(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
0003947238.tif 000024
の化合物。
上記式において、「〜」は化合物がＥ−異性体またはＺ−異性体であることを示し、ｐは１または２であり、
ａ．Ｘは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは式
【化２】
0003947238.tif 000025
（式中、Ｙは水素または低級アルキルであり、そしてｐは１または２である）の基であり；
ｂ．Ａは、式
【化３】
0003947238.tif 000026
の基、式
【化４】
0003947238.tif 000027
（式中、Ｙは水素または低級アルキルであり、そしてｑは１または２である）の基であり；
ｃ．Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素または低級アルキルであるかまたはＲ1およびＲ2はこれらが結合している窒素原子と一緒になって式
【化５】
0003947238.tif 000028
（式中、ＷはＣＨ2、ＯまたはＳであり、ｒは１、２または３であり、ｓは１、２または３である）の基を形成し；そして
ｄ．ｍおよびｎは、２〜６である。
【請求項２】
Ａが式
【化６】
0003947238.tif 000029
の基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
化合物が、
３−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）プロピオフェノン−Ｏ−（２−アミノエチル）オキシム、
３−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−プロパノンＯ−（２−アミノエチル）オキシム、
４′−メトキシ−３−（２−メチル−１−（１Ｈ）−イミダゾリル）プロピオフェノンＯ−（２−アミノエチル）オキシム、
４′−クロロ−３−（２−メチル−１−（１Ｈ）−イミダゾリル）プロピオフェノンＯ−（２−アミノエチル）オキシム、
３−（２−メチル−１−（１Ｈ）−イミダゾリル）プロピオフェノンＯ−（２−アミノエチル）オキシム、
１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−プロパノンＯ−（２−アミノエチル）オキシム、
４−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−フェニル−１−ブタノンＯ−（２−アミノエチル）オキシム、
４−（２−メチル−１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−フェニル−１−ブタノンＯ−（２−アミノエチル）オキシム、
４−（２−メチル−１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−ブタノンＯ−（２−アミノエチル）オキシム、
１−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メチル−１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−ブタノンＯ−（２−アミノエチル）オキシム、
１−（３,４−ジクロロフェニル）−４−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−ブタノンＯ−（２−アミノエチル）オキシム、または
５−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−ペンタノンＯ−（２−アミノエチル）オキシム
である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
化合物が、
３−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１
−プロパノンＯ−（２−アミノエチル）オキシム、
４′−メトキシ−３−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）プロピオフェノンＯ−（２−アミノエチル）オキシムジフマール酸塩、
４′−クロロ−３−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）プロピオフェノンＯ−（２−アミノエチル）オキシム、
１−（４−クロロフェニル）−４−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−ブタノンＯ−（２−アミノエチル）オキシム、
４−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−ブタノンＯ−（２−アミノエチル）オキシム、または
１−（４−フルオロフェニル）−４−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−ブタノンＯ−（２−アミノエチル）オキシム
である請求項２記載の化合物。
【請求項５】
式４
【化７】
0003947238.tif 000030
（式中、Ａ、Ｘ、ｎおよびｐは請求項１において定義した通りである）のフェノンを、式５
Ｈ2ＮＯ(ＣＨ2)mＮＲ1Ｒ2 ５
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびｍは請求項１において定義した通りである）のアミノオキシアルキルアミンと縮合させることからなる請求項１記載の式１の化合物の製法。
【請求項６】
うつ病の治療用の医薬を製造するための請求項１〜４の何れかの項記載の化合物の使用。
【請求項７】
強迫疾患の治療用の医薬を製造するための請求項１〜４の何れかの項記載の化合物の使用。
【請求項８】
請求項１〜４の何れかの項記載の化合物および不活性補助剤からなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、アミノアルキルオキシム、これらの化合物の製法、医薬としてのこれらの化合物の使用および中間体化合物に関するものである。
【０００２】
本発明のアミノアルキルオキシムは、式１
【化１５】
0003947238.tif 000002
を有する化合物、その幾何学的および光学的異性体およびその医薬的に許容し得る塩であって、単独でまたは補助剤と組み合わせてうつ病および強迫疾患の治療に有用である。
【０００３】
上記式において、
ａ．Ｘは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは式
【化１６】
0003947238.tif 000003
（式中、Ｙは水素または低級アルキルでありそしてｐは１または２である）の基であり；
ｂ．Ａは、式
【化１７】
0003947238.tif 000004
の基、式
【化１８】
0003947238.tif 000005
（式中、Ｙは上述した通りであり、そしてｑは１または２である）の基、式
【化１９】
0003947238.tif 000006
〔式中、Ｂは式
【化２０】
0003947238.tif 000007
（式中、Ｘおよびｐは上述した通りである）の基または式
【化２１】
0003947238.tif 000008
（式中、Ｒ3は水素または低級アルキルでありそしてＸおよびｐは上述した通りである）の基でありそしてｒは１、２または３である〕であり；
ｃ．Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素または低級アルキルであるかまたはＲ1およびＲ2はこれらが結合している窒素原子と一緒になって式
【化２２】
0003947238.tif 000009
（式中、ＷはＣＨ2、ＯまたはＳであり、ｒは上述した通りであり、そしてｓは１、２または３である）の基を形成し、そして
ｄ．ｍは２〜６でありそしてｎは０または２〜６である。
【０００４】
本発明のアミノアルキルオキシムの下位概念の化合物は、
ａ．Ａが式
【化２３】
0003947238.tif 000010
の基であり；
ｂ．Ａが式
【化２４】
0003947238.tif 000011
の基であり；そして
ｃ．Ａが、式
【化２５】
0003947238.tif 000012
の基でありそしてＸが
【化２６】
0003947238.tif 000013
である化合物である。
【０００５】
式
【化２７】
0003947238.tif 000014
（式中、Ｙは水素または低級アルキルでありそしてｐは１または２である）の化合物もまた本発明の範囲に包含される。
【０００６】
