(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
トレチノイントコフェリルを有機溶媒に溶解し、これにカルボキシビニルポリマー及び粒径の９０％以上が８０μｍ以下である低置換ヒドロキシプロピルセルロースを添加して混合した後、有機溶媒を留去し、残留物を粉砕して粉末状、粒状又は顆粒状物を製造することを特徴とする消化性潰瘍治療用製剤の製造方法。
【請求項２】
低置換ヒドロキシプロピルセルロースが、セルロースを構成するブドウ糖の水酸基がヒドロキシプロポキシル基で置換されており、そのブドウ糖１残基あたりのヒドロキシプロポキシル基の置換モル数が０.１１〜０.３９であるヒドロキシプロピルセルロースであることを特徴とする請求項１記載の消化性潰瘍治療用製剤の製造方法。
【請求項３】
トレチノイントコフェリル溶液にカルボキシビニルポリマー及び低置換ヒドロキシプロピルセルロースを添加する工程において、さらにメチルセルロースを添加することを特徴とする請求項１又は２記載の消化性潰瘍治療用製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、トレチノイントコフェリルを効果的に消化管壁へ吸着させることにより、消化性潰瘍を消化管壁より治療するために用いられる、トレチノイントコフェリルを有効成分とする消化性潰瘍治療用製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
α−トコフェロールとレチノイン酸すなわちビタミンＡ酸とのエステルであるトレチノイントコフェリルは本出願人の出願に係る特公昭４９−２６６３２号公報に記載されている公知の化合物であり、またこの化合物は粘膜下組織及び粘膜修復促進作用に基づく消化管潰瘍治療作用を有し、従ってこの化合物を活性成分とする消化管潰瘍治療剤の発明も本出願人の出願に係る特公昭６０−２６７７０号公報に開示されていて公知である。
このトレチノイントコフェリルは上記の様に優れた消化性潰瘍治療作用を有する化合物ではあるが、室温では半固体状又は樹脂状を呈し、また水に対する溶解性は極めて低く、水に対する分散性も悪いためにその取り扱いには困難性を伴うものである。
【０００３】
そこでかかる困難を克服してトレチノイントコフェリルを製剤化するために種々の検討がなされている。
例えば、本出願人等の出願に係る特開平２−４８５２５号公報に開示されたトレチノイントコフェリルと共に高粘性ヒドロキシプロピルセルロースを製剤の全重量を基準にして２〜５０％含有させる製剤化の方法、本出願人等の出願に係る特開平２−３００１２３号公報に開示された軽質無水ケイ酸に吸着させたトレチノイントコフェリルの粉末状組成物と、低置換ヒドロキシプロピルセルロースと、ポリビニルピロリドンとからなる消化性潰瘍治療剤である製剤などが提案されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、特開平２−４８５２５号公報に記載の方法にあっては混合するべき両成分が高粘性物であるため均一な混合物の調製に多くの工程を要するという問題点があり、また特開平２−３００１２３号公報に記載の製剤にあっては、無水ケイ酸の胃粘膜に対する刺激作用と無水ケイ酸の吸着性によってトレチノイントコフェリルが無水ケイ酸の内部に取り込まれて治療効果が十分発揮されないという問題点があった。
【０００５】
そしてトレチノイントコフェリルは消化管経由で人体に投与された場合に消化管から体内に吸収されて作用するのではなく消化管壁表面から潰瘍へ直接作用することが知られている。
従って、トレチノイントコフェリルを効果的に消化管壁へ吸着させることにより、消化性潰瘍を消化管壁表面より有効に治療するための製剤であって、しかも製剤化が容易な新しい製剤の提供が求められていた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
