(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできるその塩：
【化１】
0003896309.tif 000032
［ここで、破線は、任意の二重結合を表し；Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ２は、Ｈ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはＣ１−３アルキル−（Ｏ＝）ＣＮＨ−であり；Ｒ３は、Ｈ、ハロ−ＣＨ２−、Ｒ４（Ｒ５）ＮＣＨ２−、Ｒ６（Ｒ７）ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、シアノ−ＣＨ２−、Ｑ１ＣＨ２−、Ｑ１−（Ｏ＝）ＣＣＨ２−、Ｃ２−８アルキルまたはＱ１−であり｛ここで、当該Ｃ２−８アルキルは、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｒ４（Ｒ５）Ｎ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｒ６（Ｒ７）ＮＣ（＝Ｏ）−、シアノ、Ｑ１−、Ｑ１−（Ｏ＝）Ｃ−およびＱ１−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−から選ばれる３個までの置換基で任意に置換されても良い｝；Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｑ１−、Ｒ６（Ｒ８）Ｎ−、Ｒ６Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）ＣＣＨ＝ＣＨ−、Ｑ１−（Ｏ＝）ＣＮＨ−およびＲ６ＯＣ（＝Ｏ）−から独立に選ばれ｛ここで、当該Ｃ１−４アルキルは、Ｑ１、Ｑ２−、Ｒ６（Ｒ７）Ｎ−、シアノ、ヒドロキシおよびＲ６（Ｒ７）ＮＣ（＝Ｏ）−から選ばれる２個までの置換基で任意に置換されても良い｝；Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７およびＹ８は、水素であるか、または存在せず；Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４は、炭素原子であり；Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル、Ｑ１−、Ｑ１−Ｃ１−４アルキル−、シアノ−Ｃ１−４アルキル−またはＲ６（Ｒ７）ＮＣ１−４アルキル−であり；Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、ＨＯ−Ｃ１−４アルキルまたはＱ１−であり；Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１−４アルキルから独立に選ばれ；Ｒ８は、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｑ１は、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる４個までのヘテロ原子を任意に有しても良い４−１２員の単環式または二環式芳香族の部分的に飽和した又は完全に飽和した環であり、ハロ、Ｃ１−４アルキル、アミノ、ヒドロキシ、Ｒ６（Ｒ７）ＮＣ１−４アルキル−またはＲ６（Ｒ７）ＮＣ１−４アルキル−Ｏ−で任意に置換されても良く；そしてＱ２は、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる３個までのヘテロ原子を任意に有しても良い５−１２員の単環式または二環式芳香族の部分的に飽和した又は完全に飽和した環であり、ハロ、Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｒ６（Ｒ７）Ｎ−Ｃ１−４アルキル−、Ｒ６（Ｒ７）Ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−、Ｒ６（Ｒ７）Ｎ（Ｏ＝）Ｃ−またはＲ６Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−で任意に置換されても良いが；但し、Ｒ１がメチルであり、且つＲ２およびＲ３がＨである場合、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、同時にはＨではなく；そしてＲ１がメチルであり、且つＲ２およびＲ３がＨである場合、Ｙ２はクロロではない］。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１−２アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＨまたはアミノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物｛ここで、Ｒ３は、Ｈ、ハロ−ＣＨ２−、Ｒ４（Ｒ５）ＮＣＨ２−、Ｒ６（Ｒ７）ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、シアノ−ＣＨ２−、Ｑ１ＣＨ２−、Ｑ１−（Ｏ＝）ＣＣＨ２−、Ｃ２−６アルキルまたはＱ１−であり、ここで、当該Ｃ２−６アルキルは、ハロ、メチル、Ｒ４（Ｒ５）Ｎ、Ｃ１−２アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｒ６（Ｒ７）ＮＣ（＝Ｏ）−、シアノ、Ｑ１−およびＱ１−（Ｏ＝）Ｃ−から選ばれる３個までの置換基で任意に置換されても良く、ここで、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＨＯ−Ｃ１−２アルキル、Ｑ１−、Ｑ１−Ｃ１−３アルキル−、シアノ−Ｃ１−２アルキル−またはＲ６（Ｒ７）ＮＣ１−２アルキル−であり；Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、ＨＯ−Ｃ１−２アルキルまたはＱ１−であり；Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１−２アルキルから独立に選ばれ；そしてＱ１は、ＯおよびＮから選ばれる２個までのヘテロ原子を任意に有しても良い４−１０員の単環式または二環式芳香族の部分的に飽和した又は完全に飽和した環であり、ハロ、Ｃ１−２アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｒ６（Ｒ７）ＮＣ１−２アルキル−またはＲ６（Ｒ７）ＮＣ１−２アルキル−Ｏ−で任意に置換されても良い｝。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物｛ここで、Ｒ３は、水素、エチル、ブチル、ヘキシル、ヨードペンチル、カルバモイルメチル、メチルチオエチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、モルホリノエチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ヘキシル、メタンスルホニルアミノプロピル、（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）プロピル、クロロエチル、アミノエチル、［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル］フェニル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）（メチル）プロピル、（１−メチル−２−ピペリジニル）エチル、ピリジルメチル、シアノブチル、２−ベンゾイミダゾリルメチル、（Ｎ−メチルアミノ）プロピル、（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル、（１−アゼチジニル）プロピル、｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（ピリジニル）エチル］アミノ｝プロピル、（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル、［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（メチル）アミノ］プロピル、［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（イソプロピル）アミノ］プロピル、［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル、［Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ］プロピル、［Ｎ−エチル−Ｎ−（プロピル）アミノ］プロピル、（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）プロピル、［Ｎ−ヘキシル−Ｎ−（メチル）アミノ］プロピル、［Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−（プロピル）アミノ］プロピル、［Ｎ−［（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ−（メチル）アミノ］プロピル、［Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−（メチル）アミノ］プロピル、［Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニルエチル）アミノ］プロピル、［Ｎ−エチル−Ｎ−（ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル、（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）プロピル、Ｎ−メチル−ピペリジル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、ピペリジル、アミノプロピルまたはシアノメチルである｝。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物｛ここで、Ｒ３は、Ｈ、エチル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、５−ヨードペンチル、カルバモイルメチル、２−メチルチオエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、２−モルホリノエチル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチル、６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ヘキシル、３−メタンスルホニルアミノプロピル、３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）プロピル、２−クロロエチル、２−アミノエチル、４−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル］フェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル、２−（１−メチル−２−ピペリジニル）エチル、３−ピリジルメチル、４−シアノブチル、４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル、３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル、２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル、３−（１−アゼチジニル）プロピル、３−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝プロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル、３−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（メチル）アミノ］プロピル、３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（イソプロピル）アミノ］プロピル、３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル、３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ］プロピル、３−［Ｎ−エチル−Ｎ−（プロピル）アミノ］プロピル、３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）プロピル、３−［Ｎ−ヘキシル−Ｎ−（メチル）アミノ］プロピル、３−（Ｎ−シアノメチル−Ｎ−プロピル）アミノプロピル、３−［Ｎ−［２−（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ−（メチル）アミノ］プロピル、３−［（Ｎ−シアノメチル−Ｎ−メチル）アミノ］プロピル、３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］プロピル、３−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル、３−（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）プロピル、Ｎ−メチル−４−ピペリジル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、４−ピペリジル、３−アミノプロピル、シアノメチルまたは２−ベンゾイミダゾリルメチルである｝。
【請求項９】
Ｒ３が、Ｈ、Ｎ−メチル−４−ピペリジル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピル、４−ピペリジル、３−アミノプロピル、シアノメチルまたは２−ベンゾイミダゾリルメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物［ここで、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、水素、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−Ｏ−、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｑ１−、Ｒ６（Ｒ８）Ｎ−、Ｒ６Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−２アルキル−Ｏ（Ｏ＝）ＣＣＨ＝ＣＨ−、Ｑ１−（Ｏ＝）ＣＮＨ−およびＲ６ＯＣ（＝Ｏ）−から独立に選ばれ｛ここで、当該Ｃ１−３アルキルは、Ｑ１、Ｑ２−、Ｒ６（Ｒ７）Ｎ−、シアノ、ヒドロキシおよびＲ６（Ｒ７）ＮＣ（＝Ｏ）−（ここで、Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１−３アルキルから独立に選ばれる）から選ばれる２個までの置換基で任意に置換されても良い｝；Ｒ８は、アリールであり；Ｑ１は、ＯおよびＮから選ばれる２個までのヘテロ原子を任意に有しても良い４−１０員の単環式または二環式芳香族の部分的に飽和した又は完全に飽和した環であり、ハロ、Ｃ１−２アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｒ６（Ｒ７）ＮＣ１−２アルキル−またはＲ６（Ｒ７）ＮＣ１−２アルキル−Ｏ−で任意に置換されても良く；そしてＱ２は、ハロ、Ｃ１−２アルキル−、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルキル−Ｏ−、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｒ６（Ｒ７）Ｎ−Ｃ１−２アルキル−もしくはＲ６（Ｒ７）Ｎ−Ｃ１−２アルキル−Ｏ−、Ｒ６（Ｒ７）Ｎ（Ｏ＝）Ｃ−またはＲ６Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−で任意に置換されても良いフェニルまたはピリジルである］。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物［ここで、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、水素、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−Ｏ−、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｑ１−、Ｒ６（Ｒ８）Ｎ−、Ｒ６Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−２アルキル−Ｏ（Ｏ＝）ＣＣＨ＝ＣＨ−、Ｑ１−（Ｏ＝）ＣＮＨ−およびＲ６ＯＣ（＝Ｏ）−から独立に選ばれ｛ここで、当該Ｃ１−３アルキルは、Ｑ１、Ｑ２−、Ｒ６（Ｒ７）Ｎ−、シアノ、ヒドロキシおよびＲ６（Ｒ７）ＮＣ（＝Ｏ）−（ここで、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、メチルおよびエチルから独立に選ばれる）から選ばれる２個までの置換基で任意に置換されても良い｝；Ｒ８は、フェニルであり；Ｑ１は、ハロ、Ｃ１−２アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｒ６（Ｒ７）ＮＣ１−２アルキル−またはＲ６（Ｒ７）ＮＣ１−２アルキル−Ｏ−で任意に置換されても良い、フェニル、ピペリジル、モルホリノ、ピリジル、ベンゾイミダゾリル、ピロリジニル、アゼチジニル、ジアゼパニルまたはテトラヒドロイソキノリルであり；そしてＱ２は、ハロ、Ｃ１−２アルキル−、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルキル−Ｏ−、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｒ６（Ｒ７）Ｎ−Ｃ１−２アルキル−、Ｒ６（Ｒ７）Ｎ−Ｃ１−２アルキル−Ｏ−、Ｒ６（Ｒ７）Ｎ（Ｏ＝）Ｃ−またはＲ６Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−で任意に置換されても良いフェニルまたはピリジルである］。
【請求項１３】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４が、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソ−プロピル、アミノプロピル、メトキシ、ベンジル、アミノベンジル、ヒドロキシベンジル、クロロベンジル、シアノベンジル、メトキシベンジル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）ベンジル、ニトロベンジル、アミノメチルベンジル、アミノエチルベンジル、カルバモイルベンジル、カルボキシベンジル、アニリノ、ベンゾイルアミノ、ヒドロキシ（フェニル）メチル、フェニル、アミノフェニル、ヒドロキシフェニル、シアノエチル、ピリジルメチルおよびエトキシカルボニルエテニルから独立に選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙ１が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、アミノフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシ、フルオロまたはクロロであり；Ｙ２が、水素、メチル、エチル、プロピル、ベンジル、クロロベンジル、ベンゾイルアミノ、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）ベンジル、アミノプロピル、アニリノ、ニトロベンジル、アミノメチルベンジル、（アミノエチル）ベンジル、アミノベンジル、シアノベンジル、ヒドロキシ（フェニル）メチル、ヒドロキシフェニル、シアノエチル、ピリジルメチル、カルバモイルベンジル、カルボキシベンジル、エトキシカルボニルエテニルまたはフルオロであり；Ｙ３が、水素、エチル、メチル、メトキシまたはフルオロであり；そしてＹ４が、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシまたはフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙ１が、Ｈ、エチル、４−アミノフェニル、イソ−プロピル、４−ヒドロキシフェニル、メトキシまたはフルオロであり；Ｙ２が、水素、４−クロロベンジル、ベンゾイルアミノ、３−クロロベンジル、２−ヒドロキシベンジル、３−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、ベンジル、３−アミノプロピル、アニリノ、４−ヒドロキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−メトキシベンジル、２−クロロベンジル、メチル、２−アミノメチルベンジル、２−（２−アミノエチル）ベンジル、２−アミノベンジル、２−メトキシベンジル、３−アミノベンジル、３−アミノメチルベンジル、４−シアノベンジル、ヒドロキシ（フェニル）メチル、２−ヒドロキシフェニル（３−ヒドロキシフェニル、２−シアノエチル、エチル、３−ピリジルメチル、３−カルバモイルベンジル、３−カルボキシベンジル、エトキシカルボニルエテニル、２−カルバモイルベンジルまたはフルオロであり；Ｙ３が、水素、メトキシまたはフルオロであり；そしてＹ４が、水素、クロロ、フルオロ、ブロモまたはエチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙ１が、Ｈ、エチルまたは４−アミノフェニルであり；Ｙ２が、水素、４−クロロベンジル、ベンゾイルアミノ、３−クロロベンジル、２−ヒドロキシベンジル、３−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、ベンジル、３−アミノプロピル、アニリノ、４−ヒドロキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−メトキシベンジルまたは２−クロロベンジルであり；Ｙ３がＨであり；そしてＹ４がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物［ここで、Ｒ１は、Ｃ１−２アルキルであり；Ｒ２は、Ｈまたはアミノであり；Ｒ３は、Ｈ、ハロ−ＣＨ２−、Ｒ４（Ｒ５）ＮＣＨ２−、Ｒ６（Ｒ７）ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、シアノ−ＣＨ２−、Ｑ１ＣＨ２−、Ｑ１−（Ｏ＝）ＣＣＨ２−、Ｃ２−６アルキルまたはＱ１−であり、ここで、当該Ｃ２−６アルキルは、ハロ、メチル、Ｒ４（Ｒ５）Ｎ、Ｃ１−２アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｒ６（Ｒ７）ＮＣ（＝Ｏ）−、シアノおよびＱ１−またはＱ１−（Ｏ＝）Ｃ−から選ばれる３個までの置換基で任意に置換されても良く；Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＨＯ−Ｃ１−２アルキル、Ｑ１−、Ｑ１−Ｃ１−３アルキル−、シアノ−Ｃ１−２アルキル−またはＲ６（Ｒ７）ＮＣ１−２アルキル−であり；Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、ＨＯ−Ｃ１−２アルキルまたはＱ１−であり；Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１−３アルキルから独立に選ばれ；Ｒ８は、アリールであり；Ｑ１は、ＯおよびＮから選ばれる２個までのヘテロ原子を任意に有しても良い４−１０員の単環式または二環式芳香族の部分的に飽和した又は完全に飽和した環であり、ハロ、Ｃ１−２アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｒ６（Ｒ７）ＮＣ１−２アルキル−またはＲ６（Ｒ７）ＮＣ１−２アルキル−Ｏ−で任意に置換されても良く；Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７およびＹ８は、水素であり；Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、水素、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−Ｏ−、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｑ１−、Ｒ６（Ｒ８）Ｎ−、Ｒ６Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−２アルキル−Ｏ（Ｏ＝）ＣＣＨ＝ＣＨ−、Ｑ１−（Ｏ＝）ＣＮＨ−およびＲ６ＯＣ（＝Ｏ）−から独立に選ばれ｛ここで、当該Ｃ１−３アルキルは、Ｑ１−、Ｑ２−、Ｒ６（Ｒ７）Ｎ−、シアノ、ヒドロキシおよびＲ６（Ｒ７）ＮＣ（＝Ｏ）−から選ばれる２個までの置換基で任意に置換されても良い｝；そしてＱ２は、ハロ、Ｃ１−２アルキル−、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルキル−Ｏ−、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｒ６（Ｒ７）Ｎ−Ｃ１−２アルキル−もしくはＲ６（Ｒ７）Ｎ−Ｃ１−２アルキル−Ｏ−、Ｒ６（Ｒ７）Ｎ（Ｏ＝）Ｃ−またはＲ６Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−で任意に置換されても良いフェニルまたはピリジルである］。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物［ここで、Ｒ１は、Ｃ１−２アルキルであり；Ｒ２は、Ｈまたはアミノであり；Ｒ３は、Ｈ、ハロ−ＣＨ２−、Ｒ４（Ｒ５）ＮＣＨ２−、Ｒ６（Ｒ７）ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、シアノ−ＣＨ２−、Ｑ１ＣＨ２−、Ｑ１−（Ｏ＝）ＣＣＨ２−、Ｃ２−６アルキルまたはＱ１−であり、ここで、当該Ｃ２−６アルキルは、ハロ、メチル、Ｒ４（Ｒ５）Ｎ、Ｃ１−２アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｒ６（Ｒ７）ＮＣ（＝Ｏ）−、シアノ、Ｑ１−およびＱ１−（Ｏ＝）Ｃ−から選ばれる３個までの置換基で任意に置換されても良く；Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＨＯ−Ｃ１−２アルキル、フェニル−Ｃ１−３アルキル−、ピリジル−Ｃ１−３アルキル−、シアノ−Ｃ１−２アルキル−またはＲ６（Ｒ７）ＮＣ１−２アルキル−であり；Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、ＨＯ−Ｃ１−２アルキルまたはＱ１−であり；Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、メチルまたはエチルから独立に選ばれ；Ｒ８は、フェニルであり；Ｑ１は、ハロ、Ｃ１−２アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｒ６（Ｒ７）ＮＣ１−２アルキル−またはＲ６（Ｒ７）ＮＣ１−２アルキル−Ｏ−で任意に置換されても良い、フェニル、ピペリジル、モルホリノ、ピリジル、ベンゾイミダゾリル、ピロリジニル、アゼチジニル、ジアゼパニルまたはテトラヒドロイソキノリルであり；Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７およびＹ８は、水素であり；Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、水素、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−Ｏ−、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｑ１−、Ｒ６（Ｒ８）Ｎ−、Ｒ６Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−２アルキル−Ｏ（Ｏ＝）ＣＣＨ＝ＣＨ−、Ｑ１−（Ｏ＝）ＣＮＨ−およびＲ６ＯＣ（＝Ｏ）−から独立に選ばれ｛ここで、当該Ｃ１−３アルキルは、Ｑ１、Ｑ２−、Ｒ６（Ｒ７）Ｎ−、シアノ、ヒドロキシおよびＲ６（Ｒ７）ＮＣ（＝Ｏ）−から選ばれる２個までの置換基で任意に置換されても良い｝；そしてＱ２は、ハロ、Ｃ１−２アルキル−、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルキル−Ｏ−、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｒ６（Ｒ７）Ｎ−Ｃ１−２アルキル−、Ｒ６（Ｒ７）Ｎ−Ｃ１−２アルキル−Ｏ−、Ｒ６（Ｒ７）Ｎ（Ｏ＝）Ｃ−またはＲ６Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−で任意に置換されても良いフェニルまたはピリジルである］。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物｛ここで、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、Ｈまたはアミノであり；Ｒ３は、水素、エチル、ブチル、ヘキシル、ヨードペンチル、カルバモイルメチル、メチルチオエチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、モルホリノエチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ヘキシル、メタンスルホニルアミノプロピル、（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）プロピル、クロロエチル、アミノエチル、［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル］フェニル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）（メチル）プロピル、（１−メチル−２−ピペリジニル）エチル、ピリジルメチル、シアノブチル、２−ベンゾイミダゾリルメチル、（Ｎ−メチルアミノ）プロピル、（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル、（１−アゼチジニル）プロピル、｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（ピリジニル）エチル］アミノ｝プロピル、（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル、［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（メチル）アミノ］プロピル、［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（イソプロピル）アミノ］プロピル、［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル、［Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ］プロピル、［Ｎ−エチル−Ｎ−（プロピル）アミノ］プロピル、（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）プロピル、［Ｎ−ヘキシル−Ｎ−（メチル）アミノ］プロピル、［Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−（プロピル）アミノ］プロピル、［Ｎ−［（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ−（メチル）アミノ］プロピル、［Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−（メチル）アミノ］プロピル、［Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニルエチル）アミノ］プロピル、［Ｎ−エチル−Ｎ−（ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル、（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）プロピル、Ｎ−メチル−ピペリジル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、ピペリジル、アミノプロピルまたはシアノメチルであり；そしてＹ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソ−プロピル、アミノプロピル、メトキシ、ベンジル、アミノベンジル、ヒドロキシベンジル、クロロベンジル、シアノベンジル、メトキシベンジル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）ベンジル、ニトロベンジル、アミノメチルベンジル、アミノエチルベンジル、カルバモイルベンジル、カルボキシベンジル、アニリノ、ベンゾイルアミノ、ヒドロキシ（フェニル）メチル、フェニル、アミノフェニル、ヒドロキシフェニル、シアノエチル、ピリジルメチルおよびエトキシカルボニルエテニルから独立に選ばれる｝。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物｛ここで、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、Ｈまたはアミノであり；Ｒ３は、Ｈ、エチル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、５−ヨードペンチル、カルバモイルメチル、２−メチルチオエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、２−モルホリノエチル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチル、６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ヘキシル、３−メタンスルホニルアミノプロピル、３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）プロピル、２−クロロエチル、２−アミノエチル、４−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル］フェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル、２−（１−メチル−２−ピペリジニル）エチル、３−ピリジルメチル、４−シアノブチル、４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル、３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル、２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル、３−（１−アゼチジニル）プロピル、３−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝プロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル、３−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（メチル）アミノ］プロピル、３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（イソプロピル）アミノ］プロピル、３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル、３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ］プロピル、３−［Ｎ−エチル−Ｎ−（プロピル）アミノ］プロピル、３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）プロピル、３−［Ｎ−ヘキシル−Ｎ−（メチル）アミノ］プロピル、３−（Ｎ−シアノメチル−Ｎ−プロピル）アミノプロピル、３−［Ｎ−［２−（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ−（メチル）アミノ］プロピル、３−［（Ｎ−シアノメチル−Ｎ−メチル）アミノ］プロピル、３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］プロピル、３−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル、３−（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）プロピル、Ｎ−メチル−４−ピペリジル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、４−ピペリジル、３−アミノプロピル、シアノメチルまたは２−ベンゾイミダゾリルメチルであり；Ｙ１は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、アミノフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシ、フルオロまたはクロロであり；Ｙ２は、水素、メチル、エチル、プロピル、ベンジル、クロロベンジル、ベンゾイルアミノ、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）ベンジル、アミノプロピル、アニリノ、ニトロベンジル、アミノメチルベンジル、（アミノエチル）ベンジル、アミノベンジル、シアノベンジル、ヒドロキシ（フェニル）メチル、ヒドロキシフェニル、シアノエチル、ピリジルメチル、カルバモイルベンジル、カルボキシベンジル、エトキシカルボニルエテニルまたはフルオロであり；Ｙ３は、水素、エチル、メチル、メトキシまたはフルオロであり；そしてＹ４は、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシまたはフェニルである｝。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物｛ここで、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、Ｈであり；Ｒ３は、Ｈ、Ｎ−メチル−４−ピペリジル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピル、４−ピペリジル、３−アミノプロピル、シアノメチルまたは２−ベンゾイミダゾリルメチルであり；Ｙ１は、Ｈ、エチル、４−アミノフェニル、イソ−プロピル、４−ヒドロキシフェニル、メトキシまたはフルオロであり；Ｙ２は、水素、４−クロロベンジル、ベンゾイルアミノ、３−クロロベンジル、２−ヒドロキシベンジル、３−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、ベンジル、３−アミノプロピル、アニリノ、４−ヒドロキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−メトキシベンジル、２−クロロベンジル、メチル、２−アミノメチルベンジル、２−（２−アミノエチル）ベンジル、２−アミノベンジル、２−メトキシベンジル、３−アミノベンジル、３−アミノメチルベンジル、４−シアノベンジル、ヒドロキシ（フェニル）メチル、２−ヒドロキシフェニル（３−ヒドロキシフェニル、２−シアノエチル、エチル、３−ピリジルメチル、３−カルバモイルベンジル、３−カルボキシベンジル、エトキシカルボニルエテニル、２−カルバモイルベンジルまたはフルオロであり；Ｙ３は、水素、メトキシまたはフルオロであり；そしてＹ４は、水素、クロロ、フルオロ、ブロモまたはエチルである｝。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物｛ここで、破線は、二重結合を表し；Ｒ１は、メチルであり；Ｒ２は、Ｈであり；Ｒ３は、Ｈであり；Ｙ１は、Ｈ、エチルまたは４−アミノフェニルであり；Ｙ２は、Ｈ、４−クロロベンジル、ベンゾイルアミノ、３−クロロベンジル、２−ヒドロキシベンジル、３−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、ベンジル、３−アミノプロピル、アニリノ、４−ヒドロキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−メトキシベンジルまたは２−クロロベンジルであり；Ｙ３はＨであり；Ｙ４はＨであり；そしてＹ５、Ｙ６、Ｙ７およびＹ８は、存在しない｝。
【請求項２３】
７−（４−クロロベンジル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン；Ｎ−（１−メチル−９−オキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）ベンズアミド；７−（３−クロロベンジル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン；ナトリウム２−［［１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン］−７−イル−メチル］フェノキシド；７−（３−ヒドロキシベンジル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン；７−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン；８−エチル−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン；７−ベンジル−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン；８−（４−アミノフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン；７−（３−アミノプロピル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン；７−アニリノ−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン；１−メチル−７−（３−ニトロベンジル）−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン；７−（３−メトキシベンジル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン；７−（２−クロロベンジル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン；７−［２−（アミノメチル）ベンジル］−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン；および７−［２−（２−アミノエチル）ベンジル］−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン；並びにその塩から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
７−（４−クロロベンジル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン；Ｎ−（１−メチル−９−オキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）ベンズアミド；７−（３−クロロベンジル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン；ナトリウム２−［［１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン］−７−イル−メチル］フェノキシド；７−（３−ヒドロキシベンジル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン；７−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン；８−エチル−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン；および７−ベンジル−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン；並びにその塩から選ばれる、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
哺乳類の患者におけるプロテインキナーゼＣにより仲介される疾患症状の治療のための医薬組成物であって、治療上効果的な量の請求項２４の化合物および薬学的に許容することのできる担体を含む前記医薬組成物。
【請求項２６】
神経障害性疼痛、急性もしくは慢性炎症性疼痛、聴力障害（シナプス修復）、高血圧、病巣脳虚血、肺線維症、糖尿病、免役性疾患、結腸修復、薬剤耐性（ＭＤＲ調節）、アルツハイマー、敗血症、ショック、ＡＲＤＳ、炎症、虚血、胃酸調節、糖尿病性ニューロパシー、喘息、ＨＩＶ感染、胃潰瘍または脳虚血の治療のための医薬組成物であって、治療上効果的な量の請求項２４の化合物および薬学的に許容することのできる担体を含む前記医薬組成物。
【請求項２７】
請求項２４の化合物、薬学的に許容することのできる担体、および任意に１種以上の他の薬理学的有効成分を含む医薬処方物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なピラゾロキノリノン誘導体に関する。これらの化合物は、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）の阻害剤として有用であり、従って、哺乳類、特にヒトにおける神経障害性疼痛、炎症性疼痛、糖尿病性ニューロパシー等の治療に有用である。また、本発明は、上記化合物を含む医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）は、もともと、燐脂質依存性の、カルシウムおよびジアシルグリセロール（ＤＡＧ）が促進する蛋白質セリン／トレオニンキナーゼとして同定された。ＰＫＣは、カルシウムおよび燐結合特性における差異を助長する構造上の差異に基づき、従来のＰＫＣ（α、β１、β２、γ）、新規なＰＫＣ（δ、ε、η、θ）および不定型のＰＫＣ（ι、ζ）の３群に分類される。初期の研究は、受容体が誘導する第二メッセンジャーＤＡＧ／発癌を促進するホルボールエステルおよびカルシウムにより、ＰＫＣがインビボで活性化されることを示した。これは、ＰＫＣを、細胞増殖および分化、細胞生存、神経伝達ならびに発癌の重要な制御物質として素早く立証した（ベルＲ．Ｍ．(Bell, R. M.)およびバーンズＤ．Ｊ．(Burns, D. J.), J. Biol. Chem. 266: 4661-4664 (1991)；ニシザカＹ．, Science 258; 607-614 (1992)参照）。
【０００３】
プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤は、神経障害性疼痛、急性もしくは慢性炎症性疼痛、糖尿病性ニューロパシー、敗血症、ショック、ＡＲＤＳ、喘息、ＨＩＶ感染、アルツハイマー、胃潰瘍、薬剤耐性、糖尿病および脳虚血のような種々の疾患の治療に有用であることが分かっている。（Science, 1997, 278, 279-283; European J. Pharmacology, 1999, 372, 221-228; 同書, 2000, 403, 81-85; Shock, 1998, 9, 256-60; J. Biol. Chem., 1997, 272, 12289-94; Brain Research, 1997, 769, 287-295; Digestion, 1998, 59, 40-46; Biochemical Pharmacolgy, 1999, 58, 1587-92; Am. J. Physiology, 1999, 276, 691-699;およびBrain Research, 1998, 779, 254-58参照）。
【０００４】
ＷＯ９７−４００３５は、Ｎ−置換したアザ複素環式カルボン酸およびエステルを開示している。ＷＯ９９／３６４２１は、三環式Ｎ−アシル化三環式アザヘテロ環化合物を開示している。
【０００５】
より多くのプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害活性を有するプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤が提供されるならば、望ましいことである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、以下の一般式の化合物または薬学的に許容することのできるその塩を提供する：
【化２】
0003896309.tif 000002
［ここで、破線は、任意の二重結合を表し；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはＣ１−３アルキル−（Ｏ＝）ＣＮＨ−であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ−ＣＨ２−、Ｒ４（Ｒ５）ＮＣＨ２−、Ｒ６（Ｒ７）ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、シアノ−ＣＨ２−、Ｑ１ＣＨ２−、Ｑ１−（Ｏ＝）ＣＣＨ２−、Ｃ２−８アルキルまたはＱ１−であり｛ここで、このＣ２−８アルキルは、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｒ４（Ｒ５）Ｎ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｒ６（Ｒ７）ＮＣ（＝Ｏ）−、シアノ、Ｑ１−、Ｑ１−（Ｏ＝）Ｃ−およびＱ１−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−から選ばれる３個までの置換基で任意に置換されても良い｝；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｑ１−、Ｒ６（Ｒ８）Ｎ−、Ｒ６Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）ＣＣＨ＝ＣＨ−、Ｑ１−（Ｏ＝）ＣＮＨ−およびＲ６ＯＣ（＝Ｏ）−から独立に選ばれ｛ここで、このＣ１−４アルキルは、Ｑ１、Ｑ２−、Ｒ６（Ｒ７）Ｎ−、シアノ、ヒドロキシおよびＲ６（Ｒ７）ＮＣ（＝Ｏ）−から選ばれる２個までの置換基で任意に置換されても良い｝；
Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７およびＹ８は、水素であるか、または存在せず；
Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４は、炭素原子であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル、Ｑ１−、Ｑ１−Ｃ１−４アルキル−、シアノ−Ｃ１−４アルキル−またはＲ６（Ｒ７）ＮＣ１−４アルキル−であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、ＨＯ−Ｃ１−４アルキルまたはＱ１−であり；Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１−４アルキルから独立に選ばれ；
Ｒ８は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｑ１は、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる４個までのヘテロ原子を任意に有しても良い４−１２員の単環式または二環式芳香族の部分的に飽和した又は完全に飽和した環であり、ハロ、Ｃ１−４アルキル、アミノ、ヒドロキシ、Ｒ６（Ｒ７）ＮＣ１−４アルキル−またはＲ６（Ｒ７）ＮＣ１−４アルキル−Ｏ−で任意に置換されても良く；そして
Ｑ２は、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる３個までのヘテロ原子を任意に有しても良い５−１２員の単環式または二環式芳香族の部分的に飽和した又は完全に飽和した環であり、ハロ、Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｒ６（Ｒ７）Ｎ−Ｃ１−４アルキル−、Ｒ６（Ｒ７）Ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−、Ｒ６（Ｒ７）Ｎ（Ｏ＝）Ｃ−またはＲ６Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−で任意に置換されても良いが；
但し、Ｒ１がメチルであり、且つＲ２およびＲ３がＨである場合、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、同時にはＨではなく；そしてＲ１がメチルであり、且つＲ２およびＲ３がＨである場合、Ｙ２はクロロではない］。
【０００７】
本発明のピラゾロキノリノン化合物は、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害活性を有し、従って、ＰＫＣ活性により仲介される疾患症状の治療に有用である。
【０００８】
従って本発明は、哺乳類の患者におけるプロテインキナーゼＣにより仲介される疾患症状の治療のための医薬組成物であって、治療上効果的な量の一般式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容することのできる担体を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
更に、本発明は、薬学的に許容することのできる担体と共に治療上効果的な量の一般式（Ｉ）のイミダゾピリジン化合物又はその薬学的に許容することのできる塩を含む、神経障害性疼痛、急性もしくは慢性炎症性疼痛、聴力障害（シナプス修復）、高血圧、病巣脳虚血、肺線維症、糖尿病、免役性疾患、結腸修復、薬剤耐性（ＭＤＲ調節）、アルツハイマー、敗血症、ショック、ＡＲＤＳ、炎症、虚血、胃酸調節、糖尿病性ニューロパシー、喘息、ＨＩＶ感染、胃潰瘍または脳虚血等の治療のための医薬組成物も提供する。
【００１０】
また、本発明は、哺乳類の患者に治療上効果的な量の一般式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、この患者におけるプロテインキナーゼＣ活性により仲介される疾患症状の治療法を提供する。更に、本発明は、上述のような疾患症状の治療法を提供する。
【００１１】
本明細書で用いる場合、用語゛ハロ゛は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味し、好ましくは、フルオロまたはクロロである。
【００１２】
本明細書で用いる場合、用語゛アルキル゛は、直鎖または分枝鎖の飽和した基を意味し、それとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、二級−ブチル、三級−ブチルが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【００１３】
本明細書で用いる場合、用語゛アルコキシ゛は、アルキル−Ｏ−を意味し、それとしては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、二級−ブトキシ、三級−ブトキシが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【００１４】
本明細書で用いる場合、用語゛アリール゛は、６個から１１個の炭素原子の単環式または二環式芳香族炭素環式環を意味し、それとしては、フェニル、ナフチル、インダニル、（１，２，３，４）−テトラヒドロナフチル、インデニルおよびイソインデニルが挙げられ、好ましくはフェニルおよびナフチルであるが、これらに限定される訳ではない。
【００１５】
本明細書で用いる場合、用語゛ヘテロアリール゛は、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから成る群から独立に選ばれる１個から４個のヘテロ原子から成る５−から１０−員の単環式または二環式環を意味する。ヘテロアリールの例としては、ピラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チオフェニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル等が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【００１６】
本明細書で用いる場合、用語゛Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる４個までのヘテロ原子を任意に有しても良い４−１２員の単環式または二環式芳香族の部分的に飽和した又は完全に飽和した環゛は、それらに限定される訳ではないが、例えば、フェニル、ナフチル、インダニル、（１，２，３，４）−テトラヒドロナフチル、インデニル、イソインデニル、アゼチジニル、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フラザニル、テトラゾリル、ピラニル、チエニル、ピリジル、ピペリジル（またはピペリジニル）、ピペリジノ、オキサジニル、モルホリニル、モルホリノ、チアモルホリノ、チアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペラジノ、トリアジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、クロマニル、イソクロマニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニルおよびキノキサリニルであってもよい。
【００１７】
本明細書で用いる場合、用語゛Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる３個までのヘテロ原子を任意に有しても良い５−１２員の単環式または二環式芳香族の部分的に飽和した又は完全に飽和した環゛は、それらに限定される訳ではないが、例えば、フェニル、ナフチル、インダニル、（１，２，３，４）−テトラヒドロナフチル、インデニル、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フラザニル、ピラニル、チイニル、ピリジル、ピペリジル（またはピペリジニル）、ピペリジノ、オキサジニル、モルホリニル、モルホリノ、チアモルホリノ、チアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペラジノ、ホモピペラジニル、ホモピペラジノ、トリアジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、クロマニル、イソクロマニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニルおよびキノキサリニルであってもよい。
