６（ｆ）
Ｎ−｛１−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミドの合成【０５３２】
【化１２３】
0003925553.tif 000124
【０５３３】  実施例２６（ｊ）と同様に、Ｎ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−Ｎ−メチルイソブチルアミド１００ｍｇを用いて、１００ｍｇ（８３．９％）の標題化合物を白色粉末として得た。【０５３４】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ６５４（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．１０−１．１７（６Ｈ，ｍ），１．４９−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．５３（８Ｈ，ｍ），２．６８−２．９０（３Ｈ，ｍ），２．９６（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．３８−４．５３（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．３９−７．４８（７Ｈ，ｍ）．【０５３５】実施例３６（ｇ）
Ｎ−｛１−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩（化合物番号３２）の合成【０５３６】
【化１２４】
0003925553.tif 000125
【０５３７】  実施例２６（ｋ）と同様に、Ｎ−｛１−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド１００ｍｇを用い、８４ｍｇ（７９．４％）の標題化合物を白色粉末として得た。【０５３８】［α］Ｄ２８＝−４．２°（ｃ  ０．５１１，ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．００−１．０４（６Ｈ，ｍ），２．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），２．２２−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．９５（５Ｈ，ｍ），３．０５−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．１０（３Ｈ，ｓ），３．５７（３Ｈ，ｓ），３．５７−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．９８−４．１３（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７．２８−７．６５（１１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ），１０．９６（１Ｈ，ｂｒ）．【０５３９】実施例３７（ａ）
Ｎ１−｛１−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミドの合成【０５４０】
【化１２５】
0003925553.tif 000126
【０５４１】  実施例３６（ｅ）で合成したＮ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−Ｎ−メチルイソブチルアミド１００ｍｇを酢酸エチル１ｍＬに溶解し、室温にて飽和重曹水１ｍＬ及び参考例１で合成した（メチルフェニルアミノ）−オキソ−アセチルクロライド１０７ｍｇを加え、同温にて１時間撹拌した。反応液を分液して酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し、１１５ｍｇ（８８．８％）の標題化合物を白色粉末として得た。【０５４２】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７１１（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．４５−１．５２（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．４８（８Ｈ，ｍ），２．６２−２．８４（５Ｈ，ｍ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．３３（３Ｈ，ｓ），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．０５−４．２６（２Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｂｒ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２５−７．３５（６Ｈ，ｍ），７．４４−７．５０（３Ｈ，ｍ）．【０５４３】実施例３７（ｂ）
Ｎ１−｛１−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミド塩酸塩（化合物番号３３）の合成【０５４４】
【化１２６】
0003925553.tif 000127
【０５４５】  実施例２６（ｋ）と同様に、Ｎ１−｛１−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミド１１５ｍｇを用い、１０２ｍｇ（８４．２％）の標題化合物を白色粉末として得た。【０５４６】［α］Ｄ２９＝−４２．０°（ｃ  ０．４３７，ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．９５−１．００（６Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ），２．２２−２．３６（３Ｈ，ｍ），２．４０−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．９０（３Ｈ，ｍ），２．９２−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．０９（３Ｈ，ｓ），３．２４（３Ｈ，ｓ），３．３０−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．７０−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．１０−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｂｒ），７．３０−７．４７（９Ｈ，ｍ），７．５０−７．６０（３Ｈ，ｍ），１０．７９（１Ｈ，ｂｒ）．【０５４７】実施例３８（ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（Ｎ−メチル−プロピオンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（４−ペンテン−２−イル）］メチルカーバメートの合成【０５４８】
【化１２７】
0003925553.tif 000128
【０５４９】  実施例３６（ａ）と同様に、実施例２６（ｄ）で合成したｔｅｒｔ−ブチル［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルアミノ（４−ペンテン−２−イル）］メチルカーバメート１．４９ｇ、及び塩化プロピオニル４１７μＬを用い、１．１２ｇ（６５．２％）の標題化合物を得た。【０５５０】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４２９（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１９（９Ｈ，ｂｒｓ），２．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１３．５Ｈｚ），２．７５（３Ｈ，ｓ），２．６７−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．９７−４．３２（２Ｈ，ｍ），４．８２−５．０３（２Ｈ，ｍ），５．７２−５．９３（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０５５１】実施例３８（ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（Ｎ−メチル−プロピオンアミド）−４，５−ジヒドロキシ］ペンタン−２−イル｝メチルカーバメートの合成【０５５２】
【化１２８】
0003925553.tif 000129
【０５５３】  実施例２６（ｆ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（Ｎ−メチル−プロピオンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（４−ペンテン−２−イル）］メチルカーバメート１．０ｇを用い、１．０９ｇ（ｑｕａｎｔ）の標題化合物を得た。【０５５４】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４６３（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９３−１．４５（１２Ｈ，ｍ），１．９８−２．５０（７Ｈ，ｍ），２．８０−３．８０（８Ｈ，ｍ），５．００−５．２８（１Ｈ，ｍ），５．５０−５．７５（１Ｈ，ｍ），７．００−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０５５５】実施例３８（ｃ）
ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（Ｎ−メチル−プロピオンアミド）−４−オキソ］ブタン−２−イル｝メチルカーバメートの合成【０５５６】
【化１２９】
0003925553.tif 000130
【０５５７】  実施例２６（ｇ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（Ｎ−メチル−プロピオンアミド）−４，５−ジヒドロキシ］ペンタン−２−イル｝メチルカーバメート１．０９ｇを用い、１．０５ｇ（９９．０％）の標題化合物を得た。【０５５８】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４３１（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２４（９Ｈ，ｓ），２．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６９（３Ｈ，ｓ），２．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），３．０９（３Ｈ，ｓ），３．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．【０５５９】実施例３８（ｄ）
ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（Ｎ−メチル−プロピオンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル］メチルカーバメートの合成【０５６０】
【化１３０】
0003925553.tif 000131
【０５６１】  実施例２６（ｈ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（Ｎ−メチル−プロピオンアミド）−４−オキソ］ブタン−２−イル｝メチルカーバメート３００ｍｇ及びスピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）／（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩３６３ｍｇを用い、５０４ｍｇ（６８％）の標題化合物を得た。【０５６２】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ６３６（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２５（９Ｈ，ｂｒｓ），１．６５−２．１５（６Ｈ，ｍ），２．２０−３．２５（１３Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｓ），４．００−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．５２（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１８−７．５５（６Ｈ，ｍ）．【０５６３】実施例３８（ｅ）
Ｎ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−プロピオンアミドの合成【０５６４】
【化１３１】
0003925553.tif 000132
【０５６５】  実施例２６（ｉ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（Ｎ−メチル−プロピオンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル］メチルカーバメート５０４ｍｇを用い、４１８ｍｇ（９８％）の標題化合物を得た。【０５６６】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５３６（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．７８−０．９３（１Ｈ，ｍ），１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．０６−１．１８（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．９２（３Ｈ，ｍ），２．１０−２．６６（８Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４４（３Ｈ，ｓ），３．９６−４．１４（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．５０（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．５８（７Ｈ，ｍ）．【０５６７】実施例３８（ｆ）
Ｎ−｛１−（Ｎ−メチル−プロピオンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミドの合成【０５６８】
【化１３２】
0003925553.tif 000133
【０５６９】  実施例２６（ｊ）と同様に、Ｎ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−プロピオンアミド５５０ｍｇを用いて、５４３ｍｇ（８２．３％）の標題化合物を白色粉末として得た。【０５７０】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ６４０（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５０−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．５８（９Ｈ，ｍ），２．７０−３．０３（６Ｈ，ｍ），３．１３（３Ｈ，ｓ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．３３−４．５４（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．３９−７．４８（７Ｈ，ｍ）．【０５７１】実施例３８（ｇ）
Ｎ−｛１−（Ｎ−メチル−プロピオンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩（化合物番号３４）の合成【０５７２】
【化１３３】
0003925553.tif 000134
【０５７３】  実施例２６（ｋ）と同様に、Ｎ−｛１−（Ｎ−メチル−プロピオンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド５４３ｍｇを用い、４７３ｍｇ（８２．４％）の標題化合物を白色粉末として得た。【０５７４】［α］Ｄ２８＝＋２４．１°（ｃ  ０．５０８，ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），２．２３−２．４０（４Ｈ，ｍ），２．５０−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．７１（３Ｈ，ｓ），２．７８−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．２５（６Ｈ，ｍ），３．２７−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．０３−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．３８−４．４７（１Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７．２７−７．６５（１２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ），１０．６７（１Ｈ，ｂｒ）．【０５７５】実施例３９（ａ）
Ｎ１−｛１−（Ｎ−メチル−プロピオンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミドの合成【０５７６】
【化１３４】
0003925553.tif 000135
【０５７７】  実施例２６（ｊ）と同様に、実施例３８（ｅ）で合成したＮ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−プロピオンアミド５５０ｍｇ、及び参考例１で合成した（メチルフェニルアミノ）−オキソ−アセチルクロライド４０７ｍｇを用い、４９０ｍｇ（６８．２％）の標題化合物を得た。【０５７８】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ６９７（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４５−１．５３（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．４８（１０Ｈ，ｍ），２．６５−２．８０（４Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．１０−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｂｒ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２２−７．３５（６Ｈ，ｍ），７．４４−７．５１（３Ｈ，ｍ）．【０５７９】実施例３９（ｂ）
Ｎ１−｛１−（Ｎ−メチル−プロピオンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミド塩酸塩（化合物番号３５）の合成【０５８０】
【化１３５】
0003925553.tif 000136
【０５８１】  実施例２６（ｋ）と同様に、Ｎ１−｛１−（Ｎ−メチル−プロピオンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１，Ｎ２−ジメチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミド４９０ｍｇを用い、４０４ｍｇ（７８．４％）の標題化合物を白色粉末として得た。【０５８２】［α］Ｄ２８＝−３７．６°（ｃ  ０．５０１，ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９７−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．４５（７Ｈ，ｍ），２．６０−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．０７（３Ｈ，ｍ），３．１１（３Ｈ，ｓ），３．２３（３Ｈ，ｓ），３．２７−３．５３（４Ｈ，ｍ），３．７２−３．８８（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｂｒ），７．２５−７．５５（１１Ｈ，ｍ），１０．４２（１Ｈ，ｂｒ）．【０５８３】実施例４０（ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（Ｎ−メチル−アセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（４−ペンテン−２−イル）］メチルカーバメートの合成【０５８４】
【化１３６】
0003925553.tif 000137
【０５８５】  実施例３６（ａ）と同様に、実施例２６（ｄ）で合成したｔｅｒｔ−ブチル［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルアミノ（４−ペンテン−２−イル）］メチルカーバメート６７９ｍｇ、及び塩化アセチル５００μＬを用い、９３６ｍｇの標記化合物を得た。【０５８６】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４１５（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２０（９Ｈ，ｂｒｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．５０−２．９０（５Ｈ，ｍ），３．０９（３Ｈ，ｓ），３．９６−４．３２（２Ｈ，ｍ），４．８２−５．０２（２Ｈ，ｍ），５．６５−５．８８（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０５８７】実施例４０（ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（Ｎ−メチル−アセトアミド）−４−オキソ］ブタン−２−イル｝メチルカーバメートの合成【０５８８】
【化１３７】
0003925553.tif 000138
【０５８９】  実施例２６（ｆ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（Ｎ−メチル−アセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（４−ペンテン−２−イル）］メチルカーバメート９３６ｍｇを用いて、ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（Ｎ−メチル−アセトアミド）−４，５−ジヒドロキシ］ペンタン−２−イル｝メチルカーバメート９９５ｍｇを得た。次いで、実施例２６（ｇ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（Ｎ−メチル−アセトアミド）−４，５−ジヒドロキシ］ペンタン−２−イル｝メチルカーバメート９９５ｍｇを用いて、７９２ｍｇの標題化合物を得た。【０５９０】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４１７（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２６（９Ｈ，ｓ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．７２（３Ｈ，ｓ），２．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），３．０９（３Ｈ，ｓ），３．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），４．０８−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．５０（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．４７（２Ｈ，ｍ），９．６８（１Ｈ，ｂｒ）．【０５９１】実施例４０（ｃ）
ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（Ｎ−メチル−アセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル］メチルカーバメートの合成【０５９２】
【化１３８】
0003925553.tif 000139
【０５９３】  実施例２６（ｈ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（Ｎ−メチル−アセトアミド）−４−オキソ］ブタン−２−イル｝メチルカーバメート７９２ｍｇを用い、５１９ｍｇ（４６．２％，４工程）の標題化合物を得た。【０５９４】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ６１７（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２０（９Ｈ，ｂｒｓ），１．６６−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．３５（１１Ｈ，ｍ），２．５０−２．９８（５Ｈ，ｍ），３．１３（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．０７−４．２０（２Ｈ，ｍ），６．２８（１Ｈ，ｂｒ），７．０３−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．４８（５Ｈ，ｍ）．【０５９５】実施例４０（ｄ）
Ｎ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドの合成【０５９６】
【化１３９】
0003925553.tif 000140
【０５９７】  実施例２６（ｉ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（Ｎ−メチル−アセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル］メチルカーバメート５１９ｍｇを用い、３９７ｍｇ（９１．３％）の標題化合物を得た。【０５９８】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５１７（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．７６−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．９３−２．４２（１３Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．５３−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．９２−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．４２−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｓ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｂｒ），７．１４−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．４７（５Ｈ，ｍ），７．６０−７．６４（１Ｈ，ｍ）．【０５９９】実施例４０（ｅ）