上記した課題を解決するために本発明者等は鋭意研究の結果、トレチノイントコフェリル、カルボキシビニルポリマー、及び特定の粒径の低置換ヒドロキシプロピルセルロースを組み合わせて製剤とした場合に、トレチノイントコフェリルをカルボキシビニルポリマー及び低置換ヒドロキシプロピルセルロースに良好に吸着させることが出来ること、さらにはこのカルボキシビニルポリマー及び低置換ヒドロキシプロピルセルロースを用いることにより、適度の吸水性および良好な消化管壁への吸着性を得ることができる。
そのため、この製剤を投与した場合に長時間にわたって消化管壁にトレチノイントコフェリルを作用させることが出来ること、そしてこの製剤は製剤化が極めて容易であることをを見出して本発明を完成させたのである。
【０００７】
即ち本発明は、トレチノイントコフェリル、カルボキシビニルポリマー及び粒径の９０％以上が８０μｍ以下である低置換ヒドロキシプロピルセルロースを含有する消化性潰瘍治療用製剤に関する。
【０００８】
さらに詳細には本発明は、トレチノイントコフェリルの含有量が０.１〜２０.０重量％、カルボキシビニルポリマーの含有量が３.０〜２０.０重量％及び粒径の９０％以上が８０μｍ以下である低置換ヒドロキシプロピルセルロースの含有量が６０.０〜９７.０重量％である消化性潰瘍治療用製剤に関する。
上記した本発明の消化性潰瘍治療用製剤には、必要によってさらにメチルセルロースを含有させることも出来、１.０〜２０.０重量％の含有量で用いられる。
【０００９】
本発明の製剤に用いられるカルボキシビニルポリマーは、炭化水素の主鎖に規則的にカルボキシル基側鎖を持つアクリル酸重合体であって、乾燥したものを定量するときカルボキシル基を５８.０〜６３.０％含むものである。そして、２０℃における０.２％水酸化ナトリウムで中和したカルボキシビニルポリマーの水溶液の粘度が１５００〜５００００ｃＰの性質を示すものが好ましく用いられる。これらのカルボキシビニルポリマーとしては、「医薬品添加物規格 １９９３」所載の「カルボキシビニルポリマー」が挙げられ、具体的には和光純薬社製「ハイビスワコー１０３(R)」（０.２％水酸化ナトリウム中和液の粘度が９０００〜２２０００ｃPで、粒子の９０％以上が粒径２９７μｍ以下で粒子の６６％以下が粒径１４９μｍ以上の粒度を有するもの）または和光純薬社製「ハイビスワコー１０５(R)」（０.２％水酸化ナトリウム中和液の粘度が３０００〜１００００ｃＰで、粒子の９０％以上が粒径２９７μｍ以下で粒子の６６％以下が粒径１４９μｍ以上の粒度を有するもの）等が用いられる。
【００１０】
本発明の製剤に用いる低置換ヒドロキシプロピルセルロースは、セルロースの低置換ヒドロキシプロピルエーテルであって、セルロース中のブドウ糖１残基当たりヒドロキシプロポキシル基の置換モル数が０.１１〜０.３９であるもの、即ち乾燥したものを定量するときヒドロキシプロポキシル基を５.０〜１６.０％含むものである。そしてその粒子の９０％以上が粒径８０μｍ以下のもの、好ましくは７４μｍ以下のものが用いられる。これらの低置換ヒドロキシプロピルセルロースとしては、「第十二改正日本薬局方」所載の「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」が挙げられ、具体的には信越化学工業社製「Ｌ−ＨＰＣ：ＬＨ−２１(R)」（ヒドロキシプロポキシ基を１０.０〜１３.０％含み、粒子の９０％以上が粒径７４μｍ以下で粒子の１％以下が粒径１０５μｍ以上であるもの）又は信越化学工業社製「Ｌ−ＨＰＣ：ＬＨ−３１(R)」（ヒドロキシプロポキシ基を１０.０〜１３.０％含み、粒子の５０％以上が粒径４４μｍ以下でかつ粒子の９５％以上が粒径７４μｍ以下であるもの）等が用いられる。
【００１１】
この低置換ヒドロキシプロピルセルロースは、前記の特開平２−４８５２５号公報に記載の高粘性ヒドロキシプロピルセルロースとは異なる物質である。すなわち、この高粘性ヒドロキシプロピルセルロースは、セルロース中のブドウ糖１残基あたりヒドロキシプロポキシル基の平均置換モル数が２.０〜４.２であるもの、すなわち、乾燥したものを定量するとき、ヒドロキシプロポキシル基を５３.４〜７７.５％含むものであり、これに水を加えると粘稠性のある液となるのである。これに対し、本発明で使用する低置換ヒドロキシプロピルセルロースに水を加えると、膨潤するが溶けない（２０±５℃で１ｇのを溶解するのに必要な水の量は１００００ml以上必要）のである（第１２改正日本薬局方解説書、廣川書店、1991年参照）。