【００１８】
一般式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ１は、好ましくは、Ｃ１−２アルキルであり、最も好ましくは、Ｒ１はメチルである。
【００１９】
一般式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ２は、好ましくはＨまたはアミノであり、そして最も好ましくは、Ｒ２はＨである。
【００２０】
一般式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ３は、好ましくは、Ｈ、ハロ−ＣＨ２−、Ｒ４（Ｒ５）ＮＣＨ２−、Ｒ６（Ｒ７）ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、シアノ−ＣＨ２−、Ｑ１ＣＨ２−、Ｑ１−（Ｏ＝）ＣＣＨ２−、Ｃ２−６アルキルまたはＱ１−であり、ここで、このＣ２−６アルキルは、ハロ、メチル、Ｒ４（Ｒ５）Ｎ、Ｃ１−２アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｒ６（Ｒ７）ＮＣ（＝Ｏ）−、シアノ、Ｑ１−およびＱ１−（Ｏ＝）Ｃ−から選ばれる３個までの置換基で任意に置換されても良く、ここで、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＨＯ−Ｃ１−２アルキル、Ｑ１−、Ｑ１−Ｃ１−３アルキル−、シアノ−Ｃ１−２アルキル−またはＲ６（Ｒ７）ＮＣ１−２アルキル−であり；Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、ＨＯ−Ｃ１−２アルキルまたはＱ１−であり；Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１−２アルキルから独立に選ばれ；そしてＱ１は、ＯおよびＮから選ばれる２個までのヘテロ原子を任意に有しても良い４−１０員の単環式または二環式芳香族の部分的に飽和した又は完全に飽和した環であり、ハロ、Ｃ１−２アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｒ６（Ｒ７）ＮＣ１−２アルキル−またはＲ６（Ｒ７）ＮＣ１−２アルキル−Ｏ−で任意に置換されても良く、更に好ましくは、Ｒ３は、水素、エチル、ブチル、ヘキシル、ヨードペンチル、カルバモイルメチル、メチルチオエチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、モルホリノエチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ヘキシル、メタンスルホニルアミノプロピル、（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）プロピル、クロロエチル、アミノエチル、［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル］フェニル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）（メチル）プロピル、（１−メチル−２−ピペリジニル）エチル、ピリジルメチル、シアノブチル、２−ベンゾイミダゾリルメチル、（Ｎ−メチルアミノ）プロピル、（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル、（１−アゼチジニル）プロピル、｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（ピリジニル）エチル］アミノ｝プロピル、（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル、［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（メチル）アミノ］プロピル、［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（イソプロピル）アミノ］プロピル、［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル、［Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ］プロピル、［Ｎ−エチル−Ｎ−（プロピル）アミノ］プロピル、（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）プロピル、［Ｎ−ヘキシル−Ｎ−（メチル）アミノ］プロピル、［Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−（プロピル）アミノ］プロピル、［Ｎ−［（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ−（メチル）アミノ］プロピル、［Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−（メチル）アミノ］プロピル、［Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニルエチル）アミノ］プロピル、［Ｎ−エチル−Ｎ−（ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル、（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）プロピル、Ｎ−メチル−ピペリジル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、ピペリジル、アミノプロピルまたはシアノメチルであり、更に好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、エチル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、５−ヨードペンチル、カルバモイルメチル、２−メチルチオエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、２−モルホリノエチル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチル、６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ヘキシル、３−メタンスルホニルアミノプロピル、３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）プロピル、２−クロロエチル、２−アミノエチル、４−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル］フェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル、２−（１−メチル−２−ピペリジニル）エチル、３−ピリジルメチル、４−シアノブチル、４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）、３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル、２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル、３−（１−アゼチジニル）プロピル、３−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝プロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル、３−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（メチル）アミノ］プロピル、３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（イソプロピル）アミノ］プロピル、３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル、３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ］プロピル、３−［Ｎ−エチル−Ｎ−（プロピル）アミノ］プロピル、３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）プロピル、３−［Ｎ−ヘキシル−Ｎ−（メチル）アミノ］プロピル、３−（Ｎ−シアノメチル−Ｎ−プロピル）アミノプロピル、３−［Ｎ−［２−（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ−（メチル）アミノ］プロピル、３−［（Ｎ−シアノメチル−Ｎ−メチル）アミノ］プロピル、３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］プロピル、３−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル、３−（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）プロピル、Ｎ−メチル−４−ピペリジル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、４−ピペリジル、３−アミノプロピル、シアノメチルまたは２−ベンゾイミダゾリルメチルであり、更に好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、Ｎ−メチル−４−ピペリジル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピル、４−ピペリジル、３−アミノプロピル、シアノメチルまたは２−ベンゾイミダゾリルメチルであり、そして最も好ましくはＨである。
【００２１】
一般式（Ｉ）の化合物において、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、好ましくは、水素、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−Ｏ−、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｑ１−、Ｒ６（Ｒ８）Ｎ−、Ｒ６Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−２アルキル−Ｏ（Ｏ＝）ＣＣＨ＝ＣＨ−、Ｑ１−（Ｏ＝）ＣＮＨ−およびＲ６ＯＣ（＝Ｏ）−から独立に選ばれ、ここで、このＣ１−３アルキルは、Ｑ１、Ｑ２−、Ｒ６（Ｒ７）Ｎ−、シアノ、ヒドロキシおよびＲ６（Ｒ７）ＮＣ（＝Ｏ）−から選ばれる２個までの置換基で任意に置換されても良く、ここで、Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１−３アルキルから独立に選ばれ；Ｒ８は、アリールであり；Ｑ１は、ＯおよびＮから選ばれる２個までのヘテロ原子を任意に有しても良い４−１０員の単環式または二環式芳香族の部分的に飽和した又は完全に飽和した環であり、ハロ、Ｃ１−２アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｒ６（Ｒ７）ＮＣ１−２アルキル−またはＲ６（Ｒ７）ＮＣ１−２アルキル−Ｏ−で任意に置換されても良く；そしてＱ２は、ハロ、Ｃ１−２アルキル−、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルキル−Ｏ−、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｒ６（Ｒ７）Ｎ−Ｃ１−２アルキル−またはＲ６（Ｒ７）Ｎ−Ｃ１−２アルキル−Ｏ−、Ｒ６（Ｒ７）Ｎ（Ｏ＝）Ｃ−またはＲ６Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−で任意に置換されても良いフェニルまたはピリジルであり、
更に好ましくは、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、水素、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−Ｏ−、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｑ１−、Ｒ６（Ｒ８）Ｎ−、Ｒ６Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−２アルキル−Ｏ（Ｏ＝）ＣＣＨ＝ＣＨ−、Ｑ１−（Ｏ＝）ＣＮＨ−およびＲ６ＯＣ（＝Ｏ）−から独立に選ばれ、ここで、このＣ１−３アルキルは、Ｑ１、Ｑ２−、Ｒ６（Ｒ７）Ｎ−、シアノ、ヒドロキシおよびＲ６（Ｒ７）ＮＣ（＝Ｏ）−から選ばれる２個までの置換基で任意に置換されても良く、ここで、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、メチルおよびエチルから独立に選ばれ；Ｒ８は、フェニルであり；Ｑ１は、ハロ、Ｃ１−２アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｒ６（Ｒ７）ＮＣ１−２アルキル−またはＲ６（Ｒ７）ＮＣ１−２アルキル−Ｏ−で任意に置換されても良いフェニル、ピペリジル、モルホリノ、ピリジル、ベンゾイミダゾリル、ピロリジニル、アゼチジニル、ジアゼパニルまたはテトラヒドロイソキノリルであり；そしてＱ２は、ハロ、Ｃ１−２アルキル−、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルキル−Ｏ−、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｒ６（Ｒ７）Ｎ−Ｃ１−２アルキル−、Ｒ６（Ｒ７）Ｎ−Ｃ１−２アルキル−Ｏ−、Ｒ６（Ｒ７）Ｎ（Ｏ＝）Ｃ−またはＲ６Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−で任意に置換されても良いフェニルまたはピリジルであり、そして最も好ましくは、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソ−プロピル、アミノプロピル、メトキシ、ベンジル、アミノベンジル、ヒドロキシベンジル、クロロベンジル、シアノベンジル、メトキシベンジル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）ベンジル、ニトロベンジル、アミノメチルベンジル、アミノエチルベンジル、カルバモイルベンジル、カルボキシベンジル、アニリノ、ベンゾイルアミノ、ヒドロキシ（フェニル）メチル、フェニル、アミノフェニル、ヒドロキシフェニル、シアノエチル、ピリジルメチルおよびエトキシカルボニルエテニルから独立に選ばれる。
【００２２】
Ｙ１は、更に好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、アミノフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシ、フルオロまたはクロロであり、更に好ましくは、Ｈ、エチル、４−アミノフェニル、イソ−プロピル、４−ヒドロキシフェニル、メトキシまたはフルオロであり、最も好ましくは、Ｈ、エチルまたは４−アミノフェニルである。
【００２３】
Ｙ２は、更に好ましくは、水素、メチル、エチル、プロピル、ベンジル、クロロベンジル、ベンゾイルアミノ、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）ベンジル、アミノプロピル、アニリノ、ニトロベンジル、アミノメチルベンジル、（アミノエチル）ベンジル、アミノベンジル、シアノベンジル、ヒドロキシ（フェニル）メチル、ヒドロキシフェニル、シアノエチル、ピリジルメチル、カルバモイルベンジル、カルボキシベンジル、エトキシカルボニルエテニルまたはフルオロであり、更に好ましくは、水素、４−クロロベンジル、ベンゾイルアミノ、３−クロロベンジル、２−ヒドロキシベンジル、３−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、ベンジル、３−アミノプロピル、アニリノ、４−ヒドロキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−メトキシベンジル、２−クロロベンジル、メチル、２−アミノメチルベンジル、２−（２−アミノエチル）ベンジル、２−アミノベンジル、２−メトキシベンジル、３−アミノベンジル、３−アミノメチルベンジル、４−シアノベンジル、ヒドロキシ（フェニル）メチル、２−ヒドロキシフェニル（３−ヒドロキシフェニル、２−シアノエチル、エチル、３−ピリジルメチル、３−カルバモイルベンジル、３−カルボキシベンジル、エトキシカルボニルエテニル、２−カルバモイルベンジルまたはフルオロであり、そして最も好ましくは、Ｈ、４−クロロベンジル、ベンゾイルアミノ、３−クロロベンジル、２−ヒドロキシベンジル、３−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、ベンジル、３−アミノプロピル、アニリノ、４−ヒドロキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−メトキシベンジルまたは２−クロロベンジルである。
【００２４】
Ｙ３は、更に好ましくは、水素、エチル、メチル、メトキシまたはフルオロであり、更に好ましくは、水素、メトキシまたはフルオロであり、そして最も好ましくはＨである。
【００２５】
Ｙ４は、更に好ましくは、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシまたはフェニルであり、更に好ましくは、水素、クロロ、フルオロ、ブロモまたはエチルであり、そして最も好ましくはＨである。
【００２６】
本発明の好ましい化合物は、一般式（Ｉ）のそれである［ここで、
Ｒ１は、Ｃ１−２アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたはアミノであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ−ＣＨ２−、Ｒ４（Ｒ５）ＮＣＨ２−、Ｒ６（Ｒ７）ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、シアノ−ＣＨ２−、Ｑ１ＣＨ２−、Ｑ１−（Ｏ＝）ＣＣＨ２−、Ｃ２−６アルキルまたはＱ１−であり、ここで、このＣ２−６アルキルは、ハロ、メチル、Ｒ４（Ｒ５）Ｎ、Ｃ１−２アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｒ６（Ｒ７）ＮＣ（＝Ｏ）−、シアノおよびＱ１−またはＱ１−（Ｏ＝）Ｃ−から選ばれる３個までの置換基で任意に置換されても良く；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＨＯ−Ｃ１−２アルキル、Ｑ１−、Ｑ１−Ｃ１−３アルキル−、シアノ−Ｃ１−２アルキル−またはＲ６（Ｒ７）ＮＣ１−２アルキル−であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、ＨＯ−Ｃ１−２アルキルまたはＱ１−であり；Ｒ６およびＲ７は、ＨおよびＣ１−３アルキルから独立に選ばれ；
Ｒ８は、アリールであり；
Ｑ１は、ＯおよびＮから選ばれる２個までのヘテロ原子を任意に有しても良い４−１０員の単環式または二環式芳香族の部分的に飽和した又は完全に飽和した環であり、ハロ、Ｃ１−２アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｒ６（Ｒ７）ＮＣ１−２アルキル−またはＲ６（Ｒ７）ＮＣ１−２アルキル−Ｏ−で任意に置換されても良く；
Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７およびＹ８は、水素であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、水素、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−Ｏ−、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｑ１−、Ｒ６（Ｒ８）Ｎ−、Ｒ６Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−２アルキル−Ｏ（Ｏ＝）ＣＣＨ＝ＣＨ−、Ｑ１−（Ｏ＝）ＣＮＨ−およびＲ６ＯＣ（＝Ｏ）−から独立に選ばれ｛ここで、このＣ１−３アルキルは、Ｑ１、Ｑ２−、Ｒ６（Ｒ７）Ｎ−、シアノ、ヒドロキシおよびＲ６（Ｒ７）ＮＣ（＝Ｏ）−から選ばれる２個までの置換基で任意に置換されても良い｝；そして
Ｑ２は、ハロ、Ｃ１−２アルキル−、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルキル−Ｏ−、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｒ６（Ｒ７）Ｎ−Ｃ１−２アルキル−もしくはＲ６（Ｒ７）Ｎ−Ｃ１−２アルキル−Ｏ−、Ｒ６（Ｒ７）Ｎ（Ｏ＝）Ｃ−またはＲ６Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−で任意に置換されても良いフェニルまたはピリジルである］。
【００２７】
本発明のずっと好ましい化合物は、一般式（Ｉ）のそれである［ここで、
Ｒ１は、Ｃ１−２アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたはアミノであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ−ＣＨ２−、Ｒ４（Ｒ５）ＮＣＨ２−、Ｒ６（Ｒ７）ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、シアノ−ＣＨ２−、Ｑ１ＣＨ２−、Ｑ１−（Ｏ＝）ＣＣＨ２−、Ｃ２−６アルキルまたはＱ１−であり、ここで、このＣ２−６アルキルは、ハロ、メチル、Ｒ４（Ｒ５）Ｎ、Ｃ１−２アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｒ６（Ｒ７）ＮＣ（＝Ｏ）−、シアノ、Ｑ１−およびＱ１−（Ｏ＝）Ｃ−から選ばれる３個までの置換基で任意に置換されても良く；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＨＯ−Ｃ１−２アルキル、フェニル−Ｃ１−３アルキル−、ピリジル−Ｃ１−３アルキル−、シアノ−Ｃ１−２アルキル−またはＲ６（Ｒ７）ＮＣ１−２アルキル−であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、ＨＯ−Ｃ１−２アルキルまたはＱ１−であり；Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、メチルまたはエチルから独立に選ばれ；
Ｒ８は、フェニルであり；
Ｑ１は、ハロ、Ｃ１−２アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｒ６（Ｒ７）ＮＣ１−２アルキル−またはＲ６（Ｒ７）ＮＣ１−２アルキル−Ｏ−で任意に置換されても良い、フェニル、ピペリジル、モルホリノ、ピリジル、ベンゾイミダゾリル、ピロリジニル、アゼチジニル、ジアゼパニルまたはテトラヒドロイソキノリルであり；
Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７およびＹ８は、水素であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、水素、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキル−Ｏ−、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｑ１−、Ｒ６（Ｒ８）Ｎ−、Ｒ６Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−２アルキル−Ｏ（Ｏ＝）ＣＣＨ＝ＣＨ−、Ｑ１−（Ｏ＝）ＣＮＨ−およびＲ６ＯＣ（＝Ｏ）−から独立に選ばれ｛ここで、このＣ１−３アルキルは、Ｑ１、Ｑ２−、Ｒ６（Ｒ７）Ｎ−、シアノ、ヒドロキシおよびＲ６（Ｒ７）ＮＣ（＝Ｏ）−から選ばれる２個までの置換基で任意に置換されても良い｝；そして
Ｑ２は、ハロ、Ｃ１−２アルキル−、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルキル−Ｏ−、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｒ６（Ｒ７）Ｎ−Ｃ１−２アルキル−、Ｒ６（Ｒ７）Ｎ−Ｃ１−２アルキル−Ｏ−、Ｒ６（Ｒ７）Ｎ（Ｏ＝）Ｃ−またはＲ６Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−で任意に置換されても良いフェニルまたはピリジルである］。
【００２８】
本発明のやはり好ましい化合物は、一般式（Ｉ）のそれである［ここで、
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、Ｈまたはアミノであり；
Ｒ３は、水素、エチル、ブチル、ヘキシル、ヨードペンチル、カルバモイルメチル、メチルチオエチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、モルホリノエチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ヘキシル、メタンスルホニルアミノプロピル、（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）プロピル、クロロエチル、アミノエチル、［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル］フェニル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）（メチル）プロピル、（１−メチル−２−ピペリジニル）エチル、ピリジルメチル、シアノブチル、２−ベンゾイミダゾリルメチル、（Ｎ−メチルアミノ）プロピル、（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル、（１−アゼチジニル）プロピル、｛Ｎ−メチル−Ｎ−［（ピリジニル）エチル］アミノ｝プロピル、（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル、［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（メチル）アミノ］プロピル、［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（イソプロピル）アミノ］プロピル、［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル、［Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ］プロピル、［Ｎ−エチル−Ｎ−（プロピル）アミノ］プロピル、（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）プロピル、［Ｎ−ヘキシル−Ｎ−（メチル）アミノ］プロピル、［Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−（プロピル）アミノ］プロピル、［Ｎ−［（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ−（メチル）アミノ］プロピル、［Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−（メチル）アミノ］プロピル、［Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニルエチル）アミノ］プロピル、［Ｎ−エチル−Ｎ−（ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル、（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）プロピル、Ｎ−メチル−ピペリジル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、ピペリジル、アミノプロピルまたはシアノメチルであり；そして
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソ−プロピル、アミノプロピル、メトキシ、ベンジル、アミノベンジル、ヒドロキシベンジル、クロロベンジル、シアノベンジル、メトキシベンジル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）ベンジル、ニトロベンジル、アミノメチルベンジル、アミノエチルベンジル、カルバモイルベンジル、カルボキシベンジル、アニリノ、ベンゾイルアミノ、ヒドロキシ（フェニル）メチル、フェニル、アミノフェニル、ヒドロキシフェニル、シアノエチル、ピリジルメチルおよびエトキシカルボニルエテニルから独立に選ばれる］。
【００２９】
本発明のやはり好ましい化合物は、一般式（Ｉ）のそれである［ここで、
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、Ｈまたはアミノであり；
Ｒ３は、Ｈ、エチル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、５−ヨードペンチル、カルバモイルメチル、２−メチルチオエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、２−モルホリノエチル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチル、６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ヘキシル、３−メタンスルホニルアミノプロピル、３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）プロピル、２−クロロエチル、２−アミノエチル、４−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル］フェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル、２−（１−メチル−２−ピペリジニル）エチル、３−ピリジルメチル、４−シアノブチル、４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル、３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル、２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル、３−（１−アゼチジニル）プロピル、３−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝プロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピル、３−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（メチル）アミノ］プロピル、３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（イソプロピル）アミノ］プロピル、３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル、３−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（メチル）アミノ］プロピル、３−［Ｎ−エチル−Ｎ−（プロピル）アミノ］プロピル、３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）プロピル、３−［Ｎ−ヘキシル−Ｎ−（メチル）アミノ］プロピル、３−（Ｎ−シアノメチル−Ｎ−プロピル）アミノプロピル、３−［Ｎ−［２−（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ−（メチル）アミノ］プロピル、３−［（Ｎ−シアノメチル−Ｎ−メチル）アミノ］プロピル、３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］プロピル、３−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル、３−（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）プロピル、Ｎ−メチル−４−ピペリジル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、４−ピペリジル、３−アミノプロピル、シアノメチルまたは２−ベンゾイミダゾリルメチルであり；
Ｙ１は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、アミノフェニル、ヒドロキシフェニル、メトキシ、フルオロまたはクロロであり；
Ｙ２は、水素、メチル、エチル、プロピル、ベンジル、クロロベンジル、ベンゾイルアミノ、ヒドロキシベンジル、メトキシベンジル、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）ベンジル、アミノプロピル、アニリノ、ニトロベンジル、アミノメチルベンジル、（アミノエチル）ベンジル、アミノベンジル、シアノベンジル、ヒドロキシ（フェニル）メチル、ヒドロキシフェニル、シアノエチル、ピリジルメチル、カルバモイルベンジル、カルボキシベンジル、エトキシカルボニルエテニルまたはフルオロであり；
Ｙ３は、水素、エチル、メチル、メトキシまたはフルオロであり；そして
Ｙ４は、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシまたはフェニルである］。
【００３０】
本発明のやはり好ましい化合物は、一般式（Ｉ）のそれである［ここで、
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｎ−メチル−４−ピペリジル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピル、４−ピペリジル、３−アミノプロピル、シアノメチルまたは２−ベンゾイミダゾリルメチルであり；
Ｙ１は、Ｈ、エチル、４−アミノフェニル、イソ−プロピル、４−ヒドロキシフェニル、メトキシまたはフルオロであり；
Ｙ２は、水素、４−クロロベンジル、ベンゾイルアミノ、３−クロロベンジル、２−ヒドロキシベンジル、３−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、ベンジル、３−アミノプロピル、アニリノ、４−ヒドロキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−メトキシベンジル、２−クロロベンジル、メチル、２−アミノメチルベンジル、２−（２−アミノエチル）ベンジル、２−アミノベンジル、２−メトキシベンジル、３−アミノベンジル、３−アミノメチルベンジル、４−シアノベンジル、ヒドロキシ（フェニル）メチル、２−ヒドロキシフェニル（３−ヒドロキシフェニル、２−シアノエチル、エチル、３−ピリジルメチル、３−カルバモイルベンジル、３−カルボキシベンジル、エトキシカルボニルエテニル、２−カルバモイルベンジルまたはフルオロであり；
Ｙ３は、水素、メトキシまたはフルオロであり；そして
Ｙ４は、水素、クロロ、フルオロ、ブロモまたはエチルである］。
【００３１】
本発明のやはり好ましい化合物は、一般式（Ｉ）のそれである［ここで、
破線は、二重結合を表し；
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｙ１は、Ｈ、エチルまたは４−アミノフェニルであり；
Ｙ２は、Ｈ、４−クロロベンジル、ベンゾイルアミノ、３−クロロベンジル、２−ヒドロキシベンジル、３−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、ベンジル、３−アミノプロピル、アニリノ、４−ヒドロキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−メトキシベンジルまたは２−クロロベンジルであり；
Ｙ３はＨであり；
Ｙ４はＨであり；そして
Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７およびＹ８は、存在しない］。
【００３２】
本発明の好ましい個々の化合物は、
７−（４−クロロベンジル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン；
Ｎ−（１−メチル−９−オキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）ベンズアミド；
７−（３−クロロベンジル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン；
ナトリウム２−［［１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン］−７−イル−メチル］フェノキシド；
７−（３−ヒドロキシベンジル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン；
７−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン；
８−エチル−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン；
７−ベンジル−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン；
８−（４−アミノフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン；
７−（３−アミノプロピル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン；
７−アニリノ−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン；
１−メチル−７−（３−ニトロベンジル）−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン；
７−（３−メトキシベンジル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン；
７−（２−クロロベンジル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン；
７−［２−（アミノメチル）ベンジル］−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン；および
７−［２−（２−アミノエチル）ベンジル］−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン；
並びにその塩である。
【００３３】
本発明の最も好ましい個々の化合物は、
７−（４−クロロベンジル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン；
Ｎ−（１−メチル−９−オキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）ベンズアミド；
７−（３−クロロベンジル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン；
ナトリウム２−［［１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン］−７−イル−メチル］フェノキシド；
７−（３−ヒドロキシベンジル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン；
７−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン；
８−エチル−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン；および
７−ベンジル−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン；
並びにその塩である。
【００３４】
一般的合成
以下の反応模式図は、本発明の化合物の調製を具体的に説明する。特に断らない限り、以下の反応模式図および考察において、Ｃ１からＣ４、Ｙ１からＹ８、Ｒ１からＲ８、Ｑ１およびＱ２は、本明細書で既に定義されている。
【００３５】
本発明の一般式（Ｉ）のピラゾロキノリノン化合物は、当業者等に公知の種々の合成法により調製することができる。
【化３】
0003896309.tif 000003
【００３６】
以後に述べる方法の好ましい反応工程において、リアクタントおよび試薬を用いたヒドロキシまたはアミノ基保護およびヒドロキシまたはアミノ保護基の除去は、Ｔ．Ｗ．グリーン(T. W. Greene)等により編集された有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)(John Wiley & Sons, 1991)に説明されているもののような公知の手法により実施することができる。代表的なヒドロキシまたはアミノ保護基としては、ベンジル、Ｃ２Ｈ５ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｚとして表されるベンジルオキシカルボニルおよびｔ−ＢｏｃまたはＢｏｃとして表されるｔ−Ｂｕｔ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−が挙げられる。
【００３７】
模式図１は、Ｒ３がＨであり、Ｙ５からＹ８が存在せず、そして破線が二重結合を表す一般式（Ｉ）の化合物（以後、一般式（Ｉａ）により表される）の調製法を具体的に説明する。
【化４】
0003896309.tif 000004
【００３８】
化合物（Ｉａ）は、
（ａ）一般式１−３の化合物を得るための一般式１−１の化合物とピラゾールカルボン酸誘導体１−２｛ここで、Ｘは、ハロ、メシラート（ＯＭｓ）またはトシラート（ＯＴｓ）のような離脱基である｝とのカップリング反応；
（ｂ）一般式１−４の三環式化合物（ここで、Ｌ１は、ハロゲンである）を得るための、環化試薬の存在下での先の結果生じた一般式１−３のアニリノピラゾール化合物の環化；および
（ｃ）一般式（Ｉａ）のピラゾロキノリノン化合物を得るための、酸性条件下での一般式１−４の化合物の加水分解を含む方法（経路１）を通じて調製することができる。
【００３９】
各反応工程を、次の通りに更に詳細に説明する：
（ａ）カップリング：カップリング反応（ａ）は、反応不活性溶媒中で又は溶媒無しで塩基の非存在下または存在下で実施することができる。好ましい塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化カリウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムのような水酸化、炭酸、ハロゲン化もしくは水素化アルカリもしくはアルカリ土類金属またはアルカリもしくはアルカリ土類金属アルコキシド；およびトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジン、ピリジンまたはジメチルアミノピリジンのようなアミンが挙げられる。好ましい反応不活性溶媒としては、水、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及びその混合物が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。好ましくは、反応は、金属触媒の存在下で行う。好ましい金属触媒としては、例えば、銅およびニッケルが挙げられる。反応温度は、通常、−１００から２５０℃の範囲、好ましくは５０から１５０℃の範囲であるが、必要であれば、より低い又は高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に、１分から１日、好ましくは２０分から５時間であるが、しかしながら、必要であれば、より短いまたは長い反応時間を用いることができる。
（ｂ）環化：一般式１−３の化合物は、当業者等に公知の構造が関連している化合物に応用可能ないずれかの合成法（例えば、著者Chem. Heterocycl. Compd (Engl. Transl.), 1984, pp918 および同書,1985, pp905参照）により環化して三環式化合物を形成することができる。Ｌ１がＣｌである場合、適切な環化試薬は、例えば、塩化ホスホリル、塩化チオニルまたは塩化オキサリルである。反応は、０℃から２５０℃の範囲の温度、好ましくは５０℃から１００℃の範囲であるが、必要であれば、より低い又は高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に１分から数日、好ましくは３０分から４８時間であるが、しかしながら、必要であれば、より短いまたは長い反応時間を用いることができる。反応は、ジクロロエタンのような反応不活性溶媒中で行うことができる。
（ｃ）加水分解：一般式１−４の化合物の加水分解は、従来法により行うことができる。加水分解は、反応不活性溶媒の存在下または非存在下で酸での処理により実施することができる。好ましい酸としては、例えば、酢酸、塩酸、トリフルオロ酢酸または硫酸が挙げられる。好ましい反応不活性溶媒としては、例えば、水、水性テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、水性ＤＭＦ又はそれらの混合物が挙げられる。反応温度は、通常、０℃から２００℃の範囲、好ましくは５０℃から１５０℃の範囲であるが、必要であれば、より低い又は高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に、１分から１日、好ましくは２０分から５時間であるが、しかしながら、必要であれば、より短いまたは長い反応時間を用いることができる。
【００４０】
あるいは、一般式（Ｉａ）の化合物は、一般式（１−３）の化合物から直接調製することができる（模式図１の経路２）。一般式１−３の化合物を、縮合剤で処理して一般式（Ｉａ）のピラゾロキノリノン化合物を得ることができる。縮合剤としては、例えば、ポリ燐酸、ルイス酸およびプロトン酸が挙げられる。適切な縮合剤としては、例えば、ポリ燐酸、塩化アルミニウムまたは硫酸が挙げられる。縮合は、反応不活性溶媒の存在下または非存在下で行うことができる。反応不活性溶媒の非存在下において、反応温度は、通常、０℃から２００℃の範囲、好ましくは５０℃から１５０℃の範囲であるが、必要であれば、より低い又は高い温度を用いることができる。反応不活性溶媒の存在下において、好ましい反応不活性溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはニトロベンゼンが挙げられる。反応温度は、通常、０℃から還流温度の範囲、好ましくは０℃から１００℃の範囲であるが、必要であれば、より低い又は高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に、１分から１日、好ましくは２０分から５時間であるが、しかしながら、必要であれば、より短いまたは長い反応時間を用いることができる。
【００４１】
一般式Ｉａの化合物は、模式図２に示すような方法によっても調製することができる。
【化５】
0003896309.tif 000005
化合物（Ｉａ）は、
（ａ）一般式２−３の化合物を得るためハロゲン化ベンゾイル誘導体２−２を用いた一般式２−１の化合物（ここで、Ｘは、クロロまたはブロモのようなハロである）のアシル化；
（ｂ）一般式２−４のアニリノ化合物を得るため一般式２−３の化合物内のニトロ基の還元；および
（ｃ）一般式（Ｉａ）の三環式化合物を得るため、金属触媒の存在下、先の結果生じた一般式２−４のベンゾイルピラゾール化合物の環化を含む方法を通じて調製することができる。
各反応工程を、次の通りに更に詳細に説明する：
（ａ）アシル化：初めに、一般式２−１の化合物を、塩基で処理してカルボアニオンを得ることができる。好ましい塩基としては、例えば、アルキルリチウム、アリールリチウムおよびリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）が挙げられる。更に好ましい塩基は、リチウムジイソプロピルアミドであってもよい。塩基での処理は、反応不活性溶媒の存在下で行うことができる。好ましい反応不活性溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、ジアルキルエーテル及びその混合物が挙げられる。反応温度は、通常、−１２０℃から１５０℃の範囲、好ましくは−１００℃から５０℃の範囲であるが、必要であれば、より低い又は高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に、１分から１日、好ましくは２０分から５時間であるが、しかしながら、必要であれば、より短いまたは長い反応時間を用いることができる。
【００４２】
次いで、その結果できたカルボアニオンを、一般式２−２のハロゲン化アシル化合物で処理して一般式２−３の化合物を得ることができる。
（ｂ）還元：次いで、その結果できた一般式２−３の化合物を還元に供して一般式２−４の化合物を得る。還元は、反応不活性溶媒中で又は溶媒無しで、適切な還元剤の存在下で行うことができる。好ましい還元剤としては、例えば、Ｆｅ、ＳｎまたはＺｎが挙げられる。還元剤がＦｅ、ＳｎまたはＺｎである場合、所望であれば、反応は、水の存在下、酸性条件下で行われる。好ましい反応不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ジグリム、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｏ−ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、及びその混合物が挙げられる。反応温度は、通常、−１００から２５０℃の範囲、好ましくは０℃から還流温度の範囲であるが、必要であれば、より低い又は高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に、１分から１日、好ましくは２０分から５時間であるが、しかしながら、必要であれば、より短いまたは長い反応時間を用いることができる。還元は、水素雰囲気下で金属触媒の存在下またはヒドラジンもしくは蟻酸のような水素源の存在下で公知の水素化条件下でも行うことができる。所望であれば、この反応は、酸性条件下、例えば、塩酸または酢酸の存在下で行われる。好ましい金属触媒としては、例えば、ラネーニッケルのようなニッケル触媒、Ｐｄ−Ｃのようなパラジウム触媒、ＰｔＯ２のような白金触媒、またはＲｕＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）３のようなルテニウム触媒が挙げられる。好ましい反応不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ＴＨＦ又はその混合物が挙げられる。反応は、−１００から１５０℃の範囲、好ましくは０℃から１００℃の範囲の温度で行うことができるが、必要であれば、より低い又は高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に、１分から１日、好ましくは２０分から５時間であるが、しかしながら、必要であれば、より短いまたは長い反応時間を用いることができる。
（ｃ）環化：一般式２−４の化合物を金属触媒の存在下で塩基で処理することにより、一般式２−４の化合物を環化してピラゾロキノリノンを形成することができる。好ましい塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化カリウム、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムのような水酸化、炭酸、ハロゲン化もしくは水素化アルカリもしくはアルカリ土類金属またはアルカリもしくはアルカリ土類金属アルコキシド、またはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジン、ピリジンもしくはジメチルアミノピリジンのようなアミンが挙げられる。好ましい金属触媒としては、例えば、銅およびニッケルが挙げられる。この反応は、反応不活性溶媒中で行うことができる。適切な反応不活性溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又はその混合物が挙げられる。反応は、０から２５０℃の範囲、好ましくは５０から２００℃の範囲の温度で行うことができるが、必要であれば、より低い又は高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に、１分から数日、好ましくは３０分から４８時間であるが、しかしながら、必要であれば、より短いまたは長い反応時間を用いることができる。
【００４３】
模式図２−２で示したように、一般式２−３の中間化合物は、代替経路により調製することができる。
【化６】
0003896309.tif 000006
【００４４】
一般式２−２のピラゾール化合物を塩基で処理した後、得られたアニオンを、一般式２−２のハロゲン化アシル化合物の代わりに一般式２−５のベンズアルデヒド化合物と反応させて一般式２−６のアルコール化合物を得ることができる。この化合物を酸化に供して一般式２−３の化合物を得ることができる。酸化は、反応不活性溶媒中で又は溶媒無しで適切な酸化剤の存在下または非存在下で行うことができる。好ましい酸化剤としては、例えば、酸化マンガン、酸化クロムおよび２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）が挙げられる。好ましい反応不活性溶媒としては、例えば、アセトン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、無水酢酸、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又はその混合物が挙げられる。反応温度は、通常、０℃から還流温度の範囲、好ましくは２０℃から還流温度の範囲であるが、必要であれば、より低い又は高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に、１分から３日、好ましくは２０分から２日であるが、しかしながら、必要であれば、より短いまたは長い反応時間を用いることができる。
【００４５】
一般式２−５の中間体ベンズアルデヒド化合物は、触媒の存在下、一般式２−８の適切なカップリング試薬（ここで、ＲｔはＣ１−５アルキルであり、Ｙｔは、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４から独立に選ばれる）を用いたカップリング反応により、一般式２−０の化合物（ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、Ｈ、ＢｒまたはＯ−トリフルオロメタンスルホナート（ＯＴｆ）から独立に選ばれる）から調製することができる。適切なカップリング試薬としては、アリールもしくはヘテロアリールトリアルキルスタンナン、アリールもしくはヘテロアリールボロン酸、またはアリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルトリアルキルスタンナンが挙げられる。適切な触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムまたはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムが挙げられる。この反応は、反応不活性溶媒中で又は溶媒無しで行うことができる。適切な反応不活性溶媒としては、例えば、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）またはジメトキシエタン（ＤＭＥ）が挙げられる。反応温度は、通常、０℃から２５０℃の範囲、好ましくは２０℃から１５０℃の範囲であるが、必要であれば、より低い又は高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に、１分から２日、好ましくは２０分から１日であるが、しかしながら、必要であれば、より短いまたは長い反応時間を用いることができる。
【００４６】
一般式（Ｉａ）の化合物は、また、模式図３に示すように一般式３−１の化合物から一般式１−４の化合物を経て調製することもできる。
【化７】
0003896309.tif 000007
【００４７】
一般式３−１の化合物は、触媒の存在下、アリールもしくはヘテロアリールトリアルキルスタンナン、アリールもしくはヘテロアリールボロン酸、またはアリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルトリアルキルスタンナンと反応して一般式１−４の化合物を得ることができる。適切なカップリング試薬としては、アリールもしくはヘテロアリールトリアルキルスタンナン、アリールもしくはヘテロアリールボロン酸、またはアリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルトリアルキルスタンナンが挙げられる。適切な触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムまたはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムが挙げられる。所望であれば、この反応は、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のような塩基の存在下で行うことができる。この反応は、反応不活性溶媒中で又は溶媒無しで行うことができる。適切な反応不活性溶媒としては、例えば、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）またはジメトキシエタン（ＤＭＥ）が挙げられる。反応温度は、通常、０℃から２５０℃の範囲、好ましくは２０℃から１５０℃の範囲であるが、必要であれば、より低い又は高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に、１分から２日、好ましくは２０分から１日であるが、しかしながら、必要であれば、より短いまたは長い反応時間を用いることができる。得られた一般式１−４の塩素化化合物は、酸性条件下で加水分解して一般式Ｉａの化合物を得ることができる。適切な酸としては、例えば、酢酸、塩酸、トリフルオロ酢酸または硫酸が挙げられる。好ましい反応不活性溶媒としては、例えば、水、水性テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、水性ＤＭＦ又はそれらの混合物が挙げられる。反応温度は、通常、０℃から２００℃の範囲、好ましくは５０℃から１５０℃の範囲であるが、必要であれば、より低い又は高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に、１分から１日、好ましくは２０分から５時間であるが、しかしながら、必要であれば、より短いまたは長い反応時間を用いることができる。
【００４８】
