(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（IV）：
【化１】
0003983663.tif 000043
〔式中、
Ｒ1は、水素、アルキルカルボニル又はアリールカルボニルであり；
Ｒ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシアルキル、アリール（アルコキシカルボニル）アルキル、アリールカルバモイル、ジアリールアルキル、アリール（カルボキシアルキル）アミド、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルであるか、又は基ＹＲ2はトリアゾリルであるか、又はＲ2は式（II）：
【化２】
0003983663.tif 000044
の基であり；
Ｒ3は、アルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ハロゲンアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキル（アルコキシカルボニル）アルキル、アリールカルボニルアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルケニル、アリール（アルコキシカルボニル）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ4は、アルキル又は水素であり；
Ｒ5は、水素、アルキル、アリール又はカルボキシアルキルであり；
Ｒ7は、水素、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアミノ、アルキル（アリールアルキル）アミノ、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル又はアルキルチオアルキルであり；
Ｒ8は、ヒドロキシ、アルキル、アリール、シアノアルキル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルコキシ、モノ−若しくはジアルキルアミノ、アリールアミノ、アリール（アルキル）アミノ、シアノアルキルアミノ、アリールアルキル（アルキル）アミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルであり；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
Ｙは、−Ｏ−又は−ＮＨ−である〕で示される化合物、又はその二量体形態、又は薬学的に許容されうるそのエステル、又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項２】
Ｒ1が水素又はアルキルカルボニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が水素又はアセチルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が水素である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシアルキル、アリールカルバモイル、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルキル又はヘテロアリールアルキルである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が、アリール、アリールアルキル、アリールカルバモイル、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールスルホニル又はヘテロアリールアルキルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2がアリールアルキルである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2が、場合によりハロゲン原子２〜３個で置換されているフェニルアルキルである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3が、アルキル、ハロゲンアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ハロゲンアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキル（アルコキシカルボニル）アルキル、アリールカルボニルアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルケニル、アリール（アルコキシカルボニル）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルである、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3が、アルキル、アリールアルキル、アリールカルボニルアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル又はハロゲンアルキルである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ3が、アルキル、アリールアルキル、アリール、アリールオキシアルキル又はハロゲンアルキルである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ4が水素である、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ5が、水素、アルキル又はカルボキシアルキルである、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ5が水素である、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ7が水素又はアリールである、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ8がヒドロキシ又はアルコキシである、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｙが−Ｏ−である、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
Ｙが−ＮＨ−である、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ1が、水素又はアルキルカルボニルであり；
Ｒ2が、ハロゲン２〜３個で置換されているフェニルアルキルであり；
Ｒ3が、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル又はハロゲンアルキルであり；
Ｘが、−ＣＯＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり；そして
Ｙが、−ＮＨ−又は−Ｏ−である、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ1が、水素又はアセチルであり、そしてＲ2が、ジフルオロベンジル又はトリフルオロベンジルである、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
ｂ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸（２−フルオロフェニル）アミド；
ｃ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸４−メトキシフェニルエステル；
ｄ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸４−フルオロフェニルエステル；
ｅ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
ｆ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸ナフタレン−２−イルエステル；
ｇ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−イルエステル；
ｈ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル；
ｉ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
ｊ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−イルエステル；
ｋ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
ｌ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル；
ｍ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸２−フルオロフェニルエステル；
ｎ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸２−メトキシカルボニルフェニルエステル；
ｏ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸２−ブロモフェニルエステル；
ｘ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−イルエステル；
ｙ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル；及び
ｚ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸２−メトキシカルボニルフェニルエステルからなる群より選択される、請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
ＹＲ２がトリアゾリルである、請求項１記載の式（IV）で示される化合物。
【請求項２５】
k）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（５−メチル−４−フェニル〔１，２，３〕トリアゾール−１−イルメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
l）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（５−メチル−４−フェニル〔１，２，３〕トリアゾール−１−イルメチル）ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
m）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（５−メチル−４−フェニル〔１，２，３〕トリアゾール−１−イルメチル）ピロリジン−１−カルボン酸フェニルエステル；
n）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（５−メチル−４−フェニル〔１，２，３〕トリアゾール−１−イルメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ナフタレン−２−イルエステル；
o）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（５−メチル−４−フェニル〔１，２，３〕トリアゾール−１−イルメチル）ピロリジン−１−カルボン酸２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−イルエステル；および
p）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（５−メチル−４−フェニル〔１，２，３〕トリアゾール−１−イルメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステルからなる群より選択される、請求項２４項記載の化合物。
【請求項２６】
特に亜鉛ヒドロラーゼ活性に関連する疾患、例えば、心筋虚血症、うっ血性心不全、不整脈、高血圧症、肺高血圧症、喘息、脳血管痙攣、くも膜下出血、子癇前症、腎臓病、アテローム性動脈硬化症、バージャー病、高安動脈炎、糖尿病合併症、肺癌、前立腺癌、胃腸疾患、内毒素性ショック及び敗血症との関連において、並びに創傷の治癒のため及び月経、緑内障、移植片拒絶、細胞増殖抑制性、眼科学及び脳保護性適応症に関連する疾病の制御及び臓器保護のために治療活性物質として使用される、請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物の調製方法であって、式（Ｖ）：
【化５】
0003983663.tif 000045
（式中、Ｒ3、Ｒ4及びＸは上記と同義であり、そしてＡはＨＳ保護基である）の化合物を、
ａ）Ｒ2−ハロゲン化物と反応させて、−ＯＲ2基を導入するか：又は
ｂ）式（Ｖ）の化合物をメシラート化し、続いてＨ2Ｎ−Ｒ2と反応させ、−ＮＨ−Ｒ2を導入することを含む方法。
【請求項２８】
請求項２７記載の方法により調製される請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、メタロプロテアーゼ、例えば亜鉛プロテアーゼ、特に亜鉛ヒドロラーゼのインヒビターとして有用であり、発生が増加している、血管収縮に関連する疾病状態の予防及び治療に効果的である化合物を目的とする。そのような疾患の例は、高血圧、冠動脈疾患、心不全、腎及び心筋虚血症、腎不全、透析、脳虚血、心筋梗塞、偏頭痛、くも膜下出血、レイノー症候群及び肺高圧である。加えて、該化合物は、移植片拒絶の阻害のための、臓器保護のための、そして眼科疾病を処置するための細胞増殖抑制及び脳保護剤として有用である。
【０００２】
エンドセリンは、それぞれ特定の遺伝子でコード化されている３種のアイソフォームＥＴ−１、ＥＴ−２及びＥＴ−３として存在するペプチドである。これらは、ヤナギサワによりブタ内皮細胞の条件培地で１９８８年に最初に発見された（Yanagisawa M; Kurihara H; Kimura S; Tomobe Y; Kobayashi M; Mitsui Y; Yazaki Y; Goto K; Masaki T:  A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells [see comments].  NATURE (1988 Mar 31), 332(6163), 411-5）。活性ＥＴは、分子内ジスルフィド架橋を２個有する２１個のアミノ酸のペプチドである。これらは、フリン様エンドペプチダーゼにより生物学的に不活性な大型エンドセリン（大型ＥＴ）に加工される、２０３〜２１２個のアミノ酸のプレプロタンパク質から産生される。大型ＥＴは、特に、それぞれＴｒｐ21 −Ｖａｌ22（大型ＥＴ−１、大型ＥＴ−２）及び大型ＥＴ−３においてＴｒｐ21 −Ｉｌｅ22である、アミノ酸２１と２２の間を加水分解的に切断することにより成熟ＥＴに加工される。既に１９８８年には、特定のメタロプロテアーゼがこの特異的切断の原因であると仮定されていた。１９９４年にＥＣＥ−１（エンドセリン変換酵素−１）がウシ副腎から精製され、クローンされた（Xu D, Emoto N, Giaid A, Slaughter C, Kaw S, de Witt D, Yanagisawa M: ECE-1: a membrane-bound metalloprotease that catalyzes the proteolytic activation of big endothelin-1. Cell (1994) 78: 473 - 485.）。
【０００３】
ＥＣＥ−１は、至適な中性ｐＨ及び亜鉛結合モチーフＨＥｘｘＨｘ（＞２０）Ｅを有する膜結合II型亜鉛エンドペプチダーゼである。サブファミリーＭ１３に属し、活性部位を含む大規模な６８１個のアミノ酸外部ドメインを有する。Ｍ１３ファミリーの他のメンバーは、ＮＥＰ２４．１１（中性エンドペプチダーゼ）、リン酸制御性の中性のエンドペプチダーゼであるＰＥＸ、及び大型ＥＴ−３プロセシング酵素として最近記載されているＫｅｌｌ血液型タンパク質である。ヒト由来のＭ１３ファミリーのメンバーは、高分子量（＞８０kDa）、多数の保存ジスルフィド架橋及び複雑なグリコシル化パターンにより特徴付けられる。ＮＥＰの構造が最近になって解明された（Oefner et al, J. Mol. Biol. 2000, 296, 341-349）。ＥＣＥ及び関連するヒトＭ１３プロテナーセの触媒ドメインは、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）のメンバーよりも著しく大きい（＞６５０個のアミノ酸）。メチンシン（metzincin）に属し、典型的なＨＥｘｘＨｘｘＧｘｘＨパターンを示すＭＭＰのファミリーと異なり、Ｍ１３ファミリーのメンバーは、ＨＥｘｘＨｘ（＞２０）Ｅパターンを含むグルチンシン（gluzincin）である。この２個のファミリーは、触媒ドメインの大きさ、構造及びリガンドの亜鉛配位パターンにおいて明確に異なる。２個のファミリーの活性部位は明確な違いを示し、それはインヒビターの種類及び潜在的な選択性に対して明確な影響を与える。
【０００４】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）：
【０００５】
【化６】
0003983663.tif 000002
【０００６】
〔式中、
Ｒ1は、水素、アルキルカルボニル又はアリールカルボニルであり；
Ｒ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシアルキル、アリール（アルコキシカルボニル）アルキル、アリールカルバモイル、ジアリールアルキル、アリール（カルボキシアルキル）アミド、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルであるか、又は基ＹＲ2はヘテロシクリルであるか、又はＲ2は式（II）：
【０００７】
【化７】
0003983663.tif 000003
【０００８】
の基であり；
Ｒ3は、アルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ハロゲンアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキル（アルコキシカルボニル）アルキル、アリールカルボニルアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルケニル、アリール（アルコキシカルボニル）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、ＸがＳＯ2の場合、Ｒ3はヒドロキシであり；
Ｒ4は、ｍ＝１の場合は、水素であり、ｍ＝０の場合は、アルキル又は水素であり；
Ｒ5は、水素、アルキル、アリール又はカルボキシアルキルであり；
Ｒ6は、水素、アルキル、アリール、カルボキシアルキル、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、アリールアルコキシカルボニル又はアリールアルキルであり；
Ｒ7は、水素、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアミノ、アルキル（アリールアルキル）アミノ、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル又はアルキルチオアルキルであり；
Ｒ8は、ヒドロキシ、アルキル、アリール、シアノアルキル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルコキシ、モノ−若しくはジアルキルアミノ、アリールアミノ、アリール（アルキル）アミノ、シアノアルキルアミノ、アリールアルキル（アルキル）アミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルであり；
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
Ｙは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＲ6−又は−Ｓ−であり；
ｍ及びｐは、独立して０又は１であり、ｎ及びｑは、独立して１、２又は３であり、そしてｏは０、１又は２であるが、但しｎ、ｏ及びｐの合計は≧２及び≦３である〕で示される化合物、並びにその二量体形態及び／又は薬学的に許容されうるそのエステル及び／又は薬学的に許容されうるその塩を目的とする。
【０００９】
用語「アルキル」は、単独又は組み合わされて、炭素原子を最大７個、好ましくは最大４個含む直鎖状又は分岐鎖状アルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−メチルプロピル（イソブチル）、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル及び１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）である。
【００１０】
用語「カルボキシ」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨを言及する。
【００１１】
用語「カルバモイル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2を言及する。
【００１２】
用語「カルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−を言及する。
【００１３】
用語「ハロゲン」は、基フルオロ、ブロモ、クロロ及びヨードを言及する。
【００１４】
用語「スルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ2）−を言及する。
【００１５】
用語「アルケニル」は、オレフィン性二重結合を少なくとも１個有する、アルキルでの定義と同様の炭化水素鎖を言及する（例えば、ビニル、アリル及びブテニルを含む）。
【００１６】
用語「アルキニル」は、オレフィン性三重結合を少なくとも１個有する、アルキルでの定義と同様の炭化水素鎖を言及する（例えば、プロピニル、ブチン−（１）−イル等含む）。
【００１７】
用語「アルコキシ」は、単独又は組み合わされて、アルキルエーテル基を意味し（ここで用語「アルキル」は前記で示した意味を有する）、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等である。
【００１８】
用語「アルコキシカルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）Ｒc（式中、Ｒcは上記と同義のアルコキシである）の基を言及する。
【００１９】
用語「ヒドロキシ」は、基−ＯＨを言及し、用語「シアノ」は基−ＣＮを言及する。
【００２０】
用語「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ基で置換されている、前記で定義されたアルキル基を意味する。
【００２１】
用語「チオアルキル」及び「シアノアルキル」は、それぞれ−ＳＨ基又は−ＣＮ基で置換されている、前記で定義されたアルキル基を意味する。
【００２２】
用語「ハロゲンアルキル」は、ハロゲン原子１〜３個、好ましくはフルオロで置換されている、前記で定義されたアルキル基を言及し、例えばトリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル等である。
【００２３】
用語「アルキルチオアルキル」は式：アルキル−Ｓ−アルキルの基である。
【００２４】
「カルボキシアルキル」は、ＨＯＯＣ−基で置換されている、上記で定義された低級アルキルを意味する。
【００２５】
用語「アルキルカルボニル」は、単独又は組み合わされて、アルカンカルボン酸、すなわちアルキル−Ｃ（Ｏ）−から誘導されるアシル基を意味し、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、４−メチルバレリル等である。
【００２６】
用語「シクロアルキル」は、炭素原子３〜８個、好ましくは３〜６個を有する飽和環式炭化水素基、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル等を意味する。
【００２７】
用語「アミノ」は、基−ＮＨ2を言及する。
【００２８】
Ｒ2における用語「アリール」は、単独又は組み合わされて、芳香族炭素環式基、すなわち６〜１０員の芳香族又は部分芳香族環を言及し、例えば、フェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチル、好ましくはフェニル又はナフチル、最も好ましくはフェニルである。アリール部分は、場合によりハロゲン、好ましくはフルオロ、アルコキシカルボニル、例えばメチルカルボニル、カルボキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、１，３−ジオキソリル又は１，４−ジオキソリル、より好ましくはフルオロ、アルコキシカルボニル、アルキル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される基、最も好ましくはフルオロの１個以上で置換されている。最も好ましい芳香族基は、２，５−ジフルオロベンジル及び２，４，５−トリフルオロベンジルである。
【００２９】
Ｒ3における用語「アリール」は、単独又は組み合わされて、芳香族炭素環式基、すなわち６〜１０員の芳香族又は部分芳香族環を言及し、例えば、フェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチル、好ましくはフェニル又はナフチル、最も好ましくはフェニルである。アリール部分は、場合によりハロゲン、アルコキシカルボニル、例えばメチルカルボニル、カルボキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、１，３−ジオキソリル又は１，４−ジオキソリル、シクロヘキシル、ヒドロキシ、アルキルアミド、例えばアセトアミド、ニトロ、アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、より好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモ、アルコキシ、カルボキシ、１，４−ジオキソリル、アルコキシカルボニルから独立して選択される基の１個以上で置換されている。最も好ましい芳香族基は、フェニル、４−フルオロベンジル、４−カルボキシベンジル、２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシニル、２−ブロモフェニル、２−フルオロフェニル、２−メトキシカルボニルフェニル、ナフチル及び４−メトキシフェニルである。
【００３０】
Ｒ4からＲ10における用語「アリール」は、単独又は組み合わされて、芳香族炭素環式基、すなわち６〜１０員の芳香族又は部分芳香族環を言及し、例えば、フェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチル、好ましくはフェニル又はナフチル、最も好ましくはフェニルである。アリール部分は、場合によりハロゲン、好ましくはフルオロ、アルコキシカルボニル、例えばメチルカルボニル、カルボキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルキルアミド、例えばアセトアミド、ニトロ、アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、より好ましくはアルキル又はアルコキシから独立して選択される基の１個以上で置換されている。
【００３１】
用語「アリールオキシ」は、オキシ基を介して親構造に結合している、すなわちアリール−Ｏ−である、上記で定義されたアリール基を言及する。
【００３２】
Ｒ2及びＲ4からＲ10における用語「ヘテロアリール」は、単独又は組み合わされて、例えば、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択されるヘテロ原子１〜３個、好ましくは１個を含む、環原子５〜１０個、好ましくは５〜６個を有する芳香族単環式又は二環式基を言及する。ヘテロアリール基の例は、チオフェニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリルであり、好ましくはピリジニル、イソオキサゾリル及びチアゾリルである。場合により、ヘテロアリール基は、フェニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルアルキル、好ましくはアルキルで独立してモノ−、ジ−又はトリ置換されうる。
【００３３】
Ｒ3における用語「ヘテロアリール」は、単独又は組み合わされて、例えば、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択されるヘテロ原子１〜３個、好ましくは１個を含む、環原子５〜１０個、好ましくは５〜６個を有する芳香族単環式又は二環式基を言及する。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、イソキノリル、キノリル、１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−２，４−ジオン及びインドリル、ピリミジン、ピリダジン並びにピラジン、好ましくはピリジニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、イソキノリル、キノリル並びに１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−２，４−ジオン及びインドリルである。場合により、ヘテロアリール基は、フェニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、オキソ、アルコキシカルボニルアルキル、好ましくはアルキルで独立してモノ−、ジ−又はトリ置換されうる。
【００３４】
用語「ヘテロシクリル」は、単独又は組み合わされて、例えば、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択されるヘテロ原子１〜３個、好ましくは１個を含む、環原子５〜１０個、好ましくは５〜６個を有する非芳香族単環式又は二環式基を言及する。場合により複素環式環は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソカルボキシ、アルコキシカルボニル等から独立して選択される基で置換され、及び／又は第二級窒素原子（すなわち−ＮＨ−）上でアルキル、アリールアルコキシカルボニル、アルキルカルボニルにより、又は第三級窒素原子（すなわち＝Ｎ−）上でオキシドにより置換されうる。複素環基の例は、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジル等であり、特にＲ2においてはアルキルピラントリオールイルである。
【００３５】
用語「二量体形態」は、式（Ｉ）の同一の化合物２個のＲ1基２個が、共通の単結合に置き換わっているか、あるいはＲ1がグルタチオン−Ｓ−若しくはシステイン−Ｓ−又はそのエステル及び／又はアルキルカルボニル若しくはアリールカルボニル誘導体である化合物を意味し、例えば、アセチルシステイン−Ｓ−又はベンゾイルシステイン−Ｓ−、好ましくはグルタチオン−Ｓ−、システイン−Ｓ−、アセチルシステイン−Ｓ−又はベンゾイルシステイン−Ｓ−である。
【００３６】
用語「薬学的に許容されうる塩」は、生物学的か、そうでない理由で望ましくないものではない遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持する塩を言及する。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等のような有機酸により形成される。加えて、これらの塩を、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に加えることにより調製してよい。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等が含まれるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基イオン交換樹脂の塩、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリミン樹脂等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３７】
「薬学的に許容されうるエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物が官能基において誘導体化され、インビボで親化合物に再変換されうる誘導体を提供できることを意味する。そのような化合物の例には、生理的に許容され、代謝的に変化しやすいエステル誘導体が含まれ、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルである。加えて、代謝的に変化しやすいエステルと同様であり、インビボで一般式（Ｉ）で示される親化合物を産生できる、一般式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容されうるあらゆる同等物が、本発明の範囲内である。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物は、哺乳類メタロプロテアーゼ活性、特に亜鉛ヒドロラーゼ活性の阻害に有用である。更に詳細には、式（Ｉ）の化合物は、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）活性により引き起こされる疾病と関連する疾患を治療及び予防する薬剤として有用である。この酵素を阻害することは、心筋虚血症、うっ血性心不全（原文のまま）、不整脈、高血圧症、肺高血圧症、喘息、脳血管痙攣、くも膜下出血、子癇前症、腎臓病、アテローム性動脈硬化症、バージャー病、高安動脈炎、糖尿病合併症、肺癌、前立腺癌、胃腸疾患、内毒素性ショック及び敗血症の処置、並びに創傷の治癒及び月経、緑内障の制御のために有用であり得る。加えて、該化合物は、移植片拒絶の阻害のための、臓器保護のための、そして眼科疾病を処置するための細胞増殖抑制及び脳保護剤として有用である。
【００３９】
より詳細には、本発明は式（Ｉ）：
【００４０】
【化８】
0003983663.tif 000004
【００４１】
〔式中、
Ｒ1は、水素、アルキルカルボニル又はアリールカルボニルであり；
Ｒ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシアルキル、アリール（アルコキシカルボニル）アルキル、アリールカルバモイル、ジアリールアルキル、アリール（カルボキシアルキル）アミド、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルであるか、又は基ＹＲ2はヘテロシクリルであるか、又はＲ2は式（II）：
【００４２】
【化９】
0003983663.tif 000005
【００４３】
の基であり；
Ｒ3は、アルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ハロゲンアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキル（アルコキシカルボニル）アルキル、アリールカルボニルアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルケニル、アリール（アルコキシカルボニル）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、ＸがＳＯ2の場合、Ｒ3はヒドロキシであり；
Ｒ4は、ｍ＝１の場合は、水素であり、ｍ＝０の場合は、アルキル又は水素であり；
Ｒ5は、水素、アルキル、アリール又はカルボキシアルキルであり；
Ｒ6は、水素、アルキル、アリール、カルボキシアルキル、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、アリールアルコキシカルボニル又はアリールアルキルであり；
Ｒ7は、水素、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアミノ、アルキル（アリールアルキル）アミノ、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル又はアルキルチオアルキルであり；
Ｒ8は、ヒドロキシ、アルキル、アリール、シアノアルキル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルコキシ、モノ−若しくはジアルキルアミノ、アリールアミノ、アリール（アルキル）アミノ、シアノアルキルアミノ、アリールアルキル（アルキル）アミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルであり；
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
Ｙは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＲ6−又は−Ｓ−であり；
ｍ及びｐは、独立して０又は１であり、ｎ及びｑは、独立して１、２又は３であり、そしてｏは０、１又は２であるが、但しｎ、ｏ及びｐの合計は≧２及び≦３である〕で示される化合物、並びにその二量体形態、及び／又は薬学的に許容されうるそのエステル、及び／又は薬学的に許容されうるその塩、好ましくは薬学的に許容されうるそのエステル、及び／又は薬学的に許容されうるその塩、最も好ましくは薬学的に許容されうるその塩に関する。
【００４４】
好ましい実施態様において、本発明は、ｍ及びｐが０であり、ｎ、ｏ及びｑが１である、式（Ｉ）の化合物を含む。より詳細には、本発明は、一般式（III）の上記で定義された化合物を含む。
【００４５】
【化１０】
0003983663.tif 000006
【００４６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ及びＹは、上記と同義である）。
【００４７】
本発明の好ましい実施態様において、Ｒ1は、水素又はアルキルカルボニルであり、好ましくは水素又はアセチルであり、最も好ましくは水素である。
【００４８】
本発明の更に好ましい実施態様において、Ｒ2は、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシアルキル、アリールカルバモイル、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、より好ましくはアリール、アリールアルキル、アリールカルバモイル、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールスルホニル又はヘテロアリールアルキルである。最も好ましくは、Ｒ2はアリールアルキルであり、特に、場合によりハロゲン原子２〜３個で置換されているフェニルアルキル、例えば、２，４，５−トリフルオロベンジル又は２，５−ジフルオロベンジルである。
【００４９】
本発明によると、Ｒ3は、好ましくはアルキル、ハロゲンアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ハロゲンアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキル（アルコキシカルボニル）アルキル、アリールカルボニルアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルケニル、アリール（アルコキシカルボニル）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルであり、より好ましくはアルキル、アリールアルキル、アリールカルボニルアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル又はハロゲンアルキルであり、最も好ましくはアルキル、アリールアルキル、アリール、アリールオキシアルキル又はハロゲンアルキルであり、例えば、フェノキシエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−フルオロベンジル、４−カルボキシベンジル、２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−イル、２−ブロモフェニル、ブタン−１−イル、メチル、ベンジル、tert−ブチル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−メトキシカルボニルフェニル、イソプロピル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル又は４−メトキシフェニルである。
【００５０】
好ましい実施態様において、Ｒ4は水素である。
【００５１】
上記で定義された化合物において、Ｘは、好ましくは−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、より好ましくは−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【００５２】
本発明は、Ｒ5が水素、アルキル又はカルボキシアルキル、好ましくは水素である、上記で定義された化合物を含む。
【００５３】
上記記載の化合物におけるＲ6は、好ましくは水素、アルキル又はアリールアルキルであり、より好ましくは水素である。
【００５４】
本発明の更に好ましい実施態様において、Ｒ7は、水素又はアリールであり、Ｒ8は、ヒドロキシ又はアルコキシである。
【００５５】
本発明において、Ｙは、好ましくは−Ｏ−又は−ＮＨ−である。
【００５６】
より詳細には、本発明は、Ｒ1が水素又はアルキルカルボニルであり；Ｒ2がハロゲン２〜３個で置換されているフェニルアルキルであり；Ｒ3がアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル又はハロゲンアルキル、例えば、フェノキシエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−フルオロベンジル、４−カルボキシベンジル、２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−イル、２−ブロモフェニル、ブタン−１−イル、メチル、ベンジル、tert−ブチル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−メトキシカルボニルフェニル、イソプロピル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル又は４−メトキシフェニルであり；Ｘが、−ＳＯ2−、−ＣＯＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり；そしてＹが、−ＮＨ−又は−Ｏ−である上記化合物を含む。