【００１２】
すなわち、本発明の製剤に用いられる低置換ヒドロキシプロピルセルロースは、特願平２−４８５２５号公報に記載の「２％水溶液」とすることさえも出来ないものであることから、高粘性ヒドロキシプロピルセルロースとは明確に異なる物質であることがわかる。
【００１３】
本発明の製剤に必要によって用いられるメチルセルロースは、セルロースのメチルエーテルであって、セルロース中のブドウ糖１残基当たりメトキシル基の置換モル数が１.７〜２.２であるもの、即ち乾燥したものを定量するときメトキシル基を２６.０〜３３.０％含むものである。これらのメチルセルロースとしては、「第十二改正日本薬局方」所載の「メチルセルロース」が挙げられ、具体的には信越化学工業社製「メトローズＳＭ−１００(R)」又は信越化学工業社製「メトローズＳＭ−４００(R)」等が用いられる。
【００１４】
本発明の製剤において、有効成分のトレチノイントコフェリルの酸化を防ぐために、トコフェロール、アスコルビン酸などの抗酸化剤を配合することが好ましい。これらの抗酸化剤は抗酸化作用を発揮し得る任意の量で配合されるが、製剤の０.１〜２０.Ｏ重量％の量であればよい。
【００１５】
本発明の製剤の製造方法としては、トレチノイントコフェリル及び抗酸化剤を有機溶媒、例えばアセトン、エタノール等に溶解し、これにカルボキシビニルポリマー、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、及び必要に応じてメチルセルロースを加え十分に混合した後、有機溶媒を留去し、残留物を粉砕して粉末状、粒状又は顆粒状物を製造するか、またはカルボキシビニルポリマー、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、及び必要に応じてメチルセルロースを加え、常法に従い顆粒を作り、これに有機溶媒に溶解したトレチノイントコフェリル及び抗酸化剤を噴霧などによって吸着させて粉砕して、粉末状、粒状又は顆粒状物を製造し、これに製剤調製に通常許容される他の成分、例えば着色剤、矯味剤、矯臭剤、ｐＨ調製剤等が加えられ、さらに必要によっては経口投与剤に適した他の賦形剤を加えて、粉末剤、散剤、顆粒剤、錠剤、硬カプセル剤などの経口投与製剤とされる。
【００１６】
本発明の消化性潰瘍治療剤は、トレチノイントコフェリルについて成人に１日当たり５〜５００mg、好ましくは１日当たり２０〜１００mgの範囲の量で投与される。
次に本発明を実施例によってさらに詳細に説明することにする。
【００１７】
【実施例】
0003947244.tif 000002
トレチノイントコフェリル１０.０ｇをアセトン３０mlに溶解し、これにトコフェロール０.２ｇ、カルボキシビニルポリマー５.０ｇ及び低置換ヒドロキシプロピルセルロース７５.０ｇを加えて全体を混合した後、アセトンを留去し、得られた残留物を粉砕して粉末とし、これを処方１とした。
【００１８】
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上記の成分を実施例１と同様に処理して粉末とし、これを処方２とした。
【００１９】
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トレチノイントコフェリル１０.０ｇをアセトン３０mlに溶解し、これにトコフェロール０.２ｇ、カルボキシビニルポリマー５.０ｇ、低置換ヒドロキシプロピルセルロース６５.０ｇ及びメチルセルロース１０.０ｇを加えて全体を混合した後、アセトンを留去し、得られた残留物を粉砕して粉末とし、これを処方３とした。
【００２０】
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トレチノイントコフェリル５０.０ｇをアセトン５００mlに溶解し、これにトコフェロール０.５ｇ及び軽質無水ケイ酸５５.０ｇを加えて全体を混合した後、アセトンを留去し、得られた残留物を粉砕して粉末とした。更にこれに低置換ヒドロキシプロピルセルロース２０.０ｇ、トウモロコシデンプン３６.５ｇ及びポリビニルピロリドン７.０ｇを加え均一に混合した後、乾式造粒して粉砕する。次にトウモロコシデンプン２１.５ｇ及びステアリン酸マグネシウム６.０ｇを加え混合し、これを処方４とした。