発明の詳細な説明および特許請求の範囲を通じて使用される“アルキル”なる用語は、不飽和を含有しておらずそして１〜８個の炭素原子を有している直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、１−ヘキシル、３−ヘキシル、４−ヘプチル、２−オクチルなどである。“アルコキシ”なる用語は、エーテル酸素からのその遊離原子価結合を有するエーテル酸素を経て結合したアルキル基からなる一価の置換分を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−ブトキシ、１−ペントキシ、３−ヘキソキシ、４−ヘプトキシ、２−オクトキシなどである。“アルカノール”なる用語は、アルキル基およびヒドロキシ基の組み合わせにより形成された化合物を意味する。アルカノールの例は、メタノール、エタノール、１−および２−プロパノール、２,２−ジメチルエタノール、ヘキサノール、オクタノールなどである。“ハロゲン”なる用語は、弗素、塩素、臭素または沃素の族の１種を意味する。
【０００７】
対称の元素に欠けている本発明の化合物は、光学的対掌体としておよびそのラセミ形態で存在する。光学的対掌体は、例えば塩基性アミノ基の存在により特徴づけられる本発明の化合物および光学的な活性な酸のジアステレオマー塩の分離を包含する標準の光学的分割技術によって相当するラセミ形態から製造することができる、または、光学的に活性なプレカーサーから合成することができる。
【０００８】
式１のアミノアルキルオキシムは、異性体Ｚ−形態およびＥ−形態で存在する。例えば、３−（１Ｈ−イミダゾリル）プロピオフェノン−Ｏ−（２−アミノエチル）オキシムは、以下に示されるように、それぞれＺ−異性形態２およびＥ−異性形態３として存在する。
【０００９】
【化２８】
0003947238.tif 000015
Ｚ−異性体においては、オキシム官能基のアミノアルキルオキシ基およびより大なるプライオリティーの基であるフェニル部分は、互いにシスの関係にありそしてＥ−異性体においては、オキシム官能基のアミノアルキルオキシ基およびフェニル部分は、互いにトランスの関係にある。式１のアミノアルキルオキシムの式における波状線は、化合物がＥ−異性体またはＺ−異性体であることを示す。Ｅ−Ｚ−命名法の説明に対しては、B. Unterhalt, Methodicum Chimicum 6, 403(1975)参照。
【００１０】
本発明は、明細書に開示した化合物のすべての光学的異性体およびラセミ形態を包含しそして明細書に示された化合物の式は、そのようにして示された化合物のすべての可能な光学的異性体を包含するよう企図するものである。
【００１１】
新規なアミノアルキルオキシム１は、以下に示されるように、フェノン４をアミノオキシアルキルアミン５と縮合させることによって製造される。
【００１２】
【化２９】
0003947238.tif 000016
（式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、ｍ、ｎおよびｐは上述した通りである）。縮合は、一般に、酸受容体、例えば第３アミン例えばトリアルキルアミン（トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンなど）またはヘテロ芳香族アミン（ピリジン、ピコリン、ルチジン、ｓ−コリジンなど）〔ヘテロ芳香族アミン、すなわちピリジンが好ましい〕の存在下において、フェノン４を塩、例えばジハロゲン化水素酸塩５ａ Ｈ2ＮＯ(ＣＨ2)mＮＲ1Ｒ2・２Ｈ Ｈａｌ（５ａ）（式中、Ｈａｌは塩素、臭素好ましくは塩素である）としてのアミノオキシアルキルアミン５で処理することにより遂行される。縮合が酸受容体および溶剤として作用する例えばピリジンのような第３アミン中で容易に進行する場合は、反応を容易にするために共溶剤、例えばエタノールのようなアルカノールを使用することができる。縮合温度はせまく限定されるものではなく、縮合は、好ましくは、反応媒質の還流温度で遂行される。
【００１３】
必要なフェノン４およびアミノオキシアルキルアミン５は、反応スキームに示された方法によって製造される。フェノン４は製造するためには、例えば、塩化アルミニウムのようなフリーデル−クラフツ触媒の存在下において、ベンゼン６を、脱離基Ｌ、すなわち、ハロ基、例えば塩素または臭素、またはスルホニルオキシ基、例えばメチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシまたは４−メチルフェニルスルホニルオキシを有するカルボニルハライド７で処理して中間体フェノン８を得、それからこの化合物を、公知の方法によって、塩基、例えば第３アミン（トリエチルアミンまたはピリジン）またはアルカリ金属の炭酸塩または重炭酸塩（炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム）の存在下において、求核試薬ＡＨ９で処理して最終フェノン４を得る。
【００１４】
このようにする代りに、フェノン４は約６０〜８０℃の温度でジメチルホルムアミドのような非プロトン性の二極性溶剤中で脱離基Ｌ（Ｌは上述した通りである）を有するアルキン１０を求核試薬ＡＨ９と縮合させて置換されたアルキン１１を得、その後、この化合物を、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)クロライド、沃化銅（Ｉ）およびトリエチルアミンの縮合媒質中で式１２
【化３０】
0003947238.tif 000017
（式中、Ｘ、ｐおよびＨａｌは上述した通りである）のハロベンゼンで処理しそしてそれから水性エタノール中の硫酸水銀(II)の存在下における硫酸の水和媒質で処理して、それぞれフェニルアルキン１３および最終フェノン４を得ることによって製造される。T. Sakamuto等、Chemical and Pharmaceutical Bulletin(Japan)34, 2754(1986)およびA. N. TischlerおよびT. J. Lanza, Tetrahedron Letters 27, 1653(1986)参照。アミノオキシアルキルアミン５は、非プロトン性の二極性溶剤、例えばジメチルホルムアミド中でアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムの存在下でＮ−ヒドロキシフタルイミド１４を脱離基Ｌ（Ｌは上述した通りである）を有するＮ−置換されたフタルイミド１５で処理してカップリング生成物１６を得、このカップリング生成物１６をアルカノール、例えばエタノール中でヒドラジンで開裂してアミノアルキルヒドロキシルアミン１７を得そしてそれからトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンの存在下で、アミノアルキルヒドロキシルアミン１７を式１８、１９または２０
【化３１】
0003947238.tif 000018
のアルキルハライドまたはジハライドでアルキル化して５を得ることによって製造される。Organic Chemistry, D. J. CramおよびG．S. Hammond, McGraw-Hill, New York, NY, 1959, 215頁参照。
【００１５】
【化３２】
0003947238.tif 000019
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｌ、Ａ、ｍ、ｎおよびｐは、上述した通りである。
【００１６】
本発明のアミノアルキルオキシムは、うつ病および強迫疾患のような感情疾患、特にセロトニン作動機能低下に関連した疾患の軽減に対する剤として有用である。例えば、W.  K. Goodman等、Archives of General Psychiatry 47, 577(1990)参照。うつ病および強迫疾患を包含する感情疾患の軽減は、うつ病および感情疾患の病因に関連する神経伝達物質であるセロトニンの再取込みを阻害する薬剤の能力の測定のための検査であるセロトニン取込みの生体内阻害において証明される。A. S. HornおよびR. C. A. M. Trace, British Journal of Pharmacology, 51, 399(1974), A. NagyおよびA. V. Delgado-Escueta, Journal of Neurochemistry 43, 1114(1984)およびP. R. Dunkley等、Brain Research, 372, 115(1986)により記載されている試験の変形法であるこの検査においては、次の試薬を製造しそして使用する。
【００１７】
操作：
Ａ．動物
雄のＣＲウィスターラット（１００〜１２５ｇ）。
Ｂ．試薬
１．クレブス−ヘンゼライト重炭酸塩緩衝液（pH７.４）（ＫＨＢＢ）：
次の塩を含有する１リットルのバッチを製造する。
【００１８】
【表１】
0003947238.tif 000020
このバッチを、９５％酸素／５％二酸化炭素を使用して６０分通気し、pHを、それが７.４±０.１にあることを確保するようにチェックし、それからウシ血清アルブミン（Sigma cat＃A-7906)１mg／mlを加える。
【００１９】
２．濾過緩衝液：
次の塩を含有する４リットルのバッチを製造する。
【表２】
0003947238.tif 000021
