(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
0003947228.tif 000170
（式中、Ｒは炭素数５〜20の直鎖状または有枝鎖状のアルキル基または炭素数５〜15の直鎖状または有枝鎖状のアルコキシメチル基を、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦはそれぞれ独立して、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、リシン、ヒドロキシリシン、アルギニン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、プロリン、４−ヒドロキシプロリン、ピペリジン−４−カルボン酸、ホモプロリン、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、ノルバリン、ノルロイシン、α−ｔ−ブチルグリシン、シクロヘキシルグリシン、アゼチジン−２−カルボン酸、３−（３−ピリジル）アラニン、（３−Ｎ−メチル）ピペリジルアラニン、３−（２−ナフチル）アラニン、β−シクロヘキシルアラニン、β−ｔ−ブチルアラニン、９−アントラセニルアラニン、α−メチルアラニン、および２−アミノブタン酸から選ばれるアミノ酸残基またはこれらアミノ酸残基のＮ−C1〜C4アルキル体を、ＷおよびＺはそれぞれ独立して、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸およびグルタミンから選ばれるアミノ酸残基を、ｍおよびｎはそれぞれ独立して０または１を示す。上記アミノ酸残基における遊離のアミノ基、カルボキシル基もしくはω−カルバミド基はそれらの保護基としてペプチド化学で通常用いられる保護基でそれぞれ保護されていてもよく、そして、上記Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＷおよびＺにおけるアミノ酸残基がリシン、ヒドロキシリシン、グルタミン酸またはアスパラギン酸である場合は、隣接するアミノ酸とペプチド結合するアミノ基もしくはカルボキシル基はα−位でもω−位でもよい）
で示される環状デプシペプチドまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とするアポリポプロテインＥ産生促進薬。
【請求項２】
前記一般式（１）において、Ａがイソロイシンまたはアラニン、Ｂがロイシン、アラニン、β−ｔ−ブチルアラニン、バリンまたはフェニルアラニン、Ｄがバリンまたはアラニン、Ｅがロイシン、アラニン、β−ｔ−ブチルアラニン、バリンまたはフェニルアラニン、Ｆがロイシン、アラニン、β−ｔ−ブチルアラニン、バリンまたはフェニルアラニン、Ｗがアスパラギン酸またはグルタミン酸そしてＺがグルタミンまたはアスパラギンであり、ｍおよびｎが０または１であり、そしてＲが炭素数６〜12の直鎖状のアルキル若しくはアルコキシメチル基である環状デプシペプチドまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする請求項１記載のアポリポプロテインＥ産生促進薬。
【請求項３】
前記一般式（１）において、Ａがイソロイシンまたはアラニン、ＢがＤ−ロイシン、Ｄ−アラニン、Ｄ−β−ｔ−ブチルアラニン、Ｄ−バリンまたはＤ−フェニルアラニン、Ｄがバリンまたはアラニン、ＥがＤ−ロイシン、Ｄ−アラニン、Ｄ−β−ｔ−ブチルアラニン、Ｄ−バリンまたはＤ−フェニルアラニン、Ｆがロイシン、アラニン、β−ｔ−ブチルアラニン、バリンまたはフェニルアラニン、Ｗがアスパラギン酸またはグルタミン酸そしてＺがグルタミンまたはアスパラギンであり、ｍおよびｎが０または１であり、そしてＲが炭素数６〜12の直鎖状のアルキル若しくはアルコキシメチル基である環状デプシペプチドまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする請求項１記載のアポリポプロテインＥ産生促進薬。
【請求項４】
請求項１記載の環状デプシペプチドまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする神経損傷治療薬。
【請求項５】
請求項１記載の環状デプシペプチドまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする痴呆症治療薬。
【請求項６】
一般式（1′）
0003947228.tif 000171
（式中、R′は炭素数５〜20の直鎖状のアルキル基または炭素数５〜15の直鎖状または有枝鎖状のアルコキシメチル基を、Ａはアラニンまたはイソロイシンを、Ｂはアラニンまたはロイシンを、Ｄはアラニンまたはバリンを、ＥおよびＦはそれぞれ独立して、アラニンまたはロイシンを、Ｗはアスパラギン酸を、Ｚはグルタミンを、ｍおよびｎはそれぞれ０または１を示す。上記アミノ酸残基における遊離のアミノ基、カルボキシル基もしくはω−カルバミド基はそれらの保護基としてペプチド化学で通常用いられる保護基でそれぞれ保護されていてもよく、但し、ｍおよびｎが１であり、Ａがイソロイシン、Ｂがロイシン、Ｄがバリン、Ｅがロイシン、Ｆがロイシンであり、R′が炭素数12の直鎖状のアルキル基である場合を除く）
で示される環状デプシペプチドまたはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｂがロイシン、Ｄがバリン、Ｅがロイシン、Ｆがロイシン、ｍおよびｎが１であり、そしてR′が炭素数６〜12の直鎖状のアルキル基である請求項６記載の環状デプシペプチドまたはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
請求項６記載の環状デプシペプチドまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とするアポリポプロテインＡ１産生促進薬。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、環状デプシペプチドおよびこれを有効成分とする医薬に関する。本発明の環状デプシペプチドは、アポリポプロテインＥの産生促進作用、アポリポプロテインＢの産生抑制作用およびアポリポプロテインＡ１の産生促進作用を有する。アポリポプロテインＥは神経損傷の修復作用を有するので、アポリポプロテインＥの産生促進作用を有する本発明の環状デプシペプチドは、神経損傷治療薬、特に痴呆症治療薬として有用である。また、アポリポプロテインＢは悪玉コレステロールとして知られる低密度リポタンパク質コレステロール（LDLコレステロール）の主要アポリポタンパク質であり、アポリポプロテインＡ１は善玉コレステロールとして知られる高密度リポタンパク質コレステロール（HDLコレステロール）の主要アポリポタンパク質であるので、アポリポプロテインＢの産生を抑制し、アポリポプロテインＡ１の産生を促進する作用を有する本発明の環状デプシペプチドは、高脂血症の治療薬として有用である。
背景技術
老人性痴呆症の治療薬として、脳循環代謝改善薬が主として使用されているが、これらの薬物は、老人性痴呆症の原因と考えられている中枢神経系の崩壊には何ら改善作用を示さない。その結果痴呆の中核的症状というべき記憶障害や計算能力障害に対しても何ら改善作用を示さない。そこで新しいタイプの老人性痴呆症の治療薬として、神経系の修復、成長を促進し、中枢神経の崩壊を抑制する薬物が求められている。
他方、アポリポプロテインＥは、損傷し回復しつつある神経系部位で高レベルで発現することが報告されており（例えば、M.J. Igunalius et al., Pro. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 83：1125（1986）参照）、神経系の修復に重要な役割を担うであろうことが示唆されている。
本発明者らはアポリポプロテインＥの産生を促進し、神経損傷の回復作用を有する薬物を提供すべく鋭意研究の結果、ある種の環状デプシペプチドがこれらの作用を有することを知り、本発明を完成するに至った。
発明の開示
本発明は一般式（１）
0003947228.tif 000002
（式中、Ｒは炭素数５〜20の直鎖状または有枝鎖状のアルキル基または炭素数５〜15の直鎖状または有枝鎖状のアルコキシメチル基を、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦはそれぞれ独立して、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、リシン、ヒドロキシリシン、アルギニン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、プロリン、４−ヒドロキシプロリン、ピペリジン−４−カルボン酸、ホモプロリン、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、ノルバリン、ノルロイシン、α−ｔ−ブチルグリシン、シクロヘキシルグリシン、アゼチジン−２−カルボン酸、３−（３−ピリジル）アラニン、（３−Ｎ−メチル）ピペリジルアラニン、３−（２−ナフチル）アラニン、β−シクロヘキシルアラニン、β−ｔ−ブチルアラニン、９−アントラセニルアラニン、α−メチルアラニン、および２−アミノブタン酸から選ばれるアミノ酸残基またはこれらアミノ酸残基のＮ−C1〜C4アルキル体を、ＷおよびＺはそれぞれ独立して、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸およびグルタミンから選ばれるアミノ酸残基を、ｍおよびｎはそれぞれ独立して０または１を示す。上記アミノ酸残基における遊離のアミノ基、カルボキシル基もしくはω−カルバミド基はそれらの保護基としてペプチド化学で通常用いられる保護基でそれぞれ保護されていてもよく、そして上記Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＷおよびＺにおけるアミノ酸残基がリシン、ヒドロキシリシン、グルタミン酸またはアスパラギン酸である場合は隣接するアミノ酸とペプチド結合するアミノ基もしくはカルボキシル基はα−位でもω−位でもよい）で示される環状デプシペプチドまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とするアポリポプロテインＥの産生促進薬に関する。
本発明はまた、前記一般式（１）で示される環状デプシペプチドまたはその薬理学的に許容される塩を投与することからなるアポリポプロテインＥの産生促進方法に関する。
さらに本発明は、前記一般式（１）で示される環状デプシペプチドまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする神経損傷治療薬および痴呆症治療薬に関する。
本発明はまた、前記一般式（１）で示される環状デプシペプチドまたはその薬理学的に許容される塩を投与することからなる神経損傷治療方法および痴呆症治療方法に関する。
さらに本発明は、一般式（1′）
0003947228.tif 000003
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｗ、Ｚ、ｍおよびｎは前述したものと同一であり、R′は前記Ｒと同一の意味を有するが、但し、ｍおよびｎが１であり、Ａがイソロイシン、Ｂがロイシン、Ｗがアスパラギン酸、Ｄがバリン、Ｅがロイシン、Ｆがロイシン、Ｚがグルタミン酸またはグルタミンであり、R′が式R1-（CH2）p-（式中R1はメチル、イソプロピル、sec−ブチルまたはイソブチルを示し、ｐは５〜15の整数を示す）を有する基である場合を除く〕で示される環状デプシペプチドまたはその薬理学的に許容される塩、並びにこれらを有効成分とするアポリポプロテインＢ産生抑制薬、アポリポプロテインＡ１産生促進薬および高脂血症治療薬に関する。
本発明はまた、前記一般式（１）で示される環状デプシペプチドまたはその薬理学的に許容される塩を投与することからなるアポリポプロテインＢ産生抑制方法、アポリポプロテインＡ１産生促進方法および高脂血症治療方法に関する。
上記した本発明の式（１）を有する環状デプシペプチドを構成する上記アミノ酸はＬ−体またはＤ−体のいずれであってもよい。
上記一般式（１）において、好ましくは、ＡはIleまたはAla、ＢはLeu、Ala、t-BuAla、ValまたはPhe、ＤはValまたはAla、ＥはLeu、Ala、t-BuAla、ValまたはPhe、ＦはLeu、Ala、t-BuAla、ValまたはPhe、ＷはAspまたはGluそしてＺはGlnまたはAsnであり、ｍおよびｎは１であり、そしてＲは炭素数６〜12の直鎖状のアルキル若しくはアルコキシメチル基である。Ａ、Ｄ、Ｆ、ＷおよびＺのアミノ酸はＬ−体が好ましく、ＢおよびＥのアミノ酸はＤ−体であるのが好ましい。特に、ＡはIleまたはAla、ＢはD-Leu、D-Ala、D-t-BuAla、D-ValまたはD-Phe、ＤはValまたはAla、ＥはD-Leu、D-Ala、D-t-BuAla、D-ValまたはD-Phe、ＦはLeu、Ala、t-BuAla、ValまたはPhe、ＷはAspまたはGluそしてＺはGlnまたはAsnが好ましい。
前記式（１）の化合物の好ましい例として下記の一般式で示される環状デプシペプチドまたはその薬理学的に許容される塩があげられる。
0003947228.tif 000004
0003947228.tif 000005
0003947228.tif 000006
上記式中、Ｒは前述したものと同一の意味を有する。
また本発明の前記一般式（１）または（1′）で示される環状デプシペプチドの好ましい例として、Ｒが炭素数６〜12の直鎖状のアルキル若しくはアルコキシメチル基であり、ｍおよびｎは０または１でありそして
Ａ＝Ile、Ｂ＝Leu、Ｗ＝Asp、Ｄ＝Ala、Ｅ＝Leu、Ｆ＝Leu、Ｚ＝Glnの化合物：
Ａ＝Ile、Ｂ＝Ala、Ｗ＝Asp、Ｄ＝Val、Ｅ＝Leu、Ｆ＝Leu、Ｚ＝Glnの化合物：
Ａ＝Ala、Ｂ＝Leu、Ｗ＝Asp、Ｄ＝Val、Ｅ＝Leu、Ｆ＝Leu、Ｚ＝Glnの化合物：
Ａ＝Ile、Ｂ＝Leu、Ｗ＝Asp、Ｄ＝Val、Ｅ＝Ala、Ｆ＝Leu、Ｚ＝Glnの化合物：
Ａ＝Ile、Ｂ＝Leu、Ｗ＝Asp、Ｄ＝Val、Ｅ＝Leu、Ｆ＝Ala、Ｚ＝Glnの化合物：
などが挙げられる。
上記一般式（１）または（1′）を有する化合物で特に好適な化合物を下に表で示す。
0003947228.tif 000007
上記式において、R2はメチルまたはイソプロピル基を示し、R3は直接結合または基-OCH2-を示し、ｑは２〜10の整数を示す。
0003947228.tif 000008
0003947228.tif 000009
0003947228.tif 000010
0003947228.tif 000011
0003947228.tif 000012
0003947228.tif 000013
0003947228.tif 000014
0003947228.tif 000015
0003947228.tif 000016
0003947228.tif 000017
0003947228.tif 000018
0003947228.tif 000019
0003947228.tif 000020
0003947228.tif 000021
0003947228.tif 000022
0003947228.tif 000023
0003947228.tif 000024
ここで上記した一般式および下記する実施例などの記載において、ペプチドを構成するアミノ酸またはアミノ酸残基については、アミノ酸の表示に一般に用いられている三文字表記によった。
すなわち、アラニン＝Ala、バリン＝Val、ロイシン＝Lue、イソロイシン＝Ile、セリン＝Ser、トレオニン＝Thr、アスパラギン酸＝Asp、アスパラギン＝Asn、グルタミン酸＝Glu、グルタミン＝Gln、リシン＝Lys、システイン＝Cys、フェニルアラニン＝Phe、チロシン＝Tyr、トリプトファン＝Trp、ヒスチジン＝His、プロリン＝Pro、４−ヒドロキシプロリン＝４Hypなどの表示方法を用いた。
前記一般式（１）において、ｍおよびｎが１であり、Ａがイソロイシン、Ｂがロイシン、Ｗがアスパラギン酸、Ｄがバリン、Ｅがロイシン、Ｆがロイシン、Ｚがグルタミン酸であり、Ｒが式R1-（CH2）p-（式中R1はイソプロピルを示し、ｐは９を示す）を有する基である化合物は、血液凝固阻止作用を有する界面活性剤である旨、Arg. Biol. Chem. Vol.33, No.10, p.1523-1524、1969に記載されている。ｍ、ｎ、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｄ、Ｅ、Ｆが上記と同じであり、Ｚがグルタミンであり、Ｒが式R1-（CH2）p-（式中R1はメチルを示し、ｐは11を示す）を有する基である化合物は、抗かび、抗菌、抗腫瘍作用を有する旨、Tetrahedron Letters, Vol.35,No.31, p. 5571-5574、1994に記載されている。ｍ、ｎ、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｄ、Ｅ、Ｆが上記と同じであり、Ｚがグルタミンであり、Ｒが式R1-（CH2）p-（式中R1はイソプロピルを示し、ｐは５〜15の整数を示す）を有する基である化合物は、高脂血症治療薬、脂質分泌抑制薬、アポリポプロテインＢ産生抑制薬として有用である旨、国際公開95／32990号に記載されている。そしてｍ、ｎ、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｄ、Ｅ、Ｆが上記と同じであり、Ｚがグルタミンであり、Ｒが式R1-（CH2）p-（式中R1はイソプロピル、sec−ブチルまたはイソブチルを示し、ｐは８を示す）を有する基である化合物は、エンドセリン拮抗作用を有し、血管拡張剤、抗高血圧剤などとして有用である旨、日本特許特開平7-291993号公報に記載されている。しかしながらこれらの化合物がアポリポプロテインＥの産生促進作用を有することはいずれの文献にも記載されていない。
本発明の環状デプシペプチドのうち、上記公知化合物は、国際公開95／32990号または特開平7-291993号公報などに記載の方法に従って、バシラス属に属する該環状デプシペプチド生産菌（例えばバシラス・エスピー・No.4691株（FERM BP-5101）など）を培養することにより得ることができる。
また、本発明の環状デプシペプチドは、例えば、次に述べる通常のペプチド合成の手法により製造することができる。
すなわち、前記一般式（１）で示される環状デプシペプチドは、つぎの工程：
一般式（２）
0003947228.tif 000025
（式中、Ｒは上記の意味を有する）で示される３−ヒドロキシ−中鎖または長鎖脂肪酸のカルボキシル基を適当な保護基で保護して得られる、一般式（３）
0003947228.tif 000026
（式中、Ｘはカルボキシル基の保護基であり、Ｒは上記の意味を有する）で示されるカルボキシル基が保護された３−ヒドロキシ−中鎖または長鎖脂肪酸と、アミノ基が保護されたアミノ酸Ａを縮合させて、一般式（４）
0003947228.tif 000027
（式中、Ｙはアミノ基の保護基を示し、Ａ、Ｘ、およびＲは上記の意味を有する）で示される化合物とし、
この化合物のアミノ酸Ａのアミノ基の保護基を脱保護して、一般式（５）で示される化合物
0003947228.tif 000028
（式中、Ａ、Ｘ、およびＲは上記の意味を有する）で示される化合物とし、
この化合物と、アミノ基が保護されたアミノ酸Ｂを縮合させて、一般式（６）
0003947228.tif 000029
（式中、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｘ、およびＲは上記の意味を有する）
で示されるデプシペプチドとし、
このデプシペプチドのアミノ酸Ｂのアミノ基の保護基を脱保護して、一般式（７）
0003947228.tif 000030
（式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、およびＲは上記の意味を有する）で示されるデプシペプチドとし、
このデプシペプチドと、アミノ基とβ−位置のカルボキシル基とが保護されたアスパラギン酸、アミノ基とβ−位置のカルバミド基が保護されたアスパラギン、アミノ基とγ−位置のカルボキシル基とが保護されたグルタミン酸、またはアミノ基とγ−位置のカルバミド基が保護されたグルタミンを縮合させて、一般式（８）
0003947228.tif 000031
（式中、X′はアスパラギン酸のβ−位置のカルボキシル基、グルタミン酸のγ−位置のカルボキシル基、アスパラギンのβ−位置のカルバミド基またはグルタミンのγ−位置のカルバミド基の保護基であり、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＲは上記の意味を有する）で示されるデプシペプチドとし、
このデプシペプチドのアスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸またはグルタミンのアミノ基の保護基を脱保護して、一般式（９）
0003947228.tif 000032
（式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、X′およびＲは上記の意味を有する）で示されるデプシペプチドとし、
このデプシペプチドと、アミノ基が保護されたアミノ酸Ｄを縮合させて、一般式（10）
0003947228.tif 000033
（式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｄ、Ｙ、Ｘ、X′およびＲは上記の意味を有する）で示されるデプシペプチドとし、
このデプシペプチドのアミノ酸Ｄのアミノ基の保護基を脱保護して、一般式（11）
0003947228.tif 000034
（式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｄ、Ｘ、X′およびＲは上記の意味を有する）で示されるデプシペプチドとし、
このデプシペプチドと、アミノ基が保護されたアミノ酸Ｅを縮合させるか、またはこのアミノ酸Ｄの縮合工程を経ないで一般式（９）のデプシペプチドとアミノ基が保護基されたアミノ酸Ｅを縮合させて、一般式（12）
0003947228.tif 000035
（式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｄ、Ｅ、Ｙ、Ｘ、X′、Ｒおよびｍは上記の意味を有する）で示される化合物とし、
このデプシペプチドのアミノ酸Ｅのアミノ基の保護基を脱保護して、一般式（13）
0003947228.tif 000036
（式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、X′およびＲは上記の意味を有する）で示されるデプシペプチドとし、
このデプシペプチドと、アミノ基が保護されたアミノ酸Ｆを縮合させるか、またはこのアミノ酸Ｅの縮合工程を経ないで一般式（11）または一般式（９）のデプシペプチドと、アミノ基が保護されたアミノ酸Ｆを縮合させて、一般式（14）
0003947228.tif 000037
（式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｙ、Ｘ、X′、Ｒ、ｍおよびｎは上記の意味を有する）で示されるデプシペプチドとし、
このデプシペプチドのアミノ酸Ｆのアミノ基の保護基を脱保護して、一般式（15）
0003947228.tif 000038
（式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｘ、X′、Ｒ、ｍおよびｎは上記の意味を有する）で示されるデプシペプチドとし、
このデプシペプチドと、アミノ基とβ−位置のカルボキシル基とが保護されたアスパラギン酸、アミノ基とβ−位置のカルバミド基が保護されたアスパラギン、アミノ基とγ−位置のカルボキシル基とが保護されたグルタミン酸、またはアミノ基とγ−位置のカルバミド基が保護されたグルタミンを縮合させて、一般式（16）
0003947228.tif 000039
（式中、X″はアスパラギン酸のβ−位置のカルボキシル基またはグルタミン酸のγ−位置のカルボキシル基、アスパラギンのβ−位置のカルバミド基またはグルタミンのγ−位置のカルバミド基の保護基であり、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｚ、Ｘ、X′、Ｙ、Ｒ、ｍおよびｎは上記の意味を有する）で示されるデプシペプチドとし、
このデプシペプチドのアスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸またはグルタミンのアミノ基の保護基を脱保護して、一般式（17）
0003947228.tif 000040
（式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｚ、Ｘ、X′、X″、Ｒ、ｍおよびｎは上記の意味を有する）で示されるデプシペプチドとし、
このデプシペプチドのカルボキシル基の保護基Ｘを脱保護し、その後自己縮合させて、一般式（18）
0003947228.tif 000041
（式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｚ、X′、X″、Ｒ、ｍおよびｎは上記の意味を有する）で示される環状デプシペプチドとし、
そして、この環状デプシペプチドのアスパラギン酸のβ−位置のカルボキシル基、グルタミン酸のγ−位置のカルボキシル基、アスパラギンのβ−位置のカルバミド基またはグルタミンのγ−位置のカルバミド基を脱保護することからなる、上記工程によって製造される。
この一般式（1′）の環状デプシペプチドは上記したペプチド合成の常法に従ってアミノ酸を１個ずつ段階的に縮合させ次いで自己縮合する方法によって製造する他に、あらかじめ合成したいくつかのオリゴペプチドを縮合させ次いで自己縮合する方法によって製造することができる。
この方法には、例えば上記段階的縮合方法の前半に得られる一般式（９）
0003947228.tif 000042
（式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、X′およびＲは上記の意味を有する）で示されるデプシペプチドと、一般式（19）
（D）m-（E）n-F-Z（X″）Y              （19）
（式中、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｚ、X″、Ｙ、ｍおよびｎは上記の意味を有する）で示されるテトラペプチド（またはトリペプチドまたはジペプチド）とを縮合させるか、または一般式（５）
0003947228.tif 000043
（式中、Ａ、ＸおよびＲは上記の意味を有する）で示されるデプシペプチドと、一般式（19′）
B-W（X′）-（D）mY                   （19′）
（式中、Ｂ、Ｄ、Ｗ、X′、Ｙおよびｍは上記の意味を有する）で示されるトリペプチド（またはジペプチド）とを縮合させ、次いで得られたデプシペプチドのアミノ基の保護基Ｙを脱保護し、さらに一般式（19″）
（E）n-F-Z（X″）Y                   （19″）
（式中、Ｅ、Ｆ、Ｚ、X″、Ｙおよびｎは上記の意味を有する）で示されるトリペプチド（またはジペプチド）と縮合させて、上記一般式（16）で示されるデプシペプチドとし、このデプシペプチドのアスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸またはグルタミンのアミノ基の保護基を脱保護して、一般式（17）
0003947228.tif 000044
（式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｚ、Ｘ、X′、X″およびＲは上記の意味を有する）で示されるデプシペプチドとし、
このデプシペプチドのカルボキシル基の保護基Ｘを脱保護し、その後自己縮合させて、一般式（18）
0003947228.tif 000045
（式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｚ、X′、X″およびＲは上記の意味を有する）で示される環状デプシペプチドとし、
そして、この環状デプシペプチドのアスパラギン酸のβ−位置のカルボキシル基、グルタミン酸のγ−位置のカルボキシル基、アスパラギンのβ−位置のカルバミド基またはグルタミンのγ−位置のカルバミド基を脱保護することからなる、上記工程によって製造することもできる。
さらにこのようにして製造された環状デプシペプチドは必要によって薬理学的に許容される塩に変換することができる。
上記した本発明の環状デプシペプチドを得るための合成工程には、ペプチド合成において採用される慣用方法のいずれを用いることもできる。
例えば、ペプチド結合を形成するための縮合反応の方法としては、縮合剤法、アジド法、酸無水物法、活性エステル法、酸化還元法および酵素法などが挙げられる。
縮合剤法を用いてペプチド合成を行う場合は、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド（以下、「DCC」という）、または１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、すなわち水溶性カルボジイミド（以下、「WSCI」という）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−1−イル）−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（以下、「TBTU」という）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（以下、「BOP」という）等を用いることが好ましい。また、同時に、ラセミ化を抑制するために通常用いられる添加剤、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（以下、「HOBt」という）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミド等を加えることも好ましい。
また、アジド法で用いられる主な縮合剤としては、ジフェニルリン酸アジド（以下、「DPPA]という）、ジエチルリン酸シアニド等が挙げられる。
なお、縮合反応を行う前に、通常公知の手段によって当該縮合反応に関与しないカルボキシル基、アミノ基およびω−カルバミド基等へ保護手段を施すことが好ましい。
この場合、保護手段に用いる保護基としては、例えば、アミノ基の保護基としてはｔ−ブトキシカルボニル（以下、「Boc」という）基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシ−ベンジルオキシカルボニル基または９−フルオレニルメトキシカルボニル（以下、「Fmoc」という）基等が、また、カルボキシル基の保護基としてはベンジルオキシ基またはｔ−ブトキシ（以下、「OtBu」という）基等が、末端カルバミド基の保護基としては、4,4−ジメトキシベンズヒドリル（以下、「Mbh」という）基またはトリチル基等が挙げられる。
本発明の環状デプシペプチドの製造工程における保護基の脱離反応は、ペプチド結合に影響を与えずに保護基を脱離できるものが必要であり、用いる保護基の種類に応じて適宜選択すればよい。
前記の各ペプチド合成に用いる溶媒としては、例えば、無水または含水のクロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド（以下、「DMF」という）、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジオキサン、テトラヒドロフラン（以下、「THF」という）、ジメトキシエタン、アセトニトリルなどが挙げられ、必要に応じて２種以上の溶媒を合わせて用いても良い。また、この縮合反応は通常の場合と同様に、約−20〜50℃の範囲で行われる。
また、ペプチド合成は、液相法および固相法のいずれによっても製造でき、更にカラム法、バッチ法のいずれを用いてもよい。
