(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0004005362.tif 000178
を有する置換ピペラジン誘導体、これらの鏡像体、ジアステレオマー又は塩。
〔式中、
ｍは数２又は３を表し、
ｎは数１、２、３、４又は５を表し、
Ｘは炭素-炭素結合又は酸素原子を表し、
Raはナフチル基、キノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ピリド-イミダゾリル基、ピリミド-イミダゾリル基、ピリド-ピリジニル基又はピリミド-ピリミジニル基を表し、これらの夫々が二環式基中の炭素原子を介して隣接ピペラジノ基の窒素原子に連結され、上記二環式基のフェニル部分がトリフルオロメチル基もしくはニトロ基により一置換されていてもよく、又はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はメチル基、メトキシ基もしくはエトキシ基により一置換又は二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、また上記二環式基中に存在するイミノ基が更にC1-3-アルキル基、フェニル-C1-3-アルキル基、フェニル基又はピリジル基により置換されていてもよく、
Rb及びRcは互いに独立に夫々の場合に水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、
Rf及びRg（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素原子又はC1-6-アルキル基（アルキル基の水素原子はフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、C3-7-シクロアルキル基、フェニル基、C1-3-アルコキシ-カルボニル-C1-2-アルキル基、カルボキシ-C1-2-アルキル基、メトキシ-C2-3-アルキル基もしくはフェニル-C1-3-アルキル基を表し、
上記フェニル基はその炭素骨格中でフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基（アルキル基の水素原子はフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキル-アミノカルボニル基、N,N-ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、N,N-ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、ニトロ基又はアミノ基により一置換、二置換又は三置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、
上記一般式Ｉ中の三環式基はフッ素原子もしくは塩素原子、メチル基又はメトキシ基により一置換又は二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい〕
【請求項２】
ｎが数３、４又は５を表し、かつｍ、Ｘ、Ra、Rb、Rc、Rf及びRgが請求の範囲第１項に定義されたとおりである請求の範囲第１項記載の一般式Ｉの置換ピペラジン誘導体、これらの鏡像体、ジアステレオマー又は塩。
【請求項３】
ｎが数３、４又は５を表し、
Ｘが炭素-炭素結合又は酸素原子を表し、
Rgが水素原子を表す請求の範囲第１項記載の一般式Ｉの置換ピペラジン誘導体、これらの鏡像体、ジアステレオマー又は塩。
【請求項４】
ｍが数２を表し、
ｎが数４を表し、
Ｘが炭素-炭素結合又は酸素原子を表し、
Raがナフチル基、キノリニル基、キナゾリニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基又はピリド-イミダゾリル基を表し、これらの夫々が二環式基中の炭素原子を介して隣接ピペラジノ基の窒素原子に連結され、上記二環式基中に存在するイミノ基が更にC1-3-アルキル基、フェニル-C1-3-アルキル基、フェニル基又はピリジル基により置換されていてもよく、
Rb及びRcが互いに独立に夫々水素原子又はメチル基を表し、
Rfが水素原子、C1-6-アルキル基（アルキル基の水素原子はフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、C3-7-シクロアルキル基、C1-3-アルコキシ-カルボニル-C1-2-アルキル基、カルボキシ-C1-2-アルキル基、メトキシ-C2-3-アルキル基、フェニル基又はフェニル-C1-3-アルキル基を表し、
上記フェニル基は夫々の場合に１個又は２個のフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又は１個又は２個のC1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基（アルキル基の水素原子はフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）により置換されていてもよく、かつ
Rgが水素原子を表す請求の範囲第１項記載の一般式Ｉの置換ピペラジン誘導体、これらの鏡像体、ジアステレオマー又は塩。
【請求項５】
請求の範囲第１項〜第４項記載の化合物の生理学上許される塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の開示）
本発明は一般式
【０００２】
【化６】
0004005362.tif 000002
【０００３】
の置換ピペラジン誘導体、それらの異性体、それらの塩、特にそれらの生理学上許される塩（これらは有益な薬理学的性質を有する）に関する。
上記一般式Ｉの化合物はミクロソームトリグリセリド転移タンパク質(MTP)の有益なインヒビターであり、それ故、じゅく腫形成性リポタンパク質の血漿レベルを低下するのに適している。
上記一般式Ｉにおいて、
ｍは数２又は３を表し、
ｎは数１、２、３、４又は５を表し、
Ｘは炭素-炭素結合、酸素原子、メチレン基、エチレン基、イミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-イミノ基を表し、
Raは二核又は三核芳香族炭化水素（核間メチン基は窒素原子により置換されていてもよい）、
炭素原子を介してピペラジノ基に結合された二核又は三核ヘテロ芳香族炭化水素〔これは
１個又は２個の窒素原子及びビニレン基を介して縮合されたシクロペンタジエニル環を含む５員ヘテロアリール環（更にメチン基は窒素原子により置換されていてもよく、かつ／又は核間メチン基は窒素原子により置換されていてもよい）、
【０００４】
必要によりC1-3-アルキル基、フェニル-C1-3-アルキル基、フェニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基又はピラジニル基により置換されていてもよいイミノ基、又は酸素原子もしくは硫黄原子、及び１個又は２個の利用できるビニレン基を介して縮合されたフェニル環又は６員ヘテロアリール環（１個、２個又は３個の窒素原子を含み、その縮合環は同じであってもよく、また異なっていてもよい）、又は２個の利用できるビニレン基の一つを介して縮合されたナフチル環を含む５員ヘテロアリール環（更に、こうして形成された二環式基又は三環式基中で、核間炭素原子は窒素原子により置換されていてもよい）、もしくは
必要によりC1-3-アルキル基、フェニル-C1-3-アルキル基、フェニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基又はピラジニル基により置換されていてもよいイミノ基、又は酸素原子もしくは硫黄原子、及び１個又は２個の窒素原子、並びに利用できるビニレン基を介して縮合されたフェニル環、ナフチル環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環又はピラジン環を含む５員ヘテロアリール環（核間炭素原子は窒素原子により置換されていてもよい）、
１個、２個又は３個の窒素原子、及びビニレン基を介して縮合されたピリジニル環、ピリダジニル環、ピリミジニル環又はピラジニル環を含むナフチル環又は６員ヘテロアリール環（核間炭素原子は窒素原子により置換されていてもよい）、又は
フェニル環及び１個又は２個の利用できるビニレン基を介して縮合された６員ヘテロアリール環（１個、２個又は３個の窒素原子を含む）（これらの縮合環は同じであってもよく、また異なっていてもよく、更にこうして形成された二環式基又は三環式基中で、核間炭素原子は窒素原子により置換されていてもよい）、
【０００５】
ピリジン環、ピラジン環又はピリダジン環及び２個の利用できるビニレン基を介して縮合されたフェニル環又は６員ヘテロアリール環（１個、２個又は３個の窒素原子を含む）（これらの縮合環は同じであってもよく、また異なっていてもよく、更にこうして形成された三環式基中で、核間炭素原子は窒素原子により置換されていてもよい）
からなる〕
を表し、
Raに上記された二環式基及び三環式基は更に炭素骨格中でフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はN,N-ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基により一置換又は二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、更に上記アルキル部分及びアルコキシ部分中の水素原子はフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、
Rb及びRcは互いに独立に夫々の場合に水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、
Rf及びRg（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素原子又はC1-6-アルキル基（その水素原子はフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、C3-7-シクロアルキル基、フェニル基、C1-3-アルコキシ-カルボニル-C1-2-アルキル基、カルボキシ-C1-2-アルキル基、メトキシ-C2-3-アルキル基、ヘテロアリール基、フェニル-C1-3-アルキル基もしくはヘテロアリール-C1-3-アルキル基を表し、
【０００６】
上記フェニル基及びヘテロアリール基はその炭素骨格中でフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基（その水素原子はフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、ヒドロキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキル-アミノカルボニル基、N,N-ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基、N,N-ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、ニトロ基又はアミノ基により一置換、二置換又は三置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、かつ／又は上記ヘテロアリール基の窒素原子に結合された水素原子はC1-3-アルキル基（その水素原子はフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、C1-3-アルキル-カルボニル基又はC1-4-アルコキシ-カルボニル基により置換されていてもよく、又は
Rf及びRgはそれらの間の窒素原子と一緒になって３員〜７員シクロアルキレンイミノ基を表し、６員又は７員シクロアルキレンイミノ基の４位のメチレン基は更に酸素原子もしくは硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、イミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-イミノ基により置換されていてもよく、
上記一般式Ｉ中の三環式基はフッ素原子もしくは塩素原子、メチル基又はメトキシ基により一置換又は二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい。
【０００７】
基Raの定義に上記された環は文献により知られている芳香族及びヘテロ芳香族の二環式環及び三環式環、例えば、“The Ring Index,第二編, A.M. Patterson, L.T. Capell, D.F. Walker, American Chemical Society 1960”に記載されたものを意味し、二核環は、例えば、特にナフチル、ピロロ-ピロール、ベンゾフラン、ピリド-フラン、ピリダジノ-フラン、ピリミド-フラン、ピラジノ-フラン、ベンゾチオフェン、ピリド-チオフェン、ピリダジノ-チオフェン、ピリミド-チオフェン、ピラジノ-チオフェン、インドール、ピリド-ピロール、ピリダジノ-ピロール、ピリミド-ピロール、ピラジノ-ピロール、ベンゾ-ピラゾール、ピリド-ピラゾール、ピリダジノ-ピラゾール、ピリミド-ピラゾール、ピラジノ-ピラゾール、ベンゾトリアゾール、ピリジノ-トリアゾール、ピリダジノ-トリアゾール、ピリミド-トリアゾール、ピラジノ-トリアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、ベンゾピリダジン、キナゾリン、ベンゾ-ピリミジン、キノキサリン、ベンゾピラジン、フタラジン、ピリド-ピリジン、ピリダジノ-ピリジン、ピリミド-ピリジン、ピラジノ-ピリジン、ベンゾオキサゾール、ピリド-オキサゾール、ピリダジノ-オキサゾール、ピリミジノ-オキサゾール、ピラジノ-オキサゾール、ベンゾチアゾール、ピリド-チアゾール、ピリダジノ-チアゾール、ピリミジノ-チアゾール、ピラジノ-チアゾール、ベンゾイミダゾール、ピリド-イミダゾール、ピリダジノ-イミダゾール、ピリミジノ-イミダゾール、ピラジノ-イミダゾール、プテリジン、トリアゾロ-ピリジン、トリアゾロ-ピリダジン、トリアゾロ-ピリミジン、トリアゾロ-ピラジン、ピリダジノ-ピリミジン、ピリミド-ピリミジン又はプテリジン環を意味し、また三核環はフェナンテン、アントラセン、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン、アクリジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナンジン、ナフト-ピロール、ナフト-ピラゾール、ナフト-イミダゾール、ナフト-ピリジン、ナフト-ピリダジン、ナフト-ピリミジン又はナフト-ピラジン環を意味する。
【０００８】
更に、２個より多い炭素原子を含む定義に上記された飽和アルキル部分及びアルコキシ部分はまたこれらの分岐異性体、例えば、イソプロピル基、tert.ブチル基、イソブチル基等を含む。
【０００９】
（発明を実施するための最良の形態）
上記一般式Ｉの好ましい化合物はｎが数３、４又は５を表し、かつｍ、Ｘ、Ra、Rb、Rc、Rf及びRgが先に定義されたとおりである化合物、これらの異性体及び塩である。
上記一般式Ｉの特に好ましい化合物は
ｍが数２又は３を表し、
ｎが数３、４又は５を表し、
Ｘが炭素-炭素結合又は酸素原子を表し、
Raが二核又は三核芳香族炭化水素（核間メチン基は窒素原子により置換されていてもよい）、
炭素原子を介してピペラジノ基に結合された二核又は三核ヘテロ芳香族炭化水素〔これは
必要によりC1-3-アルキル基、フェニル-C1-3-アルキル基、フェニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基又はピラジニル基により置換されていてもよいイミノ基、又は酸素原子もしくは硫黄原子、及び１個又は２個の利用できるビニレン基を介して縮合されたフェニル環又は６員ヘテロアリール環（１個、２個又は３個の窒素原子を含み、その縮合環は同じであってもよく、また異なっていてもよい）、又は２個の利用できるビニレン基の一つを介して縮合されたナフチル環を含む５員ヘテロアリール環（更に、こうして形成された二環式基又は三環式基中で、核間炭素原子は窒素原子により置換されていてもよい）、もしくは
【００１０】
必要によりC1-3-アルキル基、フェニル-C1-3-アルキル基、フェニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基又はピラジニル基により置換されていてもよいイミノ基、又は酸素原子もしくは硫黄原子、及び１個又は２個の窒素原子、並びに利用できるビニレン基を介して縮合されたフェニル環、ナフチル環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環又はピラジン環を含む５員ヘテロアリール環（核間炭素原子は窒素原子により置換されていてもよい）、
１個、２個又は３個の窒素原子、及びビニレン基を介して縮合されたピリジニル環、ピリダジニル環、ピリミジニル環又はピラジニル環を含むナフチル環又は６員ヘテロアリール環（核間炭素原子は窒素原子により置換されていてもよい）、又は
フェニル環及び１個又は２個の利用できるビニレン基を介して縮合された６員ヘテロアリール環（１個、２個又は３個の窒素原子を含む）（これらの縮合環は同じであってもよく、また異なっていてもよく、更にこうして形成された二環式基又は三環式基中で、核間炭素原子は窒素原子により置換されていてもよい）、
ピリジン環、ピラジン環又はピリダジン環及び２個の利用できるビニレン基を介して縮合されたフェニル環又は６員ヘテロアリール環（１個、２個又は３個の窒素原子を含む）（これらの縮合環は同じであってもよく、また異なっていてもよく、更にこうして形成された三環式基中で、核間炭素原子は窒素原子により置換されていてもよい）
からなる〕
を表し、
【００１１】
Raに上記された二環式基及び三環式基は更に炭素骨格中でフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルコキシ基、カルボキシ基、C1-3-アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基又はN,N-ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基により一置換又は二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、更に上記アルキル部分及びアルコキシ部分中の水素原子はフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、
Rb及びRcが互いに独立に夫々水素原子又はメチル基を表し、
Rfが水素原子、C1-6-アルキル基（その水素原子はフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、C3-7-シクロアルキル基、C1-3-アルコキシ-カルボニル-C1-2-アルキル基、カルボキシ-C1-2-アルキル基、メトキシ-C2-3-アルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基、フェニル-C1-3-アルキル基又はヘテロアリール-C1-3-アルキル基を表し、