【００５７】
本発明は、式（IV）：
【００５８】
【化１１】
0003983663.tif 000007
【００５９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ及びＹは、上記と同義である）で示される立体化学を有する、上記で定義された化合物を含む。
【００６０】
最も好ましい実施態様において、本発明は、Ｒ1が水素又はアセチルであり、Ｒ2がジフルオロベンジル又はトリフルオロベンジル、例えば、２，４，５−トリフルオロベンジル又は２，５−ジフルオロベンジルであり、Ｒ3がフェノキシエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−フルオロベンジル、４−カルボキシベンジル、２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−イル、２−ブロモフェニル、ブタン−１−イル、メチル、ベンジル、tert−ブチル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−メトキシカルボニルフェニル、イソプロピル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル又は４−メトキシフェニルであり、Ｒ4が水素であり、Ｘが−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、そしてＹが−Ｏ−又は−ＮＨ−である、式（IV）の化合物を含む。
【００６１】
本発明の好ましい実施態様は、実施例に例示される化合物である。特に、本発明は、下記の
ａ）（３Ｒ，５Ｓ）−５−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオール；
ｂ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸（２−フルオロフェニル）アミド；
ｃ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸４−メトキシフェニルエステル；
ｄ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸４−フルオロフェニルエステル；
ｅ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
ｆ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸ナフタレン−２−イルエステル；
ｇ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−イルエステル；
ｈ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル；
ｉ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
ｊ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−イルエステル；
ｋ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
ｌ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル；
ｍ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸２−フルオロフェニルエステル；
ｎ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸２−メトキシカルボニルフェニルエステル；
ｏ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸２−ブロモフェニルエステル；
ｐ）（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ブタン−１−スルホニル）−５−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−３−チオール；
ｑ）（３Ｒ，５Ｓ）−１−メタンスルホニル−５−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−３−チオール；
ｒ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホン酸ベンジルアミド；
ｓ）４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホン酸ブチルアミド；
ｔ）４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホン酸（２−フェノキシエチル）アミド；
ｕ）４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）アミド；
ｖ）４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホン酸４−フルオロベンジルアミド；
ｗ）４−｛〔４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホニルアミノ〕メチル｝安息香酸；
ｘ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−イルエステル；
ｙ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル；及び
ｚ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸２−メトキシカルボニルフェニルエステルからなる群より選択される化合物を含む。
【００６２】
これらの化合物は、ラジオイムノアッセイ（Ｄ及びＥ）において０．５nM〜１００nMの活性値を示す（下記参照）。
【００６３】
本発明は、また、上記で定義された化合物及び薬学的に許容されうる賦形剤を含有する医薬組成物を言及する。
【００６４】
本発明の更なる実施態様は、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）活性により引き起こされる疾患、特に心筋虚血症、うっ血性心不全、不整脈、高血圧症、肺高血圧症、喘息、脳血管痙攣、くも膜下出血、子癇前症、腎臓病、アテローム性動脈硬化症、バージャー病、高安動脈炎、糖尿病合併症、肺癌、前立腺癌、胃腸疾患、内毒素性ショック及び敗血症の予防及び治療のため、並びに創傷の治癒のため及び月経、緑内障、移植片拒絶、細胞増殖抑制性、眼科学及び脳保護性適応症に関連する疾病の制御及び臓器保護のための、上記で定義された化合物を含む薬剤の製造における、上記で定義された化合物の活性成分としての使用を言及する。
【００６５】
更に本発明は、心筋虚血症、うっ血性心不全、不整脈、高血圧症、肺高血圧症、喘息、脳血管痙攣、くも膜下出血、子癇前症、腎臓病、アテローム性動脈硬化症、バージャー病、高安動脈炎、糖尿病合併症、肺癌、前立腺癌、胃腸疾患、内毒素性ショック及び敗血症に関連する疾患の治療及び予防のため、並びに創傷の治癒のため及び月経、緑内障、移植片拒絶、細胞増殖抑制性、眼科学及び脳保護性適応症に関連する疾病の制御及び臓器保護のための、上記で記載された化合物の使用を言及する。
【００６６】
加えて、本発明は、特に亜鉛ヒドロラーゼ活性に関連する疾患、例えば、心筋虚血症、うっ血性心不全、不整脈、高血圧症、肺高血圧症、喘息、脳血管痙攣、くも膜下出血、子癇前症、腎臓病、アテローム性動脈硬化症、バージャー病、高安動脈炎、糖尿病合併症、肺癌、前立腺癌、胃腸疾患、内毒素性ショック及び敗血症との関連において、並びに創傷の治癒のため及び月経、緑内障、移植片拒絶、細胞増殖抑制性、眼科学及び脳保護性適応症に関連する疾病の制御及び臓器保護のための治療活性物質として使用される、上記で定義された化合物を含む。
【００６７】
本発明は、また、心筋虚血症、うっ血性心不全、不整脈、高血圧症、肺高血圧症、喘息、脳血管痙攣、くも膜下出血、子癇前症、腎臓病、アテローム性動脈硬化症、バージャー病、高安動脈炎、糖尿病合併症、肺癌、前立腺癌、胃腸疾患、内毒素性ショック及び敗血症の治療及び／又は予防処置のため、並びに創傷の治癒のため及び月経、緑内障、移植片拒絶、細胞増殖抑制性、眼科学及び脳保護性適応症に関連する疾病の制御及び臓器保護のための方法であって、上記で定義された化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法を含む。
【００６８】
本発明は、また、亜鉛ヒドラーゼ活性を阻害するための上記で定義された化合物の使用に関する。
【００６９】
本発明は、また、下記で記載される方法により製造される上記化合物を言及する。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物は、当該技術で既知の方法によるか、又は下記の記載と同様にして調製することができる。特記のない限り、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｐ、ｎ及びｑは、上記と同義である。
【００７１】
スキーム１の工程ａ）は、例えば、化合物１をヘキサメチルジシラザンと反応させ（１４０℃）、続いてＴＨＦ中のＲ2ＳＯ2Ｃｌと、又はジオキサン／Ｈ2Ｏ中のジ−ｔ−ブチルジカルボナート／ＮａＨＣＯ3と反応させる（ＢＯＣ保護）、ヒドロキシ基及びアミノ基の過シリル化を記載する。配置を反転する（メシラートを介して）には、得られるアルコール２を、トルエン中のＭｅＳＯ3Ｈ／Ｐｈ3Ｐ／ＤＩＡＤを用いて（室温から８０℃で）、又は（臭化物を介して）ＴＨＦ中のＬｉＢｒ／ＤＥＡＤ／Ｐｈ3Ｐを用いて（４℃から室温で）、又は（塩化物を介して）ＣＨ2Ｃｌ2中のＰｈ3Ｐ／ＣＣｌ4を用いて（３℃から室温で）処理する。配置を保持する（メシラートを介して）場合、アルコール２を、ＭｅＳＯ2Ｃｌ／ピリジン／ＤＭＡＰと（０℃から室温で）反応させて、式３の化合物に変換できる。
【００７２】
保護チオ部分、例えばトリフェニルメタンチオール又は４−メトキシベンジルメルカプタンを導入するには、式３の化合物を、ＤＭＦ中のＫ−Ｏｔ−Ｂｕを用いて（Ｂｒでは０℃から室温で、Ｃｌでは０℃で、Ｍｅｓでは室温から１００℃で）処理する。工程ｄでは、式４、８及び９の対応する化合物を、当該技術で既知の方法、例えば、ＴＨＦ中のＬＡＨを用いて−２０℃で、又はトルエン／ＴＨＦ中のＲｅｄ−Ａｌを用いて−５０℃で得ることができる。
【００７３】
【化１２】
0003983663.tif 000008
【００７４】
化合物６から化合物７への反応では、アルント−アイシュテルト反応を使用してよい（ｑ＝２の場合、ＥｔＯＨ中のＮａＯＨを用いて室温で加水分解し、続いてＣＨ2Ｃｌ2中の（ＣＯＣｌ）2、触媒ＤＭＦを０℃から室温で加えて対応する酸塩化物を得て、続いてＴＨＦ／ＣＨ3ＣＮ中のトリメチルシリルジアゾメタンを用いて０℃から室温で反応させて対応するジアゾエタノンを得て、それをＭｅＯＨ／ＴＨＦ中の安息香酸銀を用いて−２５℃から室温でメチルエステルに転位して７を得る）。ｑ＝３では、式６の化合物を加水分解し（ＥｔＯＨ中のＮａＯＨを用いて室温で）、続いて対応するWeinrebアミドを形成し（例えば、ＨＣｌＨ2ＮＯＭｅ／ＮＭＭ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ）、アルデヒドに変換する（ＬＡＨ、ＴＨＦ中−７８〜−３０℃）。得られる化合物をホルナー−エモンス反応により変換し（例えば、（ＥｔＯ）2Ｐ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＯＯＥｔ、ＴＨＦ中のＮａＨ）、続いて二重結合を還元し、エステルを還元し（（ａ）ＭｅＯＨ中のＭｇ、（ｂ）ＴＨＦ中のＬＡＨを用いて−２０℃で）、ＢＯＣ置換する（例えば、（ａ）ＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡを用いて−２０℃から室温で（ｂ）ＮａＨＣＯ3／ＥｔＯＡｃ、（ｃ）ＣｌＣＯＯＲ3／Ｅｔ3Ｎ又は下記で記載される他の全てのＲ3Ｘに変換する）。
【００７５】
Ｙ＝ＮＲ2、ＳＲ2又はＮ−複素環を導入する（工程ｇ）には、式８又は９の化合物をメシラート化してよく（ＭｅＳＯ２Ｃｌ  １．１当量／ピリジン１．５当量／ＤＭＡＰ  １当量）、Ｙがアミンの場合、反応は、例えば１当量のＮａＩ、アミンにより１００℃近辺で実施され、ＹＲ2がピロール若しくはイミダゾールであるか、又はＸがＳである場合、反応は、ＤＭＦ中の１当量のＮａＩ、ＮａＨにより０℃から室温で実施され、続いて、例えばＴＦＡ／Ｅｔ3ＳｉＨにより０℃から室温で（Ｒ1はＴｒｔである）、又はＴＦＡ／Ｅｔ3ＳｉＨにより０〜８０℃で（Ｒ1はＰＭＢである）処理してチオール脱保護する。Ｙ＝ＮＲ2を導入する代替的方法は、化合物８又は９をＭｅＳＯ2Ｃｌ  １．１当量／ピリジン１．５当量／ＤＭＡＰ  １当量と反応させ（メシラート化）、続いてＮａＮ3、ＤＭＦにより８０℃で１６時間処理してアジドを得ることを含む。次に、この化合物を、新規のＲ3Ｘを導入した後、Ｙ＝ＮＲ2（＝アミン又はトリアゾール）に変換する。
【００７６】
Ｒ3ＸがＢＯＣである場合、新規Ｒ3Ｘを導入するには、アジドをＴＦＡ、ＣＨ2Ｃｌ2と−２０℃から室温で反応させてＢＯＣ脱保護し、続いてＴＨＦ中のＣｌＣＯ2Ｒ3、ｉＰｒ2ＮＥｔ、ＣＨ2Ｃｌ2又はＲ3ＮＣＯと０℃から室温で反応させ（又は下記で記載される他の全てのＲ3Ｘに変換する）、続いてアジドを還元し（例えば、Ｐｈ3Ｐ、ＴＨＦ、Ｈ2Ｏ又はＮａＢＨ4、ＭｅＯＨ）、続いて還元アミノ化する（例えば、アルデヒド、ＳｎＣｌ2、ＮａＢＨ3ＣＮ、ＭｅＯＨ）。Ｒ6を導入しなければならない場合、化合物をアセトニトリル中のＲ6Ｂｒ／Ｋ2ＣＯ3により室温で処理し、続いてチオール脱保護する（例えば、Ｅｔ3ＳｉＨ、ＴＦＡを用いて０℃から室温で、又はＥｔ3ＳｉＨ、ＴＦＡ、ＭｅＣＮを用いて室温で、又は選択的トリチルチオール脱保護のため、ＢＯＣの存在下、例えば、ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2中のｉＰｒ3ＳｉＨにより０℃から室温で処理する）。
【００７７】
新規置換基ＹＲ2及びＸＲ3を導入する更なる方法は、アルコール８又は９をアルデヒドに酸化し（例えば、（ＣＯＣｌ）2／ＤＭＳＯ／ｉＰｒ2ＮＥｔを用いてＣＨ2Ｃｌ2中、−６５℃から室温で）、イミンを形成し（例えば、対応する第一級アミン／ＭｇＳＯ4、室温、ＣＨ2Ｃｌ2中１６時間）、アミンを還元し（例えば、ＭｅＯＨ中のＮａＢＨ4を用いて４０℃で）、Ｙ＝ＮＨＲ2をＦＭＯＣ保護し（例えば、ＦＭＯＣ−Ｃｌ／ｉＰｒ2ＮＥｔ／触媒ＤＭＡＰ、０℃から室温）、ＢＯＣ脱保護し（例えば、ＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡ、０℃から室温）、続いてＲ3ＮＨＳＯ2Ｃｌと反応させ（例えば、ｉＰｒ2ＮＥｔ中、０℃から室温）（又は下記で記載される他の全てのＲ3Ｘへ変換する）、ＦＭＯＣ脱保護し（例えば、ＴＨＦ中のＥｔ2ＮＨ）、そしてチオール脱保護する（例えば、ＴＦＡ中のＥｔ3ＳｉＨを用いて８０℃で）ことを含む。
【００７８】
ＹＲ2がトリアゾールである化合物は、上記アジドを対応するアルキル／アミンＣＯＣＨ2ケトン／エステル／アミド／アリール及びＫ2ＣＯ3と反応させ（ＤＭＳＯ中、４０℃で３日間）、続いてチオール脱保護する（例えば、Ｅｔ3ＳｉＨ、ＴＦＡ、０℃から室温又はＥｔ3ＳｉＨ、ＴＦＡ、ＭｅＣＮ、室温）工程ｇにより調製してよい。あるいはまた、対応するアジドをアルキル／アミンＣＯＣＨ2エステル、Ｋ2ＣＯ3、ＤＭＳＯと４０℃で３日間反応させ、続いてエステルを加水分解し（例えば、ＬｉＯＨ、ＴＨＦ）、上記記載のようにチオールを脱保護する。
【００７９】
新規置換基Ｒ3Ｘを導入する場合、Ｒ3ＸがＢＯＣである場合は、対応する化合物は、ＢＯＣ脱保護し（ＴＦＡ、ＣＨ2Ｃｌ2、−２０℃から室温）、続いて式：Ｒ3ＯＣＯＣｌの化合物及びｉＰｒ2ＮＥｔ／ＣＨ2Ｃｌ2と反応させるか、又は下記で記載される他の全てのＲ3Ｘに変換する工程ｇを経て調製してよい。
【００８０】
ＹＲ2がフェノールエーテルを表わす場合、フェノールは、ミツノブ条件下で（例えば、ＴＨＦ中のＤＥＡＤ／Ｐｈ3Ｐ／ＰｈＯＨ）、Ｒ1がＴｒｔの場合は、続いて、例えばＴＦＡ／Ｅｔ3ＳｉＨと０℃から室温で反応させるか、Ｒ1がＰＭＢの場合は、続いて、例えばＴＦＡ／Ｅｔ3ＳｉＨと０℃〜８０℃で反応させる工程ｇを経て導入してよい。ＹＲ2がカルバマートを表わす場合、対応する化合物５は、トルエン中のイソシアナート／ＮＭＭを室温で反応させ、続いて場合により対応するアルキル−、シクロアルキル−ハロゲン化物、アルキルブロモアセタートをＤＭＦ中のＮａＨと０℃から室温で反応させる工程ｇを経て得てよい。ＹＲ2がエーテルを表わす場合、対応する化合物５は、Ｏ−アルキル化（例えば、ＮａＨ、Ｒ2−ハロゲン化物、ＤＭＦ、０℃から室温）、又は相間移動を伴うＯ−アルキル化（例えば、Ｒ2−ハロゲン化物／５０％ＮａＯＨ、Ｂｕ4ＮＨＳＯ4）による工程ｇを経て得てよい。この反応に続いて、例えばＴＦＡ／Ｅｔ3ＳｉＨと０℃から室温で反応させるか（Ｒ1がＴｒｔ）、又はＲ3がＰＭＢの場合は、例えばＴＦＡ／Ｅｔ3ＳｉＨと０℃〜８０℃で反応させてよい。
【００８１】
式（II）の基を含有する化合物は、対応する出発化合物８又は９をＮａＨ、Ｒ2−ハロゲン化物／Ｎａｌ、ＤＭＦと反応させ、Ｒ2がＣＯＯｔＢｕを含む場合、（ａ）ＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡと−２０℃で反応させ、（ｂ）ＣＨ2Ｃｌ2中のＥＤＣＩ／ＨＯＢＴアミンと反応させて対応するアミド−を形成し、Ｒ2がＣＯＯ−アルキル−を含む場合、（ａ）ＴＨＦ／ＥｔＯＨ中の１N  ＮａＯＨと反応させて酸を得る工程ｇを経て調製してよい。両方の経路は、ＴＦＡ中のＥｔ3ＳｉＨと０℃から室温で反応させて完了する。
【００８２】
ＹＲ2がエーテルである化合物では、基Ｒ3Ｘを下記のように変えてよい：Ｏ−アルキル化では、式８又は９の化合物を、例えばＤＭＦ中のＮａＨ／反応性Ｒ2Ｂｒと０℃から室温で反応させ、続いてＢＯＣ脱保護して（ＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡを用いて−２０℃から室温で）出発材料としてアミンを得る。
【００８３】
Ｒ3Ｘがカルバマートである場合、これらの出発化合物をＴＨＦ中のＲ3ＯＣＯＣｌ／ピリジンと反応させるか、又は（ａ）Ｒ3ＯＨ／Ｃｌ3ＣＯＣｌ／キノリンと反応させ（クロロホルマートの形成）、続いてＮａＨと反応させてよい。Ｒ3Ｘがスルホンアミドである場合、出発化合物をＣｌＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ中のＲ3ＳＯ2Ｃｌ／（ｉ−Ｐｒ）2ＥｔＮ／触媒ＤＭＡＰと室温で反応させてよい。Ｒ3Ｘが尿素である場合、出発化合物をＥｔＯＨ中のイソシアナートと室温で反応させてよい。Ｒ3Ｘがアルキル化尿素である場合（いわゆる、Ｒ5の導入）、出発化合物をＥｔＯＨ中のイソシアナートと室温で反応させ、続いて対応するアルキルハロゲン化物／Ｋ−ＯｔＢｕと０℃から室温で反応させてよい。Ｒ3Ｘがアミドである場合、出発化合物をＲＣＯＯＨ／ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰと（アルデヒド形成を伴い、続いて出発アミンを加える、−１０℃から室温）、あるいはまた、ＲＣＯＯＨ／ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰと室温で反応させてよい。Ｒ3Ｘがスルファミドである場合（Ｒ3がＮＨ2である）、出発化合物をＣＨ2Ｃｌ2中のスルファミド酸２，４，６−トリクロロフェニルエステル／Ｅｔ3Ｎと４０℃で、又は当該技術で既知の他の方法により反応させてよい。Ｒ3ＸがＳＯ2ＯＨである場合、出発化合物をクロロスホニック酸／２−ピコリンと反応させてよい。Ｒ3Ｘがアルキル化スルファミドである場合（いわゆるＲ5の導入）、出発化合物をＤＭＦ中のＮａＨ／ハロゲン化アルキルと０℃から室温で反応させてよい。次にＴＦＡ／Ｅｔ3ＳｉＨ中、室温で反応させてチオール遊離を達成できる。
【００８４】
スキーム１の工程ｈは、式４の化合物を（ａ）ＤＭＦ中のＮａＨ／反応性Ｒ2Ｂｒと０℃から室温で反応させ、続いて（ｂ）ＤＭＦ中のＫＳＡｃと１００℃で反応させて更なる誘導体を調製する反応経路を含む。対応するチオールは、上記の化合物をＥｔＯＨ中のＬｉＯＨ水溶液と０℃から室温で反応させて得ることができる。
【００８５】
スキーム１の工程ｉは、ＹがＣである式５の化合物の調製を示す。式４の化合物をＥｔＯＨ中のＮａＯＨにより室温で処理し、続いてWeinrebアミドを形成し（例えば、ＨＣｌ．Ｈ2ＮＯＭｅ／ＮＭＭ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴと０℃から室温で反応させる）、続いて対応するケトンを形成し（例えば、ＴＨＦ中のＲ2−ＭｇＢｒと０℃から室温で反応させる）、ＢＯＣ脱保護し（例えば、ＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡ、−２０℃から室温で）、続いてＣＨ2Ｃｌ2中のＲ3ＯＣＯＣｌ／ＮＭＭと反応させ（又は下記で記載される他の全てのＲ3Ｘに変換する）、ケトンをメチレンに還元し、チオール脱保護する（例えば、ＴＦＡ中のＥｔ3ＳｉＨを用いて８０℃で１８時間）。
【００８６】
【化１３】
0003983663.tif 000009
【００８７】
更なる反応経路がスキーム２に示される：式２の化合物は、化合物１のヒドロキシ基及びアミノ基を過シリル化し（例えば、ＨＭＤＳと１２０℃近辺で反応させる）、対応するメチルエステルを調製して（工程ａ）（例えば、Ｒ3ＳＯ2Ｃｌ、ｉＰｒ2ＮＥｔ、ＴＨＦ、酸の場合、次に、例えばＭｅＯＨ、ＨＣｌ）得てよい。スキーム２の工程ｂは、対応するｔ−ブチルジメチルシリルエーテル又は例えば、ｔ−ブチルエーテルの形成（例えば、ＣＨ2Ｃｌ2中のＴＢＤＭＳＣｌ／ＤＢＵを用いて０℃から室温で反応させるか、又はＣＨ2Ｃｌ2中のイソブチレン、ＢＦ3ＯＥｔ2を用いて−３０〜−２０℃で反応させる）を示す。工程ｃは、化合物２をＴＨＦ中のＬｉＢＨ4と−２０℃から室温で、又はエーテル中のＬＡＨと−１５℃で反応させて、化合物４を得ることを含む。
【００８８】
Ｒ2ＹがＲ2Ｎである場合、スキーム２の工程ｄは、ミツノブ条件下でのフタルイミドの導入（例えば、ＴＨＦ中のフタルイミド、ＤＥＡＤ／Ｐｈ3Ｐ、３〜８０℃）を示す。この後にｔ−ブチルジメチルシリルエーテル脱保護し（例えば、ｔ−ＢｕＭｅ2Ｓｉでは、ＴＨＦ中のＴＢＡＦを用いて室温で反応させる）、続いて例えば、トルエン中のＭｅＳＯ3Ｈ／ＤＩＡＤ／Ｐｈ3Ｐを用いて室温から−８０℃で反応させ、続いてＤＭＦ中のＫＳＣＯＣＨ3を用いて１００℃で反応させ、続いてフタルイミド脱保護し、ジスルフィドを形成してよい（例えば、ＣＨ3ＮＨ2、ＥｔＯＨを用いて室温で２日間反応させ、続いてＣＨ2Ｃｌ2中の、Ｒ2ＳＯ2Ｃｌ若しくはＲ2ＣＯＣｌ、ＤＭＡＰ又はＲ2ＣＯ2Ｈ、ＴＰＴＵを用いて反応させるか、或いはＣＨ2Ｃｌ2中のＲ2Ｂｒ及びＮ−メチルモルホリンを用いて反応させてＮ−アルキル化する）。この後に側鎖処理、例えば、ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ中のＬｉＯＨにより加水分解してよい。スキーム２の工程ｅは、ジスルフィドのチオールへの還元（例えば、ｎＢｕ3Ｐ／ＣＦ3ＣＨ2ＯＨ／Ｈ2Ｏを用いて０℃で、又はＤＴＴ、２M  Ｋ2ＣＯ3、ＭｅＣＮを用いて）を示す。
【００８９】
Ｒ2ＹがＲ2Ｏである場合、この種類の化合物は、工程ｆ及びｇで示される反応により得てよい。これらの反応は、（工程ｆ）化合物４をＤＭＳＯ中のＲ2Ｂｒ／ＮａＨと室温で、又はＣＨ2Ｃｌ2／シクロヘキサン中のベンジル−２，２，２−トリクロロアセトイミダート／ＣＦ3ＳＯ3Ｈと室温で反応させるか（ここで、Ｒ2側鎖を、ＥｔＯＨ／ジオキサン中の１０％Ｐｄ／Ｃ／Ｈ2を用いて反応させて処理してよい）又は反応はＴＨＦ中のＰｈＯＨ／Ｐｈ3Ｐ／ＤＩＡＤにより室温で実施されることを含んでよい。全ての反応の後に、ｔ−Ｂｕ−エーテルをＴＦＡ中、０℃から室温で除去してよい。式７の化合物を調製するには（工程ｇ）、化合物６を（ｍ＝０の場合、配置を反転するため）、ミツノブ条件下でチオアセタートを形成し（例えば、ＴＨＦ中のＣＨ3ＣＯＳＨ／Ｐｈ3Ｐ／ＤＩＡＤを用いて０℃から室温で）、続いてチオールを形成する（例えば、ＭｅＯＨ中のＭｅＯＮａを用いて０℃で反応させる＋潜在的な側鎖をＭｅＯＨ中の１N  Ｎａ2ＣＯ3で処理する）ことにより得てよいか、又は化合物６を（ｍ＝０の場合、配置を保持するため）反応させて、例えばメシラートを形成し（トルエン中のＭｅＳＯ3Ｈ／Ｅｔ3Ｎ／Ｐｈ3Ｐ／ＤＩＡＤを用いて０℃〜８５℃で）、続いてチオアセタートを調製し（例えば、ＤＭＦ中のＫＳＣＯＣＨ3を用いて１００℃で）、そしてチオールを形成してよい（ＭｅＯＨ中のＭｅＯＮａを用いて０℃で）。
【００９０】
スキーム３は、式（Ｉ）の化合物を調製する更なる経路を示す。工程ａは、化合物１を例えば、ＣＨ2Ｃｌ2中のＲ3ＳＯ2Ｃｌ／ＤＭＡＰと室温で、又はＣＨ2Ｃｌ2中のＥｔ3Ｎ（還流）と反応させ、続いてモノ加水分解する（例えば、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ中の１M  ＮａＯＨを用いて２０分間還流し、酸を例えばＴＨＦ中のＢＨ3.ＴＨＦを用いて０℃で還元する）ことによる化合物２の調製を含む。工程ｃは、アルキル化し（例えば、ＤＭＳＯ中のＲ2Ｂｒ／ＮａＨを用いて室温で）、続いてエステル還元する（例えば、ＬＡＨを用いてエーテル中、−１５℃で）ことを示す。工程ｅは、チオアセタートを形成し（例えば、ＴＨＦ中のＣＨ3ＣＯＳＨ／Ｐｈ3Ｐ／ＤＩＡＤを用いて０℃から室温で）、続いてチオールを形成する（例えば、ＭｅＯＨ中のＭｅＯＮａを用いて０℃で）ことを含む。工程ｆは、両方のエステルを還元し（例えば、ＴＨＦ中のＬＡＨを用いて０℃で）、続いてモノアルキル化する（例えば、ＤＭＦ中のＲ2Ｂｒ／ＮａＨを用いて−１５℃で、工程ｇ）ことを示す。この経路に続いて、メシラートを形成し（例えば、Ｅｔ2Ｏ中のＭｅＳＯ2Ｃｌ／Ｅｔ3Ｎを用いて−２０℃から室温で）、チオアセタートを形成し（例えば、ＤＭＦ中のＫＳＣＯＣＨ3を用いて１００℃で）、そしてチオールを形成してよい（Ｅｔ2Ｏ中のＬＡＨを用いて還流する）。工程ｈは、モノ−ｐ−トシラートを形成し（例えば、ＴＨＦ中のｐ−ＴｏｓＣｌ／Ｅｔ3Ｎ／触媒ＤＭＡＰを用いて室温で）、続いてトリチルチオラートを導入し（例えば、ＤＭＦ中のＰｈ3ＣＳＨ／ＫＯｔ−Ｂｕを用いて室温で）、メシラートを形成し（工程ｉ、ＴＨＦ中のＭｅＳＯ2Ｃｌ／Ｅｔ3Ｎを用いて０℃から室温で）、続いてフェノールエーテルを形成するか（例えば、ＤＭＦ中のＰｈＯＨ／ＮａＨを用いて室温で）、あるいはＤＭＦ中のＲ2Ｂｒ／ＮａＨを用いて−１５℃から室温でアルコールを直接アルキル化し、最後にチオールを形成する（例えば、ＴＦＡ中のＥｔ3ＳｉＨを用いて０℃から室温で）更なる方法を記載する。
【００９１】
【化１４】
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【００９２】
スキーム４は、工程ａではチオール基の選択的保護を示す（例えば、ＣＨ2Ｃｌ2中のＡｃ2Ｏ／ピリジンを用いて室温で；出発化合物は、上記記載のＳＴｒｔ又はＳＰＭＢ保護アルコールを、例えばＴＦＡ中のＥｔ3ＳｉＨにより脱保護して得ることができる）。次にＳ−アセチル化アルコールを、（ａ）ＣＨ2Ｃｌ2中の１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−ｔ−デオキシ−ベータ−Ｌ−マンノースピラノース／トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナートと０℃で反応させ、続いてＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅを用いて０℃で全てのアセチル基を切断する。
【００９３】
スキーム５は、立体障害チオールを合成する反応経路を示す。工程ａは、当該技術で既知である出発材料のSwern酸化を表わす（例えば、ＣＨ2Ｃｌ2中の（ＣＯＣｌ）2／ＤＭＳＯ／Ｅｔ（ｉ−Ｐｒ）2Ｎ）。工程ｂは、ウィッティヒ反応による（例えば、ＴＨＦ中のＫｔ−ＢｕＯ／ＣＨ3ＰＰｈ3Ｂｒを用いて室温から７０℃で）メチレンの導入を示す。工程ｃは、混合無水物を介して還元し（例えば、ＴＨＦ中のｉＢｕＯＣＯＣｌ／ＮＭＭを用いて−５℃から室温で、次に該混合物を水中のＮａＢＨ4に０℃で加え、室温まで温める）、続いて対応するアルコールをアルキル化する（例えば、ＴＨＦ中のＮａＨ／Ｒ2Ｂｒを用いて０℃から室温で）ことを示す。工程ｄは、エポキシドを形成し（ＣＨ2Ｃｌ2中のｍＣＰＢＡを用いて室温で）、続いてチイランを形成する（例えば、ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ中のＫＳＣＮを用いて室温で、又はＣＨ2Ｃｌ2中のＰＯ（ＯＭｅ）2ＳＣｌを用いて）ことを表わす。得られるジアステレオマーは当該技術で既知の方法により分離されうる。工程ｅは、チイランを開放し（例えば、ＴＨＦの中ＬｉＨＢＥｔ3及びＬＡＨを用いて）、得られるジスルフィドを還元する（例えば、トリフルオロエタノール／ＣＨ2Ｃｌ2中のＰ（Ｂｕ）3／Ｈ2Ｏを用いて）ことを示す。
【００９４】
【化１５】
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【００９５】
スキーム６は更なる誘導体の合成を示す：ＹがＮＨの場合、工程ａは、Ｎ−アシル化するか〔例えば、ＡｃＣｌ、ｉＰｒ2ＮＥｔ、４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）ピリジンポリマー支持、ＣＨ2Ｃｌ2を用いてＮＨを保護する〕、又はＮ−ＣＢｚ−保護し〔例えば、ＢｎＯＣＯＣｌ、ｉＰｒ2ＮＥｔ、４−（ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）ピリジンポリマー支持、ＣＨ2Ｃｌ2を用いて〕、続いて選択的ＢＯＣ脱保護し（例えば、ＴＦＡ、ＣＨ2Ｃｌ2を用いて−２０℃から室温で）、反応性Ｒ3誘導体と反応させ〔例えば、Ｒ3ＣＯ2Ｃｌ、ｉＰｒ2ＮＥｔ、４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）ピリジンポリマー支持、ＣＨ2Ｃｌ2；工程ｃ（又は下記で記載される他の全てのＲ3Ｘに変換する）〕、そしてチオールを形成する（例えば、ｉＰｒ3ＳｉＨ、ＴＦＡ、ＣＨ2Ｃｌ2を用いて）。
【００９６】
ＹがＣ−、保護−Ｎ−、Ｏ−又はＳ−置換基の場合、スキーム６の工程ｅは、（ａ）遊離チオールを、例えばピリジン中のＡｃＣｌと、若しくはピリジン中のＰｈＣＯＣｌと０℃から室温で反応させるか、又は（ｂ）ＤＭＦ／０．１Mリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．２）中のＳ−誘導体合成により（例えば、ＢＯＣ−Ｃｙｓ（Ｎｐｙｓ）−ＯＨ＝２−（ＢＯＣ−Ｃｙｓ）ジスルファニル−３−ニトロピリジン又はＡｃ−Ｃｙｓ（Ｎｐｙｓ）−ＯＨ＝２−（アセチル−Ｃｙｓ）ジスルファニル−３−ニトロピリジンを用いて）式（Ｉ）で示されるチオールインヒビターのＳ−化合物を形成することを示す。Ｙが保護Ｎ原子である場合の反応（Ｙ脱保護）は、例えば、ＥｔＯＡｃ中のＨＢｒ／ＡｃＯＨを用いて選択的に実施できる。工程ｆは、上記で記載されたチオールの形成を示す。
【００９７】
【化１６】
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【００９８】
本発明は、また、上記記載の方法、特に上記で定義された化合物の調製方法であって、式（Ｖ）：
【００９９】
【化１７】
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【０１００】
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｏ、ｑ及びｐは上記と同義であり、そしてＡはＨＳ保護基である）の化合物を、
ａ）Ｒ2ハロゲン化物と反応させて、−ＯＲ2基を導入するか：又は
ｂ）式（Ｖ）の化合物をメシラート化し、続いてＨＲ6Ｎ−Ｒ2若しくはＨＳＲ2若しくはＨＮ複素環と反応させ、−ＮＲ6−Ｒ2若しくは−ＳＲ2基若しくは−Ｎ−複素環を導入し、
場合により続いて、Ｒ3−Ｘ基を異なるＲ3−Ｘ基に変換し、及び／又は脱保護し、及び／又はチオール遊離することを含む方法を言及する。
【０１０１】
メタロプロテアーゼ活性、特に亜鉛ヒドロラーゼ活性を阻害する能力に基づき、式（Ｉ）の化合物は、発生が増加している血管収縮と関連する疾患を治療及び予防する薬剤として使用できる。そのような疾患の例は、高血圧、冠動脈疾患、心不全、腎及び心筋虚血症、腎不全、透析、脳虚血、心筋梗塞、偏頭痛、くも膜下出血、レイノー症候群並びに肺高圧である。それらはまた、アテローム性動脈硬化症、バルーン誘導血管拡張後の再狭窄の防止、炎症、胃及び十二指腸潰瘍、下肢無痛潰瘍、グラム陰性敗血症、ショック、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、喘息、糖尿病合併症の治療及び予防、シクロスポリン投与による合併症、ならびにエンドセリン活性に関連する疾患においても使用できる。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物のメタロプロテアーゼ活性、特に亜鉛ヒドロラーゼ活性を阻害する能力は、当業者に既知の多様なインビトロ及びインビボアッセイにより示すことができる。
【０１０３】
Ａ）細胞培養
安定したヒト臍帯静脈内皮細胞株（ＥＣＶ３０４）を、記載されたように「細胞工場」（cell factories）でコンフルエントの状態になるまで培養した（Schweizer et al. 1997, Biochem. J. 328: 871-878）。コンフルエント細胞をトリプシン／ＥＤＴＡ溶液を用いて脱離させ、低速遠心分離により収集した。細胞ペレットをｐＨ７．０のリン酸緩衝食塩水で１回洗浄し、使用するまで−８０℃で保存した。
【０１０４】
Ｂ）ＥＣＶ３０４細胞からのＥＣＥの可溶化
特記のない限り、手順は全て０〜４℃で実施した。１×１０9個の細胞の細胞ペレットを、緩衝液Ａ（５mM  ＭｇＣｌ2、１００μM  ＰＭＳＦ、２０μM  Ｅ６４、２０μM  ロイペプチンを含有する２０mM  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．５）５０mlに懸濁し、超音波処理した。得られた細胞ホモジネートを、１００，０００ｇavで６０分間遠心分離した。上澄みを廃棄し、得られた膜ペレットを緩衝液Ａ  ５０ml中で均質化し、記載されたように遠心分離した。膜画分の洗浄を緩衝液Ａで２回繰り返した。最終膜調製物を、緩衝液Ｂ（緩衝液Ａ＋０．５％（v/v）Ｔｗｅｅｎ  ２０、０．５％（w/v）ＣＨＡＰＳ、０．５％（w/v）ジギトニン）５０ml中で均質化し、４℃で２時間撹拌した。その後、残留膜画分を記載されたように沈殿させた。可溶化ＥＣＥを含有する得られた透明な上澄みを、使用するまで１．０mlアリコートで、−１２０℃にて保存した。
【０１０５】
Ｃ）ＥＣＥアッセイ
このアッセイは、ヒト大型ＥＴ−１からのＥＴ−１の産生を測定した。多数のサンプルを測定するため、９６ウエルプレートで実施するアッセイを考案した。産生されたＥＴ−１の酵素反応及び放射免疫検出を、特別に開発され、最適化されたコーティング技術を使用して、同じウエルで実施した。
【０１０６】
Ｄ）ペレットのコーティング
Fluoronunc Maxisorp White（コード：４３７７９６）９６ウエルプレートを、ＵＶ Stratalinker 2400 (Stratagene）により１ジュールで３０分間照射した。次に９６ウエルプレートを、１プレート当たり３００μlのタンパク質Ａ溶液（０．１M  Ｎａ2ＣＯ3中２μg/ml、ｐＨ９．５）で充填し、４℃で４８時間インキュベートした。被膜プレートは、使用するまで４℃で最大３週間保存できた。
【０１０７】
使用する前に、タンパク質Ａ溶液を捨て、プレートを、０．１M  Ｎａ2ＣＯ3（ｐＨ９．５）中０．５％ＢＳＡを用いて、４℃で２時間ブロックした。
【０１０８】
プレートを二重蒸留水（bidestilled water）で洗浄し、ＥＣＥアッセイを実施する準備をした。
【０１０９】
Ｄ）スクリーニングアッセイ
試験化合物をＤＭＳＯの溶解し、希釈した。ＤＭＳＯ  １０μlをウェルに置き、続いて大型ＥＴ−１  ２００ngを含有するアッセイ緩衝液（５０mM  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．０、１μM  チオルファン、０．１％ＮａＮ3、０．１％ＢＳＡ）１２５μlを置いた。酵素反応を、可溶化ＥＣＥ（アッセイ緩衝液中１：３０〜１：６０倍に希釈(v/v））５０μlを加えて開始させた。酵素反応を３７℃で３０分間実施した。酵素反応を、１５０mM  ＥＴＤＡ  １０μl、ｐＨ７．０を加えて停止させた。
【０１１０】
Ｅ）ラジオイムノアッセイ
ＥＴ−１のラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）を、主に以前に記載されたように実施した（Loffler, B.-M. and Maire, J.-P. 1994, Endothelium 1: 273-286）。ＥＤＴＡ停止酵素反応混合物を含有するプレートに、（３−（125Ｉ）Ｔｙｒ）エンドセリン−１  ２００００cpm及びＥＴ特異的抗血清ＡＳ−３（アッセイ緩衝液中１：１０００に希釈）２５μlを含有するアッセイ緩衝液２５μlを加えた。プレートを混合しながら４０℃で一晩インキュベートした。その後、液体相をプレート洗浄剤と共に吸引し、プレートを二重蒸留水で１回洗浄した。洗浄したプレートに、シンチレーションカクテル（Microscint 40 LSC-Cocktail, Packard, code 6013641）２００μlを加え、プレートをTopcountで１ウエル当たり２分間カウントした。
【０１１１】
１ウエル当たりの最終濃度が０〜３００pgＥＴ−１である合成ＥＴ−１を有するプレートで標準曲線を作成した。全てのプレートにおいて、最大ＥＣＥ活性（ＤＭＳＯ  １０μlの存在下）及びＥＴ−１免疫反応力のバックグラウンド産生（１０mM  ＥＤＴＡ又は１００μM  ホスホラミドンの存在下）の制御を実施した。アッセイを３重に実施した。
【０１１２】
Ｆ）動態アッセイ
記載されたアッセイ形態を使用して、アッセイに使用した基質濃度の変化により、使用したＥＣＥ調製物ならびに異なるＥＣＥインヒビターの動力学的特性（すなわちＫｍ、Ｋｉ）を測定することができた。
【０１１３】
Ｇ）細胞に基づくＥＣＥアッセイ
ヒトＥＣＥ−１ｃは、記載されたようにＭＤＣＫ細胞で安定して発現した（Schweizer et al. 1997. Biochem. J. 328: 871-878）。細胞を、１０％（v/v）ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、ジェネティシン０．８mg/ml、ペニシリン１００i.u./ml及びストレプトマイシン１００μg/mlを補充したDulbecco改質Eagles培地（ＤＭＥＭ）で、加湿空気／ＣＯ2（１９：１）雰囲気下、２４ウエルプレートで培養してコンフルエント状態にした。ＥＣＥアッセイの前に、培地を、０．１％（w/v）ＢＳＡを補充したＤＭＥＭ−ＨＢＳＳ  １：１（１０mM  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０）０．５mlに代えた。インヒビターを最終濃度１％でＤＭＳＯに加えた。酵素反応を０．４２μM  ヒト大型ＥＴ−１を加えて開始させ、インキュベーター中、３７℃で１．５時間実施した。インキュベーションの終了時に、インキュベーション培地を素早く除去し、アリコートを、上記で記載されたように産生ＥＴ−１のラジオイムノアッセイにより分析した。
【０１１４】
ＥＣＥスクリーニングアッセイを、ホスホラミドン（ＩＣ50  ０．８±０．２μM）及びＣＧＳ３１４４４７（ＩＣ50  ２０±４nM）の特徴的な阻害定数の測定により検証した[De Lombaert, Stephane; Stamford, Lisa B.; Blanchard, Louis; Tan, Jenny; Hoyer, Denton; Diefenbacher, Clive G.; Wei, Dongchu; Wallace. Eli M.; Moskal, Michael A.; et al.  Potent non-peptidic dual inhibitors of endothelin-converting enzyme and neutral endopeptidase 24.11. Bioorg. Med. Chem. Lett. (1997), 7(8), 1059-1064]。３個のインヒビター全てを、文献の記載と著しく異なるＩＣ50値を用いて測定するのではなく、異なるアッセイプロトコールを用いて測定した。細胞に基づくアッセイにおいて、ホスホラミドンは４μMのＩＣ50を示した。このアッセイは、例えば、ＥＣＥが正常な原形質膜環境で包埋されているようなより著しい生理学的な条件下において、インヒビターの阻害能力に関するさらなる情報を示した。スクリーニングアッセイがチオルファン１μMの存在下で実施され、ＮＥＰ２４．１１の作用のため、大型ＥＴ−１崩壊のあらゆる可能性をブロックすることを記載することは重要である。ＥＴ−１産生をチオルファンの存在下、又は非在下で測定すると、予備実験では、ＭＤＣＫ−ＥＣＥ−１ｃトランスフェクション細胞においてＮＥＰ活性は存在しなかった。後に続く実験では、チオルファンをインキュベーション培地に添加しなかった。
【０１１５】
上記の方法によると、本発明の化合物は、ラジオイムノアッセイ（Ｄ及びＥ）において約０．５nM〜約１００μMの活性値を示す。好ましい化合物は、０．５nM〜１００μMの値を示す。
【０１１６】
前述したように、式（Ｉ）の化合物を含有する薬剤も、そのような薬剤の調製方法であって、式（Ｉ）の化合物１個以上及び所望であれば他の治療上有効な物質１個以上を、製剤的投与形態にすることを含む方法と同様に、本発明の目的である。
【０１１７】
医薬組成物は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬若しくは軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳濁剤又は懸濁剤の形態で経口投与してよい。投与は、例えば座剤を使用して直腸的に；例えば軟膏、クリーム剤、ゲル剤又は液剤を使用して局部的又は経皮的に；例えば注射用液剤を使用して非経口的に実施することもできる。