反応模式図４は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の少なくとも一つが−（ＣＨ２）ｎＰｈＯＨであり、ｎが、０から４である一般式（Ｉａ）の化合物（以後一般式（Ｉａ２）により表す）の調製法を具体的に説明する。Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の少なくとも一つが−（ＣＨ２）ｎＰｈＯＣ１−４アルキルである一般式（Ｉａ）の化合物（以後一般式（Ｉａ１）により表す）は、前述したのと同じ手法により調製することができる。
【化８】
0003896309.tif 000008
【００４９】
一般式Ｉａ１の化合物を、標準条件下で脱アルキル化して一般式Ｉａ２の化合物を得ることができる。一般式Ｉａ１の化合物の脱アルキル化は、当業者等に公知の多数の標準手法（例えば、有機合成における保護基の中の゛フェノール類の保護゛，第３版，Ｔ．Ｗ．グリーンおよびＰ．Ｇ．Ｍ．ウッツ(P. G. M. Wuts)編，John Wiley & Sons, Inc. 1991, pp. 246-275）により行うことができる。例えば、一般式Ｉａ１の化合物は、水、酢酸またはジクロロメタンのような適切な溶媒中でプロトンおよび／またはルイス酸例えば臭化水素もしくは塩化アルミニウムで処理することができる。反応温度は、通常、−１００℃から２５０℃の範囲、好ましくは０℃から２００℃の範囲であるが、必要であれば、より低い又は高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に、１分から１日、好ましくは２０分から５時間であるが、しかしながら、必要であれば、より短いまたは長い反応時間を用いることができる。
【００５０】
反応模式図５は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の少なくとも一つが−（ＣＨ２）ｎＰｈ（ＣＨ２）ｎＮＨ２である一般式（Ｉａ）の化合物（以後一般式（Ｉａ４）により表す）の調製法を具体的に説明する。Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の少なくとも一つが−（ＣＨ２）ｎＰｈ（ＣＨ２）ｎ−Ｎ−フタルイミドリルである一般式（Ｉａ）の化合物（以後一般式（Ｉａ３）により表す）は、前述したのと同じ手法により調製することができる。
【化９】
0003896309.tif 000009
【００５１】
一般式Ｉａ３の化合物のＮ−フタルイミドの分解は、当業者等に公知の多数の標準手法（例えば、有機合成における保護基の中の゛アミノ基の保護゛，第３版，Ｔ．Ｗ．グリーンおよびＰ．Ｇ．Ｍ．ウッツ編，John Wiley & Sons, Inc, 1991, pp. 564-566）により行うことができる。例えば、一般式Ｉａ３の化合物は、水またはエタノールのような適切な溶媒中でヒドラジン、メチルヒドラジン、およびフェニルヒドラジンのようなヒドラジン誘導体で処理することができる。反応温度は、通常、−５０℃から２００℃の範囲、好ましくは０℃から１５０℃の範囲であるが、必要であれば、より低い又は高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に、１分から２日、好ましくは２０分から１日であるが、しかしながら、必要であれば、より短いまたは長い反応時間を用いることができる。
【００５２】
反応模式図６は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の少なくとも一つが−（ＣＨ２）ｎＱｔＮＨ２である一般式（Ｉａ）の化合物（Ｑｔは、アリールまたはヘテロアリールである。以後一般式（Ｉａ６）により表す）の調製法を具体的に説明する。Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の少なくとも一つが−（ＣＨ２）ｎＱｔＮＯ２である一般式（Ｉａ）の化合物（以後一般式（Ｉａ４）により表す）は、前述したのと同じ手法により調製することができる。
【化１０】
0003896309.tif 000010
【００５３】
還元は、適切な還元剤の存在下、反応不活性溶媒中で又は溶媒無しで行うことができる。好ましい還元剤は、例えば、ＬｉＡｌＨ４、ＬｉＢＨ４、Ｆｅ、ＳｎまたはＺｎから選ばれる。還元剤がＦｅ、ＳｎまたはＺｎである場合、所望であれば、反応は、塩化アンモニウムの存在下で行われる。好ましい反応不活性溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、ジグリム、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｏ−ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、及びその混合物が挙げられる。反応温度は、通常、−１００から２５０℃の範囲、好ましくは０から１５０℃の範囲であるが、必要であれば、より低い又は高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に、１分から１日、好ましくは２０分から１２時間であるが、しかしながら、必要であれば、より短いまたは長い反応時間を用いることができる。
【００５４】
反応模式図７は、一般式（Ｉａ）の化合物｛ここで、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の少なくとも一つが、−（ＣＨ２）ｎＰｈ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２であり、ｍが０から３である（以後一般式（Ｉａ８）により表す）、−（ＣＨ２）ｎＰｈ（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈである（以後一般式（Ｉａ９）により表す）、または−（ＣＨ２）ｎＰｈ（ＣＨ２）ｍＣＨ２ＮＨ２である（以後一般式（Ｉａ１０）により表す）｝の調製法を具体的に説明する。Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の少なくとも一つが−ＣＮである一般式（Ｉａ）の化合物（以後一般式（Ｉａ７）により表す）は、前述したのと同じ手法により調製することができる。
【化１１】
0003896309.tif 000011
【００５５】
一般式Ｉａ７の化合物の加水分解は、従来法により行うことができる。加水分解は、塩基での処理により行うことができる。好ましい塩基としては、反応不活性溶媒の存在下または非存在下の、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは沃化リチウムのような水酸化、炭酸もしくはハロゲン化アルカリもしくはアルカリ土類金属またはアルカリもしくはアルカリ土類金属アルコキシドが挙げられる。好ましい反応不活性溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ＤＭＳＯ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ピリジン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン又はその混合物が挙げられる。反応温度は、通常、−１００℃から２５０℃の範囲、好ましくは０℃から１００℃の範囲であるが、必要であれば、より低い又は高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に、１分から１日、好ましくは２０分から１２時間であるが、しかしながら、必要であれば、より短いまたは長い反応時間を用いることができる。
【００５６】
一般式Ｉａ８の化合物の加水分解は、従来法により行うことができる。加水分解は、酸またはアルカリでの処理により行うことができる。好ましい酸としては、例えば、反応不活性溶媒の存在下または非存在下の塩酸、酢酸または硫酸である。好ましい反応不活性溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ＤＭＳＯ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ピリジン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン又はその混合物が挙げられる。反応温度は、通常、−１００℃から２５０℃の範囲、好ましくは０℃から１５０℃の範囲であるが、必要であれば、より低い又は高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に、１分から２日、好ましくは２０分から２４時間であるが、しかしながら、必要であれば、より短いまたは長い反応時間を用いることができる。
【００５７】
一般式Ｉａ７の化合物の還元は、水素雰囲気下で金属触媒の存在下またはヒドラジンもしくは蟻酸のような水素源の存在下で公知の水素化条件下で行うことができる。所望であれば、この反応は、塩基性条件下、例えば、アンモニアの存在下で行われる。好ましい金属触媒としては、例えば、ラネーニッケルのようなニッケル触媒、Ｐｄ−Ｃのようなパラジウム触媒、ＰｔＯ２のような白金触媒、またはＲｕＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）３のようなルテニウム触媒が挙げられる。好ましい反応不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン又はその混合物が挙げられる。反応は、−１００から１５０℃の範囲、好ましくは０℃から１００℃の範囲の温度で行うことができるが、必要であれば、より低い又は高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に、１分から１日、好ましくは２０分から１２時間であるが、しかしながら、必要であれば、より短いまたは長い反応時間を用いることができる。
【００５８】
反応模式図８は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の少なくとも一つが−ＮＨＲ８である一般式（Ｉａ）の化合物（以後一般式（Ｉａ１１）により表す）の調製法を具体的に説明する。一般式８−１の化合物は、模式図１、４または６で述べたものと同じ手法により調製することができる。
【化１２】
0003896309.tif 000012
【００５９】
得られた一般式８−１の化合物を、触媒の存在下でボロン酸誘導体と反応させて一般式８−２のＮ−置換化合物を得ることができる。好ましい触媒としては、例えば、酢酸銅または酸化銅が挙げられる。この反応は、反応不活性溶媒の非存在下または存在下で行うことができる。好ましい反応不活性溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ピリジン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はその混合物が挙げられる。所望であれば、反応は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはＮ−メチルモルホリンのような塩基の存在下で行うことができる。反応温度は、通常、−１００℃から２５０℃の範囲、好ましくは０℃から還流温度の範囲であるが、必要であれば、より低い又は高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に、１分から２日、好ましくは２０分から２４時間であるが、しかしながら、必要であれば、より短いまたは長い反応時間を用いることができる。得られた一般式８−２の化合物の加水分解を、模式図１で具体的に説明した条件に従って実施して一般式Ｉａ１１の化合物を得ることができる。
【００６０】
反応模式図９は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の少なくとも一つが−ＮＨＣＯＱ１である一般式（Ｉａ）の化合物（以後一般式（Ｉａ１２）により表す）の調製法を具体的に説明する。一般式９−１（８−１）の化合物は、模式図１、４または６で述べたものと同じ手法により調製することができる。
【化１３】
0003896309.tif 000013
【００６１】
得られた一般式９−１（８−１）の化合物は、反応不活性化合物の非存在下または存在下、酸塩化物または酸無水物のようなアシル化剤と反応することができる。好ましい反応不活性溶媒としては、例えば、ピリジン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン又はその混合物が挙げられる。反応温度は、通常、−１００℃から２５０℃の範囲、好ましくは０℃から還流温度の範囲であるが、必要であれば、より低い又は高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に、１分から２日、好ましくは２０分から２４時間であるが、しかしながら、必要であれば、より短いまたは長い反応時間を用いることができる。得られた一般式９−２の化合物の加水分解を、模式図１で具体的に説明した条件に従って実施して一般式Ｉａ１２の化合物を得ることができる。
【００６２】
反応模式図１０は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の少なくとも一つが−（ＣＨ２）２Ｒ１０である一般式（Ｉａ）の化合物（以後一般式（Ｉａ１３）により表す）の調製法を具体的に説明する。一般式１０−１の化合物（ここで、Ｘは、ハロまたはＯＴｆである）は、模式図１、４または６で述べたものと同じ手法により調製することができる。
【化１４】
0003896309.tif 000014
【００６３】
得られた一般式１０−１の化合物は、反応不活性化合物の存在下、最後のアルケン誘導体（ここで、Ｒ１０は、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ６またはアリールである）と反応させることができる。反応は、触媒の存在下で行うことができる。適切な触媒としては、例えば、酢酸パラジウムまたは塩化パラジウムが挙げられる。好ましい反応不活性溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、アセトニトリル、メタノール又はその混合物が挙げられる。所望であれば、この反応は、トリ−ｏ−トリルホスフィンおよびトリエチルアミンの存在下で行うことができる。反応温度は、通常、−１００℃から２５０℃の範囲、好ましくは０℃から２００℃の範囲であるが、必要であれば、より低い又は高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に、１分から２日、好ましくは２０分から２４時間であるが、しかしながら、必要であれば、より短いまたは長い反応時間を用いることができる。得られた一般式１０−２の化合物の加水分解を、模式図１で具体的に説明した条件に従って実施して一般式１０−３の化合物を得ることができる。一般式１０−３の化合物の還元は、水素雰囲気下で金属触媒の存在下、公知の水素化条件下で行うことができる。好ましい金属触媒は、例えば、Ｐｄ−Ｃのようなパラジウム触媒、ＰｔＯ２のような白金触媒、またはＲｕＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）３のようなルテニウム触媒から選ばれる。好ましい反応不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ＴＨＦ又はその混合物が挙げられる。反応は、−１００から１５０℃の範囲、好ましくは０℃から１００℃の範囲の温度で行うことができるが、必要であれば、より低い又は高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に、１分から２日、好ましくは２０分から２４時間であるが、しかしながら、必要であれば、より短いまたは長い反応時間を用いることができる。
【００６４】
反応模式図１１は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の少なくとも一つが−ＣＨ（ＯＨ）Ｑ１である一般式（Ｉａ）の化合物（以後一般式（Ｉａ１６）により表す）の調製法を具体的に説明する。Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の少なくとも一つが−ＣＨ２Ｑ１である一般式（Ｉａ）の化合物（以後一般式（Ｉａ１４）により表す）は、模式図１または２で述べたものと同じ手法により調製することができる。
【化１５】
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【００６５】
この化合物を、酸化に供してＹ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の少なくとも一つが−（Ｃ＝Ｏ）Ｑ１である一般式（Ｉａ）の化合物（以後一般式（Ｉａ１５）により表す）を得ることができる。酸化は、反応不活性溶媒中で又は溶媒無しで適切な酸化剤の存在下または非存在下で行うことができる。好ましい酸化剤としては、例えば、酸化マンガン、酸化クロム、二酸化セレンおよび硝酸第二セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）が挙げられる。好ましい反応不活性溶媒としては、例えば、水、エタノール、アセトン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、無水酢酸、アセトニトリル又はその混合物が挙げられる。反応温度は、通常、−５０℃から還流温度の範囲、好ましくは−２０℃から還流温度の範囲であるが、必要であれば、より低い又は高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に、１分から３日、好ましくは２０分から２日であるが、しかしながら、必要であれば、より短いまたは長い反応時間を用いることができる。得られた一般式Ｉａ１５の化合物を、ハロゲン化試薬と反応させて一般式１１−１の化合物を得ることができる。Ｌ１がＣｌである場合、適切なハロゲン化試薬は、例えば、塩化ホスホリル、塩化チオニルまたは塩化オキサリルである。反応は、０℃から２５０℃の範囲の温度、好ましくは５０℃から１５０℃の範囲であるが、必要であれば、より低い又は高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に、１分から数日、好ましくは３０分から１２時間であるが、しかしながら、必要であれば、より短いまたは長い反応時間を用いることができる。この反応は、反応不活性溶媒中で又は溶媒無しで行うことができる。適切な反応不活性溶媒としては、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはトルエンが挙げられる。次いで、その結果できた一般式１１−１の化合物を還元に供して一般式１１−２の化合物を得ることができる。還元は、適切な還元剤の存在下、反応不活性溶媒中で又は溶媒無しで行うことができる。好ましい還元剤としては、例えば、ＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４またはＬｉＢＨ４が挙げられる。好ましい反応不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、ジグリム、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｏ−ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又はその混合物が挙げられる。反応温度は、通常、−１００から１５０℃の範囲、好ましくは−２０から１００℃の範囲であるが、必要であれば、より低い又は高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に、１分から２日、好ましくは２０分から２４時間であるが、しかしながら、必要であれば、より短いまたは長い反応時間を用いることができる。得られた一般式１１−２の化合物の加水分解は、従来法により行うことができる。加水分解は、反応不活性溶媒の存在下または非存在下、酸での処理により行うことができる。好ましい酸としては、例えば、酢酸、塩酸、トリフルオロ酢酸または硫酸が挙げられる。好ましい反応不活性溶媒としては、例えば、水、水性テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、水性ＤＭＦ又はそれらの混合物が挙げられる。反応温度は、通常、０℃から２００℃の範囲、好ましくは５０℃から１５０℃の範囲であるが、必要であれば、より低い又は高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に、１分から２日、好ましくは２０分から２４時間であるが、しかしながら、必要であれば、より短いまたは長い反応時間を用いることができる。
【００６６】
反応模式図１２は、一般式（Ｉａ）の化合物の調製法を具体的に説明する。一般式１２−１の化合物（ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の少なくとも一つは、ハロまたはＯＴｆである）は、模式図１または２で述べたものと同じ手法により調製することができる。
【化１６】
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【００６７】
この化合物は、触媒の存在下、一般式１２−２の適切なカップリング試薬（ここで、Ｙｔは、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４から独立に選ばれるが、但し、ＹｔはＨではない）を用いるカップリング反応に供することができる。適切なカップリング試薬としては、アリールもしくはヘテロアリールトリアルキルスタンナン、アリールもしくはヘテロアリールボロン酸、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルトリアルキルスタンナン、またはアリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルトリアルキルボロン酸が挙げられる。適切な触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムまたはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムが挙げられる。所望であれば、この反応は、塩化リチウムのようなハロゲノ金属の存在下で行うことができる。この反応は、反応不活性溶媒中で又は溶媒無しで行うことができる。適切な反応不活性溶媒としては、例えば、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。反応温度は、通常、０℃から２５０℃の範囲、好ましくは２０℃から１５０℃の範囲であるが、必要であれば、より低い又は高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に、１分から２日、好ましくは２０分から１日であるが、しかしながら、必要であれば、より短いまたは長い反応時間を用いることができる。
【００６８】
反応模式図１３は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の少なくとも一つが−（ＣＨ２）ｎＰｈＯＣ１−４アルキルである一般式（Ｉａ）の化合物（以後一般式（Ｉａ１７）により表す）の調製法を具体的に説明する。一般式（Ｉａ２）の化合物は、模式図２で述べたものと同じ手法により調製することができる。
【化１７】
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【００６９】
この化合物は、塩基の存在下、適切な任意に置換されても良いハロゲン化アルキルまたはアルキルメシラートで処理することができる。適切な塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、水素化ナトリウム（ＮａＨ）またはカリウムｔ−ブトキシドが挙げられる。この反応は、反応不活性溶媒中で又は溶媒無しで行うことができる。適切な反応不活性溶媒としては、例えば、アセトン、ＤＭＥ、ＴＨＦまたはＤＭＦが挙げられる。反応温度は、通常、５０℃から２００℃の範囲、好ましくは−２０℃から１００℃の範囲であるが、必要であれば、より低い又は高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に、１分から２日、好ましくは２０分から１２時間であるが、しかしながら、必要であれば、より短いまたは長い反応時間を用いることができる。
【００７０】
反応模式図１４は、一般式（Ｉａ０）の化合物の調製法を具体的に説明する。一般式（Ｉａ）の化合物は、模式図１または２で述べたものと同じ手法により調製することができる。
【化１８】
0003896309.tif 000018
【００７１】
この化合物をＮ−アルキル化に供して一般式（Ｉａ０）の化合物を得ることができる。この化合物は、塩基の存在下、適切な任意に置換されても良いＣ１−８アルキルＭまたはＱ１Ｍ（Ｍは、ハロゲンまたは−Ｏ−メシル（ＯＭｓ）、−Ｏ−トシル（ＯＴｓ）もしくはＯＴｆのような離脱基である）で処理することができる。適切な塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、水素化ナトリウム（ＮａＨ）またはカリウムｔ−ブトキシドが挙げられる。この反応は、反応不活性溶媒中で又は溶媒無しで行うことができる。適切な反応不活性溶媒としては、例えば、アセトン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯまたはＤＭＦが挙げられる。反応温度は、通常、−５０℃から２００℃の範囲、好ましくは−２０℃から１５０℃の範囲であるが、必要であれば、より低い又は高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に、１分から３日、好ましくは２０分から２日であるが、しかしながら、必要であれば、より短いまたは長い反応時間を用いることができる。
【００７２】
反応模式図１５は、Ｒ３が−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｒ５）Ｒ４である一般式（Ｉａ）の化合物（以後一般式（Ｉａ１９）により表す）の調製法を具体的に説明する。Ｒ３が−Ｃ１−８アルキル−Ｘ（Ｘは、ハロまたは離脱基である）である一般式（Ｉａ）の化合物（以後一般式（Ｉａ１８）により表す）は、模式図１または２で述べたものと同じ手法により調製することができる。
【化１９】
0003896309.tif 000019
【００７３】
この化合物は、反応不活性溶媒中で又は溶媒無しで、ＨＮ（Ｒ５）Ｒ４で処理することができる。適切な反応不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯまたはＤＭＦが挙げられる。反応温度は、通常、０℃から２００℃の範囲、好ましくは２０℃から１５０℃の範囲であるが、必要であれば、より低い又は高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に、１分から１日、好ましくは２０分から１２時間であるが、しかしながら、必要であれば、より短いまたは長い反応時間を用いることができる。
【００７４】
反応模式図１６は、Ｒ３が−Ｃ１−８アルキル−Ｎ３である一般式（Ｉａ）のアジ化物化合物（以後一般式（Ｉａ２０）により表す）を経る、Ｒ３が−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ２である一般式（Ｉａ）の化合物（以後一般式（Ｉａ２１）により表す）の調製法を具体的に説明する。
【化２０】
0003896309.tif 000020
【００７５】
アジ化物を用いる一般式（Ｉａ１８）の化合物の離脱基の求核置換は、反応不活性溶媒の非存在下または存在下、従来法により行うことができる。好ましい反応不活性溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）又はその混合物が挙げられる。好ましいアジ化剤は、例えば、アジ化ナトリウムまたはアジ化リチウムから選ばれる。反応温度は、通常、−１００から２５０℃の範囲、好ましくは０℃から１５０℃の範囲であるが、必要であれば、より低い又は高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に、１分から２日、好ましくは２０分から２４時間であるが、しかしながら、必要であれば、より短いまたは長い反応時間を用いることができる。一般式Ｉａ２０の化合物は、ミツノブ反応によっても調製することができる。一般式Ｉａ１８の化合物は、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）のようなアゾジカルボン酸ジアルキルおよびトリフェニルホスフィンのようなホスフィン試薬の存在下、アジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）またはＨＮ３で処理することができる。好ましくは、この反応は、反応不活性溶媒中で行うことができる。好ましい反応不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）又はその混合物が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。アジド基の還元は、それらに限定される訳ではないが、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、メタノール、エタノールおよびトルエンから選ばれる反応不活性溶媒中で、水素化アルミニウムリチウム、水素化硼素ナトリウム、亜燐酸トリエチル、トリフェニルホスフィン、亜鉛、水素化ジブチル錫またはジボランのような適切な還元剤の存在下で行うことができる。所望であれば、この反応は、塩酸または酢酸の存在下、酸性条件下で行うことができる。反応温度は、通常、−１００から２５０℃の範囲、好ましくは０℃から還流温度の範囲であるが、必要であれば、より低い又は高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に、１分から１日、好ましくは２０分から５時間であるが、しかしながら、必要であれば、より短いまたは長い反応時間を用いることができる。
【００７６】
還元は、また、リンドラー触媒、ラネーニッケル触媒、パラジウム触媒または白金触媒のような金属触媒（好ましくは、リンドラー触媒、パラジウム触媒または白金触媒）の存在下で公知の水素化条件下で行うこともできる。この反応は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ＴＨＦ又はその混合物のような反応不活性溶媒中で水素雰囲気下で行うことができる。反応温度は、通常、−１００から２５０℃の範囲、好ましくは０℃から還流温度の範囲であるが、必要であれば、より低い又は高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に、１分から１日、好ましくは２０分から６時間であるが、しかしながら、必要であれば、より短いまたは長い反応時間を用いることができる。必要であれば、この還元は、約０．５から１０ｋｇ／ｃｍ２の範囲、好ましくは１から６ｋｇ／ｃｍ２の範囲での適切な圧力下で行うことができる。
【００７７】
反応模式図１７は、Ｒ３が−Ｃ１−８アルキル−ＮＨＳＯ２Ｃ１−４アルキルである一般式（Ｉａ）の化合物（以後一般式（Ｉａ２２）により表す）の調製法を具体的に説明する。
【化２１】
0003896309.tif 000021
【００７８】
化合物Ｉａ２１のアミノ基のスルホニル化は、当業者等に公知の多数の標準手法（例えば、有機合成における保護基の中の゛ヒドロキシ基およびアミノ基の保護゛，第２版，Ｔ．Ｗ．グリーンおよびＰ．Ｇ．Ｍ．ウッツ編，John Wiley & Sons, Inc. 1991, pp. 117-118, 379-384）により行うことができる。更に詳しくは、一般式Ｉａ２１の化合物は、反応不活性溶媒中でハロゲン化Ｃ１−４アルキルスルホニルで処理することができる。適切な反応不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ピリジン又はその混合物が挙げられる。反応温度は、通常、−１００から２５０℃の範囲、好ましくは０℃から還流温度の範囲であるが、必要であれば、より低い又は高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に、１分から３日、好ましくは１時間から６５時間であるが、しかしながら、必要であれば、より短いまたは長い反応時間を用いることができる。
【００７９】
反応模式図１８は、Ｒ３が４−ピペリジニルである一般式（Ｉａ）の化合物（以後一般式（Ｉａ２４）により表す）、およびＲ３が１−メチル−４−ピペリジニルである一般式（Ｉａ）の化合物（以後一般式（Ｉａ２５）により表す）の調製法を具体的に説明する。ＰＧがアミノ基の適切な保護基である一般式（Ｉａ２３）の化合物は、模式図１４で述べたものと同じ手法により調製することができる。
【化２２】
0003896309.tif 000022
【００８０】
保護基の分解は、当業者等に公知の多数の標準手法（例えば、有機合成における保護基の中の゛アミノ基の保護゛，第３版，Ｔ．Ｗ．グリーンおよびＰ．Ｇ．Ｍ．ウッツ編，John Wiley & Sons, Inc, 1991, pp. 494-614）により行うことができる。一般式（Ｉａ２４）の化合物のＮ−メチル化を、当業者等に公知の標準条件下で行って一般式（Ｉａ２５）の化合物を得ることができる。例えば、一般式（Ｉａ２４）の化合物は、反応不活性溶媒中で還元剤の存在下でホルマリンで処理することができる。適切な還元剤としては、例えば、ＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮまたはＬｉＢＨ４が挙げられる。一般式Ｉａ２１の化合物は、反応不活性溶媒中でハロゲン化Ｃ１−４アルキルスルホニルで処理することができる。適切な反応不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ベンゼン又はその混合物が挙げられる。この反応は、酸の存在下で行うことができる。適切な酸としては、例えば、酢酸、塩酸または硫酸が挙げられる。反応温度は、通常、−５０から１００℃の範囲、好ましくは−１０から５０℃の範囲であるが、必要であれば、より低い又は高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に、１分から１日、好ましくは１時間から１２時間であるが、しかしながら、必要であれば、より短いまたは長い反応時間を用いることができる。
【００８１】
反応模式図１９は、Ｒ３がＱ１である一般式（Ｉａ）の化合物（Ｑ１は、アリールまたはヘテロアリールである；以後一般式（Ｉａ２６）により表す）の調製法を具体的に説明する。
【化２３】
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【００８２】
反応は、銅または酸化銅の存在下、ウルマン反応条件下で行うことができる。一般式Ｉａの化合物は、反応不活性溶媒の非存在下または存在下、Ｑ１Ｉの化合物で処理ことができる。好ましい反応不活性溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ピリジン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）又はその混合物が挙げられる。好ましくは、この反応は、塩基の存在下で行うことができる。好ましい塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムのような水酸化、炭酸、もしくは水素化アルカリもしくはアルカリ土類金属またはアルカリもしくはアルカリ土類金属アルコキシド、またはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンもしくはジメチルアミノピリジンのようなアミンが挙げられる。反応温度は、通常、−１００から２５０℃の範囲、好ましくは０℃から還流温度の範囲であるが、必要であれば、より低い又は高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に、１分から１日、好ましくは２０分から５時間であるが、しかしながら、必要であれば、より短いまたは長い反応時間を用いることができる。
【００８３】
反応模式図２０は、Ｒ３が−（ＣＨ２）２Ｘである一般式（Ｉａ）の化合物（Ｘは、ハロである；以後一般式（Ｉａ２９）により表す）の調製法を具体的に説明する。Ｒ３が−（ＣＨ２）２ＯＰＧ２である一般式（Ｉａ）の化合物（ＰＧ２は、ヒドロキシ基の保護基である；以後一般式（Ｉａ２７）により表す）は、模式図１４で述べたものと同じ手法により調製することができる。
【化２４】
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【００８４】
保護基の分解は、当業者等に公知の多数の標準手法（例えば、有機合成における保護基の中の゛ヒドロキシ基の保護゛，第３版，Ｔ．Ｗ．グリーンおよびＰ．Ｇ．Ｍ．ウッツ編，John Wiley & Sons, Inc, 1991, pp. 17-245）により行うことができる。得られた一般式Ｉａの化合物（ここで、Ｒ３は、−（ＣＨ２）２ＯＨである。以後、一般式（Ｉａ２８）により表す）を、ハロゲン化試薬と反応させて一般式Ｉａ２９の化合物を得ることができる。ＸがＣｌである場合、適切なハロゲン化試薬は、例えば、塩化ホスホリルまたは塩化チオニルである。この反応は、反応不活性溶媒中で行うことができる。適切な反応不活性溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＴＨＦ又はその混合物が挙げられる。反応温度は、通常、−５０から１００℃の範囲、好ましくは０から５０℃の範囲であるが、必要であれば、より低い又は高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に、１分から１日、好ましくは１時間から５時間であるが、しかしながら、必要であれば、より短いまたは長い反応時間を用いることができる。
【００８５】
反応模式図２１は、Ｙ１およびＹ３からＹ８が、水素である一般式（Ｉ）の化合物（以後一般式（Ｉｂ）により表す）の調製法を具体的に説明する。
【化２５】
0003896309.tif 000025
【００８６】
Ｒ１２がＣ１−４アルキルである一般式２１−１の化合物は、当業者等に公知の標準手法（例えば、Ｇ．Ａ．ラッセル(G. A. Russell)およびＬ．Ｏ．オクリモウイクツ(L. O. Ochrymowycz), J. Org. Chem., 1969, 34, 3624）により調製することができる。一般式２１−２の化合物は、当業者等に公知の標準手法（例えば、Ｊ．カタラン(J. Catalan)等, J. Heterocycl. Chem., 1985, 22, 997）により調製することができる。これらの化合物は、反応不活性溶媒中で酸触媒の存在下で反応させることができる。適切な酸触媒としては、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）またはショウノウスルホン酸（ＣＳＡ）が挙げられる。適切な反応不活性溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、ＤＭＦ、ＴＨＦ又はその混合物が挙げられる。反応温度は、通常、０から２００℃の範囲、好ましくは５０から１５０℃の範囲であるが、必要であれば、より低い又は高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に、１分から１日、好ましくは１時間から６時間であるが、しかしながら、必要であれば、より短いまたは長い反応時間を用いることができる。得られた一般式２１−３のイミノ化合物は、反応不活性溶媒中で又は溶媒無しで加熱条件下で環化することができる。適切な反応不活性溶媒としては、例えば、キシレン、ジフェニルエーテル又はその混合物が挙げられる。反応温度は、通常、０から３００℃の範囲、好ましくは１５０から２５０℃の範囲であるが、必要であれば、より低い又は高い温度を用いることができる。反応時間は、一般に、１分から１日、好ましくは０．５時間から３時間であるが、しかしながら、必要であれば、より短いまたは長い反応時間を用いることができる。
【００８７】
出発物質１−１、１−２、２−１、２−０、２−２、３−１および他のリアクタントは、公知もしくは商業的に入手可能な化合物であるか、または当業者に公知の手法により調製することができる。
【００８８】
本発明は、上記で得られる通りの化合物（Ｉ）の塩形態を含む。本発明の特定の化合物は、薬学的に許容することのできる無毒のカチオンを形成することができる。一般式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容することのできる無毒のカチオンは、従来法により、例えば、この化合物と化学量論量の適切な水酸化アルカリもしくはアルカリ土類金属（ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム）またはアルカリもしくはアルカリ土類金属アルコキシドとを、水またはエタノール、イソプロパノール、若しくはその混合物等のような適切な有機溶媒中で接触させることにより調製することができる。
【００８９】
本発明の一般式（Ｉ）の酸性化合物の薬学的に許容することのできる塩基付加塩を調製するのに用いる塩基は、無毒の塩基付加塩、即ち、アデニン、アルギニン、シトシン、リシン、ベネタミン（即ち、Ｎ−ベンジル−２−フェニルエチルアミン）、ベンザチン（即ち、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、ジオールアミン（即ち、ジエタノールアミン）、エチレンジアミン、グルコサミン、グリシン、グアニジン、グアニン、メグルミン（即ち、Ｎ−メチルグルカミン）、ニコチンアミド、オールアミン（即ち、エタノールアミン）、オルニチン、プロカイン、プロリン、ピリドキシン、セリン、チロシン、バリンおよびトロメタミン（即ち、トリスまたはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）のような薬学的に許容することのできるカチオンを含有する塩を形成するものである。塩基付加塩は、従来法により調製することができる。
【００９０】
本発明の特定の化合物が塩基性化合物である限り、それらは、種々の無機および有機酸と種々の異なる塩を形成することができる。
【００９１】
本発明の一般式（Ｉ）の塩基性化合物の薬学的に許容することのできる酸付加塩を調製するのに用いる酸は、無毒の酸付加塩、即ち、塩化物、臭化物、沃化物、硝酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、燐酸塩または酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸塩または重酒石酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、カンシル酸塩（即ち、１，２−エタンジスルホン酸塩）、エストル酸塩（即ち、ラウリル硫酸塩）、グルセプト酸塩（即ち、グリセロ−グルコヘプトナート）、グルコン酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、キシナホエート（即ち、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩）、イセチオン酸塩（即ち、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、ムチン酸塩（即ち、ガラクタール酸塩）、２−ナプシラート（即ち、ナフタレンスルホン酸塩）、ステアリン酸塩、コール酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、馬尿酸塩、ラクトビオナート、リシナート、マレイン酸塩、マンデル酸塩、ナパジシル酸塩、ニコチン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、スルホサリチル酸塩、タンニン酸塩、トリプトファナート、硼酸塩、炭酸塩、オレイン酸塩、フタル酸塩およびパモ酸塩（即ち、１．１´−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）のような薬学的に許容することのできるアニオンを含有する塩を形成するものである。酸付加塩は、従来法により調製することができる。
【００９２】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、一つ以上の不斉中心を有しても良い。従って、本化合物は、分離した（＋）−および（−）−の光学的に活性な形態、並びにそのラセミ形態で存在することができる。本発明は、このような形態の全てをその範囲内に含む。個々の異性体は、最終生成物又はその中間体の調製における光学的選択的反応またはクロマトグラフ法分離のような公知の方法により得ることができる。
【００９３】
加えて、本発明の化合物が水和物または溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内にある。
【００９４】
本発明のピラゾロキノリノン化合物は、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害活性を有し、従って、哺乳類、特にヒトにおける神経障害性疼痛、急性もしくは慢性炎症性疼痛、聴力障害（シナプス修復）、高血圧、病巣脳虚血、肺線維症、糖尿病、免役性疾患、結腸修復、薬剤耐性（ＭＤＲ調節）、アルツハイマー、敗血症、ショック、ＡＲＤＳ、炎症、虚血、胃酸調節、糖尿病性ニューロパシー、喘息、ＨＩＶ感染、胃潰瘍または脳虚血等の治療に有用である。
【００９５】
本発明の化合物は、モルヒネ耐性の発現を予防することができる。
【００９６】
生物学的活性を評価する方法：
本発明の化合物のＰＫＣ阻害活性は、以下の手法により測定する。
【００９７】
インビトロ測定
プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）測定
測定用成分は、４５ｍＭのトリス−ＨＣｌバッファーｐＨ７．５（ライフテクノロジーズ社(Life Technologies)）、０．７５ｍＭの酢酸カルシウム（ワコ(Wako)社）、３．６ｍＭの塩化マグネシウム（ワコ社）、１．８７５ｍＭのＤＬ−ジチオトレイトール（シグマ社(Sigma)）、１８．７５μｇ／ｍｌのＬ−α−ホスファチジル−Ｌ−セリン（シグマ社）、１．５μｇ／ｍｌの１２−ミリスチン酸ホルボール１３−アセテート（シグマ社）、２．５μＭのビオチニル化ペプチド（ニューログラニン(neurogranin)２８−４３、アサヒテクノガラス社(Asahi Techno Glass)）、１０μｌの１．０％水性ＤＭＳＯまたはＤＭＳＯ／阻害物質および０．３μＭ（ガンマ３３Ｐ）ＡＴＰ（ＮＥＮ社）を含み計１００μｌである。反応は、ヒト組み換えＰＫＣα（カルバイオケム社(Calbiochem)）、ＰＫＣβ２（カルバイオケム社）またはＰＫＣγ（カルバイオケム社または社内調製）の添加により開始し、室温で１５分間インキュベートし、燐酸緩衝生理食塩水（ニッスイ社）中の５０μＭのＡＴＰ（シグマ社）、５ｍＭのＥＤＴＡ（ドウジンドウ社）および０．１％トリトンＸ−１００（ワコ社）を含有する１００μｌの５ｍｇ／ｍｌのストレプタビジンＳＰＡビーズ（アマーシャムファルマシアバイオテク社(Amersham Pharmacia Biotech)）の添加により反応停止する。反応混合物を、更に１５分間インキュベートし、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、放射能をトップカウント(TopCount)（パッカード社(Packard)）により定量する。
【００９８】
ｃＡＭＰ−依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）測定
ＰＫＡ測定を、以下を除いては実質的に上述した通りに実施する。ＤＬ−ジチオトレイトールの濃度を、１８７．５μＭにする。Ｌ−α−ホスファチジル−Ｌ−セリンおよび１２−ミリスチン酸ホルボール１３−アセテートを、用いない。ヒト組み換えＰＫＡおよびビオチニル化ペプチド（ケムプチド(Kemptide)、ペニンスラ(Peninsula)研究所）を、内部で調製し、基質を１μＭで用いる。
【００９９】
下記で説明するような作業例で調製した最も好ましい化合物を、この方法により調査した処、阻害活性に関して０．１μＭから１μＭのＩＣ５０値を示した。
【０１００】
インビボ測定
神経障害性疼痛モデル
慢性狭窄損傷（ＣＣＩ）モデル（ベネット(Bennett)等, Pain 33 87 1988）を用いてラットの神経障害性疼痛モデルに対する化合物の作用を調査する。ＳＤラット（雄性、８週齢、日本ＳＬＣ）を、この測定に用いる。坐骨神経の周りを４−０クロム腸線で１ｍｍ間隔で４回ゆるい結紮で縛ることにより、坐骨神経のＣＣＩを作成する。見せかけの手術をしたマウスでは、神経を結紮することなく露出する。
【０１０１】
機械的アロジニア（ａｌｌｏｄｙｎｉａ）の検出
ラットの神経障害性疼痛モデルに対する薬物の効能を、ボンフレイヘア(von Frey Hair)試験（セメス−ウェインステインモノフィラメンツ(Semmes-Weinstein Monofilaments)；ノースコーストメディカル社(North Coast Medical, Inc.)）を用いることにより調べる。（機械的アロジニアを、ボンフレイヘア（セメス−ウェインステインモノフィラメンツ；ノースコーストメディカル社）を用いることにより調べる。後足の足底の表面が下方から刺激されるように、ラットを網状の床の上に置く。各髪を、硬直を増加させる順に後足の足底中央に１０回用いる。少なくとも１応答を喚起するシリーズの初めの髪を、閾値と呼ぶ。）この試験は、手術の１４日後に行う。
【０１０２】
【発明の実施の形態】
本発明の一般式（Ｉ）のピラゾロキノリノン化合物は、経口、非経口または局所経路のいずれかを通じて哺乳類に投与することができる。治療される対象者の体重および症状、治療する疾患状態ならびに選択した特定の投与経路に依存して必然的に変動が生じるが、通常、これらの化合物は、１日当たり０．３ｍｇから７５０ｍｇの範囲、好ましくは１日当たり１０ｍｇから５００ｍｇの用量でヒトに最も好ましく投与される。しかしながら、例えば、１日当たり体重ｋｇ当たり０．０６ｍｇから２ｍｇの範囲にある用量水準が、炎症の治療に最も好ましく用いられる。
【０１０３】
本発明の化合物は、単独で又は薬学的に許容することのできる担体もしくは希釈剤と組み合わせて前に示した上記経路のいずれかにより投与することができ、このような投与は、１回量または複数回量で行うことができる。更に詳しくは、本発明の新規な治療薬は、種々の異なる剤形で投与することができる、即ち、錠剤、カプセル剤、トローチ剤（lozenges）、トローチ剤(troches)、ハードキャンディー剤、散剤、スプレー剤、クリーム剤、軟膏剤(salves)、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、ローション剤、軟膏剤(ointments)、水性懸濁剤、注射用液剤、エリキシル剤、シロップ剤等の形態で種々の薬学的に許容することのできる不活性な担体と組み合わせることができる。このような担体としては、固形希釈剤もしくは賦形剤、滅菌水性媒体および種々の無毒の有機溶媒等が挙げられる。更に、経口医薬組成物は、適切に甘味付けおよび／または着香することができる。通常、本発明の治療に効果的な化合物は、このような剤形中に５重量％から７０重量％の範囲、好ましくは１０重量％から５０重量％の濃度水準で存在する。
【０１０４】
経口投与には、デンプン、好ましくはトウモロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギン酸および特定の複合珪酸塩類のような種々の崩壊剤、ならびにポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよびアラビアゴムのような顆粒化結合剤と共に微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸二カリウムおよびグリシンのような種々の医薬品添加物を含有する錠剤を用いることができる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤は、錠剤化目的にはしばしば非常に有用である。同様の型の固形組成物を、ゼラチンカプセル剤中の賦形剤として用いることもでき、これに関連する好ましい材料としては、やはり、ラクトース即ち乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール類が挙げられる。経口投与用に水性懸濁剤および／またはエリキシル剤を所望である場合、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの種々の組み合わせのような希釈剤と共に、種々の甘味剤または着香剤、着色剤もしくは染料、ならびに、そのように所望であれば、乳化剤および／または懸濁化剤と本有効成分を組み合わせることができる。
【０１０５】
非経口投与には、ゴマもしくは落花生油、または水性プロピレングリコールのいずれか中の本発明の化合物の液剤を用いることができる。水性液剤は、必要であれば適切に緩衝化すべきであり（好ましくはｐＨ＞８）、液体希釈剤は、初めに等張にすべきである。これらの水性液剤は、静脈注射目的に好適である。油性液剤は、関節内、筋肉内および皮下注射目的に好適である。滅菌条件下でのこれら全ての液剤の調製は、当業者等に周知の標準製薬技法により容易に達成される。更に、皮膚の炎症症状を治療する場合、本発明の化合物を局所的に投与することも可能であり、これは、標準製薬慣習により、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、軟膏剤等により好ましく行うことができる。
【０１０６】
【一般的実施例手順】
本発明を、以下の非制限的実施例で具体的に説明するが、特に断らない限り、全ての操作は、室温または常温、即ち１８−２５℃の範囲で行い；溶媒の蒸発は、６０℃までの浴温で減圧下でロータリーエバポレーターを用いて行い；反応は、薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）により監視し、反応時間は、具体的説明のためのみに示し；示した融点（ｍ．ｐ．）は、未補正であり（多形は、異なる融点に帰するかもしれない）；全ての単離した化合物の構造および純度は、以下の技法：ｔｌｃ（予めメルク(Merck)シリカゲル６０Ｆ２５４被覆したＴＬＣプレートまたは予めメルクＮＨ２Ｆ２５４被覆したＨＰＴＬＣプレート）、質量分析法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）または微量分析の少なくとも一つにより確認した。収率は、具体的説明目的のみのために示している。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、メルクシリカゲル６０（２３０−４００メッシュＡＳＴＭ）またはフジシリシアクロマトレックス(Fuji Silysia Chromatorex)（登録商標）ＤＵ３０５０（アミノ型、３０−５０μｍ）を用いて行った。低分解能質量スペクトルデータ（ＥＩ）は、オートマス(Automass)１２０（ＪＥＯＬ）質量分析計により得た。低分解能質量スペクトルデータ（ＥＳＩ）は、クワトロ(Quattro)ＩＩ（マイクロマス社(Micromass)）質量分析計により得た。ＮＭＲデータは、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に相対する、特に断らない限り溶媒として重水素化クロロホルム（９９．８％Ｄ）またはジメチルスルホキシド（９９．９％Ｄ）を用い２７０ＭＨｚ（ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＬＡ２７０分光計）または３００ＭＨｚ（ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＬＡ３００）で百万分率（ｐｐｍ）で測定し；用いた従来の略号は：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ．＝幅広線等である。ＩＲスペクトルは、島津赤外分光計（ＩＲ−４７０）により測定した。旋光は、ＪＡＳＣＯ ＤＩＰ−３７０デジタル旋光計（ジャパンスペクトロスコピック社(Japan Spectroscopic Co.,Ltd.)）を用いて測定した。
【０１０７】
化学記号は、それらの通常の意味を有する：ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、ｌ（リットル）、ｍｌ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ．（当量）。
【実施例】
【０１０８】
実施例１：７−フルオロ−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン．
工程１．４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（（マナエブ，Ｙｕ．Ａ．(Manaev, Yu. A.)等, J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transl.), 1982, 52 (11), 2291）、５００ｍｇ、１．９８ミリモル）、４−フルオロアニリン（０．９４ｍｌ、９．９０ミリモル）、銅粉末（２００ｍｇ）および５％水性炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）の混合物を、１００℃で１６時間攪拌した。室温に冷ました後、２Ｎの水性水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）およびジエチルエーテル（５０ｍｌ）を混合物に加えた。混合物を、セライトのパッドを介して濾過した。水層を分離し、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、濃塩酸で酸性にした。生じた析出物を濾過により集め、乾燥して２８２ｍｇ（６１％）の標記化合物を白色固形物として得た。
Ｒｆ値：０．５０（メタノール／ジクロロメタン／酢酸＝１／１０／２滴）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６０（１Ｈ，ｓ），７．０９−７．０５（４Ｈ，ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ）．ＮＨおよびＣＯ２Ｈによる２つのシグナルは、観察されなかった。
【０１０９】
工程２．７−フルオロ−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
オキシ塩化燐（６ｍｌ）中の４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（実施例１、工程１、２８０ｍｇ、１．１９ミリモル）の懸濁液を、３時間還流した。室温に冷ました後、混合物を濃縮し、真空で乾燥した。残分を５０％水性酢酸（６ｍｌ）に溶解し、８時間還流した。室温に冷ました後、混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒の除去および酢酸エチルからの再結晶により９８ｍｇ（３８％）の標記化合物を固形物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２１６（Ｍ＋）．