上記フェニル基及びヘテロアリール基はその炭素骨格中でフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基（その水素原子はフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、ヒドロキシ基、ニトロ基又はアミノ基により一置換、二置換又は三置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、かつ／又は上記ヘテロアリール基の窒素原子に結合された水素原子はC1-3-アルキル基（その水素原子はフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）又はC1-3-アルキル-カルボニル基もしくはC1-4-アルコキシ-カルボニル基により置換されていてもよく、かつ
Rgが水素原子を表し、
上記一般式Ｉ中の三環式基がフッ素原子もしくは塩素原子又はメチル基もしくはメトキシ基により一置換又は二置換されていてもよく、これらの置換基が同じであってもよく、また異なっていてもよい化合物、
【００１２】
特に、
ｍが数２又は３を表し、
ｎが数３、４又は５を表し、
Ｘが炭素-炭素結合又は酸素原子を表し、
Raがナフチル基、キノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ピリド-イミダゾリル基、ピリミド-イミダゾリル基、ピリド-ピリジニル基又はピリミド-ピリミジニル基を表し、これらの夫々が二環式基中に含まれる炭素原子を介して隣接ピペラジノ基の窒素原子に連結され、上記二環式基のフェニル部分がトリフルオロメチル基もしくはニトロ基により一置換されていてもよく、又はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はメチル基、メトキシ基もしくはエトキシ基により一置換又は二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、また上記二環式基中に存在するイミノ基が更にC1-3-アルキル基、フェニル-C1-3-アルキル基、フェニル基又はピリジル基により置換されていてもよく、
Rb及びRcが互いに独立に夫々水素原子又はメチル基を表し、
【００１３】
Rfが水素原子、C1-6-アルキル基（その水素原子はフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、C3-7-シクロアルキル基、C1-3-アルコキシ-カルボニル-C1-2-アルキル基、カルボキシ-C1-2-アルキル基、メトキシ-C2-3-アルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基、フェニル-C1-3-アルキル基もしくはヘテロアリール-C1-3-アルキル基を表し、
上記フェニル基及びヘテロアリール基は夫々フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基（その水素原子はフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、ヒドロキシ基、ニトロ基又はアミノ基により一置換又は二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよく、かつ／又は上記ヘテロアリール基の窒素原子に結合された水素原子はC1-3-アルキル基（その水素原子はフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）又はC1-3-アルキル-カルボニル基により置換されていてもよく、かつ
Rgが水素原子を表す一般式Ｉの化合物、これらの異性体及び塩である。
【００１４】
上記一般式Ｉの最も特に好ましい化合物は
ｍが数２を表し、
ｎが数４を表し、
Ｘが炭素-炭素結合又は酸素原子を表し、
Raがナフチル基、キノリニル基、キナゾリニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基又はピリド-イミダゾリル基を表し、これらの夫々が二環式基中に含まれる炭素原子を介して隣接ピペラジノ基の窒素原子に連結され、上記二環式基中に存在するイミノ基が更にC1-3-アルキル基、フェニル-C1-3-アルキル基、フェニル基又はピリジル基により置換されていてもよく、
Rb及びRcが互いに独立に夫々水素原子又はメチル基を表し、
Rfが水素原子、C1-6-アルキル基（その水素原子はフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）、C3-7-シクロアルキル基、C1-3-アルコキシ-カルボニル-C1-2-アルキル基、カルボキシ-C1-2-アルキル基、メトキシ-C2-3-アルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基、フェニル-C1-3-アルキル基又はヘテロアリール-C1-3-アルキル基を表し、
上記フェニル基及びヘテロアリール基は夫々の場合に１個又は２個のフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子又は１個又は２個のC1-3-アルキル基もしくはC1-3-アルコキシ基（その水素原子はフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい）により置換されていてもよく、かつ
Rgが水素原子を表す化合物、これらの異性体及び塩である。
本発明によれば、新規化合物は文献により知られている方法、例えば、下記の方法により得られる。
a.一般式
【００１５】
【化７】
0004005362.tif 000003
【００１６】
（式中、m、Ra、Rb及びRcは先に定義されたとおりである）
の化合物を一般式
【００１７】
【化８】
0004005362.tif 000004
【００１８】
（式中、ｎ、Rf、Rg、Ｘ及び三環式環は先に定義されたとおりであり、かつ
Z1は核脱離基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す）
の化合物と反応させる。
その反応は溶媒、例えば、塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン／水、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中で、必要により塩基、例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、カリウム-tert.ブトキシド又はN-エチル-ジイソプロピルアミンの存在下で０〜100℃の温度、好ましくは10〜60℃の温度で行われることが好ましい。
b.一般式
【００１９】
【化９】
0004005362.tif 000005
【００２０】
（式中、ｍ、ｎ、Ｘ、Ra、Rb、Rc及び三環式環は先に定義されたとおりである）の化合物を一般式
【００２１】
【化１０】
0004005362.tif 000006
【００２２】
（式中、Rf及びRgは先に定義されたとおりである）
のアミン、又はその反応性誘導体と反応させる。
その反応は一般式IVの相当するハライド又は酸無水物を用いて溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル又はスルホラン中で、必要により無機又は有機塩基の存在下で-20〜200℃の温度、好ましくは-10〜160℃の温度で適当に行なわれる。しかしながら、それはまた遊離酸を用いて、必要により酸活性化剤又は脱水剤の存在下で、例えば、イソブチルクロロホルメート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド／N-ヒドロキシスクシンイミドもしくは1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、N,N'-カルボニルジイミダゾールもしくはN,N'-チオニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下で、-20〜200℃の温度、好ましくは-10〜160℃の温度で行われてもよい。
本発明に従って、ニトロ基を含む一般式Ｉの化合物が得られる場合、それは還元により相当するアミノ化合物に変換されてもよく、又は
アミノ基又はイミノ基を含む一般式Ｉの化合物が得られる場合、それはアルキル化により相当する化合物に変換されてもよい。
【００２３】
ニトロ基のその後の還元は水添分解により、例えば、水素を用いて触媒、例えば、白金、パラジウム／木炭又はラネーニッケルの存在下で好適な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド又は氷酢酸中で、必要により塩酸の如き酸を添加して１〜７バール、好ましくは１〜５バールの水素圧で、また鉄、スズ又は亜鉛の如き金属を用いて酢酸又は塩酸の如き酸の存在下で、また硫酸鉄(II)、塩化スズ(II)、硫化ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム又はナトリウムジチオニトの如き塩を用いて、又はヒドラジンを用いてラネーニッケルの存在下で０〜100℃の温度、好ましくは20〜60℃の温度で適当に行われる。
その後のアルキル化は必要により溶媒又は溶媒の混合物、例えば、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド又はスルホラン中で、アルキル化剤、例えば、相当するハライド又はスルホン酸エステルを用いて、例えば、ヨウ化メチル、臭化エチル、ジメチル硫酸又は塩化ベンジルを用いて、必要により三級有機塩基の存在下で、又は無機塩基の存在下で適当に０〜150℃の温度、好ましくは０〜100℃の温度で行われる。
【００２４】
前記反応において、存在する反応性基、例えば、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基またはイミノ基は通常の保護基（これらはその反応後に再度開裂される）により反応中に保護されてもよい。
例えば、ヒドロキシ基の保護基はトリメチルシリル基、tert.ブチル-ジメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エチル基、tert.ブチル基、トリチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、
カルボキシル基の保護基はトリメチルシリル基、メチル基、エチル基、tert.ブチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、また
アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基の保護基はホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、エトキシカルボニル基、tert.ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は2,4-ジメトキシベンジル基であってもよく、更にアミノ基についてフタリル基であってもよい。
【００２５】
使用した保護基は必要によりその後に、例えば、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で、又はアルカリ金属塩基、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で加水分解により、又は非プロトン的に、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下で、０〜120℃の温度、好ましくは10〜100℃の温度で開裂される。しかしながら、シリル基はまた前記のようにテトラブチルアンモニウムフルオリドを使用して開裂されてもよい。
しかしながら、ベンジル基、メトキシベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば、水添分解により、例えば、パラジウム／木炭の如き触媒の存在下で好適な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸中で、必要により塩酸の如き酸を添加して、０〜100℃の温度、好ましくは20〜60℃の温度で、１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧のもとに水素を使用して開裂される。しかしながら、2,4-ジメトキシベンジル基はトリフルオロ酢酸中でアニソールの存在下で開裂されることが好ましい。
【００２６】
tert.ブチル基又はtert.ブチルオキシカルボニル基は必要により溶媒、例えば、塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテルを使用して、トリフルオロ酢酸又は塩酸の如き酸で処理することにより又はヨードトリメチルシランで処理することにより開裂されることが好ましい。
トリフルオロアセチル基は必要により酢酸の如き溶媒の存在下で50〜120℃の温度で塩酸の如き酸で処理することにより又は必要によりテトラヒドロフランの如き溶媒の存在下で０〜50℃の温度で水酸化ナトリウム溶液で処理することにより開裂されることが好ましい。
フタリル基はヒドラジン又は一級アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミンもしくはn-ブチルアミンの存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン／水又はジオキサン中で20〜50℃の温度で開裂されることが好ましい。
【００２７】
更に、得られた一般式Ｉの化合物は前記のようにそれらの鏡像体及び／又はジアステレオマーに分割されてもよい。こうして、例えば、シス／トランス混合物はそれらのシス異性体及びトランス異性体に分割されてもよく、また少なくとも一つの光学活性炭素原子を有する化合物はそれらの鏡像体に分離されてもよい。
こうして、例えば、シス／トランス混合物はクロマトグラフィーによりそのシス異性体及びトランス異性体に分割されてもよく、ラセミ体として生じる得られた一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法(Allinger N. L. 及びEliel E. L. 著"Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参照のこと)によりそれらの光学鏡像体に分離されてもよく、また少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法を使用して、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化によりそれらの物理的−化学的相違に基づいてそれらのジアステレオマーに分割されてもよく、これらの化合物がラセミ形態で得られる場合には、それらが続いて上記のように鏡像体に分割されてもよい。
【００２８】
鏡像体はキラル相によるカラム分離もしくは光学活性溶媒による再結晶により、又は光学活性物質（これはラセミ化合物と塩又は誘導体、例えば、エステル又はアミドを生成する）、特に酸及びその活性化誘導体またはアルコールと反応させ、こうして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を、例えば、それらの溶解性の相違に基づいて分離することにより分離されることが好ましく、一方、遊離鏡像体は好適な薬剤の作用により純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から放出し得る。普通使用される光学活性酸は、例えば、酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のD-形態及びL-形態である。光学活性アルコールは、例えば、(+)-メントール又は(-)-メントールであってもよく、またアミド中の光学活性アシル基は、例えば、(+)-又は(-)-メンチルオキシカルボニルであってもよい。
【００２９】
更に、式Ｉの化合物はそれらの塩、特に医薬用のために無機酸又は有機酸との生理学上許される塩に変換し得る。この目的に使用し得る酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
更に、こうして得られた式Ｉの新規化合物が酸性基、例えば、カルボキシ基を含む場合、それらは続いて、所望により、無機塩基もしくは有機塩基との塩、特別には、医薬用のために、それらの生理学上許される塩に変換し得る。この目的に適した塩基として、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルギニン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
出発物質として使用される一般式II〜Ｖの化合物は或る場合には文献により知られており、又は文献により知られている方法により得られてもよく、又は実施例に記載される。
【００３０】
一般式IIの化合物は、例えば、一般式Ra'-Clの化合物を融解物中又は溶媒、例えば、エタノール、ジオキサン又はジメチルホルムアミド中でトリエチルアミンの如き塩基の存在下で０〜130℃の温度で相当するピペラジン又はホモピペラジン（イミノ基が基Z2（式中、Z2は水素原子又はアミノ基の保護基、例えば、tert.ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基を表す）により置換されている）と反応させることにより得られる。保護基は文献により知られている方法により開裂され、一般式IIの化合物をもたらす。
一般式IIIの化合物は、例えば、相当する二置換カルボン酸を強塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド又は水素化ナトリウムの存在下でα,ω-ジハロアルカンと反応させ、続いてそのカルボン酸を相当するアミンと反応させることにより得られる。
一般式IVの化合物は適当に保護されたカルボン酸誘導体を相当するピペラジン又はホモピペラジンと反応させることにより適当に得られる。
既に前記したように、一般式Ｉの化合物及びこれらの生理学上許される塩は有益な薬理学的性質を有する。特に、それらはミクロソームトリグリセリド転移タンパク質(MTP)の有益なインヒビターであり、それ故、じゅく腫形成性リポタンパク質の血漿レベルを低下するのに適している。
【００３１】
例えば、本発明の化合物を以下のようにそれらの生物学的効果について調べた。
MTPのインヒビターを無細胞MTP活性試験により同定した。種々の種（例えば、ラット、ブタ）からの可溶化肝臓ミクロソームをMTP源として使用することができる。ドナー小胞及びアクセプター小胞を調製するために、有機溶媒に溶解した脂質を好適な比率で混合し、溶媒を窒素流中で吹き込むことによりガラス容器の壁に薄層で適用した。ドナー小胞を調製するのに使用した溶液は400μMのホスファチジルコリン、75μMのカルジオリピン及び10μMの〔14C〕-トリオレイン（68.8μCi/mg）を含んでいた。アクセプター小胞を調製するために、1.2mMのホスファチジルコリン、５μMのトリオレイン及び15μMの〔3H〕-ジパルミトイルホスファチジルコリン（108mCi/mg）の溶液を使用した。乾燥した脂質を試験緩衝液で湿潤させ、続いて超音波処理することにより小胞を生成した。一様なサイズの小胞集団を超音波処理された脂質のゲル濾過により得た。MTP活性試験は試験緩衝液中にドナー小胞、アクセプター小胞だけでなくMTP源を含む。これらの物質を濃縮したDMSO含有原液から添加し、試験中のDMSOの最終濃度は0.1％であった。その反応をMTPの添加により開始した。相当するインキュベーション時間後に、転移プロセスをソース30Q陰イオン交換体懸濁液（ファーマシア・バイオテク）500μlの添加により停止した。その混合物を５分間振とうし、陰イオン交換体物質に結合されたドナー小胞を遠心分離により分離した。上澄み中の〔3H〕及び〔14C〕の放射能を液体シンチレーション測定により測定し、これからアクセプター小胞の回収及びトリグリセリド転移速度を計算した。