本発明に用いる環状デプシペプチドは、それ自体公知の方法で、ナトリウム塩、ガリウム塩、カルシウム塩等の金属塩、アンモニウム塩、あるいはトリエチルアミン塩等の有機アミンとの塩など、薬理学的に許容されうる塩を形成させることができ、これらの薬理学的に許容されうる塩も本発明のアポリポプロテインＥ産生促進剤として用いることができる。
上記した本発明の一般式（１）で示される環状デプシペプチドの合成に用いられる出発原料の一般式（２）の３−ヒドロキシ−中鎖または長鎖脂肪酸の具体例としては、３−ヒドロキシ−カプリン酸、３−ヒドロキシ−ラウリン酸、３−ヒドロキシ−ミリスチン酸などがあげられる。
この３−ヒドロキシ−中鎖または長鎖脂肪酸はＤ−体、Ｌ−体またはラセミ体のいずれでもよい。
出発原料として３−ヒドロキシ−ミリスチン酸を用いる場合の本発明の環状デプシペプチドの合成工程の一例を反応スキームで示すと次の通りである。
0003947228.tif 000046
0003947228.tif 000047
本発明に用いる環状デプシペプチドはアポリポプロテイン産生細胞であるHep Ｇ２細胞に対してアポリポプロテインＥ産生を強力に促進することから、神経損傷治療剤として有用であり、また抗痴呆剤として有用である。さらには、その神経損傷治療作用により、末梢神経障害、例えば糖尿病性神経障害、ビタミンＢ群（Ｂ1、Ｂ2、Ｂ12等）の欠乏による末梢神経障害などの治療に有用である。
また、本発明の環状デプシペプチドまたはその薬理学的に許容される塩は前述のアポリポプロテインＥ産生の促進と共に、アポリポプロテインＢの産生を強力に抑制し、アポリポプロテインＡ１の産生を促進するので、高脂血症薬として有用である。
本発明に用いる環状デプシペプチドまたはその薬理学的に許容し得る塩は種々の投与形態の製剤とする事ができる。すなわち、この製剤は経口投与剤としては例えば、錠剤、硬質カプセル剤、軟質カプセル剤、顆粒剤、散剤のような固形製剤、および溶液、エマルジョンまたは懸濁液のような液体製剤などがあげられる。また、非経口投与の剤型としては注射剤、坐剤などがあげられる。
これらの製剤の調製にあたっては製剤化のための慣用の添加剤、例えば賦形剤、安定剤、防腐剤、溶解剤、湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、香味剤、張度調製剤、緩衝剤、酸化防止剤などを添加して製剤化することができる。
添加剤としては、例えばデンプン、白糖、果糖、乳糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、沈降性炭酸カルシウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストリン、ゼラチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられる。
本発明に用いる環状デプシペプチドを液剤、注射剤として用いるときは、有効成分である環状デプシペプチドまたはその薬理学的に許容される塩を慣用の希釈剤中に溶解または懸濁して用いることができる。希釈剤としては、生理食塩水、リンゲル液、ブドウ糖水溶液、アルコール類、脂肪酸エステル類、グリコール類、グリセリン、動植物由来の油脂、パラフィン類などが含まれる。また、これらの製剤は、通常の方法で製造することができる。
そして通常の臨床投与量として、成人一人１日当たり経口の場合、0.5〜5000mgの範囲で用いられる。さらに好ましくは５〜500mgの範囲で用いられる。
また、成人一人１日あたり非経口の場合は0.05〜5000mgの範囲で用いられる。
次に本発明の環状デプシペプチドの製造方法の具体例を合成例として、本発明の環状デプシペプチドのアポリポプロテインＥ産生促進作用についての試験例を実施例として、また本発明の環状デプシペプチドを有効成分とする製剤についての具体例を製剤例として説明することにする。
以下の合成例、実施例において、デプシペプチドおよび環状デプシペプチドを構成するアミノ酸がＤ体である場合についてはその旨を特記することとし、かかる特記のない場合はアミノ酸はＬ体であるものとする。
合成例  １
0003947228.tif 000048
３−ヒドロキシミリスチン酸（5.00ｇ）およびトリエチルアミン（2.85ml）のDMF（50ml）溶液に臭化ベンジル（2.43ml）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去した後、残留物に酢酸エチルと水を加えた。分液した酢酸エチル層を水で２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル30ｇ、クロロホルム：メタノール＝100：０〜10）で精製し、３−ヒドロキシミリスチン酸ベンジルを3.69ｇ得た。
（３−ヒドロキシミリスチン酸ベンジルのNMRデータ）
1H-NMR(δppm,CDCl3):7.33-7.40(5H,m),5.16(2H,s),3.95-4.05(1H,m),2.85(1H,d,J=4.4Hz),2.56(1H,dd,J=2.9,17Hz),2.46(1H,dd,J=9.0,17Hz),1.20-1.60(20H,m),0.88(3H,t,J=6.8Hz)
合成例  ２
0003947228.tif 000049
合成例１で得られた３−ヒドロキシミリスチン酸ベンジル（3.00ｇ）、Boc−イソロイシン（2.22ｇ）およびジメチルアミノピリジン（77mg）のジクロロメタン（25ml）溶液に氷冷下、DCC（2.78ｇ）のジクロロメタン（25ml）溶液を滴下し、氷冷下１時間、続いて室温で２時間撹拌した。析出物を濾別した後、ジクロロメタンを留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、0.5Ｎ塩酸、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、そして飽和食塩水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル100ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝200：０〜15）で精製し、中間体化合物（１）を4.62ｇ得た。
（中間体化合物（１）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,CDCl3):7.30-7.39(5H,m),5.24-5.33(1H,m),5.12(1H,s),5.10(1H,d,J=2.5Hz),4.98-5.05(1H,m),4.15-4.25(1H,m),2.56-2.72(2H,m),1.75-1.90(1H,m),1.50-1.70(2H,m),1.20-1.45(19H,m),1.44(9H,s),1.10-1.20(1H,m),0.86-0.93(9H,m)
合成例  ３
0003947228.tif 000050
合成例２で得られた中間体化合物（１）（4.62ｇ）のトリフルオロ酢酸（以下、「TFA」という）（９ml）溶液を室温で15分撹拌した。TFAを留去した後、残留物を酢酸エチルに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥後、酢酸エチルを留去し、中間体化合物（２）を3.78ｇ得た。
（中間体化合物（２）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,CDCl3):7.31-7.39(5H,m),5.24-5.32(1H,m),5.06-5.14(2H,m),3.02-3.29(1H,m),2.75-2.69(2H,m),1.50-1.75(4H,m),1.30-1.40(1H,m),1.10-1.30(20H,m),0.85-0.94(9H,m)
合成例  ４
0003947228.tif 000051
合成例３で得られた中間体化合物（２）（3.78ｇ）とBoc−Ｄ−ロイシン・１水和物（2.10ｇ）とHOBt・H2O（1.25ｇ）とのジクロロメタン（50ml）溶液に氷冷下、WSCI（1.78ｇ）を加えた。この溶液を氷冷下で１時間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを留去した後、残留物に酢酸エチルを加え、１Ｎ塩酸、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液そして水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
酢酸エチルを留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル80ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝200：10〜25）で精製し、中間体化合物（３）を5.58ｇ得た。
（中間体化合物（３）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,CDCl3):7.30-7.39(5H,m),6.60-6.70(1H,m),5.25-5.30(1H,m),5.07-5.14(2H,m),4.75-4.95(1H,m),4.45-4.55(1H,m),4.10-4.20(1H,m),2.55-2.71(2H,m),1.80-1.95(1H,m),1.50-1.70(3H,m),1.35-1.50(2H,m),1.45(9H,2s),1.20-1.35(19H,m),1.00-1.20(1H,m),0.85-0.95(15H,m)
合成例  ５
0003947228.tif 000052
合成例４で得られた中間体化合物（３）（8.77ｇ）のTFA（17ml）溶液を室温で45分撹拌した。TFAを留去した後、残留物を酢酸エチルに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥後、酢酸エチルを留去してアミン体を得た。得られたアミン体、Fmoc−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル（5.46ｇ）とHOBt・H2O（2.24ｇ）のジクロロメタン（80ml）溶液に氷冷下、WSCI（2.80ｇ）を加えた。この溶液を氷冷下で２時間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを留去した後、残留物に酢酸エチルと10％クエン酸水溶液を加えた。分液した酢酸エチル層を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液そして水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル60ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝200：10〜50）で精製し、中間体化合物（４）を11.06ｇ得た。
（中間体化合物（４）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,CD3OD):7.78(2H,d,J=7.8Hz),7.64(2H,d,J=7.3Hz),7.38(2H,t,J=7.6Hz),7.25-7.35(7H,m),5.20-5.25(1H,m),5.07(1H,s),5.06(1H,s),4.35-4.50(3H,m),4.25-4.35(2H,m),4.15-4.25(1H,m),2.70-2.80(1H,m),2.55-2.65(3H,m),1.75-1.90(1H,m),1.50-1.75(4H,m),1.44(9H,s),1.10-1.50(21H,m),0.75-0.95(15H,m)
合成例  ６
0003947228.tif 000053
合成例５で得られた中間体化合物（４）（11.00ｇ）のDMF（125ml）溶液にジエチルアミン（12.5ml）を加え室温で２時間撹拌した。溶媒を留去した後、Fmoc−Ｌ−バリン（3.91ｇ）とHOBt・１水和物（1.94ｇ）とを加えてジクロロメタン（70ml）に溶解した。この溶液に氷冷下、WSCI（2.43ｇ）を加えた。この溶液を氷冷下で２時間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。DMFを留去した後、残留物に酢酸エチルと10％クエン酸水溶液を加えた。分液した酢酸エチル層を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液そして水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル100ｇ、クロロホルム：メタノール＝200：０〜10）で精製し、中間体化合物（５）を10.65ｇ得た。
（中間体化合物（５）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,CD3OD):7.66-7.82(4H,m),7.25-7.40(9H,m),5.15-5.25(1H,m),5.00-5.10(2H,m),4.60-4.65(1H,m),4.30-4.50(3H,m),4.20-4.30(2H,m),3.80(1H,d,J=6.4Hz),2.90-3.00(1H,m),2.50-2.80(3H,m),2.00-2.10(1H,m),1.60-1.95(3H,m),1.35-1.60(3H,m),1.43(9H,s),1.10-1.35(20H,m),0.80-1.05(21H,m)
合成例  ７
0003947228.tif 000054
合成例６で得られた中間体化合物（５）（2.74ｇ）のDMF（30ml）溶液にジエチルアミン（３ml）を加え室温で４時間撹拌した。溶媒を留去した後、Fmoc−Ｄ−ロイシン（1.01ｇ）とHOBt・１水和物（0.44ｇ）とを加えてジクロロメタン（15ml）に溶解した。この溶液に氷冷下、WSCI（0.55ｇ）を加えた。この溶液を氷冷下で２時間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。DMFを留去した後、残留物に酢酸エチルと10％クエン酸水溶液を加えた。分液した酢酸エチル層を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液そして水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル30ｇ、クロロホルム：メタノール＝200：０〜２）で精製し、中間体化合物（６）を2.54ｇ得た。
（中間体化合物（６）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,CD3OD):7.60-7.80(4H,m),7.25-7.40(9H,m),5.15-5.25(1H,m),5.19(2H,s),4.50-4.55(1H,m),4.25-4.40(4H,m),4.15-4.25(2H,m),4.13(1H,d,J=5.9Hz),2.80-2.90(1H,m),2.50-2.80(3H,m),2,15-2.25(1H,m),1.80-1.90(1H,m),1.50-1.75(7H,m),1.36(9H,s),1.10-1.50(21H,m),0.80-1.00(27H,m)
合成例  ８
0003947228.tif 000055
合成例７で得られた中間体化合物（６）（2.00ｇ）のDMF（20ml）溶液にジエチルアミン（２ml）を加え室温で４時間撹拌した。溶媒を留去した後、Fmoc−Ｌ−ロイシン（0.67ｇ）とHOBt・１水和物（0.29ｇ）とを加えてジクロロメタン（20ml）に溶解した。この溶液に氷冷下、WSCI（0.36ｇ）を加えた。この溶液を氷冷下で２時間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを留去した後、残留物にクロロホルムと10％クエン酸水溶液を加えた。分液したクロロホルム層を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液そして水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルムを留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル25ｇ、クロロホルム：メタノール＝200：０〜６）で精製し、中間体化合物（７）を2.19ｇ得た。
（中間体化合物（７）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,CD3OD):7.75-7.80(2H,m),7.55-7.65(2H,m),7.25-7.40(9H,m),5.20-5.30(1H,m),5.05-5.10(2H,m),4.15-4.65(7H,m),4.00-4.10(1H,m),3.85-3.95(1H,m),2.90-3.00(1H,m),2.55-2.75(3H,m),2.05-2.15(1H,m),1.85-1.95(1H,m),1.50-1.80(10H,m),1.37,1.39(9H,2s),1.10-1.50(21H,m),0,75-1.00(33H,m)
合成例  ９
0003947228.tif 000056
合成例８で得られた中間体化合物（７）（2.00ｇ）のDMF（20ml）溶液にジエチルアミン（２ml）を加え室温で2.5時間撹拌した。溶媒を留去した後、Ｎ−α−Fmoc−Ｎ−γ−Mbh−Ｌ−グルタミン（1.02ｇ）とHOBt・１水和物（0.26ｇ）とを加えてDMF（20ml）とジクロロメタン（10ml）との混合溶媒に溶解した。この溶液に氷冷下、WSCI（0.33ｇ）を加えた。この溶液を氷冷下で２時間撹拌した後、室温で２日間撹拌した。混合溶媒を留去した後、残留物にクロロホルムと10％クエン酸水溶液を加えた。分液したクロロホルム層を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液そして水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルムを留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル50ｇ、クロロホルム：メタノール＝200：０〜４）で精製し、中間体化合物（８）を1.92ｇ得た。
（中間体化合物（８）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,CD3OD):7.20-7.40(10H,m),7.13(4H,d,J=8.3Hz),6.83(4H,dd,J=2.0,8.8Hz),6.08(1H,s),5.15-5.25(1H,m),5.00-5.10(4H,m),4.70-4.80(1H,m),4.50-4.60(1H,m),4.30-4.50(2H,m),4.20-4.30(2H,m),4.01(1H,d,J=6.4Hz),3.76(6H,s),2.90-2.95(1H,m),2.75-2.85(1H,m),2.60-2.70(2H,m),2.35-2.45(2H,m),2.10-2.20(1H,m),1,80-2.05(3H,m),1.50-1.80(10H,m),1.41(9H,s),1.10-1.50(21H,m),0.80-1.00(33H,m)
合成例  10
0003947228.tif 000057
合成例９で得られた中間体化合物（８）（1.85ｇ）のDMF（20ml）溶液にジエチルアミン（２ml）を加え室温で１時間撹拌した。溶媒を留去した後、メタノール（60ml）に溶解し５％パラジウム炭素（0.20ｇ）を加え、水素ガス雰囲気下３時間撹拌した。パラジウム炭素を濾別し、メタノールを留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル30ｇ、クロロホルム：メタノール＝200：０〜30）で精製し、中間体化合物（９）を1.16ｇ得た。
（中間体化合物（９）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,CD3OD):7.14(4H,d,J=8.3Hz),6.85(4H,dd,J=2.2,9.3Hz),6.08(1H,s),5.23(1H,quint.,J=6.0Hz),4.79(1H,dd,J=5.0,8.8Hz),4.46(1H,dd,J=10,21Hz),4.46(1H,t,J=10Hz),4.28(1H,d,J=6.8Hz),4.24(1H,t,J=7.4Hz),4.02(1H,d,J=6.4Hz),3.84(1H,t,J=14Hz),3.77(6H,2s),3.01(1H,dd,J=5.2,16Hz),2.75(1H,dd,J=9.0,16Hz),2.37-2.52(3H,m),2.34(1H,dd,J=6.6,15Hz),2.02-2.19(2H,m),1.83-2.02(2H,m),1.54-1.83(10H,m),1.44(9H,s),1.08-1.53(21H,m),0.81-1.08(33H,m)
合成例  11
0003947228.tif 000058
合成例10で得られた中間体化合物（９）（0.50ｇ）のDMF（200ml）溶液にDPPA（0.09ml）を水冷下加えた。さらにトリエチルアミン（0.06ml）を加え氷冷下で３時間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。この溶液を氷冷した後、DPPA（0.09ml）およびトリエチルアミン（0.06ml）を加えた。この溶液を氷冷下で４時間撹拌した後、室温で３日間撹拌した。溶媒を留去した後、残留物に酢酸エチルと10％クエン酸水溶液を加えた。分液した酢酸エチル層を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液そして水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、クロロホルム：メタノール＝200：０〜４）で精製し、本発明の環状デプシペプチド（１）を0.35ｇ得た。
（環状デプシペプチド（１）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,CD3OD):7.07-7.20(4H,m),6.80-6.92(4H,m),6.01-6.10(1H,m),5.14-5.29(1H,m),4.67-4.78(1H,m),4.21-4.45(5H,m),4.06-4.16(1H,m),3.77(3H,s),3.76(3H,s),2.62-2.85(2H,m),2.47-2.58(1H,m),2.21-2.44(3H,m),1.81-1.94(4H,m),1.53-1.81(10H,m),1.44(9H,s),1.08-1.53(21H,m),0.74-1.08(33H,m)
合成例  12
0003947228.tif 000059
合成例11で得られた環状デプシペプチド（１）（0.35ｇ）をTFA（５ml）に溶解した後、室温で1.5時間撹拌した。TFAを留去した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムの10％メタノール溶液で抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル20ｇ、クロロホルム：メタノール=100：０〜50）で精製し、本発明の環状デプシペプチド（２）（以下、「化合物４」という）を0.23ｇ得た。
（化合物４のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,CD3OD):5.20-5.30(1H,m),4.80-4.90(1H,m),4.20-4.50(5H,m),4.10-4.20(1H,m),2.80-2.95(2H,m),2.40-2.55(2H,m),2.10-2.25(2H,m),1.80-2.00(4H,m),1.45-1.80(10H,m),1.10-1.45(21H,m),0.70-1.10(33H,m)
合成例  13
BzlO−Ala＋D−Leu−Fmoc→Fmoc−D−Leu−Ala−OBzl
Ｌ−アラニン ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（3.16ｇ）に酢酸エチル（100ml）および５％炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）を加え、激しく撹拌した後静置し、分液した酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、Fmoc−Ｄ−ロイシン（3.18ｇ）とHOBt・１水和物（1.35ｇ）とを加えてジクロロメタン（100ml）に溶解した。この溶液に氷冷下でWSCI（2.59ｇ）を加え、氷冷下１時間、その後徐々に室温まで昇温させて一晩撹拌した。反応液を10％クエン酸水溶液、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、そして水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル50ｇ、クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝20：１：0.05）で精製し、ジペプチド（１）を5.36ｇ得た。
（ジペプチド（１）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.76(2H,d,J=7.8Hz),7.58(2H,d,J=7.3Hz),7.28-7.42(9H,m),6.57(1H,d,J=6.3Hz),5.18(1H,d,J=12.2Hz),5.12(1H,d,J=12.2Hz),5.09(1H,d,J=8.3Hz),4.57-4.64(1H,m),4.41-4.46(2H,m),4.20-4.23(2H,m),1.48-1.69(3H,m),1.41(3H,d,J=6.8Hz),0.93(3H,d,J=6.8Hz)
合成例  14
Fmoc−D−Leu−Ala−OBzl→Fmoc−Leu−D−Leu−Ala−OBzl
合成例13で得られたジペプチド（１）（5.36ｇ）をDMF（50ml）に溶解し、ジエチルアミン（５ml）を加え、室温で２時間撹拌した．溶媒を留去した後、Fmoc−Ｌ−ロイシン（3.18ｇ）およびHOBt・１水和物（1.35ｇ）とを加えてジクロロメタン（100ml）に溶解した。この溶液に氷冷下でWSCI（2.59ｇ）を加え、氷冷下で１時間、その後徐々に室温まで昇温させて一晩撹拌した。反応液を10％クエン酸水溶液、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、そして水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル50ｇ、クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝50：１：0.05）で精製し、トリペプチド（１）を7.18ｇ得た。
（トリペプチド（１）のNMRデータ）
1H-NMRδppm,CDCl3)7.75(2H,d,J=7.3Hz),7.53-7.57(2H,m),7.28-7.41(9H,m),7.01(1H,d,J=6.8Hz),6.43(1H,d,J=8.3Hz),5.20(1H,d,J=6.8Hz),5.12(1H,d,J=12.2Hz),5.05(1H,d,J=12.2Hz),4.06-4.56(6H,m),1.47-1.78(6H,m),1.34(3H,d,J=7.3Hz),0,90-0.95(12H,m)
合成例  15
Fmoc−Leu−D−Leu−Ala−OBzl→Leu−D−Leu−Ala−OBzl
合成例14で得られたトリペプチド（１）（7.08ｇ）をDMF（70ml）に溶解し、ジエチルアミン（７ml）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル100ｇ、クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝50：１：0.05〜10：１：0.05）で精製し、トリペプチド（２）を2.08ｇ得た。
（トリペプチド（２）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.57(1H,d,J=8.3Hz),7.31-7.38(5H,m),6.86(1H,d,J=7.3Hz),5.19(1H,d,J=12.2Hz),5.11(1H,d,J=12.2Hz),4.52-4.59(1H,m),4.41-4.47(1H,m),3.38(1H,dd,J=3.9,9.8Hz),1.28-1.79(6H,m),1.40(3H,d,J=6.8Hz),0.91-0.96(12H,m)
合成例  16
Leu−D−Leu−Ala−OBzl→Fmoc−Gln（Mbh）−Leu−D−Leu−Ala−OBzl
合成例15で得られたトリペプチド（２）（2.08ｇ）、Ｎ−α−Fmoc−Ｎ−γ−Mbh−Ｌ−グルタミン（3.05ｇ）およびHOBt・１水和物（0.76ｇ）をジクロロメタン（30ml）とDMF（３ml）の混合液に溶解し、氷冷下でWSCI（1.47ｇ）を加え、氷冷下で１時間、その後徐々に室温まで昇温させて一晩撹拌した。反応液をクロロホルム（100ml）で希釈し、10％クエン酸水溶液、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、そして水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、テトラペプチド（１）を5.02ｇ得た。
（テトラペプチド（１）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,d-DMSO)8.52(1H,d,J=8.8Hz),7.27-8.13(18H,m),7.08-7.15(4H,m),6.83-6.85(4H,m),6.01(1H,d,J=8.3Hz),5.06(1H,d,J=12.7Hz),5.11(1H,d,J=12.7Hz),4.01-4.27(7H,m),3.70(6H,s),2.23-2.29(2H,m),1.79-1.92(2H,m),1.46-1.58(6H,m),1.29(3H,d,J=7.3Hz),0.78-0.87(12H,m)
合成例  17
Fmoc−Gln（Mbh）−Leu−D−Leu−Ala−OBzl→Fmoc−Gln（Mbh）−Leu−D−Leu−Ala
合成例16で得られたテトラペプチド（１）（1.50ｇ）をメタノール（150ml）とDMF（75ml）の混合液に溶解し、10％パラジウム炭素（0.70ｇ）を加え、水素ガス雰囲気下２時間撹拌した。パラジウム炭素を濾別し、溶媒を留去し、テトラペプチド（２）を1.43ｇ得た。
（テトラペプチド（２）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,d-DMSO)8.56(1H,d,J=8.8Hz),7.28-8.17(12H,m),7.13-7.16(4H,m),6.82-6.85(4H,m),6.01(1H,d,J=8.3Hz),4.09-4.27(7H,m),3.71(6H,s),2.24-2.33(2H,m),1.75-1.92(2H,m),1.44-1.59(6H,m),1.24(3H,d,J=7.3Hz),0.78-0.87(12H,m)
合成例  18
Val−OBzl→D−Leu−Val−OBzl
Ｌ−バリン ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（4.56ｇ）に酢酸エチル（100ml）および５％炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）を加え、激しく撹拌した後静置し、分液した酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、Fmoc−Ｄ−ロイシン（4.24ｇ）とHOBt・１水和物（1.78ｇ）とを加えてジクロロメタン（40ml）に溶解した。この溶液に氷冷下でWSCI（3.46ｇ）を加え、氷冷下１時間、その後徐々に室温まで昇温させて一晩撹拌した。反応液をクロロホルム（80ml）で希釈し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をDMF（50ml）に溶解し、ジエチルアミン（８ml）を加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル75ｇ、クロロホルム：メタノール＝100：０〜２）で精製し、ジペプチド（２）を3.27ｇ得た。
