(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0003971189.tif 000031
〔式中、Ｘは、下式の基であり：
【化２】
0003971189.tif 000032
Ｒは、ペルフルオロ低級アルキル；低級アルキル；基：
【化３】
0003971189.tif 000033
低級アルコキシカルボニル；酸素、硫黄および窒素よりなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する、環炭素原子によって結合された、５もしくは６員の複素芳香族環；６もしくは１０個の環炭素原子を有する非置換アリール；６もしくは１０個の環炭素原子を有する、ニトロもしくは低級アルキル置換アリール；酸素、硫黄および窒素よりなる群から選ばれる１もしくは２個のヘテロ原子を有する、環炭素原子によって結合された、５もしくは６員飽和シクロヘテロアルキル環；または５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
Ｒ1は、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
Ｒ2は、酸素、硫黄および窒素よりなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する、環炭素原子によってこの化合物の残部のアミド基に結合された、５または６員の複素芳香族環であって、第一のヘテロ原子が、該結合環炭素原子に隣接する窒素であり、該複素芳香族環が、非置換であるか、または該結合炭素原子に隣接する以外の環炭素原子上の位置で、低級アルキルもしくは基：
【化４】
0003971189.tif 000034
から選ばれる置換基でモノ置換されており；
ｎおよびｙは、独立して、０〜４の整数であり；
Ｒ4、Ｒ5およびＲ7は、独立して、水素または低級アルキルであり；
*は、不斉炭素原子を意味する〕
で示される化合物よりなる群から選ばれるアミド、または薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２】
化合物が、式Ｉ−Ａ：
【化５】
0003971189.tif 000035
〔式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびｙは、請求項１に定義されたとおりである〕
で示される、請求項１記載のアミド。
【請求項３】
化合物が、式Ｉ−Ｂ：
【化６】
0003971189.tif 000036
〔式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびｙは、請求項１に定義されたとおりである〕
で示される、請求項１記載のアミド。
【請求項４】
Ｒ1がシクロペンチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載のアミド。
【請求項５】
Ｒ2が、酸素、硫黄および窒素よりなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する、環炭素原子によってこの化合物の残部のアミド基に結合された、５員複素芳香族環であって、第一のヘテロ原子が、該結合環炭素原子に隣接する窒素であり、該複素芳香族環が、非置換であるか、または該結合炭素原子に隣接する以外の環炭素原子上の位置で、低級アルキルもしくは−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7から選ばれる置換基でモノ置換されており；ｎおよびＲ7が、請求項１に定義されたとおりである、請求項１〜４のいずれか一項に記載のアミド。
【請求項６】
Ｒ2が、酸素、硫黄および窒素よりなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する、環炭素原子によってこの化合物の残部のアミド基に結合された、６員複素芳香族環であって、第一のヘテロ原子が、該結合環炭素原子に隣接する窒素であり、該複素芳香族環が、非置換であるか、または該結合炭素原子に隣接する以外の環炭素原子上の位置で、低級アルキルもしくは−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7から選ばれる置換基でモノ置換されており；ｎおよびＲ7が、請求項１に定義されたとおりである、請求項１〜４のいずれか一項に記載のアミド。
【請求項７】
Ｒ2が、環炭素原子によってこの化合物の残部のアミド基に結合された、チアゾリルであって、該チアゾリルが、場合により、該結合炭素原子に隣接する以外の環炭素原子上の位置で、低級アルキルまたは−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7から選ばれる置換基でモノ置換されており；ｎおよびＲ7が、請求項１に定義されたとおりである、請求項１〜４のいずれか一項に記載のアミド。
【請求項８】
Ｒ2が、環炭素原子によってこの化合物の残部のアミド基に結合された、ピリジルであって、該ピリジルが、場合により、該結合炭素原子に隣接する以外の環炭素原子上の位置で、低級アルキルまたは−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7から選ばれる置換基でモノ置換されており；ｎおよびＲ7が、請求項１に定義されたとおりである、請求項１〜４のいずれか一項に記載のアミド。
【請求項９】
Ｒがフェニル、ナフチル、またはニトロ置換フェニルもしくはナフチルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載のアミド。
【請求項１０】
Ｒがニトロ置換フェニルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載のアミド。
【請求項１１】
Ｒが非置換フェニルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載のアミド。
【請求項１２】
Ｒが、酸素、硫黄および窒素よりなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する、環炭素原子によって結合された、５または６員の複素芳香族環である、請求項１〜８のいずれか一項に記載のアミド。
【請求項１３】
Ｒがチエニルまたはピリジルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載のアミド。
【請求項１４】
Ｒが低級アルコキシカルボニルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載のアミド。
【請求項１５】
Ｒが低級アルキルまたはペルフルオロ低級アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載のアミド。
【請求項１６】
Ｒが−Ｎ（Ｒ4，Ｒ5）であり、Ｒ4およびＲ5が請求項１に定義されたとおりである、請求項１〜８のいずれか一項に記載のアミド。
【請求項１７】
ｎおよびｙが、独立して、０または１である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のアミド。
【請求項１８】
Ｒ4およびＲ5が、低級アルキルである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のアミド。
【請求項１９】
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）2−であり；Ｒが、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルキル、−Ｎ（Ｒ4，Ｒ5）、低級アルコキシカルボニル、硫黄または窒素から選ばれる１個のヘテロ原子を有する、環炭素原子によって結合された、５または６員の複素芳香族環、フェニル、ニトロ置換フェニルであり；Ｒ1がシクロペンチルであり；Ｒ2が、硫黄または窒素から選ばれる、１または２個のヘテロ原子を有する、環炭素原子によってこの化合物の残部のアミド基に結合された、５または６員の複素芳香族環であって、第一のヘテロ原子は、該結合環炭素原子に隣接する窒素であり、該複素芳香族環は、非置換であるか、または該結合炭素原子に隣接する以外の環炭素原子上の位置で、置換基−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7でモノ置換されており；ｎおよびｙが、独立して、０または１であり；Ｒ4およびＲ5が、低級アルキルであり；Ｒ7が水素または低級アルキルである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のアミド。
【請求項２０】
Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル〕フェニル｝−４−ニトロベンズアミド、
Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル〕フェニル｝ベンズアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−〔４−（２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ）フェニル〕プロピオンアミド、
Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル〕フェニル｝イソニコチンアミド、
２−（３−シクロペンチル−２−｛４−〔（ピリジン−３−カルボニル）アミノ〕フェニル｝プロピオニルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル〕フェニル｝ニコチンアミド、
〔２−（３−シクロペンチル−２−｛４−〔（ピリジン−３−カルボニル）アミノ〕フェニル｝プロピオニルアミノ）チアゾール−４−イル〕酢酸エチルエステル、
Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）エチル〕フェニル｝ニコチンアミド、
６−（３−シクロペンチル−２−｛４−〔（ピリジン−３−カルボニル）アミノ〕フェニル｝プロピオニルアミノ）ニコチン酸メチルエステル、
６−（３−シクロペンチル−２−｛４−〔（ピリジン−３−カルボニル）アミノ〕フェニル｝プロピオニルアミノ）ニコチン酸、
Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル〕フェニル｝オキサラミン酸メチルエステル、
酢酸｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル〕フェニルカルバモイル｝メチルエステル、
３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニルアミノフェニル）プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−〔４−（２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルアミノ）フェニル〕プロピオンアミド、
Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル〕フェニル｝ジメチルスルファミド、および
３−シクロペンチル−２−〔４−（４−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）フェニル〕−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド
よりなる群から選ばれる、請求項１〜１９のいずれか一項に記載のアミド。
【請求項２１】
治療用活性物質として使用するための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項２記載の式ＩＡで示される化合物を製造する方法であって、式VIII：
【化７】
0003971189.tif 000037
〔式中、Ｒ、Ｒ1およびｙは、請求項１に定義されたとおりである〕
で示される化合物を、式Ｘ：
【化８】
0003971189.tif 000038
〔式中、Ｒ2は、請求項１に定義されたとおりである〕
で示される第一級アミンと反応させて、式ＩＡ：
【化９】
0003971189.tif 000039
〔式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびｙは、請求項１に定義されたとおりである〕
で示される化合物を生成する工程を含む方法。
【請求項２３】
請求項３記載の式ＩＢで示される化合物を製造する方法であって、式XII：
