(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
生姜または半夏のいずれかの生薬と、柴胡とからなる混合生薬の抽出エキスを有効成分とする腎機能障害改善剤。
【請求項２】
腎機能障害が腎炎、腎不全および／またはネフローゼ症候群である請求項１に記載の腎機能障害改善剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は新規な腎機能障害改善剤に関する。更に詳しくは、生姜または半夏のいずれかの生薬と、柴胡とからなる混合生薬の抽出エキスを有効成分とする腎機能障害改善剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
腎炎などの腎機能障害の薬物療法には、ステロイド剤などの合成医薬品が主として用いられているが、重篤な副作用の発現などの問題点がある。
【０００３】
これに対し、漢方薬は比較的副作用が低いことから、腎炎などの腎機能障害に対しても、例えば小柴胡湯あるいは柴苓湯などが用いられている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者等は腎炎などの腎機能障害に対して有効な、新規な漢方処方の開発を目的として種々検討を加えた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は種々検討した結果、生姜または半夏のいずれかの生薬と、柴胡とからなる混合生薬の抽出エキスを有効成分とする腎機能障害改善剤が、上記の目的に適うことを見いだして本発明を完成させた。
【０００６】
以下、本発明について詳細に説明する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明には、生姜と柴胡とからなる混合生薬の抽出エキスを有効成分とする腎機能障害改善剤、および半夏と柴胡とからなる混合生薬の抽出エキスを有効成分とする腎機能障害改善剤が包含される。なかでも、生姜と柴胡とからなる混合生薬の抽出エキスを有効成分とする腎機能障害改善剤が特に良好である。本発明の腎機能障害改善剤（以下、本発明の薬剤という）は、例えば以下のようにして製造することができ、腎炎、腎不全および／またはネフローゼ症候群などの予防および／または治療に好適に用いることができる。
【０００８】
即ち、まず、生姜または半夏のいずれかの生薬１〜９重量部と、柴胡６〜９重量部とからなる混合生薬に、該混合生薬に対して重量比で５〜２５倍、好ましくは８〜２０倍の水、エタノールなどの水性有機溶剤またはこれらの混合溶剤を加えて通常８０〜１００℃で３０分〜２時間加熱抽出する。
【０００９】
上記において、本発明の薬剤が、生姜と柴胡とからなる混合生薬の抽出エキスを有効成分とする場合には、好ましくは、生姜１〜６重量部と、柴胡６〜７重量部とからなる混合生薬、また、特に好ましくは、生姜１重量部と、柴胡７重量部とからなる混合生薬を上記と同様にして加熱抽出する。
【００１０】
次に、抽出終了後、抽出液を濾過または遠心分離して抽出滓を除去した後、通常の濃縮手段、例えば減圧濃縮により濃縮エキスとするか、あるいは通常の乾燥手段、例えば減圧乾燥、噴霧乾燥もしくは凍結乾燥することにより乾燥エキス末とする。
【００１１】
上記のようにして得られる該混合生薬の濃縮エキスまたは乾燥エキス末を、そのまま本発明の薬剤として用いることもできるが、必要に応じて、賦形剤、崩壊剤などの通常の医薬添加物、例えば、乳糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、トウモロコシでんぷん、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウムおよび／またはステアリン酸マグネシウムなどを加えて常法により、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤または散剤などの固形製剤に製剤化して用いることもできる。
【００１２】
本発明の薬剤の製造原料として用いられる生姜は、ショウガの根茎であり、第十二改正日本薬局方解説書（廣川書店発行、1991年、以下、局方解説書と略記する）、D-447 〜D-450 頁に記載のものが好ましい原料として例示される。
【００１３】
本発明の薬剤の製造原料として用いられる半夏は、カラスビシャクのコルク層を除いた塊茎であり、局方解説書、D-767 〜D-769 頁に記載のものが好ましい原料として例示される。
【００１４】
