(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮脂欠乏性湿疹治療剤、主婦湿疹治療剤、慢性湿疹治療剤、又はあせも及びおむつかぶれ治療剤であって、平均分子量１００万〜３００万のヒアルロン酸及び／又はその非毒性塩のみを有効成分として含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【請求項２】
慢性湿疹治療剤であって、分子量が１４０万のヒアルロン酸及び／又はその非毒性塩のみを有効成分として含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【請求項３】
皮脂欠乏性湿疹治療剤、主婦湿疹治療剤、又はあせも及びおむつかぶれ治療剤であって、分子量が１９０万のヒアルロン酸及び／又はその非毒性塩のみを有効成分として含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は皮膚外用剤に関し、更に詳細には、ヒアルロン酸及び／又はその非毒性塩（以下、総称してヒアルロン酸類という）を有効成分とし、優れた保湿作用、皮膜形成作用、抗炎症作用、乾燥皮膚治療作用、及び鎮痒作用を有する皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
従来より、老人性乾皮症、アトピー性皮膚炎、あせも、褥瘡、などの皮膚疾患の治療には副腎皮質ステロイド剤や尿素軟膏、ヘパリン類似物質、アズレン軟膏等のワセリン基剤の軟膏などが使用されている。副腎皮質ステロイド剤は強力な薬効を有するものの様々な副作用を惹起する恐れがあり、又、尿素軟膏は保湿作用に優れるものの刺激性がありピリピリする、しみるなどの副作用を呈することがあり、さらに、ヘパリン類似物質は副作用として接触性皮膚炎を伴うことがあり、これらは共に安全性に問題があった。一方、アズレン軟膏等のワセリン基剤の軟膏はべたつき感等の不快感を伴い、同時に埃等の異物が付着しやすく、使用感の点で問題があった。このような観点から、今までのところ上記のような疾患に対する満足すべき治療効果の得られる外用剤は未だ得られていない。
【０００３】
一方、ヒアルロン酸は本来皮膚に含まれている天然成分であり、副作用の心配はなく、保湿性が高く刺激性もなく、皮膚に塗布した時のしっとり感も良好で、化粧品に広く使用されており、医薬品としても眼科、整形外科領域で使用されている。又、皮膚疾患に関しては、特開昭６１−２８５０３号公報には、平均分子量約３万〜７３万の比較的低分子量のヒアルロン酸が、褥瘡傷、火傷、潰瘍など対する創傷治癒効果を有することが開示されている。しかしながら、老人性乾皮症、アトピー性皮膚炎、あせも、及びただれ等の皮膚疾患に対する治療効果は知られていなかった。
【０００４】
本発明者らは鋭意研究を行った結果、平均分子量が１００万〜３００万であるヒアルロン酸類のみを有効成分とする皮膚外用剤が、従来の皮膚外用剤と異なり、副作用も少なく、使用感に優れ、及び皮膚疾患の治療に優れた効果を有することを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、（１）皮脂欠乏性湿疹治療剤、主婦湿疹治療剤、慢性湿疹治療剤、又はあせも及びおむつかぶれ治療剤であって、平均分子量１００万〜３００万のヒアルロン酸及び／又はその非毒性塩のみを有効成分として含有することを特徴とする皮膚外用剤、（２）慢性湿疹治療剤であって、分子量が１４０万のヒアルロン酸及び／又はその非毒性塩のみを有効成分として含有することを特徴とする皮膚外用剤、（３）皮脂欠乏性湿疹治療剤、主婦湿疹治療剤、又はあせも及びおむつかぶれ治療剤であって、分子量が１９０万のヒアルロン酸及び／又はその非毒性塩のみを有効成分として含有することを特徴とする皮膚外用剤である。
【０００６】
以下、さらに本発明について詳しく説明する。本発明の皮膚外用剤の治療対象としては、皮脂欠乏性湿疹、主婦湿疹、神経皮膚炎等の慢性湿疹、あせも、おむつかぶれ、掌蹠角化症、魚鱗癬、毛孔性苔癬、足蹠部皸裂性皮膚炎、乾癬、ジベル薔薇色粃糠疹等が挙げられる。
【０００７】