Ｎ−｛１−（Ｎ−メチル−アセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミドの合成【０６００】
【化１４０】
0003925553.tif 000141
【０６０１】  実施例２６（ｊ）と同様に、Ｎ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド１９９ｍｇを用いて、１９０ｍｇ（７９．４％）の標題化合物を白色粉末として得た。【０６０２】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ６２１（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．９２−２．２２（７Ｈ，ｍ），２．３２−２．４７（３Ｈ，ｍ），２．５０−２．６０（３Ｈ，ｍ），２．６７−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．８８（１Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．１３（３Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｓ），４．３６−４．５０（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．２３−７．６３（１２Ｈ，ｍ）．【０６０３】実施例４０（ｆ）
Ｎ−｛１−（Ｎ−メチル−アセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩（化合物番号３６）の合成【０６０４】
【化１４１】
0003925553.tif 000142
【０６０５】  実施例２６（ｋ）と同様に、Ｎ−｛１−（Ｎ−メチル−アセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド３５０ｍｇを用い、３５０ｍｇ（９４．９％）の標題化合物を白色粉末として得た。【０６０６】［α］Ｄ２８＝＋６．１°（ｃ  ０．３１３，ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．４２−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．７８（４Ｈ，ｍ），２．８５−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．１１（３Ｈ，ｓ），３．２１−３．４８（６Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｓ），４．０２−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），７．２０−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．４７（５Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ），１０．２４（１Ｈ，ｂｒ）．【０６０７】実施例４１（ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（Ｎ−メチル−トリメチルアセトアミド）−４−オキソ］ブタン−２−イル｝メチルカーバメートの合成【０６０８】
【化１４２】
0003925553.tif 000143
【０６０９】  実施例３６（ａ）と同様に、実施例２６（ｄ）で合成したｔｅｒｔ−ブチル［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルアミノ（４−ペンテン−２−イル）］メチルカーバメート１．２３ｇ、及びピバロイルクロライド０．４９ｍＬを用い、１．６０ｇのｔｅｒｔ−ブチル［１−（Ｎ−メチル−トリメチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（４−ペンテン−２−イル）］メチルカーバメートを得た。次いで、実施例２６（ｆ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（Ｎ−メチル−トリメチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（４−ペンテン−２−イル）］メチルカーバメート１．６０ｇを用いてｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（Ｎ−メチル−トリメチルアセトアミド）−４，５−ジヒドロキシ］ペンタン−２−イル｝メチルカーバメート１．６２ｇを得た。次いで、実施例２６（ｇ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（Ｎ−メチル−トリメチルアセトアミド）−４，５−ジヒドロキシ］ペンタン−２−イル｝メチルカーバメート１．６０ｇを用いてｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（Ｎ−メチル−トリメチルアセトアミド）−３，４−ジヒドロキシ］ブチル｝メチルカーバメート１．６２ｇを得た。次いで、実施例２６（ｇ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（Ｎ−メチル−トリメチルアセトアミド）−３，４−ジヒドロキシ］ブチル｝メチルカーバメート１．６０ｇを用いて、１．４０ｇ（９２．６％，３工程）の標題化合物を得た。【０６１０】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４５９（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２３（９Ｈ，ｂｒｓ），１．２８（９Ｈ，ｓ），２．８２（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．１８（４Ｈ，ｍ），４．１５−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．４８（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．【０６１１】実施例４１（ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（Ｎ−メチル−トリメチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル］メチルカ−バメ−トの合成【０６１２】
【化１４３】
0003925553.tif 000144
【０６１３】  実施例２６（ｈ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（Ｎ−メチル−トリメチルアセトアミド）−４−オキソ］ブタン−２−イル｝メチルカーバメート５００ｍｇ及びスピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）／（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩４４８ｍｇを用い、７４８ｍｇの標題化合物を得た。【０６１４】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ６６４（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２０（９Ｈ，ｂｒｓ），１．３０（９Ｈ，ｓ），１．４５−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．２８（３Ｈ，ｍ），２．３２−２．４７（３Ｈ，ｍ），２．５０−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．８２−３．００（４Ｈ，ｍ），３．１３（３Ｈ，ｓ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），３．９０−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．４７−４．７０（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０６１５】実施例４１（ｃ）
Ｎ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−トリメチルアセトアミドの合成【０６１６】
【化１４４】
0003925553.tif 000145
【０６１７】  実施例２６（ｉ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（Ｎ−メチル−トリメチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル］メチルカーバメート７３０ｍｇを用い、５３２ｍｇ（８６．４％，２工程）の標題化合物を得た。【０６１８】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５６４（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２０（９Ｈ，ｓ），１．５２−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．２０（３Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．３２−２．５８（６Ｈ，ｍ），２．６１（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．２３−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．９２−４．０７（２Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７．２９−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｂｒ）．【０６１９】実施例４１（ｄ）
Ｎ１−｛１−（Ｎ−メチル−トリメチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ２−エチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミドの合成【０６２０】
【化１４５】
0003925553.tif 000146
【０６２１】  実施例２６（ｊ）と同様に、Ｎ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−トリメチルアセトアミド６０ｍｇを用い、１１１ｍｇ（８２．４％）の標題化合物を得た。【０６２２】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７３９（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２５（９Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４４−１．５２（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．９２（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．４３（４Ｈ，ｍ），２．６４−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈ，ｓ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．７２−３．８８（２Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．０５−４．３５（３Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｂｒ），７．０２−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３５（６Ｈ，ｍ），７．４５−７．５２（３Ｈ，ｍ）．【０６２３】実施例４１（ｅ）
Ｎ１−｛１−（Ｎ−メチル−トリメチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ２−エチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミド塩酸塩（化合物番号３７）の合成【０６２４】
【化１４６】
0003925553.tif 000147
【０６２５】  実施例２６（ｋ）と同様に、Ｎ１−｛１−（Ｎ−メチル−トリメチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ２−エチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミド１１１ｍｇを用い、８８ｍｇ（７５．６％）の標題化合物を白色粉末として得た。【０６２６】［α］Ｄ２８＝−３８．４°（ｃ  ０．５１３，ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１６（９Ｈ，ｓ），１．９８−２．５７（６Ｈ，ｍ），２．７３−２．８７（２Ｈ，ｍ），２．９２−３．１８（５Ｈ，ｍ），３．２５−３．６２（６Ｈ，ｍ），３．６８−３．７８（２Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．１５−４．３２（１Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７．２２−７．６０（１２Ｈ，ｍ），１０．４７（１Ｈ，ｂｒ）．【０６２７】実施例４２（ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（Ｎ−メチル−トリメチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル］メチルカ−バメ−トの合成【０６２８】
【化１４７】
0003925553.tif 000148
【０６２９】  実施例２６（ｈ）と同様に、実施例４１（ａ）で合成したｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（Ｎ−メチル−トリメチルアセトアミド）−３−オキソ］プロピル｝メチルカーバメート５００ｍｇを用い、７２３ｍｇの標題化合物を得た。【０６３０】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ６５９（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．１８（９Ｈ，ｂｒｓ），１．３０（９Ｈ，ｓ），１．６３−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．３０（６Ｈ，ｍ），２．５０−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．８０−３．０２（４Ｈ，ｍ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｓ），３．８５−４．１２（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．６８（１Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｂｒ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．１２−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．３６（４Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０６３１】実施例４２（ｂ）
Ｎ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−トリメチルアセトアミドの合成【０６３２】
【化１４８】
0003925553.tif 000149
【０６３３】  実施例２６（ｉ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（Ｎ−メチル−トリメチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル］メチルカーバメート７００ｍｇを用い、５２８ｍｇ（８９．０％，２工程）の標題化合物を得た。【０６３４】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５５９（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２０（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．８８（３Ｈ，ｍ），１．９５−２．５８（１１Ｈ，ｍ），２．６１（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｓ），３．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｂｒ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２４−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｓ）．【０６３５】実施例４２（ｃ）
Ｎ１−｛１−（Ｎ−メチル−トリメチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ２−エチルＮ２−フェニルオキザルアミドの合成【０６３６】
【化１４９】
0003925553.tif 000150
【０６３７】  実施例２６（ｊ）と同様に、Ｎ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−トリメチルアセトアミド、及び参考例３で合成した（エチルフェニルアミノ）−オキソ−アセチルクロライド５３ｍｇを用い、１１４ｍｇ（８５．２％）の標題化合物を得た。【０６３８】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７３４（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２６（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．８９（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．２３（６Ｈ，ｍ），２．３２−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．８３（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｓ），３．７０−３．８９（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．２９（２Ｈ，ｍ），６．１７−６．３５（２Ｈ，ｍ），７．００−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．３０−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．５４（３Ｈ，ｍ）．【０６３９】実施例４２（ｄ）
Ｎ１−｛１−（Ｎ−メチル−トリメチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ２−エチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミド塩酸塩（化合物番号３８）の合成【０６４０】
【化１５０】
0003925553.tif 000151
【０６４１】  実施例２６（ｋ）と同様に、Ｎ１−｛１−（Ｎ−メチル−トリメチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ２−エチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミド１１４ｍｇを用い、７５ｍｇ（６２．７％）の標題化合物を白色粉末として得た。【０６４２】［α］Ｄ２８＝−６４．９°（ｃ  ０．５０５，ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１８（９Ｈ，ｓ），１．９０−２．００（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．９０（８Ｈ，ｍ），３．１０（３Ｈ，ｓ），３．１６−３．５３（６Ｈ，ｍ），３．６０−３．７８（４Ｈ，ｍ），４．２２−４．３８（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｂｒ），７．２０−７．６０（１１Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｓ），１０．５３（１Ｈ，ｂｒ）．【０６４３】実施例４３（ａ）
Ｎ１−｛１−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ２−エチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミドの合成【０６４４】
【化１５１】
0003925553.tif 000152
【０６４５】  実施例２６（ｊ）と同様に、実施例３６（ｅ）で合成したＮ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−Ｎ−メチルイソブチルアミド１００ｍｇ、及び参考例３で合成した（エチルフェニルアミノ）−オキソ−アセチルクロライド７７ｍｇを用い、９２ｍｇ（６９．６％）の標題化合物を得た。【０６４６】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７２５（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４４−１．５２（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．４５（４Ｈ，ｍ），２．６３−２．８６（６Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．７０−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．０３−４．３３（２Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｂｒ），７．０１−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３５（６Ｈ，ｍ），７．４３−７．５４（３Ｈ，ｍ）．【０６４７】実施例４３（ｂ）
Ｎ１−｛１−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ２−エチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミド塩酸塩（化合物番号３９）の合成【０６４８】
【化１５２】
0003925553.tif 000153
【０６４９】  実施例２６（ｋ）と同様に、Ｎ１−｛１−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ２−エチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミド９２ｍｇを用い、６５ｍｇ（６７．１％）の標題化合物を白色粉末として得た。【０６５０】［α］Ｄ２８＝−４４．３°（ｃ  ０．５０８，ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．９８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９８−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．５８（６Ｈ，ｍ），２．７３−２．８６（３Ｈ，ｍ），２．９５−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．３０−３．５３（４Ｈ，ｍ），３．６７−３．７８（３Ｈ，ｍ），４．０５−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７．２５−７．５８（１２Ｈ，ｍ），１０．５２（１Ｈ，ｂｒ）．【０６５１】実施例４４（ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル］メチルカーバメートの合成【０６５２】
【化１５３】
0003925553.tif 000154
【０６５３】  実施例２６（ｈ）と同様に、実施例３６（ｃ）で合成したｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−３−オキソ］プロピル｝メチルカーバメート１．０ｇを用い、１．３０ｇ（９１．５％）の標題化合物を得た。【０６５４】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ６４５（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．１０−１．４０（１５Ｈ，ｍ），１．６２−２．００（２Ｈ，ｍ），２．０７−２．４０（５Ｈ，ｍ），２．５８−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．６９（３Ｈ，ｓ），２．７９−３．０６（３Ｈ，ｍ），，３．１３（３Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．６２−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．８５−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．７０（２Ｈ，ｍ），６．３０−６．４０（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．５８（６Ｈ，ｍ）．【０６５５】実施例４４（ｂ）
Ｎ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−Ｎ−メチルイソブチルアミドの合成【０６５６】
【化１５４】
0003925553.tif 000155