【００３２】
上記生物学的性質に鑑みて、一般式Ｉの化合物及びこれらの生理学上許される塩はじゅく腫形成性アポリポタンパク質Ｂ（apoB）を含むリポタンパク質、例えば、チロミクロン及び／又は超低密度リポタンパク質(VLDL)だけでなくこれらの残基、例えば、低密度リポタンパク質(LDL)及び／又はリポタンパク質(a)（Lp(a)）の血漿濃度を低下し、高脂血症を治療し、アテローム硬化症及びその臨床後遺症を予防、治療し、また関連疾患、例えば、真性糖尿病、脂肪症及び膵臓炎を予防、治療するのに特に適しており、経口投与が好ましい。
このような効果を得るのに必要とされる毎日の用量は成人で0.5〜500mg、適当には１〜350mg、好ましくは５〜200mgである。
【００３３】
この目的のために、必要によりその他の活性物質、例えば、その他の脂質低下剤、例えば、HMG-CoA-還元酵素インヒビター、コレステロール生合成インヒビター、例えば、スクアレンシンターゼインヒビター及びスクアレンシクラーゼインヒビター、胆汁酸結合樹脂、フィブレート、コレステロール再吸収インヒビター、ナイアシン、プロブコール、CETPインヒビター並びにACATインヒビターと組み合わされてもよい、本発明に従って調製された式Ｉの化合物は一種以上の不活性の通常の担体及び／又は希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば、硬質脂肪又はこれらの好適な混合物と一緒に通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液又は座薬に混入し得る。
以下の実施例は本発明を更に詳しく説明することを目的とする。
【００３４】
（実施例）
実施例１
9-〔4-(4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
a. 9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸
ヘキサン中の1.6モルのn-ブチル-リチウム溶液89ml（0.11モル）を０℃のテトラヒドロフラン700ml中の9-フルオレンカルボン酸21g（0.1モル）の溶液に窒素雰囲気下で滴下して添加し、１時間撹拌する。次いで、再度０℃で、ジブロモブタン13.13ml（0.11モル）を添加し、その溶液を周囲温度で30時間撹拌する。この時間後に、水50mlを添加し、その混合物を30分間撹拌する。その溶液を蒸発により濃縮し、水と混合し、ジエチルエーテル250mlで抽出する。水相を1N塩酸150mlで酸性にし、ジクロロメタン250mlで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除く。
収量：18.5g（理論値の53.6％）、
融点：123℃
b. 9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸クロリド
9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸23g（0.067モル）をジクロロメタン40mlに溶解し、窒素雰囲気下で０℃でジクロロメタン10mlに溶解したジメチルホルムアミド３滴及び塩化オキサリル6.96ml（0.081モル）と合わせる。その混合物を周囲温度で３時間撹拌する。次いで溶媒を除き、粗生成物を更に精製しないで更に反応させる。
収量：24g（理論値の99％）
【００３５】
c. 9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸クロリド23g（0.063モル）を窒素雰囲気下で０℃のジクロロメタン550ml中の2,2,2-トリフルオロエチルアミン塩酸塩9.35g（0.069モル）及びトリエチルアミン26ml（0.188モル）の溶液に滴下して添加し、周囲温度で２時間撹拌する。その反応混合物を水、1N塩酸及び炭酸水素ナトリウム溶液で夫々２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸留して除く。生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル=8:1）により精製する。
収量：15.8g（理論値の58.6％）、
融点：172℃
d. 2-(ピペラジン-1-イル)-ベンゾチアゾール
エタノール50ml中の2-クロロベンゾチアゾール1.7g（0.01モル）、ピペラジン4.76g（0.05モル）及びトリエチルアミン7ml（0.05モル）の溶液を周囲温度で48時間撹拌する。その反応混合物を蒸発により濃縮し、水と混合し、ジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾別し、濾液を蒸発により濃縮する。残渣をジエチルエーテルで洗浄する。
収量: 1.3 g (理論値の59.3 % ),
融点: 279℃から分解
C11H13N3S (M = 219.31)
計算値: 分子ピーク (M+H)+: 220
実測値: 分子ピーク (M+H)+: 220
【００３６】
e. 9-〔4-(4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
アセトニトリル10ml中の9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド0.2g（0.469ミリモル）、2-(ピペラジン-1-イル)-ベンゾチアゾール0.17g（0.775ミリモル）、炭酸カリウム0.1g及び水1mlの懸濁液を周囲温度で10時間撹拌する。次いでその反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン=20:1、次いでジクロロメタン／メタノール=20:1）により精製する。
収量: 0.16 g (理論値の60.4 % ),
融点: 49-52℃
C31H31F3N3OS (M = 564.67)
計算値: 分子ピーク (M+H)+: 565
実測値: 分子ピーク (M+H)+: 565
実施例１と同様にして、下記の化合物を調製し得る。
(1)  9-{4-〔4-(5-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
(2)  9-{4-〔4-(4-メトキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
(3)  9-{4-〔4-(6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
(4)  9-{4-〔4-(6-ブロモ-ベンゾチアゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
【００３７】
実施例２
9-〔4-(4-(ベンゾオキサゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
a. 2-(ピペラジン-1-イル)-ベンゾオキサゾール
ジクロロメタン20ml中のクロロベンゾオキサゾール1.5g（0.01モル）の溶液をジクロロメタン10ml中のピペラジン1g（0.012モル）及びトリエチルアミン7ml（0.05モル）の溶液に０℃で滴下して添加し、その混合物をこの温度で１時間撹拌する。次いでそれを水で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾別し、濾液を蒸発により濃縮する。残渣をアセトンで洗浄する。
収量: 0.33 g (理論値の16.2 % ),
融点: >300℃
C11H13N3O (M = 203.24)
計算値: 分子ピーク (M+H)+: 204
実測値: 分子ピーク (M+H)+: 204
【００３８】
b. 9-〔4-(4-(ベンゾオキサゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
テトラヒドロフラン10ml中の9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド0.3g（0.7ミリモル）、2-(ピペラジン-1-イル)-ベンゾオキサゾール0.2g（0.98ミリモル）及びトリエチルアミン1mlの溶液を48時間還流させる。次いで反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル=1:1）により精製する。
収量: 0.15 g (理論値の27.2 % ),
融点: 128℃
C31H31F3N3O2 (M = 548.61)
計算値: 分子ピーク (M+H)+: 549
実測値: 分子ピーク (M+H)+: 549
実施例２と同様にして、下記の化合物を調製し得る。
(1)  9-{4-〔4-(5-メトキシ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
(2)  9-{4-〔4-(4-メチル-ベンゾオキサゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
【００３９】
実施例３
9-〔4-(4-(キノリン-2-イル)-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
a. 2-(ピペラジン-1-イル)-キノリン
トルエン150ml中の2-クロロキノリン3.65g（0.022モル）、ピペラジン6.88g（0.08モル）及び炭酸カリウム1.12g（0.02モル）の懸濁液を５時間還流させる。冷却後に、それを水で２回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発により濃縮する。残渣をメタノールと合わせる。次いでそれを濾過し、濾液を蒸発により濃縮する。
b. 9-〔4-(4-(キノリン-2-イル)-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例2bと同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び2-(ピペラジン-1-イル)-キノリンから調製した。
収量: 0.14 g (理論値の35.6 % ),
融点: 56-57℃
C33H33F3N4O (M = 558.65)
計算値: 分子ピーク (M+H)+: 559
実測値: 分子ピーク (M+H)+: 559
【００４０】
実施例３と同様にして、下記の化合物を調製し得る。
(1)  9-{4-〔4-(6-フルオロ-キノリン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
(2)  9-{4-〔4-(6-ブロモ-キノリン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
(3)  9-{4-〔4-(6-トリフルオロメチル-キノリン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
(4)  9-{4-〔4-(6-メチル-キノリン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
(5)  9-{4-〔4-(6-メトキシ-キノリン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
(6)  9-{4-〔4-(6-ニトロ-キノリン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
(7)  9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ペンチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
【００４１】
実施例４
9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(プロピル)-アミド
a. 9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(プロピル)-アミド
実施例1cと同様にしてn-プロピルアミン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸クロリドから調製した。
0004005362.tif 000007
【００４２】
b. 9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(プロピル)-アミド
実施例2bと同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(プロピル)-アミド及び2-(ピペラジン-1-イル)-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000008
実施例４と同様にして、下記の化合物を調製し得る。
(1)  9-{4-〔4-(6-クロロ-キノリン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(プロピル)-アミド
【００４３】
実施例５
9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(ベンジル)-アミド
a. 9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(ベンジル)-アミド
実施例1cと同様にしてベンジルアミン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸クロリドから調製した。
0004005362.tif 000009
【００４４】
b. 9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(ベンジル)-アミド
実施例2bと同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(ベンジル)-アミド及び2-(ピペラジン-1-イル)-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000010
実施例６
9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(エチル)-アミド
a. 9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(エチル)-アミド
実施例1cと同様にしてエチルアミン塩酸塩及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸クロリドから調製した。
0004005362.tif 000011
【００４５】
b. 9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(エチル)-アミド
実施例2bと同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(エチル)-アミド及び2-(ピペラジン-1-イル)-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000012
実施例６と同様にして、下記の化合物を調製し得る。
(1)  9-{4-〔4-(6-クロロ-キノリン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(エチル)-アミド
【００４６】
実施例７
9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(シクロペンチル)-アミド
a. 9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(シクロペンチル)-アミド
実施例1cと同様にしてシクロペンチルアミン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸クロリドから調製した。
0004005362.tif 000013
b. 9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(シクロペンチル)-アミド
実施例2bと同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(シクロペンチル)-アミド及び2-(ピペラジン-1-イル)-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000014
【００４７】
実施例８
9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(フェニル)-アミド
a. 9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(フェニル)-アミド
実施例1cと同様にしてアニリン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸クロリドから調製した。
0004005362.tif 000015
【００４８】
b. 9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(フェニル)-アミド
実施例2bと同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(フェニル)-アミド及び2-(ピペラジン-1-イル)-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000016
実施例８と同様にして、下記の化合物を調製し得る。
(1)  9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(ジメチルアミノエチル)-アミド
(2)  ピロリジン-1-イル-{9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-イル}-メタノン
(3)  モルホリン-4-イル-{9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-イル}-メタノン
(4)  9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(エチル-メチル)-アミド
【００４９】
実施例９
9-〔4-(4-キナゾリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例2bと同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び2-(ピペラジン-1-イル)-キナゾリンから調製した。
0004005362.tif 000017
実施例９と同様にして、下記の化合物を調製し得る。
(1)  9-〔4-(4-ピリド〔2,3-d〕ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
(2)  9-〔4-(4-プテリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
(3)  9-〔4-(4-ピリミド〔4,5-d〕ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