【０１１８】
錠剤、コーティング錠、糖衣錠又は硬ゼラチンカプセル剤の調製のため、本発明の化合物を薬学的に不活性な無機又は有機賦形剤と混合してよい。錠剤、糖衣錠又は硬ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤の例には、乳糖、トウモロコシデンプン若しくはその誘導体、タルク又はステアリン酸若しくはその塩が含まれる。
【０１１９】
軟ゼラチンカプセル剤に使用される適切な賦形剤には、例えば、植物油、蝋、脂肪、又は半固体若しくは液体ポリオール等が含まれるが、活性成分の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤に賦形剤が全く必要ない場合もある。
【０１２０】
液剤及びシロップ剤の調製のため、使用してよい賦形剤には、例えば水、ポリオール類、サッカロース、転化糖及びグルコースが含まれる。
【０１２１】
注射用液剤のため、使用してよい賦形剤には、例えば水、アルコール類、ポリオール類、グリセリン及び植物油が含まれる。
【０１２２】
座剤及び局部又は経皮適用のため、使用してよい賦形剤には、例えば天然若しくは硬化油、蝋、脂肪及び半固体若しくは液体ポリオールが含まれる。
【０１２３】
医薬組成物は、また、防腐剤、酸化防止剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、着臭剤、浸透圧を変える塩、緩衝剤、被膜剤又は酸化防止剤を含んでよい。医薬組成物は他の治療上有効な薬剤を含んでもよい。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物が有効量として投与される用量は、特定の活性成分の性質、患者の年齢と要件及び投与方法によって決まる。一般的に、１日当たり０．１〜１００mg/kg体重の投与量が考慮されるが、必要性が示される場合、引用された上限を超えることが可能である。
【０１２５】
下記の特定の実施例は本発明の実施するために助けとなる指針として提供され、本発明の範囲を制限することを意図していない。
【０１２６】
【実施例】
全ての反応はアルゴン下で実施された。
【０１２７】
Ａ）略語：ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＥｔＯＨ：エタノール、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、Ｅｔ2Ｏ：ジエチルエーテル、ＭｅＯＨ：メタノール、ＣＨ2Ｃｌ2：ジクロロメタン、ＥＤＣＩ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）、ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム、ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド、ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシラート、ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン、ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム、ｉＰｒ2ＮＥｔ：Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｐｈ3Ｐ：トリフェニルホスフィン、Ｐ（Ｂｕ）3：トリブチルホスフィン、Ｒｅｄ−Ａｌ溶液；ナトリウムジヒドリドビス（２−メトキシエトキシ）アルミナート溶液、ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン、Ｅｔ3Ｎ：トリエチルアミン、Ｃｌ3ＣＯＣｌ：ジホスゲン＝クロロギ酸トリクロロメチル、ＰＭＢ：ｐ−メトキシベンジル、Ｔｒｔ：トリチル＝Ｐｈ3ＣＳＨ、ＤＴＴ：１，４−ジチオ−ＤＬ−トレイトール、ＢＯＣ−Ｃｙｓ（Ｎｐｙｓ）−ＯＨ：２−（ＢＯＣ−Ｃｙｓ）ジスルファニル−３−ニトロピリジン、Ａｃ−Ｃｙｓ（Ｎｐｙｓ）−ＯＨ：２−（アセチル−Ｃｙｓ）ジスルファニル−３−ニトロピリジン。
【０１２８】
Ｂ）選択的ＢＯＣ脱保護の一般的方法：
ＣＨ2Ｃｌ2  ３０ml中のＮ−ＢＯＣ−Ｓ−トリチル化合物１５．１mmolの溶液を、ＴＦＡ  ３４mlにより−２０℃で処理し、５．５時間かけて室温まで温めた。反応を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液／ＥｔＯＡｃ（３×）で処理して遊離アミノトリチルスルファニルを得た。
【０１２９】
Ｃ）ＥＤＣＩカップリングの一般的方法：
Weinrebアミド形成：ＣＨ2Ｃｌ2  １５０ml中のカルボン酸１３．６mmolの溶液を、Ｎ−メチルモルホリン９５．２mmol、ＨＯＢＴ  ０．３７ｇ（２．７２mmol）、ＥＤＣＩ  ６．２６ｇ（３２．６４mmol）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩２．９２ｇ（２９．９２mmol）により０℃で処理した。反応を室温で一晩撹拌し、１０％ＫＨＳＯ4水溶液／ＥｔＯＡｃ（３×）に分配した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１）により精製して、メトキシメチルカルバモイル誘導体を得た。
【０１３０】
Ｄ）エステル加水分解の一般的方法：
カルボン酸メチルエステル５．３８mmolの溶液を、ＥｔＯＨ  １５０mlに溶解し、１N  ＮａＯＨ水溶液１０．８ml（１０．８mmol）により室温で処理した.３時間後、反応を蒸発させ、１０％ＫＨＳＯ4水溶液／ＥｔＯＡｃ（３×）に注いだ。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて、カルボン酸を得た。
【０１３１】
Ｅ）Ｓ脱保護の一般的方法：
方法１：易分解性ｐ−メトキシベンジルスルファニル化合物のＴＦＡ／トリエチルシラン脱保護：ｐ−メトキシベンジルスルファニル０．１５mmolの溶液を、ＴＦＡ  ２mlに溶解し、０℃に冷却し、トリエチルシラン０．２４ml（１．５mmol）で処理し、室温で２２時間撹拌した（反応を続いてＴＬＣに付し、必要であればトリエチルシラン０．２４ml（１．５１mmol）で再び処理して、３０時間撹拌した）。蒸発残渣をフラッシュシリカゲルカラムにより精製して、チオール化合物を得た。
【０１３２】
方法２：易分解性ではないｐ−メトキシベンジルスルファニル化合物のＴＦＡ／トリエチルシラン脱保護：ｐ−メトキシベンジルスルファニル０．２５mmol及びトリエチルシラン０．４ml（２．５mmol）の溶液を、８０℃で１分〜１．５時間加熱し、（続いてＴＬＣに付し）、室温に冷却し、蒸発させた。Ｅｔ2Ｏ／ペンタンから結晶化させて、チオール化合物を得た。
【０１３３】
方法３：単一化合物でのトリチル脱保護：ＴＦＡ  ５．８ml中のトリチルスルファニル０．５８mmolの溶液を、トリエチルシラン０．９２ml（５．７８mmol）により０℃で処理し、室温で１０分後、蒸発させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）により精製して、チオール化合物を得た。
【０１３４】
方法４：パラレル合成でのトリチル脱保護：トリチル保護化合物０．３２mmolの溶液を、アセトニトリル１．５ml／ＴＦＡ  ０．４ml／トリエチルシラン０．１mlに溶解し、室温で一晩後、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ  ８０：２０〜９５：５）により精製して遊離チオールを得た。
【０１３５】
方法５：ＢＯＣの存在下でのトリチル脱保護：ＣＨ2Ｃｌ2（１５〜２０ml/mmol）中のトリチル保護化合物１当量を、トリイソプロピルシラン１０当量及びＴＦＡ  １０当量により、出発材料が検出されなくなるまで０℃から室温で処理した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液に注ぎ、無機相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、遊離アミンを得た。
【０１３６】
実施例１：出発材料
実施例１．ａ
アルコール：Ｌ−ヒドロキシプロリンメチルエステル塩酸塩（トルエンに２回懸濁し、減圧下で蒸発させて水を除去した）４０ｇ（２２０mmol）を、ヘキサメチルジシラザン６００mlに懸濁し、２時間還流した。溶液を減圧下で蒸発させ、ＴＨＦ  １００mlに溶解した。ＴＨＦ  ２００ml中の２−ナフタレンスルホニルクロリド４９．９ｇ（２２０mmol）をゆっくりと加え、室温で１６時間撹拌した。Ｈ2Ｏ  １５０mlを加え、１時間後、溶媒を蒸発させた。残渣を水／ＥｔＯＡｃ（３×）に分配し、有機相を１０％ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル６０．４ｇ（８２％）を得た。MS: 335 (M+)
【０１３７】
同様の方法で下記の化合物を調製した。
Ｌ−ヒドロキシプロリンベンジルエステル塩酸塩及び１−ナフタレンスルホニルクロリドから、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステルを得た。MS:411 (MH+)  Ｌ−ヒドロキシプロリンベンジルエステル塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メタンスルホニルピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステルを得た。融点：１３２〜１３３℃、MS:300 (MH+)
Ｌ−ヒドロキシプロリンメチルエステル塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した後、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メタンスルホニルピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。融点：１１５．５〜１１７℃、MS:164 (M-COOMe)
【０１３８】
実施例１．ｂ
メシラート経由：トルエン１５０ml中のメタンスルホン酸１３．９ml（２１５mmol）、トリエチルアミン２９．８ml（２１５mmol）及びトリフェニルホスフィン５８．７ｇ（２２４mmol）の二相性溶液を、トルエン３００ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル６０ｇ（１７９mmol）の懸濁液に加え、機械的に撹拌した。ジイソプロピルアゾジカルボキシラート４４．９ml（２３３mmol）を加えた後（発熱）、溶液を８０℃で２．５時間加熱した。水３００mlを室温で加え、ＥｔＯＡｃ（３×３００ml）で抽出した。有機相を１０％ＫＨＳＯ4水溶液（２×１００ml）、１０％ＮａＣｌ（２×１５０ml）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物１８０ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）に付して、（４Ｓ，２Ｓ）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル６３．７ｇ（８６％）を得た。
【０１３９】
トリフェニルメタンチオール６４．２ｇ（１６７mmol）を、ＤＭＦ  ３００ml中のカリウムtert−ブチラート１７．９ｇ（１６０mmol）の溶液に室温でゆっくりと加え、３０分間機械的に撹拌した。次にＤＭＦ  ３００ml中の（４Ｓ，２Ｓ）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル６３ｇ（１５２mmol）を、端を氷浴で冷却ながら２０℃で加えた。反応を１００℃で１．３時間加熱し、冷却し、蒸発させて４００mlにして、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液／ＥｔＯＡｃ（３×３００）２５０mlで抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９９：１）に付して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、５８．６ｇ〔６５％、（２Ｓ，４Ｒ）／（２Ｒ，４Ｒ）−異性体  約４：１、1Ｈ−ＮＭＲ〕及び９．２ｇ〔１０％、（２Ｓ，４Ｒ）／（２Ｒ，４Ｒ）−異性体  約１：１、1Ｈ−ＮＭＲ〕を得た。MS:594 (MH+)
【０１４０】
下記の化合物を調製した。
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メタンスルホニルピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルから、８０℃で３．７５時間後、（４Ｓ，２Ｓ）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを得て、それをトリフェニルメタンチオラートと共に１００℃で４５分間加熱して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル〔（２Ｓ，４Ｒ）／（２Ｒ，４Ｒ）−異性体  約９：１、1Ｈ−ＮＭＲ〕を得た。 MS: 482 (MH+)
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メタンスルホニルピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステルから、８０℃で５時間後、（２Ｓ，４Ｓ）−１−メタンスルホニル−４−メタンスルホニルオキシピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステルを得て、それを４−メトキシベンジルチオール／カリウムtert−ブチラートと共に３０分間加熱して、（２Ｓ，４Ｓ）−１−メタンスルホニル−４−メタンスルホニルオキシピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステルを得た。融点：９１〜９２℃、MS:453 (M+NH4+)
【０１４１】
実施例１．ｃ
臭化物経由：ＴＨＦ  ６５０ml中のトリフェニルホスフィン７６．５ｇ（２９１．６mmol、６当量）の溶液に、ＴＨＦ  ７０ml中のＤＥＡＤ  ４４．６ml（２８６．８mmol、５．９当量）を１．５〜４．５℃の温度で０．５時間かけて加えた。溶液を０．５時間撹拌し、その後ＬｉＢｒ  ４２．２ｇ（４８６．１mmol、１０当量）を加え、反応混合物を４℃に再冷却し、ＴＨＦ  ７５ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル２０ｇ（４８．６mmol）を加えた。室温で３時間撹拌した後、水を加え、懸濁液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び水７００mlに再溶解した。層を分離し、無機層をＥｔＯＡｃ  １００ml（３×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。トリフェニルホスフィンオキシドをＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化させて除去し、母液を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ３：１を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−ブロモ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル１３．４ｇ（６２％）を無色の固体として得た。融点：９７〜９８℃、MS:473 (MH+)
【０１４２】
ＤＭＦ  １５０ml中のカリウムtert−ブチラート３．３８ｇ（３０．１mmol、１．１当量）を、４−メトキシベンジルメルカプタン４．４ml（３１．５mmol、１．１５当量）により０℃で処理した。溶液を室温で１時間撹拌し、その後、ＤＭＦ  １００ml中の（２Ｓ，４Ｓ）−４−ブロモ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル１２．９９ｇ（２７．４mmol）を加えた。反応を室温で一晩撹拌し、ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ及び１M  ＫＨＳＯ4水溶液に再溶解した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。粗油状物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１〜２：１）を溶離剤として用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル７．２３ｇ（４８％）を明黄色の固体として得た。融点：９０〜９１℃、MS:547 (M+)
【０１４３】
下記の化合物を調製した。
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステルから、４−メトキシベンジルチオール、カリウムtert−ブチラートを用いて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステルを得た。MS:382 (MH+)
【０１４４】
実施例１．ｄ
塩化物経由：  ＣＨ2Ｃｌ2  １．６Ｌ中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル３７４ｇ（１．４８mol）の溶液を、トリフェニルホスフィン６８０ｇ（２．６mol）で処理し、３〜５℃に冷却し、ＣＣｌ4  １．２４Ｌ（１２．８mol）で１０分間処理し、この温度で２時間後、冷却を停止し、反応温度を２時間かけて３５℃に上昇させた。２０℃に冷却し、更に４５分間撹拌した。ｎ−ヘプタン４Ｌを加えた後、反応を蒸発させて２．９Ｌにし、０℃に冷却し、濾過し、残渣を同様に２回処理し、３回目に残渣をＣＨ2Ｃｌ2  ２Ｌに再び溶解した。溶媒を蒸発させ、ヘキサン／tert−ブチルメチルエーテル９：１を溶離剤として用いて、シリカゲルを通して濾過した。溶媒を蒸発させて、（２Ｓ，４Ｓ）−４−クロロピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル３４７ｇ（８９％）を得た。MS: 246 (MH+)
【０１４５】
ＤＭＦ  １．５Ｌ中のカリウムtert−ブチラート７６ｇ（０．６８mmol）の溶液を冷却し（−３℃）、ＤＭＦ  ０．８Ｌ中のトリフェニルメタンチオール２０２ｇ（０．７３mol）により（最大１℃で）ゆっくりと（１．５時間）処理した。０℃で２．５時間後、ＤＭＦ  ０．３５Ｌ中の（２Ｓ，４Ｓ）−４−クロロピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル１６１ｇ（０．６１mol）の溶液を加えた。反応を２℃で一晩撹拌し、蒸発させ、ＥｔＯＡｃ  １．５Ｌに溶解し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液２．７Ｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９５：５〜７：３）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル２６８ｇ（８７％）を得た。MS: 504 (MH+)
【０１４６】
実施例１．e
エステル還元、方法Ａ：ＬＡＨ  ５７ml（５７mmol、１M  ＴＨＦ溶液）を、ＴＨＦ  ４６０ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル２８．２ｇ（４７．５mmol、（２Ｓ，４Ｒ）／（２Ｒ，４Ｒ）異性体  約４：１）の冷却溶液（−２０℃）に１５分間かけて加えた。反応を２０分間撹拌し、−７８℃に冷却し、１０％ＫＨＳＯ4水溶液６０ml中のシリカゲル１５ｇ／ＭｇＳＯ4７Ｈ2Ｏ  １５ｇの懸濁液でクエンチした。懸濁液を室温で１５分間撹拌し、濾過し、ＴＨＦで洗浄した。ＴＨＦを蒸発させた後、残渣をＣＨ2Ｃｌ2に取り、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物２９．２ｇを得た。ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ（２．５％）〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ（１０％）を用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、（２Ｓ，４Ｒ）−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル〕メタノール２１．７ｇ（８１％）及び〔（２Ｒ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イル〕メタノール１．０ｇ（４％）を得た。MS:566 (MH+)
【０１４７】
下記の化合物を調製した。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル〔（２Ｓ，４Ｒ）／（２Ｒ，４Ｒ）異性体  約９：１〕から、異性体的に純粋な（２Ｓ，４Ｒ）−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル）メタノールを得た。MS:471 (M+NH4+)
（２Ｓ，４Ｓ）−１−メタンスルホニル−４−メタンスルホニルオキシピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステルから、（２Ｓ，４Ｒ）−〔１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イル〕メタノールを得た。MS:331 (M)
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステルから、（２Ｓ，４Ｒ）−〔４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イル〕メタノールを無色の固体として得た。融点：１１４〜１１５℃、MS:444 (MH+)
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステルから、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。MS:252 (M-COOt-Bu)  （２Ｓ，４Ｓ）−４−クロロピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステルから、（２Ｓ，４Ｓ）−４−クロロ−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。MS:162 (M-t-BuO)
【０１４８】
実施例１．ｆ
エステル還元、方法Ｂ：トルエン３８０ml／ＴＨＦ  ６０ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル３５ｇ（６９mmol）の溶液を、トルエン中ナトリウムジヒドリドビス（２−メトキシエトキシ）アルミナート７０％溶液（トルエン中３．５M  Ｒｅｄ−Ａｌ）４４ｇ（１５２mmol）により−４７℃〜−５０℃で処理した。−５０℃で３時間、そして−３０℃で１時間後、溶液をクエン酸４０ｇと共に水（１Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２３．０ｇ（６９％）を得た。MS: 476 (MH+)
【０１４９】
実施例１．ｇ
Podlech & Seebach Liebigs Ann. (1995), 7,1217-28に従った合成：  （２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル３．０ｇ（５．３８mmol）の溶液を、ＥｔＯＨ  １５０mlに溶解し、１N  ＮａＯＨ水溶液１０．８ml（１０．８mmol）により室温で処理した。３時間後、反応を蒸発させ、１０％ＫＨＳＯ4水溶液／ＥｔＯＡｃ（３×）に注いだ。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−カルボン酸２．４３ｇ（９７％）を得た。融点：６４〜６９℃、MS: 466 (M-H)-
【０１５０】
ＣＨ2Ｃｌ2  ２６５ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−カルボン酸２５ｇ（９３mmol）の溶液を、２滴のＤＭＦ、続いて塩化オキサリル８ml（９９mmol）により０℃で処理した。０℃で１５分後、反応を室温で２時間撹拌し、蒸発させ、ＴＨＦ／ＣＨ3ＣＮ  １：１  ２６０mlに溶解した。次にヘキサン中の２Mトリメチルシリルジアゾメタン溶液５８．５ml（１１７mmol）を０℃で加えた。反応を室温で１６時間撹拌し、蒸発させ、Ｈ2Ｏ／ＥｔＯＡｃに注いだ。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３〜１：１）を用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ジアゾ−１−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル）エタノン１２．４ｇ（４８％）を得た。MS:509 (M+NH4+)
【０１５１】
上記と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−カルボン酸から（トリエメチルシリルジアゾメタン２．３当量を用いて）、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ジアゾ−１−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル〕エタノンを収率５７％で得た。MS:621 (M+NH4+)
【０１５２】
ＭｅＯＨ  ９６ml／ＴＨＦ  ６７ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−ジアゾ−１−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル）エタノン１２ｇ（２４．４mmol）の溶液を冷却し（−２５℃）、トリエチルアミン１３．９ml（９９．７mmol）中の安息香酸銀０．６２ｇ（２．７mmol）により暗闇で処理した。反応を室温に温め、室温で１時間撹拌し、蒸発させ、Ｈ2Ｏ／ＥｔＯＡｃで抽出し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３）を用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、（２Ｒ，４Ｒ）−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル）酢酸メチルエステル８．７ｇ（７２％）を得た。MS:496 (MH+)
【０１５３】
上記と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ジアゾ−１−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル〕エタノンから、（２Ｓ，４Ｒ）−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル〕酢酸メチルエステルを収率７２％で得た。MS:625 (M+NH4+)
【０１５４】
エステル還元、方法Ａの手順に従って、（２Ｒ，４Ｒ）−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル）酢酸メチルエステルから、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル）エタノールを得た。MS:468 (MH+)
【０１５５】
エステル還元、方法Ａの手順に従って、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ジアゾ−１−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル〕エタノールから、（２Ｒ，４Ｒ）−２−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル〕エタノールを得た。MS:580 (MH+)
【０１５６】
実施例１．ｈ
更なる出発化合物：（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステルの加水分解（エステル加水分解の一般的方法を参照）から、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸tert−ブチルエステルを得た。MS:(M-H)- 366
【０１５７】
ＣＨ2Ｃｌ2  １５０ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２０−５６２０  ５ｇ（１３．６mmol）の溶液を、Ｎ−メチルモルホリン１０．５ml（９５．２mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．３７ｇ（２．７２mmol）、ＥＤＣＩ  ６．２６ｇ（３２．６４mmol）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩２．９２ｇ（２９．９２mmol）で処理した。反応を室温で一晩撹拌し、１０％ＫＨＳＯ4水溶液／ＥｔＯＡｃ（３×）に分配した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−２−（メトキシメチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル３．６ｇ（６２％）を得た。MS:411 (MH+)
【０１５８】
ＴＨＦ  １５mlに溶解した（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−２−（メトキシメチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１．５ｇ（３．５mmol）の溶液を、ＴＨＦ  ５０ml中のＬＡＨ  ４．２ml（４．２mmol、１M  ＴＨＦ溶液）に−７８℃で加えた。反応を−３０℃まで温め、−７８℃に冷却し、１０％ＫＨＳＯ4水溶液５ml中のシリカゲル１．２ｇ／ＭｇＳＯ4７Ｈ2Ｏ  １．２ｇの懸濁液でクエンチした。懸濁液を室温で１５分間撹拌し、濾過し、ＴＨＦで洗浄した。ＴＨＦを蒸発させた後、残渣をＣＨ2Ｃｌ2に取り、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させて、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ホルミル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１．２ｇ（９８％）を得た。MS:351 (M+)
【０１５９】
ＴＨＦ  １０ml中のトリエチルホスホノアセタート０．９１ｇ（４．０８mmol）の溶液を、最初に５５％ＮａＨ  ０．１８ｇ（４．０８mmol）で処理し、冷却した後（−７８℃）、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ホルミル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１．２ｇ（３．４mmol）で処理した。反応を室温まで温め、一晩撹拌した。溶液を冷却し（０℃）、ＭｅＯＨ  １ml、続いて飽和Ｎａ／Ｋ−酒石酸水溶液１０mlで処理し、１０分後、１０％ＮａＨＣＯ3水溶液で処理した。水相を濾過し、抽出し（ＥｔＯＡｃ  ２×）、有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させ、シリカゲルカラム上で精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１〜７：３）、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２−エトキシカルボニルビニル）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．５７ｇ（４０％）を得た。MS:422 (MH+)
【０１６０】
文献[Hudlicky, T.; Sinai-Zingde, G.; Natchus, M. G. Tetrahedron Lett. (1987), 28(44), 5287-90]と同様にして、ＭｅＯＨ  ２０ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２−エトキシカルボニルビニル）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．３５ｇ（０．８４mmol）の溶液を、マグネシウム０．１２２ｇ（５．０４mmol）で処理し、室温で５時間撹拌した。反応を蒸発させ、ＥｔＯＡｃに２回懸濁し、濾過して、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−２−（２−メトキシカルボニルエチル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．３８ｇ（定量）を得た。Ms:410 (MH+)
【０１６１】
エステル還元、方法Ａの手順に従って、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−２−（２−メトキシカルボニルエチル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。MS:382 (MH+)
【０１６２】
ＢＯＣ脱保護における手順（選択的ＢＯＣ脱保護の一般的方法）に従って、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、（２Ｒ，４Ｒ）−３−〔４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イル〕プロパン−１−オールを得た。MS:282 (MH+)
【０１６３】
ＣＨ2Ｃｌ2  ５ml中の（２Ｒ，４Ｒ）−３−〔４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イル〕プロパン−１−オール６１５mg（２．１９mmol）及びトリエチルアミン０．３４ml（２．４０mmol）の溶液を−１０℃に冷却し、クロロギ酸ブチル０．３１ml（２．２９mmol）でゆっくりと処理した。この温度で２０分後、反応を冷却（０℃）１０％ＫＨＳＯ4水溶液／Ｅｔ2Ｏ（３×）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１〜１：１）を用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−ブトキシカルボニルオキシプロピル）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル３４０mg（３２％）及び（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル２３０mg（２８％）を得た。MS:382 (MH+)
【０１６４】
同様にして、
（２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、（２Ｓ，４Ｒ）−（４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル）メタノールを介して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステルを得た。MS:476 (MH+)
【０１６５】
実施例２：アミン（メシラート経由）
ＣＨ2Ｃｌ2  ３００ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル〕メタノール１４．１４ｇ（２５mmol）の溶液を、メタンスルホニルクロリド２．１４ml（２７．７mmol）、ピリジン３．０２ml（３７．５mmol）、ＤＭＡＰ  ３．０５ｇ（２５mmol）により０℃で処理し、室温で４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏに注ぎ、１N  ＨＣｌで酸性化した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させて、メタンスルホン酸（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメチルエステル１５．９８ｇ（９９％）を得た。MS:644 (MH+)
【０１６６】
同様の方法で下記の化合物を調製した。
（２Ｓ，４Ｒ）−〔１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イル〕メタノールから、（２Ｓ，４Ｒ）−メタンスルホン酸１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イルメチルエステルを収率８２％で得た。MS: 410 (MH+)
（２Ｒ，４Ｒ）２−（３−ヒドロキシプロピル）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステルから、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステルを得た。 MS: 460 (MH+)
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル）エタノールから、メタンスルホン酸（２Ｒ，４Ｒ）−２−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル）エチルエステルを得た。MS: 563 (MH+)
（２Ｓ，４Ｒ）−〔４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イル〕メタノールから、メタンスルホン酸（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチルエステルを白色の固体として得た。融点：１２７℃、MS: 522(MH+)
（２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、（２Ｓ，４Ｒ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色の泡状物として得た。MS: 554 (MH+)
（２Ｒ，４Ｒ）−２−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル〕エタノールから、（２Ｒ，４Ｒ）−メタンスルホン酸２−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル〕エチルエステルを白色の泡状物として得た。MS: 658 (MH+)
（２Ｒ，４Ｒ）−３−〔４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イル〕プロパン−１−オールから、メタンスルホニルクロリド２．２当量及びＤＭＡＰ  ２当量を用いて、（２Ｒ，４Ｒ）−メタンスルホン酸３−〔１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イル〕プロピルエステルを得た。MS:438 (MH+)
【０１６７】
方法Ａ：メタンスルホン酸（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメチルエステル２００mg（０．３１mmol）及びヨウ化ナトリウム４７mg（０．３１mmol、１．０当量）を、イソニペコチン酸エチル５mlに溶解し、１００℃で３時間加熱し、過剰アミンを減圧下で除去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ及び５％ＮａＨＣＯ3水溶液に溶解し、層を分離し、有機層を水（３×）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。
【０１６８】
粗物質（２Ｓ，４Ｒ）−１−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメチル〕ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを、アセトニトリル６．５ml及びＴＦＡ  ３mlに溶解し、トリエチルシラン０．５ml（３．１mmol）を加え、反応を４０℃で３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液４０mlを注意深く加え、層を分離し、無機層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル４５mg（３０％、２工程）を無色の油状物として得た。MS: 463(MH+)
【０１６９】
イソニペコチン酸エチル（５ml、１００℃、３時間）を、ピペリジン（５ml、１００℃、２時間）、アニリン（４ml、１００℃、１２時間）、ベンジルアミン（４ml、１００℃、８時間）、２−フルオロベンジルアミン（２ml、１００℃、８時間）、Ｎ−ベンジルメチルアミン（４ml、１００℃、８時間）、ジエチルアミン（４ml、１００℃、８時間）、２，４−ジフルオロベンジルアミン（３ml、１００℃、８時間）、２，５−ジフルオロベンジルアミン（３ml、１００℃、８時間）、Ｎ−エチル−ｏ−フルオロベンジルアミン（３ml、１００℃、１２時間）、２，３−ジフルオロベンジルアミン（３ml、１００℃、１２時間）、２，３，５−トリフルオロベンジルアミン（２ml、１００℃、１２時間）、２，３，６−トリフルオロベンジルアミン（２ml、１００℃、１２時間）、Ｎ−メチル−２−フェニルエチルアミン（４ml、１００℃、２時間）、フェニルエチルアミン（４ml、１００℃、２時間）、ジベンジルアミン（４ml、１００℃、１２時間）に代える以外は、同様の方法により、
下記の化合物を調製した：
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−ピペリジン−１−イルメチルピロリジン−３−チオールを白色の固体として、融点：９０℃、MS:391 (MH+)；
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−フェニルアミノメチルピロリジン−３−チオールを橙色の油状物として、MS: 399 (MH+)；