【０６５７】  実施例２６（ｉ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル］メチルカーバメート１．３０ｇを用い、９５０ｍｇ（８６．６％）の標題化合物を得た。【０６５８】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５４５（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．７５−１．８７（３Ｈ，ｍ），１．９５−２．４５（７Ｈ，ｍ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．５０−２．７７（２Ｈ，ｍ），２．８７−３．０７（３Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｂｒ），７．１３−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．４７（５Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．【０６５９】実施例４４（ｃ）
Ｎ１−｛１−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ２−エチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミドの合成【０６６０】
【化１５５】
0003925553.tif 000156
【０６６１】  実施例２６（ｊ）と同様に、Ｎ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−Ｎ−メチルイソブチルアミド１００ｍｇ、及び参考例３で合成した（エチルフェニルアミノ）−オキソ−アセチルクロライド７７ｍｇを用い、８０ｍｇ（６０．７％）の標題化合物を白色粉末として得た。【０６６２】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７２０（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６３−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．８７（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．２５（７Ｈ，ｍ），２．３７−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．８７（６Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｓ），３．７０−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．３０（２Ｈ，ｍ），６．１９−６．３２（２Ｈ，ｍ），７．００−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．４３−７．５４（３Ｈ，ｍ）．【０６６３】実施例４４（ｄ）
Ｎ１−｛１−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ２−エチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミド塩酸塩（化合物番号４０）の合成【０６６４】
【化１５６】
0003925553.tif 000157
【０６６５】  実施例２６（ｋ）と同様に、Ｎ１−｛１−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ２−エチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミド８０ｍｇを用い、５５ｍｇ（６５．４％）の標題化合物を白色粉末として得た。【０６６６】［α］Ｄ２８＝−７２．５°（ｃ  ０．４３４，ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．９９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９９−２．００（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．９５（９Ｈ，ｍ），３．１０（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．５０（５Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｓ），３．６８−３．７８（３Ｈ，ｍ），４．１５−４．２７（１Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｂｒ），７．２０−７．６０（１１Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｓ），１０．６８（１Ｈ，ｂｒ）．【０６６７】実施例４５（ａ）
Ｎ１−｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ２−エチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミドの合成【０６６８】
【化１５７】
0003925553.tif 000158
【０６６９】  実施例３５（ｉ）と同様に、実施例２６（ｉ）で合成したＮ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド２００ｍｇ、及び参考例３で合成した（エチルフェニルアミノ）−オキソ−アセチルクロライド１４３ｍｇを用い、１９７ｍｇ（７６．２％）の標題化合物を白色粉末として得た。【０６７０】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７６０（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６２−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．９３（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．２２（５Ｈ，ｍ），２．３２−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７３（２Ｈ，ｍ），２．８３（３Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．１２−３．３８（２Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｓ），３．７０−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．０７−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．３８（１Ｈ，ｍ），６．１４−６．２９（２Ｈ，ｍ），６．９７−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．４３−７．５４（３Ｈ，ｍ）．【０６７１】実施例４５（ｂ）
Ｎ１−｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ２−エチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミド塩酸塩（化合物番号４１）の合成【０６７２】
【化１５８】
0003925553.tif 000159
【０６７３】  実施例２６（ｋ）と同様に、Ｎ１−｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ２−エチル−Ｎ２−フェニルオキザルアミド１９７ｍｇを用い、１７２ｍｇ（８３．３％）の標題化合物を白色粉末として得た。【０６７４】［α］Ｄ２８＝−５６．４°（ｃ  ０．５０９，ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．８５−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．６０（５Ｈ，ｍ），２．６５−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．１３（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．５０（５Ｈ，ｍ），３．６１（３Ｈ，ｓ），３．６３−３．７８（４Ｈ，ｍ），３．８０−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．２３（１Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｂｒ），７．１８−７．５８（１１Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｂｒ），１０．２５（１Ｈ，ｂｒ）．【０６７５】実施例４６（ａ）
Ｎ−｛２−（Ｓ）−（Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミド）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミドの合成【０６７６】
【化１５９】
0003925553.tif 000160
【０６７７】  実施例２６（ｊ）と同様に、実施例３４（ｂ）で合成したＮ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド７９０ｍｇ及びジフェニルアセチルクロライド１．５５ｇを用いて、５００ｍｇ（４７．５％）の標題化合物を得た。【０６７８】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７８４（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．４３−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．８０−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．１６−２．６０（７Ｈ，ｍ），２．６６−２．９３（５Ｈ，ｍ），３．０２−３．３０（５Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．１０−４．４０（２Ｈ，ｍ），４．４５−４．５８（１Ｈ，ｍ），５．２１（１Ｈ，ｂｒ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．１０−７．４０（１６Ｈ，ｍ）．【０６７９】実施例４６（ｂ）
Ｎ−｛２−（Ｓ）−（Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミド）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド塩酸塩（化合物番号４２）の合成【０６８０】
【化１６０】
0003925553.tif 000161
【０６８１】  実施例２６（ｋ）と同様に、Ｎ−｛２−（Ｓ）−（Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミド）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド５００ｍｇを用い、４３４ｍｇ（８５．２％）の標題化合物を淡黄色粉末として得た。【０６８２】［α］Ｄ２８＝−７．７°（ｃ  ０．５０６，ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．９２−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．４７（４Ｈ，ｍ），２．５７−２．８６（３Ｈ，ｍ），２．９５−３．２２（８Ｈ，ｍ），３．４８−３．７３（５Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．２１−４．３５（１Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．５０（１７Ｈ，ｍ），１０．６０（１Ｈ，ｂｒ）．【０６８３】実施例４７（ａ）
Ｎ−｛２−（Ｓ）−（Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミド）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミドの合成【０６８４】
【化１６１】
0003925553.tif 000162
【０６８５】  実施例２６（ｊ）と同様に、実施例２６（ｉ）で合成したＮ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド５３６ｍｇ及びジフェニルアセチルクロライド１．０６ｇを用いて、１９０ｍｇ（２６．６％）の標題化合物を得た。【０６８６】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７７９（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．６０−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．８７−２．４０（７Ｈ，ｍ），２．４４−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．６３−２．７２（５Ｈ，ｍ），３．０３−３．３２（５Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．２０−４．３５（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．５０（１Ｈ，ｍ），５．２２（１Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｂｒ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．１０−７．４０（１６Ｈ，ｍ）．【０６８７】実施例４７（ｂ）
Ｎ−｛２−（Ｓ）−（Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミド）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド塩酸塩（化合物番号４３）の合成【０６８８】
【化１６２】
0003925553.tif 000163
【０６８９】  実施例２６（ｋ）と同様に、Ｎ−｛２−（Ｓ）−（Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルアセトアミド）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド１９０ｍｇを用い、１３６ｍｇ（６８．３％）の標題化合物を白色粉末として得た。【０６９０】［α］Ｄ２８＝−１１．７°（ｃ  ０．５１２，ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），２．３１−２．７０（５Ｈ，ｍ），２．９８−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．５３（６Ｈ，ｍ），３．５８−３．７５（５Ｈ，ｍ），３．８８−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．２６−４．３７（１Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｓ），７．１１−７．３８（１５Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｓ），１０．４１（１Ｈ，ｂｒ）．【０６９１】実施例４８（ａ）
１−｛１−（Ｎ−メチル−イソブチルアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−３−ベンズヒドリル−１−メチルウレアの合成【０６９２】
【化１６３】
0003925553.tif 000164
【０６９３】  実施例４４（ｂ）で合成したＮ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−Ｎ−メチルイソブチルアミド１５７ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍＬに溶解し、室温にてジフェニルメチルイソシアナート１０９μｌを加え、同温にて３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：４→クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、２０５ｍｇ（９４．３％）の標題化合物を得た。【０６９４】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７５４（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６２−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．９３−２．３０（７Ｈ，ｍ），２．４６−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．９０（６Ｈ，ｍ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｓ），４．０７−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．２４−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｂｒ），７．０２−７．１６（６Ｈ，ｍ），７．２０−７．３８（１１Ｈ，ｍ）．【０６９５】実施例４８（ｂ）
１−｛１−（Ｎ−メチル−イソブチルアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−３−ベンズヒドリル−１−メチルウレア塩酸塩（化合物番号４４）の合成【０６９６】
【化１６４】
0003925553.tif 000165
【０６９７】  実施例２６（ｋ）と同様に、１−｛１−（Ｎ−メチル−イソブチルアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−３−ベンズヒドリル−１−メチルウレア２０５ｍｇを用い、１７８ｍｇ（８２．７％）の標題化合物を白色粉末として得た。【０６９８】［α］Ｄ２８＝−２２．２°（ｃ  ０．５０３，ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．０１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．８５−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．６０（６Ｈ，ｍ），２．７２−３．１８（７Ｈ，ｍ），３．２５−３．５０（５Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｓ），３．８０−４．００（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．３２（１Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１３−７．３８（１５Ｈ，ｍ），７．４８−７．６０（２Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｓ），１０．２０（１Ｈ，ｂｒ）．【０６９９】実施例４９（ａ）
Ｎ−｛２−（Ｓ）−（Ｎ−メチル−３，３−ジフェニルプロパンアミド）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの合成【０７００】
【化１６５】
0003925553.tif 000166
【０７０１】  実施例２６（ｊ）と同様に、実施例４６（ｅ）で合成したＮ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−Ｎ−メチルイソブチルアミド４０８ｍｇ、及び３，３−ジフェニルプロピオニルクロライド５４４ｍｇを用い、４１７ｍｇ（７４．３％）の標題化合物を得た。【０７０２】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７５８（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．０７（３Ｈ，ｓ），１．０９（３Ｈ，ｓ），１．４２−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．４７（７Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．６３−２．８８（３Ｈ，ｍ），３．００−３．１８（５Ｈ，ｍ），３．９０−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．２３−４．３６（２Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１２−７．３５（１６Ｈ，ｍ）．【０７０３】実施例４９（ｂ）
Ｎ−｛２−（Ｓ）−（Ｎ−メチル−３，３−ジフェニルプロパンアミド）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−Ｎ−メチル−イソブチルアミド臭化水素酸塩（化合物番号４５）の合成【０７０４】
【化１６６】
0003925553.tif 000167
【０７０５】  Ｎ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−Ｎ−メチルイソブチルアミド１１．０ｇをエタノール５０ｍＬに溶解し、５５℃にて４８％臭化水素酸２．４５ｇの水溶液５０ｍＬを加えた。室温まで戻し、５０％エタノール水溶液１００ｍＬを加え結晶を濾取し、乾燥させ、標題化合物を淡黄色結晶として８．５ｇ（８３％）得た。【０７０６】Ｍｐ：１７２．４−１７３．８℃（ｄｅｃ．）
［α］Ｄ２７＝−２３．３°（ｃ  ０．２０７，ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．００−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．３７−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．８１（２Ｈ，ｍ），２．９８−３．４３（１１Ｈ，ｍ），３．４７−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．７６（１Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．１７−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），７．０６−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．３２（９Ｈ，ｍ），７．３６−７．４３（５Ｈ，ｍ），９．５５（１Ｈ，ｂｒ）．【０７０７】実施例５０（ａ）
１−｛１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−３−ベンズヒドリル−１−メチルウレアの合成【０７０８】
【化１６７】
0003925553.tif 000168
【０７０９】  実施例４８（ａ）と同様に、実施例２７（ｅ）で合成したＮ−｛２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブチル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド２６４ｍｇを用い、３５５ｍｇ（９８．４％）の標題化合物を得た。【０７１０】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７８０（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．５５−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９３−２．２７（７Ｈ，ｍ），２．４１−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．８９（３Ｈ，ｓ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．１０−７．４３（１６Ｈ，ｍ）．【０７１１】実施例５０（ｂ）
１−｛１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−３−ベンズヒドリル−１−メチルウレア硫酸塩（化合物番号４６）の合成【０７１２】
【化１６８】
0003925553.tif 000169
【０７１３】  １−｛１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ（イソキノリン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］ブタン−２−イル｝−３−ベンズヒドリル−１−メチルウレア８．２ｇをエタノール３０ｍＬに溶解し、内温３０℃にて濃硫酸１．０７ｇのエタノール１０ｍＬ溶液を加えた。室温まで戻し、エタノール：イソプロピルエーテル（５：２）混合溶液３０ｍＬを加え結晶を濾取し、乾燥させ、標題化合物を白色結晶として８．１２ｇ（８８．０％）得た。【０７１４】Ｍｐ：１８５．９−１８６．０℃（ｄｅｃ．）
［α］Ｄ２８＝−５．９°（ｃ  ０．２０９，ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．２４−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．７３（３Ｈ，ｓ），２．８５−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．１６（４Ｈ，ｍ），３．２７−３．５３（４Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｓ），４．０９−４．２２（１Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２０−７．３７（１６Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），９．１８（２Ｈ，ｂｒ）．【０７１５】実施例５１（ａ）
［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸フェニルの合成【０７１６】
【化１６９】
0003925553.tif 000170