(4)  9-{4-〔4-(9-メチル-9H-プリン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
(5)  9-〔4-(4-〔1.8〕ナフチリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
【００５０】
実施例10
9-{4-〔4-(1-メチル-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
a. 2-クロロ-1-メチル-ベンゾイミダゾール
ジメチルホルムアミド30ml中の2-クロロベンゾイミダゾール5g（0.032モル）の溶液を０℃で水素化ナトリウム（55％）1.4g（0.033モル）と合わせる。１時間後に、ヨウ化メチル2.06ml（0.033モル）を滴下して添加し、その混合物を１時間撹拌する。次いでその反応混合物を水と混合し、生成した沈殿を濾別し、生成物を石油エーテルで再結晶する。
0004005362.tif 000018
b. 1-メチル-2-(ピペラジン-1-イル)-ベンゾイミダゾール
2-クロロ-1-メチル-ベンゾイミダゾール1g（6.02ミリモル）及びピペラジン2.58g（30ミリモル）の混合物を無溶媒で150℃に加熱する。冷却した融解物を水及び希塩酸と連続して合わせ、ジクロロメタンで抽出する。次いで水相を希水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール／アンモニア=5:1:0.1）により精製する。
0004005362.tif 000019
【００５１】
c. 9-{4-〔4-(1-メチル-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例1eと同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び1-メチル-2-(ピペラジン-1-イル)-ベンゾイミダゾールから調製した。
0004005362.tif 000020
【００５２】
実施例11
9-{4-〔4-(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例10と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び1-エチル-2-(ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾイミダゾールから調製した。
0004005362.tif 000021
実施例129-{4-〔4-(1-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド  実施例10と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び1-イソプロピル-2-(ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾイミダゾールから調製した。
0004005362.tif 000022
【００５３】
実施例13
9-{4-〔4-(1-ベンジル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例10と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び1-ベンジル-2-(ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾイミダゾールから調製した。
0004005362.tif 000023
実施例149-{4-〔4-(1-フェニル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例10と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び1-フェニル-2-(ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾイミダゾールから調製した。
0004005362.tif 000024
【００５４】
実施例15
9-{4-〔4-(3-メチル-3H-イミダゾ〔4,5〕ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミドa. tert.ブチル4-(3-メチル-3H-イミダゾ〔4,5〕ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-カルボキシレート
DMSO15ml中の2-クロロ-3-メチル-3H-イミダゾ〔4,5〕ピリジン3.83g（0.011モル）、1-Boc-ピペラジン2.2g（0.012モル）及びエチル-ジイソプロピルアミン5ml（0.029モル）の溶液を130℃で12時間撹拌する。水を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／アセトン=20:1）により精製する。
0004005362.tif 000025
【００５５】
b. 3-メチル-2-ピペラジン-1-イル-3H-イミダゾ〔4,5〕ピリジン
ジクロロメタン50ml中のtert.ブチル4-(3-メチル-3H-イミダゾ〔4,5〕ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-カルボキシレート2.74g（8.63ミリモル）及びトリフルオロ酢酸3.5mlの溶液を還流しながら14時間撹拌する。希薄な炭酸ナトリウムを慎重に添加し、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。
0004005362.tif 000026
c. 9-{4-〔4-(3-メチル-3H-イミダゾ〔4,5〕ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び3-メチル-2-(ピペラジン-1-イル)-3H-イミダゾ〔4,5〕ピリジンから調製した。
0004005362.tif 000027
【００５６】
実施例16
9-{4-〔4-(3-メチル-3H-イミダゾ〔4,5〕ピリジン-5-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド  実施例15と同様にして5-クロロ-3-メチル-3H-イミダゾ〔4,5〕ピリジン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミドから調製した。
0004005362.tif 000028
【００５７】
実施例17
9-{4-〔4-(6-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
a. 6-フルオロ-1-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン
4-フルオロ-2-N-メチルアミノ-アニリン6.9g（32.38ミリモル）及び尿素9.72g（161.9ミリモル）の混合物を160℃に１時間加熱する。冷却後、残渣を水及び酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。
収量：4.1g（理論値の76.2％）
b. 2-クロロ-6-フルオロ-1-メチル-1-ベンゾイミダゾール
オキシ塩化リン20ml中の6-フルオロ-1-メチル-1,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン4.1g（24.67ミリモル）の懸濁液を２時間還流させる。冷却後、その溶液を水に滴下して添加し、生成した沈殿を濾別し、水洗する。母液をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸留して除く。二つの生成物を合わせる。
収量：2g（理論値の43.9％）
【００５８】
c. 6-フルオロ-1-メチル-2-ピペラジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾール
実施例１と同様にして2-クロロ-6-フルオロ-1-メチル-1-ベンゾイミダゾール及びピペラジンから調製した。
0004005362.tif 000029
d. 9-{4-〔4-(6-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例1eと同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び6-フルオロ-1-メチル-2-ピペラジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾールから調製した。
0004005362.tif 000030
【００５９】
実施例18
9-{4-〔4-(5-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例17と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び5-フルオロ-1-メチル-2-ピペラジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾールから調製した。
0004005362.tif 000031
実施例199-{4-〔4-(5-クロロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例18と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び5-クロロ-1-メチル-2-ピペラジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾールから調製した。
0004005362.tif 000032
【００６０】
実施例20
9-{4-〔4-(4-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例2bと同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び4-メトキシ-1-メチル-2-ピペラジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾールから調製した。
0004005362.tif 000033
【００６１】
実施例21
9-{4-〔4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
a. tert.ブチル4-{4-〔9-(2,2,2-トリフルオロ-エチルカルバモイル)-9H-フルオレン-9-イル〕-ブチル}-ピペラジン-1-カルボキシレート
実施例２と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及びBoc-ピペラジンから調製した。
0004005362.tif 000034
b. 9-(4-ピペラジン-1-イル-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
ジクロロメタン50ml中のtert.ブチル4-{4-〔9-(2,2,2-トリフルオロ-エチルカルバモイル)-9H-フルオレン-9-イル〕-ブチル}-ピペラジン-1-カルボキシレート2.3g（4.32ミリモル）及びトリフルオロ酢酸6mlの溶液を周囲温度で14時間撹拌する。希薄な水酸化ナトリウム溶液を慎重に添加し、その結果、その溶液は９のpHを有する。生成した沈殿を濾別し、水洗し、乾燥させる。
0004005362.tif 000035
【００６２】
c. 9-{4-〔4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
2-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール0.05g（0.328ミリモル）及び9-(4-ピペラジン-1-イル-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド0.21g（0.487ミリモル）の混合物を150℃に２時間加熱する。冷却後、その反応混合物をジクロロメタン／エタノールに溶解する。生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール=20:1）により精製する。
0004005362.tif 000036
【００６３】
実施例10-21と同様にして下記の化合物を調製し得る。
(1)  9-{4-〔4-(1-プロピル-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
(2)  9-{4-〔4-(1-ピリジン-2-イル-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
(3)  9-{4-〔4-(1-メチル-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(エチル)-アミド
(4)  9-{4-〔4-(1-メチル-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(ベンジル)-アミド
(5)  9-{4-〔4-(6-クロロ-1-メチル-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
(6)  9-{4-〔4-(5,6-ジクロロ-1-メチル-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
(8)  9-{4-〔4-(1-メチル-ナフト〔2,3-d〕イミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
(7)  9-{4-〔4-(1-メチル-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-プロピル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
(8)  9-{4-〔4-(1-メチル-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ペンチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
【００６４】
実施例22
9-〔4-(4-キノキサリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び2-ピペラジン-1-イル-キノキサリンから調製した。
0004005362.tif 000037
実施例23
9-{4-〔4-(5-クロロ-キノキサリン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例２と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び5-クロロ-2-ピペラジン-1-イル-キノキサリンから調製した。
0004005362.tif 000038
【００６５】
実施例24
9-{4-〔4-(6-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び6-クロロ-2-ピペラジン-1-イル-ベンゾチアゾールから調製した。
0004005362.tif 000039
実施例25
9-{4-〔4-(4-フェニル-キノリン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例21と同様にして9-(4-ピペラジン-1-イル-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び2-クロロ-4-フェニル-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000040
【００６６】
実施例26
9-{4-〔4-(7-クロロ-キノリン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例21と同様にして9-(4-ピペラジン-1-イル-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び2,7-ジクロロ-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000041
実施例279-{4-〔4-(5-クロロ-キノリン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例21と同様にして9-(4-ピペラジン-1-イル-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び2,5-ジクロロ-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000042
【００６７】
実施例28
9-{4-〔4-(6-クロロ-キノリン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例２と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び6-クロロ-2-ピペラジン-1-イル-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000043
実施例299-{4-〔4-(8-クロロ-キノリン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び8-クロロ-2-ピペラジン-1-イル-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000044
【００６８】
実施例30
9-{4-〔4-(8-メトキシ-キノリン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び8-メトキシ-2-ピペラジン-1-イル-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000045
【００６９】
実施例31
9-{4-〔4-(8-ヒドロキシ-キノリン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
ジクロロメタン20ml中の9-{4-〔4-(8-メトキシ-キノリン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド0.2g（0.34ミリモル）及び三臭化ホウ素0.16ml（1.7ミリモル）の溶液を周囲温度で48時間撹拌する。その反応溶液を水及びジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸留して除く。生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／メタノール=50:1）により精製する。
0004005362.tif 000046
【００７０】
実施例32
9-{4-〔4-(8-ブロモ-キノリン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
a. N-(2-ブロモ-フェニル)-3-エトキシ-アクリルアミド
3-エトキシ-アクリロイル-クロリド10g（74.31ミリモル）を０℃でピリジン60ml中の2-ブロモ-アニリン11.6g（67.43ミリモル）の溶液に滴下して添加し、この温度で１時間撹拌する。その混合物を周囲温度に上昇させ、２時間撹拌する。次いでその反応混合物を水及び酢酸エチルで抽出する。有機相を水及び1N塩酸で抽出し、活性炭と合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸留して除き、残渣をイソプロパノール／水2:1で再結晶する。
