(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
バラ科ビワ、バラ科モモ、クロウメモドキ科ナツメ、スイカズラ科セイヨウニワトコおよびキク科ヤグルマギクから選ばれるいずれかの植物エッセンスからなる真皮コラーゲン線維束正常化剤であって、エッセンスがアルコール可溶成分のうち低極性画分である、前記真皮コラーゲン線維束正常化剤。
【請求項２】
エッセンスがビワの葉の抽出物、モモの葉の抽出物、ナツメの実の抽出物、セイヨウニワトコの花の抽出物またはヤグルマギクの花の抽出物である、請求項１に記載の真皮コラーゲン線維束正常化剤。
【請求項３】
請求項１または２に記載の真皮コラーゲン線維束正常化剤から選ばれる１種または２種以上を有効成分として含有する真皮コラーゲン線維束異常を正常化する皮膚外用剤。
【請求項４】
真皮コラーゲン線維束異常が、光によるシワの異常形成、フィブローシスまたはケロイドである、請求項３に記載の皮膚外用剤。
【請求項５】
化粧料である、請求項３または４に記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、バラ科ビワ、バラ科モモ、クロウメモドキ科ナツメ、スイカズラ科セイヨウニワトコ又はキク科ヤグルマギクのエッセンスからなる真皮コラーゲン線維束改善剤及び当該真皮コラーゲン線維束正常化剤を有効成分として含有する皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
シワは人類にとって、老いの象徴とも言うべき老化現象であって、容貌に及ぼす影響が多いことから、化粧料や皮膚外用医薬の解決すべき課題として長年取り上げられてきた。しかしながら、どの様なメカニズムでシワが形成されるかについては諸説が乱立しており、未だに明らかにされていないのが現状である。従って、シワの形成を抑制したり、形成されたシワをもとのシワの少ない状態に戻す方法はまだ得られていない。シワと同様にフィブローシスや傷跡や火傷跡に形成されるケロイドについてもその形成メカニズムは知られておらず、これらの形成を抑制したり、形成されたこれらの異常を治療したりする方法もまだ知られていなかった。
【０００３】
シワ、フィブローシス、ケロイドの形成と真皮コラーゲン線維束の状態との関係について、何等検討されていなかった。又、これらの間に何らかの関係が存在することも全く示唆されていなかった。
【０００４】
バラ科ビワ、バラ科モモ、クロウメモドキ科ナツメ、スイカズラ科セイヨウニワトコ又はキク科ヤグルマギクのエッセンスが、シワ、フィブローシス、ケロイド等の形成によって生じた真皮コラーゲン線維束の異常を正常化する作用を有していることも全く知られていなかった。従って、これらエッセンスを化粧料や皮膚外用医薬に含有させて真皮コラーゲン線維束の構造を改善させることも全く行われていなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明はこの様な状況下なされたものであり、シワ、フィブローシス、ケロイド等の形成によって生じた真皮コラーゲン線維束の異常を正常化する手段を提供することを課題とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
この様な状況に鑑みて、本発明者等はシワ、フィブローシス、ケロイドの形成メカニズムを求めて鋭意研究を重ねた結果、シワのうち光照射によって生じたシワが、真皮コラーゲン線維束の異常をメカニズムにしていることを見いだした。更に検討を重ねた結果、フィブローシスや火傷や傷の治癒時に生じるケロイド形成時にも真皮コラーゲン線維束の異常をメカニズムとしていることを見いだした。この真皮コラーゲン線維束の異常を正常化させる薬剤を求めて更に研究を重ねた結果、バラ科ビワ、バラ科モモ、クロウメモドキ科ナツメ、スイカズラ科セイヨウニワトコ又はキク科ヤグルマギクのエッセンスにその様な作用を見いだし発明を完成させるに至った。以下、本発明について実施の形態を中心に詳細に説明する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