（ジペプチド（２）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,CD3OD)7.29-7.39(5H,m),5.20(1H,d,J=12.2Hz),5.14(1H,d,J=12.2Hz),4.35(1H,d,J=5.9Hz),3.42(1H,dd,J=6.4,7.8Hz),2.13-2.22(1H,m),1.63-1.73(1H,m),1.49-1.55(1H,m),1.33-1.40(1H,m),0.91-0.95(12H,m)
合成例  19
D−Leu−Val−OBzl→Ala−D−Leu−Val−OBzl
合成例18で得られたジペプチド（２）（2.88ｇ）、Fmoc−Ｌ−アラニン（1.97ｇ）およびHOBt・１水和物（0.89ｇ）をDMF（25ml）とTHF（25ml）の混合液に溶解し、氷冷下でWSCI（1.72ｇ）を加え、氷冷下で１時間、その後徐々に室温まで昇温させて一晩撹拌した。溶媒を留去した後、残留物をDMF（20ml）に溶解し、ジエチルアミン（３ml）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル50ｇ、クロロホルム：メタノール＝100：０〜２）で精製し、トリペプチド（３）を1.59ｇ得た。
（トリペプチド（３）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.57(1H,d,J=8.3Hz),7.30-7.38(5H,m),6.86(1H,d,J=8.3Hz),5.18(1H,d,J=12.2Hz),5.11(1H,d,J=12.2Hz),4.43-4.52(2H,m),3.49(1H,q,J=6.8Hz),2.14-2.25(1H,m),1.74-1.80(1H,m),1.62-1.70(1H,m),1.53-1.60(1H,m),1.51(2H,br),1.32(3H,d,J=6.8Hz),0.86-0.96(12H,m)
合成例  20
Ala−D−Leu−Val−OBzl→Fmoc−Gln(Mbh)−Ala−D−Leu−Val−OBzl
合成例19で得られたトリペプチド（３）（1.59ｇ）、Ｎ−α−Fmoc−Ｎ−γ−Mbh−Ｌ−グルタミン（2.41ｇ）およびHOBt・１水和物（0.60ｇ）のDMF（50ml）溶液に、氷冷下でWSCI（1.17ｇ）を加え、氷冷下で１時間、その後徐々に室温まで昇温させて一晩撹拌した。反応液に水（100ml）を加え、析出した不溶物を濾取し、乾燥し、テトラペプチド（３）を3.78ｇ得た。
（テトラペプチド（３）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,d-DMSO)8.51(1H,d,J=8.3Hz),8.07(1H,d,J=8.3Hz),7.91-7.99(2H,m),7.86(2H,d,J=7.3Hz),7.67-7.72(2H,m),7.43(2H,d,J=7.8Hz),7.28-7.41(9H,m),7.13-7.15(4H,m),6.82-6.85(4H,m),6.01(1H,d,J=8.8Hz),5.13(1H,d,J=12.7Hz),5.07(1H,d,J=12.7Hz),3.71-4.44(7H,m),3.71(6H,s),2.26-2.53(4H,m),2.02-2.08(1H,m),1.45-1.93(3H,m),1.21(3H,d,J=7.3Hz),0.80-0.86(12H,m)
合成例  21
Fmoc−Gln（Mbh）−Ala−D−Leu−Val−OBzl→Fmoc−Gln（Mbh）−Ala−D−Leu−Val
合成例20で得られたテトラペプチド（３）（1.45ｇ）をメタノール（70ml）とDMF（70ml）の混合液に溶解し、10％パラジウム炭素（0.50ｇ）を加え、水素ガス雰囲気下１時間撹拌した。パラジウム炭素を濾別し、溶媒を留去し、テトラペプチド（４）を1.76ｇ得た。
（テトラペプチド（４）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,d-DMSO)8.53(1H,d,J=8.3Hz),7.28-7.97(12H,m),7.13-7.16(4H,m),6.82-6.86(4H,m),6.01(1H,d,J=8.8Hz),4.02-4.43(7H,m),3.71(6H,s),2.23-2.39(1H,m),1.79-2.06(3H,m),1.45-1.60(3H,m),1.21(3H,d,J=6.8Hz),0.81-0.86(12H,m)
合成例  22
Val−OBzl→D−Ala−Val−OBzl
Ｌ−バリン ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（2.28ｇ）に酢酸エチル（100ml）および５％炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）を加え、激しく撹拌した後静置し、分液した酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、Fmoc−Ｄ−アラニン（1.87ｇ）とHOBt・１水和物（0.89ｇ）とを加えてジクロロメタン（20ml）に溶解した。この溶液に氷冷下でWSCI（1.73ｇ）を加え、水冷下１時間、その後徐々に室温まで昇温させて一晩撹拌した。反応液をクロロホルム（30ml）で希釈し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をDMF（30ml）に溶解し、ジエチルアミン（３ml）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル50ｇ、クロロホルム：メタノール＝100：０〜２）で精製し、ジペプチド（３）を1.47ｇ得た。
（ジペプチド（３）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.71(1H,d,J=8.8Hz),7.31-7.39(5H,m),5.21(1H,d,J=12.2Hz),5.12(1H,d,J=12.2Hz),4.56(1H,dd,J=4.4,8.8Hz),3.53(1H,q,J=6.8Hz),2.17-2.28(1H,m),1.50(2H,br),1.33(1H,d,J=6.8Hz),0.93(3H,d,J=6.8Hz),0.88(3H,d,J=6.8Hz)
合成例  23
D−Ala−Val−OBzl→Leu−D−Ala−Val−OBzl
合成例22で得られたジペプチド（３）（1.47ｇ）、Fmoc−Ｌ−ロイシン（1.98ｇ）およびHOBt・１水和物（0.83ｇ）のDMF（20ml）溶液に、氷冷下でWSCI（1.61ｇ）を加え、氷冷下で１時間、その後徐々に室温まで昇温させて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチル（50ml）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、10％クエン酸水溶液そして水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をDMF（30ml）に溶解し、ジエチルアミン（３ml）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル50ｇ、クロロホルム〜クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝50：１：0.05）で精製し、トリペプチド（４）を2.11ｇ得た。
（トリペプチド（４）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.66(1H,d,J=7.3Hz),7.30-7.38(5H,m),6.90(1H,d,J=8.3Hz),5.19(1H,d,J=12.7Hz),5.10(1H,d,J=12.7Hz),4.49-4.57(2H,m),3.37(1H,dd,J=3.4,9.8Hz),2.14-2.26(1H,m),1.40(1H,d,J=6.8Hz),1.29-1.77(5H,m),0.85-0.96(12H,m)
合成例  24
Leu−D−Ala−Val−OBzl→Fmoc−Gln（Mbh）−Leu−D−Ala−Val−OBzl
合成例23で得られたトリペプチド（４）（2.11ｇ）、Ｎ−α−Fmoc−Ｎ−γ−Mbh−Ｌ−グルタミン（3.20ｇ）およびHOBt・１水和物（0.80ｇ）のDMF（25ml）溶液に、氷冷下でWSCI（1.55ｇ）を加え、氷冷下で１時間、その後徐々に室温まで昇温させて一晩撹拌した。反応液に水（100ml）を加え、析出した不溶物を炉取し、乾燥し、テトラペプチド（５）を4.38ｇ得た。
（テトラペプチド（５）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,d-DMSO)8.51(1H,d,J=8.3Hz),7.87-7.99(3H,m),7.86(2H,d,J=7.3Hz),7.67-7.69(2H,m),7.28-7.44(10H,m),7.12-7.15(4H,m),6.83-6.85(4H,m),6.01(1H,d,J=8.3Hz),5.14(1H,d,J=12.2Hz),5.08(1H,d,J=12.2Hz),4.02-4.40(7H,m),3.71(6H,s),1.46-2.26(8H,m),1.19(3H,d,J=6.8Hz),0.80-0.86(12H,m)
合成例  25
Fmoc−Gln（Mbh）−Leu−D−Ala−Val−OBzl→Fmoc−Gln（Mbh）−Leu−D−Ala−Val
合成例24で得られたテトラペプチド（５）（1.45ｇ）をメタノール（100ml）とDMF（50ml）の混合液に溶解し、10％パラジウム炭素（0.50ｇ）を加え、水素ガス雰囲気下１時間30分間撹拌した。パラジウム炭素を濾別し、溶媒を留去し、テトラペプチド（６）を2.00ｇ得た。
（テトラペプチド（６）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,CD3OD)7.62-7.78(4H,m),7.28-7.39(4H,m),7.12-7.15(4H,m),6.83-6.86(4H,m),6.09(1H,s),3.87-4.45(7H,m),3.75(6H,s),1.33-2.39(8H,m),0.85-0.97(15H,m)
合成例  26
Fmoc−Gln（Mbh）−Leu−D−Leu−Val−OBzl→Fmoc−Gln（Mbh）−Leu−D−Leu−Val
合成例24で得られたテトラペプチド（５）（1.01ｇ）をメタノール（80ml）とDMF（80ml）の混合液に溶解し、10％パラジウム炭素（0.55ｇ）を加え、水素ガス雰囲気下２時間撹拌した。パラジウム炭素を濾別し、メタノールを留去し、テトラペプチド（７）を1.98ｇ得た。
（テトラペプチド（７）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,d-DMSO)8.55(1H,d,J=8.8Hz),7.28-8.01(12H,m),7.13-7.16(4H,m),6.82-6.85(4H,m),6.01(1H,d,J=8.8Hz),4.02-4.33(7H,m),3.71(6H,s),2.25-2.29(2H,m),1.77-2.05(3H,m),1.45-1.60(6H,m),0.80-0.88(18H,m)
合成例  27
0003947228.tif 000060
３−ヒドロキシミリスチン酸ベンジル（1.67ｇ）、Fmoc−Ｌ−アラニン・１水和物（1.65ｇ）およびジメチルアミノピリジン（60mg）のジクロロメタン（120ml）溶液に氷冷下でDCC（1.54ｇ）を加え、氷冷下１時間、その後徐々に室温まで昇温させて一晩撹拌した。沈殿を濾別した後、ジクロロメタンを留去した。残留物に酢酸エチル（30ml）を加え、不溶物を濾別した後、酢酸エチルを留去した。残留物をDMF（20ml）に溶解し、ジエチルアミン（２ml）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル50ｇ、クロロホルム：メタノール＝200：０〜10）で精製し、中間体化合物（10）を1.70ｇ得た。
（中間体化合物（10）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.32-7.36(5H,m),5.22-5.29(1H,m),5.10-5.11(2H,m),3.34-3.44(1H,m),2.60-2.63(2H,m),1.20-1.59(25H,m),0.88(3H,t,J=7Hz)
合成例  28
0003947228.tif 000061
合成例27で得られた中間体化合物（10）（1.70ｇ）、Fmoc−Ｄ−ロイシン（1.48ｇ）およびHOBt・１水和物（0.62ｇ）のジクロロメタン（50ml）溶液に氷冷下でWSCI（1.20ｇ）を加え、氷冷下１時間、その後徐々に室温まで昇温させて一晩撹拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をDMF（20ml）に溶解し、ジエチルアミン（３ml）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル75ｇ、クロロホルム：メタノール＝200：０〜10）で精製し、中間体化合物（11）を1.93ｇ得た。
（中間体化合物（11）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.65(1H,d,J=7.3Hz),7.32-7.38(5H,m),5.25-5.31(1H,m),5.07-5.14(2H,m),4.48-4.53(1H,m),3.35-3.38(1H,m),2.61-2.71(2H,m),1.24-1.74(28H,m),0.94(3H,d,J=11.2Hz),0.93(3H,d,J=11.2Hz),0.88(3H,t,J=6.8Hz)
合成例  29
0003947228.tif 000062
合成例28で得られた中間体化合物（11）（1.93ｇ）、Fmoc−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル（1.53ｇ）およびHOBt・１水和物（0.55ｇ）のジクロロメタン（100ml）溶液に氷冷下でWSCI（1.07ｇ）を加え、氷冷下１時間、その後徐々に室温まで昇温させて一晩撹拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をDMF（30ml）に溶解し、ジエチルアミン（３ml）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル75ｇ、クロロホルム：メタノール＝200：０〜10）で精製し、中間体化合物（12）を2.76ｇ得た。
（中間体化合物（12）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.78(1H,d,J=8.8Hz),7.09(1H,d,J=7.3Hz),7.32-7.35(5H,m),5.23-5.26(1H,m),5.09-5.14(2H,m),4.45-4.53(2H,m),3.58-3.61(1H,m),2.60-2.75(4H,m),1.24-1.90(34H,m),1.43(9H,s),0.88(3H,t,J=6.8Hz)
合成例  30
0003947228.tif 000063
合成例29で得られた中間体化合物（12）（0.79ｇ）、下記する合成例71で得られたテトラペプチド（９）（1.08ｇ）およびHOBt・１水和物（0.17ｇ）のDMF（25ml）溶液に氷冷下でWSCI（0.33ｇ）を加え、氷冷下１時間、その後徐々に室温まで昇温させて一晩撹拌した。反応液をジクロロメタン（100ml）で希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をDMF（30ml）に溶解し、ジエチルアミン（３ml）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル75ｇ、クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝50：１：0.05〜20：１：0.05）で精製し、中間体化合物（13）を1.46ｇ得た。
（中間体化合物（13）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,CD3OD)7.29-7.35(5H,m),7.11-7.14(4H,m),6.83-6.86(4H,m),6.07(1H,s),5.21-5.25(1H,m),5.11(2H,s),4.00-4.64(7H,m),3.76(6H,s),2.64-2.98(4H,m),1.55-2.34(14H,m),1.44(9H,s),1.25-1.31(23H,m),0.87-0.98(27H,m)
合成例  31
0003947228.tif 000064
合成例30で得られた中間体化合物（13）（1.46ｇ）をメタノール（150ml）に溶解し、10％パラジウム炭素（0.44ｇ）を加え、水素ガス雰囲気下30分間撹拌した。パラジウム炭素を濾別し、メタノールを留去した後、残留物（0.70ｇ）をTHF（390ml）とDMF（130ml）の混合液に溶解し、塩化セシウム（0.94ｇ）、塩化カリウム（0.37ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（0.11ｇ）、HOBt・１水和物（0.30ｇ）およびWSCI（0.96ｇ）を順次加え、室温で５日間撹拌した。反応液を酢酸エチル（400ml）で希釈し、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、10％クエン酸水溶液そして水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラム（シリカゲル75ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝40：１にて流出した分画（500ml）を濃縮した。残留物（0.91ｇ）をTFA（５ml）に溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムの10％メタノール溶液で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル30ｇ、クロロホルム：メタノール＝10：１〜４：１）で精製し、本発明の環状デプシペプチド（３）（以下、「化合物５」という）を0.31ｇ得た。
（化合物５のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,d-DMSO)6.65-9.24(9H,m),4.98-5.10(1H,m),4.04-4.44(7H,m),2.50-2.66(2H,m),1.98-2.42(4H,m),1.74-1.90(2H,m),1.23-1.63(30H,m),0.74-0.90(30H,m)
FAB-MS  979（MH+），1017（MK+）
合成例  32
0003947228.tif 000065
３−ヒドロキシミリスチン酸ベンジル（3.18ｇ）、Fmoc−Ｌ−イソロイシン（3.70ｇ）およびジメチルアミノピリジン（0.10ｇ）のジクロロメタン（250ml）溶液に氷冷下でDCC（3.14ｇ）を加え、氷冷下１時間、その後徐々に室温まで昇温させて一晩撹拌した。沈殿を濾別した後、ジクロロメタンを留去した。残留物に酢酸エチル（30ml）を加え、不溶物を濾別した後、酢酸エチルを留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル200ｇ、クロロホルム）で精製し、中間体化合物（14）を7.14ｇ得た。
（中間体化合物（14）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.29-7.77(13H,m),5.27-5.33(2H,m),5.11(2H,s),4.29-4.34(3H,m),4.23(1H,t,J=6.8Hz),2.57-2.72(2H,m),1.07-1.90(23H,m),0.86-0.95(9H,m)
合成例  33
0003947228.tif 000066
合成例32で得られた中間体化合物（14）（7.14ｇ）をDMF（70ml）に溶解し、ジエチルアミン（７ml）を加え、室温で５時間撹拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル200ｇ、クロロホルム：メタノール＝200：０〜10）で精製し、中間体化合物（15）を4.33ｇ得た。
（中間体化合物（15）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.33-7.36(5H,m),5.24-5.31(1H,m),5.11(2H,s),3.19(1H,d,J=4.9Hz),2.57-2.66(2H,m),1.05-1.75(25H,m),0.86-0.94(9H,m)
合成例  34
0003947228.tif 000067
合成例33で得られた中間体化合物（15）（1.83ｇ）、Fmoc−Ｄ−アラニン（0.91ｇ）およびHOBt・１水和物（0.40ｇ）のジクロロメタン（70ml）溶液に氷冷下でWSCI（0.77ｇ）を加え、氷冷下で３時間30分撹拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をDMF（50ml）に溶解し、ジエチルアミン（４ml）を加え、室温で４時間撹拌した。溶媒を留去した後、残留物を酢酸エチル（100ml）に溶解し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル100ｇ、クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝40：１：0.05）で精製し、中間体化合物（16）を1.77ｇ得た。
（中間体化合物（16）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.66(1H,d,J=8.8Hz),7.29-7.38(5H,m),5.26-5.31(1H,m),5.13(1H,d,J=12.2Hz),5.08(1H,d,J=12.2Hz),4.49-4.54(1H,m),3.48-3.53(1H,m),2.56-2.72(2H,m),1.04-1.95(25H,m),0.86-0.93(12H,m)
合成例  35
0003947228.tif 000068
合成例34で得られた中間体化合物（16）（1.77ｇ）、Fmoc−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル（1.21ｇ）およびHOBt・１水和物（0.40ｇ）のジクロロメタン（100ml）溶液に氷冷下でWSCI（0.77ｇ）を加え、氷冷下で５時間30分撹拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をDMF（30ml）に溶解し、ジエチルアミン（３ml）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル100ｇ、クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝40：１：0.05）で精製し、中間体化合物（17）を2.33ｇ得た。この中間体化合物（17）（0.77ｇ）、合成例71で得られたテトラペプチド（９）（1.46ｇ）およびHOBt・１水和物（0.15ｇ）のDMF（50ml）溶液に氷冷下でWSCI（0.29ｇ）を加え、氷冷下で１時間、その後徐々に室温まで昇温させて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチル（200ml）で希釈し、水、10％クエン酸水溶液、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をDMF（40ml）に溶解し、ジエチルアミン（１ml）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル100ｇ、クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝50：１：0.1〜20：１：0.1）で精製し、中間体化合物（18）を0.73ｇ得た。この中間体化合物（18）（0.73ｇ）をメタノール（100ml）に溶解し、10％パラジウム炭素（0.27ｇ）を加え、水素ガス雰囲気下１時間撹拌した。パラジウム炭素を濾別し、メタノールを留去し、中間体化合物（19）を0.65ｇ得た。
（中間体化合物（19）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,CDCl3)6.65-8.20(15H,m),6.11(1H,d,J=6.3Hz),5.26-5.30(1H,m),3.93-4.53(6H,m),3.76(6H,s),1.10-3.03(40H,m),0.86-0.94(30H,m)
合成例  36
0003947228.tif 000069
合成例35で得られた中間体化合物（19）（0.65ｇ）をTHF（390ml）とDMF（130ml）の混合液に溶解し、塩化セシウム（0.94ｇ）、塩化カリウム（0.37ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（0.11ｇ）、HOBt・１水和物（0.30ｇ）およびWSCI（0.96ｇ）を順次加え、室温で５日間撹拌した。反応液を酢酸エチル（400ml）で希釈し、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、10％クエン酸水溶液そして水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラム（シリカゲル、100ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝20：１にて流出した分画（500ml）を濃縮した。残留物（1.05ｇ）をTFA（５ml）に溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムの10％メタノール溶液で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル30ｇ、クロロホルム：メタノール＝10：１〜４：１）で精製し、本発明の環状デプシペプチド（４）を0.24ｇ得た。
（環状デプシペプチド（４）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,d-DMSO)6.63-9.86(9H,m),4.94-5.14(1H,m),3.72-4.55(7H,m),1.04-2.66(38H,m),0.74-0.91(30H,m)
FAB-MS  979（MH+），1017（MK+）
合成例  37
0003947228.tif 000070
合成例５で得られた中間体化合物（４）（8.37ｇ）をDMF（80ml）に溶解し、ジエチルアミン（８ml）を加え、室温で１時間30分撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチル（150ml）に溶解し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル200ｇ、クロロホルム：メタノール＝30：０〜１）で精製し、中間体化合物（20）を5.81ｇ得た。
（中間体化合物（20）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.28-7.37(6H,m),6.88(1H,d,J=6.9Hz),5.23-5.28(1H,m),5.06-5.13(2H,m),4,45-4.83(2H,m),3.62-3.66(1H,m),2.55-2.85(4H,m),1.24-1.94(37H,m),0.85-1.07(15H,m)
合成例  38
0003947228.tif 000071
合成例37で得られた中間体化合物（20）（1.12ｇ）、合成例17で得られたテトラペプチド（２）（1.43ｇ）およびHOBt・１水和物（0.44ｇ）のDMF（50ml）溶液に氷冷下でWSCI(0.44ｇ）を加え、氷冷下で１時間、その後徐々に室温まで昇温させて一晩撹拌した。反応液をクロロホルム（200ml）で希釈し、10％クエン酸水溶液、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をDMF（15ml）に溶解し、ジエチルアミン（0.7ml）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル75ｇ、クロロホルム：メタノール＝100：１〜５）で精製し、中間体化合物（21）を0.94ｇ得た。
（中間体化合物（21）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,CDCl3)6.35-7.80(20H,m),6.28(1H,d,J=8.3Hz),5.20-5.24(1H,m),5.06-5.11(2H,m),3.90-4.65(6H,m),3.78(3H,s),3.77(3H,s),3.18-3.22(1H,m),2.22-2.65(8H,m),1.21-1.95(43H,m),0.79-0.97(30H,m)
合成例  39
0003947228.tif 000072
合成例38で得られた中間体化合物（21）（0.93ｇ）をメタノール（150ml）に溶解し、10％パラジウム炭素（0.31ｇ）を加え、水素ガス雰囲気下１時間撹拌した。パラジウム炭素を濾別し、メタノールを留去し、中間体化合物（22）を0.77ｇ得た。この中間体化合物（22）（0.50ｇ）をTHF（95ml）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（0.08ｇ）およびHOBt・１水和物（0.25ｇ）を加えＡ液とした。THF（190ml）とDMF（95ml）の混合液に、塩化セシウム（0.70ｇ）、塩化カリウム（0.28ｇ）およびWSCI（0.71ｇ）を順次加え、Ｂ液とした。室温で撹拌しながらＡ液を20分かけてＢ液に滴下し、さらに室温で５日間撹拌した。反応液を酢酸エチル（200ml）で希釈し、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、10％クエン酸水溶液そして水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラム（シリカゲル、100ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝50：１にて流出した分画（500ml）を濃縮した。残留物（0.79ｇ）をTFA（３ml）に溶解し、室温で１時間30分撹拌した。溶媒を留去した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムの10％メタノール溶液で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル30ｇ、クロロホルム：メタノール＝10：１〜４：１）で精製し、本発明の環状デプシペプチド（５）を0.21ｇ得た。
（環状デプシペプチド（５）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,d-DMSO)6.63-9.74(9H,m),4.92-5.11(1H,m),3.81-4.56(7H,m),1.75-2.69(8H,m),1.21-1.57(32H,m),0.77-0.87(30H,m)