【０７１７】  実施例２９（ａ）で合成したＮ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−ペンテン−１’−イル］−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド４００ｍｇを酢酸エチル４ｍＬに溶解し、室温にて飽和重層水４ｍＬ及びクロロギ酸フェニル０．２６ｍＬを加え、同温で２時間撹拌した後、クロロギ酸フェニル０．２６ｍＬを加えさらに２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、４９８ｍｇ（９４．８％）の標題化合物を得た。【０７１８】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５０３（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１３．５Ｈｚ），２．８７（３Ｈ，ｓ），２．９２−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．９８−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．４４−４．６２（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），５．７５−５．８９（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．１３−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０７１９】実施例５１（ｂ）
［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸フェニルの合成【０７２０】
【化１７０】
0003925553.tif 000171
【０７２１】  アルゴン雰囲気下、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸フェニル４１０ｍｇを脱水テトラヒドロフラン４ｍＬに溶解し、氷冷下１．０６Ｍボランテトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液０．８０ｍＬを加え１時間撹拌した。水（０．３ｍＬ）、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．９ｍＬ）及び３０％過酸化水溶液（０．９ｍＬ）を加え室温にて１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、３１１ｍｇ（７０．０％）の標題化合物を得た。【０７２２】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５２１（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．０５−１．２１（１Ｈ，ｍ），１．６４−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．１７−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．４８−３．５９（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．６９（１Ｈ，ｍ），４．２３−４．５７（２Ｈ，ｍ），６．８８−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．１３−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０７２３】実施例５１（ｃ）
［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸フェニルの合成【０７２４】
【化１７１】
0003925553.tif 000172
【０７２５】  アルゴン雰囲気下、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸フェニル１００ｍｇを脱水ジメチルスルホキシド１．０ｍＬに溶解し、室温にてトリエチルアミン０．１６ｍＬ及びピリジンサルファートリオキシドコンプレックス９４ｍｇを加えた後、室温にて４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮して１１５ｍｇの標題化合物を得た。【０７２６】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５１９（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：２．０７−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．９６（３Ｈ，ｓ），３．１８−３．３９（２Ｈ，ｍ），３．２９（３Ｈ，ｓ），４．２０−４．５３（２Ｈ，ｍ），６．８１−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２４−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．６５（１Ｈ，ｓ）．【０７２７】実施例５１（ｄ）
｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸フェニルの合成【０７２８】
【化１７２】
0003925553.tif 000173
【０７２９】  ｛［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸フェニル１１５ｍｇをメタノール１ｍＬに溶解し、氷冷下シアノ水素化ホウ素ナトリウム１４ｍｇ、スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）／（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩７９ｍｇ、次いで、酢酸１９μＬを加え、室温に戻し３０分撹拌した。反応液を飽和重層水中に注ぎ込み酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、９７ｍｇ（６９．７％，２工程）の標題化合物を得た。【０７３０】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７２４（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９７−１．１７（１Ｈ，ｍ），１．５１−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．８２−２．０９（３Ｈ，ｍ），２．２５−２．４９（６Ｈ，ｍ），２．８０−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．１７−３．４７（２Ｈ，ｍ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．１８−４．３８（２Ｈ，ｍ），４．４３−４．５５（１Ｈ，ｍ），６．８７−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．４３（９Ｈ，ｍ）．【０７３１】実施例５１（ｅ）
｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸フェニル塩酸塩（化合物番号５９１）の合成【０７３２】
【化１７３】
0003925553.tif 000174
【０７３３】  ｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸フェニル９７ｍｇを酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン０．１ｍＬを加えた後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をエーテルにて濾取し、乾燥させ、７０ｍｇ（６８．６％）の標題化合物を白色粉末として得た。【０７３４】１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．１５−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．９３（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．２０（３Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），２．３４−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．７３−３．１９（８Ｈ，ｍ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．４７−３．５７（１Ｈ，ｍ），３．５９−３．８８（３Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．１３−４．４２（２Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），６．４０−６．６７（１Ｈ，ｍ），６．９３−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．４６（７Ｈ，ｍ），７．５２−７．６９（２Ｈ，ｍ），１０．７０（１Ｈ，ｂｒ）．【０７３５】実施例５２（ａ）
［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸４−クロロフェニルの合成【０７３６】
【化１７４】
0003925553.tif 000175
【０７３７】  実施例５１（ａ）と同様に、実施例４（ａ）で合成したＮ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−ペンテン−１’−イル］−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド２００ｍｇ、及びクロロぎ酸４−クロロフェニル０．２９ｍＬを用い、３０３ｍｇ（＞１００％）の標題化合物を得た。【０７３８】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５３７（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１３．５Ｈｚ），２．８５（３Ｈ，ｓ），２．９２−３．３３（３Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．８４−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．５０−４．７３（１Ｈ，ｍ），４．９８−５．１２（２Ｈ，ｍ），５．７１−５．８８（１Ｈ，ｍ），６．８７−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．２１−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０７３９】実施例５２（ｂ）
｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸４−クロロフェニルの合成【０７４０】
【化１７５】
0003925553.tif 000176
【０７４１】  実施例５１（ｂ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸４−クロロフェニル２９６ｍｇを用い、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸４−クロロフェニル１８０ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｃ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸４−クロロフェニル１７４ｍｇを用いて、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸４−クロロフェニル１６７ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｄ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸４−クロロフェニル１６７ｍｇを用いて、１３６ｍｇ（３６．３％、４工程）の標題化合物を白色粉末として得た。【０７４２】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７６０（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．００−１．１７（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．８２−２．０８（３Ｈ，ｍ），２．２５−２．４７（６Ｈ，ｍ），２．８２−３．０９（２Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈ，ｓ），３．１７−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．２０−４．５２（３Ｈ，ｍ），６．８３−７．０２（１Ｈ，ｂｒ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．２０−７．３６（８Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０７４３】実施例５２（ｃ）
｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸４−クロロフェニル塩酸塩（化合物番号６３３）の合成【０７４４】
【化１７６】
0003925553.tif 000177
【０７４５】  実施例５１（ｅ）と同様に、｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸４−クロロフェニル１３６ｍｇを用いて、８０ｍｇ（５６．２％）の標題化合物を白色粉末として得た。【０７４６】１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．２１−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．９１（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．１９（３Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），２．３５−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．７７−３．１８（８Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．４７−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．５９−３．８７（３Ｈ，ｍ），４．０４−４．５３（３Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），６．５１−６．７３（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．４６（７Ｈ，ｍ），７．５５−７．６７（２Ｈ，ｍ），１０．７３（１Ｈ，ｂｒ）．【０７４７】実施例５３（ａ）
［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸３−フルオロフェニルの合成【０７４８】
【化１７７】
0003925553.tif 000178
【０７４９】  実施例５１（ａ）と同様に、実施例４（ａ）で合成したＮ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ペンテン−１’−イル］−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド２００ｍｇ、及びクロロぎ酸３−フルオロフェニル８７３ｍｇを用い、２５６ｍｇ（９４．１％）の標題化合物を得た。【０７５０】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５２１（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１３．５Ｈｚ），２．８５（３Ｈ，ｓ），２．９２−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．０９−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．９０−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．５２−４．７２（１Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），５．７２−５．８９（１Ｈ，ｍ），６．６８−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．２２−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０７５１】実施例５３（ｂ）
｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸３−フルオロフェニルの合成【０７５２】
【化１７８】
0003925553.tif 000179
【０７５３】  実施例５１（ｂ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（４−ペンテン−２−イル）］メチルカルバミン酸３−フルオロフェニル２３６ｍｇを用い、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸３−フルオロフェニル１１０ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｃ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸３−フルオロフェニル１０５ｍｇを用いて、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸３−フルオロフェニル１１７ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｄ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸３−フルオロフェニル１１４ｍｇを用いて、１０２ｍｇ（３６．６％、４工程）の標題化合物を白色粉末として得た。【０７５４】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７４２（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９７−１．１８（１Ｈ，ｍ），１．５３−２．０９（５Ｈ，ｍ），２．２５−２．４８（６Ｈ，ｍ），２．８０−３．０９（２Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．１４−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．２０−４．５７（３Ｈ，ｍ），６．６６−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．２０−７．３７（７Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０７５５】実施例５３（ｃ）
｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸３−フルオロフェニル塩酸塩（化合物番号６３４）の合成【０７５６】
【化１７９】
0003925553.tif 000180
【０７５７】  実施例５１（ｅ）と同様に、｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸３−フルオロフェニル１０２ｍｇを用いて、８４ｍｇ（７８．７％）の標題化合物を白色粉末として得た。【０７５８】１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．２１−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．９１（１Ｈ，ｍ），１．９３−２．２０（３Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），２．３４−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．７８−３．１８（８Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．４７−３．８９（４Ｈ，ｍ），４．０３−４．５０（３Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），６．３８−６．６４（１Ｈ，ｍ），６．８６−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．４７（６Ｈ，ｍ），７．５３−７．６９（２Ｈ，ｍ），１０．７２（１Ｈ，ｂｒ）．【０７５９】実施例５４（ａ）
［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸２−メトキシフェニルの合成【０７６０】
【化１８０】
0003925553.tif 000181
【０７６１】  実施例５１（ａ）と同様に、実施例２９（ａ）で合成したＮ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−ペンテン−１’−イル］−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド２００ｍｇ、及びクロロぎ酸２−メトキシフェニル９３３ｍｇを用い、２６４ｍｇ（９４．８％）の標題化合物を得た。【０７６２】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５３３（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１３．５Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１３．５Ｈｚ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．１８−３．３９（２Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．２４−４．４７（２Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），５．７２−５．８６（１Ｈ，ｍ），６．８２−６．９９（３Ｈ，ｍ），７．０７−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０７６３】実施例５４（ｂ）
｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸２−メトキシフェニルの合成【０７６４】
【化１８１】
0003925553.tif 000182
【０７６５】  実施例５１（ｂ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸２−メトキシフェニル２５８ｍｇを用い［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸２−メトキシフェニル１７８ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｃ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸２−メトキシフェニル１７０ｍｇを用いて、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸２−メトキシフェニル１９３ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｄ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸２−メトキシフェニル１９３ｍｇを用いて、１７９ｍｇ（５１．６％、４工程）の標題化合物を白色粉末として得た。【０７６６】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７５４（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．８９−１．１２（１Ｈ，ｍ），１．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１５．０Ｈｚ），１．６４−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．８２−２．０２（３Ｈ，ｍ），２．２４−２．４９（６Ｈ，ｍ），２．８２−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．１８−３．４９（２Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．０７−４．２２（１Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．５３−４．７８（１Ｈ，ｍ），６．８１−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．４０（７Ｈ，ｍ）．【０７６７】実施例５４（ｃ）
｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸２−メトキシフェニル塩酸塩（化合物番号６３６）の合成【０７６８】
【化１８２】
0003925553.tif 000183
【０７６９】  実施例５１（ｅ）と同様に、｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸２−メトキシフェニル１７９ｍｇを用いて、１１４ｍｇ（６０．８％）の標題化合物を白色粉末として得た。【０７７０】１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．１３−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．７８−２．１６（４Ｈ，ｍ），２．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），２．３４−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．８０−３．１８（８Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．４５−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．５７（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．９２（３Ｈ，ｍ），３．９７−４．１７（２Ｈ，ｍ），４．３１−４．４９（１Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），６．７９−７．０９（３Ｈ，ｍ），７．１１−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．４６（５Ｈ，ｍ），７．５２−７．６６（２Ｈ，ｍ），１０．５５（１Ｈ，ｂｒ）．【０７７１】実施例５５（ａ）