（１）シワの形成と真皮コラーゲン線維束の構造との関係
シワの形成と真皮コラーゲン線維束の構造との関係を、マウス光照射モデルを用いて説明する。この実験例から真皮コラーゲン線維束の構造の乱れが光照射によるシワの形成のメカニズムであることが判る。又、これと同様にフィブローシスやケロイドにも真皮コラーゲン線維束の構造の乱れが認められており、これがメカニズムであることが示唆されている。
【０００８】
＜実験例＞
光老化モデルでの皮膚の状態の変化の検討
ヘアレスマウス（Ｓｋｈ：ＨＲ−１、雌性、８週齢）に紫外線Ｂ（東芝ＳＥランプ、６０ｍＪ／ｃｍ2）を連日照射し、照射開始後２、５、１０週間に皮膚及び皮膚表面形態レプリカを採取した。採取皮膚はＮａＯＨ法によりコラーゲン線維束構造を走査電子顕微鏡により観察した。図１に倍率５０倍での皮膚表面形態（Ａ：非照射コントロール、Ｂ：照射２週間、Ｃ：照射５週間、Ｄ：照射１０週間）、図２に倍率５０倍での真皮表面形態（Ｅ：非照射コントロール、Ｆ：照射２週間、Ｇ：照射５週間、Ｈ：照射１０週間）、図３に倍率５００倍での真皮コラーゲンの線維束の構造（Ｉ：非照射コントロール、Ｊ：照射２週間、Ｋ：照射５週間、Ｌ：照射１０週間）、図４に倍率２５００倍での真皮コラーゲンの線維束の構造（Ｍ：非照射コントロール、Ｎ：照射２週間、Ｏ：照射５週間、Ｐ：照射１０週間）を示す。これらの図より、しわが形成される際、それに対応するように真皮の表面にも溝が形成されており、皮膚表面の形態の変化は真皮の表面の形態の変化対応していること、更に真皮表面の変化は真皮に於けるコラーゲン線維束の構造の変化、即ち、線維束が明確でなくなる等の線維束の秩序の低下を反映していることが判る。ここで、図４の顕微鏡像を次の判定基準でスコアーを付した。即ち、スコアー０：観察領域全域で線維束構造が認められない、スコアー１：過半領域で線維束構造の崩壊又は異常構造への変移が認められる、スコアー２：一部に線維束構造の崩壊又は変性が認められるが、全体的にはほぼ正常な構造が認められる、スコアー３：全面に亘り正常な線維束構造が認められ、崩壊・変性はほぼ認められないの基準である。この結果を図５に示す。又、皮膚表面の構造について、レプリカへの入射角２０度でのキセノンランプによる光照射を行い出来たシワの陰影を画像解析により定量し、シワの生成量とした。この測定結果を図６に示す。このシワ量とスコアー値の平均との相関係数を算出したところ、０．９１であり、シワの形成と真皮コラーゲン線維束の乱れ（秩序）の間に強い関係があり、真皮コラーゲン線維束の乱れがシワ形成のメカニズムであることがわかる。
【０００９】
（２）本発明の真皮コラーゲン線維束正常化剤
本発明の真皮コラーゲン線維束正常化剤はバラ科ビワ、バラ科モモ、クロウメモドキ科ナツメ、スイカズラ科セイヨウニワトコ又はキク科ヤグルマギクのエッセンスからなる。ここで、本発明で言うエッセンスとは、植物体全草又は一部のそれ自身、植物体を、乾燥、細切、粉砕した加工物、植物体又はその加工物を水、アルコール、エーテル、ハロゲン化炭化水素、有機酸エステル、ケトン、炭化水素又はこれらから選ばれる１種乃至は２種以上の混合物からなる溶媒等で抽出した抽出物、抽出物から溶媒を除去した抽出濃縮物、抽出物又は抽出濃縮物を分液、カラム精製した分画精製物等の総称を意味する。本発明のエッセンスとしては、アルコール抽出物とその分画精製物が好ましく、中でもアルコール抽出物の低極性部分を取り出したものが特に好ましい。この様な抽出物は、植物体又はその加工物を１〜１０倍量のアルコールで抽出し、この抽出物に少量の水を加え析出させ、その析出物を濾取したりすれば良い。ここで、本発明で用いることのできるアルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、ブタノール、１，３−ブタンジオール、ポルエチレングリコール等が好ましく例示でき、取り分けエタノールが好ましい。抽出の方法は植物体又はその加工物にアルコールを１〜１０倍量加え、室温であれば数日、沸点付近の温度であれば数時間浸漬しておけばよい。又、バラ科ビワ、バラ科モモ、クロウメモドキ科ナツメ、スイカズラ科セイヨウニワトコ又はキク科ヤグルマギクのエッセンスとしては、ビワの葉の抽出物、モモの葉の抽出物、ナツメの実の抽出物、セイヨウニワトコの花の抽出物又はヤグルマギクの花の抽出物が特に好ましい。