３．スクロース溶液：５mMのＨＥＰＥＳおよび０.１mMのＥＤＴＡを含有する０.３２Ｍスクロース。
４．セロトニンクレアチニンＳＯ4の０.１mM原溶液を、０.０１Ｎ ＨＣｌ中で製造する。これを使用して放射線標識した５ＨＴの比活性を希釈する。
５．比活性２０〜３０Ci／ミリモルの５−〔１,２−3Ｈ(Ｎ)〕−ヒドロキシトリプタミンクレアチニンサルフェート（セロトニン）を使用する。
この検査における〔3Ｈ〕−５ＨＴの最終の望ましい濃度は、５０nMである。希釈ファクターは、０.８である。ＫＨＢＢは、〔3Ｈ〕−５ＨＴの６２.５nMを含有するように製造する。
【００２０】
ＫＨＢＢ １００mlに、
【表３】
0003947238.tif 000022
を加える。
６．大部分の検査に対して、はじめに試験化合物の０.５mM原溶液を、氷酢酸１０μｌ、ＤＭＳＯ １００μｌまたは再結晶溶剤１０μｌ中で製造し、これに蒸留水約１０mlを加える。化合物は、はじめに、水中で製造した３種の濃度（１０-8、１０-7および１０-6Ｍ）において二重にスクリーンする。はじめのスクリーンにおいて≦１０-7で活性を示す化合物に対して、ＥＣ50Sを７種の濃度１０-9〜１０-6から測定する。化合物の力価によって、より高いまたはより低い濃度範囲を使用することができる。コンシステンシーを確保するために、標準クロミプラミンを、それぞれの検査において使用する。
【００２１】
Ｃ．組織標本
雄のウィスターラットを断首しそして脳を急速に取り出す。全脳（−小脳）を計量しそしてPotter-Elvejhemホモゲナイザーを使用して氷冷スクロース溶液１５容量中で均質化する。次の操作は、氷上で遂行する。均質化は、シナプトソーム溶解を最小にするために適度な速度（セッティング４.５〜５）で４〜５の上方および下方ストロークを使用してなさなければならない。均質化物は０〜４℃で１０分１０００ｇ（３０００rpm、Sorvall ＳＳ−３４ローター）で遠心分離する。上澄液を除去しそして１管当り約１０mlを、不連続パーコール（Sigma cat＃Ｐ−１６４４）勾配上で注意深く層形成させる：底部においてスクロース溶液中２１％パーコール（１管当り１５ml）および中央部において１０％パーコール（１０ml；可視のためにフェノールレッド数滴で着色する）。
【００２２】
パーコール勾配管を注意深くBeckman ＳＷ−２８スウィンギングバケツローターに入れそして次のプログラムを使用してBeckman ＸＬ９０遠心分離器中で回転させる：速度、４℃で３０分１１,０００rpm（１５,０００ｇ）；徐々な加速および減速（加速セッティング９；減速セッティング３）。管を注意深く取り出しそして頂部層および中央（赤色）層の頂部部分を、バスツールピペットを使用して捨てる。シナプトソームは、１０％および２１％パーコール層の間の界面において白色の綿毛状の帯に位置している。これを注意深く取り出し、遠心分離管に入れ、ＫＨＢＢでうすめそして２１,０００ｇ（１３,０００rpm、Sorvall ＳＳ−３４ローター)で回転する。ペレット（シナプトソーム）をＫＨＢＢ中に再懸濁する（もとの脳湿潤重量１ｇ当り１０容量；１の脳−小脳重量約１.２ｇ；１つの典型的な検査当り２.５の脳が必要である）。
【００２３】
Ｄ．検査
〔3Ｈ〕−５ＨＴを有するＫＨＢＢ    ８００μｌ
ベヒクルまたは適当な薬剤             ２０μｌ
組織懸濁液                         ２００μｌ
組織懸濁液２００μｌを、氷上のベヒクルまたは薬剤２０μｌを含有する２４本の管のそれぞれに（同時に）加える。３分後に〔3Ｈ〕−５ＨＴを含有するＫＨＢＢ ８００μｌを加えそして管を旋回する。２４本の管を含有する置きだなを氷浴から３７℃に固定された水浴に移動する。これらの管を９５％酸素／５％二酸化炭素下で５分間インキュベートする。取込みを、ブランデルセルハーベスター(Brandel cell harvester)を使用してＧＦ／Ｂフィルターストリップ（フィルターストリップは、氷冷濾過緩衝液中で予め浸す）を通して濾過することにより終了させる。管を、氷冷濾過緩衝液５mlで一度洗浄する。フィルターディスクを、シンチレーションバイアルに入れ、そしてこれにシンチレーション液体(EcoScint)１０mlを加える。カウントする前に、フィルターを一夜放置する。
【００２４】
それぞれの検査に対して、３本の管を、３７℃および０℃でベヒクル２０μｌと一緒にインキュベートする。活性取込みは、３７℃および０℃で取込まれるcpmの間の差である。それぞれの濃度における阻害％は、２回の測定の平均である。ＩＣ50値は、＃４６ LitchfieldおよびWilcoxon Ｉ：ＩＣ50薬理学的計算系の信頼限界−バージョン(version)４.０を使用して、ログプロビット分析から誘導される。
【００２５】
【表４】
0003947238.tif 000023
【００２６】
うつ病および感情疾患の軽減は、本発明のアミノアルキルオキシムを１日について体重１kg当り０.０１〜１００mgの有効な経口的、非経口的または静脈内投与量として、治療を必要とする患者に投与した場合に達成される。特に有効な量は、１日について体重１kg当り約２５mgである。しかしながら、特定の患者に対しては、個々の必要性および上記化合物の投与を管理するヒトの専門的判断によって、特定の投与量範囲を調節しなければならないということは理解されるべきである。さらに、上述した投与量は例示にすぎずそしてこれらの投与量は、如何なる程度においても、本発明の範囲または実施を限定するものではないことは理解されるべきである。
【００２７】
本発明の化合物は、次の化合物を包含する。
ａ．３−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−（２−メトキシフェニル）−１−プロパノンＯ−（２−アミノエチル）オキシム；
ｂ．３−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−（２−メチルフェニル）−１−プロパノンＯ−（２−アミノエチル）オキシム；
ｃ．３−（２,４−ジメチル−（１Ｈ）−イミダゾリル）プロピオフェノンＯ−（２−アミノエチル）オキシム；
ｄ．４−〔４−（３−メチルベンゾイル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニル−１−ブタノンＯ−（２−アミノエチル）オキシム；
ｅ．４−〔４−（２,４−ジメチルベンゾイル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニル−１−ブタノンＯ−（２−アミノエチル）オキシム；
ｆ．４−〔４−（４−メトキシベンゾイル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニル−１−ブタノンＯ−（２−アミノエチル）オキシム；
ｇ．４−〔４−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニル−１−ブタノンＯ−（２−アミノエチル）オキシム；
ｈ．４−〔４−（ベンゾイル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニル−１−ブタノンＯ−（２−アミノエチル）オキシム；
ｉ．４−〔３−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピロリジニル〕−１−フェニル−１−ブタノンＯ−（２−アミノブチル）オキシム；
ｊ．４−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ヘキサヒドロアゼピニル〕−１−フェニル−１−ブタノンＯ−（２−アミノエチル）オキシム；
ｋ．１−｛１−〔４−（２−アミノエトキシイミノ）−４−（４−クロロフェニル）ブチル〕−４−ピペリジニル｝−１,３−ジヒドロ−３−メチル−２−ベンズイミダゾロン；
ｌ．３−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−プロパノンＯ−〔２−(１−ピペリジニル）エチル〕オキシム；
ｍ．３−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−プロパノンＯ−〔２−(１−ピロリジニル）エチル〕オキシム；
ｎ．３−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−プロパノンＯ−〔２−(１−ヘキサヒドロアゼピニル）エチル〕オキシム；
ｏ．３−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−プロパノンＯ−〔２−(１−モルホリニル）エチル〕オキシム；
および
ｐ．３−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−プロパノンＯ−〔２−(１−チオモルホリニル）エチル〕オキシム。
【００２８】