【化１０】
0003971189.tif 000040
〔式中、Ｒ1およびＲ2は、請求項１に定義されたとおりである〕
で示される化合物を、式XV：
【化１１】
0003971189.tif 000041
〔式中、Ｒおよびｙは、請求項１に定義されたとおりである〕
で示される塩化スルホニルと反応させて、式ＩＢ：
【化１２】
0003971189.tif 000042
〔式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびｙは、請求項１に定義されたとおりである〕
で示される化合物を生成する工程を含む方法。
【請求項２４】
請求項２２または２３記載の方法によって製造される化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
グルコキナーゼ（ＧＫ）は、哺乳動物において見出される４種類のヘキソキナーゼの一つである〔Colowick, S.P., “The Enzymes”, Vol. 9 (P. Boyer, ed.), Academic Press, New York, NY, pp.1-48, 1973〕。ヘキソキナーゼは、グルコース代謝の最初の段階、すなわちグルコースからグルコース−６−リン酸への転化を触媒する。グルコキナーゼは、細胞分布が限定されていて、主として、膵β細胞および肝実質細胞内に見出される。加えて、ＧＫは、これらの、全身のグルコースホメオスタシスにおいて決定的に重要な役割を果たすことが公知である２種類の細胞型における、グルコース代謝に対する速度調節酵素である〔Chipkin, S.R., Kelly, K.L. & Ruderman, N.B, “Joslin's Diabetes”, (C.R. Khan & G.C. Wier, eds.), Lea and Febiger, Philadelphia, PA, pp.97-115, 1994〕。ＧＫが最大活性の半分を示すグルコースの濃度は、約８mMである。他の３種類のヘキソキナーゼは、はるかに低い濃度（＜１mM）でグルコースによって飽和される。したがって、ＧＫ経路を通過するグルコースの流量は、血中グルコースの濃度が、絶食時（５mM）から、炭水化物含有食後（≒１０〜１５mM）のレベルまで上昇するにつれて、増大する〔Printz, R.G., Magnuson, M.A. & Granner, D.K., “Ann. Rev. Nutrition” Vol. 13 (R.E. Olson, D.M. Bier & McCormick, eds.), Annual Review, Inc., Palo Alto, CA, pp.463-496, 1993〕。これらの知見は、十年以上前に、ＧＫが、β細胞および肝細胞内のグルコースセンサーとして機能するとの仮説に寄与した〔Meglasson, M.D. & Matschinsky, F.M., Amer. J. Physiol. 246, E1-E13, 1984〕。近年、トランスジェニック動物での研究から、ＧＫは、全身のグルコースホメオスタシスに決定的に重要な役割をまさに果たすことが確認されている。ＧＫを発現しない動物は、生後数日以内に重篤な糖尿病で死ぬが、ＧＫを過剰発現する動物は、改善されたグルコース耐性を有する〔Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et al., Cell 83, 69-78, 1995；Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. et al., FASEB J., 10, 1213-1218, 1996〕。グルコース被曝の増大は、β細胞内のＧＫを介して、インスリン分泌の増加と、また肝細胞内では、グリコーゲン蓄積の増加、およびおそらくグルコース産生の低下と連動する。
【０００２】
若年者のII型成熟発病型糖尿病（ＭＯＤＹ−２）は、ＧＫ遺伝子における突然変異による機能欠失によって生じるとの知見は、ＧＫがヒトにおけるグルコースセンサーとしても機能することを示唆する〔Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. et al., Biochem. J. 309, 167-173, 1995〕。ヒトのグルコース代謝の調節におけるＧＫの重要な役割を裏付ける、もう一つの証拠が、酵素活性の上昇を伴うＧＫの突然変異形態を発現する患者の特定によって与えられた。これらの患者は、血漿インスリンレベルの不適切な上昇に付随する、絶食低血糖を示す〔Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. et al., New England J. Med. 338, 226-230, 1998〕。ＧＫ遺伝子の突然変異は、II型糖尿病の患者の大多数において見出されないが、それでも、ＧＫを活性化し、それによってＧＫセンサー系の感受性を上昇させる化合物は、すべてのII型糖尿病の低血糖という特徴の治療に有用である。グルコキナーゼ活性化物質は、β細胞および肝細胞内のグルコース代謝の流量を増大させて、インスリン分泌の増加に連動する。そのような作用物質は、II型糖尿病に有用である。
【０００３】
本発明は、式Ｉ：
【０００４】
【化１３】
0003971189.tif 000002
【０００５】
〔式中、Ｘは、下式の基であり：
【０００６】
【化１４】
0003971189.tif 000003
【０００７】
Ｒは、ペルフルオロ低級アルキル；低級アルキル；基：
【０００８】
【化１５】
0003971189.tif 000004
【０００９】
低級アルコキシカルボニル；酸素、硫黄および窒素よりなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する、環炭素原子によって結合された、５もしくは６員の複素芳香族環；６もしくは１０個の環炭素原子を有する非置換アリール；６もしくは１０個の環炭素原子を有する、ニトロもしくは低級アルキル置換アリール；酸素、硫黄および窒素よりなる群から選ばれる１もしくは２個のヘテロ原子を有する、環炭素原子によって結合された、５もしくは６員飽和シクロヘテロアルキル環；または５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル環であり；Ｒ1は、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；Ｒ2は、酸素、硫黄および窒素よりなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する、環炭素原子によってこの化合物の残部のアミド基に結合された、５または６員の複素芳香族環であって、第一のヘテロ原子が、該結合環炭素原子に隣接する窒素であり、該複素芳香族環が、非置換であるか、または該結合炭素原子に隣接する以外の環炭素原子上の位置で、低級アルキルもしくは基：
【００１０】
【化１６】
0003971189.tif 000005
【００１１】
から選ばれる置換基でモノ置換されており；ｎおよびｙは、独立して、０〜４の整数であり；Ｒ4、Ｒ5およびＲ7は、独立して、水素または低級アルキルであり；*は、不斉炭素原子を意味する〕
で示される化合物よりなる群から選ばれるアミド、および薬学的に許容され得るその塩を提供する。
【００１２】
式Ｉで示される化合物は、II型糖尿病の治療の際にインスリン分泌を増大させるのに有用な、グルコース活性化物質である。
【００１３】
本発明は、式Ｉで示される化合物と、薬学的に許容され得る担体および／または佐剤を含む医薬組成物にも関する。さらに、本発明は、そのような化合物の、治療用活性物質として用いるための使用はもとより、II型糖尿病の治療または予防用の医薬を製造するための使用にも関する。本発明は、さらに、式Ｉで示される化合物を製造する方法にも関する。加えて、本発明は、II型糖尿病の予防的または治療的処置の方法であって、式Ｉで示される化合物をヒトまたは動物に投与することを含む方法にも関する。
【００１４】
式Ｉで示される化合物は、下記の実施態様を有する：
【００１５】
【化１７】
0003971189.tif 000006
【００１６】
〔式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、*およびｙは、上記のとおりである〕。
【００１７】
式Ｉ、ＩＡおよびＩＢで示される化合物中、「*」は、該化合物中の不斉炭素原子を表して、Ｒの光学的立体配置が好ましい。式Ｉで示される化合物は、Ｒとしてか、または示された不斉炭素でＲおよびＳの光学的立体配置を有する、ラセミもしくはその他の化合物の混合物として存在してもよい。純粋なＲ鏡像異性体が好ましい。
【００１８】
本願を通して用いられる限りで、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を有する、直鎖および分枝鎖双方のアルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、好ましくはメチルおよびエチルを包含する。本明細書に用いられる限りで、用語「ハロゲンまたはハロ」は、別途記述されない限り、４種類すべてのハロゲン、すなわちフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００１９】
本明細書に用いられる限りで、ペルフルオロ低級アルキルは、低級アルキル基のすべての水素が、フルオロで置き換えられている、いかなる低級アルキル基も意味する。好適なペルフルオロ低級アルキル基には、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル等々があり、トリフルオロメチルが特に好ましい。
【００２０】
本明細書に用いられる限りで、用語「アリール」は、６または１０個の炭素原子を有するフェニル、ナフチルのような、「多核」および単核の非置換芳香族炭化水素を意味して、式Ｉ、ＩＡおよびＩＢで示される化合物中のアリール基は、フェニルおよびナフチルのいずれかである。アリール置換基は、非置換または置換されていることができ、好ましくはニトロまたは低級アルキル置換基でモノ置換されていることができる。
【００２１】
Ｒは、酸素、硫黄または窒素よりなる群から選ばれる１〜２個のヘテロ原子を有する、飽和されたいかなる５または６員のシクロヘテロアルキル環であることができる。そのようないかなる５または６員飽和複素環も、本発明に従って用いることができる。好適な環には、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル等々がある。Ｒは、飽和環状ヘテロアセチル環であるとき、環炭素原子によって式Ｉで示される分子の残部に結合されている。
【００２２】
ＲおよびＲ2によって規定される複素芳香族環は、酸素、硫黄および窒素よりなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する、示されたとおりの分子の残部に環炭素原子によって結合されている、５または６員の複素芳香族環であることができる。Ｒ2によって規定される複素芳香族環は、結合環炭素原子に隣接する第一の窒素ヘテロ原子を有し、その他のヘテロ原子は、存在するならば、酸素、硫黄または窒素であることができる。好適な複素芳香族環には、ピリジニル、ピリミジニルおよびチアゾリルが包含される。Ｒ2を構成するこれらの複素芳香族環は、環炭素原子を介してアミド基に結合されて、式Ｉで示されるアミドを形成する。アミドに結合されて式Ｉで示される化合物を形成する、複素芳香族環の環炭素原子は、いかなる置換基をも含まない。Ｒ2が、非置換であるか、またはモノ置換された、５または６員複素芳香族環であるときは、この環は、結合する環炭素原子に隣接する窒素原子を含む。
【００２３】
本発明の一実施態様では、Ｒ2は、酸素、硫黄および窒素よりなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する、環炭素原子によってこの化合物の残部のアミド基に結合された、５員複素芳香族環、たとえばチアゾリルであって、第一のヘテロ原子が、該結合環炭素原子に隣接する窒素であり、該複素芳香族環が、非置換であるか、または該結合炭素原子に隣接する以外の環炭素原子上の位置で、低級アルキルもしくは−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7から選ばれる置換基でモノ置換されており；ｎおよびＲ7が、上記に定義されたとおりである。
【００２４】