収量：6.5g（理論値の35.7％）、
融点：98℃
b. 8-ブロモ-1H-キノリン-2-オン
N-(2-ブロモ-フェニル)-3-エトキシ-アクリルアミド6g（22.21ミリモル）を濃硫酸30mlに回分添加し（発熱）、１時間撹拌する。その反応混合物を氷水に注ぎ、生成した沈殿を濾別する。生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル=3:1）により精製する。
0004005362.tif 000047
【００７１】
c. 8-ブロモ-2-クロロ-キノリン
オキシ塩化リン20ml中の8-ブロモ-1H-キノリン-2-オン2.8g（12.49ミリモル）の懸濁液を90分間還流させ、その反応混合物を冷却し、次いで水200mlに滴下して添加する。その水溶液を濃アンモニア溶液で塩基性にし、生成した沈殿を濾別し、水洗する。
0004005362.tif 000048
実施例３と同様にして8-ブロモ-2-クロロ-キノリン及びピペラジンから調製した。
0004005362.tif 000049
e. 9-{4-〔4-(8-ブロモ-キノリン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例２と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び8-ブロモ-2-ピペラジン-1-イル-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000050
【００７２】
実施例33
9-{4-〔4-(8-フェニル-キノリン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
トルエン3ml中の9-{4-〔4-(8-ブロモ-キノリン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド0.2g（0.314ミリモル）、フェニルホウ酸0.033g（0.267ミリモル）、テトラキストリフェニルパラジウム0.018g（0.016ミリモル）及び2Mの炭酸ナトリウム溶液0.2mlの反応混合物を窒素雰囲気下で20時間還流させる。溶媒を蒸留して除く。残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル=3:2）により精製する。
0004005362.tif 000051
【００７３】
実施例34
9-{4-〔4-(4-メチル-キノリン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例２と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び4-メチル-2-ピペラジン-1-イル-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000052
実施例35
9-{4-〔4-(3-メチル-キノリン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例２と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び3-メチル-2-ピペラジン-1-イル-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000053
【００７４】
実施例36
9-{4-〔4-(8-メトキシ-キノリン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び1-メトキシ-3-ピペラジン-1-イル-イソキノリンから調製した。
0004005362.tif 000054
【００７５】
実施例37
9-{4-〔4-(8-エトキシ-ナフタレン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
a. 7-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-ナフタレン-1-オール
水250ml中のナフタレン-1,7-ジオール25g（0.156モル）、1-ベンジル-ピペラジン35ml（0.202モル）及びナトリウムジスルファイト60g（0.316モル）の懸濁液を窒素雰囲気下で４日還流させる。冷却後、沈殿を濾別し、水洗し、乾燥カップボード中で乾燥させる。
0004005362.tif 000055
b. 1-ベンジル-4-(8-エトキシ-ナフタレン-2-イル)-ピペラジン
ジメチルホルムアミド150ml中の7-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-ナフタレン-1-オール37g（0.116モル）及びカリウムtert.ブトキシド15g（0.134モル）の懸濁液を周囲温度で30分撹拌し、次いでヨウ化エチル11ml（0.135モル）と徐々に合わせる。次いでそれを周囲温度で14時間撹拌する。次いでその反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣をジクロロメタン及び水で抽出する。それを酸化アルミニウムで濾過し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸留して除く。残渣をイソプロパノールで再結晶する。
0004005362.tif 000056
【００７６】
c. 1-(8-エトキシ-ナフタレン-2-イル)-ピペラジン
エタノール360ml中の1-ベンジル-4-(8-エトキシ-ナフタレン-2-イル)-ピペラジン24.9g（0.072モル）の溶液を5gのパラジウム／木炭（10％）と合わせ、５バールの水素圧で周囲温度で撹拌する。触媒を分離し、濾液を蒸発により濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄する。
0004005362.tif 000057
d. 9-{4-〔4-(8-エトキシ-ナフタレン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
ジメチルホルムアミド50ml中の9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド0.5g（1.17ミリモル）、1-(8-エトキシ-ナフタレン-2-イル)-ピペラジン0.3g（1.17ミリモル）及び炭酸カリウム1g（７ミリモル）の懸濁液を90℃で14時間撹拌する。その反応混合物を水に注ぎ、沈殿を濾別する。生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル=3:2）により精製する。
0004005362.tif 000058
【００７７】
実施例38
9-{4-〔(S)-2-メチル-4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
a. 2-〔(S)-3-メチル-ピペラジン-1-イル〕-キノリン
n-ブタノール10ml中の2-クロロキノリン1.554g（9.5ミリモル）及び(S)-2-メチルピペラジン1g（9.984ミリモル）の溶液を130℃で３時間撹拌する。次いで溶媒を蒸留して除く。残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール／アンモニア=20:1:0.1）により精製する。
0004005362.tif 000059
b. 9-{4-〔(S)-2-メチル-4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び2-〔(S)-3-メチル-ピペラジン-1-イル〕-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000060
【００７８】
実施例39
9-{4-〔(R)-2-メチル-4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び2-〔(R)-3-メチル-ピペラジン-1-イル〕-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000061
【００７９】
実施例40
a. tert.ブチル3-メチル-4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-カルボキシレート  tert.ブチル3-メチル-ピペラジン-1-カルボキシレート1g（4.99ミリモル）、2-クロロキノリン0.588g（3.6ミリモル）及び炭酸カリウム0.498g（3.6ミリモル）の反応混合物を130℃に３時間加熱する。次いで溶媒を蒸留して除く。残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール／アンモニア=30:1）により精製する。
0004005362.tif 000062
b. 2-(2-メチル-ピペラジン-1-イル)-キノリン
トリフルオロ酢酸1ml及びジクロロメタン20ml中のtert.ブチル3-メチル-4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-カルボキシレート0.15g（0.458ミリモル）の溶液を周囲温度で10時間撹拌する。次いでその溶液を蒸発により濃縮し、残渣を水に溶解し、希薄な水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にする。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。
0004005362.tif 000063
【００８０】
c. 9-{4-〔3-メチル-4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び2-〔2-メチル-ピペラジン-1-イル〕-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000064
実施例41
9-〔4-(トランス-2,5-ジメチル-4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び2-(トランス-2,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000065
【００８１】
実施例42
9-〔4-(シス-2,6-ジメチル-4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
a. 2-(シス-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-キノリン
実施例38と同様にしてシス-2,6-ジメチル-ピペラジン及び2-クロロキノリンから調製した。
0004005362.tif 000066
b. 9-〔4-(シス-2,6-ジメチル-4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例２と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び2-(シス-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000067
【００８２】
実施例43
9-{4-〔シス-2,6-ジメチル-4-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例２と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び2-(シス-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾールから調製した。
0004005362.tif 000068
【００８３】
実施例44
9-{4-〔4-(5-クロロ-キノリン-2-イル)-シス-2,6-ジメチル-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド  実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び5-クロロ-2-(シス-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000069
実施例45
9-〔4-(4-ベンゾチアゾール-2-イル-シス-2,6-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び2-(シス-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ベンゾチアゾールから調製した。
0004005362.tif 000070
【００８４】
実施例46
9-〔4-(4-ベンゾオキサゾール-2-イル-シス-2,6-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び2-(シス-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ベンゾオキサゾールから調製した。
0004005362.tif 000071
実施例47
9-〔4-(シス-2,6-ジメチル-4-キナゾリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び2-(シス-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-キナゾリンから調製した。
0004005362.tif 000072
【００８５】
実施例48
9-〔4-(4-キナゾリン-2-イル-〔1.4〕ジアゼパン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
a. 2-〔1.4〕ジアゼパン-1-イル-キナゾリン
2-クロロキナゾリン2g（12.1ミリモル）及び〔1.4〕ジアゼパン3.65g（36.45ミリモル）の反応混合物を140℃で１時間撹拌する。冷却した反応混合物をジクロロメタン／エタノール／アンモニアに溶解する。生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール／アンモニア=35:1:0.1）により精製する。
0004005362.tif 000073
b. 9-〔4-(4-キナゾリン-2-イル-〔1.4〕ジアゼパン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び2-〔1.4〕ジアゼパン-1-イル-キナゾリンから調製した。
0004005362.tif 000074
【００８６】
実施例49
9-〔4-(4-キノリン-2-イル-〔1.4〕ジアゼパン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例2bと同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び2-〔1.4〕ジアゼパン-1-イル-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000075
実施例50
9-{4-〔4-(6-クロロ-キノリン-2-イル)-〔1.4〕ジアゼパン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例２と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び6-クロロ-2-〔1.4〕ジアゼパン-1-イル-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000076
【００８７】
実施例51
9-{4-〔4-(6-クロロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-〔1.4〕ジアゼパン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び6-クロロ-2-〔1.4〕ジアゼパン-1-イル-ベンゾチアゾールから調製した。
0004005362.tif 000077
【００８８】
実施例52
9-〔4-(4-ベンゾチアゾール-2-イル-〔1.4〕ジアゼパン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び2-〔1.4〕ジアゼパン-1-イル-ベンゾチアゾールから調製した。
0004005362.tif 000078
【００８９】
実施例53
9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-フルオロ-ベンジルアミド
a. 9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-フルオロ-ベンジルアミド
実施例１と同様にして4-フルオロ-ベンジルアミン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸クロリドから調製した。
0004005362.tif 000079
b. 9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-フルオロ-ベンジルアミド
実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-フルオロ-ベンジルアミド及び2-ピペラジン-1-イル-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000080
【００９０】
実施例54
9-{4-〔4-(5-クロロ-キノリン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-フルオロ-ベンジルアミド
実施例２と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-フルオロ-ベンジルアミド及び5-クロロ-2-ピペラジン-1-イル-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000081
実施例55
9-{4-〔4-(8-クロロ-キノリン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-フルオロ-ベンジルアミド
実施例２と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-フルオロ-ベンジルアミド及び8-クロロ-2-ピペラジン-1-イル-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000082
【００９１】
実施例57
9-〔4-(4-キノキサリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-フルオロ-ベンジルアミド
実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-フルオロ-ベンジルアミド及び2-ピペラジン-1-イル-キノキサリンから調製した。
0004005362.tif 000083
実施例58
9-〔4-(4-キナゾリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-フルオロ-ベンジルアミド