ヒアルロン酸は鶏冠、硝子体、へその緒等からの抽出物又はある種のバクテリア、例えばストレプトコッカス属のヒアルロン酸産生菌の培養物から得られ、その由来等の起源を問わず本発明において利用することができる。しかしながら、ヒアルロン酸産生菌の培養物から得られるヒアルロン酸は、より高分子量のものが高い純度で得られることから好ましい。本来、ヒアルロン酸はヒトを含めた全ての哺乳動物の結合組織に多量に分布するムコ多糖類の一種であり、特に関節液、硝子体、皮膚、へその尾などに多く存在する。皮膚においては、水分保持、弾力性の賦与、細菌感染の防止などに寄与している。
【０００８】
ヒアルロン酸はモルモット、マウス及びウサギを用いたアナフィラキシー反応、皮内反応、角膜反応、ＰＣＡ反応等のいずれの試験においても抗原性は認められず、［中川考五他：薬理と治療、12,141,1984 ；薬理と治療、12,151,1984 ］、眼科、整形外科領域で医薬品として利用できるほど安全性の高いものである。
【０００９】
本発明の外用剤には、ヒアルロン酸を酸の形態で用いることもできるし、ヒアルロン酸塩の形態で用いることもできる。塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属が使用できるが、本発明ではナトリウム塩が特に好ましい。
【００１０】
ヒアルロン酸は、分子量が小さいものは保湿効果を十分発現せず［香料会誌12,50-59 1988 ］、又分子量４００万以上の大きいものは粘性が高くなりすぎて製剤化が困難になる。従って、本発明の皮膚外用剤に用いられるヒアルロン酸類の平均分子量は通常８０万〜４００万程度、より好ましくは１００万〜３００万である。
【００１１】
本発明の皮膚外用剤中のヒアルロン酸類の濃度は０．００１〜３．０w/v ％が好ましく、さらに好ましくは、０．０５〜１．０w/v ％である。ヒアルロン酸類の濃度が、０．００１w/v ％以下であると、十分な治療効果が得られず、３．０w/v％を超えると、水などの溶媒に完全には溶解せず、均一な溶液とならないからである。
【００１２】
本発明の皮膚外用剤は、ヒアルロン酸類を含有するものであるが、その剤型は特に限定されるものではなく、乳剤性軟膏、水溶性軟膏、ローション、水溶液等任意のものとすることができ、通常の皮膚外用剤の製剤方法に準じて調製できる。製剤の調製には、必要に応じて通常の皮膚外用剤に用いられる成分、例えばワセリン、流動パラフィン等の油性基剤成分、マクロゴール、ラウロマクロゴール等の乳化剤、パラオキシ安息香酸エステル、サリチル酸等の保存剤、グリセリン、ソルビトール等の湿潤剤、安定剤、香料等を適宜添加配合することができる。
【００１３】
以下、本発明を実施例に基づきより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００１４】
【実施例】
参考例１
〔組成１〕
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ヒアルロン酸ナトリウムを精製水５３０ｇに加え、室温で撹拌して溶かした。これに、パラオキシ安息香酸メチルとパラオキシ安息香酸プロピルをプロピレングリコールに加え、必要なら加温して溶かしたものを加えた。これを約７５℃に加温して、予め白色ワセリン、ステアリルアルコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリンの混合物を約７５℃に保ち撹拌して、均一な液体としたものに加え、撹拌して乳液とした後、冷却し、固まるまでよく撹拌して乳剤性軟膏を調製した。以上のようにして調製した乳剤性軟膏を用いて、アトピー性皮膚炎患者５人に皮膚乾燥時に塗布して治療したところ４人にそう痒感の改善が認められた。
【００１５】
参考例２
接触性皮膚炎の患者１人の患部に１日３〜５回、参考例１で用いた外用剤を２週間塗布して治療したところ症状の改善が認められた。
【００１６】
比較例１
〔組成２〕
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ヒアルロン酸ナトリウムを精製水５３０ｇに加え、室温で撹拌して溶かした。これに、パラオキシ安息香酸メチルとパラオキシ安息香酸プロピルをプロピレングリコールに加え、必要なら加温して溶かしたものを加えた。これを約７５℃に加温して、予め白色ワセリン、ステアリルアルコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリンの混合物を約７５℃に保ち撹拌して、均一な液体としたものに加え、撹拌して乳液とした後、冷却し、固まるまでよく撹拌して乳剤性軟膏を調製した。以上のようにして調製した乳剤性軟膏を用いて、接触皮膚炎の患者１人の患部に１日３〜５回、２週間塗布して治療したところ症状の改善が認められなかった。