本発明のもう一つの実施態様では、Ｒ2は、酸素、硫黄および窒素よりなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する、環炭素原子によってこの化合物の残部のアミド基に結合された、６員複素芳香族環、たとえばピリジルであって、第一のヘテロ原子が、該結合環炭素原子に隣接する窒素であり、該複素芳香族環が、非置換であるか、または該結合炭素原子に隣接する以外の環炭素原子上の位置で、低級アルキルもしくは−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7から選ばれる置換基でモノ置換されており；ｎおよびＲ7が、上記に定義されたとおりである。
【００２５】
本発明による好ましい置換基Ｒ1は、シクロペンチルである。
【００２６】
本発明のもう一つの実施態様では、置換基Ｒは、フェニル、ナフチル、またはニトロ置換フェニルもしくはナフチルであり、好ましくはニトロ置換フェニルである。本発明のもう一つの実施態様では、Ｒは、非置換フェニルである。本発明のさらにもう一つの実施態様では、Ｒは、酸素、硫黄および窒素よりなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する、環炭素原子によって結合された、５または６員の複素芳香族環であって、チエニルおよびピリジルが特に好ましい。本発明のさらにもう一つの実施態様では、Ｒは、低級アルコキシカルボニルである。本発明のさらにもう一つの実施態様では、Ｒは、低級アルキルまたはペルフルオロ低級アルキルである。本発明のさらにもう一つの実施態様では、Ｒは、−Ｎ（Ｒ4，Ｒ5）であり、Ｒ4およびＲ5は、請求項１に定義されたとおりである。
【００２７】
本発明の好適実施態様では、ｎおよびｙは、独立して、０または１である。好適なＲ4およびＲ5は、低級アルキルである。
【００２８】
本明細書に用いられる限り、用語「薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容され得る無機または有機酸の双方、たとえば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとのいかなる塩も包含する。用語「薬学的に許容され得る塩」は、また、薬学的に許容され得るいかなる塩基塩、たとえばアミン塩、トリアルキルアミン塩なども包含する。そのような塩は、当業者によって、標準的手法を用いて極めて容易に形成されることができる。
【００２９】
反応の途中では、遊離カルボン酸のような種々の官能基は、慣用の加水分解性エステル保護基を介して保護されることになる。本明細書に用いられる限りで、用語「加水分解性エステル」は、加水分解されて、それぞれのカルボキシル基を生じることができる、カルボン酸を保護するのに慣用されるいかなるエステルをも意味する。これらの目的に役立つ、例示的なエステル基は、アシル部分が、低級アルカン酸、アリール低級アルカン酸または低級アルカンジカルボン酸から誘導されるものである。そのような基を形成するのに利用することができる、活性化された酸には、酸無水物、酸ハロゲン化物、好ましくはアリールまたは低級アルカン酸から誘導される、酸塩化物または酸臭化物がある。無水物の例は、モノカルボン酸から誘導される無水物、たとえば、酢酸無水物、安息香酸無水物、および低級アルカンジカルボン酸無水物、たとえばコハク酸無水物ならびにクロロホルメート、たとえば、好ましくはトリクロロ、エチルクロロホルメートがある。
【００３０】
式Ｉ−Ａで示されるアミドの実施態様には、Ｒ1がシクロペンチルである化合物〔式Ｉ−Ａ１で示される化合物〕がある。式Ｉ−Ａ１で示される化合物の実施態様は、Ｒ2が５員複素芳香族環、好ましくはチアゾリルである。Ｒ2が５員複素芳香族環である、式Ｉ−Ａ１で示される化合物の実施態様には、Ｒが、
【００３１】
（ａ）アリール、好ましくはフェニル；
（ｂ）ニトロ基で置換されたアリール、好ましくはニトロ置換フェニル；
（ｃ）ピリミジニル、チアゾリルおよびピリジニルのような複素芳香族環；または
（ｄ）低級アルコキシカルボニル
である化合物がある。
【００３２】
式Ｉ−Ａ１で示される化合物のその他の実施態様には、Ｒ2が、置換または非置換の６員複素芳香族環、たとえばピリミジニルである化合物がある。Ｒ2が置換または非置換の６員複素芳香族環である、式Ｉ−Ａ１で示される化合物の実施態様には、
【００３３】
（ａ）Ｒが、非置換アリールもしくは複素芳香族環、特にピリミジニルであるか；
（ｂ）Ｒが、低級アルコキシカルボニルであるか；または
（ｃ）Ｒが、ペルフルオロ低級アルキルである
化合物がある。
【００３４】
式Ｉ−Ｂで示される化合物の実施態様には、Ｒ1がシクロペンチルである化合物〔式Ｉ−Ｂ１で示される化合物〕がある。式Ｉ−Ｂ１で示される化合物の実施態様には、Ｒ2が、５員複素芳香族環、好ましくは非置換または置換チアゾリルである化合物があって、好適実施態様は、Ｒが、
【００３５】
（ａ）ニトロ置換アリール、たとえばニトロ置換フェニル；
（ｂ）アリール、たとえばフェニル；
（ｃ）低級アルキル；
（ｄ）ペルフルオロ低級アルキル；または
（ｅ）基：
【００３６】
【化１８】
0003971189.tif 000007
【００３７】
〔式中、Ｒ4およびＲ5は、上記のとおりである〕
である化合物がある。
【００３８】
本発明による好適な化合物は、Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）2−であり；Ｒが、ペルフルオロ低級アルキル、低級アルキル、−Ｎ（Ｒ4，Ｒ5）、低級アルコキシカルボニル、硫黄または窒素よりなる群から選ばれる１個のヘテロ原子を有する、環炭素原子によって結合された、５または６員の複素芳香族環、フェニル、ニトロ置換フェニルであり；Ｒ1がシクロペンチルであり；Ｒ2が、硫黄または窒素から選ばれる、１または２個のヘテロ原子を有する、環炭素原子によってこの化合物の残部のアミド基に結合された、５または６員の複素芳香族環であって、第一のヘテロ原子は、該結合環炭素原子に隣接する窒素であり、該複素芳香族環は、非置換であるか、または該結合炭素原子に隣接する以外の環炭素原子上の位置で、置換基−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7でモノ置換されており；ｎおよびｙが、独立して、０または１であり；Ｒ4およびＲ5が低級アルキルであり；Ｒ7が水素または低級アルキルである、上記の式Ｉで示されるアミドである。
【００３９】
本発明による最も好適な化合物は、
Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル〕フェニル｝−４−ニトロベンズアミド、
Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル〕フェニル｝ベンズアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−〔４−（２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ）フェニル〕プロピオンアミド、
Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル〕フェニル｝イソニコチンアミド、
２−（３−シクロペンチル−２−｛４−〔（ピリジン−３−カルボニル）アミノ〕フェニル｝プロピオニルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル〕フェニル｝ニコチンアミド、
〔２−（３−シクロペンチル−２−｛４−〔（ピリジン−３−カルボニル）アミノ〕フェニル｝プロピオニルアミノ）チアゾール−４−イル〕酢酸エチルエステル、
Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）エチル〕フェニル｝ニコチンアミド、
６−（３−シクロペンチル−２−｛４−〔（ピリジン−３−カルボニル）アミノ〕フェニル｝プロピオニルアミノ）ニコチン酸メチルエステル、
６−（３−シクロペンチル−２−｛４−〔（ピリジン−３−カルボニル）アミノ〕フェニル｝プロピオニルアミノ）ニコチン酸、
Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル〕フェニル｝オキサラミン酸メチルエステル、
酢酸｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル〕フェニルカルバモイル｝メチルエステル、
３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニルアミノフェニル）プロピオンアミド、
３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−〔４−（２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルアミノ）フェニル〕プロピオンアミド、
Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル〕フェニル｝ジメチルスルファミド、および
３−シクロペンチル−２−〔４−（４−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）フェニル〕−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド
である。
【００４０】
式Ｉ−ＡおよびＩ−Ｂで示される化合物である式Ｉで示される化合物は、ともに、式II：
【００４１】
【化１９】
0003971189.tif 000008
【００４２】
〔式中、Ｒ3は、その結合した酸素原子といっしょになって、加水分解性エステル保護基を形成する〕
で示される化合物から製造することができる。
【００４３】
本発明の実施態様によれば、式IIで示される化合物を、下記の反応スキーム：
【００４４】
【化２０】
0003971189.tif 000009
【００４５】
〔式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびｙは、上記のとおりであり、Ｒ3は、その結合した酸素原子といっしょになって、加水分解性エステル保護基を形成する〕
を通じて式Ｉ−Ａで示される化合物へと転換される。
【００４６】
この反応の第一段階では、式IIで示される化合物を、式IVで示される化合物でアルキル化して、式Ｖで示される化合物を形成させる。有機酸エステルのα炭素原子を臭化またはヨウ化アルキルでアルキル化する、慣用のいかなる方法を用いても、この転換を実施して式Ｖで示される化合物を生成することができる。この反応の次の段階では、式Ｖで示される化合物を、エステル保護基Ｒ3を除去するため加水分解する。エステル加水分解の慣用のいかなる方法を用いることもできる。好適な方法には、式Ｖで示される化合物を、水およびテトラヒドロフランの混合溶媒中で、水酸化リチウムで処理することがある。一方、メタノールまたはその他の低級アルカノール中で水酸化ナトリウムを利用して、この加水分解を実施することもできる。式VIで示される化合物は、ニトロ基をアミノ基に還元することによって、式VIIで示される化合物に転換される。ニトロをアミノ基に還元する慣用のいかなる方法も、この反応を実施するのに利用することができる。好ましくは、この還元は、パラジウム担持炭素触媒の存在下で、式VIで示される化合物を水素で処理することによって実施することができる。この還元を実施するには、水素化のための慣用のいかなる条件を利用することもできる。パラジウム担持炭素触媒の存在下での水素化は、式VIで示される化合物上のカルボン酸基に影響を及ぼすことはない。次いで、式VIIで示される化合物は、式VIIで示される化合物を式IXで示される化合物と反応させて、遊離アミノ基をアシル化することによって、式VIIIで示される化合物に転換される。式IXで示される化合物は酸塩化物であり、酸塩化物を第一級アミンと反応させる慣用のいかなる方法も、この反応を実施するのに利用することができる。式VIIIで示される化合物は、式Ｘで示される第一級アミンとの反応を通じて式Ｉ−Ａで示される化合物に転換される。式VIIIで示される化合物のようなカルボン酸を、式Ｘで示される化合物のような第一級アミンとカップリングさせて、アミド、すなわち、式Ｉ−Ａで示される化合物を生成する慣用のいかなる方法も、このカップリング反応を実施するのに利用することができる。
【００４７】
式Ｉ−Ｂで示される化合物は、上記の式VIで示される化合物から、下記の反応スキーム：
【００４８】
【化２１】
0003971189.tif 000010
【００４９】
〔式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびｙは、上記のとおりである〕
を通じて生成することができる。
【００５０】