【００１０】
（３）本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤は上記真皮コラーゲン線維束正常化剤から選ばれる１種乃至は２種以上を含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤における真皮コラーゲン線維束正常化剤の好ましい含有量は、０．０１〜１０重量％であり、より好ましくは０．０５〜５重量％であり、更に好ましくは０．１〜５重量％である。本発明の皮膚外用剤にはこれら真皮コラーゲン線維束正常化剤以外に、通常皮膚外用剤で用いられる任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、ワセリンやマイクロクリスタリンワックス等のような炭化水素類、ホホバ油やゲイロウ等のエステル類、牛脂、オリーブ油等のトリグリセライド類、セタノール、オレイルアルコール等の高級アルコール類、ステアリン酸、オレイン酸等の脂肪酸、グリセリンや１，３−ブタンジオール等の多価アルコール類、非イオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、エタノール、カーボポール等の増粘剤、防腐剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤、色素、粉体類等が例示できる。本発明の皮膚外用剤は真皮コラーゲン線維束の異常を伴う疾患に対して好適に適用されることを特徴とする。真皮コラーゲン線維束の異常を伴う疾患としては、例えば、シワの異常形成、フィブローシス、火傷や創傷治癒時のケロイド形成等が好ましく挙げられ、中でもシワの異常形成への適用が好ましく、シワの異常形成の中では光の長期照射に起因するシワの異常形成への適用が特に好ましい。本発明の皮膚外用剤は、そのコラーゲン線維束の正常化作用の程度に応じて、医薬品としても化粧料としても使用することが出来る。作用を少なくするには含有させる真皮コラーゲン線維束改善剤の含有量を下げれば良く、化粧料に好ましい本発明の真皮コラーゲン線維束改善剤の含有量は０．００１〜５重量％であり、更に好ましくは０．００３〜３重量％である。特にシワの異常形成に対して投与する場合は、作用の少ない化粧料として長期間投与するのが好ましい。本発明の皮膚外用剤は既に生じた真皮コラーゲン線維束の異常を正常化する治療作用のみならず、真皮コラーゲン線維束が異常化をすることを妨げる予防作用、真皮コラーゲン線維束の異常が更に悪化するのを防ぐ治療的予防作用を有する。本発明の皮膚外用剤の取りうる剤形としては、ローション剤、ゲル製剤、乳液、クリーム、軟膏等通常皮膚外用剤で使用されている剤形であれば特段の限定無く適用できる。これらは通常知られている方法に従って製造できる。
【００１１】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明について詳細に説明するが、本発明がこれら実施例にのみ限定を受けるものではないことは言うまでもない。
【００１２】
＜実施例１＞
ビワの葉１Ｋｇに１０ｌのエタノールを加え２時間リフラックスさせ、濾過し濾液を取り、これを減圧濃縮し真皮コラーゲン線維束改善剤１を８４ｇ得た。真皮コラーゲン線維束改善剤１の５０ｇを３００ｍｌのエタノールに溶解させ、これを水１００ｍｌに一気に加え析出した沈殿を濾取し１ｇの真皮コラーゲン線維束改善剤２を得た。真皮コラーゲン線維束改善剤１の５０ｇを５００ｍｌのノルマルブタノールに溶解させ、５００ｍｌの水を加え液液抽出し、ブタノール相を取った。この作業を３回繰り返し、ブタノール相を合わせて減圧濃縮し真皮コラーゲン線維束改善剤３を１９ｇ得た。
【００１３】
＜実施例２＞
モモの葉１Ｋｇに１０ｌのエタノールを加え２時間リフラックスさせ、濾過し濾液を取り、これを水３ｌに一気に加え析出した沈殿を濾取し２３ｇの真皮コラーゲン線維束改善剤４を得た。
【００１４】
＜実施例３＞