（３Ｒ，５Ｓ）−５−（ベンジルアミノメチル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオールを無色の固体として、融点：９０℃、MS:413 (MH+)；
（３Ｒ，５Ｓ）−５−〔（２−フルオロベンジルアミノ）メチル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオールを無色の油状物として、MS:431 (MH+)；
（３Ｒ，５Ｓ）−５−〔（ベンジルメチルアミノ）メチル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオールを無色の油状物として、MS:427 (MH+)；
（３Ｒ，５Ｓ）−５−ジエチルアミノメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオールを明黄色の油状物として、MS: 379 (MH+)；
（３Ｒ，５Ｓ）−５−〔（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオールを橙色の油状物として、MS:449 (MH+)；
（３Ｒ，５Ｓ）−５−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオールを橙色の油状物として、MS:449 (MH+)；
（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛〔エチル（２−フルオロベンジル）アミノ〕メチル｝−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオールを黄色の油状物として、MS:459 (MH+)；
（３Ｒ，５Ｓ）−５−〔（２，３−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオールを橙色の油状物として、MS:449 (MH+)；
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−〔（２，３，５−トリフルオロベンジルアミノ）−メチル〕ピロリジン−３−チオールを無色の油状物として、MS: 467 (MH+)；
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−〔（２，３，６−トリフルオロベンジルアミノ）−メチル〕ピロリジン−３−チオールを橙色の油状物として、MS: 467 (MH+)；
（３Ｒ，５Ｓ）−５−〔（メチルフェネチルアミノ）メチル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオールを橙色の油状物として、MS:441 (MH+)；
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−（フェネチルアミノメチル）ピロリジン−３−チオールを橙色の油状物として、MS: 427 (MH+)；
（３Ｒ，５Ｓ）−５−〔（ジベンジルアミノ）メチル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオールを白色のガムとして、MS:503 (MH+)。
【０１７０】
方法Ｂ：ベンジルアミン５ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−メタンスルホン酸１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イルメチルエステル３００mg（０．７３mmol）及びＮａＩ  １０９mg（０．７３mmol）のスラリーを、油浴中で１００℃に加熱し、kugelrohr中、５０〜７０℃／l Torrで蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液／Ｅｔ2Ｏ（３×）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させ、残渣をＥｔ2Ｏ／ペンタンから−２０℃で結晶化させて、（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル〔１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イルメチル〕アミン２００mg（６５％）を得た。融点：６３〜６４℃、MS: 421 (MH+)
【０１７１】
（方法２）：（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル〔１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イルメチル〕アミン１００mg（０．２４mmol）をＴＦＡ  ８．５mlに溶解し、トリエチルシラン０．３８ml（２．３８mmol）により０℃で処理した。反応を一晩温め、８０℃で１．５時間加熱し、蒸発させ、水（１０ml）／Ｅｔ2Ｏ（２×１０ml）に分配した。水を凍結乾燥して、（３Ｒ，５Ｓ）−５−（ベンジルアミノメチル）−１−メタンスルホニルピロリジン−３−チオールトリフルオロアセタート９０mg（９１％）を得た。MS: 301 (MH+)
【０１７２】
同様にして、
メタンスルホン酸（２Ｒ，４Ｒ）−２−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル）エチルエステル及びアニリンから、（３Ｒ，５Ｒ）−１−メタンスルホニル−５−（２−フェニルアミノエチル）ピロリジン−３−チオールトリフルオロアセタート（１：１）を得た。融点：１２２．５〜１２３℃、MS: 301 (MH+)
（２Ｓ，４Ｒ）−メタンスルホン酸１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イルメチルエステルから、Ｎ−ベンジルメチルアミンを用いて、（３Ｒ，５Ｓ）−５−〔（ベンジルメチルアミノ）メチル〕−１−メタンスルホニルピロリジン−３−チオールトリフルオロアセタートを得た。MS: 315 (MH+)
【０１７３】
方法Ｃ：ＤＭＦ  ０．４ml中の（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル１３０mg（０．２５７mmol）、ピロール０．０３７ml（０．５１４mmol）及びＮａＩ  ３８．６mg（０．２５７mmol）の溶液を、５５％ＮａＨ  ２２．４mg（０．５１４mmol）により０℃で処理し、一晩かけて室温に温めた。反応を冷却飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で中和し、抽出した（ＥｔＯＡｃ  ３×）。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させ、フラッシュシリカゲルカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１）により精製して、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−２−（３−ピロール−１−イルプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル７５mg（６８％）を得た。MS:431 (MH+)
【０１７４】
（方法１）：（２Ｒ，４Ｒ）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−２−（３−ピロール−１−イルプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル０．０６５ｇ（０．１５１mmol）の溶液をＴＦＡ  ２mlに溶解し、０℃に冷却し、トリエチルシラン０．２４ml（１．５１mmol）で処理し、室温で２２時間撹拌し、トリエチルシラン０．２４ml（１．５１mmol）で再び処理し、更に３０時間後、蒸発残渣を、フラッシュシリカゲルカラム（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ  ９９：１）により精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（３−ピロール−１−イルプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル１０mgを得た。MS: 311 (MH+)
【０１７５】
同様にして、
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステルから、イミダソールを用いて、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３−イミダゾール−１−イルプロピル）−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステルを得た。 MS: 312 (MH+)
（２Ｒ，４Ｒ）−メタンスルホン酸３−〔１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イル〕プロピルエステルから、ピロールを用いて、（３Ｒ，５Ｒ）−１−メタンスルホニル−５−（３−ピロール−１−イルプロピル）ピロリジン−３−チオールを得た。MS: 289 (MH+)
【０１７６】
実施例３：チオエーテル
ＤＭＦ  ３ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−メタンスルホン酸１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イルメチルエステル３００mg（０．７３mmol）及びＮａＩ  １０９mg（０．７３mmol）のスラリーを、ベンジルメルカプタン０．３５ml（２．９３mmol）及び５５％ＮａＨ  ９６mg（２．２mmol）により０℃で処理した。反応を２時間かけて室温に温め、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液／ＥｔＯＡｃ（３×）で処理した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させ、結晶化により（Ｅｔ2Ｏ）精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルスルファニルメチル−１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン１５８mg（４９％）を得た。融点：６９〜７１℃、MS: 438 (MH+)
【０１７７】
（易分解性でないメトキシベンジルスルファニルのためのＴＦＡ／トリエチルシラン、方法２）：（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルスルファニルメチル−１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン１００mg（０．２３mmol）をＴＦＡ  ８．２mlに溶解し、トリエチルシラン０．３５ml（２．３８mmol）により０℃で処理した。反応を一晩かけて温め、８０℃で２．５分間加熱し、蒸発させた。フラッシュシリカゲルカラム（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ  ９９：１）に付して、（３Ｒ，５Ｓ）−５−ベンジルスルファニルメチル−１−メタンスルホニルピロリジン−３−チオール１５mg（２１％）を得た。融点：１０１．５〜１０３．５℃、MS: 318 (MH+)
【０１７８】
実施例４：アミン（アジド経由）
ＤＭＦ  ６５ml中のメタンスルホン酸（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル１０．１２ｇ（１９．４mmol）の溶液に、ＮａＮ3  １．７８ｇ（２７．４mmol、１．４当量）を加えた。溶液を８０℃で一晩撹拌し、再冷却し、水を加えた。相を分離し、無機相をＥｔ2Ｏで抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。ヘキサンで粉砕して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アジドメチル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン７．８ｇ（８６％）を白色の固体として得た。融点：１４３℃、MS:469 (MH+)
【０１７９】
同様にして、下記の化合物を調製した：
メタンスルホン酸（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメチルエステルから、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アジドメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジンを白色の泡状物として、MS:591 (MH+)；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−メタンスルホニルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アジドメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色油状物として、MS: 501 (MH+)；
（２Ｓ，４Ｒ）−メタンスルホン酸１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イルメチルエステルから、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アジドメチル−１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジンを白色の結晶として、MS: 357 (MH+)；
メタンスルホン酸（２Ｒ，４Ｒ）−２−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル）エチルエステルから、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２−アジドエチル）−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジンを黄色の泡状物として、MS:493 (MH+)；
（２Ｒ，４Ｒ）−メタンスルホン酸２−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル〕エチルエステルから、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−アジドエチル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジンを白色の泡状物として、MS:605 (MH+)。
【０１８０】
実施例４．ａ：メチルアミン−最適化
Staudinger−ＮＨ2形成：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−アジドメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン１．７ｇ（２．９mmol）を、ＴＨＦ  １２mlとＨ2Ｏ  ０．５ml中のトリフェニルホスフィン２．３ｇ（８．８mmol、３当量）により室温で２日間処理した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏ及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９５：５を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｃ−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル〕メチルアミン１．６ｇ（９９％）を白色の泡状物として得た。MS: 565 (MH+)
【０１８１】
同様にして、下記の化合物を調製した：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−アジドメチル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジンから、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｃ−〔４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イル〕メチルアミンを明黄色の固体として、融点：８８〜８９℃、MS: 443(MH+)；
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−アジドエチル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジンから、（２Ｒ，４Ｒ）−２−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル〕エチルアミンを白色の泡状物として、MS:579 (MH+)。
【０１８２】
還元アミノ化：
ＭｅＯＨ  １ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｃ−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル〕メチルアミン２５０mg（０．５６mmol）及びｏ−トルアルデヒド５８μl（０．５mmol）を、ＭｅＯＨ  １ml中のＳｎＣｌ2  ５７mg（０．３mmol、０．６当量）及びＮａＢＨ3ＣＮ  ３８mg（０．６mmol、１．２当量）の溶液により室温で処理し、続いて保護基を切断して（方法３）、（３Ｒ，５Ｓ）−５−〔（２−メチルベンジルアミノ）メチル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオールを白色の固体として得た。融点：１２２℃、MS: 427 (MH+)
【０１８３】
同様にして、下記の化合物を調製した：
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｃ−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル〕メチルアミン及び
ａ）２，４−ジメトキシベンズアルデヒドから、続いて保護基を切断して（トリチル脱保護、方法３）、（３Ｒ，５Ｓ）−５−〔（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）メチル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオールを無色の油状物として、MS: 473 (MH+)；
ｂ）４−ピリジンカルボキシアルデヒドから、続いて保護基を切断して（トリチル脱保護、方法３）、（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−〔〔（ピリジン−４−イルメチル）アミノ〕メチル〕ピロリジン−３−チオールを黄色の油状物として、MS: 414 (MH+)；
ｃ）３−ピリジンカルボキシアルデヒドから、続いて保護基を切断して（方法３）、（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−〔〔（ピリジン−３−イルメチル）アミノ〕メチル〕ピロリジン−３−チオールを無色の油状物として、MS: 414 (MH+)；
ｄ）３−フルオロ−ｐ−アニスアルデヒドから、続いて保護基を切断して（トリチル脱保護、方法３）、（３Ｒ，５Ｓ）−５−〔（３−フルオロ−４−メトキシベンジルアミノ）メチル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオールを無色の油状物として、MS: 461 (MH+)；
ｅ）ベンジルオキシアセトアルデヒドから、続いて保護基を切断して（トリチル脱保護、方法３）、（３Ｒ，５Ｓ）−５−〔（２−ベンジルオキシエチルアミノ）メチル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオールを無色の油状物として、MS: 457 (MH+)；
ｆ）２−チオフェンカルボキシアルデヒドから、続いて保護基を切断して（トリチル脱保護、方法３）、（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−｛〔（チオフェン−２−イルメチル）アミノ〕メチル｝ピロリジン−３−チオールを無色の油状物として、MS: 419 (MH+)；
ｇ）シクロヘキサンカルボキシアルデヒドから、続いて保護基を切断して（トリチル脱保護、方法３）、（３Ｒ，５Ｓ）−５−〔（シクロヘキシルメチルアミノ）メチル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオールを無色の油状物として、MS: 418 (MH+)；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｃ−〔４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イル〕メチルアミン及びイソブチルアルデヒドから、続いて保護基を切断して（方法２）、（３Ｒ，５Ｓ）−５−（イソブチルアミノメチル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオールを白色の固体として、融点；７３℃、MS: 379 (MH+)；
（２Ｒ，４Ｒ）−２−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル〕エチルアミン及び２，５−ジフルオロベンズアルデヒドから、続いて保護基を切断して、（３Ｒ，５Ｒ）−５−〔２−（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）エチル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオールを無色の油状物として、MS: 463 (MH+)。
【０１８４】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−アジドメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを介して調製し〔明褐色の泡状物として、MS:475 (MH+)〕、更に２，５−ジフルオロベンズアルデヒドと還元アミノ化と同様に反応させて、（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物、MS:601 (MH+)として得て、それをトリチル切断（方法５）に従って処理して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の液体として得た。MS:359 (MH+)
【０１８５】
実施例４．ｂ：Ｎ−ピロリジン：カルバマート
（２Ｓ，４Ｒ）−２−アジドメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルから、ＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡを用いて（選択的ＢＯＣ脱保護の一般的方法に従って）、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アジドメチル−４−トリチルスルファニルピロリジンを明黄色の油状物として得た。MS: 501 (MH+)
【０１８６】
ＣＨ2Ｃｌ2中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−アジドメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン及びクロロギ酸ベンジル／Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（カルバマート合成、方法Ａ参照）から、続いて Staudinger 還元により、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを白色の泡状物として得た。MS: 509 (MH+)
【０１８７】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル及び２，５−ジフルオロベンズアルデヒドから、続いてトリチル保護基を還元アミノ化及び脱保護と同様に切断して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを無色の油状物として得た。MS: 393 (MH+)
【０１８８】
同様の方法により、下記の化合物を調製した：
クロロギ酸ベンジルを、４−フルオロフェニルクロロホルマート、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸２−ナフチルエステル、１，４−ベンゾジオキサン−５−イルクロロホルマート [Eitel & Hammann, I. Benzodioxan-N-methylcarbamates useful as insecticides or acaricides. S. African, 14 pp. ZA 6800512 680627.]、並びに１−ナフタレンエタノール及び２−ナフタレンエタノールからそれぞれその場で調製されたクロロホルマートに代える以外は、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アジドメチル−４−トリチルスルファニルピロリジンから（ＣＨ2Ｃｌ2中のクロロギ酸トリクロロメチル、キノリンにより処理することにより、カルバマート、方法Ｂ参照）、
（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸４−フルオロフェニルエステルを無色の油状物として、MS: 397 (MH+)；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを無色の油状物として、MS: 345 (MH+)；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸ナフタレン−２−イルエステルを無色の油状物として、MS: 429 (MH+)；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−イルエステルを無色の油状物として、MS: 437 (MH+)；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステルを無色の油状物として、MS: 359 (MH+)；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸２−ナフタレン−１−イルエチルエステルを無色の油状物として、MS: 457 (MH+)；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸２−ナフタレン−２−イルエチルエステルを無色の油状物として、MS: 457 (MH+)。
【０１８９】
実施例４．ｃ：Ｎ−ピロリジン：スルファミド
ＣＨ2Ｃｌ2  １００ml中の塩化オキサリル４．２ml（４８．６５mmol、１．２当量）に、ＣＨ2Ｃｌ2  ２０ml中のＤＭＳＯ  ６．５ml（８９．１９mmol、２．２当量）を−６５℃で加え、続いて１０分後、ＣＨ2Ｃｌ2  ６０ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１４．３３ｇ（４０．５４mmol、１．０当量）を２０分間かけて加えた。溶液を−６８℃で１．５時間撹拌し、その後、ｉＰｒ2ＮＥｔ  ２８ml（１６２．１６mmol、４当量）を加え、反応混合物を室温に温めた。溶液を１M  ＫＨＳＯ4で抽出し、合わせた無機相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させて、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ホルミル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１４．１８ｇ（９９％）を得た。粗生成物を更に精製しないで続く反応に付した。
【０１９０】
ＣＨ2Ｃｌ2  ２５０ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−ホルミル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１４．１８ｇ（４０．５４mmol）に、ＭｇＳＯ4  ４．８８ｇ、続いて２，５−ジフルオロベンジルアミン４．８ml（４０．９mmol、１．０当量）を加えた。懸濁液を室温で一晩撹拌し、濾過し、蒸発させた。黄色の粗油状物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：３を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルイミノ）メチル〕−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１７．３１ｇ（９０％、２工程）を黄色の油状物として得た。
【０１９１】
ＭｅＯＨ  １２０ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルイミノ）メチル〕−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１７．３１ｇ（３６．３２mmol）に、ＮａＢＨ4  １．６４ｇ（４３．５８mmol、１．２当量）を４０℃でゆっくりと加えた。溶液をその温度で更に９０分間撹拌し、水を注意深く加え、溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、ＮａＨＣＯ3及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：1を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１１．５７ｇ（６７％）を黄色の油状物として得た。MS: 479 (MH+)
【０１９２】
ＣＨ2Ｃｌ2  １０ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル３．１９ｇ（６．６７mmol、１当量）に、ＥｔＮｉＰｒ2  １．３５ml（８．０mmol、１．２当量）、続いて９−フルオレニルメチルクロロホルマート２．０７ｇ（８．０mmol、１．２当量）及び触媒量のＤＭＡＰを０℃で加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、５％ＮａＨＣＯ3溶液を加え（ｐＨ９）、層を分離し、無機層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層を１M  ＫＨＳＯ4及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：３を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛〔（２，５−ジフルオロベンジル）−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）アミノ〕メチル｝−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル３．８１ｇ（８２％）を白色の泡状物として得て、それを直接次の反応に付した。
【０１９３】
ＣＨ2Ｃｌ2  １０ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛〔（２，５−ジフルオロベンジル）−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）アミノ〕メチル｝−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２．２７ｇ（３．２４mmol）に、ＴＦＡ  ３．４mlを０℃で加え、溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗油状物を再溶解し、トルエン、ヘキサン及びＥｔ2Ｏを用いて連続して蒸発させて、（２Ｓ，４Ｒ）−（２，５−ジフルオロベンジル）−〔４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イルメチル〕カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル２．４６ｇを、ＴＦＡ塩であり、褐色の油状物として得た。
【０１９４】
ＣＨ2Ｃｌ2  ５ml中のＴＦＡ塩としての（２Ｓ，４Ｒ）−（２，５−ジフルオロベンジル）−〔４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イルメチル〕カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル３００mg（０．４２mmol）に、ＥｔＮｉＰｒ2  ２９０μl（１．６８mmol、４当量）、続いてベンジルスルファモイルクロリド１２１mg（０．５９mmol、１．４当量）を０℃で加えた。溶液を室温で４８時間撹拌し、１M  ＫＨＳＯ4を加え、層を分離し、無機層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層を１M  ＫＨＳＯ4及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をＥｔ2ＮＨ：ＴＨＦ（１：１）４．２mlに０℃で溶解し、室温で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を再溶解し、ヘキサンを用いて２回蒸発させ、真空下で乾燥させた。褐色の油状物をＴＦＡ  ４ml及びＥｔ3ＳｉＨ  ０．７ml（４．２mmol）に溶解し、８０℃で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ3溶液に再溶解し、層を分離し、無機層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９５：５を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−スルホン酸ベンジルアミド１６．８mg（１０％、３工程）を白色の油状物として得た。MS: 427 (MH+)
【０１９５】
ベンジルスルファモイルクロリドをシクロプロピルスルファモイルクロリド及びｎ−ブチルスルファモイルクロリドに代える以外は同様の方法により、下記の化合物を調製した：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−スルホン酸シクロプロピルアミドを無色の油状物として、MS: 377 (MH+)；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−スルホン酸ブチルアミドを無色の油状物として、MS: 393 (MH+)。
【０１９６】
実施例４．ｃ：Ｎ−ピロリジン：尿素
（２Ｓ，４Ｒ）−２−アジドメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、ＢＯＣ切断実施例の一般的方法Ｂ（変更：０℃、２時間）に従って、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アジドメチル−４−トリチルスルファニルピロリジンを調製した。
【０１９７】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−アジドメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン２８０mg（０．７mmol）を、ＴＨＦ  ５ml中のブチルイソシアナート８７μM（０．７７mol、１．１当量）により０℃で処理し、溶液を室温で４５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アジドメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸ブチルアミド２７８mg（８０％）を白色の泡状物として得た。
【０１９８】
エタノール８ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−アジドメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸ブチルアミド２７５mg（０．５５mmol）を、ＮａＢＨ4  ８３mg（２．２mmol）により８０℃で１８時間処理した。追加のＮａＢＨ4  １７５mg（４．６mmol）を少量ずつ加え、反応を出発材料が検出されなくなるまで８０℃で撹拌した。溶液を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーに付して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸ブチルアミド２１３mg（８２％）を白色の泡状物として得て、それを還元アミノ化に従って、２，５−ジフルオロベンズアルデヒドと直接反応させ（実施例４ａ）、続いてトリチル切断して（方法３）、（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸ブチルアミドを無色の油状物として得た。MS: 358 (MH+)
【０１９９】
同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アジドメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン及び２−フルオロフェニルイソシアナート又はベンジルイソシアナート及び２，５−ジフルオロベンズアルデヒドから、下記の化合物を調製した：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸（２−フルオロフェニル）アミドを白色の固体として、MS: 396 (MH+)；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸ベンジルアミドを無色の油状物として、MS: 392 (MH+)。
【０２００】
実施例５：メチルアミン（Ｙ＝Ｎ）の２回目の置換
（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル６．９４ｇ（１４．５mmol）を、アセトニトリル１７０mlに溶解し、ｔ−ブチルブロモアセタート３ml（２０．３mmol、１．４当量）及びＫ2ＣＯ3  １８．６ｇ（１３４．９mmol、９．３当量）により室温で２日間処理した。固体を濾過により除去し、有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させて、（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔〔tert−ブトキシカルボニルメチル（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕メチル〕−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル９．０２ｇ（定量）を橙色の油状物として得た。MS: 593 (MH+)
【０２０１】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔〔tert−ブトキシカルボニルメチル（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕メチル〕−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル３９７mg（０．６７mmol）を、ＥｔＯＡｃ中の１N  ＨＣｌ  ４．２mlにより室温で処理した。反応混合物を濃縮し、エーテルで粉砕して、（２Ｓ，４Ｒ）−〔（２，５−ジフルオロベンジル）−〔４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イルメチル〕アミノ〕酢酸tert−ブチルエステル２５０mg（７６％）を明褐色の固体として得て、それを実施例４ｂに従ってクロロギ酸ブチルで処理して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔〔tert−ブトキシカルボニルメチル（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕メチル〕−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステルに変換した。
【０２０２】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔〔tert−ブトキシカルボニルメチル（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕メチル〕−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル２５０mg（０．４２mmol）を、ＴＦＡ  ７．５ml中のトリエチルシラン６７０μl（４．２mmol、１０当量）により８０℃で１．５時間処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエンに再溶解し、蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔〔カルボキシメチル（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル８５mg（４９％）を明褐色の油状物として得た。MS: 417 (MH+)
【０２０３】
同様に、（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを２，５−ジフルオロベンジルブロミドで処理して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛〔ビス（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕メチル｝−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得て、それを一般的方法Ｂに従って（０℃から室温）ＴＦＡで処理して、（２Ｓ，４Ｒ）−ビス（２，５−ジフルオロベンジル）−（４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメチル）アミンを黄色の油状物として得た。MS: 627 (MH+).