スルホンアミドの生成に関しては、前述した方法によって製造されたような、式VIで示される化合物を、出発材料として利用する。この手順では、式VIで示される化合物を式Ｘで示される化合物と反応させて、式XIで示される化合物を生成する。この反応は、式VIIIで示される化合物を式Ｉ−Ａで示される化合物に転換させることについて述べたのと同様に、慣用のいかなるアミドカップリングの方法も利用して実施する。次の段階では、式XIで示される化合物を、パラジウム担持炭素のような水素化触媒の存在下で、水素化を通じて還元する。この反応は、式VIで示される化合物の式VIIで示される化合物への水素化に関連して前記したのと同様に実施する。次いで、式XIIで示される化合物を、式XVで示される化合物と反応させて、式Ｉ−Ｂで示される化合物を生成する。この反応は、式XIIで示される化合物のアミノ基を式XVで示される塩化スルホニルとカップリングさせて、式Ｉ−Ｂで示されるスルホンアミドを生成することによって実施される。塩化スルホニルとアミンとの、このカップリング反応を実施するには、塩化スルホニルおよびアミンからスルホンアミドを形成するための慣用のいかなる方法を利用することもできる。このようにして、式Ｉ−Ｂで示される化合物を生成する。
【００５１】
式Ｉで示される化合物のＲ鏡像異性体を、その他の鏡像異性体を含まずに、生成するのが望みであれば、式VIで示される化合物を、慣用のいかなる化学的手段をも用いて、そのラセミ体からこの異性体を分離することができる。好適な化学的手段には、式VIで示される化合物を光学的活性を有する塩基と反応させる手段がある。慣用のいかなる光学活性塩基も利用して、この分割を実施することができる。好適な光学活性塩基には、α−メチルベンジルアミン、キニン、デヒドロアビエチルアミンおよびα−メチルナフチルアミンのような光学活性塩基がある。有機酸を光学活性有機アミンで分割するのに利用される、慣用のいかなる手法も、この反応を実施するのに利用することができる。
【００５２】
分割の段階では、式VIで示される化合物を、不活性有機溶剤媒体中で光学活性塩基と反応させて、式VIで示される化合物のＲおよびＳ異性体の双方との光学活性アミンの塩を生成する。これらの塩の形成には、温度および圧力は、決定的に重要ではなく、塩形成は、室温および大気圧で生じ得る。ＲおよびＳ塩は、分別晶出のような慣用のいかなる方法によっても分離することができる。式VIの晶出した酸の旋光性を測定することによって、この結晶性物質の立体配置を得ることができる。この晶出した酸が負の旋光性を有するならば、この晶出した酸は、Ｒの立体配置を有する。晶出後は、塩は、それぞれ、酸による加水分解によって、ＲおよびＳ立体配置の式VIのそれぞれの化合物に転換することができる。好適な酸には、希薄な酸性水溶液、すなわち約０．００１〜２Ｎの酸性水溶液、たとえば硫酸水溶液または塩酸水溶液がある。この分割方法によって生成される、式VIの立体配置を、反応スキームの全体を通して実施して、式Ｉの望みのＲを生成する。ＲおよびＳ異性体の分離は、式VIで示される化合物に対応するいかなる低級アルキルエステルの、酵素によるエステル加水分解を用いても、やはり達成することができて〔たとえば、Ahmar, M.; Girard, C.; Bloch, R., Tetrahedron Lett., 1989, 7053を参照されたい〕、対応するキラルな酸およびキラルなエステルの形成を生じる。このエステルおよび酸は、酸からエステルを分離する慣用のいかなる方法によっても、分離することができる。式VIで示される化合物のラセミ体を分割するのに好適な方法は、対応するジアステレオマー性エステルまたはアミドの形成を介することである。これらのジアステレオマー性エステルまたはアミドは、式VIのカルボン酸を、キラルなアルコールまたはキラルなアミンと、カップリングさせることによって製造することができる。この反応は、カルボン酸をアルコールまたはアミンとカップリングされる慣用のいかなる方法を用いても実施することができる。そのようにして、式VIで示される化合物の対応するジアステレオマーは、慣用のいかなる分離方法を用いても分解することができる。そうして、得られる純粋なジアステレオマー性エステルまたはアミドを加水分解して、対応する純粋なＲおよびＳ異性体を得ることができる。加水分解反応は、エステルまたはアミドをラセミ化せずに加水分解する慣用のいかなる方法を用いても実施することができる。
【００５３】
実施例に記載された化合物はすべて、例Ａに記載されたアッセイによれば、in vitroでグルコキナーゼを活性化した。
【００５４】
グルコキナーゼを活性化できる能力に基づき、上記の式Ｉで示される化合物は、II型糖尿病の治療のための医薬として用いることができる。したがって、前述したとおり、式Ｉで示される化合物を含有する医薬も、本発明の目的であり、同様に、そのような医薬を製造する方法であって、式Ｉで示される１種類またはそれ以上の化合物と、望みであれば、治療上価値のある１種類またはそれ以上の物質とを、たとえば、式Ｉで示される化合物を薬学的に許容され得る担体および／または佐剤と組み合わせることによって、投与形態にする工程を含む方法も、本発明の目的である。
【００５５】
該医薬組成物は、たとえば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形態で、経口投与してよい。投与は、たとえば坐薬を用いて直腸に；たとえば軟膏剤、クリーム剤、ゲルまたは液剤を用いて、局所的もしくは経皮的に；あるいはたとえば注射用液剤を用いて非経口的に、たとえば静脈内、筋内、皮下、脊髄内または経皮的に投与することもできる。さらに、投与は、舌下的にか、またはたとえば噴霧剤の形態で、エアゾールとして実施することができる。錠剤、被覆錠剤、糖衣錠または硬ゼラチンカプセル剤を製造するには、本発明の化合物を、薬学的に不活性である、無機または有機の添加剤と混合してよい。錠剤、糖衣錠または硬ゼラチンカプセル剤に適する添加剤の例は、乳糖、トウモロコシ澱粉もしくはその誘導体、タルク、またはステアリン酸もしくはその塩を包含する。軟ゼラチンカプセル剤とともに用いるのに適する添加剤は、たとえば植物油、蝋、脂肪、半固体または液体のポリオール等々を包含するが；活性成分の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤には添加剤を全く必要としない場合があってもよい。液剤およびシロップ剤を製造するのに用いてよい添加剤は、たとえば水、ポリオール、ショ糖、転化糖およびグルコースを包含する。注射用液剤に用いてよい添加剤は、たとえば水、アルコール、ポリオール、グリセリン、および植物油を包含する。坐薬、および局所的または経皮的適用に用いてよい添加剤は、たとえば天然もしくは硬化油、蝋、脂肪、および半固体もしくは液体ポリオールを包含する。該医薬組成物は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香料、浸透圧変化用の塩、緩衝剤、被覆剤または酸化防止剤を含有してもよい。前述したとおり、これらは、その他の治療上価値ある薬剤を含有してもよい。調製物の製造に用いられる佐剤は、すべて、無害であることが必須条件である。
【００５６】
使用の好適な形態は、静脈内、筋内または経口投与、最も好ましくは経口投与である。式Ｉで示される化合物が有効量で投与される用量は、特定の活性成分の性質、患者の年齢および要件、ならびに投与方法に依存する。一般的には、１日につき体重１kgあたり約１〜１００mgの用量が考慮される。
【００５７】
本発明は、下記の実施例からより充分に理解されると思われるが、それらは、例示を目的とし、請求項に記載された本発明を限定しようとするものではない。
【００５８】
例１
Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル〕フェニル｝ベンズアミド
【００５９】
【化２２】
0003971189.tif 000011
【００６０】
直前に調製したリチウムジイソプロピルアミドの溶液（０．３Mの原液４３０．５５ml、１２９．１６mmol）を−７８℃に冷却し、次いでテトラヒドロフラン／ヘキサメチルホスホルアミド（３１２．５ml、３：１）中の（４−ニトロフェニル）酢酸エチルエステル（２６．３２g、１２５．８３mmol）の溶液で処理した。得られた溶液を、−７８℃で４５分間撹拌した。この時点で、反応を、ヘキサメチルホスホルアミド（２７．７５ml）中のヨードメチルシクロペンタン（２７．７５g、１３２．１mmol）の溶液で処理した。混合物を−７８℃で４時間撹拌した。次いで、反応を２５℃まで温め、２５℃で１６時間撹拌した。この時点で、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ml）の滴加によって停止させた。この混合物を、減圧下で濃縮し、水（２５０ml）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ３００ml）で抽出した。併せた有機抽出物を、飽和塩化リチウム水溶液（２ｘ２５０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０番、２３０〜４００メッシュ、９８／２のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（２８．３０g、７７．２％）を黄色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ：Ｃ16Ｈ21ＮＯ4（Ｍ+）についての計算値291.1470、実測値291.1470。
【００６１】
テトラヒドロフラン／水（３００ml、３：１）中の３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（１４．１g、４８．０６mmol）の溶液を、水酸化リチウム（４．３５g、１０３．６７mmol）で処理した。反応を、２５℃で２１時間撹拌した。次いで、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。残渣を、水（７５ml）で希釈し、ジエチルエーテル（３ｘ７５ml）で抽出した。水層を、３Ｎ塩酸水溶液でpH＝１まで酸性化し、次いで塩化メチレン（３ｘ７５ml）で抽出した。併せた有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２ｘ１００ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸（１１．９７g、９３．６％）を黄色固体として得た：融点１１９〜１２５℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ：Ｃ14Ｈ17ＮＯ4（Ｍ+）についての計算値263.1157、実測値263.1162。
【００６２】
酢酸エチル（５０ml）中の３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸（１００mg、０．３８mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持活性炭で処理した。反応混合物を、約４．２２kg/cm2（６０psi）の水素下、２５℃で１６時間撹拌した。次いで、触媒を、セライトパッド越しの濾過によって除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、２−（４−アミノフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸（１２０mg、１００％）を白色固体として得た：融点１６７〜１６９℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ：Ｃ14Ｈ19ＮＯ2（Ｍ+）についての計算値233.1415、実測値233.1413。
【００６３】
テトラヒドロフラン（５ml）中の２−（４−アミノフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸（４９mg、０．２１mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ml、０．２５mmol）および塩化ベンゾイル（０．０２ml、０．２１mmol）で処理した。反応混合物を、２５℃で２４時間撹拌した。次いで、反応混合物を、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０番、２３０〜４００メッシュ、６０／４０のヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（４−ベンゾイルアミノフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸（４１mg、５７．９％）を白色固体として得た：融点１９２．５〜１９４℃：ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ：Ｃ21Ｈ23ＮＯ3（Ｍ+）についての計算値337.1677、実測値337.1670。