本発明の薬剤の製造原料として用いられる柴胡は、ミシマサイコまたはその変種の根であり、局方解説書、D-338 〜D-343 頁に記載のものが好ましい原料として例示される。
【００１５】
本発明の薬剤は後記試験例に示す通り、優れた腎機能障害改善作用を有し、また、毒性も低く、急性腎炎、慢性腎炎、慢性糸球体腎炎などの腎炎、腎不全および／またはネフローゼ症候群などの予防および／または治療に有効かつ安全に用いることができる。特に、本発明の薬剤は腎機能障害改善剤として、ネフローゼ症候群などの予防および／または治療に有効かつ安全に用いることができる。
【００１６】
本発明の薬剤は、経口もしくは非経口投与によって患者に使用されるが、通常は経口投与される。投与量は、患者の病態、年齢、体重などによって一定しないが、通常、成人に対して１日当り、乾燥エキス末として０．１ｇ〜１０ｇを１度に、または２〜３回に分けて投与する。
【００１７】
【発明の効果】
本発明の薬剤は以下の試験例に示す通り小柴胡湯あるいは柴苓湯よりも優れた腎機能障害改善作用を有し、また、毒性も低い。
【００１８】
従って、本発明の薬剤は、急性腎炎、慢性腎炎、慢性糸球体腎炎などの腎炎、腎不全および／またはネフローゼ症候群などの予防および／または治療に有効かつ安全に用いることができる。
【００１９】
試験例１
腎機能障害改善作用：
腎機能障害改善作用は、以下のモノクローナル抗体惹起腎病変動物モデルにおける蛋白尿抑制作用を指標にして検討した。
【００２０】
（１）検体
実施例１、２（本発明の薬剤）の各乾燥エキス末と、参考例および比較例１、２の各乾燥エキス末（比較薬剤）。
【００２１】
（２）試験方法
ウイスター(Wistar)系雌ラット（７週令、各群７匹）を用いて、対照群には、生理的食塩液のみを、検体投与群には、生理的食塩液に溶解した検体を、１日１回、５日間連続して腹腔内に投与した。投与６日目に、腎病変惹起モノクローナル抗体 1-22-3(Clin.exp.Immunol.,88,399-404,1992 参照）を静脈内に投与し（500 μg/ラット）、該ラットに腎病変による蛋白尿を惹起させた。該モノクローナル抗体投与後も、対照群には、生理的食塩液のみを、検体投与群には、生理的食塩液に溶解した検体を同様に７日間連投した。また、該モノクローナル抗体投与後、経日的に採尿し、１、３、５および８日目の各群の尿中蛋白量をビューレット(Biuret)法により測定した(Am.J.Clin.Pathol.,10,40-46,1946参照）。
【００２２】
（３）結果
結果を表１に示した。
【表１】
0003935981.tif 000002
【００２３】
表１の結果から、実施例、参考例および比較例を対照群と比較すると蛋白尿が顕著に抑制されていることが分かる。その中でも特に実施例１と２の本発明薬剤は、参考例や比較例の薬剤よりも更に抑制効果が強かった。
【００２４】
試験例２
急性毒性試験：
（１）検体
実施例１、２の乾燥エキス末（本発明の薬剤）。
【００２５】
（２）試験方法と結果
SD系ラット（雌雄各６匹）を用いて、検体1,000mg/kg、2,000mg/kg単回経口投与における急性毒性試験を行った。観察期間（14日）を通じて検体投与群に死亡例はなく、また、一般状態においても検体投与によるものと考えられる異常は認められなかった。その他、体重推移および投与14日後の病理学的検査においても異常は認められなかった。
【００２６】
【実施例】
以下に実施例および比較例を挙げて本発明を更に具体的に説明する。
【００２７】
実施例１
生姜と柴胡とからなる混合生薬乾燥エキス末：
生姜1kg および柴胡7kg よりなる混合生薬に精製水80 lを加えて約100 ℃で1.5 時間加熱抽出した。抽出液を濾過して抽出滓を除去し、減圧濃縮後、凍結乾燥して標記乾燥エキス末0.7kg を得た。
【００２８】
実施例２
半夏と柴胡とからなる混合生薬乾燥エキス末：
半夏5kg および柴胡7kg よりなる混合生薬に精製水120 l を加えて約100 ℃で1.5 時間加熱抽出した。抽出液を濾過して抽出滓を除去し、減圧濃縮後、凍結乾燥して標記乾燥エキス末2.2kg を得た。
【００２９】
参考例
生姜、半夏と柴胡とからなる混合生薬乾燥エキス末：生姜１ｋｇ、半夏５ｋｇおよび柴胡７ｋｇよりなる混合生薬に精製水１３０ｌを加えて約１００℃で１．５時間加熱抽出した。抽出液を濾過して抽出滓を除去し、減圧濃縮後、凍結乾燥して標記乾燥エキス末２．３２ｋｇを得た。
【００３０】
実施例４
生姜と柴胡とからなる混合生薬エキス含有顆粒剤：