実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-フルオロ-ベンジルアミド及び2-ピペラジン-1-イル-キナゾリンから調製した。
0004005362.tif 000084
【００９２】
実施例59
9-〔4-(4-ベンゾチアゾール-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-フルオロ-ベンジルアミド
実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-フルオロ-ベンジルアミド及び2-ピペラジン-1-イル-ベンゾチアゾールから調製した。
0004005362.tif 000085
実施例60
9-{4-〔4-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-フルオロ-ベンジルアミド
実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-フルオロ-ベンジルアミド及び1-メチル-2-ピペラジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾールから調製した。
0004005362.tif 000086
【００９３】
実施例61
9-{4-〔4-(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-フルオロ-ベンジルアミド
実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-フルオロ-ベンジルアミド及び1-エチル-2-ピペラジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾールから調製した。
0004005362.tif 000087
実施例62
9-{4-〔4-(6-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-フルオロ-ベンジルアミド
実施例1eと同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-フルオロ-ベンジルアミド及び6-フルオロ-1-メチル-2-ピペラジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾールから調製した。
0004005362.tif 000088
【００９４】
実施例63
9-{4-〔4-(3-メチル-3H-イミダゾ〔4,5〕-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-フルオロ-ベンジルアミド
実施例1eと同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-フルオロ-ベンジルアミド及び3-メチル-2-ピペラジン-1-イル-3H-イミダゾ〔4,5〕-ピリジンから調製した。
0004005362.tif 000089
実施例64
9-{4-〔(S)-2-メチル-4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-フルオロ-ベンジルアミド
実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-フルオロ-ベンジルアミド及び2-〔(S)-3-メチル-ピペラジン-1-イル〕-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000090
【００９５】
実施例65
9-〔4-(シス-2,6-ジメチル-4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-フルオロ-ベンジルアミド
実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-フルオロ-ベンジルアミド及び2-(シス-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000091
実施例66
9-{4-〔4-(5-クロロ-キノリン-2-イル)-シス-2,6-ジメチル-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-フルオロ-ベンジルアミド
実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-フルオロ-ベンジルアミド及び5-クロロ-2-(シス-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000092
【００９６】
実施例67
9-〔4-(シス-2,6-ジメチル-4-キナゾリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-フルオロ-ベンジルアミド
実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-フルオロ-ベンジルアミド及び2-(シス-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-キナゾリンから調製した。
0004005362.tif 000093
実施例68
9-{4-〔シス-2,6-ジメチル-4-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-フルオロ-ベンジルアミド
実施例42と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-フルオロ-ベンジルアミド及び2-(シス-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾールから調製した。
0004005362.tif 000094
【００９７】
実施例69
9-〔4-(4-ベンゾオキサゾール-2-イル-シス-2,6-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-フルオロ-ベンジルアミド
実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-フルオロ-ベンジルアミド及び2-(シス-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ベンゾオキサゾールから調製した。
0004005362.tif 000095
実施例70
9-〔4-(4-ベンゾチアゾール-2-イル-シス-2,6-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-フルオロ-ベンジルアミド
実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-フルオロ-ベンジルアミド及び2-(シス-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ベンゾチアゾールから調製した。
0004005362.tif 000096
【００９８】
実施例71
9-〔4-(4-ベンゾチアゾール-2-イル-〔1.4〕ジアゼパン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-フルオロ-ベンジルアミド
実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-フルオロ-ベンジルアミド及び2-〔1.4〕ジアゼパン-1-イル-ベンゾチアゾールから調製した。
0004005362.tif 000097
【００９９】
実施例72
9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-メトキシ-ベンジルアミド
a. 9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-メトキシ-ベンジルアミド
実施例１と同様にして4-メトキシベンジルアミン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸クロリドから調製した。
0004005362.tif 000098
b. 9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-メトキシ-ベンジルアミド
実施例２と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-メトキシ-ベンジルアミド及び2-ピペラジン-1-イル-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000099
【０１００】
実施例73
9-{4-〔4-(5-クロロ-キノリン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-メトキシ-ベンジルアミド
実施例２と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-メトキシ-ベンジルアミド及び5-クロロ-2-ピペラジン-1-イル-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000100
実施例74
9-〔4-(4-キナゾリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-メトキシ-ベンジルアミド
実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-メトキシ-ベンジルアミド及び2-ピペラジン-1-イル-キナゾリンから調製した。
0004005362.tif 000101
【０１０１】
実施例75
9-{4-〔4-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-メトキシ-ベンジルアミド
実施例1eと同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-メトキシ-ベンジルアミド及び1-メチル-2-ピペラジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾールから調製した。
0004005362.tif 000102
実施例76
9-〔4-(4-ベンゾチアゾール-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-メトキシ-ベンジルアミド
実施例1eと同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-メトキシ-ベンジルアミド及び2-ピペラジン-1-イル-ベンゾチアゾールから調製した。
0004005362.tif 000103
【０１０２】
実施例77
9-〔4-(シス-2,6-ジメチル-4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-メトキシ-ベンジルアミド
実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-メトキシ-ベンジルアミド及び2-(シス-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000104
実施例78
9-{4-〔4-(5-クロロ-キノリン-2-イル)-シス-2,6-ジメチル-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-メトキシ-ベンジルアミド
実施例２と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-メトキシ-ベンジルアミド及び5-クロロ-2-(シス-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000105
【０１０３】
実施例79
9-〔4-(4-ベンゾチアゾール-2-イル-〔1.4〕ジアゼパン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-メトキシ-ベンジルアミド
実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-メトキシ-ベンジルアミド及び2-〔1.4〕ジアゼパン-1-イル-ベンゾチアゾールから調製した。
0004005362.tif 000106
【０１０４】
実施例80
9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-2-メトキシ-ベンジルアミド
a. 9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-4-メトキシ-ベンジルアミド
実施例１と同様にして2-メトキシベンジルアミン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸クロリドから調製した。
0004005362.tif 000107
b. 9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-2-メトキシ-ベンジルアミド
実施例２と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-2-メトキシ-ベンジルアミド及び2-ピペラジン-1-イル-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000108
【０１０５】
実施例81
9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-3-メトキシ-ベンジルアミド
a. 9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-3-メトキシ-ベンジルアミド
実施例１と同様にして3-メトキシベンジルアミン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸クロリドから調製した。
0004005362.tif 000109
b. 9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-3-メトキシ-ベンジルアミド
実施例２と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-3-メトキシ-ベンジルアミド及び2-ピペラジン-1-イル-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000110
【０１０６】
実施例82
9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-2,4-ジメトキシ-ベンジルアミド
a. 9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-2,4-ジメトキシ-ベンジルアミド
実施例１と同様にして2,4-ジメトキシベンジルアミン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸クロリドから調製した。
0004005362.tif 000111
b. 9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-2,4-ジメトキシ-ベンジルアミド
実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-2,4-ジメトキシ-ベンジルアミド及び2-ピペラジン-1-イル-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000112
【０１０７】
実施例83
9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-3,4-ジメトキシ-ベンジルアミド
a. 9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-3,4-ジメトキシ-ベンジルアミド
実施例１と同様にして3,4-ジメトキシベンジルアミン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸クロリドから調製した。
0004005362.tif 000113
b. 9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-3,4-ジメトキシ-ベンジルアミド
実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-3,4-ジメトキシ-ベンジルアミド及び2-ピペラジン-1-イル-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000114
【０１０８】
実施例84
9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
a. 9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
実施例１と同様にして2,4-ジフルオロベンジルアミン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸クロリドから調製した。
0004005362.tif 000115
b. 9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-2,4-ジフルオロ-ベンジルアミド及び2-ピペラジン-1-イル-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000116
【０１０９】
実施例85
9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-3,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
a. 9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-3,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
実施例１と同様にして3,4-ジフルオロベンジルアミン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸クロリドから調製した。
0004005362.tif 000117
b. 9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-3,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
実施例２と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-3,4-ジフルオロ-ベンジルアミド及び2-ピペラジン-1-イル-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000118
【０１１０】
実施例86
9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-アミド
a. 9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-アミド
実施例１と同様にして2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピルアミン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸クロリドから調製した。