【００６４】
２５℃の塩化メチレン（２ml）中の２−（４−ベンゾイルアミノフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸（２０．２mg、０．０６mmol）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム＝ヘキサフルオロホスファート（３９．８mg、０．０９mmol）、および２−アミノチアゾール（９．０mg、０．０９mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ml、０．１８mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この時点で、混合物を、水（５０ml）中に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ２５ml）で抽出した。併せた有機抽出物を、１Ｎ塩酸水溶液（１ｘ２５ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０番、２３０〜４００メッシュ、５０／５０のヘキサン／酢酸エチル）によって、Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル〕フェニル｝ベンズアミド（９５％）を白色固体として得た：融点２８５〜２９０℃：ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ：Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏ2Ｓ（Ｍ+）についての計算値419.1667、実測値419.1667。
【００６５】
例２
３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−〔４−（２−チオフェン−２−イル−アセチルアミノ）フェニル〕プロピオンアミド
【００６６】、
【化２３】
0003971189.tif 000012
【００６７】
２５℃のテトラヒドロフラン（５ml）中の２−（４−アミノフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸（例１で製造、４９mg、０．２１mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ml、０．２５mmol）およびチオフェン−２−イルアセチルクロリド（０．０２ml、０．２１mmol）で処理した。反応を、２５℃で２４時間撹拌した。次いで、反応混合物を、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０番、２３０〜４００メッシュ、７５／２５のヘキサン／酢酸エチル）によって、Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル〕フェニル｝ベンズアミド（６１．０mg、８１．２％）を黄褐色固体として得た：融点１６５〜１６９℃：ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ：Ｃ20Ｈ23ＮＯ3Ｓ（Ｍ+）についての計算値357.1399、実測値357.1398。
【００６８】
２５℃の塩化メチレン（１ml）中の３−シクロペンチル−２−〔４−（２−チオフェン−２−イルアセチルアミノ）フェニル〕プロピオン酸（７６．６mg、０．２１mmol）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム＝ヘキサフルオロホスファート（１４２．０mg、０．３２mmol）、および２−アミノチアゾール（３２．１mg、０．３２mmol）の溶液を、トリエチルアミン（０．９ml、０．６４mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、この混合物を、水（５０ml）中に注ぎ、塩化メチレン（２ｘ２５ml）で抽出した。併せた有機抽出物を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｘ２５ml）、１Ｎ塩酸水溶液（１ｘ２５ml）、水（１ｘ２５ml）および飽和塩化ナトリウム水溶液（３ｘ２５ml）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０番、２３０〜４００メッシュ、６０／４０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−〔４−（２−チオフェン−２−イルアセチルアミノ）フェニル〕プロピオンアミド（８２．７mg、８７．８％）を黄褐色固体として得た：融点２２０〜２２１℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ：Ｃ23Ｈ25Ｎ3Ｏ2Ｓ2（Ｍ+）についての計算値439.1388、実測値439.1379。
【００６９】
例３
３−シクロペンチル−２−〔４−（４−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）フェニル〕−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド
【００７０】
【化２４】
0003971189.tif 000013
【００７１】
直前に調製したリチウムジイソプロピルアミドの溶液（０．３Mの原液４３０．５５ml、１２９．１６mmol）を−７８℃に冷却し、次いでテトラヒドロフラン／ヘキサメチルホスホルアミド（３１２．５ml、３：１）中の（４−ニトロフェニル）酢酸エチルエステル（２６．３２g、１２５．８３mmol）の溶液で処理した。得られた溶液を、−７８℃で４５分間撹拌した。この時点で、反応混合物を、ヘキサメチルホスホルアミド（２７．７５ml）中のヨードメチルシクロペンタン（２７．７５g、１３２．１mmol）の溶液で処理した。混合物を−７８℃で４時間撹拌した。次いで、反応を２５℃まで温め、２５℃で１６時間撹拌した。この時点で、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ml）の滴加によって停止させた。この混合物を、減圧下で濃縮し、水（２５０ml）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ３００ml）で抽出した。併せた有機抽出物を、飽和塩化リチウム水溶液（２ｘ２５０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０番、２３０〜４００メッシュ、９８／２のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（２８．３０g、７７．２％）を黄色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ：Ｃ16Ｈ21ＮＯ4（Ｍ+）についての計算値291.1470、実測値291.1470。
【００７２】
テトラヒドロフラン／水（３００ml、３：１）中の３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（１４．１g、４８．０６mmol）の溶液を、水酸化リチウム（４．３５g、１０３．６７mmol）で処理した。反応を、２５℃で２１時間撹拌した。次いで、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。残渣を、水（７５ml）で希釈し、ジエチルエーテル（３ｘ７５ml）で抽出した。水層を、３Ｎ塩酸水溶液でpH＝１まで酸性化し、次いで塩化メチレン（３ｘ７５ml）で抽出した。併せた有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２ｘ１００ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸（１１．９７g、９３．６％）を黄色固体として得た：融点１１９〜１２５℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ：Ｃ14Ｈ17ＮＯ4（Ｍ+）についての計算値263.1157、実測値263.1162。
【００７３】
塩化メチレン（５．０ml）中の３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸（１３１mg、０．５mmol）の溶液を、０℃に冷却し、次いで、塩化メチレン（１ml、２．０mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴で処理した。反応混合物を、０℃で１５分間、次いで２５℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を、テトラヒドロフラン（５ml）中の２−アミノチアゾール（１１０mg、１．０mmol）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ml、０．５５mmol）で処理した。溶液を２５℃で２４時間撹拌した。この時点で、反応を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０番、２３０〜４００メッシュ、５０／５０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（３８mg、２２．４％）を黄色固体として得た：融点１８６〜１８７℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ：Ｃ17Ｈ19Ｎ3Ｏ3Ｓ（Ｍ+）についての計算値345.1147、実測値345.1148。
【００７４】
酢酸エチル（１００ml）中の３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（３４５mg、１．０mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持活性炭（３４．５mg）で処理した。反応混合物を、約４．２２kg/cm2（６０psi）の水素下、２５℃で６時間撹拌した。次いで、触媒を、セライトパッド越しの濾過によって除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、２−（４−アミノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（２８８．３mg、９１．４％）を黄色固体として得た：融点１０２〜１０７℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ：Ｃ17Ｈ21Ｎ3ＯＳ（Ｍ+）についての計算値314.1405、実測値315.1401。
【００７５】
テトラヒドロフラン（１０ml）中の２−（４−アミノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（６３．０mg、０．２０mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ml、０．２４mmol）および４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（４９．０mg、０．２０mmol）で処理した。反応混合物を、２５℃で２１時間撹拌した。この時点で、反応混合物を、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０番、２３０〜４００メッシュ、５０／５０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−〔４−（４−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）フェニル〕−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（４７．５mg、４７．５％）を黄色固体として得た：融点１２０〜１２５℃；ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ：Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ5Ｓ2（Ｍ＋Ｈ）+についての計算値501.1266、実測値501.1264。