融点：３０１℃（酢酸エチルから再結晶した）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３１８２，３１２５，３０６７，２９９７，２９３７，１６０１，１５４１，１４８９，１４３３，１４０２，１１２１，５４４ｃｍ−１．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９１−７．８５（１Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．６３−７．６０（２Ｈ，ｍ），４．３１（３Ｈ，ｓ）．ＮＨによる１つのシグナルは、観察されなかった。
Ｃ１１Ｈ８ＦＮ３Ｏ・０．２Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，５９．８４；Ｈ，３．８３；Ｎ，１９．０３．測定値：Ｃ，５９．６４；Ｈ，３．７６；Ｎ，１９．０２．
【０１１０】
実施例２：５−フルオロ−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
工程１．４−［（２−フルオロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
標記化合物を、４−フルオロアニリンの代わりに２−フルオロアニリンを用い、実施例１の工程１の手法（ＣＪ−０２２９９８）により調製した。
Ｒｆ値：０．５０（メタノール／ジクロロメタン／酢酸＝１／１０／２滴）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７８（１Ｈ，ｓ），７．６４−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．１０（２Ｈ，ｍ），６．８５−６．８１（１Ｈ，ｍ），４．０３（３Ｈ，ｓ）．ＮＨおよびＣＯ２Ｈによる２つのシグナルは、観察されなかった。
【０１１１】
工程２．５−フルオロ−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
標記化合物を、４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに４−［（２−フルオロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（実施例２、工程１）を用い、実施例１の工程２の手法（ＣＪ−０２２９９８）により調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２１６（Ｍ＋）．
融点：＞３００℃（酢酸エチルから再結晶した）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３１４２，１６４１，１６０３，１５４５，１３９６，１２４２，８５３ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．３，７．７および１１．７Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．０および７．９Ｈｚ），４．３１（３Ｈ，ｓ）．
Ｃ１１Ｈ８ＦＮ３Ｏ・０．３Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，５４．９１；Ｈ，４．４４；Ｎ，１７．４６．測定値：Ｃ，５４．９９；Ｈ，３．８１；Ｎ，１７．１２．
【０１１２】
実施例３：６−フルオロ−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
工程１．４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
標記化合物を、４−フルオロアニリンの代わりに３−フルオロアニリンを用い、実施例１の工程１の手法により調製した。
Ｒｆ値：０．５０（メタノール／ジクロロメタン／酢酸＝１／１０／２滴）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７０（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．８８−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．５および８．９Ｈｚ），４．０３（３Ｈ，ｓ）．ＮＨおよびＣＯ２Ｈによる２つのシグナルは、観察されなかった。
【０１１３】
工程２．９−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリンおよび９−クロロ−８−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン
オキシ塩化燐（１０ｍｌ）中の４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（実施例３、工程１、４７０ｍｇ、２．００ミリモル）の混合液を、３時間還流した。室温に冷ました後、混合物を真空で濃縮した。残分を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、水（３０ｍｌ）および飽和水性重炭酸ナトリウム（３０ｍｌｘ２）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒の除去により暗赤色残分を得、酢酸エチル／ヘキサン（１：５）で溶出するシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーにかけて１８９ｍｇ（４０％）の９−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリンを淡黄色固形物として、および１１１ｍｇ（２４％）の９−クロロ−８−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリンを黄色固形物として得た。
９−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン
Ｒｆ値：０．３（酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９および１１．５Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６および１０．１Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．６，７．７および９．７Ｈｚ），４．５１（３Ｈ，ｓ）．
９−クロロ−８−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン
Ｒｆ値：０．２５（酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４０（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６３−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．２２（１Ｈ，ｍ），４．５５（３Ｈ，ｓ）．
【０１１４】
工程３．６−フルオロ−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
５０％水性酢酸（８ｍｌ）中の９−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン（実施例３、工程２、１８０ｍｇ、０．７６４ミリモル）の混合物液を、２時間還流した。室温に冷ました後、混合液を真空で濃縮して淡いオレンジ色の固形物を得、酢酸エチルから再結晶して１６６ｍｇ（１００％）の標記化合物を固形物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２１６（Ｍ＋）．
融点：２６９℃（酢酸エチルから再結晶した）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２６０，３１９０，３１４４，１６２６，１６０１，１５４３，１４４８，１３９６，１２５９，１１７８ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３および９．１Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１および１０．５Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．５および９．１Ｈｚ），４．３０（３Ｈ，ｓ）．
Ｃ１１Ｈ８ＦＮ３Ｏから算定した理論値：Ｃ，６０．８３；Ｈ，３．７１；Ｎ，１９．３５．測定値：Ｃ，６０．８７；Ｈ，３．７６；Ｎ，１９．３４．
【０１１５】
実施例４：８−フルオロ−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
８−フルオロ−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
標記化合物を、９−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリンの代わりに９−クロロ−８−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン（実施例３、工程２）を用い、実施例３の工程３の手法（ＣＪ−０２３０２４）により調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２１６（Ｍ＋）．
融点：＞３００℃（酢酸エチルから再結晶した）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３０８６，２９５７，１６４１，１６０７，１５４１，１４７０，１０５１，８００，７７５，６１５ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７８（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．４および８．６Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７および１２．５Ｈｚ），４．２７（３Ｈ，ｓ）．ＮＨによる一つのシグナルは、観察されなかった。
Ｃ１１Ｈ８ＦＮ３Ｏ・０．４Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，５８．８８；Ｈ，３．９５；Ｎ，１８．７２．測定値：Ｃ，５８．６９；Ｈ，３．６３；Ｎ，１８．５８．
【０１１６】
実施例５：５−ブロモ−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
工程１．５−ブロモ−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
標記化合物を、４−フルオロアニリンの代わりに２−ブロモアニリンを用い、実施例１の工程１および工程２の手法により調製した。
融点：２８７℃（酢酸エチルから再結晶した）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２０７，１６１６，１５８７，１５５５，１５３１，１３８７，１３３７，９３２，７５８，７４６ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５および８．１Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５および７．６Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．３０（３Ｈ，ｓ）．
Ｃ１１Ｈ８ＢｒＮ３Ｏから算定した理論値：Ｃ，４７．５１；Ｈ，２．９０；Ｎ，１５．１１．測定値：Ｃ，４７．３９；Ｈ，２．９８；Ｎ，１５．１５．
【０１１７】
実施例６：７−エチル−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
工程１．４−［（４−エチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
標記化合物を、４−フルオロアニリンの代わりに４−エチルアニリンを用い、実施例１の工程１の手法により調製した。
Ｒｆ値：０．５０（メタノール／ジクロロメタン／酢酸＝１／１０／２滴）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６１（１Ｈ，ｓ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ），２．５３−２．４８（２Ｈ，ｍ），１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【０１１８】
工程２．７−エチル−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
標記化合物を、４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに４−［（４−エチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（実施例６、工程１）を用い、実施例１の工程２の手法により調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２２６（Ｍ＋）．
融点：２６６℃（酢酸エチルから再結晶した）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２６１，３２０１，３１４８，２９５９，１６３６，１６１４，１５９３，１５４１，１４８９，１４００，１３１７，８２６ｃｍ−１．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．３１（３Ｈ，ｓ），２．７２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）．
Ｃ１３Ｈ１３Ｎ３Ｏ・０．２Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，６７．６３；Ｈ，５．８５；Ｎ，１８．２０．測定値：Ｃ，６７．７０；Ｈ，５．８３；Ｎ，１７．９６．
【０１１９】
実施例７：５−エチル−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
工程１．４−［（２−エチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
標記化合物を、４−フルオロアニリンの代わりに２−エチルアニリンを用い、実施例１の工程１の手法により調製した。
Ｒｆ値：０．５０（メタノール／ジクロロメタン／酢酸＝１／１０／２滴）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５７（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１８−７．０８（３Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），２．５０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【０１２０】
工程２．５−エチル−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
標記化合物を、４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに４−［（２−エチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（実施例７、工程１）を用い、実施例１の工程２の手法により調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２２６（Ｍ＋）．
融点：２５４℃（酢酸エチルから再結晶した）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２９６，１６１４，１５８３，１５４９，１４３５，１３９６，１３６９，１３４６，１３０８，１１７５，９４３，７６４ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６および８．２Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５および７．１Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１および８．１Ｈｚ），４．１９（３Ｈ，ｓ），２．８１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
Ｃ１３Ｈ１３Ｎ３Ｏ・０．２Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，６７．６３；Ｈ，５．８５；Ｎ，１８．２０．測定値：Ｃ，６７．７２；Ｈ，５．７７；Ｎ，１８．１７．
【０１２１】
実施例８：８−エチル−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オンおよび実施例９：６−エチル−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
工程１．４−［（３−エチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
標記化合物を、４−フルオロアニリンの代わりに３−エチルアニリンを用い、実施例１の工程１の手法により調製した。
Ｒｆ値：０．５０（メタノール／ジクロロメタン／酢酸＝１／１０／２滴）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６６（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９０−６．８８（２Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．０１（３Ｈ，ｓ），２．５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．ＮＨおよびＣＯ２Ｈによる二つのシグナルは、観察されなかった。
【０１２２】
工程２．８−エチル−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オンおよび６−エチル−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに４−［（３−エチルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（実施例８および９、工程１）を、実施例３の工程２の手法により処理した。５０％水性酢酸（８ｍｌ）中の得られた９−クロロ−８−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリンおよび９−クロロ−６−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリンの分離できない混合物（２００ｍｇ、０．８１ミリモル）を、８時間還流した。室温に冷ました後、混合物を濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（１：２）を用いシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、固形物として７５ｍｇ（４１％）の８−エチル−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オンおよび固形物として１０３ｍｇ（５６％）の６−エチル−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オンを得た。
８−エチル−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２２７（Ｍ＋）．
融点：２５０℃（酢酸エチルから再結晶した）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２８７，３２１５，１６１６，１５９５，１５４７，１４６４，１４３１，９０２，７８１ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７４（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．２９（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．３２（２Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ＮＨによる一つのシグナルは、観察されなかった。
Ｃ１３Ｈ１３Ｎ３Ｏ・０．１Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，６８．１６；Ｈ，５．８１；Ｎ，１８．３４．測定値：Ｃ，６８．０８；Ｈ，５．７９；Ｎ，１７．９９．
６−エチル−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２２７（Ｍ＋）．
融点：２６３℃（酢酸エチルから再結晶した）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．３０（３Ｈ，ｓ），２．７４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．ＮＨによる一つのシグナルは、観察されなかった。
Ｃ１３Ｈ１３Ｎ３Ｏ・０．２Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，６７．６３；Ｈ，５．８５；Ｎ，１８．２０．測定値：Ｃ，６７．５６；Ｈ，５．７２；Ｎ，１７．９５．
【０１２３】
実施例１０：８−イソプロピル−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
工程１．４−［（３−イソプロピルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
標記化合物を、４−フルオロアニリンの代わりに３−イソプロピルアニリンを用い、実施例１の工程１の手法により調製した。
Ｒｆ値：０．２０（メタノール／ジクロロメタン＝１／９）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６５（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．０２（３Ｈ，ｓ），２．８８−２．７５（１Ｈ，ｍ），１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＮＨおよびＣＯ２Ｈによるシグナルは、観察されなかった。
【０１２４】
工程２．９−クロロ−８−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリンおよび９−クロロ−６−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン
４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに４−［（３−イソプロピルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（実施例１０、工程１）を用い、実施例３の工程２の手法により、標記化合物を１．２：３の比率の分離できない混合物として調製した。
９−クロロ−８−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン
Ｒｆ値：０．６０（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３６（１Ｈ，ｓ），８．０８−８．０２（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．６１（２Ｈ，ｍ），４．７６−４．６８（１Ｈ，ｍ），４．５４（３Ｈ，ｓ），１．４３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）．
９−クロロ−６−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン
Ｒｆ値：０．６０（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３７（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４および９．２Ｈｚ），４．５１（３Ｈ，ｓ），３．１６（１Ｈ，五重線，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
【０１２５】
工程３．８−イソプロピル−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
９−クロロ−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリンの代わりに９−クロロ−８−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリンおよび９−クロロ−６−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリンの混合物（実施例１０、工程２）を、実施例３の工程３の手法により処理した。標記化合物および６−イソプロピル−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オンは、メタノール／ジクロロメタン（１：３０）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより分離できた。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２４１（Ｍ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７３（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２および８．１Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１および８．１Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１および７．２Ｈｚ），５．００−４．９４（１Ｈ，ｍ），４．２９（３Ｈ，ｓ），１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．ＮＨによる一つのシグナルは、観察されなかった。
【０１２６】
実施例１１：７−ベンジル−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
工程１．４−［（４−ベンジルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
５％水性炭酸ナトリウム（１６０ｍｌ）およびジメチルスルホキシド（８０ｍｌ）の混合液中の４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（（マナエブ，Ｙｕ．Ａ．等, J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transl.), 1982, 52 (11), 2291）、８．０ｇ、３１．７４ミリモル）、４−ベンジルアニリン（２１．０３ｇ、１１４．７６ミリモル）および銅粉末（３．２ｇ）の混合物を、１００℃で１７時間攪拌した。室温に冷ました後、混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、水、２Ｎの水性水酸化ナトリウムおよびジエチルエーテルで洗浄した。分離した水層を、ジエチルエーテル（１００ｍｌｘ２）で洗浄した。水層を濃塩酸で酸性にし、生じた固形物を濾過により集め、乾燥して４．８６ｇ（５０％）の純粋な標記化合物を薄茶色の固形物として得た。
Ｒｆ値：０．５０（メタノール／ジクロロメタン／酢酸＝１／１０／２滴）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６３（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３１−６．９６（９Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｓ）．一つのシグナルは、観察されなかった。
【０１２７】
工程２．７−ベンジル−９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン
オキシ塩化燐（４０ｍｌ）中の４−［（４−ベンジルフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（実施例１１、工程１、４．８６ｇ、１５．８１ミリモル）の混合物を、３時間還流した。室温に冷ました後、混合物を濃縮し、真空で乾燥した。混合物を酢酸（６ｍｌ）に溶解し、８時間還流した。室温に冷ました後、混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶解し、水（１００ｍｌ）および飽和水性重炭酸ナトリウム（１００ｍｌｘ２）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒の除去により暗赤色残分を得、酢酸エチル／ヘキサン（１／３）で溶出するシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーにかけて３．８６ｇ（７９％）の標記化合物を黄色固形物として得た。
Ｒｆ値：０．５０（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３８（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８および８．９Ｈｚ），７．３７−７．２４（５Ｈ，ｍ），４．５１（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ）．
【０１２８】
工程３．７−ベンジル−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
５０％水性酢酸（２０ｍｌ）中の７−ベンジル−９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン（実施例１１、工程２、１．００ｇ、３．２５ミリモル）の混合物を、６時間還流した。室温に冷ました後、生じた固形物を濾過により集めて９０５ｍｇ（９６％）の標記化合物を白色固形物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２８９（Ｍ＋）．
融点：２８２℃（酢酸／水から再結晶した）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．６Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３５−７．１６（５Ｈ，ｍ），４．２９（３Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｓ）．
Ｃ１８Ｈ１５Ｎ３Ｏから算定した理論値：Ｃ，７４．７２；Ｈ，５．２３；Ｎ，１４．５２．測定値：Ｃ，７４．６７；Ｈ，５．２５；Ｎ，１４．４１．
【０１２９】
実施例１２：３−アミノ−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
工程１．１，７−ジメチル−３−ニトロ−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
５％水性炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）中の４−ブロモ−１−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（（Ｙ．Ａ．マナエブ等, J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transl.), 1982, 52, 2291）、１１．０ｇ、４３．９ミリモル）、ｐ−トルイジン（２３．５ｇ、２１９ミリモル）および銅粉末（４．０ｇ、６３．０ミリモル）の懸濁液を、１００℃で３時間、機械的攪拌器により攪拌した。室温に冷ました後、混合物に、２Ｎの水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）、水（１００ｍｌ）およびジエチルエーテル（３００ｍｌ）を加えた。分離した水層を、エーテル（２００ｍｌ）で洗浄し、濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した（３００ｍｌｘ２）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮した。残分（９．４６ｇ）にオキシ塩化燐（９０ｍｌ）を加え、攪拌混合液を１時間還流した。室温に冷ました後、余分のオキシ塩化燐を真空で除去した。黒色油性残分（約１０ｇ）に５０％酢酸（１００ｍｌ）を０℃で加え、混合液を３時間攪拌しながら還流した。室温に冷ました後、溶媒を真空で除去し、残分をメタノールに懸濁した。生じた固形物を濾過により集めて５．３９ｇ（４８％）の標記化合物を黄色固形物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２５８（Ｍ＋）．
融点：＞３００℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２および８．６Ｈｚ），４．４３（３Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ）．
Ｃ１２Ｈ１０Ｎ４Ｏ３・０．２Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，５５．０５；Ｈ，４．００；Ｎ，２１．４０．測定値：Ｃ，５５．１１；Ｈ，３．８３；Ｎ，２１．１５．
【０１３０】
工程２．３−アミノ−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
エタノール（１２０ｍｌ）、水（４５ｍｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の１，７−ジメチル−３−ニトロ−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン（実施例１２、工程１、４．７６ｇ、１８．４ミリモル）、鉄粉末（５．１５ｇ、９２．２ミリモル）および塩化アンモニウム（９８６ｍｇ、１８．４ミリモル）の混合物を、１４時間還流した。室温に冷ました後、混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｌ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、得られた残分をメタノールに懸濁した。この固形物を濾過により集め、ジクロロメタン、水およびメタノールで洗浄して３．６０ｇ（１５．８ミリモル、８６％）の標記化合物を黄色固形物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２２８（Ｍ＋）．
融点：＞３００℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３４２，３１９８，１５９７，１５６０，１５２８，１４８５，１４３９，１３９４，１３５０，１２４４，１１４６，９５７，８１０，６６７，５５２ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．００（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５０−７．３５（２Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｂｒｓ），４．０５（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ）．
Ｃ１２Ｈ１２Ｎ４Ｏ・０．２Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，６２．１６；Ｈ，５．３９；Ｎ，２４．１６．測定値：Ｃ，６２．１１；Ｈ，５．２２；Ｎ，２４．００．
【０１３１】
実施例１３：７−（４−クロロベンジル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
工程１．トリフルオロメタンスルホン酸３−ホルミル−４−ニトロフェニル
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の２−ニトロ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０ｇ、６０ミリモル）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（２５ｍｌ）および無水トリフルオロメタンスルホン酸（１２ｍｌ、６９ミリモル）を連続して加えた。室温で２時間攪拌した後、混合液を水（１００ｍｌ）に注ぎ入れ、有機層を分離した。分離した有機層を２Ｎの水性塩酸（５０ｍｌ）、飽和水性重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒の除去により３０ｇの褐色油状物質を得、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲル（３００ｇ）のカラムでクロマトグラフィーにかけて１４．９ｇ（８３％）の標記化合物を透明な黄色油状物質として得た。
Ｒｆ値：０．２５（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．４４（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６および９．０Ｈｚ）．
【０１３２】
工程２．５−（４−クロロベンジル）−２−ニトロベンズアルデヒド．
トリフルオロメタンスルホン酸３−ホルミル−４−ニトロフェニル（実施例１３、工程１、３．０ｇ、１０ミリモル）、４−クロロベンジルトリブチルスタンナン（（Ｄ．マートン(D. Marton)等, Organometallics, 1996, 15, 1645）、５．０ｇ、１２ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２８０ｍｇ、０．４ミリモル）およびヘキサメチルホスホルアミド（２０ｍｌ）の混合物を、１５時間１００℃で加熱した。室温に冷ました後、混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ入れ、ジエチルエーテル（７０ｍｌｘ２）で抽出し、水（５０ｍｌｘ２）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒の除去により８．５ｇの褐色タール状物質を得、酢酸エチル／ヘキサン（１：１１）で溶出するシリカゲル（１５０ｇ）のカラムでクロマトグラフィーにかけて１．１ｇ（４１％）の標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
Ｒｆ値：０．３０（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１１）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．４３（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３３−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．０９（２Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｓ）．
【０１３３】
工程３．［５−（４−クロロベンジル）−２−ニトロフェニル］（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（０．６３ｍｌ、４．５ミリモル）の溶液に、ヘキサン中の１．５９Ｍのｎ−ブチルリチウム（２．８ｍｌ、４．５ミリモル）を−７８℃で滴下した。０℃で２０分間攪拌した後、テトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）中の４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（ヒュエッテル(Huettel)等, Justus Liebigs Ann. Chem., 1955, 200）、０．８５ｇ、４．１ミリモル）を、−７８℃で滴下した。１時間攪拌した後、テトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）中の５−（４−クロロベンジル）−２−ニトロベンズアルデヒド（実施例１３、工程２、１．１ｇ、４．１ミリモル）を、−７８℃で滴下した。−７８℃で更に３時間攪拌した後、飽和水性塩化アンモニウム（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌｘ２）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒の除去により２．５ｇの黄色油状物質を得、酢酸エチル／ヘキサン（５：１２）で溶出するシリカゲル（５０ｇ）のカラムでクロマトグラフィーにかけて０．７９ｇ（４０％）の標記化合物を白色固形物として得た。
Ｒｆ値：０．２５（酢酸エチル／ヘキサン＝５／１２）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），２．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）．
【０１３４】
工程４．［５−（４−クロロベンジル）−２−ニトロフェニル］（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン
ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中の［５−（４−クロロベンジル）−２−ニトロフェニル］（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（実施例１３、工程３、０．７９ｇ、１．６ミリモル）の溶液に、無水酢酸（０．３１ｍｌ、３．２ミリモル）を室温で加えた。室温で２日間攪拌した後、飽和水性重炭酸ナトリウム（３０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（５０ｍｌｘ２）で抽出し、水（５０ｍｌｘ２）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒の除去により０．９ｇの黄色無定形固形物を得、酢酸エチル／ヘキサン（１：６）で溶出するシリカゲル（５０ｇ）のカラムでクロマトグラフィーにかけて０．６４ｇ（８２％）の標記化合物を淡黄色無定形固形物として得た。
Ｒｆ値：０．２５（酢酸エチル／ヘキサン＝１／６）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５０−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．２２（３Ｈ，ｍ），７．１５−７．１０（２Ｈ，ｍ），４．２９（３Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｓ）．
【０１３５】
工程５．［２−アミノ−５−（４−クロロベンジル）フェニル］（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン
７５％水性エタノール（２０ｍｌ）中の［５−（４−クロロベンジル）−２−ニトロフェニル］（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン（実施例１３、工程４、０．６４ｇ、１．３ミリモル）、鉄粉末（０．３７ｇ、６．６ミリモル）および塩化アンモニウム（７ｍｇ、０．１３ミリモル）の混合物を、１．５時間還流した。室温に冷ました後、混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、パッドを酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮して黄色固形物を得た。その結果できた固形物を、酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒の除去により０．５４ｇ（８９％）の標記化合物を淡黄色無定形固形物として得た。
Ｒｆ値：０．４０（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５３（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．０５（４Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４および６．６Ｈｚ），６．３１（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｓ）．
【０１３６】
工程６．９−クロロ−７−（４−クロロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の［２−アミノ−５−（４−クロロベンジル）フェニル］（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン（実施例１３、工程５、０．５４ｇ、１．２ミリモル）、銅粉末（０．１３ｇ、２５重量％）および炭酸カリウム（０．８２ｇ、６．０ミリモル）の混合物を、１６時間１５０℃で加熱した。室温に冷ました後、混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮して０．７５ｇの褐色固形物を得た。残分をオキシ塩化燐（３０ｍｌ）に懸濁し、３０分間還流した。室温に冷ました後、混合液を濃縮して褐色固形物を得た。水（１０ｍｌ）を固形物に加え、混合液を、飽和水性重炭酸ナトリウムで塩基性にし、ジエチルエーテル（８０ｍｌｘ２）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒の除去により０．５０ｇの褐色固形物を得、酢酸エチル／ヘキサン（１：５）で溶出するシリカゲル（５０ｇ）のカラムでクロマトグラフィーにかけて０．１３ｇ（３２％）の標記化合物を黄色固形物として得た。
Ｒｆ値：０．１０（酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３８（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．５１（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ）．
【０１３７】
工程７．７−（４−クロロベンジル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
５０％水性酢酸（１０ｍｌ）中の９−クロロ−７−（４−クロロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン（実施例１３、工程６、０．１３ｇ、０．３８ミリモル）の懸濁液を、１６時間還流した。室温に冷ました後、水（１０ｍｌ）を加えた。生じた黄色固形物を濾過により集め、水（３０ｍｌ）で洗浄し、真空で乾燥して０．１０ｇ（８１％）の標記化合物を淡黄色固形物として得た。
融点：＞２７０℃（酢酸および水から再結晶した）
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２６１，３１９９，１６３５，１５９３，１４８８，１３９８，１３１７，８０４ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．６Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ・０．１Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，６６．２６；Ｈ，４．４５；Ｎ，１２．８３．測定値：Ｃ，６６．４０；Ｈ，４．４０；Ｎ，１２．９１．
【０１３８】
実施例１４：７−（３−クロロベンジル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
工程１．５−（３−クロロベンジル）−２−ニトロベンズアルデヒド．
標記化合物を、４−クロロベンジルトリブチルスタンナンの代わりに３−クロロベンジルトリブチルスタンナン（Ｄ．マートン等, Organometallics, 1996, 15, 1645）を用い、実施例１３の工程２の手法により調製した。
Ｒｆ値：０．５０（酢酸エチル／ヘキサン＝１／６）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．４３（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．４Ｈｚ），７．２８−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．０８−７．０４（１Ｈ，ｍ）．
【０１３９】
工程２．［５−（３−クロロベンジル）−２−ニトロフェニル］（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
標記化合物を、５−（４−クロロベンジル）−２−ニトロベンズアルデヒドの代わりに５−（３−クロロベンジル）−２−ニトロベンズアルデヒド（実施例１４、工程１）を用い、実施例１３の工程３の手法により調製した。
Ｒｆ値：０．４０（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．３３−７．２０（４Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
【０１４０】
工程３．［５−（３−クロロベンジル）−２−ニトロフェニル］（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン
標記化合物を、［５−（４−クロロベンジル）−２−ニトロフェニル］（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノールの代わりに［５−（３−クロロベンジル）−２−ニトロフェニル］（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（実施例１４、工程２）を用い、実施例１３の工程４の手法により調製した。
Ｒｆ値：０．２５（酢酸エチル／ヘキサン＝１／６）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５２−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．０７（１Ｈ，ｍ），４．３０（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｓ）．
【０１４１】
工程４．［２−アミノ−５−（３−クロロベンジル）フェニル］（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン
標記化合物を、［５−（４−クロロベンジル）−２−ニトロフェニル］（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノンの代わりに［５−（３−クロロベンジル）−２−ニトロフェニル］（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン（実施例１４、工程３）を用い、実施例１３の工程５の手法により調製した。
Ｒｆ値：０．１５（酢酸エチル／ヘキサン＝１／６）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５３（１Ｈ，ｓ），７．２２−７．１４（５Ｈ，ｍ），７．０５−７．０２（１Ｈ，ｍ），６．７２−６．６７（１Ｈ，ｍ），６．３２（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｓ）．
【０１４２】
工程５．９−クロロ−７−（３−クロロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン
標記化合物を、［２−アミノ−５−（４−クロロベンジル）フェニル］（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノンの代わりに［２−アミノ−５−（３−クロロベンジル）フェニル］（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン（実施例１４、工程４）を用い、実施例１３の工程６の手法により調製した。
Ｒｆ値：０．５２（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３９（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．および８．９Ｈｚ），７．２７−７．２１（３Ｈ，ｍ），７．１７−７．１４（１Ｈ，ｍ），４．５１（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ）．
【０１４３】
工程６．７−（３−クロロベンジル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
標記化合物を、９−クロロ−７−（４−クロロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリンの代わりに９−クロロ−７−（３−クロロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン（実施例１４、工程５）を用い、実施例１３の工程７の手法により調製した。
融点：２６３℃（酢酸および水から再結晶した）
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２６３，３２０１，１５８９，１５４１，１４８８，６９６ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０８（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２および８．６Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３８−７．２２（４Ｈ，ｍ），４．３０（３Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｓ）．
Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏから算定した理論値：Ｃ，６６．７７；Ｈ，４．３６；Ｎ，１２．９８．測定値：Ｃ，６６．６８；Ｈ，４．４０；Ｎ，１２．９６．
【０１４４】
実施例１５：７−（２−クロロベンジル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
工程１．５−（２−クロロベンジル）−２−ニトロベンズアルデヒド
標記化合物を、４−クロロベンジルトリブチルスタンナンの代わりに２−クロロベンジルトリブチルスタンナン（Ｄ．マートン等, Organometallics, 1996, 15, 1645）を用い、実施例１３の工程２の手法により調製した。
Ｒｆ値：０．５０（酢酸エチル／ヘキサン＝１／６）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．４３（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．５２−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．２０（３Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｓ）．
【０１４５】
工程２．［５−（２−クロロベンジル）−２−ニトロフェニル］（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
標記化合物を、５−（４−クロロベンジル）−２−ニトロベンズアルデヒドの代わりに５−（２−クロロベンジル）−２−ニトロベンズアルデヒド（実施例１５、工程１）を用い、実施例１３の工程３の手法により調製した。
Ｒｆ値：０．１５（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０−７．１２（７Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．３１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【０１４６】
工程３．［５−（２−クロロベンジル）−２−ニトロフェニル］（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン
標記化合物を、［５−（４−クロロベンジル）−２−ニトロフェニル］（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノールの代わりに［５−（２−クロロベンジル）−２−ニトロフェニル］（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（実施例１５、工程２）を用い、実施例１３の工程４の手法により調製した。
Ｒｆ値：０．２０（酢酸エチル／ヘキサン＝１／６）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．６Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．４２−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．２７−７．２２（３Ｈ，ｓ），４．２８（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ）．
【０１４７】
工程４．［２−アミノ−５−（２−クロロベンジル）フェニル］（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン
標記化合物を、［５−（４−クロロベンジル）−２−ニトロフェニル］（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノンの代わりに［５−（２−クロロベンジル）−２−ニトロフェニル］（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン（実施例１５、工程３）を用い、実施例１３の工程５の手法により調製した。
Ｒｆ値：０．４０（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５１（１Ｈ，ｓ），７．３６−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．１２（５Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．３０（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９３（２Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ）．
【０１４８】
工程５．９−クロロ−７−（２−クロロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン
標記化合物を、［２−アミノ−５−（４−クロロベンジル）フェニル］（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノンの代わりに［２−アミノ−５−（２−クロロベンジル）フェニル］（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン（実施例１５、工程４）を用い、実施例１３の工程６の手法により調製した。
Ｒｆ値：０．２０（酢酸エチル／ヘキサン＝１／６）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３９（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．８Ｈｚ），７．４４−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．２０（３Ｈ，ｍ），４．５０（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｓ）．
【０１４９】
工程６．７−（２−クロロベンジル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
標記化合物を、９−クロロ−７−（４−クロロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリンの代わりに９−クロロ−７−（２−クロロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン（実施例１５、工程５）を用い、実施例１３の工程７の手法により調製した。
融点：２７８℃（酢酸および水から再結晶した）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．２５（７Ｈ，ｍ），４．２８（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ）．
Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏから算定した理論値：Ｃ，６６．７７；Ｈ，４．３６；Ｎ，１２．９８．測定値：Ｃ，６６．７８；Ｈ，４．４０；Ｎ，１２．９３．
【０１５０】
実施例１６：７−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
工程１．５−（４−メトキシベンジル）−２−ニトロベンズアルデヒド
標記化合物を、４−クロロベンジルトリブチルスタンナンの代わりに４−メトキシベンジルトリブチルスタンナン（Ａ．ホルモツ(A. Hormoz)等, J. Organomet. Chem., 1981, 215, 49）を用い、実施例１３の工程２の手法により調製した。
Ｒｆ値：０．２５（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．４２（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．４Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
【０１５１】
工程２．［５−（４−メトキシベンジル）−２−ニトロフェニル］（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
標記化合物を、５−（４−クロロベンジル）−２−ニトロベンズアルデヒドの代わりに５−（４−メトキシベンジル）−２−ニトロベンズアルデヒド（実施例１６、工程１）を用い、実施例１３の工程３の手法により調製した。
Ｒｆ値：０．２５（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．０２（２Ｈ，ｍ），６．８６−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
【０１５２】
工程３．［５−（４−メトキシベンジル）−２−ニトロフェニル］（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン
標記化合物を、［５−（４−クロロベンジル）−２−ニトロフェニル］（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノールの代わりに［５−（４−メトキシベンジル）−２−ニトロフェニル］（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（実施例１６、工程２）を用い、実施例１３の工程４の手法により調製した。
Ｒｆ値：０．２５（酢酸エチル／ヘキサン＝１／６）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５０−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１２−７．０８（２Ｈ，ｍ），６．８７−６．８２（２Ｈ，ｍ），４．２９（３Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ）．
【０１５３】
工程４．［２−アミノ−５−（４−メトキシベンジル）フェニル］（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン
標記化合物を、［５−（４−クロロベンジル）−２−ニトロフェニル］（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノンの代わりに［５−（４−メトキシベンジル）−２−ニトロフェニル］（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン（実施例１６、工程３）を用い、実施例１３の工程５の手法により調製した。
Ｒｆ値：０．４５（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５３−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．０４（３Ｈ，ｓ），６．８２−６．７８（２Ｈ，ｍ），６．６９−６．６５（１Ｈ，ｍ），６．２８（２Ｈ，ｂｒｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．７７（２Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ）．
【０１５４】
工程５．９−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン
標記化合物を、［２−アミノ−５−（４−クロロベンジル）フェニル］（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノンの代わりに［２−アミノ−５−（４−メトキシベンジル）フェニル］（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン（実施例１６、工程４）を用い、実施例１３の工程６の手法により調製した。
Ｒｆ値：０．２５（酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３８（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．５０（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ）．
【０１５５】
工程６．７−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
標記化合物を、９−クロロ−７−（４−クロロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリンの代わりに９−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン（実施例１６、工程５）を用い、実施例１３の工程７の手法により調製した。
融点：２４８−２４９℃（酢酸および水から再結晶した）
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２６７，３２０５，１５８９，１５４１，１５１０，１４８８，１４３１，１２４７，１０２８，７９０ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２および８．８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８９−６．８５（１Ｈ，ｍ），４．２９（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ）．
Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ２・０．１Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，７１．０６；Ｈ，５．４０；Ｎ，１３．０８．測定値：Ｃ，７１．０８；Ｈ，５．３２；Ｎ，１３．０３．
【０１５６】
実施例１７：ナトリウム４−［［１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン］−７−イル−メチル］フェノキシド
工程１．７−（４−ヒドロキシベンジル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
７−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン（実施例１６、工程６、５００ｍｇ、１．５７ミリモル）、４７％水性臭化水素酸（２０ｍｌ）および酢酸（２０ｍｌ）の混合物を、２時間還流温度で加熱した。室温に冷ました後、水（４０ｍｌ）を加えた。生じた淡黄色固形物を濾過により集め、水（５０ｍｌ）およびジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄して４７０ｍｇ（９８％）の標記化合物を淡黄色固形物として得た。
Ｒｆ値：０．３０（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），９．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１および８．７Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．２９（３Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｓ）．
【０１５７】
工程２．ナトリウム４−［［１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン］−７−イル−メチル］フェノキシド
エタノール（１５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の７−（４−ヒドロキシベンジル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン（実施例１７、工程１、１５９ｍｇ、０．５２ミリモル）の溶液に、２Ｎの水性水酸化ナトリウム（０．２６ｍｌ）を室温で加えた。２時間攪拌した後、溶媒の除去により淡黄色固形物を得た。残存固形物をジエチルエーテル（５ｍｌ）およびエタノール（０．５ｍｌ）で洗浄して１５８ｍｇ（９８％）の標記化合物を淡黄色固形物として得た。
融点：＞２５０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２０５，１５９１，１５４４，１４３１，１３９６，１３６５，１３１９，１２１５ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９９（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．６Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．２８（３Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｓ）．Ｃ１８Ｈ１４Ｎ３Ｏ２Ｎａ・０．１５Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，６９．５８；Ｈ，５．０６；Ｎ，１３．５２．測定値：Ｃ，６９．５５；Ｈ，４．９９；Ｎ，１３．５３．
【０１５８】
実施例１８：７−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル］−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン塩酸塩
工程１．９−クロロ−７−（４−ヒドロキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン
塩化オキサリル（２．５ｍｌ）中の７−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン（実施例１７、工程１、９５ｍｇ、０．３１ミリモル）の懸濁液に、１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを室温で加え、混合液を３０分間還流した。室温に冷ました後、混合液を真空で濃縮して黄色残分を得た。残分を飽和水性重炭酸ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチル（３０ｍｌｘ２）で洗浄した。水層を２Ｎの水性塩酸で酸性に（ｐＨ：−５）して黄色固形物を得、これを濾過により集め、イソプロピルアルコール（２０ｍｌ）およびジエチルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄して７４ｍｇ（７４％）の標記化合物を淡黄色固形物として得た。
Ｒｆ値：０．５０（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５９（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．３５（３Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｓ）．
【０１５９】
工程２．７−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル］−９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の９−クロロ−７−（４−ヒドロキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン（実施例１８、工程１、７４ｍｇ、０．２３ミリモル）、塩化ジメチルアミノエチル塩酸塩（４０ｍｇ、０．２７ミリモル）および炭酸カリウム（１６０ｍｇ、１．１５ミリモル）の混合物を、５時間８０℃で加熱した。室温に冷ました後、混合物を水（３０ｍｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（５０ｍｌｘ２）で抽出し、水（３０ｍｌｘ２）、食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒の除去により１３０ｍｇの褐色油状物質を得、メタノール／ジクロロメタン（１：１４）で溶出するシリカゲル（３０ｇ）のカラムでクロマトグラフィーにかけて２８ｍｇ（３１％）の標記化合物を淡黄色固形物として得た。
Ｒｆ値：０．２５（メタノール／ジクロロメタン＝１／１４）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５９（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．１０−８．０４（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．２４（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），４．０２−３．９８（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．１８（６Ｈ，ｓ）．
【０１６０】
工程３．７−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル］−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン塩酸塩
７−ベンジル−９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリンの代わりに７−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル］−９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン（実施例１８、工程２）を用い、実施例１１の工程３の手法により、７−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル］−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オンを調製した。７−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジル］−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン（１８ｍｇ、０．０４８ミリモル）をメタノール性塩酸（５ｍｌ）で処理し、混合液を蒸発させて黄色固形物を得た。固形物を２−プロパノールおよびジエチルエーテルから再結晶して７ｍｇ（２７％）の標記化合物を淡黄色固形物として得た。
融点：２３５−２４０℃（イソプロピルアルコールおよびジエチルエーテルから再結晶した）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３７６（Ｍ＋）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２６５，１６３３，１５８９，１３９８，１２４２，８１３ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８３（１Ｈ，ｓ），９．９５−９．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．６Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．３５−４．２５（５Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｓ），３．５５−３．４５（２Ｈ，ｍ），２．８４（６Ｈ，ｓ）．
【０１６１】
実施例１９：７−（３−メトキシベンジル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
工程１．４−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
標記化合物を、４−フルオロアニリンの代わりに４−ブロモアニリンを用い、実施例１の工程１の手法（ＣＪ−０２２，９９８）により調製した。
Ｒｆ値：０．１５（メタノール／ジクロロメタン＝１／９）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６５（１Ｈ，ｓ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．０２（３Ｈ，ｓ）．ＮＨおよびＣＯ２Ｈによる二つのシグナルは、観察されなかった。
【０１６２】
工程２．７−ブロモ−９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン
標記化合物を、４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の代わりに４−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（実施例１９、工程１）を用い、実施例３の工程２の手法（ＣＪ−０２３，０２４）により調製した。
Ｒｆ値：０．２３（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２および９．２Ｈｚ），４．５２（３Ｈ，ｓ）．
【０１６３】
工程３．９−クロロ−７−（３−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン
７−ブロモ−９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン（実施例１９、工程２、０．２０ｇ、０．６７ミリモル）、３−メトキシベンジルトリブチルスタンナン（（Ａ．ホルモツ等, J. Organomet. Chem., 1981, 215, 49）、０．２７ｇ、０．６７ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ、０．０７ミリモル）およびヘキサメチルホスホルアミド（５ｍｌ）の混合物を、１００℃で６時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ入れ、ジエチルエーテル（７０ｍｌｘ２）で抽出し、水（５０ｍｌｘ２）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒の除去により０．２３ｇの褐色油状物質を得、酢酸エチル／ヘキサン（１：５）で溶出するシリカゲル（３０ｇ）のカラムでクロマトグラフィーにかけて０．１８ｇ（７９％）の標記化合物を淡黄色固形物として得た。
Ｒｆ値：０．２５（酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３８（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８および９．０Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，１．３および２．４Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８０−６．７５（２Ｈ，ｍ），４．５０（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ）．
【０１６４】
工程４．７−（３−メトキシベンジル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
標記化合物を、９−クロロ−７−（４−クロロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリンの代わりに９−クロロ−７−（３−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン（実施例１９、工程１）を用い、実施例１３の工程７の手法により調製した。
融点：２４６−２５０℃（酢酸および水から再結晶した）
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３１５０，１５９１，１５４１，１４８９，１４５６，１２５５，１１００ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７および８．６Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２５−７．１７（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．７５（３Ｈ，ｓ），４．２９（３Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ）．
【０１６５】
実施例２０：７−（３−ヒドロキシベンジル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
標記化合物を、７−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オンの代わりに７−（３−メトキシベンジル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン（実施例１９、工程４）を用い実施例１７の工程１の手法により調製した。
融点：＞２７０℃（酢酸および水から再結晶した）
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３１０１，１６３５，１５９１，１５３９，１４８７，１４５６，１２４４，１１５１，８２５，７５２，６９８ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１および８．７Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．６２−６．５５（１Ｈ，ｍ），４．３０（３Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｓ）．
Ｃ１８Ｈ１５Ｎ３Ｏ２・Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，６６．８６；Ｈ，５．３０；Ｎ，１３．００．測定値：Ｃ，６６．７７；Ｈ，５．３２；Ｎ，１２．９８．
【０１６６】
実施例２１：７−（２−メトキシベンジル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン．
工程１．５−（２−メトキシベンジル）−２−ニトロベンズアルデヒド．
標記化合物を、４−クロロベンジルトリブチルスタンナンの代わりに２−メトキシベンジルトリブチルスタンナン＊を用い、実施例１３の工程２の手法により調製した。
Ｒｆ値：０．４５（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１１）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．４０（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．５６−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．１２（１Ｈ，ｍ），６．９８−６８６（２Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ）．
【０１６７】
＊２−メトキシベンジルトリブチルスタンナン
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）および飽和塩化アンモニウム（４０ｍｌ）中の塩化トリブチル錫（５．８ｍｌ、２１．５ミリモル）および亜鉛粉末（２．８ｇ、４３ミリモル）の懸濁液に、臭化２−メトキシベンジル（（Ｄ．Ｓ．ナライムハン(D. S. Naraimhan)等, J. Heterocycl. Chem., 1997, 34, 835）、８．６ｇ、４３ミリモル）を、反応の発熱による穏やかな還流を維持するのに十分な速度で氷浴で滴下した。添加後、氷浴を取り外し、攪拌を１時間継続した。有機層を分離し、濃縮した。ヘキサンで溶出するシリカゲルのカラム上のカラムクロマトグラフィーによる精製により、５．２６ｇ（３０％）の標記化合物を透明な無色油状物質として得た。
Ｒｆ値：０．９０（ヘキサン）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０１−６．９６（２Ｈ，ｍ），６．８１−６．７２（２Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），２．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２９Ｈｚ），１．４６−１．３５（６Ｈ，ｍ），１．３１−１．１７（６Ｈ，ｍ），０．８５（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．７７−０．７１（６Ｈ，ｍ）．
【０１６８】
工程２．［５−（２−メトキシベンジル）−２−ニトロフェニル］（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
標記化合物を、５−（４−クロロベンジル）−２−ニトロベンズアルデヒドの代わりに５−（２−メトキシベンジル）−２−ニトロベンズアルデヒド（実施例２１、工程１）を用い、実施例１３の工程３の手法により調製した。
Ｒｆ値：０．２５（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７および７．５Ｈｚ），６．９２−６．８３（２Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
【０１６９】
工程３．［５−（２−メトキシベンジル）−２−ニトロフェニル］（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン
標記化合物を、［５−（４−クロロベンジル）−２−ニトロフェニル］（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノールの代わりに［５−（２−メトキシベンジル）−２−ニトロフェニル］（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（実施例２１、工程２）を用い、実施例１３の工程４の手法により調製した。
Ｒｆ値：０．６５（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８および８．４Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７および９．２Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７および７．３Ｈｚ），６．９４−６．８５（２Ｈ，ｍ），４．２８（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ）．
【０１７０】
工程４．［２−アミノ−５−（２−メトキシベンジル）フェニル］（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン
標記化合物を、［５−（４−クロロベンジル）−２−ニトロフェニル］（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノンの代わりに［５−（２−メトキシベンジル）−２−ニトロフェニル］（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン（実施例２１、工程３）を用い、実施例１３の工程５の手法により調製した。
Ｒｆ値：０．４０（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５２（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．１４（３Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．８７−６．８１（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．２６（２Ｈ，ｂｒｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ）．
【０１７１】
工程５．９−クロロ−７−（２−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン
標記化合物を、［２−アミノ−５−（４−クロロベンジル）フェニル］（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノンの代わりに［２−アミノ−５−（２−メトキシベンジル）フェニル］（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン（実施例２１、工程４）を用い、実施例１３の工程６の手法により調製した。
Ｒｆ値：０．２５（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３７（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８および８．９Ｈｚ），７．２６−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９４−６．８８（２Ｈ，ｍ），４．５０（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ）．
【０１７２】
工程６．７−（２−メトキシベンジル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
標記化合物を、９−クロロ−７−（４−クロロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリンの代わりに９−クロロ−７−（２−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン（実施例２１、工程５）を用い、実施例１３の工程７の手法により調製した。
融点：２５５℃（酢酸および水から再結晶した）
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３１４２，１６３７，１５９１，１５４１，１４９０，１３９４，１３６３，１２４０，７６３ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．６Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５−７．１４（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），４．２９（３Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ）．
Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ２・０．１Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，７１．０６；Ｈ，５．４０；Ｎ，１３．０８．測定値：Ｃ，７０．９８；Ｈ，５．２５；Ｎ，１２．９７．
【０１７３】
実施例２２：ナトリウム２−［［１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン］−７−イル−メチル］フェノキシド．
工程１．７−（２−ヒドロキシベンジル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
７−（２−メトキシベンジル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン（実施例２１、工程６、０．２５ｇ、０．７８ミリモル）、４７％水性臭化水素酸（１５ｍｌ）および酢酸（１５ｍｌ）の混合物を、２時間還流温度で加熱した。室温に冷ました後、水（３０ｍｌ）を加えた。生じた淡黄色固形物を濾過により集め、水（５０ｍｌ）およびジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄して０．１９ｇ（８２％）の標記化合物を淡黄色固形物として得た。
Ｒｆ値：０．３５（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），９．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．６Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１０−７．００（２Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７５−６．７０（１Ｈ，ｍ），４．２９（３Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｓ）．
【０１７４】
工程２．ナトリウム２−［［１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン］−７−イル−メチル］フェノキシド
エタノール（１５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の７−（２−ヒドロキシベンジル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン（実施例２２、工程１、０．１８ｇ、０．３９ミリモル）の溶液に、２Ｎの水性水酸化ナトリウム（０．１９ｍｌ、０．３９ミリモル）を室温で加えた。２時間攪拌した後、溶媒の除去により淡黄褐色固形物を得た。その結果できた固形物をジエチルエーテル（５ｍｌ）およびエタノール（０．５ｍｌ）で洗浄して０．１２ｇ（９４％）の標記化合物を淡黄色固形物として得た。
融点：＞２５０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２８８，１６３５，１５８７，１５３３，１４５４，１４３１，１４０７，１２４７，８１７，７６７ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．００（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．４２−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．７２−６．６７（１Ｈ，ｍ），４．２８（３Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｓ）．
Ｃ１８Ｈ１４Ｎ３Ｏ２Ｎａ・３Ｈ２Ｏ・０．５Ｃ２Ｈ６Ｏ（エタノール）から算定した理論値：Ｃ，５６．４３；Ｈ，５．７３；Ｎ，１０．３９．測定値：Ｃ，５６．７１；Ｈ，５．２５；Ｎ，１０．０５．
【０１７５】
実施例２３：１−メチル−７−（３−ニトロベンジル）−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン．
工程１．９−クロロ−１−メチル−７−（３−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン
標記化合物を、３−メトキシベンジルトリブチルスタンナンの代わりにトリブチル（３−ニトロベンジル）スタンナン（Ｈ．アジジアン(H. Azizian)等, J. Organomet. Chem., 1981, 215, 49）を用い、実施例１９の工程３の手法により調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３５２（Ｍ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２０−８．１０（４Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｓ），７．６４−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．５４−７．４７（２Ｈ，ｍ），４．５２（３Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｓ）．
【０１７６】
工程２．１−メチル−７−（３−ニトロベンジル）−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン（ＣＪ−０２４１４９）
標記化合物を、９−クロロ−７−（４−クロロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリンの代わりに９−クロロ−１−メチル−７−（３−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン（実施例２３、工程１）を用い、実施例１３の工程７の手法により調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３３４（Ｍ＋）．
融点：２７９−２８３℃．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２４８，３２００，３１４８，３０９９，１６３８，１５９５，１５４３，１５２４，１４９１，１４３３，１３９８，１３５０，１３２１，１２５０，１２０９，１０９９，９７９，８３１，８１０，７３５，６９１，６６９ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１６−８．１１（２Ｈ，ｍ），８．１１−８．０７（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６５−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．２９（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｓ）．
Ｃ１８Ｈ１４Ｎ４Ｏ３から算定した理論値：Ｃ，６４．６７；Ｈ，４．２２；Ｎ，１６．７６．測定値：Ｃ，６４．３３；Ｈ，４．１６；Ｎ，１６．５７．
【０１７７】
実施例２４：７−（３−アミノベンジル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン塩酸塩．
エタノール（１５ｍｌ）および水（５ｍｌ）中の１−メチル−７−（３−ニトロベンジル）−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン（実施例２３、工程２、７６ｍｇ、０．２３ミリモル）、鉄粉末（６３ｍｇ、１．１ミリモル）および塩化アンモニウム（１２ｍｇ、０．０２３ミリモル）の混合物を、２時間還流した。室温に冷ました後、混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、濾液を真空で濃縮した。残分を濾過により集め、エタノールおよびジイソプロピルエーテルで洗浄して６０ｍｇ（８８％）の７−（３−アミノベンジル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オンを得た。２４ｍｇのこの固形物をメタノール性塩酸で処理し、混合物を蒸発させた。残分をジイソプロピルエーテルで洗浄して２９ｍｇの標記化合物を白色固形物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３０４（Ｍ＋）．
融点：２８７℃（分解）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２８３０，２５２０，２５７９，１６４３，１５９７，１５４１，１４７４，１４０８，１３９６，１３６９，１３４４，１２７７，１２５６，１２０４，１１８６，１１５３，１１０１，１００７，９３４，８７２，８１６，７９７，７４８，６９２，６５６，４４８ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８８（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．５８−７．３１（４Ｈ，ｍ），７．２２−７．１５（２Ｈ，ｍ），４．３０（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｓ）．ＮＨ２による一つのシグナルは、観察されなかった。
Ｃ１８Ｈ１６Ｎ４Ｏ・ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，５５．９７；Ｈ，４．９６；Ｎ，１４．５０．測定値：Ｃ，５６．１３；Ｈ，４．９９；Ｎ，１４．１０．
【０１７８】
実施例２５：７−（２−アミノベンジル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン塩酸塩．
工程１．２−｛２−［（９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
標記化合物を、３−メトキシベンジルトリブチルスタンナンの代わりに２−｛２−［（トリブチルスタンニル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン＊を用い、実施例１９の工程３の手法により調製した。Ｒｆ値：０．３９（メタノール／ジクロロメタン＝１／１５）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５５（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．７９−７．７０（５Ｈ，ｍ），７．６３−７．３３（５Ｈ，ｍ），４．３７（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ）．
【０１７９】
＊２−｛２−［（トリブチルスタンニル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
標記化合物を、臭化２−メトキシベンジルの代わりに２−［２−（ブロモメチル）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（Ｍ．ヤマダ等, J. Med. Chem., 1996, 39, 596）を用い、実施例２１の工程１の手法により調製した。
Ｒｆ値：０．５７（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９８−７．９２（２Ｈ，ｍ），７．８２−７．７６（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．０８（４Ｈ，ｍ），２．１７（２Ｈ，ｓ），１．４５−１．２５（６Ｈ，ｍ），１．２５−１．０５（６Ｈ，ｍ），０．８５−０．６５（１５Ｈ，ｍ）．
【０１８０】
工程２．２−｛２−［（１−メチル−９−オキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
標記化合物を、９−クロロ−７−（４−クロロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリンの代わりに２−｛２−［（９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（実施例２５、工程１）を用い、実施例１３の工程７の手法により調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４３４（Ｍ＋）．
融点：＞３００℃．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３２１，１７１３，１６３８，１６０１，１５４９，１４８９，１３９３，１３１５，１１２１，１０８４，９７０，８９１，７５４，７１９，６３７，５３２ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．６１（１Ｈ，ｓ），７．８２−７．７２（６Ｈ，ｍ），７．５０−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．３０−７．１８（２Ｈ，ｍ），４．２５（３Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｓ）．
Ｃ２６Ｈ１８Ｎ４Ｏ３・０．７Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，６９．８５；Ｈ，４．３７；Ｎ，１２．５３．測定値：Ｃ，６９．８５；Ｈ，４．１９；Ｎ，１２．３４．
【０１８１】
工程３．７−（２−アミノベンジル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン塩酸塩
エタノール（１０ｍｌ）中の２−｛２−［（１−メチル−９−オキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（実施例２５、工程２、２４２ｍｇ、０．５５８ミリモル）およびヒドラジン一水和物（０．１４ｍｌ、２．８ミリモル）の混合物を、１８時間還流した。室温に冷ました後、混合物を真空で蒸発させた。得られた残分を、メタノール／ジクロロメタン（１：２０）で溶出するシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけて１３９ｍｇ（８２％）の７−（２−アミノベンジル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オンを得た。８０ｍｇのこの化合物をメタノール性塩酸で処理し、混合物を蒸発させて黄色固形物を得た。これをジイソプロピルエーテルで洗浄して７８ｍｇの標記化合物を黄色固形物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３０４（Ｍ＋）．
融点：２７３℃．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２８１２，２５７３，１６３６，１５９５，１５３９，１４９５，１４１２，１３４０，１２８１，１２１５，１１８８，１１５５，１１０３，１０１１，９７８，８７６，８２２，７５６ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０７（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．３８−７．１５（３Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．３０（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｓ）．ＮＨ２による一つのシグナルは、観察されなかった。
【０１８２】
実施例２６：４−［（１−メチル−９−オキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）メチル］ベンゾニトリル．
工程１．４−［（９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）メチル］ベンゾニトリル
標記化合物を、３−メトキシベンジルトリブチルスタンナンの代わりに４−［（トリブチルスタンニル）メチル］ベンゾニトリル＊を用い、実施例１９の工程３の手法により調製した。
Ｒｆ値：０．５８（メタノール／ジクロロメタン＝１／９）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４０（１Ｈ，ｓ），８．１７−８．１０（２Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，８．９Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．５２（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｓ）．
【０１８３】
＊４−［（トリブチルスタンニル）メチル］ベンゾニトリル
標記化合物を、臭化２−メトキシベンジルの代わりに４−（ブロモメチル）ベンゾニトリルを用い、実施例２１の工程１の手法により調製した。
Ｒｆ値：０．３１（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３０）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．３７（２Ｈ，ｓ），１．５０−１．３５（６Ｈ，ｍ）ｋ，１．３５−１．１５（６Ｈ，ｍ），０．９０−０．７８（１５Ｈ，ｍ）．
【０１８４】
工程２．４−［（１−メチル−９−オキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）メチル］ベンゾニトリル
標記化合物を、９−クロロ−７−（４−クロロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリンの代わりに４−［（９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）メチル］ベンゾニトリル（実施例２６、工程１）を用い、実施例１３の工程７の手法により調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３１４（Ｍ＋）．
融点：２９１℃．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２６１，３２４２，３１４８，２２２２，１６３８，１５９１，１５４１，１４９１，１４３１，１３９８，１３２５，１２４８，１２０５，９７６，８６０，８２５，７８５，６６７ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８１−７．７４（３Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．７Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．２９（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ）．
Ｃ１９Ｈ１４Ｎ４Ｏ・０．７Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，６９．８０；Ｈ，４．７５；Ｎ，１７．１４．測定値：Ｃ，６９．７８；Ｈ，４．３７；Ｎ，１６．８８．
【０１８５】
実施例２７：７−［４−（アミノメチル）ベンジル］−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン塩酸塩．
２Ｍのアンモニア−メタノール中の４−［（１−メチル−９−オキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）メチル］ベンゾニトリル（実施例２６、工程２、１００ｍｇ、０．３２ミリモル）およびラネー−ニッケル（約５００ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下（４気圧）室温で６時間攪拌した。混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、パッドをメタノールで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。残分（約１２０ｍｇ、黄色固形物）を、メタノール性塩酸塩（１０ｍｌ）で処理し、混合物を蒸発させた。得られた固形物をジイソプロピルエーテルおよびメタノールで洗浄して９６ｍｇ（８５％）の標記化合物を黄色固形物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３１８（Ｍ＋）．
融点：＞３００℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８７（１Ｈ，ｓ），８．２４（３Ｈ，ｂｒｓ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１および８．６Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．２９（３Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｓ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【０１８６】
実施例２８：３−［（１−メチル−９−オキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）メチル］ベンゾニトリル．
工程１．３−［（９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）メチル］ベンゾニトリル
ヘキサメチルホスホルアミド（１５ｍｌ）中の７−ブロモ−９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン（実施例１９、工程２、８００ｍｇ、２．７０ミリモル）、３−［（トリブチルスタンニル）メチル］ベンゾニトリル（（Ｈ．アジジアン等, J. Organomet. Chem., 1981, 215, 49）、１．２１ｇ、２．９７ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１８９ｍｇ、０．２７ミリモル）の混合物を、７０℃で１４時間攪拌した。室温に冷ました後、水（１５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３００ｍｌｘ３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮した。残分を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１．５から１：１）で溶出するシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけて５７２ｍｇ（６４％）の標記化合物を黄色固形物として得た。
Ｒｆ値：０．５９（メタノール／ジクロロメタン＝１／９）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４０（１Ｈ，ｓ），８．１７−８．１０（２Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９および８．９Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．５２（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｓ）．
【０１８７】
工程２．３−［（１−メチル−９−オキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）メチル］ベンゾニトリル（ＣＪ−０２４３５４）
酢酸（８ｍｌ）および水（８ｍｌ）中の３−［（９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）メチル］ベンゾニトリル（実施例２８、工程１、７２９ｍｇ、２．１９ミリモル）の懸濁液を、５時間還流した。室温に冷ました後、水（２０ｍｌ）を加え、析出物を濾過により集めた。この黄色固形物を、水、エタノールおよびヘキサンで洗浄して５９４ｍｇ（８６％）の標記化合物を黄色固形物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３１４（Ｍ＋）．
融点：２７５℃．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２６１，３２０６，３１５０，２２２６，１６３４，１５９１，１５４３，１４８９，１４５６，１４２７，１３９６，１３２３，１２４８，１２０５，１１５９，１０９７，９８０，９１６，８１０，６９２ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７９（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ），７．８０−７．７６（２Ｈ，ｍ），７．７１−７．４６（５Ｈ，ｍ），４．３０（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｓ）．
Ｃ１９Ｈ１４Ｎ４Ｏ・０．３Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，７１．３７；Ｈ，４．６０；Ｎ，１７．５２．測定値：Ｃ，７１．５３；Ｈ，４．５２；Ｎ，１７．５３．
【０１８８】
実施例２９：３−［（１−メチル−９−オキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）メチル］ベンズアミド．