FAB-MS  993（MH+），1031（MK+）
合成例  40
0003947228.tif 000073
合成例37で得られた中間体化合物（20）（1.55ｇ）、合成例25で得られたテトラペプチド（６）（2.00ｇ）およびHOBt・１水和物（0.22ｇ）のDMF（40ml）溶液に氷冷下でWSCI（0.43ｇ）を加え、氷冷下で１時間、その後徐々に室温まで昇温させて一晩撹拌した。反応液をクロロホルム（200ml）で希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をDMF（50ml）に溶解し、ジエチルアミン（３ml）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル75ｇ、クロロホルム〜クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝50：１：0.1〜20：１：0.1）で精製し、中間体化合物（23）を1.21ｇ得た。
（中間体化合物（23）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,CDCl3)6.60-7.68(20H,m),6.12(1H,d,J=8.4Hz),5.20-5.24(1H,m),5.06-5.11(2H,m),3.85-4.48(6H,m),3.79(6H,s),3.32-3.36(1H,m),2.25-2.52(8H,m),1.25-2.06(41H,m),0.86-0.99(30H,m)
合成例  41
0003947228.tif 000074
0003947228.tif 000075
合成例40で得られた中間体化合物（23）（1.21ｇ）をメタノール（100ml）に溶解し、10％パラジウム炭素（0.33ｇ）を加え、水素ガス雰囲気下１時間撹拌した。パラジウム炭素を濾別し、メタノールを留去し、中間体化合物（24）を0.88ｇ得た。この中間体化合物（24）（0.65ｇ）をTHF（390ml）とDMF（130ml）の混合液に溶解し、塩化セシウム（0.94ｇ）、塩化カリウム（0.37ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（0.11ｇ）、HOBt・１水和物（0.30ｇ）およびWSCI（0.96ｇ）を順次加え、室温で５日間撹拌した。反応液を酢酸エチル（400ml）で希釈し、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、10％クエン酸水溶液そして水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラム（シリカゲル、75ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝40：１にて流出した分画（500ml）を濃縮した。残留物（1.01ｇ）をTFA（５ml）に溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムの10％メタノール溶液で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル30ｇ、クロロホルム：メタノール＝10：０〜３）で精製し、本発明の環状デプシペプチド（６）を0.40ｇ得た。
（環状デプシペプチド（６）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,d-DMSO)6.63-10.01(9H,m),4.93-5.11(1H,m),3.99-4.60(7H,m),2.61-2.78(2H,m),2.00-2.34(4H,m),1.80-1.98(2H,m),1.16-1.76(30H,m),0.76-0.91(30H,m)
FAB-MS  979（MH+），1017（MK+）
合成例  42
0003947228.tif 000076
合成例37で得られた中間体化合物（20）（1.10ｇ）、合成例21で得られたテトラペプチド（４）（1.76ｇ）およびHOBt・１水和物（0.22ｇ）のDMF（25ml）溶液に氷冷下でWSCI（0.43ｇ）を加え、氷冷下で１時間、その後徐々に室温まで昇温させて一晩撹拌した。反応液をクロロホルム（200ml）で希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をDMF（50ml）に溶解し、ジエチルアミン（３ml）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル75ｇ、クロロホルム〜クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝50：１：0.1）で精製し、中間体化合物（25）を1.22ｇ得た。
（中間体化合物（25）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,CDCl3)8.28-8.31(1H,m),6.74-7.50(19H,m),6.18(1H,d,J=8.3Hz),5.19-5.24(1H,m),5.09(2H,s),4.37-4.49(4H,m),3.93-4.06(2H,m),3.28-3.31(1H,m),3.02-3.10(1H,m),2.55-2.71(4H,m),2.18-2.46(3H,m),1.10-2.10(41H,m),0.83-0.97(30H,m)
合成例  43
0003947228.tif 000077
合成例42で得られた中間体化合物（25）（1.22ｇ）をメタノール（150ml）に溶解し、10％パラジウム炭素（0.18ｇ）を加え、水素ガス雰囲気下１時間撹拌した。パラジウム炭素を濾別し、メタノールを留去し、中間体化合物（26）を1.00ｇ得た。この中間体化合物（26）（0.70ｇ）をTHF（390ml）とDMF（130ml）の混合液に溶解し、塩化セシウム（0.94ｇ）、塩化カリウム（0.37ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（0.11ｇ）、HOBt・１水和物（0.30ｇ）およびWSCI（0.96ｇ）を順次加え、室温で５日間撹拌した。反応液を酢酸エチル（400ml）で希釈し、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、10％クエン酸水溶液そして水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラム（シリカゲル、75ｇ）に付し、クロロホルム：メタノール＝40：１にて流出した分画（500ml）を濃縮した。残留物（1.10ｇ）をTFA（５ml）に溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムの10％メタノール溶液で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル30ｇ、クロロホルム：メタノール＝10：０〜３）で精製し、環状デプシペプチド（７）を0.38ｇ得た。
（環状デプシペプチド（７）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,d-DMSO)6.65-9.20(9H,m),4.95-5.09(1H,m),3.85-4.53(7H,m),2.61-2.66(1H,m),2.34-2.37(1H,m),1.75-2.12(6H,m),1.18-1.56(30H,m),0.78-0.88(30H,m)
FAB-MS  979（MH+），1017（MK+）
合成例  44
0003947228.tif 000078
合成例37で得られた中間体化合物（20）（4.51ｇ）、Fmoc−Ｌ−バリン（1.85ｇ）およびHOBt・１水和物（0.81ｇ）のジクロロメタン（50ml）溶液に氷冷下でWSCI（1.56ｇ）を加え、氷冷下で１時間、その後徐々に室温まで昇温させて一晩撹拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をDMF（30ml）に溶解し、ジエチルアミン（３ml）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル100ｇ、クロロホルム〜クロロホルム：メタノール＝40：１）で精製し、中間体化合物（27）を2.74ｇ得た。
（中間体化合物（27）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,CDCl3)8.30(1H,t,J=8.8Hz),7.30-7.37(5H,m),7.08(1H,t,J=7.3Hz),6.75(1H,d,J=8.3Hz),5.21-5.24(1H,m),5.11(2H,s),4.76-4.79(1H,m),4.44-4.50(2H,m),3.32-3.35(1H,m),2.55-2.71(4H,m),2.23-2.26(1H,m),1.04-1.81(28H,m),0.82-0.99(21H,m)
合成例  45
0003947228.tif 000079
合成例44で得られた中間体化合物（27）（2.74ｇ）、Fmoc−Ｌ−ロイシン（1.16ｇ）およびHOBt・１水和物（0.49ｇ）のジクロロメタン（50ml）溶液に氷冷下でWSCI（0.95ｇ）を加え、氷冷下で１時間、その後徐々に室温まで昇温させて一晩撹拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をDMF（30ml）に溶解し、ジエチルアミン（３ml）を加え、室温で４時間撹拌した。溶媒を留去し、Fmoc−Ｌ−ロイシン（1.16ｇ）およびHOBt・１水和物（0.49ｇ）を加えてジクロロメタン（50ml）に溶解し、氷冷下でWSCI（0.95ｇ）を加え、氷冷下で１時間、その後徐々に室温まで昇温させて一晩撹拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残留物をDMF（30ml）に溶解し、ジエチルアミン（３ml）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル75ｇ、クロロホルム〜クロロホルム：メタノール＝40：１）で精製し、中間体化合物（28）を2.15ｇ得た。
（中間体化合物（28）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,CDCl3)6.85-7.90(10H,m),5.20-5.25(1H,m),5.07-5.13(2H,m),4.05-4.78(5H,m),3.28-3.40(1H,m),2.59-2.87(4H,m),1.23-2.21(44H,m),0.84-0.96(33H,m)
合成例  46
0003947228.tif 000080
合成例45で得られた中間体化合物（28）（2.15ｇ）、Ｎ−α−Fmoc−Ｎ−γ−Mbh−Ｌ−グルタミン（1.21ｇ）およびHOBt・１水和物（0.30ｇ）をジクロロメタン（25ml）とDMF（25ml）の混合液に溶解し、氷冷下でWSCI（0.58ｇ）を加え、氷冷下で１時間、その後徐々に室温まで昇温させて一晩撹拌した。反応液を濃縮し、残留物をDMF（30ml）に溶解し、ジエチルアミン（５ml）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル150ｇ、クロロホルム：メタノール＝30：０〜１）で精製し、中間体化合物（29）を2.92ｇ得た。
（中間体化合物（29）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,CDCl3)6.82-7.75(20H,m),5.15-5.20(1H,m),5.07(2H,s),4.05-4.50(6H,m),3.78(3H,s),3.77(3H,s),3.31-3.35(1H,m),2.33-2.80(8H,m),1.22-2.08(44H,m),0.81-0.94(33H,m)
合成例  47
0003947228.tif 000081
合成例46で得られた中間体化合物（29）（2.92ｇ）をメタノール（75ml）とDMF（50ml）の混合液に溶解し、10％パラジウム炭素（0.43ｇ）を加え、水素ガス雰囲気下１時間30分撹拌した。パラジウム炭素を濾別し、溶媒を留去し、中間体化合物（30）を2.77ｇ得た。この中間体化合物（30）（2.14ｇ）をDMF（390ml）とTHF（1170ml）の混合液に溶解し、塩化セシウム（2.82ｇ）、塩化カリウム（1.11ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（0.33ｇ）、HOBt・１水和物（0.90ｇ）およびWSCI（2.88ｇ）を順次加え、室温で５日間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチル（400ml）に溶解し、水（200ml）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラム（シリカゲル75ｇ、クロロホルム：酢酸エチル＝１：１）で精製し、環状デプシペプチド（8′）を1.04ｇ得た。この環状デプシペプチド（8′）（0.54ｇ）をTFA（５ml）に溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムの10％メタノール溶液で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル30ｇ、クロロホルム：メタノール＝10：０〜２）で精製し、本発明の環状デプシペプチド（８）（以下、「化合物６」という）を0.26ｇ得た。
（化合物６のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,d-DMSO)6.64-9.45(9H,m),5.04-5.14(1H,m),3.74-4.45(7H,m),2.32-2.44(2H,m),2.05-2.20(4H,m),1.70-1.99(2H,m),1.23-1.60(33H,m),0.82-0.94(33H,m)
FAB-MS  1021（MH+），1059（MK+）
合成例  48
Fmoc−Asp（OtBu）＋Leu−OBzl→Fmoc−Asp（OtBu）−Leu
合成例13と同様にしてＬ−ロイシンベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（6.00ｇ）とＬ−アスパラギン酸Ｂ−ｔ−ブチルエステル（5.23ｇ）からジペプチド（6.63ｇ）を得た。得られたジペプチドを合成例１７と同様にして脱ベンジル化して目的とするジペプチド（5.21ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:7.75(2H,d,J=7.8Hz),7.56(2H,d,J=7.3Hz),7.39(2H,t,J=7.6Hz),7.30(2H,dt,J=1.0,7.3Hz),7.00(1H,d,J=7.8Hz),6.03(1H,d,J=8.3Hz),5.60(1H,br s),4.52-4.64(2H,m),4.41(2H,d,J=6.8Hz),4.21(1H,t,J=6.8Hz),2.87(1H,dd,J=4.4,17Hz),2.62(1H,dd,J=6.8,17Hz),1.66-1.76(2H,m),1.55-1.65(1H,m),1.44(9H,s),0.92(6H,t,J=5.6Hz)
合成例  49
Fmoc-Gln（Mbh）-Leu-D-Leu+Val-ASP（OtBu）-D-Leu-OBzl→Fmoc-Gln（Mbh）-Leu-D-Leu-Val-Asp（OtBu）-D-Leu-OBzl
後述の合成例77で得られたトリペプチド（９）（0.92ｇ）と後述の合成例73で得られたトリペプチド（６）を後述の合成例59と同様にして得られたトリペプチド（0.50ｇ）およびHOBt・１水和物（0.17ｇ）のDMF（10ml）溶液に氷冷下、WSCI（0.21ｇ）を加えた。この溶液を氷冷下で２時間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。DMFを留去した後、残留物にクロロホルムの10％メタノール溶液と10％クエン酸水溶液を加えた。分液した有機層を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液そして水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル30ｇ、クロロホルム：酢酸エチル＝100：０〜85：15）で精製し、さらにジエチルエーテルで固体にして目的のヘキサペプチド（１）を0.82ｇ得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:8.53(1H,d,J=8.3Hz),8.09(1H,d,J=8.3Hz),8.05(1H,d,J=7.3Hz),8.01(1H,d,J=7.8Hz),7.86(2H,d,J=7.3Hz),7.80-7.89(1H,m),7.64-7.76(3H,m),7.46(1H,d,J=7.8Hz),7.39(2H,t,J=7.3Hz),7.24-7.36(7H,m),7.13(4H,d,J=8.8Hz),6.83(4H,dd,J=2.0,8.8Hz),6.00(1H,d,J=8.8Hz),5.09(2H,s),4.65(1H,dd,J=8.3,14Hz),4.11-4.40(7H,m),3.98-4.07(1H,m),3.71(3H,s),3.70(3H,s),2.63(1H,dd,J=5.6,16Hz),2.45-2.51(1H,m),2.19-2.34(2H,m),1.86-2.00(2H,m),1.73-1.85(1H,m),1.38-1.64(9H,m),1.33(9H,m),0.69-0.88(24H,m)
合成例  50
0003947228.tif 000082
合成例32と同様にして（Ｒ）−３−ヒドロキシミリスチン酸を原料として、合成例１と同様にして得られるアルコール（2.77ｇ）から目的の中間体化合物を5.55ｇ得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:7.76(2H,d,J=7.3Hz),7.59(2H,d,J=5.4Hz),7.39(2H,t,J=7.3Hz),7.26-7.36(7H,m),5.24-5.34(2H,m),5.10(2H,s),4.35-4.43(2H,m),4.30(1H,dd,J=4.6,8.8Hz),4.22(1H,t,J=7.1Hz),2.69(1H,dd,J=7.3,16Hz),2.59(1H,dd,J=5.4,16Hz),1.84-1.94(1H,m),1.54-1.69(2H,m),1.07-1.45(20H,m),O.81-0.97(9H,m)
合成例  51
0003947228.tif 000083
合成例50で得られた中間体化合物（5.45ｇ）のDMF（80ml）溶液にジエチルアミン（８ml）を加え室温で1.5時間撹拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル50ｇ、クロロホルム：メタノール＝：200：０〜10）で精製しアミン体を3.62ｇ得た。得られたアミン体と合成例48で得られたジペプチド（5.06ｇ）およびHOBt・１水和物（1.48ｇ）のジクロロメタン（60ml）溶液に氷冷下、WSCI（1.85ｇ）を加えた。この溶液を氷冷下で２時間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを留去した後、残留物に酢酸エチルと10％クエン酸水溶液を加えた。分液した酢酸エチル層を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液そして水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル100ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝200：50〜90）で精製し、さらにジエチルエーテル−ヘキサン系で固体にして目的の中間体化合物を7.11ｇ得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:7.76(2H,d,J=7.3Hz),7.58(2H,d,J=7.3Hz),7.40(2H,t,J=7.6Hz),7.28-7.37(7H,m),6.85(1H,d,J=8.3Hz),6.49(1H,d,J=8.3Hz),5.97(1H,d,J=8.3Hz),5.27(1H,qui.,J=6.2Hz),5.12(1H,d,J=13Hz),5.09(1H,d,J=13Hz),4.51(1H,dd,J=4.4,8.8Hz),4.47-4.56(1H,m),4.37-4.46(3H,m),4.22(1H,t,J=6.8Hz),2.92(1H,dd,J=4.4,17Hz),2.68(1H,dd,J=6.8,16Hz),2.58(1H,dd,J=5.9,16Hz),2.55-2.67(1H,m),1.75-1.88(1H,m),1.52-1.73(5H,m),1.45(9H,s),1.07-1.46(20H,m),0.82-0.97(15H,m)
合成例  52（１）
0003947228.tif 000084
合成例51で得られた中間体化合物（2.90ｇ）のDMF（30ml）溶液にジエチルアミン（３ml）を加え室温で1.5時間撹拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル30ｇ、クロロホルム：メタノール＝100：０〜７）で精製しアミン体を2.22ｇ得た。得られたアミン体とFmoc−Ｌ−バリン（1.24ｇ）およびHOBt・１水和物（0.56ｇ）のジクロロメタン（25ml）溶液に氷冷下、WSCI（0.70ｇ）を加えた。この溶液を氷冷下で２時間撹拌した後、室温で二日間撹拌した。ジクロロメタンを留去した後、残留物にクロロホルムと10％クエン酸水溶液を加えた。分液したクロロホルム層を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液そして水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルムを留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル30ｇ、クロロホルム：メタノール＝100：０〜２）で精製し目的の中間体化合物を2.29ｇ得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:7.77(2H,d,J=7.3Hz),7.59(2H,dd,J=.9,7.3Hz),7.40(2H,t,J=7.3Hz),7.28-7.37(8H,m),7.05(1H,d,J=7.8Hz),6.59(1H,d,J=7.8Hz),5.30(1H,d,J=7.3Hz),5.26(1H,qui.,J=6.3Hz),5.12(1H,d,J=14Hz),5.09(1H,d,J=12Hz),4.68-4.75(1H,m),4.45-4.52(2H,m),4.35-4.44(2H,m),4.23(1H,t,J=6.8Hz),4.00(1H,t,J=5.6Hz),2.92(1H,dd,J=3.7,17Hz),2.70(1H,dd,J=6.8,16Hz),2.59(1H,dd,J=6.6,17Hz),2.58(1H,dd,J=6.6,17Hz),2.13-2.23(1H,m),1.85-1.94(1H,m),1.48-1.76(5H,m),1.41(9H,s),1.09-1.45(20H,m),0.99(3H,d,J=6.8Hz),0.95(3H,d,J=6.4Hz),0.80-0.92(15H,m)
合成例  52（２）
0003947228.tif 000085
合成例52（１）で得られた中間体化合物（1.58ｇ）のDMF（15ml）溶液にジエチルアミン（1.5ml）を加え室温で1.5時間撹拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル25ｇ、クロロホルム：メタノール＝100：０〜８）で精製しアミン体を1.09ｇ得た。得られたアミン体と後述の合成例77で得られたトリペプチド（９）（1.29ｇ）およびHOBt・１水和物（0.24ｇ）のDMF（20mL）溶液に水冷下、WSCI（0.30ｇ）を加えた。この溶液を氷冷下で２時間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去した後、残留物にクロロホルムと10％クエン酸水溶液を加えた。分液したクロロホルム層を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液そして水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルムを留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル50ｇ、クロロホルム：メタノール＝200：０〜６）で精製し目的の中間体化合物を1.91ｇ得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:7.73(2H,d,J=7.3Hz),7.63(1H,d,J=8.3Hz),7.59(1H,d,J=8.8Hz),7.55(2H,d,J=7.3Hz),7.38(2H,t,J=7.6Hz),7.20-7.35(8H,m),7.18(2H,d,J=8.3Hz),7.14(2H,d,J=8.8Hz),6.84(4H,dd,J=4.2,8.3Hz),6.60-7.10(4H,m),6.40(1H,d,J=8.3Hz),6.24(1H,d,J=8.3Hz),5.18(1H,qui.,J=6.3Hz),5.07(2H,s),4.78-4.85(1H,m),4.45-4.55(2H,m),4.25-4.44(4H,m),4.10-4.20(3H,m),3.77(3H,s),3.74(3H,s),2.89(1H,dd,J=7.3,16Hz),2.71(1H,dd,J=5.1,17Hz),2.61(1H,dd,J=6.8,16Hz),2.51(1H,dd,J=6.4,16Hz),2.14-2.32(3H,m),1.90-2.11(2H,m),1.76-1.87(3H,m),1.43(9H,s),1.05-1.65(29H,m),0.95(3H,d,J=6.3Hz),0.79-0.93(24H,m),0.76(3H,d,J=5.4Hz),0.74(3H,d,J=5.9Hz)
合成例  52（３）
0003947228.tif 000086
合成例52（２）で得られた中間体化合物（1.90ｇ）のDMF（15ml）溶液にジエチルアミン（1.5ml）を加え室温で1.5時間撹拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル30ｇ、クロロホルム：メタノール＝200：０〜７）で精製しアミン体を1.36ｇ得た。
得られたアミン体をメタノール（40ml）に溶解し、５％パラジウム炭素（0.28ｇ）を加え、水素雰囲気下10時間撹拌した。パラジウム炭素を濾別し、メタノールを留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル30ｇ、クロロホルム：メタノール＝200：０〜20）で精製し、さらにクロロホルム−ジエチルエーテル系で固体にして脱保護体を0.87ｇ得た。
得られた脱保護体（0.60ｇ）をTHF（100ml）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（0.10ml）およびHOBt・１水和物（0.28ｇ）を加えＡ液とした。THF（200ml）とDMF（100ml）の混合液に、塩化セシウム（0.76ｇ）、塩化カリウム（0.30ｇ）およびWSCI（0.78ｇ）を順次加え、Ｂ液とした。室温で撹拌しながらＡ液を20分かけてＢ液に滴下し、さらに室温で10日間撹拌した。反応液を酢酸エチル（150ml）で希釈し、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、10％クエン酸水溶液そして水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル20ｇ、クロロホルム：メタノール＝200：０〜６）で精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル20ｇ、クロロホルム：酢酸エチル＝100：10〜70）で再精製した後、ジエチルエーテルおよびヘキサンを用いて固体にして本発明の環状デプシペプチド（９）を0.40ｇ得た。
（環状デプシペプチド（９）のデータ）
1H-NMR(CDCl3)δppm:7.50(1H,d,J=7.8Hz),7.40(1H,br s),7.32(1H,br s),7.11-7.28(4H,m),7.16(2H,d,J=8.3Hz),7.14(2H,d,J=7.8Hz),6.95(1H,br s),6.83(4H,d,J=7.8Hz),6.15(1H,d,J=7.8Hz),5.06-5.13(1H,m),4.65-4.73(1H,m),4.26-4.37(3H,m),4.11-4.26(2H,m),4.06(1H,t,J=6.6Hz),3.78(6H,s),2.78-2.92(2H,m),2.19-2.48(5H,m),2.03-2.12(2H,m),1.77-1.91(1H,m),1.35-1.76(1H,m),1.43(9H,s),1.07-1.34(20H,m),0.81-0.98(33H,m)
合成例  52（４）
0003947228.tif 000087
合成例12と同様にして合成例52（３）で得られた中間体化合物（0.30ｇ）から本発明の環状デプシペプチド（10）を0.16ｇ得た。
（環状デプシペプチド（10）のデータ）
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:12.28(1H,s),8.72(1H,d,J=5.4Hz),8.27(1H,d,J=9.8Hz),8.16(1H,d,J=7.8Hz),8.07(1H,d,J=8.3Hz),7.92(1H,d,J=5.9Hz),7.74(1H,d,J=6.8Hz),7.32(1H,d,J=9.3Hz),7.19(1H,s),6.64(1H,s),5.19(1H,qui.,J=6.3Hz),4.61-4.69(1H,m),4.20-4.38(3H,m),4.06-4.16(3H,m),2.90-2.98(1H,m),2.60-2.70(1H,m),1.90-2.40(5H,m),1.60-1.80(3H,m),1.00-1.60(31H,m),0.70-0.95(33H,m)
合成例  53
0003947228.tif 000088
合成例１で得られた３−ヒドロキシミリスチン酸ベンジルを原料として合成例50、51と同様にして得られた中間体化合物を合成例57と同様にして脱保護し得られた中間体化合物（32）（2.50ｇ）、Fmoc−Ｌ−バリン（1.16ｇ）およびHOBt・１水和物（0.50ｇ）のジクロロメタン（100ml）溶液に氷冷下でWSCI（0.98ｇ）を加え、氷冷下１時間、その後徐々に室温まで昇温させて３時間撹拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をDMF（50ml）に溶解し、ジエチルアミン（３ml）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル75ｇ、クロロホルム〜クロロホルム：メタノール＝50：１）で精製し、中間体化合物（35）（配列番号１）を2.86ｇ得た。
（中間体化合物（35）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,CDCl3)8.26(1H,d,J=8.3Hz),6.97(1H,d,J=7.8Hz),6.97(1H,d,J=7.3Hz),7.32-7.38(5H,m),5.24-5.29(1H,m),5.11(2H,s),4.72-4.77(1H,m),4.46-4.51(1H,m),4.36-4.41(1H,m),3.27(1H,d,J=3.9Hz),2.55-2.71(4H,m),2.24-2.32(1H,m),1.44(9H,s),1.03-1.91(28H,m),0.81-1.00(21H,m)
