(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］
【化１】
0003998925.tif 000012
［式中、Ｒはアルキル基またはアリール基を表す］で示される１，１，１−トリクロロ−３，３，３−トリフルオロ−２−プロパノール誘導体をメタノール中で塩基と反応させることにより、一般式［２］
【化２】
0003998925.tif 000013
［式中、Ｒはアルキル基またはアリール基を表し、Ｒ1は水素原子またはメチル基を表す］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸誘導体を製造する方法。
【請求項２】
一般式［１］
【化３】
0003998925.tif 000014
［式中、Ｒはアルキル基またはアリール基を表す］で示される１，１，１−トリクロロ−３，３，３−トリフルオロ−２−プロパノール誘導体をメタノール中で塩基と反応させることにより、一般式［２］
【化４】
0003998925.tif 000015
［式中、Ｒはアルキル基またはアリール基を表し、Ｒ1は水素原子またはメチル基を表す］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸誘導体を得、得られた該３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸誘導体を脱メチル化することにより、一般式［３］
【化５】
0003998925.tif 000016
［式中、Ｒはアルキル基またはアリール基を表す］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体を製造する方法。
【請求項３】
臭化水素酸を用いて脱メチル化を行う請求項２に記載した製造方法。
【請求項４】
一般式［１］、［２］または［３］において、置換基Ｒがメチル基である請求項１または請求項２に記載した製造方法。
【請求項５】
一般式［１］、［２］または［３］において、置換基Ｒがフェニル基である請求項１または請求項２に記載した製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬および農薬の重要中間体である３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体は、医薬および農薬の重要中間体である。該ヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造方法として、i) トリフルオロアセトンまたは２，２，２−トリフルオロアセトフェノンのシアノヒドリンを加水分解する方法（J. Chem. Soc., 2329 (1951)、J. Org. Chem., 34, 2543 (1969)）、ii) トリフルオロピルビン酸メチルをジメチルカドミウムまたはジフェニルカドミウムと反応させる方法（Zh. Org. Khim., 23, 1441 (1987)）、iii) ＣＦ3ＣＰｈ（ＯＨ）ＣＦ2Ｃｌを水中で水酸化カリウムと反応させる方法（Tetrahedron, 30, 3539 (1974)）が挙げられる。これら従来の技術では、毒性の高いシアン化合物やカドミウム化合物を必要としたり（i)、ii)）、副生するフッ素イオンのため反応容器の硝子材質に負荷がかかる（iii)）など、製造方法として問題があった。
【０００３】
関連する技術として、Zh. Org. Khim., 11, 961 (1975)に、ＣＦ3ＣＲ（ＯＨ）ＣＦ2Ｃｌをメタノール中で水酸化カリウムと反応させることにより、一般式［２］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸誘導体を製造する反応例が報告されているが、本反応例においてもフッ素イオンが副生するため使用できる材質に制限があった。
【０００４】
本発明で対象とする一般式［１］で示される１，１，１−トリクロロ−３，３，３−トリフルオロ−２−プロパノール誘導体をメタノール中で塩基と反応させることにより、一般式［２］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸誘導体を製造する方法は報告されていない。また、一般式［２］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸誘導体を脱メチル化することにより、一般式［３］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体を製造する方法も報告されていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
従来の技術の問題点を解決した３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体の新規な製造方法を提供する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、上記の課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、１，１，１−トリクロロ−３，３，３−トリフルオロ−２−プロパノール誘導体をメタノール中で塩基と反応させることにより、３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸誘導体が製造でき、さらに、該メトキシプロピオン酸誘導体を脱メチル化することにより、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体が製造できることを見出した。
【０００７】
本発明では、トリクロロメチル基が分解されてカルボキシル基またはメトキシカルボニル基に変換されるため、反応容器の材質の負荷または制限が緩和される。
【０００８】
すなわち、本発明は、
（１）  一般式［１］
【０００９】
【化６】
0003998925.tif 000002
【００１０】
［式中、Ｒはアルキル基またはアリール基を表す］で示される１，１，１−トリクロロ−３，３，３−トリフルオロ−２−プロパノール誘導体をメタノール中で塩基と反応させることにより、一般式［２］
【００１１】
【化７】
0003998925.tif 000003
【００１２】
［式中、Ｒはアルキル基またはアリール基を表し、Ｒ1は水素原子またはメチル基を表す］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸誘導体を製造する方法である。
【００１３】
また、本発明は、
（２）  一般式［１］
【００１４】
【化８】
0003998925.tif 000004
【００１５】
［式中、Ｒはアルキル基またはアリール基を表す］で示される１，１，１−トリクロロ−３，３，３−トリフルオロ−２−プロパノール誘導体をメタノール中で塩基と反応させることにより、一般式［２］
【００１６】
【化９】
0003998925.tif 000005
【００１７】
［式中、Ｒはアルキル基またはアリール基を表し、Ｒ1は水素原子またはメチル基を表す］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸誘導体を得、得られた該３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸誘導体を脱メチル化することにより、一般式［３］
【００１８】
【化１０】
0003998925.tif 000006