ナツメの実１Ｋｇに１０ｌのエタノールを加え２時間リフラックスさせ、濾過し濾液を取り、これを水３ｌに一気に加え析出した沈殿を濾取し３８ｇの真皮コラーゲン線維束改善剤５を得た。
【００１５】
＜実施例４＞
セイヨウニワトコの花１Ｋｇに１０ｌのエタノールを加え２時間リフラックスさせ、濾過し濾液を取り、これを水３ｌに一気に加え析出した沈殿を濾取し１９ｇの真皮コラーゲン線維束改善剤６を得た。
【００１６】
＜実施例５＞
ヤグルマギク１Ｋｇに１０ｌのエタノールを加え２時間リフラックスさせ、濾過し濾液を取り、これを水３ｌに一気に加え析出した沈殿を濾取し１２ｇの真皮コラーゲン線維束改善剤７を得た。
【００１７】
＜実施例６〜１１＞
実施例１〜５の真皮コラーゲン線維束改善剤１〜６を用いて、表１に示す処方に従ってローション剤１〜６を作成した。即ち、処方成分を室温で攪拌可溶化しローション剤１〜６を得た。尚、数値は重量部を表す。
【００１８】
【表１】
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【００１９】
＜実施例１２＞
上記の動物モデル例を用い、光照射により生じたシワ等の皮膚の悪化状態の変化が本発明の皮膚外用剤であるローション１〜６によりどの様に変化するかを調べた。上記の光照射ヘアレスマウス（Ｓｋｈ：ＨＲ−１、雌性、８週齢）を用い、第１〜６群はローション剤１〜６を、第７群は対照群としエタノールのみをそれぞれ０．０５ｍｌづつ８週間連日投与した。この動物の皮膚を上記と同様に処理し、コラーゲン線維束構造を観察した。これよりコラーゲン線維束スコアー値を算出し、対照群のスコアー値で除し、皮膚状態の改善値を算出した。コラーゲン線維束スコアー値と皮膚状態の改善値を表２に示す。この表より本発明の皮膚外用剤であるローション剤１〜６が真皮コラーゲン線維束構造を著しく改善していることが判る。
【００２０】
【表２】
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【００２１】
＜実施例１３〜１５＞
下記の表３に示す処方に従ってクリームを作成した。即ち、ロを混練りし、イで希釈した後、８０℃に温調し、これに予め８０℃に温調したハを徐々に加え乳化し、攪拌冷却しクリームを得た。これを上記の光老化スクリーニング法に従って評価したところ、真皮コラーゲン線維束構造の改善値は表３に示す値となった。これらのクリームをシワに悩むパネラー１群２０名に２ヶ月間使用し、シワの状況をアンケートで調査した。これらの結果も表３に併せて記す。この結果より本発明の皮膚外用剤はコラーゲン線維束を正常化する作用に優れることが判る。尚、処方の数値は重量部を表す。
【００２２】
【表３】
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【００２３】
＜実施例１６〜１７＞
下記表４の処方に従って軟膏を作成した。即ち処方成分をニーダーで混練りし軟膏を得た。これらは全て電子顕微鏡観察で上記光照射ヘアレスマウスモデルにおいて真皮コラーゲン線維束の正常化作用（改善値１．４程度）を認めた。
【００２４】
【表４】
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【００２５】
【発明の効果】
本発明によれば、シワ、フィブローシス、ケロイド等の形成によって生じた真皮コラーゲン線維束の異常を正常化する手段を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  光老化モデルでの皮膚表面形態の変化を表す図である。
【図２】  光老化モデルでの真皮表面形態の変化を表す図である。
【図３】  光老化モデルでのコラーゲン線維束構造を示す図である。（５００倍）
【図４】  光老化モデルでのコラーゲン線維束構造を示す図である。（２５００倍）
【図５】  光照射による線維束構造スコアーを示す図である。
【図６】光照射によるシワ量を表す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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