本発明の化合物の有効量は、種々の方法によって、例えばカプセルまたは錠剤として経口的に、滅菌された溶液または懸濁液の形態で非経口的におよびある場合においては、滅菌された溶液の形態で静脈内的に投与することができる。遊離塩基の最終生成物は、それ自体で有効であるけれども、安定性、結晶化の容易さ、増加された溶解度などの目的のために、医薬的に許容し得る付加塩の形態で処方しそして投与することができる。
【００２９】
好ましい医薬的に許容し得る付加塩は、鉱酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸などの塩、一塩基性カルボン酸、例えば酢酸、プロピオン酸などの塩、二塩基性カルボン酸、例えばマレイン酸、フマール酸、蓚酸などの塩、三塩基性カルボン酸、例えばカルボキシコハク酸、クエン酸などの塩を包含する。
【００３０】
本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈剤または可食担体と一緒に経口的に投与することができる。化合物は、ゼラチンカプセルに封入するかまたは錠剤に圧縮することができる。経口的治療投与のために、上述した化合物を賦形剤と混合しそして錠剤、トローチ、カプセル、エリキサー、懸濁液、シロップ、ウエハース、チューインガムなどの形態で使用することができる。これらの製剤は活性化合物少なくとも０.５％を含有しなければならないが、特定の形態により変化することができそして有利には、単位の重量の約４％〜７５％の間にすることができる。このような組成物中の本発明の化合物の量は、適当な投与量が得られるような量である。本発明による好ましい組成物および製剤は、経口投与単位形態が活性化合物１.０〜３００mgを含有するように製造される。
【００３１】
錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、また、次の成分を含有することができる：結合剤、例えば微小結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン；賦形剤、例えば澱粉またはラクトース；崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモゲル、とうもろこし澱粉など；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはSterotes；滑走剤、例えばコロイド二酸化珪素；および甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンまたは風味剤、例えばセイヨウハッカ、サリチル酸メチルまたはオレンジ風味料。投与単位がカプセルである場合は、それは、上記型の物質以外は、脂肪油のような液状担体を含有することができる。投与単位形態は、投与単位の物理的形態を変性する物質、例えば被膜を含有することができる。すなわち、錠剤またはピルは、糖、シェラックまたは他のエンテリック被覆剤で被覆することができる。シュロップは、活性化合物以外に、甘味剤としてのスクロース、ある防腐剤、染料および着色剤および風味料を含有することができる。これらの種々な組成物の製造に使用される物質は、医薬的に純粋でありそして使用される量において非毒性でなければならない。
【００３２】
非経口的治療投与の目的に対しては、本発明の活性化合物を、溶液または懸濁液に混合することができる。これらの製剤は、上記化合物少なくとも０.１％を含有しなければならないが、製剤の重量の約０.５％と約５０％の間に変化することができる。このような組成物における活性化合物の量は、適当な投与量が得られるような量である。本発明による好ましい組成物および製剤は、非経口的投与単位が活性化合物０.５〜１００mgを含有するように製造される。
【００３３】
溶液または懸濁液は、また次の成分を含有することができる：滅菌された希釈剤、例えば注射用の水、生理食塩溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶剤；抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩および緊張性調節剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。非経口的製剤は、ガラスまたはプラスチックから製造されたアンプル、使い捨て注射器または多数回使用バイアル中に封入することができる。
【００３４】
以下の実施例は、説明の目的のためにのみ示すものでありそして本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
実施例１
３−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）プロピオフェノン−Ｏ−（２−アミノエチル）オキシムジフマール酸塩
３−（（１Ｈ）−イミダゾリル）プロピオフェノン（２.７４ｇ）、２−アミノオキシエチルアミンジ塩酸塩（２.６５ｇ）およびピリジン（１００ml）の混合物を、窒素下で２時間還流下で加熱した。反応混合物を濃縮しそして残留物を高真空下でポンプ処理しそしてフラッシュクロマトグラフィー処理（１：１：１８のトリエチルアミン／メタノール／ジクロロメタン、それから１：１：８のトリエチルアミン／メタノール／ジクロロメタン）した。適当なフラクションを集めそして濃縮した、残留物を１０％水酸化ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間に分配した。層を分離しそして有機層を無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮しそして水蒸気浴温で高真空下でポンプ処理した。メタノール中の残留物に、フマール酸（２.０４ｇ）それから酢酸エチルを注意深く加えて塩を沈澱させた。固体を集めそして高真空下５６℃で乾燥した。この固体を小量のメタノール中でスラリー化しそして高真空下９７℃で４時間乾燥した後、融点１３０.５〜１３２℃の生成物１.０２ｇ（１５.２％）を得た。
分析値（Ｃ14Ｈ18Ｎ4Ｏ・Ｃ8Ｈ8Ｏ8に対して）
計算値：Ｃ  ５３.８８％    Ｈ  ５.３４％    Ｎ  １１.４２％
実測値：Ｃ  ５３.４４％    Ｈ  ５.３０％    Ｎ  １１.３６％
【００３５】
実施例２
３−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−プロパノンＯ−（２−アミノエチル）オキシムジ塩酸塩
３−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−プロパノン（４.６５ｇ）、Ｏ−（２−アミノエチル）ヒドロキシルアミンジ塩酸塩（３.１０ｇ）、ピリジン３当量および無水のエタノール（７５ml）の混合物を、窒素下で撹拌しながら、２時間還流下で加熱した。反応混合物を１０％水酸化ナトリウム溶液および酢酸エチルでうすめた。層を分離した。水性相を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾液しそして濾液を蒸発した。残留物をトルエンにとりそして蒸発した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー処理（１８０：１９：１のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）した。適当なフラクションを集めそして濃縮した。残留物を無水のエタノールに溶解しそしてエーテル性塩化水素で処理した。ジエチルエーテルを溶液に加えた。固体を集めそして無水のエタノール／エーテルから２回再結晶して融点２１３〜２１４℃（分解）の生成物２.８ｇ（４０％）を得た。
分析値（Ｃ15Ｈ19Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏに対して）
計算値：Ｃ  ４５.１３％    Ｈ  ４.８０％    Ｎ  １４.０３％
実測値：Ｃ  ４４.８２％    Ｈ  ４.６９％    Ｎ  １３.９８％
【００３６】
実施例３
３−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−プロパノンＯ−（２−アミノエチル）オキシムジ塩酸塩
３−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−プロパノン（４.６０ｇ）、Ｏ−（２−アミノエチル）ヒドロキシルアミンジ塩酸塩（３.０７ｇ）、ピリジン３当量および無水のエタノール（７５ml）の混合物を、窒素下で３時間還流下で撹拌した。反応混合物を１０％水酸化ナトリウム溶液および酢酸エチルでうすめた。層を分離した。水性相を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして濾液を蒸発した。残留物をトルエンにとりそして蒸発した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー処理（１８０：１９：１のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）した。適当なフラクションを集めそして濃縮した。残留物を無水のエタノールに溶解しそしてエーテル性塩化水素で処理した。ジエチルエーテルを溶液に加えた。固体を集めそして無水のエタノール／エーテルから２回再結晶して、融点２２３〜２２５℃（分解）の生成物２.２ｇ（３２％）を得た。