【００７６】
例４
Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル〕フェニル｝イソニコチンアミド
【００７７】
【化２５】
0003971189.tif 000014
【００７８】
テトラヒドロフラン（１０ml）中の２−（４−アミノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（例３で製造、６３．０mg、０．２０mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８２ml、０．４７mmol）およびイソニコチノイルクロリド（３５．６mg、０．２０mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。この時点で、反応を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０番、２３０〜４００メッシュ、９０／１０の酢酸エチル／メタノール）によって、Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル〕フェニル｝イソニコチンアミド（６５．５mg、７７．９％）を白色固体として得た：融点２２５〜２３０℃；ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ：Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ2Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についての計算値421.1698、実測値421.1698。
【００７９】
例５
Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル〕フェニル｝−４−ニトロベンズアミド
【００８０】
【化２６】
0003971189.tif 000015
【００８１】
テトラヒドロフラン（１０ml）中の２−（４−アミノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（例３で製造、６３．０mg、０．２０mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ml、０．２４mmol）および４−ニトロベンゾイルクロリド（４９．０mg、０．２６mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で２１時間撹拌した。この時点で、反応を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで摩砕して、Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル〕フェニル｝−４−ニトロベンズアミド（７３．７mg、７９．３％）を淡黄色固体として得た：融点２３６〜２３８℃；ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ：Ｃ24Ｈ24Ｎ4Ｏ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についての計算値465.1596、実測値465.1617。
【００８２】
例６
Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル〕フェニル｝オキサラミン酸メチルエステル
【００８３】
【化２７】
0003971189.tif 000016
【００８４】
テトラヒドロフラン（１０ml）中の２−（４−アミノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（例３で製造、７８mg、０．２５mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ml、０．３０mmol）および塩化オキサリルメチル（０．０２ml、０．２５mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この時点で、反応を減圧下で濃縮した。高圧液体クロマトグラフィー（Chromegasphere SI-60、１０μM、６０Å、内径２５cmｘ２３cm、７０／３０のヘプタン／酢酸エチル）によって、Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル〕フェニル｝オキサラミン酸メチルエステル（１３．７mg、１３．６％）を白色固体として得た：融点９５〜９８℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ：Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ4Ｓ（Ｍ+）についての計算値401.1409、実測値401.1402。
【００８５】
例７
酢酸｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル〕フェニルカルバモイル｝メチルエステル
【００８６】
【化２８】
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【００８７】
テトラヒドロフラン（１０ml）中の２−（４−アミノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（例３で製造、１０５mg、０．３３mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６８ml、０．４０mmol）および塩化アセチルアセトキシ（０．０３ml、０．３３mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。この時点で、反応を減圧下で濃縮した。高圧液体クロマトグラフィー（Chromegasphere SI-60、１０μM、６０Å、内径２５cmｘ２３cm、５０／５０のヘプタン／酢酸エチル）によって、酢酸｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル〕フェニルカルバモイル｝メチルエステル（３１．４mg、２２．７％）を白色固体として得た：融点９０〜９５℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ：Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ4Ｓ（Ｍ+）についての計算値415.1565、実測値415.1567。
【００８８】
例８
Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル〕フェニル｝ジメチルスルファミド
【００８９】
【化２９】
0003971189.tif 000018
【００９０】
ピリジン（５ml）中の２−（４−アミノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（例３で製造、１０５mg、０．３３mmol）の溶液を、ジメチルスルファモイルクロリド（０．０４ml、０．３８mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。この時点で、反応を減圧下で濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解し、有機層を、１Ｎ塩酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。高圧液体クロマトグラフィー（Chromegasphere SI-60、１０μM、６０Å、内径２５cmｘ２３cm、６０／４０のヘプタン／酢酸エチル）によって、Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル〕フェニル｝ジメチルスルファミド（２１．３％）を白色固体として得た：融点１１０〜１１２℃；ＦＡＢ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ：Ｃ19Ｈ26Ｎ4Ｏ3Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についての計算値423.1524、実測値423.1524。
【００９１】
例９
Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル〕フェニル｝ニコチンアミド
【００９２】
【化３０】
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【００９３】
テトラヒドロフラン（１０ml）中の２−（４−アミノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（例３で製造、６３．０mg、０．２０mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８２ml、０．４８mmol）およびイソニコチノイルクロリド塩酸塩（３５．６mg、０．２０mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。この時点で、反応を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０番、２３０〜４００メッシュ、９０／１０の酢酸エチル／メタノール）によって、Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル〕フェニル｝ニコチンアミド（５８．９mg、７０％）を白色固体として得た：融点２４０〜２４２℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ：Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ2Ｓ（Ｍ+）についての計算値420.1625、実測値420.1625。
【００９４】
例１０
２−（３−シクロペンチル−２−｛４−〔（ピリジン−３−カルボニル）アミノ〕フェニル｝プロピオニルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【００９５】
【化３１】
0003971189.tif 000020
【００９６】
直前に調製したリチウムジイソプロピルアミドの溶液（０．３Mの原液４３０．５５ml、１２９．１６mmol）を−７８℃に冷却し、次いでテトラヒドロフラン／ヘキサメチルホスホルアミド（３１２．５ml、３：１）中の（４−ニトロフェニル）酢酸エチルエステル（２６．３２g、１２５．８３mmol）の溶液で処理した。得られた溶液を、−７８℃で４５分間撹拌した。この時点で、反応を、ヘキサメチルホスホルアミド（２７．７５ml）中のヨードメチルシクロペンタン（２７．７５g、１３２．１mmol）の溶液で処理した。混合物を−７８℃で４時間撹拌した。次いで、反応を２５℃まで温め、２５℃で１６時間撹拌した。この時点で、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ml）の滴加によって停止させた。この混合物を、減圧下で濃縮し、水（２５０ml）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ３００ml）で抽出した。併せた有機抽出物を、飽和塩化リチウム水溶液（２ｘ２５０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０番、２３０〜４００メッシュ、９８／２のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（２８．３０g、７７．２％）を黄色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ：Ｃ16Ｈ21ＮＯ4（Ｍ+）についての計算値291.1470、実測値291.1470。
【００９７】
テトラヒドロフラン／水（３００ml、３：１）中の３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸エチルエステル（１４．１g、４８．０６mmol）の溶液を、水酸化リチウム（４．３５g、１０３．６７mmol）で処理した。反応を、２５℃で２１時間撹拌した。次いで、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。残渣を、水（７５ml）で希釈し、エーテル（３ｘ７５ml）で抽出した。水層を、３Ｎ塩酸水溶液でpH＝１まで酸性化し、次いで塩化メチレン（３ｘ７５ml）で抽出した。併せた有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２ｘ１００ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸（１１．９７g、９３．６％）を黄色固体として得た：融点１１９〜１２５℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ：Ｃ14Ｈ17ＮＯ4（Ｍ+）についての計算値263.1157、実測値263.1162。