合成例  54
0003947228.tif 000089
合成例53で得られた中間体化合物（35）（2.86ｇ）、Fmoc−Ｌ−ロイシン（1.20ｇ）およびHOBt・１水和物（0.50ｇ）のジクロロメタン（100ml）溶液に氷冷下でWSCI（0.98ｇ）を加え、氷冷下１時間、その後徐々に室温まで昇温させて一晩撹拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をDMF（50ml）に溶解し、ジエチルアミン（３ml）を加え、室温で１時間30分撹拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル100ｇ、クロロホルム〜クロロホルム：メタノール＝40：１〜20：１）で精製し、中間体化合物（36）（配列番号２）を2.99ｇ得た。
（中間体化合物（36）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.98-8.02(1H,m),7.53-7.56(1H,m),7.22-7.25(1H,m),6.74-6.77(1H,m),7.31-7.36(5H,m),5.23-5.26(1H,m),5.10(2H,s),4.61-4.67(1H,m),4.41-4.49(2H,m),4.07-4.11(1H,m),3.48-3.51(1H,m),1.59-2.78(16H,m),1.42(9H,s),1.24(bs,20H),1.03-1.91(28H,m),0.85-1.01(27H,m)
合成例  55
0003947228.tif 000090
合成例54で得られた中間体化合物（36）（2.99ｇ）、Fmoc−Ｌ−ロイシン（1.12ｇ）およびHOBt・１水和物（0.47ｇ）のジクロロメタン（50ml）溶液に水冷下でWSCI（0.91ｇ）を加え、氷冷下で１時間、その後徐々に室温まで昇温させて一晩撹拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をDMF（30ml）に溶解し、ジエチルアミン（３ml）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル75ｇ、クロロホルム：メタノール＝20：０〜１）で精製し、中間体化合物（37）（配列番号３）を3.46ｇ得た。これにＮ−α−Fmoc−Ｎ−γ−Mbh−Ｌ−グルタミン（1.88ｇ）およびHOBt・１水和物（0.47ｇ）を加えてDMF（25ml）に溶解し、水冷下でWSCI（0.91ｇ）を加え、氷冷下で１時間、その後徐々に室温まで昇温させて一晩撹拌した。反応液を濃縮し、残留物をDMF（100ml）に溶解し、ジエチルアミン（５ml）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル150ｇ、クロロホルム：メタノール＝30：０〜１）で精製し、中間体化合物（38）（配列番号４）を2.55ｇ得た。これをメタノール（50ml）とDMF（25ml）の混合液に溶解し、10％パラジウム炭素（0.33ｇ）を加え、水素ガス雰囲気下１時間撹拌した。パラジウム炭素を濾別し、溶媒を留去し、中間体化合物（39）を2.52ｇ得た。この中間体化合物（39）（配列番号５）（2.08ｇ）をDMF（390ml）とTHF（1170ml）の混合液に溶解し、塩化セシウム（2.82ｇ）、塩化カリウム（1.11ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（0.33ｇ）、HOBt・１水和物（0.90ｇ）およびWSCI（2.88ｇ）を順次加え、室温で５日間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチル（400ml）に溶解し、水（200ml）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラム（シリカゲル75ｇ、クロロホルム：メタノール＝100：０〜１）で精製し、本発明の環状デプシペプチド（11）（配列番号６）を1.24ｇ得た。これをTFA（５ml）に溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムの10％メタノール溶液で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル50ｇ、クロロホルム：メタノール＝10：０〜２）で精製し、本発明の環状デプシペプチド（12）（以下「化合物７」という）（配列番号７）を0.40ｇ得た。
（化合物７のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,d-DMSO)6.64-9.45(9H,m),4.93-5.12(1H,m),3.96-4.44(7H,m),1.90-2.56(8H,m),1.10-1.77(33H,m),0.75-0.92(33H,m)
FAB-MS  1021(MH+),1059(MK+)
合成例  56
0003947228.tif 000091
合成例27で得られた中間体化合物（10）（2.46ｇ）、Fmoc−Ｄ−アラニン（1.89ｇ）およびHOBt・１水和物（0.90ｇ）のジクロロメタン（50ml）溶液に氷冷下でWSCI（1.74ｇ）を加え、氷冷下１時間、その後徐々に室温まで昇温させて一晩撹拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル150ｇ、クロロホルム）で精製し、中間体化合物（40）を3.48ｇ得た。
（中間体化合物（40）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.76(2H,d,J=7.8Hz),7.59(2H,d,J=7.3Hz),7.24-7.51(9H,m),6.52(1H,bs),5.26-5.30(1H,m),5.42(1H,bs),5.11(1H,d,J=12.2Hz),5.07(1H,d,J=12.2Hz),4.21-4.50(5H,m),2.56-2.64(2H,m),1.23-1.60(26H,m),0.88(3H,t,J=6,8Hz)
合成例  57
0003947228.tif 000092
合成例56で得られた中間体化合物（40）（3.48ｇ）をDMF（30ml）に溶解し、ジエチルアミン（３ml）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル75ｇ、クロロホルム：メタノール＝200：０〜10）で精製し、中間体化合物（41）を1.99ｇ得た。
（中間体化合物（41）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.65(1H,bs),7.31-7.38(5H,m),5.25-5.32(1H,m),5.13(1H,d,J=12.2Hz),5.08(1H,d,J=12.2Hz),4.47-4.54(1H,m),3.48(1H,q,J=6.8Hz),2.57-2.70(2H,m),1.24-1.60(28H,m),0.88(3H,t,J=6.8Hz)
合成例  58
0003947228.tif 000093
合成例57で得られた中間体化合物（41）（1.99ｇ）、Fmoc−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル（1.72ｇ）およびHOBt・１水和物（0.62ｇ）のジクロロメタン（200ml）溶液に氷冷下でWSCI（1.20ｇ）を加え、氷冷下１時間、その後徐々に室温まで昇温させて一晩撹拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル100ｇ、クロロホルム：メタノール＝50：０〜１）で精製し、中間体化合物（42）を3.42ｇ得た。
（中間体化合物（42）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.76(2H,d,J=7.3Hz),7.58(2H,d,J=7.3Hz),7.28-7.42(9H,m),6.97-7.01(1H,m),6.82-6.90(1H,m),5.93-5.97(1H,m),5.22-5.26(1H,m),5.10(1H,d,J=12,2Hz),5.04(1H,d,J=12.2Hz),4.21-4.59(6H,m),2.55-2,68(3H,m),3.04(1H,dd,J=4.4Hz,17.1Hz),1.22-1.64(35H,m),0.88(3H,t,J=6.3Hz)
合成例  59
0003947228.tif 000094
合成例58で得られた中間体化合物（42）（3.42ｇ）をDMF（30ml）に溶解し、ジエチルアミン（３ml）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル100ｇ、クロロホルム：メタノール＝50：０〜１）で精製し、中間体化合物（43）を2.52ｇ得た。
（中間体化合物（43）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.85(1H,d,J=8.3Hz),7.00-7.06(1H,m),7.31-7.35(5H,m),5.23-5.27(1H,m),5.12(1H,d,J=12.2Hz),5.07(1H,d,J=12.2Hz),4.45-4.55(2H,m),3.57-3.60(1H,m),2.56-2.96(4H,m),1.24-1.66(37H,m),0.88(3H,t,J=6.3Hz)
合成例  60
0003947228.tif 000095
合成例59で得られた中間体化合物（43）（1.99ｇ）、Fmoc−Ｌ−アラニン・１水和物（1.27ｇ）およびHOBt・１水和物（0.57ｇ）のジクロロメタン（50ml）溶液に氷冷下でWSCI（1.11ｇ）を加え、氷冷下１時間、その後徐々に室温まで昇温させて一晩撹拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル100ｇ、クロロホルム：メタノール＝50：０〜１）で精製し、中間体化合物（44）を3.45ｇ得た。
（中間体化合物（44）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.75(2H,d,J=6.8Hz),7.13-7.63(14H,m),6.88-6.91(1H,m),5.40-5.43(1H,m),5.18-5.21(1H,m),5.00-5.11(2H,m),4.72-4,78(1H,m),4.42-4.53(3H,m),4.16-4.22(2H,m),2.47-2.96(4H,m),1.17-1.71(38H,m),0.88(3H,t,J=6,8Hz)
合成例  61
0003947228.tif 000096
合成例60で得られた中間体化合物（44）（3.45ｇ）をDMF（30ml）に溶解し、ジエチルアミン（３ml）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル100ｇ、クロロホルム：メタノール＝100：０〜５）で精製し、中間体化合物（45）を2.88ｇ得た。
（中間体化合物（45）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,CDCl3)8.21-8.26(1H,m),7.13(1H,d,J=7.8Hz),6.88-6.95(1H,m),7.32-7.37(5H,m),5.22-5.26(1H,m),5.06-5.14(2H,m),4.68-4.74(1H,m),4.39-4.56(2H,m),3.53-3.60(1H,m),2.56-2.95(4H,m),1.83(2H,br),1.24-1.64(38H,m),0.88(3H,t,J=6.8Hz)
合成例  62
0003947228.tif 000097
合成例61で得られた中間体化合物（45）（1.50ｇ）、Fmoc−Ｄ−アラニン（0.68ｇ）およびHOBt・１水和物（0.33ｇ）のジクロロメタン（50ml）溶液に氷冷下でWSCI（0.58ｇ）を加え、氷冷下で３時間撹拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル100ｇ、クロロホルム：メタノール＝50：０〜１）で精製し、中間体化合物（46）を1.76ｇ得た。
（中間体化合物（46）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.76(2H,d,J=7.3Hz),7.56-7.60(2H,m),7.14-7.41(12H,m),6.95-7.01(1H,m),6.16-6.18(1H,m),5.24-5.27(1H,m),5.02-5.13(2H,m),4.19-4,54(8H,m),2.53-2.99(4H,m),1.14-1.66(41H,m),0.88(3H,t,J=6.8Hz)
合成例  63
0003947228.tif 000098
合成例62で得られた中間体化合物（46）（1.76ｇ）をDMF（30ml）に溶解し、ジエチルアミン（２ml）を加え、室温で４時間撹拌した。溶媒を留去した後、Fmoc−Ｌ−アラニン・１水和物（0.57ｇ）とHOBt・１水和物（0.26ｇ）とを加えてジクロロメタン（30ml）に溶解した。この溶液に氷冷下でWSCI（0.50ｇ）を加え、氷冷下で３時間撹拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル100ｇ、クロロホルム：メタノール＝50：０〜１）で精製し、中間体化合物（47）を1.55ｇ得た。
（中間体化合物（47）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,CDCl3)7.26-7.93(18H,m),5.40-5.48(1H,m),5.22-5.26(1H,m),5.08-5.10(2H,m),4.08-4.77(9H,m),3.05-3.13(1H,m),2.55-2.72(3H,m),1.21-1.67(44H,m),0.88(3H,t,J=6.3Hz)
合成例  64
0003947228.tif 000099
合成例63で得られた中間体化合物（47）（1.55ｇ）をDMF（30ml）に溶解し、ジエチルアミン（２ml）を加え、室温で１時間30分撹拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル100ｇ、クロロホルム：メタノール：50：０〜５）で精製し、中間体化合物（48）を1.10ｇ得た。
（中間体化合物（48）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,CDCl3)6.96-7.92(10H,m),5.24-5.28(1H,m),5.07(1H,d,J=12.2Hz),5.12(1H,d,J=12.2Hz),4.25-4.61(5H,m),3.47-3.53(1H,m),2.83-2.95(2H,m),2.56-2.74(2H,m),1.24-2.91(46H,m),0.88(3H,t,J=6.8Hz)
合成例  65
0003947228.tif 000100
合成例64で得られた中間体化合物（48）（1.10ｇ）、Ｎ−α−Fmoc−Ｎ−γ−Mbh−Ｌ−グルタミン（0.77ｇ）およびHOBt・１水和物（0.19ｇ）をジクロロメタン（30ml）とDMF（15ml）の混合液に溶解し、氷冷下でWSCI（0.36ｇ）を加え、氷冷下で１時間、その後徐々に室温まで昇温させて一晩撹拌した。反応液を濃縮し、残留物をDMF（100ml）に溶解し、ジエチルアミン（２ml）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル100ｇ、クロロホルム：メタノール＝50：０〜１）で精製した。得られた精製物をメタノール（100ml）とDMF（20ml）の混合液に溶解し、10％パラジウム炭素（0.21ｇ）を加え、水素ガス雰囲気下１時間撹拌した。パラジウム炭素を濾別し、溶媒を留去し、中間体化合物（49）を1.29ｇ得た。
（中間体化合物（49）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,CDCl3)8.51-8.58(2H,m),8.23(1H,d,J=7.8Hz),8.10(1H,d,J=7.8Hz),7.90(1H,bs),7.62(1H,bs),7.24(1H,d,J=7.3Hz),7.13-7.16(4H,m),6.80-6.83(4H,m),6.09(1H,d,J=7.8Hz),5.17-5.20(1H,m),4.81-4.85(1H,m),4.43-4.48(2H,m),4.28-4.32(1H,m),4.02-4.11(2H,m),3.77(s,6H),3.65-3.69(1H,m),3.01-3.06(1H,m),2.64-2.71(1H,m),2.48-2.51(2H,m),2.32-2.35(2H,m),1.95-2.06(2H,m),1.10-1.57(46H,m),0.88(3H,t,J=6.3Hz)
合成例  66
0003947228.tif 000101
合成例65で得られた中間体化合物（49）（0.12ｇ）をTHF（75ml）とDMF（25ml）の混合液に溶解し、塩化セシウム（0.18ｇ）、塩化カリウム（70mg）、Ｎ−メチルモルホリン（20mg）、HOBt・１水和物（60mg）およびWSCI（0.18ｇ）を順次加え、室温で５日間撹拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル30ｇ、クロロホルム：メタノール＝50：０〜１）で精製し、本発明の環状デプシペプチド（13）を0.11ｇ得た。
（環状デプシペプチド（13）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,CDCl3)8.04-8.18(2H,m),7.77(1H,d,J=7.8Hz),7.55-7.60(3H,m),7.39-7.41(1H,m),7.13-7.16(5H,m),6.81-6.85(4H,m),6.11(1H,d,J=8.3Hz),5.08-5.11(1H,m),4.77-4.81(1H,m).4.13-4.41(6H,m),3.78(s,6H),3.01-3.04(1H,m),2.63-2.67(1H,m),2.30-2.47(4H,m),2.05-2.08(2H,m),1.25-1.67(44H,m),0.88(3H,t,J=6.3Hz)
合成例  67
0003947228.tif 000102
合成例66で得られた環状デプシペプチド（13）（0.11ｇ）をTFA（３ml）に溶解し、室温で１時間30分撹拌した。溶媒を留去した後、残留物にクロロホルムと水を加え、水層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。析出した不溶物を濾取し、エーテルで洗浄後、減圧乾燥し、本発明の環状デプシペプチド（14）を41mg得た。
（環状デプシペプチド（14）のNMRデータ）
1H-NMR(δppm,d-DMSO)8.27(1H,bs),7.69-8.11(6H,m),7.19(1H,bs),6.67(1H,bs),5.07-5.11(1H,m),4.17-4.34(7H,m),2.39-2.62(2H,m),1.58-1.89(4H,m),2.09-2.12(2H,m),1.08-1.25(25H,m),0.86(3H,t,J=6.3Hz)
FAB-MS  825(MH+)
合成例  68
Fmoc−D−Leu＋Val−OBzl→Fmoc−D−Leu−Val−OBzl
Ｌ−バリンベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（8.35ｇ）とFmoc−Ｄ−ロイシン（7.07ｇ）およびHOBt・１水和物（3.37ｇ）とを加えてジクロロメタン（80ml）に溶解した。この溶液に氷冷下、WSCI（4.22ｇ）を加えた。この溶液を氷冷下で２時間撹拌した後、その後、室温まで徐々に昇温させて二日間撹拌した。ジクロロメタンを留去した後、残留物に酢酸エチルおよび10％クエン酸水溶液を加えた。分液した酢酸エチル層を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液そして水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル80ｇ、クロロホルム：メタノール＝200：０〜４）で精製しジペプチド（４）を6.27ｇ得た。
（ジペプチド（４）のNMRデータ）
1H-NMR(CDCl3)δppm:7.76(2H,d,J=8.0Hz),7.58(2H,d,J=7.6Hz),7.24-7.35(7H,m),6.45-6.65(1H,m),5.17(1H,d,J=12Hz),5.08(1H,d,J=12Hz),5.02-5.26(1H,m),4.58(1H,dd,J=4.4,8.0Hz),4.40(2H,d,J=6.8Hz),4.22(1H,t,J=6.8Hz),4.15-4.31(1H,m),2.08-2.26(1H,m),1.53-1.79(2H,m),1.41-1.53(1H,m),0.70-0.96(12H,m)
合成例  69
Fmoc−D−Leu−Val−OBzl→Fmoc−Leu−D-Leu−Val−OBzl
合成例68で得られたジペプチド（４）（5.00ｇ）のDMF（60ml）溶液にジエチルアミン（６ml）を加え室温で２時間撹拌した。溶媒を留去した後、Fmoc−Ｌ−ロイシン（3.58ｇ）とHOBt・１水和物（1.55ｇ）とを加えてジクロロメタン（30ml）に溶解した。この溶液に氷冷下、WSCI（1.94ｇ）を加えた。この溶液を氷冷下で２時間撹拌した後、その後室温まで昇温させて一晩撹拌した。ジクロロメタンを留去した後、残留物に酢酸エチルおよび10％クエン酸水溶液を加えた。分液した酢酸エチル層を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液そして水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル50ｇ、クロロホルム：メタノール＝200：０〜６）で精製し、さらにジエチルエーテルおよびヘキサンを用いて固体にしてトリペプチド（５）を5.43ｇ得た。
（トリペプチド（５）のNMRデータ）
1H-NMR(CDCl3)δppm:7.76(2H.d,J=7.3Hz),7.57(2H.d,J=7.3Hz),7.40(2H,t,J=7.6Hz),7.20-7.36(7H,m),6.78(1H,d,J=8.3Hz),6.36(1H,d,J=7.8Hz),5.13(1H,d,J=13Hz),5.03(1H,d,J=13Hz),4.98-5.20(1H,m),4.41-4.53(3H,m),4.37(1H,t,J=8.6Hz),4.08-4.26(2H,m),2.08-2.24(1H,m),1.38-1.83(6H,m),0.74-1.03(18H,m)
合成例  70
Fmoc−Leu−D−Leu−Val−OBzl→Fmoc-Gln（Mbh）−Leu−D−Leu−Val−OBzl
合成例69で得られたトリペプチド（５）（1.00ｇ）のDMF（12ml）溶液にジエチルアミン（1.2ml）を加え室温で２時間撹拌した。溶媒を留去した後、Ｎ−α−９−Fmoc−Ｎ−γ−Mbh−Ｌ−グルタミン（1.00ｇ）とHOBt・１水和物（0.26ｇ）とを加えてジクロロメタン（30ml）に溶解した。この溶液に氷冷下、WSCI（0.32ｇ）を加えた。この溶液を氷冷下で２時間撹拌し、その後、室温まで徐々に昇温させ一晩撹拌した。ジクロロメタンを留去した後、残留物にクロロホルムと酢酸エチルおよび10％クエン酸水溶液を加えた。分液した有機層を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液そして水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、クロロホルム、メタノールおよびジエチルエーテルを用いて固体にしてテトラペプチド（８）を1.48ｇ得た。
（テトラペプチド（８）のNMRデータ）
1H-NMR(CDCl3)δppm:7.75(2H,d,J=7.3Hz),7.62(2H,d,J=7.6Hz),7.39(2H,t,J=7.6Hz),7.24-7.35(7H,m),7.10-7.20(4H,m),6.78-6.88(4H,m),6.13(1H,d,J=8.3Hz),5.14(1H,d,J=12Hz),5.02(1H,d,J=14Hz),4.28-4.50(5H,m),4.16-4.24(1H,m),4.00-4.10(1H,m),3.77(3H,s),3.75(3H,s),2.21-2.40(2H,m),2.08-2.21(1H,m),1.92-2.08(2H,m),1.42-1.75(6H,m),0.78-0.98(18H,m)
合成例  71
Fmoc−Gln（Mbh）−Leu−D−Leu−Val−OBzl→Fmoc−Gln（Mbh）−Leu−D−Leu−Val
合成例70で得られたテトラペプチド（８）（1.40ｇ）をメタノール（50ml）とDMF（40ml）との混合液に溶解し、５％パラジウム炭素（0.14ｇ）を加え、水素ガス雰囲気下２時間撹拌した。パラジウム炭素を濾別し、溶媒を留去し、テトラペプチド（９）を1.10ｇ得た。
（テトラペプチド（９）のNMRデータ）
1H-NMR(CDCl3)δppm:7.77(2H,d,J=7.3Hz),7.64(2H,d,J=8.8Hz),7.37(2H,t,J=7.3Hz),7.29(2H,tt,J=1.1,7.6Hz),7.14(4H,dd,J=1.7,9.3Hz),6.84(4H,dd,J=2.4,6.8Hz),6.09(1H,s),4.41-4.47(1H,m),4.31-4.39(3H,m),4.25(1H,d,J=5.9Hz),4.12-4.22(1H,m),3.78-4.05(1H,m),3.75(6H,s),2.20-2.33(2H,m),2.09-2.20(1H,m),1.91-2.09(2H,m),1.53-1.71(6H,m),0.82-0.99(18H,m)
合成例  72
Fmoc−ASP（OtBu）＋D−Leu−OBzl→Fmoc−Asp（OtBu）−D−Leu−OBzl
Fmoc−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル（9.05ｇ）とＤ−ロイシンベンジルエステル（4.42ｇ）およびHOBt・１水和物（3.37ｇ）とを加えてジクロロメタン（80ml）に溶解した。この溶液に氷冷下、WSCI（4.22ｇ）を加えた。この溶液を氷冷下で２時間撹拌し、その後室温まで徐々に昇温させて一晩撹拌した。ジクロロメタンを留去した後、残留物に酢酸エチルおよび10％クエン酸水溶液を加えた。分液した酢酸エチル層を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液そして水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル80ｇ、クロロホルム：メタノール＝200：０〜４）で精製しジペプチド（５）を8.36ｇ得た。
（ジペプチド（５）のNMRデータ）
1H-NMR(CDCl3)δppm:7.77(2H,d,J=7.3Hz),7.59(2H,d,J=7.8Hz),7.40(2H,t,J=7.3Hz),7.28-7.37(7H,m),6.94(1H,d,J=7.8Hz),5.96(1H,d,J=7.8Hz),5.17(1H,d,J=12Hz),5.13(1H,d,J=12Hz),4.53-4.67(2H,m),4.39(2H,d,J=6.8Hz),4.23(1H,t,J=7.1Hz),2.89(1H,dd,J=3.2,17Hz),2.62(1H,dd,J=6.8,17Hz),1.51-1.70(3H,m),1.44(9H,s),0.90(3H,d,J=2.4Hz),0.88(3H,d,J=2.4Hz)
合成例  73
Fmoc−Asp（OtBu）−D−Leu−OBzl→Fmoc−Val−Asp（OtBu）−D−Leu−OBzl
合成例72で得られたジペプチド（５）（6.15ｇ）のDMF（100ml）溶液にジエチルアミン（10ml）を加え室温で２時間撹拌した。溶媒を留去した後、Fmoc−Ｌ−バリン（3.39ｇ）とHOBt・１水和物（1.53ｇ）とを加えてDMF（70ml）に溶解した。この溶液に氷冷下、WSCI（1.92ｇ）を加えた。この溶液を氷冷下で２時間撹拌し、その後室温まで徐々に昇温させて一晩撹拌した。DMFを除いた後、残留物に酢酸エチルおよび10％クエン酸水溶液を加えた。分液した酢酸エチル層を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液そして水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル50ｇ、クロロホルム：メタノール＝200：０〜６）で精製し、さらにジエチルエーテルおよびヘキサンを用いて固体にしてトリペプチド（６）を6.19ｇ得た。
（トリペプチド（６）のNMRデータ）
1H-NMR(CDCl3)δppm:7.77(2H,d,J=7.3Hz),7.60(2H,d,J=8.3Hz),7.40(2H,dt,J=3.4,7.3Hz),7.27-7.37(7H,m),7.22(1H,d,J=7.8Hz),7.08(1H,d,J=7.3Hz),5.29(1H,d,J=6.8Hz),5.09(2H,s),4.79-4.86(1H,m),4.56-4.63(1H,m),4.41(2H,d,J=7.3Hz),4.23(1H,t,J=6.8Hz),4.01(1H,t,J=6.3Hz),2.90(1H,dd,J=4.4,17Hz),2.58(1H,dd,J=6.5,17Hz),2.10-2.20(1H,m),1.56-1.68(3H,m),1.42(9H,s),0.98(3H,d,J=6.8Hz),0.93(3H,d,J=6.8Hz)0.85-0.91(6H,m)
合成例  74
Fmoc−Val−Asp（OtBu）−D−Leu−OBzl→Fmoc−Val−Asp（OtBu）−D−Leu
合成例73で得られたトリペプチド（６）（2.44ｇ）をメタノール（100ml）に溶解し、５％パラジウム炭素（0.25ｇ）を加え、水素ガス雰囲気下２時間撹拌した。パラジウム炭素を濾別し、溶媒を留去し、トリペプチド（７）を2.13ｇ得た。
合成例  75
Fmoc−Leu＋D−Leu−OBzl→Fmoc−Leu−D−Leu−OBzl
Fmoc−Ｌ−ロイシン（8.16ｇ）とＤ−ロイシンベンジルエステル（4.64ｇ）にHOBt・１水和物（3.54ｇ）を加えてジクロロメタン（140ml）に溶解した。この溶液に氷冷下、WSCI（4.43ｇ）を加えた。この溶液を氷冷下で２時間撹拌し、その後室温まで徐々に昇温させて４日間撹拌した。ジクロロメタンを留去した後、残留物に酢酸エチルおよび10％クエン酸水溶液を加えた。分液した酢酸エチル層を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液そして水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル100ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝200：20〜60）で精製しジペプチド（６）を11.7ｇ得た。
（ジペプチド（６）のNMRデータ）
1H-NMR(CDCl3)δppm:7.76(2H,d,J=7.3Hz),7.57(2H,d,J=7.3Hz),7.39(2H,t,J=7.6Hz),7.27-7.36(7H,m),6.52(1H,d,J=7.8Hz),5.19(1H,d,J=7.8Hz),5.14(1H,d,J=12Hz),5.09(1H,d,J=12Hz),4.60-4.68(1H,m),4.34-4.46(2H,m),4.21(1H,t,J=7.1Hz),4.17-4.29(1H,m),1.43-1.76(6H,m),0.93(6H,d,J=5.4Hz),0.89(6H,d,J=5.9Hz)