［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸３−メトキシフェニルの合成【０７７２】
【化１８３】
0003925553.tif 000184
【０７７３】  実施例５１（ａ）と同様に、実施例４（ａ）で合成したＮ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−ペンテン−１’−イル］−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド２００ｍｇ、及びクロロぎ酸３−メトキシフェニル９３３ｍｇを用い、２６３ｍｇ（９４．５％）の標題化合物を得た。【０７７４】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５３３（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：２．６６−２．７９（１Ｈ，ｍ），２．８９（３Ｈ，ｓ），２．９２−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．９６−４．１９（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．６９（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），５．７２−５．８８（１Ｈ，ｍ），６．４５−６．６７（２Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．１５−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０７７５】実施例５５（ｂ）
｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸３−メトキシフェニルの合成【０７７６】
【化１８４】
0003925553.tif 000185
【０７７７】  実施例５１（ｂ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（４−ペンテン−２−イル）］メチルカルバミン酸３−メトキシフェニル２５６ｍｇを用い、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸３−メトキシフェニル１６７ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｃ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸３−メトキシフェニル１６０ｍｇを用いて、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸３−メトキシフェニル１３５ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｄ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸３−メトキシフェニル１３５ｍｇを用いて、８４ｍｇ（２４．３％、４工程）の標題化合物を白色粉末として得た。【０７７８】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７５４（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９４−１．１４（１Ｈ，ｍ），１．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１５．０Ｈｚ），１．６３−１．７６（１Ｈ，ｍ），１．８３−２．０６（３Ｈ，ｍ），２．２３−２．４７（６Ｈ，ｍ），２．８２−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．２０−４．３７（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．６３（１Ｈ，ｍ），６．４６−６．６２（１Ｈ，ｍ），６．６７−６．７４（１Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．１４−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３８（６Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０７７９】実施例５５（ｃ）
｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸３−メトキシフェニル塩酸塩（化合物番号６３７）の合成【０７８０】
【化１８５】
0003925553.tif 000186
【０７８１】  実施例５１（ｅ）と同様に、｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸３−メトキシフェニル８４ｍｇを用いて、７０ｍｇ（７９．７％）の標題化合物を白色粉末として得た。【０７８２】１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．１７−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．７７−２．１９（４Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），２．３２−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．７８−３．１８（８Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．４６−３．８８（７Ｈ，ｍ），４．０２−４．４５（３Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），６．１２−６．３３（１Ｈ，ｍ），６．５１−６．８２（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４６（５Ｈ，ｍ），７．５３−７．７３（２Ｈ，ｍ），１０．６１（１Ｈ，ｂｒ）．【０７８３】実施例５６（ａ）
［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸２−フルオロフェニルの合成【０７８４】
【化１８６】
0003925553.tif 000187
【０７８５】  実施５１（ａ）と同様に、実施例４（ａ）で合成したＮ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ペンテン−１’−イル］−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド２００ｍｇ、及びクロロぎ酸２−フルオロフェニル８７３ｍｇを用い、２８６ｍｇ（＞１００％）の標題化合物を得た。【０７８６】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５２１（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１３．５Ｈｚ），２．８７−３．０４（１Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｓ），３．１０−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．２２（３Ｈ，ｓ），４．１６−４．５０（２Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１７．０Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．５Ｈｚ），５．６９−５．８４（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．１９（５Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０７８７】実施例５６（ｂ）
｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸２−フルオロフェニルの合成【０７８８】
【化１８７】
0003925553.tif 000188
【０７８９】  実施例５１（ｂ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸２−フルオロフェニル２７８ｍｇを用い、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸２−フルオロフェニル１３０ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｃ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸２−フルオロフェニル１２３ｍｇを用いて、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸２−フルオロフェニル１２２ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｄ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸２−フルオロフェニル１２２ｍｇを用いて、１０１ｍｇ（２６．１％、４工程）の標題化合物を白色粉末として得た。【０７９０】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７４２（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９２−１．１１（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．８２−２．０６（３Ｈ，ｍ），２．２４−２．４９（６Ｈ，ｍ），２．８２−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．１７−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．０８−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．５２−４．７０（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．２５−７．３６（６Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０７９１】実施例５６（ｃ）
｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸２−フルオロフェニル塩酸塩（化合物番号６３８）の合成【０７９２】
【化１８８】
0003925553.tif 000189
【０７９３】  実施例５１（ｅ）と同様に、｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’’−ピペリジン）−１’−イル−］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸２−フルオロフェニル１０１ｍｇを用いて、７３ｍｇ（６８．９％）の標題化合物を白色粉末として得た。【０７９４】１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．１６−１．４０（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．１９（３Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），２．３３−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．７８−３．１９（８Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．４６−３．９１（４Ｈ，ｍ），４．０２−４．４０（３Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），７．０７−７．４５（９Ｈ，ｍ），７．５３−７．６７（２Ｈ，ｍ），１０．５８（１Ｈ，ｂｒ）．【０７９５】実施例５７（ａ）
［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸４−フルオロフェニルの合成【０７９６】
【化１８９】
0003925553.tif 000190
【０７９７】  実施例５１（ａ）と同様に、実施例２９（ａ）で合成したＮ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ペンテン−１’−イル］−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド２００ｍｇ、及びクロロぎ酸４−フルオロフェニル８７３ｍｇを用い、２７１ｍｇ（９９．６％）の標題化合物を得た。【０７９８】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５２１（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１３．５Ｈｚ），２．８５（３Ｈ，ｓ），２．９３−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．０９−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．８８−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．４９−４．７０（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），５．７２−５．８７（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．０６（４Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０７９９】実施例５７（ｂ）
｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸４−フルオロフェニルの合成【０８００】
【化１９０】
0003925553.tif 000191
【０８０１】  実施例５１（ｂ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸４−フルオロフェニル２３８ｍｇを用い、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸４−フルオロフェニル９１ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｃ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸４−フルオロフェニル８５ｍｇを用いて、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸４−フルオロフェニル９６ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｄ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸４−フルオロフェニル９６ｍｇを用いて、５８ｍｇ（１６．６％、４工程）の標題化合物を白色粉末として得た。【０８０２】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７４２（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９８−１．１８（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．８３−２．０８（３Ｈ，ｍ），２．２６−２．４８（６Ｈ，ｍ），２．８２−３．１１（２Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．１６−３．４７（２Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．２３−４．５６（３Ｈ，ｍ），６．９０−７．０３（３Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．２５−７．３６（６Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０８０３】実施例５７（ｃ）
｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸４−フルオロフェニル塩酸塩（化合物番号６３９）の合成【０８０４】
【化１９１】
0003925553.tif 000192
【０８０５】  実施例５１（ｅ）と同様に、｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸４−フルオロフェニル５８ｍｇを用いて、４１ｍｇ（６７．５％）の標題化合物を白色粉末として得た。【０８０６】１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．１８−１．４２（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．１７（３Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），２．３１−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．７９−３．１８（８Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．４８−３．８８（４Ｈ，ｍ），４．０３−４．４２（３Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），６．４８−６．６９（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．２２（３Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．２９−７．４５（４Ｈ，ｍ），７．５３−７．６７（２Ｈ，ｍ），１０．５９（１Ｈ，ｂｒ）．【０８０７】実施例５８（ａ）
［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸４−メトキシフェニルの合成【０８０８】
【化１９２】
0003925553.tif 000193
【０８０９】  実施例５１（ａ）と同様に、実施例４（ａ）で合成したＮ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ペンテン−１’−イル］−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド２００ｍｇ、及びクロロぎ酸４−メトキシフェニル０．３１ｍＬを用い、１９０ｍｇ（６８．２％）の標題化合物を得た。【０８１０】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５３３（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１３．５Ｈｚ），２．８６（３Ｈ，ｓ），２．９２−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．０８−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．１７（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．９７−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．６４（１Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），５．７２−５．８９（１Ｈ，ｍ），６．６９−６．９９（４Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０８１１】実施例５８（ｂ）
｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸４−メトキシフェニルの合成【０８１２】
【化１９３】
0003925553.tif 000194
【０８１３】  実施例５１（ｂ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸４−メトキシフェニル１９０ｍｇを用い、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸４−メトキシフェニル１０９ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｃ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸４−メトキシフェニル１０６ｍｇを用いて、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸４−メトキシフェニル１５０ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｄ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸４−メトキシフェニル１５０ｍｇを用いて、１０５ｍｇ（３９．８％、４工程）の標題化合物を白色粉末として得た。【０８１４】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７５４（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９６−１．１８（１Ｈ，ｍ），１．５３−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．８３−２．０８（３Ｈ，ｍ），２．２４−２．４８（６Ｈ，ｍ），２．８２−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．１６−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．１７−４．３７（２Ｈ，ｍ），４．４１−４．５１（１Ｈ，ｍ），６．７４−６．９８（３Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．２５−７．３７（６Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０８１５】実施例５８（ｃ）
｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸４−メトキシフェニル塩酸塩（化合物番号６４０）の合成【０８１６】
【化１９４】
0003925553.tif 000195
【０８１７】  実施例５１（ｅ）と同様に、｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸４−メトキシフェニル１０５ｍｇを用いて、６２ｍｇ（５６．４％）の標題化合物を白色粉末として得た。【０８１８】１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．１５−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．２０（３Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），２．３９−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．７８−３．１６（８Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．４５−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．６１−３．８９（３Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．０４−４．３８（３Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），６．３２−６．６０（１Ｈ，ｍ），６．７４−７．０８（３Ｈ，ｍ），７．２８−７．４６（５Ｈ，ｍ），７．５１−７．６８（２Ｈ，ｍ），１０．８８（１Ｈ，ｂｒ）．【０８１９】実施例５９（ａ）
［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸４−トリルの合成【０８２０】
【化１９５】
0003925553.tif 000196
【０８２１】  実施例５１（ａ）と同様に、実施例４（ａ）で合成したＮ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−ペンテン−１’−イル］−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド２００ｍｇ、及びクロロぎ酸４−トリル１７４ｍｇを用い、２６０ｍｇ（９６．３％）の標題化合物を得た。【０８２２】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５１７（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：２．２９（３Ｈ，ｓ），２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１３．５Ｈｚ），２．８７（３Ｈ，ｓ），２．９１−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．０８−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．１７（３Ｈ，ｓ），３．９８−４．２２（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．６２（１Ｈ，ｍ），４．９７−５．１０（２Ｈ，ｍ），５．７３−５．８８（１Ｈ，ｍ），６．７６−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．０４−７．１６（３Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０８２３】実施例５９（ｂ）
｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸４−トリルの合成【０８２４】
【化１９６】
0003925553.tif 000197
【０８２５】  実施例５１（ｂ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸４−トリル２５０ｍｇを用い、｛［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸４−トリル１６０ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｃ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸４−トリル１５４ｍｇを用いて、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸４−トリル１８５ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｄ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸４−トリル１８５ｍｇを用いて、１３１ｍｇ（３６．９％、４工程）の標題化合物を白色粉末として得た。【０８２６】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７３８（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９５−１．１３（１Ｈ，ｍ），１．５４−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．８２−２．０６（３Ｈ，ｍ），２．２２−２．４８（６Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．１６−４．３７（２Ｈ，ｍ），４．４２−４．６１（１Ｈ，ｂｒ），６．７３−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．１４（３Ｈ，ｍ），７．２５−７．３６（６Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０８２７】実施例５９（ｃ）
｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸４−トリル塩酸塩（化合物番号６５２）の合成【０８２８】
【化１９７】
0003925553.tif 000198
【０８２９】  実施例５１（ｅ）と同様に、｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸４−トリル１３１ｍｇを用いて、７７ｍｇ（５６．１％）の標題化合物を白色粉末として得た。【０８３０】１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．１６−１．４２（１Ｈ，ｍ），１．７６−２．３０（５Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．３５−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．７７−３．１８（８Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．４６−３．８９（４Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．１４−４．３６（２Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），６．３１−６．５５（１Ｈ，ｍ），６．８３−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．５３−７．６７（２Ｈ，ｍ），１０．６９（１Ｈ，ｂｒ）．【０８３１】実施例６０（ａ）
［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸２，３−ジクロロフェニルの合成【０８３２】
【化１９８】
0003925553.tif 000199
【０８３３】  実施例５１（ａ）と同様に、実施例２９（ａ）で合成したＮ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−ペンテン−１’−イル］−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド２００ｍｇ、及びクロロぎ酸２，３−ジクロロフェニル５８８ｍｇを用い、３００ｍｇ（１００％）の標題化合物を得た。【０８３４】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５７１（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１４．０Ｈｚ），２．８８（３Ｈ，ｓ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１４．０Ｈｚ），３．１５−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．２３（３Ｈ，ｓ），４．０３−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．９９−５．１２（２Ｈ，ｍ），５．７４−５．８９（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．１４−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０８３５】実施例６０（ｂ）
｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸２，３−ジクロロフェニルの合成【０８３６】
【化１９９】
0003925553.tif 000200
【０８３７】  実施例５１（ｂ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸２，３−ジクロロフェニル２９０ｍｇを用い、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸２，３−ジクロロフェニル１３０ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｃ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸２，３−ジクロロフェニル１２３ｍｇを用いて、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸２，３−ジクロロフェニル１２６ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｄ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸２，３−ジクロロフェニル１２６ｍｇを用いて、１２４ｍｇ（３２．６％、４工程）の標題化合物を白色粉末として得た。【０８３８】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７９２（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．０１−１．２０（１Ｈ，ｍ），１．５３−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．８２−２．０７（３Ｈ，ｍ），２．２５−２．４８（６Ｈ，ｍ），２．８２−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．１６−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．１８−４．５８（３Ｈ，ｍ），６．９２−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．４３（７Ｈ，ｍ）．【０８３９】実施例６０（ｃ）
｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸２，３−ジクロロフェニル塩酸塩（化合物番号６５３）の合成【０８４０】
【化２００】
0003925553.tif 000201
【０８４１】  実施例５１（ｅ）と同様に、｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸２，３−ジクロロフェニル１２４ｍｇを用いて、８９ｍｇ（５６．１％）の標題化合物を白色粉末として得た。【０８４２】１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．２５−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．７８−２．３２（５Ｈ，ｍ），２．４０−２．４９（１Ｈ，ｍ），２．７６−３．１７（８Ｈ，ｍ），３．２４−３．５５（４Ｈ，ｍ），３．６２−３．８８（３Ｈ，ｍ），４．０４−４．４０（３Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），７．２４−７．４５（７Ｈ，ｍ），７．４７−７．６６（３Ｈ，ｍ），１０．８４（１Ｈ，ｂｒ）．【０８４３】実施例６１（ａ）
［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸３，４−ジクロロフェニルの合成【０８４４】
【化２０１】
0003925553.tif 000202
【０８４５】  実施例５１（ａ）と同様に、実施例２９（ａ）で合成したＮ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ペンテン−１’−イル］−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド２００ｍｇ、及びクロロぎ酸３，４−ジクロロフェニル５８８ｍｇを用い、２７１ｍｇ（９０．７％）の標題化合物を得た。【０８４６】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５７１（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：２．７０−２．８１（１Ｈ，ｍ），２．８４（３Ｈ，ｓ），２．９２−３．３３（３Ｈ，ｍ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．７７−３．９６（１Ｈ，ｍ），４．６０−４．７９（１Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），５．６９−５．８８（１Ｈ，ｍ），６．８５−７．００（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．１４−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．４６（３Ｈ，ｍ）．【０８４７】実施例６１（ｂ）
｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸３，４−ジクロロフェニルの合成【０８４８】
【化２０２】
0003925553.tif 000203
【０８４９】  実施例５１（ｂ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸３，４−ジクロロフェニル２６０ｍｇを用い、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸３，４−ジクロロフェニル１０２ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｃ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸３，４−ジクロロフェニル９６ｍｇを用いて、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸３，４−ジクロロフェニル９９ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｄ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸３，４−ジクロロフェニル９９ｍｇを用いて、９９ｍｇ（２９．２％、４工程）の標題化合物を白色粉末として得た。【０８５０】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７９２（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．０２−１．１９（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．８３−２．１０（３Ｈ，ｍ），２．２７−２．４８（６Ｈ，ｍ），２．７９−３．０７（２Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈ，ｓ），３．１４−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．２３（３Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．２２−４．４８（３Ｈ，ｍ），６．８２−６．９６（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．４５（７Ｈ，ｍ）．【０８５１】実施例６１（ｃ）
｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸３，４−ジクロロフェニル塩酸塩（化合物番号６５４）の合成【０８５２】
【化２０３】
0003925553.tif 000204
【０８５３】  実施例５１（ｅ）と同様に、｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸３，４−ジクロロフェニル９９ｍｇを用いて、６２ｍｇ（５９．９％）の標題化合物を白色粉末として得た。【０８５４】１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．２７−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．２０（３Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），２．３９−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．８０−３．１８（８Ｈ，ｍ），３．２４（３Ｈ，ｓ），３．４６−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．８８（３Ｈ，ｍ），３．９７−４．１４（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．５７（１Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），７．０７−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．６９（９Ｈ，ｍ），１０．９７（１Ｈ，ｂｒ）．【０８５５】実施例６２（ａ）
［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸３，４−ジフルオロフェニルの合成【０８５６】
【化２０４】
0003925553.tif 000205
【０８５７】  実施例５１（ａ）と同様に、実施例４（ａ）で合成したＮ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ペンテン−１’−イル］−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド２００ｍｇ、及びクロロぎ酸３，４−ジフルオロフェニル５０２ｍｇを用い、２６７ｍｇ（９４．９％）の標題化合物を得た。【０８５８】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５３９（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：２．６８−２．８１（１Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，ｓ），２．９１−３．３４（３Ｈ，ｍ），３．１３（３Ｈ，ｓ），３．７６−３．９６（１Ｈ，ｍ），４．６０−４．８０（１Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），５．７０−５．８６（１Ｈ，ｍ），６．７０−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．０３−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０８５９】実施例６２（ｂ）
｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］−ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸３，４−ジフルオロフェニルの合成【０８６０】
【化２０５】
0003925553.tif 000206
【０８６１】  実施例５１（ｂ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸３，４−ジフルオロフェニル２５５ｍｇを用い、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸３，４−ジフルオロフェニル１１９ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｃ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸３，４−ジフルオロフェニル１１０ｍｇを用いて、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸３，４−ジフルオロフェニル１１３ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｄ）と同様に、［１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸３，４−ジフルオロフェニル１１３ｍｇを用いて、１２８ｍｇ（３８．５％、４工程）の標題化合物を白色粉末として得た。【０８６２】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７６０（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．０２−１．１７（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．６９（２Ｈ，ｍ），１．８４−２．１０（３Ｈ，ｍ），２．２７−２．４７（６Ｈ，ｍ），２．８２−３．０５（２Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．２４（３Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．２３−４．４６（３Ｈ，ｍ），６．７０−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．０３−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０８６３】実施例６２（ｃ）
｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸３，４−ジフルオロフェニル塩酸塩（６５５）の合成【０８６４】
【化２０６】
0003925553.tif 000207
【０８６５】  実施例５１（ｅ）と同様に、｛１−（３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メチルプロパンアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸３，４−ジフルオロフェニル１２８ｍｇを用いて、７８ｍｇ（５８．２％）の標題化合物を白色粉末として得た。【０８６６】１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．２３−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．２１（３Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），２．３９−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．８１−３．１７（８Ｈ，ｍ），３．２４（３Ｈ，ｓ），３．４５−３．８６（４Ｈ，ｍ），４．００−４．１４（２Ｈ，ｍ），４．３６−４．５５（１Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），６．９０−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．４７（７Ｈ，ｍ），７．５２−７．６９（２Ｈ，ｍ），１０．９３（１Ｈ，ｂｒ）．【０８６７】実施例６３（ａ）
Ｎ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ）−４−ペンテニル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミドの合成【０８６８】
【化２０７】
0003925553.tif 000208
【０８６９】  実施例２９（ａ）と同様に、実施例２７（ａ）で合成した［１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル５．０ｇを用いて、３．５９ｇ（９０．９％）の標題化合物を得た。【０８７０】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ３６９（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：２．２２（３Ｈ，ｓ），２．６２−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．７２（３Ｈ，ｓ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），５．１９−５．２８（２Ｈ，ｍ），５．７３−５．８６（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．【０８７１】実施例６３（ｂ）
［１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸フェニルの合成【０８７２】
【化２０８】
0003925553.tif 000209
【０８７３】  実施例５１（ａ）と同様に、Ｎ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ペンテン−１’−イル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド２００ｍｇ、及びクロロギ酸フェニル０．２９ｍＬを用い、３０３ｍｇ（＞１００％）の標題化合物を得た。【０８７４】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５３７（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１４．０Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１４．０Ｈｚ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），４．１３−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．４６−４．６７（１Ｈ，ｍ），５．０２−５．１６（２Ｈ，ｍ），５．６７−５．８０（１Ｈ，ｍ），６．９３−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），７．１４−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０８７５】実施例６３（ｃ）
｛１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸フェニルの合成【０８７６】
【化２０９】
0003925553.tif 000210
【０８７７】  実施例５１（ｂ）と同様に、［１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸フェニル２９６ｍｇを用い、［１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸フェニル１８０ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｃ）と同様に、［１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸フェニル１７４ｍｇを用いて、［１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸フェニル１６７ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｄ）と同様に、［１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸フェニル１６７ｍｇを用いて、１３６ｍｇ（３６．３％、４工程）の標題化合物を白色粉末として得た。【０８７８】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７１０（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９７−１．１４（１Ｈ，ｍ），１．５３−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．８７−２．０２（３Ｈ，ｍ），２．２５−２．４８（６Ｈ，ｍ），２．８０−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．３０（３Ｈ，ｓ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．２５−４．４２（２Ｈ，ｍ），４．４７−４．６１（１Ｈ，ｍ），６．８６−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２５−７．３７（８Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０８７９】実施例６３（ｄ）