【００９８】
酢酸エチル（５０ml）中の３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸（１００mg、０．３８mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持活性炭で処理した。反応混合物を、約４．２２kg/cm2（６０psi）の水素下、２５℃で１６時間撹拌した。次いで、触媒を、セライトパッド越しの濾過によって除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、２−（４−アミノフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸（１２０mg、１００％）を白色固体として得た：融点１６７〜１６９℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ：Ｃ14Ｈ19ＮＯ2（Ｍ+）についての計算値233.1415、実測値233.1413。
【００９９】
２５℃のテトラヒドロフラン（１０ml）中の２−（４−アミノフェニル）−３−シクロペンチルプロピオン酸（１３０mg、０．５６mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ml、１．３４mmol）およびニコチノイルクロリド塩酸塩（９９mg、０．５４mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で４８時間撹拌した。この時点で、反応を減圧下で濃縮した。高圧液体クロマトグラフィー（Chromegasphere SI-60、１０μM、６０Å、内径２５cmｘ２３cm、９０／１０の酢酸エチル／ヘプタン）によって、３−シクロペンチル−２−｛４−〔（ピリジン−３−カルボニル）アミノ〕フェニル｝プロピオン酸（４０．９mg、２１．７％）を黄色固体として得た：融点１６０〜１６３℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ：Ｃ21Ｈ23ＮＯ3（Ｍ+）についての計算値337.1677、実測値337.1670。
【０１００】
塩化メチレン（１０ml）中の３−シクロペンチル−２−｛４−〔（ピリジン−３−カルボニル）アミノ〕フェニル｝プロピオン酸（２３３mg、０．６６mmol）の溶液を、０℃に冷却し、次いで、塩化メチレン（０．３６ml、０．７２mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴で処理した。反応混合物を、０℃で１５分間、次いで２５℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を、テトラヒドロフラン（５ml）中の２−アミノチアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３６７mg、１．４５mmol）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ml、２．３１mmol）で処理した。この溶液を２５℃で４８時間撹拌した。この時点で、反応を減圧下で濃縮した。高圧液体クロマトグラフィー（Chromegasphere SI-60、１０μM、６０Å、内径２５cmｘ２３cm、９５／５の酢酸エチル／ヘプタン）によって、２−（３−シクロペンチル−２−｛４−〔（ピリジン−３−カルボニル）アミノ〕フェニル｝プロピオニルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４０．５mg、１２．５％）を灰白色として得た：融点２２２〜２２３℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ：Ｃ26Ｈ28Ｎ4Ｏ4Ｓ（Ｍ+）についての計算値492.1831、実測値492.1835。
【０１０１】
例１１
〔２−（３−シクロペンチル−２−｛４−〔（ピリジン−３−カルボニル）アミノ〕フェニル｝プロピオニルアミノ）チアゾール−４−イル〕酢酸エチルエステル
【０１０２】
【化３２】
0003971189.tif 000021
【０１０３】
２５℃の塩化メチレン（１０ml）中の３−シクロペンチル−２−｛４−〔（ピリジン−３−カルボニル）アミノ〕フェニル｝プロピオン酸（例１０で製造、１６９mg、０．５０mmol）の溶液を、トリエチルアミン（０．２１ml、１．３mmol）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム＝ヘキサフルオロホスファート（３３２mg、０．７５mmol）、および（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸エチルエステル（１４０mg、０．７５mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で２０時間撹拌した。この時点で、反応を塩化メチレン（５０ml）で希釈した。この溶液を、１Ｎ塩酸水溶液（１ｘ１５ml）、水（１ｘ１５ml）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２ｘ２５ml）で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０番、２３０〜４００メッシュ、１００％酢酸エチル）によって、〔２−（３−シクロペンチル−２−｛４−〔（ピリジン−３−カルボニル）アミノ〕フェニル｝プロピオニルアミノ）チアゾール−４−イル〕酢酸エチルエステル（１００．１mg、３９．５％）を白色固体として得た：融点１９５〜２００℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ：Ｃ27Ｈ30Ｎ4Ｏ4Ｓ（Ｍ+）についての計算値506.1987、実測値506.1987。
【０１０４】
例１２
３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド
【０１０５】
【化３３】
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【０１０６】
２５℃のピリジン（５ml）中の２−（４−アミノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（例３で製造、１５８mg、０．５mmol）の溶液を、メタンスルホニルクロリド（５０μl、０．５７mmol）で処理した。反応を２５℃で７時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。高圧液体クロマトグラフィー（Chromegasphere SI-60、１０μM、６０Å、内径２５cmｘ２３cm、６０／４０のヘプタン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（９８．２mg、４９．９％）を黄褐色固体として得た：融点８５〜９０℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ：Ｃ18Ｈ23Ｎ3Ｏ3Ｓ（Ｍ+）についての計算値393.1180、実測値393.1185。
【０１０７】
例１３
３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニルアミノフェニル）プロピオンアミド
【０１０８】
【化３４】
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【０１０９】
２５℃のピリジン（５ml）中の２−（４−アミノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（例３で製造、１５８mg、０．５mmol）の溶液を、トリフルオロメタンスルホニルクロリド（６０μl、０．５７mmol）で処理した。反応を２５℃で７時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。高圧液体クロマトグラフィー（Chromegasphere SI-60、１０μM、６０Å、内径２５cmｘ２３cm、４０／６０のヘプタン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニルアミノフェニル）プロピオンアミド（９３．８mg、４１．９％）を黄褐色固体として得た：融点７０〜７４℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ：Ｃ18Ｈ20Ｆ3Ｎ3Ｏ3Ｓ2（Ｍ+）についての計算値447.0898、実測値447.0894。
【０１１０】
例１４
３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−〔４−（２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルアミノ）フェニル〕プロピオンアミド
【０１１１】
【化３５】
0003971189.tif 000024
【０１１２】
２５℃のピリジン（５ml）中の２−（４−アミノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（例３で製造、１５８mg、０．５mmol）の溶液を、２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルクロリド（６３．５μl、０．５７mmol）で処理した。反応を２５℃で４８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。高圧液体クロマトグラフィー（Chromegasphere SI-60、１０μM、６０Å、内径２５cmｘ２３cm、４０／６０のヘプタン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−〔４−（２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルアミノ）フェニル〕プロピオンアミド（９８．１mg、４２．４％）を明黄色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ：Ｃ19Ｈ22Ｆ3Ｎ3Ｏ3Ｓ2（Ｍ+）についての計算値461.1054、実測値461.1064。
【０１１３】
例１５
Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）エチル〕フェニル｝ニコチンアミド
【０１１４】
【化３６】
0003971189.tif 000025
【０１１５】
塩化メチレン（５ml）中の３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸（例１で製造、２６３mg、１．０mmol）の溶液を、０℃に冷却し、次いで、塩化メチレン（０．６０ml、１．２mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴で処理した。反応混合物を、０℃で１５分間、次いで２５℃で１時間撹拌した。次いで、反応を、テトラヒドロフラン（５ml）中の２−アミノピリジン（２０７mg、２．２mmol）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４２ml、２．５mmol）で処理した。この溶液を２５℃で２４時間撹拌した。この時点で、反応を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０番、２３０〜４００メッシュ、８０／２０のヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イルプロピオンアミド（１１０．２mg、３２．５％）を白色固体として得た：融点１５２〜１５４℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ：Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｏ3（Ｍ+）についての計算値339.1582、実測値339.1581。