【０２０４】
４ａ及び４ｃの反応に記載された手順を使用して、（２Ｓ，４Ｒ）−ビス（２，５−ジフルオロベンジル）−（４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメチル）アミン及び２−ナフタレンスルホニルクロリド、クロロギ酸Ｎ−ブチル、クロロギ酸Ｎ−ベンジル、クロロギ酸ｐ−メトキシフェニル、クロロギ酸イソプロピルから、下記の化合物を調製した：
（２Ｓ，４Ｒ）−５−〔〔ビス（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕メチル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオールを無色の油状物として、MS:575 (MH+)；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔〔ビス（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステルを無色の油状物として、MS: 485 (MH+)；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔〔ビス（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを無色の油状物として、MS: 519 (MH+)；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔〔ビス（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸４−メトキシフェニルエステルを無色の油状物として、MS: 535 (MH+)；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔〔ビス（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを無色の油状物として、MS: 471 (MH+)。
【０２０５】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔〔ベンジルオキシカルボニル−（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕メチル〕−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、トリチル切断に従って処理して（方法５）、（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔〔ベンジルオキシカルボニル（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として得た。MS: 493 (MH+)
【０２０６】
実施例６：メチルアミン：アミド及びスルホンアミド
Ｌ−ヒドロキシプロリン１１ｇ（８３．９mmol）をヘキサメチルジシラザン１１０mlに溶解し、１２０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、蒸発させた。油状残渣をＴＨＦ  １１０mlに溶解し、Ｎ−エチルモルホリン１６．５ml（７９．７mmol、０．９５当量）を加え、続いてＴＨＦ  １３０ml中の２−ナフタレンスルホニルクロリド１８．２５ｇ（７９．７mmol、０．９５当量）を６０分間かけて加えた。溶液を室温で５０時間撹拌し、エタノール１５mlを加え、溶液を１５分間撹拌した。その時点で、Ｅｔ2Ｏ  ４００ml及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液２５０mlを加え、相を分離した。水層を酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸１７．３９ｇ（６５％）を黄色の固体として単離した。融点：１４０℃、MS:321 (MH+)
【０２０７】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸３８．９７ｇ（１２１．４mmol）をＭｅＯＨ  ９７mlに溶解し、ＭｅＯＨ中の１．７５M  ＨＣｌ  ６４．５ml（１１２．８mmol）を加え、溶液を３時間加熱還流して、濃縮した。ヘキサンで粉砕して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル４１．４ｇ（定量）を褐色の固体として得た。MS:335 (MH+)
【０２０８】
ＤＢＵ  ２９ml（１９４mmol、１．６当量）を、アセトニトリル１５０ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル４１．４ｇ（１２１．４mmol）の懸濁液に０℃で加えた。得られた溶液に、ＴＢＤＭＳＣｌ  ２９．２５ｇ（１９４mmol、１．６当量）を少量ずつ加え、反応を室温で一晩撹拌した。濃縮した後、粗油状物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジンカルボン酸メチルエステル４９．２ｇ（９０％）を得た。
【０２０９】
ＬｉＢＨ4  ３．４ｇ（１４８mmol、９５％、２．７当量）を、ＴＨＦ  １Ｌ中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル２４．５ｇ（５４．６mmol）の溶液に０℃で少量ずつ加えた。溶液を一晩撹拌し、更にＬｉＢＨ4  １．８ｇ（７９mmol、９５％、１．４当量）を加え、更に４８時間撹拌し、その後、ＴＨＦ  ３０ml中の酢酸１０mlを冷却下で加えた。５％ＮａＨＣＯ3水溶液６５０mlをゆっくりと加え、相を分離し、無機相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させて、明黄色の油状物２２．３ｇを得た。分析用サンプルを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２を溶媒として用いてシリカゲル上で精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−〔４−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イル〕メタノールを白色の粉末として得た。MS:422 (MH+)
【０２１０】
トルエン３８０ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−〔４−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イル〕メタノール２４．３４ｇ（５７．７３mmol）を、トリフェニルホスフィン１７．５７ｇ（６７mmol、１．１６当量）、フタルイミド１０．０２ｇ（６８．１２mmol、１．１８当量）で処理した。トルエン６５ml中のＤＥＡＤ  １３．８ml（８８．９mmol、１．５当量）を溶液に、温度を３℃より低く維持しながら、２．５時間かけて加えた。混合物を室温で４８時間撹拌し、３℃に再冷却して、更にトルエン３５ml中のトリフェニルホスフィン８．７９ｇ（３３．５mmol、０．５８当量）、フタルイミド５．０１ｇ（３４mmol、０．５９当量）及びＤＥＡＤ  ６．９ml（４４．５mmol、０．７５当量）を加えた。８０℃で４時間、室温で３日間撹拌した後、追加のトルエン３５ml中のトリフェニルホスフィン８．７９ｇ（３３．５mmol、０．５８当量）、フタルイミド５．０１ｇ（３４mmol、０．５９当量）及びＤＥＡＤ  ６．９ml（４４．５mmol、０．７５当量）を加え、反応を８０℃で３時間加熱し、再冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、２M  ＮａＯＨ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔４−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕イソインドール−１，３−ジオン１５．６ｇ（５０％）を得て、出発材料６．０ｇ（２５％）を回収した。
【０２１１】
ＴＨＦ  １４５ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔４−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕イソインドール−１，３−ジオン１４．５ｇ（２６．３mmol）を、ＴＢＡＦ  ３Ｈ2Ｏ  １０．３ｇ（３１．７mmol、１．２当量）により室温で１．５時間処理し、溶液を蒸発させ、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン４：１、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2  １：１、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９：１の勾配を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔４−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イルメチル〕イソインドール−１，３−ジオン５．５ｇ（４５％）を白色の結晶として得た。MS: 437 (MH+)
【０２１２】
トリエチルアミン３．０ml（２１．７mmol、１．２当量）及びトリフェニルホスフィン６．０５ｇ（２２．６mmol、１．２当量）を、トルエン６０ml中のメタンスルホン酸１．４２ml（２１．７mmol、１．２５当量）の溶液に加え、続いてトルエン／ＴＨＦ（５／３）８０ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔４−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕イソインドール−１，３−ジオン７．９ｇ（１８．１mmol）の溶液及びＤＩＡＤ  ５．０６ml（２３．６mmol、１．３当量）を連続して加えた。懸濁液を８０℃で６時間加熱し、室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した後、相を分離し、無機相をＥｔＯＡｃ及びＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせた有機相を１M  ＫＨＳＯ4及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ  ４：１〜１：１の勾配を用いるカラムクロマトグラフィーに付して、（３Ｒ，５Ｓ）−メタンスルホン酸５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルメチル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−イルエステル８．３ｇ（９０％）を白色の結晶として得た。
【０２１３】
ＤＭＦ  ２１０ml中の（３Ｒ，５Ｓ）−メタンスルホン酸５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルメチル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−イルエステル８．３ｇ（１６．１mmol）に、チオ酢酸カリウム２．８２ｇ（２４．２mmol、１．５当量）を加え、１００℃で２．５時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ及び水に再溶解し、層を分離し、無機層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液及びブラインで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１を溶離剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、チオ酢酸（２Ｓ，４Ｒ）−５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルメチル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−イル６．８ｇ（８５％）をオフホワイトの結晶として得た。融点：１５９℃、MS: 495 (MH+)
【０２１４】
チオ酢酸（２Ｓ，４Ｒ）−５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルメチル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−イルエステル６．３５ｇ（１２．８５mmol）を、エタノール中の３３％メチルアミン３２０ml（８．０３M、２．５７mmol）により室温で２日間処理した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ  ９０：１０：１を用いるカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製して、Ｃ−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔（３Ｒ，５Ｓ）−５−アミノメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イル〕メチルアミン２．２６（５５％）をオフホワイトの泡状物として得た。MS: 643 (MH+)
【０２１５】
ＣＨ2Ｃｌ2  １１ml中のモノメチルテレフタラート１２７mg（０．６８mmol、１．０５当量）の懸濁液に、４−メチルモルホリン７７μl（０．６８mmol、１．０５当量）、ＴＰＴＵ  ２２２mg（０．７５mmol、１．２当量）及びＣ−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔（３Ｒ，５Ｓ）−５−アミノメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イル〕メチルアミン２００mg（０．３１mmol）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、蒸発させ、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２：１〜４：１の勾配を用いてシリカゲル上で精製して、Ｎ−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔（５Ｓ，３Ｒ）−５−〔（４−メトキシカルボニルベンゾイルアミノ）メチル〕−１−（ナフタレン−１−スルホニル）ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−１−（ナフタレン−１−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕テレフタルアミド酸メチルエステル２４８mg（８２％）を白色の泡状物として得て、それを直接次の反応に付した。
【０２１６】
Ｎ−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔（５Ｓ，３Ｒ）−５−〔（４−メトキシカルボニルベンゾイルアミノ）メチル〕−１−（ナフタレン−１−スルホニル）ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−１−（ナフタレン−１−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕テレフタルアミド酸メチルエステル２３８mg（０．２５mmol）を、２，２，２−トリフルオロエタノール７ml及びＨ2Ｏ  ３８μlに懸濁し、０℃に冷却した。トリ−ｎ−ブチルホスフィン８７μl（０．３mmol）を加えた。混合物をＣＨ2Ｃｌ2  １mlで希釈し、０℃で１時間後、更に１時間撹拌を続けた。減圧下で蒸発させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１を用いてシリカゲル上で精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕テレフタルアミド酸メチルエステル１９８mg（８３％）を白色の固体として得た。MS: 485 (MH+)
【０２１７】
モノメチルテレフタラートを、シクロヘキサン、炭酸、ＢＯＣ−グリシン、ＢＯＣ−Ｌ−チロシン、ＢＯＣ−Ｌ−ロイシン及び４−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）酪酸[Puhl et al. PCT Int. Appl. WO 9856770]に代え、次にジスルフィド結合を切断する（上記実施例と同様にして）以外は、同様の方法により下記の化合物を調製した：
（２Ｓ，４Ｒ）−シクロヘキサンカルボン酸〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕アミドを白色の泡状物として、MS: 433 (MH+)；
（２Ｓ，４Ｒ）−〔〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕カルバモイル〕メチル〕カルバミン酸tert−ブチルエステルを白色の泡状物として、MS: 480 (MH+)；
（Ｓ）−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−〔〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕カルバモイル〕エチル〕カルバミン酸tert−ブチルエステルを白色の泡状物として、MS: 586 (MH+)；
（Ｓ）−〔１−〔〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕カルバモイル〕−３−メチルブチル〕カルバミン酸tert−ブチルエステルをベージュ色の泡状物として、MS: 536 (MH+)；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−Ｎ−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕ブチルアミドを白色の結晶として、 MS:553 (MH+)。
【０２１８】
ＴＨＦ  １２．６ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕テレフタルアミド酸メチルエステル１０２mg（０．２１mmol）の脱ガス溶液を、０．１M  ＬｉＯＨ水溶液１２．６ml（１．２６mmol、６当量）により０℃で処理し、室温で１．５時間撹拌した。１M  ＫＨＳＯ4溶液を加え（ｐＨ２）、層を分離し、無機層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させて、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕テレフタルアミド酸を白色の泡状物として得た。MS: 471 (MH+)
【０２１９】
スルホニルクロリド又は酸塩化物との反応：
ＣＨ2Ｃｌ2  ８ml中のＣ−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔（３Ｒ，５Ｓ）−５−アミノメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イル〕メチルアミン１００mg（０．１６mmol）に、ＤＭＡＰ  ５８mg（０．４７mmol、２．９当量）及びトルエンスルホニルクロリド８０mg（０．４７mmol、２．９当量）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌し、蒸発させた。粗油状物を、ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ  ９：１を用いてシリカゲル上で精製して、４−メチル−Ｎ−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔（３Ｒ，５Ｓ）−５−〔（４−メチルベンゼンスルホニルアミノ）メチル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−イルジスルファニル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕ベンゼンスルホンアミド１２９mg（８７％）を白色の結晶として得た。
【０２２０】
ジスルフィド結合を上記記載の実施例と同様に切断して、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕−４−メチルベンゼンスルホンアミド１２０mg（９４％）を白色の結晶として得た。融点：１７５℃、 MS: 477 (MH+)
【０２２１】
トルエンスルホニルクロリドを、２−ナフタレンスルホニルクロリド、メチルスルホニルクロリド、塩化アセチル、塩化ベンゾイルに代え、次にジスルフィド結合を切断する（上記記載の実施例と同様にして）以外は、同様の方法により下記の化合物を調製した：
ナフタレン−２−スルホン酸（２Ｓ，４Ｒ）−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕アミドを白色の結晶として、融点：１５６℃、MS: 513 (MH+)；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕メタンスルホンアミドをベージュ色の結晶として、融点：１３６℃、MS: 401 (MH+)；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕アセトアミドを白色の結晶として、融点：１４５℃、MS: 365 (MH+)；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕ベンズアミドを白色の結晶として、MS: 427 (MH+)。
【０２２２】
同様にして、Ｚ−Ｌ−ヒドロキシプロリンベンジルエステル塩酸塩から、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−〔（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）メチル〕ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを白色の固体として得た。MS: 457 (MH+)
【０２２３】
実施例７：複素芳香族化合物
（複素芳香族化合物は、Cottrell, Ian F.; Hands, David; Houghton, Peter G.; Humphrey, Guy R., J. Heterocyclic Chem., 28, 301-304 (1991)に従って調製した。）
ＤＭＳＯ  ２ml中の炭酸カリウム２８１mg（２．０mmol、４当量）の懸濁液に、（２Ｓ，４Ｒ）−アジドメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン３００mg（０．５１mol）及びアセチルアセトン７２μl（０．７mmol、１．３８当量）を加えた。反応混合物を４０℃で３日間撹拌し、水で希釈し、Ｅｔ2Ｏで抽出し、層を分離し、無機層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛５−メチル−１−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメチル〕−１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾール−４−イル｝エタノン２４９mg（７３％）を白色の泡状物として得た。MS: 673 (MH+)
【０２２４】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛５−メチル−１−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメチル〕−１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾール−４−イル｝エタノン１５０mg（０．２mmol）をアセトニトリル６．５ml及びＴＦＡ  ３mlに溶解し、トリエチルシラン０．５mlにより４０℃で４時間処理した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に注意深く加え、抽出し、有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−〔１−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕−５−メチル−１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾール−４−イル〕エタノン６３mg（６６％）を白色の固体として得た。融点：１４５℃、MS: 431 (MH+)
【０２２５】
同様の方法により、下記の化合物を調製した：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−アジドメチル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン及び
ｂ）アセト酢酸エチルから、（２Ｓ，４Ｒ）−１−〔４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕−５−メチル−１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを白色の固体として、融点：１２１℃、MS:581 (MH+)；
ｃ）シアノアセトアミドから、（２Ｓ，４Ｒ）−５−アミノ−１−〔４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕−１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾール−４−カルボン酸アミドをオフホワイトの固体として、融点：１９０℃、MS:553 (MH+)；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−アジドメチル−１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン及び
ｄ）アセチルアセトンから、（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛１−〔１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イルメチル〕−５−メチル−１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾール−４−イル｝エタノンを白色の泡状物として、 MS: 439 (MH+)；
ｅ）アセト酢酸エチルから、（２Ｓ，４Ｒ）−１−〔１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イルメチル〕−５−メチル−１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを白色の泡状物として、 MS: 469 (MH+)；
ｆ）フェニルアセトンから、（２Ｓ，４Ｒ）−１−〔１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イルメチル〕−５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾールを白色の泡状物として、MS: 473 (MH+)；
ｇ）シアノアセトアミドから、（２Ｓ，４Ｒ）−５−アミノ−１−〔１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イルメチル〕−１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾール−４−カルボン酸アミドを白色の泡状物として、MS: 441 (MH+)；
ｈ）シアン化ベンジルから、（２Ｓ，４Ｒ）−３−〔１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イルメチル〕−５−フェニル−３Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾール−４−イルアミンを白色の泡状物として、MS: 473 (MH+)；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２−アジドエチル）−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン及び
ｉ）アセチルアセトンから、（２Ｓ，４Ｒ）−１−〔１−〔２−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル）エチル〕−５−メチル−１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾール−４−イル〕エタノンを白色の泡状物として、 MS: 575 (MH+)；
ｊ）アセト酢酸エチルから、（２Ｓ，４Ｒ）−１−〔２−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル）エチル〕−５−メチル−１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを白色の泡状物として、MS: 605 (MH+)；
ｋ）フェニルアセトンから、（２Ｓ，４Ｒ）−１−〔２−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル）エチル〕−５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾールを白色の泡状物として、MS: 609 (MH+)。
【０２２６】
同様にして（トリチルに関しては、上記の実施例ａを参照、メトキシベンジルスルファニルに関しては、方法２を参照）、保護基を切断して下記を得た：
ａ）（２Ｓ，４Ｒ）−１−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕−５−メチル−１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを白色の固体として、融点：９５℃、MS: 459 (M-H+)
ｂ）（３Ｒ，５Ｓ）−５−（５−メチル−４−フェニル〔１，２，３〕トリアゾール−１−イルメチル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオールを明黄色の固体として、融点：１４６℃、MS:465 (MH+)；
ｃ）（３Ｒ，５Ｓ）−５−（５−アミノ−４−フェニル〔１，２，３〕トリアゾール−１−イルメチル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオールを白色の固体として、融点：７０℃、MS:466 (MH+)；
ｄ）（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−メルカプト−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イルメチル）−５−メチル−１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを白色の固体として、融点：１２３℃、MS: 469 (MH+)；
ｅ）（３Ｒ，５Ｓ）−１−メタンスルホニル−５−（５−メチル−４−フェニル〔１，２，３〕トリアゾール−１−イルメチル）ピロリジン−３−チオールを白色の固体として、融点：１５０℃、MS:473 (MH+)；
ｆ）（２Ｓ，４Ｒ）−５−アミノ−１−（４−メルカプト−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾール−４−カルボン酸アミドを白色の固体として、融点：１８９℃、MS: 321 (MH+)；
ｇ）（３Ｒ，５Ｓ）−５−（５−アミノ−４−フェニル〔１，２，３〕トリアゾール−１−イルメチル）−１−メタンスルホニルピロリジン−３−チオールを白色の泡状物として、MS:354 (MH+)；
ｈ）（２Ｓ，４Ｒ）−１−〔１−〔２−（４−メルカプト−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イル）エチル〕−５−メチル−１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾール−４−イル〕エタノンを無色の油状物として、 MS: 317 (M-CH3+)；
ｉ）（２Ｓ，４Ｒ）−１−〔２−（４−メルカプト−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イル）エチル〕−５−メチル−１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを無色の油状物として、MS: 363 (MH+)；
ｊ）（３Ｒ，５Ｓ）−１−メタンスルホニル−５−〔２−（５−メチル−４−フェニル〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル）エチル〕ピロリジン−３−チオールを無色の油状物として、MS:366 (MH+)。
【０２２７】
同様にして（上記参照：エステル加水分解の一般的方法）、エチルエステルをけん化して下記を得た：
（２Ｓ，４Ｒ）−１−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕−５−メチル−１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾール−４−カルボン酸を白色の固体として、融点：２１８℃、MS: 431 (M-H+)。
【０２２８】
中間体の単離を併なわないことを除いて同様の方法により、下記の化合物を調製した：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−アジドメチル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン及びメチルベンジルケトンから、ＰＭＢ保護基を除去して（方法２）、（２Ｓ，４Ｒ）−１−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕−５−メチル−１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾール−４−カルボン酸を白色の固体として、融点：２１８℃、MS: 431 (M-H-)；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−アジドメチル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン及びシアン化ベンジルから、ＰＭＢ保護基を除去して（方法２）、（２Ｓ，４Ｒ）−５−アミノ−１−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕−１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾール−４−カルボン酸アミドを白色の固体として、融点：１３０℃、MS: 433(MH+)；
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−アジドエチル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン及びフェニルアセトンから、保護基を除去して、（３Ｒ，５Ｒ）−５−〔２−（５−メチル−４−フェニル〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル）エチル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオールを明黄色の泡状物として、MS: 479 (MH+)。
【０２２９】
実施例８：Ｎ−ピロリジン−最適化、複素芳香族化合物
上記の実施例７と同様にして、
（２Ｓ，４Ｒ）−２−アジドメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及びフェニルアセトンから、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（５−メチル−４−フェニル〔１，２，３〕トリアゾール−１−イルメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色の結晶として得た。MS: 616 (MH+)
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（５−メチル−４−フェニル〔１，２，３〕トリアゾール−１−イルメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、塩化メチレン中のＴＦＡで処理して（選択的ＢＯＣ脱保護の一般的方法に従って）、（２Ｓ，４Ｒ）−５−メチル−４−フェニル−１−（４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾールを黄色の泡状物として得た。MS: 517 (MH+)
（２Ｓ，４Ｒ）−５−メチル−４−フェニル−１−（４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾール及びＣＨ2Ｃｌ2中のクロロギ酸ベンジル、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンから（カルバマート合成、方法Ａ参照）、続いてトリチル保護基を除去して（方法３参照）、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（５−メチル−４−フェニル〔１，２，３〕トリアゾール−１−イルメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを白色の泡状物として得た。MS: 409 (MH+)
【０２３０】
クロロギ酸ベンジルを、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸２−ナフチルエステル、１，４−ベンゾジオキサン−５−イルクロロホルマート [Eitel, A. & Hammann, I.S. African, ZA 6800512 680627] 及びクロロギ酸ブチルに代える以外は、同様の方法により下記の化合物を調製した：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（５−メチル−４−フェニル〔１，２，３〕トリアゾール−１−イルメチル）ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを無色の油状物として、MS: 361 (MH+)；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（５−メチル−４−フェニル〔１，２，３〕トリアゾール−１−イルメチル）ピロリジン−１−カルボン酸フェニルエステルを白色の泡状物として、MS: 395 (MH+)；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（５−メチル−４−フェニル〔１，２，３〕トリアゾール−１−イルメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ナフタレン−２−イルエステルを無色の油状物として、MS: 445 (MH+)；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（５−メチル−４−フェニル〔１，２，３〕トリアゾール−１−イルメチル）ピロリジン−１−カルボン酸２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−イルエステルを無色の油状物として、MS: 453 (MH+)；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（５−メチル−４−フェニル〔１，２，３〕トリアゾール−１−イルメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステルを無色の油状物として、MS: 375 (MH+)。
【０２３１】
実施例９：エーテル、フェノールエーテル
ＤＥＡＤ  ０．３７ml（２．２５mmol）を、ＴＨＦ  ３ml中のトリフェニルホスフィン５９０mg（２．２５mmol）に−１５℃で加えた。次に、ＴＨＦ  ２ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−〔１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イル〕メタノール４９７mg（１．５mmol）及びフェノール１４６mg（１．５mmol）の溶液を加えた。反応を０℃で一晩撹拌し、加熱還流し、減圧下で蒸発させた。フラッシュシリカゲルカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）に付して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−２−フェノキシメチルピロリジン２４０mg（３９％）を得た。融点：９２〜９４℃、MS: 408 (MH+)
【０２３２】
（方法２）：（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−２−フェノキシメチルピロリジン１０２mg（０．２５mmol）及びトリエチルシラン０．４ml（２．５mmol）の溶液を８０℃で１分間加熱し、室温に冷却し、蒸発させた。Ｅｔ2Ｏ／ペンタンから結晶化させて、（３Ｒ，５Ｓ）−１−メタンスルホニル−５−フェノキシメチルピロリジン−３−チオール３９mg（５４％）を得た。融点；７８〜７９℃、MS: 288 (MH+)
【０２３３】
同様にして、
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル）エタノールから、ＴＦＡ／トリエチルシラントリチル脱保護（方法３）の後、（３Ｒ，５Ｒ）−１−メタンスルホニル−５−（２−フェノキシエチル）ピロリジン−３−チオールを得た。融点：８２．５〜８３．５℃、MS: 302 (MH+)
【０２３４】
実施例１０：エーテル、Ｏ−カルバマート
トルエン９ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−〔１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イル〕メタノール４９７mg（１．５mmol）の溶液を、フェニルイソシアナート０．１８ml（１．６５mmol）及び４−メチルモルホリン０．１８ml（１．６５mmol）で処理した。反応を室温で一晩撹拌し、１０％ＫＨＳＯ4水溶液／ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１〜２：１）を用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、フェニルカルバミン酸（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イルメチルエステル４２６mg（６３％）を得た。融点：１４１．５〜１４２．５℃、MS: 451 (MH+)
【０２３５】
ＴＦＡ／トリエチルシラン脱保護（方法２、８分間還流した）により、フェニルカルバミン酸（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イルメチルエステルを収率５５％で得た。融点：１４７．５〜１４８．５℃、MS: 331 (MH+)
【０２３６】
同様にして、
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル）エタノールから、フェニルカルバミン酸（２Ｒ，４Ｒ）−２−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イル〕エチルエステルを得た。MS: 456 (MH+)
【０２３７】
ＤＭＦ  １．３ml中のフェニルカルバミン酸（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イルメチルエステル１５０mg（０．３３mmol）の溶液を、０℃で、５５％ＮａＨ  ２３．２mg（０．５３mmol）により処理し、３０分後、ブロモ酢酸tert−ブチル０．２ml（１．３３mmol）により処理した。一晩かけて室温に温め、次に飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液／ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／２）に付して、（２Ｓ，４Ｒ）−｛〔１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イルメトキシカルボニル〕フェニルアミノ｝酢酸tert−ブチルエステル１７９mg（９５％）を得た。MS:565 (MH+)
【０２３８】
ＴＦＡ／トリエチルシラン脱保護（方法２、１分間還流した）により、（２Ｓ，４Ｒ）−〔（４−メルカプト−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イルメトキシカルボニル）フェニルアミノ〕酢酸を収率５０％で得た。MS: 389 (MH+)
【０２３９】
同様にして、
（２Ｒ，４Ｒ）−２−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル）エタノールから、フェニルカルバミン酸（２Ｒ，４Ｒ）−２−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル〕エチルエステルを介し、ブロモ酢酸メチルを用いて、（２Ｒ，４Ｒ）−（｛２−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イル〕エトキシカルボニル｝フェニルアミノ）酢酸メチルエステルを得た。MS: 529 (MH+)
【０２４０】
実施例１１：エーテル（表１及び表２）
方法Ａ：（２Ｓ，４Ｒ）−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル）メタノール９．０７ｇ（２０mmol）及び臭化ベンジル９．５ml（８０mmol）を、ＤＭＦ  ６６０mlに溶解し、０℃に冷却し、４分割した５５％ＮａＨ  １．４ｇ（３２mmol）により１５分間かけて処理した。反応を一晩かけて温め、臭化ベンジル４．７５ml（４０mmol）／５５％ＮａＨ  ７００mg（１６mmol）で処理し、６時間後、同量の臭化ベンジル／ＮａＨで再び処理した。室温で更に１６時間後、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液／ＥｔＯＡｃ（３×）でクエンチした。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物２５ｇを得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１〜１：４）に付して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン６．４３ｇ（５９％）を得た。MS: 544 (MH+)
【０２４１】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン６．４ｇ（１１．７７mmol）をＴＦＡ  １７０mlに溶解し、トリエチルシラン１８．７５ml（１１７．７mmol）により０℃で処理した。０℃で１８時間後、混合物を蒸発させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１〜１：４）に付して、（３Ｒ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニルピロリジン−３−チオール２．６６ｇ（７２％）を得た。MS: 302 (MH+)
【０２４２】
同様にして、
（２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステルから、臭化ベンジルを用いて、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステルを得た。MS: 324 (MH+)
（２Ｓ，４Ｒ）−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル）メタノールから、３−ブロモ−１−フェニル−１−プロペンを用い、続いて水素化し（１７時間）、ＴＦＡ／トリエチルシラン脱保護して（方法３）、（３Ｒ，５Ｓ）−１−メタンスルホニル−５−（３−フェニルプロポキシメチルピロリジン−３−チオールを得た。MS: 329 (M)
【０２４３】
方法Ｂ：  （ブロモメチル）シクロヘキサン２０ml中の０．４１ｇ（０．９１mmol）の溶液を、５０％ＮａＯＨ水溶液２０ml及び触媒量のテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩と混合し、一晩激しく撹拌した。有機相を分離し、Kugelrohrで蒸発させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５）に付して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−シクロヘキシルメトキシメチル−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン０．３ｇ（６０％）を得た。MS: 550 (MH+)
【０２４４】
方法３と同様にして
（２Ｓ，４Ｒ）−２−シクロヘキシルメトキシメチル−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジンから、（３Ｒ，５Ｓ）−５−シクロヘキシルメトキシメチル−１−メタンスルホニルピロリジン−３−チオールを得た。融点：６８〜６９℃、MS: 308 (MH+)
【０２４５】
方法Ａに従って、（２Ｓ，４Ｒ）−〔４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イル〕メタノール及びヨードメタンから、ＰＭＢ脱保護した（方法１）後、（３Ｒ，５Ｓ）−５−メトキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオールを無色の固体として得た。融点；６８〜６９℃、MS: 338 (MH+)
【０２４６】
同様の方法に従って、（２Ｓ，４Ｒ）−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル）メタノールと、下記の表１に示した２．遊離体との反応を介して、下記の化合物を調製した。塩化物と共に、１当量のＮａＩを加えた。
【０２４７】
【表１】
0003983663.tif 000015
0003983663.tif 000016
0003983663.tif 000017
0003983663.tif 000018
0003983663.tif 000019
【０２４８】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステルを表２に示した２番目の遊離体と反応させて、更なる化合物を調製した。
【０２４９】
【表２】
0003983663.tif 000020
0003983663.tif 000021
【０２５０】
実施例１２：エーテル、糖置換
ジクロロメタン（１０ml）中の（２Ｓ，４Ｒ）−（４−メルカプト−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イル）メタノール（０．２８ｇ）の溶液に、ピリジン（０．１３１ｇ）及び無水酢酸（０．１６０ｇ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、氷／水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を重炭酸ナトリウム飽和溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２を溶離剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、チオ酢酸（３Ｒ，５Ｓ）−Ｓ−（５−ヒドロキシメチル−１−メタンスルホニルピロリジン−３−イル）エステル（０．０８０ｇ）を粘性の油状物として得た。
【０２５１】
ジクロロメタン（１０．０ml）中のチオ酢酸（３Ｒ，５Ｓ）−Ｓ−（５−ヒドロキシメチル−１−メタンスルホニルピロリジン−３−イル）エステル（０．０７０ｇ）及び１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−６−デオキシ−ベータ−Ｌ−マンノピラノース [G. Hodosi and P. Kovac, Carbohydr. Res., 303, 239-243 (1997)]（０．１３８ｇ）の溶液を、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（０．０７５ml）により０℃で処理した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１を溶離剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して，酢酸（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５−ジアセトキシ−２−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イルメトキシ〕−６−メチルテトラヒドロピラン−３−イルエステル（０．１０５ｇ）をシロップとして得た。MS: 543 (M+NH4+)
【０２５２】
酢酸（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５−ジアセトキシ−２−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イルメトキシ〕−６−メチルテトラヒドロピラン−３−イルエステル（０．０８０ｇ）を、Ｓ−アセチル脱保護の記載（下記を参照）と同様に反応させて、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イルメトキシ〕−６−メチルテトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール（０．０３５ｇ）を無色の泡状物として得た。MS: 358 (MH+)
【０２５３】
実施例１３：エーテル、Ｏ−非ベンジルエーテル
方法Ａに従って、（２Ｓ，４Ｒ）−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル）メタノール及びブロモ酢酸tert−ブチルから、（２Ｓ，４Ｒ）−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ）酢酸tert−ブチルエステルを得た。融点：９８℃、ゆっくりと分解、MS: 568 (MH+)
【０２５４】
同様にして、
（２Ｓ，４Ｒ）−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル）メタノール及びメチル（＋／−）−２−ブロモ−４−吉草酸メチルから、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１〜３：１）に付した後、（Ｒ）−又は（Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ〕−４−メチルペンタン酸メチルエステル、MS: 582 (MH+)及び
（Ｓ）−又は（Ｒ）−２−〔（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ〕−４−メチルペンタン酸メチルエステルを得た。MS:582 (MH+)
【０２５５】
ＢＯＣ脱保護（選択的ＢＯＣ脱保護の一般的方法を参照）：  （２Ｓ，４Ｒ）−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ）酢酸tert−ブチルエステルから、（２Ｓ，４Ｒ）−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ）酢酸を得た。MS: 512 (MH+)
【０２５６】
ＥｔＯＨ／ＴＨでの加水分解（エステル加水分解の一般的方法を参照）：（Ｒ）−又は（Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ〕−４−メチルペンタン酸メチルエステルから、（Ｒ）−又は（Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ〕−４−メチルペンタン酸、MS: 568 (MH+)を得、
そして
（Ｓ）−又は（Ｒ）−２−〔（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ〕−４−メチルペンタン酸メチルエステルから、（Ｒ）−又は（Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ〕−４−メチルペンタン酸、MS: 568 (MH+)を得た。 568 (MH+).
