(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0003959178.tif 000006
で表される４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾンと式［〔ｔ−ＢｕＯＣ（＝Ｏ）〕2 Ｏ］で表されるジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートとを反応させることを特徴とする、式（ＩＩ）
【化２】
0003959178.tif 000007
で表されるＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンの製造方法。
【請求項２】
４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾンが、式（ＩＩＩ）
【化３】
0003959178.tif 000008
で表される４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドとヒドラジンとを反応させて得られたものである請求項１記載のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンの製造方法。
【請求項３】
４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾン。
【請求項４】
４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドとヒドラジンとを反応させることを特徴とする４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗ＨＩＶ薬である後述の化合物（Ａ）の中間体として有用な、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンの製造方法、該化合物を製造するための新規な合成中間体、および該中間体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明の目的物であるＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジン（以下、単に化合物（ＩＩ）ともいう）は、抗ＨＩＶ薬である下式
【０００３】
【化４】
0003959178.tif 000002
【０００４】
で表される化合物（Ａ）の合成中間体として有用であり、例えば化合物（ＩＩ）はＷＯ９７／４００２９号に記載の方法により医薬化合物（Ａ）へと導くことができる。
【０００５】
ＷＯ９７／４００２９号には化合物（ＩＩ）の製造方法として、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（以下、単に化合物（ＩＩＩ）ともいう）とｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート［ｔＢｕＯ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2 ］とを反応させることによる製造方法が記載されている。
しかしながら、前記製造方法においては、試薬として用いられているｔｅｒｔ−ブチルカルバゼートが高価であることから、工業的に安価に本発明の目的化合物（ＩＩ）を製造する方法の開発が望まれていた。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、より安価に、且つ容易に目的化合物（ＩＩ）を製造する方法を提供することである。また、本発明の他の目的は化合物（ＩＩ）を製造するために有用な中間体であり、且つ新規な化合物である４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾン（以下、単に化合物（Ｉ）ともいう）、および該中間体化合物（Ｉ）の製造方法を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、
（１）式（Ｉ）
【０００８】
【化５】
0003959178.tif 000003
【０００９】
で表される４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾンと式［〔ｔ−ＢｕＯＣ（＝Ｏ）〕2 Ｏ］で表されるジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートとを反応させることを特徴とする、式（ＩＩ）
【００１０】
【化６】
0003959178.tif 000004
【００１１】
で表されるＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンの製造方法、
（２）４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾンが、式（ＩＩＩ）
【００１２】
【化７】
0003959178.tif 000005
【００１３】
で表される４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドとヒドラジンとを反応させて得られたものである上記（１）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンの製造方法、
（３）４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾン、および
（４）４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドとヒドラジンとを反応させることを特徴とする４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾンの製造方法に関する。
【００１４】
【発明の実施の形態】
化合物（ＩＩ）の製造方法
本発明の目的化合物（ＩＩ）は、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾン（Ｉ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート［〔ｔ−ＢｕＯＣ（＝Ｏ）〕2 Ｏ］とを反応させることによって製造することができる。
【００１５】
化合物（ＩＩ）の製造は、下記溶媒中、必要に応じて有機塩基または無機塩基の存在下で、化合物（Ｉ）をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと反応させることにより行うことができる。有機塩基または無機塩基を反応系に添加することにより、反応速度を速めることができる。また、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートは、下記溶媒の溶液として反応系に滴下するのが好ましい。
【００１６】
この反応で用いられる溶媒として、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、水、またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、テトラヒドロフランが好ましい。
【００１７】
該溶媒の使用量は、反応系の攪拌を容易にする量であれば特に限定はなく、例えば化合物（Ｉ）に対して１〜１０倍重量が好ましい。
【００１８】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートの使用量は、化合物（Ｉ）１モルに対して１〜１．５倍モルが好ましい。
【００１９】
この反応において用いる有機塩基または無機塩基は、触媒量から化合物（Ｉ）に対して３倍モルの量で用いることができる。該有機塩基としては、例えばトリエチルアミン等の第３級アミンが、該無機塩基としては、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、および炭酸カリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩、並びに炭酸水素ナトリウム、および炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属の炭酸水素塩等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムが挙げられる。