【０１１６】
酢酸エチル（５０ml）およびメタノール（５ml）中の３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イルプロピオンアミド（１３０mg、０．３８mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持活性炭（５０mg）で処理した。反応混合物を、約４．２２kg/cm2（６０psi）の水素下、２５℃で１８時間振盪した。次いで、触媒を、セライトパッド越しの濾過によって除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、２−（４−アミノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イルプロピオンアミド（９９．９mg、８４．３％）を黄褐色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ：Ｃ21Ｈ23Ｎ3Ｏ（Ｍ+）についての計算値309.1841、実測値309.1849。
【０１１７】
２５℃のテトラヒドロフラン（１０ml）中の２−（４−アミノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イルプロピオンアミド（８１．７mg、０．２６mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ml、０．６３mmol）およびニコチノイルクロリド塩酸塩（４７mg、０．２６mmol）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で４８時間撹拌した。この時点で、反応を減圧下で濃縮した。高圧液体クロマトグラフィー（Chromegasphere SI-60、１０μM、６０Å、内径２５cmｘ２３cm、９０／１０の酢酸エチル／ヘプタン）によって、Ｎ−｛４−〔２−シクロペンチル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）エチル〕フェニル｝ニコチンアミド（４０．９mg、２１．７％）を黄色固体として得た：融点１６０〜１６３℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ：Ｃ25Ｈ26Ｎ4Ｏ2（Ｍ+）についての計算値414.2055、実測値414.2056。
【０１１８】
例１６
６−（３−シクロペンチル−２−｛４−〔（ピリジン−３−カルボニル）アミノ〕フェニル｝プロピオニルアミノ）ニコチン酸メチルエステル
【０１１９】
【化３７】
0003971189.tif 000026
【０１２０】
塩化メチレン（２０ml）中の３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸（例１で製造、５２６mg、２．０mmol）の溶液を、０℃に冷却し、次いで、塩化メチレン（１．２ml、２．４mmol）中の塩化オキサリルの２．０M溶液、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴で処理した。反応混合物を、０℃で１０分間、次いで２５℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を、テトラヒドロフラン（１０ml）中の６−アミノニコチン酸メチルエステル（５３２mg、３．５mmol）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８４ml、４．８２mmol）の溶液で処理した。反応混合物を２５℃で４８時間撹拌した。この時点で、反応を減圧下で濃縮した。高圧液体クロマトグラフィー（Chromegasphere SI-60、１０μM、６０Å、内径２５cmｘ２３cm、５０／５０のヘプタン／酢酸エチル）によって、６−〔３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオニルアミノ〕ニコチン酸メチルエステル（３５３．９mg、４４．６％）を淡橙色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ：Ｃ21Ｈ23Ｎ3Ｏ5（Ｍ+）についての計算値397.1637、実測値397.1631。
【０１２１】
酢酸エチル（３０ml）およびメタノール（５ml）中の６−〔３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオニルアミノ〕ニコチン酸メチルエステル（３００mg、０．７５mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持活性炭（３０mg）で処理した。反応混合物を、約４．２２kg/cm2（６０psi）の水素下、２５℃で１６時間振盪した。次いで、触媒を、セライトパッド越しの濾過によって除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、６−〔２−（４−アミノフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕ニコチン酸メチルエステル（２７７．４mg、定量的量）を淡黄色のガラス体として得た：融点６５〜６８℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ：Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ3（Ｍ+）についての計算値367.1893、実測値367.1899。
【０１２２】
２５℃のテトラヒドロフラン（１５ml）中の６−〔２−（４−アミノフェニル）−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ〕ニコチン酸メチルエステル（２３６．１mg、０．６５mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２７ml、１．５４mmol）およびニコチノイルクロリド塩酸塩（１１５mg、０．６４mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で４８時間撹拌した。この時点で、反応を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０番、２３０〜４００メッシュ、９０／１０の酢酸エチル／ヘキサン）によって、６−（３−シクロペンチル−２−｛４−〔（ピリジン−３−カルボニル）アミノ〕フェニル｝プロピオニルアミノ）ニコチン酸メチルエステル（２１９．６mg、７２．３％）を白色固体として得た：融点１１０〜１１５℃；ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ：Ｃ27Ｈ28Ｎ4Ｏ4（Ｍ+）についての計算値472.2110、実測値472.2109。
【０１２３】
例１７
６−（３−シクロペンチル−２−｛４−〔（ピリジン−３−カルボニル）アミノ〕フェニル｝プロピオニルアミノ）ニコチン酸
【０１２４】
【化３８】
0003971189.tif 000027
【０１２５】
テトラヒドロフラン（８ml）および水（２ml）中の６−（３−シクロペンチル−２−｛４−〔（ピリジン−３−カルボニル）アミノ〕フェニル｝プロピオニルアミノ）ニコチン酸メチルエステル（例１６で製造、８７．２mg、０．１８mmol）の溶液を、水酸化リチウム（１７．０mg、０．４１mmol）で処理した。反応混合物を、２５℃で２０時間撹拌した。この時点で、反応を減圧下で濃縮した。残渣を、水（２５ml）で希釈し、ジエチルエーテル（１ｘ２０ml）で抽出した。水層を、３Ｎ塩酸水溶液でpH＝１まで酸性化し、塩化メチレン（３ｘ５０ml）で抽出した。併せた有機抽出物を、水（１ｘ５０ml）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２ｘ５０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。高圧液体クロマトグラフィー（Chromegasphere SI-60、１０μM、６０Å、内径２５cmｘ２３cm、酢酸を伴う１００％酢酸エチル）によって、６−〔３−シクロペンチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオニルアミノ〕ニコチン酸（６．４mg、７．５％）を淡黄色の油状物として得た：ＥＩ−ＨＲＭＳ  ｍ／ｅ：Ｃ16Ｈ26Ｎ4Ｏ4（Ｍ+）についての計算値458.1954、実測値458.1967。
【０１２６】
生物学的活性の例：in vitroグルコキナーゼ活性
グルコキナーゼアッセイ：
グルコース−６−リン酸の生成と、ＮＡＤＨの発生とを、カップリング酵素としてロイコノストック・メゼンテロイデス（Leuconostoc mesenteroides）由来のグルコース−６−リン酸脱水素酵素（Ｇ６ＰＤＨ、０．７５〜１キロ単位／mg；Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN）で共役することによって、グルコキナーゼ（ＧＫ）活性を測定した（スキーム２）。
【０１２７】
【化３９】
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【０１２８】
ヒト肝ＧＫ１を、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ融合タンパク質（ＧＳＴ−ＧＫ）として、大腸菌（E. coli）で発現させ〔Liang et al, 1995〕、製造者（Amersham Pharmacia Biotec , Piscataway, NJ）が提供する手順を用いて、グルタチオン−セファロース４Ｂアフィニティーカラムを用いたクロマトグラフィーによって精製した。以前の研究によって、未変性（native）ＧＫおよびＧＳＴ−ＧＫの酵素特性は、本質的に同一であることが立証されている〔Liang et al., 1995；Neeet et. al., 1990〕。
【０１２９】
アッセイは、Costar（Cambridge, MA）からの平底９６穴組織培養プレートで、最終インキュベーション容量を１２０μlとして、２５℃で実施した。インキュベーション混合物は、２５mM  Ｈｅｐｅｓ緩衝液（pH７．１）、２５mM  ＫＣｌ、５mM  Ｄ−グルコース、１mM  ＡＴＰ、１．８mM  ＮＡＤ、２mM  ＭｇＣｌ2、１μMソルビトール−６−リン酸、１mMジチオトレイトール、試験薬物もしくは１０％ＤＭＳＯ、１．８単位／mlのＧ６ＰＤＨ、およびＧＫ（下記を参照されたい）を含有した。有機試薬は、すべて、＞９８％純度であり、Boehringer Mannheimからであったが、Ｄ−グルコースおよびＨｅｐｅｓだけは、Sigma Chemical Co., St. Louis, MOからであった。試験化合物は、ＤＭＳＯに溶解し、ＧＳＴ−ＧＫを除いたインキュベーション混合物に１２μlの容量で加えて、１０％の最終ＤＭＳＯ濃度を得た。この混合物を、SPECTRAmax 250ミクロ平板分光光度計の温度制御されたチャンバー内で、１０分間プレインキュベートして、温度平衡させ、次いで、ＧＳＴ−ＧＫ２０μlの添加することによって、反応を開始した。
【０１３０】
酵素を加えた後、３４０nmでの光学密度（ＯＤ）の上昇を、ＧＫ活性の尺度として、１０分間のインキュベーション期間にわたって追跡した。１０％ＤＭＳＯを含むが、試験化合物は含まないウェル内で、１０分のインキュベーション期間にわたって０．０８〜０．１単位のＯＤ340の上昇を生じるのに充分なＧＳＴ−ＧＫを加えた。予備実験によって、ＧＫの反応は、ＧＫ活性の５倍の上昇を生じる活性化物質の存在下であってさえ、この期間にわたって線形であることが確立されている。対照ウェル内でのＧＫ活性を、試験ＧＫ活性化物質を含むウェルでの活性と比較し、ＧＫの活性の５０％の上昇を生じる濃度、すなわちＳＣ1.5を算出した。合成例に記載された式Ｉで示される化合物は、すべて、３０μM未満であるか、または等しいＳＣ1.5を有した。
【０１３１】
例Ａ
下記の成分を含有する錠剤を、慣用の方法で形成することができる。
【０１３２】
【表１】
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【０１３３】
例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤を、慣用の方法で形成することができる。
【０１３４】
【表２】
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