【００２１】
試験例（潰瘍治療効果）
ラットに酢酸を投与し胃潰瘍モデルを作成し、本発明の消化性潰瘍治療剤の潰瘍治療効果を検討した。
ラットの胃潰瘍の作製方法は、高木等の方法（Japan J. Pharmacol. 18, 9, 1968）に準じて行った。
すなわち、ＳＤ系ラットを麻酔下に開腹し、胃の漿膜下に１５％酢酸０.０５mlを注入した。
その後、開腹部を縫合し、縫合手術日を０日として、１日から１３日まで、毎日１回、実施例１〜３及び比較例１で得られた処方１〜４をトレチノイントコフェリルとして５０mg／kg／日の用量で経口投与し、これを実験群１〜４とした。また実験群１〜４との比較のために、薬剤無投与群（実験群６）及びアルサルミン（中外製薬社製、商品名：スクラルフェート）を陽性対照として２０００mg／kg／日の用量で経口投与し、これを実験群５とした。
１４日目に開腹し、各実験群の潰瘍面の面積（長径×短径）を測定し、薬剤無投与群（実験群６）の潰瘍面の平均面積を１００としたときに下記式により潰瘍抑制率を求めた。なお、実験群１〜６のそれぞれは１群２０匹のマウスを用いた。
【００２２】
【数１】
0003947244.tif 000006
【００２３】
次に、アルサルミン投与群（実験群５）の潰瘍抑制率を１００とした場合の、実験群１〜４の潰瘍抑制率を算出し、これを相対潰瘍抑制率とした。
この相対潰瘍抑制率の比較で各処方の潰瘍治療効果を評価した。各処方の治癒率を表１に示す。
【００２４】
【表１】
0003947244.tif 000007
【００２５】
以上の結果より、実施例１〜３で得られた処方１〜３は比較例１で得られた処方４に比べ、相対的潰瘍抑制率が格段に向上し、本発明の消化性潰瘍治療剤が従来の処方に比べ、優れていることが分かる。
次に本発明の消化性潰瘍治療剤の製剤例を挙げる。
【００２６】
製剤例１:カプセル剤
処方１の粉末                                     １３５.３ｇ
カルボキシビニルポリマー                             ９.０ｇ
（和光純薬社製：ハイビスワコー １０３）
低置換ヒドロキシプロピルセルロース                 １６.０ｇ
（信越化学工業社製：Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ−３１）
ステアリン酸マグネシウム                             １.５ｇ
上記成分を混合し、混合物を一カプセル中にトレチノイントコフェリルが０.０１５ｇ含まれるようにハードカプセルに封入した。
【００２７】
製剤例２:錠剤
処方１の粉末                                     １３５.３ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                       １１.５ｇ
（日本曹達社製：ＨＰＣ−ＳＳＬ
乾燥したものを定量するとき、ヒドロキシプロポキシル基を
53.4〜77.5％含む。）
アセチルグリセリン脂肪酸エステル                     ２.０ｇ
（イーストマン社製：マイバセット ９−４５）
乳  糖                                             ４３.２ｇ
結晶セルロース                                     ４３.２ｇ
（旭化成社製：アビセル ＰＨ３０１）
カルボキシメチルセルロース                         １２.５ｇ
（五徳薬品社製：ＮＳ−３００）
ステアリン酸マグネシウム                             ２.５ｇ
上記成分を混合し、混合物を打錠機で打錠して一錠中にトレチノイントコフェリルが０.０１５ｇ含まれる錠剤を得た。