【００２０】
反応温度は、常温から溶媒の沸点の範囲であり、好ましくは常温から６０℃である。
【００２１】
反応時間は、３０分間から１２時間であり、好ましくは１〜２時間である。
【００２２】
得られたＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジン（ＩＩ）は、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどの公知の方法により単離、精製することができる。例えば反応液を濃縮後、洗浄することにより精製することができ、また洗浄後、適当な有機溶媒（例えば、トルエンなど）を用いて再結晶をすることにより、さらに精製することができる。
【００２３】
化合物（Ｉ）の製造
化合物（ＩＩ）の製造における原料化合物（Ｉ）は、新規化合物であり、例えば４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（ＩＩＩ）とヒドラジンとを反応させて製造することができる。
【００２４】
化合物（Ｉ）の製造は、例えば、ヒドラジンを低級アルコールと混合し、これに化合物（ＩＩＩ）の低級アルコール溶液を攪拌下に滴下して反応することにより行うことができる。この反応は、均一系で、ヒドラジンを化合物（ＩＩＩ）に対して過剰に用いて行うのが好ましい。
【００２５】
ヒドラジンは、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して１〜５倍モル、好ましくは１〜３倍モル用いる。また、本発明においてヒドラジンはヒドラジンヒドラートを用いるのが、経済性および安全性の点から好ましい。
【００２６】
この反応で用いる低級アルコールとして、炭素数１〜３のアルコールが挙げられ、具体的には、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどが挙げられる。該低級アルコールの使用量は特に限定はなく、反応後の液が均一系、または均一に近い系になる量であればよい。例えば、８０％ヒドラジンヒドラートに対して、メタノールを１〜１０倍重量用いるとよい。
【００２７】
反応温度は、常温から用いる溶媒の沸点の温度範囲であり、好ましくは常温から５０℃である。
【００２８】
反応は、化合物（ＩＩＩ）の滴下終了と同時、または滴下後３時間程度保温をすることにより完結する。反応の終了後、得られた化合物（Ｉ）は、例えばそのまま減圧下に濃縮することにより、または必要により低級アルコールを留去後抽出することにより取り出すことができる。抽出に用いる溶媒として、例えばエーテル系の溶媒（例えば、テトラヒドロフランなど）が挙げられる。抽出の際、化合物（Ｉ）の安定剤として少量のアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムなど）を加えてもよい。
【００２９】
原料である化合物（ＩＩＩ）は公知化合物であり、例えば特開平３−９５１５７号公報およびＷＯ９７／４００２９号に記載の方法により得られる。即ち、４−ブロモベンズアルデヒドジメチルアセタールから調製されたグリニャール試薬と２−ブロモピリジンとをビス（１，３−ジフェニルホスフィノプロパン）ニッケル（ＩＩ）クロライドの存在下、反応させて得られた４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドジメチルアセタールを加水分解することにより得ることができる。
【００３０】
本発明の方法により得られた化合物（ＩＩ）は、前述の抗ＨＩＶ薬である化合物（Ａ）の合成中間体として有用であり、例えばＷＯ９７／４００２９号記載の方法により抗ＨＩＶ薬（Ａ）に誘導することができる。
【００３１】
【実施例】
以下、本発明を実施例により説明するが、本発明はかかる実施例にのみ限定されるものではない。
実施例１
８０％ヒドラジンヒドラート１．６４ｇ（２６．２ｍｍｏｌ）、メタノール５．０ｍｌの混合液に、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド１．５ｇ（８．２ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍｌ）溶液を２５℃で１０分間かけて滴下した。滴下後３０分間攪拌し、減圧下にメタノールおよび過剰のヒドラジンヒドラートを留去した。残渣は結晶化し、粗結晶として４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾンが収量１．６ｇ（収率：１００％）で得られた。粗結晶中に含まれる４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾンは、液体クロマトグラフィーの面積百分率で９４．３％であった。
粗結晶融点：６５．７〜６７．８℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ- 1 ：３７００〜３０００，１６３６，１５９０，１４６８，１４３２，１３９４，１１５０，１１１４，９２４，８４０，７７８，７４２，７２６．
1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：５．６０（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ）
【００３２】
実施例２
実施例１によって得られた４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾン１．６ｇ（８．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｇに溶解したのち、４０％水酸化ナトリウム水溶液０．１ｇを添加した。これにジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１．７７ｇ（８．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を室温で、１０分間かけて滴下し、その後５５〜６０℃で１時間攪拌した。反応後の液体クロマトグラフィーの面積百分率において、目的物は９３．７％であった。濃縮後の結晶残留物を少量のメタノールによって洗浄精製し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジン２．１ｇ（収率：８７％）を得た。得られた結晶を分析用として、さらにトルエンで再結晶により精製した。この時に含まれるＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンは、液体クロマトグラフィーの面積百分率で９９．３％であった。以下に、再結晶後のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジンの各種スペクトルデータを示す。
融点：１６９．２〜１７１．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ- 1 ：３３０８，１７１２，１６１２，１５８６，１５２８，１５１０，１４６８，１４３４，１３９４，１３６０，１３１０，１２４６，１１５８，７８０．
1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．５５（ｓ，９Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｍ，１Ｈ）
【００３３】
【発明の効果】
本発明により、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（ピリジン−２−イル）フェニルメチリデン］ヒドラジン（ＩＩ）を工業的に安価に製造することができる。さらに、化合物（ＩＩ）の合成中間体であり、且つ新規な化合物である４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドヒドラゾン（Ｉ）を、４−（ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（ＩＩＩ）とヒドラジンとを反応させることにより製造することができる。本発明により、得られた化合物（ＩＩ）は、例えばＷＯ９７／４００２９号記載の方法により、前記化合物（Ａ）に誘導でき、結果として安価に、且つ容易に抗ＨＩＶ薬を提供することができる。