合成例  76
Fmoc−Leu−D−Leu−OBzl→Fmoc−Gln（Mbh）−Leu−D−Leu−OBzl
合成例75で得られたジペプチド（６）（4.81ｇ）のDMF（90m1）溶液にジエチルアミン（９ml）を加え室温で２時間撹拌した。溶媒を留去した後、Ｎ−α−９−Fmoc−Ｎ−γ−Mbh−Ｌ−グルタミン（5.14ｇ）とHOBt・１水和物（1.32ｇ）とを加えてジクロロメタン（60ml）に溶解した。この溶液に氷冷下、WSCI（1.66ｇ）を加えた。この溶液を氷冷下で２時間撹拌し、その後室温まで徐々に昇温させて一晩撹拌した。ジクロロメタンを留去した後、残留物にクロロホルムの10％メタノール溶液および10％クエン酸水溶液を加えた。分液したクロロホルムの10％メタノール溶液層を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液そして水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルムの10％メタノール溶液を留去した後、クロロホルムおよびジエチルエーテルを用いて固体にしトリペプチド（８）を5.59ｇ得た。
（トリペプチド（８）のNMRデータ）
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:8.51(1H,d,J=8.3Hz),8.23(1H,d,J=7.8Hz),7.86(2H,d,J=7.8Hz),7.78(1H,d,J=7.8Hz),7.70(2H,t,J=5.9Hz),7.47(1H,d,J=7.8Hz),7.39(2H,t,J=7.3Hz),7.26-7.36(7H,m),7.14(4H,dd,J=1.5,8.8Hz),6.83(4H,dd,J=2.4,8.8Hz),6.02(1H,d,J=8.3Hz),5.06(2H,s),4.35-4.46(1H,m),4.17-4.34(4H,m),4.00-4.08(1H,m),3.71(3H,m),3.70(3H,s),2.21-2.34(2H,m),1.90-2.01(1H,m),1.74-1.87(1H,m),1.47-1.64(4H,m),1.44(2H,t,J=7.1Hz),0.75-0.91(12H,m)
合成例  77
Fmoc−Gln（Mbh）−Leu−D−Leu−OBzl→Fmoc−Gln（Mbh）−Leu−D−Leu
合成例76で得られたトリペプチド（８）（2.73ｇ）をメタノール（50ml）とDMF（50ml）との混合液に溶解し、５％パラジウム炭素（0.27ｇ）を加え、水素ガス雰囲気下２時間撹拌した。パラジウム炭素を濾別し溶媒を留去し、ジエチルエーテルで固体にしてトリペプチド（９）を2.46ｇ得た。
合成例  78
0003947228.tif 000103
４−メチルペンチルアルデヒド（4.80ｇ）とブロム酢酸エチル（10.0ｇ）とをベンゼン（100ml）とジエチルエーテル（20ml）との混合液に溶解した。この溶液の一部（10ml）を亜鉛粉末（3.8ｇ）に加えて加熱し、反応を開始させた。開始後、残りの溶液をゆっくりと還流する程度に滴下して加えた。滴下終了後、30分間加熱撹拌した。反応溶液を冷却した後、10％硫酸水溶液（100ml）を冷却しながらゆっくり加えた。静置した後、有機層を分取した。分取した有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル100ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝100：20）で精製しβ−ヒドロキシエチルエステルを5.0ｇ得た。
（β−ヒドロキシエチルエステルのNMRデータ）
1H-NMR(CDCl3)δppm:4.17(2H,q,J=7Hz),3.97(1H,m),2.97(1H,t,J=4Hz),2.53(1H,dd,J=3.17Hz),2.40(1H,dd,J=9,16Hz),1.53(2H,m),1.28(3H,t,J=7Hz),1.30(2H,m),0.89(6H,dd,J=1.7,6.6Hz)
合成例  79
0003947228.tif 000104
合成例78で得られたβ−ヒドロキシエチルエステル（5.0ｇ）のジエチルエーテル（100ml）溶液に、ジヒドロピラン（8.0ｇ）とＰ−トルエンスルホン酸（0.2ｇ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄後飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し油状物（7.33ｇ）を得た。
得られた油状物（7.33ｇ）のメタノール（50ml）溶液に、氷冷下水酸化カリウム（1.75ｇ）の水溶液（20ml）を加えた。30分後さらに水酸化カリウム（2.0ｇ）を加えた。30分後メタノールを留去した後、残渣に水（100ml）を加えた。イソプロピルエーテルで洗浄後、水層を希塩酸で中和しイソプロピルエーテルで３回抽出した。合わせたイソプロピルエーテル層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮しカルボン酸5.2ｇを得た。
（カルボン酸のIRデータ）
IR（film，n）：3000（br），2953（s），2870（m），2700（br），1736（sh），1711（s），1026（s）cm-1
合成例  80
0003947228.tif 000105
合成例79で得られたカルボン酸（5.2ｇ）と臭化ベンジル（7.28ｇ）およびトリエチルアミン（4.3ｇ）のDMF（80ml）溶液を室温で３日間撹拌した。イソプロピルエーテル（100ml）と水（100ml）を加えた後、有機層を分液し水層をイソプロピルエーテルで抽出した。先の有機層とあわせ、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：10）で精製しベンジルエステルを3.11ｇ得た。
（ベンジルエステルのNMRデータ）
1H-NMR(CDCl3)δppm:7.36(5H,m),5.12(2H,2s),4.66(1H,m),4.05(1H,m),3.85(1H,m),3.42(1H,m),2.52 and 2.72(2H,m),1.70(2H,m),1.50(6H,m),1.25(2H,m),0.86(6H,m)
合成例  81
0003947228.tif 000106
合成例80で得られたベンジルエステル（3.11ｇ）のメタノール（70ml）溶液にｐ−トルエンスルホン酸（0.35ｇ）を加え１時間加熱還流させた。室温に戻した後、イソプロピルエーテルと水を加えた。有機層を分液し、水層をイソプロピルエーテルで抽出した。先の有機層とあわせ、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル70ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝100：15）で精製し６−メチル−３−ヒドロキシヘプタン酸ベンジルを1.38ｇ得た。
（６−メチル−３−ヒドロキシヘプタン酸ベンジルのNMRデータ）
1H-NMR(CDCl3)δppm:7.36(5H,m),5.16(2H,s),4.00(1H,brseptet.,J=3Hz),2.57(1H,dd,J=3,17Hz),2.46(1H,dd,J=9,17Hz),1.50(3H,m),1.32(1H,m),1.21(1H,m),0.88(6H,d,J=7Hz)
合成例  82
0003947228.tif 000107
６−メチル−３−ヒドロキシヘプタン酸ベンジル（0.75ｇ）、fmoc−Ｌ−イソロイシン（1.17ｇ）およびジメチルアミノピリジン（26mg）のジクロロメタン（20ml）溶液に氷冷下でDCC（0.93ｇ）を加え、氷冷下に２時間、その後徐々に室温まで昇温させて２日間撹拌した。沈殿を濾別した後、ジクロロメタンを留去した。残留物に酢酸エチルと10％クエン酸水溶液を加えた。分液した有機層を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液そして水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル30ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝200：０〜20）で精製し中間体化合物（50）を1.76ｇ得た。
（中間体化合物（50）のNMRデータ）
1H-NMR(CDCl3)δppm:7.76(2H,d,J=7.3Hz),7.60(2H,d,J=7.3Hz),7.40(2H,t,J=7.3Hz),7.27-7.37(7H,m),5.23-5.35(2H,m),5.11(2H,s),4.28-4.44(3H,m),4.23(1H,t,J=6.8Hz),2.54-2.74(2H,m),1.80-1.97(1H,m),1.32-1.67(4H,m),1.06-1.28(3H,m),0.76-0.98(12H,m)
合成例  83
0003947228.tif 000108
合成例82で得られた中間体化合物（50）（1.76ｇ）のDMF（30ml）溶液にジエチルアミン（３ml）を加え室温で２時間撹拌した。溶媒を留去した後、得られたアミン体とFmoc−Ｄ−ロイシン（1.17ｇ）およびHOBt・１水和物（0.51ｇ）のジクロロメタン（20ml）溶液に氷冷下、WSCI（0.63ｇ）を加えた。この溶液を氷冷下で２時間撹拌し、その後徐々に室温まで昇温させて一晩撹拌した。ジクロロメタンを留去した後、残留物に酢酸エチルと10％クエン酸水溶液を加えた。分液した酢酸エチル層を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液そして水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル25ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝200：６〜30）で精製し中間体化合物（51）を2.10ｇ得た。
（中間体化合物（51）のNMRデータ）
1H-NMR(CDCl3)δppm:7.76(2H,d,J=7.8Hz),7.59(2H,d,J=6.1Hz),7.40(2H,t,J=7.6Hz),7.27-7.36(7H,m),6.45-6.59(1H,m),5.21-5.33(1H,m),50,9(2H,s),5.05-5.19(1H,m),4.33-4.56(3H,m),4.18-4.30(2H,m),2.54-2.71(2H,m),1.79-1.96(1H,m),1.31-1.75(7H,m),1.05-1.20(3H,m),0.78-1.00(18H,m)
合成例  84
0003947228.tif 000109
合成例83で得られた中間体化合物（51）（2.10ｇ）のDMF（30ml）溶液にジエチルアミン（３ml）を加え室温で２時間撹拌した。溶媒を留去した後、得られたアミン体とFmoc−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル（1.36ｇ）およびHOBt・１水和物（0.51ｇ）のジクロロメタン（20ml）溶液に氷冷下、WSCI（0.63ｇ）を加えた。この溶液を氷冷下で２時間撹拌し、その後徐々に室温まで昇温させ一晩撹拌した。ジクロロメタンを留去した後、残留物に酢酸エチルと10％クエン酸水溶液を加えた。分液した酢酸エチル層を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液そして水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル25ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝200：10〜50）で精製し中間体化合物（52）を2.61ｇ得た。
（中間体化合物（52）のNMRデータ）
1H-NMR(CDCl3)δppm:7.76(2H,d,J=7.3Hz),7.53-7.62(2H,m),7.40(2H,t,J=7.6Hz),7.27-7.36(7H,m),6.93,6.85(1H,2d,J=8.3Hz),6.72(1H,d,J=8.3Hz),5,98(1H,d,J=8.3Hz),5.20-5.29(1H,m),5.01-5.12(2H,m),4.34-4.61(5H,m),4.22(1H,t,J=6.8Hz),2.90-3.00(1H,m),2.51-2.74(3H,m),1.74-1.96(2H,m),1.34-1.68(6H,m),1.44(9H,2s),1.07-1.21(3H,m),0.78-0.96(18H,m)
合成例  85
0003947228.tif 000110
合成例84で得られた中間体化合物（52）（0.99ｇ）のDMF（20ml）溶液にジエチルアミン（２ml）を加え室温で２時間撹拌した。溶媒を留去した後、得られたアミン体と合成例71で得られたテトラペプチド（９）（1.10ｇ）およびHOBt・１水和物（0.18ｇ）のDMF（20ml）とジクロロメタン（10ml）の混合溶液に氷冷下、WSCI（0.23ｇ）を加えた。この溶液を氷冷下で２時間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去した後、残留物にクロロホルムと10％クエン酸水溶液を加えた。分液した酢酸エチル層を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液そして水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル50ｇ、クロロホルム：メタノール＝200：０〜４）で精製し中間体化合物（53）を1.76ｇ得た。
（中間体化合物（53）のNMRデータ）
1H-NMR(CD3OD)δppm:7.75(2H,d,J=7.3Hz),7.54-7.62(2H,m),7.37(2H,t,J=7.6Hz),7.24-7.34(7H,m),7.15(4H,d,J=8.3Hz),6.84(4H,d,J=8.3Hz),6.12(1H,s),5.16-5.27(1H,m),5.02-5.14(2H,m),4.84(1H,br s),4.40-4.50(2H,m),4.12-4.50(7H,m),4.03(1H,d,J=6.3Hz),3.76(6H,s),2.91-2.98(1H,m),2.54-2.78(3H,m),2.39(2H,t,J=7.6Hz),1.95-2.17(3H,m),1.33-1.81(13H,m),1.42(9H,s),1.08-1.25(3H,m),0.76-1.03(36H,m)
合成例  86
0003947228.tif 000111
合成例85で得られた中間体化合物（53）（1.75ｇ）のDMF（30ml）溶液にジエチルアミン（３ml）を加え室温で２時間撹拌した。溶媒を留去した後、得られたアミン体をメタノール（50ml）に溶解し５％パラジウム炭素（0.15ｇ）を加え、水素ガス雰囲気下室温で３時間撹拌した。パラジウム炭素を濾別し、メタノールを留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル30ｇ、クロロホルム：メタノール＝200：０〜25）で精製し中間体化合物（54）を1.18ｇ得た。
（中間体化合物（54）のNMRデータ）
1H-NHR(CD3OD)δppm:7.13(4H,d,J=8.8Hz),6.81-6.88(4H,m),6.07(1H,s),5.16-5.29(1H,m),4.70-4.84(2H,m),4.22-4.51(3H,m),4.00-4.12(1H,m),3.82-3.88(1H,m),3.76(6H,s),2.89-3.04(1H,m),2.70-2.80(1H,m),2.28-2.49(4H,m),2.05-2.19(2H,m),1.37-1.96(15H,m),1.44(9H,s),1.15-1.30(3H,m),0.79-1.02(36H,m)
合成例  87
0003947228.tif 000112
合成例86で得られた中間体化合物（54）（0.58ｇ）をTHF（110ml）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（0.10ml）およびHOBt・１水和物（0.29ｇ）を加えＡ液とした。THF（220ml）とDMF（110ml）の混合液に、塩化セシウム（0.79ｇ）、塩化カリウム（0.31ｇ）およびWSCI（0.81ｇ）を順次加え、Ｂ液とした。室温で撹拌しながらＡ液を20分かけてＢ液に滴下し、さらに室温で７日間撹拌した。反応液を酢酸エチル（100ml）で希釈し、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、10％クエン酸水溶液そして水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル30ｇ、クロロホルム：メタノール＝200：０〜６）で精製し、さらにジエチルエーテル−ヘキサン系で固体にして本発明の環状デプシペプチド（15）を0.36ｇ得た。
（環状デプシペプチド（15）のNMRデータ）
1H-NMR(CD3OD)δppm:7.10-7.17(4H,m),6.82-6.88(4H,m),6.03-6.09(1H,m),5.15-5.23(1H,m),4.69-4.83(1H,m),4.22-4.51(5H,m),4.04-4.11(1H,m),3.77,3.76(6H,2s),2.64-2.91(2H,m),2.51-2.59(1H,m),2.15-2.45(3H,m),1.82-2.02(3H,m),1.36-1.78(13H,m),1.44(9H,s),1.13-1.33(4H,m),0.76-1.02(36H,m)
合成例  88
0003947228.tif 000113
合成例87で得られた環状デプシペプチド（15）（0.35ｇ）をTFA（４ml）に溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムの10％メタノール溶液で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル20ｇ、クロロホルム：メタノール＝100：０〜50）で精製し、本発明の環状デプシペプチド（16）を0.21ｇ得た。
（環状デプシペプチド（16）のNMRデータ）
1H-NMR(CD3OD)δppm:5.07-5.32(1H,m),4.28-4.81(6H,m),4.05-4.21(1H,m),2.42-2.94(4H,m),2.11-2.32(3H,m),1.39-2.08(15H,m),1.13-1.36(4H,m),0.80-1.11(36H,m)
合成例  89
0003947228.tif 000114
３−ヒドロキシオクタン酸（1.90ｇ）およびトリエチルアミン（1.65ml）のDMF（20ml）溶液に臭化ベンジル（1.41ml）を加え、室温で３日間撹拌した。溶媒を留去した後、残留物に酢酸エチルと水を加えた。分液した酢酸エチル層を水で２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル15ｇ、クロロホルム：メタノール＝100：０〜８）で精製し3−ヒドロキシオクタン酸ベンジルを1.71ｇ得た。
（３−ヒドロキシオクタン酸ベンジルのNMRデータ）
1H-NMR(CDCl3)δppm:7.31-7.41(5H,m),5.16(2H,s),3.98-4.06(1H,m),2.85(1H,d,J=3.4Hz),2.57(1H,dd,J=3.2,17Hz),2.46(1H,dd,J=8.8,17Hz),1.22-1.60(8H,m),0.88(3H,t,J=6.8Hz)
合成例  90
0003947228.tif 000115
３-ヒドロキシオクタン酸ベンジル（0.75ｇ）、Fmoc−Ｌ−イソロイシン（1.17ｇ）およびジメチルアミノピリジン（26mg）のジクロロメタン（20ml）溶液に氷冷下でDCC（0.93ｇ）を加え、氷冷下に２時間、その後徐々に室温まで昇温させて３日間撹拌した。沈殿を濾別した後、ジクロロメタンを留去した。残留物に酢酸エチルと10％クエン酸水溶液を加えた。分液した有機層を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液そして水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル30ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝200：５〜30）で精製し中間体化合物（55）を1.75ｇ得た。
（中間体化合物（55）のデータ）
1H-NMR(CDCl3)δppm:7.76(2H,d,J=7.3Hz),7.60(2H,d,J=7.3Hz),7.40(2H,t,J=7.3Hz),7.27-7.37(7H,m),5.22-5.36(2H,m),5.11(2H,s),4.34-4.44(2H,m),4.34-4.44(2H,m),4.31(1H,dd,J=4.6,8.3Hz),4.23(1H,t,J=7.1Hz),2.54-2.74(2H,m),1.79-1.96(1H,m),1.51-1.71(2H,m),1.05-1.46(8H,m),0.76-0.97(9H,m)
合成例  91
0003947228.tif 000116
合成例90で得られた中間体化合物（55）（1.75ｇ）のDMF（30ml）溶液にジエチルアミン（３ml）を加え室温で２時間撹拌した。溶媒を留去した後、得られたアミン体とFmoc−Ｄ−ロイシン（1.17ｇ）およびHOBt・１水和物（0.51ｇ）のジクロロメタン（20ml）溶液に氷冷下、WSCI（0.63ｇ）を加えた。この溶液を氷冷下で２時間撹拌し、その後徐々に室温まで昇温させて２日間撹拌した。ジクロロメタンを留去した後、残留物に酢酸エチルと10％クエン酸水溶液を加えた。分液した酢酸エチル層を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液そして水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル25ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝200：５〜35）で精製し中間体化合物（56）を2.10ｇ得た。
（中間体化合物（56）のNMRデータ）
1H-HMR(CDCl3)δppm:7.76(2H,d,J=7.3Hz),7.57-7.60(2H,m),7.40(2H,t,J=7.3Hz),7.27-7.36(7H,m),6.45-6.59(1H,m),5.22-5.33(1H,m),5.09(2H,s),5.04-5.18(1H,m),4.33-4.56(3H,m),4.18-4.30(2H,m),2.53-2.70(2H,m),1.79-1.95(1H,m),1.45-1.75(5H,m),1.04-1.44(8H,m),O.75-0.99(15H,m)
合成例  92
0003947228.tif 000117
合成例91で得られた中間体化合物（56）（2.10ｇ）のDMF（30m1）溶液にジエチルアミン（３ml）を加え室温で２時間撹拌した。溶媒を留去した後、得られたアミン体とFmoc−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル（1.36ｇ）およびHOBt・１水和物（0.51ｇ）のジクロロメタン（20ml）溶液に氷冷下、WSCI（0.63ｇ）を加えた。この溶液を氷冷下で２時間撹拌し、その後徐々に室温まで昇温させて３日間撹拌した。ジクロロメタンを留去した後、残留物に酢酸エチルと10％クエン酸水溶液を加えた。分液した酢酸エチル層を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液そして水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル25ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝200：10〜60）で精製し中間体化合物（57）を1.94ｇ得た。
（中間体化合物（57）のNMRデータ）
1H-NMR(CDCl3)δppm:7.76(2H,d,J=7.3Hz),7.58(2H,d,J=7.8Hz),7.40(2H,t,J=7.3Hz),7.27-7.37(7H,m),6.85-7.00(1H,m),6.75(1H,d,J=8.3Hz),5.95-6.06(1H,m),5.21-5.31(1H,m),5.01-5.13(2H,m),4.34-4.62(5H,m),4.22(1H,t,J=6.8Hz),2.87-3.01(1H,m),2.50-2.75(3H,m),1.74-1.97(2H,m),1.34-1.70(4H,m),1.44(9H,2s),1.09-1.33(8H,m),0.77-0.9,6(15H,m)
合成例  93
0003947228.tif 000118
合成例92で得られた中間体化合物（57）（1.30ｇ）のDMF（14ml）溶液にジエチルアミン（1.4ml）を加え室温で３時間撹拌した。溶媒を留去した後、得られたアミン体と合成例71で得られたテトラペプチド（９）（1.37ｇ）およびHOBt・１水和物（0.23ｇ）のDMF（27ml）とジクロロメタン（16ml）の混合溶液に氷冷下、WSCI（0.29ｇ）を加えた。この溶液を氷冷下で２時間撹拌し、その後徐々に室温まで昇温させて２日間撹拌した。溶媒を留去した後、残留物にクロロホルムと10％クエン酸水溶液を加えた。分液した酢酸エチル層を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液そして水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル50ｇ、クロロホルム：メタノール＝200：０〜６）で精製し中間体化合物（58）を1.61ｇ得た。
（中間体化合物（58）のNMRデータ）
1H-NMR(CD3OD)δppm:7.68-7.80(2H,m),7.53-7.63(2H,m),7.18-7.43(9H,m),7.13(4H,d,J=8.3Hz),6.82(4H,d,J=8.3Hz),6.09(1H,s),5.13-5.29(1H,m),4.98-5.13(2H,m),4.10-4.60(9H,m),3.98-4.06(1H,m),3.74(6H,s),2.52-3.00(4H,m),2.31-2.50(2H,m),1.96-2.20(4H,m),1.47-1.75(10H,m),1.41(9H,s),1.08-1.45(9H,m),0.70-1.00(33H,m)
合成例  94
0003947228.tif 000119
合成例93で得られた中間体化合物（58）（1.61ｇ）のDMF（20ml）溶液にジエチルアミン（２ml）を加え室温で３時間撹拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル20ｇ、クロロホルム：メタノール＝100：０〜３）で精製し中間体化合物（59）を1.00ｇ得た。
（中間体化合物（59）のNMRデータ）
1H-NMR(CD3OD)δppm:7.27-7.38(5H,m),7.13(4H,d,J=7.8Hz),6.84(4H,d,J=8.8Hz),6.07(1H,s),5.21-5.29(1H,m),5.07-5.12(2H,m),4.71-4.78(1H,m),4.41-4.48(2H,m),4.29-4.38(1H,m),4.21-4.27(1H,m),3.97-4.01(1H,m),3.76(6H,s),3.37(1H,t,J=7.1Hz),2.88-2.98(1H,m),2.62-2.79(3H,m),2.35(2H,t,J=7.8Hz),2.08-2.17(1H,m),1.81-1.95(2H,m),1.50-1.80(11H,m),1.43(9H,s),1.12-1.48(9H,m),0.81-1.02(33H,m)
合成例  95
0003947228.tif 000120
合成例94で得られた中間体化合物（59）（1.00ｇ）をメタノール（35ml）に溶解し、５％パラジウム炭素（0.1ｇ）を加え、水素ガス雰囲気下４時間撹拌した。パラジウム炭素を濾別し、メタノールを留去し、中間体化合物を得た。得られた中間体化合物をTHF（170ml）に溶解し、Ｎ-３）メチルモルホリン（0.17ml）およびHOBt・１水和物（0.46ｇ）を加えＡ液とした。THF（340ml）とDMF（170ml）の混合液に、塩化セシウム（1.27ｇ）、塩化カリウム（0.51ｇ）およびWSCI（1.30ｇ）を順次加え、Ｂ液とした。室温で撹拌しながらＡ液を20分かけてＢ液に滴下し、さらに室温で７日間撹拌した。反応液を酢酸エチル（200ml）で希釈し、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、10％クエン酸水溶液そして水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル30ｇ、クロロホルム：メタノール＝200：０〜６）で精製し、さらにジエチルエーテルおよびヘキサンを用いて固体にして本発明の環状デプシペプチド（17）を0.64ｇ得た。
（環状デプシペプチド（17）のNMRデータ）
1H-NMR(CD3OD)δppm:7.10-7.16(4H,m),6.82-6.88(4H,m),6.04-6.09(1H,m),5.09-5.25(1H,m),4.70-4.77(1H,m),4.23-4.51(5H,m),4.03-4.13(1H,m),3.77(3H,s),3.76(3H,s),2.64-2.91(2H,m),2.51-2.58(1H,m),2.15-2.43(3H,m),1.82-2.03(3H,m),1.51-1.78(11H,m),1.44(9H,s),1.13-1.49(9H,m),0.77-1.04(33H,m)
合成例  96
0003947228.tif 000121
合成例95で得られた環状デプシペプチド（17）（0.64ｇ）をTFA（８ml）に溶解し、室温で３時間撹拌した。溶媒を留去した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムの10％メタノール溶液で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル20ｇ、クロロホルム：メタノール＝100：０〜50）で精製し、さらにジエチルエーテルおよびヘキサンを用いて固体にして本発明の環状デプシペプチド（18）を0.36ｇ得た。
（環状デプシペプチド（18）のNMRデータ）
1H-NMR(CD3OD)δppm:5.13-5.33(1H,m),4.22-4.82(6H,m),4.06-4.22(1H,m),2.39-2.93(4H,m),1.50-2.34(16H,m),1.14-1.50(9H,m),0.79-1.09(33H,m)
合成例  97
0003947228.tif 000122
３−ヒドロキシヘキサデカン酸（1.90ｇ）およびトリエチルアミン（0.97ml）のDMF（20ml）溶液に臭化ベンジル（0.83ml）を加え、室温で３日間撹拌した。溶媒を留去した後、残留物に酢酸エチルと水を加えた。分液した酢酸エチル層を水で２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル15ｇ、クロロホルム：メタノール＝100：０〜８）で精製し３−ヒドロキシヘキサデカン酸ベンジルを1.22ｇ得た。
（３−ヒドロキシヘキサデカン酸ベンジルのNMRデータ）
1H-NMR(CDCl3)δppm:7.31-7.40(5H,m),5.16(2H,s),4.02(1H,br s),2.84(1H,br s),2.56(1H,dd,J=3.4,17Hz),2.46(1H,dd,J=8.8,17Hz),1.47-1.61(2H,m),1.37-1.47(2H,m),1.20-1.37(20H,m),0.88(3H,t,J=6.8Hz)
合成例  98
0003947228.tif 000123