分析値（Ｃ15Ｈ19Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏに対して）
計算値：Ｃ  ４５.１３％    Ｈ  ４.８０％    Ｎ  １４.０３％
実測値：Ｃ  ４５.１９％    Ｈ  ４.６９％    Ｎ  １３.９９％
【００３７】
実施例４
４′−メトキシ−３−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）プロピオフェノンＯ−（２−アミノエチル）オキシムジフマール酸塩水和物
４′−メトキシ−３−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）プロピオフェノン（１.４７ｇ）、２−アミノオキシエチルアミンジ塩酸塩（１.１４ｇ）、エタノール（５０ml）およびピリジン（１.５５ml）の混合物を、窒素下で６時間還流下で加熱した。反応混合物を濃縮し高真空下でポンプ処理しそして残留物をフラッシュクロマトグラフィー処理（１：１：８のトリエチルアミン／メタノール／ジクロロメタン）した。適当なフラクションを集めそして濃縮しそして残留物を高真空下１００℃でポンプ処理した。残留物を１０％水酸化ナトリウム溶液および酢酸エチルの間に分配した。有機層を無水の酢酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮した。メタノール中の残留物にフマール酸（１.２６ｇ）それから酢酸エチルを注意深く加えて、塩を沈澱させる。この沈澱を、窒素下で集めそして高真空下５６℃で５時間乾燥した。残留物をペンタンとともにすりつぶしそして高真空下５６℃で乾燥して、融点８８〜９０℃の生成物１.０６ｇ（３０.８％）を得た。
分析値（Ｃ15Ｈ20Ｎ4Ｏ2・Ｃ8Ｈ8Ｏ8・Ｈ2Ｏに対して）
計算値：Ｃ  ５１.３０％    Ｈ  ５.６２％    Ｎ  １０.４０％
実測値：Ｃ  ５１.０１％    Ｈ  ５.５１％    Ｎ  １０.２９％
【００３８】
実施例５
４′−メトキシ−３−（２−メチル−１−（１Ｈ）−イミダゾリル）プロピオフェノンＯ−（２−アミノエチル）オキシムジフマール酸塩
４′−メトキシ−３−（２−メチル−１−（１Ｈ）−イミダゾリル）プロピオフェノン（１.６７ｇ）、２−アミノオキシエチルアミンジ塩酸塩（１.２３ｇ）、エタノール（６０ml）およびピリジン（２.０ml）の混合物を、窒素下で２時間還流下で加熱した。反応混合物を濃縮し、高真空下でポンプ処理しそしてフラッシュクロマトグラフィー処理（１：１：８のトリエチルアミン／メタノール／ジクロロメタン）した。適当なフラクションを集めそして濃縮した。残留物を１０％水酸化ナトリウム溶液および酢酸エチルの間に分配した。層を分離しそして有機層を無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮しそして高真空下１００℃でポンプ処理した。メタノール中の残留物にフマール酸（１.２９ｇ）、それから酢酸エチルを注意深く加えて塩を沈澱させた。沈澱をメタノールおよび酢酸エチルから再結晶しそして高真空下９７℃で乾燥して、融点１６８〜１６９℃の生成物２.０８ｇ（５６.７％）を得た。
分析値（Ｃ16Ｈ22Ｎ4Ｏ2・Ｃ8Ｈ8Ｏ8に対して）
計算値：Ｃ  ５３.９３％    Ｈ  ５.６６％    Ｎ  １０.４８％
実測値：Ｃ  ５３.９７％    Ｈ  ５.５７％    Ｎ  １０.２７％
【００３９】
実施例６
４′−クロロ−３−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）プロピオフェノンＯ−（２−アミノエチル）オキシムジフマール酸塩
４′−クロロ−３−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）プロピオフェノン（１.７ｇ）、２−アミノオキシエチルアミンジ塩酸塩（１.４ｇ）、およびピリジン（５０ml）の混合物を、窒素下で４時間還流下で加熱した。反応混合物を濃縮し高真空下でポンプ処理しそして残留物をフラッシュクロマトグラフィー処理（１：１：１８のトリエチルアミン／メタノール／ジクロロメタン）した。適当なフラクションを集めそして濃縮した。残留物を１０％水酸化ナトリウム溶液および酢酸エチルの間に分配した。層を分離しそして有機層を無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮しそして高真空下１００℃で１時間ポンプ処理した。メタノール中の残留物にフマール酸（１.２９ｇ）、それから酢酸エチルを注意深く加えて塩を沈澱させた。この沈澱を高真空下９７℃で乾燥して、融点１５３〜１５３.５℃の生成物２.２３ｇ（５８.８％）を得た。
分析値（Ｃ14Ｈ17Ｎ4ＯＣｌ・Ｃ8Ｈ8Ｏ8に対して）
計算値：Ｃ  ５０.３４％    Ｈ  ４.８０％    Ｎ  １０.６７％
実測値：Ｃ  ５０.２９％    Ｈ  ４.８９％    Ｎ  １０.４９％
【００４０】
実施例７
４′−クロロ−３−（２−メチル−１−（１Ｈ）−イミダゾリル）プロピオフェノンＯ−（２−アミノエチル）オキシムセスキフマール酸塩
４′−クロロ−３−（２−メチル−１−（１Ｈ）−イミダゾリル）プロピオフェノン（３.５６ｇ）、２−アミノオキシエチルアミンジ塩酸塩（２.７７ｇ）およびピリジン（１５０ml）の混合物を、窒素下で２時間還流下で加熱した。反応混合物を濃縮し、高真空下でポンプ処理しそしてフラッシュクロマトグラフィー処理（１：１：１８のトリエチルアミン／メタノール／ジクロロメタン、それから１：１：８のトリエチルアミン／メタノール／ジクロロメタン）した。適当なフラクションを集めそして濃縮した。残留物を１０％水酸化ナトリウム溶液および酢酸エチルの間に分配した。層を分離しそして有機層を無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮しそして高真空下でポンプ処理した。メタノール中の残留物にフマール酸（１.７ｇ）それから酢酸エチルを注意深く加えて、塩を沈澱させた。この沈澱を集めそしてメタノールおよび酢酸エチルから再結晶しそして高真空下１１１℃で乾燥して、融点１７９〜１８０℃の生成物２.９７ｇ（４３.２％）を得た。
分析値（Ｃ19Ｈ19Ｎ4ＯＣｌ・Ｃ6Ｈ6Ｏ6に対して）
計算値：Ｃ  ５２.４５％    Ｈ  ５.２４％    Ｎ  １１.６５％
実測値：Ｃ  ５２.０５％    Ｈ  ５.２７％    Ｎ  １１.３０％
【００４１】
実施例８
３−（２−メチル−１−（１Ｈ）−イミダゾリル）プロピオフェノンＯ−（２−アミノエチル）オキシムジフマール酸塩
３−（２−メチル−１−（１Ｈ）−イミダゾリル）プロピオフェノン（４.０ｇ）、２−アミノオキシエチルアミンジ塩酸塩（３.３４ｇ）およびピリジン（２００ml）の混合物を、窒素下で１時間還流下で加熱した。さらに、アミン（１７５mg）を加えそして混合物を３０分加熱した。反応混合物を濃縮し、高真空下でポンプ処理しそして残留物をフラッシュクロマトグラフィー処理（１：１：１８のトリエチルアミン／メタノール／ジクロロメタン、それから１：１：８のトリエチルアミン／メタノール／ジクロロメタン）した。適当なフラクションを集めそして濃縮した。残留物を１０％水酸化ナトリウム溶液および酢酸エチルの間に分配した。層を分離しそして有機層を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮しそして高真空下でポンプ処理した。メタノール中の残留物にフマール酸（１.６８ｇ）それから酢酸エチルを注意深く加えて塩を沈澱させた。この沈澱を高真空下７８℃で乾燥して、融点１３８℃の生成物２.６３ｇ（２８.１％）を得た。
分析値（Ｃ15Ｈ20Ｎ4Ｏ・Ｃ8Ｈ8Ｏ8に対して）
計算値：Ｃ  ５４.７６％    Ｈ  ５.５９％    Ｎ  １１.１１％
実測値：Ｃ  ５４.６７％    Ｈ  ５.５７％    Ｎ  １０.９１％
【００４２】
実施例９
１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−プロパノンＯ−（２−アミノエチル）オキシムジ塩酸塩