【０２５７】
（２Ｓ，４Ｒ）−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ）酢酸をＮ−メチルベンジルアミンを用いてＥＤＣＩカップリングして（ＥＤＣＩカップリングの一般的方法を参照）、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミドを得た。MS: 615 (MH+)
【０２５８】
ＴＦＡ／トリエチルシラントリチル脱保護（方法３）に従って、
（２Ｓ，４Ｒ）−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ）酢酸tert−ブチルエステルから、（２Ｓ，４Ｒ）−（４−メルカプト−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イルメトキシ）酢酸を得た。MS: 268 (M-H)-
（Ｒ）−又は（Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ〕−４−メチルペンタン酸メチルエステルから、（Ｒ）−又は（Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イルメトキシ〕−４−メチルペンタン酸メチルエステルを得た。MS: 340 (MH+)
（Ｓ）−又は（Ｒ）−２−〔（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ〕−４−メチルペンタン酸メチルエステルから、（Ｓ）−又は（Ｒ）−２−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イルメトキシ〕−４−メチルペンタン酸メチルエステルを得た。MS: 340 (MH+)
（Ｒ）−又は（Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ〕−４−メチルペンタン酸から、（Ｒ）−又は（Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イルメトキシ〕−４−メチルペンタン酸を得た。MS: 324 (M-H)-
（Ｒ）−又は（Ｓ）−２−〔（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ〕−４−メチルペンタン酸から、（Ｓ）−又は（Ｒ）−２−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イルメトキシ〕−４−メチルペンタン酸を得た。MS: 324 (M-H)-)
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミドから、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−（４−メルカプト−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イルメトキシ）−Ｎ−メチルアセトアミドを得た。MS: 373 (MH+)
【０２５９】
同様にして、
（２Ｓ，４Ｒ）−（１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イル）メタノール及びメチル（＋／−）−アルファ−ブロモフェニルアセタートから、ジアステレオマーを分離し、トリチル基を脱保護した（方法３）後、（Ｒ）−又は（Ｓ）−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イルメトキシ〕フェニル酢酸メチルエステル、MS: 359 (M)及び
（Ｓ）−又は（Ｒ）−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イルメトキシ〕フェニル酢酸メチルエステルを得た。MS:359 (M)
【０２６０】
実施例１４：エーテルのＮ−ピロリジン−誘導体化
出発材料：
ＤＭＦ  ７００ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１５．５ｇ（３２．５９mmol）及び２，４，５−トリフルオロベンジルブロミド２４．７ｇ（１０９．７７mmol）の溶液を、４分割した５５％ＮａＨ  ２．２８ｇ（５２．１４mmol）により０℃で処理し、７時間かけて室温に温めた。反応を０℃に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液５００mlで処理し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１〜８．５：１．５）を用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル９．３７ｇ（４６％）を得た。MS: 620 (MH+)
【０２６１】
同様にして、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−クロロ−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、（２Ｓ，４Ｓ）−４−クロロ−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。MS: 379 (M)
【０２６２】
ＣＨ2Ｃｌ2  ３０ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル９．３７ｇ（１５．１１mmol）の溶液を、ＴＦＡ  ３４mlにより−２０℃で処理し、５．５時間かけて室温に温めた。反応を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液／ＥｔＯＡｃ（３×）で処理して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン７．７７ｇ（定量）を得た。MS: 520 (M)
【０２６３】
同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを臭化ベンジルと反応させて、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジンを得た。MS: 466 (MH+)
【０２６４】
実施例１４．ａ：エーテル、カルバマート（表３及び表４）
カルバマート、方法Ａ：ＴＨＦ  ２５ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン１．９ｇ（４．１mmol）の溶液を、クロロギ酸フェニル０．５７ml（４．５mmol）及びピリジン０．４１ml（５．１mmol）により０℃で処理した。室温で２時間後、反応を１N  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３×）で処理し、有機相をＨ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸フェニルエステル２．６ｇ（定量）を得た。MS: 586 (MH+)
【０２６５】
トリチル脱保護（方法３）（０℃で７時間）により、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸フェニルエステルを得た。MS: 343 (M)
【０２６６】
カルバマート、方法Ｂ：ＣＨ2Ｃｌ2  ２０ml中のクロロギ酸トリクロロメチル０．１９ml（１．５８mmol）の溶液を、２−フルオロフェノール０．２８ml（３mmol）及びキノリン０．３５ml（３mmol）により０℃で処理し、次に室温で３時間撹拌した。次に反応を冷却し（０℃）、ＣＨ2Ｃｌ2  ３ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン０．５２ｇ（１mmol）及びピリジン０．２ml（２．５mmol）の溶液を加え、続いてＤＭＡＰ  １２２mg（１mmol）を加えた。０℃で３時間後、反応を蒸発させ、１０％ＫＨＳＯ4水溶液／Ｅｔ2Ｏ（３×）に注いだ。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１）に付して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸２−フルオロフェニルエステル０．３９ｇ（６０％）を得た。MS: 658 (MH+)
【０２６７】
トリチル脱保護（方法３）により、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸２−フルオロフェニルエステルを得た。MS: 416 (MH+)
【０２６８】
同様にして、
ａ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン及びＤＬ−Leucyc酸イソプロピルエステルから、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１を用いてシリカゲル上で分離した後、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−又は（Ｒ）−１−イソプロポキシカルボニル−３−メチルブチルエステル、MS: 720 (MH+)
及び
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−又は（Ｓ）−１−イソプロポキシカルボニル−３−メチルブチルエステル、MS: 720 (MH+)を得た。
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン及びエチル−３−ヒドロキシベンゾアートから、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸３−エトキシカルボニルフェニルエステルを得た。MS: 712 (MH+)
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン及びグリコール酸エチルから、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸エトキシカルボニルメチルエステルを得た。MS: 650 (MH+)
【０２６９】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−及び（Ｒ）−１−イソプロポキシカルボニル−３−メチルブチルエステルのトリチル脱保護（方法３）により、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−及び（Ｒ）−１−イソプロポキシカルボニル−３−メチルブチルエステルを得た。MS: 478 (MH+)
【０２７０】
同様にして、
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸３−エトキシカルボニルフェニルエステルから、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸３−エトキシカルボニルフェニルエステルを得た。MS: 470 (MH+)
ｂ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−又は（Ｒ）−１−イソプロポキシカルボニル−３−メチルブチルエステルをジオキサン中の１N  ＮａＯＨを用いて加水分解（エステル加水分解の一般的方法を参照）することにより、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−又は（Ｒ）−１−カルボキシ−３−メチルブチルエステル、MS: 678 (MH+)を得て、
そして
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−又は（Ｓ）−１−イソプロポキシカルボニル−３−メチルブチルエステルから、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−又は（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルブチルエステルを得た。MS: 678 (MH+)
【０２７１】
同様にして、
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸３−エトキシカルボニルフェニルエステルから、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸３−カルボキシフェニルエステルを得た。MS: 684 (MH+)
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸エトキシカルボニルメチルエステルから、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸カルボキシメチルエステルを得た。MS: 620 (M-H)-
【０２７２】
トリチル脱保護（方法３）：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−又は（Ｒ）−１−カルボキシ−３−メチルブチルエステルから、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−又は（Ｒ）−１−カルボキシ−３−メチルブチルエステル、MS: 434 (M-H-)を得、
そして
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−又は（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルブチルエステルから、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−又は（Ｓ）−１−カルボキシ−３−メチルブチルエステル、MS: 434 (M-H-)を得た。
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸３−カルボキシフェニルエステルから、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−又は（Ｒ）−１−カルボキシ−３−メチルブチルエステルを得た。MS: 440 (M-H-)
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸カルボキシメチルエステルから、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸カルボキシメチルエステルを得た。MS: 380 (MH+)
【０２７３】
カルバマート、方法Ｃ：  ＣＨ2Ｃｌ2  ７ml中のクロロギ酸トリクロロメチル０．０７ml（０．５５mmol）の溶液を、０℃で、キノリン０．１３ml（１．１mmol）により処理し、１５分後、ＣＨ2Ｃｌ2  ７ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン０．５２ｇ（１mmol）により処理した。０℃で２時間後、ＣＨ2Ｃｌ2を蒸発させた。残渣をＴＨＦ  １５mlに溶解し、サリチル酸メチル０．２７ml（２．１mmol）、５５％ＮａＨ  ９６mg（２．４mmol）及びＫＩ  １６６mg（１mmol）により０℃で処理した。反応を室温で一晩撹拌し、冷却し（０℃）、５５％ＮａＨ  ４４mg（１mmol）を加えた後、３時間還流した。反応を１０％ＫＨＳＯ4水溶液／ＥｔＯＡｃ（３×３００）に分配した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１）に付して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸２−メトキシカルボニルフェニルエステル０．４８ｇ（６９％）を得た。MS: 698 (MH+)
【０２７４】
（方法３）：ＴＦＡ  ５．８ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸２−メトキシカルボニルフェニルエステル０．４ｇ（０．５８mmol）の溶液を、トリエチルシラン０．９２ml（５．７８mmol）により０℃で処理し、室温で１０分後、蒸発させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）により精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸２−メトキシカルボニルフェニルエステル０．２２ｇ（８２％）を得た。MS: 456 (MH+)
【０２７５】
（方法４）：トリチル保護化合物０．３２mmolの溶液を、アセトニトリル１．５ml／ＴＦＡ  ０．４ml／トリエチルシラン０．１mlに溶解し、室温で一晩後、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ  ８０：２０〜９５：５）により精製して遊離チオールを得た。
【０２７６】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジンを表３の２番目の遊離体と反応させて、下記の化合物を得た。
【０２７７】
【表３】
0003983663.tif 000022
【０２７８】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジンを表４に示した２番目の遊離体と反応させて、下記の化合物を得た。
【０２７９】
【表４】
0003983663.tif 000023
0003983663.tif 000024
0003983663.tif 000025
0003983663.tif 000026
0003983663.tif 000027
0003983663.tif 000028
0003983663.tif 000029
【０２８０】
〔１〕５−（１，４−ベンゾジオキサン）クロロホルマート：Eitel, Alfred; Hammann, Ingeborg  殺虫剤又殺線虫剤として有用なベンゾジオキサン−Ｎ−メチルカルバマート。S. African, 14 pp. CODEN:SFXXAB. ZA 6800512 680627. CAN 70:57861 CAPLUS
〔２〕ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−４−オール：Dallacker, Franz; Holschbach, Markus; Holschbach, Ute; Konings, A. W. T.  放射線保護剤としての１，３−ベンゾジオキソール誘導体。５．４−及び５−ヒドロキシ−１，３−ベンゾジオキソール誘導体の調製。Chem.-Ztg. (1990), 114 (7-8), 225-8
〔３〕（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸ベンジルエステル：Brown, Frank K.; Brown, Peter J.; Bickett, D. Mark; Chambers, C. Lynn; Davies, H. Geoff; Deaton, David N.; Drewry, David; Foley, Michael; McElroy, Andrew B.; et al.  Matrix Metalloproteinase Inhibit
〔４〕２−ヒドロキシ安息香酸tert−ブチルエステル：Widmer, Ulrich  tert−ブチルエステルの便利な調製方法。Synthesis (1983), Issue 2, 135-6
【０２８１】
実施例１４．ｂ：チオアセタートを経由するエーテル、カルバマート
（２Ｓ，４Ｓ）−４−クロロ−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．８７３mg（２mmol）の溶液を、ＤＭＦ  ２０mlに溶解し、チオ酢酸カリウム０．３４３mg（３mmol）を加えた後、１００℃で２．５時間加熱した。蒸発させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／ＣＨ3ＣＮ  ９５：５）に付して、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルスルファニル−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．７４５ｇ（８９％）を得た。MS: 420 (MH+)
【０２８２】
実施例１４．ｃ：チオアセタートの脱保護
ＥｔＯＨ  １２ml中の（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルスルファニル−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．１２６ｇ（０．３mmol）の溶液（Ａｒを用いて脱ガスした）を、１N  ＬｉＯＨ  ０．９mlにより０℃で処理し、室温に温め、４．５時間撹拌した。反応を０℃に再冷却し、１０％ＫＨＳＯ4水溶液でクエンチした。反応を１０％ＫＨＳＯ4水溶液／ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン-１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．１１ｇ（９７％）を得た。MS:378 (MH+)
【０２８３】
実施例１４．ｄ：エーテル、スルホンアミド（表５及び表６参照）
スルホンアミド合成の一般的手順：ジクロロエタン２ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン又は（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン０．３２mmol、ジイソプロピルエチルアミン６５μl（０．３８mmol）及び触媒量のＤＭＡＰの溶液を、スルホニルクロリドの１．２当量に加えた。一晩後、反応を蒸発させ、ＤＭＦに再溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０２８４】
トリチル脱保護、続いて方法４により、遊離チオールを得た。
【０２８５】
同様にして、
（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン及び２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−スルホニルクロリド[Ferrini et al. Eur. Pat. Appl. No. 800220]から、（２Ｓ，４Ｒ）−６−（２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−スルホニル）−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−２，４−ジオン、 MS: 689 (M-H-)を得て、それを脱保護して（方法３に従って）、（２Ｓ，４Ｒ）−６−（２−ベンジルオキシメチル−４−メルカプトピロリジン−１−スルホニル）−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−２，４−ジオン、MS: 447 (M-H-)を得た。
【０２８６】
ＣＨ2Ｃｌ2  ４０ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−６−（２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−スルホニル）−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−２，４−ジオン０．７２ｇ（１．０５mmol）の溶液を、ＭｅＯＨ  ０．４２ml（１０．５mmol）及びＤＢＵ  ０．３１ml（２．０９mmol）により室温で処理し、６時間撹拌した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１）に付して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−５−〔２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−スルホニル〕安息香酸メチルエステルを得て、それを脱保護して（方法３に従って）、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−５−〔２−ベンジルオキシメチル−４−メルカプトピロリジン−１−スルホニル〕安息香酸メチルエステルを得た。 MS: 437 (M+H+)
【０２８７】
ジオキサン３０ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−６−（２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−スルホニル）−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−２，４−ジオン０．７０ｇ（１．０５mmol）の溶液を、ＬｉＯＨ水溶液２．１ml（２．０９mmol）により８℃で処理し、室温で１６時間撹拌した。反応を蒸発させ、１０％ＫＨＳＯ4水溶液／ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発及びトリチル脱保護（方法３に従って）した後、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−５−〔２−ベンジルオキシメチル−４−メルカプトピロリジン−１−スルホニル〕安息香酸９６mg（２１％）を得た。MS: 423 (M+H+)
【０２８８】
一般的手順と同様にして、
（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン及びアルファ−ブロモフェニル酢酸から、（Ｒ）−及び（Ｓ）−〔（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルの１：１混合物を得て、それを、ＭｅＯＨを用いてエステル化し（ＨＯＢＴの代わりにＤＭＡＰを用いるＥＤＣＩカップリングの一般的方法を参照）、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に付した後、（Ｒ）−又は（Ｓ）−〔（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ〕フェニル酢酸メチルエステル、MS: 602 (MH+) 及び（Ｓ）−又は（Ｒ）−〔（２Ｓ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルピロリジン−２−イルメトキシ〕フェニル酢酸メチルエステル、MS: 602 (MH+)を得た。
【０２８９】
トリチル脱保護（方法３に従って）により下記を得た：  （Ｒ）−又は（Ｓ）−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イルメトキシ〕フェニル酢酸メチルエステル、MS:359 (M)及び
（Ｓ）−又は（Ｒ）−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イルメトキシ〕フェニル酢酸メチルエステル、MS:359 (M)。
【０２９０】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジンを表５に示した２番目の遊離体と反応させて、下記の化合物を得た。
【０２９１】
【表５】
0003983663.tif 000030
0003983663.tif 000031
【０２９２】
〔１〕２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−スルホニルクロリド：Ferrini, Pier Giorgio; Rossi, Alberto; Hassa, Georges  置換されているアントラニル酸アミド。Eur. Pat. Appl., 40 pp. CONDEN:EPXXDW. EP 8072 800220. CAN 93:71808 CAPLUS
【０２９３】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン６６−７０３０を表６に示した２番目の遊離体と反応させて、下記の化合物を得た。
【０２９４】
【表６】
0003983663.tif 000032
0003983663.tif 000033
【０２９５】
〔１〕２−フェニルエタンスルホニルクロリド：Zhong, Ziyang; Bibbs, Jeffrey A.; Yuan, Wei; Wong, Chi Huey  サブチリシンの活性部位誘導修飾。J. Am. Chem. Soc. (1991), 113(6), 2259-63. CONDEN:JACSAT;ISSN: 0002-7863.  CAN 114:123036 CAPLUS
〔２〕５−クロロスルホニル−２−エトキシ安息香酸：Dunn, Peter James; Wood, Albert Shaw  環化によるシルデナフィルの調製方法。Eur. Pat. Appl., 18 pp.  CODEN:EPXXDW. EP 182845 Al 971217. CAN 128:75421 CAPLUS
【０２９６】
実施例１４．ｅ：エーテル：尿素（表７及び表８）
ＥｔＯＨ  ０．５ml中のアミン５０mg（０．１１mmol）の溶液を、適切なイソシアナート０．２１mmolで処理し、反応を室温で３０分間保持し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ  ８０：２０〜９５：５）により精製した。
【０２９７】
トリチル脱保護、続いて方法４により、遊離チオールを得た。
【０２９８】
ＣＨ2Ｃｌ2  ３ml中のクロロギ酸トリクロロメチル０．０２ml（０．１８mmol）の溶液を、０℃で、キノリン０．０４ml（０．３７mmol）により処理し、１５分後、ＣＨ2Ｃｌ2  ２ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン０．１７ｇ（０．３３mmol）により処理した。２時間後、反応を蒸発させ、ＣＨ2Ｃｌ2  １５mlに再溶解し、ピロリジン０．１４ml（１．６５mmol）により０℃で処理し、３０分間撹拌した。反応を１０％ＫＨＳＯ4水溶液／Ｅｔ2Ｏ（３×）で抽出し、有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。蒸発させ、Ｅｔ2Ｏ／ペンタンから沈殿させて、（２Ｓ，４Ｒ）−ピロリジン−１−イル-〔２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−イル〕メタノン１２１mg（５９％）を得た。MS:617 (M+H+)
【０２９９】
トリチル脱保護（方法３に従って）により、（２Ｓ，４Ｒ）−〔４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−イル〕ピロリジン−１−イルメタノンを得た。MS: 374 (M)
【０３００】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジンを表７の２番目の遊離体と反応させて、下記の化合物を得た。
【０３０１】
【表７】
0003983663.tif 000034
0003983663.tif 000035
【０３０２】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジンを表８に示した２番目の遊離体と反応させて、下記の化合物を得た。
【０３０３】
【表８】
0003983663.tif 000036
【０３０４】
実施例１４．ｆ：尿素のアルキル化
ＤＭＦ（２０ml/mmol）中の尿素の溶液を、氷浴中に置いた。ＫＯｔＢｕ（１．２当量）を加え、１５分間撹拌した。ＭｅＩ（１．１当量）を加え、室温で一晩撹拌した。必要であれば更に１当量のＫＯｔＢｕ及びＭｅＩを加え、室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン９：１→ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製した。
【０３０５】
ベンジルメチル：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸ベンジルメチルアミド；収率：５３％；
ブチルメチル：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸ブチルメチルアミド；収率：５２％。
【０３０６】
トリチル脱保護（方法３）：
ブチルメチル：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ブチルメチルアミド；無色の油状物；収率：７６％、MS: 391 (MH+)；
ベンジルメチル：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルメチルアミド；無色の油状物；収率：８７％、MS: 425 (MH+)。
【０３０７】
トリメチルシリルイソシアナート０．３ml（２．２mmol）及び触媒量のＤＭＡＰを有するＣＨ2Ｃｌ2  １５ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン４００mg（０．８６mmol）の溶液を、一晩撹拌した。反応を１０％ＫＨＳＯ4水溶液／ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。結晶化して（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏ）、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸アミド２０５mg（４７％）を得た。MS:509 (MH+)
【０３０８】
トリチル脱保護（方法３）：（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸アミド、MS:267 (MH+)
【０３０９】
実施例１４．ｇ：エーテル、アミド（表９及び表１０）
一般的手順、方法Ａ：  ＴＨＦ  １．７ml中の酸２当量（０．９９６mmol）を、ジイソプロピルカルボジイミド７５μl（０．４８mmol）及び触媒量のＤＭＡＰにより−１０℃で処理し、一晩かけて室温に温めた。次に（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン１５０mg（０．３２mmol）を加え、５時間後、濾過し、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ  ８０：２０〜９５：５）により精製した。
【０３１０】
一般的手順、方法Ｂ：  ジオキサン１ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン０．２５mmol及び酸０．３７５mmolの溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2  １ml中のＥＤＣＩ  ０．３７５mmol及び触媒量のＤＭＡＰで処理し、室温で一晩撹拌した。蒸発させ、分取ＨＰＬＣ(ＲＰ１８、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ  ８０：２０〜９５：５）により精製した後、アミドを得た。
【０３１１】
トリチル脱保護、続いて方法４により、遊離チオールを得た。
【０３１２】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジンを表９に示した２番目の遊離体と反応させて、表９に示した化合物を得た。
【０３１３】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジンを表１０に示した２番目の遊離体と反応させて、表１０に示した化合物を得た。
【０３１４】
【表９】
0003983663.tif 000037
0003983663.tif 000038
0003983663.tif 000039
【０３１５】
実施例１４．ｈ：エーテル、スルファミド
スルファミド、方法Ａ：ＳＯ2ＮＨ2：ＣＨ2Ｃｌ2  ２ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン５６７mg（１．０９mmol）、スルファミン酸２，４，６−トリクロロフェニルエステル[Hedayatullah, M. & Hugueny. J. Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. (1991), 61(1-2), 19-25.] ３０２mg（１．０９mmol）及びトリエチルアミン０．１５mlの溶液を還流下で１時間加熱し、蒸発させ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１〜１：１）を用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−スルホン酸アミド２８６mg（４４％）を得た。[Hedayatullah. M. & Hugueny, J. Phosphorus Sulfur (1985), 25(1), 33-8.] MS:621 (M+Na+)
【０３１６】
トリチル脱保護（方法３）：（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホン酸アミド、MS:355 (M-H)-
【０３１７】
同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジンから、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−メルカプトピロリジン−１−スルホン酸アミドを得た。MS:303 (M+H)
【０３１８】
スルファミド、方法Ｂ：ＳＯ2ＮＨＲ（ＮＳＯ2Ｃｌ経由）米国特許第４，８６８，３０８号に記載の手順に従って、アルファ−ピコリン２．１２ml（２１．５mmol）及びクロロスルホン酸０．１９ml（２．８ml）を、１，２−ジメトキシエタン３０mlに−１０℃で加え、１０℃に温め、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン４３１mg（０．９３mmol）で処理した。反応を室温で一晩撹拌し、 ＰＯＣｌ3  ０．３２ml（３．５mmol）で処理し、室温で４時間後、ＥｔＯＨ中の８．０３M  ＭｅＮＨ2  ５mlで処理した。反応を一晩撹拌し、１０％ＫＨＳＯ4水溶液／ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機相を１０％ＮａＣｌで洗浄した。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2／Ｅｔ2Ｏから−２０℃で結晶化させて、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−スルホン酸メチルアミド１４７mg（２８％）として得た。融点：１４０〜１４２℃、MS: 581 (M+Na+)
【０３１９】
トリチル脱保護（方法３）により（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−メルカプトピロリジン−１−スルホン酸メチルアミドを得た。MS:315 (M-H)-
【０３２０】
スルファミド、方法Ｃ：
スルファモイルクロリドの調製
方法Ｃ１：
アミン（３当量）をＣＨ2Ｃｌ2（１ml／mmol）に溶解し、氷浴中に置いた。ＣＨ2Ｃｌ2（０．５ml／mmol）中のクロロスルホン酸（１当量）の溶液をゆっくりと加えた（３０分間）。反応混合物を０℃で更に３０分間撹拌した。その後、氷浴を取り外し、撹拌を室温で１時間続けた。沈殿物を濾過により収集し、高真空下で乾燥させた。この塩をトルエン（アミン１ml／mmol）に懸濁し、ＰＣｌ5（１当量）を加えた。混合物を７５℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、濾過した。固体残渣をトルエンで洗浄した。濾液を蒸発させ、高真空下で乾燥させた。粗スルファモイルクロリドを更に精製しないで次の工程に使用した。
ベンジルスルファモイルクロリド（７５％）
フェニルスルファモイルクロリド（７２％）
ブチルスルファモイルクロリド（４５％）
フェネチルスルファモイルクロリド（５２％）
２−フェノキシエチルスルファモイルクロリド（２０％）
シクロヘキシルメチルスルファモイルクロリド（７４％）
シクロプロピルメチルスルファモイルクロリド（１００％）
シクロプロピルスルファモイルクロリド（８２％）
２，２，２−トリフルオロエチルスルファモイルクロリド（７４％）
４−フルオロベンジルスルファモイルクロリド（３９％）
【０３２１】
方法Ｃ２：
アミン塩酸塩（1当量）をＣＨ3ＣＮに溶解し、氷浴中に置いた。スルフリルクロリド（３当量）をゆっくりと加えた（２０分間）。反応混合物を室温で１５分間、６５℃で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。粗スルファモイルクロリドを更に精製しないで次の工程に使用した。
３−クロロスルホニルアミノプロピオン酸エチルエステル
４−（クロロスルホニルアミノメチル）安息香酸メチルエステル
【０３２２】
スルファミドの調製：（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン（１当量）をＣＨ2Ｃｌ2（２ml／mmol）に溶解し、氷浴中に置いた。ジイソプロピルエチルアミン（１．４当量）を加え、５分間撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2（１ml／mmol）中の粗スルファモイルクロリド（１．４当量）の溶液を加えた。氷浴を取り外し、撹拌を室温で一晩続けた。ＫＨＳＯ4飽和水溶液を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン→ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７０：３０）により精製した。
ベンジル：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−スルホン酸ベンジルアミド；収率：７５％、MS:687 (M-H)-；
フェニル：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−スルホン酸フェニルアミド；収率：７２％；
ブチル：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−スルホン酸ブチルアミド；収率：４５％、MS:653 (M-H)-；
フェネチル：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−スルホン酸フェネチルアミド；収率：５２％；
フェノキシエチル：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−スルホン酸（２−フェノキシエチル）アミド；収率：２０％、MS:717 (M-H)-；
シクロヘキシルメチル：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−スルホン酸シクロヘキシルメチルアミド；収率：７４％、MS:694 (M-H)-；
シクロプロピルメチル：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−スルホン酸シクロプロピルメチルアミド；収率：定量、MS:651 (M-H)-；
シクロプロピル：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−スルホン酸シクロプロピルアミド；収率：８２％、MS:637 (M-H)-；
２，２，２−トリフルオロエチル：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−スルホン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）アミド；収率：７８％、MS:679 (M-H)-；
４−フルオロベンジル：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−スルホン酸４−フルオロベンジルアミド；収率：３９％、MS:705 (M-H)-；
酢酸エチルエステル：
（２Ｓ，４Ｒ）−〔２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−スルホニルアミノ〕酢酸エチルエステル；収率：８５％、MS:682 (M-H)-；
４−メトキシカルボニルベンジル：
（２Ｓ，４Ｒ）−〔４−｛〔２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−スルホニルアミノ〕メチル｝安息香酸メチルエステル；収率：６３％；
ジメチル：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン及びジメチルスルファモイルクロリドから、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−スルホン酸ジメチルアミドを得た。MS:573 (M+H)
【０３２３】
実施例１４．ｉ：エーテル、スルファミドのアルキル化
ＤＭＦ（２０ml/mmol）中のスルファミドの溶液を、氷浴中に置いた。ＮａＨ（鉱油中５５％、１．２当量）を、加え、３０分間撹拌した。アルキル化剤（ＭｅＩ又はｔ−ブチルブロモアセタート、１．２当量）を加え、室温で一晩撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン９５：５→ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７０：３０）により精製した。
ベンジルメチル：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−スルホン酸ベンジルメチルアミド；収率：３６％、MS:703 (M+H)+；
メチルフェニル：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−スルホン酸メチルフェニルアミド；収率：８４％；
ベンジル酢酸ｔ−ブチルエステル：
｛ベンジル〔２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−スルホニル〕アミノ｝酢酸tert−ブチルエステル；収率：７７％。
【０３２４】
脱保護
（方法３）：トリエチルシラン（１０当量）を、トリフルオロ酢酸（２００当量）中のトリチル保護チオール（１当量）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。溶媒を真空下、０℃で蒸発させた。生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2→ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９：１）により精製した。
ベンジル：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホン酸ベンジルアミド；無色の油状物；収率：８５％、MS:445 (M-H)-；
フェニル：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホン酸フェニルアミド；黄色を帯びた油状物；収率：定量、MS:431 (M-H)-；
ブチル：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホン酸ブチルアミド；無色の油状物；収率：６９％、MS:411 (M-H)-；
フェネチル：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホン酸フェネチルアミド；無色の油状物；収率：５３％、MS:459 (M-H)-；
フェノキシエチル：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホン酸（２−フェノキシエチル）アミド；無色の油状物；収率：定量、MS:475 (M-H)-；
シクロヘキシルメチル：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホン酸シクロヘキシルメチルアミド；無色の固体；収率：８７％、MS:451 (M-H)-；
シクロプロピルメチル：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホン酸シクロプロピルメチルアミド；無色の固体；収率：９４％、MS:409 (M-H)-；
シクロプロピル：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホン酸シクロプロピルアミド；無色の油状物；収率：７５％、MS:395 (M-H)-；
２，２，２−トリフルオロエチル：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）アミド；無色の油状物；収率：８８％、MS:437 (M-H)-；
４−フルオロベンジル：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホン酸４−フルオロベンジルアミド；無色の油状物；収率：８６％、MS:463 (M-H)-；