３−ヒドロキシヘキサデカン酸ベンジル（1.04ｇ）、Fmoc−Ｌ−イソロイシン（1.17ｇ）およびジメチルアミノピリジン（26mg）のジクロロメタン（20ml）溶液に氷冷下でDCC（0.93ｇ）を加え、氷冷下２時間、その後徐々に室温まで昇温させて２日間撹拌した。沈殿を濾別した後、ジクロロメタンを留去した。残留物に酢酸エチルと10％クエン酸水溶液を加えた。分液した有機層を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液そして水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル30ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝200：０〜25）で精製し中間体化合物（60）を2.00ｇ得た。
（中間体化合物（60）のNMRデータ）
1H-NMR(CDCl3)δppm:7.76(2H,d,J=7.3Hz),7.60(2H,d,J=7.3Hz),7.40(2H,t,J=7.3Hz),7.27-7.37(7H,m),5.23-5.36(2H,m),5.11(2H,s),4.35-4.43(2H,m),4.31(1H,dd.J=4.6,9.3Hz),4.23(1H,t,J=7.1Hz),2.55-2.73(2H,m),1.80-1.94(1H,m),1.51-1.71(2H,m),1.04-1.46(24H,m),0.78-0.98(9H,m)
合成例  99
0003947228.tif 000124
合成例98で得られた中間体化合物（60）（2.00ｇ）のDMF（30ml）溶液にジエチルアミン（３ml）を加え室温で２時間撹拌した。溶媒を留去した後、得られたアミン体とFmoc−Ｄ−ロイシン（1.12ｇ）およびHOBt・１水和物（0.48ｇ）のジクロロメタン（20ml）溶液に氷冷下、WSCI（0.60ｇ）を加えた。この溶液を氷冷下で２時間撹拌し、その後徐々に室温まで昇温させて２日間撹拌した。ジクロロメタンを留去した後、残留物に酢酸エチルと10％クエン酸水溶液を加えた。分液した酢酸エチル層を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液そして水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル25ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝200：５〜30）で精製し中間体化合物（61）を2.35ｇ得た。
（中間体化合物（61）のNMRデータ）
1H-NMR(CDCl3)δppm:7.76(2H,d,J=7.8Hz),7.57-7.60(2H,m),7.39(2H,t,_J=7.6Hz),7.27-7.36(7H,m),6.44-6.60(1H,m),5.22-5.34(1H,m),5.09(2H,s),5.04-5.18(1H,m),4.32-4.55(3H,m),4.18-4.30(2H,m),2.53-2.70(2H,m),1.79-1.96(1H,m),1.44-1.76(5H,m),1.02-1.44(24H,m),0.78-1.00(15H,m)
合成例  100
0003947228.tif 000125
合成例99で得られた中間体化合物（61）（2.35ｇ）のDMF（30ml）溶液にジエチルアミン（３ml）を加え室温で３時間撹拌した。溶媒を留去した後、得られたアミン体とFmoc−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル（1.31ｇ）およびHOBt・１水和物（0.49ｇ）のジクロロメタン（20ml）溶液に氷冷下、WSCI（0.61ｇ）を加えた。この溶液を氷冷下で２時間撹拌し、その後徐々に室温まで昇温させて一晩撹拌した。ジクロロメタンを留去した後、残留物に酢酸エチルと10％クエン酸水溶液を加えた。分液した酢酸エチル層を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液そして水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル25ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝200：10〜50）で精製し中間体化合物（62）を2.57ｇ得た。
（中間体化合物（62）のNMRデータ）
1H-NMR(CDCl3)δppm:7.76(2H,d,J=7.8Hz),7.58(2H,d,J=7.3Hz),7.39(2H,t,J=7.3Hz),7.27-7.36(7H,m),6.84-6.93(1H,m),6.69-6.75(1H,m),5.95-6.05(1H,m),5.20-5.30(1H,m),5.01-5.12(2H,m),4.34-4.62(5H,m),4.22(1H,t,J=7.1Hz),2.89-3.00(1H,m),2.50-2.75(3H,m),1.74-1.97(2H,m),1.34-1.70(4H,m),1.44(9H,2s),1.10-1.34(24H,m),0.82-0.98(15H,m)
合成例  101
0003947228.tif 000126
合成例100で得られた中間体化合物（62）（1.34ｇ）のDMF（14ml）溶液にジエチルアミン（1.4ml）を加え室温で３時間撹拌した。溶媒を留去した後、得られたアミン体と合成例71で得られたテトラペプチド（９）（1.25ｇ）およびHOBt・１水和物（0.21ｇ）のDMF（25ml）とジクロロメタン（15ml）の混合溶液に氷冷下、WSCI（0.26ｇ）を加えた。この溶液を氷冷下で２時間撹拌し、その後徐々に室温まで昇温させて２日間撹拌した。溶媒を留去した後、残留物にクロロホルムと10％クエン酸水溶液を加えた。分液した酢酸エチル層を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液そして水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル50ｇ、クロロホルム：メタノール＝200：０〜６）で精製し中間体化合物（63）を1.28ｇ得た。
（中間体化合物（63）のNMRデータ）
1H-NHR(CD3OD)δppm:7.69-7.79(2H,m),7.56-7.63(2H,m),7.23-7.40(9H,m),7.14(4H,d,J=8.8Hz),6.83(4H,dd,J=1.8,8.8Hz),6.10(1H,s),5.18-5.27(1H,m),5.03-5.10(2H,m),4.21-4.61(8H,m),4.13-4.20(1H,m),4.00-4.05(1H,m),3.75(6H,s),2.53-2.91(4H,m),2.40(2H,t,J=7.6Hz),2.10-2.19(1H,m),1.95-2.06(2H,m),1.83-1.93(1H,m),1.48-1.81(10H,m),1.42(9H,s),1.13-1.46(25H,m),0.79-1.00(33H,m)
合成例  102
0003947228.tif 000127
合成例101で得られた中間体化合物（63）（1.28ｇ）のDMF（15ml）溶液にジエチルアミン（1.5ml）を加え室温で３時間撹拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル20ｇ、クロロホルム：メタノール＝100：０〜3.5）で精製し中間体化合物（64）を0.82ｇ得た。
（中間体化合物（64）のNMRデータ）
1H-NMR(CD3OD)δppm:7.27-7.38(5H,m),7.13(4H,d,J=8.3Hz),6.84(4H,d,J=8.8Hz),6.07(1H,s),5.21-5.29(1H,m),5.08-5.12(2H,m),4.71-4.79(1H,m),4.41-4.49(2H,m),4.29-4.39(1H,m),4.20-4.28(1H,m),3.97-4.01(1H,m),3.76(6H,s),3.30-3.40(1H,m),2.89-3.01(1H,m),2.62-2.79(3H,m),2.36(2H,t,J=7.8Hz),2.09-2.18(1H,m),1.83-1.95(2H,m),1.51-1.77(11H,m),1.43(9H,s),1.12-1.47(25H,m),0.81-1.01(33H,m)
合成例  103
0003947228.tif 000128
合成例102で得られた中間体化合物（64）（0.82ｇ）をメタノール（25ml）に溶解し、５％パラジウム炭素（0.08ｇ）を加え、水素ガス雰囲気下４時間撹拌した。パラジウム炭素を濾別し、メタノールを留去し、デプシペプチドを得た。得られた中間体化合物をTHF（130ml）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（0.13ml）およびHOBt・１水和物（0.35ｇ）を加えＡ液とした。THF（260ml）とDMF（130ml）の混合液に、塩化セシウム（0.96ｇ）、塩化カリウム（0.38ｇ）およびWSCI（0.98ｇ）を順次加え、Ｂ液とした。室温で撹拌しながらＡ液を20分かけてＢ液に滴下し、さらに室温で11日間撹拌した。反応液を酢酸エチル（150ml）で希釈し、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、10％クエン酸水溶液そして水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した．溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル30ｇ、クロロホルム：メタノール＝200：０〜６）で精製し、さらにジエチルエーテルおよびヘキサンを用いて固体にして目的の環状デプシペプチド（19）を0.60ｇ得た。
（環状デプシペプチド（19）のNMRデータ）
1H-NMR(CD3OD)δppm:7.10-7.16(4H,m),6.82-6.89(4H,m),6.04-6.09(1H,m),5.11-5.25(1H,m),4.69-4.76(1H,m),4.22-4.51(5H,m),4.03-4.13(1H,m),3.77(3H,s),3.76(3H,s),2.64-2.92(2H,m),2.51-2.58(1H,m),2.15-2.43(3H,m),1.81-2.04(4H,m),1.51-1.78(10H,m),1.44(9H,s),1.11-1.48(25H,m),0.77-1.05(33H,m)
合成例  104
0003947228.tif 000129
合成例103で得られた環状デプシペプチド（19）（0.60ｇ）をTFA（７ml）に溶解し、室温で３時間撹拌した。溶媒を留去した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムの10％メタノール溶液で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル20ｇ、クロロホルム：メタノール＝100：０〜40）で精製し、さらにジエチルエーテルーヘキサン系で固体にして本発明の環状デプシペプチド（20）（以下、「化合物８」という）を0.33ｇ得た。
（化合物８のNMRデータ）
1H-NMR(CD3OD)δppm:5.12-5.33(1H,m),4.67-4.80(1H,m),4.26-4.63(5H,m),4.04-4.20(1H,m),2.38-2.93(4H,m),1.50-2.34(16H,m),1.17-1.50(25H,m),0.81-1.09(33H,m)
合成例  105
0003947228.tif 000130
シアン化ナトリウム（2.11ｇ）の40％エタノール（15ml）溶液に、（Ｒ）−（＋）−1,2−エポキシ−３−ノニロキシプロパン（2.73ｇ）と40％エタノール（６ml）溶液を加えた。反応液を８時間加熱還流させた後、エタノールを留去した。残渣に冷却下１Ｎ塩酸水を加えてpH４とした後、クロロホルム抽出した。合わせたクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し中間体のカルボン酸を得た。
得られたカルボン酸とトリエチルアミン（1.90ml）および臭化ベンジル（1.61ml）のジメチルホルムアミド（40ml）溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を留去した後、残留物に酢酸エチルと水を加えた。分液した酢酸エチル層を水で２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、20ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝200：０〜20）で精製して目的のエステルであるノニルオキシヒドロキシブタン酸ベンジルを1.51ｇ得た。
（ノニルオキシヒドロキシブタン酸ベンジルのNMRデータ）
1H-NMR(CDCl3)δppm:7.29-7.39(5H,m),5.15(2H,s),4.18-4.27(1H,m),3.36-3.49(4H,m),2.93(1H,d,J=3.9Hz),2.58(2H,d,J=6.3Hz),1.55(2H,quint.,J=6.8Hz),1.19-1.36(12H,m),0.88(3H,t,J=6.8Hz)
合成例  106
0003947228.tif 000131
合成例105で得られたエステル（1.50ｇ）、Fmoc−Ｌ−イソロイシン（1.73ｇ）およびジメチルアミノピリジン（38mg）のジクロロメタン（30ml）溶液に氷冷下でDCC（1.38ｇ）を加え、氷冷下に２時間、その後徐々に室温まで昇温させて３日間撹拌した。沈殿を濾別した後、ジクロロメタンを留去した。残留物に酢酸エチルと10％クエン酸水溶液を加えた。分液した有機層を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液そして水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル50ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝200：０〜30）で精製し中間体化合物（65）を2.41ｇ得た。
（中間体化合物（65）のNMRデータ）
1H-NMR(CDCl3)δppm:7.76(2H,d,J=7.8Hz),7.60(2H,d,J=4.9Hz),7.40(2H,t,J=7.3Hz),7.27-7.37(7H,m),5.39-5.48(1H,m),5.32(1H,d,J=8.8Hz),5.12(2H,s),4.36-4.42(2H,m),4.32(1H,dd,J=4.9,8.8Hz),4.23(1H,t,J=6.8Hz),3.45-3.60(2H,m),3.31-3.45(2H,m),2.74(2H,d,J=6.8Hz),1.88(1H,br s),1.38-1.56(2H,m),1.11-1.34(14H,m),0.79-0.98(9H,m)
合成例  107
0003947228.tif 000132
合成例106で得られた中間体化合物（65）（2.09ｇ）のDMF（30ml）溶液にジエチルアミン（３ml）を加え室温で３時間撹拌した。溶媒を留去した後、得られたアミン体と合成例74で得られたトリペプチド（６）（2.13ｇ）およびHOBt・１水和物（0.52ｇ）のジクロロメタン（25ml）溶液に氷冷下、WSCI（0.66ｇ）を加えた。この溶液を氷冷下で２時間撹拌した後、室温で２日間撹拌した。溶媒を留去した後、残留物に酢酸エチルと10％クエン酸水溶液を加えた。分液した酢酸エチル層を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液そして水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル50ｇ、クロロホルム：メタノール＝200：０〜３）で精製し、さらにジエチルエーテルおよびヘキサンを用いて固体にして目的の中間体化合物（66）を1.26ｇ得た。
（中間体化合物（66）のNMRデータ）
1H-NMR(CDCl3)δppm:7.75(2H,d,J=7.3Hz),7.61(2H,t,J=7.3Hz),7.38(2H,t,J=7.6Hz),7.23-7.36(8H,m),7.02(1H,d,J=7.8Hz),6.91(1H,d,8.3Hz),5.57(1H,d,J=5.9Hz),5.33-5.40(1H,m),5.02-5.10(2H,m),4.80-4.89(1H,m),4.35-4.57(4H,m),4.22(1H,t,J=6.8Hz),3.97(1H,br s),3.50(1H,dd,J=5.4,11Hz),3.44(1H,dd,J=4.4,11Hz),3.28-3.39(2H,m),2.85(1H,dd,J=5.9,17Hz),2.75(1H,dd,J=5.9,18Hz),2.66(2H,d,J=6.3Hz),2.06-2.15(1H,m),1.71-1.93(4H,m),1.55-1.67(2H,m),1.35-1.51(2H,m),1.42(9H,s),1.15-1.33(12H,m),0.82-1.01-(21H,m)
合成例  108
0003947228.tif 000133
合成例107で得られた中間体化合物（66）（1.10ｇ）のDMF（10ml）溶液にジエチルアミン（１ml）を加え室温で３時間撹拌した。溶媒を留去した後、得られたアミン体と合成例77で得られたトリペプチド（９）（0.94ｇ）およびHOBt・１水和物（0.18ｇ）のDMF（10ml）溶液に氷冷下、WSCI（0.22ｇ）を加えた。この溶液を氷冷下に２時間撹拌し、その後室温まで徐々に昇温させて２日間撹拌した。溶媒を留去した後、残留物にクロロホルムと10％クエン酸水溶液を加えた。分液したクロロホルム層を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液そして水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルムを留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル30ｇ、クロロホルム：酢酸エチル＝200：０〜60）で精製し中間体を得た。
得られたこの中間体のDMF（18ml）溶液にジエチルアミン（1.8ml）を加え室温で３時間撹拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル30ｇ、クロロホルム：メタノール＝200：０〜６）で精製し中間体化合物（67）を0.56ｇ得た。
（中間体化合物（67）のNMRデータ）
1H-NMR(CDCl3)δppm:8.31(1H,d,J=8.3Hz),7.52(1H,d,J=9.3Hz),7.44(1H,d,J=4.9Hz),7.24-7.38(6H,m),7.21(1H,d,J=5.4Hz),7.14(4H,dd,J=2.9,8.8Hz),7.00(1H,d,J=7.8Hz),6.82(4H,dd,J=2.4,8.8Hz),6.67(1H,d,J=7.8Hz),6.17(1H,d,J=8.3Hz),5.33-5.40(1H,m),5.13-5.18(1H,m),5.10(2H,s),4.37-4.55(3H,m),3.93-4.01(2H,m),3.95(1H,t,J=5.4Hz),3.77(6H,s),3.49(2H,t,J=4.4Hz),3.28-3.40(3H,m),3.09(1H,dd,J=3.7,16Hz),2.72(2H,d,J=6.8Hz),2.66(1H,dd,J=10,16Hz),2.42-2.52(1H,m),2.31-2.40(1H,m),2.00-2.10(1H,m),1.89-1.98(2H,m),1.37(9H,s),1.34-1.88(13H,m),1.12-1.33(14H,m),0.80-1.01(33H,m)
合成例  109
0003947228.tif 000134
合成例108で得られた中間体化合物（67）（0.46ｇ）をメタノール（20ml）に溶解し、５％パラジウム炭素（0.05ｇ）を加え、水素雰囲気下３時間撹拌した。パラジウム炭素を濾別し、メタノールを留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル20ｇ、クロロホルム：メタノール＝200：０〜10）で精製し中間体0.25ｇを得た。得られた中間体をTHF（43ml）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（0.04ml）およびHOBt・１水和物（0.12ｇ）を加えＡ液とした。THF（87ml）とDMF（43ml）の混合液に、塩化セシウム（0.32ｇ）、塩化カリウム（0.13ｇ）およびWSCI（0.33ｇ）を順次加え、Ｂ液とした。室温で撹拌しながらＡ液を１時間かけてＢ液に滴下し、さらに室温で７日間撹拌した。反応液を酢酸エチル（50ml）で希釈し、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、10％クエン酸水溶液そして水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル20ｇ、クロロホルム：メタノール＝200：０〜３）で精製し本発明の環状デプシペプチド（21）を0.18ｇ得た。
（環状デプシペプチド（21）のNMRデータ）
1H-NMR(CDCl3)δppm:7.69(1H,d,J=8.8Hz),7.37(1H,d,J=7.8Hz),7.16(4H,dd,J=8.8,13Hz),7.07-7.13(2H,m),7.03(1H,d,J=8.8Hz),7.01(1H,d,J=8.3Hz),6.90(1H,d,7.8Hz),6.86(4H,dd,J=2.0,8.3Hz),6.63(1H,br s),6.22(1H,d,J=8.3Hz),5.08-5.17(2H,m),4.36-4.49(3H,m),4.19(1H,dd,J=4.4,7.3Hz),4.11(1H,dt,J=2.9,7.6Hz),3.86(1H,dd,J=4.9,6.3Hz),3.79(6H,2s),3.75-3.84(2H,m),3.53(1H,dd,J=4.2,11Hz),3.35-3.46(2H,m),3.15(1H,dd,J=4.4,16Hz),2.67(1H,dd,J=5.4,15Hz),2.49(1H,dd,J=10,16Hz),2.45(1H,dd,J=5.1,15Hz),2.27-2.36(1H,m),2.17-2.26(1H,m),1.99-2.10(1H,m),1.47-1.99(15H,m),1.41(9H,s),1.09-1.44(12H,m),0.82-1.00(33H,m)
合成例  110
0003947228.tif 000135
合成例109で得られた環状デプシペプチド（21）（0.12ｇ）をTFA（３ml）に溶解し、室温で３時間撹拌した。溶媒を留去した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムの10％メタノール溶液で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５ｇ、クロロホルム：メタノール＝50：０〜15）で精製し、さらにジエチルエーテルーヘキサン系で固体にして本発明の環状デプシペプチド（22）を0.04ｇ得た。
（環状デプシペプチド（22）のNMRデータ）
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:9.75(1H,br s),9.40(1H,br s),8.42-8.50(1H,m),8.23(1H,d,J=8.8Hz),7.99(1H,d,J=8.8Hz),7.46-7.61(1H,m),7.15(2H,br s),6.61(1H,br s),5.07(1H,br s),4.20-4.45(5H,m),4.15(1H,t,J=8.3Hz),4.06(1H,t,J=7.3Hz),3.49-3.57(2H,m),3.29-3.44(2H,m),2.63-2.73(2H,m),2.42(1H,dd,J=7.3,14Hz),1.90-2.31(5H,m),1.73-1.87(2H,m),1.33-1.62(12H,m),1.17-1.32(13H,m),1.06-1.16(1H,m),0.73-0.90(33H,m)
合成例  111
0003947228.tif 000136
合成例６で得られた中間体化合物（５）（1.30ｇ）のジメチルホルムアミド（13ml）溶液にジエチルアミン（1.3ml）を加え室温で２時間撹拌した。溶媒を留去した後、Ｎ−α−９−Fmoc−Ｎ−γ−Mbh−Ｌ−グルタミン（0.81ｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（0.21ｇ）とを加えてジクロロメタン（30ml）に溶解した。この溶液に氷冷下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0.26ｇ）を加えた。この溶液を氷冷下で２時間撹拌し、その後徐々に室温まで昇温させて一晩撹拌した。ジクロロメタンを除いた後、残留物にクロロホルムと10％クエン酸水溶液を加えた。分液したクロロホルム層を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液そして水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルムを留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル25ｇ、クロロホルム：メタノール＝200：０〜４）で精製し、さらに酢酸エチルおよびヘキサンを用いて固体にして中間体化合物（68）を1.53ｇ得た。
（中間体化合物（68）のNMRデータ）
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:8.50(1H,d,J=9.3Hz),8.21(1H,d,J=7.8Hz),7.94(1H,d,J=7.8Hz),7.85(2H,d,J=7.3Hz),7.59-7.76(4H,m),7.48(1H,d,J=8.3Hz),7.39(2H,t,J=7.6Hz),7.27-7.36(7H,m),7.14(4H,dd,J=2.0,8.8Hz),6.83(4H,dd,J=2.7,8.8Hz),6.02(1H,d,J=8.3Hz),5.08-5.16(1H,m),5.07,5.06(2H,s),4.57-4.65(1H,m),4.46-4.44(1H,m),4.15-4.31(5H,m),4.04-4.12(1H,m),3.71(6H,2s),2.58-2.71(3H,m),2.40-2.55(1H,m),2.22-2.34(2H,m),1.90-2.00(2H,m),1.72-1.85(2H,m),1.40-1.60(5H,m),1.32(9H,s),1.10-1.37(20H,m),0.74-0.89(21H,m)
合成例  112
0003947228.tif 000137
合成例111で得られた中間体化合物（68）（1.53ｇ）のDMF（20ml）溶液にジエチルアミン（２ml）を加え室温で２時間撹拌した。溶媒を留去した後、得られたアミン体をメタノール（50ml）に溶解し５％パラジウム炭素（0.15ｇ）を加え、水素ガス雰囲気下室温で３時間撹拌した。パラジウム炭素を濾別し、メタノールを留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル30ｇ、クロロホルム：メタノール＝200：０〜30）で精製し中間体化合物（69）を0.77ｇ得た。
（中間体化合物（69）のNMRデータ）
1H-NMR(CD3OD)δppm:7.22(2H,d,J=8.3Hz),7.14(2H,d,J=8.8Hz),6.88(2H,d,J=8.8Hz),6.85(2H,d,J=8.8Hz),6.04(1H,s),5.19-5.27(1H,m),4.59-4.65(2H,m),4.30(1H,d,J=4.9Hz),4.00-4.06(1H,m),3.87(1H,d,J=7.3Hz),3.79(3H,s),3.77(3H,s),2.87(1H,dd,J=4.4,17Hz),2.61(1H,dd,J=8.8,17Hz),2.34-2.52(3H,m),2.17-2.34(3H,m),1.92-2.07(2H,m),1.42(9H,s),1.39-1.64(5H,m),1.20-1.35(20H,m),0.85-1.04(21H,m)
合成例  113
0003947228.tif 000138
合成例112で得られた中間体化合物（69）（0.50ｇ）をTHF（110ml）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（0.10ml）およびHOBt・１水和物（0.28ｇ）を加えＡ液とした。THF（220ml）とDMF（110ml）の混合液に、塩化セシウム（0.77ｇ）、塩化カリウム（0.31ｇ）およびWSCI（0.79ｇ）を順次加え、Ｂ液とした。室温で撹拌しながらＡ液を20分かけてＢ液に滴下し、さらに室温で５日間撹拌した。反応液を酢酸エチル（100ml）で希釈し、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、10％クエン酸水溶液そして水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル30ｇ、クロロホルム：メタノール＝200：０〜６）で精製し本発明の環状デプシペプチド（23）を0.49ｇ得た。
（環状デプシペプチド（23）のNMRデータ）
1H-NMR(CD3OD)δppm:7.11-7.22(4H,m),6.81-6.90(4H,m),6.09(1H,s),5.17-5.30(1H,m),4.52-4.59(1H,m),4.26-4.50(2H,m),4.11-4.17(1H,m),3.89-4.03(1H,m),3.79(6H,2s),3.00-3.09(1H,m),2.69-2.78(1H,m),2.29-2.57(4H,m),1.84-2.22(4H,m),1.39-1.77(5H,m),1.44(9H,s),1.11-1.39(20H,m),0.84-1.01(21H,m)
合成例  114
0003947228.tif 000139
合成例113で得られた環状デプシペプチド（23）（0.49ｇ）をTFA（５ml）に溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムの10％メタノール溶液で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル20ｇ、クロロホルム：メタノール＝100：０〜40）で精製し本発明の環状デプシペプチド（24）を0.28ｇ得た。
（環状デプシペプチド（24）のNMRデータ）
1H-NMR(CD3OD)δppm:5.25-5.34(1H,m),4.62(1H,t,J=5.4Hz),4.47(1H,t,J=7.1Hz),4.34(1H,dd,J=4.6,8.8Hz),4.23(1H,d,J=8.3Hz),4.02(1H,d,J=5.9Hz),2.76(2H,d,J=5.4Hz),2.62(1H,dd,J=3.4,16Hz),2.55(1H,dd,J=7.3,15Hz),2.38(1H,dd,J=6.8,8.3Hz),2.35(1H,d,J=5.9Hz),2.14-2.31(2H,m),1.89-2.10(2H,m),1.59-1.78(4H,m),1.47-1.56(1H,m),1.16-1.41(20H,m),0.83-1.06(21H,m)
合成例  115
0003947228.tif 000140