｛１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸フェニル塩酸塩（化合物番号６４２）の合成【０８８０】
【化２１０】
0003925553.tif 000211
【０８８１】  実施例５１（ｅ）と同様に、｛１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸フェニル１３６ｍｇを用いて、８０ｍｇ（５６．２％）の標題化合物を白色粉末として得た。【０８８２】１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．２２−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．２２（３Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），２．３４−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．８３−３．２０（８Ｈ，ｍ），３．２４（３Ｈ，ｓ），３．４７−３．６８（２Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．２２−４．５７（２Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），６．４４−６．７４（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．４７（７Ｈ，ｍ），７．５６−７．７２（２Ｈ，ｍ），１０．７７（１Ｈ，ｂｒ）．【０８８３】実施例６４（ａ）
［１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（４−カルバモイル−４−フェニルピペリジン−１’−イル）ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸フェニルの合成【０８８４】
【化２１１】
0003925553.tif 000212
【０８８５】  次いで、実施例２６（ｈ）と同様に、実施例６３（ｃ）で合成した［１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸フェニル１２０ｍｇ、及び４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド６２ｍｇを用いて、７０ｍｇ（６７．８％）の標題化合物を白色粉末として得た。【０８８６】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ６９３（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９５−１．１０（１Ｈ，ｍ），１．５０−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．８５−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．２５−２．５８（８Ｈ，ｍ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．２５（３Ｈ，ｓ），４．２２−４．５８（２Ｈ，ｍ），５．２５（２Ｈ，ｂｒ），６．９１−７．４３（１３Ｈ，ｍ）．【０８８７】実施例６４（ｂ）
［１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（４−カルバモイル−４−フェニルピペリジン−１’−イル）ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸フェニル塩酸塩（化合物番号５７８）の合成【０８８８】
【化２１２】
0003925553.tif 000213
【０８８９】  実施例２６（ｋ）と同様に、［１−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（４−カルバモイル−４−フェニルピペリジン−１’−イル）ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸フェニル１３６ｍｇを用いて、８０ｍｇ（５６．２％）の標題化合物を白色粉末として得た。【０８９０】１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．２５−１．３７（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．１３（３Ｈ，ｍ），２．５８−３．１３（９Ｈ，ｍ），３．２１（３Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．４５−３．５８（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．５７（３Ｈ，ｍ），６．９０−７．５０（１１Ｈ，ｍ），７．５８−７．７０（２Ｈ，ｍ），９．９５（１Ｈ，ｂｒ）．【０８９１】実施例６５（ａ）
［１−（３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０８９２】
【化２１３】
0003925553.tif 000214
【０８９３】  実施例２６（ｄ）で合成した［１−メチルアミノ−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル５００ｍｇを酢酸エチル５ｍＬに溶解し、氷冷下炭酸水素ナトリウム２２５ｍｇ、水２．５ｍＬを加え、次いで、３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロライド３０９ｍｇを加え、同温にて３０分撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：１〜４：１〜２：１〜１：１）で精製し、７１５ｍｇ（９３．８％）の標題化合物を得た。【０８９４】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５６７（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２２（９Ｈ，ｓ），２．６５−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．９５−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．１７（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．８８（６Ｈ，ｓ），４．２０−４．４８（２Ｈ，ｍ），４．９７−５．１０（２Ｈ，ｍ），５．８０−５．９４（１Ｈ，ｍ），６．６０（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．４４（２Ｈ，ｍ）．【０８９５】実施例６５（ｂ）
Ｎ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（メチルアミノ）−４−ペンテン−１’−イル］−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドの合成【０８９６】
【化２１４】
0003925553.tif 000215
【０８９７】  実施例２９（ａ）と同様に、［１−（３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル２３２ｍｇを用いて、１７１ｍｇ（８９．５％）の標題化合物を得た。【０８９８】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４６７（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．７１（１Ｈ，ｂｒ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ），２．６８−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８４（６Ｈ，ｓ），３．８０−３．９０（１Ｈ，ｍ），５．１８−５．２８（２Ｈ，ｍ），５．７７−５．９０（１Ｈ，ｍ），６．３７（２Ｈ，ｓ），７．４０−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．７５−７．８２（１Ｈ，ｍ）．【０８９９】実施例６５（ｃ）
［１−（３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸フェニルの合成【０９００】
【化２１５】
0003925553.tif 000216
【０９０１】  実施例５１（ａ）と同様に、Ｎ−［２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−ペンテン−１’−イル］−３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド１７１ｍｇ、及びクロロギ酸フェニル１７４ｍｇを用い、１７０ｍｇ（７８．２％）の標題化合物を得た。【０９０２】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５８７（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：２．８０−２．９８（４Ｈ，ｍ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．２８−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．７７（６Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．９５−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．６８−４．８２（１Ｈ，ｍ），５．０５−５．１７（２Ｈ，ｍ），５．７０−５．８８（１Ｈ，ｍ），６．６１（２Ｈ，ｓ），６．８７−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．４３−７．５２（２Ｈ，ｍ）．【０９０３】実施例６５（ｄ）
｛１−（３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸フェニルの合成【０９０４】
【化２１６】
0003925553.tif 000217
【０９０５】  実施例５１（ｂ）と同様に、［１−（３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸フェニル１７０ｍｇを用い、［１−（３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸フェニル７７ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｃ）と同様に、［１−（３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸フェニル７７ｍｇを用いて、［１−（３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸フェニル８７ｍｇを得た。次いで、実施例５１（ｄ）と同様に、［１−（３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸フェニル８７ｍｇを用いて、７０ｍｇ（２９．８％、４工程）の標題化合物を白色粉末として得た。【０９０６】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ８０８（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２７−１．３０（１Ｈ，ｍ），１．５１−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．８７−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．４７（７Ｈ，ｍ），２．８０−３．００（５Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．８１（６Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．０７−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．３６−４．５８（１Ｈ，ｍ），６．６４（２Ｈ，ｓ），６．８５−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．３５（７Ｈ，ｍ），７．４３−７．４８（２Ｈ，ｍ）．【０９０７】実施例６５（ｅ）
｛１−（３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸フェニル塩酸塩（化合物番号５８９）の合成【０９０８】
【化２１７】
0003925553.tif 000218
【０９０９】  実施例２６（ｋ）と同様に、｛１−（３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル−］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸フェニル７０ｍｇを用いて、５０ｍｇ（６８．４％）の標題化合物を白色粉末として得た。【０９１０】１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．８０−２．００（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．９７（３Ｈ，ｍ），３．０１−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．２８−３．４２（６Ｈ，ｍ），３．５４−３．７２（４Ｈ，ｍ），３．８１（６Ｈ，ｓ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．１２−４．６０（２Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），６．７３（２Ｈ，ｓ），６．９０−７．８５（１２Ｈ，ｍ），１０．５８（１Ｈ，ｂｒ）．【０９１１】実施例６６（ａ）
１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（Ｎ−メチルアミノ）−４−ペンテンの合成【０９１２】
【化２１８】
0003925553.tif 000219
【０９１３】  アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム１．５ｇの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＬ懸濁液中に、氷冷下、２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチルアミノ−４−ペンテン−１−オ−ル  ８．５ｇの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＬ溶液を加え、室温にて１時間撹拌した。３，４，５−トリメトキシベンジルクロライド７．８ｇの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍＬ溶液を氷冷下加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ込み、エーテルで抽出し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜２：１→酢酸エチル）で精製し、１１．８ｇ（８１．８％）の標題化合物を得た。【０９１４】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ４４０（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．５８（１Ｈ，ｂｒ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．６２（２Ｈ，ｍ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０．Ｈｚ），３．８３（６Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），５．０１−５．０９（２Ｈ，ｍ），５．５３−５．６６（１Ｈ，ｍ），６．４７（２Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．【０９１５】実施例６６（ｂ）
［１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０９１６】
【化２１９】
0003925553.tif 000220
【０９１７】  実施例２６（ａ）と同様に、１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（Ｎ−メチルアミノ）−４−ペンテン１１．８ｇを用いて、９．９８ｇ（６９．２％）の標題化合物を得た。【０９１８】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ５４０（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．１８（９Ｈ，ｂｒｓ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１３．０Ｈｚ），３．１０（３Ｈ，ｓ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１３．０Ｈｚ），３．７２−３．８７（２Ｈ，ｍ），３．８０（６Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），５．０７−５．１５（２Ｈ，ｍ），５．６３−５．７６（１Ｈ，ｍ），６．３５（２Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．３２−７．３７（２Ｈ，ｍ）．【０９１９】実施例６６（ｃ）
｛１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０９２０】
【化２２０】
0003925553.tif 000221
【０９２１】  実施例５１（ｂ）と同様に、［１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ペンテン−２−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル２．１７ｇを用い、［１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．２５ｇ（５６．０％）を得た。次いで、実施例５１（ｃ）と同様に、［１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．２５ｇを用いて、［１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．０ｇ（７８．１％）を得た。次いで、実施例５１（ｄ）と同様に、［１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−ペンタン−２−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．０ｇを用いて、１．６２ｇ（＞１００％）の標題化合物を得た。【０９２２】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７６１（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．９０（９Ｈ，ｂｒｓ），１．６０−１．７２（４Ｈ，ｍ），１．９２−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．５０（６Ｈ，ｍ），２．８２−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．０２（１Ｈ，ｍ），３．１３（３Ｈ，ｓ），３．８１（６Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８３−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．３５−４．３８（２Ｈ，ｍ），６．３７（２Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．２５−７．３７（６Ｈ，ｍ）．【０９２３】実施例６６（ｄ）
１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（Ｎ−メチルアミノ）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタンの合成【０９２４】
【化２２１】
0003925553.tif 000222
【０９２５】  実施例２６（ｉ）と同様に｛１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．６２ｇを用い，１．１４ｇ（９５．７％）の標記化合物を得た。【０９２６】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ６６１（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．３２−１．８３（６Ｈ，ｍ），１．９０−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．２７−２．４６（６Ｈ，ｍ），２．７６−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．８３（６Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），６．４６（２Ｈ，ｓ），７．２４−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．【０９２７】実施例６６（ｅ）
１−｛１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝−３−シクロヘキシル−１−メチルウレアの合成【０９２８】
【化２２２】
0003925553.tif 000223
【０９２９】  実施例４８（ａ）と同様に、１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（Ｎ−メチルアミノ）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン５０ｍｇ、及びイソシアン酸シクロヘキシル５０μＬを用い、５５ｍｇ（９２．５％）の標題化合物を得た。【０９３０】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７８６（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．７８−０．９４（２Ｈ，ｍ），１．０２−１．４４（４Ｈ，ｍ），１．４７−１．７８（５Ｈ，ｍ），１．８８−２．１２（３Ｈ，ｍ），２．１５−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．４５（６Ｈ，ｍ），２．７８−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．９０−２．９８（４Ｈ，ｍ），３．４２−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．８２（６Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．９４−４．０４（３Ｈ，ｍ），４．３０−４．４４（３Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．３９（２Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ），７．２７−７．３５（４Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．【０９３１】実施例６６（ｆ）
１−｛１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝−３−シクロヘキシル−１−メチルウレア塩酸塩（化合物番号５９９）の合成【０９３２】
【化２２３】
0003925553.tif 000224
【０９３３】  実施例２６（ｋ）と同様に、１−｛１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝−３−シクロヘキシル−１−メチルウレア５５ｍｇを用い、４５ｍｇ（７８．１％）の標題化合物を白色粉末として得た。【０９３４】１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．９８−１．３２（７Ｈ，ｍ），１．４７−１．８０（７Ｈ，ｍ），１．９２−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．４２（４Ｈ，ｍ），２．８１−２．９３（１Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．０２−３．４０（５Ｈ，ｍ），３．６０（３Ｈ，ｓ），３．７１（６Ｈ，ｓ），３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．３２−４．４２（２Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），６．００−６．１０（１Ｈ，ｍ），６．４５（２Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．３０−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１０．７８（１Ｈ，ｂｒ）．【０９３５】実施例６７（ａ）
１−｛１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝−３−（３−フルオロフェニル）−１−メチルウレアの合成【０９３６】
【化２２４】
0003925553.tif 000225