【００１９】
［式中、Ｒはアルキル基またはアリール基を表す］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体を製造する方法である。
【００２０】
また、本発明は、
（３）  臭化水素酸を用いて脱メチル化を行う上記の製造方法である。
【００２１】
また、本発明は、
（４）  一般式［１］、［２］または［３］において、置換基Ｒがメチル基である上記の製造方法である。
【００２２】
また、本発明は、
（５）  一般式［１］、［２］または［３］において、置換基Ｒがフェニル基である上記の製造方法である。
【００２３】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造方法について詳細に説明する。
【００２４】
本発明の製造方法は、１，１，１−トリクロロ−３，３，３−トリフルオロ−２−プロパノール誘導体をメタノール中で塩基と反応させることにより、３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸誘導体を製造する第一過程と、該メトキシプロピオン酸誘導体を脱メチル化することにより、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体を製造する第二過程からなる。
【００２５】
本発明の第一過程において、一般式［２］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸誘導体を以下の方法により効率良く製造することができる。
【００２６】
一般式［１］で示される１，１，１−トリクロロ−３，３，３−トリフルオロ−２−プロパノール誘導体のアルキル置換基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基等が挙げられる。また、アリール置換基としては、フェニル基、低級アルキル基置換フェニル基、低級アルコキシ基置換フェニル基、ハロゲン原子置換フェニル基等が挙げられる。低級アルキル基または低級アルコキシ基とは、炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルキル基またはアルコキシ基を表し、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を表す。
【００２７】
一般式［１］で示される１，１，１−トリクロロ−３，３，３−トリフルオロ−２−プロパノール誘導体は、１，１，１−トリクロロ−１’，１’，１’−トリフルオロアセトンに対応するグリニヤール試薬（ＲＭｇＸ／Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）を反応させるか、または、ルイス酸存在下、１，１，１−トリクロロ−１’，１’，１’−トリフルオロアセトンと対応する芳香族化合物のフリーデル−クラフツ反応により容易に製造することができる（特開平１１−２２８４７０）。
【００２８】
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド等が挙げられる。
【００２９】
塩基の使用量は、一般式［１］で示される１，１，１−トリクロロ−３，３，３−トリフルオロ−２−プロパノール誘導体１モルに対して、３モル当量以上使用すればよく、３〜５０モル当量が好ましく、特に３〜２０モル当量がより好ましい。
【００３０】
メタノールの使用量は、一般式［１］で示される１，１，１−トリクロロ−３，３，３−トリフルオロ−２−プロパノール誘導体１容量に対して、１容量以上使用すればよく、１〜５０容量が好ましく、特に１〜２０容量がより好ましい。
【００３１】
反応温度は、０℃からメタノールの沸点付近の範囲で行なうことができ、３０〜６５℃が好ましい。
【００３２】
本反応は、i) メタノールに塩基と一般式［１］で示される１，１，１−トリクロロ−３，３，３−トリフルオロ−２−プロパノール誘導体を溶解し徐々に昇温する方法、ii) メタノールに一般式［１］で示される１，１，１−トリクロロ−３，３，３−トリフルオロ−２−プロパノール誘導体を溶解し塩基を逐次滴下する方法、iii) メタノールに塩基を溶解し一般式［１］で示される１，１，１−トリクロロ−３，３，３−トリフルオロ−２−プロパノール誘導体を逐次滴下する方法の何れかにより行なうことができ、適宜使い分ければよい。
【００３３】
後処理は、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより、粗生成物を得ることができる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行い、高い化学純度のものを得ることができる。
【００３４】
本発明の第二過程において、一般式［３］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体を以下の方法により効率良く製造することができる。
【００３５】
脱メチル化剤としては、トリメチルシリルアイオダイド（Ｍｅ3ＳｉＩ）、三臭化ホウ素（ＢＢｒ3）、臭化水素酸等が挙げられる。その中でも、臭化水素酸がより好ましい。
【００３６】
脱メチル化剤の使用量は、一般式［２］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸誘導体１モルに対して、１モル当量以上使用すればよく、１〜５０モル当量が好ましく、特に１〜２０モル当量がより好ましい。
【００３７】
反応溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｃ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール系、水等が挙げられる。これらの反応溶媒は、単独または組み合わせて用いることができる。また、本反応は、反応溶媒を使用せずに行なうこともできる。
【００３８】
反応溶媒を使用する場合の使用量は、一般式［２］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸誘導体１容量に対して、１容量以上使用すればよく、１〜５０容量が好ましく、特に１〜２０容量がより好ましい。
【００３９】
反応温度は、０℃から２００℃の範囲で行なうことができ、５０〜１５０℃がより好ましい。
【００４０】
後処理は、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより、粗生成物を得ることができる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行い、高い化学純度のものを得ることができる。
【００４１】
【実施例】
以下、実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例によって限定されるものではない。
【００４２】
［参考例１、実施例１、２］  ３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸
［参考例１］  １，１，１−トリクロロ−３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−プロパノール
窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン １４２５ｍｌに、１，１，１−トリクロロ−１’，１’，１’−トリフルオロアセトン １３８２ｇ（６．４１ｍｏｌ、１ｅｑ）を溶解し、内温を−７〜−１４℃に制御しながら、メチルマグネシウムクロライドのテトラヒドロフラン溶液（２．０６Ｍ） ３１１２ｍｌ（６．４１ｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、さらに−１０℃で３０分間撹拌した。同温度で２．１４Ｎ塩酸 ３０００ｍｌを加え、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸留（６０−６６℃／４０ｍｍＨｇ）することにより、下記式に示した１，１，１−トリクロロ−３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−プロパノールを１５８９ｇ得た（ＴＨＦを２５ｗｔ％含む）。1Ｈ−ＮＭＲより算出した収率は８０％、ＧＣ純度は９８．５％であった。
【００４３】
【化１１】
0003998925.tif 000007
【００４４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．８２（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｂｒ、１Ｈ）．
【００４５】
［実施例１］  ３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−メチルプロピオン酸（第一過程）
反応と後処理操作はガラス性反応容器を用いて行った。
【００４６】
氷冷下、メタノール ６７２０ｍｌに、水酸化カリウム １８８５ｇ（３３．６０ｍｏｌ、７ｅｑ）を溶解し、内温を５５〜６０℃に制御しながら、［参考例１］で製造した１，１，１−トリクロロ−３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−２−プロパノール １４８１ｇ（ＴＨＦを２５ｗｔ％含む、４．８０ｍｏｌ、１ｅｑ）を７時間かけて加え、さらに５０〜６０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却し、析出した無機塩を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残査を水 ２０００ｍｌに溶解し、トルエン １０００ｍｌで洗浄し、回収した水層のｐＨが１になるまで濃塩酸を加え、さらに水 １５００ｍｌを加え、酢酸エチル １０００ｍｌで２回抽出し、有機層を飽和食塩水 ２０００ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残査をセライト濾過し、酢酸エチル ５０ｍｌで洗浄し、濾液を減圧濃縮し、下記式に示した３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−メチルプロピオン酸を７５０ｇ得た。19Ｆ−ＮＭＲより算出した収率は５４％、ＧＣ純度は８０．５％であった。
【００４７】
【化１２】
0003998925.tif 000008
【００４８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．６５（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、９．９０（ｂｒ、１Ｈ）．
【００４９】
［実施例２］  ３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（第二過程）
臭化水素酸 ３１０２ｇ（１８．０２ｍｏｌ、７ｅｑ）に、［実施例１］で製造した３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−メチルプロピオン酸 ７５０ｇ（２．５７ｍｏｌとする、１ｅｑ）を加え、内温を１１０℃に設定し、２１時間撹拌した。氷冷下、反応終了液のｐＨが１になるまで水酸化ナトリウムを加え、酢酸エチル １０００ｍｌで２回抽出し、有機層を１０ｗｔ％食塩水 ２０００ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、下記式に示した３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸を４７５ｇ得た。19Ｆ−ＮＭＲより算出した収率は定量的であった。
【００５０】
【化１３】
0003998925.tif 000009
【００５１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．６７（ｓ、３Ｈ）、５．６５（ｂｒ、２Ｈ）．
【００５２】
［実施例３、４］  ３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロピオン酸
【００５３】
［実施例３］  ３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロピオン酸（第一過程）
反応と後処理操作はガラス性反応容器を用いて行った。
【００５４】
メタノール １０ｍｌに、１，１，１−トリクロロ−３，３，３−トリフルオロ−２−フェニル−２−プロパノール １．０６ｇ（３．６０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とカリウムメトキシド ２．５２ｇ（３６．００ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加え、６０℃まで徐々に昇温し、同温度で６．５時間撹拌した。室温まで冷却し、水５ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応終了液を水 ５０ｍｌにあけ、水層のｐＨが１になるまで濃塩酸を加え、酢酸エチル ３０ｍｌで２回抽出し、有機層を飽和食塩水 ２０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、下記式に示した３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロピオン酸を７５０ｍｇ得た。19Ｆ−ＮＭＲより算出した収率は７７％であった。
【００５５】
【化１４】
0003998925.tif 000010
【００５６】
［実施例４］  ３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロピオン酸（第二過程）
臭化水素酸 ２．３９ｇ（１３．８６ｍｍｏｌ、５ｅｑ）に、［実施例３］で製造した３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロピオン酸７５０ｍｇ（２．７７ｍｍｏｌとする、１ｅｑ）を加え、内温を１１０℃に設定し、１８時間撹拌した。氷冷下、反応終了液のｐＨが１になるまで水酸化ナトリウムを加え、酢酸エチル ５ｍｌで２回抽出し、有機層を１０ｗｔ％食塩水 ５ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、下記式に示した３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロピオン酸を６５０ｍｇ得た。19Ｆ−ＮＭＲより算出した収率は定量的であった。
【００５７】
【化１５】
0003998925.tif 000011
【００５８】
【発明の効果】
医薬および農薬の重要中間体である３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体を効率良く得ることができる。