0004005362.tif 000119
b. 9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,3,3,3-プンタフルオロ-プロピル)-アミド
実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-アミド及び2-ピペラジン-1-イル-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000120
【０１１１】
実施例87
9-{4-〔4-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-アミド
実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピル)-アミド及び1-メチル-2-ピペラジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾールから調製した。
0004005362.tif 000121
【０１１２】
実施例88
9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(ピリジン-4-イルメチル)-アミド
a. 9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(ピリジン-4-イルメチル)-アミド
実施例１と同様にして4-(アミノメチル)-ピリジン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸クロリドから調製した。
0004005362.tif 000122
b. 9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(ピリジン-4-イルメチル)-アミド
実施例２と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(ピリジン-4-イルメチル)-アミド及び2-ピペラジン-1-イル-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000123
【０１１３】
実施例89
9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(ピリジン-2-イルメチル)-アミド
a. 9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(ピリジン-2-イルメチル)-アミド
実施例１と同様にして2-(アミノメチル)-ピリジン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸クロリドから調製した。
0004005362.tif 000124
b. 9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(ピリジン-2-イルメチル)-アミド
実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(ピリジン-2-イルメチル)-アミド及び2-ピペラジン-1-イル-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000125
【０１１４】
実施例90
9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(チオフェン-2-イルメチル)-アミド
a. 9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(チオフェン-2-イルメチル)-アミド
実施例１と同様にして2-(アミノメチル)-チオフェン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸クロリドから調製した。
0004005362.tif 000126
b. 9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(チオフェン-2-イルメチル)-アミド
実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(チオフェン-2-イルメチル)-アミド及び2-ピペラジン-1-イル-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000127
【０１１５】
実施例91
9-{4-〔4-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸プロピルアミド
9-{4-〔4-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸プロピルアミド
実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-プロピルアミド及び1-メチル-2-ピペラジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾールから調製した。
0004005362.tif 000128
【０１１６】
実施例92
9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(フェネチル)-アミド
a. 9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(フェネチル)-アミド
実施例１と同様にしてフェネチルアミン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸クロリドから調製した。
0004005362.tif 000129
b. 9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(フェネチル)-アミド
実施例２と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(フェネチル)-アミド及び2-ピペラジン-1-イル-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000130
【０１１７】
実施例93
9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(3-メトキシ-プロピル)-アミド
a. 9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(3-メトキシ-プロピル)-アミド
実施例１と同様にして3-メトキシ-プロピルアミン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸クロリドから調製した。
0004005362.tif 000131
b. 9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(3-メトキシ-プロピル)-アミド
実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(3-メトキシ-プロピル)-アミド及び2-ピペラジン-1-イル-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000132
【０１１８】
実施例94
9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2-メトキシカルボニル-エチル)-アミド
a. 9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2-メトキシカルボニル-エチル)-アミド
実施例１と同様にしてβ-アラニン-メチルエステル及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸クロリドから調製した。
0004005362.tif 000133
b. 9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2-メトキシカルボニル-エチル)-アミド
実施例２と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2-メトキシカルボニル-エチル)-アミド及び2-ピペラジン-1-イル-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000134
【０１１９】
実施例95
9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(メトキシカルボニル-メチル)-アミド
a. 9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(メトキシカルボニル-メチル)-アミド
実施例１と同様にしてグリシン-メチルエステル及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸クロリドから調製した。
0004005362.tif 000135
b. 9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(メトキシカルボニル-メチル)-アミド
実施例２と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(メトキシカルボニル-メチル)-アミド及び2-ピペラジン-1-イル-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000136
【０１２０】
実施例96
9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2-カルボキシ-エチル)-アミド
2N水酸化ナトリウム溶液2ml及びメタノール35ml中の9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2-メトキシカルボニル-エチル)-アミド0.08g（0.142ミリモル）の溶液を周囲温度で14時間撹拌する。次いでその混合物を蒸発により濃縮し、水で希釈し、1N塩酸で５のpHに調節する。生成した沈殿を濾別する。
0004005362.tif 000137
実施例97
9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(カルボキシ-メチル)-アミド
実施例96と同様にして9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(カルボキシ-メチル)-アミド及び水酸化ナトリウム溶液から調製した。
0004005362.tif 000138
【０１２１】
実施例98
9-〔4-(シス-2,6-ジメチル-4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-3,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
9-〔4-(シス-2,6-ジメチル-4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-3,4-ジフルオロ-ベンジルアミド
実施例２と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-3,4-ジフルオロ-ベンジルアミド及び2-(シス-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000139
実施例99
9-〔4-(4-ベンゾチアゾール-2-イル-〔1.4〕ジアゼパン-1-イル)-ブチル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-プロピルアミド
実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-プロピルアミド及び2-〔1.4〕ジアゼパン-1-イル-ベンゾチアゾールから調製した。
0004005362.tif 000140
【０１２２】
実施例100
9-〔4-(4-ベンゾチアゾール-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-キサンテン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
a. 9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-キサンテン-9-カルボン酸
実施例1aと同様にして9-キサンテンカルボン酸及びジブロモブタンから調製した。
0004005362.tif 000141
b. 9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-キサンテン-9-カルボン酸クロリド
実施例1bと同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-キサンテン-9-カルボン酸及び塩化オキサリルから調製した。
0004005362.tif 000142
【０１２３】
c. 9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-キサンテン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例1cと同様にして2,2,2-トリフルオロエチルアミン塩酸塩及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-キサンテン-9-カルボン酸クロリドから調製した。
0004005362.tif 000143
d. 9-〔4-(4-ベンゾチアゾール-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-キサンテン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例1fと同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-キサンテン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び2-(ピペラジン-1-イル)-ベンゾチアゾールから調製した。
0004005362.tif 000144
【０１２４】
実施例101
9-〔4-(4-ベンゾオキサゾール-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-キサンテン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例2bと同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-キサンテン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び2-(ピペラジン-1-イル)-ベンゾオキサゾールから調製した。
0004005362.tif 000145
実施例102
9-{4-〔4-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-キサンテン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-キサンテン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び1-メチル-2-ピペラジン-1-イル-1H-ベンゾイミダゾールから調製した。
0004005362.tif 000146
【０１２５】
実施例103
9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-キサンテン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例2bと同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-キサンテン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び2-(ピペラジン-1-イル)-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000147
実施例104
9-{4-〔4-(5-クロロ-キノリン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-キサンテン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例２と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-キサンテン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び5-クロロ-2-ピペラジン-1-イル-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000148
【０１２６】
実施例105
9-{4-〔4-(6-クロロ-キノリン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-キサンテン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例２と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-キサンテン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び6-クロロ-2-ピペラジン-1-イル-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000149
実施例106
9-{4-〔4-(8-クロロ-キノリン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-キサンテン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例２と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-キサンテン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び8-クロロ-2-ピペラジン-1-イル-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000150
【０１２７】
実施例107
9-{4-〔4-(8-メトキシ-キノリン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-キサンテン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例２と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-キサンテン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び8-メトキシ-2-ピペラジン-1-イル-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000151
実施例108