【００１７】
実施例１
老人性乾皮症２人及び皮脂欠乏性湿疹患者２人の患部に１日３〜５回、参考例１で用いた外用剤を塗布して治療したところ１〜２週間で症状が軽快した。また皮膚に対する刺激は見られなかった。
【００１８】
実施例２
〔組成３〕
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ヒアルロン酸ナトリウムを精製水２９１ｇに加え、室温で撹拌して溶かした。この溶液にパラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチルを加え、加熱して溶かし、８０℃に保ち、これを予め白色ワセリン、セタノール、サラシミツロウ、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタンの混合物を７５℃に加温して撹拌し、均一な液体としたものに加え、撹拌して乳液とした後、冷却し固まるまでよく撹拌して吸水軟膏を調整した。以上のようにして調製した吸水軟膏を用いて、主婦湿疹（手湿疹）の患者７人に１日３〜５回塗布し治療したところ２〜３週間で６人に痛みの軽減が見られた。
【００１９】
参考例３
角化症の患者５人に実施例１で用いた外用剤を１日３〜５回塗布して治療したところ２〜３週間で４人に症状の改善が認められた。
【００２０】
実施例３
〔組成４〕
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ヒアルロン酸ナトリウムを精製水９９７ｇに加え、室温で撹拌して溶かし、ヒアルロン酸水溶液を調製した。以上のようにして調製した水溶液剤を用いて、汗疹（あせも）又はおむつかぶれの症状を有する乳幼児５人に入浴、清浄後又はおむつ取り替え時に単純塗布して治療したところ２〜３週間で５人全員に症状の改善が認められた。
【００２１】
参考例４
〔組成５〕
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ヒアルロン酸ナトリウムを精製水５３１ｇに加え、室温で撹拌して溶かした。これを約６５℃に加温して、予めマクロゴール4000、マクロゴール400 、セタノールの混合物を約６５℃に保ち撹拌して、均一な液体としたものに加え、冷却し固まるまでよく撹拌して水溶性軟膏を調製した。以上のようにして調製した水溶性軟膏剤を用いて、軽度の褥瘡患者２人に患部を消毒後、１日に３〜４回塗布して治療したところ、１ヶ月で症状の改善が認められた。
【００２２】
実施例４
〔組成６〕
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ヒアルロン酸ナトリウムを精製水５２７ｇに加え、室温で撹拌して溶かした。これに、パラオキシ安息香酸メチルとパラオキシ安息香酸プロピルをプロピレングリコールに加え、必要なら加温して溶かしたものを加えた。これを約７５℃に加温して、予め白色ワセリン、ステアリルアルコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリンの混合物を約７５℃に保ち撹拌して、均一な液体としたものに加え、撹拌して乳液とした後、冷却し、固まるまでよく撹拌して乳剤性軟膏を調製した。以上のようにして調製した乳剤性軟膏を用いて、慢性湿疹患者２人の患部に１日２〜３回、１ケ月間塗布して治療した。本薬剤投与までは、１人は亜鉛華軟膏、１人は尿素軟膏を使用していたが、症状の改善は見られなかった。本薬剤による治療によって２人共に乾燥とそう痒感の改善が認められ、各々従来使用していた薬剤に対して本薬剤がより優れた効果を示した。
【００２３】
【発明の効果】
以上のように、本発明の皮膚外用剤は、使用感に優れ、皮膚に対する刺激が少なく、しかも皮脂欠乏性湿疹、主婦湿疹、慢性湿疹、又はあせも及びおむつかぶれなどの各種皮膚疾患の治療に有用である。