１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−プロパノン（３.００ｇ）、Ｏ−（２−アミノエチル）ヒドロキシルアミンジ塩酸塩（２.４６ｇ）、ピリジン３当量および無水のエタノール（７５ml）の混合物を、窒素下で撹拌しながら、２時間還流下で加熱した。反応混合物を２０％水酸化ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間に分配した。層を分離しそして水性相を酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出液を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして濾液を蒸発した。残留物をトルエンにとりそして蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー処理（１８０：１９：１のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）により精製した。適当なフラクションを集めそして濃縮した。残留物を無水エタノールに溶解しそしてエーテル性塩化水素で処理した。ジエチルエーテルを加えた。沈澱を集めそして無水エタノール／エーテルから２回再結晶して融点２２５〜２２６℃（分解）の生成物１.９ｇ（４０％）を得た。
分析値（Ｃ14Ｈ19Ｃｌ2ＦＮ4Ｏに対して）
計算値：Ｃ  ４８.１５％    Ｈ  ５.４８％    Ｎ  １６.０４％
実測値：Ｃ  ４８.３４％    Ｈ  ５.５４％    Ｎ  １６.０４％
【００４３】
実施例１０
４−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−フェニル−１−ブタノンＯ−（２−アミノエチル）オキシムジ塩酸塩
４−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−フェニル−１−ブタノン（３.００ｇ）、Ｏ−（２−アミノエチル）ヒドロキシルアミンジ塩酸塩（２.５０ｇ）、ピリジン３当量および無水エタノール（７５ml）の混合物を、窒素下で撹拌しながら、一夜還流下で加熱した。反応混合物を蒸発し、トルエンを加えそして蒸発した。残留物を１０％水酸化ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間に分配した。層を分離しそして水性相を酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出液を、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして濾液を蒸発した。残留物を粗製の予め製造した物質０.５ｇと合しそしてフラッシュクロマトグラフィー処理（１８０：１９：１のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）により精製した。適当なフラクションを集めそして濃縮した。残留物を無水のエタノールに溶解しそしてエーテル性塩化水素で処理した。ジエチルエーテルを加えた。沈澱を集めそして無水のエタノールから再結晶させて融点１９６〜１９８℃（分解）の生成物６.３ｇ（５８％）を得た。
分析値（Ｃ15Ｈ22Ｃｌ2Ｎ4Ｏに対して）
計算値：Ｃ  ５２.１８％    Ｈ  ６.４２％    Ｎ  １６.２３％
実測値：Ｃ  ５２.２８％    Ｈ  ６.１８％    Ｎ  １６.１８％
【００４４】
実施例１１
４−（２−メチル−１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−フェニル−１−ブタノンＯ−（２−アミノエチル）オキシムジ塩酸塩
４−（２−メチル−１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−フェニル−１−ブタノン（３.００ｇ）、Ｏ−（２−アミノエチル）ヒドロキシルアミンジ塩酸塩（２.３５ｇ）、ピリジン３当量および無水のエタノール（７５ml）の混合物を、窒素下で撹拌しながら、４時間還流下で加熱した。溶剤を蒸発し、トルエンを加えそして蒸発した。残留物を１０％水酸化ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間に分配した。層を分離しそして水性相を酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出液を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして濾液を蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー処理（１８０：１９：１のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）により精製した。適当なフラクションを集めそして濃縮した。残留物を無水のエタノールに溶解しそしてエーテル性塩化水素で処理した。ジエチルエーテルを加えた。沈澱を集めそして無水エタノール／エーテルから再結晶して、融点１５３〜１５５℃の生成物３.１ｇ（６６％）を得た。
分析値（Ｃ16Ｈ24Ｃｌ2Ｎ4Ｏに対して）
計算値：Ｃ  ５３.４９％    Ｈ  ６.７３％    Ｎ  １５.５９％
実測値：Ｃ  ５３.３９％    Ｈ  ６.７９％    Ｎ  １５.４７％
【００４５】
実施例１２
１−（４−クロロフェニル）−４−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−ブタノンＯ−（２−アミノエチル）オキシムジ塩酸塩
１−（４−クロロフェニル）−４−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−ブタノン（２.２０ｇ）、Ｏ−（２−アミノエチル）ヒドロキシルアミンジ塩酸塩（１.５８ｇ）、ピリジン３当量および無水のエタノール（７５ml）の混合物を、窒素下で撹拌しながら、２時間還流下で加熱した。反応混合物を、１０％水酸化ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間に分配した。層を分離しそして水性相を酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出液を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして濾液を蒸発した。残留物をトルエンにとりそして蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー処理（１８０：１９：１のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）により精製した。適当なフラクションを集めそして濃縮した。残留物を無水のエタノールに溶解しそしてエーテル性塩化水素で処理した。ジエチルエーテルを加えた。沈澱を集めそして無水のエタノール／エーテルから２回再結晶して融点２０５〜２０７℃（分解）の生成物１.３ｇ（３９％）を得た。
分析値（Ｃ15Ｈ21Ｃｌ3Ｎ4Ｏに対して）
計算値：Ｃ  ４７.４５％    Ｈ  ５.５７％    Ｎ  １４.７５％
実測値：Ｃ  ４６.７５％    Ｈ  ５.８４％    Ｎ  １４.４０％
【００４６】
実施例１３
４−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−ブタノンＯ−（２−アミノエチル）オキシムジ塩酸塩
４−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−ブタノン（５.００ｇ）、Ｏ−（２−アミノエチル）ヒドロキシルアミンジ塩酸塩（３.１７ｇ）、ピリジン３当量および無水のエタノール（７５ml）の混合物を、窒素下で撹拌しながら、２時間還流下で加熱した。反応混合物を蒸発しトルエンを加えそして蒸発した。残留物を、１０％水酸化ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間に分配した。層を分離しそして水性相を酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出液を無水の酢酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして濾液を蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー処理（１８０：１９：１のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）により精製した。適当なフラクションを集めそして濃縮した。残留物を無水のエタノールに溶解しそしてエーテル性塩化水素で処理した。ジエチルエーテルを加えた。沈澱を集めそして無水エタノール／エーテルから２回再結晶して、融点２０７〜２０８℃（分解）の生成物３.１ｇ（４２％）を得た。
分析値（Ｃ16Ｈ21Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏに対して）
計算値：Ｃ  ４６.５０％    Ｈ  ５.１２％    Ｎ  １３.５６％
実測値：Ｃ  ４６.２９％    Ｈ  ４.９７％    Ｎ  １３.６７％
【００４７】
実施例１４
４−（２−メチル−１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−ブタノンＯ−（２−アミノエチル）オキシムジ塩酸塩