生姜と柴胡とからなる混合生薬乾燥エキス末（実施例１参照）0.6kg 、乳糖0.1kg 、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース0.25kgおよびエチルセルロース0.04kgを充分混合し、エタノール0.3kg を加えて練合し、湿式押し出し造粒法により造粒し、乾燥して整粒篩別し、造粒物を得る。この造粒物にステアリン酸マグネシウム0.01kgを加えて混合し、標記顆粒剤を得る。
【００３１】
実施例５
半夏と柴胡とからなる混合生薬エキス含有顆粒剤：
半夏と柴胡とからなる混合生薬乾燥エキス末（実施例２参照）0.6kg 、乳糖0.1kg 、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース0.25kgおよびエチルセルロース0.04kgを充分混合し、エタノール0.3kg を加えて練合し、湿式押し出し造粒法により造粒し、乾燥して整粒篩別し、造粒物を得る。この造粒物にステアリン酸マグネシウム0.01kgを加えて混合し、標記顆粒剤を得る。
【００３２】
実施例６
生姜と柴胡とからなる混合生薬エキス含有細粒剤：
生姜と柴胡とからなる混合生薬乾燥エキス末（実施例１参照）0.8kg 、結晶セルロース0.1kg 、合成ケイ酸アルミニウム0.1kg およびステアリン酸マグネシウム0.02kgを充分混合し、この混合物を圧縮成形機により板状物とした後、オシレータで破砕粒状とし、整粒篩別して標記細粒剤を得る。
【００３３】
実施例７
生姜と柴胡とからなる混合生薬エキス含有錠剤：
生姜と柴胡とからなる混合生薬乾燥エキス末（実施例１参照）0.5kg 、乳糖0.26kg、トウモロコシでんぷん0.06kgおよび合成ケイ酸アルミニウム0.08kgに99%エタノール0.3kg を加え充分混合した後、ハンマーミル型の破砕造粒機にて破砕造粒し、乾燥して造粒物を得る。この造粒物にカルメロースカルシウム0.06kgおよびステアリン酸マグネシウム0.01kgを加えて混合し、この混合物を１錠300mg に打錠して錠剤を得る。次いで、この錠剤にヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２９１０  0.03kgからなる皮膜を施し、標記フィルムコーティング錠を得る。
【００３４】
実施例８
半夏と柴胡とからなる混合生薬エキス含有錠剤：
半夏と柴胡とからなる混合生薬乾燥エキス末（実施例２参照）0.5kg 、乳糖0.26kg、トウモロコシでんぷん0.06kgおよび合成ケイ酸アルミニウム0.08kgに99% エタノール0.3kg を加え充分混合した後、ハンマーミル型の破砕造粒機にて破砕造粒し、乾燥して造粒物を得る。この造粒物にカルメロースカルシウム0.06kgおよびステアリン酸マグネシウム0.01kgを加えて混合し、この混合物を１錠300mg に打錠して錠剤を得る。次いで、この錠剤にヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 0.03kg からなる皮膜を施し、標記フィルムコーティング錠を得る。
【００３５】
実施例９
生姜と柴胡とからなる混合生薬エキス含有カプセル剤：
生姜と柴胡とからなる混合生薬乾燥エキス末（実施例１参照）0.67kg、合成ケイ酸アルミニウム0.04kgおよびステアリン酸マグネシウム0.02kgを充分混合し、この混合物の325mg 宛てをカプセルに充填して標記カプセル剤を得る。
【００３６】
実施例１０
半夏と柴胡とからなる混合生薬エキス含有カプセル剤：
半夏と柴胡とからなる混合生薬乾燥エキス末（実施例２参照）0.67kg、合成ケイ酸アルミニウム0.04kgおよびステアリン酸マグネシウム0.02kgを充分混合し、この混合物の325mg 宛てをカプセルに充填して標記カプセル剤を得る。
【００３７】
比較例１
小柴胡湯乾燥エキス末：
柴胡7kg 、半夏5kg 、黄ごん0.3kg 、大棗0.3kg 、人参0.3kg 、甘草0.2kg および生姜1.0kg からなる混合生薬に精製水130 l を加えて約100 ℃で1.5 時間加熱抽出した。抽出液を濾過して抽出滓を除去し、減圧濃縮後、噴霧乾燥して標記乾燥エキス末を得た。
【００３８】
比較例２
柴苓湯乾燥エキス末：
柴胡5kg 、半夏4kg 、生姜1kg 、黄ごん3kg 、大棗2.5kg 、人参2.5kg 、甘草2kg 、沢瀉5kg 、猪苓3kg 、茯苓3kg 、白朮3kg および桂枝2.5kg からなる混合生薬に精製水365 l を加えて約100 ℃で1.5 時間加熱抽出した。抽出液を濾過して抽出滓を除去し、減圧濃縮後、噴霧乾燥して標記エキス末を得た。