合成例７で得られた中間体化合物（６）（0.80ｇ）のジメチルホルムアミド（８ml）溶液にジエチルアミン（0.8ml）を加え室温で４時間撹拌した。溶媒を留去した後、Ｎ−α−９−Fmoc−Ｎ−γ−Mbh−Ｌ−グルタミン（0.45ｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（0.12ｇ）とを加えてジクロロメタン（15ml）に溶解した。この溶液に氷冷下、WSCI（0.14ｇ）を加えた。この溶液を氷冷下で２時間撹拌し、その後徐々に室温まで昇温させて一晩撹拌した。ジクロロメタンを除いた後、残留物にクロロホルムと10％クエン酸水溶液を加えた。分液したクロロホルム層を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液そして水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルムを留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル30ｇ、クロロホルム：メタノール＝200：０〜４）で精製し、さらにジエチルエーテルおよびヘキサンを用いて固体にして中間体化合物（70）を1.04ｇ得た。
（中間体化合物（70）のNMRデータ）
1H-NMR(CD3OD)δppm:7.74-7.78(2H,m),7.56-7.69(2H,m),7.22-7.42(9H,m),7.10-7.17(4H,m),6.80-6.86(4H,m),6.11(1H,s),5.18-5.31(1H,m),4.96-5.08(2H,m),4.13-4.56(7H,m),4.01-4.13(1H,m),3.88-3.95(1H,m),3.75(6H,s),2.37-2.74(6H,m),1.96-2.17(3H,m),1.50-1.96(10H,m),1.10-1.50(28H,m),0.76-0.99(27H,m)
合成例  116
0003947228.tif 000141
合成例115で得られた中間体化合物（70）（0.97ｇ）のDMF（10ml）溶液にジエチルアミン（１ml）を加え室温で1.5時間撹拌した。溶媒を留去した後、残留物をメタノール（40ml）に溶解し、５％パラジウム炭素（0.10ｇ）を加え、水素雰囲気下３時間撹拌した。パラジウム炭素を濾別しメタノールを留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル18ｇ、クロロホルム：メタノール＝200：０〜20）で精製し、さらに酢酸エチル−ヘキサン系で固体にして中間体化合物（71）を0.53ｇ得た。
（中間体化合物（71）のNMRデータ）
1H-NMR(CD3OD)δppm:7.15(4H,dd,J=4.9,8.3Hz),6.86(4H,dd,J=3.4,8.8Hz),6.09(1H,s),5.21-5.40(1H,m),4.37-4.49(2H,m),4.19(1H,d,J=7.3Hz),4.15-4.26(1H,m),4.04(1H,d,J=5.9Hz),3.91-4.00(1H,m),3.77(6H,s),2.86-3.02(1H,m),2.70-2.80(1H,m),2.47-2.60(2H,m),2.32-2.44(2H,m),1.82-2.01(1H,m),1.49-1.82(8H,m),1.44(9H,2s),1.14-1.49(22H,m),0.80-1.07(27H,m)
合成例  117
0003947228.tif 000142
合成例116で得られた中間体化合物（71）（0.50ｇ）をTHF（95ml）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（0.09ml）およびHOBt・１水和物（0.25ｇ）を加えＡ液とした。THF（190ml）とDMF（95ml）の混合液に、塩化セシウム（0.70ｇ）、塩化カリウム（0.28ｇ）およびWSCI（0.71ｇ）を順次加え、Ｂ液とした。室温で撹拌しながらＡ液を20分かけてＢ液に滴下し、さらに室温で５日間撹拌した.反応液を酢酸エチル（100ml）で希釈し、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、10％クエン酸水溶液そして水で順番に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル30ｇ、クロロホルム：メタノール＝200：０〜６）で精製し本発明の環状デプシペプチド（25）を0.44ｇ得た。
（環状デプシペプチド（25）のNMRデータ）
1H-NMR(CD3OD)δppm:7.10-7.17(4H,m),6.81-6.89(4H,m),6.08(1H,s),5.07-5.23(1H,m),4.35-4.54(3H,m),4.23-4.32(2H,m),3.89-3.94(1H,m),3.78(3H,s),3.77(3H,s),2.71-3.04(3H,m),2.35-2.53(4H,m),2.13-2.45(1H,m),1.92-2.08(2H,m),1.50-1.81(9H,m),1.44(9H,s),1.21-1.50(19H,m),0.83-1.02(27H,m)
合成例  118
0003947228.tif 000143
合成例117で得られた環状デプシペプチド（25）（0.40ｇ）をTFA（５ml）に溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムの10％メタノール溶液で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル20ｇ、クロロホルム：メタノール＝100：０〜50）で精製し、さらにジエチルエーテル−ヘキサン系で固体にして本発明の環状デプシペプチド（26）を0.25ｇ得た。
（環状デプシペプチド（26）のNMRデータ）
1H-NMR(CD3OD)δppm:5.08(1H,s),4.37-4.64(5H,m),3.94-3.98(1H,m),2.36-3.16(3H,m),2.16-2.36(4H,m),1.86-2.06(3H,m),1.47-1.80(7H,m),1.15-1.44(21H,m),0.83-1.08(27H,m)
合成例  119
0003947228.tif 000144
合成例105と同様にして（Ｒ）−（＋）−1,2−エポキシ−３−ウンデシルオキシプロパン（2.71ｇ）から目的のアルコールを0.86ｇ得た。
1H-NMR(COCl3)δppm:7.28-7.41(5H,m),5.16(2H,s),4.18-4.26(1H,m),3.35-3.49(4H,m),2.87(1H,br s),2.58(2H,d,J=6.3Hz),1.56(2H,qui.,J=6.8Hz),1.20-1.35(16H,m),0.88(3H,t,J=6.8Hz)
合成例  120
0003947228.tif 000145
合成例119で得られたアルコール（0.84ｇ）を原料として合成例106と同様にして目的の中間体化合物を1.50ｇ得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:7.76(2H,d,J=7.3Hz),7.60(2H,d,J=5.9Hz),7.40(2H,t,J=7.3Hz),7.27-7.37(7H,m),5.39-5.49(1H,m),5.32(1H,d,J=8.8Hz),5.12(2H,s),4.36-4.41(2H,m),4.32(1H,dd,J=4.6,8.8Hz),4.23(1H,t,J=6.8Hz),3.55(1H,dd,J=5.1,11Hz),3.49(1H,dd,J=4.4,10Hz),3.31-3.45(2H,m),2.74(2H,d,J=6.8Hz),1.88(1H,br s),1.36-1.56(2H,m),1.06-1.34(18H,m),0.88(3H,t,J=6.8Hz),0.85-0.94(6H,m)
合成例  121
0003947228.tif 000146
合成例107と同様にして合成例120で得られた中間体化合物（0.35ｇ）から目的の鎖状デプシペプチドを0.77ｇ得た。
ただし、トリペプチド（６）の代わりに、合成例49で得られたヘキサペプチド（１）を合成例17と同様にして脱ベンジル化したヘキサペプチド（0.64ｇ）を使用した。
1H-NMR(CDCl3)δppm:8.48(1H,d,J=8.8Hz),7.72(2H,d,J=7.3Hz),7.64-7.78(1H,m),7.51-7.62(2H,m),7.41(1H,d,J=8.3Hz),7.36(2H,t,J=7.3Hz),7.20(2H,d,J=8.8Hz),7.16(2H,d,J=8.3Hz),7.13-7.45(8H,m),7.10(1H,d,J=8.8Hz),7.00(1H,d,J=8.3Hz),6.93(1H,d,J=5.4Hz),6.85(4H,d,J=8.8Hz),6.61(1H,d,J=7.8Hz),6.25(1H,d,J=8.3Hz),5.29-5.41(1H,m),4.99-5.17(3H,m),4.27-4.64(5H,m),4.10-4.24(2H,m),3.91-4.04(2H,m),3.77(3H,s),3.76(3H,s),3.25-3.57(4H,m),3.14(1H,dd,J=3.4,15Hz),2.62-2.78(3H,m),2.44-2.55(1H,m),2.30-2.41(1H,m),2.14(1H,br s),1.42(9H,s),1.07-2.08(32H,m),0.65-1.05(33H,m)
合成例  122
0003947228.tif 000147
合成例52（３）と同様にして合成例121で得られた鎖状デプシペプチド（0.39ｇ）から目的の環状デプシペプチド（27）を0.30ｇ得た。
（環状デプシペプチド（27）のデータ）
1H-NMR(CDCl3)δppm:7.71(1H,d,J=8.8Hz),7.36(1H,d,J=8.3Hz),7.17(1H,d,J=8.8Hz),7.14(2H,d,J=8.8Hz),7.07-7.21(2H,m),6.98-7.07(2H,m),6.91(1H,d,J=8.3Hz),6.85(4H,dd,J=1.5,8.3Hz),6.70(1H,br s),6.21(1H,d,J=8.3Hz),5.07-5.17(2H,m),4.34-4.49(3H,m),4.20(1H,dd,J=4.4,7.8Hz),4.08-4.16(1H,m),3.87(1H,t,J=5.4Hz),3.79(6H,2s),3.75-3.84(2H,m),3.53(1H,dd,J=3.9,10Hz),3.36-3.51(2H,m),3.14(1H,dd,J=4.9,16Hz),2.68(1H,dd,J=5.4,15Hz),2.38-2.53(2H,m),2.16-2.37(2H,m),1.47-2.15(16H,m),1.40(9H,s),1.09-1.46(16H,m),0.78-1.04(33H,m)
合成例  123
0003947228.tif 000148
合成例12と同様にして合成例122で得られた環状デプシペプチド（27）（0.28ｇ）から目的の環状デプシペプチド（28）を0.16ｇ得た。
（環状デプシペプチド（28）のデータ）
1H-NMR(DMSO-d6+TFA)δppm:8.40(1H,d,J=8.3Hz),8.31(1H,d,J=6.3Hz),8.16(1H,d,J=7.3Hz),7.99(1H,d,J=5.9Hz),7.96(1H,d,J=7.3Hz),7.84(1H,d,J=8.3Hz),7.79(1H,d,J=8.3Hz),7.31(1H,s),6.85(1H,s),5.07-5.16(1H,m),4.44-4.59(2H,m),4.12-4.29(4H,m),4.07(1H,t,J=7.6Hz),3.48-3.55(1H,m),3.26-3.46(3H,m),2.58-2.72(2H,m),2.35-2.46(2H,m),1.95-2.16(3H,m),1.68-1.94(3H,m),1.32-1.65(11H,m),1.11-1.31(18H,m),0.71-0.96(33H,m)
合成例  124
0003947228.tif 000149
合成例105と同様にして（Ｒ）−1,2−エポキシオクタデカン（3.00ｇ）から目的のアルコールを0.47ｇ得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:7.29-7.42(5H,m),5.16(2H,s),3.97-4.07(1H,m),2.84(1H,br s),2.56(1H,dd,J=3.2,16Hz),2.46(1H,dd,J=9.0,17Hz),1.37-1.67(4H,m),1.06-1.36(26H,m),0.88(3H,t,J=6.8Hz)
合成例  125
0003947228.tif 000150
合成例106と同様にして合成例124で得られたアルコール（0.45ｇ）から目的の中間体化合物を0.82ｇ得た。
（上記中間体化合物のデータ）
1H-NMR(CDCl3)δppm:7.76(2H,d,J=7.8Hz),7.59(2H,d,J=5.9Hz),7.39(2H,t,J=7.6Hz),7.26-7.36(7H,m),5.22-5.36(2H,m),5.10(2H,s),4.34-4.42(2H,m),4.31(1H,dd,J=4.4,8.8Hz),4.22(1H,t,J=7.1Hz),2.69(1H,dd,J=6.8,16Hz),2.59(1H,dd,J=5.6,15Hz),1.89(1H,br s),1.61(2H,br s),1.05-1.48(30H,m),0.85-1.00(6H,m),0.88(3H,t,J=6.6Hz)
合成例  126
0003947228.tif 000151
合成例121と同様にして合成例125で得られた中間体化合物（0.40ｇ）から目的の鎖状デプシペプチドを0.69ｇ得た。
1H-NMR(CDCl3)δppm:8.48(1H,d,J=8.8Hz),7.73(2H,d,J=7.3Hz),7.69(1H,d,J=8.8Hz),7.55(2H,dd,J=3.2,6.8Hz),7.42(1H,d,J=8.3Hz),7.37(2H,t,J=7.3Hz),7.20(2H,d,J=8.3Hz),7.17(2H,d,J=8.3Hz),7.15-7.45(8H,m),7.04-7.13(1H,m),7.01(1H,d,J=8.3Hz),6.93(1H,d,J=5.9Hz),6.85(4H,d,J=8.3Hz),6.54(1H,d,J=7.8Hz),6.25(1H,d,J=8.3Hz),4.98-5.23(4H,m),4.27-4.69(5H,m),4.10-4.24(2H,m),3.92-4.04(2H,m),3.77(3H,s),3.76(3H,s),3.13(1H,dd,J=3.4,15Hz),2.62-2.76(2H,m),2.43-2.58(2H,m),2.31-2.41(1H,m),2.14(1H,br s),1.68-2.08(5H,m),1.42(9H,s),1.05-1.67(39H,m),0.75-1.04(33H,m)
合成例  127
0003947228.tif 000152
合成例122と同様にして合成例126で得られた鎖状デプシペプチド（0.32ｇ）から目的の環状デプシペプチド（27）を0.28ｇ得た。
（環状デプシペプチド（27）のデータ）
1H-NMR(CDCl3)δppm:7.64(1H,d,J=8.3Hz),7.31(1H,d,J=7.3Hz),7.17(1H,d,J=8.8Hz),7.14(2H,d,J=8.8Hz),7.07-7.19(2H,m),7.01(1H,d,J=9.3Hz),6.96(1H,d,J=8.8Hz),6.90(1H,d,J=7.3Hz),6.85(4H,d,J=7.8Hz),6.78(1H,br s),6.20(1H,d,J=8.3Hz),5.05-5.15(1H,m),4.95-5.04(1H,m),4.29-4.49(3H,m),4.18(1H,dd,J=4.4,12Hz),4.09-4.21(1H,m),3.87(1H,t,J=5.4Hz),3.79(6H,2s),3.15(1H,dd,J=4.4,17Hz),2.63(1H,dd,J=4.4,16Hz),2.51(1H,dd,J=9.8,17Hz),2.30-2.40(2H,m),2.19-2.28(1H,m),1.54-2.13(15H,m),1.40(9H,s),1.04-1.48(30H,m),0.77-1.02(33H,m)
合成例  128
0003947228.tif 000153
合成例123と同様にして合成例127で得られた環状デプシペプチド（27）（0.27ｇ）から目的の環状デプシペプチド（28）を0.14ｇ得た。
（環状デプシペプチド（28）のデータ）
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:12.30(1H,br s),8.38(1H,d,J=6.8Hz),8.30(1H,d,J=7.8Hz),8.11(1H,d,J=7.3Hz),7.86(1H,d,J=8.8Hz),7.81-7.96(3H,m),7.30(1H,s),6.86(1H,s),4.91-5.00(1H,m),4.45-4.61(2H,m),4.12-4.27(4H,m),4.08(1H,t,J=7.3Hz),2.65(2H,d,J=6.3Hz),2.27-2.44(2H,m),1.96-2.14(3H,m),1.67-1.93(3H,m),1.08-1.64(41H,m),0.68-0.92(33H,m)
実施例  １
以下に本発明の環状デプシペプチドがHep Ｇ２細胞において、アポリポプロテインＥ産生促進作用を有することを、試験方法とともに記す。
実施例に用いた化合物は以下のとおりである。
0003947228.tif 000154
上記化合物１、２および３はそれぞれ国際公開95／32990号記載の化合物３、化合物１および化合物４を得る方法により、すなわち、本発明の化合物１〜３を産生するバシラス・エスピー・No.4691株（FERM BP-5101号）を培養し、その培養液中から該環状デプシペプチドを抽出、精製することにより得た。
まず、Hep Ｇ２細胞１×105個／ml（ダルベッコ変法イーグル培地（日水製薬社製；以後「D-MEM培地」と呼ぶ）に10％の牛胎児血清を加えたものに懸濁）を24穴組織培養用プレートに１mlずつ注入し、37℃で炭酸ガス５％および空気95％の混合ガス雰囲気下で培養した。３日後に、培地をピペッターにて除去し、新たにD-MEM培地１mlを加え、さらに本発明の環状デプシペプチドである化合物１〜３の表２に示す濃度のメタノール溶液10μlを加えた。18時間後、培地を再び交換（D-MEM培地）し、この環状デプシペプチドのメタノール溶液10μlを加え、さらに37℃で８時間培養し培養液１〜６とした。培養液１〜６に生成したアポリポプロテインＥを以下に示すエンザイムイムノアッセイ法によって定量した。
なお、エンザイムイムノアッセイ法で使用した緩衝液の組成を以下の表１に示す。なお、PBSとはリン酸緩衝液を、PBS-TはTween20を添加したリン酸緩衝液を示し、ブッロキング液は大日本製薬社製の乳タンパク質由来の免疫ブロック剤「Block Ace」を含むリン酸緩衝液である。
0003947228.tif 000155
マウス抗ヒトアポリポプロテインＥモノクローナル抗体（仏国BYOSIS,S.A.社製）を0.05Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（pH9.5）に５μg／mlの濃度で溶解した。この50μlをヌンクイムノプレートに分注し、４℃で16時間静置した。PBS 300μlで３回洗浄後、ブロッキング液300μlを加え、37℃で２時間静置した。
再びPBS 300μlで３回洗浄し、前記の培養液１を50μl加え、室温で２時間静置した。PBS-T 300μlで３回洗浄後、ヤギ抗アポリポプロテインＥポリクローナル抗体（米国ケミコン社製）の3000倍希釈液（10％Block Ace水溶液）50μlを加え、室温で２時間静置した。PBS-T 300μlで３回洗浄し、ペルオキシダーゼ標識抗ヤギIgGポリクローナル抗体（英国バインディングサイト社製）の5000倍希釈液（10％Block Ace水溶液）を加え、室温で２時間静置した。PBS-T 300μlで５回洗浄後、発色液〔組成：0.1Ｍクエン酸カリウム（pH4.5）１ml、30％過酸化水素水0.4μl、オルトフェニレンジアミン１mg〕100μlを加え、そのまま２分間放置した。２Ｎ硫酸100μlを加え反応を止め、650nmを対照としたときの490nmの吸光度を測定した。市販のアポリポプロテインＥ（米国ケミコン社製）を標品とした場合の検量線より培養液１〜６のアポリポプロテインＥの絶対量を求めた。
実施例１において、本発明の環状デプシペプチドのメタノール溶液の代わりに単にメタノールを加えた以外は実施例１と同様に行い、アポリポプロテインＥ量を測定し、これをコントロールとした。
各サンプルの相対アポリポプロテインＥ量はこれとコントロールを100とした時の相対値（％）で表した。
表２に示すように、本発明の化合物１〜３は、１ないし５μMでアポリポプロテインＥの産生量を強力に促進する活性を有することが認められた。
0003947228.tif 000156
以上の結果より、本発明の環状デプシペプチドは、Hep Ｇ２細胞のアポリポプロテインＥの産生を低濃度で強力に促進することから、新しいタイプの神経損傷治療剤、抗痴呆剤として有用である。
実施例  ２
以下に前述の一般式（1′）に示される本発明の環状デプシペプチドが、HepＧ２細胞においてアポリポプロテインＥ産生促進作用、アポリポプロテインＢ産生抑制作用およびアポリポプロテインＡ１産生促進作用を有することを、試験方法とともに記す。
まず、Hep Ｇ２細胞１×105個／ml（D-MEM培地に10％の牛胎児血清を加えたものに懸濁）を24穴組織培養用プレートに１mlずつ注入し、37℃で炭酸ガス５％および空気95％の混合ガス雰囲気下で３日間培養した。その後培地をピペッターにて除去し、新たにD-MEM培地１mlを加え、再び、37℃で炭酸ガス５％および空気95％の混合ガス雰囲気下で１日培養した後に培地をピペッターにて除去し、新たにD-MEM培地0.5mlで３回洗浄した。新たなD-MEM培地１mlを加え、さらに本発明の環状デプシペプチドである化合物１および４〜８を表３に示す濃度でメタノールに溶解したメタノール溶液10μlを加え、さらに37℃で７時間培養し、培養液７〜10とした。培養液７〜10中に生成したアポリポプロテインＥ、アポリポプロテインＢ、アポリポプロテインＡ１を定量した。アポリポプロテインＥの定量法は実施例１と同様の定量法を用い、アポリポプロテインＢ、アポリポプロテインＡ１の定量法は以下に示すとおりである。
１）  アポリポプロテインＢの定量
ヒツジ抗ヒトアポリポプロテインＢ IgG分画（英国バインディングサイト社製）を0.05Ｍ炭酸水素ナトリウム（pH9.5）に10μg／mlになるように溶解した。この50μlをヌンクイムノプレートに分注し、４℃で16時間静置した。PBS 300μlで３回洗浄後、ブロッキング液300μlを加え、37℃で２時間静置した。再びPBS 300μlで３回洗浄し、培地溶液（前記培養液７〜10をそれぞれ10％Block Aceで3.3倍希釈したもの）50μlを加え、室温で２時間放置した。PBS-T 300μlで３回洗浄後、ヒツジ抗ヒトアポリポプロテインＢペルオキシダーゼ標識体（英国バインディングサイト社製）の0.5％溶液（10％「Block Ace」水溶液）50μlを加え、室温で２時間放置した。PBS-T 300μlで５回洗浄し、発色液（組成：0.1Ｍクエン酸カリウムpH4.5 １ml、30％過酸化水素水0.4μl、オルトフェニレンジアミン１mg）100μlを加え、そのまま２分間放置した。２Ｎ硫酸100μlを加え反応を止め、650nmを対照としたときの490nmの吸光度を測定した。これをアポリポプロテインＢの吸光度とした。市販の低密度リポプロテイン（米国シグマ社製）を標準品とした場合の検量線よりアポリポプロテインＢの絶対量を求めた。
実施例２において、本発明の環状デプシペプチドのメタノール溶液の代わりに単にメタノールを加えた以外は実施例２と同様に行いアポリポプロテインＢ量を測定し、これをコントロールとした。
本発明の環状デプシペプチドの相対アポリポプロテインＢ量は、コントロールを100とした時の相対値（％）で表した。
２）  アポリポプロテインＡ１の定量
マウス抗ヒトアポリポプロテインＡ１モノクローナル抗体（米国メディックス バイオテク社製）を0.05Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（pH9.5）に10μg／mlになるように溶解した。この50μlをヌンクイムノプレートに分注し、４℃で16時間静置した。PBS 300μlで３回洗浄後、ブロッキング液300μlを加え、37℃で２時間静置し、その後４℃で16時間静置した。
再びPBS 300μlで３回洗浄し、前記培養液７〜10を100μl加え、室温で２時間静置した。PBS-T 300μlで３回洗浄後、ヒツジ抗アポリポプロテインＡ１ペルオキシダーゼ標識体（英国バインディングサイト社製）の2000倍希釈液（10％「Block Ace」水溶液）50μlを加え、室温で1.5時間静置した。PBS-T 300μlで３回洗浄し、発色液〔組成：0.1Ｍクエン酸カリウム（pH4.5）１ml、30％過酸化水素水0.4μl、オルトフェニレンジアミン１mg〕100μlを加え、そのまま２分間放置した。２Ｎ硫酸100μlを加え反応を止め、650nmを対照としたときの490nmの吸光度を測定した。市販のアポリポプロテインＡ１（米国シグマ社製）を標品とした場合の検量線よりアポリポプロテインＡ１の絶対量を求めた。
実施例２において、本発明の環状デプシペプチドのメタノール溶液の代わりに単にメタノールを加えた以外は実施例２と同様に行いアポリポプロテインＡ１量を測定し、これをコントロールとした。
本発明の環状デプシペプチドの相対アポリポプロテインＡ１量は、コントロールを100とした時の相対値（％）で表した。
表３に示すように、本発明の環状デプシペプチドは、１ないし５μMの濃度でアポリポプロテインＥの産生を強力に促進した。また、化合物３〜７については、アポリポプロテインＡ１の産生を強力に促進し、また、アポリポプロテインＢの産生を強力に抑制する活性を有することも認められた。
0003947228.tif 000157
以上の結果より、前記一般式（１）に示される本発明の環状デプシペプチドは、低濃度で、Hep Ｇ２細胞のアポリポプロテインＥおよびアポリポプロテインＡ１の産生を強力に促進し、また、アポリポプロテインＢの産生を強力に抑制することから、高脂血症治療薬としても有用である。
（製剤例）
（製剤例１）  錠剤（１錠）
0003947228.tif 000158
化合物４、けい酸マグネシウム及び乳糖を混合し、これをヒドロキシプロピルセルロースを溶解したアルコール液で練合し、次いで適当な粒度に造粒し、乾燥、整粒後さらにステアリン酸マグネシウム及び植物硬化油を添加混合し均一な顆粒とする。次いでロータリー式打錠機により直径7.0mm、重量150mgおよび硬度６kgの錠剤を調製した。
（製剤例２）  顆粒剤
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上記処方例中ヒドロキシプロピルセルロースを除いた各原料を均一に混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースを溶解したアルコール溶液を加えて練合した後押出造粒機により造粒し、乾燥して顆粒を得た。この顆粒を整粒して12メッシュの篩を通過し48メッシュの篩上に残留するものを顆粒剤とした。
（製剤例３）  シロップ剤
0003947228.tif 000160
白糖、Ｄ−ソルビトール、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル及び化合物４を精製水（温水）60ｇに溶解した。冷却後香味料を溶解したグリセリン及びエタノールの溶液を加えた。次にこの混合物に精製水を加えて100mlにした。
（製剤例４）  注射液
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炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム及びこの化合物４のナトリウム塩を蒸留水に加えて溶解し、全量を10.0mlとした。
（製剤例５）  坐剤
0003947228.tif 000162
化合物４にグリセリンを加えて溶解した。そこへ、マクロゴール4000を加えて加温し溶解後、坐剤型に注入して冷却固化し１個あたり1.5ｇの坐剤を製造した。
産業上の利用可能性
本発明の環状デプシペプチドは、アポリポプロテインＥ産生促進作用、アポリポプロテインＢ産生抑制作用およびアポリポプロテインＡ１産生促進作用を有する。アポリポプロテインＥは神経損傷の修復作用を有するので、アポリポプロテインＥ産生促進作用を有する本発明の環状デプシペプチドは、神経損傷治療薬、特に抗痴呆薬として有用である。また、アポリポプロテインＢは悪玉コレステロールとして知られる低密度リポタンパク質コレステロール（LDLコレステロール）の主要アポリポタンパク質であり、アポリポプロテインＡ１は善玉コレステロールとして知られる高密度リポタンパク質コレステロール（HDLコレステロール）の主要アポリポタンパク質であるので、アポリポプロテインＢの産生を抑制し、アポリポプロテインＡ１の産生を促進する作用を有する本発明の環状デプシペプチドは、高脂血症の治療薬として有用である。
配列表
配列番号：１
配列の長さ：４
配列の型：アミノ酸
トポロジー：直線状
配列の種類：ペプチド
配列の特徴：
特徴を表す記号：modified-site
存在位置：２
他の情報：Asp＝OtBuAsp
特徴を表す記号：modified-site
存在位置：４
他の情報：Ile＝CH3（CH2）10CH（OIle）CH2COOBzl
配列：
0003947228.tif 000163
配列番号：２
配列の長さ：５
配列の型：アミノ酸
トポロジー：直線状
配列の種類：ペプチド
配列の特徴：
特徴を表す記号：modified-site
存在位置：３
他の情報：Asp＝OtBuAsp
特徴を表す記号：modified-site
存在位置：５
他の情報：Ile＝CH3（CH2）10CH（OIle）CH2COOBzl
配列：
0003947228.tif 000164
配列番号：３
配列の長さ：６
配列の型：アミノ酸
トポロジー：直線状
配列の種類：ペプチド
配列の特徴：
特徴を表す記号：modified-site
存在位置：４
他の情報：Asp＝OtBuAsp
特徴を表す記号：modified-site
存在位置：６
他の情報：Ile＝CH3（CH2）10CH（OIle）CH2COOBzl
配列：
0003947228.tif 000165
配列番号：４
配列の長さ：７
配列の型：アミノ酸
トポロジー：直線状
配列の種類：ペプチド
配列の特徴：
特徴を表す記号：modified-site
存在位置：１
他の情報：Gln＝MbhGln
特徴を表す記号:modified-site
存在位置：５
他の情報：Asp＝OtBuAsp
特徴を表す記号：modified-site
存在位置：７
他の情報：Ile＝CH3（CH2）10CH（OIle）CH2COOBzl
配列：
0003947228.tif 000166
配列番号：５
配列の長さ：７
配列の型：アミノ酸
トポロジー：直線状
配列の種類：ペプチド
配列の特徴：
特徴を表す記号：modified-site
存在位置：１
他の情報：Gln＝MbhGln
特徴を表す記号：modified-site
存在位置：５
他の情報：Asp＝OtBuAsp
特徴を表す記号：modified-site
存在位置：７
他の情報：Ile＝CH3（CH2）10CH（OIle）CH2COOH
配列：
0003947228.tif 000167
配列番号：６
配列の長さ：７
配列の型：アミノ酸
トポロジー：環状
配列の種類：ペプチド
配列の特徴：
特徴を表す記号：modified-site
存在位置：１
他の情報：Gln＝MbhGln
特徴を表す記号：modified-site
存在位置：５
他の情報：Asp＝OtBuAsp
特徴を表す記号：cross-links
存在位置：１，７
他の情報：Gle＝CH3（CH2）10CH（OGln）CH2CO
配列：
0003947228.tif 000168
配列番号：７
配列の長さ：７
配列の型：アミノ酸
トポロジー：環状
配列の種類：ペプチド
配列の特徴：
特徴を表す記号：cross-links
存在位置：１，７
他の情報：Gln＝CH3（CH2）10CH（OGln）CH2CO
配列：
0003947228.tif 000169