２−メチル−２−プロパノール（５ｍｌ）およびジメチルスルホキシド（２ｍｌ）中の３−［（１−メチル−９−オキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）メチル］ベンゾニトリル（実施例２８、工程２、１００ｍｇ、０．３２ミリモル）および粉末水酸化カリウム（８９ｍｇ、１．５９ミリモル）の混合物を、６５℃で４．５時間攪拌した。室温に冷ました後、混合物を、飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍｌ）に注ぎ入れ、析出物を濾過により集めた。この黄色粉末を、水、メタノールおよびジクロロメタンで洗浄して５５ｍｇ（５２％）の標記化合物を黄色固形物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３３２（Ｍ＋）．
融点：＞３００℃．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３８７，３１９４，３１４６，１６７２，１６３８，１５９７，１５４９，１４３３，１３９８，１３７１，１３２１，１２１３，１１５０，１１３２，９８２，８３１，７４２ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．９８−７．９２（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．７６（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８および８．７Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４５−７．３０（３Ｈ，ｍ），４．２９（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｓ）．
Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４Ｏ２・０．４Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，６７．２１；Ｈ，４．９９；Ｎ，１６．５０．測定値：６７．１９；Ｈ，４．８６；Ｎ，１６．２６．
【０１８９】
実施例３０：３−［（１−メチル−９−オキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）メチル］安息香酸．
６Ｎの塩酸（１５ｍｌ）中の３−［（１−メチル−９−オキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）メチル］ベンズアミド（実施例２９、１０６ｍｇ、０．３１８ミリモル）の懸濁液を、２０時間還流した。室温に冷ました後、析出物を濾過により集めた、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。得られた固形物を、メタノール／ジクロロメタン／酢酸（１：１０：０から１：５：痕跡）で溶出するシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけて４５ｍｇ（４３％）の標記化合物を白色固形物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３３３（Ｍ＋）．
融点：＞３００℃．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２６１，３２０７，３１０１，１６３４，１５９３，１５４１，１４３５，１４１２，１３２１，１２０９，９７８，８２６，７９３，７６０，７００，６６９ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０６（１Ｈ，ｓ），７．８３−７．７４（３Ｈ，ｍ），７．５３−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｍ），４．２８（３Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｓ）．ＮＨおよびＣＯ２Ｈによる二つのシグナルは、観察されなかった。
Ｃ１９Ｈ１５Ｎ３Ｏ３・３．８Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，５６．８０；Ｈ，５．６７；Ｎ，１０．４６．測定値：Ｃ，５７．０７；Ｈ，５．６３；Ｎ，１０．０７．
【０１９０】
実施例３１：７−［３−（アミノメチル）ベンジル］−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン塩酸塩．
２Ｍのメタノール性アンモニア中の３−［（１−メチル−９−オキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）メチル］ベンゾニトリル（実施例２８、工程２、１５０ｍｇ、０．４７７ミリモル）およびラネー−ニッケル（約５００ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下（４気圧）室温で４時間攪拌した。混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、パッドをメタノールで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。固形物（約１８０ｍｇ）を、メタノール性塩酸（５ｍｌ）で処理し、混合物を蒸発させた。残分をメタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶して１５４ｍｇ（９１％）の標記化合物を黄色固形物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３１８（Ｍ＋）．
融点：＞３００℃（メタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶した）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２９５５，２６２０，１５９１，１５３７，１４７７，１４０６，１２８３，１２６３，１２１９，１１９４，１０９９，１０１１，９７４，８０４，７４３，７００，６５０ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４５（３Ｈ，ｂｒｓ），８．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６および９．１Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４２−７．２５（４Ｈ，ｍ），４．２９（３Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）．
【０１９１】
実施例３２：２−［（１−メチル−９−オキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）メチル］ベンズアミド．
工程１．２−［（９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）メチル］ベンゾニトリル
標記化合物を、３−メトキシベンジルトリブチルスタンナンの代わりに２−［（トリブチルスタンニル）メチル］ベンゾニトリル＊を用い、実施例１９の工程３の手法により調製した。
Ｒｆ値：０．１９（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６０（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．８０−８．６０（３Ｈ，ｍ），７．５０−７．４０（１Ｈ，ｍ），４．４９（２Ｈ，ｓ），４．４３（３Ｈ，ｓ）．
【０１９２】
＊２−［（トリブチルスタンニル）メチル］ベンゾニトリル
標記化合物を、臭化２−メトキシベンジルの代わりに２−（ブロモメチル）ベンゾニトリルを用い、実施例２１の工程１の手法により調製した。
Ｒｆ値：０．７０（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１２−６．９９（２Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｓ），１．５５−１．３５（６Ｈ，ｍ），１．３５−１．２０（６Ｈ，ｍ），１．００−０．７５（ｍ，１５Ｈ）．
【０１９３】
工程２．２−［（１−メチル−９−オキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）メチル］ベンゾニトリル
標記化合物を、９−クロロ−７−（４−クロロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリンの代わりに２−［（９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）メチル］ベンゾニトリル（実施例３２、工程１）を用い、実施例１３の工程７の手法により調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３１４（Ｍ＋）．
融点：２７２℃．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２６０，３１９６，３００３，２９５３，２２２２，１６３８，１５９３，１５４１，１４８７，１４３１，１４００，１３２１，１２０４，１１３０，９７４，９２２，７９９，７６０，６３１ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．５８−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．２９（２Ｈ，ｍ），４．４３（３Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｓ）．ＮＨによる一つのシグナルは、観察されなかった。
Ｃ１９Ｈ１４Ｎ４Ｏ・０．４Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，７０．９７；Ｈ，４．６４；Ｎ，１７．４２．測定値：Ｃ，７０．９２；Ｈ，４．２８；Ｎ，１７．０３．
【０１９４】
工程３．２−［（１−メチル−９−オキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）メチル］ベンズアミド
標記化合物を、３−［（１−メチル−９−オキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）メチル］ベンゾニトリルの代わりに２−［（１−メチル−９−オキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）メチル］ベンゾニトリル（実施例３２、工程２）を用い、実施例２９の手法により調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３３２（Ｍ＋）．
融点：＞３００℃．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２４２，３０９０，１６３８，１６０１，１５４３，１４８５，１４１４，１３９６，１３６４，１３１９，１１５１，１１３４，１０９９，９７４，７４６，６６４，６３５ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７８（２Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．７Ｈｚ），７．４６−７．２０（６Ｈ，ｍ），４．３０−４．２４（５Ｈ，ｍ）．ＮＨによる一つのシグナルは、観察されなかった。
Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４Ｏ２・０．８Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，６５．８１；Ｈ，５．１２；Ｎ，１６．１６．測定値：Ｃ，６５．８８；Ｈ，４．９７；Ｎ，１５．７９．
【０１９５】
実施例３３：７−［２−（アミノメチル）ベンジル］−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン塩酸塩．
工程１．２−［２−（９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）ベンジル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
標記化合物を、３−メトキシベンジルトリブチルスタンナンの代わりに２−［２−（トリブチルスタンニル）ベンジル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン＊を用い、実施例１９の工程３の手法により調製した。
Ｒｆ値：０．１０（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５４（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．６０−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．４４−７．２８（６Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｓ），４．３９（３Ｈ，ｓ）．
【０１９６】
＊２−［２−（トリブチルスタンニル）ベンジル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
標記化合物を、臭化２−メトキシベンジルの代わりに２−（２−ブロモベンジル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（Ｍ．シュゴ(M. Shugo)等, JP 06199791 A2）を用い、実施例２１の工程１の手法により調製した。
Ｒｆ値：０．８５（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８８−７．８４（２Ｈ，ｍ），７．７３−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１２−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．０３−６．８８（２Ｈ，ｍ），４．７７（２Ｈ，ｓ），２．５３（２Ｈ，ｓ），１．５０−１．３６（６Ｈ，ｍ），１．３５−１．２０（６Ｈ，ｍ），０．９０−０．８３（１５Ｈ，ｍ）．
【０１９７】
工程２．２−［２−［（１−メチル−９−オキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）メチル］ベンジル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
標記化合物を、９−クロロ−７−（４−クロロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリンの代わりに２−［２−（９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）ベンジル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（実施例３３、工程１）を用い、実施例１３の工程７の手法により調製した。
Ｒｆ値：０．２０（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７２（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．７７−７．６５（４Ｈ，ｍ），７．４５−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．２１（４Ｈ，ｍ），４．７５（２Ｈ，ｍ），４．２７（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ）．
【０１９８】
工程３．７−［２−（アミノメチル）ベンジル］−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン塩酸塩
エタノール（１ｍｌ）中の２−［２−［（１−メチル−９−オキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）メチル］ベンジル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（実施例３３、工程２、７０ｍｇ、０．１６ミリモル）およびヒドラジン一水和物（０．０１２ｍｌ、０．２４ミリモル）の混合物を、２４時間還流した。室温に冷ました後、混合物を真空で濃縮した。得られた８５ｍｇの淡黄色固形物を、メタノール／ジクロロメタン（１：１００）で溶出する塩基性シリカゲル（３０ｇ）のカラムでクロマトグラフィーにかけて３０ｍｇ（６０％）の標記化合物の遊離塩基を黄色固形物として得た。固形物を１０％メタノール性塩酸（５ｍｌ）に溶解し、溶媒の除去により淡黄色固形物を得た。エタノールおよびジエチルエーテルからの再結晶により６４ｍｇ（９６％）の標記化合物を淡黄色固形物として得た。
融点：＞２５０℃（エタノールおよびジエチルエーテルから再結晶した）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４２９，２９５８，１６３５，１６１６，１５９５，１５４１，１５２１，１５０８，１４８９，１４０９ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８７（１Ｈ，ｓ），８．００（２Ｈ，ｂｒｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．５１−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．３８−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．２０（１Ｈ，ｍ），４．２９（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），４．０８−３．９６（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＩ）：３１８（Ｍ＋）
Ｃ１９Ｈ１８Ｎ４Ｏ・ＨＣｌ・１．５Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，５９．７６；Ｈ，５．８１；Ｎ，１４．６７．測定値：Ｃ，５９．５３；Ｈ，５．５８；Ｎ，１４．４３．
【０１９９】
実施例３４：７−［２−（２−アミノエチル）ベンジル］−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン塩酸塩．
工程１．｛２−［（９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）メチル］フェニル｝アセトニトリル
標記化合物を、３−メトキシベンジルトリブチルスタンナンの代わりに｛２−［（トリブチルスタンニル）メチル］フェニル｝アセトニトリル＊を用い、実施例１９の工程３の手法により調製した。
Ｒｆ値：０．４５（メタノール／ジクロロメタン＝１／９）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４０（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５０−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．３４（２Ｈ，ｍ），４．５１（３Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ）．
【０２００】
＊｛２−［（トリブチルスタンニル）メチル］フェニル｝アセトニトリル
標記化合物を、臭化２−メトキシベンジルの代わりに［２−（ブロモメチル）フェニル］アセトニトリル（Ｇ．ステファンシッチ(G. Stefancich)等, J. Heterocycl. Chem., 1979, 16, 1443）を用い、実施例２１の工程１の手法により調製した。
Ｒｆ値：０．７０（酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３４−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．０６−６．９９（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｓ），２．２７（２Ｈ，ｓ），１．４８−１．３２（６Ｈ，ｍ），１．３２−１．１８（６Ｈ，ｍ），０．９０−０．７８（１５Ｈ，ｍ）．
【０２０１】
工程２．｛２−［（１−メチル−９−オキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）メチル］フェニル｝アセトニトリル（ＣＪ−０２４３３０）
標記化合物を、９−クロロ−７−（４−クロロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリンの代わりに｛２−［（９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）メチル］フェニル｝アセトニトリル（実施例３４、工程１）を用い、実施例１３の工程７の手法により調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３２８（Ｍ＋）．
融点：２５７℃．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２５４，３２３３，３２００，３１８２，３１４５，３０９６，２２４０，１６３４，１５９１，１５４１，１４３１，１３９８，１３７１，１２４８，１２０５，１１５０，９７４，９３４，８２９，７４８，６６９，４４２ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８０（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．４９（２Ｈ，ｓ），７．４５−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２０（１Ｈ，ｍ），４．２９（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｓ）．
Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４Ｏ・０．２Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，７２．３６；Ｈ，４．９８；Ｎ，１６．８８．測定値：Ｃ，７２．１６；Ｈ，４．７９；Ｎ，１６．９３．
【０２０２】
工程３．７−［２−（２−アミノエチル）ベンジル］−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン塩酸塩
標記化合物を、３−［（１−メチル−９−オキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）メチル］ベンゾニトリルの代わりに｛２−［（１−メチル−９−オキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）メチル］フェニル｝アセトニトリル（実施例３４、工程２）を用い、実施例３１の手法により調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３０２（［Ｍ−ＣＨ２ＮＨ２］＋）．
融点：＞３００℃．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４００，２９５０，２３４３，１６３８，１５８９，１５４３，１４８７，１４３５，１３２１，１２０５，１１０３，９７８，８２７，７５２，６６９，６３７ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１０（２Ｈ，ｂｒｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．５４（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．２０（４Ｈ，ｍ），４．２８（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｓ），２．９２（４Ｈ，ｂｒｓ）．
【０２０３】
実施例３５：１−メチル−７−（３−ピリジニルメチル）−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン塩酸塩．
工程１．９−クロロ−１−メチル−７−（３−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン
標記化合物を、３−メトキシベンジルトリブチルスタンナンの代わりに３−（トリブチルスタンニルメチル）ピリジン（Ｂ．シメチエレ(B. Cimetiere)等, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 1381）を用い、実施例１９の工程３の手法により調製した。
Ｒｆ値：０．１８（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７および４．７Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７７−７．７２（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８および８．８Ｈｚ），７．３７−７．３２（１Ｈ，ｍ），４．４３（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｓ），３．３２（６Ｈ，ｓ）．
【０２０４】
工程２．１−メチル−７−（３−ピリジニルメチル）−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン塩酸塩
５０％水性酢酸（１０ｍｌ）中の９−クロロ−１−メチル−７−（３−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン（実施例３５、工程１、０．１７ｇ、０．５４ミリモル）の懸濁液を、１６時間還流した。室温に冷ました後、水（１０ｍｌ）を加えた。淡黄色固形物を濾過により集め、水（３０ｍｌ）で洗浄し、真空で乾燥して０．１３ｇ（８３％）の遊離塩基の標記化合物を淡黄色固形物として得た。固形物を１０％メタノール性塩酸（５ｍｌ）に溶解し、濃縮した。イソプロピルアルコールおよびジエチルエーテルからの再結晶により６８ｍｇ（３８％）の標記化合物を淡黄色固形物として得た。
融点：２５９℃（イソプロピルアルコールおよびジエチルエーテルから再結晶した）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３０７８，１６４１，１６０８，１５５４，１４８７，１４３１，１１８４，１１０７，８３３ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．９２（１Ｈ，ｓ），８．８９（１Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．３０（５Ｈ，ｓ）．
Ｃ１７Ｈ１４Ｎ４Ｏ・ＨＣｌ・０．１５Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，６１．９７；Ｈ，４．６８；Ｎ，１７．００．測定値：Ｃ，６１．７３；Ｈ，４．７０；Ｎ，１６．９２．
【０２０５】
実施例３６：７−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン．
工程１．７−ベンゾイル−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
無水酢酸（３．０ｍｌ）中の７−ベンジル−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン（実施例１１、工程３、８０ｍｇ、０．２８ミリモル）の懸濁液に、酸化クロム（ＶＩ）（６９ｍｇ、０．６９ミリモル）を室温で加えた。１６時間攪拌した後、黒色混合液を水（１０ｍｌ）に注ぎ入れ、２Ｎの水性塩化水素（２０ｍｌ）を加えた。混合液を酢酸エチル（５０ｍｌｘ２）で抽出し、飽和水性重炭酸ナトリウム（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒の除去により１０５ｍｇの黄色油状物質を得、メタノール／ジクロロメタン（１：２５）で溶出するシリカゲル（２０ｇ）のカラムでクロマトグラフィーにかけて５６ｍｇ（６７％）の標記化合物を淡黄色無定形固形物として得た。
Ｒｆ値：０．２０（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８および８．７Ｈｚ），７．８８−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．６８−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｓ）．
【０２０６】
工程２．（９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）（フェニル）メタノン
オキシ塩化燐（３ｍｌ）中の７−ベンゾイル−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン（実施例３６、工程１、３３ｍｇ、０．１１ミリモル）の溶液を、３時間還流した。蒸発後、残分を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２０ｍｌｘ２）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の除去により油性残分を得、酢酸エチル／ヘキサン（２：１）で展開する調製用薄層クロマトグラフィーにより精製して２４ｍｇ（６９％）の標記化合物を白色固形物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３２１（Ｍ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６および８．９Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，７．２Ｈｚ），７．６８−７．５４（３Ｈ，ｍ），４．５４（３Ｈ，ｓ）．
【０２０７】
工程３．（９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）（フェニル）メタノール
エタノール（９０ｍｌ）中の（９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）（フェニル）メタノン（実施例３６、工程２、２０５ｍｇ、０．６４ミリモル）の懸濁液に、０℃で水素化硼素ナトリウム（２４ｍｇ、０．６４ミリモル）を加えた。混合液を室温で１４時間攪拌した後、水（９０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１００ｍｌｘ２）で抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製により、１４１ｍｇ（６８％）の標記化合物を白色固形物として得た。
Ｒｆ値：０．２５（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１、二度展開した）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９および８．９Ｈｚ），７．４７−４．３１（５Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），４．５２（３Ｈ，ｓ），２．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）．
【０２０８】
工程４．７−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
標記化合物を、９−クロロ−７−（４−クロロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリンの代わりに（９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）（フェニル）メタノール（実施例３６、工程３）を用い、実施例１３の工程７の手法により調製した。
Ｒｆ値：０．１０（メタノール／ジクロロメタン＝１／９）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７５（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９および８．５Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４１−７．２１（５Ｈ，ｍ），５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），４．３０（３Ｈ，ｓ）．
【０２０９】
実施例３７：１−メチル−５−フェニル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
１−メチル−５−フェニル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の５−ブロモ−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン（実施例５、５０ｍｇ、０．１８ミリモル）、トリブチルフェニル錫（０．１２ｍｌ、０．３６ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６２ｍｇ、０．０５４ミリモル）および塩化リチウム（１９ｍｇ、０．４５ミリモル）の混合物を、１６時間還流した。室温に冷ました後、混合物を蒸発させ、酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、不溶性物質を濾去した。濾液を真空で濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（１／２）で展開する調製用薄層クロマトグラフィーにより精製した。得られた固形物を、ジエチルエーテルから再結晶して１７ｍｇ（３３％）の標記化合物を固形物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２７４（Ｍ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５８−７．４７（７Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２および８．３Ｈｚ），４．４２（３Ｈ，ｓ）．
【０２１０】
実施例３８：８−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン．
工程１．８−ブロモ−９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン
標記化合物を、３−フルオロアニリンの代わりに３−ブロモアニリンを用い、実施例３の工程１および２の手法により調製した。
Ｒｆ値：０．５０（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３４（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．５４（３Ｈ，ｓ）．
【０２１１】
工程２．９−クロロ−８−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン
飽和水性重炭酸ナトリウム（０．５ｍｌ）および１，２−ジメトキシエタン（２．５ｍｌ）の混合液中の８−ブロモ−９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン（実施例３８、工程１、１００ｍｇ、０．３３７ミリモル）、４−メトキシフェニルボロン酸（５６ｍｇ、０．３７１ミリモル）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２４ｍｇ、０．０３４ミリモル）の混合物を、５時間還流した。室温に冷ました後、混合物を、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒の除去により固形物を得、酢酸エチル／ヘキサン（１：５）で溶出するシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけて６５ｍｇ（６０％）の標記化合物を黄色固形物として得た。
Ｒｆ値：０．４５（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４０（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３および８．６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０および８．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３および６．８Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．４１（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ）．
【０２１２】
工程３．８−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
標記化合物を、７−ベンジル−９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリンの代わりに９−クロロ−８−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン（実施例３８、工程２）を用い、実施例１１の工程３の手法（ＣＪ−０２３２２４）により調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３０４（Ｍ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２および８．４Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３および８．４Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３および７．０Ｈｚ），４．１６（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ）．
【０２１３】
工程４．８−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
４８％臭化水素酸（１ｍｌ）および酢酸（１ｍｌ）中の８−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン（実施例３８、工程３、４１ｍｇ、０．１４ミリモル）の混合物を、７時間還流した。室温に冷ました後、混合物に水を加えた。生じた固形物を濾過により集めて、３７ｍｇ（９４％）の標記化合物を固形物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２９０（Ｍ＋）．
融点：＞３００℃（酢酸／水から再結晶した）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３１２，１６１２，１５８７，１５４５，１５１６，１４４７，１２５８，１２４０ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），９．２８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０および８．４Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３および８．４Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３および７．０Ｈｚ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．１６（３Ｈ，ｓ）．
Ｃ１７Ｈ１３Ｎ３Ｏ２・０．６Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，６７．５９；Ｈ，４．７４；Ｎ，１３．９１．測定値：Ｃ，６７．２１；Ｈ，４．５７；Ｎ，１３．７１．
【０２１４】
実施例３９：８−（３−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
工程１．９−クロロ−８−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン
標記化合物を、４−メトキシフェニルボロン酸の代わりに３−メトキシフェニルボロン酸を用い、実施例３８の工程２の手法（ＣＪ−０２４００１）により調製した。
Ｒｆ値：０．４５（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４０（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３および８．７Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９および８．７Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３および６．９Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９９−６．９２（３Ｈ，ｍ），４．４１（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ）．
【０２１５】
工程２．８−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
標記化合物を、７−ベンジル−９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリンの代わりに９−クロロ−８−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン（実施例３９、工程１）を用い、実施例１１の工程３の手法により調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３０４（Ｍ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０および８．６Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５および８．４Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８９−６．７７（４Ｈ，ｍ），４．１５（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ）．
【０２１６】
工程３．８−（３−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
標記化合物を、８−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オンの代わりに８−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン（実施例３９、工程２）を用い、実施例３８の工程４の手法により調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２９２（Ｍ＋＋１），２９０（Ｍ＋−１）．
融点：＞３００℃（酢酸／水から再結晶した）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２６５，３１５９，１６２２，１５９５，１５５３，１４２９，１１６１，９０７，７８１ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），９．２４（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０および８．４Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５および４．３Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３および６．８Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．１，２．４および８．１Ｈｚ），６．６５−６．６０（２Ｈ，ｍ），４．１６（３Ｈ，ｓ）．
Ｃ１７Ｈ１３Ｎ３Ｏ２・２．２Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，６１．７０；Ｈ，５．３０；Ｎ，１２．７０．測定値：Ｃ，６１．９２；Ｈ，４．９０；Ｎ，１２．５８．
【０２１７】
実施例４０：７−［３−ヒドロキシフェニル］−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
工程１．９−クロロ−７−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン
７−ブロモ−９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン（実施例１９、工程２、１００ｍｇ、０．３４ミリモル）、３−メトキシフェニルボロン酸（５６ｍｇ、０．３７ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２４ｍｇ、０．０３４ミリモル）、飽和水性重炭酸ナトリウム（２．０ｍｌ）および１，２−ジメトキシエタン（８．０ｍｌ）の混合物を、３０分間還流した。室温に冷ました後、混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（５０ｍｌｘ２）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒の除去により１２０ｍｇの褐色油状物質を得、酢酸エチル／ヘキサン（１：６）で溶出するシリカゲル（２０ｇ）のカラムでクロマトグラフィーにかけて６２ｍｇ（５７％）の標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
Ｒｆ値：０．２５（酢酸エチル／ヘキサン＝１／６）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０および９．０Ｈｚ），７．４９−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．０１−６．９８（１Ｈ，ｍ），４．５４（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ）．
【０２１８】
工程２．７−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
標記化合物を、９−クロロ−７−（４−クロロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリンの代わりに９−クロロ−７−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン（実施例４０、工程１）を用い、実施例１３の工程７の手法により調製した。
Ｒｆ値：０．４０（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．０５−８．００（１Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４５−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｓ），６．９９−６．９２（１Ｈ，ｍ），４．３３（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ）．
【０２１９】
工程３．７−（３−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
標記化合物を、８−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オンの代わりに７−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン（実施例４０、工程２）を用い、実施例３８の工程４の手法により調製した。
融点：＞２５０℃（酢酸／水から再結晶した）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３１９７，１５９３，１５４２，１４７３，１４０４，１３０３，１２０１，１１６１，６８２ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５７（Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４および８．８Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３２−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．１０（２Ｈ，ｍ），６．７８−６．７６（１Ｈ，ｍ），４．３３（３Ｈ，ｓ）．
Ｃ１７Ｈ１３Ｎ３Ｏ２・２Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，６２．３８；Ｈ，５．２３；Ｎ，１２．８４．測定値：Ｃ，６１．８３；Ｈ，４．６２；Ｎ，１３．９２．
【０２２０】
実施例４１：８−（４−アミノフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン塩酸塩．
工程１．９−クロロ−１−メチル−８−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン
標記化合物を、４−メトキシフェニルボロン酸の代わりに４−ニトロフェニルボロン酸を用い、実施例３８の工程２の手法により調製した。
Ｒｆ値：０．３０（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４３（１Ｈ，ｓ），８．３３−８．２７（３Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９および８．７Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３および６．９Ｈｚ），４．４１（３Ｈ，ｓ）．
【０２２１】
工程２．４−（９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−８−イル）アニリン
エタノール（４ｍｌ）および水（１．５ｍｌ）の混合液中の９−クロロ−１−メチル−８−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン（実施例４１、工程１、４５ｍｇ、０．１３ミリモル）、鉄粉末（３７ｍｇ、０．６７ミリモル）および塩化アンモニウム（０．７ｍｇ、０．０１３ミリモル）の混合物を、８時間還流した。室温に冷ました後、混合物を、セライトのパッドを介して濾過した。濾液を濃縮し、酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶解し、水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒の除去により４１ｍｇ（９９％）の標記化合物を固形物として得た。
Ｒｆ値：０．２５（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３９（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３および８．８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０および８．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５および７．０Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．４１（３Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｂｒｓ）．
【０２２２】
工程３．８−（４−アミノフェニル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン塩酸
５０％水性酢酸（２ｍｌ）中の４−（９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−８−イル）アニリン（実施例４１、工程２、４１ｍｇ、０．１３ミリモル）の混合物を、１８時間還流した。室温に冷ました後、飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍｌ）を混合物に加えた。生じた固形物を濾過により集め、水で洗浄し、乾燥した。得られた固形物を１０％メタノール性塩酸（３ｍｌ）に溶解し、混合液を室温で１８時間攪拌した。混合液を濃縮し、エタノールから再結晶して１９ｍｇ（４６％）の標記化合物を固形物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２９１（Ｍ＋＋１），２８９（Ｍ＋−１）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９および８．６Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３および８．４Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３および６．９Ｈｚ），４．１４（３Ｈ，ｓ）．
【０２２３】
実施例４２：（２Ｅ）−３−（１−メチル−９−オキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）−２−プロペン酸エチル．
工程１．（２Ｅ）−３−（９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）−２−プロペン酸エチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）中の９−クロロ−７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン（実施例１９、工程２、１ｇ、３．４ミリモル）、アクリル酸エチル（０．４２ｍｌ、３．９ミリモル）、トリエチルアミン（０．５３ｍｌ、３．８ミリモル）、酢酸パラジウム（７６ｍｇ、０．３４ミリモル）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（０．６２ｇ、２．０ミリモル）の混合物を、７時間１２０℃で攪拌した。混合物を室温に冷まし、セライトのパッドを介して濾過した。濾液を濃縮し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（５０ｍｌｘ２）で抽出し、有機層を合わせた。硫酸ナトリウム上での乾燥および蒸発後、残分を、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して０．７９ｇ（７４％）の標記化合物を淡黄色固形物として得た。
Ｒｆ値：０．２０（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６および９．２Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），４．５３（３Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
【０２２４】
工程２．（２Ｅ）−３−（１−メチル−９−オキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）−２−プロペン酸エチル（ＣＪ−０２４，０８０）
標記化合物を、７−ベンジル−９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリンの代わりに（２Ｅ）−３−（９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）−２−プロペン酸エチル（実施例４２、工程１）を用い、実施例１１の工程３の手法により調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２９７（Ｍ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．０７（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），４．３２（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
【０２２５】
実施例４３：３−（１−メチル−９−オキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）プロパンニトリル．
工程１．（２Ｅ）−３−（９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）−２−プロペンニトリル
標記化合物を、アクリル酸エチルの代わりにアクリロニトリルを用い、実施例４２の工程１の手法により調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２６８（Ｍ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４３（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９および９．２Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），４．５４（３Ｈ，ｓ）．
【０２２６】
工程２．（２Ｅ）−３−（１−メチル−９−オキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）−２−プロペンニトリル
標記化合物を、７−ベンジル−９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリンの代わりに（２Ｅ）−３−（９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）−２−プロペンニトリル（実施例４３、工程１）を用い、実施例１１の工程３の手法により調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２５０（Ｍ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．１３（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８および９．０Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），４．３１（３Ｈ，ｓ）．
【０２２７】
工程３．３−（１−メチル−９−オキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）−２−プロパンニトリル（ＣＪ−０２４，１３８）