４−（２−メチル−１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−ブタノン（２.６５ｇ）、Ｏ−（２−アミノエチル）ヒドロキシルアミンジ塩酸塩（１.６０ｇ）、ピリジン３当量および無水のエタノール（７５ml）の混合物を、窒素下で撹拌しながら、３時間還流下で加熱した。反応混合物を１０％水酸化ナトリウム溶液および酢酸エチルでうすめた。層を分離した。水性相を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして濾液を蒸発した。残留物をトルエンにとりそして蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー処理（１８０：１９：１のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）により精製した。適当なフラクションを集めそして濃縮した。残留物を無水のエタノールに溶解しそしてエーテル性塩化水素で処理した。ジエチルエーテルを加えた。沈澱を集めそして無水のエタノール／エーテルから再結晶して融点１８１〜１８４℃（分解）の生成物１.４ｇ（３７％）を得た。
分析値（Ｃ17Ｈ23Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏに対して）
計算値：Ｃ  ４７.７９％    Ｈ  ５.４３％    Ｎ  １３.１１％
実測値：Ｃ  ４７.４５％    Ｈ  ５.４３％    Ｎ  １３.０５％
【００４８】
実施例１５
１−（４−フルオロフェニル）−４−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−ブタノンＯ−（２−アミノエチル）オキシムジ塩酸塩
１−（４−フルオロフェニル）−４−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−ブタノン（３.００ｇ）、Ｏ−（２−アミノエチル）ヒドロキシルアミンジ塩酸塩（２.３１ｇ）、ピリジン３当量および無水のエタノール（７５ml）の混合物を、窒素下で撹拌しながら、４時間還流下で加熱した。反応混合物を蒸発し、トルエンを加えそして蒸発した。残留物を１０％水酸化ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間に分配した。層を分離しそして水性相を酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出液を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして濾液を蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー処理（１８０：１９：１のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）により精製した。適当なフラクションを集めそして濃縮した。残留物を無水のエタノールに溶解しそしてエーテル性塩化水素で処理した。ジエチルエーテルを加えた。沈澱を集めそして無水のエタノールから再結晶して、融点２３７〜２３８℃（分解）の生成物３.２ｇ（６８％）を得た。
分析値（Ｃ15Ｈ21Ｃｌ2ＦＮ4Ｏに対して）
計算値：Ｃ  ４９.６０％    Ｈ  ５.８３％    Ｎ  １５.４２％
実測値：Ｃ  ４９.６９％    Ｈ  ５.６０％    Ｎ  １５.４７％
【００４９】
実施例１６
１−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メチル−１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−ブタノンＯ−（２−アミノエチル）オキシムジ塩酸塩
１−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メチル−１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−ブタノン（３.００ｇ）、Ｏ−（２−アミノエチル）ヒドロキシルアミンジ塩酸塩（２.１８ｇ）、ピリジン３当量および無水のエタノール（７５ml）の混合物を、窒素下で撹拌しながら、３時間還流下で加熱した。反応混合物を蒸発し、トルエンを加えそして蒸発した。残留物を１０％水酸化ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間に分配した。層を分離しそして水性相を酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出液を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして濾液を蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー処理（１８０：１９：１のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）により精製した。適当なフラクションを集めそして濃縮した。残留物を、無水のエタノールに溶解しそしてエーテル性塩化水素で処理した。ジエチルエーテルを加えた。沈澱を集めそして無水のエタノール／エーテルから再結晶して、融点２１９〜２２１℃（分解）の生成物３.２ｇ（７０％）を得た。
分析値（Ｃ16Ｈ23Ｃｌ2ＦＮ4Ｏに対して）
計算値：Ｃ  ５０.９４％    Ｈ  ６.１４％    Ｎ  １４.８５％
実測値：Ｃ  ５１.０１％    Ｈ  ６.２２％    Ｎ  １４.７８％
【００５０】
実施例１７
１−（３,４−ジクロロフェニル）−４−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−ブタノンＯ−（２−アミノエチル）オキシムジ塩酸塩
１−（３,４−ジクロロフェニル）−４−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−ブタノン（２.２９ｇ）、Ｏ−（２−アミノエチル）ヒドロキシルアミンジ塩酸塩（１.４５ｇ）、ピリジン３当量および無水のエタノール（７５ml）の混合物を、窒素下で撹拌しながら、３時間還流下で加熱した。反応混合物を１０％水酸化ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間に分配した。層を分離しそして水性相を酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出液を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして濾液を蒸発した。残留物をトルエンにとりそして蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー処理（１８０：１９：１のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）により精製した。適当なフラクションを集めそして蒸発した。残留物を無水のエタノールに溶解しそしてエーテル性塩化水素で処理した。沈澱を集めそして無水のエタノール／エーテルから２回再結晶して、融点２０５〜２０８℃（分解）の生成物１.１ｇ（３３％）を得た。
分析値（Ｃ15Ｈ20Ｃｌ4Ｎ4Ｏに対して）
計算値：Ｃ  ４３.５０％    Ｈ  ４.８７％    Ｎ  １３.５３％
実測値：Ｃ  ４３.５３％    Ｈ  ４.７８％    Ｎ  １３.４６％
【００５１】
実施例１８
５−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−ペンタノンＯ−（２−アミノエチル）オキシムジ塩酸塩
５−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−ペンタノン（１１.５ｇ）、Ｏ−（２−アミノエチル）ヒドロキシルアミンジ塩酸塩（５.７８ｇ）、ピリジン３当量および無水のエタノール（７５ml）の混合物を、窒素下で撹拌しながら、３時間還流下で加熱した。反応混合物を１０％水酸化ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間に分配した。層を分離しそして水性相を酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出液を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして濾液を蒸発した。残留物をトルエンにとりそして蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー処理（１８０：１９：１のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）により精製した。適当なフラクションを集めそして蒸発した。残留物を無水のエタノールに溶解しそしてエーテル性塩化水素で処理した。ジエチルエーテルを加えた。沈澱を集めそして無水のエタノール／エーテルから２回再結晶して、融点１１５〜１２０℃（分解）の生成物３.３ｇ（２０％）を得た。