ベンジルメチル：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホン酸ベンジルメチルアミド；無色の油状物；収率：８７％、MS: 425 (M+H+)。
メチルフェニル：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホン酸メチルフェニルアミド；明緑色の油状物；収率：８６％、MS: 447 (M+H+)；
ベンジル酢酸：
｛ベンジル〔４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホニル〕アミノ｝酢酸；無色の油状物；収率：８８％、MS:503 (M-H)-；
酢酸エチルエステル：
（２Ｓ，４Ｒ）−〔４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホニルアミノ〕酢酸エチルエステル；無色の油状物；収率：９６％、MS: 443 (M+H+)；
４−メトキシカルボニルベンジル：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛〔４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホニルアミノ〕メチル｝安息香酸メチルエステル；無色の油状物；収率：７０％、MS:503 (M-H)-；
ジメチル：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−スルホン酸ジメチルアミドから、MS:331 (MH+)
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−４−トリチルスルファニルピロリジンから、２工程を経て、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホン酸ジメチルアミドを得た。MS: 385 (MH+)
【０３２５】
実施例１４．ｋ：エーテル、スルホン酸
ジクロロメタン（３０．０ml）中の２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン（０．４３５ｇ）の溶液を、２−ピコリン（２．１１ml）及びクロロスルホン酸（０．１８６ml）で処理した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、蒸発乾固した。残渣を氷／水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を塩化ナトリウムで飽和し、１モル濃度のＨＣｌでｐＨ３．４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで再び抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−スルホン酸（０．２６ｇ）を油状物として得た。MS:544 (M-H)-
【０３２６】
ジクロロメタン（２．０ml）中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−スルホン酸（０．２４ｇ）の溶液に、トリエチルシラン（０．５１ｇ）及びトリフルオロ酢酸（８．０ml）を−１０℃で加えた。反応混合物を−５℃で０．５時間撹拌し、加熱しないで濃縮した。残渣を水で処理し、ＨＣｌでｐＨ３〜４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、加熱しないで蒸発乾固した。残渣を水（３ml）と酢酸ナトリウム（０．１６５ｇ）の溶液に溶解し、水／メタノール１：１を溶離剤として使用するＭＣＩ上のクロマトグラフィーに付し、凍結乾燥した後、２−ベンジルオキシメチル−４−メルカプトピロリジン−１−スルホン酸ナトリウム塩（０．１０５ｇ）を無色の粉末として得た。MS:302 (M-H)-
【０３２７】
実施例１５：Ｃ等価物の合成
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−２−（２−メトキシカルボニルエチル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、加水分解（エステル加水分解の一般的方法）及びWeinrebアミド形成（ＥＤＣＩカップリングの一般的方法）した後、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−２−〔２−（メトキシメチルカルバモイル）エチル〕ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。MS:439 (MH+)
【０３２８】
ＴＨＦ  ３ml中の（２Ｒ，４Ｒ）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−２−〔２−（メトキシメチルカルバモイル）エチル〕ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２００mg（０．４５６mmol）の溶液を、４−フルオロフェニル臭化マグネシウム溶液１．１４ml（１．１４mmol、１M  ＴＨＦ溶液）により０℃で処理し、１０分後、室温に温めた。反応を１０％ＫＨＳＯ4水溶液／ｔ−ブチルメチルエーテル（３×）に分配した。有機相を１０％ＮａＨＣＯ3水溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させて、（２Ｒ，４Ｒ）−２−〔３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル〕−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１４４mg（６８％）として得た。MS:474 (MH+)
【０３２９】
ＣＨ2Ｃｌ2  １０ml中の（２Ｒ，４Ｒ）−２−〔３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル〕−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．５３９ｇ（１．１４mmol）の溶液をＴＦＡ  ０．４３mlにより０℃で処理した。３０分後、反応を室温に温め（２時間）、蒸発させて、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−〔４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イル〕プロパン−１−オン；トリフルオロ酢酸を有する化合物を得た。MS:374 (MH+)
【０３３０】
粗混合物をＣＨ2Ｃｌ2  ２０mlに溶解し、Ｎ−メチルモルホリン０．６８ml（６．２mmol）及びクロロギ酸ｎ−ブチル０．２４ml（１．８６mmol）で処理した。反応を一晩撹拌し、１０％ＫＨＳＯ4水溶液／ＣＨ2Ｃｌ2（３×）に分配した。有機相を１０％ＮａＨＣＯ3水溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させて、（２Ｒ，４Ｒ）−２−〔３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル〕−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル７２mg（１２％）、MS:474 (MH+)を得、そして
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−〔４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−トリフルオロアセチルピロリジン−２−イル〕プロパン−１−オン３６mg（６％）、MS:470 (MH+)を得た。
【０３３１】
同様にして、
（２Ｒ，４Ｒ）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−２−〔２−（メトキシメチルカルバモイル）エチル〕ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、
１．ＴＦＡ脱保護して（上記を参照）、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−メトキシ−３−〔４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イル〕−Ｎ−メチルプロピオンアミド；トリフルオロ酢酸を有する化合物を得た。MS:339 (MH+)；
２．メタンスルホニルクロリドを用いてスルホン化して（上記を参照）、（２Ｒ，４Ｒ）−３−〔１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イル〕−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロピオンアミド、MS:417 (MH+)を得、そして
２−ナフチルスルホニルクロリドを用いて、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−メトキシ−３−〔４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イル〕−Ｎ−メチルプロピオンアミド、 MS:529 (MH+)を得た。
３．４−フルオロフェニル臭化マグネシウムの１M  ＴＨＦ溶液と反応させて（上記を参照）、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−〔１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イル〕プロパン−１−オン、MS:452 (MH+) を得、そして
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−〔４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イル〕プロパン−１−オン、MS:564 (MH+)を得た。
【０３３２】
ＴＦＡ  ２．７ml中の（２Ｒ，４Ｒ）−２−〔３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル〕−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル７２mg（０．１５２mmol）及びトリエチルシラン０．１２ml（１．４mmol）の溶液を８０℃で１８時間加熱した。蒸発させ、続いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン７：３）に付して、（２Ｒ，４Ｒ）−２−〔３−（４−フルオロフェニル）プロピル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル８mg（１５％）を得た。MS:340 (MH+)
【０３３３】
同様にして、
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−〔４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−トリフルオロアセチルピロリジン−２−イル〕プロパン−１−オンから、（２Ｒ，４Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−｛２−〔３−（４−フルオロフェニル）プロピル〕−４−メルカプトピロリジン−１−イル｝エタノンを得た。MS:336 (MH+)
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−〔１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピロリジン−２−イル〕プロパン−１−オンから、（２Ｒ，４Ｒ）−５−〔３−（４−フルオロフェニル）プロピル〕−１−メタンスルホニルピロリジン−３−チオールを得た。MS:318 (MH+)
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−〔４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イル〕プロパン−１−オンから、（２Ｒ，４Ｒ）−５−〔３−（４−フルオロフェニル）プロピル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオールを得た。MS:336 (MH+)
【０３３４】
実施例１６：最後にチオールを導入する５環エーテル合成
シス化合物：
tert−ブチルエーテル化：ジクロロメタン（１４０ml）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（１４．８ｇ）の溶液に、三フッ化ホウ素エチルエテラート（３ml）及びイソブチレン（冷却、−３０℃で液化、１７０ml）を−３０℃で加えた。濁った反応混合物を−２０℃で２時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：４及び１：２を溶離剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−tert−ブトキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（１６．４ｇ）をガラス質のシロップとして得た。MS:467 (M)
【０３３５】
同様にして（６環）：
（２ＲＳ，５ＲＳ）−５−ヒドロキシメチル−１−メタンスルホニルピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３．８５ｇ）から、（２ＲＳ，５ＲＳ）−５−tert−ブトキシメチル−１−メタンンスルホニルピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（４．４０ｇ）をシロップとして得た。MS:250 (M-57)
【０３３６】
ＬＡＨ還元：Ｅｔ2Ｏ（１２０ml）中の水素化リチウムアルミニウム（０．７２ｇ）のスラリーに、Ｅｔ2Ｏ（８０ml）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−tert−ブトキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（９．０ｇ）の溶液を−１５℃で０．５時間以内に滴加した。懸濁液を同じ温度で２時間撹拌し、次に酒石酸ナトリウムカリウム飽和溶液（１０ml）を滴加した。スラリーを、濾過助剤のパッドを通して濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。合わせた濾液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をアセトン／Ｅｔ2Ｏ／ヘキサンから結晶化させて、（２Ｓ，４Ｒ）−〔４−tert−ブトキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イル〕メタノール（６．１ｇ）を無色の固体として得た。融点：１２４〜１２５℃、MS:363 (M)
【０３３７】
同様にして（６環）：
（２ＲＳ，５ＲＳ）−５−tert−ブトキシメチル−１−メタンスルホニルピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（４．２０ｇ）から、（２ＲＳ，５ＲＳ）−（５−tert−ブトキシメチル−１−メタンスルホニルピペリジン−２−イル）メタノール（３．６７ｇ）を無色の固体として得た。融点：１００〜１０２℃、MS:280 (MH+)
【０３３８】
Ｒ2−エーテル形成：ＤＭＳＯ（１００ml）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２．７５ｇ）のスラリーに、（２Ｓ，４Ｒ）−〔４−tert−ブトキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イル〕メタノール（１１．２ｇ）を０．５時間以内に少量ずつ加え、臭化ベンジル（７．２ml）を２０℃で０．５時間以内に滴加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、氷／水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をアセトン／Ｅｔ2Ｏ／ヘキサンから結晶化させて、（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−tert−ブトキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン（１０．０５ｇ）を無色の固体として得た。融点：１０１〜１０３℃、MS:454 (MH+)
【０３３９】
同様にして、
（２Ｓ，４Ｒ）−〔４−tert−ブトキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イル〕メタノール（２．１８ｇ）及び３−ブロモメチル安息香酸メチルエステルから、（３Ｓ，５Ｒ）−３−〔４−tert−ブトキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメトキシメチル〕安息香酸メチルエステル（２．０８ｇ）を無色の固体として得た。融点：１２６〜１２７℃、MS:480 (M-OCH3)
【０３４０】
（２Ｓ，４Ｒ）−〔４−tert−ブトキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イル〕メタノール（７．２６ｇ）及び臭化シンナミルから、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：３を溶離剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した後、（Ｅ）−（２Ｓ，４Ｒ）−４−tert−ブトキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−２−（３−フェニルアリルオキシメチル）ピロリジン（７．２ｇ）を固体として得た。MS:480 (MH+)
【０３４１】
水素化：エタノール／ジオキサン１：２（７５ml）中の（Ｅ）−（２Ｓ，４Ｒ）−４−tert−ブトキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−２−（３−フェニルアリルオキシメチル）ピロリジン（２．３ｇ）の溶液を、１０％パラジウム担持炭（０．５０ｇ）の存在下、１．１bar及び室温で４時間水素化した。反応混合物をセライトパッド上で濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：４を溶離剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−tert−ブトキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−２−（３−フェニルプロポキシメチル）ピロリジン（２．１６ｇ）をガムとして得た。MS:482 (MH+)
【０３４２】
ミツノブ反応：ＴＨＦ（１５ml）中の（２Ｓ，４Ｒ）−〔４−tert−ブトキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イル〕メタノール（１．８１ｇ）の溶液に、フェノール（０．４９５ｇ）及びトリフェニルホスフィン（１．３８ｇ）を室温で一度に加え、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１．０ml）を２分間で滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。残渣を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を１N水酸化ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：３を溶離剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、（３Ｓ，５Ｒ）−４−tert−ブトキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−２−フェノキシメチルピロリジンを無色の粉末として得た。MS:439 (M)
【０３４３】
（６環）：ジクロロメタン（２０ml）とシクロヘキサン（３０ml）中の（２ＲＳ，５ＲＳ）−（５−tert−ブトキシメチル−１−メタンスルホニルピペリジン−２−イル）メタノール（２．８０ｇ）の溶液に、ベンジル２，２，２−トリクロロアセトイミダート（３．０３ｇ）及びトリフルオロメタンスルホン酸（０．２ml）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：３及び１：２を溶離剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−ベンジルオキシメチル−５−tert−ブトキシメチル−１−メタンスルホニルピペリジン（３．６ｇ）をシロップとして得た。MS:369 (M+))
【０３４４】
トリフルオロ酢酸（１００ml）を０℃に冷却し、次に（２Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−４−tert−ブトキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン（７．０ｇ）を一度に加えた。反応混合物を同じ温度で３時間撹拌し、次に加熱しないで真空下で濃縮した。残渣をＥｔ2Ｏ／ヘキサンから結晶化させて、（３Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−オール（５．０７ｇ）を無色の固体として得た。融点：１２４〜１２６℃、MS:398 (MH+)
【０３４５】
同様にして、
（３Ｓ，５Ｒ）−３−〔４−tert−ブトキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメトキシメチル〕安息香酸メチルエステル（２．００ｇ）から、（３Ｓ，５Ｒ）−３−〔４−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメトキシメチル〕安息香酸メチルエステル（０．９８ｇ）を無色の粉末として得た。MS:456 (MH+)
（２Ｓ，４Ｒ）−４−tert−ブトキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−２−（３−フェニルプロポキシメチル）ピロリジンから、（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−（３−フェニルプロポキシメチル）ピロリジン−３−オール（１．３６ｇ）を泡状物として得た。MS:426 (MH+)
（３Ｓ，５Ｒ）−４−tert−ブトキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−２−フェノキシメチルピロリジン（１．５ｇ）から、（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−フェノキシメチルピロリジン−３−オール（０．８２ｇ）を白色の粉末として得た。MS:384 (MH+)
（６環）（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−ベンジルオキシメチル−５−tert−ブトキシメチル−１−メタンスルホニルピペリジン（３．４ｇ）から、（３ＲＳ，６ＲＳ）−（６−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニルピペリジン−３−イル）メタノール（１．７５ｇ）を無色のシロップとして得た。MS:313 (M+)
【０３４６】
テトラヒドロフラン（３０ml）中のトリフェニルホスフィン（２．９２ｇ）の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（２．２０ml）を０℃で５分以内に加えた。溶液を０℃で０．５時間撹拌し、次にテトラヒドロフラン（１０ml）中の（３Ｒ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−オール（２．２ｇ）及びチオ酢酸（０．８１ml）の溶液を懸濁液に０℃で０．５時間以内に加えた。撹拌を０℃で１時間、室温で１時間続けた。反応混合物を濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：４及び１：３を溶離剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、（３Ｓ，５Ｓ）−チオ酢酸Ｓ−〔５−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−イル〕エステル（２．１ｇ）をシロップとして得た。MS:456 (MH+)
【０３４７】
同様にして、
（３Ｓ，５Ｒ）−３−〔４−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメトキシメチル〕安息香酸メチルエステル（０．７８ｇ）を上記載と同様に反応させて、（２Ｓ，４Ｓ）−３−〔４−アセチルスルファニル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメトキシメチル〕安息香酸メチルエステル（０．３４ｇ）を濃いシロップとして得た。MS:514 (MH+)
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−（３−フェニルプロポキシメチル）ピロリジン−３−オール（０．４８ｇ）から、チオ酢酸（３Ｓ，５Ｓ）−Ｓ−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−（３−フェニルプロポキシメチル）ピロリジン−３−イル〕エステル（０．４１ｇ）をシロップとして得た。MS: 484 (MH+)
（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−フェノキシメチルピロリジン−３−オール（０．５４ｇ）から、（３Ｓ，５Ｓ）−チオ酢酸Ｓ−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−フェノキシメチルピロリジン−３−イル〕エステル（０．５４ｇ）をガラス質のシロップとして得た。MS: 442 (MH+)
（６環）（３ＲＳ，６ＲＳ）−（６−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニルピペリジン−３−イル）メタノール（０．９４ｇ）から、チオ酢酸（３ＲＳ，６ＲＳ）−Ｓ−（６−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニルピペリジン−３−イルメチル）エステルを無色のシロップとして得た。MS:371 (M+)
【０３４８】
Ｓ−アセチル脱保護：メタノール（１７ml）中の（３Ｓ，５Ｓ）−チオ酢酸Ｓ−〔５−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−イル〕エステル（１．２ｇ）の溶液に、ナトリウムメタノラート（メタノール中２８％溶液、０．５５ml）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、酢酸（０．１７ml）を加えた。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：３及び１：２を溶離剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、（３Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオール（０．５９ｇ）を僅かに着色したシロップとして得た。MS:414 (MH+))
【０３４９】
同様にして、
（２Ｓ，４Ｓ）−３−〔４−アセチルスルファニル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメトキシメチル〕安息香酸メチルエステル（０．３０ｇ）から、（２Ｓ，４Ｓ）−３−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメトキシメチル〕安息香酸メチルエステル（０．２１ｇ）を無色で無定形の粉末として得た。MS:440 (M-OCH3)
チオ酢酸（３Ｓ，５Ｓ）−Ｓ−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−（３−フェニルプロポキシメチル）ピロリジン−３−イル〕エステル（０．３３ｇ）から、（３Ｓ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−（３−フェニルプロポキシメチル）ピロリジン−３−チオール（０．２３ｇ）をシロップとして得た。MS:407 (M-H2S)
（３Ｓ，５Ｓ）−チオ酢酸Ｓ−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−フェノキシメチルピロリジン−３−イル〕エステル（０．５ｇ）から、（３Ｓ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−フェノキシメチルピロリジン−３−チオール（０．２７ｇ）を無色の粉末として得た。MS:399 (M)
６環：チオ酢酸（３ＲＳ，６ＲＳ）−Ｓ−（６−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニルピペリジン−３−イルメチル）エステル（０．７８ｇ）から（３ＲＳ、６ＲＳ）−（６−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニルピペリジン−３−イル）メタンチオール（０．５２ｇ）をシロップとして得た。MS:329 (M+)
【０３５０】
メタノール（１４ml）中の（２Ｓ，４Ｓ）−３−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメトキシメチル〕安息香酸メチルエステル（０．４８ｇ）の溶液に、０．１モル濃度の炭酸ナトリウム溶液（２５ml）を加えた。反応混合物を５時間還流し、濃縮した。残渣を１当量の１N  ＨＣｌ、水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／メタノール／水９３：５：２を溶離剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、（２Ｓ，４Ｓ）−３−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメトキシメチル〕安息香酸（０．３４ｇ）を無色の濃いシロップとして得た。MS:458 (MH+))
【０３５１】
実施例１７：最後にチオールを導入する５環エーテル合成
トランス化合物：
トルエン（３０ml）中のメタンスルホン酸（０．９６ｇ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１．４０ml）及びトリフェニルホスフィン（２．７２ｇ）を０〜５℃で加えた。懸濁液を５分間撹拌し、トルエン（２０ml）に溶解した（３Ｒ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−オール（３．４６ｇ）を５分間で滴加し、続いてジイソプロピルアゾジカルボキシラート（２．０ml）を加えた。反応混合物を８５℃で３時間撹拌し、氷／水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を１０％ＫＨＳＯ4−及びＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２及び１：１を溶離剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、（３Ｓ，５Ｓ）−メタンスルホン酸５−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−イルエステル（３．３５ｇ）を僅かに黄色のシロップとして得た。MS:476 (MH+)
【０３５２】
同様にして、
（３Ｓ，５Ｒ）−３−〔４−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメトキシメチル〕安息香酸メチルエステル（１．１０ｇ）から、（２Ｓ，４Ｓ）−３−〔４−メタンスルホニルオキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメトキシメチル〕安息香酸メチルエステル（０．３２ｇ）を無色の固体として得た。MS:534 (MH+)
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−（３−フェニルプロポキシメチル）ピロリジン−３−オール（０．８８ｇ）から、メタンスルホン酸（３Ｓ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−（３−フェニルプロポキシメチル）ピロリジン−３−イルエステル（０．６８ｇ）を泡状物として得た。化合物を精製しないで次の工程に使用した。
（３Ｓ，５Ｒ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−フェノキシメチルピロリジン−３−オール（０．７５ｇ）から、（３Ｓ，５Ｓ）−メタンスルホン酸１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−フェノキシメチルピロリジン−３−イルエステル（０．６５ｇ）をシロップとして得た。MS: 462 (MH+)
【０３５３】
無水ＤＭＦ（６０ml）中の（３Ｓ，５Ｓ）−メタンスルホン酸５−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−イルエステル（３．０ｇ）の溶液に、チオ酢酸カリウム（１．０８ｇ）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間撹拌し、オイルポンプ真空下で濃縮した。残渣を氷／水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：３を溶離剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、（３Ｓ，５Ｒ）−チオ酢酸Ｓ−〔５−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−イル〕エステル（２．１６ｇ）を僅かに黄色の粉末として得た。MS:334 (M-121)
【０３５４】
同様にして、
（２Ｓ，４Ｓ）−３−〔４−メタンスルホニルオキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメトキシメチル〕安息香酸メチルエステル（０．３０ｇ）を上記載と同様に反応させて、（２Ｓ，４Ｒ）−３−〔４−アセチルスルファニル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメトキシメチル〕安息香酸メチルエステル（０．２３ｇ）を濃いシロップとして得た。MS:514 (MH+)
粗メタンスルホン酸（３Ｓ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−（３−フェニルプロポキシメチル）ピロリジン−３−イルエステル（０．６４ｇ）から、チオ酢酸（３Ｒ，５Ｓ）−Ｓ−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−（３−フェニルプロポキシメチル）ピロリジン−３−イル〕エステル（０．２６ｇ）をシロップとして得た。MS: 484 (MH+)
（３Ｓ，５Ｓ）−メタンスルホン酸１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−フェノキシメチルピロリジン−３−イルエステル（０．６２ｇ）から、（３Ｒ，５Ｓ）−チオ酢酸Ｓ−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−フェノキシメチルピロリジン−３−イル〕エステル（０．５２ｇ）を僅かに着色した粉末として得た。MS: 442 (MH+)
（３Ｓ，５Ｒ）−チオ酢酸Ｓ−〔５−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−イル〕エステル（１．９１ｇ）を、Ｓ−アセチル脱保護における上記記載と同様に反応させて、（３Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオール（１．１５ｇ）をオフホワイトの固体として得た。融点：７９〜８０℃、MS:413 (M)
【０３５５】
同様にして、
（２Ｓ，４Ｒ）−３−〔４−アセチルスルファニル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメトキシメチル〕安息香酸メチルエステル（０．５３ｇ）をＳ−アセチル脱保護における上記記載と同様に反応させて、（２Ｓ，４Ｒ）−３−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメトキシメチル〕安息香酸メチルエステル（０．２３ｇ）を濃いシロップとして得た。MS:471 (M)
チオ酢酸（３Ｒ，５Ｓ）−Ｓ−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−（３−フェニルプロポキシメチル）ピロリジン−３−イル〕エステル（０．２０ｇ）をＳ−アセチル脱保護における上記記載と同様に反応させて、（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−（３−フェニルプロポキシメチル）ピロリジン−３−チオール（０．１７ｇ）をシロップとして得た。MS:442 (MH+)
（３Ｒ，５Ｓ）−チオ酢酸Ｓ−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−フェノキシメチルピロリジン−３−イル〕エステル（０．３５ｇ）をＳ−アセチル脱保護における上記記載と同様に反応させて、（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−フェノキシメチルピロリジン−３−チオール（０．２１ｇ）を濃いシロップとして得た。MS:399 (M)
【０３５６】
６環：
ジクロロメタン（７２０ml）に溶解したrac−シスピペリジン−２，５−ジカルボン酸ジメチルエステル[Frank J., J. Heterocyclic Chem. 32, 857-861 (1995)]（３６．２ｇ）に、４−ジメチルアミノピリジン（３３．０ｇ）を加え、メタンスルホニルクロリド（２８．６ｇ）を室温で１０分以内に滴加した。温度を３５℃に上昇させた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、２モル濃度のＨＣｌ、炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮乾固して、（２ＲＳ，５ＲＳ）−１−メタンスルホニルピペリジン−２，５−ジカルボン酸ジメチルエステル（４６．８ｇ）をシロップとして得た。MS:220 (M+-59)
【０３５７】
同様にして、
rac−シスピペリジン−２，５−ジカルボン酸ジメチルエステルから、ナフタレン−２−スルホニルクロリドを用いて、（２ＲＳ，５ＲＳ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−２，５−ジカルボン酸ジメチルエステル（３６．３ｇ）を無色の固体として得た。融点：９４〜９６℃、MS:392 (MH+)
【０３５８】
ジクロロメタン（４６０ml）とトリエチルアミン（３０ml）中のメゾ−及び（３ＲＳ，５ＲＳ）−ピペリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステル [Stetter, H. & Henning, H., Chem. Ber. 88, 789-795 (1955)] の１６：９混合物（２３．０ｇ）の溶液に、ジクロロメタン（５０ml）中のナフタレン−２−スルホニルクロリド（２４．５ｇ）を室温で１５分間に加えた。反応混合物を還流下、４時間沸騰させ、冷却し、水及び重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：３、１：２及び１：１を溶離剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、メゾ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステルのラセミ混合物（２２．６ｇ）を無色の固体として得た。融点：１２３〜１２５℃、MS:360 (M+-31)
【０３５９】
メタノール（８５０ml）と水（８５ml）中の（２ＲＳ，５ＲＳ）−１−メタンスルホニルピペリジン−２，５−ジカルボン酸ジメチルエステル（４６．５ｇ）の溶液に、１モル濃度の水酸化ナトリウム（１６６ml）を還流温度で２０分以内に加えた。反応混合物を還流下、４５分間撹拌し、冷却し、濃縮した。残渣を水（３００ml）に取り、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。水相を１モル濃度のＨＣｌ（１６６ml）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をアセトン／Ｅｔ2Ｏから結晶化させて、（２ＲＳ，５ＲＳ）−１−メタンスルホニルピペリジン−２，５−ジカルボン酸２−メチルエステル（１６．８ｇ）を無色の固体として得た。融点：１３０〜１３３℃、MS:206 (M+-59)
【０３６０】
同様にして、
（２ＲＳ，５ＲＳ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−２，５−ジカルボン酸ジメチルエステル（１６．０ｇ）から、（２ＲＳ，５ＲＳ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−２，５−ジカルボン酸２−メチルエステル（６．２５ｇ）を無色の固体として得た。MS:377 (M+)
メゾ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステル（３．０ｇ）から、（３ＲＳ，５ＳＲ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−３，５−ジカルボン酸モノメチルエステル（１．５８ｇ）を無色で無定形の粉末として得た。MS:378 (MH+)
【０３６１】
テトラヒドロフラン中の（２ＲＳ，５ＲＳ）−１−メタンスルホニルピペリジン−２，５−ジカルボン酸２−メチルエステル（１０．７ｇ）の溶液に、テトラヒドロフラン（２１５ml）中の１Mボラン溶液を０℃で０．５時間以内に加えた。反応混合物を０℃で４時間撹拌し、氷／飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、濃縮した。水性残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：1及び３：２を溶離剤として使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、（２ＲＳ，５ＲＳ）−５−ヒドロキシメチル−１−メタンスルホニルピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（８．１ｇ）を無色の固体として得た。MS:206 (100 %, M+-59)
【０３６２】
同様にして、
（２ＲＳ，５ＲＳ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−２，５−ジカルボン酸２−メチルエステル（１．８０ｇ）から、（２ＲＳ，５ＲＳ）−５−ヒドロキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．４５ｇ）を無色の泡状物として得た。MS:364 (MH+)
（３ＲＳ，５ＳＲ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−３，５−ジカルボン酸モノメチルエステル（１．５０ｇ）から、（３ＳＲ，５ＲＳ）−５−ヒドロキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル（０．８６ｇ）をシロップとして得た。MS:364 (MH+)
（３ＳＲ，５ＲＳ）−５−ヒドロキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル（４．８ｇ）を実施例１６（Ｒ2−エーテル形成）における記載と同様に反応させて、（３ＳＲ，５ＲＳ）−５−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル（５．４ｇ）を無色のガムとして得た。MS:454 (MH+)
【０３６３】
同様にして、
（２ＲＳ，５ＲＳ）−５−ヒドロキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．８２ｇ）から、（２ＲＳ，５ＲＳ）−５−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン-２−スルホニル）ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．６０ｇ）を明黄色のガムとして得た。MS:454 (MH+)
（２ＲＳ，５ＲＳ）−５−ヒドロキシメチル−１−メタンスルホニルピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３．０１ｇ）から、（２ＲＳ，５ＲＳ）−５−ベンジルオキシメチル−１−メタンンスルホニルピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．８０ｇ）を無色のガムとして得た。MS:282 (M-59)
（３ＳＲ，５ＲＳ）−５−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル（２．７０ｇ）を実施例１７の記載と同様に水素化リチウムアルミニウムを用いて還元して、（３ＳＲ，５ＲＳ）−〔５−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−３−イル〕メタノール（１．５４ｇ）をシロップとして得た。MS:426 (MH+)
【０３６４】
同様にして、
（２ＲＳ，５ＲＳ）−５−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．３０ｇ）から、（２ＲＳ，５ＲＳ）−〔５−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン-２−スルホニル）ピペリジン−２−イル〕メタノール（０．６７ｇ）を明黄色で粘性の油状物として得た。MS:426 (MH+)
（２ＲＳ，５ＲＳ）−５−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニルピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．７０ｇ）から、（２ＲＳ，５ＲＳ）−（５−ベンジルオキシメチル−１−メタンンスルホニルピペリジン−２−イル）メタノール（１．７０ｇ）を明黄色のシロップとして得た。MS:282 (M-31)
（３ＳＲ，５ＲＳ）−〔５−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−３−イル〕メタノール（１．３５ｇ）を、チオ酸酸と反応させて（実施例１７に記載のミツノブ反応を参照）、チオ酢酸（３ＳＲ，５ＲＳ）−Ｓ−〔５−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−３−イルメチル〕エステル（０．９２ｇ）をシロップとして得た。MS:484 (MH+)
【０３６５】
同様にして、
（２ＲＳ，５ＲＳ）−〔５−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−２−イル〕メタノール（０．６４ｇ）から、チオ酢酸（２ＲＳ，５ＲＳ）−Ｓ−〔５−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−３−イルメチル〕エステル（０．４８ｇ）を明黄色のシロップとして得た。MS:484 (MH+)
（２ＲＳ，５ＲＳ）−（５−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニルピペリジン−２−イル）メタノール（１．４１ｇ）から、チオ酢酸（２ＲＳ，５ＲＳ）−Ｓ−（５−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニルピペリジン−２−イルメチル）エステル（０．９５ｇ）を明褐色のガムとして得た。MS:372 (MH+)
チオ酢酸（３ＳＲ，５ＲＳ）−Ｓ−〔５−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−３−イルメチル〕エステル（０．８８ｇ）から、（３ＳＲ，５ＲＳ）−〔５−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−３−イル〕メタンチオール（０．９２ｇ）をシロップとして得た。MS:442 (MH+)