エタノール（１５０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍｌ）の混合液中の（２Ｅ）−３−（１−メチル−９−オキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）−２−プロペンニトリル（実施例４３、工程２、７９ｍｇ、０．３２ミリモル）の懸濁液に、炭素担持１０％パラジウム４０ｍｇを加えた。混合物を、水素雰囲気下（１気圧）室温で３．５時間攪拌した。混合物をセライトのパッドを介して濾過した。濾液を蒸発させて５５ｍｇ（６９％）の標記化合物を黄色固形物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２５２（Ｍ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１および８．７Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．３１（３Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．ＮＨによる一つのシグナルは、観察されなかった。
【０２２８】
実施例４４：７−（３−アミノプロピル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン塩酸塩．
２Ｍのアンモニア−エタノール（１１ｍｌ）中の３−（１−メチル−９−オキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）−２−プロパンニトリル（実施例４３、工程３、３０ｍｇ、０．１２ミリモル）およびラネー−ニッケルの混合物を、水素雰囲気下（１気圧）室温で２４時間攪拌した。混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、濾液を蒸発させた。残分を、メタノール／ジクロロメタン（１：１００から１：２０）で溶出するシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけた。得られた７−（３−アミノプロピル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オンをメタノール性塩酸で処理し、生じた固形物をジエチルエーテルで洗浄した。２３ｍｇ（６５％）の標記化合物が固形物として得られた。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２５６（Ｍ＋）．
融点：＞３００℃（ジエチルエーテルから再結晶した）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８４（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．５４−７．４９（２Ｈ，ｍ），４．３１（３Ｈ，ｓ），２．８３−２．７４（４Ｈ，ｍ），１．９２−１．８７（２Ｈ，ｍ）．
Ｃ１４Ｈ１６Ｎ４Ｏ・１．１ＨＣｌ・Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，５３．４８；Ｈ，６．１２；Ｎ，１７．８２．測定値：Ｃ，５３．１２；Ｈ，５．７５；Ｎ，１７．５７．
【０２２９】
実施例４５：７−アニリノ−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
工程１．９−クロロ−１−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン
１−メチル−７−ニトロ−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン（（ステパノブ(Stepanov)等, Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.), 1985, 21, 905）、０．１３ｇ、０．５３ミリモル）およびオキシ塩化燐（３ｍｌ）の混合物を、３時間還流した。蒸発後、得られた残分を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の除去により残分を得、酢酸エチル／ジクロロメタン／ヘキサン（１：４：４）で溶出するシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけて１０４ｍｇ（７８％）の標記化合物を固形物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２６２（Ｍ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３および９．５Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．４８（３Ｈ，ｓ）．
【０２３０】
工程２．９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−アミン
標記化合物を、９−クロロ−１−メチル−８−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリンの代わりに９−クロロ−１−メチル−７−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン（実施例４５、工程１）を用い、実施例４１の工程２の手法により調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２５６（Ｍ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３８（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１および９．３Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．１４（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３５（３Ｈ，ｓ）．
【０２３１】
工程３．９−クロロ−１−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−アミン
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−アミン（実施例４５、工程２、０．１６ｇ、０．７ミリモル）、フェニルボロン酸（０．１７ｇ、１．４ミリモル）、トリエチルアミン（０．３９ｍｌ、２．８ミリモル）および酢酸銅（０．２５ｇ、１．４ミリモル）の混合物を、室温で３．５時間および還流温度で２２時間攪拌した。セライトのパッドを介した濾過後、濾液をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の除去により残分を得、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけて２３ｍｇ（１０％）の標記化合物を固形物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３０８（Ｍ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３２（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２および９．５Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３２−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．４６（３Ｈ，ｓ）．
【０２３２】
工程４．７−アニリノ−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
標記化合物を、７−ベンジル−９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリンの代わりに９−クロロ−１−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−アミン（実施例４５、工程３）を用い、実施例１１の工程３の手法（ＣＪ−０２３，２２４）により調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２９０（Ｍ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．６８（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．４９（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３０（３Ｈ，ｓ）．
【０２３３】
実施例４６：Ｎ−（１−メチル−９−オキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）ベンズアミド．
工程１．Ｎ−（９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）ベンズアミド
ピリジン（８ｍｌ）中の９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−アミン（実施例４５、工程２、０．１ｇ、０．４３ミリモル）および塩化ベンゾイル（０．０６ｍｌ、０．５２ミリモル）の混合物を、室温で４時間攪拌した。濃縮後、残分をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、２Ｍの塩酸（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の除去により残分を得、酢酸エチル／ヘキサン（２：１）で溶出するシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけて４１ｍｇ（２８％）の標記化合物を白色固形物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３３６（Ｍ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｄ，９．３Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９９−７．９６（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３および９．３Ｈｚ），７．６２−７．４８（３Ｈ，ｍ），４．５２（３Ｈ，ｓ）．
【０２３４】
工程２．Ｎ−（１−メチル−９−オキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）ベンズアミド
標記化合物を、７−ベンジル−９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリンの代わりにＮ−（９−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−７−イル）ベンズアミド（実施例４６、工程１）を用い、実施例１１の工程３の手法（ＣＪ−０２３，２２４）により調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３１８（Ｍ＋）．
融点：＞３００℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８３（１Ｈ，ｓ），１０．４５（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４および９．３Ｈｚ），８．０２−８．００（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．６１−７．５０（４Ｈ，ｍ），４．３２（３Ｈ，ｓ）．
Ｃ１８Ｈ１４Ｎ４Ｏ２・１．４Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，６２．９３；Ｈ，４．９３；Ｎ，１６．３１．測定値：Ｃ，６２．８０；Ｈ，４．３９；Ｎ，１５．８１．
【０２３５】
実施例４７：４−エチル−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
工程１．１−メチル−４−［（４−メチルフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
５％水性炭酸ナトリウム（６０ｍｌ）中の４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（（Ｙ．Ａ．マナエブ等, J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transl.), 1982, 52, 2291）、２．９２ｇ、１１．６ミリモル）、ｐ−トルイジン（６．２０ｇ、５７．９ミリモル）および銅粉末（１．１７ｇ、１８．４ミリモル）の混合物を、１００℃で５時間攪拌した。室温に冷ました後、、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）および２Ｎの水性水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）を加えた。この混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、２Ｎの水酸化ナトリウム（２００ｍｌ）およびエーテル（１００ｍｌ）で洗浄した。分離した水層をエーテル（１００ｍｌ）で洗浄し、再度セライトのパッドを介して濾過し、濃塩酸で酸性にした。析出物を濾過により集め、水で洗浄して１．７７ｇ（７６．６ミリモル、６６％）の標記化合物を灰色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２３１（Ｍ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６１（１Ｈ，ｓ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．００（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ）．ＮＨおよびＣＯ２Ｈによる二つのシグナルは、観察されなかった。
【０２３６】
工程２．１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン（ＵＫ−２６４，６５０）
オキシ塩化燐（３０ｍｌ）中の１−メチル−４−［（４−メチルフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（実施例４７、工程１、１．００ｇ、４．３２ミリモル）の溶液を、４５分間還流した。室温に冷ました後、余分なオキシ塩化燐を真空で除去した。褐色残分に、水（１５ｍｌ）および酢酸（１５ｍｌ）を加え、２２時間還流した。室温に冷ました後、溶媒を真空で除去した。褐色残分をメタノールで洗浄して４４８ｍｇ（２．１０ミリモル、４９％）の標記化合物を淡灰色固形物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２１３（Ｍ＋）．
融点：＞３００℃．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２４２，３１９２，３１４４，３０９６，２３６１，２３４３，１６３８，１５９５，１５４１，１４９１，１３９６，１２５０，１２１１，１１３２，９５７，８０４，６６９ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．４Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．３０（３Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ）．
Ｃ１２Ｈ１１Ｎ３Ｏから算定した理論値：Ｃ，６７．５９；Ｈ，５．２０；Ｎ，１９．７１．測定値：Ｃ，６７．２８；Ｈ，５．２８；Ｎ，１９．７５．
【０２３７】
工程３．４−エチル−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン（ＣＪ−０２２８４１）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン（実施例４７、工程２、２１ｍｇ、０．０１ミリモル）、ヨードエタン（０．０２ｍｌ、０．２５ミリモル）および炭酸カリウム（４１ｍｇ、０．２９ミリモル）の混合物を、１００℃で２時間攪拌した。室温に冷ました後、溶媒を真空で除去した。残分を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、水（２０ｍｌ）で洗浄した。溶媒の除去により黄色固形物を得、ヘキサンで洗浄して１１ｍｇ（４７％）の標記化合物を黄色固形物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２４１（Ｍ＋）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２９８０，１６３８，１５９９，１５２８，１４７７，１４３７，１３７９，１３０８，１２９０，１１８２，１０８６，１０４０，９６２，８７４，７５４ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４および８．９Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３２（３Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
【０２３８】
実施例４８：４−ブチル−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中で６０−７２％、３８ｍｇ、０．９４ミリモル）の懸濁液に、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン（実施例４７、工程２、１００ｍｇ、０．４６９ミリモル）の懸濁液を０℃で加えた。３０分後、１−ヨードブタン（０．１１ｍｌ、０．９４ミリモル）を加えた。混合液を、室温で３時間および７０℃で４時間攪拌した。室温に冷ました後、水（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌｘ２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮した。得られた固形物を、ヘキサンで洗浄して６７ｍｇ（５３％）の標記化合物を黄色固形物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２６９（Ｍ＋）．
融点：２６２℃．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２９５７，２９３２，２８６４，１６３６，１６０３，１５３３，１４７７，１４４１，１３７７，１３２５，１３００，１２０４，１１８４，９５９，８０６，７８９ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４および８．２Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．４６（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．４９（３Ｈ，ｓ），１．９２−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．５２−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
【０２３９】
実施例４９：４−ヘキシル−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
標記化合物を、１−ヨードブタンの代わりに１−ヨードヘキサンを用い、実施例４８の手法により調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２９７（Ｍ＋）．
融点：８０−８２℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４および８．８Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．３７（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），１．７８（２Ｈ，五重線、Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４８−１．２５（６Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
【０２４０】
実施例５０：４−（５−ヨードペンチル）−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オンＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の、ヘキサンで洗浄し真空で乾燥した水素化ナトリウム（鉱油中で６０−７２％、０．１４ｇ、３．５ミリモル）の懸濁液に、１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン（実施例４７、工程２、０．５ｇ、２．３ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を０℃で加えた。混合液を室温に温め、１時間攪拌した。１，５−ジヨードペンタン（１．７４ｍｌ、１１．７ミリモル）を０℃で加えた後、混合液を室温で２日間放置した。更なる水素化ナトリウム（鉱油中で６０−７２％、９２ｍｇ、２．３ミリモル）を室温で加えた。混合液を、６時間攪拌し、水で反応停止し、酢酸エチル（５０ｍｌｘ２）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製により４３６ｍｇ（４６％）の標記化合物を黄色固形物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４０９（Ｍ＋）．
融点：１２３℃．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２９３０，２８６２，１６３８，１６０９，１５３１，１４３５，１３０４，１２０４，１１７１，９５７，７９７ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３７（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２および８．９Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．４６（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４９（３Ｈ，ｓ），１．９３−１．８５（４Ｈ，ｍ），１．６０−１．５６（２Ｈ，ｍ）．
Ｃ１７Ｈ２０ＩＮ３Ｏから算定した理論値：Ｃ，４９．８９；Ｈ，４．９３；Ｎ，１０．２７．測定値：Ｃ，５０．２１；Ｈ，５．０２；Ｎ，１０．３０．
【０２４１】
実施例５１：（１，７−ジメチル−９−オキソ−１，９−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−４−イル）アセトニトリル
標記化合物を、１−ヨードエタンの代わりにブロモアセトニトリルを用い、実施例４７の工程３の手法により調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２５２（Ｍ＋）．
融点：２１４−２１９℃．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３１０３，２３６１，２３４１，１６３４，１６０７，１５３３，１４７９，１４３５，１３０６，１２８６，１１８４，１０４０，９９３，９５９，８０８ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０８（１Ｈ，ｓ），８．０８−８．０５（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．６０（２Ｈ，ｍ），５．６０（２Ｈ，ｓ），４．２１（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ）．
Ｃ１４Ｈ１２Ｎ４Ｏ・０．１Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，６６．１８；Ｈ，４．８４；Ｎ，２２．０５．測定値：Ｃ，６６．１６；Ｈ，４．８０；Ｎ，２１．７８．
【０２４２】
実施例５２：２−（１，７−ジメチル−９−オキソ−１，９−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−４−イル）アセトアミド（ＣＪ−０２２，９７２）．
２−メチル−２−プロパノール（５ｍｌ）中の（１，７−ジメチル−９−オキソ−１，９−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−４−イル）アセトニトリル（実施例５１、６９ｍｇ、０．２７ミリモル）の８５℃で温めた溶液に、粉末水酸化カリウム（７６ｍｇ、１．４ミリモル）を加えた。混合液を、８５℃で１０分間攪拌した。約４０℃に冷ました後、混合液を水（３０ｍｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３０ｍｌｘ３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮した。残分を、ジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルで洗浄して４３ｍｇ（５９％）の標記化合物を黄色固形物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２７０（Ｍ＋）．
融点：２４７−２５２℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４および８．９Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８７（２Ｈ，ｓ），４．２０（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ）．
Ｃ１４Ｈ１４Ｎ４Ｏ２・０．１５Ｃ４Ｈ８Ｏ２（酢酸エチル）から算定した理論値：Ｃ，６１．８５；Ｈ，５．４０；Ｎ，１９．７６．測定値：Ｃ，６１．４６；Ｈ，５．３１；Ｎ，１９．９２．
【０２４３】
実施例５３：１，７−ジメチル−４−［２−（メチルスルファニル）エチル］−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中の、ヘキサンで洗浄し真空で乾燥した水素化ナトリウム（鉱油中で６０−７２％、２２５ｍｇ、５．６ミリモル）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン（実施例４７、工程２、０．８０ｇ、３．７５ミリモル）の溶液を０℃で加えた。混合液を、０℃で１０分間および室温で２時間攪拌した。クロロメチルメチルスルフィド（０．８７ｍｌ、７．５ミリモル）を０℃で加え、混合液を室温で１０．５時間攪拌した。更に、水素化ナトリウム（鉱油中で６０−７２％、６８ｍｇ、２．８ミリモル）およびクロロメチルメチルスルフィド（０．８７ｍｌ、７．５ミリモル）を加えた。２時間後、混合液を、１５．５時間５０℃で加熱した。混合液を食塩水（５０ｍｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（５０ｍｌｘ２）で抽出した。有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製により０．４６ｇ（４３％）の標記化合物を淡黄色固形物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２８７（Ｍ＋）．
融点：１２５℃．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３０９９，２９２２，２８６０，１６３６，１６０３，１５２８，１４７７，１４３９，１３０８，１２９６，１２７１，１２５４，１２０２，１１７８，１０９９，１０４７，１００３，９５９，８００，６７９，６６７ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３６（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３および８．７Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．４６（３Ｈ，ｓ），４．４９−４．４０（２Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ）．
Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３ＯＳから算定した理論値：Ｃ，６２．６９；Ｈ，５．９６；Ｎ，１４．６２．測定値：Ｃ，６２．４８；Ｈ，５．７４；Ｎ，１４．５４．
【０２４４】
実施例５４：４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン（ＵＫ−２６４６５０）（実施例４７、工程２、１００ｍｇ、０．３７５ミリモル）、塩化３−（ジメチルアミノ）プロピル塩酸塩（１７８ｍｇ、１．１３ミリモル）および炭酸カリウム（３１１ｍｇ、２．２５ミリモル）の混合液を、１００℃で６時間攪拌した。室温に冷ました後、水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌｘ３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。この残分（１０６ｍｇ）に、メタノール性塩酸を加え、混合液を真空で濃縮した。固形物を、エタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶して９９ｍｇ（７９％）の標記化合物を黄色固形物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２９８（Ｍ＋）．
融点：２４０℃（エタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶した）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４９９，３４２５，３０８４，２９４０，２６８０，２４７５，１６４１，１６１１，１５３３，１４７７，１４４３，１３１３，１１８４，１０４３，８１４，７８３ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２および８．６Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３３（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．１０（２Ｈ，ｍ），２．７６（６Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．０５（２Ｈ，ｍ）．
Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ・ＨＣｌ・０．８Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，５８．４６；Ｈ，７．１０；Ｎ，１６．０４．測定値：Ｃ，５８．６１；Ｈ，７．０３；Ｎ，１５．９９．
【０２４５】
実施例５５：４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン塩酸塩．
標記化合物を、塩化３−（ジメチルアミノ）プロピル塩酸塩の代わりに塩化２−（ジメチルアミノ）エチル塩酸塩を用い、実施例５４の手法により調製した。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２８４（Ｍ＋）．
融点：２５５℃（メタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶した）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４８５，３４２３，２９２６，２５８１，１４６３，１６３８，１６０９，１５３７，１４８１，１４４１，１３１０，１２９０，１２０７，１１９２，１０１１，９６６，８１４，７８３ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３５（１Ｈ，ｂｒ），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２および８．９Ｈｚ），４．８５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３３（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．４０（２Ｈ，ｍ），２．９０（６Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ）．
Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４Ｏ・ＨＣｌ・０．７Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，５７．６４；Ｈ，６．７７；Ｎ，１６．８０．測定値：Ｃ，５７．５８；Ｈ，６．６７；Ｎ，１６．５１．
【０２４６】
実施例５６：１，７−ジメチル−４−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン塩酸塩．
標記化合物を、塩化３−（ジメチルアミノ）プロピル塩酸塩の代わりに４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩を用い、実施例５４の手法により調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３２６（Ｍ＋）．
融点：２４４−２４９℃（メタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶した）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４３０，３０８２，２８７４，２３８６，１６３６，１６０１，１５２９，１４７７，１４４３，１３１５，１２０７，１１９２，１１３２，１０９４，１０３４，９６２，８７２，８４１，８２７，７５６ｃｍ−１．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４および８．４Ｈｚ），４．９２−４．８１（２Ｈ，ｍ），４．３６（３Ｈ，ｓ），４．１２−４．００（２Ｈ，ｍ），３．９１−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．４５（４Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ）．ＣＨ２による一つのシグナルは、観察されなかった。
Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ２・ＨＣｌ・０．１Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，５９．２９；Ｈ，６．４１；Ｎ，１５．３６．測定値：Ｃ，５９．１４；Ｈ，６．４６；Ｎ，１５．３０．
【０２４７】
実施例５７：４−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン塩酸塩．
工程１．４−（４−ヨードブチル）−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
標記化合物を、１，５−ジヨードペンタンの代わりに１，４−ジヨードブタンを用い、実施例５０の手法により調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３９５（Ｍ＋）．
融点：１５０℃．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３７３６，２９５０，１６３８，１６０１，１５２２，１５０８，１４７４，１４３７，１３１３，１１７８，８０４ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４および８．６Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．４６（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．０７−１．９２（４Ｈ，ｍ）．
Ｃ１６Ｈ１８ＩＮ３Ｏ・０．１Ｃ６Ｈ１４から算定した理論値：Ｃ，４９．３７；Ｈ，４．８４；Ｎ，１０．４０．測定値：Ｃ，４９．３０；Ｈ，４．７４；Ｎ，１０．４１．
【０２４８】
工程２．４−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
４−（４−ヨードブチル）−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン（実施例５７、工程１、０．１０ｇ、０．２５ミリモル）、水性ジメチルアミン溶液（約５０％、９１ｍｇ、１．０ミリモル）およびエタノール（１０ｍｌ）の混合液を、９時間還流した。４５ｍｇのジメチルアミン溶液（０．５ミリモル）を加え、その結果できた混合液を１時間攪拌した。混合液を蒸発させ、飽和水性重炭酸ナトリウム（３０ｍｌ）で塩基性にし、ジクロロメタン（３０ｍｌｘ２）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮後、残分を、メタノール／ジクロロメタン（１：９）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して７５ｍｇ（９５％）の標記化合物を白色固形物として得た。
Ｒｆ値：０．３５（メタノール／ジクロロメタン＝１／９）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４および８．６Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３２（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．１１（６Ｈ，ｓ），１．７５（２Ｈ，五重線，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．５１（２Ｈ，五重線，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
【０２４９】
工程３．４−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン塩酸塩
４−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン（実施例５７、工程２、７５ｍｇ、０．２４ミリモル）を、メタノール性塩酸（２ｍｌ）で処理した。混合液を濃縮して固形物を得、２−プロパノールから再結晶した。５１ｍｇ（６０％）の標記化合物を、白色固形物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３１２（Ｍ＋）．
融点：２４０℃（２−プロパノールから再結晶した）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２９２４，２５６５，２４６９，１６３８，１６０７，１５３３，１４８７，１４３３，１３１２，１２０３，１１８８，１０５３，１００１，９５５，８２６，７９７，７８３ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２および９．２Ｈｚ），４．４５−４．３８（２Ｈ，ｍ），４．３２（３Ｈ，ｓ），３．０８−３．００（２Ｈ，ｍ），２．７０（６Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），１．８０−１．７０（４Ｈ，ｍ）．
Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４Ｏ・ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，６０．４１；Ｈ，７．３２；Ｎ，１５．６５．測定値：Ｃ，６０．２３；Ｈ，７．２２；Ｎ，１５．５４．
【０２５０】
実施例５８：４−［６−（ジメチルアミノ）ヘキシル］−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン塩酸塩．
工程１．４−（６−ヨードヘキシル）−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
標記化合物を、１，５−ジヨードペンタンの代わりに１，６−ジヨードヘキサンを用い、実施例５０の手法により調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４２３（Ｍ＋）．
融点：１３５℃．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２９３９，２８５３，１６３８，１６０１，１５２８，１４７４，１４３５，１３０８，１１７３，８１８，８０２ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４および８．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．４７（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４９（３Ｈ，ｓ），１．９２−１．７９（４Ｈ，ｍ），０．４８−１．４５（４Ｈ，ｍ）．
Ｃ１８Ｈ２２ＩＮ３Ｏから算定した理論値：Ｃ，Ｃ，５１．０８；Ｈ，５．２４；Ｎ，９．９３．測定値：Ｃ，５１．４７；Ｈ，５．４１；Ｎ，９．８８．
【０２５１】
工程２．４−［６−（ジメチルアミノ）ヘキシル］−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
標記化合物を、４−（４−ヨードブチル）−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オンの代わりに４−（６−ヨードヘキシル）−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン（実施例５８、工程１）を用い、実施例５７の工程２の手法により調製した。
Ｒｆ値：０．３５（メタノール／ジクロロメタン＝１／９）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２および９．２Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．４６（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．３１−２．２２（２Ｈ，ｍ），１．８９−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．４９−１．４０（６Ｈ，ｍ）．
【０２５２】
工程３．４−［６−（ジメチルアミノ）ヘキシル］−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン塩酸塩
標記化合物を、４−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オンの代わりに４−［６−（ジメチルアミノ）ヘキシル］−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン（実施例５８、工程２）を用い、実施例５７の工程３の手法により調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３４０（Ｍ＋）．
融点：２１０℃（２−プロパノール／酢酸エチルから再結晶した）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４５２，３３６４，３２６７，２９４５，２７１９，１６３８，１６０１，１５３１，１４７４，１４３３，１３１２，１２０９，１１８０，１１６１，１１０１，９５９，８１８，７８５ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３７（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．４６（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｍ），２．７６（６Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），１．８９（４Ｈ，ｍ），１．４７（４Ｈ，ｍ）．
Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４Ｏ・ＨＣｌ・２．５Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，５６．９３；Ｈ，８．１２；Ｎ，１３．２８．測定値：Ｃ，５７．３２；Ｈ，８．３７；Ｎ，１３．３６．
【０２５３】
実施例５９：４−（３−アミノプロピル）−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン塩酸塩．
工程１．４−（３−ヨードプロピル）−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オンと４−アリル−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オンの混合物
標記化合物を、１−ヨードブタンの代わりに１，３−ジヨードプロパンを用い、実施例４８の手法により１：１の比率の分離できない混合物として調製した。Ｒｆ値：０．２６（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）．
【０２５４】
工程２．４−（３−アジドプロピル）−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の４−（３−ヨードプロピル）−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オンと４−アリル−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オンの分離できない混合物（実施例５９、工程１、１．０２ｇ）の溶液に、アジ化ナトリウム（０．５２ｇ、８．０ミリモル）を加えた。懸濁液を７０℃で１６時間および９０℃で６時間加熱した。水（３０ｍｌ）を加え、混合液を酢酸エチル（３０ｍｌｘ２）で抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して標記化合物と４−アリル−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オンの混合物を１：１の比率（０．９１ｇ）で得た。
Ｒｆ値：０．３０（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）．
４−（３−アジドプロピル）−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オンの１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．５６−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．４６（３Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．１２（２Ｈ，五重線，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
【０２５５】
工程３．４−（３−アミノプロピル）−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
４−（３−アジドプロピル）−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オンと４−アリル−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オンの混合物（実施例５９、工程２、０．９３ｇ）を、エタノール（１５ｍｌ）に溶解した。混合液を、炭素担持１０％パラジウム０．１９ｇの存在下、４気圧の水素下、室温で５時間攪拌した。混合液をセライトのパッドを介して濾過し、濾液を真空で濃縮した。残分を、メタノール／ジクロロメタン（１：１００）で溶出する塩基性シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して０．２８ｇの標記化合物を固形物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２７０（Ｍ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９および８．９Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３２（３Ｈ，ｓ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．４４（３Ｈ，ｓ），１．８１（２Ｈ，五重線，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ＮＨ２による一つのシグナルは、観察されなかった。
【０２５６】
工程４．４−（３−アミノプロピル）−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン塩酸塩
標記化合物を、４−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オンの代わりに４−（３−アミノプロピル）−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン（実施例５９、工程３）を用い、実施例５７の工程３の手法により調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２７０（Ｍ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１８（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９２（２Ｈ，ｂｒｓ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．９Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３２（３Ｈ，ｓ），２．９６−２．８６（２Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．０９−１．９８（２Ｈ，ｍ）．ＮＨ２による一つのシグナルは、観察されなかった。
【０２５７】
実施例６０：Ｎ−［３−（１，７−ジメチル−９−オキソ−１，９−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−４−イル）プロピル］メタンスルホンアミド．
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の４−（３−アミノプロピル）−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン（実施例５９、工程３、０．１０ｇ、０．３７ミリモル）の懸濁液に、１０滴のピリジンおよび１０滴の塩化メタンスルホニルを室温で加えた。混合液を室温で６０時間攪拌し、ジクロロメタン（４０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を２Ｎの塩酸（２０ｍｌ）および飽和水性重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残分を、メタノール／ジクロロメタン（１：９）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた固形物を、酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶して２９ｍｇ（２２％）の標記化合物を淡黄色固形物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３４８（Ｍ＋）．
融点：１７９℃（酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶した）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３１４０，２９１０，１６４０，１５９９，１５２８，１４３９，１３２９，１１５５，７８５ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４および８．９Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．６６（３Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．４２−４．３７（１Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９７（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．１６（２Ｈ，五重線，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４Ｏ３Ｓ・０．４Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，５４．０４；Ｈ，５．９０；Ｎ，１５．７５．測定値：Ｃ，５４．１３；Ｈ，５．６２；Ｎ，１５．５０．
【０２５８】
実施例６１：４−｛３−［エチル（メチル）アミノ］プロピル｝−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン塩酸塩．
工程１．４−｛３−［エチル（メチル）アミノ］プロピル｝−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
標記化合物を、４−（３−ヨードプロピル）−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オンと４−アリル−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オンの分離できない混合物（実施例５９、工程１）および、ジメチルアミンの代わりにＮ−エチルメチルアミンを用い、実施例５７の工程２の手法により調製した。標記化合物と４−アリル−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オンを、メタノール／ジクロロメタン（１：９）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより分離できた。Ｒｆ値：０．３０（メタノール／ジクロロメタン＝１／９）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９および８．６Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３２（３Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．３７−２．２８（４Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），１．８７（２Ｈ，五重線，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
【０２５９】
工程２．４−｛３−［エチル（メチル）アミノ］プロピル｝−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン塩酸塩標記化合物を、４−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オンの代わりに４−｛３−［エチル（メチル）アミノ］プロピル｝−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン（実施例６１、工程１）を用い、実施例５７の工程３の手法により調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３１２（Ｍ＋）．
融点：２１３℃（ジイソプロピルエーテルから再結晶した）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４１８，２９５１，２６８７，１６３８，１６０９，１５３１，１４７７，１４４５，１３１３，１１８６，１０４７，８２０ｃｍ−１．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３６（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．６２−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．５５−４．５１（２Ｈ，ｍ），４．４５（３Ｈ，ｓ），３．１４（２Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｍ），２．６９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．６５−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
【０２６０】
実施例６２：４−（２−クロロエチル）−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン（ＣＪ−０２３，２３０）工程１．４−［２−（ベンジルオキシ）エチル］１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
標記化合物を、ヨードエタンの代わりにベンジル２−ブロモエチルエーテルを用い、実施例４７の工程３の手法により調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋）．
融点：１１６−１１９℃．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２９２０，２８３０，１６３８，１６０７，１５３１，１４７７，１４３７，１３１０，１２１３，１１２３，１０４２，８０４，７３３，６９４ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１および８．７Ｈｚ），７．２４−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．０９−７．０２（２Ｈ，ｍ），４．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｓ），４．３１（３Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．４４（３Ｈ，ｓ）．
Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ２から算定した理論値：Ｃ，Ｃ，７２．６０；Ｈ，６．０９；Ｎ，１２．０９．測定値：Ｃ，７２．５１；Ｈ，６．０８；Ｎ，１２．０５．
【０２６１】
工程２．４−（２−ヒドロキシエチル）−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
酢酸（３０ｍｌ）中の４−［２−（ベンジルオキシ）エチル］１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン（実施例６２、工程１、６７０ｍｇ、１．９３ミリモル）および炭素担持１０％パラジウム（５００ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下（４気圧）室温で１２時間攪拌した。混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、濾液を真空で濃縮して４９８ｍｇ（１００％）の標記化合物を黄色固形物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２５７（Ｍ＋）．