分析値（Ｃ17Ｈ23Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏに対して）
計算値：Ｃ  ４７.７９％    Ｈ  ５.４３％    Ｎ  １３.１１％
実測値：Ｃ  ４６.９９％    Ｈ  ５.３９％    Ｎ  １２.８３％
【００５２】
実施例１９
４−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニル−１−ブタノンＯ−（２−アミノエチル）オキシムジ塩酸塩
４−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル〕−１−フェニル−１−ブタノン（５.００ｇ）、Ｏ−（２−アミノエチル）ヒドロキシルアミンジ塩酸塩（２.２１ｇ）、ピリジン３当量および無水のエタノール（７５ml）の混合物を、窒素下６０℃で一夜撹拌した。反応混合物を蒸発し、トルエンを加えそして蒸発した。反応混合物を１０％水酸化ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間に分配した。層を分離しそして水性相を酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出液を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして濾液を蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー処理（１８０：１９：１のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）により精製した。適当なフラクションを集めそして蒸発した。残留物を無水のエタノールに溶解しそしてエーテル性塩化水素で処理した。ジエチルエーテルを加えた。沈澱を集めそして無水のエタノール／エーテルから２回再結晶して、融点１１０〜１１５℃（分解）の生成物２.３ｇ（３４％）を得た。
分析値（Ｃ24Ｈ32Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ2に対して）
計算値：Ｃ  ５９.５０％    Ｈ  ６.６６％    Ｎ  ８.６７％
実測値：Ｃ  ５９.１８％    Ｈ  ６.９６％    Ｎ  ８.６９％
【００５３】
実施例２０
１−｛１−〔４−（２−アミノエトキシイミノ）−４−（４−クロロフェニル）ブチル〕−４−ピペリジニル｝−１,３−ジヒドロ−２−ベンズイミダゾロンジ塩酸塩
１−｛１−〔４−オキソ−４−（４−クロロフェニル）ブチル〕−４−ピペリジニル｝−１,３−ジヒドロ−２−ベンズイミダゾロン（３.００ｇ）、Ｏ−（２−アミノエチル）ヒドロキシルアミンジ塩酸塩（１.３５ｇ）、ピリジン３当量および無水のエタノール（７５ml）の混合物を、窒素下で撹拌しながら、３時間還流下で加熱した。反応混合物を１０％水酸化ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間に分配した。層を分離しそして水性相を酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出液を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして濾液を蒸発した。残留物をトルエンにとりそして蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー処理（１８０：１９：１のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）により精製した。適当なフラクションを集めそして蒸発した。残留物を無水のエタノールに溶解しそしてエーテル性塩化水素で処理した。溶剤を蒸発しそして残留物を熱２−プロパノールにとりそして冷却した。沈澱を集めそして無水のエタノール／エーテルから２回再結晶して、融点１４０〜１４５℃（分解）の生成物２.１ｇ（５３％）を得た。
分析値（Ｃ24Ｈ32Ｃｌ3Ｎ5Ｏ2に対して）
計算値：Ｃ  ５４.５０％    Ｈ  ６.１０％    Ｎ  １３.２４％
実測値：Ｃ  ５３.８６％    Ｈ  ６.４４％    Ｎ  １２.９３％
【００５４】
実施例２１
１−｛１−〔４−（２−アミノエトキシイミノ）−４−フェニルブチル〕−４−ピペリジニル｝−１,３−ジヒドロ−２−ベンズイミダゾロンジ塩酸塩
１−〔１−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−４−ピペリジニル〕−１,３−ジヒドロ−２−ベンズイミダゾロン（３.８５ｇ）、Ｏ−（２−アミノエチル）ヒドロキシルアミンジ塩酸塩（１.８９ｇ）、ピリジン３当量および無水のエタノール（７５ml）の混合物を、窒素下で撹拌しながら、３時間還流下で加熱した。反応混合物を１０％水酸化ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間に分配した。層を分離しそして水性相を酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出液を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして濾液を蒸発した。残留物をトルエンにとりそして蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー処理（１８０：１９：１のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）により精製した。適当なフラクションを集めそして蒸発した。残留物を無水のエタノールに溶解しそしてエーテル性塩化水素で処理した。溶剤を蒸発しそして残留物を熱２−プロパノールにとりそして冷却した。沈澱を集めそして２−プロパノールからそしてそれからエタノール／エーテルから２回再結晶して、融点１７５〜１８０℃（分解）の生成物１.５ｇ（２９％）を得た。
分析値（Ｃ24Ｈ33Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2に対して）
計算値：Ｃ  ５８.３０％    Ｈ  ６.７３％    Ｎ  １４.１６％
実測値：Ｃ  ５７.７３％    Ｈ  ６.９３％    Ｎ  １３.８３％
【００５５】
実施例２２
シクロプロピル−〔４−（２−フェニル−１−イミダゾリル）フェニル〕メタノンＯ−（２−アミノエチル）オキシムジ塩酸塩
無水のエタノール（３０ml）中のシクロプロピル−〔４−（２−フェニル−１−イミダゾリル）フェニル〕メタノン（２.６ｇ）、アミノエチルヒドロキシルアミンジ塩酸塩（１.９５ｇ）およびピリジン３当量の混合物を窒素下で撹拌しながら、一夜還流下で加熱した。反応混合物を蒸発し、残留物を酢酸エチルにとりそして１０％水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機抽出液を蒸発しそして残留物を、高性能液体クロマトグラフィー処理（シリカゲル、１８５：１４：１のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）により精製した。適当なフラクションを集めそして濃縮した。残留物をエタノールにとりそしてエーテル性塩化水素で処理した。混合物を蒸発した。残留物をエタノール／エーテルから再結晶して融点＞２２０℃（分解）の生成物３.０６ｇ（８０.９％）を得た。
分析値（Ｃ21Ｈ24Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2に対して）
計算値：Ｃ  ６０.１５％    Ｈ  ５.７７％    Ｎ  １３.３６％
実測値：Ｃ  ６０.１８％    Ｈ  ６.０６％    Ｎ  １３.２０％
【００５６】
実施例２３
シクロプロピル−〔４−（２−フェニル−１−イミダゾリル）フェニル〕メタノン
乾燥ジメチルホルムアミド中の４−クロロ−４′−フルオロベチロフェノン（１５.０ｇ）および２−フェニルイミダゾール（１００ml）の溶液を、窒素下１５０℃で撹拌しながら一夜加熱した。反応混合物を冷却し、水でうすめそして酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を蒸発しそして残留物を、高性能液体クロマトグラフィー処理（シリカゲル、ジクロロメタン−１％メタノール／ジクロロメタン）により精製した。適当なフラクションを集めそして濃縮した。残留物をエタノールから再結晶して融点１５５〜１５７℃の生成物４.３ｇ（１９.９％）を得た。
分析値（Ｃ19Ｈ16Ｎ2Ｏに対して）
計算値：Ｃ  ７９.１４％    Ｈ  ５.５９％    Ｎ  ９.７１％
実測値：Ｃ  ７９.０３％    Ｈ  ５.４９％    Ｎ  ９.７２％