【０３６６】
同様にして、
チオ酢酸（２ＲＳ，５ＲＳ）−Ｓ−〔５−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−２−イルメチル〕エステル（０．３４ｇ）から、（２ＲＳ，５ＲＳ）−〔５−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−２−イル〕メタンチオール（０．２３ｇ）を無色のシロップとして得た。MS:442 (MH+)
チオ酢酸（２ＲＳ，５ＲＳ）−Ｓ−（５−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニルピペリジン−２−イルメチル）エステル（０．７８ｇ）から、（２ＲＳ、５ＲＳ）−（５−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニルピペリジン−２−イル）メタンチオール（０．５４ｇ）を無色のシロップとして得た。MS:330 (MH+)
【０３６７】
実施例１８：エーテル、３，４−置換ピロリジン−エーテル
ジクロロメタン（３０ml）中の（３ＲＳ，４ＲＳ）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸ジエチルエステル（２．０４ｇ、９．４８mmol）[Bull. Soc. Chim. Fr. 1988, 579]の溶液に、ピリジン（１．１２ｇ、１４．２２mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１０mg）及びメタンスルホニルクロリド（１．３０ｇ、１１．３８mmol）を加え、室温で２時間撹拌した。溶液を０．５M  ＨＣｌ水溶液及び水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）に付して、（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−メタンスルホニルピロリジン−３，４−ジカルボン酸ジエチルエステル１．６ｇ（４２％）を無色の固体として得た。MS:310 (M+NH4)+
【０３６８】
同様にして、
（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３，４−ジカルボン酸ジエチルエステルを無色の固体として得た（４４％）。MS:410 (MH+)
【０３６９】
ＴＨＦ（４０ml）中の（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−メタンスルホニルピロリジン−３，４−ジカルボン酸ジエチルエステル（１．１３ｇ、３．８５mmol）の溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ4の１M溶液（１１．５５ml、１１．５５mmol）を０℃でゆっくりと加えた。混合物を０℃で１．５時間撹拌した。その後、水（０．４４ml）、１M  ＮａＯＨ水溶液（０．４４ml）及び水（１．３１ml）を０℃で加えた。ＭｇＳＯ4を加え、濾過した。固体をＥｔＯＡｃ（４×）で洗浄した。濾液を蒸発して、無色の固体を残留させ、それを熱ジクロロメタンで洗浄して、（〔３ＲＳ，４ＲＳ〕−４−ヒドロキシメチル−１−メタンスルホニルピロリジン−３−イル）メタノールを無色の固体として得た。MS:268 (M+OAc)-
【０３７０】
同様にして、
（３ＲＳ，４ＲＳ）−〔４−ヒドロキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−イル〕メタノールを、（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３，４−ジカルボン酸ジエチルエステルから無色の固体として得た（７４％）。MS:321 (M)+
【０３７１】
ＤＭＦ（３ml）中の６０％ＮａＨ（６６mg、１．６４mmol）の懸濁液に、ＤＭＦ（５ml）中の（〔３ＲＳ，４ＲＳ〕−４−ヒドロキシメチル−１−メタンスルホニルピロリジン−３−イル）メタノール（３２７mg、１．５６mmol）の溶液を−１２℃で加えた。５分後、臭化ベンジル（２８６mg、１．６４mmol）を加え、混合物を−１２℃で３０分間撹拌した。混合物を室温に温めた。溶媒を蒸発させた。水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１→１：１）に付して、（〔３ＲＳ，４ＲＳ〕−４−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニルピロリジン−３−イル）メタノール２７５mg（５８％）を無色の油状物として得た。MS:358 (M+OAc)-
【０３７２】
Ｅｔ2Ｏ（４ml）中の（〔３ＲＳ，４ＲＳ〕−４−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニルピロリジン−３−イル）メタノール（２６７mg、０．８９mmol）及びトリエチルアミン（３７２ml、２．６７mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１３７ml、１．７８mmol）を−２０℃でゆっくりと加えた。１５分後、混合物を室温に温め、１M  ＨＣｌ水溶液（０．５ml）を加えた。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、無色の油状物（２６４mg）を得た。ＤＭＦ（２．５ml）及びチオ酢酸カリウム（１２０mg、１．０５mmol）を加え、混合物を１００℃で１時間加熱した。ジクロロメタンを加え、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）に付して、チオ酢酸（３ＲＳ，４ＲＳ）−Ｓ−（４−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニルピロリジン−３−イルメチル）エステル１５１mg（４８％）を明黄色の固体として得た。MS:416 (M+OAc)-
【０３７３】
Ｅｔ2Ｏ（６ml）中のＬｉＡｌＨ4（０．２３mmol、ＴＨＦ中１M）の溶液に、Ｅｔ2Ｏ中のチオ酢酸（３ＲＳ，４ＲＳ）−Ｓ−（４−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニルピロリジン−３−イルメチル）エステル（７５．５mg、０．２１mmol）の懸濁液を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、２時間還流した。室温に冷却した後、水及び１M  ＨＣｌ水溶液を加えた。有機相を乾燥させ、蒸発させて、〔（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニルピロリジン−３−イル〕メタンチオール６３mg（９５％）を無色の油状物として得た。MS:333 (M+NH4)+
【０３７４】
ＴＨＦ（１０ml）中の（〔３ＲＳ，４ＲＳ〕−４−ヒドロキシメチル−１−メタンスルホニルピロリジン−３−イル）メタノール（３１６mg、１．５１mmol）、塩化トシル（２８８mg、１．５１mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１０mg）及びトリエチルアミン（１５３mg、１．５１mmol）の溶液を室温で一晩撹拌した。ジクロロメタン及び１M  ＨＣｌ水溶液を加えた。有機層を分離させた。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、粗トシラートを無色の油状物として得た。
【０３７５】
ＤＭＦ（３ml）中のトリフェニルメタンチオール（６３９mg、２．２６mmol）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（２２０mg、１．９６mmol）を０℃で加え、２０分間撹拌した。ＤＭＦ中の粗トシラートの溶液を加え、室温で３時間撹拌した。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン→ジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ９５：５）に付して、〔（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルメチルピロリジン−３−イル〕メタノール２３６mg（３３％）を無色の泡状物として得た。MS:526 (M+OAc)-
【０３７６】
同様にして、（３ＲＳ，４ＲＳ）−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルメチルピロリジン−３−イル〕メタノールを、（３ＲＳ，４ＲＳ）−〔４−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−イル〕メタノールから無色の泡状物として得た（５５％）。MS:602 (M+Na)+
【０３７７】
ＴＨＦ（１５ml）中の〔（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−メタンスルホニル−４−トリチルスルファニルメチルピロリジン−３−イル〕メタノール（１０６mg、０．２２６mmol）の溶液に、トリエチルアミン（４７ml、０．３４mmol）及びメタンスルホニルクロリド（２６ml、０．３４mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間、室温で１時間撹拌した。水及び１M  ＨＣｌ水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗メシラートを無色の油状物として得た。
【０３７８】
ＤＭＦ（１ml）中の６０％ＮａＨ（１４mg、０．３３９mmol）の懸濁液に、フェノール（４３mg、０．４５２mmol）を加え、１５分間撹拌した。ＤＭＦ中の粗メシラートの溶液を加え、混合物を８時間撹拌した。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１→１：１）に付して、（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−メタンスルホニル−３−フェノキシメチル−４−トリチルスルファニルメチルピロリジン５２mg（４３％）を無色の泡状物として得た。MS:566 (M+Na)+
【０３７９】
同様にして、
（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−３−フェノキシメチル−４−トリチルスルファニルメチルピロリジンを、（３ＲＳ，４ＲＳ）−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルメチルピロリジン−３−イル〕メタノールから無色の油状物として得た（４３％）。MS:656 (MH+)
【０３８０】
ＤＭＦ（２ml）中の（３ＲＳ，４ＲＳ）−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−トリチルスルファニルメチルピロリジン−３−イル〕メタノール（２００mg、０．３４５mmol）の溶液に、６０％ＮａＨ（１５．２mg、０．３７９mmol）を０℃で加え、１０分間撹拌した。臭化ベンジル（４５μl、０．３７９mmol）を加え、０℃で３０分間、室温で１時間撹拌した。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１→１：１）に付して、（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−３−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルメチルピロリジン１４０mg（６１％）を無色の泡状物として得た。MS:692 (M+Na)+
【０３８１】
トリフルオロ酢酸（１．４ml、１８．４mmol）中の（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−メタンスルホニル−３−フェノキシメチル−４−トリチルスルファニルメチルピロリジン（５０mg、０．０９２mmol）の溶液に、トリエチルシラン（１０７mg、０．９２mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。溶媒を室温で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン→ジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ９８：２）に付して、〔（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−メタンスルホニル−４−フェノキシメチルピロリジン−３−イル〕メタンチオール２７mg（９７％）を無色の油状物として得た。MS:301 (M+)
【０３８２】
同様にして、
（３ＲＳ，４ＲＳ）−〔１−（ナフタレン−２−スルホニル）−４−フェノキシメチルピロリジン−３−イル〕メタンチオールを、（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−３−フェノキシメチル−４−トリチルスルファニルメチルピロリジンから無色の油状物として得た（８８％）。MS:414 (MH+)
（３ＲＳ，４ＲＳ）−〔４−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−イル〕メタンチオールを、（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−３−ベンジルオキシメチル−４−トリチルスルファニルメチルピロリジンから無色の油状物として得た（定量）。 MS:428 (MH+)
【０３８３】
実施例１９：６環エーテル
３−エトキシカルボニル−４−ピペリドン塩酸塩３１．１５ｇ（１５０mmol）の懸濁液をヘキサメチルジシラザン４００mlに懸濁し、還流下、２．５時間加熱（１４０℃）した。溶液を完全に蒸発させ、残渣をＴＨＦ  ４００mlに溶解し、ＴＨＦ  １５０ml中のナフタレン−２−スルホニルクロリド３４ｇ（１５０mmol）で処理した。反応を室温で１６時間撹拌し、蒸発させ、１０％ＮａＣｌ水溶液４００mlで処理し、１０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３×４００ml）で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させ、Ｅｔ2Ｏから５℃で結晶化させて、４−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル５３．１ｇ（９０％）を得た。MS:362 (MH+)
【０３８４】
同様にして、
３−エトキシカルボニル−４−ピペリドン塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、４−ヒドロキシ−１−メタンスルホニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステルを得た。融点：８７〜８８℃、MS:250 (MH+)
【０３８５】
ＭｅＯＨ  １５０ml中の４−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル２８．９ｇ（８０mmol）の懸濁液を室温に冷却し、ＮａＢＨ4  ３．０３ｇ（８０mmol）で少量ずつ処理した。３時間後、反応をＡｃＯＨでｐＨ４に調整し、蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液／ＥｔＯＡｃ（３×）で処理した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて、（３ＲＳ，４ＲＳ）−及び（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの１：１混合物２９．３ｇ（定量）を得た。MS:364 (MH+)
【０３８６】
同様にして、
４−ヒドロキシ−１−メタンスルホニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステルから、（３ＲＳ，４ＲＳ）−及び（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−ヒドロキシ−１−メタンスルホニルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの１：１混合物を得て、それを次の反応に直ちに使用した。
【０３８７】
ＣＨ2Ｃｌ2  ４００ml中の（３ＲＳ，４ＲＳ）−及び（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−ヒドロキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの１：１混合物２３．８ｇ（６５mmol）の溶液を、メタンスルホニルクロリド５．５６ml（７１．５mmol）、ピリジン７．８５ml（９７．５mmol）及びＤＭＡＰ  ７．９４ｇ（６５mmol）により０℃で処理した。反応を室温で２４時間撹拌し、１N  ＨＣｌ水溶液／Ｅｔ2Ｏ（３×）に分配した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させて、（３ＲＳ，４ＲＳ）−及び（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの１：１混合物２８．７５ｇ（定量）を得た。
【０３８８】
４−メトキシベンジルメルカプタン２．７６ml（１７．８３mmol）を、ＤＭＦ  ６０ml中のカリウムtert−ブチラート１．８３ｇ（１６．３５mmol）の溶液に室温でゆっくりと加え、２０分間機械的に撹拌した。次にＤＭＦ  ６０ml中の（３ＲＳ，４ＲＳ）−及び（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−メタンスルホニルオキシ−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの１：１混合物６．５６ｇ（１４．８６mmol）を２０℃でゆっくりと加えた。反応を室温で４５分間撹拌し、冷却した飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液／ＥｔＯＡｃ（３×３００）に分配した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／ＣＨ3ＣＮ  ９７．５：２．５〜９５：５）に付して、（３ＲＳ，４ＲＳ）−及び（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの１：１混合物４．００ｇ（５４％）を得た。MS:500 (MH+)
【０３８９】
同様にして、
（３ＲＳ，４ＲＳ）−及び（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−ヒドロキシ−１−メタンスルホニルピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの１：１混合物から、（３ＲＳ，４ＲＳ）−及び（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−メタンスルホニル−４−メタンスルホニルオキシピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの１：１混合物を介して、（３ＲＳ，４ＲＳ）−及び（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの１：１混合物を得た。MS:388 (MH+)
【０３９０】
ＬＡＨ  １．２ml（１．２mmol、１M  ＴＨＦ溶液）を、ＴＨＦ  １０ml中の５００mg（１．２mmol）の冷却溶液（−２０℃）に５分間かけて加えた。反応を２０分間撹拌し、−７８℃に冷却し、１０％ＫＨＳＯ4水溶液２ml中のシリカゲル０．３ｇ／ＭｇＳＯ4.７Ｈ2Ｏ  ０．３ｇの懸濁液でクエンチした。Ｈ2Ｏ  ０．５mlを加えた後、懸濁液を室温で１０分間撹拌し、濾過し、ＴＨＦで洗浄した。ＴＨＦを蒸発させた後、残渣をＣＨ2Ｃｌ2に取り、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させ、Ｅｔ2Ｏ／ペンタンから沈殿させて、（３ＲＳ，４ＲＳ）−及び（３ＲＳ，４ＳＲ）−〔４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−３−イル〕メタノールの１：１混合物４３０mg（９４％）を得た。MS:458 (MH+)
【０３９１】
同様にして、
（３ＲＳ，４ＲＳ）−及び（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの１：１混合物から、（３ＲＳ，４ＲＳ）−及び（３ＲＳ，４ＳＲ）−〔１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピペリジン−３−イル〕メタノールの１：１混合物を得た。MS:345 (M)
【０３９２】
（３ＲＳ，４ＲＳ）−及び（３ＲＳ，４ＳＲ）−〔４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−３−イル〕メタノール１５０mg（０．３mmol）及び臭化ベンジル０．０３９ml（０．３３mmol）をＤＭＦ  １５mlに溶解し、０℃に冷却し、５５％ＮａＨ  １４．４mg（０．３３mmol）及び触媒量のＮａＩで処理した。反応を一晩温め、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液／ＥｔＯＡｃ（３×）で処理した。有機相を１０％ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／ＣＨ3ＣＮ  ９８：２）に付して、（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−ベンジルオキシメチル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン９０mg（２０％）（1H-NMR、NOEにより立証）、MS:548 (MH+)及び（３ＳＲ，４ＳＲ）−３−ベンジルオキシメチル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン７７mg（１７％）（1H-NMR、NOEにより立証）、MS:548 (MH+)、並びに両方のジアステレオマーの１：１混合物１１０mg（２４％）を得た。
【０３９３】
同様にして、
（３ＲＳ，４ＲＳ）−及び（３ＲＳ，４ＳＲ）−〔１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピペリジン−３−イル〕メタノールの１：１混合物から、（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピペリジン、MS:435 (M)及び
（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピペリジン、MS:435 (M)を得た。
【０３９４】
方法１：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−ベンジルオキシメチル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン８４mg（０．１５３mmol）をＴＦＡ  ２mlに溶解し、トリエチルシラン０．２４４ml（１．５３mmol）により０℃で処理した。０℃で２時間及び室温で１８時間後、混合物を蒸発させ、Ｅｔ2Ｏ／ペンタンから沈殿させることにより精製して、（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−ベンジルオキシメチル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−４−チオール４０mg（６１％）を得た。MS:427 (M)
【０３９５】
同様にして、
（３ＳＲ，４ＳＲ）−３−ベンジルオキシメチル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジンから、（３ＳＲ，４ＳＲ）−３−ベンジルオキシメチル−１−(ナフタレン−２−スルホニル）ピペリジン−４−チオールを得た。MS:428 (MH+)
（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピペリジンから、（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニルピペリジン−４−チオールを得た。MS:316 (MH+)
（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニル−４−（４−メトキシベンジルスルファニル）ピペリジンから、（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニルピペリジン−４−チオールを得た。MS:316 (MH+)
【０３９６】
実施例２０：tert−チオールの合成
オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルを、ＢＯＣ−Ｈｙｐ−ＯＨから文献 [Baldwin, Jack E.; Field, Robert A.; Lawrence, Christopher C.; Merritt, Kristen D.; Schofield, Christopher J.; Tetrahedron Lett.; 34; 1993; 7489-7492; and Herdewijn, Piet; Claes, Paul J.; Vanderhaeghe, Hubert; Can.J.Chem.; 60; 1982; 2903-2907;] の手順に従って調製した。
【０３９７】
ＴＨＦ  １．５Ｌ中の３７ｇ（７７７mmol、鉱油中５０％ＮａＨ，４当量）及びメチルトリフェニルホスホニウムブロミド２７７．６ｇ（７７７mmol、４当量）を５０℃で４時間撹拌して予め調製したメチレントリフェニルホスホランの溶液に、３００ml中の（２Ｓ）−４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４４．５ｇ（１９４mmol、１当量）を室温で３０分間かけて加えた。懸濁液を５０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、懸濁液を５％ＮａＨＣＯ3溶液に加え、エーテルで洗浄し、無機相を酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。（２Ｓ）−４−メチレンピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３２．１ｇ（７２％）を白色の固体として単離した。
【０３９８】
ＴＨＦ  ８０ml中の（２Ｓ）−４−メチレンピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル１４．７ｇ（６４．７mmol）に、Ｎ−メチルモルホリン７．１３ml（６４．７mmol、１．０当量）及びクロロギ酸イソブチル８．５ml（６４．０mmol、１．０当量）を−５℃で加え、溶液をその温度で１．５時間撹拌した。混合物を濾過し、水３０ml中のＮａＢＨ4  ３．７ｇ（９７．８mmol、１．５当量）の懸濁液に０℃で２５分間かけて加えた。反応を０℃で２時間、室温で一晩撹拌した。エーテルを加え、層を分離し、無機層をエーテル及びＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−メチレンピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル９．３ｇ（６８％）を明褐色の油状物として得た。MS:182 (M-CH2OH)
【０３９９】
ＴＨＦ  ９５０ml中の（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−４−メチレンピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル９．６ｇ（４５mmol）及び２，４，５−トリフルオロベンジルブロミド２５ｇ(１１．２５mmol、２．５当量）に、ＮａＨ  ３．２ｇ（７３．１mmol、鉱油中５０％、１．６当量）を０℃で３０分間かけて加えた。反応を一晩かけて室温に温め、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃの冷却混合物に加え、相を分離し、無機相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブランで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）−４−メチレン−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル５．４ｇ（３４％）を黄色の油状物、MS: 358 (MH+) として得て、出発材料１．７ｇ（１３％）を回収した。
【０４００】
ＣＨ2Ｃｌ2  １６０ml中の（２Ｓ）−４−メチレン−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル３．７ｇ（１０．４mmol）に、３−クロロペルオキシ安息香酸５．１ｇ（２０．８mmol、２当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液を加え、反応を１．５時間撹拌した。相を分離し、無機相をエーテルで抽出した。有機相を１M  ＮａＯＨ及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物３．９ｇを（３Ｒ，６Ｓ）−及び（３Ｓ，６Ｓ）−６−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−１−オキサ−５−アザスピロ〔２．４〕ヘプタン−５−カルボン酸tert−ブチルの混合物として得た。MS:374 (MH+)
【０４０１】
（３Ｒ，６Ｓ）−及び（３Ｓ，６Ｓ）−６−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−１−オキサ−５−アザスピロ〔２．４〕ヘプタン−５−カルボン酸tert−ブチルの粗混合物３．９ｇ（１０．４mmol）をＥｔＯＨ  ２０mlに溶解し、Ｈ2Ｏ  ２ml中のロダン化カリウム２．０７ｇ（２０．８mmol、２当量）により室温で１６時間処理した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｒ，６Ｓ）−及び（３Ｓ，６Ｓ）−６−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）−１−チア−５−アザスピロ〔２．４〕ヘプタン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物１．８４ｇ（４５％、２工程）を比率５：１で得た。MS:390 (MH+)
【０４０２】
ＴＨＦ  ３ml中の７０mg（０．１８mmol）（主要なジアステレオマー）に、ＴＨＦ中の１Mトリエチル水素化ホウ素リチウム１．０８ml（１．０８mmol、１０当量）を加えた。１時間後、反応を、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えて停止させ、温度を室温に上昇させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
【０４０３】
材料をトリフルオロエタノール５．７ml及びＣＨ2Ｃｌ2  ３．８mlに溶解し、トリ−ｎ−ブチルホスフィン４４．３μl（０．１７mmol）及びＨ2Ｏ  １９μlにより０℃で処理した。溶液を４５分間撹拌し、濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−４−メチル−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２３mg（３３％、２工程）を黄色の油状物として得た。MS:392 (MH+)
【０４０４】
同様にして、下記の化合物を微量のジアステレオマーから調製した：（２Ｓ，４Ｓ）−４−メルカプト−４−メチル−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、無色の油状物、MS: 392 (MH+)。
【０４０５】
実施例２１．ａ：Ｓ−アセチル及びベンゾイル化合物
ピリジン１３０ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−イルエステル１０ｇ（２１．９６mmol）の溶液を、塩化アセチル３．１２ml（４３．９２mmol）により０℃で処理し、室温で６時間撹拌した。反応を氷水に注ぎ、Ｅｔ2Ｏ（３×）で抽出した。有機相を１N  ＨＣｌ水溶液及び１０％ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／Ｅｔ2Ｏ  ９９．５：０．５〜９８：２）に付して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−イルエステル９．９４ｇ（９１％）を得た。MS:498 (MH+)
【０４０６】
同様にして、
（３Ｒ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニルピロリジン−３−チオールから、チオ酢酸（３Ｒ，５Ｓ）−Ｓ−（５−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニルピロリジン−３−イル）エステルを得た。融点：７９〜８０℃、MS:344 (MH+)
（３Ｒ，５Ｓ）−１−メタンスルホニル−５−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−３−チオールから、チオ酢酸（３Ｒ，５Ｓ）−Ｓ−〔１−メタンスルホニル−５−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−３−イル〕エステルを得た。MS:398 (MH+)
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸２−メトキシカルボニルフェニルエステルから、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸２−メトキシカルボニルフェニルエステルを得た。MS: 498 (MH+)
４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホン酸ブチルアミドから、（３Ｒ，５Ｓ）−チオ酢酸Ｓ−〔１−ブチルスルファモイル−５−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−３−イル〕エステルを得た。MS:455 (MH+)
（２Ｓ，４Ｒ）−１−〔４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−イル〕−３−メチルブタン−１−オンから、（５Ｓ，３Ｒ）−チオ酢酸Ｓ−〔１−（３−メチルブチリル）−５−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−３−イル〕エステルを得た。MS:404 (MH+)
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−イルエステル及び塩化ベンゾイルから、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゾイルスルファニル−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−イルを得た。MS: 560 (MH+)
【０４０７】
実施例２１．ｂ：Ｓ−アセチル及びベンゾイル化合物
ＣＨ2Ｃｌ2  １５ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル５３４．１mg（０．８８９mmol）を、ｉＰｒ2ＮＥｔ  １８０μl（１．０８mmol、１．２７当量）及び塩化アセチル８０μl（１．０８mmol、１．２当量）により０℃で処理した。４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）ピリジン（ポリマー支持）７０mg（０．１１mmol、０．１２当量）を加え、混合物を１時間振とうし、その後、ポリスチレンジビニルベンゼン支持トリス（２−アミノエチル）アミン〔Polymer-Supported Quenching Reagents for Parallel Purification. Booth, R. John; Hodges, John C, J. Am. Chem. Soc. (1997), 119(21), 4882-4886に従って合成〕２２０mg（２．０mmol/g、０．４４mmol）を加えた。
【０４０８】
１時間後、ＴＦＡ  ７００μl（８．９mmol、１０当量）を混合物に注意深く加え、１時間後、更にＴＦＡ  ７００μl（８．９mmol、１０当量）を加え、反応混合物を３時間振とうし、ｉＰｒ2Ｎｅｔ  ３．３ml（２０mmol）、続いて４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）ピリジン（ポリマー支持）７０mg（０．１１mmol、０．１２当量）及びクロロギ酸ｎ−ブチル１５０μl（１．１６mmol、１．３当量）で注意深く処理した。４５分後、混合物を濾過し、樹脂を十分に洗浄した。有機相に飽和ＮａＨＣＯ3溶液を加え、層を分離し、無機層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：３のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、〔２Ｓ，４Ｒ〕−２−｛〔アセチル−（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕メチル｝−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル３３０mg（５７％、３工程）を明黄色の油状物として得て、それをＣＨ2Ｃｌ2  １０mlに溶解し、ＴＦＡ  ４００μl（５．２mmol、１０当量）及びトリイソプロピルシラン１．１ml（５．２mmol、１０当量）により０℃で３０分間、室温で１時間処理した。溶液をＮａＨＣＯ3飽和溶液に加え、無機相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：1を用いるカラムクロマトグラフィーに付して、〔２Ｓ，４Ｒ〕−２−｛〔アセチル（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕メチル｝−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル１５６．５mg（７５％）を明黄色の油状物として得た。MS: 401 (MH+)
【０４０９】
同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及びクロロギ酸ベンジルから下記の化合物を調製した：
（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔〔ベンジルオキシカルボニル（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステルを無色の油状物として、MS: 493 (MH+)；
（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔〔ベンジルオキシカルボニル（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕メチル〕−４−トリチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを介して無色の油状物として、MS: 735 (MH+)。
【０４１０】
ピリジン３ml中の〔２Ｓ，４Ｒ〕−２−｛〔アセチル（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕メチル｝−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル１３０mg（０．３２５mmol）を、塩化アセチル１２０μl（１．６８mmol、５．１当量）により０℃で処理した。得られた懸濁液をＣＨ2Ｃｌ2  ８mlで希釈し、混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮し、油状物をＥｔＯＡｃ／１M  ＨＣｌに再溶解した。無機相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機相を１M  ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：1を溶離剤として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、〔２Ｓ，４Ｒ〕−２−｛〔アセチル（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕メチル｝−４−アセチルスルファニルピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル１１８．２mg（８２％）を明黄色の油状物として得た。MS: 443 (MH+)
【０４１１】
同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−２−｛〔ベンジルオキシカルボニル（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕メチル｝−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステルから、塩化アセチル又は塩化ベンゾイルを用いて、下記の化合を調製した：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−２−｛〔ベンジルオキシカルボニル（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステルを無色の油状物として、MS: 535 (MH+)；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゾイルスルファニル−２−｛〔ベンジルオキシカルボニル（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステルを無色の油状物として、MS: 597 (MH+)。
【０４１２】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−２−｛〔ベンジルオキシカルボニル（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕メチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル５０mg（０．０９mmol）を、酢酸中の３３％ＨＢｒ  １３０μlに溶解し、０℃で３０分間、室温で１時間撹拌した。溶液をエーテルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液に注意深く注いだ。無機層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーに付して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステルを無色の油状物として得た。MS: 401 (MH+)
【０４１３】
同様にして、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゾイルスルファニル−２−〔〔ベンジルオキシカルボニル（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕メチル〕ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステルから下記の化合を調製し、臭化水素酸塩として単離した：
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンゾイルスルファニル−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル臭化水素酸塩を明褐色の固体として、MS: 463 (MH+)。
【０４１４】
実施例２２ａ：Ｓ−Ｃｙｓ−化合物
（３Ｒ，５Ｓ）−１−メタンスルホニル−５−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−３−チオール（１００mg、０．２８mmol）及びＢｏｃ−Ｃｙｓ（Ｎｐｙｓ）−ＯＨ（１０５mg、０．２８mmol）を、アルゴン脱ガスＤＭＦ（無水、３ml）に溶解し、脱ガス０．１Mリン酸緩衝剤（ｐＨ６．２、２ml）を加えた。反応混合物をアルゴン下、２時間電磁的に撹拌した。酢酸エチル（３０ml）、水（２０ml）を加え、有機相を水（３×２０ml）で洗浄し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。油状物を４M  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（５ml）に０．５時間溶解した。ジエチルエーテル（３０ml）を加え、沈殿した生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。分取ＨＰＬＣにより精製し、続いて目的画分をプールし、凍結乾燥して、（Ｒ）−２−アミノ−３−〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−メタンスルホニル−５−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−３−イルジスルファニル〕プロピオン酸ＴＦＡ塩（１４８mg）を得た。MS:473 (MH-)
【０４１５】
同様にして、（３Ｒ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニルピロリジン−３−チオールから、下記の化合物を調製した：（Ｒ）−２−アミノ−３−〔（３Ｒ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニルピロリジン−３−イルジスルファニル〕プロピオン酸ＴＦＡ塩、MS:419 (MH-)。
【０４１６】
実施例２２ｂ：Ｎ−アセチル−Ｓ−Ｃｙｓ−化合物
（３Ｒ，５Ｓ）−１−メタンスルホニル−５−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−３−チオール（１００mg、０．２８mmol）及びＡｃ−Ｃｙｓ（Ｎｐｙｓ）−ＯＨ（８９mg、０．２８mmol）を、アルゴン脱ガスＤＭＦ（無水、２ml）に溶解し、脱ガス０．１Mリン酸緩衝剤（ｐＨ６．２、２ml）を加えた。反応混合物をアルゴン下、２時間電磁的に撹拌した。上記（実施例２２ａ）と同様に反応させて、（Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−〔（３Ｒ，５Ｓ）−１−メタンスルホニル−５−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−３−イルジスルファニル〕プロピオン酸（１３５mg）を得た。MS:515 (MH-)
【０４１７】
同様にして、（３Ｒ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニルピロリジン−３−チオールから、下記の化合物を調製した：  （Ｒ）−２−アセチルアミノ〔（３Ｒ，５Ｓ）ベンジルオキシメチル−１−メタンスルホニルピロリジン−３−イルジスルファニル〕プロピオン酸、MS:463 (MH+)。
【０４１８】
実施例Ａ
下記の成分を含有する錠剤は常法により製造できた。
【０４１９】
【表１０】
0003983663.tif 000040
【０４２０】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセルは常法により製造できた。
【０４２１】
【表１１】
0003983663.tif 000041
【０４２２】
実施例Ｃ
注射用液剤は下記の組成を有することができた。
【０４２３】
【表１２】
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【０４２４】
実施例Ｄ
式（Ｉ）の化合物５００mgを、Myglyol 812  ３．５ml及びベンジルアルコール０．０８ｇに懸濁した。この懸濁液を、投薬弁を有する容器に充填した。５ｇのFreon 12を圧力下、弁を通して容器に充填した。振とうしてFreonをMyglyol・ベンジルアルコール混合物に溶解した。このスプレー容器は、個別に適用できる約１００回分の一回量を含有する。