融点：２１４−２１５℃．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３６４，３１２３，１７２２，１６３８，１５９７，１５２９，１４４１，１３１０，１２６３，１２０７，１０８２，１０６１，１０４０，９６２，８５０，８０６，７８３ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９および８．６Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．３１（３Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．４３（３Ｈ，ｓ）．
【０２６２】
工程３．４−（２−クロロエチル）−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の４−（２−ヒドロキシエチル）−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン（実施例６２、工程２、４６８ｍｇ、１．８２ミリモル）の溶液に、塩化チオニル（０．２０ｍｌ、２．７ミリモル）を滴下した。室温で２時間攪拌した後、混合液を真空で濃縮し、水（１００ｍｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍｌｘ３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残分を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１．５から酢酸エチルのみ）で溶出するシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけて１５１ｍｇ（３０％）の標記化合物を白色固形物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２７５（Ｍ＋）．
融点：１９６℃．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：１６３８，１６０７，１５３３，１４７５，１４４３，１３１３，１２７１，１２０４，１１８８，１１５１，１０１１，９５７，８０８，７８５，７４３，６６５ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４および８．９Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．３２（３Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．４４（３Ｈ，ｓ）．
Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏから算定した理論値：Ｃ，６０．９８；Ｈ，５．１２；Ｎ，１５．２４．測定値：Ｃ，６１．０５；Ｈ，５．２４；Ｎ，１５．１３．
【０２６３】
実施例６３：４−（２−アミノエチル）−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン塩酸塩．
工程１．４−（２−アジドエチル）−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）中の４−（２−クロロエチル）−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン（実施例６２、工程３、１０９ｍｇ、０．３９６ミリモル）の溶液に、アジ化ナトリウム（７７ｍｇ、１．２ミリモル）を室温で加えた。その結果できた混合液を７０℃で９．５時間加熱した。室温に冷ました後、水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌｘ３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮して１１０ｍｇ（９９％）の標記化合物を黄色固形物として得た。
Ｒｆ値：０．３８（酢酸エチル／ヘキサン＝２／１）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０および８．６Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．３２（３Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．４４（３Ｈ，ｓ）．
【０２６４】
工程２．４−（２−アミノエチル）−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン塩酸塩
エタノール（１５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍｌ）の混合液中の４−（２−アジドエチル）−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン（実施例６３、工程１、１１０ｍｇ、０．３９１ミリモル）および炭素担持１０％パラジウム（１５０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下（４気圧）室温で６時間攪拌した。触媒を、セライトのパッドを介した濾過により除去し、濾液を真空で濃縮した。残分を、メタノール性塩酸（５ｍｌ）で処理し、得られた固形物をメタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶して５０ｍｇ（４４％）の標記化合物を黄色固形物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２５６（Ｍ＋）．
融点：＞２８０℃（メタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶した）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．０９（２Ｈ，ｂｒｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１および８．４Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３３（３Ｈ，ｓ），３．２０（２Ｈ，ｂｒｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ）．
Ｃ１４Ｈ１６Ｎ４Ｏ・ＨＣｌ・０．８Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，５４．７４；Ｈ，６．１０；Ｎ，１８．２４．測定値：Ｃ，５４．９４；Ｈ，６．２２；Ｎ，１７．９４．
【０２６５】
実施例６４：１，７−ジメチル−４−（４−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
工程１．４−（１，７−ジメチル−９−オキソ−１，９−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−４−イル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルスルホキシド（１５ｍｌ）中の１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン（実施例４７、工程２、０．１ｇ、０．４７ミリモル）、４−［（メチルスルホニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（（リースン(Leeson)等, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 1285）、０．６６ｇ、２．４ミリモル）および炭酸カリウム（０．１３ｇ、０．９４ミリモル）の混合液を、８５℃で４６．５時間加熱した。反応混合液をトルエン／酢酸エチル（１：３、３０ｍｌ）で希釈し、水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の除去により残分を得、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけて４９ｍｇ（２６％）の標記化合物を薄茶色固形物として得た。
Ｒｆ値：０．５５（酢酸エチル／ジクロロメタン／トルエン＝２０／２０／１）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３８（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．５８−７．４６（２Ｈ，ｍ），４．８５−４．６８（１Ｈ，ｍ），４．４５（３Ｈ，ｓ），４．４５−４．３７（２Ｈ，ｍ），２．９９−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），１．９１−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．５４（９Ｈ，ｓ）．
【０２６６】
工程２．１，７−ジメチル−４−（４−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の４−（１，７−ジメチル−９−オキソ−１，９−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−４−イル）−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例６４、工程１、６２ｍｇ、０．１６ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．０３ｍｌ、０．３９ミリモル）を加え、混合液を室温で７時間および４５℃で２１時間攪拌した。蒸発後、残分をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の除去により２２ｍｇ（４７％）の標記化合物を白色固形物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２９６（Ｍ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３２（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４および９．０Ｈｚ），４．３２（３Ｈ，ｓ），３．１３−３．０９（２Ｈ，ｍ），２．７９−２．７２（３Ｈ，ｍ），２．５０−２．４６（２Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），１．６８（２Ｈ，ｍ）．ＮＨによる一つのシグナルは、観察されなかった。
【０２６７】
実施例６５：１，７−ジメチル−４−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン塩酸塩．
工程１．１，７−ジメチル−４−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の１，７−ジメチル−４−（４−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン（実施例６４、工程２、３４ｍｇ、０．１１ミリモル）の溶液に、３Ｍの硫酸（５６μｌ、０．１７ミリモル）とホルマリン（２９ｍｇ）の混合液を０℃で加えた。水素化硼素ナトリウム（５．１ｍｇ、０．１４ミリモル）を加え、その結果できた混合液を室温で１２時間攪拌した。混合液を、２Ｎの水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（２０ｍｌｘ２）で抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。得られた残分を、メタノール／ジクロロメタン（１：９）で展開する調製用薄層クロマトグラフィーにより精製して２４ｍｇ（６７％）の標記化合物を白色固形物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３１０（Ｍ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４および９．０Ｈｚ），４．３２（３Ｈ，ｓ），３．００−２．９０（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．２５（５Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），１．７８−１．７５（２Ｈ，ｍ）．
【０２６８】
工程２．１，７−ジメチル−４−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン塩酸塩
標記化合物を、４−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オンの代わりに１，７−ジメチル−４−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン（実施例６５、工程１）を用い、実施例５７の工程３の手法により調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３１０（Ｍ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３７（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．６６−７．６２（１Ｈ，ｍ），４．３３（３Ｈ，ｓ），３．６７−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．００−２．２７（５Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．０５−１．９７（２Ｈ，ｍ）．
【０２６９】
実施例６６：４−｛［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン塩酸塩．
工程１．４−｛［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン（実施例４７、工程２、０．２５ｇ、１．２ミリモル）、１−（４−ヨードフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（（スタンコ(Stanko)等, J. Org. Chem. USSR (Engl. Transl.), 1985, 21, 514）、１．５３ｇ、５．９ミリモル）、酸化銅（ＩＩ）（０．１２５ｇ、１．５７ミリモル）および炭酸カリウム（０．８１ｇ、５．９ミリモル）の混合物を、４５時間還流した。室温に冷ました後、混合物を、セライトのパッドを介して濾過した。濾液を蒸発させ、得られた固形物を水および２−プロパノールで洗浄して１５９ｍｇ（３９％）の標記化合物を白色固形物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３４６（Ｍ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５０−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．３５（３Ｈ，ｓ），３．５８−３．５２（２Ｈ，ｂｒ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．２４（６Ｈ，ｓ）．
【０２７０】
工程２．４−｛［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン塩酸塩
標記化合物を、４−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オンの代わりに４−｛［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン（実施例６６、工程１）を用い、実施例５７の工程３の手法により調製した。ジイソプロピルエーテルからの再結晶により５６ｍｇ（３２％）の標記化合物を得た。
融点：＞３００℃（ジイソプロピルエーテルから再結晶した）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２９４７，２６３３，２５０９，２４６７，１６４１，１６１１，１５１８，１４７５，１４３７，１３１０，１２０７，１１５７，９６１，８１８ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９および８．９Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．３５（３Ｈ，ｓ），２．８３（３Ｈ，ｓ），２．８１（３Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ）．
【０２７１】
実施例６７：１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オール．
トルエン（２０ｍｌ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（（Ｊ．カタラン(J. Catalan)等, J. Heterocycl. Chem., 1985, 22, 997）、２００ｍｇ、２．０６ミリモル）、２−オキソシクロヘキサンカルボキシラート（３５１ｍｇ、２．０６ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０ｍｇ、０．０５ミリモル）の溶液を、１２０℃で２．５時間攪拌した。室温に冷ました後、溶媒を真空で除去した。ジフェニルエーテル（５ｍｌ）を残分（約３００ｍｇ）に加え、その結果できた混合液を２４０℃で４０分間加熱した。室温に冷ました後、ヘキサン（２ｍｌ）を加えた。析出物を濾過により集め、ジクロロメタンで洗浄して１９０ｍｇ（４６％）の標記化合物を白色固形物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２０３（Ｍ＋）．
融点：＞３００℃．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３２４４，３０４５，２９２８，１５８３，１５２５，１４２９，１３８９，１３１３，１１６７，９３２，８２３，８１０，５０２ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６１（１Ｈ，ｓ），４．１９（３Ｈ，ｓ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．７７−１．６１（４Ｈ，ｍ）．
Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｏ・０．１Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，６４．４４；Ｈ，６．４９；Ｎ，２０．４９．測定値：Ｃ，６４．４９；Ｈ，６．４３；Ｎ，２０．８１．
【０２７２】
実施例６８：７−ベンジル−１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オール塩酸塩．
標記化合物を、２−オキソシクロヘキサンカルボキシラートの代わりに５−ベンジル−２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（Ｇ．Ａ．ラッセルおよびＬ．Ｏ．オクリモウイクツ, J. Org. Chem., 1969, 34, 3624）を用い、実施例６７の工程４の手法により調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２９３（Ｍ＋）．
融点：＞２５０℃．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２９２６，２８５６，１５９９，１５３７，１４９５，１３９１，１２１５，１１７７，１１３０，１０９９，８２６，７５０，７０２，６６０ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．２０（５Ｈ，ｍ），４．１８（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．６０（５Ｈ，ｍ），２．００−１．８０（３Ｈ，ｍ），１．４５−１．３０（１Ｈ，ｍ）．
【０２７３】
実施例６９：７−（４−クロロベンジル）−１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オール塩酸塩．
工程１．８−（４−クロロベンジル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
エタノール（１５０ｍｌ）中の８−（４−クロロベンジリデン）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（（Ａ．ロソウスキー(A. Rosowsky)等, J. Med. Chem., 1999, 42, 1007）、８．２０ｇ、３１．０ミリモル）および炭素担持５％パラジウム（５００ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下（１気圧）室温で３時間攪拌した。混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、濾液を真空で濃縮した。残分を、酢酸エチル／ヘキサン（１：９）で溶出するシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけて３．９４ｇ（４８％）を無色油状物質として得た。
Ｒｆ値：０．３６（酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２４（２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．９３（４Ｈ，ｓ），２．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７８−１．６０（４Ｈ，ｍ），１．６０−１．４２（３Ｈ，ｍ），１．３５−１．１９（２Ｈ，ｍ）．
【０２７４】
工程２．４−（４−クロロベンジル）シクロヘキサノン
２Ｎの塩酸（２０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）の混合液中の８−（４−クロロベンジル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（実施例６９、工程１、３．９４ｇ、１４．８ミリモル）の溶液を、室温で２７時間攪拌した。ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を加え、分離した水層をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残分を、酢酸エチル／ヘキサン（１：５）で溶出するシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけて２．８１ｇ（８５％）の標記化合物を無色油状物質として得た。
Ｒｆ値：０．２２（酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），２．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４２−２．２１（４Ｈ，ｍ），２．０７−１．９２（３Ｈ，ｍ），２．０７−１．９２（３Ｈ，ｍ），１．５３−１．３５（２Ｈ，ｍ）．
【０２７５】
工程３．５−（４−クロロベンジル）−２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル
ベンゼン（１００ｍｌ）中の、ヘキサンで３回洗浄した水素化ナトリウム（鉱油中で６０−７２％、１．５１ｇ、３７．９ミリモル）、および炭酸ジエチル（３．７３ｇ、３１．５ミリモル）の懸濁液に、ベンゼン（２０ｍｌ）中の４−（４−クロロベンジル）シクロヘキサノン（実施例６９、工程２、２．８１ｇ、１２．６ミリモル）の溶液を８０℃で滴下した。混合液を、８０℃で３．５時間攪拌した。０℃に冷却した後、飽和水性塩化アンモニウム（５００ｍｌ）を慎重に加え、粗生成物を、酢酸エチル（５００ｍｌｘ３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮した。残分を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１０）で溶出するシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけて１．４３ｇの標記化合物を無色油状物質として得た。
Ｒｆ値：０．５９（酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）．
【０２７６】
工程４．７−（４−クロロベンジル）−１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オール塩酸塩
トルエン（１５ｍｌ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（（Ｊ．カタラン等, J. Heterocycl. Chem., 1985, 22, 997）、２００ｍｇ、２．０６ミリモル）、５−（４−クロロベンジル）−２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（実施例６９、工程３、１．４３ｇ、４．８５ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０ｍｇ、０．０５ミリモル）の溶液を、１２０℃で２．５時間攪拌した。室温に冷ました後、溶媒を真空で除去した。残分（約１．５ｇ）をジフェニルエーテル（１０ｍｌ）に溶解し、２４０℃で１時間加熱した。室温に冷ました後、生じた固形物を濾過により集め、ジイソプロピルエーテルで洗浄して２３１ｍｇ（３４％）の７−（４−クロロベンジル）−１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オールを得た。１０５ｍｇのこの化合物を、メタノール性塩酸（５ｍｌ）で処理し、混合液を蒸発させた。得られた固形物を、メタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶して１００ｍｇの標記化合物を灰色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３２７（Ｍ＋）．
融点：２７９℃（メタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶した）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３２３，２７１６，１６４５，１６０１，１５４１，１４９１，１４０８，１３９１，１３１０，１２５４，１０９０，９９９，８４５ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．１８（３Ｈ，ｓ），２．７６−２．６０（５Ｈ，ｍ），２．００−１．８０（３Ｈ，ｍ），１．４８−１．３０（１Ｈ，ｍ）．
Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，５６．５５；Ｈ，５．５４；Ｎ，１０．９９．測定値：Ｃ，５６．２７；Ｈ，５．５７；Ｎ，１０．８４．
【０２７７】
実施例７０−実施例８４
以後に開示する化合物を、以下の手法により調製した：
【化２６】
0003896309.tif 000026
プロトコール
１．反応プロトコール
材料：
第一工程
アニリン１０２（９９３マイクロモル）、ハロゲン化物１０１（３９７マイクロモル）、Ｃｕ（６０ｍｇ）、ＤＭＳＯ（１．１ｍｌ）、５％水性Ｎａ２ＣＯ３（３．３ｍｌ）、カントエクストレルート(Kanto extrelute)ＮＥ３
第二工程
ＰＯＣｌ３（２０μＬ）、１，２−ジクロロエタン（０．２ｍｌ）
第三工程
ＡｃＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１、０．３ｍｌ）
【０２７８】
手法：
工程１．
ジメチルスルホキシドおよび５％水性炭酸ナトリウム（４．４ｍｌ）の混合液中の４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（（マナエブ，Ｙｕ．Ａ．等, J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transl.), 1982, 52, 2291）１０１（３９７マイクロモル）、アニリン１０２（９９３マイクロモル）、および銅粉末（６０ｍｇ）の混合物を、１００℃で震盪し、１２時間後、反応混合物を室温に冷ました。次いで、混合物に酢酸エチル（３ｍｌ）を加えた。この操作は、Ｌ−ＣＯＳにより行った。混合物に６Ｎの塩酸（４６０μｌ）を加えてｐＨ３−４に調整した。酸性にした溶液を、カントエクストレルートＮＥ３に負荷した。有機層を５ｍｌで溶出した。窒素フロー（７０℃、ターボ(Turbo)Ｖａｐ（登録商標）ＬＶエバポレーター、ジマーク(Zymark)）後に得られた残分（約９０ｍｇ）を、調製用ＬＣ／ＭＳで精製して所望の生成物１０３を得た。
【０２７９】
工程２．
カップリング生成物１０３（約１０ｍｇ）、オキシ塩化燐（２０μｌ）、および１，２−ジクロロエタン（０．２ｍｌ）の混合液を、１００℃で震盪した。８０分後、反応混合液を真空で濃縮して粗製塩化物置換生成物１０４を得た。
【０２８０】
工程３．
１０４に室温で水性酢酸を加え、混合液を１００℃で１８時間攪拌した。冷ました後、混合液に０．３ｍｌのメタノールを加え、溶液を調製用ＬＣ／ＭＳにより精製して１０５を得た。
【０２８１】
２．ＨＰＬＣ／ＬＣ−ＭＳ法
ＭＳ条件：
イオン化法：ＥＳＩポジティブ
装置：マイクロマスＺＭＤ
【０２８２】
調製用条件：
粗生成物を、ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析法）システムを用いて精製した。
カラム：Ｃ１８
カラム温度：室温
流速：１．０ｍＬ／分
溶媒：Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨ水性
Ｂ：ＭｅＯＨ
勾配：Ｂ２０−９０％
【０２８３】
実施例７０：１，６，７−トリメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オンおよび１，７，８−トリメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２８．２５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８４】
実施例７１：７−イソプロピル−１，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オンおよび７−イソプロピル−１，８−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５６．２７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８５】
実施例７２：５−クロロ−１，８−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４８．２２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８６】
実施例７３：６−フルオロ−１，５−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３２．２５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８７】
実施例７４：８−クロロ−５−メトキシ−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６４．２１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８８】
実施例７５：７−フルオロ−１，５−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３２．２５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８９】
実施例７６：５−フルオロ−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３２．２７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９０】
実施例７７：１，５，７−トリメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２８．２９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９１】
実施例７８：８−（または６−）メトキシ−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３０．２６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９２】
実施例７９：６−（または８−）−メトキシ−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３０．２７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９３】
実施例８０：７−フルオロ−１，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オンおよび７−フルオロ−１，８−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３１．０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９４】
実施例８１：６，７−ジフルオロ−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オンおよび７，８−ジフルオロ−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３５．０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９５】
実施例８２：６−フルオロ−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オンおよび８−フルオロ−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３１．０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９６】
実施例８３：５，８−ジクロロ−１−メチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６７．００（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９７】
実施例８４：１−メチル−７−（メチルスルファニル）−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４５．０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９８】
実施例８５−実施例９１
以後に開示する化合物を、以下の手法により調製した：
一般的反応模式図：
【化２７】
0003896309.tif 000027
１．反応プロトコール
材料：
ハロゲン化物２０２（１５０マイクロモル）、ピラゾロキノリン２０１（７５マイクロモル）、ＮａＨ（６０％、油分散液）、Ｋ２ＣＯ３、ＰＳ−チオフェノール（１．４３ミリモル／ｇ、アルゴノート(Argonaut)
【０２９９】
手法：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）中のハロゲン化物２０２（１５０マイクロモル）、ピラゾロキノリン２０１（７５マイクロモル）および水素化ナトリウムの混合液を、室温で攪拌した。３０分後、混合液を１２時間８０℃に加熱した。次いで、反応混合液を室温に冷ました。混合液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）およびＰＳ−チオフェノール（１５７ｍｇ）を加えた。懸濁液を８０℃で１０時間ゆっくり攪拌した。冷ました後、混合液を、バリアン(Varian) ボンドイルート(bond elute)リザーバー（８ｍｌ）に負荷して樹脂を除去した。濾液を、窒素ガスフロー（７０℃、ターボＶａｐ（登録商標）ＬＶエバポレーター、ジマーク）で濃縮した。得られた残分（約２０−４０ｍｇ）を、調製用ＬＣ／ＭＳにより精製して所望の生成物２０２を得た。
【０３００】
２．ＨＰＬＣ／ＬＣ−ＭＳ法
分析用条件：
ＭＳ条件：
イオン化法：ＥＳＩポジティブ
【０３０１】
調製用条件：
装置：ＬＣ／ＭＳシステム
カラム：Ｃ１８
カラム温度：室温
流速：１．０ｍＬ／分
溶媒：Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨ水性
Ｂ：ＭｅＯＨ
勾配：Ｂ１０−９０％
【０３０２】
実施例８５：４−［３−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル］−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１３．３６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０３】
実施例８６：１，７−ジメチル−４−［２−（１−メチル−２−ピペリジニル）エチル］−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３９．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０４】
実施例８７：１，７−ジメチル−４−（３−ピペリジニルメチル）−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０５．２３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０５】
実施例８８：５−（１，７−ジメチル−９−オキソ−１，９−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−４−イル）ペンタンニトリル．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９５．２９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０６】
実施例８９：４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２１．３９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０７】
実施例９０：１，７−ジメチル−４−［３−（メチルアミノ）プロピル］−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２１．４６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０８】
実施例９１：１，７−ジメチル−４−［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３９．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０９】
実施例９２−実施例１０７
以後に開示する化合物を、以下の手法により調製した：
【０３１０】
工程１．４−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オンＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン（実施例４７、工程２、６．３９ｇ、３０．０ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中で６０−７２％、１．５６ｇ、３９．０ミリモル）を０℃で加えた。０℃で３０分間攪拌した後、２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン（１４．１ｍｌ、１２０ミリモル）を０℃で滴下した。その結果できた混合液を室温に温め、３時間攪拌した。０℃に冷却した後、水（５００ｍｌ）を混合液に加え、エーテル（４００ｍｌｘ８）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍｌ）で洗浄し、蒸発させて８．７１ｇ（９３％）の標記化合物を黄色固形物として得た。
Ｒｆ値：０．３５（酢酸エチル／ヘキサン＝２／１）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３５（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２および１１．６Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），４．４６（３Ｈ，ｓ），４．４７−４．３７（２Ｈ，ｍ），４．０９−３．８９（４Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．２９−２．２０（２Ｈ，ｍ）．
【０３１１】
工程２．３−（１，７−ジメチル−９−オキソ−１，９−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−４−イル）プロパナール
５０％水性酢酸（２４０ｍｌ）中の４−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン（工程１、８．１８ｇ、２６．１ミルモル）の溶液を、２時間１００℃で加熱攪拌した。室温に冷ました後、混合液を、飽和重炭酸ナトリウム（５００ｍｌ）で塩基性にし、ジクロロメタン（２５０ｍｌｘ７）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム（５００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮した。残分を、酢酸エチル／ヘキサン（２：１から３：１）で溶出するシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけて３．７２ｇ（５３％）の標記化合物（３０１）を淡黄色固形物として得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２６９（Ｍ＋）．
融点：１６９℃．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：２８３３，１７１３，１６３８，１６０１，１５３１，１４７５，１４３７，１３７５，１３２１，１３１２，１２０５，１１８２，１１５１，９５７，８０８ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．９０（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４５（３Ｈ，ｓ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４９（３Ｈ，ｓ）．
Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３Ｏ２・０．１５Ｈ２Ｏから算定した理論値：Ｃ，６６．２４；Ｈ，５．６７；Ｎ，１５．４５．測定値：Ｃ，６６．２７；Ｈ，５．６１；Ｎ，１５．２２．
【化２８】
0003896309.tif 000028
【０３１２】
プロトコール
１．反応プロトコール
材料：
アミン３０２（１１１マイクロモル）、アルデヒド３０１（１５ｍｇ、５６マイクロモル）、ＮａＨ（ＯＡｃ）３（１１１マイクロモル）、ＡｃＯＨ（１滴）、ＤＣＥ（０．７５０ｍｌ）、ＰＳ−ＮＣＯ（アルゴノート、１．０−１．７ミリモル／ｇ）
【０３１３】
手法：
１，２−ジクロロエタン（０．２５ｍｌ）中の、上記で得られたアルデヒド（３０１、１５．０ｍｇ、５６マイクロモル）およびアミン３０２（０．１１１ミルモル）の混合液に、１，２−ジクロロエタン（０．５ｍｌ）および酢酸中の水素化トリアセトキシ硼素ナトリウム（２３．５ｍｇ、０．１１１ミルモル）を加えた。混合液を室温で２４時間攪拌し、１ｍｌのメタノールで前処理したボンドイルート（登録商標）ＳＣＸカートリッジ（５００ｍｇ／３ｍｌ；バリアンから購入した）に負荷した。固相マトリックスを５ｍｌのメタノールで洗浄し、次いで、２Ｍのアンモニア／メタノール（３ｍｌ）で溶出した。生成物をサバント(Savant)内で４時間乾燥し、次いで、混合物を５５℃でテトラヒドロフラン（１ｍｌ）中のＰＳ−ＮＣＯ（１１１ｍｇ）で処理した。１８時間後、ＰＳ−ＮＣＯを濾過し、溶出液を窒素ガス吹き付け及び真空遠心により濃縮乾固して生成物３０３を卓越した純度で得た。
【０３１４】
ＳＰＥ−ＳＣＸ後の低純度の生成物を、半調製用により更に精製した。
【０３１５】
２．ＨＰＬＣ／ＬＣ−ＭＳ法
分析用条件：
ＭＳ条件：
イオン化法：ＥＳＩポジティブ
【０３１６】
調製用条件：
ＬＣ条件：
カラム：Ｃ１８
カラム温度：室温
検出器：ホトダイオードアレイ（２１０−４００ｎｍ）
流速：１．０ｍＬ／分
溶媒：Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨ水性
Ｂ：ＭｅＯＨ
条件ａ）勾配：Ｂ２０−９０％
【０３１７】
実施例９２：４−［３−（１−アゼチジニル）プロピル］−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１１．２８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１８】
実施例９３：１，７−ジメチル−４−（３−｛メチル［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝プロピル）−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９０．４１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１９】
実施例９４：４−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２７．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２０】
実施例９５：４−｛３−［イソプロピル（メチル）アミノ］プロピル｝−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９８．４７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２１】
実施例９６：４−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（イソプロピル）アミノ］プロピル｝−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２７．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２２】
実施例９７：４−｛３−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル｝−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５７．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２３】
実施例９８：４−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］プロピル｝−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５９．３９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２４】
実施例９９：４−｛３−［エチル（プロピル）アミノ］プロピル｝−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２９．３８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２５】
実施例１００：１，７−ジメチル−４−［３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）プロピル］−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４１．４２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２６】
実施例１０１：４−｛３−［ヘキシル（メチル）アミノ］プロピル｝−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６８．４４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２７】
実施例１０２：｛ブチル［３−（１，７−ジメチル−９−オキソ−１，９−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−４−イル）プロピル］アミノ｝アセトニトリル．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６９．４５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２８】
実施例１０３：４−｛３−［［２−（ジエチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］プロピル｝−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６６．４１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２９】
実施例１０４：３−［［３−（１，７−ジメチル−９−オキソ−１，９−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−４−イル）プロピル］（メチル）アミノ］プロパンニトリル．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８４．４７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３０】
実施例１０５：１，７−ジメチル−４−｛３−［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］プロピル｝−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８９．４２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３１】
実施例１０６：４−｛３−［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル｝−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４３．４０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３２】
実施例１０７：４−［３−（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）プロピル］−１，７−ジメチル−１，４−ジヒドロ−９Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］キノリン−９−オン．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８７．３９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３３】
実施例１から１０７で調製した一般式（Ｉ）の化合物の化学構造を、以下の表にまとめる。
【０３３４】
上記の作業例で調製した一般式（Ｉ）により表される本発明の化合物｛ここで、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｙ５からＹ８は存在せず、そして破線は二重結合を表す（以後、一般式（Ｉｔ１）により表される）｝を、以下の表にまとめる。
【０３３５】
以下の略号は、指示した意味を有する：
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル
ｎ−Ｂｕ＝ノルマルブチル
Ｂｎ＝ベンジル
Ｐｈ＝フェニル
Ｍｓ＝メシル。
表
【化２９】
0003896309.tif 000029
実施例番号 Ｒ２ Ｒ３ Ｙ１ Ｙ２ Ｙ３ Ｙ４ 
１ Ｈ Ｈ Ｈ Ｆ Ｈ Ｈ
２ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｆ
３ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｆ Ｈ
４ Ｈ Ｈ Ｆ Ｈ Ｈ Ｈ
５ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｂｒ
６ Ｈ Ｈ Ｈ Ｅｔ Ｈ Ｈ
７ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｅｔ
８ Ｈ Ｈ Ｅｔ Ｈ Ｈ Ｈ 
表（続き）
実施例番号 Ｒ２ Ｒ３ Ｙ１ Ｙ２ Ｙ３ Ｙ４
９ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｅｔ Ｈ
１０ Ｈ Ｈ ｉＰｒ Ｈ Ｈ Ｈ
１１ Ｈ Ｈ Ｈ Ｂｎ Ｈ Ｈ
１２ ＮＨ２ Ｈ Ｈ Ｍｅ Ｈ Ｈ
１３ Ｈ Ｈ Ｈ ４−Ｃｌ−Ｂｎ Ｈ Ｈ
１４ Ｈ Ｈ Ｈ ３−Ｃｌ−Ｂｎ Ｈ Ｈ
１５ Ｈ Ｈ Ｈ ２−Ｃｌ−Ｂｎ Ｈ Ｈ
１６ Ｈ Ｈ Ｈ ４−ＭｅＯ−Ｂｎ Ｈ Ｈ
１７ Ｈ Ｈ Ｈ ４−ＨＯ−Ｂｎ Ｈ Ｈ
１８ Ｈ Ｈ Ｈ ４−［２−（ジメチルアミノ） Ｈ Ｈ
エトキシ］ベンジル
１９ Ｈ Ｈ Ｈ ３−ＭｅＯ−Ｂｎ Ｈ Ｈ
２０ Ｈ Ｈ Ｈ ３−ＨＯ−Ｂｎ Ｈ Ｈ
２１ Ｈ Ｈ Ｈ ２−ＭｅＯ−Ｂｎ Ｈ Ｈ
２２ Ｈ Ｈ Ｈ ２−ＨＯ−Ｂｎ Ｈ Ｈ
２３ Ｈ Ｈ Ｈ ３−ニトロベンジル Ｈ Ｈ
２４ Ｈ Ｈ Ｈ ３−Ｈ２Ｎ−Ｂｎ Ｈ Ｈ
２５ Ｈ Ｈ Ｈ ２−Ｈ２Ｎ−Ｂｎ Ｈ Ｈ 
【表１】
0003896309.tif 000030
表（続き）
実施例 Ｒ２ Ｒ３ Ｙ１ Ｙ２ Ｙ３ Ｙ４
番号 
５２ Ｈ −ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２ Ｈ Ｍｅ Ｈ Ｈ
５３ Ｈ −（ＣＨ２）２ＳＭｅ Ｈ Ｍｅ Ｈ Ｈ
５４ Ｈ ３−（ジメチルアミノ）プロピル Ｈ Ｍｅ Ｈ Ｈ
５５ Ｈ ２−（ジメチルアミノ）エチル Ｈ Ｍｅ Ｈ Ｈ
５６ Ｈ ２−（４−モルホリニル）エチル Ｈ Ｍｅ Ｈ Ｈ
５７ Ｈ ４−（ジメチルアミノ）ブチル Ｈ Ｍｅ Ｈ Ｈ
５８ Ｈ ６−（ジメチルアミノ）ヘキシル Ｈ Ｍｅ Ｈ Ｈ
５９ Ｈ −（ＣＨ２）３ＮＨ２ Ｅｔ Ｍｅ Ｈ Ｈ
６０ Ｈ −（ＣＨ２）３ＮＨＭｓ Ｈ Ｍｅ Ｈ Ｈ
６１ Ｈ ３−［エチル（メチル）アミノ］プロピル Ｈ Ｍｅ Ｈ Ｈ
６２ Ｈ −（ＣＨ２）２Ｃｌ Ｈ Ｍｅ Ｈ Ｈ
６３ Ｈ −（ＣＨ２）２ＮＨ２ Ｈ Ｍｅ Ｈ Ｈ
６４ Ｈ ４−ピペリジニル Ｈ Ｍｅ Ｈ Ｈ
６５ Ｈ １−メチル−４−ピペリジニル Ｈ Ｍｅ Ｈ Ｈ
６６ Ｈ ４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル Ｈ Ｍｅ Ｈ Ｈ 
【表２】
0003896309.tif 000031
表（続き）
実施例番号 Ｒ２ Ｒ３ Ｙ１ Ｙ２ Ｙ３ Ｙ４ 
７０ Ｈ Ｈ Ｈ Ｍｅ Ｍｅ Ｈ
７０ Ｈ Ｈ Ｍｅ Ｍｅ Ｈ Ｈ
７１ Ｈ Ｈ Ｈ ｉＰｒ Ｍｅ Ｈ
７１ Ｈ Ｈ Ｍｅ ｉＰｒ Ｈ Ｈ
７２ Ｈ Ｈ Ｍｅ Ｈ Ｈ Ｃｌ
７３ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｆ Ｍｅ
７４ Ｈ Ｈ Ｃｌ Ｈ Ｈ ＯＭｅ
７５ Ｈ Ｈ Ｈ Ｆ Ｈ Ｍｅ
７６ Ｈ Ｈ Ｈ Ｍｅ Ｈ Ｆ
７７ Ｈ Ｈ Ｈ Ｍｅ Ｈ Ｍｅ
７８，７９ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ ＯＭｅ Ｈ
７８，７９ Ｈ Ｈ ＯＭｅ Ｈ Ｈ Ｈ
８０ Ｈ Ｈ Ｈ Ｆ Ｍｅ Ｈ
８０ Ｈ Ｈ Ｍｅ Ｆ Ｈ Ｈ
８１ Ｈ Ｈ Ｈ Ｆ Ｆ Ｈ
８１ Ｈ Ｈ Ｆ Ｆ Ｈ Ｈ
８２ Ｈ Ｈ Ｈ Ｍｅ Ｆ Ｈ
８２ Ｈ Ｈ Ｆ Ｍｅ Ｈ Ｈ
８３ Ｈ Ｈ Ｃｌ Ｈ Ｈ Ｃｌ
８４ Ｈ Ｈ Ｈ ＳＭｅ Ｈ Ｈ
８５ Ｈ 3-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピル Ｈ Ｍｅ Ｈ Ｈ
８６ Ｈ 2-(1-メチル-2-ピペリジニル)エチル Ｈ Ｍｅ Ｈ Ｈ
８７ Ｈ 3-ピリジニルメチル Ｈ Ｍｅ Ｈ Ｈ
８８ Ｈ −（ＣＨ２）４ＣＮ Ｈ Ｍｅ Ｈ Ｈ
８９ Ｈ 1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル Ｈ Ｍｅ Ｈ Ｈ
９０ Ｈ −（ＣＨ２）３ＮＨＭｅ Ｈ Ｍｅ Ｈ Ｈ
９１ Ｈ (1-メチル-2-ピロリジニル)エチル Ｈ Ｍｅ Ｈ Ｈ
９２ Ｈ (1-アゼチジニル)プロピル Ｈ Ｍｅ Ｈ Ｈ 
表（続き）
実施例
番号 Ｒ２ Ｒ３ Ｙ１ Ｙ２ Ｙ３ Ｙ４
９３ Ｈ 3-{メチル[2-(2-ピリジニル)エチル]アミノ}プロピル Ｈ Ｍｅ Ｈ Ｈ
９４ Ｈ 3-(ジエチルアミノ)プロピル Ｈ Ｍｅ Ｈ Ｈ
９５ Ｈ 3-[イソプロピル(メチル)アミノ]プロピル Ｈ Ｍｅ Ｈ Ｈ
９６ Ｈ 3-[2-ヒドロキシエチル(イソプロピル)アミノ]プロピル Ｈ Ｍｅ Ｈ Ｈ
９７ Ｈ 3-[ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル Ｈ Ｍｅ Ｈ Ｈ
９８ Ｈ 3-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]プロピル Ｈ Ｍｅ Ｈ Ｈ
９９ Ｈ 3-[エチル(プロピル)アミノ]プロピル Ｈ Ｍｅ Ｈ Ｈ
１００ Ｈ 3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)プロピル Ｈ Ｍｅ Ｈ Ｈ
１０１ Ｈ 3-[ヘキシル(メチル)アミノ]プロピル Ｈ Ｍｅ Ｈ Ｈ
１０２ Ｈ 3-[ブチル(シアノメチル)アミノ]プロピル Ｈ Ｍｅ Ｈ Ｈ
１０３ Ｈ 3-[[2-(ジエチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]プロピル Ｈ Ｍｅ Ｈ Ｈ
１０４ Ｈ 3-[2-シアノエチル(メチル)アミノ]プロピル Ｈ Ｍｅ Ｈ Ｈ
１０５ Ｈ 3-[メチル(2-フェニルエチル)アミノ]プロピル Ｈ Ｍｅ Ｈ Ｈ
１０６ Ｈ 3-[エチル(2-ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル Ｈ Ｍｅ Ｈ Ｈ
１０７ Ｈ 3-(3,4-ジヒドロ-2-(1H)-イソキノリニル)プロピル Ｈ Ｍｅ Ｈ Ｈ