【０９３７】  実施例４８（ａ）と同様に、１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（Ｎ−メチルアミノ）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン  ５０ｍｇ、及びイソシアン酸３−フルオロフェニル５０μＬを用い、５０ｍｇ（８２．８％）の標題化合物を得た。【０９３８】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ７９８（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２０−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．５２−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．８８−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．０３−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．４４（６Ｈ，ｍ），２．７１−２．７９（１Ｈ，ｍ），２．８６−２．９４（１Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．７８（６Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．０８−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｓ），６．４７（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ），６．９９−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．２４−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４９−７．５１（１Ｈ，ｍ）．【０９３９】実施例６７（ｂ）
１−｛１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝−３−（３−フルオロフェニル）−１−メチルウレア塩酸塩（化合物番号６１５）の合成【０９４０】
【化２２５】
0003925553.tif 000226
【０９４１】  実施例２６（ｋ）と同様に、１−｛１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝−３−（３−フルオロフェニル）−１−メチルウレア５０ｍｇを用い、４０ｍｇ（７６．５％）の標題化合物を白色粉末として得た。【０９４２】１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．６２−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．９３−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．４８（４Ｈ，ｍ），２．７７−２．８９（１Ｈ，ｍ），３．００−３．２４（７Ｈ，ｍ），３．５０−３．６７（５Ｈ，ｍ），３．７０（６Ｈ，ｓ），３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），６．４６（２Ｈ，ｓ），６．６６−６．７６（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．４５（８Ｈ，ｍ），７．５２−７．６１（２Ｈ，ｍ），８．７３（１Ｈ，ｓ），１０．６２（１Ｈ，ｂｒ）．【０９４３】実施例６８（ａ）
１−｛１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチルウレアの合成【０９４４】
【化２２６】
0003925553.tif 000227
【０９４５】  実施例４８（ａ）と同様に、１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（Ｎ−メチルアミノ）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン  ５０ｍｇ、及びイソシアン酸３−トリフルオロメチルフェニル５０μＬを用い、６０ｍｇ（９３．５％）の標題化合物を得た。【０９４６】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ８４８（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２０−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．５２−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．８８−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．０３−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．４４（７Ｈ，ｍ），２．７０−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．０９（３Ｈ，ｓ），３．７８（６Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９７−４．０３（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｓ），６．４７（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．２４−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｂｒ）．【０９４７】実施例６８（ｂ）
１−｛１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチルウレア塩酸塩（化合物番号６１６）の合成【０９４８】
【化２２７】
0003925553.tif 000228
【０９４９】  実施例２６（ｋ）と同様に、１−｛１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチルウレア６０ｍｇを用い、５３ｍｇ（８４．７％）の標題化合物を白色粉末として得た。【０９５０】１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．６３−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），２．１８−２．４７（４Ｈ，ｍ），２．７７−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．２５（７Ｈ，ｍ），３．５０−３．５８（６Ｈ，ｍ），３．７０（６Ｈ，ｓ），３．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），６．４６（２Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２８−７．４６（５Ｈ，ｍ），７．５２−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｓ），８．８７（１Ｈ，ｓ），１０．６０（１Ｈ，ｂｒ）．【０９５１】実施例６９（ａ）
１−｛１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン（２Ｓ）−オキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝−３−（２−フルオロベンジル）−１−メチルウレアの合成【０９５２】
【化２２８】
0003925553.tif 000229
【０９５３】  実施例４８（ａ）と同様に、１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（Ｎ−メチルアミノ）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン５０ｍｇ、及びイソシアン酸２−フルオロベンジル５０μＬを用い、５０ｍｇ（８１．４％）の標題化合物を得た。【０９５４】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ８１２（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．３０−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．５２−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．８８−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．１４−２．４５（７Ｈ，ｍ），２．７４−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．８８−２．９４（１Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．８０（６Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８４−４．０４（３Ｈ，ｍ），４．２１−４．３９（５Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．３７（２Ｈ，ｓ），６．９３−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．２５−７．３８（６Ｈ，ｍ）．【０９５５】実施例６９（ｂ）
１−｛１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン（２Ｓ）−オキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝−３−（２−フルオロベンジル）−１−メチルウレア塩酸塩（化合物番号６１７）の合成【０９５６】
【化２２９】
0003925553.tif 000230
【０９５７】  実施例２６（ｋ）と同様に、１−｛１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン（２Ｓ）−オキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝−３−（２−フルオロベンジル）−１−メチルウレア５０ｍｇを用い、４０ｍｇ（７６．６％）の標題化合物を白色粉末として得た。【０９５８】１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．５９（１Ｈ，ｂｒ），１．７８（１Ｈ，ｂｒ），１．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），２．１０−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．４６（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．９２（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．２８（７Ｈ，ｍ），３．４４−３．５３（６Ｈ，ｍ），３．７１（６Ｈ，ｓ），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．１７−４．２２（２Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄ  Ｊ＝１７．０Ｈｚ），６．４５（２Ｈ，ｓ），７．０３−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．５５（８Ｈ，ｍ），１０．７９（１Ｈ，ｂｒ）．【０９５９】実施例７０（ａ）
１−｛１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン（２Ｓ）−オキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝−３−（３−フルオロベンジル）−１−メチルウレアの合成【０９６０】
【化２３０】
0003925553.tif 000231
【０９６１】  実施例４８（ａ）と同様に、１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（Ｎ−メチルアミノ）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン５０ｍｇ、及びイソシアン酸３−フルオロベンジル５０μＬを用い、６０ｍｇ（９７．６％）の標題化合物を得た。【０９６２】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ８１２（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．３４−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１５．０Ｈｚ），１．７８（１Ｈ，ｂｒ），１．９０−２．００（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．４６（７Ｈ，ｍ），２．７７−２．８４（１Ｈ，ｍ），２．９０−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．８０（６Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．９５−４．０４（３Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝５．５，１５．０Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．３７（２Ｈ，ｓ），６．７６−６．９３（３Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．１８−７．３７（６Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．【０９６３】実施例７０（ｂ）
１−｛１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン（２Ｓ）−オキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝−３−（３−フルオロベンジル）−１−メチルウレア塩酸塩（化合物番号６１８）の合成【０９６４】
【化２３１】
0003925553.tif 000232
【０９６５】  実施例２６（ｋ）と同様に、１−｛１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン（２Ｓ）−オキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝−３−（３−フルオロベンジル）−１−メチルウレア６０ｍｇを用い、５０ｍｇ（８０．０％）の標題化合物を白色粉末として得た。【０９６６】１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．５７（１Ｈ，ｂｒ），１．７７（１Ｈ，ｂｒ），１．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），２．１０−２．４６（４Ｈ，ｍ），２．７４−２．８７（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．２０（７Ｈ，ｍ），３．４５−３．６３（６Ｈ，ｍ），３．７１（６Ｈ，ｓ），３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．０５−４．２３（３Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），６．４５（２Ｈ，ｓ），６．９３−７．０５（３Ｈ，ｍ），７．１０−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．４８（６Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１０．５１（１Ｈ，ｂｒ）．【０９６７】実施例７１（ａ）
１−｛１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン（２Ｓ）−オキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝−３−（４−フルオロベンジル）−１−メチルウレアの合成【０９６８】
【化２３２】
0003925553.tif 000233
【０９６９】  実施例４８（ａ）と同様に、１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（Ｎ−メチルアミノ）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン−（２Ｓ）−オキサイド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン５０ｍｇ、及びイソシアン酸４−フルオロベンジル５０μＬを用い、５５ｍｇ（８９．５％）の標題化合物を得た。【０９７０】ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ８１２（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．３２−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．９０−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．１７−２．４５（７Ｈ，ｍ），２．７５−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．９０−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．８０（６Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９３−４．０４（３Ｈ，ｍ），４．１１−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｓ），５．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．３６（２Ｈ，ｓ），６．９０−６．９６（２Ｈ，ｍ），６．９９−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），７．２５−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．【０９７１】実施例７１（ｂ）
１−｛１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン（２Ｓ）−オキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝−３−（４−フルオロベンジル）−１−メチルウレア塩酸塩（化合物番号６２１）の合成【０９７２】
【化２３３】
0003925553.tif 000234
【０９７３】  実施例２６（ｋ）と同様に、１−｛１−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−２−（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［スピロ（ベンゾ（ｃ）チオフェン（２Ｓ）−オキシド−１（３Ｈ），４’−ピペリジン）−１’−イル］ペンタン−２−イル｝−３−（４−フルオロベンジル）−１−メチルウレア５５ｍｇを用い、４０ｍｇ（６９．６％）の標題化合物を白色粉末として得た。【０９７４】１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．５２−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．７３−１．８６（１Ｈ，ｍ），１．９２−２．００（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．４７（２Ｈ，ｍ），２．８３−２．９７（１Ｈ，ｍ），２．９９−３．１８（６Ｈ，ｍ），３．４５−３．６４（７Ｈ，ｍ），３．７１（６Ｈ，ｓ），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．０６−４．１６（３Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），６．４４（２Ｈ，ｓ），７．０４−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．１７−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．３１−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１０．９１（１Ｈ，ｂｒ）．【０９７５】  前記の製造方法により得られた更に別の本発明の化合物又はその塩を表１に示す。【０９７６】
【表１】
0003925553.tif 000235
0003925553.tif 000236
0003925553.tif 000237
0003925553.tif 000238
0003925553.tif 000239
0003925553.tif 000240
0003925553.tif 000241
0003925553.tif 000242
0003925553.tif 000243
0003925553.tif 000244
0003925553.tif 000245
0003925553.tif 000246
0003925553.tif 000247
0003925553.tif 000248
0003925553.tif 000249
0003925553.tif 000250
0003925553.tif 000251
0003925553.tif 000252
0003925553.tif 000253
0003925553.tif 000254
0003925553.tif 000255
【０９７７】試験例１
１．ＮＫ−１受容体結合試験
１）ヒトＮＫ−１受容体発現細胞の作製
ＦｕＧｅｎｅ  ６  ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ  ｒｅａｇｅｎｔ（Ｂｏｅｇｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）３μＬをＦ−１２培養液９７μＬに希釈し、ヒトＮＫ−１受容体ｃＤＮＡを挿入したｐＣＲ３．１プラスミド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）１０μＬを添加混合し、１５分間インキュベーションした（トランスフェクション試薬）。培養２４時間経過したＣＨＯ−Ｋ１細胞（ＡＴＣＣ：ＣＣＬ−６１）２×１０−５ｃｅｌｌｓに対して、調製したトランスフェクション試薬全量を加えた。更に、Ｇ４１８（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）存在下培養を行い、耐性細胞をヒトＮＫ−１受容体遺伝子導入細胞（ｈＮＫ１−ＣＨＯ）として使用した。
２）ｈＮＫ１−ＣＨＯ細胞の維持継代
トリプシン−ＥＤＴＡにてｈＮＫ１−ＣＨＯ細胞を処理し、Ｆ−１２培養液（１０％ウシ胎仔血清、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００Ｕ／ｍＬ、ペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、４００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８を含む）にて７５ｃｍ２のフラスコ（ＦＡＬＣＯＮ）に継代維持した。なお、受容体結合実験に使用する細胞は２４ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅ（ＩＷＡＫＩ）に１×１０５個／ｗｅｌｌの細胞密度で３７℃、９５％  Ｏ２、５％  ＣＯ２の条件下で４８時間サブカルチャーした。
３）受容体結合実験
２４ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅ上でサブコンフルエントとなったｈＮＫ１−ＣＨＯに、Ｆ−１２培養液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％ウシ胎仔血清を含む）４５０μＬ、［３Ｈ］−Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ｐ（Ａｍｅｒｓｈａｍ社、終濃度０．５ｎＭ）、被験化合物を添加し、３７℃で４０分間インキュベーションを行った。非特異結合測定には被験化合物の代わりにＬ７０３６０６（Ｓｉｇｍａ）を添加した。インキュベーション終了後、０．１％ウシ胎仔血清を含む氷冷リン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、１Ｎ  ＮａＯＨ  ０．５ｍＬで細胞を溶解した。この細胞溶解液を５ｍＬのウルチマゴールドＭＶを含むプラスチックバイアルに移し、液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ社、２０００ＣＡ）にて放射活性を測定した。【０９７８】２．ＮＫ−２受容体結合実験
２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液にＣｌｏｎｅｄ  Ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｕｂｔｙｐｅ  ２  Ｈｕｍａｎ（ＣＨＯ  ｃｅｌｌｓ、Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ  Ｐａｃｋａｒｄ社）、［３Ｈ］−ＳＲ４８９６８（Ａｍｅｒｓｈａｍ社、終濃度０．８５ｎＭ）、被験化合物を混合し、２７℃で６０分間インキュベーションを行った。インキュベーション終了後、自動濾過装置（Ｂｒａｎｄｅｌ社）を用いて、ＧＦ／Ｃグラス繊維フィルター（Ｗｈａｔｍａｎ）上に膜成分を回収した。
なお、グラス繊維フィルターは、非特異結合を低減させるために、０．１％ポリエチレンイミン液で、約４時間前処理して用いた。
膜成分回収フィルターを、５ｍＬのウルチマゴールドＭＶを含むプラスチックバイアルに移し、液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ社、２０００ＣＡ）にて放射活性を測定した。【０９７９】３．データ解析
被験化合物による放射性リガンド−受容体結合阻害率を次式により求め、ｐｓｅｕｄｏ−Ｈｉｌｌ解析によりＩＣ５０（ｎＭ）を算出した。【０９８０】    阻害率（％）＝［１−（Ｃ−Ａ）／（Ｂ−Ａ）］×１００
Ａ：非特異結合による放射活性
Ｂ：被験化合物を加えない場合の放射活性
Ｃ：被験化合物を添加した場合の放射活性【０９８１】  表２〜４にそれぞれ、特に優れたＮＫ−１受容体拮抗作用、ＮＫ−２受容体拮抗作用、ＮＫ−１かつＮＫ−２受容体拮抗作用を有する本発明の化合物を示す。【０９８２】
【表２】
0003925553.tif 000256
【０９８３】
【表３】
0003925553.tif 000257
【０９８４】
【表４】
0003925553.tif 000258