9-〔4-(4-キノキサリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-キサンテン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-キサンテン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び2-(ピペラジン-1-イル)-キノキサリンから調製した。
0004005362.tif 000152
【０１２８】
実施例109
9-{4-〔(S)-2-メチル-4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-キサンテン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-キサンテン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び2-〔(S)-3-メチル-ピペラジン-1-イル〕-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000153
実施例110
9-〔4-(4-ベンゾチアゾール-2-イル-シス-2,6-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-キサンテン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-キサンテン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び2-(シス-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ベンゾチアゾールから調製した。
0004005362.tif 000154
【０１２９】
実施例111
9-〔4-(シス-2,6-ジメチル-4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-キサンテン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-キサンテン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び2-(シス-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000155
実施例112
9-{4-〔4-(5-クロロ-キノリン-2-イル)-シス-2,6-ジメチル-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-キサンテン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド  実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-キサンテン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び5-クロロ-2-(シス-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000156
【０１３０】
実施例113
9-〔4-(4-ベンゾチアゾール-2-イル-〔1.4〕ジアゼパン-1-イル)-ブチル〕-9H-キサンテン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-キサンテン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び2-〔1.4〕ジアゼパン-1-イル-ベンゾチアゾールから調製した。
0004005362.tif 000157
実施例114
9-{4-〔4-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-〔1.4〕ジアゼパン-1-イル〕-ブチル}-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例２と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び2-〔1.4〕ジアゼパン-1-イル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾールから調製した。
0004005362.tif 000158
【０１３１】
実施例115
9-{4-〔4-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-〔1.4〕ジアゼパン-1-イル〕-ブチル}-9H-キサンテン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例２と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-キサンテン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び2-〔1.4〕ジアゼパン-1-イル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾールから調製した。
0004005362.tif 000159
実施例116
9-〔4-(4-キノリン-2-イル-〔1.4〕ジアゼパン-1-イル)-ブチル〕-9H-キサンテン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例２と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-キサンテン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び2-〔1.4〕ジアゼパン-1-イル-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000160
【０１３２】
実施例117
9-{4-〔4-(6-クロロ-キノリン-2-イル)-〔1.4〕ジアゼパン-1-イル〕-ブチル}-9H-キサンテン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例２と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-キサンテン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び6-クロロ-2-〔1.4〕ジアゼパン-1-イル-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000161
【０１３３】
実施例118
9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-キサンテン-9-カルボン酸-ブチルアミド
a. 9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-キサンテン-9-カルボン酸-ブチルアミド
実施例１と同様にしてn-ブチルアミン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-キサンテン-9-カルボン酸クロリドから調製した。
0004005362.tif 000162
b. 9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-キサンテン-9-カルボン酸-ブチルアミド
実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-キサンテン-9-カルボン酸-ブチルアミド及び2-ピペラジン-1-イル-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000163
【０１３４】
実施例119
9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-キサンテン-9-カルボン酸-4-フルオロ-ベンジルアミド
a. 9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-キサンテン-9-カルボン酸-4-フルオロ-ベンジルアミド
実施例１と同様にして4-フルオロ-ベンジルアミン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-キサンテン-9-カルボン酸クロリドから調製した。
0004005362.tif 000164
b. 9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-キサンテン-9-カルボン酸-4-フルオロ-ベンジルアミド
実施例１と同様にして9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-キサンテン-9-カルボン酸-4-フルオロ-ベンジルアミド及び2-ピペラジン-1-イル-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000165
【０１３５】
実施例120
1-モルホリン-4-イル-1-{9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-キサンテン-9-イル}-メタノン
a. 1-〔9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-キサンテン-9-イル〕-1-モルホリン-4-イル-メタノン
実施例１と同様にしてモルホリン及び9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-キサンテン-9-カルボン酸クロリドから調製した。
0004005362.tif 000166
b. 1-モルホリン-4-イル-1-{9-〔4-(4-キノリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-キサンテン-9-イル}-メタノン
実施例１と同様にして1-〔9-(4-ブロモ-ブチル)-9H-キサンテン-9-イル〕-1-モルホリン-4-イル-メタノン及び2-ピペラジン-1-イル-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000167
【０１３６】
実施例121
9-〔4-(4-キノリン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-プロピル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
a. 9-アリル-9H-フルオレン-9-カルボン酸
2.5Mのブチルリチウム溶液42ml（0.096モル）を０℃で窒素雰囲気下でTHF150ml中の9-フルオレンカルボン酸10g（0.048モル）の溶液に滴下して添加し、その混合物を30分間撹拌する。次いで臭化アリル4.67ml（0.054モル）を添加し、その溶液を周囲温度で４時間撹拌する。その反応溶液を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。水相を1N塩酸で酸性にし、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除く。
0004005362.tif 000168
b. 9-アリル-9H-フルオレン-9-カルボン酸クロリド
実施例１と同様にして9-アリル-9H-フルオレン-9-カルボン酸及び塩化オキサリルから調製した。
収量：2g（理論値の93.1％）
c. 9-アリル-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例１と同様にして9-アリル-9H-フルオレン-9-カルボン酸クロリド及び2,2,2-トリフルオロエチルアミン塩酸塩から調製した。
0004005362.tif 000169
【０１３７】
d. 9-(3-ヒドロキシ-プロピル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
9-ボラビシクロ〔3.3.1〕ノナン12mlを窒素雰囲気下でTHF40ml中の9-アリル-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド1.5g（4.52ミリモル）の溶液に滴下して添加する。次いでその混合物を周囲温度で３時間撹拌する。次いで1Mの水酸化ナトリウム溶液6ml及び33％の過酸化水素溶液4mlを連続して添加し、得られる混合物を１時間撹拌する。その反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル=1:1）により精製する。
0004005362.tif 000170
【０１３８】
e. 9-(4-ブロモ-プロピル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
テトラブロモメタン2.132g（6.43ミリモル）をジクロロメタン50ml中の9-(3-ヒドロキシ-プロピル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド1.07g（3.06ミリモル）の溶液に添加する。次いでトリフェニル-ホスフィン1.687g（6.43ミリモル）を添加し、その反応混合物を周囲温度で14時間撹拌する。次いで溶媒を蒸留して除く。生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル=3:1）により精製する。
0004005362.tif 000171
f. 9-〔4-(4-(キノリン-2-イル)-ピペラジン-1-イル)-プロピル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例２と同様にして9-(4-ブロモ-プロピル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び2-(ピペラジン-1-イル)-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000172
【０１３９】
実施例122
9-〔3-(4-ベンゾチアゾール-2-イル-ピペラジン-1-イル)-プロピル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例２と同様にして9-(4-ブロモ-プロピル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び2-ピペラジン-1-イル-ベンゾチアゾールから調製した。
0004005362.tif 000173
実施例123
9-〔4-(4-キノリン-2-イル-〔1.4〕ジアゼパン-1-イル)-プロピル〕-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
実施例２と同様にして9-(4-ブロモ-プロピル)-9H-フルオレン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド及び2-〔1.4〕ジアゼパン-1-イル-キノリンから調製した。
0004005362.tif 000174
【０１４０】
実施例100-120と同様にして下記の化合物を調製し得る。
(1)  9-{4-〔4-(6-フルオロ-キノリン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-キサンテン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
(2)  9-{4-〔4-(6-ブロモ-キノリン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-キサンテン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
(3)  9-{4-〔4-(6-トリフルオロメチル-キノリン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-キサンテン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
(4)  9-{4-〔4-(6-メチル-キノリン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-キサンテン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
(5)  9-{4-〔4-(6-メトキシ-キノリン-2-イル)-ピペラジン-1-イル〕-ブチル}-9H-キサンテン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
(6)  9-〔4-(4-キナゾリン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-ブチル〕-9H-キサンテン-9-カルボン酸-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
【０１４１】
実施例124
錠剤当り活性物質5mgを含む錠剤
0004005362.tif 000175
調製：
活性物質を好適な拡散ミキサー中で15分間にわたってラクトース一水和物、微結晶性セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合する。ステアリン酸マグネシウムを添加し、更に３分間にわたってその他の物質と混合する。
完成混合物を錠剤プレス中で圧縮して刻まれた平らな丸い錠剤を成形する。
錠剤の直径：7mm
錠剤の重量：120mg
【０１４２】
実施例125
カプセル当り活性物質50mgを含むカプセル
組成：
0004005362.tif 000176
調製：
トウモロコシ澱粉の一部を適当な量の熱水中で膨潤させることにより澱粉ペーストを調製する。次いでペーストを室温に冷却する。
活性物質を15分間にわたって好適なミキサー中でラクトース一水和物及びトウモロコシ澱粉と予備混合する。澱粉ペーストを添加し、混合物を充分な水と混合して湿った均一な塊を生成する。湿った塊を1.6mmのメッシュサイズを有する篩に通す。篩分けしたグラニュールをラック上で約55℃で12時間乾燥させる。
次いで乾燥したグラニュールを1.2mm及び0.8mmのメッシュサイズを有する篩に通す。高度に分散されたシリカを好適なミキサー中で３分間にわたってグラニュールと混合する。次いでステアリン酸マグネシウムを添加し、混合を更に３分間続ける。
カプセル充填機を使用して、その完成混合物を空のサイズ１硬質ゼラチンカプセルシェルに詰める。
【０１４３】
実施例126
錠剤当り活性物質200mgを含む錠剤
組成：
0004005362.tif 000177
【０１４４】
調製：
HPMCを熱水中で分散させる。冷却後、その混合物が透明な溶液を生じる。
活性物質を好適なミキサー中で５分間にわたってラクトース一水和物及び微結晶性セルロースと予備混合する。HPMC溶液を添加し、均一な湿った組成物が得られるまで混合を続ける。湿った組成物を1.6mmのメッシュサイズを有する篩に通す。篩分けたグラニュールをラック上で約55℃で12時間乾燥させる。
次いで乾燥したグラニュールを1.2mm及び0.8mmのメッシュサイズを有する篩に通す。ポリ-1-ビニル-2-ピロリドンを好適なミキサー中で３分間にわたってグラニュールと混合する。次いでステアリン酸マグネシウムを添加し、混合を更に３分間続ける。
その完成混合物を錠剤プレス中で圧縮して細長い錠剤（16.2x7.9mm）を成形する。
錠剤の重量：480mg